הבחירות נערכו ב-4 בנובמבר, וברק אובמה הוכרז כזוכה בבחירות בסביבות השעה 11:00 לפי שעון החוף המזרחי. מקיין נשא את נאום ההפסד שלו בפיניקס בירת אריזונה כעשרים דקות לאחר מכן. בנאום ציין את המשמעות ההיסטורית והמיוחדת בבחירתו של אפרו-אמריקאי לנשיאות ארצות הברית. בסופו של דבר זכה מקיין ב-173 קולות מחבר האלקטורים בעוד אובמה זכה ב-365 אלקטורים. מקיין לא זכה במרבית המדינות החשובות כפנסילבניה ואוהיו, ואף איבד אלקטורים רפובליקנים מסורתיים. מקיין זכה ב-46% מקולות האזרחים בעוד אובמה זכה ב-53%.
כהונתו בסנאט לאחר בחירות 2008 לנשיאות.
שארית כהונתו הרביעית.
ב-2 בנובמבר 2004 נבחר מקיין לכהונה רביעית בת שש שנים עד ל-2010. לאחר שהפסיד לאובמה בבחירות הנשיאותיות, שב מקיין להשלים את כהונתו הרביעית בסנאט. באמצע נובמבר 2008 הוא נועד עם הנשיא הנבחר אובמה, והשניים שוחחו על נושאים משותפים להם. באותם הימים הודיע מקיין כי הוא יתמודד מחדש לסנאט לכהונה חמישית במהלך הבחירות לסנאט ב-2010. עם התקרבו של מועד השבעתו של אובמה לנשיאות, התייעץ אובמה במקיין במגוון נושאים, ומערכת היחסים בין השניים, נשיא נבחר ויריבו המובס, הייתה נדירה. מספר מקורות מציינים כי נאום ההשבעה של אובמה, אשר היה בסימן מציאת מטרה גדולה יותר מהפרט, נכתב לאחר התייעצויות רבות של אובמה עם מקיין.
עם זאת, מקיין הפך למנהיג האופוזיציה הרפובליקנית ל"חוק השיקום וההשקעה" (American Recovery and Reinvestment Act of 2009), ואמר כי החוק כרוך בהוצאות רבות מדי ביחס לתמריצים כלכליים מועטים. מקיין הוסיף להתנגד למועמדותה של סוניה סוטומיור לבית המשפט העליון של ארצות הברית באומרו כי הוא "מאמין שהיא אינה תואמת את אמונתו באיפוק שיפוטי". באוגוסט 2009, החל מקיין לצדד ולתמוך במפלגה הרפובליקנית יותר מתמיד בקריירה הסנאטוריאלית שלו. מקיין טען מחדש כי הניצחון אפשרי במלחמת אפגניסטן וביקר את אובמה על כך שהוא מתעכב בהחלטה האם לשלוח עוד מן הכוחות המזוינים של ארצות הברית אל אפגניסטן.
מקיין מתח ביקורת חריפה על אובמה על החלטתו לבטל את בניית מתקן מערכת ההגנה מפני טילים האמריקאית בפולין, מיאן להצטרף למשא ומתן על חקיקות בנושא שינויי אקלים, והתנגד בתוקף לחוק הגנת החולה וטיפול בר השגה. מקיין הוביל פיליבסטר מוצלח בדיונים על ביטול מדיניות "אל תשאל, אל תספר" ויצג את עמדת המתנגדים לשילוב הומואים ולסביות מוצהרים בצבא ארצות הברית. בין הגורמים שגרמו לשינוי כיוונו של מקיין לצד השמרני יותר נמנים עזיבת חברי סגל, חשש מחודש בנוגע לגודל החוב הלאומי וגודלה של הממשלה הפדרלית של ארצות הברית, חשש מפני קריאת תיגר אפשרית עליו מצד הרפובליקנים השמרנים בבחירות 2010 לסנאט, וחוסר רצונו להצטייר כברווז צולע ולתת למעמדו הלאומי (שנסק כשהיה מועמד המפלגה הרפובליקנית לנשיאות) להתפוגג.
