אף על פי שלדמוקרטים-רפובליקנים היה רוב צר בסנאט, היו הסנאטורים הפדרליסטים מנוסים ומסורים למטרתם. ברקינרידג' היה מנהיג סיעת הדמוקרטים-רפובליקנים במליאת הסנאט ונציגו של הנשיא הנבחר החדש תומאס ג'פרסון. הצעתו לביטול חוק השיפוט של 1801 שנתמכה על ידי הפדרליסטים, ועל פיה הוגדל מספר בתי המשפט הפדרליים והשופטים, הייתה שנויה במחלוקת במיוחד. ב-4 בינואר 1802 הוא הציג שפע של דוגמאות כדי להוכיח שאין צורך ביותר בתי משפט וביותר שופטים. הסנאטור ג'ון י. קולהון מקרוליינה הדרומית, איש המפלגה הדמוקרטית-רפובליקנית, הצביע עם הפדרליסטים, וכתוצאה מכך הסתיימה ההצבעה בתיקו של 15 מול 15. בתוקף סמכותו לשבור את השוויון, הצביע סגן הנשיא ארון בר יחד עם הפדרליסטים. מנהיג הפדרליסטים, גוברנור מוריס, טען כנגדו שההצעתו נוגדת לחוקה ושמרגע שהוקמו, לא ניתן היה לפגוע בבתי המשפט. ב-20 בינואר ביקש הפדרליסט ג'ונתן דייטון להחזיר את הצעת החוק לוועדה לתיקונים. בוועדה כיהנו חמישה סנאטורים, מתוכם שלושה פדרליסטים, רוב מספיק כדי למנוע את החזרת הצעת החוק למליאת הסנאט, אך כאשר שב הסנאטור סטיבן בראדלי מוורמונט מנסיעה לביתו עקב מקרה מחלה במשפחתו, השיגו הדמוקרטים-רפובליקנים מחדש את הרוב שלהם והצליחו להעביר החלטה לפירוק הוועדה. בניסיון אחרון לסכל את הצעת החוק טענו הפדרליסטים שביטול החוק לא יעבור ביקורת שיפוטית עקב היותו מנוגד לחוקה. ברקינרידג' דחה את הטענה שלבתי המשפט מוקנת הסמכות לבטל את חוקי הקונגרס. ב-3 בפברואר ביטל הסנאט את החוק ברוב של 16 תומכים מול 15 מתנגדים וחודש לאחר מכן אישר בית הנבחרים את ההחלטה.
רכישת לואיזיאנה.
ברקינרידג' דחף לביצוע עבודות תשתית והקים קואליציה עם מחוקקים מקרוליינה הדרומית, ג'ורג'יה, טנסי וקנטקי, כדי לתמוך בסלילתה של מערכת דרכים שתקשר את מדינות החוף הדרומיות עם אזורי הספר במערב, אך הנתיבים שהם הציעו הוכחו כבלתי אפשריים לסלילה באמצעים הטכנולוגיים שהיו קיימים באותה תקופה. מניעת השימוש מתושבי קנטקי בנמל ניו אורלינס על ידי הספרדים, שהייתה הפרה של הסכם פינקי, גרמה לתושבי הספר תסכול רב יותר. אף על פי שרבים קראו להכריז מלחמה על ספרד, ג'פרסון האמין שפתרון דיפלומטי אפשרי וקרא לרגיעה. הפדרליסטים, שחיפשו דרך לגרום לפילוג בשורות הדמוקרטים-רפובליקנים ולגרוף תמיכה במערב, נטשו את דרכם הרגילה לשאיפה לשלום. הסנאטור הפדרליסטי מפנסילבניה, ג'יימס רוס, הגיש הצעה להקצאת סכום של 5 מיליון דולר וגיוס 50,000 אנשי מיליציה לכיבוש טריטוריית לואיזיאנה מידי ספרד. בידיעה כי ג'פרסון יבקש שהות לכך, הציע ברקינרידג' ב-23 בפברואר 1803 הצעה חלופית, על פיה יגויסו 80,000 איש ויוקצה סכום בלתי מוגבל לפלישה אפשרית לניו אורלינס, אך הותיר את ההחלטה על ביצוע צעדים אלו בידיו של הנשיא. לאחר וויכוח סוער התקבלה הצעתו.
