לוח הזמנים של היווצרות המסלול הנוכחי של הקולורדו והגרנד קניון ורצף האירועים אינם ודאיים. לפני שמפרץ קליפורניה נוצר בין לפני 12 ל-5 מיליון שנים בתהליכי שבירה לאורך הגבול בין הלוח הצפון אמריקאי ללוח הפסיפי, זרם הקולורדו מערבה לשפך באוקיינוס השקט, קרוב לוודאי למפרץ מונטריי במרכז חופה של קליפורניה, תוך יצירת הקניון התת-ימי של מונטריי. התרוממות הרי סיירה נבדה החלה לפני 4.5 מיליון שנים, וגרמה להסטה של מסלול הקולורדו כלפי מפרץ קליפורניה. ככל שהתקדמה התרוממות רמת קולורדו בין לפני 5 ל-2.5 מיליון שנים, שמר הנהר על מסלולו המקורי (נחל קודמני), התחתר לעומק וחצב את הגרנד קניון. לשמירה על המסלול הקודמני היה תפקיד חשוב בעיצוב תוואי נוף יוצאי דופן באגן הניקוז, כדוגמת חציית עמק פרדוקס בקולורדו על ידי הנהר דולורס, והמעבר שחצב הנהר גרין בהרי יואינטה ביוטה.
משקעים שנישאו מהרמה כסחף בנהר הקולורדו יצרו דלתה נרחבת הבנויה מיותר מ-42,000 קילומטרים מעוקבים של חומר שסכר את החלק הצפוני של המפרץ לפני כמיליון שנים. המים שנותרו צפונית לסכר שנותק ממי המפרץ, התאדו בסופו של דבר ויצרו את שקע סלטון, שעומקו הגיע עד 79 מטרים מתחת לפני הים. מאז שינה הנהר את מסלולו לתוך שקע סלטון לפחות שלוש פעמים ויצר בו את ימת קאווייה, שבגודלה המקסימלי הציפה את העמק עד העיר אינדיו של ימינו. הימה התאדתה לחלוטין 50 שנים לאחר שהנהר שב ושינה את מסלולו לעבר המפרץ. ניתן להתייחס לימת סלטון של ימינו כאל מקבילה מודרנית של ימת קאווייה, אם כי בקנה מידה קטן בהרבה.
בין לפני 1.8 מיליון שנים ללפני 10,000 שנים, זרמו קילוחי בזלת מסיביים מהשדה הגעשי יואינקארט בצפון אריזונה וסכרו את נהר הקולורדו בתוככי הגרנד קניון. נוצרו לפחות 13 סכרי לבה, שהגדול בהם היה בגובה 690 מטרים ומאחוריו נוצר אגם באורך של כ-800 קילומטרים שהגיע עד לקרבת העיירה מואב ביוטה של ימינו. היעדר מרבצי משקעים שמצטברים בדרך כלל באגמים סגורים, לאורך קטע זה של נהר הקולורדו, מעיד שמרבית הסכרים לא שרדו יותר מכמה עשרות שנים לפני שהתמוטטו ונשטפו. התמוטטות סכרי הלבה שנגרמה על ידי סחיפה, דליפות וקוויטציה גרמו לשיטפונות קטסטרופליים, שככל הנראה היו בין הגדולים ביותר שהתרחשו בארצות הברית, שווי ערך לשיטפונות מיזולה שהתרחשו בצפון-מערב ארצות הברית של ימינו בפליסטוקן. מיפוי של המשקעים מהשיטפונות מעיד כי נחשולים בגובה של עד 210 מטרים עברו בגרנד קניון. והגיעו לשיאי ספיקה של 480,000 מטרים מעוקבים בשנייה.
היסטוריה.
עמים ילידים.
