דיפלומטים אמריקאים נענו לדרישות הקהילה העסקית להתרחבות מעבר לים. השגריר האניס טיילור ניסה לתמוך בעסקים אמריקאים בנוגע לקובה. התעלמו ממנו במידה רבה, והוא האשים את חוסר הכשירות של מדריד. ביוני 1897, הנשיא ויליאם מקינלי מינה את סטיוארט ל. וודפורד לתפקיד השגריר בספרד, בניסיון אחרון לשכנע את ממשלת ספרד למכור את מושבותיה. ספרד סירבה וניתקה את היחסים הדיפלומטיים עם ארצות הברית ב-21 באפריל 1898.
המלחמה הייתה הסכסוך הראשון שבו התרחשה פעולה צבאית על ידי מעורבות תקשורתית. המלחמה צמחה מתוך עניין של ארצות הברית במאבק למהפכה בין הצבא הספרדי לאזרחי המושבה הקובנית שלהם. עיתונות צהובה אמריקאית עוררה את להבות העניין במלחמה על ידי יצירת זוועות במהלך מלחמת העצמאות של קובה, כדי להצדיק התערבות במספר מושבות ספרדיות ברחבי העולם, כמו פוארטו ריקו, הפיליפינים, גואם ואיי קרוליין.
סיפורים רבים נופחו, הוצגו בצורה שגויה או שונו לחלוטין על ידי עיתונאים כדי לשפר את האפקט הדרמטי שלהם. תאודור רוזוולט, שהיה עוזר מזכיר הצי בתקופה זו, רצה להשתמש בסכסוך הן כדי לעזור לרפא את הפצעים שעדיין טריים ממלחמת האזרחים האמריקאית, והן כדי להגביר את כוחו של הצי האמריקני, ובו זמנית לבסס את ארצות הברית כמעצמה על הבמה העולמית. רוזוולט הפעיל לחץ על הקונגרס של ארצות הברית לבוא לעזרת העם הקובני. הוא הדגיש את החולשה והנשיות הקובנית כדי להצדיק את ההתערבות הצבאית של ארצות הברית.
מהומות בהוואנה על ידי "Voluntarios" הפרו-ספרדיות נתנו לארצות הברית את התירוץ המושלם לשלוח את ספינת המלחמה USS Maine. לאחר הפיצוץ הבלתי מוסבר של ה-USS Maine, המתח בקרב העם האמריקני הועלה בעקבות הקמפיין האנטי-ספרדי שהאשים את ספרד בזוועות נרחבות, והסעיר את דעת הקהל האמריקאית.
המלחמה הסתיימה לאחר ניצחונות ימיים מכריעים של ארצות הברית בפיליפינים ובקובה, רק 109 ימים לאחר פרוץ המלחמה. הסכם פריז, שסיים את הסכסוך, העניק לארצות הברית בעלות על המושבות הספרדיות לשעבר של פוארטו ריקו, הפיליפינים וגואם.
ספרד פנתה למורשת המשותפת לה ולקובנים. ב-5 במרץ 1898, רמון בלאנקו אי ארנס, מושל קובה הספרדי, הציע למקסימו גומז שהגנרליסימו הקובני והחיילים יצטרפו אליו ואל הצבא הספרדי בהדיפת ארצות הברית מול מלחמת ארצות הברית–ספרד. בלנקו פנה למורשת המשותפת של הקובנים והספרדים, והבטיח לאי אוטונומיה אם הקובנים יעזרו להילחם באמריקאים. בלנקו הכריז: "כספרדים וקובנים אנו מוצאים את עצמנו מתנגדים לזרים מגזע אחר, בעלי אופי תופס... הגיע הרגע העליון שבו עלינו לשכוח את חילוקי העבר, ועם ספרדים וקובנים מאוחדים למען למען הגנתם שלהם, להדוף את הפולש. ספרד לא תשכח את העזרה האצילית של בניה הקובניים, וברגע שהאויב הזר יגורש מהאי, היא, כמו אם אוהבת, תחבק בזרועותיה בת חדשה בקרב אומות העולם החדש, שמדברות באותה שפה, נוהגות באותה אמונה, ומרגישה את אותו דם ספרדי אציל זורם בעורקיה." גומז סירב לדבוק בתוכנית של בלנקו.
