כבר בתקופה בה פרחה קריירת התיאטרון שלו החל לוטון בהופעה בסרטים. בשנת 1928 הופיע בתפקידים קטנים בשלוש קומדיות אילמות בהן שיחקה אשתו, לנצ'סטר, ולאחר מכן המשיך והופיע בסרטי ראינוע נוספים. לאחר המצאת הקולנוע החל לשחק גם בסרטי קולנוע בריטים. כאשר הופיע בניו יורק בשנת 1931 קיבל הצעות רבות להופיע בקולנוע. סרטו הראשון היה סרט אימה בשם "הבית האפל" (1932) בו הופיע עם בוריס קרלוף. כן הופיע בתפקיד מפקד צוללת בסרט "השטן והמעמקים" (The Devil and the Deep; 1932), בו הופיעו לצידו כוכבים גדולים באותה התקופה, גרי קופר, טלולה בנקהד וקרי גראנט. אך הצלחתו הגדולה באותה תקופה הייתה בתפקיד נירון קיסר, בסרטו של ססיל ב. דה-מיל "בסימן הצלב" (The Sign of the Cross; 1932). כן שיחק במספר סרטים נוספים בטרם שב לאירופה, לרבות הופעה בסרט "לו היה לי מיליון", שהורכב מאפיזודות שבויימו על ידי במאים שונים. לוטון הופיע באפיזודה אותה ביים ארנסט לוביטש.
בשנת 1933 החל בשיתוף פעולה עם הבמאי אלכסנדר קורדה, יהודי הונגרי שהפיח רוח חיים בתעשיית הקולנוע הבריטית בתחילת שנות ה-30. קורדה ביים והפיק את הסרט "חייו הפרטיים של הנרי השמיני" שהתבסס באופן רופף על חייו של הנרי השמיני, בו שיחק לוטון בתפקיד הראשי. הסרט היה להצלחה מסחרית גדולה, ונראה כי לוטון בריא הבשר התאים לתפקיד המלך ההולל (תפקיד עליו חזר מאוחר יותר בסרט "בס הצעירה" (Young Bess; 1953). הצלחת הסרט חצתה את האוקיינוס האטלנטי, ובשנת 1934 היה הסרט מועמד לפרס אוסקר לסרט הטוב ביותר, ולוטון עצמו זכה בפרס אוסקר לשחקן הטוב ביותר.
הקריירה הקולנועית.
הוליווד, תחילת שנות ה-30.
הצלחתו של "הנרי השמיני" שכנעה את לוטון כי עתידו נמצא בקולנוע, ובהוליווד. בשנת 1933 שב להוליווד שם שיחק בתפקיד הראשי בסרט "נשים לבנות" (White Woman) לצד הקומיקאית העולה קרול לומברד. הוא שיחק סוחר אנגלי קוקני בג'ונגל במלאיה, הנושא זמרת קברט לאישה. לאחר מכן שיחק בסרט "משפחת בארט מרח' וימפול" (The Barretts of Wimpole Street; 1934) שהפיק המפיק האגדי אירווינג תלברג. בסרט שיחק לוטון את אביה הרודני של המשוררת הנכה אליזבט בארט הרוצה להינשא למשורר רוברט בראונינג. הסרט היה להצלחה קופתית וביקורתית. בשנת 1934 שיחק את המפקח ז'אבר בהפקה של עלובי החיים, ובשנת 1935 שיחק את אחד מתפקידיו הידועים והזכורים, הקברניט הרודן קפטיין ויליאם בליי, בסרט "המרד על הבאונטי". לצידו שיחק קלארק גייבל כפלטשר כריסטיאן. הסרט צולם בחלקו בטהיטי, והיה הפקה גדולה ויוקרתית, שנשענה בחלקה על כישרונו של לוטון בגילום הקברניט המרושע. היה זה הימור מצד האולפן, שכן רק שנתיים לפני כן צולמה גרסה לאותו הסרט בכיכוב ארול פלין ככריסטיאן. משחקו של לוטון אכן הצליח, ומבין ארבעת השחקנים ששיחקו את בליי בקולנוע ההוליוודי (מיין לינטון הנשכח, טרוור הווארד בגרסה של שנות ה-60 ואנתוני הופקינס בגרסת שנות ה-80) הפך הנבל שגילם לוטון לאחד הנבלים הזכורים ביותר בתולדות הקולנוע.
בריטניה, עד מלחמת העולם השנייה.
