מסייאן החל לקבל שיעורי פסנתר לאחר שלמד מעצמו את יסודות הנגינה. הוא גילה עניין במוזיקה עכשווית של המלחינים הצרפתים קלוד דביסי ומוריס ראוול והחל להלחין בעצמו. בשנת 1918 חזר אביו מן המלחמה והמשפחה עברה לנאנט. אוליבייה המשיך ללמוד מוזיקה. אחד ממוריו נתן לו פרטיטורה של האופרה "פליאס ומליסנד" של דביסי, ומסייאן תיאר את השפעתה עליו כ"מכת רעם" ו"כנראה ההשפעה המכרעת ביותר בחיי".
כעבור שנה קיבל פייר מסייאן משרת הוראה בפריז והמשפחה עקרה לשם. אוליבייה נכנס לקונסרבטואר של פריז בשנת 1919, בן 11.
בקונסרבטואר הצטיין מסייאן בלימודיו. בשנת 1924, בגיל 15, קיבל פרס שני בהרמוניה וכעבור שנה זכה בפרס ראשון בליווי בפסנתר. בשנת 1928, אחרי שלמד אצל מוריס עמנואל, קיבל פרס ראשון בתולדות המוזיקה. המופת שהציב לפניו עמנואל עורר בו עניין במקצבים יווניים עתיקים ובמודוסים אקזוטיים. מסייאן החל ללמוד נגינה בעוגב אצל מרסל דיפרה, שהעביר אליו את מסורת נגני העוגב הצרפתים הגדולים (דיפרה היה תלמידם של שרל-מרי וידור ושל לואי ויירן, שלמד בשעתו אצל סזר פרנק). אחרי שנה של לימודי קומפוזיציה אצל וידור, נכנס מסייאן בסתיו 1927 לכיתתו של המורה החדש פול דיקא, שהחדיר בו את אמנות התזמור.
בתקופת לימודיו חיבר את יצירותיו הראשונות שיצאו לאור, שמונה פרלודים לפסנתר, המציגים את העדפתו של מסייאן למודוסים בטרנספוזיציה מוגבלת ומקצבים פלינדרומיים. הופעתו הפומבית הראשונה הייתה בשנת 1931 עם הסוויטה שלו לתזמורת Les offrandes oubliées. בשנה זו גם שמע לראשונה קבוצת גאמלן, שעוררה בו עניין בשימוש בכלי הקשה מכוונן.
קריירה בנגינה ובהלחנה.
בשנת 1927 התוודע מסייאן לראשונה לעוגב, בקורס העוגב של דיפרה. משנת 1929 החליף בקביעות את נגן העוגב בכנסיית השילוש הקדוש בפריז, שרל קווף, שהיה חולה, ולאחר מותו בשנת 1931 קיבל את המשרה, בתמיכתם הפעילה של מוריו ואחרים שהכירו ביכולתו. מסייאן נשאר בכהונתו זו למשך יותר מששים שנה.
בשנת 1932 נשא מסייאן לאישה את הכנרת והמלחינה קלייר דלבו. הוא כתב יצירות לביצועה, בין השאר, בשנת נישואיהם, את ה"נושא ווריאציות לכינור ופסנתר" ובשנת 1936 את מחזור השירים "פואמות למי" (שם החיבה שלו לאשתו), שתזמר בשנת 1937. בנם, פסקל, נולד ב-1937. בעקבות ניתוח כושל איבדה אשתו את זכרונה ונידונה לאשפוז לשארית חייה.
בשנת 1936 הקים מסייאן עם אחרים את "צרפת הצעירה", קבוצה שקראה תגר בפירוש על קלות הדעת, שאפיינה את המוזיקה הפריזאית של תקופתם ודחתה את גילוי הדעת של ז'אן קוקטו משנת 1918 לטובת מוזיקה חיה, כנות, נדיבות ומצפוניות אמנותית. עם זאת, הקריירה של מסייאן רחקה תוך זמן קצר מן השלב הציבורי הזה, שכן היצירות שחיבר בתקופה זו לא נועדו לענות על טעם הקהל או לביצוע קונצרטים קונבנציונליים.
בשנת 1937 חיבר מסייאן מוזיקה לפי הזמנה לתצוגת אור ומים על נהר הסן במסגרת התערוכה בפריז. במוזיקה זו הפגין את עניינו באונדז מרטנו, כלי אלקטרוני ששילב ביצירות רבות בהמשך.
