על פי הגדרת מונחון IUPAC קדם תרופה היא תרכובת שעוברת היפוך ביולוגי לפני שהיא מראה השפעות פרמקולוגיות.
היסטוריה.
תמציות צמחיות רבות שהיו בשימוש רפואי בעבר מכילות גליקוזידים (נגזרות של סוכר) של החומר הפעיל, העוברות הידרוליזה במעיים ומשחררות את החומר הפעיל והזמין יותר ביולוגית אגליקון. לדוגמה, סליצין הוא β-D-גלוקופירנוזיד המבוקע על ידי אסטראזות ומשחרר חומצה סליצילית. אספירין, חומצה אצטילסליצילית שיוצרה לראשונה על ידי פליקס הופמן בבאייר בשנת 1897, היא קדם-תרופה סינתטית של חומצה סליצילית. אולם יש מקרים אחרים שבהם התרופה הניתנת, קודאין או מורפין למשל, משופעלת באופן אנזימטי ויוצרת נגזרות סוכר (מורפין-גלוקורונידים) שהן פעילות יותר מתרכובת האב. התרופה האנטימיקרוביאלית הסינתטית הראשונה, ארספנאמין (arsphenamine), שהתגלתה ב-1909 על ידי סהאצ'ירו האטה במעבדה של פאול ארליך, אינה רעילה לחיידקים כל עוד לא הותמרה לצורה פעילה על ידי הגוף. בדומה לכך, פרונטוזיל (prontosil), תרופת הסולפה הראשונה (שהתגלתה על ידי גרהרד דומק ב-1932), חייבת להתבקע בגוף כדי לשחרר את המולקולה הפעילה, סולפנילאמיד. מאז אותם ימים התגלו דוגמאות רבות אחרות.
טרפנאדין (terfenadine), האנטי-היסטמין הלא מרגיע הראשון, הוחזר מהשוק בשל הסיכון הקטן לתופעת לוואי רצינית. אולם התברר שטרנפנאדין הוא קדם-תרופה של המולקולה הפעילה פקסופנאדין (fexofenadine, שאינו נושא סיכונים כמו אלה של תרכובת האב. פקסופנאדין יכול לשמש תחליף בטוח לתרופה המקורית. לורטדין (loratadine), עוד אנטי-היסטמין שאינו מרגיע, הוא הקדם-תרופה של דסלורטדין (desloratadine), האחראי במידה רבה להשפעות האנטי-היסטמינרגיות של תרכובת האב. אולם, במקרה זה, לתרכובת האב אין תופעות לוואי כמו אלה הקשורות לטרפנאדין, כך שגם לורטדין וגם המטבוליט הפעיל שלו, דסלורטדין, משווקות כיום.
סיווג.
קדם-תרופות ניתנות לסיווג לשני סוגים עיקריים, על-פי האופן שבו הגוף מתמיר את הקדם-תרופה לצורה הסופית הפעילה של התרופה:
את שני הסוגים העיקריים אפשר לחלק לתת-סוגים, על-פי גורמים כגון (סוג I) אם השפעול הביולוגי התוך-תאי הוא גם המקום שבו מתרחשת הפעולה הרפואית או (סוג 2) אם השפעול הביולוגי מתרחש או לא מתרחש בנוזלי מערכת העיכול או במערכת הולכת הדם.
תת-סוגים.
קדם-תרופות מסוג IA כוללת תרופות אנטימיקרוביאליות ותרופות כימותרפיות רבות (כגון 5-פלואורואורציל). קדם-תרופות מסוג IB זקוקות לאנזימים מטבוליים בייחוד כאלה הנמצאים בתאי כבד, המשפעלים אותן לתרופות פעילות. השפעול הביולוגי של קדם תרופות מסוג II נעשה מחוץ לתאים, בסביבה של נוזלי מערכת העיכול (סוג IIA), או במחזור הדם ו/או בחללים חוץ-תאיים אחרים המכילים נוזל (סוג IIB) או בסמוך לרקמות/לתאי המטרה של הטיפול (סוג IIC), והוא תלוי באנזימים נפוצים כגון אסטראזות ופוספטאזות או באנזימים מוכווני מטרה. חשוב לציין שקדם-תרופות יכולות להשתייך למספר תת-סוגים (כלומר סוג מעורב). קדם-תרופה מסוג מעורב היא קדם-תרופה המשופעלת ביולוגית באתרים רבים, בשלבים מקבילים או בשלבים עוקבים. קדם-תרופה המשופעלת ביולוגית למשל בו-זמנית בתאי מטרה וברקמות מטבוליות, יכולה להיחשב לקדם-תרופה "מסוג IA/IB" (לדוגמה, מעכבי רדוקטאז HMG-CoA ותרופות כימותרפיות אחדות). כשקדם-תרופה משופעלת ביולוגית באופן עוקב, תחילה בנוזלי מערכת העיכול, ולאחר מכן בגוף בתאי המטרה, היא נחשבת לקדם-תרופה "מסוג IIA-IA" (לדוגמה טנופוביר דיזופרוקסיל פומראט). מובן שטיפולים רבים של קדם-תרופות אנזמטיות מוכווני-נוגדנים/נגיפים/גנים (ADEPTs, VDEPs, GDEPs) ותרופות מוצעות הקשורות לחלקיקי ננו (nanoparticle-linked) או לנשאי חלקיקי ננו (nanocarrier-linked) יכולים להיות קדם-תרופות מסוג עוקב מעורב. כדי להבדיל בין שני תת-סוגים אלה משתמשים בסימן מקף " - " כדי לציין שלבים עוקבים של שפעול ביולוגי להבדיל מסימן הלוכסן " / " המשמש לציון קדם-תרופות מסוג מקביל מעורב.
