עלייתו של הקיסר קלאודיוס בשנת 41 לספירה סימנה רגיעה ביחסים שבין האימפריה ונתיניה היהודים. הוא דאג ליישוב הסכסוך בין היהודים והיוונים באלכסנדריה, ואף סיפח את הפרובינקיה לתחומי ממלכתו של אגריפס הראשון (שכבר קיבל מקליגולה את שטחי שלטונם של דודיו פיליפוס והורדוס אנטיפס) ובכך אוחדה ממלכתו של הורדוס שוב תחת שליט יהודי. כמו כן, העניק קלאודיוס את ממלכת כלקיס לאחיו הורדוס. אגריפס נקט מדיניות דומה לזאת של סבו הורדוס אולם שלא כמו יתר השליטים מבית הורדוס הוא השכיל לנסות ואף הצליח לקנות אהדתו של חלק מן העם. אגריפס נפטר ממחלה במרץ 44 בשעה שחגג בקיסריה בפסטיבל לכבוד ניצחונו של אוגוסטוס בקרב אקטיום. לאחר מותו עצמאותה הסמלית בת השלוש שנים של יהודה בוטלה, והיא סופחה מחדש, ושבה להיות פרובינקיה רומאית תחת שלטונו של קלאודיוס.
תקופת הנציבות השנייה (44–66 לספירה).
שלטון הנציבים הוחזר ליהודה, אולם שלא כמו בתקופת הנציבות הראשונה, הנציבים שמונו היו אנשים ממוצא סורי, ולכן עוינים ליהודים ותמכו בסורים ההלניסטים, במריבותיהם עם היהודים. יתרה מזאת, חמשת הנציבים היו ברובם אנשים מושחתים ורודפי בצע, אשר ניצלו את משרתם להתעשרות אישית על חשבון העם, וללא הבנה לרגשותיו האתניים והדתיים. שלטונם הגביר את ההתנגדות היהודית לרומא ועורר ציפיות משיחיות בקרב העם.
התקופה בה שלטו הנציבים בפרובינקית יודיאה אינה זהה מבחינת שטח השליטה. בתקופה הראשונה (שנים 6–41) שטח פרובינקיית יודיאה כלל את שטח יהודה, שומרון ואדום. בתקופה השנייה (שנים 44–66) כלל את רוב שטח ארץ ישראל, כולל הגליל ועבר הירדן המזרחי.
במאה הראשונה לספירה רוב תושביה של ארץ ישראל היו יהודים, בין 2 ל-2.5 מיליון איש מתוך אוכלוסייה שמנתה כ-3–4 מיליון. בסוף תקופת בית שני, אזורים נרחבים בארץ היו מיושבים בצאצאי עמים מהתקופה המקראית. באזורים שלחוף הים התיכון ובעבר הירדן הייתה אוכלוסייה מעורבת, אולם בעלת רוב לא-יהודי, במיוחד בערים הגדולות.
המרד הגדול וחורבן בית שני (66–73 לספירה).
המרד הגדול היה הראשון מבין שתי מרידות גדולות שמרד העם היהודי היושב ביהודה כנגד הכובשים הרומאים. בין הגורמים לפריצת המרד, אכזריות השלטון הרומי ושחיתויותיו, סכסוך בין יהודים ולא יהודים (יוונים הלניסטים, סורים, שומרונים ואחרים), וכן מתחים פנימיים בין כתות יהודיות שונות. לאחר הצלחות ראשוניות של המורדים, נשלחו אספסיאנוס ובנו טיטוס לדכא את המרד. שיאו של המרד היה בשנת 70 לספירה, עם כיבוש ירושלים והחרבת בית המקדש על ידי טיטוס, אולם דיכוי המרידה בכל מעוזי המורדים, ובהם מצדה, נמשך עוד כשלוש שנים לאחר מכן.
המרד נכשל כישלון חרוץ והיה בעל תוצאות קשות: מנהיגיו נהרגו או נלקחו בשבי. מאות אלפי יהודים נהרגו, רבים אחרים הוגלו או נמכרו לעבדות ולפעילות גלדיאטורית, ערים כמו יפו, יודפת וגמלא נחרבו, והגרוע מכל היה חורבנה של ירושלים ובית המקדש השני - מרכזו הרוחני והדתי של העם היהודי. נוסף לכך, מעמדה המשפטי של יהודה שלפני המרד הוגדרה כ"ידידת ובעלת ברית של העם הרומאי" בוטל.
