השמרנים והבדלנים לא התלהבו מווילקי, והמתונים רצו לראות אדם עם עמדות חזקות יותר בנושאים פרוגרסיביים ומדיניות חוץ. כמה עיתונאים טענו ששני המועמדים לא כנים עם הציבור. אמריקה, לטענתם, לא תהיה מוכנה למלחמה עד שתחליט שתהיה מלחמה. אף על פי שהתחייב לא לנהל מסע בחירות, רוזוולט סייר בבסיסים צבאיים, כשהעיתונים מסקרים אותו. הנשיא לא הזכיר את שמו של וילקי ונמנע מלתת לו במה. וילקי נאלץ להילחם מול יריב בלתי נראה ולהתעמת מול רוזוולט בנאומיו. וילקי הבטיח לשמור על חקיקת הניו דיל, להרחיב את הביטוח הלאומי, ולספק תעסוקה מלאה.
ב-12 בספטמבר, החל וילקי סיור ברחבי המדינה ברכבת, ועד 2 בנובמבר, הגיע ל-31 מדינות. הוא לא ביקר בדרום, אף על פי שביקר בטקסס, שקיווה לזכות בה כמו הובר ב-1928. וילקי מילא את הקולוסיאום של לוס אנג'לס ב-70,000 תומכים ממעמד הביניים, אולם הפועלים התנגדו אליו והעדיפו את רוזוולט. אף על פי שאדית וילקי ליוותה את בעלה בטיול, היא לא חיבבה את העניין ולא התראיינה. הדמוקרטים ידעו על הרומן שלו עם ואן דורן, אולם הרפובליקנים החזיקו מכתבים שבהם הנרי וולאס, סגנו של רוזוולט, התכתב עם הגורו הרוסי ניקולאי רוריך.
הסקרים ב-6 באוקטובר הראו שרוזוולט עדיין מוביל, וגרמו לווילקי לאמץ עמדה בדלנית, ולהאשים את רוזוולט בחרחור מלחמה. רוב נאומיו היו על ענייני פנים, אולם יועציו טענו שלבוחרים היה אכפת יותר מהמלחמה. וילקי טען שרוזוולט לא ימנע מארצות הברית להצטרף למלחמה, ושהוא יהיה זה שימנע מלחמות. ההצלחה של הממלכה המאוחדת בקרב על בריטניה עזרה לו, כשהתברר שהגרמנים לא מסוגלים לפלוש לאזור. הסקרים הראו תמיכה גוברת בווילקי, והוא המשיך לנהוג כך במשך שארית מסע הבחירות. הנשיא טען שלא ישלח ילדים אמריקנים להילחם במלחמות זרות. וילקי פלט כמה פליטות פה במהלך נאומיו. כשנאם מול עובדים בתעשיות הפלדה, טען שימנה מזכיר עבודה חדש, "שלא תהיה אישה". ההתייחסות לפרנסס פרקינס, שהייתה האישה הראשונה שהחזיקה בתפקיד בקבינט, פגעה בו בקרב הנשים.
וילקי סיים את מסע הבחירות שלו ב-2 בנובמבר עם עצרת גדולה במדיסון סקוור גארדן. הסקרים הראו שפיגר ב-4% מאחורי רוזוולט, אולם שהתמיכה בו הלכה וגברה. רבים ציפו למירוץ צמוד. ב-5 בנובמבר, התוצאות הראשוניות היו מעודדות, אולם במהירות התברר שווילקי מפסיד. ב-11 בלילה, דווח ברדיו שרוזוולט נבחר בפעם השלישית. וילקי השיג 45% מהקולות לעומת 55% לרוזוולט. הנשיא השיג 27.2 מיליון קולות לעומת 22.3 מיליון לווילקי, וזכה ב-449 לעומת 82 אלקטורים. וילקי זכה בעשר מדינות לעומת 38 מדינות, והצליח יותר מהובר ומלנדון. כמות הקולות שהשיג, 22,348,480, הייתה שיא שלא נשבר עד שדווייט אייזנהאואר שבר אותו ב-1952.
וילקי ניצח במישיגן ובאזורים פרווריים וכפריים, ואילו רוזוולט המשיך להשתמש בקואליציה של פועלים, מיעוטים ודרומיים. ב-11 בנובמבר, נאם וילקי ודרש מתומכיו לתמוך ברוזוולט כשיזדקק להם. בסוף נובמבר, נאם בפלורידה והרים כוסית לבריאותו של רוזוולט. רוזוולט התוודה בפני בנו שהוא שמח שניצח, אולם עצוב שונדל הפסיד.
