במסגרת משחק הליגה האחרון לעונה זו, בו ניצחה ברצלונה את קבוצת ריאל ואיאדוליד, כבש מסי צמד שערים. ניצחון משמעותי זה הבטיח את זכייתה של ברצלונה באליפות הליגה הספרדית עונה שנייה ברציפות, עם 99 נקודות, כמות שיא של נקודות בעונה בודדת לקבוצה בליגה הספרדית. שני השערים שהבקיע הביאו את מאזנו ל-34 שערים בליגה, בכך השווה מסי את שיא הכיבושים של ברצלונה עבור שחקן בודד, במהלך עונה אחת, אותו קבע רונאלדו בעונת 1996/1997. בזכות 34 השערים שהבקיע במסגרת הליגה זכה בתואר מלך שערי הליגה הספרדית, המכונה ה"פיצ'יצ'י", וכן בתואר היוקרתי נעל הזהב האירופית, שניתנת למבקיע המצטיין בכלל הליגות באירופה. בסך הכול בכל המסגרות היו למסי 47 שערים, שווה לשיא של רונאלדו בברצלונה בהיבט זה, ולצד שערים אלו סיפק 11 בישולים. במהלך העונה העביר גוארדיולה את מסי באופן קבוע יותר מעמדת הקיצוני הימני לעמדה מרכזית, בין אם כחלוץ שני מאחורי איברהימוביץ' או כחלוץ מזויף, מה שעזר לו להבקיע שערים בתדירות גבוהה יותר מבעונות קודמות.
2010/2011 – זכייה בליגה ובליגת האלופות.
בקיץ 2010 עזב זלאטן איברהימוביץ' את הקבוצה והצטרף במקומו דויד וייה, ששיחק במדי ברצלונה בעיקר כקיצוני שמאלי ובכך קובעה עמדתו של מסי כחלוץ מזויף או מרכזי. ב-14 באוגוסט, במסגרת המשחק הראשון של הסופר קאפ הספרדי נגד סביליה, הפסידה ברצלונה 1–3. במשחק הגומלין שבוע לאחר מכן הבקיע מסי שלושער בניצחון קבוצתו 4–0, ניצחון שהפך את ההפסד במשחק הראשון והביא לברצלונה את התואר. ב-19 בספטמבר נקע מסי את קרסולו הימני לאחר תיקול חזק של תומאש אויפלושי, בלמה של אתלטיקו מדריד. למרות חשש ראשוני מצד הצוות המקצועי של הקבוצה ומצד אוהדיה ששבר עצם ברגלו, ועתיד היה להיעדר תקופה ארוכה, התברר שזהו נקע, שהשבית את מסי לעשרה ימים בלבד. בחודשים אוקטובר-נובמבר הבקיע מסי בתשעה משחקים רצופים, ביניהם שלושער לרשתה של אלמריה ב-20 בנובמבר. הרצף נעצר בקלאסיקו נגד ריאל מדריד, בו ברצלונה הביסה את יריבתה 5–0 ומסי בישל שניים מהשערים לווייה.
במהלך שנת 2010 אוחדו תואר כדורגלן השנה בעולם ותואר כדור הזהב לתואר אחד שנקרא כדור הזהב של פיפ"א, בו זכה מסי לראשונה בתחילת שנת 2011. מסי הועדף על פני חבריו לקבוצה צ'אבי ואנדרס אינייסטה, על אף שזכו בגביע העולם בקיץ, מה שהעצים את משמעות זכייתו בתואר יוקרתי זה. מסי היה לשחקן הצעיר ביותר שזוכה בכדור הזהב (כולל גלגולו הקודם) פעמיים.
