תקופתו של מסי לאחר הפציעה הייתה מוצלחת אף יותר מזו שלפניה, ובה מסי כבש 11 שערים ב-13 משחקי הליגה האחרונים של העונה. ב-17 באפריל, בחצי גמר גביע המלך נגד חטאפה, הבקיע מסי צמד שערים. כשהשער השני שכבש, עורר את תשומת לבהּ של התקשורת העולמית, בזכות דמיונו לשערו של דייגו מראדונה, ברבע גמר מונדיאל 1986, אשר נערך נגד - שניהם החלו את המהלך במחצית המגרש, עברו שישה שחקנים, חדרו לרחבה וכבשו מנקודה דומה. במסגרת ההשוואות של מהלך זה למהלכו של מראדונה, כונה מסי "מסידונה" (הלחם של "מסי" ו"מראדונה"). ברצלונה הייתה במחזורי הסיום במאבק צמוד עם ריאל מדריד על האליפות. במחזור הליגה ה-35, כבש מסי צמד שערים, עת הביסה ברצלונה 0–6 את אתלטיקו מדריד. במחזור לפני האחרון, בדרבי נגד אספניול, הבקיע מסי. אולם אחד מהם לא היה חוקי, משום שנכבש באמצעות ידו, ואמור היה להיפסל. למרות זאת, אושר השער על ידי השופט, שלא הבחין במתרחש, ובחר להתעלם ממחאות שחקני אספניול. בעקבות כיבוש שער זה, הושווה מסי פעם נוספת למראדונה, בהזכירו את שערו הידוע לשמצה: "שער יד האלוהים", אותו כבש מראדונה ברבע גמר מונדיאל 1986, שנערך במקסיקו. משחק זה הסתיים לבסוף בתוצאה 2-2. למרות ניצחון במחזור האחרון וצמד נוסף של מסי, הפעם לרשתה של ז'ימנסטיק טרגונה, ברצלונה כשלה במשימתה לזכות באליפות הליגה הספרדית, בסיימה עונה זו כסגניתהּ של ריאל מדריד. יתר על כן, היא כשלה להעפיל לגמר גביע המלך לאחר שהפסידה בגומלין 0–4 לחטאפה, ומליגת האלופות הודחה בשמינית הגמר על ידי ליברפול.
עונת 2007/2008.
בקיץ 2007 צורף לסגל הקבוצה החלוץ הצרפתי תיירי הנרי. צירופו העלה בקרב התקשורת את הציפיות מברצלונה, שהעניקה לרביעיית שחקני ההתקפה של הקבוצה את הכינוי "ארבעת המופלאים". עם זאת התקשתה הקבוצה בליגה ואיבדה נקודות רבות כבר משלבי הפתיחה. בחודש ספטמבר הבקיע מסי 8 שערים בשישה משחקים רצופים, כשבין היתר הבקיע צמדים במשחקים נגד סביליה, ריאל סרגוסה ושטוטגרט. לקראת סיום 2007 זכה מסי בפרס בראבו, המוענק מדי שנה לשחקנים מצטיינים, עד גיל 21. כבר באותה תקופה, בגיל 20, נחשב לאחד השחקנים הטובים בעולם, וזה התבטא בהיבחרו למקום השני בפרס כדורגלן השנה בעולם הנערך והמוענק על ידי פיפ"א, כמו גם למקום השלישי בפרס כדור הזהב. שני פרסים אלו הם הפרסים האינדיבידואליים הנחשקים ביותר בעולם הכדורגל, והם מתבססים על דירוג של שחקנים, מאמנים ועיתונאי כדורגל מרחבי העולם.
בדצמבר קרע מסי את שריר הירך ונעדר למשך חודש וחצי. בפברואר 2008, במשחק מול ולנסיה, ציין מסי 100 משחקים רשמיים במדי ברצלונה. לרוע המזל, ימים ספורים לאחר מכן נפצע פעם נוספת בשריר הירך, בשמינית גמר ליגת האלופות נגד סלטיק. בשל הפציעה נעדר מרבע הגמר וחזר לכשירות בחצי הגמר נגד מנצ'סטר יונייטד האנגלית, שהדיחה את ברצלונה בתוצאה המצטברת 1–0. כך סיימה ברצלונה עונה זו ללא זכייה בתואר כלשהו, לאחר שגם במסגרת משחקי הליגה הספרדית סיימה במקום השלישי, אחרי ריאל מדריד וויאריאל, מה שהביא לעזיבתו של המאמן רייקארד. במישור האישי המשיך מסי להצטיין באותה עונה. במסגרת הליגה הבקיע 10 שערים ובישל 12 נוספים ב-28 הופעות, ובמסגרת ליגת האלופות הבקיע 6 שערים נוספים.
