עד גיל שמונה עשרה כתב כמה עשרות שירים, אותם הוציא לאור לאחר מספר שנים בשם "כנור נעים". בגיל תשע עשרה יצא לאור לראשונה בדפוס שיר של שד"ל, שנכתב לרגל ביקורו של קיסר אוסטריה פרנץ השני בטריאסטה, שהייתה אז תחת שלטונה של אוסטריה. בשנת 1819 הורה הקיסר לתרגם את סידור התפילה לאיטלקית - עבודה זו הוטלה על שד"ל, שביצעה תוך כשנה, והסידור יצא לאור בשנת 1821. בערך בתקופה זו הכיר שד"ל את יצחק שמואל רג'יו (יש"ר מגוריציאה). הם התכתבו שנים ארוכות, וידידותם נמשכה עד פטירתו של יש"ר ב-1855. רג'יו, שהיה מבוגר משד"ל, חיבבו והעריכו מאוד.
בגיל עשרים ושמונה, נשא שד"ל לאישה את בלהה בת-שבע סגרה, בתו של רפאל ברוך סגרה שהיה אחד מרבותיו. באותה עת התקבל שד"ל למשרת פרופסור בבית המדרש לרבנים שהוקם בפדובה, משרה שקיבל, בין היתר, בשל המלצתו החמה של יש"ר, ובשל הפרסום הרב לו זכו שיריו. שנה לאחר מכן, נולד בנו בכורו, לו קרא "אוהב גר" על שם המחקר על תרגום אונקלוס שבו היה עסוק באותו זמן. בשנת 1832 נולד בנו השני, שנקרא ישעיה על שם פירושו לספר ישעיהו שכתב באותה העת, אך ישעיה נפטר כעבור שנה. מעט אחר כך נולדה בתו מלכה, וב-1836 בנו חזקיה רפאל ישעיה, שנקרא על שם אביו ובנו של שד"ל. בשנת 1841 מתה אשתו של שד"ל, בלהה בת-שבע, לאחר שטיפל שנים ארוכות במחלת נפש שסבלה ממנה, והוא נשא לאישה את אחותה לאה. בכך לא מלאה סאת ייסוריו של שד"ל; משני בנים ובת שילדה לו אשתו השנייה, מת בן אחד בגיל שבע. מספר שנים אחר כך, ב-1851, נפטרה גם בתו מלכה בגיל 18. בשנת 1854 מת בנו הבכור אוהב גר, בהיותו כבן 24. אוהב גר היה במותו בלשן ידוע, עסק בחקר כתובות שעל מצבות, ונודע במחקריו בשפת סנסקריט. הידיעה על מות בנו גרמה לשד"ל לאבל גדול, והוא מתאר שרק הימצאותם של אשתו ושאר משפחתו הצליחה להוציא אותו מאבל זה.
ב-1841 קיבל הזמנה ממקס ליליינטל להשתתף בהקמת בתי הספר הממשלתיים ליהודים בתחום המושב של האימפריה הרוסית, אך השיב בשלילה, גם בשל המרחק הרב מאיטליה וגם משום שהסתייג משיתוף הפעולה עם השלטונות הרוסיים לשם כפיית השכלה על יהודי מזרח אירופה.
שד"ל נודע במחקריו ובתרגומיו גם מחוץ לעולם היהודי, והיה חבר ה"איסטיטוטו ונטו" (Istituto Veneto), שהיה מעין מכון למחקר מדעי של מחוז ונטו. הוא פרסם מאמרים בכל כתבי העת העבריים של זמנו, ביכורי העתים, כרם חמד, המגיד, אוצר נחמד ואחרים. הוא עמד בקשר מכתבים עם כל אנשי חכמת ישראל, גם כאלה שחלק על דעותיהם, ובהם רנ"ק, שי"ר, צונץ, אברהם גייגר, יהושע השל שור, משה שטיינשניידר, יצחק מרדכי יוסט ועוד. עם שי"ר היה לו סכסוך מר בשנים 1839 - 1841 על עניינים של השקפת עולם וגם של קנאת סופרים, אך לאחר מכן התפייסו ועמדו בקשר חם עד פטירתו של שי"ר.
