זמן קצר לאחר שההוהוקם הגיעו לפסגת תרבותם, החלו כל שלוש התרבויות בדרום המערב להידרדר, מסיבות בלתי ידועות, אף שיש השערות כי הגורם היה בצורת קשה או פלישה של עמים אחרים. בסוף המאה ה-15 נעלמו כל שלוש התרבויות. השבטים האינדיאנים המודרניים של ההופי, הזוני, האקומה והלגונה הם צאצאים של אנשי הפואבלו הקדומים, בעוד ששבטי הפימה והטוהונו אודהאם טוענים כי הם צאצאי ההוהוקם.
על האזור שבעבר ישבו בו בני תרבות מגיון השתלט שבט שאינו קשור אליהם, האפאצ'י. אף שלא ברור האם בני שבט אינדיאני מודרני כלשהו הם צאצאי המגיון, כמה ארכאולוגים מאמינים שהם התמזגו עם אנשי הפואבלו הקדומים והפכו לחלק מההופי ומהזוני.
קודם לבואם של האירופאים לאזור היה דרום-מערב ארצות הברית מיושב על ידי אוכלוסייה גדולה מאוד של שבטי אינדיאנים. האזור שפעם שלטו בו אנשי הפואבלו הקדומים היה מיושב על ידי כמה שבטי אינדיאנים, שבהם הגדולים ביותר היו הנאוואחו היוט, הפאיוט הדרומיים וההופי. הנאוואחו, יחד עם ההופי, היו בין ראשוני השבטים האינדיאנים המודרניים שהתפתחו בדרום-מערב ארצות הברית. סביב שנת 1100 החלה תרבותם להתפתח באזור ארבע הפינות של האזור. היוט התפשטו על מרבית יוטה וקולורדו של ימינו, כמו גם צפון ניו מקסיקו ואריזונה. הפאיוט נדדו באזור שהשתרע על פני 116,000 קילומטרים רבועים של דרום נבדה וקליפורניה, דרום-מרכז יוטה, וצפון אריזונה. ההופי התיישבו בחלק המרכזי והמערבי של צפון אריזונה. כפרם, אוראיבי, שנוסד סביב שנת 1,100 לספירה, הוא אחד היישובים הקדומים המיושבים ברציפות בארצות הברית. על אזור תרבות מגיון השתלטו האפאצ'י והזוני. האפאצ'י היגרו לדרום-מערב ארצות הברית מאזורי הצפון של אמריקה הצפונית בזמן כלשהו בין 1,200 ל-1,500 לספירה. הם התיישבו בכל רחבי ניו מקסיקו, מזרח אריזונה, מקסיקו הצפונית, חלקים במערב טקסס, ודרום קולורדו. הזוני מייחסים את מוצאם לאנשי הפואבלו הקדומים. הזוני של ימינו הקימו את תרבותם לאורך הנהר זוני בקצה המזרחי של אריזונה והמערבי של ניו מקסיקו. שני השבטים צאצאי ההוהוקם התיישבו במרכז ובדרום אריזונה, באדמות שעליהם שלטו אבותיהם.
בואם של האירופאים.
האירופאים הראשונים שהגיעו לאזור באו מדרום. ב-1539 הוביל הכומר הפרנציסקני מרקוס דה ניסה משלחת ממקסיקו סיטי שעברה דרך מזרח אריזונה ומערב ניו מקסיקו. שנה אחר-כך הוביל פרנסיסקו וסקס דה קורונדו משלחת לאזור במטרה לכבוש את שבע ערי הזהב האגדתיות של סיבולה (Cíbola). קורונדו התבסס על תיאוריו של דה ניסה ועל התיאורים ששמע מארבעת הניצולים ממשלחת נארוואס (1536-1528) שחצו את מזרח טקסס בדרכם למקסיקו סיטי. בשנים 1582–1583 חקרה משלחת בהנהגת אנטוניו דה אספחו (Antonio de Espejo; 1585-1540) את ניו מקסיקו ואת מזרח אריזונה. ב-1598 הקים הקונקיסטאדור חואן דה אונייטה (Juan de Oñate; 1626-1550) את הפרובינציה סנטה פה דה נואבו מחיקו (Santa Fe de Nuevo México), שבירתה בסמוך לפואבלו "אוקי אווינגה" (Ohkay Owingeh) בניו מקסיקו של ימינו, שלה הוא קרא סן חואן דה לוס קבלרוס (San Juan de los Caballeros). משלחת אונייטה ניסתה גם לייסד ישוב באריזונה ב-1599, אבל נאלצה לסגת בשל מזג אוויר סוער. ב-1610 נוסדה סנטה פה, עיר הבירה המדינתית העתיקה ביותר בארצות הברית.
