בליל 7 בספטמבר 1996 חזר טופאק מקרב איגרוף של מייק טייסון חברו ב-MGM Grand לאס וגאס. כאשר עזב את מקום הקרב, אחד ממקורביו של שוג נייט (מנכ"ל Death Row Records) הבחין באורלנדו "בייבי ליין" אנדרסון, חבר כנופיית קריפס בלובי של ה-MGM Grand והודיע לשאקור. לאחר מכן שאקור החל להתקיף את אנדרסון. שוג נייט ואנשיו של שאקור סייעו לו בתקיפת אנדרסון והקטטה נקלטה במצלמות האבטחה של בית המלון. מוקדם יותר באותה השנה, אנדרסון וחבריו מכנופיית קריפס שדדו חבר פמליה של Death Row בחנות בניו יורק. לאחר התקיפה נסע שאקור לפגישה עם שוג נייט במועדון 662 שבבעלות Death Row (הידוע כיום כמסעדה). הוא נסע ב-BMW שחורה כחלק משיירה גדולה שכוללת רבים מפמלייתו של שאקור.
בשעה 22:55 לערך הגיעו טופאק ושוג לצומת ועצרו ברמזור אדום לצד מעריץ שהבחין בהם, המעריץ היה מצויד במצלמה וצילם אותם, התפתחה שיחה קצרה וטופאק אף הזמין את המעריץ למועדון 662. בסביבות 23:00-23:05 טופאק ושוג נייט נעצרו בשדרות לאס וגאס בגלל מוזיקה רועשת מדי ללא לוחיות רישוי. הלוחיות נמצאו בתא המטען של המכונית ולאחר כמה דקות הם שוחררו ללא קנס. בשעה 23:10 בערך בזמן שעצרו בעוד רמזור אדום סמוך לצומת מול בית מלון, כלי רכב שבו ישבו שתי נשים עצר מימינם. שאקור שהיה מבעד לחלון החליף מספר מילים עם הנשים והזמין אותן למועדון 662. בסביבות השעה 23:15, מכונית קדילאק לבנה עם 4 דלתות מדגם חדיש עם מספר לא ידוע של נוסעים הסתובבה, עצרה וצרור יריות נורה על טופאק מבעד לחלון. 4 כדורים פגעו בחזה, באגן, בידו הימנית ובירך של טופאק. באחד הסיבובים של המכונית, שאקור נפגע בריאה הימנית שלו מרסיסי הזכוכית שנשברה ושוג נייט נפגע בראשו, אם כי הוא חשב שהכדור שרט אותו. לפי דברי שוג נייט, קליע אחד נתקע בגולגולתו, אך דו"ח רפואי סותר את ההצהרה הזאת.
באותו הזמן שומר הראש של טופאק היה מאחוריו ברכב אחר עם ארוסתו של שאקור באותו זמן, קידאדה אן-ג'ונס. שומר הראש פרנקל אלכסנדר מסר שהוא עמד לנסוע ברכב עם שאקור ושוג נייט, אך שאקור ביקש ממנו לנסוע ברכב של קידאדה ג'ונס כי הם היו שיכורים מדי והיו צריכים רכב נוסף שישגיח מאחוריהם. זמן קצר לאחר התקיפה, כתב שומר ראשו של שאקור בביוגרפיה "Before I Wake", כי אחת ממכוניות השיירה נסעה אחרי התוקף, אך הוא מעולם לא שמע מהאנשים ששהו במכונית זו לאחר התקיפה.
לאחר שהגיעה לזירה, לקחה המשטרה את שוג נייט ואת שאקור שנפצע אנושות למרכז הרפואי האוניברסיטאי. על פי ריאיון עם אחד מחבריו הקרובים ביותר של שאקור - במאי הקליפים גוֹבּי רחימי - בזמן ששאקור היה בבית החולים, הוא התבשר מעובד שיווק ב-Death Row כי היורים התקשרו לחברת התקליטים ושלחו איומים לשאקור, בטענה שהם הולכים לשם כדי "לחסל אותו". כששמע זאת, גובי הזעיק מיד את משטרת לאס וגאס, אך במשטרה טענו שיש מחסור בשוטרים ואף אחד לא יכול להישלח. למרות זאת, היורים מעולם לא הגיעו לשם. בבית החולים סומם שאקור בכבדות בתרופת הרגעה וחובר למכשירי החייאה, אך ניסה לקום שוב ושוב מהמיטה, ולכן הועבר לבסוף למצב של תרדמת מלאכותית באמצעות ברביטורט.
