בשנת 298 עברה האימפריה הרומית מהפך קיצוני שעתיד היה להפוך את אסיה הקטנה ואת תראקיה למוקד הכוח החשוב בעולם. הקיסר דיוקלטיאנוס ביסס את שלטונו וחילק את האימפריה לשתיים, אולם ב-324 שב קונסטנטינוס, קיסר המערב, ואיחד אותה. קונסטנטינוס, הקיסר הנוצרי הראשון (אף שיש הסוברים כי הוטבל לנצרות רק על ערש מותו), הוציא את עבודת האלילים אל מחוץ לחוק והפך את הנצרות לדת המועדפת באימפריה. בשנת 325 כינס קונסטנטינוס את הוועידה האקומנית הראשונה של הכנסייה, היא ועידת ניקיאה הראשונה (כיום איזניק שמדרום לאיסטנבול). בשנת 330 הקים קונסטנטינוס את בירתה החדשה של האימפריה בביזנטיון וכינה אותה "רומא החדשה" (Nova Roma). לאחר מותו של קונסטנטינוס בשנת 337 נקראה העיר על שמו - קונסטנטינופול. בשנת 378 היה תאודוסיוס הראשון לקיסר המזרח. הוא שב ואיחד את האימפריה הרומית בשלישית בשנת 392, והנהיג את הנצרות כדתה הרשמית של האימפריה. ואולם, עם מותו, בשנת 395 נחלק השלטון באימפריה בין שני בניו, והפעם לעד. האימפריה המערבית פירפרה ובאה אל קיצה בשנת 476. במזרח, לעומת זאת, קמה האימפריה הביזנטית שעתידה להתקיים כמעט ללא הפסקה עד שנת 1453.
האימפריה הביזנטית עד מסע הצלב הרביעי.
המאה ה-5.
האימפריה הביזנטית (יוונית Βασιλεία των Ρωμαίων - "ממלכת רומא") הוא הכינוי שניתן לחלקה המזרחי של האימפריה הרומית, ואת השם "ביזנטיון" רכשה רק במאה ה-18. פלישות הברברים, שריסקו את האימפריה הרומית המערבית והביאו לקריסתה הסופית בשנת 476, לא גרמו אותו נזק במזרח, ומספר שבטים שהצליחו לחדור אל תחומי הבלקן נבלמו או שוחדו. בשנת 451 יזם הקיסר מרקיאנוס את כינוסה של ועידת כלקדון (כיום קדיקוי, מחוז באיסטנבול), אשר גינתה את המינות המונופיזיטית, והוציאה את תומכיה אל מחוץ לשורות הכנסייה. הקיסר קיווה לפייס בדרך זו את האפיפיור.
תקופת יוסטיניאנוס הראשון.
בשנת 527 עלה יוסטיניאנוס הראשון לשלטון וכרת בשנת 532 את ברית "שלום הנצח" עם קוזרוי הראשון, מלך הסאסאנים תוך שהוא משיג שקט בחזית המזרחית של האימפריה. יוסטיניאנוס החל מרחיב את גבולות הקיסרות עד אשר כללה פרוביניקיות רבות של האימפריה הרומית לשעבר כמו קרתגו, דלמטיה וכן שטחים באיטליה ובדרום ספרד. הוא שיחד את השבטים הסלבים, האווארים וההונים בבלקן במטרה למנוע מהם לפלוש לתחומי ממלכתו, ושיסה את השבטים הברברים אלה באלה.
בתחום האזרחי בנה יוסטיניאנוס את כנסיית איה סופיה בקונסטנטינופול, יזם את כינוס המשפט הרומי בספר אחד, "ספר המשפט האזרחי", וסגר את שערי בתי המדרש הפילוסופיים באתונה ובכך חיסל סופית את עבודת האלילים. מלחמותיו המרובות של יוסטיניאנוס ומפעלי הבניה שלו אילצו את יורשיו להתמודד עם אוצר ריק. אף על פי כן, הם הצליחו להדוף את פלישת הפרסים ממזרח, ואת פלישות ההונים, הסלבים והאווארים מצפון. לעומת זאת, שבטי הלומברדים כבשו את מחציתה של איטליה, וגם שטחי ביזנטיון בספרד אבדו לה.
