פירנצה איבדה מעמד זה בשנת 1340, עת מספר משפחות רבות עוצמה פשטו את הרגל. נטען שהסיבה לפשיטת הרגל הייתה סירובו של אדוארד השלישי, מלך אנגליה לפרוע את חובותיו המרובים, אולם ככל הנראה החוב לא עלה על 13,000 פלורינים, ופשיטת הרגל ההמונית באה כתוצאה ממיתון כלכלי כללי ברחבי אירופה. אולם בעוד הבנקאות קרסה, הספרות והתרבות פרחו. פירנצה הייתה ביתם של כמה מגדולי הסופרים האיטלקיים ביניהם: דנטה, פטרארקה וג'ובאני בוקאצ'ו. שלושתם היו הסופרים האיטלקיים הראשונים שהעדיפו את הטוסקנית (ניב של האיטלקית) על פני הלטינית. דינו קומפאניי, אחד מהגואלפים הלבנים תיעד את מלחמות הגואלפים הגיבלינים ב"כרוניקות של פירנצה".
מהפכת כפכפי העץ.
בשנת 1347 התפשט המוות השחור אל איטליה. לפני בוא המגפה הוערכה אוכלוסיית איטליה בכ-80,000 איש. המגפה לא פסחה על פירנצה, ולמרות המחסור החמור בכוח אדם, לאחר המגפה, נאסר על העובדים לנצל זאת. פירנצה עמדה על סף פשיטת רגל, פיטור החיילים והשוטרים הביא לחוסר סדר. ביולי 1378 פרצה מהפכת כפכפי העץ הידוע גם בשם "מרד הצ'ומפי". את המרד ארגנו העובדים השכירים, העניים ביותר וחסרי הזכויות הפוליטיות, אשר מנו כרבע מתושבי פירנצה. הובילו אותה סורקי הצמר, באיטלקית ciompi. רבים מהם לא יכלו לרכוש נעליים רגילות ונעלו כפכפי עץ, ומכאן הכינוי "מהפכת כפכפי העץ".
המורדים תקפו את מבני הממשלה ושחררו את האסירים מבתי הכלא. הסיניורה ניסה לפייס אותם באמצעות הבטחות לרפורמה שלמעשה לא הייתה משנה דבר. בהמשך תפסו המורדים את השלטון בפועל בעיר, וחפצו לחולל רפורמות שכלו הקמת גילדה לעובדי הצמר והגדלת ייצור הצמר כדי להתמודד עם האבטלה. בסופו של דבר המרד דוכא בידי צבא שכירי החרב של העיר.
מלחמות מילאנו.
לאחר מרד הצ'ומפי תפסה את השלטון בפירנצה משפחת אלביצי. בשנת 1389 החל ג'אן גלאצו ויסקונטי להרחיב את ממלכתו על חשבון ונטו, פיימונטה וטוסקנה. בשנת 1390 הכריזה פירנצה מלחמה עליו. כעבור שנתיים כבש צבא פירנצה בפיקוד ג'ון הוקווד את מילאנו. במרץ 1397 החלה מלחמה חדשה. המלחמה עלתה לפירנצה למעלה ממיליון פלורינים, אולם במאי 1398 הושג הסכם שלום בתיווך ונציה.
בנובמבר 1400 נחשפה במילאנו קונספירציה שבה היו מעורבים כמה גולים וכוחות אופוזיציה מקומיים. הללו תכננו לפתוח את שערי מילאנו בפני צבא פירנצה. בעקבות כך פרצה מלחמה חדשה בין ויסקונטי לבין פירנצה. פירנצה שכרה את רופרכט, מלך גרמניה כדי שיסייע במלחמה. עם זאת, הכוחות הגרמנים של הקיסר הובסו בסתיו 1401. ויסקונטי פנה לבולוניה, וביוני 1402 הובסו הכוחות הבולונזיים-פלורנטיניים בידי ויסקונטי. הדרך לטוסקנה הייתה פתוחה, אולם מחלת הדבר שפרצה התפשטה גם אל מילאנו, ויסקונטי עצמו מת ממנה, וההתקדמות נבלמה.
