ב-2018 החריף הסכסוך האיראני-ישראלי והפך לעימות ישיר. החיכוכים בין המדינות כללו החדרת מל"ט מתאבד איראני לתוך ישראל בפברואר וכנגדן תקיפת שדה התעופה T-4 ותקיפת מחסני התחמושת האיראניים בסוריה בידי ישראל בחודש אפריל, מתקפות שבהן נהרגו עשרות חיילים איראניים ממשמרות המהפכה האסלאמית ומיליציות שיעיות. ב-30 באפריל 2018 נשא נתניהו נאום בקריה ובו חשף מידע מארכיון תוכנית הגרעין האיראנית, לפי עשרות אלפי מסמכים וקבצים שהוציא "המוסד" מטהראן, ובהם הוכחות שאיראן ניסתה להסתיר את תוכניותיה לפיתוח נשק גרעיני. מטרתו הייתה בין היתר לגרום לביטול הסכם הגרעין עם איראן. במאי ירו מיליציות איראניות 20 טילים לעבר מוצבי צה"ל בחרמון. רובם נפלו בשטח סוריה וארבעה מהם יורטו בידי כיפת ברזל. בתגובה תקף חיל האוויר הישראלי עשרות יעדים איראניים בסוריה.
בשנת ה'תשע"ח חלה הסלמה גם בחזית הדרומית, מול רצועת עזה שבשליטת החמאס. באותה שנה איתר צה"ל שורה של מנהרות טרור שחלקן חדרו לשטח ישראל, וזאת באמצעות טכנולוגיה שפותחה בישראל.
החל מחודש מרץ 2018 התמודדה ישראל עם מהומות אלימות והפרות סדר המוניות על גדר המערכת סביב רצועת עזה. את המהומות ארגן בעיקר חמאס ונהרגו בהן כ-220 פלסטינים, רובם הגדול מחבלים, פעילי טרור ופעילים המזוהים עם ארגוני הטרור. במהלך המהומות הועלו באש אלפי דונמים של שדות וחורש בעוטף עזה, באמצעות מאות עפיפוני תבערה, בלוני תבערה ונפץ ורקטות ששיגרו פלסטינים מן הרצועה. אחרי ההסלמה בדרום בנובמבר 2018 הגיעה ישראל להפסקת אש עם החמאס והתירה העברת כסף מקטר לחמאס, ובמחאה על ההסכם התפטר שר הביטחון אביגדור ליברמן ומפלגת ישראל ביתנו פרשה מהקואליציה. בשל כך שימש נתניהו ממלא מקום שר הביטחון וממילא מקום שר העלייה והקליטה החל מ-18 בנובמבר 2018, וב־17 בדצמבר 2018 מונה לשר הביטחון אך התפטר מתפקיד זה ב-10 בנובמבר 2019 לשם מינויו של נפתלי בנט.
בדצמבר 2018 פתח צה"ל בהובלת פיקוד הצפון, חיל ההנדסה הקרבית ואגף המודיעין במבצע מגן צפוני לאיתור וניטרול מנהרות טרור התקפיות שחפר חזבאללה לשטח ישראל בגבול ישראל-לבנון. בנובמבר 2019 הרג צה"ל, במבצע חגורה שחורה, את המפקד הצבאי של הג'יהאד האסלאמי הפלסטיני בצפון רצועת עזה בהאא אבו אל-עטא. בתגובה ירה הארגון מאות רקטות לעבר ישראל, וחיל האוויר הפציץ מטרות ברצועת עזה.
יחסי חוץ.
בממשלה זו נתניהו כשר החוץ עד פברואר 2019. בשלהי כהונת אובמה כנשיא ארצות הברית ובתמיכת ממשלו, התקבלה החלטה 2334 של מועצת הביטחון של האו"ם, הדורשת בעיקר הפסקת בניית התנחלויות "בשטחים הפלסטיניים הכבושים, כולל מזרח ירושלים". בעקבות ההחלטה ננקטו צעדים נגד סנגל, ניו זילנד ואוקראינה והופסקה העברת מימון לחמישה מוסדות של האו"ם, שלדברי נתניהו עוינים במיוחד את מדינת ישראל.
