בפגישה עם הנשיא פוטין ב-10 בדצמבר 2007 הציעו נציגי ארבע מפלגות ("רוסיה המאוחדת", "רוסיה הצודקת", "כוח אזרחי", ו"המפלגה החקלאית") את מועמדותו של מדבדב לתפקיד נשיא הפדרציה הרוסית. גם פוטין הביע תמיכה במועמדות זו (הדבר קרה שמונה ימים לאחר הבחירות לדומה החמישית שבהן זכתה מפלגת "רוסיה המאוחדת", המזוהה עם פוטין, ברוב מוחץ). לתמיכה במדבדב הצטרפה גם הפטריארכיה של הכנסייה האורתודוקסית הרוסית. אולם באותה שנה, 2007, גם עלה מתחרה רציני למדבדב לקראת הבחירות: סרגיי איבנוב, שר ההגנה לשעבר ואיש הקג"ב. ב-11 בדצמבר 2007 הציע מדבדב לפוטין את תפקיד ראש הממשלה, אם ייבחר לנשיא המדינה. שישה ימים לאחר מכן נערכה הצבעה בכנס מפלגת "רוסיה המאוחדת" על התמיכה במדבדב כמועמד מטעמה לנשיאות רוסיה. בעד מועמדותו הצביעו 478 כשרק אחד התנגד לו. בינואר 2008 סירב להשתתף בוויכוחים טלוויזיוניים מול מועמדים אחרים. מדבדב קיבל את תמיכתו של אדולף שייביץ', מנהיג קונגרס הקהילות היהודיות הדתיות והארגונים הדתיים של רוסיה - הארגון היהודי היחיד שתמך בדמיטרי מדבדב כמועמד לנשיאות.
את מטה הבחירות של מדבדב ניהל סרגיי סוביאנין, ראש סגל הקרמלין. סיסמת הבחירות של מדבדב הייתה "חירות עדיפה על אי-חירות" (מילים שאמר בפורום הכלכלי החמישי של קרסנויארסק).
ב-2 במרץ 2008 נבחר מדבדב לנשיא רוסיה עם כ-70 אחוזים מהקולות, וב-7 במאי באותה שנה נכנס לתפקידו.
נשיאותו.
מדבדב נכנס לתפקיד נשיא הפדרציה הרוסית חודשיים לאחר בחירתו, ב-7 במאי 2008. הצו הנשיאותי הראשון שלו היה הבטחת מגורים לכל ותיקי מלחמת העולם השנייה הגרים ברוסיה, כשהמימון לכך הגיע מהתקציב הפדרלי. הענקת מגורים כוללת לגמלאי הצבא האדום אמורה הייתה להסתיים עד מאי 2010. ב-27 במאי 2008 התפטר מדבדב רשמית מתפקיד יושב ראש מועצת המנהלים של גזפרום כשיורשו בתפקיד היה ויקטור זובקוב, שהיה גם ליורשו של מדבדב בתפקיד סגן ראשון לראש הממשלה. בספטמבר 2009 פרסם מדבדב את השקפתו בעניין מודרניזציה חיונית לטכנולוגיה הרוסית, השקפה שפורסמה תחת הכותרת - "רוסיה, קדימה!" ועוררה דיון ציבורי נרחב ברוסיה. על פי השקפה זו רוסיה הייתה אמורה להיות ממובילות שוק האנרגיה העולמי, בעלת טכנולוגיה גרעינית מתקדמת, מעצמת מחשבים ומעצמה בתעשיית החלל. בנוסף הביע מדבדב את דעתו כי המערכת הפוליטית ברוסיה זקוקה לרפורמה רצינית וכי הדמוקרטיה הרוסית צריכה להיות ייחודית למדינה ולא העתק של דמוקרטיה ממדינה אחרת.
מדיניות החוץ.
היחסים עם חבר המדינות העצמאיות.
ביוני 2008 חתם מדבדב על צו נשיאותי המאפשר מעבר של תושבי אסטוניה ולטביה למדינה ללא צורך בויזה, כיוון שתושבי מדינות אלה היו אזרחי ברית המועצות. זאת כחלק ממדיניותו האישית לעודד קשרים חמים יותר עם המדינות השכנות, אלא שמעשיו לא הביאו עליו את חיבת השכנים. מיד לאחר שרוסיה הכירה בעצמאותן של אבחזיה ודרום אוסטיה היא עוררה עליה ביקורת עולמית ואף אחת משכנותיה לא תמכה בה בצעד זה. במחצית הראשונה לכהונתו הוא יצר קשרים עם קזחסטן ומדינות מרכז אסיה, אך הסתכסך עם נשיא בלארוס, אלכסנדר לוקשנקו ולא הוביל מהלך התפייסות עם אוקראינה, עד בחירתו של המועמד הפרו-רוסי ויקטור ינוקוביץ', לנשיא אוקראינה.
יחסיו עם מדינות אמריקה הלטינית.
בצר לו, פנה מדבדב ליצור קשרים עם מדינות אמריקה הלטינית, תוך ניסיון לקשור עמן קשרים הדוקים, כאלטרנטיבה להשפעה האמריקנית. הקשרים הכלכליים והצבאיים של רוסיה התהדקו עם ונצואלה, ברזיל, קובה וארגנטינה. הקשרים התבטאו בביצוע תמרונים צבאיים משותפים וחתימת עסקאות נשק רבות שהפכו את רוסיה ליצואנית הנשק השנייה בגודלה בעולם.
היחסים עם האיחוד האירופי.
עם שקיעת ארצות הברית בבוץ העיראקי והאפגני וחוסר היכולת לסיים את הקרבות האלימים במדינות אלה, הידקו קברניטי מדיניות החוץ הרוסית את קשרי המדינה עם מדינות אירופה, באמצעות עסקאות לאספקת גז טבעי ונפט, כחלק מניסיונם של האירופים להתנער מהתלות בנפט של המזרח התיכון ובאמצעות עסקאות כלכליות שונות. חברת גזפרום הממשלתית בחלקה הייתה למכשיר עיקרי במדיניות החוץ הרוסית, דבר שהתבטא במשבר הנפט של 2009, כשנותקה אספקת הגז לאירופה, ערב כניסת השנה האזרחית.
בתקופתו התחזקו יחסי רוסיה עם ברית נאט"ו ומדינות אירופה והוגדרו תוכניות פעולה עתידיות לשיתוף פעולה אפשרי למען הגנת יבשת אירופה מפני כל איום אפשרי עתידי, ההסכם בין רוסיה לאיחוד האירופי ולנאט"ו היה פרי דיונים בין מדבדב ונשיא צרפת ניקולא סרקוזי וקנצלרית גרמניה, אנגלה מרקל. מדבדב ראה באירופה שותפה אמיתית וקרובה והדגיש את השותפויות ההיסטוריות בין אירופה לרוסיה הצארית והאימפריה הרוסית.
היחסים עם ארצות הברית.
מדבדב נכנס לתפקיד כאשר רוסיה וארצות הברית נמצאות במשבר אמון בעניין יחסיהם, בעיקר בעקבות איבה ששררה עוד קודם, בשל זעמה של רוסיה על פריסת טילי הגנה אמריקניים בפולין ובצ'כיה, בתקופה הראשונה לכהונתו הורעו היחסים, בשל המלחמה בדרום אוסטיה והללו השתפרו רק עם כניסת ברק אובמה לתפקיד נשיא ארצות הברית, אז הוכרז על אתחול ביחסים ובניית אמון. הקשרים בין שתי המדינות התהדקו והגיעו עד כדי חתימת הסכם היסטורי לצמצום מאגרי הנשק הגרעיני בין שתי המדינות. ככלל, מדבדב ראה בארצות הברית שותפה אסטרטגית אך לא-לבבית. לצורך שיפור היחסים הוקמה ועידת אובמה-מדבדב.
היחסים עם ישראל.
זמן-מה לפני כניסתו לתפקיד הנשיא, כשעוד כיהן כסגן ראש ממשלת רוסיה, נפגש מדבדב עם ראשי הקהילה היהודית במוסקבה. במהלך תפקידו המשיכו והתקיימו קשרים מסחריים וצבאיים פעילים בין שתי המדינות וב-2009 ישראל אף מכרה כמה מזל"טים לרוסיה.
שיתוף הפעולה בין המדינות הגיע לשיא בדצמבר 2010 כאשר רוסיה שלחה את הסיוע הגדול ביותר לישראל בעת שרפות היער בכרמל.
עד 2011 אלכסנדר סלטאנוב שמונה עוד בשנת 2001 המשיך להיות שליח הנשיא במזרח התיכון. בשנת 2011 במקומו מונה מיכאיל בוגדנוב, שגריר רוסיה במצרים.
המלחמה בדרום אוסטיה.