עם מותו של ויסקונטי, חולקה ממלכתו בין יורשיו. אחד מהם, גבריאלה מריה ויסקונטי, מכר את פיזה לפירנצה תמורת 200,000 פלורינים. עם זאת, בין אזרחי פיזה לאזרחי פירנצה שררה איבה מתמדת, ואזרחי פיזה לא התכוונו להסכים שפירנצה תשלוט בהם. צבא פירנצה בפיקודו של מסו דלי אלביצי, הטיל מצור על פיזה, ולאחר קרב ארוך שלווה בזוועות רבות, נכנעה פיזה ב-9 באוקטובר 1406. בשנת 1422 נחתם הסכם בין מילאנו לפירנצה, על פיו במקרה שתפרוץ מלחמה בין ג'נובה למילאנו, פירנצה תישאר נייטרלית. פירנצה אכן כיבדה את ההסכם, אולם מילאנו לא, ובמהלך המלחמה בין גנואה למילאנו כבשה מילאנו עיירת גבול שהייתה שייכת לפירנצה. בתגובה, הכריזה פירנצה (בתמיכת ונציה), מלחמה על מילאנו. בשנת 1427 אולצה מילאנו לחתום על חוזה שלום. עם זאת, המלחמה גבתה מפירנצה סכום עצום, 4,200,000 פלורינים. בוצעה רפורמה כללית בשיטת המיסוי, במיסגרתה הוחלפה השיטה שגבתה מכל אזרח לפי רכושו, למעין מס הכנסה.
עידן מדיצ'י הראשון.
קוזימו דה מדיצ'י היה בנו של ג'ובאני די ביצ'י ממשפחת מדיצ'י רבת ההשפעה. הוא לא הרבה להחזיק במשרות רשמיות, והציג את עצמו כמשרת ציבור חסר אמביציה פוליטית, עם זאת, השתמש בכוח ממונו הרב לתמרן החלטות ולשלוט למעשה בפירנצה. הבישוף של סיינה, שלימים יהיה לאפיפיור פיוס השני דיווח שכל ההחלטות החשובות בפירנצה מוכרעות בביתו של קוזימו, ושלמרות החזות הדמוקרטית של הרפובליקה, על פיו יישק דבר והוא מכהן למעשה כמלך לכל דבר פרט לתואר.
עם זאת, בשל כוחו הרב, התגבשה נגדו קבוצת אצילים שהתנגדו לו ובראשם רינלדו דלי אלביצי ממשפחת אלביצי. בספטמבר 1433 הוביל מדיצ'י מסע מלחמה כושל נגד העיר לוקה. מתנגדיו האשימו אותו בכישלון ותבעו את מאסרו. אולם מדיצ'י הצליח להפוך את עונש המאסר לגלות ונסע לפדובה ולאחר מכן לוונציה, במסע זה ייסד סניפים של בנק מדיצ'י בערים אלה, תוך שהוא מחסל את עסקיו בפירנצה. רבים באו בעקבותיו, תוך שהם מוציאים סכומי כסף עצומים מן העיר, עד כי כלכלת העיר התערערה. במשאל עם דמוקרטי שנעשה בעיר, הוחלט להחזיר את מדיצ'י.
עם חזרתו, הפך מדיצ'י לשליט בפועל של העיר. בתקופתו, צמחה מאוד פירנצה מבחינה תרבותית. המלומד המוביל בפירנצה באותם ימים, ניקולו ניקולי, החל במאמצים להשבת העניין בספרות העתיקה של יוון ורומא. הוא ביקש ממנואל כריזולוראס, שנשלח בידי קיסר האימפריה הביזנטית לבקש עזרה מהמערב (ארצו הותקפה אותה עת בידי העות'מאנים), ללמד יוונית באוניברסיטת פירנצה. כריזולוראס הסכים, וקיבל תואר פרופסור בשנת 1397. לניקולי היה אוסף גדול של יצירות עתיקות, ועם מותו בשנת 1437 הוריש את האוסף לקוזימו דה מדיצ'י. עוזרו של ניקולי, פוגיו ברקיוליני, סייר ברחבי אירופה והוסיף לאוסף עוד כתבי יד עתיקים רבים. בניגוד לניקולי, הוא גם חיבר יצירות משלו. הוא היה חברו הטוב ביותר של דה מדיצ'י, וזה האחרון מינה אותו לקנצלר של פירנצה.
