ארבעת חברי הלהקה עבדו בעבודות שונות בלאס וגאס לפני שהקימו אותה. ברנדון פלאוורס, שנשר מלימודיו במכללה, עבד כנער שליח במלון חוף הזהב בעיר. דייב קונינג, במקור מאיווה, נשר מהמכללה הציבורית ע"ש קירקווד ולאחר מכן מאוניברסיטת איווה. בינואר 2000 הוא עבר ללאס וגאס, שם עבד בחנות של בננה ריפאבליק. מארק סטורמר עבד כשליח של ציוד רפואי, תוך כדי לימודי פילוסופיה באוניברסיטת נבדה בלאס וגאס. רוני ונוצ'י ג'וניור למד נגינה קלאסית על כלי הקשה באותה אוניברסיטה ועבד כצלם בכנסייה וכנהג של תלת-אופן בקניון שבתוך מלון אלאדין.
בשנת 2001 עזב פלאוורס את להקתו הראשונה, להקת סינת'פופ בשם Blush Response, מאחר שסירב לעבור עימה ללוס אנג'לס, קליפורניה. לאחר מכן, בעת שהיה בהופעה של אואזיס, החליט לעשות את המעבר מלהקת קלידים והחל בחיפוש גיטריסט. הוא השיב למודעה שקונינג פרסם בעיתון, מכיוון שהאחרון ציין, בין היתר, את אואזיס כלהקה שהשפיעה עליו. החיבור בין קונינג לפלאוורס היה מיידי, והם החלו בחזרות. ללהקה הצטרפו גם בסיסט (שותפו לחדר של קונינג) ומתופף.
כעבור זמן לא רב עזבו הבסיסט והמתופף את הלהקה לטובת עיסוקים אחרים. לאחר מכן המתופף אף תבע את הלהקה, בטענה שהוא כתב את השיר "Mr. Brightside". לאחר עזיבתם פלאוורס וקונינג פנו בהצעה לונוצ'י וסטורמר (שהיו חברים בלהקות אחרות) להצטרף ללהקה חדשה בשם "The Killers". את השם הם שאבו מסיפור קצר של ארנסט המינגוויי בשם זה ומוידאו קליפ לשיר "קריסטל" של להקת ניו אורדר, שם הוא נראה על תוף בס של להקה בדיונית.
לאחר שצפה בכמה הופעות, הסכים ונוצ'י להצטרף ללהקה, אך ציין שהיא עדיין חדשה ודרושה עוד עבודה רבה. בנוסף, מספר המעריצים של הלהקה היה קטן ועדיין לא גובשה לה תדמית. אחריו הצטרף סטורמר, בין היתר בגלל החברות שהתפתחה בינו לבין פלאוורס. את הופעותיהם הראשונות בהרכב הסופי, הם נתנו במועדון בעיר בשם The Junkyard. מכיוון שהלהקה השתמשה במוסך שבביתו של ונוצ'י לצורך חזרות, עם מכירת הבית הם מצאו עצמם ללא חדר חזרות. את החזרות הבאות הם ביצעו בחדרי המוזיקה של אוניברסיטת נבדה בלאס-וגאס, שם למד ונוצ'י.
בתחילת דרכה ניגנה הלהקה במועדון קטן בדנוור, קולורדו. לאחר שהרכב הלהקה הסופי התגבש ורפטואר השירים שלה צמח, הלהקה החלה למשוך תשומת לב מצד ציידי כישרונות, סוכנים מקומיים ואף נציג של חברת האחים וורנר באנגליה. הלהקה החלה לנגן בכנסיות ברחבי קולורדו. ב-2001 הם ניגנו אצל כומר ידוע כדי לגייס כספים ללהקה. אף על פי שהנציג של וורנר החליט לוותר על הלהקה, הוא לקח איתו את קלטת הדמו והעביר אותה לחברו, מרטין הית', שבבעלותו הייתה חברת תקליטים בריטית עצמאית בשם ליזארד קינג שבסיסה בלונדון. הית' החתים את הלהקה לפני תום הקיץ, והם עברו לאנגליה.
2003–2005: "Hot Fuss".
