במהלך מלחמת העולם השנייה, סטודנטים ניגרים בחו"ל ומנהיגים לאומיים שאפו להגדיר מערכת חוקתית חדשה לגמרי לניגריה שאחרי המלחמה. היו שחשבו שיש לדרוש שלטון-עצמי פנימי מיידי (WASU) והיו כאלה בעלי גישה מתונה יותר, כמו גישת ה-NYM, אשר אמרה שיש להעניק חלק משמעותי יותר בממשלה לניגרים משכילים. השפעות אלו ואירועי המלחמה, גרמו לבכירים במשטר הקולוניאלי ובממשלה הניגרית להגדיר את החוקה הניגרית מחדש.
ב-6 במרץ 1945, הציג מושל בריטי בשם ארתור ריצ'רדס, אשר בשנים אלו היה מושל ניגריה, את ההצעה לניסוח מחדש של חוקת קליפורד מ-1922 (The Clifford Constitution) בפני הוועדה המחוקקת של ניגריה. ריצ'רדס טען שהחוקה תקדם את אחדות העם הניגרי. לאחר שינויים קלים, ההצעה התקבלה ו"חוקת ריצ'רדס" הפכה לחוק בפועל.
חלקים מסוימים בחוקה עוררו זעם והתנגדות בקרב מנהיגים לאומניים מכל המחנות ואזיקיווה, כנשיא ה-NCNC באותה עת, היה מתנגד נחרץ במיוחד וטען שהחוקה לא עונה על אף אחת מהדרישות הלאומיות של ניגריה. ההתנגדות נבעה משתי סיבות עיקריות, הראשונה היא שעל אף שהחוקה הוצגה כמגדילה את מספר המקומות שאפריקאים יכולים למלא בממשל, רק ארבעה מהם יכלו באמת להיבחר והשאר היו צריכים להיות כאלו שמקורבים לממשל ואינם פועלים למען ממשל עצמאי. השנייה היא שבחוקה החדשה לא הוצגה דרישה מספקת לקידום האפריקאים לעמדות מפתח בשירות הציבורי. החוקה נשארה בתוקף עד שהוחלפה בחוקה של 1951.
ניסיון ההתנקשות.
חודשיים לאחר פרסום ההצעה לחוקה של ארתור ריצ'רדס (The Richards Constitution) ובעקבות ההצעות השנויות במחלוקת שהוצעו בה, החלה "השביתה הכללית" של יוני 1945. בזמן השביתה נקט אזיקיווה בגישה נמנעת על מנת לשלול כל קשר בינו לבין פריצת השביתה. למרות זאת, אנטוני אנהורו (Anthony Enahoro) שעבד כעורך באחד מעיתוניו של אזיקיווה, טען מאוחר יותר כי יש הסכמה כללית בקרב הפרובינציות כי אזיקיווה היווה מקור השראה ואף היה שותף בתכנונה של "השביתה הכללית". ב-8 ביולי 1945, הוחרמו שני עיתוניו בלגוס "West African Pilot" ו-“Daily Comet” על ידי הממשלה הקולוניאלית מכיוון שלא פרסמו ידיעות המתנגדות לשביתה. החרם לא השפיע רבות על הצלחתו בתור עיתונאי מכיוון שכתבותיו על השביתה המשיכו להתפרסם בעיתון אחר. שבוע לאחר מכן אזיקיווה נס לאוניטשה, שם התחבא. לטענתו, הממשלה הקולוניאלית תכננה לשלוח אנשים במטרה לרצוח אותו ולכן ברח. לאחר מכן שלח מברק למספר אנשי מפתח בבריטניה לבקשת עזרה. אחד ממקבלי המברק, אזרח ניגרי שחי בבריטניה, ארגן וועדה לאומית אפריקאית אשר שלחה מברקים לאנשי מפתח במוסדות ועיתונים ברחבי העולם בקריאה למחאה על החרמת העיתונים של אזיקיווה והאיומים על חייו. הממשלה בתגובה, פרסמה הצהרה בה נטען שאזיקיווה סירב להיפגש עם מזכיר המדינה במטרה לדון איתו בהאשמותיו. בנוסף הממשלה טענה, כי בשום שלב לא ביקש הגנה מהמשטר וכי לא הציג ראיות שיתמכו בהאשמותיו על האיומים לחייו. הממשלה סירבה להפסיק את החרם על עיתוניו. לאירוע זה הייתה השפעה גדולה על מעמדו של אזיקיווה והפופולריות שלו והמקרה עורר תגובות שונות בקרב אזרחי ניגריה. אזיקיווה הפך לגיבור לאומי בעייני מי שהתוודע למקרה מעיתוניו או משמועות מפה לאוזן ומנגד, המקרה עורר ביקורת חריפה לגביו מצד יריביו הפוליטיים.
