שימוש רפואי.
אלמטוזומאב היא תרופה בקו טיפולי שני עבור חולים בלוקמיה לימפוציטית כרונית (CLL) אשר לא הגיבו לטיפול בחומרים אלקליים אנטינאופלסטיים (Alkylating antineoplastic agents) או לטיפול בפלודארבין (Fludarabine).
למטרדה היא תרופה בקו טיפול מתקדם (שלישי), לטיפול בטרשת נפוצה התקפית (RRMS). לפי הוראות משרד הבריאות, התרופה מוגבלת לחולים אשר הציגו תגובה בלתי מספקת לטיפול בשתי תרופות שונות לפחות לטיפול בטרשת נפוצה. על פי ההוראות למתן התרופה בֿֿֿחוזר המנהל הכללי של משרד הבריאות, במסגרת הרחבת סל שירותי הבריאות (2017), נקבע כי למטרדה תינתן כטיפול יחידני לחולי טרשת נפוצה התקפית הפוגתית בהתוויה הבאה:
התווית נגד.
עבור חולים עם זיהום מערכתי פעיל, מערכת חיסונית נמוכה (סרופוזיטיב ל-HIV) ותגובת רגישות יתר מסוג 1 לתרופה.
תופעות לוואי.
תופעות לוואי בעת קבלת העירוי וזמן קצר לאחר מכן כוללות: תגובות אלרגיות, חום, חולשה, עייפות, בחילה, לחץ דם נמוך.
תופעות לוואי מאוחרות – מספר שבועות לאחר הטיפול - כוללות: ירידה במספר תאי הדם הלבנים, דבר המגדיל את הסיכון לזיהומים.
תופעות לוואי- למטרדה.
פרופיל הבטיחות של למטרדה כולל תופעות לוואי הקשורות לעירוי, עלייה בשיעור הזיהומים בחודשים הראשונים לאחר העירוי ומחלות אוטואימוניות (בין היתר סיכוי להפרעות בבלוטת התריס, ירידה בספירת טסיות הדם ומחלת כליה). תופעות לוואי אלו, ברובן נחשבות לנדירות, ניתנות לזיהוי מוקדם וברות טיפול.
כחלק מפרופיל הבטיחות של למטרדה, במקביל פותחה תוכנית המדריכה הן את המטופלים והן את הרופאים המטפלים, לרבות רופא המשפחה, לזיהוי מוקדם של התפתחות תופעות לוואי. לכל החולים נערך מעקב חודשי צמוד, הכולל בדיקות דם ושתן, אחת לחודש, ובדיקת פעילות בלוטת התריס אחת ל-3 חודשים, במשך 4 שנים ממועד העירוי האחרון.
אופן מתן התרופה הוא ייחודי:
מנגנון הפעולה.
טרשת נפוצה מתאפיינת בתהליך דלקתי מתמשך במערכת העצבים המרכזית. תאי דם לבנים מסוג לימפוציטים הורסים את המעטפת העצבית (המיאלין) ובכך גורמים לנזק המתבטא בחסרים נוירולוגים שונים, כאשר עם הזמן יש צבירה של נכות בדרגות חומרה שונות.
אלמטוזומאב הוא נוגדן חד שבטי ספציפי לרצפטור CD52 המבוטא בעיקר על גבי תאי B ו- T (לימפוציטים). קישור הנוגדן לרצפטור גורם למוות תאי ובעקבות כך לירידה חדה ברמת הלימפוציטים בדם. לאחר מכן, מגיע שלב איטי יותר של שיקום המערכת החיסונית ואכלוס מחדש בלימפוציטים חדשים, שברובם לא מוכוונים כנגד מערכת העצבים המרכזית.
למעשה, נוצר שיווי משקל בין התאים שאחראיים לתהליך הדלקתי לבין תאים שממתנים אותה, לטובת האחרונים. מנגנון פעולה זה אחראי להשפעה המיטיבה של התרופה. ייצור מחדש של תאי B נמשך עד 6 חודשים ותאי T כשנה, כאשר לרוב האפקט של התרופה נשמר לאורך זמן ממושך של שנים.
היסטוריה.
הנוגדן אלמטוזומאב (נקרא בעבר Campath-1H) סונתז לראשונה על ידי פרופ' הרמן וולדמן, חוקר בריטי בתחום אימונולוגיה במחלקה לפתולוגיה באוניברסיטת קיימברידג', בריטניה. ייעודו המקורי של הנוגדן אלמטוזומאב היה לטיפול במחלת הלוקמיה, אך מאוחר יותר בשנות ה-80, התבררה יעילותו לטיפול בטרשת נפוצה (בהתאמה למערכת החיסון עם מינון מופחת בהרבה).
