ב-21 ביוני התקיימו הבחירות הכלליות לפרלמנט האתיופי, שדחייתן הייתה אחת העילות למלחמה. מדינת תיגראי לא השתתפה בבחירות, שהביאו לניצחון "מפלגת השגשוג" של אבי אחמד עם 410 מתוך 436 המושבים בפרלמנט. ב-22 ביוני 2021 דווח על קרבות מצפון למקלה, בירת מחוז תיגראי. באותו היום הופל מטוס תובלה של חיל האוויר האתיופי מעל תיגראי. בניו יורק טיימס נכתב בדיעבד ש"הפלת המטוס... סיפקה ראיה שהקונפליקט באזור תיגראי... עומד בפני מפנה דרמטי", שהתרחש לאחר שבוע נוסף של לחימה עם ניצחונות של כוחות ה-TPLF. יום לאחר מכן דווח שחיל האוויר האתיופי הפציץ שוק הומה אדם בכפר טוגוגה כ-30 ק"מ מצפון-מערב לעיר. בהפצצה נהרגו יותר מ-50 אזרחים ומאות נפצעו. צבא אתיופיה טען שמתקפותיו באזור מכוונות למורדים ולא לאזרחים.
ב-28 ביוני נכנסו כוחות הנאמנים ל-TPLF לעיר מקלה והשיגו שליטה בעיר. רבים מנציגי הממשל הפדרלי הזמני בעיר ברחו ממנה לפני כניסת הכוחות. הכוחות התיגראים התקבלו בעיר בצהלות שמחה. לאחר התבוסה במקלה, שתוארה בכלי התקשורת כמכה לממשלה של אבי וכמפנה חשוב במלחמה, הכריזה הממשלה הפדרלית על "הפסקת אש הומניטרית" חד-צדדית. ה-TPLF סירב להכיר בהפסקת האש והתנה את הסכמתו בנסיגה מוחלטת של כוחות צבא אתיופיה וצבא ארתריאה. מספר ימים לאחר מכן הצעידו הכוחות התיגראים אלפי חיילים פדרליים שנשבו בעיר בתהלוכה משפילה מול קהל גדול של אזרחים. זמן קצר לאחר שהמורדים כבשו את מקלה, דווח שכוחותיהם השתלטו על ערים נוספות ואנליסטים העריכו שהם שולטים ברוב מדינת תיגראי. ארגוני זכויות אדם האשימו את ממשלת אתיופיה בכך שלמרות ההכרזה על הפסקת אש הומניטרית, כוחות פדרליים הידקו את המצור על תיגראי, מנעו כניסה של ארגוני סיוע לאזור, ושבעת נסיגת הכוחות האתיופים מתיגראי הם לקחו עימם את שאריות האספקה ההומניטרית.
פלישת המורדים לעפר ואמהרה ותגובת הממשלה.
ביולי, לאחר ההשתלטות על מקלה, כוחות של המורדים בתיגראי הצליחו להשיג אחיזה באזורים בתיגראי שנכבשו קודם לכן על ידי כוחות אמהרים, כולל הערים אלמאטה וקורם בדרום תיגראי, ודווח שכוחותיהם פלשו לעפר. ב-22 ביולי דווח שכוחות תיגראים שולטים בשלושה מחוזות בעפר. בעפר עוברים כבישים ומסילת רכבת בעלי חשיבות אסטרטגית, שמחברים בין דג'יבוטי לאדיס אבבה. אתיופיה היא מדינה ללא מוצא לים והדרכים שמובילות לנמל בדג'יבוטי הן עורקי מסחר חשובים, שדרכם עוברים 95% מהיבוא והיצוא של המדינה.
ב-13 ביולי החלו המורדים התיגראים לפלוש גם למחוז אמהרה, כשהם חוצים את נהר התכזה. בתגובה להתקדמות המורדים קרא ראש הממשלה לכלל הארגונים והמיליציות לאחד כוחות נגד המורדים בתיגראי, ודווח שמספר ארגוני מיליציה שלא השתתפו קודם לכן בלחימה הצטרפו לכוחות הלוחמים לצד הממשל הפדרלי. המורדים טענו שמטרת הפלישה היא להסיר את המצור על תיגראי; מנגד, ממשלת אתיופיה הכחישה את קיום המצור וטענה שה-TPLF משתמשים ב"שיח של סיוע הומניטרי" באופן מניפולטיבי כדי לקבל סימפתיה מדעת הקהל הבינלאומית. ב-5 באוגוסט 2021 כבשו הכוחות התיגראים את העיירה לליבלה שבשטח מחוז אמהרה.
