בסוף 1990 שמעה לופז כי מתקיימים אודישנים באטלנטה על מנת להקים להקת בנות חדשה. ובכך לופז עצמה ביחד עם טיון ווטקינז ובחורה נוספת בשם קריסטל ג'ונס הקימו את הלהקה. תחילה הלהקה הייתה קרויה "2nd Nature" אך לאחר מכן הן החליטו להחליף את שמן ל-TLC שהם בעצם היו ראשי התיבות של שמותיהן. אך בסופו של דבר ג'ונס החליטה לפרוש מהלהקה ובמקומה באה רוזונדה ת'ומאס ובנוסף הם הובאה רקדנית ליווי ללהקה. על מנת לשמור על השם המקורי של הלהקה ת'ומאס קיבלה את הכינוי צ'ילי על ידי לופז עצמה. בהמשך גם לופז ו-ווטקינז החליטו לתת לעצמן כינויים כאשר לופז קראה לעצמה לפט איי (עין שמאלית בעברית) בעקבות מחמאה שחבר שלה נתן לה על העין השמאלית שלה שהייתה מלוכסנת ו-ווטקינז קראה לעצמה טי-בוז (Boz באנגלית, מילת סלנג לבוס). לופז במשך הנשים נהגה להדגיש את כינויה כאשר לבשה משקפי שמש שעין ימנית שלה מכוסה בקונדום (כחלק מעידוד הלהקה לשימוש במין בטוח) כך שיראו רק את עינה השמאלית, לבישת פס שחור תחת עין שמאל והדגשת הגבה השמאלית שלה.
הלהקה החלה את דרכה בשנת 1992 כאשר הוציאו את אלבום הבכורה "Ooooooohhh... On the TLC Tip" אשר זכה להצלחה רבה ומכר 6 מיליון עותקים. שנתיים לאחר מכן יצא אלבומן "CrazySexyCool" אשר זכה להצלחה אדירה כאשר מכר 23 מיליון עותקים מה שהפך אותו לאחד מהאלבומים הנמכרים ביותר בהיסטוריה. אלבומן השלישי, FanMail יצא כ-5 שנים לאחר מכן וזכה גם הוא להצלחה ענקית כאשר מכר 14 מיליון עותקים. שם האלבום היה בהשראת הודעת אי מייל ששלח להם מעריץ ובכללי היה ניסיון להודות למעריצים שלהן על תמיכתם בהם.
במהלך ההקלטות של אלבומן השלישי פרץ סכסוך מתוקשר בין לופז לשאר חברות הלהקה. בריאיון למגזין "וייב" לופז אמרה כי היא מרגישה שהמוזיקה של הלהקה כבר אינה מייצגת אותה ושהיא לא יכולה לעמוד ב-100% מאחוריי המוזיקה של הלהקה. בתגובה ללופז שאר חברות הלהקה אמרו בריאיון ל"בידור שבועי" כי לטענתן לופז אינה מכבדת את הלהקה ושהיא רואה רק את עצמה. לופז שלא נשארה חייבת הגיבה לדבריי הלהקה דרך "בידור שבועי" ואמרה שהיא מטילה אתגר על הלהקה ובו כל אחת מחברות הלהקה תוציא אלבום סולו על מנת לראות איזה אלבום הכי יצליח. באותה תגובה היא גם התייחסה לסכסוך עם המפיק דאלס אוסטין כאשר כיתה אותו "מניפולטור" ועקצה גם את חברת התקליטים לה-פייס רקורדס שהייתה חברת התקליטים הקודמת שלהן איתן בנות הלהקה הסתכסכו.
בנות הלהקה האחרות סירבו לאתגר של לופז וכינו את התעלולים שלה כ"אנוכיים, מרושעים וחסרי לב". בסופו של דבר בנות הלהקה פתרו את הסכסוך וטענו כי הן עדיין מאוד אוהבות אחת את השנייה ולכן הן רבו. בשנת 2002 יצא אלבומן הרביעי של הלהקה 3D אך אלבום זה יצא ללא לופז מאחר שהיא כבר נהרגה אך עדיין לופז הופיעה על עטיפת האלבום וקולה נשמע בשירי האלבום ואף דמותה שולבה בקליפים והופעות באמצעות סרטונים שלה מהעבר והולוגרמות. לאחר יציאת אלבום זה הלהקה התפרקה עד איחודן המחודש ב-2017 שהיה גם הוא רק לשנה זו.
