בשנים 1708 (לפי קירקפטריק, 1709) עד 1719 חי ופעל ברומא, שם עבד תחילה בשירות המלכה הפולנית הגולה, מריה קז'ימייז'ה, כממונה על המוזיקה (מאסטרו די קאפלה) בחצרהּ, ובשיתוף פעולה פורה הפיקו יחדיו אופרות ללבריות של קרלו סיג'יסמונדו קאפצ'ה, חבר האקדמיה של ארקדיה ומזכירהּ של המלכה. בסך הכול כתב סקרלטי בשנים אלה שבע אופרות (וכן קנטטה ואורטוריה), שהוצגו בתיאטרון קטן באחד מחדרי הארמון. להצלחתן היה שותף מעצב התפאורות פִילִיפּוֹ יוּבַארָה (Filippo Juvara), שהצליח באמצעים מתוחכמים להתגבר על הקשיים שהציבו הממדים הקטנים של התיאטרון וליצור את הרושם שקהל הצופים הורגל לו בתיאטראות הגדולים. סגנונו ודרך עבודתו של דומניקו היו שונים מאלה של אביו, אלסנדרו, ולפי המוזיקולוג הבריטי מלקולם בויד, הפיק דומניקו לקח חשוב מניסיון אביו, והישגיו בתפקידו כממונה על המוזיקה בחצרהּ של מריה קז'ימייז'ה עלו על אלה של אביו בחצרהּ של כריסטינה, מלכת שוודיה. מן האופרות הללו שרדו רק שתיים במלואן בצורתן המקורית: "Tolomeo et Alessandro" ("תלמי ואלכסנדר") משנת 1711 ו-"Tetide in Sciro" ("תטיס בסקירוס", האופרה המוכרת ביותר שלו) משנת 1712. האופרה האחרונה, "Amor d’un ombra e gelosia d’un aura" ("אהבת הצל וקנאת ההילה"), מוכרת בגרסתה הלונדונית משנת 1720, "נַרְצִ'יזוֹ" ("Narciso"), שעליה ניצח סקרלטי בתיאטרון הוד מלכותו.
בשנת 1714 אילץ משבר כספי את מריה קז'ימייז'ה לעזוב את רומא ולחפש מפלט בצרפת, אך עוד לפני כן, בשנת 1713, התמנה סקרלטי למאסטרו די קאפלה בכנסיית ג'וליה בבזיליקת פטרוס הקדוש בוותיקן, תפקיד שבו כיהן עד 1719. החשמן פייטרו אוטובוני ארגן לו רסיטלים שבועיים, שבאמצעותם התוודע אל ארכאנג'לו קורלי. אוטובוני גם ארגן תחרות נגינה בצ'מבלו בין סקרלטי להנדל. על אף התחרות הגלויה בין הנדל וסקרלטי בנושא העליונות בנגינה בכלי מקלדת (שבה הייתה ידו של סקרלטי על העליונה בצ'מבלו, ושל הנדל בעוגב), השניים העריכו וחיבבו איש את רעהו,בשנת 1714, בתקופת עבודתו בקאפלה ג'וליה, התוודע סקרלטי אל שגריר פורטוגל לוותיקן, מרקיז דה פונטס (Marquis de Fontes), שלפי הזמנתו חיבר מוזיקה לכבוד הולדת אחת האינפנטות הפורטוגזיות. הקשר הזה פתח לפני סקרלטי, כעבור חמש שנים, את הדרך לפורטוגל ולמינויו כמאסטרו דה קאפלה בחצר מלך פורטוגל.
