Marfan sindromi

Marfan sindromi

Ta`rifi
Marfan sindromi (Marfan; MS) biriktiruvchi to'qimalarning tizimli shikastlanishi bilan kechuvchi genetik kasallik hisoblanadi.

Etiologiyasi

Kasallik etiologiyasi 21.1-lokusdagi o'n beshinchi xromosomaning kalta yelkasida joylashgan FBN1 (fibrillin 1) genining mutatsiyasidir.

Sindromning nasldan – naslga o`tish turi autosomal dominantdir. Kasallik yuqori penetrantlik (genning paydo bo'lish chastotasi) va turli ekspressivlik  bilan tavsiflanadi.
Erkaklar va ayollarning kasallanish nisbati bir xil.

Patogenezi
Odamning vaznining yarmidan ko'pini biriktiruvchi to'qima tashkil etadi, bu bizning asosiy tayanchimiz - skelet, tashqi qoplamimiz – teri hisoblanadi. Tomirlar, qon va limfa ham biriktiruvchi to'qimadan iborat.

Biriktiruvchi toʻqima hujayralariga fibroblastlar va ularning turlari (osteoblastlar, xondrositlar, odontoblastlar, keratoblastlar), makrofaglar (gistiotsitlar) va semiz hujayralari (labrotsitlar, mastotsitlar, geparinotsitlar) kiradi.

Mezenxima inson hayotining konstitutsiyaviy, genetik va epigenetik tarkibiy qismlarining embrional davrda yo`lboshlovchisi bo`lib hisoblanadi. 
Biriktiruvchi toʻqimaning patologiyasi butun organizmga, uning fiziologiyasi va konstitutsiyaviy xususiyatlariga ma’lum patologik ta’sirni ko`rsatadi.

Marfan  kasalligida  fibrillin-1 peptidining tuzilishi haqidagi ma'lumotni o'z ichiga olgan genda nukleotidlarning  almashib qolishi kuzatiladi.
Bu protein glikoproteidlarga tegishli bo'lib, mikrofibrillalar kompleksida ishtirok etadi, biriktiruvchi to'qimalarning elastik fibrillalari uchun asos bo'ladi.

Hujayradan tashqari matriks tuzilmalari biriktiruvchi to'qimaning doimiy tuzilishini saqlab turishga imkon beradi, u hujayraning doimiy yangilanishini ta'minlaydigan  juda ko'p sonli o'sish omillarini o'z ichiga oladi.

Yirik  tomirlar devorlarida ko'p sonli elastin fibrillalarini o'z ichiga olgan elastick membranalar joylashgan bo`lib, ularning shikastlanishi Marfan sindromining asosiy klinik ko'rinishlarini beradi.

Marfan sindromida transformatsiya qiluvchi o'sish omili beta (TGF-b) sezilarli darajada shikastlanadi, uning faol bo'lmagan shaklining bog'lab olinishi buziladi, bu esa ushbu omilning bioaktivligining oshishiga olib keladi, bu kasallikning  ko'plab  ko'rinishlarning paydo bo'lishi uchun sabab bo`ladi. 
Fibrillinning  patologiyasi tolalar shakllanishidagi patologiyaga olib keladi, bu esa terining va boshqa biriktiruvchi to'qima tuzilmalarining mustahkamligi va elastikligini yo'qotishiga sabab bo`ladi.
Kollagen tolalari tuzilishining o'zgarishi Marfan sindromi bilan og'rigan bemorlarda gemostazning birlamchi bo'g'inining buzilishiga olib keladi. 
To`g`ridan – to`g`ritrombotsitning o'zida signal o'tkazilishning membrana orqali  va sitoplazmatik mexanizmlarida nuqsonlar mavjudligi aggregatsiya (assotsiatsiya) jarayonining  buzilishiga olib kelishi haqida dalillar mavjud. 
Hujayra ichidan kalsiyni chiqarish va hujayra ichida tashish reaksiyalarining buzilishi bilan kechadigan trombotsitlar membranasi nuqsoni mavjudligi aniqlangan.

