בנו של ארדשיר, שאפור הראשון (241-270), המשיך להרחיב את האימפריה, וכבש את באקטריה ואת החלק המערבי של אימפריית קושאן, וכן פלש מספר פעמים לשטח הרומאי. ניסיונו של הקיסר הרומאי גורדיאנוס השלישי (238-244) לכבוש בחזרה את השטח שבמורד נהר החידקל נכשל, דבר שאיפשר לשאפור להגיע להסכם שלום עם הקיסר החדש פיליפוס הערבי (244-249), על פיו קיבל תשלום מיידי של 500,000 דינר ותשלומים שנתיים נוספים. אך שאפור המשיך את הלחימה נגד הרומאים וכבש את סוריה ואת אנטיוכיה (253 או 256). מתקפות-נגד רומאיות תחת הקיסר ולריאנוס (253-260) הסתיימו בכישלון מוחלט כאשר הצבא הרומי נוצח באדסה וולריאנוס נלכד בידי שאפור, ונותר בידיו כאסיר עד סוף חייו. שאפור חגג את ניצחונו ואת תפיסת הקיסר הרומי בחריטת תבליטי סלע בנקש-י רוסתם ובבישאפור, וכן כתובת מונומנטלית בקרבת פרספוליס. לאחר ניצחונו הוא פלש לאנטוליה (260), אך נסוג משם לאחר שהרומאים ניצחוהו וכל ההרמון שלו נשבה.
לשאפור הראשון היו תוכניות פיתוח שאפתניות. הוא ייסד ערים רבות, וחלקן יושבו בידי מהגרים מהטריטוריות הרומאיות. אלה כללו נוצרים שהיו חופשיים לנהוג על פי דתם תחת השלטון הסאסאני. שתי ערים, בישאפור ונישאפור , קרויות על שמו. שאפור הראשון אהד בייחוד את המניכאיזם. הוא הגן על מאני (שהקדיש לו את אחד מספריו) ושלח מיסיונרים מאנכיאניים רבים אל מחוץ לאימפריה. שאפור הראשון גם היה חברו של האמורא שמואל. חברות זו סייעה לקהילה היהודית באימפריה והגנה עליהם מפני חוקים מדכאים שהונהגו כנגדם.
חלק מהמלכים שירשו את שאפור לא המשיכו במדיניות הסובלנות הדתית שלו. בהראם הראשון (273-276), שעלה לשלטון לאחר תקופת מלכותו של הורמיזד הראשון (270-273), רדף אחר מאני וחסידיו, בעקבות לחצים מצד כהני הדת הזורואסטרית. בהראם הראשון כלא את מאני והורה להוציאו להורג; על פי אגדה אחת מאני מת בזמן שהיה בכלא, ואילו לפי אגדה אחרת הוא הולקה וראשו נערף.
בהראם השני (276-293) המשיך את מדיניותו הדתית של אביו. בתקופת שלטונו, הרומאים, בהנהגת הקיסר קארוס (282-283), בזזו את הבירה הסאסאנית קטסיפון. כמו כן, רוב ארמניה, לאחר חמישים שנה של שלטון פרסי, ניתנה לדיוקלטיאנוס (284-305).
לאחר בהראם השלישי (ששלט לזמן קצר ב-293), פתח נארסה (293-302) במלחמה נוספת נגד הרומאים. לאחר הצלחות ראשונות נגד הקיסר גלריוס (293-311), נוצח נארסה בידי מארב בעת ששהה עם ההרמון שלו בארמניה ב-297. בהסכם השלום לאחר המלחמה, העבירו הסאסאנים חמישה מחוזות ממזרח לפרת והסכימו שלא להתערב בענייני ארמניה וגאורגיה. בעקבות הפסדו, פרש נארסה משלטונו ב-301, ומת שנה לאחר מכן. בנו של נארסה הורמיזד השני (302-309) עלה לשלטון במקומו, ואף על פי שדיכא מרידות בסיסטאן ובכושאן, הוא נחשב שליט חלש, שלא היה מסוגל להשתלט על האצילים. הוא נהרג בידי בדואים בעת ציד ב-309.
תור הזהב הראשון (309-379).
