Iniciamos mais uma nova etapa da disciplina Topicos em QuimicaMedicinal no Programa de Pos-Graduacao em Farmacologia e Quimica Medicinaldo Instituto de Ciencias Biomedicas da Universidade Federal do Rio de Janeiro,oferecendo-a neste primeiro semestre de 2017. Para introduzir as atualizacoesnecessarias, adotamos novos exemplos de conceitos basicos da Quimica Medicinal,especialmente quanto as estrategias de modificacao molecular. Neste semestre,optamos por utilizar varios produtos naturais, que se consagraram comofarmacos, mesmo que empregados por outras vias que nao a oral, como estruturasprototipos, para exemplificar o racional das modificacoes molecularesintroduzidas para modular as propriedades farmacologicas. Empregamos a morfina,quinina, epibatidina, entre outros alcaloides, para ilustrar as modificacoesmoleculares introduzidas que resultaram, em epocas distintas, nos hipno-analgesicosda classe dos 4-fenilpiperidinas (e.g.meperidina), nos derivados quinolinicos antimalaricos (e.g. mefloquina) e no composto ABT-594, respectivamente. Como sabemos, nao raramente, estruturas originais podem esconder mecanismos farmacologicosineditos, uteis para o controle de diversos quadros fisiopatologicos. Aepibatidina, foi isolada por John W. Daly e colaboradores, em 1974, daglandula lateral de um sapo equatoriano (Epipedobatestricolor). Apos arduos estudos sua estrutura quimica foi elucidada em 1992,evidenciando sua similaridade molecular com a nicotina, substrato natural dosreceptores nAChR e mAChR. Inumeras rotas sinteticas surgiram, confirmando deforma inequivoca sua estrutura quimica que representou o primeiro alcaloidepiridinico clorado isolado. Este produto natural demonstrou potente propriedades analgesicas,superando largamente a potencia da morfina. Este poderoso perfil analgesico,motivou varios estudos, especialmente nos laboratorios da Abbott, nos EstadosUnidos, visando otimizar seletivamente seu perfil analgesico, que resultaram natebaniclina (ABT-594), substancia 200 vezes mais potente que a morfina. Estaestrutura quimica possui como principal peculiaridade, a presenca de umheterociclo de quatro membros, nitrogenado, azetidina, mimetizando o anelpirrolidinico presente na nicotina, substrato natural do nAChR, onde atua. Agenese da tebaniclina pode ser entendida pela analise da figura abaixo. Aepibatidina foi objeto de duas dissecacoes moleculares. A primeira a, pelasimplificacao molecular do seu sistema azabiciclo[2.2.1]heptano, eliminando osmetilenos ciclicos em azul na figura, o que originou o anel pirrolidinico (emvermelho) do composto ABT-291, que preserva o fragmento molecularcloro-piridina, mas sendo ainda muito semelhante estruturalmente a nicotina,nao apresentou o perfil seletivo desejado. A segunda modificacao molecular daepibatidina (b na figura), resultou da cisao da ligacao C2-C3do seu sistema biciclico, criando uma unidade espacadora de dois atomos. Um destesatomos de carbono foi isostericamente trocado por um atomo de oxigenio,resultando em um eter substituindo a posicao 5 do anel piridinico-clorado docomposto ABT-381. Os esforcos de pesquisa, liderados por Halladay ecolaboradores na Abbott, conduziram ao ABT-594, quando empregaram a estrategiade contracao de anel, homologo inferior, reduzindo o anel pirrolidinico (5membros) para um ciclo azetidinico de quatro membros. Como curiosidade, ambosos enantiomeros deste composto mostraram-se ativos e equipotentes, atuando comoagonista parcial dos receptores nACh, com potencia da ordem de 0,04 nM,interagindo com este GPCR atraves das sub-unidades a4b2 e a3b4. Na etapa 2 dos estudos clinicos, observaram-se severos efeitos sobreo trato gastro-intestinal o que levou a Abbott a suspender seus estudosclinicos, abortando o desenvolvimento desta substancia como analgesico para ador neuropatica, doenca ainda sem tratamento eficaz. Nestadata, desejo muitas alegrias as maes neste seu domingo. Obrigadopor lerem. Nos ultimos dias de abril de 2016, uma pequena empresa biofarmaceutica sediada em San Diego, na California, EUA, teve seu primeiro