התושבים הראשונים באגן הנהר קולורדו היו קרוב לוודאי פלאו-אינדיאנים מתרבויות קלוביס ופולסם, שהגיעו לרמת קולורדו לראשונה לפני 12,000 שנים. פעילות אנושית מועטה מאוד התרחשה באגן הניקוז עד לעלייתה של תרבות המדבר הארכאית (Desert Archaic Culture), שהייתה תרבותה של מרבית האוכלוסייה האנושית באזור מלפני 8,000 שנים ועד לפני 2,000 שנים. תושבים פרהיסטוריים אלו חיו חיי נוודות, כשהם מלקטים צמחים וצדים חיות קטנות (כמה מהתושבים הקדומים צדו גם יונקים גדולים שנכחדו מאמריקה הצפונית לאחר תום תקופת הפליסטוקן). קבוצה קדומה נוספת ראויה לציון הייתה תרבות פרימונט, שבניה שכנו ברמת קולורדו מלפני 1,600 שנים עד לפני 650 שנים. בני תרבות פרימונט היו קרוב לוודאי התושבים הראשונים באגן הנהר קולורדו שבייתו יבולים, בנו מגורים מאבן ואף השאירו מאחוריהם כמות גדולה של ציורי סלע ופטרוגליפים, שרבים מתוכם שרדו עד ימינו.
החל במאות הראשונות לספירה החלו התושבים באגן נהר הקולורדו להקים חברות גדולות המבוססות על חקלאות, חלקן שרדו כמה מאות שנים וצמחו לציוויליזציות מאורגנות היטב שכללו עשרות אלפי תושבים. בני הפואבלו מאזור ארבע הפינות, צאצאים של תרבות המדבר הארכאית, פיתחו מערכת חלוקת מים מורכבת שנועדה לספק מים להשקיה ולשתייה בקניון צ'אקו בצפון מערב ניו מקסיקו.
בני הפואבלו שלטו על אגן הניקוז של הנהר סן חואן, ומרכז תרבותם שכן בקניון צ'אקו. הם בנו בקניון ובאדמות הסמוכות יותר מ-150 פואבלו רבי קומות או "בתים גדולים", הגדול שבהם, פואבלו בוניטו, מורכב מיותר מ-600 חדרים. תרבות הוהוקם התקיימה לאורך מרכז נהר חילה החל מהמאה הראשונה לספירה, ובין 600 ל-700 לספירה החלו בני תרבות זו ליישם השקיה בקנה מידה גדול, ועשו זאת יותר מכל קבוצה ילידית אחרת באגן הנהר קולורדו. מערכת רחבה של תעלות השקיה שההערכות השונות על אורכן הכללי נעות מ-290 ל-480 קילומטרים, המסוגלות להשקות בין 100 ל-1,000 קמ"ר, נבנתה על הנהרות חילה וסולט. שתי התרבויות תמכו בקיומן של אוכלוסיות גדולות בשיאן, בני הפואבלו של קניון צ'אקו מנו בין 6,000 ל-15,000 תושבים וההערכות לגבי הוהוקם נעות בין 30,000 ל-200,000.
תושבים קבועים אלו ניצלו את סביבתם היטב, כשהם כורתים עצים ומלקטים משאבים אחרים בקנה מידה גדול. ייתכן שבניית תעלות ההשקיה הובילה לשינוי משמעותי בגאומורפולוגיה של נתיבי מים רבים באגן הנהר קולורדו. קודם לפעילות האנושית היו נהרות כדוגמת חילה, סולט וצ'אקו נהרות איתן רדודים שגדותיהם נמוכות ומכוסות צמחייה וסביבם מישורי הצפה נרחבים. במהלך השנים גרמו שיטפונות בזק להתחתרות לעומק משמעותית של תעלות ההשקיה ולאחר שאלו נעשו עמוקות בשיעור שהפך אותן לנחלי אכזב, נוצרה בעיה בהולכת המים שפגעה בחקלאות. התושבים השתמשו במגוון שיטות להתמודד עם המצב, בין היתר נבנו סכרים גדולים, אבל כאשר פגעה באזור במאה ה-14 בצורת נרחבת, התמוטטו התרבויות העתיקות של אגן הנהר קולורדו. חלק מבני הפואבלו היגרו לעמק הריו גראנדה של מרכז ניו מקסיקו ודרום-מרכז קולורדו, והיו לאבות הקדמונים של ההופי, הזוני, הלגונה והאקומה במערב ניו מקסיקו. רבים מהשבטים ששכנו באגן הנהר קולורדו בזמן המפגש הראשוני עם האירופים היו צאצאים של בני הפואבלו וההוהוקם ששרדו, בעוד שלשבטים אחרים הייתה היסטוריה ארוכה של חיים באזור או שהיגרו ממקומות סמוכים.
