יפה הגיע לתפקיד שייחל לעצמו בעלותו ארצה. הוא עשה חיל בזכרון יעקב ונודע בעיקר בטיפולו המסור באנשי חדרה, מוכי המלריה. הוא ביקר במושבה חדרה לפחות פעמיים בכל שבוע, והצליח לרפא מקצת מהאנשים, אולם אחוז התמותה היה גבוה מאוד. לאט לאט התגבשה ההכרה שיש צורך בטיפול יסודי ומקיף על מנת למגר את מחלת הקדחת מן היישוב ואין די בטיפול הפרטני. יפה אהב את המושבה זכרון יעקב, את תושביה ואת נוף הים שנשקף ממנה. בשנת 1895, שנתיים לאחר שהפך לרופא המושבה, קיבל יפה הצעה להיות נציג "חובבי ציון" בארץ ישראל, הצעה שפתחה פרק נוסף בחייו, מנהיג.
מנהיג.
החלטתו של יפה לשלב בין עבודתו המקצועית כרופא לעיסוק בפוליטיקה נבעה מן ההכרה כי על מנת להצליח למלא את שליחותו למען היישוב היהודי, עליו לחבור למוסדות נוספים, וכי שילוב זה עשוי לתת את הכוח החסר לפרט בהתמודדותו כנגד מכת המלריה.
יפה הבין כי על מנת להצליח במיגור המלריה עליו ליטול תפקיד המשלב את העבודה הפרקטית מול חוליו, בנוסף למחקר, עבודה קהילתית ופוליטיקה. הכוח הטמון ביחסי ציבור, גיוס תרומות ובהפצת רעיונות הוא זה היכול לעזור בהגשמת המטרה.
עם קבלת התפקיד עבר להתגורר במרכז, ביפו, ומשם הצליח לגייס כספים לייבוש הביצה הסמוכה לחדרה. הוא נסע לאירופה על מנת לגייס כספים למטרות שונות, כגון הצלת בית הספר העברי הראשון לבנים ביפו, אשר עמד על סף קריסה וכדברי יפה: "הרעיד שמים וארץ בעזרת מכתביו לברון".
יפה הפך לבר סמכא בנושא המלריה, מניעתה וריפוייה. הוא פרסם מאמרים רבים ואף הרצה בפריז בוועידה בינלאומית בנושא המלריה בשנת 1900. הוא פעל כמיטב יכולתו לשיפור בריאות הציבור, למד וחקר מחלות נוספות אשר היו נפוצות באזור, תוך שימת דגש על דרכי מניעה והפחתת הדבקה בהן.
בשנת 1902 פרצה מגפת כולרה קשה בארץ. יפה מונה מטעם השלטונות הטורקיים לעצור את המגפה. הוא קבע שאסור לצאת מהיישובים, ואסור להיכנס או לצאת מביתו של חולה, על מנת שלא להעביר את המחלה; המגפה נעצרה.
בשנת 1903 השתתף יפה במשלחת של התנועה הציונית לחקירת אזור צפון סיני ואל עריש, כאזור אפשרי להקמת מדינה יהודית, רעיון שהעלה הרצל בקונגרס הציוני. כחברי המשלחת מונו, פרט לד"ר יפה, האדריכל אוסקר מרמורק, האגרונום זליג סוסקין ומומחים להשקיה. חוות-הדעת של המשלחת הייתה שלילית עקב המחסור במים באזור ובגלל תנאי המדבר, ומהתוכנית לא יצא דבר.
בשנה זו השתתף הלל יפה יחד עם מנחם אוסישקין ונציגי היישוב הישן והחדש באספה שכונתה "הכנסייה הארצישראלית", שם נוסדה ה"הסתדרות הכללית בארץ ישראל" ו"הסתדרות המורים". יפה מונה לעמוד בראש הוועד, ופעל רבות למען ביסוס המשקים של היישובים כדי לחלצם מהתלות בכספי התמיכה. הוא אף פעל לשכנע את החברות שעסקו בחינוך על חשיבות השפה העברית, ודאג לטיפוחה.
בשנת 1905 עזב את ועד "חובבי ציון" והחל לעבוד בבית החולים ביפו. במהלך עבודתו לקה בדלקת ריאות, ונסע לאירופה להחלים. בשנת 1907 שב ארצה, והחל לנהל את בית החולים שבזכרון יעקב.
