ב-23 באפריל זכה מסי בתואר הראשון שלו בפריס סן-ז'רמן, אליפות צרפת, לאחר תיקו 1–1 בבית עם לאנס, במשחק בו כבש מסי את השער היחיד לזכות קבוצתו. לאחר שחווה התאקלמות קשה לקבוצה החדשה, עמד מאזנו של מסי בעונה זו על 11 שערים ו-14 בישולים ב-33 הופעות בכל המסגרות.
נבחרת ארגנטינה.
הנבחרת הצעירה ותחילת הדרך בנבחרת הבוגרת.
בעת ששיחק בקבוצות הנוער של ברצלונה, ניסתה התאחדות הכדורגל הספרדית לשכנע את מסי לשחק בשורות נבחרותיה; מסי נותר נאמן למולדתו, והחליט לדחות את ההצעה. ביוני 2004, כשהיה בן 17, זומן מסי לראשונה לנבחרת ארגנטינה בכדורגל עד גיל 20. במשחק ידידות בו הביסה ארגנטינה את 8–0 הבקיע מסי שער אחד ובישל שניים נוספים. במשחק ידידות נוסף שנערך ביולי נגד , הבקיע מסי צמד. בינואר-פברואר 2005 השתתף מסי באליפות דרום אמריקה בכדורגל עד גיל 20 שנערכה בקולומביה. בשל גילו הצעיר ביחס ליתר הסגל, החל מסי את הטורניר כשחקן מחליף, אך במהרה תפס מקום של קבע בהרכב הפותח, והוא סיים את הטורניר עם חמישה שערים, מקום שני מבין כל השחקנים בטורניר והמוביל בנבחרתו. ארגנטינה סיימה שלישית והעפילה לגביע העולם לנוער שנערך בחודש יוני בהולנד. בטורניר הבקיע מסי שישה שערים, כולל אחד בחצי הגמר נגד וצמד בגמר נגד . בכך, תרם לזכיית הנבחרת בגביע, בפעם החמישית בתולדותיה. הוא נבחר לשחקן המצטיין של הטורניר והיה מלך השערים בו.
ב-17 באוגוסט 2005 ערך מסי את הופעת הבכורה הלא רשמית בנבחרת הבוגרת של ארגנטינה במשחק ידידות מול . מאמן הנבחרת, חוסה פקרמן, הכניס את מסי כמחליף בדקה ה-63, אך הוא הורחק רק כעבור שתי דקות בלבד בטענה שהכה בכוונה תחילה שחקן יריב עם מרפקו. עיתונים בארגנטינה ובספרד דיווחו שהוא מירר בבכי בחדר ההלבשה בעקבות האירוע. מסי המשיך לקחת חלק במשחקי נבחרת ארגנטינה והוא שיחק במשחקי המוקדמות למונדיאל 2006. הופעת הבכורה הרשמית של מסי בנבחרת ארגנטינה הייתה ב-3 בספטמבר, בהפסדה ל 1–0. מסי נכלל לראשונה בהרכב הפותח במשחק המוקדמות נגד . במהלך המשחק הוכשל מסי ברחבה ובזכות כך נפסקה לטובת נבחרתו בעיטת עונשין, אותה תרגם חואן רומן ריקלמה לשער, וארגנטינה ניצחה בתוצאה 2–0. ב-1 במרץ 2006 הבקיע מסי את שערו הראשון במדי הנבחרת במשחק ידידות נגד , שהסתיים בהפסד 3–2.
מונדיאל 2006 וקופה אמריקה 2007.
זמן קצר לאחר משחק הידידות נגד קרואטיה, נפצע מסי והושבת לחודשיים. למרות זאת, הוא זומן לסגל ארגנטינה למונדיאל 2006. במשחק הפתיחה נגד לא שותף, אך שותף כמחליף במשחק שלאחריו, בו הביסה ארגנטינה את 6–0. הוא בישל שער להרנן קרספו וכבש בעצמו את השער האחרון במשחק. בזכות השער היה המבקיע הצעיר ביותר במונדיאל 2006, והשישי הצעיר ביותר בתולדות הטורניר. במשחק השלישי בשלב הבתים, נגד , פתח מסי בהרכב הנבחרת. בשמינית הגמר נגד נכנס כמחליף, וארגנטינה עלתה לרבע הגמר בזכות שער בהארכה. ברבע הגמר נגד מארחת הטורניר לא שותף, ונבחרתו הודחה בתום דו-קרב בעיטות עונשין.
