על אף ההצלחה הכבירה של ספרו, לא פיתח דפרין קריירה ככותב, אף על פי שהוא היה ידוע בשל כתיבתו הכישרונית לכל אורך חייו. תחת זאת הוא היה למשרת ציבור, כשהמינוי המשמעותי הראשון שלו היה מינויו ב-1860 לנציג הבריטי במשלחת לסוריה שתפקידה היה לחקור את הגורמים לפרוץ מלחמת האזרחים מוקדם יותר אותה שנה, שבה סבלה האוכלוסייה הנוצרית מארונית ממעשי טבח מצדה של האוכלוסייה המוסלמית והדרוזית. בעבודתו המשותפת עם הנציגים הצרפתים, הרוסים, הפרוסים והעות'מאנים בוועדה, התבלט דפרין בהשגת המטרות של המדיניות הבריטית במרחב. הוא חיזק מחדש את שלטונה של האימפריה העות'מאנית באזור, מנע מהצרפתים להקים מדינה קליינטית בלבנון ומאוחר יותר הבטיח את יציאתו של כוח הכיבוש הצרפתי מסוריה. הוא גם הגן על האינטרסים של העדה הדרוזית, שאתה היה לבריטניה שיתוף פעולה ארוך ימים. שאר חברי הוועדה נטו לדכא את הדרוזים, אך דפרין גרס שאם הנוצרים ינצחו במלחמה יתחולל מרחץ דמים. במסגרת התוכנית לטווח ארוך הוסכם על ידי הוועדה שהשלטון באזור יופרד, על פי הצעתו של דפרין, בין סוריה לבין לבנון.
הישגיו של דפרין בסוריה היוו פתיחה לקריירה הארוכה והמוצלחת שלו בשירות הציבורי. ב-1864 הוא מונה לתפקיד תת-מזכיר המדינה לענייני הודו וב-1866 הוא מונה לתפקיד תת-שר המלחמה. ב-1868 הוא התמנה לתפקיד הצ'נסלור של דוכסות לנקסטר בממשלתו של ראש ממשלת בריטניה ויליאם גלאדסטון. ב-1871 הוענק לו תואר אצולה, רוזן דפרין במחוז דאון וויקונט קלאנדבוי.
המושל הכללי של קנדה.
לאחר מות אמו התקדמה הקריירה הדיפלומטית של דפרין במהירות. ב-1872 הוא מונה לתפקיד המושל הכללי של קנדה ושש שנות כהונתו בתפקיד עמדו בסימן של שינויים משמעותיים ומהירים בהיסטוריה של קנדה. באותה תקופה התקבל אי הנסיך אדוארד לקונפדרציה והוקמו כמה מוסדות קנדיים נודעים, כמו בית המשפט העליון של קנדה, המכללה המלכותית הצבאית של קנדה ומסילת הברזל האינטרקולוניאלית.
דפרין סבר ששני קודמיו לא העניקו לתפקיד את תשומת הלב הראויה לו. הוא נטל במודע חלק פעיל יותר בתפקידו והשתדל מאוד ליצור מגע ישיר יותר עם פשוטי העם. הוא נהג לשוחח בנחת עם מגוון רחב של אנשים, הן ממוצא אנגלי והן ממוצא צרפתי ונודע בשל קסמו והכנסת האורחים שלו. בעוד שמושל כללי חלש או חסר כריזמה עלול היה להחליש את הקשר עם האימפריה, דפרין חש שמעורבות אישית שלו עם אוכלוסיית הדומיניון תחזק את הקשרים החוקתיים עם בריטניה. הוא ערך ביקורים בכל הפרובינציות והטריטוריות של קנדה והיה המושל הכללי הראשון שביקר במניטובה.
הלורד דפרין היה מעורב ככל שהתאפשר לו בפוליטיקה הקנדית והוא אף הרחיק לכת ויעץ לשרי הממשלה לסגת מצעדי מדיניות שהוא היה סבור שהם שגויים. הוא עקב בעניין אחר דיוני הפרלמנט של קנדה, אף על פי שכנציג המלכה הוא היה מנוע מלהיכנס לבית הנבחרים של קנדה. הוא הקים את לשכת המושל הכללי בבניין הפרלמנט וליידי דפרין נכחה בדיונים רבים ונהגה לדווח לו עליהם. ב-1873 פרצה "השערורייה הפסיפית", בה הואשמה ממשלתו השמרנית של ג'ון אלכסנדר מקדונלד על ידי האופוזיציה הליברלית בצעדים פיננסיים בלתי ראויים בנוגע לסלילתו של קו הרכבת הקנדית הפסיפית. דפרין פיזר את הפרלמנט והקים ועדת חקירה שפסקה נגד הממשלה ומקדונלד נאלץ לפרוש מתפקידו.
