קנדי החליט לנסות להתמודד מטעם הדמוקרטים ב-1980, והחל לתקוף את הנשיא קרטר. סקר מקיץ 1978 חשף שיותר ממחצית הדמוקרטים העדיפו את קנדי על פני קרטר. באביב ובקיץ 1979, כשקנדי שקל האם לרוץ, לא חשש קרטר למרות אחוזי התמיכה הנמוכים שלו וטען שיחסל אותו. קרטר טען שהביקורת של קנדי על כהונתו רמזה שתכנן לרוץ לנשיאות. איגודי העובדים תמכו בקנדי, וכך גם כמה דמוקרטים בכירים שחששו מחוסר האהדה של קרטר. באוגוסט 1979 החליט קנדי לרוץ, כשהסקרים טענו שהוא יזכה בשני שלישים מהקולות. חוסר האהדה לקרטר הלך והחמיר. קנדי הכריז על התמודדותו ב-7 בנובמבר 1979. העיתונות ביקרה את התפתלויותיו בניסיונו לענות לשאלה "מדוע אתה רוצה להיות נשיא?". משבר בני הערובה באיראן, שהחל ב-4 בנובמבר, והפלישה הסובייטית לאפגניסטן, שהחלה ב-27 בדצמבר, הובילה להתלכדות מאחורי קרטר. קרטר נשאר בבית הלבן בעיקר וביצע פעולות נשיאותיות שמנעו מקנדי להשיג כותרות.
מטה הבחירות של קנדי לא היה מאורגן ולא ניהל מסע בחירות מוצלח. העיתונות חזרה לדבר על פרשת צ'פקוידיק. בינואר 1980, במהלך אספות הבחירה באיווה, חיסל קרטר את קנדי ברוב של 59% לעומת 31%. קנדי החל להתקשות בגיוס תרומות, אולם המשיך במאבק. קנדי המשיך להפסיד בעוד שלוש מערכות בחירות בניו אינגלנד. הוא הצליח להצדיק את ריצתו, בטענה שהוא רוצה להוביל לקידום חברתי, אולם ההתקפות על אישיותו מנעו ממנו לקבל את תמיכת מאוכזבי קרטר. במהלך מצעד לרגל יום פטריק הקדוש נאלץ קנדי ללבוש שכפ"ץ עקב איומים שהופנו כלפיו, והקהל צעק "איפה מרי ג'ו?". ב-18 במרץ, לא הצליח קנדי להשיג את תמיכת המצביעים הקתולים בבחירות באילינוי, וקרטר זכה ב-155 מתוך 169 צירים.
ללא תקווה בבחירות ולאחר שסקרים חשפו שעמד להפסיד בניו יורק, התכונן קנדי לפרוש. אולם אכזבת המצביעים היהודים עקב תמיכת ממשל קרטר בהודעת גינוי של האו"ם להתנחלויות הישראליות בגדה המערבית הובילה לניצחון מפתיע של קנדי עם 59% מהקולות. קרטר תקף את אישיותו של קנדי, אולם קנדי הצליח לנצח ניצחון דחוק בפנסילבניה. קרטר ניצח באחת עשרה מתוך שתים עשרה מערכות בחירות במאי, וב-3 ביוני, בסופר טיוזדיי, ניצח קנדי בקליפורניה, ניו ג'רזי ובשלוש מדינות קטנות מבין שמונה התמודדויות. קנדי ניצח את קרטר עשר פעמים ואילו קרטר ניצח עשרים וארבע.
אף על פי שלקרטר היו מספיק צירים כדי להיבחר, המשיך קנדי להתמודד עד לוועידה הלאומית שנערכה באוגוסט בניו יורק, בתקווה להעביר חוק שימנע מהצירים להיות כבולים לתוצאות הבחירות. בלילה הראשון של הוועידה, המהלך נכשל וקנדי פרש. למחרת היום, ב-12 באוגוסט, נאם קנדי את נאומו המפורסם, "החלום לא ימות". קנדי התייחס למרטין לותר קינג, פרנקלין דלאנו רוזוולט ולאלפרד טניסון וטען שהליברליזם האמריקני אינו מת. את נאומו סיים בטענה שהתקווה עדיין חיה.
הקהל במדיסון סקוור גארדן הריע לקנדי במשך חצי שעה. בלילה האחרון של הוועידה, הגיע קנדי באיחור לנאום קבלת המועמדות של קרטר ואף על פי שלחץ את ידו, לא הרים אותה בהפגנת אחדות מפלגתית. קרטר לא הצליח להשיג את תמיכת מצביעי קנדי במירוץ והפסיד לרונלד רייגן.
