בני אדם חיו לאורך הסנייק במשך לפחות 11,000 השנים האחרונות. ההיסטוריון דניאל מיאטה (Daniel S. Meatte) מחלק את הפרהיסטוריה של מערב אגן הנהר סנייק לשלושה שלבים או "מערכות סתגלניות". לראשון הוא קורא "ליקוט מזון בספקטרום רחב" ("Broad Spectrum Foraging"), וזמנו מלפני 11,500 שנים עד לפני 4,200 שנים. במהלך תקופה זו התושבים ניזונו ממגוון רחב של מקורות מזון. התקופה השנייה, "ליקוט מזון יושבני למחצה" ("Semisedentary Foraging") היא מלפני 4,200 שנים ועד לפני 250 שנים ומובחנת בהסתמכות גוברת על דגה, בייחוד סלמון, כמו גם שימור מזון ואחסונו. ולשלב השלישי, מלפני 250 שנים ועד לפני 100 שנים הוא קורא "ליקוט מזון על גב סוסים" ("Equestrian Foragers"). הוא מאופיין בשבטים גדולים רכובים על סוסים שבילו חלק גדול מזמנם רחוק מתחום ליקוט המזון המסורתי בציד ביזון אמריקאי. במזרח אגן הניקוז של הנהר סנייק יש מעט עדויות לקיומם של תרבויות קלוביס, פולסם ופלאנו המתוארכות עד לפני 10,000 שנים.
סוחרי פרוות וחוקרי ארצות ראשונים ציינו את קיומם של מרכזי סחר אזוריים, והעדות הארכאולוגית הראתה שחלקם עתיקים מאוד. מרכז סחר אחד באזור וייסר התקיים מלפני 4,500 שנים. ייתכן שתרבות פרימונט תרמה לבני השושוני ההיסטוריים, אבל היא אינה מובנית מספיק. מרכיב תרבותי נוסף שהידע עליו לוקה בחסר קרוי "מכלול מידווייל" (Midvale Complex). הופעת הסוסים במישור הנהר סנייק סביב שנת 1700 סייעה בהקמת תרבויות השושוני והפאיוט הצפוניים.
בדרום-מזרח וושינגטון יש כמה אתרי עתיקות על נהר הסנייק. אחד העתיקים והידועים שבהם קרוי "מקלט הסלעים מרמס" (Marmes Rockshelter), שבו השתמשו מלפני 11,000 שנים ועד קרוב לזמננו. האתר הוצף ב-1968 תחת מימיו של אגם הרברט וסט (Lake Herbert G. West), מאגר המים שמאחורי סכר לואר מונומנטל (Lower Monumental Dam).
בסופו של דבר השתלטו שתי קבוצות של שבטים אידיאנים על מרבית נהר הסנייק, הנז פרס, שהטריטוריה שלהם השתרעה מדרום-מזרח רמת קולומביה לתוך צפון אורגון ומערב איידהו, והשושוני, ששלטו על מישור הנהר סנייק לפני ואחרי מפלי שושוני. אורח החיים לאורך הסנייק היה תלוי באזור. במורד הנחל החל במפלי שושוני הכלכלה הייתה מרוכזת סביב הסלמון, שעלה במעלה הנהר בכמויות גדולות. סלמון היה המזון העיקרי של הנז פרס ומרבית השבטים האחרים מעבר למפלי שושוני. לפני מפלי שושוני היה אורח החיים שונה מאוד. מישור הנהר סנייק יוצר את אחד הנתיבים הבודדים למעבר דרך הרי הרוקי במרחק של מאות קילומטרים. עובדה זו אפשרה ליצור קשר בין הילידים ממזרח להרים ואלו שממערב להם. עקב כך הייתה כלכלת השושוני מבוססת על מסחר.
על פי האגדה קם שבט נז פרס לראשונה בעמק הנהר קלירווטר, אחד היובלים החשובים האחרונים הנשפכים לסנייק. בשיאם היו 27 יישובים של נז פרס לאורך הנהר קלירווטר ו-11 נוספים על הסנייק מהשפך של הקליווטר והשפך של הנהר אימנהה (Imnaha River), יובל נוסף במורד הסנייק. היו גם יישובים על נהר הסלמון, נהר גרנד רונד, נהר טוקנון (Tucannon River), והקצה הצפוני של קניון הלס. נדידת הסלמון השנתית בנהר הסנייק, שבאותה תקופה הייתה לפי הערכה למעלה מארבעה מיליון דגים בשנים טובות, קיימה את הנז פרס, שחיו בכפרים קבועים מוגדרים היטב, שלא כמו השבטים הנוודים שחיו בדרום מזרח הנהר סנייק. הנז פרס עסקו בסחר עם שבט שטוחי הראשים בצפון ושבטים נוספים במרכז נהר הקולומביה. עם זאת הם היו אויבים של השושוני ושבטים אחרים ששכנו במעלה נהר הסנייק.