עוד לפני שהתממש הצורך בפלישה, קיבלו שגרירי ארצות הברית את המידע שספרד העבירה את לואיזיאנה לידי צרפת במסגרת חוזה אידלפונסו השלישי , וצרפת הציעה לארצות הברית לרכוש ממנה את הטריטוריה. שליחי ארצות הברית לצרפת, רוברט ליווינגסטון וג'יימס מונרו, הסכימו להצעת הרכישה, אף על פי שהם לא הוסמכו לעשות כן. ג'פרסון היה שבע רצון מהצעת הרכישה, אך חשש שאין לו סמכות על פי החוקה להשפיע על ההחלטה לבצעה. במכתב מיום 12 באוגוסט 1803 ששלח לברקינרידג', דן ג'פרסון בספקות החוקתיות שלו בנוגע לרכישת לואיזיאנה והציע שברקינרידג' יגיש לסנאט הצעה פשוטה לתיקון החוקה בנוסח "לואיזיאנה, שהועברה על ידי צרפת לארצות הברית, הופכת לחלק מארצות הברית". ברקינרידג' התעלם מההצעה לתיקון החוקה ומיד יצר קואליציה עם סנאטורים ממדינות המערב לאישור הרכישה.
לאחר אישור הרכישה, הכין ג'פרסון טיוטה להקמת מערכת לשליטה על הטריטוריה החדשה. מתוך חשש שהפדרליסטים יתנגדו לכל מערכת שתוצע, הוא העביר את טיוטת הצעתו לברקינרידג' וביקש ממנו להניח אותה על שולחן הסנאט כהצעה מטעמו. להצלחת תחבולה זו, הציע ברקינרידג' שתוקם ועדה שתמליץ על תוכנית לשליטה בטריטוריית לואיזיאנה. באמצעות עבודת הוועדה הוא העביר את תוכניתו של ג'פרסון למליאת הסנאט ללא שינוי בנוסח המקורי שלה. בשל העובדה שהתוכנית כללה הטלת מיסים על תושבי הטריטוריה מבלי לתת להם ייצוג בקונגרס, התנגדו לה הפדרליסטים וחלק מהדמוקרטים-רפובליקנים. אף על פי כן, ההצעה התקבלה ברוב של 26 תומכים מול 6 מתנגדים.
ההתמודדות למשרת סגן הנשיא.
ביולי 1803, החלה להתעורר תנועה בקרב אזרחי מדינות המערב, ששאפו לייצוג רחב יותר שלהם בממשלה הפדרלית ולשבור את הדגם של מינוי אנשי וירג'יניה וניו יורק למשרות הפדרליות החשובות, לקדם את בחירתו של ברקינרידג' כמועמד לתפקיד סגן הנשיא בבחירות לנשיאות של 1804. הציפייה הייתה שג'פרסון ייבחר לתקופת נשיאות שנייה, אך רוב הדמוקרטים-רפובליקנים היו מאוכזבים מסגן הנשיא ארון בר ולא היו מעוניינים שהוא יהיה שותפו למרוץ של ג'פרסון. שירותו של ברקינרידג' כמנהיג סיעת הרוב בסנאט הפך אותו לבחירה טבעית לתפקיד.
ב-25 בפברואר 1804 התכנס הגוף הבוחר לקונגרס של הדמוקרטים-רפובליקנים. בניגוד לכינוסים קודמים, ההליכים היו פתוחים ופורמליים. מתוך חשש שבחירת מועמד לסגן הנשיא מתוך שורות הקונגרס תעורר משקעים שליליים, קרא יושב ראש הכינוס, סטיבן בראדלי, לקיום הצבעה פתוחה עבור המועמדים. ג'ורג' קלינטון מניו יורק קיבל 67 קולות, ברקינרידג' הצליח לקבל 20 קולות, רובם מנציגים מהמערב, ושאר הקולות התפזרו בין ארבעה מועמדים אחרים. ההיסטוריון ג'יימס קלוטר הגיע למסקנה ששותפותם למרוץ של ג'פרסון, איש וירג'יניה, יחד עם ברקינרידג', איש וירג'יניה לשעבר, תהיה חסרת היגיון פוליטי. ברקינרידג' קיבל את ההחלטה. על פי כמה דיווחים הוא ביקש מעמיתיו לא להצביע עבורו. לפני שהתפזר הכינוס, הוקמה ועדה של 13 איש כדי לקדם את מועמדי המפלגה שנבחרו. ברקינרידג' היה נציג קנטקי בוועדה.
