פיליפוס וחניבעל חתמו על האמנה המוקדונית-קרתגית, אשר נשמרה בהתחלה בחשאיות. אולם משנודע לרומאים על קיומה, פתחו מיד במלחמה. המלחמה התנהלה בתחילה ללא קרבות קשים, כיוון שהרומאים היו מחויבים להפנות את מיטב כוחותיהם למלחמה נגד חניבעל, שהייתה קיומית יותר. אלא שבהדרגה הצטרפו למלחמה הליגה האיטולית ופרגמון, והיא הפכה לקשה יותר מבחינת פיליפוס. הוא החל לאבד שטחים לטובת הרומאים והאיטולים, אולם בהמשך הצליח להפוך את הכף תודות למתקפה של ביתיניה על פרגמון. בשל המתקפה, נאלצו הפרגמונים להחזיר כוחות מיוון ולהגן על ארצם. ללא התגבורת הפרגמונית, הרומאים צמצמו גם את פעילותם, והאיטולים הרגישו שעיקר נטל המלחמה נופל עליהם. ב-206 לפנה"ס הם הגיעו להסכם שלום עם מוקדון. בראשית שנת 205 לפנה"ס נחת באפידמנוס מצביא רומאי חדש, פובליוס סמפרוניוס טודיטאנוס, עם 35 אוניות מלחמה ו-11,000 לוחמים. כוח מכובד, אולם לא מספיק כדי להכריע את פיליפוס. סמפרוניוס שלח שליחים אל האיטולים בניסיון להחזיר אותם לברית עם רומא, אולם הם נאלצו לשוב כלעומת שבאו. שני הצדדים ניסו את כוחם בעוד מספר קרבות קטנים, לפני שחתמו על הסכם פויניקי שסיים את המלחמה. ההסכם לא שינה הרבה מהמצב שהיה קיים לפני המלחמה.
המלחמה השנייה.
לאחר החתימה על שלום פויניקי, חש פיליפוס כי השפעתה של מוקדון ביוון עומדת כעת במבחן קשה. פיליפוס, שהעסיק דרך קבע מרגלים באיטליה, למד עד מהרה כי לאחר שתסתיים המלחמה הפונית השנייה, לא יסתפקו הרומאים בהישגים החלקיים בזירת הבלקן. לא עברה שנה, והוא החל מתכונן למלחמה הבאה ברומא. עם זאת, למרות הכנותיו שכללו הכנת צי מלחמתי גדול, פיליפוס לא רצה לגרום לרומא למצוא תואנה למלחמה אתו, ועל כן נזהר לא לפגוע באחת מן המדינות החתומות על שלום פויניקי. במקביל, גם ברומא התגברו הקריאות למלחמה חדשה נגד מוקדון. ראש התומכים במלחמה זו היה פובליוס סולפיקיוס גלבה מקסימוס, שהתבלט בזמן המלחמה המוקדונית הראשונה. בשנת 200 לפנה"ס הוא נבחר לתפקיד הקונסול ומוקדון הוכרזה כ"משימה" שלו. עוד באותה שנה שיגרו פרגמון ורודוס משלחת משותפת אל רומא, ולחבריה הובטח שהמצב ביוון ייבדק בכל הרצינות. ביוזמתו של סולפיקיוס, אורגנה משלחת שכללה בין היתר את גאיוס קלאודיוס נרו ופובליוס סמפרוניוס טודיטאנוס, ומטרתה הרשמית הייתה בדיקה לעומק של מצב העניינים בבלקן. בפועל, המשלחת נועדה להבטיח שברגע האמת לא תתארגן קואליציה אנטי-רומית שתילחם לימינה של מוקדון.
