העימותים הבלתי פוסקים באזור טקסס באמצע המאה ה-19 הובילו בסופו של דבר לפריצתה של מלחמת ארצות הברית-מקסיקו, שהחלה ב-1846 והסתיימה ב-1848 עם חתימת הסכם גואדלופה אידלגו. במונחים של הסכם השלום, איבדה מקסיקו יותר מ-2.5 מיליון קמ"ר, 55% משטחה. שטח זה כלל את שטחי מדינות ארצות הברית של היום, קליפורניה, אריזונה, ניו מקסיקו, יוטה ונבדה וחלקים של קולורדו, ויומינג, קנזס ואוקלהומה. בנוסף, כל הסכסוכים בנוגע לטקסס והשטחים שבמחלקות שבין ריו גראנדה לבין נהר נואסס נפתרו.
חמש שנים לאחר מכן, השלימה רכישת גדסדן את תוואי הגבול הנוכחי בין ארצות הברית לבין מקסיקו. מטרת רכישה זו הייתה מלכתחילה ליצור שטח עבור סלילת מסילת ברזל טרנס-יבשתית. רכישה זו הותירה כ-300,000 איש שחיו בשטחים במחלוקת לשעבר, רבים מהם בעלי אזרחות מקסיקנית. בעקבות ייצובו של הגבול הנוכחי, פרחו מספר ערים לאורך גבול זה ולאזרחים מקסיקנים רבים הוענקה קרקע בחינם באזורים הצפונים של מקסיקו בתמורה לשובם וליישוב האזור.
לפני המהפכה המקסיקנית.
הסכם גואדלופה אידלגו והסכם נוסף שנחתם ב-1884 היו ההסכמים שהסדירו את תוואי הגבול, ובשניהם הותנה שמרכזו של ערוץ הריו גראנדה הוא קו הגבול, ללא קשר לשינויים בערוץ הנהר או בגדותיו. בשנים 1852–1868 סטה נתיבו של הנהר דרומה, כשהסטייה המשמעותית ביותר הייתה בעקבות שיטפון שאירע ב-1864. עד 1873 גרמה תזוזת הנהר למקסיקו לאובדן של כ-2.4 קמ"ר משטחה באזור אל פאסו - סיודאד חוארס, שעברו לשליטתה של ארצות הברית. בהסכם שנחתם ב-1963 הושב רובו של שטח זה למקסיקו במסגרת מה שנודע כמחלוקת צ'מיזל ובתמורה העבירה מקסיקו לארצות הברית שטח של 1.07 קמ"ר במקום אחר. הסכמי הגבול מנוהלים במשותף על ידי ועדת הגבול הבינלאומי והמים , שהוקמה ב-1889 כדי לתחזק את הגבול, לנהל את הקצאת מימי הנהרות בין שתי הארצות, ולטפל במימי השיטפונות ובתברואת המים. כגוף שבעבר נחשב לדוגמה לשיתוף פעולה בינלאומי, בעשורים האחרונים נמתחה ביקורת על המועצה כגוף אנכרוניסטי, שנמנע מלעסוק בסוגיות החברתיות, הסביבתיות והפוליטיות המודרניות. באופן מיוחד, סוגיות משפטיות הנוגעות לזכויות מים בעמק הריו גראנדה המשיכו לגרום למתחים בין חוואים לאורך הגבול.
פיתוחו הכלכלי של אזור הגבול בצד המקסיקני היה תלוי בעיקר בקרבה לארצות הברית, זאת בשל ריחוקו מהמרכזים הכלכליים של מקסיקו. במהלך שנות נשיאותו של פורפיריו דיאס בשנים 1876–1910, שגשגו הקהילות הסמוכות לגבול בשל קשריהן ההדוקים עם ארצות הברית ותמיכתה של ממשלת מקסיקו בהשקעות פיננסיות מארצות הברית. מסילות הברזל שנסללו קישרו את המדינות הצפוניות של מקסיקו אל ארצות הברית יותר מאשר למקסיקו עצמה והאוכלוסייה שם גדלה בשיעור ניכר. תעשיית המכרות התפתחה גם היא לאור שליטתה של ארצות הברית בה. בראשית המאה ה-20 שלטו חברות אמריקניות ב-81% מתעשיית המכרות המקסיקנית והיקף ההשקעות האמריקניות בכלכלה המקסיקנית הגיע ל-500 מיליון דולר, רבע מהן באזורי הגבול.
