Fatti:
A. A.a Il 1° gennaio 1999, A._, agente generale indipendente di F._ SA, ha assunto G._ in veste di agente. Il contratto è stato disdetto con effetto immediato il 15 marzo 2000 per inadempienza ai doveri professionali. G._ ha comunque mantenuto lo statuto di collaboratore occasionale retribuito a provvigione.
A.b Con sentenza dell'11 aprile 2002, il Presidente della Corte delle Assise correzionali del Cantone Ticino ha riconosciuto G._ autore colpevole di truffa, appropriazione indebita e falsità in documenti. In breve è stato condannato per avere, nel periodo compreso tra maggio 1999 e aprile 2000, agendo in veste di consulente e acquisitore di clienti F._ SA, ingannato con astuzia E._ in 7 occasioni facendole credere, mediante l'allestimento di 7 false conferme di investimento F.f._, che gli importi da ella versati venissero investiti in un prodotto assicurativo, mentre in realtà venivano destinati a proprio vantaggio, conseguendo in tal modo un indebito profitto di fr. 328'250.--. G._ è stato condannato a 16 mesi di detenzione, sospesi condizionalmente con un periodo di prova di 2 anni, e a risarcire fr. 328'250.-- oltre interessi a E._.
A.c In data 20 settembre 2000, prima dell'apertura del procedimento penale a carico di G._ avviato su denuncia di F._ SA, E._, all'epoca novantenne, ha sottoscritto una dichiarazione in cui affermava di aver regalato fr. 200'000.-- a G._, di sapere che la documentazione F._ SA era stata ideata da G._ al fine di coprire di fronte ai di lei parenti tale regalo e di rinunciare a ogni pretesa in relazione a questo importo nei confronti della direzione dell'assicurazione F._ SA e dell'agenzia di X._ presso H._ SA di A._.
Il 31 agosto 2001 E._ ha scritto a G._, alla H._ SA, alla F._ Agenzia generale A._ e alla F._ compagnie d'assurances, comunicando l'annullamento della succitata dichiarazione in quanto viziata da dolo, timore fondato, lesione ed errore.
B. Il 22 luglio 2002 E._ (attrice) ha convenuto A._, H._ SA e F._ SA innanzi al Pretore del Distretto di Lugano. Richiamandosi alla responsabilità del padrone d'azienda, ha chiesto la loro condanna, in solido, a versarle fr. 328'250.-- oltre interessi e il rigetto in via definitiva delle opposizioni interposte a due diversi precetti esecutivi. I convenuti si sono opposti alla petizione.
Dopo che con decreto del 14 luglio 2004 H._ SA è stata dimessa dalla lite, con sentenza del 5 agosto 2009 il Pretore ha respinto la petizione, ritenendo che l'attrice non avesse provato né lesione né vizi del contratto in relazione alla dichiarazione di rinuncia del 20 settembre 2000.
C. Avverso la sentenza pretorile, E._ ha interposto appello in data 17 settembre 2009. Deceduta nelle more della procedura ricorsuale, le figlie B._, C._ e D._, sue uniche eredi, hanno ratificato l'appello.
Con sentenza del 23 aprile 2012, in parziale accoglimento dell'appello, la II Camera civile del Tribunale d'appello del Cantone Ticino ha riformato la decisione di prime cure e condannato A._ e F._ SA, in solido, a versare a E._ fr. 318'250.--, oltre interessi al 5 % dal 16 maggio 2001 e spese esecutive, nonché rigettato in via definitiva l'opposizione interposta al precetto esecutivo limitatamente all'importo di fr. 318'250.--. In breve, dopo aver constatato la nullità della dichiarazione di rinuncia del 20 settembre 2000, i giudici cantonali hanno ritenuto realizzate le condizioni della responsabilità del padrone d'azienda, escludendola unicamente riguardo all'ultima polizza falsificata per un importo di fr. 10'000.-- siccome posteriore alla disdetta del rapporto di lavoro con G._.
D. A._ insorge al Tribunale federale con ricorso in materia civile del 29 maggio 2012, postulando, previo conferimento dell'effetto sospensivo al rimedio giuridico, l'annullamento della sentenza cantonale e la reiezione integrale della petizione per quanto lo concerne.
