המלכים הקתוליים פיתחו מערכת נישואים פוליטיים אשר מטרתה העיקרית הייתה בידוד אויבתה האירופאית העיקרית - צרפת. ילדיהם של המלכים נישאו ליורשי העצר של פורטוגל, אנגליה ובית הבסבורג. בעקבות אותה האסטרטגיה, החליטו המלכים לתמוך בבית המלוכה האראגוני של נאפולי כנגד שארל השמיני, מלך צרפת כחלק מהמלחמות האיטלקיות. כמלך אראגון, פרננדו היה מעורב במאבק עם צרפת וונציה על השליטה באיטליה; מאבקים אלו היו עיקר מדיניות החוץ שלו כמלך. קרבות אלו ביססו את עליונות הצבאות הספרדים בשדה הקרב האירופאי, עליונות אשר תישאר בקרבם עד לאמצע המאה ה-17.
לאחר מותה של המלכה איזבלה, נותר פרננדו מלכה היחיד של קסטיליה. הוא אימץ מדיניות חוץ אגרסיבית יותר מאשר בעת תקופתה של איזבלה, והרחיב את שטחי שליטתו באיטליה ונגד צרפת. הצעד הצבאי הראשון שביצע כמלכה היחידי של קסטיליה היה הצטרפותו למלחמת ליגת קמברה נגד ונציה, בו חייליו בלטו במיוחד בשדה הקרב לצד חיילי בעלת בריתו החדשה, צרפת. רק שנה לאחר מכן, הצטרף פרננדו לליגה הקדושה שהייתה נגד צרפת, מאחר שראה בכך הזדמנות לספח את מילאן ואת נווארה. המלחמה הייתה מוצלחת פחות מאשר זו נגד ונציה, וב-1516, הסכימה צרפת להסכם הפסקת אש, במסגרתו נותרה מילאן בשליטתה אך הסכימה להכיר בשליטה הספרדית בנווארה.
ההתיישבויות הראשונות באמריקה.
בעקבות ההתיישבות המוצלחת בהיספניולה לקראת סוף המאה ה-15, המתיישבים הספרדים החלו לחפש מקומות חדשים להקמת התיישבויות. וכך כבש חואן פונסה דה ליאון את פוארטו ריקו ודייגו ולאסקס דה קואיאר הפך למושלה הראשון של קובה.
ב-1508, נפגשה מועצת הנווטים בבורגוס, ובה סוכם הצורך להתחיל לישב את יבשת אמריקה עצמה. משימה זו הופקדה בידי אלונסו דה אוחדה ודיאגו דה ניקואסה, אשר עבדו בכפוף למושלה של היספניולה, באותה העת - דיאגו קולומבוס. ההתיישבות הראשונה על אדמת אמריקה הייתה סנטה מריה לה אנטיגואה דל דריין, שעל אדמת קולומביה המודרנית, אשר יושבה בידי וסקו נונייס דה בלבואה בשנת 1512. בשנת 1513, חצה בלבואה את מצרי פנמה, והוביל את המשלחת האירופאית הראשונה לחזות באוקיינוס השקט ממזרח, דרך יבשת אמריקה. לאחר מכן ביצע מעשה בעל משמעות היסטורית חשובה, והכריז על האוקיינוס השקט, יחד עם כל חופיו על חלק מהכתר הספרדי. צעד זה בוצע בחסות האצטלה המשפטית של הרקרימיינטו (בספרדית: El Requerimiento - "הדרישה")
משפט סביליה ב-1511 העניק את תואר מלך המשנה של היספניולה לדיאגו קולומבוס, אך שטחי ריבונותו היו תקפים לאי היספניולה ולאיים הסובבים אותו שנתגלו בידי אביו, כריסטופר קולומבוס. אולם, גם כוחו המשפטי בתוך תחומים אלו נצטמצם בידי פקידי המלכות ושופטי השלום, וכך נוצר משטר ממשלתי כפול בממלכת המשנה. פרננדו השני, מלך אראגון החליט להפריד את אדמות מרכז אמריקה שנקראו "קסטיליה דה אורו", ממלכות המשנה של היספניולה ויצר בה גנרליות משנה, שאת ראשה העניק לפדרו אריאס דבילה ב-1513. סמכותו של גנרל המשנה של קסטיליה דה אורו היה זהה לזה של מלך משנה.
