מיקלוצו נולד בפירנצה בשנת 1396. הוא היה בנם של ברתולומאו די גררדו בורגוניונה (Bartolomeo di Gherardo Borgognone) ואנטוניה. בורגוניונה היה ממוצא צרפתי והגיע לפירנצה מבורגון במועד לא ידוע. בורגוניונה התגורר ועבד ברובע סנטה קרוצ'ה בפירנצה כחייט, והיה לאזרח פירנצה ב-9 באפריל 1376. למיקלוצו היו שלושה אחים: לאונרדו (נולד 1389/90), צנובי (1391) וג'ובאני (1403). ב-1391 עקרה משפחתו של מיקלוצו לרובע סן ג'ובאני, שבו המשיכו להתגורר בכל תקופת חייו.
מעט מאוד ידוע על ילדותו של מיקלוצו, מלבד העובדה שהוא קיבל השכלה מקיפה בקריאה, כתיבה וחשבון, ושהוא החל לעבוד כצבע-חרט עבור המטבעה של פירנצה בשנת 1410. כחרט, למד מיקלוצו כיצד ליצוק ולהזהיב נחושת וברונזה, שתיים מהמתכות העיקריות שאיתן עבדו הצורפים בימי הביניים והרנסאנס. הוא גם הפך מיומן בעבודה מדויקת ושליטה בפיסול בזעיר אנפין.
החל בתחילת שנות ה-20 של המאה ה-15 הפך מיקלוצו לחבר ב-Arte dei Maestri di Pietra e Legname, אחת מגילדות פירנצה שייצגה את סתתי האבן, מגלפי העץ והפסלים. בהמשך הוא שימש כאחד מבכירי הגילדה בשנת 1430.
לאורך כל חייו שמר מיקלוצו על בית המגורים המשפחתי ברחוב Via Larga, שהיה בסמוך לארמון מדיצ'י, והיה שכן של ההומניסט ברתולומאו סקאלה. בנוסף, החזיק מיקלוצו בית וגן בסן דומינו א ברוצי (פרוור של פירנצה).
אביו של מיקלוצו מת מתישהו לפני שנת 1427, ואימו מתה מתישהו בין 1433 ל-1442.
חניכות.
החל משנת 1420 למד מיקלוצו אצל לורנצו גיברטי. הפרויקטים הראשונים של מיקלוצו עם גיברטי היו הדלת הצפונית של הבפטיסטריום של פירנצה בין השנים 1417 ו-1423/4, בהם האחריות של מיקלוצו "יכולה הייתה להיות רק בהזהבה של הפנלים, אולי ביציקת ארבעת התבליטים המאוחרים ... ובמסגרת ... לרוב עבודותיו על הדלתות לא ניתן קרדיט, כמו לאלו של העוזרים האחרים, בהתחשב שהעיצוב היה של גיברטי". מתקופה זו למד מיקלוצו כיצד לנהל סדנה בפיקוח הדוק, כיצד לארגן אותה ביעילות, כיצד להכשיר ולפקח על עוזרים, וכיצד להתמודד באופן שנון ומחוכם עם עניינים עסקיים וכלכליים. "הוא נחשף לשימוש של גיברטי במוטיבים עתיקים. הוא ספג את יכולתו של גיברטי להציב זה לצד זה אלמנטים עתיקים וגותיים, והוא ללא ספק הושפע מסגנונו ומושגיו האמנותיים של גיברטי". תוך כדי עבודה תחת גיברטי, יצר מיקלוצו את פסלו של יוחנן כותב הבשורה הצעיר על דלת כנסיית סנטה מריה דל פיורה בפירנצה, מול הבפטיסטריום. יחד עם פסלון הכסף של יוחנן המטביל על חזית המזבח של סן ג'ובאני.
