את שלב מוקדמות ליגת האלופות פתחה מכבי בסיבוב המוקדמות השני מול ה.י.ק. הלסינקי הפינית, עם משחק חוץ שהסתיים ללא שערים. בגומלין הביתי השיגה מכבי ניצחון 0–1 משער ניצחון של לירן כהן בבעיטת יעף שתי דקות לסיום, ועלתה לסיבוב המוקדמות השלישי למפגש מול פאוק סלוניקי מיוון. במשחק הראשון בחוץ השיגה מכבי ניצחון 1–2, עם שערים של ישמעאל אדו וארז מסיקה. בעקבות שיתוף שחקן שלא כחוק בקבוצה היוונית, פסקה אופ"א על ניצחון טכני של 0–3 לזכות הצהובים, שרק הגדיל את יתרונה לקראת הגומלין בבלומפילד. במשחק הגומלין הכריע לירן כהן עם שער כבר בדקה השמינית, 1-0 למכבי שהופכת למועדון הישראלי השני אי פעם בשלב הבתים של ליגת האלופות. מכבי הוגרלה לבית קשה עם שלוש אלופות אירופה לשעבר - באיירן מינכן מגרמניה, יובנטוס האיטלקית ואייאקס ההולנדית. הסיבוב הראשון לא האיר פנים למכבי, שלא כבשה והפסידה בכל שלושת המשחקים, 1-0 לבאיירן (רוי מקאיי בפנדל), 1-0 ליובנטוס (מאורו קאמורנזי) ו-0–3 לאייאקס (וסלי סונק, נייג'ל דה יונג ורפאל ואן דר וארט). הסיבוב הבא החל בניצחון יוקרתי והיסטורי של הצהובים, 2-1 ביתי על אייאקס באצטדיון רמת גן מצמד שערים של דגו, כאשר דניאל דה רידר רק צימק לפני הסיום. לאחר תבוסת 1–5 באצטדיון האולימפי לבאיירן (שער של דגו בפנדל רק צימק), השיגה מכבי נקודה רביעית, גם היא ברמת גן, 1-1 מול יובנטוס. דגו כבש את הרביעי שלו בשלב הבתים, והיה אחראי על כל שעריה של מכבי בשלב זה, ואלסנדרו דל פיירו דאג לחלוקת נקודות. את שלב הבתים סיימה מכבי רביעית עם ארבע נקודות וארבעה שערי זכות.
חוסר הצלחה בגביע אופ"א (2005-2011).
הקמפיין האירופי הארוך והסגל חסר הכוכבים הביא את מכבי לעונה חלשה מאוד בליגת העל. הקבוצה סיימה במקום השמיני, הרחק מהחלק העליון של הטבלה, אך הצליחה להשיג כרטיס לאירופה בזכות זכייה בגביע המדינה עם ניצחון בדו-קרב פנדלים על מכבי הרצליה במשחק הגמר. לקראת חגיגות מאה השנים למועדון, הביאה הקבוצה שחקני רכש רבים ובראשם הקפטן אבי נמני שחזר למועדון, לצדם של אייל ברקוביץ' וג'ובאני רוסו, מה שהדביק לקבוצה את הכינוי "גלאקטיקוס", על שם הפרויקט השאפתני ומלא הכוכבים של המועדון הספרדי ריאל מדריד. איתם הצטרפו גם שחקני רכש נוספים ובהם בלסינג קאקו, ז'וזה דוארטה ואבי יחיאל. עד מהרה התגלה כי הסגל אינו מאוזן, ונחל כישלון כבר בשלבים המוקדמים באירופה. מכבי פגשה בסיבוב המוקדמות הראשון של עונת בגביע אופ"א את אפואל ניקוסיה הקפריסאית, ובמשחק הראשון באצטדיון GSP נוצחה 0–1. אבי נמני העניק לה ניצחון 0–1 בבלומפילד, ששלח את המשחק להארכה. אפואל כבשה פעמיים כבר בשש הדקות הראשונות של ההארכה ועלתה ליתרון 1–2. מכבי נזקקה לשלושה שערים כדי לעלות, השיגה את השוויון בדקה ה-117 (מסיקה), ועם שוויון 2-2 בסיום הודחה מאירופה כבר בסיבוב הראשון. העונה החלשה של מכבי נמשכה גם בליגת העל, שם סיימה שישית בטבלה, ונאלצה להיעדר מהמפעלים האירופיים בעונה הבאה.
