שליטת האיחוד בנהר המיסיסיפי החלה להתהדק. ב-7 באפריל, בעוד כוחות הקונפדרציה נסוגים משילה, מייג'ור ג'נרל ג'ון פופ מן האיחוד הביס כוח מבודד של בורגארד ב"אי מספר 10" על נהר המיסיסיפי, ופתח את הנהר לתנועות האיחוד כמעט עד ממפיס, טנסי, בדרום. ב-18 במאי, תפס אדמירל דייוויד פרגוט את ניו אורלינס, הנמל החשוב ביותר של הדרום בשפך נהר המיסיסיפי. מייג'ור ג'נרל בנג'מין באטלר מצבא האיחוד ביסס בעיר הכבושה ממשל צבאי קשוח, באופן אשר גרם למירמור רב בקרב התושבים.
כוחותיו של בורגארד אשר נסוגו משילה היו קטנים מדי כדי לבלום תנועה דרומה של כוחותיו של האלק. למרות זאת, גנרל האיחוד לא הראה יוזמה מספקת על מנת לנצל את המצב. הוא המתין עד להתאספותו של צבא גדול בפיטסבורג לנדינג, אשר היה מורכב משילוב של: ארמיית אוהיו של ביואל, ארמיית מערב טנסי של גרנט, וארמיית מיסיסיפי של פופ. בסוף אפריל החל האלק לנוע באיטיות לכיוון צומת הרכבות החשוב בקורינת', מיסיסיפי, שם היו מרוכזים כוחותיו של בורגארד. האלק עבר מרחק של 32 קילומטר (20 מייל) עד לקורינת' בארבעה שבועות, בעודו עוצר כל לילה להתחפר להגנה. ב-3 במאי הוא היה מרחק של 16 קילומטר מקורינת', אולם לקחו לו עוד שלושה שבועות להתקדם 13 קילומטר ולהגיע מרחק 3 קילומטר מקורינת', נקודה בה תכנן להתחיל בהפגזה כבדה על מערך ההגנה של הקונפדרציה. באותו זמן, החליט בורגאד להימנע מקרב הגנה אשר היה צפוי לגבות ממנו מחיר יקר, ונסוג עם כוחותיו ללא קרב בלילה של 29 במאי.
גרנט לא פיקד ישירות במערכה על קורינת'. האלק ארגן מחדש את צבאו, נתן לגרנט את תפקיד סגן המפקד, שהיה חסר משמעות, וערבב דיוויזיות משלוש הארמיות ליצירת שלושה "אגפים". לאחר המערכה, כאשר עבר האלק מזרחה לוושינגטון על מנת להחליף את ג'ורג' מקללן כגנרל המפקד, חזר גרנט לפיקוד ישיר. אולם, לפני שעזב, פיזר האלק את כוחותיו, בשולחו את ביואל לעבר צ'טנוגה, את שרמן לממפיס, דיוויזיה אחת לארקנסו, ואת רוזקרנס לתפוס עמדת הגנה סביב קורינת'. חלק מן הסיבות שהניעו את האלק למהלך זה היה רצונו של הנשיא לינקולן לתפוס את מזרח טנסי ולהגן על תומכי האיחוד שם.
קנטקי, טנסי, וצפון מיסיסיפי (יוני 1862 - ינואר 1863).
בעוד האלק פעל מעט מאוד בעקבות קרב קורינת', החליף גנרל ברקסטון בראג את בורגארד (ב-27 ביוני, מטעמי בריאות) בפיקוד על 56,000 חיילי ארמיית טנסי של הקונפדרציה, אשר חנתה בטופלו, מיסיסיפי, מדרום לקורינת'. אולם, בראג החליט שהתקדמות ישירות צפונה מטופלו אינה מעשית. הוא השאיר את הגנרלים סטרלינג פרייס וארל ואן דורן להטריד את גרנט, והעביר 35,000 חיילים באמצעות הרכבת דרך מוביל, אלבמה, אל צ'טנוגה אשר בטנסי. אף על פי שהוא יצא לדרכו רק ב-21 ביולי, הוא הצליח להקדים את ביואל במירוץ לצ'טנוגה.
תוכניתו של בראג הייתה לפלוש לקנטקי בפעולה משותפת עם מייג'ור ג'נרל אדמונד קירבי סמית', לנתק את קווי התקשורת והאספקה של ביואל, להביסו, ואז לפנות חזרה ולהביס את גרנט.