זכרון יעקב הייתה באותה תקופה מרכז הרפואה הראשון בצפון ארץ ישראל. בשנת 1890 נחנך במושבה בית חולים, שנבנה בעזרת הברון רוטשילד. בית החולים היה בקצה הצפוני של המושבה, ונשקף ממנו נוף מרהיב. הבניין היה מוקף בחורשת אקליפטוסים ואורנים. היו בו חדרי חולים שהכילו כעשר מיטות וכן חדר לקבלת קהל, חדר ניתוחים, מטבח, אמבטיה עם מקלחות וחדרים לאחים ולמבשלת. ד"ר יפה היה מנהל בית החולים בשנים 1893–1896 ולאחר מכן בשנים 1907–1919. בימי מלחמת העולם הראשונה אשפז ד"ר יפה בבית החולים חולים רבים מבין הפליטים שנהרו אל המושבה. הודות לפעולתו ולפעולת עובדי הרפואה לא עלתה התמותה. המחלות הנפוצות בתקופת המלחמה היו מלריה, טיפואיד, טיפוס הבהרות, דיזנטריה, כולרה והשפעת הספרדית. על ד"ר יפה היה גם לדאוג לעצם קיומו של בית החולים, שכן התמיכה מפריז נפסקה. ד"ר ארתור רופין וועד העזרה האמריקני שלחו כספים שאיפשרו פעילות מוגבלת של בית החולים.
ב־1914 התקיימה הוועידה הארצית בנושא מיגור הגרענת.
הוועדה התכנסה בד' בניסן תרע"ד ב"בית חולי עיניים העברי", ב-ירושלים, ונמשכה שלושה ימים. במהלכה התקיימו חמש ישיבות ובוצעו הדגמות של ניתוחים בבית החולים, "למען ציון". בוועידה השתתפו 24 רופאים מרחבי הארץ, לאו דווקא רופאי עיניים, וביניהם: משולם ליבונטין, אריה גולדברג, יהודה לייב פוחובסקי ו- מאיר קרינקין מיפו, אברהם אבושדיד, משה וולך, חנה ו-נפתלי וייץ, מרים נופך, אברהם טיכו, זאב ברין, אריה לייב שמעוני-מקלר, אריה פייגנבאום, מנחם שטיין, וקורבקוב מירושלים. לוועידה הוזמנו גם מורים. ד"ר הלל יפה, מעמודי התווך במאבק בגרענת, שהיה פעיל בגיבוש המדיניות להדברת המחלה וממוקירי רעיון הוועידה, לא נכח בה והרצאתו הוקראה על ידי ד"ר יעקב סגל.
בשנת 1922 נפתח בית החולים "הדסה" בחיפה, וחברת יק"א החליטה לסגור את בית החולים בזכרון יעקב, למרות מחאות רבות. בניין בית החולים נשאר שומם ועזוב, ונהרס בשנות ה-50 של המאה ה-20. במקומו נבנה בית הספר "יעבץ". במקום שבו עמד בית החולים, ברחוב "המייסדים", הוקמה אנדרטה צנועה ולידה שלט המספר את פועלו של ד"ר יפה.
המעבר לפריפריה לא מנע ממנו להמשיך לשלב פעילות ציבורית למען הקהילה יחד עם טיפול בחולים.
הבנתו הרחבה את חשיבות בריאות הציבור, אשר נבעה מן השילוב של ידע מקצועי רחב והכרת התנאים הפיזיים והאנושיים בארץ ישראל, הובילה אותו לבניית מערך מניעתי רחב. הוא הכשיר צוותים של אחיות וחובשים בעלי ידע ויכולת לטפל במתיישבים, צוותים אלה נפרסו בכל הארץ והעלו את רמת המניעה והטיפול באוכלוסייה.
איבה עמוקה שררה בין יפה ואהרן אהרנסון. אהרנסון סבר שידיעותיו של יפה על חשיבות האנופלס הן מיושנות, וכאשר נוסד בירושלים המכון לבריאות הציבור הוא בחר את ד"ר זאב ברין לעמוד בראשו. יפה נפגע עד עומק נפשו, ופנה למנהיגי האומה וזעק על העוול שנעשה לו, אך ללא הועיל. האיבה בין שני אישים אלה הייתה רבה. יפה כתב לאחר חשיפת אנשי ניל"י כי "הוי לרוצחים קרי־דם אלה, רוצחי אב בלי רחמים שהעמידו את מושבתם ואת היישוב כולו בסכנה איומה — בגלל האמביציות שלהם. מכון הנועד למדע ולתועלת הצבור הפך לקן מזימות ולריגול".
