אגן הנהר קולורדו הפך חלק מארצות הברית ב-1846 במהלך מלחמת ארצות הברית–מקסיקו, אך רוב מסלולו של הנהר היה עדיין בלתי מוכר ונושא למיתוס ולספקולציות. משלחות אחדות שרטטו מפות של הקולורדו באמצע המאה ה-19. אחת מהן, בהנהגתו של ג'ון וסלי פאוול, הייתה הראשונה ששטה באשדות של הגרנד קניון ב-1869. מגלי ארצות אמריקניים אספו מידע רב-ערך ששימש אחר כך לפיתוח הנהר לשיט ולאספקת מים. התיישבות רחבת היקף באגן התחתון החלה במחצית השנייה של המאה ה-19, כשספינות קיטור שימשו אמצעי תחבורה בין מפרץ קליפורניה למזחים לאורך הנהר קולורדו, שמהם יצאו דרכים ששירתו שיירות עגלות ללב טריטוריית ניו מקסיקו. מספר קטן יותר של מתיישבים התיישבו באגן העליון, שבו התגלו בשנות ה-60 וה-70 של המאה ה-19 מרבצי זהב.
מפעלי הנדסה גדולים באגן הנהר החלו לפעול בתחילת המאה ה-20, כאשר נקבעו קווים מנחים רבים בסדרה של הסכמים פנים-אמריקניים ובינלאומיים, הידועים בכינוי "חוק הנהר" ("Law of the River"). הממשל הפדרלי של ארצות הברית היה הכוח המניע העיקרי מאחורי בניית מיזמי הנדסה הידראוליים באגן הנהר, אך היו מעורבות בהם גם סוכנויות מים רבות של המדינות או של הרשויות המקומיות. מרבית הסכרים באגן הנהר נבנו בין 1910 ל-1970, כשהסכר העיקרי, סכר הובר, הושלם ב-1935. הקולורדו הוא אחד הנהרות המבוקרים והמוסדרים ביותר על ידי חוקים בעולם, כשכל טיפה ממימיו מוקצית למטרה מסוימת.
התנועה לאיכות הסביבה בדרום-מערב ארצות הברית מתנגדת להקמת הסכרים והטיית המים של מערכת הנהר קולורדו בשל ההשפעות המזיקות על האקולוגיה ועל יופיו הטבעי של הנהר ויובליו. במהלך בניית סכר קניון גלן התחייבו ארגוני איכות הסביבה לחסום כל פיתוח נוסף של הנהר, והצעות לסכרים נוספים ומובילי מים נדחו בשל התנגדות של אזרחים. כיוון שהדרישה למי נהר הקולורדו ממשיכה לגבור, קיימת גם מחלוקת נמשכת על רמת הפיתוח האנושי והבקרה על הנהר.
מסלול.
מקורותיו של נהר הקולורדו במעבר לה פודר בדרום הרי הרוקי במדינת קולורדו, בגובה 3,104 מטרים מעל פני הים. לאחר קטע קצר שכיוונו דרומה, פונה הנהר מערבה דרומית לאגם גרנד, האגם הטבעי הגדול ביותר במדינת קולורדו. לאורך כ-400 קילומטרים חצב הקולורדו את דרכו דרך המדרון המערבי ההררי של מדינת קולורדו, אזור מיושב בדלילות הנמצא מערבית לקו פרשת המים של אמריקה. ככל שהוא זורם לדרום-מערב גדלה כמות המים הזורמת בנהר כתוצאה מתוספת מים המתקבלת מיובלים לאורך הדרך, בכללם הנהרות בלו, איגל ורורינג פורק. לאחר מעבר דרך קניון די בק (De Beque Canyon) בן 24 הקילומטרים, יוצא הנהר מהרי הרוקי לתוך העמק הגדול (Grand Valley) של קולורדו, אזור גדול המשמש לחקלאות ולגידול בקר, שם הוא פוגש באחד מיובליו הגדולים ביותר – הנהר גניסון, בעיר גראנד ג'נקשן. החלק העליון של הנהר ברוב מסלולו הוא נהר מים לבנים שזרימתו מהירה, רוחבו נע בין 60 ל-150 מטרים ועומקו בין 2 ל-9 מטרים, למעט כמה קטעים יוצאי דופן, כמו קטע הנהר המכונה בלקרוקס (Blackrocks, מילולית "סלעים שחורים") שבו עומק הנהר כמעט 30 מטרים. באזורים מועטים דוגמת עמק קאוניץ' בסמוך למקורותיו ובעמק הגדול, יש לנהר מאפיינים של זרם פְּזָרוֹת.
