במקביל למאבקו בגרמניה היה אוטו מבראונשווייג מעורב בעימות בין המלך הצרפתי פיליפ אוגוסט, שנתמך על ידי האפיפיור, על הדוכסויות ברטאן ונורמנדי מול ג'ון, מלך אנגליה, בעל בריתו של אוטו. סדרה של מפלות צבאיות, ששיאן בקרב בובינס בשנת 1214, הביאו למפלת אוטו ובן בריתו מלך אנגליה. ג'ון נאלץ לסגת מהטריטוריות הצרפתיות ולחתום על המגנה כרטה. בגרמניה, מנותק ממקורות כוחו, נאלץ אוטו להסתגר באחוזתו בבראונשווייג שם נפטר ב-19 במאי 1218.
ב-23 ביולי 1215 הוכתר פרידריך בשנית כמלך גרמניה על ידי אינוקנטיוס השלישי בטקס שנערך באאכן, אולם עברו חמש שנים נוספות בטרם הוכתר על ידי האפיפיור החדש, הונוריוס השלישי, כקיסר האימפריה הרומית הקדושה. טקס ההכתרה נערך ברומא ב-22 בנובמבר 1220, ובאותה עת הוכתר בנו של פרידריך, היינריך, למלך גרמניה. במכתב שנכתב בשנת 1221 מסכם פרידריך את השקפת עולמו כקיסר שנבחר בידי האלוהים ושחובתו לשרת את האלוהים בלבו, במחשבתו ובכל כוחו. דייוויד אבולעפיה מפרש דברים אלו: "זו השפה האוניברסלית המובעת על ידי שליט שאינו מקבל סייגים על סמכותו".
נישואים ראשונים.
נישואיו לאשתו הראשונה קונסטנצה מאראגון, אלמנתו של אימרה הראשון, מלך הונגריה, אורגנו על ידי פטרונו האפיפיור, ונערכו במסינה ב-15 באוגוסט 1209. בעת החתונה הייתה הכלה בת 30 והחתן בן 14 בלבד. בנם הבכור, היינריך, נולד בשנת 1211. קונסטנצה נותרה בסיציליה כעוצרת בשמו של בעלה, בעוד הוא לוחם על הכס הגרמני. עם תבוסתו של אוטו מבראונשווייג, הוכתרה קונסטנצה למלכת גרמניה לצד בעלה ולאחר מכן הוכתרה כקיסרית על ידי האפיפיור לצד בעלה, שהוכתר כקיסר. ב-23 ביוני 1222 נפטרה קונסטנצה ממלריה בעיר הסיציליאנית קטניה ונקברה בקתדרלה של פלרמו. בטקס הקבורה, הניח פרידריך, הלום הצער, את הכתר שלו בארון הקבורה בידי אשתו המתה.
מסע הצלב החמישי.
עיקר תשומת הלב של האפיפיור אינוקנטיוס השלישי הופנתה למימוש רעיון מסע הצלב. רעיון זה שימש את אינוקנטיוס השלישי, הידוע כאחד מהגדולים והחשובים שבאפיפיורים, ככלי למימוש רעיונות ושאיפות ביחס למקומה המרכזי של הכנסייה הקתולית בעולם הנוצרי. פעילותו הנמרצת של האפיפיור החזירה את מסעי הצלב אל מרכז תשומת הלב הציבורית באירופה. עם האיגרת ובה הבשורה על בחירתו כאפיפיור, הודיע אינוקנטיוס לפטריארך של ירושלים על כוונתו לארגן מסע צלב כחלק מהאסטרטגיה הרואה בתנועה הצלבנית פן אחד מתוך מדיניות כוללת, שמטרתה שליטה של הכנסייה הקתולית ושל העומד בראשה בכל האספקטים של החיים, ושאיפה לאיחודה של הכנסייה הקתולית עם הכנסייה הביזנטית - מזרחית.
מערכת שיקולים זו היא שהוציאה את מסע הצלב הרביעי והייתה הנושא המרכזי של ועידת לטראנו הרביעית, שנפתחה ב-11 בנובמבר 1215. כך העבירה הוועידה מספר רב של החלטות, שיהוו את הבסיס לדוגמה של הכנסייה הקתולית, וכן החלטה על ארגון מסע צלב חדש, מסע הצלב החמישי. החלטות הוועידה לא ייעדו לפרידריך כל תפקיד במסע הצלב העתיד לבוא, ואף כלל לא הזכירו אותו, הן מחמת מעמדו הרופף בגרמניה בשנת 1215 והן בשל אופיו של מסע הצלב, שאמור היה להיות דתי, ובראשו נועד לעמוד איש סודו של האפיפיור. ב-16 ביולי 1216, בעודו מטיף למסע הצלב, נפטר האפיפיור אינוקנטיוס השלישי, ועל כס האפיפיור עלה הונוריוס השלישי. עם אפיפיור זה, ובמיוחד עם האפיפיור שכיהן אחריו, ינהל פרידריך מערכת יחסים מורכבת ורצופת עימותים.
