בגיל 23 התמנה כמנהל רפואי של בית המחסה לחולי נפש (Lunatic Asylum) המלכותי צ'ידל בצ'ידל רויאל על יד מנצ'סטר. אף-על-פי שהיה חסר ניסיון קליני ומנהלי, והצליח לגרום לעלייה במספר המטופלים וברווחי המקום. בשובו ללונדון בשנת 1862 התיישב ברחוב קווין אן (מלכת אן) בכיכר קוונדיש. ב-1864 השיג משרה כרופא זוטר, וכעבור שנתיים כרופא בכיר בבית החולים של מערב לונדון אך ניסיונו להתקבל בשנת 1865 כרופא בבית החולים בת'לם נכשל, על אף ההמלצות מכמה פסיכיאטרים ורופאים חשובים, ביניהם וילהלם גריזינגר.
המשך פעילותו בתחום הפסיכיאטריה.
בשנים 1862–1878 פעל מודסלי כעורך ראשי של Journal of Mental Science, כתב העת של האיגוד בריטי לרפואה ולפסיכולוגיה המופיע כיום בשם British Journal of Psychiatry. בהתחלה היה עורך ראשי במקביל עם צ'ארלס לוקהארט רוברטסון. מודסלי הרחיב את יריעת כתב העת עם יותר תכנים פסיכולוגיים ופילוסופיים.
בשנת 1865 התחיל לפעול במסגרת אוניברסיטת לונדון להכללת מקצוע הפסיכיאטריה בקוריקולום לקבלת תואר ברפואה.
ב-1885 המועצה הרפואית הכללית קבע דרישה זאת לגבי כל בתי הספר לרפואה. נוצר תואר MPC - תעודה ברפואה פסיכולוגית כמו כן
הוסדרה ההשתלמות בריאות הנפש של הפרסונל הסיעודי - כולל התעודה MPA.
ב-1865 מודסלי שינה את שמו של "איגוד הרופאים של בתי המחסה ובית החולים לחולי נפש" ל"האיגוד הרפואי-פסיכולוגי". הוא נאבק למשך השנים על האוטונומיה של הארגון הזה (לימים הקולגיום המלכותי של הפסיכיאטרים) ביחס לשאר ארגוני הרופאים והכירורגים.
בשנת 1867 התפרסם כיועץ של הארכידוכסית שרלוטה, קיסרית מקסיקו. בשנים 1867–1881 העביר הרצאות על השגעון בבית החולים סנט מרי. מודסלי נבחר לחבר בקולגיום המלכותי של הרופאים ובשנת 1870 נשא בו הרצאה על גוף ונפש במסגרת "הרצאות גלסטון". הרצאה זו נקראה על ידי צ'ארלס דרווין והוא השתמש בה בעת כתיבת ספרו על "הבעת הריגושים אצל האדם ובעלי החיים" (1872)
בשנים 1869–1879 לימד מודסלי כפרופסור לרפואה משפטית ביוניברסיטי קולג' לונדון.
בשנים 1866–1874 ניהל את בית המחסה הפרטי לחולי נפש "לון האוס" (Lawn House) של הרופא ג'ון קונולי (1866-1793) בהנוול, לונדון. בבית מחסה זה היו מאושפזות שש נשים אמידות. מודסלי התחתן עם אן קונולי, בתו של בעל בית המחסה, כחודש לפני מותו של האחרון.
אחרי 1874 התרחק מודסלי מן החיים הציבוריים, התמקד בכתיבה ובקליניקה הפרטית הדיסקרטית והרווחית מאוד שלו שלקוחותיה היו תושבים אמידים, לעיתים קרובות אריסטוקרטים, מן הווסט אנד של לונדון.
גישתו.
מודסלי התפרסם כמסאי בתחומים רפואיים וספרותיים.
מסתו על אדגר אלן פו הפכה ללהיט עוד בתחילת הקריירה שלו.
כתב מאמרים רבים עבור Journal of Mental Science .היכרותו עם צ'ארלס דרווין ועם אינטלקטואלים מובילים אחרים של התקופה הוויקטוריאנית וכן ספרי הלימוד המרשימים שחיבר - "The Physiology and Pathology of Mind" " (הפיזיולוגיה והפתולוגיה של הנפש) (1867), "Body and Mind" (גוף ונפש) (1870) ו- "Mental Responsibility in Health and Disease" (האחריות הנפשית במצב בריאות ובעת חולי) (1874) הביאו לו פופולריות רבה.
