בשנת 1979 לופון כיכבה בהפקה המקורית בברודוויי של "אוויטה", המחזמר המבוסס על חייה של אווה פרון, שהלחין אנדרו לויד ובר למילותיו של טים רייס, וביים על ידי הרולד פרינס. אף על פי שלופון זכתה למחמאות רבות מצד מבקרי התיאטרון על הופעתה, היא הצהירה כי התקופה בה הופיעה בהפקה זו לא הייתה מהנה עבורה. בראיון משנת 2007, היא אמרה שהמחזמר הזה היה "החוויה הכי גרועה בחיים שלי ... צרחתי את דרכי בתפקיד שהיה יכול להיכתב רק על ידי גבר ששונא נשים. וגם לא הייתה לי תמיכה מצד המפיקים, שרצו כוכבת על הבמה, אבל התייחסו אליי מישהי לא ידועה מאחורי הקלעים. היה זה כמו ביירות, ואני נלחתי כמו שד".למרות הצרות, לופון זכתה בפרס טוני הראשון שלה עבור השחקנית הטובה ביותר במחזמר. לופון ושותפה להצגה, מנדי פטינקין, נשארו חברים קרובים.
בחודש מאי 1983, מייסדי "The Acting Company" התאחדו לצורך העלאה מחדש ב-American Place Theater שבאוף ברודוויי של יצירתו המוזיקלית של מארק בליצשטיין "The Cradle Will Rock". ג'ון האוסמן שימש כקריין עם לופון בתפקידי "Moll" ו-"Sister Mister". הצגת הבכורה נערכה ב-Chautauqua Institution שבמדינת ניו יורק, ולאחר מכן ההפקה המשיכה בסיבוב הופעות בארצות הברית, שכלל את פסטיבל רוויניה, אילינוי לשנת 1984, וכן הופיעו בווסט אנד בלונדון.
לאחר סיומה של הפקה זו, לופון נשאר בלונדון על מנת לגלם את דמותה של פנטין בהפקה הלונדונית המקורית של "עלובי החיים" של קמרון מקינטוש, שעלתה לראשונה בשנת 1985 במרכז האמנויות ברביקן (מקום משכנה של הלהקה השייקספירית המלכותית באותה העת). לפני כן, לופון עבדה כבר בעבר עם מקינטוש בהפקה המחודשת בברודוויי של "אוליבר!" בשנת 1984, בו גילמה את דמותה של ננסי לצד רון מודי שגילם את פייגין. על עבודתה, הן ב-"The Cradle Will Rock" והן ב-"Les Misérables", לופון קיבלה בשנת 1985 את פרס אוליבייה לשחקנית הטובה ביותר במחזמר.
היא שבה להופיע בברודוויי ב-1987 ככוכבת מועדוני הלילה רינו סוויני בהפקה המחודשת של "Anything Goes" מאת קול פורטר, בתיאטרון "לינקולן סנטר". היא כיכבה לצד הווארד מק'גילין, ושניהם קיבלו מועמדות לפרס טוני על ההופעות שלהם. בשנת 2002, צוות שחקני תיאטרון מרכז לינקולן התאחד להופעה חד-פעמית של "Anything Goes" בניו יורק.
בשנת 1993, לופון שבה ללונדון לגלם את דמותה של נורמה דזמונד בהפקה המקורית של אנדרו לויד ובר של "שדרות סאנסט" בתיאטרון אדלפי. בזמנו, הייתה ציפייה גדולה לכך שלופון תופיע שוב במחזמר מאת וובר, לראשונה מאז הופעתה ביצירתו "אוויטה". התקופה שעברה במהלך הפקה זו הייתה לא קלה, ובסופו של דבר היא פוטרה על ידי וובר והוחלפה בגלן קלוז, שהמשיכה עם ההפקה גם ללוס אנג'לס ובסופו של דבר לברודוויי.
בנובמבר 1995, לופון כיכבה במופע היחיד שלה, "Patti LuPone on Broadway", בתיאטרון וולטר קר. על הופעתה, היא זכתה בפרס Outer Critics Circle Award. בשנה שלאחר מכן, היא נבחרה על ידי המפיק רוברט וייטהד להחליף את אשתו זואי קאלדוול, בהפקת ברודוויי של המחזה "Master Class" מאת טרנס מקנאלי, המבוסס על שיעורי כיתת-אמן שניתנו על ידי כוכבת האופרה מריה קאלאס בבית הספר ג'וליארד. לופון זכתה לביקורות חיוביות, בין השאר מצד וינסנט קנבי, שכתב כי "גב' לופון באמת פגיעה כאן בצורה לא צפויה: היא בתהליך של יצירת תפקיד שהיא אינה מתאימה לו באופן אידיאלי, אבל היא עובדת קשה כדי לבצעו נכון". היא הופיעה במחזה זה גם בווסט אנד. בנובמבר 2001, היא כיכבה בהפקה המחודשת של ברודוויי של "Noises Off", עם פיטר גלאגר ואת אמונה פרינס.
