נוכח התגברות ההתנגדות למלחמה והירידה בפופולריות שלו עצמו, בשלהי שנת 2006 יצא בוש בסדרת נאומים בנושא המלחמה בעיראק, בהם הודה שנעשו שגיאות אסטרטגיות בעיראק ושהוא לוקח עליהם אחריות. למרות זאת טען שעל ארצות הברית "להמשיך במסלול", והאשים את אלו הקוראים לנסיגה בכך שהם רוצים "לברוח" מעיראק, ללא שיקול משמעותי של האינטרס האמריקני. מאוחר יותר קבע בוש: "אני לא מתכוון להסיג חיילנו משדה הקרב לפני שהמשימה תושלם". ב-10 בינואר 2007, הציג בוש את האסטרטגיה החדשה שלו למלחמה ("The New Way Forward"), אשר נועדה להשיג הכרעה בעיראק ולייצב את המדינה. בכלל זה הודיע בוש שבכוונתו לתגבר את הצבא האמריקני בכוח נוסף של כ-21,500 חיילים. לצד תמיכה מצומצמת יחסית בתוכניתו של בוש, היא נתקלה בעיקר בהתנגדות חריפה ונרחבת, ובין השאר גם נציגים רפובליקניים הביעו מורת רוח מכוונות הממשל, כאשר גם בציבור ההתנגדות הייתה מקיפה. התוכנית יצאה אל הפועל כבר באותו החודש. בעוד בתחילה לא היה שינוי משמעותי במפלס האלימות, במרחק כמה שבועות החלה להירשם ירידה מתמדת במספר ההרוגים ובשטח נרשמה דעיכה משמעותית בעוצמת הטרור. שליטת ממשלת עיראק התעצמה, והמדינה הפכה ליציבה יותר. גורמים רשמיים בארצות הברית ובעיראק ציינו לטובה את תגבור הכוחות של בוש כגורם להחזרת השקט לעיראק, וכך גם במערכת הפוליטית ובתקשורת, רווחה בדיעבד דעה חיובית על המהלך. למרות זאת היו גם מי שתלו סיבות אחרות בירידה באלימות, וטענו שהתוכנית של בוש לא הייתה הגורם המרכזי לשיפור המצב. בתום כהונתו של בוש הייתה עיראק יציבה יחסית וזו הצליחה לבסס את עצמה, ועקב כך הורה בוש על ראשיתו של תהליך נסיגה הדרגתי של הכוחות האמריקניים בעיראק.
סוריה ואיראן.
בניגוד לעיראק ולאפגניסטן הסוניות, אשר ארצות הברית הפילה את משטריהם לאחר שתפסה אותן כמדינות התומכות בטרור, תחת בוש סוריה ואיראן השיעיות הצליחו להימנע מעימות ישיר עם ארצות הברית. מייד לאחר פיגועי 11 בספטמבר גורמים שונים רבים בארצות הברית האשימו את איראן בקשרים עם ארגון אל-קאעידה ובסיפוק תמיכה למתקפת הטרור, כאשר הדבר מגובה בראיות מסוימות. למרות זאת בוש נהג לציין כי "לא הוכח קשר ישיר בין איראן לפיגועי 11 בספטמבר". בהמשך, המדיניות האקטיבית של בוש במזרח התיכון הרתיעה את סוריה ואיראן, ואלו החלו בשיתוף פעולה מסוים עם ארצות הברית. כך איראן במספר הזדמנויות סייעה לארצות הברית ללכוד פעילי אל-קאעידה וטליבאן, וכוחות הביון הסורי שיתפו פעולה עם ארצות הברית בפעילות לסיכול פיגועי טרור של אל-קאעידה.
אך עד מהרה מגמה זו של שיתוף פעולה מסוים בין ארצות הברית לסוריה ואיראן הגיעה לקיצה. בינואר 2002, קבע בוש שאיראן חברה ב"ציר הרשע", וגרם לזעם באיראן ולגינויים רחבים. בעוד הקשרים עם איראן נקטעו, שיתוף הפעולה עם סוריה נמשך, אך גם הוא לא האריך ימים. בעקבות פלישת ארצות הברית לעיראק וההתנגדות הסורית החריפה למלחמה, היחסים בין המדינות הידרדרו. רשמית סוריה נותרה נייטרלית, אולם האמריקנים האשימו אותם בהעברת נשק לעיראק, אי מניעה ואף עידוד הסתננות של טרוריסטים ממנה לעיראק, ואף בהחבאת נשק ההשמדה ההמוני העיראקי. גם המשך תמיכתה של סוריה בחזבאללה ובארגוני הטרור הפלסטינים היה לצנינים בעיני האמריקנים.
