עם הכתרתו של פאצ'לי כאפיפיור פיוס השנים עשר במרץ 1939, בחר הנשיא רוזוולט לשגר את קנדי, שכיהן אז כשגריר ארצות הברית בבריטניה, לייצגו בטקס ההכתרה כנציג רשמי רם-דרג. דמות מעניינת בניסיונות לדחוף את הממשל לכינון יחסים דיפלומטיים עם הוותיקן היא דמותו של עמנואל סלר , חבר יהודי מניו יורק בבית הנבחרים של ארצות הברית, ששלח מכתב בקשה למזכיר המדינה של ארצות הברית, קורדל הול, בו הציע שקידום יחסים דיפלומטיים של הדמוקרטיה הגדולה ביותר עם הכוח הדתי החשוב ביותר יוכל לסייע להצלת העולם מפני הפשיזם ההיטלראי המשתולל. רוזוולט, שחש ששליחת נציג פוליטי רשמי תעורר דעת קהל שלילית בארצו, הסכים לשליחת נציג אישי מטעמו, שיפעל תחת הגדרה של שליח לעניינים הומניטריים. למשרה נבחר מירון צ'ארלס טיילור , תעשיין פרוטסטנטי. טיילור הגיע לוותיקן בפברואר 1940 ונשא בתפקידו עשר שנים, במהלכן שהה פרקי זמן ארוכים בוותיקן. תארו הדיפלומטי הרשמי היה "נציג רשמי של נשיא ארצות הברית לכס הקדוש בדרג של שגריר" (special representative of the President of the United States to the Holy See with rank of ambassador). הוותיקן שימש בשנות מלחמת העולם השנייה כשער להעברת מסרים לאיטליה הפשיסטית של מוסוליני וכדרך להעברת סיוע לפליטים יהודים מגרמניה הנאצית.
לאחר שטיילור סיים את תפקידו, לא מינו לו טרומן ואייזנהאואר מחליף כיוון שחששו מפני העלאת דרג היחסים, צעד שיעורר זעם מבית. המדיניות האמריקאית הרשמית הייתה "מדיניות אי-הכרה" (policy of non-recognition) לפיה האפיפיורות היא "סמל של סמכות דתית ולא אכסניה לריבונות זמנית" ( symbol of religious authority rather than the depository of temporal sovereignty). עם זאת פעל הממשל בשתיקה יחד עם הוותיקן על מנת לסכל מגמות קומוניסטיות באיטליה בפרט ובעולם הקתולי בכלל. מחליפו של אייזנהאואר, ג'ון פיצג'רלד קנדי, הנשיא הקתולי הראשון של ארצות הברית, היה חייב להיות זהיר אף יותר. אחת מהטענות נגדו במהלך מסע הבחירות לנשיאות ארצות הברית 1960 הייתה שאם ייבחר, הוא יקבל הוראות מהאפיפיור. כך, נמנע קנדי מלשלוח נציג רשמי לפתיחת ועידת ותיקן השנייה. ביולי 1963 יצא קנדי לביקור ברומא ונפגש עם האפיפיור החדש, פאולוס השישי. המגזין US News and World Report מן ה-15 ביולי דיווח בהבלטה ש"הנשיא לא כרע ברך בפני האפיפיור ולא נישק את טבעתו".
באוקטובר 1965 ביקר פאולוס השישי בארצות הברית, על מנת לשאת נאום בפני מליאת האומות המאוחדות ונפגש עם הנשיא לינדון ג'ונסון. היה זה ביקורו הראשון של אפיפיור על אדמת ארצות הברית. ב-5 ביוני 1970 מינה הנשיא ריצ'רד ניקסון את הנרי קבוט לודג' לנציגו האישי לכס הקדוש, ובכך שיחזר לראשונה את רמת היחסים לזו שהתקיימה בתקופת רוזוולט. לודג' תפקד כשליח מיוחד לכס הקדוש עד עלייתו של ג'ימי קרטר ב-1976 ובין היתר סייע הדבר בשחרורם של בישופים קתולים שנכלאו במדינות אפריקה, בטיפול באינטרסים אמריקאים במדינות ברית ורשה ובנכסים קתוליים בירושלים. בשנים 1978–1981 כיהן רוברט פ. וגנר הבן, ראש עיריית ניו יורק לשעבר וקתולי, כנציגו של קרטר. יוחנן פאולוס השני ביקר בארצות הברית לראשונה ב-6 באוקטובר 1979, בביקור שהוגדר פרטי ובמסגרתו נאם בפני מליאת האומות המאוחדות וביקר בבית הלבן, הנשיא קרטר ביקר אותו בוותיקן ביוני 1980.
