pelas agencias reguladoras com base em estudos de desfechos substitutos (hipoglicemiantes, anti-hipertensivos, redutores de apetite), que sao subdimensionados para desfechos clinicos, sejam de eficacia, sejam de seguranca.E por este motivo que terapias novas muitas vezes sao randomizadas da forma 2:1 ou 3:1. Ou seja, mais pacientes para o grupo tratamento do que para o grupo controle. Isso as vezes gera estranheza e desconfianca dos leitores. Mas e uma tecnica adequada para aumentar a experiencia com o uso do novo tratamento, dando oportunidade a observacao de efeitos inesperados. Por exemplo, no estudo Symplicity HTN-3 (denervacao renal na HAS resistente) a randomizacao gerou 2 pacientes de denervacao para cada paciente controle. O Carater Supresa dos Eventos AdversosO segundo motivo da dificuldade de adequar um estudo para identificar efeitos adversos e que estes sao amplos e muitas vezes inesperados. Em algumas situacoes, sabemos qual o evento adverso mais provavel (por exemplo, sangramento com anticoagulantes), mas outras vezes nao sabemos o que esta por vir (infarto com Vioxx). Quando avaliamos eficacia, estamos focados em um tipo de desfecho para o qual o tratamento foi inventado, mas no caso da seguranca, sao infinitas as possibilidades. Isto faz com que nem sempre estejamos preparados para reconhecer o desfecho, que so fica aparente depois de se tornar mais frequente. Isto caracterizaria um vies de informacao, pois so reconhece o que acha quem sabe o que procura. Nao e erro tipo II, pois nao e aleatorio. E um problema de sensibilidade em reconhecer o desfecho devido a um erro sistematico de capacidade de deteccao. Menor Confiabilidade de Eventos Adversos (quando aparecem)Ate aqui nos referimos a dificuldade de reconhecer um desfecho adverso. Mas ha outro problema gerado pelo fato destes serem imprevisiveis: quando os encontramos, a veracidade deles e menor. Isto por tres grandes razoes: (1) quando nao sao pre-especificados (analise post-hoc), sofrem de vies de afericao; (2) se o estudo for subdimensionado para este desfecho de seguranca, ha maior risco do erro tipo I (afirmar algo falso); (3) e por fim, o problema das multiplas comparacoes. O Problema das Multiplas ComparacoesEste e um fenomeno estatistico comum, embora pouco reconhecido: quando comparamos multiplos desfechos ao mesmo tempo, ha maior possibilidade de algum deles apresentar diferenca estatistica por obra do acaso. E por isso que existe o desfecho primario de eficacia, para evitar esse problema. Mas com desfechos adversos, usualmente nao ha um primario. Desta forma, pode existir um grande numero de desfechos que estao concorrendo simultaneamente a alguma significancia estatistica. Considerando um alfa de 0.05 (definicao de significancia estatistica), o risco de um desfecho isolado aparecer estatisticamente significante por acaso nao passara de 5%. No entanto, o risco de um dos multiplos desfechos aparecer estatisticamente significante de forma falsa e muito maior que 5%. Se cada um tem isoladamente 5% de probabilidade de erro tipo I, o conjunto deles tera uma maior probabilidade de apresentar pelo menos um deles significante.Imaginem que uma farsante quer provar ser vidente, capaz de adivinhar alguma coisa. Um cetico faz um experimento que define apenas 5% de probabilidade da vidente acertar por acaso (sorte). Mas isso