אחד מלקוחותיו של קליי היה קולונל תומאס הארט, חותנו, שהיה איש עסקים בולט בקנטקי. הלקוח הבולט ביותר של קליי היה ארון בר ב-1806, לאחר שהתובע הכללי האשים אותו בניסיון לכונן מדינה חדשה ממערב לנהר המיסיסיפי. קליי הצליח להשיג את זיכויו של בר במשפט. כעבור כמה שנים, תומאס ג'פרסון שכנע את קליי בכך שהתביעה צדקה. קליי כעס כל כך עד שסירב ללחוץ את ידו של בר כשפגש אותו שוב כעבור שנים רבות.
מחוקק.
ב-1803, אף על פי שלא היה מבוגר מספיק כדי להיבחר, מונה קליי להיות נציג מחוזו באספה הכללית של קנטקי. הוא קידם חקיקה ליברלית במסגרת החוקה וניסה לשחרר עבדים. המציאות הפוליטית הכריחה אותו לוותר על כך, שכן בעלי העבדים היו האליטה הכלכלית. קליי תמך בהעברת הבירה מפרנקפורט ללקסינגטון. הוא הגן על תאגיד הביטוח של קנטקי, ושמר על מעמדו כמונופול.
מינוי ראשון לסנאט וגילו.
השפעתו של קליי בפוליטיקה של קנטקי הייתה כה רבה עד שנבחר בידי המועצה המחוקקת לסנאט ב-1806, לאחר שג'ון ברקנרידג', הנציג הקודם, מונה לתפקיד התובע הכללי. קליי הושבע לסנאטור ב-29 בדצמבר 1806, ושירת בתפקידו מעט יותר מחודשיים.
כשנבחר, קליי היה בן פחות משלושים, הגיל המינימלי לצורך שירות בסנאט. הסנאטורים האחרים לא שמו לב לכך, ותקופת כהונתו הסתיימה לפני יום הולדתו השלושים. דבר זה לא חזר על עצמו מאז.
יו"ר בית הנבחרים ודו-קרב מול המפרי מרשל.
כשקליי חזר לקנטקי, הוא נבחר לשרת כיו"ר בית הנבחרים של קנטקי. ב-3 בינואר 1809, העביר קליי החלטה שהכריחה את חברי הבית לבוא לבושים בחליפות אמריקניות ולא בריטיות. אחד משני הנציגים שהתנגדו לכך היה המפרי מרשל, עורך דין אריסטוקרט וחד לשון, ששנא את קליי מאז משפטו של בר.
ב-4 בינואר 1809, קליי ומרשל כמעט התקוטטו מחוץ לבית הנבחרים, וקליי אתגר את מרשל לדו-קרב, שעדיין היה שיטה ליישוב סכסוכי כבוד באותה התקופה. הקרב התרחש ב-19 בינואר. כדי למנוע שפיכות דמים במדינתם, הם נלחמו באינדיאנה, קרוב לקנטקי.
לכל אחד היו שלוש תורות לירות. קליי שפשף את מרשל פעם אחת, מתחת לחזה שלו. מרשל פגע בקליי בירך. שניהם שרדו.
מינוי שני לסנאט.
ב-1810, לאחר התפטרותו של הסנאטור באקנר ת'רסטון, כדי שיוכל לשרת כשופט, נבחר קליי שוב בידי המועצה המחוקקת לייצג את קנטקי בסנאט.
יושב ראש בית הנבחרים.
שנים ראשונות.
בקיץ 1811, קליי נבחר לבית הנבחרים, ונבחר ליושב ראש בית הנבחרים ביום עבודתו הראשון, מאורע ייחודי. במשך 14 שנים מיום בחירתו הראשון, נבחר חמש פעמים לבית הנבחרים וליו"ר הבית. כמו דרומיים רבים אחרים, קליי הביא את עבדיו לוושינגטון הבירה.
רפורמות כיושב ראש.
לפני היבחרו של קליי כיושב ראש בית הנבחרים, התפקיד היה עמדה של אוכף חוקים ומתווך. קליי הפך את התפקיד לתפקיד יוקרתי, ושני בכוחו רק לנשיא ארצות הברית. הוא מינה חברים מהפלגים הניציים ותומכי המלחמה מול בריטניה לכל הוועדות החשובות, וכך השתלט על בית הנבחרים, הישג משמעותי עבור הטירון בן ה-34. במהלך תחילת כהונתו, קליי התנגד ליצירת הבנק הראשון של ארצות הברית, מפני שהשקיע בבעלות במספר בנקים קטנים. מאוחר יותר שינה את עמדתו- כשרץ לנשיאות, הוא תמך בבנק השני.
