קלוני החל להופיע בסרטים בזמן שעבד על ER. תפקידו הראשון בהוליווד היה במותחן הקומדיה-פשע האימה From Dusk till Dawn, בבימויו של רוברט רודריגס, לצד הארווי קייטל. אחר כך שיחק בקומדיה הרומנטית "יום אחד" עם מישל פייפר, ומותחן האקשן The Peacemaker עם ניקול קידמן. קלוני לוהק לאחר מכן לבאטמן בסרט "באטמן ורובין" של ג'ואל שומאכר, שהצליח בקופות, אך קיבל ביקורות שליליות (קלוני עצמו כינה את הסרט "בזבוז כסף"). בשנת 1998 שיחק בסרט הפשע "רומן לא חוקי" בהשתתפות ג'ניפר לופז, שסימן את שיתוף הפעולה הראשון שלו מבין הבמאי סטיבן סודרברג. הוא גם כיכב בסרט "שלושה מלכים", במהלך השבועות האחרונים לחוזהו עם הסדרה ER.
לאחר ER.
לאחר שעזב את "ER", הופיע במספר סרטים, בהם "אחי, איפה אתה?" ו"אושן 11". כן הופיע בסדרת הטלוויזיה "חברים" בהופעת אורח.
בשנת 2002 ביים את סרטו הראשון, "וידויים של מח מסוכן ", שהתאפיין בעושר ויזואלי ובבימוי וירטואוזי, וזכה לאהדת המבקרים. בשנת 2005 כתב וביים את סרטו השני, "לילה טוב ובהצלחה", שהביא את סיפור מאבקו של שדרן הטלוויזיה אדוארד מורו בסנטור ג'וזף מקארתי אשר רדף אחר קומוניסטים בארצות הברית בכלל, ובעולם הבידור בפרט. הסרט זכה להצלחה גדולה והביא לקלוני שש מועמדויות לפרס אוסקר. הסרט אף זכה בפרס התסריט הטוב ביותר והבמאי הטוב ביותר בפסטיבל ונציה.
בשנת 2006 זכה קלוני באוסקר הראשון שלו, בקטגוריית שחקן המשנה הטוב ביותר, על תפקידו בסרט העצמאי "סוריאנה ". הסרט מבוסס על ספרו של רוברט בייר, וקלוני מגלם בו את רוברט בייר, סוכן CIA, שתפקידו לאתר ולתפוס סוחרי נשק בלתי חוקיים, אך מבחין שהארגון שהוא עובד בו לא עושה את עבודתו כראוי.
בשנות ה-2000 שיחק קלוני בסרטי ההמשך "אושן 12" ו"אושן 13", וכן בסרטים מצליחים נוספים כגון "לקרוא ולשרוף" ו"תלוי באוויר".
בשנת 2008 הוא הופיע הופעת אורח בסדרת האנימציה "משפחת סימפסון", עונה 20 פרק 4.
קלוני זכה בפרס גלובוס הזהב לשחקן הטוב ביותר - סרט דרמה על משחקו בסרט היורשים שיצא ב-2011, היה מועמד לפרס אוסקר לשחקן הטוב ביותר על תפקידו זה וכן מועמד לפרס אוסקר לתסריט המעובד הטוב ביותר על כתיבת התסריט לסרט משחקי שלטון.
ב-2013 זכה (כמפיק) בפרס האוסקר לסרט הטוב ביותר, עבור הסרט ארגו. ב-2014 ביים את סרטו החמישי, "ציידי האוצרות", בו גם שיחק. הסרט עוקב אחר יחידה של בעלות הברית מתוכנית האנדרטאות, האמנות והארכיון שהוטלה עליה המשימה למצוא ולהציל יצירות אמנות ופריטים חשובים אחרים מבחינה תרבותית לפני שהנאצים יהרסו או יגנבו אותם, במהלך מלחמת העולם השנייה.
בינואר 2015 קיבל את פרס גלובוס הזהב על שם ססיל ב. דה-מיל על מפעל חיים.
ב-2017 ביים את הסרט "סודות הפרברים" על פי תסריט מאת האחים כהן. בתפקידים הראשיים שיחקו מאט דיימון, ג'וליאן מור ואוסקר אייזק. הסרט עוקב אחר חייו של סמנכ"ל כספים המתגורר בפרוור סברביקון, בזמן שבפרוור מתקיימות מהומות על רקע גזעי. למרות הביקורות החיוביות, הסרט היה כישלון קופתי.
