בי"ב באדר א' תקנ"ו (1796), חודשיים לאחר שהוליכו יחד את בתם אל חופתה, נפטרה אשת נעוריו גליקל. רע"א התאבל עליה הרבה, כך הוא מתאר במכתב מאותם ימים . הוא תלה את מחלת הקיבה שלקה בה בתקופה זו וליוותה אותו לשארית חייו, בצערו באותה תקופה. לידידיו שביקשו לעודדו ומיהרו להציע לו שידוך מיד בתום ימי האבל על אשתו, הוא פונה במכתב מריר ממנו ניתן לעמוד על גודל אהבתם: . רע"א ראה בה לא רק רעיה, ואם לבניו, אלא גם עמיתה לכל דבר בענייני עבודת ה' ויראת שמים, בהם היה נוהג להיוועץ בה: .
זמן קצר לפני פטירת אשתו, הועלתה בפני רבי עקיבא איגר הצעה לקבל על עצמו את רבנות העיר לייפניק, לאחר שרב העיר הקודם, בנימין וולף איגר, דודו ורבו של רע"א, נפטר, ומשרתו עמדה פנויה. ההצעה עמדה על הפרק עד לאחר נישואיו השניים, ולבסוף לא יצאה אל הפועל.
בעקבות פטירת אשתו שקל רבי עקיבא איגר לפרוש ממשרת הרבנות , מחשבה שלא יצאה אל הפועל.
נישואים שניים.
לאחר השתדלות ידידיו וכמה מדייני ליסא, נישא רבי עקיבא איגר בסוף השנה בזיווג שני לאחייניתו בריינדל, בת גיסו, אף הוא חתנו של איציק מרגליות, הרב יהושע הלוי פייבלמן סגל ששימש כדיין בליסא ומאוחר יותר כאב-בית-הדין בסאטמר. למרות פערי הגילים ביניהם וחששו של רע"א למסור את גידול ילדיו בידי אחייניתו הצעירה, העדיף רע"א הצעת-שידוך זו משום שהייתה בכך נחמה לסבה, חמיו השכול. לגיסו, חמיו החדש, כתב מיד לאחר החתונה על כך שבניו מנישואיו הקודמים רואים בה את אמם לכל דבר ועניין, וחולק לה מחמאות על תפקודה:
בשנת תקס"א (1801) נולד בנם המשותף הראשון. רבי עקיבא איגר קרא לו משה על שם אביו שנפטר כעשור קודם לכן.
בשנת תקס"ב (1802) לאחר פטירת רבי משולם איגרא, התפנה כיסא הרבנות בעיר פרשבורג ורבי עקיבא איגר היה בין המועמדים המובילים שיועדו לתפקיד בידי ועד הקהילה המקומית, אולם לבסוף נתמנה הרב משה סופר (ה"חתם סופר"), מי שלימים נעשה חתנו של רע"א.
בתקס"ה (1805) נולד בנו הרביעי של רבי עקיבא איגר, שנקרא על שם רבו ודודו בנימין וולף, רבה של לייפניק. בנימין וולף איגר (השני) היה מלומד תורני, והתגורר בברלין. בתקס"ו (1806) נולדה בתו הדסה, שנישאה לרב מאיר אריה ליב הכהן רוזנס מברודי, ולאחר מותה (לפני 1837) נשא את אחותה הצעירה, ביילה. בתקס"ז (1807) נולד בנו פייבלמן, שמת בשנה שלאחריה. עוד נולדה לו במרקיש-פרידלנד בתו רודיש אשת רבי וולף שיף מוולנשטיין (נפטרה תר"ט, 1849).
בקיץ שנת תק"ע (1810) הוצע לרבי עקיבא איגר לעזוב את מרקיש-פרידלנד לטובת משרת הרבנות של עיר הולדתו אייזנשטט.נשלח אליו כתב רבנות, ובו הציעו ראשי ועד הקהילה, שהיו מודעים לבעיית השכר בקהילה הענייה בה שימש רע"א, תנאי שכר מפליגים. תוך הבטחה שימנו שני אנשים שתפקידם לפקח על פרנסת הרב. רבי עקיבא איגר כבר נתן את הסכמתו העקרונית למינוי, אך חבריו של רע"א, רבני הערים ליסא, ברלין וראביץ' מנעו אותו מלגשת למשרה זו והמינוי לא יצא אל הפועל.
