צבא האיחוד כיתר את כוחותיו של פמברטון בתוך המתחם המבוצר של ויקסבורג. גרנט קיווה לכבוש את העיר במהלך מהיר והורה על עריכת התקפה מיידית על ביצוריה. המתקפה הראשונה של כוחותיו, ב-19 במאי, נהדפה בקלות, וצבאו ספג כ-900 נפגעים מול כ-200 לקונפדרציה. ההתקפה השנייה, ב-22 בחודש, הייתה רחבה יותר והשיגה הבקעה חלקית בגיזרת הקורפוס של מקלירננד, אולם נהדפה לבסוף לאחר שהכוחות התוקפים ספגו אבדות כבדות: כ-3200 נפגעים לאיחוד אל מול כ-500 בלבד לקונפדרציה. כישלון שתי המתקפות שכנע את גרנט להטיל מצור על ויקסבורג, וזה החל ב-25 במאי. גנרל ג'ונסטון הורה לפמברטון לנטוש את העיר ולהציל את כוחותיו מהשמדה. אולם על אף שבשלב הראשון של המצור, טבעת הכיתור סביב העיר עדיין לא הושלמה, פמברטון סירב לנטוש אותה, כי חשב שלא יוכל לסגת בביטחה, ומכיוון שפעולה כזו סתרה את הנחיותיו של נשיא הקונפדרציה ג'פרסון דייוויס. אל ג'ונסטון, אשר צבר כוחות באזור קנטון ותפס מחדש את ג'קסון, הוזרמו תגבורות מן המזרח. הוא תכנן לצאת לעזרתו של פמברטון ולתקוף את עורפם של כוחות האיחוד הצרים על העיר, אך התמהמה ונקט זהירות יתר.
גרנט היה מודע לאיום שיצרו כוחות הקונפדרציה באזור ג'קסון על צבאו, ונקט צעדים לאבטח את עורפו. בתחילה הוא הציב שתי דיוויזיות לחפות על עורפו: דיוויזיה אחת לשמור על הגשרים על נהר ביג בלאק, ודיוויזיה שנייה צפונה יותר באזור מקאניקסבורג. החל מסוף מאי החלו לזרום אל גרנט תגבורות, ועד אמצע יוני הוא תוגבר בעוד שש דיוויזיות נוסף לעשר שהיו לו בתחילת המצור. כעת עמדו לרשותו 77,000 חיילים, שיצרו שתי טבעות כיתור סביב ויקסבורג. טבעת הכיתור הפנימית כללה תשע דיוויזיות, שכיתרו את המתחם המבוצר של הקונפדרציה מצפון לדרום, ואילו טבעת הכיתור החיצונית כללה שבע דיוויזיות, שנערכו כלפי מזרח, כדי למנוע התקפה אפשרית מצידו של ג'ונסטון. שרמן קיבל את הפיקוד על הכוחות בטבעת הכיתור החיצונית, אשר כללו שני גייסות, אחד בפיקוד מייג'ור גנרל קאדוואלדר וושבורן, והשני בפיקוד מייג'ור גנרל ג'ון פארק. בריגדיר ג'נרל פרדריק סטיל החליף את שרמן בפיקוד על הגייס XV ב-22 במאי. כוחות הקונפדרציה הנצורים בוויקסבורג ספגו הפגזות כבדות וסבלו ממחסור חמור במזון. ג'ונסטון החל לבסוף להתקדם לכיוון ויקסבורג ב-1 ביולי, אולם דחה את תחילת המתקפה של כוחותיו במספר ימים. זה היה מאוחר מדי בשביל חיל המצב בוויקסבורג. לאחר שהחזיקו מעמד יותר מ-40 יום, ונותרו כמעט ללא אספקה, נכנעו המגינים ב-4 ביולי.
אבדות כוחות האיחוד במהלך המצור הסתכמו ב-4,865 הרוגים ופצועים. אבדות הקונפדרציה היו 3,202 נפגעים, ו-29,495 שבויים שרובם קיבלו שחרור על תנאי. בנוסף לשבויים, כוחות האיחוד תפסו כמויות גדולות של ציוד צבאי, כולל 172 תותחים וכ-50,000 רובים.
מבצעים בלואיזיאנה.
לאורך כל המצור עסקו כוחות האיחוד והקונפדרציה בלואיזיאנה שממערב לנהר מיסיסיפי בפעולות סיוע למאמץ המרכזי שהתחולל ממזרח לנהר. שלושה קרבות התרחשו בסביבה כתוצאה מפעולות אלה:
מיליקנ'ס בנד (7 ביוני).