בראשית 2010, החליט חבר בית הנבחרים ושדר הרדיו לשעבר ג'ון דייוויד הייוורת' להתמודד נגד מקיין על מועמדות המפלגה הרפובליקנית לייצוג אריזונה בסנאט. הייוורת' זכה לתמיכה חלקית מתנועת מסיבת התה, האגף השמרני במפלגה הרפובליקנית. הייוורת' השתמש בסלוגן "השמרן העקבי" כביקורת על היותו של מקיין "עצמאי-רפובליקני" בשלהי שנות התשעים ובמהלך העשור הראשון של המאה ה-21, ולאחר הבחירות לנשיאות ב-2008 הפך לשמרן. מקיין, על אף שהשתמש במונח זה בשנים עברו, התייחס לסלוגן הביקורתי - "מעולם לא ראיתי את עצמי כמי שלא עקבי, אני מחשיב את עצמי כמי שמשרת את תושבי אריזונה כמיטב יכולתו".
הקונגרס ה-112 (2011-2013).
מקיין הושבע לתקופת כהונתו החמישית בסנאט ב-3 בינואר 2011. בעוד המפלגה הרפובליקנית השיגה רוב בבית הנבחרים מידי המפלגה הדמוקרטית, הסנאט נותר תחת שליטת הדמוקרטים. מקיין המשיך להיות החבר הבכיר בוועדת הכוחות המזוינים של הסנאט.
כאשר מהומות האביב הערבי העסיקו את העולם בראשית 2011, קרא מקיין לנשיא מצרים חוסני מובארכ לפרוש מתפקידו, ובאותה נשימה לארצות הברית לקדם את הרפורמות הדמוקרטיות המתבקשות באזור על אף הסיכונים הכרוכים בכך מפני פנאטים דתיים: "ההזדמנות הטובה ביותר עבור ממשלה פרו-דמוקרטית ולא לממשלה אסלאמית-קיצונית היא תהליך פתוח ושקוף". מקיין אמר כי "רוחות השינוי עדיין נושבות", והן עשויות להגיע אף לרוסיה ולרפובליקה העממית של סין. עם פרוץ מלחמת האזרחים בלוב, היה מקיין אחד מהתומכים החזקים ביותר מהקונגרס בהתקיפה הצבאית הבינלאומית על לוב. באפריל 2011 הוא ערך ביקור אצל המיליציות שנלחמו בעריץ מועמר קדאפי ובמועצת המעבר הלאומית בבנגאזי. ביקור זה היווה את ביקורה של אישיות אמריקאית בכירה לראשונה אצל הכוחות המורדים במשטר קדאפי. במהלך הביקור כינה את המורדים כ"גיבורים" שלו, וקרא להם לקבל כלי נשק, הדרכה מקצועית ותמיכה קרקעית, אם כי לא בהכרח דווקא מארצות הברית. בעקבות מבצע חנית נפטון המוצלח, בו חיסל צוות 6 של אריות הים את רב-המרצחים אוסאמה בן לאדן, בירך מקיין את אובמה ואת הכוחות המזוינים של ארצות הברית ושיבח אותם על סגירת המעגל לה ייחלו אמריקאים רבים.
מקיין הצביע בעד חוק הפיקוח על התקציב לשנת 2011, אשר פתר את משבר תקרת החוב של ארצות הברית באוגוסט 2011. בחודש נובמבר אותה השנה, במסגרת חוק העוסק בתקציב ובהוצאות מחלקת ההגנה של ארצות הברית (הנקרא באנגלית "National Defense Authorization Act for Fiscal Year 2012"), הציעו מקיין והסנאטור קארל לוין ממישיגן לאפשר לצבא ארצות הברית לבצע מעצרים בלתי-מוגבלים של אזרחים, ללא כתב אישום או עריכת משפט פלילי, אך ורק מטעמי חשד לפעילות טרור. לאחר שהחלו התנגדויות להצעה בטענה כי מעצרים מסוג זה עלולים לפגוע בזכויות החוקתיות של אזרחי ארצות הברית בפרט ובזכות להליך משפטי הוגן, מקיין הסכים לפטור את האזרחים מהוראה זו לכשתתקבל לפי בחינת שפתם.
