לצד זאת, אירועים רבים העיבו על היחסים בין שתי המדינות. בשנת 2002, בוש פתח ביוזמה לפריסת מערכות הגנה כנגד טילים באירופה למקרה של התקפה מצד מדינות כמו איראן, קוריאה הצפונית ולוב. לשם כך פרשה ארצות הברית מהאמנה עליה חתמה בימי המלחמה הקרה, אמנה שהגבילה החזקת נשק אנטי-בליסטי (ABM treaty). רוסיה ראתה בתוכנית מעשה התגרות ואיום כלפיה, וטענה שמטרתה האמיתית של התוכנית היא סיכול יכולותיו של הצבא הרוסי. בשנים הבאות קיים בוש שיחות עם מדינות שונות באירופה על מנת שיהיו שותפות בפרויקט. גם הפלישה האמריקנית לעיראק בשנת 2003 הוסיפה לדרדור היחסים, ורוסיה התנגדה למלחמה זו בין השאר גם הודות לקשריה החיוביים עם משטרו של סאדם חוסיין. ב-29 במרץ 2004 הצטרפו שמונה מדינות – רומניה, בולגריה, סלובניה, סלובקיה, ליטא, לטביה ואסטוניה – לברית נאט"ו, והפכו בה לחברות מן המניין. הצטרפות של מדינות אלו לנאט"ו, כולן חברות הגוש הקומוניסטי לשעבר כאשר חלקן אף היו חלק מברית המועצות, נתפסה בעיני רוסיה כצעד אגרסיבי שפירשו הרחבת ההגמוניה האמריקנית מזרחה אל עבר גבולותיה.
בעוד היחסים עם רוסיה בקדנציה הראשונה של בוש היו סבירים ומעורבים, בקדנציה השנייה המחלוקות פרצו ביתר שאת מעל לפני השטח, והיחסים התערערו. תרמו לכך בעיקר הצעדים שעשתה ארצות הברית בשנים הקודמות ובעיקר הסוגיה מרכזית שעתידה תהיה לעמוד ביחסים בין המדינות בשנים הבאות - יוזמת מערכת ההגנה מפני טילים שרצה בוש לפרוס באירופה. בעוד בקדנציה הראשונה בוש היה טרוד בעיקר בענייני המזרח התיכון, בכהונתו השנייה הוא הביע את כוונתו להשלים את תוכניותיו באירופה. עקב כך הואץ המשא ומתן עם מדינות אירופאיות שונות, ולבסוף הוחלט להציב מערכות יירוט טילים בפולין וצ'כיה. בוש סיכם זאת עם מנהיגי מדינות אלו, כאשר הדבר גורר תגובה חריפה מצד רוסיה ובכלל זה איומים צבאיים למחצה. ב-14 באוגוסט 2008 חודשים ספורים לפני שבוש עזב את הבית הלבן, הגיעו השיחות עם פולין לידי סיום, וסוכם על פריסה של כעשרה מערכות יירוט טילים במדינה זאת.
נוסף על חתימת ההסכם בין ארצות הברית לפולין, בשלהי כהונתו השנייה של בוש אירוע נוסף שהידרדר למשבר חמור בין המדינות היה המלחמה בין רוסיה לגאורגיה. באוגוסט 2008, פלשה רוסיה לגאורגיה, מדינה שנחשבה לפרו-אמריקנית. הדבר הביא לתגובות נוקבות מצד ממשל בוש, שגינה את הפלישה הרוסית בחריפות.
האיחוד האירופי.
לאחר פיגועי 11 בספטמבר מדינות אירופה גינו את האירועים והציעו לארצות הברית סיוע. בהמשך, השתתפו רוב מדינות האיחוד האירופי במלחמת אפגניסטן לצד ארצות הברית,
כאשר מאות אירופאים נהרגו בלחימה מול אל-קאעידה והטליבאן.
