מקיין הצביע נגד החלטה משנת 1983, שאפשרה לנשיא רייגן להציב את כוחות חיל הנחתים של ארצות הברית כחלק מהכוח הרב-לאומי בלבנון, בטענה כי הוא "אינו צופה יעדים בר השגה בלבנון". לאחר הפיגועים בבסיסי הכוח הרב-לאומי בביירות, עמדתו של מקיין נגד מפלגתו ונשיאו זכתה לחשיפה תקשורתית לאומית, והחלה לבנות את המוניטין שלו כמעיין פוליטיקאי עצמאי. מקיין תמך בקבוצת השמרנים הצעירים של ניוט גינגריץ' בכמה ממאבקיהם נגד הנהגת המפלגה הדמוקרטית בבית הנבחרים, אך סירב להצטרף לאגודת ההזדמנות השמרנית של גינגריץ'. מקיין חש חיבה אישית ליושב ראש בית הנבחרים של ארצות הברית, טיפ אוניל, וניהל מספר מערכות יחסים טובות עם דמוקרטים אחדים בבית הנבחרים, בהם פול סיימון ומו יודול . מקיין נבחר בקלות מחדש לבית הנבחרים ב-1984, ללא התנגדות משמעותית מצד הרפובליקנים, ובבחירות הכלליות הביס את המועמד הדמוקרטי הארי וו. בראון כשהוא סוחף 78% מהקולות בעוד בראון זכה רק ל-22%. במהלך מסע הבחירות שלו באריזונה, הדגיש מקיין רק לעיתים רחוקות את שירותו בווייטנאם ואת חוויותיו מהשבי בהאנוי.
בתקופת הכהונה החדשה, זכה מקיין להיות חבר בוועדת החוץ של בית הנבחרים של ארצות הברית, נוסף על חברויותיו הקודמות בוועדות השונות. מקיין הצליח להעביר את חוק הפיתוח הכלכלי האינדיאני ב-1985, ובשנה שלאחר מכן עסק בחקיקה הנוגעת למשחקים האינדיאנים. הוא נקט בעמדות מתונות בתחומי החברה והסביבתנות, וצידד בדאגתו של ג'ק קמפ לאפרו-אמריקאים ולקבוצות מקופחות אחרות. בשנת 1985 הוא שב לווייטנאם עם העיתונאי וולטר קרונקייט עבור חדשות CBS, וראה לראשונה את האנדרטה שהוצבה לזכר לכידתו. היה זה מסעו הראשון לווייטנאם מבין נסיעות אחדות שערך לשם. ב -1986 הצביע מקיין בעד ביטול וטו שהטיל רייגן על החוק המקיף נגד האפרטהייד שהטיל סנקציות על דרום אפריקה.
בדצמבר 1985 ביקר מקיין אצל העריץ הצ'יליאני אוגוסטו פינושה וחבר החונטה האדמירל חוסה טוריביו מרינו. מקיין סיפר לשגרירות ארצות הברית בסנטיאגו דה צ'ילה כי שתי הפגישות היו ידידותיות וחמות, אך תיאר את פינושה כאובססיבי לסכנות הקומוניזם, והשווה אותו לאגודת ג'ון ברץ'. מקיין לא ביקר אצל מנהיגי האופוזיציה במהלך מסעו בצ'ילה, מאחר ששגריר ארצות הברית בסנטיאגו עשה זאת זמן מועט לפני ביקורו של מקיין. הן פינושה והן שריו סירבו להיפגש בינואר 1986 עם סנאטור אמריקאי שנועד עם מנהיגי האופוזיציה. מקיין קרא מאוחר יותר לממשלת צ'ילה לכבד את משאל העם הקרב ובא ב-1988.
מסע הבחירות לסנאט ב-1986.
