בניגוד למצב מרובה-המשתתפים של המשחק הקודם, שפותח על ידי מפתחת משחקים חיצונית, מצב מרובה-המשתתפים של המשחק פותח על ידי איד בלבד.
מצב "עדר".
מצב משחק זה יצא לאור ב-26 באוקטובר 2021 כחלק מעדכון 6.66, ומהווה מצב הישרדות בו על השחקן להחזיק מעמד כמה שיותר זמן מבלי למות מול גלים הולכים ומתגברים של שדים ומפלצות. במסגרת מצב משחק זה, השחקן מתחיל כאשר יש ברשותו רק רובה ציד, ועליו לעבור בהצלחה את גלי השדים הנשלחים נגדו על מנת לקבל גישה לכלי נשק נוספים. הריגת שדים והשלמת אתגרי בונוס מזכות את השחקן בנקודות, הנצברות לאורך המשימות השונות במצב המשחק. הנקודות אותן צובר השחקן נשמרות ב"טבלת שיאים" מקוונת, ובכך מאפשרת לשחקן להשוות את תוצאותיו עם תוצאות שחקנים אחרים. המשימות מגוונות וכוללות, בין היתר, הריגה של מספר שדי "מפתח" המסומנים בסימון מיוחד, או השלמת קטעי פלטפורמה באמצעות ניצול יכולות התנועה של השחקן אשר פורטו לעיל.
רמת הקושי של זירות הקרב הולכת וגדלה עם ההתקדמות במשחק, ובין השדים הזמינים במצב זה נמנים גם שדים שהוצגו לראשונה בחבילות ההרחבה "האלים העתיקים", גם אם השחקן עדיין לא רכש אותן. בעוד שמוות במצב זה מציין את סוף המשחק בדומה למשחקי הישרדות אחרים, גם במצב משחק זה זמינים לשחקן גולגולות "הזדמנות שנייה" זהות בפעולתן לגולגולות הזמינות בקמפיין העלילתי. צבירת נקודות והשלמת משימות יזכו את השחקן בפריטים קוסמטיים שונים.
עלילה.
עלילת המשחק מתרחשת 8 חודשים לאחר אירועי המשחק הקודם, במסגרתם גיבור המשחק, העונה לכינוי דום סלייר, עצר פלישה של שדים מהגיהנום על כוכב מאדים. במהלך תקופת ביניים זו, צבאות הגיהנום פלשו אל כדור הארץ, זרעו בו הרס וחורבן וטבחו בלמעלה מ-60% מאוכלוסייתו. "תאגיד התעופה והחלל" (UAC) המושחת והשטניסטי השולט בפועל בכדור הארץ אינו עושה דבר בנידון, ואף קורא לאזרחים להכיל את המאורעות. אחרוני הניצולים מאורגנים במחתרת בשם Armored Response Coalition (ובראשי תיבות: ARC) אך חבריה אולצו אף הם להתחבא לאחר שספגו אבדות כבדות מהכוח הפולש.
בתחילת המשחק, הסלייר מוצא את עצמו בחללית הקרויה "מבצר האבדון", שם הוא מתבקש על ידי הבינה המלאכותית VEGA, השולטת על החללית, להתנקש בחייהם של "כוהני הגיהנום" על מנת לעצור את הפלישה. "כוהני הגיהנום" משרתים ישות תבונית בשם ח'אן מאיקר (Khan Maykr), השייכת לגזע תבוני של חייזרים דמויי מלאכים בשם "מאיקרים" (Makyrs). הנחת מגלה כי הח'אן מאיקר מחפשת להקריב את כלל האנושות על מנת לזכות מחדש בחיי נצח.
לאחר שהסלייר מחסל את הכוהן הראשון, הח'אן מאיקר משגרת את שני הכוהנים האחרים למקומות מרוחקים, מה שמאלץ את הסלייר להמשיך בחיפושיו. VEGA מייעצת לו לבנות מחדש מתקן איתור בין-ממדי, אשר חלקיו מצויים במימד מקביל בשם "ארג'נט דינור", וכן בגיהנום עצמו. במהלך הביקור בגיהנום, פוגש הסלייר בדמות מוכרת מעברו, אשר חיה בגלות תחת השם "הבוגד". "הבוגד" מעניק לסלייר פגיון, ומקור אנרגיה, ואומר לו כי "הוא יידע מה לעשות איתם".