כמו כן, מכיוון שמדיצ'י ביקש להפוך את פירנצה למרכז עולמי בעל חשיבות, הוא שכנע את האפיפיור אאוגניוס הרביעי לקיים בעיר את מושב הועידה אקומנית שנועדה לאחד את הכנסייה הקתולית עם הכנסייה האורתודוקסית בין 1437 ו-1439, שנועדה במקור להתכנס בפרארה. כך הגיע לעיר יוחנן השמיני, קיסר האימפריה הביזנטית וחשף את אמני העיר לעושר התרבותי של האימפריה הביזנטית, דבר שהיווה את אחד הצעדים שעוררו את פריחתו של הרנסאנס האיטלקי. בוועידה הסכים הקיסר הביזנטי להתפשר מעט, וכתוצאה מכך הודיע האפיפיור שהוא יקבל סיוע צבאי. אולם, כאשר חזר הקיסר לקונסטנטינופול, זעמו האזרחים היוונים על הפשרות, ומהומות פרצו ברחבי האימפריה. כדי לרצות את ההמונים, חזר בו הקיסר מההסכם. ארבע עשרה שנים מאוחר יותר, בשנת 1453, נכבש מה שנותר מהאימפריה הביזנטית בידי האימפריה העות'מאנית.
מדיצ'י הנחיל למשפחתו ולעירו את ערך השקעת ההון בתרבות ואמנות. הוא היה פטרון ואדריכלות. בין האמנים שטיפח היו פרה אנג'ליקו, מזאצ'ו, פיליפו ליפי ודונטלו שאת פסלו המפורסם "דוד" פיסל לפי הזמנתו של מדיצ'י עבור ארמונו. בין השנים 1445-1460 הקים את ארמון מדיצ'י (Palazzo Medici), אחד הארמונות הראשונים בעיר. רק בזכות כספו ואמונו של מדיצ'י התאפשרה הקמת כיפת קתדרלת סנטה מריה דל פיורה על ידי פיליפו ברונלסקי, אחד מהישגי הבנייה המרשימים ביותר בתקופת הרנסאנס. השקעתו העצומה בתרבות עלתה לו מעל 600,000 פלורינים.
במהלך עשרים השנים הראשונות לשלטונו, השפיעו מאוד על יחסי החוץ של מדיצ'י סדרת מלחמות בין דוכסות מילאנו לרפובליקה של ונציה, אשר כונו "מלחמות לומברדיה". המלחמות נמשכו מ-1423 עד 1454, ונגררו אליה ערים שונות כמו פירנצה, אשר החליפו צדדים לעיתים קרובות בהתאם לאינטרסים שלהן. דוכס מילאנו פיליפו מריה ויסקונטי, פלש לתחומי פירנצה בשנת 1430, ושוב בשנת 1440. עם זאת, הצבא של מילאנו הובס לבסוף בקרב אנגיארי, בידי קואליציית ערים שכללה את ונציה פירנצה ומדינת האפיפיור. שתי הפלישות התבצעו במידה רבה בשל השפעתם של בני אלביצי הגולים. בשנת 1447 מת ויסקונטי, מה שהביא לשינוי מהותי במערך הבריתות. דוכס מילאנו החדש פרנצ'סקו ספורצה (לשעבר מפקד הצבא של ויסקונטי), הבין שעדיף לו להפריד בין ונציה ופירנצה. הוא כרת ברית עם מדיצ'י, ובכך שם קץ לאיבה ארוכת השנים בין מילאנו ופירנצה. פירנצה סייעה למילאנו במלחמה נגד ונציה, ובשנת 1454 כרתו שלוש הערים ברית שלום שהכירה בהישגיה של פירנצה, וביססה את מעמדו של ספורצה במילאנו. הברית בין מילאנו לפירנצה שיחקה תפקיד מרכזי בייצוב חצי האי האפניני במשך 40 השנים הבאות.
לורנצו המפואר.
קוזימו מת בשנת 1464, ואת נכסיו ותפקידיו ירש בנו פיירו די קוזימו דה מדיצ'י, אשר כונה "חולה השיגרון". כפי שכינויו מעיד עליו, הוא סבל מבריאות רעועה, וגם תקופת שלטונו לא הייתה יציבה. בתקופתו התארגן נגדו קשר גדול, וגם ונציה פלשה לאדמות פירנצה בשנת 1467, אולם הפלישה נהדפה. פיירו מת בחורף 1469.