לקראת תום הקדנציה הראשונה של בוש, הצליח ארגון הטליבאן, לאחר שספג מכות משמעותיות, להתארגן מחדש ולהגביר את הפעילות ההתקפית נגד האמריקנים במטרה לערער את יציבות השלטון הפרו-אמריקני החדש באפגניסטן. בשנת 2006, פעילות הטליבאן התגברה משמעותית והוא יזם התקוממות רבתי במדינה. בתגובה הורה בוש במרץ 2007 על תגבור של הכוח האמריקני באפגניסטן ב-3,500 חיילים נוספים. במקביל התפשטה הלחימה לצפון מערב פקיסטן, לאחר שהממשלה הפרו אמריקנית של פקיסטן החלה להתעמת עם שבטים פתאנים בשטחה שתמכו וגיבו את כוחות הטליבאן ואל-קאעידה. עד מהרה הצבא הפקיסטני שקע עמוק בלחימה וארצות הברית מצידה תמכה בו, בעיקר באמצעות מל"טים.
על אף שכבר בראשיתה של המלחמה באפגניסטן היו שטענו שמלחמה כזאת איננה חוקית, ככלל המלחמה גובתה בקונצנזוס לאומי רחב. לאור פיגועי 11 בספטמבר רוב מוחץ של האמריקנים ראה צורך ביציאה למלחמה באפגניסטן, המדינה בה היו בסיסיו העיקריים של אל-קאעידה. למרות זאת, בהמשך המלחמה וככל שזו התארכה, הפכו מרכיבים רבים שלה לשנויים במחלוקת בארצות הברית. לצד ביקרות על מה שראו חוגים מסוימים כהפרות זכויות אדם – פגיעה באזרחים בלתי מעורבים ועינוי עצירים החשודים בטרור, הושמעו ביקרות נוספות. נקודה משמעותית הצביעה על המחיר הכלכלי שארצות הברית משלמת, כאשר מחיר המערכה מוערך בכחצי טריליון דולר. אחרים הצביעו על כמות האבדות הגדולה בנפש שספגה ארצות הברית במלחמה ואורכה הרב. בנוסף לכל זה הושמעו גם טענות שמטרת המלחמה באפגניסטן לא הייתה לוחמה נגד הטרור, אלא בעיקר מניעים זרים כרצונן של חברות אנרגיה אמריקניות להשיג אחיזה באפגניסטן. מנגד לכל זאת, תומכי המלחמה טענו שזו השיגה הישגים רבים: הפלת משטר הטליבאן, פגיעה נרחבת בארגון אל-קאעידה, ושיקום ההרתעה האמריקנית לאחר פיגועי 11 בספטמבר. בנוסף נטען כי מצבה של אפגניסטן השתפר למדי עקב המלחמה: רמת החיים בה עלתה באופן אשר התבטא בעלייה בתוחלת החיים, ובשיפור נגישות האוכלוסייה לחינוך. עוד נטען כי על רקע סילוק של הטליבאן מהשלטון, תושבי אפגניסטן נהנים ממידה נרחבת יותר של זכויות אדם וזכויות אזרח.
המלחמה בעיראק.
