לאחר שובו לרומניה ייסד איסטרטי חווה לגידול חזירים בעזרת הלוואה של מאתיים לאי שקיבל מקונסטנטין דוברוג'אנו-גריה. הוא עבד בסיוד וצביעה, כדי לממן את גידול החזירים, אך נתקל בקשיים כספיים. ב-1915 נשא לאישה את היהודיה אֶנְטָה (ז'נטה) גאורגיו, אלמנת חברו שטפאן, ששם נעוריה היה מלקוס (Malcos). בין בני הזוג התעוררו בעיות, גם על רקע אי התאמתה של ז'נטה לגידול חזירים. ב-1916, לאחר כניסת רומניה למלחמת העולם הראשונה, מעשה שאיסטרטי התנגד לו מתוקף תפיסתו הפציפיסטית בכל הנוגע למלחמות, החליט לעזוב את רומניה, אף על פי שהיה פטור משירות צבאי. הוא חיסל את החווה, הוציא דרכון ועזב את רומניה בגפו. במרץ הגיע לשווייץ עם 1,500 לאי, שקיבל תמורת מכירת החזירים והמיר אותם במאתיים פרנקים שווייצרים. הוא התיישב בעיירה לזאן, בסנטוריום העממי, אליו הגיע כדי לבקר חבר מבראילה, פינקו שוורץ. בהגיעו לשם איסטרטי ידע די צרפתית כדי לבקש לחם במבטא שעורר פרצי צחוק. במשך ארבעה חודשים הקדיש את עצמו ללימודי השפה הצרפתית באמצעות מילון וספרי קריאה בצרפתית. בתום הזמן הזה, חברו נפטר, כספו אזל וכדי להתפרנס צבע את בתי העיירה ואת כל חדרי הסנטוריום וכך קיים את עצמו בקושי רב, אך מצא זמן ומשאבים, כדי לקחת שיעורי נגינה בפסנתר. ב-1917 עבד כמשרת ובהקמת טרסות אדמה. ב-1918 עבד בבית חרושת לתחמושת Piccard Pictet, בז'נבה ובהמשך עבד כטרקטוריסט בקנטון ואלה, שם התיידד עם המלחין ארתור פרשט (Arthur Parchet). בהיותו במצב כלכלי גרוע, לאחר שצבר חובות רבים, פנה לנציגות של רומניה בברן וביקש סיוע כספי, כדי לטפל בבריאותו וקיבל סיוע מסוים. הוא ביקש גם השבה למולדתו, אך לא נענה. בסוף 1918 הצלב האדום האמריקאי אשפז אותו בסנטוריום סילבנה בלוזאן.
בסנטוריום השתקע בלימוד השפה הצרפתית והתיידד עם יהודי שווייצרי בשם ז'וזואה יהודה, שהכיר לו את ספריו של רומן רולן והיה המנחה שלו בלימודי הצרפתית. יום אחד קרא איסטרטי בעיתון שרולן, שאת יצירותיו למד להעריץ, הגיע לשווייץ לשהות ממושכת. הוא כתב לו מכתב ארוך, בו הביע את פליאתו איך רולן ידע לכתוב על חייו מבלי שהכירו כלל. המידע של העיתון לא היה מדויק והמכתב הגיע לבית המלון לאחר שרומן רולן כבר עזב, לכן המכתב הושב לשולח. באותה תקופה, ב-1919, הגיעה אליו גלויה מרומניה וכך נודע לו על מות אימו. איסטרטי האשים את עצמו, שלא היה ליד אימו ברגעיה האחרונים ואירוע זה, בנוסף למצבו הכלכלי הרעוע, תרם לדיכאונו. הוא התקבל לעבודה במערך האדמיניסטרטיבי של כתב העת La Feuille וב-1920 פרסם בו את ארבעת המאמרים הראשונים בצרפתית. הוא עבר לפריז, שם פגש את גאורגה יונסקו ובנובמבר עבר לניס, שם עבד בכל מה שהזדמן לו, ארז ספרים בחנות ספרים, מכר משקפיים ועוד. בדצמבר כבר לא מצא שום עבודה והתקשה להתקיים. ביום הראשון של שנת 1921 כתב וידוי בשם "מילים אחרונות" (Dernieres paroles) ולאחר יומיים, ב-3 בינואר, ניסה להתאבד (בחיתוך צווארו). כאשר אושפז במצב קשה בבית החולים בניס, נמצא בבגדיו המכתב הממוען לרומן רולן, שהוחזר על ידי הדואר ובביתו הווידוי "מילים אחרונות". עיתונאי העביר את המכתב לתעודתו, אל רומן רולן. בחודש מרץ כתב רולן לראשונה לאיסטרטי, עודד אותו והציע לו לכתוב.
