Agora que ja vimos aprofundadamente como e estruturado o receptor e ainda como funcionam algumas de suas acoes, podemos passar a analisar seu mecanismo de acao hormonal.A cascata de eventos que leva a transativacao ou a transrepressao genica pelos glicocorticoides inicia-se com o hormonio lipofilico (lembre-se que eles possuem a mesma estrutura basica do colesterol) cruzando a membrana plasmatica da celula alvo. O complexo hormonio-receptor-elemento de resposta hormonal modula a transcricao dos genes alvo dos glicocorticoides, positiva ou negativamente, na dependencia do contexto do promotor e da participacao de proteina co-ativadoras ou co-repressivas. A ativacao da transcricao genica e mediada por um complexo de fatores reguladores da atividade da RNA polimerase, incluindo co-fatores proteicos (fatores de transcricao basal) e outros fatores associados (fatores gerais de transcricao).O receptor glicocorticoide tambem modula a acao dos fatores de transcricao independentemente da ligacao direta ao DNA, por meio de interacoes diretas proteina-proteina com outros fatores de transcricao. Particularmente para os glicocorticoides, a interacao ocorre entre o complexo hormonio-receptor e os fatores de transcricao AP-1 (proteina de ativacao 1 dos fatores de transcricao) e NFKB (fator nuclear Kappa-B), nas regioes regulatorias de diversos genes. Monomeros ou dimeros de GR interagem com AP-1 ou NFKB e inibem a ativacao transcricional de genes normalmente regulados por esses fatores. Os glicocorticoides tambem modulam os efeitos de outros fatores de transcricao, como Stat4, Stat5, NF-1, Oct-1, SP-1, C/EBP, HNF3 e HNF4.Os hormonios esteroides podem, ainda, exercer seus efeitos por alternativas nao genomicas. Esses efeitos foram documentados principalmente para a 1,25 - vitamina D3, a progesterona e a aldosterona; eles parecem envolver um sistema de segundos mensageiros, incluindo a proteino-quinase C, os niveis intracelulares de calcio e de oxido nitrico e as tirosino quinases. Especialistas sugeriram que os efeitos nao-genomicos dos glicocorticoides provavelmente resultem da existencia de uma forma de receptor glicocorticoide de membrana citoplasmatica, originada por transcricao alternativa da molecula de glicocorticoide.Em um proximo post, discutiremos como e estruturado o gene que da origem aos GR e como isso influencia nas caracteristicas dessas proteinas.Por Plinio Rodrigo Maximo MacedoBibliografia:Aspectos moleculares da sensibilidade aos glicocorticoides; Claudia D.C. Faria; Carlos Alberto Longui; Laboratorio de Medicina Molecular, Departamento de Ciencias Fisiologicas da Faculdade de Ciencias Medicas da Santa Casa de Sao Paulo, SPhttp://www.dkfz.de/en/molekularbiologie/projects/nuclearreceptorfunction.html Como prometido no post passado, agora comentaremos sobre certos fatores que influenciam na sensibilidade aos glicocorticoides. A resposta de uma celula exposta a um glicocorticoide advem de diversos fatores moduladores, tais como a concentracao do hormonio livre, a sua potencia relativa e a habilidade da celula receber e traduzir o seu sinal. A concentracao hormonal, como ja comentado diversas vezes, depende do eixo hipotalamico-hipofisario-adrenal e e influenciada pela concentracao da proteina transportadora CBG, uma proteina do tipo globulina que transporta mais de 70 % do total de glicocorticoides, sendo o resto transportado basicamente pela albulmina. Agora, outros fatores serao citados e, quando necessarios, analisados em uma maior perspectiva.1. Biodisponibilidade do Glicocorticoide:A biodisponibilidade intracelular do hormonio e mediada pelas duas isoformas da proteina 11B HSD, sendo que a 11B HSD1 transforma a forma inativa o cortisol, a cortisona, em sua forma ativa e