בתחילת הלחימה בצרפת היה תפקידו של מאנשטיין שולי. אולם בהמשך הוביל את הקורפוס ה-38 שבפיקודו, אשר היה חלק מן הארמייה הרביעית של גינתר פון קלוגה, וסייע להשיג את המבקע באזור אמיין ולחצות את הנהר סן, מבקע שהיה חיוני להצלחת המתקפה. מאנשטיין הפעיל את כוחות החי"ר בפיקודו ככוח נייד ומהיר, וב-10 ביוני כוחותיו, אשר גמאו באותו יום למעלה מארבעים מייל, היו לראשונים שהגיעו לסינה וחצו אותה. מאנשטיין ניצל את התנועה המהירה של כוחותיו והמשיך להתקדם עד ללואר. תפקידו של מאנשטיין כמוח האסטרטגי שמאחורי המתקפה הוכר בידי כל, ומאנשטיין קיבל דרגת גנרל חיל השריון, ואת עיטור צלב האבירים של צלב הברזל על תכנון המתקפה.
המערכה ברוסיה.
שלבים ראשונים.
בפברואר 1941 קיבל מאנשטיין את הפיקוד על קורפוס הפאנצר ה-56 שהיה חלק מארמיית הפאנצר הרביעית (באותו שלב נקרא פאנצרגרופה - קבוצת פאנצרים), בפיקודו של הגנרל אריך הפנר, אשר כשלעצמה הייתה חלק מקבוצת ארמיות צפון עליה פיקד הגנרלפלדמרשל ריטר פון לאב. על אף שלא ראה עצמו כאיש לוחמת שריון, מאנשטיין למד היטב את הפיקוד על היחידה הממוכנת, וכאשר ב-22 ביוני 1941 נפתחה המתקפה על ברית המועצות, המכונה "מבצע ברברוסה", התקדם הקורפוס שבפיקודו יותר מ-160 ק"מ ביומיים, והצליח לתפוס שני גשרים חשובים על נהר הדווינה, באזור דווינסק, ולאחר מכן לפרוץ צפונה לעבר לנינגרד.
בספטמבר 1941 קודם פון מאנשטיין לתפקיד מפקד הארמייה ה-11. הארמייה שלו, בשיתוף פעולה עם כוחות רומניים תקפה את חצי האי קרים, אשר היה מוגן היטב על ידי חיילי הצבא האדום, והצליחה להשתלט כמעט על כל שטחו. אך הצבא הסובייטי הקים טבעת הגנה סביב נמל סבסטופול והצליח להדוף מספר התקפות גרמניות על העיר. רק בראשית יולי 1942, לאחר מצור ממושך, נפלה סבסטופול בידי הגרמנים. מאנשטיין הועלה לדרגת גנרלפלדמרשל לאור הישגיו במערכה על קרים.
ביולי 1942, בעוד עיקר המאמץ הגרמני מתרכז בחזית הדרום, במתקפה שנועדה לכבוש את העיר סטלינגרד ולהשתלט על אזור הקווקז, נשלח פון מאנשטיין צפונה לחזית לנינגרד, שם פיקד על מבצע שקיבל את שם הקוד "אורות צפוניים", מבצע שמטרתו הייתה לשבור את התנגדותם של מגיני העיר, שהיו נתונים במצור קשה מאז ספטמבר 1941, אך עדיין החזיקו בעיר השנייה בחשיבותה בברית המועצות. היטלר האמין כי מצבם הנואש של המגינים, וכן הציוד החדיש שהועמד לרשות המתקפה (טנק הטיגר) וכמויות הארטילריה האדירות שהוקצו לה, יביאו לנפילת העיר. מאנשטיין היה ספקני יותר, וטען כי רק מתקפה בו זמנית של כוחות פינלנד מהצפון על העיר, בשילוב עם המתקפה הגרמנית החדשה, תביא לנפילתה.
אולם בטרם החלה המתקפה, ב-27 באוגוסט 1942, פתחו הסובייטים במתקפה משלהם, והתקיפו את הארמייה ה-18 של הגנרל גאורג לינדמן שהחזיקה בעמדות במבלט גרמני צר במערב אגם לדוגה. פון מאנשטיין נאלץ להתערב על מנת למנוע אסון צבאי. בקרבות העזים שפרצו הצליחו הכוחות שבפיקודו לייצב את המצב, לאחר לחימה קשה כנגד כוחות עדיפים, אך ספגו אבדות כבדות.
סטלינגרד.
