המצב בחצי האי האיברי היה מורכב מאוד. בספרד שלט הרודן פרנסיסקו פרנקו, פרנקו עלה לשלטון לאחר מלחמת אזרחים עקובה מדם בתמיכתן הנלהבת של גרמניה ואיטליה, לפיכך חש פרנקו מחויבות לגמול להן. בנוסף על כך פרנקו הנהיג בארצו משטר פשיסטי-גזעני, הדומה מאוד למשטרן של גרמניה ואיטליה. כמו איטליה פרנקו סבל מהנוכחות הבריטית בגיברלטר ומלטה ומהנוכחות הצרפתית במרוקו ותוניסיה, לפיכך טבעי היה שיסייע למדינות הציר. אולם פרנקו הבין שארצו אינה יכולה להיכנס למלחמה, בשל מצבה הכלכלי הרעוע. פרנקו לא התנגד כאשר דיוויזיה של מתנדבים ספרדים נשלחה ללחום לצד הגרמנים, עם זאת גם לא התנגד לכך שהמוני יהודים נמלטו דרך ארצו. כל ניצחון גרמני או איטלקי התקבל בשמחה רבה בספרד, והעיתונות הייתה פרו-נאצית. היטלר ששאף להפוך את ספרד לבעלת בריתו ולספח בעזרתה את גיברלטר מלטה ופורטוגל, נפגש עם פרנקו באוקטובר 1940. מוסוליני התנגד באופן נמרץ לצירופה של ספרד לברית, משום שחשש ממתחרה חדשה על השליטה בים התיכון.
פרנקו הסביר להיטלר ש-"ספרד לא יכולה להיכנס למלחמה בשביל הכיף". הוא הציב בפני היטלר סדרה ארוכה של דרישות שהיטלר לא היה יכול לעמוד בהן, בין היתר אספקה מלאה של תחמושת ציוד מזון ומזומנים לצבא הספרדי, וכן שליטה ספרדית על גיברלטר ושטחי האימפריה הצרפתית (שהיטלר לא רצה להעניק אותם כיוון ששאף לחזק את צרפת של וישי). היטלר גם הוא הציב סדרת דרישות שנראו לפרנקו מוגזמות, בין היתר הוא דרש את כניסת הצבא הגרמני לספר עצמה, והפיכת המושבות הספרדיות באפריקה לבסיסי צבא גרמניים. בשל הסיבות הללו נאלץ היטלר לגנוז את רעיון הפלישה לגיברלטר. אולם למרות זאת האיום הספרדי-גרמני על הים התיכון המשיך להיות משמעותי מאוד, צ'רצ'יל כותב:
בפורטוגל שלט באותה עת שלטון יחיד אנטוניו דה אוליביירה סלזר, בדומה לפרנקו גם הוא שלט כרודן, ומשטרו היה בעל אופי פשיסטי. סלזר, בדומה להיטלר ומוסוליני הגיש תמיכה לפרנקו במהלך מלחמת האזרחים הספרדית. בניגוד לפרנקו, סלזר סבל פחות מהנוכחות הבריטים בים התיכון, וארצו הייתה קשורה לבריטניה ב"הסכם וינדזור" (הברית העתיקה ביותר בעולם שעדיין תקפה). ב-17 במרץ 1939 חתמו סלזר ופרנקו על "האמנה האיברית", במסגרתה הנהיגו ארצותיהם שיתוף פעולה. סלזר סירב להזמנת השגריר האיטלקי בליסבון להצטרף להסכם אנטי-קומינטרן, בעוד ספרד כן חתמה עליו. היטלר תכנן שתי תוכניות לכיבוש פורטוגל "מבצע פליקס" ("Operation Felix") ו"מבצע איזבלה" ("Operation Isabella"), שני המבצעים לא יצאו לפועל מעולם. על אף שבתחילה הניח סלזר לסוכנים גרמניים לפעול באופן חופשי בפורטוגל, בהדרגה החל להתקרב יותר ויותר לבריטניה, בין היתר לאחר שהיפנים בני בריתם של הגרמנים ביצעו טבח באזרחים פורטוגזים בטימור. סלזר אפשר לטייסים בריטיים ואמריקאיים לנחות בשטחי פורטוגל, ואף החכיר לבריטניה בסיס חשוב באיים האזוריים.
