בסופו של דבר, אף אחד מהסנאטורים לא הואשם בעבירה על החוק. עם זאת, ועדת האתיקה של הסנאט חקרה אותם. רוברט ס. בנט, החוקר המיוחד של הוועדה, רצה לשלול כל חשד נגד הסנאטורים מקיין וגלן מפאת חוסר ראיות, אך הוועדה מיאנה. לאחר דיונים פומביים, מקיין ננזף קלות על ידי הוועדה בגין הפעלת "שיקול דעת לקוי" על ניסיונותיו לדון עם הרגולטורים בענייניו של קיטינג. בדין וחשבון של הוועדה משנת 1991 נכתב כי "פעולותיו של מקיין לא היו בלתי הולמות ואף לא גבלו ברשלנות חמורה ברמה של להגיע לפעולה ממסדית נגדו [...] הסנאטור מקיין לא הפר אף חוק של ארצות הברית או כלל מסוים של הסנאט של ארצות הברית". בשנים מאוחרות יותר, דיווחים רטרוספקטיביים שעסקו בפרשה שבו על הטענה כי מקיין נכלל בחקירת הסנאטורים בעיקר כדי שיהיה רפובליקני אחד מבין הסנאטורים הנחקרים.
פוליטיקאי רפובליקני-עצמאי.
ב-1993 התנגד מקיין למעורבות אמריקאית במלחמת האזרחים בסומליה ואמר כי מדובר ב"משימה לא ממוקדת שאין לה מטרה". לאחר ששמונה עשר אמריקאים נהרגו בקרב מוגדישו, הציג מקיין יוזמה להשבת חיילי הכוחות המזוינים של ארצות הברית שבסומליה למולדתם באופן מיידי, אך היוזמה לא עברה בסנאט. מקיין הוסיף להתנגד למבצע "תמיכת הדמוקרטיה" (Uphold Democracy) בהאיטי ב-1994. תחילה, התנגד מקיין למעורבות צבאית מצד ארצות הברית במלחמת בוסניה, והצביע ב-1992 נגד יוזמת ממשלו של הנשיא ג'ורג' הרברט ווקר בוש להיתר שימוש ב"הפגנות כוח" בחבל הבלקן. השקפתו של מקיין בעניין מלחמות יוגוסלביה השתנתה לאחר טבח סרברניצה ב-1995, והוא הצביע בעד נתינת הרשאה לנאט"ו להפציץ את בוסניה והרצגובינה נגד צבא רפובליקה סרפסקה.
בשנות ה-90 של המאה ה-20 מקיין מילא תפקיד מרכזי בנרמול היחסים בין ארצות הברית לבין וייטנאם, יחד עם הסנאטור הדמוקרטי ג'ון קרי, שגם הוא לחם במלחמת וייטנאם, על אף התנגדות רבים מעמיתיו הרפובליקנים, וותיקי מלחמה רבים. בשנים 1991–1993 היה חבר מרכזי בוועדה מיוחדת של הסנאט שחקרה את גורלם של נעדרים ושבויים אמריקנים במלחמת וייטנאם. הוועדה קבעה כי "אין עדויות מהימנות על קיומם של אמריקנים חיים המוחזקים בשבי בדרום מזרח אסיה". קביעה זו הסירה מכשול חשוב בפני חידוש היחסים, שכן טענות בנושא שהושמעו בציבור האמריקני כלפי וייטנאם הפעילו לחץ על הפוליטיקאים האמריקנים להתנגד לחידוש היחסים עד שהעניין ילובן. ב-1994 מקיין וקרי הובילו החלטה של הסנאט שקראה לביטול האמברגו האמריקאי על וייטנאם, וב-1995 נתנו גב ציבורי לביל קלינטון כאשר חידש את היחסים הדיפלומטיים עם האויבת לשעבר.
ב-1993 ובשנה שלאחר מכן הצביע מקיין בעד מועמדיו של הנשיא ביל קלינטון לבית המשפט העליון של ארצות הברית, סטיבן ברייר ורות ביידר גינסבורג, אשר נתפסו בעיניו כראויים לכהן כשופטים בבית המשפט העליון. מאוחר יותר הסביר כי "לפי החוקה שלנו, זו ההחלטה של הנשיא". מקיין תמך לא רק במועמדים הליברליים אלא גם בשמרנים, ובהם רוברט בורק וקלרנס תומאס.