בקיץ שנת תקע"א (1811) מתה באייזנשטט אמו של רע"א. מאוחר יותר באותה שנה נולדה לו בת, שנקראה על שם אמו: גיטל. היא נישאה בבוא העת לרב שמואל קורנפלד. שנה מאוחר יותר (תקע"ב, 1812) נפטר חתנו הצעיר הרב אברהם משה קלישר ששימש באותה עת כרבה של שניידמיל, והשאיר אחריו את בתו הצעירה של רע"א, שרל בת ה-22, עם שתי בנותיה שנותרו יתומות: גליקל (שמתה בילדותה), וראדיש (אשת הרב יוסף גינס).
רבי עקיבא איגר פנה בדחיפות בעניינה במכתב לרב משה סופר, רבה של פרשבורג, ושאלו אם מכיר בקהילתו אלמן מתאים לבתו. הרב סופר, שהתאלמן זמן קצר קודם לכן מאשתו הראשונה, העביר את המכתב למקורבו הרב דניאל פרוסטיץ, והוא פנה במכתב לרע"א והציע לו לשדך את בתו עם רבה של פרשבורג. במקביל פנה הרב בונם איגר, אחיו של רע"א ורבה של מטרסדורף, לרב סופר, שהיה ידידו, ולאחיו רע"א ותמך ברעיון השידוך. החתונה התקיימה בתחילת חורף תקע"ג באייזנשטט.
ידידותו של רע"א עם חתנו זה, החלה עוד לפני שבאו בקשרי נישואים, והם החליפו מכתבים בענייני הלכה וענייני ציבור. פער הגילאים ביניהם עמד על פחות משנה, רע"א נולד באוקטובר 1761, החת"ם סופר בספטמבר 1762. אגדה עממית נקשרה בידידותו של רבי עקיבא איגר עם חתנו זה, וניתן להתרשם ממנה על תפיסת דמותו של רע"א כמי שרגיש מאוד לרגשות זולתו: במפגש משולש בין רע"א לשניים מגדולי התורה בדורו, חתנו ה"חתם סופר" ורבי יעקב לורברבוים מליסא בעל "נתיבות המשפט". אגדה זו מאדירה את שמו כמחולל נפלאות, ומלמדת במקביל על ההערצה הכמעט עיוורת שרחשו לו ההמונים: שני הרבנים נקלעו לביתו של רבי עקיבא איגר, ששמח על בואם והזמינם לסעוד עמו. הוא מינה את אחד מבחורי הישיבה לעסוק בהגשת המאכלים. במהלך הסעודה התכבד הרב מליסא לומר מחידושי תורתו, וסידר לפני עמיתיו מערכה מורכבת הנוגעת למספר סוגיות תלמודיות. כשסיים את דבריו שאל רע"א את חתנו לדעתו על הדברים, והוא שטח בארוכה את עמדתו לפיה אין לדברי הרב מליסא קיום. הנושא היה נתון לשיקול דעתם, ורע"א ברגישותו חש כי הרב מליסא אינו מרוצה מהתפתחות העניינים, הוא פנה לבחור ששימש כמלצר, ושאלו לחוות דעתו במחלוקת שבין שני הרבנים. לפליאתם השיב הבחור כי לדעתו ברור שהצדק עם הרב לורברבוים, הוא הגדיר את נקודות המחלוקת, סתר את עמדת ה"חתם סופר" והוכיח כי האמת עם הרב מליסא. על פי האגדה העיר החתם סופר לאחר מעשה כי טיעוניו של התלמיד היו למעלה מהשכלתו התורנית, מה עוד שלא סביר שהצליח לעקוב אחר מהלך הדיונים תוך כדי עיסוקו בהגשת הסעודה, אך .
מיד לאחר חתונתו החל ה"חתם סופר" לחפש עבור חותנו רבנות בעיר גדולה המתאימה לערכו ולמעמדו ברחוב היהודי, על הפרק עמדה הצעה לשמש ברבנות טרץ' (Třešť), מוראביה. מסיבה לא ידועה לא נבחר רע"א לתפקיד, ועד הקהילה בטרץ' בחר למנות את הרב אלעזר לעוו, מחבר "שמן רוקח".
רבנות פוזנא.
בשנת 1812 קיבלו יהודי פרוסיה אמנציפציה רשמית. תהליך החילון שגרר "עידן הנאורות" הורגש ביתר שאת בערים הקטנות, ורבי עקיבא איגר בן ה-51 החל מתלבט באשר למידת השפעתו על הקהילה היהודית המקומית ועל בני הנוער בפרט. הוא החל מהפך שוב ברעיונות הפרישה מהרבנות בכלל, ונעשה פתוח יותר להצעות רבנות מקהילות אחרות בהן יוכל כושרו התורני לבוא לידי ביטוי ביתר שאת. בשנים הבאות התנהל משא ומתן בעניין כהונתו מול כמה וכמה ערים.
