האנציקלופדיה בריטניקה הייתה רעיון פרי מוחם של קולין מקפרקוואר, מדפיס ומוכר-ספרים, ואנדרו בל, חרט, שניהם בני אדינבורו. הצמד יזם את הוצאת הבריטניקה כתגובה שמרנית לאַנסיקלופדי הצרפתית של דני דידרו (שיצאה לאור בין השנים 1751 ו-1766), שנחשבה על ידי רבים לכפרנית. למרבה האירוניה, האנסיקלופדייה החלה את דרכה כתרגום צרפתי לאנציקלופדיה המצליחה של אפריים צ'יימברס מ-1728. על אף העובדה שמהדורותיה המאוחרות של הציקלופדיה של צ'יימברס עודן נמכרו בהצלחה רבה, ולמרות כישלונן המסחרי של אנציקלופדיות אנגליות אחרות, מקפרקוואר ובל שאבו השראה מהתסיסה האינטלקטואלית של תקופת הנאורות הסקוטית והגיעו למסקנה שהציבור בשל לאנציקלופדיה חדשה, "שתחובר על-פי תוכנית חדשה".
בהזדקקם לעורך, בחרו השניים במלומד בן 28 שענה לשם ויליאם סמלי (Smellie) והציעו לו 200 לירות-שטרלינג בתמורה לעריכת אנציקלופדיה במאה קונטרסים (שנקראו "מספרים" והיו שקולים לחוברות מעובות), שמאוחר יותר אוחדו לכדי שלושה כרכים. ה-"מספר" הראשון יצא לאור ב-6 בדצמבר 1768 באדינבורו, מחירו עמד על שש פרוטות, או, בעבור הדפסה על נייר איכותי יותר, שמונה. שם המוציאים לאור של האנציקלופדיה בריטניקה היה בדוי, "חברה של ג'נטלמנים בסקוטלנד", אפשר שהכוונה הייתה לג'נטלמנים רבים שרכשו מראש מנוי לקונטרסים הבאים. בשנת 1771, בתום הוצאתם לאור של ה-"מספרים" על בסיס שבועי, נשלמה הבריטניקה ומנתה 2,391 עמודים. ה-"מספרים" חוברו יחדו לשלושה כרכים עבי-כרס, בחלוקה אלפביתית כדלהלן: Aa–Bzo, Caaba–Lythrum ו-Macao–Zyglophyllum; מכירות העותקים נאמדו ב-3,000, תריסר ליש"ט האחד. המהדורה הראשונה כללה אף 160 איורים יפהפיים על לוחות-נחושת, שחרט אנדרו בל. מקצת האיורים זעזעו חלק מהקוראים, כמו שלושת איורי אגן-הירכיים הנשי והעוּברים במאמר 'המיילדות'; המלך ג'ורג' השלישי ציווה על תלישת איורים אלה מכל עותקי האנציקלופדיה.
רעיון-המפתח שבידל את הבריטניקה ממתחרותיה היה קיבוץ יחדיו של המאמרים שעסקו בנושאים דומים לתוך מסות ארוכות יותר, שכללו כל אחת בתוכה מפתח אלפביתי. עד אז, הסתפקו האנציקלופדיות האנגליות בסדר אלפביתי אחיד לכל מאמרי האנציקלופדיה, בדומה למילון טכני מודרני, במחיר ריחוק מאמרים בנושאים דומים זה מזה. הנהלת הבריטניקה כינתה בלגלוג גישה זו בשם "שיסוע המדעים". על אף שדניס דה קוטלוגון חזה זאת מראש, המצאת "תוכנית חדשה" זו מיוחסת בדרך כלל לקולין מקפרקוואר, אם כי סמלי טען אף הוא לבעלות על הרעיון.
סמלי כתב את רובה של המהדורה הראשונה, בשואלו חומרים בחופשיות רבה מכותבי התקופה, ובהם וולטייר, בנג'מין פרנקלין, אלכסנדר פופ וסמואל ג'ונסון. מאוחר יותר, אמר:
הסיפורת השופעת ונוחיות הניווט במהדורה הראשונה הביאו לביקוש רב למהדורה שנייה. הגם שמהדורה זו זכתה לתלונות על ידע לא מושלם, סמלי טען שיש להניח לה ליהנות מהספק:
סמלי שאף להפוך את האנציקלופדיה בריטניקה לקלה לשימוש ככל האפשר, באומרו ש-"חייב ששימושיות תהיה יעודו העיקרי של כל דבר-דפוס. אם מטרה זו אינה נראית בבירור, חלשה ביותר תהא אז תביעתם של המחברים וספריהם להערכתה החיובית של האנושות". לכבוד אירועי יובל המאתיים למהדורה הראשונה של האנציקלופדיה בריטניקה, הוציאה לאור חברת אנציקלופדיה בריטניקה עותק 'פקסימיליה' של המהדורה הראשונה, שכלל אפילו "פגעי זמן" על הנייר. עותקים אלה עודם מודפסים מחדש ומהווים חלק מקו-המוצרים של החברה.