ב-19 באוגוסט 2003 הושמע לראשונה השיר "Mr. Brightside" ברדיו DJ Zane Lowe's BBC Radio 1. חודש לאחר מכן נסעה הלהקה ללונדון, שם במשך שבוע הופיעה במספר מקומות ברחבי העיר. ב-29 בספטמבר 2003 יצא לאור השיר "Mr. Brightside" בבריטניה במספר מוגבל של עותקים. השיר זכה לביקורות חיוביות בקרב מבקרי המוזיקה. עקב הצלחתה בבריטניה, החלו חברות תקליטים גדולות בארצות הברית להתעניין בלהקה, והיא הוזמנה להופיע במרתון המוזיקה ASCAP CMJ בניו יורק. מאוחר יותר הוחתמה הלהקה בחברת התקליטים דאף ג'אם.
הלהקה סיימה את הקלטת אלבום הבכורה שלה "Hot Fuss" בנובמבר 2003 יחד עם ג'ף סלצמן. זמן קצר לאחר מכן חזרה הלהקה ללונדון והצטרפה לסיבוב ההופעות של הלהקה British Sea Power בבריטניה. בפברואר 2004 צילמה הלהקה את הווידאו קליפ הראשון שלה לשיר "Somebody Told Me", שהיה לסינגל הבכורה של הלהקה בארצות הברית. במהלך האביב והקיץ של שנת 2004 הופיעה הלהקה במספר פסטיבלים ברחבי אירופה ואמריקה הצפונית, ובכך גדל קהל המעריצים שלה.
את אלבומה הראשון, "Hot Fuss", הוציאה הלהקה ב-7 ביוני 2004 בבריטניה, תחת חברת התקליטים Lizard King, וב-15 ביוני בארצות הברית, תחת חברת התקליטים איילנד רקורדס. בבריטניה ובאוסטרליה הופיע השיר "Glamorous Indie Rock and Roll" כרצועה השמינית באלבום, במקום השיר "Change Your Mind". האלבום זכה לביקורות חיוביות עם הוצאתו. ההופעות הרבות של הלהקה והצלחתם של הסינגלים "Somebody Told Me", "All These Things That I've Done" ו-"Mr. Brightside", שאף הועמדו לזכייה בפרס גראמי, הובילו להצלחה מסחרית גדולה של האלבום. האלבום הגיע לפסגת מצעד האלבומים של בריטניה בינואר 2005, שבעה חודשים לאחר הוצאתו, והגיעה למעמד של פלטינה משובעת בבריטניה ובאירלנד. האלבום שהה במצעד האלבומים של בריטניה 173 שבועות, והיה לאלבום ששהה זמן רב ביותר בעשור הראשון של המאה ה-21. בארצות הברית הגיע האלבום למקום השביעי במצעד האלבומים בילבורד 200 באפריל 2005, שם גם הגיע למעמד של פלטינה משולשת. הלהקה זכתה לתואר "The World's Best Selling New Group" בטקס ה-World Music Awards בשנת 2005. באותה שנה הועמדה הלהקה לשלושה פרסי גראמי על אלבומה "Hot Fuss".
2005–2007: "Sam's Town" ו-"Sawdust".
זמן קצר לאחר שהסתיים סיבוב ההופעות של הלהקה לקידום אלבומה הראשון "Hot Fuss", חזרה הלהקה לאולפן והחלה בהקלטת אלבומה השני, יחד עם המפיקים אלן מולדר ופלוּד. עם סיום העבודה על האלבום, תיאר פלאוורס את האלבום כ"אחד האלבומים הטובים ביותר בעשרים השנים האחרונות". הסינגל הראשון מהאלבום, "When You Were Young", יצא לאור ביולי 2006, ולאחר כחודש הוא הוצע להורדה דיגיטלית. הסינגל נכנס למצעד המכירות במקום החמישי לפי מספר ההורדות בלבד. שבוע לאחר מכן, עם יציאתו לחנויות, הגיע למקום השני בבריטניה, לאחר שהצליח להוריד מהמקום הראשון את להקת ה-Scissor Sisters. השיר הועמד לשני פרסי גראמי וזכה לביקורות חיוביות.
