אל הבחירות הכלליות שנערכו בשנת 1922, התייצבה המפלגה הליברלית כשהיא מפוצלת בין פלג בהנהגת הרברט הנרי אסקווית' ובין פלג בהנהגת דייוויד לויד ג'ורג'. על אף ניצחונם של השמרנים בהנהגת אנדרו בונאר לאו, הייתה זו פריצתו הגדולה של הלייבור בהנהגת קליינס, שזכה ב-142 מושבים בפרלמנט, יותר משתי מפלגות הליברלים גם יחד, והפך למפלגה השנייה בגודלה. לראשונה היה מנהיג הלייבור ליושב ראש האופוזיציה. לאחר הבחירות שב מקדונלד לפעילות, ונבחר למנהיג המפלגה.
ממשלת הלייבור הראשונה.
הבחירות הכלליות ב-1923 נסבו על הצעתם של השמרנים בנוגע למכסי מגן. על אף שהשמרנים זכו ברוב הקולות ונותרו המפלגה הגדולה ביותר, הם איבדו את הרוב שהיה להם בפרלמנט, לטובת מפלגות שתמכו בסחר חופשי. כך, בהימנעות הפלג הליברלי בראשות אסקווית', הצליח מקדונלד להקים ממשלת מיעוט, והיה לראש הממשלה הראשון מטעם הלייבור בינואר 1924, על אף ששלט ב-191 חברי פרלמנט, פחות משליש הבית.
הממשלה, שהייתה תלויה בתמיכתם הפאסיבית של הליברלים, לא הצליחה לקדם חקיקה סוציאליסטית. האמצעי החשוב היחיד היה חוק הדיור של ויטלי, שהחל בתוכנית לבניית חצי מיליון יחידות דיור שאמורות היו להיות מושכרות למשפחות מעמד הפועלים.
הממשלה החזיקה מעמד רק תשעה חודשים, והתפרקה בעקבות "פרשת קמפבל", בה הואשם עיתונאי קומוניסטי בשם קמפבל שפרסם "מכתב פתוח לחיילים" בהסתה למרד. בלחץ חברי פרלמנט של הלייבור נאלצה ממשלת מקדונלד להורות לתובע הכללי לעכב את ההליכים כנגד קמפבל. הליברלים ראו בכך סימן כי הממשלה נמצאת תחת שליטת גורמים שמאלנים קיצוניים, והעלו הצעה להקמת ועדת חקירה של בית הנבחרים שתחקור את ההחלטה לעכב את ההליכים כנגד קמפבל. מקדונלד הכריז כי ההצבעה היא הצבעת אי אמון כנגד ממשלתו, והפסיד.
בבחירות הכלליות שנערכו ב-1924, נוהלה תעמולה שהציגה את הלייבור כגוף קיצוני, בנוסח הבולשביקים ברוסיה. ארבעה ימים לפני הבחירות התפרסם בעיתונות הבריטית מכתב זינובייב שנשלח כביכול מממשלת ברית המועצות (מגריגורי זינובייב לכאורה) אל הקומוניסטים הבריטים, וקרא להם לפעול באופן מוגבר "לפיתוח הלניניזם בבריטניה ובמושבות". המכתב היה כפי הנראה זיוף, אך פרסומו היה מזיק במיוחד במערכת הבחירות, וקשר את הלייבור למזימה בולשביקית ליצירת מהפכה קומוניסטית בבריטניה. על אף שהלייבור זכה ביותר קולות מאשר במערכת הבחירות של 1923 הצליחו השמרנים לשוב לשלטון, כאשר הצליחו לקבל קולות רבים שניתנו בעבר לליברלים.
בשנות האופוזיציה המשיך מקדונלד להנהיג את המפלגה ולהציגה כגוף מתון. במהלך השביתה הכללית בבריטניה בשנת 1926 אף יצא כנגד השובתים, וטען כי הדרך היחידה לרפורמה סוציאלית היא באמצעות הקלפי.
ממשלת הלייבור השנייה 1929 - 1931.
בבחירות הכלליות בשנת 1929 הפכה מפלגת הלייבור לראשונה למפלגה הגדולה ביותר בבית הנבחרים הבריטי. המפלגה זכתה ב-287 מושבים וב-37.1% מהקולות. עם זאת, עדיין נזקק מקדונלד לתמיכת הליברלים על מנת להקים ממשלת מיעוט. מקדונלד מינה לממשלה את השרה הראשונה בתולדות בריטניה, מרגרט בונפילד, ששימשה כשרת התעסוקה.
