דעת הקהל האמריקנית עברה בהתמדה נגד גרמניה, במיוחד בעקבות הפלישה הגרמנית לבלגיה בשנת 1914 והטבעת האוניה לוסיטניה בשנת 1915. הקהל האמריקאי הגדול ממוצא גרמני ואירי קרא להישאר מחוץ למלחמה, אבל האמריקאים הגרמנים נדחקו לשוליים יותר ויותר. הגרמנים חידשו את לוחמת הצוללות ב-1917 באופן בלתי מוגבל ובידיעה שזה יוביל למלחמה עם ארצות הברית. ההזמנה של גרמניה לצרף את מקסיקו למלחמה נגד ארצות הברית במברק צימרמן הייתה הקש ששבר את גב הגמל, וארצות הברית הכריזה על מלחמה באפריל 1917. האמריקנים תכננו לשלוח כסף, מזון ותחמושת, אך עד מהרה התברר כי יהיה צורך במיליוני חיילים כדי להכריע את המלחמה בחזית המערבית.
ארצות הברית שלחה שני מיליון חיילים לאירופה תחת פיקודו של הגנרל ג'ון פרשינג, עם תוספת שהייתה בדרכה לקראת סוף המלחמה. רבות ממדינות ההסכמה היו סקפטיות לגבי הכשירות של חיל המשלוח האמריקאי, אשר בשנת 1917 היה חסרי הכשרה וניסיון. עד קיץ 1918, הגיעו 10,000 חיילי חי"ר אמריקאים ביום, בזמן שהכוחות הגרמנים הלכו והתכווצו משום שאזל להם כוח האדם.
אף על פי שנשיא ארצות הברית, וודרו וילסון, רצה לצאת למלחמה למען האנושות, במהלך המשא ומתן על חוזה ורסאי בו שירטט את ארבע עשרה הנקודות לשלום מעמדו הדיפלומטי נחלש. הגבולות של אירופה שורטטו מחדש על הבסיס ההגדרה העצמית הלאומית, למעט גרמניה בימי תחת רפובליקת ויימאר שהוקמה זה עתה. שילומים פיננסיים הוטלו על הגרמנים, למרות הסתייגויות בריטיות ומחאות אמריקניות, בעיקר בגלל הרצון של צרפת לענישה. זאת, במה שרבים באותה תקופה החשיבו כנקמה עבור העימותים הקודמים עם גרמניה במאה ה-19.
בין מלחמות עולם.
ב -1921 עקרון היסוד של מדיניות החוץ הבריטית היה "לטפח את הקשרים ההדוקים ביותר עם ארצות הברית". כתוצאה מכך, בריטניה החליטה שלא לחדש את הברית הצבאית שלה עם יפן, הידועה כברית האנגלו-יפנית, מאחר שיפן החלה להיות יריבתה העיקרית של ארצות הברית באוקיינוס השקט.
ארצות הברית יזמה בוושינגטון ועידה ימית מוצלחת בשנת 1922 שבמידה רבה סיימה את מרוץ החימוש הימי שנמשך כעשור. מלחמת העולם הראשונה סימנה את סוף עליונותו של הצי המלכותי, ליקוי שהוכר באמנת וושינגטון, כאשר ארצות הברית ובריטניה הסכימו על מכסת תפוסה שווה בספינות המלחמה. ב-1932, ההסכם לא חודש ובריטניה, יפן וארצות הברית היו שוב במירוץ ימי.
בשנות ה-20 של המאה ה-20, היחסים בין שתי המדינות היו ידידותיים באופן כללי. בשנת 1923 בלונדון החלה משא ומתן מחדש על החובה שלה לאוצר האמריקאי, שנאמד בכ-978 מיליון לירות שטרלינג. לונדון הבטיחה תשלום רגיל של 34 מיליון לירות שטרלינג לעשר שנים ו-40 מיליון פאונד למשך 52 שנה. הרעיון היה שארצות הברית תלווה כסף לגרמניה, אשר בתמורה תשלם פיצויים לבריטניה, אשר בתמורה תשלם את הלוואותיה לממשל האמריקאי. בשנת 1931 כל התשלומים הגרמנים הופסקו, ובשנת 1932 בריטניה השהתה את התשלומים לממשל האמריקאי. החוב הוחזר לבסוף לאחר מלחמת העולם השנייה.