2008/2009 - טרבל ראשון בהיסטוריה הספרדית.
ז'וזפ גוארדיולה, קפטן העבר של ברצלונה, מונה במקומו של רייקארד כמאמן הקבוצה. עם עזיבתו של רונאלדיניו את ברצלונה בקיץ, קיבל מסי את מספר החולצה של רונאלדיניו - 10. הוא המשיך לשחק באגף ימין של ההתקפה, לצדם של אטו והנרי. ב-27 בספטמבר 2008, בדרבי נגד אספניול, הבקיע מסי בעיטת עונשין מכריעה בתוספת הזמן של המשחק כדי להביא לברצלונה ניצחון 2–1. מספר ימים לאחר מכן, במשחק החוץ נגד שחטאר דונצק האוקראינית בליגת האלופות, הבקיע מסי צמד שערים בדקות האחרונות של המשחק. צמד זה חולל מהפך דרמטי, שחילץ את ברצלונה מפיגור 0–1 לניצחון 2–1. בקלאסיקו שנערך ב-13 בדצמבר ניצחה ברצלונה את ריאל מדריד 0–2, במהלכו כבש מסי את השער השני לזכות קבוצתו. היה זה ניצחונה הראשון של קבוצתו על ריאל מדריד מזה חמישה משחקים.
מסי הגיע למקום השני הן בתואר כדורגלן השנה באירופה והן בתואר כדורגלן השנה בעולם לשנת 2008, אחרי כריסטיאנו רונאלדו. ב-6 בינואר 2009, במסגרת שמינית גמר גביע המלך, הבקיע מסי שלושער בניצחון ברצלונה 3–1 על אתלטיקו מדריד בביתה, השלושער הראשון שהבקיע במדי ברצלונה מחוץ לקאמפ נואו. ב-1 בפברואר נכנס מסי כמחליף במשחק מול ראסינג סנטנדר באל סרדינרו, כשברצלונה בפיגור 0–1 ואחד משחקניה הורחק בכרטיס אדום. לאחר הכנסו, כבש צמד שערים וקבע מהפך עבור קבוצתו, שניצחה לבסוף 1–2. השער השני שכבש, היה השער ה-5,000 של ברצלונה בליגה הספרדית. ב-8 באפריל, במסגרת רבע גמר ליגת האלופות, הבקיע מסי צמד לרשתה של באיירן מינכן הגרמנית ועזר לקבוצתו להעפיל לחצי הגמר. ב-2 במאי לקח מסי חלק באחד ממשחקי הקלאסיקו הגדולים של ברצלונה. במשחק זה, הביסה ברצלונה 2–6 את ריאל מדריד, כשמסי כובש שני שערים ומבשל אחד נוסף לתיירי הנרי. מאמן ברצלונה, ז'וזפ גוארדיולה, הסיט את מסי מעמדת הקיצוני הימני לעמדת החלוץ המזויף, ואת אטו הציב במקומו של מסי באגף ימין. צעד טקטי זה הפתיע את ריאל מדריד והיה משמעותי בניצחון. ארבעה ימים לאחר מכן, בגומלין חצי גמר ליגת האלופות מול צ'לסי בסטמפורד ברידג', כשברצלונה בפיגור 0–1, בישל לאנדרס אינייסטה שער בתוספת הזמן. השער השווה את התוצאה לתיקו 1–1, ובזכות חוק שערי חוץ הבטיח לברצלונה העפלה לגמר.
ב-13 במאי, בגמר גביע המלך, הביסה ברצלונה את אתלטיק בילבאו 4–1 וכך זכתה בגביע. במהלך משחק זה כבש מסי שער אחד ובישל אחד נוסף. שלושה ימים לאחר מכן הבטיחה ברצלונה את הזכייה באליפות הליגה. בגמר ליגת האלופות, כבש מסי את השער השני לזכות קבוצתו, בניצחון 2–0 על מנצ'סטר יונייטד האנגלית. עם הזכייה בתואר זה, השלימה ברצלונה זכייה בטרבל ראשון בהיסטוריית המועדון בפרט, ובהיסטוריה של קבוצה ספרדית כלשהי בכלל. באותה עונה, הבקיע מסי בכל המסגרות 38 שערים – 23 מהם בליגה, 9 בליגת האלופות ו-6 בגביע. נוסף על כך, בישל 18 שערים נוספים לחבריו לקבוצה. 9 שעריו של מסי בליגת האלופות זיכו אותו בתואר מלך השערים של המפעל לעונה זו, כשבנוסף להם בישל 5 שערים במסגרת משחקי מפעל זה.
