עד שנת 1965, כשהיה בתיכון, ניגן בלהקת רית'ם אנד בלוז/נשמה שנקראה The Systems. חמש שנים לאחר מכן החל לעבוד כשוער במועדון לילה בסן דייגו והחל לפתח את סגנונו המוזיקלי, בהתבסס על האמנים האהובים עליו - בוב דילן, לורד באקלי, ג'ק קרואק, לואי ארמסטרונג, האולין וולף וצ'ארלס בוקובסקי.
לאחר ששירת במשמר החופים של ארצות הברית עבר וייטס ללוס אנג'לס והחל להופיע במועדון הטרובדור. בגיל 21 חתם על חוזה עם המפיק המוזיקלי הֶרבּ כהן. בין אוגוסט לדצמבר 1971, הקליט וייטס סדרה של קלטות דמו שכללו שירים רבים בהם הוא נוגע מאוחר יותר. רצועות מוקדמות אלו יצאו עשרים שנה לאחר מכן, באלבומי האוסף "The Early Years, Volume One" ו-"The Early Years, Volume Two", בניגוד לרצונו של וייטס.
שנות השבעים.
וייטס חתם על חוזה עם חברת ההקלטות אסילום רקורדס בשנת 1972. אלבום הבכורה של וייטס, "Closing Time "יצא בשנת 1973. האלבום זכה לביקורות חיוביות, אך וייטס לא זכה לתשומת לב רבה עד שאמנים בולטים יותר, כמו טים באקלי והאיגלס, ביצעו גרסאות כיסוי למספר רצועות מהאלבום.
וייטס החל להופיע ולחמם הופעות לאמנים כגון צ'רלי ריץ', מרת והוונדלס, ופרנק זאפה, שסייעו לו לזכות בהכרה. אלבומו השני, "The Heart of Saturday Night "יצא בשנת 1974 ועסק בחוויותיו של וייטס מהופעותיו במועדון הלילה.
וייטס סבל מהנסיעות התכופות במסגרת ההופעות והחל לשתות רבות. על רקע קשיים אלה, הקליט את אלבומו השלישי, "Small Change", שיצא בשנת 1976. האלבום כלל בעיקר מוזיקת ג'אז, ועסק בשכרות מנקודת מבט צינית ופסימית. האלבום זכה להצלחה ביקורתית ומסחרית, ועקף את מכירות אלבומיו הקודמים תוך זמן קצר. האלבום היה הראשון של וייטס שנכנס למאה הגדולים במצעד 200 האלבומים של בילבורד, הישג שוייטס הצליח לשחזר רק בשנת 1999 עם האלבום "Mule Variations". וייטס הרכיב להקת הופעות שנקראה The Nocturnal Emissions וכלל את פרנק ויקארי על סקסופון טנור, את פיצג'רלד ג'נקינס על גיטרה בס, ואת צ'יפ וייט על התופים ועל הוויברפון. וייטס ולהקת ההופעות הופיעו רבות בארצות הברית ובאירופה בין אוקטובר 1976 למאי 1977.
האלבום הרביעי, Foreign Affairs, יצא בשנת 1977. האלבום היה דומה מבחינה מוזיקלית לאלבום הקודם אך הושפע גם ממוזיקת בלוז. האלבום החמישי, "Blue Valentine", יצא בשנת 1978. האלבום היה שונה משאר אלבומיו של וייטס, עם יותר דגש על גיטרה חשמלית וקלידים וכמעט ללא מיתרים, ועל סאונד בסגנון בלוז. באותה תקופה היה וייטס במערכת יחסית עם המוזיקאית ריקי לי ג'ונס והיא הופיעה על עטיפת האלבום "Blue Valentine". וייטס הופיע לראשונה בסרט - "סמטת גן עדן" (1978) - ותרם גם מספר שירים לפסקול.
שנות השמונים.
