המערכה השנייה, שהחלה באביב 1863, הייתה מוצלחת ונחשבת כהישג הגדול ביותר של גרנט במלחמה (וקלאסיקה בהיסטוריה הצבאית). גרנט ידע שאינו יכול לתקוף דרך החלק הצפון מערבי של מדינת מיסיסיפי, בגלל פגיעותם של קווי האספקה שלו; ניסיונות גישה חוזרים ונשנים דרך הנהרות כשלו כולם. מכיוון שכך, אחרי שדרכי העפר נהפכו עבירות בשוך גשמי החורף, העביר גרנט את עיקר צבאו במורד הגדה המערבית של המיסיסיפי אל נקודה דרומית מוויקסבורג (אשר שכנה על הגדה המזרחית). ב-16 באפריל, במהלך מסוכן ונועז, הצליחו ספינות תותחים ותובלה של האיחוד לחמוק על פני סוללות תותחי ויקסבורג אשר חלשו על הנהר. צבאו של גרנט צלח את הנהר בעזרת ספינות התובלה, מן הגדה המערבית של המיסיסיפי אל הגדה המזרחית, ונחת בברואינסבורג, דרומית לוויקסבורג. גרנט הפעיל שתי הטעיות אסטרטגיות על מנת למסך את כוונותיו: התקפת הטעיה של שרמן צפונית לוויקסבורג, ופשיטת פרשים נועזת במרכז מדינת מיסיסיפי בפיקודו של קולונל בנג'מין גרירסון, אשר נודעה לימים בשם "הפשיטה של גרירסון". ההטעיה הראשונה לא הייתה מכרעת, אולם השנייה נחלה הצלחה. גרירסון הצליח למשוך לכיוונו כוחות משמעותיים של הקונפדרציה, לפזרם ברחבי מדינת מיסיסיפי, ובכך להסיט את תשומת הלב מהמאמץ המרכזי של גרנט.
שני צבאות של הקונפדרציה ניצבו בפניו של גרנט במערכה זו: חיל המצב של ויקסבורג בפיקודו של מייג'ור ג'נרל ג'ון ק' פמברטון, וכוחות בג'קסון, תחת פיקודו של גנרל ג'וזף א' ג'ונסטון אשר פיקד גם על הזירה כולה. במקום להתקדם ישירות צפונה אל העיר ויקסבורג, גרנט בחר לנתק את קווי האספקה ויכולת התגבור בין שני צבאות הקונפדרציה. גרנט הניע את ארמייה שלו במהירות לצפון מזרח לעבר ג'קסון, בהביאו עמו קו אספקה מוגבל. ההיסטוריה הרגילה של המערכה מתארת שגרנט נע ללא קווי אספקה כלל, דבר אשר בלבל את פמברטון אשר ניסה לנתק את קווי האספקה שלו ב-12 במאי בריימונד, מיסיסיפי, אך נתקל במקום זאת בגייס של מקפירסון. למעשה, גרנט הסתמך על איסוף מזון לאנשים ומספוא לבהמות מן האזור החקלאי השופע בו התרחשה המערכה, אולם שמר על זרם רצוף של עגלות שנשאו תחמושת, קפה, ביסקוויטים, מלח, ואספקה נוספת לצבא.
ב-14 במאי תפס הגייס של שרמן את ג'קסון בירת מיסיסיפי והחל בהרס שיטתי של התשתית הצבאית והאזרחית של העיר, כדי למנוע ממנה לחזור להיות בסיס לפעולות צבאיות בעתיד. אז פנתה כל הארמייה של גרנט, בת שלוש גייסות, מערבה לעבר ויקסבורג, להתמודד עם הארמייה של פמברטון. הקרב המכריע נערך בצ'מפיון היל, והיה למעשה ההזדמנות האחרונה של פמברטון להגן על עמדתו לפני שנסוג אל תוך ביצורי העיר. צבאו של גרנט תקף פעמיים את ביצורי הקונפדרציה, אולם נכשל בסופגו אבדות קשות; אז החל במצור ממושך על העיר ויקסבורג.
