וילקי הזהיר את הרפובליקנים שרק מחויבות מלאה לזכויות שוות למיעוטים תחזיר את השחורים אל המפלגה, וביקר את רוזוולט על כך שנכנע לגזענים הדרומיים במפלגה הדמוקרטית. וילקי נאם בוועידה של NAACP ב-1942, והיה אחד מהפוליטיקאים הבכירים ביותר שעשו זאת באותה התקופה. הוא דרש שילוב גזעי בצבא, וכשפרצו מהומות גזעיות בדטרויט ביוני 1943, הוא ביקר ברדיו את שתי המפלגות על ההתעלמות מהנושא הגזעי. לאחר סיום המשפטים לתעשיית הסרטים ב-1941, הפך ליושב ראש מועצת פוקס המאה ה-20. ב-1943, עבד עם וולטר ווייט, המזכיר הכללי של ה-NAACP, כדי לנסות לשכנע את הוליווד להתייחס לשחורים בצורה טובה יותר בסרטים. התעשייה הבטיחה שינויים, ואמנם היו כמה סרטים שליהקו שחורים לתפקידים חשובים, אולם החשש מהדרומיים הלבנים הוביל לכך שהם קיבלו בעיקר תפקידים סטריאוטיפיים לאחר מותו של וילקי ב-1944. לאחר מותו, משרד ה-NAACP נקרא על שמו.
ב-9 בנובמבר 1942, לאחר שדיווח לרוזוולט ולעם, ייצג את ויליאם שניידרמן בבית המשפט העליון. שניידרמן היה המזכיר של המפלגה הקומוניסטית בקליפורניה, והממשלה שללה את אזרחותו בטענה שלא חשף את חברותו במפלגה כשביקש את האזרחות. בתי משפט פדרליים בדרג נמוך אישרו זאת. הייצוג של קומוניסט, אפילו בזמן המלחמה, לא עזר לווילקי בקרב הרפובליקנים. לטענתו, הוא היה בטוח בצדקתו כדי להגן על חירויות האזרח. הוא ציטט את אברהם לינקולן ואת תומאס ג'פרסון, בטענה שהאנשים יכולים, אם ירצו, לעצב מחדש את הממשלה, ולאחר מכן טען שרעיון המהפכה של מרקס היה מתון בהשוואה אליהם. ב-1943, קבע בית המשפט העליון של ארצות הברית להחזיר לשניידרמן את אזרחותו, ברוב של חמישה שופטים מול שלושה. וילקי לא ביקר את כליאת היפנים בארצות הברית עליה ציווה רוזוולט, אולם טען בנאום שהמלחמה אינה תירוץ לשלול מאזרחים את זכויותיהם. הוא דיבר כנגד אלו שהאשימו את היהודים במלחמה, והזהיר מהסתת ההמון. עבור פעילותו קיבל את המדליה העברית-אמריקנית ב-1942.
מסע הבחירות ב-1944.
את רוב 1943 השקיע וילקי בהכנות לקראת ניסיון לרוץ שוב, ובהשגת תמיכה בקרב רפובליקנים ובלתי מפלגתיים. הוא לא נפגש עם רוזוולט. כיוון שהיה ברור ששניהם ינסו להתמודד, החיבור ביניהם יראה מוזר. אף על פי שמנהיגי המפלגה חלקו עליו בנושאים רבים, הם זיהו את העובדה שווילקי היה אהוד בקרב הציבור ורצו שינאם במסע הבחירות של המפלגה בבחירות לקונגרס של 1942. במקום, וילקי נסע מסביב לעולם. יחסי הציבור מכך שהמנהיג הרפובליקני פעל בשם הנשיא הדמוקרטי הכעיסו את הרפובליקנים. למרות זאת, הרפובליקנים הצליחו להשיג עוד מושבים בבית הנבחרים של ארצות הברית ובסנאט של ארצות הברית, אף על פי שנותרו במיעוט. רפובליקנים מעטים מהקונגרס היו מוכנים לתמוך בווילקי, והוא היה במקום השני מאחורי הגנרל דאגלס מקארתור בסקרים. ב-1943, אפילו דמוקרטים ליברלים לא פקפקו בעובדה שווילקי היה פרוגרסיבי. הוא דרש למנות אפרו-אמריקני לקבינט או לבית המשפט העליון, וטען בפני הוועידה הרפובליקנית בקליפורניה שהניו דיל הוא בלתי הפיך ושאי אפשר להתנגד אליו.
