בעונתה השנייה המשיך הרייטינג של הסדרה לעלות, כששיאו נרשם בפרק "It's The End Of The World", ששודר מיד לאחר סיום משחק הסופרבול ב-5 בפברואר 2006. בפרק זה צפו כ-38.1 מיליון אנשים. להצלחת השידור הייתה השפעה מכרעת על החלטת מנהלי ABC להחליף את יום השידור של הסדרה ולהציב אותה מול מובילת הרייטינג של CBS, סדרת המשטרה הפופולרית "CSI: Crime Scene Investigation".
את שיר הנושא של הסדרה, "Cosy In The Rocket", הקליטה הלהקה הבריטית Psapp .
תקציר העלילה.
עונה 1.
מרדית' גריי (אלן פומפאו), הבת של אליס גריי, מנתחת עבר ידועה, מתחילה התמחות במחלקה כירורגית בבית החולים "סיאטל גרייס". ערב קודם להתחלת עבודתה בבית החולים, מרדית' גריי מכירה את מי שמתגלה אחר כך כאחד המנתחים הבכירים בבית החולים, ד"ר דרק שפרד (פטריק דמפסי). במקביל מכירה גריי את שאר חבריה המתמחים: כריסטינה יאנג (סנדרה או), איזבל (איזי) סטיבנס (קת'רין הייגל), ג'ורג' או'מאלי (טי אר נייט) ואלכס קרב (ג'סטין צ'יימברס), מי שיהפכו בהמשך לחבריה הקרובים, ואיזי וג'ורג' יהפכו אף לשותפיה לדירה.
העונה הראשונה מביאה פסיפס של דמויות שונות בבית החולים, בהם האחראית על המתמחים, ד"ר מירנדה ביילי (צ'נדרה וילסון), מנהל המחלקה הכירורגית, ד"ר ריצ'רד ובר (ג'יימס פיקנס), ושני רופאים מומחים שכל אחד מהם רואה את עצמו כמחליפו של ובר: ד"ר דרק שפרד - מנהל מחלקת נוירולוגיה וד"ר פרסטון ברק (איזאיה וושינגטון) - מנהל מחלקת חזה ולב. במהלך העונה הראשונה מרדית' גריי מנסה להסוות את העובדה שאמה, המנתחת המצליחה אליס גריי, חולה במחלת האלצהיימר. במקביל היא מנסה למלא את החובות המוטלות עליה כמתמחה, ולהתמודד עם הרומן שלה עם דרק שפרד שעומד במבחן בסצנת הסיום של העונה כשמתגלה שדרק למעשה נשוי לרופאה בשם אדיסון.
עונה 2.
בעונה זו היחסים בין מרדית' לדרק נקלעים למשבר בשל הופעתה הפתאומית של ד"ר אדיסון אדריאן פורבס מונטגומרי-שפרד (קייט וולש), אשתו של דרק המחליטה להישאר לעבוד ב"סיאטל גרייס" כמנתחת בכירה המתמחה בגינקולוגיה. בעונה זו צץ רומן קטן בין איזי לאלכס אך הוא נהרס כשאיזי מוצאת את אלכס בוגד בה עם אוליביה, האחות. גם הרומן בין כריסטינה יאנג ופרסטון ברק עובר עליות ומורדות. לבסוף, איזי סטיבנס מתאהבת בחולה לב בשם דני דוקט, ומתארסת לו. כדי לקדם את דני למקום גבוה יותר ברשימת ההשתלות, איזי חותכת את הכבל של משאבת הלב שלו תוך שהיא מניחה שד"ר ברק, יוכל להשתיל בו לב במהירות. ד"ר ברק נורה ועקב הניתוח בידו, עולה ספק באשר לשאלה האם יוכל לשקם את עצמו לרמה שתאפשר לו להמשיך לבצע ניתוחים, אך בת זוגו, כריסטינה יאנג עוזרת לו ומבצעת איתו את ניתוחיו.