"Heartattack and Vine", אלבום האולפן האחרון של וייטס באסילום רקורדס, יצא בשנת 1980. באותה שנה הוא החל לעבוד עם פרנסיס פורד קופולה, שביקש מווייטס לספק מוזיקה לסרטו "אחד מהלב" (1982). באוגוסט 1980, התחתן וייטס עם קתלין ברנן, תסריטאית אותה פגש בעת שעבד על הסט של הסרט. ברנן כתבה עם וייטס שירים רבים באלבומיו הבאים והשפיעה עליו מבחינה מוזיקלית. בין היתר, הציגה ברנן לוויטס את המוזיקה של קפטן ביפהארט, שהפך למקור השראה מרכזי עבור וויטס. לאחר שעזב את אסילום, פרסמה חברת התקליטים אלבום אוסף של וייטס בשם "Bounced Checks". במהלך תקופה זו, הופיע וייטס בתפקידים קטנים במספר סרטים, בהם הופעת קמע בסרט וולפן (1981) כנגן פסנתר שיכור. השיר של וייטס, "Jitterbug Boy", נכנס גם לפסקול של הסרט. "אחד מהלב" יצא לאקרנים בשנת 1982. וייטס הופיע הופעת קמע כנגן חצוצרה, והיה מועמד לפרס האוסקר לפסקול המקורי הטוב ביותר. וייטס שיתף פעולה עם קופולה בסרטים נוספים - "נערי הכרך" (1983), "ראסטי ג'יימס" (1983), ו"מועדון הכותנה" (1984).
בשנת 1983, לאחר מעבר לאיילנד רקורדס, הוציא וייטס את "Swordfishtrombones", שסימן תפנית חדה בכיוון המוזיקלי שלו. בעוד שלפני האלבום ניגן וייטס בפסנתר או בגיטרה, הוא החל לנגן מאלבום זה בכלים פחות נפוצים, כמו בסון, חמת חלילים, מרימבה והרמוניום. כתיבת השירים שלו השתנתה גם היא, והוא התרחק מהצליל המסורתי של בלדת פסנתר ומיתרים לכיוון מספר סגנונות שלא התייחסו אליהם במוזיקת הפופ, בהם קברט, רומבה, טנגו, קאנטרי מוקדם ומוזיקה עממית אירופאית.
ב-1984 עבר וייטס מקליפורניה לניו יורק. הדגש החדש של וייטס על התנסויות בסגנונות ובכלים שונים המשיך באלבום "Rain Dogs", שיצא בשנת 1985. האלבום זכה לביקורות אוהדות מאוד ורולינג סטון דירג אותו במקום ה-21 ברשימת 100 האלבומים הגדולים ביותר של שנות השמונים ובמקום ה-397 ברשימת 500 האלבומים הגדולים ביותר בכל הזמנים. האלבום סימל התרחקות של וייטס משירים מבוססי פסנתר לשירים מבוססי גיטרה. האלבום כלל את השיר "Downtown Train" שגרסת כיסוי שלו בביצוע רוד סטיוארט הפכה ללהיט והגיעה למקום השלישי במצעד הבילבורד הוט 100. האלבום הגיע למקום ה-188 במצעד הבילבורד 200. האלבום הגיע למעמד זהב מטעם איגוד תעשיית ההקלטות האמריקאי (RIAA).
"Franks Wild Years", מחזה מוזיקלי שנכתב על ידי וייטס וברנן, הועלה כמחזמר אוף ברודוויי בשנת 1986, בבימויו של גארי סיניז. וייטס עצמו שיחק את התפקיד הראשי. הוא המשיך לפתח את קריירת המשחק שלו עם כמה תפקידי משנה ותפקיד ראשי בסרטו של ג'ים ג'ארמוש, "נרדפי החוק" (1986), שפסקולו כלל גם שני שירים של וייטס מ-"Rain Dogs". באותה שנה הוא גם תרם את קולו לשיר "Harlem Shuffle" מתוך האלבום "Dirty Work" של הרולינג סטונז.
בשנת 1987 הוא הוציא את "Franks Wild Years", שכלל גרסאות אולפן מההצגה של וייטס באותו השם. האלבום זכה לביקורות חיוביות שציינו את הרב-גוניות שבו, והוא הגיע למקום ה-115 במצעד הבילבורד 200. וייטס המשיך לקדם את קריירת המשחק שלו עם תפקיד בסרט "Ironweed" שבבימויו של הקטור בבנקו לצד ג'ק ניקולסון ומריל סטריפ, בו וייטס ביצע את השיר "Big Rock Candy Mountain". בשנת 1988 הופיע וייטס ב-"Big Time", סרט קונצרט סוריאליסטי ופסקול שכתב יחד עם אשתו.