עבודתו של שד"ל כראש בית המדרש לרבנים לא פרנסה אותו די, לעיתים איחר בית המדרש בתשלום משכורתו, והיא אף קוצצה מספר פעמים בשל קשיים תקציביים ובשל הכיבושים הזרים של צפון איטליה באותה תקופה. רוב חייו היה עני מרוד, ואת מעט הכסף שהיה לו השקיע בתמיכה בתלמידיו וברכישת כתבי יד עתיקים של מדרשים וספרות חז"ל. שד"ל נפטר בפדובה בליל יום הכיפורים תרכ"ו (30 בספטמבר 1865), בגיל 65, כשהוא עני, חולה וכמעט עיוור. פורסמו עליו הספדים רבים על ידי משכילי דורו. על מצבתו בבית הקברות בפדובה נכתב רק: "שד"ל, לו דומיה תהלה, נולד בטריאסטי התק"ס, נפטר בפאדובה התרכ"ו".
עם תלמידיו הרבים נמנים רבי שמואל חיים זלמן, משה יצחק אשכנזי, בנו אוהב גר, הלל דלה טורה, מרדכי מורטרה, אהוד לא-לי, אליעזר אליהו איגל, הרב יצחק חיים קסטיליוני, האחים פארדו (יעקב חי ויצחק), אברהם חיים מיינשטר, והרב סאמאטו. שד"ל היה מורה מסור לתלמידיו וביקש לעצב את רוחם כיהודים אוהבי עמם ודורשי אמת; הם מצדם העריצו אותו. תלמידיו מוזכרים פעמים רבות בפירושיו, כאשר לעיתים הוא מביא פירושים בשמם, ולעיתים מתפלמס עמם. לתלמידיו היה חלק משמעותי בשימור ועריכת כתביו כפי שהם מוכרים כיום.
הגותו.
הגותו של שד"ל הושפעה רבות מהגותם של גדולי תנועת ההשכלה היהודית וראשי היהדות הרפורמית, אך הוא הקפיד על קיום המצוות המעשיות לפי היהדות המסורתית. השקפותיו משלבות רציונליזם וחתירה לאמת יחד עם רומנטיקה, גאווה לאומית ושאיבה רעיונית מהוגי היהדות בימי הביניים.
לדעתו של שד"ל, אין התורה מחייבת את האדם להאמין ברעיונות דתיים ובדוֹגמות, אלא לקיים את המצוות המעשיות בלבד. בעניין זה חולק שד"ל על רבים מהפילוסופים היהודים, מעצבי עיקרי האמונה היהודית, ביניהם הרמב"ם, רס"ג ועוד. עניין הגותי זה רואה שד"ל במאמר חז"ל "לא המדרש עיקר, אלא המעשה". שד"ל עצמו משתמש בביטוי "דוגמה" פעמים אחדות בספריו, אך נראה שהוא מתכוון לאמונות שאפשר לאמתן שכלית, ולא לדוגמה כפירושה הנפוץ - דבר שאין לערער עליו. בנושא זה מסכים שד"ל עם משה מנדלסון, שהיה מהוגי הרעיון, אך חולק עליו בפירוש הביטוי דת - או כלשונו "ריליגיו". לדעתו של מנדלסון, הדת היא קובץ של דוגמות, וכיוון שאין ביהדות חיוב מעשי להאמין בעקרונות מסוימים, אין היהדות נחשבת דת. שד"ל, לעומתו, הבין את המושג דת דווקא כקובץ הוראות מעשיות, ולדידו היהדות היא הדת "הטהורה" ביותר.
את עקרונות היהדות רואה שד"ל כהנחות יסוד של האומה היהודית עוד טרם קבלת התורה, והם, לדעתו, הסיבה לבחירתו של האלוהים באברהם ובזרעו. לדעתו, בחר האל בקבוצה שדעותיה הקדומות מתאימות ביותר לקבלת התפקיד של היהדות. בעקרונות אלו מונה שד"ל את הרחם (רגש הרחמים) וגמול שמים (הכולל את המונותאיזם והאמונה בשכר ועונש). את הכוחות המוסריים והפילוסופיים המשפיעים על העולם מחלק שד"ל לשניים: אטיציזמוס ואברהמיזמוס. האטיציזם (נהייה אחר העבר הקלאסי, כלומר תרבות יוון העתיקה - Atticism) הוא מקור החכמה והפילוסופיה, בעלת המוסר המשתנה. האברהמיזם (היהדות, אותה מכנה שד"ל כך, כדי להדגיש שלדעתו מקור האמונה הישראלית הוא באברהם; לעיתים קרובות גם "יודאיזמוס") הוא מקור המוסר הנצחי, והאמונה בשכר ועונש. לדעתו של שד"ל, ייעודו של העם היהודי הוא להפיץ את אמונותיו וללמדן את כל העמים. לשיטתו של שד"ל, אין בבחירת עם ישראל משום הפליה לטובה. בחירתו של העם היהודי תקפה, לדעתו, כל עוד הוא מקיים את ייעודו, ואינה אינהרנטית לו.
