באוקטובר 1956 פלשה ישראל לתעלה בתיאום עם בריטניה וצרפת, ששלחו את חייליהם לכבוש את התעלה במבצע מוסקטר. ארצות הברית, שהתנגדה מלכתחילה למלחמה, בין היתר בשל האינטרס האמריקני בנפט הערבי, הטילה לחץ דיפלומטי וכלכלי כבד על המדינות הפולשות, וביוזמתה (יחד עם ברית המועצות) התקבלה החלטה של מועצת הביטחון של האו"ם, הקוראת לעצור את המבצע ולהסיג את כל הכוחות. פעולה זו מצד ארצות הברית הובילה להתחממות בין יחסיה עם מצרים.
באפריל 1960 נאלצה אונית מטען מצרים (קלאופטרה) שהגיעה לחופי ארצות הברית לחזור על עקבותיה עם מלוא מטענה, לאחר שהימאים האמריקאים סירבו לפרוק את המטען כמחאה על התנכלות מצריים לאוניות ישראליות.
יחסי המדינות הדרדרו משמעותית משנת 1964, בעיקר בגלל נושאים הקשורים למדינות שלישיות. עם פרוץ מלחמת ששת הימים, האשימה מצרים את ארצות הברית בסיוע לישראל בקרבות וניתקה את היחסים עמה. לימים הודה נאצר שההאשמות היו מוטעות.
1967–1973.
בדצמבר 1967 שלחה מצרים לארצות הברית נציגות דיפלומטית בלתי רשמית בראשות אשרף גורבאל לנהל שיחות על חידוש היחסים הדיפלומטיים בין המדינות. המשלחת הפכה לנציגות קבועה שפעלה מתוך שגרירות הודו בוושינגטון. משלחת מקבילה של ארצות הברית פעלה מתוך שגרירות ספרד בקהיר.
בנובמבר 1973, חודשו היחסים הדיפלומטיים בין מצרים וארצות הברית וגורבאל מונה לשגריר מצרים בארצות הברית. טקס רשמי לכינון יחסים מלאים התקיים בתחילת מרץ 1974.
1973–2011.
לאחר מלחמת יום הכיפורים, מדיניות החוץ המצרית החלה להשתנות כתוצאה מהשינוי שחל בהנהגת מצרים, מנאצר הלהוט והקיצוני לאנואר סאדאת המתון יותר, ובד בבד החל להתרקם תהליך השלום בין מצרים וישראל. סאדאת הבין כי הגעה להסדר עם ישראל היא אינטרס מצרי, וכי הסכסוך לא ייפתר אלא בדרכי שלום. כדי להשיג מטרה זו, סאדאת החל לשפר את יחסי מדינתו עם ארצות הברית, ולאחר הפסקה של שבע שנים, שתי המדינות חזרו לכונן יחסים דיפלומטיים נורמליים ב-28 בפברואר 1974. בתיאום עם הנשיא ריצ'רד ניקסון החל סאדאת לפרום את יחסיו עם ברית המועצות, וגירש מארצו 20,000 טכנאים וחיילים סובייטים ששלחה רוסיה בעבר. בתיווכו של הנשיא ג'ימי קרטר פתח סאדאת במשא ומתן עם ישראל, שהוביל להסכמי קמפ דייוויד, ולחתימה על הסכם שלום היסטורי בין ישראל למצרים בשנת 1979.
שיתוף פעולה צבאי.
בעקבות הסכם השלום עם ישראל, הגדילה ארצות הברית את מענקי הסיוע למצרים. בין 1979 ל-2003, העניקה ארצות הברית למצרים כ-19 מיליארד דולר כסיוע צבאי, מה שהופך את הסיוע למצרים לשני בגודלו עבור מדינה שאינה חברה בנאט"ו, אחר ישראל. מלבד סיוע צבאי, קיבלה מצרים כ-30 מיליארד דולר בתור סיוע כלכלי באותן השנים. בשנת 2009 לבדה, ארצות הברית סיפקה סיוע צבאי למצרים בשווי של 1.3 מיליארד דולר, וכן סיוע כלכלי בסך של 250 מיליון דולר. בשנת 1989 הפכה מצרים, יחד עם ישראל ומדינות נוספות, לבעלת ברית עיקרית שאינה חברה בנאט"ו (Major non-NATA Ally) של ארצות הברית, מיד לאחר שנוצרה הגדרה משפטית זו. מעמד זה לא מעניק למצרים ברית הגנה עם ארצות-הברית, אך מאפשר לה שיתוף פעולה צבאי נרחב.
