de sinalizacao foi encontrada em levedu-ras, nas quais se descobriu que o efeito determinanteda longevidade era mediado pela inducao de um genechamado silent information regulator 2 (regulador deinformacao silenciosa, ou apenas Sir2) que codificauma enzima, a histona desacetilase dependente de ni-cotinamida adenina dinucleotideo (NAD+) (20). Estu-dos de proteomica comparada mostraram que a Sir2pertence a uma classe de proteinas chamadas sirtuinas.Em mamiferos, ha sete genes de sirtuinas, e a sirtuina 1(SIRT1) e a mais parecida com Sir2 (21).Sabe-se que, em mamiferos, a restricao calorica au-menta as concentracoes de SIRT1 e sua expressao, en-quanto a atividade biologica parece mediar a atividadede importantes reguladores de transcricao do metabo-lismo como forkhead transcription factor (FOXO1),peroxisome prolifarator-activated receptor (PPAR),peroxisome prolifarator-activated receptor (PPAR),PPAR coactivator-1 (PGC-1) (22). No figado, aSIRT1 desacetecila e ativa PGC-1, que interage comFOXO1, no qual induz a ativacao da gliconeogenese ediminui a glicolise (23). No tecido muscular, a SIRT1 Page 3 Copyright ABE&M todos os direitos reservados. 669 Arq Bras Endocrinol Metab. 2009;53/5Restricao calorica e longevidade ativa PGC-1, induzindo a biogenese mitocondrial eaumentando a oxidacao de acidos graxos (23). No te-cido adiposo branco, suprime a atividade transcricionaldo PPAR, levando ao aumento da mobilizacao de gor-dura e a diminuicao da adipogenese (24). As SIRT3e SIRT4 parecem desempenhar papeis importantes nofuncionamento da mitocondria. Na presenca de restri-cao calorica, ocorre a ativacao da nicotinamide phospho-ribosyltransferase (NAMPT) que catalisa a sintese denicotinamida adenina dinucleotideo (NAD). Concen-tracoes elevadas de NAMPT levam ao aumento mito-condrial de NAD+ que promove a protecao ao estressegenotoxico e morte celular (24). O papel preciso dassirtuinas na regulacao da longevidade ainda nao esta to-talmente elucidado, mas os estudos realizados ate agoramostraram que essas proteinas apresentam papel funda-mental na determinacao da longevidade. RESTRIcaO CAloRICA EM MODElOS AnIMAIS Em 1935, McCay e cols. publicaram pela primeira vezo efeito da restricao calorica (RC) em ratos. O estudoobservou que, quando a restricao calorica era executadaapos a puberdade, os ratos apresentavam vida prolongadae atenuacao das severidades de doencas cronicas (25).Sabe-se que, em roedores, a reducao calorica de30% a 60% menos que o ad libitum imediatamente aposa puberdade (seis meses) causou um aumento propor-cional de 30% a 60% na expectativa de vida maxima,enquanto uma reducao de 44% na ingestao calorica naidade adulta (12 meses) estendeu a expectativa de vidamaxima em somente 10% a 20% (26).Estudos conduzidos em camundongos atestaramque a restricao calorica aumenta a longevidade impe-dindo ou retardando a ocorrencia das doencas cronicascomo: arteriosclerose, cardiomiopatia, diabetes, doencasautoimunes, cancer, Alzheimer e Parkinson (27-31).Camundongos transgenicos com elevada concentra-cao de hormonio do crescimento mostraram que a res-tricao calorica parece promover alteracoes nas adipoci-nas, pois foram observados aumento da adiponectina ediminuicao nos niveis sericos de interleucina-6 (IL-6),triacilglicerois, colesterol e melhor sensibilidade a insu-lina (27). Outro estudo realizado por Guo e cols., em2002, observou que camundongos homozigotos paraa apolipoproteina E (ApoE (-/-)) que se alimentavamcom uma dieta restritiva em calorias (60% menos que oad libitum) tinham diminuicao significativa nas lesoesateroscleroticas quando comparados a camundongosque nao foram submetidos a restricao calorica. Alemdisso, camundongos (ApoE (-/-)) com restricao calo-rica apresentavam diminuicao significativa do estresseoxidativo na parede da aorta, contribuindo para umefeito antiaterogenico (28).Estudos avaliando o efeito da restricao calorica nosistema