RS 0.812.161   1   Texte original   Accord européen  relatif à l’échange de substances thérapeutiques  d’origine humaine   Conclu à Paris le 15 décembre 1958  Signé par la Suisse le 15 avril 1964  Approuvé par l’Assemblée fédérale le 20 septembre 19651  Instrument de ratification déposé par la Suisse le 29 novembre 1965  Entré en vigueur pour la Suisse le 1er décembre 1965   (Etat le 13    janvier 2004)     Les Gouvernements signataires, Membres du Conseil de l’Europe,  Considérant que les substances thérapeutiques d’origine humaine, de par leur nature  même, proviennent d’un acte du donateur humain et ne sont donc disponibles qu’en  quantité limitée;  Estimant qu’il est hautement souhaitable que, dans un esprit de solidarité euro- péenne, les pays membres se prêtent une assistance mutuelle en vue de la fourniture  de ces substances thérapeutiques, si la nécessité s’en fait sentir;  Considérant que cette assistance mutuelle n’est possible que si les propriétés et  l’emploi de ces substances thérapeutiques sont soumis à des règles établies en com- mun par les pays membres et si l’importation de ces substances thérapeutiques béné- ficie des facilités et exemptions nécessaires,  Sont convenus de ce qui suit:   Art. 1  Aux fins d’application du présent Accord, les termes «substances thérapeutiques  d’origine humaine» désignent le sang humain et ses dérivés.  Les dispositions du présent Accord peuvent être étendues à d’autres substances thé- rapeutiques d’origine humaine par échange de lettres entre deux ou plusieurs des  Parties Contractantes.   Art. 2  Les Parties Contractantes s’engagent, pour autant qu’elles disposent de réserves suf- fisantes pour leurs propres besoins, à mettre les substances thérapeutiques d’origine  humaine à la disposition des autres Parties qui en ont un besoin urgent, sans autre  rémunération que celle nécessaire au remboursement des frais de collecte, de prépa- ration et de transport de ces substances.        RO 1966 831  1 RO 1966 803   0.812.161    Substances thérapeutiques. Matériel médical et de laboratoire   2   0.812.161   Art. 3  Les substances thérapeutiques d’origine humaine sont mises à la disposition des  autres Parties Contractantes sous les conditions expresses qu’elles ne donneront lieu  à aucun bénéfice, qu’elles seront utilisées uniquement à des fins médicales et  qu’elles ne seront remises qu’à des organismes désignés par les gouvernements  intéressés.   Art. 4  Les Parties Contractantes garantissent le respect des spécifications minimum relati- ves aux propriétés des substances thérapeutiques, ainsi que des règles concernant  leur étiquetage, emballage et expédition, telles qu’elles sont définies dans le Proto- cole au présent Accord.  Elles se conformeront en outre aux règles auxquelles elles ont adhéré en matière de  standardisation internationale dans ce domaine.  Tout envoi de substances thérapeutiques sera accompagné d’un certificat attestant  qu’il a été préparé en conformité avec les spécifications du Protocole. Ce certificat  sera établi selon le modèle figurant à l’annexe I au Protocole.  Le Protocole et ses annexes pourront être modifiés ou complétés par les Gouverne- ments des Parties au présent Accord.   Art. 5  Les Parties Contractantes prendront toutes mesures nécessaires en vue d’exempter  de tous droits d’importation les substances thérapeutiques mises à leur disposition  par les autres Parties.  Elles prendront également toutes mesures nécessaires pour assurer, par la voie la  plus directe, la livraison rapide de ces substances aux destinataires visés à l’art. 3 du  présent Accord.   Art. 6  Les Parties Contractantes se communiqueront, par l’entremise du Secrétaire Général  du Conseil de l’Europe, une liste des organismes habilités à établir le certificat prévu  à l’art. 4 du présent Accord.  Elles communiqueront également une liste des organismes habilités pour la distribu- tion des substances thérapeutiques d’origine humaine importées.   Art. 7  Le présent Accord est ouvert à la signature des Membres du Conseil de l’Europe qui  peuvent y devenir Parties par:   a. La signature sans réserve de ratification; ou  b. La signature sous réserve de ratification suivie de ratification.     Echange de substances thérapeutiques d’origine humaine –  Accord européen   3   0.812.161  Les instruments de ratification seront déposés près le Secrétaire Général du Conseil  de l’Europe.   