ב־28 במרץ 2017 הורחק מסי לארבעה משחקים בינלאומיים ונקנס ב־10,000 פרנק שווייצרי, בעוון העלבת עוזר שופט בניצחון 1–0 מול ב־23 במרץ. מסי היה צפוי להחמיץ את המחזורים המכריעים במוקדמות המונדיאל (, , ו), ולשוב רק במחזור האחרון (). בינתיים ארגנטינה הפסידה בלעדיו 0–2 לבוליביה. ב־5 במאי קיבלה פיפ"א את הערעור של התאחדות הכדורגל הארגנטינאית וביטלה את עונש ההרחקה והקנס, ומסי חזר לסגל ארגנטינה לקראת ארבעת משחקי המוקדמות הנותרים (לאחר שכבר החמיץ משחק אחד). למרות זאת ארגנטינה לא השכילה לנצח בשלושת המשחקים הבאים, והגיעה למחזור האחרון כשהיא במקום השישי בבית, מתחת המקום הרביעי שמוביל למונדיאל, ומתחת למקום החמישי שמוביל לפלייאוף בין יבשתי על ההעפלה למונדיאל. ניצחון במחזור אמנם היה מבטיח לכל הפחות העפלה לפלייאוף (מול ), אך אקוודור אירחה את המשחק בביתה, קיטו, 2,850 מטר מעל הים, מגרש קשה בו ארגנטינה ניצחה בפעם האחרונה ב־2001. יתרה מזאת, אקוודור ניצחה את ארגנטינה 0–2 במחזור הראשון של המוקדמות, ובשל כך ארגנטינה הייתה בסכנה של אי העפלה למונדיאל בפעם הראשונה מאז 1970. ארגנטינה נקלעה לפיגור 40 שניות בלבד לאחר תחילת המשחק, אך במשחק זכור במיוחד מסי כבש שלושער שהעניק לנבחרתו ניצחון 3–1 והעפלה למונדיאל (בזכות תיקו בין ו, והפסד של ל). במשחק זה הפך מסי למלך השערים של מוקדמות המונדיאל בדרום אמריקה, עם 21 ובצוותא עם לואיס סוארס, לאחר ששניהם עקפו את הרנן קרספו.
2018: מונדיאל.
על רקע קמפיין המוקדמות הגרוע של הנבחרת, הציפיות ממנה היו נמוכות לקראת מונדיאל 2018 שנערך ברוסיה. במרץ, ארגנטינה ללא מסי הפצוע הובסה 1–6 על ידי במשחק הכנה למונדיאל. במשחק הראשון בשלב הבתים של המונדיאל, מסי החמיץ פנדל והזדמנות לניצחון מול , במשחק שהסתיים בתיקו 1–1. במשחק השני הובסה ארגנטינה 0–3 על ידי . לאחר התבוסה דיבר חורחה סמפאולי על חוסר האיכות בקבוצה הסובבת את מסי, והסביר את ההפסד בכך ששחקניו לא הצליחו למסור את הכדור למסי. לוקה מודריץ', קפטן נבחרת קרואטיה, הצהיר גם הוא לאחר המשחק: "מסי שחקן מדהים, אבל הוא לא יכול לעשות הכול לבד".
לקראת הסיבוב השלישי, ארגנטינה הייתה במקום האחרון בבית עם נקודה אחת בלבד, והדחה משפילה כבר בשלב הבתים הייתה קרובה מתמיד. במשחק מול בגזפרום ארנה, כבש מסי את השער הראשון בניצחון 2–1, ניצחון שהעלה את ארגנטינה לגמר, משום שלמרבה מזלה איסלנד הפסידה לקרואטיה במשחק המקביל. עם שער זה מסי הפך לארגנטינאי השלישי (לאחר דייגו מראדונה וגבריאל באטיסטוטה) שכובש בשלושה גביעי עולם שונים; והוא גם הפך לשחקן הראשון שכובש בגביע העולם בשלושה עשורים שונים בחייו. השער היה מועמד לשער הטורניר, ומסי זכה גם בפרס איש המשחק. בשלב שמינית הגמר נפגשה ארגנטינה, כסגנית בית ד', עם , אלופת בית ג'. בקרב שנערך באק בארס ארנה, מסי בישל פעמיים לגבריאל מרקאדו וסרחיו אגוארו, אך ארגנטינה איבדה יתרון 2–1 בדרך להפסד 3–4 והודחה מהמונדיאל. במשחק זה הפך מסי לשחקן הראשון שמבשל בארבעה גביעי עולם רצופים, ולארגנטינאי הראשון שמבשל צמד בגביע העולם, מאז דייגו מראדונה מול ב־1986.
