בראשית מאי 2006 יצא סינגל הבכורה שלה לרדיו, "איתַי". השיר הפך ללהיט והגיע לראש מצעדי הפזמונים בתחנות הרדיו השונות. השיר נכתב על חברה, איתי פרל. באמצע חודש יוני 2006 יצא הסינגל השני מתוך אלבומה "אם אלה החיים" – שנכתב כשהייתה בת 16. בסוף יולי יצא הסינגל השלישי שלה "שמעון השכן", שגם הוא הפך ללהיט, וזמן קצר לאחר מכן יצא אלבום הבכורה שלה, "אם אלה החיים". לאחר צאת האלבום יצאו הסינגלים "זאת שבמקומי" ו"רכבת באירופה".
באותה שנה זכתה פלס בפרס שר המדע, התרבות והספורט ל"יוצר בתחילת הדרך". הוועדה נימקה את החלטתה להעניק לפלס את הפרס בן 20 אלף השקלים בדברים הבאים: "לשירים שכתבה פלס השפעה רבה על הזרם המרכזי של המוזיקה הפופולרית החדשה. בימים אלה משלימה קרן פלס אלבום בכורה מיצירתה, וצופים שתמשיך להתבלט ולתרום למוזיקה הישראלית גם בשנים הבאות". כמו כן זכתה פלס בתואר "זמרת השנה" ו"תגלית השנה" במצעד העברי השנתי ה'תשס"ו של גלגלצ ושל רשת ג'. השיר "ואת" שכתבה והלחינה להראל סקעת, שזכה בתואר "זמר השנה", זכה בקטגוריית "שיר השנה" אף הוא בשתי התחנות. בגלגלצ הייתה זו הפעם השנייה ברציפות ששיר שכתבה זכה בתואר זה. לכבוד המצעד השנתי של גלגלצ באותה שנה חידשה פלס את שירו של אריק איינשטיין "פסק זמן".
לאלבומה של שרון קרלן "כדור שמחה" כתבה את "אולי תרגיש" ו"טסה גבוה". באותה שנה שיחקה פלס במחזמר המצליח של תיאטרון "הבימה" "הלהקה" בתפקיד מיקי, אותה גילמה בסרט הקולנוע לירון נירגד.
בשנת 2007 המשיכה פלס בשיתוף הפעולה עם מירי מסיקה, כשכתבה לאלבומה השני, "שלום לאמונות", ארבעה שירים, בהם שיר הנושא ו"אם זאת האהבה שלך". לאלבומו השני של אמיר פיי גוטמן, "דבש בכוורות", כתבה פלס את השיר "יום אחרון". באלבומה של שרית חדד "זה ששומר עליי", שיצא באותה שנה, ניגנה בפסנתר וכתבה והלחינה את השיר "איתך". כמו כן, כתבה מוזיקה להצגה "הרטיטי את לבי" של חנוך לוין בתיאטרון הקאמרי, עליה זכתה בפרס "מלחינת השנה בתיאטרון". בהמשך השנה הקליטה גרסת כיסוי לשיר "פיקה" של להקת מואב, שכתב והלחין דידי שחר, עבור סדרת הטלוויזיה של עירית לינור "משמורת".
באפריל 2008 יצא אלבומה השני, "מבול". טרם צאתו, יצאו ממנו הסינגלים "מבול" ו"רצה הביתה", ואחריו הסינגלים "במכונית ליד הים", "פיז'ו 92" ו"תקופה של שינויים". בספטמבר 2008 הגיע האלבום למעמד אלבום זהב. במצעד הפזמונים השנתי של רשת ג' זכתה פלס בתואר "זמרת השנה" בפעם השנייה. במצעד ההשמעות השנתי בתחנות הרדיו בישראל לשנת ה'תשס"ח הגיעה קרן פלס למקום החמישי. בדצמבר 2008 נבחרה כאמנית המובילה בישראל על ידי אתר ynet.
באותה שנה כתבה פלס את שיר האודישנים של כוכב נולד 6, "מי היה מאמין", שביצעו בועז מעודה ומארינה מקסימיליאן בלומין, וכן את השיר "אורח בעולם" למעודה.
בדצמבר 2008 וינואר 2009, השתתפה פלס בפסטיבל שירי הילדים וזכתה בו עם השיר "שם קצר". בשנת 2009 הייתה פלס למלחינה הראשונה שזוכה פעמיים (ברציפות) בפרס האקדמיה לתיאטרון, הפעם על המוזיקה להצגה "הנפש הטובה מסצ'ואן". באותה שנה יצא אלבום הבכורה של בועז מעודה, בו נכלל השיר "אורח בעולם", שהגיע למקום הראשון במצעדים השבועיים של רשת ג', וכן "לחזור הביתה", שכתבה והלחינה פלס, והשיר "אוסנסיה", שתרגמה על פי לחן של גוראן ברגוביץ'. לאלבומו של הראל סקעת "דמויות", שיצא באותה שנה, כתבה והלחינה את השיר "שוב".