השושוני התאפיינו בקבוצות נוודים שתרבותם התבססה על תרבות ביטררוט קודמת ותרבות שבטי האגן הגדול שנדדו צפונה דרך נהר אוויהי. הם היו השבט החזק ביותר באזור הרי הרוקי, והיו ידועים לרבים משבטי המישורים הגדולים כ"הנחשים". במאה ה-18 התפשטה הטריטוריה של השושוני מעבר למישור הנהר סנייק, מעבר לקו פרשת המים של אמריקה לתוך האגן העליון של הנהר מיזורי ואפילו צפונה לתוך קנדה. מגפת אבעבועות שחורות שהובא על ידי חוקרי ארצות וסוחרי פרוות אירופאים הייתה אחראית להשמדת מרבית השושוני מזרחית להרי הרוקי, אבל השושוני המשיכו לשלוט במישור הנהר סנייק. בסופו של דבר התמזגה תרבותם של השושוני עם זו של הפאיוט והבאנוק, שהגיעו מהאגן הגדול ואזור קניון הלס, בהתאמה. הבאנוק הביאו את הכישורים של ציד הביזון והרכיבה על סוסים שהם רכשו מהאירופאים תוך שינוי משמעותי של אורח החיים של השושוני.
חקר והתיישבות.
משלחת לואיס וקלארק (1806-04) הייתה קבוצת האמריקנים הראשונה שחצתה את הרי הרוקי והגיעה לאוקיינוס השקט (בהפלגה במורד הנהרות סנייק וקולומביה). מריווד'ר לואיס היה לכאורה האמריקני הראשון שחזה באגן הניקוז של נהר הסנייק אחרי שחצה את ההרים כמה ימים לפני המשלחת ב-12 באוגוסט 1805 וצפה בעמק נהר הסלמון (יובל ראשי של הסנייק) ממעבר להמי (Lemhi Pass), כמה קילומטרים מהעיירה סלמון של ימינו. המשלחת המשיכה צפונה, ירדה במורד הנהר להמי לנהר סלמון וניסתה לרדת בו עד לסנייק, אך מצאה שהוא בלתי עביר בשל אשדות עזים. חברי המשלחת המשיכו צפונה עד לנהר לוקסה (Lochsa River), דרכו אל נהר קלירווטר ואל הנהר סנייק התחתון, וממנו לתוך נהר הקולומביה. הם כינו את הנהר בשמות "נהר לואיס", "יובל לואיס" או "יובלו של לואיס" לכבודו של מריווד'ר לואיס. הם התייחסו לשושוני כ"אינדיאנים של הנחש" ("Snake Indians") ומכינוי זה, לפי אחת הגרסאות, נגזר שמו הנוכחי של הנהר באנגלית.
השימוש בשם "יובל לואיס" הלך והתפוגג, והשם נהר הסנייק קנה לו אחיזה כשם הנהר.
חוקרי ארצות אמריקנים נוספים עברו באזור הנהר סנייק ובמעלה יובליו החל ב-1806, מיד לאחר שלואיס וקלארק שבו. הראשון היה ג'ון אורדווי (John Ordway; 1817-1775) ב-1806 שגם חקר את נהר סלמון התחתון. ג'ון קולטר (John Colter; 1813-1774) היה ב-1808 לאירופאי הראשון שחזה במקורותיו של הנהר סנייק, כולל אזור ג'קסון הול.
ב-1810 גילתה קבוצה של סוחרי פרוות ובהם אנדרו הנרי (Andrew Henry; 1832-1775) את הנריס פורק, יובל של הנהר סנייק, הקרוי כיום על שמו. דונלד מקנזי (Donald Mackenzie; 1853-1781) הפליג במורד נהר הסנייק התחתון ב-1811, וחוקרי ארצות מאוחרים יותר כוללים את וילסון פרייס האנט שכינה את הנהר "הנהר המשוגע", רמזי קרוקס (Ramsay Crooks; 1859-1787), פרנסיסקו פאיי (Francisco Payelle), ג'ון גריי (John Grey), תיירי גודן (Thyery Goddin) ורבים אחרים אחרי 1830. רבים מחוקרי ארצות אלו היו חברים במשלחת לואיס וקלארק ששבו על מנת למפות ולחקור את האזור בפרוטרוט. מאוחר יותר סיירו ציידי פרוות אמריקנים את האזור בחיפוש אחר נהרות שבהם בונים, אך בשלב זה היו ציידים קנדים בשירות חברת מפרץ הדסון הבריטית מתחרים עיקריים.
