מפיגועי 11 בספטמבר עד תום תקופת הנשיא אובמה.
פיגועי 11 בספטמבר הביאו לשינוי משמעותי ביחסים כאשר לאחר כעשור (מאז מלחמת המפרץ) שבו הושקעו מרב המאמצים בכיוון המדיני, הרי שכעת התחזק שוב הגוון הביטחוני שלהם. הפיגועים הביאו את ארצות הברית לאמץ גישות נוקשות יותר (ודומות יותר לאלו של ישראל) ביחס לטרור ולאבטחה (דבר שהביא גם לזכייתן של חברות ישראליות רבות במכרזים ביטחוניים).
הפיגועים אמנם הביאו לשינוי מיידי כמעט במדיניות האמריקאית (בניגוד למקרים דומים בעבר, חיילי צה"ל שנכנסו לשטחי A לפני הפיגועים לא נדרשו על ידי הממשל לצאת משם מיד), אולם ישראל חששה כי תיווצר הפרדה בין טרור מקומי לטרור עולמי. מצב זה הביא את אריאל שרון לנאום ב-4 באוקטובר 2001 את "נאום צ'כוסלובקיה" שבו הודיע כי ישראל תתנגד להקרבתה על מזבח השגת שיתוף הפעולה עם מדינות ערב. עם זאת, במהרה התברר כי חשש זה איננו מעוגן במציאות. למרות החשש כי בוש הבן ילך בדרכי אביו ג'ורג' הרברט ווקר בוש, הוא התגלה כאישיות פרו ישראלית, ולישראל ניתן גיבוי כמעט אוטומטי לכל צעדיה.
במהלך האינתיפאדה השנייה הביעה ארצות הברית תמיכה רבה בישראל (במיוחד החל מפיגועי 11 בספטמבר) תוך שהיא מסייעת לה להדוף את ההתנגדויות של גורמים אחרים בקהילה הבינלאומית ובמיוחד בקוורטט (הכולל גם את האו"ם, רוסיה והאיחוד האירופי) למדיניותה. במקביל ניסתה ארצות הברית מספר פעמים לקדם את התהליך המדיני. בין הניסיונות הבולטים היה נאום בוש (24 ביוני 2002, שבו הכריז רשמית בפעם הראשונה על תמיכה במדינה פלסטינית) ומפת הדרכים (הוגשה רשמית ב-30 באפריל 2003, אושרה סופית בוועידת עקבה ב-4 ביוני). לעומת זאת, גילתה ארצות הברית חשדנות הולכת וגוברת כלפי יאסר ערפאת, יו"ר הרשות הפלסטינית, החרימה אותו החל מפרשת קארין A בתחילת 2002 ופעלה למעשה להדחתו ולהחלפתו באבו מאזן עד למותו בסוף 2004.
במהלך מלחמת עיראק שיזמה ארצות הברית ב-2003 התכוננה ישראל לספיגת מטחי טילים מעיראק, סיכון שלא התממש. עוד לפני המלחמה ביקשה ישראל סיוע ישיר וערבויות של ממשלת ארצות הברית להלוואות שתיקח על מנת להוציא את המשק הישראלי ממיתון. ארצות הברית אישרה חלקית את הבקשה והוחלט על הסכם ערבויות דומה מאוד לזה שהוסכם עליו בעקבות מלחמת המפרץ הראשונה.
בתמורה לתוכנית ההתנתקות שבוצעה ב-2005 והביאה לנסיגתה של ישראל מרצועת עזה, העניק בוש מכתב לשרון ובו התחייב לפעול למניעת הפיכת האזורים שישראל נסוגה מהם לאיום ביטחוני על ישראל. בנוסף ישראל זכתה לתמיכתה של ארצות הברית לאחר שתדלנות ישראלית בארצות הברית, ובדומה לנסיגה מלבנון נערכו דיונים על קבלת סיוע לה. בדצמבר חתמו שתי המדינות על הסכם לשיתוף פעולה לאיתור הברחת חומר רדיואקטיבי (כולל הצבת מתקן לגילוי בנמל חיפה). לאחר ניצחון החמאס בבחירות למועצה המחוקקת הפלסטינית בתחילת 2006 תמכה ארצות הברית בעמדת ישראל השוללת כל משא ומתן עם הרשות. במהלך מלחמת לבנון השנייה תמכה ארצות הברית בעמדת ישראל שדרשה קבלת ערבויות לנסיגת חזבאללה. מאז השתלטות חמאס על רצועת עזה באמצע 2007 תומכת ארצות הברית בעמדת ישראל השוללת כל דיאלוג איתו בטרם יכיר בישראל. תמיכה זו נמשכה גם בתקופת מבצע עופרת יצוקה בה הכשילה ארצות הברית קבלת החלטות נגד ישראל במועצת הביטחון.
