a superficie, eles morrem por apoptose,mas no processo substituem seu conteudo pela proteina queratina e ganham uma"capa" impermeavel. Assim, a camada protetora mais externa da pele efeita de celulas mortas, descamadas e trocadas por outras a cada 21 dias, em media. O cristalino (alente) dos olhos tambem e formado por celulas mortas, que substituiram a maiorparte de seu citoplasma por proteinas denominadas cristalinas. As ideias inovadoras geradas pelogrupo de Kerr no inicio da decada de 1970 passaram despercebidas por mais deuma decada, ate que suas previsoes comecaram a ser confirmadas. Hoje, inumeroscientistas pesquisam a apoptose e, embora muitas questoes continuem semresposta, varios principios basicos ja foram descobertos. As"armas" usadas pelas celulas Certas proteases, recentementechamadas de caspases (nome derivado de cisteina-protease que cliva "corta" apos residuos de acido aspartico) tem papel central na apoptose, em todo otipo de celula e em todo o organismo multicelular ja estudado. A primeiraenzima dessa familia descrita em mamiferos foi a ICE (interleukin-1b convertingenzyme), hoje caspase 1. O que levou a identificacao da ICE foi sua funcao deativar a interleucina-1b, proteina importante no sistema imune, mas depois elaatraiu maior atencao por seu papel na apoptose. Outras enzimas, comcaracteristicas semelhantes, foram identificadas depois: a familia ja temquatorze integrantes. De inicio, atribuiu-se a caspase 1 um papel primordial naapoptose, mas estudos recentes, com camundongos "nocautes" para essaenzima (que nao a produzem), mostraram que varias formas de apoptose ocorrem nasua ausencia. Em alguns casos, no entanto, a caspase 1 e preponderante. Umacaspase pode clivar outras e esse "corte" parece ser essencial aativacao dessas enzimas. Ao ser ativada, uma caspase iniciadora cliva outras,em sequencia, ate gerar uma caspase executora. Esta destroi proteinas essenciais a celula, ativa proteinas toxicas ou destroi proteinas que protegema celula da apoptose. Todos os casos levam a morte celular. Varios experimentos emlaboratorio sugerem uma hierarquia na ativacao das caspases, mas essahierarquia e as caspases envolvidas podem diferir, dependendo do modo deinducao da apoptose. A caspase 8 ou a caspase 10, dependendo do tipo deestimulo que a celula recebe, sao fortes candidatas a caspases iniciadoras, eha indicios de que, em geral, a ativacao da caspase 3 e da caspase 7 precede aativacao da caspase 6 (caspases executoras). Decifrando oprograma letalNa grande maioria das celulas emapoptose observa-se a destruicao do material genetico, o acidodesoxirribonucleico ADN. Celulas eucariotas (com ADN contido em nucleo limitadopor membrana) tem cromossomos formados por unidades repetitivas, os nucleossomos.Antes da morte da celula, o ADN e cortado por enzimas (endonucleases) emregioes especificas entre os nucleossomos. Como cada unidade dessas tem cercade duzentos pares de bases (nucleotideos), os fragmentos de ADN gerados temesse numero de pares de bases ou multiplos dele. Assim, se o ADN de uma celulaapoptotica for analisado por eletroforese, tecnica que separa os fragmentos portamanho, sera vista uma "escada" na qual os "degraus"indicam o tamanho de fragmento: duzentos pares de bases, quatrocentos,seiscentos etc. A presenca dessa "escada" e usada como uma marca daapoptose, embora ainda haja controversia sobre se todas as celulas em apoptosesofrem fragmentacao do ADN. Varias proteinas sao apontadascomo "alvos" das caspases, mas ainda nao foi estabelecida uma relacaodireta entre o corte dessas