העיתונאי המשפיע ג'רמיה גארנט הצטרף לטיילור במהלך הקמת העיתון, וכל חברי קבוצת "המעגל הקטן" כתבו מאמרים לעיתון החדש. התשקיף שהודיעה על העיתון החדש הכריז כי הוא "יאכוף בקנאות את עקרונות החירות האזרחית והדתית ...הוא תומך בחום במניעים לרפורמה הפוליטית בבריטניה ...ישאף לסייע בהפצת עקרונות צודקים של כלכלה פוליטית". בשנת 1825 התמזג העיתון עם העיתון "British Volunteer" והיה ידוע בתור "The Manchester Guardian and British Volunteer" עד 1828.
בשנים אלו היה "הגרדיאן של מנצ'סטר" לרוב עוין לדרישות של מעמד הפועלים לשיפור תנאיו. הוא הטיל ספק בהצעת חוק המגבילה את יום העבודה לעשר שעות ב-1832, כי לנוכח התחרות הזרה, העברת החוק תביא להרס הדרגתי של תעשיית הכותנה בממלכה. העיתון גם כתב בגנות שביתות שפרצו בעיר.
עבדות ומלחמת האזרחים של ארצות הברית.
העיתון התנגד לעבדות ותמך בסחר חופשי. מאמר המערכת משנת 1823 בנושא המשך האכזריות והעוול לעבדים בהודו המערבית, זמן רב לאחר איסור הסחר בעבדים בחוק סחר העבדים 1807, צידד בהוגנות כלפי האינטרסים והתביעות הן של בעלי המטעים והן של עבדיהם המדוכאים. העיתון קיבל בברכה את חוק ביטול העבדות משנת 1833, ומענק "הפיצוי המוגדל" לבעלי המטעים, שכן "אשמת העבדות מייחסת לאומה הרבה יותר מאשר ליחידים". העיתון טען כי הצלחת החוק תעודד אמנציפציה במדינות אחרות, בהם מותרת בעלות על עבדים, כך שימנע הסיכון לסיום אלים ועקוב מדם של העבדות במדינות אלו. עם זאת, העיתון טען נגד הגבלת הסחר עם מדינות שטרם ביטלו את העבדות.
עם התגברות המתחים בארצות הברית על רקע הניסיונות לביטול העבדות, כתב העיתון כי "העבדות היא רוע מפלצתי, אך מלחמת אזרחים גם היא; ולא היינו מבקשים לבטל אפילו את העבדות באמצעות הסכנה הקרובה של מלחמה". העיתון הציע שארצות הברית תפצה את בעלי העבדים על שחרור עבדים, וקראה לנשיא פרנקלין פירס לפתור את המשבר בדרכי שלום.
ב-13 במאי 1861, זמן קצר לאחר תחילת מלחמת האזרחים האמריקנית, הציג "הגרדיאן של מנצ'סטר" את מדינות הצפון כאלו המטילות מונופול מסחרי מכביד על מדינות הקונפדרציה, והעלה את הטענה שאם למדינות הדרום יתאפשר סחר ישיר עם אירופה, לא ירחק היום שהעבדות עצמה תפסיק. בדעה דומה החזיק גם המנהיג הליברלי ויליאם גלאדסטון.
באותן השנים הייתה מחלוקת בבריטניה על מלחמת האזרחים, אפילו בתוך מפלגות פוליטיות. גם בתוך "הגרדיאן של מנצ'סטר" היה עימות. העיתון תמך בתנועות העצמאות של עמים ברחבי העולם, וסבר שהוא צריך לתמוך גם בזכויות של הקונפדרציה להגדרה עצמית. הוא מתח ביקורת על הצהרת האמנציפציה של הנשיא אברהם לינקולן, על כך שהיא לא שחררה בפועל את כל העבדים בארצות הברית. באותה עת, המצור שהטילו מדינות הצפון על מדינות הדרום, הביא לרעב וסבל בערי התעשייה הבריטיות, שהסתמכו על הכותנה ממדינות הדרום כחומר גלם עיקרי לתעשיית הטקסטיל. בחלקם כולל בעיר ליברפול, רבים תמכו בקונפדרציה של מדינות הדרום. ב-31 בדצמבר 1862 קיימו עובדי תעשיית הכותנה פגישה באולם הסחר החופשי במנצ'סטר, אשר בו גינו את העבדות באמריקה, ואת הניסיון של בעלי העבדים הדרומיים המרדנים לארגן ביבשת האמריקאית הגדולה מדינה עם עבדות. "הגרדיאן של מנצ'סטר" ביקש להרתיע את העובדים מההתאספות למטרה גינוי זה והתמיכה בלינקולן. כשנרצח ב-1865, כתב העיתון ששלטונו של לינקולן היה "סדרה של מעשים שסולדים מכל תפיסה אמיתית של זכות חוקתית וחירות אנושית", אך גם "אין ספק שיש להצטער על כך, שלא הייתה לו הזדמנות להצדיק את כוונותיו הטובות".
