בעודו בתיכון, נחשף אזיקיווה לרעיונותיו של מרקוס גארבי (Marcus Garvey), עיתונאי שהקדיש את חייו למען המאבק הלאומי השחור ולהדגשת חשיבות המאבק הפוליטי האקטיבי. הוא קרא לאחדות אפריקה, להשגת עצמאות לאומית, לאי תלות כלכלית ולשחרור תרבותי ופסיכולוגי מעול הלבנים. בנוסף, נחשף אזיקיווה לדיכוי הקולוניאלי מקרוב והחליט בשלב מוקדם זה בחייו להילחם נגדו. כבר בגיל 16 נדר אזיקיווה נדר לגאול את אפריקה. באותה השנה, קווג'יר אגריי (James Emman Kwegyir Aggrey) נאם בבית ספרו ואמר כי "דבר מלבד הטוב ביותר, אינו מספיק טוב עבור אפריקה". כיוון ששני גיבוריו של אזיקיווה, גארבי ואגריי, שהו בארצות הברית, הוא היה נחוש ללכת לשם גם הוא, לרכוש השכלה ולחזור לניגריה על מנת לקדם אותה.
בשנים 1921–1925 עבד אזיקיווה כפקיד ממשלתי במשרד האוצר של הממשל הקולוניאלי בלגוס. תפקיד זה גרם לו להיחשף לאפליה הגזענית ששררה בתוך שורות המשטר הקולוניאלי.
זיק, כפי שכונה אזיקיווה על ידי בני כיתתו, סיים בראש כיתתו את התיכון ב-1925. לאחר מכן, ללא כסף או תמיכה, החליט אזיקווה לעלות כנוסע סמוי על אוניית ה-RMS Appam על מנת להגיע לארצות הברית, אך הניסיון כשל ואזיקיווה ושני שותפיו נתפסו והורדו בכוח מהספינה על ידי צוות האונייה בגאנה (Ghana).
בגאנה לקח אזיקיווה חלק במחנה אימונים של המשטרה, אך לאחר שהוריו ביקשו ממנו, חזר לניגריה. אביו של אזיקיווה התנגד לתוכניתו ללמוד בארצות הברית אך שינה את דעתו לאחר שפקיד לבן-עור צעיר קרא לו "קוף שחור חסר השכלה". לאחר מקרה זה סבר אביו שרק השכלה תבטיח יחס מכבד לאפריקאים, ולכן החליט לעזור לו לקדם את השכלתו והעניק לו 600 דולר במטרה לממן את נסיעתו לארצות הברית.
במהלך שהותו בארצות הברית, על מנת לממן את לימודיו, אזיקיווה עסק בעבודות כפיים כגון: כורה פחם, שוטף כלים, מלצר ומתאגרף על מנת לשלם עבור השכלתו. אזיקיווה ראה באברהם לינקולן וג'יימס גארפילד מקור להשראה בתור דמויות שטיפסו מן המעמד הנמוך עד לבית הלבן בעזרת הקרבה, עבודה קשה ונחישות.
הוא הושפע רבות מהאפליה הגזעית שחווה ומהתפתחות הלאומיות השחורה בארצות הברית. בתחילת דרכו, תמך אזיקיווה במאבק למען שחרור כל השחורים בעולם, וקרא לכל המושבות במערב אפריקה ללכד את שורותיהן נגד האויב האירופאי המשותף. מתוך אמונתו באחדות אפריקה ולשם הצגת ה"אפריקאים" כצד חזק במאבק, אזיקיווה העדיף לא להתייחס אל אנשיו כ"ניגרים" אלא כ"אפריקאים" אל מול ה"אירופאים".
את זמנו הפנוי בילה אזיקיווה בקריאה או בספורט. בשנתיים הראשונות שלו באוניברסיטת הווארד (Howard University) למד תחת הדיפלומט האמריקאי ומי שעתיד היה לזכות בפרס נובל לשלום, ראלף באנץ' (Ralph Bunche). באנץ' העיד על אזיקיווה כי היה בעל יכולת מנטלית יוצאת דופן, יושרה ואומץ.
ב-1927 הובילו אותו העוני והאבטלה לניסיון התאבדות כושל בפסי הרכבת בפיטסבורג. בעקבות אירוע זה הוא כתב את השיר "I Want to Die".