באותה שנה הנהיג דפרין את חלוקתה של "המדליה האקדמית של המושל הכללי" עבור הישגים אקדמאים בולטים של סטודנטים קנדיים. מדליות אלו היו היוקרתיות ביותר שניתן היה לחלק לציבור הסטודנטים הקנדים ובמשך השנים הוענקו יותר מ-50,000 מדליות. הוא גם הנהיג את חלוקתם של כמה פרסי ספורט, כולל טורניר הקליעה של המושל הכללי. וגביע המושל הכללי לקרלינג.
דפרין ערך כמה שיפורים והרחבות באחוזת רידו, המעון הרשמי של המושל הכללי. ב-1873 הוא הוסיף למבנה אולם נשפים וב-1876 הוא בנה את "חדר האוהל" שישמש כאכסניה למספר ההולך וגדל של האירועים שנערכו באחוזה. הוא גם אפשר לפשוטי העם להגיע לאחוזה כאשר הוא בנה משטח החלקה על הקרח שלבנייתו הוא תרם 1,625 דולר קנדי מכספו הפרטי, שמאוחר יותר הוחזרו לו על ידי ממשלת קנדה. השימוש הציבורי במשטח ההחלקה היה מותנה בלבוש ראוי. תוספות אלו לאחוזת רידו הפכו אותה למרכז החיים החברתיים של קנדה.
משפחת דפרין עשתה גם שימוש תכוף במצודת קוויבק שבקוויבק סיטי כמעון המשני של המושל הכללי והם פיתחו זיקה חזקה לעיר ולקשריה ההיסטוריים המשמעותיים עם האימפריה הבריטית. כאשר החלו פרנסי העיר ליזום את הריסת החומות העתיקות של העיר, הזדעזע דפרין מכך ושכנע אותם לסגת מהמהלך ולתקן או לשקם את מה שכבר נהרס. לימים הוכרזה קוויבק סיטי העתיקה ב-1985 כאתר מורשת עולמית של אונסק"ו. הופעתו האחרונה של דפרין כמושל הכללי הייתה בקוויבק סיטי בטקס הנחת אבן הפינה לטיילת שנקראה על שמו והמשקיפה על נהר סנט לורנס. טיילת זו נבנתה על פי תוכניות העיצוב של דפרין עצמו והיא מהווה את המורשת החזקה ביותר שלו בקנדה.
ליידי דפרין שמרה גם היא על פרופיל ציבורי גבוה ביותר במהלך כהונתו של בעלה כמושל הכללי והתלוותה אליו בנסיעותיו ובהופעותיו הציבוריות התכופות. בביקורם במניטובה בספטמבר 1877 תקעו כל אחד מהם יתד במסילת הברזל הפסיפית שנבנתה אז והקטר הראשון במסילה הושק בשם "ליידי דפרין". במשך כל זמן שהותה בקנדה כתבה הליידי מכתבים לאמה באירלנד שמאוחר יותר נאספו ופורסמו כספר בשם "היומן הקנדי שלי" (My Canadian Journal). לימים היא ציינה שמכל התנסויותיה, התקופה המאושרת ביותר הייתה תקופת שהותם בקנדה.
האהדה הציבורית כלפי בני הזוג והשפעתם בקנדה משתקפות במספר רב של בתי ספר, רחובות ובניני ציבור שנקראו על שמם. במיוחד זכור הלורד דפרין במניטובה, בשל היותו המושל הכללי הראשון שערך ביקור בפרובינציה. פסל בדמותו ניצב מחוץ לבניין הפרלמנט המקומי.
רוסיה וטורקיה.