Elastik fibrillalar gemostaz tizimida ishtirok etishi aniq belgilangan mexanizmlariga ega. Qon oqimi tezligi past bo'lgan tomirlarda trombotsitlarning fibronektin orqali elastinga yopishishi adgeziyasi ("yopishishi") sodir bo'ladi. 
Qonda uning darajasining pasayishi Marfan sindromi bo'lgan odamlarda qayd etiladi. Fibronektin, o'z navbatida, endoteliy hujayralarida hosil bo'ladi va keyingi reparativ jarayonlarda ishtirok etib, biriktiruvchi to'qimaning boshqa komponentlari - fibroblastlarni ishlab chiqarish uchun asos hisoblanadi.
Shunday qilib, qon tomir devorining qon ivish reaksiyalarida ishtirok etishini mutlaqo inkor etib bo`lmaydi va uning tarkibiy qismlarining holati va qon tomirlarini tartibga solish jarayonlari o'zgarganda normal gemostatik jarayonlarning kelib chiqishi mumkin bo'lgan patologiyalari haqida xulosa chiqarish mumkin.

Birlashtiruvchi to'qima tuzilmalarida nuqsonlarning rivojlanishi va kuchayishida gormonal muvozanatning buzilishi rol o`ynaydi.

Oshqozon-ichak traktining zararlanishi bu tizim kollagenga boy ekanligi bilan belgilanadi. 
Gipomotor tipdagi o't yo'llarining diskineziyasi, diafragmaning qizilo'ngach teshigining churrasi, o't yo'llarining anomaliyalari, dolixosigma, klinik ko'rinishi sust surunkali gastroduodenitga moyillik kuzatiladi.

Belgilari
Kasallikning doimiy progressiv – jadal tarzda rivojlanib boradi. 
Yangi tug'ilgan chaqaloqlarda  oyoq – qo`llarida cho'zilgan ingichka barmoqlar va cho'zilgan ingichka tana tuzilishi (dolixostenomeliya) aniqlanadi.
Bunday bemorlarda, dolixostenomeliya bilan bir qatorda, qayd etiladi:
jismoniy rivojlanishning yuqoriligi;
vazn yetishmasligi;
cho'zilgan bosh suyagi; 
uzun yuz;
araxnodaktiliya (g'ayritabiiy cho'zilgan ingichka va uzun barmoqlar);
mushak tizimi va yog 'to'qimalarining zaifligi va juda kam  rivojlanganligi;
noqulay harakatlar.
Bunday insonlarda terisi yaxshi cho'ziluvchan, yumshiq bo`g`imlar  soni oshgan bo`ladi. 
Ko'pgina bemorlarda 
baland duksimon tanglay
ko'krak shaklidagi o'zgarishlar (voronka shaklida) va umurtqa pog'onasi egriligi (60% skolioz, kifoz (umurtqa pog'onasining dumg'aza hosil bo'lishi bilan egilishi),  yuvenil osteoxondroz)  
oyoq gumbazining tekislanishi ya`ni yassi oyoqlik
yurak xastaligining auskultativ belgilari (shovqinlar).
 uchinchi barmoqning uzunligi 10 sm yoki undan ko'p (7-18 yoshli bolalarda skrining tekshiruvi): yuqori oyoq-qo'llar oralig'ining tananing uzunligiga nisbati ortadi.
oftalmologik alomatlar (miopiya, 75% hollarda ko`z gavharining joyidan ko`chishi, uning yumaloqligi yoki gipoplaziyasi, to`r pardaning ko`chishi)  
astenik belgilar (charchoq, letargiya) hayotning ikkinchi yilidan boshlab e'tiborni tortadi, ko'krak qafasi shaklida o'zgarishlar paydo bo'ladi. Bemorning yoshi to'rt yoshdan katta bo'lsa, yurak va qon tomirlari patologiyasi maktabgacha yoshda aniqlanadi.
deyarli barcha bemorlarda yurak va aorta nuqsonlari aniqlanadi. *ko'pincha son va chov churralari, venalarda klapanning shikastlanishi, ularning varikoz kengayishi, gemorragik sindrom, takroriy qon quyilishlari.
o'pka tizimining shikastlanishi (spontan pnevmotoraks, o'pkaning emfizematoz kengayishi), buyraklarning o`rnidan pastga tushib qolishi.
bemorlarning  har to'rtdan birida aqlning pasayishi qayd etilgan, bemorlarning yarmida hissiy-irodaviy buzilishlar aniqlangan. Ko'pincha depressiv holatlar, neyrosirkulyator distoniya kuzatiladi.

