המוהאבי גורשו מאדמתם לאחר סדרה של התכתשויות קטנות ופשיטות על שיירות העגלות שעברו באזור בשלהי שנות ה-50 של המאה ה-19, ששיאן היה הקרב ב-1859 בינם בין כוחות אמריקנים שסיים את מלחמת מוהאבי. ב-1870 הועברו המוהאבי לשמורת האינדיאנים פורט מוהאבי המשתרעת על 96 קילומטרים רבועים, והשוכנת על שטח החוצה את הגבול בין אריזונה, קליפורניה ונבדה. חלק מהמוהאבי הועברו לשמורת האינדיאנים של נהר קולורדו בת 1,120 קילומטרים רבועים על גבול אריזונה-קליפורניה, שנועדה במקור עבור בני המוהאבי והצ'מהואווי, ב-1865. בשנות ה-40 של המאה ה-20 הועברו לשמורה זו כמה ילידי נאוואחו והופי. ארבעת השבטים יוצרים כיום גוף גאופוליטי הידוע כשבטי האינדיאנים של נהר קולורדו.
כשתוכננו ובוצעו המיזמים הנרחבים לפיתוח וחלוקת מי הקולורדו ויובליו בסוף המאה ה-19 ובמהלך המאה ה-20 הייתה התעלמות כמעט מוחלטת מזכויות המים של הילידים באגן הנהר קולורדו. לבניית הסכרים היו בדרך כלל השפעות שליליות על שבטי הילידים, למשל על הצ'מהואווי, כאשר אדמות שליד הנהר הוצפו לאחר בניית סכר פארקר ב-1938. עשרה שבטי ילידים אוחזים כיום או תובעים חזקה בזכויות מים מנהר הקולורדו. ממשלת ארצות הברית ביצעה כמה פעולות במטרה לסייע לכמת ולפתח את משאבי המים של השמורות של הילידים. מיזם ההשקיה הראשון במימון פדרלי בארצות הברית היה בניית תעלת השקיה בשמורת האינדיאנים של נהר קולורדו ב-1867.
מיזמי מים אחרים כוללים את "מיזם ההשקיה האינדיאני של הנאוואחו" (Navajo Indian Irrigation Project), שאושר ב-1962 להשקיית אדמות בחלק מאדמות אומת הנאוואחו בצפון-מרכז ניו מקסיקו. הנאוואחו ממשיכים לדרוש הרחבה של זכויות המים שלהם בשל הקשיים שיש להם עם אספקת המים בשמורה; כ-40% מתושביה חייבים להוביל מים במכליות ממרחק רב מבתיהם. במאה ה-21 הם הגישו תביעה משפטית נגד ממשלות אריזונה, ניו מקסיקו ויוטה להגדלת זכויות המים שלהם. הנאוואחו הצליחו בחלק מתביעות אלו, כדוגמת ההסדר שאליו הגיעו ב-2004 שבו קיבלו הקצבה של 40 מיליון מטרים מעוקבים מניו מקסיקו.
חוקרי ארצות ראשונים.
במהלך המאה ה-16 החלו הספרדים לחקור וליישב את מערב אמריקה הצפונית. אחד המניעים המוקדמים למהלך זה היה החיפוש אחר שבע ערי הזהב האגדתיות, או "סִיבּוֹלָה" (Cibola), שעל פי השמועה נבנו על ידי הילידים של אמריקה במקום כלשהו במדבר מצפון מערב למושבה הספרדית במלכות המשנה של ספרד החדשה (כיום מקסיקו). ב-1536 הפליג פרנסיסקו דה אויואה בשליחותו של הרנאן קורטס בצי בן שלוש ספינות קטנות במעלה החוף המערבי של מקסיקו של ימינו לתוך מפרץ קליפורניה, והיה לאירופי הראשון שהגיע לקולורדו, אם כי בשל שרטונות חול וזרם המים, שאותו ייחס בצדק לנהר שנשפך למפרץ, הוא עצר וחזר על עקבותיו בטרם ראה את השפך. משלחת פרנסיסקו וסקס דה קורונדו מהשנים 1540–1542 החלה כניסיון למצוא את שבע ערי הזהב האגדתיות, אבל לאחר ששמע מילידים בניו מקסיקו על נהר גדול שזורם ממערב להם הוא שלח משלחת סיור בראשות גרסיה לופס דה קרדנס למצוא אותו. בעזרת אינדיאנים משבט הופי היו קרדנס ואנשיו לאירופים הראשונים שראו את הגרנד קניון. על פי הדיווחים לא התרשם קרדנס מהקניון והעריך שרוחב הנהר הוא כשני מטרים ושגובה הצוקים, בפועל כ-100 מטרים, היה בגובהו של אדם. במשך שלושה ימים חיפשו חברי המשלחת לשווא דרך לרדת לנהר. שלושה אנשים התנדבו לרדת בכל מקרה, אבל לאחר כמה שעות של ירידה כשהמורד נעשה תלול מדי והמים אזלו הם נאלצו לשוב. הזמן והמים אזלו והמשלחת של קרדנס נאלצה לחזור אל קורונדו.
