להפתעתו, הרומאים הודיעו על שיגור משלחת למוקדון עצמה. פרסאוס הבין היטב שמטרתה האמיתית של המשלחת היא ריגול ולא דיפלומטיה, אולם לא היה יכול שלא לקבל אותה לראיון. לאחר מכן יצאה המשלחת לברר את עמדותיהן של המעצמות היווניות האחרות: הממלכה הסלווקית, מצרים התלמיית ופרגמון. אאומנס השני, מלך פרגמון הפתיע את הרומאים בנכונותו לקחת חלק פעיל במלחמה בפרסאוס. למעשה, לאאומנס לא הייתה תביעה מוצדקת להילחם בפרסאוס, פרט למקרה יחיד שבו פרסאוס סייע לביזנטיון להתגונן מפני השבטים התראקים, וגזל מאאומנס את הזכות לעשות זאת ולהצטייר כמגן היוונים. אאומנס הופיע בעצמו ברומא בתחילת שנת 172 לפנה"ס, ובדלתיים סגורות הרצה בפני הסנאט על מצבורי התבואה העצומים שאוגר פרסאוס, המסוגלים לכלכל 30,000 רגליים ו-5,000 פרשים למשך עשר שנים, על ההון העצום שלו המספיק לגיוס 10,000 שכירים, ועל הכמות האסטרונומית של מערכות הנשק אשר נערמות במרתפי ארמונו. פרסאוס סיכם את הרצאתו בקביעה שפרסאוס "נראה לא רק נערך למלחמה, אלא ממש מנהל אותה". דבריו של אאומנס היו חשובים לרומאים לא רק משום שהם היוו מקור מודיעיני, אלא גם משום שהם סייעו למדיניות החוץ הרומית להציג את פרסאוס כמחרחר המלחמה.
לא כל חברי הסנאט הרומי תמכו במלחמה, וחלקם האשימו את אאומנס שהוא מגזים בתיאוריו על סמך פחדיו האישיים מפרסאוס. קאטו הזקן כינה אותו "חיה טורפת". עם זאת, תומכי המלחמה היוו את הרוב המכריע, ובדיונים לא רשמיים בסנאט, כבר סוכם עקרונית על פתיחת המלחמה, ומוקדון כבר נקבעה כמשימה של אחד הקונסולים שייבחרו בשנה הבאה. לפרסאוס נודע על ביקורו של אאומנס, והוא רצה לשלוח שליחים משלו לרומא. עם זאת הרומאים הקדימו אותו ודרשו ממנו במפגיע להסביר את מעשיו. חברי המשלחת המוקדונית התקבלו ברומא לא כנציגים, אלא כפושעים. הם נחקרו בחקירות שתי וערב, חזרו למלכם עם המסקנה החד משמעית שרומא מתכוננת למלחמה.
המלחמה.
הזירה המדינית.
בקיץ 172 לפנה"ס הופיעה בפלה משלחת רומאית אשר טענה שפרסאוס חרג מההסכם שלו עם הרומאים, ולפיכך מעוניינים הרומאים להתיר את ההסכם, ועל פרסאוס להחזיר לבני בריתם של הרומאים את כל אשר הוא מחזיק בניגוד להסכם. ההכרזה הייתה מלאת סתירות, שכן ממנה השתמע שהרומאים רוצים לפרק את ההסכם ודורשים מפרסאוס לכבד אותו בו זמנית. פרסאוס לא הבין מה עליו לעשות, ושיגר בחיפזון איגרת לרומאים בה הוא מודיע שהוא מוכן לכל עיון מחדש בהסכם שבינו לבין הרומאים. תגובת השליחים הייתה הודעה על פיה מרגע זה בטלים כל ההסכמים בין רומא למוקדון. פרסאוס האמין משום מה שהוא עדיין בעמדה של משא ומתן, ושיגר משלחת נוספת לרומא. הרומאים כלל לא התירו למוקדונים להיכנס לעיר, בנימוק ש"החליט הסנאט והעם ציווה" לצאת למלחמה נגד פרסאוס. עם זאת, הסנאטורים הסכימו להיפגש עם חברי המשלחת בשדה מארס.
