התגובה המידית מתפתחת על פי רוב תוך שעה, לעיתים אף תוך דקות, אולם היא גם יכולה להתפתח לאחר מכן, למשל אם התרופה נלקחה פומית עם מזון. כאשר הריגוש האלרגי מתרחש, התגובה אינה מתפתחת עם הנטילה הראשונה של התרופה, אלא לאחר מספר ימים או מנות, כשכל מתן עוקב עלול להחמיר את התגובה בהתקצרות משך הזמן עד להתפתחות ואף בהחמרה של התסמינים. התגובה המאוחרת מופיעה לאחר מספר מנות, לאחר מספר שעות מן המתן הראשוני, אך לפעמים גם תוך ימים ושבועות. היא שכיחה יותר מן התגובה המידית, ומתווכת מספר מנגנונים שונים, כגון נוגדנים אחרים או לימפוציטים מסוג T.
אפידמיולוגיה.
עם תחילת השימוש בפניצילין בשנות ה-40 של המאה ה-20, עלו דיווחים על תגובות של רגישות יתר למתן התרופה. המקרה הראשון של מוות מאנפילקסיס לפניצילין פורסם ב-1949.
כ-5%–15% מהאוכלוסייה מדווחים על רגישות לפניצילין או שברשומתם הרפואית אבחנה של רגישות לפניצילין, כאשר השיעור משתנה בהתאם לאזור גאוגרפי ולמאפיינים דמוגרפיים. עם זאת, ב-90% מאנשים אשר לכאורה נושאים אבחנה זאת, תוצאת התבחין העורי לאלרגיה לפניצילין שלילית, כך ששיעור האלרגיה לפניצילין עומד על 0.5%–5%, ונמצא בירידה לאורך השנים. שיעור האנפילקסיס בחשיפה לפניצילין עומד על 0.001% במתן תוך-ורידי ועוד פחות במתן פומי.
אלרגיה לפניצילין יכולה להופיע בכל גיל, אולם עם העלייה בגיל כך עולה הסיכוי לחשיפה לפניצילין ולפיתוח אלרגיה. היא שכיחה יותר בנשים, באנשים ממוצא אירופי ובמאושפזים.
אטיולוגיה.
פניצילין היא קבוצה של תרופות אנטיביוטיות מסוג בטא לקטם, אשר באופן טבעי מיוצרות על ידי פטריות עובש מהסוג "Penicillium". הפניצילין התגלה על ידי אלכסנדר פלמינג בשנת 1928, אולם רק למעלה מעשור לאחר מכן ניתנה כתרופה באופן המוני. מולקולת הפניצילין מורכבת משלד של חומצה 6-אמינופניצילנית, העשויה שתי טבעות, מרובעת בטא לקטמית ומחומשת תיאזולידינית, ומשייר צדדי המשתנה בין הפניצילינים השונים ומסומן באות "R". הטבעת הבטא לקטמית היא האתר הפעיל בפניצילין אשר מעכב את האנזים טרנספפטידאז בחיידקים. כמו כן, פירוק של הטבעת הבטא לקטמית עלול ליצור רכיבים אלרגניים שיכולים לשמש הפטנים.
קבוצות פניצילין מסוימות, למשל אמינופניצילינים, ובכלל זה אמוקסיצילין ואמפיצילין, יכולים לעורר תגובה אלרגית בהיעדר תגובה אלרגית לשאר קבוצות הפניצילין. תופעה זו שכיחה יותר באנשים שמוצאם מדרום אירופה.
גורמי סיכון.
אנשים שלקרובי משפחתם מדרגה ראשונה יש אלרגיה לפניצילין ואנשים עם אלרגיה לתרופות אחרות (שאינן אנטיביוטיקה מסוג בטא לקטם), נמצאו בסיכון גבוה יותר לפתח אלרגיה לפניצילין, אולם מחלות אלרגיות אחרות לא נמצאו בסיכון מוגבר לפתח אלרגיה לפניצילין. כמו כן, פולימורפיזם מסוים בגן לאינטרלוקין 4 נקשרו אף הם באלרגיה לפניצילין.
פתוגנזה.
תוצרי הפירוק של פניצילין, ולעיתים אף הפניצילין עצמה, נקשרים בצורה קוולנטית לחלבוני הפלזמה ליצירת מכלולים של הפטן וחלבון נשא. כאשר הטבעת הבטא לקטמית נקשרת לשיירים של ליזין בחלבוני הפלזמה היא נפתחת ליצירת פניצילואיל, שהוא רכיב אנטיגני עיקרי באלרגיה לפניצילין. בנוסף, היקשרות לקבוצות קרבוקסיל או תיול עלולים ליצור רכיבים אנטיגניים נוספים משניים.
