aparente para o oseltamivir carboxilado foi significativamente mais elevado em mulheres gravidas (p<0.006). A meia-vida aparente nao diferiu significativamente entre os dois grupos. Havia uma correlacao fraca (r = 0.25) entre o clearence de creatinina e o clearence do oseltamivir carboxilado em todos os sujeitos do estudo.COMENTARIO Este estudo demonstra que a exposicao a administracao oral do oseltamivir carboxilado (metabolito ativo do oseltamivir) esta diminuida aproximadamente 30% durante a gravidez quando comparada as mulheres nao gravidas em idade reprodutiva. Oseltamivir e bem absorvido e convertido rapidamente ao metabolito ativo por carboxiesterase-1 (primeira via de eliminacao). Menos de 5% da dose administrada e excretado na urina. A similaridade nos parametros da farmacocinetica do oseltamivir sugere acoes semelhantes de carboxiesterase-1 nos grupos de gravidas e nao gravidas. Ao contrario, a primeira via de eliminacao do oseltamivir carboxilado e atraves do rim. O Oseltamivir carboxilado e filtrado e secretado atraves do transporte ionico. Os resultados de concentracoes significativamente mais baixas do oseltamivir carboxilado nas mulheres gravidas nao sao inesperados. A diferenca na concentracao do plasma e predizivel, porque a funcao renal e maior em gravida do que em mulheres nao gravidas. E igualmente possivel que a atividade do transporte ionico pode ser alterada durante a gravidez. As implicacoes potenciais destes resultados em termos de dose e eficacia na gravidez serao validas com um tamanho de amostra maior. Apesar da falta de correlacao in vivo, reconhece-se que o regime de dose padrao de 75mg oral duas vezes por dia em adultas nao gravidas produz geralmente as concentracoes do soro que estao bem acima do nivel exigido para inibir a replica viral. Variacoes individuais no metabolismo, a funcao renal, e as variacoes nos parametros fisiologicos que afetam a eliminacao das drogas na gravidez podem alterar a exposicao individual da droga. Mostrou-se que o oseltamivir tem uma margem ampla da seguranca quando usado nas doses muito mais altas do que o que sao atualmente recomendados. Tem-se demonstrado recentemente que doses elevadas como 450mg foram bem toleradas duas vezes por dia por quase 200 voluntarios do estudo, sem a correlacao correta entre dose e eventos adversos. Esta investigacao foi empreendida com a intencao de justificar as doses mais elevadas futuras para individuos criticamente doentes. Quando isto nao for estudado na gravidez, parece que os aumentos modestos na dose seriam bem tolerados. Embora nos nao tenhamos atualmente os dados adequados para estabelecer o tratamento em gravidas, um aumento na dose (de 75mg duas vezes por dia para 75mg 3 vezes ao dia) pode ser autorizado durante a gravidez dentro uma tentativa de melhorar a taxa de concentracao da droga quando comparadas a mulheres nao gravidas. A importancia da terapia oportuna do oseltamivir (comecada dentro de 48 horas do inicio dos sintomas) foi recomendada pelo fabricante e foi validada clinicamente atraves dos dados emergentes em H1N1 2009. Como notado por este investigador, iniciar a terapia 48h depois do inicio da doenca foi associado a um pior prognostico materno bem como maiores taxas de admissao em CTI e de morte. Dado os resultados, investigacoes futuras que objetivem mudancas nos regimes de dose