GPCR retseptorlar

GPCR (G protein-coupled receptors) retseptorlar - G oqsilga bogʻlanuvchi retseptorlar hisoblanib, shuningdek, yetti transmembranal retseptorlar, 7TM retseptorlar, yetti halqali retseptorlar yoki ilonsimon retseptorlar deb nomlanadi. GPCR retseptorlar uch qismdan tashkil topadi. 1-hujayra tashqarisidagi (extracellular) "ligand bogʻlovchi" qism 2-membranada joylashgan (transmembranal) qism 3-hujayra ichidagi (intracellular) G-oqsil bilan bogʻlanuvchi qism. GPCR retseptorlarining yetti transmembranal retseptorlar deyilishiga sabab, hujayra membranasini yetti marotaba kesib oʻtishi. Ligand extracellular qismga (masalan, glutamat retseptorlari) yoki transmembranal halqalarga (masalan, rodopsinsimon oila). GPCR retseptorlarining katta qismi agonistlar tomonidan faollashadi, ammo, oʻz-oʻzidan avtomatik aktivlanadiganlari ham mavjud.

G-oqsilga bogʻlangan retseptorlar faqat eukariotlarda uchraydi. Ushbu retseptorlar bilan bogʻlanib, ularni faollashtiruvchi ligandlarga hidlar, feromonlar, gormonlar, neyrotransmitterlar, peptid hamda oqsillar misol boʻla oladi. Koʻplab kasalliklarning kelib chiqishi GPCR retseptorlari bilan bogʻliq.

Maʼlumot oʻtqazish yoʻllari 
GPCR retseptorlari maʼlumot oʻtqazish yoʻliga koʻra ikki katta guruhga boʻlinadi:

 sAMF maʼlumot oʻtkazish yoʻli
 Fosfatidilinozitol maʼlumot oʻtqazish yoʻli

G oqsil 

G oqsil shuningdek, guanin nukleotid bogʻlovchi oqsil deb nomlanadi. G oqsil hujayra ichida joylashib, ligandlar taʼsirida aktivlangan retseptorlardan axborotni ichki qismlarga oʻtkazish vazifasini bajaradi. G oqsil uch subbirlik: alfa, betta, gammadan tashkil topgan boʻlib, inaktiv holatda alfa subbirlik oʻzida GDF (guanozin difosfat) saqlaydi. GPCR retseptorlar G oqsilni aktiv holatga oʻtkazganda alfa subbirlik GTF (guanozin trifosfat) saqlaydi. G oqsillar oʻzida GTFaza saqlaydi. GTFaza aktivlangan G oqsil tarkibidagi GTF ni gidrolizlab GDF ga parchalashi sabab oqsil yana inaktiv holga oʻtadi.

G oqsil turlari 
G oqsillarning ikki sinfi mavjud boʻlib, birinchi sinf kichik monomerik GTFazalar (kichik G oqsillar). Ikkinchi sinf esa geterotrimerik G oqsillar. Ikkinchi sinf vakillari oʻzida alfa, betta, gamma subbirliklarni saqlaydi. Bu oqsillarda betta va gamma subbirliklar oʻzaro birikkan (ajralmas) boʻlib, betta-gamma dimer kompleks hosil qiladi.

Geterotrimerik G oqsillar hujayra membranasida joylashgan G oqsil bilan bogʻlanuvchi (GPCR) retseptorlar orqali faollashadi. G oqsil keyingi ikki maʼlumot oʻtkazish yoʻlidan biri (sAMF maʼlumot oʻtkazish yoʻli yoki fosfatidilinozitol maʼlumot oʻtqazish yoʻli) orqali "signal zanjir"ini davom ettiradi.

G oqsili tarixi 
G oqsillar Alfred Gilman va Martin Rodbell tomonidan adrenalinning hujayralarga taʼsirini oʻrganish davomida aniqlangan. Tadqiqotlarda adrenalin aktivlagan retseptorlar hujayra ichi fermentlarini bevosita taʼsirlamasdan, G oqsillarni aktivlashi, G oqsillar esa hujayra ichi fermentlarini aktivlashi aniqlandi. Ushbu kashfiyot uchun olimlar 1994-yilda tibbiyot yoʻnalishida Nobel mukofotini oladi. Ushbu oqsillarga bogʻliq ravishda oʻndan ortiq Nobel mukofotlari olingan.  2012-yilda kimyo yoʻnalishida Brian Kobilka va Robert Lefkowitz GPCR funksiyasini oʻrganishga bagʻishlangan ishi uchun Nobel mukofotini olgan.