הצעת רבנות מפוזנא.
בחודש אדר תקע"ד (1814) הוצעה לרבי עקיבא איגר רבנות העיר הגדולה פוזנא שבשליטת פרוסיה (בגרמנית: פּוֹזֶן; בפולנית: פּוֹזנן; כיום בפולין, בירת מחוז פולין גדול, ויילקופולסקה). רבה האחרון של פוזנא מת 7 שנים קודם לכן, בשנת תקס"ז (1807), והקהילה נותרה ללא מנהיג רוחני. בקרב ההנהגה הפוליטית התנהלו סכסוכים בעיקר על רקע דתי, ורצונם של חברי הוועד הליברלים והמשכיליים למנות רב פתוח יותר, שנתקל בהתנגדות העסקנים הדתיים ואחרים שלא רצו לוותר לשם כך על מינוי רב בעל קומה תורנית מוכרת בעולם היהודי כולו, מינוי שיהיה לטעמם לכבוד לקהילה. בחורף תקע"ד נוצר חלון הזדמנויות למינוי רב בעקבות איחוד בין גורמים שמרנים יחסית בקהילה, ובאסיפה שהתקיימה בביתו של הרב יוסף לנדסברג, ראש הישיבה בפוזנא, הוחלט למנות את רבה של מרקיש-פרידלנד, רבי עקיבא איגר. ישנה דעה, לפיה הוויכוח סביב איוש תפקיד הרב בפוזנא, הוזן בעיקר מהמתח הפוליטי-לאומי בו היה שרוי האזור. פוזנא ישבה באזור פולני מבחינה היסטורית שהיה נתון לשליטה פרוסית החל מ-1795. היו שחשבו שמדובר בהשתלטות זמנית ולכן העדיפו לבחור רב ממוצא פולני שיוכל להתנהל מול השלטונות בצורה יעילה, והיו שהניחו שהשלטון הפרוסי יאריך ימים (כפי שאכן אירע) ולכן ביכרו רב ממוצא גרמני מאותה סיבה. לפי דעה זו, מינויו של רע"א בסוף התהליך, היווה מעין פשרה.
שליחים מטעם ועד הקהילה הגיעו לביתו של רע"א, אך הוא היסס וסירב לקחת על עצמו מידית משרה אחראית בעיר גדולה כפוזנא, במכתבו לוועד הקהילה הוא מבקש פסק זמן לקבלת החלטה בנדון, ומבטיח לענות לחיוב או לשלילה לפני חג הפסח. בינתיים התפרסם בפוזנא דבר המינוי המוצע, והתעוררה תסיסה בקרב חלק מיהודי העיר שטענו כי מינויו של רב "מהסוג הישן" כרע"א, לא מתאים לקהילה מתקדמת כקהילת פוזנא. 22 מחברי הקהילה פנו בקובלנה למושל המקומי זברוני די ספוסטי, וטענו כי לפוזנא דרוש רק מטיף שיפעל בתחום המוסר ותיקון המידות, וגם שרבי עקיבא איגר מהבחינה האישית אינו מתאים לתפקיד, כי הוא "קנאי, איננו מוכשר ללמד דת טהורה ומוסר אמיתי, נוטה למשפטים קדומים, ויש לחשוש שדעותיו ומעשיו יביאו להתיישנות החושים ולעקמימות השכל בקרב הדור הצעיר". ועד הקהילה ניסה להתגונן בטענה כי מאחר שתהליך הבחירות היה תקין, שאר הפרטים הם עניין פרטי של הקהילה היהודית. אך ללא הועיל, הרשויות כפו קיום בחירות חדשות.
הצעות רבנות בעיירות קטנות עקב המאבק הפוליטי בפוזנא.
במקביל, גם כאשר נודע ברבים כי קהילת פוזנא, החשובה והמנהיגה שבקהילות פולין המערבית המסופחת לפרוסיה (משנת 1793), בחרה ברבי עקיבא איגר כרב, עקב התמהמהות מימוש המינוי, החל רע"א מקבל הצעות רבנות גם מקהילות קטנות יחסית, כמו קהילת וילן. הדבר גרר תרעומת מצד הקהילה המקומית במרקיש-פרידלנד, שיכולה הייתה להכיל מעבר של רבה לרבנות מכובדת יותר, מסלול מקובל באותם ימים בקריירה הרבנית, אך לא מעבר לרבנות בקהילות שוות-ערך. בתחילת חודש שבט תקע"ה פנו כמה מיהודי מרקיש-פרידלנד לרע"א בעניין, והוא משיב: .