ערים ואזורים רבים ניתנו על ידי האפיפיורים במהלך השנים כנחלה לקרובי משפחתם והשלטון בהם עבר בירושה לבנים זכרים. כאשר לא היה בן זכר שישמש כיורש חוקי, איבדה המשפחה את זכות השליטה והמקום חזר בדרך כלל לשליטת האפיפיור. כך חזרו לבעלות האפיפיור פרארה (1597), מונטפלטרו, אורבינו ופזארו (1631).
המהפכה הצרפתית ותקופת נפוליאון.
במאה ה-18 הגיעה מדינת האפיפיור לשיא גודלה וכללה את רוב מרכז איטליה – לאציו, אומבריה, מארקה, ונחלות האפיפיור ברוונה, פרארה ובולוניה. כמו כן נכללו במדינת האפיפיור המובלעות הקטנות של בנוונטו ופונטקורבו בדרום איטליה, והמחוז הגדול יותר רוזנות וֶנֶסֶן (Comtat Venaissin) שמסביב לאביניון שבדרום צרפת. עם זאת, הממשל הכנסייתי כמעט שלא נקט שום צעדים לקידום הכלכלה הנחשלת של מדינת האפיפיור. האדמות רוכזו בידי מספר מצומצם של משפחות אצילים שהחכירו אותן בתנאים קשים לאריסים. על מנת לעמוד בתנאי החכירה גרמו האריסים לניצול יתר של האדמות ולדלדולן או שפנו למעשי שוד, ולכן האזור הכפרי של מדינת הכנסייה התאפיין בחוסר ביטחון. ההכנסות ממדינת האפיפיור לא היו יכולים לכסות את תפעולה של חצר אפיפיור מפוארת וממשל אפיפיורי מנופח, שבשנת 1800 כלל על פי הערכה כ-30,000 מועסקים מיותרים.
המהפכה הצרפתית הייתה הרסנית לשטחים שבשלטון האפיפיור כשם שהייתה הרסנית לכנסייה הקתולית באופן כללי. רוזנות ונסן ואביניון סופחו לצרפת ב-1791. ב-1796 פלשו הצרפתים בפיקודו של נפוליאון לאיטליה, ובחורף 1797 נאלץ האפיפיור פיוס השישי לחתום על שלום טולנטינו. בהסכם זה ויתר האפיפיור על השטחים בדרום צרפת, ועל פרארה, בולוניה ורומאניה שסופחו לרפובליקה הציסאלפינית שתחת חסותה של צרפת וכמו כן התחייב לתשלום פיצויי מלחמה. ב-1798 כבש הגנרל הצרפתי ברתיה (Berthier) בשליחות נפוליאון את רומא וצרף את השטחים שנותרו בשליטת מדינת האפיפיור לרפובליקה הרומית. האפיפיור פיוס השישי, שלא הסכים לוותר על ריבונותו על שטחים אלה, נלקח כאסיר לוואלנס בצרפת ומת שם ב-29 באוגוסט 1799. הרפובליקה הרומית התקיימה מספר מועט של חודשים. בקיץ 1798 הצליחו צבאות הקואליציה השנייה בראשות האוסטרים והרוסים להביס את הצבא הצרפתי באיטליה, רומא נכבשה והשלטון האפיפיורי הושב על כנו. בשנת 1800, בחסות פרנץ השני קיסר האימפריה הרומית הקדושה, בחרו הקרדינלים בוונציה את האפיפיור פיוס השביעי. באותה שנה כבש נפוליאון את איטליה וביוני 1800 והוא העביר את השליטה במדינת האפיפיור בממדיה המוקטנים לפיוס השביעי. שטחה של מדינת האפיפיור הוקטן עוד יותר בשנת 1806, כשנפוליאון מסר את בנוונטו לשר החוץ הצרפתי טליראן ואת פונטקורבו למרשל ברנדוט. ב-1808 פלשו הצרפתים שוב למדינת האפיפיור משום שהאפיפיור סירב לסגור את נמליו בפני ספינות אנגליות. ב-1809 חולקה מדינת האפיפיור בין שטחים שצורפו לממלכת איטליה שזה עתה הוקמה ובין שטחים שסופחו לקיסרות הצרפתית. רומא הוכרזה "עיר קיסרית" ובנו של נפוליאון שנולד ב-1811 קיבל את התואר "מלך רומא". פיוס השביעי, שהטיל חרם על נפוליאון, נאסר והוחזק בטירת פונטנבלו שליד פריז.
