מנואל הראשון היה למלך הראשון בפורטוגל שעוטר, בברכת האפיפיור, בתואר "בברכת האל, מלך פורטוגל ואלגארבש, הים משני צדי אפריקה, אדון גִינֶאָה והכיבוש, השיט והמסחר באתיופיה, ערב, פרס והודו" (בפורטוגזית: Pela Graça de Deus, Rei de Portugal e dos Algarves, d'Aquém e d'Além-Mar em África, Senhor da Guiné e da Conquista, Navegação e Comércio da Etiópia, Arábia, Pérsia e Índia).
מבחינות רבות, נחשבה המאה ה-16 לתור הזהב של פורטוגל, ובה חלה פריחה בכלכלה, במחקר המדעי והגאוגרפי, בגסטרונומיה, בספרות ובאדריכלות (ראו, לדוגמה, גותיקה מנואלינית).
המשורר לואיש ואז דה קמואש כתב את האפופאה המפורסמת "הלוזיטאנים", בה מונצחים ההדר, האומץ וההרואיות בין שאר מופתים ומעשיות של עם של יורדי ים. יצירתו היא ניסיון לתאר ולהאניש את העם הפורטוגזי, כגיבור הראוי לסיועם המסור והבלתי מסויג של האלים וליראתם, ואף למפלצות לא נותר אלא לסור מדרכם של הפורטוגזים. ביצירתו מרומם קמואש את המלחים, הלוחמים והמלכים שתרמו לבניית האימפריה ולהפצת האמונה הקתולית.
זירת האוקיינוס ההודי ומזרח אסיה.
ב-20 במאי 1498 הטיל הצי של וסקו דה גאמה עוגנים מול חופי קוז'יקוד ובשנה שלאחר מכן שבה הארמדה לאירופה, שייטה במעלה נהר הטז'ו ועגנה בנמל ליסבון. מנזר ז'רונימוש נבנה לציון גילוי הדרך הימית להודו.
בהמשך פעלו הפורטוגזים להבטיח את הנתיב הימי להודו ובאו לידי ברית עם ממלכות איסלאמיות קטנות לאורך חופי מזרח אפריקה (האי מוזמביק, קילווה, בראווה, סופלה ומומבסה), שבפניהם הוצבה הברירה: להיהפך לנתינות של מלך פורטוגל או להימחות מעל פני האדמה.
כבר ב-1490 הגיע לאתיופיה בדרך היבשה (תחת מעטה סודיות, ותוך התחזות למוסלמי) פרו דה קוויליאן. ב-19 באוקטובר 1520 התייצבה בחצר הקיסר משלחת דיפלומטית מטעם מלך פורטוגל - מגע רשמי ומוצלח ראשון של קיסרות אתיופיה הנוצרית עם אומה אירופית.
איים באוקיינוס ההודי.
ב-1506 נכבש האי סוקוטרה בים הערבי, ובאותה שנה ביקר בציילון (סרי לנקה) לורנסו דה אלמיידה. באוקיינוס ההודי, גילתה אחת מספינותיו של פדרו אלוורש קברל את מדגסקר, וב-1507 נחקר חלק מהאי בידי טרישטאו דה קוניה, מגלה קבוצת האיים טרישטאו דה קוניה שבדרום האוקיינוס האטלנטי. באותה שנה נתגלה האי מאוריציוס.
תת-היבשת ההודית.
בעשור לאחר שקברל הקים את תחנות הסחר הראשונות בקוצ'ין ובקוז'יקוד (1501) חיזקו הפורטוגזים את אחיזתם בתת-היבשת ההודית. ב-2 בפברואר 1509 ניצחו הפורטוגזים בקרב ימי בדיו (Diu) שלחופי הודו, כנגד הכוחות המשולבים של הסולטאן העות'מאני באיזיט השני, הסולטאן של גוג'ראט, הסולטאן הממלוכי של קהיר, הראג'ה סמוטירי קוזיקוד, רפובליקת ונציה, ורפובליקת רגוסאן (דוברובניק). ב-1510 כבש האדמירל אפונסו דה אלבוקרקי את גואה, וקבע שם את מושבו כמשנה למלך פורטוגל בהודו ובשאר נכסי הכתר באסיה. ב-1535 השתלט מרטים אפונסו דה סוזה גם על דיו. מצור עות'מאני על המצודה בדיו שלוש שנים אחר-כך (1538) הסתיים בכישלון, ובכך באו לקיצן שאיפות האימפריה העות'מאנית להשפעה או שליטה כלשהם בתת-היבשת ההודית, וההגמוניה הפורטוגזית באוקיינוס ההודי התחזקה.
