עוד לפני פרוץ מלחמת העולם השנייה פעל כשתדלן לטובת יהודים שנקלעו לצרה, הן עבור רבנים שגורשו מאוסטריה מזרחה, והן עבור יהודים חסרי נתינות שגורשו על ידי ההונגרים.
בזמן מלחמת העולם השנייה.
בעת פרוץ המלחמה שהה באוקספורד. הוא חזר לסלובקיה כשליח מטעם אגודת ישראל. היה חבר במרכז היהודים שהיה היודנרט של יהודי סלובקיה. בשנת 1942 הקים יחד עם נשיאת ויצו ונציגת הג'וינט בסלובקיה, גיזי פליישמן, אופוזיציה למרכז היהודים - קבוצת העבודה. הקבוצה יזמה את תוכנית אירופה להצלת היהודים. הרב ויסמנדל העלה לראשונה את הדרישה מבעלות הברית להפציץ את אושוויץ. כאשר הנאצים גרשו 60 רבנים בבורגנלנד, פעל להסדרת כניסתם לאנגליה.
באפריל 1944 החלו הגירושים ההמוניים של יהודי הונגריה לאושוויץ. הרב ויסמנדל תכנן לפוצץ את המנהרה של פסי הרכבת המובילים לשם. לבסוף לא יצאה תוכניתו אל הפועל מכיוון שהתגלתה לאחד מחברי קבוצת העבודה ממקורביו שאיים למסור אותו לידי המשטרה הסלובקית. הרב ויסמנדל התייסר על כך שלא ביצע את התוכנית בעצמו.
המשא-ומתן עם דיטר ויסליצני.
אחרי שאנשי הקבוצה שמעו שדיטר ויסליצני, קצין האס אס, מעוזריו של אייכמן, שהיה אחראי על שליחת היהודים לאושוויץ, הוציא יהודי ממשלוח לפולין תמורת שוחד, הם פנו אליו באמצעות קארל הוכברגר, יהודי ששימש פקיד במשרדו של ויסליצני והציע לו עסקה של "דם תמורת סחורה". תמורת 50,000 דולר שהג'וינט הבטיח להעביר, יפסיק ויסיליצני את משלוחם של יהודי סלובקיה לאושוויץ. ויסליצני קיבל את הצעת העסקה, שתנאיה היו הקפאת שלושת המשלוחים הקרובים, ובזמן הזה יעבירו יהודי ארצות הברית 25,000 דולר, וכעבור שבעה שבועות יעבירו 25,000 דולר נוספים.
את הסכום הראשוני השיג וייסמנדל משלמה בנימין שטרן - איש כספים מברטיסלאבה. על פי דברי הרב ויסמנדל, תמורת המקדמה הופסקו באוקטובר 1942 המשלוחים למשך שבעה שבועות. "קבוצת העבודה" שלחה שליח לשווייץ, במטרה להשיג את הכסף לתשלום השני. השליח נשא איתו מכתבים אל סאלי מאייר נציג הג'וינט, אל נתן שוואלב מנהל משרדי הסוכנות היהודית והחלוץ בז'נבה, ואל מנהיגות יהדות ארצות הברית. אולם, סאלי מאייר לא הסכים למסור את הכספים הדרושים מהנימוקים שסלובקיה היא מדינה קטנה ו-50,000 דולר הם סכום גדול מדי בשבילה וכן עקב החוק האמריקני, האוסר הוצאת כספים למדינת אויב.
כאשר יתרת התשלום לא הגיעה, ביקשו היהודים ארכה, אולם כשהכסף המשיך להתעכב, חודשו החטיפות והמשלוחים לאושוויץ. לבסוף, בעזרת יהדות הונגריה השיגו את הסכום הדרוש, ובכך קנו ליהדות סלובקיה שקט יחסי.
החוקרים חלקו על תיאור זה. לדברי גילה פטרן הרב ויסמנדל לא דייק בספרו בפרטים ההיסטוריים. גם כאשר ויסליצני הבטיח שלא יהיו משלוחים, יצא משלוח ב-18 בספטמבר. במקביל להבטחה שאם יקבל כסף ייפסקו המשלוחים - המשיך ויסליצני לארגן את המשך ההשמדה. לדבריה, הפסקת הגירושים לא הייתה תוצאה של השוחד, אלא של גורמים אחרים, כמו התנגדות של הממשלה הסלובקית וירידת מספרם של היהודים שניתן היה לגרשם. למעשה ויסליצני רימה את העסקנים היהודים וגבה מהם כסף עבור הפסקת הגירושים שהייתה אמורה להתבצע ממילא. גם פרופ' יהודה באואר בספרו "יהודים למכירה" מטיל ספק בכך שהעיכוב בהשמדת יהודי סלובקיה היה קשור לפעילותם של הרב וייסמנדל וקבוצת העבודה. בנוסף טוען באואר בניגוד לטענת הרב וייסמנדל כי הסוכנות היהודית והג'וינט, כן העבירו את הכספים לצורך הצלת יהודי סלובקיה. עם זאת, תום שגב סבור כי באואר לא הצליח להוכיח את הטענה בדבר משלוח הכספים ליהדות סלובקיה.