לאחר בחירתם של ברק אובמה לנשיאות ארצות הברית ושל בנימין נתניהו לראש ממשלת ישראל בתחילת 2009, נתגלעה מתיחות בין שתי המדינות, בשל דרישתה של ארצות הברית להפסקת הבנייה בהתנחלויות כצעד מקדמי למשא ומתן, תביעה לה נענתה חלקית ישראל בהקפאת הבנייה בהן בסוף 2009. בשנת 2010, התפתח משבר בין המדינות, בעקבות הכרזתה של ישראל על בניית 1600 יחידות דיור ברמת שלמה שבירושלים, בניגוד לעמדת ארצות הברית שטענה שמהלך כגון זה עלול להפריע למשא ומתן המדיני בין ישראל לפלסטינים.
במסגרת התייצבותה של ארצות הברית נגד החלטות אנטי-ישראליות באומות המאוחדות, היא הטילה בפברואר 2011 וטו במועצת הביטחון על הצעה לגנות את ישראל על הבנייה בהתנחלויות. ביולי 2011 החליט הקונגרס ברוב גורף של למעלה מ-400 תומכים מול 6 מתנגדים, על הפעלת סנקציות נגד הרשות הפלסטינית אם תכריז על הקמת מדינה באופן חד צדדי. בדצמבר 2014 הטילה ארצות הברית וטו על ההצעה הפלסטינית ל"סיום הכיבוש", שקוראת ל"סיום הכיבוש ולהגדרת לוח זמנים לגיבוש הסכם שלום ולנסיגה ישראלית מהשטחים".
ב-20 במרץ 2013 ערך נשיא ארצות הברית ברק אובמה ביקור של שלושה ימים בישראל, במהלכו סקר את מערכות ההגנה האוויריות ואת סוללת כיפת ברזל, ביקר במספר אתרים כמו מוזיאון ישראל, מוזיאון "יד ושם" והר הרצל, וכן בכנסיית המולד בבית לחם, ביצע מספר פגישות מדיניות, קיבל בארוחת ערב חגיגית את עיטור הנשיא פרס ונאם בבנייני האומה לעיני סטודנטים. בנוסף ביקר אובמה ברמאללה ונפגש עם יו"ר הרשות הפלסטינית אבו מאזן.
בשנים 2013–2014 התנהל משא ומתן בין ישראל לפלסטינים, בהובלת ממשלו של אובמה ומזכיר המדינה האמריקאי ג'ון קרי, שלבסוף לא צלח והסתיים באפריל 2014.
בעקבות פעילות ארצות הברית להסכם על תוכנית הגרעין האיראנית, נתגלעה מתיחות בין ראש הממשלה בנימין נתניהו לנשיא ברק אובמה. המתיחות הגיעה לשיאה בשנת 2015, לאחר שיו"ר בית הנבחרים ג'ון ביינר הרפובליקני, הזמין את נתניהו לנאום בפני שני בתי הקונגרס. ההזמנה והנאום, שלא תואם מראש עם הממשל האמריקאי, יצרו מתיחות בין הנשיא אובמה לנתניהו, לאחר שנתניהו דיבר נגד ההסכם המתגבש בין המעצמות לאיראן. אובמה עצמו, ומספר חברי קונגרס דמוקרטים,לא נכחו בנאום. החיכוכים בין נתניהו ואובמה המשיכו לאורך הפעילות האמריקאית בנוגע לגרעין האיראני. עם זאת, אובמה הדגיש שהיחסים בין ארצות הברית לישראל נשארו הדוקים כבעבר, וחילוקי הדעות אינם משפיעים על שיתוף הפעולה הכלכלי והצבאי. לבסוף, נחתמו הסכמות לוזאן על תוכנית הגרעין האיראנית באפריל 2015, שהובילו לאחר חודשים נוספים של שיחות להסכם המעצמות על תוכנית הגרעין האיראנית.
ב-23 בדצמבר 2016 נרשמה מתיחות גבוהה ביחסים בין שתי המדינות, כשארצות הברית נמנעה בהחלטה נגד ההתנחלויות במועצת הביטחון של האו"ם, שאושרה ברוב של 14-0-1 (ארצות הברית נמנעה). הימנעות ארצות הברית בהחלטה זו באו"ם (והחלטתה שלא להתנגד ולהטיל וטו) עוררה תגובות קשות בישראל ובארצות הברית, וראש הממשלה בנימין נתניהו הגדיר את ההחלטה כצבועה וגם הנשיא הנבחר דונלד טראמפ תקף את ההחלטה.
