לאחר ששוחרר מהכלא ב־31 באוקטובר 1952, ליסטון החל בקריירה חובבנית קצרה שנמשכה פחות משנה. הוא כבש את טורניר כפפות הזהב של שיקגו ב־6 במרץ 1953, בניצחון על האלוף האולימפי במשקל כבד משנת 1952, אד סנדרס. לאחר מכן, ניצח בהכרעת שופטים את יוליוס גריפין, זוכה טורניר אליפות כפפות הזהב בניו יורק, כדי לכבוש את אליפות כפפות הזהב הבינארית ב־26 במרץ (כמייצג את שיקגו). ליסטון הופל בסיבוב הראשון, אך חזר לשלוט בשני הסיבובים הבאים וניצח את גריפין בסיום.
ליסטון התחרה באליפות ארצות הברית ב־1953 בבוסטון גארדן, עבר את המוקדמות כשניצח את לו גראף בסיבוב השני ב־13 באפריל, אך הפסיד ברבע הגמר לג'ימי מק'ארטר בן ה־17 ב־15 באפריל. מאוחר יותר הוא יעסיק את מקרטר כיריב אימונים.
קריירה מקצועית.
ליסטון חתם על חוזה עם סוכנו בספטמבר 1953 והכריז: "כל מה שתגיד לי לעשות, אני אעשה". התומכים היחידים שהיו מוכנים להשקיע את הכסף הדרוש כדי שיהפוך למקצוען היו מקורבים לאנשי העולם התחתון, וליסטון השלים את הכנסותיו בכך שעבד עבורם כגובה כספים. הקשרים לפשע המאורגן היו יתרון בתחילת הקריירה שלו, אך פעלו מאוחר יותר לרעתו.
בתחילת הקריירה שלו, ליסטון התמודד מול יריבים מוכשרים. בקרב השישי שלו, מול ג'וני סאמרלין (18-1-2) ששודר בטלוויזיה הארצית - ניצח בהחלטת שופטים לאחר שמונה סיבובים. הקרב הבא היה קרב חוזר מול סאמרלין, בו הוא שוב זכה בהחלטת שופטים לאחר שמונה סיבובים. שני הקרבות התרחשו בעיר הולדתו של סאמרלין דטרויט, מישיגן .
ב־7 בספטמבר 1954 ספג ליסטון תבוסה ראשונה, בקרבו המקצועי השמיני, כשהפסיד למרטי מרשל, נווד עם סגנון משונה. בסיבוב השלישי מרשל הפיל את ליסטון – על פי הדיווחים בזמן שצחק – ושבר את לסתו. ליסטון סיים את הקרב, אך הפסיד בהחלטת שופטים חצויה לאחר שמונה סיבובים. ב־21 באפריל 1955, הוא ניצח את מרשל בקרב חוזר, כשהפיל אותו ארבע פעמים בדרך לנוקאאוט בסיבוב השישי. הם נפגשו בקרב חוזר וצמוד ב־6 במרץ 1956, בו ניצח ליסטון בהחלטת שופטים פה אחד לאחר עשרה סיבובים.
הרישום הפלילי של ליסטון, שכלל פריצות ואיומים, הוביל לכך שהמשטרה עצרה אותו תדיר והוא החל להימנע מרחובות ראשיים. ב־5 במאי 1956, שוטר התעמת עם ליסטון וחבר על מונית שחנתה בסמוך לביתו של ליסטון. ליסטון תקף את הקצין, שבר את ברכו, הכה אותו בראשו ולקח את אקדחו. הוא טען שהקצין הטיח בו השמצות גזעניות. דיווח נרחב שהתפרסם על ליסטון מובל למעצר – גם לאחר שלכאורה נשברו אלות על גולגולתו – הוסיף לתפיסה הציבורית שהוא "מפלצת" סיוטית הראויה לעונש. הוא שוחרר לאחר שריצה שישה חודשי מאסר מתוך תשעה, אך נאסר עליו להתאגרף במהלך שנת 1957. לאחר הצקות חוזרות ונשנות על ידי משטרת סנט לואיס ואיום מרומז על חייו, יצא ליסטון לפילדלפיה, פנסילבניה .