בעונת 2006/2007, בה לא שיחקה הקבוצה באירופה, השיגה מכבי את המקום השלישי בליגה ואת הכרטיס למוקדמות גביע אופ"א לעונת . את העונה פתחה מכבי תחת המאמן אלי כהן (השריף), עם אבי נמני כמנהל מקצועי במקביל לעונתו האחרונה כשחקן פעיל, ועם "המושבה הצרפתית" בסגל (יאניק קאמנן, רודי חדד וג'ונתן אסוס, אליהם הצטרף בהמשך העונה גם אלן מסודי). העונה האירופית נפתחה במבוכה גדולה, כאשר מכבי הפסידה בחוץ 0–1 לסנטה קולומה, שכבשה את השער הרביעי בלבד והשיגה את הניצחון הראשון אי פעם של קבוצה אנדורית במפעלים האירופיים. את ההפסד חסר התקדים מחקה מכבי בגומלין הביתי, עם ניצחון 0–4, משערים של קאמנן (צמד), מסיקה ויוסי שבחון. גם בסיבוב השני רשמה מכבי תוצאות מביכות מול ארג'ייספור, הקבוצה הטורקית שהעפילה למפעל בזכות הופעתה בגמר הגביע הטורקי בעונה בה נשרה מהליגה הבכירה, ולכן הופיעה במפעל האירופי כקבוצת ליגת המשנה. בבית כשלה מכבי לנצח וסיימה בשוויון 1-1 בלבד (קאמנן למכבי), ובגומלין הפסידה 1–3 (חדד למכבי) והודחה מהמפעל כבר בסיבוב המוקדמות השני.
בעקבות הישגיה הדלים בליגה, נעדרה מכבי במשך שתי עונות מהמפעלים האירופיים. בעונת 2009/2010, הראשונה של מיטשל גולדהאר כבעלים של המועדון, השיגה הקבוצה תחת המנג'ר נמני והמאמן יוסי מזרחי את הכרטיס למוקדמות הליגה האירופית, המתכונת החדשה של גביע אופ"א, כאשר סיימה במקום השלישי בליגה.
לקראת עונת התחזקה מכבי של גולדהאר משמעותית. רוברטו קולאוטי, גל אלברמן, אלירן עטר, יואב זיו וברק יצחקי היו ההחתמות הבולטות בגזרה הישראלית, והאריס מדוניאנין, ניבאלדו וסאבו פאביצ'ביץ' היו בין הזרים שהגיעו לקבוצה. בליגה האירופית, שלוש שנים לאחר הופעתה הקודמת באירופה, פתחה מכבי את משחקיה בסיבוב המוקדמות השני מול מוגרן בודווה המונטנגרית. זיו ומדוניאנין העניקו לצהובים ניצחון 0–2 בבלומפילד, ושער מוקדם של מדוניאנין העלה את מכבי ליתרון חוץ. מכבי הפסידה בגומלין 1–2, אך העפילה לסיבוב המוקדמות השלישי עם 2–3 בסיכום. בסיבוב הבא פגשה מכבי את קבוצת הפאר היוונית, אולימפיאקוס, והשיגה שער חוץ יקר מפנדל של מדוניאנין במשחק הראשון. המשחק הסתיים בתוצאה 1–2 ליוונים, אך בבלומפילד השיגה מכבי ניצחון 0–1 והעפילה לשלב הפלייאוף משער של קולאוטי ובזכות חוק שערי חוץ. בשלב הפלייאוף פגשה מכבי את קבוצת הפאר הצרפתית פריז סן-ז'רמן, ונכנעה 0–2 בפארק דה פראנס. הגומלין הביתי בבלומפילד הסתיים בניצחון יוקרתי של הצהובים, 4-3, לאחר עם שערים של יובל אבידור, מדוניאנין בפנדל, וצמד של אלירן עטר כולל שער ניצחון בכדור נייח ארבע דקות בתוך תוספת הזמן.
העפלה ראשונה לליגה האירופית (2011-2012).