החל משנת 1991 נבחנה יעילותו של הנוגדן על חולים ספורים עם טרשת נפוצה. בספטמבר 2008 התפרסם המחקר הקליני המשמעותי הראשון CAMMS223I, שכלל 334 משתתפים ונמשך 3 שנים וקיים מעקב של 10 שנים לאחר חולים ממחקר זה.
ב-2012 פורסמו 2 מחקרים נוספים, מסוג פאזה שלישית, ה- CARE MS І ו- CARE MS ІІ, שהמעקב אחרי החולים שהשתתפו במחקרים אלו נמשך עד היום. עד כה, הרוב המוחלט של החולים (כ-95%) נשארו במחקר.
אלמטוזומאב, ובשמו המסחרי - למטרדה, אושר לשימוש כקו ראשון בספטמבר 2013 באיחוד האירופי, EMA. בחודש נובמבר 2014, אושרה למטרדה לשימוש בחולי טרשת נפוצה התקפית הפוגתית RRMS גם בארצות הברית על ידי ה-FDA. בארץ, אושרה הלמטרדה על ידי משרד הבריאות ואחר כך הוכללה בסל הבריאות ב-2015. התרופה קיבלה אישור להרחבת השימוש בה כקו ראשון למחלה סוערת וקו שני לאחר כישלון טיפולי ופעילות המחלה לשימוש במסגרת סל הבריאות 2017.
ניסויים קליניים.
מחקר קליני CARE MS І בדק את יעילות הטיפול בלמטרדה בחולים שנחשבו נאיבים לטיפול ורובם לא קיבלו טיפולים קודמים למחלה. מחקר דגל נוסף-CARE MS II - בדק את יעילות הטיפול בחולים שנכשלו בטיפולים קודמים (כ-70% מ-426 המטופלים בלמטרדה קיבלו אותה כקו טיפול שני).
המחקרים הראו כי למטרדה הפחיתה משמעותית את שיעור ההתקפים השנתי, את ממצאי בדיקת MRI (מספר וגודל הנגעים, מידת אטרופיה מוחית) ואת מדד צבירת הנכות.
בהקשר של האטה באטרופיה המוחית, כפי שנקבע לפי בדיקת הדמיה ב-MRI. חציון אובדן נפח מוח שנתי עמד על 0.20%- לכל היותר, החל מהשנה השלישית לטיפול, אחוז הזהה לאוכלוסייה הבריאה.
מעבר לכך, במחקרי מעקב, נראה אפילו שיפור במצב הנכות. לאחר 6 שנות מעקב, מעל 70% ממטופלי למטרדה לא הראו כל החמרה קלינית (היו ללא עליה במדדי נכות). כמו כן, מעל שליש מהמטופלים הראו אף שיפור במצב הנכות הקיימת לפחות ב1 נק' ב-EDSS (סקאלת מדד הנכות).
בשנת 2016 מומחים אירופאים למחלת הטרשת הנפוצה פרסמו המלצות לגבי הטיפול בלמטרדה לפיהן הטיפול יהיה אפקטיבי ביותר בשלבים מוקדמים של המחלה, עקב הורדת הדלקתיות ומניעת צבירה נוספת של נכות.
בכנס ה-69 של האקדמיה האמריקאית לנוירולוגיה (AAN) שנערך בחודש אפריל בשנת 2017 בבוסטון, ארצות הברית, הוצג מחקר שבוצע על חולי טרשת נפוצה ונמצא כי הטיפול בלמטרדה מעכב משמעותית את המעבר למחלה פרוגרסיבית יותר שאין כנגדה טיפול יעיל (11). כמו כן, הוצגו נתונים מ"החיים האמיתיים" בהם נראה ששיעור רוב תופעות הלוואי נמוך בהרבה ממה שהוצג במחקרים הקליניים.
אליפות צרפת הפתוחה 2004
אליפות צרפת הפתוחה 2004 הייתה תחרות טניס שנערכה על מגרשי חימר באצטדיון רולאן גארוס בפריז. התחרויות התחילו ב-24 במאי והסתיימו ב-6 ביוני. זו הייתה האליפות ה-103 מאז ייסודה.
הפרסים.
סך הפרסים היה 5,982 אלף $.
התחרות.
תחרות הגברים.
בתחרות זו השתתפו 128 טניסאים שחולקו ל-8 בתים. לקראת התחרות המשתתפים החזקים דורגו. להלן ה-16 הראשונים של הדירוג:
מנצח תחרות 2003 חואן קרלוס פררו () הודח בסיבוב השני. גסטון גאודיו () שלא היה מדורג נפגש במשחק הגמר עם הטניסאי הארגנטינאי הנוסף ג'יזרמו קוריה וניצח ב-5 מערכות.
