במאי 1917 חזר מאיסקי לרוסיה. הוא חזר כאיש התנועה המנשביקית והתיישב בעיר סמרה על גדות נהר הוולגה. כאשר הוקמה בסמרה הממשלה המהפכנית, הקומוץ', הצטרף אליה ובשל כך סולק מן התנועה המנשביקית. למפלגה הבולשביקית הצטרף רשמית בשנת 1921. במהלך מלחמת האזרחים ברוסיה יצא לשליחות במונגוליה לשם יצירת קשרי מסחר עימה. בשובו ממונגוליה התמנה ליו"ר ועדת התכנון בסיביר ובשנת 1922 הצטרף למשרד החוץ הסובייטי ויצא לשליחות דיפלומטית כיועץ לשגרירות הסובייטית בטוקיו ולאחר מכן נתמנה לראש מחלקת העיתונות במשרד החוץ ובה בעת היה גם עורך הירחון הספרותי זויאדב – הכוכב (ברוסית Звезда) שיצא לאור בלנינגרד. בין השנים 1929 ל-1932 שימש שגריר ברית המועצות בפינלנד. ב-21 בינואר 1932 נחתם הסכם אי-התקפה בין ברית המועצות לפינלנד. ההסכם נחתם על ידי נציגי שתי המדינות, איוואן מאיסקי חתם בשם ברית המועצות ושר החוץ הפיני חתם בשם פינלנד. הסכם זה הופר באופן חד צדדי על ידי ברית המועצות בשנת 1939 כאשר ברית המועצות תקפה את פינלנד במלחמת החורף.
שגריר בלונדון.
בשנת 1932 שב מאיסקי ללונדון כשגריר ברית המועצות בבריטניה. לתפקידו בלונדון הייתה חשיבות רבה מאחר שסטלין ראה את בריטניה כיריבתה הראשית של ברית המועצות במאבק על ההגמוניה באירופה. השכלתו ובקיאותו בשפות הקנו לו מעמד בחוגי השלטון בבריטניה והוא יצר מערכת יחסים עם אישי השלטון בבריטניה כולל עם שר החוץ הבריטי הלורד הליפקס ועם וינסטון צ'רצ'יל, שהיה אז ב"שנות המדבר" שלו מחוץ לממשלה ובהמשך היה לראש הממשלה. מאמציו של מאיסקי לכונן הסכם ביטחון קיבוצי נגד גרמניה הנאצית באמצעות חבר הלאומים לא צלחו, אך הפופולריות שלו בבריטניה והנגישות שלו לממסד הבריטי היו ככל הנראה הסיבה לכך שהוא לא נמנה עם קורבנות הטיהורים הגדולים. בעקבות הסכם ריבנטרופ–מולוטוב, שנחתם ב-23 ביולי 1939, ומלחמת החורף שפרצה כאשר ברית המועצות תקפה את פינלנד ב-30 בנובמבר 1939, השקיע מאיסקי מאמצים רבים במשך קרוב לשנתיים למנוע התפרצות מעשי איבה בין בריטניה לברית המועצות.
לפני מבצע ברברוסה.
במהלך החודשים שקדמו למבצע ברברוסה, פלישת גרמניה הנאצית לברית המועצות שהחלה ב-22 ביוני 1941, הגיעו אל סטלין התרעות רבות ממקורות שונים, על המתקפה הגרמנית הצפויה. הידועות בהן היו האזהרה שהעביר ב-20 במרץ 1941 סגן שר החוץ של ארצות הברית סאמנר ולס לשגריר ברית המועצות בארצות הברית קונסטנטין אומאנסקי ואיגרת אזהרה מפורשת שהעביר צ'רצ'יל לסטלין ב-3 באפריל 1941 באמצעות שגריר בריטניה במוסקבה סר סטפורד קריפס. לסובייטים עצמם היו התרעות ממקורות ריגול שלהם. ריכרד זורגה, מרגל סובייטי שפעל ביפן, דיווח כי 170 דיוויזיות גרמניות עומדות לתקוף את ברית המועצות ונקב בתאריך 22 ביוני כמועד פתיחת הפלישה הגרמנית. רשת הריגול הסובייטית בגרמניה ובמערב אירופה, התזמורת האדומה, שנהנתה ממקורות מהימנים בצמרת הצבא הגרמני, העבירה גם היא מספר התרעות לגבי התוכניות הגרמניות לפלישה. בנוסף לכך קיבל סטלין התרעות רבות מהמודיעין הצבאי הסובייטי (ה-GRU) על ריכוזי כוחות גרמניים גדולים באזורי הגבול, על טיסות סיור רבות שביצע הלופטוואפה מעל השטח הסובייטי ועל העברת מרבית יחידות הצבא הגרמני ממרכז ומערב אירופה למדינות הגובלות בברית המועצות.