האינקוויזיציה והנצרות הקתולית במזרח.
מיסיונרים ישועיים, כגון הספרדי פרנסיסקו חאווייר (Francisco Xavier), הזדנבו אחר הפורטוגזים במטרה להפיץ את הנצרות הרומית-קתולית באסיה, מאמץ שצלח באופן חלקי.
ניסיונות הפורטוגזים לכפות את הנצרות הקתולית גם במזרח, התבטאו, בין היתר, בכך שנוסדה בהודו ב-1560 שלוחה של האינקוויזיציה הפורטוגזית, היא האינקוויזיציה של גואה, אשר פעלה נגד הינדים, מוסלמים ונוצרים חדשים ונגד יהודים הודים, אם אותרו כאלה.
ממזרח להודו.
ב-1511 כבש דה אלבוקרקי גם את מלאקה, שבמלזיה דהיום, ובאותה שנה שיגר את דוארטה פרננדש כשליח לסיאם, שם הוא הפך לאירופי הראשון שקשר עימה יחסים דיפלומטיים. אלבוקרקי שיגר בנוסף שני חילות משלוח לאיי מלוקו, ב-1512 וב-1514, ואלה הקימו שם את הדומיניון הפורטוגזי בארכיפלג המלאי. ב-1517, ביקר בקנטון פרנאו פירש דה אנדראדה, ופתח בקשרי מסחר עם סין, בה הורשו הפורטוגזים ב-1557 ליטול את החזקה על מקאו. ליפן נסחפו ב-1542 שלושה סוחרים פורטוגזים, ובמהרה נהרו אליה סוחרים ומיסיונרים במספרים גדולים.
פורטוגל הקימה נמלים לתמיכה במסחר באזורים מרוחקים כגון גואה, הורמוז, מלאקה, קוצ'ין, איי מלוקו, מקאו ונגסאקי. בהגנה על מסחרה מפני מתחרים, הן אירופים הן אסיאתים, השתלטה פורטוגל לא רק על המסחר בין אסיה לאירופה, אלא אף על חלק לא מבוטל מהמסחר הפנים אסיאתי, בין אזורים שונים באסיה ואוקיאניה, הודו, אינדונזיה, סין ויפן.
הים הערבי והמפרץ הפרסי.
בזירת ים סוף, הנקודה הצפונית ביותר אליה הרחיקו הפורטוגזים הייתה העיר מאסאווה, עד שבשנת 1541, צי בפיקודו של אסטבאו דה גאמה חדר לים סוף והרחיק עד העיר סואץ. במפרץ הפרסי, נכבשה ב-1515 הורמוז בידי אפונסו דה אלבוקרקי והוא קשר עם פרס יחסים דיפלומטיים.
ציי האוצר של הודו. הגנה מפני שוד ימי.
עם גילוי נתיב כף התקווה הטובה למזרח, אימצו הפורטוגזים לעצמם מנהג לצרף מהאיים האזוריים ליווי חמוש לליסבון עבור הארמדות שבאו מהודו, ציי האוצר של הודו (ה"carreira da india"). מנהג זה התברר כחיוני במיוחד, בגלל פעילותם הערה של שודדי ים שארבו לספינות אוצר שאך הגיעו לאזור מהמזרח, מאפריקה ומאמריקה. במשך שנים שימשו האיים האזוריים כשער הכניסה לאירופה עבור הארמדות הפורטוגזיות השנתיות שחזרו עמוסות בסחורות מהמזרח הרחוק, ובהמשך גם עבור ההולנדים, האנגלים והצרפתים, ועל כן חשיבותם האסטרטגית.
תגלית אפשרית של אוסטרליה.
ישנם היסטוריונים הטוענים כי מלחים פורטוגזים הם האירופים הראשונים שגילו את יבשת אוסטרליה, ואלה הפליגו מבסיסי המוצא שלהם המפוזרים במזרח אסיה. טיעוניהם מבוססים על מפות פורטוגזיות מאותה התקופה, אך נתונים במחלוקת.
ראשית הקולוניזציה בברזיל.
משלחת סיור ומחקר בפיקודו של גונסלו קואליו (Gonçalo Coelho) איתרה וביערה ב-1503 מושבות צרפתיות פירטיות בברזיל. ז'ואאו השלישי החל ב-1530 בתנופת קולוניזציה מאורגנת של ברזיל, תוך אכלוס המתיישבים בשיטה של חלוקת האזורים לקפיטניות (חלוקה אדמיניסטרטיבית של אזורי יישוב, שהונהגה באימפריה הקולוניאלית של הפורטוגזים). בקפיטניות הפורטוגזיות הועברה השליטה בהורשה בין דורית והדגש היה בעיקר על תקיעת יתד ופיתוח אזורי, להבדיל מהנהוג בקפיטניות הספרדיות, בהן שימשה החלוקה לקפיטניות לניהול מלחמה באזורי ספר.
