את הקריירה הצבאית שלו בילה מירזא במשטרה הצבאית, רוב הזמן באזור המערבי של הודו שהיה ידוע במעשי האלימות הקשים שהתחוללו בו והוא השתתף במערכה בוזיריסטן ב-1920. לאחר תום המערכה הוא הועבר לרגימנט הפרשים של פונה, אך פרש מהצבא כדי להצטרף באוגוסט 1926 למחלקה הפוליטית של ממשלת הודו (Indian Political Department). בתפקידו הראשון במחלקה הוא הוצב באליגר שבאוטר פרדש כעוזר מפקח ולאחר מכן כסוכן פוליטי בהזרה שבמחוז הגבול הצפון-מערבי (כיום בפקיסטן). ב-17 באוקטובר 1927 הוא קודם לדרגת קפטן.
בין השנים 1928 – 1932 שימש מירזא כסוכן פוליטי באזור הקשה של רצועת השבטים שבצפון-מערב הודו (כיום בפקיסטן) ושירת כקצין בדרגת מפקח משנה במחוזות שונים באזור. ב-1931 הוא מונה כקצין מחוז ומאוחר יותר הוצב במחוז הזרה במאי 1933, שם הוא שימש בתפקידו במשך שלוש שנים עד אשר באוקטובר 1936 הוא הוצב במרדאן. ב-16 ביולי 1938 הוא קודם לדרגת מייג'ור. באפריל 1938 הוא היה לסוכן הפוליטי של אזור רצועת השבטים והוצב בח'ייבר, שם הוא נשאר עד 1945.
בין השנים 1945 – 1946 שימש מירזא כסוכן פוליטי באודישה ובמחוז הגבול הצפון-מערבי. ב-16 ביולי 1946 הוא קודם לדרגת לוטננט קולונל. כישוריו בניהול יחידות מנהל קולוניאליות משכו את תשומת לבה של ממשלת הודו הבריטית ובאותה שנה הוא מונה כמזכיר ההגנה של הודו. בתפקידו זה הוא היה אחראי על חלוקתו של צבא הודו הבריטית לכוחות המזוינים של הודו והכוחות המזוינים של פקיסטן. באותה תקופה הוא נעשה מקורב לליאקת עלי ח'אן ויצר קשרים פוליטיים עם אנשי הליגה המוסלמית.
קריירה פוליטית בפקיסטן.
שר ההגנה.
כשחלוקת הודו בוצעה על ידי בריטניה, לקח מירזא חלק חשוב בוועדה שהייתה אחראית על חלוקתם של הכוחות המזוינים של הודו הבריטית בין הודו לבין פקיסטן.
הוא מונה להיות שר ההגנה בממשלתו של ליאקת עלי ח'אן שהעדיף לנהל את הממשלה על בסיס הדגם הבריטי עם שיתוף פעולה הדוק בין הפקידות האזרחית, המשטרה והצבא. כשר ההגנה הוא כיהן בעת מלחמת הודו-פקיסטן הראשונה ב-1947 ובתקופת ההתקוממות הכושלת בבלוצ'יסטן.
ב-1950 קודם מירזא לדרגת בריגדיר בדרגת שני כוכבים ולדרגת מייג'ור גנרל בצבא פקיסטן על פי מינוי אישי של ראש הממשלה ליקאת עלי ח'אן. בעודו מכהן כשר ההגנה הוא מונה להיות הקולונל המפקד של המשטרה הצבאית. ב-1951 מינה אותו ראש הממשלה למנהל המחלקה לענייני קשמיר ואפגניסטן.
תקופת כהונתו כשר ההגנה עמדה גם בסימן פעילותה של המשטרה הצבאית במזרח פקיסטן (כיום בנגלדש) כתוצאה פעילותה של תנועת הלשון הבנגלית, שבמהלכה ירה צבא מזרח פקיסטן למוות בארבעה סטודנטים. תוך זמן קצר תפסה המשטרה הצבאית את השליטה במדינה וב-1954 הגיש הקצין המפקד עליה למירזא את הדוח על מהלך פעולותיה.
ב-1951 תמך מירזא בהחלטת הממשלה למנות קצינים פקיסטניים לראשי המטות של הצבא, הצי, חיל האוויר והנחתים ולהדיח את הקצינים שפיקדו על הזרועות הללו כחלק מהמשלחת הצבאית של בריטניה.
מושל מזרח בנגל ושר בממשלה.