באוקטובר 2009 יצא סרט בערוץ הוט בידור ישראלי העוקב אחרי היצירה המשותפת של פלס עם חברתה מירי מסיקה ואחרי תהליך יצירת האלבום השלישי של מסיקה. במהלך הסרט מראים את ההשמעה הראשונה של השיר, ההקלטה הראשונה וההופעה.
בנובמבר 2009 יצא כסינגל השיר "הנה עיר", שהקליטה בשיתוף עם מוקי ועם יוסלס איי די. השיר משמש גם כשיר הפתיחה של הסדרה "TLV - עושים את תל אביב".
2010–2015.
לאלבומה השלישי של מירי מסיקה "חדשות טובות", שיצא ב-2010, כתבה והלחינה פלס שלושה שירים. באוגוסט של אותה שנה יצא אלבומה השלישי, "בין העיר לכפר". לאלבום קדמו הסינגלים "כל היתר חולף", "שיר לאסף", "הצפון פורח" ו"תקליט שרוט", שלא נחלו הצלחה רבה בתחנות הרדיו. באותה השנה התארחה בכתיבת השיר "מזל" של דיקלה.
בשנים 2010 עד 2019 פלס אף הייתה בעלת טור אישי במוסף שבעה ימים של העיתון ידיעות אחרונות. ב סיפרה פלס חוויות מחייה, בין היתר טיולים, הופעות וכן אירועים משפחתיים. בנוסף פלס ניצלה את טורה כדי להביע את דעתה בנושאים שונים. הטור נכתב לעיתים בצורת סיפור או כתיאור זיכרונות של פלס. היא התייחסה לביקורות שמופנות אליה וליחס החברה אליה. פעמים רבות בעבר נשאלה על הפרטיות שנלקחת ממנה בין היתר בעקבות הטור. פלס הגיבה לנושא בכך שאמרה כי היא שומרת על פרטיותה וכותבת בטורה רק אירועים שהיא מוכנה לפרסם. בעבר הגישה את התוכנית "ציפורי אלף לילה ולילה" בגלי צה"ל לצד ארז טל.
באפריל 2011 החלה בסיבוב ההופעות שני פסנתרים ביחד עם בן זוגה לשעבר, עמרי בר. הסיבוב הסתיים בינואר 2013.
ביום העצמאות ה-63 של מדינת ישראל בשנת 2011 השתתפה בטקס הדלקת המשואות בהר הרצל במהלכו שרה עם אמיר דדון שיר שהלחינה למילותיו של אהוד מנור, "מחר יגיע בחצות".
ביולי 2011 השתתפה בפרסומת לחברת הלוויין yes.
ב-2011 השתתפה קרן כמורה בתוכנית "בית הספר למוסיקה" ששודרה בערוץ 2, ולימדה בה שירה ומוזיקה ילדים בגילאי 8–14 עם הזמרים משה פרץ, יהורם גאון ומתי כספי. ב-2013 השתתפה גם בעונה השנייה של התוכנית וכן כתבה והלחינה את המנון בית הספר "בין הטיפות", שבוצע על ידי ששת הפיינליסטים של העונה הראשונה. בנוסף הנחתה תוכנית ראיונות בערוץ 24 בשם "באולפן עם קרן פלס" ובה ראיינה זמרים ישראלים מצליחים באולפנה הביתי.
בשנת 2012 הופיע ספרה "עקודים", רומן בדיוני על רקע הלומי-קרב ממלחמת יום הכיפורים.
ב-23 בדצמבר 2012 הוציאה פלס סינגל ראשון מתוך אלבומה הרביעי המתוכנן, "לייק וואנקה". השיר נקרא על שם האגם הסמוך לעיר ואנקה שבניו זילנד. לשיר יצא קליפ ב-16 בינואר 2013.
ב-3 במרץ 2013 הוציאה סינגל שני מתוך אלבומה הרביעי, "כלום לא טעים".
ב-21 באפריל 2013 הוציאה סינגל שלישי מתוך אלבומה הרביעי, "השעות המתות".
ב-2 ביוני 2013 הוציאה סינגל רביעי מתוך אלבומה הרביעי ,"גם אני".
אלבומה הרביעי "איך שהשמש תזרח" יצא ב-1 ביולי 2013.