לדברי וִיצֶ'נְטֶה בִּיקִי (Vicente Bicchi; נונציו אפיפיורי בזמן ההוא), סקרלטי הגיע לליסבון ב-29 בנובמבר 1719. אחרי תקופת מה בליסבון כמאסטרו דה קאפלה התמנה למורה למוזיקה של אחי המלך ובהמשך למורה של האינפנטה הפורטוגזית מריה מגדלנה ברברה. בתקופה זו היה סקרלטי שרוי בתנופת יצירה, שהניבה יותר מ-500 סונאטות למקלדת ללא ליווי, שאת רובן כתב לתלמידתו, הנסיכה. סונאטות אלה מציבות את סקרלטי בשורה הראשונה של המלחינים לצ'מבלו. סקרלטי עזב את ליסבון ב-28 בינואר 1727, ונסע לרומא, שם נשא לאישה ב-6 במאי 1728 את הצעירה הרומאית מריה קטלינה ג'נטילי (Maria Catalina Gentili) בת השש-עשרה. בשנת 1729 עבר לסביליה, שם נשאר ארבע שנים ורכש ידע בפלמנקו. ב-1735 נסע למדריד ושימש כמורה למוזיקה לנסיכה מריה ברברה, שנכנסה בתוקף נישואיה לבית המלוכה הספרדי. לאחר הכתרתהּ למלכה, נשאר סקרלטי בספרד למשך עשרים וחמש שנים, שבמהלכן נולדו לו חמישה ילדים. אחרי מות אשתו בשנת 1742, נשא לו אישה ספרדייה, אנסטסיה מאחארטי חִימֶנֶס (Anastasia Maxarti Ximenes). בשנותיו במדריד הרבה להלחין, הן סונאטות למקלדת והן יצירות אחרות.
סקרלטי התיידד עם זמר הקסטראטו הנודע פַארִינֶלִי, גם הוא בן נאפולי שנהנה מחסות בית המלוכה הספרדי. המוזיקולוג ראלף קירקפטריק אישר שמכתבי פארינלי מספקים "את רוב המידע הישיר על אודות סקרלטי, שהגיע לימינו אלה." דומניקו סקרלטי מת במדריד בן 71 שנים. מעונו בקאייה לגאניטוס (Calle Leganitos) נושא שלט זיכרון היסטורי, וצאצאיו עודם חיים במדריד.
האסטרואיד 6480 Scarlatti נקרא על שמו.
מוזיקה.
אופרות.
כמלחין אופרות, יש הרואים בדומניקו סקרלטי חיקוי חיוור לאביו אלסנדרו, אך לאופרות שחיבר בחצר מריה קז'ימייז'ה היה ערך בזכות עצמן, מול יצירותיהם של מלחינים כמו קַלְדָרָה ופּוֹלַארוֹלוֹ. התמורה שחלה בשנים ההן בטעם הקהל גרמה לכך שהאופרות של דומניקו סקרלטי לא זכו להצלחה בערים אחרות, אך דבר זה נכון גם לגבי האופרות של אלסנדרו סקרלטי. אף כי השפעת האב ניכרת בכתיבתו הווֹקאלית של הבן, שאפשר למצוא בה ראיה לאינדיבידואליות ולחוש הדרמטי שלו, שבאים לביטוי, בין השאר, בהולכת הקווים הנפרדים בדרך טבעית, לעיתים תוך התנערות מן החזרה המקובלת בצורת האריה דה קאפו, ובהצגת התלבטות או רגשות סותרים בארִיות באמצעות שינויי בזק בטמפו ובדינמיקה. מאפיינים אחרים של כתיבתו מופיעים גם באופרות של הנדל, אך לא באלה של אלסנדרו סקרלטי.
עלילת האופרה המוכרת ביותר של סקרלטי, "תטיס בסקירוס" היא למעשה "קומדיה של טעויות" מבוססת על סיפור אכילס ואמו, תטיס, שיש בה גברים מחופשים לנשים ולהפך, והיא נפתרת לטובה, כמקובל בעלילות מסוג זה, בסצנת הסיום של האופרה. תפקידי אכילס ויוליסס נכתבו לקולות סופרן (אולי לקסטרטי). האריות מותאמות יפה להקשריהן הדרמטיים. בשתי השלישיות במערכה הראשונה מתעלם סקרלטי מהוראת החזרה (דה קאפו) בלברית, גישה שהייתה אופיינית לו. באריה השנייה, "Amando, tacendo", כל אחד מהזמרים מאופיין בקו אינסטרומנטלי מסוים.
יצירות אינסטרומנטליות.