לאחר שהפעיל את המתקן, מצליחה VEGA לאתר את מיקומו של כוהן הגיהנום השני הממוקם במתקן צבאי של UAC באזור הקוטב הצפוני, והסלייר מחסל גם אותו. בתגובה, הח'אן מאיקר מגבירה את פעילות צבא השדים בכדור הארץ ומעבירה את הכוהן השלישי אל מחוץ לכדור הארץ. VEGA מציעה לסלייר למצוא את סמואל היידן, שמשמש כיום כמנהיג כוחות המחתרת "ARC", ובבניין המפקדה מוצא הנחת את גופו הרובוטי ההרוס ומביא אותו אל "מבצר האבדון". היידן מגלה לסלייר כי הכוהן השלישי נמצא בעיר "סנטינל פריים", עיר הבירה של מימד ארג'נט דינור, אליה הגישה זמינה אך ורק דרך עיר עתיקה תת-קרקעית במעמקי הליבה של כוכב מאדים ושהדרך היחידה להגיע אליה היא "לפוצץ חור על פני מאדים" באמצעות נשק ה-BFG10000 אשר נמצא על בסיס חלל בפובוס, אחד מירחיו. הסלייר בסופו של דבר מצליח להגיע אל העיר העתיקה בליבת הכוכב, ומשם אל סנטינל פריים.
במהלך מסע החיפוש בסנטינל פריים, חווה הסלייר מספר פלאשבקים, המגלים לשחקן על עברה של הדמות - לרבות העובדה כי הדום סלייר הוא לא אחר מאשר הדמות המכונה "Doomguy": נחת החלל האלמוני, גיבור משחקי "דום" הראשונים. הולוגרמה של הח'אן מאיקר, המופיעה בין הפלאשבקים, מזהירה את הנחת כי חיסול כוהן הגיהנום האחרון יגרור איתו השלכות קשות. הנחת לא מקשיב לאזהרותיה, ומחסל את הכוהן ואת שומר-ראשו המפלצתי. בתגובה, מתרה בפניו הח'אן מאיקר כי תשחרר אל פני האדמה את השד המפלצתי הגדול והנורא מכולם, טיטאן דמוי-בפומט בשם איקונין החטא (Icon of Sin), על מנת להשמיד את כדור הארץ אחת ולתמיד.
הנחת מגלה כי כדי ללחום בשד זה, עליו לחזור שוב אל מימד "ארג'נט דינור", ולהשיב משם חרב דו-ידנית בשם "להב כור המצרף" (Crucible Blade) אשר שימשה אותו בעברו. במהלך המסע מתגלים פרטים נוספים מעברו של הנחת, לרבות הנקודה בה קיבל את כוחותיו העל-אנושיים, אשר הוענקו לו על ידי מאיקר מורד העונה לכינוי "שרפים". בנוסף לכך, מגלה הנחת כי המאיקרים בשלב מסוים היו בני-אלמוות אך איבדו את היכולת הזו, וכדי להחזיר אותה, כרתו ברית עם השטן שליט הגיהנום (המכונה במשחק אדון האופל), שבמסגרתה תועבר אליהם אנרגיית ארג'נט מנשמותיהם של המעונים בגיהנום. בתמורה לאספקה קבועה של אנרגיית ארג'נט, יספקו המאיקרים לצבאות הגיהנום עולמות נוספים לפלוש אליהם.
תחת הדרכתו של היידן, הנחת יורד חזרה אל הגיהנום בעקבות הנשמות המעונות, על מנת להגיע למימד הבית של המאיקרים, אורדאק (Urdak), המכונה גם "ממלכת גן עדן". כאשר הוא מגיע לאורדאק, מוצא הנחת את הח'אן מאיקר יחד עם עושי דברה, ומשתמש בפגיונו של "הבוגד" על מנת לסכל את הטקס הפולחני שיעניק למאיקרים שליטה על "איקונין החטא". סיכול הטקס מוציא את הטיטאן מכלל שליטה, וזה פונה אל כדור הארץ במטרה להחריבו. בזמן שהנחת מנסה למצוא דרך לחזור מאורדאק אל כדור הארץ, מנסה הח'אן מאיקר לעוצרו, אך הוא נלחם בה ומביס אותה. השחקן חוזר לכדור הארץ כדי להתעמת עם "איקונין החטא", אותו הוא מחסל על ידי תקיעת "להב כור המצרף" במוחו החשוף. מותו של הטיטאן מסמל את סיום הפלישה.
