ההחלטה האם לבחור במסלול ה-NHEJ או ברקומבינצית הומולוגיים לצורך תיקון של שבר דו גדילי ב-DNA מבוקרת בשלב אתחול תהליך הרקומבינציה בו יש הסרה/כריתה של קצה 5'. בשלב זה, קצה 5' עובר דגרגציה על ידי נוקלאזות ליצירת זנבות ארוכים של קצה 3' חד גדילי. שבר דו גדילי שלא עבר כריתה יכול עבור NHEJ אבל כריתה אפילו של מספר נוקלאוטידים בודדים יכול לעכב NHEJ ובאופן אפקטיבי מחייב את השבר הדו גדילי לעבור תיקון על ידי רקומבינציה. NHEJ פעיל במהלך מחזור התא אך הוא הכי משמעותי בשלב G1 שבו אין תבנית של הומולוג שזמינה לרקומבינציה. הרגולציה מושגת על ידי שסוגר את שלב G1 במחזור התא ומבוטא בשלבים S, G2. האנזים CDK1 מזרחן את הנוקלאז Sae2, ומאפשר לכריתת הנוקלאוטידים בקצה 5' להתחיל.
NHEJ מהווה שחקן קריטי ברקומבינצית V(D)J, התהליך בו תאי B ורצפטורים של תאי T עוברים יצירה של גיוון (diversity) במערכת החיסון. ברקומבינצית V(D)J, מבנה דו גדילי של DNA מסוג hairpin-capped עובר שבירה על ידי הנוקלאז RAG1/RAG2, שמבקע את ה-DNA ברצף ספציפי שמהווה סיגנל לרקומבינציה (recombination signal sequences). מבנה hairpin זה בהמשך נפתח על ידי הנוקלאז ומחובר בתהליך NHEJ. DNA פולימראז ספציפי המכונה , המבוטא רק ברקמת הלימפה, מוסיף נוקלאוטידים ללא תבנית לקצוות לפני שהאיחוי מתרחש. תהליך זה מאגד V- variable, D- diversity, J- joining שכשנעשים כמקבץ מאפשרים את היווצרות האזורים הואריבילים בתאי B וברצפטורים שעל גבי תאי T. בשונה מתהליך NHEJ טיפוסי שבו התיקון הוא התוצאה הרצויה ביותר, טעויות באיחוי ברקומבינצית V(D)J מועילים לגיוון מקסימלי של גנים אלו. מטופלים עם מוטציות בגנים הקשורים למסלול ה-NHEJ אינם מסוגלים ליצר תאי B ו-T פונקציונליים וסובלים מכשל חיסוני משולב חמור.
טלומרים.
באופן תקין הטלומרים מוגנים על ידי "cap" שמונע מהם להיות מזוהים כ-DNA חד גדילי. איבוד החלבונים שיוצרים את ה-cap גורם לקיצור הטלומרים וחיבור במסלול NHEJ ליצירת הכרומטידות האחיות שלאחר מכן נפרדות במיטוזה. באופן פרדוקסלי חלבונים מסוימים ממסלול ה-NHEJ מעורבים ב-capping של הטלומרים. למשל, החלבון Ku ממוקם על גבי הטלומרים והחסרה שלו מוביל לקיצורם. Ku דרוש גם ל- subtelomeric silencing שזהו התהליך בו גנים הממוקמים סמוך לטלומרים עוברים השתקה.
השלכות של תפקוד לקוי.
מספר סינדרומים מקושרים לחוסר תפקוד של NHEJ. מוטציה היפומורפית ב- LIG4 ו-XLF גורמת לתסמונת LIG4 ול-XLF -SCID בהתאמה. תסמונות אלו חולקות הרבה מאפיינים כולל רגישות לקרינה מייננת, מיקרוצפליה, כשל חיסוני משולב חמור בשל רקומבינצית V(D)J לקויה.
מוטציה שגורמת לאיבוד פעילות החלבון גם כן גורמת לכשל חיסוני משולב חמור, אך מטופלים אלו לא מראים את הליקויים הנוירולוגים שמקושרים למוטציה LIG4 או XLF. רמות חומרה שונות ניתן להסברי על ידי מיהו החלבון המוטנט שהתקבל. הוא נוקלאז שדרוש אך ורק לשלב של עיבוד הקצוות בתיקון שבר דו גדילי ב-DNA בעוד DNA Ligase IV ו- XLF דרושים לכל שלבי התהליך NHEJ.
רבים מהגנים במסלול NHEJ עבור נוקאאוט בעכברים. החסרה של XRCC4 או LIG4 הייתה לטלית בשלב העוברי מה שמצביע ש- NHEJ חיוני ליונקים.
