יכולת האדהזיה (היצמדות) של "P. aeruginosa" לרקמות המאכסן היא שלב ראשוני חיוני להמשך הזיהום והפתוגניות שלו. קיימות לכל הפחות 3 מערכות אדהזינים שונים ל-"P. aeruginosa": פילי מסוג 4, המתווך אדהזיה לרקמות האפיתל של המאכסן; שוטון (פלג'לה), המאפשרת קישור שלו למוצין המצוי בתאים האפיתליאליים; וליבות האוליגוסכרידים (OS) המצויות בתוך הליפופוליסכרידים, המאפשרים קישור שלו לוסת ההולכה הטרנסממברני של סיסטיק פיברוזיס (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator ובקיצור CFTR) בתאים אפיתליאליים.
אדהזיה מתווכת פילי מסוג 4.
ל-"P. aeruginosa" מערכת פילי מסוג 4 (type IV pili ובקיצור T4P) על פני השטח שלו, שמורכבת מסיבים הומו-פולימרים גמישים המורכבים מהחלבון פילין ובעלי קוטר של 5.2 ננומטר ואורך של 2.5 מיקרומטר. למערכת הפילי מסוג 4 של "P. aeruginosa" יש פונקציות רבות, בהן תנועה על משטחים, יצירת ביופילם, טרנספורמציה של דנ"א, התחמקות ממערכת החיסון, מעבר אותות ואדהזיה. פגם במערכת הפילי סוג 4 גורמת לירידה בוירולנטיות של "P. aeruginosa".
למערכת הפילי מסוג 4 יש תפקיד חשוב בהיצמדות לתאים האפיתליאליים של המאכסן, באופן שכ-90% מיכולת האדהזיה של "P. aeruginosa" לתאי המאכסן תלויה במערכת זו. ישנן 2 תת-משפחות למערכת הפילי מסוג 4:
פתוגניות.
רעלנים.
אקסוטוקסין E.
אקסוטוקסין A (Exotoxin A ובקיצור ETA) הוא רעלן בעל פעילות של ADP-ריבוליזציה המעכבת את EF2 (פקטור התארכות 2; חיוני בשלב התרגום לסינתזת חלבונים בתא האיקריוטי). הוא למעשה מזרז תגובה כימית בין הקואנזים NAD ובין EF-2, כאשר תוצר התגובה הוא ניקוטינאמיד ו-EF-2 הקשור ל-ADP ולריבוז; EF-2 מנוטרל כתוצאה מהתגובה וסינתזת החלבונים מופסקת. ETA בודד מתרבית של חיידקי "P. aeruginosa" זמן קצר לאחר שחוקרים קבעו כי לטוקסין הדיפתריה קיימת פעילות של ADP-ריבוליזציה המעכבת את EF2 (פקטור התארכות 2; חיוני בשלב התרגום לסינתזת חלבונים בתא האיקריוטי), ונמצא כי גם לו פעילות דומה על EF2. למרות שלשניהם אתרים פעילים שמורים, קיימים הבדלים משמעותיים ביניהם המתבטאים במיקום האתר הפעיל בחלבון (של ETA בקצה הקרבוקסילי ושל טוקסין הדיפתריה בקצה האמיני) ובכמות נמוכה יחסית של חומצות אמינו הומולוגיות.
ETA הוא רעלן מסוג טוקסין AB ומורכב ממספר דומיינים: דומיין A - בעל פעילות ADP-ריבוזילציה, ודומיין B - המורכב מדומיין בעל יכולת קישור לרצפטור (בקצה האמיני) ומדומיין התקה שאחראי על שינוע דומיין A לתוך התא האיקריוטי. הביטוי של ETA מושפע ממספר גורים, בהם ריכוז הברזל בסביבת החיידק וכן מערכת חישת מניין. הטוקסין נקשר לרצפטורי LRP הממוקמים על פני השטח של תאים אאוקריוטיים רגישים.
לאחר שדומיין A חודר לתא האאוקריוטי, הוא גורם ל-ADP-ריבוזילציה ל-EF2 וכך חוסם מעבר של mRNA בתוך הריבוזום ומעכב סינתזת חלבונים בתא.
מערכת הפרשה מסוג 3.
