מצב עקה ברשתית התוך-פלזמית הוא מצב בו היחס של חלבונים מקופלים לעומת חלבונים לא מקופלים יצא מאיזון ומתבטא בעודף של חלבונים לא מקופלים. במחקר בתחום ה-UPR יש צורך לגרום למצב עקה בתאים הגדלים בתרבית על מנת לחקור את המערכת. ישנם חומרים שונים שהתגלו כגורמי עקה בתאים אאוקריוטים, וביניהם האנטיביוטיקה טוניקמייצין, DTT, מרפטואתנול ו-MG132. ניתן לגרום למצב עקה גם על ידי חימום התאים או הרעבתם. כמו כן, ישנם גם חומרים מסוימים אשר גורמים למצב עקה לסוג מסוים של תאים בלבד.
מנגנון מערכת ה-UPR.
בשמרים.
זיהוי העקה ב-ER מתבצע על ידי החלבון הטרנסממברנלי IRE1P. לחלבון זה שני אזורים פעילים, החלק הפונה לחלל הרשתית התוך-פלזמית והחלק הפונה לציטופלסמה. כאשר ריכוז החלבונים הלא מקופלים נמצא בטווח התקין, החלק הפונה לחלל ה-ER קשור לחלבון KAR2P ואילו החלק הפונה לציטופלסמה איננו פעיל. אך כאשר קיים מצב עקה ב-ER, עולה ריכוז החלבונים הלא מקופלים ועקב כך חלבוני ה-KAR2P נקשרים לחלבונים הלא מקופלים ומתנתקים מה-IRE1P. כתוצאה מכך, החלק החיצוני של ה-IRE1P הופך לקינאז פעיל המבצע שחבור על מולקולת mRNA של חלבון נוסף, HAC1P. כך נוצר חלבון HAC1P פעיל, המתפקד כגורם שעתוק המפעיל עשרות גנים שונים המעורבים בתהליכים קיפול ופירוק ברשתית התוך-פלזמית.
ביונקים.
מערכת ה-UPR קיימת גם ביונקים, ומכילה מסלולים מורכבים יותר. ישנם שלושה חלבונים טרנסממברנאליים הרגישים למצבי עקה ב-ER ביונקים - IRE1, PERK ו-ATF6.
IRE1 הוא קינאז וריבונוקלאז טרנסממברנלי, והוא כנראה הסנסור השמור ביותר באבולוציה לחישת עקת ER. IRE1 מאוקטב כתוצאה מחישת חלבונים לא מקופלים ב-ER, ומוביל לשחבור מבוקר של אינטרון בן 26 נוקליאוטידים ב-XBP1. דבר זה גורם להסתת מסגרת הקריאה (Frameshift), כך שמתקבלים 2 תוצרים: XBP1 משוחבר (XBP1s) ו-XBP1 לא משוחבר (Xbp1u). כאשר XBP1s מתורגם, הוא מתפקד כפקטור שעתוק של מגוון חלבונים, בהם שפרונים הדרושים לקיפול חלבונים ב-ER, וכן של גנים הדרושים לסינתזת ליפידים ולהרחבת הממברנה. התוצר השני, Xbp1u, מתורגם גם הוא ויכול לתפקד כבקר שלילי של XBP1s - הוא יכול לקשור אותו, להרחיק אותו מגרעין התא ולזרז את הפירוק שלו באמצעות הפרוטאוזום.
סנסור נוסף הוא החלבון PERK, פרוטאין קינאז המכיל דומיין לומינלי (שחש בתוך ה-ER) דומה לזה של IRE1. PERK מגיב לעקת ER באמצעות אוטו-פוספורילציה (זרחון עצמי) והומומולטימריזציה (יצירת קומפלקס חלבוני המורכב ממספר תת-יחידות זהות). כתוצאה מכך, דומיין הקינאז הציטוזולי של PERK מזרחן את תת-יחידה אלפא של החלבון פקטור תחילת תרגום אאוקריוטי (eIF2). זרחון זה של eIF2α גורם להפסקת פעילותו של eIF2B, שהוא פקטור משחלף גואנין (GEF) שאחראי על המרה של הקומפלקס eIF2α-GDP חסר הפעילות לקומפלקס eIF2α-GTP הפעיל, באופן שרמות תחילת התרגום מצטמצמות מאוד. על אף פעילות זו של הפחתת התרגום הגלובלי בתא, ישנם חלבונים שמועדפים לתרגום דווקא בעת הזו, ובהם ATF4, המבקר שעתוק של מגוון גנים ובהם החלבון CHOP הפרו-אפופטוטי. כאשר התא לא מצליח לשחזר את ההומאוסטאזיס, PERK למעשה מתחיל מסלול הדוחף את התא למוות תאי מתוכנת, במטרה להגן על האורגניזם השלם מתאים שאינם מתפקדים עקב עקת ER.
