עם הפיכתה של הנצרות לדת המדינה של רומא במאה ה-4, היהודים הפכו למושא של חוסר סובלנות דתית ודיכוי פוליטי. ספרות נוצרית החלה להציג עוינות קיצונית כלפי יהודים, שמדי פעם באו לידי ביטוי בהתקפות ושריפת בתי כנסת. עוינות זו התבטאה גם בגזרות שני מועצות הכנסייה ובחוקי המדינה. בראשית המאה ה-4, הקיסר הרומי קונסטנטינוס אף הנהיג מספר חוקים הנוגעים ליהודים: נאסרו נישואים בין יהודים לנוצרים, איסור שעונשו מוות. עונש מוות נגזר גם על מילת עבדים נוצריים בידי יהודים, ומאוחר יותר אסר על החזקת עבדים נוצריים בידי יהודים בכלל, והבעלות עליהם הועברה לידי הכנסייה. המרה של נוצרים ליהדות נאסרה בחוק. קונסטנטינוס חידש גם את אכיפת האיסור על התיישבות יהודים בירושלים, ויהודים הורשו להיכנס לירושלים רק בתשעה באב, יום השנה לחורבן בית המקדש. מועצת אנטיוכיה (341) אסרה על נוצרים מלחוג את חג הפסח עם היהודים, ואילו מועצת לאונדיקא אסרה על נוצרים את שמירת השבת היהודית.
במאה ה-5 האפליה כלפי היהודים אף הפכה גרועה יותר. הקיסר תיאודוסיוס השני פרסם קובץ חוקים שנודע בשם הקודקס התאודוסיאני ובו 44 חוקים שטיפלו בענייני יהדות ויהודים. בין היתר הקודקס אסר על היהודים מלעבוד בשירות המדינה, הצבא והמשפט. היקף בתי המשפט היהודים הוגבל. בתי כנסת נהרסו או הוסבו לכנסיות, ונאסר על שיפוץ בתי כנסת ישנים מלבד במצב של סכנת קריסה. בתי כנסת נהרסו בטורטונה (350), רומא (388 ו-500), רקה (388) מנורקה (418), דפנה (ליד אנטיוכיה, 489 ו-507), גנואה (500), רוונה (495), טור (585) ובאורליאן (590).
הקוראן ואנטישמיות מוסלמית.
תולדות היחסים בין המדינה האסלאמית לבין הנתינים הלא מוסלמים, במקרה זה יהודים, מתחילים כבר עם תולדות חייו של הנביא, מוחמד. הקוראן, הספר הקדוש למוסלמים, מכיל פסוקים רבים שעשויים להתפרש כהבעת דעות שליליות מאוד כלפי חלק לפחות מן היהודים. אמנם בתחילה, כאשר מוחמד עבר לעיר מדינה בשנת 622 לספירה, הוא ניהל מגעים ואף עשה הסכמי שלום עם יהודים ושבטים אחרים, אך לאחר דחייתו של מוחמד על ידי היהודים וסירובם להכיר בו ולקבלו כנביא, הפכה מערכת היחסים בין החסידים של הדת החדשה (האסלאם) ליהודים בעיר קשה ומתוחה. באווירה המתוחה התגלעו מהר מאוד סכסוכים קשים בינו לבין השבטים היהודיים באל-מדינה ובח'ייבר, ומוחמד החל לרדוף את היהודים בחצי האי. בשלב מסוים החל מוחמד לגרש את כל היהודים מחצי האי. בשנת 624  גורשו שבט בני קיינוקאע מאל-מדינה לאל-קורה. שנה לאחר מכן גורשו יהודי שבט בני נדיר מאל-מדינה לאזור ח'ייבר. בשלב זה הקוראן הורה למוחמד לשנות את כיוון התפילה מירושלים למכה, ומנקודה זו והלאה, הטון הכללי של פסוקי הקוראן הפך עוין יותר כלפי יהדות ויהודים בכלל.
בשנת 627 צרו שבטו של מוחמד יחד עם בעלי בריתם, שבט קורייש, על שבט כהנים יהודי בשם קוריט'ה ששכן בנווה המדבר ית'רב (כיום אל-מדינה), בקרב שנקרא קרב השוחה. בני שבט קוריט'ה, שהואשמו בבגידה, קיימו משא ומתן עם מקימי המצור, ללא תועלת, ובסופו של דבר הם נאלצו להיכנע למוסלמים. המוסלמים, תחת פיקודו של מוחמד, הרגו כמעט את כל הגברים בעריפה, מלבד כמה מן הגברים, שהתאסלמו. הנשים והילדים של השבט נשבו, אולצו להתאסלם ונמכרו לעבדות. עם זאת, יש לסייג ולומר כי ישנם חוקרים המפקפקים באמיתות אירוע זה, וטוענים כי הוא מומצא, ולכל הפחות מוגזם.
