הספר מתאר בצורה עלילתית את עקרונות תורת האילוצים ויישומם על רצפת היצור. העלילה מספרת על מנהל מפעל בשם אלכס שבשל הפסדים בחטיבה של התאגיד אליו שייך המפעל עומד תחת איום בסגירת המפעל. אלכס יוצר קשר עם המרצה שלו לפיזיקה מימי האוניברסיטה, יונה (בן דמותו של גולדרט), שעבר לייעוץ לארגונים. יונה מנחה את אלכס להבין את מטרת המפעל (להרוויח כסף) ואז עוזר לאלכס ולצוותו למצוא את האילוץ המונע מהמפעל להצליח - במקרה זה משאבי צוואר הבקבוק של הייצור ובאמצעות שינוי המיקוד שלהם, ממדדים מקומיים כגון נצילות למדדים מערכתיים כגון תפוקה, לקבל החלטות נכונות לגבי ניצול יעיל של האילוץ, הכפפת המשאבים לאילוץ ופריצת האילוץ. באמצעות 5 צעדי המיקוד של תורת האילוצים. הצעדים הללו הופכים את המפעל לרווחי ביותר ולמוביל בחטיבתו, והמפעל ניצל מסגירה. בעקבות ההצלחה מקודם אלכס לתפקיד מנהל החטיבה.
מושגים.
בספר מוצגים מספר כלים/מושגים בסיסיים של תורת האילוצים:
בעקבות הספר.
עם פרסומו הצליח הספר מאוד ברחבי העולם והביקוש לתורתו החדשה של גולדרט גאה. ברם, הספר התמקד ברצפת הייצור, שכן גולדרט היה משוכנע שהקוראים יבינו כיצד להרחיב את העקרונות לעסק כולו והניח שזהו כל המידע הנדרש להבנת תורתו. משנוכח כי טעה, כתב ספרים נוספים והמשיך לפתח את השיטה והכלים תוך פישוטם.
אצטדיון ונקדורף
אצטדיון ונקדורף (בגרמנית: Stadion Wankdorf) היה אצטדיון כדורגל בעיר ברן, בירת שווייץ, ושימש בתור מגרשה הביתי של יאנג בויז ברן המקומית.
האצטדיון אירח חלק ממשחקי מונדיאל 1954 בו אירח חמישה משחקים, ביניהם משחק הגמר. כמו כן, אירח האצטדיון את גמר גביע אירופה לאלופות בשנת 1961 בו גברה בנפיקה ליסבון על ברצלונה בתוצאה 3-2. בנוסף, אירח האצטדיון את גמר גביע אירופה למחזיקות גביע בשנת 1989 בו גברה ברצלונה על סמפדוריה בתוצאה 2-0.
תכולתו של האצטדיון השתנתה עם השנים. עם סגירתו היה מסוגל האצטדיון לקלוט כ-22,000 צופים, ובזמן מונדיאל 1954 היה מסוגל לקלוט כ-65,000 צופים.
בשנת 2001 נהרס האצטדיון לטובת בניית אצטדיון חדש בשם סטאד דה סוויס ונקדורף, שהחל להיבנות על חורבותיו בשנת 2003. האצטדיון נחנך ב-30 ביולי 2005 ומכיל 32,000 מקומות ישיבה במשחקי כדורגל ומסוגל לקלוט כ-45,000 צופים בקונצרטים.
סלובודקה (פירושונים)
סרטן הכליה
סרטן הכליה הוא סוג של סרטן בו מתפתח גידול ממאיר בתאי הכליה, שעם התקדמות המחלה שולח גרורות לאיברים אחרים בגוף כגון הכבד והריאות. 90%–95% ממקרי סרטן הכליה במבוגרים הם מסוג RCC (ראשי תיבות: renal cell carcinoma), והסוג השני הנפוץ ביותר של סרטן הכליה נקרא TCC (ראשי תיבות: transitional cell carcinoma) או UCC (ראשי תיבות: urothelial cell carcinoma). סרטן מסוג RCC מתחיל באבובית המקורבת, מבנה צינורי מפותל בכליה המעביר פסולת מהדם אל השתן. לרוב האבחון נעשה על ידי אולטרה סאונד, טומוגרפיה ממוחשבת, או דימות תהודה מגנטית - ללא צורך בלקיחת ביופסיה. בארצות הברית, סיכויי ההישרדות לחמש שנים הם 73%. במקרה של סרטן שעדיין ממוקד אך ורק בכליה, סיכויי ההישרדות הם 92%, אם הסרטן התפשט אל בלוטות הלימפה הסיכויים פוחתים ל-65%, ויורדים ל-12% במקרה שכבר קיימות גרורות לאיברים אחרים.
