במאה העשירית ובמאה ה-11, היו מרכזי היישוב היהודי בגרמניה באזורי המערב, שליד נהר הריין. בשלב כלשהו החלו יהודים להגר מערי הריין מזרחה, וייסדו קהילות לאורך נהר המיין וסביבותיו, למשל בערים במברג, וירצבורג ונירנברג. אמנם אין תיעוד על מועד תחילתה של התיישבות זו, אך סביר שהתקיימה קהילה יהודית בנירנברג כבר במאה ה-11. בספרות אנטישמית מן המאה ה-15 מתוארים יהודי העיר כמי שסייעו להיינריך הרביעי, קיסר האימפריה הרומית הקדושה לכבוש את המבצר בימי המרד באביו היינריך השלישי, קיסר האימפריה הרומית הקדושה. לסיפור זה אין מקור מהימן, אך מקורות אחרים תומכים ברקע העובדתי, הימצאות יהודים בנירנברג בשנים אלו. עדויות כתובות למגורי יהודים בעיר ישנן רק מאמצע המאה ה-12: בעת רדיפות מסע הצלב השני ב-1146 (ד'תתק"ו) נמלטו יהודים לנירנברג, וקיבלו זכות ישיבה בה מקונראד השלישי, קיסר האימפריה הרומית הקדושה. במהלך המאה הבאה גדלה הקהילה היהודית בעיר בהתמדה, והוקמה בה ישיבה. מחכמי העיר בתקופה זו נודע רבי ידידיה מנירנבורג, חברו של מהר"ם מרוטנבורג. ייתכן שגם מהר"ם עצמו לימד תורה בעיר בתקופה מסוימת. בדור הבא, שימש כרבה של העיר רבי מרדכי בן הלל, מחשובי תלמידיו של מהר"ם, ומחבר "ספר מרדכי", שהשפיע על פסיקת ההלכה לדורות. בסוף שנת 1296, י"ח בכסלו ה'נ"ז, נחנך בית הכנסת הראשון בעיר. ביום זה גם הוחל בכתיבת הממורבוך של הקהילה.
שנה וחצי לאחר מכן, בקיץ 1298, פרצו פרעות רינדפלייש בעקבות עלילת חילול לחם הקודש. הפרעות שהחלו באפריל נמשכו במשך כל הקיץ, קרוב ל-150 קהילות הושמדו, ובאוגוסט הגיעו הפורעים לנירנברג, וערכו בה טבח בכ"ב באב ה'נ"ח. בין 628 ההרוגים היו רבי מרדכי בן הלל, מחשובי הפוסקים באשכנז בדור שאחרי בעלי התוספות, אשתו וחמשת ילדיהם. הפייטן האשכנזי בן העיר, ר' אברהם בר יוסף, נהרג אף הוא בתקופה זו. זמן לא רב לאחר הטבח החלה הקהילה היהודית להתארגן במקום שוב, וישנם אזכורים רבים של בני העיר היהודים בכתובים בעשרות השנים שלאחר מכן, לעיתים הוטלו עליהם מיסים כבדים ולעיתים כתבי הגנה. בשנת 1349, בעקבות המגפה השחורה, פרצו בעיר פרעות, בכ"ג בכסלו ה'ק"י נרצחו כ-600 יהודים בעיר והיתר גורשו ממנה ורכושם הוחרם. אך כבר בסוף פברואר 1350 חזר יהודי והתיישב בעיר, החל תהליך שיקום הקהילה וב-1351 קיבל שר העיר אישור מקרל הרביעי, קיסר האימפריה הרומית הקדושה לקרוא ליהודים לשוב ולהתיישב בעיר. עד סוף המאה, הייתה הקהילה היהודית בנירנברג לאחת המבוססות והעשירות בין קהילות יהדות אשכנז, ב-1385 שוב התאנו שלטונות העיר בשיתוף עם המלך ונצל ליהודים באמצעות השמטת חובות יזומה של 25% מסך החוב.