חמישה ימים בלבד לאחר פיגועי 11 בספטמבר, דיבר הנשיא בוש עם אנשיו על האפשרות שלאחר אפגניסטן, תתקוף ארצות הברית בעיראק. מזכיר ההגנה דונלד רמספלד אף אמר ש"זו אולי הזדמנות להפיל את סדאם חוסיין. אנו צריכים לשקול אותה". עיראק של סדאם חוסיין נתפסה על ידי הממשל כגורם מסוכן לאינטרסים של ארצות הברית וליציבות ולשלום במזרח התיכון. ב-21 בנובמבר 2001 הורה בוש לרמספלד לפתוח בתכנון פעולה בעיראק. פעילות אווירית אמריקנית בעיראק החלה כבר החל מאמצע 2002, אז כלי טיס של ארצות הברית ערכו בדרומה של עיראק ובצפונה משימות סיור ותקיפה מצומצמות. במקביל החלו להתרבות בארצות הברית קריאות ל"החלפת משטר" בעיראק. בצורה מפורשת ומפורטת החל בוש להשמיע טענות כנגד עיראק בינואר 2002, ועל רקע דוחות CIA שהצביעו על כך שעיראק מתכוונת לחדש את תוכניתה הגרעינית, ב-12 בספטמבר אותה השנה נאם בוש בפני העצרת הכללית של האומות המאוחדות, נאום שרובו הוקדש לסוגיית עיראק. בוש מנה את הפרות החלטות מועצת הביטחון על ידי משטרו של סדאם חוסיין בנושא פיתוח והשגת נשק להשמדה המונית, עידוד הטרור, והפרת זכויות האדם של אזרחי עיראק, ודרש מהאו"ם לנקוט בפעולות על מנת להכריח את עיראק לציית להחלטות אלה, אחרת יהפוך הארגון לבלתי רלוונטי. הוא הזהיר את עיראק שאם היא לא תציית להחלטות, השימוש בכוח יהיה בלתי נמנע. בעקבות הנאום החלו מגעים במועצת הביטחון לגיבוש החלטה חדשה שתכלול אולטימטום כלפי עיראק. במקביל קיבלו ב-11 באוקטובר שני בתי הקונגרס האמריקאי ברוב גדול שהסמיכה את הנשיא להשתמש בכוח צבאי בעיראק.
ב-8 בנובמבר 2002 התקבלה במועצת הביטחון של האו"ם פה אחד החלטה מספר 1441, החלטה שנתנה "הזדמנות אחרונה" לעיראק לציית להחלטות קודמות של מועצת הביטחון. עיראק קיבלה על עצמה את ההחלטה והפקחים בראשות הנס בליקס ומנכ"ל הסוכנות הבינלאומית לאנרגיה אטומית מוחמד אל-בראדעי הגיעו לעיראק. בחודשים הבאים עיראק לא הראתה לפקחי האו"ם נשק להשמדה המונית, והמשיכה לטעון שאין בידיה נשק כזה. בוש חש ששלטונות עיראק משטים בפקחים, והתקבלה אצלו סופית ההחלטה שיש צורך בפעולה צבאית נגד עיראק.
בעוד מועצת הביטחון מפולגת האם להורות על יציאה מיידית לפעולה צבאית, או לתת זמן נוסף לעבודת הפקחים, דיווחו בסוף ינואר הנס בליקס ואל-בראדעי על שיתוף פעולה "מסוים אך לא מספיק" מצד העיראקים. בעקבות ההודעה, התייצב מזכיר המדינה פאוול בפני מועצת הביטחון ב-5 בפברואר וסקר את ההוכחות כביכול שהיו ברשות ארצות הברית בדבר המשך פיתוח וייצור הנשק האסור על ידי עיראק ובדבר תמיכתה בטרור בכלל ובאל-קאעידה בפרט. לאחר שבוש נואש מהניסיון להשיג את תמיכת מועצת הביטחון למלחמה, בחר לפעול בכל מקרה ולעשות זאת באופן חד-צדדי. במקביל שקדה ארצות הברית בראשותו על הקמת קואליציה רחבה ככל האפשר של מדינות שייקחו יחד איתה חלק במלחמה הצפויה. למעלה משלושים מדינות הצטרפו אליה, כאשר הממלכה המאוחדת הייתה לשותפה המרכזית. בנאום שנשא בוש בבית הלבן ב-18 במרץ, הוא נתן לסדאם חוסיין אולטימטום: "על סדאם חוסיין ובניו לעזוב תוך 48 שעות את עיראק. סירוב יגרום לעימות צבאי במועד בו נבחר". ב-20 במרץ, לאחר שהאולטימטום פג, החלה מלחמת עיראק. לאחר הפצצות אוויריות מסיביות של מטרות אסטרטגיות בבגדאד, החלו כוחות קרקעיים של ארצות הברית ומדינות אחרות בקואליציה לפלוש לעיראק. כוחות אלו הגיעו לבגדאד ב-7 באפריל, וב-9 באותו החודש העיר נפלה, ומשטרו של סדאם חוסיין חדל למעשה מלהתקיים. ב-1 במאי נחת מטוס של הצי על סיפון נושאת המטוסים "אברהם לינקולן" שהייתה באוקיינוס השקט בדרכה חזרה מעיראק. מהמטוס ירד הנשיא בוש לבוש בסרבל טיסה. לאחר שעבר לחליפה, הודיע בנאום טלוויזיוני מעל סיפון נושאת המטוסים על "סיום פעילות הלחימה העיקרית בעיראק", כאשר מאחוריו התנוסס שלט ענק עליו נכתב "המשימה הושלמה" ("Mission accomplished"). המציאות התבררה כמורכבת ביותר, והיו מי שטענו שהצהרותיו של בוש היו מוקדמות. עם כיבוש בגדאד התברר שכמות הכוחות שהספיקה לכיבוש עיראק לא הספיקה כדי לשמור על הסדר בה. הטרור השתולל ברחובות, וגבה הרוגים רבים מצדם של כוחות הקואליציה. בשנים 2004 עד 2007 מצב הביטחון בעיראק הידרדר משמעותית, כאשר היו מי שהגדירו אותה כמדינה במלחמת אזרחים.
