SR 0.812.161   1   Übersetzung1   Europäisches Übereinkommen  über den Austausch therapeutischer Substanzen  menschlichen Ursprungs   Abgeschlossen in Paris am 15. Dezember 1958  Unterzeichnet von der Schweiz am 15. April 1964  Von der Bundesversammlung genehmigt am 20. September 19652  Schweizerische Ratifikationsurkunde hinterlegt am 29. November 1965  In Kraft getreten für die Schweiz am 1. Dezember 1965   (Stand am 13. Januar 2004)     Die Unterzeichnerregierungen, Mitglieder des Europarates,   in der Erwägung, dass die therapeutischen Substanzen menschlichen Ursprungs ihrer  Natur nach aus menschlichen Spenden herrühren und somit nur in beschränkten  Mengen verfügbar sind,  in der Erwägung, dass es höchst erwünscht ist, wenn sich die Mitgliedstaaten im  Bedarfsfall bei der Beschaffung dieser therapeutischen Substanzen im Geist europäi- scher Solidarität gegenseitig unterstützen,  in der Erwägung, dass diese gegenseitige Unterstützung nur dann möglich ist, wenn  Beschaffenheit und Verwendung dieser therapeutischen Substanzen von den Mit- gliedstaaten gemeinsam aufgestellten Vorschriften unterworfen sind und die not- wendigen Erleichterungen und Befreiungen für ihre Einfuhr gewährt werden,  sind wie folgt übereingekommen:   Art. 1  Im Sinne dieses Übereinkommens bedeutet der Ausdruck «therapeutische Substan- zen menschlichen Ursprungs» das menschliche Blut und seine Derivate.  Dieses Übereinkommen kann durch Briefwechsel zwischen zwei oder mehr Ver- tragsparteien auf andere therapeutische Substanzen menschlichen Ursprungs ausge- dehnt werden.   Art. 2  Die Vertragsparteien verpflichten sich, therapeutische Substanzen menschlichen  Ursprungs gegen Erstattung der Kosten ihrer Gewinnung, Zubereitung und Beförde- rung anderen Parteien zu überlassen, die ihrer dringend bedürfen, sofern sie selbst  über ausreichende Vorräte für ihren eigenen Bedarf verfügen.        AS 1966 806; BBl 1965 I 437  1 Der französische Originaltext findet sich unter der gleichen Nummer in der   entsprechen-den Ausgabe dieser Sammlung.  2 AS 1966 777   0.812.161    Therapeutische Substanzen. Medizinisches und Laboratoriumsmaterial   2   0.812.161   Art. 3  Substanzen menschlichen Ursprungs werden anderen Vertragsparteien unter der  ausdrücklichen Bedingung zur Verfügung gestellt, dass damit keinerlei Gewinn  verbunden ist, dass sie nur für medizinische Zwecke verwendet und nur an von den  beteiligten Regierungen bezeichnete Stellen geliefert werden dürfen.   Art. 4  Die Vertragsparteien gewährleisten die Einhaltung der in dem Protokoll zu diesem  Übereinkommen bezeichneten Mindesterfordernisse für die Beschaffenheit der  therapeutischen Substanzen und Vorschriften für ihre Bezeichnung, ihre Verpackung  und ihren Versand.  Sie beachten ferner die von ihnen angenommenen einschlägigen internationalen  Standardbestimmungen.  Jeder Sendung therapeutischer Substanzen menschlichen Ursprungs ist eine  Bescheinigung darüber beizufügen, dass sie gemäss den Vorschriften des Protokolls  hergestellt wurden. Diese Bescheinigung entspricht dem in Anlage zu dem Protokoll  wiedergegebenen Muster.  Das Protokoll und seine Anlagen können von den Regierungen der Vertragsparteien  geändert oder ergänzt werden.   Art. 5  Die Vertragsparteien treffen alle notwendigen Massnahmen, um die ihnen von den  andern Parteien zur Verfügung gestellten therapeutischen Substanzen menschlichen  Ursprungs von allen Eingangsabgaben zu befreien.  Sie treffen ferner alle notwendigen Massnahmen, um sicherzustellen, dass diese  Substanzen den in Artikel 3 bezeichneten Empfängern schnell und auf dem kürzes- ten Wege zugehen.   Art. 6  Die Vertragsparteien übermitteln sich gegenseitig über den Generalsekretär des  Europarates eine Liste der Stellen, die zur Ausstellung der in Artikel 4 vorgesehenen  Bescheinigungen befugt sind.  Sie übermitteln ferner eine Liste der Stellen, die zur Verteilung der eingeführten  therapeutischen Substanzen menschlichen Ursprungs befugt sind.   Art. 7  Dieses Übereinkommen wird zur Unterzeichnung durch die Mitglieder des Europa- rates aufgelegt; diese werden Vertragsparteien, indem sie es   a. ohne Vorbehalt der Ratifizierung unterzeichnen oder  b. unter Vorbehalt der Ratifizierung unterzeichnen und später ratifizieren.   Die Ratifikationsurkunden werden beim Generalsekretär des Europarates hinterlegt.     Austausch therapeutischer Substanzen menschlichen Ursprungs –  Europ. Übereink.   3   0.812.161  Art. 8  Dieses Übereinkommen tritt mit dem ersten Tag des Monats in Kraft, der auf den  Tag folgt, an dem drei Mitglieder des Europarates es gemäss Artikel 7 ohne Vor- behalt der Ratifizierung unterzeichnet oder es ratifiziert haben.  