בשנת 1096 פשטה בקהילה היהודית בסלוניקי תנועה משיחית ככל הנראה בהשפעת מעשי הטבח שבוצעו ביהודי לותריניגיה וקהילות הריינס כהקדמה לקריאתו של האפיפיור אורבנוס השני למסע צלב ושחרור אדמת הקודש מידי הכובש המוסלמי. התנועה חדלה להתקיים עם כיבוש ירושלים על-ידי הצלבנים בשנת 1099.
בשנת 1169 ביקר בעיר מגלה הארצות היהודי בנימין מטודלה והעיד על קיום קהילה יהודית גדולה במקום:
בשנת 1184 בוצע בתושבי סלוניקי טבח על-ידי הצבא הסיציליאני. היהודים הגנו יחד עם היוונים על העיר וההגמונים של אותה התקופה דיברו בשבח היהודים בשל נאמנותם.
יהודים מהונגריה נמלטו לעיר בשנת 1376 עקב צו גירוש ליהודים שהוציא לאיוש הראשון, מלך הונגריה. בשנת 1430 כבש מוראט השני, סולטאן טורקיה את העיר והגן על כלל התושבים והיהודים בפרט. ארבעים שנה אחרי הכיבוש הטורקי הגיעו יהודים לעיר בעקבות גירוש באוואריה והקימו קהילה אשכנזית בצד הקהילה הרומאניוטית הוותיקה. הקהילה ('קהל קדוש וארנבוק') שמרה על ייחודה, חבריה דיברו יידיש בדיאלקט מיוחד והתפללו לפי נוסח אשכנז עד שהתפזרה בתחילת המאה ה-20.
בואם של יהודי ספרד ופורטוגל.
לאחר גירוש ספרד בסוף המאה ה-15 הייתה סלוניקי למרכז היהודי הספרדי הגדול ביוון, עת הגיעו אל סלוניקי עשרות אלפי יהודים, ביניהם רבי יוסף טאיטאצאק שהקים בה ישיבה גדולה, בה למדו בין השאר רבי משה אלשיך, רבי שמואל די מדינה (מהרשד"ם), רבי אליעזר אשכנזי, רבי שלמה אלקבץ, רבי יצחק אדרבי (מחבר שו"ת דברי ריבות), רבי אישטרוק אבן שאנג'י והרב אברהם די בוטון בעל "לחם משנה".
במהלך 50 השנים שלאחר גירוש ספרד והגעת היהודים מחצי האי האיברי לסלוניקי שינתה העיר את פניה לבלי היכר, לראשונה בהיסטוריה של העיר נוצר בה רוב יהודי והעיר שהייתה עיר מהגרים מעורבת נהייתה לעיר בעלת מאפיינים יהודיים. הנמל כמעט ושבת בשבתות ובמועדי ישראל כמו גם מרבית החנויות וברחבי העיר נשמעו תפילות ומזמורי שבת וחג.
במפקד שנערך בשנת 1519, נמצא רוב יהודי באוכלוסיית העיר, לעומת פחות מרבע יוונים ופחות מרבע מוסלמים.
בשנת 1536 הגיעו לסלוניקי יהודים אנוסים מפורטוגל, פליטי האינקויזיציה הספרדית. חלקם הסירו את מסווה הנצרות בסלוניקי עצמה וחזרו לחיק היהדות. יהודים אלה הקימו בתי כנסת משלהם ("קהל קדוש לישבון", "קהל קדוש איבורה") על שמות מקום מוצאם. בעיני הרבנות המקומית נחשבו האנוסים כיהודים לכל דבר.
כלל האוכלוסייה היהודית בסלוניקי באמצע המאה ה-16 נאמד ב-20,000 נפש. בזכות קשריהם ההדוקים עם קהילות צרפת, הולנד, מצרים וערי איטליה, בפרט ונציה, היה לסוחרי סלוניקי יתרון רב במסחר הבינלאומי. יהודים הצטיינו גם באריגת דברי משי, בצביעת צמר ובייצור תכשיטים; גם במכרות הזהב והכסף בסביבה עבדו יהודים רבים.
היו אז בסלוניקי כשלושים עדות יהודיות ומדי פעם היו מתכנסים ראשי העדות ומחליטים על תקנות לכלל הקהילה (הם היו נבחרים על ידי כלל העדה ונודעו בשם פרנסים, ממונים, נבחרים ואנשי מעמד). הפרנסים היו קובעים את שיעורי המס לשלטונות מכל עדה ועדה. מלבד ישיבות התקיימו בעיר בית מדרש לפיוטים ולזמרה ובית אולפנה למדעים, שבו לימד הרופא אמטוס לוזיטנוס בסוף שנות החמישים של המאה ה-16.
