para as GRK, estas enzimas fornecem um mecanismo para obter dessensibilizacao especifica ao agonista (homologa)(1).Quando os receptores beta-adrenergicos sao ativados pelo agonista ocorre interacao com a proteina Gs, dissociando-a em subunidades s e . O complexo de subunidades G, ligado a membrana plasmatica por um grupo lipidico, parece proteger ou estabilizar a associacao da BARK com a membrana plasmatica, facilitando a fosforilacao do receptor ocupado pelo agonista(1). Essa modificacao covalente do receptor, nao e suficiente para dessensibilizar totalmente a funcao do receptor(1). Ocorre entao um segunda reacao, onde uma proteina interruptora se liga ao receptor fosforilado e inibe seu acoplamento funcional a proteina Gs(1). Essa proteina chama-se -arrestina(4)(5).Os agonistas tambem promovem um sequestro (internalizacao) rapido (minutos) e reversivel de seus receptores e uma modulacao negativa mais lenta (horas) dos receptores, nos quais o numero real de receptores na celula diminui(1). Essa modulacao negativa do numero de receptores contribui para a dessensibilizacao prolongada da funcao do receptor, sendo mediada por varios processos diferentes, que compreendem alteracoes na taxa de renovacao do receptor, transcricao dos genes dos receptores e renovacao do mRNA do receptor(6).Os inibidores da atividade da GRK2 podem reduzir o desenvolvimento dessa dessensibilizacao(1). Porem, nao os recomendo por dois motivos: 1) a GRK2 nao e o grande responsavel pela dessensibilizacao, e sim a -arrestina; 2) e a superexpressao da GRK2 nas celulas do coracao atenua as respostas beta-adrenergicas nessas celulas(7), diminuindo os efeitos nocivos cardiovasculares dos compostos utilizados. Seria mais util a utilizacao de inibidores da -arrestina, porem esses farmacos ainda estao em fase de testes.1.2) Disposicao dos receptoresPrimeiro um conceito geral: receptores beta-adrenergicos estimulam a lipolise e receptores alfa-adrenergicos (principalmente o subtipo 2) inibem esse processo. O tecido adiposo apresenta receptores adrenergicos dos dois subtipos e a proporcao entre eles e relacionado ao sexo, o que leva ao padrao de gordura masculina (androide) e feminina (ginecoide). Mulheres tendem a resistir a lipolise (maior quantidade de receptores alfa) no quadril, gluteo e coxa enquanto os homens tem mais dificuldade em queimar gordura da regiao abdominal. No tecido muscular a ativacao beta-adrenergica parece estimular a sintese proteica, da mesma forma que ocorre o estimula da lipolise no tecido adiposo. Isso sera discutido mais adiante.2) LipoliseLipolise e o nome dado a quebra de lipideos e consequente disponibilizacao de acidos graxos livres e glicerol. Essa atividade ocorre em diversas etapas diferentes.2.1) Degradacao de TriacilgliceroisOs triacilglicerois sao os lipidios mais abundantes da dieta, e constituem a forma de armazenamento de todo o excesso de nutrientes, quer este excesso seja ingerido sob a forma de carboidratos, proteinas, ou dos proprios lipidios(8). Representam a maior reserva energetica do organismo, perfazendo, em media, 20% do peso corporeo. Como sao compostos mais reduzidos que os carboidratos, sua oxidacao apresenta rendimento maior(8). Seu armazenamento ocorre nas celulas adiposas, sob forma anidra, e podem ocupar a maior parte do volume celular(8).A mobilizacao desses deposito e obtida por acao da lipase hormonio sensivel (LHS), uma enzima que hidrolisa os triacilglicerois a acidos graxos e glicerol(8), e e atividada pela proteina quinase dependente de AMPc. O glicerol e liberado na circulacao e, no figado