Für jedes Mitglied, das dieses Übereinkommen in der Folge ohne Vorbehalt der  Ratifizierung unterzeichnet oder es ratifiziert, tritt es mit dem ersten Tag des Monats  in Kraft, der auf die Unterzeichnung oder die Hinterlegung der Ratifikationsurkunde  folgt.   Art. 9  Das Ministerkomitee des Europarates kann jeden Nichtmitgliedstaat des Rates  einladen, diesem Übereinkommen beizutreten. Der Beitritt wird mit dem ersten Tag  des Monats wirksam, der auf die Hinterlegung der Beitrittserklärung beim General- sekretär des Europarates folgt.   Art. 10  Der Generalsekretär des Europarates notifiziert den Mitgliedern des Rates und den  beitretenden Staaten   a. den Zeitpunkt des Inkrafttretens dieses Übereinkommens und die Namen der  Mitglieder, die es ohne Vorbehalt der Ratifizierung unterzeichnet oder ratifi- ziert haben;   b. die Hinterlegung jeder Beitrittsurkunde nach Artikel 9;  c. jede nach Artikel 11 eingegangene Notifizierung und den Zeitpunkt, zu dem   sie wirksam wird;  d. jede nach Artikel 4 Absatz 4 an dem Protokoll und seinen Anlagen vorge-  nommene Änderung.   Art. 11  Dieses Übereinkommen gilt auf unbegrenzte Zeit.  Jede Vertragspartei kann die Anwendung dieses Übereinkommens für sich beenden,  indem sie dem Generalsekretär des Europarates ein Jahr im Voraus eine entspre- chende Anzeige zustellt.     Therapeutische Substanzen. Medizinisches und Laboratoriumsmaterial   4   0.812.161   Zu Urkund dessen haben die hierzu von ihren Regierungen gehörig ermächtigten  Unterzeichneten dieses Übereinkommen unterschrieben.   Geschehen zu Paris am 15. Dezember 1958 in französischer und englischer Sprache,  wobei jeder Wortlaut gleichermassen verbindlich ist, in einer Urschrift, die im  Archiv des Europarates hinterlegt wird. Der Generalsekretär übermittelt allen Unter- zeichnerregierungen und beitretenden Regierungen beglaubigte Abschriften.   (Es folgen die Unterschriften.)     Austausch therapeutischer Substanzen menschlichen Ursprungs –  Europ. Übereink.   5   0.812.161  Protokoll zu dem Übereinkommen3  Geändert mit Wirkung ab 19. April 1982   Teil I  Allgemeine Bestimmungen   A. Bezeichnung  Behälter und Infusionsgeräte sind vor dem Versand mit einem in englischer und  französischer Sprache abgefassten Etikett zu versehen, das dem betreffenden in den  Anlagen 2 bis 104 zu diesem Protokoll enthaltenen Muster entspricht.   B. Verpackung und Versand  Menschliches Vollblut darf nur in Behältern versandt werden, in denen die Tempera- tur während des gesamten Transports auf 4° bis 6 °C gehalten werden kann.  Dies gilt nicht für die im Protokoll genannten Derivate.   C. Präparate und Geräte  Die in Teil II dieses Protokolls genannten Präparate und Geräte müssen steril, apy- rogen und ungiftig sein.  Es wird empfohlen, den Sendungen die zur Infusion erforderlichen Geräte sowie die  Lösungsmittel für Trockenpräparate beizufügen.   D. Unschädlichkeit von Bluttransfusionsgeräten aus Plastikmaterial  Die Geräte haben den Bestimmungen der Anlage 115 zu diesem Protokoll zu genü- gen.       3 AS 1990 539  4 Die Anlagen 1–11 zum Protokoll sind in der Amtlichen Sammlung des Bundesrechts   nicht veröffentlicht. Sie können beim Bundesamt für Gesundheitswesen, 3001 Bern,  bezogen werden.   5 Die Anlagen 1–11 zum Protokoll sind in der Amtlichen Sammlung des Bundesrechts  nicht veröffentlicht. Sie können beim Bundesamt für Gesundheitswesen, 3001 Bern,  bezogen werden.     Therapeutische Substanzen. Medizinisches und Laboratoriumsmaterial   6   0.812.161   Teil II  Besondere Bestimmungen   1. Menschliches Vollblut  Menschliches Vollblut ist das einem gesunden Menschen entnommene und mit  einem geeigneten Antikoagulans vermischte Blut.  Das Blut darf nicht entnommen werden von Menschen,   a) die bekanntermassen an Syphilis oder Hepatitis erkrankt sind oder waren,  b) deren Blutuntersuchungen auf eine Syphilisinfektion kein negatives Resultat   ergaben oder  c) die nicht frei sind von durch Bluttransfusionen übertragbaren Krankheiten,   soweit dies durch einfache ärztliche Untersuchung und Krankengeschichte  sichergestellt werden kann.   Die Blutentnahme erfolgt aseptisch; das Blut wird durch ein geschlossenes, steriles  Röhrensystem in eine sterile Flasche geleitet, in welche die Antikoagulanslösung vor  dem Sterilisieren eingefüllt wurde. Das verwendete Material muss apyrogen sein.  Nach Beendigung der Blutentnahme ist die Flasche sofort zu verschliessen und auf  eine Temperatur von 4° bis 6 °C abzukühlen. Danach darf sie erst unmittelbar vor  der Verwendung des Blutes wieder geöffnet werden.  