לאחר חילופי מאמנים במהלך עונת 2010/2011, במהלכם הגיע לקבוצה שחקן העבר מוטי איווניר, סיימה מכבי שלישית בליגה והשיגה עונה שנייה ברציפות את הכרטיס למוקדמות הליגה האירופית. לקראת מוקדמות הליגה האירופית לעונת 2011/2012, הסתמך איווניר על שחקני הבית הצעירים ובהם שרן ייני, מואנס דאבור, דור מיכה, רועי קהת, משה לוגסי ועומר ורד. גם שחקני הרכש שהצטרפו המשיכו את המגמה, כאשר רפי דהן ומוסא קונאטה הצעירים הצטרפו לסגל הצהוב. הקבוצה, שזכתה לכינוי "תינוקות איווניר", החלה את דרכה בסיבוב המוקדמות השני מול חזר לנצ'ראן האזרית. במשחק הראשון בבית נהנתה מכבי משערים של עטר, קונאטה וגיז'רמו ישראלביץ' בדרך לניצחון 1–3, והמשיכה לשלב הבא עם שוויון 0-0 בחוץ. בסיבוב המוקדמות השלישי פגשה מכבי את ז'לייזניצ'אר סרייבו הבוסנית, ובמשחק הראשון בחוץ ניצחה אותה 0–2 מצמד של קולאוטי. בגומלין, השוותה מכבי את ניצחון השיא שלה באירופה, כאשר הביסה בבית 0–6 את הבוסנים, עם צמדים של קולאוטי ושל עטר, שער של רפי דהן ושער עצמי. בשלב הפלייאוף הוגרלה מכבי מול קבוצת הפאר היוונית, פנאתינאיקוס. במשחק הראשון בבית הפתיעה מכבי את היוונים העדיפים עם משחק מרשים וניצחון 0–3, עם שער של קונאטה וצמד של עטר. בגומלין עלתה מכבי ליתרון משער של מדוניאנין בטרם ספגה פעמיים והפסידה 1–2, אך עם 2–4 בסיכום שני המפגשים העפילה לראשונה בתולדותיה לשלב הבתים של הליגה האירופית. בשלב הבתים הוגרלה מכבי מול סטוק סיטי האנגלית, בשיקטש הטורקית ודינמו קייב האוקראינית. מכבי פתחה בתבוסת 1–5 בחוץ לבשיקטש (קהת למכבי), ואת הנקודה הראשונה השיגה במשחק השני מול דינמו קייב בבלומפילד, שוויון 1-1 עם שער של מיכה. לאחר מכן לא הצליחה להשיג שער או נקודה מצמד המשחקים מול סטוק, לאחר שהובסה 0–3 בחוץ (במשחק בו יואב זיו הורחק בכרטיס אדום לאחר שבעט בנעלו שפגעה בקוון), והפסידה 1–2 בבית (קולאוטי צימק למכבי בתוספת הזמן). במשחק הביתי מול בשיקטש חזרה מכבי מפיגור 0–2 לשוויון 2-2, משערים של ייני ולוגסי, אך ספגה בתוספת הזמן והפסידה 2–3. היה זה משחקו האירופי האחרון של איווניר, שפוטר בהמשך והוחלף על ידי ניר לוין. האחרון הוביל את מכבי למשחק האחרון בשלב הבתים, בו השיגה נקודת חוץ ראשונה, שוב מול דינמו קייב. ורד, עטר ודאבור כבשו בשוויון 3-3, ומכבי סיימה את משחקיה בבית ללא ניצחון ועם שתי נקודות בלבד.
העפלה ראשונה לשלב 32 האחרונות בליגה האירופית (2013-2014).
לקראת עונת 2012/2013, לאחר כישלון נוסף בזירה המקומית שגרם למכבי להיעדר מהמפעלים האירופיים באותה העונה, החתים הבעלים גולדהאר את המנהל המקצועי ז'ורדי קרויף, וכן קבע כי כל השדרה המקצועית והניהולית במועדון, כולל המאמן, יהיו זרים. תחת קרויף, המאמן אוסקר גארסיה הוחתם במועדון, וכן בוצעו שינויים רבים בסגל השחקנים. בעונה בה לא שיחקה באירופה, החזירה מכבי את תואר האליפות, שהיה הראשון מבין שלושה רצופים, וחזרה לייצג את ישראל במוקדמות ליגת האלופות לראשונה מזה תשע שנים וההופעה ההיסטורית בשלב הבתים.