בבחירות לכנסת ה-18 זכה הליכוד בראשותו ב-27 מושבים, והיה לסיעה השנייה בגודלה בכנסת אחרי קדימה בראשות ציפי לבני בהפרש של מנדט אחד בלבד. כיוון שלגוש הימני-דתי, שהמליץ להטיל על נתניהו את הרכבת הממשלה, היה רוב בכנסת (65 ח"כים), הנשיא שמעון פרס הטיל עליו להרכיב את הממשלה הבאה. נתניהו הרכיב קואליציה שמורכבת מהליכוד, ישראל ביתנו, מפלגת העבודה, ש"ס, הבית היהודי ויהדות התורה.
קדנציה שנייה כראש הממשלה (2009–2013).
ב-31 במרץ 2009 החל נתניהו לכהן כראש ממשלת ישראל. הממשלה שהקים כללה 30 שרים ו-9 סגני שרים.
יחסי חוץ וביטחון.
מתחילת הקדנציה השנייה של נתניהו ועד סיום תפקידו של ברק אובמה כנשיא ארצות הברית, הופעל לחץ רב מצד הממשל של אובמה כלפי ממשלת ישראל, להקפיא את המשך הבנייה בהתנחלויות ביהודה ושומרון ולפעול להקמת מדינה פלסטינית. במהלך הנאום של הנשיא אובמה בקהיר ב-4 ביוני 2009, פנה אובמה לעולם הערבי והצהיר בין היתר כי "ארצות הברית אינה מכירה בלגיטימיות של ההתנחלויות הישראליות הנמשכות. הבנייה הזו מפירה הסכמים קודמים וחותרת תחת המאמצים להשיג שלום. הגיעה השעה לעצור את ההתנחלויות האלה". עשרה ימים לאחר נאום אובמה, נשא נתניהו את נאום בר-אילן, שבמרכזו הביע לראשונה הסכמה עקרונית להקמת מדינה פלסטינית המותנית בפירוזה ובהכרה של הפלסטינים בישראל כמדינת העם היהודי. נתניהו הדגיש בנאומו כי יהיה מוכן לקבל מדינה פלסטינית מפורזת רק אם ירושלים תישאר בירתה המאוחדת של מדינת ישראל, אם לפלסטינים לא יהיה צבא, ואם הפלסטינים יוותרו על תביעותיהם לזכות השיבה של הפליטים הפלסטינים. כמו כן הדגיש כי לישראל הזכות ל"צמיחה טבעית" בהתנחלויות ביהודה ושומרון והסטטוס הסופי שלהן ייקבע רק במשא ומתן. באופן כללי, הנאום של נתניהו בבר-אילן נתפס בציבור כתפנית משמעותית ביחס לעמדות כלפי תהליך השלום שהפגין לפני כן.
נתניהו יזם הקפאת הבנייה ביהודה ושומרון לתקופה של 10 חודשים, באישור הקבינט המדיני-ביטחוני, בעקבות לחץ מצד ממשל אובמה.
ראשי הרשות הפלסטינית הודיעו בתגובה שהחלטת הממשלה איננה ממלאת אחרי "מפת הדרכים" של הנשיא בוש, שמועצת הביטחון נסמכה עליה בהחלטותיה. פעולה זו ספגה ביקורת מהימין, בשל ההקפאה, ומהשמאל, על כך שההקפאה אינה מספקת.
בינואר 2010 החליט נתניהו לאמץ את תוכניתו של השר לביטחון פנים למלחמה במסתננים מהגבול הדרומי, ולהקים מכשול לאורך הגבול עם מצרים בעלות של כמיליארד וחצי ש"ח, על ההחלטה אמר נתניהו "קיבלתי את ההחלטה לסגור את גבולה הדרומי של ישראל למסתננים ולמחבלים... מדובר בהחלטה אסטרטגית כדי להבטיח את אופייה היהודי והדמוקרטי של מדינת ישראל". בעקבות צעד זה פסקה ההסתננות כמעט לגמרי.
בספטמבר 2010 הסכים נתניהו להיכנס לשיחות ישירות עם הפלסטינים, בתיווכו של ממשל אובמה. המטרה האולטימטיבית של השיחות הישירות הייתה להגיע להסדר סופי ורשמי לסכסוך הישראלי-פלסטיני על ידי יישום פתרון מסוג שתי מדינות לשני עמים עבור העם היהודי והעם הפלסטיני בשטחי ארץ ישראל. עם זאת, ממשלת ישראל הצהירה בפומבי כי שלום בר-קיימא לא ייכנס לתוקף באופן מיידי בשל נוכחות ארגון חמאס וארגון חזבאללה, המאיימים על התקדמותו של תהליך השלום. בנוסף, ממשלת ישראל דחתה באופן ברור כל הסכם אפשרי עם הצד הפלסטיני כל עוד הצד הפלסטיני מסרב להכיר בישראל כמדינה יהודית.