Art. 8  Le présent Accord entrera en vigueur le premier jour du mois suivant la date à  laquelle trois Membres du Conseil, conformément aux dispositions de l’art. 7, auront  signé l’Accord sans réserve de ratification ou l’auront ratifié.  Pour tout Membre qui le signera ultérieurement sans réserve de ratification ou le  ratifiera, l’Accord entrera en vigueur le premier jour du mois suivant la signature ou  le dépôt de l’instrument de ratification.   Art. 9  Le Comité des Ministres du Conseil de l’Europe peut inviter tout Etat non membre  du Conseil à adhérer au présent Accord. L’adhésion prendra effet le premier jour du  mois suivant le dépôt de l’instrument d’adhésion auprès du Secrétaire Général du  Conseil de l’Europe.   Art. 10  Le Secrétaire Général du Conseil de l’Europe notifiera aux Membres du Conseil et  aux Etats adhérents:   a. La date de l’entrée en vigueur du présent Accord et les noms des Membres  l’ayant signé sans réserve de ratification ou l’ayant ratifié;   b. Le dépôt de tout instrument d’adhésion effectué en application des disposi- tions de l’art. 9;   c. Toute notification reçue en application des dispositions de l’art. 11 et la date  à laquelle celle-ci prendra effet;   d. Tout amendement apporté au Protocole et à ses annexes aux termes du qua- trième alinéa de l’art. 4.   Art. 11  Le présent Accord demeurera en vigueur sans limitation de durée.  Toute Partie Contractante pourra mettre fin, en ce qui la concerne, à l’application du  présent Accord en donnant un préavis d’un an à cet effet au Secrétaire Général du  Conseil de l’Europe.     Substances thérapeutiques. Matériel médical et de laboratoire   4   0.812.161   En foi de quoi, les soussignés, dûment autorisés à cet effet par leurs Gouvernements  respectifs, ont signé le présent Accord.   Fait à Paris, le 15 décembre 1958, en français et en anglais, les deux textes faisant  également foi, en un seul exemplaire qui sera déposé dans les archives du Conseil de  l’Europe. Le Secrétaire Général en communiquera copie certifiée conforme à chacun  des Gouvernements signataires et adhérents.   (Suivent les signatures)     Echange de substances thérapeutiques d’origine humaine –  Accord européen   5   0.812.161  Texte original   Protocole à l’Accord2  Révisé avec effet le 19 avril 1982   Première partie  Conditions générales   A. Etiquetage  Chaque récipient ou accessoire sera muni, avant son expédition, d’une étiquette en  langues anglaise et française, établie selon le modèle correspondant figurant aux  annexes 2 à 103 au présent Protocole.   B. Emballage et expédition  Le Sang Humain Total sera toujours expédié dans un emballage qui maintiendra une  température de 4° à 6 °C durant toute la période du transport.  Cette condition n’est pas exigée pour les dérivés inclus dans le Protocole.   C. Produits et accessoires  Les produits et accessoires mentionnés dans la IIe partie du présent Protocole seront  stériles, apyrogènes et non toxiques.  Il est recommandé de joindre aux envois les accessoires nécessaires à l’administra- tion ainsi que les solvants pour les produits secs.   D. Innocuité des appareillages de transfusion sanguine en matière plastique  Les appareillages doivent être conformes aux dispositions prévues à l’Annexe 114 au  présent Protocole.       2 RO 1990 539  3 Les annexes 1 à 11 du protocole ne sont pas publiées dans le RO. On peut les obtenir   auprès de l’Office fédéral de la santé publique, 3001 Berne.  4 Les annexes 1 à 11 du protocole ne sont pas publiées dans le RO. On peut les obtenir   auprès de l’Office fédéral de la santé publique, 3001 Berne.     Substances thérapeutiques. Matériel médical et de laboratoire   6   0.812.161   IIe Partie  Conditions spéciales   1. Sang Humain Total  Le Sang Humain Total est le sang qui a été mélangé à un anticoagulant approprié  après son prélèvement à un sujet humain normal.  Le sang n’est pas prélevé à un sujet:   (a) qui est connu comme atteint ou ayant été atteint de syphilis ou d’hépatite ou  (b) dont les tests sanguins d’infection syphilitique n’ont pas été négatifs, ou  (c) qui n’est pas indemne d’une maladie transmissible par la transfusion san-  guine, autant que cela peut être assuré par son simple examen médical et par  l’étude de ses antécédents.   Le sang est prélevé aseptiquement, à travers un dispositif tubulaire clos et stérile,  dans un récipient stérile dans lequel la solution anticoagulante a été placée avant sa  stérilisation. Le matériel utilisé doit être apyrogène. Lorsque le prélèvement est ter- miné, le flacon est immédiatement obturé et refroidi à la température de 4° à 6 °C. Il  ne sera pas ouvert ultérieurement jusqu’au moment de son administration.  