עד מהרה מצאה הממשלה את עצמה במשבר. התמוטטות הבורסה ב-1929 שהובילה אל השפל הגדול אירעה זמן קצר לאחר עליית מקדונלד לשלטון, והאירועים השפיעו על בריטניה בעוצמה. עד לסוף 1930 הוכפל מספר המובטלים והגיע ליותר משניים וחצי מיליונים. הממשלה התקשתה למצוא תשובות יעילות למשבר. הכלכלן ג'ון מיינארד קיינס הציע להמריץ את הכלכלה באמצעות פיחות והשקעות ממשלתיות, תוך זניחת המחויבות לאיזון תקציבי. מקדונלד ושר האוצר סנודן בחרו באמצעים השמרניים, של קיצוץ בהוצאות, והדבר עורר התנגדות מצד ארגוני עובדים וגם מצד חלק משרי הממשלה, שהבהירו כי יסרבו לכהן בממשלה שתנקוט מדיניות כזו. כאשר החריף המצב הכלכלי הסכים מקדונלד להקים ממשלה לאומית ביחד עם המפלגה השמרנית והמפלגה הליברלית.
ב-24 באוגוסט 1931 התפטר מקדונלד, פיזר את ממשלתו, והקים מיד ממשלה חדשה בה שותף מספר קטן של שרי הממשלה הקודמת לצד שרים ממפלגות אחרות. צעד זה הביא לרוגז גדול במפלגת הלייבור שראתה בו משום בגידה. מקדונלד ותומכיו גורשו מהמפלגה, ומיד הקימו מפלגה חדשה: ארגון הלייבור הלאומי, ומפלגת הלייבור, אותה שב והנהיג ארתור הנדרסון, שבה אל האופוזיציה. בבחירות שנערכו ב-1931 ניצחו המפלגות שהרכיבו את "הממשלה הלאומית", על אף שמפלגתו החדשה של מקדונלד זכתה רק ל-13 מושבים בפרלמנט זכו השמרנים ל-470 מושבים, ואילו הלייבור הפסיד 225 מושבים, וזכה ב-52 מושבים בפרלמנט בלבד. הייתה זו תבוסה ניצחת. רוב חברי המפלגה המכהנים בפרלמנט איבדו את מושביהם, ובהם מנהיג המפלגה הנדרסון. מבין שרי המפלגה שמרו על מושבם רק קלמנט אטלי, ג'ורג' לנסבורי וסטפורד קריפס. לנסבורי, שהיה הבכיר מבין השלושה קיבל את תואר מנהיג המפלגה, ואטלי היה לסגנו.
באופוזיציה בשנות השלושים.
המפלגה ספגה מכה חמורה, ממנה התקשתה להתאושש. ב-1932 פרשה מהמפלגה מפלגת הלייבור העצמאית ויצאה לדרך עצמאית שהובילה לבסוף לדעיכתה. לנסבורי, מנהיג המפלגה, נקט בעמדה שליוותה את הלייבור במהלך שנות העשרים ותחילת שנות השלושים, של התנגדות לחימוש ושאיפה למימוש ביטחון קולקטיבי במסגרת חבר הלאומים. עם עליית הפשיזם והנאציזם, נראתה עמדה זו כרלוונטית פחות ופחות. לנסבורי היה פציפיסט מושבע, שאף ביקר באמצע שנות השלושים את היטלר ואת מוסוליני בניסיון להגיע עמם להבנות. בספטמבר 1935 החליטה ועידת המפלגה כי המפלגה תתמוך בסנקציות של חבר הלאומים כנגד איטליה הפשיסטית אם זו תמשיך בתוקפנותה באתיופיה. בתגובה התפטר לנסבורי, ומינה את קלמנט אטלי למחליפו בהנהגת המפלגה, כאשר נותרו ימים ספורים עד הבחירות.
