משמעות התת-סוגים של קולטן האסטרוגן הסלקטיבי מבוססות על היכולת לקדם אינטראקציות ER עם חלבונים שונים כגון תעתיק coactivator או corepressors. יתר על כן, היחס בין קואקטיביטור לחלבון קורפרסור משתנה ברקמות שונות. כתוצאה מכך, אותו ליגנד עשוי להיות אגוניסט ברקמה כלשהי (במקום בו קואקטואיטורים שולטים) ואילו אנטגוניסטי ברקמות אחרות (במקום בו שולטים דיכאון). טמוקסיפן, למשל, הוא אנטגוניסט בשד ומשמש, אם כן, כטיפול בסרטן השד אך אגוניסט ER בעצם (ובכך מונע אוסטאופורוזיס) ואגוניסט חלקי באנדומטריום (מגדיל את הסיכון לסרטן הרחם).
הולכת אותות.
מכיוון שאסטרוגן הוא הורמון סטרואידי, הוא יכול לעבור דרך ממברנות הפוספוליפידים של התא, ולכן הקולטנים אינם צריכים להיות קשורים לקרום על מנת להיקשר לאסטרוגן.
גנומי.
בהיעדר הורמון, קולטני האסטרוגן נמצאים ברובם בציטוזול. קשירת הורמונים לקולטן מפעילה מספר אירועים החל מהגירה של הקולטן מהציטוזול לגרעין, דימריזציה של הקולטן ובעקבותיו קשירת דימר הקולטן לרצפים ספציפיים של DNA המכונים אלמנטים של תגובה הורמונלית. מתחם ה- DNA/קולטן מגייס לאחר מכן חלבונים אחרים האחראים על תעתיק ה- DNA במורד הזרם ל- mRNA ולבסוף חלבון המביא לשינוי בתפקוד התא. קולטנים לאסטרוגן מתרחשים גם בתוך גרעין התא, ושני תת-הסוגים של קולטן האסטרוגן הם בעלי תחום כריכת DNA ויכולים לתפקד כגורמי שעתוק לוויסות ייצור החלבונים.
הקולטן מקיים אינטראקציה גם עם חלבון ההפעלה 1 ו- Sp-1 כדי לקדם תעתיק, באמצעות מספר מקדמי פעולה כגון PELP-1.
אצטילציה ישירה של אלפא קולטן האסטרוגן בשאריות הליזין באזור הצירים על ידי p300 מווסתת את ההפעלה והרגישות להורמונים.
לא גנומי.
ישנם קולטנים לאסטרוגן המתקשרים לקרום התא וניתן להפעילם במהירות באמצעות חשיפה של תאים לאסטרוגן.
בנוסף, ER מסוימים עשויים להתקשר עם ממברנות תאים על ידי הצמדות לקאוואולין-1 וליצור קומפלקסים עם חלבוני G, סטריאטין, קינאזות קולטן טירוזין (למשל, EGFR ו-IGF-1), וקינאזות טירוזין שאינן קולטן (למשל, Src). באמצעות סטריאטין, חלק מ- ER הקשור בקרום זה עלול להוביל לעלייה ברמות Ca 2+ ותחמוצת החנקן (NO). דרך קינאזות טירוזין קולטן, נשלחים אותות לגרעין דרך מסלול קינאז חלבון המופעל על ידי המיטוגן (MAPK/ERK) ונתיב 3-קינאז פוספינוזיטיד (Pl3K/AKT ). גליקוגן סינתאז קינאז -3 GSK)(-3β מעכב תעתיק על ידי ER גרעיני על ידי עיכוב זרחון של סרין 118 של ERα גרעיני. זירחון של GSK-3β מסיר את השפעתו המעכבת, וניתן להשיג זאת באמצעות מסלול PI3K/AKT ודרך MAPK/ERK, דרך rsk.
הוכח כי 17β-Estradiol מפעיל את הקולטן המצמד חלבון G GPR30. עם זאת, לוקליזציה תת-תאית ותפקיד של קולטן זה עדיין מושא למחלוקת.
מחלה.
סרטן.
קולטני אסטרוגן מתבטאים יתר על המידה בכ -70% ממקרי סרטן השד, המכונים "חיובי ER", וניתן להדגים אותם ברקמות כאלה באמצעות אימונוהיסטוכימיה. שתי השערות הוצעו כדי להסביר מדוע זה גורם לגדילת הגידול, והראיות הקיימות מצביעות על כך ששני המנגנונים תורמים:
התוצאה של שני התהליכים היא שיבוש במחזור התא, אפופטוזה ותיקון DNA, מה שמגדיל את הסיכוי להיווצרות גידול. ERα בהחלט קשור לגידולים מובחנים יותר, בעוד שהראיות לכך ש- ERβ מעורבות שנויות במחלוקת. זוהו גרסאות שונות של הגן ESR1 (עם פולימורפיזמים חד-גרעיניים ) וקשורות לסיכונים שונים לפתח סרטן השד.
