עם עלייתו של אריאל שרון לשלטון בישראל בפברואר 2001, והסרת ה"חשש" המצרי מפני יצירת שלום כולל במזרח התיכון ללא הנהגה מצרית, החלו היחסים בין המדינות דווקא להתחמם שוב. שיאם של היחסים בא לידי ביטוי בשחרורו של האסיר הישראלי שהואשם בריגול, עזאם עזאם, כמחווה לשרון, ומחמאות ישראליות למובראכ על טיפולו באירועי הטרור בטאבה ובסיני. שיאם של הקשרים בתקופת שרון היו בימי תוכנית ההתנתקות, אז הגיע התיאום בין המדינות לשיא. הנשיא מובארכ החליט למנות שוב שגריר בישראל ושלח לתפקיד זה את מקורבו, דיפלומט ותיק ומנוסה, מוחמד עאסם איברהים (2005–2008). צוות השגרירות גדל והסגל הדיפלומטי המצרי הפך לאחד הגדולים בישראל.
בפרוץ מלחמת לבנון השנייה השמיעה מצרים ביקורת נגד התנהלות חזבאללה ונקטה מדיניות של תמיכה שקטה בישראל. היקף הפגיעה במטרות ובאוכלוסייה האזרחית גרם למתיחות מסוימת ביחסי שתי המדינות, אף כי מובארכ הבהיר, שלא יתערב במלחמה. כמה אירועים העיבו על מערכת היחסים: בדצמבר 2006 חדר דרך סיני מחבל פלסטיני אשר ביצע פיגוע בעיר אילת במהלכו רצח שלושה ישראלים. בחורף 2007, צצו במצרים האשמות חריפות נגד ישראל וישראלים בדמות טענות על חשיפת רשת ריגול ישראלית; ריאיון שהעניק בישראל השר בנימין בן אליעזר על פעולות סיירת "שקד" במלחמת ששת הימים הביא לגל האשמות קשות במצרים, שכללו עדויות לגבי הרג שבויים מצריים על ידי צה"ל ב-1967; דעת הקהל במצרים סערה בעקבות שמועה על החדרת משאית נושאת חומר רדיואקטיבי לקהיר על ידי השגרירות הישראלית. בעקבות 'פרשיות' אלו דרשו חברי פרלמנט מצריים, רובם ככולם מהאופוזיציה, לנתק את היחסים עם ישראל ולגרש את השגריר הישראלי מהמדינה.
בקיץ 2007, עם חיזוק מקומה של מצרים כמתווכת בסכסוך הישראלי-פלסטיני ובעיקר סביב סוגיית החייל החטוף גלעד שליט, התחממו שוב היחסים בין המדינות ומובראכ אירח את אולמרט בשארם א-שייח'. לעומת זאת לקראת סוף אותה שנה ותחילת 2008 נרשמה שוב מתיחות בין המדינות, שנבעה ממה שישראל ראתה כמתן יד חופשית מצרית להברחות אמצעי הלחימה מסיני לרצועת עזה. לאחר ששרת החוץ ציפי לבני הישראלית התריעה על הנושא והביעה את מורת רוחה הפומבית מהמדיניות המצרית במסגרת דיוני ועדת החוץ והביטחון של הכנסת, תבעו גורמים מצריים מלבני 'לא להתערב בעניינים בהם אינה מבינה', וחלקם אף ביקשו לאסור על שרת החוץ הישראלית לשוב ולבקר במצרים.
במאי 2008 החל לזרום גז מצרי בצינור אל-עריש-אשקלון, שהוקם בעקבות הסכם שנחתם בין שתי המדינות ל-20 שנה.
בזמן מבצע עופרת יצוקה נתנה מצרים גיבוי שקט לפעולות צה"ל כנגד ארגון הטרור חמאס ברצועת עזה, והטילה עליו את האחריות לפרוץ האירועים. למרות דרישת הפלסטינים, היא סירבה לפתוח את מעברי הגבול, כל עוד הרשות הפלסטינית לא תקבל את האחריות עליהם. עם זאת, היא גינתה את ישראל לאחר תחילת המהלך הקרקעי. יחסה העוין של מצרים לתנועת החמאס, נובע בין היתר מחששה מהתערבות והתפשטות איראנית-איסלמיסטית כמו גם התחזקות האחים המוסלמים באזור. מצרים המשיכה עם אותו קו, המתנגד לחמאס גם במהלך שנת 2009. מצרים החלה בבניית קיר פלדה בעומק של כמה עשרות מטרים לאורך ציר פילדלפי, במטרה לעצור את המשך חפירת המנהרות לאורך הציר דרכו מוברחים אמצעי לחימה לעזה וממנה. חמאס, שהבין כי קיר זה עלול לפגוע קשות ביכולותיו הצבאיות ובניהול קשריו עם איראן וחזבאללה, פתח במערכה תקשורתית נגד מצרים.