קורונדו ארגן משלחת גדולה שהתחלקה לשני ראשים. קבוצה אחת בראשותו צעדה ביבשה והקבוצה השנייה נשאה את מרבית האספקה של המשלחת, ותחת פיקודו של ארננדו דה אלרקון נעה בשתי אוניות לאורך חופה המערבי של מקסיקו. משלחת זו הגיעה לשפך הקולורדו ואלרקון, שהיה לאירופי הראשון שראה את הקולורדו, הפליג במעלה הזרם עד לשפך הנהר חילה. קורונדו לא הגיע מעולם למפרץ קליפורניה, ואלרקון, שספינותיו היו זקוקות לתחזוקה, התייאש ועזב. מלצ'יור דיאס, אף הוא ממשלחת קורונדו, הגיע לדלתה באותה שנה במטרה ליצור קשר עם אלרקון, אבל האחרון כבר לא היה בסביבה כשדיאס הגיע. דיאס קרא לנהר "נהר טיסון" ("Rio del Tizon" – "נהר הגחלים"), לאחר שראה שהאינדיאנים נוהגים לשאת גחלים כאמצעי להתחמם בחורף. השם טיסון נקבע כשם הנהר בפי הספרדים ב-200 שנים שאחר כך, בעוד שהשם "Rio Colorado" ("נהר צבוע") ניתן תחילה ליובל של הנהר חילה, ככל הנראה הנהר ורדה, סביב 1720. המפה הראשונה שבו מכונה הערוץ העיקרי של הנהר בשם קולורדו צוירה על ידי הקרטוגרף הצרפתי ז'אק-ניקולא בלין ב-1743.
במהלך המאות ה-18 וה-19 האמינו אמריקנים וספרדים רבים בקיומו של נהר בשם בואנוונטורה, שכביכול זורם מהרי הרוקי ביוטה או בקולורדו לאוקיינוס השקט. השם "בואנוונטורה" ניתן לנהר גרין על ידי המיסיונר הפרנציסקני הספרדי סילבסטרה ולס דה אסקלנטה ב-1776, שלא ידע שהגרין מתנקז לקולורדו. מפות מאוחרות רבות הראו שהמקורות של הגרין והקולורדו מתחברים עם הנהר סווייר (ריו סן איסבל) ואגם יוטה (אגם טימפנוגוס) וזורמים מערבה דרך הסיירה נבדה לתוך קליפורניה. הסייר ג'דדיה סמית הגיע לקולורדו התחתון דרך ערוץ הנהר וירג'ין ב-1826. סמית כינה את הקולורדו "סידסקידי" ("Seedskeedee") כפי שציידי הפרוות כינו את הנהר גרין בוויומינג, כיוון שהאמין, ובצדק, שהוא המשך של הנהר גרין ולא נהר נפרד כפי שהאמינו אחרים בשל אגדת בואנוונטורה. משלחת החקר של ג'ון פרימונט, חייל, חוקר ארצות ופוליטיקאי אמריקני, באגן הגדול ב-1843 הוכיחה ששום נהר לא חצה את האגן הגדול והסיירה נבדה, ובזה מוטטה רשמית את אגדת בואנווטורה.
ב-1857 הוביל לוטננט ג'וזף אייווס משלחת במעלה הקולורדו בספינת קיטור קטנה, "חוקר הארצות" ("The Explorer"), מהשפך במפרץ קליפורניה ועד שהספינה עלתה על סלע בקניון השחור במקום שבו נקבע הגבול בין אריזונה לקליפורניה. לאחר שחווה לא מעט מקרים של תאונות ועלייה על שרטונות ונעצר בגלל עומק מים נמוך בנהר, הכריז איווס: "הקבוצה שלנו הייתה ראשונה ותהיה ללא ספק האחרונה בקבוצה של לבנים המבקרים במקום חסר ערך זה. נראה כאילו הטבע התכוון שהנהר קולורדו, יחד עם חלק גדול ממסלולו הבודד והמלכותי יישארו לעד בלא מבקרים ובלא הפרעה".
