טייסת מספר 2 הייתה הראשונה בחיל האוויר הבריטי שהטיסה מטוסי מוסטנג סימן 1. הטייסת הוסמכה והפכה למבצעית באפריל 1942, וביצעה את תקיפתה הראשונה על שדה תעופה גרמני בצרפת הכבושה. ב־27 ביולי באותה שנה, הפציצו מטוסי הטייסת מטרות בחבל הרוהר שבגרמניה, במרחקים שהיו לא נגישים לרוב מטוסי הקרב בזמנו. חיל האוויר האמריקאי שמר על שני מטוסי מוסטנג סימן 1 לתוכניות ניסוי, ולמעשה, נשכחו המטוסים ולא טסו טיסות מבצעיות במשך תקופה ארוכה, ושימשו כפלטפורמות ניסוי לתותח חדש. לאחר תוכנית הניסוי במטוסים, הביעו קצינים בחיל האוויר האמריקאי עניין במטוס, ולהפתעתם גילו שהממשל האמריקאי כבר רכש כ־150 יחידות לתוכנית השאל־החכר (Lend/Lease), שנועדה להעברת אמצעי לחימה לבריטניה ולבעלות בריתה האחרות של ארצות הברית. המטוסים שנרכשו נשאו ארבעה תותחים בקוטר 20 מ"מ במקום החימוש הרגיל של שישה מקלעים של המוסטנג סימן 1. המטוס סומן בפי הבריטים מוסטנג סימן 1A, ו־P-51 אפאצ'י בפי האמריקאים (על אף שהכינוי לא דבק בו). מתוך 150 המטוסים שנרכשו, 93 נמסרו לחיל האוויר הבריטי, שניים נשארו בידי נורת'־אמריקן ו־55 המטוסים הנותרים נמסרו לידי חיל האוויר האמריקאי. אלה הותאמו לשאת מצלמה מיוחדת אשר הותקנה בפנל שקוף בדיוק אחרי ראשו של הטייס. המטוסים שירתו בהצלחה כמטוסי סיור וביון למרחקים גדולים מאוד. האבדה הראשונה של דגם זה נגרמה בגלל אש נ"מ ידידותית אשר בלבלה בין המוסטנג לבין Bf 109. דגמים אלו נשארו בשירות עד שהוחלפו במטוסי מוסטנג מדגמים C ו־D.
באפריל 1943, כנף קרב־הפצצה 27, הראשונה שצוידה במטוסי A-36, השתתפה בתקיפות על האי פנטלריה שבמצר סיציליה ממסלולי המראה במרוקו, וימים ספורים לאחר שהאי נכבש, השתמשו מטוסי הכנף במסלולי ההמראה שבו כדי לתקוף בסיציליה. ב־35 ימי לחימה ביצעו המטוסים למעלה מ־1,000 גיחות תקיפה. כנף קרב־הפצצה 311 בהודו לחמה בהצלחה בקרב על דרך לדו בין הודו לסין. סך הכול, ביצעו מטוסי ה־A-36 23,373 גיחות בזירות המזרח הרחוק והמזרח התיכון שבהן הוטלו 8,000 טון חימוש. בנוסף, הם רשמו לזכותם 84 הפלות, ו־17 מטוסים שנהרסו על ידם על הקרקע. 117 מטוסים אבדו כתוצאה מפעילות אויב הן באוויר והן בקרקע.
ה־P-51A שירת בעיקר כמטוס קרב־הפצצה, אך כנף קרב 23, שהגרעין שלה בא מקבוצת הנמרים המעופפים, השתמשה במוסטנג כמטוס קרב וטסה בו במשימות ליווי מפציצים.
המוסטנג כמטוס קרב (מנוע מרלין).
במהלך ההפצצות על גרמניה הסבו מטוסי הקרב של הלופטוואפה אבדות כבדות למפציצי בעלות הברית.על מנת לצמצם אבדות אלו נזקקו המפציצים לליווי של מטוסי קרב, אלא שטווח מטוסי הקרב היה קצר, עד שהמוסטנג (מנוע מרלין) הגיע לזירה. בתחילה הגיע טווח הפעילות של מטוסי הקרב האמריקאים (ועימם המפציצים) רק עד אזור הגבול המערבי של גרמניה, ולכן הפצצת היום האמריקאית הראשונה על גרמניה הייתה על וילהלמסהאפן במערב גרמניה ב-27 בינואר 1943. בדרכם למשימה לוו המפציצים על ידי מטוסי ספיטפייר ו־P-47 ת'נדרבולט, ובהמשך על ידי מעט מטוסי הלייטנינג הזמינים בלבד, אף על פי שהיו נחותים יחסית למטוסי הקרב הגרמנים. בספטמבר 1943 הגיעו לזירה מטוסי קרב P-47 ת'נדרבולט עם טווח מוגדל שאפשרו הפצצות עד לקו פרנקפורט-המבורג במרכז גרמניה.
