מחסור בחומצה פולית בשלב מוקדם של ההריון – עוד לפני שהאישה יודעת שהיא הרה – עלול לגרום למומים בתעלה העצבית ובמוח. זאת משום שבשבועות הראשונים להריון מתפתחים איברי הגוף של העובר ובכללם המוח, וחומצה פולית חיונית לתהליך חלוקת התאים והתפתחות המערכת העצבית והמוח בעוברים. נטילת חומצה פולית לפני ההריון ובמהלכו מפחיתה באופן משמעותי את הסיכון למומים אלה.
מחסור בחומצה פולית, גורם למיעוט של תורמי קבוצות מתיל, וכתוצאה מכך למיעוט מתילציות בגנום. מצב הנקרא גם היפו-מתילציה. היפו-מתילציה בתורה תגרום ליצירת דגמי DNA ממותל שונים מהדרוש בהתפתחות עוברית תקינה, משפיעה על ביטוי גנים וכתוצאה מכך יכולה לגרום לפרוליפרציה תאית, דיפרנציאציה (התמיינות תאים) מוקדמת או אפופטוזה (מוות תאי מתוכנן) של התא. ניכר כי לא רק מתילציות על גנים ספציפיים אחראית לשינוי בביטוי הגנטי אלא גם מיקרו-רנ"א (mi-RNA .(mi-RNA יוצר מולקולות של RNA דו-גדילי עם קטעי RNA שליח אחרי ששועתק מגנים בגרעין. יצירת המולקולה הדו-גדילית מונעת את התרגום של ה-RNA לחלבון ובכך נמנע ביטוי אותו הגן. נמצא כי אתרים רבים בגנום המקודדים ל-mi-RNA נמצאים בסמיכות לאתרי CpG בגנום ומושפעים מאוד ממתילציות. לכן, ישנה ההנחה הסבירה כי מחסור בחומצה פולית הגורם להיפו-מתילציה משפיע על ביטוי גנים גם בתהליך של ביטוי לא תקין של mi-RNA.
עודף חומצה פולית.
הסיכון בהרעלה עקב עודף חומצה פולית נמוך מאוד (כיוון שהיא מסיסה במים). עם זאת, עודף בחומצה פולית עלול למסך חוסר של ויטמין B12 בכך שהוא מתקן אנמיה עקב חוסר של ויטמין B12, ללא שהוא מתקן את שאר הנזקים הנובעים מחוסר בוויטמין B12, ואת הפגיעה של חוסר זה במערכת העצבים. בהתאם קבעו רשויות הבריאות סף עליון של חומצה פולית ברמה של 1,000 מיקרוגרם ליום. עם זאת, קיימות דרכים אחרות להתמודד עם בעיית המיסוך, כמו נטילת תוספת של ויטמין B12 על ידי כל מי שנמצא בקבוצת סיכון לחוסר בוויטמין B12, או אבחון חוסר בוויטמין B12 בדרכים אחרות שאינן תלויות באנמיה, כמקובל כיום.
החל משנת 2006 החלו להצטבר אינדיקציות ראשוניות לכך שעודף בחומצה פולית מגבירה את הסיכון לסרטן, במיוחד סרטן המעי הגס. מחקרים בבעלי חיים, עם מינונים של חומצה פולית הגבוהים פי 4-10 מהרמה המומלצת, מצאו קשר בין עודף חומצה פולית לבין סרטן המעי הגס. ההערכה היא שחומצה פולית אמנם מדכאת היווצרות של נגעים חדשים ובכך מורידה את הסיכון לסרטן, אך מאיצה גידול של גידולים קיימים, ובכך מגבירה את הסיכון לסרטן.
הועלו השערות לגבי נזקים נוספים של עודף חומצה פולית, כמו האצה של הירידה הקוגניטיבית עם הגיל. כן הועלתה האפשרות שרמות גבוהות של חומצה פולית מורידות את היעילות של תרופות המנטרלות את הפעילות של חומצה פולית, ומשמשות לכימותרפיה וטיפול באפילפסיה.
מינון מומלץ.
במדינות שונות קיימות המלצות שונות על הצריכה היומית של חומצה פולית, ואלו נובעות משיטות שונות לקביעת המנה המומלצת. הערכים הנמוכים יותר נובעים באופן כללי ממדידות שנעשו במטרה לוודא יציבות בשיעור החומצה הפולית בכבד. הערכים הגבוהים יותר נובעים ממדידות שמטרתן שימור רמה נמוכה של הומוציסטאין בפלזמה מתוך הנחה שהומוציסטאין הוא גורם סיכון למחלות לב.
