animais que foram expostos ao BMN-111. Atualmente nao ha nenhum artigo que descreva o efeito da administracao do CNP em animais maiores, mas sabemos que, durante uma apresentacao publica onde o programa BMN-111 foi anunciado, o desenvolvedor deste analogo do CNP revelou que macacos expostos cresceram mais que o esperado. O mecanismo de crescimento osseo e complexoO crescimento osseo e um processo muito complexo, onde os condrocitos na cartilagem da placa de crescimento entram em um programa rapido e extremamente dinamico determinado pelos efeitos das reacoes causadas por moleculas locais e sistemicas (na maioria das vezes proteinas ou peptideos). Quando voce ler local, isso significa que a proteina ou o agente e produzido pelas celulas na placa de crescimento ou na vizinhanca (por exemplo: FGFR3, CNP, PTHrP; veja os artigos anteriores do blog para mais detalhes). Sistemico significa que o agente e produzido longe da placa de crescimento, tais como os hormonios da hipofise ou da paratiroide. Um estudo mostra os efeitos do CNP no crescimento osseo por outro ponto de vista Um estudo recente, de Ono e colaboradores (3), e publicado na revista Human Molecular Genetics, adiciona mais complexidade a este processo. Os autores descrevem a funcao da proteina chamada neurofibromina, uma proteina comum, presente em varias celulas, nos condrocitos. O seu papel nos condrocitos nao e completamente compreendido, bem como a sua relevancia para o desenvolvimento apropriado da placa de crescimento. Os autores testaram um grande numero de possiveis conexoes que essa proteina poderia ter com alguns dos outros agentes de crescimento locais, entre eles o FGFR3, CNP, IHH e PTHrP.O que e relevante neste estudo, quando se pensa em acondroplasia? Eles descobriram que a neurofibromina exerce a sua funcao reguladora no desenvolvimento endocondral (e assim que os cientistas citam o processo pelo qual crescem os ossos longos, por meio do desenvolvimento da placa de crescimento da cartilagem, endochondral development), agindo como um inibidor da cascata MAPK do FGFR3 ativado. A neurofibromina tem algumas propriedades semelhantes a de outras enzimas denominadas GTPases (o sufixo ase descreve uma enzima) que reduzem naturalmente a atividade da enzima Ras, a primeira enzima ativada pelo FGFR3 na cascata MAPK. Neste estudo, os investigadores demonstraram que a acao da neurofibromina e semelhante ao efeito do CNP na cascata MAPK (revista aqui). Quando eles tiraram a neurofibromina das celulas, os condrocitos reduziram a sua proliferacao e capacidade de maturacao e os ossos cresceram menos, a semelhanca do que acontece nos casos de mutacoes hiperativas do FGFR3. Quando eles injetaram CNP nos animais carentes de neurofibromina, o crescimento osseo foi resgatado.Alem disso, observaram que os condrocitos mutantes (sem neurofibromina), tambem produziam menos a IHH, outro fator fundamental para o crescimento da cartilagem e do osso, e que por sua vez tambem e importante para a geracao de PTHrP. Sabemos que IHH e PTHrP sao muito importantes para o bom desenvolvimento da placa de crescimento (4; tambem revisto neste artigo do blog).Poderiamos pensar que a superexpressao (ou superproducao) de neurofibromina poderia resgatar o crescimento osseo na acondroplasia, mas isso seria muito dificil, ja que a neurofibromina e uma