ב-1960, שוב ניסה האמפרי לרוץ לנשיאות מול הסנאטור ג'ון פיצג'רלד קנדי בבחירות המקדימות. הם התמודדו זה מול זה בוויסקונסין, שם ניצח מטה הבחירות המאורגן והעשיר של קנדי את ניסיונו הנמרץ אך הלוקה בתקציב של האמפרי. האמפרי האמין שאם ינצח בוויסקונסין יוכל להאט את קנדי, שהוביל במירוץ. אחיו, אחיותיו ואשתו של קנדי חרשו את המדינה ומשכו קולות, והאמפרי השווה את המאבק שלו בקנדי למאבק של עצמאי מול רשת גדולה. האמפרי טען שהוא ומיוריאל לא יכלו להשתוות לזוהר של ג'קי קנדי, או לתמיכה מצד פרנק סינטרה. קנדי ניצח בוויסקונסין, אולם בפער קטן יחסית. רבים טענו שהוא ניצח אך ורק באזורים שהיו קתוליים, ושהפרוטסטנטים תמכו בהאמפרי. האמפרי החליט להתמודד מול קנדי שוב בבחירות בווירג'יניה המערבית. האמפרי האמין שמפני שזכה לתמיכת המדינה ארבע שנים קודם לכן, ושהמדינה הייתה כפרית יותר, הוא יוכל לנצח בה. בנוסף, המדינה הייתה מלאה בפועלים מובטלים ובכורי פחם רעבים, בעיקר פרוטסטנטים, שהאמפרי חשב שיוכל למשוך. and deep-dyed Bible-belters besides."
קנדי החליט להתעמת עם נושא הדת. בשידורי רדיו, טען שהנושא אינו קתולים מול פרוטסטנטים, אלא סובלנות מול חוסר סובלנות. האמפרי, שתמך בסובלנות כל חייו, נאלץ להתגונן. פרנקלין רוזוולט הבן תמך בקנדי וטען שהאמפרי השתמט מגיוס במלחמת העולם השנייה. רוברט קנדי, שניהל את מטה הבחירות של אחיו, לחץ על שימוש באסטרטגיה זאת. מערכת היחסים בין האמפרי וקנדי נפגעה. בנוסף, ההאשמות לא היו נכונות כיוון שהאמפרי ניסה להתגייס אולם נדחה מטעמי בריאות. לאחר מערכת הבחירות התנצל רוזוולט בפני האמפרי. רוזוולט טען שרוברט קנדי היה נחוש לנצח בכל מחיר ולכן ניצל אותו. האמפרי, שלא זכה לתרומות רבות, לא יכול היה להתמודד עם קנדי. הוא נסע במדינה באוטובוס שכור, ואילו קנדי טס במדינה במטוס של משפחתו. האמפרי הוציא 23,000 דולר על מערכת הבחירות ואילו קנדי הוציא 1.5 מיליון דולרים. מטה קנדי אף הואשם בשוחד בחירות. האמפרי טען שיכול היה לכבד כפולטיקאי את מסע הבחירות היעיל של קנדי, אולם שהאכזריות במסע הבחירות הייתה קשה. קנדי ניצח את האמפרי בקלות והשיג 60.8% מהקולות בווירג'יניה המערבית. באותו הערב נאלץ האמפרי לפרוש מהמירוץ. קנדי התגבר על התחושה שלא יכול היה להיבחר בידי פרוטסטנטים והצליח להיבחר להיות המועמד הדמוקרטי.
האמפרי ניצח בדקוטה הדרומית ובמחוז קולומביה, מערכות בחירות בהן קנדי לא התמודד. בוועידה הדמוקרטית הלאומית של 1960, השיג ארבעים ואחד קולות.
הפיכתו לסגן הנשיא.
תבוסתו של האמפרי ב-1960 הובילה להבנה עבורו. הוא הבין שאדם עני לא יוכל להפוך לנשיא המדינה ללא הפיכה לסגן הנשיא קודם לכן. הוא האמין שרק כך יוכל לגייס משאבים וארגון מספק כדי להיות מועמד. לכן, במהלך הבחירות של 1964, הבהיר האמפרי את רצונו להיות עמיתו למירוץ של הנשיא לינדון ג'ונסון. בוועידה הדמוקרטית הלאומית של 1964, הסתיר ג'ונסון את החלטתו מפני שלושת המועמדים הפוטנציאליים, הסנאטור מקונטיקט תומאס דוד, הסנאטור השני ממינסוטה יוג'ין מקארתי והאמפרי, ומפני שאר המדינה, לפני שהכריז שהאמפרי הוא המועמד הנבחר.