השותפות האירופאית-אמריקנית נגד הטרור תחת בוש המשיכה גם בשנים הבאות, אך הדבר הגיע במידה רבה אל קיצו לקראת מלחמת עיראק. בעוד ממשל בוש רצה בראשית 2003 להרחיב את המלחמה בטרור מאפגניסטן לעיראק, באירופה ניכרה מחלוקת עזה בשאלה זו, כאשר מדינות רבות התנגדו בחריפות למלחמה. את מחנה המתנגדות הובילו גרמניה וצרפת. מדינות אלו טענו שאין טעם במלחמת עיראק ואף ערכו מאמצים דיפלומטיים כדי למנוע את המלחמה. הדבר הביא לקרע ביחסים בין מדינות אלו לארצות הברית, ובמיוחד עם צרפת בראשות נשיאה ז'אק שיראק, שהיה למתנגד קולני לבוש. ובעוד זאת, מדינות רבות אחרות באירופה, כאשר בריטניה, איטליה, ספרד ופולין הן המרכזיות שבהן, המשיכו לשתף פעולה באופן מלא עם ארצות הברית, ושלחו אלפים מחייליהם למלחמת עיראק. עם מדינות אלו חוותה ארצות הברית פריחה ביחסים, ובמיוחד אמור הדבר באשר לבריטניה בראשות טוני בלייר, שהייתה לשחקן מרכזי במלחמות בעיראק ובאפגניסטן. מצב עניינים זה הביא לידידות עמוקה בין בלייר לבוש, שהתבטאה בביקורים הדדיים תכופים זה במדינתו של זה וכן בפגישות רבות. בדומה לבלייר, גם עם ראשי ממשלת ספרד ואיטליה, חוזה מריה אסנאר וסילביו ברלוסקוני בהתאמה, רקם בוש קשרים קרובים.
לצד מלחמת עיראק, בלטה אמנת פרוטוקול קיוטו בהעבתה על היחסים בין ארצות הברית לרבות ממדינות אירופה. האמנה הקוראת לצמצום פליטת גזי חממה לאטמוספירה ומלחמה בהתחממות הגלובלית, היא מהיוזמות המרכזיות שקידם האיחוד האירופי באותן השנים; ואז כהיום, ארצות הברית היא אחד המכשולים המרכזיים בפני יישום האמנה. בעוד ממשל ביל קלינטון קידם את האמנה, כבר במרץ 2001 הורה הנשיא בוש להסיר את חתימתה של ארצות הברית מאמנת קיוטו, בטענה שיישום האמנה יהיה יקר מדי ובשל כך שהאמנה מפלה לדעתו לרעה את ארצות הברית. בשעתו הדבר הוביל למרירות ביחסים בין ארצות הברית לאיחוד האירופי.
עם ראשית כהונתו השנייה, החל בוש במאמצים משמעותיים לשקם את היחסים עם מדינות אירופה שהיחסים התערערו איתם בכהונתו הקודמת. סייעו לכך במיוחד מספר חילופי שלטון באירופה. ב-2005 ראש ממשלת גרמניה גרהרד שרדר הוחלף באנגלה מרקל שהנהיגה יחס מאוזן יותר כלפי ארצות הברית. שנתיים לאחר מכן, ב-2007 נשיא צרפת ז'אק שיראק הוחלף בניקולא סרקוזי, שהפך לאחד מבני הברית הקרובים ביותר לג'ורג' בוש. עם זאת, מספר שינויים באירופה היו גם לרעתו של בוש. ידידיו הטובים באיטליה ובספרד, סילביו ברלוסקוני וחוזה מריה אסנאר, איבדו את שלטונם לטובת מועמדים בעלי גישה מסויגת לארצות הברית, מנהיגים חדשים אשר היו מי שהגדירו אותם כאנטי-אמריקנים. חילופי השלטון באיטליה ובספרד הביאו לפרישתם של שתי מדינות אלו מהמלחמה בעיראק. לפיכך נרשמה הידרדרות ביחסים בין ארצות הברית למדינות אלו, ובמיוחד עם ספרד.