ל-"P. aeruginosa" מערכת הפרשה מסוג 3 (Type III secretion system או T3SS), באמצעותה הוא מסוגל להחדיר ישירות לתא האאוקריוטי 4 אפקטורים שונים: Exos, ExoT, ExoU ו-ExoY. מערכת הפרשה מסוג 3 מעורבת, באופן כללי, בדלקות אקוטיות פולשניות. ברגע שהמערכת אוקטבה על ידי היצמדות לתא האיקריוטי באמצעות פילי או שוטון, היא מפריעה למסלולי מעבר האותות בתא וגורמת ציטוטוקסיות שמתווכת באופן ישיר על ידי האפקטורים של המערכת.
Exos ו-ExoT הם שניהם בעלי דומיין GTPase (GAP) ודומיין ADP-ריבוזילטרנספראז (ADPRT). פעילות ה-GAP של שניהם מכוונת נגד חלבוני GTPase קטנים החיוניים לארגון שלד התא האקטיני ממשפחת ה-Rho
חלבונים בעלי פעילות ADP-ריבוזילציה, שפעילותם תלויה בקופקטור המצוי בתא האאוקריוטי ונקרא FAS (factor-activating ExoS). FAS הוא חלבון המשתייך למשפחת החלבונים האוביקוויטיניים 14-3-3, להם פעילויות מגוונות החל מחלבוני פיגום במסלולי העברת אותות בתא וכלה באפופטוזה. החלבון הראשון שהתגלה כי הוא עובר ריבוליזציה על ידי Exos הוא וימנטין, אחד מסיבי הביניים המרכיבים את המזנכימה. הסובסטרטים המועדפים על Exos הם Ras, חלבון חשוב המעורב בתהליכי התמיינות, צמיחה והישרדות בתא, וכן חלבונים נוספים המשתייכים למשפחת ה-Small GTPase (בהם למשל Rap, Rac, Rab ועוד), אותם הוא מעכב באמצעות ADP-ריבוזילציה.
בעבר סברו כי ExoT הוא איזופורם מנוון של Exos; הוא חולק במשותף עם Exos כ-76% חומצות אמינו הומולוגיות, אך מסוגל לעשות ריבוזילציה לחלק מהסובסטרטים של Exos בשיעור של 0.2% ביחס ל-Exos. אך בהמשך הצליחו לאפיין את ExoT, ולקבוע כי הוא יודע לבצע ריבוזילציה ביעילות על חלבוני Crk, שהם אדפטורים באתרי אדהזיה פוקלית המעורבים בדינמיקה של שלד התא דרך מסלול האינטגרין; לאחר עירור של רצפטורי האינטגרין, קינאזות מסוג Src מזרחנות את פקסילין ואת BCAR1, שנקשרים לדומיין SH2 של Crk, והדבר מביא לקישור של דומיין SH3 של Crk לשני פקטורים משחלפי גואנין (GEF): הראשון, DOCK180, משחלף גואנין במשפחת חלבוני Rac (בעלי תפקיד בארגון מחדש של שלד התא, בגדילת התא ועוד) ומביא לאיקטובם, והשני C3G, משחלף גואנין במשפחת חלבוני Rap (בעלי תפקיד בנדידה ובאדהזיה תאית) ומביא לאיקטובם. כאשר חלבוני Crk עוברים ADP-ריבוזילציה, הם מאבדים את יכולת הקישור במעלה הזרם לפקסילין ול-BCAR1, או במורד הזרם ל-DOCK180 ול-C3G, וייתכן שזהו מנגנון אנטי-פאגוציטי שמפעיל "P. aeruginosa". בנוסף, ExoT מסוגל לחסום גם את הלוקליזציה של החלבון STX2, ובכך לעכב את הציטוקינזה (חלוקת הציטופלזמה) בתא.
הזרקה של ExoU על ידי החיידק לתא איקריוטי גורמת לציטוטוקסיות מהירה בתא, ולפתלוגיות שונות ובהן נזק לריאות, דלקת מפושטת ותמותה בחיות מודל.
נציגויות דיפלומטיות של אנגולה בעולם
אנגולה היא מדינה בדרום-מערב אפריקה, הגובלת בנמיביה בדרום, ברפובליקה הדמוקרטית של קונגו בצפון, ברפובליקה של קונגו ממובלעת קבינדה בצפון ובזמביה במזרח. אנגולה הייתה המדינה השנייה שפתחה נציגות דיפלומטית במקאו. כמו כן, אנגולה מחזיקה 58 שגרירויות ו-11 קונסוליות כלליות ברחבי העולם, בעיקר במדינות שכונותיה ואירופה.
