ב-11 באוגוסט 2015 נערך משחק הסופר קאפ האירופי נגד סביליה. מסי הבקיע צמד בעיטות חופשיות שעזר לקבוצתו לזכות בתואר עם ניצחון 5–4 בהארכה. ב-26 בספטמבר סבל מסי מקרע ברצועה העקיפה התיכונה בברכו השמאלית. הוא שב לשחק כעבור חודשיים, ב-21 בנובמבר, כשנכנס כמחליף בקלאסיקו בסופו הביסה ברצלונה את ריאל מדריד בתוצאה 4–0. ב-24 בנובמבר הבקיע צמד שערים ובישל שער נוסף, בניצחון ברצלונה 6–1 על רומא האיטלקית בליגת האלופות. ב-20 בדצמבר הביסה ברצלונה את ריבר פלייט הארגנטינאית בתוצאה 3–0 בגמר אליפות העולם לקבוצות, כשמסי מבקיע את השער הראשון לזכות קבוצתו. בזכות הניצחון זכתה ברצלונה בתואר, בפעם השלישית בתולדותיה, יותר מכל קבוצה אחרת עד אותה נקודה. ב-6 בינואר 2016, בדרבי מול אספניול במסגרת גביע המלך, הביסה ברצלונה את יריבתה בתוצאה 4–1. במשחק זה כבש מסי צמד שערים ובישל שניים נוספים. שלושה ימים לאחר מכן, כבש שלושער ראשון בעונה זו, במשחק הליגה בו הביסה ברצלונה את גרנדה בתוצאה 4–0. ב-11 בינואר זכה מסי בפעם החמישית בקריירה שלו בכדור הזהב של פיפ"א.
ב-14 בפברואר, במשחק הליגה נגד סלטה ויגו, ניגש מסי לבעיטת עונשין מ-11 מטרים, אך במקום לבעוט לשער, מסר הצידה ובישל ללואיס סוארס. המהלך נתפס כמחווה ליוהאן קרויף, שביצע דבר דומה כשחקן, ובימים ההם נאבק בסרטן הריאות. במסגרת שמינית גמר ליגת האלופות בו פגשה ברצלונה את ארסנל האנגלית, הבקיע מסי צמד במשחק הראשון ושער נוסף בגומלין. ברצלונה העפילה לרבע גמר המפעל לאחר שהתוצאה המצטברת עמדה על 5–1 לטובתה. אולם, לאחר משחק זה החל רצף של חמישה משחקים בהם מסי לא בישל או הבקיע. במהלך רצף משחקים זה הפסידה ברצלונה לריאל מדריד בקאמפ נואו והודחה מליגת האלופות על ידי אתלטיקו מדריד בשלב רבע הגמר. ב-17 באפריל עצר את הרצף והבקיע שער בהפסד 1–2 לוולנסיה. במשחק זה קבע מסי ציון דרך, בהגיעו ל-500 שערים בקריירה המקצוענית שלו.
בעונה זו זכתה ברצלונה באליפות שנייה ברציפות ושישית בשמונה שנים. מסי תרם לזכייה 26 שערי ליגה, שני ללואיס אלברטו סוארס בקטגוריית כובשי שערי הקבוצה. לראשונה מזה שבע שנים, לא הוביל מסי את הקבוצה בקטגוריה זו. בנוסף לשעריו, תרם 16 בישולים, ובכך היה מלך הבישולים של הליגה במשותף עם סוארס עצמו. עונת 2015/2016 הסתיימה עם משחק גמר הגביע הספרדי מול סביליה. המשחק נגרר להארכה, במהלכה בישל מסי פעמיים, באמצעות כדורי עומק, הראשון לג'ורדי אלבה והשני לניימאר. ברצלונה ניצחה 2–0 והשלימה דאבל מקומי, שביעי בהיסטוריית המועדון. בסך כל המסגרות הבקיע מסי 41 שערים ובישל 23 נוספים.
2016/2017 – נעל זהב אירופית רביעית.