מסע הצלב החמישי החל במצור ארוך ואכזרי על העיר דמיאט. כיבוש העיר לא הצליח ליצור מומנטום שיביא להכנעת הסולטאן האיובי אלמלך אל עאדל, אחיו של צלאח א-דין, והמחנה הצלבני היה שקוע בסכסוכים פנימיים במשך שנה וחצי. בעיה זו הביאה את האפיפיור לקרוא לקיסר לממש את התחייבותו לצאת למסע צלב. קריאות אלו, שלא נענו ונתקלו בהתחמקויות, הביאו להתרחקות בין האפיפיור לבין בן טיפוחיו, פרידריך השני, והעלו את הכס הקדוש על מסלול התנגשות עם הקיסרות הרומית הקדושה.
ב-30 באוגוסט 1221 נחתם הסכם אלברמון בין צלבני מסע הצלב החמישי לבין הסולטאן המצרי אלמלך אלכאמל, שהביא לקיצה של ההרפתקה הצבאית במצרים. הצבא הצלבני יצא ממצרים ופינה את העיר המבוצרת דמיאט. הוכרזה שביתת נשק לתקופה של 8 שנים בין מצרים האיובית לממלכת ירושלים. האפיפיור הונוריוס השלישי המשיך ללחוץ על הקיסר פרידריך השני לממש את הבטחתו ולצאת בראש מסע צלב חדש. במהלך השנים 1221 - 1222 ניהל הונוריוס השלישי סדרת פגישות מגובה במכתבים עם הקיסר ונציגיו על מנת להבטיח את ארגון מסע הצלב, בתיאום עם המסדרים הצבאיים ועם מלך ירושלים, ז'אן דה בריין. בפגישה שנערכה בשנת 1222 בעיר האיטלקית ברינדיזי, הוסכם בין האפיפיור, הקיסר ומלך ירושלים על הוצאת מסע צלב חדש. בפגישה נוספת, שנערכה בשנת 1223, הציעו מלך ירושלים והאפיפיור, ככל הנראה כתמריץ, שהקיסר ישא לאישה את איזבל, בתו בת ה-11 והיורשת של מלך ירושלים. יציאת מסע הצלב נקבעה לשנת 1225.
בספרו "פרידריך השני, קיסר מימי הביניים" נדרש פרופסור דייוויד אבולעפיה לשאלת יחסו של פרידריך לצלבנות ולעיכובים ביציאתו למסע הצלב. על פי הספר, פרידריך השני היה תומך נלהב של רעיון מסעי הצלב, כבר ביום הכתרתו נטל על עצמו את שבועת הצלבן, וראה במימוש שבועתו חלק ממורשת אבותיו הקיסרים לבית שטאופן, שנטלו את הצלב. המאבק המתמשך לאחד ולבסס את מעמדו של פרידריך בגרמניה ומעמדה של הקיסרות בשטחים הנרחבים שתחת מרותה, הביאו את המציאות הפוליטית האירופית לכלל התנגשות עם חובתו כצלבן ולעימות ישיר עם הכס הקדוש.
נישואים שניים.
פעולתו הראשונה של הקיסר בדרכו "המחודשת" למסע הצלב הייתה מימוש הצעת הנישואים לאיזבל. ארבע עשרה אוניות יצאו לנמל עכו, שם ניהל נציג הקיסר טקס אירוסים, וענד טבעת על אצבעה של איזבל בכנסיית הצלב הקדוש. לאחר מכן הוכתרה איזבל למלכת ירושלים בקתדרלה של צור, ומשם הפליג הצי הקטן אל ברינדיזי, שבה נערך טקס הנישואים ב-9 בנובמבר 1225, בהשתתפות אביה ואצילי ממלכת ירושלים. עם מימוש הסכם הנישואים הפכה ממלכת ירושלים לחלק מהאימפריה הרומית הקדושה. איזבל הועברה לארמונו של פרידריך השני בפלרמו, ובנובמבר 1226 ילדה לו בת, שנפטרה באוגוסט 1227. ב-25 באפריל 1228 היא ילדה את בנם, קונרד הרביעי, מלך גרמניה, הידוע גם כקונרד השני מלך ירושלים, בעיר אנדריה שבנפת בארי שבאיטליה. איזבל נפטרה כתוצאה מסיבוכים שלאחר הלידה ב-4 במאי (או על פי מקורות אחרים ב-1 במאי), והיא בת 17, ונקברה בקתדרלה שבאנדריה. התואר "מלך ירושלים" עבר רשמית לתינוק עול הימים.