הרעת היחסים של ארצות הברית עם איראן וסוריה הביאה לעיצומים דיפלומטיים אמריקניים על מדינות אלו, שהתבטאו בסנקציות שונות. בדצמבר 2003 עבר בקונגרס "חוק האחריות הסורית" שהסמיך את הנשיא להטיל עיצומים על סוריה, והוא אכן הפעיל את סמכותו זו ב-11 במאי 2004. המתיחות עם סוריה הובילה גם למעורבות בענייני לבנון, ולהשקעת מאמצים לדחיקת רגלי סוריה מהמדינה. במסגרת זו יזמה ארצות הברית יחד עם צרפת את החלטה 1559 של מועצת הביטחון של האו"ם שהתקבלה ב-2 בספטמבר 2004, וקראה לנסיגת כל הכוחות הזרים מלבנון (כלומר הצבא הסורי), ופירוק המיליציות במדינה (בראשן החזבאללה). סוריה התמהמה ביישום ההחלטה, אך עם התחזקות הלחץ האמריקני היא הוציאה לבסוף את כוחותיה מלבנון באפריל 2005, כמה שנחשב להישג של בוש.
עם עלייתו לשלטון באיראן של מחמוד אחמדינז'אד באוגוסט 2005, היחסים הידרדרו עוד יותר, כאשר ארצות הברית מאשימה גם את איראן בתמיכה במיליציות שיעיות אנטי-אמריקניות בעיראק. הסוגיה המרכזית שעמדה במחלוקת באותן השנים הייתה טענות של ממשל בוש שאיראן מפתחת נשק גרעיני. הדבר הגיע לשיאו באוגוסט 2006, אז איים בוש כי "יהיו השלכות" להעשרת האורניום באיראן. הוא הגדיר את איראן כמדינה המצויה תחת "משטר קיצוני", וטען שנשקף ממנה "איום חמור לעולם". לבסוף זכתה איראן לחלוק מצב דומה עם סוריה, וארצות הברית הטילה גם עליה שורה של סנקציות כלכליות.
אף על פי שלא פרצו עימותים צבאיים בין ארצות הברית לסוריה ואיראן במהלך כהונתו של בוש, ארצות הברית הוציאה לעיתים לפועל במדינות אלו פעולות צבאיות מינימליות, כגון מבצעים מצומצמים של כוחות מיוחדים, וגיחות של כלי טיס בלתי מאוישים. בנוסף, נשמעו טענות שארצות הברית תמכה בארגוני גרילה וטרור באיראן המתנגדים למשטר, ארגונים כגון ג'ונדאללה, ומפלגת החופש והחיים של כורדיסטן, היעדים של כל פעולות אלו היו ערעור היציבות בסוריה ואיראן והחלשת משטריהן, וכן איסוף מודיעין.
הסכסוך הישראלי-פלסטיני.
בוש נכנס לתפקידו בבית הלבן בעיצומה של האינתיפאדה השנייה, כארבעה חודשים לאחר שפרצה, וזמן קצר לפני עלייתו של אריאל שרון לשלטון בישראל. לנוכח כישלון ועידת קמפ דייוויד, החל ממשל בוש למתן את התערבותו בכל הקשור לסכסוך הישראלי-ערבי בכלל, ולסכסוך הישראלי פלסטיני בפרט. בוש נחשב לנשיא ידידותי במיוחד למדינת ישראל ולפיכך זכה לאהדה רבה בקרב הציבור הישראלי. בוש הגן באופן עקבי על ישראל בשדה הדיפלומטי, וביטא את תמיכתו בה בהזדמנויות שונות. היו שהסבירו כי מספר גורמים תרמו להיווצרות היחסים ההדוקים עם ישראל: יחסיו הטובים של בוש עם גורמים בממשל הישראלי טרם היבחרו לנשיא, קרבתו לחוגים נוצריים אוונגליסטיים פרו ישראלים, התגברות הנטייה הפרו ישראלית לאחר פיגועי 11 בספטמבר, והתמקדות הממשל האמריקאי במלחמה בטרור. במהלך הקדנציה הראשונה של בוש, שחפפה במידה רבה את זו של שרון בישראל, התעצמה תמיכתו של הממשל האמריקני בישראל. החל משנת 2002 ניתק ממשל בוש כמעט לחלוטין את הקשר עם הנשיא הפלסטיני יאסר ערפאת, והאשימו בעידוד הטרור ובהכשלת תהליך השלום. באשר לנושאים כמו הקמתם והרחבתם של התנחלויות ומאחזים וכן חדירת תוואי גדר ההפרדה אל עומק תחומי יהודה ושומרון, שמר הממשל על התנגדותו לכל שינוי בסטטוס קוו.