תוכנית אירופה.
אחרי שהופסקו הגירושים מסלובקיה, העביר חבר הקבוצה, אנדרי שטיינר לויסלצני מכתב מ"פרדיננד רוט" (שהייתה דמות בדיונית שהגו אנשי קבוצת העבודה, שנועדה לשכנע את הנאצים בכך שיהדות ארצות הברית תומכת בעסקה), שבו נכתב שמצפים מוויסליצני לפעול להפסקת הגירושים מאירופה כולה. ויסליצני יצא מיד לברלין לדווח על ההצעה להיינריך הימלר, ובמאי 1943 קיבל אישור לנהל משא ומתן.
בניגוד לעסקאות כופר אחרות שנועדו לשחד יחידים, ויסמנדל היה מודע לכך שכספי השוחד של תוכנית אירופה יעברו ישירות למנגנון האס-אס. יש תעודה מסתיו 1942 על כך שהימלר היה להוט אחרי כסף יהודי, ומוכן לשחרר יהודים סלובקים עשירים תמורת סכומי כסף גדולים לטובת הקמת דיוויזיית אס-אס בהונגריה. בצמרת הגרמנית לא הייתה שום נכונות לסגת מתוכנית ההשמדה הכוללת, וכספי השוחד הגיעו בסופו של דבר למימון מנגנון הרצח וההשמדה הנאצי.
הדרישה הגרמנית הייתה לקבל שני מיליון דולר תמורת הפסקת הגירושים מארצות אירופה. את הסכום הסכימו לקבל בעשרה תשלומים וניתנה הבטחה כי עם קבלת התשלום הראשון בסך 200 אלף דולר יופסקו הגירושים לחודשיים.
אולם, אף על פי שהמידע על "תוכנית אירופה" היה בידיהם של מנהיגי היהדות, הן בירושלים והן בניו-יורק, ולמרות שוויסמנדל וגיזי פליישמן שלחו עשרות מכתבים, הכספים לא הגיעו אליהם (למרות שנטען שנשלחו) ומכונת ההשמדה לא עצרה.
באחד ממכתביו כתב ויסמנדל: "אין אנחנו מבינים, איך אתם אוכלים ושותים? איך אתם ישנים על מיטתכם? איך אתם מטיילים בחוצות? וזה האחריות מוטל עליכם. זה חודשיים אנחנו צועקים, ועדיין כלום לא עשיתם. אחינו בני ישראל האם השתגעתם? האם אינכם יודעים באיזה גיהנום אנחנו חיים?? אתם שומרים את הכסף, למה אתם ממתינים?".
ויסמנדל העלה אפשרות שייתכן שתוכנית המשא ומתן היא אחיזת עיניים ומרמה שמטרתה למעט ולהחליש את כוח ההתנגדות של היהודים ואיתור מקורות הצלה בזמן שהשמדה הנאצית ממשיכה בהתמדתה.
לג'וינט בארצות הברית היו באותם ימים סכומים משמעותיים והם היו יכולים לעמוד בהוצאה, אבל באותם ימים היו חוקים קפדניים בארצות הברית בנוגע להעברת כספים למדינות אחרות, והג´וינט נהג להקפיד שלא לעבור על החוקים הללו.
המכתב, כמו מכתבים דומים, הגיע ל"ועדת ההצלה ליהודי אירופה" בארץ ישראל, אולם בדיון שהתנהל בוועדה הובעה התנגדות להשתמש בכסף שנועד למימוש החזון הציוני לטובת הצלת יהודים.
על פי מסמכים מאותה תקופה יצחק גרינבוים, שהיה אז ראש ועדת ההצלה, בתמיכת אליעזר קפלן (הגזבר) אמר שיש לשמור על הכסף שבקופת הוועד לשם הכשרת ארץ ישראל לשרידי היהודים.
לעומתו, דוד רמז, מאיר יערי, יוסף שפרינצק ואחרים היו מוכנים לתת כל מה שיש למען ניסיון ההצלה.
