אלכסנדר הגדול מלך מוקדון, יצא למסע כיבושים באימפריה הפרסית. לאחר הניצחון על הפרסים בקרב איסוס בשנת 333 לפנה"ס, הגיע לפיניקיה והטיל מצור על צור. לאחר כיבושה של צור, המשיך במקביל לחוף הים התיכון לכיוון מצרים, תוך כדי שהוא נעצר בעזה וכובש אותה לאחר מצור בן 3 חודשים. לאחר מכן המשיך למצרים. מלבד עזה, אף עיר אחרת לא התנגדה לו, והוא כבש את ארץ ישראל ומצרים בשנת 332 לפנה"ס. קיימת מסורת של ביקור אלכסנדר בירושלים ובבית המקדש, אך נראה שהאירוע לא התרחש. אף על פי שהפחה המקומי ערק והגיש לאלכסנדר סיוע צבאי, נהגה ההנהגה הדתית - לאומית היהודית בזהירות: הם לא מרדו בפרסים, ובתחילה סירבו בדיפלומטיות לבקשת אלכסנדר מהכהן הגדול לסיוע קל במזון לצבאו ומס סמלי. אך לאחר התקדמות הכיבוש והתקרבות כוחות היוונים לעיר, הגישו להם את הסיוע המבוקש.
חזונו של אלכסנדר שכלל שילוב המזרח עם המערב, שילוב תרבות, דת, מנהגים וקשרי משפחה בא לידי ביטוי בתרבות ההלניסטית שמיזגה את יסודותיה של תרבות יוון העתיקה עם תרבויות בני המקום.
הדיאדוכים.
בשל מותו של אלכסנדר בגיל 32, לא היו לו צאצאים שיוכלו לרשת אותו. מלחמות הדיאדוכים התנהלו בין יורשיו (דיאדוך הוא יורש ביוונית) של אלכסנדר הגדול על השלטון באימפריה שהותיר אחריו אלכסנדר לאחר מותו בשנת 323 לפנה"ס. היורשים שנלחמו ביניהם היו בעיקר קציני צבאו הבכירים, וגם מקורביו האחרים ובני משפחתו. תוך כמה שנים פרץ עימות פנימי ביניהם, כשחלק מקציני צבא אלכסנדר הגדול נותרו נאמנים לרצונו וניסו לשמור על אחדות האימפריה. אחרים, הרבים יותר והחזקים יותר, המונעים על ידי אינטרסים אישיים הצליחו לקרוע את האימפריה לגזרים ולתפוס איש איש את חלקו.
המאבק לא פסק אחרי חלוקת השלל הראשונית. מלחמות עקובות מדם נמשכו כ-20 שנה ושיאן היה קרב איפסוס (301 לפנה"ס). הקרב סימל את סיום המאבק הכללי, וחלק מהעולם ההלניסטי, במיוחד מצרים, נכנסו לתקופת שלום ושגשוג, אך העימותים נמשכו בצפונו של העולם ההלניסטי, ביוון ובאסיה הקטנה. המלחמות באסיה הקטנה שככו רק אחרי קרב קורפדיון (281 לפנה"ס) ואילו מקדוניה עברה סופית לשליטתו של אנטיגונוס השני גונטס בשנת 276 לפנה"ס ובכך הסתיימו העימותים שהרעידו את העולם ההלניסטי.
בסיום המלחמות נוצרו מספר ממלכות, הגדולות שבהן: הממלכה הסלאוקית, מצרים התלמיית, מוקדון ומספר ממלכות הלניסטיות במרכז אסיה. אף על פי שהעימות הכללי שכך, נמשכו מעשי איבה בין הארצות השונות עד שקיעתו של העולם ההלניסטי וכיבושו בידי הרומאים.
הארץ בשליטת התלמיים (200-301 לפנה"ס).
לאחר מות אלכסנדר פרצו מלחמות הדיאדוכים בין יורשיו. מריבות עזות ניטשו בעיקר בין בית סלאוקוס שמרכזו בסוריה לבין בית תלמי המצרי. בשנת 301 לפנה"ס השתלט תלמי הראשון על ארץ ישראל לתקופה של כמאה שנה.
בית תלמי ביקש לנצל את היתרונות הכלכליים של ארץ ישראל, ששימשה כמעבר יבשתי בין אסיה לאפריקה, ובעיקר את השליטה על סחר הבשמים שעבר מהודו לעזה וכן מוצרים כמו תבואה, שמן, יין, אספלט ואפרסמון. כן חשוב היה לבית תלמי להשתלט על נמלי מישור החוף ופיניקיה, הן מן הטעם הכלכלי (סחר ימי) והן מן הטעם הצבאי: בסיסי נמל שמהם ניתן להפעיל כוח ימי נגד ממלכת בית סלאוקוס.
