על מנת להצטרף לאחיו ולעזור לו לברוח מהכלא, מבצע מייקל שוד מזוין, שעונשו הוא מאסר בפועל. הוא מבקש לרצות את מאסרו בכלא באזור עיר מגוריו - שיקגו, כדי להגיע לכלא "פוקס ריבר", שבו נכלא אחיו. במשך חודשים קודם לכן תכנן מייקל בדקדוק רב את אופן הבריחה מהכלא. זאת, הודות להשכלתו כמהנדס בניין ובעזרת תוכניות המתאר של הכלא, שהיו ברשותו בזכות היותו שותף בחברה שבצעה שם שיפוצים. לשם כך, הוא קיעקע על פלג גופו העליון את מפת הכלא, את מסלול הבריחה ונתונים נוספים שיעזרו לו. במהלך מימוש תוכניתו, עובר מייקל מכשולים רבים, יוצר קשרים עם אסירים אחרים, עם אנשים מצוות עובדי הכלא ואפילו עם מנהלו.
במקביל למאמץ הבריחה של מייקל מן הכלא, חברת ילדות של אחיו לינקולן, עורכת הדין ורוניקה דונובן, פועלת מבחוץ כדי לחשוף את הקנוניה שהובילה להפללתו. היא מגלה עובדות המעוררות בה חשדות וגורמת למפליליו של לינקולן, סוכני "החברה", לדלוק בעקבותיה. בכל פעם שהיא מצליחה לעלות על ראיות שיכולות להצביע על חפותו של לינקולן, תוכניותיה משתבשות ומוכשלות בידי אנשי "החברה". לבסוף מייקל ולינקולן מצליחים להימלט מכלא פוקס ריבר בעזרתה של רופאת הכלא, שרה טנקרדי, וורוניקה מוצאת את ההוכחה החותכת לחפותו של לינקולן: טרנס סטדמן, שאותו כביכול לינקולן רצח, עדיין חי.
שידורי העונה החלו ב־29 באוגוסט 2005 והסתיימו ב־15 במאי 2006.
עונה 2.
פרקים 23 - 44 (22 פרקים). החלה ב־21 באוגוסט 2006 והסתיימה ב־2 באפריל 2007.
עונה זו מתמקדת במרדף של שלטונות החוק אחר שמונת הנמלטים מפוקס ריבר: מייקל סקופילד, לינקולן בורוז, פרננדו סוקרה, ג'ון אברוצי, בנג'מין "סי־נוט" פרנקלין, תיאודור "טי־באג" באגוול, דייוויד "טווינר" אפולסקיס, וצ'ארלס "הייוואייר" פאטושיק. צ'ארלס ווסטמורלנד שהיה שותף לבריחה מן הכלא, מת בתחילתה בגלל חתך עמוק בבטן, שנגרם לו במאבקו עם הסוהר הראשי, קפטן בראד בליק, כשזה גילה את הבריחה. עם זאת, טרם מותו הספיק ווסטמורלנד לגלות למייקל כי הוא ד. ב. קופר, ששדד בעבר חמישה מיליון דולר וקבר אותם באתר "דאבל קיי" בצפון-מערב יוטה. מיד אחרי הבריחה, מתחילות הרשויות במרדף לאיתור ותפיסת הנמלטים, בראשות מחלקת ה-FBI בשיקגו, בראשותו של הסוכן הפדרלי אלכסנדר מהון (שהוא גם איש ה"חברה"). בפרקי העונה הראשונים, רוב הנמלטים מנסים להשתלב בחיים מחוץ לכלא ולהתאחד עם היקרים להם. אלכס מהון המוביל את המרדף אחר הנמלטים מתגלה כדמות מסתורית ומורכבת, שמצליח בכל פרק לפענח חלק נוסף בתוכנית של מייקל סקופילד, ובטוח שיצליח להגיע למייקל - המוח שמאחורי הבריחה. מסע החיפוש של ורוניקה ("ווי") אחר ראיות לחפותו של לינקולן מסתיים, כשמאבטח של טרנס סטדמן יורה בה, לאחר שחשפה את מחבואו. שמונת הנמלטים מתפצלים כל אחד לדרכו, אך כולם מעוניינים להגיע ליוטה, ולמצוא את חמשת מיליוני הדולר ששדד צ'ארלס ווסטמורלנד לפני שנים, והחביא שם. בינתיים, אל.ג'יי, בנו של לינקולן, הסתבך גם הוא ונרדף על ידי סוכני "החברה"; בהמשך הוא מואשם ברצח אמו ואביו החורג על ידי אנשי "החברה". הוא נתפס ומועבר למרכז מעצר באריזונה, ואביו - לינקולן, נחוש לחלץ אותו משם.