לופון הופיעה במספר קונצרטים של מחזות זמר בניו יורק, לרבות "Pal Joey" לצד פיטר גלאגר וביבי ניווירת', אנני אוקלי אשת לפידות לצד פיטר גלאגר, לצד ג'ורג' הירן בניו יורק ובסן פרנסיסקו, "Anything Goes" לצד הווארד מק'גלין, קאן-קאן לצד מייקל נורי, קנדיד לצד קריסטין צ'נוות', "Passion" לצד מייקל צ'רבריס ואודרה מקדונלד ו-"Gypsy" לצד בויד גיינס ולורה בננטי. הופעותיו בסוויני טוד וקנדיד הוקלטו על ידי PBS והופצו למכירה על גבי DVD. הופעתה ב-"Passion" שודרה בטלוויזיה.
מאז 2001, לופון מופיעה בקביעות בפסטיבל רוויניה בשיקגו. היא כיכבה במשך 6 שנים בסדרת קונצרטים של מחזות זמר של סטיבן זונדהיים, שהחלה כציון יום הולדתו ה-70. תפקידיה במסגרת הופעות אלו כללו את דמויותיהן של גב' לובט (), פוסקה ("Passion"), קורה הובר הופר ("Anyone Can Whistle"), רוז ("Gypsy") ושני תפקידים שונים ב"יום ראשון בפארק עם ג'ורג'".
באוקטובר 2005 לופון שבה לככב בברודוויי, בתפקיד גברת לוביט בהעלאה מחודשת של "" בבימויו של ג'ון דויל. בעיבוד יוצא דופן של המחזמר, עשרת השחקנים שעל הבמה גילמו, כביכול, גם את התזמורת המלווה של המחזמר. לופון, פרט לשירה, גם "ניגנה" על טובה ועל פעמונים. היא זכתה במועמדות לפרס טוני על הופעתה בהפקה זו, וכן בפרס Golden Icon עבור השחקנית הטובה ביותר במחזמר. בחודש אוגוסט 2006, לופון לקחה חופשה של שלושה שבועות מההפקה, על מנת לגלם את דמותה של רוז במחזמר "Gypsy" בהפקתו של לוני פרייס. הפקת "סוויני טוד" הסתיימה בספטמבר 2006.
ב-10 בפברואר 2007, לופון כיכבה לצד אודרה מקדונלד ב"עלייתה ונפילתה של העיר מהגוני", אופרה מאת קורט וייל, בבימויו של ג'ון דויל בהפקת האופרה של לוס אנג'לס. בפברואר 2009, אלבום הקלטת ההופעה זכה בשני פרסי גראמי עבור האופרה הטובה ביותר ואלבום מוזיקה קלאסית הטוב ביותר.
לאחר ההפקה המחודשת של "Gypsy" שעלתה בפסטיבל רוויניה, לופון התפייסה עם ארתור לורנץ עמו הייתה מסוכסכת במשך עשור, והיא לוהקה להופיע בהפקה חדשה של מחזמר זה, בבימויו של לורנץ, שהועלתה 22 פעמים, בין ה-9 ל-29 ביולי 2007. לאחר מכן, ההפקה הועברה לברודוויי, והועלתה החל מ-27 במרץ 2008 בתיאטרון סנט ג'יימס. לופון זכתה במספר פרסים על הופעתה ב-"Gypsy", לרבות פרס טוני. ההפקה ירדה ב-11 בינואר 2009.
באוגוסט 2010, לופון הופיעה במשך שלושה ימים בפסטיבל רוויניה ב"אנני אוקלי אשת לפידות" מאת אירווינג ברלין בבימויו של לוני פרייס, וגילמה את התפקיד הראשי של אנני, לצד פטריק קאסידי.
בשנת 2010, לופון הייתה השחקנית הראשונה לגלם את דמותה של לוצ'יה בהפקת ברודוויי המקורית של "נשים על סף התמוטטות עצבים", אשר הציגה בתיאטרון בלאסקו בין ה-4 בנובמבר 2010 ל-2 בינואר 2011 במשך 23 הצגות הרצה ו-69 הצגות רגילות. על ביצועיה, לופון הייתה מועמדת לפרס טוני וכן לפרסי Drama Desk ו-Outer Critics Circle.