הנאוואחו היו עם אתבסקי שהיגר מהצפון לאגן הנהר קולורדו סביב שנת 1025. תוך זמן קצר הם ביססו עצמם כשבט האינדיאני הדומיננטי באגן הנהר קולורדו, והטריטוריה שלהם השתרעה על חלקים מאריזונה, ניו מקסיקו, יוטה וקולורדו של ימינו בשטחים המקוריים של בני הפואבלו. למעשה, הנאוואחו למדו כישורי חקלאות מבני הפואבלו לפני שתרבותם התמוטטה במאה ה-14. מגוון שבטים נוספים חיו לאורך נהר הקולורדו; המוהאבי חיו לאורך הקולורדו התחתון שמעבר לקניון השחור מאז שנת 1200. הם היו דייגים ושטו על הנהר ברפסודות עשויות קנים על מנת לדוג את טרוטת חילה ואת "Ptychocheilus lucius" (באנגלית Colorado pikeminnow), וחקלאים שהסתמכו על השיטפונות השנתיים של הנהר במקום על השקיה על מנת להשקות את יבוליהם. בני היוט התיישבו בצפון אגן הנהר קולורדו, בעיקר באזור מדינת קולורדו של ימינו, ויומינג ויוטה, למשך לפחות 2,000 שנים, אבל לא התבססו היטב באזור ארבע הפינות עד תחילת המאה ה-16. האפאצ'י, המריקופה, הפימה, ההוואסופאי והוואלאפאי הם בין הקבוצות הרבות האחרות של ילידים שחיו לאורך הקולורדו או שבבעלותם היו טריטוריות שגבלו בנהר או ביובליו.
החל מהמאה ה-17 גרמו המגעים עם אירופים לשינויים משמעותיים באורח חייהם של הילידים של אגן הנהר קולורדו. מיסיונרים שאפו להמיר את דתם של התושבים הילידים לנצרות – מאמץ שלפעמים הצליח, כמו במפגש של האב הישועי האיטלקי אאוסביו קינו בשנת 1694 עם "הפימה השלווים של עמק חילה שקיבלו בקלות את האב קינו ותורתו". הספרדים הביאו לנאוואחו כבשים ועזים, והללו פיתחו תלות בחיות משק אלו לשם בשר, חלב וצמר. באמצע המאה ה-16 הביאו בני היוט סוסים שרכשו מהספרדים לאגן הנהר קולורדו. השימוש בסוסים התפשט ברחבי האגן באמצעות מסחר בין השבטים השונים ושיפר משמעותית את יכולת הציד, התקשורת והמסעות של העמים הילידים. קבוצות אתניות מיליטנטיות דוגמת היוט והנאוואחו השתמשו לעיתים קרובות ביתרונות שהעניקו להם הסוסים בפשיטות שערכו נגד שבטים שהתקשו לאמץ את השימוש בסוסים, דוגמת גושוט והפאיוט הדרומיים.
שטף חוקרי הארצות, מחפשי האוצרות והמתיישבים האירופים לאזור הובילו בסופו של דבר לעימותים שבסופם נעקרו ילידים רבים מאדמתם. לאחר שארצות הברית השתלטה על אגן הנהר קולורדו כתוצאה מניצחונה במלחמת ארצות הברית–מקסיקו, פינו בכוח כוחות צבא אמריקנים, בפיקוד של קיט קרסון, יותר מ-8,000 נשים, גברים וטף מבני הנאוואחו מבתיהם, לאחר סדרת ניסיונות כושלים להקטין את הטריטוריה שלהם, שרובם נתקלו בהתנגדות אלימה. באירוע המכונה כיום הצעדה הארוכה של הנאוואחו הוצעדו השבויים מאריזונה לפורט סמנר, כשרבים מתו לאורך המסלול. ארבע שנים אחר כך חתמו בני הנאוואחו על הסכם לפיו עברו לשמורה באזור ארבע הפינות המכונה כיום אומת נאוואחו. זוהי שמורת האינדיאנים הגדולה ביותר בארצות הברית, על שטח של 70,000 קילומטרים רבועים, שבו התגוררו בשנת 2000 מעל ל-180,000 תושבים.