הסכם יפו נחתם לתקופה של 10 שנים, ועל פיו הועברו שטחים נרחבים בארץ ישראל לשליטה צלבנית. שטח מישור החוף בין ביירות ליפו הפך לשטח בשליטה נוצרית רצופה. בדרום המדינה הצלבנית נמתחה מובלעת נוצרית מיפו אל פנים הארץ - אל לוד ורמלה ומהן אל ירושלים, כולל אזור בית לחם. ירושלים נמסרה לידי הצלבנים ולשליטתו המלאה של הקיסר. אזור הר הבית, ובו מסגד אל-אקצא ומבנה כיפת הסלע נשאר בידי חיילים מוסלמים. בשיח' אל-מוראד שביפו נמצאה כתובת אבן מונומנטלית של פרידריך השני בו הוא מתפאר בבניית חומות העיר ומתאר את הנסיכויות בהן הוא שולט בארץ המגף, האבן מוצגת במוזיאון ישראל.
הכתרה למלך ירושלים.
זמן קצר לאחר חתימת ההסכם יצא הקיסר לירושלים ובעקבותיו רוב משתתפי מסע הצלב. ביום שבת, 17 במרץ, הגיעו עולי הרגל אל מול החומות ההרוסות של ירושלים. בשערי העיר ניצב הקאדי של שכם ומסר לקיסר את מפתחות העיר. למחרת, ביום ראשון, 18 במרץ 1229, יצא הקיסר פרידריך השני, לבוש בבגדי מלכות, אל כנסיית הקבר. הוא שם על ראשו, ללא גינוני טקס, את כתר מלכות ירושלים. לאחר מכן ערך הקיסר פגישה מחוץ לחומות העיר ירושלים עם ראשי המסדרים הצבאיים, בה הציע תוכנית פעולה לשיקום ביצורי ירושלים. ראשי המסדרים, לכודים בין צווי האפיפיור לרצונם להבטיח את שלום ירושלים, ביקשו שהות לתשובה. הקיסר, שאיבד את סבלנותו וחדל למחול על כבודו, פקד על חייליו לאסוף בכוח הזרוע את התרומות של עולי הרגל למימון ביצורי העיר, ויצא לכוון עכו בבוקר יום 19 במרץ, כשקללת חרם נוסף מרחפת על ראשו, על מנת שלא לחזור לעולם לירושלים.
סיום מסע הצלב.
ביום 25 במרץ הגיע הקיסר פרידריך השני אל עכו, ומסע הצלב השישי החל להתפרק. הקרע בין הקיסר ונציגי האפיפיור החל להתגבש לכלל עימות. בעוד הפטריארך ג'רולד מגייס לוחמים מקרב עולי הרגל היו התנגשויות אלימות וחמושות בתוך העיר עכו מעשה של יום יום. אירוניה היסטורית היא שהקיסר, שהצליח להשיג הבנה במשא ומתן עם המוסלמים, נכשל בכל מגעיו עם הכנסייה הקתולית. לאחר חתימה על סדרת צווים מנהלתיים וויתור על דיון משפטי בשאלות קפריסין וביירות היה הקיסר מוכן לעזוב את ממלכת ירושלים. בסוף חודש אפריל 1229 הגיעו אוניות הקיסר לעכו, וביום 1 במאי עלה הקיסר בחשאי על ספינתו ועזב את חופי הארץ. בדרכו ממשכנו אל החוף הוא נתקל בקבוצה של תושבי העיר עכו שקיבלו את פניו בצעקות בוז, וזרקו לעברו שיירים של בשר מבתי המטבחיים.
עם מות אשתו איזבל מלכת ירושלים הפך פרידריך לעוצר עבור בנו הקטין קונרד. הסכסוך בין הקיסר לאצילי הארץ עלה מדרגת מלחמת אזרחים הידועה כמלחמת הלנגוברדים, וקרבות של ממש התחוללו בתוך העיר עכו והתפשטו אל האי השכן קפריסין. במקביל התקיימה מערכה משפטית בסופה נותרה מדינת הצלבנים ללא דמות העומדת בראשה - מלך או מלכה, והשלטון היה בידי אספת אצילים הנשמעת ל"מפלגה" מקומית בראשות בני משפחת איבלין. פרידריך ובנו קונרד, למרות זכותם לכתר, לא יחזרו ולא יממשו את זכותם.