המשלחת הגדילה לעשות, והציבה דרישה בפני פיליפוס "לא לנהל מלחמות נגד איש מקרב ההלנים [יוונים], ולפצות את אטאלוס [מלך פרגמון] על העוולות [שביצע כנגדו] כפי שייקבע חבר שופטים הגון". מעשה זה נחשב במחקר המודרני למחוצף ביותר מצד רומא משתי סיבות: ראשית, לחברי המשלחת לא הייתה כל סמכות להכריז על מלחמה, שכן הדבר טרם הוכרז באספת העם. שנית, רומא מינתה את עצמה, על דעתה בלבד, למגנת היוונים כולם, דבר שלא היה לה שום סמכות לעשות בהתחשב בכך שספק רב אם הייתה לה ברית להגנה צבאית עם אחת ממדינות יוון, על אחת כמה וכמה עם כולן. הלהיטות הרומאית למלחמה חדשה, זמן קצר לאחר סיום המלחמה ההרסנית עם קרתגו, מעלה תמיהות רבות לגבי סיבותיה ומטרותיה של המלחמה. לדעת חלק מהחוקרים המלחמה נבעה ממניעים אימפריאליסטיים של רומא, שרצתה להפוך את עצמה למעצמה החזקה ביותר בים התיכון. עם זאת, גישה זו בעייתית, משום שלאחר המלחמה רומא לקחה לעצמה מעט מאוד. אחרים מנסים להסביר שרומא הושפעה יותר מדי מהתרבות היוונית, ומנהיגיה העריצו את היוונים וחפצו להגן עליהם מפני המוקדונים המדכאים. עם זאת, ממהלכי הרומאים לאורך כל המלחמה ניתן לראות שההגנה על היוונים הייתה אך תירוץ למלחמה. יש הסוברים שרומא רצתה לנקום בפיליפוס על התוקפנות שגילה במלחמה המוקדונית הראשונה, אולם ישראל שצמן סבור שגישה זו פשטנית למדי. שצמן נוטה לאמץ את הגישה על פיה צעדיה של רומא היו למעשה פעולת מנע הגנתית. לדעת שצמן, רומא לא ראתה במוקדון כשלעצמה אויב מסוכן, אולם חששה שברית בין מוקדון לבין האימפריה הסלאוקית עלולה לסכן באופן חמור את האינטרסים של רומא. כמו כן, מלך מוקדון היה מחרחר ריב, וברור לחלוטין שלא יסתפק במה שהשיג עד כה. עם זאת, שצמן מודה שגם הסבר זה "אינו נקי לחלוטין מקשיים". אריק ס. גרואן אף סבור שרומא כלל לא רצתה להילחם בפיליפוס, אלא רק לבלום אותו. לדעת גרואן, המשלחת הרומית ליוון לא נועדה באמת להכריז מלחמה, אלא רק להרתיע את פיליפוס ולהבהיר ליוונים כי הם יכולים לסמוך על רומא.
פיליפוס התעלם במופגן מהדרישה החצופה. בהמשך הגיעה משלחת רשמית מאתונה אל רומא בבקשת עזרה. כעת נעלמו הספקות האחרונים, והרומאים יכלו להתפרץ אל יוון פעם נוספת, כשהם מעמידים פנים של משחררים. בראשית הסתיו הפליג המצביא הרומאי סולפיקיוס עם 20,000 אנשים מברונדיסיום, ונחת צפונה לאפולוניה. עם זאת, הרומאים נכשלו בניסיון לפרוץ אל מוקדון עצמה. רק ב-197 לפנה"ס הצליח המצביא הרומאי טיטוס קווינקטיוס פלמינינוס לפרוץ את הדרך לפלישה אל מוקדון גופא. לקראת סיום השנה פנה פיליפוס אל פלמינינוס בבקשה להסכם שלום. פלמינינוס ידע ששנת כהותו עומדת להסתיים, ושבשנה הבאה יובא מצביא חדש לזירה, ולפיכך הסכים למגעים. פלמינינוס דרש שפיליפוס יפנה את כל יוון וכן את הערים שבעבר היו שייכות למצרים, וכן תבע את החזרת השבויים והעריקים הרומאים. בעלי בריתה של רומא העלו עוד סדרה של תביעות בלתי אפשריות. למרות זאת, הוחלט על שביתת נשק למשך חודשיים. תומכיו של פלמינינוס בסנאט הצליחו להאריך את האימפריום שלו, וכעת הבין פיליפוס שהמלחמה תימשך. פיליפוס החליט לשנות את האסטרטגיה שבה נקט עד למועד זה - היינו הארכת המלחמה ככל האפשר, והגיע למסקנה שאין מנוס מקרב הכרעה. ביוני של שנת 197 לפנה"ס נפגשו הצבאות בקרב קינוסקאפאלאי, שהסתיים בניצחון רומאי מוחץ.