Ko'pgina tadqiqotlarga ko'ra, Marfan sindromi bilan og'rigan bemorlarning aksariyati hissiy fonning yomonlashishini, quvonch hissi va kasbiy faoliyatga ishtiyoqni yo'qotishini, kayfiyatning tez-tez o'zgarishini, qo'zg'aluvchanlikni va tashvish hissini qayd etadi. 
Buning natijasida ijtimoiy faollikning pasayishi, hayot sifatining yomonlashishi va ijtimoiy moslashuvning sezilarli darajada pasayishi kelib chiqadi.

Bunday bemorlarda bronxlarning biriktiruvchi to'qimasi zaifligi tufayli ko'pincha traxeobronxial diskineziya (nafas olish tizimining buzilishi) kuzatiladi. Bu bronxopulmonar tizimning takroriy yallig'lanish kasalliklari, obstruktiv kasalliklar, bronxial astma, o'pka emfizemasi (o'pka to'qimalarida havo miqdori ko'payishi) bilan namoyon bo'ladi. Ko'krak qafasidagi havo to'planishi,  buning natijasida esa o'pkaning siqilishi va  teri osti emfizemasi bilan namoyon bo'ladigan asoratlar kelib chiqadi. Bronxodilatatorlar esa ta`sir qilmaydi. Obstruktiv hodisalar (obstruktsiya) asosan yuqori nafas yo'llariga ta'sir qiladi.

Elektrokardiogrammada xarakterli o'zgarishlar, jumladan qorinchalarning erta qo'zg'alish sindromi, erta qorincha komplekslari, posteroinferior yo'nalishlarda qorincha kompleksining terminal qismining noturg`unligi aniqlanadi.

Ritm patologiyasi ko'pincha Giss tutamining o'ng oyog'ining blokadasi yoki aralash ekstrasistoliya  bilan namoyon bo'ladi.

Yurak faoliyati va o'tkazuvchanligi patologiyasi bo'lgan Marfan sindromi bo'lgan bemorlarda vegetativ disfunktsiya sindromi ko'pincha vagotonik turga ko'ra, presinkopal – hushidan ketish va astenovegetativ holatlar, yurakdagi og'riqlar, kuchlanish bosh og'rig'i  shaklida davom etadi va ko'pincha psixopatologik kasalliklar bilan birlashtiriladi.

Ovqat hazm qilish organlari ham patologik jarayonda ishtirok etadilar
 o't yo'llarining diskineziyasi (motor faoliyatining buzilishi) silliq mushaklarining  harakatchanligining pasayishi
 diafragmaning qizilo'ngach teshigidan churra chiqishi
o't yo'llarining anomaliyalari 
dolixosigma (sigmasimon ichakning kattalashishi)
 surunkali gastroduodenit (oshqozon shilliq qavati va o'n ikki barmoqli ichakning yallig'lanishi)
 ichakning disbiozi (normal mikrofloraning buzilishi), oshqozon osti bezidagi o'zgarishlar.

Marfan sindromi bilan og'rigan bemorlarda orttirilgan buyrak anomaliyalari sog'lom odamlarga qaraganda tez-tez uchraydi:
 buyraklar harakatchanligining oshishi
 nefroptoz (buyrakning pastga siljib qolishi)
 pieloktaziya (buyrak jomining g'ayritabiiy kengayishi)
 buyraklarning ikki baravar ko'payishi  tashxis qo'yilgan holatlarning chastotasi ortgan.

