ניצחונותיו של קרל במלחמות שהתחוללו באיטליה הציתו את החשש כי הוא ישאף להשיג כוח גדול אף יותר. האפיפיור קלמנס השביעי, שעד אותו הזמן לחם לצידו של קרל, איחד כוחות עם צרפת ועם המדינות האיטלקיות כנגד הקיסר ההבסבורגי במלחמת הליגה של קוניאק. ב-1527, לקרל נמאס מהתערבויותיו של האפיפיור במה שנראה בעיניו כעניינים חילוניים לגמרי ובזז את רומא. מהלך זה הביש את האפיפיוריות עד כדי כך שקלמנס, והאפיפיורים שירשו אותו היו זהירים הרבה יותר בהתערבות בענייני חוץ חילוניים. ב-1533, סירב קלמנס לבטל את נישואיו הראשונים של הנרי השמיני, מלך אנגליה לדודתו של קרל, מהחשש לפגוע בקיסר ולהסתכן בבזיזתה בשנית של רומא. הסכם ברצלונה בין קרל לאפיפיור ב-1529, ביסס יחסים לבביים יותר בין האפיפיוריות לבית הבסבורג. ספרד מונתה בפועל למגנה של הנצרות הקתולית, וקרל מונה למלך איטליה בתמורה להתערבותו בהפלתה של פירנצה.
ב-1528, אנדריאה דוריה חבר לקרל כנגד צרפת, על מנת להרחיקה מאיטליה ולהשיב את עצמאותה של ג'נובה. באותה השנה הוענקה לקרל ההלוואה הראשונה מבין רבות שקיבל מהבנקים הגנואים.
ב-1534, הכריז פרנסואה על בריתו חסרת התקדים עם הסולטאן העות'מאני, סולימאן הראשון, וכבש את העיר הספרדית ניס, בשיתוף עם הכוחות העות'מאניים. הנרי השמיני, מלך אנגליה, הצטרף לקרל במלחמתו בצרפת. על אף תבוסת הצבא הספרדי בקרב קרסול שנערך בפיימונטה, לצרפתים לא היה סיכוי ממשי לכבוש את מילאנו הספרדית, בעוד הם נוחלים הפסדים קשים להנרי השמיני מצפון. ולפיכך, הסכימו הצרפתים לתנאי הסכם עוינים. האימפריה האוסטרית, בהנהגתו של אחיו הצעיר של קרל, פרדיננד, המשיכו להילחם בעות'מאנים במזרח, בעוד קרל פנה לטפל בבעיה קשה לא פחות - ברית שמלקלדן.
מאבקי הדת באימפריה הרומית הקדושה.
ברית שמלקלדן חברה לצרפת, על אף היותה מדינה קתולית, ומאמצים שונים ברחבי גרמניה לערעור הברית נכשלו. כניעתו של פרנסואה לגרמניה, הובילה לפרישתו מן הברית, וקרל ניצל את ההזדמנות הזו. תחילה, ניסה את דרך המשא-ומתן בוועידת טרנטו ב-1545, אך ההנהגה הפרוטסטנטית חשה מאוימת בפני עמדתם של הקתולים בוועדה. ולכן, הם יצאו למלחמה השמלקלדית, כשבראשם הנסיך הסקסוני מאוריץ. בתגובה, פלש קרל לגרמניה בראש צבא ספרדי-הולנדי משולב, ברצון להשיב את השלטון האימפריאלי באזור. קרל הסב מפלה גדולה לצבא הפרוטסטנטי בקרב מילברג ב-1547, וב-1555, הוא חתם על שלום אאוגסבורג עם המדינות הפרוטסטנטיות, והשיב את הסדר על כנו בגרמניה. בהסכם הוסכם כי "זה אשר לו סמכות השלטון, לו סמכות קביעת הדת" (בלטינית: Cuius regio, eius religio), מכאן נבע כי הנסיכים הגרמנים יכולים לקבוע האם דת השטח שבשליטתם תהיה קתולית או פרוטסטנטית, ובכך היה למעשה אישור מחדש של עצמאות הנסיכים בשטחם. התערבותו של קרל בגרמניה תייגה אותו כמגנה של הנצרות הקתולית.
מפלתה של צרפת.
