ב-1440 גורשה ציריך, מן הברית בשל ויכוח עם יתר מדינות הברית על השליטה במחוז טוגנבורג. ניצחון יתר מדינות הברית על ציריך הוביל לשגשוג כלכלי ולעצמה צבאית. ניסיונו של שארל האמיץ דוכס בורגונדיה, לכפות את מרותו בשטחי שווייץ, נכשל לאחר סדרת קרבות בשנות ה-70 של המאה ה-15, כאשר באחרון שבהם, קרב ננסי ב-1477 נהרג הדוכס שארל עצמו. ב-1499 ניצחו השווייצרים את צבאו של מקסימיליאן הראשון, קיסר האימפריה הרומית הקדושה, דבר שהביא להכרה סופית בעצמאותם, באירוע המכונה "שלום בזל". בריתם של השווייצרים עם האפיפיור הביאה לכך שב-1506 שכר האפיפיור יוליוס השני חיילים שווייצרים למשמרו האישי, מסורת הממשיכה מאז ועד היום. התפשטותה הטריטוריאלית של הפדרציה והשם שרכשו להם החיילים השווייצרים, הביאו להצטרפות קנטונים נוספים לברית. בשנת 1481 הצטרפו פריבור וזולותורן לברית, בשנת 1501 הצטרפו בזל ושפהאוזן, ובשנת 1513 הצטרף קנטון אפנצל. בנוסף לקנטונים היו לברית גם בעלי ברית עצמאיים, כגון ז'נבה וסנט גלן. התבוסה כנגד הצרפתים בקרב מריניאנו ב-1515 הביאה שנה לאחר מכן לחתימת הסכם שלום עם צרפת ("שלום עולמים"), אשר במסגרתו שווייץ תתחייב שלא להילחם כנגד צרפת או לצד אויביה וצרפת תכיר בסיפוח שטחים נוספים אליה מאיטליה.
במהלך התהוות הברית השווייצרית השתנה הרכב האוכלוסייה, והצמיתים הפיאודלים הפכו לאיכרים חופשיים ואזרחים. בערים, שהיו צנועות במונחים מודרניים (אוכלוסיית בזל מנתה באותה התקופה כ-10,000 תושבים), קיבלו התושבים אוטונומיה מוחלטת בניהול ענייניהם הפנימיים. בתחילת המאה ה-14 החלו בעלי המלאכה בערים להתארגן בגילדות, שרכשו עוצמה פוליטית. ערי הגילדות היו בעלות משטר דמוקרטי יחסית, ונשלטו על ידי מועצות נבחרות.
באזורים הכפריים נהנו האנשים מחירות מועטה יחסית, אך כמה מהשליטים הפיאודלים נהגו לפתח את יישוב אזורי הספר בהבטיחם חירויות פוליטיות למתיישבים.
על אף שהאזרחים העניים והעשירים נהנו מאותן החירויות, לא נהנו כלל האזרחים משוויון. המהגרים אל הערים או הכפרים לא נהנו מזכויות אזרח, ובאזורים הכפריים היה עליהם לשלם על השימוש באדמות הכלל. אנשים אלו רכשו זכויות רק עם קבלת מעמד אזרח, שהיה תלוי בעושרם, אך גם בכמות הזמן ששהו במקום שאת אזרחותו ביקשו.
הערים נטו להרחיב את תחומיהן ולשלוט באזורים הכפריים, שבהם היו תלויים, אם בשימוש בכוח צבאי, ואם, לעיתים יותר קרובות, בשימוש בכוח כלכלי, או בהבטיחן מעמד אזרח לתושבי האזור, שהיה משחרר אותם מחובותיהם כצמיתים.
בזל הפכה למרכז החינוך והמדעים במהלך החצי השני של המאה ה-15. בעיר נוסדה אוניברסיטה בשנת 1460, שמשכה מלומדים בעלי שם עולמי כארסמוס ופאראצלסוס.
במהלך המאה ה-15 גדלה אוכלוסיית הקנטונים מ-600,000 נפשות ל-800,000 נפשות. באזורים ההרריים, בהם התנובה החקלאית נמוכה, חלה התרכזות בייצור גבינות שנסחרו עבור דגנים מאזורים אחרים. התפתחות הדרכים, והחופשיות היחסית במעבר שבין הקנטונים הביאה לשגשוג מסחרי. הערים החדשות, שהיו ממוקמות לאורך נתיבי המסחר שבהרי האלפים, היו המקומות החשובים לסחר. ייצור הטקסטיל והגבינה הביא אף לייצוא, שיצר קשרי מסחר שהגיעו עד פולין והמזרח התיכון.