תמיכה במלחמה.
הפלגים הניציים, שהיו מהדרום ומהמערב, תמכו בהכרזת מלחמה כנגד בריטניה הגדולה, שהפרה את זכויותיה הימיות של ארצות הברית ואסרה מלחים אמריקניים, מתוך חשש שהבריטים ינסו להרחיב את שליטתם ביבשת. בתור המנהיג של המפלגה הדמוקרטית-רפובליקנית בקונגרס, קליי טיפל בנושא. מאוחר יותר, כחבר בצוות המשא ומתן, קליי עזר לנסח את הסכם גנט, וחתם עליו ב-24 בדצמבר 1814. ב-1815, כשהיה באירופה, חתם על הסכם סחר עם בריטניה.
עבודתו בליבריה.
קליי עזר להקמת חברת ההתיישבות האמריקנית, ולאחר מכן שירת כנשיאה. הקבוצה רצתה ליצור קולוניה לעבדים משוחררים באפריקה; היא הקימה את מונרוביה, במקום שהפך לליבריה, בשביל מטרה זו. הקבוצה הכילה מתנגדי עבדות מהצפון, שרצו לסיים את העבדות, ובעלי עבדים, שרצו לסלק מהיבשת את העבדים המשוחררים כדי להפחית את האיומים מול משטר העבדות. בנוגע לעירוב גזעי, קליי טען שאלוהים התנגד לעירוב גזעי ולכן נתן לכל גזע צבע ומאפיינים שונים. קליי ניהל את פגישת היסוד של חברת ההתיישבות ב-1816, במלון בוושינגטון די. סי.. בין המשתתפים היו דניאל ובסטר, ג'יימס מונרו ואנדרו ג'קסון.
ה"מערכת האמריקנית".
הנרי קליי וג'ון קלהון עזרו בהעברת חוק המכס של 1816, כחלק מתוכנית כלכלית אותה כינה קליי "המערכת האמריקנית", ששורשיה בתוכניותיו של אלכסנדר המילטון. המערכת עוצבה כדי לעזור למגזר התעשייתי הצעיר של ארצות הברית, שהיה במזרח המדינה, להתחרות מול תוצרת בריטית בעזרת מכסים.
לאחר סיום מלחמת 1812, המפעלים הבריטים הציפו את הנמלים האמריקנים בסחורות זולות. כדי לשכנע מצביעים במדינות המערביות לתמוך במכס, קליי תמך במימון פדרלי לשיפורים פנימיים לתשתיות, בעיקר לתעלות וכבישים. השיפורים הפנימיים מומנו בידי מכסי המגן ומכירת אדמות ממשלתיות, שמחיריהן יהיו גבוהים כדי לאפשר הכנסה גבוהה. לבסוף, בנק לאומי היה אמור לייצב את המערכת וליצור מערכת פיננסית לאומית.
מדיניות חוץ.
במדיניות חוץ, קליי תמך בתנועות העצמאות שקמו באמריקה הלטינית לאחר 1817. בין 1821 ו-1826, ארצות הברית הכירה בכל המדינות החדשות, מלבד באורוגוואי (שעצמאותה הייתה מוטלת בספק והוכרה רק אחר כך). כשארצות הברית הוזמנה ב-1826 לקונגרס פנמה, שיאחד בין המדינות החדשות, עלתה התנגדות, והמשלחת האמריקנית לא הגיעה לשם. קליי תמך במרד היווני ב-1824 שביקש עצמאות מהאימפריה העות'מאנית, אף על פי שהיה מדובר בהתערבות בעניינים אירופאיים.
קליי חשק במשרת מזכיר המדינה של ארצות הברית בממשלו של ג'יימס מונרו, שנבחר לנשיא ב-1816. כשמונרו, בניסיון לרצות את הפדרליסטים מניו אינגלנד, נתן את המשרה לג'ון קווינסי אדמס במקומו, סירב קליי לשרת כמזכיר המלחמה, סירב לתת לטקס השבעתו של מונרו להתרחש בבית הנבחרים, ולא נכח בהשבעתו של מונרו.
פשרת מיזורי ושנות העשרים.
ב-1820, עלה סכסוך בנוגע להרחבת העבדות אל טריטוריית מיזורי. קליי ניסה לפתור את הסכסוך כשהשיג את אישור הקונגרס לתוכנית שנקראה פשרת מיזורי. הפשרה הכניסה את מיין לאיחוד כמדינה חופשית ואת מיזורי כמדינת עבדות (וכך שמרה על איזון בסנאט, שכלל 11 מדינות חופשיות ו-11 מדינות עבדות), ואסרה על העבדות מצפון לקו הרוחב '36°30, (הגבול הצפוני של ארקנסו ושל קו הרוחב) מלבד במיזורי.
