Enquanto isso, Vladimir Makarov, um dos antigos tenentes de Zakhaev, comeca uma campanha contra a Europa, cometendo varios atos de terrorismo.[12]O jogo comeca no Afeganistao, com o primeiro-soldado raso dos Rangers Joseph Allen ajudando a tomar uma cidade do controle dos insurgentes. Impressionado com as habilidades de combate de Allen, o general Shepherd recruta-o para fazer parte da Task Force 141, uma unidade contra-terrorista multinacional sob seu comando. Enquanto isso, dois integrantes da Task Force 141, o capitao "Soap" MacTavish e o sargento Gary "Roach" Sanderson, escalam uma montanha do Tian Shan para se infiltrar em uma base aerea do Cazaquistao e recuperar um modulo ACS de um satelite derrubado. Allen e posteriormente enviado em uma missao secreta para a CIA na Russia sob o codinome de "Alexei Borodin", unindo-se a Makarov em um massacre de civis no Aeroporto Internacional Zakhaev em Moscou. Na conclusao do ataque e revelado que Makarov esta ciente da identidade de Allen, e antes de fugir ele o mata para expor sua identidade, levando a policia russa a acreditar que os Estados Unidos foram responsaveis pelo atentado.[12]Indignada pelo que acredita ser um ato terrorista orquestrado pelos EUA, a Russia retalia lancando um gigantesco ataque surpresa contra os Estados Unidos depois de ultrapassar seus primeiros sistemas de alerta, revelando que o modulo ACS recuperado por MacTavish e Sanderson ja havia sido decodificado, comprometendo a defesa do pais. O sargento Foley lidera seu esquadrao de Rangers, incluindo o soldado James Ramirez, na defesa de um suburbio no nordeste de Virginia contra o ataque russo. Eles entao seguem para uma Washington devastada pela guerra, onde mais forcas americanas lutam uma batalha desesperada contra os russos pelo controle da capital do pais.[12]Enquanto isso, a Task Force 141 comeca a busca por evidencias que incriminem Makarov como o planejador do massacre no aeroporto. As pistas levam ao Rio de Janeiro, onde a Task Force investiga um contato de Makarov, o contrabandista de armas Alejandro Rojas. Descobre-se entao que o principal inimigo de Makarov esta aprisionado em um gulag russo a oeste de Petropavlovsk, na Peninsula de Kamchatka. Como consequencia, a Task Force 141 ataca a prisao e consegue libertar o prisioneiro, que acaba por ser o capitao Price. Price concorda em ajudar a rastrear Makarov, posteriormente ignorando as ordens de Shepherd e passando a agir por conta propria, levando a Task Force 141 a atacar um porto russo e tomar controle de um submarino nuclear. Price usa o submarino para lancar um missil balistico intercontinental contra Washington, o programando para explodir na atmosfera, destruindo a Estacao Espacial Internacional mas poupando a cidade de ser completamente arrasada. O pulso eletromagnetico resultante inutiliza os veiculos e equipamentos eletronicos tanto das forcas americanas quanto das russas. Ramirez e seu esquadrao descobrem entao que a Forca Aerea, pensando que os russos tomaram a cidade, planeja uma serie de ataques aereos; a unica maneira de abortar a operacao e acender foguetes de sinalizacao no topo da Casa Branca (no jogo sempre referida como "Whiskey Hotel", codigos das letras "W" e "H" de "White House" no alfabeto fonetico