Tasnifi 
Kasalliklarning xalqaro tasnifi (KXT) bo'yicha Marfan sindromi kodi: Q87.4.
sust(ikkitadan ortiq tizim ta'sir qilmaydi, o'zgarishlar biroz ifodalanadi);
og'ir (uchta tizimdagi kichik o'zgarishlar yoki bir yoki bir nechta tizimga jiddiy zarar etkazish).
Og'irlik darajasiga ko'ra turli xil turlari mavjud:
yengil
o'rtacha
og'ir
Og'ir shakllarning chastotasi 25 000-50 000 dan 1 ni tashkil qiladi (tashhis qo'yilgan holatlarning umumiy chastotasi 1 dan 10 000-15 000 gacha).
Kasallik kechishi bo'yicha:
progressiv shakl
barqaror shakl
Ko'pincha Marfan sindromining dastlabki belgilari hatto bolalik davrida ham paydo bo'ladi, yoshi bilan simptomlarning rivojlanishi, klinik ko'rinishlarning kuchayishi kuzatiladi.

Asoratlari
Marfan sindromining eng ko'p uchraydigan asoratlari:
Ko`ruv o`tkirligining ko`rlikkacha pasayishi bu – sinn bog`lamlarining zaiflashuvi va o`rnidan siljishi, ko`z gavharining dislokatsiyasi tufayli kelib  chiqadi.
Yurak mushaklarining qisqarish qobiliyatining buzilishi, mitral qopqoq yetishmovchiligi natijasida kelib chiqqan yurak yetishmovchiligi.
Tomir devorining yupqalashishi va kengayishi bilan bog'liq katta tomirlarning yorilishi. Ko'pincha kasallik aortaga ta'sir qiladi (asosan homiladorlik davrida gemodinamikaning o'zgarishi tufayli).
Bemorlarning o'limiga olib keladigan holat – aorta anevrizmasidir.

Diagnostikasi
Marfan sindromi diagnostikasi klinik ma'lumotlarga, FBN1 genidagi o'zgarishlarni aniqlashga asoslanadi.
Ko'pincha, genealogik tarixni yig'ishda kasallikning yashirin kechishi bilan bog'liq holatlar aniqlanadi.
Araxnodaktiliyani aniqlash usullari:

Steinberg belgisi (birinchi barmoqning belgisi). Qo`l kaftini mushtlaganda  birinchi barmoq gipotenar ostidan chiqib qo`ladi.
Uoker-Mordox belgisi (bilak belgisi). Bir qo`l kafti bilan ikkinchi qo`lning kaftusti qismi aylantirib ushlanganda jimjiloqning bosh barmoq ostida qolishi aniqlanadi.
Metakarpal (kaft suyaklari) indeksni aniqlash. Rentgen nurlari bilan aniqlanadi. Metakarpusning o'rtacha uzunligini  ikkinchidan to'rtinchi metakarpal suyakkacha bo`lgan kenglikka bo'linadi. Oddiy nisbat bilan bu ko'rsatkich 5,4-7,9 ga to'g'ri keladi, Marfan sindromida esa 8,4 dan ortiq.
2010-yilda bir guruh mutaxassislar Marfan sindromini tekshirish uchun xalqaro Gent mezonlarini tizimlashtirdilar. Tekshirish genealogik tarix maʼlumotlariga bogʻliq.

Genealogik tarix bo'lmasa:
aorta diametrining oshishi >, = 2 th + gavhar ektopiyasi = MS (marfan  sindromi)
aorta diametrining oshishi >, = 2 th + FBN1 genida aniqlangan o'zgarishlar = MS;
aorta diametrining oshishi >, = 2 th + >, = 7 tizimli belgilar = MS;
linzalarning ektopiyasi + FBN1 genidagi o'zgarishlar mavjudligi + aortaning kengayishi = MS;

Agar sizda genealogik tarix bo'lsa:
Ektopik linza + oilada MS holati = MS
 >, = 7 tizimli ko'rinish + MS ning oilaviy tarixi = MS;
aorta diametrining oshishi >, = 2 th + oilada MS holati = MS.

O'n besh foizda Marfan sindromi bo'lgan bolaning paydo bo'lishi sporadik (tasodifiy), ota-onalarda esa yengil namoyon bo'lishi mumkin. Bemorlarning yaqinlarida oshqozon-ichak trakti kasalliklari, umurtqa pog'onasi shikastlanishi, ko'z kasalliklari bor kuzatiladi.