המהדורה השנייה.
בשנת 1776, בעקבות הצלחתה המסחררת של המהדורה הראשונה, החלה לצאת לאור מהדורה שנייה ושאפתנית יותר, בתוספת ערכי היסטוריה וביוגרפיות. סמלי סירב להמשיך בתפקידו, בעיקר הודות להסתייגותו מצירוף הביוגרפיות. על כן, נטל מקפרקוואר את המושכות בעצמו, בעודו נעזר בשתיין אקסצנטרי בשם ג'יימס טייטלר (הראשון שטס בכדור פורח), שהיה ידוע ככותב מחונן שיעבוד תמורת כל סכום. מקפרקוואר ובל חילצו את טייטלר מ-"הולירוד פאלאס", בית סוהר לשרויים בחובות, והעסיקו אותו במשך שבע שנים בשכר של 17 שילינג לשבוע. טייטלר כתב רבים מערכי ההיסטוריה, המדעים ולמעשה כמעט את כל הערכים הקצרים; על פי הערכת רוברט ברנס, טייטלר כתב למצער שלושה-רבעים מהמהדורה השנייה. בהשוואה למהדורה הראשונה, כללה השנייה כמות גדולה פי חמישה של מאמרים ארוכים (כ-150), לרבות "סקוטלנד" (84 עמודים) ו-"רפואה" (309 עמודים), עם מפתח-עניינים פנימי משלהם. המהדורה השנייה יצאה לאור ב-181 "מספרים" החל מה-21 ביוני 1777 ועד ה-18 בספטמבר 1784; "מספרים" אלה נכרכו יחדיו והיו לעשרה כרכים שיצאו בשנים 1778 עד 1783, וכללו בסך-הכל 8,595 עמודים ו-340 לוחות-נחושת שנחרטו גם הפעם על ידי אנדרו בל. תקלת עימוד גרמה לכך שעמוד 8000 בא מיד אחרי עמוד 7099. כל מפות מהדורה זו קובצו בערך אחד בן 195 עמודים - "גאוגרפיה".
ביחס למהדורה הראשונה, חלו שיפורים רבים במהדורה השנייה, אך עוד נותרו בה אי-אלו השמטות ושגיאות לא מבוטלות. לדוגמה, היא איננה מזכירה כלל את המהפכה האמריקאית. בניגוד לכך, המהדורה השנייה מתארת את המבנה של תיבת נח בפירוט רב (ובאיור נחושת מצורף) וכן, בעקבות ההגמון אשר, כוללת כרונולוגיה מדויקת למדי של כדור הארץ על פי המסורת, החל בבריאתו ב-23 באוקטובר 4004 לפנה"ס, וכלה בציון המבול של שנת 2348 לפנה"ס, שארך בדיוק 777 ימים על פי האנציקלופדיה. המהדורה השנייה גם מדווחת על מזור שנמצא למחלת השחפת:
וכוללת גם מאמר מלאנכולי משהו על "אהבה" ששרד בבריטניקה קרוב למאה שנה (עד המהדורה התשיעית):
המהדורה השלישית.
המהדורה השלישית יצאה לאור בין השנים 1788 ו-1797 ב-300 "מספרים" על בסיס שבועי (במחיר שילינג אחד הקונטרס); חוברות אלה חוברו ונכרכו לכדי 30 חלקים (10 שילינג ושש פרוטות האחד) ולבסוף ל-18 כרכים בני 14,579 עמודים ו-542 לוחות תחריטים. מקפרקוואר ערך שוב מהדורה זו עד למאמר "מסתורין" אך נפטר בשנת 1793 (בגיל 48) בשל "לאות מוחית", כך נאמר; את מקומו תפס ג'ורג' גלייג, שלימים, או ב-30 באוקטובר 1808 ליתר דיוק, היה להגמון גלייג מברכין. אנדרו בל, שותפו של מקפרקוואר, רכש מיורשיו את מלוא השליטה בבריטניקה.
