San Andreas esta estruturado de maneira similar aos dois jogos anteriores da serie Grand Theft Auto. A parte central do jogo consiste de elementos de um jogo de corridacombinado com um third-person shooter, e um ambiente aberto e livre que permite ao jogador interagir e se locomover. A pe, o personagem controlado pelo jogador e capaz de andar, nadar e mergulhar(o primeiro jogo da serie na qual isto e possivel), escalar e pular, alem de usar armas e se envolver em diversos tipos de combates manuais. Os jogadores tambem podem controlar diversos tipos de veiculos, incluindo automoveis, caminhoes,barcos, avioes, helicopteros, trens, tanque de guerra, motocicletas, bicicletas e karts entre outros. O sistema de jogo aberto e nao-linear permite aos jogadores explorar e escolher como desejam jogar o jogo exatamente. Embora as missoes da trama sejam necessarias para o progresso atraves do jogo, e para destravar outras cidades (todas areas rurais; San Fierro; deserto e por ultimo Las Venturas) e algum conteudo do jogo, elas nao sao obrigatorias, e os jogadores podem completa-las quando quiser, e simplesmente vagar pelos territorios quando nao as estiverem cumprindo. No entanto, criar muitos conflitos podem atrair atracao indesejada - e potencialmente fatal - das autoridades; quanto mais caos causado, mais intensa a resposta: a policia cuida das infracoes menos graves, como ataque a transeuntes, apontar armas em locais publicos, roubo de carros, alguns assassinatos), enquanto equipes da SWAT, do FBI e ate mesmo o exercito americano respondem a disturbios mais graves.O jogador tambem pode participar de diversas missoes opcionais; entre elas estao as tradicionais missoes adicionais dos jogos anteriores, como dirigir um taxi e conduzir passageiros pela cidade, apagar incendios com um carro de bombeiro, dirigir umaambulancia pela cidade e combater o crime, como justiceiro. Entre as novas adicoes estao missoes onde o jogador pode desempenhar a funcao de ladrao de residencia ou cafetao, fazer entregas de carga atraves de trens e caminhoes, e frequentar auto escola; moto escola; escola nautica e especializacao em aviacao - onde ele ainda pode desenvolver sua habilidade em muitos dos veiculos existentes no jogo.Ao contrario de Vice City e GTA III, que precisavam interromper o jogo para carregar mais dados sempre que o jogador se deslocava para distritos diferentes da cidade, o GTA: San Andreas nao apresenta nenhum tipo de espera enquanto o jogador esta se movimentando (o que e notavel, ja que seu mapa e muito maior que o dos jogos anteriores). As unicas cenas de carregamento no jogo sao para ilustrar interludios ou antes de mostrar os interiores dos ambientes. Algumas outras diferencas entre o San Andreas e seus predecessores estao a possibilidade de multiplayer nas chamadas missoes Rampage (embora nao na versao para PC), e a mudanca dos 'pacotes secretos' dos antecessores por pichacoes(Tags), fotografias (Photo ops), ferraduras (Horseshoes) e ostras (Oysters) que podem ser feitas ou coletadas pelo jogador para desbloquear kits (spaws) de armamentos, cada safehouse tem um conjunto diferente de "Ferramentas".Os controles de camera, das lutas e do posicionamento do alvo das armas de fogo foram retrabalhados, de maneira a incorporar conceitos de outro jogo