השליחים הודיעו שמלכם מוכן לפצות כל בן ברית של רומא אשר חש שנעשה לו עוול. התגובה הרומית הייתה שפרסאוס יכול להציע זאת רק לקונסול הממונה על המלחמה במוקדון. הרומאים החלו במאמץ מדיני לבודד את מוקדון לחלוטין. אאומנס מלך פרגמון, אריארטס הרביעי, מלך קפדוקיה ואף מסיניסה מלך נומידיה הודיעו על כוונתם להצטרף למלחמה נגד מוקדון. מועצת העוצרים של תלמי השישי הצהירה על נכונותה לציית לכל הוראה מרומא. אנטיוכוס הרביעי הצהיר על נייטרליות. פרסאוס תלה תקוות רבות בגיסו, פרוסיאס השני, מלך ביתיניה, אולם בלחץ הרומאים הכריז גם הוא על נייטרליות. היחיד שהביע תמיכה בפרסאוס היה קוטיס הרביעי מלך אודריסה. במהלך הסתיו של אותה שנה, הופיעה ביוון משלחת רומאית נוספת בראשות קווינטוס מרקיוס פיליפוס, אשר לוותה באלף לגיונרים. המשלחת נועדה להבטיח שאף מדינה ביוון לא תתמוך בפרסאוס. התעמולה הרומית הציגה את פרסאוס כאשם בכל הבעיות הכלכליות והמדיניות ביוון. כמו כן חודשו נגדו ההאשמות על רצח דמטריוס, ואף נטען שהוא ניסה להתנקש באאומנס.
פרסאוס פנה אל מרקיוס פיליפוס בבקשה להיפגש עמו. פיליפוס הסכים, ופרסאוס נפגש עמו בתסאליה. פרסאוס התחנן בפניו להעלות לדיון מחדש בסנאט את המלחמה, והצליח בסופו של דבר להבטיח שביתת נשק של חצי שנה. בינתיים המשיך פיליפוס במשימתו המקורית, ודרש מערי בויאוטיה הבטחת נאמנות. הליגה הבויאוטית שלחה משלחת אחת בשם כל הערים שבה, בבקשה לברית עם רומא. פיליפוס השיב שרומא אינה מכירה בליגה הבויאוטית, ועל כל עיר לפנות בנפרד. עם זאת, מספר ערים בליגה, ובראשון קורונאה והליארטוס, ביקשו להישאר בלתי תלויות, ואף פנו אל פרסאוס בבקשה שיציב חילות מצב משלו בהן. לתדהמתן, פרסאוס סירב בטענה שאינו יכול להפר את שביתת הנשק שלו עם רומא. הוא סבר שבכך יקנה את אמון הרומאים, אולם למעשה רק הפסיד בכך בני ברית חשובים. משלחת מוקדונית נוספת שיצאה לרומא, חזרה בלי תוצאות מיוחדות. פרסאוס כינס את מועצת המלוכה והציג בפניה את המסקנה המתבקשת שרומא מבקשת פשוט להחריב את מוקדון כליל. במועצה התקבלה ההחלטה לצאת למלחמה.
קרבות ראשונים.
עם תחילתה של שנת 171 לפנה"ס, פרסאוס גייס את צבאו במהירות. הצבא המוקדוני כלל בסך הכול 29,000 חיילים. קוטיס הרביעי שלח לעזרתו 2,000 תראקים, ו-12,000 שכירי חרב. בסך הכל כלל הצבא המוקדוני 43,000 חיילים מהם 4,000 פרשים. המשימה "מוקדון" נפלה בידי הקונסול הרומי פובליוס ליקיניוס קראסוס. כוחו של קראסוס כלל שני לגיונות, ועוד שני לגיונות ופרשים מבנות הברית האיטלקיות של רומא. לכוחו הצטרפו חילות משלוח מפרגמון, נומידיה, אפולוניה, הליגה האיטולית, שבטים תסאלים והליגה האכאית. לטענתו של פוליאינוס, הצבא הרומי כלל גם פילי מלחמה שסופקו בידי אנטיוכוס הרביעי. בסה"כ כלל הכוח הרומי 40,000 חיילים. תוכנית המלחמה המוקדונית הייתה לא לנסות לנצח במלחמה, אלא רק לעכב את הניצחון הרומי ככל האפשר עד שיסכימו הרומאים לתנאי שלום, ולו גם קשים.
