בשנת 1938 נקרא הנדרסון לשוב לוושינגטון כדי לשמש כעוזר ראש המחלקה לענייני אירופה במחלקת המדינה. בחוגים הדיפלומטיים הוא נחשב כמבקר חריף של ברית המועצות ובשנת 1940, כאשר ברית המועצות סיפחה את המדינות הבלטיות, היה להנדרסון חלק במהלך שהביא להצהרתו של סגן מזכיר המדינה סאמנר ולס שגינתה את הסיפוח וסירבה להכיר במדינות שסופחו כרפובליקות סובייטיות. למרות זאת, כאשר גרמניה הנאצית תקפה בשנת 1941 את ברית המועצות, נשלח הנדרסון שוב למוסקבה כאיש הצוות של אווריל הרימן, שליחו של הנשיא רוזוולט שבא לחזק את הקשרים של בעלות הברית המערביות עם ברית המועצות.
כמתנגד של המשטר הסובייטי נוצר קרע בין הנדרסון לבין דעת הקהל האמריקאית והנשיא רוזוולט שראו את ברית המועצות כבעלת בריתם במלחמה נגד גרמניה הנאצית. הגיעו הדברים עד כדי כך שאשת הנשיא, אלינור רוזוולט, שהייתה הפעילה ביותר מבין כל רעיותיהם של נשיאי ארצות הברית ועזרה בטיפוח הקשרים עם בנות בריתה של ארצות הברית במלחמה, הביאה להעברתו מברית המועצות ולמינויו בשנת 1943 לשגריר ארצות הברית בעיראק.
במזרח התיכון.
מאז הגיעו לבגדאד ועד לפרישתו לגמלאות בשנת 1960 עסק הנדרסון בענייני המזרח התיכון, למעט שירותו כשגריר בהודו ונפאל בין השנים 1948 ל-1951. בהיותו בעיראק הוביל הנדרסון מהלכים להכרה של ארצות הברית ברוב המדינות מפיקות הנפט במזרח התיכון. הדבר הביא למינויו בשנת 1945 לראש מחלקת המזרח התיכון ואפריקה במחלקת המדינה. במסגרת תפקידו זה היה על הנדרסון להתמודד עם מספר משברים בינלאומיים:
התנגדותו לתוכנית החלוקה.
לאחר סיום מלחמת העולם השנייה עלתה על סדר היום העולמי בעוצמה רבה שאלת ארץ ישראל ובעיית הפליטים היהודים ששרדו את השואה, שנעקרו מבתיהם ומדינותיהם. הם קיבלו את הכינוי "שארית הפליטה" ובעיתונות העולם נקראו "העקורים" (displaced persons). בעלות הברית הקימו למענם מחנות מיוחדים, בעיקר בגרמניה, באוסטריה ובאיטליה, שם חיו בצפיפות גדולה כ-250,000 פליטים. הפתרון הטבעי והאנושי היה לאפשר עלייתם לארץ ישראל, אך בריטניה, ששלטה בארץ ישראל, נעלה בפניהם את שערי הארץ.
במסגרת המהלכים הבינלאומיים לפתרון הבעיה התגלה לוי הנדרסון כמתנגד חריף של הציונות, ואף גילה בהתנהגותו קווים אנטישמיים, וניסה בכל כוחו למנוע את פתרון עליית העקורים לארץ ישראל.
המהלכים כללו הקמתן, בזו אחר זו, של שלוש ועדות בינלאומיות. הוועדה הראשונה הייתה ועדת החקירה האנגלו-אמריקאית שהוקמה בסוף שנת 1945 ופעלה עד אפריל 1946. הוועדה הורכבה משישה נציגים בריטים ומשישה נציגי ארצות הברית והתכנסה בירושלים. לפני יציאת המשלחת האמריקאית לארץ ישראל היא נועדה עם הנדרסון, שהזהיר אותה כי מסקנותיה עלולות להביא לחדירה סובייטית למזרח התיכון, באומרו: "אם תגיע הוועדה לכלל מסקנה שתפורש כמסקנה יותר מדי נוחה ליהודים, יוכל עולם ערבי נסער לפנות לברית המועצות ולבקש תמיכתה". ההמלצות היו לבסוף כי ממשלת המנדט תמשיך לשלוט בארץ ישראל עד אשר יכונן משטר של נאמנות בפיקוח האו"ם. כמו כן המליצה לאשר רישיונות עלייה ל-100 אלף מן העקורים וכי ליתר העקורים יש למצוא מקלט במדינות נוספות. המלצות הוועדה נדחו על ידי בריטניה.