בניגוד למלחמת אפגניסטן אשר נתפסה כתגובה לגיטימית לפיגועי 11 בספטמבר והייתה מצויה בקונצנזוס לאומי רחב בארצות הברית, המלחמה בעיראק עוד מלכתחילה הייתה לשנויה במחלוקת. בעוד בתחילת המלחמה נהנה בוש מעלייה בפופולריות ומתמיכה של כ-60% מהציבור, עד מהרה מגמה זו נשחקה. הגם שלאחר ה-13 בדצמבר 2003, אז נתפס סדאם חוסיין על ידי הצבא האמריקני והובא למשפט, זכה בוש לעלייה מסוימת במעמדו הציבורי, גם מצב עניינים זה לא נמשך זמן רב. כבר מלכתחילה היו שמתחו ביקורת נוקבת על המלחמה, וטענו על היותה מעורערת מהבחינה החוקית. נקודה משמעותית הייתה באשר לסיבת המלחמה. בעוד בוש ראה את החשדות להימצאותו של נשק להשמדה המונית בעיראק כעילה המרכזית ליציאה למלחמה, מלבד כמות מזערית של סארין, לא נמצא בעיראק נשק להשמדה המונית. עובדה זאת הייתה בעוכריו של הממשל, והדבר הוליד ביקורת רבה על בוש. רבים טענו שהממשל הגזים באיום הבלתי קונבנציונלי מעיראק וערך מניפולציות במידע המודיעיני באשר למשטרו של סאדם חוסיין. לימים הודה בוש שהימצאותו של נשק להשמדה המונית בעיראק היה נתון מעורער מלכתחילה, אך האשים במרומז את קהיליית המודיעין ש"הרבה מהמידע המודיעיני (שסופק לו) התברר כשגוי". ביקורות נוספות על המלחמה כללו גם טענות שהעלות הכספית של המלחמה יקרה מדי, וששיעור האבדות האמריקני גדול אף הוא. אחרים טענו שהמלחמה בעיראק מסיטה את תשומת הלב של ארצות הברית ממאבקה העיקרי – מלחמת אפגניסטן. היו מי שפקפקו ביכולת האמריקנית לקיים בצורה מוצלחת שתי מלחמות גדולות במקביל. בנוסף לכל אלו נטען שלא הייתה בנמצא תוכנית מוסדרת ליום שאחרי הפלת משטר סדאם חוסיין, וכן שהתוכניות לשיקום עיראק לאחר המלחמה לקו בחסר. ביקורת נוספת טענה להפרות זכויות אדם משמעותיות במלחמה. מנגד תומכי המלחמה טענו שבדיעבד לא נמצא כמות משמעותית של נשק להשמדה המונית בעיראק, אך בעת היציאה למלחמה המשטר בעיראק לא שיתף פעולה בצורה מלאה והיה מקום להניח שהוא משטה בעולם. בנוסף, הם טענו שסדאם חוסיין איננו שליט לגיטימי והפלתו של רודן אכזרי היא מעשה ראוי. עוד הם אמרו שהמלחמה הפכה את העולם למקום בטוח יותר, ושכתוצאה מהמלחמה מצבם של תושבי עיראק טוב יותר גם כן.