לורנס התפרסם בעקבות המצאת הציקלוטרון, שהיה מאיץ החלקיקים המעגלי הראשון, והיווה פריצת דרך משמעותית בתחום. הציקלוטרון הפך למאיץ החלקיקים החשוב ביותר באמצע המאה העשרים, ומחקרים רבים נעשו בעזרתו. מאיצי החלקיקים שהופיעו אחר כך ומשמשים את המדענים גם כיום, מבוססים על המצאתו.
עידן הפיזיקה הגרעינית החל ב־1919, כאשר ארנסט רתרפורד הפציץ אטומי חנקן בחלקיקי אלפא שנוצרו בהתפרקות רדיואקטיבית טבעית, וכתוצאה מכך חלק מאטומי החנקן הפכו לאטומי חמצן. אולם במהלך שנות ה-20 לא חלה התפתחות בתחום, משום שהאנרגיה של חלקיקי האלפא הייתה מוגבלת, ולכן בשנת 1927 קרא רתרפורד לבניית מכשירים שיוכלו להאיץ חלקיקים טעונים למהירות מספיק גבוהה כך שהאנרגיה שלהם תגיע לערך הנדרש - מאות אלפי ואפילו מיליוני אלקטרון וולט.
באותה תקופה לא ניתן היה ליצור מתח גבוה מספיק הדרוש להאצת חלקיקי האלפא לאנרגיות כאלה, ולכן הועלו רעיונות להאיץ חלקיקים על ידי שימוש חוזר באותו מתח כמה פעמים, כלומר האצה בשלבים. ב־1929 נתקל לורנס במאמר מדעי בכתב עת בגרמנית שהציע דרך לבצע זאת. לורנס, שלא שלט היטב בגרמנית, לא קרא את המאמר עצמו לעומק, אולם הבין את הרעיון העיקרי מתוך השרטוטים שהיו מצורפים אליו: חלקיקים טעונים נמשכים לתוך אלקטרודה צינורית בעזרת מתח חשמלי ונדחים ממנה החוצה, לאחר שעברו את אמצע הצינור, בעזרת היפוך המתח בצורה מתוזמנת. שימוש בכמה אלקטרודות כאלה בטור גורם להאצה נוספת בעזרת אותו מתח. אולם כל תוספת לאנרגיה של ההאצה דורשת הוספה של עוד ועוד אלקטרודות צינוריות (שגם צריכות להיות ארוכות יותר), מה שגרם למכשיר להיות לא מעשי עבור אנרגיות גבוהות.
שיטה זו נתנה השראה ללורנס למצוא דרך להשתמש שוב ושוב באותו מתח על מנת להאיץ את החלקיקים, וכך לקבל בכל מעבר של החלקיק תוספת אנרגיה, עד קבלת האנרגיה הדרושה. הוא הבין שניתן להשתמש בשדה מגנטי על מנת להחזיר את החלקיקים לאזור ההאצה לאחר כל פעם שיצאו ממנו, וכך להשתמש פעמים רבות באותו הפרש מתחים. לורנס חשב על מכשיר שיכיל שני אזורים שבהם יש שדה מגנטי אחיד, וביניהם אזור קטן ובו שדה חשמלי מתחלף הניצב לשדה המגנטי. החלקיקים יואצו באזור השדה החשמלי עד שיגיעו לאזור השדה המגנטי, שם הם יסתובבו בחצי מעגל בלי לשנות את מהירותם, ויחזרו לאזור השדה החשמלי על מנת לקבל האצה נוספת.
חלקיק טעון שנמצא בשדה מגנטי אחיד הניצב לכיוון תנועתו, מסתובב במעגל. רדיוס המעגל עולה ביחס ישר למהירות החלקיק, ולכן התדירות ומשך זמן הסיבוב אינם תלויים במהירות. הם תלויים רק במטען החלקיק, במסה שלו, ובעוצמת השדה המגנטי, שאינם משתנים.
לורנס הבין שמכיוון שזמן התנועה הוא קבוע באזור השדה המגנטי, אפשר לשים באזור החשמלי מתח חילופין בתדירות שמתאימה לתדירות הסיבוב של החלקיקים בשדה המגנטי, ואז המתח יאיץ תמיד את החלקיקים שיעברו בו. לאחר כל מעבר כזה גדל רדיוס התנועה של החלקיקים בשדה המגנטי, עד שהם מגיעים לאנרגיה מסוימת, ואז הם יוצאים מהמכשיר בצורת קרן של חלקיקים.
