a atividade quinase do receptor.Uma vez ativado, o receptor de insulina fosforila varios substratos proteicos em tirosina. Atualmente, dez substratos do receptor de insulina ja foram identificados. Quatro desses pertencem a familia dos substratos do receptor de insulina, as proteinas IRS. Outros substratos incluem Shc, Gab-1, p60dok,Cbl, JAK2 e APS (3-5). A fosforilacao em tirosina das proteinas IRS cria sitios de reconhecimento para moleculas contendo dominios com homologia a Src 2 (SH2). Dentre estas se destaca a fosfatidilinositol 3quinase (PI 3-quinase).Inibicao da Sinalizacao do Receptor de InsulinaO receptor de insulina, alem de ser fosforilado em tirosina, tambem pode ser fosforilado em serina, o que atenua a transmissao do sinal atraves da diminuicao da capacidade do receptor em se fosforilar em tirosina apos estimulo com insulina. Essas fosforilacoes inibitorias causam feedback negativo na sinalizacao insulinica e podem provocar resistencia a insulina. A acao da insulina tambem e atenuada por proteinas fosfatases de tirosina, que catalisam a rapida desfosforilacao do receptor de insulina e de seus substratos.A PI 3-quinase e importante na regulacao da mitogenese, diferenciacao celular e transporte de glicose estimulado pela insulina. Atualmente, a PI 3-quinase e a unica molecula intracelular considerada essencial para o transporte de glicose. A Via CAP/CblAlem da ativacao da PI 3-quinase, outros sinais tambem sao necessarios para que a insulina estimule o transporte de glicose. Essa segunda via envolve a fosforilacao do protooncogene Cbl. Na maioria dos tecidos sensiveis a insulina, Cbl esta associado com a proteina adaptadora CAP.Cascatas de Fosforilacao Estimuladas pela InsulinaSemelhante a outros fatores de crescimento, a insulina estimula a mitogen-activated protein (MAP) quinase. Essa via inicia-se com a fosforilacao das proteinas IRS e/ou Shc, que interagem com a proteina Grb2. A Grb2 esta constitutivamente associada a SOS, proteina que troca GDP por GTP da Ras ativando-a. A ativacao da Ras requer a participacao da SHP2. Uma vez ativada, Ras estimula a fosforilacao em serina da cascata da MAPK que leva a proliferacao e diferenciacao celulares.Regulacao da Sintese de GlicogenioA insulina inibe a producao e liberacao de glicose no figado atraves do bloqueio da gliconeogenese e glicogenolise. A insulina estimula o acumulo de glicogenio atraves do aumento do transporte de glicose no musculo e sintese de glicogenio em figado e musculo. A insulina tambem altera a quantidade de acidos graxos livres liberados da gordura visceral. O fluxo direto de acidos graxos na veia porta para o figado modula a sensibilidade a insulina nesse orgao regulando a producao de glicose.Regulacao da Sintese e Degradacao de LipideosUma acao classica da insulina e estimular a sintese de acido graxo no figado em periodos de excesso de carboidratos. Em adipocitos a insulina tambem reduz a lipolise atraves da inibicao da lipase hormonio sensivel. Esta enzima e ativada pela PKA (proteina quinase A). A insulina inibe a atividade da PKA.Link para animacao em flash sobre as vias de acao do Hormonio Insulinahttp://objetoseducacionais2.mec.gov.br/bitstream/handle/mec/2971/insulina.swf?sequence=1Queira ver tambem o post sobre Mutacao no Gene IRS1 na via de sinalizacao da Insulinahttp://cukabiologica.blogspot.com/2011/07/gene-irs1-substrato-receptor-de.html