בשנת 1486 נרצח בקשר אצילים הקיסר טיזוק (Tizoc), שנודע כקיסר לא יעיל ורשלן. את מקומו ירש אחיו איויטסוטל (Ahuitzotl). את החלק הראשון של שלטונו בילה איויטסוטל בדיכוי מרידות שהיו עניין שבשגרה בשל אופי השלטון האצטקי. לאחר מכן יצא איויטסוטל לגל חדש של פשיטות, והרחיב מאוד את גבול האימפריה באזור אואחאקה וסוקונוסקו (Soconusco). בשל מספר תקריות גבול, הטאראסקאנים פלשו שוב וכבשו את עיר הגבול אוצומה (Otzoma). הם הפכו אותה למוצב צבאי, והאזרחים נטבחו או גורשו. הטאראסקאנים הקימו סדרת מבצרים לאורך הגבול כדי להגן מפני פלישה אצטקית אפשרית. בתגובה, ביצע איויטסוטל פלישה נוספת, והרחיב את תחומי האימפריה עד האוקיינוס השקט באזור גררו. בתקופת שלטונו הפכו המשיקה לדומיננטיים ביותר מבין כל שאר העמים בברית המשולשת. טנוצ'טיטלאן הפכה בפועל לעיר הבירה של האימפריה, וקיסר המשיקה היה בעמדה גבוהה בהרבה מהקיסרים האחרים.
בשנת 1502 מת איויטסוטל, וירש אותו אחיינו מוקטסומה השני. בתקופת שלטונו של דודו, האימפריה האצטקית התרחבה והתבססה, לפיכך אותן שנים היו שנות שלווה, ומוקטסומה נבחר בעיקר עקב היותו למדן אדוק בדת ולא בגלל תכונות מנהיגות או בגלל היותו מצביא מוכשר. מוקטסומה לא השתדל להשיג שטחים חדשים, ובעיקר דיכא מרידות ועמל לטפח ולאחד את האימפריה. המקורות השונים על אותה תקופה מוסרים גרסאות שונות ואף סותרות לגבי התנהלותו ושלטונו. מוקטסומה השליט מנגנון בירוקרטי ומנהלתי כך שהאימפריה חולקה למחוזות ששליטיהם היו כפופים לו ישירות. מנגד, הוא הסתכסך עם השבטים שהיו בברית איתו בעיקר בגלל מכסת קורבנות האדם הגבוהה שדרש מהם. מוקטסומה טיפח פולחן אישיות אולם חרד הן לגורלו האישי והן לגורל הממלכה. על מנת להגן על הממלכה הקריב קורבנות אדם ללא הפסק ובנה מקדשים חדשים - שגם בהם הוקרבו קורבנות אדם. כמו כן הוא ביטל את התארים שאיפשרו לאזרחים פשוטים להתקדם במעמד האצולה, והוציא חלק מיועציו להורג. הרפורמות שלו נגדעו עקב בוא הספרדים.
הכיבוש הספרדי.
בשנת 1519 נחת בחופי וראקרוס הקונקיסטאדור הספרדי הרנאן קורטס עם 630 איש רובם חמושים בחרב ומגן בלבד, וכן מעט רובים ו-15 סוסים בחצי האי יוקטן. באי קוסומל, פגש קורטס כומר פרנציסקני בשם ג'רונימו דה אגילר, שספינתו נטרפה בשנת 1510 בחופי יוקטן. כמי ששהה 9 שנים בקרב המקומיים, הכיר דה אגילר את המקומיים ושלט היטב בשפת המאיה. דה אגילר הפך למתורגמן של המשלחת. לאחר מכן הפליג קורטס מערבה אל קמפצ'ה (Campeche). לאחר סדרת קרבות עם שבטים מקומיים הצליח קורטס לנצח את כוחותיו של השליט המקומי ולכבוש את העיר הראשית שלו פוטונצ'אן (Potonchán). בתום הקרב קיבל קורטס מנחות מהשליט המובס ועם המתנות הועברו לרשותו 20 שפחות, נשים צעירות ובהן גם נערה בת עשרים בשם מלינצ'ה. מלינצ'ה התבררה עד מהרה כרבת ערך, משום שהיא שלטה בשלל שפות ביניהן "שפת מקסיקה" (נאוואטל), "שפת קוסומל" (שפת המאיה) ו"שפת אולאטלה" (שפה הידועה לאצטקים כ "פופלוקה" - ג'יבריש בשפת האצטקים). היא הפכה ליד ימינו של קורטס. היא הייתה מתרגמת למאיה, ודה אגילר היה מתרגם לספרדית. מאוחר יותר למדה מלינצ'ה עצמה ספרדית, ומאז היא הייתה המתורגמנית המועדפת על קורטס.