ב-1994 החל מקיין ביחד עם הסנאטור הדמוקרטי ראס פיינגולד ביוזמה לרפורמות בנושא מימון בחירות שנועדה לסגור פרצה בחוק בנושא של תרומות כספיות למועמדים ושהגבילה אפשרות של גורמים שכביכול לא מעורבים ישירות בקמפיין בחירות להפיץ תעמולה לטובת מועמד מסוים. יוזמה זו זכתה לאהדה ציבורית, אך נתקלה בהתנגדות עזה של הממסד הפוליטי משתי המפלגות ושל גורמים אידאולוגיים בימין, במיוחד בימין הדתי (שטען שמודעות כאלה מאפשרות לו להילחם בהטיה הליברלית לטענתם של התקשורת). הצעת החוק נתקלה שוב ושוב בפיליבסטר, ולבסוף התקבלה רק ב-2002. אולם דווקא המאבק הקשה הממושך, שזכה לאהדה של התקשורת והציבור, הועיל לתדמית הציבורית של מקיין.
המונח "עצמאי-רפובליקני" ("maverick Republican") הוצמד למקיין לעיתים קרובות, הוא גם השתמש בה בעצמו. בבחירות לנשיאות ארצות הברית 1996 שוב מקיין נחשב למועמד פוטנציאלי לסגן נשיא ארצות הברית כעמיתו למירוץ של הסנאטור בוב דול מקנזס, אך בסופו של דבר לתפקיד זה נבחר מזכיר השיכון והפיתוח העירוני של ארצות הברית לשעבר ג'ק קמפ. בשנה שלאחר מכן, מגזין טיים כלל את מקיין ברשימת "25 האנשים המשפיעים ביותר באמריקה". ב-1997 מונה מקיין ליושב ראש ועדת המסחר של הסנאט. הוא ספג ביקורת על שקיבל כספים מתאגידים ועסקים שונים במסגרת כהונתו בוועדה, אך מקיין הגיב לטענות וטען כי התרומות הקטנות שקיבל לא היוו עבירה על חוק מימון הבחירות. מקיין החליט להתייצב כנגד תעשיית הטבק ב-1998, והציע חקיקה שתגדיל את המיסוי על סיגריות במטרה לממן מסעות פרסום נגד עישון, להרתיע מעשנים בגילאי העשרה ולהגדיל את הכסף עבור מחקרים רפואיים. רעיונותיו אלה גובו מצד ממשל קלינטון, אם כי הם נתקלו בהתנגדות מצד תעשיית הסיגריות ומרבית הרפובליקנים, והצעת החוק לא הצליחה לעבור סיום דיון בהצבעה בסנאט האמריקאי (Cloture).
ראשית כהונתו השלישית.
בנובמבר 1998 נבחר מקיין מחדש לתקופה כהונה שלישית בסנאט כשהוא מביס בקלות את יריבו מן המפלגה הדמוקרטית, עורך הדין אד ריינג'ר. במשפט ההדחה של הנשיא קלינטון בסנאט, שנערך בפברואר 1999, הצביע מקיין בעד הרשעת הנשיא הן במתן עדות שקר והן בשיבוש מהלכי משפט, ואמר שקלינטון הפר את השבועה שנשא כשנכנס לתפקידו. חודש אחר כך הצביע מקיין בעד מבצע כוח מאוחד נגד הרפובליקה הפדרלית של יוגוסלביה, ואמר כי יש לעצור את רצח העם המתמשך במלחמת קוסובו ומתח ביקורת על חוסר המעש של ממשל קלינטון. מאוחר יותר בשנת 1999, זכה מקיין ב"פרס צדודית אומץ הלב" בצוותא עם הסנאטור ראס פיינגולד על ניסיונם לחוקק רפורמה במימון הבחירות, אף על פי שהצעת החוק עודנה לא הצליחה לעבור את גמר הדיונים הסנאט.
באוגוסט 1999 יצא לאור ספר זכרונותיו של מקיין, "אמונה של אבותיי", בשיתוף עם מארק סאלטר (אשר חיבר עם מקיין את מרבית ספריו). מבקרי אמנות אחדים התרשמו מאוד מהספר, ואף בהניו יורק טיימס קבעו "זהו הרגע של מקיין לפתוח במסע בחירות לנשיאות ארצות הברית". הספר היה המוצלח והנודע ביותר מבין כל ספריו שפרסם ובמהרה נהיה לרב-מכר; מאוחר יותר אף עבר אדפטציה טלוויזיונית ועובד לסרט טלוויזיה באותו השם. הספר מגולל את הרקע המשפחתי של מקיין ואת ראשית חייו, מתאר את זמנו באנאפוליס ושירותו הצבאי טרם מלחמת וייטנאם ובמהלכה, ומסתיים עם שחרורו מהשבי ב-1973.