וילקי הכריז על מועמדותו באופן רשמי באוקטובר 1943, וטען שהחזרה לבדלנות תוביל את המפלגה לאסון. הוא החליט להיכנס לכמה בחירות מקדימות בשביל להפגין את כוחו בציבור, ונכנס לבחירות בוויסקונסין ב-4 באפריל 1944. וילקי לא ניצח בוויסקונסין ב-1940, אף על פי שניצח בכל חלק במדינה מלבד במילווקי. יועציו חששו שהקהילה הגרמנית האמריקנית הגדולה בוויסקונסין, שגרמה לבדלנות במדינה עד לפרל הארבור, תתנגד אליו. אף מועמד אחר - דיואי, סטאסן, מקארתור ומושל אוהיו ג'ון בריקר - נאם בוויסקונסין. מקארתור וסטאסן שירתו בצבא ולא יכלו. וילקי טען שאם ייכשל בוויסקונסין, יפרוש.
הפריימריז בניו המפשייר לא היו חשובות אז, ומי שניצח בהן היה וילקי, שהשיג שישה מתוך אחד-עשר הצירים. התוצאה נחשבה לגרועה מפני שנאם שם הרבה פעמים מאז 1940, וציפה לתוצאה טובה יותר. בוויסקונסין, הוא הריץ כמה צירים מטעמו, והקדיש שבועיים למסע הבחירות. רוב העיתונים תמכו בו, אולם הסקרים הראו שהוא פיגר מאחורי דיואי במדינה ובשאר המדינות.
ב-16 במרץ, ביום הראשון של מסע הבחירות בוויסקונסין, נאם וילקי שמונה פעמים והצטרד. מזג האוויר היה סוער, והוא נסע כ-321 קילומטרים בסופת שלג כדי להגיע לאספת בחירות בצפון המדינה. וילקי משך קהל גדול ברוב המקומות, וטען שהמפלגה הרפובליקנית תיכשל אם לא תקבל את הניו דיל ותבין שעל המדינה להישאר פעילה בעולם לאחר המלחמה. הדמוקרטים, הוא טען, היו בשלטון זמן רב מדי והיו חסרי חזון שהיה נחוץ לאחר המלחמה. נאומו במילווקי משך 4,000 אנשים לאולם של 6,000, והוא עזב את המדינה ב-29 במרץ, כדי לבקר בנברסקה, שגם בה התמודד. לאחר שהלך, תומכי דיואי, שהיו רוב מנהיגי המפלגה באזור, מילאו את המדינה בכרזות ובתשדירי רדיו. ב-4 באפריל, דיואי השיג 17 מ-24 הצירים של המדינה, סטאסן השיג ארבעה ומקארתור השיג שלושה. הצירים של וילקי הגיעו כולם למקום האחרון. למחרת היום, לאחר שנאם באומהה, טען בפני הקהל שלא יוכל להיות המועמד והכריז על פרישתו. למרות זאת, הכריז שהוא מקווה שהמפלגה תאמץ מצע ברוח השקפתו, שהוא טען שנתמכת בידי מיליוני אמריקנים. בנוסף הבטיח להמשיך לעבוד עבור הערכים שעבורם נלחם בחמש השנים הקודמות.
חודשים אחרונים ומוות.
לאחר ששוב נוצח במירוץ לבית הלבן, הכריז וילקי על חזרה לעריכת דין, אולם חבריו ידעו שלא יסתפק בכך. רוזוולט רצה למנוע מסגנו, וולאס, לרוץ לעוד כהונה, והציע לווילקי לשמש כסגן נשיא בכהונה הרביעית שלו. וילקי לא הגיב, כשהוא יודע שרוזוולט הפר הבטחות רבות לסגנים קודמים שלו. לבסוף, בחר רוזוולט בהארי טרומן לתפקיד. וילקי עניין את רוזוולט בהקמת מפלגה ליברלית חדשה שתקום לאחר סיום המלחמה, ותמזג בין האגפים השמאליים בשתי המפלגות הגדולות, אולם לאחר שהנושא הודלף לעיתונות, חש וילקי שרוזוולט ניצל אותו והפסיק את המגעים. רוזוולט שלח מכתב בו התחרט על ההדלפה, אולם גם המכתב הזה דלף.
למרות זאת, ניסה רוזוולט לפייס את וילקי. בנו אליוט אמר שאביו קיווה למנות את וילקי לתפקיד מזכ"ל האו"ם כשזה יקום, והשניים הסכימו להיפגש מאוחר יותר באותה השנה. וילקי לא הוזמן לנאום בוועידה הרפובליקנית הלאומית של 1944 בשיקגו, שבחרה בדיואי, והוא סירב להגיע כאורח הכבוד. דיואי קיווה לקבל תמיכה מווילקי, ושלח את יועצו לענייני חוץ, ג'ון פוסטר דאלס, אל וילקי. וילקי סירב לתמוך במישהו לפני מותו. הוא כתב שני מאמרים, בראשון הפציר במדיניות של התערבות בינלאומית, ובאחר דרש לקדם את זכויות האזרח. הוא שקל להוציא לאור עיתון.