ב-1556 ויתר קרל על השלטון בכל האזורים בהם שלט ופרש למנזר. את האימפריה הספרדית (ספרד, מושבותיה מעבר לים, ארצות השפלה, שטחים במזרח צרפת, את דרום איטליה ואת סרדיניה) הוריש לבנו פליפה, יורשו החוקי היחיד, ואת האימפריה הרומית הקדושה הוריש לאחיו פרדיננד, אשר גם היה השליט של אוסטריה. בעיניו של פליפה, הייתה קסטיליה בסיסה של האימפריה שלו, אך אוכלוסייתה של קסטיליה (שהייתה כ-⅓ מזו של צרפת), לא יכלה לתמוך צבאית באימפריה שלו. כשפליפה נישא למרי הראשונה, מלכת אנגליה, הפכה אנגליה לבעלת בריתה של ספרד.
ספרד עוד לא הייתה במצב של שלום עם שכנותיה, וכשאנרי השני, מלך צרפת עלה לשלטון ב-1547, הוא חידש את מלחמותיו עם ספרד על מנת לבסס את שליטתו באיטליה ובאירופה כולה. הצרפתים ערכו פשיטה מוצלחת על לוריין אך נכשלו בניסיון לכבוש את טוסקנה בקרב מרקיאנו ב-1554. ב-1556 עלה פליפה לשלטון לאחר פרישתו של אביו. הוא פתח במלחמה אגרסיבית בצרפת, כשהוא רומס, בשיתוף עם דוכס סבויה את הצבא הצרפתי בקרב סן-קנטן שבפיקרדיה ב-1557, וכשהוא מנצח את אנרי שנית בקרב גראבלין. הצטרפותה של אנגליה למלחמה ב-1558, גרמה לה לאבד את עיר הנמל קאלה. בשלום קאטו-קמברזי שנחתם בתום המלחמה בשנת 1559, ויתר אנרי על כל תביעותיו באיטליה, בתמורה להכרה בשליטתו בקאלה ובלוריין. במהלך חגיגות השלום בין צרפת לספרד נהרג אנרי מחוד חנית תועה. צרפת הוכתה בתוהו ובבלאגן במהלך שלושים השנים הבאות - מלחמות אזרחים ומתיחות אזרחית (מלחמות הדת בצרפת). דעיכתה של צרפת הותירה את ספרד ואת בית הבסבורג לבדה במשחק הכוחות באירופה. חופשיה מהתנגדות צרפתית ממשית, ספרד הייתה בשיאה מבחינת חוזקתה וגודלה הטריטוריאלי עד לשנת 1643.
המאבקים באירופה בתקופתו של פליפה השני.
תקופת הרוגע בספרד הייתה קצרת ימים. ב-1556, פריצתן של מהומות פרוטסטנטיות בארצות השפלה גרמו לפרננדו אלברס דה טולדו דוכס אלבה השלישי לפלוש אליהן על מנת להשיב את הסדר על כנו. ב-1586, הוביל וילם השתקן מהפכה כושלת לסילוקו של פרננדו מארצות השפלה. קרבות אלו נחשבים ליריית הפתיחה של מלחמת שמונים השנה בין הולנד לספרד, אשר בסופה הוכרה עצמאותה של הולנד מספרד. הספרדים, להם היה רווח כלכלי משמעותי מחזקתם בהולנד, ובייחוד מעיר הנמל אנטוורפן, היו חייבים לעשות צעדים להשבת הסדר למקום ולהבטחת שליטתם בו. ב-1572, החלו קברניטים ומלחים הולנדים לכבוש מספר ערי חוף בהולנד, להצהיר על שיוכם לוילם, ולהוקיע את ההנהגה הספרדית.