Retseptor ishlash mexanizmi 
Ligand GPCR retseptori bilan bogʻlanganda retseptor oʻzining konformatsiyasini oʻzgartiradi. Konformatsiyasi oʻzgargan retseptor G oqsil bilan bogʻlanadi va uni aktivlaydi. (alfa subbirlik tarkibidagi GDF GTF bilan almashinadi). G oqsilning alfa subbirligi hujayra ichi signal mexanizmlarini amalga oshirish maqsadida betta-gamma kompleksidan ajralib chiqadi. GTF ning qayta GDF ga oʻtishi G oqsilning GTFazasi orqali amalga oshiriladi va bunda oqsil aktiv holdan inaktiv holga oʻtadi. Aktivlangan G oqsil turli fermentlarni aktivlab fiziologik harakatni keltirib chiqaradi. Bu fermentlar adenilat siklaza, fosfolipaza C va boshqalar boʻlishi mumkin. Mos ravishda bu fermentlar sAMF yoki IP3 orqali ikkinchi messenjerni hosil qiladi. Ikkinchi messenjerning vazifasi hujayraga berilgan xabarni kuchaytirish va fiziologik harakatni amalga oshishini taʼminlash hisoblanadi. Baʼzi hollarda, masalan baʼzi muskarin retseptorlari ikkinchi messenjersiz toʻgʻridan toʻgʻri ion kanallari ishini oʻzgartiradi.Alfa subbirlik oʻz navbatida bir qancha turlarga boʻlinadi (Gαs, Gαi/o, Gαq/11, Gα12/13). GPCR retseptorlar juda keng miqdorda tarqalib butun dori vositalarining 34%i aynan shu oilaning 108 aʼzosiga taʼsir qilishi aniqlangan. Ushbu dorilarning global savdo hajmi 2018-yilda 180 milliard dollarni tashkil etdi. Qayta hisob kitoblarga koʻra hozirgi vaqtdagi dori vositalarining qariyb 50%i ushbu retseptorlarni "nishonga oladi". Ushbu retseptorlar ruhiy, endokrinologik, immunologik, virusli infeksiyalar, yurak qon-tomir, yalligʻlanish, allergik va oʻsma kasalliklari kelib chiqish mexanizmlarida qatnashadi.

GPCR tarixi va ahamiyati 
2011-yilda G oqsilga bogʻlanuvchi retseptorlar va G oqsil oʻrtasidagi birinchi kompleksning tuzilishi aniqlandi. Bundan oldingi yutuqlar 2000-yilda birinchi GPCR ning kristal tuzilishi, rodopsin aniqlanishi hamda 2007-yilda kristal GPCR bilan diffuz ligand (β2AR) aloqalari oʻrganilishi hisoblanadi. 2012-yildagi kimyo yoʻnalishidagi Nobel mukofoti B.Kobilka va R.Lefkovitsga G oqsil bilan bogʻlangan retseptorlar qanday ishlashini tushuntirganlari uchun berildi.

Klassifikatsiyasi 
GPCR superoilasining oʻlchami nomaʼlum, ammo 831 xil inson genlari (genomning ~4%i) ketma-ketligi kodlashi taxmin qilingan. Superoila uchta asosiy sinflarga (A, B va C) boʻlinadi. Eng katta sinf A sinfi boʻlib, bu GPCR genlarining deyarli 85% ni tashkil qiladi. A sinfning yarmidan koʻpi hid bilish retseptorlarini kodlashi taxmin qilinadi. Juda katta rodopsin A guruhi yana 19ta kichik guruhlarga boʻlinadi.

Klassik A-F tizimga koʻra GPCR larni 6ta sinfga guruhlash mumkin:

 A sinf (1) (rodopsinga oʻxshash)
 B sinf (2) (sekretin retseptor oilasi)
 C sinf (3) (metobotrop glutamat/feromon)
 D sinf (4) (zamburugʻli feromon retseptorlari)
 E sinf (5) (siklik AMF retseptorlari)
 F sinf (6) (silliq mushaklardagi)

Yaqinda umurtqali hayvonlarning GPCR retseptorlari uchun GRAFS (Glutamat, Rodopsin, Adhesion, Frizzled/Taste2, Secretin) deb nomlangan tasniflash tizimi taklif qilindi.