עם פתיחת מלחמת העולם השנייה היה ברור שיש לבצר ולהגן על גיברלטר, מנקודה זו הגנו הבריטים על כל הים התיכון, וכן תכננו להעביר דרכה אספקה למלטה הנצורה בידי הגרמנים והאיטלקים. לפיכך פונו המוני אזרחים מאי בתחילת המלחמה, המפונים נשלחו למרוקו הצרפתית, אולם אז הוקמה ממשלת וישי הפרו-גרמנית, ונוצרה בעיה קשה, אך בקושי הצליחו הבריטים להוציא את האזרחים, שעלו לספינות באיומי כידונים של חיילים צרפתים. אולם לא ניתן היה להחזיר אותם לגיברלטר, משום שברור היה שאז לא ניתן יהיה לפנותם בשנית. בסופו של דבר נשלחו חלק מהמפונים לבריטניה, וחלק לפורטוגל. הבריטים החלו לבצר את האזור, אולם כבר בספטמבר 1940, הותקפה גיברלטר בידי טייסת צרפתית שיצא מאוראן שבאלג'יריה. ההפצצה באה כנקמה על השמדת השייטת הצרפתית במרס אל כביר, אולם הישגיה היו מצומצמים. עוד באותו החודש ביצעו הצרפתים פשיטה נוספת, גדולה יותר אולם גם הישגיה היו לא מרשימים במיוחד. האיטלקים ערכו גם הם סדרת פשיטות על גיברלטר, האבווהר הקים רשת של סוכנים ספרדים וגיברלטרים שניסתה לחבל בתעשייה הצבאית הבריטית בגיברלטר, אולם הרשת לא הגיעה להישגים משמעותיים פרט להטבעת מספר ספינות מלחמה בריטיות.
המצור על מלטה.
פעילות של הקריגסמרינה (הצי הגרמני) בים התיכון החלה עם הקמת בסיס צוללות גרמני בסלמיס שביוון, בספטמבר 1941. מהבסיס חיבל הקריגסמרינה בשייטות בריטיות למלטה וטוברוק. בסיסים נוספים הקומה בפולה שבקרואטיה, ולה ספציה באיטליה. על הפעולות פיקד המפקד העליון של החזית הדרומית אלברט קסלרינג. פרט לגיברלטר, היה חשוב לבריטים להגן גם על מלטה. עבור בריטניה, הייתה מלטה מבצר ימי בעל חשיבות מרובה, בהיותה הבסיס היחיד של בעלות הברית בכל המרחב שבין גיברלטר לבין אלכסנדריה שבמצרים. בשל כך הפכה לחלק חיוני בשטחי האימפריה הבריטית מעבר לים: תחנת ביניים חיונית על עורק החיים של בריטניה שעבר דרך מצרים ותעלת סואץ בדרך להודו ולמזרח הרחוק. מבחינתה של הספנות הבריטית, ששטה אל היעדים הללו ומהם, הייתה מלטה כנווה מדבר. בנוסף, הייתה מלטה בסיס מצוין ליציאה למתקפות כנגד מטרות באוויר, בים וביבשה באגן המרכזי של הים התיכון. בשל היותה חשופה לפגיעה מצד כוחותיה של איטליה השכנה, הועברה באוקטובר 1939 מפקדת כוחות הצי המלכותי של הים התיכון מוולטה שבמלטה לאלכסנדריה שבמצרים.
