בהנחה שרוזוולט לא ירוץ לכהונה שלישית, נחשב וילקי למועמד נשיאותי פוטנציאלי מטעם המפלגה הדמוקרטית בתחילת 1937. הוא העלה את המוניטין הלאומי שלו לאחר שהתעמת עם סגן התובע הכללי, רוברט ה. ג'קסון, ברדיו ב-1938. בנושא שיתוף הפעולה בין המגזר הציבורי והפרטי, נתפש וילקי כאיש עסקים בעל לב, וג'קסון נשמע יבש. העיתונות המשיכה להלל את שמו ב-1938 וב-1939, ולבסוף פורסמה עליו כתבת שער אוהדת בטיים מגזין ביולי 1939. וילקי לא רצה בתחילה לנסות לרוץ לתפקיד, אולם מהר מאוד שינה את דעתו. גם ראסל דוונפורט, יוצר דירוג החברות של כתב העת Fortune, הפך לתומך בווילקי לאחר שבני הזוג התארחו בביתו. באפריל 1940, הקדיש Fortune גיליון שלם לווילקי, ולאחר מכן הפך דוונפורט למנהל מסע הבחירות שלו. באותו גיליון, כתב וילקי מאמר בשם "אנו העם יסודות למצע פוליטי ולשיקום", בו טען שעל שתי המפלגות הגדולות להימנע ממדיניות נגד העסקים, להגן על זכויות היחידים, להתנגד לתוקפנות ביחסי החוץ ולתמוך בסחר העולמי. הוא זכה לתומכים רבים בעיתונות בעקבות המאמר.
וילקי ידע היטב שרוזוולט ירוץ לכהונה שלישית, ושיצטרך לעבור למפלגה הרפובליקנית כדי להגיע לבית הלבן. בסוף 1939 עבר בין המפלגות, ובתחילת 1940 הודיע שיהיה מוכן לקבל את המועמדות הרפובליקנית. הוא טען שעבר בין המפלגות בגלל מדיניותו האנטי-עסקית של רוזוולט. הוא הסביר שתמך בלנדון ב-1936, ושהדמוקרטים לא מייצגים את הערכים בהם האמין. לטענתו, לא הוא עזב את המפלגה, אלא המפלגה עזבה אותו.
תחילת המלחמה בספטמבר 1939 הדאיגה אמריקנים רבים, אולם רוב האזרחים לא רצו מעורבות אמריקנית. וילקי דיבר על האיום לאמריקה ועל הצורך לסייע לבריטניה ולשאר בעלות הברית. עדיין, רבים לא ציפו שסיכוייו של וילקי רבים. וילקי לא נכנס לבחירות המקדימות וקיווה לנצח במקרה של וועידה מפולגת. מטה הבחירות שלו הכיל בעיקר חובבים פוליטיים. עורך הדין מניו יורק, אורם רוט הבן (בן-אחיינו של מזכיר המדינה לשעבר, אליהוא רוט) יצר מועדוני תמיכה מקומיים בווילקי, שמשכו רפובליקנים רבים שלא היו מרוצים מהמועמדים המובילים ורצו להביס את רוזוולט. בנוסף לכך, האגף המזרחי והליברלי של המפלגה תמך בו. חליפותיו המקומטות, שיערו הכפרי והמבטא שלו גרמו ללעג בקרב מנהיגי המפלגה. אליס רוזוולט טענה שמסע הבחירות שלו הגיע משורשי המדינה.
כישלונו של וילקי להיכנס לבחירות המקדימות לא פגע בו, כיוון שהבחירות המקדימות היו ברובן רק כדי להראות את העדפות הבוחרים ולא הביאו איתן צירים. בנוסף, החוקים היו מסובכים בנוגע לכניסה למערכת הבחירות המקדימות, וכך טאפט התמודד רק באוהיו, בה דיואי לא התמודד. רוב הצירים שעמדו לתמוך במועמד מסוים לא היו מחויבים אליו: רוב הרפובליקנים רק רצו לבחור באדם שיוכל לנצח את רוזוולט. לקראת הוועידה בפילדלפיה ביוני, התקדם היטלר במערב אירופה, והצירים חששו מבחירת מועמד בדלן, ובעיקר באיש צעיר ללא ניסיון כדיואי. וילקי, שהתנגד לבדלנות, ושהיה מנהל מוצלח, היה מועמד אטרקטיבי. וילקי נאם ברחבי המדינה, ובעיקר בניו אינגלנד, שם השיג תמיכה גבוהה והבטחות תמיכה מהצירים, לאחר שאלו יתמכו במועמדיהם המקומיים בשני הסיבובים הראשונים. בתוך שבעה שבועות, עלה וילקי בסקרים מ-3% ל-29%, ואילו דיואי, המוביל, ירד מ-67% ל-47%.
