בשלהי 1845, לאחר כניסתו לתפקיד, שלח הנשיא ג'יימס פולק את הגנרל זאכרי טיילור, לימים נשיאה ה-12 של ארצות הברית ביחד עם עוד 1,500 חיילים אמריקנים לאזור נהר הריו גראנדה. בפקודתו של פולק, צעדו החיילים בפיקודו של טיילור לקורפוס כריסטי, צפונית לנהר, חלק שנחשב בשליטה מקסיקנית. כחודש לאחר מכן, באפריל 1846, תקפו המקסיקנים ונהדפו על ידי הכוח של טיילור, שהיה גדול מכדי שיוכלו להתמודד מולו. בעקבות התקרית, שהייתה עילה למלחמה, ביקש פולק מהקונגרס של ארצות הברית להכריז מלחמה על מקסיקו.
קומודור ג'ון דרייק סלואוט (John Drake Sloat) נשלח לכבוש את קליפורניה מצפון. בעזרת ספינות של חיל הים האמריקאי באוקיינוס השקט ובעזרת הבדלנים המקומיים ביבשה שסייעו לו בכיבוש ערים חשובות הצליח סלואוט לכבוש את קליפורניה מידי מקסיקו.
כוח גדול נוסף בפיקודו של סטיבן קירני, כבש את סנטה פה שבניו מקסיקו והמשיך על מנת לחבור לכוחותיו של סלואוט במרכז קליפורניה כדי להשלים את הכיבוש. ב-13 בינואר 1847 נחתם הסכם קאוונגה (Cahuenga) שהגדיר את קליפורניה כשטח אמריקני וקבע שחרור של שבויים משני הצדדים.
את הכוח, בפיקודו של טיילור, ניסה לעצור כוח מקסיקני גדול בפיקודו של נשיא מקסיקו בכבודו ובעצמו - הגנרל אנטוניו לופס דה סנטה אנה. האחרון הובס בקרב בואנה ויסטה בקואווילה שבצפון מקסיקו של היום.
במרץ 1847 פתח פולק חזית נוספת כאשר שלח כוח צבאי חסר תקדים בגודלו, בפיקודו של הגנרל וינפילד סקוט, לכבוש את מקסיקו סיטי.
ב-2 בפברואר 1848 נחתם הסכם גואדלופה אידלגו שסיים את המלחמה. עיקרי ההסכם היו קביעת הריו גראנדה כגבול בין שתי המדינות בטקסס כאשר השטחים שנכבשו מדרום לו הוחזרו למקסיקו. ארצות הברית קיבלה את השליטה על שטחי קליפורניה, נבדה, יוטה, אריזונה ושטחים מקולורדו, ויומינג, וניו מקסיקו בתמורה לסכום של 18.25 מיליון דולר. (כ-630 מיליון דולר במונחים של היום). במהלך המלחמה נהרגו (הערכות) כ-20,000 חיילים אמריקאים וכ-25,000 חיילים מקסיקנים.
הגורמים להכרעת המלחמה.
יתרונה של ארצות הברית במלחמה היה ברור. המקסיקנים עדיין השתמשו במוסקטים ישנים מתקופתו של נפוליאון בונפרטה, בעוד האמריקנים חומשו ברובים חדישים מתוצרת מקומית. גם במשאבים היה לאמריקאים יתרון משמעותי על פני הלוחמים המקסיקנים.
גדוד סנט פטריק, שהורכב מחיילים אירים קתולים, החל את המלחמה לצד הצבא האמריקאי אולם באמצע ערק למקסיקו. גרסאות שונות מסבירות את הסיבות לעריקתם של חיילי הגדוד. אחת מהן היא אפליה קשה מצד האמריקנים, ואחת נוספת היא סיבה דתית, שכן האירים קתולים כמו המקסיקנים, בניגוד לאמריקנים הפרוטסטנטים.
מרבית החיילים נהרגו בקרב צ'ורובוסקו, שהוכרע לטובת האמריקנים וקירב אותם עד כדי 10 קילומטרים בלבד ממקסיקו סיטי. כ-100 חיילים מהגדוד נתפסו ונשבו על ידי החיילים האמריקנים, ולאחר שהוטבעה על עורם האות D (עריק - Deserter) בברזל מלובן, הוצאו להורג בתלייה.
חיילי גדוד סנט פטריק נחשבים לגיבורים במקסיקו עד היום.
המאבק לרפורמה ליברלית.
ב-9 באוגוסט 1855 סנטה אנה, שהפך לדיקטטור פעם נוספת, הודח מהשלטון בידי הליברלים במה שנקרא "מהפכת איוטלה". איגנאסיו קומונפורט, ליברלי מתון, מונה לנשיא. עיקר מטרתו הייתה למצוא את האיזון הנכון בין השמרנים לליברלים במדינה.