החלוקה המנהלית.
ארץ ישראל בתקופה ההלניסטית לא הייתה יחידה מוגדרת מבחינה מדינית-מנהלית או בתודעה של שליטיה ותושביה הלא-יהודים, אלא הייתה חלק בלתי נפרד בתוך גופים כוללים יותר, וחלקיה הלא-יהודים דמו בצורות המשטר, החיים והתרבות שלהם לאלו שבארצות ההלניסטיות הסמוכות. גם לשם "פליסטינה" או "סוריה-פליסטינה" לא הייתה משמעות רשמית. שמו הרשמי של אזור הממשל התלמי בדרום סוריה היה "סוריה ופיניקיה".
המצרים, מטעמי נוחות ויעילות, פיצלו את אזור הממשל "סוריה ופויניקיה" ליחידות משנה של פלכים. כל אחת נקראה "היפרכיה", כמו אדום או שומרון, וכל "היפרכיה" התפצלה למספר אזורים שכל אחד נקרא "נומוס" או "טופרכיה", ונשלטו על ידי "אויקונומוס" - האחראי לגביית המיסים. השלטון התלמאי, התבסס איפוא על הפעלת בירוקרטיה (מערכת פקידות), על השלטת מונופול על ענפי כלכלה חשובים (כמו מלח ובשמים), על שליטה מלכותית על נכסים חקלאיים מרובים, ומתוך כך הפכו איכרים לחוכרי אדמת המלך וכן נשענו על ערי הפוליס.
בתקופת שלטון בית תלמי התארגנו כמה ערים כערי פוליס כמו פתולימאיס (עכו), פילדלפיה (עמאן), פילוטריה (בית ירח) ושרשרת ערים לאורך חוף הים התיכון, ואף בעומק הארץ כמו מרשה ובית גוברין.
האוטונומיה ביהודה.
ליהודה ניתנה אוטונומיה, שעיקרה - הכרה בפריבילגיות שניתנו ליהודים על ידי הפרסים ועל ידי אלכסנדר הגדול עצמו.
מגילת הזכויות כללה את הזכות שניתנת ליהודים לחיות על פי "חוקי האבות", וזאת כתוצאה מן העובדה שיהודה הוגדרה על ידי הממשל התלמי כ"אתנוס" (יחידה גאוגרפית ומדינית) בתוך "סוריה ופיניקיה".
השלטון התלמי שמר על ייחודה המנהלי של יהודה כאוטונומיה בהנהגת הכהן הגדול ומועצת הזקנים, תוך הכרה בתורה כ"חוקי האבות" של היהודים המחייבים את כל תושבי יהודה, כלומר, הכרה רשמית בשלטון הבלעדי של הדת היהודית על אדמת יהודה, ומכאן גם איסור על עבודה זרה בתחומה.
הכהן הגדול שימש נציג העם בפני המלכות והיה אחראי לגביית מסי המלכות ביהודה. הוא שימש כל חייו במשרתו, ובמותו עברה המשרה לבנו אחריו.
לצד הכהן הגדול עמדה הגֶרוּסִיָה, "מועצת הזקנים" של התקופה ההלניסטית, ששימשה כגוף מחוקק עליון והמשיכה את "זקני היהודים" ("שבי יהודיא") מן התקופה הפרסית בעזרת לבוש של שם יווני מכובד כדי לשבר את האוזן היוונית. בגרוסיה ישבו הכהנים וגם ראשי בתי האב ממקומות שונים ביהודה. לגרוסיה היה תפקיד רשמי ביחסים עם השלטון ובסוף המאה ה-3 ובמחצית הראשונה של המאה ה-2 לפנה"ס הבליטו אותה המלכים ההלניסטים יותר מאשר את הכהן הגדול. רק לאחר עליית בית חשמונאי החל הכהן הגדול להיות מוזכר לפני הגרוסיה בתעודות רשמיות.