וועידה.
הוועידה הרפובליקנית הלאומית של 1940 נערכה בפילדלפיה, ב-24 ביוני 1940. הצירים התאספו ושוחחו על המלחמה, על המועמדים, ועל העובדה שארבעה ימים לפני הוועידה, מינה רוזוולט לקבינט שלו שני רפובליקנים שתמכו במעורבות בינלאומית. הנרי סטימסון, שהיה מזכיר המלחמה בממשלו של ויליאם הווארד טאפט ומזכיר המדינה של הובר, חזר אל תפקיד מזכיר המלחמה. בנוסף, פרנק נוקס, שהיה סגנו של אלף לנדון ב-1936, מונה למזכיר הצי של ארצות הברית. המינויים פילגו את הרפובליקנים, שהאשימו את רוזוולט בפוליטיקה מלוכלכת.
וילקי הגיע ברכבת לפילדלפיה ב-22 ביוני, יומיים לפני הוועידה, ומיד משך את תשומת הלב כשהלך מהתחנה אל מלונו, וענה לשאלות מכתבים. לדיואי, ונדנברג וטאפט היו משרדים גדולים באזור, אולם וילקי ניהל את מסע הבחירות ממלונו. מועדוני התמיכה בו ותומכים אחרים שלחו מברקים רבים לצירים בדרישה לתמוך במועמדם. אישים חשובים בוועידה היו תומכיו של וילקי.
ביומה הראשון של הוועידה, המושל סטאסן נאם לטובת וילקי. סטאסן עצמו היה בן שלושים ושלוש, צעיר מכדי להפוך לנשיא. החל ממערכת הבחירות הבאה ניסה לרוץ לנשיאות, אולם לא הצליח. למחרת היום, הרברט הובר, האדם היחיד שחי שכיהן בתפקיד הנשיא לפני רוזוולט, נאם וניסה לקבל את המועמדות. אולם בעיות במערכת השמע מנעו מהצירים לשמוע את נאומו. בינתיים, לאחר שצרפת נכבשה בידי הגרמנים, הגרמנים הכריזו שיפליגו אל בריטניה. ההצהרות התוקפניות עזרו לווילקי. טאפט, ונדנברג ודיואי לא הצליחו להסכים על מועמד שיחסום אותו. וילקי זכה ליחסי ציבור נאים בכל מקום אליו הלך. מיעוט גדול מהשחורים עדיין תמך ברפובליקנים, והם נפגשו עם וילקי ששכנע אותם להיפגש איתו כשיגיע לבית הלבן.
ב-26 ביוני נאם חבר הקונגרס מאינדיאנה, צ'ארלס האלק, לטובת וילקי. לטענתו, המפלגה לא הייתה איגוד סגור ולא היה צריך להיוולד לתוכה, כך שהמעבר של וילקי לא שינה במאום את הצורך בלבחור בו. הקהל שצפה תמך בווילקי בקולניות. התמיכה מהקהל הובילה לטענה שהכרטיסים לוועידה חולקו באופן לא הוגן.