Das entnommene Blut fliesst in eine saure, glukosehaltige Zitratlösung. Antisepti- sche oder bakteriostatische Substanzen dürfen nicht zugesetzt werden. Mengenmäs- sig darf die Antikoagulanslösung nicht mehr als 220 ml pro Liter menschliches  Vollblut betragen, und die Hämoglobinkonzentration darf 97 g pro Liter nicht unter- schreiten.  Blutgruppe – Die Blutgruppe nach dem A-B-0-System ist vorher an Hand der Blut- körperchen und des Serums zu bestimmen; die Bestimmung des Rh-Faktors erfolgt  durch Untersuchung der Blutkörperchen an einer neuen Probe des Spenderbluts.  Soweit es für die Blutgruppenbestimmung in einzelnen Ländern genormte oder  empfohlene Verfahren gibt, sind diese anzuwenden.  Die Bezeichnung Rh-negativ ist nur zu verwenden, wenn spezifische Untersuchun- gen das Nichtvorhandensein der Antigene C, D, Du und E ergeben haben. Alle  anderen Blutarten sind als Rh-positiv zu bezeichnen.  Das nach diesem Übereinkommen ausgetauschte Blut soll nur für Empfänger der  entsprechenden A-B-0-Gruppe verwendet werden.  Lagerung – Das menschliche Vollblut ist in steriler, verschlossener Flasche vor  Mikroorganismen geschützt zu lagern und bis zu seiner Verwendung auf einer  Temperatur von 4° bis 6 °C zu halten; höhere Temperaturen sind nur während der  für Prüfung und Transport notwendigen Zeiten zulässig, die höchstens 30 Minuten  betragen dürfen, worauf das Blut sofort wieder auf 4° bis 6 °C abzukühlen ist.  Bezeichnung – Das Etikett auf dem Behälter enthält alle auf dem Musteretikett  (Anlage 2) eingetragenen Angaben. Der Rh-Faktor ist mit «positiv» oder «negativ»,  abgekürzt «POS» oder «NEG», anzugeben.     Austausch therapeutischer Substanzen menschlichen Ursprungs –  Europ. Übereink.   7   0.812.161  1bis. Konzentrat menschlicher roter Blutkörperchen  Ein Konzentrat menschlicher roter Blutkörperchen ist eine Einheit von mensch- lichem Vollblut, aus dem der grösste Teil des Plasmas entfernt worden ist.  Es enthält die meisten6 roten Blutkörperchen der Einheit, aus der es gewonnen  worden ist; andere Blutkörperchenkomponenten können vorhanden sein oder können  teilweise entfernt worden sein.  Der Flüssigkeitsgehalt des Konzentrats besteht entweder aus dem restlichen Plasma  oder aus einer geeigneten isotonischen künstlichen wässerigen Lösung, die nach  Entfernung des Plasmas zugesetzt wurde. Das Volumen der roten Blutkörperchen  soll zwischen 65 und 75% des Gesamtvolumens des Produkts betragen; wird jedoch  eine höhere Konzentration von roten Blutkörperchen verwendet, so ist der ungefähre  Prozentsatz des Erythrozytenvolumens (Hämatokrit) auf dem Etikett anzugeben.  Alle für die Herstellung erforderlichen Vorgänge müssen unter aseptischen Bedin- gungen erfolgen. Die Abfüllung muss unter Verwendung eines sterilen, geschlosse- nen Systems und ausschliesslich durch Druck erfolgen. Es sollen keine antisepti- schen oder bakteriostatischen Substanzen zugesetzt werden.  Blutgruppe und Lagerung – wie bei menschlichem Vollblut.  Bezeichnung – Das Etikett auf dem Behälter enthält alle auf dem Musteretikett  (Anlage 2bis) eingetragenen Angaben. Der Rh-Faktor ist mit «positiv» oder «nega- tiv», abgekürzt «POS» oder «NEG», anzugeben. Ist eine künstliche wässerige  Lösung zugesetzt worden, so ist auf dem Etikett auch deren Volumen und Zusam- mensetzung anzugeben.   2. Menschliches Trockenplasma  Das menschliche Trockenplasma wird durch Austrocknung der Flüssigkeit gewon- nen, die sich bei Zentrifugierung oder Sedimentierung menschlichen Vollbluts oben  absetzt.  Während des Herstellungsprozesses darf keinerlei antiseptische, bakteriostatische  oder andere Substanz zugesetzt werden. Das menschliche Trockenplasma wird durch  Kältetrocknung oder jede andere Methode gewonnen, durch die eine Denaturierung  der Proteine vermieden wird. Das Trockenprodukt lässt sich leicht in einer Wasser- menge auflösen, die der Flüssigkeitsmenge entspricht, von der man bei der Herstel- lung der Substanz ausging. Die Proteinkonzentration der so gewonnenen Lösung  darf nicht weniger als 45 g pro Liter betragen, und die Lösung darf keine sichtbaren  Zeichen von Hämolyseprodukten aufweisen. Der Hämagglutinintiter darf nicht grös- ser sein als 1:32.   Aus einer oder zwei Blutspenden hergestelltes menschliches Trockenplasma  Spenden, in denen (unter Verwendung einer Frischserumprobe) ein gefährlicher  Gehalt an Isohämolysin oder immune Hämagglutinine festgestellt worden sind, sind  auszuschliessen. Sofern das Plasma nicht innerhalb von 48 Stunden nach der Blut-      6 Anm. d. Übers.: Im französischen Wortlaut «alle».     