המאה ה-15 התאפיינה גם היא בהכבדה והקלה לסירוגין של יד השלטונות על היהודים, בתחילה הותר להם לגבות 10% ריבית על הלוואות גדולות ו-21% על הלוואות קטנות, כשבמקביל הוטלו מיסים על רווחי ההון, לשלטונות העיר ולקיסר גרמניה. זיגמונד, קיסר האימפריה הרומית הקדושה, היה זקוק כל העת למזומנים, והשית מיסים וקנסות שונים על היהודים. וגם פרידריך השלישי, קיסר האימפריה הרומית הקדושה שהיה ידוע ביחסו הטוב ליהודים, תבע מהם כספים רבים. שלטונות העיר נהגו לעשוק את הקהילה היהודית בדרכים נוספות, כך למשל לוו ב-1438 מן הקהילה היהודית סכום של 5,000 זהובים, ובשנה שלאחריה נרשם בספרי העיר כי "היהודים מרצונם השמיטו ידיהם מן ההלוואה ההיא".
במקביל לעושק כלכלי, החלו להנהיג במחצית השנייה של המאה ה-15 שורה של חוקים שנועדו להפריד בין האוכלוסייה היהודית לזו הכללית: יהודים שלא היו רשומים כתושבי העיר נאלצו לשאת על בגדיהם אות קלון ונאסר עליהם לחבוש כובע או כיסוי אחר לראשם. נאסר על יהודים להעסיק משרתים נוצרים, נאסרה גם הרחצה בבתי המרחץ העירוניים ובמקביל נאסר על נוצרים לרחוץ בבתי מרחץ יהודיים. האסטרונום והגאוגרף מרטין בהיים , נאסר לשמונה ימים ושמונה לילות בשנת 1482 "על אשר רקד לפני כלה יהודית". נאסר על היהודים להלוות בריבית. נאסר על היהודים למכור יין או שיכר, ומכירת בשמים הותרה רק בסיטונאות. בשר ואפילו דגים הותר ליהודים לרכוש רק בבית המטבחיים העירוני, וקמעונאים שהביאו דגים לבתי היהודים באופן אישי, נענשו. הונהגה אפליה בשווקים, ליהודים הותר לרכוש תוצרת חקלאית, ביצים וירקות, רק אחרי 09:00 בבוקר, כדי לתת העדפה למשקי הבית שאינם יהודיים. גם העונשים על עבירות פליליות השתנו בין יהודי לנוצרי.
במשך כל מחצית המאה, התנהלה הסתה תדירה של מספר כמרים נגד היהודים והאחרונים אולצו להאזין לדרשותיהם. הועלה מחזה בשם "הברית החדשה והישנה" שתקף את "הספר הבליעל תלמוט (=תלמוד) ורבינא ורב אשי". ההסתה המתמשכת הביאה לניסיונות חוזרים של אנשי העיר נירנברג לגרש את היהודים ממנה, אך האחרונים זכו להגנתו של פרידריך השלישי. עם מותו החל מסע שכנוע שנועד להניע את יורשו מקסימיליאן הראשון, קיסר האימפריה הרומית הקדושה להוציא צו גירוש נגד יהודי העיר. ב-21 ביולי 1498 ניתן הצו, נאמר בו כי היהודים מגורשים כיוון שהלוו בריבית, ובכך נתנו יד לגנבים והוציאו שם רע לסוחרי נירנברג ההגונים. ב-31 באוקטובר נאספו היהודים אל בתי הכנסת, שם הוקרא בפניהם הצו ולפיו חויבו למסור את מפתחות בתי הכנסת ובית הקברות לידי שלטונות העיר, ותאריך הגירוש נקבע ל-9 במרץ 1499. בתאריך זה עזבו אחרוני היהודים את נירנברג ונחתם הפרק הראשון של ישיבת יהודים בעיר, שלא התחדשה במאות השנים שלאחר מכן. נמסר כי בין אלו אשר "חיללו את מקדשי היהודים" מיד לאחר הגירוש, היה גם מרטין בהיים שרק 16 שנים קודם לכן נענש על חברותו עם יהודי העיר.