מסי שיחק עם נבחרת ארגנטינה בקופה אמריקה 2007 שנערך בוונצואלה. במשחק בו הביסה נבחרתו את 4–1, בישל מסי את אחד מארבעת שערי נבחרתו. גם במשחק שלאחריו, שבו ניצחה נבחרתו 4–2 את , היה מסי מעורב באחד משערי נבחרתו כשהוכשל ברחבה וקיבל על כך בעיטת עונשין, אותה תרגם קרספו לשער. במשחק השלישי והאחרון בשלב הבתים, בו ניצחה ארגנטינה את בתוצאה 1–0, נכנס מסי כמחליף במחצית השנייה ובישל את שער הניצחון לחאבייר מסצ'ראנו. ברבע הגמר נגד , כבש מסי את השער השני לזכות נבחרתו, שהביסה את יריבתה בתוצאה 4–0. בחצי הגמר נגד הבקיע מסי שער בהקפצה מרשימה מעל שוער היריבה, וארגנטינה עלתה לגמר בזכות ניצחון 3–0. בגמר הובסה ארגנטינה 3–0 על ידי וסיימה במקום השני. מסי הוכתר כשחקן הצעיר המצטיין של הטורניר.
אולימפיאדת בייג'ינג.
בקיץ 2008 זומן מסי לסגל הנבחרת האולימפית של ארגנטינה, במטרה לקחת חלק במשחקים האולימפיים של אולימפיאדת בייג'ינג. בעקבות זימון זה, הערימה ברצלונה קשיים על השחקן להשתתף במפעל זה. הדבר נבע עקב חפיפה בין המשחקים האולימפיים של הנבחרת ובין משחקים רשמיים של ברצלונה במוקדמות ליגת האלופות. בשל הצורך של הקבוצה שמסי ייקח חלק במשחקים אלה, כמו גם החשש מצד אנשיה שמא ייפצע באחד ממשחקי הנבחרת, הגישה הקבוצה ערעור במטרה לבטל את זימונו של מסי לנבחרת. מכיוון שתופעה זו חזרה על עצמה גם בקבוצות אחרות, התערבה פיפ"א בנושא על מנת לגשר על המחלוקת ולפתור אותה. החלטתה הייתה להורות למועדונים לאפשר לכל השחקנים עד גיל 23 להשתתף במשחקים האולימפיים, באותו האופן בו היה נהוג באולימפיאדות קודמות. הינתן פסיקה זו של פיפ"א, הגישה ברצלונה ערעור לבית הדין הבינלאומי העליון לספורט, שקיבל את בקשת המועדון. לבסוף, ערך מסי סבב שיחות עם מאמנו החדש בברצלונה, ז'וזפ גוארדיולה, על מנת לשכנע אותו שייתן לו אישור להשתתף במשחקים האולימפיים. גוארדיולה קיבל את עמדתו, ומסי הורשה לייצג את מדינתו באולימפיאדה.
במשחק הראשון של נבחרת ארגנטינה באולימפיאדה, נגד , הבקיע מסי את השער הראשון במשחק ובישל אחד נוסף. במשחק זה ניצחה ארגנטינה בתוצאה 2–1. במשחקה השני של ארגנטינה, השתתף מסי בניצחון ארגנטינה על בתוצאה 1–0. ברבע הגמר, שבו התמודדה ארגנטינה מול , הבקיע מסי את השער הראשון של נבחרתו במחצית הראשונה, ובמהלך ההארכה בישל מסי לאנחל די מאריה את שער הניצחון. בחצי הגמר הביסה ארגנטינה, כשמסי בהרכבה, את בתוצאה 3–0. במשחק הגמר שהתקיים ב-23 באוגוסט ניצחה ארגנטינה את בתוצאה 1–0. את שער הניצחון הבקיע די מאריה מבישול של מסי. בזכות הניצחון בגמר זכו שחקני הנבחרת במדליית זהב אולימפית.
מונדיאל 2010.