Therapeutische Substanzen. Medizinisches und Laboratoriumsmaterial   8   0.812.161   entnahme gemischt und gefroren wird, muss die Sterilität jeder Einheit in einer  Blutmenge von mindestens 10 ml nachgewiesen werden.   Aus einer Mischung von mehr als zwei Spenden hergestelltes menschliches Trocken- plasma  Mischungen, die einen gefährlichen Gehalt an immunen Hämagglutininen oder an  Isohämolysinen enthalten, sind auszuschliessen. Um die schädliche Wirkung der  Bakterienwachstumsprodukte im Plasma auszuschalten, werden Blutspenden, die  Zeichen einer Bakterienverseuchung aufweisen, nicht verwendet; die Sterilität jeder  Spende muss in einer Blutmenge von mindestens 10 ml nachgewiesen werden. Um  die Gefahr der Übertragung von Inokulationshepatitis zu vermindern, sind zur Plas- mabereitung Mischungen zu nehmen, die nicht mehr als 12 Spenden enthalten, oder  andere Methoden anzuwenden, die bekanntermassen diese Gefahr in vergleichbarer  Weise herabsetzen.  Wasserlöslichkeit – Eine der Flüssigkeitsmenge, von der man bei der Herstellung  des Plasmas ausging, entsprechende Wassermenge ist zuzusetzen; die Substanz muss  innerhalb von 10 Minuten bei 15° bis 20 °C vollständig gelöst sein.  Echtheitsprüfung – Ein gegebenes Quantum Plasma wird in der Wassermenge  aufgelöst, die der Flüssigkeitsmenge, aus der es hergestellt wurde, entspricht; die  Lösung wird folgenden Tests unterzogen:   i) die Fällungstests mit spezifischen Antisera müssen zeigen, dass sie nur  menschliche Plasmaproteine enthält;   ii) setzt man 1 ml Lösung eine genügende Menge Thrombin oder Kalziumchlo- rid zu, so erfolgt Gerinnung; der Prozess kann im Brutofen bei 37 °C be- schleunigt werden.   Masseverlust durch Trocknung – Durch den 24-stündigen Trocknungsprozess in  Anwesenheit von Phosphorpentoxyd unter einem Druck von höchstens 0,02 mm  Quecksilber dürfen bei dem menschlichen Trockenplasma Gewichtsverluste über  0,5% nicht auftreten.  Sterilität – Das Endprodukt muss sich bei Prüfung nach einer geeigneten bakteriolo- gischen Methode als steril erweisen.  Lagerung – Menschliches Trockenplasma ist in einer Stickstoffatmosphäre oder im  luftleeren Raum in einer sterilen, verschlossenen Flasche unter Ausschluss jeglicher  Mikroorganismen und nach Möglichkeit jeglicher Feuchtigkeit zu lagern; es ist vor  Licht zu schützen und auf einer Temperatur unter 20 °C zu halten.  Bezeichnung – Das Etikett auf dem Behälter enthält alle auf dem Musteretikett  (Anlage 3) eingetragenen Angaben.   3. Menschliches Albumin und Fraktionen aus menschlichem Plasmaprotein  Menschliches Albumin und Fraktionen aus menschlichem Plasmaprotein sind Präpa- rate aus der Proteinkomponente, aus der etwa 60 % der Gesamtproteinmasse des  Plasmas des menschlichen Vollbluts bestehen.  Die angewandte Herstellungsmethode muss gewährleisten, dass das Endprodukt die  weiter unten beschriebenen Bedingungen erfüllt. Ohne Rücksicht darauf, ob das     Austausch therapeutischer Substanzen menschlichen Ursprungs –  Europ. Übereink.   9   0.812.161  Endprodukt flüssig oder trocken sein soll, muss das Präparat nach Zusatz eines  geeigneten Stabilisators im flüssigen Zustand in dem endgültigen Behälter 10 Stun- den lang auf 60 °C ± 0,5 °C erhitzt worden sein, um den Erreger der Inokulations- hepatitis zu inaktivieren. Während der Herstellung darf keinerlei antiseptische oder  bakteriostatische Substanz zugesetzt werden.  In Präparaten aus menschlichem Albumin müssen mindestens 95 % der Masse der  vorhandenen Proteine Albumin sein. In Fraktionen aus menschlichem Plasmaprotein  müssen mindestens 85% der Proteinmasse Albumin sein. In beiden Präparaten  dürfen nicht mehr als 10 mg Immunoglobulin G pro Gramm des Produkts vorhanden  sein.  Ist das Endprodukt gefriergetrocknet, so muss es mindestens 950 mg Protein pro  Gramm des Produkts enthalten.  Wird die Fraktion aus menschlichem Plasmaprotein als Lösung hergestellt, so muss  sie eine Gesamtproteinkonzentration zwischen 45 und 50 g pro Liter aufweisen.  Wird menschliches Albumin als Lösung hergestellt, so muss es eine Gesamtprotein- konzentration von mindestens 45 g pro Liter aufweisen.  Löslichkeit des Trockenpräparats – Bei Wasserzusatz bis zur empfohlenen Menge  muss das Trockenpräparat vollkommen löslich sein.  Stabilität – Vergleichsmessungen der Viskosität und Trübung sowie Zentrifugieren  mit der Ultrazentrifuge und Elektrophorese, die vor und nach dem Erhitzen an den  Lösungen vorgenommen werden, dürfen keine Anzeichen einer Denaturierung der  aufgelösten Proteine ergeben. Nach dem Erhitzen auf 57 °C und sechsstündigem  Schütteln in einem mechanischen Schüttelgerät bei dieser Temperatur muss die  Lösung völlig frei von sichtbaren Partikeln sein.  