תקופת סקוט.
משנת 1872, במשך 57 שנים, ערך את העיתון צ'ארלס פרסטוויץ' סקוט, אחיין של המייסד ג'ון טיילור, שהפך את העיתון מעיתון מקומי לעיתון כלל-ארצי, ובשנת 1907 רכש אותו מידי ג'ון אדוארד טיילור הבן. סקוט העניק לעיתון מגמה יותר רדיקלית, למשל כשהצטרף למחנה של גלאדסטון מנהיג המפלגה הליברלית, הביע התנגדות למלחמה השנייה עם הבורים בדרום אפריקה וכשתמך ב-1895 במאבק לזכות בחירה לנשים והזכות של נשים להיבחר לתפקידים ציבוריים. אך היה ביקורתי כלפי טקטיקת הפעולה הישירה של הסופרג'יסטיות. נטען כי הביקורת של סקוט שיקפה זלזול נרחב, באותה עת, כלפי אותן נשים ש"עברו על הציפיות המגדריות של החברה האדוארדית".
ידידותו של סקוט עם חיים ויצמן מילאה תפקיד בהצהרת בלפור משנת 1917, במאמרי תמיכה שפרסם.
בשנת 1919 נסע כתב העיתון ווט גוד למוסקבה, וערך ראיונות עם ולדימיר לנין ומנהיגים סובייטים אחרים.
בנו של סקוט, אדוארד, הפך בשנת 1929 לעורך העיתון במקום אביו. בהמשך העיתון עבר זעזועים כשצ'ארלס סקוט נפטר בשנת 1932 ואדוארד מת כמה חדשים לאחר מכן בתאונת שיט. בשנת 1936 עבר ה"גרדיאן" לבעלות של נאמנות, מתוך רצון לשמור על עצמאותו ועל המשך קיומו. באותן שנים אימץ הגרדיאן קו אוהד לממשלה הרפובליקנית במלחמת האזרחים בספרד.
בשנת 1938, לאחר סיפוח אוסטריה לגרמניה הנאצית, החלו יהודי וינה להיעזר בעיתון כדי לפרסם פניות למשפחות בבריטניה, על מנת שאלה יאמצו את ילדיהם. כ-60 ילדים יהודים מווינה אומצו בדרך הזו על ידי משפחות בריטיות.
הסיבה לכך שיהודי וינה פנו לגרדיאן ופרסמו את המודעות, נובעת מכך שכמה שנים לפני כן, במהלך מלחמת האזרחים בספרד, אומצו ילדים בסקיים באותה שיטה של פרסום מודעות בעיתון.
במחצית השנייה של המאה ה-20.
בשנת 1948, נאמן לרעיונותיו של צ'ארלס סקוט, תמך הגרדיאן בהקמת מדינת ישראל.
עורך העיתון בתקופה שלאחר מלחמת העולם השנייה, אלפרד פאוול וודסוורת', תיעב את האגף השמאלי של הלייבור, עד שהוא עודד את הקוראים להצביע למפלגה השמרנית בבחירות הכלליות ב-1951. העיתון התנגד להקמת שירות הבריאות הלאומי, לפי הקו הליברלי שלו שאין מקום למדינה להתערב בחיי האזרחים.
הגרדיאן התנגד נחרצות להתערבות הצבאית במהלך משבר סואץ ב-1956, במאמר ציין כי "האולטימטום האנגלו-צרפתי למצרים הוא מעשה איוולת, ללא הצדקה בשום תנאי. הדבר שופך דלק על אש גוברת. אין לדעת איזה סוג פיצוץ יבוא בעקבותיו".
בשנת 1959 שונה שם העיתון מ"הגרדיאן של מנצ'סטר" לשמו הנוכחי, שבא להדגיש את אופיו הכלל-ארצי, וכעבור חמש שנים, ב-1964, עברה מערכת העיתון ללונדון.