בקונגרס וינה (1815) שהתכנס בסוף תקופת נפוליאון, הצליח נציג האפיפיור, הקרדינל קוֹנֵסַלְוִי, לשכנע את הקונגרס לאשר את הקמת מדינת האפיפיור מחדש בממדיה הקודמים, למעט אביניון ורוזנות ונסן שנשארו חלק מצרפת ושטחים מצפון לנהר הפו באיטליה שהועברו לשליטת האוסטרים.
מקונגרס וינה ועד איחוד איטליה.
בתקופה שלאחר קונגרס וינה הונהגו במדינת האפיפיור מספר רפורמות בתחומי החקיקה, הכלכלה והמיסוי, ובוטלו זכויות היתר של גופים ואישים מסוימים. אבל השלטון נשאר אבסולוטי ולאוכלוסייה המקומית לא ניתן בו ייצוג. רעיונות לאומניים וליברליים שמקורם במהפכה הצרפתית אשר נקלטו באיטליה כתוצאה משלטון הצרפתים בה, גרמו לתסיסה כנגד השלטון הכנסייתי האבסולוטי במדינת האפיפיור. תסיסה זו התבטאה במרידות ובפעולות טרור של מחתרות כמו הקרבונרים. התגובה של האפיפיורים הייתה הגברת הדיכוי המשטרתי והטלת צנזורה שרק חיזקה את הקרבונרים והמתנגדים הליברלים. עם מותו של האפיפיור פיוס השביעי ב-1830 פרצה מרידה בבולוניה. בהנהגתו של ג'וזפה מציני, מייסד התנועה המהפכנית "איטליה הצעירה" (Giovane Italia), התכנסו נציגים בבולוניה ב-1831 כפרלמנט של המחוזות המאוחדים על מנת להקים ממשל רפובליקני ולבחור ממשלה זמנית. האפיפיור החדש גרגוריוס השישה עשר ביקש את עזרת אוסטריה והצבא האוסטרי השתלט על בולוניה, מודנה ופרמה. עם עזיבת הצבא פרצו מיד מהומות חדשות בבולוניה והאפיפיור ביקש שוב את סיועם של האוסטרים, אשר כבשו את בולוניה שוב ונשארו בה הפעם עד 1838. במקביל השתלט הצבא הצרפתי על אנקונה. בניגוד להבטחותיו מתקופת טרום בחירתו לליברליזציה בשלטון, התמיד גרגוריוס במדיניות הריאקציונרית של קודמיו, והתסיסה הפוליטית שבראשה עמד מציני כנגד ממשל הכנסייה הלכה וגברה.
בחירתו של פיוס התשיעי ב-16 ביוני 1846 שנחשב ליברל ותומך באיחוד איטליה התקבלה בהתלהבות. פיוס כינס ברומא את מועצת המדינה, שלראשונה בתולדותיה הייתה מורכבת מנציגים נבחרים של המחוזות השונים (אם כי לחבר הקרדינלים הייתה זכות וטו על החלטות המועצה), הקים ממשלה רשמית שכללה בתחילה אנשי כמורה בלבד, והציע לממלכות טוסקנה וסרדיניה לאחד את גביית המכס. הליברלים דרשו שיתוף של האזרחים בממשלה ואכן מרד שפרץ אילץ את האפיפיור למנות ממשלה של אזרחים ובה היה כומר אחד בלבד. ב-14 במרץ 1848 פיטר פרנץ יוזף, קיסר אוסטריה את הנסיך מטרניך בעקבות מהומות בווינה והאיטלקים החליטו לנצל את ההזדמנות כדי לפרוק את עולה של אוסטריה והתקוממו. הכול ציפו שהאפיפיור התומך באיחוד איטליה יצטרף למלחמה לשחרור איטליה, אלא שב-29 באפריל 1848 פרסם האפיפיור אנציקליקה ובה הודיע כי לעולם לא ישתכנע להשתתף במלחמה כנגד מעצמה קתולית כדוגמת אוסטריה וכי הוא לא יקבל על עצמו לעולם את ראשות הקונפדרציה האיטלקית. התגובה הזועמת לא אחרה לבוא. מציני העלה את הדרישה שרומא תהפוך לרפובליקה. פרצה מרידה ברומא ופיוס נאלץ להימלט ב-24 בנובמבר כשהוא מחופש, לעיר גַאֶטה שבממלכת נאפולי לשהות בחסות המלך