שיתוף הפעולה הצבאי בין ארצות הברית ומצרים הוא כנראה ההיבט החזק ביותר של השותפות האסטרטגית בין המדינות. הגנרל אנתוני זיני, מפקד לשעבר של פיקוד מרכז של ארצות הברית (CENTCOM), התבטא כי "מצרים היא המדינה החשובה ביותר בתחום האחריות שלי, בשל הגישה שהשותפות עמה נותנת לנו לאזור." מצרים תוארה גם במהלך ממשל קלינטון כשחקן הבולט ביותר בעולם הערבי, וכי הברית עמה היא נקודת מפתח במזרח התיכון. הסיוע הצבאי למצרים נחשב כאינטרס אמריקאי מובהק וכחלק מן האסטרטגיה של הממשל להמשיך לשמר את הזמינות למשאבי אנרגיה במפרץ הפרסי, וכדי לאבטח את תעלת סואץ, המשמשת הן כנתיב נפט בינלאומי חשוב, והן כמסלול קריטי עבור ספינות המלחמה של ארצות הברית העוברים בין הים התיכון אל האוקיינוס ההודי או המפרץ הפרסי.
הצבא המצרי רואה אף הוא בחיוב את שימור היחסים בין המדינות, ומספק תמיכה עקיפה עבור מדיניות החוץ של ארצות הברית באזור. מצרים היא המעצמה הצבאית החזקה ביותר ביבשת אפריקה, ועל פי דו"ח המחקר השנתי של המכון למחקרי ביטחון לאומי צבאה הוא השני בחוזקו במזרח התיכון, אחרי ישראל.
חיכוכים בין המדינות.
למרות חילוקי דעות ותקופות של חיכוכים ביחסים בין שתי המדינות, יחסי ארצות הברית-מצרים התפתחו רבות תחת שלטונו של נשיא מצרים, חוסני מובארכ, ומתקדמים, במקביל לתהליך השלום במזרח התיכון, לקראת ידידות עצמאית בין שתי המדינות. לארצות הברית אינטרס מובהק לשמר את היחסים עם מצרים בשל מעמדה הרם של מצרים במזרח התיכון והצלחתה להציג קול מתון במועצות ערביות שונות המשפיע על מדינות ערביות אחרות להצטרף לתהליך שלום כללי ולנרמל את יחסיהם עם ארצות הברית.
במהלך מלחמות ארצות הברית בעיראק ובאפגניסטן נרשמו מספר תקריות וחיכוכים ביחסי שתי המדינות, זאת במידה רבה בשל חוסר הנכונות המצרית לשלוח כוחות לאפגניסטן ולעיראק במשימות ייצוב השלום. אף שמצרים תמכה בתוקף בארצות הברית במלחמתה נגד הטרור הבינלאומי לאחר התקפות 11 בספטמבר 2001, היא סירבה לשלוח כוחות לאפגניסטן במהלך המלחמה ולאחריה. מצרים גם התנגדה להתערבות הצבאית האמריקאית בעיראק במרץ 2003, המשיכה להתנגד לכיבוש המדינה על ידי ארצות הברית לאחר המלחמה, ובהמשך סירבה להיענות לבקשות ארצות הברית לשלוח כוחות למדינה אף תחת מטריית האו"ם.
סוגיית ההשתתפות במאמצי השיקום שלאחר המלחמה בעיראק הייתה שנויה במחלוקת במצרים ובעולם הערבי כולו. המתנגדים טענו שהמלחמה הייתה בלתי חוקית מלכתחילה, ולפיכך יש צורך להמתין עד שתוקם בעיראק ממשלה ייצוגית שתוכל להתמודד משפטית עם הכיבוש. מן העבר השני, טענו תומכי ההשתתפות כי האחריות על הגנת האזרחים העיראקים צריכה לגבור, וכי מצרים צריכה להיות מעורבת בפעולה האמריקאית בעיראק על מנת לסייע להם בעת המשבר, זאת על אף שהעיראקים אינם מעוניינים בכך.