לפי גנרל חיל האוויר הגרמני אדולף גאלאנד גרמניה הייתה חייבת לעצור את הפצצות בעלות הברית על התעשיות שלה, כדי למנוע את ההפסד הודאי שלה במלחמה.אך להוותם של הגרמנים, בתחילת 1944 הגיעו לזירה מטוסי המוסטנג בעלי הטווח הארוך, ועם הצטברות כמות מספיקה יכלו האמריקאים ב-6 במרץ 1944 להפציץ לראשונה את ברלין ולהפציץ גם תעשיות בעומק גרמניה.
הערכת הביצועים של מטוסי ה־P51-B של חיל האוויר האמריקאי הייתה: טוב מאוד - מהירות בטיסה אופקית, כושר תמרון, שיעור הגלגול; טוב - נסיקה, יציבות; סביר - ראות בטיסה אופקית; לא טוב - רדיוס פניה, ראות על הקרקע.
המוסטנג דגם B ואילך (עם מנוע מרלין) היה עדיף על מטוסי הקרב האחרים של בעלות הברית ובנוסף היה לו טווח פעולה ארוך, וזאת בשל קיבולת הדלק הגבוהה שלו, היכולת לשאת מכלים נתיקים, והגרר הנמוך של השלדה שהעניק לו יכולת לטוס במהירות גבוהה יותר בפחות דלק. המוסטנג היה מסוגל ללוות את המפציצים עד לעומק גרמניה, ולכן נבחר המטוס על־פני מתחריו, ובנובמבר 1943 קיבלה כנף קרב 354 (שבמקור הייתה כנף קרב־הפצצה) את מטוסי P-51B הראשונים שלהם. פחות משנה מאוחר יותר כמעט כל כנפות הקרב של חיל האוויר השמיני היו מצוידות במטוסי מוסטנג.
מטוסי הלופטוואפה נאלצו להילחם במטוסי המוסטנג המעולים ועקב כך נשחק כוחם. ההשפעה של מטוסי המוסטנג על הזירה הייתה כה משמעותית, עד כי מפציצי חיל האוויר המלכותי חזרו לבצע הפצצות יום אותן זנחו בתחילת המלחמה.
הלופטוואפה פיתח טקטיקות חדשות כדי לתקוף את מבני המפציצים תוך הימנעות מכניסה לקרבות אוויר עם מטוסי הליווי מדגם מוסטנג. הם ניצלו מבנים גדולים של מטוסי מסרשמיט אשר חומשו בחימוש כבד. מבנים אלו הופיעו בפתאומיות ותקפו ביחד את המפציצים, ולאחר יעף אחד בלבד היו מנתקים מגע וחוזרים לבסיסם, לפני שמטוסי הליווי יכלו להגיב וליירטם. המבנים הללו היו קשים לארגון וכן לתמרון באוויר והם יורטו לעיתים על ידי מטוסי מוסטנג שבאו למשימת ליווי או חזרו ממנה. אך כאשר זה התאפשר והמבנה הגדול של מטוסי הקרב הצליח להתארגן ולתקוף את המפציצים, התוצאות היו הרסניות. הדחיפות בהשגת עליונות אווירית של האמריקאים יצרה נוהל תקיפה שיטתית של שדות תעופה על ידי המוסטנגים (בדרך כלל אלו החוזרים מהמשימה הראשונה), וגרימת אבדות גבוהות ככל הניתן למטוסי האויב בעודם על הקרקע. לאחר מכן תוכננו משימות תקיפה ייעודיות של מטוסי מוסטנג על שדות תעופה. תקיפות אלו מנעו מהלופטוואפה את היכולת להעלות לאוויר מבנים גדולים, והמטוסים שהצליחו לעלות לאוויר וניסו ליירט את המפציצים היו הרבה יותר קלים להפלה. כתוצאה מכך עלה שיעור האבדות של הלופטוואפה. אבדות אלו תרמו רבות לא רק להקטנת האבדות של המפציצים אלא שחקו את הלופטוואפה אשר איבד עשרות מטייסיו, ואף מהמנוסים שבהם, מדי יום.
טייסים אמריקאיים הצליחו גם לרשום הפלות של מטוסי הקרב הסילוניים החדישים של הגרמנים ה־Me-262, אשר היה מהיר בהרבה מה־P-51 אך לא היה זריז כמוהו, וכן היה מאוד פגיע בנחיתות.