בהכפילה כמעט את היקפה של קודמתה, כמעט ונתגשם במלואו חזונו האנציקלופדי של מקפרקוואר במהדורה השלישית. מספר בני-סמכא שזכו לפניית גלייג התגייסו עד מהרה לכתיבת מהדורה זו, כמו הדוקטור תומאס תומפסון, שעשה לראשונה שימוש בסמלים כימיים, או ג'ון רובינסון, מזכיר האגודה המלכותית של אדינבורו, שכתב כמה מאמרים מוערכים בתחום "הפילוסופיה של הטבע" (תחום שהתפתח בעיקר לפיזיקה דהיום). המהדורה השלישית ביססה את מעמדה של האנציקלופדיה בריטניקה כספר-עזר חשוב ומכריע, מעמד שנשתמר במשך מרבית שנות המאה התשע-עשרה. הייתה זו מהדורה רווחית במיוחד, מכירת כ-10,000 עותקי האנציקלופדיה השיאה רווחים נאים שנאמדו ב-42,000 לירות-שטרלינג. במהדורה השלישית החלה מסורת, הנמשכת עד לימינו אנו, של הקדשת האנציקלופדיה בריטניקה למונארך הבריטי המכהן, המלך ג'ורג' השלישי באותה העת; בכנוֹתו "אבי האומה, פטרונם הנאור של האמנויות, המדעים והספרות", איחל לו גלייג:
המהדורה השלישית ידועה היטב בזכות מאמרה הנועז על "תנועה", הדוחה קטגורית את תאוריית הכבידה של אייזק ניוטון. במקום זאת, כתב דוקטור גלייג כי הכבידה איננה נגרמת בלתי אם על ידי היסוד הקלאסי - האש. נראה ששכנעוֹ המאמר "מסה על העקרונות הראשונים של פילוסופיית הטבע" (1762) שכתב ויליאם ג'ונס, שהסתמך בתורו על עבודת המוסמך של ג'ון האצ'ינסון, "עקרונות משה", שנכתבה בשנת 1724 אך נדחתה על ידי אוניברסיטת אוקספורד. אף על פי כן, גלייג שמר על מצג של השלמה עם שגיאות המהדורה השלישית, בדברים המהווים הד לדברי ויליאם סמלי המצוטטים לעיל:
המהדורה "האמריקאית" הראשונה, האנציקלופדיה של דובסון, התבססה כמעט לגמרי על המהדורה השלישית של האנציקלופדיה בריטניקה, ויצאה לאור כמעט באותן השנים (1788-1798), בנוסף על כרך מילואים (1803) שכתב המדפיס יליד-סקוטלנד, תומאס דובסון. החוק להגנת זכויות היוצרים התקבל בארצות הברית ב-30 במאי 1790 — הגם שניתן היה לצפותו מהחלק השמיני לפסקה הראשונה בחוקה האמריקאית (שאושררה ב-4 במרץ 1789) - אך חוק זה לא הגן על פרסומים זרים דוגמת הבריטניקה הבריטית. העתקות פיראטיות של הבריטניקה בארצות-הברית היוו בעיה לכל אורך המאה התשע-עשרה, עד למהדורה התשיעית (1889). עותקים פיראטיים נמכרו גם בדבלין על ידי ג'יימס מור, תחת הכותרת, "מהדורת דבלין של מור, האנציקלופדיה בריטניקה"; היה זה שכפול מדויק של המהדורה השלישית של האנציקלופדיה בריטניקה. בניגוד למהדורת מור, האנציקלופדיה של דובסון כללה תוספות ותיקונים רבים בעבור הקוראים האמריקאיים.
באופן כללי, ניתן לומר שמאמרי המהדורות מן המאה התשע-עשרה (הרביעית עד העשירית) היו ארוכים ואקדמיים יותר מאלו של המאה העשרים, מן המהדורה האחת-עשרה ואילך. מהדורות המאה התשע-עשרה של הבריטניקה היו לרוב תוצר עבודת מחקר רבת-ערך מצד כותביהן; בניגוד לכך, מהדורות המאה העשרים ידועות היום בעיקר על שום הצלחתן הרבה בקרב הציבור הרחב, וזאת בשל קלות הבנתן, אך במחיר ירידה ברמתן האקדמית.
כרכי מילואים למהדורה השלישית.
שני כרכי מילואים למהדורה השלישית יצאו לאור בשנת 1801, וכללו 1,624 עמודים ו-50 לוחות חרוטים מעשה ידי ד. ליזארס. סוחר יין בשם תומאס בונאר, חתנו של אנדרו בל, הוציא לאור כרכי מילואים אלה; השניים הסתכסכו ולא החליפו מילה בעשור האחרון לחיי בל (1799-1809).