ב-1949 עזב די סטפנו למיונאריוס הקולומביאנית. הוא שיחק בקבוצה בפרק הזמן שבין 49' ל-54'. בתקופה זו הליגה התנתקה מפיפ"א והשתלטו עליה נדבנים ועסקנים עשירים, מה שהביא למעבר של מספר רב של כדורגלנים דרום-אמריקנים לליגה הקולומביאנית, שם הוענקו משכורות עתק עקב חוסר הפיקוח של פיפ"א. את הנהירה התחיל אדולפו פדרנרה, שעבר מריבר למיונאריוס. ריבוי השחקנים המוכשרים בקבוצות הקולומביאניות גרם לכך שהליגה הקולומביאנית הייתה למעשה מעין ליגת אלופות דרום אמריקנית. ביחד עם די סטפנו בא למיונאריוס גם הקטור ריאל, שעתיד לשתף איתו פעולה בריאל מדריד הגדולה של המחצית השנייה של שנות ה-50.
די סטפנו, ביחד עם שחקנים כמו הקטור ריאל, אדולפו פדרנרה וחוליו קוזי השוער, הוביל את הקבוצה, שהייתה לא מוכרת אז, להצלחה רבה. כבר בעונתו הראשונה במיונאריוס זכה די סטפנו באליפות קולומביה, תוך הצגת כדורגל מהיר, התקפי ושוטף. יתר על כן, הוא זכה בתואר מלך השערים של הליגה הקולומביאנית באותה שנה.
ב-1950 איבדה מיונאריוס את האליפות לקבוצת אונסה קלדס, אך ב-1951 זכתה שוב באליפות, כשגם את עונה זו סיים די סטפנו כמלך השערים. ב-1952 נמשכה השליטה של מיונאריוס עם עוד זכייה באליפות, ותואר מלך השערים נוסף של די סטפנו. ב-1953 זכתה מיונאריוס באליפות האחרונה עם די סטפנו. בעונה ההיא היה די סטפנו מלך השערים של הקבוצה, אך לא של הליגה.
המעבר לספרד.
לאחר שזכה באליפות נוספת עם מיונאריוס ב-1953, נחשב די סטפנו כאחד השחקנים הטובים בעולם. ברצלונה חשקה מאוד בשחקן שכבר קנה לו שם עולמי, ולכן פנתה לדי סטפנו. בכך החלה מסכת של מאמצים רבים שהשקיעה ברצלונה במטרה להביאו לקבוצה. המאמצים היו גדולים מאוד יחסית לתקופה ההיא, אך למרות זאת נסתיימו בסופו של דבר במעברו של די סטפנו ליריבתה של ברצלונה, ריאל מדריד, בהעברה שנויה במחלוקת.
ברצלונה הפקידה תחילה את משימת החתמתו של די סטפנו בידי רמון פרגאס, עורך דין שהתמחה בפלילים, שגם היה בנו של אחד מבעלי המניות במיונאריוס. מרטי קארטו, מנהלה של ברצלונה, אמר לפרגאס שישלם כל סכום שנדרש לדעתו. פרגאס כבר השיג סיכום להעברת די סטפנו בתמורה ל-20 אלף דולר, אך קארטו התחרט ואמר שלא ישלם יותר מעשרת אלפים, מכיוון שהוא כבר שילם סכום נכבד לריבר פלייט תמורת די סטפנו. קארטו החליט לערב בעניין את פפ סמיטייר שעקב אחרי די סטפנו עוד ב-1952, ושימש כסקאוט של ברצלונה.
די סטפנו היה שייך על פי חוקי פיפ"א לריבר פלייט, שהשתכנעה להעבירו לברצלונה תמורת סכומים נכבדים אותם שילם קארטו. העיכוב בעסקה גרם לקארטו להציב אולטימטום למיונאריוס. הוא הציע למיונאריוס עשרת אלפים דולר, סכום נמוך מאוד לשחקן ברמתו של די סטפנו. ריבר פלייט הסכימה למכור את די סטפנו בתנאי שמיונאריוס יסכימו, אך הם לא הסכימו. נחתם חוזה בין די סטפנו לברצלונה באישורה של פיפ"א, אך כעת נוצרה בעיה נוספת: התאחדות הכדורגל הספרדית סירבה להכיר בעסקה. אנדרס ראמירס, מזכיר ההתאחדות, טען כי די סטפנו לא יכול לחתום בקבוצה ללא אישוריהן של ריבר ושל מיונאריוס, וכאמור מיונאריוס לא אישרו. משא ומתן זה בין ברצלונה, ריבר פלייט ומיונאריוס היה חשאי לחלוטין.