הבריטים העבירו גם מספר התרעות באמצעות איוואן מאיסקי. בחדשים אפריל, מאי ויוני ניהל שר החוץ הבריטי אנתוני אידן חמש שיחות עם מאיסקי. בכל אחת מהן כלל שר החוץ אזהרות על ההיערכות הצבאית הגרמנית מול ברית המועצות. לאחר הפגישות אמר מאיסקי לאלכסנדר ורט, עיתונאי, סופר וכתב צבאי בריטי ממוצא רוסי שתיעד את ברית המועצות באותה תקופה, כי הוא העביר את כל ההתרעות לסטלין.
ב-10 ביוני, כשכבר היה ברור למודיעין הבריטי שהיטלר עומד לתקוף את ברית המועצות, הוחלט על העברת אזהרה מפורשת נוספת לסטלין. באותו יום זימן אליו סגן שר החוץ הבריטי אלכסנדר קאדוגן את מאיסקי והודיע לו:
ואז החל להכתיב לשגריר רשימה מפורטת של התפרסות הכוחות הגרמניים מזרחה, תוך מסירת התאריכים והמקומות המדויקים של תנועת האוגדות. בתום ההכתבה הוסיף קאדוגן:
מאיסקי מיהר לשגר מכתב מוצפן למוסקבה אודות המידע שנמסר לו על ידי קאדוגן. מאיסקי האמין כי במידע שהעביר יביא להגברת ההגנה על הגבול המערבי של ברית המועצות, אך התפלא לראות כי התגובה היחידה הייתה הודעה שפרסמה סוכנות הטלגרף הרוסית ב-14 ביוני בה הוקיעה את השמועות של העיתונות הבריטית והזרה על מלחמה העומדת לפרוץ ברוב בין ברית המועצות וגרמניה.
באותו יום עצמו נקרא מאיסקי אל שר החוץ אידן שחיזק את אזהרתו של קאדוגן. ב-13 ביוני זימן אידן שוב את מאיסקי במאמץ אחרון להזהיר את הרוסים. אידן אמר:
אידן הבטיח למאיסקי כי בריטניה תחוש לעזרת רוסיה אם אכן תהיה פלישה.
ביום שבת, 21 ביוני, יום לפני שהחלה הפלישה, יצא מאיסקי למנוחת סוף השבוע בביתו של חואן נגרין, ראש הממשלה הגולה של ספרד, בפרברי לונדון. הוא הוזעק בדחיפות לשוב לשגרירות מאחר שסר סטפורד קריפס, שגריר בריטניה בברית המועצות, שהגיע לבריטניה להתייעצויות, מבקש בבהילות לפוגשו. בהגיעו לשגרירות הודיע לו קריפס בהתרגשות:
קריפס המשיך והסביר למאיסקי את סיבת המועד החלופי, באומרו שהיטלר תוקף תמיד ביום ראשון, והתכוון בכך לומר כי אם לא יהיה זה ביום ראשון הקרוב יהיה זה ביום ראשון שלאחריו.
מאיסקי שיגר מיד מברק למשרד החוץ הסובייטי ושב לביתו של נגרין שם המתין במתח לראות מה יקרה למחרת יום ראשון.
לאחר הפלישה.
סטלין התעלם מההתרעות הרבות ביחס לפלישה הגרמנית הקרובה, לרבות ההתרעות שהעבירו הבריטים באמצעות מאיסקי. את ההתרעות שהגיעו ממקורות מודיעין בריטיים ראה סטלין כניסיון של ההנהגה הבריטית לסכסך בין ברית המועצות לגרמניה הנאצית, ולגרור אותן למלחמה שתשרת את האינטרסים של בריטניה.
בבוקר 22 ביוני, בביתו של חואן נגרין, התבשר מאיסקי כי באותו יום לפנות בוקר פלשו כארבעה מיליון חיילים של גרמניה ומדינות הציר לשטח ברית המועצות.
