לאחר ההדחה המאכזבת מהקופה אמריקה, מונה אלחנדרו סאבלה למאמן נבחרת ארגנטינה. באוגוסט 2011 העניק סאבלה למסי את תפקיד קפטן הנבחרת באופן קבוע, במקום חברו לקבוצה חאבייר מסצ'ראנו. מסי, השמרן מטבעו, המשיך להוביל את נבחרתו כשחקן הטוב ביותר שלה, ומסצ'ראנו נותר מנהיג הקבוצה בפועל על המגרש. סאבלה עיצב מחדש את הנבחרת, קרלוס טבס הודח, ושחקנים נוספים שזכו באליפות העולם ובמשחקים האולימפיים בנבחרות הצעירות יחד עם מסי זומנו לנבחרת. בבכורה של סאבלה כמאמן ב־7 באוקטובר, כשהוא משחק בתפקיד חופשי יותר ובקבוצה משתפרת, שבר מסי את בצורת השערים שלו כשכבש ובישל בניצחון 4–1 על במסגרת המחזור הראשון במוקדמות מונדיאל 2014. היה זה שערו הראשון במדי ארגנטינה במסגרת תחרותית מאז מרץ 2009.
תחת סאבלה, שיעור כיבוש השערים של מסי עלה באופן דרסטי; מ־17 שערים ב־61 הופעות תחת המאמנים הקודמים, הוא כבש 25 שערים ב־32 הופעות בשנים 2011–2014. הוא כבש 12 שערים ב־9 הופעות עבור ארגנטינה בשנת 2012, והשווה את שיאו של גבריאל באטיסטוטה משנת 1998. ב־29 בפברואר 2012 הוא כבש את השלושער הבינלאומי הראשון שלו, בניצחון 3–1 על במסגרת משחק ידידות, ועשה זאת פעמיים נוספות בשנה וחצי הבאות, במשחקי ידידות מול ו. ב־10 בספטמבר 2013 כבש מסי צמד בעיטות עונשין בניצחון 5–2 על במסגרת מוקדמות המונדיאל, ועם ניצחון זה הבטיחה ארגנטינה את ראשות הבית ואת ההעפלה למונדיאל. בסך הכול כבש מסי עשרה שערים ב־14 משחקים בקמפיין המוקדמות (שני רק ללואיס סוארס). עם סיום שנת 2013, ניצב מסי עם 37 שעריו במקום השני בטבלת מלכי השערים של נבחרת ארגנטינה, שני רק לבאטיסטוטה. במקביל לביצועיו המשופרים על המגרש, האהדה כלפיו בארגנטינה הלכה וגברה.
2014: גמר המונדיאל.
מסי הגיע למונדיאל 2014, שנערך בברזיל לאחר עונה לא מוצלחת ורוויית פציעות בברצלונה, אך עם תחילת הטורניר הוא נתן הופעות מרשימות ונבחר לאיש המשחק בכל ארבעת משחקיה הראשונים של ארגנטינה. ב־15 ביוני 2014, במשחקו הראשון במונדיאל כקפטן ארגנטינה, כבש מסי את השער השני בניצחון 2–1 על . היה זה השער הראשון של מסי במונדיאל מאז הופעת הבכורה שלו במפעל שמונה שנים קודם לכן. ב־21 ביוני, בניצחון 1–0 על , הבקיע מסי את שער הניצחון בתוספת הזמן, בבעיטה ממרחק 23 מטרים. ב־25 ביוני, במשחק השלישי והאחרון בשלב הבתים, כבש מסי צמד שערים בניצחון 3–2 על , וארגנטינה נותרה מושלמת בשלב הבתים והעפילה לשמינית הגמר מהמקום הראשון בבית. ב־1 ביולי בישל מסי לאנחל די מריה את שער הניצחון במשחק שמינית הגמר נגד , שתי דקות לסיום ההארכה. מסי נבחר לשחקן המצטיין בפעם הרביעית ברציפות. ב־5 ביולי העפילה ארגנטינה לחצי הגמר, לאחר ניצחון 1–0 על , בפעם הראשונה מאז 1990. בחצי הגמר, לאחר 120 דקות נטולות שערים, גברה ארגנטינה על בדו־קרב בעיטות עונשין כאשר מסי כובש את הבעיטה הראשונה של נבחרתו, והעפילה לגמר.