במאמץ לנתק את קווי האספקה של גרנט במהלך המצור, תקפו כוחות הקונפדרציה את בסיס האספקה במיליקנ'ס בנד , כ-25 קילומטר במעלה המיסיסיפי מוויקסבורג. בסיס זה אויש בעיקר על ידי חיילים שחורים לא מאומנים, אשר לחמו בגבורה אף על פי שהיו מצוידים בנשק נחות. עם סיוע ארטילרי מספינות התותחים הצליחו חיילי האיחוד להדוף את ההתקפה, אם כי במחיר כבד; חיילי האיחוד ספגו 652 נפגעים, אל מול 185 לקונפדרציה.
גודריץ' לנדינג (29–30 ביוני).
לאחר שכוחות האיחוד החלו לכבוש קהילות בלואיזיאנה לאורך נהר המיסיסיפי, נהרו אליהן אלפי עבדים נמלטים. כוחות האיחוד השתלטו על מטעים, ייסדו בהם בסיסי הדרכה, ומסרו אותם לעיבוד העבדים המשוחררים, אשר גידלו בהם כותנה ויבולים אחרים. ההכנסות הוקדשו לאספקת מזון מלבוש וציוד לנמלטים. חיילים אפריקאים-אמריקאים טריים הוצבו לשמור על מטעים אלה, ושחררו יחידות מאומנות למשימות אחרות. חיילי הקונפדרציה היו נחושים לחבל בפעולות אלה, ותקפו מטע ובסיס הדרכה של האיחוד לעבדים משוחררים בגודריץ' לנדינג . חיילי הקונפדרציה הרסו את המטע ותפסו כמאה שבויים, לפני שנהדפו על ידי חיילי חטיבת המרינס של מיסיסיפי בפיקוד אלפרד וו. אֶלֶט. פשיטות כאלה של הקונפדרציה המשיכו להטריד ולגרום נזק, אולם לא היה בהם כדי לשנות את גורל המערכה.
הלנה (4 ביולי).
בניסיון להקל את הלחץ על ויקסבורג, תקף כוח קונפדרציה בפיקוד לוטננט ג'נרל תאופיליוס הולמס את העיר הלנה , ארקנסו. הלנה הייתה בסיס חשוב על המיסיסיפי, כ-250 ק"מ צפונית לוויקסבורג, בין ויקסבורג לממפיס. כוחות הקונפדרציה נהנו מעדיפות מספרית (כ-7,500 אל מול 4,000 של האיחוד) והצליחו להשתלט על חלק מן הביצורים, אך למרות זאת נהדפו על ידי כוחות האיחוד. האבדות בקרב היו 206 לאיחוד ו-1636 לקונפדרציה. הניצחון בהלנה הבטיח לאיחוד בסיס מוצק ממנו יצא להשתלט על מזרח ארקנסו מאוחר יותר באותה שנה.
תוצאות.
אף על פי שמספר הנפגעים שספגו הצדדים היריבים במהלך המצור היה קטן יחסית - 3,202 מן הקונפדרציה ו-4,835 מן האיחוד - ההישג הגדול של גרנט היה באילוץ ארמיית המיסיסיפי כולה להיכנע, הכוח הגדול השני של הקונפדרציה שצבאו הכניע בשלמותו מתחילת המלחמה (הראשון הייתה בפורט דונלסון): 29,495 חיילים נכנעו. תנאי הכניעה כללו שחרור על תנאי, כיוון שגרנט לא רצה להאכיל כ-30,000 שבויים ולהשיטם צפונה למחנות שבויים, דבר אשר היה מעסיק את הצי וחלק מצבאו במשך שבועות; גרנט כבר חשב על מהלכי ההתקפה הבאים. במהלך מערכת ויקסבורג, החל מ-29 במרץ, נהרגו ונפצעו 10,142 חיילי איחוד ו-9,091 חיילי קונפדרציה.
התבוסה במערכת ויקסבורג הייתה המכה המשמעותית השנייה שספגה הקונפדרציה במהלך קיץ 1863. ב-3 ביולי, בקרב גטיסברג, התמוטטה פלישתו של גנרל רוברט א' לי לצפון; ב-4 ביולי, הונף דגל הכוכבים והפסים מעל ויקסבורג. הכניעה ביום העצמאות האמריקאי הייתה מכה צורבת לקונפדרציה. חיילי האיחוד התנהגו בצורה מכובדת, התרועעו עם אנשי העיר, וחילקו מנות קרב לחיילים המורעבים. ספסרים אשר אגרו מזון ואספקה על מנת למוכרם במחיר מופקע ראו את מחסניהם נפרצים על ידי חיילי האיחוד, ואת תכולתם מפוזרת ברחוב ומחולקת למורדים המורעבים. גרנט כתב בזיכרונותיו: "החיילים משני הצבאות התרועעו כאילו היו לוחמים למען מטרה אחת." עם זאת, רגשות הטינה נמשכו במשך שנים רבות: מסורת עממית טוענת שחגיגות ה-4 ביולי (יום העצמאות) הוחרמו בוויקסבורג עד לאחר מלחמת העולם השנייה (חלק מההיסטוריונים מפקפקים בטענה זו).