תחת דונטלו סייע מיקלוצו בבניית לשכת כלי הקודש בכנסיית סנטה טריניטה, שם "גיברטי התחיל למזג צורות עתיקות וגותיות מאוחרות". גם דונטלו וגם מיקלוצו התחילו כפסלים עם מסירות בלתי מתפשרת לעת העתיקה, והדבר ניכר כאשר דונטלו גייס את עזרתו של מיקלוצו לקישוט המשכן של לואי הקדוש מטולוז בכנסיית סנטה קרוצ'ה. מיקלוצו הפך גם לשותף האחראי למסגרות האדריכליות של פסליו של דונטלו כמו אנדרטת הקבורה של האנטי-אפיפיור יוחנן העשרים ושלושה. יחד עם דונטלו, הקים מיקלוצו ב-1428 דוכן מטיף תחת כיפת השמיים בפינה של קתדרלת סנטו סטפנו בפראטו, המיועד לתצוגות הציבוריות הסדירות של השריד המפורסם שלהם, ה"סקרה צ'ינטולה" (Sacra Cintola "האבנט הקדוש"). אף על פי שדונטלו הוא הידוע יותר מבין השניים, "זו תהיה טעות להמעיט בערך חלקו של מיקלוצו ביצירה, שכן במקומות שבהם דונטלו היה המעצב היחיד של הקישוט האדריכלי, הסגנון שלו שונה לגמרי. הוא הכפיף לחלוטין את התפאורה האדריכלית לפסלו והופך את האדריכלות, כביכול, לשפחתו. פסל הקישוט היפהפה בלשכת כלי הקודש הישנה בבזיליקת סן לורנצו בתכנונו של ברונלסקי מראה עד כמה רחוק היה דונטלו מוכן ללכת על מנת לספק לפסליו מסגרת מרשימה".
היחסים עם קוזימו דה מדיצ'י.
מעטים מההיסטוריונים חולקים על קיומה של מערכת היחסים הקרובה בין קוזימו דה מדיצ'י למיקלוצו, שהיה אדריכל של משפחת מדיצ'י כמעט ארבעים שנה. "מיקלוצו היה מוכן ומזומן ונגיש יותר לדרישותיו ורצונותיו של קוזימו מאשר ברונלסקי הסוער, והיה מוכן לנהוג על פי טעמו האישי העז של פטרונו". מערכת היחסים שלהם תוארה בצורה הטובה ביותר על ידי אנג'לו פברוני בשנת 1789, שאמר: "קוזימו אהב את מיקלוצו מאוד והסתמך עליו, לא רק בגלל כישוריו הטבעיים (הוא לא החשיב אף אחד, אפילו לא את ברונלסקי, כנעלה ביותר בכל השיקולים בנושא אדריכלות), אלא גם בגלל תכונותיו הטובות ואופיו הראוי".
מיקלוצו נהנה ממערכת יחסים קרובה לקוזימו דה מדיצ'י במהלך כל חייו, ועל פי הצייר והאדריכל ג'ורג'ו וזארי בספרו חיי הציירים, הפסלים והאדריכלים הדגולים ביותר, הונע על ידי אהבתו הגדולה והנאמנות שלו לקוזימו עד כדי כך שליווה אותו לגלות בוונציה משנת 1433 עד 1434. היסטוריונים ציינו זאת כדוגמה להערכה בין אמן לפטרון שאין דומה שלה. וזארי גם טען כי מיקלוצו בנה את ספריית מנזר סן ג'ורג'ו בוונציה בשנת 1434 עבור קוזימו, אם כי טענה זו עומדת בסתירה לתיאור המקורי ולמסמכים של הספרייה, המעידים כי אף על פי שבניית הספרייה החלה על ידי קוזימו, היא נבנתה ברובה בניהולו של מנהל בנק מדיצ'י ג'ובאני ד'אורינו לנפרדיני בין השנים 1467–1478, וזה היה הרבה אחרי שמיקלוצו עזב את וונציה.
ארמון פאלאצו מדיצ'י-ריקארדי הגדול בפירנצה, שנבנה במימונו של קוזימו, תוכנן על יד מיקלוצו. מבנה זה הוא אחת הדוגמאות הנאצלות ביותר של האדריכלות האיטלקית מהמאה החמש עשרה, שבה טעמו ומיומנותו הרבה של האדריכל שילבו בין הקלילות העדינה של האדריכלות הגותית האיטלקית לבין הפאר המסיבי של הסגנון הקלאסי. במיומנות הנדסית רבה, חיזק מיקלוצו את פאלאצו וקיו, שהיה אז חרב ובנה אותו מחדש, והוסיף לו חדרים וגרמי מדרגות רבים וחשובים. כאשר דאג קוזימו בשנת 1437 להעביר המנזר של סן מרקו בפירנצה לידי הדומיניקנים מפייזולה, הועסק מיקלוצו כדי לבנות מחדש את המגורים ולבנות מחדש את הכנסייה. עבור קוזימו תכנן מיקלוצו מספר מבנים אחרים, רובם בעלי חשיבות ראויה לציון. בין אלה היו בית הארחה בעיר ירושלים לצליינים מפירנצה, וילה מדיצ'י בקרג'י, מעון הקיץ של קוזימו, וה"קסטלו" המבוצר שאותו בנה משנת 1452 כווילה מדיצ'י בקפאג'ולו באזור מוג'לו. עבור ג'ובאני די קוזימו דה מדיצ'י, בנו של קוזימו, הוא בנה גם את הווילה הגדולה בפייזולה. בין השנים 1445–1451 הוא גם הרחיב את כנסיית סן ג'ירולמו ליד וילה מדיצ'י בפייזולה, לבקשתו של קוזימו.