גם בתקופה זו שגשג לימוד התורה בנירנברג, וישיבותיה עשו להן שם באירופה כולה. בין רבני העיר בתקופה זו היה רבי יעקב מרגליות, ואחד מתלמידיו בישיבת נירנברג היה רבי יעקב פולק, שלימים עבר לפולין ונחשב למייסד ישיבות פולין ולאבי שיטת הפלפול. שיטת פלפול ייחודית שהתפתחה בעיר כונתה במשך דורות "נירנבורגר", והציגה סט של שאלות שנועדו להעמיק את העיון התלמודי. היא צוינה מאה שנה לאחר הגירוש, בידי רבי ישעיה הלוי הורוביץ בספרו "שני לוחות הברית" כדוגמה לפלפול אמיתי שמוביל ליושר אינטלקטואלי בניגוד לפלפולים של הבל. השיטה הנירנברגאית הניחה שכאשר התלמוד מקשה על מסקנה כלשהי מכוח האמור במקור אחר, ורק בהמשך הסוגיה "נחשף" מקור רלוונטי נוסף, אמור להיות הסבר מניח את הדעת לכך שהמקור הנוסף לא הונח בבסיס הדיון. גישה זו מניחה עריכה סופית של התלמוד (בניגוד להנחות שיטות מאוחרות כמו שיטת הרבדים). סוג נוסף של פלפול נירנברגאי הוא כאשר אמורא מקשה שאלה על שיטות חלוקות, יש להניח שהייתה לפניו שיטה שלישית שאתה הוא מזדהה, ויש לחפש ראיות לקיומה של שיטה כזו.
התיישבות יחידים במאה ה-18 וחידוש היישוב היהודי בעיר בסוף המאה ה-19.
לאחר הגירוש התפזרו יהודי נירנברג באזור הכפרי שסביב העיר במקומות שמחוץ לתחום השיפוט של שלטונות נירנברג. במשך שלושים השנים הבאות הגיעו רובם, שהיו מורגלים לחיים בסביבה עירונית, לפירט הסמוכה (כיום חלק מן המטרופולין של נירנברג) שהפכה לאחת הקהילות היהודיות הגדולות בגרמניה. בפירט התעלמו הסוחרים ממחאות הקיסר ויועצי העיר, וניהלו את חיי המסחר בשיתוף עם היהודים תוך שהם מאפשרים להם לעסוק בבנקאות והלוואות בריבית כמימים ימימה.
בשלוש מאות וחמישים השנים שלאחר הגירוש לא התיישבו יהודים בהיתר קבוע ורשמי בתחומי נירנברג. הותר להם להגיע לעיר מדי פעם, בעיקר לקראת ירידים גדולים, אך הדבר היה מותנה בתשלום מס גולגולת ולצאת מן העיר מיד עם שקיעת החמה. מקרים חריגים זכו לתיעוד בספרות: שני בניו של הגביר היהודי יעקב ב"ש מפראג הורשו להישאר בעיר במשך יומיים בשנת 1628; בראשית המאה ה-18 קיבל יהודי בשם שמעון וולפסקהל לקבל היתר ישיבה בעיר בשל מעמדו כפקיד המלך; בראשית המאה ה-19 קיבל יהודי בשם יוסף וסרמן שהשתתף במלחמות הנפוליאוניות, בהוראה מגבוה, משרה בבית הדואר בנירנברג, ועמה אשרת מגורים בעיר; ב-1824 קיבלה נערה בשם קרולינה לוי מפירט אישור שהייה בעיר למשך שלושה חודשים ללימודי תפירה. יוצאים מכלל איסור המגורים, היו יהודים שבאו לעיר כתלמידי המוסדות הנוצריים בעיר ללימודי תאולוגיה, בהנחה שהוכיחה את עצמה שבמהלך הלימודים ימירו את דתם לנצרות וישתלבו באוכלוסייה הכללית.
בעקבות אביב העמים ב-1848 הוטב מצב יהודי ממלכת בוואריה כולה, ועל אף שהחוקים הרשמיים שונו בפועל רק ב-1861, החלו יהודים לשוב ולהתיישב בנירנברג כבר קודם לכן. ב-1850 התיישב בעיר האזרח היהודי הרשמי הראשון שנרשם במרשם התושבים, ארנולד קאהן. ב-1852, לראשונה אחרי 354 שנים, התקיים מנין יהודי לתפילות ראש השנה ולתפילות יום הכיפורים; הרישיון לתפילה ניתן בתנאי שלא ירימו את קולם כך שהתפילה תישמע ברחוב. לאחר ביטול החוקים המגבילים התאגדות יהודית כקהילה, נוסדה ב-1862 מחדש קהילת יהודי נירנברג ומספר חברי הקהילה החל לגדול בהתמדה.