המלחמה השלישית.
במסגרת ההסכמים ויתר פיליפוס על שלטונו ביוון. היוונים כבר התכוננו הכל לחילוף אדונים, נראה היה שלאחר שהשתחררה מעול הכיבוש המוקדוני, בסך הכל באה תחת עול כיבוש חדש, העול הרומי. עם זאת, לאחר הניצחון, נקטו הרומאים בצעד לא צפוי. תחת להשאיר את יוון תחת שליטתם או תחת שלטון בעלי בריתם, הכריז פלמיניניוס במהלך המשחקים האיסתמיים של אותה שנה כי רומא מעניקה עצמאות לכל ערי יוון. עם זאת, הייתה זו העמדת פנים בלבד, והרומאים התערבו עוד בשתי מלחמות ביוון, מלחמת נאביס ומלחמת אנטיוכוס. פיליפוס תמך ברומאים בשתיהן, ולפיכך ויתרו לו הרומאים על חלק מסעיפי הסכם השלום. הרומאים אף תרמו ליצירת קרע בתוך משפחתו של פיליפוס, ולמלחמת ירושה בין שני בניו דמטריוס ופרסאוס. הסכסוך הסתיים כאשר דמטריוס נרצח בשנת 180 לפנה"ס, וכשנה לאחר מכן נפטר פיליפוס ופרסאוס ירש את הכתר. פרסאוס נהג בחכמה, ומיד עם עלותו לשלטון ביקש מהסנאט הרומי הכרה במלכותו. הרומאים מצאו את המהלך משביע רצון מבחינתם, ולא הטרידו אותו בעניין דמטריוס. עם זאת, פיליפוס החל להגדיל בהדרגה את כוחו, תוך זהירות יתירה שלא להתנגש עם רומא בכל מחיר. עם זאת, הרומאים ראו בחשדנות את צעדיו של פרסאוס, וסברו שהתעצמות כוחו גורמת לכך שהוא מצטייר בעיני היוונים כבורר עדיף על פני הרומאים. היסטוריונים בני העת העתיקה אף מאשימים את פרסאוס שהתכונן בסתר מלחמה חדשה נגד רומא, ושאת תכנון המלחמה החל כבר אביו פיליפוס. במחקר המודרני נדחית טענה זו מכל וכל.
בתחילת שנת 173 לפנה"ס הופיעו נציגים רומאים בדלפי, כדי לסייע בפתרון סכסוך אלים בתוך הליגה האיטולית. הרומאים כפו על הפלגים היריבים להניח את הנשק, ולשלוח בני ערובה אשר ישמרו בידי הרומאים בקורינתוס. לאחר מכן פנה הנציג הרומאי אל איגיון, בירת הליגה האכאית, ויצא בהכרזה פומבית שרומא רואה בפרסאוס אויב. פרסאוס הבין היטב שזוהי למעשה הכרזת מלחמה, והחל בו זמנית במאמצים דיפלומטיים לפייס את הרומאים, ובאגירת נשק ואספקה. אאומנס השני, מלך פרגמון הופיע בעצמו ברומא בתחילת שנת 172 לפנה"ס, ובדלתיים סגורות הרצה בפני הסנאט על מצבורי התבואה העצומים שאוגר פרסאוס, המסוגלים לכלכל 30,000 רגליים ו-5,000 פרשים למשך עשר שנים, על ההון העצום שלו המספיק לגיוס 10,000 שכירים, ועל הכמות האסטרונומית של מערכות הנשק אשר נערמות במרתפי ארמונו. פרסאוס סיכם את הרצאתו בקביעה שפרסאוס "נראה לא רק נערך למלחמה, אלא ממש מנהל אותה". דבריו של אאומנס היו חשובים לרומאים לא רק משום שהם היוו מקור מודיעיני, אלא גם משום שהם סייעו למדיניות החוץ הרומית להציג את פרסאוס כמחרחר המלחמה.