לאחר המונדיאל, מסי לא השתתף במשחקי הידידות מול ו בספטמבר, ודווח כי לא סביר שיחזור ללבוש את המדים הלאומיים בשנת 2018. היעדרותו גרמה לספקולציות בתקשורת כי הוא עתיד לפרוש מהנבחרת בפעם השנייה. למרות זאת, במרץ 2019 הוא זומן לסגל שפרסם המאמן החדש ליונל סקאלוני לקראת משחקי הידידות עם ו. ב־22 במרץ 2019 הוא שיחק לראשונה מאז המונדיאל במדי ארגנטינה, בהפסד 1–3 לוונצואלה.
2019–2020: הפסד בקופה אמריקה, ניצחון בסופר קלאסיקו.
ב־21 במאי נכלל מסי בסגל בן 23 השחקנים שפרסם ליונל סקאלוני לקראת משחקי קופה אמריקה 2019 שנערך בברזיל. עוד לפני תחילת הטורניר הודה מסי כי ארגנטינה איננה פייבוריטית. במשחק הפתיחה הפסידה ארגנטינה 0–2 ל, וספגה ביקורת רבה. היה זה ההפסד הראשון של ארגנטינה במשחק הפתיחה של הקופה אמריקה מאז 1979. במשחק השני כבש מסי את שער השוויון מנהקודה הלבנה בתיקו 1–1 עם , ולנוכח היכולת הגרועה בארגנטינה החלו לחשוש מהדחה מוקדמת כבר בשלב הבתים. לבסוף, ארגנטינה ניצחה 2–0 את במשחק האחרון בשלב הבתים, והעפילה לרבע הגמר. לאחר הניצחון 2–0 על ברבע הגמר, ספג מסי בתקשורת ביקורת על תפקודו ובתגובה הוא הודה כי לא היה זה הטורניר הטוב ביותר שלו, ומתח ביקורת על איכותם של המגרשים. בחצי הגמר הובסה ארגנטינה 0–2 על ידי המארחת, ומסי מתח ביקורת על השיפוט וטען כי השיפוט נועד לסייע לניצחון של הנבחרת הביתית.
במשחק על המקום השלישי מול ב־6 ביולי בישל מסי את השער הראשון לסרחיו אגוארו בניצחון 2–1, אך כבר בדקה ה־37 הורחק בכרטיס אדום בפעם השנייה בקריירה, לאחר עימות עם המגן הצ'יליאני גארי מדל. לאחר המשחק סירב מסי לאסוף את מדליית הארד, תקף בחריפות את השיפוט של CONMEBOL, ורמז כי דברי הביקורת שהשמיע לאחר חצי הגמר הובילו להרחקתו. מאוחר יותר פרסם מסי התנצלות על דבריו, אך ספג קנס של 1,500 דולר והרחקה ממשחק אחד עקב הכרטיס האדום. ב־2 באוגוסט קנסה CONMEBOL את מסי ב־50,000 דולר והרחקה של שלושה חודשים ממשחקי הנבחרת, עקב דבריו על השחיתות השיפוטית. בעקבות כך מסי החמיץ את משחקי הידידות מול , , ו בספטמבר ואוקטובר.
ב־15 בנובמבר חזר מסי מההשעייה בסופר קלאסיקו האמריקני נגד , וכבש את השער היחיד במשחק שנגמר בניצחון 1–0. ב־8 באוקטובר 2020 כבש מסי בבעיטת עונשין את השער היחיד בניצחון 1–0 על במסגרת הסיבוב הראשון במוקדמות מונדיאל 2022.
2021: זכייה בקופה אמריקה.