מלחמות באיטליה וגרמניה.
הסכם סן ז'רמנו.
חזרתו של פרידריך השני לסיציליה איפשרה לו לערוך סדר בביתו. בהיעדרו ניצל האפיפיור את החלל שנוצר, וכוחותיו בפיקודו של ז'אן דה בריין (חותנו של פרידריך, אביה של איזבל השנייה, מלכת ירושלים) ערערו את שלטונו של פרידריך באיטליה ובסיציליה. בתקופה קצרה הצליח פרידריך לדחוק את צבא האפיפיור, וביום 20 ביולי 1230 נחתם הסכם שלום, הידוע כהסכם סן ז'רמנו, בין האפיפיור גרגוריוס התשיעי לפרידריך השני. חוזה זה השכין שלום זמני בין היריבים. החרמתו של פרידריך בוטלה, ונחלות של הכס הקדוש באיטליה הוחזרו לשלטון האפיפיור.
נישואים שלישיים.
הפשרת היחסים בין הכס הקדוש לקיסר איפשרה לגרגוריוס התשיעי לשדך בין פרידריך, שהיה אלמן בן 40, לאיזבל מאנגליה, אחותו בת ה-21 של ג'ון מלך אנגליה. פרידריך חשש כי נישואים אלו יפגעו בקשריו עם הכתר הצרפתי, אך הכיר בתועלת שיביאו כגורם העשוי לשלול תמיכה אנגלית מיריביו בגרמניה ובאיטליה. הנישואים נערכו ב-15 ביולי 1235 בקתדרלה של וורמס. בעקבות נישואים אלו הוכתרה איזבל לקיסרית, מלכת גרמניה וסיציליה. היא נפטרה ביום 1 בדצמבר 1241 בעת לידה, ונקברה לצדה של איזבל, אשתו השנייה של פרידריך בקתדרלה של העיר אנדריה שבאיטליה.
פרטים על צאצאי הזוג המלכותי אינם ברורים אך ככל הנראהנולדו לאיזבל ולפרידריך 4 ילדים:
מרד בגרמניה.
התמקדות פרידריך בנחלותיו האיטלקיות, וישיבתו בסיציליה כמרכז שלטונו, הביאה להתפוררות הסדר השלטוני בגרמניה. בנו מנישואיו הראשונים, היינריך השביעי, מלך גרמניה, קיבל את השלטון על הפדרציה של הנסיכויות הגרמניות כווסל ושליט מטעם פרידריך. עצמאותו ההולכת וגוברת של היינריך, הצלחתו בהשלטת מרותו על נסיכי גרמניה ולבסוף ניהול מדיניות עצמאית מול מלכי אירופה, הביאו את פרידריך ביום 5 ביולי 1235 להורות על הדחתו של היינריך. המלך הגרמני החליט למרוד כנגד אדונו הפיאודלי וחבר לליגה הלומברדית - קואליציה של ערי מדינה מצפון איטליה- שהוקמה כתגובת נגד לשאיפות הטריטוריליות של האימפריה הרומית הקדושה. צבא קיסרי עלה צפונה לכוון גרמניה ובואו שבר את המרד והביא את היינריך לכדי כניעה לאביו, ועוד בשנת 1235 נכנע נשפט ונכלא.
היינריך נשאר כלוא באתרים שונים בגרמניה ואיטליה עד ליום מותו מבלי שחדל ממרדנותו. ניתוח שלאחר המוות שנעשה לשלד של היינריך השביעי בשנת 1998 הצביע על מחלת הצרעת, וייתכן כי זו גם הסיבה האמיתית לקרע בין האב לבן. ביום 12 בפברואר 1242 נפל היינריך מסוס בעת שהועבר מכלא לכלא. היסטוריונים בני התקופה ציינו כי נפילה זו הייתה למעשה התאבדות מכוונת. הוא נקבר בטקס מלכותי מפואר בקתדרלה של העיר האיטלקית קוסנצה.
