דניס היה הצעיר בבניו של ג'ורג' לאו, דייג, ואשתו רובינה. משפחתו של לאו, שהייתה בת שבעה ילדים, סבלה מעוני והתגוררה בבית דירות שהיה שייך למועצה המקומית של עיר הנמל אברדין. לאו רכש לראשונה זוג נעליים רק בגיל 14, ואת נעלי הכדורגל הראשונות שלו קיבל כמתנה משכן.
הוא אהד את מועדון הכדורגל אברדין, וצפה במשחקיו כשהשיג כמות כסף שתספיק לכך. כשלא היה לו די כסף, היה צופה במשחקים של קבוצות מקומיות מחוץ לליגה. האובססיה לכדורגל הובילה אותו לעזוב את בית הספר, מפני שבמסגרתו היה ניתן לשחק רק ראגבי. הגם שסבל מפזילה חמורה הוא הראה פוטנציאל רב, וזאת לאחר שהוסט מעמדת המגן לחלוץ שמאלי ("inside left" במונחי התקופה).
הדרספילד.
לאו הוזמן על ידי ארצ'י ביטי, צייד כישרונות של הדרספילד, להגיע למבחן בעונת 1954/5. כאשר הופיע למבחן אמר המנג'ר, "הילד הוא יצור מוזר. מעולם לא ראיתי שחקן כה חסר סיכוי: חלשלוש, קטן וממושקף". להפתעתו של לאו, הוא הוחתם בקבוצה ב-3 באפריל 1955. בעודו בהדרספילד עבר לאו ניתוח לתיקון הפזילה שממנה סבל, שהעלה במידה רבה את הביטחון העצמי שלו. כעת כבר לא היה לאו חייב לשחק כדורגל בעין אחת עצומה.
נשירתה של הדרספילד לליגה השנייה סיפקה ללאו הזדמנות לשחק והוא ערך ב-24 בדצמבר 1956, כשהוא בן 16, את הופעת הבכורה שלו. המשחק הסתיים בניצחון 0–2 על נוטס קאונטי. מאט באזבי, המנג'ר של מנצ'סטר יונייטד, הציע זמן קצר לאחר מכן 10,000 ליש"ט תמורת לאו, סכום גבוה יחסית לאותה תקופה, אך המועדון דחה את ההצעה. הוא לא נבחר לשחק עבור סקוטלנד במונדיאל 1958, אך לאחר המונדיאל זומן לנבחרת לראשונה, להופעת בכורה נגד ויילס ב-18 באוקטובר 1958. במהרה ביסס את עצמו כשחקן הרכב. ביל שאנקלי היה המנג'ר של הדרספילד בין השנים 1957 ו-1959, וכאשר עבר לליברפול הוא רצה לקחת את לאו איתו, אך ליברפול לא יכלו להרשות לעצמם לקנות אותו באותה העת.
מנצ'סטר סיטי.
לאו חתם במנצ'סטר סיטי עבור דמי העברה בסך 55,000 ליש"ט, מה שהיה באותה תקופה, מרץ 1960, שיא בריטי חדש. אף שהייתה מנצ'סטר סיטי בליגה הראשונה, היא כמעט וירדה ליגה בעונה הקודמת. לאו עצמו חשב כי הקבוצה של הדרספילד הייתה טובה יותר באותה העת. לאו שיחק בהופעת הבכורה שלו ב-19 במרץ, שהסתיימה בהפסד 3–4 ללידס יונייטד. באפריל כבש שני שערים בניצחון 1–4 על אסטון וילה, ניצחון אשר הבטיח את השארותה של קבוצתו בליגה הראשונה.
אף על פי ששקל לעזוב את הקבוצה, הוא הפגין יכולת גבוהה, וב-1961 הבקיע שישייה בתיקו נגד לוטון טאון בגביע האנגלי. אולם, המשחק "פוצץ" עשרים דקות לסיום ותוצאתו נפסלה, כך שששת שעריו לא נחשבו. הוא אף כבש במשחק החוזר, אך לוטון ניצחו בו, ומנצ'סטר סיטי נשרה מהגביע.
במשחק של סקוטלנד נגד אנגליה, ב-15 באפריל 1961, הפסידה סקוטלנד 3–9, ולאו תיאר זאת כ"היום השחור ביותר שלי". לאו עצמו לא הבקיע אף אחד משלושת השערים של סקוטלנד במשחק. לאו ייצג בנובמבר שלאחר מכן את הפוטבול ליג הבריטי בהפסד 2–4 נגד נציגי סרייה א' האיטלקי.
אף שנהנה מתקופתו במנצ'סטר סיטי, לאו שאף לשחק בקבוצה מצליחה יותר. הוא עבר לטורינו בקיץ של 1961.