בתגובה המידית תאים דנדריטיים קולטים לתוכם את מכלולי ההפטן-נשא ומציגים אותם לתאי T מסייע. בנוכחות אינטרלוקין 4 תאים אלה מתפתחים לתאי T מסייע מסוג Th2, אשר מפרישים אינטרלוקינים נוספים המתווכים התמיינות של תאי B לתאי פלזמה אשר מפרישים נוגדני IgE ייחודיים לפניצילין, אשר נקשרים לקולטנים ל-Fc-אפסילון על פני באזופילים ותאי פיטום. בעת חשיפה חוזרת לפניצילין, חוזרת אותה שרשרת אירועים, וביתר שאת לאור זיכרון החשיפה הקודמת, אותם נוגדנים ייחודיים לפניצילין נקשרים לתאי הפיטום ומשרים שחרור מתווכים דלקתיים, כגון טריפטאז, היסטמין, פרוסטגלנדינים ולויקוטריינים, אשר עלולים לגרום לתגובה עד כדי אנפילקסיס.
שלושה מנגנונים מוצעים לתגובת רגישות יתר מאוחרת. התגובה הציטוטוקסית נובעת מיצירת מכלולי הפטן-נשא על גבי כדוריות הדם. אל המכלולים הללו נקשרים נוגדנים מסוג IgG, אשר מזוהים בטחול על ידי מקרופאגים שמזהים את הכדוריות הללו ככדוריות פגומות לפירוק. הדבר מביא להתפתחות אנמיה המוליטית ולתרומבוציטופניה. תגובת המכלול החיסוני מתרחשת כאשר נוגדנים מסוג IgG נקשרים למכלולי הפטן-נשא ליצירת מכלולים חיסוניים, אשר בתיווך מערכת המשלים נקשרים בכלי דם קטנים לקולטנים על גבי נויטרופילים, שמשחררים אז את תכולתם וגורמים לנזק לדופן כלי הדם הקטנים. מנגנון זה עומד בבסיסן של דלקת כלי דם קטנים ושל מחלת הנסיוב הזר. התגובה שמתווכת תאי T מתרחשת כאשר תאים מציגי אנטיגן בעלי אנטיגנים לויקוציטיים אנושיים מסוימים, נקשרים למכלולי הפטן-נשא ומציגים אותם לתאי T, שמתחילים שרשראות אירועים המסתיימות בתגובות סיסטמיות עוריות קשות, כגון תסמונת סטיבנס-ג'ונסון, תסמונת DRESS ופריחה מוגלתית מוכללת חריפה (AGEP).
תסמינים וסימנים.
תופעות הלוואי כוללות שלשול, בחילות, פריחה, רעילות עצבית, אורטיקריה וזיהום-על (כולל קנדידה). תופעות לוואי נדירות (0.1-1% מהאנשים) כוללות חום, הקאות, אריתמה, דרמטיטיס, אנגיואדמה, התקפים (במיוחד אצל אנשים עם אפילפסיה) וקוליטיס פסאודוממברנוטית.
אבחנה.
תהליך הבדיקה כולל ביצוע בדיקות בעורו של המטופל, לבירור רגישות לפניצילין ולכל יתר התרופות הנגזרות ממנו.
אבחנת אלרגיה לפניצילין חשובה מכיוון שמרבית המטופלים המדווחים על אלרגיה לפניצילין אינם סובלים מאלרגיה זו.
ספיטהד
סְפִּיטְהֶד (באנגלית: Spithead) היא תחנת עגינה בסולנט , בין האי ווייט לחוף המפשייר. תחנת העגינה נקראת על שם ה"ספיט", שפת חול המשתרעת דרומה מחוף המפשייר לאורך 5 ק"מ.
היסטוריה.
מאז ימי אדוארד השלישי, הייתה ספיטד תחנת עגינה של הצי הבריטי. בזכותה מיקומה הגאוגרפי שימשה ספיטהד כבסיס השולט על תעלת למאנש. תחנת העגינה זכתה לחשיבות מיוחדת כאשר נקבע כי פורטסמות' תהיה הבסיס הראשי של הצי המלכותי. לאחר קביעה זו נבנו ביצורים חדשים באזור תחנת העגינה, וביניהם מצודת סאות'סי. מאז שלטונו של הנרי החמישי, נערכה ביקורת מלכותית על הצי על דרך ספיטהד, שהפכה מאוחר יותר ל"סקירה הבין-לאומית". הספינות המייצגות ביותר של הצי נוכחות בחגיגות ההכתרה. ב-1937, הופיעה ספינת הקרב "Petropavlovsk" מברית המועצות. במסקר 1953 השתתפה הספינה הקלה "Sverdlov" מברית המועצות.