עד המהומות וההפיכה במצרים, היה הגבול שבין המדינות שקט רוב הזמן, אם כי התרבו בו ההברחות רבות של אמצעי לחימה לכיוון רצועת עזה, כמו גם פעילות פלילית ענפה לאורך הגבול עם סיני הכוללת סחר בסמים, סחר בנשים והגירה בלתי חוקית, בעיקר מדרום סודאן ואריתריאה.
הפיכת תחריר: עליית מוחמד מורסי והאחים המוסלמים.
ב-25 בינואר שנת 2011 החלו הפגנות המוניות נגד הנשיא חוסני מובארכ שהביאו לחילופי שלטון במצרים. ההפגנות גרמו לאי-סדר במצרים וכן הושמעו ביתר שאת קולות נגד ישראל ונגד הסכם השלום שבין המדינות. קבוצות קיצוניות שהיו נגד הסכם השלום בין ישראל למצרים או שסברו שמחיר הגז המצרי נמוך מדי, פוצצו מספר פעמים את צינור הגז טבעי ממצרים לישראל. החבלות החוזרות בצינור הביאו להפסקת הזרמת הגז לישראל לסירוגין.
ב-28 במאי פתחה מצרים את מעבר רפיח למורת רוחה של ישראל, ולראשונה מאז שהוטל הסגר על רצועת עזה.
ב-13 ביוני 2011 נעצר אילן גרפל במצרים בחשד כי ריגל במצרים עבור ישראל. גורמים רשמיים בישראל דחו בתוקף את האשמות של הגורמים המצרים.
ב-20 באוגוסט 2011, העביר ד"ר עבד אל-מונעם אבו אל-פותוח ביקורת חריפה על הסכמי השלום שבין ישראל למצרים. אבו אל-פותוח, איש האחים המוסלמים אשר התכוון להתמודד על נשיאות מצרים, אמר כי הסכמי קמפ דייוויד "למעשה אינם קיימים עוד בשטח" וכי הקשרים היחידים התנהלו בין המשטר המצרי לשעבר "שהיה סוכן של הציונים" לבין ממשלת ישראל. לדבריו, בניגוד לממשלות, "העם המצרי לא ראה בהסכמים אלו מההתחלה דבר מלבד פיסת נייר".
בעקבות מתקפת הטרור בדרום ישראל (2011), אי מניעת המתקפה על ידי מצרים ומותם של חיילים מצריים בחילופי האש שבעקבות המתקפה, החלו הפגנות המונים מול שגרירות ישראל בקהיר. במהלך ההפגנות ב-20 באוגוסט הסיר מפגין את דגל ישראל מעל בניין השגרירות והמועצה הצבאית העליונה של מצרים שקלה להשיב את השגריר המצרי מתל אביב. לבסוף התנצלה ישראל על מותם של החיילים המצריים, אך מצרים הודיעה כי לא תסתפק בהתנצלות זו. יחסו של המשטר החדש לישראל, הפיכתו של הגבול הישראלי-מצרי לגבול עימות, פעילות ארגוני טרור בחצי האי סיני והעוינות ברחוב המצרי לישראל, הביאו את יחסי שתי המדינות לשפל.
ב-9 בספטמבר 2011 התרחשה תקיפת בניין שגרירות ישראל במצרים, במהלכה תקף ההמון את הבניין והשתלט עליו, תוך שהוא בוזז את תכולת חלק ממשרדי השגרירות. המאבטחים הישראלים בשגרירות עמדו בסכנה וחולצו בידי הצבא המצרי לאחר לחצים אמריקניים על השלטון הצבאי המצרי. בעקבות כך הוחזרו לישראל השגריר, עובדי השגרירות ובני משפחותיהם. סגן השגריר נותר כנציג הדיפלומטי היחיד של ישראל במצרים.
באוקטובר 2011 סייעה מצרים לישראל ולחמאס להגיע להסכם בדבר שחרור גלעד שליט, וליישום ההסכם, והגיעה להסכם נפרד עם ישראל, שבמסגרתו שוחרר אילן גרפל והוחזר לישראל. בתמורה שחררה ישראל 25 אסירים פליליים מצריים.