בשל חוסר יציבות פוליטי במזרח בנגל סיים מירזא את כהונתו כשר ההגנה ומונה לתפקיד המושל של מזרח בנגל, המינוי אושר על ידי המושל הכללי, סר מאליק גולם ב-29 במאי 1954. ב-1 ביוני באותה שנה החליף מירזא בתפקיד זה את צאודהרי חליקוזמן. מירזא הטיל משטר צבאי, נתן גיבוי לצבא פקיסטן המזרחית ופיזר את המועצה המחוקקת של מזרח בנגל.
לאחר שנחת בנמל התעופה של דאקה הכריז מירזא בדברים שנשא בשפה הבנגלית בפני נציגי התקשורת הפקיסטנית, שהוא לא יהסס להשתמש בכוח כדי להשליט סדר במחוז ואיים באופן אישי על המנהיג המקומי, מאולנה בהשאני שהוא יירה בו למוות. מירזא משל במזרח בנגל ביד ברזל והוא עצר מאות פעילים פוליטיים בשבוע הראשון לכהונתו, כולל שייח מוג'יבור רחמאן ויוסוף עלי צאודהרי. באמצע יוני 1954 הגיע מספר העצורים ל-1,051, כולל 33 חברי המועצה המחוקקת ושני פרופסורים מאוניברסיטת דאקה. פעולותיו הסמכותיות זרעו את זרעי השנאה לממשלת פקיסטן בליבותיהם של תושבי מזרח בנגל על אף העובדה שמירזא עצמו היה בנגלי במוצאו. ביקורת ציבורית גרמה לסיום כהונתו של מירזא מתפקיד המושל ביוני 1955.
ב-24 באוקטובר 1954 מונה מירזא לתפקיד שר הפנים בממשלתו של מוחמד עלי בוגרה. במהלך תקופה זו הוא שמר על קשרים פוליטיים הדוקים עם ארצות הברית. כשר הפנים הוא העניק תמיכה פוליטית חזקה לתוכנית הגאופוליטית השנויה במחלוקת "יחידה אחת" (One Unit) שעל פיה הפכו כל שטחי מערב פקיסטן (פקיסטן של היום) ליחידה מנהלית אחת וכל שטחי מזרח פקיסטן (בנגלדש של היום) ליחידה מנהלית שנייה, תוכנית שספגה ביקורת קשה הן מצד הפוליטיקאים במערב פקיסטן והן מהציבור הפקיסטני בכללותו.
המושל הכללי של פקיסטן.
בממשלת בוגרה היה מירזא גם השר לענייני חבר העמים הבריטי וקשמיר, שכן הוא צבר כוח והשפעה פוליטיים בממשלה ב-1955. באותה תקופה, עבר המושל הכללי של פקיסטן סר מליק גולם התקף נוסף של שיתוק שבעקבותיו הוא לא היה מסוגל ללכת ולדבר והוא נסע לבריטניה לחודשיים לצורך קבלת טיפולים רפואיים.
מירזא מונה כממלא מקום המושל הכללי החל מה-7 באוגוסט 1955 וב-6 באוקטובר הוא הדיח את גולם ואילץ את ראש הממשלה בוגרה להתפטר ומינה אותו כשגריר פקיסטן בארצות הברית. ב-12 באוגוסט הוא הזמין את שר האוצר צאודהרי מוחמד עלי להרכיב ממשלה.
נשיא פקיסטן.
עם כינון חוקת פקיסטן הראשונה ב-23 במרץ 1956, בחר הגוף הבוחר במירזא כנשיא פקיסטן הראשון. הבחירה אושרה על ידי הקואליציה של ליגת אוואמי, הליגה המוסלמית והמפלגה הרפובליקנית של פקיסטן. על פי חוקת פקיסטן מוגדרת שיטת הממשל כדמוקרטיה ייצוגית, כשהסמכויות הביצועיות מוקנות לראש הממשלה הנבחר בעוד שהנשיא משמש כראש המדינה הטקסי.
ב-12 בספטמבר 1956 ייסד מירזא את המפלגה הרפובליקנית והיה לסגן הנשיא שלה. המפלגה הייתה בעימות ישיר מול הליגה המוסלמית, בעיקר על רקע חוסר ההסכמה על רעיון הרפובליקניזם והשמרנות. בסופו של דבר, על רקע סכסוך זה התפטר ב-8 בספטמבר ראש הממשלה צאודהרי מוחמד עלי.
