Titulo:Papel da neopterina sobre a ativacao do complexo inflamassoma no sistema nervosoAutor:Martins, Roberta de PaulaResumo:A inflamacao e um processo essencial a protecao do organismo,entretanto, pode tornar-se prejudicial quando persistente. Neste contexto, varios estudos tem sugerido a ativacao do inflamassoma,complexo que processa as citocinas pro-inflamatorias pro-IL-1 e pro-IL-18 em suas formas maduras, como um evento determinante na patogenese de condicoes inflamatorias. Evidencias tem demonstrado quea producao de especies reativas de oxigenio (ERO) deve induzir a ativacao do inflamassoma NLRP3. A neopterina, uma pteridinaendogena, e considerada um biomarcador precoce e sensivel de ativacao do sistema imune. Concentracoes elevadas de neopterina podem ser encontradas nos fluidos biologicos de pacientes com doencas neurologicas/neurodegenerativas. Entretanto, as concentracoes da neopterina no liquido cefalorraquidiano parecem nao corresponder diretamente com as concentracoes observadas no plasma, sugerindo que a pteridina tenha uma producao no sistema nervoso central (SNC) de maneira independente da periferia. Apesar de elevadas concentracoes de neopterina terem sido associadas a estresse oxidativo e inflamacao durante decadas, seu papel nestas condicoes ainda nao esta elucidado.Assim, investigou-se a producao de neopterina no SNC e seus efeitossobre a ativacao do inflamassoma em condicoes inflamatorias.Inicialmente, investigou-se se os astrocitos contribuem para a sintese de neopterina e qual o efeito da neopterina exogena em condicoes de mitotoxicidade induzida por azida sodica. Observou-se que astrocitoscorticais produzem e secretam neopterina para o meio extracelular em condicoes de mitotoxicidade. Alem disso, neopterina (50 nM) inibiu a producao de ERO e aumentou o conteudo de heme-oxigenase-1 induzido pela mitotoxina. A fim de avaliar a producao central de neopterina, induziu-se a inflamacao aguda atraves da administracao intraperitoneal de lipopolissacarideo bacteriano (LPS; 0,33 mg/kg) emcamundongos suicos adultos. Foi observado que o LPS aumentou rapidamente a producao de neopterina no hipocampo e a secrecao damesma no soro, fenomenos que aconteceram em paralelo a ativacao do inflamassoma. Com o objetivo de melhor compreender as consequencias da producao de neopterina no SNC, avaliou-se tambem o papel do precondicionamento com neopterina na ativacao do inflamassoma induzida por LPS em cultura primaria de celulas nervosas humanas. Observou-seque o pre-condicionamento com neopterina reduziu a ativacao do inflamassoma em astrocitos humanos, alem de inibir a expressao genica de pro-caspase-1 em neuronios. Ainda, a neopterina aumentou as ecrecao astrocitaria das citocinas anti-inflamatorias IL-10 e IL-1Ra. Considerando que alem de biomarcador da ativacao do sistema imune, a neopterina deve exercer funcoes neuro protetoras em condicoes inflamatorias no SNC, analisou-se a secrecao de neopterina e mediadores inflamatorios no soro de pacientes diagnosticados com Transtorno do Espectro Autista (TEA). Observou-se concentracoes elevadas de neopterina e das citocinas anti-inflamatorias IL-10 e IL-1Ra em pacientes diagnosticados com TEA, porem as citocinas proinflamatorias IL-1, TNF-a e IL-6 nao aumentaram significativamente.Em conclusao, a producao de neopterina anterior ou em paralelo a estimulos inflamatorios no SNC pode exercer funcoes neuroprotetoras, favorecendo a resistencia ao estresse oxidativo e inibindo a ativacao do inflamassoma, provavelmente devido a ativacao da via Nrf2/OH-1.Abstract: Inflammation is an essential process for host defense; however, it canbecome harmful when sustained. Several studies have suggested that inflammasome activation, a protein complex responsible for thematuration of pro-inflammatory cytokines, pro-IL-1 and pro-IL-18, is akey event