ההפלה הראשונה של מטוס המוסטנג בחיל האוויר הייתה הפלתו של מטוס צילום בריטי מסוג מוסקיטו P.R.34. המטוס, אשר זכה לכינויי "צ'רלי צהריים" עקב הדיוק הבריטי של טיסותיו בצהרי היום, ערך מספר טיסות סיור בשמי הארץ מדי חודש, אשר הטרידו מאוד את אנשי המבצעים של חיל האוויר. נעשו מספר ניסיונות ליירט את המטוס עם מטוסי האוויה S-199 והספיטפייר, אולם אלו לא היו מסוגלים להגיע לגובה הטיסה הרב - כ־28,000 רגל (כ־9,300 מטר). עם כניסת מטוסי המוסטנג לשירות, הוחלט לנסות ליירט את המטוס בעזרתם, וב־20 בנובמבר 1948, הצליח טייס המח"ל וויין פיק לנסוק לגובה הטיסה של המוסקיטו הבריטי, ותוך שהוא נאבק בחוסר החמצן ירה במקלעיו לעבר המטוס והפילו. עקב הפלת המטוס הפסיקו הבריטים את טיסות הסיור שלהם בשמי הארץ.
זוג מטוסי המוסטנג הראשונים המשיכו בטיסות הסיור והליווי ואף ביצעו מספר משימות תקיפה, במשך המלחמה, ורשמו מספר הפלות של מטוסי אויב.
שלב ההתעצמות.
עם סיום מלחמת העצמאות, לאחר השלמת רכישתם של מטוסי ספיטפייר נוספים בצ'כיה ובאיטליה, ולאחר שהמאמצים לרכישת מטוסי סילון נחסמו בארצות הברית ובבריטניה, וניתקלו בסירוב מנומס בצרפת, הוחלט על רכישתם של מטוסי מוסטנג נוספים. בתחילה נרכשו מטוסים נוספים בארצות הברית, כ"חלקי חילוף", אולם ב־1952 הושלמה עסקה, רשמית עם ממשלת שוודיה לרכישת מטוסי מוסטנג מעודפי חיל האוויר השוודי, אשר החל לקלוט את מטוסי ה־J-29 הסילוניים, שנודעו בכינוי "החבית המעופפת". מטוסים מפורקים נוספים נרכשו באיטליה. בכך גדלה מצבת מטוסי המוסטנג של חיל האוויר מ־3 מטוסים בינואר 1949, ל־55 מטוסים בינואר 1954.
עם כניסתם של מטוסי הגלוסטר מטאור הסילוניים לשירות חיל האוויר ב־1953, ותחילתם של אימונים משותפים ביניהם ובין מטוסי המוסטנג, נתגלתה עליונותו המוחלטת של מטוס הקרב הסילוני הראשון על מטוס הבוכנה, ועם יציאתם של מטוסי הספיטפייר משירות חיל האוויר במהלך 1955, נותרו מטוסי המוסטנג מטוסי הקרב הבוכנתיים האחרונים בשירות חיל האוויר.
מבצע קדש.
בתחילת שנת 1956 הועברו מרבית מטוסי המוסטנג לבית הספר לטיסה ולאחסון ב"בדק מטוסים" בלוד לקראת קליטתם של מטוסי המיסטר החדשים, אולם ערב מבצע קדש הוחלט על החזרתם לשירות. קליטתם של מטוסי מיג 15 ומפציצים בינוניים מדגם איליושין Il-28 בחיל האוויר המצרי, עוררו חשש כבד בישראל, וחיל האוויר ערך תוכניות לתקיפתם של המטוסים המתקדמים בעודם על הקרקע. הכוונה הייתה לנצל את הטווח הארוך של מטוסי המוסטנג (כ־1600 ק"מ, כ־50% יותר מטווחם של מטוסי הסילון שהיו אז בשירות חיל האוויר) על מנת לתקוף את שדות התעופה הרחוקים דוגמת כברית, דוורסואר ושדה התעופה פאיד. בסופו של דבר, שיתוף הפעולה עם בריטניה וצרפת הביא להצבתם של מטוסי קרב צרפתים על אדמת ישראל, אשר הגנו על שמי המדינה ואף יצאו לתקיפות בעומק מצרים, ולדחיית תוכנית זו. התוכנית, אשר כונתה "תוכנית צלע", שימשה בסיס למבצע מוקד - מבצע התקיפה האווירית אשר פתח את מלחמת ששת הימים, והביא להשמדתם המעשית של חילות האוויר הערביים ביומה הראשון.