בדצמבר 1962, בעקבות חשיפת תוכנית הגרעין של ישראל, כתב העיתון כי החשיפה עזרה להרתעה של מדינת ישראל, אך בפועל ישראל לא תפתח נשק גרעיני. העיתונאי שפרסם את הידיעה בעיתון דיילי אקספרס, צ'פמן פינצ'ר , היה מקורב למודיעין הבריטי והיה בעל קשרים בסוכנות הביון הבריטית. בשנת 2005 טען "הגרדיאן" כי הידיעה נשתלה על ידי פינצ'ר בכוונה (כחלק מחשיפה שעודפי מים כבדים שרכשה בריטניה מנורווגיה נמכרו לישראל ונשלחו לקריה למחקר גרעיני בדימונה באותן השנים).
בשנת 1983 העיתון עמד במרכז מחלוקת, סביב מסמכים בנוגע להצבת טיל שיוט של ארצות הברית בבריטניה, שהודלפו לגרדיאן על ידי עובדת המדינה שרה טיסדל. בסופו של דבר העיתון נענה להוראת בית המשפט למסור לרשויות את המסמכים, מה שהביא לעונש מאסר על טיסדל לשישה חודשים, מהם ריצתה ארבעה. "אני עדיין מאשים את עצמי", אמר פיטר פרסטון, שהיה אז עורך ה"גרדיאן", אך הוא המשיך וטען כי לעיתון לא הייתה ברירה כיוון שהוא "האמין בשלטון החוק". במאמר שדן בג'וליאן אסאנג' והגנה על מקורות על ידי עיתונאים, ג'ון פילגר מתח ביקורת על עורך ה"גרדיאן" דאז, על שבגד בטיסדל, בכך שבחר לא להיכנס לכלא בעצמו, על פי העיקרון הבסיסי של הגנה על מקור.
בדצמבר 1992, לשכת העיתונות הממשלתית שללה את תעודות העיתונאי של כתב ה״גרדיאן" איאן בלק, בעקבות הפרה כביכול של הוראות הצנזורה הצבאית בנושא אסון צאלים ב'. החשיפה כי באסון מעורבת סיירת מטכ"ל שהרמטכ"ל דאז, אהוד ברק, היה במקום וכי התרגיל בו התרחש האסון היה לקראת ביצוע התנקשות בחיי נשיא עיראק, סדאם חוסין. מידע שאחר כך הותר לפרסום.
בשנת 1993 קנה "הגרדיאן" את השבועון "אובזרבר", המופיע בימי ראשון.
בשנת 1995 נתבע העיתון על הוצאת דיבה על ידי השר ג'ונתן אייטן, בשל כתבה בה נטען כי המיליונר המצרי מוחמד אל-פאייד, שילם עבורו ועבור אשתו את השהות במלון ריץ בפריז. שלכאורה היה קבלת שוחד מצד אייטן. אייטן הצהיר בפומבי כי הוא "יילחם על האמת הפשוטה". תיק בית המשפט נמשך מספר שנים, וב-1997 הציג הגרדיאן ראיות לכך שטענת אייטן שאשתו שילמה עבור השהות במלון אינה נכונה. בשנת 1999, אייטן נכלא בגין עדות שקר ועיוות הצדק.
בינואר 1995, מונה אלן רסברידג'ר לעורך העיתון. רסברידג'ר הוביל את העיתון להשקעה של מאות מיליוני ליש"ט באתר אינטרנט ותוכן דיגיטלי, כדי להיהפך לכלי תקשורת בעל השפעה בינלאומית. הוא הקים צוותים בארצות הברית ובאוסטרליה, שכר מאות עיתונאים ואנשי טכנולוגיה. האתר הושק ב-1999, זכה להצלחה רבה אך גרר את העיתון לשנים של הפסדים כספיים.
במאה ה-21.
בדצמבר 2000, מאמר מערכת שהתפרסם בעיתון עורר סערה, לאחר שקרא לקיים משאל עם בשאלת עתידו של בית המלוכה, או הפיכתה של בריטניה לרפובליקה; המאמר היה עבירה על חוק בן 150 שנה, לפיו כל מי שמביע תמיכה פומבית ברפובליקה יועמד לדין; אך חוק זה לא נאכף בפועל.