ב-13 בינואר יצא לאור הסינגל השני מהאלבום, "Toxic". השיר הפך להצלחה בין לאומית, והסינגל קיבל מעמד פלטינה כפול באוסטרליה ומשולשת בארצות הברית, ו-8 מיליון עותקים שלו נמכרו ברחבי העולם. השיר זכה בפרס "בחירת הנוער", היה מועמד 4 פעמים לפרס ה-VMA, וזיכה את ספירס בפרס גראמי הראשון שלה בקטגוריית "שיר הדאנס הטוב ביותר". במצעדים הגיע למקום הראשון ב-16 מצעדים שונים, והקליפ לשיר קיבל כ-250 מיליון צפיות ב-YouTube, ובשנת 2010, נבחר על ידי MTV לשיר הפופ הסקסי והמצליח של העשור. סיבוב ההופעות הבא נקרא "The Onyx Hotel Tour". ספירס הסבירה ש"אוניקס" היא אבן שחורה המאירה את כל העומד לידה וגורמת לו להבריק וכך היא מרגישה על הבמה, זוהרת ומוארת. המופע המושקע ביותר של ספירס ארך זמן רב יותר מהרגיל.
במהלך הסיבוב יצא הסינגל השלישי; "Everytime", שיר אוטוביוגרפי שנכתב והולחן על ידי ספירס. השיר הגיע למקום הראשון בבריטניה ואוסטרליה וקיבל מעמד פלטינה ב-3 מדינות. באותה תקופה החלה ספירס לצאת עם קווין פדרליין, אחד מרקדני הליווי שלה, שהיה אז נשוי ואב לילד וציפה לתינוק נוסף. השניים יצאו קרוב לשנה, והתחתנו בספטמבר 2004 בטקס צנוע.
הסינגל הרביעי מהאלבום היה אמור להיות "Outrageous". במהלך הצילומים לקליפ נפלה ספירס ופצעה את ברכה. היא נאלצה לעבור ניתוח מסובך ולבטל את כל ההופעות והאירועים הצפויים לה, ולכן צילומי הקליפ נעצרו. הסינגל יצא רק בארצות הברית ויפן ולא זכה להצלחה. בסופו של דבר הקליפ, שאורכו היה דקה וחצי, נכלל כבונוס ב-DVD שהוציאה מאוחר יותר. את שנת 2004 חתמה ספירס בזכייה בפרס הזמרת הטובה ביותר בטקס פרסי המוזיקה של MTV אירופה. באותה שנה זכתה גם בתואר "הבחורה הסקסית ביותר לשנת 2004" על ידי מגזין FHM.
2007–2009: Blackout, משברים אישיים, Circus.
בסוף 2004 הוציאה ספירס את אלבום האוסף, . האלבום כלל את מיטב להיטיה של ספירס ושלושה שירים חדשים. במספר מצעדים היה האלבום מקום ראשון. מעט לאחר יציאתו, התראיינה ספירס לתחנת הרדיו Kiss FM, וחשפה כי אלבומה החדש כבר מוכן חלקית, ושהוא ייקרא "Original Doll". בצעד לא צפוי היא חשפה שיר מתוך האלבום שנקרא "Mona Lisa". חברת התקליטים של ספירס לא הייתה מרוצה מהחשיפה שנעשתה ללא רשותם וביטלה את הוצאת "Original Doll", השירים היחידים שדלפו מתוך האלבום האבוד הם Money, Love &amp; Happiness ו-Ouch שדלפו באפריל 2012.
בין השנים 2006–2007, עבדה ספירס על אלבומה החמישי הנקרא "Blackout" עם מפיקים כגון יונתן "JR" רותם, שון גארט ונייט "דנג'ה" הילס. ב-1 במאי 2007 יצאה ספירס למיני סיבוב ההופעות ששמו "The M+M's Tour", שכלל מספר מהלהיטים שלה. באוגוסט 2007 צילמה ספירס קליפ חדש. ב-30 באוגוסט הושמע לראשונה השיר "Gimme More". תאריך היציאה של אלבומה החמישי נקבע ל-13 בנובמבר 2007 אולם לאור דליפות של דמואים ורצועות לא גמורות של שירי האלבום, תאריך יציאתו הוקדם ל-30 באוקטובר 2007.