האוטונומיה של יהודה הייתה מוגבלת בתנאים הבאים:
היא התחייבה להעלות מיסים למלכות; נמנעה ממנה הזכות לנהל מדיניות חוץ עצמאית; היא נשלטה באמצעותו של נציב ("סטרטגוס"), אשר פיקד על כוחות הצבא התלמיים-מצריים באזור. המצרים הקימו ביהודה מושבות צבאיות וחילות מצב למלא משימות ביטחוניות, כמשען וכביטוי לאבדן ריבונותה של יהודה. חיל המצב בירושלים התבצר במצודת הבירה מצפון-מערב להר הבית, משם יכול היה לפקח על הנעשה בעיר.
ארץ יהודה האוטונומית של התקופה ההלניסטית הייתה המשכה של מדינת יַהֻד של התקופה הפרסית. אלכסנדר הגדול אישר את מעמדה וייתכן שגם צירף אליה שטחים על חשבון השומרון, לאחר השיבוש ביחסים בינו לבין השומרונים. שטחה של יהודה היה עדיין מצומצם מאוד והיא השתרעה ממבצר בית צור בדרום בגבול עם אידומיאה ועד בית אל ובית חורון בצפון, ומנהר הירדן וצפון ים המלח במזרח (כולל יריחו) ועד אמאוס במערב. שטחה הכולל היה כ-1,600 קמ"ר, שכלל גם שטח מדברי. החלוקה בתקופה הפרסית לפלכים וחצאי פלכים השתלבה בתקופה ההלניסטית בחלוקה לטופרכיות.
העיר הגדולה ביותר של יהודה והעיר היהודית הגדולה ביותר בארץ ישראל הייתה ירושלים, שעיקר יישובה בתקופה ההלניסטית היה מרוכז בגבעה הדרומית-מזרחית של העיר, היא "עיר דוד".
ירושלים נחשבה לעיר חזקה בעלת כושר הגנה בעיני ההיסטוריונים היווניים מהמאה ה-2 לפנה"ס אגתרכידס, שדן בה בהקשר של סוף המאה ה-4 לפנה"ס, וטימוכארס.
אף על פי שלמעמדה של ירושלים בשטח יהודה היה דמיון רב לשליטת ערים יווניות על הטריטוריות שלהן, ירושלים לא הייתה פוליס ומוסדותיה הפכו למוסדות של פוליס רק לזמן קצר בימיו של אנטיוכוס אפיפנס.
מטבעות "יהדה".
כהמשך למטבעות "יַהֻד" ("יהודה" בארמית) מהתקופה הפרסית, נטבעו בתקופה התלמית מטבעות כסף ועליהם השם העברי "יהדה", שהכתב שלהם אינו הכתב הארמי, אלא הכתב העברי הקדום, שהופיע גם בימי מלכות החשמונאים. אף על פי שהמטבעות נועדו ליהודה ונטבעו בה, מופיעות עליהם דמויות. על גבי המטבע מופיע דיוקן של תלמי הראשון ובצדו האחר ישנם שני טיפוסים: דיוקן אשתו, ברניקי הראשונה, או נשר פורש כנפיים הניצב על ברק. טביעת המטבעות עם הכתובת "יהדה", כמו גם פעילותה של המטבעה המקומית, פסקו בזמנו של תלמי פילדלפוס.
גם על גבי קנקנים במאות ה-3 וה-2 לפנה"ס נטבעה הכתובת "יהֻד" או "יהוד", לצד טביעות "ירושלם" בכתב העברי הקדום.
תלמי השלישי.
בימי תלמי השני כנראה תורגם התנ"ך ליוונית במה שכונה תרגום השבעים.
בימי תלמי השלישי "אורגטס" השתבשו כנראה היחסים בין היהודים לבין התלמיים. אפשר שגרם לכך נטל המיסים שהכביד עליהם, או הפיתויים המרובים שבאו מכיוון מלכי בית סלאוקוס, שבקשו למשוך את היהודים לצידם. יצוין כי באותם הימים, המחצית השנייה של המאה השלישית לפנה"ס, התחוללה המלחמה הסורית השלישית בין בית תלמי לבין בית סלאוקוס. את המצב המסובך והמורכב הזה ביקש לנצל, ממניעים פוליטיים ואישיים, חוניו השני, הכהן הגדול בירושלים, שתמך בבית סלאוקוס והאמין כי בית תלמי יינגף לפני בית סלאוקוס וסירב להעלות את כספי המיסים למלך תלמי השלישי וסיכן בכך את מעמדה של יהודה. תלמי השלישי שיגר בתגובה ליהודה נציג מטעמו שדרש את תשלום המיסים באופן מידי, ולא, יחולקו אדמות יהודה בין שרי המלך המצרי.
בית חוניו.