Le sang est prélevé sur une solution citratée acide contenant du glucose. Aucune  substance antiseptique ou bactériostatique ne doit être ajoutée. Le volume de la  solution anticoagulante ne doit pas excéder 220 ml par litre Sang Humain Total, et la  concentration d’hémoglobine ne doit pas être inférieure à 97 grammes par litre.  Groupe sanguin – Le groupe sanguin du système A-B-O doit avoir été déterminé par  l’examen des globules et du sérum, et le groupe du système Rh par l’examen des  globules, en utilisant un échantillon séparé du sang du donneur. Lorsqu’il existe une  technique nationale, standardisée ou recommandée, pour le groupage sanguin, elle  doit être utilisée.  Le terme Rh négatif doit être seulement utilisé quand les épreuves spécifiques ont  montré l’absence des antigènes C, D, Du et E. Tous les autres sangs doivent être éti- quetés Rh positif.  Le sang échangé aux termes de cet accord ne sera transfusé qu’à des sujets apparte- nant au groupe A-B-O correspondant.  Conservation – Le Sang Humain Total est maintenu dans le récipient stérile scellé  de telle façon qu’il soit à l’abri des micro-organismes, et conservé à la température  de 4° à 6 °C jusqu’à son administration, excepté pendant les périodes nécessaires à  son examen et à son transport à une température plus élevée, de telles périodes  n’excédant pas 30 minutes après lesquelles le sang doit être immédiatement refroidi  à la température de 4° à 6 °C.  Etiquetage – L’étiquette du récipient doit donner toutes les informations demandées  sur l’étiquette modèle (Annexe 2). Le groupe Rh doit être écrit «Positif» ou «Néga- tif», ou en abrégé «POS» ou «NEG».     Echange de substances thérapeutiques d’origine humaine –  Accord européen   7   0.812.161  1.bis Concentrés de globules rouges humains  Le concentré de globules rouges humains est une unité de Sang Humain Total dont  la plus grande partie du plasma a été soustraite.  Il contient tous les globules rouges de l’unité à partir de laquelle il a été préparé; les  autres éléments cellulaires peuvent être présents ou peuvent avoir été partiellement  enlevés.  Le contenu liquide du concentré est constitué soit par le plasma résiduel, soit par un  soluté artificiel isotonique adéquat ajouté après la soustraction du plasma. Le volume  occupé par les globules rouges devrait être compris entre 65 et 75 pour cent du  volume total du produit mais en ce cas de concentration plus élevée des globules  rouges, le pourcentage approximatif d’érythrocytes en volume (hématocrite) doit  être mentionné sur l’étiquette.  Les manipulations nécessaires à la préparation doivent être conduites aseptiquement.  Les décantations doivent être faites en circuit stérile, et toujours par compression.  Aucune substance antiseptique ou bactériostatique ne doit être ajoutée.  Groupe sanguin et conservation – sont les mêmes que pour le Sang Humain Total.  Etiquetage – L’étiquette du récipient doit donner toutes les informations demandées  sur l’étiquette modèle (Annexe 2bis). Le groupe Rh doit être écrit «Positif» ou  «Négatif», ou en abrégé «POS» ou «NEG». Si un soluté artificiel a été ajouté,  l’étiquette doit indiquer en plus son volume et sa composition.   2. Plasma Humain Desséché  Le Plasma Humain Desséché est préparé par dessiccation du liquide surnageant  obtenu par centrifugation ou sédimentation du Sang Humain Total.  Au cours de la préparation, aucune substance antiseptique, bactériostatique ou autre  ne doit être ajoutée. Le Plasma Humain Desséché est obtenu par lyophilisation ou  par toute autre méthode évitant la dénaturation des protéines. Le produit sec doit être  facilement soluble dans une quantité d’eau égale au volume du liquide à partir  duquel il a été préparé. La solution ainsi obtenue ne doit pas contenir moins que  45 grammes de protéines par litre, et ne doit montrer aucun signe visible de  l’existence de produits d’hémolyse. Le titre des hémagglutinines ne doit pas excéder  1:32.   Plasma Humain Desséché préparé à partir d’un ou de deux prélèvements de sang  Les prélèvements reconnus comme contenant un taux dangereux d’iso-hémolysines  (déterminé en utilisant un échantillon de sérum frais) ou une hémagglutinine  immune, doivent être exclus. Excepté si le plasma est mélangé et congelé dans les  48 heures qui suivent le prélèvement du sang, la stérilité de chaque unité doit être  vérifiée par la culture d’au moins 10 ml.   