בפורים 2021 הוטל סגר לילי. לאחריו, אושרו הקלות נוספות למרות אזהרת ממונה הקורונה, אשר קבעו בין השאר כי החל מ-7 במרץ 2021 ישובו שאר השכבות לבתי הספר, תוקל מגבלת ההתקהלות ויפתחו עסקים נוספים, חלקם עם התו הירוק. באמצע מרץ החלה ירידה חדה בתחלואה, וממוצע הנדבקים ירד אל מתחת לאלף.
ב-19 במרץ החלו הקלות נוספות. ב-30 במרץ לא היו ערים אדומות - לראשונה מאז השקת תוכנית הרמזור כשמקדם ההדבקה היה 0.53.
ב-18 באפריל, לאחר יום העצמאות, בוטלה הנחיה המחייבת עטיית מסכה בשטחים פתוחים ללא התקהלות. בנוסף, מערכת החינוך חזרה לפעילות שגרתית מלאה. ב-23 באפריל דווח על תמותה יומית אפסית בגבולות הקו הירוק, לראשונה מאז 29 ביוני 2020. ב-27 במאי נפתחו בתי הקולנוע הגדולים לאחר שאלה סירבו לפתוח בכפוף לתו הירוק ממניע כלכלי. ב-30 במאי מספר המאומתים היומי צנח ל-3 בלבד, והממוצע הנע עמד על 19.
ב-1 ביוני, הוסרו מגבלות התו הסגול והתו הירוק. גם בוטלה הגבלת ההתקהלות. ביטול עטיית המסכות במבנה סגור נקבע ל-15 ביוני, למעט בסוגי מקומות מסוימים. ביוני 2021 בסיום הגל השלישי דורגה ישראל במקום ה-4 במדד בלומברג, כאשר מעליה רק ארצות הברית, ניו זילנד ושווייץ.
הגל הרביעי.
ב-13 ביוני הושבעה בישראל הממשלה השלושים ושש בראשות נפתלי בנט, והטיפול במגפה עבר לידיה.
"בלימה רכה".
באמצע יוני 2021, נמדד שינוי מגמה ועליה במקרי הדבקה, בעקבות כמה התפרצויות בבנימינה ובמודיעין שמקור רובן מישראלים שחזרו ממדינות אחרות ונדבקו בזן דלתא של הנגיף, ובעקבות המדידות הוחלט על צעדים והמלצות. כך ב-25 ביוני חויבה עטיית מסכות במבנה סגור. ב-7 ביולי, הקבינט החליט על צעדים נוספים, כמו שימוש בבדיקות מהירות בקייטנות. חלק מהמלצות משרד הבריאות לא התקבלו. בהמשך התברר כי הזן הפעיל בגל הרביעי היה וריאנט דלתא של נגיף הקורונה, שהיה מדבק יותר מקודמיו באופן משמעותי. וריאנט דלתא הדביק גם אנשים מחוסנים. המחוסנים לרוב אמנם לא סבלו מסימפטומים, אך יכלו להעביר את הנגיף לאחרים.
הממשלה החליטה על מדיניות חדשה תחת הכותרת "בלימה רכה". העיקרון המוביל של האסטרטגיה קובע שיש לדכא את ההדבקות במינימום פגיעה בכלכלה.
ב-21 ביולי החלו תקנות של גרסה מקלה יותר של התו הירוק בכנסים ואירועים עם מזון ויותר ממאה איש. גורמי מקצוע תמכו בתו ירוק מחמיר יותר. לבסוף נקבע שהתו הירוק יורחב ב-29 ביולי. ב-29 ביולי החל מבצע ה"בוסטר" - החיסון השלישי, לאחר שהתברר כי כמות הנוגדנים מתפוגגת בהדרגה לאחר מתן החיסון השני. ישראל הייתה המדינה הראשונה שהחלה במיזם לאומי במתן מנת חיסון שלישית. במהלך החודשים אוגוסט-ספטמבר התחסנו בישראל למעלה מ-3 מיליון איש.
בחודש אוגוסט 2021 כבר הובן שהמדינה נמצאת בעיצומו של גל תחלואה רביעי. גל תחלואה זה היה שונה מגלי תחלואה קודמים, בשני מרכיבים עיקריים. ראשית, רוב משמעותי של החברה בישראל היה מחוסן. רוב מוחלט של החולים המאושפזים במצב קשה היו אנשים שלא התחסנו. מצד שני, לראשונה, נדבקו וחלו גם אנשים מחוסנים, אם כי בהיקף קטן יותר. למרות הגל הותרו קיום אירועים המוניים כמו מצעד הגאווה בתל אביב, ההופעה של עומר אדם, הפנג'ויה באילת ותפילות ראש השנה באומן, תוך הטלת מגבלות שונות שנועדו לצמצם הדבקה.
