עם היוודע דבר הבחירה הסיג פרידריך את כוחותיו מאזור רומא ושחרר את הקרדינלים השבויים. שני הצדדים הצהירו על נכונות למשא ומתן, אך חילוקי הדעות, בעיקר על השליטה בצפון איטליה, העלו משא ומתן זה על שרטון. עד מהרה התחדשו הקרבות באזור רומא וצפון איטליה. האפיפיור, שרגליו נדחקו על ידי גיסות הקיסר, נסוג מרומא לג'נובה, ומשם לעיר ליון. ביום 24 ביוני 1245 נערך בליון סינוד בראשות האפיפיור החדש, המורכב בעיקר מקרדינלים צרפתים וספרדים. בנאומו בוועידה קרא האפיפיור לקיסר כופר וקרא להדיחו מכיסא הקיסר, קריאה שנתקבלה בוועידה ביום 17 ביולי. השלכות נידוי והדחה אלו היו מרחיקות לכת, וגלי הלם הכו בכל מדינות אירופה. הקרבות בין הקיסר לתומכי האפיפיור החריפו והתפשטו אל תוך גרמניה.
מסכם ההיסטוריון היהודי גרמני ארנסט קנטורוביץ', מהביוגרפים הבולטים של הקיסר והקיסרות במאה ה-20:
שליחים של האפיפיור, ובהם הארכיבישוף של קלן ושל מיינץ, חזרו על הכרזת האפיפיור על פרידריך כמי שהודח מכיסאו. יורש חדש לכיסא הקיסרות הוכרז וקרבות נערכו בפרנקפורט ובנסיכויות אחרות, אך ללא הכרעה. בשנת 1247 בחרו הנסיכים המורדים את ויליאם השני, רוזן הולנד כקיסר, והוא הוכתר בשנת 1248, לאחר שהעיר אאכן נפלה לידיו. אף על פי ששלטונו נמשך עד ליום מותו בינואר 1256, הרי שתחום שלטונו היה מוגבל לאזור הריין .
במקביל חיזק פרידריך את אחיזתו בדרום איטליה על ידי חלוקת תארים ותפקידים, תוך שהוא דוחק את האפיפיור לעמדת התגוננות נואשת.
מצור פארמה.
בחודש יולי 1247 התמרדה העיר פארמה, שעד לאותה עת היוותה חלק מפלג הערים התומך בקיסר, גירשה את נציגי הקיסרות והעבירה את תמיכתה לפלג הגואלפים. פרידריך אסף צבא ועלה על העיר. הצבא הקיסרי בנה חומת מצור מסביב לפארמה ואת המחנה הקיסרי קבע פרידריך בעיר מבוצרת על ידי חומות עץ שהקים ולה קרא ויטוריה. המצור על העיר נמשך, ובעוד הנצורים מתמודדים עם רעב ומחלות הביא פרידריך את חצרו, הרמונו ואת האוצר הקיסרי למחנהו, ועסק בציד ביערות הסביבה. ב-18 בפברואר 1248 פרצו המגינים מתוך העיר, חדרו אל תוך המחנה הקיסרי וכבשו אותו. בקרב שהתחולל לרגלי חומות העיר הוכה הצבא הקיסרי והאוצר נלכד על ידי אנשי פארמה. אובדן זה שינה את המומנטום של המערכה כולה. מפרידריך נגזלו אמצעים כספיים למימון המערכה נגד האפיפיור ואויביו, שעד לרגע זה היו עם גבם לקיר, זכו בזריקת עידוד. כך אבדה לקיסר שליטתו בערים רבות באיטליה.
מות אנציו מסרדיניה.
שנת 1249 החלה בהידרדרות נוספת במעמדו של הקיסר. הוא פיטר את יועצו וראש ממשלתו פייטרו דה לה ווין באשמות בגידה ומעילה. השר נשפט, עיניו נעקרו, והוא הושם בכלא בפיזה ושם מת, ככל הנראה התאבד.
