בשנת 1935 פגשו סאלד וג'ייקובס בקונגרס הציוני בלוצרן בשווייץ, את ד"ר גאורג לנדואר מנהל מחלקת ההתיישבות הגרמנית בירושלים. ג'ייקובס הובילה לחתימת הסכם שנתן להדסה את הבלעדיות לגיוס הכספים ל'עליית הנוער'. ג'ייקובס ולנדאור, בהסכמת סאלד, הכינו מכתב סודי שפורטו בו התנאים שהפכו את הדסה לסוכנות הבלעדית של 'עליית הנוער' בארצות הברית, למשך שנתיים ניסיון.  בתמורה, התחייבה הדסה לגייס 30,000 דולר במשך שנתיים ל'עליית הנוער'.  החוזה עדיין היה סודי כאשר חזרה ג'ייקובס לארצות הברית בסוף ספטמבר 1935, והיא מיד כינסה פגישה של המועצה הארצית של הדסה בנושא. המועצה הסכימה פה אחד לאמץ את פרויקט 'עליית הנוער' כפרויקט הדגל החדש, וזאת לנוכח צורך השעה, והמליצה לוועידה הכללית של הדסה בקליבלנד ב-28 בנובמבר 1935 גם לאשר זאת סופית. בתחילת שנות השלושים, שרר שפל כלכלי כבד בארצות הברית והייתה ירידה תלולה בכמות החברות בהדסה. הנהגת הארגון סברה שהמפעלים הרפואיים אינם מספיק אטרקטיביים, ושמפעל 'עליית הנוער' הוא הפרויקט האטרקטיבי לגיוס התרומות.
לרעיון הייתה התנגדות נחרצת וקשה מאוד של מנהיגי 'הסתדרות ציוני אמריקה' ובראשם לואיס ליפסקי, שהתנגד לרעיון של  גיוס כספים עצמאי של הדסה, ושאינו במסגרת המגבית הארץ ישראלית המאוחדת. עם זאת, הדסה אשרה את הדו"ח של ג'ייקובס ואת ההמלצה שלה בוועידת הדסה בקליבלנד בסוף שנת 1935.
מנהיגות הדסה באותה התקופה באמצע שנות ה-1930 רתמו דמויות מובילות בציבוריות האמריקנית למען 'עליית הנוער', בהם: המושל של ניו-יורק הרברט הנרי ליהמן, הגברת הראשונה אלינור רוזוולט, והבדרן המפורסם אדי קנטור (Eddie Cantor).  ג'ייקובס הייתה שותפה פעילה לגיוסו של אדי קנטור, וציינה בזיכרונותיה שיום אחד בזמן שמשפחת קנטור שהתה בניו יורק תמר דה סולה פול , אחת ממנהיגות ונשיאות הדסה, לקחה אותה להיפגש עם קנטור, במטרה לגייסו למשימה. ג'ייקובס ציינה שהיא כל כך התרגשה מן המעמד, שלבסוף דה סולה פול ביקשה בפועל את תמיכתו.
אימוץ התוכנית של 'עליית הנוער' החל משנת 1935 תרמה לגידול של הדסה, ובשנתיים הראשונות הארגון גייס עבורה 250,766.76 דולר.  תוך שנה בלבד גדל מס' החברות מכ-35,000 ל-60,000 והדסה הוסיפה לארגונה עוד כ- 95 סניפים. הפרויקט זוהה עם הדסה בצורה כל כך מוחלטת, שהרבה מהחברות לא הבינו בכלל שהדסה בסך הכול הייתה הסוכנות לאיסוף הכספים לתוכנית 'עליית הנוער', ללא כל אמירה ונגיעה בניהול השוטף.
השתלבות בפוליטיקה הציונית.
בשנת 1937 מונתה ג'ייקובס כחברת ההנהלה הראשונה של הסוכנות היהודית, כשותפה פעילה בעניינים הציוניים הבינלאומיים.  דוד בן-גוריון השפיע על הנהגת הדסה להשתלב בפעילות פוליטית ציונית, בין השאר, על ידי כך שהן היו הראשונות שהוצגה להן תוכניתו להקמת מדינה יהודית ריבונית בארץ ישראל. הוא החשיב את הדסה כארגון מוביל ומשפיע אך רצה שהארגון ישרת את מטרותיו, כמו ששאף שכלל ארגוני ציוני אמריקה ישרתו אותם.