לורנס, בעזרת הסטודנטים שלו ובראשם סטנלי ליווינגסטון, החל ב־1930 בבניית המודל הראשון של הציקלוטרון, בקוטר של 4.5 אינץ' (כ־11 ס"מ). המודל הופעל לראשונה בהצלחה ב־2 בינואר 1931. בעזרת הפרש מתחים של 1,800 וולט, הצליח לורנס להאיץ חלקיקים טעונים למהירויות שבהן האנרגיה הקינטית שלהם הייתה 80,000 אלקטרון וולט (שקול להאצה חד-פעמית של אותו חלקיק בעזרת הפרש מתחים של 80,000 וולט).
ב־1934 רשם לורנס פטנט על הציקלוטרון. אחרי שהפעלת המודל הראשון של הציקלוטרון הצליחה, החל לורנס לבנות ציקלוטרונים גדולים יותר, שהאיצו חלקיקים לאנרגיות גבוהות יותר. ב־1932 בנה ציקלוטרון בקוטר 27 אינץ' (כ־70 ס"מ), שהאיץ חלקיקים לאנרגיות של מיליוני אלקטרון וולט, ובהמשך העשור נבנו ציקלוטרונים בעלי קוטר של עד 60 אינץ' (כמטר וחצי), שהאיצו לאנרגיות של עשרות מיליוני אלקטרון וולט. הציקלוטרון הפך את לורנס לאישיות מפורסמת ומוערכת הן בעולם המדעי והן מחוצה לו.
בפברואר 1936 נשיא אוניברסיטת קליפורניה, רוברט גורדון ספול, הציע ללורנס ואופנהיימר להקים את מעבדת הקרינה שהפכה בהמשך למחלקה רשמית של אוניברסיטת קליפורניה כשהאוניברסיטה הסכימה להעמיד 20,000 דולר לשנה לפעילות המחקר שלה. לורנס השתמש במודל עסקי פשוט: "הוא אייש את המעבדה שלו עם סטודנטים לתארים מתקדמים ובפקולטה זוטרת של המחלקה לפיזיקה, עם דוקטורנטים טריים שמוכנים לעבוד בשביל כל דבר, ועם בעלי מלגות ואורחים עשירים"
ב־1937 הופיעה עליו כתבת שער בטיים מגזין. ב־1939 הוענק ללורנס פרס נובל לפיזיקה עבור עבודתו על הציקלוטרון ויישומיו. טקס קבלת הפרס נערך בקליפורניה עקב המלחמה, ולורנס קיבל את המדליה שלו מהקונסול הכללי של שוודיה בסן פרנסיסקו.
מעבדת הקרינה.
בעוד שהמודל הראשון של הציקלוטרון נבנה מחלקי מתכת, חוטי תיל ושעוות חותם לבידוד בעלות כוללת של כ־25 דולר, בניית הדגמים המתקדמים יותר הצריכה הגדלה משמעותית הן במשאבים, הן בכוח האדם והן בגודל הפיזי של המקום שנועד להכיל את המגנטים הגדולים שנדרשו. באוגוסט 1931 הקצתה האוניברסיטה בניין ללורנס, ובו הוקמה מעבדת הקרינה שבראשה עמד עד מותו. בהמשך היא נקראה על שמו והפכה ל"מעבדה הלאומית לורנס ברקלי". לורנס עסק לא רק בצד המדעי של בניית המכשירים ועריכת הניסויים בהם, אלא גם בגיוס מימון ותרומות, ובגיוס כוח אדם, כל זאת בימי השיא של השפל הגדול - דבר שפיתח את כישורי האדמיניסטרציה והשתדלנות שלו.
בשנות ה-30 כלל צוות מעבדת הקרינה עשרות אנשים, מתחומים שונים: פיזיקאים, כימאים, מהנדסים ואפילו אנשי רפואה וביולוגיה. היא הייתה אחת הדוגמאות הראשונות ל"מדע גדול", שבו העבודה לא נעשתה על ידי מדען יחיד, אלא בצוותים גדולים של מדענים מתחומים שונים, ובהשקעה של משאבים רבים. אנשי המעבדה של לורנס השתמשו בציקלוטרונים להפצצת אטומים בחלקיקים אנרגטיים. בעזרת הגלאים שמדדו את החלקיקים המתפזרים מהחומר המופצץ, הם למדו על התכונות הבסיסיות של גרעין האטום, החלקיקים שמרכיבים אותו והאינטראקציות הגרעיניות. בדגימות המופצצות נוצרו איזוטופים רדיואקטיביים מלאכותיים, ואף יסודות מלאכותיים שלראשונה הייתה אפשרות לחקור אותם ואת תכונותיהם באופן ניסויי. בהשפעת אחיו הרופא, שאתו הוא שיתף פעולה במחקריו, ועל מנת לגייס תורמים, הקדיש לורנס תשומת לב רבה לייצור רדיואיזוטופים בעלי שימוש רפואי הן לצורך רדיותרפיה והן כסמנים (tracers).