שנות השמונים.
בבחירות של 1980, לא זכו הרפובליקנים רק בנשיאות אלא גם ברוב בסנאט, ולראשונה היה קנדי חלק ממפלגת המיעוט. קנדי לא התאבל על הפסדו בבחירות המקדימות, ולמרות הרוב הרפובליקאי בסנאט בחלק גדול מאותה תקופה, המשיך בחקיקה בעלת אופי ליברלי. הוא מונה לוועדת העבודה והרווחה, החלטה שטען שהייתה אחת מהחשובות בקריירה שלו. קנדי תמך בזכויות נשים ובזכויות לקהילה הגאה, ויחד עם כמה סנאטורים רפובליקנים חסם את רונלד רייגן ופעל למען אכיפת זכויות ההצבעה, מימון למחקרים בנושא איידס, ומימון שווה לנבחרות נשים. הוא עבד במשך שעות וערך שימועים ציבוריים רבים. קנדי לא יכול היה למנוע את כל הרפורמות של רייגן, אולם לחם בו לעיתים רבות.
בינואר 1981, התגרש קנדי מאשתו ג'ואן. הגירושין עברו בטוב, וב-1982 זכתה ג'ואן בארבעה מיליון דולרים מרכושו של קנדי. באותה שנה, הקים את איגוד ידידי אירלנד לצד הסנאטור דניאל פטריק מויניהאן ויושב ראש בית הנבחרים טיפ אוניל, איגוד למען קידום השלום בצפון אירלנד.
קנדי נבחר לסנאט שוב בקלות ב-1982. הוא זכה למושב בוועדה לנושאי הכוחות המזוינים, אולם עדיין היה בוועדת העבודה והרווחה. קנדי התנגד למדיניות החוץ של ממשל רייגן, למעורבות האמריקנית במלחמת האזרחים באל סלוודור ולתמיכה בקונטראס בניקרגואה, והתנגד לתוכניות הצבאיות של רייגן, כבניית B-1 לנסר וליוזמת ההגנה האסטרטגית. קנדי היה הסנאטור הנחוש ביותר שפעל למען הקפאת החימוש הגרעיני, וביקר את מדיניות רייגן כלפי ברית המועצות. ב-1983, שלח יושב ראש הק.ג.ב. מזכר למזכיר הכללי יורי אנדרופוב, וטען שפגישה בינו ובין קנדי תוכל לשפר את יחסי המדינות. אנדרופוב סירב לכך.
המטה של קנדי תכנן את ריצתו בבחירות של 1984, אולם הוא סירב לכך בסוף 1982. הוא תמך בוולטר מונדייל, והגן על המועמדת לסגנות, ג'רלדין פררו, מביקורת בנוגע לתמיכתה בהפלות על אף היותה קתולית, אולם רייגן נבחר בניצחון סוחף.
קנדי ערך טיול לדרום אפריקה בינואר 1985. הוא הפר את פקודות משטר האפרטהייד והשמאל כשבילה לילה בביתו בסווטו של דזמונד טוטו, וביקר את ויני מנדלה, אשתו של נלסון מנדלה שהיה אז בכלא. עם חזרתו, הפך קנדי לתומך נחוש בהטלת סנקציות על דרום אפריקה, והעביר, על אף הווטו של רייגן, חוק סנקציות. למרות יריבותם הפוליטית, היו קנדי ורייגן חברים טובים, ובתמיכת ממשלו של רייגן נסע קנדי לברית המועצות ב-1986 כדי לתווך בנושא בקרת הנשק מול מיכאיל גורבצ'וב. השיחות הובילו גם לשחרורם של מסורבי עלייה רבים, כולל נתן שרנסקי.
למרות החקיקה הפורה של קנדי, חייו היו מסובכים. הוא השמין וגם שתה לשוכרה - אם כי לא במהלך תפקידו בסנאט. הוא הכיר בכך וטען שהוא מתחיל לפתח בעיות שתייה. הוא רדף נשים, והיה מעורב בכמה מערכות יחסים. יחד עם הסנאטור כריס דוד, היה מעורב פעמיים ב-1985 בתקריות עקב שכרות. ב-1987 נתפס עם לוביסטית בחדר האחורי במסעדה.