מועמדותה של ג'ייקובס להנהלת הסוכנות היהודית עלתה בכינוס החמישי של המועצה בז'נבה בשנת 1937, וג'ייקובס קיבלה את התפקיד לא כנציגת הדסה ובזכות עשיית הדסה למען היישוב, אלא בעקבות הסכמתם של החברים הלא ציוניים לוותר על מקום אחד בהנהלה, שהיה שמור להם.  תחת הנהגתה באותה התקופה, התנגדה הדסה לתוכנית החלוקה של ועדת פיל הבריטית בשנת 1937, במחאה נגד השטח הקטן שהוקצה למדינה היהודית שבדרך.
בשנת 1938, שנה לאחר בחירתה לתפקיד, התפטרה ג'ייקובס. הסיבות לסיום תפקידה היו רבות, במסגרתן היא גרסה שחייב להיות שיתוף פעולה וחילופי מידע הדדי בין היישוב לבין הקהילות בתפוצות, ושהנהלת הסוכנות טועה במחשבתם שיהודים אמריקנים, בדגש על ציונים אמריקנים, אינם מבינים את הקשיים בארץ ישראל. היא ביקשה שהסוכנות תפסיק לשלוח שליחים ומשלחות כושלות לארצות הברית, מכיוון שנסיעתם הייתה מסתיימת בדרך כלל ללא כל תוצאה. היא האשימה את ההנהלה בהתעלמות ממנה, ובכך שלא הציעו לה תיקים. היא קבלה על אפליה תקציבית של הסוכנות נגד קיבוצים, ושאר פרויקטים התיישבותיים הקשורים ליהדות ארצות הברית.
בשנת 1939 הייתה ג'ייקובס האישה הנציגה היחידה ל'ועידת השולחן העגול' בלונדון, בשמה הרשמי  The St. James Conference, שבמסגרתה מנהיגים בריטיים, ערביים, וציוניים דנו ללא הצלחה בפתרון הקונפליקט הערבי יהודי.
היוזמה להקמת בית החולים הדסה בהר הצופים.
בשנת 1939 המשיכה ג'ייקובס בעיסוקיה הציוניים גם בתום תקופת כהונתה כנשיאת הדסה, והייתה אחראית ליוזמה להקמת בית החולים האוניברסיטאי הדסה –רוטשילד ובית הספר לרפואה בהר הצופים.  בית החולים, שהפך לבית חולים אוניברסיטאי בשיתוף עם האוניברסיטה העברית שינה את שמו מבית חולים רוטשילד ל:"בית החולים האוניברסיטאי של "הדסה" על שם מאיר רוטשילד", שמטרתו הייתה להיות מוסד רפואי מחקרי, מתקדם  עם התמחות 'מדעית'. המודל היה אמריקני, כאשר במסגרתו ליד בתי חולים מובילים מוקמים מוסדות הוראה לרפואה, מעבדות מחקר, ובתי ספר לאחיות.
ארגון וועדת החירום של הדסה בארץ ישראל.
בשנת 1940, ארגנה ג'ייקובס את וועדת החירום של הדסה בארץ ישראל, שפיקחה על ענייני הארגון ביישוב באותה התקופה.  חברה הקרוב של ג'ייקובס ד"ר יהודה לייב מאגנס, נשיא האוניברסיטה העברית באותה העת, קיבל ממנה את המינוי לכהן כיו"ר מועצת החירום של הדסה בזמן מלחמת העולם השנייה, והוא היה מוכן לקיים וויתורים מול התושבים הערבים.
הובלת יחסי ערבים יהודים בארץ ישראל.
בין השנים 1936–1943 הובילה ג'ייקובס את הוועדה לחקר יחסי ערבים יהודים.  ג'ייקובס, בדומה לחברות נוספות בהנהגת הדסה, התעניינה במידה רבה ביחסי ערבים-יהודים בארץ ישראל. יוזמה זו סימנה את הפעם הראשונה שארגון ציוני אמריקני התעניין באופן רשמי בבעיית יחסי ערבים-יהודים בארץ ישראל, וזאת בעקבות מהומות ערביות והגבלות של הבריטים בנושא הגירה יהודית בשנות ה-1930 המאוחרות. הוועדה, שפעלה עד 1943, קיימה דיונים פרטיים בנושא ונפגשה עם מומחים אמריקנים לנושאי המזרח התיכון, ומנהיגים ציונים מארץ ישראל כדי לדון בדרכים שמטרתם להקל במתח בין ערבים ליהודים.