הוועדה השנייה הייתה ועדת מוריסון-גריידי, ועדת מומחים שנשלחה לארץ-ישראל ביולי 1946 על ידי ממשלות ארצות הברית ובריטניה, לאחר שבריטניה דחתה את מסקנותיה של ועדת החקירה האנגלו-אמריקאית. ועדה זו המליצה שארץ ישראל תחולק לארבע טריטוריות הקשורות זו לזו בקשר פדרטיבי: האחד, אזור יהודי שיכלול את הגליל המזרחי, עמק יזרעאל ורצועת החוף מחיפה ועד תל אביב, שיהווה 17% משטח הארץ ואליו תתאפשר כניסתם של 100 אלף עקורים. שלושת האזורים האחרים, שיהוו 83% משטח הארץ היו אזור ערבי ושני אזורים שיהיו נתונים תחת שלטון בריטי ישיר, ובהם בין היתר גם ירושלים. גם המנהיגות הערבית וגם הסוכנות היהודית דחו את ההצעה והנשיא טרומן הוציא גילוי דעת ובו דחה את התוכנית והודיע שארצות הברית תומכת בדרישת הסוכנות היהודית להעלות 100 אלף יהודים לארץ ישראל לאלתר, ובהקמת מדינה יהודית על פני חלק משטחי ארץ ישראל. החלטות הוועדה היו למורת רוחו של הנדרסון. ב-29 באוגוסט 1946 הגיע דוד בן-גוריון לארצות הברית ונפגש עם תת-מזכיר המדינה דין אצ'יסון ועם הנדרסון, אך לא עלה בידו להזיז את הנדרסון מעמדתו העוינת.
בסופו של דבר העבירה בריטניה את שאלת ארץ ישראל לידי האו"ם, שהקים בשנת 1947 את הוועדה השלישית - ועדת אונסקו"פ - הוועדה המיוחדת של האו"ם לענייני ארץ ישראל. שמונה מתוך אחד-עשר חברי הוועדה המליצו על חלוקת הארץ בין מדינה יהודית למדינה ערבית והוועדה הציעה לאו"ם את תוכנית החלוקה.
ברגע מכריע זה הפעיל לוי הנדרסון את כל כוחו וסמכויותיו כדי לסכל את קבלת הצעת החלוקה על ידי האו"ם. מרגע שפורסמו החלטות הוועדה, אחזה דאגה במשרד החוץ ומשרד ההגנה, שמא ייפגעו האינטרסים של ארצות-הברית במזרח התיכון בשל ההתנגדות העזה של העולם הערבי והמוסלמי לתוכנית החלוקה ולהקמת מדינה יהודית בלב המרחב הערבי. פקידי מחלקת המדינה היו עוינים לרעיון הקמת המדינה היהודית. הנדרסון ריכז את מאמצי המשרד למנוע את קבלת תוכנית החלוקה על ידי עצרת האו"ם. הוא נתמך על ידי מזכיר המדינה, ג'ורג' מרשל ותת-מזכיר המדינה רוברט לווט, שחששו מפני שאיפות ההתפשטות של ברית המועצות.
יועצו של הנשיא טרומן דייוויד נילס , שהיה תומך נלהב בהקמת מדינה יהודית בארץ ישראל, שיגר תזכיר לנשיא בו הפנה את תשומת לבו לקו האנטי-ציוני של הנדרסון, שאינו עולה בקנה אחד עם מדיניותו של הנשיא. נילס הציע להעמיד בראש המשלחת האמריקנית למושב עצרת האו"ם, בו תידון תוכנית החלוקה, לא מישהו מאנשי אמונו של הנדרסון, כי אם את גנרל ג'ון הילדרינג התומך במתן רישיונות עלייה ל-100 אלף מן העקורים שבמחנות העקורים.
תוכנית החלוקה התקבלה בסופו של דבר בעצרת הכללית של האו"ם ב-29 בנובמבר 1947, ברוב של 33 קולות, כולל קולה של ארצות הברית, כנגד 13 קולות של מדינות מתנגדות ו-10 קולות של מדינות נמנעות, ניתן לה השם הרשמי: "החלטה מספר 181 של העצרת הכללית של האו"ם". בישראל היא מכונה "החלטת כ"ט בנובמבר".
