המשחק הבא של קבוצתו, מול בוסטון סלטיקס, הפגיש את צ'מברלין לראשונה עם ביל ראסל, הנחשב גם הוא לאחד מגדולי הסנטרים בהיסטוריה. צ'מברלין קלע 30 נקודות מול 28 של ראסל בניצחונה של בוסטון, במשחק שהיה לראשון ביריבות ארוכת שנים הנחשבת עד היום לאחת היריבויות הגדולות בהיסטוריה של ליגת ה-NBA. הוא נבחר להשתתף במשחק האולסטאר, ואף נבחר לשחקן המצטיין של המשחק. צ'מברלין סיים את עונת הבכורה שלו בליגה עם 2,707 נקודות (37.6 נקודות למשחק) וקבע את שיא הליגה לנקודות בעונה, ואף היה לראשון שקלע מעל 30 נקודות בממוצע עונתי. הוא הוסיף שיא ליגה של 1,941 ריבאונדים (27.0 למשחק), הישג אותו לא הצליח מעולם לשחזר איש מלבד צ'מברלין עצמו, וזכה הן בתואר רוקי השנה ב-NBA והן בתואר השחקן המצטיין של העונה, הישג אותו שחזר רק וס אנסלד.
במשחקי הפלייאוף גברה פילדלפיה בשלושה משחקים על סירקיוז בסיבוב הראשון 1:2, ופגשה בגמר המזרח את בוסטון סלטיקס שהעפילה אוטומטית לסדרה. מאמנה של בוסטון, רד אאורבך, הורה לטום היינסון לשמור על צ'מברלין צמוד ואגרסיבי לאורך הסדרה, דבר שהוביל לפציעתו של צ'מברלין במפרק האצבע במשחק השני בסדרה. על אף הפציעה הוא לקח חלק במשחק השלישי בסדרה, בו המשיך הינסון בשמירה האגרסיבית והגביל את צ'מברלין הפצוע ל-12 נקודות בלבד באותו המשחק. במשחק החמישי קלע צ'מברלין 50 נקודות, אולם לא הצליח למנוע את הפסד קבוצתו בשישה משחקים 2:4. חרף הצטיינותו בעונת הבכורה בליגה, שקל צ'מברלין פרישה מכדורסל כבר בסיום אותה העונה בשאיפה להתחרות באתלטיקה ולשבור את שיא העולם בקרב עשרה. אף על פי ששקל פרישה, ועל אף שקיבל הצעה מהארלם גלובטרוטס לשוב לשורות הקבוצה תמורת סכום של 125,000 דולר, בחר צ'מברלין להישאר בפילדלפיה וחתם לשלוש שנים בקבוצה תמורת 65,000 דולר לעונה.
צ'מברלין המשיך לשחק בדומיננטיות רבה במדי הווריורס. הוא קלע 38.4 נקודות למשחק, כמעט 32% מסך הנקודות של קבוצתו, והיה שוב מלך הריבאונדים של הליגה עם שיא קריירה של 27.2 למשחק – 36.2% מסך הכדורים החוזרים של פילדלפיה. במשחק מול בוסטון סלטיקס הוא קטף 55 כדורים חוזרים, שיא ריבאונדים למשחק שטרם נשבר עד היום, ובמהלך העונה כולה הוריד 2,149 – שיא הריבאונדים לעונה בהיסטוריה. אולם יכולתו האישית של צ'מברלין לא באה לידי ביטוי כהצלחה קבוצתית, ופילדלפיה הודחה ב של שלושה משחקים בסיבוב הראשון של משחקי הפלייאוף. צ'מברלין התקשה להסתדר עם ג'ונסטון, אותו לא כיבד כמאמן. לאחר הכישלון פוטר ג'ונסטון מהקבוצה ובמקומו מונה פרנק מגוויר, שהיה מאמנה של קרוליינה הצפונית בעת שגברה על קנזס, בה שיחק צ'מברלין, בשלוש הארכות בגמר אליפות טורניר המכללות ב-1957.