תקופת הנשיא דונלד טראמפ.
בתקופת זו היחסים התחממו (בעקבות ההתנהלות הפרו-ישראלית של טראמפ):
ב-15 בפברואר 2017 כחודש לאחר השבעתו, נפגש הנשיא דונלד טראמפ עם ראש הממשלה בנימין נתניהו בבית הלבן על מנת לדון בנושאים העומדים על הפרק, בהם המאבק בטרור, תוכנית הגרעין האיראנית והסכסוך הישראלי-פלסטיני. במהלך מסיבת העיתונאים הצהיר טראמפ כי הוא לא רואה בתוכנית שתי מדינות לשני עמים את הפתרון היחיד לסכסוך, ואמר כי "נאהב את מה שהצדדים יאהבו".
ב-22 במאי 2017, הגיע הנשיא דונלד טראמפ לביקור רשמי בישראל, טראמפ ומשלחתו ביקרו בכותל המערבי, ובכנסיית הקבר. במהלך הביקור אמר טראמפ לראש הממשלה בנימין נתניהו שלאיראן לא יהיה נשק גרעיני. ב-6 בדצמבר 2017 הכריז נשיא ארצות הברית דונלד טראמפ ב"נאום ירושלים" על הכרת ארצות הברית בירושלים כבירת ישראל, וכן על כוונתו להתחיל בהכנות להעברת את שגרירות ארצות הברית בישראל מתל אביב לירושלים. טקס העברת שגרירות ארצות הברית בישראל לירושלים נערך ב-14 במאי 2018.
ב-21 במרץ 2019 הצהיר טראמפ כי "כי "לאחר 52 שנים הגיע הזמן שארצות הברית תכיר באופן מלא בריבונות הישראלית ברמת הגולן, דבר חשוב מבחינה אסטרטגית וביטחונית לישראל וליציבות האזורית"."
ב-25 במרץ 2019 חתם נשיא ארצות הברית דונלד טראמפ על צו נשיאותי שבו ארצות הברית מכירה באופן רשמי בריבונות ישראל על רמת הגולן.
בנובמבר 2019 הודיע ממשל טראמפ על שינוי עמדה בנוגע לחוקיות ההתנחלויות הישראליות ביהודה ושומרון, ועל דחיית הגישה לפיה הן מנוגדות מטבען לחוק הבינלאומי. הממשל האמריקאי קידם את תוכנית המאה, תוכנית הכוללת הצעה להסכם שלום לפתרון הסכסוך הישראלי-פלסטיני. בנוסף, תיווך ביצירת הסכמי אברהם בין ישראל למספר מדינות ערביות.
בנובמבר 2020, ביקר מזכיר המדינה האמריקאי מייק פומפאו בישראל, שם נפגש עם שר החוץ, גבי אשכנזי, נשיא המדינה, ראובן ריבלין ולאחר מכן השתתף בפסגת מדינית יחד עם ראש ממשלת ישראל, בנימין נתניהו ושר החוץ של בחריין, עבד א-לטיף א-זיאני. לאחר הפסגה אמר פומפאו כי ארצות הברית תכריז על תנועת ה-BDS כתנועה אנטישמית ואף תפסיק את התמיכה בכל קבוצה עם קשר כלשהו לתנועת ה-BDS.
בנוסף, ביקורו ביקב פסגות שבשער בנימין הפך אותו למזכיר המדינה האמריקני הראשון שביקר בהתנחלות כלשהי. אמר במהלכו שארצות הברית תסווג את מוצרי ההתנחלויות כ"תוצרת ישראל".
תקופת הנשיא ביידן.
בעוד שהנשיא טראמפ התנגד להסכם הגרעין עם איראן ואף פרש ממנו, הנשיא ג'ו ביידן תומך בחזרה להסכם, אך לצד זאת הצהיר כי אם המגעים הדיפלומטיים עם טהראן ייכשלו - יפנה לנתיבים אחרים. נשיא ארצות הברית ביידן ונפתלי בנט, ראש ממשלת ישראל, תמכו בליבון המחלוקות בנושא בשיח ישיר ולא שיח תקשורתי. אף על פי כן, ראש הממשלה בנט הצהיר על התנגדותו לחזרה להסכם, בדומה לעמדת קודמו בתפקיד.
הנשיא ביידן תומך בפתרון הסכסוך הישראלי פלסטיני באמצעות שתי מדינות לשני עמים אך טען שהפתרון אינו ניתן למימוש כרגע. לעומתו, ראש הממשלה בנט התנגד לפתרון זה ואמר שממשלתו לא תפתור את הסכסוך בגלל ריבוי הדעות בקואליציה.