בשלב זה התערב סנטיאגו ברנבאו, נשיאה של ריאל מדריד. מיונאריוס הגיעה במרץ 1953 למשחקי ראווה בספרד, לרבות אחד נגד ריאל מדריד, לרגל חגיגות יובל להקמתה. עוד לפני שהשחקנים הגיעו לחדרי ההלבשה ניגש סנטיאגו ברנבאו לדי סטפנו והציע לו להצטרף לקבוצה. לתדהמתו (שהרי המשא ומתן היה חשאי) גילה שברצלונה כבר פנתה אל השחקן. ברנבאו פנה אל מיונאריוס בבקשה שימכרו את כרטיס השחקן של די סטפנו לריאל מדריד. בזמן ששני המועדונים, ברצלונה וריאל מדריד, ניסו לשכנע את מיונאריוס למכור את כרטיס השחקן של די סטפנו, טרפדה ההתאחדות הספרדית את המהלך, כאשר קבעה חוק המונע הגעת שחקנים זרים לליגה ללא אישורה.
לאחר מספר דיונים הגיעה ההתאחדות הספרדית להחלטה על פיה יוכל די סטפנו לשחק בספרד למשך ארבע שנים, בהן ישחק שנתיים בכל אחד מהמועדונים. על ההחלטה חתמו שני נשיאי המועדונים, קארטו וברנבאו. שאר חברי הנהלת ברצלונה וכן אוהדיה מחו בתוקף על הסכמתו של קארטו לעסקה והשמיעו קריאות להתפטרותו. בשל כך, התפטר קארטו מתפקידו. ההנהלה הזמנית שהתמנתה החליטה לוותר על די סטפנו. עוד באותו יום חתם די סטפנו בריאל. בכך הסתיימה העברת השחקן, שהייתה אחת המפרכות והשנויות במחלוקת בהיסטוריה של הכדורגל הספרדי. למחרת הבינו ראשי ברצלונה את חומרת טעותם. די סטפנו ערך את הופעת הבכורה שלו במדי ריאל, במשחק כנגד ברצלונה. במשחק די סטפנו כבש רביעייה, וריאל מדריד ניצחה 0–5.
בריאל מדריד.
ההשפעה של די סטפנו על ריאל הייתה מיידית. יחד עם כוכב אחר שהגיע לקבוצה באותה עונה, פאקו חנטו ששיחק בכנף שמאל, הוביל די סטפנו את ריאל לאליפות ב-1953/1954, לאחר עשרים שנה שלא זכתה בתואר. בעונה הבאה הגנה ריאל בהצלחה על תואר האליפות.
ריאל של די סטפנו זכתה בתארים נוספים בספרד, אולם זכורה יותר מכל כקבוצה שזכתה בגביע אירופה לאלופות בחמש השנים הראשונות לקיומו (1956-1960). לדומיננטיות הקבוצתית של ריאל ביבשת נלוותה דומיננטיות אישית של די סטפנו, שנבחר פעמיים לשחקן השנה באירופה. המשחק שנחשב לשיאה של תקופה זו היה גמר גביע אירופה לאלופות 1960, שבו ניצחה ריאל את איינטרכט פרנקפורט 7-3 בהאמפדן פארק שבגלאזגו. די סטפנו הבקיע שלושער ושותפו לחוד פושקש הבקיע את הארבעה הנותרים.
די סטפנו שיחק בריאל במשך כעשור שנים וזכה עמה בשמונה אליפויות ובחמישה גביעי אירופה. על אלה הוסיף צמד זכיות בגביע הלטיני, זכייה אחת בגביע המלך הספרדי ואחת בגביע העולם לקבוצות (אז הגביע הביניבשתי). ברמה האישית, זכה חמש פעמים בתואר מלך השערים של הליגה הספרדית, והעמיד את שיאי ההבקעה האישיים של ריאל בכל המסגרות. 49 השערים שהבקיע ב-58 משחקיו בגביע האלופות, נקבעו כשיא שהחזיק מעמד למעלה מארבעים שנה, ונשבר על ידי ראול רק ב-2005, בעידן שבו היה הגביע לליגת האלופות, פורמט שבמסגרתו נערכים משחקים רבים יותר.
בתום עונת 1964/1963, עבר די סטפנו לשחק באספניול, מועדון שהיה רגיל אז לקלוט כוכבים מזדקנים. הוא הוסיף לשחק עוד שנתיים, לפני שפציעה הובילה לפרישתו מהמשחק בגיל 40, ב-1966.
קריירה בינלאומית.