Plasma Humain Desséché préparé par mélange de plus de deux prélèvements  Les mélanges qui contiennent des taux dangereux d’hémagglutinines immunes ou  d’iso-hémolysines doivent être exclus. Pour éviter les effets nocifs des produits de la  croissance bactérienne dans le plasma, aucun prélèvement individuel ne sera utilisé     Substances thérapeutiques. Matériel médical et de laboratoire   8   0.812.161   s’il présente des signes de contamination bactérienne, et la stérilité de chaque  mélange sera contrôlée au moyen de cultures d’au moins 10 ml. Pour réduire le  risque de transmission de l’hépatite d’inoculation, le plasma doit être préparé à partir  de mélanges ne contenant pas plus de 12 prélèvements ou par toute autre méthode  connue comme diminuant ce risque de façon comparable.  Solubilité dans l’eau – Ajouter une quantité d’eau égale au volume liquide à partir  duquel l’échantillon a été préparé; la substance se dissout complètement en 10 mi- nutes à la température de 15° à 20 °C.  Identification – Dissoudre une quantité donnée du produit dans le volume d’eau égal  au volume du liquide à partir duquel elle a été préparée; la solution est soumise aux  essais suivants:   (i) Les tests de précipitation avec des antisérums spécifiques indiquent qu’elle  contient seulement des protéines plasmatiques humaines;   (ii) à 1 ml ajouter une quantité convenable de thrombine ou de chlorure de cal- cium; la coagulation se produit, ce qui peut être accéléré par incubation à  37 °C.   Perte de masse par dessiccation – La dessiccation du Plasma Humain Desséché, en  présence d’anhydride phosphorique sous une pression n’excédant pas 0,02 mm de  mercure pendant 24 heures, ne doit pas provoquer une perte de poids supérieure à  0,5 %.  Stérilité – Le produit final, après reconstitution, doit être stérile, lorsqu’il est étudié  par une méthode bactériologique convenable.  Conservation – Le Plasma Humain Desséché doit être placé dans une atmosphère  d’azote ou dans le vide, dans un flacon stérile scellé de façon à exclure tout micro-  organisme et, autant que possible, toute humidité; il est protégé de la lumière et  conservé à une température inférieure à 20 °C.  Etiquetage – L’étiquette du récipient doit donner toutes les informations demandées  sur l’étiquette modèle (Annexe 3).   3. Albuminé Humaine et Solutions Stables de Protéines Plasmatiques Humaines  L’Albumine Humaine et les Solutions Stables de Protéines Plasmatiques Humaines  sont des préparations de la protéine qui constitue environ 60 % de la masse des  protéines totales du plasma du Sang Humain Total.  La méthode de préparation est telle que le produit final satisfasse aux conditions  décrites plus loin. Que le produit final soit liquide ou sec, la préparation, après  addition d’un stabilisateur convenable, doit avoir été chauffée, à l’état liquide et dans  le récipient final, à 60 °C ± 0,5 °C pendant 10 heures, afin d’inactiver l’agent causal  de l’hépatite d’inoculation. Durant la préparation, aucune substance antiseptique ou  bactériostatique ne doit être ajoutée.  Dans les préparations d’Albumine Humaine, 95 % au moins de la masse des protéi- nes doit être constituée par de l’albumine. Dans les Solutions Stables de Protéines  Plasmatiques Humaines, 85 % au moins de la masse des protéines doit être consti-    Echange de substances thérapeutiques d’origine humaine –  Accord européen   9   0.812.161  tuée par de l’albumine. Les deux formes de préparations ne doivent pas contenir plus  de 10 milligrammes d’immunoglobuline G de gramme de produit.  Si le produit final est lyophilisé, il doit contenir au moins 950 milligrammes de pro- téines par gramme de produit.  Les Solutions Stables de Protéines Plasmatiques Humaines doivent avoir une  concentration de 45 à 50 grammes en protéines totales par litre. Si l’Albumine  Humaine est préparée en solution, elle doit avoir une concentration d’au moins  45 grammes en protéines totales par litre.  Solubilité du produit sec – Complètement soluble après adjonction de la quantité  d’eau indiquée.  Stabilité – Des mesures comparatives de viscosité et de turbidité, ainsi que  l’ultracentrifugation et l’électrophorèse, effectuées sur les solutions avant et après le  chauffage, ne doivent fournir aucun indice de dénaturation des protéines dissoutes.  