מאוחר יותר, התעוררו מספר עימותים נוספים בין יהודי ערב הסעודית לבין מוחמד ומאמיניו, כשהבולט בהם היה בח'ייבר, שם יהודים רבים נהרגו, ובקרבות נוספים.
ימי הביניים.
עוינות ואפליה זו כלפי היהודים נמשכו מן התקופה הרומית המאוחרת לימי הביניים. בימי הביניים באירופה הייתה רדיפה בקנה מידה מלא של יהודים במקומות רבים, שכללה עלילות דם, גירושים, התנצרות כפויה והרג. במאה ה-12, היו נוצרים שהאמינו כי חלק, או אפילו כל היהודים שרויים בידי ברשות כוחות מאגיים ויונקים מהם את כוחם. הסיבה שהיהודים זכו ל"כוחות" אלה הייתה, לפי אותם מאמינים, בשל חתימת ברית עם השטן. איורים המציגים את "חזירת־היהודים" נוצרו בראשית המאה ה-13, בעיקר בגרמניה.
רדיפת היהודים באירופה הגיעה לשיאה במהלך מסעי הצלב. רטוריקה אנטי-יהודית כמו  "Goad of Love" החלה להופיע ולהשפיע על התודעה הציבורית. בעת מסע הצלב הראשון, שנערך בשנת 1096, עברו הצלבנים בעמק הריין, דרך הערים שקהילות אשכנז  שכנו בהן. תוך כדי המעבר הם פרעו ביהודים שבאותן הקהילות. בקהילות של וורמס ומַיינץ קרעו הצלבנים ספרי תורה, שרפו בתי כנסת והעמידו בפני היהודים את הברירה בין טבילה לבין מוות, כשרבים מהיהודים בוחרים למות על קידוש השם ולא להתנצר. הקהילות בערים וורמס ומיינץ חרבו. במסע הצלב השני ב-1147, היהודים בצרפת היו הקורבנות העיקריים לרצח ומעשי זוועה תכופים. הפרעות החלו בצרפת בערים האם שבמחוז הסום, סולי ורמרו, גם בתקופה ההיא הועמדו היהודים בפני הברירה של להמיר את דתם או למות. היהודים היו נתונים להתקפות גם במהלך מסעי צלב נוספים בשנים 1190, 1248 ועוד. בעקבות מסעי צלב אלה, היהודים היו נתונים לגירושים במקומות רבים, כולל בשנת 1290, אז גורשו כל היהודים מאנגליה. בשנת 1396, 100,000 יהודים גורשו מצרפת ובשנת 1421, אלפים גורשו מאוסטריה. רבים מאלה שגורשו ברחו לפולין.
מגפת המוות השחור ששטפה את אירופה באמצע המאה ה-14, והשמידה בין רבע למחצית מהאוכלוסייה, הביאה גם היא להגברת השנאה ליהודים, ולהפיכתם לשעירים לעזאזל. במהלך השנים 1347-1348 נפוצה שמועה שיהודים הרעילו במכוון את בארות המים הנוצריים והם הגורמים לפרוץ מגפת הדבר, במטרה להשמיד את הנוצרים ולהשתלט על העולם. כתוצאה מכך, מאות קהילות יהודיות נהרסו בשל השנאה והאלימות שהתפתחה. האפיפיור קלמנט השישי ניסה להגן על יהודים כשפרסם בתגובה שתי בולות, האחת ב-6 ביולי 1348, והשנייה ב-26 בספטמבר אותה שנה, המגינות על היהודים מההאשמות, שכן המגפה היא משמים ותובעת קרבנות גם מהיהודים. לדברי האפיפיור, מי שטופל עלילות אלה על היהודים הוא "מוּנַע על ידי השקרן, השטן". בצווים אלה אסר האפיפיור להרוג יהודים, להמיר דתם בכפייה או להחרים את רכושם ללא משפט. אולם הבולות לא הועילו במיוחד, וההסתה גרמה למהומות ופרעות ביהודים. עיקר הרדיפות היו בצרפת, שווייץ וגרמניה, שם קהילות שלמות נכחדו. כמה חודשים לאחר מכתבי האפיפיור, 900 יהודים נשרפו חיים בשטרסבורג, על אף ששם המגפה לא השפיעה עדיין. בכמה מהמקרים היהודים הועמדו למשפט, עונו, והתוודו ואז הועלו על המוקד. כששככה המגפה בסוף המאה ה-14, כמעט שלא נותרו יהודים במערב אירופה.