גורם כלכלי חשוב היה ייצוא שכירי החרב. שמם של החיילים השווייצרים יצא למרחוק, ורבים התפתו לעסוק בעיסוק רווחי זה. צעירים רבים נטשו את האזורים הכפריים ויצאו לנסות מזלם במלחמות רחוקות, על מנת להימלט מהעוני והחדגוניות שבחיי הכפר. העיסוק נשא אופי רשמי כמעט, ולא רק שכיר החרב עצמו ומשפחתו קיבלו את התשלום, אלא גם הקנטון שממנו יצא. השגשוג בייצוא שכירי החרב הביא לנטל כבד על הכלכלה המקומית ששיוועה לידיים עובדות.
רפורמציה וקונטר-רפורמציה.
כחלק ממאבקם לעצמאות, ביקשו הקנטונים גם להקטין את כוחה של הכנסייה. מנזרים רבים כבר הובאו תחת פיקוח אזרחי, ובתי הספר והאוניברסיטאות היו מוסדות חילוניים, על אף שלרוב היו המורים בהם כמרים.
עם זאת, רבות מהבעיות שבמאבקים כנגד הכנסייה במהלך המאה ה-16 היו קיימות גם בשווייץ. הכמרים חיו באורח חיים מרווח בניגוד לתנאים של רוב האוכלוסייה, ומימנו אותו ממיסים וממכירת כתבי מחילה. אורח חיים זה הביא לניוון מוסרי ולשחיתות.
אולריך צווינגלי היה למבשרה של הרפורמציה בשווייץ. צווינגלי, שהחל לכהן ככומר בציריך ב-1518, החל להטיף נגד אי-הצדק שבמנהגי הכנסייה, ונגד המנהגים הפוליטיים של זמנו, ובמיוחד מנהג השכרת הצעירים כשכירי חרב. רעיונותיו נפלו על קרקע פורייה בקרב האוכלוסייה העירונית והמשכילה, אוכלוסייה של יזמים, אנשי עסקים, ואנשי גילדות. ב-1523 החליטו אנשי ציריך להכריז על עצמם כפרוטסטנטים באופן רשמי.
בשנתיים שלאחר מכן השתנתה ציריך באופן מהותי. הכנסייה עברה תהליך חילון. הכמרים שוחררו מנדר הפרישות, הקישוטים בכנסיות הושלכו. המדינה לקחה על עצמה את ניהול נכסי הכנסייה, ואת הטיפול בעניינים החברתיים להם דאגה עד אז הכנסייה, ואף שילמה את משכורתם של הכמרים.
כעבור שנים מועטות קיבלו עליהן ערים נוספות שהיו במעמדה ובמבנה אוכלוסייתה של ציריך את הדת החדשה. סנט גאלן, שפהאוזן, בזל, ביין, מולהאוז ולבסוף ברן הלכו אחר ציריך וקיבלו את הדת הפרוטסטנטית, ואף כפו אותה על השטחים הכפופים למרותן.
הצלחת הרפורמציה והתפשטותה לשטחים נרחבים הפכה את העניין הדתי לעניין פוליטי, ולמקור של סכסוך בין שלושה עשר הקנטונים לבין עצמם. בקנטונים בהם הייתה אוכלוסייה כפרית, והיסוד העירוני לא היה חזק, כקנטונים ההרריים של אורי, שוויץ, אונטרוולדן, לוצרן וצוג, נותרה האמונה הקתולית חזקה. אך ההתנגדות לפרוטסטנטיות לא הייתה רק עניין של אמונה. סיבות כלכליות שיחקו תפקיד חשוב. הסחר בשכירי חרב היווה מקור הכנסה חשוב לקנטונים אלו, וההטפה כנגדו, שהייתה אלמנט חשוב בתורתו של צווינגלי, איימה על מקור הכנסה זה. הערים, שמקורות הכנסתן היו מגוונות יותר, יכלו להרשות לעצמן לאבד את הסחר בשכירי החרב.
חמשת הקנטונים האלפיניים ראו ברפורמציה איום כבר בשלב מוקדם. הם הקימו את "הליגה של חמשת היישובים" (Bund der fünf Orte) עוד ב-1524 על מנת להילחם בהתפשטות האמונה החדשה.