B._, C._ e D._ propongono la reiezione del ricorso. F._ SA ha rinunciato a formulare osservazioni, come pure l'autorità cantonale che si riconferma nelle motivazioni e conclusioni della sua sentenza.
Con decreto del 28 giugno 2012, la Presidente della Corte adita ha respinto l'istanza di conferimento dell'effetto sospensivo al gravame.
Diritto:
1. Presentato dalla parte soccombente nella sede cantonale (art. 76 cpv. 1 LTF) e diretto contro una decisione finale (art. 90 LTF) pronunciata su ricorso da un tribunale superiore di ultima istanza (art. 75 LTF) in una causa civile (art. 72 cpv. 1 LTF) con un valore litigioso manifestamente superiore a fr. 30'000.-- (art. 74 cpv. 1 lett. b LTF), il ricorso è di massima ammissibile perché interposto nei termini legali (art. 100 cpv. 1 LTF) e nelle forme richieste (art. 42 cpv. 1 LTF).
2. 2.1 Il Tribunale federale esamina d'ufficio l'applicazione del diritto federale (art. 106 cpv. 1 LTF). Tuttavia, tenuto conto dell'onere di allegazione e motivazione imposto dall'art. 42 cpv. 1 e 2 LTF, la cui mancata ottemperanza conduce all'inammissibilità del gravame, considera di regola solo gli argomenti proposti nell'atto di ricorso (DTF 134 III 102 consid. 1.1 pag. 105). Le esigenze sono più severe quando è fatta valere la violazione di diritti fondamentali: in questo caso l'art. 106 cpv. 2 LTF impone una motivazione puntuale e precisa. L'allegato ricorsuale deve indicare chiaramente i diritti costituzionali che si pretendono violati, precisando altresì in che consista tale violazione (DTF 136 I 65 consid. 1.3.1; 134 II 244 consid. 2.2).
2.2 Giusta l'art. 105 cpv. 1 LTF il Tribunale federale fonda la sua sentenza sui fatti accertati nella sentenza impugnata. Esso può scostarsi dall'accertamento dei fatti dell'autorità inferiore, se questo è stato svolto in violazione del diritto ai sensi dell'art. 95 LTF o in modo manifestamente inesatto (art. 105 cpv. 2 LTF), ovvero arbitrario (DTF 137 II 353 consid. 5.1; sulla nozione di arbitrio v. DTF 137 I 58 consid. 4.1.2). La parte che non intende basarsi sugli accertamenti di fatto dell'autorità inferiore deve spiegare in maniera circostanziata per quale motivo ritiene che le condizioni di una delle due eccezioni previste dall'art. 105 cpv. 2 LTF siano realizzate, non potendosi altrimenti tener conto di una fattispecie diversa da quella esposta nella sentenza impugnata (DTF 133 IV 286 consid. 6.2).
In concreto l'insorgente riporta numerosi fatti che non risultano dalla decisione dell'autorità cantonale, senza tuttavia prevalersi con precisione di una delle suddette eccezioni, non è dunque possibile tenerne conto (v. DTF 133 II 249 consid. 1.4.3). In questa misura il ricorso si rivela inammissibile.
3. Il Tribunale d'appello ha definito la dichiarazione del 20 settembre 2000 un atto privo di effetti giuridici. Ha infatti stabilito che E._ non aveva né la volontà di donare alcunché a G._ né quella di rinunciare a pretese che in quel momento nemmeno sapeva di avere nei confronti del ricorrente e di F._ SA. La donna ha accettato di sottoscriverla per aiutare G._ che, dal canto suo, aveva promesso di risarcirla, senza però comprendere il contenuto delle ultime righe del testo firmato. I giudici cantonali hanno poi rilevato che l'asserita buona fede del ricorrente non potesse essere tutelata alla luce di tutte le circostanze del caso concreto che gli imponevano una prudenza e un'attenzione ben maggiori. Hanno quindi concluso che la dichiarazione fosse un atto nullo e in quanto tale non necessitava di essere invalidata.
