במהלך שנת 2013 דומה היה כי מקיין שב לתדמיתו כרפובליקני-עצמאי. במרץ הוא הוקיע את הבדלנות הרפובליקנית והגדיר אותה כנסחפת, תוך שכינה את הסנאטורים ראנד פול וטד קרוז ואת חבר בית הנבחרים ג'סטין עמאש כ"ציפורים תימהוניות". באפריל התבטא כי "יש מספר רגעים בהם אני חש שיש לי הרבה יותר במשותף עם מדיניות החוץ של הנשיא אובמה מאשר עם מדיניות החוץ של מפלגתי שלי". במאי יצא מקיין למסע בלתי-פורמלי לסוריה בעיצומה של מלחמת האזרחים בסוריה, וחצה את גבול סוריה-טורקיה מהעיר קיליס שבדרום טורקיה. מקיין, כתומך קולני בהתערבות צבאית מצד ארצות הברית בסכסוך המזוין בין ממשלת סוריה למורדים, נועד עם הגנרל סלים אידריס מהצבא הסורי החופשי ומורדים אחרים. הוא קרא לחמש את המורדים בנשק כבד ולהקמת אזור אסור לטיסה מעל שמי סוריה. בעקבות דיווחים על כך ששניים מהמורדים עמם נועד אחראים לחטיפתם של 11 צליינים לבנוניים אשתקד, מקיין התווכח בפומבי על זהויות האנשים עמם נועד ואמר כי לא נפגש ישירות עם האחראים לחטיפה לכאורה. אחרי המתקפה הכימית בע'וטה באוגוסט, קרא מקיין שוב להתערבות צבאית אמריקאית כבדה נגד ממשלתו של נשיא סוריה בשאר אל-אסד, והתאונן על כך שהפעולות שנוקט ממשל אובמה הן כמו "דקירת דמשק עם סיכה". בראשית ספטמבר 2013, לאחר פגישה עם אובמה בבית הלבן, הוא ביקש מהקונגרס לתמוך בבקשתו של אובמה לנקוט בפעולות צבאיות נגד סוריה. התפתחויות אלה הצביעו על כך שמקיין שיפר ושיקם את יחסיו עם הנשיא אובמה בפרט ועם ממשלו בכלל, וכן עם מנהיג הרוב הדמוקרטי בסנאט הארי ריד והסנאטור הדמוקרטי הבכיר צ'אק שומר.
בחודש ינואר 2014, המפלגה הרפובליקנית של אריזונה גינתה את מקיין באורח רשמי על מה שראתה כדפוס הצבעות ליברלי "הרסני ומזיק". לגינוי לא הייתה כל השפעה מעשית, אך הראה כי הביקורת ברמה הארצית אותה סופג מקיין על היותו שמרן במידה בלתי מספקת עודנה נמשכת. מקיין תמך באירועי היברומאידאן ובמחאות העממיות נגד נשיא אוקראינה ויקטור ינוקוביץ' וממשלתו, ובדצמבר 2013 נשא נאום בכיכר העצמאות האוקראיני - מאידאן נזאלז'נוסטי. עם הפלת ממשלתו של ינוקוביץ' ובעקבות התערבותה הצבאית של רוסיה בעניינים פנימיים אוקראיניים, הפך מקיין לתומך קולני במתן אספקת נשק לכוחות המזוינים של אוקראינה, ואמר כי הסנקציות שהוטלו על הפדרציה הרוסית אינן משביעות רצון.
מקיין התנגד בתקיפות להיבטים רבים במדיניות החוץ של אובמה, וביוני 2014, בעקבות הישגיה של המדינה האסלאמית במתקפתה על צפון עיראק, הוא גינה את מה שראה ככישלון אמריקאי בהגנה על עברה המוצלח של ארצות הברית בעיראק וקרא לכלל חברי המועצה לביטחון לאומי של ארצות הברית להתפטר מתפקידם. מקיין אמר לעיתונות האמריקאית ב-12 ביוני: "האם על צוות הביטחון הלאומי של הנשיא להתפטר? התשובה היא בהחלט כן. אם אני נשמע כועס זה מפני שאני כועס". מקיין המשיך להיות פעיל בסוגיות מדיניות חוץ. ביולי אותה השנה נסע להודו, בשעה שפרשת הציתותים בארצות הברית העיבה על היחסים הדיפלומטיים בין וושינגטון לניו דלהי. ​​
בעקבות תוצאות בחירות 2014 בארצות הברית, בהן נטלו הרפובליקנים את הרוב בסנאט מידי הדמוקרטים, מקיין נתמנה ליושב ראש ועדת הכוחות המזוינים של הסנאט, והוא נכנס באורח רשמי לתפקיד ב-3 בינואר 2015, עם השבעת הקונגרס ה-114 של ארצות הברית.