בשנת 1545 פרצה שריפה גדולה שלובתה במהירות עצומה על-ידי רוחות צפוניות ('וארדאר') וכילתה כ-5000 בתים מרביתם בתי יהודים, עשרה בתי כנסת של הקהלים השונים, מספר בתי מדרש וכמה מן הספריות הגדולות של הקהילה היהודית. לאחר השריפה פעלו היהודים לשיקום העיר ובנו בתים בסגנון קסטיליאני וכך הפכה סלוניקי מעיר בעלת אדריכלות ביזנטית לעיר בעלת מראה ספרדי מודרני.
בסוף המאה ה-16 החלו לקבור בבית הקברות היהודי של העיר, שהיה אחד מבתי הקברות הגדולים בעולם היהודי. להערכתו של יצחק עמנואל, במהלך הדורות נקברו במקום כארבע מאות אלף מתים.
במפקד שנערך בשנת 1613 נמצא רוב יהודי של 64% באוכלוסיית העיר, לעומת כ-24% מוסלמים ורק 12% נוצרים.
בתחילת המאה ה-17 פקדו את העיר מגיפות ושריפות אך הקהילה הוסיפה לשגשג; יהודים המשיכו ביצוא תבואה, כותנה, צמר, משי ואריגים ונשים יהודיות התמחו בגידול טבק. באמצע המאה היו 30,000 היהודים מחצית האוכלוסייה בסלוניקי. עם תחילת השפל בקיסרות העות'מאנית בסוף אותה מאה חלה ירידה גם בתנועת המסחר אבל הקהילה הוסיפה להיות אבן שואבת לתלמידי חכמים. לאחר גזרות ת"ח ות"ט היגרו יהודים מפולין לסלוניקי.
הופעת השבתאות.
האירוע המרכזי בחיי הקהילה במאה ה-17 חל בבואו של שבתאי צבי מייסד תנועת השבתאות; בשנת 1658 הגיע שבתאי צבי לסלוניקי והתקבל בתחילה בכבוד על ידי יהודי העיר וקנה לעצמו מעריצים עד שעשה מעשים אסורים על פי ההלכה והתבקש על ידי רבני סלוניקי ובראשם רבי אברהם די בוטון לעזוב את העיר.
בשנת 1666 התאסלם שבתאי צבי בקושטא שבאימפריה העות'מאנית, מעשה שגרם לזעזוע בקרב הקהילה היהודית בסלוניקי ובעולם היהודי כולו. מספר שנים לאחר מותו של שבתאי צבי התאסלמו מספר משפחות מבני סלוניקי וכך נולדה כת ה"דונמה" שהתפשטה לקושטא ולמקומות אחרים. בעקבות הסערה סביב שבתאי צבי התאחדו 30 העדות היהודיות בסלוניקי לקהילה אחת, ובראשה שלושה רבנים קבועים, וכל בתי הדין בקהילה אורגנו מחדש על-פי שלוש חטיבות לדיני אישות, חזקות, איסור והיתר.
הפראנקוס בסלוניקי.
בתחילת המאה ה-18 הגיעו לסלוניקי יהודים איטלקים בעיקר מליבורנו, רובם סוחרים עשירים ובנקאים. יהודים אלו היו סנוניות ראשונות של תהליכי מודרניזציה וחילון בקרב יהודי סלוניקי. הפראנקוס תרמו לפיתוח התעשייה בעיר בהקמת תשתית תאורה, ביצור ובהפצת גז טבעי, בפיתוח אמצעי תחבורה, טחנות מים שסייעו לייצור הטקסטיל, יסדו בתי חרושת, בתי חולים ובתי ספר תקעו יתד בתעשיית הטבק ובקידום התיעוש והמודרניזציה של העיר. הפראנקוס היו בעלי בתי החרושת ובתי המסחר כמו גם בנקים דרכם הפעילו רשת פיננסית בינלאומית. בין היתר היו בבעלות הפראנקוס בתי מלאכה גדולים שבהם עבדו חלק מבני הקהילה באריגה וצביעת בדים. ההגמוניה על המסחר הייתה בידי שתי משפחות יהודיות אצילות: אלאטיני ומודיאנו. בין רבני העיר באותה תקופה היה שמואל יצחק מודילינו ויוסף בן דוד מסאלוניקי.
בסוף המאה ה-18 הייתה קהילת סלוניקי בין הגדולות שבקהילות היהודיות בעולם ואחת הקהילות החשובות ביותר בין קהילות הבלקן ואף כונתה "ירושלים דבלקן". הנוכחות היהודית בעיר הייתה כה ניכרת עד כי עסקי המסחר בה, לרבות הנמל, הושבתו ממלאכה בשבתות ומועדי ישראל.
