ב-1998 ארצות הברית פרסמה כתב אישום נגד אוסאמה בן לאדן בו נרשם כי אל קאעידה יחד עם ממשלת איראן ועם ארגון חזבאללה פועלים יחד. במאי 2001 פורסם בעיתון הוול סטריט שממשלת איראן עזרה לארגן כלי מלחמה מתקדמים לאל קאעידה בלבנון, שם הם ביצעו אימונים כיצד להרוס בניינים גדולים. הדו"ח שבוצע אחרי המתקפה במגדלי התאומים, דיווח כי 8 מתוך 10 חוטפי המטוסים עברו דרך איראן. בבית משפט פדרלי מחוזי במנהטן, נקבע כי איראן צריכים ליטול אחריות על כך שתמכו במתקפה על ארצות הברית. היקף מידת המעורבות של איראן במתקפה עדיין לא ברור.
בימים שלאחר פיגועי 11 בספטמבר, בכירים במחלקה המדינית של ארצות הברית טסו לז'נבה להיפגש בחשאיות עם נציגים מממשלת איראן. במשך מספר חודשים הם פעלו יחד כדי לתפוס פעילים חברי ארגון אל-קאעידה, וכדי להילחם בכוחות הטליבאן שמאיימים להשתלט על אפגניסטן. הפגישות הללו חדלו מלהתקיים לאחר נאום "ציר הרשע" של ג'ורג' ווקר בוש.
נאום "ציר הרשע".
ב-29 בינואר 2002, כ4 חודשים לאחר המתקפה על מגדלי התאומים, נשיא ארצות הברית ג'ורג' בוש נאם את נאום "ציר הרשע" בו תיאר את איראן, יחד עם צפון קוריאה ועיראק כציר הרשע. בוש הזהיר על טילים ארוכי טווח שמפותחים במדינות הללו, שמהוות טרוריזם ואיום ממשי על ארצות הברית. הנאום עורר זעם בקרב איראן וגונה על ידי השמרנים והרפורמיסטים.
מאז שנת 2003, ארצות הברית הטיסה מאות כלי טיס בלתי מאוישים מעל שמי איראן ועיראק כדי להשיג מידע מודיעיני על תוכנית הגרעין של איראן. ממשלת איראן תיארה את הפעולה הזאת כבלתי חוקית.
בשנת 2003, לפני מלחמת עיראק, ממשל בוש קיבלה דיווחים מצד גששים בממשלה האיראנית. איראן הציעה עסקה שתפתור את הבעיות בין איראן לארצות הברית, ביניהן: התוכנית הגרעינית של איראן, תמיכתה בחמאס ובחזבאללה. ממשל בוש חשב שאיראן מציעים דברים שאינם יכולים להבטיח.
תחילת נשיאות אחמדינז'אד.
באוגוסט 2005, מחמוד אחמדינז'אד מונה להיות נשיא איראן. ב-8 במאי 2006, הוא שלח מכתב אישי לנשיא בוש כדי להציע דרכים חדשות לסיים את בעיית הגרעין האיראנית. מזכירת ארצות הברית, קונדוליזה רייס והיועץ לביטחון לאומי סטפן הארדלי, דחו את הרעיון שמדובר במשא ומתן וחשבו שזה נועד רק לתעמולה ללא התייחסות רצינית לדאגות של ארצות הברית ביחס לתוכנית הגרעינית. אחמדיניג'אד אמר אחר כך שהמכתב היה הזמנה לעשיית צדק.
באוגוסט 2006, בוש התעקש שהאיראנים חייבים לשאת בתוצאות על כך שהגבירו את האורניום במדינתה. הוא אמר שהעולם עכשיו עומד בפני איום ממשי עקב הממשלה הקיצונית באיראן. אחמדיניג'אד הזמין את בוש לדיון באו"ם, שהיה צפוי להתרחש ב-18 בספטמבר 2006. הדיון היה אמור לדבר על התוכנית הגרעינית של איראן. ההזמנה נדחתה בבית הלבן שאמר כי לא הולך להיות משא ומתן עם ממשלת איראן בראשות אחמדיניג'אד.
בספטמבר 2007, אחמדיניג'אד פנה לאו"ם. לפני כן הוא נשא נאום באוניברסיטת קולומביה בו ענה לשאלות ביחס לממשלת איראן להומוסקסואליים במדינתה. אמדיניג'אד השיב שאין הומוסקסואליים באיראן. לאחר מכן הוא אמר שלא הבינו אותו נכון, והוא בעצם התכוון לכך שאין כמות גדולה של הומוסקסואליים באיראן לעומת ארצות הברית. בעת ביקורו, לא הורשה אחמדיניג'אד להיכנס ל אתר מרכז הסחר העולמי בניו יורק- מה שהיה פעם מגדלי התאומים. על כך הוא אמר שהוא לא מעודד פעולות טרור או כל מעשה של הרג חפים מפשע.