ב-16 באוגוסט 2013 החלה בסיבוב הופעות לרגל יציאת אלבומה הרביעי, איך שהשמש תזרח.
ב-29 בספטמבר 2013, לאחר צאת האלבום, יצא סינגל חמישי מתוכו בהקדשה לביתה העתידית, "רק שתבואי". בתחילת דצמבר 2013 התחילה לדגמן לחברת הבגדים "זברה".
ב-3 באפריל 2014 השתתפה בפרק בעונה הרביעית בסדרה "רמזור" והשתתפה בתוכנית "פרויקט הלהקה" בערוץ הילדים, במהלכה בוצעו קאברים לשני שירים שלה (מבול וגם אני) על ידי המשתתפים.
במאי 2014 יצא השיר "דמעות" של מירי מסיקה, אותו כתבה והלחינה.
בסתיו 2014 החלה את סיבוב ההופעות החדש שלה "לבד על הפסנתר" בו היא שרה שירים שלה מכל אלבומיה, שירים שכתבה לאחרים וכן שירים חדשים מהאלבום הבא.
בספטמבר 2014 שודר בערוץ 2 סרט תיעודי על חייה של קרן. בסרט היא תיעדה את חייה במצלמת וידאו מיום ההופעה בהבימה בו חשפה את הריונה ועד לאחר הלידה. במהלך הסרט נראו גם חלקים מההופעה בהבימה.
משנת 2014 שימשה כפרזנטורית של שומרי משקל, בעזרתם עשתה דיאטה. בדצמבר 2015 איבדה את הקמפיין לאחר שהגיעה למשקל אליו שאפה ולא שירתה יותר את המטרה שלשמה נשכרה.
2015–2019.
קרן כתבה את המוזיקה למחזה של מולייר "גם הוא באצילים" בבימויו של אודי בן-משה שעלה ביוני 2015 בתיאטרון הקאמרי.
ב-14 ביוני 2015 הוציאה סינגל חדש בשיתוף עם אהובה עוזרי המנגנת בבולבול טרנג, "רק אלוהים ישפוט אותי", ואתו גם קליפ לשיר.
ב-30 ביוני 2015 הופיעה באירוע הפרידה הרשמי למפכ"ל היוצא, יוחנן דנינו.
בחודשים יולי-אוקטובר 2015 הצטלמה לעונה השלישית של "בית ספר למוסיקה" שעלתה ב-18 באוקטובר אותה שנה, במהלכה השתתפה גם בערב התרמה לעמותת פתחון לב ששודר יום לפני מסיבת הסיום. למקום השלישי בעונה הגיע תלמידה, יאיר נהון.
באוקטובר 2015 התחילה להצטלם לעונה השלישית של "הכוכב הבא" שעלתה ב-5 בדצמבר.
ב-2014 החלה לעבוד עם רמי קלינשטיין על אלבום משותף. בקיץ 2015 הם החלו בהקלטות. הסינגל הראשון מהאלבום, "עד אשר ישוב", יצא ב-15 בדצמבר 2015. ב-1 בפברואר 2016 יצא הסינגל השני מהאלבום - "לחיות".
אלבומם המשותף יצא ב-3 בפברואר 2016 ונקרא "רמי קלינשטיין קרן פלס".
ב-2016 הם החלו סיבוב הופעות משותף. המופע הראשון נערך ב-10 בפברואר בהיכל התרבות בתל אביב. המופע כולל שירים של שניהם וכן שירים מאלבומם המשותף.
בינואר 2016 הצטלמה לקמפיין עבור עמותת שחף - עמותה שעוסקת במיגור הפרעות אכילה.
החל ממרץ 2016 פלס היא הפרזנטורית של קבוצת ד"ר פישר ובאפריל אותה שנה הצטלמה לקמפיין החדש של החברה. ב-31 במאי החלה להופיע גם בפרסומת בטלוויזיה.
ב-17 במרץ 2016 הוציאו פלס וקלינשטיין סינגל חדש מאלבומם - "תודה".
דובבה את מטילדה, הציפור הלבנה המטילה ביצי פצצות, בסרט "אנגרי בירדס" שיצא בישראל ב-12 במאי 2016. בשנת 2019 יצא סרט ההמשך לסרט זה, "אנגרי בירדס - הסרט 2", בו המשיכה לדבב את דמותה של מטילדה.
ב-21 במאי הופיעה פלס לראשונה בתיאטרון קיסריה כחלק מהפרויקט המשותף שלה עם רמי קלינשטיין. במהלך הופעה זו קיבלו השניים אלבום זהב על מכירות של יותר מ-15,000 עותקים של אלבומם המשותף.