הרעיון שלממשל הפדרלי תהיה הסמכות להסדיר את המסחר עם אומות זרות היה מקובל על כל חברי ועידת החוקה, ולא עורר מחלוקת משמעותית. חלק מנציגי מדינות הדרום ניסו לקדם הצעה לפיה רק רוב מיוחס של חברי הקונגרס יוכל לשנות את חוקים המסדירים את המסחר הבינלאומי, אך הצעה זו לא התקבלה. פסיקות של בית המשפט העליון בהמשך הבהירו שסמכות זו היא בלעדית; כלומר, רק לממשל הפדרלי יש את הסמכות להסדיר סחר עם מדינות מחוץ לאיחוד.
הסמכות של הממשל להסדיר את המסחר בין מדינות האיחוד הייתה ונותרה אחד הנושאים השנויים ביותר במחלוקת, משום שנושא זה נוגע לשאלת יחסי הכוחות בין הממשל הפדרלי למדינות האיחוד ולמידת העצמאות של המדינות. בית המשפט העליון התמודד עם שאלות לגבי כל אחד מחלקי הסמכות: אלה פעולות נכנסות תחת ההגדרה של "להסדיר" (to regulate), אלה פעילויות נכנסות תחת ההגדרה של "מסחר" (commerce), ומהי המשמעות של "בין המדינות השונות" (among the several states). לפי הפרשנות המקובלת, סעיף זה גם מקנה סמכות לממשל וגם מגביל את מרחב הסמכות של המדינות ושל הממשל.
פסק דין גיבונס נגד אוגדן משנת 1824 הוא הראשון ואחד החשובים ביותר בנוגע לכוח של הממשל להסדיר מסחר בין מדינות האיחוד. בפסק הדין כתב ג'ון מרשל ש"הכוח להסדיר מסחר כולל כל פן של יחסים כלכליים... בין המדינות השונות". זהו כוח "שלם בפני עצמו, שאינו יודע מגבלות, מלבד אלה שקבועות בחוקה". עם זאת, הסעיף גם מגביל את תחום הסמכות של הממשל: הסדרת מסחר שמתוחם כולו בגבולות מדינה אחת אינה בסמכות הקונגרס, אלא בסמכות אותה המדינה. בהתאם למגבלה זו, מאז פסק הדין ועד ראשית המאה העשרים פורש הסעיף כמתאר תחום של מסחר פנים-מדינתי (intrastate) שנמצא מחוץ לתחום הסמכות של הקונגרס, בניגוד למסחר הבין-מדינתי (interstate). עם זאת, בית המשפט הכיר גם בקיום של סעיף המסחר הרדום, לפיו למדינות אסור לחוקק מתוך מטרה לפגוע במסחר בינלאומי או בין-מדינתי; כלומר, לקונגרס ולבתי המשפט הפדרליים מותר להתערב נגד פרוטקציוניזם של מדינה ממדינות האיחוד, גם אם לכאורה המדיניות הפרוטקציוניסטית עוסקת במסחר פנים-מדיני.
בעידן הפרוגרסיבי של תחילת המאה העשרים, נטה בית המשפט עדיין להגדרה צרה של "מסחר", שכללה פעילויות חליפין, קנייה, מכירה, או תנועה של דברים או של בני אדם. תחת הגדרה זו נושאים כגון תנאי עבודה, ביטוח, ייצור וגידול חקלאי לא היו בסמכות הממשל. לדוגמה, פסק דין מ-1918 פסל חקיקה של הקונגרס שאסרה על תנועה בין מדינות של מוצרים שיוצרו על ידי ילדים מתחת לגיל 14 או במפעלים בהם בני נוער בגילים 14–16 עובדים יותר מ-8 שעות ביום. בית המשפט קבע שמטרת החוק היא להסדיר תנאי עבודה וייצור, תחומים שאינם נכללים תחת ההגדרה של "מסחר". ב-1936 בית המשפט קבע עדיין שתהליכי ייצור וכרייה אינם בגדר מסחר ולכן לא בסמכות הקונגרס.
