Genetica do transtorno bipolarO transtorno bipolar (TB) se caracteriza por alteracoes do humor, com recorrencia de episodios depressivos e maniacos ao longo da vida. As estimativas acerca de sua prevalencia na populacao sao, em geral, conservativas, tendo em vista a utilizacao de estreitos criterios diagnosticos propostos nas classificacoes categoriais em uso atualmente. Assim, a prevalencia ao longo da vida encontrada nos EUA para o transtorno bipolar do tipo I alcanca 1,6%. Na cidade de Sao Paulo essa prevalencia e de 1%.2 Estudos recentes considerando criterios mais abrangentes, o que permite incluir alteracoes do humor menos intensas, mas nao menos graves, apresentam prevalencia de 4 a 8% durante a vida para o continuum bipolar. Compreender a etiologia e fisiopatologia desse transtorno, em toda sua heterogeneidade, torna-se extremamente importante para definir estrategias de tratamento e prevencao. Os estudos com gemeos, estudos de adocao e de familias com multiplos afetados demonstram a influencia de multiplos fatores ambientais e geneticos na sua etiologia. A concordancia entre gemeos identicos (monozigoticos) varia de 61 a 75% e o risco em parentes de primeiro grau situa-se entre 1,5 e 15,5%.4 Esses dados sugerem que o TB apresenta alta herdabilidade, mas com um modo de heranca nao-Mendeliana. Deste modo, o TB e uma doenca complexa, cujo aparecimento depende da presenca de genes de vulnerabilidade e da interacao destes com a influencia ambiental. Algumas regioes genomicas potencialmente associadas ao TB foram identificadas a partir de observacoes de co-segregacao de alteracoes cromossomicas e esse transtorno em familias com multiplos afetados. A translocacao balanceada representa a principal alteracao encontrada nestes casos. As anormalidades cromossomicas encontradas em portadores de doencas mentais de modo geral podem ser consideradas significativas caso essa alteracao seja rara, com relatos independentes de sua segregacao com alteracoes comportamentais ou quando a alteracao ocorre em regiao tambem apontada por estudos de linkage como associadas a doenca estudada. Deste modo, sugere-se que os individuos com forte historia familiar, com alteracoes cognitivas e/ou anormalidades congenitas devam ser submetidos a investigacao de seus cariotipos. Uma alternativa para o estudo de genes envolvidos em doencas complexas, cujo modo de transmissao nao e conhecido, sao os estudos de associacao. A associacao com o marcador investigado ocorre quando o gene ou o locus em desequilibrio de ligacao com o marcador estao envolvidos na patofisiologia da doenca. A maior vantagem dos estudos de associacao e que eles podem detectar genes com efeitos modestos. Alem disso, e necessario amostra de grande tamanho para se obter significancia estatistica. Associacoes espurias podem ocorrer em caso de estratificacao populacional. Esse tipo de vies pode ser reduzido ao se usar os progenitores como controles. Em caso de associacoes positivas, deve-se estabelecer se o alelo associado a doenca causa alteracoes funcionais responsaveis pela sua fisiopatologia.Os genes candidatos naturais inicialmente utilizados nos estudos de associacao foram os relacionados ao sistema monoaminergico, em virtude das teorias envolvendo essas vias na fisiopatologia dos transtornos afetivos. Os estudos, entretanto, nao foram conclusivos ate o momento, com inumeros resultados conflitantes para os diversos genes investigados. Em estudos viu-se que algumas doencas hereditarias sao, geralmente, acompanhadas por transtornos mentais. Portadores