בשנת 1881 גירשה רוסיה מתחומה יהודים שהיו נתיני האימפריה העות'מאנית ואלו נקלטו בחלקם הגדול בסלוניקי.
בשנת תרמ"ז (1887) תיאר סופר צרפתי לא יהודי שביקר בעיר את התושבים היהודים:
הכיבוש היווני והשריפה הגדולה של 1917.
עם ניצחון יוון על האימפריה העות'מאנית במלחמת הבלקן הראשונה וכיבוש סלוניקי, הצבא היווני נכנס לעיר ב-1912 והמיעוטים, ובכללם היהודים, הושוו בזכויותיהם עם שאר תושבי יוון.
בתחילת המאה ה-20, עת הכיבוש היווני של סלוניקי מנתה האוכלוסייה היהודית 80,000 נפש, למעלה ממחצית מאוכלוסיית העיר.
ביום שבת ל' באב ה'תרע"ז (18 באוגוסט 1917) כילתה שרפת ענק למעלה משלושת רבעי העיר, כ-4100 בתים מרביתם של יהודים בשטח כולל של 217 הקטאר. בשרפה אבדו מרבית בתי הספר הציבוריים והפרטיים, 32 בתי כנסת של הקהלים השונים, בתי מדרש וישיבות, השוק היהודי הישן וחנויות רבות באזור המסחרי. כמו כן נשרפו כליל בית הדפוס של חברת 'עץ החיים' ובית היתומים על שם קארלו אלאטיני.
רבים השתדלו לסייע ליהודי סלוניקי, ובהם סר משה מונטיפיורי ובני משפחת רוטשילד.
השרפה הותירה למעלה מ-50,000 יהודים ללא קורת גג ומאז חלה שקיעה במצבם של היהודים בעיר. בזמן מלחמת העולם הראשונה רבים מהיהודים עזבו את העיר הן בשל תוצאות השרפה של 1917, שהותירה יהודים רבים חסרי קורת גג, והן בשל הגירת פליטים יווניים רבים מאנטוליה בעקבות הכיבוש הטורקי. בקרב הפליטים הללו התפתחה תנועה אנטישמית פשיסטית, ובנוסף נחתו גזרות על תושבי סלוניקי היהודים, כגון איסור פתיחת עסקים בימי ראשון, הגבלה על לימודים בבתי הספר היהודיים ועוד.
בשנת 1921 התמנה כרב העיר הרב בן ציון חי עוזיאל. זמן קצר לאחר מכן הוא עלה ארצה, ולממלא מקומו התמנה הרב עמנואל ברודו. לאחר פטירתו התמנה לממלא מקומו הרב חיים חביב, שנספה עם בני קהילתו באושוויץ בירקנאו.
בשנת 1922 החלה בנייתו של שוק מודיאנו במסגרת שיקום העיר לאחר השרפה הגדולה שהתחוללה בעיר ב-1917, אשר תוכנן על ידי האדריכל אלי מודיאנו, בן למשפחת מודיאנו היהודית-איטלקית הידועה בעיר.
דו"ח של הסיגורנצה הרומנית מיום 3 בינואר 1928 מציין שבמהלך משחק כדורגל בסלוניקי של הקבוצה הרומנית Unirea Tricolor, הותקפו הרומנים על ידי היהודים המקומיים בעקבות המהומות האנטישמיות הסטודנטיאליות ברומניה וזיכויו של רוצח היהודי דוד פאליק.
בתחילת שנות ה-30 החלה מגמה של אנטישמיות גואה שהגיעה לשיאה בפרעות קמפבל בשנת 1931 ובעקבותיהן היגרו כעשרת אלפים יהודים מסלוניקי לארץ ישראל. העולים התיישבו בשכונות כמו שכונת פלורנטין ושפירא בתל אביב, שכונת בן ציון בנתניה והמושב צור משה. העולים, שרבים מהם היו קשורים לעסקי הימאות עוד בסלוניקי, תרמו תרומה מכרעת לפיתוח ענף הימאות בארץ. רבים מהם עבדו בנמל חיפה, והם היו מעורבים באופן בולט בהקמת נמל תל אביב ותפעולו בעקבות השבתת נמל יפו במהלך המרד הערבי הגדול.
בשנת 1933 התמנה הרב ד"ר צבי קורץ, אשכנזי יליד גליציה, ששימש גם בתפקיד ראש היודנראט בתחילת המלחמה, עובדה שבגינה דמותו שנויה במחלוקת בקרב ניצולי שואת יהודי יוון.