מהמאה ה-7 ועד למאה ה-9.
בשנת 610 פלש ח'וסרו השני מלך האימפריה הסאסאנית לביזנטיון, וכוחותיו הגיעו עד לשערי קונסטנטינופול תוך כיבוש מחציתה המזרחית של הקיסרות. לקיסרות קם מושיע בדמותו של הרקליוס, בנו של נציב קרתגו, אשר הדף את פלישות האווארים ומיגר סופית את הכובשים הפרסים עד לגבולות ארצם בשנת 627.
הרקליוס ניסה לשווא לפשר בין הכנסייה הקתולית למונופיזיטים על ידי ניסוח התורה המונותליטית, וכן הפך את היוונית לשפה הרשמית במדינה. בד בבד החלו הערבים מתפשטים צפונה ממדבריות ערב בשנת 634. הערבים כבשו יותר ממחצית שטחה של ביזנטיון, ובשנת 673 הטילו מצור על קונסטנטינופול עצמה. ביזנטיון ניצלה בשל "האש היוונית", תערובת נפיצה של חומרים שיצרה אש קטלנית ששרפה את ספינות האויב, ועמידתו של הקיסר קונסטנטינוס הרביעי, שאילץ את החליפים המוסלמים לחתום בשנת 687 על חוזה שלום שהותיר את רוב אסיה הקטנה בידיה של ביזנטיון.
המצב השתנה כאשר בשנת 717 עלה לשלטון לאו השלישי והדף את הערבים מעל חומות קונסטנטינופול כבר בשנה הראשונה למלכותו. בזמן שלטון בנו של לאו, קונסטנטינוס החמישי, נכבשו קפריסין ומזרח אנטוליה, ואף הבולגרים הוכנעו. בשנת 802 שוב שקעה האימפריה הביזנטית בכאוס, והבולגרים הגיעו עד חומות קונסטנטינופול, אך נסוגו לאחר מות מנהיגם. במהלך המאה ה-8 התחוללה בקיסרות מלחמת האיקונות (Iconoclasm) אשר סבה סביב התנגדות חוגים שונים לתמונות קדושים ובני המשפחה הקדושה משום עבירה על הדיבר "לא תעשה לך כל פסל וכל תמונה" וממילא עבודת אלילים. פולחן האיקונות נאסר עד הוועידה הכנסייתית השנייה בניקיאה ב-787 בה הוחלט כי ניתן לכבד אייקונות, אם כי לא לסגוד להם. מלחמת האיקונות התעוררה שוב במאה ה-9 אולם בשנת 843 באה המחלוקת לסיומה המוחלט והשימוש באיקונות הותר.
השושלת המקדונית.
בשנת 867 עלתה השושלת המקדונית לשלטון והביאה עימה תקופת זוהר. הקיסר הראשון בשושלת, בסיליוס הראשון, החזיר את דרום איטליה לידיה של האימפריה, הביס את הבולגרים ואת הורנגיאנים, שבטים ויקינגים שהשתקעו בדרום איטליה והיו בתחילה אויבי האימפריה, אך נהפכו לשכירי החרב שלה. הקיסר ניקפורוס השני שמלך ב-963, כבש את קפריסין, קיליקיה ואנטיוכיה, אך נרצח בשנת 969 בידי יוחנן הראשון צימיסקס שעלה לשלטון במקומו. זה כבש את מחציתה של בולגריה, הדף פלישה רוסית בראשות איגור נסיך קייב, כבש את סוריה והוביל את צבאות ביזנטיון עד מבואות ירושלים. הקיסר הבא, בסיליוס השני בולגרוקטונוס ("קוטל הבולגרים"), צמצם את כוחה של האצולה, דאג למערכת משפט וגביית מיסים צודקת, והפך את קונסטנטינופול לאחת הערים המפוארות באירופה. הוא נלחם בבולגרים משך 22 שנה, מ-996 ועד ל-1018, עד שכבש את ארצם.