בראשית אוקטובר 1942 הוצב מאנשטיין בויטבסק שבבלארוס והמתין לקבלת תפקיד פיקודי במתקפה הרוסית המתקרבת ובאה. היו אלו ימי השיא של קרב סטלינגרד, והארמייה השישית בפיקודו של הגנרל פרידריך פאולוס לחמה בקרבות מבית לבית בין הריסות העיר.
בשלהי נובמבר 1942 פתחו הרוסים במתקפה שהביאה לכיתורה של הארמייה השישית בתוך העיר סטלינגרד, בה נמשכה הלחימה.
ב-21 בנובמבר 1942 מונה מאנשטיין על ידי היטלר לפקד על קבוצת ארמיות חדשה בשם קבוצת ארמיות דון. קבוצת הארמיות כללה את הכוחות שנותרו מארמיית הפאנצר הרביעית, והארמיות הרומניות השלישית והרביעית (כל שלוש הארמיות ספגו אבדות כבדות במהלך מתקפת הנגד הסובייטית באזור סטלינגרד, וחלק ניכר מיחידות ארמיית הפאנצר הרביעית נלכדו בכיס סטלינגרד ביחד עם הארמייה השישית) בתוספת כוחות עתודה גרמנים שרוכזו במסגרת פלגת הארמייה הולידט. המשימות שהוטלו על מאנשטיין היו שאפתניות מאוד. קבוצת הארמיות שלו נדרשה לחבור אל הכוחות הגרמניים הנצורים בכיס סטלינגרד, להשיב את המצב באזור סטלינגרד לקדמותו (כפי שהיה לפני מבצע אורנוס), ולמנוע מכוחות הצבא האדום להמשיך להתקדם מערבה ולסכן את קווי האספקה של קבוצת ארמיות A הגרמנית באזור הקווקז. אולם הכוחות שהועמדו לרשות מאנשטיין לצורך ביצוע משימותיו לא היו מספיקים, בלשון המעטה, וחלקם ספגו אבדות כבדות בקרבות הקודמים.
ב-12 בדצמבר 1942 פתחה ארמיית הפאנצר הרביעית, בפיקודו של הרמן הות במבצע סופת חורף, שנועד לחלץ את הכוחות הגרמניים הנצורים בכיס סטלינגרד באמצעות מתקפה מאזור קוטלניקובו, כ-150 ק"מ מדרום לסטלינגרד. בתחילה זכתה המתקפה להישגים נאים, והכוחות הגרמנים הגיעו עד למרחק של 45 קילומטרים מכיס סטלינגרד בתוך כשבוע. אולם, המתקפה נדונה מראש לכישלון, שכן האלמנט הבסיסי שנדרש להצלחתה, פריצה הסימולטנית של הארמייה השישית מטבעת הכיתור הסובייטית, וחבירה לכוח החילוץ של הות, לא אושר לביצוע על ידי היטלר, שהורה לאנשי הארמייה השישית להחזיק בעיר בכל מחיר.
כוחותיו של מאנשטיין, שהמרכיב העיקרי שלהם היה קורפוס הפאנצר ה-57 בפיקוד פרידריך קירכנר, נעצרו על קו נהר מישקובה, והכוחות הסובייטיים הנחיתו עליהם שורת התקפות נגד עזות. בנקודה זו פנה מאנשטיין אל פאולוס ודרש ממנו לנסות ולפרוץ את המצור, ולנוע דרומה כדי לחבור לכוחות החילוץ. פאולוס סירב לאשר את מבצע הפריצה החוצה, נאמן לפקודתו של היטלר אשר דרש מן הארמייה השישית להחזיק בעמדותיה, תוך שהוא מבטיח לה כי רכבת אווירית תבטיח את עמידתה עד לפריצת טבעת הכיתור הסובייטית סביבה. מאנשטיין המתוסכל ניסה ללא הועיל לקבל את אישורו של היטלר לנטישת סטלינגרד, אך לא העז לתת על אחריותו פקודה חד משמעית לפאולוס להתחיל בביצוע הפריצה החוצה של כוחותיו. כתוצאה מכך הוחמצה הזדמנות לחלץ לפחות חלק מהכוחות הגרמניים הנצורים בסטלינגרד, וכוחו של הות, שספג מתקפת נגד סובייטית רבת עוצמה, נאלץ לסגת דרומה לעמדות הפתיחה שלו.