Echtheitsprüfung –   i) Die Fällungstests mit spezifischen Antisera müssen zeigen, dass in beiden  Präparaten nur menschliche Plasmaproteine enthalten sind;   ii) die Elektrophorese, durch freischwebende Teilchen unter annehmbaren und  geeigneten Bedingungen dargestellt, muss zeigen, dass die Proteinfraktion,  welche die Beweglichkeit der Albuminkomponente des normalen mensch- lichen Plasmas besitzt, in Präparaten aus menschlichem Albumin mindestens  95 % und in Präparaten aus Fraktionen aus menschlichem Plasmaprotein  mindestens 85 % der Proteinmasse beträgt.   Natriumgehalt und Natriumkonzentration – Der Natriumgehalt «salzarmen»  menschlichen Albumins darf 0,61 mmol pro Gramm Albumin nicht übersteigen. In  anderen Präparaten aus menschlichem Albumin und in Fraktionen aus mensch- lichem Plasmaprotein darf die Natriumkonzentration 0,15 mol pro Liter Lösung oder  wiederhergestelltes Trockenpräparat nicht übersteigen.  Kaliumkonzentration – Die Kaliumkonzentration der Fraktionen aus menschlichem  Plasmaprotein darf 2 mmol pro Liter Lösung oder wiederhergestelltes Trockenprä- parat nicht übersteigen.     Therapeutische Substanzen. Medizinisches und Laboratoriumsmaterial   10   0.812.161   Säuregrad – Der pH-Wert jedes Präparats muss nach Verdünnung auf eine Protein- konzentration von 10 g pro Liter mit einer Lösung, die 0,15 mol Natriumchlorid pro  Liter enthält, bei einer Messtemperatur von 15° bis 25 °C 6,8 ± 0,2 betragen.  Masseverlust durch Trocknung – Durch den 24-stündigen Trocknungsprozess in  Anwesenheit von Phosphorpentoxyd unter einem Druck von höchstens 0,02 mm  Quecksilber dürfen bei den Trockenpräparaten Gewichtsverluste über 0,5 % nicht  auftreten.  Sterilität – Das Endprodukt muss sich bei Prüfung nach einer geeigneten bakteriolo- gischen Methode als steril erweisen.  Lagerung – Menschliches Trockenalbumin ist in einer Stickstoffatmosphäre oder im  luftleeren Raum in sterilem, verschlossenem Behälter unter Ausschluss von Mikro- organismen und nach Möglichkeit von Feuchtigkeit zu lagern; es ist vor Licht zu  schützen und auf einer Temperatur unter 20 °C zu halten.  Lösungen aus menschlichem Albumin und Fraktionen aus menschlichem Plas- maprotein sind in sterilen, verschlossenen Behältern unter Ausschluss von Mikroor- ganismen zu lagern. Sie sind vor Licht zu schützen und auf einer Temperatur von 4°  bis 6 °C zu halten.  Bezeichnung – Das Etikett auf dem Behälter enthält alle auf dem entsprechenden  Musteretikett (Anlage 4) eingetragenen Angaben. Bei Lösungen gilt als Tag der  Herstellung der Tag der Hitzebehandlung im endgültigen Behälter.   4. Normales menschliches Immunoglobulin  Das normale menschliche Immunoglobulin ist ein Präparat aus Plasmaproteinen, das  aus menschlichem, die Antikörper normaler Erwachsener enthaltendem Vollblut  hergestellt wurde. Es wird aus der Mischung flüssigen Plasmas von mindestens 1000  Spendern gewonnen.  Die angewandte Herstellungsmethode muss gewährleisten, dass das Endprodukt die  weiter unten beschriebenen Bedingungen erfüllt und keine Inokulationshepatitis  überträgt. Ausserdem muss die Herstellungsmethode gewährleisten, dass die in dem  Ausgangsprodukt enthaltenen Antikörper in dem Endprodukt in ausreichender  Menge konzentriert sind. Die Methode ist für jedes Endpräparat in dieser Hinsicht  zufrieden stellend, wenn im Ausgangs- und im Endprodukt Antikörper für mindes- tens ein Virus und ein bakterielles Toxin titriert werden. Als Antikörper sind solche  zu wählen, für die es anerkannte Titrationsverfahren gibt.  Während der Herstellung darf keinerlei antiseptische oder bakteriostatische Substanz  zugesetzt werden, um die bakterielle Sterilität und die Stabilität des Endprodukts zu  gewährleisten, können ihm ein geeignetes Konservierungsmittel und ein geeignetes  Stabilisierungsmittel zugesetzt werden.  Das Endprodukt wird als Lösung geliefert, deren Immunoglobulinkonzentration  zwischen 100 und 170 g pro Liter betragen muss.  Echtheitsprüfung –   i) Die Fällungstests mit spezifischen Antisera müssen zeigen, dass nur mensch- liche Plasmaproteine enthalten sind.     Austausch therapeutischer Substanzen menschlichen Ursprungs –  Europ. Übereink.   11   0.812.161  ii) Die Elektrophorese, durch freischwebende Teilchen unter annehmbaren und  geeigneten Bedingungen dargestellt, muss zeigen, dass mindestens 90 % der  Proteinmasse die Beweglichkeit der Gammakomponente der Globuline des  normalen menschlichen Plasmas besitzen.   