השיר נכתב על ידי שאקירה וקאל 13, והופק על ידי שאקירה, קאל 13 וג'ון היל. לאחר פרסום השיר, רנה התייחס אל שאקירה בריאיון ל-ABC ואמר כי: "נראה לי שהיא אמנית שעשתה דברים נהדרים כשהייתה "ילדה קטנה", והנושא של השיר זה בעצם מחווה טובה."
בספוטיפיי זכה השיר להצלחה רבה כאשר צבר למעלה מ-26 מיליון השמעות, למרות שכלל לא יצא כסינגל.
הופעה.
עם השיר הופיעה הזמרת בסך הכל 56 פעמים, והוא נכלל כחלק מרשימת השירים שאיתם הופיעה בכל המופעים שנכללו בסיבוב ההופעות החמישי שלה, "The Sun Comes Out World Tour".
בחלק מהמופעים קאל 13 הגיע ושר ביחד עם שאקירה את השיר. בין היתר שרו השניים את השיר בפסטיבל רוק אין ריו. ההופעה זכתה לסיקור תקשורתי רב, ובה נכחו כ-85 אלף אנשים בסך הכל. ביוטיוב צברה ההופעה קרוב ל-15 מיליון צפיות.
המוגלובינוריה לילית התקפית
המוגלובינוריה לילית התקפית (באנגלית: Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria, PNH) היא מחלה נדירה ומסכנת חיים של מח העצם, המאופיינת בהמוליזה (הרס של כדוריות הדם האדומות) ובנטייה לקרישיות יתר של הדם. כדוריות הדם של החולים אינן מסוגלות לשאת חלבונים מסוימים על גבי ממברנת התא, ובכך נותרות פגיעות לתקיפה על ידי מערכת המשלים, חלק ממערכת החיסון המולדת. תקיפת כדוריות הדם היא שמובילה להמוליזה.
משמעות השם.
המוגלובינוריה פירושה הפרשה של המוגלובין בשתן, בשונה מהמטוריה, המתארת נוכחות של כדוריות דם אדומות בשתן. המחלה קיבלה את שמה בשל התלונה של חולים על המוגלובינוריה, המאופיינת בשתן כהה בעל צבע אופייני, בשעות הלילה או הבוקר. עם זאת, השם עשוי להיות מטעה, שכן רק כרבע מהחולים יתלוננו על המוגלובינוריה בהתייצגותם הראשונית.
אפידמיולוגיה.
המוגלובינוריה לילית התקפית היא מחלה נדירה, ושכיחותה באוכלוסייה מוערכת ב-5 מקרים למיליון בני אדם. ייתכן שהמחלה נפוצה מעט יותר במזרח הרחוק ובאזור דרום מזרח אסיה. אין הבדל בשכיחות המחלה בין גברים לנשים, וככל הנראה אין למחלה מרכיב תורשתי או מולד, וזאת על אף שהמחלה נגרמת בשל מוטציה גנטית סומטית. המחלה עשויה להופיע בכל גיל, לרבות בילדים ובקשישים, אך מרבית החולים הם בעשור השלישי או הרביעי לחייהם ברגע האבחנה. בקרב נשים, כרבע מהאבחנות החדשות מבוצעות במהלך ההריון, ונמצא קשר בין המחלה לסיכון מוגבר לסיבוכים בהריון, לתמותת האם ולתמותת הולד.
בשנת 2004 הוקם מאגר בינלאומי שמטרתו לאסוף מידע אודות המהלך הטבעי של המחלה ואודות יעילות הטיפולים השונים, להקל על גיוס נבדקים למחקרים קליניים ולהעלות את המודעות למחלה. ההרשמה למאגר נעשית על ידי הרופא המטפל, בהסכמת המטופל.
סימנים ותסמינים.
כאמור, הסימן שהקנה למחלה את שמה הוא המוגלובינוריה, הופעת שתן כהה בעל צבע אופייני, בעיקר בשעות הלילה או הבוקר, שנגרם בשל פירוקן של כדוריות הדם האדומות ופינוי תוצרי הפירוק דרך השתן. על אף שהמוגלובינוריה תופיע כמעט בכל החולים, במקרים רבים השינוי בצבע השתן איננו מובחן, והחולה אינו פונה לקבלת טיפול רפואי. הדבר נכון ביתר שאת בקרב חולים הסובלים מלכתחילה ממחלה של מח העצם, כדוגמת תסמונת מיאלודיספלסטית או אנמיה אפלסטית, מצב המכונה המוגלובינוריה לילת התקפית משנית.
