הקו משרת את הקומונות המזרחיות והדרום מזרחיות של הבירה, והוא עובר בקומונות פרובידנסיה, לאס קונדס, לה ריינה, לה פלורידה, מאקול, פניאלולן, ניוניואה ופואנטה אלטו. מסלולו מתחיל בתחנת "טובאלבה", המשותפת לו ולקו 1. משם ממשיך הקו מתחת לאדמה לאורך שדרת טובאלבה לתעלת המים המלאכותית סן קרלוס עד למפגש עם כביש הטבעת אמריגו וספוצ'י שם הוא פונה וממשיך את דרכו דרומה. הקו נותר מתחת לאדמה בקטע של כביש הטבעת שנקרא שדרת אוסה, ויוצא לאחר חציית שדרת גרסיה. וממשיך מעל פני האדמה לאורך החלק הדרומי של כביש אמריגו וספוצ'י עד לתחנת "ויקוניה מקאנה", משם יוצא קו 4A. לאחר תחנה זו, הקו יורד לרגע מתחת לפני האדמה תוך שהוא פונה לעבר שדרת ויקוניה מקנאנה, ומאוחר יותר מתגלה כוויאדוקט מוגבה אחרי תחנת "ויסנטה ואלדס". באופן זה הוא מתקדם עד שהוא מגיע לסביבתה של קומונת פואנטה אלטו, שם הוא יורד שוב מתחת לאדמה בתחנת "לאס מרסדס" עד התחנה הסופית שלו ב"פלאסה דה פואנטה אלטו".
באוגוסט 2007 הושקו בקו 4 שירות קווי אקספרס בשעות העומס של הבוקר. שהופעלו תחילה בין השעות 6:00 ל-9:00 בבוקר. במסגרת שירות האקספרס, שירות הרכבות בקו 4 נחלק לשני מסלולים: "המסלול האדום" ו"המסלול הירוק". ישנן 9 תחנות חשובות בהן עוצרת הרכבת במסגרת שני המסלולים: "טובאלאבה", "פרנסיסקו בילבאו", "פלאסה אגניה", "מאקול", "ויקוניה מקאנה", "ויסנטה ואלדס", "אליסה קוראה", "הוספיטל סוטרו דל ריו", ו"פלאסה דה פואנטה אלטו". אך בנוסף ל-9 התחנות הללו הרכבת במסלול הירוק עוצרת רק בתחנות "כריסטובל קולון", "סימון בוליבאר", "גרסיה", "קילין", "רוחאס מגאיאנס", "סן חוסה דה לה אסטרייה" ו"פרוטקטורה דה לה אינפנסיה". ואילו הרכבת במסלול האדום עוצרת בנוסף לתחנות המשותפות רק בתחנות "פרינסיפה דה גאלס", "לוס אוריינטלס", "לוס פרזידנטס", "לאס טורס", "טרינידד", "לוס קייאייס" ו"לאס מרסדס". בדצמבר של אותה שנה לאור ההצלחה של קווי האקספרס בשעות הבוקר שחסכו כ-10 דקות בממוצע, הורחב השירות גם לשעות העומס של הערב בין 18:00 ל-21:00. ובשנת 2015 נוסף שירות של קווי האקספרס בקו 4 גם בין 12:00 ל-15:00.
ביוני 2018 הוכרז על הארכה של 4 ק"מ ובנייה של שלוש תחנות נוספות בחלקו הדרומי של הקו, שיחברו בין תחנת "פלאסה פואנטה אלטו" לאזור באחוס דה מאנה, פרויקט זה אמור להיחנך בשנת 2025. קו 4 הוא אמנם הקו השני באורכו במערכת, אך בשנת 2019 הוא ריכז רק 14.5% מהנסיעות במערכת כולה, מה שמציב אותו במקום הרביעי בלבד בקטגוריה זו. קו 4 היה אחד מהקווים שנפגעו בצורה הקשה ביותר מגל המחאות ב-2019 כאשר ב-2018 הוא ריכז כ-16.5% מהנסיעות (לפני חנוכתו של קו 3) אך גם בשנת 2018 הוא היה רק הרביעי בקטגוריה זו.
קו 4A.
קו 4A הוא הסתעפות של קו 4 והוא נחנך ב-16 באוגוסט 2006. הוא עובר בקומונות לה פלורידה, לה גראנחה, סן רמון ולה סיסטרנה. הקו נפרס לאורך 7.7 ק"מ ויש לו שש תחנות בלבד, מה שהופך אותו לקו הקצר ביותר במערכת, כשהמסלול השלם של הקו המזוהה עם הצבע התכלת אורך כ-12 דקות. ראשיתו של הקו היא בתחנת "ויקוניה מקאנה", משם הוא ממשיך בתוך תעלה במקביל לחלק הדרומי של כביש הטבעת אמריגו וספוצ'י, שם ממוקמות תחנות המחוברות לשכונות הסמוכות באמצעות גשרים להולכי רגל שעוברים מעל הכביש המהיר. הקו מסיים את מסלולו בתחנת "לה סיסטרנה" המשותפת לו ולקו 2. בהתאם להיותו הקו הקצר ביותר הוא גם תופס את הנתח הקטן ביותר מכלל השימוש ברשת עם 2.3% מהנסיעות בלבד בשנת 2019.
