במהלך שנת 1938, החלו קצינים צעירים בצבא ובצי לדבר באופן גלוי כנגד יממוטו ואדמירלים אחרים, כגון מיטסוסאמה יונאי ושיגיושי אינואואה, בשל התנגדותם להסכם התלת-צדדי שלדבריהם נגד את האינטרסים היפניים. יממוטו עצמו קיבל תדיר מכתבי שטנה ואיומים מלאומנים יפניים. הצבא הקיסרי, שחשש מהתנגדותו הנחרצת של יממוטו להסכם התלת-צדדי, השתמש במשטרה צבאית על מנת להגן על יממוטו, אך למעשה מטרת השומרים הייתה לפקוח עין על יממוטו.
ב-30 באוגוסט 1939 עזב יממוטו את משרד הצי וקיבל את הפיקוד על הצי היפני המשולב. הצבה זו הייתה אחת הפעולות האחרונות של שר הצי דאז מיטסוסאמה יונאי, וחלק ממטרתה היה להקשות על מתנקשים להגיע ליממוטו; יונאי היה בטוח שאם יממוטו יישאר בחוף לבטח הוא יירצח לפני תום השנה.
1941-1940.
יממוטו קודם לדרגת אדמירל ב-15 בנובמבר 1940, אך כשהתמנה הידקי טוג'ו לראש הממשלה ב-18 באוקטובר 1941 סברו רבים שהקריירה הצבאית של יממוטו הגיעה לקיצה. טוג'ו היה ממתנגדיו הוותיקים של יממוטו עוד מימיו של האחרון כסגן שר הצי וטוג'ו היה הכוח המניע העיקרי מאחורי התוכנית היפנית להשתלטות על מנצ'וריה. הסברה הרווחת הייתה שיממוטו יעבור לפקד על הבסיס הימי ביוקוסוקה - ירידה במעמד ותפקיד ללא השפעה. אולם לאחר שהתכנס הקבינט המדיני-ביטחוני, מצא עצמו יממוטו באותו תפקיד על אף החיכוכים עם טוג'ו וחברים אחרים באוליגרכיה הצבאית שהעדיפו להילחם במעצמות אירופה ובארצות הברית. שתי סיבות עיקריות להישארותו בתפקיד נעוצות בעובדה שיממוטו נהנה מפופולריות רבה בצי היפני, בו זכה לכבוד מצד חייליו וקציניו, ובשל קשריו עם המשפחה הקיסרית.
יממוטו אמנם נותר בתפקידו, אך בעוד טוג'ו החזיק במשרה הפוליטית הגבוהה ביותר ביפן, הסתמן שהצבא היפני מוביל את הצי למלחמה ממנה חשש יממוטו. באחד ממכתביו למכר לאומני כתב:
הלאומנים היפניים עשו שימוש בציטוט זה, ללא המשפט האחרון, ובארצות הברית ניתנה לו הפרשנות לפיה מתכננים היפנים לכבוש את כל ארצות הברית היבשתית. אך המשפט שנמחק הראה את אזהרתו של יממוטו מפני מלחמה שעשויה לעלות ליפן ביוקר. למרות זאת, השלים יממוטו עם המלחמה המתקרבת והחל לתכנן תוכנית להשמדת הצי האמריקאי בפרל הארבור, ובו זמנית פלישה לשדות הנפט ולאזורים העשירים בגומי בדרום-מזרח אסיה - בעיקר איי הודו המזרחית (כיום אינדונזיה), בורנאו ומלאיה. בנוגע לענייני הצי, ראה יממוטו בבניית אוניות המערכה יאמטו ומוסאשי כבזבוז משאבים.
יממוטו היה אחראי למספר חידושים בתחום התעופה הימית בצי היפני. אף על פי שהוא מזוהה בעיקר בהקשר של נושאות מטוסים בעקבות ההתקפה על פרל הארבור וקרב מידוויי, פועלו הגדול ביותר של יממוטו היה הרחבת הטייסות הימיות בבסיסים קרקעיים, ובעיקר פיתוח המפציצים מיצובישי G3M ו-G4M. דרישתו להגדלת טווח הטיסה ושיפור כושר נשיאת טורפדו נועדה להתאים את המפציצים היפנים לתפיסת ההתשה בה תכננו היפנים לנקוט כנגד הצי האמריקאי באוקיינוס השקט. המפציצים היפנים אמנם הגדילו את טווח הטיסה שלהם, אך מטוסי קרב שיכלו להגיע לטווחים אלה לא היו בנמצא, ולכן נותרו המפציצים ללא הגנה בטיסות ארוכות. נוסף על כך, נבנו המפציצים מחומר קל וכשהיו עמוסים בדלק היוו מטרה נוחה לאש האויב, ובשל כך דבק במטוסי G4M הכינוי "המצית המעופף". יממוטו עצמו מצא את מותו באחד ממטוסים אלה.