ההתעסקות של לורנס בשיפור מתמיד של הציקלוטרון באה לעיתים על חשבון העבודה המדעית עצמה. לורנס וצוותו החמיצו מספר תגליות שהיו יכולים לחשוף בניסויים שאותם ערכו, פשוט מפני שלא חשבו לבצע את המדידות המתאימות. כך למשל הפיזיקאים הצרפתיים אירֶן ופרדריק ז'וליו-קירי הקדימו אותם בגילוי הרדיואקטיביות המלאכותית, משום שאנשי המעבדה של לורנס בדקו את הקרינה הנפלטת מהמטרות אותן הפציצו בחלקיקים אנרגטיים רק בזמן הפגיעה, אך לא אחריה. הטעות המביכה ביותר של לורנס הייתה טענתו שדאוטריום (חומר בו הרבה להשתמש כ"קליע" שהואץ בציקלוטרון ופגע במטרות העשויות מאטומים כבדים יותר) מתפרק כאשר הוא פוגע בגרעין אחר. הטענה עוררה הדים רבים בשל השלכותיה מרחיקות הלכת על הפיזיקה הגרעינית, אך לבסוף התבררה כטעות שנבעה מזיהום במכשור הניסוי.
לורנס הרבה לחלוק עם מדענים נוספים את המידע שהצוות שלו גילה. מדענים רבים התארחו במעבדתו על מנת ללמוד על הציקלוטרון ואחר כך לבנות ציקלוטרונים באוניברסיטאות אחרות בארצות הברית וברחבי העולם. אחד משיתופי הפעולה המוצלחים של לורנס הוביל לגילויו של יסוד חדש. באמצעות הציקלוטרון, הפציץ לורנס בשנת 1936 דוגמה של מוליבדן בדאוטריום, ואת התוצר הוא מסר לפיזיקאי אמיליו סגרה, שביקר בקליפורניה באותה עת. לאחר ששב למעבדתו באוניברסיטת פלרמו שבאיטליה, בחן סגרה את הדוגמה וגילה את היסוד המלאכותי הראשון - טכנציום.
פיתוח הפצצה הגרעינית.
לורנס היה אחת הדמויות המרכזיות בפרויקט פיתוח הפצצה הגרעינית האמריקאית במהלך מלחמת העולם השנייה ("פרויקט מנהטן"). בשנת 1939, לאחר שהתפרסם כי אוטו האן גרם לביקוע גרעיני של גרעיני אורניום על ידי פגיעה של נייטרונים, החל לורנס לעסוק במחקר בתחום. אולם בארצות הברית התנהל בעצלתיים הפרויקט של פיתוח פצצה שתשתמש בעקרון הביקוע, והוא התעורר בשל החשש שגרמניה הנאצית מפתחת פצצה גרעינית, ובעקבות התקדמות המחקר בנושא של מדעני הגרעין בבריטניה. הבריטים הסיקו שאורניום 235 יכול לשמש לפיצוץ גרעיני ושהמסה הקריטית שלו היא בסדר גודל של קילוגרמים אחדים, ולא של טונות כפי שחשבו קודם. מספר מדענים בריטים ואמריקאים, בראשות לורנס וארתור קומפטון, ניסו להאיץ את תהליך פיתוח הפצצה. ניסיונותיהם החלו להתממש כאשר האחריות לנושא עברה לידיו של וניבר בוש, ראש "הוועדה הלאומית למחקר ביטחוני".
תרומתו המדעית העיקרית של לורנס הייתה בתחום העשרת האורניום. לורנס היה אחראי לפיתוח שיטת ההפרדה האלקטרומגנטית, שמתבססת על התלות במסה שיש למסלול התנועה של חלקיק טעון בתוך שדה מגנטי. ככל שהמסה גדולה יותר, כך גם רדיוס המסלול המעגלי של החלקיק יהיה גדול יותר. כך אפשר להפריד (לפחות חלקית) בין האיזוטופים השונים של האורניום, ולקבל חומר עשיר יותר באיזוטופ אורניום 235 שמשתתף בתגובת השרשרת הגרעינית, לעומת האיזוטופ אורניום-238 שמפריע לה. הגם שלא הגה את השיטה, הניסיון הרב של לורנס בשימוש במגנטים גדולים הפך אותו לאיש המתאים ביותר לעמוד בראש פרויקט היישום שלה.