Stabilität – Die Endlösung darf weder vor noch nach einer 7-tägigen Erwärmung auf  37 °C sichtbare Zeichen einer Ausfällung oder Trübung aufweisen. Ausserdem ist es  ratsam, Tests mit der Methode des Zentrifugierens in der Ultrazentrifuge durchzu- führen, um festzustellen, in welchem Masse das Produkt in Komponenten mit einem  geringeren Molekulargewicht zerfällt. Als Methode ist eine von der national en  Kontrollbehörde genehmigte Methode zu wählen.  Säuregrad – Der pH-Wert der Endlösung muss nach Verdünnung auf eine Protein- konzentration von 10 g pro Liter mit einer Lösung, die 0,15 mol Natriumchlorid pro  Liter enthält, bei einer Messtemperatur von 15° bis 25 °C  6,8 ± 0,4 betragen.  Sterilität – Das Endprodukt muss sich bei Prüfung nach einer geeigneten bakteriolo- gischen Methode als steril erweisen.  Lagerung – Die Lösung aus menschlichem Immunoglobulin ist in sterilem, ver- schlossenem Behälter unter Ausschluss von Mikroorganismen zu lagern; sie ist vor  Licht zu schützen und auf einer Temperatur von 4° bis 6 °C zu halten.  Bezeichnung – Das Etikett auf dem Behälter enthält alle auf dem Musteretikett  (Anlage 5) eingetragenen Angaben. Als Tag der Herstellung gilt der Tag der Abfül- lung in den endgültigen Behälter.   5. Spezifische menschliche Immunoglobuline  Die spezifischen menschlichen Immunoglobuline enthalten Antikörper gegen  bestimmte Virus- oder Bakteriensubstanzen. Daher können sie aus Mischungen einer  begrenzten Zahl von Spenden hergestellt werden.  Die hier aufgestellten Forderungen gelten für folgende spezifische menschliche  Immunoglobuline:    Menschliches Anti-Tetanus-Immunoglobulin   Menschliches Anti-Pocken-Immunoglobulin.   Es können noch weitere spezifische menschliche Immunoglobuline hergestellt  werden; sofern dafür ein internationaler Standard vorhanden ist, sind sie nach die- sem Standard zu überprüfen, und ihr Wirkungsgrad ist in Internationalen Einheiten  anzugeben.  Das menschliche Anti-Pocken-Immunoglobulin hat mindestens 500 Internationale  Einheiten Pocken-Antikörper pro ml zu enthalten, die durch einen Neutralisations- test auf chorio-allantoider Membrane oder auf einer Gewebekultur bestimmt werden.  Das menschliche Anti-Tetanus-Immunoglobulin hat mindestens 50 Internationale  Einheiten Tetanus-Antitoxin pro ml zu enthalten, die durch einen Neutralisationstest  am Tier bestimmt werden.     Therapeutische Substanzen. Medizinisches und Laboratoriumsmaterial   12   0.812.161   Die spezifischen menschlichen Immunoglobuline haben im übrigen die in Ab- schnitt 4 «Normales menschliches Immunoglobulin» vorgesehenen Bedingungen zu  erfüllen.  Je nach dem Antikörpergehalt kann die Immunoglobulinkonzentration in der End- lösung zwischen 100 und 170 g pro Liter schwanken.  Bezeichnung – Das Etikett auf dem Behälter enthält alle auf dem Musteretikett  (Anlage 5) eingetragenen Angaben. Ausserdem hat das Etikett den Wirkungsgrad in  Internationalen Einheiten gemäss dem entsprechenden internationalen Standard oder  Referenzpräparat anzugeben.   6. Menschliches Trockenfibrinogen  Menschliches Trockenfibrinogen ist ein Trockenpräparat aus dem löslichen Bestand- teil des flüssigen, menschlichen Plasmas, der durch Zusatz von Thrombin in Fibrin  verwandelt wird. Die angewandte Herstellungsmethode muss gewährleisten, dass  das Endprodukt die weiter unten beschriebenen Bedingungen erfüllt und die Gefahr  einer Übertragung der Inokulationshepatitis auf ein Mindestmass beschränkt wird.  Die zur Herstellung des Fibrinogens verwendeten Plasmamischungen müssen so  wenige Spenden wie möglich enthalten.  Während der Herstellung darf keinerlei antiseptische oder bakteriostatische Substanz  zugesetzt werden. Das Endprodukt wird gefriergetrocknet.  Löslichkeit – Bei Zusatz der empfohlenen Wassermenge muss das Trockenpräparat  vollkommen löslich sein. Innerhalb von 60 Minuten nach der Wiederherstellung darf  keine Ausfällung erfolgen.  Echtheitsprüfung –   i) Die Fällungstests mit spezifischen Antisera müssen zeigen, dass nur mensch- liche Plasmaproteine enthalten sind.   ii) Das Präparat hat unmittelbar nach Wiederherstellung die Eigenschaft unter  Thrombinzusatz zu gerinnen. Wird Thrombin einer Lösung menschlichen  Fibrinogens derselben Konzentration wie frisches normales Plasma zuge- setzt, so muss die Gerinnung innerhalb der doppelten Zeit auftreten, die für  die Gerinnung normalen frischen Plasmas bei Thrombinzusatz erforderlich  ist.   iii) Gerinnungsfähiges Protein. Mindestens 50 % des gesamten Proteins müssen  bei Thrombinzusatz gerinnen.   