לאחר מכן הפך למרצה ולתלמיד דוקטורט באוניברסיטת מינסוטה בין 1940 ל-1941, והיה מפקח על תוכנית מנהל הקדמה והעבודה. האמפרי היה נואם מבריק במועדון הדיונים של האוניברסיטה. אחד מחבריו למועדון היה אורוויל פרימן, מושל מינסוטה לעתיד ומזכיר החקלאות. ב-1940, התווכחו האמפרי ונשיא האוניברסיטה לעתיד, מלקולם מוס, על יכולותיהם של פרנקלין דלאנו רוזוולט, הנשיא הדמוקרטי, וונדל וילקי, המועמד הרפובליקני, בתחנת רדיו במיניאפוליס. האמפרי תמך ברוזוולט. האמפרי החל להיות פעיל בפוליטיקה המקומית, ולכן מעולם לא סיים את הדוקטורט שלו.
נישואיו וראשית הקריירה.
ב-1934 החל האמפרי לצאת עם מיוריאל באק, מנהלת חשבונות. הם נישאו ב-1936 ונשארו נשואים עד למותו של האמפרי כעבור 42 שנה. נולדו להם ארבעה ילדים: יוברט האמפרי השלישי, ננסי, רוברט ודאגלס. בניגוד לפוליטיקאים בולטים אחרים, האמפרי לא היה למיליונר, ותמיד היה חסר לו כסף.
כדי להשלים הכנסות, גבה האמפרי תשלום על נאומיו. ברוב כהונתו כסנאטור וכסגן נשיא, גר בבית במימון ממשלתי בפרוורי מרילנד. ב-1958, השתמש הזוג בחסכונותיו ובנה בית ליד מיניאפוליס.
במהלך מלחמת העולם השנייה ניסה האמפרי שלוש פעמים להצטרף לצבא אולם נכשל. בפעמיים הראשונות ניסה להצטרף לצי, בהתחלה כקצין ואז כמגויס. הצי דחה אותו עקב עיוורון צבעים. הוא ניסה להתגייס לצבא בדצמבר 1944 אולם נכשל בגלל בעיות ריאה. אף על פי שניסה להתגייס לצבא, במהלך כל חייו הפוליטיים האשימו אותו יריביו בהשתמטות.
האמפרי ניהל כמה רשויות מתקופת המלחמה ועבד כמרצה במכללה. ב-1942, היה האחראי מטעם המדינה על שירותי המלחמה. ב-1943 היה לסגן מנהל ועדת כוח האדם המלחמתית. בין 1943 ל-1944, היה האמפרי פרופסור למדעי המדינה במכללה במינסוטה, וניהל את מחלקת יחסי החוץ החדשה. המחלקה התמקדה בהקמת האומות המאוחדות. באביב 1944, לאחר שעזב את המכללה, עבד האמפרי כפרשן ברדיו בתחנה במיניאפוליס עד ל-1945.
ב-1943, ניסה האמפרי להתמודד לראשונה במערכת בחירות, לתפקיד ראש עיריית מיניאפוליס. הוא הפסיד, אולם למרות קשיי מימון עדיין השיג יותר מ-47% מהקולות. ב-1944, היה האמפרי אחד מיוזמי המיזוג בין המפלגה הדמוקרטית של מינסוטה לבין מפלגת העבודה החקלאית, להקמת מפלגת העבודה הדמוקרטית החקלאית. באותה השנה, סייע לנשיא פרנקלין דלאנו רוזוולט להיבחר מחדש ב-1944. ב-1945 ניסה קומוניסט להשתלט על המפלגה, והאמפרי פיתח דעות אנטי קומוניסטיות וסילק את הקומוניסטים מהמפלגה במינסוטה.
לאחר המלחמה, רץ שוב פעם לתפקיד ראש עיריית מיניאפוליס. הפעם השיג 61% מהקולות. He served as mayor from 1945 to 1948. הוא נבחר שוב ב-1947 בפער הגדול ביותר בתולדות העיר באותה התקופה. האמפרי התפרסם כשהקים את ארגון האמריקנים לפעולה דמוקרטית, שהיה ליברלי ואנטי קומוניסטי, ובראשו עמד בין 1949 ל-1950. בתפקידו ביצע רפורמה בכוח המשטרה בעיר. באותה תקופה נחשבה העיר לבירת האנטישמיות במדינה, וגם הקהילה האפרו-אמריקאית סבלה מאפליה. בכהונתו נלחם האמפרי בדעות קדומות. ב-1960 אמר לעיתונאי שלהיות ראש עיר היא העבודה הטובה ביותר בין תפקיד המושל לתפקיד הנשיא.