החיילים והאזרחים הנצורים בוויקסבורג סבלו קשות מהפגזות צבא האיחוד ומרעב. הם נתלו בתקווה שג'ונסטון יגיע עם תגבורת; אולם, דרכי ההגעה של ג'ונסטון היו מנותקות, ובנוסף הוא לקה בזהירות יתר. ב-4 ביולי, נכנע פמברטון עם צבאו ומסר את העיר לידי גרנט. ביחד עם תבוסתו של רוברט א. לי בגטיסברג יום קודם, נפילת ויקסבורג נחשבת כנקודת מפנה במלחמה. ב-9 ביולי, לאחר שבנקס תפס את פּוֹרט האדסון, היה נהר המיסיסיפי לכול אורכו בידי האיחוד, והקונפדרציה בותרה לשניים.
טולהומה, צ'יקמוגה וצ'טנוגה (יוני - דצמבר 1863).
לאחר ניצחונו בקרב הקשה בנהר סטונס, רוזקרנס חנה במרפריסבורו כמעט חצי שנה, בעוד בראג התאושש בטולהומה והכין קו הגנה ארוך שיועד לחסום התקדמות כוחות האיחוד לעבר צ'טנוגה, העיר האסטרטגית כ-70 קילומטר מדרום מזרח. באפריל יצאו כוחות פרשים של האיחוד בפיקוד קולונל אבל סטרייט לפעולה נגד מסילת הרכבת שהעבירה אספקה לצבאו של בראג במרכז טנסי, בתקווה שפעולה זו תגרום לבראג לסגת לג'ורג'יה. החטיבה של סטרייט פשטה דרך מיסיסיפי ואלבמה, ונלחמה נגד הפרשים של נייתן בדפורד פורסט. הפשיטה של סטרייט הסתיימה כאשר חייליו המותשים נכנעו ליד רומא, ג'ורג'יה, ב-3 במאי. ביוני החל רוזקנס לבסוף במערכת טולהומה, מערכה מבריקה וכמעט נטולת שפיכות דמים, אשר התבססה על תמרון מאגפו הימני של בראג, וגרמה לו לסגת ממרכז טנסי.
באותה תקופה, יצא בריגדיר ג'נרל ג'ון האנט מורגן בראש 2460 פרשים מן הקונפדרציה לפשיטה בעומק שטח האויב. הוא רכב מערבה מספרטה במרכז טנסי ב-11 ביוני, כאשר כוונתו הייתה להסיט את תשומת לבו של אמברוז ברנסייד מפקד ארמיית אוהיו - אשר נע באותה עת לעבר נוקסוויל - מכוחות הקונפדרציה בדרום המדינה. בתחילת מערכת טולהומה, נע מורגן צפונה. במשך 46 ימים הוא רכב 1600 קילומטר, בעוד הפרשים שלו משליטים טרור באזור שהתפרש מטנסי ועד צפון אוהיו, הורסים גשרים, מסילות רכבת ומחסנים, לפני שנתפסו כולם ונפלו בשבי. חמישה חודשים אחר כך, בנובמבר, הוא ומספר מסגניו ביצעו בריחה נועזת מבית הכלא "אוהיו" אשר בקולומבוס, אוהיו, וחזרו לדרום.
אחרי התעכבות של מספר שבועות בטולהומה, תכנן רוזקרנס לגרש את בראג מצ'טנוגה על ידי חציית נהר טנסי, איגוף רחב של צ'טנוגה מדרום, וניתוק קווי האספקה של צבא הקונפדרציה ממקורותיו בג'ורג'יה. הוא החל במבצע ב-18 באוגוסט, בפוצחו בהפגזה כבדה של צ'טנוגה כהטעיה. בראג אכן נסוג מצ'טנוגה, ורוזקרנס רדף אחריו אל ההרים הסלעיים והמבותרים של ג'ורג'יה. הפיקוד העליון של הקונפדרציה תיגבר את בראג בדיוויזיה ממיסיסיפי, וכן בגייס בפיקודו של ג'יימס לונגסטריט אשר לחם קודם לכן עם רוברט א. לי בארמיית צפון וירג'יניה. בראג ניסה ללכוד את אחד מגייסותיו של רוזקרנס, להביסו, ואחר כן לתקוף את הכוחות הנותרים; אולם רוזקרנס גילה את המלכודת וריכז את כוחותיו. בראג פתח בקרב צִ'יקָמוֹגָה (19–20 בספטמבר 1863) בהשיקו מתקפה בת שלוש דיוויזיות נגד כוחותיו של רוזקרנס. ביום הראשון ובבוקר היום השני נהדפו כל התקפות הקונפדרציה. אי הבנה בין מפקדי יחידותיו של רוזקרנס, בעת שתיגברו את החזית, יצרה פרצה שאותה ניצל לונגסטריט. לונגסטריט, אשר הגיע לשדה הקרב מווירג'יניה רק בלילה שבין היום הראשון והשני, תקף בנחישות, ושלח את האגף הימני של צבא האיחוד ביחד עם חבורת הפיקוד של רוזקרנס לנסיגה מבוהלת לעבר צ'טנוגה. האגף השמאלי של האיחוד בפיקודו של מייג'ור ג'נרל ג'ורג' הנרי תומאס (אשר זכה מאוחר יותר לכינוי "הצוק של צ'יקמוגה") נשאר עומד איתן, ומנע תבוסה מוחלטת של האיחוד. רוזקרנס, אשר היה שבור פסיכולוגית מן התבוסה, הסיג את כוחותיו אל צ'טנוגה, ובראג הטיל מצור על העיר בתופסו את השטחים השולטים. קרב צ'יקמוגה היה הקרב עם מספר האבדות הגדול ביותר בזירה המערבית, ושני רק לקרב גטיסברג במלחמה כולה.