בניגוד לכך, עכברים ללא Ku או DNA-PKcs שורדים כנראה מכיוון שפעילות נמוכה של NHEJ עדיין יכולה להתרחש בחוסר של חלבונים אלו. כל העכברים המוטנטים לחלבונים שונים של NHEJ הראו פנוטיפ לכשל חיסוני משולב חמור, רגישות לקרינה מייננת ואפופטוזה של נוירונים.
הזדקנות.
מערכת למדוד את היעילות של NHEJ פותחה בעכברים. ניתן להשוות את תהליך ה-NHEJ ברקמות שונות בעכברים ובעכברים בגילאים שונים. יעילות התהליך גבוהה יותר בעור, בריאות, בפיברובלסטים שבכליות, ונמוכה בפיברובלסטים בלב ובאסטרוציטים במוח. בנוסף, יעילות תהליך ה-NHEJ יורדת עם הגיל. הירידה היא בפי 1.3 – 3.8 כתלות ברקמה בעכברים בני 5 חודשים לעומת בגיל 24 חודשים. אנליזה של רמות החלבון Ku80 ממסלול ה-NHEJ באדם, פרה ועכבר מזהה הבדל משמעותי ברמות החלבון באורגניזמים השונים ושרמות החלבון בקורלציה חזקה לאריכות חייו של האורגניזם.
רשימת חלבונים המעורבים בתהליך NHEJ באדם.
מוטציית דיכוי
מוטציית דיכוי (באנגלית: Suppressor mutation) היא מוטציה נוספת (שנייה) שמשככת או הופכת את האפקט הפנוטיפי של מוטציה קיימת בתהליך של הגדרת synthetic rescue (שחזור סנטטי). דיכוי גנטי גורם לשיחזור מצב הפנוטיפ הנראה לפני המוטציה המקורית (הראשונה). מוטציות דיכוי שימושיות לזיהוי אזורי גנים חדשים שמשפיעים על התהליך הביולוגי. בנוסף, לנו מידע אדות על הפונקציונליות המולקות שפועלות ביחד בתהליך המושפע ועל המולקולות שנמצאות באותו מסלולים ביולוגים.
דיכוי אינטראגני לעומת אינטרגני.
דיכוי אינטראגני.
מוטציה אינטרגנטית נגרמת ממוטצית דיכוי המופיעה באותו הגן כמו המוטציה המקורית. במחקר הקלאסי, פרנסיס קריק (Francis Crick) משתמש בדיכוי אינטראגנים להבין את הבסיס הטבעי של הקוד הגנטי. ממחקר זה גילו שהגן מתבטא כשלשות לא חופפות (קודונים).
חוקרים הראו כי מוטציה הנגרמת על ידי הכנסת בסיס בודד (+) או הורדת בסיס בודד (-) יכולות לעבור דיכוי או אף לחזור לקדמותו על ידי מוטציה שנייה בסימן הפוך למוטציה הקודמת, כל עוד שתי המוטציות מתרחשות באותו הסביבה של הגן. זה הוביל למסקנה שגנים צריכים להיקרא על ידי אותה מסגת קריאה ספציפית. החסרה או הוספה של בסיס אחד יגרום לתזוזה של מסגרת הקריאה בצורה כזו שה DNA הנשאר יקודד לפוליפפטיד אחר. על כן, חוקרים הסיקו שמוטציה שנייה עם סימן הפוך תדכא את המוטציה המקורית על ידי החזרת מיקום מסגרת הקריאה, זאת כל עוד יחס הבסיסים הללו לא קריטי לתפקוד החלבון.
בנוסף למסגרת הקריאה קריק השתמש גם במוטציית דיכוי כדי לקבוע את גודל הקודון. נמצא, ששינוי של שני בסיסים המחיקה או הוספה כל עוד שניהם באותו הסימן גורמים לשינוי בפנוטיפ, לעומת זאת, הורדה או הוספה של שלושה בסיסים תיצור פנוטיפ של זן הבר. מתוצאות אילו הסיקו הוספה או מחיקה של שלשת בסיסים לא מפריעה למסגרת הקריאה והקוד הגנטי מורכב משלשות.
דיכוי אינטרגני.
