fenotipo menos severo da doenca devido a prevalencia de fibrilinas normais produzidas a partir do alelo normal (Pereira et al., 1997).A identificacao de uma proteina altamente homologa a fibrilina-1, denominada fibrilina-2, levou a classificacao destas como uma nova familia de proteinas extracelulares: fibrilina 1, produto do gene FBN1; e fibrilina- 2, produto do gene FBN2. Estudos dos padroes de expressao desses dois genes durante a embriogenia mostram que estes sao expressos de maneiras diferentes, tanto em termos de distribuicao em tecidos quanto de estagios de desenvolvimento (Zhang et al., 1995). Em geral, mRNAs da fibrilina-2 aparecem mais cedo e se acumulam por um periodo mais curto de tempo do que os da fibrilina-1. Sintese de fibrilina-1 esta relacionada com o periodo mais tardio da morfogenese e com o aparecimento de estruturas mais definidas.Por outro lado, a sintese da fibrilina- 2 coincide com etapas iniciais da morfogenese, em particular com o comeco da elastogenese. Logo, as microfibras morfologicamente homogeneas sao, na verdade, heterogeneas, no que diz respeito a sua composicao por diferentes fibrilinas. Com base nesses resultados, foi proposto que as fibrilinas tem funcoes distintas, porem relacionadas, na fisiologia das microfibras. Segundo essa teoria, a fibrilina-1 prove principalmente suporte e forca, enquanto a fibrilina- 2 tem uma funcao principal na regulacao do processo inicial da formacao da fibra elastica (Zhang et al.,1995).Para estudarmos a funcao especifica de cada fibrilina na formacao da fibra elastica e na manutencao da integridade de diversos tecidos, e os mecanismos de patogenese envolvidos na SMF, criamos camundongos com diferentes mutacoes no gene Fbn1, homologo ao gene FBN1 humano, atraves da recombinacao homologa em celulas ES (Figura 7).Figura 4: Geracao de animais quimericos. Celulas ES derivadas de um animal agouti sao cocultivadas com morulas de um animal de pelagem branca. As celulas se integram ao embriao, e os animais resultantes sao quimeras, compostas de celulas derivadas do embriao receptor e de celulas derivadas das celulas ESLinhagem mgD:A primeira linhagem (mgDD) possui uma substituicao dos exons 19-24 do gene Fbn1 por um cassete de expressao do gene da neomicina (neo) (Pereira et al., 1997) (Figura 7).Esta mutacao levou a producao de monomeros de fibrilina-1 com uma delecao interna, porem, devido a presenca de neo no intron 18, com um nivel de expressao 10 vezes menor do que o do alelo normal. Assim, a mutacao mgD representa uma combinacao de uma mutacao estrutural e hipomorfica. Em acordo com o modelo dominante-negativo, animais heterozigotos nao apresentam nenhum fenotipo, provavelmente devido ao excesso de fibrilinas normais em relacao a forma mutante. Por outro lado, animais homozigotos mgD/mgD morrem de complicacoes cardiovasculares durante as duas primeiras semanas de vida pos-natal. A histopatologia da parede vascular desses animais e extremamente similar aquela de pacientes com SMF, com a mesma fragmentacao das fibras elasticas. Mesmo assim, em tecidos nao afetados, as fibras elasticas sao morfologicamente normais.A conclusao mais importante desse estudo foi a de que, mesmo na ausencia de fibrilina-1 normal, ha formacao da fibra elastica (Pereira ET al., 1997). Assim, confirmamos a hipotese de que na verdade, a fibrilina-2 expressa mais cedo, durante o desenvolvimento