בספרד, גל תרבותי חדש בשם "דור 1898" הגיב לטראומה העמוקה שגרמה המלחמה ההרסנית הזו, וסימן את רנסאנס התרבות בספרד.
היחסים בשנים 1898–1936.
למרות שרבים מהשקרים והקונוטציות השליליות נגד ספרד והעם הספרדי הוכחו ככוזבים, תוצר של התעמולה של מלחמת ארצות הברית–ספרד, לקח זמן רב לאחר תום המלחמה עצמה עד שהשקרים התגלו, והם תרמו במידה רבה לשחזור חדש של המיתוס של האגדה השחורה נגד ספרד.
המלחמה גם הותירה שריד של סנטימנט אנטי-אמריקאי בספרד, שאזרחיה חשו תחושה של בגידה מצד המדינה שלה הם עזרו להשיג את עצמאותם. היסטוריונים ועיתונאים רבים הצביעו גם על אופייה המיותר של מלחמה זו, מכיוון שעד לאותו זמן, היחסים בין ספרד וארצות הברית תמיד נהנו מתנאים ידידותיים מאוד, כאשר שתי המדינות פתרו את המחלוקות ביניהן בהסכמים הדדיים שהועילו לשני הצדדים, כגון מכירת פלורידה לפי תנאי הסכם האמינות.
אף על פי כן, בתקופה שלאחר המלחמה, ספרד שיפרה את עמדת הסחר שלה על ידי פיתוח קשרים מסחריים הדוקים יותר עם ארצות הברית. שתי המדינות חתמו על שורה של הסכמי סחר בשנים 1902, 1906 ו-1910. הסכמי סחר אלו הובילו להגדלת החלפה של מוצרים מיוצרים ומוצרים חקלאיים. תיירים אמריקאים החלו להגיע לספרד בתקופה זו.
ספרד, תחת אלפונסו ה-13, נותרה נייטרלית במהלך מלחמת העולם הראשונה, והמלחמה הועילה מאוד לתעשייה וליצוא הספרדיים. במקביל, ספרד קלטה כוח גרמני קטן בגינאה הספרדית בנובמבר 1915 וגם פעלה להקלה על סבלם של שבויי מלחמה. ספרד הייתה חברה מייסדת של חבר הלאומים ב-1920 (אך פרשה במאי 1939).
שתי המדינות היו מעורבות במלחמת מכסים לאחר שתעריף פורדני-מק'מבר הועבר ב-1922 על ידי ארצות הברית; ספרד העלתה את המכסים על סחורות אמריקאיות ב-40%. בשנת 1921, הזהירו בארצות הברית מפני חוק פורדני, ובניו יורק טיימס נכתב ש"צריך לזכור שהספרדים הם עם שמרני. הם קשורים לדרכיהם ויש להתגבר על אינרציה רבה לפני שהם יאמצו מכונות ומכשירים כמו שמיוצאים ברובם מארצות הברית. אם המחיר של מכונות מודרניות, שאינו מיוצר בספרד, מוגדל בצורה מוגזמת במכסים גבוהים, הנטייה של הספרדים תהיה פשוט להסתדר בלעדיו, ואסור להעלות על הדעת שהם ירכשו אותו בכל מקרה כי צריך להשיג אותו מאיפשהו".
בשנת 1928, קלווין קולידג' בירך את המלך אלפונסו בטלפון; זה היה השימוש הראשון של הנשיא בקו טלפון טרנס-אטלנטי חדש עם ספרד.
מבחינה תרבותית, במהלך שנות ה-20, הרגשות הספרדיים כלפי ארצות הברית נותרו אמביוולנטיים. מאמר ב"ניו יורק טיימס" מ-3 ביוני 1921, שנקרא "איך ספרד רואה את ארצות הברית", ציטט עיתון ספרדי (אל סול) שהכריז כי "ארצות הברית היא אומה צעירה, אדירה ובריאה". המאמר באל סול גם הביע את הדעה כי "ארצות הברית היא אומה של מציאות, המצהיר כי ספרד במדיניות החוץ שלה אינה בעלת איכות זו". העיתון הספרדי, בדיון על היחסים בין ספרד לארצות הברית, טען גם "שבעיית רכישת עמדה דומיננטית ברפובליקות הדרום אמריקאיות צריכה להיחקר במרץ על ידי ספרד".