בתקופת הניו דיל, מספר פסקי דין של בית המשפט העליון סימנו שינוי מהותי בפרשנות של סעיף המסחר והרחבה משמעותית של סמכויות הממשל. פסק דין NLRB v. Jones &amp; Laughlin Steel Corp. משנת 1937 סימן את המפנה. בית המשפט אישר את חוק יחסי העבודה של 1935 , שהבטיח לראשונה באיחוד כולו את חופש ההתאגדות של עובדים במסגרת איגודי עובדים, ואת זכותם לפעולה קולקטיבית כגון שביתה. פסק הדין קבע שהממשל יכול להסדיר פעילויות כלכליות, גם אם הן תחומות במדינה אחת, אם יש להן השפעות ממשיות וקרובות על מסחר בין-מדינתי. פסק דין United States v. Darby Lumber Co. משנת 1941 אישר חוק עבודה שקבע זכות לשכר מינימום פדרלי, תשלום על שעות נוספות ואיסור על עבודה של קטינים בעבודות מסוימות. בית המשפט קבע שבסמכות הממשל למנוע ממדינות מלהסדיר את המסחר בתוכן, באופן שמנמיך את הסטנדרטים במדינה ובכך נותן לה יתרון תחרותי לא הוגן. בנוסף, הוא קבע בפירוש שתהליכי ייצור הם בגדר התחום המותר להסדרה פדרלית על פי סעיף המסחר.
בשנות ה-90, בית המשפט תחת הנשיאות של ויליאם רנקוויסט, החל במגמה של צמצום הסמכויות של הממשל תחת סעיף המסחר. רנקוויסט מונה לנשיא בית המשפט על ידי רונלד רייגן, שדגל בצמצום מעורבות הממשל הפדרלי בכלכלה. גם השופטים סנדרה דיי או'קונור, אנטונין סקאליה ואנתוני קנדי מונו על ידי רייגן. קלארנס תומאס, שמונה ב-1991 על ידי ג'ורג' ה. וו. בוש דגל בתפיסה מצומצמת של המושג "מסחר", לפיה מדובר רק על "מכירה, קנייה, חליפין וכן שינוע למטרות אלה". יחד, שופטים אלה קידמו גישה שמרנית יותר, שביחס לפסיקה בתקופת הניו דיל היטתה את יחסי הכוחות בין הממשל הפדרלי לבין המדינות לטובת המדינות. הפסיקה בתקופה זו פירשה מחדש את סעיף המסחר באופן שמוציא פעילויות רבות מתחום סמכות הקונגרס. בפסק דין ארצות הברית נגד לופז משנת 1995 נקבע שהקונגרס חרג מסמכותו כשאסר נשיאת כלי ירי באזורים קרובים לבתי ספר. בית המשפט לא קיבל את טענת הממשלה שסמכות זו נתונה לקונגרס תחת סעיף המסחר, משום שאלימות הקשורה בנשק חם משפיעה על המסחר בין המדינות. זו הייתה הפעם הראשונה מאז 1937 שבית המשפט קבע שחקיקה של הקונגרס חורגת מהסמכות המוקנה תחת סעיף זה. פסק דין ארצות הברית נגד מוריסון משנת 2000 המשיך את המגמה, כשבית המשפט פסל חלק מחוק האלימות נגד נשים של 1994. רנקוויסט כתב בפסק הדין שפעילות שאינה כלכלית, כמו אלימות נגד נשים, אינה בסמכות הקונגרס תחת סעיף המסחר, גם אם במצטבר יש לה השפעה על מסחר בין-מדינתי.
המשמעות של המילה "להסדיר" נידונה בבית המשפט העליון ב-2012, לראשונה מאז 1824. בפסק דין גיבונס נגד אוגדן (1824) כתב מרשל ש"להסדיר" פירושו לקבוע את הכלל שעל פיו ייערך המסחר. הכוח להסדיר פורש ככולל גם את הכוח לאסור על תנועה של מוצרים מסוימים. בפסק הדין לגבי חוק הגנת החולה וטיפול בר השגה מ-2012, קבעו רוב השופטים שהכוח להסדיר מסחר או שוק מסוים, אינו כולל את הכוח ליצור את השוק, להכריח אזרחים לקנות מוצר, כגון ביטוח בריאות, שבו הם לא מעוניינים, או במילים אחרות להסדיר אי-פעילות. השופטת רות ביידר גינסבורג כתבה בדעת מיעוט שהפרשנות של נשיא בית המשפט ג'ון רוברטס לסעיף המסחר היא "פנייה מהממת לאחור", והיא מהווה "חזרה 75 שנה לאחור, לתקופה שבה בית המשפט סיכל באופן שגרתי מאמצים של המחוקקים להסדיר את הכלכלה בהתאם לאינטרסים של אלו שעמלים לקיים אותה".