טווחי הטיסה של המפציצים העלו דרישה למטוסי קרב ארוכי טווח, וכך עלה רעיון A6M זירו, שהצטיין בטווח ארוך וביכולות תמרון משופרות. אולם, גם הפעם יתרונות אלה הושגו על חשבון מבנה פגיע ודליק, ויתורים שעתידים להביא לשיעור גבוה של הרוגים בקרב טייסי A6M ככל שהתקדמה המלחמה.
בעוד שהאימפריה היפנית צעדה לכיוון עימות עם ארצות הברית בשנות ה-40, נטה יממוטו יותר לכיוון חידושים אסטרטגיים וטקטיים, שגם הפעם הניבו תוצאות מעורבות. בעידודם של קצינים כישרוניים כגון מינורו גנדה, אישר יממוטו את ארגונם מחדש של שייטות נושאות המטוסים ואת הפיכתם לצי האווירי הראשון - כוח תקיפה שאיחד את שש נושאות המטוסים הגדולות ביותר של הצי הקיסרי היפני. ארגון זה נתן אמנם לצי יכולות תקיפה מרשימות, אך הוא גם ריכז את האוניות הפגיעות ליחידה אחת. יממוטו אף פיקח על ארגונו מחדש של הצי האווירי ה-11, צי מטוסים מבוססי-קרקע, שמפציצי G3M ו-G4M שלו נטרלו בהמשך את כוחות חיל האוויר האמריקאי בפיליפינים וטיבעו את כוח Z של הצי המלכותי הבריטי.
בינואר 1941 הציע יממוטו שינוי מרחיק לכת נוסף באסטרטגיית הצי הקיסרי. במשך עשורים, בהתאם לדוקטרינה של אלפרד תייר מהן, תכנן מטה הצי הקיסרי את תוכניות המלחמה שלו תוך התבססות על כלי שטח קלים, צוללות ויחידות אוויריות בבסיסים קרקעיים, שישחקו את הצי האמריקאי באוקיינוס השקט תוך כדי התקדמותו, עד לנקודה בה יפגוש בו הצי הקיסרי היפני, עם אוניות מערכה בקו הראשון, ל"קרב מכריע" בצפון ים הפיליפינים (בין איי ריוקיו לאיי מריאנה).
בהצביעו, בצדק, על העובדה שתוכנית זו מעולם לא נחלה הצלחה, אף לא במשחקי המלחמה היפניים, ובהיותו מודע ליתרונות האסטרטגיים של ארצות הברית ביכולות ייצור, הציע יממוטו ראשית להקטין את מספר הכלים שברשות האמריקאיים באוקיינוס השקט על ידי מכה מקדימה. לאחר מכן לערוך קרב מכריע כפעולה התקפית, ולא כפעולה הגנתית כפי שקראו התוכניות. יממוטו קיווה שאם יספגו האמריקאים מכה קשה בראשית המלחמה, הם עשויים לבקש את סיום העימות באמצעות משא ומתן. אך למעשה, המברק המודיע על ניתוק היחסים הדיפלומטיים בין יפן וארצות הברית נמסר לאמריקאים לאחר ההתקפה בפרל הארבור (בשל עיכוב בשגרירות היפנית), ויממוטו העריך בשל כך שהאמריקאים יחפשו נקמה ולא את פתרון הסכסוך באמצעות משא ומתן.
המטה הכללי של הצי לא ניאות תחילה לשתף פעולה עם הצעתו של יממוטו, אך לאחר שהאחרון איים להתפטר אם לא יינתן לו מבוקשו, שינה המטה הכללי את דעתו, אך הרחיק לכת רק עד אישור ההתקפה על פרל הארבור. כשנשאל יממוטו באמצע 1941 על ידי ראש הממשלה פומימרו קונו מה תהיה התוצאה של מלחמה אפשרית עם ארצות הברית, ענה יממוטו את תשובתו הידועה שבה ניבא היטב את העתיד "אני עתיד לרוץ חופשי משמעותית בששת החודשים הראשונים או שנה, אבל אין לי שום ביטחון שהוא במה שיקרה בשנה השנייה והשלישית".
