אַרְאַלְקִילְאָמִין N-אָצֵטִילְטְרַנְסְפֵרָאז (Aralkylamine N-acetyltransferase, ובראשי תיבות AANAT) הוא אנזים מקבוצת העל אצטילטרנספראז המעורב בהסדרת השעון הביולוגי אשר נמצא בגרעין העל-תצלובתי במוח. אנזים זה משתתף בתהליך הפיכת סרוטונין למלטונין על ידי העברת קבוצת אצטיל מאצטיל קואנזים A לסרוטונין. מספרו לפי ועדת האנזימים (EC) הוא 2.3.1.87. האנזים.
נומנקלטורה.
לפי הנומנקלטורה השיטתית, שמו של האנזים הוא אצטיל-CoA:2-ארילאתילאמין N-אצטילטרנספראז (acetyl-CoA:2-arylethylamine N-acetyltransferase). השם הרשמי המקובל שלו הוא אראלקילאמין N-אצטילטרנספראז, אך הוא ידוע גם בשמות הבאים: ארילאלקילאמין N-אצטילטרנספראז, אנזים מִקְצַב מלטונין (Melatonin rhythm enzyme), סרוטונין אצטילאז, סרוטונין אצטילטרנספראז וסרוטונין N-אצטילטרנספראז (SNAT).
מבנה.
אראלקילאמין N-אצטילטרנספראז הוא פוליפפטיד באורך 207 חומצות אמיניות ובמשקל 23,334 דלטונים. המבנה השניוני שלו מורכב מסלילי אלפא (28%) ומשטחי בטא (23%). במבנה השלישוני, אשר נקבע בקריסטלוגרפיה בקרני רנטגן, נצפו ארבעה מוטיבים שמורים, שאחד מהם, B, הוא אתר הקישור לסרוטונין. אחד הקפלים באנזים, המופיע בכל אחד מבני משפחת ה-N-אצטילטרנספראזים הקשורים ל-GCN5 (GNAT), משפחת אנזימים שאליה משתייך אראלקילאמין N-אצטילטרנספראז, מורכב ממשטח בטא בקצה האמיני, ולאחריו שני סלילי אלפא, שלושה משטחי בטא מנוגדים, סליל אלפא מרכזי ייחודי לכל אנזים, משטח בטא חמישי, סליל אלפא רביעי ומשטח בטא אחרון.
פעילות.
ה-mRNA של הגן מבוטא בעיקר במערכת העצבים המרכזית. בלוטת האצטרובל, שמייצרת מלטונין, משופעת באנזים, אולם ברמות נמוכות ניתן לגלותו גם במספר אזורים נוספים, כגון הרשתית ובלוטת יותרת המוח, שייתכן שמעורבת בבקרת תפקודים תלויי סרוטונין כמו התנהגות. האנזים משתתף בהפיכת סרוטונין למלטונין, בשלב הראשון מתוך שניים, והוא מווסת את קצב ייצור המלטונין לאורך היממה. רובו המוחלט של הייצור מתרחש בלילה - הן בבעלי חיים יומיים והן באלה הפעילים בלילה. אצל שניהם הוא חיוני לוויסות הפעילות והשינה.
התגובה הכימית שמזורזת על ידי האנזים.
אראלקילאמין N-אצטילטרנספראז מזרז העברת קבוצת אצטיל ממצע אצטיל קואנזים A לאמין ראשוני, דוגמת סרוטונין. תחילה נקשר האצטיל קואנזים A לאנזים החופשי, ולאחר מכן נקשר הסרוטונין ליצירת מבנה חלבוני משולש. אחרי העברת קבוצת האצטיל משתחרר מהמבנה המשולש N-אצטילסרוטונין והקואנזים A אחר כך. N-אצטילסרוטונין ממשיך ועובר מתילציה על ידי האנזים N-אצטילסרוטונין O-מתילטרנספראז (ASMT) ליצירת מלטונין.
בבני אדם משמשים פנתילאמין, טיראמין וטריפטמין מצעים אנדוגניים נוספים של האנזים, והם הופכים על ידיו לאצטילפנתילאמין, N-אצטילטיראמין ו-N-אצטילטריפטמין, בהתאמה.
הגן.
הגן AANAT שמקודד ליצירת האנזים קיים בכל בעלי החיים. באדם הוא ממוקם על כרומוזום 17, בדומה לשימפנזה, בעוד שבעכברים וכבשים הוא נמצא על כרומוזום 11, בחולדות על כרומוזום 10 ובתרנגולות על כרומוזום 18. גודל הגן הוא כ-2,500 זוגות בסיסים, והוא כולל ארבעה אקסונים. הגן נשמר היטב לאורך האבולוציה, כאשר 80% מצורת החלבון באדם זהה לזו שבכבשה או בחולדה.
