הפַּלְגָה (division) האיטלקית הראשונה בחוד הכח התבססה על הספינות "פּרינצ'יפּה די קַריניינוֹ" (Principe di Carignano), "קַסטלפידארו", (Castelfidardo) ו"אנאקונה" (Ancona), בפיקודו של אדמירל ואקה (Vacca). קפטן-ראשון פאה די ברונו (Faà di Bruno) פיקד על פלגה השנייה במרכז הטור, שהתבססה על הספינות "פַּלסטרוֹ" (Palestro), "רה ד'איטליה" (Re d'Italia) ו"סן מרטינו" (San Martino). הפלגה השלישית בחלק האחורי של הטור, בפיקודו של קפטן אוגוסטו ריבוטי (Augusto Riboty), התבססה על "מריה פיאה" (Maria Pia), "פורטוֹגלוֹ" (Portogallo) ו"וארזֶה" (Varese) כספינת המאסף של הכח. בסך הכל היו לצי האיטלקי 11 אוניות מחופות שריון בקו המערכה. שאר הספינות, בנויות העץ, פוזרו לאורך הקו בין האוניות המשוריינות. כיוצאת דופן, הספינה "אפונדאטורֶה" (Affondatore) מוקמה בצד המרוחק של הפלגה השנייה, מחוץ לקו המערכה. ייתכן שאדמירל פרסאנו שמר עליה כעתודה לעת הצורך.
קרוב למועד פרוץ הקרב עצמו, פרסאנו גרם לבלבול נוסף בצי האיטלקי בכך שהעביר את דגל הפיקוד שלו לאפונדאטורה. הפלגה השנייה והשלישית האטו את מהירות התקדמותן כדי לאפשר לרה ד'איטליה להוריד סירות למים ולאפשר למפקד לעבור לאונייה אחרת, אך הפקודה להאט את המהירות לא הגיעה לפלגה הראשונה שהמשיכה בשיוט קדימה במלוא המהירות, ובכך נוצר רווח בקו המערכה האיטלקי. החרפה נוספת במצב נגרמה מכך שאדמירל פרסאנו לא העביר כלל את ההודעה על העברת דגל הפיקוד, ובמשך כל הקרב המפקדים האיטלקיים צפו לעבר ספינת הדגל הוותיקה "רה ד'איטליה" לקבלת פקודות, במקום לעבר "אפונדאטורה".
10 בבוקר – ההערכות ותחילת הלחימה.
תוך התעלמות מאזהרות על "ספינות חשודות באופק" שהגיעו אליו מהצופים באוניות, אדמירל פרסאנו איפשר למעשה לצי האוסטרי להיערך בעמדת מארב, ולתקוף את הצי האיטלקי עוד במהלך הערכותו. טגטהוף, בהבחינו ברווח שנוצר בקו המערכה האיטלקי בין הפלגה הראשונה לשנייה, הניע את כוחותיו לכיוון רווח זה והתמקד בהדיפת הספינות האיטלקיות וניגוחן. הוא איפשר לצי האיטלקי להיות בעמדה שבה האחרון יכול היה לעשות חציית T, ולירות על ספינותיו מכל התותחים האיטלקיים – הקידמיים והאחוריים, כל זאת לצורך השגת מגע ומרחקי ניגוח במהירות האפשרית. ואכן, עם התקרבות הצי האוסטרי, פתחה הפלגה האיטלקית הראשונה בפיקוד ואקה באש כבדה על הספינות המתקדמות. האוסטרים יכלו להשיב אש רק באמצעות תותחי החרטום הקלים.
מאחר שפרסאנו היה בעיצומו של מהלך העברת הדגל שתואר לעיל, לא ניתנה כל פקודת קרב מסודרת למפקדים האיטלקיים. הפלגות השנייה והשלישית לא הצטרפו ללחימה, והצי האוסטרי הצליח לחצות את 'אזור המוות' של אש הפלגה הראשונה תוך ספיגת נזקים רציניים, אך ללא אבדות בספינות. הספינה "דרָכֶה" (Drache) בכנף הימנית הקיצונית של הפלגה האוסטרית הראשונה נפגעה 17 פעמים מפגזים כבדים, איבדה את התורן הראשי ואף איבדה זמנית את כושר ההנעה שלה. ראשו של מפקד ה"דרָכֶה" קפטן פון מול (von Moll) נערף מפגיעת פגז, אך המשנה לפיקוד קרל וייפרכט (Karl Weyprecht) השתלט על הספינה והחזיר אותה למצב לחימה.
