נראה שפרוסיה קיבלה את שמה משם העם או השבט שישב בה לפני הכיבוש הטבטוני (הגרמני). הפרוסים (או הברוסים) הקדומים מוזכרים כבר על ידי פְּתוֹלָאמָיוּס שחי במאה השנייה לספירה. מעט יחסית ידוע אודות הפרוסים, שהיו עם של ציידים ומגדלי בקר שישבו באזור המיוער בצפיפות, וזרוע ביצות ואגמים. ידוע שדיברו שפה ממשפחת השפות הבלטיות הנקראת פרוסית עתיקה ששרדה לתוך הכיבוש הגרמני עד למאה ה-18. מעט שמות, בעיקר של מקומות, שרדו עד התקופה הנאצית שאז גורמנו (הפכו לגרמנים) על ידי השלטון שמות אלו.
ידוע גם שהפרוסים הקדומים האמינו במערכת אלים פוליתאיסטית וסגדו להם, בין השאר, סביב עצים גדולים, מרכזה של הדת היה ב-Romuva. הם היו מאורגנים בקבוצות שנקראו "laūks" שפירושו בשפה הפרוסית הקדומה שדה. כל קבוצה שכזו מנתה מספר איכרים ובני משפחותיהם שחלקו אינטרס משותף. ההחלטות המשותפות היו מתקבלות על ידי אספה כללית של כל הגברים, אספה שבחרה גם מנהיג וראש שבט, המנהיג היה אחראי על ענייני היום יום בעוד שראש השבט היה אחראי על הדרכים, מגדלי התצפית והגבולות.
החל מהמאה ה-11 לספירה נעשו ניסיונות לנצר את הפרוסים ולהכניסם תחת מרות הכנסייה הקתולית, ממלכת פולין והקיסרות. בשנת 1230 יצא המסדר הטבטוני, שנכשל בהגנה על ממלכת ירושלים הצלבנית והוגלה מארץ ישראל, למסע הצלב הפרוסי לכיבוש מדינה עצמאית לעצמו, ולניצור, שעבוד והכחדת הפרוסים שיתנגדו לכך.
הפרוסים לא היו שווי ערך בשדה הקרב לאבירים המיומנים שכבשו את ארצם, למרות זאת הם מרדו פעמים רבות באבירים המשעבדים. המרידות, מספר המתים הגדול, השעבוד, הכחדת האצולה שהתנגדה, הניצור והטמעת הנותרים בגרמנים שהיגרו למדינת המסדר הביאו לדעיכה אטית במספרם והכחדת תרבותם, נהוג לחשוב שכקבוצה תרבותית נעלמו הפרוסים במאה ה-18.
כפי שקרה פעמים רבות, המקור העיקרי כעת להכרת תרבותם של הפרוסים הם כתבי האבירים והנזירים שהכחידו אותם, מעט מאוד מתרבותם החומרית של הפרוסים שרדה, וביניהם פסלים בעלי משמעות פולחנית.
מאבירים לווסאלים.
מחציה השני של המאה ה-13 עד המאה ה-15 שלט המסדר הטבטוני באזור פרוסיה תחת מדינת המסדר הטבטוני. שאיפות הרחבת המדינה של האבירים הביאו למספר קרבות עם ממלכת פולין שהובילו למלחמה הפולנית-ליטאית-טבטונית בה ניצחו כוחות מאוחדים מפולין והדוכסות הליטאית הגדולה בקרב גרונוולד ב-1410. הניצחון נעשה לרשמי ב-1466 עם חתימת האמנה השנייה של תורן וכך הסתיימה מלחמת שלוש עשרה השנים שלאחריה עברה פרוסיה המערבית להיות תחת שלטון פולני, כשפרוסיה המזרחית נשארת תחת שלטון האבירים כפייף של פולין.
המסדר הפסיד את פרוסיה המזרחית עם עליית הרפורמציה כשראש המסדר אלברכט, דוכס פרוסיה הפך לחילוני והציג עצמו כוסאל של הכתר הפולני. בנו של אלברכט - אלברכט פרידריך, דוכס פרוסיה מת ב-1618 ופרוסיה הדוכסית עברה לרשות ברנדנבורג, מה שיצר את ברנדנבורג-פרוסיה. פרידריך וילהלם, הנסיך הבוחר מברנדנבורג הצליח להסיר את השליטה הפולנית מעל הדוכסות ב-1660 שהפכה כפופה לקיסרות הרומית הקדושה בלבד.
ממלכת פרוסיה.
