presidiu o Banco da Republica do Brasil (1895-1898), atual Banco do Brasil. Mais uma vez senador estadual em Minas Gerais (1899-1900), foi ainda presidente do Conselho Deliberativo de Belo Horizonte (1900-1902), cargo hoje equivalente ao de prefeito. Tornou-se vice-presidente da Republica do governo Rodrigues Alves em substituicao a Francisco Silviano de Almeida Brandao, que morreu antes de ser empossado. Por meio de eleicao direta, passou a exercer a presidencia da Republica em 15 de novembro de 1906. Faleceu no Rio de Janeiro, em 14 de junho de 1909, sem concluir seu mandato presidencial. Afonso Pena se deparou com uma situacao economica relativamente estavel, resultado da administracao anterior de Rodrigues Alves. Embora Afonso Pena tenha desejado promover a industrializacao do Brasil, teve que se render aos interesses dos cafeicultores, visto que foi atraves destes que o presidente foi eleito, na chamada politica cafe-com-leite. Uma das medidas de favorecimento aos produtores de cafe foi o Convenio de Taubate, o qual estabelecia que, para manter o preco do produto, o Governo se comprometia a comprar todos os estoques excedentes. Afonso Pena tambem desenvolveu redes ferroviarias nos Estados da regiao Sudeste e modernizou portos para o melhor escoamento da producao do cafe. Para promover a entrada de mao-de-obra, seu Governo estimulou grandemente a imigracao, principalmente de italianos. Nesse periodo, os trabalhadores comecaram a se organizar e a reivindicar melhores condicoes de trabalho, promovendo as primeiras greves da historia brasileira. No Governo de Afonso Pena o exercito passou por uma reestruturacao, e em 1908 foi estabelecida a obrigatoriedade do servico militar. O presidente veio a falecer em junho de 1909, assumindo assim, seu Vice Nilo Pecanha.Ficou conhecida como "politica do cafe-com-leite" o arranjo politico que vigorou no periodo da Primeira Republica (mais conhecida pelo nome de Republica Velha), envolvendo as oligarquias de Sao Paulo e Minas Gerais e o governo central no sentido de controlar o processo sucessorio, para que somente politicos desses dois estados fossem eleitos a presidencia de modo alternado. Assim, ora o chefe de estado sairia do meio politico paulista, ora do mineiro. Era facil concluir com isso que os presidentes eleitos representariam os interesses das duas oligarquias, mas nao eram necessariamente de origem mineira ou paulista, a exemplo do ultimo presidente eleito por meio deste esquema,Washington Luis, que nasceu no Rio de Janeiro, mas fez toda sua carreira politica em Sao Paulo. Apos a proclamacao da Republica, a 15 de novembro, dois militares se sucederam no comando do pais, os marechais Deodoro da Fonseca e Floriano Peixoto. A partir dai, a historia do Brasil foi marcada por acordos entre as elites dos principais centros politicos do pais, que a epoca eram Minas Gerais e Sao Paulo. Os "coroneis", grandes fazendeiros, optavam por candidatos da politica cafe-com-leite, e estes, alem de concentrar suas decisoes na protecao dos negocios dos latifundiarios, concediam regalias, cargos publicos e financiamentos. O surgimento do nome "cafe-com-leite" batizando tal acordo seria uma referencia a economia de Sao Paulo e Minas, grandes produtores, respectivamente, de cafe e leite. Entretanto, alguns autores contestam tal explicacao para o surgimento da expressao, pois o