Fiziologik ahamiyat 
GPCR retseptorlari turli fiziologik jarayonlarda qatnashadi. Baʼzi misollar:

 Koʻrish sezgisi: opsinlar hujayra signallarini elektromagnit nurlanishga aylantirish uchun fotoizomerizatsiya reaksiyasidan foydalanadi.
 Taʼm sezgisi: GPCR retseptorlar achchiq, nordon, shirin taʼmli moddalarga javoban  gustducin ishlab chiqaradi.
 Hid sezgisi: burun epiteliysi retseptorlari odorantlarni (hid bilish retseptorlari) va feromonlarni bogʻlaydi.
 Xulq atvor va kayfiyatni tartibga solish: bosh miya retseptorlari serotonin, dofamin, gistamin, GAMK (gamma amino moy kislota)  va glutamat kabi turli neyrotransmitterlarni bogʻlaydi.
 Gomeostazni boshqarishda (suv balansi)
 GPCR retseptorlari immunitet modulatsiyasida ham qatnashadi. 
 Baʼzi oʻsmalarning oʻsishi va metastazida ishtirok etadi.
 Avtonom nerv tizimi tarkibiga kiradi (simpatik va parasimpatik nerv tizimi retseptorlari)
 Endokrin tizimida peptid va garmonlarning retseptorlari.

Avtonom nerv tizimi retseptorlari 
Yuqoridagi funksiyalar ichida eng muhimi hisoblanadi.

Adrenoretseptorlar 
Adrenoretseptorlar SNS (simpatik nerv sistemasi) nishon aʼzolaridan topilgan boʻlib, katexolaminlar (NE va E) vositasida aktivlanadi. NE (norepinefrin) SNS postganglionar nerv tolasi oxiridan ajraladi. E (epinefrin) esa buyrak usti bezidan ajraladi va qon orqali nishon aʼzoga yetib boradi. Adrenoretseptorlar ikki katta: α va β turlarga boʻlinadi. α tur oʻz navbatida α1, α2 turlarga, β turi β1, β2, β3 turlarga boʻlinadi. Bu retseptor turlarining har biri alohida oʻzining mexanizmi va fiziologik taʼsiri bilan farqlanadi.

Alfa adrenoretseptorlar 
a1 retseptorlar

Bu retseptrolar teri, skelet mushagining qon tomir silliq mushaklarida, GIT (gastro intestinal tizim) va qovuq sfinkterlarida, shuningdek, qorachiq (kamalak parda) radial mushaklarida joylashgan. α1 retseptorlarining aktivlanishi ushbu toʻqimalarning qisqarishiga olib keladi. Bu retseptorlarga tegishli G oqsil Gq turida boʻlib, taʼsir mexanizmi ham aynan Gq yoʻlidan boradi.

 Ligand retseptorga kelib birikkandan keyin retseptorning konformatsiyasi oʻzgarib G oqsil bilan birikadi va uni stimullaydi.
 Natijada alfa subbirlik ham konformatsiyasini oʻzgartiradi va GDF oʻrniga GTF birikadi.
 Alfa subbirlik betta-gamma kompleksdan ajraladi va membranada joylashgan fosfolipaza C ni aktivlaydi. Ichki GTFaza miqdorining oshishi GTFni GDF ga aylantiradi, bu esa alfa bubbirlikning inaktiv holatga qaytishiga olib keladi.
 Ammo, bungacha fosfolipaza C aktivlanib ulgurdi. Fosfolipaza C membranada joylashgan fosfatidilinozitol 4,5-difosfat (PIP2) ni inozitol trifosfat (IP3) va diatsilglitserolga (DAG) parchalaydi. 
 IP3, ER yoki SR dagi hujayra ichi Ca zaxirasidan Ca+2 ning sitoplazmaga chiqishini taʼminlaydi.
 Ca+2 va DAG birgalikda protein kinaza-C (PKC) ni aktivlaydi, bu oqsil boshqa oqsillarni fosforillash orqali soʻngi fiziologik harakatni sodir qiladi. (m: silliq mushak qisqarishi)

α2 retseptorlar

α2 retseptorlar ingibirlovchilar boʻlib, presinaptik hamda postsinaptik membranalarda joylashadi.  Bu retseptorlar α1 retseptorlarga qaraganda kamroq tarqalgan. Ular adrenergik hamda xolinergik nerv tizimi presinaptik membrana va GIT da topilgan. α2 retseptorlar ikki shaklda: autoretseptor hamda geteroretseptor shaklida uchraydi. α2 retseptorlarning simpatik postganglionar nerv terminalida uchraydiganlari autoretseptor deyiladi. Bu retseptorlar NE vositasida aktivlanadi hamda presinaptik terminaldan NE ajralishi ingibitsiya qiladi. Bu teskari aloqa orqali SNS yuqori halokatli taʼsiridan saqlaydi. Qizigʻi shundaki, buyrak usti bezida α2 retseptorlar mavjud emas, shu sabab bu yerda sintezlangan garmonlar ortga qaytmaydi. Buyrak usti bezi uzoq davom etuvchi stresslar vaqtida katexolaminlardan xalos boʻladi. α2 retseptorlar GIT dagi PNS ning postganglionar nerv terminallarida joylashgan boʻlsa, bu retseptorlar geteroretseptorlar deyiladi. Bu parasimpatik postganglionar tolalar (PPT) NE ajratuvchi simpatik postganglionar tolalar (SPT) bilan sinaps hosil qiladi. SPT dan ajraluvchi NE bilan aktivlangan α2 retseptorlar PPT dan AX (atsetilxolin) ajralishini ingibirlaydi. Bu taʼsir orqali SNS bilvosita GIT faoliyatini ingibitsiya qiladi. Bu retseptorlar Gi (inhibition) turida boʻlib, adenilat siklazani ingibirlash orqali taʼsir koʻrsatadi.