הוועידה הדמוקרטית הלאומית של 1948.
המפלגה הדמוקרטית ב-1948 הייתה מפולגת בין הצפון, שדרש מהממשלה להגן על זכויות האזרח של המיעוטים, והדרום, שהאמין שיש למדינות זכות להנהיג הפרדה גזעית בתוכן.
בוועידה הלאומית של המפלגה הדמוקרטית ב-1948, מצע המפלגה שיקף את המחלוקות וכלל רק אמרות מעורפלות בנושא זכויות האזרח. הנשיא הארי טרומן ויתר על רוב ההמלצות מוועדה ב-1946 בנושאי זכויות האזרח, מחשש להרגיז את הדמוקרטים מהדרום. האמפרי כבר טען בריאיון שעל המפלגה הדמוקרטית לאמץ את כל עקרונות הוועדה.
קואליציה מגוונת התנגדה למצע זכויות האזרח המעורפל, כולל ליברלים מתנגדים לקומוניזם כהאמפרי. הוא הציע להוסיף סעיף למצע המפלגה שיחייב את המפלגה להתנגדות להפרדה הגזעית. הוא דרש חקיקה נגד לינצ'ים, ביטול ההפרדה הגזעית בבתי הספר בדרום, וסיום האפליה בתעסוקה על רקע צבע עור. גם מנהיגים דמוקרטיים עירוניים תמכו במצע. אף על פי שהיו שמרנים, הם האמינו שאובדן הקולות בדרום יהיה קטן יחסית לתמיכה שיזכו לה מצד השחורים.
למרות הלחץ מעוזריו של טרומן לא לדון בנושא, בחר האמפרי לנאום בשם הסעיף בוועידה. בנאומו, טען:
היה זה נאומו הנודע של האמפרי שדחף את המפלגה לאמץ מצע ליברלי, שעיקרו פעולה למען זכויות אזרח. 651 תמכו בהצעתו לעומת 582 שהתנגדו.
כתוצאה מההחלטה, זעמו צירי הדרום על מה שהם ראו כפגיעה בזכויות המדינות הבודדות, לפעול (או שמא לא לפעול) בנושא זכויות האזרח, בקצב ובאופן שהן רואות לנכון. כל המשלחת ממיסיסיפי וחצי מהמשלחת מאלבמה נטשו את האולם. הדמוקרטים הדרומיים זעמו על הפגיעה ב"דרך החיים" שלהם והקימו את המפלגה ה"דיקסיקרטית" בראשות סטרום ת'ורמונד, מושל קרוליינה הדרומית ומועמדה הנשיאותי. מטרתם הייתה לזכות במספיק מדינות דרומיות מול טרומן ולגרום לתבוסתו. הם היו בטוחים שתבוסה כזאת תגרום לכך שהמפלגה לא תדרוש עוד תמיכה בזכויות האזרח. אולם פעולתו של האמפרי כנראה עזרה לטרומן להיבחר מחדש יותר משהזיקה, שכן הביאה לו את קולותיהם של שחורים ולבנים מתונים, כמשקל נגד לקולות שאיבד בדרום. כתוצאה מכך, ניצח טרומן באופן מפתיע את יריבו הרפובליקני, תומאס דיואי. הניצחון של טרומן החליש את מעמד הדמוקרטים הדרומיים.
סנאטור (1949–1964).
מינסוטה בחרה בהאמפרי לכהן בסנאט ב-1948 מטעם מפלגת העבודה הדמוקרטית החקלאית, כשבבחירות המקדימות במפלגה הוא משיג 89% מהקולות, וכשהוא מנצח את המועמד הרפובליקני, ג'וזף בל, ומשיג 60% מהקולות. האמפרי החל את כהונתו בסנאט ב-3 בינואר 1949, והיה הסנאטור הדמוקרטי הראשון מטעם מינסוטה לאחר מלחמת האזרחים האמריקנית. אביו מת באותה השנה, ולכן הפסיק האמפרי להשתמש בסיומת "הבן" בשמו. פעמיים נבחר מחדש, ב-1954 ושוב ב-1960. הוא נבחר למצליף הרוב בסנאט ב-1961, תפקיד בו כיהן עד שעזב את הסנאט ב-29 בדצמבר 1964 כדי להתמודד לתפקיד סגן הנשיא. האמפרי כיהן בקונגרסים ה-81 עד ה-87, וגם כיהן בחלק מהקונגרס ה-88.