בשעה 10:43 בבוקר הצליחו האוסטרים להגיע לעמדות מגע קרובות עם הצי האיטלקי. הספינות "סלמנדר" (Salamander), "הבסבורג" (Habsburg) ו"קייזר מאקס" (Kaiser Max) מהאגף השמאלי של הפלגה האוסטרית הראשונה העסיקו את ספינות הפלגה האיטלקית הראשונה, ואילו ספינות האגף הימני "דרָכֶה", "דון חואן" (Don Juan) ו"פרינץ אויגן" (Prinz Eugen) לחמו בפלגה האיטלקית השנייה. פרסאנו, ממוקם על ה"אפונדאטורה", הספינה החזקה ביותר בצי האיטלקי, הקפיד בשלב זה להישאר מחוץ לטווח לחימה.
תוך ניצול הבלבול בצי האיטלקי, קומודור אנטון פון פץ, מפקד הפלגה האוסטרית השנייה, ניצל את ההזדמנות ותקף ישירות את הפלגה האיטלקית השלישית שבעורף הקו האיטלקי. ספינות העץ שלו, ללא שריון, התמודדו עם האוניות המשוריינות והמודרניות החמושות בתותחים כבדים, אך על אף האש הכבדה שניתכה עליהן החזיקו מעמד. הפריגטה מונעת-המדחף "נובארה" (Novara) נפגעה 47 פעמים, ומפקדה קפטן פון קלינט (von Klint) נהרג. הספינה "ארצרצוּג פרידריך" (Erzherzog Friedrich) נפגעה על ידי פגז כבד מתחת לקו המים, אך נשארה לצוף, ואילו הספינה "שוורצנבורג" (Schwarzenburg) יצאה מכלל פעולה על ידי אש איטלקית כבדה וצפה ללא שליטה.
רגעי ההכרעה – התקפות הניגוח.
בהבחינו במהלך הקרב שנטה לרעת האיטלקים, פרסאנו אזר אומץ ונכנס בעצמו לקרב, בניסיון לנגוח את ספינת העץ מונעת-המדחף "קייזר", במקום את אחת האוניות המשוריינות שלחמו בפלגה האיטלקית השנייה במרחק קטן ממנו. הקייזר הצליחה להתחמק מהאפונדאטורה. בראותו זאת, ניסה מפקד ה"רה די פורטוגאלו" להניע את ספינתו לכיוון ה"קייזר" תוך ירי אש כבדה לעברה.
ברגע האחרון, קפטן פון פץ סובב את ה"קייזר" לכיוון הספינה התוקפת. ה"קייזר" נגחה בחוזקה בצידה של ה"רה דה פורטוגאלו", וחלקה הקידמי נקרע ונשאר תקוע בגופה של הספינה האיטלקית. האיטלקים ניצלו את ההזדמנות להמטיר אש כבדה על ה"קייזר", תוך הרס התורן הראשי וארובת העשן. העשן שהיתמר מהקייזר היה כה כבד, עד כי בתימרון לקראת נגיחה נוספת שתי הספינות איבדו קשר עין האחת עם השנייה וההתמודדות ביניהן הסתיימה.
בערך באותו זמן, טגטהוף תקף בספינת הדגל שלו, ה"ארצרצוּג פרדיננד מאקס", את ספינת הדגל האיטלקית המקורית, "דה ד'איטליה" ואחריה את ה"פלסטרו". בשתי המתקפות אירעו פיצוצים שגרמו נזק ניכר לאיטלקים – במיוחד ל"פלסטרו", שהחלה לעלות באש.
תוך מפגן אומץ לב ראוי לציון, קפטן קפליני (Cappellini) מפקד ה"פלסטרו" הורה לאנשיו על נטישת הספינה, אך הודיע להם כי הוא נשאר על הספינה וכי ינסה לכוון אותה אל מחוץ לשדה הקרב. הצוות הנאמן סירב לנטוש ולהשאיר את הקפטן לבד, וה"פלסטרו" התפוצצה בסופו של דבר בשעה 2:30 אחר הצהרים. רק 19 ניצולים שרדו מהצוות המקורי בן 230 הלוחמים.
בינתיים, ספינת הדגל "ארצרצוּג מאקס" איגפה את ספינתו של קפטן-ראשון פאה די ברונו "רה ד'איטליה", תוך ירי אש כבדה ואחריו ניגוח יעיל של הספינה האיטלקית. סייעה למהלך זה החלטה אומללה של צוות ה"רה ד'איטליה" להניע את מדחפי האוניה לאחור ברגע הקריטי, מתוך ניסיון להימנע מלחלוף מול חרטום הספינה האוסטרית. חור בגודל 6 מטר נוצר מתחת לקו המים של "רה ד'איטליה", דגלי הכניעה הונפו, והספינה טבעה בתוך מספר דקות. מסופר שהקפטן האיטלקי ירה בעצמו מיד לאחר הפקודה להנפת דגלי הכניעה.