למרות סדרת ניתוחים במרכז טראומה (שבו נכשל ניתוח הסרת הריאה הימנית), טופאק קיבל טיפול קריטי בעל סיכויים של 50% הצלחה. גובי עזב את המרכז הרפואי לאחר שהודיעו לו שמצב ההתאוששות של שאקור עלה בלילה השישי ב-13%, אך בצהריים ב-13 בספטמבר 1996 נפטר שאקור מדימום פנימי. הרופאים ניסו להחיות אותו, אך ללא הצלחה כי לא הצליחו לעכב את הדימומים. אמו, אפני שאקור הורתה לרופאים להפסיק בניסיונותיהם להחיות אותו. מותו נקבע בשעה 16:03 כאשר הסיבה הרשמית למותו הייתה כאמור כשל נשימתי והפסקת תפקוד של הלב והריאות. גופתו של שאקור נשרפה וחלק מהאפר שלו עורבב עם מריחואנה. חברי הכנופיה של טופאק Outlawz עישנו את התערובת.
עם הידיעה על מותו מאות אבלים הופיעו בבית החולים, וכל תעשיית הבידור התאבלה על מותו, במיוחד כי לא היו גורמים מובילים בפרשה. רבים האמינו כי מותו היה בסופו של דבר ששלהב את היריבות בין החוף המזרחי למערבי, וכי תופחת האלימות בין אנשים שחורים. למרות זאת, כשישה חודשים לאחר המקרה נרצח הנוטוריוס בי. איי. ג'י. בנסיבות דומות לרצח שאקור כשנורה במכוניתו על ידי מכונית חולפת. רוצחיו של ביגי, בדומה לרוצחיו של שאקור, לא התגלו מעולם.
חקירת הרצח.
בשל חוסר ההתקדמות של רשויות אכיפת החוק לגבי חקירת הרצח, חקירות עצמאיות רבות העלו תאוריות. בגלל היריבות המרה שהייתה בין שאקור לביגי סמולס (שנרצח במרץ 1997), עלו ספקולציות רבות על האפשרות של מעורבות ביגי. ביגי, מקורביו ומשפחתו הכחישו את כל ההאשמות. בשנת 2002, עיתון הלוס אנג'לס טיימס פרסם סיפור זוכה פרס פוליצר שבו חקר העיתונאי צ'אק פיליפס את נסיבות הרצח וטען כי חשף ראיות שמפלילות את ביגי ואת אורלנדו אנדרסון וכנופיית קריפס במקרה הרצח. פיליפס צטט מקורות אנונימיים שביניהם חבר כנופיה שטען כי לביגי יש קשרים עם קריפס ולעיתים קרובות הוא שכר אנשים ממנה למטרת אבטחה במהלך הופעות של החוף המערבי. בשנת 2008 דווח כי המסמכים עליהם הסתמך פיליפס מזויפים, ופחות מחמישה חודשים לאחר מכן עזב פיליפס את הלוס אנג'לס טיימס.
משפחתו של ביגי הגישה תיעוד ב-MTV שמראה שבזמן הירי ביגי היה באולפן הקלטות בניו יורק. מנהלו ווין בארו ועמיתו הראפר ג'יימס לויד הכחישו בפומבי את הטענה שהיה מעורב במותו של שאקור. המהומות הרבות בנוגע לנוטוריוס ולטופאק תפסו את תשומת הלב של במאי הסרטים האנגלי ניק ברומפילד, שיצר סרט תיעודי בשם "Biggie &amp; Tupac" שהציג את החברות הטובה שהייתה בין טופאק וביגי עד למוות של שניהם. חבר כנופיית Outlawz שהיה חבר ילדות של שאקור, יאקי קדאפי, היה באזור בזמן שטופאק נורה ואמר לשוטרים כי הוא יוכל לזהות את התוקפים, אך נמצא מת בדירתו כחודשיים מאוחר יותר. נסיבות מותו של יאקי קאדפי עדיין אינן ברורות, אך יש הקושרים אותן לנסיבות מותו של שאקור וטוענים כי הוא מת בשל כך שידע את זהות אלה שהתנקשו בחיי שאקור.
מורשת.