חברת מפרץ הדסון שלחה ציידי פרוות לראשונה לאגן הניקוז של הנהר סנייק ב-1819. קבוצה בת שלושה ציידים עברה דרך מקורות הנהר אווהי, יובל ראשי דרומי של הסנייק, אבל עקבותיה אבדו.
בינתיים כיוון שלאזור המשיכו להגיע לאזור ציידי פרוות אמריקנים, הורתה חברת מפרץ הדסון לציידים הקנדים להרוג כמה שיותר בונים ובכך כמעט הושמד המין באגן הנהר סנייק, בנימוק ש"אם אין בונים, אין שום סיבה לינקים להגיע". מטרתם הייתה בסופו של דבר להשיג זכויות על טריטורית אורגון, אזור שכלל את וושינגטון, אורגון, איידהו וחלקים ממונטנה וויומינג (מרבית האזור הקרוי בימינו פסיפיק נורת' וסט), אבל האזור סופח בסופו של דבר לארצות הברית.
באמצע המאה ה-19 נקבע נתיבו של שביל אורגון, כשהוא עוקב אחרי חלקו הגדול של הנהר סנייק. השביל חצה את הנהר סנייק בסמוך ליישוב גלנס פרי (Glenns ferry). כמה שנים מאוחר יותר הוצבה במקום מעבורת שהחליפה את השיטה הקודמת שבה החלוצים צלחו את הנהר סנייק הרחב, העמוק והסוחף ברגל. מקום נוסף שבו החלוצים צלחו את הסנייק היה במעלה הזרם, במקום הקרוי "חציית שלושת האיים" ("Three Island Crossing"), בסמוך לשפך הנהר בויסי. באזור זה הייתה קבוצת של שלושה איים בנהר (מכאן השם) שפיצלה את הסנייק לארבעה ערוצים ברוחב 60 מטרים כל אחד. כמה מהמהגרים בחרו לחצות את הסנייק ולהמשיך בגדה המערבית של הנהר ואז לחצות את הנהר מחדש ליד פורט בויסי (Fort Boise) לתוך קניון הלס, להמשיך בגדה המזרחית היבשה יותר של הנהר בקטע זה, או לשוט במורד הסנייק והקולומביה אל עמק וילאמט, נקודת הקצה של שביל אורגון. הסיבה לשימוש במעבר שלושת האיים היה הזמינות הגדולה יותר של מים ועשב מאכל לבהמות. כמה מעבורות קמו על מנת להציע חציה של הנהר סנייק העליון ממעבורת בראונלי בתחילת קניון הלס
ועד מעבורת מנור (Menor's Ferry).
שפועלת כיום במוס (Moose) בוויומינג. מידת התחכום של המעבורות נעה בין רפסודת קנים שנמשכה על ידי אינדיאנים רכובים על סוסים בסנייק פורט (Snake Fort), פורט בויסי, כפי שתיארה המיסיונרית נרסיסה ויטמן (Narcissa Whitman 1847-1808) ב-1836, ועד מעבורת מופעלת בחשמל, מעבורת מפלי סוואן (Swan Falls Ferry)
בסכר סוואן פולס בתחילת המאה ה-20.
ספינות קיטור.
שלא כמו בנהר קולומביה התקשו ספינות קיטור לנווט בסנייק. שיפוע הנהר קולומביה מתון הרבה יותר, 820 מטרים ממקורות הנהר עד השפך בעוד ששיפוע הנהר סנייק תלול הרבה יותר, 2,600 מטרים ממקורות הנהר עד השפך על פני מרחק קטן בכ-350 קילומטרים. עם זאת, משנות ה-60 של המאה ה-19 ועד שנות ה-40 של המאה ה-20 הפליגו ספינות קיטור על הסנייק מהשפך לנהר קולומביה ועד שפך הנהר אימנהה בקניון הלס התחתון. עם זאת מרבית ספינות הקיטור הפליגו משפך הנהר עד לואיסטון השוכנת בשפך הנהר קלירווטר לסנייק.