חוקרים רבים מאשימים את היטלר בהשמדת הכוחות הגרמניים שכותרו בכיס סטלינגרד בגלל סירובו העקשני לאשר פריצה החוצה של כוחותיו של פאולוס. אולם קשה להעריך מה היו התוצאות של ניסיון פריצה של הכוחות המכותרים, שסבלו בשלב זה מתת תזונה ומחסור חמור בדלק לטנקים ולכלי הרכב הממונעים, מול כוחות סובייטיים רעננים ועדיפים. יש חוקרים הסבורים שמבצע כזה היה חסר סיכוי בכל מקרה, והיה גורם להשמדת כוחותיו של פאולוס בערבה הפתוחה באזור סטלינגרד. מאנשטיין עצמו טען, כי אלמלא רותקו רוב הכוחות הסובייטיים באזור סטלינגרד למצור על הכוחות הנצורים ב"כיס סטלינגרד", הם היו יכולים לגרום להתמוטטות מהירה של כל החזית הגרמנית בחזית הדרום, ולכיתור הכוחות הגרמניים באזור הקווקז. הכוחות שעמדו לרשותו של מאנשטיין היו חלשים מכדי לבלום מתקפה סובייטית בקנה מידה גדול, ולכן קורבנה של הארמייה השישית לא היה לשווא.
"מבצע סטורן", מתקפה רוסית מאסיבית בדרומה של החזית, איימה על העיר רוסטוב המוחזקת בידי הגרמנים, שאובדנה היה מביא לניתוק קבוצת הארמיות A, שבשלב מוקדם יותר של המתקפה הגרמנית הופנו לכיבוש הקווקז ועתה היו בנסיגה. פון מאנשטיין הוכרח להפנות את מאמציו על מנת לחלץ את אנשי קבוצת הארמיות ולסייע לחבירתם אל כוחותיו בתחומי אוקראינה, ובכך למנוע את התמוטטותה הכללית של החזית. יחידות מקבוצת הארמיות שלו, ובמיוחד קורפוס הפאנצר ה-48, ניהלו קרבות בלימה כנגד כוחות רוסיים עדיפים על נהר הצ'יר, אך נאלצו לבסוף לסגת, דבר שהביא לנסיגתה של ארמיית הפאנצר הרביעית של הות, אשר אגפה הצפוני נחשף עם נסיגת כוחות גרמניים מנהר הדון. בכך נסתם הגולל על ניסיון החילוץ של הארמייה השישית.
ייצוב והתבססות לאחר סטלינגרד.
בתחילת פברואר 1943, החל מאנשטיין לנסות ולייצב את החזית הגרמנית במזרח, בה נבע פרץ כתוצאה מהתבוסה בסטלינגרד. קבוצת ארמיות דון אוחדה עם קבוצת ארמיות B, והן הפכו לקבוצת ארמיות דרום שעליה הוא פיקד. מצבה של קבוצת הארמיות החדשה היה בכי רע. היא הייתה מורכבת משברי יחידות שנאספו מתוך התבוסה הגדולה והורכבו מחדש תוך כדי מלחמת תנועה הגנתית המשתרעת על פני חזית בת מאות קילומטרים, בה שב הצבא הגרמני על עקביו, וחזר את כל הדרך בת מאות הקילומטרים אותה עשה לאורך ערבות אוקראינה בקיץ 1942, אך הפעם בחורף, במגננה, לרוב בנחיתות מספרית, כשהוא משמיד את כל הנקרה בדרכו.
היטלר היה נחוש לעצור את הנסיגה, והורה למאנשטיין לפעול לשם כך. ב-15 בפברואר אבדה העיר חרקוב בצפון גזרתו של מאנשטיין, ונפלה לידי הצבא האדום. בין "קבוצת ארמיות דרום" של מאנשטיין ובין כוחותיו של הגנרלפלדמרשל גינטר פון קלוגה במרכז הגיזרה הפריד עתה פער גדל והולך, לתוכו נכנסו הארמיות הרוסיות.
ב-21 בפברואר יצא מאנשטיין למתקפת נגד מול האגף הסובייטי המתוח יתר על המידה. המתקפה הוכיחה את עצמה כהצלחה רבתי. כוחותיו של מאנשטיין התקדמו במהירות, בודדו את כוח החלוץ הסובייטי, והכריחו את הסובייטים לעצור את המתקפה. ב-2 במרץ הושלם כיתור של עיקר הכוחות הסובייטיים ששימשו במתקפה, על ידי הארמייה של הות שתקפה מדרום ועל ידי קורפוס טנקים של ה-SS בפיקודו של ורנר קמפף מצפון. ב-9 במרץ הושמדו הכוחות שבתוך הכיתור, בתבוסה גדולה לרוסים בקרסנוגרד וברבנקובו. נטען כי 23,000 רוסים נפלו חלל, ו-9,000 נלקחו בשבי.