לקראת הבחירות לכנסת העשרים ואחת, שנערכו באפריל 2019, התאחדה מפלגת יש עתיד עם חוסן לישראל ותל"ם לרשימה משותפת בשם "כחול לבן". בהסכם האיחוד הוחלט כי אם תוקם ממשלה בראשות מועמד הסיעה, אזי בני גנץ, יו"ר מפלגת חוסן לישראל יכהן ראשון כראש ממשלה וכעבור שנתיים וחצי יחליפו לפיד
סמוך לבחירות הוזמן לפגישה עם נשיא צרפת עמנואל מקרון. כחול לבן קיבלה בבחירות 35 מנדטים.
הכנסת ה-22 וה-23.
בבחירות לכנסת העשרים ושתיים, שנערכו בספטמבר של אותה שנה, קיבלה "כחול לבן" 33 מנדטים. במהלכה המשיך לכהן כחבר בוועדת החוץ וביטחון מאז הכנסת ה-20.
בדצמבר 2019, לקראת ההכרזה על הבחירות לכנסת העשרים ושלוש, הוסכם שגנץ יהיה מועמד הרשימה לראשות הממשלה, ללא רוטציה. גם בבחירות אלו, "כחול לבן" שמרה על כוחה וקיבלה 33 מנדטים.
ב-26 במרץ 2020, הודיע לפיד עם משה יעלון על פרישת מפלגותיהם מסיעת כחול לבן, על רקע כוונותיו של יו"ר כחול לבן, בני גנץ, לקדם משא ומתן לממשלת אחדות עם הליכוד בראשות בנימין נתניהו. השניים הקימו סיעה משותפת בשם יש עתיד – תל"ם.
ב-10 בינואר 2021, הודיע משה יעלון על סיום השותפות עם יאיר לפיד ובכך התפרקה סופית "כחול לבן" לגורמים ממנה הורכבה חוסן לישראל, תל"ם ויש עתיד.
ראש האופוזיציה.
ב-27 במאי 2020, לאחר כינון ממשלת ישראל השלושים וחמש, הפך לפיד לראש האופוזיציה. כהונתו כראש האופוזיציה עמדה בסימן התנגדותו הנחרצת לממשלת נתניהו-גנץ. נוצר נתק ממושך בינו ובין בני גנץ, שהיה שותפו, ולפיד אף התנצל בפני האנשים ששכנע להצביע לגנץ וגבי אשכנזי. לפיד קבל על התיקונים ב שנועדו לאפשר ממשלת חילופים, ולהגדיל את מספר חבריה באופן "מוגזם" ו"חסר פרופורציות". בנאומו הראשון כראש האופוזיציה תקף לפיד כאמור את ממשלת נתניהו-גנץ, וקבע כי משכן הכנסת איבד את אמונם של אזרחי ישראל.
בהתאם לחוק ולנוהג, לפיד כראש האופוזיציה פגש מעת לעת את ראש הממשלה והרמטכ"ל לקבלת עדכונים. לפיד סירב לקבל מכונית משוריינת לצורך אבטחתו כראש האופוזיציה. בשיא מגפת הקורונה בישראל, ביולי 2020, גרס לפיד כי לממשלה "אין זכות קיום", ומתח ביקורת על האופן בו נוהל המשבר הכלכלי שנגרם כתוצאה מהמגפה. בתחילת אוגוסט התקוטטו נתניהו ולפיד מילולית במליאת הכנסת, במסגרת דיון שיזמו חברי האופוזיציה בנושא "קריסת השירותים החברתיים". באותו החודש התעמתו פעם נוספת, הפעם בדיון על חקיקה שתמנע מנאשם בפלילים להרכיב ממשלה, בו התריס לפיד בפני נתניהו כי לו היה מקשיב לאביו, בנציון נתניהו, לא היה עומד לדין. ראש האופוזיציה לפיד התעמת פעמים נוספות ורבות עם נתניהו, והרבה לכנות אותו כ"מנותק" ו"מושחת".
ב-13 בספטמבר 2020, עם החלטת הממשלה להטיל סגר נוסף על מדינת ישראל למשך שלושה שבועות, תקף לפיד את נתניהו וקרא לו להתפטר במידית. בסוף 2020, כאשר ממשלת נתניהו-גנץ מטה לנפול, הוסר הנתק בין לפיד לגנץ וגורמים ביש עתיד – תל"ם החלו לתאם מהלכים עם אנשי כחול לבן לפיזור הכנסת ה-23. תמיכתו בהקדמת הבחירות עמדה בניגוד לקריאתו באוקטובר כי אין צורך בבחירות נוספות וכי ניתן להקים ממשלה אחרת במסגרת הכנסת ה-23.
