8o FichamentoALTERACOES GENETICAS NA DOENCA DE ALZHEIMER1. A doenca de alzheimer (DA) surgiu como a mais importante doenca neurodegenerativa da atualidade, atingindo grandes proporcoes.2. Dados atuais indicam que uma em cada 10 pessoas maiores de 80 anos devera ser portadora da DA. O alzheimer e a terceira causa de morte,perdendo apenas para as doencas cardiovasculares e para o cancer. 3. As placas neureticas (ou senis), e a neurofibrilar localizada normalmente no citoplasma perinuclear, sao as principais lesoes cerebrais encontradas nos pacientes com DA.4. A neuroquimica e a genetica deixaram claro que a DA e uma doenca altamente heterogenea com alteracoes diversas com dificuldade de se encontrar um tratamento eficaz.A GENETICA da DA1. Os genes se localizam em diferentes cromossomos neuropatogenica que culmine com o desencandeamento da doenca.Os quatros genes sao ate o dia de hoje os mais importantes e mais consistente marcadores para o DA,as alteracoes nao sao suficientes para explicar todos os casos.MARCADORES GENETICOS ATUAIS ApoE1. O reconhecimento de que alelos polimorficos da ApoE acarretam uma predisposicao maior para o aparecimento da DA. Outros genes tambem atuam na patogenese da DA.2. A associacao entre o alelo 4 da ApoE mostrou-se como principal fator para o desenvolvimento da doenca.APP1. Tres genes foram identificados como responsaveis pela forma rara da DA de inicio precoce.v Gene da appv O gene PSEN1v O gene da PSEN22. Apesar dos estudos extensivos, essa mutacao so foi confirmada em alguns pacientes clinicamente diagnosticados.3. Estudos sugerem que a reducao no nivel ou atividades dos fragmentos de app,tem um papel critico na associacao da difunsao cognitiva associada a estagios precoces da doenca.PSEN1 e PSEN21. Mutacoes na pSEN1 sao responsaveis por 18% a 50% dos casos de DA com inicio precoce .O outro gene homologo, denominado PSEN2 foi identificado no cromossomo 1, e apresentou-se mutado em alguns casos de DA. Esses casos foram de extrema importancia na ilucidacao da patogenese de Da.sabendo-se que mutacoes em APP,PSEN1e PSEN2 sao responsaveis por apenas 30% a 50% dos casos de herenca dominante e inicio precoce.A DA tardio somam mais de 90% dos casos.OUTROS GENES ENVOLVIDOS COM A DA;1. A disfunsao neuronal que ocorre na DA acarreta a ativacao de astrocitos que levam a um aumento excessivo de expressao de S100B,que e toxico para a celulas nas placas de senis.2. O acumulo resultaria em pertubacao na membrana plasmatica causando uma alteracao homeostatica e excesso de entrada de calcio nos neuronios o que contribui para a disfuncao e morte neuronal. A diminuicao da PLA2 e um numero maior de plascas senis no cerebro dos pacientes com DA,a reducao da enzima foi correlacionada a um inicio precoce da doenca e menor idade de obito.3. A placa PLA2 e expressa na maioria dos tecidos adultos,tendo o nivel de expressao do mRNA mais elevado no cerebro,pulmao, figado, coracao, pancreas e placenta. Estudos epidemiologicos e clinicos mostraram a existencia da influencia de drogas antiinflamatoria nao-esteroides na evolucao da DA.4. Esses estudos tem dado enorme suporte para a hipotese de que o acumulo de AB e necessario e invariante no desenvolvimento de DA.POLIMORFISMOS EM GENES HUMANOS1. Os SNPs vem ganhando grande