בשנת 1936 שב לוטון לבריטניה, ולשיתוף הפעולה עם אלכסנדר קורדה. הוא שיחק את רמברנדט בסרט "רמברנדט" (1936), שזכה להצלחה, ונחשב כיום לאחד מתפקידיו הגדולים. בשנת 1937 היה מעורב בניסיונו של קורדה להפיק סרט על פי יצירתו של רוברט גרייבס "אני קלאודיוס". הצילומים החלו, כאשר לוטון משחק את התפקיד הראשי של הקיסר קלאודיוס, בהדרכת הבמאי יוזף פון שטרנברג. לאחר תחילת ההסרטה עלתה ההפקה על שרטון, וההסרטה חדלה לאחר שהשחקנית הראשית, מרל אוברון נפצעה קשה בתאונת דרכים. מספר קטעים בהם משחק לוטון את הקיסר המגמגם שרדו, ונכללו בסרט תעודה משנת 1965 בשם "The Epic That Never Was", והצופים כיום יכולים להתרשם מאיכות משחקו הגבוהה של לוטון בתפקיד.
לאחר אירועי "אני קלאודיוס" חבר לוטון למפיק הגרמני הגולה אריך פומר וייסד חברת הפקה בבריטניה בשם "מייפלאואר פיקצ'רס". החברה הפיקה מספר סרטים בהם כיכב לוטון, בהדרכתו של פומר כבמאי. בשנת 1938 הפיקה החברה את הסרט "כלי הזעם" (Vessel of Wrath) על פי סיפור קצר של סומרסט מוהם, קומדיה העוסקת באישה (אלזה לנצ'סטר, רעייתו של לוטון) המתאהבת בבטלן חופים באיי הודו המזרחית, וכן את "מדרכות לונדון" (Sidewalks of London; הופץ גם כ-St. Martin's Lane), סיפור על חבורת אומני רחוב מלונדון, בו הופיעה ויוויאן לי באחד מתפקידיה הראשונים. הסרט האחרון שהפיקה החברה היה "פונדק ג'מייקה (1939), סרט הרפתקאות ומתח על פי ספרה של דפנה דה מוריה, שהיה גם הסרט האחרון אותו ביים אלפרד היצ'קוק בבריטניה, בטרם יצא לארצות הברית. הסרטים שהפיקה החברה נחשבו לסרטים פופולריים ואיכותיים, אך הרווחים היו מועטים, ועם פרוץ מלחמת העולם השנייה לא נראה כי היא תוכל לשרוד בתנאים החדשים שנוצרו. בתקופה זו הציע האולפן ההוליוודי RKO ללוטון את תפקיד "קוואזימודו" בהפקה של הגיבן מנוטרדאם, ולוטון שב לארצות הברית.
סיום הקריירה הקולנועית.
לוטון ואשתו, אלזה לנצ'סטר, השתקעו בארצות הברית, וב-1950 היו לאזרחי ארצות הברית. בארצות הברית המשיך לוטון בקריירת המשחק. בניגוד לתפקידיו הגדולים משנות ה-30, בהם שיחק במיוחד דמויות היסטוריות בעלות אופי קיצוני (נירון, הנרי השמיני, מר בארט, קפטיין בליי, רמברנדט ואחרים), הייתה קריירת המשחק של לוטון בארצות הברית מגוונת יותר, וכללה מגוון תפקידים, חלקם התאימו לאופיו ולסגנון המשחק שלו, וחלקם פחות. עם זאת, כאשר שיחק לוטון תפקיד שנכתב היטב, בהדרכת במאי מן השורה הראשונה, עדיין יכול היה להעניק הופעה בלתי נשכחת, ברוח הופעותיו הגדולות משנות השלושים. מהתקופה הזו, האחרונה, בקריירה של לוטון זכורות במיוחד כמה הופעות. בסרט "ארץ זו היא שלי" (This Land is Mine; 1943) שביים ז'אן רנואר, שיחק לוטון מנהל בית ספר פחדן בצרפת הכבושה בידי הנאצים, ההופך לגיבור בשירות המחתרת הצרפתית. בסרט "הרוח מטירת קאנטרוויל" (1944) על פי סיפורו של אוסקר ויילד שיחק את הרוח, שמר על המלנכוליה והאירוניה של הדמות המקורית שכתב ויילד, והתגבר על התסריט שניסה להפוך את סיפורו של ויילד לסרט תעמולה מלחמתי המפאר את השותפות הבריטית-אמריקנית. בשנת 1948 שיחק בתפקיד משנה לצד גרגורי פק כשופט מרושע בסרט משפט פאראדין שביים אלפרד היצ'קוק. בשנה זו גילם תפקיד של איל עיתונות מרושע בסרט האפל "השעון הגדול" (The Big Clock). בשנת 1953 שב לשחק את הנרי השמיני בסרט "בס הצעירה".