לאחר ששקל את ריצתו בבחירות של 1988, בהשפעת משפחתו וסיפוקו מהעבודה בסנאט, הכריז קנדי בדצמבר 1985 שלא ירוץ לנשיאות וימשיך לשרת את הציבור מהסנאט. קנדי השתמש בכישוריו למען העברת חוק שהרחיב את הכיסוי הרפואי שהמעסיקים העניקו לעובדיהם. לאחר הבחירות לקונגרס ב-1986, שוב השיגו הדמוקרטים רוב בסנאט וקנדי מונה ליושב ראש ועדת העבודה והרווחה. חברו ג'ו ביידן טען שהיה האסטרטג הטוב ביותר בסנאט. הוא התחבר עם הסנאטור הרפובליקני אורין האץ', ויחד הם העבירו חוקי בריאות רבים.
באותה תקופה התפרסם בעימות האינטלקטואלי עם רוברט בורק, מועמדו השמרן של רונלד רייגן לבית המשפט העליון. קנדי ראה במינויו של בורק כחסם כנגד חוק זכויות האזרח וחשש מהשקפתו המשפטית. קנדי חקר את כתביו של בורק, ושעה לאחר הגשת מועמדותו- שציפה שתצלח - נאם קנדי בסנאט.
, אמר קנדי, . בנוסף טען קנדי שהממשלה תוכל לצנזר אמנים ושבורק יחסום את דלתות בית המשפט בפני מיליוני אזרחים.
הנאום הכעיס את תומכי בורק, שהחשיבו אותו כהוצאת דיבה, וגם כמה דמוקרטים. בתגובה לנאום טען בורק כי "לא הייתה בו שורה אחת מדויקת". הקבוצות שהתנגדו לבורק השתמשו אפילו בפרסומות טלוויזיה כדי לגייס דעת קהל. הממשל לא היה מוכן להתנגדות שהוביל קנדי וכמה דמוקרטים סירבו לתמוך בבורק. במהלך השימועים בספטמבר 1987, אתגר קנדי את השקפתו של בורק בנושא זכויות אזרח, פרטיות, זכויות נשים ועוד. בורק לא הצליח לשכנע את הסנאטורים, וקנדי הצליח למנוע את אישור המינוי. התקרית הובילה לשינוי בנוהלי העבודה – מועמדים שנויים במחלוקת ספגו ביקורת כלפי מינויים – וההשלכות של הנושא מורגשות גם עשורים לאחר מכן.
בבחירות של 1988, תמך קנדי במושל מסצ'וסטס, מייקל דוקאקיס. בסתיו, הפסיד דוקאקיס לג'ורג' הרברט ווקר בוש, אולם קנדי נבחר מחדש לסנאט ברוב גדול. קנדי נותר סנאטור עוצמתי. הוא הגיש ב-1988 חוק שאסר על אפליה במכירת דיור וחיזק את האכיפה. ב-1989, לאחר משא ומתן עם ממשל בוש, הצליח להעביר את אחד החוקים המשמעותיים בקריירה שלו - החוק להגנת הנכים (Americans With Disabilities Act), שאסר על אפליה של אנשים עם מוגבלויות והשפיע רבות על מקומות העבודה ומערכת החינוך. החוק היה חשוב לו אישית, בעיקר בגלל אחותו רוזמרי ומצבו של בנו. בסוף שנות השמונים לחמו קנדי והאץ' מול הסנאטור ג'סי הלמס, למען מימון מחקר בנושאי איידס ומתן טיפול לאנשים דלי הכנסה. בסוף נובמבר 1989, נסע קנדי לראות את חומת ברלין, שנפלה זה מכבר. הוא נאם במקום בו נאם אחיו את נאומו "אני ברלינאי", ואמר שחבל שג'ון לא ראה את נפילת החומה.
תחילת שנות התשעים.
חייו האישיים של קנדי היו מה שעיצב את תדמיתו. ב-1989, עקב אחריו צלם פפראצי לחופשה באירופה וצילם אותו מקיים יחסי מין על סירת מנוע. בפברואר 1990, פורסמה עליו כתבה ארוכה בעיתון "GQ". הכתבה טענה שקנדי היה פזיז, שיכור ורודף נשים. מותו של גיסו מסרטן באוגוסט 1990 הותיר אותו הרוס. גם החוקים שהעביר, כולל חוק זכויות אזרח ב-1991, זכו לביקורת על פשרנותו מול הדמוקרטים הדרומיים והרפובליקנים.