בנאום שנשא באפריל 2008, אמר אחמדיניג'אד על פיגועי 11 בספטמבר שזה אירוע "חשוד". הוא אמר שבסך הכל מדובר בבניין שהתמוטט. הוא ציין שלא פרסמו את מספר ההרוגים, את שמותיהם ושהפיגועים המדוברים היוו תירוץ לארצות הברית, להיכנס לעיראק ולאפגניסטן. באוקטובר של אותה שנה, אחמדיניג'אד הביע שמחה לאיד על המשבר הכלכלי ב-2008, וקרא לו "התרסקות הליברליזם". הוא אמר שהמערב הוביל את עצמו למבוי סתום. חודש לפני כן, הוא אמר לנציג האו"ם כי "המעצמה האמריקאית מגיעה לסוף דרכה".
התוכנית הגרעינית של איראן.
מאז 2003, ארצות הברית טוענת כי לאיראן יש תוכנית לפתח כלי נשק גרעיניים. איראן טוענת שהתוכנית הגרעינית נועדה לשמש רק כאמצעי לפיתוח חשמל. עמדת ארצות הברית בנושא היא שאי אפשר לתת לאיראן להפוך להיות גרעינית. אבל גורמים בכירים אומרים כי ארצות הברית לא מכינה תוכנית כדי למנוע מאיראן להפוך לכזו. בריטניה, צרפת וגרמניה גם הן ניסו לקיים משא ומתן עם איראן בנוגע לתוכנית הגרעינית.
ביוני 2005, קונדוליזה רייס אמרה כי ראש הסוכנות הבינלאומית לאנרגיה אטומית מוחמד אל-בראדעי צריך להיות קשוח יותר כלפי איראן או שלא ייבחר לתקופת כהונה נוספת כראש הסוכנות. גם ארצות הברית וגם איראן שותפות להאמנה למניעת הפצת נשק גרעיני. ארצות הברית ומדינות נוספות הורשו ב-2005 להפר את האמנה. הסוכנות אמרה כי איראן מפרה את ההסכם בשל דיווח לא מספק של חומר גרעיני, עיבודו והשימוש בו. משנת 2003 עד שנת 2006 התגברו המתחים בין ארצות הברית לבין איראן, בזמן שהסוכנות המשיכה לקיים בדיקות אחר התעשייה הגרעינית באיראן.
שמרנים ופעילים פרו-ישראליים בארצות הברית חושבים שמדיניות אמריקנית חייבת למנוע בכל כוחה מאיראן להשיג יכולת גרעינית. איראן הגרעינית מהווה איום ממשי לישראל, והיא תחמש את הטרור בנשק הכי חזק בעולם.
חשש איראני ממתקפה של ארצות הברית.
בשנת 2006, ארצות הברית העבירה את חוק החופש והתמיכה באיראן, אשר גרם להעברת מיליוני דולרים לארגון לא-ממשלתי לזכויות אדם באיראן. מספר פוליטיקאים בשתי המדינות טענו כי החוק מהווה קרש קפיצה למלחמה,אף על פי שהוא בעצם אוסר שימוש בכוח נגד איראן.
במאי 2007, איראן הביעה נכונות, תחת תנאים מסוימים, לשפר את יחסיה עם ארצות הברית והכריזה שהיא מוכנה לדבר עם ארצות הברית.
פעילויות צבא ארצות הברית באיראן.
במאי 2006, מפלגת החיים החופשיים של כורדיסטן (קבוצה מהאופוזיציה, אשר קשורה למפלגת הפועלים של כורדיסטן) הרגה 24 חיילים מצבא איראן. מפלגת החיים החופשיים של כורדיסטן נמצאים ברשימה האמריקאית של ארגוני טרור זרים. דניס קוניס, שלח מכתב לבוש ב-18 באפריל 2006, ובו טען כי מפלגת החיים החופשיים של כורדיסטן נתמכת על ידי ארצות הברית, כיוון שההיא יושבת בעיראק, שתחת שליטת כוחות אמריקאיים. בנובמבר 2006, העיתונאי סימור הרש תמך בטענה זו, ופרסם בהניו יורקר שצבא ארצות הברית יחד עם ישראל, מספקים ציוד לארגון, אימונים ומידע מודיעיני כדי ליצור לחץ בינלאומי על איראן.
