באוקטובר 1993 באטלנטה, בזמן שנסע במכוניתו, טופאק הבחין בשני אחים שוטרים לא בתפקיד, מארק וסקוט וויטוול מתעללים ונטפלים אל גבר שחור. שאקור עצר את מכוניתו ויצא לכיוונם, כשהוא ניגש אליהם התחיל עימות בינו לבין השוטרים אחרי מספר שניות שלף אחד השוטרים אקדח וכיוון לעברו של טופאק אחרי שראה שטופאק לא נרתע ואף צועק לו ״תירה״. אותו השוטר השתמש באקדחו ושבר את חלון מכוניתו של שאקור מה שגרם לשאקור לשלוף אקדח גם כן ולירות בשני השוטרים בעודם בורחים. טופאק ירה לאחד הקצינים בישבן ולשני ברגלו, בגבו או בבטנו (על פי דיווחים חדשותיים שונים). לא היו נפגעים אחרים, מאוחר יותר אחרי ששני השוטרים נתפסו משקרים בחדר החקירות, התברר ששניהם היו שיכורים וגנבו אקדחים מחדר ראיות. שאקור הואשם בירי אל עבר השוטרים. עדי ראייה ששהו בסביבה בעת התקרית אמרו שמארק וויטוול הוא זה שפתח באש קודם לעברו של שאקור, וויטוול הואשם בירי אל עבר טופאק, בסוף המשפט התובעים ביטלו את כל האישומים נגד כל הצדדים.
בנובמבר 1993, שאקור וחבריו הואשמו בתקיפה מינית של אישה בחדר במלון. לפי התלונה, ביצע שאקור מעשי סדום ולאחר מכן גם חבריו אנסו אותה והתעללו בה. לדברי שאקור הוא היה חף מפשע והרגיש פגוע מכך שאישה מאשימה אותו בפגיעה בה מאחר שגדל והתחנך בסביבה של נשים. טופאק גם היה היחידי מבין חבריו שהיה צריך להתייצב בבית המשפט שאקור טען כי קיים כמה ימים לפני כן יחסי מין עם האישה: בזמן שהיה שיכור במועדון והיא ביצעה בו מין אוראלי על רחבת הריקודים (המתלוננת הודתה בכך) ומאוחר יותר השניים קיימו יחסי מין בהסכמה. המתלוננת טענה ששאקור תקף אותה מינית בפגישה השנייה שלה בחדר המלון שלו. היא טענה כי שאקור וחבריו פגעו בה, טופאק טען כי הוא נרדם זמן קצר לאחר שהאישה הגיעה, ומאוחר יותר כשהתעורר הוא שמע אותה צועקת ואומרת האשמות ואיומים משפטיים. במשפט שלאחר מכן, שאקור הורשע בעבירה של התעללות מינית, אך זוכה מהאשמת ביצוע מעשי סדום ואחזקת נשק. נגזרו עליו שנה וחצי עד 4 וחצי שנות מאסר, לאחר שריצה חלק מעונשו, שוחרר שאקור בערבות אך ב-5 באפריל נגזרו עליו 120 ימים בכלא על הפרת תנאי השחרור שלו.
נובמבר 1994.
בליל 30 בנובמבר 1994, יום לפני הכרעת הדין במשפט ההתעללות המינית שלו, שאקור נורה 5 פעמים ונשדד לאחר שנכנס ללובי של אולפני הקלטה במנהטן על ידי שני אנשים חמושים ולבושים במדי צבא. מאוחר יותר הוא האשים את שון קומבס, אנדריי הארל וביגי סמולס. שאקור גם חשד בידידו הקרוב בשותפות, רנדי "סטרץ'" ווקר, במעורבות בניסיון. לדברי הרופאים בבית החולים שבו אושפז לאחר האירוע, לשאקור היו 5 פצעי ירי; שני פצעים בראשו, שניים במפשעה ופצע אחד בזרוע. הוא יצא מבית החולים שלוש שעות לאחר הניתוח בניגוד להוראות הרופא, על מנת לבדוק שלא מנסים לפגוע בו. ביום שלאחר מכן נכנס שאקור לבית המשפט על כיסא גלגלים ונמצא אשם בשלושה סעיפים של הטרדה מינית, אך יצא זכאי משישה סעיפים אחרים, כולל ההתעללות ומעשי סדום. ב-6 בפברואר 1995, הוא נידון כאמור לשנה וחצי עד ארבע וחצי שנים בכלא באשמת תקיפה מינית.
