ראשיתו של בית החולים רמב"ם בימי המנדט הבריטי, כאשר הגיעו לחיפה חיל המשלוח המצרי בפיקודו גנרל אדמונד אלנבי בשנת 1918. אלה הקימו מחנה צבאי גדול בחצר הטכניון ובחצר בית הספר הריאלי העברי, ובמחנה נכלל גם בית חולים צבאי לטיפול בחיילי הוד מלכותו. עם התארגנות השלטון הבריטי בארץ ישראל החלה לבוא לידי ביטוי גם אחריותו למערכת הבריאות. המבנה הראשון בחיפה ששימש כבית חולים אזרחי (זמני) תחת השלטון הבריטי היה בבית החולים הגרמני שבמושבה הגרמנית (רחוב מאיר של היום). לאחר תקופה קצרה עבר בית החולים למבנים ברחוב סנט לוקס, רחוב מקביל לרחוב הגפן (מתחתיו) של היום, בבית חולים זה הייתה מחלקה מיוחדת למחלות מידבקות, שנפוצו מאוד באותה תקופה. בבית החולים היה גם בית ספר לאחיות, ובו שלוש תלמידות במחזור הראשון – שתי יהודיות וערבייה אחת. עם הסגל הרפואי נמנו בעיקר רופאים ערבים ובריטים, אך היו גם שלושה יהודים: ד"ר יצחק ויצמן, ד"ר רודולף רייטלר וד"ר אלכסנדר מלחי.
בית החולים הממשלתי החדש בחיפה.
בעקבות עליית הנאצים לשלטון בגרמניה, שעוררה חששות מפני מלחמה מתקרבת, והגידול הניכר באוכלוסייתה של חיפה החליטה ממשלת המנדט על הקמת בית חולים גדול וחדיש בחיפה, שיענה על צורכי האוכלוסייה האזרחית (בעיקר האוכלוסייה הערבית והאזרחים הבריטים), ויותאם לקליטת פצועים מאגן הים התיכון בעת הצורך. בנוסף לאוכלוסייה גדולה, שכללה גם בריטים רבים – אנשי צבא, פקידים ובני משפחותיהם, היו לחיפה מספר יתרונות משמעותיים. כבר באותה העת פעלו בה נמל חיפה, בתי הזיקוק, צומת הרכבות על הדרך שבין אלכסנדריה ודמשק ומחנות צבא רבים שהיו בסביבתה.
הוחלט כי בית החולים יוקם בקרבת הנמל ובקרבת מסילת הברזל, כדי שפצועים יוכלו להיות מופנים אליו דרך הים וברכבת. בדרומו של נמל חיפה החדש, בבת גלים, עמדו באותה עת שני מבנים המצויים בו גם היום: מנזר הכרמליתים (המכונה במאה ה-21 "בניין האבן"), בו שהו נזירות מהמסדר הכרמליתי, ומבנה עבור מסדר האחיות סנט ג'וזף ששימש כפנימייה לבנות. מנזר הכרמליתים עמד לפני פינויו, עם מעבר הנזירות למקום הקבע שלהן בכרמל הצרפתי. בחפשם אחר אזור מתאים לבניית בית החולים, העלו שירותי הבריאות של המנדט את הרעיון לרכוש את מנזר הכרמליתים, לשפצו ולהפעילו כבית חולים. התוכנית נזנחה עם התגברות סכנת המלחמה, והוחלט על בנייתו של בית חולים חדש ומודרני בשטח הצמוד למנזר, בינו לבין נמל חיפה.
למכרז על תכנון בית החולים ניגשו מספר אדריכלים ובהם אריך מנדלסון, יהודי מברלין, שתכנן בארץ ישראל מספר מבנים מפוארים, ובהם בית החולים הדסה הר הצופים. תכנון בית החולים נמסר לידי מנדלסון על פי החלטתו של הנציב העליון, ארתור ווקופ, כדי לאפשר לתושבי ארץ ישראל בעלי כישורים מתאימים להטביע את חותמם על הארכיטקטורה בארץ, בניגוד לעמדתו של הקולונל הרון, ראש שירותי הבריאות בארץ ישראל, שרצה למסור את התכנון לידי אדריכל אנגלי, כפי שנעשה קודם לכן לקראת בינוי נמל חיפה.