פרדיננדו השני. בינתיים התהפך הגלגל - קרלו אלברטו, מלך סרדיניה כשל בניסיונו לאחד את האיטלקים תחת שלטונו כשהובס שוב ושוב על ידי האוסטרים ובראשם מרשל רדצקי ולאחר התבוסה בקרב נובארה (23 במרץ 1849) התפטר והעביר את המלוכה לבנו ויטוריו אמנואלה השני. הרפובליקנים ברומא נאלצו לעמוד הן בפני צבא אוסטרי מצפון הן בפני הצבא של פרדיננדו מלך נאפולי מדרום (שתמך באפיפיור הגולה) והן בפני איום חדש. נשיא צרפת הנבחר לואי נפוליאון קיבל בקשות מהאפיפיור הגולה לסיוע והחליט להיענות להן כצעד שנועד להשיג את תמיכת השמרנים בצרפת כהכנה למטרתו האמיתית להיבחר כקיסר. לואי נפוליאון שלח בהסכמת האספה המכוננת בפריז חיל משלוח צרפתי, שצר על רומא וכבש אותה ב-2 ביולי 1849. האפיפיור חזר לעיר ב-12 באפריל 1850 ושב למשול במדינה. שׂבע מרורים, החליט האפיפיור פיוס התשיעי לבטל את הממשל החוקתי של 1846 בטענה כי השארת החוקה נוגדת את האינטרסים החיוניים של המדינה ואת חוקי הכנסייה.
שיתוף הפעולה בין האוסטרים לצרפתים באיטליה היה זמני. ביולי 1859 הצליח ראש ממשלת סרדיניה-פיימונטה קמילו דה קאבור, תומך נלהב באיחוד איטליה, לשכנע את נפוליאון השלישי קיסר צרפת לכרות ברית כנגד האוסטרים. באותה שנה הביסו הכוחות המשולבים של צרפת ופיימונטה את הצבא האוסטרי במגנטה ובסולפרינו. בהסכם שחתם נפוליאון השלישי עם פרנץ יוזף קיסר אוסטריה הועברה לומברדיה לידי פיימונטה, אך אזור ונטו נותר בידי האוסטרים. כמו כן נקבע כי תקום קונפדרציה של מדינות איטליה (ובהן ונטו האוסטרית) ובראשה יעמוד האפיפיור. חלק זה בהסכם לא התממש. ב-1860 הצביעו תושבי טוסקנה, מודנה ופארמה, שהשתייכו למדינת האפיפיור, על סיפוח מרצון לפיימונטה. ניס וסבויה הועברו לצרפתים תמורת הסכמתם למהלך. האפיפיור לא הסכים לוותר מרצון על שטחים אלה והודיע על נידוי והחרמת ויטוריו אמנואלה מלך פיימונטה ואלה התומכים בו, וכמו כן הכריז על הקמת צבא מתנדבים שילחמו להחזרת השטחים שאבדו.
באותה שנה החלה התקוממות בסיציליה נגד פרנצ'סקו השני, מלך שתי הסיציליות, שהיה מבית בורבון הצרפתי. ג'וזפה גריבלדי הפליג בראש כוח בן אלף מתנדבים לסייע להתקוממות; המורדים הצטרפו לכוח ותוך חודשיים כבשו את כל האי. גריבלדי חצה את מצר מסינה אל היבשת והתקדם צפונה, בתמיכתה של האוכלוסייה המקומית. המורדים נכנסו לנאפולי, אך לא היו יכולים להתמודד מול צבאו הסדיר של מלך נאפולי. לשם כך בא לעזרתו ויטוריו אמנואלה השני, מלך פיימונטה. בדרכו לנאפולי, ליד אנקונה בירת מחוז מארקה, גבר צבאו ב-18 בספטמבר 1860 על צבאו של האפיפיור אשר ניסה לעצור את התקדמותו. חודשיים אחר־כך החליטו תושבי מחוז מארקה במשאל עם על סיפוח מרצון לממלכת סרדיניה-פיימונטה. למרות התנגדותו העיקשת, נאלץ פרנצ'סקו מלך נאפולי להיכנע לאחר מצור ארוך, אך מאוחר יותר המשיך את מאבקו בלוחמת גרילה. ב-13 במרץ 1861 הכריז ויטוריו אמנואלה מלך פיימונטה על עצמו מלך איטליה. ואכן, למעט ונטו ורומא, הייתה כל איטליה תחת שלטונו.