דיואי חזה שישיג כ-400 מתוך 501 הקולות שיזדקק להם בסיבוב הראשון. הוא רצה להשתמש בכולם בסיבוב הראשון, ולא להעלות את כוחו בסיבובים הבאים. כשהצירים הצביעו באחר הצהריים של ה-27 ביוני, הוא השיג רק 360 צירים, לעומת 189 לטאפט, 105 לווילקי ו-76 לונדנברג. בסיבוב השני, החל דיואי לרדת, כשהשיג 338 צירים לעומת 203 לטאפט ו-171 לווילקי. אובדן הקולות פגע בדיואי, כיוון שחוץ מאובדן הקולות הקטן בסיבובים הראשונים של וורן הרדינג ב-1920, אף מועמד רפובליקני לא איבד תמיכה וזכה במועמדות. יועציו של דיואי לחצו עליו בארוחת הערב לפרוש, וכשהקהל המשיך לתמוך בווילקי, הוא המשיך לרדת כשהמירוץ הפך למירוץ בין טאפט לווילקי. וילקי הקשיב לרדיו בחדרו וסירב להגיע להסכם עם טאפט, בו טאפט יתמוך בו בתמורה למינויו לסגנו של וילקי. הוא היה משוכנע שיפסיד בסיבוב החמישי. דיואי תכנן ללכת לוועידה ולפרוש, ולעצור את וילקי בכך שיתמוך בטאפט, אולם הוא לא הספיק להגיע והסיבוב החמישי החל. וילקי הוביל עם 429 צירים, ואילו לטאפט היו 377 ולדיואי 57 בלבד. המדינות הגדולות שעדיין לא היו מחויבות לאחד משני המועמדים המובילים היו פנסילבניה (המושל ארתור ג'יימס היה המועמד) ומישיגן, שציריה תמכו בונדנברג. על אף שווילקי נמנע מלחתום על עסקאות, הוא הסכים לכך שהמפלגה הרפובליקנית במישיגן תבחר בשופטים של המדינה כדי להשיג את תמיכתה. בסיבוב החמישי, שהתרחש ב-12:20 בלילה של ה-28 ביוני, וילקי הוביל. לאחר הלחץ מצד הקהל, החליט ונדנברג לפרוש מההתמודדות, ורוב הצירים שלו תמכו בווילקי. פנסילבניה גם החליטה לתמוך בו, והוא נבחר פה אחד.
וילקי הציע את תפקיד סגנו למושל קונטיקט, ריימונד בולדווין, שתמך בו. לאחר שהיועצים שלו הרגישו שמועמד מקונטיקט לא יביא איזון גאוגרפי למועמד מניו יורק, הם תמכו במנהיג המיעוט בסנאט, צ'ארלס מקנרי מאורגון. מקנרי היה עורך דין וחקלאי, ואהוד ומכובד במערב. וילקי הסכים, ובולדווין פרש כשהאחרים שכנעו את מקנרי, שקרא לווילקי "כלי שרת של וול סטריט". הוועידה תמכה במקנרי. לפני שעזב את פילדלפיה, נאם וילקי בפני הצירים, והפך למועמד הרפובליקני הראשון שנאם בפני הוועידה לאחר הפיכתו למועמד.
מסע הבחירות.
לאחר הוועידה, חזר וילקי לניו יורק. כשהלך לקולנוע ולתיאטרון, הקהל קם לכבודו. הוא התפטר מ-C&amp;S ב-8 ביולי 1940, כשהוא בטוח שגם אם יפסיד בבחירות, לא תחסר לו עבודה. בעצת יועציו, הוא פיטר את יושב הראש של המועצה הרפובליקנית הלאומית, שנחשב לבדלני ושמרן מדי. וילקי נפש במשך חמישה שבועות.
רוזוולט הופתע מהתוצאה הרפובליקנית, כשהוא ציפה להילחם מול בדלן שמרן. הסקרים הראו שווילקי פיגר בשישה אחוזים בלבד, והנשיא ציפה שיהיה לו קשה יותר מאשר מול הובר ולנדון. הוא הרגיש שהיבחרו של וילקי תמנע ממנו להזכיר את המלחמה במסע הבחירות. הוא נבחר בידי הוועידה הדמוקרטית בשיקגו ביולי, אף על פי שטען שבגלל המשבר העולמי, לא ינהל מסע בחירות בעצמו. העובדה ששני המועמדים תמכו בהתערבות בינלאומית הכעיסה את הבדלנים, והם שקלו לתמוך בצ'ארלס לינדברג כמועמד שלישי.
וילקי קיבל את המועמדות באופן רשמי בטקס באלווד ב-17 באוגוסט לפני קהל של 150,000 צופים, הקהל הגדול ביותר באספה פוליטית עד אז. היה זה יום חם, וכשווילקי ניסה לקרוא מנאומו, שהוכן במכונת כתיבה, הוא לא הצליח להלהיב את הקהל. הוא נשאר בראשוויל, שם הייתה לו חווה, במשך חודש. הוא ניסה לקשר בינו לבין מדינת הולדתו יותר מאשר וול סטריט. הוא התראיין שם, ותמיכתו בעזרה שהגיש רוזוולט לבעלות הברית הובילה רבים לתמוך בגיוס גם בעת השלום. רוזוולט התקשר לווילקי כדי לוודא שזה לא ינסה לנצל את הסכם משחתות תמורת בסיסים. וילקי תמך בעסקה, אף על פי שטען שהנושא היה בסמכות הקונגרס, והתנגד לכך שרוזוולט שלח תחמושת לבריטניה בצו נשיאותי.