מינון מומלץ של פולאט לאנשים בריאים:
הועדה המדעית על מזון של האיחוד האירופי ממליצה לילדים על בין 200 מיקרוגרם ליום לבני 1-3 עד 800 מיקרוגרם ליום לבני 15-17. בקרב מדינות שונות באירופה הערך המומלץ נע בין 200-400 מיקרוגרם לבוגרים, בין 300-600 להריוניות ובין 260-600 למניקות. רשויות הבריאות של גרמניה, אוסטריה ושווייץ ממליצות על צריכה של 300 מיקרוגרם חומצה פולית ביום ולא יותר מ-1000 מיקרוגרם ליום.
לסובלים מפגם גנטי חסר MTHFR מומלץ על ערכים גבוהים יותר שיכולים להגיע עד 5,000 µg (מיקרוגרם) ביום. במצבים רפואיים שונים, מתן חומצה פולית לא יועיל, עקב מסוימות, או עקב תרופות כגון מטוטרקסט. במקרים כאלה הפתרון הוא מתן של חומצה פולינית.
מינון קיים ללא התערבות.
סקרים שנעשו בקרב האוכלוסייה בארצות הברית ובישראל מצאו שבקרב נשים רבות יש מחסור בחומצה פולית מהמזון שהן צורכות.
סקר מגרמניה שפורסם בשנת 2015 מצא צריכה יומית חציונית של 191 מיקרוגרם ליום בקרב גברים ו-168 מיקרוגרם בקרב נשים. סקירה משנת 2009 של סקרים שונים באיחוד האירופי מצא צריכה ממוצעת או חציונית של בין 122 ל-339 מיקרוגרם בקרב גברים ובין 151-345 בקרב נשים. הצריכה שנמצאה הייתה נמוכה מהמומלץ עבור נשים בכל המדינות באירופה שנסקרו חוץ מבלגיה והממלכה המאוחדת ובקרב גברים נמצא מחסור בצרפת, גרמניה, הונגריה, הולנד ושוודיה.
מקורות לחומצה פולית.
מקורות טבעיים.
חומצה פולית נמצאת באופן טבעי בירקות-עלים כגון תרד, לפת, אפונה, קטניות, דגנים וסוגים נוספים של ירקות ופירות עשירים בפולאט, בבטטות ותפוחי אדמה.
העשרת מזון.
במדינות שונות נהוג להוסיף חומצה פולית למזונות שונים בהחלטה וולונטרית של היצרנים. מאכלים שיש מהם המועשרים בחומצה פולית כוללים מוצרי חלב, דגני בוקר, חטיפי אנרגיה, מיצי פירות, ממרחי שומן, לחם ומשקאות. העשרה וולונטרית מקובלת כמעט בכל מדינות אירופה, למעט שוודיה בה היא אינה נהוגה כלל ודנמרק ונורווגיה בה ההעשרה דורשת אישור.
במעל 50 מדינות, בהן ארצות הברית וקנדה יש העשרה חובה על פי חוק בחומצה פולית, בעיקר של קמח.
נטילה כתוסף.
יש מגוון גדול של תוספי תזונה שניתן ליטול לצד הארוחות, ובהם המינון המומלץ של חומצה פולית. יש תוספים המכילים 400 מיקרוגרם חומצה פולית בלבד, ויש תוספים מסוג "מולטי ויטמין" המכילים מגוון ויטמינים וביניהם גם מינון זה של חומצה פולית. לעיתים ניתן על פי מרשם לקבל את התוסף במינון של 5 מ"ג לטבלייה.
רשויות הבריאות ממליצות על צריכה של תוסף של חומצה פולית בשלושת החודשים שלפני ההריון ובמהלך שלושת החודשים הראשונים להריון, ואף לאורך כל גיל הפוריות.
לפי המלצות משרד הבריאות, החומצה הפולית הטבעית הנמצאת במזונות אינה תחליף לנטילת חומצה פולית בטבליות, גלולות ותוספים, על מנת שהיא תיספג בגוף במלואה.
היסטוריה.
ב-1931 הוכח שניתן לטפל באנמיה של ההריון באמצעות תרכיז שמרים, ולאחר מכן זוהה פולאט כחומר שגורם לתיקון האנמיה. ב-1941 הצליחו להפיק פולאט מעלי תרד, וב-1946 למדו לסנתז אותו.