רונלד רייגן האמין שחיזוק הקשרים בין ארצות הברית לוותיקן יסייע בהפלת הגוש הסובייטי ובפרט סבר שלאפיפיור הפולני יוחנן פאולוס השני תפקיד אסטרטגי במיגור הקומוניזם בארצו, ובגוש המזרחי כולו. בהתאם לגישתו זו פעל לכינון יחסים דיפלומטיים מלאים בדרג שגרירים בין שתי הישויות. שני המנהיגים נפגשו בוותיקן לראשונה ביוני 1982 במטרה ליצור "ברית קדושה" סודית שמטרתה חתירה תחת הממשל הקומוניסטי בפולין שתכלול שתי זרועות: עידוד רוחני-קתולי לכוחות האנטי-סובייטים ובראשם תנועת סולידריות של לך ואלנסה ותמיכה של ה-CIA דרך ערוצי הכנסייה בהתארגנויות אלה ובהפצת תעמולה אנטי-קומוניסטית.
1984 ואילך.
את ההצעה לחידוש היחסים גיבשו שניים, חבר בית הנבחרים הדמוקרט הקתולי מוויסקונסין, קלמנט זבלוקי והסנאטור הרפובליקני המתודיסטי ריצ'רד לוגאר מאינדיאנה. הצעת החוק לביטול תקנת הקונגרס מ-1867 עברה בסנאט ללא מתנגדים. הדבר סלל את הדרך להכרזת יחסים מלאים וכינון יחסים בדרג שגרירים בין שתי הישויות על ידי הנשיא ב-10 בינואר 1984. הוושינגטון פוסט קרא לצעד במאמר מערכת "מהלך הגיוני שהיה צריך לקרות מזמן" (a sensible and long overdue move). הביקורת הנחרצת ביותר למהלך הגיעה משורותיהם של פרוטסטנטים פונדמנטליסטים חברי תנועת "הרוב המוסרי", שראו בו הכרה בלתי ראויה בסמכות האפיפיור וסיכון להפרדת הדת מהמדינה. עתירתם נגד המהלך, לפיה לא ניתן לקשור יחסים דיפלומטיים עם גורם שאינו אלא מנהיג דתי, נדחתה בבית המשפט העליון של ארצות הברית. הנציגות ברומא הפכה לשגרירות ארצות הברית לכס הקדוש (בראשותו של ויליאם וילסון) והשליח האפוסטולי בארצות הברית קיבל מעמד מלא ורשמי של נונציו, למעט הגדרתו כבכיר חברי הסגל הדיפלומטי ("ראש הסגל הדיפלומטי"), מנהג מקובל במרבית ארצות העולם.
ב-6 ביוני 1987 ערך רונלד רייגן ביקור רשמי ראשון של נשיא אמריקאי בוותיקן לאחר כינון היחסים. ב-27 במאי 1989 ביקר בוותיקן מחליפו של רייגן, ג'ורג' בוש. בדצמבר 1989 נמלט הרודן הפנמי מנואל נורייגה למשכן הנונציו בפנמה (טריטוריה השייכת לכס הקדוש) וביקש שם מקלט מדיני. הסגרתו לארצות הברית הושגה בהתערבותו של שגריר ארצות הברית לוותיקן, טום מדלי והוכיחה את חיונתם של יחסים רשמיים. עם זאת, זמן קצר לאחר מכן הועמדו היחסים בסכנת משבר, כאשר הכס הקדוש עמד בתוקף על דעתו שיש לשחרר את כווית מכיבושה על ידי עיראק של סדאם חוסיין בדרכי שלום והתנגד לקואליציה שגיבשה ארצות הברית לקראת מלחמת המפרץ (שפרצה בינואר 1991).
ביל קלינטון מינה לתפקיד השגריר את ריימונד פלין , ראש עיריית בוסטון לשעבר. מאמציו התרכזו בנושאים הומניטריים בהם יכלו ארצות הברית, ארגוני סיוע והכנסייה לפעול במשולב במוקדי אסונות וסכסוכים ברחבי העולם. עם זאת, התנגשו דעותיהם של ממשל קלינטון עם הדוגמות הקתוליות בנושאי פיקוח ילודה, הפלות, מאבק באיידס ועוד. ב-9 באוגוסט 1993 פנו קלינטון ויוחנן פאולוס השני במסר משותף לדור הצעיר במסגרת "יום הנוער העולמי" (World Youth Day) בדנוור, קולורדו. האפיפיור סיים במקום ביקור שערך באזור הקריביים. ב-2 ביוני 1994 ערך קלינטון ביקור רשמי בוותיקן. ב-4 באוקטובר 1995, וב-26 בינואר 1999 ביקר האפיפיור בארצות הברית.