לאחר מותו של הורמיזד השני, ערבים מהדרום החלו לפלוש לערים הדרומיות של האימפריה ולבזוז אותן. הם התקיפו אפילו את מחוז פארס, מחוז לידתם של המלכים הסאסאנים. בינתיים, אצילים פרסים הרגו את בנו הבכור של הורמיזד השני, עיוורו את השני וכלאו את השלישי (שלאחר מכן נמלט לטריטוריה הרומאית). כס המלכות נשמר עבור ילדה של אחת מנשותיו של הורמיזד השני, שעדיין לא נולד. יש אומרים כי שאפור השני (309-379) היה המלך היחיד בהיסטוריה שהומלך כבר כעובר, והכתר הונח על בטן אמו, והילד, שנקרא על שם שאפור, נולד כמלך. כשהיה צעיר, האימפריה נשלטה בידי אמו והאצילים. לאחר שהגיע לפרקו, נטל את הכוח לידיו והוכיח את עצמו תוך זמן קצר כשליט אקטיבי ויעיל.
שאפור השני הוביל את צבאו הקטן אך הממושמע כנגד הערבים בדרום, וכך הבטיח את גבולותיה הדרומיים של האימפריה. לאחר מכן החל במסעו הראשון כנגד הרומאים במערב, בו הפרסים לא הצליחו לכבוש שטחים נוספים. מסעות אלה פסקו בשל פלישות נוודים בגבול המזרחי של האימפריה שאיימו על טראנסאוקסאניה, אזור אסטרטגי חשוב מבחינת השליטה על דרך המשי. לפיכך חתם שאפור על חוזה שלום עם קונסטנטיוס השני (353-361) בו הסכימו שני הצדדים שלא לתקוף זה את זה במשך תקופה מסוימת.
שאפור צעד מזרחה לטראנסאוקסאניה כדי להילחם בנוודים המזרחיים. הוא ניצחם, סיפח שטחים חדשים כמחוז נוסף לאימפריה, והשלים את כיבוש האזור שהוא כיום אפגניסטן. בעקבות הכיבושים הללו, התפשטה התרבות הסאסאנית עצמה, ואמנות סאסאנית חדרה לטורקיסטאן והגיעה עד לסין. שאפור השני, יחד עם המלך הנווד גרומאטס, החל במסע שני כנגד הרומאים ב-359, והצליח לכבוש את הערים סינגארה ואמידה. בתגובה, הקיסר הרומאי יוליאנוס הכופר (361-363) פלש עמוק לתוך השטח הפרסי וניצח את כוחותיו של שאפור בקטסיפון, אך לאחר שנכשל בניסיון לכבוש את הבירה, נהרג תוך כדי נסיגה אל השטח הרומאי. יורשו יוביאנוס, שנלכד בגדה המזרחית של הפרת, נאלץ להסכים להעביר את כל המחוזות שהפרסים העבירו לרומאים ב-298 וכן את סיניביס וסינגארה, על מנת להבטיח מעבר בטוח לצבאו אל מחוץ לפרס.
שאפור השני נקט במדיניות דתית קשוחה. תחת שלטונו נחתמה האווסטה, הכתבים הקדושים של הדת הזורואסטרית, כופרים נענשו ונוצרים נרדפו. רדיפת הנוצרים הייתה תגובה לניצור האימפריה הרומית בידי קונסטנטינוס הגדול (324-337). שאפור השני, בניגוד לשאפור הראשון, שהיה ידידותי כלפי יהודים - דיכא את היהודים בממלכתו, וגבה מהם מיסים מופרזים.
בסוף שלטונו של שאפור, האימפריה הפרסית הייתה חזקה מתמיד, כשאויביה ממזרח נכנעו לה וארמניה נמצאה תחת שלטון פרסי.
תקופת הביניים (379-498).
ממותו של שאפור השני ועד להכתרתו של קבאד הראשון (488-531), הייתה יציבות בפרס, אף שהיו מספר מלחמות כנגד האימפריה הביזנטית. המדיניות הדתית בתקופה זו השתנתה על פי נטייתו של המלך. אף על פי שורה של מנהיגים חלשים, המערכת המנהלית שנוסדה בתקופתו של שאפור השני נותרה חזקה, והאימפריה המשיכה לתפקד כראוי.
שאפור השני הותיר אחריו את האימפריה לאח למחצה שלו, ארדשיר השני (379-383) ולבנו שאפור השלישי (383-388); שניהם היו פחות מוכשרים ממנו. גם בהראם הרביעי (388-399) לא עשה דברים משמעותיים עבור האימפריה. בתקופה זו ארמניה חולקה בהסכם בין האימפריה הרומית והסאסאנית.