קירבי סמית' עזב את נוקסוויל ב-14 באוגוסט, כפה על כוחות האיחוד לפנות את מעבר קמברלנד, הביס כוח איחוד קטן בקרב ריצ'מונד, והגיע ללקסינגטון ב-30 באוגוסט. בראג עזב את צ'טנוגה זמן קצר לפני שקירבי סמית' הגיע ללקסינגטון, בעוד ביואל נע צפונה מנאשוויל לעבר באולינג גרין. בראג נע במהירות ועד 14 בספטמבר כבר הציב את צבאו על קווי האספקה של ביואל מלואיוויל. בראג, שהיה מודאג מכך שצבאו בנחיתות מספרית מול ביואל, נמנע מלפתח את ההזדמנות. אילו היה יכול לחבור עם קירבי סמית', היה צבאם המשולב שקול לכוח האיחוד; אולם, פיקודו של סמית' היה עצמאי, וסמית' האמין שבראג יכול לתפוס את לואיוויל בכוחות עצמו ללא עזרתו.
ביואל, שהיה נתון ללחץ מצד ממשלתו לנקוט פעולות התקפיות, כמעט והודח מתפקידו (הסיבה היחידה לאי הדחתו הייתה הרתיעה של ג'ורג' תומאס לרשת את מפקדו הישיר בתחילתה של המערכה). בעודו מתקדם לעבר פריוויל, קנטקי, הוא החל מרכז את כוחותיו אל מול כוחות הקונפדרציה. בראג היה באותה עת רחוק מצבאו, כיוון שנסע להשתתף בטקס הכניסה לתפקיד של מושל מטעם הקונפדרציה בעיר פרנקפורט. ב-8 באוקטובר החלה לחימה בפריוויל, סביב השליטה במקורות המים. עם הסלמת הקרבות זכתה ארמיית מיסיסיפי של בראג בהשגים טקטיים מול אחד מגייסות ארמיית אוהיו של ביואל (אשר מנתה שלושה גייסות). בעותו ערב הבין בראג שהוא ניצב בנחיתות מספרית מול כול הארמייה של ביואל, ונסוג אל הארודסבורג, שם חבר אליו צבאו של קירבי סמית' ב-10 באוקטובר. בראג לא עשה ניסיונות נוספים לקחת את היוזמה לידיו. ביואל גם הוא נותר פסיבי. בראג נסוג לבסוף דרך מעבר קמברלנד וחזר למרפריסבורו דרך צ'טנוגה.
בעוד ביואל התמודד עם איומו של בראג בקנטקי, היו פעולות הקונפדרציה בצפון מיסיסיפי מכוונות למנוע מגרנט, אשר החל להתכונן למערכה העתידית לכיבוש ויקסבורג, מלתגבר את ביואל. האלק עזב לוושינגטון, וגרנט נותר לפקד על אזור מערב טנסי ללא הפרעה. ב-14 בספטמבר הניע מייג'ור ג'נרל סטרלינג פרייס את ארמיית המערב של הקונפדרציה לאיוקה, 32 קילומטר ממזרח לקורינת'. הוא התכוון לחבור לארמיית מערב טנסי של ארל ואן דורן, ולפעול יחדיו נגד גרנט. אולם, גרנט הקדים ושלח כוחות בפיקוד הגנרלים ויליאם רוזקרנס ואדוארד אורד על מנת לתקוף את כוחותיו של פרייס באיוקה. רוזקרנס זכה בניצחון משני בקרב איוקה (19 בספטמבר), אולם חוסר תיאום בין הכוחות והפרעה בהתפשטות רעשי הקרב עקב רוח איפשרו לפרייס להימלט מתנועת המלקחיים המתוכננת של כוחות האיחוד.
ארל ואן דורן וסטרלינג פרייס החליטו לאחד את כוחותיהם ולתקוף את ריכוז כוחות האיחוד בקורינת', ולאחר מכן להתקדם לעבר מערב או מרכז טנסי. בקרב קורינת' השני (3-4 באוקטובר) הם התקיפו את כוחות האיחוד המבוצרים בקורינת' ונהדפו תוך ספיגת אבדות כבדות. בעודם נסוגים לצפון מערב, הם נמלטו מהמרדף שערכו אחריהם כוחותיו המותשים של רוזקרנס, אולם מטרתם העיקרית לאיים על מרכז טנסי סוכלה.