הבחירות הנשיאותיות של 1824 ומזכיר המדינה.
ב-1824, הצלחתה של המפלגה הדמוקרטית-רפובליקנית חיסלה את כל שאר המפלגות. ארבעה מועמדים מרכזיים- אדמס, אנדרו ג'קסון, ויליאם קרופורד וקליי- רצו להיבחר לנשיאות. בגלל מספר המועמדים הגדול שקיבלו אלקטורים, אף מועמד לא קיבל רוב בחבר האלקטורים. לפי התיקון ה-12 לחוקת ארצות הברית, שלושת המועמדים שהשיגו את המספר הרב ביותר של קולות בחבר האלקטורים יתחרו ביניהם בהצבעה בבית הנבחרים. בתור המועמד שהגיע במקום האחרון, קליי הודח מהתחרות; שלושת המועמדים הראשיים היו ג'קסון, אדמס וקרופורד. קליי, שהיה יושב ראש בית הנבחרים, תמך באדמס, ותמיכתו עזרה לאדמס לנצח בבית הנבחרים.
קליי השתמש בכישוריו הפוליטיים כדי להבטיח את ניצחונו של אדמס, שנראה היה לו כמועמד קרוב יותר לדעותיו, שימנה אותו לתפקיד חשוב בקבינט. כשקליי מונה לתפקיד מזכיר המדינה, העניין נקרא "העסקה המושחתת" בידי תומכי ג'קסון, ופגע במוניטין של קליי. כך התחילה יריבות אישית מרה בין קליי וג'קסון.
תביעת החירות.
כמזכיר המדינה, קליי גר עם משפחתו ועבדיו ברובע לאפייט, בבית שהוקצה למזכיר המדינה. כשהתכונן לחזור אל לקסינגטון ב-1829, אחת מהשפחות שלו, שארלוט דופוואה, תבעה מקליי את חירותה ואת חירות שני ילדיה, בגלל הבטחה שבעלים קודם הבטיח לה. האתגר המשפטי שלה הקדים את פרשת דרד סקוט ב-27 שנים. תביעת החירות זכתה לתשומת לב תקשורתית רבה. עורך דינה של דופוואה הצליח להשיג צו בבית המשפט שאישר לה להישאר בבירה עד שהעניין יוסדר, והיא עבדה בשכר במשך שנה וחצי עבור מרטין ואן ביורן, שהחליף את קליי כמזכיר המדינה וגר בביתו. קליי חזר לביתו עם בעלה וילדיה.
חבר המושבעים פסק לטובת קליי, וטען שההסכם עם הבעלים הקודם לא תקף לגבי קליי. דופוואה סירבה לחזור לקנטקי, וקליי שלח את שליחו לעצור אותה. היא נעצרה בווירג'יניה, לפני שקליי העביר אותה לניו אורלינס כדי לעבוד בעבור בתו ובעלה. בתה של שארלוט נשלחה להצטרף אל אמה, והן עבדו עבור בתו של קליי במשך עשור.
ב-1840, הנרי קליי החליט לתת לשארלוט ולבתה, מרי אן, את חירותן. את בנה של שארלוט, צ'ארלס, שמר כמשרת אישי, והקפיד להציג אותו כדוגמה ליחס הטוב שנתן לעבדיו. צ'ארלס זכה לחירותו ב-1844. בעלה של שארלוט, אהרון, לא הצליח להשתחרר, אולם ב-1860 הוא ושארלוט חיו ביחד כעבדים משוחררים בקנטקי. אהרון כנראה שוחרר בידי אחד מבניו של קליי, והמשיך לעבוד בשכר עבור המשפחה.
הבית שבו התגורר קליי הוא מוזיאון לאומי, שמציג ממצאים לגבי העבדות ותביעת החירות.
קריירה בסנאט.
משבר זכות הביטול.
לאחר העברת מכס המגן של 1828, שהעלה מכסים באופן חד כדי להגן על המפעלים הצעירים שנבנו, קרוליינה הדרומית הכריזה על זכותה לבטל חוקי מכס פדרליים והפסיקה לגבות מכס על יבוא. היא איימה לפרוש מארצות הברית אם הממשלה תנסה לאכוף את החוק. הנשיא ג'קסון הזועם איים להוביל את הצבא לקרוליינה הדרומית ולתלות כל אדם שיסרב לציית לחוק.