למרות שעדיין לא ברור לחלוטין כיצד המוטציה ב-SOD1 מובילה להידרדרות בנוירונים האחראים על תנועה, קיימות השערות לקשר להצטברות של הרדיקלים החופשיים כתוצאה מכשל בפעילות החלבון/הגן הנ"ל. השערה נוספת היא שהמחלה קשורה לפעילות יתר כלשהי של האנזים הנגרמת כתוצאה מהמוטציה.
ממחקרים אשר כללו עכברים טראנסגניים נוצרו מספר תאוריות לגבי התפקיד של SOD1 ב-ALS משפחתי. עכברים חסרי SOD1 (עברו knockout לגן) גדלו ללא ALS, למרות שהם פיתחו דילול שרירים הקשור לזקנה (סרקופניה) והיו בעלי תוחלת חיים קצרה יותר. ממחקרים אלו הסיקו החוקרים שהמוטציות ב-SOD1 אינן קשורות לחוסר התפקוד של האנזים בפירוק הרדיקלים החופשיים, אלא דווקא לעודף הפעילות שלו בתאי העצב הדוחפת אותם למוות תאי. בנוסף, הצטברות חלבונים בתאי העצב נמצאה כמאפיין פתולוגי אופייני ברקמות של חולי ALS משפחתי וספורדי.
ממצא מעניין נוסף בעכברים טראנסגניים מזן אחר (אשר הונדסו למוטציה ב-G93A בגן SOD1) היה אגרגטים (צברי חלבונים אשר לא התקפלו כראוי) אשר נמצאו ברקמות החולות, ובמיוחד בנוירונים מוטוריים אשר במהלך דגרדציה. בעקבות מחקרים אלו הסיקו החוקרים שמוטציות שונות ב-SOD1 משחקות תפקיד משמעותי בהפרעה לפונקציות חיוניות בתאים כגון פגיעה במיטוכונדריה, מערכת הפרוטאזום, בשפרונים האחראים על קיפול חלבונים או בפונקציות אחרות. ביקורות נגד מחקרים אלו מצביעות על כך שהמוטציות ב-SOD1 אחראיות רק על 2% מכלל המקרים של ALS, ולכן כנראה יש גורמים אחרים, אולי משמעותיים יותר למחלה (במיוחד במקרים הספורדים). עם זאת, המודל המקובל היום למחלה במחקרים קדם-קליניים הוא עכברים טראנסגניים ALS-SOD1, כאשר התקווה טמונה במודלים אחרים ושימושים יותר שיפותחו בעתיד.
סיבות אחרות.
כאשר אין היסטוריה משפחתית לחולים, מצב הנכון עבור 95% מהמקרים, לא ידועה הסיבה להתפרצות אצל החולה.
מחקרים מתמקדים בתפקיד של המוליך העצבי גלוטמט בהתנוונות של הנוירונים המוטוריים. גלוטמט הוא אחד מהמוליכים העצביים העיקריים במוח. מדענים מצאו שבהשוואה לאנשים בריאים, לחולי ALS יש רמות גבוהות יותר של גלוטמט בסרום ובנוזל השדרה. רילוזול היא התרופה היחידה נכון להיום אשר מאושר על ידי ה-FDA לטיפול ב-ALS והיא משפיעה על נשאים של גלוטמט בתאי עצב. לתרופה יש השפעה מינורית על שרידות החולים, דבר המצביע שעודף הגלוטמט אינו הסיבה היחידה למחלה.
מחקרים נוספים מצביעים על קשר בין ALS ספורדי, במיוחד אצל אתלטים ודיאטה עתירות בחלבונים מורכבים, דיאטה נפוצה בקרב ספורטאים, הגורמת לגירוי יתר של התאים ומזכירה את מה שנצפה בחולי ALS. מכניזם אפשרי שהוצע הוא שגירוי היתר של התאים נגרם כתוצאה מספיגה מוגברת של סידן על ידי התאים, דבר המוביל למוות תאי בסופו של דבר, במיוחד אצל תאי העצב, אשר בעלי יכולות חסימה נמוכות לסידן.
בכ-97% מחולי ALS נמצאו צברים של חלבוני TDP-43 במוח ובתאי עצב. הצטברות החלבון בגושים מונעת ממנו למלא את תפקידו החיוני ונפגע תפקודם של התאים.