15 ימים לאחר אשפוזו, כשהוא עדיין לא החלים, נמצאו בבגדיו גם מכתב בו הוא משבח ומפאר את המהפכה הבולשביקית וכתוצאה מכך המשטרה הצרפתית הורתה לגרשו מבית החולים. איסטרטי התחיל לעבוד כצלם רחוב, אך נעצר ונקנס כמה פעמים, כי לא היה לו רישיון. הוא כתב יצירות ספרותיות ראשונות בצרפתית, את Une rencontre ואת Pendant la traversée ושלח אותן לעיונו של רומן רולן. רולן הגיב בצורה חיובית מאוד. איסטרטי פרסם בגיליון סוף השבוע של L'Humanité, ב-27 במרץ, את Nicolai Tziganou, סיפור על רקע מאבקי עובדים בבראילה.
ב-10 במאי 1921 התגרשה ממנו אנטה. בשנות נישואיהם הם היו לרוב רחוקים האחד מהשנייה בגלל שוטטויותיו של פנאיט על פני אירופה ואשפוזיו.
גאורגה יונסקו הושיט לאיסטרטי סיוע כספי ומצויד בכך פרש ל-Hautilsur-Triel, שם הסתגר וכתב בקדחתנות סיפורים. הוא הפיק כתב יד בן 406 עמודים, אותו שלח לרומן רולן, לחוות דעתו. רולן התלהב והזמין את איסטרטי למפגש ראשון בביתו, ב-Villeneuvet. המפגש נערך ב-25 באוקטובר 1922 ולאחר המפגש חזר איסטרטי לפריז וכתב את קירה קירלינה. הוא שלח את כתב היד לרולן וזה השיב לו בהתלהבות עצומה.
קירה קירלינה.
כתב העת הצרפתי Europe פרסם ב-1923 את קירה קירלינה עם הקדמה של רומן רולן, הקדמה בה תיאר רולן את איסטרטי בשם: "גורקי של הבלקנים".
קירה קירליה היא נובלת הביכורים של איסטרטי, "מספר מלידה" לפי הגדרתו של רומן רולן, שדחף אותו לנתיב מושכי העט הבודים עולמות פרי רוחם. הסיפור פורסם בצרפתית, ב-1923 ומאז תורגם לשפות רבות, ובכללן לעברית. הנובלה היא שיא ביצירתו של הסופר, והייתה לשם דבר, הן ברומניה, מולדת הסופר, והן בצרפת, הארץ בה פורסמה היצירה לראשונה. הסיפור נכתב במקור בצרפתית, שפה שאיסטרטי סיגל לעצמו שבע שנים בלבד לפני פרסום הסיפור, בתקופת אשפוזו בשווייץ. רקע הסיפור לקוח ממחוזות מולדתו של איסטרטי. אלו הם נופי רומניה המפגישים בין תרבות מקומית שורשית, קשוחה ואף אלימה ובין הקצפת האוורירית של החברה הרב-לאומית והרב-תרבותית של פוקדי נמלי הדנובה. נוהגיה של חברה מעורבת זו קלילים ומוסרה מפוקפק, והיא חברה מושחתת לפי קני המידה של התקופה והמקום. מאוחר יותר, לאחר שההצלחה הפכה אותו לבן יקיר של האומה הרומנית, תורגם הסיפור לרומנית. תוך שנים מעטות מאז הופעת הסיפור בדפוס הוא תורגם ליותר משלושים לשונות.
עם חלוף העתים לא פג קסם הסיפור וב-1 בינואר 2006 הספר קירה קירלינה יצא לאור ברומניה כספר מוקלט בהוצאת Humanitas, ואף זכה לתרגום אנגלי מחודש בשנת 2010.
המשך חייו.
ב-1923, לאחר פרסום קירה קירלינה, זכה איסטרטי לראשונה לקבל תשלום עבור זכויות יוצרים. הוא חתם על חוזה עם ההוצאה לאור Rieder מפריז.