ב-1782, הספינה "HMS "Royal George שקעה באזור, באירוע שבו ניספו 800–1,200 בני אדם.
ב-1797 התרחשה במקום מרידת מלחים גדולה של מלחי הצי המלכותי הבריטי.
מאז המאה ה-19 האזור הוא מרכז ההפלגה העיקרי באנגליה, וכן המרכז הגדול ביותר מבחינת מועדוני היאכטות באנגליה.
מגן סיירים
הנשף (מחזמר)
הנשף הוא מחזמר עם מוזיקה מאת מתיו סקלאר, מילים מאת צ'אד בגיולין, וספר מאת בוב מרטין ובגיולין, המבוסס על קונספט מקורי מאת ג'ק וירטל. המחזמר מגולל את סיפורם של ארבעה שחקני ברודוויי המקוננים על ימי התהילה שלהם, כאשר הם נוסעים לעיירה השמרנית אדג'ווטר שבאינדיאנה כדי לעזור לתלמידה לסבית שנאסר עליה לקחת את חברתה לנשף בתיכון.
המחזמר זכה לבכורה עולמית בתיאטרון אליאנס באטלנטה, ג'ורג'יה בשנת 2016 והוצג בבכורה בברודוויי בתיאטרון לונגאקר באוקטובר 2018.
המחזמר עובד לסרט על ידי נטפליקס, בהפקתו ובבימויו של ריאן מרפי, ויצא לאקרנים בדצמבר 2020.
הפקות.
אטלנטה (2016).
המחזמר הופק לראשונה בתיאטרון אליאנס באטלנטה בין התאריכים 18 באוגוסט עד 25 בספטמבר 2016. בבימוי וכוריאוגרפיה של קייסי ניקולאו, עיצוב תפאורה של סקוט פאסק, תלבושות של אן רוט ומתיו פכטמן, תאורה של קנת פוזנר וסאונד מאת פיטר הילנסקי.
ברודוויי (2018).
המחזמר עלה להרצה בברודוויי בתיאטרון לונגאקר ב-23 באוקטובר 2018, ונפתח רשמית ב-15 בנובמבר 2018. ההפקה נסגרה ב-11 באוגוסט 2019, לאחר ריצה בת 23 תצוגות מקדימות ו-309 הופעות קבועות. ההפקה עלתה 13.5 מיליון דולר ולא החזירה את השקעתה.
סיבוב הופעות לאומי (2021).
סיבוב הופעות לאומי (בארצות הברית) צפוי להתחיל בפברואר 2021 בפרובידנס, רוד איילנד.
עלילה.
מערכה ראשונה.
המחזמר נפתח בברודוויי, שם המחזמר הבדיוני "אלינור!: סיפורה של אלינור רוזוולט" חוגג את ערב פתיחתו עם חברי הקאסט הראשיים די-די אלן ובארי גליקמן ("חיים משתנים"). המחזמר מקבל ביקורות נוקבות מההניו יורק טיימס בטענה שדי-די ובארי אינם מבינים את דמויותיהם מאחר שהם מרוכזים בעצמם יתר על המידה, וכתוצאה מכך המופע נסגר בערב הבכורה. כדי לשפר את תדמיתם, השחקנים מחליטים לתרום לזולת. הם מתאחדים עם שני שחקנים אחרים – טרנט אוליבר, בוגר בית הספר ג'וליארד חסר מזל שזה עתה לוהק לסיבוב ההופעות של המחזמר "גודספל", ואנג'י דיקינסון, נערת מקהלה שזה עתה עזבה את עבודתה מזה 20 שנה במחזמר "שיקגו" לאחר שהמפיקים מעולם לא נתנו לה להתקדם לתפקיד רוקסי הארט. לאחר חיפוש בטוויטר, הם מוצאים את אמה, נערה מאינדיאנה שהנשף שלה בוטל על ידי התאחדות ההורים והמורים משום שרצתה להביא את בת זוגה לנשף. כשהם רואים את ההזדמנות, השחקנים מחליטים לנסוע לאינדיאנה כדי לעזור ("שינוי חיים (חזרה)").