1998-2002: קריירת סולו.
בשנת 1998 השתתפה לופז בתוכנית הריאלטי של MTV אשר הייתה קרויה "The Cut". בתוכנית זו התמודדו זמרים מכל הסוגים זה מול זה אשר בסופו של דבר הזוכה זוכה לחוזה עם חברת תקליטים ולמימון להפקת קליפ אשר ישודר בערוץ. בתוכנית זו התגלתה גם הזמרת אנסטסיה אשר לופז ושאר השופטים התרשמו ממנה והחליטו לקחת אותה תחת חסותם.
באותה שנה לופז החלה לחתור לכיוון של קריית סולו. תחילה היא השתתפה בשיר "Never Be the Same Again" של מלאני סי אשר הפך ללהיט ענק כאשר הגיע למקום ה-1 ב-35 מדינות שונות. באותה שנה היא השתתפה בשיר "U Know What's Up" של הראפר דונל ג'ונס ובשנת 2000 השתתפה בשיר "Space Cowboy" של להקת אן סינק, בשיר "Gimme Some" של הזמרת טוני ברקסטון ובשיר "How Do You Like It?" של הזמר קית' שוויאט. בשנת 2001 בנוסף לקריירה המוזיקלית שלה היא גם השתתפה בפרסומת של מותג האופנה גאפ ואף בגרסת הזמרים של השעשועון מי רוצה להיות מיליונר?, בו זכתה ב-32 אלף דולר אותם תרמה לצדקה. לאחר מותה הפרק שודר בשנית והוקדש לה.
בנוסף לופז גם פתחה את החברה Left Eye Productions אשר נועדה לגלות זמרים חדשים. דרך החברה היא גילתה את להקת הבנות Blaque ועזרה להם להשיג חוזה עם חברת קולומביה רקורדס. בהמשך היא גם הייתה שותפה להפקת אלבום הבכורה שלהן ואף השתתפה בשיר שלהן "I Do" ובקליפ שלהן לשיר "808". בנוסף, במסגרת החברה, לופז עזרה להקמה ולפיתוח של להקה בשם "Egypt" אשר עבדה עם לופז על אלבומה השני, אך יציאתו בוטלה עקב מותה.
בשנת 1996 לופז הקימה את אולפני "UNI" בסיוע משפחתה על מנת שתוכל להקליט את האלבומים שלה, כאשר אחיה ניהל את האולפן. לפניי מותה ללופז היה חלום לתת לאמנים חדשים להקליט מוזיקה בתקציב נמוך באולפן ברמה גבוהה בביתה. לאחר מותה משפחתה לקחה על עצמה את היוזמה הזו.
ב-14 באוגוסט 2001 יצא אלבום הבכורה של לופז "Supernova". לופז עבדה על האלבום לאחר שהתפנה לה זמן אחריי סיבוב ההופעות של הלהקה FanMail Tour. האלבום ספג כישלון ולא הצליח להתברג באף מצעד של אף מדינה. מבחינה לירית האלבום הכיל שירים אישיים אודות חייה של לופז, למשל השיר "A New Star is Born" שהוקדש לאביה המנוח. בנוסף חלק מהשירים הושפעו גם ממערכת היחסים שלה עם שחקן הפוטבול אנדריי ריסון. הסינגל הראשון מהאלבום היה השיר "The Block Party", אשר יצא לאור ב-8 ביולי 2001. השיר זכה להצלחה בבריטניה כאשר הגיע למקום ה-16 במדינה אך לא זכה להצלחה בשאר המדינות בעולם. בארצות הברית השיר לא הצליח להיכנס כלל למצעד האמריקאי הרשמי ובעקבות כך בוטל השחרור של האלבום בארצות הברית ובמדינות נוספות מה שהוביל לכך שהאלבום יצא במספר מדינות מצומצם והסינגל היה לסינגל היחיד שיצא מהאלבום.