הצי האווירי הראשון החל בהכנות לפשיטה על פרל הארבור, במהלכן נפתרו מספר בעיות טכניות כגון כיצד לשגר טורפדו במימי המפרץ הרדודים של פרל הארבור וכיצד לייצר פצצות חודרות שריון.
ההתקפה על פרל הארבור.
כפי שתכנן יממוטו, תקפו שש נושאות המטוסים של הצי האווירי היפני הראשון את האמריקאים ב-7 בדצמבר 1941, בשגרן 353 מטוסים לפרל הארבור, בשני גלי תקיפה. ההתקפה נחלה הצלחה מוחלטת בהתאם למטרות המשימה שקראו לטיבוע של לפחות ארבע אוניות מערכה ומניעת התערבות אמריקאית בהתקדמות הדרומית של האימפריה היפנית למשך שישה חודשים לפחות. נושאות המטוסים האמריקאיות נחשבו למטרות איכותיות, אך הן לא עגנו בנמל בעת ההתקפה.
בסופו של דבר, טיבעו היפנים חמש אוניות מערכה אמריקאיות, ו-11 סיירות, משחתות וכלי עזר נוספים טובעו או ניזוקו באופן קשה. היפנים איבדו 29 מטוסים בלבד בעוד 74 מטוסים ניזוקו מאש נ"מ מהקרקע. מספר המפציצים שניזוקו היה גבוה באופן מיוחד, וכתוצאה מכך נפגעה יכולתם של היפנים לנצל את הצלחת שני גלי התקיפה הראשונים. לפיכך החליט מפקד הצי האווירי הראשון, תת-אדמירל צ'ואיצ'י נגומו, לסגת. מאוחר יותר קונן יממוטו על כישלונו של נגומו ליזום חיפוש של נושאות המטוסים האמריקאיות מחוץ לנמל ולהטביען, או לחלופין, להמשיך בהפצצות אסטרטגיות על מתקני הצי באואהו. לנגומו לא היה מידע על מקום הימצאן של נושאות המטוסים, והוא העריך שישנה סכנה גדולה יותר בהישארות באזור בעוד מטוסיו מפוזרים בחיפוש אחר הכוח האמריקאי, מפני שבמצב זה ייוותרו נושאות המטוסים שלו חשופות וללא הגנה במקרה שהמטוסים האמריקאים יאתרו אותן ראשונים. נוסף על כך, המפציצים היפנים לא צוידו בחימוש שאיפשר להם לתקוף מתקני חוף, מבדוקים ואפילו לא מכלי דלק, שהיו עשויים לגרום לנזק כבד יותר מהפצצת כלי השיט. על כל פנים, עד שקלטו נושאות המטוסים היפניות את מטוסי שני הגלים, והכינו אותם ליציאה נוספת, לא נותר מספיק אור יום על מנת לשגר בבטחה גל שלישי, ולמשחתות הליווי של נגומו הלך ואזל הדלק. על אף חוסר שביעות רצונו מפעולותיו של נגומו, לא העניש אותו יממוטו - בהתאם למסורת הצבאית היפנית לפיה אין לבקר מפקד בשדה הקרב - על נסיגתו, שהייתה חלק מתוכנית הפעולה.
דצמבר 1941 עד מאי 1942.
לאחר נטרול הצי האמריקאי בפרל הארבור, פנה הצי המשולב של יממוטו לביצוע תוכנית המלחמה היפנית הכוללת. הצי האווירי הראשון המשיך את פעילותו באוקיינוס השקט, תוך שהוא תוקף מוצבים אמריקאים, אוסטרלים, הולנדים ובריטים מהאי וייק עד אוסטרליה ועד ציילון שבאוקיינוס ההודי. הצי האווירי ה-11 תקף את כוחות חיל האוויר האמריקאי בפיליפינים בעודם על הקרקע שעות אחדות בלבד אחרי ההתקפה על פרל הארבור, ואז המשיך דרומה והשמיד את "כוח Z" הבריטי.
הצבא והצי היפנים המשיכו את התקדמותם דרומה, תוך שהם כובשים כמעט את כל דרום-מזרח אסיה ומספחים אזורים עשירים במשאבים. בסוף מרץ 1942 הסתיים השלב הראשון בתוכנית המלחמה היפנית והכוחות נעצרו. יממוטו ומספר מנהיגים צבאיים יפנים נוספים המתינו לגישושים מצד ארצות הברית ובריטניה לקראת משא ומתן שיסיים את המלחמה לטובת יפן, אך כשהבריטים והאמריקאים לא הביעו עניין בהפסקת אש פנו היפנים להגנתם ולאבטחתם של השטחים החדשים שכבשו.