המשפחה יצרה קשרי חיתון גם עם משפחות חשובות ומכובדות בסוריה ובלבנון.
בשלהי התקופה העות'מאנית, עם גבור הצפיפות בין חומות ירושלים והאצת תהליך היציאה מן החומות, החלו בני חוסייני אמידים להתיישב באזור שמצפון לעיר העתיקה, בגדתו המערבית של ואדי אל-ג'וז בסמוך לדרך שכם (בואכה שייח' ג'ראח, שהוקמה בהמשך). באזור זה, שזכה לכינוי "שכונת החוסיינים", בנו בתי מידות מפוארים על אחוזות רחבות ידיים. בין הבולטים בבתים אלה המוכרים כיום הם ביתו של רבאח אל-חוסייני (שבשנת 1870 היה ראשון מבני המשפחה לצאת מחומות העיר) הידוע כיום כמלון "אמריקן קולוני", ביתו של איסמאעיל מוסא אל-חוסייני הידוע כיום כ"אוריינט האוס", ביתו של סלים אל-חוסייני שנודע אז כ"דאר חוסייני" וכיום כ"דאר א-טיפל אל-ערבי" (בית הילד הערבי) שנבנה ב-1882, וביתו של חג' אמין אל-חוסייני, שנבנה מאוחר יותר בשטח שנקרא "כרם המופתי" וידוע כיום כ"מלון שפרד". רבים מבתי הפאר בשכונה נמצאים עד היום בבעלות בני חוסייני וצאצאיהם.
בשנים 1908–1912 אחד משלושת צירי מחוז ירושלים בפרלמנט העות'מאני היה סעיד אל-חוסייני. ערב בחירתו, הבטיח להיאבק נגד קניות הקרקע של היהודים, אולם בשיחות עם גורמים יהודים טען שעמדתו האנטי-ציונית נובעת אך ורק מרצונו להיות פופולרי בדעת הקהל הערבי. הוא המשיך לכהן בפרלמנט עד 1914. במרץ-אפריל 1920 כיהן לזמן קצר כשר החוץ בממשלתו של עלי רדא אל-רכאבי, שהוקמה עם ההכרזה על הממלכה הערבית של סוריה.
לדברי איתמר בן-אב"י, כמה מבני משפחת אל-חוסייני ביקרו בתקופת ילדותו בביתה של משפחת אליעזר בן-יהודה.
בתקופת מלחמת העולם הראשונה ובעת כיבוש ירושלים בידי הבריטים, עמד בראשות העיר חוסיין אל-חוסייני שהיה מוערך על הקהילות השונות בעיר, והוא זה שמסר את כניעת העיר לידי הכוחות הבריטים בראשות הגנרל אדמונד אלנבי.
תקופת המנדט הבריטי.
מתחילת הכיבוש הבריטי של ירושלים במלחמת העולם הראשונה, סייע המופתי כאמל אל-חוסייני לשלטונות הבריטיים ביצירת הקשרים עם האוכלוסייה והקל על הציבור המוסלמי את הסתגלותו לשלטון מעצמה נוצרית. הבריטים גמלו על כך וכינו אותו בתואר "המופתי הגדול", תואר שלא היה קיים לפני כן בארץ ישראל, וראו בו את "נציג האסלאם בפלשתינה".
בתקופת המנדט הבריטי נשמר מעמדה של המשפחה. הבריטים המשיכו את המסורת של קודמיהם העות'מאניים, של טיפוח משפחות חזקות מקומיות ושילובן בממשל ובמנהל המקומיים. מספרם של בני חוסייני בעיר באותה עת מנה מאות אחדות בחלוקה למספר ענפים, ויחד עם ענפי משפחה שנשאו שמות אחרים, מנו החוסיינים אלפים אחדים. בני חוסייני מילאו משרות בכירות במנגנון השלטוני והאדמיניסטרטיבי הבריטי.
עם מותו של חוסיין אל-חוסייני, מינה השלטון הבריטי לראש עיריית ירושלים את אחיו הגדול, מוסא כאזם אל-חוסייני, במרץ 1918.