ב-5 בפברואר 2011 הבקיע מסי את שלושת שערי קבוצתו בניצחונה 3–0 על אתלטיקו מדריד. בגומלין שמינית גמר ליגת האלופות נגד ארסנל האנגלית שנערך ב-8 במרץ, כבש מסי צמד, הראשון שבהם הבקיע לאחר שעבר את שוער ארסנל, וויצ'ך שצ'נסני, כשהקפיץ את הכדור מעליו. צמד זה עזר לברצלונה לנצח 3–1, ניצחון שהפך הפסד 1–2 במשחק הראשון בין הקבוצות. לאחר מכן לא הצליח מסי לכבוש במשך חודש, עד שכבש צמד נגד אלמריה ב-9 באפריל. שלושה ימים לאחר מכן, כבש גם שער הניצחון בגומלין רבע גמר ליגת האלופות נגד שחטאר דונצק האוקראינית, ועזר לקבוצתו לעלות לחצי הגמר עם התוצאה המצטברת 6–1. ב-11 באפריל הבקיע מסי שער בבעיטת עונשין נגד ריאל מדריד, במשחק שהסתיים בתוצאה 1–1 וקירב את ברצלונה לאליפות. ב-20 באפריל הפסידה ברצלונה, עם מסי בשורותיה, לריאל מדריד בגמר גביע המלך 1–0. ברצלונה הבטיחה את אליפות הליגה לפני סיומה, והייתה זו זכייתה השלישית ברציפות של ברצלונה בתואר. במהלך העונה בליגה כבש מסי 31 שערים, מקום שני בטבלת מלך השערים אחרי כריסטיאנו רונאלדו; מסי בישל 18 שערים נוספים, ובכך היה המוביל בליגה בנתון זה.
במשחק הראשון של חצי גמר ליגת האלופות נגד ריאל מדריד שנערך ב-27 באפריל הבקיע מסי את שני שערי קבוצתו בניצחונה 2–0. במהלך השער השני חלף מסי על פני מספר שחקנים יריבים בדרכו להבקעת השער, שהוכר על ידי התקשורת כאחד היפים בתולדות הטורניר. משחק הגומלין הסתיים בתיקו 1-1 וברצלונה התקדמה למשחק הגמר כשהתוצאה היא 3–1 לזכות ברצלונה בסיכום שני המשחקים. ב-28 במאי, במשחק הגמר נגד מנצ'סטר יונייטד, הבקיע מסי את השער השני מבין שלושת שערי ברצלונה, שניצחה 3–1 וזכתה בתואר בפעם הרביעית בתולדותיה. בסיכום העונה הבקיע 53 שערים בכל המסגרות – 31 בליגה, 12 בליגת האלופות, 7 בגביע ו-3 בסופר קאפ הספרדי – שהיוו שיא חדש הן ברמה האישית והן ברמת המועדון. בפעם השלישית ברציפות היה מסי מלך השערים בליגת האלופות. לצד השערים גם בישל 24 פעמים בכל המסגרות.
2011/2012 – שיא 73 השערים.
עונת 2011/2012 הייתה פורייה במיוחד עבור מסי בהיבט של הבקעת שערים. באוגוסט 2011, בסופר קאפ הספרדי נגד ריאל מדריד, הבקיע מסי שער אחד במשחק הראשון שהסתיים בתוצאה 2–2, ובגומלין שהסתיים בניצחון 3–2, בישל מסי שער אחד והבקיע פעמיים, כולל שער הניצחון שהביא לברצלונה את התואר. ב-28 באוגוסט הבקיע מסי את הראשון ובישל את השני בניצחונה של ברצלונה 2–0 על פורטו בסופר קאפ האירופי. בספטמבר הבקיע צמד לוויאריאל, שלושערים לאוסאסונה ולאתלטיקו מדריד וצמד נוסף לבאטה בוריסוב הבלארוסית בליגת האלופות, שהשווה אותו ללאסלו קובאלה במקום השני במדד כובשי השערים הרבים בהיסטוריה של ברצלונה. מסי המשיך להבקיע בכמות גבוהה, כשבין היתר כבש שלושער במשחק הליגה נגד מיורקה ושלושער במשחק ליגת האלופות נגד ויקטוריה פלזן הצ'כית, אולם הוא החטיא בעיטת עונשין בתוספת הזמן של המשחק נגד סביליה, שהסתיים בתיקו מאופס. ב-18 בדצמבר, בגמר אליפות העולם לקבוצות נגד סאנטוס, הבקיע מסי צמד ועזר לקבוצתו לזכות בתואר עם ניצחון 4–0. במשחק זה השלים מסי הישג יחיד במינו, הבקעה ובישול בכל שש המסגרות הרשמיות האפשריות לקבוצה אירופית במהלך שנה אחת.
