קנדי הודיע שיתמוך בג'ון קרי במקרה שזה ירוץ לנשיאות ב-2008, אולם בינואר 2007 הודיע קנדי שלא יתמודד בשנית. קנדי נותר נייטרלי בבחירות המקדימות ב-2008 בין הילרי קלינטון וברק אובמה. לאחר שהתברר שאובמה וקלינטון הם המובילים, טען קנדי שביל קלינטון השתמש ברטוריקה גזענית נגד אובמה. ב-28 בינואר 2008, הודיע קנדי על תמיכתו באובמה, למרות הפצרות הזוג קלינטון. ב"העברת לפיד" סמלית, הודיע קנדי שזה הזמן לדור חדש של מנהיגות, והשווה את אובמה לאחיו. בתמורה, התחייב אובמה בפני קנדי שיעמיד את נושא ביטוח הבריאות בראש סדר העדיפויות שלו. קנדי היה הדמוקרט המשפיע ביותר במפלגה, ועזר לאובמה בקרב איגודים מקצועיים, היספניים ודמוקרטים מסורתיים. התמיכה של קנדי באובמה הביאה לו כותרות רבות.
ב-17 במאי 2008, עבר קנדי פרכוס אפילפטי, והובהל אל בית החולים בבוסטון. לאחר מכן הכריז שיש לו גידול ממאיר במוח. האבחון הקודר הוביל לתדהמה כללית ולהבעת תמיכה של סנאטורים רבים ושל הנשיא בוש.
הרופאים טענו שהגידול אינו ניתן לטיפול, אולם קנדי החליט לעבור טיפול בכל זאת. ב-2 ביוני עבר ניתוח מוח בניסיון להסיר את רוב הגידול. הניתוח נמשך שלוש וחצי שעות בעוד קנדי בהכרה, והוכתר בהצלחה. כעבור שבוע עזב קנדי את בית החולים והחל בכימותרפיה. הניתוח עצמו היה שנוי במחלוקת: בדרך כלל הוא מאריך את משך החיים בחודשים ספורים, אולם אחרים חיו שנים אחריו.
לאחר הניתוח היה קנדי רזה, חשוף להתקפים, חלש ועייף. גם שיווי המשקל שלו נפגע.
ב-9 ביולי, הפתיע את הסנאט כשהופיע לעצור פיליבסטר רפובליקני נגד חוק שנועד לסייע למדיקר. אף על פי שהיו לו גם אבנים בכליות, נגד עצת עוזריו, התעקש קנדי לנאום בוועידה הדמוקרטית הלאומית ב-25 באוגוסט 2008. אחייניתו, קרוליין קנדי, הציגה אותו. לאחר מכן נאם בפני הצירים נאום על פי הזיכרון (ראייתו הייתה חלשה והוא לא היה יכול לקרוא), והזכיר את נאומו מ-1980. הוא טען שברק אובמה יעביר את הלפיד לדור החדש של האמריקנים, ושהחלום הליברלי ימשיך לחיות. ההופעה הדרמטית הלהיבה את הצירים, וקנדי נשבע שיהיה בהשבעתו של אובמה.
ב-26 בספטמבר 2008, סבל קנדי מהתקף נוסף והובהל לבית החולים. הרופאים קבעו ששינוי בתרופות הוביל להתקף. קנדי עבר לפלורידה בחורף, המשיך בטיפולים, הפליג הרבה, ונשאר בקשר טלפוני עם המחוקקים. בהיעדרו, ענדו סנאטורים רבים צמידים כחולים עם שמו.
ב-20 בינואר 2009, נכח קנדי בטקס ההשבעה של ברק אובמה, אולם סבל מהתקף מיד לאחר מכן והובהל לבית החולים. למחרת היום, הוא שוחרר מבית החולים לביתו בוושינגטון.
קנדי פרש מוועדת המשפטים והתמקד בנושא ביטוח הבריאות. הוא ראה בממשל אובמה וברוב הדמוקרטי בקונגרס סיכוי טוב לביטוח בריאות. הוא יצא לקרב האחרון בקריירה שלו. קנדי הופיע בסנאט שוב כדי לעצור פיליבסטר רפובליקני כנגד חבילת התמריצים של אובמה לכלכלה. קנדי החל להופיע יותר בסנאט, למרות מצבו הבריאותי. ב-4 במרץ 2009, הכריז ראש ממשלת בריטניה, גורדון בראון, שקנדי הוכתר לאביר בידי המלכה אליזבת השנייה על עבודתו בנושא השלום בצפון אירלנד ועל תרומתו ליחסי ארצות הברית-הממלכה המאוחדת, למרות מחלוקת בבריטניה בגלל קשריו של קנדי עם גארי אדמס ועם שין פיין. בסוף מרץ, הוגש חוק להרחבת תוכנית אמריקורפס, והוא נקרא על שמו של קנדי. באפריל זרק את הכדור לפני משחק פתיחת העונה של הבוסטון רד סוקס. גם במהלך מחלתו, היה מעורב בנושא ביטוח הבריאות.