גורמי סיכון.
גורמי הסיכון לסרטן הכליה הם עישון, השמנה, יתר לחץ דם וחשיפה לחומרים מסוכנים כמו אזבסט, קדמיום או עופרת. היסטרקטומיה (כריתת רחם) היא גורם סיכון לסרטן הכליה אצל נשים. כמו כן, ישנם גורמים תורשתיים המגדילים את הסיכון למחלה כגון אנמיה חרמשית ומיומה. RCC תורשתי נוטה להיות רב מוקדי, דו צדדי ולהתפתח בגיל צעיר יותר.
תסמינים.
התסמינים של המחלה, המורגשים לרוב רק בשלב מתקדם שלה, כוללים דם בשתן, כאבי בטן ואף תחושה של הגידול בבטן, ירידה במשקל, חום ויתר לחץ דם. כלומר, בשלבים הראשונים של המחלה היא אסימפטומטית ועל כן רוב החולים מגיעים לטיפול רפואי רק בשלב מתקדם של המחלה, בה כבר קיים נזק בלתי הפיך. בשלב זה של המחלה נגרמת תסמונת פארא-נאופלסטית הכוללת רמת סידן גבוהה בדם ושינויים במדדי ספירת הדם, היפרקלצמיה, פוליציטמיה, נוירומיופתיה ועמילואידוזיס. הסרטן עשוי להתפשט לקשרי לימפה, בלוטת יותרת הכליה, הריאות, הכבד, המוח או העצמות, ובכתוצאה מכך לגרום לתסמינים שונים הקשורים לאיברים אלו.
טיפול.
ניתוח.
הטיפול הראשוני במחלה הוא כריתה מלאה (Radical Nephrectomy) או חלקית של הכליה הנגועה (Partial Nephrectomy). במקרה שהגידול טרם הפיץ גרורות לאיברים נוספים, רוב החולים מאריכים חיים, אך במרבית המקרים הסרטן מאובחן בשלב מתקדם בו הופצו כבר גרורות ובמקרים כאלה תוחלת החיים מתקצרת באופן משמעותי.
כימותרפיה ורדיותרפיה.
סרטן הכליה עמיד בפני כימותרפיה ורדיותרפיה מסורתיים, ולרוב לא נעשה בהם שימוש משום שהם כלל לא מועילים. במקרים מסוימים נעשה שימוש בהקרנה סטריאוטקטית (SRS), שהיא הקרנה ממוקדת המסוגלת לפגוע בגידול בעוצמה ובדיוק רב מבלי לפגוע ברקמות שסביבו.
תרופות ביולוגיות.
עד שנת 2006, הטיפול העיקרי בסרטן הכליה לאחר שהתפשט היה אימונותרפיה באמצעות interferon alpha (בקיצור: IFN-α) או באמצעות interleukin-2 (בקיצור: IL-2), חלבונים המסוגלים לשפעל את מערכת החיסון ולגרום לה לתקוף את התאים הסרטניים. אולם טיפולים אלו היו כרוכים בתופעות לוואי קשות וסיכויי ההצלחה שלהם היו נמוכים למדי (רק אחוזים בודדים מהטיפולים הביאו להחלמה מהסרטן). תוחלת החיים הממוצעת של סרטן כליה גרורתי הייתה חודשים ספורים.