בשנה הזו הכיר, בנסיעה ברכבת אל ניס, את אנה מונש (Ana Munsch), חייטת מאלזס. הוא רכש לו ידיד חדש בשם יעקב רוזנטל, יהודי רומני בעל מהלכים בעולם העיתונות וההוצאה לאור ברומניה. איסטרטי עבד כצלם רחוב בנורמנדי וב-8 ביולי 1924 התחתן עם אנה מונש והזוג התיישב בעיירה מאסבו (Masevaux), באלזס. באותו זמן יצאה לאור "קירה קירלינה" בצורת ספר. קירה קירלינה זכתה להצלחה אדירה. סיפורים שלו התחילו להופיע בכתבי עת בצרפתית וברומנית. יחד עם ההצלחה הגיעה גם הביקורת ונפתח הפולמוס על זהותו הספרותית - סופר צרפתי או סופר רומני. לאחר ארבעה חודשים במאסבו ברחה אנה לפריז וחזרה לעבוד בחייטות. איסטרטי נסע אחריה והשיב אותה. השניים תכננו לאמץ אחיינית של אנה, שהייתה חביבה על שניהם, כי איסטרטי ציין, מבלי לפרט את הסיבה, שאין לו ילדים ואין שום אפשרות שיהיו לו. ב-1925 נמשכה הופעת סיפוריו ומאמריו ובספטמבר הוא הגיע לרומניה, ליאשי, בחברת אשתו, למפגש עם קבוצת הסופרים הרומנים הממוקדים בכתב העת Viaţa Românească (החיים הרומניים) וביניהם מיכאיל סדוביאנו, גבריאל איבראילאנו, דמוסטנה בוטז וג'ורג'ה טופרצ'אנו. יצירותיו המשיכו להתפרסם בצרפתית וברומנית, כשהוא מתרגם בעצמו את חלקן מצרפתית לרומנית. איסטרטי ייסד בבוקרשט, ב-10 במרץ 1925, יחד עם יעקב רוזנטל את ההוצאה לאור Renaşterea, שהוציאה לאור את ספריו שנכתבו במקור ברומנית או שתורגמו על ידי איסטרטי עצמו.
פעילותו הבינלאומית.
פנאיט איסטרטי הגיב לבשורת המהפכה הבולשביקית, שהגיעה אליו בעת ששהה בשווייץ, במאמרים ששלח לעיתונות והעלו על נס את הקומוניזם.
בשנות העשרים של המאה ה-20 התקרב פנאיט איסטרטי לחוגים קומוניסטים והתיידד עם כריסטיאן רקובסקי, שמונה להיות שגריר ברית המועצות בצרפת. קשריו עם רומן רולן הובילו אותו להצטרפות אל קבוצת האינטלקטואלים הצרפתים האוהדים את ברית המועצות. רומן רולן נבחר לראש אגודת ידידי ברית המועצות (Les Amis de l'URSS) בצרפת ופנאיט איסטרטי היה לסגנו באגודה.
תקופת בילילי.
לאחר שהזוג איסטרטי שב מרומניה, נודע להם על מות האחיינית, שהתכוונו לאמץ, לאחר שנעקצה על ידי חרק כלשהו. הידיעה גרמה להם מפח נפש ובמיוחד לאנה. באוקטובר אנה הפסיקה לקיים את "חובותיה" כרעיה ושחררה את פנאיט איסטרטי מחובת הנאמנות כלפיה. בניס פגש איסטרטי את קונרד ברקוביץ', סופר יהודי אמריקאי יליד בראילה, שתולדות חייו היו דומים לשלו.
ב-17 באפריל 1926 איסטרטי, שהגיע לז'נבה יחד עם ז'וזואה יהודה, נשא הרצאה באתנאום המקומי. בקבלת הפנים שלאחר ההרצאה הכיר את מארי-לואיז בוד-בובי, הצעירה בילדיו של מנהל הקונסרבטוריון, היהודי השווייצרי דניאל בוד-בובי ׁ(Daniel Baud-Bovy). איסטרטי התאהב בה והיא השיבה לו אהבה. הוא סיפר על כך לאנה מונש וזו חשה נפגעת ותבעה גירושים. איסטרטי מצא לו מקלט במרתף של גאורגה יונסקו. לאחר שנכווה בשתי מערכות הנישואים שלו, איסטרטי ומארי-לואיז, שנקראה על ידו בשם החיבה "בילילי", חיו יחד ללא מסגרת מחייבת. איסטרטי גם לא היה מוכן לוותר על הקשר עם אנה מונש. הוא אמר שאינו מוכן לוותר לא על זו ולא על זו ומעדיף לוותר על חייו.