אנמיה תופיע במרבית המקרים והיא עשויה להיות סימפטומטית או אסימפטומטית. על פי רוב הסיבה לאנמיה היא משולבת, וכוללת יצור לקוי של כדוריות דם אדומות בשל כשל של מח העצם, והמוליזה של כדוריות הדם במחזור הדם. הבחנה זו היא חשובה עבור הרופא המטפל, מפני ששני סוגי האנמיה הם בעלי מאפיינים שונים בבדיקות הדם.
פגיעה בשאר סוגי תאי הדם נפוצה אף היא בקרב הסובלים מהמוגלובינוריה לילית התקפית, ולעיתים ספירת הדם מציגה פאנציטופניה - ירידה גורפת במספר תאי הדם האדומים והלבנים ובטסיות הדם. הסיבה לכך היא הפגיעה במח העצם, המובילה לפגיעה ביצור כלל תאי הדם.
קרישי דם הם סיבוך נפוץ של המחלה, ומהווים את הגורם העיקרי לתמותה בקרב החולים. כ-40% מהחולים יפתחו קריש דם במהלך מחלתם. קרישי דם עורקיים נפוצים פחות מוורידיים, ומרבית הקרישים יופיעו, מסיבה לא ידועה, בוורידים מוחיים או בורידים בטניים. קריש דם בוריד הכבד הוא הנפוץ ביותר, והוא הגורם לתסמונת באד-קיארי. פקקת ורידים עמוקה ותסחיף ריאתי מופיעים גם הם בשכיחות גבוהה בקרב החולים. לאור הנטייה לקרישי דם באתרים מסוימים, המוגלובינוריה לילית התקפית מהווה חלק מהאבחנה המבדלת בחולים המתייצגים עם קרישי דם בוריד הכבד, בווריד שער הכבד (הוריד הפורטלי), בורידי המתלה (הוורידים המזנטריים) ובוריד הטחול. מספר גורמים תורמים, ככל הנראה, להתפתחות קרישי דם בקרב הסובלים מהמוגלובינוריה לילית התקפית: טסיות הדם של החולים אינן תקינות והן בעלות נטייה מוגברת ליצור קרישי דם; המוגלובין חופשי בזרם הדם לוכד חנקן חמצני (NO), שנוכחותו נמצאה כמעכבת קרישת דם; כמו כן, פעילות היתר של מערכת המשלים נמצאה אף היא כקשורה בנטייה מוגברת לקרישת דם.
תסמינים נוספים של המחלה כוללים כאבי בטן, כיווץ הוושט, הפרעות בבליעה (דיספאגיה) והפרעות בזקפה. כל אלו נובעים מירידה בריכוז החנקן החמצני בנוכחות המוגלובין חופשי בדם. כמו כן, אי ספיקת כליות ויתר לחץ דם ריאתי הם ממצאים נפוצים.
פתופיזיולוגיה.
מח העצם אחראי על יצור תאי הדם מתאי גזע המכונים תאי גזע המטופואטיים. כל התאים שמקורם באותו תא גזע מכונים שבט (באנגלית: clone). על גבי תאי דם תקינים, בדומה לתאים אחרים בגוף האדם, ניתן למצוא חלבונים שלהם תפקידים שונים, לרבות תקשורת עם רכיבי מערכת החיסון. חלק מהחלבונים הללו מחוברים לקרום התא באמצעות גליקוליפיד הקרוי גליקוזילפוספטידילינוזיטול , המקודד על ידי מספר גנים שונים, וביניהם גן הקרוי PIGA, המצוי על כרומוזום X.
בחולי המוגלובינוריה לילית התקפית, תאי הדם הפגועים משתייכים כולם לשבט יחיד, שבו קיימת מוטציה בגן PIGA, ולפיכך גליקוזילפוספטידילינוזיטול אינו מיוצר באופן תקין. כאמור, גליקוליפיד זה מיוצר ממספר חלבונים שונים, המקודדים על ידי גנים שונים, ולפיכך, לכאורה, קיימות מוטציות נוספות שעשויות לפגוע ביצורו. עם זאת לכרומוזום X עותק יחיד בגברים, ועותק פעיל אחד בנשים, בעוד שגנים אחרים מצויים על אוטוזומים - כרומוזומים שלהם שני עותקים פעילים. לפיכך, מוטציה בגן PIGA היא הגורם הבלעדי כמעט להמוגלובינוריה לילת התקפית.