פרובינקית יהודה לאחר החורבן (70–132 לספירה).
בוטלה האוטונומיה ויהודה הפכה לשטח כבוש, הוצאו גדודי חיל העזר מסבסטיה וקיסריה ובבירתה ירושלים, חנה לגיון רומאי - הלגיון העשירי פרטנסיס, שיוכל לטפל ביתר יעילות במרד. בשל נוכחות הלגיון (שחנה בירושלים) הפכה יהודה לפרובינקיה קיסרית ולכן איכות הנציבים השתפרה, ומעתה שלטו נציבים בעלי דרגה סנאטורית ואדם ששימש קודם כפראיטור (תוארו הרשמי היה "לגאטוס אוגוסטי פרופראיטור"). קיסריה, שתפקדה כבירת הפרובינקיה, קיבלה מעמד של קולוניה מה שנתן לחלק מתושבי העיר אזרחות רומית והטבות מס שונות כמו כן הערים יפו (פלאוויה יופה) ושכם (פלאוויה נאפוליס) שוקמו והוקמו מחדש כערים הלניסטיות.
מעמד היהודים ביהודה כמו שאר אחיהם באימפריה ירד. תוצאה של המרד הייתה שמיטת ההנהגה מידי בית הורדוס והיעלמות השושלת עד סוף המאה הראשונה. למרות האבדות בזמן המרד רוב אוכלוסיית ארץ ישראל המשיכה להיות יהודית, קרקעות נרחבות הוחרמו מיד המורדים או הופקעו על ידי הקיסר אספסיאנוס והפכו לאדמות המדינה הרומאית, או ניתנו כמענקי שחרור לחיילים וותיקים, כך שחלקים משמעותיים מיהודה עברו לידי הרומאים.
מערכת מיסים נרחבת הכבידה על התושבים: מס גולגולת אישי, מס על היבולים (בין 10% ל-12%), מס קרקע, ארנונה שהייתה לקיחת מזון וביגוד לטובת צורכי הצבא, ואנגריה - תפיסה של בני אדם ובהמות לשירות הצבא. בנוסף לכל המיסים האלו אספסיאנוס הטיל עליהם את המס היהודי (הפיסקוס יודאיקוס) המשפיל בשווי של שתי דרכמות, שהוטל על כל יהודי באשר הוא. היה מדובר במס שהחליף את "מחצית השקל" היהודי שיהודים שילמו באופן וולונטרי, שנותב מהמקדש בירושלים למקדש יופיטר ברומא. אך זכויות אישיות של יהודים לא בוטלו. יהודים שרכשו או ירשו אזרחות רומית נשארו במעמדם.
הגישה הקנאית שרווחה בקרב שכבות מסוימות המשיכה להתקיים והייתה אמונה שחורבן הבית היה "תקלה היסטורית" ובית המקדש השלישי עתיד להיבנות בקרוב. לאחר חורבן בית המקדש קם ביבנה מרכז של חכמים בהנהגתו של רבן יוחנן בן זכאי ממנו צמחה בהדרגה התנועה הרבנית שעתידה הייתה לתפוס בהדרגה את הסמכות הרוחנית.
גביית "המס היהודי" הוקלה בימי הקיסר הרומי נרווה (96 עד 98 לספירה) ואף הונפק מטבע מיוחד מטעמם של הרומאים לפרסם זאת. זאת ועוד, בתקופה זו שלט ביהודה הנשיא רבן גמליאל דיבנה (שנפטר לקראת שלהי מרד התפוצות), שזכה לאישור רשמי בנשיאותו מטעם הנציב הרומי. רבן גמליאל היה פרגמטיסט באישיותו, ועשה את הכול כדי להסדיר את מערכת היחסים בין היהודים לבין הרומאים, ולהתקינה לפסים חיוביים ותועלתיים לשני הצדדים. כלומר, בתקופתו ובעקבות מדיניותו, לא נוצרו תנאים תשתיתיים להתפרצות מרד כנגד הרומאים. מהלכים חשובים אלה איבדו מערכם בעקבות מרד התפוצות בימי הקיסר טראיאנוס, ואף כי לא ברור עד כמה שפולמוס קיטוס המוזכר בתלמוד משקף השתתפות של יהודי יהודה במרד, נראה המצב ביהודה לאחר מרד התפוצות די מורכב ורגיש.