במהלך כהונתו הראשונה, ניסה בוש מספר פעמים להחיות את תהליך השלום. ב-24 ביוני 2002, נשא נאום בבית הלבן - במה שכונה לימים "חזון הנשיא בוש" -, שבו הציע מתווה שעיקרו שתי מדינות לשני עמים. ניסיון נוסף נעשה ב-26 בפברואר 2003, כאשר הציג את תוכנית "מפת הדרכים לשלום", שהייתה דומה מחד במתכונתה לתוכניתו הקודמת, אך הציגה מאידך לוח זמנים ברור יותר לפתרון הדרגתי של הסכסוך. ב-5 ביוני 2003, התקיימה ועידת פסגה בעקבה בהשתתפות בוש, אריאל שרון, אבו מאזן, והמלך עבדאללה, שהייתה אמורה לסמן את תחילת יישום מפת הדרכים. ההתקדמות בתהליך הייתה איטית, שכן לאור ההידרדרות הביטחונית בשטח, וההסתבכות האמריקנית בעיראק, מיתנה ארצות הברית את פעילותה בזירה הישראלית-פלסטינית.
לאחר פרסום תוכנית ההתנתקות של שרון בדצמבר 2003, התייצב בוש לצידו של שרון ופרסם מכתב תמיכה במהלך, שמטרתו בין השאר הייתה לרכך את ההתנגדות להתנתקות של חלק מהציבור וממקבלי ההחלטות בישראל. בוש גרס כי בעיית הפליטים הפלסטינים אמורה להיפתר במסגרת המדינה הפלסטינית, וכי יש להתחשב בגושי ההתנחלויות בעת קביעת קו הגבול העתידי. בינואר 2006, מונה אהוד אולמרט לראשות הממשלה בישראל במקום אריאל שרון, שסבל ממצב בריאותי רעוע. בדומה לקודמו בתפקיד, רקם בוש יחסים קרובים גם עם ראש הממשלה החדש. בנובמבר 2007, לקראת סוף כהונתו של בוש, יזמה ארצות הברית את ועידת אנאפוליס – ועידה בינלאומית שהתכנסה בעיר אנפוליס, בירת מרילנד – שבמסגרתה חתמו כל הצדדים על הצהרה משותפת הקוראת להגיע לפתרון של שתי מדינות לשני עמים לא יאוחר מסוף שנת 2008. כקודמותיה, גם יוזמה מדינית זו לא הצליחה להביא לפריצת דרך.
זירות אחרות.
רוסיה.
ג'ורג' בוש נכנס לתפקידו כנשיא בקירוב להיבחרו של ולדימיר פוטין לנשיאות רוסיה, והפיכתו של פוטין לאיש החזק במדינתו. היחסים בין ארצות הברית לרוסיה במהלך כהונתו הראשונה של בוש התאפיינו בהקצנה של מדיניות החוץ הרוסית ובהתעצמות של רוסיה מחד, וכן במדיניות חוץ חד צדדית פעלתנית אמריקנית מאידך. דברים אלו הביאו להגברת המתיחות בין המעצמות, אך עם זאת בדרך כלל פני הדברים התמתנו והפכו לחיוביים יחסית הודות לקשרים האישיים הטובים שהצליח בוש לרקום עם פוטין. קשרים אלו התבטאו בביקורים הדדיים ובפגישות תכופות בין השניים.