קורטס ואנשיו הקימו התיישבות בשם "וייה ריקה דה לה ורה קרוס" (בספרדית: Villa Rica de la Vera Cruz), שמשמעו "הכפר העשיר של הצלב האמיתי". השם מתייחס לזהב שנמצא באזור ולעובדה שהמשלחת של קורטס נחתה באזור ביום שישי הטוב ובה פגשו שליחים של הקיסר האצטקי מוקטסומה השני שהגיעו עם מתנות. לאחר שהשגרירים חזרו לטנוצ'טיטלאן, התקדם קורטס אל צ'ומפאלה (Cempoala), שם נפגש עם ראשי שבט הטוטונאק (Totonac). בעזרת המתורגמנים שלו, הצליח קורטס ליצור קשר עמם, והם סיפרו לו על העוולות הרבות של השלטון האצטקי. קורטס שכנע את הטוטונאקים לכלוא את גובה המיסים המקומי של הקיסר, אולם לאחר מכן הורה להם לשחרר אותו, ובעזרת מלינצ'ה טען בפניו שכל זה לא היה אלא מהלך של הטוטונאקים שנעשה בלי הסכמתו. הטוטונאקים תגברו את כוחותיו של קורטס, שהתקדם לעבר טלקסקלה. בשלב זה, חלק מחייליו של קורטס ניסו להתקומם ולחזור לקובה. כשקורטס גילה על כך, הוא הורה להטביע את הספינות כדי שלא יהיה ניתן להימלט לקובה.
הצבא הטוטונאקי בפיקוד ספרדי, צעד אל תוך טלקסקלה, במטרה לשכנע את עם הטלאקסקאלה (Tlaxcala), שסבלו רבות מהאצטקים, להצטרף לברית עמם. משנכשלו המגעים הראשונים נכנסו הספרדים לסדרת קרבות עזים מול לוחמי הטלאקסקאלה שנמשכו 18 ימים ללא הפסקה, בדרך להביא את מנהיגי הטלאקסקאלה למשא ומתן במטרה לעבור בארצם ולגייס מהם לוחמים לשורותיו נקט קורטס בכל דרך אפשרית - עינויים של שבויים, הרס יישובים אזרחיים והרג חסר הבחנה. בשלב הראשון של המשא ומתן העבירה מלינצ'ה את הבטחת קורטס לטלאקסקאלה כי הוא יפסיק את מעשי ההרס וההרג תמורת שיתוף פעולה שייקבע בשלבים המתקדמים של המשא ומתן, שנערך - בגלל המבנה החברתי - שלטוני המורכב של הטלקסקלה עם 4 מנהיגים בו זמנית. בסופו של דבר, בין היתר בשל האבדות הכבדות שספגו, הסכימו הטלאקסקאלה לכרות ברית עם הטוטונאקים והספרדים נגד האצטקים.
במהלך השהות בטלקסקלה, הופיעו בפני קורטס שליחים של הקיסר האצטקי עם מתנות יקרות ומנחות מתוך מטרה להניא את הספרדים מלהגיע אל גבולות ולב האימפריה האצטקית. זאת מתוך תפיסה מוטעית שתאוות הבצע הספרדית תשבע או השכל הישר ימנעו אותם מלהגיע לעימות ישיר. הטקטיקה כשלה, הזהב הרב רק המריץ את הספרדים, והם יצאו אל הבירה האצטקית מלווים בצבא מקומי שכלל 5,000 עד 6,000 לוחמי טלאקסקאלה ו-400 טוטונאקים. בניגוד לעצת בני בריתו, קורטס נכנס אל העיר צ'ולולה (Cholula) שהייתה עיר חשובה מאוד באימפריה. קבלת הפנים הייתה עוינת מהמפגש הראשון. על פי מכתבי קורטס מלינצ'ה עסקה באיסוף מידע בנוגע להלך הרוחות ועמדת מנהיגי העיר, על פי המכתב "המתרגמת שלי" שוחחה עם אינדיאנית זקנה שסיפרה לה כי האצטקים חונים בכוח רב בסמוך לעיר וכי תושבי העיר יוצאים ממנה בחשאי כהכנה לעימות הבלתי נמנע שעתיד להתרחש כמארב על הספרדים בעת שייצאו מהעיר. בתגובה, קורטס תקף ראשון, ותקף מספר רב של צ'ולולאנים חמושים שהתאספו בכיכר העיר.
