a substituicao ou pareamento incorreto de pares de bases levando a mutacoes pontuais (point mutations), adicoes ou delecoes de pequenos segmentos de pares de bases produzindo deslocamentos do quadro de leitura (frameshift mutations) e transposicoes que resultam em rearranjos do codon (Cairns, 1981). As mutacoes relevantes para a iniciacao da carcinogenese sao aquelas que nao matam a celula e que, alem disso, levam a ativacao e/ou hiperexpressao de produtos de oncogenes e a inativacao ou perda de produtos de genes supressores de tumores (Sugimura, 1992).Como salientado por Pitot (1993), a esmagadora maioria das celulas iniciadas nao parece progredir atraves das etapas subsequentes do processo de carcinogenese, permanecendo la- tente no organismo durante toda a vida do individuo. Os danos ao DNA, que originam as mutacoes, sao eventos simples, relativamente frequentes e podem resultar da acao de agentes fisicos (radiacoes ionizantes e nao ionizantes), quimicos (substancias genotoxicas existentes na natureza ou introduzidas pelo homem), ou serem produzidos endogenamente (especies ativas de oxigenio e NO em processos inflama- torios). A iniciacao pode resultar tambem da infeccao por alguns virus oncogenicos (Papovavirus: polyoma, SV40; Adenovirus; Hepadnavirus: hepatite B; Retrovirus: Sarcoma de Rous) cujos genomas sao incorporados ao genoma da celula hospedeira. No genoma dos virus oncogeni-cos, parece haver gens especificos cujos produtos, aparentemente, sao os responsaveis primarios pela transformacao de uma celula normal em celula neoplasica (Pitot, 1993). Alem das mutacoes induzidas por agentes fisicos, quimicos e infecciosos, mutacoes espontaneas podem surgir a partir de eventos normais, como a depurinacao e deaminacao do DNA, os danos ao DNA induzidos por radicais livres produzidos pelo metabolismo celular e erros no processo de replicacao do DNA durante a divisao celular (Loeb, 1989). Embora a iniciacao espontanea seja mais rara do que a induzida, a sua existencia e corroborada pela ocorrencia de tumores espontaneos em animais de laboratorio, cuja incidencia varia de acordo com o tecido, a cepa, o sexo e a especie (Dietrich & Swenberg, 1991).Assim, a iniciacao parece ser um evento relativamente comum, que pode ocorrer ate mes-mo espontaneamente, sendo provavel que os organismos adultos contenham varias celulas iniciadas latentes na maioria de seus orgaos.PromocaoAo contrario da fase de iniciacao, em que ocorrem necessariamente alteracoes no material genetico, durante a etapa seguinte de promocao, nao ha modificacoes da estrutura do DNA, mas sim mudancas na expressao do genoma. Portanto, de alguma forma, os agentes promotores atuam no processo de transducao de sinais ambientais para o genoma alterado, inter- ferindo assim com a subsequente expressao do mesmo. Varios agentes promotores tem os seus efeitos mediados por receptores (o acetato de tetradecanoilforbol, TPA, cujo receptor e a pro- teina kinase c; a 2,3,7,8-tetra-cloro-dibenzo-p- dioxina, 2,3,7,8-TCDD, que se liga ao receptor Ah; os estrogenos e androgenos que se ligam aos receptores estrogenicos e androgenicos, respectivamente, etc.). Nestes casos, o complexo receptor ligante interage ou se liga de forma nao covalente a regioes especificas do DNA, em geral, a montante de determinado gene cuja expressao sera por sua vez alterada. Uma outra caracteristica comum a grande parte dos agentes promotores conhecidos, mas nao a todos, e a inibicao da comunicacao