בזירת האוקיינוס השקט, השתתף המוסטנג בעיקר בסוף המערכה. עיקר פעילות מטוסי המוסטנג הייתה ליווי מפציצי בואינג B-29 סופרפורטרס מעל יפן. המוסטנג היה המטוס היחיד חוץ מה־P-47 ת'נדרבולט דגם N שיכול היה לבצע משימה זאת, אך כאן המוסטנגים רשמו הישגים פחות מרשימים מהישגיהם באירופה. למרות חולשתו של חיל האוויר היפני וחוזקם של מטוסי הסופרפורטרס, ספגו המוסטנגים 114 אבדות מול 221 הפלות בלבד. בנוסף, הגיחות הארוכות שחקו את הטייסים, עד כדי החזרת הטייסים מהחזית לאחר סבב של 15 משימות בלבד.
מלחמת קוריאה.
בסוף מלחמת העולם השנייה, הוצב חיל האוויר החמישי בבסיסים ביפן ואחריותו ומשימת העיקרית הייתה הגנה על שמי יפן, איי ריוקיו, איי מריאנה הצפוניים והפיליפינים. משימתו המשנית הייתה שמירה על כוח תקיפה מתאים למשימות שונות, וכן יכולת לספק סיוע אווירי. עם הקיצוצים שחלו בסוף מלחמת העולם השנייה, החיל התקשה לעמוד במשימותיו המשניות והתרכז איפוא במשימתו העיקרית.
רוב כנפות הקרב של החיל צוידו במטוסי ה־F-80, שהיו מטוסי הקרב הסילוניים הישנים בשירות חיל האוויר. מטוסים אלו לקו בטווח מצומצם של כ־362 קילומטר בלבד. אפילו עם תוספת של מכל נתיק מוגדל שהגדיל את הטווח ל־560 קילומטר, הבסיסים היחידים שיכלו לתמוך במטוס נמצאו ביפן, ולכן יכולתם להגיע לקוריאה ולבצע משימה כלשהי הייתה מוגבלת מאוד. מסיבה זו, החיל היה צריך להשיג מטוס ישן אף יותר, אך כזה שיוכל להמריא מבסיסים אחרים וכן בעל טווח וזמן טיסה גדולים יותר. מפקד חיל האוויר החמישי לוטננט ג'נרל סטרטמאייר הורה על הסבת שש טייסות מסך כוחותיו למטוסי F-51D (לאחר הקמת חיל האוויר האמריקאי כל מטוסי הקרב קיבלו את הסימון F במקום P).
עם פרוץ מלחמת קוריאה וכיבוש רוב חצי האי על ידי כוחות הצפון, נאלצו רוב טייסות החיל להמריא מיפן אל קוריאה כדי לבצע משימות סיוע אווירי. אלו, בוצעו הן על ידי חיל האוויר האמריקאי והן על ידי חיל האוויר הדרום קוריאני.
מטוסי ה־P-51 לא נבנו לצורך המשימה הזאת, ומנועיהם המקוררים במערכת קירור נוזלי היו רגישים מאוד לאש האויב, גם מנשק קל. כל הטייסות סבלו קשות גם עם הופעתו של המיג־15 בזירה, ועד שנת 1953 כלל הטייסות הוסבו למטוסי F-86 סייבר החדישים.
בחיל האוויר הישראלי.
המטוסים הראשונים ומלחמת העצמאות.
עם ההחלטה על הקמת חיל האוויר הישראלי, יצאו שליחי הרכש של צה"ל בחיפושים אחר רשימה ארוכה של מטוסי קרב עבור החיל החדש, בהם המסרשמיט Bf-109, הספיטפייר ה־P-47 ת'נדרבולט ובראשה - המוסטנג. בקיץ 1948, הצליחו אנשי הרכש לרכוש ארבעה מטוסי מוסטנג נטולי חימוש בארצות הברית. על מנת להתגבר על האמברגו שהטילה ממשלת ארצות הברית, פורקו המטוסים ונארזו למשלוח בארגזים עליהם נכתב "מכונות חקלאיות". עם הגיעם לארץ, הורכבו שלושה מן המטוסים, עקב מחסור בחלפים, אולם רק לשניים מהם אולתר חימוש חלקי, והם נכנסו לשירות בנובמבר 1948. המוסטנגים היו מטוסי הקרב המתקדמים ביותר של חיל האוויר במלחמת העצמאות, ועלו בביצועיהם על כל מטוסי הקרב שהיו ברשות חילות האוויר הערביים. משימותיהם הראשונות כללו סיורים אוויריים וליווי של מטוסי הצילום של חיל האוויר.