בשנת 550 לפנה"ס השתלט כורש על מדי שהפכה לחלק מהממלכה האחמנית. ארבע שנים לאחר מכן, אזר קרויסוס מלך לידיה אומץ, והתקיף את הפרסים. קרויסוס נועץ באורקל לפני הקרב, ונסמך על נבואתה כי אם יתקיף תגיע ממלכה גדולה אל קיצה. בדיעבד הסתבר כי האורקל כיוונה ללידיה, ממלכתו שלו, ובשנת 546 הסתערו צבאות כורש וכבשו את לידיה ואת ברית הערים של ליקיה, ישות עצמאית קטנה בדרום-מערב אסיה הקטנה. הפרסים הגיעו עד לים האגאי ואף חצו אותו וכבשו את תראקיה. בכך החלה תקופה בת יותר ממאתיים שנים, שנמשכה עד שנת 334 לפנה"ס, עת כבש אלכסנדר הגדול את אסיה הקטנה מידי הפרסים.
במסגרת הממלכה האחמנית חולקה אסיה הקטנה, כמו האימפריה הפרסית כולה, למחוזות (סטרפות), ובראש כל אחד מהם עמד סטרפ (בתנ"ך אֲחַשְׁדַּרְפָּן). מחוזות אסיה הקטנה היו יאונה (איוניה), פמפיליה, פפלגוניה, קפדוקיה, קאריה, לידיה, קיליקיה וארמניה. הרודוטוס חילק את הממלכה האחמנית ל-20 מחוזות לפי העמים שנכללו בהם והיקף המיסים שנדרשו לשלם, ואסיה הקטנה כוסתה לפי חלוקה זו על ידי מחוזות 1, 2, 3, 4 ו-13. דריווש הראשון הקים את דרך המלך הפרסית שקישרה את סרדיס בלידיה אל שושן בפרס, וחצתה אגב כך את כל אסיה הקטנה ממזרח למערב.
המרד האיוני ומלחמות פרס-יוון.
נראה כי משך 50 שנה נשמר שקט יחסי ברחבי אסיה הקטנה. ערי איוניה במערב נהנו ממידה רבה של אוטונומיה תחת השלטון הפרסי, אך סבלו מזרועם הקשה של שליטים מקומיים שמונו לתפקידם על ידי הפרסים, מעול המיסים ומחובת השירות הצבאי שנכפתה עליהן. בשנת 500 לפנה"ס לערך, מרדו ערי איוניה בפרסים בסיוען של אתונה ושל ארתריאה, והמרד התפשט לאורך כל חופי הים האגאי. המרד דוכא תוך שש שנים והוכרע באופן סופי בקרב לאדה בשנת 494 לפנה"ס. מילטוס הושמה במצור וחרבה. הפרסים לא הענישו את הערים המורדות, אלא הרגיעו את התסיסה שגרמה למרד על ידי הדחת שליטיהן הטיראנים וכינון משטר דמוקרטי בחלק מהן. לעומת זאת, העזרה אותה הגישו ערי יוון ואתונה בראשן למורדים, שימשה לדריווש הראשון ולקסרסס אחריו, אמתלה לפלוש ליוון.
מלחמת פרס–יוון נערכה משני צידיו של הים האגאי עד שהוכרעה באופן סופי לטובת היוונים בקרב מיקאלה שבאיוניה בשנת 479 לפנה"ס. מפלת הפרסים הביאה להתבססותה של אתונה כמעצמה, למרידה חוזרת של ערי החוף האגאי, ולהקמת הליגה האטית-דלית ב-477 לפנה"ס. ליגה זו שמה לה למטרה, בין היתר, לשחרר את היוונים שהיו תחת השלטון הפרסי באיוניה ובמספר איים בים האגאי. הלכה למעשה השתייכו כל ערי החוף האגאי באסיה הקטנה לליגה זו, ולא לממלכה הפרסית, עד לפירוק הליגה בשנת 404 לפנה"ס. הדבר זכה לאישור גם בשלום קאליאס משנת 449 לפנה"ס, בין אתונה לפרסים, לפיו ערי המדינה היווניות באסיה הקטנה שוחררו מעול השלטון הפרסי, על המושלים הפרסים נאסר להתקרב לחופי הים האגאי באסיה הקטנה למרחק הקטן ממרחק שלושה ימי הליכה, ואוניות פרסיות היו מנועות מלהפליג בים האגאי ובים התיכון מערבית לפייסליס שבליקיה.