מוסא כאזם נחשב במשך שנים רבות ל"ראש המשפחה".
ב-1918 הוקמו בירושלים שתי אגודות אנטי-ציוניות שדגלו ברעיון אחדות פלסטין עם סוריה: "המועדון הספרותי" ("אל-מונתדא אל-אדבי"), שהנהלתה הורכבה ברובה מבני משפחת נשאשיבי, ו"המועדון הערבי" ("א-נאדי אל-ערבי") הפרו-בריטי, שאמין אל-חוסייני היה נשיאו ומנהיגיו ופעיליו באו בעיקר מצעירי משפחת חוסייני המורחבת. הזהות במטרות בין שני הארגונים הביאה לשיתוף פעולה ביניהם באירועים הפוליטיים המרכזיים בשנת 1919 ותחילת 1920. ב-1920 פרצה מחלוקת פנימית בין צמרת "המועדון הספרותי" לבין קבוצת חברים שהיו מקורבים לחוגי "המועדון הערבי". ארגון זה הורה לחבריו להצטרף למועדון הספרותי כדי להשתלט עליו, ובעקבות זאת הוא שותק ונוצר קרע בין הצמרת שלו לרבים מחבריו שתמכו ב"מועדון הערבי".
באפריל 1920 פיטר מושל מחוז ירושלים, רונלד סטורס, את מוסא כאזם ממשרת ראש עיריית ירושלים, בשל נאומו הפוליטי המסית בפני חוגגי נבי מוסא. חגיגות אלה הסתיימו באותה שנה באירועי הדמים שנודעו ביישוב כמאורעות תר"פ. במקומו מונה ראע'ב נשאשיבי המתון. לאחר מכן עמד מוסא כאזם בראש רוב הוועידות הערביות הלאומיות בשנות ה-20 ואף היה ראש הוועד הפועל הערבי.
בתקופה זו, בה החלה לצמוח התנועה הלאומית הפלסטינית, גאתה היריבות המרה בין משפחת חוסייני למשפחת נשאשיבי, והתחרות בינן השתלטה על החיים הציבוריים הפלסטיניים. המשפחות נאבקו ביניהן על מינויים במועצה המוסלמית העליונה, בראשות ערים, וכן על ייסוד בנקים, אגודות מקצועיות ומיזמי פיתוח שונים. בעוד משפחת חוסייני ייצגה קו לאומני קיצוני ומיליטנטי, ייצגו הנשאשיבים קו לאומי מתון ונוח יותר לשלטונות הבריטיים.
סביר להניח שמשרתו של מוסא כאזם כראש עיריית ירושלים מיתנה את עמדת המשפחה כלפי השלטון הבריטי, משום שלאחר פיטוריו הפך "המועדון הערבי" לגורם הקיצוני נגד השלטון. המחלוקת הגדולה בין שתי המשפחות ליוותה את הפוליטיקה הפלסטינית לאורך כל תקופת המנדט.
הנציב העליון הבריטי הראשון, הרברט סמואל, החליט להמשיך את המסורת של מינוי בן משפחת חוסייני למשרת המופתי של ירושלים, וב-1921, זמן קצר לאחר כניסתו לתפקיד, מינה לתפקיד את חג' אמין אל-חוסייני - אחיו למחצה של המופתי הקודם כאמל אל-חוסייני (שניהם בניו של המופתי שקדם להם טאהר אל-חוסייני), אולם סירב להעניק לו את התואר "המופתי הגדול", כפי שניתן לאחיו. המופתי אמין אל-חוסייני התגלה במהרה כלאומן קיצוני, שעל רקע היריבות עם משפחת נשאשיבי הקצין עוד יותר את עמדותיו הלאומניות, תוך שילוב סוחף ביניהן לבין קנאות דתית קיצונית. את מאמציו מיקד בהסתה גוברת והולכת נגד הציונות ולסיכול מה שכינה המזימה היהודית להשתלט על המקומות הקדושים לאסלאם בירושלים ובעיקר הר הבית. דרשותיו והטפותיו, ששילבו פסוקי קוראן עם הסתה אנטי-ציונית, זכו לאוזן קשבת בציבור הערבי בארץ ישראל ובעולם הערבי בכלל, ומעמדו שלו ושל משפחת חוסייני כמובילי מנהיגות לאומנית ערבית גבר והלך. על רקע ההסתה נגד היהודים ומעמדו המתחזק של חוסייני, פרצו ב-1929 מאורעות תרפ"ט.