בעונתו השלישית בליגה, עונת , המשיך צ'מברלין לקבוע שיאים אישיים העומדים עד היום. הוא היה לשחקן היחיד בהיסטוריה שקלע 4,000 נקודות בעונה. הוא רשם ממוצע שיא לשחקן בליגה כשקלע 50.4 נקודות בממוצע, כולל 100 נקודות במשחק אחד מול ניו יורק ניקס. הוא הוריד פעם נוספת מעל 2,000 ריבאונדים במהלך העונה הסדירה, וקבע שיא ליגה שעומד עד היום כששיחק 48.5 דקות בממוצע למשחק. לאחר שגברה בשבעה משחקים על סירקיוז נשיונלס, פגשה פילדלפיה פעם נוספת את בוסטון סלטיקס בגמר המזרח, לסדרה שנמשכה עד למשחק שביעי ומכריע. כשנותרו 1:24 דקות לסיום המשחק השביעי חסם צ'מברלין את היינסון כשניסה לזרוק לסל. שופט המשחק, בהחלטה שנויה במחלוקת, קבע כי הכדור כבר עבר את שיא הגובה, והעניק לבוסטון את הנקודות. כשנשארו 16 שניות לסיום הזמן החוקי הצליח צ'מברלין להשוות את המשחק, אולם סם ג'ונס קלע את סל הניצחון לבוסטון. בסיום המשחק ביקר מקגוויר את ההחלטת השופט שעלתה לקבוצתו בהפסד, ואילו צ'מברלין סיפר בריאיון בשנת 1997 כי היה זה הפסדו הצורב ביותר בקריירה המקצוענית.
מעבר הקבוצה לסן פרנסיסקו.
לקראת עונת מכר אדי גוטליב, בעל הקבוצה, את המועדון לקבוצת משקיעים שהעבירו אותו אל סן פרנסיסקו. בעקבות המעבר התפטר מקגוויר מהקבוצה, ומונה תחתיו בוב פיריק. בעקבות כך שני הקלעים המובילים של הקבוצה מלבד צ'מברלין עזבו גם כן; פול אריזין, שלא רצה לעקור מערבה, פרש ממשחק פעיל, וטום גולה, שעבר בתחילה עם הקבוצה לקליפורניה, דרש מעט אחרי תחילת העונה שיחזיר אותו מזרחה; הוא עבר לשחק בניו יורק ניקס. צ'מברלין אהב את החיים בסן פרנסיסקו, שהייתה עיר עם חיי לילה תוססים, ופתיחות יחסית לקשרים רומנטיים בין-גזעיים.
בעונתו הראשונה בסן פרנסיסקו המשיך צ'מברלין להציג את יכולתו הגבוהה ורשם 44.8 נקודות ו-24.3 ריבאונדים למשחק, אולם הקבוצה ניצחה 31 משחקים מול 49 הפסדים, ולא העפילה לפלייאוף; הייתה זו הפעם היחידה בקריירה של צ'מברלין בה לא הצליח להוביל את קבוצתו אל משחקי הפלייאוף. סן פרנסיסקו, שלא הייתה עיר בעלת מסורת כדורסל, התקשתה למלא את האולם באוהדים והפסידה כסף. לאחר עונה אחת של הפסדים רצו מרבית חברי קבוצת המשקיעים שרכשו את הקבוצה למכור את חלקם. פרנקלין מיולי, אחד המשקיעים בקבוצה, רכש את מניותיהם והפך לבעל המניות העיקרי.
לקראת עונת מונה אלכס האנום, שהוביל את סנט לואיס הוקס לאליפות בשנת ונבחר לאחר פרישתו להיכל התהילה של הכדורסל, למאמנה של הקבוצה. בדראפט נבחר נייט ת'ורמונד, לימים חבר היכל התהילה גם כן. האנום, שרכש את אמונו של צ'מברלין, דרש ממנו לזרוק פחות לסל, למסור יותר ולהשקיע מאמץ רב יותר בהגנה. צ'מברלין זרק באותה העונה פחות מ-30 זריקות בממוצע למשחק, לראשונה בקריירה שלו, ומסר 403 אסיסטים לאורך העונה – רביעי בליגה כולה. סן פרנסיסקו, ששנה קודם לכן לא העפילה כלל לפלייאוף, זכתה באליפות האזור המערבי והעפילה עד לגמר ה-NBA, בו הפסידה לבוסטון סלטיקס.