המאה ה-4 לפנה"ס.
המאה ה-4 לפנה"ס נפתחה במלחמה הקורינתית ביוון שפרצה בשנת 395 לפנה"ס ואשר במהלכה נצבו הפרסים תחילה לצידה של אתונה ולאחר מכן צידדו בספרטה. המלחמה הסתיימה עם כינוסה של ועידת השלום בסרדיס בשלהי שנת 387 לפנה"ס, ובה נתקבל המתווה הבסיסי של שלום אנטלקידס כפי שנקבע בהחלטתו של המלך הפרסי ארתחששתא השני:
התוצאה החשובה ביותר של שלום אנטלקידס הייתה חידוש השליטה המוחלטת של ממלכת פרס באיוניה ובחלקים של הים האגאי. לאחר למעלה ממאה שנים של מרידות ומאבקים, שוב שלטה ממלכת פרס באיוניה ובכל אסיה הקטנה. מצב זה הוסיף להתקיים כחמישים שנים נוספות, עד שאלכסנדר הגדול כבש את אנטוליה, הכריע את האימפריה הפרסית כולה והחלה התקופה ההלניסטית.
אסיה הקטנה בתקופה ההלניסטית.
העידן ההלניסטי נפתח בסוף המאה ה-4 לפנה"ס, עם תחילת מסעות אלכסנדר הגדול, מלך מוקדון, בצפון יוון ודרום מקדוניה של היום, לכיבוש הממלכה האחמנית הפרסית, ועם הכרעתה תוך שנים ספורות. אסיה הקטנה, השוכנת בנקודת המפגש של אסיה ואירופה, הייתה הטריטוריה הפרסית הראשונה שנכבשה על ידי אלכסנדר הגדול. הצלחותיו במלחמותיו בחבל ארץ זה במשך השנה הראשונה למסעות כיבושיו שימשו במידה רבה מפתח להמשך משימתו בהכרעת הפרסים. בשנת 334 לפנה"ס חצה אלכסנדר הגדול את ההלספונטוס (כיום מצר הדרדנלים) אל אסיה הקטנה. איוניה ואזורים אחרים באנטוליה היו בעלי קשר חזק לתרבות היוונית וראו באלכסנדר משחרר מהעול הפרסי, אך אחרות כמו הליקרנסוס התנגדו לו ולהכנעתן נדרש מצור ממושך. הקרב המשמעותי הראשון בין צבאו של אלכסנדר הגדול לצבא הפרסי היה קרב גרניקוס שהתחולל בשנת 334 לפנה"ס בסמוך לאתר העיר טרויה בצפון מערב טורקיה של ימינו. אלכסנדר ביסס את שלטונו בכל חלקה המערבי של אסיה הקטנה, והשלים את כיבושה המלא בקרב איסוס בסוף שנת 333 לפנה"ס.
לאחר מותו של אלכסנדר בשנת 323 לפנה"ס, נלחמו יורשיו, הדיאדוכים, על השליטה באימפריה שהותיר. מקץ מאבקי כוח, מלחמות ותככים בלתי פוסקים, השתלטתה האימפריה הסלאוקית על אסיה הקטנה לאחר שהביסה את כוחותיו של ליסימאכוס בקרב קורופדיום בשנת 281 לפנה"ס. עם זאת אחיזתה של הממלכה הסלאוקית באסיה הקטנה הייתה שברירית.
שבטים גאליים פלשו לאזור באמצע המאה ה-3 לפנה"ס והתיישבו בגלטיה במרכז אסיה הקטנה, תוך שהם מעניקים לה את שמם. לצידה של השושלת האטלידית מפרגמון, בת בריתם של הרומאים, התבססו מספר ממלכות עצמאיות ועצמאיות למחצה ברחבי אסיה הקטנה. קפדוקיה שבמרכז מערבה של אסיה הקטנה הכריזה על עצמה כממלכה עצמאית בסביבות שנת 250 לפנה"ס והייתה גם היא לבת בריתם של הרומאים. לאורך חופי הים השחור הוקמו פונטוס בצפון-מזרחה של אסיה הקטנה וביתיניה בצפון-מערבה. ממלכת ארמניה הוקמה בשנת 189 לפנה"ס סביב ימת ואן במזרח אנטוליה, והחלה גם היא לנגוס בשטחיה של הממלכה הסלאוקית לאורך מאה השנים שלאחר מכן.
