ב-28 באוקטובר 1940 הכריז מוסוליני מלחמה על יוון, בניסיון לקדם מדיניות עצמאית, וללא תיאום עם היטלר. לאחר הצלחות ראשוניות נהדפו האיטלקים על ידי הצבא היווני, ועמדו על סף תבוסה. הצבא האיטלקי אף איבד חלק מאלבניה, לשם נהדף על ידי היוונים. מוסוליני נאלץ לקרוא לעזרתו של היטלר, אשר שלח כוחות שהכניעו את היוונים תוך זמן קצר.
ב-1 בנובמבר 1940 התקיף הצי הבריטי את הצי האיטלקי בנמל טאראנטו. התקיפה הייתה הרסנית, ולאחר קרב טאראנטו כמעט ולא היווה עוד הצי האיטלקי גורם במאבקים בים התיכון.
על אף סדרת כישלונות זו, הרחיב מוסוליני את השתתפותה של איטליה במלחמה בשנת 1941. בפברואר 1941 הכו הבריטים באיטלקים במבצע מצפן, שהביא לאובדן שטח ניכר בלוב ובצפון אפריקה, ובשבי הבריטים נפלו עשרות אלפי איטלקים. ביוני 1941, בעקבות מבצע ברברוסה, הפלישה הגרמנית לברית המועצות הכריז מוסוליני מלחמה אף על ברית המועצות, ושלח ארמייה איטלקית למלחמה שם. בדצמבר 1941, בעקבות המתקפה על פרל הארבור הכריז מלחמה אף על ארצות הברית.
שנת 1942 הייתה הרת אסון לצבא האיטלקי. בכל מקום בו לחם נתקל בכישלונות. כוחותיו הוכו בצפון אפריקה על ידי הגנרל מונטגומרי בקרב אל-עלמיין השני, וכן בחזית המזרחית, בקרב סטאלינגרד, שם נהרגו ונשבו עשרות אלפי איטלקים. יש המייחסים אחריות של ממש לתבוסת הגרמנים בקרב סטלינגרד, לעובדה כי חלק מן היחידות במקומות בהן פרצו הרוסים על מנת לכתר את הארמייה השישית היו יחידות איטלקיות אשר סבלו מאיכות נמוכה ואימון ירוד.
המלחמה הגלובלית הייתה מעבר לכוחותיה של איטליה. הצבא סבל ממחסור בתחמושת ובאספקה, ביגוד, דלק וכלי רכב הוקצבו במשורה. בתי החרושת באיטליה סבלו ממחסור בחומרי גלם, בעיה שאך הוחמרה כאשר החלו בעלות הברית להפציץ את בתי החרושת בצפונה של איטליה במרץ 1943.
לאחר התבוסות בצפון אפריקה, ונוכח התקדמות הצבא האדום בחזית המזרח, נראתה עתה לבריטים איטליה, כמקום הבא אליו יש להתקדם. וינסטון צ'רצ'יל סבר כי במקביל, או אף במקום, פלישה רבתי דרך צרפת המבוצרת בה תמכו האמריקנים, יש לנקוט באסטרטגיה של הנחתת כוחות ימיים במקומות בהם האויב הוא חלש, ולהחלישו דרך האגפים. איטליה נראתה כמקום היאות לכך. עוד בפברואר 1943 החל הגנרל דווייט אייזנהאואר בתכנון הפלישה לסיציליה, כאשר ההסכמה בין בעלות הברית הייתה כי ההכנות לפלישה לצרפת בשנת 1944 תימשכנה, אך במקביל תיפתח מערכה באיטליה.
ב-3 ביולי 1943 החלו בעלות הברית במבצע האסקי, פלישה לסיציליה, והנחיתו כוחות דרומית לסיראקוזה ובמפרץ ג'לה. סיציליה לא הייתה שטח כיבוש זר, אלא אדמה איטלקית של ממש, וברור היה כי השלב הבא הוא התקדמות דרך מיצרי מסינה אל אדמתה של איטליה היבשתית עצמה.
ההדחה, המאסר, והשחרור על ידי סקורצני.