Après chauffage à 57 °C et agitation mécanique pendant 6 heures à cette tempéra- ture, la solution doit être entièrement libre de particules visibles.  Identification –   (i) Les tests de précipitation au moyen d’antisérums spécifiques indiquent que  les deux produits contiennent seulement des protéines plasmatiques humai- nes.   (ii) L’électrophorèse, pratiquée en migration libre dans des conditions accepta- bles et appropriées, montre que la fraction des protéines qui ont la mobilité  du composant albuminique du plasma humain normal est au moins 95 % de  la masse pour les préparations d’Albumine Humaine ou d’au moins 85 %  pour les Solutions Stables de Protéines Plasmatiques Humaines.   Teneur et concentration de sodium – La teneur de sodium de l’Albumine Humaine  pauvre en sel ne doit pas excéder 0,61 millimole de sodium par gramme d’albumine.  Dans les autres préparations d’Albumine Humaine et dans les Solutions Stables de  Protéines Plasmatiques Humaines, la concentration en sodium ne doit pas dépasser  0,15 mole par litre de solution ou de produit sec reconstitué.  Concentration de potassium – La concentration de potassium ne doit pas dépasser,  dans l’Albumine Humaine et dans les Solutions Stables de Protéines Plasmatiques  Humaines, 2 millimoles par litre de solution ou de produit desséché reconstitué.  Acidité – Mesurée à la température de 15° à 25 °C dans une solution diluée à une  concentration de 10 grammes de protéines et 0,15 mole en chlorure de sodium par  litre, le pH des deux préparations doit être de 6,8 ± 0,2.  Perte de masse par dessiccation – S’il s’agit d’une préparation desséchée, la dessic- cation en présence d’anhydride phosphorique sous une pression n’excédant pas  0,02 mm de mercure, pendant 24 heures, ne doit pas provoquer une perte de poids  supérieure à 0,5 %.  Stérilité – Le produit final doit être stérile lorsqu’il est étudié par une technique  bactériologique convenable.     Substances thérapeutiques. Matériel médical et de laboratoire   10   0.812.161   Conservation – L’Albumine Humaine desséchée doit être placée dans une atmos- phère d’azote ou dans le vide, dans un récipient stérile scellé de façon à exclure les  micro-organismes et l’humidité. Elle est protégée de la lumière et conservée à une  température inférieure à 20 °C.  Les solutions d’Albumine Humaine et les Solutions Stables de Protéines Plasmati- ques Humaines doivent être conservées dans des récipients stériles, scellés de façon  à exclure les micro-organismes. Elles sont protégées de la lumière et conservées à la  température de 4° à 6 °C.  Etiquetage – L’étiquette du récipient doit donner toutes les informations demandées  sur l’étiquette modèle (Annexe 4). Pour les solutions, la date de préparation est la  date de chauffage dans le récipient final.   4. Immunoglobuline Humaine Normale  L’Immunoglobuline Humaine Normale est une préparation de protéines plasmati- ques provenant du Sang Humain Total et contenant les anticorps des adultes nor- maux. Elle est obtenue à partir du mélange du plasma liquide d’au moins 1000 don- neurs.  Le procédé de préparation doit être tel que le produit satisfasse aux conditions pres- crites plus loin, et tel que le produit final ne transmette pas l’hépatite d’inoculation.  De plus, la méthode de préparation doit être telle que les anticorps contenus dans le  produit initial soient concentrés en quantité adéquate dans le produit final. Le pro- cédé utilisé doit être considéré comme satisfaisant à cet égard, pour chaque prépara- tion, en titrant les anticorps correspondant au moins à un virus et à une toxine bacté- rienne, dans le produit initial et dans le produit final. On choisira des anticorps pour  lesquels il existe des méthodes de titrage éprouvées.  Durant la préparation, aucune substance antiseptique ou bactériostatique ne doit être  ajoutée; afin de maintenir la stérilité bactérienne et la stabilité du produit final, on  peut lui ajouter un agent conservateur et un stabilisant appropriés.  Le produit final est délivré sous forme de solution dont la concentration en immuno- globuline doit être de 100 à 170 grammes par litre.  Identification –   (i) Les tests de précipitation au moyen d’antisérums spécifiques indiquent que  le produit contient seulement des protéines plasmatiques humaines.   (ii) L’électrophorèse, utilisée en migration libre dans des conditions acceptables  et appropriées, doit montrer qu’au moins 90 % de la masse des protéines ont  la mobilité du composant gamma des globulines du plasma humain normal.   