האיטלקים הבינו גם הם את חשיבותה האסטרטגית של מלטה, והיו נחושים לכבוש אותה נפסלה התוכנית של פלישה דרך הים, על כן החליטו האיטלקים להטיל על מלטה מצור אווירי. ב-10 ביוני 1940, טסו מעל מלטה 55 מפציצים ו-21 מטוסי קרב איטלקים והטילו 142 פצצות על שלושה שדות תעופה בלואה, בחאל פאר ובטא' אלי. בהמשך טסו בשמי האי 10 מטוסי סבויה מרקטי SM.79 ו-20 מטוסי מאקי C-200 ( (Macchi C.200) ללא התנגדות. עם תחילתן של פשיטות אוויריות אלה, כלל הכוח האווירי שנועד להגן על מלטה מטוסי גלוסטר גלדיאטור מיושנים של גף הקרב שהוצב בחאל פאר. על פי המיתוסים כלל הכוח רק שלושה מטוסים, אך במציאות היו לפחות שישה מטוסי גלדיאטור בנוסף למטוסי הוקר הוריקן שביצעו את רוב העבודה. בתחילה לחמו האיטלקים לבד, אולם לאחר שנשלח קורפוס אפריקה בפיקודו של רומל לאפריקה, היה הכרח במטכ"ל הגרמני להעביר לשם אספקה ותחמושת. לפיכך היוו הכוחות הבריטיים במלטה בעיה רצינית. ב-2 בינואר 1941 הגיעו היחידות הגרמניות הראשונות לטרפאני שבחוף הדרומי של סיציליה. שתי היחידות של הלופטוואפה היו קבוצות של מפציצי הצלילה יונקרס Ju 87 ("שטוקה"). היחידות כללו 80 מפציצים. הגעתם של המטוסים הרחיבה משמעותית את היקף ההפצצות על מלטה. הפקודה שניתנה ליחידות הגרמניות הייתה ליירט את הספינות הכבדות ביותר ובמיוחד את נושאות מטוסים. זמן קצר לאחר מכן קיבלו המטוסים הגרמנים פקודה להטביע את נושאת המטוסים של הצי המלכותי הבריטי ה-"אילוסטריוס" (HMS Illustrious). עם תחילתה של הפעולה הגרמנית הראשונה, עמדו לרשותו של המפקד הגרמני בזירה הנס גייסלר, 95 מטוסים ו-14,389 איש בסיציליה. גייסלר שכנע את פיקוד הלופטוואפה להקצות לו ארבע קבוצות מפציצי צלילה נוספות. ב-10 בינואר הוא היה מסוגל לקבץ 255 מטוסים (מתוכם 179 כשירים) כולל 209 מפציצי צלילה ומפציצים בינוניים.
המצור גרר מחסור חמור במזון וסחורות במלטה, והמזון חולק באי לפי קצבה. אולם בהדרגה פחת הלחץ, כיוון שהלופטוואפה נאלץ לנהל מערכות בבלקן ובצפון אפריקה במקביל. מה שאפשר לבעלות הברית לתגבר באופן משמעותי את הגנת מלטה. הצי המלכותי הבריטי ומפקדי הכוח האווירי יחד עם המושל הצבאי של מלטה ויליאם דובי, דרשו שמטוסים חדישים, במיוחד מטוסי ספיטפייר, ישלחו למלטה. מפקד הכוחות האוויריים במזרח התיכון ארתור טדר שלח את קפטן קבוצה בזיל אמברי (Basil Embry) למלטה כדי להעריך את המצב. הטייסים אמרו לאמברי שההוריקנים הם חסרי ערך ושמטוסי הספיטפייר הם תקוותם היחידה. הם טענו שהגרמנים הטיסו את מטוסיהם בחזית מטוסי ההוריקן כדי להראות את עליונותם של מטוסי המסרשמיט. מפקדי הטייסות טענו שהנחיתות של מטוסיהם משפיעה על המורל. אמברי הסכים והמליץ על שליחת מטוסי ספיטפייר בכמויות מספיקות. המטוסים החלו להגיע במרץ 1942. הספיטפיירים השפיעו באופן משמעותי על המערכה, אולם הפשיטות על מלטה פסקו סופית רק בנובמבר של אותה שנה.
מפנה באל-עלמיין.
ב-18 בנובמבר 1941, פתח מפקד הכוחות הבריטיים במזרח התיכון קלוד אוקינלק, בהתקפה מוחצת על הכוחות הגרמניים בלוב. ההתקפה שזכתה לשם הקוד "מבצע צלבן" ("Operation Crusader"), התבררה כהצלחה מסחררת, תוך 7 שבועות שוחררה טוברוק, הכוחות הגרמניים נסוגו מבליטת קירנאיקה, אל עמדותיהם המבוצרות באל-עגילה. אולם הישגי "מבצע צלבן" לא האריכו ימים, וכבר ב-21 בינואר עברו כוחותיו של רומל, שקיבלו תגבורות חזקות, להתקפת נגד. תוך כשבועיים הם כבשו מחדש את מרבית בליטת קירנאיקה, ואילצו את הכוחות הבריטיים לסגת לקו גזאלה-ביר חכים, ולהתארגן שם להגנה, לאחר שהסבו להם אבדות ניכרות. הצדדים היריבים היו זקוקים לפסק זמן לצורך התארגנות מחדש והשלמת אבדות, וכתוצאה מכך התייצב קו החזית ונותר ללא שינוי עד ל-26 במאי, אז פתח רומל ב-"מבצע ונציה", הוא התקדם במהירות וכעבור שלושה שבועות הנחיל תבוסה מוחצת לכוחות בעלות הברית בקרב גזאלה. טוברוק נכבשה מחדש, והמפקד הבריטי ניל ריצ'י הודח, ואוקינלק נטל לעצמו את הפיקוד.