מקיין היה בעל אינטליגנציה גבוהה, והצטיין במקצועות עיוניים כגון ספרות אנגלית, היסטוריה ולימודי ממשל. הוא קיבל תואר בוגר אוניברסיטה מטעם האקדמיה בתוכנית לימודים שאימצו כל פרחי החובלים. מעמדו בכיתה ירד יותר ויותר לא רק בשל ציונים ירודים אלא גם בשל התנהגות ומנהיגות ירודות, ששיקפו את הופעתו הרשלנית, את היחס המרדני שלו כלפי בעלי השררה באקדמיה ואת יחסיו העכורים עם קצינו האישי. על אף זאת, בתקופת לימודיו באקדמיה היה סטודנט פופולרי. מבחינה חברתית היה מצבו טוב אך בשל בעיות משמעת וחוסר השקעה במקצועות אותם לא אהב, סיים במקום ה-894 מתוך 899 התלמידים במחזור שלו. בתקופת לימודיו עסק גם בהיאבקות ובאיגרוף. מקיין סיים את לימודיו באקדמיה הימית ביוני 1958.
שירותו הצבאי ונפילתו בשבי.
עם סיום לימודיו באקדמיה הימית, התגייס לצי והיה לחניך בקורס טיס, שאותו סיים ב-1960. עם סיום לימודי הטיסה הוצב כטייס A-1 סקייריידר על נושאות מטוסים בים הקריבי ובים התיכון. ב-1963 חזר לחוף והיה לקצין מטה ולמדריך טיסה. את שירותו במלחמת וייטנאם החל ב-1967 כטייס במטוס A-4 סקייהוק. תחילה הוצב על נושאת המטוסים "פורסטל" שהגיעה ביולי למפרץ טונקין, ומשם יצא למשימות תקיפה בצפון וייטנאם. ארבעה ימים לאחר תחילת הפעילות מקיין כמעט נהרג בתאונה בנושאת המטוסים פורסטל. בעת שעמד להמריא, נפלטה רקטה ממטוס אחר שפגעה במטוס שלידו, וגרמה לשרשרת התפוצצויות ושריפה שבהן נהרגו 134 מאנשי צוות נושאת המטוסים והטייסים. מקיין הצליח לצאת מהמטוס וניסה לעזור לעוד טייס להיחלץ, אך התפוצצות נוספת העיפה אותו ממקומו והוא נפגע קלות מרסיסים. האסון השבית את נושאת המטוסים, ומקיין התנדב לעבור לנושאת מטוסים אחרת, אוריסקני.
ב-26 באוקטובר 1967, בגיחה ה-23 שלו מעל צפון וייטנאם, הופל מטוסו של מקיין מעל האנוי. בעת נטישת המטוס שבר מקיין את שתי ידיו ורגלו, ואיבד את הכרתו. הוא צנח לתוך אגם בהאנוי, כמעט טבע, אך שב להכרה והצליח לנפח חגורת הצלה בעזרת שיניו. הוא נמשה מהמים על ידי אזרחים צפון-וייטנאמיים ואז הוכה ואף נדקר על ידי המון זועם. לבסוף הוא הועבר ל"הילטון האנוי" - בית הכלא שבו ריכזו הצפון וייטנאמים שבויים בעת המלחמה. במשך כמה ימים הוא נחקר שם בעינויים, ולא קיבל טיפול רפואי לפציעותיו, עד שגילו שוביו שאביו הוא קצין בכיר. הוא שהה כשישה שבועות בבית חולים, ואז נשלח למחנה שבויים אחר בפרוורי האנוי. ממרץ 1968 הוא הושם בבידוד למשך שנתיים.