Marfan sindromining eng kichik shubhalarida oftalmologning maslahati zarur. Bunday bemorlarning siydigini tahlil qilishda gidroksiprolin, glikozaminoglikanlar darajasining oshishi kuzatiladi, ammo bu ko'rsatkichlar past o'ziga xosdir, ular turli xil biriktiruvchi to'qimalar displaziyalari bilan bog`liq bo'lishi mumkin. Gidroksiprolinning chiqarilishi kasallikning og'irligining ko'rsatkichidir. Trombotsitlar darajasida qon ivishining buzilishi mavjud.

Maksimal: 20 ball. Tashxis 7 yoki undan ortiq ball mavjud bo'lganda qo`yiladi.

Differentsial tashxis  Marfanga o`xshab kechadigan kasalliklar bilan amalga oshiriladI
gomosistinuriya
araxnodaktiliya
irsiy jadal rivojlanuvchi artrooftalmopatiya (yuz suyaklarining o`zgarishi  va bo`g`imlarning patologiyalari, ko`zning zararlanishi, eshituv qobiliyatining yo`qolishi)
biriktiruvchi to`qimaning boshqa displaziyalari.

Davosi
Davolash simptomatik bo'lib, asosiy klinik ko'rinishlarning rivojlanishining oldini olishga asoslangan. Etiologik davolash ishlab chiqilmagan.
Faol jismoniy faoliyat taqiqlanadi. Chaqaloqlikdan boshlab massaj, fizioterapiya mashqlari ko'rsatiladi.
Adekvat harakat rejimi, ortopedik korreksiya, tegishli kasbiy yo'nalish amalga oshiriladi.
Proteinlar, vitaminlar, mikroelementlar, yog 'kislotalarining ko'payishini ta'minlaydigan dietalar qo'llaniladi.
Adaptogen, tinchlantiruvchi va vegetotrop dorilar qo'llaniladi.
Kollagen hosil bo'lishi rag'batlantiriladi, glikozaminoglikanlar sintezining buzilishi tuzatiladi, vitaminlar va minerallar almashinuvi barqarorlashtiriladi. Kollagen stimulyatorlariga L-karnitin, B, C, E vitaminlari , terapevtik dozalarda foliy kislotasi, mis va rux ionlaridan iborat mikroelement qo'shimchalari va boshqalar kiradi. Glikozaminoglikanlarning sintezi va katabolizmini tuzatuvchi moddalarga xondroitin sulfat va glikozaminoglikanlar kiradi. Xondrositlar almashinuvini tartibga solish, bo`g`im tog`ayiga zarar yetkazuvchi fermentlar sintezini pasaytirvchi dorilar beriladi.
Ko'z kasalliklari jarrohlik yo'li bilan tuzatiladi.

Aorta anevrizmasini davolash
Yurak va katta tomirlarning patologiyasi jarrohlik tuzatishga bog'liq. Beta-blokatorlar aorta anevrizmasi rivojlanishining oldini olish uchun ishlatiladi.
Yurak jarrohligi qopqoq apparati, qon tomir devorining elastikligi pasayganligini hisobga olib, o'ta ehtiyotkorlik bilan amalga oshirilishi kerak.

Sanatoriy-kurortda davolash tinchlantiruvchi massaj, balneoterapiya, karbonat angidrid-vodorod sulfidi vannalaridan foydalanish, shikastlangan mushaklarga, umurtqa pog'onasiga loydan foydalanish, og'riqli joylarga o'ta yuqori chastotali terapiya, elektroforez yordamida antispazmolitiklar va mikroelementlarni kiritishdan iborat, ultratovush bilan mahalliy davolash, zaiflashgan mushaklarni diadinamik-terapevtik stimulyatsiya qilish.

Fizioterapiya mashqlari yelka – kamar  va orqa mushaklarni baquvvat qilishga  qaratilgan bo'lishi kerak. Mashqlarning bir qismi umurtqa pog'onasiga ortiqcha bosim yuklamaslik uchun yotib bajariladi.