ב-1929 למד פוליטיקה באוניברסיטת לינקולן (Lincoln University) בפנסילבניה וסיים את התואר הראשון שלו ב-1930. לאחר מכן תפקד כעוזר הוראה באוניברסיטת לינקולן במשך שנתיים, בעודו רשום למחלקת העיתונאות באוניברסיטת קולומביה (Columbia University). תוך שנתיים, סיים תואר שני במדעי המדינה מאוניברסיטת לינקולן, תואר שני באנתרופולוגיה מאוניברסיטת פנסילבניה (University of Pennsylvania) ותעודת עיתונאות מאוניברסיטת קולומביה.
בעודו בארצות הברית, אזיקיווה צבר ניסיון כעיתונאי כשכתב עבור "בלטימור אפרו-אמריקאי" (Baltimore Afro-American), "הטריבונה הפילדלפית"(The Philadelpha Tribune), ו"העיתונות המאוחדת של שחומי העור" (Associated Negro Press) בשיקגו. הוענקו לו שני תוארי דוקטור לשם כבוד: דוקטורט בספרות מאוניברסיטת לינקולן ובמשפטים מאוניברסיטת הווארד.
קריירה כעיתונאי.
ב-1934, ביקר אזיקיווה בלונדון ושם פרסם את ספרו "ליבריה בזירה הבינלאומית" (Liberia in World Affairs). לאחר מכן באותה שנה, אזיקיווה שב ללגוס ועם חזרתו, בני שבט האיגבו ואנשי לגוס ראו בו דמות ציבורית, מה שהעיד על כך שכתביו מארצות הברית הגיעו עד לניגריה.
לאחר חיפושים אחר עבודה שתתאים להשכלה שרכש, קיבל את ההצעה לייסד את העיתון "The African Morning Post""" בגאנה, ומונה לעורך הראשי בו. אזיקיווה השתמש בטור שכתב לעיתון כדי להציג את גישותיו הלאומניות הקיצוניות ולקדם את רעיונו מספריו לגבי "אפריקה החדשה", פילוסופיית הגאווה השחורה (Black Pride). ב-1936 פרסם אזיקיווה כעורך העיתון מאמר בשם "Has the African a God?", שנכתב על ידי א. ט. א. וולאס ג'ונסון (I. T. A. Wallace Johnson), בעקבות כך הואשם על ידי הממשל בגאנה בהסתה, נשפט ונידון ל-6 חודשי מאסר. לאחר מכן, אזיקיווה ערער וזוכה. ב-1937 חזר לניגריה, נלחם נגד השלטון הקולוניאלי וייסד את חברת העיתונים הגדולה ביותר באפריקה "השחורה" אשר כללה את "West African Pilot" (לגוס, 1937), "Eastern Nigerian Guardian" (פורט הארקורט, 1940), "Nigerian Spokesman" (אוניטשה, 1943), "Dailey Comet" (קנו, 1944), "Eastern Sentinel" (אנוגו, 1955) ו"Nigerian Monitor" (אויו, 1960). כמה ממייסדי העיתונים הגדולים ביותר בניגריה הוכשרו תחת קבוצת עיתונים זו והיא שימשה עבור אזיקיווה הן ככלי פוליטי והן ככלי עסקי.
בתקופה שקדמה למלחמת העולם השנייה, "The West African Pilot" בניהולו של אזיקיווה, שמר על עמדה מתונה על מנת לצבור לעצמו קהל קוראים. העיתון התמקד בעיקר באי הצדק הקיים כלפי האפריקאים וכלל ביקורת על הממשלה הקולוניאלית. אולם, ב-1940, התרחש שינוי הדרגתי בכתיבתו, של זיק והנושא המרכזי עליו נכתב בעיתון הוא עצמאותה של אפריקה. ב-1943, אזיקיווה ניצל את התרומות שקיבלו הוא ושישה עורכים נוספים מהנציב הבריטי, על מנת להעלות מודעות לעצמאות. הרשויות הבריטיות התעלמו ממאמץ זה, דבר אשר עורר כעס רב בקרב אזיקיווה. מאוחר יותר, הוציא אזיקיווה לאור את עיתונו, "The West African Pilot", בשפה האנגלית, מעשה אשר האיץ את פרסומו בעולם התקשורתי.
אזיקיווה רתם את מקצועו כעיתונאי למאבקו הפוליטי ולהתנגדותו לשלטון הקולוניאלי, ובסיועה של העיתונות העניק תנופה חדשה ללאומיות הניגרית. הוא זכה לעיתים קרובות לביקורות מצד בני היורובה על כך שהשתמש בעיתוניו לדיכוי דעות המנוגדות לשלו, אך מעל לכל, חולל שינוי בעיתונות המערב-אפריקאית, הן בסגנונם הישיר של מאמרי המערכת והן באופן סיקור החדשות. בהתרכזו באי-הצדק הגזעני ובצורך בפעולה נמרצת לשחרורה של אפריקה, הוא פרסם את המסר שלו ברחבי ניגריה וניסה להגביר את תפוצתו על ידי מינוי סוכנויות בפרובינציות, כלל חדשות מקומיות בטוריו וייסד את ארבעת העיתונים היומיים המקומיים. הוא טען ש"אין אמצעי טוב יותר להעיר ולדרבן את אנשי אפריקה מכוח העט והלשון". עקב המהפכה שיצר בעולם העיתונות, עסקיו היו שווים במהרה יותר מ-2 מיליון דולר.
אזיקיווה השתמש בעיתוניו השונים על מנת לקדם את השינויים שהאמין בהם: הצבעה בבחירות ישירות בהן לכל אדם יש קול יחיד ושליטה אפריקאית על השירות האזרחי.
קריירה פוליטית.
בשנת 1938 הצטרף אזיקווה להנהגת "תנועת הנוער הניגרי" (Nigerian Youth Movement – NYM) אשר מחתה נגד רמת החינוך הירודה ונגד אי-המינויים של אפריקאים לעמדות בכירות בשירות הציבורי. בתנועה זו נוצר שיתוף פעולה הדוק בין משכילים מהדרום – בני האיגבו והיורובה (Yoruba). אזיקיווה תרם רבות לניגריה ול-NYM בפרט, בין היתר על ידי העלאת מודעות לאומית צבאית, פיתוח העיתונות וקידום ההשכלה בניגריה.
בהמשך, בשל מחלוקות אישיות, פרש אזיקיווה ועימו כל בני האיגבו מחברותם ב-NYM. המאמצים להציל את התנועה עלו בתוהו והיא הוסיפה להתקיים רק באזורי יורובה בהנהגתו של אובפמי אבולובו (Obafemi Awolowo). תנועה זו הפכה לבסיס להקמתה של מפלגת "קבוצת הפעולה" (Action Group – AG) שהייתה מזוהה עם בני היורובה באזור הדרום-מערבי של ניגריה.
ב-1943, בעיצומה של מלחמת העולם השנייה, נסע אזיקיווה לבריטניה במשלחת של מספר עיתונאים כדי למחות בפני שר המושבות על ההגבלות שהוטלו אז על סטודנטים ניגרים בבריטניה. בהשפעת "האמנה האטלנטית ומערב-אפריקה הבריטית" (The Atlantic Charter and British West-Africa) שהכירה בזכותם של כל העמים לבחור את צורת הממשל שלהם, הגישה המשלחת לשר מזכר בו הם דרשו עצמאות מלאה בתוך 10 שנים שבמהלכן יועברו בהדרגה כל עמדות המפתח לידי אפריקאים.
באוגוסט 1944, התכנסה בלגוס ועידה במטרה לארגן מועצה לאומית ש"תלכד את ההמונים של ניגריה לגוש מלוכד" וב-26 באוגוסט 1944, הוחלט בוועידה זו לייסד את "המועצה הניגרית הלאומית" (Nigerian National Council), "מתוך אמונה שארצנו זכאית לחופש ולשגשוג [...] ובהחלטה נחושה לעבוד בצוותא למימושו של היעד הסופי של ממשל עצמי במסגרת האימפריה הבריטית". בהמשך, המועצה הפכה למפלגה חדשה National Convention of Nigeria and the Cameroons (NCNC) אשר אותה ייסד אזיקיווה יחד עם הרברט מקאלוואי (Herbert Macaulay). באמצעות עיתוניו של אזיקיווה גויסו תומכים רבים למפלגה. ב-NCNC היו חברים ניגרים מכלל השבטים אך המפלגה ייצגה בעיקר את בני האיגבו. המפלגה איחדה תחתיה מספר גדול של ארגונים פוליטיים, ספרותיים, מקצועיים, חברתיים וקבוצות של צעירים, ומאבקה העיקרי היה למען מעמד הפועלים והשגת שלטון עצמי. מאוחר יותר אזיקיווה נבחר לנשיא המפלגה. בשלב זה, נחשב אזיקיווה למנהיג הבלתי מעורער של שבט האיגבו, היווה סמל להתנגדות הפוליטית לשלטון זר והיה לדובר הלאומיות הכלל-ניגרית.
חוקה חדשה וההתנגדות אליה.