"ארצרצוּג פרדיננד מאקס" הפגועה נסוגה לאחר שנפגעה מ-3 ניגוחים שלה עצמה בספינות איטלקיות. "אנקונדה" האיטלקית סגרה עליה בניסיון תקיפה וניגוח. התותחנים האיטלקיים הנרגשים קיבלו הזדמנות ירי מצוינת, כשצידה המלא של הספינה האוסטרית נחשף לפניהם בטווח כינון ישיר, אלא שמתוך התרגשות שטענו את התותחים באבק שרפה בלבד, ושכחו את הפגזים עצמם.
לאחר ההתמודדות עם ה"רה דה פלסטרו" בשלב המוקדם יותר של הקרב, והתחמקות מ"מריה פיאה" מהפלגה האיטלקית השלישית, קומודור פון פץ על הקייזר מצא עצמו חשוף בטווח קרוב ל"אפונדאטורה" על אף היותה מטרה אידיאלית לניגוח, קייזר שרדה בסופו של דבר כאשר אדמירל פרסאנו פקד להפנות את "אפונדאטורה" לאחור.
תוצאות הקרב.
הקרב בין "קייזר" ו"אפונדאטורה" היה האירוע המשמעותי האחרון בקרב. לאחר טביעתן של שתי אוניות משוריינות, הצי האיטלקי נסוג וניצחון הצי האוסטרי היה ברור, למרות חילופי אש ארטילריים מטווחים ארוכים שנמשכו בין הצדדים במשך מספר שעות נוספות. לוחמיו של טגטהוף, רובם ככולם ממחוז ונציה (צפון מזרח איטליה של היום) ומאזור קרואטיה, הריעו לניצחון על האיטלקים וצעקו "ויווה סן מרקו!" (Viva San Marco), קריאת הקרב והניצחון האופיינית של הרפובליקה הוונציאנית. בדרך מקרה, קרב זה היה הפעם הראשונה והאחרונה שה"אפונדאטורה" השתתפה בפעילות מבצעית עד לפירוקה בשנת 1907.
אדמירל פרסאנו חזר לאיטליה והכריז על ניצחון גדול, שעורר התרגשות וחגיגות שמחה מוקדמות, עד שפורסמו תוצאות הקרב האמיתיות. הוא הועמד למשפט צבאי בעוון פחדנות בשדה הקרב, וסולק מהצי האיטלקי. לעומתו, טגטהוף חזר למולדתו כגיבור, קודם לדרגת תת-אדמירל ונחשב עד היום כאחד מגדולי המפקדים הימיים בהיסטוריה האוסטרית.
קרב ליסה היה במידה רבה חסר חשיבות בהיבט הכולל של המלחמה האוסטרו-פרוסית. התבוסה האיטלקית הועמדה בצל הניצחון הפרוסי המוחץ על הצבא האוסטרי בקרב קוניגרץ (Königgrätz). האימפריה האוסטרית, מושפלת על ידי פרוסיה ומאוימת על ידי צבאו של נפוליאון השלישי, קיסר צרפת, הסכימה למסור את חבל ונציה לממלכת איטליה על אף הכישלון האיטלקי המחפיר בשדה הקרב. ובכל זאת, הישגיו של טגטהוף בשדה הלוחמה הימית התבררו ככלי יעיל לחסימת האיטלקים מהשתלטות על האיים הדלמטיים, שבעבר היו בשליטת ונציה.
ההצלחה היחסית של אסטרטגיית ניגוח האוניות בקרב ליסה הובילה מתכננים צבאיים בעשרות השנים שלאחריו לחימוש אוניות חדשות באילי ניגוח. גישה תכנונית זו גרמה למספר תאונות טביעה של ספינות שניזוקו מאילי הניגוח של ספינות אחיות מאותו צי. הניגוח עצמו מעולם לא שב לשמש כטקטיקת קרב יעילה מאז קרב ליסה .
פרשנים מודרניים טוענים כיום כי קרב ליסה התרחש במהלך תקופת התפתחות צבאית ימית, בה השריון היה חזק משמעותית מהתותחים הימיים המצויים. מציאות זו השתקפה מרמתה הנמוכה של התותחנות בצי האיטלקי, ומהתופעה בצד האוסטרי לפיה מספר ספינות (כולל "פרדיננד מאקס") אולצו לצאת לקרב ללא שריון וחימוש מלא כתוצאה מהאמברגו הפרוסי.