כעבור שנה, ב-30 בנובמבר 1995, סטרץ' נהרג לאחר שנורה פעמיים על ידי שלושה גברים שנסעו ליד הטנדר הירוק שלו, והמכונית שלו התנגשה בעץ תוך כדי נהיגה ופגעה במכונית חונה לפני שהתהפכה.
ב-27 במרץ 2008, פרסם עיתון האנג'לס טיימס התנצלות בפני שון קומבס על כך שהאשים אותו שהיה אחראי לביצוע הירי בנובמבר 1994. במאמר נכתב כי שאקור הגיע לאולפן עם מקורביו של ביגי שבאו (עם אקדח) לעשות חסד עם ביגי. העיתון הסתמך על מסמכים מזויפים, וקומבס הצהיר כי הוא נגעל מהאנג'לס טיימס על שהדפיסו את הסיפור.
תקופת המאסר והשחרור.
שאקור החל לרצות את המאסר שלו ב-14 בפברואר 1995. זמן קצר לאחר מכן, הוציא טופאק את אלבום המולטי-פלטינה שלו "Me Against The World", ובכך הפך שאקור לאמן היחיד אי פעם שהוציא אלבום שהגיע למקום הראשון במצעד הבילבורד 200 בזמן שהוא מרצה עונש מאסר. האלבום הגיע למקום הראשון במצעד הבילבורד 200 ונשאר שם במשך חמישה שבועות רצופים. האלבום מכר מעל 240,000 עותקים בשבוע הראשון לצאתו, ושבר שיא בתור הראפר הזכר בעל אלבום שהגיע למקום הראשון במצעד הבילבורד בשבוע הראשון לצאתו. בזמן שריצה את עונשו, הוא נשא לאישה את חברתו, קישה מוריס ב-4 באפריל 1995; הזוג התגרש לאחר מכן בשנת 1996. את תקופת המאסר הקדיש טופאק בעיקר לקריאה, כפי שהעיד מאוחר יותר. אחד הספרים שהשפיעו עליו במיוחד היה "הנסיך" מאת ניקולו מקיאוולי. האלבום האחרון שעליו עבד לפני מותו, "The Don Killuminati: The 7 Day Theory", יצא תחת הכינוי Makaveli, וניכרת בו השפעתו של הספר. בספרו טען מקיאוולי כי דרך טובה להתל באויבך היא לביים את מותך. אחת התאוריות אודות מותו של טופאק גורסת זאת, ובאלבום הנ"ל ניתן למצוא מספר שירים המבטאים השקפה זו. בתקופתו בכלא, השחקן המפורסם ג'ים קארי נהג לשלוח לו לעיתים קרובות מכתבים מצחיקים כדי להקל על תקופת שהותו בכלא. לפני מותו נהג שאקור לומר שג'ים קרי הוא השחקן האהוב עליו ביותר.
בחודש אוקטובר 1995 לשאקור הייתה אפשרות להשתחרר מהכלא, אך בשל כל ההוצאות המשפטיות שלו הוא לא הצליח לגייס את הערבות בסך 1,400,000$. בסופו של דבר, ב-12 באוקטובר 1995, לאחר שריצה אחד-עשר חודשים מתוך שנה וחצי עד ארבע וחצי שנים, שוחרר שאקור מן הכלא בעזרתו של שוג נייט, מנכ"ל Death Row Records אשר שילם את דמי הערבות של טופאק, בתמורה לכך ששאקור יפרסם לפחות שלושה אלבומים תחת חברת ההקלטות Death Row.
Death Row Records.
עם שחרורו מהכלא, שאקור מיד חזר להקליט שירים. הוא הקים הרכב ראפ חדש עם חבריו בשם "Outlaw Immortalz". שאקור החל להקליט את האלבום הראשון שלו עם Death Row, והוציא "סינגל קאמבק" שהפך לאחד מהשירים המפורסמים ביותר שלו "California Love". זמן קצר לאחר מכן. ב-13 בפברואר 1996, הוציא שאקור את אלבום האולפן החמישי שלו והראשון עם Death Row Records, שנקרא "All Eyez on Me". הוא היה לאלבום הכפול הראשון של טופאק ונחשב לאלבום השני מתוך שלושה שלהם התחייב כלפי Death Row. האלבום זכה להצלחה אדירה ומכר מעל 9,000,000 עותקים. נושא האלבום היה שונה לגמרי מ-"Me Against the World" והיה יותר בכיוון מנטליות הבריון והגנגסטא ראפ. שאקור המשיך להקליט שירים עם Death Row, למרות חילוקי הדעות שנתגלעו ביניהם. ד"ר דרה עזב את תפקידו כמפיק הבית כדי להקים חברת תקליטים משלו, אפטרמת' אנטרטיינמנט. שאקור המשיך לייצר מאות שירים במהלך התקופה שלו ב-Death Row, ורובם ראו אור באלבומיו "Loyal to the Game", "Better Dayz", "Until the End of Time", "Still I Rise", "R U Still Down? (Remember Me)" ו-Pac's Life.