הסכסוך המזוין פרץ בין הצדדים לאחר שורה של תקריות קטנות, ובקרב קאפל, שהתרחש ליד ציריך ב-11 באוקטובר 1531 הובסו הפרוטסטנטים וצווינגלי נהרג, ולכאורה הובסו כוחות הרפורמציה בשווייץ. הקנטונים הפרוטסטנטים נאלצו להסכים לתנאי שלום, שכללו את פירוק ברית הקנטונים הפרוטסטנטים, הסכמה לשליטת הדת הקתולית באזורים הכפופים למרות כלל הקנטונים, אם כי קהילות באזורים אלו שכבר קיבלו עליהן את הדת הפרוטסטנטית יכלו לדבוק בדתן, אזורים אסטרטגיים כערים והיישובים על דרך המסחר החשובה בין קנטון שווייץ לעמק הריין הומרו בכוח לקתוליות. בטריטוריות שלהם עצמם יכלו הקנטונים הפרוטסטנטים לשמור על דתם. הסדר זה העניק לקנטונים הקתולים רוב בטגסטונג - הדיאט הפדרלי של הקונפדרציה.
ב-1536 הופיע מנהיג פרוטסטנטי חדש, ז'אן קלווין בז'נבה, והשליט בעיר את פרשנותו החמורה לדת הפרוטסטנטית. הקלוויניזם הפך לצורה הנפוצה של הפרוטסטנטיות בשווייץ, אם כי מז'נבה עצמה נמנעה הכניסה לברית עד לשנת 1815 בשל התנגדות הקתולים.
מלחמת שלושים השנים.
במהלך מלחמת שלושים השנים הייתה שווייץ "אי של שלום ושלווה" באירופה שסועת המלחמה. אם בשל העובדה שהקנטונים הבינו כי אם יילחמו ביניהם עתידים הם לאבד את עצמאותם, ואם בשל כך שהצדדים הלוחמים נסמכו על שכירי חרב במידה כזו שכיבושה של שווייץ על ידי אחד הצדדים היה עשוי להכריע את המלחמה לטובתו.
זירת מלחמה משנית הייתה בולטלינה, עמק פורה שהיה בשליטת קנטון גראובינדן, שלא הייתה אז קנטון, אלא "בעלת ברית נצחית" של הקונפדרציה השווייצרית. העמק היה בעל חשיבות אסטרטגית מהמעלה הראשונה, שכן הוא חיבר בין המעצמות הקתוליות ספרד ששלטה במילאנו ואוסטריה ששלטה בחבל טירול.
ב-1624 פלשו הצרפתים לוולטלינה, ונתקלו בהתנגדות התושבים שהונהגו על ידי כומר פרוטסטנטי שהפך לאיל מלחמה, ירג ינאטש. הסכם בין ספרד וצרפת ב-1626 הותיר את הוולטלינה בידי ספרד. במשך שנים לאחר מכן לחם ינאטש להחזיר את הוולטלינה לידי גראובינדן, עד שנרצח בשנת 1639. המאבק על הוולטלינה בין ספרד, צרפת ובית הבסבורג חידד את זהותם הלאומית של השווייצרים, על אף שתוצאתו הייתה כי ספרד החזיקה בעמק עד לסוף המאה ה-18. בסופו של דבר, חזרה השליטה בעמק לידי קנטון גראובינדן סיום מלחמת שלושים השנים בשלום וסטפליה ב-1648, הביא לבסוף להכרת המעצמות האירופיות בשווייץ כישות עצמאית ונפרדת מהאימפריה הרומית הקדושה.
המשטר הישן.
לאחר קבלת העצמאות ב-1648, ועד לפלישת צרפת ב-1798 בעקבות המהפכה הצרפתית, באה תקופה שכונתה, לאחר תקופת נפוליון בשם "המשטר הישן" .
בתקופה זו התרכז הכוח הפוליטי בשלושה עשר הקנטונים שהקימו את הקונפדרציה הישנה (ברן, ציריך, צוג, אורי, שוויץ, אונטרוולדן, פריבור, זולותורן, בזל, לוצרן, שפהאוזן ואפנצל). משפחות האצולה הגדולות קטנו במספרן, אך השפעתן גדלה. משפחות אלו באו מהנהגת הגילדות או קבוצות המסחר בערים, או מעיסוק כמנהיג של שכירי חרב. מסורת הרפורמציה שהייתה בעלת רוח דמוקרטית, התנגשה עם הנטייה לאוטוריטריות שרווחה במשפחות הגדולות. באזורים רבים משפחות אלו לא יכלו להפסיק את מנהג אסיפות העם, אך מצאו דרכים אחרות לשלוט בהן.