ביום שלאחר החלטת האו"ם החל השלב הראשון של מלחמת העצמאות, כאשר כוחות ערביים בלתי סדירים, המורכבים בעיקר מערביי ארץ ישראל וכוחות ערביים סדירים-למחצה שבאו ממדינות סמוכות, תקפו את היישוב היהודי, יישוביו ודרכי התחבורה שלו.
לאחר קבלת תוכנית החלוקה על ידי האו"ם ופרוץ המלחמה, המשיך הנדרסון במאמציו למנוע את הוצאתה אל הפועל. בתחילת דצמבר 1947, זמן קצר לאחר החלטת החלוקה, נפגשו נציגי הסוכנות היהודית, משה שרת ואליהו אילת, עם לוי הנדרסון ושלושה מבכירי משרדו. לימים כתב אליהו אילת בספרו: "הנדרסון העיר שאינו מאמין כי תוכנית החלוקה תהיה בת-ביצוע, ושלא תהיה ברירה אלא למצוא פתרון אחר לשאלת ארץ ישראל".
אליעזר קפלן, גזבר הסוכנות היהודית, הגיע לארצות הברית בדצמבר 1947 לגייס כספים למימון המלחמה הצפויה. ב-28 בדצמבר נפגשו קפלן ואליהו אילת עם הנדרסון. קפלן אמר להנדרסון כי היישוב זקוק למלווה של מיליארד ורבע דולר. הנדרסון הבטיח לעיין בבקשה זאת. את החומר שנתן לו קפלן העביר הנדרסון לעוזריו שדחו את הבקשה.
ב-6 בינואר 1948 נפגשו נציגי הסוכנות היהודית, אבא אבן ואליהו אילת, עם הנדרסון ובכירי מחלקת המדינה, וביקשו שארצות הברית תשפיע על ממשלת המנדט לתת ליהודים נמל בארץ ישראל ותתמוך במשלוח כוח שיטור בינלאומי לארץ, מאחר שלארגון "ההגנה" המגן על היישוב יש ציוד דל. הנדרסון השיב להם כי טבח בתי הזיקוק בחיפה שאירע ב-30 בדצמבר 1947 בא כתגובה על רצח ערבים, על כן אשמים בו היהודים. לדבריו אם יימשך הטרור, יש מקום לבדוק שוב אם אומנם בשלים היהודים והערבים לשלטון עצמי.
במרץ 1948 החמיר מאוד מצבו של היישוב היהודי. מספר יישובים בצפון הארץ ובדרומה נותקו לגמרי משאר יישובי הארץ והפכו למובלעות בשטחים ערביים, וירושלים הייתה נתונה לסירוגין במצור. מספר ההרוגים היהודים בארץ ישראל עלה ומצבור הנשק שעמד לרשות כוח המגן העברי, היה דל. כישלונות היישוב בשלב זה של המלחמה הביאו את נציג ארצות הברית באו"ם, וורן אוסטין, להעלות ב-17 במרץ 1948 הצעה במועצת הביטחון, להקפיא את תוכנית החלוקה ולכונן בארץ ישראל משטר נאמנות של האו"ם.
בין יתר הסיבות להכרזה בדבר כינון משטר הנאמנות הסתתר גם החשש של אנשי מחלקת המדינה כי אם תתמוך ארצות הברית בתוכנית החלוקה, היא עלולה לסכן את קשריה עם העולם הערבי והמוסלמי ולאבד זכויות נפט וקווי תעופה במזרח התיכון.
פיקוד "ההגנה" החליט אז על תוכנית ד' של מעבר מאסטרטגיה הגנתית לאסטרטגיה התקפית, לשם יצירת רצף טריטוריאלי יהודי בשטח שהוכר כמדינה היהודית על פי תוכנית החלוקה, לנטילת היוזמה כדי לתפוס שליטה על השטחים שהוקצו למדינה היהודית, ולהקים קווי קשר יעילים עם היישובים היהודיים שמחוצה להם. הצלחת התוכנית שהביאה להשתלטות על כל שטחן של הערים המעורבות טבריה וחיפה, על שכונות ערביות בירושלים, על הגליל המערבי ולפתיחת הדרך לירושלים במבצע נחשון, הביאה להחלטתו נשיא ארצות הברית בחודש מאי 1948 להשעות את תוכנית הנאמנות.