Chicago, Illinois, onde trocou o violao pela guitarra eletrica. Sua popularidade comecou a crescer entre os musicos negros, e isso o permitiu passar a se apresentar em clubes de grande movimento. A tecnica de Waters e fortemente caracteristica devido a seu uso da bracadeira na guitarra. Suas primeiras gravacoes pela Chess Records apresentavam Waters na guitarra e vocais apoiado por um violoncelo. Posteriormente, ele adicionaria uma secao ritmica e a gaita de Little Walter, inventando a formacao classica de Chicago Blues.Com sua voz profunda, rica, uma personalidade carismatica e o apoio de excelentes musicos, Waters rapidamente tornou-se a figura mais famosa do Chicago Blues. Ate mesmo B. B. King referiria-se a ele mais tarde como o "Chefe de Chicago". Suas bandas eram um "quem e quem" dos musicos de Chicago Blues: Little Walter, Big Walter Horton, James Cotton, Junior Wells, Willie Dixon, Otis Spann, Pinetop Perkins, Buddy Guy, e muitos outros.As gravacoes de Waters do final dos anos 1950 e comeco dos 60 foram particularmente suas melhores. Muitas das cancoes tocadas por ele tornaram-se sucesso: Ive Got My Mojo Working, Hoochie Coochie Man, Shes Nineteen Years Old e Rolling and Tumbling, grandes classicos que ganhariam versoes de varias bandas dos estilos mais diversos.Sua influencia foi enorme em muitos generos musicais: blues, rhythm and blues, rock, folk, country. Foi Waters quem ajudou Chuck Berry a conseguir seu primeiro contrato.Suas turnes pela Inglaterra no comeco dos anos 1960 marcaram provavelmente a primeira vez que uma banda pesada, amplificada, se apresentou por ali (certo critico sentiu-se obrigado a sair de um show para escrever sua analise por achar que a banda tocava muito alto). As cancoes de Waters inclusive exerceram grande influencia nas bandas britanicas. O grupo Rolling Stones tirou seu nome de Rollin Stone, de 1950, mais conhecida como "Catfish Blues". Um dos maiores sucessos do grupo Led Zeppelin, Whole Lotta Love, foi baseado em You Need Love, composta por Willie Dixon . Foi Dixon quem compos algumas das cancoes mais conhecidas de Muddy Waters, como I Just Want to Make Love to You, Hoochie Coochie Man e Im Ready.No final da decada de 70 sua carreira renasceu ao fazer uma parceria com Johnny Winter que rendeu seus ultimos quatro discos pela gravadora "Blue Sky". Nas gravacoes do ultimo deles, "King Bee" (1981), a banda que na epoca era composta pelos guitarristas Sammy Lawhorn, Bob Margolin e Luther Johnson, pianista Pinetop Perkins, gaitista Jerry Portnoy, baixista Calvin "Fuzz" Jones e o baterista Willie "Big Eyes" Smith, estava se dissolvendo, e Muddy mostrava sinais de cansaco, todos continuaram grandes amigos, mas nao conseguiram gravar material suficiente para terminar o album. Johnny Winter entao completou com gravacoes nao lancadas de antigas sessoes da banda. A ultima apresentacao de Muddy foi na Florida no outono de 1982 com a banda de Eric Clapton.Em 30 de abril de 1983 Muddy Waters morreu vitima de Insuficiencia cardiaca enquanto dormia na sua casa em Westmont, Illinois. Foi enterrado no "Restvale Cemetery" em Alsip, Illinois. A cidade de Chicago e o suburbio de Westmont homenageram Muddy colocando seu nome em vias