עוד לפני האולימפיאדה, החלו מאמצי הנבחרת הארגנטינאית להעפיל למונדיאל 2010. בשלושת המשחקים הראשונים בשלב המוקדמות ניצחה ארגנטינה, ביניהם ניצחון על בו הבקיע מסי, אך לאחר מכן הגיעו חמישה משחקים רצופים ללא ניצחון. הרצף נשבר נגד , כשארגנטינה ניצחה 2–1 ומסי כובש אחד מהשניים. במחזור הבא, ב-17 באוקטובר 2008, הפסידה נבחרת ארגנטינה ל, בעקבותיו התפטר מאמן הנבחרת, אלפיו באסילה, והחליפו בתפקיד דייגו מראדונה. מראדונה תפקד את מסי בעמדה של קשר התקפי, להבדיל מעמדתו לפני כן בברצלונה ובנבחרת כקיצוני ימני. ב-28 במרץ 2009, במשחקו הראשון של מראדונה כמאמן במוקדמות המונדיאל, הביסה ארגנטינה 4–0 את . במשחק זה כבש מסי שער אחד. בתום שלב מוקדמות המונדיאל סיימה ארגנטינה במקום הרביעי בבית הדרום אמריקני, ובכך העפילה למונדיאל. בסך הכול הבקיע מסי 4 שערים ב-18 הופעות במוקדמות.
לאחר זכייתו בתארים כדורגלן השנה בעולם, כדור הזהב ונעל הזהב האירופית, עלה רף הציפיות ממסי באופן משמעותי. אוהדי נבחרת ארגנטינה, כמו גם התקשורת העולמית, קיוו שילך בדרכו של מראדונה, ויוביל אותה לזכייה בגביע העולמי. מסי פתח בכל משחקי של ארגנטינה בטורניר. במחזור הראשון של שלב הבתים ניצחה ארגנטינה את 1–0. במשחק השני בשלב הבתים, הביסה ארגנטינה את בתוצאה 1–4, אך מסי לא כבש או בישל שער כלשהו. במחזור השלישי והאחרון בשלב הבתים, ענד מסי לראשונה את סרט קפטן הנבחרת. במשחק זה, ניצחה ארגנטינה את בתוצאה 0–2, ובסופו נבחר מסי כמצטיין המשחק. במשחק שמינית הגמר התקדמה ארגנטינה לרבע הגמר הודות לניצחון 3–1 על . במהלך המשחק בישל מסי את אחד השערים לקרלוס טבס. ברבע הגמר הביסה את ארגנטינה 4–0 והדיחה אותה מהטורניר. למרות הציפיות, סיים מסי את הטורניר ללא אף שער.
קופה אמריקה 2011.
לאחר תום המונדיאל מונה סרחיו בטיסטה למאמן נבחרת ארגנטינה, שמיד החל בהכנות לטורניר קופה אמריקה 2011 שנערך על אדמת ארגנטינה. כחלק ממסע הכנותיה, ערכה נבחרת ארגנטינה משחקי ידידות. ב-17 באוקטובר 2010, במשחק הידידות נגד , ניצחה ארגנטינה 1–0. מסי הבקיע את השער היחיד במשחק בדקה ה-90. ב-9 בפברואר 2011, במשחק הידידות נגד , ניצחה ארגנטינה בתוצאה 2–1, כשגם במשחק זה הבקיע את שער הניצחון בדקה ה-90.
במשחק הפתיחה של שלב הבתים של הקופה אמריקה סיימה נבחרת ארגנטינה את משחקה נגד בתוצאה 1–1, כשמסי נבחר לשחקן המצטיין במשחק. המשחק השני, במסגרתו התמודדה נבחרת ארגנטינה נגד , הסתיים בתיקו נטול שערים. לאחר תום משחק זה ספג מסי ביקורות נוקבות רבות, מפני שנראה היה שלא שר את המנון ארגנטינה טרם תחילת המשחק. כמו כן, העלו פרשני הספורט בארגנטינה תהיות וספקות בדבר מהות פערי הרמות בין ביצועיו בעת משחקיו בברצלונה ובין ביצועיו בעת משחקיו בנבחרת ארגנטינה. במחזור השלישי והאחרון, במהלכו הביסה ארגנטינה את 3–0, בישל מסי צמד שערים, ונבחר לשחקן המצטיין במשחק. בזכות הניצחון העפילה ארגנטינה לרבע גמר הטורניר. במשחק רבע הגמר נגד בישל מסי את שער השוויון לגונסאלו היגוואין. המשחק לא הגיע להכרעה הן בתום 90 הדקות הרגילות והן בתום ההארכה. בדו-קרב בעיטות העונשין ניצחה אורוגוואי בתוצאה 5–4 והדיחה את ארגנטינה. בטורניר זה בישל שלושה שערים לחבריו לנבחרת, אך לא כבש אף שער.
2011–2013: קפטן הנבחרת.