בנוסף מצטרפות בעונה זו שתי דמויות חדשות: ד"ר קאליופה (קאלי) טורס (שרה רמירז), מתמחה באורתופדיה, שנדלקת על המתמחה ג'ורג' אומאלי, וד"ר מארק סלואן (אריק דיין), מנתח פלסטי, שהיה חברו הטוב ביותר של דרק כשחי בניו- יורק, אך אדיסון בגדה בו עם מארק, מה שגרם לסכסוך גדול ביניהם. למרות הצלחתה של איזי במתן לב חדש לדני דוקט, לאחר הניתוח כשלכאורה הכל נראה כשורה. איזי מחליטה להרוס את קוצב הלב של דני כדי שהשם שלו יהיה בראש הרשימה בארגון ההשתלות, הוא מקבל את הלב אבל הוא מת בכול זאת מקרישת דם. איזי עוזבת את בית החולים ומוותרת על תפקידה. מרדית' מתלבטת בין דרק לבין הווטרינר של חיית המחמד שלה - פין, שמעוניין בה גם הוא.
עונה 3.
בעונה זו ד"ר קאלי טורס (שרה רמירז) וד"ר מארק סלואן (אריק דיין), שערכו הופעות אורח בעונה השנייה הפכו לחלק קבוע מצוות הרופאים בסדרה. מרדית' שכמעט מתה כתוצאה מטביעה, נאלצת להתגבר על פטירתה של אמה. ההתלבטות בין חברה החדש הווטרינר פין דנדריג' לבין דרק שפרד, המבקש את קרבתה שוב - נמשכת. איזי מתקשה להתגבר על האובדן של ארוסה, דני דוקט. היא אף זוכה לירושה מפתיעה על סך 8.7 מיליון דולר, אותם היא מחליטה לבסוף לתרום לטובת בניית מרפאת חינם ע"ש דני דוקט בתוך בית החולים שתטפל במיעוטי יכולת.
ד"ר ובר, מנהל המחלקה, מבקש לפרוש מתפקידו בשל איומי אשתו שאם לא יעשה כן, היא תתגרש ממנו. כל הרופאים הבכירים רואים את עצמם כמועמדים להחליפו אך ובר מציע את משרת המנהל לד"ר שפרד שמסרב להצעה. ד"ר ברק מגלה מורת רוח רבה מכך ולפיכך שוקל את המשך דרכו ב"סיאטל גרייס". כריסטינה יאנג ובן זוגה ד"ר ברק מנסים להתגבר על תוצאות פציעתו של ברק, אותן הוא מנסה להסוות עד שהדבר הופך בלתי אפשרי. בהמשך הוא מציע נישואים לכריסטינה אך בסופו של דבר ברק נטש את כריסטינה בחופה כאשר הבין שהוא לא רוצה לעשות ממנה משהו שהיא לא ואז עוזב את דירתם המשותפת. ג'ורג' מציע נישואים לד"ר קאלי טורס, מי שמקודמת לתפקיד המתמחה הראשית של בית החולים להפתעתה של מירנדה ביילי, שראתה עצמה כמועמדת הנכונה לתפקיד. ג'ורג' לעומת זאת נותר מאחור ביחס לחבריו כאשר הוא נכשל במבחן הסיום של תקופת הסטאז' כשבפניו שתי אפשרויות: לעזוב את התוכנית או להתחילה מחדש. ד"ר אדיסון מונטגומרי עוזבת לטובת מרפאה פרטית בלוס אנג'לס.
עונה 4.
לאחר סיום הסטאז' כולם, למעט ג'ורג', הופכים למתמחים בכירים. לפיכך, יש להם סטאז'רים משלהם ובהם מתמחה חדשה - לקסי גריי (קיילר לי), אחותה למחצה של מרדית' מצד אביה. ג'ורג' שנכשל במבחני הסיום מתחיל את הסטאז' מחדש כאשר מרדית' היא המתמחה האחראית עליו. בעוד הרומן בין איזי וג'ורג' מתפתח אך לא ממש מצליח בהתחלה. קאלי מתקשה לעמוד בלחץ של התפקיד החדש ונתקלת ביחס מזלזל מצד רופאים אחרים ובמיוחד מצד ד"ר מירנדה ביילי שראתה את עצמה כמועמדת מובילה לתפקיד המתמחה הראשית. לבסוף ביילי מקבלת את התפקיד במקום ד"ר טורס. דרק ומרדית' נפרדים ודרק יוצא עם אחות בשם רוז. דרק ומרדית' עובדים על ניסוי קליני חדש ונאלצים להתמודד עם המון אבדות. ד"ר אריקה האן (ברוק סמית') שהופיעה לראשונה בפרק בסוף העונה השנייה, מחליפה את ד"ר ברק בתפקיד ראש מחלקת קרדיולוגיה ונהפכת לחברה מאוד קרובה של ד"ר טורס. רבקה (אווה) חוזרת לבקר את אלכס עם הודעה על הריון, שמתגלה בהמשך כהריון מדומה, ולאחר ניסיון התאבדות מאושפזת בבית החולים. מרדית' מתחילה בטיפול פסיכולוגי שעוזר לה להבין יותר את אמה ואת עצמה.