בשנת 1921, לואיס ארקוויסטיין כתב ספר בשם El Peligro Yanqui ("סכנת היאנקי"), שבו הוא גינה את הלאומיות האמריקאית, המיכון, האנטי-סוציאליזם ("סוציאליזם הוא כפירה חברתית שם") ואדריכלות, ומצא פגם מיוחד בגורדי השחקים של המדינה, שלדעתו הפחיתו את האינדיבידואליות והגדילו את האנונימיות. עם זאת, ארצות הברית הפעילה קסם ברור לסופרים ספרדים במהלך שנות העשרים. בהיותו בארצות הברית, פדריקו גרסיה לורקה שהה, בין היתר, בניו יורק, שם למד זמן קצר בבית הספר ללימודים כלליים של אוניברסיטת קולומביה.
מלחמת האזרחים הספרדית 1936–1939.
הנשיא פרנקלין רוזוולט מינה את ההיסטוריון האהוב עליו קלוד באוורס (1878–1958) כשגריר בספרד, 1933–1939. באוורס ניבא שחוסר הנכונות של וושינגטון לנקוט בפעולה במהלך מלחמת האזרחים בספרד יהפוך מלחמה רחבה יותר לבלתי נמנעת, אולם השפעתו הייתה מינימלית בוושינגטון.
כאשר פרצה מלחמת האזרחים בספרד ב-1936, ארצות הברית נותרה נייטרלית ואסרה על מכירת נשק לשני הצדדים. זה עלה בקנה אחד עם מדיניות הנייטרליות האמריקאית, והן עם הסכם כלל-אירופי לא למכור נשק לשימוש במלחמת האזרחים בספרד פן תסלים למלחמת עולם. הקונגרס אישר את האמברגו בהצבעה כמעט פה אחד. רק על חימוש הוטל אמברגו; חברות אמריקאיות יכלו למכור נפט ואספקה לשני הצדדים. רוזוולט העדיף בשקט את ממשלת השמאל הרפובליקנית, אך לחץ עז מצד הקתולים האמריקאים אילץ אותו לשמור על מדיניות של נייטרליות. הקתולים זעמו על העינויים השיטתיים, האונס וההוצאה להורג של כמרים, בישופים ונזירות על ידי גורמים אנרכיסטיים של הקואליציה הנאמנה. הלחץ המוצלח הזה על רוזוולט היה אחד מקומץ ההצלחות במדיניות החוץ שנרשמו בלחצים הקתוליים על הבית הלבן במאה ה-20. גרמניה הנאצית ואיטליה הפשיסטית סיפקו אמצעי לחימה, סיוע אווירי וחיילים ללאומנים, בראשות פרנסיסקו פרנקו. ברית המועצות סיפקה סיוע לממשלת הנאמנים, וגייסה אלפי מתנדבים להילחם, ביניהם כמה מאות אמריקאים בגדוד אברהם לינקולן. לאורך כל הדרך תמכו כוחות הצבא הספרדי בלאומנים, והם דחקו בהתמדה את כוחות הממשלה אחורה. אולם עד 1938, רוזוולט תכנן לשלוח בחשאי מטוסי קרב אמריקאים דרך צרפת לנאמנים הנואשים. הדיפלומטים הבכירים שלו הזהירו שהדבר יחמיר את המשבר האירופי, ולכן רוזוולט נמנע מכך.
הלאומנים, בראשות פרנסיסקו פרנקו, קיבלו תמיכה חשובה מכמה גורמים בעסקים האמריקאיים. חברת הנפט ואקום שבבעלות אמריקאית בטנג'יר, למשל, סירבה למכור לאוניות רפובליקניות, ועם פרוץ המלחמה, חברת הנפט של טקסס הפנתה את מסלולי מכליות הנפט שהיו לכיוון הרפובליקה לעבר נמל טנריף שבשליטת הלאומנים, וסיפקה טונות של בנזין באשראי לפרנקו עד תום המלחמה. יצרניות הרכב האמריקאיות פורד, סטודיבייקר וג'נרל מוטורס סיפקו סך של 12,000 משאיות ללאומנים. לאחר שהמלחמה הסתיימה, חוסה מריה דוסיניאג, שהיה באותה עת תת-מזכיר במשרד החוץ הספרדי, אמר, "ללא נפט אמריקאי ומשאיות אמריקאיות, והקרדיט האמריקאי, לעולם לא היינו יכולים לנצח במלחמת האזרחים".