מסע הבחירות הנשיאותי (2000).
מקיין הכריז על מועמדותו לנשיאות ארצות הברית מטעם המפלגה הרפובליקנית ב-27 בספטמבר 1999, בעיר נשואה שבניו המפשייר. הוא אמר כי הוא מבצע "מאבק להשבת ממשלתנו חזרה מעמילי כוח ואינטרסים מיוחדים, ולהשבתה לעם ולתכלית החירות האצילית שבשמה היא אותנו משרתת". המועמד הראשון שהודיע כי יתמודד על המועמדות הרפובליקנית לנשיאות היה מושל טקסס ג'ורג' ווקר בוש, אשר זכה לתמיכה פוליטית ומדינית מרוב הממסד המפלגתי בין היתר בשל היותו בנו של הנשיא לשעבר ג'ורג' הרברט ווקר בוש.
בעוד מסע הבחירות של בוש התמקד בקריאה להגדלת הכוחות המזוינים, הורדת מיסים, רפורמות בחינוך וסיוע למיעוטים, מסע הבחירות של מקיין שם את הדגש על רפורמות בנושא מימון הבחירות למען פוליטיקה נקייה יותר, שמושפעת פחות מהאינטרסים של התורמים הגדולים למערכות הבחירות. מקיין סחף אחריו אנשים רבים שנמנו על האגף המתון של המפלגה הרפובליקנית וכן מצביעים עצמאיים לא מעטים.
מקיין החליט להתמקד בפריימריז בניו המפשייר, שם שם פעמיו אל הבוחרים העצמאיים. הוא התנייד באמצעות אוטובוס בחירות שנקרא "שיחה ישירה מהירה" (Straight Talk Express). הוא ערך ישיבות רבות באולמי העיריות השונות בהן ביקר, וענה על כל שאלה שהפנו אליו הבוחרים. ב-1 בפברואר 2000 זכה מקיין בפריימריז עם 49% מהקולות לעומת 30% שגרף בוש. הניצחון במפתיע בפריימריז, ברוב יחסית גדול בן 19% של מקיין, הימם את יקיר הממסד הרפובליקני והמועמד המוביל בוש, והתרחש בזכות הסנטימנט האנטי-ממסדי של רבים מהבוחרים בניו המפשייר, ובייחוד של מצביעים עצמאיים, שיכולים להשתתף בפריימריז בניו המפשייר.
אולם, עד מהרה התאושש בוש עם ניצחון גדול בדלאוור וניצחון נוסף בקרוליינה הדרומית שבועיים לאחר מכן, שהושג לאחר קרב צמוד אשר נתפס לא פעם כמלוכלך. בהמשך המירוץ הצליח מקיין לרשום ניצחון במדינת הבית שלו אריזונה וכן ניצח במישיגן ובמדינות אחדות בניו אינגלנד, אך על ניצחונות אלו האפילו ניצחונותיו הרבים של בוש בכל שאר חלקי הארץ. לנוכח המשך ההובלה של בוש, וכיוון שהתקשה להתמודד עם קצב גיוס התרומות, בתחילת חודש מרץ פרש מקיין מהמירוץ, וניצחונו של בוש הובטח. בשורה התחתונה, בפריימריז זכה בוש עם 62.0% מהקולות, ומקיין הפסיד וזכה רק ב 31.23%. כעבור חודשיים תמך מקיין במועמדותו של בוש, והופיע מדי פעם עמו במהלך מסע הבחירות הכללי.
בין שני מסעי בחירות נשיאותיים (2000–2008).
שיאו כפוליטיקאי רפובליקני-עצמאי.
לאחר הבחירות לנשיאות ארצות הברית 2000, הייתה מרירות רבה ונטירת טינה מתמשכת בין הנשיא בוש למקיין ובין הסגל של שניהם. היחסים העכורים בין הסנאטור הוותיק לנשיא מקיין התבטאו בכעסו של מקיין על ממשל בוש ששכר כמה מעוזריו לאיוש משרות ותפקידים בבית הלבן. מדיניות בלתי פורמלית של ממשל בוש מנעה מאנשי הסגל של מקיין אלפי תפקידים ממשלתיים.