בנאום קבלת המועמדות, הכריז האמפרי על תמיכתו בג'ונסון, והחל לתקוף את המועמד הרפובליקני, בארי גולדווטר. הוא טען שרוב הדמוקרטים והרפובליקנים בסנאט תמכו בקיצוץ המס בן 11.5 מיליארד הדולרים, אולם לא גולדווטר. בנוסף, טען ש-80% מהרפובליקנים בסנאט תמכו בחוק זכויות האזרח, אולם לא גולדווטר.
האמפרי חזר על דברים שגולדווטר התנגד אליהם לשמחת הקהל. היה ברור שהוא אהוד על התומכים של המפלגה.
בנאום לפני מנהיגי איגודים מקצועיים ב-7 בספטמבר 1964, טען האמפרי שלאיגודים המקצועיים יש יותר השפעה מכל מגזר אחר על תוצאות הבחירות. בניו ג'רזי, ב-10 בספטמבר, טען האמפרי שלסנאטור גולדווטר היה רקורד כושל בנושא הדיור. ב-12 בספטמבר הגיע לדנוור, וטען שגולדווטר הצביע נגד תוכניות חברתיות שרוב האמריקנים והרפובליקנים תמכו בהן. באספה ב-13 בספטמבר בסנטה פה, ניו מקסיקו, טען האמפרי שהמפלגה הרפובליקנית מנסה להפריד בין האמריקנים כדי למשול, ושגולדווטר פוגע ביחידים בהקטנת הממשלה. ב-16 בספטמבר, טען שאיגוד האמריקנים לפעולה דמוקרטית תמך בסנקציות הכלכליות שהפעיל ממשל ג'ונסון מול קובה ורצה ממשלה קובנית חופשית. למחרת היום, הגיע לסן אנטוניו, טקסס, וטען שגולדווטר התנגד לתוכניות שרוב הטקסנים תמכו בהן. בהופעתו בקליבלנד, אוהיו ב-27 בספטמבר, טען האמפרי שממשל קנדי הצליח להביא את אמריקה לשגשוג וביקש מהבוחרים להצביע נגד "אלו שרוצים להחליף את פסל החירות בשער נעול".
ב-2 באוקטובר, טען האמפרי בלוס אנג'לס, קליפורניה, שמערכת הבחירות מציבה בחירה בין הנשיא ג'ונסון לבין המועמד ש"מקלל את החושך אולם לא מדליק את האור". ב-9 באוקטובר, בניו ג'רזי, מנה בפני מבקרי הממשל, להם קרה "אמריקנים חולים ועייפים", את הישגי ממשל קנדי וג'ונסון. ב-18 באוקטובר, בזמן שהיה בטמפה, פלורידה, התפטר עוזר בכיר של ג'ונסון בגלל שערוריית מין, והאמפרי טען שלא היה מודע להדלפות בנושא. ב-24 באוקטובר, טען במיניאפוליס שגינויו של הסנאטור ג'וזף מקארתי, העברת חוק זכויות האזרח והאמנה על איסור ניסויים גרעיניים היו פעולות הסנאט הטובות ביותר בעשור האחרון, ושלכולן התנגד גולדווטר. ב-26 באוקטובר בשיקגו, טען האמפרי שגולדווטר הוא לא דמוקרטי ולא רפובליקני אלא קיצוני.
ג'ונסון וקנדי ניצחו בקלות במערכת הבחירות, והשיגו 486 קולות מתוך 538. רק חמש מדינות דרומיות ומדינת אריזונה של גולדווטר תמכו ברפובליקנים. האמפרי חזה חודש קודם לכן שהדמוקרטים ינצחו בפער גדול.
סגן הנשיא הנבחר של ארצות הברית.
ב-6 בנובמבר 1964, נסע האמפרי לאיי הבתולה לחופשה בת שבועיים לפני כניסתו לתפקיד וטען בריאיון שלא סיכם עם הנשיא ג'ונסון מה יהיה תפקידו. ב-20 בנובמבר הודיע שיתפטר מהסנאט בחודש הבא כדי שוולטר מונדייל יחליף אותו.
ב-10 בדצמבר 1964, נפגש האמפרי עם הנשיא ג'ונסון בחדר הסגלגל, והנשיא האשים אותו בכך שפיתח מנגנון ליחסי ציבור ולהאדרת שמו. הוא הציג בפניו כתבה שטענה שג'ונסון ימות בתוך חצי שנה ממחלת לב. באותו היום, הכריז ג'ונסון שהאמפרי יטפל בתוכניות זכויות האזרח של הממשל.
ב-19 בינואר 1965, יום לפני כניסתו לתפקיד, טען בפני הוועדה הדמוקרטית הלאומית שהמפלגה התאחדה כתוצאה מהקונצנזוס שנוצר כתוצאה ממערכת הבחירות.
