ב-1978, כשכבר גיבשה זהות מוזיקלית משלה וסגנון ייחודי, פגשה לאופר את המוזיקאי ג'ון תורי וביחד הם הקימו את להקת הרוקאבילי בלו אנג'ל, אשר הוציאו אלבום יחיד ב-1980 על שם הלהקה. חברות תקליטים ומבקרי מוזיקה רבים שמו לב לפוטנציאל של הזמרת, שמיעתה האבסולוטית, יכולתה לשיר ב-4 אוקטבות וסגנונה המוזיקלי המקורי, והתעניינו בהחתמתה של לאופר בלבד בלעדי חבריה ללהקה, אך הזמרת הצעירה סירבה לכולם מכיוון שהיא לא הייתה מוכנה לבגוד בחבריה ללהקה. הלהקה זכתה לעיקר הפופולריות שלה במועדוני הלילה בניו יורק ואף הסינגל "I'm Gonna be Strong" נכנס למקום ה-37 במצעד ההולנדי. עם זאת, כאשר הלהקה רצתה להקליט עוד אלבום, חברת התקליטים מנעה מהם להמשיך ליצור עד ש"יהיה להם לפחות להיט אחד". כאשר האלבום נכשל, לאופר הגיעה לפשיטת רגל והלהקה התפרקה.
1983–1985 הפריצה הגדולה: האלבום She's So Unusual.
לאחר פירוק הלהקה, לאופר המשיכה להופיע במועדונים שונים, תוך כדי שהיא מממנת את עצמה בעבודות מזדמנות. אף על פי שהיא הייתה שמחה שהיא עדיין מופיעה על הבמה, היא לא הייתה מרוצה מכך שהיא שרה חידושים ללהקות רוק כמו לד זפלין ובאד קומפני - חלומה היה לבצע שירים מקוריים פרי עטה. ב-1981, בזמן ששרה בבר מקומי בניו יורק, פגשה לאופר את דייוויד וולף, אשר מאוחר יותר הפך לאמרגנה, והחתים אותה בפורטרט רקורדס.
ב-14 באוקטובר 1983, יצא אלבום הבכורה של לאופר, She's So Unusual.
באמצע שנות ה-80 הפכה לאופר לאחת מהזמרות המצליחות ברחבי העולם ואף זכתה בפרס גראמי על תגלית השנה בטקס פרסי גראמי, שהתקיים בשנת 1985.
שירה בקול ילדותי, טקסטים פמיניסטיים ולבוש זרוק וצעקני - סייעו ללאופר ביצירת התדמית שלה. המראה הייחודי שלה, שבא לידי ביטוי בעיקר בשיער צבעוני, מנופח וחצי-מגולח נתפס כאחד מסמלי תרבות הפופ של שנות השמונים.
לאופר זכתה להצלחה בזכות השילוב שהציגו השירים בין אלמנטים של פופ, פאנק (Funk), פאנק (Punk), רוק אנד רול, גל חדש, רגאיי וסקא. לאחר אלבומה המצליח מ-1983 She's So Unusual, עזבה לאופר את המיינסטרים ופנתה לכיוון של מוזיקת אמצע הדרך,
מאותו אלבום ניתן למנות את הלהיטים "Girls Just Want to Have Fun" (שיר הבכורה בביצוע לאופר שנכנס למקום ה-1 בישראל והפך להמנון פמיניזם בכל העולם. זאת לאחר שלאופר שינתה חלק ממילות השיר המקוריות שכתב וביצע רוברט הזרד מספר שנים קודם לכן), "Time After Time" (השיר המצליח ביותר של לאופר שהגיע למקום הראשון במצעד הבילבורד הוט 100. השיר הוא בין השירים שהכי חודשו בהיסטוריה, ויש לו מעל 100 גרסאות כיסוי) ו־"She Bop" (שיר המדבר על אוננות, לאופר רצתה שילדים שישמעו את השיר יחשבו שהשיר מדבר על ריקוד אבל כאשר יגדלו, הם יבינו את נושאו האמיתי של השיר. בנוסף, לאופר סיפרה בריאיון להווארד סטרן שהקולות לשיר הוקלטו כשהיא הייתה עירומה). לאופר הפכה לאמנית הראשונה בהיסטוריה ש-4 להיטים מאלבום אחד הגיעו לחמישייה הפותחת במצעד הבילבורד הוט 100.