שניים מתפקידיו הגדולים הגיעו באמצע שנות ה-50. בשנת 1954 שב לבריטניה על מנת לשחק בסרט "בחירתו של הובסון" (Hobson's Choice) שביים דייוויד לין. בסרט זה שיחק כבעל בית חרושת קטן לנעליים, המטיל אימה על הסובבים אותו, אך בתו (ברנדה דה בנזי) ובעלה רפה השכל אך החרוץ (ג'ון מילס) מצליחים להתגבר עליו ולבנות חיים משלהם. הסרט נחשב לאחד הסרטים המצליחים שנעשו בבריטניה בתקופה זו.
בשנת 1957 שיחק בסרט "עד התביעה", על פי מחזה של אגאטה כריסטי. בהדרכת הבמאי בילי ויילדר, שיחק את סיר וילפרד, סניגור פלילי ציני בערוב ימיו, המחלים מהתקף לב, ומשתקע כל כולו בהגנה על אדם שנאשם ברצח (טיירון פאואר), ואף מצליח לזכותו, רק כדי לגלות כי שימש ככלי משחק במזימה מתוחכמת שזממה אשתו של אותו אדם, אותה גילמה מרלן דיטריך. דמות זו, של אדם בעל חזות צינית, מתוחכם ושנון, אך בתוך תוכו סנטימנטלי ותמים, היא אחת הדמויות המזוהות ביותר עם לוטון, וגילום הדמות העניק לו מועמדות נוספת לפרס האוסקר.
סרטו האחרון היה "הסנאט ימליץ ויאשר" בבימוי אוטו פרמינגר (1962) שם שיחק סנאטור דרומי, והציג לראווה מבטא של דרום ארצות הברית שאימץ לעצמו לאחר האזנה מרובה להקלטות של קולו של הסנאטור הדרומי המנוח ג'ון סטניס. כאשר עבד הסרט כבר לקה לוטון בסרטן הכליות ובסמוך לסיום הצילומים מת.
ליל הצייד.
אחת מתרומותיו הייחודיות של לוטון לאמנות הקולנוע היא סרט הקולנוע "ליל הצייד" (1955). לוטון לקח חלק בבימוי בסרט "האיש על מגדל אייפל" (1949), בשיתוף עם ברג'ס מרדית' ואירווינג אלן, וכן בכתיבת התסריט ל"מדרכות לונדון", אך בסרט "ליל הצייד" היה הבמאי היחיד, ואף נטל חלק בכתיבת התסריט. הסרט הוא מעין פנטזיית אימה, המעמתת את הטוב המוחלט בדמותם של שני ילדים ואישה זקנה (ליליאן גיש, כוכבת הסרט האילם, באחד מתפקידיה הגדולים בקולנוע), אל מול הרע המוחלט, מטיף פסיכופת (רוברט מיצ'ם), הרודף אחר הילדים היודעים את סודו של אוצר קבור. הסרט הוא סרט אפל השואב הרבה מעולם הדימויים של הקולנוע האקספרסיוניסטי הגרמני, ששותפו לשעבר של לוטון, אריך פומר היה אחד מהיוצרים הבולטים בו. הדימוי של המטיף הפסיכופת, שהמילה LOVE מקועקעת על אצבעות ידו האחת, ו-HATE על אצבעות ידו השנייה, הוא אחד הדימויים החזקים הקשורים בסרט. הסרט לא היה להצלחה קופתית, ולוטון התאכזב מהדרך בה התקבל. כיום נחשב הסרט לאחד הסרטים החשובים בתולדות הקולנוע.
הקריירה בתיאטרון.
בטרם עבר לארצות הברית הייתה ללוטון קריירה משגשגת בתיאטרון, הן על הבמות בבריטניה והן מחוצה לה. אך כמה מהישגיו התיאטרליים הגדולים ביותר הושגו בארצות הברית בתקופה שלאחר מלחמת העולם השנייה, הן כשחקן, והן כבמאי.
בארצות הברית עבד לוטון עם ברטולט ברכט על העלאת הגרסה האנגלית למחזהו של ברכט "חיי גלילאו", בו שיחק את התפקיד הראשי. בשנת 1947 עלתה ההצגה בלוס אנג'לס ומאוחר יותר באותה שנה בניו יורק שם שימש ג'וזף לוסי כבמאי.