נתניהו כונן קשרים חמים ומערכת יחסים קרובה עם נשיא ארצות הברית דונלד טראמפ. טראמפ על הכרה דיפלומטית של ארצות הברית בירושלים כבירת ישראל, והורה על העברת שגרירות ארצות הברית בישראל, מתל אביב לירושלים. בעקבות זאת הודיעו מספר מדינות נוספות על העברת שגרירותן לירושלים. ב-14 במאי 2018 נערך טקס פתיחת שגרירות ארצות הברית בישראל בירושלים. טראמפ פרש מהסכם הגרעין עם איראן והפעיל עליה סנקציות כלכליות, הפסיק מימון מוסדות פלסטיניים כגון אונר"א, פרש מאונסק"ו ומועצת זכויות האדם של האו"ם, וסגר את הקונסוליה האמריקנית בירושלים. בשלהי כהונתו התקררו היחסים בין טראמפ ונתניהו.
ב-4 ביולי 2017 ביקר בישראל ראש ממשלת הודו, נרנדרה מודי, ודן עם נתניהו על הידוק הקשרים בין הודו לישראל, סיוע ישראלי לחקלאות בהודו והגדלת המסחר בין המדינות. באותו חודש ביקר במספר מדינות באירופה. הוא נפגש בפריז עם נשיא צרפת עמנואל מקרון והמשיך לבודפשט, כראש הממשלה הישראלי הראשון המבקר בהונגריה. הוא חתם על שורה של הסכמים לשיתוף פעולה כלכלי-טכנולוגי והשתתף בוועידת מדינות וישגראד, קבוצה עם ראשי הממשלה של הונגריה - ויקטור אורבן, פולין - ביאטה שידלו, צ'כיה - בוהוסלב סובוטקה, וסלובקיה - רוברט פיצו.
במהלך הקדנציה נתניהו קיים מספר ביקורים במדינות אפריקה: ביולי 2016 ערך סבב ביקורים שכלל ביקור באוגנדה לרגל 40 שנה למבצע אנטבה, לצד פסגה משותפת של נתניהו ומספר מנהיגי מדינות אפריקאיות, ביקור בקניה עם משלחת כלכלית, ביקור ברואנדה ובאתיופיה. ביוני 2017 נאם בפני הוועידה הכלכלית של מדינות מערב אפריקה וכן נפגש עם נשיא מאלי. בביקורו בקניה בנובמבר 2017 היה המנהיג המערבי היחיד בהשבעת הנשיא אוהורו קניאטה.
בספטמבר 2017 יצא נתניהו לביקור ראשון של ראש ממשלה ישראלי באמריקה הלטינית ונפגש עם מנהיגי ארגנטינה, קולומביה ומקסיקו. משם הוא טס לארצות הברית להיפגש עם נשיא ארצות הברית דונלד טראמפ בנוגע למצב הגאופוליטי במזרח התיכון והאיום האיראני, וכן לנאום בעצרת הכללית של האומות המאוחדות.
במרץ 2019 חתם הנשיא טראמפ על צו להכרה אמריקאית בריבונות ישראלית על רמת הגולן. מדינות רבות הביעו התנגדות לצעד זה. בינואר 2020 הציג הנשיא טראמפ תוכנית השלום שלו ("עסקת המאה"). נתניהו קיבל את התוכנית.
הטיפול במסתננים מאפריקה.
בסוף 2017 אישרה הממשלה את תוכניתו של נתניהו לסגור את מתקן חולות ולגרש למדינות שלישיות את המסתננים מאריתריאה ומסודאן שישראל נמנעת מלהחזירם למולדתם. למגורשים הובטח מענק. בעקבות כך החל קמפיין ציבורי ותקשורתי במטרה למנוע את הגירוש. ב-2 באפריל 2018 הודיע נתניהו שלחצים שהופעלו על רואנדה גרמו לכך שהיא חזרה בה מהסכמתה לקלוט את המסתננים המגורשים תמורת תשלום מישראל. נתניהו האשים את הקרן החדשה לישראל שהפעילה "לחץ אירופי על ממשלת רואנדה" לסגת מההסכם, אך הקרן הגיבה שלא ניהלה כל קשר מול ממשלת רואנדה. במקום זאת, הודיע נתניהו שהוא גיבש עם שר הפנים, אריה דרעי, מול נציבות האו"ם לפליטים מתווה להוצאת כמחצית מן המסתננים למדינות במערב אירופה ועוד, ובמקביל לפזר את המחצית השנייה ברחבי ישראל. בעקבות התנגדות רחבה בימין הודיע נתניהו על ביטול המתווה. הוא הצהיר כי יחזור למתווה כליאת המסתננים במתקן חולות, אך המתקן לא שב לפעילות.
תחום התקשורת.