באביב 2009 התפשט הגידול של קנדי, ואף על פי שהדבר לא נחשף בפני הציבור, ימיו היו ספורים. ביוני 2009 נעדר מהסנאט מזה שלושה חודשים, ובריאותו אילצה אותו לחזור למסצ'וסטס ולעבור טיפולים. בהיעדרו, פרסמה הוועדה מוקדם את תוכניתה לביטוח בריאות וספגה ביקורת חריפה.
ללא קנדי, היה המשא ומתן עם הרפובליקנים קשה יותר. הדמוקרטים התקשו ללא כישורי המשא ומתן שלו. ביולי, פורסם סרט דוקומנטרי על חייו. הוועדה הגישה חוק ביטוח בריאות לטעמו של קנדי, אולם עדיין היה צפוי מאבק קשה לפני הפיכתו לחוק. בסוף יולי 2009, העניק נשיא ארצות הברית, ברק אובמה לקנדי את מדליית החירות הנשיאותית. הוא לא נכח בטקס, ונכח בטקס פרטי. הוא לא נכח בלווייתה של אחותו, יוניס, כשזאת מתה בגיל שמונים ושמונה באמצע אוגוסט. באותה התקופה היה קנדי בכיסא גלגלים והתקשה לדבר, אולם טען שהיו לו חיים נפלאים.
מותו.
קנדי הלך לעולמו ב-25 באוגוסט 2009 בביתו בהיאניס פורט שבמסצ'וסטס, והוא בן 77 במותו. קנדי נפטר שבועיים בלבד לאחר מותה של אחותו, יוניס קנדי שרייבר, שמהלווייתה נעדר בשל מצבו הבריאותי. היה זה גם שבועיים לאחר שהוענקה לקנדי מדליית החירות הנשיאותית, אותה קיבלה בשמו בתו קארה. משפחת קנדי הודתה לכל מי שתמך בטד קנדי במהלך הקריירה שלו.
תגובה.
הנשיא אובמה טען שקנדי היה מנהיג מדהים, ושליבו נשבר לשמוע על מותו, וסגן הנשיא ביידן טען שהמדינה איבדה אדם דגול, ששינה את חייהם של עשרות מיליוני אמריקנים. מיט רומני, שהתמודד מולו ב-1994 על מושבו בסנאט, טען שקנדי היה יריב מכובד. ננסי רייגן טענה שבעלה רונלד היה קרוב למשפחת קנדי, ושתתגעגע אל טד. הסנאטור רוברט בירד התאבל על מות חברו בסנאט. בירד גם פרץ בבכי כששמע על מחלתו של קנדי. לאחר מותו, רק ג'ין קנדי נותרה מבין האחים.
גם רבים מחוץ לפוליטיקה הביעו את צערם. הניו יורק יאנקיז והבוסטון רד סוקס עמדו לדקת דומייה במהלך המשחק שלהם. לפני משחק בינקי סטדיום, עמדו היאנקיז לדקת דומייה לכבודו של קנדי.
לוויה.
גופתו של קנדי הוסעה מאה קילומטרים, מביתו אל מקומות רבים שנקראו על שם בני משפחתו, ועד לספרייה על שם ג'ון קנדי בבוסטון אליה הגיעו 50,000 איש לחלוק לו כבוד אחרון. ב-29 באוגוסט, נערך לו טקס לוויה בכנסייה המקומית. נכחו בטקס הנשיא אובמה והנשיאים לשעבר ג'ימי קרטר, ביל קלינטון וג'ורג' ווקר בוש (שייצג גם את אביו, ג'ורג' הרברט ווקר בוש, יחד עם סגן הנשיא ביידן, שלושה סגני נשיא לשעבר, חמישים ושמונה סנאטורים, עשרים ואחד סנאטורים לשעבר, חברים רבים מבית הנבחרים ונציגים זרים. הנשיא אובמה הספיד אותו.