דרכו לנשיאות.
ב-1951, הצהירו בעקבות מאמציו העיקשים של אזיקיווה כנשיא ה-NCNC, הבריטים על ההחלטה להעניק לניגריה עצמאות. בבחירות שהתקיימו לאחר מכן, אזיקיווה נבחר לייצג את לגוס. באותו זמן, "קבוצת הפעולה" שהייתה המפלגה הפוליטית בעלת הרוב היורובי, תחת הנהגת אבולובו, זכתה בשליטה על החקיקה במחוז המערבי, היכן שלגוס ממוקמת. אזיקיווה הפך למנהיג האופוזיציה ו"קבוצת הפעולה" מנעה את בחירתו לבית המחוקקים הפדרלי. יריבות מרה החלה בין שני המחנות, אחד בשליטת היורובה ואחד בשליטת האיגבו. קונפליקטים אתניים אלו לבסוף הובילו בשנת 1967 לפרוץ מלחמת ביאפרה (Biafra), מלחמת אזרחים עקובה מדם אשר גרמה למותם של יותר מחצי מיליון אנשים, אשר רבים מהם היו ילדים.
מאוחר יותר, השלטון הבריטי האשים את אזיקיווה בלקיחת 5.6 מיליון דולר מכספי הממשלה. הוא נשפט והואשם בהתנהגות בלתי הולמת. אזיקיווה טען להגנתו כי ההאשמות נגדו היוו ניסיון לעכב את קבלת העצמאות. אזיקיווה הצליח לשרוד את המשבר התדמיתי מכיוון שהעם הניגרי ראה בו כמשחררו. הוא התפטר כמחוקק של המחוז המערבי והיה לראש הממשלה של מזרח ניגריה עד שהוכרזו בחירות הקדם-עצמאות לממשלה הפדרלית ב-1959. באותן בחירות, אף אחת מהמפלגות הגדולות לא זכתה ברוב מכריע. מפלגת ה-The Northern Peoples Congress (NPC) המורכבת בעיקר מאנשי הקבוצות האתניות האוסה ופולאני, זכתה במספר המושבים הגבוה ביותר, ואחריה ה-NCNC. ה-NCNC ואזיקיווה בראשה החלו לצבור כוח ושתי מפלגות אלו הקימו יחד קואליציה בעוד שמפלגת "קבוצת הפעולה" היוותה את האופוזיציה.
ניגריה קיבלה עצמאות מבריטניה ב-1 באוקטובר 1960. ההכרזה על אזיקיווה כמושל הכללי וחודש לאחר מכן כרמטכ"ל הכוח הצבאי האפריקאי הראשון, היוותה ציון דרך משמעותי באירוע היסטורי זה.
ההכתרה של אזיקיווה למושל הכללי התרחשה בזמן שאבובכר טפאווה בלווה (Abubakar Tafawa Balewa) נבחר לתפקיד ראש הממשלה. אזיקיווה ובלווה תמכו שניהם ברעיון הקומוניזם והיו בעלי עסקים רבים במדינה, מה שהפך אותם לחברים. בשנת 1961 מרבית מסחר החוץ של ניגריה התבסס על ייצוא קקאו. החקלאים מיורובה הצטיינו בהפקת קקאו ונחשבו לטובים בעולם. אזיקיווה דרש מהם לשלם מיסים על הקקאו ורבים מהחקלאים סירבו להיענות לבקשתו, קונפליקט זה גרם לחוסר שביעות רצון בקרב בני שבט היורובה. כתוצאה מקונפליקט זה, הממשלה חשפה תוכנית שמטרתה הייתה להפילה ומי שעמד בראש התוכנית, שהיה בן שבט יורובה, נעצר, נשפט ונידון ל-10 שנות מאסר. בני שבט היורובה התרעמו על הכנסת מנהיגם לכלא, והחלו פרעות אשר הובילו להכרזת מצב חירום. בעקבות כך, האזור המערבי נכנס באותה תקופה למצב של חוסר נחת.
אזיקיווה ערך תוכנית לחלוקת משאבי ניגריה בצורה שווה ולשם הוצאתה לפועל ערך מפקד אוכלוסין. המפקד יצר בעיות כאשר אזורים מסוימים דיווחו על מספר גדול יותר של תושבים מכפי שהיו בהם במציאות בשביל לקבל חלק גדול יותר מהתקציב הממשלתי.
באוקטובר 1963 הפכה ניגריה לרפובליקה והוקמה לה ממשלה פנימית שניהלה גם את תיקי החוץ. אזיקיווה מונה לנשיא בגלל תפקידו המרכזי במאבק על העצמאות ובזכות הפופולריות שלו.