סגנון השירה והפילוסופיה של שאקור מוטבעים אצל אמריקאים רבים, אפרו אמריקאים, וישויות עולמיות (כולל את הפנתרים השחורים, הלאום, השוויון והחירות של האנשים השחורים). אלבום הבכורה שלו 2Pacalypse Now חשף את הצד החברתי של שאקור. באלבום זה תקף שאקור את חוסר הצדק החברתי, העוני והאלימות המשטרתית בשירים "Part Time Mutha", "Brenda's Got a Baby", ו-"Trapped". סגנונו באלבום הזה הושפע רבות מהתודעה האפרוסנטיזמית (השפעת אנשים אפריקאים בתרבות) החברתית ששררה בשנות השמונים המאוחרות בתחום ההיפ הופ.
מעריציו של טופאק חשים כי הוא ביטא את שרבים הרגישו, וכי כל אחד, ללא כל קשר לצבע עורו, יכול עדיין, שנים לאחר מותו, להזדהות עם המילים בשיריו. טופאק נבדל מראפרים אחרים בכך שידע לעורר במאזיניו רגש. הראפ שלו לא היה רק כוחני ומילטנטי נוסח NWA או Public Enemy, ולצד שירים אלימים, שבהם הוא מתאר כיצד הוא רוצח את אויביו, כתב טופאק גם שירים רגישים יותר, כמו, למשל, "Dear Mama" וגם "Keep your head up" שהביעו כבוד לנשים השחורות. במקביל, המשיך לעורר את האגרסיביות האגדית שלו בשירים מהאלבום המצליח שלו "Strictly 4 My N.I.G.G.A.Z.". הוא המשיך להצדיע לקבוצה שבה הוא הופיע בעברו, Digital Underground, שאותם אירח בסינגל "I Get Around".
לאורך הקריירה שלו, ניתן היה לראות בכל אלבום את התוקפנות שהתגברה בכל האלבומים של שאקור. אספקט נוסף שבלט אצל טופאק הוא מוסר העבודה שלו. גם מתנגדיו לא יכולים שלא להתפעל ממפעל חייו, שנגדע באבו. במשך קריירה שנמשכה 6 שנים, הספיק יותר ממה שמרבית האמנים מספיקים בכל חייהם. בין האלבום הראשון שיצא ב-1991 ועד להרצחו ב-1996 הספיק טופאק להוציא 6 אלבומים, אחד מהם הוא אלבום ההיפ הופ הכפול הראשון (All Eyez on Me). יותר מחמישה עשר אלבומים נוספים יצאו לאחר מותו (3 מהם כפולים). הוא שיחק ב-7 סרטים וצילם עשרות וידאו קליפים לערוצי המוזיקה. אנשים שעמם עבד מספרים כי היה מבלה ימים באולפן, ואף ישן שם. הספק העבודה שלו היה כזה, שהיו לילות שבהם הוא היה כותב ומקליט 3–4 שירים בלילה. הוא הפיק אלבומים שלמים במהירות רבה, לדוגמה את אלבומו הכפול All Eyez on Me הקליט בשבועיים בלבד.
לאור המספר הגדול של אלבומים חדשים שיצאו לאחר מותו, רבים מכנים אותו "המת הפורה ביותר", ויש גם הטוענים כי רציחתו בוימה והוא למעשה עדיין בחיים.
חיים אישיים.
שאקור אהב לקרוא. הוא קיבל השראה ממגוון רחב של סופרים, ביניהם ויליאם שייקספיר, ג'ובראן ח'ליל ג'ובראן, סון דזה, מיכאיל באקונין, כשהבולט ביניהם היה ניקולו מקיאוולי. שאקור מעולם לא הצהיר על דבקות בדת מסוימת, אך המילים שלו בשירים כמו "Only God Can Judge Me" ומפיוטים שחיבר טופאק כמו מהאלבום "The Rose That Grew from Concrete" עולה כי הוא האמין באלוהים. אנליסטים רבים מתארים אותו כדאיסט.
שאקור נישא לקיישה מוריס באפריל 1995, והתגרש ממנה במרץ 1996.
בשנת 2015 אישרה מדונה כי הייתה במערכת יחסים עם שאקור.
בחודשיו האחרונים התארס לזוגתו, קידאדה ג'ונס, בתם של המוזיקאי המפורסם קווינסי ג'ונס והשחקנית היהודייה פגי ליפטון. קידאדה נותרה לצדו בימיו האחרונים בבית החולים עד לפטירתו ואף קעקעה את דמותו על זרועה לאחר מכן.
לאחר מותו.