ר' פייש יצא לילה אחד לתלות כתבי חרמות. ראה אותו בלק ונבח לקראתו בשמחה. נבהל ר' פייש ובעט בכלב. צעק הכלב ונתחלחל ר' פייש ונפל, ואחר כך נמלט על נפשו. בעקבות מפגש זה חלה ר' פייש ושכב חסר יכולת דיבור בביתו. יצחק נהג לבקרו ולהביא מזון לאשתו של ר' פייש, שמחמת ההוצאות על רופאים לא הספיקו כספי החלוקה לפרנסתה.
יצחק חש שעליו לנסוע ליפו כדי לסיים את קשריו עם סוניה, ולאחר דחיות אחדות קם ונסע. הוא פגש את סוניה בחדרה, ומשם הלכו לאכול גלידה בקפה חרמון, שם פגשו אחדים מחבריהם, ובהם חמדת, שעלה אף הוא מגליציה. לאחר שנפרד מסוניה נשאר יצחק ביפו.
יום אחד נפגשו יצחק וחמדת ויצאו לטייל בעיר, עד שהגיעו לאכסניה של יעקב מלכוב, שם פגשו את זרח ברנט ולאחר מכן את ברנר. המשיך יצחק לשהות ביפו ולבלות עם חבריו, וכאשר חשב לחזור לירושלים נזדמנו לו מגורים חינם בצריפו של "הרגל המתוקה" שנסע לענייניו, ונשאר ביפו. רבינוביץ, שהתעשר בחו"ל ונשא אישה, חזר ליפו וחידש קשריו עם יצחק. כאשר חזר "הרגל המתוקה" לצריפו, חזר יצחק לירושלים.
בירושלים חזר יצחק לעבודתו כצבע, ושכר לו חדר בביתו של חרט, ושמח בקשריו עם בני משפחת החרט. הוא ביקר בביתו של ר' פייש ושוחח עם רבקה אשתו, אבל את ידה של שפרה לא ביקש, אף שרצה בכך, ואפילו כתב לאביו שהוא עומד לשאת אישה. יצחק חידש קשריו עם ר' אלטר והינדא פועה אשתו, שאותם הכיר בשבוש קודם שעלו לירושלים, ובהמלצת הינדא פועה התיידד עם חיים רפאל העיוור, שהיה בקי בתורה ובמשנה, אבל נזקק לעזרתו של יצחק בקריאת פירוש רש"י. משנודע לר' אלטר ולהינדא פועה שיצחק חפץ לשאת את שפרה, הלכו הינדא פועה וחיים רפאל לדבר עם רבקה בשבחו של יצחק. "היא סיפרה בשבח אבותיו של יצחק עד לר' יודיל חסיד זכרונו לברכה, והוא סיפר בשבחו של יצחק, שכל שבת ושבת הם לומדים כאחד." כעבור ימים אחדים העמידו חופה בביתה של שפרה, ויצחק נשא את שפרה לאישה.
כשהוא חולה "נכנס בלק למאה שערים כשהוא מהלך בצדי דרכים ופיו פתוח ורירו יורד ואזניו סרוחות וזנבו מונח בין ירכותיו ועיניו תוססות דם והוא נובח ואין קולו נשמע." בלק הגיע לדרשתו של ר' גרונם יקום פורקן על עצירת הגשמים. כאשר אמר ר' גרונם "הוא שאני אומר, פני הדור כפני הכלב, ולא ככלב סתם, אלא ככלב משוגע", שם לב שבלק נמצא לידו "וצעק צעקה גדולה, הכלב המשוגע הכלב המשוגע. היה כל העם סבור שהוא צועק כן כדי להרעיש את הלב, כדרך שרגיל לעשות בדרשותיו, שנוטל מלה וחוזר עליה בקולי קולות." לבסוף הבין הציבור שאכן הכלב אתם ונמלטו כולם.
היה שם גם יצחק, שלא נבהל מהכלב, ואף ניסה להרגיע אנשים וסיפר שהוא עצמו כתב על גבו של הכלב ואין זה כלב שוטה. סר פחד הכלב מהציבור. "ואף הפחדנים לבשו עוז והטילו כל אותה אשמה על העיתונים, שהיו מייראים אותם בכלב." נשך בלק את יצחק דרך בגדו. הביאו את יצחק לביתו ובא רופא וטיפל בו. החמירה מחלתו של יצחק, ורבקה ושפרה טיפלו בו, "היו רצות מר' פייש ליצחק ומיצחק לר' פייש, עד שתשש כחן ולא היו יכולות לעמוד על רגליהן." הלכו ייסוריו של יצחק וגברו, עד שמת.