באופן אירוני משהו, יפה היה זה שמינו הטורקים לטפל בשרה אהרנסון בתחילת אוקטובר 1917 ולנסות להצילה, לאחר שירתה בעצמה עם חשיפת רשת הריגול ניל"י, כדי לא ליפול בידיהם. שרה אהרונסון התחננה בפני יפה להמיתה מיד כדי שלא תיפול בידי הטורקים, אך נפטרה רק לאחר שלושה ימים.
עם שחרור הארץ משלטון הטורקים עלתה השפעתה של משפחת אהרנסון, והיחסים המעורערים בינה לבין יפה גרמו, או לפחות תרמו, להחלטת יפה לעזוב בשנת 1919 את זכרון יעקב ולעבור לחיפה.
בשנת 1919 עבר להתגורר בחיפה, עבד כרופא ועסק רבות במחקרים רפואיים. מאמריו בנושא שמירת הבריאות פורסמו בעיתונים בחוץ לארץ, והוא הוזמן לקונגרסים בינלאומיים לרפואה.
בחיפה הקים את סניף הסתדרות הרופאים שמנה שישה חברים, ובהם ד"ר נחום שימקין, ד"ר חיים יסקי, ד"ר ברוך ניסנבוים, ד"ר לייב עפרון, וד"ר יצחק גליקר.
יפה המשיך בעבודתו עד פטירתו ב-18 בינואר 1936, הוא נקבר, על פי בקשתו, בזכרון יעקב.
הנצחה.
על שמו נקראו בית החולים בחדרה הלל יפה ורחובות בחיפה, חדרה וזכרון יעקב, וכן המושב בית הלל.
מלחמתו במלריה.
המלריה, מחלה קוטלת המונים, הייתה גורם רב משקל בעיכוב התקדמות ההתיישבות הציונית בארץ ישראל. המושבה חדרה, לדוגמה, לא הייתה שורדת אלמלא הצליחה המלחמה במחלה.
חוסר הידע לגבי המלריה, דרכי העברתה, גורם המחלה והתנאים שבהם היא מתפרצת, גרם לכך שאת המחלה אפפו שמועות משמועות שונות. עם הזמן התברר הקשר שבין הקרבה לביצות לבין המחלה. לכן הניסיונות הראשונים למיגור המחלה התרכזו בצורך בייבוש הביצות.
הבנה זו הובילה את יפה להוביל מהלכים לייבוש הביצות. האמצעים שננקטו היו מגוונים: שימוש נרחב בעצי אקליפטוס עקב המחשבה שמכיוון שהעץ גדול ממדים, הוא שואב מים רבים מן הקרקע.
במקביל לנטיעת העצים נעשה גם ניסיון לייבוש ידני של הביצות. תושבי חדרה ופועלים זרים מאפריקה (שהגיעו לאחר השתדלויותיו של יפה אצל הברון), החלו בעבודה המפרכת של ייבוש הביצות על ידי יצירת רשת נרחבת של תעלות וחיבור הביצות אל נחל חדרה.
כיוון נוסף שאליו פנה יפה היה המחקר. הוא יצא לאירופה ולמד תאוריות חדשניות בנושא המלריה. בין המחקרים היה גם אחד שהעלה את הטענה שהמעבירים של המחלה הם היתושים מזן ה"אנופלס" המתרבים בביצות.
לאחר שבחן עובדות שהיו בידו השתכנע יפה בנכונות התאוריה. הוא החל להפציר באיכרים לתלות כילות סביב המיטות, רשתות סביב החלונות, ולנקז כל מקווה מים עומדים. כמו כן שכנע יפה את הברון רוטשילד לשלוח אנשים כדי להדביר את היתושים. הביצות רוססו בנפט. בעקבות ההדברה פחתו מקרי המלריה ופעולות הייבוש נמשכו ביתר עוז.
חשוב לזכור כי זיהוי הביולוגיה המסובכת של המחלה, איפשר פיתוח של דגמים טיפוליים, שכללו הן טיפול בכינין ברמה האישית והקהילתית והן טיפולים שחייבו שינויים מקיפים, בדרך שבה ניצל האדם את הסביבה, האדמה, המים והצומח.
ייעור שטחים נרחבים באזור חדרה באקליפטוסים היה חלק מדגם הטיפול שקידם יפה את התהליך של שימוש בשינוי סביבתי כחלק מטיפול כולל במחלה. יישומו של דגם טיפול הכולל זאת היה אפשרי בחברה צעירה ופתוחה לרעיונות חדשים, כפי שהייתה בקרב המתיישבים החדשים בארץ.