בעקבות פלישת גרמניה לברית המועצות מצא עצמו סטלין במחנה אחד עם בריטניה במאבק נגד היטלר. מאיסקי פעל רבות לחיזוק הברית ופעולותיו זכו לתגובה חיובית מצד הבריטים, מה גם שהפלישה לברית המועצות הסירה את איום הפלישה הנאצית לבריטניה. עם צ'רצ'יל קיים מאיסקי מערכת יחסים קרובים ולבביים, אך לא עלה בידו להביא את צ'רצ'יל לפתוח בחזית שנייה באירופה או לנהל משא ומתן להסדר היחסים עם ברית המועצות לכשתסתיים מלחמה.
ולדיסלב שיקורסקי, ראש הממשלה הפולנית הגולה, הבין כי בעקבות הפלישה השתנו יחסי הכוחות במלחמה באופן דרסטי, והם מחייבים חשיבה מחדש. סטלין היה אויבה הגדול של הלאומיות הפולנית; הוא פלש לפולין, החזיק בחלקיה המזרחיים ועשרות אלפי שבויים פולנים שנפלו בידי הרוסים הוחזקו במחנות שבויים כשהקשר עימם מנותק והיה חשש חמור לגורלם (בדיעבד התברר כי אכן חששות אלו היו מוצדקים, וכי כ-22,000 חיילים ואזרחים פולנים, רובם קצינים, נרצחו בטבח יער קאטין). למרות זאת המצב החדש שנוצר חייב שיתוף פעולה פולני עם ברית המועצות. בעידודו של שר החוץ הבריטי אנתוני אידן יצר שיקורסקי מגעים עם מאיסקי. וב-30 ביולי 1941 חתמו השניים על הסכם שלפיו חודשו היחסים הדיפלומטיים בין פולין ובין ברית המועצות, אשר נותקו עת פלשה ברית המועצות לפולין ב-17 בספטמבר 1939. בעקבות ההסכם שיחררו הסובייטים מאות אלפי שבויי מלחמה מן הגולאגים. הוחל בהקמת צבא פולני בברית המועצות שיילחם לצד הסובייטים. הגנרל הפולני ולדיסלב אנדרס, שנפל בשבי הסובייטים כאשר שפלשו לפולין ממזרח ונכלא בכלא לוביאנקה במוסקבה, שוחרר מן הכלא ונתמנה למפקד צבא זה, ששמו הרשמי היה "הקורפוס הפולני השני" אך קיבל את הכינוי "צבא אנדרס". החיילים והקצינים פולניים ששוחררו מהשבי הצטרפו לצבא אנדרס.
ב-22 בספטמבר 1941, כאשר מלאו שלושה חודשים לפלישה והגרמנים עמדו כבר קרוב לשערי מוסקבה, נשא מאיסקי נאום פומבי בלונדון. הוא סקר את מהלך המלחמה, מנה את האבדות העצומות של הגרמנים ולא הסתיר כי:
בדברו על הדעה שרווחה אז במערב כי הנאצים יוכרעו ברוסיה על ידי תנאי החורף הקשים בה, שכונו על ידי הפרשנים "גנרל חורף", כפי שקרה לצבאו של נפוליאון כמאה שלושים שנים קודם לכן, אמר מאיסקי:
הדי הנאום הגיעו גם לארץ ישראל והמשורר נתן אלתרמן פרסם ב-26 בספטמבר במדורו "רגעים" בעיתון "הארץ" את שירו הידוע "גנרל חורף". במוטו לשיר הוא ציטט את דברי מאיסקי בתרגום חופשי: "אין אנו סומכים על החרף בלבד. גנרל חרף ירד בימינו לדרגת מאיור". את השיר הוא סיים בנימה אופטימית:
בכל משך התקופה שמיום הפלישה ועד לסיום תפקידו בלונדון שמר מאיסקי על יחסים הדוקים עם צ'רצ'יל ואידן, והגיע כמעט כל יום למשרד החוץ הבריטי כדי להתעדכן על ההתפתחויות החדשות. מאיסקי הביע בפני סטלין את ביטחונו כי לבריטניה אין כל כוונה לחתום על הסכם שלום נפרד עם גרמניה.
סגן שר החוץ.