Marfan sindromi bo'lgan yosh bemorlarda koagulyatsiya patologiyasini tekshirish kasallikning dastlabki bosqichlarida amalga oshirilishi mumkin va amalga oshirilishi kerak. Har qanday biriktiruvchi to'qima displaziyasi bo'lgan bolalarni kompleks davolashda gemorragik holatni to'xtatish va oldini olishga qaratilgan terapevtik chora-tadbirlar majburiy komponent sifatida ko'rib chiqilishi zarur.

Oqibati
Yurak-qon tomir tizimi va o'pkaning shikastlanish darajasiga qarab kasallikning oqibati turlichadir. Ko'pincha nogironlik ko'rish organining patologiyasi tufayli yuzaga keladi. O'limning eng keng tarqalgan sababi qon tomirlari va yurakning shikastlanishi oqibatlaridir. Bunday bemorlarni to'g'ri parvarishlash,yetarli terapevtik choralar, sharoitlarni o'z vaqtida tuzatish amalga oshirilsa asoratlar juda kam uchraydi. Kasallikning naslga o'tish xavfi 50% ni tashkil qiladi.

Marfan sindromi bo'lgan homilador ayollar, ayniqsa yurak-qon tomir tizimining patologiyasi uchun yuqori xavf ostida turadi.

Marfan sindromi bilan umr ko'rish davomiyligi
So'nggi o'n yilliklarda bemorlarning o'rtacha umr ko'rish davomiyligi sezilarli darajada oshdi: 1972-yilda umr ko'rish davomiyligi 48 yoshni, 1993-yilda esa 72 yoshni tashkil etdi. Umr ko'rish davomiyligi yaxshilangan diagnostika, b-adrenergik blokator preparatlardan to`g`ri foydalanish va aorta patologiyalarini  profilaktikasi  tufayli o'sishda davom etmoqda.

Profilaktikasi
Prenatal,  preimplantatsiya diagnostikasi usullari mavjud.

Yuqori sifatli prenatal va preimplantatsiya diagnostikasi uchun muhim shart ota-onalarda aniqlangan mutatsiyaning mavjudligi hisoblanadi. Implantatsiyadan oldingi diagnostika in vitro urug'lantirish (EKO) paytida amalga oshiriladi.

Prenatal diagnostika uchun material invaziv usullar (amniosentez, xorion vorsinkalari biopsiyasi, platsentosentez, kordosentez va boshqalar) yordamida olinadi.

Marfan sindromiga chalingan mashxur shaxslar
qadimgi Misrning mashxur fir`avnlaridan biri - Exnaton 
italiyalik mashxur kompozitor va skripkachi - Nikolla Paginini
fransuz harbiysi - general,  davlat arbobi - Sharl De Goll 
AQSHning 16 - prezidenti Avraam Linkoln

Havolalar
Гомоцистинурия
арахнодактилия
Протрузия на ацетабулума
 Долихосигма

Manbalar
 
Кеннет Л.Джонс Наследственные синдромы по Дэвиду Смиту Изд.«Практика», М., 2011. 1002 с.
Козлова C.И. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование. М.:Практика, 2007, 448 с.
Арсентьев В.Г., Баранов В.С., Шабалов Н.П. Наследственные заболевания соединительной ткани как конституциональная причина полиорганных нарушений у детей.- Санкт-Петербург: СпецЛит, 2015.-231 с.
Аббакумова Л.Н. Клинические формы дисплазии соединительной ткани у детей. - Спб.: СпбГПМА, 2006.-43 с.
Бочков Н.П. Клиническая генетика: Учебник. – 2-е изд., перераб. и доп.– М.: ГЭОТАР–Мед, 2002.– C.14–17
Le Pare J.-M. // Marfan Syndrome. Orphanet encyclopedia. 2003.
Лисиченко О.В.Синдром Марфана. Новосибирск: Наука, 1986, 164 с.
Silverman D. I., Burton K. J., Gray J. et al. Life expectancy in the Marfan syndrome // Am J Cardiol. — 1995. — № 2. — Р. 157—160.
Pyeritz R. E. Marfan syndrome: 30 years of research equals 30 years of additional life expectancy // Heart. — 2009. — № 3. — P. 173–175.