ביבשת אמריקה לא הייתה כל נוכחות של אדם עד לאכלוסה על ידי הפלאו-אינדיאנים בסוף הפליסטוקן. הפרטים המדויקים של ההגירה של פלאו-אינדיאנים ליבשת אמריקה, כולל התאריכים המדויקים ומסלולי ההגירה, הם נושאים למחקר ודיונים. התאוריה המסורתית הייתה שמהגרים ראשונים אלו עברו לגשר היבשתי של ברינגיה שבין מזרח סיביר לאלסקה של ימינו בין לפני 40,000 ללפני 17,000 שנים, כאשר פני הים אז היו נמוכים במידה ניכרת מגובהם הנוכחי עקב ההתקרחות ברביעון. ההשערה היא כי אנשים אלו נעו לאורך הפרוזדורים החופשיים מקרח שהתהוו בין משטחי הקרח (Laurentide) וקורדילרן (Cordilleran) בעקבות העדרים של בעלי החיים הגדולים מהפליסטוקן, שמאז נכחדו. מסלול מוצע אחר הוא שהם היגרו לאורך חוף האוקיינוס השקט עד לאמריקה הדרומית ברגל או בסירות פרימיטיביות. עדויות התומכות בתאוריה אחרונה זו, אם היו כאלו, נמחקו מאז עקב עליית פני הים ביותר ממאה מטרים עם סיום עידן הקרח האחרון. עם זאת, אתר מערות פאיזלי (Paisley Caves) באורגון שתוארך ל-14,300 שנים לפני זמננו מחזק תאוריה זו משום שלפי העדויות הגאולוגיות לא ניתן היה להגיע לאתר זה בתקופה זו בדרך היבשה.
הארכאולוגים משוכנעים שההגירה של פלאו-אינדיאנים מברינגיה (מערב אלסקה) התרחשה בין לפני 40,000 שנים עד לפני 16,500 שנים. תחום זמן נרחב זה הוא המקור לוויכוחים ומובטח שהם ימשיכו עוד שנים רבות. ההסכמות היחידות שאליהן הגיעו החוקרים הן שמקור התושבים הקדומים ממרכז אסיה, כשהיישוב הנרחב של יבשת העל של אמריקה אירע בסוף שיא תקופת הקרח האחרונה (Late Glacial Maximum), בין 16,000 ל-13,000 שנים לפני זמננו. עם זאת קיימות גם תאוריות חלופיות על מקורם של הפלאו-אינדיאנים, כולל הגירה מאירופה דרך צפון האוקיינוס האטלנטי.
קיימות עדויות מעטות להגעה מוקדמת הרבה יותר של בני אדם לאמריקה, שעדיין אינן בקונצנזוס מדעי. אחת הטענות המבוססות להגעה קדומה התפרסמה ב-2017: ליד ריכוז עצמות מסטודון שנחפר בקליפורניה נמצאו חמש מקבות אבן. על המקבות היו סימני שימוש וניכר ששימשו לניפוץ העצמות הטריות בשביל לצרוך את מח העצם. על עצמות המסטודון התגלו סימני ניפוץ מכוונים. האתר כולו תוארך בשיטת אורניום-תוריום לכ-130,000 שנים לפני זמננו.
חלוקה לתקופות משנה.
העדויות הקדומות על פלאו-אינדיאנים נתגלו באתרים באלסקה (מזרח ברינגיה), ואחריהם באתרים בקולומביה הבריטית, מערב אלברטה ואזור אולד קרואו פלאטס (Old Crow Flats) ביוקון. בסופו של דבר שגשגו פלאו-אינדיאנים בכל יבשת-העל של אמריקה.
פלאו-אינדיאנים מסווגים על פי שיטות סיתות וסגנון כלי האבן ולפי השינויים האזוריים. חודי חניתות מחורצים, וחודי חניתות אחרים קרויים בשם הקיבוצי חודי חניתות. החודים סותתו מאבנים מעובדות שיש בהם חריץ ארוך. חודי החניתות נוצרו משיברור נתז בודד מכל צד של חוד החנית. החוד נקשר לקת עשויה מעץ או עצם. ככל שהסביבה השתנתה בסוף עידן הקרח לפני 17 עד 13 אלף שנים, החלו בעלי חיים לנדוד על מנת לנצל את המשאבים של מזון שנפתחו בפניהם. בני אדם נעו בעקבות החיות, כדוגמת הביזון, הממותה והמסטודון, וזכו לכינוי "ציידי החיות הגדולות" ("big-game hunters"). קבוצות שחיו לאורך חוף האוקיינוס השקט הסתמכו ככל הנראה על דיג כמקור המחיה העיקרי.