4. Il ricorrente lamenta arbitrio nell'apprezzamento delle prove e nell'applicazione dell'art. 18 CO nonché dell'art. 2 CC. Rimprovera all'autorità cantonale di aver riconosciuto valore probatorio alle risultanze della procedura penale a carico del suo ex dipendente, richiamandosi impropriamente e quindi arbitrariamente all'art. 53 CO e all'art. 112 del Codice di procedura civile ticinese del 17 febbraio 1971 (CPC/TI). A suo avviso, determinanti sarebbero unicamente le testimonianze raccolte in sede civile, come quella del suo ex dipendente a torto sminuita dall'autorità d'appello. Per contro, le dichiarazioni rese dall'attrice nel procedimento penale, se traslate in quello civile, costituirebbero mere allegazioni di parte che non assurgerebbero a prova. Atteso che E._ ha firmato la dichiarazione per aiutare G._, continua l'insorgente, la rinuncia alle pretese nei suoi confronti e in quelli di F._ SA sarebbe perfettamente compatibile con lo spirito di aiuto con il quale ella avrebbe agito. I termini della dichiarazione sarebbero chiari: la volontà dell'attrice sarebbe stata quella di considerare l'insorgente estraneo ai falsi investimenti operati tramite G._ e quindi di liberarlo da ogni eventuale responsabilità. Il ricorrente infine ritiene che per giudicare della validità della dichiarazione in parola sarebbe del tutto irrilevante la sua contestata malafede.
4.1 Giusta l'art. 53 CO, nel giudizio circa l'esistenza o la non esistenza della colpa e la capacità o incapacità di discernimento il giudice non è vincolato dalle disposizioni di diritto penale, che regolano l'imputabilità, né dalla sentenza di assoluzione in sede penale (cpv. 1); così pure il giudice civile non è vincolato dalla sentenza penale circa l'apprezzamento della colpa e la determinazione del danno (cpv. 2). Secondo la giurisprudenza, se da un lato l'art. 53 CO impone al giudice civile di pronunciarsi sull'apprezzamento della colpa e sulla determinazione del danno senza tener conto di una sentenza penale intervenuta in precedenza, dall'altro lato non gli impedisce, nei limiti stabiliti dal pertinente diritto processuale, di riferirsi alle risultanze e agli accertamenti di fatto che emergono nel processo penale, procedendo poi a una valutazione autonoma degli stessi sotto il profilo del diritto civile (DTF 125 III 401 consid. 3; v. pure sentenza 4C.74/2000 del 16 agosto 2001 consid. 1, 3 e 4b).
Orbene, secondo l'art. 112 cpv. 1 CPC/TI, applicabile al presente procedimento per effetto dell'art. 404 cpv. 1 CPC, se la parte lesa si è costituita parte civile, la sentenza penale di condanna pronunciata nel Cantone fa stato solo per l'accertamento dell'esistenza del fatto che ha costituito oggetto di giudizio penale (v. al riguardo COCCHI/TREZZINI, Codice di procedura civile ticinese massimato e commentato, 2000, n. 1 ad art. 112 CPC/TI). Questa norma peraltro non esige una corrispondenza delle parti nelle procedure penale e civile. Se è vero che la sentenza penale di condanna dell'ex dipendente non ha efficacia di giudicato in punto a un'eventuale responsabilità civile del ricorrente per il danno subito dall'attrice, nulla impediva comunque al Tribunale d'appello di prendere in considerazione e valutare in modo autonomo le risultanze del procedimento penale, tanto più che l'insorgente neppure pretende che non siano state regolarmente assunte agli atti della presente procedura.