הסוגה העיקרית ביצירותיו האינסטרומנטליות של סקרלטי היא הסונאטה לכלי מקלדת. סקרלטי חיבר 555 סונאטות בעלות פרק אחד לצ'מבלו. המוזיקולוג ונגן הצ'מבלו האמריקאי ראלף קירקפטריק אסף וסיפרר אותן. הסונאטות מסומנות כיום באות K ובמספרן הסידורי. לפני יצירת קטלוג קירקפטריק היו יצירות כלי המקלדת של סקרלטי מסודרות ברשימת לוֹנְגוֹ של המוזיקולוג והמלחין האיטלקי אלסנדרו לונגו – קטלוג כמעט מלא, שעל פיו אפשר היה לזהות במשך שנים רבות את הסונאטות של סקרלטי באמצעות "מספרי לונגו", עד שהופיע קטלוג קירקפטריק בשנת 1953 ודחק את רגליו. קטלוג זה אורגן באופן שרירותי על פי סולמות, אך הוצאה זו בת 11 הכרכים, "Opere complete per clavicembali" ("מכלול היצירות לצ'מבלו", מילאנו: 1906–1910), הייתה במשך שנים המלאה ביותר, והיא תרמה רבות לחידוש העניין בסקרלטי. לונגו כתב גם את "Scarlatti e la sua figura nella storia della musica" ("סקרלטי וטביעת חותמו בתולדות המוזיקה", נאפולי, 1913). עניינו של לונגו במוזיקה של סקרלטי הוביל, לצד כתביו, גם לייסוד "אגודת דומניקו סקרלטי" בנאפולי בסביבות 1893.
יצירות אלה, הן התרגילים (Essercizi) והן הסונאטות, גם בשיא פיתוחן, שומרות על מכנה משותף סגנוני, שקירקפטריק הגדיר כהסתמכות על בסו קונטינואו. הנוהג לאלתר ליווי על קו בס היה מקובל על כל מוזיקאי מקצועי, וקירקפטריק ראה אפוא את הסונטות של סקרלטי כנובעות באופן ישיר מן המסורת הזו. סקרלטי, נגן וירטואוזי ויוצר בעל כישרון כביר, הסב מהלכים קונטרפונקטיים למבנים הרמוניים, והתרחק בהדרגה מן הנוסחאות השגרתיות, כפי שאפשר לראות בכתבי היד של יצירותיו. מדובר בסדרת כתבים שפארינלי ירש ממלכת ספרד, מריה ברברה, תלמידתו של סקרלטי. הכרכים, הנושאים את סמלי המלכות של ספרד ושל פורטוגל, קובצו בשנים 1742 ו-1749.
סקרלטי, בניגוד לקודמיו, לא התאים צורות קיימות לצ'מבלו, אלא התאים את כתיבתו לדרישות הכלי. טכניקת הכתיבה בסונאטות שלו מאפילה לעיתים על התוכן המוזיקלי. הסונאטות של סקרלטי שונות הן מן היצירות המאוחרות יותר הקרויות בשם זה והן מהסונאטות הגרמניות של אותה תקופה. בסונאטות שלו מתמקד סקרלטי בתחבולות טכניות שונות – בכל סונאטה בתחבולה אחת מיוחדת לה: קישוטים, ארפג'י, שׂיכולי ידיים וכדומה. הסונאטה של סקרלטי היא בעלת פרק אחד בשני חלקים. החלק הראשון כתוב בטוניקה ועובר לדומיננטה (או, אם הסונאטה בסולם מינורי, למז'ור היחסי), ואילו השני נוקט במודולציה אל סולם מנוגד לזה הראשון. החלק השני מסתיים על פי רוב בחזרה על סיום הפרק הראשון, אך בטוניקה ולא בדומיננטה. פתיחת הסונאטה שימשה את סקרלטי רק לעיתים רחוקות כנושא לחזרה ולעיבוד בהמשכה, שלא כמו בסונטות הקלאסיות המאוחרות יותר. ההרמוניה העשירה בכתיבתו של סקרלטי הושפעה מן האופרות הנאפוליטניות של תקופתו. ביצירתו ניכרה גם השפעת המוזיקה הספרדית לגיטרה – תוצאה של תקופת חייו הארוכה בספרד. השפעה הדדית ניכרת בין סקרלטי למלחין הספרדי אנטוניו סוֹלֵר. רוב הסונאטות מסודרות בזוגות, כשכל זוג סונאטות כתוב באותה טוניקה (למשל, סול מז'ור–סול מז'ור או סול מז'ור–סול מינור, וכו'), ופה ושם גם בשלשות; לעיתים קרובות צמדי הסונאטות האלו הם במצבי-רוח מנוגדים, לדוגמה, סונטה אחת נמרצת ואחת מהורהרת, וכדומה. מטרת הצימודים הללו אינה ברורה כל צורכה, ולא ידוע אם כוונת המלחין הייתה שיש לנגן את צמדי הסונאטות הללו כפרקים ביצירה יחידה.