באפריל 2007, ABC טענה שארצות הברית תומכת בג'ונדאללה מאז 2005. וושינגטון טיימס תיאר את ג'ונדאללה כארגון אסלאמי לוחמני, אשר ממוקם בוזיריסטן פקיסטן, ומקושר לאל-קאעידה שלקח אחריות על הריגה של כמעט 400 חיילים איראניים.
לפי גורמים צבאיים בעבר ובהווה, מודיעין ואישים בכירים בקונגרס, ארצות הברית החלה לצאת לפעולות חשאיות מרובות נגד איראן. הם טוענים שבוש הקציב למבצעים 400 מיליון דולר שתוארו במליאה סודית נשיאותית כאמורים לייצב את היחסים עם המנהיגים הדתיים של איראן.
סנקציות נגד מוסדות איראן (2006).
במטרה לעודד סנקציות בינלאומיות נגד איראן והתוכנית הגרעינית, ארצות הברית האשימה את איראן שהיא מספקת תמיכה לוגיסטית וכלכלית לאסלאם שיעי בעיראק. איראן הכחישה את הטענה הזו. הממשלה האמריקאית הטילה סנקציה על בנק איראני ב-8 בספטמבר 2006, מונעת ממנו קשר ישיר לעסקים עם מוסדות פיננסיים בארצות הברית. הצעד הזה הוכרז בידי משרד האוצר. בעוד שנמנע מהבנק קשר ישיר עם ארצות הברית, לא נמנע ממנו היכולת לקשר עקיף דרך מוסדות פיננסיים ברחבי אירופה. ממשלת ארצות הברית אמרו כי הם ירדפו אחר כל מוסד פיננסי באירופה שתקיים קשרים עם איראן.
אירועים נוספים: 2007-2008.
הקשר הישיר הרשמי הראשון שאיראן וארצות הברית יצרו לאחר שנים של ניתוק היה במהלך פגישה בבגדד. עיתון "זמני אסיה" ציין שהצלחה במשא ומתן על תוכנית הגרעין האיראני תלויה בהערכה שאיראן מרגישים מארצות הברית.
דיפלומט איראני בעבר, נעצר בבריטניה והואשם על ידי ארצות הברית בהברחת נשק. המשפט החל ב-19 באפריל 2007, וממשיך עד היום.
ממשל אובמה (2009-2017).
יומיים לאחר שאובמה נבחר לנשיאות בנובמבר 2008, אחמדיניג'אד הוציא את הודעה הברכה הראשונה שלו לנשיא החדש מאז 1979: "איראן מברכת שינויים במדיניות ארצות הברית. אני מקווה שאתה תעדיף אינטרסים פומביים וצדק לעומת הדרישות הבלתי פוסקות והאגואיסטיות". בנאום ההשבעה שלו, הנשיא אובמה אמר: "לעולם המוסלמי, אנחנו שואפים לדרך חדשה קדימה, מבוססת על כבוד הדדי. למנהיגים מסביב לגלובוס ששואפים ליצור קונפליקטים או שמאשימים את החברה המערבית על הרעות שבעולם, דעו שהאנשים שלכם ישפטו אותכם על הדברים שאתם בונים ולא על מה שאתם הורסים. לאלה הדבקים לכוח באמצעות שחיתות, דעו לכם שאתם בצד הלא נכון של ההיסטוריה. אנחנו נושיט יד לשלום, אם אתם תושיטו את ידכם קודם."&lt;/blockquote class="" style="min-height: 180px;"&gt;אחמדיניג'אד הוציא רשימה של תלונות, כולל את ההפיכה באיראן (1953), התמיכה בסאדם חוסיין במלחמת עיראק-איראן, ותאונת טיסה 655 של איראן אייר. במרץ 2009 משלחת רשמית של שחקנים ויוצרי סרטים מהוליווד, נפגשו עם עמיתיהם האיראניים בטהראן כסמל ליחסים בין איראן לארצות הברית. יועץ האמנות של אחמדיניג'אד ואמר שזה לא יכול לתקן עוולות של מעל 30 שנה.
במרץ 2009, בתחילת פסטיבל נורוז, אובמה נאם ישירות לאומה האיראנית בסרטון, ואמר "ארצות הברית רוצה שהרפובליקה האסלאמית של איראן תיקח את מקומה בקהילה הבינלאומית. יש לכם את הזכות, אבל זה מגיע גם עם אחריות".