האלים העתיקים - חלק 1.
הניצחון על השדים ועצירת הפלישה לכדור הארץ נשא איתו מחיר כבד: מותה של הח'אן מאיקר "שבר" את הברית בין אורדאק לבין הגיהנום, ואיפשר לצבא הגיהנום לכבוש באין מפריע את אורדאק, ולהשתמש בו כבסיס לפלישות עתידיות. כדי לסכל את מזימות השדים, נעזר סמואל היידן בנחת ובמדעני מחתרת ARC כדי למצוא את המאיקר העונה לשם "שרפים" ולהסתייע בו. לאחר שהנחת מוצא את מתקן האכסון של "שרפים" באחד מהמתקנים הצבאיים של UAC, הוא מעלה את תודעתו של היידן למתקן, ושם מתגלה כי היידן ו"שרפים" - ששמו האמיתי סאמור מאיקר - הם למעשה אותה הישות.
"שרפים" מבקש מהנחת לרדת בחזרה לגיהנום, שם, באזור הנקרא "ביצות הדם", הוא מתבקש כדור אנרגיה המכיל את אנרגיית החיים של ישות מסתורית בשם "האב" (Father). לאחר שהנחת מוצא את כדור האנרגיה, הוא בוחר להשמיד אותו, בניגוד להנחיותיו של "שרפים". במקום זאת, הוא מעדיף להשתמש בכדור אנרגיית החיים של אדון האופל, על מנת להביאו אל היכל ה"לומינאריום" שבאורדאק. תוכניתו של הנחת היא להחזיר את "אדון האופל" לצורתו הגשמית. מה שיאפשר לנחת לחסלו על מנת להשמיד את השדים אחת ולתמיד.
באורדאק, נאלץ הנחת להילחם נגד "שרפים" המנסה להניא אותו מלעשות כן. "שרפים" מובס, ומזהיר את הנחת כי החזרת השטן לצורתו הגשמית היא תהליך בלתי הפיך, לפני שהוא משוגר משם על ידי "האב". הנחת מצליח להחזיר את אדון האופל בחזרה לצורתו הגשמית, ומגלה כי אדון האופל הוא למעשה גרסה אפלה של עצמו שהגיעה מהגיהנום.
האלים העתיקים - חלק 2.
לאחר שזימן את אדון האופל, הנחת מנסה להורגו אך נכשל בכך, עקב חוקי ממלכת גן-עדן שאוסרות על שפיכות דמים בהיכל ה"לומינאריום". אדון האופל מורה לנחת לפגוש אותו בעיר "אימורה", בירת הגיהנום, ולהתייצב מולו לעימות הסופי. על מנת להגיע אל אימורה, על הנחת להפעיל שער בין-ממדי הנקרא "השער של דיוום" (Gate of Divum) שהוא המקום היחיד ממנו ניתן להגיע אל העיר.
"האב" מורה לנחת לחזור אל ארג'נט דינור על מנת להשיג משם גביש מיוחד, ממנו ניתן להפיק את האנרגיה הנדרשת להפעלת השער. הקריסטל ממוקם בתוך ספינת חלל שנקראת "חנית העולם" (World Spear), שהגיעה מהחלל החיצון ונחתה במימד לפני שנים רבות. בדרך הוא נפגש מחדש ב"בוגד", ומגלה ששמו טוהר לאחר חיסולו של "איקונין החטא", ושמו האמיתי ואלן (Valen). ואלן מעניק לנחת פטיש אנרגיה מיוחד, שיעזור לו במלחמתו.
לאחר מכן, משחרר הנחת את רוחותיהם של הסנטינלים הכלואים בחללית ומשיג את גביש האנרגיה. בעזרת הגביש, חוזר הנחת חזרה אל כדור הארץ, ולאחר לחימה בצבא של שדים, מצליח הנחת להפעיל את השער ולהשתגר אל אימורה. על מנת להגיע אל אדון האופל, על הנחת לחדור מעבר להגנות המסיביות סביב העיר, המכילות אלפי שדים וטכנולוגיות הגנה מתקדמות. עזרה מגיעה ממימד ארג'נט דינור בדמות צבא חמוש ומצויד של סנטינלים המובל על ידי ואלן, המסייעים לנחת לחדור מעבר להגנות ולהשתגר אל זירת הקרב בה יוכל ללחום נגד אדון האופל.