אטלי הוביל את מפלגת הלייבור להישג יחסי בבחירות של 1935; המפלגה זכתה ב-154 מושבים, והיה זה ההישג הגדול ביותר שהשיגה עד אז. על אף הישג זה הצליחו השמרנים לשמור על הרוב בפרלמנט, וסטנלי בולדווין שב ומונה לראש הממשלה. בסמוך לאחר הבחירות, בנובמבר 1935, התקיימו הבחירות למנהיגות הלייבור, בהן זכה אטלי. בתפקידו כראש הלייבור הרחיק את המפלגה מעמדותיו הפציפיסטיות של לנסבורי, ועמד בין הקוראים לחימוש, ולעמידה תקיפה מול היטלר ומוסוליני, בניגוד לעמדתו של ראש הממשלה נוויל צ'מברלין, שתמך במדיניות של "פיוס" אל מול האיום הנאצי. ב-1937 החליטה המפלגה להתנגד למדיניות "הפיוס" של צ'מברלין, וזאת בעיקר בשל עמדתם של ארנסט בווין ויו דאלטון. עם זאת, היה אטלי נחוש בדעתו לאחד את שורות מפלגתו, ועמד אל מול ניסיונות ליצור "חזית עממית" כנגד הפשיזם עם מפלגות אחרות, לרבות המפלגה הקומוניסטית הבריטית. כאשר מנהיגי השמאל במפלגתו סטפורד קריפס ואניירין בוואן המרו את פיו והמשיכו להטיף לגיבוש חזית עממית, לא היסס להוציאם משורות המפלגה.
בקואליציית המלחמה של צ'רצ'יל.
כאשר פרצה מלחמת העולם השנייה נותרה המפלגה באופוזיציה. מנהיגיה רצו, מחד, לסייע ולהראות נאמנות במאבק המלחמתי, אותו חזו ומפניו הזהירו מזה שנים. מאידך, סברו כי נוויל צ'מברלין אינו האיש הראוי לעמוד ליד הגה השלטון. כאשר פרצה המערכה על צרפת במאי 1940, נקראו מנהיגי הלייבור אל צ'מברלין והביעו דעתם כי יתמכו בממשלה אם ראשה יוחלף בווינסטון צ'רצ'יל. כאשר הוחלף צ'מברלין בצ'רצ'יל, הצטרפה המפלגה אל הממשלה, ונוצרה "קואליציית המלחמה" שהחזיקה מעמד כמעט עד לסוף המלחמה. אל הקואליציה צורפו, פרט לאטלי, שמונה למשרת הלורד שומר החותם גם גרינווד, יו דאלטון, ארנסט בווין, הרברט מוריסון, אלן וילקינסון ואלברט ויקטור אלכסנדר שמונה ללורד הראשון של הימייה. תפקיד מרכזי ניתן לסטפורד קריפס שמונה לשגריר במוסקבה.
תפקידו של אטלי במהלך המלחמה היה תפקיד מרכזי. יחד עם צ'רצ'יל נשא בעול הנהגת המדינה, כסגן ראש הממשלה תפקיד שנוצר למענו. במהלך ממשלת הקואליציה שמשלה בבריטניה מ-1940, ניהלו את המדינה שלושה גופים. צ'רצ'יל היה יושב ראש של "קבינט המלחמה" שעסק בניהולה של המלחמה וניהול יחסי החוץ, ושל "ועדת ההגנה" שעסקה בענייני המשק המלחמתי. אטלי, שהיה חבר גם בשני הגופים האחרים, היה יושב ראש "ועדת הלורד הנשיא", שעסקה בניהול העניינים האזרחיים.
במהלך המלחמה הקדישה המפלגה מחשבה רבה לדרך בה תשוקם החברה הבריטית ותחודש לאחר המלחמה. דו"ח בוורידג' שיזמה הממשלה בשנת 1942, היה מסמך שכתב הכלכלן ויליאם בוורידג', ובו פירט את הדרכים בהן ניתן יהיה לבנות בבריטניה חברה צודקת יותר, בה תומכת המדינה באזרח בצורה של מתן גמלאות המלוות את האזרח "מעריסה ועד קבר". הלייבור אימץ את המסמך, בעוד שצ'רצ'יל הודיע בבית הנבחרים כי לא יישם את הדו"ח מיד. צ'רצ'יל נשא נאום, ב-21 במרץ 1943 ובו הזהיר את הציבור שלא לצפות לשינויים חברתיים הכרוכים בהוצאות גדולות של המדינה לאחר המלחמה.
בוועידת המפלגה בדצמבר 1944, קיבלה המפלגה החלטה פרו-ציונית, שקראה לעליית המוני יהודים ולחילופי אוכלוסייה: "יש לעודד את הערבים לצאת מהארץ ואת היהודים לבוא אליה". כמו כן, קראה "להרחיב את גבולותיה הנוכחיים של ארץ ישראל תוך הסכם עם מצרים, סוריה ועבר הירדן".
ממשלות אטלי.