על הסיבה שהמנהיגים היהודים לא סייעו לתוכנית באופן נחרץ, חלוקות הדעות.
ויסמנדל טען שהמנהיגים הציוניים ראו לנגד עיניהם אך ורק את גורל המדינה היהודית העתידית ולא היו מוכנים להשקיע הרבה למען הצלת יהודי אירופה.
אחרים טוענים, שהייתה אי ודאות רבה ביחס לרצינותו של המשא ומתן עם הנאצים. לטענתם, הרעיון שהיה אפשר לבטל את ההשמדה תמורת שוחד נראה דמיוני, ולכן לא היה טעם להקצות לנושא זה סכומים גדולים. כמו כן, מנהיגי הציונות ומנהיגים יהודיים בארצות הברית חששו שיואשמו על ידי בעלות הברית בשיתוף פעולה עם האויב, ובפשעי מלחמה בשל העברת כספים ואספקה באמצע המלחמה, בזמן שמיליוני חיילים נופלים בקרבות.
על פי טענה נוספת, מנהיגי הסוכנות ביררו אצל השלטונות הבריטיים, והבינו שהבריטים לא יאפשרו ליהודים להיכנס לארץ ישראל, ומכאן שהיהודים יקלעו שוב למלתעות הנאצים. חשוב לציין, ראשי הסוכנות היו תחת מעקב של כ־6 ארגוני מודיעין, בריטי ואמריקאי, וצוטטו בכל מה שנאמר בפגישות האינטימיות שלהם, לכן הם היו צריכים לנהל שיחות בשטחים פתוחים.
חוקר השואה יהודה באואר כתב בספרו "יהודים למכירה": "המדהים הוא כיצד מנהיגיה הנבונים כל כך של יהדות סלובקיה, ובראשם ויסמנדל, האמינו בו [בויסליצני] ובטחו בו יותר משבטחו בעמיתיהם שמחוץ לאימפריה הנאצית. ויסמנדל לא בטח לא בשוולב [נציג ארגון החלוץ מארץ ישראל] ולא במאייר [נציג הג'וינט בשווייץ], אך בטח בנאצי. הוא היה משוכנע שהמשא ומתן נכשל משום שיהודים לא היו מסוגלים לשלם סכום של 200,000 דולרים".
ויזסליצני עצמו מילא לאחר מכן בתפקיד הפעלת מנגנון שלם של הונאה והטעיה של יהודי הונגריה, ושימש בתפקידים מרכזיים בריכוזם ובגירושם.
פרסומי הרב ויסמנדל בעניין והשפעתם.
בשנת 1960 יצא ספרו של הרב ויסמנדל "מן המצר" ובו תיעוד פועלו בתקופת המלחמה. שבתי טבת ייחס בספרו "השנים הנעלמות" חוסר אמינות לספר זה וכתב כי "את הספר ערכו אחיו ותלמידיו לאחר מותו, ואי אפשר לדעת מה חלקו של ויסמנדל בכתוב ומה הוסיפו או שינו יורשיו הקנאים".
אברהם פוקס חקר את פעילותו של הרב מיכאל דב ויסמנדל בתקופת השואה, ואת ממצאיו העלה בספר "קראתי ואין עונה", שיצא בשנת 1983. בספר מכתבים ומסמכים חדשים שלא פורסמו בספרו של הרב ויסמנדל "מן המצר". בשנת 2007 הוציא יעקב פוקס, בנו של אברהם פוקס, את "קינת מן המצר", קינה פיוטית על השואה מאת הרב וייסמנדל, וצירף לה ביאור ופירוש.
ספריו של הרב ויסמנדל משמשים השראה לחוגים אנטי ציוניים כגון חסידות סאטמר ונטורי קרתא. כך למשל, אלחנן אסתרוביץ', שהודה ביולי 2012 בריסוס כתובות נאצה אנטי ציוניות במוזיאון יד ושם ועוד, הצדיק את מעשיו בין היתר על בסיס דברי הרב ויסמנדל.
הצלתו בשואה.
ב-7 בספטמבר 1944 נעצר יחד עם משפחתו, והועבר למחנה סרד, משם נשלחו לאושוויץ. ויסמנדל הצליח לקפוץ מהרכבת, אולם משפחתו נשלחה למחנה ההשמדה.
עד תום המלחמה הסתתר במחבוא בעיר ברטיסלאבה. ישראל קסטנר הגיע בחסות ה-SS לעיר והעביר אותו עם כשלושים יהודים נוספים לשווייץ מספר ימים לפני שחרור העיר על ידי הצבא האדום,
לאחר המלחמה.