אף על פי שברנדנבורג הייתה באופן תאורטי חלק מהאימפריה הרומית הקדושה, פרוסיה הייתה מחוץ לתחום שיפוטה של האימפריה. בתמורה לתמיכתו בקיסר לאופולד הראשון, קיסר האימפריה הרומית הקדושה במלחמת הירושה הספרדית, המושל פרידריך השלישי מברנדנבורג הורשה להמליך עצמו כ"מלך בפרוסיה" ב-1701 תחת השם פרידריך הראשון. בממלכה החדשה שלט בית הוהנצולרן ונקראה ממלכת פרוסיה.
לאחר חלוקת פולין הראשונה ב-1772, אוחד וורמיה, חלק מפולין, עם דוכסות פרוסיה. ב-31 בינואר 1773, הודיע פרידריך השני מלך פרוסיה ששמו של המחוז החדש יהיה פרוסיה המערבית, כששמו של שאר השטח יהיה פרוסיה המזרחית.
בשנים 1824–1878 אוחדו פרוסיה המערבית והמזרחית למחוז אחד אך לאחר מכן הופרדו בשנית.
האימפריה הגרמנית.
ב-1871, עם ההכרזה על הקמתה של האימפריה הגרמנית, הפכה פרוסיה המזרחית לחלק מהאימפריה. ב-1875 החלוקה האתנית בפרוסיה המזרחית הייתה 73.48% דוברי גרמנית, 18.39% דוברי פולנית ו-8.11% דוברי ליטאית. אוכלוסיית המחוז ב-1900 הייתה 1,996,626 תושבים בחלוקה דתית של 1,698,465 פרוטסטנטים, 269,169 קתולים ו-13,877 יהודים. מספר הפולנים והליטאים ירד במשך הזמן לאור תהליך הגרמניזציה. הפרוסים דוברי-פולנית רוכזו בדרום האזור (מזוריה, וורמיה) והפרוסים דוברי-ליטאית רוכזו בצפון-מזרח.
רפובליקת ויימאר.
עם התפטרותו של וילהלם השני מכס המלכות הפכה גרמניה לרפובליקה. בין שתי מלחמות העולם, הפכה פרוסיה המזרחית למובלעת גרמנית לפי חוזה ורסאי כשחלקים מפרוסיה המערבית ומחוז פוזן סופחו לפולין כדי ליצור את המסדרון הפולני והעיר החופשית דנציג.
ב-1920 נערכו משאלי עם בפרוסיה המערבית ודרום פרוסיה המזרחית כדי לקבוע אם האזורים צריכים להצטרף ל או להישאר בגרמניה; 96.7% מהתושבים הצביעו להשארות בגרמניה.
גרמניה הנאצית.
עם עליית הנאצים לשלטון בגרמניה במרס 1933 ישבו בקניגסברג 3,200 יהודים, כשהחלו הנאצים לרדוף את היהודים במוסדות להשכלה גבוהה החלו פרופסורים יהודים לעזוב את אוניברסיטת קניגסברג, מצאו מקלט בארצות הברית, או עלו לארץ ישראל.
כשהתרחבו הרדיפות גם למערכת ההשכלה העממית והתיכוני ואחרי שנאסר על ילדים יהודים ללמוד בבתי ספר כלליים, הקימה הקהילה ב-1935 בית ספר יהודי משלה.
בפרעות "ליל הבדולח", ליל 9 בנובמבר 1938, נשרף כליל בית הכנסת הגדול, בתי הכנסת האחרים נחרבו גם הם. שוכני בית האבות וילדי בית היתומים הושלכו לרחוב, וגברים יהודים נאסרו ונשלחו לחדשיים וחצי למחנות ריכוז.
ב-1938 שינו הנאצים כשליש משמות האזור לשמות פרוסים מקוריים, כולל שמות פולנים וליטאים וכל מי שלא שיתף פעולה עם חוקי גרמניה הנאצית, כולל פעילים של המיעוט הפולני והיהודי, נשלחו למחנות ריכוז.
מלחמת העולם השנייה.
ב-1939 היו בפרוסיה 2.49 מיליון תושבים, 85% מהם היו גרמנים, האחרים הגדירו עצמם גרמנים תרבותית, לותרנים דתית, אך כמזורים או ליטאים. האחרונים חיו ברובם במזרח ודרום-מזרח המחוז.
בזמן מלחמת העולם השנייה הורחב המחוז, בניגוד לתעמולה הנאצית שהציגה את כל המחוזות שנלקחו ממנה ככאלה שיש בהם רוב גרמני שרוצים איחוד עם גרמניה, סטטיסטיקות הרייך מ-1939 מראות שרק 31,000 מתוך 994,092 האנשים שחיו בטריטוריות שסופחו מפולין היו גרמנים.