כיסא המלוכה הגרמני הועבר לקונרד הרביעי, מלך גרמניה, שנשא גם בתואר של מלך ירושלים אותו ירש מאימו איזבל השנייה. על מנת לבסס את מעמדו ושלטונו בגרמניה העניק פרידריך לדוכסים הגרמנים זכויות-יתר וסמכויות חסרות תקדים בהיקפן ובמהותן, שלא תישללנה מהם על ידי קיסרים אחרים. תחילת תהליך הענקת הזכויות החל בהכתרה בוועידה שנערכה ב-1220. פרידריך העניק לנסיכים-הגמונים סמכות עצמאית לקבוע מכסים, לטבוע מטבעות, לעצב מערכות משפט ואף לבצר את הטריטוריות שלהם באופן עצמאי. בשנת 1232 הוענקו הזכויות הללו גם לנסיכים החילוניים (שכונו לראשונה domini terrae, אדוני אדמתם; שינוי מובהק בטרמינולוגיה הפוליטית). באמצעות מתן פריבילגיות אלה ביקש פרידריך להשקיט את הטריטוריות שמצפון להרי האלפים ואת שליטיהן, על מנת שיוכל להתרכז באדמותיו באיטליה ובסיציליה.
ביום 27 בנובמבר 1237 הכה פרידריך את צבאות הליגה הלומברדית בקרב קורטנובה (איטלקית: Battaglia di Cortenuova sull'Oglio), גם בזכות קשתיו המוסלמיים, והביא את הברית על ברכיה, תוך שהוא מחזק את שמו כאסטרטג מבריק. עם זאת, בקוצר ראות לא אופייני לו, דחה את הצעות השלום של הליגה ושל הכוח העיקרי שבה - מילאנו. דרישתו לכניעה ללא תנאי השאירה את הליגה כיריב עקשני עד למותו של הקיסר.
כיבוש סרדיניה.
המאבק מול הליגה הלומברדית חידש את העימות עם הכס הקדוש. העימות הפך לגלוי עם ההשתלטות על סרדיניה על ידי צבאו של הקיסר בראשות בנו הממזר, אנציו מסרדיניה. תפיסת האי חיזקה את הקיסר על חשבון האפיפיור, שראה בצעד התקפה ישירה על מדינת האפיפיור, והטיל חרם מחודש על הקיסר. הפעם היה פרידריך מוכן לחרם, והגיב בגירוש פקידים של הכס הקדוש ומינוי אנציו כנציב קיסרי על צפון איטליה. אנציו, מצידו, המשיך לערער את אחיזת האפיפיור בלומברדיה, בעוד צבאות הקיסר כובשים את טוסקנה וחלקים נוספים ממדינת האפיפיור.
איטליה הייתה במצב של לחימה מתמדת, כאשר שתי קבוצות של ערים מחוץ לתחום השליטה הקיסרי מתעמתות ביניהן. פלג הגואלפים ובראשו בולוניה וג'נובה נתמך על ידי הכס הקדוש, ופלג הגיבלינים בראשות פיזה וסיינה נתמך ותמך בקיסרות. קשרים אלו ליבו את האיבה בין הקיסר לאפיפיור, העמיקו את העימותים, והגבירו את התהום הפעורה בין הצדדים.
בצר לו החליט גרגוריוס התשיעי לכנס ועידה של קרדינלים ואנשי כנסייה מכל אירופה, במטרה לאחד כוחות ולהכריע את הקיסר. פרידריך נקט בגישה מקורית בנוגע לאיום שהציגה הוועידה, ומנע את כינוסה על ידי יירוט אנשי הכנסייה שהגיעו לאיטליה בדרך הים. צי פיזאני ארב לספינות עליהן היו שני קרדינלים, ושבה אותם. מותו הפתאומי של האפיפיור גרגוריוס התשיעי, ביום 22 באוגוסט 1241, שימש כאנטי קליימקס ושיבש את תוכניות הכס הקדוש.
הקיסר מול אינוקנטיוס הרביעי.
מותו של גרגוריוס וצעדי המנע האגרסיביים שנקט פרידריך, שכללו סגר על הדרכים המובילות לרומא, הטילו את מדינת האפיפיור לתוהו. תהליך בחירת האפיפיור, הקונקלווה, נסתיים בפשרה. האפיפיור סלסטינוס הרביעי נבחר ביום 25 באוקטובר 1241 ונפטר ביום 10 בנובמבר 1241 - לפי המסופר ממחלה שהתפתחה במהלך הבחירות. ביום 25 ביולי 1243 נבחר אפיפיור חדש אינוקנטיוס הרביעי לתפקיד. אפיפיור זה - מתנגד חריף לקיסרות וקנאי למעמד הכס הקדוש - עתיד להתגלות כיריב העקשן ביותר של הקיסר.