מנקודה זו הנהר מקשית כלפי צפון-מערב וחוצב את דרכו ברמת קולורדו הקרויה על שם הנהר, אזור נרחב של מדבר גבוה שמרכזו בארבע הפינות של דרום-מערב ארצות הברית. באזור זה האקלים הופך צחיח בצורה משמעותית מזה של הרי הרוקי, והנהר מתחפר בקניונים ההולכים ונעשים עמוקים יותר, החל בקניון האודם (Ruby Canyon) ואחריו קניון וסטווטר (Westwater Canyon), ואז הוא פונה שוב לדרום-מערב כשהוא נכנס ליוטה. בהמשך מורד הזרם מקבל נהר הקולורדו את מי הנהר דולורס ומסמן בכך את הגבול הדרומי של הפארק הלאומי ארצ'ס, לפני שהוא עובר מצפון לעיירה מואב ויוצא מעמק מואב דרך "השער" ("The Portal"), זוג צוקי אבן חול בגובה 300 מטרים.
ביוטה זורם הקולורדו בעיקר דרך אזור המכונה "סלע חלקלק" (slickrock), המתאפיין בקניונים צרים ו"קמטים" ייחודיים שנוצרו על ידי הטיה של שכבות סלעי משקע לאורך העתקים. זהו אחד האזורים הבלתי-נגישים ביותר בארצות הברית. מעבר לשפך הנהר גרין, היובל הגדול ביותר של הקולורדו, בפארק הלאומי קניונלנדס נכנס הקולורדו לקניון קטרקט, הקרוי על שם האשדות המסוכנים שלו, ואז לקניון גלן, הידוע בשל הקשתות הטבעיות והתצורות שנוצרו באבן חול נאוואחו עקב סחיפה. בנקודה זו נשפך לקולורדו הנהר סן חואן מהמזרח, כשהוא נושא סחף מהמדרון הדרומי של הרי סן חואן במדינת קולורדו. הקולורדו נכנס אז לצפון אריזונה, שבה, מאז שנות ה-60 של המאה ה-20, הציף סכר קניון גלן, הסמוך לעיירה פייג', את קטע קניון גלן של הנהר ויצר את אגם פאוול לצורך אספקת מים ולייצור חשמל.
באריזונה עובר הנהר את ליז פרי, נקודת חציה חשובה עבור חוקרי הארצות והמתיישבים הראשונים, ומאז תחילת המאה ה-20, הנקודה העיקרית שבה נמדדת ספיקת מימיו לצורך הקצאתם לשבע מדינות בארצות הברית ולשתי מדינות במקסיקו השוכנות באגן הנהר. במורד הנהר הוא נכנס לקניון מרבל, ההתחלה של גרנד קניון, ועובר מתחת לגשרי נאוואחו בנתיב דרומי. מעבר למפגש עם נהר קולורדו הקטן, פונה הנהר מערבה לתוך קניון הגרניט (Granite Gorge), החלק הדרמטי ביותר של הגרנד קניון, שבו חצב הנהר את דרכו ברמת קולורדו בקניון שעומקו 1,600 מטרים, תוך חשיפת חלק מהסלעים העתיקים ביותר, המתוארכים ל-2 מיליארד שנים לפני זמננו. קטע הנהר בן 446 הקילומטרים הזורם דרך הגרנד קניון מוקף ברובו על ידי הפארק הלאומי גרנד קניון והוא ידוע בשל אשדות מסוכנים, המופרדים על ידי בריכות המגיעות לעיתים לעומק של 34 מטרים.
בקצה התחתון של הגרנד קניון מתרחב הקולורדו לתוך אגם מיד, מאגר המים הגדול ביותר בארצות הברית, שנוצר על ידי סכר הובר בגבול בין אריזונה לנבדה. הסכר שוכן דרומית-מזרחית לעיר לאס וגאס ומשמש מרכיב חשוב בניהול נהר הקולורדו, בוויסות שיטפונות ובאגירת מים עבור הערים והחוות החקלאיות באגן התחתון של הנהר. מעבר לסכר עובר הנהר מתחת לגשר מייק או'קלאהן ופט טילמן שבגובה 270 מטרים מעל פני המים הוא גשר הקשת הגבוה ביותר בחצי הכדור המערבי העשוי מבטון, אז פונה הנהר בחדות דרומה לעבר מקסיקו, כשהוא מהווה את הגבול בין אריזונה לנבדה ובין אריזונה לקליפורניה.