מעורבותה של הרפובליקה הרומית באזור החלה בקרב מגנסיה בלידיה בשנת 190 לפנה"ס, בו הביסו הרומאים את אנטיוכוס השלישי, מלך הסלאוקים, ולאחריו כפו עליו את שלום אפאמיאה המשפיל. בתחילת המאה ה-1 לפנה"ס כבר כבשו הרומאים את ביתיניה, והשתלטו על כל חלקה המערבי של אסיה הקטנה עד קפדוקיה. גנאיוס פומפיוס מגנוס שיעבד את ממלכת ארמניה בשנת 66 לפנה"ס והכריע את פונטוס בשנת 65 לפנה"ס. בכך באה התקופה ההלניסטית באסיה הקטנה לסופה.
אסיה הקטנה בתקופה הרומית.
תוך פחות מ-70 שנה, השלימו הרומאים את השתלטותם על אסיה הקטנה בשנת 65 לפנה"ס, והתקדמותם מזרחה נעצרה מעתה והלאה רק על ידי הפרתים. בכך נפתחה תקופה של כ-450 שנות שלטון רומי באסיה הקטנה. לאורך תקופה זו לא נשמרה חלוקה שלטונית קבועה בשטחי טורקיה של ימינו. בשנת 120 לספירה היו באסיה הקטנה שש פרובינקיות - אסיה, קפדוקיה, גלטיה, ביתיניה ופונטוס, ליקיה ופמפיליה וקיליקיה. לאלה נוספו ארמניה וסוריה אשר כללו חלקים מאסיה הקטנה ותראקיה באירופה. בשלבים מוקדמים יותר היה מספר הפרובינקיות גדול בהרבה וכלל גם את קאריה, לידיה, ליאקוניה, פיסידיה, ביתיניה, שתי פרובינקיות נפרדות בפריגיה, פפלגוניה, הלספונטוס, הונוריאס, קומגנה ואיסאוריה. ליקיה ופמפיליה היו פרובינקיות נפרדות, וקפדוקיה, ארמניה וגלטיה נחלקו כל אחת לשתי פרובינקיות נפרדות. הפרובינקיות היו מאוגדות בשתי דיוקסיות - זו של אסיה במערב שנהנתה משגשוג, וזו של פונטוס במרכז ובמזרח אשר הושפעה מהמאבקים הבלתי פוסקים בין הרומאים לפרתים.
בעוד שפונטוס נחשבה למטרד שחוסל תוך 30 שנה, הייתה האימפריה הפרתית יריב מר ושווה ערך לרומאים. הפרתים התבססו ככוח משמעותי במזרח לאחר שקיעתה של הממלכה הסלאוקית, ובמאה ה-1 לפנה"ס החלו שתי האימפריות להתעמת זו עם זו. מחד ראו הרומאים בפרתים בני תרבות שניתן לבוא עימם במגעים דיפלומטים, ומאידך עושרם ושטחם של הפרתים קרצו להם. לקראת אמצע המאה ה-1 לפנה"ס נגלה עימות צבאי מזוין בין שתי האימפריות. מרקוס ליקיניוס קראסוס פלש בשנת 53 לפנה"ס למסופוטמיה. קראסוס ומחצית מחייליו מצאו את מותם בקרב חרן, ורוב האחרים נישבו או ניפצעו. הקרב נחרת כמפלה מבישה בזכרונם של הרומאים, בין היתר בשל כך שהפרתים "שבו" את "נשר הזהב", נס הלגיון הרומי. אלה הושבו לרומא על ידי הקיסר אוגוסטוס רק בשנת 20 לפנה"ס.
בשנת 55, בתקופתו של נירון קיסר, שוב פרצו מספר מלחמות בין הפרתים לרומאים, ואלה באו לכלל סיום בהסכם שלום שהשליט שקט באזור בשנת 63. שלום זה נשמר עד שנת 113, עת פלש טראיאנוס לפרתיה והביא בכך את האימפריה הרומית לשיא גודלה. משלב זה שוב לא היוו הפרתים יריב שווה ערך לרומאים.