אזיקיווה כנשיא.
אזיקיווה כיהן כנשיא הראשון של ניגריה והקים את האוניברסיטה המקומית הראשונה בה. באוניברסיטה הקים אזיקיווה את המחלקה הראשונה לעיתונאות בניגריה. אוניברסיטה זו הוקמה בהשראת האוניברסיטה הראשונה שיועדה לשחורי-עור בארצות הברית, Wilberforce University שבאוהיו, שהוקמה על שמו של ויליאם וילברפורס, אחד מדמויות המפתח במאבק לביטול העבדות בבריטניה.
לאזיקיווה היה תפקיד משמעותי במאבק להשגת עצמאותה של ניגריה. בתור היותו המייסד של ה-NCNC, אזיקיווה חישל את אחת מהמכונות הפוליטיות היעילות והאפקטיביות ביותר באפריקה. הוא הפך לנשיאה הראשון של רפובליקת ניגריה, והזמין חברות פלדה ונפט אשר יסייעו לפיתוח המשאבים של ניגריה. תעשיית הנפט של ניגריה מהווה אנדרטה ברת קיימא ליוזמתו ומהווה כיום את תעשיית הנפט הגדולה ביותר באפריקה כולה.
כמו כן יצירת הזדמנויות חינוכיות הייתה אחת ממטרותיו העיקריות של אזיקיווה ומתוך כך ייסד את University of Nigeria ועודד רכישת השכלה יסודית ותיכונית. באוניברסיטה שילבו תוכנית חינוך רגילה עם לימודי אנגלית ברמה גבוהה, דבר שתרם להבנה עמוקה יותר של החומר הנלמד ולאיחודו של העם הניגרי. כתוצאה מכך קמה קבוצה של אפריקאים משכילים שהחלה להשפיע על תהליכי מודרניזציה ופיתוח זהות לאומית ניגרית. תהליכים אלו הובילו לכך שלניגריה יש יותר תלמידים שלומדים בארצות הברית מאשר יתר מדינות אפריקה ביחד.
כנשיא, אזיקיווה לקח חלק בכתיבת החוקה הפדרלית שהיוותה חוק עליון במדינה. הוא נלחם נגד כל סוגי השחיתות, נפוטיזם ואפליה. אזיקיווה הצהיר שחוקתו מתבססת על המודל האמריקאי שבו "לכל אדם אכפת מספיק בשביל לחלוק, כדי שלכולם יהיה מספיק".
לאחר הנשיאות.
ב-1966, אירעה הפיכה, הממשלה הופלה וראש הממשלה בלווה ומספר פקידים רשמיים חשובים אחרים נרצחו. באותה עת אזיקיווה היה בחו"ל ולכן נשאר בחיים. מי שהנהיג את ההפיכה היה גנרל ג'ונסון אגויי אירונסי (Johnson Aguiyi-Ironsi) מקבוצת האיגבו ומכיוון שאזיקיווה, אשר היה בעצמו משבט האיגבו, היה המנהיג הפוליטי הבכיר היחיד שלא נרצח, תושבי הצפון הסיקו כי ההפיכה הייתה חלק ממזימה של שבט האיגבו ליטול פיקוד על ניגריה ולשלוט בעושרה בעבור עצמם. לאחר מכן, התרחש טבח כללי של אנשי האיגבו שחיו בצפון. אנשי האיגבו שיכלו להימלט, נסו למחוז המזרחי של הדרום.
אזיקיווה שזמן רב עודד חיפוש אחר מחצבים, ובאופן מקרי נמצא נפט במזרח בזמן זה, ביקש ממנהיגי האיגבו לחלוק הון זה עם האומה. מנהיגי האיגבו באותה תקופה, כגון קולונל אוג'וקוו (Chukwuemeka Odumegwu Ojukwu), היו במצוקה כה גדולה עקב ההרג הרב של אנשי האיגבו בצפון ועקב חוסר היכולת של הממשלה הפדרלית להגן על בני שבטם. בעקבות כך בני שבט האיגבו סירבו לבקשתו של אזיקיווה לחלוק בהכנסות הנפט ובמקום, הם ניתקו יחסים עם אזיקיווה והקימו מדינה עצמאית, ביאפרה. עצתו לשלום של אזיקיווה לא התקבלה, דבר שהוביל לטרגדיה של מלחמת אזרחים הקרויה מלחמת ביאפרה.
במשך חלק מתקופת המלחמה, אזיקיווה בודד את עצמו בביתו בנסוקה (Nsukka) והקדיש את עצמו לעיתונאות וכתיבה.