במלחמת העולם השנייה שירת מסייאן בצבא צרפת כחובש ונפל בשבי בורדן. במחנה השבויים פגש כנר, צ'לן וקלרינטן ושילב את השלישייה שכתב בשבילם ב"רביעייה לקץ הזמן" Quatuor pour la fin du temps
שלו. היצירה בוצעה לראשונה במחנה השבויים בינואר 1941 והיא נחשבת לאחת מיצירות המופת של המאה ה-20. "קץ הזמן" שבכותרת מתייחס לא רק לאפוקליפסה, הנושא המוצהר של היצירה, אלא גם לאופן השימוש של מסייאן במושג הזמן, באמצעות מקצב והרמוניה, השונה לחלוטין מן המוזיקה של קודמיו ובני זמנו.
זמן קצר לאחר שחרורו ממחנה השבויים, במאי 1941, התמנה מסייאן לפרופסור להרמוניה בקונסרבטואר של פריז, שם לימד עד פרישתו בשנת 1978. במקביל ערך את ספרו Technique de mon langage musical ("הטכניקה של שפת המוזיקה שלי"), שיצא לאור בשנת 1944. בחיבורו זה הוא מביא דוגמאות רבות מן המוזיקה שלו, בעיקר הרביעייה.
בין תלמידיו הראשונים של מסייאן בקונסרבטואר היו המלחין פייר בולז והפסנתרנית איבון לוריו. בשנים הבאות היו בין תלמידיו קרלהיינץ שטוקהאוזן בשנת 1952, טריסטן מוריי מ-1967 עד 1972, וג'ורג' בנג'מין במחצית השנייה של שנות ה-70'. יאניס קסנאקיס היווני הופנה אליו לזמן קצר בשנת 1951; מסייאן עודד את קסנאקיס ודחק בו לנצל את הרקע שלו במתמטיקה ובאדריכלות לטובת המוזיקה שלו. מסייאן היה רק באמצע שנות השלושים לחייו, אך תלמידיו באותה תקופה העידו לאחר שנים, כי כבר אז התבלט כמורה משכמו ומעלה, שעודד כל אחד מהם למצוא לו קול משלו ונמנע מלאכוף עליהם את רעיונותיו הוא.
בשנת 1943 כתב מסייאן את Visions de l'Amen ("חזיונות אמן") לשני פסנתרים, בשביל לוריו ובשבילו. כעבור זמן קצר חיבר את המחזור הכביר לפסנתר סולו, Vingt regards sur l'enfant-Jésus ("עשרים מבטים על התינוק ישו") למענה. עוד חיבר את Trois petites liturgies de la Présence Divine ("שלוש ליטורגיות קטנות לנוכחות האלוהית") למקהלת נשים ותזמורת, שכוללת תפקיד קשה לפסנתר סולו, גם הוא ללוריו. בכך המשיך מסייאן את מנהגו להביא נושאים ליטורגיים לרסיטל פסנתר ולאולם הקונצרטים.
שנתיים אחרי "חזיונות אמן", בשנת 1945, חיבר מסייאן את הראשונה בשלוש יצירותיו בנושא אהבת אנוש (בניגוד לאהבה אלוהית), שקיבלו את השראתן בעיקר מאגדת טריסטן ואיזולדה. היה זה מחזור השירים "האראווי". השנייה ביצירות טריסטן נכתבה על פי הזמנה מסרגיי קוסביצקי - "סימפוניית טורנגאלילה" בת עשרת הפרקים. אין זו סימפוניה קונבנציונלית, אלא מסכת הרהורים רחבת-יריעה על השמחה שבאהבה ואחדות בין בני אנוש. נעדרת ממנה אשמת המין הטבועה ב"טריסטן ואיזולדה" של ריכרד וגנר, למשל, משום שמסייאן גרס, שאהבה יצרית היא מתת האל. היצירה השלישית בהשראת טריסטן הייתה "חמישה שירים" לשנים-עשר זמרים ללא ליווי, שנכתבה, לדברי מסייאן, בהשפעת זמרת הבוקר של הטרובדורים.