ב-1664 הוביל חואן ארצ'ולטה (Juan Archuleta) משלחת לתוך האזור שכיום שוכנת בו מדינת קולורדו, האירופאי הראשון שהגיע למדינה לעתיד זו. ב-1706 הוביל חואן אוליבארי (Juan Ulibarrí) משלחת ספרדית שנייה לקולורדו. שבמהלכה הוא הכריז על סיפוח הטריטוריה של קולורדו לספרד.
בשנים 1687–1691 הקים הכומר הישועי אאוסביו קינו כמה מיסיונים בעמק הנהר סנטה קרוז. ב-1694 חקר קינו את מרכז ודרום אריזונה, וגילה את חורבות קאסה גראנדה. החל ב-1732 החלו להגיע לאזור מתיישבים ספרדים, והממשל הספרדי החל להעניק זכויות על אדמות במקסיקו ובדרום-מערב ארצות הברית. ב-1751 התמרדו בני שבט הפימה כנגד פלישת הספרדים, אבל המרד נכשל. למעשה הוא השיג את התוצאה ההפוכה כיוון שכתוצאה מהמרד הוקם המבצר פרסידיו סן איגנסיו דה טובאק (Presidio San Ignacio de Tubac) בטובאק, ההתיישבות הקבועה הראשונה של אירופאים באריזונה.
ב-1768 יצרו הספרדים את הפרובינציה לאס קליפורניאס (Provincia de las Californias), שכללה את קליפורניה ודרום-מערב ארצות הברית. במהלך 50 השנים אחר כך המשיכו הספרדים לחקור את אזור הדרום-מערב, וב-1776 נוסדה העיר טוסון כאשר הוקם פרסידיו סן אוגוסטין דל טוסון (Presidio San Augustin del Tucson), וחיל המצב עקר מטובאק אליו.
ב-1776 יצאה משלחת בראשות האבות הפרנציסקנים הספרדים פרנסיסקו אטנסיו דומינגס וסילבסטרה ולס דה אסקלנטה מסנטה פה שבניו מקסיקו במטרה להגיע לקליפורניה. אחרי שעברו דרך קולורדו, הם היו לאירופאים הראשונים שביקרו באזור שלעתיד יהיה מדינת יוטה. מסעם נעצר בגלל מזג אוויר סוער באוקטובר, והם שבו על עקבותיהם, תחילה דרומה לתוך אריזונה לפני שחזרו לסנטה פה.
ב-1804 חילקה ספרד את פרובינציית לאס קליפורניאס, ויצרה את הפרובינציה אלטה קליפורניה (Alta California) על שטח שבעתיד יקומו בו המדינות קליפורניה, נבדה, אריזונה, קולורדו, יוטה וניו מקסיקו. ב-1821 השיגה מקסיקו את עצמאותה מספרד וזמן קצר אחר-כך, ב-1824, חוקקה חוקה, שבה נקבעה טריטוריית אלטה קליפורניה, שגבולותיה היו זהים לאלו של הפרובינציה הספרדית שקדמה לה.