עם תום תקופת ההקפאה הראשונה דרשו הפלסטינים תקופת הקפאה נוספת, אך ישראל דחתה דרישה זו, מה שהביא להקפאה עמוקה של המשא ומתן בין הצדדים.
לדברי עוזי ארד, שהיה ראש המטה לביטחון לאומי עד 2011, נתניהו הציע לסוריה, בתיווך אמריקאי, הסכם הכולל נסיגה חלקית מרמת הגולן, כאשר במקביל ירדן תמסור לסוריה שטח זהה בגודלו לשטח רמת הגולן שיוותר בידי ישראל ושיכלול את רוב היישובים הישראליים ברמה, וירדן תבצע חילופי שטחים גם עם סעודיה. ההצעה זכתה לברכת ירדן אך נדחתה בידי סוריה על הסף.
ביחסי החוץ של ישראל בלטו נושאים שונים, ובהם:
באוגוסט 2011 התמודד נתניהו עם הסלמה בדרום הארץ שהחלה מפיגוע קטלני באזור אילת על ידי מחבלים שבאו מעזה דרך סיני, והמשכה במתקפת רקטות מרצועת עזה אל עבר יישובי הדרום.
ב-23 בספטמבר 2011 נאם נתניהו באו"ם כנגד כוונתו של אבו מאזן לדרוש מהאו"ם הכרה במדינה פלסטינית ללא משא ומתן עם ישראל, ובו קרא נתניהו לאבו מאזן למשא ומתן מיידי, והדגיש את צורכי הביטחון של ישראל. במקביל, פעל נתניהו מאחורי הקלעים כדי להשיג רוב במועצת הביטחון של האומות המאוחדות כנגד הכרה במדינה פלסטינית, והבטיח וטו מצד ארצות הברית אחרי נאום של ברק אובמה.
ב-11 באוקטובר 2011 הביא נתניהו לאישור הממשלה את ההסכם בין ישראל לארגון הטרור חמאס, שבמסגרתו שוחרר גלעד שליט תמורת 1,027 אסירים פלסטינים, בהם מאות מחבלים שנידונו למאסרי עולם בגין מעורבותם בתכנון ובהוצאה לפועל של פיגועים שבהם נרצחו מאות אנשים בישראל. "עסקת שליט" אושרה ברוב גדול, וב-18 באוקטובר שב שליט לישראל. ראש הממשלה נתניהו קיבל את פניו עם ירידתו מהמסוק בבסיס תל נוף.
סוגיה מרכזית שבה עסק נתניהו בכהונה זו היא סוגיית תקיפתם של מתקני הגרעין באיראן. בפתיחת מושב החורף של הכנסת, ב-31 באוקטובר 2011, אמר נתניהו כי . במהלך כהונתו אירעו חבלות במתקנים ובאישים הקשורים לתוכנית הגרעין האיראנית ולתוכנית טילי השיהאב 3, חלקן יוחסו ל"מוסד", שיחד עם ארגוני הביון של ארצות הברית ובריטניה, החל לפעול באופן חשאי כנגד תוכנית הגרעין האיראנית.
ב-27 בספטמבר 2012 נאם נתניהו בפני העצרת הכללית של האו"ם. בנאומו אמר שכאשר איראן תגיע לאורניום מועשר ברמה של 90% תהיה זו נקודת האל-חזור, ולכן זהו קו אדום שאין לאפשר לאיראן להגיע אליו.
ב-14 בנובמבר 2012 החליט נתניהו, בעקבות ירי בלתי פוסק על הדרום מרצועת עזה, על חיסולו של אחמד ג'עברי, ראש הזרוע הצבאית של ארגון הטרור חמאס. זה היה האות לפתיחת מבצע עמוד ענן, שנועד למנוע ירי רקטות באזור הדרום.
חרף התנגדות ישראל, ב-29 בנובמבר 2012 אישרה העצרת הכללית של האומות המאוחדות ברוב גדול (בהחלטה 67/19 שלה) את ההכרה ברשות הפלסטינית כמדינה משקיפה שאינה חברה מלאה באו"ם.
כלכלה.