הבנייה נמסרה לחברת "סולל בונה", שנדרשה שמחצית הפועלים יהיו יהודים ומחציתם ערבים. למרות התנאי, מחתה אגודת הפועלים הערבית על מסירת הבנייה ל"סולל בונה" ובקשה שעבודות הבנייה יבוצעו ישירות על ידי הממשלה. בית החולים כלל שני מבנים, האחד בן חמש קומות ובו 220 מיטות וכן מגורי אחיות, והאחר בן שלוש קומות לחדרי הניתוח, מרפאות יום ומעבדה. בכל שטחו המערבי של הבניין ניטע גן רחב ידיים ובו שבילים לטיולי החולים ומשפחותיהם בשעות אחר הצהריים, כמיטב המסורת הבריטית. לצדו של הגן הוקמה שורת ביתנים חד-קומתיים – הראשון שבהם עבור אזרחים בריטים, שעל פי המסורת הקולוניאלית לא יכלו לדור בכפיפה אחת עם המקומיים. ביתנים אחרים נועדו לאשפוז אסירים ולמשכן שומריהם.
בבניין בית החולים התגשמו רעיונותיו של מנדלסון לאחד בין הנוף, האקלים והתרבות המקומיים. קצב הבנייה היה מהיר: אבן הפינה הונחה ב-1935, הבנייה החלה ביוני 1937 וכבר ב-22 בדצמבר 1938 נערך טקס חנוכת הבית, שהיה חגיגי במיוחד, וזכה לכותרות בעיתוני הארץ. הטקס נערך בהשתתפותו של הנציב העליון הרולד מקמייקל, שכינה את בית החולים: "המוסד הרפואי היפה ביותר במזרח התיכון". בטקס השתתפו גם הקולונל הרון, מנהל שירותי הבריאות הממשלתיים, הקולונל קית' רוטש, מושל ירושלים, ראש עיריית חיפה, חסן שוכרי, וסגנו היהודי שבתי לוי, מנהלי בתי החולים בארץ, נציגי מוסדות רפואיים אחרים ונכבדים רבים. הקולונל הרון דיווח כי עלות הבנייה הסתכמה ב-150 אלף לירות ארץ ישראליות (לא"י) וכי תקציב התפעול של בית החולים יהיה 20 אלף לא"י בשנה.
הסגל הרפואי בשנים 1938–1948.
יהודי חיפה וסביבותיה השתמשו בעיקר בשירותי בית החולים "הדסה", שעבר בשנת 1942 לבניין חדש (ונקרא מאז "בית החולים רוטשילד"), וכן בבתי החולים ליולדות "אמהות", "בתר", "מולדה" ו"עזרה". על כן היהודים כמעט לא נהנו משירותי בית החולים החדש. רק 20-30% מהמאושפזים בבית החולים החדש היו יהודים, בעוד מרבית המאושפזים היו מקרב האזרחים הבריטים הרבים באזור ומהאוכלוסייה הערבית, ומטבע הדברים גם בסגל הרפואי לא היו יהודים רבים.
בבית החולים היו אז שלוש חטיבות:
בבית החולים היה גם אגף לאסירים, שנוהל על ידי ד"ר חמזה. את מכון הרנטגן ניהל ד"ר אמיל משה קליינהאוז, ואת בית המרקחת בולוס ואטללה, ומעט מאוחר יותר אקסל פרויליך, שהיה למנהלו הראשון של בית המרקחת ברמב"ם.
האווירה בבית החולים הייתה טובה אפילו בימי המאורעות שקדמו למלחמת העצמאות, וזאת הודות להנהגתו של המנהל ד"ר תומפסון, והיחסים בין הסגל הערבי לסגל היהודי היו הוגנים. עם פתיחתו של בית החולים החדש היה הרכבו האנושי מגוון: הסגל מנה אנגלים, ארמנים, דרוזים, יהודים, מוסלמים ונוצרים. היחסים היו הוגנים בדרך כלל, אך הימים היו בשולי המאורעות, בעת מלחמת העולם השנייה ובימי המאבק של היישוב היהודי במדיניות "הספר הלבן" של ממשלת בריטניה ובימי המאבק להקמת מדינה יהודית; אלה נתנו אותותיהם גם בפעילות היומיומית בבית החולים.
באוגוסט 1947 פתחו האחיות היהודיות והערביות של בית החולים בשביתת רעב בדרישה לשיפור מנות המזון המוגשות להן ולחולים. לאחר יום של שביתה הובטח להן שהמזון ישופר והשביתה הסתיימה.
מחלות מידבקות ומגפתיות.