קו 5.
קו 5 הוא קו הרכבת התחתית השלישי שנחנך בבירה, והוא מחבר את האזורים של דרום מערב ודרום מזרח העיר אחד לשני דרך מרכז העיר במסלול שמסתעף בצורת האות חי"ת. הוא כולל 30 תחנות הנפרסות לאורך 29.7 ק"מ, מה שהופך אותו לקו הארוך ביותר ברשת, והמסלול השלם שלו המזוהה עם הצבע הירוק אורך כ-50 דקות. כשהקטע הראשון שלו בין התחנות "בקדאנו" ו"בייאוויסטה דה לה פלורידה" נפתח ב-5 באפריל 1997. מאוחר יותר הוא הוארך מערבה, תחילה ל"סנטה אנה" ב-4 במרץ 2000, ובהמשך ל"קינטה נורמל" ב-31 במרץ 2004. מדרום, תחנת "ויסנטה ואלדס" נפתחה ב-30 בנובמבר 2005. כשבשנת 2006 הוכרז על הארכה חדשה לדרום-מערב העיר, שחלקה הראשון בין תחנת "פודאוול" ל"קינטה נורמל" נחנך ב-12 בינואר 2010, בעוד המקטע לתחנת "פלאסה דה מאיפו" שהפך את הקו לארוך ביותר ברשת נחנך ב-3 בפברואר 2011.
קו 5 עובר בקומונות מאיפו, פודאוול, לו פראדו, קינטה נורמל, סנטיאגו, פרובידנסיה, ניוניואה, מאקול, סן חואקין ולה פלורידה. המסלול ממערב מתחיל בתחנת "פלאסה דה מאיפו", ואז ממשיך בוויאדוקט לתחנת "דל סול", שם הוא יורד מתחת לפני הקרקע בתחנת "בראנקאס", וחוצה את מה שמכונה המרכז ההיסטורי של העיר. הקו, לאחר שעבר מתחת לפלסה דה ארמאס ומוזיאון באייס ארטס בתחנות בעלות אותם שמות, פונה דרומה בסמוך לפלסה "בקדאנו" ועובר מתחת לפארק בוסטמאנטה, עד שהוא יוצא באזור סדנאות סן אאוחניו, ועולה בצורת ויאדוקט מעל שדרת "ויקוניה מקאנה". במהלך הקטעים האחרונים של המסלול הקו יורד שוב מתחת לפני הקרקע לפני תחנת "בייאוויסטה דה לה פלורידה" ומסיים בתחנת "ויסנטה ואלדס", המשותפת לו עם קו 4.
בנובמבר 2008 לאור ההצלחה של קווי האקספרס בקו 4, היה קו 5 לקו השני בו הושק פתרון זה. קווי האקספרס פועלים בין השעות 6:00 ל-9:00 בבוקר, ושוב בין השעות 18:00 ל-21:00 בערב. במסגרת שירותי האקספרס, שירות הרכבות בקו 5 נחלק לשני מסלולים, "המסלול האדום" ו"המסלול הירוק". ישנן 12 תחנות חשובות המשותפות לשני המסלולים: "פלאסה דה מאיפו", "לגונה סור", "פודאוול", "סן. פבלו", "סנטה אנה", "פלאסה דה ארמאס", "באייס ארטס", "בקדאנו", "אירראסאבל", "ניובלה", "בייאוויסטה דה לה פלורידה" ו"ויסנטה ואלדס". ובנוסף ל-12 התחנות הללו הרכבת במסלול הירוק עוצרת רק בתחנות "דל סול", "לאס פרסלאס", "לו פראדו", "גרוטה דה לורדס", "קומינג", "סנטה איזבל", "רודריגו דה אראיה", "קאמינו אגריקולה" ו"פדררו". בעוד במסלול האדום עוצרת הרכבת מלבד בתחנות המשותפות רק בתחנות "סנטיאגו בוארס", "מונטה תבור", "בראנקאס", "בלנקאדו", "קינטה נורמל", "פארקה בוסטמאנטה", "קרלוס ואלדובינוס", "סן חואקין" ו"מיראדור".
קו 5 מחבר בין רובעי המגורים שבמערב ובדרום מזרח הבירה ובשנת 2019 הוא ריכז 17.5% מהכלל הנסיעות ברשת מה שמציב אותו במקום השני בקטגוריה זו אחרי קו 1.
קו 6.