בחודשים יולי–ספטמבר 2021 המשיכו להגיע דיווחים על פשעי מלחמה והפרת זכויות אדם בהיקף נרחב על ידי שני הצדדים. קרן החירום הבינלאומית של האומות המאוחדות לילדים (UNICEF) פרסמה ב-9 באוגוסט הודעה לפיה הארגון מודאג מדיווחים על הרג של יותר מ-200 אזרחים, בכללם כ-100 ילדים, בעפר. ההודעה לא נקבה בשמות הארגונים האחראים לטבח. בכפר צ'נה שבצפון אמהרה דווח על טבח של לפחות 125 אזרחים, בידי כוחות המורדים, שהכחישו את המידע.
שני הצדדים הואשמו במניעת סיוע הומניטרי למאות אלפי אזרחים שנמצאו בסכנת רעב או נעקרו מבתיהם. ארגון UNICEF העריך שבעפר בלבד כ-400,000 אזרחים, בכללם 160,000 ילדים נמצאו בספטמבר בסכנת רעב, ויותר מ-100,000 אנשים נעקרו מבתיהם, זאת בנוסף לכ-2 מיליון האזרחים שאיבדו את בתיהם קודם לכן. באמהרה, לפי הסוכנות האמריקנית לפיתוח בינלאומי, כוחות המורדים בזזו מחסני סיוע הומניטרי של ממשלת ארצות הברית. משרד האו"ם לתיאום עניינים הומניטריים דיווח בספטמבר 2021 על משבר הומניטרי מחמיר והידרדרות ביכולת של ארגוני סיוע להגיע לאזרחים הזקוקים לסיוע בתיגראי, עפר ואמהרה. בתיגראי, הארגון דיווח על מחסור חמור במוצרי צריכה בסיסיים, תרופות אספקת חשמל, דלק, תקשורת ושירותי בנקאות. בעפר, הארגון הזכיר דיווחים על ביזה של מחסני סיוע על ידי המורדים התיגראים, וטען שהמצב של חלק מהאזרחים באזור השתפר לאחר שכוחות צבא אתיופיה והכוחות העפריים המיוחדים השיגו מחדש שליטה על אזור פאנטי. הארגון מחה על האשמות לא מבוססות כלפי עובדי סיוע, שהביאו את הממשל הפדרלי להטלת מגבלות על פעולתם. ב-30 בספטמבר הודיעה ממשלת אתיופיה על גירוש שבעה נציגים בכירים מהאומות המאוחדות. הממשלה האשימה את הבכירים ב"התעסקות" בענייניה הפנימיים של אתיופיה. ההודעה הגיעה יומיים לאחר שבכיר באו"ם האשים את הממשל הפדרלי בהחמרת המצב ההומניטרי בתיגראי. בתגובה, הזהירה ארצות הברית שאם לא תשתנה ההתנהלות במחוז תיגראי, יוטלו סנקציות על אתיופיה. בתחילת נובמבר, הודיע נשיא ארצות הברית, ג'ו ביידן, שהחל משנת 2022 תחדל אתיופיה מהיותה אחת המדינות בחוק הצמיחה וההזדמנות של אפריקה , שעל פי ממשלת אתיופיה, מאפשר תמיכה ישירה או עקיפה בכמיליון משרות בזכות מדיניות המכס שבו.
מתקפת כוחות הממשלה הפדרלית ובני בריתה (אוקטובר 2021).
ב-8 באוקטובר טענו דוברים של ה-TPLF שהממשל הפדרלי החל במתקפה קרקעית ואווירית נגד כוחות תיגראים במספר חזיתות. לפי טענותיהם, המתקפה, שסיימה את הפסקת האש עליה הכריז אבי ביוני, התמקדה בתחילה בערים במזרח המדינה, במחוז אמהרה, שנמצאות על הכביש שמחבר את אמהרה עם עפר. ב-11 באוקטובר טענו דוברי ה-TPLF שהממשל ובני בריתו בצפון אמהרה פתחו במתקפה רחבת היקף במטרה לדחוק כוחות הנאמנים ל-TPLF מאמהרה. סוכנויות הידיעות שדיווחו על המתקפה לא הצליחו לאשר קיומה באופן עצמאי. הממשל הפדרלי הכחיש את הטענה שצבאו ובני בריתו הפציצו ערים באמהרה ובעפר, אך שירותי תקשורת ממשלתיים הודו ב-18 באוקטובר שמטרות בעיר מקלה בתיגראי הופצצו מהאוויר.
מתקפת הנגד של ה-TPLF וה-OLA (נובמבר 2021).