בקרה.
הבקרה על פעילות האנזים שונה מבעל חיים אחד לאחר, החל מתהליך ביטוי הגן ועד לרמת האנזים הפעיל. בחלק מהמינים רמות האנזים משתנות באופן חד בין זמני אור וחושך, וכך הם מפקחים על יצור המלטונין. באחרים הקצב מווסת בעיקר על ידי מניעת פירוקו של האנזים. דוגמה למנגנון בקרה היא עלייה פי 100 ברמת ה-mRNA של הגן בזמני החשכה במכרסמים. במינים אחרים מולקולת cAMP ממלאת תפקיד מרכזי בעיכוב פירוק האנזים, וכך גורמת לעלייה ברמתו בלילה: חשיפה לאור גורמת למעבר אותות מתאי הרשתית לגרעין העל-תצלובתי שבמוח ולירידה בגירוי של נוראדרנלין את בלוטת האצטרובל. הדבר מוביל לשרשרת תהליכים בתאי הבלוטה שבהם מעורבת מולקולת cAMP, ובסופם פרוטאין קינאז A מזרחן שיירי סרין ותראונין באנזים. כתוצאה מכך מגויסים חלבונים מממשפחת 14-3-3, שהם קבוצת חלבוני בקרה, וכך האנזים מוגן מפני פירוק בפרוטאזום. גם פרוטאין קינאז C מסייע בשמירה על יציבות האנזים באמצעות זרחון שיירי סרין ותראונין.
מנגנון בקרה משוער נוסף בצורת מתג הפעל-הפסק הוא קשר דיסולפידי בין שני מונומרים של ציסטאין הקרובים לאתר הפעילות שבתוך האנזים. כאשר הקשר נוצר, נמנעת הגישה של האצטיל-קואנזים A למעבר ההידרופובי של אתר הפעילות והאנזים מושבת. טרם נמצא אם פעילות זו מתרחשת גם אין ויוו.
כמו כן, התגלה שתוצר התגובה, המלטונין, הוא מעכב תחרותי של אראלקילאמין N-אצטילטרנספראז, וכך הוא מבקר את ייצורו במנגנון של משוב שלילי.
מעכבים.
עד היום תוארו בספרות חמש מחלקות של מעכבים לאנזים, כגון מעכבים פפטידיים ונגזרות של מלטונין. מציאת מעכבים ל-AANAT תוכל להביא לפיתוח תרופה לטיפול בבעיות שינה והפרעות מצב רוח, ולפיכך מתקיימים מחקרים בנושא. פותחו גם מעכבים סינתטיים לאנזים, אך עד כה לא נמצא ביניהם אחד שיהיה יעיל אין ויוו.
מחלות.
ייתכן שהאנזים והגן המקודד לו מעורבים במספר מחלות גנטיות דוגמת תסמונת פאזת השינה הדחויה.
חאן שאטיר
חאן שאטיר (בקזחית: Хан Шатыр) הוא מרכז קניות ובילויים ענק הנמצא במרכז העיר נור-סולטן בירת קזחסטן. המרכז בנוי בצורה של אוהל מחודד שגובהו 150 מטר ותוכנן על ידי האדריכל הבריטי נורמן פוסטר. המרכז נחנך בשנת 2010. הוא הוקם במסגרת תנופת הבנייה רחבת ההיקף שעברה אסטנה מאז שהוכרזה לבירה בשנת 1997.
ממוקם בקצה הצפוני של העיר, המבנה התורן מתנשא 150 מטר מבסיס אליפטי בגודל מטר ויוצר אחד הפסגות הגבוהות ביותר בקו הרקיע של אסטנה. סוגר שטח העולה על 100,000 מ"ר, הוא כולל פארק עירוני עם מסלול ריצה של 450 מטר, יחד עם מגוון רחב של מתקני קניות ופנאי, כולל מסעדות, בתי קולנוע וחללי בילוי שיכולים להכיל תוכנית מגוונת של אירועים ותערוכות. הפארק מגביר את גובה הבניין בטרסות גליות ופארק מים, עם בריכות גלים ומגלשות, מתפתל בנוף. שטחו 100,000 מ"ר, שווה לשטחם של 10 אצטדיוני כדורגל, והוא מכיל חנויות רבות, חוף ים מלאכותי, נהר ובו ניתן לשוט בסירות, מיני-גולף ועוד. המרכז משמש את תושבי העיר ותיירים והוא ממוזג כל ימות השנה. חשיבותו רבה לנוכח האקלים של העיר המתאפיין בקיץ חם במיוחד ובחורף קר מאוד. מתחמים ספציפיים בתוך המעטפה הם ממוזגים, אך אזורי המחזור הפתוח הם מחוסמים בסביבה, עם טמפרטורות יעד של 14+ מעלות צלזיוס בחורף ו-29− מעלות בקיץ. סילונים ברמה נמוכה מכוונים אוויר קריר על פני החלל, ואילו פתחי האוורור בקודקוד גורמים לאוורור טבעי. האתגר בחורף הוא למנוע קרח שנוצר בחלק הפנימי של המעטפה. זה מושג על ידי שילוב של בקרת טמפרטורה והפניית זרמי אוויר חמים מעל פני הבד הפנימי, אסטרטגיה המונעת גם נפילות.