Masseverlust durch Trocknung – Durch den 24-stündigen Trocknungsprozess in  Anwesenheit von Phosphorpentoxyd unter einem Druck von höchstens 0,02 mm  Quecksilber dürfen bei den Präparaten Gewichtsverluste über 0,5 % nicht auftreten.  Sterilität – Das Endprodukt muss sich nach Wiederherstellung bei Prüfung nach  einer geeigneten bakteriologischen Methode als steril erweisen.  Lagerung – Das menschliche Fibrinogen ist in einer Stickstoffatmosphäre oder im  luftleeren Raum in sterilem, verschlossenem Behälter unter Ausschluss von Mikro- organismen und nach Möglichkeit von Feuchtigkeit zu lagern; es ist vor Licht zu  schützen und auf der empfohlenen Temperatur zu halten.     Austausch therapeutischer Substanzen menschlichen Ursprungs –  Europ. Übereink.   13   0.812.161  Bezeichnung – Das Etikett auf dem Behälter enthält alle auf dem Musteretikett  (Anlage 6) eingetragenen Angaben. Als Tag der Herstellung gilt der Tag der endgül- tigen Auflösung vor der Gefriertrocknung.   7. Getrockneter oder gefrorener menschlicher Gerinnungsfaktor VIII   I. Anforderungen bezüglich der Spender  Die Spender müssen entsprechend den für menschliches Trockenplasma beschlosse- nen Kriterien gesund und insbesondere frei von übertragbaren Krankheiten sein.   II. Anforderungen bezüglich der Präparate  Sterilität und Ungiftigkeit – Das Endprodukt muss steril und apyrogen sein. Bei  Kälteausfällung im Plastikbeutel darf das Produkt keine in der Gefriermischung  vorhandenen organischen Lösungsmittel oder sonstigen fremden Substanzen enthal- ten. Das Durchdringen der Wände des Plastikbeutels durch solche Produkte kann  dadurch verhindert werden, dass der Beutel während der ganzen Eintauchdauer in  einen zweiten undurchlässigen Beutel gesteckt wird. Die Gefahr des Zerreissens des  Plastikbeutels während der Lagerung in gefrorenem Zustand kann dadurch verrin- gert werden, dass jeder Beutel in einem Schutzkästchen aufbewahrt wird.  Rote Blutkörperchen, weisse Blutkörperchen und Blutplättchen – Das Blut soll so  zentrifugiert werden, dass seine geformten Bestandteile nach der Gewinnung so bald  und so vollständig wie möglich entfernt werden.  Löslichkeit – Der Zusatz der angegebenen Menge eines geeigneten Lösungsmittels  muss die völlige Auflösung des Trockenprodukts in weniger als 30 Minuten bei  37 °C bewirken. Kleine Fibrinogenklumpen, die sich leicht trennen lassen, können  zurückbleiben.  Stabilität – Bei Aufbewahrung bei 20 °C darf das Präparat innerhalb von drei Stun- den nach der Auflösung keinerlei Ausfällung aufweisen.  Wirksamkeit – Das wiederhergestellte Präparat soll die angegebene Mindestmenge  an Faktor VIII enthalten, wobei eine Einheit der Wirksamkeit von 1 ml durchschnitt- lich normalen frischen Plasmas entspricht; die Wirksamkeit wird durch eine von der  zuständigen nationalen Behörde genehmigte Methode bestimmt.  Nichtvorhandensein regelwidriger Antikörper – und, wenn das Präparat für Patien- ten einer A-B-0-Gruppe bestimmt ist, ein Titer von Anti-A und Anti-B-Antikörpern  von höchstens 1:32.  Echtheitsprüfung – Die Fällungstests mit spezifischen Antisera müssen zeigen, dass  das Produkt nur menschliche Plasmaproteine enthält.  Masseverlust durch Trocknung – Durch den 24-stündigen Trocknungsprozess in  Anwesenheit von Phosphorpentoxyd unter einem Druck von höchstens 0,02 mm  Quecksilber dürfen bei den gefriergetrockneten Präparaten Gewichtsverluste über  1,5 % nicht auftreten.  Lagerung – Der menschliche Faktor VIII ist im tiefgefrorenen Zustand bei einer  Temperatur unter –30 °C und im gefriergetrockneten Zustand unter 5 °C zu lagern  und vor Licht zu schützen. Das Trockenpräparat ist in einer Stickstoffatmosphäre     Therapeutische Substanzen. Medizinisches und Laboratoriumsmaterial   14   0.812.161   oder im luftleeren Raum in einer, sterilen, verschlossenen Glasflasche unter Aus- schluss von Mikroorganismen und nach Möglichkeit von Fruchtigkeit zu lagern. Das  Präparat darf im gefrorenen Zustand nicht länger als sechs Monate, im getrockneten  Zustand nicht länger als ein Jahr gelagert werden, sofern es nicht erneut auf die  geforderte Mindestwirksamkeit getestet worden ist.   III. Bezeichnung  Das Etikett auf dem Präparat enthält alle auf dem entsprechenden Musteretikett  (Anlage 7) eingetragenen Angaben.   8. Getrockneter menschlicher Gerinnungsfaktor IX   I. Anforderungen bezüglich der Spender  Die Spender müssen entsprechend den für menschliches Trockenplasma beschlosse- nen Kriterien gesund und insbesondere frei von übertragbaren Krankheiten sein.   