ב-2019 פורסם מחקר שהתבצע במכון ויצמן למדע ובחן את הקשר בין מחלת ה-ALS ובין חיידקי המעי של החולים. במחקר בוצעו ניסויים בעכברים שהונדסו כך שיהיו חולים ב-ALS. המחקר חילק את העכברים החולים לשתי קבוצות, כאשר אחת מהן קיבלה טיפול אנטיביוטי שהשמיד את אוכלוסיית חיידקי המעי. התגלה כי אצל הקבוצה שקיבלה את הטיפול האנטיביוטי, המחלה הידרדרה והחמירה בצורה משמעותית אל מול הקבוצה שלא קיבלה טיפול וחיידקי המעי שלה לא נפגעו. מכך הועלתה ההשערה שלקיומם של חיידקי מעי יש השפעה על מהירות ההתקדמות של המחלה וכן על אחוזי ההישרדות. לאחר מכן בוצע בידוד של חיידקי המעי, ונמצא כי זן חיידקים בשם אקרמנסיה מוציניפילה ממש גרם שיפור במצבם של העכברים וביכולות התנועה שלהם.
המחלה בתודעה הציבורית.
באוגוסט 2014 החלה תופעת אינטרנט שיזם שחקן הבייסבול פיט פרייסט שסבל מהמחלה ונפטר בדצמבר 2019, שמטרתה היא העלאת המודעות למחלה בעולם. התופעה מאתגרת אנשים להצטלם כאשר הם שופכים על עצמם דלי מלא מים וקרח, או לתרום כסף לעמותות ALS. לאחר שאדם נענה לאתגר, הוא מאתגר שלושה אנשים נוספים לענות על האתגר, וכך התופעה הולכת ומתרחבת בקצב מהיר, ואיתה המודעות העולמית למחלה.
אנשים נודעים לציבור אשר חלו במחלה.
הפיזיקאי הנודע סטיבן הוקינג אובחן כחולה ב-ALS בגיל 21, והתמודד עם המחלה במשך זמן יוצא דופן של חמישה עשורים. האנימטור סטיבן הילנבורג חלה גם הוא במחלה ונפטר בתוך שנה.
ישראלים ידועים שלקו במחלה הם דב לאוטמן, מייסד חברת דלתא ומנכ"ל עמותת "ישראלס", העיתונאי וכתב המשטרה משה נוסבאום, שדרן הספורט מאיר איינשטיין, דוד כהן שייסד את עמותת "ישראלס", ואביחי קרמר, מייסד עמותת "פרס לחיים" ושי ראשוני, שהיה יו"ר העמותה. הרב יעקב רבינוביץ תאומים דמות תורנית ידועה (מראשי ישיבת קול תורה לצעירים) ומחבר ספרים ביניהם "שיעורי בקיאות" על התלמוד ו"המאיר ליעקב" על "מסילת ישרים".
סלזאר סלית'רין
טום ריגאן
פיג'ו 504
פיג'ו 504 היא מכונית צרפתית משפחתית בגודל בינוני מתוצרת פיג'ו. יצור המכונית בצרפת נמשך מ-1968 ועד 1983. כיום הרכב די פופולרי בארצות אפריקה ועדין אפשר לרכוש מכונית חדשה מדגם זה בניגריה וקניה.
ב-1969 זכה דגם זה בתואר "מכונית השנה באירופה", תואר בו תזכה פיג'ו פעם נוספת רק 19 שנה לאחר מכן, עם השקת הפיג'ו 405.
יוצרו 3.7 מיליון מכוניות מדגם זה.
בישראל נמכר דגם ה504 במתכונת סדאן, סטיישן וטנדר.
דגם ה-פיג'ו 604 מבוסס על דגם ה-פיג'ו 504, (מכנית ועיצוב).
מנוע ה- "פיג'ו 504" ניתן לדגם רכב השטח של פיג'ו הקרוי פיג'ו P4, אשר היה בשרות צבא צרפת.
חבורה מעגלית
עד החתונה זה יעבור (סרט, 1998)
עד החתונה זה יעבור (במקור: Very Bad Things) היא קומדיה שחורה שביים פיטר ברג ב-1998.
תקציר העלילה.
קייל פישר עתיד להתחתן עם בלונדינית יפהפייה בשם לורה גארטי בעוד שבוע, ולכן הוא מארגן מסיבת רווקים בלאס וגאס. הוא יוצא לשם עם ארבעה מחבריו: רוברט בויד האקסצנטרי והפלספני, צ'ארלס מור, מכונאי שתקן, מייקל בארקו ואחיו אדם, יהודי מאמין והיסטרי. החמישה מגיעים לווגאס, שם הם מתהוללים: מהמרים בקזינו, משתמשים בסמים ומביאים לחדרם המהודר חשפנית שהיא גם נערת ליווי. מייקל נכנס עמה לחדר המקלחת ומקיים עימה יחסי מין פרועים, במהלכם היא מקבלת מכה חזקה בראשה מוו, הנראה כמו יתד, והיא מתה.