בקיץ 1964 הירהר צ'מברלין פעם נוספת בפרישה מכדורסל, על מנת להפוך לשחקן פוטבול מקצועי, לאחר שהאנק סרטאם, מאמנה של קנזס סיטי צ'יפס, ראה אותו תופס מספר כדורים באימון והעריך כי צ'מברלין יהיה הווייד רסיבר הטוב ביותר במשחק. לקראת תחילת העונה הבאה, עונת , חלה צ'מברלין ואיבד משקל רב. רופאי הקבוצה איבחנו אותו תחילה כלוקה בליבו; רופאו האישי בפילדלפיה, סטן לורבר, בדק אותו ומצא כי הרופאים שגו באבחונם משום שקצב פעימות הלב של צ'מברלין היה נמוך מאוד בשל כושרו הגופני החריג, וכי הוא למעשה סבל מדלקת לבלב. עקב מחלתו החמיץ צ'מברלין את פתיחת העונה של הווריורס; בלעדיו הפסידה הקבוצה ב-16 מתוך 21 המשחקים מהם נעדר. בעקבות פתיחת העונה הרעה נקלעה סן פרנסיסקו לקשיים כלכליים, ונטל משכורתו של צ'מברלין, שהרוויח מעל 50% מסך המשכורות של הקבוצה, הכביד גם הוא. יתר על כן, בהנהלת הקבוצה הרגישו שנוכחותו של צ'מברלין פוגעת בהתקדמותו המקצועית של ת'ורמונד, ובאמצע העונה הוא הועבר בטרייד לפילדלפיה 76' תמורת 150,000 דולר ושלושה שחקנים. הייתה זו הפעם היחידה בהיסטוריה של ה-NBA בה הועבר בטרייד הקלעי המוביל של הליגה באמצע העונה.
פילדלפיה 76'.
הגעתו של צ'מברלין לפילדלפיה 76' לוותה בתחילה במתח בין חברי קבוצתו החדשים וחיכוכים עם לושיוס ג'קסון, הסנטר של הקבוצה שהוסט לעמדת הפאוור פורוורד, ועם האל גריר, כוכבה של הקבוצה, שחשש למעמדו הבכיר. צ'מברלין גם הוא התאכזב מהמעבר משום שהקבוצה הייתה בעיניו עדיין "סריקיוז נאשיונלס" אותה שנא. הוא לא אהב את דולף שייס, מאמנה של הקבוצה, משום שנטר לו טינה על זלזול שהביע בעבר ביכולתו לזרוק מהעונשין. נוסף על כך, אף על פי ששמח לחזור לעיר הולדתו, הוא לא שש לעזוב את סן פרנסיסקו, ועם המעבר מזרחה שכר דירה בניו יורק, שבדומה לסן פרנסיסקו הייתה עיר פחות שמרנית מפילדלפיה, ונסע לפילדלפיה למשחקיה הביתיים של הקבוצה ולאימונים.
במחצית העונה הראשונה במדי פילדלפיה 76', רשם צ'מברלין ממוצעים של 30.1 נקודות ו-22.3 ריבאונדים, והיה לשחקנה הדומיננטי ביותר של הקבוצה. במשחקי הפלייאוף, לאחר שגברה על סינסינטי רויאלס, פגשה פילדלפיה את בוסטון סלטיקס לה היה את יתרון הביתיות בשל מספר ניצחונות רב יותר במהלך העונה הסדירה. לאחר שבששת המשחקים הראשונים של הסדרה ניצחה כל קבוצה את שלושת משחקיה הביתיים, נפגשו הקבוצות למשחק שביעי ומכריע בבוסטון. צ'מברלין קלע באותו המשחק 30 נקודות וקלט 32 ריבאונדים, בהם 8 מ-10 הנקודות האחרונות של קבוצתו, ומולו רשם ראסל 16 נקודות ו-29 ריבאונדים. כשבוסטון ביתרון נקודה אחת, איבד ראסל את הכדור כשלא הצליח להכניסו מהחוץ. שייס ביקש פסק זמן, ותכנן מהלך בו גריר ימסור את הכדור לצ'ט ווקר, משום שחשש שיבצעו על צ'מברלין עבירה מכוונת כדי להכריע את המשחק בזריקות עונשין. במהלך ניסיון המסירה, חטף ג'ון האבליצ'ק את הכדור ובוסטון ניצחה בסדרה. לצ'מברלין הייתה זו הפעם החמישית בשבע שנותיו בליגה בה פגש את בוסטון וביל ראסל במשחקי הפלייאוף – ובכולם הייתה ידו על התחתונה. לימים סיפר כי היה זה הזמן בו החלו לכנותו "לוזר".
במהלך סדרת הגמר של אותה השנה, פורסם בספורטס אילוסטרייטד מאמר בן שני חלקים בו ביקר צ'מברלין את בעלי הקבוצות בליגה, הלין על מבקריו הרבים שאינו יכול לספק על אף תצוגותיו, על כך שמתייגים אותו כנבל, ואף ביקר את מאמנו דולף שייס. בעקבות פרסום המאמר קנס נציב הליגה, ג'יי. וולטר קנדי, את צ'מברלין בסך של 750 דולר – הקנס הגבוה ביותר שהושת על שחקן עד אותה העת.