בראשית שנות ה-40 הוחל בייצור פניצילין, שהיה תגלית חדשה בעת ההיא והיה קשה להשיגו. תקופה זו הצטיינה בהתפרצויות של מחלות מידבקות ובמגפות שונות, בעיקר עקב זיהומי מעיים בשל תנאי היגיינה לקויים במסעדות שבעיר ובשל אי-הקפדה על כללי היגיינה נאותים בטיפול בירקות, בפירות ובמוצרי מזון אחרים.
על מנת להכיל את המחלות המדבקות נקבע בחוק המנדטורי כי אנשים שלקו במחלה מידבקת חייבים להתאשפז, אך ורק בבתי חולים ממשלתיים. החולים הללו אושפזו בשלושת הביתנים שהוקמו לצדו של בית החולים ואליהם נוסף ביתן רביעי בעת מלחמת העולם השנייה. 60 מתוך כ-250 המיטות בבית החולים היו בביתנים לחולי מחלות מידבקות, שבהם היו תנאי בידוד על פי כללי ההיגיינה. חשיבותו העיקרית של בית החולים לאוכלוסייה היהודית הייתה במיטות אלו, ורוב היהודים שאושפזו בבית החולים הממשלתי היו חולים במחלות מידבקות.
באותה תקופה התגלו מקרי דבר אחדים: בבית החולים אושפז סבל סודני שעבד בנמל חיפה. התופעות שליוו את מחלתו לא היו מוכרות לפרופ' ולירו, והוא פנה אל ד"ר רייטלר, מנהל המעבדה הבקטריולוגית, וזה הצליח לזהות במעבדה את חיידק הדבר הבובוני. בעקבות זיהוי החיידק טופל החולה ועוד 16 עובדים מנמל חיפה בסטרפטומיצין, וההתפרצות דוכאה עם מקרה מוות אחד בלבד. המקרה פורסם בעיתון הרפואי הבריטי "British Medical Journal" והיה למאמר הרפואי הראשון שיצא מבית החולים הממשלתי שפורסם בעיתונות הבינלאומית. התפרצות אחרת נודעה בקיץ 7–1946, כאשר לבית החולים הגיעו עשרות חולים מאזור הקריות שלקו בטיפוס הבהרות.
שנות ה-40.
על אף מיעוט המאושפזים היהודים ומיעוט הרופאים היהודיים התנהל מאבק היישוב גם בבית החולים על ידי עובדיו היהודיים ובפיקוד "ההגנה".
בנובמבר 1940 עגנה בנמל חיפה אוניית הנוסעים "פאטריה" ועליה כ-2,000 מעפילים. אלו נמלטו מהתופת הנאצית באירופה, נעצרו על ידי הבריטים והועלו אליה במטרה לגרשם מהארץ למאוריציוס. הנהגת היישוב וארגון "ההגנה" החליטו למנוע את הגירוש באמצעות חבלה בספינה, כך שהפלגתה תסוכל או לכל הפחות תעוכב. התוכנית השתבשה כאשר בעקבות פיצוץ, שהייתה אחראית לו "ההגנה", האונייה נטתה על צדה והחלה לטבוע. באסון שנוצר נספו כ-260 איש, מתוכם כ-200 מעפילים וכ-50 חיילים ושוטרים בריטים. לנוכח המצב נערך בית החולים הממשלתי באופן מיוחד וקלט אליו את מאות הפצועים מהאירוע. חלק מהם הועברו ישירות לשלושת חדרי הניתוח שפעלו ללא הרף במשך 24 שעות. הבריטים העבירו למחנה המעצר בעתלית את אלו מבין המעפילים שהיו פצועים קל. הפצועים טופלו בשלוחה שהקים בית החולים הממשלתי באחד הבניינים שבמחנה.
בבית החולים נוהלה פעילות סדירה של ארגון ה"הגנה" באופן ממודר, עליה היה מופקד ד"ר אלפרד יונגמן ואיש מחבריו לא ידע על כך. ד"ר יונגמן הגיע למחלקת הרנטגן בשנת 1941. לאחר פרוץ מלחמת העולם השנייה גייס הצבא הבריטי בארץ כ-200 רופאים יהודים יוצאי גרמניה ואוסטריה וכך נפתרה למעשה סוגיית אבטלתם. קרבתו של בית החולים לחוף הכתיבה ליונגמן תפקיד נוסף - היה עליו לקלוט מעפילים שבאישון לילה קפצו מספינתם שנתקעה בשרטון בחוף בת גלים.