15 קפיטניות הוקמו בברזיל. על השליטה בכל אחת מהן הופקד אציל אשר הביע נכונות והפגין יכולת לנהל, ליישב ולחקור את האזורים הנתונים למרותה. לפני גילוי ברזיל בשנת 1500, הונהגה שיטת החלוקה לקפיטניות במושבות הפורטוגזיות באיי מדיירה והאיים האזוריים ולאורך חופי אפריקה, הן באיים והן ביבשת. עם זאת, הקפיטניות החשובות ביותר הוקמו בארץ הצלב הקדוש (כינויה במאה ה-16 של ברזיל המודרנית בפי הפורטוגזים. בפורטוגזית – Terra de Santa Cruz). הממונה על קפיטניה כונה בתואר capitão-mor או capitão-donatário, והשליטה על נחלתו הועברה לצאצאיו בהורשה בין דורית. החלוקה לקפיטניות התבצעה ב"שיטת הסרגל" – חלוקת האזורים לרצועות, התחומות בין קווים המקבילים לקו המשווה, ושנמתחו מהחוף אל קו החלוקה הקבוע בחוזה טורדסיאס.
באותה שנה בה הוחל משטר הקפיטניות בברזיל, שוגרה משלחת בראשות מרטים אפונסו דה סוֹאוּזָה, תחת פקודה לסייר בכל החוף הברזילאי, לגרש את משיגי הגבול והפיראטים הצרפתיים, ולהקים את העיירות הקולוניאליות הראשונות: סאו ויסנטה (יישוב הקבע הפורטוגזי הראשון ביבשת אמריקה), בחוף, וסאו פאולו, הצמודה אליה, בפנים היבשת. מתוך 15 הקפיטניות המקוריות, שגשגו רק שתיים – פרנמבוקו וסאו ויסנטה. בהמשך, כשכבר היה ברור שהיישובים שהוקמו הם יישובים של קבע, נוסדה תעשיית קני הסוכר, והביאה לביקוש גובר לעבדים, תחילה מקרב הילידים, ובהמשך מקרב אפריקאים שהובאו על ידי ספינות פורטוגזיות. עקב כישלון שיטת הקפיטניות, שהוכחה כלא יעילה כפי שיושמה בברזיל, נשלח לברזיל ב-1549 טומה דה סואוזה (Tomé de Sousa), שמונה כמושל הכללי הראשון של כלל המושבות ביבשת. הוא בנה את בירתה הראשונה של ברזיל, סלבדור, במפרץ כל הקדושים (בפורטוגזית - Baía de Todos os Santos). המיסיונרים הישועים הראשונים הגיעו באותה השנה.
בין השנים 1565 ו-1567 הצליח מם דה סאה (Mem de Sá), המושל הכללי השלישי של ברזיל, להשמיד מושבה צרפתית בשם "צרפת האנטארקטית", ששרדה כעשר שנים במפרץ גואנברה (Baía de Guanabara). הוא ואחיינו, אסטסיו דה סאה, הקימו על חורבותיה במרץ 1565 את העיר ריו דה ז'ניירו.
קרב אל-קסר אל-כביר.
ב-1578 יצאו הפורטוגזים למסע צלב במרוקו, והובסו על ידי המוסלמים בקרב אל-קסר אל-כביר. המלך סבשטיאו הוצא ככל הנראה להורג או נהרג בקרב. קרב זה בלם את המשך ההתפשטות הגלובלית של הפורטוגזים.
ב-1580 עבר הכתר הפורטוגזי לידיו של מלך ספרד, פליפה השני, בנה של בתו הבכורה של מנואל הראשון.
איחוד כתרי ספרד ופורטוגל (1580 - 1640).
האיחוד האיברי תחת פליפה ה-2.
בין השנים 1580 ל-1640 הפכה פורטוגל לשותפתה הזוטרה של ספרד, כשאוחדו מכורח הנסיבות כתרי שתי הממלכות.
הכתר הפורטוגזי עבר לחזקתם של המלכים ההבסבורגים של ספרד, וכך אירופה והעולם היו עדים לעלייתה של האימפריה הקולוניאלית הגדולה ביותר שנודעה עד אז. לראשונה כל חצי האי האיברי היה מאוחד תחת שלטונו של מלך נוצרי-קתולי אחד, פליפה השני (עבור פורטוגל – פליפה הראשון).