קו 6 של הרכבת התחתית של סנטיאגו, נחנך ב־2 בנובמבר 2017. הוא עובר בעיר מדרום מערב לצפון מזרח בצורת האות נ"ון, והוא עובר בקומונות סריוס, פדרו אגירה סרדה, סן מיגל, סן חואקין, סנטיאגו, ניוניואה ופרובידנסיה. הוא כולל 10 תחנות הפרוסות לאורך 15.3 ק"מ, והמסלול השלם של קו 6 המזוהה עם הצבע הסגול אורך כ-19 עד 20 דקות.
המסלול של קו 6 מתחיל בדרום מערב העיר בתחנת "סריוס", בצומת המחבר בין שדרות פדרו אגירה סרדה, דפרטמנטל ובוסאטה. משם הוא ממשיך לאורך שדרת קרלוס ואלדיבינוס, שם ממוקמות התחנות "לו ויאדור" ו"פרזידנטה פדרו אגירה סרדה". בהמשך המסלול עובר קו 6 בשכונת פרנקלין, שם נמצאות התחנות "פרנקלין" ו"ביו ביו", ואז הוא פונה לרחובות קרלוס דיטבורן ושדרת גרסיה, שם ממוקמות התחנות "ניובלה" ו"אסטדאיו נסיונל" (האצטדיון הלאומי) בהתאמה. משם ממשיך המסלול של קו 6 לשדרת פדרו ולדיביה בה נמצאות התחנות "ניוניואה" ו"אינס דה סוארס", כשהמסלול מסתיים בתחנת "לוס לאונס" המשותפת לקווים 6 ו-1 בצומת שדרות פרובידנסיה ושוודיה בגזרה הצפון מזרחית של סנטיאגו.
המסלול של קו 6 כמעט לכל אורכו נוסע מדרום ובמקביל לקו 1 מה שמסייע בהפחתת העומס על קו 1 שיותר משליש ממשתמשי הרכבת התחתית נוסעים בו. בנוסף קו 6 הוא הקו הראשון עם רכבות בעלות מערכות של טייס אוטומטי, דלתות משולבות עם הרציפים ומערכת אספקת חשמל עילית. עד שנת 2028 צפויה להתבצע הארכה של 1.4 ק"מ לקו 6 ותחנה חדשה בשם איסדורה גוינאצ'אה צפויה להיבנות, כדי לאפשר שילוב עם קו 7 העתידי.
קו 6 הוא קו יחסית קצר ובשנת 2019 הוא ריכז 5.8% מכלל הנסיעות ברשת, מה שממקם אותו במקום השישי מתוך שבעת הקווים הפעילים בקטגוריה זאת.
תחנות.
רשימת תחנות הרכבת תחתית בסנטיאגו (תחנות מעבר בין קווים מודגשות ומסומנות).
ברכבת התחתית של סנטיאגו יש סדרה של תחנות שמעולם לא נבנו או שלא נכנסו לשימוש, המכונות בדרך כלל "תחנות רפאים". חלקן מוזכרות במהלך הנסיעה כמו תחנת "ליברטד", הנמצאת בין התחנות "קומינג" ו"קינטה נורמל" בקו 5, ותחנת "אצ'ווריה" הנמצאת בין התחנות "לה סיסטרנה" ו"סן רמון" בקו 4A.
תוכניות עתידיות.
לצד שבעת הקווים הפועלים כיום, ישנו קו נוסף בבנייה ושני קווים בתהליך תכנון. בשנת 2014 הוכרז על הרחבת קו 3 לקיליקורה וקו 2 לאל בוסקה וסן ברנרדו, והוספת שבע תחנות חדשות ו-8.8 ק"מ לרשת עד 2023.
ב-1 ביוני 2017 הכריזה הנשיאה מיצ'ל בצ'לט על מתווה קו 7 העתידי שאמור להיחנך בשנת 2028. בו יהיו 21 תחנות לאורך רשת של 25 ק"מ בין רנקה שבצפון מערב העיר וויטקורה שבצפון מזרח העיר. שצפוי להפחית את העומס מקו 1.
ביוני 2018 הכריז הנשיא סבסטיאן פיניירה בנאומו השנתי על התחלת תהליך התכנון להקמת שני קווי רכבת תחתית חדשים: קו 8 אשר יחבר את הקומונות של לה פלורידה ופואנטה אלטו עם פרובידנסיה, ואילו קו 9 שיגיע ממרכז העיר לקומונת לה פינטנה, אחת הקומונות האחרונות שעדיין לא מחוברת לרכבת התחתית. בנוסף, קו 4 יורחב בשלוש תחנות כדי להגיע לרובע באחוס דה מאנה בפואנטה אלטו, וקו 6 יורחב בתחנה נוספת לקישור עם קו 7.
תחנות הקווים העתידיים.
התחנות בקווים 7, 8 ו-9 המתוכנינים לשנת 2028.
קישוריות.