עד אמצע המאה ה-19 טרם נחקרו קטעים רבים של הנהרות גרין וקולורדו בין ויומינג ונבדה, בשל מיקומם המרוחק וסכנות הניווט. בשל הירידה התלולה בגובה של שני הנהרות, היו שמועות על מפלי מים עצומים ואשדות מסוכנים, וסיפורים שסיפרו אינדיאנים חיזקו את אמינותם. ב-1869 הוביל ג'ון וסלי פאוול, קצין לשעבר בצבא האמריקני שאיבד יד במלחמת האזרחים האמריקנית משלחת מהיישוב גרין ריוור בוויומינג במטרה לשוט בשני הנהרות עד סנט תומאס בנבדה, סמוך לסכר הובר של ימינו. פאוול ותשעה אנשים, שלאיש מהם לא היה ניסיון בשיט באשדות, יצאו לדרך במאי. אחרי שהתמודדו עם האשדות בקניון בנהר גרין המתחיל בשערי לודור, בקניון קטרקט ובקניונים נוספים לאורך הקולורדו, הגיעה המשלחת לשפך נהר הקולורדו הקטן, שם ציין פאוול ביומנו את המשפטים המפורסמים ביותר שנכתבו אי פעם על הגרנד קניון של הקולורדו:
ב-28 באוגוסט 1869 נטשו שלושה אנשים את המשלחת, משוכנעים כי לא ייתכן שישרדו את המסע דרך הגרנד קניון. הם נהרגו על ידי חבורת אינדיאנים לאחר שעשו את דרכם לגדת הקניון. יומיים אחר כך חצתה המשלחת את האשדות האחרונים של הגרנד קניון והגיעה לסנט תומאס. ב-1871 הוביל פאוול משלחת שנייה, הפעם במימון ממשלת ארצות הברית. החוקרים נתנו שמות לתוואי נוף רבים לאורך הנהרות גרין וקולורדו, כולל קניון גלן, נהר הדרטי דוויל (Dirty Devil River, "שטן מלוכלך"), נקיק פליימינג (Flaming Gorge) ושערי לודור. במה שייתכן שהוא תפנית גורל אירונית, אגם פאוול של ימינו, שהציף את קניון גלן, קרוי גם כן על שם מפקד המשלחת.
התיישבות אמריקנים.
במהלך תקופת הייעוד הגלוי של אמצע המאה ה-19, התיישבו חלוצים אמריקנים במדינות מערביות רבות, אך בדרך כלל נמנעו מלהתיישב באגן הנהר קולורדו עד שנות ה-50 של המאה ה-19. בהשפעת חזונו הגדול של בריגהם יאנג על "אימפריה נרחבת במדבר" (מדינת דזרט) היו מתיישבים מורמונים בין הלבנים הראשונים שהקימו נוכחות קבועה באגן הניקוז. ב-1865 ייסדו מתיישבים מורמונים את סנט תומאס בשפך של הנהר וירג'ין לקולורדו בנבדה. ההתיישבות הגיעה לשיא אוכלוסייה של 600 בטרם ננטשה ב-1871, ואחר כך הפך העמק סביב היישוב הנטוש למפלט לפורעי חוק וגנבי בקר.
המורמונים הקימו יישובים במקומות שבהם מתיישבים אחרים הקימו חוות חקלאיות כדוגמת העיר ורנל לאורך הנהר גרין ביוטה ב-1878, וסנט ג'ונס בעמק הקולורדו הקטן באריזונה. הם גם הקימו יישובים לאורך הנהר חילה במרכז אריזונה החל ב-1871. מתיישבים ראשונים אלו התרשמו מהחורבות הנרחבות של תרבות הוהוקם ששלטו קודם לכן על עמק הנהר חילה, ונאמר כי "חזו שהתרבות החקלאית החדשה שלהם תתרומם כמו עוף חול האגדתי מאפרה של תרבות הוהוקם". המורמונים היו הלבנים הראשונים שפיתחו את מקורות המים של האגן בקנה מידה גדול, ובנו מערכת מורכבת של סכרים ותעלות להשקיית חיטה, שיבולת-שועל ושעורה, בנוסף להקמת חוות נרחבות של כבשים ובקר.