קבינט הקורונה החליט שב-8 באוגוסט יוטלו הגבלות נוספות על הציבור נוכח העלייה בתחלואה בקורונה, לרבות חובת עטיית מסיכות גם בחללים פתוחים אם יש יותר ממאה איש והעברת משרדים במגזר הציבורי למתכונת עבודה בהיקף של 50% נוכחות במשרד.
ב-11 באוגוסט הוחלט על הרחבת התו הירוק לכל ענפי המשק, למעט קניונים ומסחר (על חלקם הופעל התו הסגול). נקבע שהחל מ-18 באוגוסט תוגבל ההתקהלות ל-50 בפנים ו-100 בחוץ במקומות שאין בהם תווים. במשרד הבריאות תמכו בהגבלת ובהקטנת התקהלות בכל חלל והממשלה התנגדה.
ב-24 באוגוסט עבר מספר הנדבקים היומי את רף ה-10,000.
בתחילת ספטמבר הייתה ישראל המדינה עם מספר המאומתים הגבוה ביותר בעולם ביחס לגודל האוכלוסייה. לקראת חגי תשרי משרד הבריאות פרסם המלצות כמו ביצוע בדיקת קורונה לפני החג והעדפת פעולות בחוץ. בסוף החודש החלה ירידה. בימים הראשונים של חודש אוקטובר הממוצע הנע ירד לקצת יותר מ-3,000 מאומתים ביום. בנובמבר בסיום הגל הרביעי דורגה ישראל במדד בלומברג במקום ה-29.
הקלות.
בתחילת אוקטובר, היו הקלות מסוימות בתו ירוק ובבידודים בחינוך. בסוף החודש, הממוצע הנע היה כ-660. בנובמבר בוצע תרגיל להכנה לאפשרות גל נוסף. בחודש נובמבר התרחבו ההקלות.
הגל החמישי.
ב-10 בנובמבר הוביל ראש הממשלה בנט תרגיל התמודדות נגד זן חדש של הנגיף שטרם התגלה. התרגיל נקרא 'אומגה'. בסוף נובמבר הסתמנה עלייה קלה במספר הנדבקים והתעורר חשש מגל חמישי. ב-26 בנובמבר, הודיע ראש הממשלה נפתלי בנט שאובחנו בישראל ארבעה מקרים של הדבקה בוריאנט אומיקרון, ושישראל נוקטת צעדים מהירים כדי למנוע את התפשטותו. רוב הצעדים עסקו בכניסה או יציאה מישראל, וכן הוחלט להדק מעט את התו הירוק. ב-19 בדצמבר, אמר ראש הממשלה שהגל החמישי החל וקרא לעודד עבודה מהבית במגזר הפרטי ולהתחסן. באותו יום אותרו כאלף נדבקים. כעבור יומיים, אושרה חבילת הנחיות הכוללת גם צמצום נוכחות במגזר הציבורי והרחבתו של התו הירוק. מנגד, ב-16 בינואר 2022, חתמה שרת הכלכלה והתעשייה על היתר כללי זמני לעבודה בשעות נוספות. זאת על מנת לאפשר למקומות עבודה להתמודד עם גל ההיעדרויות של עובדים, באמצעות העסקת העובדים שכן מגיעים יותר שעות ממה שמותר בדרך כלל. ההצעה להקטין התקהלויות הייתה במחלוקת בקבינט המומחים, כאשר בהמשך הקבינט הביע תמיכה מסויגת בעניין. הגל היה ברובו בשל זן האומיקרון, אך זן הדלתא, שהיה פחות נפוץ השפיע גם הוא. בהמשך, זן הדלתא הוערך כזניח.
בסוף ינואר, החלה ירידה בכמות הנדבקים. בפברואר הוחלט לצמצם את תקנות התו הירוק במקומות רבים. ב-1 במרץ התו הירוק הושאר בבתי אבות בלבד. ממוצע הנדבקים ירד לכ-6,200. לאחר עליה במרץ, הייתה ירידה בכמות הנדבקים. ב-23 באפריל, בוטלה חובת עטיית המסכות בחללים סגורים. החובה הושארה בבתי חולים, בתי אבות, טיסות וכלפי אנשים שנמצאים בדרכם לבידוד. ב-20 במאי, בוטלה חובת בדיקת PCR לנוחתים בנתב"ג. ב-23 במאי בוטלה חובת עטיית המסכות בטיסות יוצאות ונכנסות מישראל.
השפעות המגפה.
