בשנת 350 החלה האימפריה להתפורר בידי היורשים של קונסטנטין הגדול בתסריט שדומה להתפוררות הטטררכיה השנייה, קונסטנטיוס השני נותר הצאצא והיורש היחיד שנותר בחיים לאחר שאחיו ושותפיו לשלטון מתו ואת מקומם תפסו מורדים שהכריזו על עצמם כאוגוסטוס והיו איום ישיר על שלטון השושלת שבית קונסטנטינוס. האיום הגדול ביותר היה מצד הקצין מגנינוטיוס שהכריז על עצמו אוגוסטוס ושלט למעשה על הפרובינציות של גאליה היספניה ובריטניה. הוא המליך קצין בשם דיסנטיוס (Decentius) - ככל הנראה אחיו לקיסר, גייס את עיקר הלגיונות של האימפריה המערבית מתוך כוונה לקחת את השלטון על האימפריה כולה מידי קונסטנטיוס. מהלכיו של מגנינוטיוס דחקו את בית קונסטנטינוס לפינה, קונסטנטינה פנתה לוטרניו, קצין בכיר ומושל איליריה והציע לו את תפקיד האוגוסטוס ככל הנאה על מנת להבטיח את יציבות השלטון בתקופה בה קונסטנטיוס נלחם במזרח ועל מנת להרתיע את מגנינוטיוס ותומכיו מלנצל את היעדרותו של מי מהשליטים לבית קונסטנטיוס ולתפוס את השלטון ללא התנגדות של ממש. לפי גרסה אחרת מגנינוטיוס פנה לוטרניו בהצעה לשיתוף פעולה כנגד קונסטנטיוס, על פי גרסה זו קשרו הקצינים לחלק ביניהם את האימפריה המערבית ולהציע קונסטנטיוס את החלק המזרחי תמורת השלמה עם חלוקת האימפריה.
קונסטנטיוס מצידו הפסיק את המערכה במזרח על מנת להגן על כס השלטון. אך לא פנה מיד להילחם במורדים אלא פעל לבסס את שלטונו בשטחים שנותרו תחת השפעתו. כצעד ראשון הוא מינה את בן דודו קונסטנטיוס גאלוס לשליט המזרח וחיתן אותו עם אחותו הבכורה קונסטנטינה מתוך מטרה לקשור אותו לצידו, להבטיח את נאמנותו ולפקח על צעדיו.
בדרכו אל הקרב מול מגנינוטיוס נפגש קונסטנטיוס עם וטרניו פגישה במהלכה הוברר לו כי מאחרי גבו נקרם קשר לחלק את האימפריה על פי גרסה זו הוא הצליח לרכוש מחדש את נאמנות הלגיונות שמלכתחילה היו קשורים לבית קונסטנטינוס ועם הופעתו של מי שהיה היורש החוקי של השושלת בחרו לנטוש את וטרניו.
מרד נפוטיאנוס.
משנת 350 תפסו נאמנים של מגנינוטיוס את השלטון באיטליה וברומא. ביוני 350 ניצל נפוטיאנוס את חוסר היציבות השלטונית וחוסר ההתלהבות של אצילי רומא משלטונו של המורד במלכות על מנת להיכנס לעיר בראש כוח קטן של יחידות סדירות למחצה שמתוארות בכתבי היסטוריונים רומאיים כגלדיאטורים הוא הצליח לסלק מהעיר את יחדות הצבא והקצינים הנאמנים למגנינוטיוס ולהכריז על עצמו כאוגוסטוס בתמיכה מלאה של אזרחי העיר.
לאחר 28 יום הצליח צבא בפיקודו של מרסליאנוס, הקצין הבכיר בצבאו של מגנינוטיוס לכבוש את רומא, לתפוס את נפוטיאנוס ולהוציא אותו להורג. לאחר תהלוכת ניצחון בה הוצג ראשו של נפוטיאנוס בפומבי ערכו המנצחים טיהור בקרב אצילי העיר. אירוע זה בעל חשיבות שולית יחסית הוכיח למגנינוטיוס כי למרות האירועים של העבר הקרוב והצלחתו בתפיסת האימפריה המערבית מול יורשי קונסטנטינוס נאמנות הציבור הרומאי ובעיקר האדמיניסטרציה של האימפריה הייתה נתונה לשושלת של קונסטנטינוס הגדול וכי לפניו מאבק של ממש
בדרכו לתפיסת מושכות השלטון.
קרב מורסה מז'ור.