ב-10 בינואר 2012 זכה מסי פעם נוספת בכדור הזהב של פיפ"א – הפעם השלישית ברציפות בה הוא זוכה בו (כולל גרסתו הקודמת); מסי הוא בין בודדים שזכו בתואר שלוש פעמים בקריירה, והיחיד לצד מישל פלאטיני שזכה בהם ברצף. ב-19 בפברואר הבקיע מסי רביעייה לרשתה של ולנסיה, בהופעתו ה-200 בליגה הספרדית. ב-7 במרץ, בגומלין בשמינית גמר ליגת האלופות נגד באייר לברקוזן הגרמנית, הבקיע מסי חמישייה. מסי הוא השחקן הראשון שהבקיע חמישייה מאז עבר הטורניר למתכונתו הנוכחית ב-1992. ב-20 במרץ הבקיע מסי שלושער במשחק נגד גרנדה, וכך חלף על פני ססאר רודריגס אלברס ככובש מספר השערים הרב ביותר בהיסטוריה של ברצלונה במשחקים רשמיים.
ב-3 באפריל, בגומלין רבע גמר ליגת האלופות נגד מילאן האיטלקית, הבקיע מסי שתי בעיטות עושין שעזרו לברצלונה להעפיל לחצי הגמר בתוצאה המצטברת 3–1. בחצי הגמר כשלה ברצלונה לגבור על צ'לסי. המשחק הראשון הסתיים בהפסד 1–0, ובמשחק הגומלין שנערך ב-24 באפריל מסי אמנם בישל שער לאנדרס אינייסטה, אך הוא החמיץ בעיטת עונשין מכרעת, במצב של 2-2. המשחק הסתיים בתוצאה זו, והתוצאה המצטברת הייתה 3–2 לטובת צ'לסי. ב-2 במאי הבקיע מסי שלושער למאלגה, ושלושה ימים מאוחר יותר רביעייה בדרבי נגד אספניול. ב-25 במאי זכתה ברצלונה בגביע המלך הודות לניצחון 3–0 על אתלטיק בילבאו בגמר, מסי הבקיע את השני מבין שלושת שערי קבוצתו. באותה עונה איבדה ברצלונה את תואר אליפות ספרד לריאל מדריד.
מסי סיים את עונת 2011/2012 עם 73 שערים ו-29 בישולים בכל המסגרות. בכך, שבר את שיא השערים בעונה באירופה, שהחזיק עד אז גרד מילר – 68 שערים בעונת 1972/73. הוא היה מלך השערים של הליגה הספרדית בעונה זו עם 50 שערים, כמות שיא היסטורי לשחקן בליגה הספרדית, והוא זכה גם בנעל הזהב האירופית, המוענקת לכובש המצטיין באירופה. כמו כן, סיים מסי כסגן מלך הבישולים של הליגה בעונה זו עם 16 שערים, שני רק למסוט אוזיל שבישל 17 שערים. בליגת האלופות היה מלך השערים בפעם הרביעית ברציפות בטורניר עם 14 שערים, שיא שערים לעונה עד אותה נקודה. בנוסף לשערים, בישל מסי גם 5 פעמים בליגת האלופות.
2012/2013 – אליפות עם וילאנובה.
גוארדיולה עזב את עמדת המאמן בברצלונה בסיום העונה, ולקראת עונת 2012/13 החליפו עוזרו, טיטו וילאנובה. העונה החלה עם הסופר קאפ נגד ריאל מדריד, אותו הפסידה ברצלונה בתוצאה מצטברת של 4–4 בגלל חוק שערי חוץ. מסי הבקיע שער אחד בבעיטת עונשין במשחק הראשון ואחד נוסף בשני בבעיטה חופשית מטווח רחוק. בתחילת עונה זו היה מסי פורה במיוחד בהבקעת שערים, כולל צמדים בליגה נגד ריאל סוסיאדד, אוסאסונה, חטאפה וריאל מדריד, ובליגת האלופות נגד ספרטק מוסקבה הרוסית. ב-27 באוקטובר הגיע מסי ל-300 שערים במדי ברצלונה כשהבקיע צמד בביתה של ראיו וייקאנו. מסי כבש צמדים בשמונה משחקים רצופים, נגד מאיורקה, ריאל סרגוסה, ספרטק מוסקבה, לבאנטה, אתלטיק בילבאו, ריאל בטיס, קורדובה ואתלטיקו מדריד. הצמד נגד ריאל בטיס, שהיה ב-9 בדצמבר, העמיד את מאזנו ל-86 שערים בשנה קלנדרית הן במדי ברצלונה והן במדי נבחרת ארגנטינה. בכך שבר את השיא שקבע גרד מילר ב-1972 עם 85 שערים. גם לאחר שבירת שיאו של מילר, המשיך מסי לכבוש עד שהעמיד את השיא על 91 שערים.