בינואר 2002 לופז החליטה לפרוש מאריסטה רקורדס כאמנית סולו וחתמה חוזה עם חברת התקליטים "Death Row Records" על מנת להתחיל לעבוד על אלבומה השני N.I.N.A. על שם השם הבדוי שאימצה לעצמה. לשם כך היא הקליטה שיר עם דייוויד בואי אותו גם ניסתה להכניס לאלבום הרביעי של TLC ובנוסף לכך גם הקליטה שירים עם הראפרים ריי ג'יי ומיסי אליוט. לאחר מותה של לופז באפריל אותה שנה חברת התקליטים שלה הודיעה כי היא מתכננת להוציא את האלבום למרות זאת אך בסופו של דבר באוקטובר 2002 הודיעה חברת התקליטים על ביטול הוצאת האלבום מסיבות לא ידועות. בשנת 2011 בפעם הראשונה הודלפו לאתר יוטיוב מספר שירים מהאלבום. אף על פי שהשירים לא יצאו באופן רשמי TLC סימפלו חלק מהשירים לאלבומם הרביעי. השיר היחיד שיצא לאור מתוך האלבום היה השיר "Too Street 4 T.V" בשיתוף הזמר דני בוי אשר שימש לפסקול הסרט "Dysfunktional Family".
2008-2010: אלבומים ושירים שיצאו לאחר מותה.
בשנת 2008 החליטה משפחתה של לופז להוציא אלבום הוקרה עם קבוצת המוזיקה "Surefire" בשם "Eye Legacy". האלבום יצא ב-27 בינואר 2009 והכיל גרסאות מחודשות וגרסאות רמיקס לשירים של לופז מקריירת הסולו שלה. באלבום לקחו חלק אמנים שונים ביניהן TLC עצמן, ליל מאמא, מיסי אליוט, בויז טו מן, אחותה ריינה ועוד. בנובמבר 2009 יצא לאור המיני אלבום "Forever... The EP" אשר הכיל רמיקסים לשירים קודמים של לופז ושיר חדש שטרם יצא לאור. ב-2012 לציון 10 שנים למותה פורסמו בסאונדקלאוד שירים נוספים של לופז שטרם יצאו לאור על ידי קבוצת בלוק סטארס מיוזיק.
חיים אישיים.
לופז התוודתה לא פעם כי היא באה מרקע פוגעני ואלכוהוליסטי ושסבלה מהתמכרויות לאלכוהול ונאבקה בהם. בסרט הדוקומנטרי על חייה שיצא בשנת 2007 לופז חשפה כי במהלך הגמילה נתקלה בסיפור של אימה הנאבקת בהתמכרות לאלכוהול ושהסיפור שלה עורר בה השראה רבה. כתוצאה מכך היא החליטה לאמץ את בתה בת ה-8 ולאחר ש-10 שנים קודם לכן היא אימצה ילד בן 12. בנוסף שנת 1994 שמה של לופז נקשר בשערורייה נוספת כאשר שרפה את נעליי הספורט של בן זוגה באותה התקופה שחקן הפוטבול אנדה ריסון והשרפה התפשטה בכל הבית שלהם. לטענתה באותו הלילה ריסון הכה אותה והיא הציתה את נעליו כנקמה על כך. לופז חשפה כי לא היה לה הרבה חופש במערכת היחסים שלה עם ריסון ושהוא התעלל בה פיזית ורגשית וששריפת הנעליים היה הוצאת התסכול שלה מהזוגיות ביניהם.
כתוצאה מהתקרית לופז נידונה ל-5 שנות מאסר על תנאי והוטל עליה לכסות את הנזק על הבית מכספה האישי ובנוסף לא הצליחה לנער את האירוע מהמוניטין שלה. אך לאחר התקרית לופז וריסון חזרו להיות ביחד והיו שמועות על חתונה בין השניים. ללופז היו מספר רב של קעקועים על גופה כאשר לכל קעקוע הייתה משמעות אחרת: היה לה קעקוע של נשר על זרועה השמאלית שלטענתה ייצג את החופש ובהמשך היא הוסיפה סביב הנשר את המס' 80 שהיה מספר החולצה של ריסון בזמן ששיחק בנבחרת הפוטבול. בנוסף גם היה לה קעקוע של ירח עם פרצופה על כף הרגל שלה כמחווה לכינוי שקיבל ריסון "ירח רע" וכמחווה למותו של הראפר טופאק היא קעקעה על הרגל שלה בתוים מוזיקליים את המילים "Love U 2". על הזרוע הימנית העליונה שלה היה קעקוע של השם "פארון" בתוך לב מנוקב שהיה שמו של אחיה החורג שנהרג בתאונת שייט. הקעקוע הקטן ביותר שלה היה חץ על התנוך שלה שהצביע לכיוון העין השמאלית שלה כמחווה לכינוי שניתן לה "עין שמאל". לופז שסבלה משנאה עצמית חרטה בסכין גילוח על גופה את המילים "אהבה" ו"שנאה".