אסטרוגן ו-ERs היו מעורבים גם בסרטן השד, סרטן השחלות, סרטן המעי הגס, סרטן הערמונית וסרטן רירית הרחם. סרטן המעי הגס המתקדם קשור לאובדן ERβ, ה- ER השולט ברקמת המעי הגס, וסרטן המעי הגס מטופל באגוניסטים ספציפיים ל- ERβ.
הטיפול האנדוקריני בסרטן השד כולל תת-סוגי קולטן אסטרוגן סלקטיביים (SERMS), כגון טמוקסיפן, המתנהגים כנוגדי ER ברקמת השד, או מעכבי ארומטאז, כגון אנסטרוזול. מצב ER משמש לקביעת הרגישות של נגעי סרטן השד למעכבי טמוקסיפן וארומטאז. SERM נוסף, רלוקסיפן, שימש כטיפול כימותרפי מונע לנשים שנחשבות בסיכון גבוה לחלות בסרטן השד. אנטי אסטרוגן כימותרפי נוסף, (ICI 182,780 Faslodex), הפועל כ אנטגוניסט מוחלט, מקדם גם את השפלה של קולטן האסטרוגן.
עם זאת, עמידות "דה נובו" לטיפול אנדוקריני מערערת את היעילות של שימוש במעכבים תחרותיים כמו טמוקסיפן. מחסור בהורמונים באמצעות מעכבי ארומטאז הופך אף הוא לחסר תוחלת. רצף גנום מקבילי באופן מסיבי גילה את הנוכחות הנפוצה של מוטציות נקודתיות ב- ESR1 המהוות מניע להתנגדות, ומקדמות את הקונפורמציה האגוניסטית של ERα ללא הליגנד הקשור. פעילות מכוננת, בלתי תלויה באסטרוגן, מונעת על ידי מוטציות ספציפיות, כגון מוטציות D538G או Y537S/C/N, בתחום מחייב הליגנד של "ESR1" ומקדמות התפשטות תאים והתקדמות הגידול ללא גירוי הורמונלי.
הפסקת וסת.
ההשפעות המטבוליות של אסטרוגן בקרב נשים לאחר גיל המעבר נקשרו לפולימורפיזם הגנטי של קולטן אסטרוגן בטא (ER-β).
הזדקנות.
מחקרים בעכברי נקבה הראו כי קולטן האסטרוגן יורד בהיפותלמוס הקדם-אופטי ככל שהם מזדקנים. עכברים נקביים שקיבלו תזונה מוגבלת מבחינה קלורית במהלך רוב חייהם שמרו על רמות גבוהות יותר של ERα בהיפותלמוס הפרה-אופטי בהשוואה לעמיתיהם שאינם מוגבלים בקלוריות.
השמנה.
הדגמה דרמטית של חשיבות האסטרוגנים בוויסות שקיעת שומן מגיעה מעכברים מהונדסים שעברו הנדסה גנטית לחסר גן ארומטאז פונקציונלי. לעכברים אלה יש רמות נמוכות מאוד של אסטרוגן והם סובלים מהשמנת יתר. השמנת יתר נצפתה גם בעכברי נקבה חסרי אסטרוגן חסרי קולטן ההורמון המגרה את הזקיק. ההשפעה של אסטרוגן נמוך על השמנת יתר מוגברת נקשרה לקולטן אסטרוגן אלפא.
תַגלִית.
קולטני אסטרוגן זוהו לראשונה על ידי אלווד וי ג'נסן באוניברסיטת שיקגו בשנת 1958, עבורו הוענק לג'נסן פרס לסקר. הגן לקולטן אסטרוגן שני (ERβ) זוהה בשנת 1996 על ידי כויפר את אל. בערמונית ושחלה בחולדות באמצעות פריימרים מיובשים של ERa.
פורנהאב
פרובינציית דרום קרוליינה
פרובינציית קרוליינה הצפונית
פרובינציית קרוליינה הצפונית הייתה במקור חלק מפרובינציית קרוליינה באמריקה הבריטית, שהוענקה לשמונה אצילים שכונו הבעלים-הלורדים בשנת 1663. הפרובינציה הפכה מאוחר יותר למדינת קרוליינה הצפונית.
