בקרב גרניקוס כלל הצבא הפרסי שלושה חלקים עיקריים. החלק החשוב ביותר היו הפרשים, הזרוע החזקה של הצבא הפרסי. 10,000 עד 15,000 - 16,000 פרשים פרסיים השתתפו בקרב. חימושם כלל שתי חניתות: אחת להטלה והשנייה לדקירה, חרב קצרה וכלי נשק אחרים. מיגונם היה בדרך כלל קל מזה של ההיטיירוי. קשתים רכובים שמקורם בחלקים המזרחיים של האימפריה הפרסית לא לקחו חלק בקרב.
המרכיב השני היה חיל הרגלים הכבד שהורכב מהופליטים יוונים שכירים. תופעת שכירי החרב הייתה נפוצה מאוד בתקופה זו ושכירי חרב רבים שירתו בצבא הפרסי עוד מאמצע המאה החמישית לפנה"ס וביתר שאת מקרב קונקסה (401 לפנה"ס). הם היו חיל הרגלים הטוב ביותר של הצבא הפרסי. המקורות העתיקים מזכירים מספרים גדולים של שכירי חרב, אך ככל הנראה בקרב זה השתתפו כ-5,000 עד 6,000 שכירי חרב.
המרכיב השלישי של הצבא הפרסי היו הרגלים הקלים. מספרם בשדה הקרב אינו ידוע, אך בהתחשב בכך שהצבא הפרסי מנה כ-30,000 לוחמים, מספרם עמד כנראה על כ-10,000 עד 15,000. המקורות העתיקים לא מוסרים לנו איזה תפקיד, אם בכלל, הם מילאו במהלך הקרב ומה עלה בגורלם אחריו. יש אפשרות שהם כלל לא השתתפו בקרב.
קיימת מחלוקת במחקר לגבי זהות המפקד הפרסי. המקורות לא נוקבים בשמו של מפקד עליון כלשהו, אך ניתן להעריך, שארסיטס היה המפקד העליון משום שהקרב התנהל בשטח הסטרפיה שלו, והוא לקח על עצמו את האחריות לתבוסת הצבא הפרסי, והתאבד לאחר הקרב. כך או כך מדובר בספקולציה וייתכן שהפיקוד היה משותף בין הסטרפים וממנון.
שדה הקרב.
גרניקוס (כיום ביגה צ'אי) הוא נהר באורך של כ-80 ק"מ שמתחיל בהר אידה במערב טורקיה של היום ונשפך לים השיש. זיהוי הנהר התאפשר הודות לסטרבון שתיאר בפירוט את הגאוגרפיה של האזור. הטופוגרפיה של האזור היא שטוחה, עם גבעות קטנות שגובהם עד 50 מטר. בקרבת הנהר היה אגם קטן (שיובש בזמנים מודרניים והפך למרעה לבקר). הנהר עצמו אינו עמוק ואפשר לחצות אותו בקלות. ייתכן שנתיב הנהר היה שונה מעט בעת העתיקה וגם ייתכן שהקרב נערך על גדותיו של נהר אחר.
הקרב נערך בחודש מאי, שמתאפיין בטמפרטורה נוחה וזרימה חלשה בנהר, אך המקורות מתארים זרם חזק וגדות תלולות במקומות אחדים בעת הקרב. עם זאת, ככל הנראה מדובר בתוספות שבאות לפאר את גודל הניצחון ואין להן אחיזה במציאות.
מהלך הקרב.
פריסת הכוחות.
אלכסנדר פרס את צבאו בהתאם למקובל: פרשים וכוחות קלים באגפים, ופלנקס במרכז. אלכסנדר עצמו הוצב יחד עם ההטיירוי באגף הימני היוקרתי ואילו פרמניון והפרשים התסלים באגף השמאלי. הפרסים פרסו את צבאם באופן שונה. הם הציבו את פרשיהם סמוך לגדת הנהר ואת חיל הרגלים הכבד (שכירי החרב היוונים) מיקמו מאחרי הפרשים. המיקום של הרגלים הפרסים הקלים אינו ידוע. בדיעבד נמתחה ביקורת על דרך הפריסה של הצבא הפרסי, משום שהיא הגבילה את יכולת התמרון של הפרשים, וגרמה לכך שכוחות החי"ר, הניידים פחות, לא מילאו תפקיד פעיל במהלך הקרב. יחד עם זאת, הפריסה הפרסית לא הייתה שגויה בהכרח, בהתחשב ביתרון המספרי הגדול של הפרשים הפרסים על יריביהם בצד המוקדוני.