החל משנות ה-2000 עלו הקשרים בין שתי הישויות על פסי הנורמליזציה. באפריל 2008 ערך בנדיקטוס השישה עשר ביקור רשמי בארצות הברית. האפיפיור התקבל על ידי ג'ורג' בוש ובכירי הממשל בטקס רשמי בבית הלבן וערך ביקורים בוושינגטון ובניו-יורק, נאם בפני מליאת האומות המאוחדות וערך תפילה לזכר הקורבנות ב"גראונד זירו" של פיגועי 11 בספטמבר בניו יורק.
בספטמבר 2015 ערך פרנציסקוס ביקור רשמי בארצות הברית, במסגרתו העביר מסרים משליט קובה, ראול קסטרו לנשיא ברק אובמה.
במאי 2017 ביקר דונלד טראמפ בוותיקן במסגרת נסיעתו הראשונה מחוץ לארצות הברית בתפקידו כנשיא.
הפיגוע בנמל התעופה בן-גוריון (1976)
הפיגוע בנמל התעופה בן-גוריון התרחש ביום שלישי, 25 במאי 1976. תיק יד שנשא נוסע שהגיע לנמל התעופה בטיסה מאוסטריה והכיל חומר נפץ התפוצץ בעת שקצינת ביטחון עמדה לבדוק אותו. עקב הפיצוץ נהרגו הקצינה ובעל התיק ונפצעו שבעה אנשים.
הפיגוע.
הפיגוע התרחש בשעה 14:30 בטרמינל 1. הנוסע בעל התיק, כבן 20, נשא דרכון הולנדי על שם הוגו מולר. הוא הגיע לישראל בטיסת אוסטריאן איירליינס מהעיר וינה. הוא עורר את חשדם של אנשי ביטחון בנמל שכן היה מגודל שיער, לבש בגדים מרופטים והתנהג בצורה מבולבלת. שניים מהם נכנסו עמו לחדר בדיקות שנמצא באולם הנוסעים הנכנסים כדי לבדוק את תיקו. כאשר פתח הנוסע את התיק התפוצץ מטען חומר נפץ שהוסתר בו ויצר גל הדף חזק. הנוסע וקצינת הביטחון שעמדה לידו נהרגו. קצין הביטחון השני שנמצא בחדר, אבירם גינת, נפצע קשה. עוד שישה אנשים נפצעו. נזק נגרם לבניין הטרמינל. בקרבת חדר הבדיקות המתינו כמאה איש לבדיקת דרכונים, והתפוצצות התיק בתוך החדר מנעה מספר גדול יותר של נפגעים.
בסריקות שנערכו לאחר ההתפוצצות אותרה מזוודה שהייתה שייכת לבעל התיק שנהרג. גם היא הכילה חומר נפץ. היא הועברה לבור ביטחון ופוצצה שם ללא נפגעים. עוד שתי מזוודות חשודות פוצצו באמצעות חומרי נפץ.
לאחר הפיגוע חסמה המשטרה את שטח נמל התעופה ונוצרו בו עומסי תנועה גדולים. הפעילות בנמל שבה לסדרה רק לעת ערב.
לאחר הפיגוע.
ארגון החזית העממית לשחרור פלסטין פרסם הודעה כי הוא נוטל את האחריות לפיגוע.
בחקירה שנערכה באירופה לאחר הפיגוע התברר כי הנוסע שנהרג נשא דרכון מזויף, שנגנב מאזרח הולנדי בשם זה מספר חודשים לפני כן. אפשר שהוא קיבל את המזוודות הממולכדות מאזרח כוויתי בעת שהתאכסנו שניהם ערב הטיסה באותו בית מלון בווינה, או במועד אחר סמוך לטיסה. משטרת וינה טענה כי מטענו של ההרוג נבדק היטב לפני שעלה שם לטיסה לישראל.
חוקרי הפיגוע שיערו כי האדם שנהרג בפיגוע לא ידע שתיק היד שלו הכיל חומר נפץ, שכן לו ידע זאת סביר שהיה מפעיל את חומר הנפץ קודם לכן, בעת שהיה מוקף באנשים רבים יותר. התברר כי היה ברשותו כרטיס טיסה לשם יציאה מישראל שעות אחדות לאחר שהגיע אליה. ייתכן שהוא הוטעה על ידי שולחיו לחשוב שתיק היד הכיל חפצי ערך שאותם עליו להוביל לישראל ולמסור אותם שם.