חוקת 1857.
לאורך תקופת שלטונו של קומונפורט, נוסחה חוקה חדשה. מנסחי החוקה הקפידו לשמור על מרבית כוחה של הכנסייה הקתולית, אולם הם קבעו לראשונה שההנצרות הקתולית תהיה הדת הרשמית במקסיקו. עובדה זו לא הייתה מקובלת כמובן על מעמד הכמורה ועל הזרם השמרן, מה שגרם להחרמתו של קומונפורט על ידיהם והניח את היסודות ל"מלחמת הרפורמה" שבאה בעקבות החלת החוקה.
מלחמת הרפורמה.
מלחמת הרפורמה (Guerra de Reforma), שנחשבת מלחמה קשה ועקובה מדם שהפרידה בין שני הזרמים הפוליטיים העיקריים במקסיקו בצורה בולטת, פרצה בדצמבר 1857 ונמשכה כשלוש שנים. מרבית האנשים שהיו חלוקים בדעותיהם הצטרפו לליברלים, ששוכנעו שכוחה של הכנסייה צריך להיות מתון יותר משהיה עד פרוץ המלחמה. לאורך תקופה קצרה כיהנו שתי ממשלות בו זמנית - אחת שמרנית במקסיקו סיטי, ואחת ליברלית בוראקרוס.
המלחמה הסתיימה בינואר 1861 בניצחון של הליברלים עם חזרתם למקסיקו סיטי. בניטו חוארס, ממנהיגי הליברלים, נבחר בחודש מרץ של אותה שנה לקדנציה בת ארבע שנים כנשיא מקסיקו.
ההתערבות הצרפתית.
כחלק מהמירוץ הקולוניאלי של סוף המאה ה-19, ביקשה צרפת להרחיב את אזורי ההשפעה שלה גם ביבשת אמריקה.
נשיא מקסיקו, בניטו חוארס, עיכב את תשלומי הריבית של הלוואות שלקחה הממשלה הקודמת ממדינות זרות - דבר שהרגיז הן את הצרפתים והן את הספרדים והבריטים, שציפו לקבל ממקסיקו תשלומים. ב-31 באוקטובר 1861 חתמו שלוש המדינות על אמנת לונדון, שקבעה על ריכוז המאמצים מצד שלוש המדינות להסדר החוב של מקסיקו. כבר ב-8 בדצמבר 1861 נחתו בנמל וראקרוס כוחות ספרדים שהגיעו מקובה. הכוחות האירופיים התבססו על ההערכה שארצות הברית, שהייתה שקועה במלחמת אזרחים, תימנע מלהתערב בנעשה במקסיקו.
המלחמה הפרנקו-מקסיקנית.
כוחות צרפתיים החלו להתקדם מהחוף הקריבי לכיוון העיר פואבלה, שם נעצרו בקרב עקוב מדם שמכונה "קרב פואבלה". ב-5 במאי 1862 הוכרע הקרב, כאשר נחלו הכוחות הצרפתים תבוסה מוחצת מול צבאו של הגנרל איגנאסיו סראגוסה. הצבא הצרפתי נחשב אז לאחד הצבאות היעילים בעולם, ועל כן הניצחון נחשב למתוק כל כך בעיני המקסיקנים. עד היום נערכות ברחבי מקסיקו חגיגות המציינות את הניצחון בקרב ב-5 במאי.
בחודשים ספטמבר-אוקטובר הגיעו דרך הים גדודים רבים נוספים של חיילים צרפתים והחלה המלחמה הפרנקו-מקסיקנית. הצרפתים כבשו את וראקרוס וערכו מצור על פואבלה, עד שכבשו גם אותה. ניסיונם של כוחות מקסיקנים בהנהגתו של הגנרל איגנאסיו קומונפורט להדוף את המצור נתקל בהתנגדות קשה והובס. הצרפתים התקדמו גם מכיוון האוקיינוס השקט, חופה השני של מקסיקו, והפגיזו את אקפולקו בדרך לכיבוש מקסיקו סיטי. הכוחות הצרפתים, בפיקודו של הגנרל פרנסואה באזין, נכנסו למקסיקו סיטי ב-7 ביוני 1863.
הצרפתים ייסדו מונרכיה חדשה במקסיקו שמכונה "האימפריה המקסיקנית השנייה" והכתירו את הארכידוכס מקסימיליאן לבית הבסבורג מאוסטריה כקיסר מקסיקו "מקסימיליאן הראשון". כל זאת נעשה בתמיכת בתי המלוכה בספרד ובאוסטריה ובתמיכת הכנסייה הקתולית. בניטו חוארס ותומכיו התארגנו כצבא מקסיקני לאומי שכונה "הצבא הרפובליקני".