ב-20 בספטמבר יצא לאור סינגל הבכורה "Gimme More". הביקורות לשיר היו בעיקר חיוביות. המגזין "Blender" החמיא לשיר וכינה אותו "להיט מועדונים". הסינגל הגיע למקום השלישי במצעד הבילבורד בארצות הברית, וכך היה לסינגל המצליח ביותר של ספירס מאז "...Baby One More Time". השיר הגיע למקום הראשון בקנדה ולשלישי בבריטניה. הסינגל קיבל תואר פלטינה בארצות הברית, ומכר כ-7 מיליון עותקים ברחבי העולם. באותה שנה הופיעה ספירס עם השיר בטקס ה-VMA הביקורות להופעה היו שליליות ברובן, בהופעה ספירס נראתה לא ממוקדת, מוזנחת, ועם בגדים שהזכירו בגדי חשפנית.
ב-30 באוקטובר יצא לאור אלבומה "Blackout". בשבוע לצאתו נמכרו כ־290,000 עותקים שלו בארצות הברית, והגיע למקום ה-2 במצעד הבילבורד 200 ולמקום ה-1 בעוד ארבעה מצעדים. סך הכול נמכרו כ-3.6 מיליון עותקים שלו ברחבי העולם. האלבום גם זכה בפרס "המוזיקה של MTV אירופה לאלבום הטוב ביותר". מין האלבום יצאו עוד 2 סינגלים. Piece of Me, Break The Ice.
למרות הצלחתה, תקופה זו הייתה הקשה ביותר בחייה של ספירס. בינואר 2007 נפטרה דודתה של ספירס מסרטן השד. מספר ימים לאחר מכן, נכנסה למכון גמילה מסמים. ב-20 במרץ יצאה ממנו, לאחר ש"השלימה את תוכנית הגמילה", לפי אמרגנה. באותה תקופה, ספירס הייתה במצב נפשי רעוע, נטלה סמים ואלכוהול, פיטרה את מנהליה ואת שומרי ראשה, התגרשה מקווין פדרליין, אושפזה באופן כפוי, ביצעה עבירות תנועה, ובעיצומו של המשבר נכנסה למספרה וגילחה את כל שיערה. היא הפכה לאייטם שסוקר בכול המגזינים ואתרי האינטרנט ברחבי העולם. צלמי הפפראצי עקבו אחריה באותה שנה יום וליל, ובשלב מסוים יצאה ממכוניתה ותקפה אותם עם מטרייה.
בספטמבר 2007 נקבע כי ספירס תאבד את המשמורת על ילדיה. בתחילת שנת 2008 הפסידה במשפט משמורת על ילדיה וטופלה בטיפול תרופתי נגד דיכאון. בהמשך, התיר בית המשפט לספירס לבקר את ילדיה שלוש פעמים בשבוע.
בטקס פרסי ה-VMA 2008 זכתה ספירס בשלושה פרסים הודות לקליפ הסינגל Piece of Me.
ב-3 באוקטובר יצא לאור סינגל הבכורה "Womanizer" מתוך אלבומה השישי. השיר הפך ללהיט בין לאומי והגיע למקום הראשון בשוודיה, דנמרק, צרפת, קנדה ומדינות רבות נוספות. השיר כבש את מצעד הבילבורד והפך לשירה השני במקום הראשון. בארצות הברית קיבל תואר פלטינה משולשת עם מכירות עותקים של כ-5 מיליון והועמד לפרס גראמי בקטגוריית "הקלטת הדאנס הטובה ביותר". ב-2 בדצמבר 2008 ביום הולדתה ה-27 של ספירס, יצא אלבומה השישי, "Circus". האלבום קיבל כ־11 תוארי פלטינה בעולם ומכר יותר מ-4.5 מיליון עותקים. האלבום כבש את מצעד הבילבורד 200 והפך לאלבומה החמישי שעשה זאת. האלבום התקבל בשבחים מצד המעריצים והמבקרים שציינו את חזרתה המוצלחת לעולם הפופ, מין האלבום יצאו עוד 3 סינגלים Circus ,Radar, If U Seek Amy.