שר החוץ.
בבחירות לכנסת ה-24 השיגה יש עתיד 17 מנדטים והייתה לסיעה השנייה בגודלה אחרי הליכוד. ב-5 במאי 2021, לאחר שבנימין נתניהו כשל בניסיון להרכיב ממשלה, קיבל יאיר לפיד את להרכבת הממשלה. המשא ומתן הקואליציוני התעכב בין היתר בעקבות הסלמה ביטחונית בדמות מהומות ברחבי הארץ ומבצע שומר החומות בעקבות ירי רקטי מעזה.
לפיד הקים קואליציה של 61 חברי כנסת, משמונה סיעות: יש עתיד, כחול לבן, העבודה, ימינה, ישראל ביתנו, תקווה חדשה, מרצ ורע"מ. לשם כך הוא אף הסכים לממשלת חילופים עם נפתלי בנט, ראש סיעת ימינה שקיבלה 7 מנדטים, שבה לפיד יכהן כראש הממשלה החל מאוגוסט 2023, שני ברוטציה לאחר בנט. כל סיעות הקואליציה למעט ימינה, תקווה חדשה ורע"מ הן בזיקה ללפיד. ב-2 ביוני 2021 הודיע לפיד לנשיא ראובן ריבלין כי עלה בידו להרכיב ממשלה.
שבועיים לאחר ההכרזה הושבע לפיד לתפקיד ראש ממשלת ישראל החלופי ושר החוץ יחד עם השבעת יתר השרים בממשלת ישראל השלושים ושש. בטקס חילופי השרים שערך לצד שר החוץ היוצא גבי אשכנזי הביע לפיד את מחויבותו לחזק את קשרי ישראל עם המפלגה הדמוקרטית האמריקאית, והצהיר כי הממשלה תתנגד להסכם המעצמות על תוכנית הגרעין האיראנית אם כי בגישה שונה מזו של נתניהו. מיד עם כניסתו אל משרד ראש הממשלה החלופי, דווח כי לפיד מינה את נעמה שולץ למנכ"לית המשרד. כמו כן, פורסם כי המשרד לנושאים אסטרטגיים יסגר והסמכויות שלו יעוברו למשרד החוץ, בראשות לפיד.
ביוני 2021 התקיימו שיחות נזיפה דיפלומטיות הדדיות בין נציגי ישראל ופולין לאחר שהסיים הצביע בעד חקיקה המבקשת למחוק או להפסיק תביעות רכוש תלויות ועומדות, שלא הגיעו להכרעה ב-30 השנים האחרונות. כך יהיה בלתי אפשרי כמעט לערער על החלטות שהתקבלו בנושא הרכוש הגזול לפני יותר מ-30 שנה. ביולי הסנאט הפולני אישר את החוק. לאחר שנשיא פולין, אנדז'יי דודה, חתם על החוק, לפיד הורה לממונה על השגרירות בוורשה לחזור לישראל להתייעצויות, ללא הגבלת זמן. בנוסף, הוחלט שמשרד החוץ ימליץ לשגריר פולין בישראל להמשיך את חופשתו בארצו. לפיד הצהיר לאחר מכן באומרו כי "אנחנו לא פוחדים מאיומים אנטישמים ולא נמצמץ מול הממשלה האנטי-דמוקרטית של פולין".
ביוני 2021, חנך את שגרירות ישראל באבו דאבי וחתם על הסכים לשיתוף פעולה כלכלי בין ישראל לאיחוד האמירויות הערביות.
ב-12 ביולי השתתף לפיד באירוע רשמי של מועצת שרי החוץ של האיחוד האירופי ובכך, היה לשר החוץ הראשון זה עשור שהוזמן לכינוס רשמי של המועצה.
באוגוסט 2021 מינה את שרת הבריאות ממפלגתו לשעבר, יעל גרמן, כשגרירת ישראל בצרפת ואת ח"כ לשעבר שמעון סולומון לשגריר באנגולה. מינויים אלה של חברי הכנסת מיש עתיד לשעבר התווספו לזה של רונן הופמן לשגריר ישראל בקנדה.
