אחת הסיבות העיקריות שאפשרו למורמונים ליישב את אריזונה הייתה המעבורת של ג'ייקוב המבלין שאפשרה לחצות את הקולורדו בליז פרי (אז הייתה ידועה כמעבר פאהריה – Pahreah Crossing), שהחלה לפעול במרץ 1864. מיקום זה היה הקטע היחיד בנהר לאורך מאות קילומטרים שבו, בשתי גדות הנהר, בו לא הגיעו הצוקים עד הנהר וניתן היה להגיע אל המים, מה שאפשר נתיב תחבורה. ג'ון דויל לי שעל שמו קרוי האתר כיום, הגיע אליו ב-1870 במטרה להקים שירות מעבורת קבוע עבור מתיישבים מורמונים בדרכם דרומה לאריזונה. 13 שנים קודם לכן, ב-1857, פיקד לי על קבוצה שכללה מורמונים ואינדיאנים שהייתה אחראית לאירוע הקרוי טבח מאונטיין מדוז, שבו תקפה הקבוצה שיירת עגלות של מתיישבים שלא היו מורמונים, ורצחה 120 איש: כל הגברים, כל הנשים וכל הילדים מעל גיל 6. ההתקפה הרצחנית הייתה תוצאה של סכסוך בין המורמונים, ששאפו לשמור על מדינה עצמאית ביוטה לבין הממשל הפדרלי האמריקני, שניסה לכפות את מרותו על האזור בכוח. שנים אחרי הטבח שלחה הנהגת המורמונים את לי אל נקודת החצייה של קולורדו המרוחקת על מנת להגן עליו מפני החוק כחלק מניסיון הטיוח של האירוע. אף שהמעבורת שכנה על נתיב מסחר ראשי היה ליז פרי מקום מבודד, ושם הקימו לי ומשפחתו את החווה בעלת השם ההולם "חוות העמק הבודד" (Lonely Dell Ranch). ב-1928 טבעה המעבורת, תוך גרימת מותם של שלושה אנשים. מאוחר יותר באותה שנה הושלם, כשמונה קילומטרים דרומית לאתר, גשר נאוואחו שהפך את המעבורת למיותרת.
גילוי מרבצי זהב בין אמצע המאה ה-19 לתחילת המאה ה-20 שיחק תפקיד חשוב במשיכת מתיישבים לאגן העליון של נהר הקולורדו. ב-1859 גילתה קבוצה של הרפתקנים מג'ורג'יה זהב לאורך הנהר בלו בקולורדו וייסדה את העיר המשגשגת ברקנרידג' בקולורדו. באמצע שנות ה-70 של המאה ה-19 נתגלו מרבצי זהב גדולים אף יותר לאורך הנהרות אנקומפגרה וסן מיגל בקולורדו ואלו הובילו להקמת העיירות יוראי וטליורייד בהתאמה. מכיוון שרוב מרבצי הזהב לאורך חלקו העליון של הנהר קולורדו ויובליו התגלו בעורקים בסלע, נדרשו מערכת כרייה נרחבת וציוד כבד על מנת לחלץ את הזהב. כריית זהב תורמת גם כיום לכלכלה של האגן העליון, אבל הובילה לבעיות של דליפת חומצות מהמכרות לחלק מהפלגים והנחלים.
החל בשלהי המחצית השנייה של המאה ה-19 הפך החלק של הקולורדו התחתון במורד הזרם מהקניון השחור לנתיב מים חשוב למסחר מבוסס ספינות קיטור. ב-1852 הושקה הספינה "הדוד סם" ("Uncle Sam") להובלת אספקה לחיל המצב של צבא ארצות הברית בפורט יומה. אף שכלי שיט זה התקלקל וטבע בתחילת הקריירה שלו, החלה תעבורה מסחרית לשגשג משום שמשלוח סחורה בנהר היה זול בהרבה מאשר שינוע דרך היבשה. הניווט בנהר הקולורדו היה מסוכן עקב הערוץ הרדוד והשינויים בעוצמת הזרם, ולכן תוכננה ב-1855 אוניית המשוטה הראשונה על הנהר, ה"קולורדו", לשאת 54 טון בשוקע של לא יותר מ-60 סנטימטרים. נחשול הגאות של הקולורדו התחתון היווה גם הוא סיכון עיקרי. ב-1922 הטביע גל בגובה 4.6 מטרים ספינה בדרכה ליומה וגרם למותם של בין 86 ל-130 אנשים. ספינות קיטור הפכו במהירות למקור העיקרי לתקשורת ומסחר לאורך הנהר עד שהחלה התחרות מול הרכבת בשנות ה-70 של המאה ה-19, ולבסוף בניית הסכרים לאורך חלקו התחתון של הנהר, שצמצמו את זרימת המים בנהר ובהם לא הותקנו תאי שיט למעבר ספינות.
