demonstrando que a superposicao desses fatores sao determinantes no desenvolvimento da AR e que estes isoladamente nao sao capazes de influenciar numa doenca autoimune. Calcula-se em 60% a contribuicao genetica para o desenvolvimento da AR. Os fatores geneticos estao fortemente associados com a positividade do anticorpo antipeptidio ciclico citrulinado (anti-CCP) e a resposta do paciente ao tratamento. Diversos locci ja foram relacionados com o desenvolvimento da AR, sendo os alelos HLA-DRB1 a principal associacao genetica, estando tambem associados ao desenvolvimento de formas mais graves da doenca.Os alelos HLA-DRB1 compartilham sequencias de aminoacidos glutamina-leucina-arginina-alanina-alanina (QRRAA, RRRAA ou QKRAA) chamadas epitopo comum (shared epitope [SE]), conservadas nas posicoes da terceira regiao de hipervariabilidade da cadeia beta da molecula HLA-DRB1. Numerosos estudos tem sido conduzidos a fim de esclarecer a relacao entre a presenca desses alelos e o desenvolvimento da AR, porem ate o momento nao ha uma explicacao consensual.Em relacao ao sexo, sabe-se que a AR afeta tres vezes mais mulheres do que homens, e diversos estudos tem relacionado o sexo feminino com o desenvolvimento de formas mais graves da doenca. Essas constatacoes, porem, ainda sao contraditorias. Estudos sugerem a influencia de infeccoes por microrganismos na fisipatologia da AR por meio de mecanismos de mimetismo molecular. Entre os microrganismos mais estudados estao o Proteus mirabilis e o virus Epstein-Barr. Proteus mirabilisVirus Epstein-BarrAlguns estudos clinicos e epidemiologicos evidenciam prevalencia elevada de periodontite e perda dentaria em pacientes com AR. Sugere-se ainda a periodontite como um possivel fator desencadeador e mantenedor da resposta inflamatoria auto-imune na AR. Por sua vez, ja se encontra bem estabelecida a relacao entre o uso de tabaco e a maior suscetibilidade ao desenvolvimento da AR em pacientes HLA-SE positivos. Pesquisadores demonstraram que, em pacientes portadores do HLA-SE, o cigarro acelera as reacoes de citrulinizacao em proteinas pulmonares, o que dispara a producao de auto-anticorpos. O cigarro tambem afeta o curso da AR, elevando o aparecimento de nodulos reumatoides, bem como pode alterar o limiar da dor percebida pelo paciente.A influencia de multiplos fatores no desenvolvimento da AR corroboram a complexidade atribuida a seu desenvolvimento e tornam o entendimento da doenca um desafio.FISIOPATOGENIA DA ARA AR e resultante da acao das celulas T e B autorreativas, que levam a sinovite, a infiltracao celular e a um processo desorganizado de destruicao e remodelacao ossea. A membrana sinovial e a principal fonte de citocinas pro-inflamatorias e proteases e, em conjunto com osteoclastos e condrocitos, promove a destruicao articular.Projecoes de tecido proliferativo penetram na cavidade articular, invadindo a cartilagem e o tecido osseo, formando o pannus, caracteristico da AR. Diversas hipoteses tentam explicar a sequencia de eventos observados na AR. A mais aceita sugere que modificacoes pos-traducionais induzidas por agentes ambientais tornam moleculas proprias imunogenicas. Em consequencia da exposicao prolongada ao cigarro ou a outros estimulos ambientais, a resposta do sistema imunologico adaptativo aos peptidios citrulinados pode preceder em anos o aparecimento dos sintomas clinicos da AR. Tanto o fribrinogenio como a vimentina citrulinados ja foram identificados nas articulacoes de pacientes com AR e e provavel que outras proteinas alem dessas sofram reacoes de citrulinizacao.