הגותו הפסיכיאטרית השפיע על הרומנים של רוזה נושט קרי (Rosa Nouchette Carey) (1909-1840)
בגלל אמונתו באופי התורשתי ניווני של המחלות הנפשיות גילה מודסלי פסימיות וגישה ספקנית לגבי "הטיפולים המוסריים" ואף לגבי עצם הטיפול המוסדי.
בקיץ 1878 התפטר מתפקידו כעורך ראשי של הג'ורנל למדע הנפש. בספרו "Insanity and its Treatment" (השגעון וטיפולו) תקף את מקצוע הפסיכיאטריה, גיחך על שאיפותיה לרפא את חולי הנפש. גישתו גונתה על ידי כל עמיתיו והרחיקה אותו מהם. ב-1879 נטש את החיים הציבוריים, עד לשנות ה-1880 עוד השתתף במפגשים של האיגוד הרפואי- פסיכולוגי אבל בעשור הבא שמו נמחק מרשימת חברי האיגוד.
המשיך עם זאת לשאת הרצאות שמשכו קהל רב. המשיך לעבוד בבית המחסה הפרטי Ticehurst Asylum ולטפל במספר מטופלים מן המעמד הגבוה.
תאוריית הניוון.
מודסלי הושפע מהתאוריות האבולציוניסטיות ושילב אותן בהשקפתו. תוך הסתמכות על הלאמארקיזם
הוא דבק בתאוריית הניוון והאמין שתכונות נרכשות מסוימות עוברות בתורשה והולכות ומחמירות מדור לדור.
בדור אחד מתפתחת "אי יציבת של העצבים", בדור הבא - הפרעה מסוג נוירוטי - בדור שלאחר מכן - הפרעה נפשית חמורה ובדור הבא - אידיוטיזם ועקרות. כך, למשל, הוא סבר שהאלכוהוליזם הוא הזרז התדיר ביותר לניוון נרכש ומועבר בתורשה: שתיינות בדור אחד מובילה להתמכרות חזקה לאלכוהול בדור השני, ל"היופכונדריה" בדור השלישי ול"אידיוטיזם" ברביעי.
התכונות השליליות הנרכשות היו בעיניו תוצאה של גירויים "לא טבעיים" של הציוויליזציה. בנוסף גורמים אחרים לניוון היו האלכוהוליזם, העגבת והאוננות. בעקבות גורמים אלה נוצרו נטיות אישיות - "קונסטיטוציה" או "דיאתזה" .
מודסלי האמין שהניוון הוא כוח רגרסיבי ומהווה איום לאבולציה ולקדמה המוסרית.
השקפה זו שלו השפיע על פסיכיאטרים כמו ג'ורג' אלדר בלומר שלפחות לזמן מסוים נעשה תומך נלהב באאוגניקה
החלומות.
הבחין כשהחלומות מתקשרים בדרך כלל לאירועים של היום הקודם או אף מן הילדות. לדעתו יש בהם סוגי חשיבה ארכאיים. (ancestral modes of thought), שבהם עולה הדמיון על ההיגיון.
היה מודע שחלומות מכילים לפעמים תחושות המוחשות על ידי האדם הישן."לא כל החושים ישנים באותה מידה".
תיאר דוגמה שבה רופא שהלך לישון עם בקבוק מים חמים על רגליו, חלם שטייל לפסגת הר הגעש אטנה".
מודסלי מצוטט על ידי פרויד בקטעים שבו תיאר את התכנים מפחידים של חלומות הילדות, המלווים באימה ובמועקה.
לדעתו חלומות כאלה יכלו להיגרם על ידי צמיחת שיניים, קלקול קיבה, או סיבות גופניות אחרות, אולם יכולים להיות תוצר של דמיונות טעונים אימה ומועקה ממקור רגשי. "החיים הריגושיים אצל הילדים עולים על החיים השכליים --- ואז כתוצאה מכך הם מאוד מועדים לפחד, בדומה לאנשי הפרא..."
גישה הומניטרית.
מודסלי התנגד לשימוש באמצעי קשירה רפואית במוסדות לחולי נפש. אמנם הסווה את גישתו ההומניטרית מתחת למסיכה צינית.
גישה מיזוגינית.
השקפותיו כלפי האמהות - רתיעתו לגבי הלידה והטיפול בתינוקות - שהוא ביסס לדבריו עת אמיתות רציונליות אובייקטיביות, הצטרפו לתפיסותיו השליליות בדרך כלל כלפי נשים ועוררו בקורת רבה. אחת המבקרות המוקדמות והחשובתו של תפיסות אלה הייתה אחת הרופאות הראשונות אליזבת גארט אנדרסון.