וילקי הזניח את בריאותו זמן רב, ולא התעמל יותר מדי. העובדה ששתה הרבה הקסימה את הכתבים ב-1940, אולם ב-1944 הייתה זאת בעיה. באוגוסט 1944, חש חולשה כשנסע ברכבת לביתו בראשוויל. שם חווה מהתקף לב, אולם סירב ללכת לבית החולים ונאלצו לשכנע אותו לראות רופא.
מצבו של וילקי הלך והחמיר משבוע לשבוע. הוא נסע ברכבת לניו יורק באמצע ספטמבר, אולם בטיול חטף עוד התקף לב. אף על פי שיועציו ביקשו ממנו לטפל בעצמו ולהפסיק את הסיור, המשיך וילקי. כשהגיע לניו יורק, סבל מכאב ונלקח באמבולנס לבית החולים. הוא התאושש קצת, מספיק כדי שחבריו יאמינו שישוחרר. הוא עבד על ההגהה של ספרו השני ותכנן פרויקטים עתידיים. ב-4 באוקטובר, סבל מזיהום בגרון, וטופל בפניצילין. כשהחלים, הוא שוב חווה התקף לב וחווה עוד שלושה כאלו. בית החולים, שניסה להרגיע את הציבור, נאלץ להודות במצבו של וילקי. למחרת בבוקר, הוא חווה התקף לב אחרון והלך לעולמו. נאמר שחווה מעל עשרה התקפים בבית החולים.
רוזוולט הצהיר שהוא מריע לאומץ ליבו של וילקי, וטען שהאומה איבדה אזרח נהדר. מזכיר המלחמה סטינסון הציע לקבור אותו בבית הקברות הלאומי ארלינגטון, אולם אדית' רצתה שבעלה ייקבר באינדיאנה, באשוויל. ארון הקבורה שלו הושם בכנסייה פרסבטריאנית קרובה, ו-60,000 אנשים, רבים מתוכם שחורים, באו לחלוק לו כבוד אחרון. ונדל ואדית' וילקי קבורים ביחד בבית הקברות בראשוויל.
מורשתו והנצחתו.
לאחר הוועידה ב-1940, טען רוזוולט שאלוהים שלח את וילקי כמועמד, כי מועמדותו הבטיחה שהנושא של סיוע לבריטניה לא ישנה במערכת הבחירות. וולטר ליפמן טען שמועמדותו של וילקי הייתה חיונית להישרדותה של בריטניה. כל מנהיג רפובליקני אחר, לטענתו, היה מפנה את גבו לבריטניה, והיה גורם לתחושת נטישה בקרב אלו שהתנגדו להיטלר. וילקי השפיע על ארצות הברית יותר מנשיאים רבים. כשזל מילר, דמוקרט, נאם בוועידה הרפובליקנית ב-2004, הוא דרש אחדות ולא פילוג מפלגתי בנוגע למלחמה בטרור, בטענה שווילקי תמך ברוזוולט בזמן שזה גייס חיילים בעת שלום, והבהיר שבכוונתו להפסיד בבחירות ולא להפוך את הביטחון הלאומי לנושא מפלגתי.
מועמדותו של וילקי הייתה מיוחדת. במקרים רבים, מפלגה שדאגה להישרדותה, ויתרה על מנהיגות מקצועית והעניקה את המועמדות שלה לאיש חסר ניסיון פוליטי. רוב הפעמים היה מדובר באיש צבא, אולם וילקי היה איש עסקים. מועמדותו של וילקי השאירה צלקות רבות במפלגה, כשהשמרנים במפלגה כעסו מהצלחת האגף המזרחי. בין אלו שויתרו על הבדלנות בגלל נאומיו של וילקי, היה אדם שפעל במטה הבחירות שלו במישיגן, ג'רלד פורד.
מסעו של וילקי בעולם ופרסום ספרו העלו את התמיכה הציבורית במדיניות חוץ פעילה לאחר המלחמה. אולם דעותיו של וילקי פגעו בו בתוך המפלגה. הגרעין הקשה של המפלגה סירב לתמוך בנשיא, והחשיב את וילקי כבוגד, וכשלוחה של רוזוולט במפלגה. לאחר שהתברר שהיה ליברל והציע העלאת מיסים גבוהה יותר ממה שרוזוולט רצה, הוא המשיך להיפגע.