לאחר שיצחק הובא לקבורה נפסקה הבצורת הקשה, ובעקבות הגשמים "שמחה גדולה הייתה בעולם. לא נראתה שמחה כזו, כל הכפרים שביהודה ושבגליל ושבשפלה ושבהר העלו פרי תבואה וגל הארץ הייתה כגן אלקים."
פרשנויות.
סופו הטראגי של יצחק קומר, והמשמעות מאחורי דמות הכלב "בלק", היוו מקור לדיונים ארוכים סביב הרומן. הביקורת נוטה לראות בבלק ביטוי לתשוקותיו החבויות של יצחק קומר, אך קשת הפרשנויות רחבה מאוד: מאמירה על אופייה של היצירתיות והאמנות (מיכל ארבל בספרה "כתוב על עורו של הכלב"), ועד לתובנות פסיכולוגיות המושתתות על השקפותיו של פרויד.
פרטים אוטוביוגרפיים.
ישנם פרטים אוטוביוגרפים רבים בתמול שלשום, המקבילים לתחנות בחייו של עגנון עצמו. הפרטים האוטוביוגרפיים מופיעים הן במישור הישיר, והן במטפורי. למשל העלייה של יצחק לארץ ישראל מתאימה לזו של עגנון, תיאור משפחתו של קומר מרמז על משפחת צ'צ'קס (משפחתו של הסופר) בגולה, שניהם הגיעו לארץ לראשונה בתקופת העלייה השנייה דרך נמל יפו, ועוד. את מוטיב הצביעה בספר אפשר לראות כאנלוגיה לכתיבה של עגנון, החל מהמלאכה עצמה, דרך הקשיים שבהם הוא נתקל והדרך שלו להתמודד אתם.
קולות התקופה ב"תמול שלשום".
מסגרת העלילה ב"תמול שלשום" היא קורותיו של יצחק קומר בארץ ישראל בתקופת העלייה השנייה. בתוך מסגרת זו מוצגים, בנוסף לעלילה הבדיונית, גם פרטים רבים מאירועי התקופה שפורסמו בעיתוני התקופה ובמקורות אחרים בני התקופה. כך, למשל, מתואר ברומן בילוי של יצחק וסוניה בבית קפה שגם מאיר דיזנגוף הזדמן אליו, ומסופר על דיזנגוף: "ולעניין אותו מאמר יופיטר כועס שפרסם הפועל הצעיר כנגדו, תשובה ניצחת כבר השיב להם בהצבי של בן יהודה, ואף מרדכי בן הלל הכהן השיב להם כמדתם." מדובר במאמר ביקורת על דיזנגוף שפורסם בעיתון "הפועל הצעיר" ותשובתו של דיזנגוף שהתפרסמה בעיתון "הצבי" של אליעזר בן-יהודה. ומוזכרת גם ביקורתו של מרדכי בן הלל הכהן על ארגון "הפועל הצעיר", שפורסמה אף היא ב"הצבי". דוגמאות נוספות:
דמויות היסטוריות נוספות מופיעות ברומן בשמן, ובהן יוסף חיים ברנר, אהרן דוד גורדון, ש' בן-ציון, ארתור רופין, משה מונטיפיורי, יעקב גולדמן, עקיבא יוסף שלזינגר ורבים אחרים. על שילובן של דמויות אלה ברומן כתבה לאה גולדברג: "וכאן מפליא העוז ומפליאה היכולת, כיצד מצליח עגנון, באופן הטבעי ביותר ובלי לפגוע בסיפור־המעשה, להכניס לתוך פסוקו שמות מפורטים כדיזנגוף, ויוסף אהרונוביץ, וסילמאן ואז"ר. ואין זה מקבל על ידי כך גוון לוקאלי צר, והספר אינו נהפך לפרובינציה ספרותית. מי שאיננו יורע, מי הוא דיזנגוף, יעבור על פני השם הזה, כעל שם בדוי, ולא ייכשל." עד כמה הערתה של גולדברג רלוונטית ממחיש תיאור חדרה של סוניה שנמצאת בו "תמונתו של ברילי חברנו שנהרג בידי ערביים." הקורא עלול להניח שברילי זה הוא דמות בדיונית, אך חוקר הספרות אברהם הולץ מגלה שמדובר בדב ברל שוייגר, ממייסדי הארגונים "בר גיורא" ו"השומר", שנהרג באפריל 1909 מירי של שודדים ערבים.