עונה 5.
בעונה החמישית קאלי טורס, שבינתיים הספיקה להתגרש מג'ורג' ולגלות עניין בנשים, מפתחת את הקשר שלה עם אריקה האן. בעקבות גילויה של אריקה על פרשת כבל קוצב הלב של דני דוקט ועל החוסר אתיות שבדבר, היא מתכוונת לדווח על כך למרכז ההשתלות (אך לבסוף נמנעת מכך לאחר שקאלי נזפה בה) ועוזבת את סיאטל גרייס מבלי להיפרד. בהמשך מגיעה רופאה חדשה, ד"ר אריזונה רובינס (ג'סיקה קאפשו), מומחית לרפואת ילדים אשר מפתחת קשר רומנטי עם ד"ר טורס. בעונה זו מתווסף לצוות הקבוע של הסדרה רופא חדש, ד"ר אואן האנט (קווין מק'קיד), ההופך לראש מחלקת טראומה. ד"ר האנט השתחרר מהצבא לאחר שיחידתו ספגה אבדות קשות ועדיין מתמודד עם צלקות רבות שנותרו משירותו הצבאי ובמקביל הוא מפתח קשר רומנטי עם כריסטינה יאנג.
למורת רוחו ולמרות בקשתו המפורשת של דרק, מארק סלואן יוצר קשר רומנטי עם לקסי גריי. מי שהתחילה את הקשר הייתה לקסי שבאה לביתו ואומרת לו שהיא מכבדת אותו ומבקשת שילמד אותה. איזי מטפלת במי שהיה אמור לקבל את לבו של דני, ובעקבות זאת מתחילה לראות את רוחו של דני והיא ודני "מתחילים להיות חברים". לאחר מכן, היא מגלה שההזיות הן תוצאה של סרטן "מלונומה גרורתית" - שהתפשט לכבד, לעור ולמוח שלה והיא מתאשפזת בבית החולים. דרק שפרד, למרות כל המכשולים, עובר לגור עם מרדית'. אמו פוגשת אותה, ונותנת לו את טבעת הנישואין שלה, כדי שיציע נישואין למרדית'. אך משבר פוקד את שפרד בעקבות מותה של מטופלת והוא משליך ברגע של כעס את הטבעת ליער לעיניה של מרדית'. לבסוף הוא מציע לה נישואין שוב בצורה רומנטית, תוך סקירת העבר המשותף שלהם בעזרת הניתוחים.
בשני הפרקים האחרונים של העונה ג׳ורג׳ מודיע למירנדה ביילי הזועמת כי הוא התגייס לצבא כמנתח טראומה. בתוך כך, אלמוני נדרס על ידי אוטובוס כשהוא מציל אישה ומובל לבית החולים כשאת פניו לא ניתן לזהות בשל הפגיעות הרבות שעבר. לפיכך, איש אינו יודע כי מדובר למעשה בג'ורג'. לבסוף, הוא מצליח לכתוב על ידה של מרדית' 007 - הכינוי שהוצמד לו בעונה הראשונה והיא מיד מבינה שמדובר בג'ורג'. החתונה של מרדית' ודרק הייתה אמורה להתקיים, אלא שבשל מצבה של איזי, שארגנה את כל החתונה - מי שמתחתנים במקומם הם אלכס ואיזי. מאחר שמרדית' ודרק לא התחתנו רשמית, הם החליטו להתחתן באופן לא רשמי על ידי חתימת הסכם על פתק כחול דביק (post it). בסוף העונה מצבם של איזי ושל ג'ורג' מתדרדר ולא ברור האם ישרדו.
עונה 6.