בשנת 1958, ליסטון חזר לאגרוף. הוא ניצח שמונה קרבות באותה השנה, שישה בנוק-אאוט. הוא גם חתם עם מנהל חדש בשנת 1958: ג'וזף "פפ" בארון, שייצג מתאגרפים עבריינים כמו פרנקי קרבו ופרנק "בלינקי" פאלרמו. שנת 1959 הייתה טובה עבור ליסטון: לאחר שניצח בנוק-אווט את המתמודד מייק דה-ג'ון בשישה סיבובים הוא התמודד מול קליבלנד ויליאמס, לוחם זריז שהוגדר כמתאגרף במשקל הכבד החזק ביותר בעולם – והפגין מולו עמידות, כוח ומיומנות. ניצחון זה נחשב בעיני חלק, מהביצועים המרשימים ביותר של ליסטון. הוא סיכם את השנה בכך שניצח את נינו ולדז ווילי בסמנוף .
בשנת 1960 ליסטון ניצח בחמישה קרבות נוספים, כולל קרב חוזר עם ויליאמס, שנמשך רק שני סיבובים. רוי האריס, ששרד 13 סיבובים עם פלויד פטרסון בקרב על התואר, הובס בסיבוב אחד על ידי ליסטון. המתמודד הבכיר זורה פולי נוצח בשלושה סיבובים. לאחר שהרס את הלוחמים הבכירים ביותר במחלקת המשקל הכבד, ליסטון נחשב לאחד הטוענים הבכירים ביותר לאליפות האגרוף במשקל כבד.
רצף ניצחונות בנוק-אאוט של ליסטון, בתשעה קרבות, הסתיים כאשר שזכה בהחלטה פה אחד אחרי אחד-עשר סיבובים נגד אדי מאכן ב־7 בספטמבר 1960. הזריזות של מאכן איפשרה לו לשרוד את הקרב, אך הוא פיגר, אף על פי שליסטון נענש בעקבות מכה נמוכה בסיבוב ה -11. לפני ההתמודדות שלו עם ליסטון, מוחמד עלי התייעץ עם מאכן שהמליץ לו שהמפתח להישרדות הוא לגרום לליסטון לאבד את העשתונות.
עיכוב ההתמודדות על התואר.
ליסטון הפך לטוען מספר 1 לאליפות בשנת 1960, אך האמרגן באליפות העולם במשקל כבד פלויד פטרסון סירב לתת לו הזדמנות לתואר בגלל קשריו לפשע המאורגן. בזמן שליסטון החל להתאמן לקראת קרב האליפות, הוא המשיך בהתנהגותו האנטי-חברתית. שני מעצרים נוספים – בגין התנהלות לא נאותה והתנגדות למעצר והאחר בגין התחזות לשוטר – הביאו לכך שליסטון הושעה על ידי ועדת האתלטים בפנסילבניה ב-14 ביולי 1961. ההשעיה כובדה בכל המדינות.
גם נבחרי הציבור לא ששו לשבחו, וחששו כי אופיו הבלתי-ראוי של ליסטון יציב דוגמה רעה לנוער. ה-NAACP דחק בפטרסון שלא להילחם בליסטון מחשש שניצחון ליסטון יפגע בתנועה לזכויות האזרח. אפרו-אמריקאים רבים זלזלו בליסטון. כשנשאל על ידי כתב לבן צעיר מדוע הוא לא נלחם למען החופש בדרום, דחה ליסטון את ביטל זאת, "אין לי ישבן שמוגן מכלבים". עם זאת, בשנת 1963 בעקבות הפצצת הכנסייה הבפטיסטית ברחוב ה -16, קיצר ליסטון את סיבוב הראווה האירופי כדי לחזור הביתה וצוטט באומרו שהוא "מתבייש להיות באמריקה".
גם נשיא ארצות הברית ג'ון פ. קנדי לא רצה שפטרסון ילחם בליסטון. כשפטרסון נפגש עם הנשיא בינואר 1962, קנדי הציע לפטרסון להימנע מליסטון, תוך שהוא מביע את דאגת משרד המשפטים ביחס לקשריו של ליסטון לפשע מאורגן.
ג'ק דמפסי דיבר בפומבי וצוטט באומרו כי אסור לאפשר לסוני ליסטון להילחם על התואר. ליסטון השיב בכעס בשאלה: האם כישלונו של דמפסי לשרת במלחמת העולם הראשונה הכשיר אותו למוסרי? ליסטון המתוסכל החליף את מנהלו בשנת 1961 והפעיל לחץ תקשורתי כשהעיר כי פטרסון, שהתמודד בעיקר מול מתמודדים לבנים מאז שהיה אלוף, מצטייר כגזען.
ליסטון מול פטרסון.