ב-2019 עבד כבמאי, מפיק ושחקן בסדרה מלכוד 22.
ב-2020 ביים את הסרט "שמי חצות", סרט מדע בדיוני המבוסס על הרומן "שמי חצות" מאת לילי ברוקס-דלתון. הסרט עלה לצפייה דיגיטלית ב-23 בדצמבר 2020 על גבי שרתי נטפליקס, ותוך פחות מחודש צפו בו כ-72 מיליון צופים.
בשנת 2021 ביים והפיק את סרטו החדש "מסבאה אומנת"";" דרמת התבגרות על פי תסריט מאת ויליאם מונהאן שמבוסס חלקית על ספר זכרונות של ג'. ר. מורינגר.
אקטיביזם ופעילות ציבורית.
דעות פוליטיות.
קלוני תמך הן בקמפיינים הנשיאותיים של ברק אובמה, בשנת 2008 והן ב-2012. קלוני תמך בהילרי קלינטון לקראת הבחירות לנשיאות 2016, ובג'ו ביידן לקראת הבחירות לנשיאות 2020. הוא גם אירח ערב גיוס תרומות וירטואלי עבור ביידן, יחד עם אובמה, ב-28 ביולי 2020.
פעילות הומניטרית.
קלוני מעורב בפרויקט Not On Our Watch, ארגון המתמקד בתמיכה באזורי אסון ובזכויות אדם, יחד עם בראד פיט, מאט דיימון, דון צ'ידל, דייוויד פרסמן וג'רי ויינטראוב. בפברואר 2009 ביקר בעיר גוז ביידה, צ'אד, יחד עם בעל הטור בניו יורק טיימס ניקולס ד. קריסטוף. בינואר 2010, הוא ארגן את חידוש תקשורת הטלפונים להאיטי, ואסף תרומות עבור קורבנות רעידת האדמה שהתרחשה שם.
במרץ 2012 כיכב קלוני, עם מרטין שין ובראד פיט, בהצגה של המחזה '8' של דסטין לאנס בלאק. שחזור מבוים של המשפט הפדרלי שביטל את האיסור של קליפורניה על נישואים חד מיניים, כעו"ד דייוויד בויס. ההפקה נערכה בתיאטרון וילשייר אייבל ושודרה ביוטיוב כדי לגייס כסף לקרן האמריקאית לשוויון זכויות. בספטמבר 2012, קלוני הציע במכירה פומבית ארוחת צהריים, לצורך גיוס תרומות לטובת רשת החינוך GLSEN. הפועלת ליצירת מרחב בטוח בבתי ספר לילדים שהם או עשויים להיתפס הומואים, לסביות, דו-מיניים או טרנסג'נדרים.
ב-7 באוגוסט 2020 תרמו ג'ורג' ואמל קלוני 100,000 דולר לשלושה ארגוני צדקה לבנוניים, לאחר הפיצוץ בנמל ביירות.
פעילות למען דרפור.
קלוני היה פעיל בקידום פתרון לסכסוך בדרפור. הוא דיבר בעצרת "הצלת דרפור" בוושינגטון, באפריל 2006. בילה יחד עם אביו עשרה ימים בצ'אד ובסודאן, כדי לצלם סרט טלוויזיה "מסע לדארפור", המתעד את מצבם של פליטי דארפור. הסרט התיעודי שודר בטלוויזיה בכבלים אמריקאית וכן בבריטניה ובצרפת. בשנת 2008 הוא הושק כ-DVD, כאשר ההכנסות נתרמו לוועדת ההצלה הבינלאומית של דארפור. בספטמבר של אותה שנה, הוא שוחח עם מועצת הביטחון של האו"ם, יחד עם זוכה פרס נובל אלי ויזל, במטרה לבקש מהאו"ם למצוא פתרון לסכסוך ולסייע לאנשי דרפור. בדצמבר ביקר בסין ובמצרים, כדי לבקש משתי הממשלות ללחוץ על ממשלת סודאן.