פולמוס קיטוס (115–117 לספירה).
קיימים מקורות מעטים ביותר על ההיסטוריה של ארץ ישראל בין המרד הגדול למרד בר כוכבא. בניגוד למרד הגדול, שתועד בפירוט על ידי יוספוס פלביוס, תועדה תקופה זו רק על ידי היסטוריונים רומים, שלא התמקדו בארץ ישראל, ולכן הידע על 11 הנציבים ששלטו ביהודה באותה תקופה, ועל פולמוס קיטוס (מרד שהתרחש בארץ ישראל במקביל למרד התפוצות) קטן.
מרד התפוצות (115–117 לספירה) הוא ייחודי בהיסטוריה היהודית משום שלא פרץ בארץ ישראל, אלא דווקא בפזורה. הקהילות היהודיות החזקות בקירנאיקה, בקפריסין ובמצרים החלו למרוד בשנת 115 בעת שהקיסר טראיאנוס היה עסוק במסע מלחמה כנגד האימפריה הפרתית. מרידה זו הייתה עזה ביותר, ובמהלכה נהרגו יהודים, יוונים ורומאים רבים. דיכוי המרד נמשך כשנתיים. דיכוי המרד בזמן בו רומא הייתה נתונה במלחמה נגד הפרתים פגע במאמץ המלחמתי ולכן דוכא באכזריות יתרה ובהשמדת הקהילות היהודיות.
על פי ההיסטוריה אוגוסטה, שלרוב לא נחשבת כמקור מהימן, באותה תקופה גם ארץ ישראל "גילתה רוח מרדנות".
בשנת 117 מינה הקיסר טראיאנוס את הנציב האכזר לוסיוס קווייטוס, שדיכא את המרידות במסופוטמיה, למושל יהודה והוסיף לגיון שני למצבת כוח האדם הרומאי בפרובינקיה (ככל הנראה היה זה הלגיון השני טראיאנה) שהועבר מסוריה והוצב בכפר עותנאי (כיום לג'ון) סמוך למגידו. ניתן להניח שקווייטוס קיבל את מינויו כדי להשקיט את יהודה ולדכא את המרד היהודי.
דבר זה הפך את יהודה לפרובינקיה פרוקונסולרית (כלומר פרובינקיה שנציבה היה קונסול לשעבר), מה שמדגים את הרצינות שייחסו הרומאים לאיום ואת החשש שלהם מן המרידה היהודית. מאורעות אלו, אשר היקפם אינו ברור, החווירו לעומת מאורעות מרד בר כוכבא שהגיע כחמש עשרה שנים לאחריהם, וזכרם כמעט לא נשמר.
אדריאנוס: תסיסה מרדנית וליסטות מדינית (117–132 לספירה).
היחסים בין היהודים לרומאים המשיכו להחריף במהלך השנים 117–132, בעיקר בגליל. הדעה הרווחת כיום היא כי בימים שבין פולמוס קיטוס למרד בר-כוכבא, הייתה תסיסה מרדנית בקרב יהודי ארץ ישראל, והסיבות הישירות למרד בר כוכבא אינן הסיבות היחידות, כפי שטוען גדליהו אלון: "כלום פרצה המלחמה הגדולה בבת אחת בתוקפה של גזירה מן המלכות... או שמא קדמו לכך מעשים מסוימים העשויים להוכיח שהמרידה הוכשרה מלפניה, שתססה קימעא קימעא הרבה קודם לכך?". הם תולים זאת באמצעות צירוף קטעי מקורות תלמודיים המעידים על תסיסה מרדנית ועדויות ארכאולוגיות שונות.
על פי ישראל פרידמן בן שלום כלל הפרושים לא הכירו בזכותם של הרומאים - שכונו בספרות חז"ל "מלכות הרשעה" - לשלוט בארץ ישראל, ולגבות מיסים. אימרת "דינא דמלכותא דינא", היא הלכה בבלית מהמאה השלישית לספירה.