בנוסף לאלה, יש בסיפור דמויות בדיוניות, המבוססות על אנשים בני התקופה. דוגמה לכך היא מפחלץ החיות ארזף, המתואר בפרוטרוט ברומן. הזואולוג ישראל אהרוני טען שעגנון ביסס את דמותו של ארזף עליו, ואף ציין שהשם ארזף הוא ראשי תיבות של "אהרוני - ראש זואולוגֵי פלשתינה". עגנון לא הכחיש במפורש את הטענה על ההשראה לדמות, אך כן הכחיש את טענת ראשי התיבות במילים: "ואתה חושד אותי שקראתי לארץ ישראל פלשתינה?". את דמותו של הדרשן גרונם יקום פורקן מזהים הפרשנים עם הדרשן הירושלמי בן ציון ידלר. אברהם הולץ וטובה ברגר הולץ זיהו את ד"ר פיקחין עם ד"ר מנחם שטיין, ואת ד"ר שימלמן עם ד"ר בן-ציון מוסינזון, וציינו: "מחקרינו הוכיחו, ששיחותיהן ואמירותיהן של כל הדמויות לסוגיהן הם לרוב ציטוטים מתוך יומנים, זכרונות, נאומים ומקורות היסטוריים ראשוניים אחרים, שמפאת המסגרת הבדיונית, אינם מוזכרים במפורש. הוא הדין לגבי המידע ההיסטורי, המוצע בידי המחבר והמספר כדי לעצב את הרקע הדרוש לו לקורא: אף הוא שאוב בעיקר מתוך תעודות מהימנות, בנות־הזמן המסופר, כגון כתבי־עת, עיתונים, חוברות ועלונים מסוגים שונים." לפעמים זיהוי האדם שעליו מבוססת דמות בדיונית אינו ודאי, וכך הוצע שדמותו של מנחם העומד מבוססת על דמותו של הרב מרדכי גימפל יפה או על דמותו של הרב ישעיהו שפירא.
שפע הפרטים ההיסטוריים ברומן הוביל את חוקר הספרות אברהם הולץ להגדירו כ"רומן היסטורי־דוקומנטרי", או כ"רומן תיעודי".
בנוסף לאזכור ההיסטורי של עיתוני התקופה, כאמור לעיל, ניתנת גם הצגה סאטירית בדיונית של מאפייניהם בתיאור יחסם לכלב בלק:
בין יפו לירושלים.
לאורך הרומן נד יצחק קומר בין שכונת נווה צדק ביפו לירושלים. עם עלייתו הוא מתגורר ביפו, ממנה הוא עובר לירושלים, חוזר ליפו וחוזר לירושלים, שבה מסתיימים חייו. השינוי אינו רק במקום המגורים אלא גם באופי הקשרים החברתיים, כפי שציינה מיכל ארבל: "מחברת גברים ונשים צעירים, רווקים חילונים וציונים ביפו עובר יצחק להסתופף בחיקן של משפחות יראות שמים בירושלים."
נדודיו של יצחק מתבטאים גם במבנה הרומן: לאחר פרולוג בשם "ראשית הדברים", המתאר את חייו של יצחק בגליציה ומסעו משם ליפו, מחולק הרומן לארבעה ספרים:
בביקורת מוזכרת יפו כעיר המסמלת את החומר, ואילו ירושלים את הרוח.
אורי סלע ציין ש"סיפורו של יצחק קומר הוא סיפורה של היקלעות בין שני עולמות – עולמה של הציונות, ההשכלה והחילוניות, שמוקדו ביפו; ועולמה של החרדיות, שמוקדו בירושלים.
לפי פרופ' דן מירון, ניסיונו של יצחק לגשר בין שני עולמות אלה "חייב להסתיים בכישלון טרגי; שהרי הפיצול הטרגי של העולמות, שרק חיבורם היה מאפשר את 'הגאולה השלמה', הוא עובדת היסוד, נקודת המוצא, שממנה יוצא הרומן להערכת התקופה ומשמעותה בחיי ישראל."
פרופ' בעז ערפלי דן בניגודים שבין יפו וירושלים כהצגתן ברומן:
יצחק קומר.
יצחק קומר חש שהוא "בן חנווני עני, בן עיר קטנה". הוא הגשים את חלומו הציוני לעלות לארץ ישראל, אך הוא מאוכזב שלא הצליח להפוך לעובד אדמה, ומספר: "עליתי לארץ ישראל לעבדה ולשמרה, ולבסוף מה אני, צבע, לכלכן."
עמוס עוז עמד על אופיו הציוני של יצחק: