סנטנה ירש מדינה פושטת רגל, על סף התמוטטות. הוא יצר מגעים עם איזבלה השנייה, מלכת ספרד, על מנת לשוב ולהפוך את המדינה למושבה ספרדית. במרץ 1861 הודיע סנטנה על השבתה של הרפובליקה הדומיניקנית למעמד של מושבה ספרדית, וזאת מבלי להיוועץ בבני עמו. סנטנה סבר כי האיחוד עם ספרד יביא לתמיכה כלכלית שתאפשר למדינה פריחה, כמו גם לאוצרו הפרטי. נקודת הראות הספרדית הייתה שונה לחלוטין. מבחינת הספרדים הם שבו והשתלטו על מושבה סוררת שהייתה בעבר בשליטתם, ותושביה אירופאים בלתי מתורבתים, מסטיסוס (בני תערובת) ומולאטים פראיים, ושחורים נחותים. הספרדים חשבו להשתמש בסנטנה ככלי להשתלטותם על המדינה, ואז להיפטר ממנו. כאשר נחתו הספרדים על אדמת הרפובליקה הדומיניקנית, לא התקבלו על ידי האוכלוסייה בסבר פנים יפות. השליטים החדשים, מצידם, התנהגו אל האוכלוסייה בקשיחות. סנטנה התפטר מתפקידו כמושל המדינה מטעם הספרדים ב-1862. ב-1864 מת סנטנה, בנסיבות המצביעות על התאבדותו.
ב-16 באוגוסט 1863 פרצה מלחמה להשבת העצמאות. נשיא האיטי, פאבר ז'פראר, סיפק למורדים נשק והגנה, ואף שלח כוחות של המשמר הנשיאותי שיילחמו לצידם. המגבלות על הסחר, האפליה של אוכלוסיית המסטיסים והמולאטים, שהייתה רוב באוכלוסייה, השמועות כי בכוונת ספרד להשיב את העבדות, ומסע תעמולה שניהלו הספרדים כנגד זוגיות ללא נישואים, מנהג שהיה מקובל ופופולרי, סייעו למרידה. לאחר מספר חודשי לחימה היה שלטונם של הספרדים מוגבל לערים הגדולות. הספרדים לא הצליחו לדכא את המרידה וספגו אבדות כבדות, חלקן למחלת הקדחת הצהובה. כאשר תמה מלחמת האזרחים האמריקנית, ב-1865, הודיעה המלכה איזבלה השנייה על ביטול הסיפוח והשבת עצמאות הרפובליקה, וביולי 1865 עזב החייל הספרדי האחרון את אדמת האי.
הרפובליקה השנייה.
כאשר עזבו הספרדים, הייתה הרפובליקה הדומיניקנית במצב של הרס מוחלט. רוב הערים היו לעיי חורבות, והשליטה בשטח הרפובליקה נחלקה בין כמה תריסרי קאודיוס מקומיים. מהנסיגה הספרדית בשנת 1865 ועד 1879 היו עשרים וארבעה שינויים בממשלת האי, ולפחות חמישים התקוממויות צבאיות. מהתוהו ובוהו ששרר התגבשו שתי מפלגות. המפלגה האדומה (Partido Rojo) ייצגה את חוואי הבקר בעלי הלטיפונדיות בדרום, ומייצאי המהוגני, וכן את הפועלים העירוניים ובעלי המלאכה מסנטו דומינגו. בראשה עמד בואנאוונטורה באס, שהמשיך ללא לאות במאמציו לספח את הרפובליקה למעצמה זרה כלשהי. מולה ניצבה המפלגה הכחולה (Partido Azul) שייצגה את מגדלי הטבק והסוחרים מעמק הסיבאו ופוארטו פלאטה, והייתה לאומנית וליברלית במצעה. כוחות הצבא היו במיעוט לעומת אין ספור המיליציות הפרטיות שהחזיקו הקאודיוס, שמינו את עצמם למושלי מחוזות, וגייסו לשורות המיליציות הפרטיות שלהם חוואים עניים ועובדים שכירי יום חסרי אדמה. כאשר מיליציות אלו לא עסקו בהפיכות כנגד הממשל המרכזי, התרכזו החיילים בשוד ובביזה.
באוקטובר 1865, מספר חודשים לאחר עזיבת הספרדים, התגבש בבירה סנטו דומינגו שלטון בראשותו של בואנאוונטורה באס. ממשלו של באס לא היה יציב, ובתוך מספר שבועות הופל. ב-1867 עלה באס שוב לשלטון לאחר הפיכה של ה"אדומים". ב-1869 חתם באס על הסכם עם נשיא ארצות הברית יוליסס סימפסון גרנט, שבו מכר את הרפובליקה הדומיניקנית לארצות הברית תמורת מאה וחמישים מיליון דולר. ב-1871 דחה הסנאט של ארצות הברית את ההצעה.
במהלך השנים הבאות היה השלטון ברפובליקה בלתי יציב. שליטים לרגע באו והלכו, לעיתים הודחו במרידה צבאית, ושבו מספר חודשים או שבועות לאחר מכן על כידוני תומכיהם. ב-1879 עלה לשלטון הגנרל גרגוריו לופרון, ששלט ברפובליקה מעיירת מוצאו, סן פליפה דה פוארטו פלאטה. שגשוג ביבולי הטבק, והסכמי סחר טובים עם גרמניה הביאו לתושבי האי רווחה כלכלית מסוימת.
המרידה הקובנית בהנהגת מנואל דה סספדס, המכונה "מלחמת עשר השנים" הביאה להגירה של מגדלי קנה הסוכר הקובנים אל שטח הרפובליקה הדומיניקנית. מגדלי הסוכר הקובנים, שאיבדו את אדמותיהם ועבדיהם במרידה, התיישבו בדרום-מזרח מישור החוף, ובסיוע ממשלתו של לופרון, בנו את טחנות הסוכר המכניות הראשונות על אדמת הרפובליקה. המחסור הכלל עולמי בסוכר שגרמה המרידה בקובה איפשר לרפובליקה הדומיניקנית להפוך ליצואנית הסוכר המובילה בעולם.
עם עליית אצולת הסוכר החדשה, עלה גם שליט חדש, יוליסס ארו, הידוע בכינוי "ליליס". הוא הביא לרפובליקה יציבות ללא תקדים, באמצעות שלטונו הסמכותי והחזק שארך שני עשורים. ממשלתו, שנשענה על רודנות צבאית ומשטרה חשאית, הצליחה בקידום פרויקטים חשובים וביצירת תשתיות בסיסיות שחסרו באי. הצבא עבר תהליך של מודרניזציה, החשמל הגיע לבתי סנטו דומינגו, שירותי הטלפון והטלגרף החלו את פעולתם באי, מעל לנהר אוזאמה הוצב גשר, והושלמה בניית מסילת רכבת בין סנטיאגו דה לוס קביירוס וסן פליפה דה פוארטו פלאטה.
ליליס לווה ממון רב מאירופה ומארצות הברית על מנת לבצע את הפרויקטים. ב-1897 הייתה הממשלה הדומיניקנית נתונה, למעשה, בפשיטת רגל. ליליס הדפיס חמישה מיליוני פסות, והרס את מעמד הסוחרים הדומיניקני. התנהגות זו הביאה לבסוף לרציחתו.
אנרכיה וההתערבות האמריקנית.
שש השנים שלאחר מותו של ליליס הביאו לשלטון חמישה נשיאים, שהודחו בארבע הפיכות. הסוחרים מעמק הסיבאו שהביאו לרציחתו של ליליס לא הצליחו להחזיק בשלטון לאחר מותו. נציגיהם, מגדל הטבק העשיר במדינה חואן איסידרו חימנס והגנרל אורסיו ואסקס, שמינו עצמם לנשיא ולסגן נשיא לאחר רציחת ליליס, רבו ביניהם על חלוקת הקופה הריקה. במשך מספר שנים הדיחו ה"אוראסטיסטאס" (נאמניו של ואסקס) את ה"חימניסטאס" (נאמניו של חימנס), ושורה של נשיאים לשעה תפסו את השלטון, רק על מנת להיות מודחים בתוך חודשים ספורים.
כאשר ברור היה כי המדינה אינה מתפקדת, שלחו צרפת, גרמניה והולנד ספינות מלחמה לסנטו דומינגו כדי להגן על אזרחיהן שם. תיאודור רוזוולט, שלא רצה התערבות אירופית בחצי הכדור המערבי, יזם את "תיקון רוזוולט" לדוקטרינת מונרו, שהצדיקה התערבות אמריקנית בענייני המדינות במרכז אמריקה ובאיים הקאריביים, אם אלו שוקעות בחובות לגורמים אירופיים. לפי מדיניות זו, השתלטה ארצות הברית על הכלכלה הדומיניקנית בינואר 1905, בהסכמת הממשלה הדומיניקנית. ארצות הברית השתלטה על משרדי המכס הדומיניקני, ופקיד אמריקני דאג לכך ש-55% מהתשלומים שיתקבלו עבור סחורה דומיניקנית יוקצו לתשלום החוב החיצוני. לאחר שנתיים פחת החוב החיצוני מ-40 מיליון דולר ל-17 מיליון דולר. ב-1907 הפך ההסכם בין המדינות לאמנה, שהעבירה את השליטה הכוללת בתקבולי המכס הדומיניקני לידי ארצות הברית בתמורה להלוואה בת 20 מיליון דולר מבנק בניו יורק. ההלוואה שימשה לכיסוי מלוא החוב החיצוני, והפכה את ארצות הברית לנושה החיצונית היחידה של הרפובליקה.
ב-1906 עלה לשלטון הנשיא רמון קאסרס. שהצליח להביא ליציבות פוליטית ולצמיחה כלכלית מחודשת. ההשקעות האמריקניות בתעשיית קנה הסוכר סייעו לייצוב הכלכלה. ב-1911 נרצח קאסרס, ושוב חוותה הרפובליקה תקופה של אי סדר. במשך חודשיים החזיקה בשלטון חונטה, שבראשה עמד מפקד הצבא, הגנרל אלפרדו ויקטוריה. 4 מיליוני הפסות שבאוצר המדינה, שאותן חסך קאסרס במאמץ רב, בוזבזו בתוך תקופה קצרה על דיכוי סדרת מרידות.
ב-1914 הציב נשיא ארצות הברית, וודרו וילסון, אולטימטום לצדדים הנאבקים על השלטון ברפובליקה לחדול ממעשי האיבה ולהסכים על נשיא חדש, או שנשיא כזה ייכפה עליהם על ידי ארצות הברית. ביולי 1915 כבשה ארצות הברית את האיטי, שעברה אף היא תקופה של אנרכיה, נשיאים מתחלפים, ושקיעה בחוב קיצוני כבד. היה זה איום ברור כי אם לא תיענה הרפובליקה הדומיניקנית לדרישות ארצות הברית, תהיה היא הבאה בתור. ב-15 במאי 1916 נחתו המארינס בחוף סנטו דומינגו, והחלו את תקופת הכיבוש האמריקני שנמשכה שמונה שנים.
הכיבוש האמריקני.
במהלך החודשים הבאים ניהלו האמריקאים מסע מלחמה קצר, שבו הכריעו את כוחות הרפובליקה. הקונגרס הדומיניקני בחר בדוקטור פרנסיסקו אנריקס קרוואחאל לנשיא, והוא אף החל לכהן בתפקיד זה ביולי 1916, אולם הוא סירב לציית להוראות האמריקאים והתפטר כעבור ארבעה חודשים בלבד. אנריקס היה הנשיא היהודי הראשון והיחידי עד כה של הרפובליקה הדומיניקנית.
לאחר התפטרותו של אנריקס, בנובמבר 1916, הכריז הנשיא וודרו וילסון על ממשל צבאי אמריקני שחל בשטח הרפובליקה הדומיניקנית, ומינה את סגן האדמירל הארי שפרד נאפ למושל צבאי של הרפובליקה. הממשל הצבאי החל ברפורמות מבניות הדומות לאלו שחלו בארצות הברית עצמה במהלך "העידן הפרוגרסיבי" בעשור האחרון של המאה ה-19 ושני העשורים הראשונים של המאה ה-20. רפורמות אלו כללו שיפור במערכת המיסוי, במערכת החשבונאות והמינהל הציבורי, הרחבת החינוך היסודי, יצירת כוח משטרה אחיד לרפובליקה וסלילת מערכת דרכים, כולל דרך מהירה שחיברה את סנטיאגו עם סנטו דומינגו.
למרות השיפורים הרבים שבוצעו במדינתם, התנגדו רוב הדומיניקנים לאובדן עצמאותם לזרים. האמריקאים לא דיברו בשפתם של הדומיניקנים, ותרבותם הייתה זרה לתרבות הדומיניקנית. משנכשלו האמריקנים בניסיונם לזכות בתמיכה של מנהיגים מוכרים, אכפו חוקי צנזורה קשוחים וכלאו את מתנגדיהם הפוליטיים. חוקי המקרקעין החדשים שחוקקו האמריקנים ב-1920 שברו את המערכת הקרקעית הקהילתית של ה-"terrenos comuneros", ונישלו מאדמתם אלפי חקלאים, שיצרו כנופיות מזוינות שלחמו מלחמת גרילה כנגד הכיבוש האמריקני.