בשנת 2011, לופון שיחקה את התפקיד של ג'ואן, בהפקה המוגבלת לארבעה קונצרטים בלבד, במחזמר "קומפני" מאת סטיבן זונדהיים, בליווי התזמורת הפילהרמונית של ניו יורק בניצוחו של פול ג'מיג'נני. בהפקה כיכב גם ניל פטריק האריס בתפקיד בובי, ששב לשתף פעולה עם לופון, לאחר שבעבר הופיעו ביחד, בשנים 2000–2001 בהופעה של "סוויני טוד". שחקני "קומפני" ביצעו את השיר "Side by Side by Side" בטקס חלוקת פרסי טוני ה-65 ב-12 ביוני 2011.
לופון הופיעה לראשונה עם הניו יורק סיטי בלט במאי 2011 בהפקה של "The Seven Deadly Sins" עם בימוי וכוריאוגרפיה מאת לין טיילור קורבט. לופון שבה וגילמה את דמותה של אנה, על פי לחן מאת קורט וייל וברטולט ברכט.
לופון הופיעה 63 פעמים בברודוויי במופע "An Evening with Patti LuPone and Mandy Patinkin" לצד מנדי פטינקין, איתו כיכבה בעבר ב"אוויטה". המופע הציג בתיאטרון על שם אתל ברימור בין ה-21 בנובמבר 2011 ל-13 בינואר 2012.
בסתיו 2012, לופון הופיעה יחד עם דברה וינגר בבכורה של המחזה "The Anarchist" מאת דייוויד מאמט. בעוד שהמחזה ספג ביקורות שליליות מצד המבקרים, לופון קיבלה שבחים רבים על גילום תפקידה של קאתי.
בחודש יוני 2015, הופיעה לופון במחזה "Shows for Days" מאת דגלס קרטר ביין שהועלה בתיאטרון מרכז לינקולן. באוקטובר 2015, לופון, יחד עם השחקנית שבאותה העת גילמה את דמותה של פנטין בוסט אנד, הצטרפה לצוות שחקנים לציון יום השנה ה-30 של המחזמר "עלובי החיים".
לופון גילמה ​​את דמותה של הלנה רובינשטיין במחזמר "War Paint" שעלה בברודוויי ב-7 במרץ 2017 בתיאטרון נידלנדר. לופון הופיעה בתפקיד זה בבכורה העולמית של המחזמר, בבית תיאטרון גודמן שבשיקגו במהלך קיץ 2016.
בשנת 2022 קיבלה לופון מועמדות לפרס טוני בקטגוריית "" על תפקידה כג'ואן ב"קומפני".
הופעות חיות וסיבובי הופעות.
לופון מופיעה באופן קבוע בהופעות חיות; בין מופעי היחיד שלה: "Matters of the Heart"; "Coulda, Woulda, Shoulda"; וכן "The Lady With the Torch" שנמכר לקרנגי הול. בספטמבר 2010 היא הופיעה עם מופע היחיד שלה, "The Gypsy In My Soul", בפסטיבל בניו יורק.
כמו כן, לופון הופיעה יחד עם מנדי פטינקין באולמות ברחבי צפון אמריקה, כגון מרכז Mayo לאמנות הבמה שבמוריסטאון, ניו ג'רזי, בספטמבר 2010.
היא הופיעה במופע ההשקה של חלל קברט חדש בניו יורק, 54 Below, ביוני 2012. על פי מבקר הניו יורק טיימס פי סוקר הניו יורק טיימס, "כיום, הגב' לופון מייצרת התרגשות גולמית יותר מכל שחקן אחר על ציר ברודוויי-קברט, למעט אולי לייזה מינלי ... המופע המבריק שלה, אותה הגה וביים מי שמשתף איתה פעולה מזה זמן רב, סקוט ויטמן, ראוי לתקופת הרצה ארוכה יותר, אולי אפילו הצגה בברודוויי, במהדורה מורחבת. [המופע] מאשר את מקומה של גב' לופון בשושלת ארוכה של זמרות בינלאומיות כגון לוטה לניה, מרלן דיטריך ואדית פיאף, שכמו הגב' לופון, כבשו את עסקי השעשועים באישיותן הגדולה מהחיים, תוך כדי שמירת נאמנות לסגנונן המוזיקלי".