הגמר נערך ב־13 ביולי במרקנה, והוכרז כקרב בין השחקן הטוב בעולם (מסי) לנבחרת הטובה בעולם (), וכשחזור של גמר מונדיאל 1990 (דייגו מראדונה מול ). בחצי השעה הראשונה של המשחק היה מסי מעורב בשער שכבש גונסאלו היגוואין, אך נפסל בשל נבדל. לאחר מכן החמיץ מסי מספר הזדמנויות לשער, במיוחד עם תחילת המחצית השנייה כאשר פרץ עם הכדור מהאגף השמאלי ובעט לשער, אך הכדור חלף ליד הקורה הרחוקה. לבסוף, המחליף הגרמני מריו גצה כבש בדקה ה־113 בתוך ההארכה והעניק לגרמניה את גביע העולם. בסיום המשחק קיבל מסי את כדור הזהב של המונדיאל. מסי סיים את המונדיאל במקום השלישי מבין כובשי השערים (ארבעה שערים ובישול; מתחת חאמס רודריגס ותומאס מילר, ובצוותא עם ניימאר ורובין ואן פרסי), יצר הכי הרבה הזדמנויות, השלים הכי הרבה כדרורים, מסר הכי הרבה לרחבת העונשין והגביה הכי כדורים בטורניר כולו. למרות זאת, הזכייה הייתה שנויה במחלוקת משום שמסי לא כבש כלל בשלב הנוקאאוט; נשיא פיפ"א ספ בלאטר הביע את הפתעתו, ומראדונה טען כי הבחירה במסי נבעה ממטרות שיווקיות.
2015: גמר קופה אמריקה.
לאחר המונדיאל מונה טאטה מרטינו, שהיה מאמנו של מסי בברצלונה בעונה החולפת, למאמן נבחרת ארגנטינה. כסגנית אלופת העולם, ארגנטינה הגיעה לטורניר קופה אמריקה 2015 כמועמדת לזכייה. במשחק הראשון של שלב הבתים מול , הבקיע מסי בבעיטת עונשין את שערו היחיד בטורניר, וארגנטינה איבדה יתרון שני שערים במחצית בדרך לתיקו 2–2. מסי נבחר לשחקן המצטיין במשחק אך הוא דחה את קבלת הפרס. נבחרת ארגנטינה סיימה את שלב הבתים במקום הראשון, אחרי שני ניצחונות בתוצאה 1–0, על האלופה המכהנת , ועל . במשחק נגד ג'מייקה, שנערך ב־20 ביוני, הגיע מסי ל-100 הופעות במדי הנבחרת, והפך לארגנטינאי החמישי בלבד שמגיע לציון דרך זה.
ברבע הגמר שנערך ב־26 ביוני, התמודדה ארגנטינה מול . למרות שליטה מוחלטת של ארגנטינה, משחק יוצא מן הכלל של השוער הקולומביאני דויד אוספינה גרם ל־90 דקות נטולות שערים, וההכרעה עברה לדו־קרב בעיטות עונשין. מסי כבש את הבעיטה הראשונה, ולאחר שבעה סיבובים גברה ארגנטינה בתוצאה 5–4. בחצי הגמר הצטיין מסי כפליימייקר כאשר בישל שלושה משערי נבחרתו בניצחון 6–1 על , והוא אף זכה לתשואות מהקהל העוין בתחילה. הוא אף זכה בפרס איש המשחק, בפעם הרביעית בטורניר. הגמר נערך ב־4 ביולי באצטדיון הלאומי של צ'ילה מול , וארגנטינה הגיעה אליו כפייבוריטית. למרות זאת, ארגנטינה כשלה גם הפעם והמשחק הסתיים אף הוא בתיקו מאופס בתום 90 הדקות וגם בתום ההארכה. בדו-קרב בעיטות העונשין, מסי כבש את בעיטתו בסיבוב הראשון, אך הוא היה היחיד בנבחרתו שהבקיע, וארגנטינה הפסידה בתוצאה 1–4. מסי סיים את הטורניר כמלך הבישולים (בצוותא עם חורחה ואלדיביה הצ'יליאני), והוא נבחר לשחקן המצטיין בטורניר, אך הוא דחה את קבלת הפרס בתום משחק הגמר. ההפסדים בגמר המונדיאל והקופה אמריקה, ובצורת התארים הנמשכת מאז 1993, הביאו שוב לביקורת עזה מצד התקשורת והאוהדים בארגנטינה.
2016–2017: גמר שלישי בקופה אמריקה, פרישה וחזרה.