תחרות הנשים.
בתחרות הנשים השתתפו 128 טניסאיות שחולקו ל-8 בתים. כמו בתחרות הגברים, הטניסאיות החזקות זכו לדירוג:
מנצחת תחרות 2003 ז'וסטין הנין () הודחה בסיבוב השני. במשחק הגמר אנסטסיה מיסקינה () נפגשה עם ילנה דמנטייבה () וניצחה בשתי מערכות.
תחרות זוגות גברים.
בתחרות השתתפו 64 זוגות. להלן הזוגות שקיבלו דירוג:
מנצחי תחרות 2003 בוב בריאן ומייק בריאן () הודחו בחצי הגמר. במשחק הגמר הזוג הלא מדורג קסבייה מליס ואוליבייה רוקוס () נפגשו עם מיכאל לודרה ופבריס סנטורו () וניצחו בשתי מערכות.
תחרות זוגות נשים.
בתחרות השתתפו 64 זוגות. להלן הזוגות החזקות שזכו בדירוג:
מזוג מנצחות תחרות 2003 רק אי סוגיאמה () השתתפה בתחרות. במשחק הגמר וירחיניה רואנו פסקואל () ופאולה סוארס () נפגשו עם סבטלנה קוזנצובה וילנה ליחובצבה () וניצחו בשתי מערכות. באותה שנה הן ניצחו גם באליפות אוסטרליה הפתוחה ואליפות ארצות הברית הפתוחה.
תחרות זוגות מעורבים.
בתחרות השתתפו 32 זוגות. להלן הזוגות שזכו בדירוג:
מנצחי תחרות 2003 ליזה ריימונה ומייק בריאן () הודחו בסיבוב הראשון. במשחק הגמר הזוג הלא מדורג טטיאנה גולובין ורישאר גאסקה () נפגשו עם קארה בלק וויין בלק () וניצחו בשתי מערכות.
ישראל ברולאן גארוס.
אנה סמשנובה השתתפה בתחרות הנשים וזכתה במקום 19 בדירוג. בסיבוב הראשון והשני היא ניצחה בשתי מערכות. בסיבוב השלישי היא שיחקה נגד ילנה דמנטייבה מרוסיה והפסידה ב-3 מערכות.
הראל לוי השתתף בתחרות הגברים והפסיד בסיבוב הראשון.
אנדי רם ויוני ארליך השתתפו בתחרות זוגות גברים וזכו למקום 11 בדירוג. בסיבוב הראשון והשני הם ניצחו ב-3 מערכות. בסיבוב השלישי הם שיחקו נגד ויין בלק וקווין אולייט () שהיו מדורגים מס' 7 בתחרות והפסידו בשתי מערכות.
אנדי רם השתתף גם בתחרות זוגות מעורבים לצד פטרה מנדולה מהונגריה. בסיבוב הראשון והשני הם ניצחו ב-3 מערכות. בסיבוב השלישי הם הפסידו בשתי מערכות.
קסטריו מוטה דה חודיוס
קסטריו מוטה דה חודיוס (בספרדית: Castrillo Mota de Judíos) הוא כפר בצפון ספרד, במחוז בורגוס, שהוא חלק מהקהילה האוטונומית של קסטיליה ולאון, כ-51 ק"מ ממערב לבורגוס. בכפר מתגוררים 58 תושבים.
שמו המקורי של הכפר היה קסטריו מוטחודיוס (Castrillo Motajudíos; "מחנה גבעת היהודים") וניתן לו בשנת 1035, כאשר יהודים שנמלטו מפוגרום התיישבו בו. בשנת 1627 שונה שם הכפר לקסטריו מטחודיוס (Castrillo Matajudíos; "מחנה מוות ליהודים"). ביוני 2015 הוחזר שם הכפר לשם המקורי, לאחר שתושביו החליטו על כך במשאל שיזם ראש הכפר. באוקטובר 2015 נערך טקס להחלפת השם בנוכחות שגריר ישראל, דניאל קוטנר.
שורשיו היהודיים של הכפר ניכרים בסמלו, הכולל מגן דוד.
בשנת 1510 נולד בכפר אנטוניו דה קבסון, מלחין ונגן עוגב, הנחשב כחשוב מבין המלחינים הספרדים לכלי מקלדת של זמנו, וגדול נגני העוגב של ספרד.
בלז'ינימה צירמפילוב