החברים נלחצים מאוד, אך בויד לוקח פיקוד ומשכנע את השאר לנסות לטשטש את הסימנים ולקבור את הגופה במדבר. כמה רגעים אחר כך נשמעת דפיקה בדלת, ונכנס לחדר איש האבטחה, לאחר ששמע רעשים שבקעו מן החדר. בויד מצליח לשחד אותו, לאחר שסיפר לו שהם חגגו בחדר בשתיית אלכוהול וסמים, אולם רגע לפני שעזב את החדר, הבחין בגופתה של הנערה מבצבצת דרך דלת המקלחת. האיש ניגש לבדוק את הגופה, שם מתפתחת תגרה בינו לבין החברים, עד אשר בויד משתמש בדוקרן שמצא בחדר ודוקר את האיש. החברים נועלים אותו בחדר האמבטיה והוא מדמם למוות. הם מנקים את כל חדר האמבטיה מכתמי הדם, חותכים את שתי הגופות ועוטפים את החלקים בניילון, מכניסים לתוך מזוודות ונוסעים לקבור אותן במדבר.
לאחר שהם שבים לביתם, כעבור יממה, חייהם משתנים בתכלית. בויד הוא היחיד שמתנהג כרגיל, ומרגיש בטוח ומחושב. אדם נתון בהיסטריה מוחלטת, דבר הגורם לתסיסה בין החברים, ויכוח קולני והתקטטות בערב החזרה לקראת החתונה. שם מייקל מאבד שליטה לאחר שהתרגז על אדם, ונכנס למכוניתו במטרה לפגוע במכוניתו של אדם. מייקל דורס את אדם, שניסה לעצור אותו, והוא מת זמן קצר אחר כך. אשתו של אדם, לואיז, מגלה אחר כך פתק בו מתוודה אדם על מעשיו בוגאס, והיא יוצאת לבדוק את העניין. בויד לא היה מרוצה מזה שהיא יודעת יותר מדי, ורוצח אותה, כשבלהט האירועים הוא רוצח גם את מייקל.
בינתיים, לורה, שמבטאת אובססיביות לגבי החתונה זה זמן רב, מתעקשת כי דבר לא יגרום לה לחרוג מן התכנון הקפדני של הטקס, אף לא בקשתו של קייל, החתן, לבטל או לדחות אותו. בעת הטקס עצמו, בשירותים, מתפרץ בויד על קייל בטענה שהוא צריך לקבל ממנו דמי ביטוח. אז מופיעה לורה ומגוננת על קייל, כשהיא מטיחה בראשו של בויד מוט לתליית בגדים, והוא מת. כך לכאורה תמו כל צרותיהם של קייל ולורה (כשם הסרט).
קייל וצ'ארלס נוסעים באישון לילה לקבור את בויד באותו אופן בו קברו את שתי הגופות בווגאס. בדרך חזרה, מכוניתם מתנגשת חזיתית ברכב שבא לפניהם, ושניהם יוצאים נכים מן התאונה: קייל קטוע רגליים וצ'ארלס משותק בכיסא גלגלים. חייה המאושרים של לורה הופכים לסיוט. הסרט מסתיים בפסימיות רבה.
ניתוח הסרט.
הבמאי מציג את רצח שני האנשים בווגאס כנקודת מפנה בסרט, אשר כל ההתרחשויות אחריו נראות כעונשים שמטיל אלוהים על המעורבים ברציחות. הבמאי מערבב קומיות, מתח ודרמטיות בתוך הסרט בעל העריכה האנרגטית והבימוי הקצבי. הבמאי פיטר ברג שיחק באותן שנים בסדרת הדרמה הרפואית "שיקגו הופ", וייתכן כי הושפע ממנה מבחינת תכנים של חולי ומוות.
אס אם אס
גיאורג גרוס
ויילנדר
ויילנדר (באנגלית: Waylander) היא להקת קלטיק מטאל מצפון אירלנד.
היסטוריה וסגנון מוזיקלי.
ויילנדר הוקמה בשנת 1993 בצפון אירלנד, והייתה לאחת מהלהקות הראשונות שייסדו את הקלטיק מטאל, אחד מהסגנונות הפנימיים של תת-הז'אנר הכללי פולק מטאל. הלהקה ידועה בשילוב מוזיקה קלטית עתיקה עם בלאק מטאל ובעיסוק לירי באגדות ובמיתוסים הקלטיים.