הסנסור הטרנסממברנלי השלישי שאחראי על חישת עקת ER הוא ATF6. בתנאים רגילים (בזליים), הדומיין הלומינלי שלו קושר את החלבון BiP, אך בעת עקת ER הקישור ל-BiP מופרע (שכן BiP הוא שפרון הדרוש לקיפול חלבונים ב-ER) וכתוצאה מכך ATF6 עובר שינוע לגולג'י. בגולג'י ATF6 עובר ביקוע ומשונע אל גרעין התא, שם הוא משמש כפקטור שעתוק של מגוון גנים. בין היתר הוא מגביר את השעתוק של XBP1, ושל חלבונים המעורבים במערכת ה-ERAD.
מחלות נוירודגנרטיביות ומערכת ה-UPR.
מחלות נוירודגנרטיביות רבות מאופיינות על ידי הצטברות של חלבונים לא תקינים בתוך התאים. מחלות אלו כוללות את מחלת אלצהיימר, פרקינסון, מחלות פריונים ועוד. מאחר שתפקיד מערכת ה-UPR הוא לזהות ולהגיב לחלבונים לא מקופלים, ניתן לשער שייתכן ויש קשר בין המערכת לבין התפתחות של מחלות אלו. מחקרים שונים מנסים לעמוד על הקשר בין מערכת ה-UPR לבין מחלות נוירודגנרטיביות שונות ואף לפתח תרופות המכוונות אל מרכיבי המערכת השונים כטיפול ומניעה של מחלות אלו.
מנכ&quot;ל משרד ראש הממשלה
מנכ"ל משרד ראש הממשלה כפוף לראש ממשלת ישראל, והוא על פי רוב ממונה על ידו באופן אישי, בכפוף לאישור ממשלת ישראל. מנכ"לית משרד ראש הממשלה היא נעמה שולץ, שנכנסה לתפקיד ב-10 ביולי 2022.
רקע.
מנכ״ל משרד ראש הממשלה או ראש המטה חברתי-כלכלי אמון על ניהול ותכנון מדיניות הפנים של הממשלה
בין היתר אחראי להבטיח שהחלטות ותכניות מדיניות פנים תואמות את המטרות המוצהרות של ראש הממשלה, ולהבטיח שמטרות אלו ומפקח על יישום סדר היום של מדיניות הפנים של הממשלה.
בנוסף מנכ"ל משרד ראש הממשלה אחראי על תיאום צעדי מדיניות פנים ברחבי כל משרדי הממשלה.
תפקידים.
המנכ"ל אחראי גם לתיאומים בין הזרועות הביצועיות והמנכ"לים של משרדי הממשלה השונים, ועל קביעת המדיניות בהתאם למדיניות ראש הממשלה. לשם כך הוא צריך להיות מעורה גם בעמדות ראש הממשלה בנושאים שונים וגם בעמדות משרדי הממשלה השונים.
מלכודת דבש
ישיבת מאורות
ישיבת מאורות היא ישיבה תיכונית חרדית שהוקמה בשנת תשס"ה (2005) על ידי הרב אורן גרנית, הרב נתנאל שניצר והרב אריה שלר. הישיבה נמצאת בעיר בית שמש הוותיקה ומיועדת לאוכלוסייתה החדשה (הישראלית בעיקר) של בית שמש. הישיבה משלבת לימודים במתכונת ישיבתית ליטאית יחד עם לימודים כלליים כהכנה לבחינות הבגרות.
שמה של הישיבה מבטא את "אור התורה" ואת מיקום הישיבה בעיר בית שמש.
רקע.
הישיבה הוקמה כמיזם של אנשי חינוך וקבוצת הורים חרדים אשר הרגישו צורך לתת מענה לתלמידים המעוניינים בשילוב של לימודים ברמה תורנית גבוהה במתכונת ישיבתית ליטאית, יחד עם לימודים כלליים לקראת בחינות הבגרות, ובדומה לישיבות הוותיקות ישיבת היישוב החדש, מערבא, מתיבתא, נהורא ונהרדעא .
מראשיתה נותנת הישיבה מענה לאוכלוסיית בית שמש המתפתחת. כמו כן, נקלטים בישיבה תלמידים מאזור ירושלים ומאזור המרכז.
אופי הישיבה.
