granulos nos lisossomos. O cobre livre (nao ligado a ceruloplasmina), liberado na circulacao a partir de hepatocitos lesados, passa entao a se acumular em diversos orgaos; Mais de 40 mutacoes descritas. Quadro clinico Variavel; Habitualmente no final da infancia e na adolescencia; Cerca de 40% inicia-se com doenca hepatica, varias formas de apresentacao (hepatite cronica ativa, hepatite fulminante, cirrose assintomatica, elevacao de transaminases); Insuficiencia hepatica fulminante => sinais de alerta => anemia hemolitica com Coombs negativo, FALC baixa em contraste com altos niveis de bilirrubina, pouca elevacao de transsaminases (sendo AST>ALT); Manifestacoes neurologicas: as estruturas mais atingidas sao os ganglios da base. Podem tambem estar acometidos o cortex cerebral, a substancia branca subcortical, o talamo, o nucleo subtalamico, a substancia negra e o cerebelo. Quadro Clinico: As anormalidades neurologicas sao predominantemente motoras e representadas por disturbios do movimento tais como distonia, diversos tipos de tremor (postural ou de repouso), rigidez, bradicinesia, Coreia, atetose, ataxia e instabilidade postural. A fala e a marcha estao frequentemente afetadas. A quase totalidade dos pacientes com quadro neurologico, apresenta cirrose estabelecida. Ha ampla faixa de idade de aparecimento dos sintomas (entre 8 e 50 anos). Na maioria, a idade de apresentacao encontra-se na primeira e segunda decadas de vida, sendo excepcional acima de 40 anos; Manifestacoes oftalmologicas: a mais comum e importante e o anel de Kayser-Fleisher, que se forma na membrana de Descemet. Pode estar ausente em ate cerca de 50% dos casos com manifestacoes exclusivamente hepaticas, de instalacao na infancia ou na adolescencia. Como regra pode-se afirmar que nas formas neurologicas o anel esta sempre presente; Manifestacoes osteoarticulares: geralmente relacionadas a lesao tubular renal com perda de calcio e fosforo, a mais comum e a osteoporose, que pode determinar fraturas espontaneas. Outros tipos de acometimento sao osteomalacia, osteoartrite e osteocondrite dissecante; Manifestacoes renais: predominam as decorrentes de lesao tubular, tais como hiperaminoaciduria, hiperfosfaturia, hipercalciuria renal e hiperuricosuria; Manifestacoes hematologicas: hiperplenismo, relacionado a hipertensao portal, e a anemia hemolitica, decorrente de altos niveis de cobre serico livre; Manifestacoes dermatologicas: sem gravidade, podem estar presentes sob a forma de hiperpigmentacao nos membros inferiores, lunula azulada e acantose nigricans. Diagnostico Nao ha um unico teste => clinica, bioquimica, historia familiar; Ceruloplasmina: niveis sericos baixos sao encontrados em 90% a 95% dos pacientes. Por outro lado, 20% dos heterozigotos tem niveis sericos baixos de ceruloplasmina, mas nao evoluirao com a doenca. Valores baixos tambem sao encontrados em outras situacoes; Anel de Kayser-Fleischer: e visto quando ha manifestacoes neurologicas. Por outro lado, quando ha lesao hepatica, esta presente em 55-70% casos; Cobre serico total: avalia, tambem, o cobre serico ligado a ceruloplasmina. Portanto, se esta estiver com niveis muito baixos, o cobre total estara diminuido; Cobre urinario: quase todos os pacientes sintomaticos apresentarao niveis elevados (>100mcg/d). Tambem e importante para acompanhar a aderencia ao tratamento, bem como a eficacia da medicacao. Pode ocorrer em outras doencas hepatobiliares. Sensibilizacao com a D-penicilamina; Dosagem de cobre no tecido: padrao-ouro. Concentracao normal = 20-40mcg/g de peso seco. Na doenca, costuma ultrapassar 250 mcg/g; Coloracao rodanina: tecido hepatico. Presente em outras doencas colestaticas; Pesquisa