המחלוקת על שמו של חלקו העליון של נהר הקולורדו.
עד 1921 היה קרוי חלקו העליון של נהר הקולורדו מעל למפגש עם הנהר גרין ביוטה במגוון שמות. האבות הספרדים הפרנציסקנים דומינגס ואסקלנטה כינו אותו ריו סן רפאל (Rio San Rafael) ב-1776. במהלך אמצע המאה ה-19 היה קטע הנהר בין הנהר גניסון לנהר גרין קרוי בשם הנהר גרנד (Grand River). הנהר מעל לשפך של נהר הגניסון אליו קיבל מגוון שמות: נהר בנקרה (Bunkara), "המזלג הצפוני של הנהר גרנד" (North Fork of the Grand River), הנהר בלו (Blue River) והנהר גרנד. השם האחרון לא הפך לשם המקובל עד שנות ה-70 של המאה ה-19.
ב-1921 הגיש אדוארד טיילור (Edward Thomas Taylor; 1858–1941), אחד מנציגי קולורדו בקונגרס של ארצות הברית, בקשה ל"וועדת הקונגרס על סחר בין מדינתי וסחר חוץ" (Congressional Committee on Interstate and Foreign Commerce), כיום ועדת הקונגרס לאנרגיה ומסחר, לשנות את שם הנהר מנהר גרנד לנהר קולורדו. טיילור ראה את העובדה שהנהר קולורדו מתחיל מחוץ לגבול מדינתו כ"תועבה". ב-25 ביולי הפך שינוי השם לרשמי בהחלטה מספר 460 המשותפת לשני בתי הקונגרס, למרות התנגדויות של נציגים מוויומינג, יוטה והסקר הגאולוגי של ארצות הברית, שציינו שהנהר גרין ארוך הרבה יותר ואגן הניקוז שלו גדול יותר מאשר אגן הניקוז של הגרנד בנקודה בה נפגשו, אף שהגרנד תרם יותר מים לנהר המשותף.
מפעלים הנדסיים ופיתוח.
36 מיליון עד 40 מיליון תושבים תלויים במי הקולורדו לחקלאות, לתעשייה ולצריכה ביתית, ולכן הוא נחשב לאחד מהנהרות "המפוקחים ביותר, השנויים במחלוקת ביותר והנתונים לתביעות משפטיות ביותר בעולם". מעל ל-28 סכרים ומאות קילומטרים של תעלות נועדו לספק מים לערים, לספק מים להשקיה של 160,000 קילומטרים מרובעים, ולספק חשמל בשעות השיא לאזור דרום-מערב ארצות הברית, כשבכל שנה יוצרות המערכות ההידרואלקטריות יותר מ-12 מיליארד קילוואט שעה. הנהר, המכונה לעיתים קרובות "הנילוס של אמריקה" מנוהל בצורה כה הדוקה – כשהמאגרים באגן מסוגלים להכיל עד ארבע פעמים מכמות המים השנתית הזורמת בנהר – ונטען שבשנה ממוצעת כל טיפה ממימיו מנוצלת 17 פעמים.