הישיבה מחנכת לתפילה תורה ודרך ארץ. הלימודים מתחילים בסדר הכנה בבוקר ואחר כך שיעור עיון, המסכתות הנלמדות בבוקר הן מסדרים נשים נזיקין. בסוף הבוקר מתקיים שיעור הלכה מדי יום, אחר הצהריים מתקיים שיעור בקיאות והמסכתות הנלמדות הן מסדר מועד. לימודי הבגרות נערכים בשעות אחר הצהריים. בוגרי הישיבה ממשיכים בישיבות גבוהות חרדיות, חלקם ממשיך בישיבות הציבור הלאומי.
פרמיתיים
פרמיתיים (שם מדעי: Paramythiidae) היא משפחת ציפורי שיר המצויה רק בגינאה החדשה וכוללת שני סוגים שכל אחד מהם הוא טקסון מונוטיפי הם קרובים למשפחת נקרות פרחים (Dicaeidae) ובעבר נכללו בה.
עופות אלה חיות ביערות טרופיים באי גינאה החדשה והם בעלות שני מינים: פרמית מצוייצת ופרמית ירגזית, הראשונה גדולה מהאחרונה ואורכה 19-22 ס"מ לעומת 12-14 ס"מ אצל האחרונה. בנות המשפחה בעלות צוואר קצר, ראש גדול, מקור קצר הנוטה מעט מעלה וכנפיים מעוגלות. הם בעלות צבעים מקושטים על כנפיהם וראשם שחור ובעל פס לבן. הנקבות מעט מוסוות יותר מהזכרים.
הם חיים ביערות גשם, כולל באזורים הררים מעל 800 מטר, שם היערות מידלדלים לעצים ננסיים ועד לערבות שיחיות גבוהות. הם ניזונים בעיקר מפירות ומפירות יער ונצפו ניזונים גם מפרחים. כמו כן הם חוטפים חרקים שעוברים והם גם מאכילים בהם את הגוזלים בתוספת פירות.
נשרים (פירושונים)
נקרות פרחים
נקרות פרחים (שם מדעי: Dicaeidae) היא משפחה מסדרת ציפורי שיר הניזונה בעיקר מצוף פרחים.
מבחינת שיוכם הם קרובות למשפחת הצופיתיים ובה הצופיות המוכרות ובעבר היו חלק מהמשפחה. הם קרובים גם לפרמיתיים מגינאה החדשה ולמלנוכריים (Melanocharitidae) מאותו אזור. הם חיים באזור הטרופי שממזרח הודו ועד לאוסטרליה ולגינאה החדשה. הם נפוצות במגוון בתי גידול מיערות וערבות עשב מיוערות ועד לחופים, אזורי הרים או ביצות מנגרובים. הגדול במינים אלה הוא Dicaeum tristrami שאורכו עד 18 ס"מ.
אלו מינים קטנים, חלק עמומי צבע או שחורים ולאחרים ישנם נוצות כתומות או אדומות. החזים מקושטים, הראש קטן ובעל מקור קצר והם יכולים לעכל ביעילות גרגרי דבקון. הזנב קצר ונוקשה.
הנקרניות ניזונות בעיקר מצוף פרחים יחד עם פירות, עכבישים וחרקים. מקורם חד וקצר יחסית למינים אוכלי צוף אך לשונם ארוכה מספיק בשביל צינורות הפרחים.
מלנוכריים
מלנוכריים (שם מדעי: Melanocharitidae) היא משפחה מסדרת ציפורי שיר החיה רק ביערות גינאה החדשה. קרובי משפחתם הם הצופיתיים, נקרות הפרחים והפרמיתיים.
מאפיינים.
המלנוכריים הם ציפורים קטנות מאוד שאורכם מגיע עד ל-15 ס"מ בלבד. הם בעלי דוגמאות שונות אחד מהשני וכך גם ההבדלים בין המינים: אצל חלקם מהמינים ישנם החלפות תפקידים בין הזכר לנקבה כמו אצל המין "Melanocharis versteri" בו הנקבה גדולה וכבדה בהרבה מהזכר. הם ציפורים דהויות עם סינר צהוב אך שאר הגף חיוור. הקריאות שלהם דקות וצייצניות והמקור מוארך וכפוף.
המלנוכריים חיים ביערות וכל סוג חי בגובה אחר, כשחלק מהמינים חיים ברמות ההרריות המיוערות וחלק חיים גם על איים קטנים בגינאה. הם ניזונים בעיקר מפירות ופירות יער קטנים וגם מפרחים ומחרקים ויצורים קטנים שהם מחפשים בין העלים.
וירואיים
וירואיים (שם מדעי: Vireonidae) הם משפחה של ציפורי שיר מדרום, מרכז ואמריקה הצפונית המזכירים מעט פרושיים או טירניים, אך מקורבים בעיקר למשפחת סבכי העולם החדש.