מתיחהVSמתיחה
טניס באולימפיאדת אתונה (1896)
אולימפיאדת 1896 נערכה באתונה, יוון. תחרויות הטניס נערכו בין ה-8 באפריל ל-11 באפריל. נערכו תחרויות הגברים וזוגות גברים. בתחרויות הזוגות היה ניתן להרכיב את הזוג מטניסאים ממדינות שונות.
משתתפי התחרות.
בתחרות השתתפו 13 טניסאים מ-6 מדינות:
תחרות הגברים.
כל 13 הטניסאים שנרשמו לאולימפיאדה השתתפו בתחרות זו. הטניסאים שהפסידו במשחק חצי הגמר זכו במדליית ארד.
תחרויות זוגות גברים.
התחרויות נערכו ב-11 באפריל בהשתתפות 4 זוגות בלבד. במשחק הגמר ג'ון פיוס בולאנד ( בריטניה) ופרידריך טראון ( הקיסרות הגרמנית) נפגשו עם הזוג היווני דיוניסוס קסדגליס ודמטריוס פטרוקוקינוס ( יוון) וניצחו אותם ב-3 מערכות (7:5, 6:4, 6:1).
במקום השלישי זכו אדווין פלק ( אוסטרליה) וג'ורג' רוברטסון ( בריטניה). בנוסף למדליית ארד זו, אדווין פלק זכה ב-2 מדליות זהב באתלטיקה.
דור 5
רענן דרעי
רענן דרעי (נולד ב-12 ביולי 1976) הוא כדורגלן עבר ישראלי, ששיחק בעמדת הקשר האחורי ומזוהה בעיקר עם קבוצת בית"ר ירושלים.
קריירה.
דרעי גדל במחלקת הנוער של בית"ר ירושלים, אליה הצטרף בגיל 8. בעונת 1992/1993 רשם את הופעת הבכורה שלו בקבוצת הבוגרת של המועדון, ובסיומה זכתה הקבוצה באליפות, עונה אחת לאחר עלייתה לליגה הבכירה. דרעי היה שותף לשתי אליפויות נוספות של הקבוצה, בעונת 1996/1997 ובעונת 1997/1998, אך שימש בעיקר כשחקן מחליף.
דרעי שיחק לרוב בעמדת הקשר האחורי, אך לפעמים שיחק גם כבלם או כמגן ימני בהתאם לצורכי הקבוצה. כונה "השחקן האפור האולטימטיבי", כיוון שהיה עוסק בעבודות הגנתיות על המגרש דוגמת תיקולי יריב וחילוצי כדור, ומנגד לא היה זוכה להבקיע שערים או לבשל עבור הקבוצה.
ב-17 בספטמבר 2000 שבר את רגלו במהלך אימון. בהמשך חזר לאימונים, אך לא הרבה לשחק בעונות שלאחר הפציעה. במאי 2004 שוחרר דרעי מהקבוצה ועבר לשחק בקבוצות בליגות הנמוכות, עד שפרש ממשחק פעיל בשנת 2009.
בכ-12 עונות רצופות במדי בית"ר ירושלים צבר דרעי 182 הופעות ושער ליגה אחד. כמו כן לזכותו 13 הופעות ושער אחד במדי בהנבחרת הצעירה של ישראל, אותם רשם בשנים 1996–1997.
יחסי ישראל–נאט&quot;ו
מדינת ישראל אינה חברה בברית נאט"ו, אך היא מקיימת יחסים מיוחדים עם הארגון והוגדרה במעמד של בעלת ברית עיקרית שאינה בנאט"ו מטעם נשיא ארצות הברית, ג'ורג' הרברט ווקר בוש, בשנת 1989.
