como as mutacoes realizam seus estragos bioquimicos.Mutacoes relacionadas ao colesterolNo sistema cardiovascular, ha muito tempo se reconhece que um elevado conteudo de colesterol circulando no sangue esta associado com a degeneracao e o estreitamento de arterias medias e grandes. Este processo e denominado arteriosclerose e e uma das principais causas de doencas do coracao. Mais recentemente, um defeito bioquimico genetico causador de altos niveis hereditarios de colesterol no sangue foi descoberto e e conhecido como hipercolesterolemia familiar (FH).Essa desordem tem sido relacionada a mutacao de um gene que codifica uma proteina receptora da membrana celular. O gene esta no cromossomo 19 e tem cerca de 45.000 pares de bases com 18 exons (codigos para a molecula de RNA mensageiro). Sua proteina receptora codificada esta ancorada nas membranas de todas as celulas do corpo, e permite-lhes capturarem e absorverem pacotes de gordura e colesterol (chamados lipoproteinas de baixa densidade - low-density lipoproteins, ou LDL) que sao fabricados no figado. A proteina receptora tem 772 aminoacidos que formam cinco dominios funcionais.Pelo menos 350 diferentes mutacoes do receptor de colesterol, causadoras de doencas, tem sido descritas. Elas podem ser classificadas de acordo com o dominio funcional afetado.Exemplos de mutacoes no gene receptor LDL relacionado ao colesterol. Os 18 exons do gene e varias combinacoes de mutacoes conhecidas, classes 1-5, sao mostrados. (Esta ilustracao e adaptada de um diagrama mais detalhado em J.L. Goldstein e M.S. Brown, Familial Hypercholesterolemia, in C.R. Scriver , A.L. Beaudet, W.S. Sly, and D. Valle, editors, The Metabolic Basis of Inherited Disease, 6th edition (New York: McGraw-Hill, 1989), p. 1232.)Na primeira classe de mutacao, pouco ou nenhum receptor e sintetizado. Na segunda, a proteina receptora e sintetizada, mas nao toma seu devido lugar na membrana celular. Na terceira, a proteina receptora esta presente na membrana mas nao se liga aos pacotes de LDL. Na quarta, a proteina receptora e incapaz de permanecer na membrana. Na quinta, a proteina receptora esta presente na membrana e se liga aos pacotes de LDL, mas nao os transporta para o interior da celula. Nenhuma dessas e benefica.Todas as celulas do corpo necessitam de colesterol para suas membranas; entao, uma certa quantidade e necessaria e benefica. Contudo, defeitos nesse receptor de proteina resultam em altos niveis de colesterol no sangue atraves de um ciclo de retroalimentacao (feedback). Quando o receptor de proteina nao esta funcionando, as celulas continuam enviando os sinais para a fabricacao de mais pacotes de colesterol, e o figado obedece. Em homozigotos, os niveis de colesterol sao de tres a cinco vezes o nivel adequado, enquanto heterozigotos tem cerca de duas vezes o nivel adequado. Isso resulta em uma rapida arteriosclerose, que as vezes resulta em doencas cardiacas fatais na infancia.Mutacao da fibrose cisticaUm segundo exemplo e uma doenca genetica comum, a fibrose cistica (FC). Esta doenca afeta muitos sistemas e aleija criancas, levando a morte prematura. Ela danifica os pulmoes, os orgao digestivos e, nos homens, os vasos deferentes (dutos espermaticos). Seus diferentes efeitos, de brandos a severos, sao em parte devido a diferentes tipos de mutacao afetando um gene chave.Essa base