ניצחונות באמריקה ובאסיה.
אוצרות הטבע שנתגלו בעולם החדש דרבנו את הספרדים לשלוח משלחות נוספות, ולכבוש בהדרגה נתחים נרחבים מיבשת אמריקה. בתוך שנים ספורות, התאכזבו הספרדים לגלות כי מרבצי הזהב באיים דלים. אוכלוסיית התושבים המקומיים, ששועבדה לעבוד במכרות הזהב, הידלדלה במהירות, כתוצאה מדיכוי, עבדות, רעב, מחלות והרג המוני.
בעקבות זאת, המשיכו הספרדים במסעות הכיבוש שלהם ביבשת. ב-1510 הוקם יישוב הקבע הספרדי הראשון ביבשת גופא - סנטה מריה לה אנטיגואה דל דריין, בשטח קולומביה של ימינו. המשיכו מסעות. ב-1519 החל הקונקיסטאדור הרנאן קורטס במסע לכיבוש מקסיקו מידי האצטקים, תוך שהוא מסתייע ביריביהם המרים, בני הטלקסקלה. בתוך שנתיים השתלט קורטס על האימפריה האצטקית, שיותר משנכנעו לצבאו של קורטס, נכנעו למחלות שהביאו עמם חייליו מאירופה. האצטקים לא היו מחוסנים מפני מחלות אלו, ובהן אבעבועות שחורות, דבר וחצבת, והן הפילו מיליוני חללים. כיבוש חצי האי יוקטן מידי המאיה נמשך זמן רב יותר. רק ב-1547 השיגו הספרדים שליטה אפקטיבית באזור, ורק ב-1697 נפל המעוז האחרון של המאיה, טייאסאל. ב-1528 הגיעו הספרדים לגבול אימפריית האינקה. בסוף 1532 נערך קרב קחאמרקה, בו ניצחו הספרדים, בפיקודו של פרנסיסקו פיסארו, ושבו את מנהיג האינקה, אטוואלפה. אחרונת ערי האינקה, וילקבמבה, נפלה ב-1572. עם הזמן צורפו שטחים נוספים לאימפריה והוקמו התיישבויות ואנקומיינדס.
הספרדים הגבילו בהדרגה ואסרו שעבוד של עמים ילידים ביבשת אמריקה בשנותיה הראשונות של האימפריה עם חוקי בורגוס משנת 1512 והחוקים החדשים של 1542 . מוסד האנקומיינדה נעלם בהדרגה. הותר שיעבוד של מורדים וגם של אפריקאים שהגיעו בסחר העבדים האטלנטי. חלק מתרבויות העמים הילידים נעלמו, עקב מלחמות עקובות מדם עם המתיישבים החדשים, מחלות ומגיפות שהביאו איתם המתיישבים מאירופה ופעילות מיסיונרית אינטנסיבית שנועדה להטמיע אותם בתרבות האירופית-נוצרית. אחרות שרדו את הכיבוש והמשיכו להתקיים תוך שהן מתמזגות בתרבות ההיספנית והקתולית, ויחדיו יצרו תרבות היברידית-סינקרטית חדשה וייחודית, אשר קיימת עד היום.
האירופים הראשונים הגיעו אל הפיליפינים של ימינו בשנת 1521 כאשר הגיע פרדיננד מגלן אל האי סבו במסגרת מסעו מסביב לעולם. בשנת 1565, הספרדים כבשו את האיים וקראו להם על שמו של פליפה השני, מלך ספרד. הם ואחרים היו חלק מאיי הודו המזרחית הספרדיים.
החזית הצפון-אפריקאית.
מדיניות הכיבוש של ספרד בצפון אפריקה התפתחה בזמן כהונתו של פרננדו השני ולאחר סיומה של הרקונקיסטה בחצי האי האיברי. לאחר כיבושה של מלייה ב-1497, נכבשו בעידודו של הכומר פרנסיסקו חימנז דה סיסנרוס הערים הצפון אפריקאיות - מרס אל קאביר (1505), באדיז (1508), אוראן (1509), אלג'יר (1510), בוחיה (1510) וטריפולי (1511). בנוסף, כבשה ספרד מאחז על חופיה האטלנטיים של מרוקו ב-1476.