במקביל לחיפושיו של מהון ורדיפתו אחרי האחים, שליחים נוספים של "החברה" דולקים אחריהם, כשבמהלך העונה מתבררת הסיבה: אביהם של השניים היה מבכירי ה"חברה", אך עזב לאור השחיתויות והפשעים אשר להם היה עד. "החברה" רצתה להתנקם בו על ידי כך שהפלילה את לינקולן ברצח. כעת, לאחר בריחתם מן הכלא, הם מעוניינים במותם ומגייסת משאבים רבים להשגת מטרתם זו, כולל הסוכן אלכסנדר מהון - אותו הם סוחטים כדי שיעזור להם. בשלב מסוים מצטרף אל האחים סוכן ממשלתי אחר בשם פול קלרמן (אותו פגשנו בעונה הראשונה), שמחליט לעזור להם כנגד "החברה", אשר מבקשת כעת לחסלו; ביחד איתו הם מצליחים להשיג הוכחה חותכת לחפותו של לינקולן. בהמשך, קלרמן אף הופך לעד מרכזי כנגד "החברה" ובעדותו גורם למעשה לזיכוי שרה טנקרדי ולינקולן בורוז מכל אשמה. שרה ומייקל נפגשים באמצעות רמזים שמייקל שלח לה בדואר, והיא מצטרפת לאחים בבריחתם מפני הרשויות. סוכן ה"חברה", קים, שרודף אחריהם - כמעט מצליח לירות במייקל, אך אז שרה מקדימה אותו ויורה בו בדיוק כשנשמעות סירנות המשטרה ברקע. השלישייה מתפצלת, לינקולן מצליח לברוח אך שרה ומייקל נלכדים. מייקל לוקח על עצמו את האשמה לרצח הסוכן, ובהעמידו פנים שחטף את שרה, הוא מצילה ממאסר, בעוד הוא עצמו נלקח לכלא מסתורי שקרוי "סונה".
עונה 3.
פרקים 45 - 57 (13 פרקים). החלה ב־17 בספטמבר 2007 והסתיימה ב־18 בפברואר 2008.
בעונה זו מייקל הוא זה שנמצא מאחורי הסורגים, כאשר אחיו לינקולן חופשי. במהלך העונה מתברר שלאור ניסיונותיה הכושלים של "החברה" לחסל את האחים הם החליטו להכניס את מייקל לכלא שנקרא "סונה" על מנת שיבריח משם אסיר אחר בשם וויסטלר (לאחר ההצלחה שהוא הוכיח בבריחתו מבתי סוהר). מייקל ולינקולן נאלצים לשתף פעולה בתוכנית מאחר ש"החברה" חטפה את שרה (אהובתו של מייקל) ואל.ג'יי (בנו של לינקולן) ומאיימת להרוג אותם אם האחים לא ישתפו פעולה. במהלך ניסיון הצלה כושל שמנסה לינקולן "החברה" הורגת את שרה ושולחת את ראשה אליו כאיום. מייקל (שהגיע ל"סונה" בפרק האחרון של העונה השנייה), נחשף לסכנות האורבות לו בכל פינה. בכלא זה כלואים פושעים קשים ואכזריים במיוחד, ועקב כך הסוהרים לא הצליחו לשלוט בכלא, נטשו אותו והניחו לאסירים להתנהל בצורה עצמאית, כשהם שומרים רק מבחוץ על המתקן. אל הכלא מתגלגלים גם בראד בליק (הסוהר הראשי לשעבר מפוקס ריבר), תיאודור "טי־באג" באגוול ואלכס מהון, סוכן ה-FBI. גם פרננדו סוקרה משתתף בעונה זו, כעוזר מחוץ לכלא, שסידר לעצמו משרה כקברן הכלא. בתוככי הכלא מתקיימת היררכיה שנתקבעה בכוח, לאו דווקא פיזי. מנהיג הכלא הוא אסיר בעצמו, ולו כסף רב, חדר מפואר ועוזרים-משרתים, בעוד שקיימים אסירים אחרים שרכושם הוא הבגדים שעליהם בלבד. כבר בפרק הראשון, מייקל נאלץ להתמודד עם מנהיג הכלא - "לצ'רו".