בחודש מאי של אותה שנה יצא צבא של הפלג הגיבליני בראשות המיליציה של העיר בולוניה לכיוון העיר הקיסרית מודנה. אנציו מסרדיניה, שליט צפון איטליה מטעם הקיסר, יצא לפגוש את הצבא הבולונזי ובקרב שנערך ב-26 במאי 1249, קרב הידוע בשם קרב פוסלטה (איטלקית: Battaglia di Fossalta), ניצחו הבולונזים וצבא הקיסר נמלט משדה הקרב. אנציו, בן 23 בעת הקרב, נלכד והובל לבולוניה, שם הושם בכלא, ארמון הקרוי על שמו, עד ליום מותו בשנת 1272. לקרב עצמו לא היו השלכות אסטרטגיות ויריביו של הקיסר לא הצליחו לתרגם את הניצחון לשינוי הסטטוס באיטליה. שביית בנו, שהיה גם אחד מאנשי אמונו, הנחיתה על הקיסר מהלומה מוראלית. נקודת שפל זו סימנה שנה קשה לאימפריה הרומית משאבדה שליטתה בערים קומו ומודנה.
מות הקיסר.
שנת 1250 ראתה את חזרתו של השלטון הקיסרי למרבית שטחה של איטליה. בקרב צינגולי הוכו צבאות הברית הגואלפית מחוזקים בצבא האפיפיור, בעודם מנסים לתקוף את סיציליה. תבוסה זו הביאה לחזרת השלטון הקיסרי לערים שהיו תחת שליטת האימפריה לפני קרב פארמה. בגרמניה נדחקו רגליו של ויליאם השני מהולנד בסדרת ניצחונות של קונרד הרביעי. אך פרידריך לא לקח חלק במערכות אלו מחמת בריאות לקויה. ב-13 בדצמבר 1250 הוא נפטר מדיזנטריה בטירת טורמגיורה (איטלקית: Torremaggiore) שבחבל פוליה. על פי הסיפורים הוא היה לבוש בבגדים של נזירים ציסטרציאנים כמו אינוקנטיוס השלישי - אפוטרופוסו.
הוא נקבר בקתדרלת פלרמו, לצד אביו ואימו בארון קבורה מפואר עשוי מפורפיר - אבן אדומה המנציחה את מנהג המשפחה הקיסרית להיקבר בארגמן. פסל של פרידריך הוצב במקדש ולהאלה - מקדש למורשת של העם הגרמני.
ההיסטוריון הגרמני פרידריך הר מציין:
המשורר דנטה אליגיירי, בספרו הקומדיה האלוהית מייחד מקום לפרידריך השני. לפי הספר, המתאר את העולם הבא ובעיקר את גן העדן והגיהנום נמצא פרידריך השני במעגל השישי של הכופרים - בארון העולה בלהבות, דנטה ובן לווייתו המשורר ורגיליוס בן רומא, פוגשים בפרינטה אוברטי (Farinata degli Uberti) ושואלים אותו מי נמצא איתו והלה עונה:
ומוסיף ההיסטוריון היהודי ארנסט קנטורוביץ':
הצוואה.
בצוואתו שנכתבה ב-7 בדצמבר הוא הוריש את כתר סיציליה ואת נחלותיו הקיסריות לבנו קונרד הרביעי, שכבר נשא את התואר "מלך גרמניה". על פי הצוואה אם קונרד ימות ללא יורש עתידות נחלותיו לעבור לשליטת היינריך, בנה של איזבל מאנגליה. קונרד אמור היה להעביר, לפי בחירתו, לשליטתו של היינריך את ממלכת ירושלים או את ממלכת אראס שבצרפת. 100,000 אונקיות זהב היו אמורות לעבור לממלכת ירושלים. מנפרד, בנו מחוץ לנישואים, קיבל את רוזנות טאראנטו. בצוואתו קבע פרידריך כי הוא משחרר לחופשי את כל השבויים ממלחמותיו באיטליה, וכי כל אדמות האפיפיור תוחזרנה לכס הקדוש ונטל המיסים יוקל - כל זאת בתנאי ששמה הטוב של הקיסרות לא ייפגע.
הקיסר - פועלו ומורשתו.
בעבודתו המונומנטלית "גרמניה 2000 שנות היסטוריה" מציין ההיסטוריון הגרמני קורט ריינהרט:
בני תקופתו כינו את פרידריך השני פלא העולם (לטינית: stupor mundi) כינוי שרווח בקרב אנשי רוח בני התקופה, שהיו כפופים למחשבה ולדוגמה של הכנסייה הקתולית ועמדו משתוממים מול האינדיבידואליות המודגשת של הקיסר. תכונות אופי נוספות המתוארות בהדגשה הן עקשנותו, מזגו החם ובעיקר הצימאון לידע ודרך המחשבה הלא אורתודוקסית. פרידריך השני היה ספקן וסקפטי בנוגע להוראות הדתות השונות. הוא טען כי הנביאים של הדתות השונות, משה, ישו ומוחמד, הם דמויות פיקטיביות ואף מעשי הונאה. למעשה נראה היה לבני שיחו כי הוא שואב הנאה של ממש מאמירות של חילול הקודש ואמירות של לעג, המופנות בעיקר כלפי הסקרמנטים והאמונות שבבסיסה של הנצרות.