בנוסף, לאופר לקחה חלק ב-WWE, באירוע רסלמניה והתחברה למתאבקים מפורסמים, כמו האלק הוגאן (אשר בין היתר שיחק את שומר הראש שלה בטקס פרסי גראמי שהתקיים בשנת 1985) והמתאבק קפטן לו אלבנו, אשר שיחק בין היתר כאביה של לאופר בקליפים רבים שלה. דייוויד וולף, חבר של לאופר דאז, היה מעריץ מושבע של התוכנית והוא חשב שלא רק שיהיה ללאופר כיף, זו תהיה דרך מצוינת למכור עוד אלבומים. באותן שנים היא נהגה להסתובב עם כל המתאבקים ואף לריב איתם בפומבי עד כדי מכות. כל המתאבקים הפופולריים של אותה תקופה, ביניהם אנדרה הענק, הופיעו בווידאו קליפים שלה ובכך גרמה להצלחת התוכנית אשר צברה תאוצה והיא פופולרית עד היום.
סינדי אף הייתה מנהלת אישית של מתאבקים, הידועה מביניהם היא המתאבקת וונדי ריכטר.
ב-1985 לאופר לקחה חלק בשיר מרובה האמנים "We Are the World", כשהיא שרה את החלק הסופרני של הגשר. בהקלטת השיר לאופר גרמה רעש בהקלטות, שנבעו מהתכשיטים הרבים שענדה. היא הקליטה את שיר הנושא של התוכנית האמריקאית "Pee-wee's Playhouse" בשם אלן שו.
באותה שנה סטיבן ספילברג בחר בלאופר לכתיבת המוזיקה לסרטו "הגוניס" ונתן לה יד חופשית לבחור את הזמרים שיופיעו בפסקול הסרט.
1986–1989: סרט ראשון בהשתתפותה והמשך עשייה מוזיקלית.
ב-1986, 3 שנים לאחר אלבומה הראשון והמצליח, חזרה לאופר עם האלבום True Colors, עם שיר הנושא שהיה ללהיט והיה לסינגל השני של לאופר שהגיע למקום הראשון במצעד הבילבורד הוט 100. האלבום היה שקט, אישי ובוגר יותר מאלבום הבכורה וניכר בהתערבותה הגדולה יותר של הזמרת בהפקה ובכתיבה. סינדי יצאה לסיבוב הופעות עולמי מצליח ואת ההופעה האחרונה שלה, בפריז, צילמה לקלטת וידאו שבנוסף שודרה גם ברשת ה-HBO.
כמו כן, השתתפה באלבום The Bridge, של הזמר בילי ג'ואל ברצועה "Code of Silence", כשהיא מעורבת בכתיבה ושרה קולות רקע. זהו השיר היחיד של ג'ואל שהוא כתב עם שותף.
ב-1988 הופיעה לראשונה בסרט קולנוע בשם "זעזועים" לצד פיטר פאלק וג'ף גולדבלום, בתפקיד בכורה בתור מדיום משוגעת בשם סילביה. באותה השנה נסעה למוסקבה והצטרפה לתמלילנים אמריקאים לפרויקט "Music Speaks Louder Than Words", שעסק בשיתוף פעולה מוזיקלי של מוזיקאים אמריקאים לבין מוזיקאים סובייטים. בנוסף לאופר גם סגרה מעגל כאשר קיבלה תואר דוקטור לשם כבוד מאוניברסיטה בקווינס, אף על פי שפרשה מבית הספר בגיל מוקדם.
שנה לאחר מכן, ב-1989 יצא האלבום השלישי שלה, A Night to Remember. לשם אלבום זה, לאופר הנמיכה את המראה הפאנקיסטי וקולה הילדותי, בכוונה לצאת לגמרי מהמיינסטרים. האלבום היה אישי ודיבר ברובו על להמשיך הלאה ממערכת יחסים כואבת. לאופר יצאה למסע הופעות שהצליח במיוחד באמריקה הדרומית וביפן. אף על פי שהאלבום הצליח די יפה במכירות, לאופר מעדיפה לקרוא לאלבום "A Night to Forget" עקב הבעיות שלה באותה עת עם חברת התקליטים ופרידתה מבן זוגה והמנהל שלה, דייוויד וולף.
1990–1999: היציאה מהמיינסטרים וההתבגרות המוזיקלית.