בלילה שבין 7 ל-8 באוגוסט 2008 הפציצו כוחות ארטילריה גאורגיים את צחינוואלי, בירת דרום אוסטיה – חבל בדלני בצפון גאורגיה. שעות לאחר מכן פרצו כוחות שריון וחיל הנחתים הגיאורגי אל תוך החבל. הגרסה הרשמית בגאורגיה טוענת שהצבא הגאורגי היה חייב להגיב על הפרת הסכם הפסקת האש מצד הדרום-אוסטים. ב-7 באוגוסט התקדמה הארמייה ה-58 של הצבא הרוסי אל מרכז החבל (כך על פי דיווחים מהביון הגאורגי). לאחר חילופי אש בין הגאורגים לדרום-אוסטים, בבוקר 8 באוגוסט, נשיא גאורגיה, מיכאיל סאאקשווילי, הכריז בהודעה טלוויזיונית מטביליסי כי הכוחות הגאורגים "שחררו" את חבל צינאגר וזנאור, את הכפרים דמניסי, גרומי, חטאגורובו וחלקים מהעיר צחינוואל. הוא כינה את פלישת הארמייה ה-58 הרוסית כמתקפה בינלאומית קלאסית וכי הרוסים פלשו באגרסיביות לשטח גאורגיה ובכל המדינה הוכרז על גיוס כללי. באותו היום, נשיא דרום-אוסטיה, אדוארד קוקויטי, הודיע כי נהרגו אזרחים רבים בדרום-אוסטיה והוא האשים את נשיא גאורגיה ברצח העם האוסטי. עם העמקת הסכסוך שני הצדדים הטיחו האשמות זה בזה והאשימו בפשעים שונים.
ב-8 באוגוסט 2008 הודיע נשיא רוסיה דמיטרי מדבדב כי "היום בלילה בדרום אוסטיה, הכוחות הגרוזיניים, לא פחות, ביצעו פעולה התקפית כנגד כוחות שומרי שלום רוסיים ואזרחים לא חמושים. [...] אנחנו לא נניח למותם של בני בריתנו לעבור ללא עונש. האשמים ירצו את עונשם". בישיבה מיוחדת עם שר ההגנה אנטולי סרדיוקוב והרמטכ"ל ניקולאי מרקוב עלתה ההחלטה לשלוח כוחות סיוע לדרום אוסטיה. לדעת סגן הרמטכ"ל הרוסי, אנאטולי נוגוביצין, ב-9 באוגוסט רוסיה טרם הכריזה מלחמה על גאורגיה ולא הייתה במצב מלחמה מולה, אך שכוחות רוסיים כבר שעטו אל מרכז גאורגיה והפציצו חלקים נרחבים במדינה. ב-12 באוגוסט הכריז מדבדב על מטרת המבצע "להכריח את גאורגיה להניח את נשקה". באותו היום נערכו שיחות ומשא ומתן בין מדבדב לנשיא צרפת, ניקולא סרקוזי והשניים הוציאו תחת ידם את תוכנית מדבדב - סרקוזי. התוכנית כללה שש נקודות עיקריות.
הלחימה הסתיימה ב-14 באוגוסט ובאותו היום נפגש מדבדב עם נשיאי הרפובליקות הבדלניות והניח בפניהם את ששת עיקרי תוכנית מדבדב - סרקוזי שעליה חתמו גם שניהם. האחרון לחתום היה מיכאיל סאאקשווילי בבוקר ה-7 בספטמבר, עם נסיגת הכוחות הרוסיים.
מדיניות הפנים.
המדיניות הכלכלית.
מדבדב שאף להרחבת התחומים שעליהם נשענת הכלכלה הרוסית ולהסתמך פחות על תאגידי הנפט והגז. הוא העלה רעיון להקים מרכז השקעות טכנולוגי. את הרעיון המרכזי תיעל לנאום שערך בפני האספה הפדרלית של רוסיה, ב-12 בנובמבר 2009: "יש להשלים את העבודה על בנייתו ברוסיה של מרכז מחקר כולל. מדובר בהקמת מרכז טכנולוגי מודרני, בדומה לעמק הסיליקון האמריקני." הפרויקט זכה לשם עמק הסיליקון הרוסי. מדבדב הכריז כי מהצד הרוסי, את פרויקט מרכז החדשנות סקולקובו ינהל ויקטור וקסלברג, מנהל חברת רנובה - חברת תעשייה פיננסית רוסית.
במסגרת מדיניותו הכלכלית שאף מדבדב לרפורמות לפיהן המדינה תפסיק להיאחז בחברות ובתאגידים הגדולים במדינה ותאפשר הפרטה שלהן, כך למשל הוא הוביל לתוכנית ההפרטה הגדולה ביותר ברוסיה מאז שנות ה-90, וביולי 2011 כל חברי הממשלה שהחזיקו במשרות בחברות כלכליות אמורים להודיע על התפטרותם מחברות אלה
בתפקידו כנשיא המשיך מדבדב במדיניות קודמו, ולדימיר פוטין, בעניין החקלאות הרוסית. מדבדב ניסה להוביל מודרניזציה במשק החקלאי והכנסת ציוד חקלאי חדיש, בין השאר גם ציוד חקלאי ישראלי, הידוע באיכותו.
המשבר הכלכלי העולמי של שנת 2008.