סגן הנשיא (1965–1969).
האמפרי נכנס לתפקיד סגן נשיא ארצות הברית ב-20 בינואר 1965, והיה סגן הנשיא המכהן הראשון מזה ארבעה עשר חודשים, לאחר שסגן הנשיא, לינדון ג'ונסון, מונה לנשיאות לאחר רצח קנדי. בתחילה פקפק האמפרי בהסלמת מלחמת וייטנאם. לאחר התקפת פגע וברח של כוחות וייטקונג על מחנה צבאי אמריקני בפלייקו ב-7 בפברואר 1965 (בה נהרגו שבעה אמריקנים ונפצעו מאה ותשעה) חזר האמפרי מג'ורג'יה לוושינגטון בניסיון למנוע הסלמה. הוא טען בפני ג'ונסון שהפצצת צפון וייטנאם לא תפתור את הבעיות בדרום וייטנאם, אבל תדרוש הכנסת כוחות קרקעיים לדרום וייטנאם כדי להגן על בסיסי חיל האוויר. הוא טען שפתרון צבאי באזור ייקח שנים, ויגיע לסיומו רק לאחר הבחירות הבאות. בתגובה לעצתו, העניש ג'ונסון את האמפרי ומנע ממנו גישה למעגל הפנימי שלו, עד שהפך האמפרי לתומך במלחמה.
כסגן הנשיא, היה האמפרי שנוי במחלוקת בגלל נאמנותו המוחלטת והפומבית לג'ונסון ולממשלו, גם לאחר שתומכיו הליברליים החלו להתנגד למדיניות ג'ונסון. ג'ונסון הטקסני המנוסה העריך נאמנות אישית מעל הכל, וזכה לנאמנות מוחלטת מצד האמפרי. כסגן הנשיא הוא הגן על עמדת הממשל, שאמנם תאמה את עמדתו בנושאים החברתיים-כלכליים, אך לא כן בנושא שהפך מרגע לרגע להיות הנושא היחיד בעיני הציבור - המעורבות הצבאית האמריקנית בווייטנאם, שהיקפה הלך וגדל תחת ג'ונסון. רוב חבריו הליברלים של האמפרי נטשו אותו בגלל סירובו לבקר את מדיניות ג'ונסון בווייטנאם. רק לאחר מכן גילו שג'ונסון איים על האמפרי שישמיד את סיכוייו להיבחר לנשיאות בוועידה הדמוקרטית הבאה אם יבקר אותו באופן פומבי. אולם מבקריו של האמפרי היו קשים: גם הכינוי "הלוחם המאושר" זכה כעת לפרשנות אחרת לגמרי, כאשר האמפרי צויר כ"נץ" וכתומך נלהב במלחמה, במקום כלוחם ליברלי למען זכויות האזרח והרווחה החברתית. לאחר תבוסתו בבחירות של 1968, טען האמפרי שכסגן נשיא איבד קצת מאישיותו ולא היה צריך לתת לג'ונסון להכתיב את עתידו.
בהיותו סגן נשיא, הפך האמפרי לנושא לשיר סאטירי של טום לרר בשם "מה קרה ליוברט?". השיר טען שהפרוגרסיבים הרגישו מאוכזבים מצד האמפרי ששתק על מדיניות ג'ונסון.
באותן השנים התארח האמפרי אצל ג'וני קרסון ב-The Tonight Show כמה פעמים. בנוסף התחבר עם פרנק סינטרה שתמך בו ב-1968 לפני שהפך לרפובליקני בתחילת שנות השבעים, וסינטרה ערך קונצרט מחווה עבורו כשגסס.
ב-15 באפריל 1965, נאם האמפרי בפני אגודת עורכי העיתונים, והתחייב שהקונגרס הנוכחי יבצע יותר צעדים שישפיעו על המדינה מאז כהונתו הראשונה של פרנקלין דלאנו רוזוולט. הוא חזה ששלושה עשר חוקים יעברו לפני סיום המושב. באמצע מאי, נסע לדאלאס כדי לשוחח עם תורמים למסע הבחירות של ג'ונסון. הוא לווה באבטחה כבדה בגלל החשש בעקבות רצח קנדי.
ב-31 במאי 1966, הופיע במכללה וטען שאל לארצות הברית לצפות לידידות או להכרת תודה בעזרה למדינות עניות. בנאומו בניו ג'רזי ב-22 בספטמבר 1966, באירוע לגיוס תרומות, טען שמלחמת וייטנאם תהיה קצרה יותר אם ארצות הברית תנקוט במדיניות תקיפה.