לאחר עזיבתו את אוטווה ב-1878 עם סיום תפקידו, שב דפרין לבריטניה כדי להמשיך את הקריירה הדיפלומטית שלו. בין השנים 1879 – 1881 הוא שימש כשגריר בריטניה באימפריה הרוסית ולאחר מכן ועד לשנת 1884 כשגריר באימפריה העות'מאנית. אף על פי שקודם לכן הוא שירת תחת ממשלות ליברליות התרחק דפרין בהדרגה מהשקפותיו של גלאדסטון בנוגע למדיניות הפנים ולמדיניות באירלנד, במיוחד בנוגע לחוקי הקרקעות האיריות מהשנים 1870 ו-1881 שבשניהם נעשו ניסיונות לפתור את סוגיות זכויות המחזיקים בקרקעות ובעליהן. לתפקיד השגריר ברוסיה הוא מונה על ידי ראש הממשלה השמרני בנג'מין דיזראלי.
תקופת שהותו של דפרין ברוסיה הייתה שקטה יחסית מהבחינה הפוליטית והדיפלומטית ומכתביו מאותה תקופה עסקו בעיקר בחיי החברה שלו שם. בעת שהותו שם הוא החל ללטוש את עיניו לתפקיד הדיפלומטי הבכיר ביותר, מושל הודו. אף על פי כן, ב-1880 ירש לורד ריפון את הלורד לייטון בתפקיד, בעיקר בשל אמונתו הקתולית של ריפון, שבשל כך לא יכול היה לשבת בקבינט ממשלת בריטניה. תפקידו הדיפלומטי הבא של דפרין היה בקונסטנטינופול.
תקופת כהונתו שם עמדה בסימן כיבוש מצרים על ידי בריטניה, שהייתה אז מבחינה טכנית חלק מהאימפריה העות'מאנית, ושבוצע באמתלה של "השבת החוק והסדר" בעקבות הפגנות נגד זרים באלכסנדריה שבהם נהרגו כמעט חמישים נתינים זרים ודפרין היה מעורב מאוד באירועים שנגעו לכיבוש. הוא הצליח להבטיח שלאימפריה העות'מאנית לא תהיה דריסת רגל צבאית במצרים ופייס את האוכלוסייה המקומית לאחר שמנע את הוצאתו להורג של עוראבי פאשה שעמד בראש מרד עוראבי. עוראבי הוביל את ההתנגדות להשפעות הזרות על מצרים ולאחר הכיבוש הבריטי היו רבים בקבינט שרצו לראותו על עמוד הגרדום. דפרין, בהאמינו שצעד כזה עלול לעורר רק התנגדות נוספת, דאג שתחת זאת יוגלה עוראבי לציילון.
ב-1882 נסע דפרין למצרים כדי לעמוד על תהליך הארגון מחדש של הארץ. הוא כתב דו"ח בו פירט כיצד היטיב הכיבוש עם מצרים באמצעות תוכניות לפיתוח שבהן היו המקומיים מעורבים בניהול המדינה. רפורמות שהונהגו בהמשך הותוו בעיקר לאור קווי המתאר שהוא קבע.
מושל הודו.
ניסיונו ברוסיה ובטורקיה חיזקו אף יותר את מודעותו של דפרין למקומה של האימפריה הבריטית במארג היחסים הבינלאומיים ותקופת כהונתו ברוסיה סיפקה לו תובנה עמוקה בנוגע לאיום הרוסי על שלטונה של בריטניה בהודו. ב-1884 הוא הגיע סוף סוף לפסגת שאיפותיו הדיפלומטיות כאשר התמנה לתפקיד מושל הודו.
כמו בקנדה, הוא היה אחראי על מספר לא מבוטל של שינויים שהתחוללו אז בתת-היבשת. קודמו בתפקיד, הלורד ריפון, על אף האהדה שרחשו לו המקומיים, לא היה אהוד כלל וכלל על האוכלוסייה האנגלית המקומית, שהתנגדה לקצב המהיר של הרפורמות שהונהגו על ידו. כדי לנחול הצלחה כלשהי בתפקידו, היה על דפרין להשיג את תמיכתן של שתי הקהילות. מכל הבחינות הוא נחל הצלחה מרובה בכך והתמיכה שהוענקה לו הייתה מכל חלקי האוכלוסייה בהודו. הוא הצליח לקדם את עניינם של הלאומנים ההודים מבלי לספוג התנגדות מהלבנים השמרנים. בין שאר הדברים, נוסדה ב-1885 מפלגת הקונגרס הלאומי ההודי והוא הניח את היסודות להקמתו של צבא הודו הבריטית כאשר הוא הקים את "גיס השירות האימפריאלי" (Imperial Service Corps) שקציניו היו הודים מקומיים.