ארצות הברית סירבה להצטרף לחבר הלאומים, אף על פי שנשיא ארצות הברית, וודרו וילסון, הגה את הרעיון. להיעדרה הייתה השפעה קטנה על המדיניות הבריטית. בעוד שארצות הברית השתתפה בגופים תפקודיים של הליגה - כדי להשביע את רצון בריטניה - קישור ארצות הברית לליגה באופן פומבי הייתה לנושא רגיש. לפיכך, כנסים גדולים, בייחוד ועידת וושינגטון של שנת 1922, התרחשו מחוץ לחסות הליגה. ארצות הברית סירבה לשלוח נציגים רשמיים לוועדות הליגה, ובמקום שלחמה "משקיפים" רשמיים.
בתקופת השפל הגדול, ארצות הברית הייתה עסוקה בענייניה הפנימיים והתאוששות הכלכלית שלה, כך שאימצה מדיניות בדלנית. כאשר ארצות הברית העלתה מיסים בשנת 1930, הבריטים הגיבו בהעלאת המיסים שלהם נגד מדינות אחרות (כמו ארצות הברית) תוך מתן העדפות סחר מיוחדות בתוך חבר העמים הבריטי. ארצות הברית דרשה שהעדפות סחר מיוחדות אלה יופסקו בשנת 1946 תמורת הלוואה גדולה. סך הסחר העולמי הכולל קפץ ביותר משני שלישים ואילו הסחר בין ארצות הברית ובריטניה התכווץ מ-848 מיליון דולר בשנת 1929 לכ-288 מיליון דולר בשנת 1932, ירידה של כמעט שני שלישים. כשבריטניה כינסה בשנת 1933 את ועידת לונדון לכלכלה, ועידה עולמית שאמורה הייתה לסייע בפתירת המשבר הכלכלי, הנשיא פרנקלין דלאנו רוזוולט גינה אותה וסירב לשתף עמה פעולה.
המתיחות סביב שאלת העצמאות האירית התפוגגה עם עצמאותה של מדינת אירלנד החופשית בשנת 1922. האמריקנים האירים השיגו את המטרה שלהם, וב-1938 המנהיג שלהם, ג'וזף קנדי, מונה להיות שגריר חצר סנט ג'יימס. הוא התרועע עם החברה הגבוהה בלונדון ובתו נישאה לאריסטוקרט. קנדי תמך במדיניותו של נוויל צ'מברלין, מדיניות פיוס כלפי גרמניה, וכאשר החלה המלחמה הוא ייעץ לוושינגטון כי סיכויי ההישרדות של בריטניה עגומים. כאשר וינסטון צ'רצ'יל עלה לשלטון בשנת 1940, קנדי איבד את כל השפעתו בלונדון ובוושינגטון.
מלחמת העולם השנייה.
אף על פי שאנשים רבים בקרב העם האמריקאי גילו אהדה לבריטניה במלחמה עם גרמניה הנאצית, הייתה התנגדות נרחבת להתערבות אמריקנית אפשרית בענייני אירופה. זה הוכנס לחוק בסדרת מעשים שיבסו את מדיניות הנייטרליות ואושררו על ידי הקונגרס של ארצות הברית בשנת 1935, 1936, ו-1937 בהתאמה. עם זאת, מדיניותו של הנשיא רוזוולט (cash-and-carry) עדיין מותר התירה לחמש את בריטניה וצרפת מתחמושת של ארצות הברית, בתנאי שישלמו במזומן וישאו את הנשק על הספינות שלהן.
צ'רצ'יל, שהזהיר במשך זמן ארוך קודם לכן מפני גרמניה ודרש התחמשות, הפך לראש הממשלה לאחר שמדיניות הפייסנות של צ'מברלין התמוטטה לחלוטין ובריטניה לא הצליחה להפוך את הפלישה הגרמנית לנורווגיה באפריל 1940. לאחר נפילת צרפת ביוני 1940, רוזוולט נתן לבריטניה (ואחרי יוני 1941 גם לברית המועצות) סיוע נרחב. במסגרת הסכם משחתות תמורת בסיסים שנחתם בספטמבר 1940, ניתנה ההסכמה להעביר לארצות הברית זכויות שימוש להקמת בסיסים צבאיים בבסיסים קיימים ובשטחים במושבות בריטניה, ללא תשלום למשך 99 שנים, בבהאמס, ג'מייקה, סנט לוסיה, טרינידד, אנטיגואה וגיאנה הבריטית. ובתמורה, ארצות הברית העבירה לבריטניה 50 משחתות מעודפי הצי האמריקאי. החל מחודש מרץ 1941, ארצות הברית חוקקה את חוק השאל-החכר בדמות טנקים, מטוסי קרב, תחמושת, כדורים, מזון וציוד רפואי. בריטניה קיבלה 31.4 מיליארד דולר מתוך 50.1 מיליארד דולר שנשלחו לבעלות הברית.