ב-4 ביוני 1996, טופאק הוציא סינגל משותף עם Outlawz בשם "Hit' Em Up", בו הוא תוקף את ביגי סמולס, שון קומבס, ג'וניור מאפיה והקשורים אליהם בצורה חריפה במלחמת הראפ שביניהם. בשיר, טען שאקור כי הוא קיים יחסי מין עם פיית' אוונס, אשתו של ביגי באותו הזמן, והוא תוקף את חברת התקליטים Bad Boy Records כששאקור משוכנע שכמה חברים שהיו קשורים ל-Bad Boy ידעו על מקרה היריות בשנת 1994 מראש עקב התנהגותם באותו הלילה, אף על פי שאין ראיות מוצקות לכך. שאקור השלים עם שוג נייט, מנכ"ל Death Row, שהיה ביחסים מרירים עם קומבס בגלל התקרית במועדון באטלנטה בשנת 1995, שבה נרצח שומר ראשו וחברו הטוב של שוג נייט, ג'ייק רובלס. החתימה של שאקור ב-Death Row הגבירה את הסכסוך בין החוף המזרחי למערבי. שני הצדדים נשארו יריבים מרים עד מותו של שאקור. ב-4 ביולי 1996, טופאק ביצע הופעה חיה בבית הבלוז עם Outlawz, Tha Dogg Pound ועם סנופ דוג, שגם היה מהמופיעים הראשיים. זו הייתה ההופעה החיה האחרונה של שאקור, ובשנת 2005 יצא אלבום הופעה בשם "" שמכיל את אותה ההופעה של שאקור בבית הבלוז בנוסף למספר קליפים נוספים שלו.
Outlawz.
בלהקת "Outlawz", שאותה הנהיג שאקור, הוענק לכל חבר כינוי של רודן, מנהיג צבאי או אויב של אמריקה:
Makaveli Records.
שאקור הזכיר את Makaveli Records כמה פעמים לפני מותו. זו הייתה אמורה להיות חברת תקליטים ששאקור תכנן להקים ולהחתים בה אמנים צעירים בעלי פוטנציאל. שאקור גם תכנן להוציא בחברה זו את הקלטותיו העתידיות. שאקור הושפע מקריאת יצירותיו של הפילוסוף האיטלקי ניקולו מקיאוולי (בעיקר בזמן שהותו בכלא), ומכאן בא כינויו השני של שאקור, "Makaveli". שאקור הוציא בחברת התקליטים את אלבום הסולו השישי שלו, "". ישנן מספר קונספירציות שמקשרות את האילומינטי למותו של טופאק שאקור, והן: טופאק יצא כנגד הארגון (אילומינטי) בשיריו, בכתבות והראיונות שנערכו עמו. ניתן גם לראות איך קישר את המילה הרג לאילומינטי (killuminati) כלומר, או שידע משהו או שהסיק והניח הנחות מסוימות שחזרו ופגעו בו. ״תאוריית 7 הימים״ מתייחסת לספרה 7 סביב חייו ומותו של טופאק. ומקשרת בין מותו, חייו, שיריו ויצירותיו ואנשים שבאו איתו במגע (חברים ואומנים אחרים).
פעילות חברתית.
כבן לאחת הפעילות המרכזיות של הפנתרים השחורים, היה טופאק בעל עמדות נחרצות בנושא המאבק לזכויות השחורים. הוא דיבר רבות על כך בשיריו, ודרך המוזיקה ניסה להעביר לעולם תמונה של חייו של גבר צעיר שחור ולצייר תמונה ריאליסטית של מציאות החיים בגטו, ובפרט על האלימות והסמים שבהם. טופאק לא הסתפק בכך וגם קרא באופן פומבי לכנופיות לאמץ קוד אתי שפוסל, בין היתר, פגיעה בחפים מפשע ומכירת סמים לילדים. כמו כן העביר חלק מההכנסות מהופעותיו לקהילות שחורות עניות.
הרצח.