בשנת 2006 אושרה לשימוש תרופה ביולוגית בשם סוטנט (sutent, שהיא השם המסחרי של המרכיב הפעיל sunitinib) הגורמת לאפופטוזה של התאים הסרטניים דרך מניעת אנגיוגנזה על ידי עיכוב הפעולה של טירוזין קינאז. עיכוב התפתחות של כלי דם המזינים את הגידול פוגם באספקת החמצן והמזון לגידול וגורם למוות של תאים בו. עם השנים פותחו ואושרו לשימוש תרופות נוספות הפועלות באופן דומה, בהן סוראפניב (המשווקת בשם נקסבר, nexavar), אינלייטה (inlyta, שם מסחרי של axitinib), ווטריינט (votrient, שם מסחרי של pazopaniv), אברולימוס (everolimus, משווק בשם אפיניטור - afinitor), קבוזנטיניב (cabozantinib, משווק בין השאר בשם קומטריק - cometriq) ולנבימה (lenvima, שם מסחרי של lenvatinib). התרופות ניתנות כגלולה ותופעות הלוואי שלהן נחשבות נסבלות. תרופות ביולוגיות מצליחות בדרך כלל לעצור את התקדמות המחלה ואף להקטין את הגידולים הסרטניים למשך מספר חודשים עד מספר שנים, אך בסופו של דבר התאים הסרטניים מפתחים עמידות לתרופה דרך אבולוציה. בשל כך נהוג להתייחס לתרופות מהסוג הזה כתרופות מאריכות חיים ולא כתרופות המרפאות את המחלה. באמצעות טיפול הכולל רצף של תרופות שונות ניתן להאריך חיים יותר ממשך הטיפול בתרופה בודדת, אולם מידת ההצלחה הצפויה של תרופות רבות קטנה לאחר כשל של תרופה אחרת מאשר מידת ההצלחה הממוצעת שלהן כטיפול ביולוגי ראשון.
באמצעות הנדסה גנטית פותחו טיפולי אימונותרפיה חדשים המאפשרים לתאי דם לבנים מסוג לימפוציט T של מערכת החיסון לגרום למוות תאי מתוכנת של התאים הסרטניים. תרופות מהסוג הזה ניתנות בעירוי אחת לכמה שבועות, יש להן תופעות לוואי שנחשבות נסבלות, ובמקרים מסוימים עשויות להביא להחלמה מלאה מהמחלה אך לרוב גם הן פועלות כתרופות מאריכות חיים. בין התרופות מהסוג הזה ניתן למנות את אופדיבו (opdivo, שם מסחרי של nivolumab), ירבוי (yervoy, שם מסחרי של ipilimumab) וכן קיים טיפול בו שתיהן ניתנות בו-זמנית.
לכל התרופות הללו עלויות כספיות גבוהות היכולות להגיע לעשרות אלפי שקלים לחודש, ובמדינות רבות זהו שיקול משמעותי בקביעת הטיפול. בישראל, חלק מהתרופות כלולות בסל הבריאות ואחרות זמינות רק לבעלי ביטוח בריאות פרטי או בתשלום.
טיפולים נסיוניים.
בימים אלה נערכים מספר ניסויים קליניים בשלבים שונים הבוחנים את היעילות ואת בטיחות השימוש בתרופות ביולוגיות חדשות עבור סרטן הכליה. מדובר בעיקר בטיפולי אימונותרפיה שחלקם כבר מאושרים לשימוש עבור סוגי סרטן אחרים, בין השאר atezolizumab, varlilumab, durvalumab, tremelimumab ו-avelumab.
שבתי מרואיס
שבתי מוראיס
הרב משעבס
סרטן כליה
ז'ואאו החמישי, מלך פורטוגל
ז'ואאו החמישי, מלך פורטוגל (בפורטוגזית: João V de Portugal; 22 באוקטובר 1689 – 31 ביולי 1750) היה מלך פורטוגל בין השנים 1707–1750.
חייו.
ילדותו.
ז'ואאו החמישי נולד בליסבון ב-22 באוקטובר 1689, לפדרו השני, מלך פורטוגל ומריה סופיה מנויבורג, בתם של פיליפ וילהלם, הנסיך הבוחר מפפאלץ ואליזבת אמליה, רוזנת הסן-דרמשטדט. על אף היותו של ז'ואאו יורש העצר, לא קיבל בטקס הטבלתו את התארים "נסיך ברזיל" ו"דוכס ברגנסה", מתוך כבוד לאחיו הבכור ז'ואאו, נסיך ברזיל שמת זמן קצר לפני לידתו. ז'ואאו קיבל חינוך מעולה, ואף קיבל הדרכה פוליטית מעולה כהכנתו לשלטון. בשנת 1696 בהיות ז'ואאו בן 7, העניק לו אביו בטקס מפואר במיוחד את התארים "נסיך ברזיל" ו"דוכס ברגנסה". בשנת 1699 מתה אמו מריה סופיה מנויבורג, ובעקבות כך נכנס ז'ואאו לדיכאון. על מנת לעזור לו חזרה דודתו קתרינה, נסיכת פורטוגל לפורטוגל, וגידלה אותו עד למותה בשנת 1705. בשנת 1704 מתה אחותו של ז'ואאו תרזה מריה, ובעקבות כך נכנס ז'ואאו שוב לדיכאון למשך כמה חודשים.
שלטונו.