במהלך הבחירות המקדימות לנשיאות ארצות הברית במפלגה הרפובליקנית 2012, מקיין הודיע על תמיכתו במי שהיה יריבו ב-2008, מושל מסצ'וסטס לשעבר מיט רומני, בפריימריז הרפובליקני בניו המפשייר. לאחר מכן אף ניהל עבורו במידה מסוימת את מסע הבחירות, אך השווה את מערכת הבחירות הכוללת לטרגדיה יוונית בשל פרסומות ה"סופר פאקס" (Super-PACs; גופי התרמה חוץ-מפלגתיים) המרובות יתר על המידה, שלטענתו פגעו בכל המתמודדים וסיכנו את הניצחון הסופי בבחירות הכלליות כך שהפכו אותו לפחות יעיל נגד הנשיא אובמה. ביוני 2012, חזר להטעים את אחד מסימני המסחר הבולטים שלו: תיוג פסק דין Citizens United נגד FEC של בית המשפט העליון של ארצות הברית מ-2010 כ"נאיבי" ו"יהיר", והדגיש את סלידתו מפסק הדין באומרו כי "אני חושב שיהיו שערוריות הקשורות להחלטה הגרוע ביותר של בית המשפט העליון של ארצות הברית במאה ה-21". מקיין המשיך לקדם את מסעות הבחירות של רומני ושל מועמדים רפובליקנים לסנאט האמריקני בבחירות 2012 בארצות הברית לנשיאות ולקונגרס, בתקווה להיות יושב ראש ועדת הכוחות המזוינים של הסנאט אם הרפובליקנים ייטלו את הרוב מהדמוקרטים בסנאט. תקוותיו אלו נגוזו כאשר רומני הפסיד לנשיא המכהן אובמה וכשסנאטורים רפובליקנים איבדו את מושבם ליריביהם הדמוקרטים.
הוא המשיך להיות מן האורחים השכיחים ביותר בתוכניות האירוח של בקרי ימי ראשון, וניהל יחסים טובים יותר עם מנהיג המיעוט הרפובליקני בסנאט מיץ' מקונול. בהדרגה חזר להיות סנאטור בולט לאחר ההתאוששות מההפסד לאובמה ב-2008, אם כי תדמיתו ופועלו כרפובליקני-עצמאי פחתו. הוא היה לאחד המבקרים הקולניים ביותר של ממשל אובמה על טיפולו באחראים למתקפת הטרור בקונסוליה האמריקנית בבנגאזי ב-11 בספטמבר 2012, ובריאיון שנערך חמישה ימים אחר כך הצהיר שהוא סבור שמדובר במתקפה מתוכננת מראש והוא איננו חושב שמדובר באקט ספונטני שבוצע כתוצאה מהסרט "תמימות המוסלמים", כביקורת על דברי שגרירת ארצות הברית באומות המאוחדות סוזן רייס. מקיין ציין כי "רוב האנשים לא מביאים עימם רקטות נגד טנקים ונשק כבד להפגנות. זה היה מעשה של טרור". מקיין ועמיתו לינדזי גרהאם הודיעו כי יעשו כל שביכולתם לטרפד את מינויה הצפוי של רייס למזכירת המדינה של ארצות הברית במקומה של הילרי קלינטון במסגרת שינוי הרכב הקבינט של ארצות הברית בממשל ברק אובמה בעקבות הבחירות. מאמציהם של מקיין ושאר הסנאטורים הרפובליקנים לטרפד את מינויה של רייס נשאו פרי ובאמצע דצמבר 2012 הודיעה האחרונה כי היא מוותרת על מועמדותה לתפקיד, ואובמה החליט למנות לתפקיד את ג'ון קרי, חברו משכבר הימים של מקיין.
הקונגרס ה-113 (2013-2015).
בראשית 2013, מקיין עסק (במסגרת היותו החבר הבכיר בוועדת הכוחות המזוינים של הסנאט) בתשאולים קשוחים בנוגע למועמדותו של חברו ועמיתו צ'אק הייגל, לשעבר סנאטור מנברסקה, למזכיר ההגנה של ארצות הברית. בסופו של דבר הצביע מקיין נגד מינוי של הייגל, אך לפני כן התנגד לפיליבסטר שתוכנן במטרה לטרפד את המינוי, ובכך פינה את הדרך לאישור מינויו של הייגל למזכיר ההגנה ברוב של 58 סנאטורים מול 41.