2009/2010 – עונת ששת התארים.
בקיץ 2009 צורף החלוץ זלאטן איברהימוביץ' לברצלונה במקומו של אטו. ב-23 באוגוסט, במשחק הגומלין של הסופר קאפ הספרדי נגד אתלטיק בילבאו הבקיע מסי צמד ועזר לקבוצתו לזכות בתואר עם ניצחון מצטבר של 5–1. ב-28 באוגוסט, בהגרלת שלב הבתים בליגת האלופות מסי זכה בתואר חלוץ השנה של אופ"א. במשחק סופר קאפ האירופי נגד שחטאר דונצק האוקראינית, בישל מסי את שער הניצחון לפדרו במהלך ההארכה, וכך ברצלונה זכתה בתואר. ב-18 בספטמבר חתם מסי על הארכת החוזה עד 2016, עם סעיף שחרור של 250 מיליון אירו ועם שכר משודרג שהוערך על ידי התקשורת בגובה שבין 10 ל-12 מיליון אירו בשנה. ב-1 בדצמבר זכה מסי בכדור הזהב, בפעם הראשונה בקריירה שלו. ב-19 בדצמבר התמודדה ברצלונה נגד אסטודיאנטס לה פלאטה הארגנטינאית במסגרת גמר אליפות העולם לקבוצות. במהלך ההארכה של המשחק, כבש מסי את שער הניצחון באמצעות חזהו, וכך הבטיח את זכייתה של ברצלונה בטורניר. עם הזכייה בתואר השלימה ברצלונה זכייה בכל ששת התארים המשמעותיים בכדורגל האירופי במהלך שנה אחת - אליפות הליגה, הגביע המקומי, ליגת האלופות, סופר קאפ מקומי ואירופי ואליפות העולם לקבוצות – הישג יחיד במינו בהיסטוריית הכדורגל. יומיים לאחר משחק הגמר הוכתר מסי ככדורגלן השנה בעולם, וכך היה לשחקן הארגנטינאי הראשון שזוכה בתואר זה. כמו כן, היה מסי לשחקן הראשון מבוגרי מחלקת הנוער של ברצלונה שזוכה בכדורגלן השנה בעולם ובכדור הזהב.
ב-10 בינואר 2010, במשחקה של ברצלונה אצל טנריפה, הבקיע מסי את השלושער הראשון שלו לעונת 2009/2010. במרץ הבקיע מסי 8 שערים במהלך שבוע אחד בלבד: צמד בשמינית גמר ליגת האלופות נגד שטוטגרט הגרמנית ושלושערים בשני מחזורים רצופים, האחד לוולנסיה והשני לריאל סרגוסה. עד נקודה זו, בכל ההיסטוריה של הליגה הספרדית, הבקיעו רק 8 שחקנים שלושער בשני מחזורים רצופים, ומסי היה שחקן ברצלונה הראשון לעשות זאת. במשחק נגד סראגוסה, שנערך ב-21 במרץ, הוכשל מסי ברחבה וקבוצתו קיבלה בעיטת עונשין. כבועט הפנדלים הקבוע של קבוצתו, ויתר מסי על ההזדמנות לכבוש רביעייה ראשונה בקריירה, והוא העניק לזלאטן איברהימוביץ' את ההזדמנות לבעוט במקומו. זמן קצר לאחר מכן השכיל מסי לקבוע ציון דרך זה: ב-6 באפריל, בגומלין רבע גמר ליגת האלופות נגד ארסנל האנגלית, הבקיע מסי את כל ארבעת שערי קבוצתו עת ניצחה 4–1 והעפילה לחצי הגמר. בזכות כך הפך מסי לשחקן הראשון שמבקיע ארבעה שערים במשחק בודד בשלב כה מתקדם בהיסטוריית המפעל וכמו כן לכובש המוביל במסגרת אירופית במדי ברצלונה, כשהוא עוקף את ריבאלדו. גם את עונה זו סיים מסי כמלך שערי ליגת האלופות עם 8 שערים במהלך העונה. למרות הישגיו האישיים המרשימים, הודחה ברצלונה בחצי גמר המפעל, על ידי אינטר מילאנו האיטלקית.