פעיל ואיש מכירות (1940-43).
ביקור בממלכה המאוחדת.
אף על פי שנוצח בבחירות, הפך וילקי לדמות ציבורית, ובגיל 48 נחשב לדמות בולטת. לנדון קיבל כ-6,000 מכתבים שניחמו אותו על התבוסה. וילקי קיבל מעל 100,000. כשהיה עצמאי מבחינה כספית, הוא לא מיהר להחליט בין כל ההצעות שקיבל מתאגידים חשובים. הוא חזר לרומן שלו עם ואן דורן.
כשהיה בחופש, החליט שהמטרה הבאה שלו תהיה לספק עזרה צבאית לבריטניה, והכריז על תמיכה בחוק החכר והשאל של הנשיא ב-13 בינואר 1941. החוק לא היה אהוד בקרב הרפובליקנים, ותמיכתו של וילקי גרמה לביקורת מצד לנדון וטאפט, ופגעה בו במפלגה.
רוזוולט, שהעריך את כישרונותיו של וילקי ורצה לפלג את האופוזיציה, החליט לשלוח אותו לבריטניה כדי להפגין תמיכה בין מפלגתית. וילקי כבר תכנן לבקר שם ולתמוך בבריטניה, ורוזוולט האמין ששליחת ראש האופוזיציה תפגין בצורה טובה את התמיכה האמריקנית.
וילקי ביקר את הנשיא בבית הלבן בפעם הראשונה כבן ברית ב-19 בינואר 1941, יום אחד לפני השבעתו של רוזוולט לכהונה שלישית. הנשיא ביקש מווילקי להפוך לנציג בלתי רשמי בבריטניה. אלינור רוזוולט טענה שבני המשפחה וחברי הסגל מצאו תירוצים לבחון את וילקי. רוזוולט נתן ליריבו מכתב למסירה לראש הממשלה הבריטי, וינסטון צ'רצ'יל. באותה התקופה, לא היה נהוג שפוליטיקאים יטיילו בחו"ל. לכן היה עניין רב בביקור של וילקי. הוא טס ללונדון ב-22 בינואר.
כשהגיע, טען וילקי שיעשה ככל שביכולתו כדי שארצות הברית תסייע לאנגליה במאבק. הוא סקר את הנזק של ההפצצות הנאציות על בריטניה, וביקר אתרי הפצצות בלונדון, ברמינגהאם, קובנטרי, מנצ'סטר וליברפול. בלונדון של תקופת הבליץ, הלך בלילות ללא קסדה או מסכת אב"כ (עד שצ'רצ'יל העניק לו), וביקר מקלטים. צ'רצ'יל אירח את וילקי בדאונינג 10 ובצ'קרס. בכתביו, טען צ'רצ'יל ששוחח איתו ארוכות.
אף על פי שהביקור התקצר כדי שיוכל להעיד בפני הקונגרס ולתמוך בתוכנית החכר והשאל, הביקור נחשב להצלחה. וילקי נסע גם לאירלנד, בתקווה לשכנע את איימון דה ואלירה לנטוש את הנייטרליות. ווילקי חזר לוושינגטון ב-5 בפברואר. המסע לקח ארבעה ימים, מחשש לתקיפה נאצית. הוא העיד בפני הוועדה ליחסי חוץ של הסנאט ב-11 בפברואר, והצליח להעביר את החוק.
עדותו הפכה אותו לתומך ההתערבות הראשי מחוץ לממשלה, ואילו לינדברג (שהעיד כנגד החוק) היה הבדלן המרכזי. הם התעמתו בכתבי עת. רוזוולט תמך ביריבו ברדיו ב-29 במרץ, בטענה שווילקי מראה פטריוטיות שהיא מעבר לעניינים פוליטיים. סקר הראה ש-60% מהאמריקנים טענו שווילקי יהיה נשיא טוב.
באפריל 1941, הצטרף כשותף בחברה לעריכת דין. כעבור חודשיים, ייצג מפיקי סרטים בפני ועדה בסנאט שטענה שהוליווד יוצרת תעמולה מלחמתית. וילקי טען שלאולפנים שמורה הזכות ליצור סרטים שמשקפים את דעתם, והזהיר שזכויות היחידים לא משנות אם מחסלים את חופש הביטוי וחופש העיתונות. הקונגרס הפסיק את החקירה.