באותה שנה הצטלמה לסרט דוקומנטרי אודותיה עבור ערוץ "MTV", "", שהוקרן בסמוך ליציאת האלבום. הסרט חשף את תהליך השיקום של ספירס, התייחסותה לאירועים שפקדו אותה ותהליך העבודה שלה על אלבומה החדש. ב-3 במרץ 2009 יצאה ספירס לסיבוב ההופעות "The Circus Starring Britney Spears". זהו סיבוב ההופעות הבינלאומי הראשון שלה מאז 2004. ספירס הופיעה סך הכול ב-97 הופעות שונות ברחבי העולם, 61 באמריקה הצפונית, 14 באוקיאניה, 22 באירופה. המופע גרף כ-131.8 מיליון דולר ובכך הפך לאחד מהמופעים המוצלחים ביותר של זמרת בכול הזמנים.
ב-2 באוקטובר 2009, יצא הסינגל "3" מתוך אלבום אוסף חדש, "The Singles Collection". הסינגל הגיע למקום הראשון בארצות הברית וקנדה ושבר שיא גינס בשנת 2011, בכך שהפך לשיר הראשון שהגיע למקום הראשון במצעד הבילבורד הוט 100 ללא כל קידום מלבד הווידאו קליפ שלו.
2010–2012: Femme Fatale, קאמבק, ביטול אירוסין, The X Factor.
ב-29 בספטמבר 2010 שודר פרק מיוחד, כמחווה לספירס, בסדרת הטלוויזיה האמריקנית המצליחה "Glee". בפרק המחווה הוצגו חמישה שירים של ספירס, בשירתם של חברי הפאנל. בריטני עצמה השתתפה בקטעים קצרים מתוך הפרק. בסוף שנת 2010 בריטני השיקה בושם חדש, בשם "Radiance", בושם זה אינו חלק מקולקציית בשמי "Fantasy".
ב-11 בינואר 2011 יצא הסינגל הראשון "Hold It Against Me", מתוך האלבומה השביעי. השיר הגיע למקום הראשון ב-6 מדינות שונות, ובמצעד הבילבורד ונהיה לשירה החמישי לעשות זאת. הסינגל קיבל תואר פלטינה באוסטרליה וכפולה בשוודיה. ב-4 במרץ יצא הסינגל השני "Till the World Ends". השיר הפך ללהיט ברחבי העולם, וכבש את המקום השלישי במצעד הבילבורד ואת הראשון ב- פולין, סלובקיה, רוסיה, וקוריאה הדרומית, וחדר לעשרות הגדולים בעוד כ-20 מצעדים.
ב-25 במרץ יצא האלבום השביעי של ספירס, "Femme Fatale", אלבום זה זכה למקום ראשון במצעד בילבורד 200 והפך לאלבומה החמישי שכבש את המצעד, האלבום הגיע לפסגת המצעדים ב- רוסיה, מקסיקו, קנדה, אוסטרליה ומכר יותר מ-2 מיליון עותקים ברחבי העולם והוכתר כאלבום המועדף ביותר במצעד החצי שנתי של מגזין הבילבורד.
ב-25 באפריל הופץ לרדיו ול-iTunes רמיקס לשיר "Till The World Ends" ובו ספירס מארחת את קשה וניקי מינאז' בשיר. בתוך 10 שעות הגיע השיר למקום השמיני והפך ללהיט גדול.
ב-13 ביוני יצא הסינגל השלישי "I Wanna Go". השיר זכה לביקורות אוהדות ונכנס למקום השביעי בארצות הברית ולמקום הראשון בחמש מצעדים נוספים מדיה פורסט. שיר זה הוא המצליח ביותר של ספירס ברדיו ובאותה שנה הקליפ שלו הפך לנצפה ביותר באתרה ב-VEVO והיה לראשון שעבר את רף 100 מיליון הצפיות ועומד על יותר מ-226 מיליון.
ב-16 ביוני ספירס יצאה למופע העולמי שלה, "Femme Fatale Tour", שבו כלל 79 הופעות בעולם והסתיים עם רווח כספי של כ-68.7 מיליון דולר. במופע ספירס מארחת את ניקי מינאז'. בסיומו הוכתר כמסע ההופעות הטוב של השנה, וספירס עצמה הוכתרה כאמן האהוד ביותר.
ב-28 באוגוסט, בטקס ה-VMA, זכתה ספירס בשני פרסים, קליפ הפופ של השנה על הסינגל השני Till The World Ends, ופרס מפעל חיים מיוחד מ-MTV על שמו של מייקל ג'קסון על תרומתה לתעשיית המוזיקה עם קריירה בת 13 שנה. טקס זה הוא הנצפה ביותר בכול הזמנים עם כ־12.4 מיליון צפיות.