באפריל 2012 ביטלה מצרים את הסכם הגז עם ישראל. חברת החשמל הישראלית פנתה לבוררות בינלאומית שפסק תשלום לישראל בגובה כ-1.76 מיליארד דולר. באפריל 2017 דחה בית משפט בשווייץ ערעור מצרי על פסק דין דולר. לאחר שמצרים סירבה לשלם את הפיצוי, הגיעו הצדדים לפשרה ביוני 2019 לפיה תקבל חברת החשמל 500 מיליון דולר על פני שמונה וחצי שנים.
ההפיכה הצבאית ושלטון א-סיסי.
בשנת 2013 ערך צבא מצרים הפיכה צבאית. מוחמד מורסי הודח ונכלא, האחים המוסלמים הוצאו מחוץ לחוק ונערכו בחירות לנשיאות בהן זכה עבד אל-פתאח א-סיסי.
ב-2015 הנשיא הישראלי ראובן ריבלין הביע באוזני קנצלרית גרמניה אנגלה מרקל דאגה מכוונתה למכור צוללות מתקדמות למצרים. מרקל הבהירה שלעסקה ניתן אישור מגורם ישראלי רשמי, שהתגלה בהמשך כראש ממשלת ישראל, בנימין נתניהו, במה שהיווה חלק מפרשת הצוללות.
ב-2 במרץ 2016 הורחק המחוקק תאופיק עוכאשה מהפרלמנט המצרי ל-5 שנים, משום שהוא אירח בביתו את שגריר ישראל. בדצמבר 2016 פונתה שגרירות ישראל בקהיר מטעמי ביטחון, ובסוף אוגוסט 2017 חזר שגריר ישראל למצרים.
באפריל 2016 אישרה ישראל את החזרת האיים טיראן וסנפיר ממצרים לערב הסעודית. הסכם דרש את אישורה כי חסימת מיצרי טיראן הייתה הגורם לפריצת מלחמת ששת הימים.
שנת 2018 עמדה בסימן התגברות פעילות דאעש בחצי האי סיני, דבר שהוביל להתגברות הלחץ הצבאי המצרי נגד פעילי הטרור בחצי האי, תוך תגבור כוחות משמעותי. תגבור הכוחות אף נעשה בניגוד להסכם השלום עם מצרים, תוך הסכמה ישראלית יוצאת דופן. במסגרת שיתוף הפעולה בין שתי המדינות, תקפו מל"טים ישראלים פעילי טרור בחצי האי, תוך הסכמה מצרית ושיתוף פעולה מודיעיני קרוב.
בינואר 2019 ביקר שר האנרגיה, יובל שטייניץ, במצרים, היה זה ביקור ממלכתי ראשון של שר ישראלי מאז המהפכה ב-2011. ב-15 בינואר 2020 הודיעו שטייניץ ומקבילו המצרי, טרק אל-מולה, על תחילת ייצוא גז טבעי ממאגר לווייתן הישראלי למצרים.
ביוני 2020 אישרה הממשלה את מינוייה של אמירה אורון לשגרירת ישראל במצרים, לאחר שראש הממשלה בנימין נתניהו, כשר החוץ ב-2018, סירב לקבל אז את הצעת ועדת המינויים של משרד החוץ למנותה, וניסה למנות דמות פוליטית כשגריר במצרים, אבל ניסיון זה לא צלח. ב-2020 הביא שר החוץ גבי אשכנזי, בתיאום עם נתניהו, לאישור מינוייה בממשלה.
ב-13 בספטמבר 2021, נפגשו ראש הממשלה נפתלי בנט והנשיא עבד אל-פתאח א-סיסי בביקור פומבי ראשון זה עשור של ראש ממשלה ישראלי במצרים.
ב-8 בנובמבר 2021 נחתם הסכם "המסדיר את נוכחותם של כוחות משמר באזור רפיח, לטובת הגברת האחיזה הביטחונית של צבא מצרים באזור זה".
בפברואר 2022 נרשמה מחוות כבוד של נשיא מצרים א-סיסי לשרת האנרגיה הישראלית אלהרר. בכינוס אנרגיה בינלאומי שנערך במצרים, א-סיסי חצה את אולם מקצה לקצה, כדי לברך לשלום את אלהרר. מחווה זו יוצאת דופן לאור היחס הקריר, ולעיתים עוין, שמביעה מצרים כלפי ישראל.
במרץ 2022 סיכם ראש ממשלת ישראל, נפתלי בנט, עם נשיא מצרים, עבד אל-פתאח א-סיסי, על הרחבת הטיסות הישירות בין המדינות והשקת קו תעופה מתנב"ג לשארם א-שייח. באותו חודש נפגש בנט עם נשיא מצרים א-סיסי ויורש העצר של אבו דאבי מוחמד בן זאיד.
שגרירים.
שגרירי מצרים בישראל.