אחד ממיזמי המים המוקדמים ביותר באגן הנהר קולורדו היה תעלת גרנד, תעלת הטיה באורך 26 קילומטרים המעבירה מים מרכס הרי נוור סמר בהרי הרוקי, שבאופן טבעי היו מתנקזים למקורות של נהר הקולורדו, על מנת לתגבר את אספקת המים לרצועת הערים שקמו ממזרח להרי הרוקי. התעלה נבנתה בעיקר על ידי פועלים יפנים ומקסיקנים ונחשבה לפלא הנדסי כשהושלם השלב הראשון בהקמתה ב-1890. התעלה הוארכה פעמים נוספות עד שהגיעה לאורכה הנוכחי ב-1936. התעלה מעבירה 21.8 מיליון מטרים מעוקבים של מים מעבר לקו פרשת המים של אמריקה כל שנה. משום שבערך 75% מהמשקעים היורדים במדינת קולורדו יורדים ממערב להרי הרוקי בעוד ש-80% מהאוכלוסייה שוכנת מזרחית לרכס, קמו מיזמים נוספים מסוג "העברת מים בין אגנים", המכונים מקומית "הטיות מעבר להר" (transmountain diversions). המיזם הגדול מכולם, מיזם קולורדו-ביג תומפסון, נהגה כבר בשלהי המאה ה-19 אבל בנייתו החלה רק בשנות ה-30 של המאה ה-20. המיזם, המכונה בקצרה C-BT, מוביל כיום כמות מים גדולה פי 11 מזו שעוברת בגרנד דיץ', ממקורות הנהר קולורדו, לערים בשוליים המזרחיים של הרי הרוקי.
במקביל התחיל פיתוח בקנה מידה גדול בקצה השני של נהר הקולורדו. בשנת 1896 הקימו יזמים את חברת הפיתוח של קליפורניה לאחר שהגיעו למסקנה שעמק אימפריאל של דרום קליפורניה הוא אזור מעולה לפתח חקלאות המבוססת על השקיה ממי הנהר. המהנדס ג'ורג' צ'אפי הצטרף לחברה ב-1900 ומימן את בניית תעלת אלאמו, שהתפצלה מנהר הקולורדו סמוך לפיילוט נוב (Pilot Knob), התעקלה דרומה לתוך מקסיקו ונשפכה לנחל אלאמו (Alamo River), נחל אכזב שבו זרמו בהיסטוריה מי שיטפונות מהקולורדו לתוך שקע סלטון. כאשר היו בנחל אלאמו מים זורמים במשך כל השנה יכלו החקלאים בעמק אימפריאל להתחיל מיזמי חקלאות בקנה מידה גדול, ועיירות באזור החלו להתרחב כשהחל להגיע שטף של מהגרים מחפשי עבודה. בהגיע 1903 היו כבר 400 קילומטרים רבועים של העמק מעובדים ותמכו באוכלוסייה גדולה של 4,000 תושבים.
תוך זמן קצר החל הנהר קולורדו להמיט חורבן בשל זרימתו הבלתי סדירה. בסתיו הנהר ירד מתחת לגובה הכניסה לתעלה, והיה צורך לבנות סכרי הטיה זמניים. בתחילת 1905 הרסו שיטפונות עזים את הסוללות שהגנו על תחילת התעלה, והמים החלו לזרום בלא שליטה במורד התעלה כלפי שקע סלטון. ב-9 באוגוסט כל הזרם של הקולורדו סטה לתוך התעלה והחל להציף את קרקעית עמק אימפריאל. תוך נטילת הימור נואש לסגור את הפרצה ניסו צוותים של חברת הרכבות סאותרן פסיפיק (כיום חלק מיוניון פסיפיק), שמסילת הברזל שלהם עברה בעמק, לסכור את הקולורדו מעל לתעלה, רק על מנת לראות כיצד שיטפונות בזק הורסים את המבנה שבנו. נדרשו שנתיים, שבעה ניסיונות ויותר מ-3 מיליון דולר עד שחברת הרכבות, חברת הפיתוח של קליפורניה והממשלה הפדרלית הצליחו לחסום סופית את הפרצה ולשלח את נהר הקולורדו בחזרה לערוצו הטבעי בדרכו אל המפרץ, אבל לא לפני שחלק מעמק אימפריאל הוצף ונוצרה ימה באורך 72 קילומטרים, ימת סלטון של ימינו. לאחר שהסכנה המידית חלפה היה ברור שנדרש פתרון קבוע יותר על מנת לרסן את הקולורדו.
פיתוח האגן התחתון בשנים 1950-1920.