האלבום השני של הלהקה, "Sam's Town", שנקרא על שם מלון-קזינו בלאס ווגאס, עיר הולדתה של הלהקה, "Sam's Town Hotel and Gambling Hall", יצא לאור ב-2 באוקטובר 2006 בבריטניה ולמחרת היום בארצות הברית, דרך חברת התקליטים איילנד רקורדס. האלבום ספג ביקורות מעורבות ממבקרי המוזיקה, כאשר חלקם שיבחו את הלהקה על התפתחותה. בשבוע הראשון להוצאתו מכר האלבום מעל ל-706,000 עותקים ברחבי העולם והגיע למקום השני במצעד האלבומים של ארצות הברית, בילבורד 200, ולפסגת מצעד האלבומים של בריטניה, שם גם הגיע למעמד של פלטינה מחומשת. לקידום האלבום יצאה הלהקה לסיבוב ההופעות השני שלה, "Sam's Town Tour", שהחל ב-23 באוגוסט 2006 והסתיים ב-14 בנובמבר 2007, ובמהלכו ביצעה הלהקה 161 הופעות ברחבי העולם.
ב-29 בנובמבר 2006 הקליטה הלהקה באולפני אבי רוד אלבום לייב בשם "Live from Abbey Road". בדצמבר באותה השנה הוציאה הלהקה שיר חג מולד בשם "A Great Big Sled"', שכל הכנסותיו נתרמו לארגון Product Red.
בפברואר 2007 הופיעה הלהקה בטקס פרסי ה-BRIT בבריטניה עם השיר "When You Were Young". בטקס זה זכתה הלהקה בשני פרסים, האחד ללהקה הטובה ביותר והשני לאלבום הטוב ביותר. באותו חודש זכה הוידאו קליפ לסינגל השני מהאלבום, "Bones", בפרס NME לקליפ הטוב ביותר. את הקליפ ביים במאי הקולנוע טים ברטון.
במסגרת קידום המכירות לאלבומם השני, הלהקה הופיעה בפרק הראשון של העונה ה-32 של תוכנית המערכונים סאטרדיי נייט לייב ב-30 בספטמבר 2006. הלהקה שרה את השירים "When You Were Young" ו-"Bones".
הסינגל השלישי מהאלבום, "Read My Mind", יצא לאור ב-13 בפברואר 2007. גרסת רמיקס לשיר הופיעה בפסקול לתוכנית הטלוויזיה "Friday Night Lights", והועמדה לפרס "השיר האהוב מפסקול" בטקס פרסי בחירת הקהל לשנת 2008. הסינגל הרביעי והאחרון מהאלבום, "For Reasons Unknown", יצא לאור ב-25 ביוני 2007. הלהקה לא קידמה את השיר כפי שקידמה את הסינגלים שקדמו לו, מכיוון שלדברי פלאוורס, "ארבעה סינגלים לאלבום הם יותר מדי".
בנובמבר 2007, יצא אלבום אוסף של הלהקה אשר נקרא "Sawdust". האלבום מכיל שירים מהאלבומים הקודמים, גרסאות כיסוי ושירים חדשים. באוקטובר 2007 הוציאה הלהקה שני סינגלים מהאלבום. הסינגל הראשון מהאלבום היה גרסת כיסוי לשיר "Shadowplay" של הלהקה הבריטית ג'וי דיוויז'ן, שהוקלטה לפסקול לסרט "Control". בסינגל השני מהאלבום, "Tranquilize", משתתף הזמר לו ריד.
2007–2010: "Day &amp; Age".
הלהקה החלה בעבודה על אלבומה השלישי בשנת 2007, כאשר נפגשו חברי הלהקה עם המפיק סטיוארט פרייס בביתו בלונדון והקליטו דמו לשיר "Human". השיר יצא לאור ב-22 בספטמבר 2008 כסינגל הראשון מהאלבום. השיר זכה להצלחה והגיע למקום השלישי במצעד הסינגלים של בריטניה, שם גם הגיע למעמד פלטינה. בישראל הגיע השיר למקום הראשון במצעד המוזיקה מדיה פורסט. ב-4 בנובמבר באותה השנה יצא לאור הסינגל השני מהאלבום, "Spaceman".