בנו של בהראם הרביעי, יזדגרד הראשון (399-421) היה רב עוצמה מבחינה פיזית ודיפלומטית, ונקט במדיניות של סובלנות דתית. הוא הפסיק את הרדיפות כנגד הנוצרים ואף העניש כמרים ואצילים שרדפו אותם. תקופת שלטונו הייתה שקטה יחסית. הוא כרת ברית שלום עם הרומאים ואפילו היה פטרון של תאודוסיוס השני (403-450) בשנות צעירותו. הוא נשא את שושנדוחט, בתו של ראש הגולה היהודי, ונולד להם לפחות בן אחד שירש את אביו על כס המלכות.
יורשו של יזדגרד, בהראם החמישי (421-438), הוא אחד מהמלכים הסאסאנים הידועים ביותר, וגיבורם של מיתוסים רבים, שנותרו אף לאחר השמדת האימפריה הסאסאנית בידי הערבים. בהראם החמישי ירש את המלוכה לאחר מותו הפתאומי של יזדגרד הראשון, על אף ההתנגדות של האצילים, ובעזרת אל-מונד'יר, השליט הערבי של אל-חירא. אמו של בהראם החמישי הייתה שושנדוחט. ב-427 הוא הדף פלישה של נוודים מהמזרח (ההונים הלבנים) והרחיב את השפעתו לתוך מרכז אסיה, שם דמותו השתמרה במשך מאות שנים על גבי מטבעות בבוכרה (כיום באוזבקיסטן). בהראם החמישי הדיח את המלך של החלק הארמני של פרס, ועשה אותו למחוז של האימפריה.
על בהראם החמישי מסופרים סיפורים רבים במסורת הפרסית, העוסקים בגבורתו ויופיו, בניצחונותיו על הרומאים, הטורקים, ההודים והאפריקאים, ועל הרפתקאותיו בציד ובאהבה; הוא קרוי בהראם-א גור, כש"גור" פירושו פרא, על שם אהבתו לציד, ובייחוד לציד פראים. הוא מסמל את המלך האידיאלי בשיא תור הזהב. בתקופתו התרבות הסאסאנית, הספרות והמוזיקה, גם הם פרחו, ומשחקי ספורט כמו פולו נעשו לפופולריים בקרב משפחות האצולה והמלוכה.
בנו של בהראם החמישי, יזדגרד השני (438-457) נחשב אצל העמים עובדי אלילים לשליט טוב, אך מדיניותו ביחס לדתות מיעוט, ובעיקר ליהודים ונוצרים, הייתה קשוחה.
בתחילת מלכותו, יזדגרד השני אסף צבא מעמים שונים, כולל בעלי בריתו ההודים, ותקף את האימפריה הרומית המזרחית ב-441, אך השלום שוב שרר לאחר מספר קרבות. לאחר מכן לחם בקידאריטים, ולאחר מספר קרבות הדף אותם אל מעבר לנהר האוקסוס בשנת 450.
תוך כדי הקרבות, יזדגרד חשד בחיילים הנוצרים שלו ואסר עליהם להשתתף בצבא או בכל גוף שלטוני. על מנת להשיב את הזורואסטריאניזם לארמניה, הוא דיכא מרד של הנוצרים הארמנים בקרב ורטאנאנץ ב-451; אולם הארמנים נותרו נוצרים ברובם. יזגרד מת ב-457, ובנו, הורמיזד השלישי (457-459), עלה לשלטון אחריו. הוא מלך רק לשנתיים שבסופם נרצח בידי אחיו פירוז.
ההונים שבהם לחם בהראם החמישי ויזדגרד השני שבו לקראת סוף המאה החמישית וניצחו את פירוז הראשון (457-484) ב-483. לאחר מכן הם פלשו למזרח פרס ובזזו את הערים שם, למשך שנתיים, ובמשך שנים לאחר מכן קיבלו דמי חסות מהפרסים.
התקפות אלה גרמו לחוסר יציבות בממלכה. פירוז הראשון ניסה לגרש את ההונים, אבל בדרכו להראט הוא וצבאו הותקפו בידיהם, הוא נהרג וצבאו הושמד. לאחר מכן ההונים התקדמו לעיר הראט. בסופו של דבר, אציל פרסי ששמו סוחרה הצליח להמליך את אחד מאחיו של פרוז, ולאש, אך האיום ההוני נמשך עד למלכותו של ח'וסרו הראשון. באלאש (481-484) היה מלך אדיב וסבלני, ולא פעל כנגד הנוצרים בממלכתו; אך הוא גם לא פעל כנגד אויבי הממלכה. לאחר ארבע שנים הוא הודח ואחיינו הועלה לשלטון.