לוועדה היו שני גלגולים, בדחיפתה של ג'ייקובס, כאשר הגלגול הראשון היה בתחילת שנות ה-1930 אבל לא הייתה התעניינות מצד החברות של הדסה והן לא רצו לעסוק בכך. הגלגול השני התחיל בסוף שנות ה-1930, והוועדה הוגדרה כ'פרויקט מחקרי' למציאת פתרון לסכסוך היהודי-ערבי, ובכך בעצם ניסו להימנע מלצבוע את הוועדה כנושא פוליטי שהיה גורר התנגדויות.   ג'ייקובס חלקה את ערכיה של הנרייטה סאלד בכך שקיוותה שיחסי יהודים וערבים ישתפרו, ותרמה תרומה משמעותית בכך לקידום השלום. היא חשבה שכדי להגיע לפשרה עם הערבים, מאוד חיוני  להכיר את התרבות, וזאת אף על פי שדעתה לא הייתה פופולרית.
דוד בן-גוריון התנגד לכל ההצעות של ג'ייקובס והציע שהוועדה תתפקד כחלק ממערכת ההסברה הציונית, ושתהדוף את טיעוני הערבים בקרב מקבלי החלטות בארצות הברית ולא תציע החלטות פרקטיות בנושאים הערביים. תחת הנהגתה של ג'ייקובס הוועדה אספה חומרים שהובילו לפרסום מספר כרכים על התרבות הערבית. המחקר היווה תמריץ לניתוח נוסף שבוצע על ידי קרן אסקו (Esco Foundation for Palestine),שבו ג'ייקובס השתתפה, ולהקמת מועצת המחקר של המזרח התיכון. עם זאת, בתוך הדסה הייתה התנגדות לנושא חקר היחסים בין יהודים לערבים, עד שג'ייקובס הרגישה שהנושא לא שווה את סיכון בריאותה הנפשית והפיזית. בנובמבר 1941 הצהירה הדסה בהשפעת בן-גוריון ותומכיו ב'הסתדרות ציוני אמריקה' על תמיכת הארגון בהקמת התאגדות - "קומונוולת"  (commonwealth) יהודי בארץ ישראל. במאי 1942 השתתפה הדסה בוועידת בילטמור והביעה תמיכה בשמונת הסעיפים לרבות בהקמת 'קומונוולת' יהודי בארץ ישראל, ביטול הספר הלבן של שנת 1939, והקמת צבא יהודי.  בשנת 1943 התפקיד של ג'ייקובס נלקח על ידי הרב אבא הלל סילבר שעמד בראש וועדת החירום ליחסי ציונות כלליים. בהמשך הוועדה הפכה למחלקת המחקר של המועצה הציונית.
הצטרפות ל'איחוד'.
ג'ייקובס הייתה קרובה יותר בדעותיה לדעותיהם של ד"ר יהודה לייב מאגנס ולאנשי 'ברית שלום' שדגלו במדינה דו לאומית.
בשנת 1943 הוקם ארגון 'איחוד' שהיה מבוסס על הרעיון שיש לבצע איחוד בין ערבים ליהודים כדי לבנות את ארץ ישראל  על בסיס שלום, הבנה הדדית וחינוך, ורוז ג'ייקובס הצטרפה לארגון. 'איחוד' הונהג על ידי מאגנס, ועל חברי וחברות הוועד נמנו גם: הנרייטה סאלד, ומרטין בובר. התומכים של ה'איחוד' היו ממוצא מערב אירופאי, ממעמד הביניים וליברליים. הם היו קבוצה "יוקרתית" בשל עושרם, מעמדם החברתי, והישגיהם האינטלקטואליים. אף על פי שחברי 'איחוד' היו מחויבים לעקרונות הציוניים לזכות השיבה היהודית ולהקמת מדינה יהודית אוטונומית בארץ ישראל, הארגון  העדיף "סדר דו לאומי" המכיר בזכויות של הערבים הפלסטינים ל"חיים לאומיים אוטונומיים".ההזדהות של סאלד עם 'איחוד' יצרה מחלוקת גדולה והדסה התנגדה לה בשל כך. ג'ייקובס מאוד נפגעה מיחס זה של חברות הדסה, ודיווחה לסאלד שהיא מתקשה להבין את הדסה, שלא יוצרת בידול משל עצמה על ידי אימוץ האג'נדה של 'איחוד', ובמקום זאת מיישרת קו עם הארגונים הגבריים.
פרישה מהדסה.
לאחר שנת 1943 פרשה ג'ייקובס מתפקידיה בהדסה, כי גרסה שהנושא הערבי יהודי הוא נושא מרכזי שהיה יכול לבדל את הדסה מכל הארגונים האחרים, ושהיא לא יכלה לסבול את ההתנגדות ואת המחלוקת שעבודתה יצרה בתוך הארגון, במיוחד לאור העובדה שהנושא הגיע כבר לפסים אישיים. ג'ייקובס אמרה לחבריה שהיו מודאגים מפרישתה מהארגון שהייתה משויכת אליו למעלה מ-30 שנה:
פעילות בקרן אסקו.