ב-1825 ביקרו באריזונה האירופאים הראשונים שלא היו ספרדים, ציידי פרוות אנגלים. ב-1836 קיבלה רפובליקת טקסס, שכללה את החלק המזרחי ביותר של דרום-מערב ארצות הברית, עצמאות ממקסיקו. ב-1845 סופחה רפובליקת טקסס לארצות הברית, ומיד הפכה למדינה, תוך דילוג על השלב המקדים הרגיל של יסוד טריטוריה. המדינה החדשה עדיין כללה חלקים שטחים שבעתיד יהפכו לחלקים במדינות אחרות. ב-1846 היה דרום-מערב ארצות הברית מעורב במלחמת ארצות הברית–מקסיקו, שפרצה בחלקה כתוצאה מסיפוח טקסס לארצות הברית. ב-18 באוגוסט 1846 כבש כוח אמריקני את סנטה פה בניו מקסיקו. ב-16 בדצמבר של אותה שנה לכדו כוחות אמריקנים את טוסון באריזונה, הפעילות הצבאית האחרונה בדרום-מערב ארצות הברית. כשהמלחמה הסתיימה עם חתימת הסכם גואדלופה אידלגו ב-2 בפברואר 1848, ארצות הברית השתלטה על כל קליפורניה, נבדה ויוטה של ימינו, כמו גם על מרבית אריזונה, וחלקים מניו מקסיקו וקולורדו (יתרת השטחים של קולורדו של ימינו, ומרבית שטחה של ניו מקסיקו כבר היו שייכים לארצות הברית עם סיפוחה של רפובליקת טקסס). החלק האחרון של דרום-מערב ארצות הברית צורף אליה באמצעות רכישת החלקים הדרומיים ביותר של אריזונה וניו מקסיקו באמצעות רכישת גדסדן ב-1853.
ב-1851 הפכה סן לואיס להתיישבות האירופאית הראשונה בשטח קולורדו של ימינו.
הקמת המדינות.
מהמדינות שחלקן לפחות שוכן בדרום-מערב ארצות הברית הייתה טקסס הראשונה לקבל מעמד של מדינה. ב-28 בדצמבר 1846 סופחה רפובליקת טקסס, דלגה על שלב ההכרה כטריטוריה מאורגנת מאוגדת, ומיד הפכה למדינה. בתחילה כללה המדינה החדשה חלקים שבעתיד יועברו למדינות אחרות, כמעט מחצית מניו מקסיקו, שליש מקולורדו, וחלקים קטנים מקנזס, אוקלהומה וויומינג. גבולותיה הנוכחיים של טקסס נקבעו בפשרת 1850, על פיה ויתרה טקסס על אדמות לממשל הפדרלי בתמורה ל-10 מיליון דולרים, שנועדו לכסות את החוב שטקסס צברה במלחמתה במקסיקו.
לאחר שמקסיקו ויתרה על שטחים, האדמות של הטריטוריה המקסיקנית של אלטה קליפורניה היו במצב נזיל. טקסס תבעה בעלות על החלקים שכיום הם ניו מקסיקו, אבל מעולם לא שלטה בהם. בעקבות פשרת 1850, נקבע מעמדה של טקסס כמדינת עבדות והוקמה קליפורניה כמדינה חירות. טריטוריית ניו מקסיקו כללה את מרבית אריזונה וניו מקסיקו (למעט רצועה לאורך גבולותיהן הדרומיים), קטע קטן של דרום קולורדו, והקצה הדרומי של נבדה, בעוד שטריטוריית יוטה כללה את יוטה, מרבית נבדה, וחלקים מוויומינג וקולורדו. טריטוריית ניו מקסיקו התרחבה לאורך גבולה הדרומי עד לגבולה כיום עם מקסיקו כתוצאה מהחתימה על הסכם רכישת גדסדן ב-30 בדצמבר 1853, שאושרר על ידי הקונגרס האמריקני, בשינויים קלים, באפריל 1854.
טריטוריית קולורדו התארגנה ב-28 בפברואר 1861. היא נוצרה משטחים שהיו אז בטריטוריות של יוטה, קנזס, נברסקה וניו מקסיקו. טריטוריית נבדה התארגנה גם היא ב-1861, ב-2 במרץ, על שטחים שנלקחו מטריטוריית יוטה. בתחילה, רק שני השלישים המערביים של מדינת נבדה של ימינו נכללו בטריטוריה, שגבולה במזרח היה קו האורך 116°, ולדרום קו הרוחב 37°. ב-1862 הוסט הגבול המזרחי של נבדה לקו האורך 115°, ולבסוף למיקומו הנוכחי בקו האורך 114° ב-1866. שינוי הגבול ב-1866 כללו גם הוספת הקצה המשולש הדרומי של המדינה כיום, משטח שנלקח מטריטוריית אריזונה.