מסע הצלב השישי.
פרידריך השני בקפריסין.
בשנת 1227 נאספו גדודים של עולי רגל וצלבנים חמושים בנמלים של דרום איטליה. ביום 8 בספטמבר עלה הקיסר על אונייה בליווי הפטריארך החדש של ירושלים, נציג האפיפיור ג'רולד. שלושה ימים לאחר ההפלגה נעצר צי הצלבנים בדרכו לארץ ישראל לאחר שהקיסר הודיע על מחלה פתאומית שתקפה אותו. עיכוב זה הגדיש את הסאה והאפיפיור החדש - גרגוריוס התשיעי - הטיל חרם על הקיסר.
ביום 28 ביוני 1228 יצא פרידריך השני מנמל ברינדיזי ועימו צי קטן של כארבעים ספינות וכמה מאות חיילים. מסע בן שלושה שבועות הביא את הצי אל נמל לימסול בקפריסין. ביקורו של הקיסר בקפריסין לא היה מקרי אלא היווה חלק מפעולות שנועדו לביסוס מעמדו כשליט בזכות של ממלכות הצלבנים במזרח - הזדמנות להשתלט על האי ועושרו, ואפשרות ליצירת בסיס ימי לאימפריה הרומית הקדושה.
בספטמבר 1228 נערך העימות בין הקיסר פרידריך השני לצלבני ממלכת קפריסין וירושלים. הקיסר בחר להכות ביריביו העיקריים - משפחת איבלין, שעמדה בראש מפלגה של אבירים צלבניים, אשר החזיקה למעשה את השלטון בממלכת ירושלים עם אחיזה ונכסים בממלכת קפריסין הצלבנית. בארוחת ערב בארמון משפחת איבלין בלימסול פונה הקיסר לז'אן מאיבלין, אדון ביירות, ראש המשפחה, בגיבוי כוח צבאי קיסרי חמוש, ודרש כי הלה יעביר לידיו את העיר ביירות והכנסות המדינה הצלבנית בקפריסין. בניגוד לצפיותיו כי דרישותיו יתקבלו ללא ערעור, ויוציאו את משפחת איבלין מהמשחק, מעצם משקלן הפיננסי, נתקל הקיסר בהתנגדות מנומקת על פי החוק המקומי ודרישה מצד ז'אן מאיבלין להעמיד את תביעת הקיסר למבחן בית משפט של ממלכת ירושלים.
המצב הגיע אל סף רתיחה והצדדים פרשו למחנותיהם. בני משפחת איבלין העמידו את כוחותיהם באי בכוננות, אך לא היו מוכנים להיכנס לעימות צבאי מול הקיסר. הקיסר, מצדו, לא היה מוכן לסכן את מעמדו, המעורער בלאו הכי, בהיותו מוחרם על ידי הכנסייה. המסדרים הצבאיים תיווכו בשביתת נשק, שסיכומה הוא העברת מבצרי האי לשליטת המלך הקטין, מינוי מפקדים למבצרים מטעם הקיסר, והעברת הכנסות ממיסוי האי לידי הקיסר פרידריך השני, כמו גם התחייבות של שני הצדדים לשיתוף פעולה בארץ ישראל.
הקיסר בארץ ישראל.
ב-2 בספטמבר 1228 יצא הקיסר מקפריסין, ולאחר חמישה ימים הגיע לטריפולי. ממנה המשיך לעכו, אליה הגיע ב-7 בספטמבר. למרות הבלבול בנוגע למעמדו של הקיסר, שבעת ההיא היה מוחרם על ידי הכנסייה, ולמרות הסכסוך עם משפחת איבלין, שכוחה בממלכת ירושלים היה משמעותי, התקבלו הקיסר ומלוויו בשמחה ובחגיגות, וראשי המסדרים הצבאיים כרעו ברך לפניו. במקביל, התברר לקיסר כי בעת שהותו בארץ הקודש פעל האפיפיור באופן אינטנסיבי לפגוע באינטרסים של הקיסרות באיטליה, ובחודש ינואר 1229 נכנס המשא ומתן בין הקיסר לסולטאן המצרי לשלבים מכריעים. ביום 11 בפברואר כינס המלך מועצה של אבירי הממלכה ודיווח להם על פרטי ההסכם.