Stabilité – Aucun signe visible de précipitation ou de turbidité ne doit exister dans la  solution finale, avant et après chauffage à 37 °C pendant 7 jours. Il est recommandé  aussi de faire des contrôles d’ultracentrifugation pour déterminer l’importance de la  dégradation du produit en composants de poids moléculaire plus petit. La méthode  utilisée doit être choisie parmi celles qui ont l’approbation de l’autorité nationale de  contrôle.     Echange de substances thérapeutiques d’origine humaine –  Accord européen   11   0.812.161  Acidité – Le pH de la solution finale, mesuré à une température de 15° à 25 °C après  dilution à une concentration de 10 grammes en protéines par litre dans une solution  de 0,15 mole chlorure de sodium par litre, doit être de 6,8 ± 0,4.  Stérilité – Le produit final doit être stérile lorsqu’il est examiné selon une méthode  bactériologique convenable.  Conservation – Les solutions d’Immunoglobuline Humaine seront conservées dans  un récipient stérile scellé de façon à exclure les micro-organismes, à l’abri de la  lumière et à une température de 4° à 6 °C.  Etiquetage – L’étiquette du récipient doit donner toutes les informations demandées  sur l’étiquette modèle (Annexe 5). La date de préparation correspond à celle de  l’introduction dans le récipient final.   5. Immunoglobulines Humaines Spécifiques  Les Immunoglobulines Humaines Spécifiques renferment des anticorps correspon- dant à des agents virals ou bactériens déterminés. C’est pourquoi ces produits seront  préparés à partir de mélanges d’un nombre limité de prélèvements.  Les exigences ci-incluses s’appliquent aux immunoglobulines humaines spécifiques  suivantes:    Immuno-globuline Humaine Anti-Tétanos   Immuno-globuline Humaine Anti-Vaccine.   D’autres Immunoglobulines Humaines Spécifiques pourront être préparées; si une  norme internationale existe, elles devront être contrôlées en fonction de cette norme,  et leur activité devra être exprimée en unités internationales.   L’Immunoglobuline Humaine Anti-Vaccine doit contenir au moins 500 UI par ml  d’anticorps anti-vaccine, tels qu’ils sont déterminés par une épreuve de neutralisa- tion sur membrane chorio-allantoïde ou sur culture de tissus. L’Immunoglobuline  Humaine Antitétanique doit contenir au moins 50 UI par ml d’antitoxine tétanique  telle qu’elle est déterminée par une épreuve de neutralisation chez l’animal.  Les Immunoglobulines Humaines Spécifiques doivent en outre satisfaire aux exi- gences décrites au paragraphe 4, Immunoglobuline Humaine Normale.  Suivant le taux d’anticorps, la concentration en immunoglobuline de la solution  finale variera entre 100 et 170 grammes par litre.  Etiquetage – L’étiquette du récipient doit donner toutes les informations demandées  sur l’étiquette modèle (Annexe 5). En outre, l’étiquette devra indiquer l’activité  exprimée en unités internationales dans les mêmes termes que pour l’étalon inter- national ou préparation internationale de référence appropriés.   6. Fibrinogène Humain Desséché  Le Fibrinogène Humain Desséché est une préparation sèche renfermant le consti- tuant soluble du plasma humain liquide qui, après addition de thrombine, est trans- formé en fibrine. La méthode de préparation utilisée doit être telle que le produit  final satisfasse aux conditions prescrites plus loin, et telle qu’elle réduise le risque de     Substances thérapeutiques. Matériel médical et de laboratoire   12   0.812.161   transmission de l’hépatite d’inoculation. Les mélanges de plasma utilisés dans la  préparation du fibrinogène doivent provenir d’aussi peu de prélèvements que possi- ble.  Durant la préparation, aucune substance antiseptique ou bactériostatique ne doit être  ajoutée. Le produit final doit être lyophilisé.  Solubilité – Le produit sec doit être complètement soluble après addition de la quan- tité d’eau prescrite. Aucun précipité ne doit apparaître dans les 60 minutes qui sui- vent la reconstitution.  Identification –   (i) Les essais de précipitation au moyen d’antisérums spécifiques doivent indi- quer que le produit contient seulement des protéines plasmatiques humaines.   (ii) Le produit qui vient d’être reconstitué a la propriété de coaguler par addition  de thrombine. Après addition de thrombine à une solution de Fibrinogène  Humain dont la concentration a été ramenée à celle du plasma normal frais,  la coagulation doit apparaître en un temps n’excédant pas le double du temps  de coagulation du plasma normal frais après addition de thrombine.   (iii) Protéine coagulable. Pas moins de 50 % de la masse des protéines totales  doit être coagulable par la thrombine.   Perte de masse par dessiccation – La dessiccation en présence d’anhydride phos- phorique sous une pression n’excédant pas 0,02 mm de mercure pendant 24 heures,  ne doit pas provoquer une perte de poids supérieure à 0,5 %.  Stérilité – Le produit final après reconstitution doit être stérile lorsqu’il est étudié par  une méthode bactériologique appropriée.  Conservation – Le Fibrinogène Humain est placé dans une atmosphère d’azote ou  dans le vide, dans un récipient stérile, scellé de façon à exclure les microorganismes  et autant que possible l’humidité; il est protégé de la lumière et conservé à la tempé- rature recommandée.  Etiquetage – L’étiquette du récipient doit donner toutes les informations demandées  sur l’étiquette modèle (Annexe 6). La date de préparation est la date de la dissolution  finale avant la lyophilisation.   7. Facteur VIII de coagulation humain congelé ou desséché   I. Qualifications requises des donneurs  Le donneur doit être en bonne santé et en particulier exempt de toute maladie trans- missible selon les critères adoptés pour le plasma humain sec.   II. Exigences requises des préparations  Stérilité et atoxité – Le produit final doit être stérile et apyrogène. En cas de cryo- précipitation en sac plastique, le produit ne peut contenir de solvants organiques ou  d’autres substances étrangères présentes dans le mélange réfrigérant; on préviendra  le passage de tels produits à travers la paroi du sac plastique en plaçant celui-ci dans  une seconde enveloppe imperméable durant la durée de l’immersion. Les risques de     Echange de substances thérapeutiques d’origine humaine –  Accord européen   13   0.812.161  déchirures au cours de la conservation à l’état congelé en sac plastique seront réduits  en disposant chaque sac dans une boîte protectrice.  Erythrocytes, leucocytes et plaquettes – Les conditions de centrifugation seront tel- les que les éléments figurés du sang soient éliminés aussi précocement et complète- ment que possible après le prélèvement.  Solubilité – L’addition de la quantité indiquée du solvant approprié doit entraîner la  dissolution complète du produit desséché en moins de 30 minutes à 37 °C. Il peut  persister de petits agrégats de fibrinogène aisément dissociables.  Stabilité – La préparation conservée à 20 °C ne peut présenter aucun signe de préci- pitation durant les trois heures qui suivent la dissolution.  Activité – La préparation reconstituée apportera la quantité minimale de facteur VIII  indiquée, une unité correspondant à l’activité de 1 ml de plasma frais normal moyen,  activité mesurée par une méthode approuvée par l’autorité nationale compétente.  Absence d’anticorps irréguliers – et, si la préparation est destinée à des patients de  n’importe quel groupe A-B-O, titre d’anticorps anti-A et anti-B non supérieur à 32.  Identification – Les tests de précipitation avec des antisérums spécifiques indiquent  que le produit contient seulement des protéines plasmatiques humaines.  Perte de masse par dessiccation – Si le produit final est lyophilisé, la dessiccation en  présence d’anhydride phosphorique sous une pression n’excédant pas 0,02 mm de  mercure pendant 24 heures ne doit pas provoquer une perte de poids supérieure à  1,5 %.  Conservation – Le facteur VIII humain doit être conservé à une température infé- rieure à –30 °C pour la préparation congelée, inférieure à 5 °C pour la préparation  lyophilisée et à l’abri de la lumière. La préparation desséchée doit être conservée  dans une atmosphère d’azote ou dans le vide, dans un flacon stérile, obturé de façon  à exclure tout micro-organisme et, autant que possible toute humidité. La période de  conservation ne doit pas excéder six mois à l’état congelé, un an à l’état desséché, à  moins d’avoir fait à nouveau la preuve de l’activité minimum requise.   III. Présentation  L’étiquette de la préparation doit donner toutes les informations demandées sur  l’étiquette modèle (Annexe 7).   8. Facteur IX de coagulation humain desséché   I. Qualifications requises des donneurs  Le donneur doit être en bonne santé et en particulier exempt de toute maladie trans- missible selon les critères adoptés pour le plasma humain sec.   