הקונגרס ה-114 (2015-2017).
כאשר התכנס הקונגרס ה-114 של ארצות הברית בינואר 2015 היוו הרפובליקנים את הרוב בסנאט, מה שהעמיד את מקיין בראשות ועדת הכוחות המזוינים, מטרה ארוכת-שנים שהציב לעצמו. בתפקיד זה הוא הוביל כתיבת חקיקה אשר שמה לה למטרה לשנות חלקים מחוק גולדווטר-ניקולס משנת 1986 על-מנת להשיב את האחריות על מערכות נשק ורכישום גדולות בתחום חזרה אל תת-מזכיר ההגנה האמריקאי לנושאי רכש, טכנולוגיות ולוגיסטיקה ואל שירותי נשק פרטיים. כיושב ראש הוועדה, השתדל מקיין לשמור על שיתוף פעולה דו-מפלגתי וניהל קשר טוב עם החבר הבכיר בוועדה ג'ק ריד. בחודש אפריל 2015, מקיין הודיע ​​כי הוא יתמודד לכהונה שישית בסנאט מטעם אריזונה. אף שיחסיו עם השמרנים ותנועת מסיבת התה נותרו מתוחים, לא ברור היה אם יציבו נגדו מועמד רציני שיערער אותו בבחירות. במהלך שנת 2015, התנגד מקיין בחריפות להסכם המעצמות על תוכנית הגרעין האיראנית בו תמך ממשל אובמה, ואמר כי מזכיר המדינה ג'ון קרי הוא "הזוי" ו"מכר עצמו בקלות דעת" במשא ומתן עם טהראן. מקיין תמך בהתערבות הצבאית של ערב הסעודית ומדינות ערב נוספות בתימן נגד החות'ים השיעים וכוחות נאמנים לנשיא תימן לשעבר עלי עבדאללה סאלח, ואמר: "אני בטוח שאזרחים נהרגו במלחמה. אך לא בממדי ההוצאות להורג של החות'ים".
במהלך הבחירות המקדימות במפלגה הרפובליקנית לנשיאות ארצות הברית ב-2016, הצהיר מקיין כי יתמוך במועמד הרפובליקני אשר יהא גם אם יהא זה דונלד טראמפ. ברם בעקבות נאום אנטי-טראמפ שנשא מיט רומני ב-3 במרץ, מקיין הסכים עם החששות והאמירות שהביע רומני נגד טראמפ וברשתות החברתיות כתב כי "...אמירותיו של טראמפ בנוגע לביטחון הלאומי מסוכנות". היחסים העכורים בין טראמפ למקיין נתגלעו למחלוקות כבר בראשית מסע הבחירות של טראמפ לנשיאות ב-2016, כאשר מקיין התייחס לחדר מלא בתומכי טראמפ כ"משוגעים", וטראמפ השיב: . לאחר שב-3 במאי נהפך טראמפ למועמדה המשוער של המפלגה הרפובליקנית לנשיאות, אמר מקיין כי המצביעים הרפובליקנים אמרו את דברם והוא יתמוך בו.
ב-2016 התמודד מקיין מחדש לכהונה שישית בסנאט. בבחירות הפנימיות במפלגה הרפובליקנית למועמדת לסנאט מאריזונה התייצב מול קלי וורד, תומכת נלהבת של טראמפ, ולאחר מכן צפוי היה להתמודד מול חברת בית הנבחרים של ארצות הברית מטעם מחוז הקונגרס השני של אריזונה, אן קירקפטריק הדמוקרטית, שהייתה אתגר פוטנציאלי עבורו בבחירות הכלליות. במעגלים פנימיים שלו הביע מקיין את חששותיו מפני חוסר הפופולריות של טראמפ (אשר הודיע על תמיכתו בו) בקרב מצביעיו ההיספנים, אבל מקיין היה מודאג עוד יותר שלא יקבל את קולם של המצביעים הרפובליקנים השמרנים תומכי טראמפ; הוא המשיך לתמוך בטראמפ על מנת להגביר את סיכוייו אם כי ניסה לדון בענייניו מעט ככל האפשר בשל חילוקי הדעות ביניהם. עם זאת, מקיין ניצח את וורד באחוז דו-ספרתי וכך גם את קירקפטריק בבחירות הכלליות. כאשר שוחררה הקלטה של טראמפ בה נשמע משוחח עם העיתונאי בילי בוש תוך שימוש בשפה גסה, הוא הרגיש בטוח מספיק כדי ב-8 באוקטובר למשוך את תמיכתו בטראמפ. מקיין הצהיר כי "ההערות המבישות של טראמפ בענייני נשים ותגובותיו על תקיפות מיניות" לא אפשרו לו "להמשיך לספק תמיכה אפילו מותנית בו", והוסיף כי אמנם לא יצביע להילרי קלינטון, אך בפתק ההצבעה ירשום "שמרן רפובליקני טוב כלשהו אשר מתאים לכהן כנשיא". בגיל 80 הביס את קירקפטריק והבטיח את תקופת כהונתו השישית בסנאט מטעם מדינת אריזונה.