את רעיונותיו בדבר חשיבות המוסר שאב שד"ל מכתביו של ר' נפתלי הרץ וייזל, אם כי הוא חלק עליו בדבר משמעותו של המוסר. לדידו של וייזל, מהווה המוסר נושא המאחד את היהודים עם הגויים. לדעתו של שד"ל, שהתנגד מאוד לאמנציפציה (בה תמך וייזל), היהדות נבדלת מהדתות האחרות בצורת המוסר שבה, ועל היהדות להיבדל מהנצרות כדי להישאר עם האברהיזמוס.
את התורה רואה שד"ל כספר רציונלי ומובן, נקי ממסתורין. שד"ל התנגד התנגדות רבה לקבלה ולמיסטיקה, ומתוך כך התנגד בחריפות גם לתנועת החסידות; וכן התנגד לעיסוק בפילוסופיה. במפרשים את התורה פרשנות פילוסופית רואה שד"ל "חוטאים בדקדוקים מיותרים" ואומר עליהם ש"חשבו בחסידותם לשרת את התורה... וכמעט שגרמו לה נזק, לו אפשר היה לגרום נזק לאמת". הוא התנגד גם לתפיסת "שביל הזהב" של הרמב"ם, ולדעתו מקורה מחוץ ליהדות.
את התפילה והקורבנות רואה שד"ל כדבר האמור להשפיע על האדם ועל החברה, ואין בהם השפעה על החלטותיו של האלוהים. בדומה לכך רואה שד"ל את אמירת הקדיש על הנפטר. לדעתו, חז"ל לא טרחו ללמד דבר זה לכלל העם, שכן רוב העם לא יוכל להבינו כראוי, ואילו האמונה כי הקדיש והמעשים הטובים מועילים לנפטר מועילה להמון העם לקיים את המצוות.
בהשקפתו והגותו הושפע שד"ל רבות גם מפילוסופים לא-יהודים, בעיקר מאטיין דה קונדיאק, מג'ון לוק ומז'אן-ז'אק רוסו - עליו הוא כותב בהערצה רבה.
מבין חכמי ישראל, מבקר שד"ל קשות את הרמב"ם בשל נטייתו לפילוסופיה, ואת רבי אברהם אבן עזרא בשל נטייתו למיסטיקה ובשל נטייתו להסתיר את דבריו ודעותיו, להיחפז לחרוץ משפט ולהתכבד בקלון חבריו. לרש"י (לו הוא מייחס את כל המידות ההפוכות לראב"ע – מתינות בדין, תמימות לב וענווה) ולרשב"ם, התייחס בכבוד רב, וכן העריך במיוחד את ר' יהודה הלוי - בעיקר בשל יושרם ואמונתם הפשוטה. גישה זו שונה במובהק מגישתם של רוב אנשי תנועת ההשכלה, שהעלו על נס את הרציונליזם של הרמב"ם והסתייגו משיטותיהם של רש"י וריה"ל. שד"ל גם נלחם בתוקף בשיטתו של שפינוזה, שקרנו עלתה באותה תקופה אצל המשכילים, ומחה על טענותיו של שפינוזה בדבר כתיבת התורה שלא על ידי משה וניסיונו לסמוך אותן בפירוש האבן עזרא:
האמת.
שד"ל ייחס חשיבות מרובה למידת האמת, כבסיס לכל פעולה של מחקר או פרשנות. לדעתו, חוקר אמיתי הוא המוכן לקבל כל תוצאה של מחקרו - תהא אשר תהא, והיכול להתנתק מכבלי הדעות הקדומות. תכונה זו הביאה את שד"ל לנקוט פעמים רבות לשון חריפה כלפי חוקרים ומלומדים בני דורו, דבר שלא תרם לקשרי הידידות שלו עם אנשים אחרים.
את יחסו לאמת, ואת מוכנותו להחזיק בה על אף המחלוקות והקשיים, מזכיר שד"ל בחיבוריו פעמים רבות, בין היתר בסונטה הידועה שלו האמת נסי:
פעמים רבות יצא שד"ל בצורה חריפה נגד ידידיו, ללא משוא פנים וללא ויתור. שד"ל גם מספר כיצד עוד בהיותו נער כבן 14, כאשר הייתה אמו על ערש דווי, סירב בנמרצות להפצרותיו של אביו להתפלל עליה או לעשות לזכותה פעולות על פי שיטת הקבלה - שיטה שרק כשנה לפני כן הגיע למסקנה בדבר אי נכונותה.
יחסו לעברית.