מכבי תל אביב החלה לייצג את ישראל במפעלים הבין-לאומיים בעונת , בעת השתייכותה של ישראל לקונפדרציית הכדורגל של אסיה, כאשר זכתה בגביע אסיה לאלופות לאחר ניצחון בהארכה על ינגזיי, נציגת קוריאה הדרומית, משער של דרור בר-נור בדקה ה-112. בעונת , בהשתתפותה השנייה במפעל, השלימה מכבי זכייה שנייה בתואר. בר-נור ושלמה ג'רבי הובילו את מכבי לניצחון 0–2 בחצי הגמר מול קבוצת צבא דרום קוריאה, ובמשחק הגמר זכתה מכבי בניצחון טכני 0–3 על קבוצת אל-שורטה העיראקית, ששחקניה עלו למגרש מנופפים בדגלי עיראק ופלסטין וסירבו לשחק מול אלופת ישראל מסיבות פוליטיות.
גביע האינטרטוטו (1977-1980).
החל מעונת , עוד בטרם הצטרפות ישראל לאופ"א, החלו הקבוצות הישראליות להשתתף בגביע האינטרטוטו. מכבי תל אביב, שזכתה באליפות המדינה באותה העונה, רשמה את הופעתה הראשונה במפעל בעונת , כשהוגרלה לבית ב' לצדן של דויסבורג מהבונדסליגה, סטנדרד לייז' מליגת העל הבלגית וטוונטה מליגת העל ההולנדית. מכבי, תחת המאמן יעקב גרונדמן סיימה בתחתית הבית עם ניצחון בודד.
עונה לאחר מכן שוב העפילה מכבי לטורניר, והוגרלה לבית ה' מול מאלמה מליגת העל השוודית, פ.צ. ציריך מליגת העל השווייצרית ואדמירה ואקר מהבונדסליגה האוסטרית. המאמן ניסים בכר הוביל את מכבי לשני ניצחונות בששת משחקי הבית, ולמקום השלישי. השתתפותה השלישית של הקבוצה במפעל הייתה בעונת , תחת המאמן צביקה רוזן, בה שוב סיימה כנועלת הבית בו שיחקה מול מכבי נתניה, רויאל אנטוורפן הבלגית ו-KB הדנית.
כובשיה הבולטים של מכבי במפעל היו בני טבק, עם 12 שערים, ואחריו ויקי פרץ שכבש שמונה שערים במפעל.
לאחר הצטרפות ישראל לאופ"א.
השנים הראשונות (1992-2004).
החל מעונת , החלה ישראל לשלוח נציגות למפעליה השונים של אופ"א. אלופת המדינה לעונת 1991/1992, מכבי תל אביב, הייתה נציגת ישראל הראשונה אי פעם במוקדמות ליגת האלופות. בשלב המוקדמות, במשחקה הראשון אי פעם של נציגה ישראלית במפעל, גברה מכבי 1–2 בחוץ על ולטה המלטזית. המארחת עלתה ליתרון בדקה ה-75, אך אבי כהן (הירושלמי) איזן בדקה ה-83 וחמש דקות לאחר מכן בישל את שער הניצחון לאבי נמני. שער של מאיר מליקה הכריע את משחק הגומלין באצטדיון רמת גן, והעלה את מכבי לסיבוב השני, שם נוצחה פעמיים על ידי קלאב ברוז' הבלגית. באותה העונה בליגה סיימה מכבי במקום השני בטבלה והעפילה לגביע האינטרטוטו.
את עונת פתחה מכבי באינטרטוטו שם סיימה בתחתית הבית שכלל את סלביה פראג, לוקומוטיב לייפציג, אולבורג בולדספילקלאב והאקן, לאחר שהשיגה רק נקודה בארבעת משחקיה בטורניר. באותה העונה סיימה כסגנית האלופה וזכתה בגביע המדינה, לאחר ניצחון 0–2 במשחק הגמר בדרבי על הפועל תל אביב, והעפילה בפעם היחידה בתולדותיה לגביע אירופה למחזיקות גביע, שחדל להתקיים מספר שנים לאחר מכן.
בעונת התבסס המאמן אברהם גרנט על שחקני הבית המובילים ובהם אבי נמני, האחים גדי ואלון ברומר, אמיר שלח, נועם שוהם ואלי דריקס, וכן על שחקני רכש ישראלים וזרים בולטים ובהם ניר קלינגר ואלכסנדר אובארוב. מכבי עברה את הסיבוב הראשון עם צמד ניצחונות (6-2 בסיכום) על קפלוויק מאיסלנד, אך נעצרה על ידי ורדר ברמן הגרמנית בסיבוב השני. באותה העונה זכתה מכבי באליפות המדינה והעפילה בפעם השנייה בתולדותיה למוקדמות ליגת האלופות.