עד שנות ה-70 של המאה ה-20 נהגו לחלק את התקופה של המתיישבים הפלאו-אינדיאנים לשלוש תרבויות:
מאז גילו ארכאולוגים עדויות שההתיישבויות הקדומות ביותר של בני אדם באמריקה הצפונית קודמות באלפי שנים לפני מסגרת הזמן המקובלת להופעתם של הפלאו-אינדיאנים (לפני שיא תקופת הקרח האחרונה, לפני למעלה מ-20,000 שנים). העדויות מראות שבני אדם חיו באזור הנקי מקרחונים המכונה ברינגיה הרחק מזרחה עד צפון יוקון לפני למעלה מ-32,000 שנים. עד שנות ה-70 של המאה ה-20 הייתה הסכמה כללית שהפלאו-אינדיאנים הראשונים שהגיעו לאמריקה הצפונית השתייכו לתרבות קלוביס. תקופה ארכאולוגית זו קרויה על שם העיירה קלוביס בניו מקסיקו, שבה נתגלו ב-1936 חודי קלוביס הייחודיים באתר הקרוי בלקווטר דרו (Blackwater Draw), שם הם היו קשורים ישירות לעצמות של בעלי חיים מהפליסטוקן.
חפירות ארכאולוגיות באתרים שונים ברחבי אמריקה הצפונית והדרומית הוכיחו שתקופת הזמן של קלוביס (כלומר "פלאו-אינדיאנים") צריכה לעבור בחינה מחודשת. במיוחד האתרים קקטוס היל (Cactus Hill) בווירג'יניה, המתוארך לפני 18,000-20,000 שנים, מדואוקרופט רוקשלטר (Meadowcroft Rockshelter) בפנסילבניה, המתוארך לפני 19,000 שנים, מונטה ורדה בצ'ילה שבאמריקה הדרומית, המתוארך לפני 14,000 שנים, טופר (Topper) בקרוליינה הדרומית, שתוארך בין לפני 20,000 עד 16,000 שנים (החפירה העמיקה עד 50,000 שנים) וקינטנה רו במקסיקו, שבה נתגלתה גולגולת בת 12,000 שנים במערה תת-ימית. אתרים אלו שינו את התאריכים המוקדמים להתיישבות הפלאו-אינדיאנים. זמנם של כמה מהאתרים קודם בצורה ניכרת למסגרת הזמן של היווצרות הנתיבים הפנויים מקרח, ובכך עולה השאלה כיצד הגיעו בני אדם קדומים אלו. הסבר חלופי אחד הוא בנתיב לאורך החוף, ברגל או בסירות פרימיטיביות, הסבר חלופי אחר הוא שהייתה הגירה קודמת בהרבה. על פי העדות הגאולוגית היה נתיב ההגירה לאורך חוף האוקיינוס השקט פתוח לתנועה ביבשה לפני למעלה מ-23,000 שנים ומלפני 16,000 שנים ואילך.
אורח חיים.
תושבים קדומים אלו התפשטו על אזור גאוגרפי רחב, ולכן נוצרו שינויים אזוריים באורח החיים. עם זאת, כל הקבוצות הבודדות חלקו סגנון משותף של ייצור כלי אבן, ובכך ניתן לזהות סגנונות שיברור והתקדמות הסגנון. תקופה מוקדמת זו של ייצור כלי אבן התגלתה בכל רחבי אמריקה. את הכלים יצרו חברות נוודים שכללו בין 20 ל-60 נפשות של המשפחה המורחבת. מזון היה ככל הנראה בשפע במהלך החודשים החמים המעטים בשנה. האגמים והנהרות היו שופעים מינים רבים של דגים, עופות ויונקים ימיים. ביערות ובביצות העשב ניתן היה ללקט אגוזים, ענבות ושורשים אכילים. הסתיו היה ככל הנראה עונה עסוקה שבה אחסנו מזון לחורף והכינו ביגוד מתאים. במהלך החורף, נעו החבורות שנהגו לדוג בחוף לתוך פנים הארץ לצוד וללכוד מזון טרי ולהשתמש בפרווה.
השינויים האקלימיים בשלהי עידן הקרח גרמו לשינויים בחבורות הצמחייה ובאוכלוסיות בעלי החיים.