טורינו.
שהותו של לאו באיטליה לא התרחשה בהתאם לתוכניותיו. קבוצה איטלקית אחרת, אינטר מילאנו, ניסתה למנוע ממנו מלהיות שחקן טורינו, בטענה שחתם על חוזה עקרוני איתם, אך הם ויתרו על התביעה לפני שהעונה החלה.
שחקנים בבריטניה לא קיבלו יחס טוב בתקופה זו, והשכר המרבי של שחקני כדורגל בוטל רק מעט זמן לפני כן, כך שהוא הופתע לטובה כשגילה כי אימוני הטרום עונה יתקיימו במלון יוקרתי בהרי האלפים. אף על פי כן, טורינו נתנה בעיקר בונוסים על סמך הביצועים של הקבוצה; כאשר ניצחה הקבוצה קיבלו תיקים מלאים בכסף, אך כאשר הפסידו - קיבלו מעט כסף, אם בכלל. בדומה לשחקנים בריטיים אחרים שעברו לשחק באיטליה, לאו לא אהד את סגנון הכדורגל המקומי ומצא את ההסתגלות קשה. השיטה קטנאצ'ו, שהתבססה בעיקר על הגנה חזקה, הייתה פופולרית במיוחד בתקופה זו, ובגללה החלוצים התקשו להבקיע. הוא המשיך לשחק עבור סקוטלנד בזמן ששיחק בטורינו אף שהמועדון לא שש לשחררו למשחקים בינלאומיים ועל אף הסעיף בחוזה שלו שלא חייב את המועדון לשחררו למשחקים מעין אלו.
לאו נפצע בתאונת דרכים ב-7 בפברואר 1962 כאשר חברו לקבוצה ג'ו בייקר נהג בכיוון הלא נכון של כיכר. בייקר פגע בשפת המדרכה כשניסה לסובב את המכונית, דבר שגרם למכונית להתהפך. בייקר כמעט נהרג אך פציעותיו של לאו לא היוו איום על חייו.
עד אפריל הוא הגיש בקשה להעברתו מהקבוצה, אך היא זכתה בהתעלמות. מבחינתו של לאו, "הקש ששבר את גב הגמל" היה הרחקתו במשחק נגד נאפולי. אחרי המשחק נאמר לו כי מאמן הקבוצה, בניאמינו סנטוס, הורה לשופט להרחיק אותו מהמשחק מכיוון שכעס שהוציא חוץ לאחר שנאמר לו בפירוש לא לעשות כן. לאו עזב, ונאמר לו שהוא יועבר למנצ'סטר יונייטד. כמה ימים לאחר מכן נאמר לו שכרטיסו נמכר ליובנטוס וכי "האותיות הקטנות" בחוזהו מחייבות אותו לעבור אם ירצה ואם לאו. בתגובה טס חזרה לביתו שבאברדין בידיעה שטורינו לא יקבלו את דמי ההעברה אם יסרב לשחק ביובנטוס.
בסופו של דבר חתם לאו במנצ'סטר יונייטד בתמורה לשיא בריטי של 115,000 ליש"ט, ב-10 ביולי 1962.
מנצ'סטר יונייטד.
שנות התהילה.
לאו עבר חזרה להתאכסן במנצ'סטר אצל בעלת הבית איתה שהה כאשר שיחק עבור מנצ'סטר סיטי. במשחקו הראשון במנצ'סטר יונייטד, ב-18 באוגוסט 1962, הוא שיחק נגד וסט ברומיץ' וכבש שער לאחר שבע דקות משחק, שהסתיים לבסוף בתיקו 2–2.
מנצ'סטר התקשתה לחזור למעמדה כקבוצת צמרת לאחר האסון האווירי במינכן בשנת 1958, ובגלל חוסר יציבות הם בילו את רוב העונה במאבק הישרדות בליגה. במשחק ליגה נגד לסטר סיטי הבקיע לאו שלושער אבל הקבוצה הפסידה בכל זאת. שחקניה הציגו יכולת טובה בגביע האנגלי, בו לאו הבקיע שלושער נוסף בניצחון 0–5 על קבוצתו הקודמת הדרספילד. לבסוף הגיעה הקבוצה לגמר נגד לסטר סיטי. לסטר היו הפייבוריטים מפני שסיימו במקום הרביעי בליגה הראשונה, אך לאו כבש את השער הראשון בניצחון 1–3. בעונה זו זכה לאו בגביע האנגלי הראשון והאחרון בקריירה שלו, ובאותה עונה גם התחתן עם חברתו דיאנה, ב-11 בדצמבר 1962.