2011: ההפיכות במצרים ואחריהן.
במהלך המהפכה במצרים בשנת 2011 פקידים בכירים מטעם הממשל האמריקני דחקו בשליט חוסני מובארכ ובממשלתו, ודרשו ממנו לבצע רפורמות, להימנע משימוש באלימות ולכבד את זכויותיהם של האזרחים להתאסף ולהפגין בדרכי שלום.
בסוף שנת 2011 התייחס אובמה ליחסיה הכללים של ארצות הברית עם מצרים, והכריז - בפעם הראשונה מאז חתמה מצרים על הסכם השלום עם ישראל - כי ארצות הברית אינה רואה בממשלה האסלאמית בראשות מצרים בעלת ברית או אויב. לדבריו " זוהי ממשלה חדשה שמנסה למצוא את דרכה. נצטרך לראות כיצד הם מגיבים לתקרית [בשגרירות] ואיך ישמרו על הסכם השלום עם ישראל. הגנרל מרטין דמפסי אמר אף הוא כי הקשרים הצבאיים בין ארצות הברית למצרים יהיה תלויים בפעולות של מצרים כלפי ישראל.
בשנת 2012 ניסו ארצות הברית ומצרים לשקם את היחסים ביניהם. עלייתה לשלטון של מפלגת האחים המוסלמים במצרים, הציבה אתגר גדול למדיניות האמריקאית וליחסה עם מצרים. כפי שנהגו במקומות אחרים, כך גם במצרים רקמו פקידי ממשל אמריקאים בזהירות קשרים דיפלומטיים עם הממשל המצרי החדש תוך שהם מבקשים לשמר את האוריינטציה הפרו־אמריקאית של מצרים ואת מחויבותה לשלום עם ישראל. אך מספר חודשים לאחר האירוע, ב-11 בספטמבר 2012 (יום השנה לפיגועי 11 בספטמבר) הסתערו מפגינים מצריים על שגרירות ארצות הברית בקהיר, פרצו את חומות מתחם השגרירות וניסו לחדור לתוכה, תוך תגובה רפה של גורמי החוק המצריים. המפגינים הסירו את הדגל האמריקאי והחליפו אותו בדגל עם סמלים אסלאמיים. ההתפרעויות באו על רקע המהומות בכל רחבי העולם הערבי בשל פרסום הסרט האנטי-איסלאמי, "תמימות המוסלמים", הלועג לנביא מוחמד. בהפגנות נוספות בסמוך לבנין השגרירות נפצעו 20 מפגינים בעימותים מול כוחות הביטחון.
בתגובה נשיא ארצות הברית, ברק אובמה, הזהיר את הנשיא הנבחר מוחמד מורסי כי יחסי ארצות הברית עם מצרים יהיו בסכנה אם מצרים לא תוכל להגן על השגרירים האמריקאים, ואם לא יפעלו בעוצמה רבה נגד המפגינים. בריאיון לרשת הטלוויזיה טלמונדו, יום לאחר האירוע, אמר אובמה: "במצב זה אנחנו מצפים שהם [מצרים] יגיבו לעמידה שלנו על כך שהשגרירות שלנו תהיה מוגנת, הצוות יהיה מוגן ושהם ינקטו צעדים נגד האחראים כמו בכל המדינות שבהן יש לנו שגרירויות. אם לא, זאת הולכת להיות בעיה גדולה.
פרשת הארגונים האמריקאים בקהיר.
הקשרים בין שתי המדינות הפכו מתוחים לאחר שחיילים ושוטרים מצריים פשטו ב-29 בדצמבר 2011 על 17 משרדים של ארגונים לא ממשלתיים ׁׁ(NGOׂ) מקומיים וזרים בקהיר, החרימו את מסמכיהם והפסיקו את פעילותם. בין הארגונים היו גם כאלה הקשורים ישירות לארצות הברית: המוסד הרפובליקני הבינלאומי (IRI), המכון הדמוקרטי הלאומי (NDI) וה-Freedom House, ארגונים הזוכים למימון של הקונגרס האמריקאי כדי לחזק ערכים דמוקרטיים ברחבי העולם.