תושבי מדינות המערב הביעו חוסר שביעות רצון מבחירתו של קלינטון על פני המועמד המועדף עליהם. מאמר מערכת שפורסם ב-29 ביוני 1804 בעיתון Independent Gazetteer מפילדלפיה, ושנחתם בשם "אמריקאי אמיתי", הביע גינוי לקואליציית וירג'יניה-ניו יורק, תקף את קלינטון בשל גילו המתקדם, וקרא לאלקטורים להצביע לברקינרידג' לתפקיד סגן הנשיא. אלקטורים פוטנציאליים ממדינות המערב התחייבו לקיים את ההצעה שהועלתה במאמר. אלן מרגרודר ניסה להזהיר את ברקינרידג' עוד קודם לפרסום המאמר, אך מכתבו נשלח ב-23 ביוני והגיע לברקינרידג' רק ב-1 ביולי. ב-5 ביולי פרסם ברקינרידג' את תגובתו בעיתון Kentucky Palladium בה הוא דחה את ההצעה ועודד את האלקטורים של המפלגה להצביע למועמד שנבחר. הוא ביקש מכל העיתונים שפרסמו את המאמר של "האמריקאי האמיתי" לפרסם את תגובתו שלו.
באותו גיליון שבו פורסמה תגובתו של ברקינריגדג', פרסם עורך ה-Kentucky Palladium, דניאל ברדפורד, מאמר מערכת בו נחשף שכותב המאמר היה ידידו הקרוב של ברקינרידג', ויליאם סטיבנסון, וציין שברקינרידג' המתין כמעט שבוע כדי לפרסם את תגובתו, וטען שהעיכוב היה מכוון כדי לאפשר לו לאמוד את התמיכה הציבורית בו לפני שדחה את הצעתו של סטיבנסון. ברדפורד היה מסוכסך עם ברקינרידג' עוד מימי ועידת החוקה של 1799, וסלידתו ממנו התגברה כאשר ברקינרידג' סירב לעשות שימוש בהשפעתו כדי להשיג מינויים לקרובי משפחתו של ברדפורד, ג'ון ברדפורד וג'יימס ברדפורד, כמדפיס הממשלתי של ארצות הברית וכמזכיר טריטוריית לואיזיאנה, בהתאמה. טענותיו של ברדפורד זכו עד מהרה לתמיכה במאמרי מערכת אנונימיים בעיתונים בכל רחבי המערב.
סטיבנסון הצהיר תחת שבועה שלברקינרידג' לא היה שום חלק בחיבור המאמר של "האמריקאי האמיתי". ברקינרידג' עצמו הצהיר בפומבי שאחיו של ברדפורד, צ'ארלס, הראה לו טיוטה של המאמר טרם פרסומו וביקש את חוות דעתו עליו. ברקינרידג' ייעץ לו לא לפרסם את המאמר וברדפורד הסכים לכך באופן זמני. ברקינרידג' סיפר שהוא חלה אז, והוא היה רתוק למיטתו כאשר פורסם המאמר, כך שהוא לא היה מודע לכך שה-Independent Gazetteer פרסם אותו עד שהוא נכח בבית המשפט בפרנקפורט כמה ימים לאחר מכן. הוא מיד שב לביתו וישב לכתוב את תגובתו. לאור זאת, עד למועד הבחירות האמינו מעטים לדיווחים אלו בעיתונות. בסופו של דבר הצביעו כל האלקטורים מקנטקי עבור ג'פרסון וקלינטון.
התיקון ה-12 לחוקה.