יחד עם זאת, מוטציה שכזו מופיעה באחוזים נמוכים באוכלוסייה הבריאה, שאינה מפתחת מחלה. הסיבה לכך היא שבדרך כלל תאי השבט הפגוע אינם מתרבים, ואינם שורדים יותר ממספר חודשים. בקרב הסובלים מהמוגלובינוריה לילית התקפית, לעומת זאת, השבט שסובל ממוטציה בגן PIGA הופך לדומיננטי ביותר במח העצם, ואליו משתייך חלק גדול מתאי הדם הבוגרים. הסיבה לכך אינה ברורה, אך הסברה המקובלת גורסת שבנוכחות אנמיה אפלסטית, מחלה אוטואימונית המאופיינת על ידי פגיעת לימפוציטים מסוג T בתאי הגזע ההמטופואטיים, מוטציה בגן PIGA מעניקה הגנה לתאים, במנגנון שאינו ידוע, ולפיכך מאפשרת את התרבותם. סברה זו מסבירה גם את הקשר החזק הנצפה בין שתי המחלות.
גליקוזילפוספטידילינוזיטול משמש לעיגון 12 חלבונים שונים לקרום תא הדם ותא הגזע ההמטופואטי. שניים מהחלבונים הללו מכונים CD55 ו-CD59, ותפקידם הוא ויסות פעילותה של מערכת המשלים. CD55 מעודד פירוק של קומפלקס C3 קונברטאז , רכיב מערכת המשלים הנוצר הן במסלול הקלאסי והן במסלול האלטרנטיבי של מערכת המשלים. CD59 מעכב חבירה של רכיבי המשלים C8 ו-C9 ליצירת קומפלקס תקיפת ממברנה . בתאים שבהם קיימת מוטציה בגן PIGA, שני החלבונים הללו אינם מסוגלים להיקשר לקרום התא. תאים אלו חשופים לתקיפה של המסלול האלטרנטיבי של מערכת המשלים, ולפיכך להמוליזה. יצירת קומפלקס תקיפת ממברנה גורמת להמוליזה תוך כלית (בתוך כלי הדם), ואופסוניזציה על ידי רכיבי משלים כמו C3 גורמת להמוליזה חוץ כלית (המוליזה על ידי מאקרופאגים, בעיקר בטחול).
ההמוליזה בהמוגלובינוריה לילית התקפית היא כרונית, אולם היא נוטה לעבור החמרות (התקפים) בנוכחות מצבים המגבירים את פעילות מערכת המשלים, לרבות מחלה זיהומית או דלקתית.
אבחנה.
החשד להמוגלובינוריה לילית התקפית מתעורר לרוב בנוכחות עדות להמוליזה תוך כלית, כאשר בדיקת COOMBS המעידה על אנמיה המוליטית אוטואימונית היא שלילית. במקרה שכזה נצפה לראות אנמיה נורמוציטית או מאקרוציטית. אם האנמיה היא מיקרוציטית, זוהי עדות לדלדול מאגרי הברזל כתוצאה מהמוליזה ארוכת טווח. ספירת רטיקולוציטים צפויה להיות גבוהה, אולם בנוכחות כשל משמעותי של מח העצם, היא עשויה אף להיות נמוכה. רמות האנזים לקטט דהידרוגנאז (LDH) צפויות להיות גבוהות מאוד, וגם רמות הבילירובין הבלתי ישיר עשויות להיות מוגברות. כמו כן, רמות הפטוגלובין הן לרוב נמוכות ביותר.
האבחנה מבוצעת באמצעות ציטומטריית זרימה (באנגלית: ), שיטה המאפשרת הבחנה בין תאים על פי פרמטרים מגוונים באמצעות החזקתם תחת זרם נוזל. בציטומטריית זרימה של הדם הפריפרי ניתן לזהות תאי דם שנקשרים לרכיבי המשלים, ומכאן שהם אינם נושאים על גבי קרום התא את החלבונים CD55 ו-CD59. בחולי המוגלובינוריה לילית התקפית, קבוצה זו של תאי דם מכילה לפחות 5% מתאי הדם האדומים ולפחות 20% מהגרנולוציטים.
טיפול.