ב-24 באוקטובר הדיחה ממשלת האיחוד את ביואל עקב הפסיביות שהפגין במערכה, והחליפה אותו ברוזקרנס, אשר שינה את שם צבאו לארמיית קמברלנד. לאחר תקופה בה אימן וצייד את צבאו בנאשוויל, יצא רוזקרנס מיד אחרי חג המולד למסע כנגד בראג במרפריסבורו. בקרב נהר סטונס הפתיע בראג את רוזקרנס במתקפה עזה בבוקר 31 בדצמבר 1862, והדף את כוחות האיחוד למתחם קטן כנגד נהר סטונס. למרות זאת, ניסיונות נוספים לתקוף את מתחם כוחות האיחוד ב-2 בינואר 1863 נכשלו נחרצות תוך ספיגת אבדות כבדות; עקב כך נסוג בראג לדרום מזרח אל טולהומה (טנסי). מספר האבדות בקרב נהר סטונס (כ־12,000 לכול צד), ביחס לגודל הכוחות הלוחמים, היה הגבוה ביותר במלחמה. בסופה של המערכה, האיום של בראג על קנטקי הוסר, והוא ויתר למעשה על השליטה במרכז טנסי.
המערכות לכיבוש ויקסבורג (דצמבר 1862 - יולי 1863).
אברהם לינקולן האמין שהעיר המבוצרת ויקסבורג, מיסיסיפי, היא נקודת מפתח בניצחון במלחמה. ויקסבורג ופּוֹרט האדסון היו המבצרים האחרונים של הקונפדרציה שמנעו שליטה מלאה של האיחוד בנהר המיסיסיפי. העיר, אשר הייתה ממוקמת על צוקים גבוהים המשקיפים על עיקול בנהר, נקראה "גיברלטר של המיסיסיפי", והייתה חסינה כמעט לחלוטין מפני התקפה ימית. אדמירל דייוויד פרגוט למד זאת בדרך הקשה בזמן פעולתו הכושלת נגד המבצר במאי 1862.
תוכנית העל של האיחוד לכיבוש ויקסבורג ופתיחת המיסיסיפי לתנועה הייתה שגרנט ינוע מממפיס דרומה, בעוד שמייג'ור ג'נרל נת'ניאל בנקס ינוע מבאטון רוג' צפונה. אולם בפועל תנועתו של בנקס צפונה התעכבה והוא הסתבך בפורט האדסון; עקב כך הוא לא סייע לגרנט כמעט כלל.
המערכה הראשונה.
המערכה הראשונה של גרנט כללה תנועה בשתי זרועות. ויליאם ט. שרמן הפליג במורד המיסיסיפי עם 32,000 איש, בעוד על גרנט היה לנוע במקביל לו עם 40,000 איש באמצעות רכבת. גרנט התקדם 130 קילומטר דרומה, אולם קווי האספקה שלו נותקו על ידי פרשי הקונפדרציה בפיקוד ארל ואן דורן, אשר תקפו והשמידו את בסיס הלוגיסטיקה בהולי ספרינגס. גרנט נאלץ לסגת לאחור, בעוד שרמן הגיע למפגש נהר יאזו עם המיסיסיפי, מעט צפונית לוויקסבורג. בסוף דצמבר תקף שרמן את ביצורי ויקסבורג בצ'יקאסו באיו, אולם בלא הסיוע מגרנט, נהדף תוך שהוא סופג אבדות קשות.
שיקולים פוליטיים פלשו אז אל הזירה. מייג'ור ג'נרל ג'ון מקלירננד, פוליטיקאי מאילינוי, השיג את אישורו של לינקולן לגייס צבא בדרום אילינוי לטובת מסע על נהר המיסיסיפי לכיוון ויקסבורג. הוא הצליח לקבל את הגיס של שרמן לטובתו גם כן, אולם זה יצא את ממפיס לכיוון דרום לפני שמקלירננד הגיע. כאשר חזר שרמן מנהר יאזו לאחר כישלון המתקפה בצ'יקסו באיו, הכפיף מקלירננד את השליטה בגיס לידיו.
באופן בילתי מוסבר, סטה מקלירננד מיעדו המקורי, תקף ותפס את מוצב ארקנסו פוסט אשר על נהר ארקנסו. לפני שהספיק מקלירננד לחזור אל מטרתו המקורית, חזר גרנט והחזיר את השליטה לידיו, ומקלירננד הפך למפקד גיס בצבאו של גרנט. במשך יתרת החורף - בעוד מפלס המים גבוה והדרכים היבשתיות מוצפות - ערך גרנט חמישה מבצעים נוספים בניסיון להגיע אל העיר, בנסותו לעבור דרך נתיבי מים משניים, לפלס דרך בביצות המיוערות, או על ידי חפירת תעלות מעקף בין פיתולי המיסיסיפי. כול חמשת הניסיונות נכשלו; גרנט הסביר מאוחר יותר שהוא ציפה למכשולים אלה וכל כוונתו הייתה להעסיק את צבאו ולמנוע ממנו בטלה ממושכת. אולם, היסטוריונים רבים מאמינים שהוא ציפה להצלחה אלא שתוכניותיו היו שאפתניות מדי.
המערכה השנייה.