ביולי 1943 היה מצבו של מוסוליני קשה. נראה כי איבד את הקשר עם המציאות, כאשר סירב להצעתו של ראש המטה הכללי החדש, אמברוזיו, להסיג את הכוחות האיטלקים מן הבלקנים על מנת לנסות ולהגן על איטליה. מזה חודשים היו אישים שונים עומדים בקשר על מנת לנסות ולהדיחו. המלך ויטוריו אמנואלה השלישי עמד במגעים עם המרשל פייטרו באדוליו. ציר נוסף, בתוך המועצה הפשיסטית העליונה כלל את שרי החוץ לשעבר גליאצו צ'אנו ודינו גראנדי. צ'אנו היה חתנו של מוסוליני, ואחד מהמקורבים והנאמנים לו ביותר. ב-17 ביולי הוטלו בשמי איטליה עלונים, עליהם היו חתומים צ'רצ'יל ורוזוולט, שהזהירו מפני הפלישה הקרבה, וקראו להדחתו של מוסוליני ולכניעה ללא תנאי. ב-19 ביולי הופצצה רומא מן האוויר.
ב-24 ביולי כינס גראנדי את המועצה הפשיסטית העליונה. בישיבה מרתונית שנמשכה תשע שעות, והסתיימה רק בשעות הלילה המוקדמות של 25 ביולי, העלה גראנדי את ההצעה להדיח את מוסוליני, וזו התקבלה ברוב של 19 בעד, 7 נגד ונמנע אחד. מוסוליני הנרעש ביקש מיד ריאיון עם המלך. משהגיע לראיון, הסביר לו המלך כי מנוי וגמור עמו להחליפו במרשל פייטרו באדוליו. המלך הבהיר לו כי הוא "האיש השנוא ביותר באיטליה", וכי עליו לשים אותו במעצר "להגנתו האישית".
הדחתו של מוסוליני פתחה את הדרך לכניעתה ללא תנאי של איטליה. ב-3 בספטמבר 1943 נחתם הסכם שביתת נשק עם בעלות הברית, ובאותו היום החלה פלישת בעלות הברית לאיטליה. הגרמנים הגיבו בכיבושה של צפון איטליה ומרכזה. לאחר מספר שבועות לחימה התייצב המצב כאשר הגרמנים החזיקו בצפון איטליה, ואילו בעלות הברית בדרומה. מוסוליני נחשב על ידי שוביו כקלף מיקוח, והוסתר במקומות שונים. כאשר הוסתר במלון על פסגת הר במרומי האפנינים, שוחרר בפעולת קומנדו על ידי הגרמנים, בפיקודו של אוטו סקורצני.
הרפובליקה של סאלו, שקיעה ומוות.
כחודשיים לאחר הדחתו, עמד שוב מוסוליני בראש "ממשלה איטלקית". בחסות הגרמנים הוקמה בשטחים שלא סופחו על ידי הגרמנים מצפון, ושלא נכבשו על ידי בעלות הברית בדרום, ממשלת בובות בראשות מוסוליני, שמרכזה שכן בעיירה סאלו על שפת אגם גארדה באזור לומברדיה. ממשלת מוסוליני כינתה את עצמה הרפובליקה הסוציאלית האיטלקית, אך כונתה "הרפובליקה של סאלו". בתקופה זו לא היה מוסוליני, שכינה עצמו "ראש המדינה ושר החוץ" יותר מעושה דברם של הגרמנים, מעין גאולייטר של לומברדיה. סמכויותיו שאפו לאפס. עם זאת עדיין שמר בידו מספיק כוח על מנת לשפוט את מי שפעל להדיחו, בסדרת משפטים שכונו "משפטי ורונה" ולהוציא להורג את המקורבים לו ביותר בעבר, ביניהם חתנו, גליאצו צ'אנו ומפקד הצבא לשעבר, שצעד לצידו במצעד על רומא, אמיליו דה בונו. בשטחי הרפובליקה השתוללה מלחמת אזרחים בעת שמיליציות הנאמנות לרפובליקה ניסו לדכא מרידה פרטיזנית רחבת היקף כנגד מוסוליני וכנגד הכיבוש הגרמני. מוסוליני עצמו היה בתקופה של שקיעה מנטלית ופיזית. את רוב זמנו בילה בכתיבת זיכרונותיו, שפורסמו לאחר המלחמה בכותרת "עלייתי ונפילתי".
בסוף אפריל 1945 הסתערו כוחות בעלות הברית בפיקודו של הגנרל מארק קלארק על "הקו הגותי", קו ההגנה האחרון של הגרמנים באיטליה. במקביל פתחו הפרטיזנים במתקפה מאחורי הקווים, כנגד הגרמנים הנסוגים, והאיטלקים שבחרו לסייע להם. ב-27 באפריל 1945 הבין מוסוליני כי עליו להימלט. הוא ניסה להימלט לשווייץ, כשעימו מספר מבכירי שלטונו, וכן פילגשו, קלארה פטצ'י. הם נתפסו על ידי פרטיזנים, ובילו את הלילה במעצר בכפר בשם מצגרה.
מותו.
