vias catecolaminergicas no cerebro possuem uma organizacao de fonte unica-divergente, uma vez que surgem de pequenos grupos de neuronios catecolaminas, que dao origem a projecoes amplamente divergentes. As catecolaminas do SNC modulam a funcao da neurotransmissao de ponto a ponto e afetam processos complexos, como humor, atencao e emocao. O aminoacido neutro tirosina e o precursor de todas as catecolaminas (Fig. 12.1B). A maior parte da tirosina e obtida da dieta, e uma pequena proporcao tambem pode ser sintetizada no figado a partir da fenilalanina. A primeira etapa na sintese de DA consiste na conversao da tirosina em L-DOPA (l-3,4- diidroxifenilalanina ou levodopa) por oxidacao da posicao 3 no anel de benzeno. Essa reacao e catalisada pela enzima tirosina hidroxilase (TH), uma ferro-enzima (que contem ferro) constituida de quatro subunidades identicas, tendo, cada uma delas, cerca de 60 kDa. Alem do Fe2+, o TH tambem necessita do co-fator tetraidrobiopterina, que e oxidada a diidrobiopterina durante a reacao. E importante assinalar que a oxidacao da tirosina a l-DOPA e a etapa que limita a velocidade na producao nao apenas da DA, mas tambem de todos os neurotransmissores da familia das catecolaminas. A proxima e ultima etapa na sintese de DA consiste na conversao da l-DOPA em DA pela enzima aminoacido aromatico descarboxilase (AADC). A AADC cliva o grupo carboxila do carbono da cadeia lateral de etilamina, liberando dioxido de carbono. A AADC requer o co-fator fosfato de piridoxal. Embora a AADC seja algumas vezes designada como DOPA descarboxilase, e indiscriminada na sua capacidade de clivar grupos carboxila dos carbonos de todos os aminoacidos aromaticos e esta envolvida na sintese de transmissores nao-catecois, como a serotonina. A AADC e abundante no cerebro. E expressa por neuronios dopaminergicos, mas tambem esta presente em celulas nao-dopaminergicas e na glia. Alem disso, a AADC e expressa em quase todos os tipos celulares do corpo. Nos neuronios dopaminergicos, o produto final da via de sintese das catecolaminas e a dopamina. Nas celulas que secretam a catecolamina NE, a DA e convertida em NE pela enzima dopamina -hidroxilase. Em outras celulas, a NE pode ser convertida subsequentemente em epinefrina pela feniletanolamina N-metiltransferase. Os neuronios dopaminergicos carecem de ambas as enzimas, porem e importante ter em mente toda a via de biossintese das catecolaminas, visto que a manipulacao farmacologica da biossintese de DA tambem pode alterar a producao de NE e de EPI. Para uma discussao mais completa das ultimas duas etapas na sintese de NE e EPI, ver o Cap. 9. A DA e sintetizada a partir da tirosina no citoplasma do neuronio e, a seguir, e transportada no interior de vesiculas secretoras para armazenamento e liberacao (Fig. 12.2). Sao necessarias duas bombas moleculares separadas para o transporte da DA nas NH2 HO NH2 HO NH2HO HO HO NH2 Nucleo de catecol Tirosina Tetraidrobiopterina O2, Fe2+Tirosina hidroxilase Dopamina Norepinefrina Epinefrina L-aminoacido aromaticodescarboxilase Fosfato de piridoxal Dopamina -hidroxilaseAcido ascorbico O2, Cu2+FeniletanolaminaN-metiltransferaseS-adenosilmetionina Fig. 12.1 Sintese das catecolaminas. A. As catecolaminas consistem em um nucleo de catecol com uma cadeia lateral de etilamina (grupo R). O grupo R e a etilamina na