עבור ספרד, הפכה המלחמה לביצה ארוכה ומתישה. ב-1574, הצבא הספרדי נהדף מהמצור שהטיל על העיר ליידן, לאחר שההולנדים שברו את סוללות ההגנה שלהם ואת הסכרים אשר הגנו על המישורים הנמוכים בארצם, וגרמו לשיטפונות וסחיפות ענק בנתיבו של הצבא הספרדי. ב-1576, בעקבות עומס כלכלי שנוצר מהמלחמה בארצות השפלה, מהחזקתו של הצי שניצח בקרב לפנטו, ובעקבות האיום הגובר מצד הפיראטים באוקיינוס האטלנטי, אשר הפחית את הכנסותיו מהקולוניות באמריקה, הכריז פליפה על פשיטת רגל. צבאו של פליפה פתח במרד זמן לא רב לאחר מכן - הוא כבש את אנטוורפן ובזז את ארצות השפלה הדרומיות. בעקבות ביזתם של חייליו של פליפה, הצטרפו מספר מוקדים בארצות השפלה הדרומיות הנייטרליות למרד. ב-1579, הספרדים פייסו את ארצות השפלה הדרומיות באיחוד אראס, שנחתם בין הצדדים, בו נשבעו ארצות השפלה הדרומיות נאמנות לפליפה. בתגובה, חתמו ארצות השפלה הצפוניות על איחוד אוטרכט, כברית בין הארצות הצפוניות נגד ספרד. הארצות הצפוניות הכריזו באופן רשמי על עצמאותן ב-1581, בחקיקתו של חוק ההתכחשות.
תחת חסותו של איחוד אראס, ארצות השפלה הדרומיות (כיום בוולוניה, נור-פה דה קאלה ופיקארדי), הביעו נאמנות לפליפה, והכירו בשלטונו של בא-כוחו, יוהאן מאוסטריה. שקט מקומי זה בא יחד עם ההזדמנות לחזק את כוחו של פליפה, כשב-1580 נהרג אחרון המלכים משושלת המלוכה בפורטוגל במערכה במרוקו - אנריקה, מלך פורטוגל. פליפה הכריז על תביעותיו לכתר הפורטוגזי, וביוני אותה השנה, שלח את הדוכס מאלבה לליסבון לאשש את ירושתו. שלטונו של פליפה התקבל באהדה רבה יותר בליסבון מאשר ברוטרדם, והאימפריות המאוחדות של ספרד ופורטוגל הניחו בידיו של פליפה כמעט את כל שטחי העולם החדש, יחד עם רשת המסחר הפורטוגזית הענפה באסיה ובאפריקה. פליפה אף העביר את בירתו לליסבון למשך תקופה קצרה, על מנת לחזק את שלטונו בפורטוגל, וב-1582, השיב אותה למדריד.
השלטון בפורטוגל דרש כוחות צבא רבים על מנת לשמור עליה תחת שליטה ספרדית, אך באותה תקופה ספרד עוד התאוששה מפשיטת הרגל של 1576. לאחר שהוצע פרס גדול על ראשו של וילם השתקן, הוא נרצח על ידי מתנקש קתולי ב-1584. לפי ציפיותיהם של הספרדים, מותו של מנהיג המהפכה ההולנדית היה אמור להביא סוף למלחמה. אך ב-1586, אליזבת הראשונה, מלכת אנגליה, שלחה תגבורת להמפכה ההולנדית הפרוטסטנטית, והפיראט האנגלי פרנסיס דרייק ביצע מתקפות רבות על ספינות המסחר הספרדיות בים הקריבי ובאוקיינוס האטלנטי, כשהבולטת ביניהן הייתה המתקפה על קדיס. ב-1588, בתקווה למנוע התערבות אנגלית נוספת במערכה, שלח פליפה את הארמדה הספרדית למתקפה באנגליה. יתרון מזג האוויר, בשילוב עם הספינות המחומשות והקלות לניווט של אנגליה, יחד עם האזהרות המוקדמות מפי המרגלים שלהם בהולנד, הובילו להפסד של הארמדה. כישלונה של הארמדה האנגלית לפלוש לספרד ופורטוגל ב-1589, הוביל לנקודת המפנה במלחמה האנגלו-ספרדית. הספינות הספרדיות הצליחו להעביר יותר סחורות מאמריקה לספרד, והמתקפות האנגליות נחלו כישלונות רבים.
לאחר מותו של אנרי השני, מלך צרפת, השקיעה ספרד את משאביה במלחמות הדת בצרפת. ב-1589, נהרג אחרון מלכי שושלת ולואה, אנרי השלישי, מלך צרפת. יורשו, אנרי הרביעי, מלך נווארה, אשר היה הראשון לשלוט בצרפת משושלת בית בורבון, ניצח בקרבות מפתח נגד הליגה הקתולית בארק (1589), ובאיברי (1590). על מנת למנוע מאנרי להפוך למלך צרפת, פליפה חילק את צבאו בארצות השפלה ופלש לצרפת ב-1590.
הפיוס עם מדינות אירופה בתקופתו של פליפה השני.