Khan Shatyr Entertainment Center
ליגת המשנה הצרפתית בכדורגל
ליגת המשנה הצרפתית הוא מפעל כדורגל צרפתי מקצועני בשיטת ליגה. הליגה, הידועה בשם ליגה 2 (בצרפתית: Ligue 2), היא הליגה השנייה בדרגתה במבנה ליגות הכדורגל בצרפת. יחד עם ליגת העל, מרכיבות השתיים את "ליגת הכדורגל המקצועני", המפעילה את הליגות המקצועניות בצרפת. בליגה משתתפות 20 קבוצות, המתחרות על העפלה לליגת העל וכנגד ירידה לליגה השלישית, שלא שייכת לליגות המקצועניות.
הליגה הוקמה בשנת 1933, שנה לאחר הקמת הליגה המקצעונית הראשונה, תחת השם "מחלקה 2" (בצרפתית: Division 2). מאז פעלה הליגה ללא הפסקה, למעט בשנים 1939–1945, בהן התקיימה מלחמת העולם השנייה. בשנת 2002 שונה שם הליגה לשמה הנוכחי.
היסטוריה.
ליגת המשנה הצרפתית הוקמה בשנת 1933 תחת השם "מחלקה 2". העונה הראשונה הורכבה מ-23 קבוצות, מתוכן שש קבוצות שירדו מהליגה הבכירה שהוקמה שנה קודם לכן, ומקבוצות נוספות שהתנגדו שנה מוקדם יותר לקריטריונים להקמת הליגה המקצוענית הראשונה. בעונה הראשונה חולקה הליגה למחוז צפוני ודרומי. שתי האלופות המחוזיות העפילו לליגה הבכירה, ונפגשו ביניהן למשחק על אליפות הליגה. האלופה הראשונה הייתה הכוכב האדום, אלופת המחוז הצפוני, שגברה על אולימפיק אלס בתוצאה 3-2.
בעקבות איחודים, פרישות ואיבוד סטטוס מקצועני, החליטה התאחדות הכדורגל הצרפתית להרחיב את הליגה ל-16 קבוצות בעונת , ולאמץ את שיטת הטבלה הבודדות ובכך לבטל את שיטת המחוזות. חוסר היציבות של הקבוצות הצרפתיות הביא לשינויים נוספים, כך שעונה אחר כך גדל המספר ל-19 קבוצות, וכעבור שנה נוספת גדל שוב ל-25 קבוצות, שחולקו הפעם לארבעה מחוזות.
בשנת 1939 הופסקו משחקי הליגה בעקבות פריצתה של מלחמת העולם השנייה. לאחר חזרתה לפעילות עם תום המלחמה בשנת 1945, התאחדו שתי הליגות הראשונות תחת מסגרת נפרדת, הליגה לכדורגל מקצועני. האיחוד נוצר בעקבות הריבוי בקבוצות חובבניות, והצליח לייצב את שתי הליגות הבכירות במדינה. העונה הראשונה לאחר המלחמה עוד שוחקה בשני מחוזות, אך בין עונת לעונת , חזרה הליגה לשיטת הטבלה האחת. בכל העונות הללו הייתה הליגה השנייה ליגה "סגורה", כך שלא היו יורדות ממנה לליגה השלישית, כך שנשמרה הפרדה בין המקצועניות לחובבניות.
בעונת נפתחה הליגה לקבוצות חדשות, לאחר רפורמה בשיטת הליגות שאפשרה לקבוצות מקצועניות, חצי-מקצועניות וחובבניות להעפיל לליגת המשנה. בשתי העונות הראשונות שלאחר הרפורמה חולקה ליגת המשנה לשלושה מחוזות בני 16 קבוצות, והחל מעונת חולקה הליגה לשני מחוזות בני 18 קבוצות. החל מעונת חזרה הליגה לשיטת הטבלה האחת.
בשנת 2002, שינתה הליגה השנייה את שמה ל"ליגה 2".
מבנה ושיטה.