II. Exigences requises du concentré  Stérilité et atoxité – Le produit final éprouvé selon des méthodes appropriées doit  être stérile, apyrogène, dépourvu d’effet respiratoire indésirable. L’absence d’effet  vaso-dépressif est à tester chez le chien ou le chat.     Substances thérapeutiques. Matériel médical et de laboratoire   14   0.812.161   Solubilité – L’addition de la quantité indiquée du solvant doit entraîner la dissolution  complète en 10 minutes à 37 °C.  Activité thromboplastinique et absence de thrombine libre – Le temps de recalcifi- cation d’un plasma normal mesuré à 37 °C en présence d’un volume égal de diverses  dilutions du produit reconstitué ne peut être inférieur à 40 secondes. Le produit  reconstitué et additionné d’un volume égal de fibrinogène (3 g/l), ne peut pas coagu- ler durant 6 heures à 37 °C.  Activité – La préparation reconstituée apportera la quantité minimale indiquée de  facteur IX, 1 unité correspondant à l’activité de 1 ml de plasma frais normal moyen,  activité mesurée par une méthode approuvée par l’autorité nationale compétente.  Rendement et stabilité in vivo – La méthode de préparation doit être telle que  l’administration intraveineuse rapide d’une dose de 50 unités par kilogramme de  poids corporel, de plusieurs lots de produit chez plusieurs sujets, déterminé en  l’absence d’inhibiteur spécifique et dans des conditions basales, causera une éléva- tion moyenne après 15 minutes d’au moins 300 unités par litre de plasma, et la per- sistance après 24 heures d’une élévation moyenne d’au moins 60 unités par litre de  plasma.  Identification – Les tests de précipitation sur des antisérums spécifiques indiquent  que le produit contient uniquement des protéines plasmatiques humaines.  Perte de masse par dessiccation – La dessiccation en présence d’anhydride phos- phorique sous une pression n’excédant pas 0,02 mm de mercure pendant 24 heures  ne doit pas provoquer une perte de poids supérieure à 1,5 %.  Conservation – Les préparations doivent être conservées desséchées à une tempéra- ture en dessous de 5 °C. La période de conservation ne doit pas excéder 2 ans, à  moins d’avoir fait une nouvelle fois la preuve de l’activité de la préparation.   III. Présentation  L’étiquette de la préparation doit donner toutes les informations demandées sur  l’étiquette modèle (Annexe 8).     Echange de substances thérapeutiques d’origine humaine –  Accord européen   15   0.812.161  Champ d’application de l’accord le 18 septembre 2003        Etats parties Ratification   Adhésion (A)  Signature sans réserve  de ratification (Si)    Entrée en vigueur                 Allemagne 18 février 1963 1er mars 1963  Belgique 15 décembre 1958 Si 1er janvier 1959  Chypre 23 septembre 1969 1er octobre 1969  Communauté européenne  (CE/UE/CEE) 30 mars 1987 Si 1er avril 1987  Danemark 30 septembre 1964 Si 1er octobre 1964  Espagne 27 avril 1989 1er mai 1989  Finlande 22 décembre 1994 1er janvier 1995  France   2 juin 1960 1er juillet 1960  Grèce   2 février 1961 1er mars 1961  Irlande 15 décembre 1958 Si 1er janvier 1959  Italie 23 août 1961 1er septembre 1961  Liechtenstein 28 octobre 1969 A 1er novembre 1969  Luxembourg 11 septembre 1961 1er octobre 1961  Malte 12 décembre 1966 1er janvier 1967  Norvège 15 décembre 1958 Si 1er janvier 1959  Pays-Bas* 11 septembre 1961 1er octobre 1961  Royaume-Uni* 8 décembre 1964 1er janvier 1965   Ile de Man 1er octobre 1993 1er octobre 1993  Slovaquie 19 janvier 1996 Si 1er février 1996  Slovénie 12 janvier 2001 1er février 2001  Suède* 15 décembre 1958 Si 1er janvier 1959  Suisse 29 novembre 1965 1er décembre 1965  Turquie   3 juin 1966 1er juillet 1966               * Réserves et déclarations, voir ci-après.               Réserves et déclarations   Pays-Bas  La ratification concerne le Royaume en Europe.   Royaume-Uni  Lors du dépôt de l’instrument de ratification, le Représentant permanent du  Royaume-Uni a déclaré, au nom de son Gouvernement, que la ratification de  l’Accord n’est valable que pour le Royaume-Uni et ne s’applique pas aux autres ter- ritoires dont le Gouvernement du Royaume-Uni assure les relations internationales.      Substances thérapeutiques. Matériel médical et de laboratoire   16   0.812.161   Suède  Au moment de signer l’Accord, le Gouvernement suédois déclare qu’il n’accepte les  dispositions de l’Accord et du Protocole que pour autant qu’elles s’appliquent au  sang humain.