לרוע המזל אירעה באותה עונה תקרית שלדעתו של לאו הכתה גלים בשנים שלאחר מכן. במהלך משחק נגד ווסט ברומיץ' ב-15 בדצמבר 1962 התגרה בהתמדה שופט המשחק, גילברט פולין, בלאו, בגירויים כמו "הו, חכמולוג, אתה לא יכול לשחק". אחרי המשחק דיווחו לאו והמנג'ר שלו, מאט באזבי, על המקרה להתאחדות הכדורגל. ועדת משמעת קבעה כי יש לגנות בחריפות את פולין, אך פולין לא קיבל את ההחלטה ופרש משיפוט. מאוחר יותר טען לאו ש"בעיניהם של שופטים רבים, [לאו] סומן על ידיהם". הוא האשים את התקרית בקבלת "עונשים כבדים ומזעזעים" שקיבל מאוחר יותר בקריירה שלו.
לאו הבקיע כמה שערים בתחילת העונה 1963/4, ונבחר לשחק בנבחרת שאר העולם נגד אנגליה באצטדיון ומבלי. במשחק כבש את השער היחיד בהפסד 1–2. בהמשך הקריירה אמר כי הזכות לשחק במשחק זה היה הכבוד הגדול ביותר לה זכה בקריירה שלו. העונה שלו נקטעה בשל הרחקה לתקופה של 28 יום, אותה קיבל בגלל הרחקה מהמשחק מול אסטון וילה. מזג האוויר היה קר באופן יוצא דופן, דבר אשר אילץ את מנצ'סטר יונייטד לשחק משחקים רבים בתקופה קצרה, ותוצאתם נפגעו בהתאם. מאוחר יותר תלה לאו בזאת את כישלונה של מנצ'סטר יונייטד לזכות בגביע באותה עונה.
בעונת 1964/5 זכה לאו בפרס כדור הזהב, ומנצ'סטר יונייטד זכתה באליפות הליגה הראשונה לראשונה מאז אסון מינכן. 28 השערים של לאו הפכו אותו למלך השערים של הליגה הראשונה. בעונה שאחריה פצע לאו את ברכו הימנית במהלך משחקה של סקוטלנד נגד פולין ב-21 באוקטובר 1965. הוא עבר ניתוח בברך בעבר, בהיותו בהדרספילד, והפציעה המשיכה להפריע לו עד סוף הקריירה שלו.
בשנת 1966 ביקש לאו מהמנג'ר של מנצ'סטר יונייטד העלאה בשכר בחידוש החוזה הבא, ואף איים לעזוב את הקבוצה אם לא ייענה בחיוב. באזבי העביר את לאו לרשימת ההעברות מייד, בטענה ש"אף שחקן לא יחזיק את המועדון הזה בכופר, אף שחקן". כאשר הלך לאו לבקר את באזבי הוא החתים אותו על התנצלות בכתב, ושלח אותה לעיתונות לאחר שלאו חתם עליה. לאו טען מאוחר יותר שבאזבי השתמש בתקרית כדי להזהיר שחקנים אחרים מצעד דומה, אף על פי שהוא נתן לו את ההעלאה בחשאי.
לאו הבקיע שער בניצחונה המפורסם של סקוטלנד על אנגליה, ב-15 באפריל 1967, פחות משנה לאחר שזכתה אנגליה באליפות העולם. מנצ'סטר יונייטד סיימה במקום הראשון בליגה באותה עונה, אך לאו שבע רצון יותר מהניצחון על אנגליה.
מנצ'סטר יונייטד זכתה בליגת האלופות בפעם הראשונה בעונת 1967/8, אך פציעה של לאו בברכו גרמה לו להחמיץ גם את משחק חצי הגמר וגם את הגמר. הוא קיבל זריקות קורטיזון בקביעות כדי להקל על הכאב, אבל כששיחק עם הברך הפצועה גרם לנזק לטווח ארוך. בינואר 1968 ביקר לאו רופא מומחה, וזה כתב למנצ'סטר יונייטד כי הניתוח הקודם להסרת הסחוס מהברך נכשל, וכי הוא ממליץ לערוך ניתוח נוסף. עם זאת הדו"ח הגיע לידיו של לאו רק לאחר כמה שנים שבהן המשיך באימון המלא.
מנצ'סטר יונייטד הגיעה לחצי גמר ליגת האלופות בעונת 1968/9, ושם התמודדה נגד מילאן והובסה לאחר ששער שכבש לאו נפסל. באזבי, אשר קיבל תואר אבירות, פרש בסוף העונה, והידרדרותה של מנצ'סטר יונייטד החלה.
ההידרדרות.