באותה העת שהה גרנט עם צבאו בוויקסבורג בעודו מתכונן למערכה לכיבוש מוביל, ומשם לתנועה מזרחה. אולם כאשר הגיעו לוושינגטון הידיעות על המצוקה בה הייתה שרויה ארמיית קמברלנד של רוזקרנס בצ'טנוגה, קיבל גרנט הוראה להציל אותם. ב-17 באוקטובר קיבל גרנט את הפיקוד על "מחלקת המיסיסיפי", ושליטה על כל צבאות האיחוד בזירה המערבית; שרמן קודם לפקד על ארמיית טנסי במקומו. גרנט החליף את רוזקרנס בתומס, ונסע לצ'טנוגה, שם אישר מיד תוכנית לפתיחת קו אספקה חדש ("קו הקרקרים"), אשר איפשר לאספקה ותגבורת לזרום אל העיר הנצורה. תוך זמן קצר נוספו לעיר 40,000 חיילים: מארמיית טנסי בפיקוד שרמן, ומארמיית הפוטומק בפיקוד ג'וזף הוקר. בעוד שצבא האיחוד התרחב, צבא הקונפדרציה הצטמצם, כיוון שבראג שלח את הגייס של לונגסטריט לנוקסוויל לתקוף את כוחותיו של ברנסייד אשר התבצרו שם.
המערכה על צ'טנוגה החלה במלוא עוזה ב-24 בנובמבר 1863, כאשר הוקר כבש את הר לוקאאוט, אחד משני הרכסים השולטים על העיר. ביום למחרת תכנן גרנט תנועת מלקחיים נגד עמדתו המבוצרת של בראג על רכס מישיונרי, הרכס השני השולט על העיר. שרמן היה אמור לתקוף מאגף צפון, על הוקר היה לתקוף מן הדרום, ועל תומאס היה להחזיק בעמדתו מול המרכז. התקפתו של שרמן הסתבכה ונתקעה, וגרנט הורה על תומאס ליזום התקפת הטעיה משנית במרכז על מנת להוריד את הלחץ מן המאמץ המרכזי של שרמן. חייליו של תומאס, משולהבים מהצלחתם הראשונית לכבוש את פאתי הרכס, ומשתוקקים לגאול את כבודם האבוד לאחר ההשפלה שספגו בצ'יקמוגה, המשיכו בהסתערות במעלה הרכס המאיים, עד אשר שברו את הגנת חיילי הקונפדרציה והביאו לנסיגתם מהרכס. צ'טנוגה ניצלה; ביחד עם כישלון מערכת נוקסוויל של לונגסטריט נגד ברנסייד, מזרח טנסי הרגישה פוליטית שוחררה מידי הקונפדרציה. מסלול פלישה דרך אטלנטה אל לב הקונפדרציה נפתח. בראג, אשר חברותו האישית עם נשיא הקונפדרציה ג'פרסון דייוויס הצילה אותו מהדחה בעקבות התבוסות בפריוויל ונהר סטונס, הועבר לבסוף מתפקידו והוחלף על ידי ג'וזף א' ג'ונסטון.
מערכת אטלנטה (מאי - ספטמבר 1864).