סין ומזרח אסיה.
בתקופה שלאחר פיגועי 11 בספטמבר, ידעו היחסים בין ארצות הברית לסין שיפור מסוים. הסינים גינו את הפיגועים, תמכו ביציאה האמריקנית לאפגניסטן ב-2001; ומאוחר יותר הם אף תרמו 150 מיליון דולר לשיקום אפגניסטן ולייצובה לאחר הפלת שלטון הטליבאן. תקופת בוש התאפיינה בהתמקדות הממשל בנעשה במזרח התיכון, ובהורדת פרופיל מסוימת במזרח אסיה, דבר שהסינים ראו באופן חיובי. למרות זאת, שררו בסין חששות מסוימים לאחר שארצות הברית הרחיבה את אחיזתה במרכז אסיה והקימה בסיסי צבא במדינה כמו טג'יקיסטן, מדינה הגובלת עם סין ממערב. על היחסים בין סין לארצות הברית העיבו במיוחד היחסים הקרובים שקיימה ארצות הברית עם טאיוואן, אויבתה המושבעת של סין. ב-25 באפריל 2001 נשאל בוש אם ארצות הברית תבוא לעזרתה של טאיוואן, אם זו האחרונה תותקף בידי סין. הוא השיב: "הסינים צריכים להבין שארצות הברית תעשה כל מה שנדרש כדי לעזור לטאיוואן להגן על עצמה... אף על פי שיש לנו (סין וארצות הברית) אינטרסים משותפים, הסינים צריכים להבין שיש מקומות (כמו הסוגיה הטאיוואנית) בהם אנחנו לא מסכימים".
היחסים בין ארצות הברית לקוריאה הצפונית תחת בוש היו בדרך כלל מתוחים למדי. ממשל בוש ביקר לעיתים תכופות את המשטר הצפון קוריאני על הפרות זכויות אדם, פיתוח מערכות טילים מאיימות וערעור היציבות והביטחון במזרח אסיה. בשנת 2002 החמירה המתיחות בין המדינות, לאחר שבוש האשים את קוריאה הצפונית בפיתוח תשתית להעשרת אורניום לצורך נשק גרעיני. באותה השנה גם הגדיר בוש את קוריאה הצפונית כשותפה ב"ציר הרשע". בחודשים הבאים נכנסה ארצות הברית למשא ומתן עם קוריאה הצפונית במטרה להניא אותה מהתוכנית הגרעינית שלה, אך ניסיון זה לא צלח. לקראת שלהי הקדנציה הראשונה של בוש, הידרדרו מחדש היחסים עם קוריאה הצפונית, לאחר שזו גירשה את פקחי הסוכנות הבינלאומית לאנרגיה אטומית משטחה, וחזרה לפתח נשק גרעיני. ב-9 באוקטובר 2006 ערכה קוריאה הצפונית ניסוי גרעיני מצומצם. ג'ורג' בוש הגיב בחריפות, גינה את המעשה, והורה על הגברת הסנקציות הכלכליות כאשר הוא מצהיר שלא יהסס להשתמש באמצעים צבאיים. תחת הלחצים הבינלאומיים הסכימה לבסוף קוריאה הצפונית לחדש את המשא ומתן עם ארצות הברית, וב-11 באוקטובר 2008 קיבלה קוריאה הצפונית את הדרישות האמריקניות לפרק את הכור הגרעיני שלה, ובתגובה בוש הודיע על הסרת הסנקציות ועל צעדים ראשונים לנורמליזציה ביחסים בין המדינות. בסיום כהונתו של בוש היה נראה שאף על פי שקוריאה הצפונית רכשה יכולת גרעינית מינימלית, ארצות הברית הצליחה לבסוף להניא אותה מדרכה, והחל תהליך מדיני לפירוקה מנשק גרעיני.
אפריקה.