קבוצות נדדו ממקום למקום כאשר משאבי המזון והמקורות לביגוד הלכו והידלדלו והיה צורך למצוא מקורות חדשים. קבוצות קטנות צדו וליקטו מזון ביחד במהלך חודשי האביב והקיץ, ואז התפצלו למשפחות בסתיו ובחורף. קבוצות משפחתיות נעו כל שלושה עד שישה ימים, וכיסו בכך עד 360 קילומטרים בשנה. התזונה הייתה לעיתים משביעה ועשירה בחלבונים כשהציד הצליח. מעורות החיות שצדו נהגו לתפור בגדים וגם להקים מגורים ארעיים. משערים שבמהלך מרבית תקופתם מתחילתה ועד אמצעיתה נהגו הקבוצות שחיו בתוך הארץ להתקיים בעיקר על ציד החיות הגדולות שמאז נכחדו. חלק מהיונקים הגדולים מתקופת הפליסטוקן היו הבונה הענק, ביזון הסטפה, הבותריום והאאוצרתריום, המסטודון, הממותה הצמרית, וכן אייל הצפון מתת-המין אייל צפון איי המלכה שרלוט ("Rangifer tarandus dawsoni").
אנשי תרבות קלוביס, שהופיעה סביב שנת 11,500 לפני הספירה, ללא ספק לא הסתמכו באופן בלעדי על ציד החיות הגדולות לקיומם. במקום זאת, הם יישמו אסטרטגיה של חיפוש מזון מגוון שכלל חיות ציד יבשתיות קטנות, בעלי חיים מימיים, ומגוון סוגי צמחייה. קבוצות של פלאו-אינדיאנים היו ציידים מנוסים ונשאו עימם מגוון של כלים. אלו כללו חודי חניתות מחורצים, כמו גם להבים זעירים שבהם השתמשו לחיתוך הבשר ולעיבוד העורות. חודי חניתות ומקבות, שיוצרו ממקורות שונים, ושהתגלו במקומות רחוקים ממקום ייצורם, עברו ככל הנראה יחד עם חבורות הנוודים או שהגיעו במסחר. כלי אבן שהושארו מאחור או שעברו בסחר חליפין נתגלו מדקוטה הצפונית והטריטוריות הצפון-מערביות ועד ויומינג ומונטנה. נתגלו גם נתיבי סחר מלב קולומביה הבריטית אל חוף קליפורניה.
הקרחונים שכיסו את המחצית הצפונית של היבשת החלו להתמוסס בהדרגה, וחשפו אדמה חדשה להתיישבות בין לפני 17,500 ל-14,500 שנים. במקביל לכך החלה ההכחדה של היונקים הגדולים ברחבי העולם. באמריקה הצפונית, נעלמו בסופו של דבר הקמלופס וסוס הבר. הסוסים שבו ליבשת כשהספרדים הביאו סוסים מבויתים בשלהי המאה ה-15. כשהתחולל אירוע ההכחדה ברביעון נאלצו הפלאו-אינדיאנים בשלהי תקופתם להסתמך על אמצעי קיום אחרים.
בשנים 9,500-10,500 לפני הספירה החלו ציידי החיות הגדולות של המישורים הגדולים להתמקד במין בעל חיים אחד: הביזון (קרוב משפחה של ביזון אמריקאי). התרבות הראשונה מבין התרבויות שהתמקדו בציד הביזון הייתה תרבות פולסם. אנשי תרבות זו נדדו בקבוצות משפחתיות קטנות מרבית השנה, כשהם שבים מדי שנה לאותם מעיינות ומקומות מועדפים אחרים במקומות גבוהים. שם נהגו לחנות למשך מספר ימים, ייתכן תוך הקמת מחסה זמני, כשהם מייצרים או מתקנים כלי אבן, או מעבדים בשר, ואז הם נעו הלאה. מספרם של הפלאו-אינדיאנים לא היה אף פעם רב והאוכלוסייה הייתה דלילה למדי.
אמריקה הדרומית.
התושבים באתר מונטה ורדה באמריקה הדרומית היו ככל הנראה ישיבים והתגוררו באגן הנהר מרבית השנה. מצד שני, קבוצות אחרות באמריקה הדרומית היו ניידות מאוד וצדו בעלי חיים גדולים כדוגמת מסטודון ועצלן קרקע. הם השתמשו בטכניקת חודי חניתות דו-פניים קלאסית.