ההבחנה בין די סטפנו, שהשיג ברמת המועדונים מספר חסר תקדים של תארים קבוצתיים ואישיים, לשחקנים שמקדימים אותו בדרך כלל ברשימות גדולי המשחק, כגון פלה, מרדונה וקרויף, היא העובדה שבניגוד להם, לא שיחק מעולם כדורגל על הבמה הגבוהה ביותר - טורניר הגמר של גביע העולם בכדורגל. נסיבות חייו, פוליטיקה ומזל רע חברו יחדיו כדי למנוע ממנו מלהופיע במונדיאל.
ב-1950 החרימה מולדתו ארגנטינה את הטורניר, לאחר שהצעתה של ברזיל לארח אותו הועדפה על זו שלה. ב-1954 לא הורשה עדיין לשחק במדי נבחרת ספרד. לאחר מכן קיבל את האישור הדרוש מפיפ"א לשחק כספרדי, אך ב-1958 לא הצליחה הנבחרת לעבור את שלב המוקדמות ולהעפיל לטורניר הגמר. הוא השתתף בקמפיין המוקדמות המוצלח של ספרד, להעפלה למונדיאל 1962, ונכלל בסגל שנסע לצ'ילה, אף שהיה כבר בן 36; אולם פציעה מנעה ממנו מלשחק בהזדמנות אחרונה זו.
הקריירה הבינלאומית של די סטפנו אמנם לא כללה הופעה במונדיאל, אך בכל זאת משובצים בה הישגים נאים, ובראשם הזכייה בקופה אמריקה ב-1947 עם ארגנטינה, ושיא השערים הלאומי שקבע בנבחרת ספרד (23 שערים ב-31 הופעות), שיא שהחזיק מעמד במשך כשלושה עשורים, עד ששבר אותו אמיליו בוטרגניו. די סטפנו רשם גם ארבע הופעות בינלאומיות במדי נבחרת קולומביה.
סגנון משחק.
די סטפנו הביא לידי ביטוי על מגרש הכדורגל מגוון של תכונות ויכולות, שהפכו אותו לאחד מהשחקנים המגוונים ביותר בתולדות המשחק. מיגל מוניוס, ששיחק לצדו ואחר כך אימן אותו בריאל מדריד, קבע ש"הגדולה של די סטפנו הייתה שכששיחק בקבוצתך, היו לך שני שחקנים בכל עמדה." הניידות בין העמדות השונות, והתנועה בלא כדור, שאליהן מתייחס מוניוז, הפכו את די סטפנו לכדורגלן טוטאלי, שנים רבות בטרם נטבע המונח.
תפקודו על המגרש התפתח עם התקדמות הקריירה שלו. בתחילה היה חלוץ מרכזי קלאסי, ומשם נמשך לאחור אל עבר הקישור, נסיגה שלמרבה הפלא לא הביאה לירידה בכמות השערים שהבקיע, אלא להפך. כה שלם היה המעבר של די סטפנו אחורה, עד שסקרים המרכיבים מעת לעת את "קבוצת כל הזמנים", מרבים להכליל אותו בקישור, לצדם של שחקנים כמרדונה וקרויף, ולא בחוד ההתקפה.
די סטפנו הצטיין במשחק ראש, הודות ליכולתו לקרוא את מהלך המשחק ולהתמקם בהתאם; רבים משעריו הובקעו בראש. בכלל, רב-גוניותו של די סטפנו אינה מאפשרת לאפיין את שעריו: הוא הבקיע בראש ובשתי הרגליים, מטווחים קצרים וארוכים, לעיתים על ידי פריצות מהירות ופעמים אחרות תוך שימוש בטכניקה ובמסירות כפולות.
חשיבותו על המגרש עבור קבוצתו הייתה רבה, כמנהיג טבעי וכשחקן אנרגטי בעל כושר גופני גבוה, שאפשר לו להתרוצץ בין העמדות השונות גם בשלהי הקריירה שלו, וגם בדקות המאוחרות של כל משחק.
קריירה כמאמן.
לאחר פרישתו ממשחק פעיל פנה די סטפנו לקריירה כמאמן. בעונתו הראשונה כמאמן 1967/1968 הוא אימן את קבוצת אלצ'ה. הוא הוביל לאליפויות בארגנטינה את קבוצת נעוריו ריבר פלייט (ב-1981), כמו גם את יריבתה בוקה ג'וניורס (1970). בספרד זכה להצלחה בשלוש קדנציות כמאמנה של ולנסיה, שזכתה תחת הדרכתו באליפות ובגביע אירופה למחזיקות גביע. כמו כן אימן בספורטינג ליסבון, בראיו ואיקאנו, ופעמיים לזמן קצר את ריאל מדריד.
לאחר הפרישה.