באמצע 1968 מונה אביו של מקיין למפקד צי האוקיינוס השקט של ארצות הברית, ושוביו של מקיין הציעו לו להשתחרר, הן לשם יחסי ציבור, והן לשם גרימת דמורליזציה אצל החיילים האמריקנים שיראו שבעלי ייחוס זוכים ליחס מועדף. אולם מקיין סירב להשתחרר אלא אם כן כל מי שנלקח לפניו בשבי ישוחרר גם הוא. בעקבות כך הוחרף היחס של שוביו כלפיו, והוא עונה עד שחתם על "וידוי" שבו השתמשו שלטונות צפון וייטנאם לצורכי תעמולה. במהלך תקופת העינויים ניסה מקיין להתאבד, אך שומריו סיכלו זאת. בשנת 1969 החל להשתפר היחס כלפי השבויים האמריקניים, ובהם מקיין, אולם הוא שוחרר רק ב-14 במרץ 1973, לאחר חתימת הסכם הפסקת האש בין ארצות הברית לצפון וייטנאם.
עם שובו לארצות הברית עבר מקיין תהליך שיקום ממושך מפציעותיו, ובמקביל למד במשך שנה במכללת המלחמה הלאומית. בשלהי 1974, לאחר שהצליח לחזור רשמית לכושר טיסה, הוצב מקיין בטייסת אימונים והכשרה של הצי, וב-1976 מונה למפקד הטייסת. ההתחככות הראשונה שלו בעולם הפוליטי הייתה כאשר מונה לקצין הקישור של הצי בסנאט. מקיין החליט לפרוש מהצי ב-1981 בדרגת קפטן (מקבילה לדרגת קולונל בצבא היבשה), כשהבין שאין לו סיכוי לקבל קידום משמעותי.
חבר בית הנבחרים של ארצות הברית.
בחירתו הראשונה לתפקיד.
מקיין החליט להתמודד לבית הנבחרים של ארצות הברית משום שהיה מעוניין לעסוק בענייני הציבור, היה מוכן לאתגר חדש, ופיתח שאיפות פוליטיות בתקופתו כקצין הקישור של הצי בסנאט. הוא עבר לפיניקס והחל לעבוד בחברת "הנסלי ושות'", חברת ההפצה הגדולה של חמו ג'ים הנסלי. כסגן נשיא לענייני יחסי ציבור במחלקת החלוקה, זכה מקיין לתמיכה פוליטית בקרב הקהילה העסקית המקומית, והתיידד עם דמויות בעלות כוח פוליטי רב ובהם הבנקאי צ'ארלס קיטינג, איש הנדל"ן פייף סימינגטון (לימים מושל אריזונה) ומו"ל העיתון דארו "דיוק" טולי. התכנון המקורי של מקיין היה להתמודד לבית הנבחרים מטעם מחוז הקונגרס החדש של אריזונה, שנוצר לאחר מפקד האוכלוסין של ארצות הברית ב-1980, אך מחוז הקונגרס לא כלל בתחומיו את פיניקס. באותה העת ג'ון ג'ייקוב רודס, נציגה הרפובליקני הוותיק של מחוז הקונגרס הראשון של אריזונה, הודיע ​​על פרישתו מהפוליטיקה בינואר 1982 לאחר 30 שנה בקונגרס. מושב הקונגרס כלל בתחומיו הגאוגרפיים חלק מן העמק המזרחי שהיה כלול באזור המטרופולין של פיניקס. המחוז היה מעוז רפובליקני, ורעייתו סינדי מקיין רכשה בית מגורים באזור המחוז באותו יום בו פרש רודס מהקונגרס.
מקיין התמודד לבית הנבחרים מטעם מחוז הקונגרס הראשון, והודיע על מועמדותו באורח רשמי בשלהי מרץ 1982. הוא התמודד מול שלושה מועמדים במהלך הבחירות המקדימות שנערכו במפלגה הרפובליקנית, אשר כולם נכנסו למירוץ לפניו: חבר הסנאט של אריזונה ג'ים מק, חברת בית הנבחרים של אריזונה דונה קרלסון-ווסט, והפעיל האזרחי והוטרינר ריי ראסל. מקיין התמודד עם הטענות שהוא "טרמפיסט" שהגיע למחוז רק על מנת להיבחר ממנו ("carpetbagger"), כאשר בתגובה לשאלה שהופנתה לגביו באירוע בחירות התפרץ ואמר:
תשובה נזעמת זו הורידה את הנושא מסדר היום, והיוותה גורם חשוב לניצחונו של מקיין בבחירות המקדימות עם 32% מהקולות לעומת 26%, 22% ו-20% מהקולות ליריביו. בבחירות הכלליות ניצח מקיין את יריבו הדמוקרטי ברוב גדול של 66%.
