Causa da esclerose lateral amiotrofica" Os esforcos de pesquisa sobre a esclerose lateral amiotrofica aumentaram substancialmente nos ultimos 5 anos. A causa e o tratamento da esclerose lateral amiotrofica tem sido as principais areas de estudo de muitos grupos na America do Norte, Europa e em todo o mundo. Grande parte do impulso de pesquisa decorreu da descoberta da mutacao do gene SOD1 em uma pequena proporcao de pacientes com esclerose lateral amiotrofica familiar. As evidencias de neurotoxicidade do glutamato na esclerose lateral amiotrofica foram a base do teste do riluzol, a primeira droga aprovada para o tratamento da esclerose lateral amiotrofica. Embora as mutacoes de SOD1 tenham sido encontradas em uma minoria de pacientes com esclerose lateral amiotrofica (20% a 30% dos 10% de pacientes com esclerose lateral amiotrofica familiar), a doenca comporta-se essencialmente do mesmo modo nos 97% a 98% dos pacientes sem a mutacao. Espera-se que a compreensao do mecanismo de degeneracao do neuronio motor nos pacientes com mutacoes de SOD1 explique por que os neuronios degeneram em pacientes sem a mutacao.Os experimentos com camundongos desenvolvidos por engenharia genetica, em que a mutacao de SOD1 apresenta hiperexpressao, sugerem que a proteina que sofreu mutacao seja toxica para os neuronios motores e cause sua morte. O bloqueio dessa neurotoxicidade em pacientes pode prevenir a degeneracao do neuronio motor. Os estudos terapeuticos com esses camundongos demonstraram que a vitamina E pode retardar o inicio da doenca e o riluzol ou gabapentina pode prolongar a sobrevida. Isso corrobora a eficacia do riluzol e fornece um modelo para estudar outros tratamentos medicamentosos.Tanto os estudos experimentais em animais, como os estudos em pacientes com esclerose lateral amiotrofica sugerem que a excitotoxicidade por glutamato e a lesao oxidativa desempenham papeis relevantes na causa da esclerose lateral amiotrofica. Esses dois mecanismos podem ocorrer juntos e interagir, causando um ciclo vicioso de degeneracao do neuronio motor e morte. O excesso de glutamato fora do neuronio motor (por causa da remocao deficiente) permite que um excesso de calcio penetre na celula, o que desencadeia uma cascata dos processos prejudiciais, incluindo a lesao oxidativa. A lesao oxidativa lesa as membranas dos neuronios e afeta as varias funcoes celulares, incluindo a remocao do glutamato, e resulta em mais excitotoxicidade. Embora nao seja provavel que os fatores neurotroficos sejam deficientes na esclerose lateral amiotrofica, sua administracao provavelmente melhora a viabilidade neuronal e a capacidade regenerativa. Varios fatores neurotroficos, incluindo o fator neurotrofico ciliar (CNTF), o fator neurotrofico derivado do cerebro (BDNF) e o fator de crescimento semelhante a insulina (miotrofina), retardaram eficazmente a degeneracao dos neuronios motores em modelos animais de esclerose lateral amiotrofica, como camundongo cambaleante. Os estudos clinicos baseados nesses estudos em animais demonstraram um beneficio do BDNF e miotrofina em pacientes com esclerose lateral amiotrofica.Muito ainda precisa ser descoberto dos mecanismos da degeneracao do neuronio motor e modos de interrompe-la. O uso de modelos animais e tecido humano continuara a ser indispensavel nessas pesquisas. O desenvolvimento de drogas nao-toxicas para bloquear a neurotoxicidade do glutamato e lesao oxidativa interrompera potencialmente o processo da doenca em um estagio precoce.