לאחר מות בסיסליוס השני החלה האימפריה לשקוע וסבלה מרידות מכל עבר תוך שגבולותיה מצטמצמים. בשנת 1054, התחולל השבר הגדול שבין הנצרות המערבית לנצרות המזרחית, שנתן גושפנקא למאות שנים של ההיפרדות ההדרגתית שקדמו לו. החרם ההדדי שהטילו האפיפיור והפטריארך זה על זה לא בוטל רשמית אלא תשע מאות שנה אחר כך. ב-1071 התרחש קרב מנזיקרט, בו נחלו הביזנטים תבוסה ניצחת מידי הטורקים הסלג'וקים. הקרב הבהיר לעולם כולו את חולשתה של האימפריה וחוסר יכולתה להגן על עצמה, והיווה מכה מוראלית יותר מאשר צבאית.
השושלת הקומננית.
ישועה לקיסרות בשעתה הקשה באה בדמותו של אלכסיוס קומננוס, מייסד השושלת הקומננית, אשר פתח את תור הזהב והעוצמה האחרון בתולדותיה של האימפריה הביזנטית. כבר בראשית שלטונו הנחיל תבוסה ניצחת לנורמנים אשר פלשו לאפירוס ביוון, ומאוחר יותר הדף את התקפות הטורקים והפצ'נגים על קונסטנטינופול. הוא הביס את הסלג'וקים, אויביה העיקריים של הקיסרות הביזנטית באותה עת, בעזרתם של הצלבנים מן המערב. בימי בנו של אלכסיוס, יוחנן השני, המשיכה ביזנטיון במגמות ההתפשטות וההתעצמות, והקיסר הבא מנואל הראשון התעניין במתרחש באיטליה ופלש אליה בפעם האחרונה בתולדות האימפריה. מולו קמה קואליציה שכללה את הנורמנים, את קיסר האימפריה הרומית הקדושה, האפיפיור והונציאנים. הפלישה כשלה ולאחר כישלון זה, נחל מנואל תבוסה גם במזרח, כשניסה בפעם האחרונה בתולדות האימפריה להשיב לה את שטחי אסיה הקטנה שנכבשו בידי הסלג'וקים.
סופה של האימפריה הביזנטית במהדורתה זו בא לה עם כיבוש קונסטנטינופול במסע הצלב הרביעי בשנת 1204. האימפריה נופצה לרסיסים.
סולטנות רום והנסיכויות הבייליקיות באנטוליה.
בתוך שש שנים בלבד לאחר קרב מנזיקרט, פלשו הטורקים והשתלטו כמעט על כל אסיה הקטנה. מנהיג סלג'וקי מקומי, סולימאן בן קוטלמיש (Kutalmışoğlu Süleyman Şah), כבש ב-1075 את ניקאה (איזניק) ואת ניקומדיה (איזמיט), שתיהן סמוכות לים השיש במערב אנטוליה, 80 ק"מ בלבד מקונסטנטינופול. שנתיים לאחר מכן התמרד סולימאן כנגד מליק שח (Melikşah), סולטאן האימפריה הסלג'וקית. הוא הקים את סולטנות רום, הכריז על עצמו סולטאן וקבע את בירתו באיזניק, ממש מתחת לאפם של הביזנטים. מסע הצלב הראשון דחק את רום ממערב אסיה הקטנה ב-1097, והצלבנים השתלטו על בירתה איזניק בדרכם לירושלים.
סולטאן רום הגיב בהעברת בירתו מאיזניק לקוניה בליבה של רמת אנטוליה. במחצית המאה ה-12 הקיפה הסולטנות כמעט את כל מרכז אנטוליה, וכיבושה הושלם ב-1174. שנתיים לאחר מכן, ב-1176 הביסה הסולטנות את הצבא הביזנטי ושוב החלו הביזנטים נדחקים ממערב אנטוליה. ב-1190 נכבשה קוניה באופן זמני במהלך מסע הצלב השלישי, אך 15 שנה לאחר מכן שבו הסלג'וקים ושחררו את העיר. סולטנות רום התרחבה עד לחופי הים התיכון בדרום ועד לים השחור בצפון, והייתה בשיאה עד הגעתם של המונגולים לאסיה הקטנה ב-1242.