בחוק ההגירה של ארצות הברית משנת 1891 נקבעה הקמתן של נקודות ביקורת גבול לאורך גבול ארצות הברית–מקסיקו ולאורך גבול ארצות הברית–קנדה. בחוק ההגירה של 1917 נדרשו מקסיקנים שביקשו להיכנס לארצות הברית באופן חוקי להוכיח ידיעת קרוא וכתוב ולשלם מס. עם זאת, במהלך מלחמת העולם הראשונה, כאשר היה מחסור בידיים עובדות, הושעה יישומם של כללים אלו. בעקבות חקיקתו של חוק ההגירה של 1924 הוקם משמר הגבול של ארצות הברית.
המהפכה המקסיקנית.
המהפכה המקסיקנית, שפרצה בין השאר בשל איבה כלפי בעלות זרה על נכסים כלכליים במקסיקו, החלה ב-1910. המהפכה הגבירה את חוסר היציבות הפוליטית במקסיקו אך לא האטה באופן משמעותי את קצב ההשקעות האמריקאיות. היא גרמה לצמצום הפיתוח הכלכלי במקסיקו עצמה, ותהליך זה השתקף גם באזורי הגבול. בעוד שהתשתיות של היישובים בארצות הברית המשיכו להתפתח, החל הצד המקסיקני לסבול מהאטה משמעותית בקצב הבנייה והתחזוקה של מערכות התחבורה החשובות לפיתוח עירוני.
בנוסף לכך שהמהפכה המקסיקנית גרמה לחוסר ביטחון במקסיקו, היא גם גרמה למתחים ביחסיה עם ארצות הברית. המהפכה שנמשכה עשר שנים והסתיימה ב-1920 ומלחמת העולם הראשונה שנמשכה בין השנים 1914–1918, הובילו לקיטוב בין שתי המדינות. קרבות ופלישות לאורך הגבול גרמו לרשויות למתחים בנוגע לאבטחתו. מברק צימרמן, שדר דיפלומטי גרמני שיורט ופוענח על ידי המודיעין הבריטי, נועד לצרף את מקסיקו למלחמה נגד ארצות הברית תוך הבטחה לכבוש מחדש את השטחים שנלקחו ממנה במהלך מלחמת ארצות הברית-מקסיקו. גילויו של מברק זה השפיע על ה-FBI לנטר פעילויות חשובות ומעשי אלימות פוטנציאליים באזור הגבול. תוך עשור הובילו מעשי התגרות להפיכתם של יישובי הגבול לשדות קרב, להגבלות בנוהלי חציית הגבול, לשליחת חיילים לסיורים על הגבול ולבנייתם של גדרות ומחסומים בין יישובי הגבול. כאשר הסתיימו מעשי האיבה, מותנו המגבלות על מעבר הגבול ורוב החיילים פונו. עם זאת, הגדרות נשארו כתזכורת פיזית לפיצול בין שתי הארצות. עם חלוף השנים, גדרות ומחסומים גבוהים יותר הוקמו, שכן תשומת הלב התמקדה בעיבויו של הגבול בין ארצות הברית לבין מקסיקו.
לאחר המהפכה המקסיקנית.
הגשר הראשון שחצה את הגבול, הגשר הבינלאומי בראונסוויל ומטמורוס , נבנה ב-1910. מחסום הגבול הראשון שנבנה על ידי ארצות הברית נבנה בשנים 1909–1911 בקליפורניה, וב-1918 נבנה המחסום הראשון על ידי מקסיקו. המחסומים הורחבו בשנות ה-20 ובשנות ה-40 של המאה ה-20.
בוועידת הגדות שהתקיימה ב-1905 סוכם בין שתי הארצות שבמקרה של שינויים פתאומיים בתוואי הריו גראנדה כתוצאה משיטפונות, יוסט הגבול בהתאם לשינוי תוואי הנהר. השינויים התכופים בתוואי הנהר גרמו ליצירת ימות נפתול שהתייבשו והיו שטחי קרקע שנותקו למעשה משטחי הארץ שאליה הם היו שייכים, במיוחד בחלקו התחתון של עמק הריו גראנדה. כאשר נוצרו שטחים אלו, קיימה ועדת הגבול הבינלאומי והמים חקירה כדי לבדוק לאיזה צד הם אמורים היו להשתייך. בכל המקרים בהם בוצעו שינויים כאלו על פי החלטות הוועידה, 37 מקרים שונים בשנים 1910–1976, שטחי האדמה שהועברו היו קטנים יחסית, בין אקר אחד (כ-4000 מ"ר) ל-646 אקרים (כ-2.5 קמ"ר), ובלתי מיושבים.