בעקבות מחקרים מוקדמים על חשד לקשר בין מומים מולדים לבין תזונה לקויה, הוביל ניקולס וולד , החל משנת 1983, מחקר רחב היקף שבדק את התועלת שבמתן חומצה פולית לנשים לקראת הריון, למניעת מומים מולדים. המחקר הופסק בשנת 1991 לאחר שהוצגו תוצאות שהראו שמתן חומצה פולית מונעת את רוב המומים המולדים בתעלה העצבית. בעקבות מחקר זה, בשנת 1992, הומלץ לנשים לקראת הריון ובתחילתו, על ידי המרכזים לבקרת מחלות ומניעתן, ליטול תוסף של חומצה פולית.
בישראל.
בעקבות המלצת המרכזים לבקרת מחלות ומניעתן, בצע משרד הבריאות סקר תזונתי להערכת החסרים התזונתיים בישראל. בשנת 1999, לאחר השלמת שלב ה"פיילוט" של הסקר, הסתמן כי צריכת החומצה הפולית בישראל נמוכה מן המינון היומי המומלץ, והוכן לוח זמנים להעשרת המזון בחומצה פולית, אשר תוכנן להתחיל בספטמבר 2000. בתחילת שנת 2000 התגבשה במשרד הבריאות ההכרה בדבר יעילותה של חומצה פולית למניעת מומים מולדים בעובר, והוכנה טיוטת "נוהל לטיפול באישה הרה" הכוללת המלצה לנטילת חומצה פולית לפני הכניסה להיריון. לאחר שהוסדר ייבואן של טבליות חומצה פולית במינון הנדרש, פורסם בחודש אוגוסט 2000 תדריך הכולל המלצה לנטילת חומצה פולית במינון של 0.4 מ"ג ליום "לכל הנשים העשויות להרות, בדגש על התקופה של כ-3 חודשים לפני תחילת ההיריון, ובמשך שלושת החודשים הראשונים להיריון".
כבר בשנת 1994, הופיעה האפשרות של קשר בין חוסר בחומצה פולית לבין מומים בחוט השדרה בספרים על הריון ולידה בעברית, עם המלצה לנשים שהיה להן בעבר עובר בעל מום הקשור למערכת העצבים המרכזית ליטול חומצה פולית שלושה חודשים לפני ההריון ודיווח על כך שבארצות הברית מומלץ כך לכל הנשים בגיל הפוריות שייתכן שיהרו.
בשנת 2000, בטרם הוצאת ההמלצה של משרד הבריאות על צריכת תוסף חומצה פולית, היה שיעור המומים הארצי 1.17 מכל 1000 לידות במגזר היהודי, ו-2.2 מכל 1000 לידות במגזר הערבי. ב-2004, לאחר יישום ההמלצות, ירד שיעור המומים ל-0.81 לכל 1000 לידות במגזר היהודי, ו-1.67 לידות מומים בכל 1000 לידות במגזר הערבי.
ביוכימיה של פולאט ושל נגזרותיו.
סדרת תרכובות של פולאט - טטרא-הידרו-פולאטים - הם חומרי מוצא בריאקציות כימיות של העברת פחמן בודד המעורבות ביצור של ‎dTMP (‎2'-Deoxythymidine-5'-Phosphate) מתוך ‎dUMP (‎2'-Deoxyuridine-5'-Phosphate). תהליך זה נחוץ כדי להפוך את ויטמין B12 לקואנזים הדרוש ליצירת DNA.
חיזור של פולאט (F) יוצר די-הידרו-פולאט ‎Dihydrofolate (FH2) באמצעות האנזים די-הידרו-פולאט רדוקטאז ‎Dihydrofolate Reductase (‎DHFR), וחיזור נוסף באמצעות אותו אנזים יוצר טטרא-הידרו-פולאט ‎Tetrahydrofolate (‎FH4 או ‎THF).
‎FH4 בתוספת של מתילן (המגיע מאחד מ"תורמי הפחמן" פורמאלדהיד, סרין, גליצין) - יוצר 10,5-מתילן-טטרא-הידרו-פולאט ‎5,10-Methylene Tetrahydrofolate (‎5,10-CH2-FH4). חיזור של (‎5,10-CH2-FH4) יוצר 5-מתיל-טטרא-הידרו-פולאט ‎5-Methyl Tetrahydrofolate (‎5-CH3-FH4). לעומת זאת, חמצון של (‎5,10-CH2-FH4) יוצר 10-פורמיל-טטרא-הידרו-פולאט ‎10-Formyl Tetrahydrofolate
(‎10-CHO-FH4) הידוע יותר בשם חומצה פולינית Folinic acid.