למרות הטבח בצ'ולולה, הספרדים ובעלי בריתם התקבלו בכבוד מלכים בטנוצ'טיטלאן. הם שוכנו אחר כבוד באחד מארמונות המלוכה הישנים. לאחר ששהה בעיר שישה שבועות, במהלכם הספיק ללמוד אותה היטב, קיבל ידיעה על רצח של שני ספרדים בווראקרוס. קורטס השתמש ברצח הספרדים כתירוץ לשבות את הקיסר מוקטסומה השני עצמו. במשך מספר חודשים, המשיך מוקטסומה לנהל את הממלכה כשליט בובה של קורטס. בשנת 1520 משלחת ספרדית שנייה, גדולה יותר, הפליגה מקובה בפיקוד פנפילו דה נארוואז. מטרת המשלחת הייתה להעניש את קורטס על שגנב ספינות ממושל קובה ויצא למסע בלי לקבל אישור. קורטס, עזב את העיר במטרה להתעמת עם נארוואז, והפקיד את חייליו בידי סגנו פדרו דה אלווראדו, שנודע כאדם אכזר אפילו מקורטס עצמו.
אלווראדו, הוזמן בידי מוקטסומה לחגיגה דתית גדולה. עם זאת, הספרדים התרעמו על המנהגים הפגניים הזרים, ועל קורבנות האדם, וייתכן גם שפירשו אותם בטעות כהכנה לקרב. אלווראדו הפך את החגיגה לטבח המוני, ורצח את מרבית בני האצולה. האצטקים הזועמים תקפו את הספרדים, שהסתגרו בארמון יחד עם הקיסר שאיבד כעת את שארית סמכויותיו. בינתיים, קורטס הצליח לשכנע כמה מקציני נארוואז לבגוד במפקדם, וכך יכל לחזור אל טנוצ'טיטלאן עם תגבורת. הוא פילס דרך אל הארמון, גרר את מוקטסומה אל הגג והכריח אותו לנסות ולהרגיע את עמו. עם זאת, אצילי טנוצ'טיטלאן החליטו שהקיסר איבד את סמכויותיו, ובחרו באחיו קואיטלאואק כקיסר החדש. חייל אצטקי אחד השליך בראשו של הקיסר המודח אבן קלע, והוא מת מפצעיו כמה ימים לאחר מכן.
הספרדים ובני בריתם מצאו עצמם מכותרים בעיר עוינת, ובלי כל תמיכה. הם בזזו את מרבית אוצרות העיר, ולאחר מכן, בלילה של ה-30 ביוני 1520, אירוע שכונה מאוחר יותר "הלילה העצוב" (La Noche Triste), הם פילסו את דרכם החוצה. הם התגלו בדרך, ורק בקושי נמלטו מהעיר כשהם משאירים מאחור מאות ספרדים הרוגים. רבים טבעו בנהר הסמוך לעיר, כשהם מתעקשים להחזיק בזהב הגנוב עד הרגע האחרון. הם נסוגו חזרה אל טלקסקלה, ושם החלו מתארגנים להתקפה חדשה על טנוצ'טיטלאן. לרגע נדמה היה שהתרבות האצטקית עדיין יכולה לשרוד. בינתיים, פגעה בעיר מגפת אבעבועות שחורות, שאותה הביאו הספרדים מאירופה לאמריקה. הייתה זו ההתפרצות הראשונה של המחלה באמריקה, והילידים לא היו מחוסנים בפניה ולא ידעו כיצד לטפל בה. יותר מ-50% מאוכלוסיית האזור נהרגו בהתפרצות יחידה זו, ביניהם הקיסר החדש קואיטלאואק. והוא הוחלף בקיסר חדש, צעיר ואמיץ מקודמיו, בשם קואוטמוק. קואוטמוק שיקם את צבאו שנפגע במגפת האבעבועות והכין את הביצורים. בניגוד לקודמיו, הוא הכיר את כוחם של התותחים וכלי הנשק החם האחרים, ולא ראה אותם ככוח אלוהי אלא כנשק שניתן אפילו לעמוד מולו. לפיכך חיזק את החומות, תיקן את הגשרים הניידים והעמיד מחסומי קרקע מול התקפה מהאגם, משום שחשש מהסירות המצוידות בתותחים שהביאו עימם הספרדים. במקביל, החל קורטס לארגן צבא מכל אויביהם הממורמרים של האצטקים. ילידים רבים התנצרו, וערים רבות עברו לשרת את הספרדים. בין הערים הללו, הייתה העיר החשובה טקוסקוקו, שהייתה הצלע השלישית בברית המשולשת. כאות תודה, הכיר הכתר הספרדי בתרומתן של טקוסקוקו וטלקסקלה לכיבוש מקסיקו. צבאו של קורטס כלל כעת כמעט 100,000 רובם המכריע ילידים בפיקוד ספרדי.