הגבלים תעסוקתיים ואחרים.
הרשויות הנוצריות הטילו הגבלות רבות על עיסוקים של היהודים. שליטים מקומיים ואנשי הכנסייה סגרו את שעריהם של מקצועות רבים ליהודים, במטרה לדחוף אותם לעסוק בתפקידים שוליים הנחשבים נחותים מבחינה חברתית, כמו גביית מיסים, השכרת דירות והלוואה בריבית, עיסוקים שהיהודים אולצו לראותם כ"רע הכרחי" וכברירת מחדל. הדוקטרינה הקתולית בזמנו קבעה כי להלוות כסף בריבית הוא חטא, כך שמקצוע זה היה אסור לנוצרים. יהודים רבים שלא היו כפופים למגבלה זו, אולצו למצוא בזה את פרנסתם, על אף הסיכון הכספי הכרוך בכך והדאגה התמידית הנובעת מהלוואה ללא-יהודים. עיסוק זה, הוביל להרבה סטריאוטיפים שליליים על היהודים ולתיאורם כחצופים, חמדנים ונצלנים. המתחים המובנים הקיימים בהלוואת כסף בין הנושים (בדרך כלל יהודים) לבעלי החוב (בדרך כלל נוצרים) הוסיפו גם הם למתיחות החברתית, הפוליטית, הדתית והכלכלית. איכרים רבים שנזקקו להלוואה ונאלצו לשלם את הרבית לאחר מכן, נחשפו באופן אישי כיצד היהודי כביכול גוזל את כספם שעבדו למענו ומנצל את מצבם.
בכל תקופת ימי הביניים היו היהודים נתונים למגוון רחב של מגבלויות משפטיות וחברתיות, שחלקם נמשכו עד סוף המאה ה-19. גם העיסוק בהלוואת כספים וברוכלות נאסר על היהודים בתקופות מסוימות. מספר היהודים שהורשו להתגורר במקומות שונים היה מוגבל. הם רוכזו בגטאות ולא הורשו להחזיק בקרקע. הם היו כפופים למיסים מפלים בכניסה לערים או מחוזות אחרים ונאלצו להישבע שבועה יהודית מיוחדת, מלבד זאת, סבלו היהודים מעוד מגוון רחב של הגבלות. ועידת לטראנו הרביעית שהתכנסה בשנת 1215 קבעה כי יהודים ומוסלמים חייבים ללבוש מלבושים ייחודיים על מנת שאפשר שיהיה להבחין בהם. פריט לבוש כזה שהיה נפוץ ביותר היה הכובע היהודי, שיהודים רבים כבר חבשו אותו מרצונם, כסממן לזיהוי עצמי, אבל הרשויות עיגנו זאת כחובה במטרה להשפילם.
מסעי הצלב.
מסעי הצלב היו סדרה של מבצעים צבאיים ביוזמתה או בעידודה של האפיפיורות ברומא, שנערכו מסוף המאה ה-11 עד המאה ה-13. הם החלו כמאמצים לשחרר את ירושלים מידי המוסלמים, אך מהר מאוד הם התפתחו למלחמות טריטוריאליות.
היחסים בעולם המוסלמי.
מן המאה ה-9 ואילך, העולם האיסלאמי של ימי הביניים העניק מעמד של חסות לשני מיעוטים נוצרים ויהודים. בניגוד למצב אצל עובדי האלילים שם הייתה הבחירה ברורה: אסלאם או מוות, בנוגע ליהודים ולנוצרים שהן בעלי דתות: "מוכרות", כלומר מבוססים על התגלות אמיתית (גם אם זמנן חלף) הייתה אפשרות שלישית: אסלאם מוות או כניעה. מעמד זה, הקרוי ד'ימי, כלל שורת מגבלות על מקבל החסות. ההגבלות כללו מגורים ברבעים נפרדים, חובה ללבוש בגדים ייחודיים, איסורים על הטפה נגד התאסלמות ונגד נשיאת נשים מוסלמיות, וגישה מוגבלת למערכת המשפטית (עדותו של יהודי לא נחשבה אם נסתרה על ידי עדותו של מוסלמי). ד'ימי נאלצו לשלם מס גולגולת מיוחד (ה"ג'זיה").