לאור התפתחות זו, הזמין מירזא את ליגת אוואמי להרכיב ממשלה ומינה לתפקיד ראש הממשלה את חוסיין שאהיד סוהרוורדי, שכרת ברית עם המפלגה הרפובליקנית. על אף היות שני האישים בנגלים במוצאם, נתגלעו ביניהם מחלוקות בנוגע לניהול הממשל המרכזי שגרמו נזקים לאחדות האומה. ראש הממשלה סוהרוורדי התקשה מאוד למשול באופן יעיל בשל סוגיית ה"היחידה האחת", קשיים כלכליים ומעורבות של הנשיא מירזא בממשל בניגוד לחוקה.
מירזא דרש את התפטרותו של סוהרוורדי ודחה את בקשתו לקבל את אמונה של האספה הלאומית. מתוך חשש שמירזא עצמו יגיש את התפטרותו, הגיש סוהרוורדי את התפטרותו בעצמו ב–17 באוקטובר 1957 והוחלף באיברהים איסמעיל צ'ונדריגר, שגם הוא אולץ להתפטר לאחר חודשיים.
בשל כל האירועים הללו חסרה פקיסטן את הרוח הפרלמנטרית ואת אמון האזרחים ונגרמה פגיעה בריבונות העם. מעורבותו של מירזא בסדרי הממשל פגעו ביכולתם של ראשי הממשלה לתפקד כראוי, שכן הוא פיטר ארבעה ראשי ממשלה בתוך שנתיים. המינוי האחרון לתפקיד זה של מירזא היה כאשר הוא מינה את ראש ממשלת פקיסטן השביעי, פירוז ח'אן נון, שקיבל את תמיכתן של ליגת אוואמי ושל הליגה המוסלמית.
ממשל צבאי.
לאחר שנערכו הבחירות בשנת 1954 ניהלה ליגת אוואמי משא ומתן מוצלח עם הליגה המוסלמית על הקמת ממשלה לאומית כמשקל נגד למפלגה הרפובליקנית.
ב-1958 הבינו צ'ונדריגר ועבדול קיום ח'אן שהליגה המוסלמית שמה מכשול לבחירתו של מירזא לתקופת כהונה שנייה לנשיאות. יותר מכך, המפלגה הרפובליקנית, בראשותו של ראש הממשלה, פירוז ח'אן נון, הייתה נתונה ללחץ בנוגע לרפורמות אלקטורליות באספה הלאומית. בראותו את ההתפתחויות הללו, הורה הנשיא מירזא על גיוס כללי של הצבא ובחצות הלילה שבין ה-7 וה-8 באוקטובר 1958 הכריז על מצב חירום במדינה לאחר שהטיל משטר צבאי כנגד הממשלה של מפלגתו שלו בראשותו של פירוז ח'אן נון, ביטל את החוקה ופיזר את האספה הלאומית ואת האספות המחוזיות.
בבוקרו של ה-8 באוקטובר הכריז מירזא בשידור בתחנת הרדיו הלאומית שהוא יכונן חוקה חדשה, "שיותר מתאימה לרוח האומה הפקיסטנית", שכן הוא האמין שהדמוקרטיה אינה מתאימה לפקיסטן "עם שיעור האוריינות שלה שעמד על 15%". כשלושה שבועות לאחר מכן, ב-27 באוקטובר, התפטר מירזא מתפקידו כנשיא ואמר:
המשטר הצבאי שהוטל על ידי נשיא הראשון של פקיסטן ממוצא בנגלי היה הראשון שהוטל על פקיסטן והתמשך עד למלחמת העצמאות של בנגלדש ב-1971.
פיטוריו.
אופי הממשל שהתפתח אז בפקיסטן תחת שלטונם של מירזא ושל איוב ח'אן, ראש מטה הכוחות המזוינים שמונה על ידו, היה מעין-דיארכי. עם זאת, לשני האישים היו נקודות מבט שונות בנוגע לניהול הממשלה במצב החדש, אף על פי שהם היו אחראים להיווצרותו.
הנשיא מירזא לא חולל שום שינוי בסמכויותיו שמלפני הטלת המשטר הצבאי. הוא שאף לשמור על יכולותיו לתמרן את הדברים על פי רצונו. עם זאת, אם לשפוט על פי המצב, מצב הדברים השתנה כאשר הזמן ומהלך העניינים דרשו פתרון מוחלט. גנרל איוב ח'אן הגיע להבנה שהכוח הפוליטי האמיתי מצוי בידי הצבא ותוך שבוע מיום הטלת המשטר הצבאי, התחרט הנשיא מירזא על החלטתו באומרו: "לא היה בכוונתי לעשות זאת" וניסה להשיג בטוחות שהמשטר הצבאי יחול למשך הזמן הקצר ביותר האפשרי.