בסוף 1941, נלחם כדי לבטל את חוקי הנייטרליות. בספטמבר, האשים לינדברג את יהודי ארצות הברית בניסיון להוביל אותה אל המלחמה. וילקי טען שנאומו של הטייס היה הנאום הכי לא-אמריקני ששמע בחייו. וילקי לחץ על חברי הקונגרס הרפובליקנים לבטל את החוק. החוק בוטל בקונגרס בתמיכת רפובליקנים, אף על פי שרוב המפלגה התנגדה לכך. רוזוולט הזמין את וילקי לחנוך את הר ראשמור, אולם בגלל מחויבויות אחרות, וילקי לא הצליח. רוזוולט גם לחם כדי שווילקי יוכל להצטרף לממשלו, אולם וילקי העדיף לשמור על עצמאות.
עורך דין במלחמה.
לאחר המתקפה על פרל הארבור, תמך וילקי ברוזוולט באופן מלא. וילקי רצה להיות אחראי על התפוקה במהלך המלחמה, אולם לאחר שהתפקיד אויש, הציעו לו לתווך בין המנהלים והפועלים בתעשיות המלחמתיות. וילקי דחה את ההצעה. בתחילת 1942, שקל לרוץ לתפקיד מושל ניו יורק, בטענה שרוזוולט יתמוך בו. אולם תומכי דיואי היו חזקים מדי, והפסד יכול היה לפגוע בניסיונו להיבחר לנשיאות ב-1944. ביולי, הציע וילקי לרוזוולט לצאת לעוד משימה מחוץ לארצות הברית, ולאחר חודש הכריז שיבקר בברית המועצות, סין והמזרח התיכון.
משימתו של וילקי הייתה לייצג את רוזוולט, להפגין אחדות אמריקנית, לאסוף מידע ולשוחח עם ראשי מדינות על העתיד לאחר המלחמה. לאחר שעזב את המדינה ב-26 באוגוסט, הגיע אל צפון אפריקה, ונפגש עם הגנרל מונטגומרי, וביקר בחזית באל עלמיין. בביירות, ביקר את הגנרל דה גול, מנהיג צרפת החופשית. בירושלים, נפגש וילקי עם יהודים ועם ערבים, וטען בפני השליטים הבריטים בפלשתינה שיש לשתף את שני הגורמים בממשלה. בנוסף כתב שהעימות הוא כל כך עתיק, עד שלא יוכל להיפתר בידי רצון טוב וכנות. לאחר מכן נסע לברית המועצות. שם נפגש עם סטלין, ולאחר חזרתו תמך בהקלת תנאי החכר-השאל לברית המועצות. בסין, התארח אצל צ'יאנג קאי שק ואצל סונג מיילינג. לאחר מכן נלקח וילקי אל החזית כדי לחזות בלוחמה הסינית מול היפנים, והוא נאם כנגד הקולוניאליזם בסין ובעולם. צ'רצ'יל כעס כששמע על כך, וטען שהוא לא הפך לראש הממשלה כדי להוביל לחיסול האימפריה הבריטית.
כשהיה בברית המועצות, תמך וילקי בפתיחת חזית שנייה כנגד הגרמנים. כשנשאל רוזוולט בנוגע לכך, התחמק ואמר שקרא את הכותרות בעיתונים אבל לא חשב שיש לקרוא את הספקולציות. וילקי כעס על כך, ולאחר 49 ימים בהם היה בחו"ל, חזר לארצות הברית והתעמת עם רוזוולט בנושא כשהגיש לו את הדו"ח בבית הלבן.
ב-26 באוקטובר 1942, נאם וילקי בפני העם ברדיו, וסיפר ל-36 מיליון אמריקנים על הטיול שלו. באפריל פרסם ספר בשם "עולם אחד", בו הביא את רשמיו מהמסע והפציר באמריקה להצטרף לארגון עולמי שיקום לאחר המלחמה. הספר הפך לרב מכר ומכר מיליון עותקים בחודש הראשון, כשווילקי נתפש כאדם שהתעלה מעל לפוליטיקה המפלגתית.
פעיל לזכויות האזרח.
בבחירות של 1940, התחייב וילקי לשלב מבחינה גזעית את המגזר הציבורי ואת הצבא, וטען בגאווה שהוא מציג את המצע החזק ביותר בנוגע לזכויות האזרח בתולדות המדינה. הוא הבטיח לסיים את ההפרדה הגזעית בבירה. הוא זכה לתמיכת עיתונים שחורים מובילים. כיוון שווילקי היה משמאל לרוזוולט בנושא זכויות האזרח, חשש רוזוולט שהשחורים יחזרו אל המפלגה הרפובליקנית, והוביל לקידום של שחורים במפלגתו שלו. רוזוולט הצליח לשמור על רוב בקרב השחורים. לאחר הבחירות, התחייב וילקי להמשיך להילחם עבור זכויות האזרח.