כהונתו.
מיד עם כניסתו לקונגרס של ארצות הברית, הרשים את עמיתיו. סיפור שבייתו במלחמת וייטנאם, כישוריו החברתיים, והקשרים שפיתח במהלך כהונתו כקצין הקישור של הצי בסנאט הפכו אותו לפופולרי וכוכב בקרב חברי בית הנבחרים החדשים. הוא נבחר לנשיא מחזור חברי בית הנבחרים הרפובליקנים שנכנסו לתפקידם ב-1983. לאחר שעסק רבות בשדלנות ההנהגה הרפובליקנית בבית הנבחרים, הוא הועבר אל הוועדה לענייני פנים של בית הנבחרים. הוא חשק בחברות בוועדה לענייני פנים משום שרצה לפתח מומחיות בנושאים הרלוונטיים למדינתו, כולל זכויות מים, ניהול קרקעות ציבוריות וענייני אינדיאנים. הוא היה חבר גם בוועדה לענייני הזדקנות של בית הנבחרים, אשר הייתה חשובה לו בשל האוכלוסייה הגמלאית הגדולה באריזונה, וזמן מועט לאחר מכן התמנה ליושב ראש כוח המשימה הרפובליקני לענייני אינדיאנים. הוא התחייב לשוב בכל סוף שבוע אל מחוז הקונגרס אותו הוא מייצג, ובשנתו הראשונה בבית הנבחרים נסע מגבעת הקפיטול שבוושינגטון הבירה אל האזור המטרופוליני של פיניקס וטוסון 47 פעמים. שם, נועד מקיין לעיתים קרובות עם בוחריו והופיע בפרהסיה פעמים רבות. פעולותיו אלו, בשילוב עם החלטת רעייתו סינדי להתגורר באריזונה ולא לעבור לוושינגטון הבירה, סייעה לבסס את מעמדו הפוליטי באריזונה.
מקיין נתן את חסותו למספר הצעות חוק שנגעו בענייני אינדיאנים, מאחר שמחוז הקונגרס אותו ייצג כלל בתחומיו את אוכלוסיית האינדיאנים הגדולה ביותר מבין כל מחוזות הקונגרס בארצות הברית. באוגוסט 1983 הוא הצביע נגד הצעת חוק שקראה להנצחת מרטין לותר קינג בחג לאומי, בתואנה כי הנצחתו ביום לאומי תגרור הוצאות רבות ומיותרות וכי ישנם כבר חגים פדרליים די והותר. ב-2 בנובמבר 1983 חתם נשיא ארצות הברית רונלד רייגן על חוק יום מרטין לותר קינג.
הקריירה הפוליטית של מקיין, עת היותו חבר בבית הנבחרים, עלתה בקנה אחד עם זו של הנשיא רונלד רייגן, ומקיין מאוחר יותר תיאר את רייגן כמי שהשפיע רבות על חייו הפוליטיים. מקיין תמך במדיניות הכלכלית שהנהיג רייגן, מדיניות שזכתה לכינוי "רייגנומיקס". מקיין צידד בהתרת קיום תפילות בבית הספר והתנגד להפלות מלאכותיות. מקיין הזדהה עם מרבית ההיבטים של מדיניות החוץ של ממשל רייגן, כולל עמדת הממשל הקיצונית נגד ברית המועצות. הוא תמך במדיניותו של ממשל רייגן כלפי סכסוכים לאומיים במרכז אפריקה, צידד במבצע זעם דחוף ובתמיכת ארצות הברית בארגוני הקונטראס בניקרגואה. בראשית שנות ה-80 של המאה ה-20 הוא כיהן במועצת המנהלים של "המועצה האמריקאית לחירות עולמית", גוף של "הליגה האנטי-קומוניסטית העולמית", שהייתה קבוצה בינלאומית אשר סייעה, בין היתר, למורדים בניקרגואה; מקיין עזב את מועצת המנהלים ב-1984 לאחר שחשד שהמועצה מגבה פעילות בלתי-חוקית.