התוצאה המרכזית של המערכה הייתה תפישת השליטה בנהר המיסיסיפי. הידיעות על נפילת ויקסבורג התפשטו לכל עבר, והגיעו לפורט האדסון, המבצר האחרון של הקונפדרציה על המיסיסיפי, ב-7 ביולי. מבצר פורט האדסון היה נתון במצור מאז ה-22 במאי, כאשר 7,500 מגיניו מוקפים בכ-30,000 חיילי איחוד ושייטת ספינות תותחים. הידיעה על נפילת ויקסבורג הספיקה כדי לשכנע את מפקד המבצר לבקש תנאי כניעה, והמבצר נכנע ב-9 ביולי באותם תנאים כמו חיל המצב בוויקסבורג. כעת היה המיסיסיפי בשליטת האיחוד החל מקהיר, אילינוי, ועד חוף המפרץ. הקונפדרציה בותרה לשניים. שבוע לאחר מכן הגיעה אל ניו אורלינס ספינה אשר יצאה מסנט לואיס, מיזורי, לאחר שַיִט נטול אירועים במורד הנהר. לינקולן הכריז:
עם תום המערכה הורה גרנט לשרמן לתקוף עם כוח המשימה שלו שמנה כ-50,000 חיילים, את כוחותיו של ג'ונסטון, אשר התבצר בג'קסון עם כ-31,000 חיילים. ג'ונסטון ניסה לפתות את שרמן לפתוח בהתקפה חזיתית מול הביצורים, אולם שרמן כבר חווה את תוצאת התקפה מסוג זה בוויקסבורג. הוא לא בלע את הפיתיון, והחל לכתר את העיר. ג'ונסטון הצליח להימלט עם צבאו, הישג שפמברטון לא זכה לו, אך מרכז מיסיסיפי הייתה כעת נתונה לשליטתו של שרמן. שרמן חזר למרכז מיסיסיפי בפברואר 1864 לאחר מערכת צ'טנוגה, ופעל בעוצמה כנגד מרידיאן , בשיטת פעולה שהיוותה את הסנונית הראשונה בטקטיקת "האדמה החרוכה" שהפעיל לאחר מכן במסעו אל הים ובמערכה על הקרוליינות .
גרנט היה המנצח הבלתי מעורער של מערכת ויקסבורג. בעקבות ניצחונו הוא זכה לקידום לדרגת מייג'ור ג'נרל בצבא הסדיר, בתוקף מ-4 ביולי 1863. כמו כן, הוא קיבל מכתב יוצא דופן מן הנשיא:
בהמשך דרכו הציל גרנט את כוחות האיחוד שהיו נצורים בצ'טנוגה , ואחר כך החליף את האלק בתפקיד הגנרל המפקד של כל צבאות האיחוד, עם דרגת לוטננט ג'נרל אשר הוחזרה לתקן במיוחד בשבילו. אף על פי שהוביל לבסוף לניצחון במלחמה כולה, היסטוריונים מציינים לעיתים את ויקסבורג כמערכה המצטיינת שלו—מלאת דמיון, נועזת, נחושה, ויצירת מופת של לוחמת תימרון. ג'יימס מקפירסון קרא לוויקסבורג "המערכה המבריקה והחדשנית ביותר בכול מלחמת האזרחים"; ט' הארי ויליאמס תיאר אותה כ"אחת המערכות הקלאסיות של מלחמת האזרחים, אך גם של ההיסטוריה הצבאית"; ו (מאי 1986) כינה אותה "המערכה המבריקה ביותר שנוהלה מעולם על אדמה אמריקאית."
ההיסטוריון סטיבן א' וודסוורת' כתב על פמברטון כי "הייתה לו חזקה מוצקה על התואר האדם השנוא ביותר בדרום, בוודאי השנוא ביותר שלבש מדים של הקונפדרציה." אפילו חברו, גנרל הדרום ריצרד טיילור , כתב אחרי המלחמה כי חלקים רבים מן הציבור האמינו כי "הוא הצטרף לדרום במטרה ברורה לבגוד בו, וזאת הוכח מעל לכל ספק על ידי העובדה כי הוא נכנע ב-4 ביולי, יום קדוש ליאנקים." פמברטון המשיך לשרת בצבא הקונפדרציה כקצין ארטילריה בדרגת לוטננט קולונל עד תום המלחמה, עדות לנאמנותו למטרת הקונפדרציה.