ב-28 באפריל 1945 נורו מוסוליני ופילגשו, וחמישה עשר האנשים שהיו עמם, על ידי שוביהם הפרטיזנים. ב-29 באפריל 1945 נלקחו גופותיהם של מוסוליני ופילגשו למילאנו, וההמון שנקבץ במקום התעלל בהן. לאחר מכן הגופות נתלו עם הראש למטה מגג תחנת דלק בעיר. לאחר מכן הגופה נקברה בקבר לא מסומן בבית קברות במילאנו. באפריל 1946 הוצא הארון מהקבר ונעלם. לאחר מספר ימים עצרה המשטרה 11 נאו פשיסטים בחשד שהם אחראים לגנבת הגווייה של מוסוליני. הגופה אותרה באוגוסט 1946 ונשמרה במנזר בסביבות מילאנו, מבלי שהשלטונות גילו היכן היא. בשנת 1957, כשראש ממשלת איטליה היה זקוק לתמיכת הימין הפשיסטי הועברה גופתו של מוסוליני לקבורה בכפר מולדתו פרדאפיו. לתקופה קצרה נגנבה הגופה על ידי נאו-פשיסטים, אך הושבה לפרדאפיו לאחר זמן קצר. הקבר הפך לאתר עלייה לרגל לנאו-פשיסטים.
משפחתו.
מוסוליני היה נשוי לרקלה מוסוליני לבית גאודי, שהייתה אחותו החורגת. אימה של רקלה הייתה אשתו השנייה של אביו של מוסוליני (או פילגשו בלבד, תלוי במקור). בתם הבכורה אדה נולדה מחוץ לנישואין בשנת 1910. הזוג התחתן בשנת 1915 לאחר מכן נולדו להם שלושה בנים ובת זקונים. ויטוריו (1916), ברונו (1918) שנהרג במהלך מלחמת העולם השנייה כטייס, רומנו (1927) ואנה מריה (1929).
בשנת 1914, שנה לפני נישואיו לרקלה, נישא מוסוליני לקוסמטיקאית רפואית בשם אידה דאלסר במילאנו, ואף היה לו ממנה בן, בניטו אלבינו מוסוליני, בו סירב להכיר. כאשר עלה לשלטון, רדף את אידה דאלסר ואת בנם המשותף, והביא לאשפוזם בכפייה במוסדות פסיכיאטריים, ואף למותה של אידה ב-1937 ורציחתו של בניטו אלבינו ב-26 באוגוסט 1942. את העיתון "איל פופולו ד'איטליה" הקים מוסוליני בכספה של אידה.
במהלך נישואיו ידע מוסוליני פרשיות אהבה שונות. היהודיה מרגריטה צרפתי הייתה מאהבת שלו במשך שנים רבות, עד שקבלת חוקי הגזע מנעה את המשך היחסים.
מ-1932 ניהל מערכת יחסים עם אישה נשואה בשם קלרה פטצ'י, שהפכה לגלויה לקראת סיום שלטונו. פטצ'י הייתה עמו בנסיעתו האחרונה, במהלכה נורו שניהם על ידי פרטיזנים איטלקים, וגופותיהם הושחתו.
אדה, בתו הבכורה של מוסוליני, נישאה לפוליטיקאי גליאצו צ'אנו, אשר היה נאמן למוסוליני עוד מימי המצעד על רומא, צ'אנו נידון למוות על בגידה בדוצ'ה והוצא להורג, תחנוניה של אדה בפני מוסוליני לא הועילו; נכדתו של מוסוליני, אלסנדרה מוסוליני, בתו של רומנו מוסוליני, פיתחה קריירה קצרה כשחקנית, ואף ביקרה בישראל בשנות ה-80 כאשר כיכבה בסרט על פי הרומן של עמוס קינן, "הדרך לעין חרוד"; לאחר סיום קריירת המשחק, פנתה אלסנדרה מוסוליני לפוליטיקה, והיא חברת הפרלמנט האירופי מטעם מפלגת הימין הרדיקלי "עם החופש".
מוסוליני והיהודים.
בניגוד לאדולף היטלר, לא החל מוסוליני את דרכו הפוליטית כאנטישמי. יהודים היו בין מייסדי המפלגה הפשיסטית, ובין המשתתפים במצעד אל רומא. פילגשו של מוסוליני במשך שנים רבות, מרגריטה צרפתי הייתה יהודייה, כמו גם המהפכנית הקומוניסטית אנג'ליקה באלאבנוב שהייתה בעלת השפעה על מוסוליני בתחילת דרכו, ומוסוליני אף התבטא כי בלעדיה היה נותר מורה כפרי.