II. Anforderungen bezüglich des Konzentrats  Sterilität und Ungiftigkeit – Das mit geeigneten Methoden getestete Endprodukt  muss steril, apyrogen und frei von unerwünschten vasodepressorischen oder respira- torischen Wirkungen sein. Das Nichtvorhandensein vasodepressorischer Wirkungen  soll an einem Hund oder einer Katze getestet werden.  Löslichkeit – Der Zusatz der angegebenen Menge des Lösungsmittels muss die  völlige Auflösung in 10 Minuten bei 37 °C bewirken.  Thromboplastin-Aktivität und Nichtvorhandensein freien Thrombins – Die Rekalzi- fikationszeit eines normalen Plasmas darf bei Messung bei 37 °C in Anwesenheit  einer gleichen Menge verschiedener Lösungen des wiederhergestellten Produkts  nicht weniger als 40 Sekunden betragen. Das wiederhergestellte Produkt, dem eine  gleiche Menge Fibrinogen (3 g/l) zugesetzt ist, darf innerhalb von sechs Stunden bei  37 °C nicht gerinnen.  Wirksamkeit – Das wiederhergestellte Präparat muss die angegebene Mindestmenge  an Faktor IX enthalten, wobei eine Einheit der Wirksamkeit von 1 ml durchschnitt- lich normalen frischen Plasmas entspricht; die Wirksamkeit wird durch eine von der  zuständigen nationalen Behörde genehmigte Methode bestimmt.  Ertrag und In-vivo-Stabilität – Die Herstellungsmethode muss gewährleisten, dass  bei rascher intravenöser Injektion einer Dosis von 50 Einheiten pro kg Körper- gewicht unter Verwendung mehrerer Partien an mehreren Patienten in 15 Minuten  bei Fehlen eines spezifischen Inhibitors und unter basalen Bedingungen eine durch- schnittliche Erhöhung von mindestens 300 Einheiten pro Liter Plasma und die  Erhaltung einer durchschnittlichen Erhöhung von mindestens 60 Einheiten pro Liter  Plasma nach 24 Stunden bewirkt wird.  Echtheitsprüfung – Die Fällungstests mit spezifischen Antisera müssen zeigen, dass  das Produkt nur menschliche Plasmaproteine enthält.  Masseverlust durch Trocknung – Durch den 24-stündigen Trocknungsprozess in  Anwesenheit von Phosphorpentoxyd unter einem Druck von höchstens 0,02 mm  Quecksilber dürfen bei dem Produkt Gewichtsverluste über 1,5 % nicht auftreten.     Austausch therapeutischer Substanzen menschlichen Ursprungs –  Europ. Übereink.   15   0.812.161  Lagerung – Die Präparate sind bei einer Temperatur unter 5 °C trocken zu lagern.  Sie dürfen nicht länger als zwei Jahre gelagert werden, sofern nicht die Wirksamkeit  des Präparats erneut getestet worden ist.   III. Bezeichnung  Das Etikett auf dem Präparat enthält alle auf dem entsprechenden Musteretikett  (Anlage 8) eingetragenen Angaben.   Geltungsbereich des Übereinkommens am 18. September 2003        Vertragsstaaten Ratifikation   Beitritt (B)  Unterzeichnet ohne  Ratifikationsvorbehalt  (U)    In-Kraft-Treten                 Belgien 15. Dezember 1958 U   1. Januar 1959  Dänemark 30. September 1964 U   1. Oktober 1964  Deutschland 18. Februar 1963   1. März 1963  Europäische Gemeinschaft  (EG/EU/EWG) 30. März 1987 U   1. April 1987  Finnland 22. Dezember 1994   1. Januar 1995  Frankreich   2. Juni 1960   1. Juli 1960  Griechenland   2. Februar 1961   1. März 1961  Irland 15. Dezember 1958 U   1. Januar 1959  Italien 23. August 1961   1. September 1961  Liechtenstein 28. Oktober 1969 B   1. November 1969  Luxemburg 11. September 1961   1. Oktober 1961  Malta 12. Dezember 1966   1. Januar 1967  Niederlande* 11. September 1961   1. Oktober 1961  Norwegen 15. Dezember 1958 U   1. Januar 1959  Schweden* 15. Dezember 1958 U   1. Januar 1959  Schweiz 29. November 1965   1. Dezember 1965  Slowakei 19. Januar 1996 U   1. Februar 1996  Slowenien 12. Januar 2001   1. Februar 2001  Spanien 27. April 1989   1. Mai 1989  Türkei   3. Juni 1966   1. Juli 1966  Vereinigtes Königreich*   8. Dezember 1964   1. Januar 1965   Insel Man   1. Oktober 1993   1. Oktober 1993  Zypern 23. September 1969   1. Oktober 1969               * Vorbehalte und Erklärungen siehe hiernach.                 Therapeutische Substanzen. Medizinisches und Laboratoriumsmaterial   16   0.812.161   Vorbehalte und Erklärungen   Niederlande  Die Ratifikation betrifft das Königreich in Europa.   Schweden  Bei der Unterzeichnung des Übereinkommens erklärt die schwedische Regierung,  dass sie die Bestimmungen des Übereinkommens und des Protokolls nur insoweit  annimmt, als sie menschliches Blut betreffen.   Vereinigtes Königreich  Bei der Hinterlegung der Ratifikationsurkunde hat der ständige Vertreter Grossbri- tanniens im Namen seiner Regierung erklärt, dass die Ratifikation des Übereinkom- mens nur für das Vereinigte Königreich gilt, nicht aber für die andern Gebiete, deren  internationale Beziehungen die Regierung des Vereinigten Königreichs wahrnimmt.