בסוף שנת 351 נפגשו צבאות המזרח תחת פיקודו של קונסטנטיוס עם צבאות המערב תחת פיקודו של מגנינוטיוס בקרב של מורסה מז'ור. טרם הקרב תמרנו הצבאות בשטחים הפתוחים של פרובינציית פאנוניה. עם כניסת צבא האימפריה המזרחית אל תוך הבלקן התפתחו סדרת קרבות בלימה בין הצבאות, צבאו של קונסטנטיוס נכשל לפרוץ אל תוך איטליה גופה בשלב זה צעד צבא האימפריה המערבית אל תוך פאנוניה וכבש את העיר סיסאק בניסיון אחרון למנוע את העימות הצבאי נכנסו השליטים למשא ומתן בו דרש נציגו של קונסטנטיוס כי מגנינוטיוס וצבאו ייסוגו ללא קרב אל גאליה ובסיכומו של דבר הגיעו השיחות למבוי סתום.
בספטמבר 351 נפגשו הצבאות בסמוך לעיר (מורסה) אוסייק במישור הגובל בגדות הנהר דראווה. הקרב היה אכזרי במיוחד ונכנס להיסטוריה כקרב בין צבאות רומאיים עם מספר הנפגעים הגדול ביותר על פי המקורות בני התקופה קונסטנטיוס התבצר על גדת הנהר עם צבא של 80,000 חיילים מול צבא בן 36,000 חיילים בפיקודו של מגנינוטיוס. מתקפת איגוף של יחידות הפרשים הכבדים קיפלה את הכנף השמאלית של צבא המערב שם נלכדו הבורחים כנגד הנהר ונהרגו או טבעו. על פי האומדנים נהרגו כ 30000 חיילים מכל צד מגנינוטיוס ברח משדה הקרב ונסוג לחלוטין מפאנוניה והתבצר באקוויליה במטרה להתגונן מול פלישה אל תוך איטליה. הניצחון הוצג על ידי אנשי הכנסייה כהתערבות אלוהית וניצחון הנצרות על הכופרים הפגאניים.
קרב מון סלקוס ודיכוי המרד.
במהלך 352 פעל קונסטנטיוס לבסס את שליטתו באיטליה, הוא חזר ותפס את מוסדות השלטון וחזר להיות השליט המוכר של האימפריה על ידי הסנאט, הכרה שניתנה למגנינוטיוס בעת שליטתו ברומא ואיטליה. במהלך 353 הוא חזר למקד את פעולותיו על מנת לדכא את המרידה, וניצל את שליטתו המחודשת בצי הרומאי שבסיסיו היו באיטליה על מנת לכבוש מחדש את הפרובינציות באפריקה ולאחר מכן היספניה משם חדרו ספינות הצי אל תוך שטחי גאליה וכבשו את העיר ליון. מגנינוטיוס מאידך התקשה לשמור על עמדותיו ונאלץ לסגת אל צפון גאליה ואיבד את כל התמיכה לכאורה שהייתה לו באיטליה ואחיזתו בגאליה החלה להתרופף משהשבטים הגרמאניים חזרו לתקוף את אזורי הגבול. הקרב הסופי הידוע בהיסטוריה כקרב מון סלקוס (Mons Seleucus) התחולל ביום 3 ביולי 353 באזור האלפים העליונים בסמוך לעיר הצרפתית גאפ. לאחר יום לחימה עקוב מדם הצליח צבאו של קונסטנטיוס לגבור על צבאות המורדים. משנתברר כי אבדה כל תקווה וכי לא נותרו לו תומכים בקרב יחידות הצבא בחר מגנינוטיוס להתאבד מלפול בידי האוגוסטוס המנצח. קונסטנטיוס לא הסתפק בניצחון הצבאי אלא ערך טיהור מקיף וללא רחמים בכל התומכים ומשתפי הפעולה עם המרידה.
ההיסטוריונים הרומאיים בני התקופה מציירים בצבעים קשים את הטיהורים ומציינים את הפקיד פאולוס "קטנה" (פאולוס ה"שרשרת" Paulus Catena) שמונה על ידי קונסטנטיוס לעמוד בראש הפעולה, בזכות יעילות ואכזריותו הוא קיבל את הכינוי "השרשרת" בגין המאסרים הרבים שביצע במי שנחשד תומך במרד. הוא "ניקה" אך חיל המצב בבריטניה מנאמני מגנינוטיוס אך הרחיב את פעולתו אסר והרג אנשים אחרים באשמות שונות וללא ראיות. מבריטניה נשלח פאולוס למצרים של הקים בית משפט שדה ששפט והוציא להורג חשודים בבגידה במשפטי בזק.