המקורות חלוקים בעדויותיהם לגבי המהלך הבא של אלכסנדר. לפי אריאנוס, פרמניון הציע לדחות את הקרב בגלל תנאי השטח הנחותים. משלא עזרו טיעוניו הלוגיים גייס לטובתו אף את הפן הדתי בציינו שהמוקדונים לא נוהגים להילחם בחודש דאיסוס (מאי). אלכסנדר קבע חוק אד הוק שחודש דאיסוס חל במועד אחר ובחר להסתער מיד. דיודורוס לעומתו טוען כי אלכסנדר שמע לעצתו של פרמניון, הקים מחנה למשך הלילה ותקף רק למחרת. הגרסה של אריאנוס, שנתמכת גם על ידי פלוטרכוס נחשבת באופן כללי לאמינה יותר ואילו לדיודורוס לא יצא מוניטין טוב כהיסטוריון. לכן, העמדה המקובלת יותר במחקר היא של אריאנוס.
החוקר פיטר גרין טוען, שההבדלים בתיאור הקרב במקורות העתיקים לא נובעים מבלבול של דיודורוס, אלא ייתכן שקרב גרניקוס ארך למעשה יומיים, ובמסגרתו התנהלו שני קרבות שונים. לפי התיאוריה שלו, ביום הראשון נכשל הניסיון של צבאו של אלכסנדר לחצות את הנהר, ורק למחרת עם שחר הצליח אלכסנדר לצלוח את הנהר בנקודה אחרת ולהפתיע את הפרסים. הפיקוד הפרסי נאלץ לשלוח בחופזה את הפרשים שלו קדימה, כדי לבלום את צליחת הנהר השנייה על ידי כוחותיו של אלכסנדר, וזה מסביר מדוע דווקא הפרשים הוצבו בחזית ואילו חיל הרגלים (כולל שכירי החרב היווניים) הושאר בעורף, ולא מילא תפקיד משמעותי במהלך הקרב. היה הרבה יותר הגיוני מצד הפרסים להציב את הרגלים הכבדים שלהם בחזית, כדי למנוע את צליחת הנהר על ידי הצבא המוקדוני. יש לציין, שהתאוריה של גרין איננה מקובלת על מרבית החוקרים, שמעדיפים להסתמך על תיאור הקרב אצל אריאנוס.
הסתערות הפרשים.
הקרב החל בהמתנה על גדות הנהר, כשאף צד לא רצה לקחת את היוזמה, לחצות את הנהר ולתקוף את הגדה הנגדית התלולה. בסופו של דבר, הורה אלכסנדר לאמינטס בנו של ארהבאוס, שפיקד על הכוחות הקלים בצירוף יחידת פרשים כבדים באגפו הימני (הדרומי) לתקוף את הפרסים. הפרסים נכנסו לנהר לקבל את פניהם והתפתח קרב קשה. בקרב זה ספגו פרשיו הקלים של אמינטס אבדות משמעותיות מהפרסים שהיו חמושים טוב יותר וגם קיבלו תגבורות מיחידות שכנות. גם קרקעית הנהר החלקה הפריעה לכוחות המוקדונים בהתקפתם. ההתקפה נבלמה לחלוטין והיחידות המוקדוניות היו במצב קשה. יחד עם זאת, קורבנם לא היה לשווא. יחידות הפרשים הפרסיות באגף השמאלי של צבאם נשאבו לקרב, ובכך פינו מקום להתקפה העיקרית, שהונחתה על ידי הפרשים הכבדים המקדוניים בפיקודו של אלכסנדר.
בשלב זה, כשהפרשים הפרסיים היו עסוקים בהדיפת התקפתו של אמינטס ושורותיהם התבלבלו, הוביל אלכסנדר את עיקר כוח ההטיירוי להתקפה על הפרסים. הפרשים הפרסים הגיבו בהתקפת נגד וספיתרידטס יחד עם כ-40 אצילים פרסיים בכירים ופרשים נוספים התנגשו בעוצמה רבה בכוחו של אלכסנדר. התפתח קרב קשה שבמהלכו הפרסים ניסו להרוג את אלכסנדר, שבלט בגלל קסדתו המעוטרת בנוצות לבנות גדולות. המקורות מוסרים שתי גרסאות שונות לגבי תקרית זו. לפי דיודורוס ספיתרידטס, מפקד הפרשים מהירקניה, הטיל על אלכסנדר כידון שלא חדר את שריונו, ואלכסנדר הרג אותו עם רומחו, אך אחיו, רוסאקס, הצליח להנחית מכה חזקה על קסדתו. הקסדה נשברה ואלכסנדר נפצע קל, אך המכה הממה אותו והוא נפל מהסוס. רוסאקס הרים את ידו כמו להנחית עליו את מכת המוות, אך קלייטוס השחור הצליח לגדוע אותה בטרם הספיק לפגוע באלכסנדר. לפי אריאנוס מיתרידטס, סטראפ איוניה, הוא שהטיל את הכידון באלכסנדר ואילו ספיתרידטס הוא שביקע את קסדתו. לפי פלוטרכוס, ספיתרידטס הוא זה שהלם בקסדתו של אלכסנדר ואילו רוסאקס ניסה להרוג אותו, לפני שקלייטוס הרג אותו. בכל מקרה, התוצאה הייתה זהה: אלכסנדר נפצע קל בלבד וניצל מהנסיונות להורגו.