באביב 171 חצה קראסוס את הים האדריאטי ונחת ביוון. קראסוס נע דרך אפירוס ואתאמניה, מתוך כוונה לכבוש את תסאליה ולפרוץ דרכה אל מוקדון. פרסאוס החליט להקדים אותו, ונע בעצמו אל תסאליה. כוונתו הייתה לייצב קו חזית על הנהר פיניאוס החוצה את צפון תסאליה. ערים תסאליות רבות קיבלו את מרותו, והוא עקף את אלו ששמרו אמונים לרומא. במקביל, קראסוס קבע את מחנהו חמישה קילומטרים צפונית ללאריסה. פרסאוס קיווה לגרור אותו לקרב, ועל כן קבע את מחנהו שלו לא רחוק משם. עם זאת, להוציא התנגשויות קטנות של פטרולים לא קרה דבר. פרסאוס העז יותר, והוציא את כוחותיו מהמחנה סמוך ממש לרומאים. קראסוס החליט להוציא מהמחנה את הפרשים והרגליים הקלים, ופרסאוס תקף במהירות. הקרב התנהל על גבעה בשם קאליקינוס, וכונה לפיכך "קרב קאליקינוס". הקרב הסתיים בניצחון מוקדוני. 2,200 רומאים נהרגו ו-600 נפלו בשבי. הרומאים הפילו את האשמה בתבוסה על בני בריתם האיטולים, שלטענתם נמלטו בחוסר סדר וגרמו לבהלה.
חלק מקציניו של פרסאוס דרשו לנצל את הניצחון ולצאת למרדף על המאסף הרומי, אשר הורכב מבני ברית פרגמונים ותסאלים. עם זאת, פרסאוס סבר שבלי מרדף סיכוייו להשיג הסכם שלום טוב גדולים יותר. הוא שיגר אל קראסוס שליחים עם בקשה לתנאי שלום. קראסוס דרש לא פחות מהתמסרות מוחלטת של פרסאוס, ממלכתו ועמו לידי רומא. הצהרה זו גרמה לייאוש במחנה המוקדוני, אולם פרסאוס לא ויתר ושיגר שוב ושוב שליחים אל קראסוס עם הצעות כופר גדולות יותר ויותר. כעת הבין פרסאוס סופית שהרומאים מנהלים נגדו מלחמת השמדה, והוא איבד כליל את רוח התעוזה והיוזמה שלו.
היוזמה המוקדונית.
פרסאוס עשה ככל יכולתו כדי לסלק את הרומאים מתסאליה. קראסוס לעומת זאת, התכוון רק להחזיק מעמד באזור עד שתגיע תגבורת. קראסוס הורה לאנשיו להתחיל ולאגור תבואה לקראת החורף הקשה, בעוד פרסאוס עשה מאמצים להפריע להם. כדי להקשות עליו, העביר קראסוס את מחנהו מעיר לעיר. פרסאוס פתח בהתקפה על הלקטים הרומאים, ולקח בשבי 600 מהם. לאחר מכן הוא תקף יחידה של 800 חיילים רומאים, אשר מיהרו לסגת לגבעה ולהיערך להגנה. לקראסוס נודע על כך, והוא מיהר לשלוח תגבורת לרומאים הנצורים, אשר כללה גם פילי מלחמה ופרשים נומידיים. פרסאוס מיהר לשגר קדימה את יחידות הפלנקס, אולם איבד 300 רגליים ו-24 פרשים לפני שהתגבורת שלו הספיקה להיערך. טיטוס ליוויוס מציין שעל פי חלק מהמקורות שני הצדדים חזרו למחנותיהם, בעוד שלדברי אחרים נערך קרב גדול שבו נהרגו 8,000 מוקדונים, כולל שני מפקדים ו-2,800 נפלו בשבי, ואילו הרומאים איבדו 4,300 חיילים.
פרסאוס החליט להחזיר את חייליו למוקדון לקראת החורף, והותיר חילות מצב בנקודות אסטרטגיות. צאתו מהזירה אפשרה לרומאים לעשות בתסאליה כבתוך שלהם, והם פתחו מיד במסע ענישה אכזרי נגד כל הערים התסאליות שתמכו בפרסאוס. קראסוס קבע את מחנהו בלאריסה, והפקיר את היישובים אשר תמכו בפרסאוס לביזה בידי חייליו. התושבים ששרדו נמכרו לעבדות. כוחות רומאיים נוספים חדרו לבויאוטיה, והתמונה חזרה על עצמה. הליארטוס הוחרבה עד היסוד וכל שכיות החמדה שלה נלקחו לרומא. סטראבון מעיד כי בימיו עוד הייתה העיר נטושה. העיר תיסבי נכנעה ללא קרב, ובשל כך הסתפקו הרומאים בהענקת אדמת העיר במתנה לנאמני הסיעה הרומית בעיר. רק להם הותר למלא משרות פוליטיות בעיר במשך עשר השנים הקרובות, ורק להם הותר לשקם את מצודת העיר ואף לגור בה.