בשנת 1989 הופיע וייטס בפעם האחרונה על במה, כשהשתתף במחזה "Demon Wine" שכתב תומאס בייב. הוא זכה לביקורות חיוביות. וייטס סיים את העשור עם הופעות בשלושה סרטים: "רכבת המסתורין" של ג'ים ג'רמוש; "רגליים קרות" של רוברט דורנהלם; והתפקיד הראשי ב"עור הדוב: אגדה אורבנית".
שנות התשעים.
"The Black Rider: The Casting of the Magic Bullets", מחזה שנוצר כתוצאה משיתוף פעולה של וייטס, הבמאי רוברט וילסון והסופר ויליאם ס. בורוז יצא להופעת בכורה בהמבורג ב-31 במרץ 1990. הפרויקט התבסס על סיפור עם גרמני בשם "הקלע החופשי" . וילסון היה האחראי לעיצוב ולבימוי, בורוז לכתיבת הספר, ווייטס למוזיקה ולמילות השירים, שהושפעו במידה רבה מיצירותיו של ברטולט ברכט וקורט וייל. באותה השנה, תרם וייטס גרסת כיסוי לשיר "It's All Right with Me" של קול פורטר לאלבום האוסף "Red Hot + Blue", הראשון בסדרה של אלבומי אוסף מארגון הצדקה רד הוט.
בשנה שלאחר מכן, היה וייטס עסוק מאוד בעבודה על פסקולי סרטים ומשחק, ותרם למספר פרויקטי מוזיקה של אמנים אחרים כמו פריימוס, מה שחשף אותו לקהל חדש מסוגת הרוק האלטרנטיבי. אלבום האוסף היחיד שהכיל רק חומרים של וייטס היה הפסקול לסרטו של ג'ים ג'רמוש, "מונית לילה" (1991). בין הסרטים בהם השתתף בשנה זו היו "פישר קינג" ו""Queens Logic"."
"Bone Machine", אלבום האולפן הראשון של וייטס מזה חמש שנים, יצא בשנת 1992. הכלים בהם השתמש וייטס באלבום היו בעיקר גיטרה וכלי הקשה, מה שסימן שינוי נוסף במוזיקה של וייטס. האלבום זכה לביקורות חיוביות מאוד וזכה בפרס גראמי לאלבום המוזיקה האלטרנטיבית הטוב ביותר. ב-19 בדצמבר 1992 התקיימה הקרנת הבכורה של "אליס", המחזה השני בו שיתף וייטס פעולה עם רוברט וילסון. השירים שיצר וייטס עבור המחזה נכללו באלבום "Alice", שיצא עשר שנים לאחר מכן. באותה שנה שיחק וייטס בסרט "דרקולה" של פרנסיס פורד קופולה.
בשנת 1993 הוציא וייטס את "The Black Rider", שכלל גרסאות אולפן לשירים שכתב וייטס למחזמר באותו השם שלוש שנים קודם לכן. הוא הופיע בסרטו של רוברט אלטמן "תמונות קצרות", בסרטו של ג'ים ג'רמוש "Coffee and Cigarettes: Somewhere in California". בשנת 1997, וייטס וברנן כתבו וביצעו את המוזיקה לסרט האנימציה הקצר "Bunny" שזכה בפרס האוסקר לסרט האנימציה הקצר הטוב ביותר.
בשנת 1995 הוציאה הולי קול אלבום מחווה שכולו גרסאות כיסוי לשירים של וייטס. בשנת 1998, לאחר שאיילנד רקורדס הוציאו את אלבום האוסף "", עזב וייטס את חברת התקליטים ועבר לחברת התקליטים ANTI-.
אלבום האולפן הראשון של וייטס בחברת התקליטים החדשה, "Mule Variations", יצא בשנת 1999. הבילבורד תיאר את האלבום כאלבום שמשלב בהצלחה בלוז וגוספל. האלבום זכה בפרס גראמי לאלבום הפולק העכשווי בשנת 2000; הוא היה מועמד לפרס גראמי לביצוע סולו הרוק הווקאלי הטוב ביותר של גבר עבור השיר "Hold On". האלבום היה האלבום המצליח ביותר של וייטס במצעד 200 האלבומים של בילבורד, בו הגיע למקום ה-30. האלבום הגיע למעמד זהב מטעם איגוד תעשיית ההקלטות האמריקאי (RIAA).