בנוסף לתפקידו כראש הממשלה, נתניהו היה השר לאסטרטגיה כלכלית, והיה מעורב בנושאים כלכליים. כהונתה של הממשלה החלה בצל המשבר הכלכלי העולמי, שבין השאר גרם לירידה בהכנסות ממסים. עקב כך, כמו גם עקב התחייבויותיו הרבות לשותפיו בקואליציה, החלה הממשלה את כהונתה בגל של העלאות מיסים, ששיאן העלאת שיעור המע"מ מ-15.5% ל-16.5%. צעדים אלה היו בניגוד לדברים שאמר נתניהו ערב הבחירות. כמה חודשים לאחר מכן, בתחילת 2010, צומצמה העלאת המע"מ, והוא נקבע על 16%. ביולי 2010, החל מהלך נוסף של העלאת מיסים, בהעלאה נוספת של המס על סיגריות. שלא כמו בתקופת כהונתו כשר אוצר, נתניהו נמנע מלהתעמת עם ההסתדרות, והגיע להבנות עם יו"ר ההסתדרות עופר עיני בנוגע לעסקת חבילה במשק.
במהלך כהונתו, קידם נתניהו רפורמה משמעותית בחוק התכנון והבנייה, במטרה להקל על קבלת אישורי בנייה וכדי להגדיל את מספר יחידות הדיור בישראל ולהוריד את מחירי הדיור לצרכן. הרפורמה אושרה בממשלה במרץ 2010 למרות הביקורת שנמתחה עליה מכיוונים שונים. בעקבות חשיפת "פרשת הולילנד" הועלו חשדות כבדים בנוגע לאופן האישור של תוכניות בנייה בוועדות המקומיות לתכנון ולבנייה. בתגובה לביקורת ולממצאי הביניים של המשטרה בפרשת הולילינד, הודיע נתניהו על הקפאת הרפורמה ועל בחינת שינויים בה.
במאי 2010 הצטרפה מדינת ישראל לארגון לשיתוף פעולה ולפיתוח כלכלי (OECD).
ביולי-אוגוסט 2011 התמודד נתניהו עם גל מחאת האוהלים שפקד את הארץ סביב משבר הדיור ויוקר המחיה. נתניהו הקים צוות מומחים בראשותו של פרופסור מנואל טרכטנברג, לגיבוש תוכנית לטיפול בכלל הבעיות שהועלו במחאה זו ואימץ את רוב ההמלצות של ועדת זו.
אימוץ ההמלצות כמו חינוך חינם מגיל 3, הביא לסבב נוסף של העלאת מיסים החל ביולי 2012, ובמסגרתו הועלה מס קנייה על סיגריות ובירה, המע"מ הועלה ל-17% (החל מ-1 בספטמבר 2012) והועלו שיעורי מס הכנסה ודמי ביטוח לאומי (החל מינואר 2013).
בשנת 2012 הגיע הגירעון בתקציב המדינה ל-39 מיליארד ש"ח, כפליים מהמתוכנן. גירעון זה הוביל בשנה שלאחר מכן לצורך בהעלאות מיסים נוספות.
נושאים נוספים.
בהתאם להסכם הקואליציוני, נתניהו לא מינה שר בריאות בממשלתו והעניק את הסמכויות במשרד לסגן השר יעקב ליצמן מיהדות התורה. עתירה של ההסתדרות הרפואית לבג"ץ נגד הסדר זה נדחתה. בתקופה זו היה על הממשלה להתמודד עם הבהלה שגרמה מגפת שפעת החזירים, ונתניהו הורה לרכוש חיסונים נגד שפעת החזירים לכל תושבי המדינה. בסופו של דבר התחסנו רק כ-700,000 ישראלים (כ-10%) והמדינה נותרה עם עודף של כ-4.5 מיליון מנות חיסון.
בשנת 2011 ביטל נתניהו את ועדת השרים לענייני ביקורת המדינה, שעסקה בין היתר בהחלטות על הקמת ועדות חקירה ממלכתיות, והעביר את סמכויותיה לאגף במשרד ראש הממשלה.
בינואר 2012 הוקם מטה הסייבר הלאומי במשרד ראש הממשלה, במטרה להפוך את ישראל למובילה עולמית בתחום הסייבר, בהתאם להמלצות ועדה שעמד בראשה האלוף במיל' יצחק בן ישראל. נתניהו הצהיר כי בחזונו באר שבע תהפוך לבירת הסייבר של מדינת ישראל, ובהתאם לכך תוקצבו באוניברסיטת באר שבע תוכניות לימודים בתחום, והוזמנו חברות בינלאומיות להקים מרכזי מו"פ סייבר בבאר שבע.
הבחירות לכנסת התשע עשרה.
בסוף ינואר 2012 נבחר נתניהו ברוב גדול לעמוד פעם נוספת בראש הליכוד, מולו התמודד רק משה פייגלין.