עונת 2016/2017 החלה עם זכייתה של ברצלונה בסופר קאפ הספרדי הודות לניצחון כפול על סביליה. במשחק הראשון בישל מסי שער אחד, ובגומלין כבש שער אחד ובישל אחד נוסף. במחזור הפתיחה של הליגה הספרדית כבש צמד לרשת של ריאל בטיס, עת ניצחה ברצלונה 6–2. במשחק הראשון של ליגת האלופות לעונה זו, בו הביסה ברצלונה את סלטיק הסקוטית בתוצאה 7–0, כבש מסי שלושער. ב-20 בספטמבר נפצע במפשעה ונעדר ממשחק פעיל לפרק זמן של שלושה שבועות. לאחר שיבתו לפעילות, הבקיע שלושער בליגת האלופות גם במשחק הביתי בו ניצחה ברצלונה את מנצ'סטר סיטי האנגלית בתוצאה 4–1. בפרסי "The Best" וכדור הזהב שחולקו בסוף שנת 2016 הגיע למקום השני, אחרי כריסטיאנו רונאלדו.
בינואר 2017, בטווח זמן של שבוע בלבד, כבש מסי שלושה שערים בבעיטות חופשיות. שניים מהם היו במסגרת משחקי שמינית גביע המלך נגד אתלטיק בילבאו, שערים שבזכותם העפילה ברצלונה לרבע הגמר. השער השלישי היה שער שוויון מאוחר במשחק אצל ויאריאל, שחילץ את ברצלונה מהפסד. ב-4 בפברואר, במשחק ליגה נגד בילבאו, הבקיע מסי את שערו ה-27 בבעיטות חופשיות במדי ברצלונה. עם שער זה שבר את שיאו של רונאלד קומאן במועדון, ככובש מספר השערים הרב ביותר בהיסטוריית המועדון בבעיטות חופשיות. במשחק הראשון של שמינית גמר ליגת האלופות הובסה ברצלונה על ידי פריז סן-ז'רמן הצרפתית בתוצאה 0–4. אף קבוצה בכל היסטוריית המפעל לא הצליחה לכפר על הפסד בהפרש ארבעה שערים או יותר ולעלות לשלב הבא. במשחק הגומלין שנערך ב-8 במרץ בקאמפ נואו הבקיע מסי שער בבעיטת עונשין, ברצלונה ניצחה 6–1 והעפילה לשלב הבא, וכך היה מסי שותף פעיל למהפך ראשון מסוגו בהיסטוריית המפעל. על אף ההישג המרשים, הודחה ברצלונה בשלב רבע הגמר על ידי יובנטוס האיטלקית לאחר הפסד 0–3 בטורינו ותיקו מאופס בקאמפ נואו. בסך הכול כבש מסי 11 שערים ובישל שניים נוספים בעונה זו בליגת האלופות.
ב-23 באפריל, במשחק הקלאסיקו בליגה נגד ריאל מדריד שנערך בסנטיאגו ברנבאו, כבש מסי צמד שערים. השער השני, שנכבש בדקה ה-92, שניות ספורות לפני סיום המשחק, היה גם השער שהעניק לברצלונה ניצחון 3–2. שער הניצחון היה שערו ה-500 בכל המסגרות הרשמיות במדי ברצלונה, והוא חגג אותו במחווה של הורדת חולצתו והצגתה לעיני הקהל העוין במדריד. מסי אמנם סיים את העונה בליגה עם 37 שערים, שבזכותם זכה בתואר מלך השערים של הליגה הספרדית וכן בנעל הזהב האירופית בפעם הרביעית בקריירה שלו, אך ברצלונה איבדה את האליפות לריאל מדריד. בגמר גביע המלך נגד דפורטיבו אלאבס, שהיה גם משחקו האחרון לעונה, הבקיע מסי שער ובישל אחד נוסף לפאקו אלקאסר. המשחק נחתם בניצחון 3–1 לזכות ברצלונה, שזכתה בתואר זה בפעם ה-29 בתולדותיה. מאזנו הכללי של מסי בעונת 2016/2017 עמד על 54 שערים ו-16 בישולים בכל המסגרות.
2017/2018 – דאבל ונעל זהב חמישית.
בתום שלוש שנים בתפקיד, עזב לואיס אנריקה את עמדת מאמן ברצלונה, ובמקומו הוחתם ארנסטו ואלוורדה שהגיע מאתלטיק בילבאו. ואלוורדה יישם טקטיקה שונה ממה שהיה נהוג בברצלונה בשנים הקודמות - הוא שינה את המערך מ-4-3-3 ל-4-4-2, כשלרוב מסי וסוארס מתפקדים בתור שני החלוצים במערך, האחד חלוץ מזויף והשני חלוץ מטרה.