בשנות ה-90, כדי "לברוח" מעט מתעשיית המוזיקה, המשיכה לאופר לשחק בסרטים רבים שיצאו לטלוויזיה ולקלטות וידאו בתפקידים ראשיים ובהופעות משנה וגם כיכבה בתוכניות טלוויזיה ואף זכתה בפרס אמי בשנת 1995 על משחקה בסדרה "משתגעים מאהבה". כמו כן, היא המשיכה להוציא אלבומים בהם התפתחה מוזיקלית והשתתפה בכתיבה, בהלחנה ובהפקה של השירים. השירים באלבומים Hat Full of Stars, מ-1993 ו-Sisters Of Avalon, מ-1996 עסקו ברובם בנושאים בעלי טאבו ונושאים חברתיים קשים לעיכול אשר לא היה נהוג לשיר עליהם כמו אלימות במשפחה, גילוי עריות, הומופוביה, גזענות ועוד. לשם אלבומים אלו לאופר שיפרה את קולה, מה שהתבטא בקולה הגבוה והבוגר יותר.
בשנת 1990, לכבוד נפילת חומת ברלין, לאופר הצטרפה לזמרים רבים למופע של רוג'ר ווטרס, "החומה בברלין", כשהיא מבצעת את הלהיט הכי גדול מהאלבום בבגדי תלמידה, "Another Brick in the Wall" (החלק השני). ההופעה נצפתה על ידי יותר מ-5 מיליון אנשים בעולם, כולל בישראל.
באותן שנים היא גם התקרבה מאוד ליוקו אונו והצטרפה להופעות מחווה רבות לכבוד ג'ון לנון. ב-1991 היא הצטרפה לאמנים רבים שהקליטו ביחד את השיר "Give Peace a Chance" בתגובה למלחמת המפרץ.
ב-1992 סינדי לקחה חלק בפסקול לאופרת הרוק הצרפתי "Tycoon" כשהיא מבצעת בו 2 שירים. אחד מהשירים, "The World Is Stone", יצא מחוץ לארצות הברית וזכה להצלחה ענקית באירופה, במיוחד בצרפת בו הוא הגיע למעמד זהב.
היא השתתפה באלבום Out of Body, של להקת ההוטרס, וביצעה בו איתם את השיר "Boys will be Boys". חברי הלהקה הקדישו לה שיר מהאלבום בשם "Private Emotion", שידוע בעיקר בחידוש המצליח של ריקי מרטין משנת 2000.
ב-1994 יצא אלבום אוסף ראשון לזמרת, Twelve Deadly Cyns...and Then Some, אשר כלל את מיטב הלהיטים ושירייה מארבעת אלבומיה האחרונים, כולל 3 שירים חדשים, וביניהם חידוש בסגנון רגאיי ללהיט הבכורה של סינדי בשם "Hey Now". השיר והאלבום זכו להצלחה, כשהשיר הגיע למקום הרביעי במצעד הסינגלים הבריטי, אך למרות זאת הקליפ לא שודר בטלוויזיה כי לאופר נראתה בו חובקת במלא זמרות דראג קווין ברקע. באותה השנה יצאה קלטת וידאו עם מיטב הקליפים המצליחים של לאופר, כשהיא מטיילת בלונה פארק שבקוני איילנד ומסבירה על עשיית הקליפים.
לאופר השתחררה מהחוזה של אפיק רקורדס ב-1998 עם אלבום חג המולד Merry Christmas ... Have a Nice Life. באותו הזמן לאופר נכנסה להיריון, מה שפגע בקידום האלבומים האחרונים שלה, כמו אלבום חג המולד שלא זכה לקידום כלל ונכשל. היא הורידה פרופיל והצטרפה לסיבוב ההופעות של הזמרות שר וטינה טרנר. למרות הכל, היא התעקשה להמשיך להקליט ובאותה שנה היא הקליטה את השיר "Disco Inferno" של להקת הטראמפס. הסינגל היה להיט במועדונים בארצות הברית, והופיע גם בפסקול לסרט "לילה ברוקסברי". השיר העניק לה עוד מועמדות לפרס גראמי, בקטגוריית "שיר הדאנס של השנה".
2000–2009: משנה סגנונות- אלבום גל חדש, אלבום אקוסטי, אלבום דאנס ועוד.
בשנות ה-2000 לאופר המשיכה ליצור ופיתחה שם כיוצרת רצינית ומוערכת, בניגוד לדימוי הקליל בו החזיקה בשנות השמונים.
בשנת 2001 כתבה את שירי האלבום Shine, בחברת תקליטים עצמאית; אך שזו פשטה רגל, לאופר נאלצה לבחור רק 5 שירים מתוכו ולהוציא את האלבום כמיני-אלבום ביפן בלבד (האלבום המלא יצא בעולם רק בשנת 2004).