במהלך העונה מסתבר שוויסטלר, אשר עד אז הציג עצמו כדייג תמים מקלברי שנסחט על ידי "החברה", הוא למעשה איש משלהם שכלוא שם; חברתו סופיה, שנתפסה על ידי "החברה", משמשת ככיסוי כדי שמייקל ולינקולן לא יחשדו בו. לאחר תכנונים רבים מייקל מצליח לברוח יחד עם עוד 3 אסירים, ביניהם ג'יימס וויסטלר ואלכס מהון, ומבצע החלפה מול "החברה" תמורת אל.ג'יי; ברם, חברתו של וויסטלר, סופיה, נורית במהלך החילופין. העונה מסתיימת בכך שמייקל מבין כי וויסטלר רק העמיד פני תמים; מייקל נשבע לנקום ברוצחיה של שרה. סופיה מאושפזת בבית חולים ולינקולן מבקש ממייקל לא להמשיך עמו במסע הנקמה אלא להישאר עם סופיה ואל.ג'יי. סוקרה נתפס ומואשם בסיוע לנמלטים ומוכנס בעצמו ל"סונה". וויסטלר, אלכס מהון ונציגה של "החברה" (גרטשן) חוברים יחדיו לתוכנית שעתידה לא ברור.
עונה 4.
פרקים 58 - 81 (24 פרקים). החלה ב-1 בספטמבר 2008 והסתיימה ב-27 במאי 2009. ד"ר שרה טנקרדי, שהופיעה בחלק קטן בעונה השלישית, שבה להיות דמות מרכזית בעונה זו.
בתחילת העונה מגלים מה עלה בגורלם של הדמויות:
סוכן "חברה" מנסה להתנקש בחיי לינקולן הוא מצליח להורגו אך נתפס על ידי המשטרה. בשריפה שהייתה בכלא "סונה" הצליח להימלט תיאודור "טי-באג", ובמקום לחיות חיים טובים על כסף שגנב מלצ'רו טרם מותו בעונה הקודמת, מחליט למצוא את מייקל ולהתנקם בו - אך הוא בסוף נשדד מכספו ולכן מחליט לפענח את הרמזים שיש בספר הציפורים שגנב מוויסלר טרם בריחתו. תוכניתם של וויסלר, גרטשן ואלכס מהון לגנוב את סילה - כרטיס אלקטרוני המהווה סוג של "פנקס שחור" של "החברה" (וכן מכיל מידע טכנולוגי עתידני) ומלבד שוויו הרב יכול להפיל את החברה - מתגלה. הם מצליחים לגנוב את הכרטיס כביכול עבור "הגנרל" (המנכ"ל של "החברה") אבל ויסלר מחליט לשמור את הכרטיס בעצמו כדי להפיל את החברה ו"הגנרל" מחליט לשלח מתנקש מקצועי אחריהם (שרוצח את בנו של מהון). מייקל תכנן את נקמתו בויסלר וגרטשן על מותה של שרה אך אלכס מהון מגלה לו כי שיקרו לו ושרה חיה. ומציע לו להצטרף אליהם להפיל את ה"חברה". מייקל מסרב, וויסלר נורה למוות ומהון בורח. מייקל מצליח לאתר את שרה, שאכן בחיים, אך נתפס על ידי המשטרה. פרננדו סוקרה ובראד בליק ברחו גם הם בשריפה של כלא "סונה" ונתפסים על ידי המשטרה זמן לא רב לאחר בריחתם.
סוכן של הגנת המולדת בשם דון סלף מציע למייקל את עסקת חייו. הוא ישיג לו את סילה ובתמורה תינתן לו ולאחיו חנינה מלאה. מייקל מבקש לאחד את כל החבורה - לינקולן, שרה, פרננדו סוקרה, אלכס מהון ובראד בליק (אנשים עליהם הוא סומך) ובתמורה כולם יקבלו חנינה. החבורה מגלה ש"סילה" היא סוג של תוכנה שהמפתחות לפענוחה הם 6 כרטיסים אלקטרוניים שניתנו לאנשי מפתח (כמו סנטורים) העובדים ב"חברה". לאחר תוכנית מחוכמת במיוחד (במהלכה בראד בליק מת) החבורה מצליחה להשיג את "סילה" אבל הסוכן דון סלף בוגד בהם ומנסה למכור אותה בעצמו. מיואשים להוכחת חפותם הם פונים לממונה על דון סלף, אך הוא מנסה להשתיק את הפרשה ולרצוח את כולם. מייקל מבין ברגע האחרון שמדובר במלכודת ומחליט על דעת עצמו כי ישיגו את סילה בחזרה מדון סלף. מייקל מצליח אבל מאבד אותה שוב לאחר שהוא מתמוטט במהלך הבריחה (מגידול בראשו) ונתפס על ידי סוכני ה"חברה".