מקיין החליט להתמודד לסנאט של ארצות הברית מטעם מדינת אריזונה ב-1986, לאחר שנציגה הוותיק של אריזונה בסנאט בארי גולדווטר פרש לגמלאות. אף רפובליקני לא התנגד למקיין בריש גלי, ולדברי מזכירת העיתונות שלו, ויקטוריה קלארק, כוחו הפוליטי הרב של מקיין שכנע את יריבו הדמוקרטי המשמעותי ביותר, מושל אריזונה ברוס באביט, שלא להתמודד על מושבו של גולדווטר. כך שבמקום להתמודד מול באביט ניצב מקיין מול יריב חלש יותר, ריצ'רד קימבאל, לשעבר חבר בית המחוקקים של אריזונה, פוליטיקאי צעיר בראשית דרכו. בסופו של דבר, מקיין זכה בבחירות עם 60% מהקולות לעומת 40% שסחף קימבאל. העיתון "הניו יורק טיימס" אמר בזמנו כי מקיין נראה "מוכן להצטייר כדמות משמעותית בפוליטיקה הלאומית". במקביל, מעורבותו ההולכת וגוברת של מקיין במדיניות המפלגה הרפובליקנית באריזונה גרמה לרפובליקנים אחדים לנטור למקיין טינה. בין רפובליקנים אלו נמנו מושלת אריזונה ג'יין הול, שנודעה ביחסיה העכורים עם מקיין.
סנאטור מטעם אריזונה (1987–2000).
ראשית דרכו בסנאט.
עם כניסתו לסנאט ב-1987, שמר מקיין על פרופיל נמוך. הוא התמנה לחבר בוועדת הכוחות המזוינים של הסנאט, עמה הייתה לו היכרות מוקדמת מעת כהונתו כקצין הקישור של הצי בסנאט. הוא היה גם חבר בוועדת המסחר ובוועדה לענייני אינדיאנים. מקיין היה תומך נלהב בחוק "גראם-רודמן", אשר מבצע באופן אוטומטי קיצוצים כאשר ישנו גירעון בתקציב המדינה. הוא הצביע בעד מועמדו של הנשיא רייגן לבית המשפט העליון של ארצות הברית, רוברט בורק, אך המינוי סוכל בידי הסנאט הדמוקרטי.
יום מרטין לותר קינג היה לבעיה גדולה במדינת מולדתו של מקיין, משום שמושל אריזונה אוון מיצ'ם התנגד לחתום על אשרור קיום היום במדינה. מקיין המשיך להתנגד ליום מרטין לותר קינג תוך שהוא תומך בהוראתו של מיצ'ם לבטל החג הפדרלי. ב-1988 הודח מיצ'ם מתפקיד המושל בגין עבירה פלילית. מקיין אמר למיצ'ם בתגובה: "מעולם לא היית צריך להיבחר לתפקיד, ​​אתה מביך את המפלגה". ב-1989 המשיך מקיין להתנגד לחג הפדרלי, אך מיתן את דעתו בנושא והודיע שהוא תומך בקיום יום שבתון באריזונה ללא ציון החג, בעקבות תדמית לא מחמיאה שהודבקה לאריזונה בשל התנגדות מנהיגיה לחג. מקיין הטיח ברפובליקנים שהתנגדו ליום השבתון: "אתם תאשרו זאת, לכל הרוחות. תאשרו את יום השבתון, אתם גורמים לנו להיראות כמו שוטים". ב-1990 נערך משאל עם באריזונה בסוגיית החג הפדרלי; מקיין שכנע את הנשיא רייגן לצדד בקיום החג. עם זאת, מיצ'ם הוביל בשנה זו מאמצים לסיכול ההחלטה על קיום החג, מאמצים אשר הניבו פרי.
במהלך שלהי שנות ה-80 של המאה ה-20, זכה מקיין לנראות לאומית. הוא נשא נאום על התמדתם של האסירים בהילטון האנוי להכין את דגל ארצות הברית למרות המכות שקיבלו כתוצאה מכף. הנאום הלהיט וריגש את הקהל בכינוס הוועדה הרפובליקנית הלאומית ב-1988. הוא הוזכר על ידי העיתונות כמועמד אפשרי לתפקיד סגן נשיא ארצות הברית ועמיתו למרוץ של ג'ורג' הרברט ווקר בוש, ומונה ליושב ראש "יוצאי המלחמות למען בוש". ב-1989 הגן באורח נחרץ על מועמדותו של ג'ון טאוור למזכיר ההגנה של ארצות הברית, ואף התעמת בנושא עם פול וייריץ', אחד ממייסדי ארגון "הרוב המוסרי" (Moral Majority). התעמתות זו העיבה על יחסיו עם הימין הנוצרי במפלגה הרפובליקנית, ותרמה לתדמיתו כפוליטיקאי עצמאי שעומד על דעתו גם נגד תכתיבי המפלגה ("maverick").