עם הקמת הממשלה כיהן נתניהו גם כשר התקשורת. בהסכמים הקואליציוניים חויבו סיעות הקואליציה לתמוך ברפורמות בשוק התקשורת שהממשלה תקדם, ונאסר עליהן לתמוך בחוקים בנושא ששר התקשורת יתנגד אליהם. נתניהו מינה את ראש מטה הבחירות שלו שלמה פילבר למנכ"ל משרד התקשורת.
בשל ניגוד עניינים של נתניהו עקב קשריו עם שאול אלוביץ' מבעלי בזק, הוחלט באוגוסט 2016 להסמיך את צחי הנגבי לטפל בענייני בזק, ובפברואר 2017 הפך הנגבי לממלא מקום שר התקשורת בעקבות עתירות לבג"ץ בנושא. במאי מונה איוב קרא כשר תקשורת קבוע.
במהלך 2015 פעל נתניהו לרפורמה ברשות השידור: ביטול אגרת הטלוויזיה והקמת תאגיד השידור הישראלי במקומו. אולם בתחילת 2017 פעל לסגירת התאגיד בנימוקים של בזבוז כספים והטיה פוליטית. למהלך התנגד בתוקף שר האוצר, משה כחלון. לאחר משבר הוסכם ביניהם שהתאגיד יקום ללא חטיבת החדשות, וזו תוקם כגוף נפרד. תיקון החקיקה עבר בכנסת ערב הקמת התאגיד, אך הוקפא בידי בג"ץ (וב-2018 אף בוטל בידי הכנסת), כך שהתאגיד הוקם עם חטיבת החדשות.
תחום הבריאות.
עם הקמת הממשלה המשיך נתניהו לכהן כשר הבריאות, אך בפועל הסמכויות במשרד ניתנו לסגן השר יעקב ליצמן מיהדות התורה. בהמשך כהונת הממשלה מונה ליצמן לשר הבריאות.
בתחילת 2020 נדרשה הממשלה להתמודד עם מגפת הקורונה. תחילה טיפל משרד הבריאות בהכנת מערכת הבריאות לטיפול בחולים והוצאת הנחיות לבידוד רפואי של עשרות אלפי ישראלים לשם מניעת התפשטות המחלה. עם התגברות המגפה נדרשו משרדי ממשלה נוספים, ובהם משרד האוצר ומשרד הביטחון, להתמודד אתה, ונתניהו נרתם להובלת המאבק, בין היתר בעזרת הופעות בתקשורת לשם מתן הודעות לציבור על צעדי הממשלה ועל כללי ההתנהגות הנדרשים. הוטל סגר ארצי. בהמשך צמצם את הופעותיו התקשורתיות.
נושאים נוספים.
במהלך כהונתה של ממשלת נתניהו הרביעית גדל הגירעון התקציבי מ-29.9 מיליארד ש"ח בסוף שנת 2014, ל-54 מיליארד ביוני 2019, חריגה של 14 מיליארד ש"ח לעומת היעד בתקציב.
נתניהו הוביל את אישור מתווה הגז, שנועד להסדיר את אופן ניהול שדות הגז הטבעי בישראל, ובפרט סוגיות הנוגעות למונופול וזכויות על המאגרים, ייצוא, מיסוי הגז ומחירו. כחלק מפעולותיו לאישור המתווה מונה נתניהו לממלא מקום שר הכלכלה. ב-27 במרץ 2016, פסל בג"ץ את סעיף היציבות במתווה, אך נתן לממשלה ארכה של שנה לתיקונו. במאי אותה שנה עברה בממשלה ההחלטה שוב, עם שינויים בסעיף זה.
בשנת 2016, חתמה ישראל על הסכם פריז. בשנת 2019, פורסמה החלטת ממשלה בנושא משבר האקלים אך בישראל לא נוצרה תוכנית היערכות מתוקצבת להתמודדות עם סכנות המשבר.
בסוף ינואר 2016 אושר בממשלה "מתווה הכותל" שלפיו הייתה אמורה להתרחב עזרת ישראל הסמוכה לכותל, המיועדת לתפילה מעורבת, ולעבור לניהול מועצה ציבורית שבה יהיו חברים גם נציגי הארגונים הלא אורתודוקסים ונשות הכותל. בעקבות זאת איימו המפלגות החרדיות בחודש מרץ לפרוש מהקואליציה. בעקבות זאת הוקמה ועדה לבחינה מחודשת של המתווה וביוני 2017 הוא הוקפא.