לקראת עונת העמיד המאמן דרור קשטן את אחת הקבוצות הטובות בתולדות המועדון, כאשר אל הבסיס המוצלח מהעונה הקודמת חזרו איציק זוהר ומאיר מליקה והצטרפו זרים איכותיים כמו ויקטור מורוז ויבגני קשנצב. במשחק הראשון במוקדמות ליגת האלופות התארחה מכבי אצל גראסהופרס ציריך השווייצרית, והשיגה שוויון 1-1 לאחר שער שוויון של קשנצב. מעודדת משער החוץ היקר, אירחה מכבי את גראסהופרס באצטדיון בלומפילד, אך ספגה כבר בדקה החמישית ולא הצליחה להגיב, וכך הודחה עם הפסד 1–2 בסיכום המפגשים.
זכייתה של מכבי בדאבל המקומי באותה העונה, זיכתה אותה בהופעה שנייה ברציפות במוקדמות ליגת האלופות. מכבי הוגרלה למפגש קשה מול פנרבחצ'ה הטורקית, ונכנעה במפגש הראשון באצטדיון רמת גן 0–1, על אף הרחקתו של אמיל קוסטדינוב במהלך המחצית השנייה. בגומלין נקלעה מכבי לפיגור משער של ג'יי ג'יי אוקוצ'ה, אך דריקס השיג את השוויון כרבע שעה לסיום והשאיר את מכבי מרחק שער מהעפלה לשלב הבא. לצערם של הצהובים, המשחק הסתיים בשוויון 1-1, ושוב מכבי הודחה על חודו של שער, עם 1–2 בסיכום. מכבי המשיכה את העונה האירופית בסיבוב הראשון של גביע אופ"א מול טנריפה הספרדית. במשחק הראשון בחוץ גברה קבוצתו של המאמן יופ היינקס 3-2 על מכבי, שנהנתה משערים של עופר מזרחי ושל נמני בפנדל. את השער השני לזכות הספרדים כבש מהו קודרו, לימים שחקנה של מכבי. הצהובים נקלעו לפיגור במחצית המשחק הביתי ברמת גן, אך שער של גדי ברומר החזיר אותה לתמונת ההעפלה. מכבי לא הצליחה להמשיך ולכבוש, ובסיום שוויון 1-1 שהביא להדחתם של הצהובים עם 3–4 בסיכום המפגשים.
לאחר שנתיים בהן סיימה פעמיים רצופות במקום השישי וכשלה להעפיל למפעלים האירופיים, סיימה מכבי כסגנית האלופה בעונת 1998/1999, והעפילה למוקדמות גביע אופ"א לעונת . הייתה זו פתיחת עונתו האחרונה של המאמן אברהם גרנט בקדנציה השנייה שלו במועדון, והקבוצה נאלצה להסתדר ללא אבי נמני שעזב לדרבי קאונטי. לצד הוותיקים אובארוב וגדי ברומר, שיחקו באותה העונה במכבי מלך השערים המכהן של הליגה, אנדז'יי קוביקה, ולצדו שחקני בית כמו דוד רביבו, גיא צרפתי, אלי ביטון, דדי בן דיין ואבי סטרול, וכן שחקני רכש ובהם הישראלים לירון בסיס, פליקס חלפון ומרקו בלבול, והזרים מייקל אמנלו וגז'גוז' ונדזינסקי. צמד של קוביקה ושער של בסיס העניקו למכבי 1–3 ביתי על פ.ב.ק. קובנה מליטא. הצהובים היו בעמדת הדחה מהמפעל כאשר פיגרו 0–2 בגומלין, אך שער של בסיס שלוש דקות לסיום העניק למכבי את הכרטיס לסיבוב הראשון. בשלב זה פגשה מכבי את לאנס הצרפתית, ובמשחק הראשון בבית נקלעה פעמיים לפיגור, אך השיגה פעמיים את השוויון משערים של קוביקה ובן דיין. בגומלין העלה בסיס את מכבי ליתרון, אך הצרפתים השלימו מהפך בדרך לניצחון 1–2 במשחק ו-3–4 בסיכום המפגשים.