בספרו "קווי המתאר של ההיסטוריה" (אנגלית: The Outline of History)
מצייןהסופר האנגלי הרברט ג'ורג' ולס (Herbert George Wells):
ההיסטוריון הבריטי נורמן כוהן מציין בספרו "הרדיפה בת אלף השנים, חוזי האלף ואנרכיסטים מיסטיים של ימי הביניים":
כשליט, ראה עצמו פרידריך כממשיך השושלת הנורמנית של סיציליה. ממלכה זו הייתה מרכז עולמו ומקור כוחו. על פי החוק הנורמני, הנשען על החוק ותפיסת העולם של האימפריה הביזנטית, המלך איננו "ראשון בין שווים", ומעמדו דומה למעמד הקיסר הביזנטי - דהיינו, שלטון אבסולוטי המקרין קדושה ממקור אלוהי. מועצת האצילים היא לא יותר ממועצה מייעצת אך אינה בעלת סמכות לכפות את רצונה על המונרך באופן חוקי.
יחס למיעוטים.
סיציליה של המאה ה-12 הייתה ממלכה ייחודית ובה הרכב אוכלוסייה מגוון שבו האליטה הקתולית-לטינית שלטה בהרמוניה יחסית על אוכלוסייה נוצרית יוונית אותודוקסית גדולה. מיעוט מוסלמי שכן בחלקו הדרומי של האי, ובנוסף התקיימה בסיציליה קהילה יהודית שעסקה במסחר. קהילות אלו נהנו עוד בתקופת השלטון הנורמני של רוג'ר השני מיחס שהיה חסר תקדים באירופה הנוצרית של ימי הביניים. יהודים ומוסלמים הורשו לקיים את הפולחן הדתי באופן חופשי, ומסמכים רשמיים נכתבו בלטינית, יוונית וערבית. עובדה זו שופכת אור על מהות יחסו הייחודי של הקיסר. מצד אחד היה רצונו של הקיסר כי מערכות השלטון תתפקדנה ללא בעיות - אינטרס שהביא להתחשבות בצרכים של כל אחת מהאוכלוסיות של האי, אך שוויון זכויות כפי שמובן במאה העשרים ואחת לא היה מקובל ולא היה הנורמה. פקידים בכירים ממוצא מוסלמי נטבלו לנצרות, והאוכלוסייה המוסלמית של האי ירדה בהיקפה במהלך ימי הביניים.
יחס למוסלמים.
היבט מיוחד במדיניותו של פרידריך השני היה יחסו למוסלמים. בסיציליה הייתה קהילה גדולה של מוסלמים, שהשפעתם על התרבות המקומית הייתה מאסיבית וחשובה. נוכחות המוסלמים באי ובחצר המלך הביאה אותם למגע ישיר עם הקיסר, והשפיעה על מנהגיו ויחסו. עם עלייתו לשלטון ובמהלך שנות שלטונו, התיר להם פרידריך לבנות מסגדים וגייס אותם לצבאו ולמשמר המלך. קשרים אלו, וההבנה של התרבות המוסלמית, היו הבסיס להצלחתו בשחרור ירושלים במשא ומתן ובסיס למוניטין הטוב לו זכה בקרב סולטאני השושלת האיובית. קשרים אלו לא מנעו מפרידריך להגיב בתקיפות על התקוממות מוסלמית בסיציליה, להעביר ולהגלות את האוכלוסייה המוסלמית לעיר האיטלקית לוצ'רה (איטלקית: Lucera). ההגליה החלה בשנת 1240, ובמהלכה הועברו 20,000 מוסלמים ללוצ'רה ו-30,000 נוספים לערים נוספות באזור, שם שגשגה הקהילה המוסלמית תוך מתן אספקה סדירה של לוחמים, סחורות (כגון דבש), גידולים חקלאיים שונים ותשלום מיסים, מבלי שיכלו להוות איום על הקיסרות. הקהילה התקיימה עד להחרבתה בשנת 1300.
יחס ליהודים.