ב-25 בנובמבר חתם מסי על הארכת חוזהו בברצלונה, המשאיר אותו במועדון עד סוף עונת 2020/2021, ומציב את סעיף השחרור שלו על גובה 700 מיליון אירו. ב-10 בדצמבר 2017, במשחק ליגה נגד ויאריאל, השווה מסי את שיאו של גרד מילר: מספר השערים הרב ביותר במדי מועדון אחד באחת מהליגות הבכירות באירופה, בהגיעו ל-525 שערים במדי ברצלונה. ב-4 במרץ 2018, במשחק הליגה נגד אתלטיקו מדריד, כבש מסי את השער היחיד במשחק, בניצחון ברצלונה 1–0, באמצעות בעיטה חופשית. היה זה משחק ליגה שלישי ברציפות בו מסי מבקיע בבעיטה חופשית, הישג חסר תקדים בליגה הספרדית, ובנוסף היה זה שערו ה-600 בקריירה המקצוענית. ב-14 במרץ, במסגרת גומלין שמינית גמר ליגת האלופות נגד צ'לסי האנגלית, ניצחה ברצלונה 3–0. מסי בישל שער לעוסמאן דמבלה וכבש את השניים האחרים, ובכך העמיד את מאזנו בליגת האלופות על 100 שערים. ב-7 באפריל כבש שלושער בניצחון 3–1 על לגאנס.
שלושה ימים לאחר מכן הודחה ברצלונה ברבע גמר ליגת האלופות על ידי רומא האיטלקית. למרות ניצחון 4–1 במשחק הראשון בקאמפ נואו, ברצלונה הובסה 3–0 במשחק הגומלין והודחה בעונה השלישית ברציפות בשלב רבע הגמר, כשמסי לא מצליח לכבוש שער במהלך התמודדות זו. ב-21 באפריל נערך גמר גביע המלך בין ברצלונה לסביליה. ברצלונה הביסה את יריבתה 5–0, ומסי הבקיע את שערה השני של קבוצתו. ב-29 באפריל, במשחק החוץ נגד דפורטיבו לה קורוניה, הבקיע מסי שלושער עת ניצחה ברצלונה בתוצאה 4–2 וכך הבטיחה את זכייתה באליפות ספרד, הזכייה ה-25 בהיסטוריית המועדון. הזכייה באליפות השלימה דאבל שמיני בתולדות ברצלונה. במסגרת הליגה בעונה זו הבקיע מסי 34 שערים, והוא זכה בתואר מלך השערים של הליגה הספרדית ובתואר נעל הזהב האירופית בפעם החמישית בקריירה, יותר מכל שחקן אחר. ל-34 שעריו בליגה הוסיף 12 בישולים. בסך כל המסגרות עמד מאזנו של מסי בעונה זו על 45 שערים ו-18 בישולים ב-54 הופעות.
2018/2019 – קפטן ברצלונה, תואר לה ליגה עשירי ונעל זהב שישית.
בקיץ 2018 עזב קפטן ברצלונה אנדרס אינייסטה את הקבוצה, ומסי, שהיה סגנו בעונה שלפני כן, ירש את תפקידו. ב-12 באוגוסט הניף מסי את התואר הראשון כקפטן כשזכה עם ברצלונה בסופר קאפ הספרדי בניצחון 2–1 על סביליה. ב-19 באוגוסט הבקיע צמד בניצחון 3–0 על דפורטיבו אלאבס במחזור הראשון של העונה, שערו הראשון היה השער ה-6,000 של ברצלונה בלה ליגה.
ב-18 בספטמבר קבע מסי שיא חדש כאשר כבש את השלושער השמיני שלו בליגת האלופות, בניצחון הביתי 4–0 על פ.ס.וו. איינדהובן. ב-20 באוקטובר כבש ובישל ב-4–2 הביתי על סביליה, אך הוחלף בדקה ה-26 לאחר שנפל ונחבל בידו הימנית. בדיקות שנעשו לאחר מכן אישרו שמדובר בשבר והשאירו את מסי שלשה שבועות מחוץ למגרשים.
ב-8 בדצמבר כבש מסי שתי בעיטות חופשיות בניצחון החוץ 4–0 על אספניול בדרבי של ברצלונה. הייתה זאת הפעם הראשונה שהגיע להישג זה בליגה. שערו הראשון היה העשירי לעונה, מה שהפך את מסי לשחקן הראשון שכובש בספרות כפולות בלה ליגה, 13 עונות רצופות. באותו משחק הוא ערך את הופעתו ה-32 בדרבי של ברצלונה, והשווה את שיאו של צ'אבי.