קונסטנטיוס הקדיש תשומת לב מיוחדת לרדיפתו אחר אתנסיוס, אחד מאבות הכנסייה והבישוף ה-20 של אלכסנדריה שהביע תמיכה במגנינוטיוס. קונסטנטיוס שמלכתחילה הביע את תמיכתו בנצרות האריאנית חידש את צו הגירוש של אתנסיוס. ב-356, נעשה ניסיון לעצור את אתנסיוס בעיצומו של טקס תפילת חג, ובעקבות זאת, ברח דרומה למצרים העליונה, שם הסתתר במנזרים ובבתי ידידיו. בתקופת הסתתרותו, כתב חיבורים נוספים, "ארבע דרשות כנגד האריאניות", "אפולוגיה לקונסטנטיוס" ו"אפולוגיה לבריחה (שלו עצמו)". המשך רדיפתו על ידי קונסטנטיוס ודוחות שקיבל על כך שהבישוף החדש, גאורג מלאודיקה רודף את הנוצרים שאינם אריאנים, גרמה לאתנסיוס לחבר את "ההיסטוריה של האריאנים", חיבור רגשי למדי, בו הוא מכנה את קונסטנטיוס - אנטיכריסט.
הדחת גאלוס.
בעוד קונסטנטיוס מנקה את ההתנגדות לשלטונו במערב ומביא את הלגיונות תחת מרותו הוא נאלץ להפנות את תשומת לבו למזרח. גאלוס שמונה לקיסר ואמור היה לשלוט בפרובינציות המזרחיות לשמור על השקט לאורך הגבולות ובתוך הפרובינציות נכשל במשימותיו ומאידך גילה התנגדות עיקשת עד כדי מרדנות כנגד פקודות קונסטנטיוס.
בשנת 351 בסמוך לכניסתו לתפקיד הקיסר ועל רקע אי היציבות באימפריה הרומית במהלך מרידתו של מגנינוטיוס והעימותים התכופים עם האימפריה הסאסאנית שעירערו את הסמכות השלטונית הרומאית בפרובינציות המזרחיות, פרץ מרד בקהילות היהודיות של ציפורי וטבריה. המורדים הצליחו תחילה להשתלט על שטחים משמעותיים בארץ ישראל וניצלו את דלילות הכוחות הצבאיים הרומאיים על מנת לכבוש את ירושלים. תגבורת רומאית בפיקודו של המצביא אורסיקינוס מנאמניו של קונסטנטיוס צעדה מאנטיוכיה אל תוך הגליל ודיכאה את המרד במהירות ויעילות.
גאלוס התקשה להתמודד עם אתגרים נוספים ובהם פשיטות של הסאסאנים ומרדנות של הפרובינציות אך איבד את השליטה כאשר תנאי רעב וקשיים כלכליים הביאו אותו לכל עימות עם האצולה המקומית, שורה של חוקים לא פופולריים שמטרתם איסוף מיסים ומשפטים מבוימים שמטרתם הכנעת ההתנגדות בקרב האוכלוסייה המקומית הביאו להתמרמרות שהגיע לאוזני קונסטנטיוס. שליחים שנשלחו על מנת לעמוד על מהות האירועים במזרח נאסרו והוצאו להורג בפקודת גאלוס.
גאלוס שנדחק לפינה המשיך את העימות וערך מסע טיהורים בקרב האצילים וקציני הצבא של הפרובינציה, בפקודתו נאסרו אזרחים ואנשי צבא שהואשמו בבגידה והוצאו להורג בהליך מקוצר. היסטוריונים רומאיים בני התקופה מתארים את גאלוס כאדם חלש שהיה חותמת גומי לשאפתנות ובעיקר לאכזריות וחוסר המעצורים של אשתו קונסטנטינה שפעלה מאחרי הקלעים. צעדים אלו עירערו את מעמדו של גאלוס במזרח הרומאי וגם דחפו את קונסטנטיוס לכלל מסקנה כי נדרשת פעולה דרסטית.
בשנת 354 קונסטנטיוס זימן את גאלוס לפגישה. גאלוס שחשד כי סר חינו בחצר האוגוסטוס שלח את אשתו קונסטנטינה על מנת ליישר את ההדורים אך תוכניתו עלתה על שרטון כאשר קונסטנטינה מתה ממחלה בעת המסע חזרה לאיטליה, בשלב זה נותר גאלוס ללא תמיכה מול קונסטנטיוס והתבצר באנטיוכיה אך התפתה לצאת לפגישה עם קונסטנטיוס במערב משנרמז או הובטח לו כי הוא יתמנה לאוגוסטוס לצידו של קונסטנטיוס.
בהגיעו לאיטליה נאסר גאלוס והוצא להורג בפקודת קונסטנטיוס.