תור הזהב הספרדי.
המאות ה-16 וה-17 נחשבות בפי רבים לתור הזהב של ספרד (בספרדית: "Siglo de Oro"). כתוצאה מנישואיהם של המלכים הקתוליים, הורשו לנכדם, שליטו של בית הבסבורג, קרל כל שטחי כתר קסטיליה, כולל מושבותיה באמריקה, כתר אראגון, כולל מושבותיה בים התיכון (כולל חלק עיקרי משטחי איטליה), את האימפריה הרומית הקדושה, את ארצות השפלה ופראנש-קונטה, ואת אוסטריה (שהיא, יחד עם רוב שטחי בית הבסבורג עברו כמעט מידית לאחיו של הקיסר, פרדיננד). לאחר ניצחונו על המורדים בקסטיליה, הפך קרל לאיש החזק ביותר באירופה, כשברשותו אימפריה אירופית שלא היו לה עוררין עד לימי נפולאון. במהלך תקופה זו נאמר עליה רבות כי היא האימפריה שהשמש אינה שוקעת בה לעולם. אימפריה זו לא נשלטה מן הבירה המסורתית ואיאדוליד, אלא דווקא מסביליה.
מושבות כתר קסטיליה מעבר לים התבררו תחילה כאכזבה. היא אכן סיפקה לכלכלת ספרד מעט מסחר ותעשייה, אך אפשרויות המסחר שנתקלה בהן היו מעטות. העניינים בעולם החדש החלו להתקדם בשנות ה-20 של המאה ה-16, כשנתגלו מרבצי כסף רבים באזור גואנחואטו שבמקסיקו, אך אלו היו רק ההתחלה. מרבצי הזהב העיקריים של ספרד בעולם החדש נתגלו מאוחר יותר במהלך המאה ה-16 בסקטקס שבמקסיקו ובפוטוסי שבבוליביה. במהלך המאה ה-16, ספרד החזיקה בכמויות זהב וכסף מהעולם החדש ששווים כ-1.5 טריליון דולרים אמריקאיים. אולם, אף על פי שוויו האדיר של הכסף שהגיע לספרד, הוא גרם לזניחה של תעשיות אחרות ותרם לאינפלציה שפרצה בספרד בעשורים האחרונים של המאה ה-16. תייר צרפתי שביקר בספרד טען כי "כל דבר הוא יקר לספרד, חוץ מהכסף". מצב זה הוחמר עם אובדנם של מרבית מעמד הסוחרים ובעלי המלאכה עם גירושם מספרד של היהודים (1492) והאנוסים המוסלמים (1609), בעוד המעמד הגבוה בחברה הספרדית העדיף להשקיע את כספו בחוב הציבורי, מאשר להשקיע את כספו בייצור של תעשיות חדשות ובשדרוג החקלאות. הייבוא האדיר של הכסף לספרד הפך אותה בסופו של דבר לתלויה בייבוא חוץ של חומרי גלם וסחורות.
שלטון בית הבסבורג בחר לבזבז את אוצרותיהן של קסטיליה ואמריקה במלחמותיו ברחבי אירופה, ולעיתים אף השאיר את ספרד במצב של פשיטת רגל. המתחים בין השלטון ההבסבורגי לעם הקסטיליאני הובילו בסופו של דבר למלחמת הקהילות של קסטיליה.
מטרותיו הפוליטיות של בית הבסבורג היו:
ההתערבות הספרדית באירופה.
מאבקיו של קרל החמישי באיטליה.
עם עלייתו של קרל לכס המלכות של ספרד ב-1516, ובחירתו לשליט האימפריה הרומית הקדושה ב-1519, מצא את עצמו פרנסואה הראשון, מלך צרפת מוקף בטריטוריות הבסבורגיות. לכן, החליט פרנסואה לפלוש לטריטוריה הספרדית באיטליה ב-1521 ופתח במלחמה עם ספרד. המלחמה הייתה אסון עבור צרפת, אשר ספגה מפלות קשות בקרב ביקוצ'ה (1522), בקרב פאביה (1525, באותו קרב גם נשבה פרנסואה) ובקרב לנדריאנו (1529). בסוף אותה המלחמה נטשה צרפת את מילאנו והעבירה אותה לחזקת ספרד.