 Dastlab ligand (m: NE) kelib birikishi hisobiga retseptor G oqsil bilan birikadi. G oqsil tarkibidagi GDF GTFga almashinadi. Aktivlangan G oqsil tarkibidan ingibitsiya turidagi alfa subbirlik ajralib chiqadi va adenilat siklazani ingibirlaydi.
 Adenilat siklaza ingibirlangandan soʻng sAMF miqdori kamayadi va fiziologik javob kelib chiqadi.

Betta adrenoretseptorlar 
β1 retseptorlar

β1 retseptorlar yurakda joylashadi. Ular SA va AV tugunlarda, shuningdek, qorincha mushaklarida joylashadi. Ushbu retseptorlar faollashganda SA tugunda yurak chastotasi ortadi, AV tugunda oʻtkazuvchanlik tezligi ortadi hamda yurak kardiomiotsitlarining qisqaruvchanlik kuchi oshadi. β1 retseptorlar shuningdek soʻlak bezlarida, yogʻ toʻqimasida hamda  buyrakda (renin sintezi) mavjud. β1 retseptorlar Gs (stimulation) turida boʻlib, taʼsir mexanizmi adenilat siklazani aktivlashga asoslangan.

 Ligandning retseptorga kelib birikishi Gs oqsilini aktivlaydi. Aktivlangan (GTF biriktirgan) Gs oqsil alfa subbirlik hamda betta gamma kompleksga ajraladi. Alfa subbirlik membranada joylashgan adenilat siklazani aktivlaydi.
 Bu vaziyat bilan bir vaqtda GTFaza aktivligi ortadi va alfa subbirlikdagi GTFni GDFga parchalab oqsilning qayta yigʻilishiga sababchi boʻladi.
 Ammo, bu jarayongacha bizning adenilat siklazamiz aktivlanib ulguradi. Aktivlangan adenilat siklaza ATF dan sAMF hosil boʻlishini stimullaydi.
 Hujayrada sAMF miqdorining ortishi kuzatiladi, sAMF ikkinchi messenjer hisoblanadi. Shundan soʻng, sAMF protein kinaza-A (PKA) ni aktivlaydi.
 Aktivlangan PKA bir qancha moddalarni aktivlaydi va oxirgi fiziologik javobni keltirib chiqaradi. (yurakda qisqarish tezligi va kuchi oshsa, soʻlak bezlari hamda buyrakda sekretsiya oshadi).

β2 retseptorlar

Bu retseptorlar skelet mushaklari qon tomirlarining silliq mushaklaridan, GIT va qovuq devoridan hamda bronxiolalardan topilgan. β2 retseptorlar ham Gs turida boʻlib, taʼsir mexanizmi adenilat siklazani aktivlash bilan boradi. Oxirgi fiziologik javob tariqasida yuqoridagi nishon aʼzolarni boʻshashtiradi yoki kengaytiradi. (β1 retseptorlar asosan koʻndalang targʻil mushaklarda, β2 retseptorlar silliq mushaklarda joylashganligi sabab ikkinchi messenjerdan soʻng mexanizmlar ayro yoʻldan boradi. Shuning uchun ham, β1 taʼsirlanganda qisqarish, β2 taʼsirlanganda boʻshashish jarayonlari amalga oshadi).