שנה בלבד לאחר מכן נערך גביע המאה של קופה אמריקה, מהדורה חגיגית של הטורניר לציון 100 שנים להקמתה של התאחדות הכדורגל הדרום־אמריקאית, CONMEBOL. מקומו של מסי בהרכב הנבחרת הועמד בסכנה, לאחר שספג פציעה בגבו בניצחון 1–0 של ארגנטינה על ב־27 במאי, במסגרת משחק ידידות. מאוחר יותר דווח כי הוא סבל מחבלה באזור המותן. במשחק הפתיחה של הטורניר נשאר מסי על הספסל, וארגנטינה ניצחה בלעדיו 2–1 את האלופה המכהנת, . גם במשחק השני מול מסי לא פתח בהרכב, החליף את אוגוסטו פרננדס בדקה ה־61 וכבש שלושער תוך 19 דקות בניצחון 5–0 שהעלה את ארגנטינה לרבע הגמר. במשחק האחרון בשלב הבתים שיחק מסי את המחצית השנייה כולה בניצחון 3–0 על .
ב־18 ביוני, ברבע הגמר מול , פתח מסי לראשונה בהרכב, בישל פעמיים וכבש שער נוסף בניצחון 4–1. במשחק זה השווה מסי את מאזן השערים של גבריאל באטיסטוטה, מלך השערים של נבחרת ארגנטינה. שלושה ימים לאחר מכן הוא שבר את השיא והפך למלך השערים, כאשר כבש שער בבעיטה חופשית ובישל פעמיים בניצחון 4–0 על בחצי הגמר. הוא נבחר לאיש המשחק, בפעם השלישית בטורניר.
הגמר היה שחזור של הגמר מהשנה שעברה, כאשר ארגנטינה וצ'ילה סיימו בתיקו נטול שערים והמשחק עבר להכרעה בדו־קרב בעיטות עונשין. מסי בתורו בעט את הכדור מחוץ למסגרת השער, וצ'ילה ניצחה 4–2 בבעיטות עונשין, בפעם השנייה בתוך שנה. היה זה ההפסד הרביעי של מסי בגמר, ושנה שלישית ברציפות, והוא נצפה ממרר בבכי על המגרש לאחר ההפסד. מיד עם ההפסד פרש מסי מהנבחרת בשידור חי: "זה נגמר, הפסדתי ארבעה גמרים בנבחרת, אז כנראה שזה לא בשבילי. הסיפור שלי בנבחרת הסתיים". מסי סיים כסגן מלך השערים (לאחר אדוארדו ורגאס) עם חמישה שערים, ומלך הבישולים עם ארבעה כאלו. הוא זכה בהכי הרבה פרסי איש המשחק (3), אך הפסיד את פרס השחקן המצטיין של הטורניר לאלכסיס סאנצ'ס.
לאחר הצהרתו המפתיעה של מסי, האוהדים בארגנטינה החלו בקמפיין על מנת לשנות את דעתו. כשהקבוצה נחתה בבואנוס איירס האוהדים קיבלו את פניו של מסי עם שלטים "מסי אל תלך". נשיא ארגנטינה מאוריסיו מאקרי דחק במסי לא לעזוב ואמר: "אנחנו בני מזל, זו מתנה מאלוהים שיש לך את השחקן הטוב ביותר בעולם. ליאו מסי הוא הדבר הגדול ביותר שיש לנו בארגנטינה ואנחנו צריכים לדאוג לו". במאמץ לשכנע את מסי, ראש עיריית בואנוס איירס, הוראסיו רודריגס לארטה, חשף פסל של מסי בבירה. גם דייגו מראדונה ושחקני עבר נוספים הפצירו במסי לחזור לנבחרת. המערכה נמשכה גם ברחובות, כאשר ב־2 ביולי נערכה הפגנת המונים באובליסק של בואנוס איירס תחת הסיסמה "אל תלך ליאו", שהפכה להאשטאג פופולרי.
חזרה.
שבוע בלבד לאחר הודעת הפרישה דיווח העיתון הארגנטינאי "לה נאסיון" כי מסי נכנע ללחץ הציבורי, ושוקל לחזור לנבחרת לקראת משחקי מוקדמות מונדיאל 2018 שיחלו בספטמבר. ב־11 באוגוסט מונה אדגרדו באוסה למאמן הנבחרת, ולמחרת הודיע מסי כי הוא חוזר באופן רשמי לנבחרת ארגנטינה. ב־1 בספטמבר כבש מסי בניצחון 1–0 על , במסגרת הסיבוב הראשון במוקדמות המונדיאל.