ב-30 באוקטובר טענו כוחות ההגנה התיגראים שהם כבשו את העיר דסיה באמהרה. יום לאחר מכן הם טענו שגם העיירה כומבולצ'ה הסמוכה נמצאת בשליטתם. כיבוש דסיה, עיר בה חיים כ-600,000 אזרחים, התפרש כאיום משמעותי על הממשל הפדרלי, משום שהיא נמצאת על כביש ראשי, כ-380 ק"מ צפונית לאדיס אבבה - הנקודה הדרומית ביותר בה שלטו המורדים מאז תחילת המלחמה. הממשל באמהרה הכריז ב-31 באוקטובר על מצב חירום, עוצר וסגירה של כל השירותים הממשלתיים. כיבוש כומבולצ'ה איפשר ל-TPLF להשתלט גם על שדה התעופה שסמוך לה. ב-1 בנובמבר טען הצבא לשחרור אורומיה (ה-OLA שמכונה גם OLF-Shene) שהוא התשלט על העיר כמיסיה שנמצאת 53 ק"מ דרומית לכומבולצ'ה, על הכביש הראשי שמחבר את מקלה ואדיס אבבה באזור האורומי של אמהרה. ראש ממשלת אתיופיה אבי אחמד קרא בפייסבוק לאזרחי אתיופיה להתגייס "עם כל האמצעים וכלי הנשק שיש ברשותם, כדי להדוף ולקבור את הטרוריסטים מה-TPLF". אבי טען שהכוחות הנאמנים ל-TPLF הוציאו להורג ללא משפט כ-100 צעירים באזור כומבולצ'ה.
ב-2 בנובמבר הכריזה ממשלת אתיופיה על מצב חירום למשך שישה חודשים וקראה לתושבי אדיס אבבה להיערך למלחמה. האזרחים נקראו לרשום את נשקם ולהתאסף במרכזי ערים על מנת להתכונן למגננה. ארבע ממשלות אזוריות קראו גם כן לאזרחיהן להתכונן ללחימה.
ב-5 בנובמבר הכריזו בוושינגטון די. סי. קבוצה של תשעה ארגוני מורדים על כינון ברית ביניהם, החזית המאוחדת של הכוחות הפדרליסטים והקונפדרליסטים האתיופיים , במטרה להביא לפירוקה של ממשלת אבי בכוח או במשא ומתן. מלבד ה-TPLF וה-OLA, החזית המאוחדת כוללת את החזית הסידמאית לשחרור לאומי , חזית האחדות המהפכנית הדמוקרטית של עפר , תנועת השחרור העממית של בנישנגול , תנועת ההתנגדות במדינת סומלי , המפלגה הדמוקרטית הכמנתית , הצבא העממי לשחרור גמבלה ותנועת האגאו הדמוקרטית .
ב-22 בנובמבר, הכריז אבי אחמד ברשתות החברתיות שהוא יצטרף לחזית כדי להוביל את הלחימה במורדים. תחנת הטלוויזיה הממשלתית Fana טענה שאבי עזב לחזית ושסגנו, דמקה מכונן, נשאר באדיס אבבה כדי לטפול בענייני היומיום של הממשלה. בעקבות ההכרזה, רבים באוכלוסייה האתיופית התנדבו ללחימה וידוענים, ביניהם האצן היילה גבריסלאסי, קראו לציבור לתמוך אקטיבית במאמצי הממשלה. ההכרזה באה יום אחרי שה-TPLF וה-OLA הודיעו שהם שולטים בעיר שאווה רובית, 220 צפון-מזאחית לאדיס אבבה. ב-1 בדצמבר טענה הממשלה שהיא תפסה מחדש את השליטה בשאווה רובית, לליבלה ומספר ערים נוספות באמהרה, שנתפסו קודם לכן על ידי ה-TPLF וה-OLA. לטענת הממשלה, כוחותיה השתלטו גם על חלקים שהיו בשליטת המורדים בעפר. אמצעי התקשורת לא היו יכולים ברוב המקרים לאמת את הדיווחים באופן עצמאי. עם זאת, נציג של אל-ג'זירה שנשלח לעיירה צ'יפרה בעפר, אימת את טענת הממשלה שחייליה השתלטו על העיירה, וטען שהעיר זרועה בגופות ובהרס רב.
ב-6 בדצמבר טען אבי אחמד שצבא אתיופיה השיג שליטה מחדש במספר ערים שנתפסו קודם לכן על ידי ה-TPLF, ביניהן דסיה וכומבולצ'ה. ב-19 בדצמבר דווח שצבא אתיופיה כבש את לליבלה אשר נכבשה כמה פעמים לסירוגין בידי צבא אתיופיה וכוחות מורדים במהלך המלחמה. ב-21 בדצמבר, הודיעו הלוחמים מתיגראי כי יצאו ממחוזות אמהרה ועפר.