לאחר עונה נוספת של היעדרות, חזרה מכבי למוקדמות גביע אופ"א לעונת , לאחר שזכתה בגביע המדינה עם ניצחון 0–3 במשחק הגמר על מכבי פתח תקווה. הזכייה הבטיחה למכבי, שסיימה רביעית בליגה, את הכרטיס למפעל האירופי. במשחק הראשון מול ז'לגיריס וילנה, הוביל המאמן ניר לוין את מכבי לניצחון הגבוה בתולדותיה במפעלים האירופיים, 6-0 באצטדיון בלומפילד עם שלושער לברוך דגו ושלושה בישולים לטל בנין. שער בודד של רודריגו גולדברג בגומלין העלה את מכבי לסיבוב הראשון, שם פגשה את דינמו זאגרב הקרואטית. במשחק הראשון בחוץ העניקו דגו וגולדברג 0–2 לצהובים בהפסקה, אך הקרואטים איזנו במחצית השנייה, 2-2 בסיום. ההכרעה עברה לבלומפילד, שם איזן אבי נמני בפנדל לאחר יתרון של האורחת וקבע 1-1, בסיום, שהעלה את מכבי בזכות חוק שערי חוץ לסיבוב השני. רודה ההולנדית של המאמן ג'ורג' לייקנס הביסה את מכבי 1–4 במשחק הראשון, כאשר פרנץ הורבאט כובש את השער היחיד לזכות מכבי. בגומלין הביתי חזרה מכבי מפיגור לניצחון 1–2 עם צמד לאלי ביטון, אך לא הצליחה להעפיל לשלב הבא.
לאחר שזכתה פעם נוספת בגביע המדינה, עם ניצחון בדו-קרב פנדלים במשחק הגמר על מכבי חיפה, העפילה מכבי פעם נוספת למוקדמות גביע אופ"א לעונת . מכבי פתחה את העונה תחת שחקן העבר והמאמן החדש ניר קלינגר, והמצטרפים הזרים החדשים ג'ון פנטסיל, ברונו רייס ואנדראס פרוחורנקובס, ונאלצה לארח את משחקיה באירופה באותה העונה מחוץ לישראל בעקבות החלטת אופ"א עקב האינתיפאדה השנייה. בסיבוב המוקדמות הדיחה מכבי את לבדיה טאלין האסטונית, לאחר שגברה עליה 0–2 בחוץ (פרוחורנקובס וראובן עובד), ושחזרה את התוצאה גם במשחק הבית אותו קיימה באצטדיון גאורגי אספרוחוב בסופיה, עם שער נוסף של פרוחורנקובס בנוסף לשער עצמי. בסיבוב הראשון המשיכה מכבי לארח בסופיה, כאשר הפעם נדדה לאצטדיון בולגרסקה ארמייה שם גברה 0–1 על בואבישטה הפורטוגלית משער של דגו. במשחק הגומלין הודחה מכבי עם הפסד 1–4, כאשר סטרול כובש שער עצמי לזכות הפורטוגלים ועמיר תורג'מן רק מצמק לזכות הצהובים.
בעונת 2002/2003 הוביל קלינגר את מכבי לזכייה באליפות המדינה בכדורגל, ולהשתתפות במוקדמות ליגת האלופות. מכבי רשמה מבוכה כאשר הודחה כבר בסיבוב המוקדמות הראשון מול מ.ש.ק. ז'ילינה מליגת העל הסלובקית, לאחר שהפסידה לה 0–1 בחוץ, וגם במשחק הביתי, שנערך בבודפשט שבהונגריה בעקבות המצב הביטחוני, לא הצליחה לנצח וסיימה בשוויון 1-1 בלבד (שער של פנטסיל למכבי). ימים ספורים לאחר ההדחה מאירופה הודיעה מכבי בראשות המאמן קלינגר והבעלים לוני הרציקוביץ' על שחרורם מהסגל של קפטן הקבוצה אבי נמני ושל טל בנין בשל מחנאות שניהלו, לכאורה, ופגעו בקבוצה. כמו כן, טענו כי הייתה זו אחת הסיבות להדחה מאירופה כבר בשלב מוקדם. מכבי הצליחה להתאושש מהקיץ הקשה, וסיימה כסגנית האלופה. בעקבות הישגיהן של הקבוצות הישראליות במפעלים האירופיים בשנים החולפות, קיבלה הליגה הישראלית כרטיס נוסף לשלב המוקדמות בעונת 2004/2005 בליגת האלופות. מכבי זכתה להיות הישראלית הראשונה שמקבלת כרטיס למוקדמות מהמקום השני בליגה.
העפלה ראשונה לליגת האלופות (2004-2005).