היסטוריה.
פרובינציית קרוליינה.
הקרוליינות נקראו על שם צ'ארלס השני, מלך אנגליה. נגזר מהמילה הלטינית קרולוס, שם המושבה היה במקור "Carolana", בסופו של דבר האיות שונה ל"קרוליינה". צ'ארלס טאון היה היישוב הראשון, שהוקם בשנת 1670.
צ'ארלס השני נתן את האדמה לקבוצה של שמונה אצילים שנקראו הבעלים-הלורדים על אדמות מדרום למושבת וירג'יניה ומצפון לפלורידה הספרדית; הוא העניק להם את האדמה בתמורה לסיוע הכספי והפוליטי שלהם בהשבתו לכס המלוכה בשנת 1660. המחצית הצפונית של המושבה נבדלה באופן משמעותי מהמחצית הדרומית, והתחבורה והתקשורת היו קשים בין שני האזורים ולכן נקבע סגן מושל נפרד לניהול המחצית הצפונית של המושבה החל משנת 1691. חילוקי הדעות על ממשל הפרובינציה הובילו למינוי סגן מושל לניהול המחצית הצפונית של המושבה קרולינה בשנת 1691. חלוקת פרובינציית קרוליינה לקרוליינה הצפונית וקרוליינה הדרומית הושלמה בשנת 1712.
חלוקת המושבה.
חלוקת המושבה לצפון ולדרום הושלמה בפגישת בעלי הלורדים שהתקיימה בבית קרייבן בלונדון ב-7 בדצמבר 1710, אם כי אותם בעלים המשיכו לשלוט בשתי המושבות. המושל הראשון של מחוז צפון קרוליינה הנפרד היה אדוארד הייד. תסיסה נגד הבעלים בדרום קרוליינה בשנת 1719 הביאה את המלך ג'ורג' הראשון למנות מושל מלכותי באותה מושבה, ואילו הבעלים הלורדים המשיכו למנות את מושל צפון קרוליינה. שתי הקרוליינות הפכו למושבות מלכותיות בשנת 1729, לאחר שממשלת בריטניה ניסתה במשך כמעט עשר שנים לאתר ולקנות את חלקם של שבעה מתוך שמונה בעלי הלורדים. חלקה השמיני הנותר של המחוז נשמר על ידי בני משפחת קרטרט עד 1776, חלק מצפון קרוליינה המכונה מחוז גרנוויל.
צמיחת המושבה.
בסוף המאה ה-18 החלה גאות ההגירה לקרוליינה הצפונית מווירג'יניה ופנסילבניה לצמוח. הסקוטים-אירים מצפון אירלנד של ימינו היו קבוצת המהגרים הגדולה ביותר מהאיים הבריטיים למושבות לפני המהפכה. בסך הכל, מהגרים אנגלים מהשכבות הנמוכות, שהגיעו בעיקר במאה השבע עשרה והשמונה עשרה, היוו את רוב המתיישבים האנגלים לפני המהפכה. ערב המהפכה האמריקאית, צפון קרוליינה הייתה המושבה הבריטית הפורחת ביותר בצפון אמריקה. החוות המשפחתיות הקטנות של פיימונטה עמדו בניגוד חד לכלכלת המטעים של אזור החוף, שבו בעלי אדמות עשירים הקימו חברת עבדים, גידלו טבק וארזו אותו בעזרת עבודת פרך.
הבדלים בדפוסי ההתיישבות של מזרח ומערב קרוליינה הצפונית, השפיעו על החיים הפוליטיים, הכלכליים והחברתיים של המדינה מהמאה ה-18 ועד המאה ה-20. טיידווטר במזרח צפון קרוליינה יושבה בעיקר על ידי מהגרים מאנגליה הכפרית וסקוטלנד ההררית, בעוד שבאזור ההררי של מערב צפון קרוליינה יושב בעיקר על ידי הסקוטים והאירים, אנגלים וגרמנים פרוטסטנטים. במהלך מלחמת העצמאות האמריקנית, הסקוטים האנגלים וההיילנדיים במזרח צפון קרוליינה נטו להישאר נאמנים לכתר הבריטי, בגלל קשרים עסקיים ואישיים ארוכי שנים עם בריטניה. המתיישבים האנגלים, הוולשים, הסקוטים-אירים והגרמנים במערב צפון קרוליינה נטו להעדיף את עצמאות אמריקה מבריטניה.