מקיין תמך בפלישה האמריקאית אל פנמה ב-1989. מקיין שיתף פעולה עם הסנאטור הדמוקרטי אל גור מטנסי בחקיקת "חוק בקרת טילים ופרוליפרציה" מ-1989, שהטיל סנקציות על חברות ומדינות העוסקות בסחר או בפיתוח של מערכות טילים בליסטיים בין-יבשתיים. השניים המשיכו לשתף פעולה בחקיקת "חוק אי-הפצת נשק לאיראן ולעיראק" מ-1992 (הידוע בשם "חוק גור-מקיין"), שהטיל עונשים על סוחרים ותאגידים המסייעים לאיראן או לעיראק ברכישת טכנולוגיית טילים.
פרשת קיטינג.
הקריירה הפוליטית של מקיין, שהמריאה מעלה בעקבות הפופולריות שצבר, צנחה כאשר הסתבך יחד עם ארבעה סנאטורים דמוקרטיים, בהם ג'ון גלן ואלן קרנסטון, בפרשת שחיתות שבמרכזה עמד צ'ארלס קיטינג - איש עסקים אותו מקיין הכיר כשעבר לאריזונה, ושתרם סכומי עתק לחמשת הסנאטורים. צ'ארלס קיטינג היה הבעלים של "בנק לינקולן לחסכונות והלוואות", חברה בת של "התאגיד הקונטיננטלי האמריקאי", שפשט את הרגל בעקבות מספר הלוואות שהשתבשו. כדי להתגבר על החוב שצבר, קיטינג הפר כללי "השקעה ישירה" בכך שהפנה חשבונות בנק להשקעות נדל"ן מסחריות באמצעות התאגיד הפדרלי לביטוח פיקדונות. פעולות אלו משכו את תשומת לבם של הרגולטורים הפדרליים, אשר ניסו להשבית את בנק לינקולן. קיטינג יצר קשר עם חמישה סנאטורים להם תרם בעבר, וביקש שייפגשו בשמו עם הרגולטור הפדרלי האחראי לתחום וידונו עמו בעניין. חמשת הסנאטורים היו מקיין, גלן, קרנסטון, דונלד ריגל ודניס דיקונסיני, ובצוותא כונו "חמישיית קיטינג" .
המגעים הראשונים של מקיין וקיטינג היו ב-1981, והם היו אז לחברים אישיים. בשנים 1982–1987 קיבל מקיין תרומה בת 112,000 דולר אמריקני מקיטינג במסגרת תרומות פוליטיות חוקיות. בנוסף, רעייתו של מקיין, סינדי ואביה ג'ים הנסלי, השקיעו כ-359,100 דולר במרכז קניות של קיטינג באפריל 1986, שנה לפני שמקיין נועד עם הרגולטורים. מקיין, משפחתו והשמרטפית שלהם נסעו תשע פעמים על חשבונו של קיטינג. במרץ 1987, ביקש קיטינג ממקיין להיפגש עם הרגולטורים הפדרליים בנוגע להשבתת "בנק לינקולן", אך מקיין סירב לבקשתו. קיטינג כינה את מקיין "סמרטוט" מאחורי גבו, וב -24 במרץ קיימו השניים פגישה מלאת אמוציות. ב-2 באפריל וב-9 באפריל 1987 נועדו מקיין והסנאטורים האחרים בגבעת הקפיטול עם הרגולטורים הפדרליים. תחילה עם אדווין גריי, יו"ר מועצת הבנקאות הפדרלית, ולאחר מכן עם חברים אחרים בסניף מועצת הבנקאות בסן פרנסיסקו, כדי לדון בענייניו של קיטינג. ב-2002 כתב מקיין כי השתתפותו בפגישות אלו הייתה "הטעות הגדולה בחייו".
הרגולטורים עזבו את קיטינג לנפשו, ובנק לינקולן נותר פעיל בעסקים. הבנק עדיין היה נואש למזומנים, ושכנע לקוחותיו להחליף את תעודות הפיקדון המבוטחות והפדרליות שלהם בתעודות איגרות חוב זיבוריות של התאגיד הקונטיננטלי האמריקאי. באפריל 1989 פשט בנק לינקולן את הרגל באורח סופי, וכ-23 אלף לקוחות נותרו עם איגרות חוב חסרות ערך, וחסכונותיהם של משקיעים קשישים רבים ירדו לטמיון. הרגולטורים הפדרליים הגישו תביעה אזרחית בגין הונאה נגד קיטינג, ובמקביל נחקרו חמשת הסנאטורים בשאלה האם ניסו להשפיע על הרגולטורים.