משך הזמן הארוך בצל המגפה השפיע באופן משמעותי על תחומים רבים במדינה; על החברה, הכלכלה, המערכת הפוליטית, המחאה נגד השלטון, מערכת החינוך, הספורט, איכות סביבה, תעשיית המוזיקה, קהילות כמו הקהילה הגאה, אלימות במשפחה, אלימות מינית בתוך המשפחה, צריכת האינטרנט הביתית ועוד.
התמודדות מערכת הבריאות.
ב-23 בינואר 2020 פורסמו הנחיות התגוננות מפני נשאי הנגיף.
בהתאם לצורך הוקמו או נסגרו מחלקות מיוחדות לטיפול בקורונה. למשל, בבית חולים שיבא הוכשר במהלך מרץ חניון בית החולים כמחלקה לטיפול נמרץ לחולים קשים.
במרץ 2020, בעקבות בידוד או הידבקות של הצוותים הרפואיים בנגיף, נסגרו מחלקות וצומצמה פעילות בבתי חולים רבים. כדי לפתור את בעיית כוח האדם שנוצרה, גויסו סטודנטים לרפואה וקוצרו תורנויות תוך מעבר למשמרות.
ב-23 במרץ, תוך כדי טיפול המדינה בהתפרצות הנגיף, פרסם מבקר המדינה מתניהו אנגלמן את דו"ח הביקורת 70א הכולל פרק העוסק בהתמודדות מערכת הבריאות עם מגפות. בדו"ח עלה כי נמצאו ליקויים בהיערכות להתמודדות עם מחלות מתפרצות ומתחדשות, על כן הומלץ לנקוט בפעולות להתמודדות עם מחלות שהן בגדר סיכון למגפות ולמנוע את התפרצותן והתפשטותן. עוד עלה בדו"ח שמשרד הבריאות ומשרד האוצר לא קבעו מנגנון מוסכם לעדכון תקציב סל שירותי בריאות הציבור שבאחריות משרד הבריאות במקרה של התפרצות.
במאי 2020 מונה פרופ' נמרוד מימון לעמוד בראש "מגן אבות ואמהות", תוכנית העוסקת במשבר הקורונה בבתי אבות ומוסדות סיעודיים. באוגוסט, הממשלה אישרה תוכנית, שמטרתה הפגת בדידות, קטיעת שרשראות הדבקה וטיפול בצרכי האזרחים הוותיקים.
ביוני 2020, דווח שחלק מבתי החולים נכנסו לגרעונות כלכליים, וביולי הוגדל התקציב נוסף. כמו כן, פנו פנימאים ורופאי המחלקות לרפואה דחופה וחדרי המיון לראש הממשלה נתניהו ולשרים כ"ץ ואדלשטין והתריעו על מצבה של מערכת הבריאות לקראת חורף ה'תשפ"א. בסוף יולי, התקיימה שביתת אחיות ואחים שנסתיימה אחרי סיכום על תוספת תקנים ותנאים נוספים.
באוגוסט 2020, דווח על עומסים בחלק ממחלקות בתי החולים. בספטמבר, החלו חלק מבתי החולים בהעברת מאושפזים לבתי חולים אחרים בשל עומס. רופאים בגמלאות נקראו לסייע. בחורף נמשכו עומסים גדולים גם במהלך הסגר השלישי. בתי חולים ציבוריים היו גם במצוקה כספית. היו שנאלצו להמתין באמבולנס עד הכנסתם לבית החולים.
ביולי 2021 התקיימה שביתה של חלק ממערכת הבריאות, במחאה על הפסקת ההעסקה של כ-200 עובדים שגויסו במהלך המגפה. לאחר 3 ימים, היא הוקפאה בעקבות שיחות עם השר הורוביץ. עומסים נרשמו בבתי החולים באוגוסט. לקראת סוף החודש, איימו חלק מבתי החולים בשביתה. השביתה הסתיימה בתחילת ספטמבר. היו עומסים גם בחודש זה ובינואר - פברואר 2022, ומחסור במנות דם פגע גם הוא ביכולת לספק טיפול איכותי.
טיפול רפואי.
הטיפול שניתן בבתי החולים היה תומך ולא ישיר וכולל מתן חמצן, עירוי נוזלים, אנטיביוטיקה כאשר עולה חשד לזיהום חיידקי, ובמידת הצורך הנשמה מלאכותית מכנית.
במסגרת טיפול תרופתי תחילה נוסה טיפול עם תרופה בשם כלורוקווין, והוצע גם טיפול בתרופה בשם שמוכרת בטיפול נגד HIV, ובתרופה אנטי-ויראלית ניסיונית בשם רמדסיביר. עם הזמן נוספו תרופות כמו רגנקוב , Nirmatrelvir ומולנופיראוויר.