ב-11 באוגוסט 2021 הגיע לפיד לביקור מדיני ראשון במרוקו שבו חנך ברבאט את הנציגות הישראלית, כשר החוץ הישראלי הראשון שמגיע למדינה מזה 18 שנה (הביקור הקודם של שר חוץ ישראל במרוקו היה זה של סילבן שלום ב-2003). באותו יום, חתמו לפיד ושר החוץ המרוקאי נאסר בוריטה על שלושה הסכמים לשיתוף פעולה בתחומי התיירות, התרבות והספורט. למחרת, נחנכה הנציגות הישראלית ברבאט במעמד סגן שר החוץ המרוקאי, מוחסין ג'זולי. כמו כן, הודיע לפיד על סיכום לשדרוג יחסי ישראל-מרוקו ליחסים דיפלומטיים מלאים.
בספטמבר 2021, הציג הצעה ביחס למדיניות מול רצועת עזה. המתווה חולק לשני שלבים, כאשר בשלב הראשון ישוקמו מערכות החשמל, הגז, המגורים והתחבורה, וכן ישופרו משמעותית שירותי הבריאות ברצועה וייבנו מתקני התפלת מים. לפי התוכנית, "הקהילה הבינלאומית תפעיל מנופים על החמאס כדי לסייע במאמץ למנוע את התעצמותו". לפיד הבהיר כי יוקם מנגנון לפיקוח כלכלי שיימנע הסטת משאבים להתעצמות חמאס. בשלהי אותו החודש הכריז לפיד כי ישראל חידשה את יחסי הדיפלומטיים עם שוודיה לאחר משבר דיפלומטי מתמשך מאז היבחרו של סטפן לוון לראש ממשלת שוודיה ב-2014.
ב-30 בספטמבר 2021 הגיע לפיד לביקור מדיני ראשון של שר חוץ ישראלי בבחריין ונועד עם חמד, מלך בחריין במנאמה, שם חנך את שגרירות ישראל בבחריין.
באוקטובר 2021 פרסם משרד המשפטים את הסדר ניגוד העניינים המעודכן לתפקידיו החדשים בממשלת ישראל ה-36.
במרץ 2022 יזם את פסגת הנגב, ועידה שהתקיימה בשדה בוקר ובה נפגש לפיד עם שרי החוץ של ארבע ממדינות ערב, בנוסף למזכיר המדינה של ארצות הברית, ומטרתה קידום שיתוף פעולה ישראלי-ערבי נגד איראן.
ביוני 2022 טס לביקור בזק בטורקיה לפגישה עם ראש המודיעין הטורקי הקאן פידאן. זאת בעקבות סיכול משותף עם המוסד של שורת פיגועים איראניים שתוכננו נגד ישראלים באיסטנבול.
ראש ממשלת ישראל.
לפיד התמנה לתפקיד ראש ממשלת ישראל הארבעה עשר ב-1 ביולי 2022, לאחר קבלת חוק התפזרות הכנסת העשרים וארבע וקביעת מועד הבחירות לכנסת העשרים וחמש ב-1 בנובמבר. במקביל המשיך לכהן כשר החוץ.
מספר ימים לאחר המינוי, ביקר לפיד בצרפת, שם נפגש עם נשיא צרפת, עמנואל מקרון. לאחר מינויו לראש ממשלה טלפן לפיד ושוחח עם מנהיגים אזוריים בהם נשיא טורקיה ארדואן, עבדאללה השני, מלך ירדן, נשיא מצרים א-סיסי ויו"ר הרשות הפלסטינית מחמוד עבאס. ב-13 ביולי 2022 אירח את נשיא ארצות הברית ג'ו ביידן בביקורו בישראל.
ב-18 ביולי 2022 הודיעו שרי החוץ של מדינות האיחוד האירופאי על חידוש מפגשי האסוציאציה, כינוס שנתי בין שר החוץ של ישראל לשרי החוץ של כל המדינות החברות באיחוד האירופי, כפי שסוכמו בהסכם האסוציאציה משנת 1995. חידוש המפגשים מעיד על התחממות ביחסי האיחוד האירופי–ישראל.
ב-27 ביולי 2022, נפגש עם מלך ירדן עבדאללה השני בארמונו בעמאן. הייתה זו הפגישה הפומבית הראשונה של מלך ירדן עם ראש ממשלת ישראל מאז 2018, והיא נמשכה למעלה משעה. לאחר הפגישה התקיימה פגישה מורחבת יותר בה נכח גם שר החוץ הירדני איימן א-ספדי.