פטרסון הסכים לבסוף לפגוש את ליסטון לקרב על התואר העולמי ב־25 בספטמבר 1962, בקומיסקי פארק בשיקגו, אילינוי . לקראת הקרב, ליסטון היה המועדף בהימורים 5–8, אף על פי שרבים הימרו על פטרסון. בסקר של Associated Press 64 מתוך 102 כתבים בחרו בפטרסון. "ספורטס אילוסטרייטד" ניבא ניצחון של פטרסון ב-15 סיבובים, וקבע: "לסוני אין את המהירות של פלויד ולא את הרבגוניות של ההתקפה שלו. הוא לוחם אלמנטרי יחסית, וחד-גוני. " אלופי העבר ג'יימס ג'יי ברדוק, ג'רזי ג'ו וולקוט, אזארד צ'ארלס, רוקי מרציאנו ואינגמר יוהנסון בחרו כולם את פטרסון לניצחון. מוחמד עלי (באותה תקופה מתמודד עולה בשם קאסיוס קליי), לעומת זאת, ניבא נוקאאוט של ליסטון בחמשת הסיבובים הראשונים.
הקרב התבררה כלא שקול. ליסטון, עם יתרון משקל של 25 פאונד, מול , הפיל את פטרסון 2:06 דקות מתחילת הסיבוב הראשון, עם וו שמאלי חזק ללסת. סופר "Sports Illustrated," גילברט רוגין, כתב כי "אותו וו שמאלי אחרון נחת בלחי של פטרסון כמו אסדת דיזל שמתדרדרת במורד, בלי בלמים". זה היה הנוקאאוט השלישי המהיר ביותר בקרב תואר עולמי במשקל כבד, והפעם הראשונה שנפל האלוף המכהן בסיבוב הראשון.
אלוף העולם במשקל כבד.
לאחר שזכה בתואר העולמי במשקל כבד, הכין ליסטון נאום שהוכן לקהל שחברים הבטיחו לו שיפגוש בשדה התעופה בפילדלפיה. אך עם הגעתו, הוא פגש רק קומץ כתבים ואנשי יחסי ציבור. הסופר ג'ק מקיני אמר, "צפיתי בסאני. עיניו אמרו הכל. . . . אתה יכול לחוש את האכזבה, לראות את מבט הפגוע בעיניו. . . . הוא התנודד במכוון. פילדלפיה לא רצתה שום קשר אליו. "
היתקלויות ליסטון עם המשטרה נמשכו בפילדלפיה. הוא התמרמר במיוחד על מעצרו על ידי סייר שחור בשנת 1961 בגין שוד, וטען כי רק העניק חתימות ופטפט עם אוהדים מחוץ לבית מרקחת. חודש לאחר מכן הואשם בהתחזות לקצין משטרה באמצעות פנס כדי לאותת לנהגת בפארק פיימונט, אם כי כל ההאשמות בוטלו לבסוף. לאחר מכן, ליסטון שהה כמה חודשים בדנוור שם כומר קתולי ששימש כיועצו הרוחני ניסה לעזור לו להגמל משתייה. אחרי שזכה בתואר, ליסטון עבר להתגורר בדנבר בקולורדו לצמיתות, ואמר, "אני מעדיף להיות פמוט בדנבר מאשר ראש עיריית פילדלפיה".
ליסטון מול פטרסון – קרב חוזר.
לפטרסון וליסטון היה בחוזה סעיף של קרב חוזר. פטרסון רצה סיכוי להחזיר לעצמו את התואר, ולכן הם נפגשו שוב ב־22 ביולי 1963, בלאס וגאס. פטרסון, אנדרדוג הימורים 1–4, הופל שלוש פעמים והוכרע ב-2:10 דקות בתוך הסיבוב הראשון. הקרב נמשך ארבע שניות יותר מהראשון. הניצחון של ליסטון זכה לקריאות בוז. "הציבור לא איתי. אני יודע את זה ", אמר ליסטון אחר כך. "אבל הם יצטרכו להתאפק עד שמישהו יביס אותי".
ליסטון מול עלי.
ליסטון הגן בשנית על התואר שלו ב־25 בפברואר 1964 במיאמי ביץ ', פלורידה נגד מוחמד עלי. ליסטון היה המועדף על המהמרים. בסקר שלפני הקרב בחרו 43 מתוך 46 כותבי הספורט את ליסטון לניצחון בנוק-אווט. מנבאי הסיכויים העניקו לליסטון 1–7 לניצחון. עלי השיב, "אם אתה רוצה להפסיד את הכסף שהרווחת בעבודה קשה, קדימה להמר על סאני!" ליסטון היה בטוח מאוד בניצחון קל על עלי. הוא התאמן לקרב מעט מאוד ואישר את השתתפותו למרות פציעה בכתף שמאל.