אמריקה.
ריו דה ז'ניירו (קונסוליה כללית)
WWE Performance Center
ה-WWE Performance Center הוא מתחם אימונים של ארגון ההיאבקות האמריקאי, ה-WWE, המשמש כבית ספר להיאבקות. מתחם זה ממוקם באורלנדו, פלורידה ונפתח ב-11 ביולי 2013. המתחם קרוב לאוניברסיטת פול סייל, שבה מצולמות התוכניות של NXT Wrestling.
רקע.
מתחם האימונים הוא הבית של NXT, המשמשת כמחלקת הפיתוח של ה-WWE. המתחם מכסה כ-26 אלף מטרים רבועים ומכיל שבע זירות אימונים. בנוסף לכך, המתחם מכיל גם אזור אימונים, ראיונות והפקה. המתחם נפתח בשנת 2013 ובכך החליף את המתחם הקודם של ה-WWE, שנקרא Florida Championship Wrestling (או בקיצור: FCW), שהיה מבוסס בטמפה.
המתחם מסוגל להכיל כ-70 מתאבקים בבת אחת. האימונים בו הם במגוון שונה של רמות, ממתחילים בלי ניסיון בהיאבקות ועד למתאבקים מנוסים המגיעים מהארגונים העצמאיים. המתאבקים מתאמנים כדי לשפר את יכולות הזירה והחוזקה שלהם, בנוסף לבניית הדמות שלהם. בנוסף לכך, המתחם משמש גם מתאבקים אשר עברו פציעה וזקוקים לשיקום, בעוד שבזמן זה הם גם עוזרים למתאמנים הנמצאים במתחם.
מתחם האימונים משתמש במתאבקי עבר כמאמנים. המאמן הראשון היה ביל דמוט, שעזב את החברה ב-2015 והוחלף על ידי מאט בלום. בין המאמנים השונים ניתן למצוא את שרה אמאטו, רובי ברוקסייד, נורמן סמיילי, אדם פירס ושרה סטוק. דאסטי רודס היה אחראי על תחום בניית הדמות ושיפור יכולות הדיבור של המתאבקים עד שנפטר בשנת 2015. בנוסף לשימושו של המתחם כמתחם אימונים, הוא גם משמש כמתחם שבו נעשים מבחני קבלה.
תקרית ירי.
ב-31 באוגוסט 2015, שוטרי משרד השריף של מחוז אורנג' ירו בארמנדו מונטאלבו בן ה-29 מחוץ למתחם האימונים של ה-WWE לאחר שהוא איים עליהם וטען עליהם. מונטאלבו היה אובססיבי בכל מה שקשור למתאבקת AJ לי וניסה שוב ושוב לפלוש למתקן, אף על פי שהוגש נגדו צו הרחקה על ידי ה-WWE. ימים לאחרי הירי, מונטאלבו טען שהייתה לו הפרעה דו-קוטבית בזמן שנחקר על ידי הבלשים. הוא נידון למשפט בפברואר 2016 באשמת תקיפה חמורה, התנגדות אלימה לקצין והסגת גבול.
ב-19 באפריל 2018, ה-WWE הגישו צו מניעה חירום נגד מונטאלבו לאחר שחזר למתחם בחודש שעבר ואף הטריד את העובדים. בנוסף, פרסם מונטאלבו הודעה מאיימת על המתאבקים ואנשי הצוות של ה-WWE בחשבון האינסטגרם שלו.
אלכסנדריה אוקסיו-קורטז
אלכסנדריה אוקסיו-קורטז (באנגלית: Alexandria Ocasio-Cortez, ידועה גם בראשי התיבות AOC; נולדה ב-13 באוקטובר 1989) היא פוליטיקאית אמריקאית, חברת המפלגה הדמוקרטית ותנועת הסוציאליסטים הדמוקרטים של אמריקה. בנובמבר 2018 נבחרה לנציגת המחוז ה-14 של ניו יורק בבית הנבחרים של ארצות הברית, והיא האישה הצעירה ביותר שנבחרה לקונגרס בתולדות ארצות הברית.
היא נחשבת לחלק מ"הסקווד", קבוצה של חברי קונגרס פרוגרסיבים הכוללת אותה ואת אייאנה פרסלי, קורי בוש, ג'מאל באומן, אילהאן עומאר ורשידה טליב.
ביוגרפיה.