כהונה אחרונה בסנאט.
מקיין עמד בראש שימוע של ועדת הכוחות המזוינים של הסנאט ב-5 בינואר 2017, בו סנאטורים רפובליקנים ודמוקרטים כאחד וקצינים מודיעיניים בכירים (בהם ראש המודיעין הלאומי ג'יימס קלאפר, מנהל סוכנות הביון המרכזית מייקל רוג'רס ואנשי פיקוד הסייבר של ארצות הברית) עמדו ב"חזית מאוחדת", תוך מסקנתם הנחרצת כי ממשלת רוסיה עשתה שימוש בהדלפות והאקינג במטרה להשפיע על הבחירות לנשיאות ארצות הברית 2016. ביוני 2017, הצביע מקיין בעד עסקת הנשק השנויה במחלוקת של הנשיא טראמפ עם ערב הסעודית.
ביטול והחלפת חוק הגנת החולה וטיפול בר השגה ("אובמה-קייר") היה במרכז מסע הבחירות מחדש לסנאט של מקיין ב-2016, וביולי 2017 אמר: "אין ספק: הקונגרס של ארצות הברית חייב להחליף את 'אובמה-קייר', אשר פגע בתושבי אריזונה עם אחד מביטוחי הבריאות היקרים ביותר במדינה והותיר 14 מתוך 15 מחוזות אריזונה עם אפשרות בודדה להתפרנס בשנה החולפות". הוא הוסיף כי הוא תומך ברפורמת בריאות (health care) ברת-השגה ואיכותית, אך התנגד להצעת החוק התלויה ועומדת בסנאט להחלפת ה"אובמה-קייר" בטענה כי היא לא מגנה מספיק על ביטוח הבריאות הפדרלי "מדיקייד" באריזונה.
בתגובה למותו של חתן פרס נובל לשלום הסיני ליו שיאובו, שמת מסרטן סופני בכבד בזמן מעצרו הממשלתי, אמר מקיין כי "זו רק הדוגמה האחרונה לתקיפותיה של הרפובליקה העממית של סין על זכויות האדם, הדמוקרטיה והחירות". בספטמבר 2017, כאשר רדיפת הרוהינגיה במיאנמר הפכה לטיהור אתני של המיעוט המוסלמי הרוהינגי, הודיע ​​מקיין על צעדים לביטול שיתוף פעולה צבאי עתידי עם מיאנמר. באוקטובר 2017 שיבח מקיין את החלטתו של הנשיא טראמפ לשלול את הסכם המעצמות על תוכנית הגרעין האיראנית ואת רצונו לפרוש מן ההסכם. מקיין אמר כי מדיניות אובמה נכשלה "בעמידה מול האיום הרב-צדדי של איראן. הנשיא טראמפ הציג בנאומו היום שינוי מבורך זה זמן רב".
מקיין עבר ניתוח קרניוטומיה פולשני בסניף מאיו קליניק שבפיניקס ב-14 ביולי 2017, על-מנת להסיר קריש דם מעל עינו השמאלית. היעדרותו מהסנאט בשל בריאותו הרופפת גרמה למנהיג הרוב בסנאט, מיץ' מקונל, לעכב את ההצבעה על רפורמת הבריאות של הרפובליקנים אשר נועדה להחליף את "אובמה-קייר". חמישה ימים לאחר מכן, רופאיו ממאיו קליניק הודיעו כי תוצאות המעבדה מהניתוח שנערך למקיין אישרו את נוכחותו של גליובלסטומה מולטיפורמה, גידול מוחי אגרסיבי מאד. אפשרויות הטיפול הרגילות לגידול זה כוללות רדיותרפיה וכימותרפיה, אף על פי שגם עם טיפול אינטנסיבי בגידול זמן ההישרדות הממוצע הוא כ-14 חודשים. מקיין החלים מספר פעמים ממלנומה.