חרף מותו של מיתרידטס, יחידתו נערכה בצורת טריז וניסתה להדוף את הפרשים המוקדונים. גם יחידות הפרשים האחרות המשיכו במאבק עיקש, אך החימוש הטוב יותר של הפרשים המוקדונים, שריונם הכבד ובעיקר רומחיהם הארוכים הכריעו את הכף לטובתם, והפרשים באגף השמאלי (הדרומי) של הצבא הפרסי החלו לסגת. מותם של רבים מהמפקדים הבכירים של הפרשים, חלקם בהתקפה על אלכסנדר, וחלקם בלחימה נגד יחידות הפרשים האחרות של צבאו, פגע אף הוא בלכידות הכוחות הפרסיים ובמוראל לוחמיהם. בסופו של דבר החל האגף הפרסי השמאלי להתמוטט.
בינתיים נכנס הפלנקס המוקדוני לנהר והחל לחצות אותו. הפרשים הפרסיים במרכז ניסו לעכב אותו עם מטר כידונים וחצים, אך לא הצליחו לבלום את התקדמותו. כשהפלנקס הגיע לגדה השנייה, לא נותרה לפרשים ברירה והם נאלצו לסגת מפניו. תיאורי הלחימה בחלק הצפוני של שדה הקרב לוקים בחסר. ידוע שהייתה לחימה באגף זה, אך אין פרטים מדויקים אודותיה.
ההתמוטטות האגף הפרסי השמאלי ונסיגת הפרשים במרכז השפיעה גם על הפרשים באגף הימני (הצפוני) וכל הפרשים הפרסיים שנותרו בחיים החלו לסגת, כשהם מותירים את שכירי החרב היוונים חשופים להתקפה משולבת של חיל רגלים ופרשים מוקדונים.
השמדת שכירי החרב.
שכירי החרב היוונים מצאו עצמם במצב חסר תקווה, ולכן ביקשו להיכנע והציעו לעבור לשירותו של אלכסנדר במקום לשרת את המלך הפרסי, מנהג שהיה מקובל למדי בעת העתיקה, אך אלכסנדר סירב לקבל את הצעת שכירי החרב והורה להסתער עליהם. יש לזכור, שהפלישה לאימפריה הפרסית הוצגה כמלחמת קודש פאן הלנית נגד פרס, שנועדה לנקום בפרסים על פלישתם ליוון 150 שנה קודם לכן ועל החרבת אתונה ודלפי. אלכסנדר ביקש להעביר מסר ברור, שהוא רואה בכל היוונים הנלחמים לצד הפרסים בוגדים, ובכוונתו להתייחס אליהם בהתאם.
שכירי החרב נסוגו לקרקע גבוהה, כדי להיטיב להתגונן, אך גורלם נחרץ. פלנקס מוקדוני תקף אותם מחזיתם, והפרשים תקפו אותם מהאגפים ומהעורף. למרות זאת, המשיכו שכירי החרב להילחם בעוז, והסבו אבדות ניכרות לצבאו של אלכסנדר לפני שהתנגדותם נשברה. רק כ-2,000 מתוך 5,000 או 6,000 שכירי החרב נותרו בחיים בתום הקרב, והם נשלחו לשרת כעבדים במכרות הכסף של מוקדון בתראקיה.
אבדות.
לפי המקורות היווניים, אבדות הצבא הפרסי כללו בין 1,000 ל-2,500פרשים הרוגים, 20-10 אחוז מהמספר הכולל של הפרשים הפרסים שהשתתפו בקרב. בהתחשב בעובדה שהפרשים הפרסיים הצליחו לסגת משדה הקרב, ולא התקיים מרדף אחריהם, ייתכן שאבדותיהם היו קלות יותר. עם זאת, אין מחלוקת על כך, שהקצונה הבכירה של הצבא הפרסי ספגה אבדות כבדות מאוד במהלך הקרב. תשעה מתוך 14 הקצינים הבכירים, שהשתתפו בקרב הפרשים, נהרגו וככל הנראה היה זה אחד הגורמים לתבוסה הפרסית.