בסופו של דבר, היו אלה מטוסי המוסטנג אשר פתחו את מבצע קדש. משימתם הראשונה, מבצע מספריים, שעתידה הייתה להפוך למשימה המפורסמת ביותר של מטוסי המוסטנג במהלך שירותם בחיל האוויר, הייתה לנתק את קווי הטלפון המצריים העיקריים בחצי האי סיני. המתקנים המיוחדים שפותחו למשימה זו היו כבלי מתכת שצוידו במשקולות בקצותיהם, אשר חוברו לכנפי המטוסים. אלה נתקו במהלך הטיסה, והטייסים נאלצו לקרוע את הכבלים בעזרת כנפי המטוס ולהבי המדחף. בהמשך מבצע קדש ערכו המוסטנגים כ־180 גיחות תקיפה, סיור וצילום אווירי במהלך המבצע, במהלכן הופלו שבעה מטוסים ושמונה נוספים ניזוקו. ההתפתחות הניכרת ביכולותיהן ודיוקן של מערכות נגד מטוסים הפכו את מטוסי הבוכנה האיטיים לפגיעים במיוחד בזירת הלחימה המודרנית, ומיקומו של הרדיאטור בגחונו של המוסטנג תרם מאוד לפגיעותו. עקב כך, הוחלט לאחר המבצע על הוצאתם משירות של כלל מטוסי הבוכנה של חיל האוויר. מטוסי המוסטנג הועברו לשמש כמטוסי כוננות לשעת חירום, כמטוסים גוררי מטרות וכמטוסי אימון בבית הספר לטיסה, עד להוצאתם משירות, בינואר 1961.
המוסטנג האחרון וישראל יצחקי.
כבר בתחילת שנות ה־70 של המאה ה־20 החלו מספר קצינים בכירים בחיל האוויר, לעסוק ברעיון של הקמת מוזיאון למורשת החיל, והרעיון התגבש סופית למוזיאון חיל האוויר בידיו הנאמנות של יעקב טרנר. טרנר עסק רבות באיסוף והבאת מטוסים היסטוריים אשר שרתו בחיל האוויר מכל מקום אפשרי. במהלך מאמצים להביא ארצה מטוס מדגם "דה הבילנד דראגון ראפיד" פגש טרנר ברב־סרן ישראל יצחקי - טייס מילואים שהיה חובב נלהב של מטוסים עתיקים, ואשר חלומו הגדול היה שחזורו של מטוס מוסטנג למצב טיסה והטסתו. יצחקי התנדב בשמחה לסייע למוזיאון החדש, ולאחר שסייע לטרנר בהבאת ה"ראפיד" לארץ, התנדב יצחקי לשפץ מטוס מוסטנג למצב טיסה, כשבתמורה יינתן לו להטיס את המטוס, לכשיושלם השיפוץ.
יצחקי נטל גוף של מטוס מוסטנג מספר 13, אשר עמד בבית הספר הטכני "הולץ" בחולון, וכן כנפיים, מכלולים ושאר חלקי חילוף, אותם אסף בעזרתם של אנשי חיל האוויר, ובמשך מספר שנים עסק במלאכת השיפוץ. המטוס המשופץ ערך את טיסת הבכורה שלו ב־5 בפברואר 1984. על מנת לקבל היתר טיסה למטוס, הציג יצחקי לוחית זיהוי עם מספר יצרן מקורי של המטוס, לוחית אשר חשפה סיפור מעניין נוסף מאחורי המטוס - הסתבר כי מטוס מוסטנג זה, נמסר לטייסת הקרב מספר 78 של חיל האוויר האמריקני, אשר פעלה מדוקספרד באנגליה, במהלך מלחמת העולם השנייה, שם זכה לכינוי "דמעת הדימדומים" ("Twilight Tear"), ואשר שימש להפלת לפחות 3 מטוסי מסרשמיט Bf-109 וכן זוג מטוסי מסרשמיט Me-262 סילוניים.
המטוס הועבר לאוסף המטוסים במוזיאון חיל האוויר, ובשלב מסוים אף נצבע בצבעי חיל האוויר המלכותי הבריטי מימי מלחמת העולם השנייה ושימש לצילומי הסרט "כל פעם שאנו אומרים להתראות" ("Every time we say goodbye") בכיכובם של טום הנקס וענת עצמון ובבימויו של משה מזרחי. במהלך שנת 1986 נטל ישראל יצחקי את המטוס, בטענה כי בכוונתו לצבוע אותו, בתחילה בישראל, אך בהמשך התחרט והודיע כי בכוונתו לצבוע את המטוס באנגליה, אולם בסופו של דבר, ב־23 בדצמבר 1986, נחת המטוס במלמו שבשוודיה, לאחר שיצחקי מכר אותו לחברה שוודית.