ההתייחסות להסדרת המסחר עם השבטים האינדיאנים כקטגוריה נפרדת, לצד אומות זרות ומדינות האיחוד, מסגירה את המעמד המיוחד של השבטים בעיני מנסחי החוקה, כישויות בעלות ריבונות חלקית. הסעיף פורש בהתאם כהענקת כוח בלעדי לממשל הפדרלי בניהול היחסים עם השבטים. עד שנת 1871, האמצעי המרכזי לניהול יחסים אלו היו אמנות, כוח שניתן לרשות המבצעת במסגרת הפרק השני לחוקה, וקונפליקטים אלימים. מאז 1871, השנה בה אסר הקונגרס על אמנות נוספות עם העמים הילידים, מנוהלים היחסים דרך הסמכות שמקנה סעיף המסחר לממשל הפדרלי. מאז 1934, ובאופן נמרץ יותר מאז סוף שנות ה-60 של המאה ה-20, השתמש הקונגרס בכוח זה כדי להגביר את מידת השלטון העצמי של האינדיאנים בשמורות.
סעיף 4: התאזרחות ופשיטות רגל.
סעיף זה עוסק בשני תחומים שבהם יכול הקונגרס להורות על כללים אחידים בכל מדינות האיחוד: התאזרחות (נטורליזציה) ופשיטות רגל.
תחת תקנון הקונפדרציה כל מדינה יכולה הייתה לקבוע כללים משלה לגבי התאזרחות של נתינים זרים. הצירים בוועידת החוקה הסכימו שחוסר האחידות בנושא זה הוא בעיה. בנוסף, כפי שנכתב בהכרזת העצמאות, המתיישבים בצפון אמריקה התלוננו שהשלטון הבריטי פוגע במכוון במאמצים לאכלס את מדינות האיחוד על ידי חבלה בחוקי ההתאזרחות, והם ראו זאת כאחת הסיבות למהפכה. מנסחי החוקה ראו בהגירה לארצות הברית מרכיב חשוב בהתפתחות ובשגשוג של המדינה. מסיבות אלה הם הסכימו שהסמכות לקבוע כללים לגבי אזרחות היא מרכיב חשוב בריבונות של האיחוד, ושיש להעביר סמכות זו לממשל הפדרלי, שיהיה יכול, באמצעות חקיקה, לקבוע כללים ונהלים אחידים.
בהתאם לסעיף זה העביר הקונגרס בשנת 1790, זמן קצר לאחר אשרור החוקה, חוק ראשון שאיפשר לכל אזרח זר, לבן, חופשי ו"בעל אופי טוב", שהתגורר בארצות הברית שנתיים או יותר, לשאת שבועה בבית משפט ובכך להפוך לאזרח ארצות הברית. על אף שלממשל הפדרלי ניתן הכוח לקבוע כללים אחידים, המשיכו מדינות אחדות לאזרח תושבים זרים בעצמן. בשנת 1795 ניסה הקונגרס למנוע מסלולים מתחרים של התאזרחות במדינות, ובשנת 1817 אישר בית המשפט העליון שהסמכות לאזרח היא בלעדית לממשל הפדרלי. במספר מקרים שבהם צירפה ארצות הברית טריטוריות חדשות לאיחוד, נקט הממשל באזרוח קולקטיבי של תושביהן.
קבלת אזרחות פורשה בתחילה כפריווילגיה שהקונגרס יכול להעניק ולהשעות כרצונו, ושהזכות להנות ממנה קיימת רק כל עוד מציית האזרח לדרישות הקונגרס. לפי פרשנות זו, הסמכות לקבוע חוקים אחידים לקבלת אזרחות היא הכוח היחיד שניתן לקונגרס בחלק השמיני של הפרק הראשון לחוקה, אשר אינו מוגבל על ידי סעיפים אחרים בחוקה. עד המאה העשרים עשה הממשל שימוש רב בסמכות נרחבת זו, והקריטריונים לקבלת אזרחות היו פעמים רבות גזעניים ומפלים. גם כאשר הגביל בית המשפט את הסמכות הזו, הוא עשה זאת לעיתים באופן שאוכף הבחנה גזעית. כך, בפסק דין דרד סקוט קבע בית המשפט שכוחו של הקונגרס תחת סעיף זה תקף רק לגבי בני אדם שנולדו במדינה זרה תחת ממשלה זרה, כך שנאסר על הקונגרס לאזרח עבדים שחורים שנולדו בארצות הברית.