במהלך המלחמה נרדפו יהודי מזרח פרוסיה, כך למשל בבירת החבל קניגסברג ב 1939 נותרו 1,585 יהודים, 763 מהם גורשו לטרזיאנשטאט בסוף 1941 וראשית 1942 (59 נותרו בחיים כשהמחנה שוחרר), וב-1944 נותרו רק 60 משפחות יהודיות בעיר. עם סיום המלחמה נותרו רק יהודים ספורים בקניגסברג, בעיקר כאלה שהיו נשואים ללא-יהודים.
מפקדתו של היטלר "מאורת הזאב" (Führerhauptquartier Wolfsschanze) שכנה במזרח פרוסיה.
1944/45.
במשך מרבית המלחמה הייתה פרוסיה המזרחית אחד האזורים שנפגעו פחות מאימי המלחמה (זאת למעט האוכלוסייה היהודית והפולנית שסבלה סבל רב במלחמה ולמעט הגברים הצעירים שגויסו לוורמאכט ושחלקם נהרגו בזמן פעולה) עקב מרחקה מהחזית המערבית והמזרחית גם יחד.
אולם לקראת השלבים הסופיים של המלחמה פקדה המלחמה את מזרח פרוסיה בביתה.
ב 1944 הוכרזה העיר קניגסברג על ידי היטלר כ "מבצר לאומי" ("), וינסטון צ'רצ'יל קרא לעיר "מבצר מודרני וממוגן בצורה כבדה"" ואכן בשלב הסופי של הקרב הוגנה פרוסיה המזרחית על ידי כ-580,000 אלף חיילים בסיוע כ-200 אלף איש ביחידות הפולקסשטורם, 8200 תותחים, 1000 טנקים, 560 מטוסים.
בלילה שבין ה-26 ל-27 באוגוסט ובלילה שבין ה-29 ל-30 באוגוסט 1944 העיר העתיקה של קניגסברג כמעט הושמדה לגמרי בשתי התקפות מהאוויר.
בינואר 1945 החל מבצע פרוסיה המזרחית על ידי הצבא האדום.
אריך קוך חיכה עם פינוי האוכלוסייה הגרמנית עד שהחזית המזרחית התקרבה לגבול פרוסיה המזרחית, אוכלוסיית המחוז הוטעתה באופן שיטתי על ידי התעמולה הנאצית. ונאמר להם שהגרמנים קרובים לניצחון למרות המצב בשטח, בעקבות כך חלקם לא עזבו עד שהיה מאוחר מידי, אחרים נמלטו מערבה בעקבות ההתקדמות המהירה של הצבא האדום, שחייליו התעללו בתושבים שנשארו.
עד אמצע פברואר נותקה פרוסיה המזרחית לחלוטין והדרך לפינוי האזרחים והחיילים נשארה דרך הים בלבד.
הדיווחים על זוועות ומעשי אונס קבוצתי זרעו פחד וייאוש באוכלוסייה הנצורה, הפחד מהצבא האדום הועצם על ידי התעמולה הגרמנית שרצתה להשתמש בטבח שנערך בכפר נמרסדורף על מנת לחזק את הרגשת "מלחמת אין ברירה" בקרב האוכלוסייה אך במקום זאת העצימה את הרגשת הפחד והיאוש.
ב 23 בינואר הורה אדמירל דיניץ להתחיל ב, במהלך 15 שבועות פונו דרך הים למעלה מ 800,000 אזרחים וכ 350,000 חיילים במאות משטים.
אלפים איבדו את חייהם כשהטביע הצבא האדום ספינות גרמניות שפינו אזרחים לשטחי הרייך במערב, ביניהם כתשעת אלפים שהיו בספינה וילהלם גוסטלוף במה שנחשב לאחד האסונות הימים הגדולים בהיסטוריה וזכה לפרסום בעקבות ספרו של זוכה פרס נובל גינטר גראס בהילוך של סרטן.
מעריכים כי שלוש מאות אלף אזרחים מתו בין השנים 1944 ו-1945, בעיקר בגלל האיחור בפינוי האוכלוסייה האזרחית, רעב, מחלות, רצח ואונס שבוצעו על ידי חיילי הצבא האדום.
קניגסברג בירת מזרח פרוסיה נכנעה ב-9 באפריל 1945, לאחר קרב על כיבוש העיר קניגסברג שנמשך ארבעה ימים ובזה הסתיים השלטון הגרמני בחבל שארך כשבע מאות שנה.
לאחר מלחמת העולם השנייה.