ב-25 במרץ 2007, הוא שלח מכתב גלוי לקנצלרית גרמניה אנגלה מרקל, וקרא ל לנקוט "פעולה החלטית" באזור, לאור כישלון נשיא סודאן עומר אל-באשיר לציית להחלטות האו"ם. קלוני הופיע גם בסרט הדוקומנטרי Darfur Now, סרט קריאה לפעולה לאנשים בכל רחבי העולם, שיצא בנובמבר 2007, כדי לעזור לעצור את משבר דרפור. בדצמבר 2007 קיבלו קלוני וחברו, דון צ'ידל, את פרס השלום מפסגת פרס נובל לשלום ברומא. בנאום הקבלה שלו, אמר כי "דון ואני ... עומדים כאן לפניכם ככישלונות. האמת הפשוטה היא שכאשר מדובר בזוועות בדארפור ... לאנשים האלה לא יותר טוב עכשיו מאשר לפני שנים...". ב-18 בינואר 2008 הכריזו האו"ם על מינויו של קלוני לשליח השלום של האו"ם, בתוקף 31 בינואר.
קלוני הגה ויחד עם ג'ון פרנדרגסט, פעיל זכויות אדם, מייסד פרויקט "מספיק" ויועץ אסטרטגי לפרויקט Not on Our Watch, את פרויקט זקיף הלוויין (SSP), לאחר טיול באוקטובר 2010 לדרום סודאן. מטרת SSP היא לפקח על פעילות מזוינת, לאיתור סימנים של מלחמת אזרחים מחודשת, בין סודאן לדרום סודאן, ולאתר ולהרתיע זוועות המוניות לאורך אזורי הגבול שם.
במרץ 2012, נעצר בהפגנה של פעילים אמריקאים למען דרפור, נגד נשיא סודאן עומאר אל באשיר, שנערכה מול שגרירות סודאן בוושינגטון, יחד איתו נעצרו על ידי המשטרה גם, אביו ניק, ובנו של מרטין לותר קינג.
רצח העם ארמני.
קלוני תומך בהכרה ברצח העם הארמני. הוא אחד מהמייסדים של "יוזמת 100 החיים", פרויקט שמטרתו לזכור את החיים שאבדו במהלך רצח העם. כחלק מהיוזמה, השיק קלוני את "פרס אורורה", המוענק לאלה המסכנים את חייהם כדי למנוע רצח עם וזוועות. קלוני עודד פקידי ממשל אמריקאים שונים לתמוך בהכרה של ארצות הברית ברצח העם הארמני. קלוני ביקר בארמניה, כדי להנציח את יום השנה ה-101 לרצח העם, באפריל 2016.
חיים אישיים.
קלוני יצא עם השחקנית קלי פרסטון (1987–1989). אחר כך, בשנים 1989–1993, היה נשוי לשחקנית האמריקאית ממוצא יהודי, טליה בלסם.
הוא גם ניהל מערכת יחסים עם השחקנית ג'ינג'ר לין אלן. בשנת 1995, קלוני יצא עם קמרון דיאז ופרנסס פישר. קלוני יצא עם אשת הטלוויזיה הצרפתית סלין באליטראן (1996–1999). בשנת 2000 נקשר שמו לצ'רליז ת'רון וללוסי ליו. לאחר שפגש את הדוגמנית הבריטית ליסה סנודון בשנת 2000, ניהל איתה מערכת יחסים של חמש שנים בהפסקות. קלוני יצא עם רנה זלווגר (2001), ג'ניפר סיבל ניוסום (2002), קריסטה אלן (2002–2008), ולינדה תומפסון (2006). ביוני 2007, הוא התחיל לצאת עם שרה לארסון, אך בני הזוג נפרדו במאי 2008. ביולי 2009, קלוני היה במערכת יחסים עם השחקנית האיטלקית אליזבטה קנאליס עד שנפרדו ביוני 2011. ביולי 2011, קלוני החל לצאת עם סטייסי קיבלר, והם סיימו את מערכת היחסים ביולי 2013.
ב-21 בספטמבר 2007 נפגעו קלוני וחברתו דאז, שרה לארסון, בתאונת אופנוע בווהווקן, ניו ג'רזי, כאשר אופנועו נפגע ממכונית. נהג המכונית דיווח כי קלוני ניסה לעבור אותו מימין, בעוד קלוני סיפר כי הנהג סימן שמאלה, ואז החליט לבצע סיבוב פתאומי ימינה וחתך את אופנועו. ב-9 באוקטובר 2007, הושעו יותר מעשרים אנשי צוות במרכז הרפואי פאליסאדס, ללא שכר, בגין הסתכלות ברשומות הרפואיות של קלוני בניגוד לחוק הפדרלי. ב-10 ביולי 2018, קלוני נפגע שוב ממכונית בעת שנסע על אופנוע לסט לסרט שצולם בסרדיניה. הוא אושפז עם פציעות קלות.