חיים אישיים.
מיקלוצו התחתן עם פרנצ'סקה, בתו של פיירו די אמברוג'יו קאליגרי, בסוף ינואר או פברואר 1441. בזמן נישואיהם, היא הייתה בת 20, והוא היה בן 45. הנדוניה של פרנצ'סקה הייתה 425 פלורינים, בערך בממוצע למשפחה מהמעמד הבינוני-גבוה. גודל נדוניה מעיד על עלייה ניכרת במצבו החברתי של מיקלוצו.
בשנת 1441 יזם מיקלוצו תביעה משפטית לבטל את אחריותו לחובותיהם של שני אחיו הגדולים. אנדראה די בנוצו, הנציג מטעם ג'ובאני, צנובי ומיקלוצו, בחר בבוררים לבדיקת התלונות. לאחר עיון במסמכים ועדויות במשך שישה שבועות, גילו הבוררים כי שני האחים הם הגורם העומד מאחורי רוב חובותיו של מיקלוצו, והם נדרשו לוותר על ירושתם כפיצוי חלקי עבור הסכומים שהם היו חייבים.
ילדים.
מנישואיו של מיקלוצו לפרנצ'סקה נולדו ארבעה בנים ושלוש בנות, מהם חמישה היו בחיים כשאביהם מת. ברתולומאו, שהפך לפסל, נולד בשנת 1442; פיירו בשנת 1443; אנטוניה בשנת 1445; ניקולו בשנת 1447; מריאטה בשנת 1453; ברנרדו בשנת 1455; וליזבטה בשנת 1459.
שניים מבניו, ניקולו וברנרדו, חונכו חלקית על ידי משפחת מדיצ'י וייתכן שחיו בפאלאצו מדיצ'י בצעירותם. בהמשך הם הצטיינו בחוגים ההומניסטיים הגבוהים ביותר של פירנצה.
ברנרדו הפך בן משק בית של לורנצו דה מדיצ'י כמורה של פיירו דה מדיצ'י. בשנת 1500 הוסמך לכמורה בפירנצה והועסק על ידי האפיפיור לאו העשירי (במקור ג'ובאני דה מדיצ'י), תחילה בתפקיד חצרן, ואחר כך כמזכירו.
כמו ברנרדו, ניקולו למד אצל מרסיליו פיצ'ינו מגיל צעיר, והשתתף באקדמיה האפלטונית, שם יצר חברויות עם הומניסטים אחרים מפירנצה שחלקו את אהבתו לעת העתיקה. הוא הצטיין בספרות ובפילוסופיה, ובהמשך הפך למזכיר של פיירו די קוזימו דה מדיצ'י והמשיך בתפקיד תחת פיירו די לורנצו דה מדיצ'י. בשנת 1469 התחיל ניקולו את הקריירה הפוליטית שלו כנוטריון בגנזך של פירנצה, ולעיתים קרובות נשלח למשימות חשובות כשגריר הרפובליקה של פירנצה בין 1489 ל-1494. בעקבות גירוש משפחת מדיצ'י מהעיר, הוא נכלא לתקופה קצרה לפני שניקה את שמו בשנת 1496, ובהמשך החליף את ניקולו מקיאוולי בתור המזכיר השני של הרפובליקה בשנת 1513.
עבודותיו.
פאלאצו מדיצ'י.
כאשר קוזימו החל לבנות את פאלאצו מדיצ'י בשנת 1444 הוא פסח על ברונלסקי והעדיף את מיקלוצו. החלק החיצוני של פאלאצו מדיצ'י ממשיך את המסורת של הפאלאצו המאוחר משלהי ימי הביניים של טוסקנה, אך ללא סמלי העוצמה האזרחית המושכים את העין יותר, מה שלא היה עולה בקנה אחד עם הגדרתו של קוזימו כ"אבי המולדת" (pater patriae). החלק החיצוני של הארמון לא מיישם את העקרונות של ויטרוביוס, והקשתות הגדולות שלו בקומת הקרקע אינן מיושרות עם החלונות של הקומות העליונות. במקום זאת, מיקלוצו התמקד בניגודיות בין המרקמים של החיפוי החיצוני.