ב־14 ביוני 2021 כבש מסי בבעיטה חופשית בתיקו 1–1 מול במשחק הפתיחה של ארגנטינה בקופה אמריקה 2021 שנערך בברזיל. ב־21 ביוני, בניצחון 1–0 על במחזור השלישי של שלב הבתים, שיחק מסי את משחקו ה־147 במדי ארגנטינה ובכך השווה את שיאו של חאבייר מסצ'ראנו. שבוע לאחר מכן הוא הפך לשיאן ההופעות, בניצחון 4–1 על , כאשר הוא מבשל לפאפו גומס את השער הראשון במשחק וכובש מאוחר יותר צמד משלו. ב־3 ביולי בישל מסי פעמיים וכבש שער מבעיטה חופשית בניצחון 3–0 על ברבע הגמר. ב־6 ביולי, בתיקו 1–1 עם בחצי הגמר, רשם מסי בישול חמישי ללאוטרו מרטינס והגיע לשיא של מעורבות בתשעה שערים בטורניר בודד. מאוחר יותר הוא כבש את הבעיטה הראשונה בדו־קרב בעיטות העונשין, וסייע לניצחון 3–2 שהעלה את נבחרתו לגמר מול . עבור מסי היה זה משחק הגמר החמישי של טורניר בינלאומי גדול. המשחק נערך ב־10 ביולי במרקנה, וארגנטינה ניצחה 1–0 משער בודד של אנחל די מריה, ניצחון שהעניק למסי את התואר הבינלאומי הראשון שלו, ולארגנטינה את התואר הראשון מאז 1993, ושיא הזכיות בקופה אמריקה (15, בצוותא עם ). מסי היה מעורב בתשעה שערים מתוך 12 של ארגנטינה (ארבעה שערים וחמישה בישולים); הוא נבחר לשחקן המצטיין וקיבל את נעל הזהב כמלך השערים של הטורניר (יחד עם לואיס דיאס הקולומביאני, אך עם יותר בישולים). כמו כן, בגמר השווה מסי את שיא ההופעות בקופה אמריקה בכל הזמנים שהיה שייך לסרחיו ליווינגסטון הצ'יליאני, עם 34 הופעות בסך הכל.
ב־9 בספטמבר הבקיע מסי שלושער בניצחון הביתי 3–0 על במסגרת מוקדמות המונדיאל, ובכך עקף את פלה והפך למלך השערים של נבחרות דרום אמריקה, עם 79 שערים.
2022: פיינליסימה.
ב־2 ביוני 2022 נערך משחק הפיינליסימה, המפגש בין אלופת אירופה ואלופת דרום אמריקה, שחודש לראשונה מאז 1993. במשחק, שנערך באצטדיון ומבלי, בישל מסי פעמיים ונבחר לאיש המשחק בניצחון 3–0 על , אלופת אירופה. ב־5 ביוני כבש מסי את כל השערים בניצחון 5–0 על במסגרת משחק ידידות, ובכך עקף את פרנץ פושקאש בדרכו למקום הרביעי במלכות השערים הבינלאומיים (לאחר כריסטיאנו רונאלדו, עלי דאי ומוח'תאר דהארי).
סגנון משחק.
מסי הוא שחקן התקפה, ורגלו הדומיננטית היא רגל שמאל. בשל גובהו הנמוך, 1.70 מטר, מרכז הכבידה שלו נמוך יותר מרוב השחקנים האחרים, על כן הוא בעל שיווי משקל ויציבות טובים יחסית. רגליו קצרות וחזקות, עובדה המעניקה לו יכולות הכוללות זריזות, יכולת האצה גבוהה ואפשרות הגעה למהירויות ריצה גבוהות.
ניתוח סטטיסטי מעמיק שערך חוקר הספורט בנג'מין מוריס בין השנים 2010–2014 הראה כי מסי מצטיין במספר רב של היבטים במשחק ההתקפה – החל בהבקעת שערים רבים, אותם הוא מבקיע באמצעות ניצול יעיל של מצבי ההבקעה אליהם הוא מגיע, המשך במסירות מדויקות לחבריו לקבוצה, שכמות גבוהה מתוכן מסתיימות בשערים, וכלה ביכולת כדרור גבוהה, המאפשרת לו לעבור שחקני הגנה בדרכו לשער היריבה. היכולות הפיזיות של מסי, לצד השליטה הגבוהה שלו בכדור ויכולת הכדרור שלו, הן אלו שמאפשרות לו לשנות את כיוון תנועתו במהירות, להטעות ולעבור שחקנים יריבים בעודו מחזיק בכדור ומתחמק מתיקוליהם.
נוסף לתכונות אלה, ניחן מסי ביכולות קריאת וראיית משחק ויצירתיות גבוהות, שמסייעות לו לבנות ולארגן את המשחק הקבוצתי. כמו כן, הוא ניחן ביכולות התמצאות ומיקום טוב על המגרש. מסי משלב ומתעל יכולות כאשר הוא מוסר את הכדור לחבריו לקבוצה, בין אם בכדורי עומק - מסירות אשר חודרות את קו הגנת היריבה ומציבות את חברו לקבוצה בעמדה טובה להבקעת שער - או במסירות קצרות, כדורים ארוכים לרוחב ולאורך המגרש או בהרמות לרחבת הקבוצה היריבה. יתר על כן, ניחן מסי בבעיטות מדויקות וחזקות, בזכותן כבש מספר רב של שערים מבעיטות חופשיות, בעיטות עונשין ומבעיטות מחוץ לרחבת השער.