הקטע שלאחר סכר הובר הוא קניון עמוק המכונה הקניון השחור של הקולורדו בשל צבע הסלעים הגעשיים שבקירותיו. קטע זה הוא הקטע האחרון ברמת קולורדו ואחריו יוצא הנהר מהרמה לתוך עמק נהר הקולורדו התחתון (בראשי תיבות LCRV), אזור מדברי התלוי בחקלאות שלחין ותיירות המשמש משכן לכמה שמורות אינדיאנים. הנהר מתרחב בקטע זה לנתיב מים רחב, עמוק יחסית, שרוחבו בממוצע בין 150 ל-300 מטרים ומגיע עד 400 מטרים, כשעומקו נע בין 2 מטרים ל-20 מטרים. לפני העמקת הערוץ של הנהר במאה ה-20, היה חלק זה של הנהר נתון לשינויי מסלול תדירים שנגרמו בשל שינויים עונתיים בעוצמת הזרם. הבוטנאי האמריקני ג'וזף אייווס, שסקר חלק זה של הנהר ב-1861, כתב כי "התזוזה של הערוץ, הגדות, האיים, השרטונים, היא כל כך רציפה ומהירה, שתיאור מפורט שנגזר מחוויות של מסע אחד, יימצא שגוי, לא רק בשנה אחר כך, אלא ייתכן במהלך שבוע, או אפילו יום".
ה-LCRV הוא אחד מהאזורים המאוכלסים בצפיפות ביותר לאורך הנהר, ויש בו כמה ערים, בהן בולהד סיטי ולייק האווסו סיטי באריזונה ונידלס בקליפורניה. לאורך קטע זה יש מקומות רבים השואבים מים מהנהר, שנועדו לצריכה מקומית ועבור אזורים רחוקים כולל עמק הנהר סולט שבו שוכנת פיניקס, בירת אריזונה, ולערים שבדרום קליפורניה. המקום האחרון שבו שואבים מים מן הנהר בתחומי ארצות הברית הוא סכר אימפריאל, שבו מטים כ-90% מהמים שנותרו בנהר באמצעות מוביל המים הקרוי התעלה הכול-אמריקנית על מנת להשקות את עמק אימפריאל, האזור החקלאי הפורה ביותר לגידולי חורף בארצות הברית.
מעבר לסכר אימפריאל רק חלק קטן ממימי נהר הקולורדו ממשיכים מעבר ליומה שבאריזונה, והשפך של הנהר חילה שהזרם שלו בלתי סדיר והוא נושא נגר עילי ממערב ניו מקסיקו ומרבית אריזונה. מנקודה זו מתווה הנהר כ-40 קילומטרים מגבול מקסיקו-ארצות הברית. כל יתרת המים הזורמים עדיין בנהר מוטה בסכר מורלוס על מנת להשקות את עמק מקסיקלי, שהוא מן האדמות החקלאיות הפוריות ביותר במקסיקו. מעבר לעיר סן לואיס ריו קולורדו עובר הנהר למקסיקו, כשהוא מתווה את קו הגבול בין המדינות באחה קליפורניה וסונורה. במרבית השנים קטע זה של הקולורדו עד השפך במפרץ קליפורניה יבש לחלוטין או שזורם בו זרזיף מעודפים של השקיה. נהר הארדי, נהר באורך 26 קילומטרים שבו זורמים עודפים ממי ההשקיה של עמק מקסיקלי, מספק את מרבית המים לדלתה של הנהר קולורדו, מישור סחיפה נרחב המשתרע על שטח בן 7,800 קילומטרים רבועים בצפון מערב מקסיקו. שפך נהר גדול נוצר בנקודה זו לפני שהקולורדו נשפך למפרץ קליפורניה, 120 קילומטרים דרומית ליומה. לפני שהפיתוח במאה ה-20 רוקן את מימי הקולורדו התחתון הייתה בשפך ובדלתה תופעה של נחשול גאות גדול, אשר תועד לראשונה על ידי המיסיונר הישועי הקרואטי פרדיננד קונשצ'אק ב-18 ביולי 1746. במהלך תנאי הגאות באביב, נוצר בשפך נחשול הגאות, המכונה על ידי המקומיים "אל בורו" ("El Burro") באזור האי מונטגיו בבאחה קליפורניה המטפס במעלה הזרם.
יובלים עיקריים.