בדצמבר 1941 בכנס ארקדיה החשוב שתקיים בוושינגטון, ראשי הצבא הבריטי וראשי הצבא האמריקאי הסכימו על אסטרטגיה. הם הקימו את ראשי המטות המשולבים לצורך תכנון ותיאום אסטרטגיה ומבצעים. שיתוף הפעולה הצבאי היה קרוב ומוצלח.
שיתוף הפעולה הטכני היה קרוב אפילו יותר, כששני העמים חלקו מידע מסווג ונשק בעיקר לגבי מכ"מים, מנועי מטוסים, קודים נאצים ופצצת האטום.
מיליוני חיילים אמריקאים התבססו בבריטניה במהלך המלחמה. החיילים האמריקאים השתכרו פי חמישה יותר מאשר חיילי הצבא הבריטי, מה שהוביל לחיכוך מסוים עם הגברים הבריטים ונישואי תערובת עם נשים בריטיות.
בשנת 1945 שלחה בריטניה חלק מהצי הבריטי כדי לסייע לפלישה האמריקנית ליפן שתוכננה לאוקטובר, אך היא בוטלה באוגוסט כאשר יפן נאלצה להיכנע ללא תנאי.
הודו.
מתח רציני פרץ בעקבות דרישות אמריקניות למתן עצמאות להודו, הצעה שצ'רצ'יל דחה בתוקף. במשך שנים רוזוולט עודד את ההתנתקות של בריטניה מהודו. העמדה האמריקנית התבססה על התנגדות עקרונית לקולוניאליזם, דאגה מעשית עבור תוצאות המלחמה, והצפי לתפקיד משמעותי עבור אמריקה בעידן הפוסט-קולוניאלי. בשנת 1942 כאשר הקונגרס הלאומי ההודי השיק את תנועות "צאו מהודו", השלטונות הבריטיים עצרו מיד עשרות אלפי פעילים (כולל גנדי). בינתיים, הודו הפכה לאזור היערכות האמריקני העיקרי במהלך הסיוע לסין. רוזוולט נסוג עם איומיו של צ'רצ'יל להתפטר אם ילחץ יותר מדי.
המלחמה הקרה.
בתקופה שלאחר בריטניה נקלע למשבר פיננסי, בעוד ארצות הברית הייתה בעיצומו של שגשוג כלכלי. בתהליך דה-קולוניזציה העניקה בריטניה עצמאות להודו, פקיסטן וציילון (כיום סרי לנקה) בשנת 1947. הלייבור, אשר נבהל מאיום הקומוניזם במדינות הבלקן, דחק בארצות הברית להשתלט על התפקיד הבריטי ביוון. הלחץ הבריטי הוביל לפרסום דוקטרינת טרומן ב-1947, עם הסיוע הכספי והצבאי ליוון ולטורקיה ובריטניה נסוגה מהאזור.
ארצות הברית סיפקה סיוע עם כספי ההלוואה האנגלו-אמריקאית של 1946, מתן הלוואה ל-50 שנה עם ריבית נמוכה 2% החל משנת 1950. פתרון קבוע יותר היה תוכנית מרשל של 1948–1951, אשר הזרימה 13 מיליארד דולר לתוך במערב אירופה, מתוכם 3.3 מיליארד דולר הלכו לבריטניה, כדי לסייע למודרניזציה של הפרקטיקות והתשתית העסקית. הסיוע היה מתנה ונשא דרישות שבריטניה תאזן את תקציבה, תשלוט במיסים ותשמור על יתרות מטבע נאותות.
הצורך לגבש חזית אחידה מול האיום הסובייטי אילץ את ארצות הברית ובריטניה לשתף פעולה כדי ליצור את ארגון האמנה הצפון אטלנטית (נאט"ו) עם בעלות הברית האירופיות שלהן. נאט"ו היא ברית הגנה הדדית לפיה התקפה על מדינה חברה אחת נחשבת להתקפה על כל המדינות החברות.