החל ביוני 1987, פרסם העיתון ידיעות אחרונות סדרת כתבות אודות המטוס וישראל יצחקי, בעקבות תחקיר שערכו העיתונים מרדכי גילת, מרסל זהר ושרה ארנון. הכתבות, אשר יחד עם ממצאי התחקיר פורסמו בהרחבה גם בעיתונות השוודית, תקפו את יצחקי על כך שלקח במרמה את רכוש חיל האוויר ומכר אותו למען רווח אישי. ב־1988, לאחר חקירת משטרה, הוגש נגד יצחקי כתב אישום בגין גנבת מטוס, קבלת דבר במרמה, זיוף מסמכים ועברות נוספות. וב־1992 הורשע יצחקי בעברות שיוחסו לו, והוא נידון לשנתיים מאסר בפועל. יצחקי הגיש ערעור לבית המשפט העליון, וזה זיכה אותו מחלק מההאשמות, והפחית את עונשו לשישה חודשי מאסר על תנאי.
לאחר שעבר מספר שיפוצים, והחליף מספר ידיים, חזר מטוס המוסטנג לדוקספורד שבאנגליה, שם נצבע מחדש בצבעיו המקוריים מתקופת שירותו בטייסת הקרב מספר 78 מימי מלחמת העולם השנייה. באוסף המטוסים במוזיאון חיל האוויר בחצרים ניצב כיום מטוס מוסטנג אחר, אשר אינו כשיר לטיסה.
בשירות חילות אחרים.
המוסטנג שירת בשירות פעיל בקרוב ל־30 חילות אוויר בהם גם מטוסי שלל אצל גרמניה הנאצית ויפן. ברית המועצות קיבלה לידיה מספר מטוסי מוסטנג מדגמים מוקדמים אלו נמצאו לא מתאימים לשירות מבצעי ונשלחו לטייסות אימונים, מאוחר יותר דרך תוכניות השאלה הרוסים קיבלו מספר מטוסים מדגם B ו־D אך גם אלו לא שירתו בחזית.
הרבה מדינות אפריקאיות וכן מספר מדינות דרום אמריקאיות קיבלו לידיהן מספר מוגבל של מטוסי מוסטנג ששימשו בעיקר כמטוסי צילום ותקיפה קלים. חיל האוויר של הרפובליקה הדומיניקנית היה האחרון להוציא את מטוסי המוסטנג משירות פעיל בשנת 1984.
מדינות מזרח אסיה כגון הפליפינים, קוריאה הדרומית והרפובליקה הסינית (טאיוואן) הפעילו מטוסי מוסטנג כחלק עיקרי מכוחות האוויר שלהם. קוריאה הדרומית הייתה המדינה היחידה מביניהן שעשתה שימוש מבצעי בהם במלחמת קוריאה במהלך המלחמה הטייסות הוסבו למטוסי F-86 סייבר.
המפעילים השניים בסדר הגודל אחרי ארצות הברית היו בריטניה ומדינות חבר העמים הבריטי (אוסטרליה, קנדה, דרום אפריקה וניו זילנד). חילות האוויר הללו עשו שימוש בכלל הדגמים החל ממוסטנג סימן 1 ועד דגמים D ו־K, אוסטרליה אף יצרה ברישיון אחרי המלחמה מטוסי מוסטנג שסומנו CA-18.
מפעילים פרטיים.
לאחר מלחמת העולם השנייה הרבה מטוסי מוסטנג הועברו לשירות ביחידות מילואים וכן במשמר הלאומי הצעיר, אך כל השאר, מאות מטוסים נמכרו כפסולת מלחמה במחירים נמוכים של לעיתים כ־1,500 דולר. מטוסים אלו עברו הסבה לתצורה אזרחית ופורקו מהם מכשירי הקשר הצבאיים, החימוש וכן מערכת דיחוס האוויר לתא. מטוסים אלו נרכשו לרוב על ידי טייסים ותיקי המלחמה, טייסי מרוצים, מוזיאונים וכן משוגעים לדבר המחזיקים ומתחזקים מטוסים אלו מכספם הפרטי. חברת קבליר איירקרפט רכשה את הזכויות וכן את השרטוטים מחברת נורת' אמריקן והתמחתה בייצור מטוסים חדשים לרוב לטובת חילות אוויר של מדינות דרום אפריקה וכן הסבה של שלדות צבאיות לתצורה אזרחית. מאוחר יותר קבליר הסבו מספר שלדות מתצורה אזרחית לתצורה צבאית שנשלחו למדינות דרום אמריקה שפעלו בעיקר כמטוסי צילום.