linfocito liga-se acelula-alvo, a FasL, une-se a Fas e altera a forma da parte externa dessa ultima.Essa alteracao faz com que a parte interna ative a caspase 8, iniciando acascata de caspases. Em certos casos, fatores acidentais podem ser o"gatilho" do programa de morte. Os genes saoos responsaveisCelulas insubstituiveis, comoneuronios e fibras musculares esqueleticas, sao mais resistentes a apoptoseporque sua perda seria desastrosa para o organismo. Ja celulas substituidas comfacilidade, como as do sangue, sao mais propensas a morrer desse modo. Mas oque determina que serao mais suscetiveis ou mais resistentes? As primeiras evidencias de que osmecanismos do suicidio celular sao regulados por certos genes vieram dosestudos pioneiros de Robert Horvitz e colaboradores (no Massachusetts Instituteof Technology, nos Estados Unidos) com o Caernorhabditiselegans. Esse pequeno verme de vida livre no solo e um modelo excelentepara esse tipo de estudo por ter apenas 1.090 celulas somaticas (jadiferenciadas), das quais 131 morrem durante seu desenvolvimento. Inofensivo aohomem, o C. elegans reproduz-serapidamente em laboratorio e e transparente: cada celula pode ser observada. Outra vantagem e que todos osseus genes sao conhecidos (estudo concluido em dezembro de 1998). Isso permitiuidentificar, em vermes mutantes, os quatorze genes com algum papel na morteprogramada das celulas, batizadas de ced (de cell death abnormal). Para adestruicao das 131 celulas, apenas dois (ced-3 e ced-4) sao necessarios:mutacoes em um deles bloqueiam a apoptose, e as celulas do C. elegans que morreriam continuam saudaveis. O ced-3 e semelhanteao gene humano que codifica a caspase 1, sugerindo que descendem de umancestral comum. Que mecanismo faz com que so ascelulas superfluas do C. eleganssejam eliminadas? A resposta parece estar em outro gene, o ced-9, que impede aacao dos dois genes suicidas, evitando a apoptose. Esse "gene desobrevivencia" parece ser expresso normalmente em muitas celulas que naodevem morrer, talvez para protege-las. Em vermes mutantes, sem um ced-9 ativo,muitas celulas que estariam no adulto morrem por apoptose. Ao contrario, emmutantes que expressam em excesso esse gene certas celulas superfluas saopoupadas da morte. Um gene dos mamiferos muitoparecido com o ced-9 e o que codifica a proteina Bcl-2 (de B-cell lymphoma),que tambem protege as celulas da morte programada. Varios trabalhos vemsugerindo que a Bcl-2 e outras proteinas da mesma familia regulam, em grandeparte, a suscetibilidade celular a morte programada. Essa funcao comecou a sercompreendida pelo estudo de portadores do linfoma de celulas B, tipo deleucemia que so afeta esses linfocitos. Descobriu-se que nessas celulastumorais o gene responsavel pela Bcl-2 tem atividade excessiva, levando aproducao de grandes quantidades da proteina. Em geral, os oncogenes (genes quecausam cancer se expressos em excesso) promovem a divisao celular, mas asuperexpressao da Bcl-2 nao tinha esse efeito, o que intrigou os cientistas.O misterio foi desfeito com adescoberta de que a Bcl-2 impede a morte celular, o que tambem leva, como adivisao descontrolada, ao acumulo de celulas anormais e, com isso, ao cancer.Outros estudos mostraram que o efeito protetor da Bcl-2 e geral, evitando aapoptose em diversos tipos de celula, tanto de modo direto (bloqueandocomplexos de caspases) quanto indireto (impedindo a liberacao para o citoplasmade componentes da mitocondria, capazes de ativar a caspase