הסכם התיקונים של ריו גראנדה מ-1933 סידר וייצב את קו הגבול דרך עמק אל פאסו - סיודאד חוארס המפותח. קטעי קרקע רבים הועברו בין שתי הארצות במהלך תקופת בנייה שבוצעה בשנים 1935–1938. בסופו של תהליך זה הסתכמו השטחים שהעבירו כל אחת מהארצות זו לזו באופן שווה.
בהסכם הגבול של 1970 הועבר שטח ליד פרסידיו והידלגו שבטקסס ממקסיקו לארצות הברית לצורך כריית תעלות לוויסות השיטפונות. בתמורה העבירה ארצות הברית למקסיקו שטחי אדמה אחרים, כולל חמישה שטחי קרקע ליד פרסידיו, אזור אורקון והאי ביבר שליד העיר רומא שבטקסס. ב-24 בנובמבר 2009 העבירה ארצות הברית לידי מקסיקו שישה איים בערוץ הריו גראנדה. באותה עת העבירה מקסיקו לארצות הברית שלושה איים ושני איי נפתול מיובשים. העברה זו, שהדיונים עליה נמשכו עשרים שנה, הייתה היישום הראשון של סעיף 3 של הסכם הגבול של 1970.
מעברי גבול.
גבול ארצות הברית–מקסיקו הוא הגבול בו מספר החציות הוא הגבוה בעולם, עם כ-350 מיליון חציות חוקיות מדי שנה. לאורך הגבול פועלים 48 מעברי גבול, בתוכם 330 שערי מעבר. בשערי מעבר אלו מתבצעת בדיקת המטלטלים של העוברים בהם. מעברי הגבול הם למעבר כלי רכב, הולכי רגל, רכבות ומעבורות. אוכלוסיית מחוזות ארצות הברית והמועצות האזוריות של מקסיקו הצמודים לגבול מסתכמת בכ-12 מיליון איש.
מעבר הגבול טיחואנה סן יסידרו.
מעבר הגבול סן יסידרו פועל בין פרבר סן יסידרו של סן דייגו, קליפורניה, לבין טיחואנה, באחה קליפורניה. כ-50,000 כלי רחב וכ-25,000 הולכי רגל עוברים במעבר מדי יום. מעבר גבול זה הוא הקצה של כביש בין-מדינתי 5. ב-2018 עברו במעבר גבול זה 9.43 מיליון הולכי רגל, 14.5 מיליון כלי רכב פרטיים ו-32,058 אוטובוסים. בין אלו הנכנסים לארצות הברית דרך מעבר הגבול כלולים אזרחים אמריקאים שמתגוררים במקסיקו ולומדים בבתי ספר בארצות הברית.
לאורך החוף של באחה קליפורניה קיימות שכונות של אמריקאים שמתגוררים בטיחואנה, ברוסריטו ביץ' ובאנסנדה, ושנוסעים מדי יום למקום עבודתם בארצות הברית. נוסף אליהם נכנסים מדי יום לארצות הברית דרך המעבר אזרחים מקסיקנים רבים שעובדים בארצות הברית.
זמן ההמתנה הממוצע לחציית הגבול הוא כשעה. אלפי כלי הרכב שעוברים במעבר הגבול מדי יום גורמים לזיהום אוויר בסן יסידרו ובטיחואנה. פליטת פחמן חד-חמצני ושאר מזהמים הנפלטים ממכוניות נקשרו לסיבוכי בריאות כמו מחלות לב, סרטן הריאה, מומי לידה, מוות מוקדם, אסתמה ומחלות נשימה אחרות. שיעור תאונות הדרכים הגבוה וזמני ההמתנה הארוכים משפיעים על בריאות הנפש, רמות הלחץ וההתנהגות התוקפנית של אנשים שעוברים במעבר הגבול לעיתים תכופות. על מעבר הגבול קיימת שמירה הדוקה, הוא מופרד על ידי שלוש חומות, צוותי משמר הגבול וסוכני אכיפת מכס והגירה.
יוזמת הנסיעות של חצי הכדור המערבי.
בסוף 2006 הודיעה המחלקה לביטחון המולדת של ארצות הברית על כלל הנוגע לדרישות זיהוי חדשות לאזרחים אמריקאים ולזרים הנכנסים לארצות הברית שיישומו החל מ-23 בינואר 2007. נוהל זה היה השלב הראשון ב"יוזמת הנסיעות של חצי הכדור המערבי" והוא הגדיר תשעה סוגים של אמצעי זיהוי:
באוגוסט 2015 החלה מקסיקו ליישם נוהל על פיו כל האזרחים הזרים המתכננים להישאר במקסיקו למשך זמן של יותר משבוע או נוסעים בענייני עסקים, יציגו דרכון בכניסתם למדינה וישלמו אגרה של 330 פסו (21 דולר).