נטען כלפיו שנמנה עם אותם נציגי הממסד הרפואי שקידשו וחיזקו חלוקות והיררכיות חברתיות בחלק האחרון של המאה ה-19.
נאמר עליו שהיה "עקבי בחוסר עקביותו".
נגד ה"על-טבעי".
מודסלי היה אגנוסטי ובתור שכזה בקורתי כלפי הדת וכלפי הדיווחים על תופעות על-טבעיות. בספרו ,
Natural Causes and Supernatural Seemings (סיבות טבעיות ותופעות על-טבעיות) (1886) ציין שחוויות על-טבעיות היו הפרעות נפשיות ו"תצפיות שוא ופירושי שוא של הטבע" . ספרו זה נחשב לאחד הטקסטים המוקדמים בתחום "הפסיכולוגיה האנומליסטית"
"הפיזיולוגיה והפתולוגיה של הנפש".
ההפרעות הנפשיות אצל הילדים.
ספרו של מודסלי "Physiology and pathology of the mind" (1867) מכיל (בפרק ג של החלק המוקדש לפתולוגיה) תיאורן המקיף והשיטתי הראשון של ההפרעות הנפשיות של הילדים והנוער -"השגעון בגיל הילדות", שלא הסתפק רק בתיאורי מקרים. מודסלי הבחין למשל, הזיות, התפרצויות צחוק בלתי רצוני, "מונומניה" או "השגעון המחשבתי החלקי", "הדליריום הכוראי, או השגעון המחשבתי הכוראי", השגעון הקטלפטואידי המיוחס על ידי אנשים לכוחות על-טבעיים, השגעון האפילפטי, מאניה, מלנכוליה העלולה לגרום להתאבדות, ו"השגעון האפקטיבי או "השגעון בתחום המוסר". בכך הקדים מודסלי בעשרים שנה את המונוגרפיות של הרמן אמינגהאוס (Die Psychischen Störungen des Kindesalters, 1887 - "ההפרעות הנפשיות של גיל הילדות", 1887) ואת פול מורו (1888, La folie chez enfants)
בדומה לגריזינגר, ביסס מודסלי את ההסבר למחלות הנפשיות על מודל ביולוגי ובדרך כלל אנטי-פסיכולוגי. הוא ייחס הפרעות נפשיות רבות למחלות גופניות כמו אנמיה, זיהומים ורעלים. עם זאת, הוא קיבל גם הסברים פסיכולוגיים כמו במקרים של התאבדות על רקע פחד מעונש מצד ההורים בגלל ציונים נמוכים בבית הספר, למשל.
בית החולים מודסלי.
בהשפעת עמיתו, הנוירולוג והביוכימאי פרדריק מוט, ובתיווכו, בשנת 1907 עיניין מודסלי את מועצת העיר לונדון בהקמת בית חולים פסיכיאטרי חדש, בית החולים מודסלי תוך מתן תרומה גדולה מאוד בשווי 30,000 לירות שטרלינג. סכומים אלה עמדו לרשותו בעיקר בעקבות פעילותו בתחום הרפואה המשפטית. בית החולים נועד לטיפול בעיקר במקרים התחלתיים וחריפים של הפרעות פסיכיאטריות קשות ולטיפולים מרפאתיים להפרעות פסיכיאטריות "רכות" יותר ובמקביל נועד לאפשר מחקר והתמחות. העירייה הבטיחה לתרום גם היא 30,000 לירות שטרלינג. בשנת 1911 נבחר מיקום בית החולים בקבמברוול, בדרום לונדון, בגבעה הקרויה דנמרק היל, ממול לבית החולים של יוניברסיטי קולג'.בניין בית החולים הושלם בשנת 1915.
בימי מלחמת העולם הראשונה שימש הבניין החדש את משרד המלחמה הבריטי לצורך טיפול בחיילים, בעיקר בתגובות קרב ותופעות נפשיות פוסט טראומתיות. בית החולים האזרחי פתח את שעריו בשנת 1923 כבר אחרי מותו של מודסלי.
באמצעות מסמך מיוחד נתן הפרלמנט הבריטי את הסכמתו למימונם של אשפוזים פסיכיאטרים מרצון.
בשנת 1948 בית החולים התמזג מבחינה ארגונית בתאגיד אחד עם בית החולים בת'לם.
שנותיו האחרונות.