היסטוריה.
מדינת ישראל הוזמנה לראשונה לדיוני פורום הדיאלוג הים-תיכוני בשנת 1995. דיאלוג זה הוא שמה של מסגרת של שיתוף פעולה למען שלום, שנוצרה על ידי נאט"ו בשנת 1994. זוהי מסגרת של שיתוף פעולה דו-צדדי בין נאט"ו למדינות שותפות, המהווה מרכיב אינטגרלי של הגישה הקואופרטיבית לביטחון, שאומצה על ידי הברית הצפון אטלנטית לאחר סיום המלחמה הקרה.
ב-9 בינואר 2002 התכנסו 19 שגרירי המדינות החברות בברית נאט"ו, יחד עם שגרירי שבע מדינות הפורום במטה נאט"ו בבריסל. כמו כן הוזמן צה"ל לראשונה להשתתף בתרגיל נאט"ו. מאז ישראל השתתפה במספר תרגילי חילוץ והצלה של נאט"ו בים התיכון במעמד של "שותפה", אך בעקבות אירועי המשט לעזה ב-2010 הטילה טורקיה, החברה בנאט"ו, וטו על השתתפות ישראל בתרגילים נוספים. הווטו הוסר בעקבות חתימת הסכם הפיוס בין ישראל לטורקיה ביוני 2016, והסדרי הפיצויים עם משפחות משתתפי המשט בין שתי המדינות.
בתחילת 2012 מסרה דוברות נאט"ו כי הברית בוחנת שילוב של ספינה של חיל הים הישראלי בכוח משימה של נאט”ו בים התיכון. השר אביגדור ליברמן כבר בשנת 2006 קרא לישראל להצטרף לאיחוד האירופי ולנאט"ו.
ב-3 במאי 2016 הודיעה נאט"ו כי נציגי ישראל יוכלו להשלים את תהליך האמנה ולפתוח משרד במטה הארגון בבריסל. בספטמבר 2016 הגיש אהרון לשנו-יער, שגריר ישראל הראשון לנאט"ו (שימש גם כשגריר ישראל לאיחוד האירופי) את כתב האמנתו.
בנובמבר 2016, הוזמנה ישראל להשתתף בתרגיל שנקרא "הר שחור" שנמשך שלושה ימים והשתתפו בו 680 איש מ־32 מדינות.
ב-9 בפברואר 2018 חתמו ישראל ונאט"ו על הסכם לשיתוף פעולה המאפשר לחברות ישראליות להתמודד במכרזים של נאט"ו.
ביוני 2019, השתתפה ישראל לראשונה בתרגיל השנתי של נאט"ו, "מכת חרב" ("Saber Strike"), במזרח אירופה כאשר עשרות לוחמי צה"ל נשלחו לתרגיל.
Vienna Coup
Vienna Coup היא טכניקת משחק בברידג' המסירה חסימה כהכנה לביצוע משחק לחץ פשוט. השם Vienna Coup משום שמסופר שבפעם הראשונה שנעשה שימוש בטכניקה היה בווינה" מבמשחק ויסט, המשחק ממנו התפתח משחק הברידג'. זהותו של השחקן שהשתמש בטכניקה אינה ידועה. הטכניקה מאופיינת בכך שבהתחלה מושכים קלף גבוה על מנת להפוך קלף אחר בסדרה לקלף מאים.
הטכניקה.
המאפיין משחק לחץ של הוא משיכה מוקדמת של קלף או קלפים גבוהים, למשל: משיכת A, כפעולת הכנה למשחק לחץ. מטרת לקיחת ה-A או קלף גבוה בשלב מוקדם היא מניעת חסימה של קלף מאים באותה סדרה.
בתרשים חייב הכרוז המשחק מדרום לזכות בכל הלקיחות על מנת לבצע את החוזה. הוא משחק את ה-5 וזוכה בצפון עם ה-A. מזרח יכול לזרוק את ה-8. עכשיו הוא משחק את ה-6 וזוכה ב-A שבדרום. מזרח בלחץ. אם יזרוק את ה-K, תוגבה ה-Q בדרום. אם יזרוק את ה-Q, ישחק הכרוז את ה-3 מדרום ויזכה ב-A וב-J.
לו הוא היה משחק מיד את ה-A בדרום, לא היה יכול להפעיל לחץ משום שה-Q לא תהיה קלף מאים, משום לא תהיה כניסה ליד בדרום.
יש מהמקרים נדרשת משיכת שני קלפים כהכנה למשחק לחץ, למשל: A ו,K באותה סדרה מהדומם על מנת להפוך את ה-10 שהוא קלף רביעי ביד הכרוז לקלף מאים.
בערק'ה וואלף
ז'בינקה
Bonbon