מסייאן ביקר בארצות הברית בשנת 1947, כאשר המוזיקה שלו בוצעה שם בניצוח קוסביצקי ולאופולד סטוקובסקי. "טורנגאלילה" שלו בוצעה שם לראשונה בשנת 1949, בניצוח ליאונרד ברנשטיין. במהלך תקופה זו לימד, נוסף לשיעורי ניתוח מוזיקה בקונסרבטואר בפריז, גם בבודפשט בשנת 1947 ובטנגלווד ב-1949. בחודשי הקיץ של 1949 ו-1950 לימד בסמינר הקיץ למוזיקה חדשה בדרמשטאדט, גרמניה. מסייאן מעולם לא כתב בשיטת שנים-עשר הטונים בעצמו, אבל אחרי שלוש שנים של הוראת ניתוח פרטיטורות שעשו שימוש בטכניקה זו, כגון יצירותיו של ארנולד שנברג, החל לערוך ניסויים בדרכים ליצירת סולמות של יסודות אחרים (כולל משך זמן, הטעמות ודינמיקה), המקביל לסולם הצלילים הכרומטי. תוצאת החידושים האלה הייתה היצירה "Mode de valeurs et d'intensités" לפסנתר (מתוך "ארבעה אטיודים רתמיים") שתוארה שלא במדויק כיצירה הראשונה שכל-כולה סריאליזם, אם כי הייתה לה השפעה רבה על ראשוני המלחינים הסריאליים באירופה, ביניהם פייר בולז, קארל גויוורטס וקרלהיינץ שטוקהאוזן. בתקופה זו ערך גם ניסויים במוזיקה קונקרטית, מוזיקה לצלילים מוקלטים.
שירת ציפורים ושנות השישים.
בשנת 1952 התבקש מסייאן לספק קטע מבחן לחלילנים המבקשים להתקבל לקונסרבטואר הפריזאי. הוא נענה בחיבור היצירה Le merle noir ("השחרור") לחליל ופסנתר. ציפורים ושירתן קסמו למסייאן במשך שנים והוא שיבץ אותן בכמה מיצירותיו הקודמות, אך היצירה לחליל מבוססת בשלמות על שירת השחרור. הוא העלה התפתחות חדשה זו למפלס חדש ביצירה התזמורתית משנת 1953, Réveil des oiseaux ("יקיצת הציפורים") - היצירה מבוססת כמעט כולה על שירת ציפורים ומסתמכת על אותן ציפורים, שאפשר לשמוע בין שעת חצות לצהרי היום באזור היורה. מתקופה זו ואילך מיזג מסייאן שירת ציפורים בכל חיבוריו ובאחדות מיצירותיו מופיעות הציפורים הן בשם והן בחומר (לדוגמה, קובץ של שלושה-עשר קטעים לפסנתר בשם "קטלוג הציפורים", שכתיבתו הסתיימה בשנת 1958
ו-La fauvette des jardins משנת 1971) יצירות אלה, שאין לראות בהן בשום פנים תעתיק פשוט לתווים של שירת ציפורים, הן פואמות סימפוניות, המשרות על המאזין את אווירת המקום. פול גריפיתס מציין, שמסייאן עלה ברגישות ומודעות לצפרות על כל מוזיקאי שקדם לו וכמשקיף מוזיקלי ומתעד שירת ציפורים עלה כל צפר שקדם לו.
אשתו הראשונה של מסייאן מתה בשנת 1959 לאחר מחלתה הממושכת ובשנת 1961 נשא מסייאן לאישה את איבון לוריו. הוא החל להרבות במסעות, הן לאירועים מוזיקליים והן לשם חיפוש ותיעוד של שירת ציפורים אקזוטיות יותר. לוריו סייעה לעיתים קרובות לבעלה בחקר שירת הציפורים, שאותה היה רושם בתווים בו במקום, בכך שפסעה לצדו והקליטה את הצלילים לבדיקה בהמשך. בשנת 1962 הביאוהו מסעותיו ליפן, שם קיבל השראה ממוזיקת גאגאקו ומתיאטרון נו לחיבור "רישומים יפניים" לתזמורת, Sept haïkaï המכילים חיקויים מסוגננים לכלי נגינה יפניים מסורתיים.
פייר בולז היה בין המוזיקאים שעודדו את ביצוע המוזיקה של מסייאן, שהמוניטין שלו הלכו וגדלו. בשנת 1966 התמנה רשמית לפרופסור לקומפוזיציה בקונסרבטואר של פריז (משרה שלמעשה החזיק בה מזה שנים). בשנים הבאות קיבל אותות כבוד ופרסים שונים.