Adrenoretseptorlarning norepinefrin va epinefringa javoblari 
Alfa va betta adrenoretseptorlarning katexolaminlarga nisbatan javoblarida sezilarli farqlar mavjud. Ushbu farqlar NE postganglionar nerv oxirlaridan, E buyrak usti bezidan ajralishini eslagan holda quyidagicha izohlanadi.  NE va E α1 retseptorlarga deyarli bir xil taʼsir kuchiga ega. (E biroz kuchliroq). Ammo, betta retseptorlar bilan solishtirganda, alfa retseptorlarning katexolaminlarga nisbatan sezgirligi past. Katexolaminlarning past konsentratsiyasi dastlab betta retseptorlarga taʼsir qilsa, konsentratsiyaning oshishida alfa retseptorlarga taʼsir qiladi. (bu jumla past konsentratsiyada alfaga taʼsir qilmaydi degani emas). Simpatik postganglionar neyronlardan NE ajralganda fiziologik jihatdan bunday konsentratsiyaga mahalliy darajada erishiladi. Ammo, buyrak usti bezidan ajralganda emas. Masalan, buyrak usti bezidan ajralgan epinefrin (va norepinefrin) α1 retseptorlarining "ur yoki sur" javobi uchun yetarli emas. NE va E β1 retseptorlari uchun teng kuchga ega. Yuqorida aytilganidek katexolaminlarning kichik konsentratsiyasi α1 retseptorlardan koʻra β1 retseptorlarni aktivlaydi. Shunday qilib, simpatik postganglionar tolalardan ajralgan NE yoki buyrak usti bezidan ajralga E β1 retseptorlarni aktivlaydi. β2 retseptorlar E bilan aktivlanadi, simpatik postganlionar neyronlardan ajralgan NE bilan aktivlanmaydi.

Xolinoretseptorlar 
Xolinoretseptorlarnin 2 turi maʼlum boʻlib, ular nikotinik (nikotinga sezuvchan) hamda muskarinikdir (muskaringa sezuvchan). Nikotinik retseptorlar motor birlik (motor plastinka), autonomik gangliylar hamda buyrak usti bezi xromoffin hujayralaridan topilgan. Muskarinik retseptorlar parasimpatik innervatsiyaning effektor organlarida hamda simpatik innervatsiyaning bir nechta effektor organlarida uchraydi. Nikotinik retseptorlar ionotrop retseptorlar hisoblanadi. Muskarinik retseptorlar esa G oqsil bilan bogʻlanuvchi retseptorlar.

Muskarin retseptorlari

Ushbu retseptorlar parasimpatik nerv tizimining barcha effektor organlarida joylashadi. (m: yurak, GIT, bronxlar, qovuq). Shuningdek, simpatik nerv sistemasining baʼzi effektor organlarida, xususan, ter bezlarida uchraydi. Baʼzi muskarin retseptorlarining (M1, M3 VA M5) taʼsir mexanizmi α1 adrenoretseptorlar bilan bir xil. (yaʼni Gq tipida) Bunga sabab, agonistni (AX) biriktirgan retseptor G-oqsil bilan bogʻlanadi. G-oqsilning alfa subbirligi fosfolipaza-C ni aktivlashi hisobidan IP3 va DAG  hosil boʻladi. Hosil boʻlgan IP3 zahiradan Ca ajralishiga olib kelsa, Ca va DAG – PKC ni aktivlaydi. PKC oʻz navbatida fiziologik javobni hosil qilishda muhim ahamiyat kasb etadi. M4 retseptorlar esa Gi turida boʻlib, adenilat siklazani ingibirlaydi va sAMF miqdorini kamaytiradi. M2 muskarin retseptorlari fiziologik taʼsirni bevosita G-oqsillar harakati bilan amalga oshiradi. Bunda hech qanday ikkilamchi messenjer ishtirok etmaydi. Masalan, SA tugunda joylashgan muskarin retseptorlari AX bilan faollashganda, Gi oqsilining aktivlanadi va alfa subbirlikning ajralib K+ kanallariga bogʻlanishi va ularni ochishi kuzatiladi. Buning oqibatida SA tugunning depolyarizatsiya tezligi pasayadi hamda yurak qisqarish tezligining pasayishiga olib keladi. M1 – ekzokrin bezlarda, MNS. M2 – asosan yurakda. M3 – asosan silliq mushaklarda. M3 retseptorlari silliq mushaklarda joylashsada bir xil taʼsir namoyon qilmaydi. Baʼzi holatlarda Gq turida ishlab mushaklarni qisqarishiga sababchi boʻlsa, baʼzi hollarda Ca ga bogʻliq NO sintazani oshiradi va kengaytirish bilan javob beradi. M: endotelial hujayralar. NO ning yarim umri atigi bir necha soniya boʻlishiga qaramay guanil siklazani faollashga ulguradi. Natijada guanil siklaza GTF ni sGMFga aylantiradi. Ikkinchi messenjer sifatida sGMF protein kinaza-G ni stimullaydi. PKG oʻz navbatida Ca konsentratsiyasini kamaytirishga va vazodilatatsiyaga olib keladi.

Manbalar