תמיכתו של האמפרי בזכויות האזרח הובילה לנידויו מצד הדמוקרטים הדרומיים, ששלטו ברוב תפקידי המנהיגות בסנאט ורצו להעניש את האמפרי על הצעותיו בתחומי זכויות האזרח. הסנאטור ריצ'רד ראסל ג'וניור מג'ורג'יה, מנהיג הדמוקרטים הדרומיים, טען שהוא לא מאמין שאנשי מינסוטה שלחו את האמפרי לייצגם. האמפרי סירב שיאיימו עליו: יושרו, רהיטותו ותשוקתו לנושא הובילו לכך שגם הדרום כיבד אותו. הדרומיים החלו לקבל אותו לאחר שהפך לבן טיפוחיו של מנהיג הרוב בסנאט, לינדון ג'ונסון מטקסס. האמפרי לחם למען נושאים פרוגרסיביים מגוונים: זכויות האזרח, איכות הסביבה, סיוע הומניטרי, הגבלת תפוצת נשק גרעיני וניסויים בו, תלושי מזון ועוד. בתקופת המקארתיזם (1950-1954) הואשם האמפרי בחולשה מול הקומוניסטים, אף על פי שתמך בממשל טרומן נגד ברית המועצות ושהיה אנטי-קומוניסט מובהק. הוא תמך בסעיף לחוק הביטחון הלאומי שימנע הקמת מחנות ריכוז לגורמים חתרניים, וב-1954 תמך בחוק שיהפוך את החברות במפלגה הקומוניסטית לפשע, חוק שנכשל. הוא היה יושב הראש של ועדת הסנאט לנושא פירוק מנשק. אף על פי שתמך בכל המלחמות בין 1938 למותו, בפברואר 1960 הגיש חוק להקמת סוכנות שלום לאומית. הוא תמך בתיקון לחוק שדרש ממנהל המזון והתרופות להגדיר שתי קטגוריות לתרופות, תרופות במרשם ותרופות מורשות. כמצליף הדמוקרטי בסנאט ב-1964, תמך בהאמפרי בהעברת חוק זכויות האזרח באותה השנה. הוא היה ממנסחי החוק, יחד עם אוורט דירקסן, מנהיג המיעוט הרפובליקני מאילינוי. תמיכתו של האמפרי בנושאים ליברליים, ומזגו השמח, הוביל לכך שזכה לכינוי של כבוד, "הלוחם המאושר" (the happy warrior), על שם גיבור שירו של ויליאם וורדסוורת'.
הנשיא ג'ון פיצג'רלד קנדי נחשב למקים חיל השלום, אולם ב-1957 יזם האמפרי חוק שנועד להקמת חיל השלום. האמפרי היה ממובילי המאבק לחוק זכויות האזרח, והאמפרי היה זה שהציע את חיל השלום. בנוסף לכך הציע תוכניות לאספקת מזון למדינות מוכות רעב ואת מדיקר, 16 שנים לפני שהחוק עבר. הוא תמך בסיוע ממשלתי לחינוך ב-1949 ובאמנה לאיסור על ניסויים גרעיניים ב-1956. הנשיא ג'ונסון טען שרוב הסנאטורים הם דגיגים, אולם האמפרי הוא לוויתן.
בפברואר 1959, אמר האמפרי שעל העיתונות האמריקנית היה להתעלם מאמרתו של ניקיטה חרושצ'וב, שקרא לו "מספר אגדות". בספטמבר, נאם וקרא לבלימת המלחמה הקרה.
ניסיונות להיבחר לנשיאות ולסגנות (1952–1964).
האמפרי ניסה להיות המועמד הדמוקרטי לתפקיד נשיא ארצות הברית פעמיים לפני שנבחר להיות סגן הנשיא ב-1964. ב-1952 היה המועמד המקומי של מינסוטה, והשיג רק 26 קולות בסיבוב הראשון. בפעם השנייה התמודד ב-1960. בין לבין, ניסה להפוך למועמד לתפקיד סגן הנשיא בוועידה הדמוקרטית הלאומית של 1956, והשיג 134 קולות בסיבוב הראשון ו-74 בשני.