אישים רבים מחוץ לפוליטיקה הגיעו ללוויה, ביניהם הזמרים טוני בנט ופלאסידו דומינגו, השחקן, ג'ק ניקולסון, הצ'לן יו-יו מה, השחקנית לורן באקול, נשיאי אוניברסיטאות מקומיות ושחקני ספורט.
גופתו של קנדי נקברה בבית הקברות הלאומי ארלינגטון ליד קבר אחיו הנשיא וקבר אחיו רוברט. כמו אחיו רוברט, קברו לבן, ומציג את שמו, תאריך לידתו ותאריך מותו.
לאחר מותו.
קנדי רשם את זיכרונותיו גם כשהיה חולה, והם פורסמו שלושה שבועות לאחר מותו. הספר הפך לרב מכר, ומכר 400,000 עותקים בארבעה חודשים.
ב-19 בינואר 2010, נערכו בחירות מיוחדות עבור מושבו של קנדי בסנאט. מעט לפני מותו, כתב קנדי למושל מסצ'וסטס ולמועצה המחוקקת לשנות את החוק כדי לאפשר מינוי מחליף. ב-2004 ניסה קנדי למנוע מהמושל מיט רומני למנות סנאטור רפובליקני במקרה שג'ון קרי ייבחר לנשיאות.) החוק תוקן, וב-24 בספטמבר 2009, מונה לקנדי מחליף עד לבחירות. המחליף לא התמודד בבחירות. במערכת הבחירות ניצחו הרפובליקנים, וכך השיגו מושב שהיה שייך לדמוקרטים מאז 1953.
ניצחון הרפובליקנים חיסל את הרוב הדמוקרטי בסנאט שנשמר מאז אמצע 2009, ונחשב למה שיחסל את הרפורמה במערכת הבריאות. הדמוקרטים הצליחו להעביר את הרפורמה בכל זאת והקדישו אותה לקנדי. אלמנתו של קנדי, ויקי, נכחה בטקס החתימה על חוק הגנת החולה וטיפול בר השגה, וענדה, יחד עם הנשיא אובמה, צמידים עם שמו של בעלה. חבר הקונגרס פטריק קנדי הביא לנשיא אובמה עותק של חוק הבריאות שאביו הציע ב-1970. לאחר מכן הניח פטריק קנדי על קברו של אביו פתק בו היה כתוב שהמשימה הושלמה. (פטריק סירב לנסות להיבחר מחדש, ובינואר 2011, באו לקיצן 64 שנים בהן משפחת קנדי הייתה בפוליטיקה, אולם בינואר 2013 נבחר בן אחיינו של טד, ג'וזף קנדי השלישי, לבית הנבחרים. הדמוקרטים גם הצליחו להחזיר לעצמם את מושבו של קנדי כשאליזבת וורן נבחרה ב-2012.)
עמדות פוליטיות.
מדעני המדינה משווים בין הניקוד הניתן לסנאטורים מטעם "אמריקנים לפעולה דמוקרטית" (ADA) ו"האיגוד האמריקני השמרני" (ACU) כדי להצביע על האידאולוגיה שלהם. קנדי נחשב לליברל במשך כל חייו, וה-ADA העניקו לו דירוג של 90% ב-2004 ואילו ה-ACU העניקו לו ציון של 2% ב-2008. בשיטה אחרת, קיבל קנדי ניקוד ליברלי של 88.7%. מחקר מ-2004 בחן את הקושי בדירוגו של קנדי. לפי דירוג בנושאי חוץ, נושאים חברתיים ונושאים כלכליים, הוא נחשב ל-91% ליברל מבחינה כלכלית, 89% מבחינה חברתית ו-96% מבחינת נושאי חוץ.
קבוצות רבות בחנו את אופי הצבעתו של קנדי.
איגוד זכויות האזרח האמריקני העניק לו ניקוד של 84% ב-2009. האיגוד לתמיכה בהפלות העניק לו מאה אחוזים, בניגוד לאיגוד נגד הפלות שהעניק לו עשרה אחוזים.
האיגוד לבקרה על נשק העניק לקנדי ציון מאה ב-2002, ואילו איגוד הרובאים הלאומי העניק לו ציון כושל ב-2006.
תדמיתו.
כשמת, היה קנדי הסנאטור הוותיק ביותר לאחר רוברט בירד, והסנאטור בעל הכהונה השלישית באורכה, לאחר בירד וסטרום ת'ורמונד. בהמשך 2009 עקף אותו דניאל אינווי מהוואי.