דיכוי אינטרגני הנודע גם בשם דיכוי אקסטרגני מגלה את ההשפעה של מוטציה בגן מסוים הנגרם על ידי מוטציה במקום אחר בגנום. המוטציה השנייה היא לא על אותו הגן כמו המוטציה הראשונה. מוטציה אינטרגנית שימושית לזיהוי וחקר אינטראקציות בין מולקולות לדוגמת חלבונים. לדוגמה, מוטציה המשבשת את האינטראקציות המשלימות בין מולקולות החלבונים יכולה לעבור 'פיצוי' על ידי מוטציה שנייה במקום אחר בגנום שמשחזרת או נותנת תחליף אלטרנטיבי לאינטראקציה בין המולקולות הללו. בשיטה זו זוהו מספר חלבונים בביוכימיה, מעבר אותות וביטוי גנים במסלולים. דוגמאות למסלולים כאלו הן אינטראקציות רצפטור-ליגנד ואינטראקציות של קומפוננטות המוערבת בשכפול DNA, תעתוק ותרגום.
מוטציית דיכוי מופיעה בנוסף גם בגנים של וירוסי חלבוני מבנה. כדי ליצור פאג' T4 בר קיימא (ראו תמונה) נידרש איזון ברכיבי המבנה. ענבר מוטנטי בפאג' T4 מכיל מוטציה שמשנה את הקודון לחומצת אמינו לקודון סיום TAG (ראה ערכים על קודוני סיום). אם מוטציית הענבר פגומה בגן המקודד אזי הצורה המבנית הנצרכת לפאג' T4 מדוכאת בצורה חלשה כי היא תייצר מספר נמוך יותר של אותם ריכבי המבנה. כתוצאה מכך ייווצר מספר מועט בלבד, אם בכלל, של פאג'ים. אולם, נמצא שפאג'ים ברי קיימא יכולים בכל זאת להיווצר במארח אם יש מוטציית ענבר נוספת שמקודדת לחלבון מבנה שונה בגנום שגם היא גורמת לקודוני סיום וכך מקטינה את כמות רכיבי המבנה בגן זה. זה קורה עקב דיכוי המוטציה השנייה את הראשונה, כלומר, עכשיו חוזר האיזון בין רכיבי המבנה. לדוגמה, אם מוטציית הענבר הראשונה הגורמת להפחת מספר סיבי הזנבות פי עשירית אזי רוב הפאג'ים ייווצרו עם מעט מידי זנבות ולכן יהיו לא פעילים, אולם, אם מוטציית הענבר השנייה גורעת באותו היחס את פלטת הבסיס עצמו אזי הם יאזנו אחד את השני וייווצרו פאג'ים תקינים.
רוורטאנט.
בגנטיקה מיקרוביולוגית, רוורטאנט (מהמילה revert) היא מוטציה שהופכית לגנוטיפ הקודם שלה או לפנוטיפ המקורי על ידי מוטציית דיכוי או מוטציה המפצה במקום אחר בגן.
יחסי אזרבייג'ן–אינדונזיה
יחסי אזרבייג'ן–אינדונזיה הם היחסים הדיפלומטיים שבין הרפובליקה של אזרבייג'ן לבין רפובליקת אינדונזיה.
היסטוריה.
לאחר פירוק ברית המועצות, אינדונזיה הכירה מיד באזרבייג'ן ב-28 בדצמבר 1991. כמעט שנה לאחר מכן, ב-24 בספטמבר 1992, המדינות כוננו את היחסים הדיפלומטיים ביניהן. השגרירות האזרבייג'נית באינדונזיה הוקמה ב-12 בפברואר 2006. ב-2 בדצמבר 2010, נפתחה השגרירות האינדונזית באזרבייג'ן.
יחסים כלכליים.
בשנת 2016, היקף הסחר בין אזרבייג'ן לאינדונזיה הסתכם ב-501.1 מיליון דולר אמריקאי כאשר אינדונזיה ייצאה סחורה בשווי 54.1 מיליון דולר אמריקאי ואזרבייג'ן ייצאה סחורה בשווי 447 מיליון דולר אמריקאי. אזרבייג'ן מייצאת לאינדונזיה לרוב נפט גולמי ואינדונזיה מייצאת לאזרבייג'ן שמן דקלים, חמאת קקאו, בטריות חשמליות, בגדים לגברים, ערכות קפה ותה ועוד.
פיקוד האוקיינוס השקט של ארצות הברית
הטבח ביהודי פאס (1912)
טריטל
הנה הנה
הנה הנה הוא פזמון שנכתב על ידי אהוד מנור, הולחן על ידי מתי כספי ובוצע על ידו.
השיר נכלל באלבום הסולו השני של כספי ("אלבום הפעמון"), שיצא לאור בשנת 1976. בהקלטת השיר שנכנסה לאלבום נשמע בתחילת השיר דו-שיח בין טכנאי ההקלטות לכספי.
להקת הכל עובר חביבי ביצעה אף היא גרסה לשיר שנכללה בתקליט "שירים שמחוץ להצגה" שיצא לאור בשנת 1977.
יצירה.