משפחת חוסייני שלטה במועצה המוסלמית העליונה, שהייתה הגוף היציג של ערביי ארץ ישראל בפני ממשלת המנדט ושימשה כעין ממשלה של ציבור זה. נשיא המועצה ("רָאִיס אל-עֻלָמָא"; ראש החכמים) היה חוסייני. בזכות השליטה במועצה אחזה המשפחה בידה בבסיס הכוח הפוליטי והכלכלי המרכזי בציבור הערבי. סביבה התרכז הזרם המרכזי של הציבור הערבי, בני קבוצת החמולות המקורבות למשפחת חוסייני, שזכו למינויים שזיכו אותם בטובות הנאה חומריות ובמעמד ציבורי ונקראו "אל-מַגְ'לִסִיוּן" ("אנשי המועצה") או "החוסיינים". במרץ 1935 התגבשה מקרב קבוצה זו המפלגה הערבית הפלסטינית.
המרד הערבי הגדול פרץ ב-1936 ביוזמת מפלגת אל-איסתקלאל, אך עד מהרה נטל אמין אל-חוסייני את רסן ההנהגה וסביבו התגבש באותה שנה הוועד הערבי העליון. בעקבות המרד פיזרו הבריטים את הוועד, עצרו את ראשיו והיגלו אותם מן הארץ. אמין אל-חוסייני עצמו הצליח לחמוק ממעצר ולעשות את דרכו ללבנון. הוא המשיך את פעילותו המדינית המשלבת ליבוי יצרים דתי במדינות ערב השונות (ובמיוחד בעיראק), ובהמשך הגיע לברלין שם הפך לתומך המפלגה הנאצית וסייע לגרמניה הנאצית להקים דיוויזיה מוסלמית. בני חוסייני נוספים היו בין הגולים, ביניהם בן-דודו של המופתי, עבד אל-קאדר אל-חוסייני, שהחל להתבלט כמנהיג צבאי בעת המרד. שנים אחדות מאוחר יותר, בעת מלחמת העצמאות, היה עבד אל-קאדר בין המפקדים הצבאיים הבולטים בקרב הכוחות הערביים שלחמו ביהודים, והוא נהרג בקרב על הקסטל.
לאחר מלחמת העצמאות.
סיומה של מלחמת העצמאות פגע במעמדה ובמנהיגותה של משפחת חוסייני. עם זאת, שלא כמשפחות ערביות אמידות אחרות בירושלים - תושבי קטמון, טלביה, בקעה ומוסררה, שהפכו לפליטים ואיבדו את רכושם עם חלוקת ירושלים - לא איבדו החוסיינים רכוש רב ולא היו לפליטים, היות שמרביתם ישבו ואחזו בבתים ובאדמות שנמצאו בחלקי ירושלים שלא עברו לשלטון ישראלי, ממזרח ל"קו העירוני", בשטח ירדן. המשפחה עודה נחשבה מיוחסת ואמידה, גם במזרח ירושלים הירדנית, אך איבדה את הבכורה תחת בית המלוכה ההאשמי לטובת משפחות נשאשיבי ונוסייבה, שעמדותיהן המתונות היו נוחות לו יותר.
כאשר נרצח מלך ירדן עבדאללה הראשון בעת ביקור בהר הבית ביולי 1951 בידי קבוצת מחתרת לאומנית פלסטינית, היה זה בן משפחת חוסייני, דאוד אל-חוסייני, שעמד בראש ההתארגנות. לאורך תקופת השלטון הירדני במזרח ירושלים הוסיף אמין אל-חוסייני לשהות בגלות בבירות ערב השונות, ולא הורשה לשוב לירושלים.
לאחר איחוד ירושלים.