המלחמה לא הסתיימה. הצרפתים המשיכו בחיזוק השפעתם במקסיקו לאחר הכתרתו של מקסמיליאן הראשון כקיסר. הם המשיכו בכיבוש ערי מפתח במדינה. גוודלחרה (7 בינואר 1864), אואחאקה (9 בפברואר 1865) וגוואימאס (29 במרץ 1865) נפלו בידי הצבא הצרפתי, אולם במקביל אספו כוחות הרפובליקנים בהנהגת בניטו חוארס חיילים ונשק בעיקר במדינות הצפון, סינלואה וצ'יוואווה וכן בערים שלגדות הריו גראנדה. הקיסר מקסימיליאן הראשון הוציא צו ב-3 באוקטובר 1865 המורה על הוצאה מיידית להורג של כל מקסיקני שייתפס כשבוי בזמן מלחמה. אותו הצו היווה את הבסיס להוצאה להורג שלו עצמו, כשנתיים מאוחר יותר.
ב-1866 הכריז נפוליאון השלישי על נסיגה משטחי ההשפעה שלו במקסיקו. הצבא הרפובליקני כבש בהדרגה את צ'יוואווה, גוודלחרה ואקפולקו, בעוד הצרפתים החלו בפינוי שטחים שכבשו - גואנחואטו, מונטריי, אואחאקה ועוד.
תחיית הרפובליקה.
סיום המלחמה ב-1867 הביא את המנצחים להקמת רפובליקת מקסיקו. בניטו חוארס, מנהיג הרפובליקנים, שב למשרת הנשיא וניסח חוקה חדשה שעיקריה היו הפרדת הדת מהמדינה. הביטויים לכך היו הפקעת המרחבים הגדולים שהיו בשליטתה של הכנסייה הקתולית, הרחקת כמרים מפוליטיקה והזכות לנישואים אזרחיים עוגנה בחוקה.
בניטו חוארס.
בניטו חוארס כיהן כנשיא מקסיקו עד מותו ב-1872. עד היום נחשב חוארס, שהיה היחיד מבין נשיאי מקסיקו שדם ספרדי לא זורם בעורקיו, ללוחם חופש, רפורמטור שהקדיש את כל כולו לדמוקרטיה, לערכים ולשוויון זכויות למיעוטים, ובו בזמן פעל למודרניזציה של מקסיקו. בעיני רבים במקסיקו תופס חוארס מקום של גיבור לאומי, ויום הולדתו, ה-21 במרץ, הוא יום חג במקסיקו. מקסיקו סיטי בחרה להנציח את זכרו בכך שקראה לשדה התעופה הבינלאומי שלה על שמו.
הפורפיריאטו: הדיקטטורה של דיאס (1876–1910).
השמרנים במדינה לא ראו בעין יפה את חלוקה הסמכויות במדינה וסברו שהנשיא חוארס, ואחר כך מחליפו סבסטיאן לרדו דה טחאדה, אוצרים סמכויות רבות מדי - ועל כן חפצו בחזרה לשלטון. ב-1876 תפס את השלטון פורפיריו דיאס (Porfirio Díaz), אחד ממנהיגי הצבא. אז החלה תקופה בת כ-35 שנה, שבה היה דיאס האיש החזק במקסיקו ועל כן כונתה "פורפיריאטו". תקופת שלטונו של דיאס אופיינה בשקט יחסי מבחינה מדינית ובשגשוג וצמיחה כלכלית. הצמיחה הושגה בעיקר הודות להשקעות מבחוץ ולשיפור משמעותי בתשתיות. למרות המצב הטוב לכאורה שבה הייתה שרויה מקסיקו, תקופת ה"פורפיריאטו" אופיינה באי-שוויון בין המעמדות בחברה ופערים חברתיים היו בה עניין של מה בכך. הדיקטטורה שהנהיג דיאס ביד קשה מנעה התקוממויות ומרידות בתוך העם.
המהפכה המקסיקנית.
ב-1910 החליט פורפיריו דיאס בן ה-80 לערוך בחירות נוספות כדי לאפשר לו תקופת כהונה נוספת כנשיא מקסיקו. הוא היה בטוח בניצחונו, מאחר שדיכא כל מתמודד רציני שקם מולו. אולם, אקדמאי צעיר בשם פרנסיסקו איגנאסיו מדרו החליט לרוץ לנשיאות מול הנשיא המכהן. הגם שדיאס דאג להכניסו לכלא, צבר מדרו פופולריות גוברת והולכת בציבור המקסיקני.