4.2 Riguardo all'apprezzamento in quanto tale delle prove, non si ravvede alcun arbitrio. Nel determinare la reale volontà dell'attrice - questione che attiene ai fatti (sentenza 4A_429/2012 del 2 novembre 2012 consid. 4.2) - l'autorità cantonale si è effettivamente fondata sulla testimonianza dell'interessata nel procedimento penale, considerandola non priva di valore probatorio in quanto rilasciata in un contesto in cui non aveva alcun interesse a non esprimere la verità, ciò che peraltro nemmeno il ricorrente contesta. Egli vi contrappone la testimonianza di G._ raccolta in sede civile. Sennonché i giudici ticinesi non hanno né omesso di tenerne conto né negatone qualsiasi forza probatoria, spiegando comunque che, in quanto ex dipendente dell'insorgente e condannato penalmente per truffa, le sue dichiarazioni andassero valutate con prudenza alla luce dell'insieme delle circostanze. Proprio l'analisi di questo insieme li ha spinti a ritenere che effettivamente l'anziana donna non avesse compreso le ultime righe della dichiarazione, ove rinunciava a pretese che neppure sapeva di avere. L'incontro nel corso del quale è stato sottoscritto tale documento aveva infatti quale scopo di aiutare non il ricorrente, bensì G._ a evitare la prigione. In modo del tutto sostenibile il tribunale cantonale ha quindi evidenziato che la rinuncia a eventuali pretese nei confronti di un agente generale e di una compagnia assicurativa mal si inseriva nel solco di questo disegno. Ha poi negato che la vittima novantenne di un reato, sola di fronte al suo truffatore e al di lui ex datore di lavoro, fosse consapevole di disporre nei confronti del secondo di eventuali pretese civili connesse a una fattispecie penale commessa dal primo. Va rilevato ancora che, come giustamente rimarcato in sede cantonale e sottaciuto nel ricorso, il contenuto delle ultime righe del documento, fatte peraltro inserire dall'insorgente medesimo, non corrisponde alle spiegazioni che questi ha affermato di aver fornito all'attrice, e meglio che egli necessitava di una dichiarazione in cui l'anziana donna attestava che i soldi erano per G._ e non per investimenti presso F._ SA.
Alla luce di quel che precede, il ricorrente avrebbe dovuto capire che la dichiarazione in parola non corrispondeva a una reale volontà dell'attrice, a maggior ragione ove si consideri che sapeva che l'attrice aveva accettato di firmare il documento al fine di evitare problemi a G._ e considerata la divergenza dell'importo ivi indicato con quelli risultanti dalle false polizze. La conclusione dei giudici ticinesi poggia dunque su una valutazione sostenibile delle prove e l'accertamento dell'assenza di una volontà di rinunciare a pretese nei confronti dell'insorgente risulta scevro di arbitrio. Di conseguenza il Tribunale cantonale poteva qualificare la dichiarazione del 20 settembre 2000 un atto nullo privo di effetti giuridici senza con ciò violare il diritto.
5. Il ricorrente censura la violazione dell'art. 55 CO. Contesta che l'allora suo impiegato abbia agito nell'esercizio delle sue incombenze di servizio o d'affari e quindi che sussista un rapporto funzionale tra l'attività di quest'ultimo e il danno dell'attrice. Ritiene inoltre di aver rispettato i propri obblighi di diligenza.
Nel motivare le sue critiche, l'insorgente si scosta dai fatti accertati nel giudizio impugnato senza dimostrare l'adempimento delle condizioni dell'art. 105 cpv. 2 LTF e quindi in modo inammissibile (v. supra consid. 2.2). Il ragionamento giuridico sarà quindi condotto sulla sola base dell'accertamento dei fatti svolto dall'autorità precedente.
5.1 A norma dell'art. 55 cpv. 1 CO, il padrone di un'azienda è responsabile del danno cagionato dai suoi lavoratori o da altre persone ausiliarie nell'esercizio delle loro incombenze di servizio o d'affari, ove non provi di avere usato tutta la diligenza richiesta dalle circostanze per impedire un danno di questa natura o che il danno si sarebbe verificato anche usando tale diligenza.
Risulta pacificamente accertato che G._ era alle dipendenze dell'insorgente quando ha commesso 6 dei 7 atti illeciti (per i quali è stato penalmente condannato) che hanno cagionato all'attrice un danno pari a fr. 318'250.--. Resta dunque da esaminare se egli abbia agito nell'esercizio delle sue incombenze di servizio o d'affari (infra consid. 5.2) e se l'insorgente abbia apportato la prova liberatoria prevista dall'art. 55 cpv. 1 in fine CO (infra consid. 5.3).
5.2 Secondo una giurisprudenza di lunga data, il lavoratore deve aver cagionato il danno nell'esercizio delle sue incombenze di servizio o d'affari, e non semplicemente in occasione di queste (DTF 95 II 93 consid. 4a pag. 106). Recentemente, rilevando le difficoltà nel circoscrivere questa nozione, il Tribunale federale ha spiegato che ciò implica un nesso diretto e funzionale tra l'attività affidata al lavoratore e l'atto pregiudizievole da questi commesso (sentenza 4A_544/2008 del 10 febbraio 2009 consid. 2.4, in SJ 2010 I pag. 1). Perché la responsabilità del padrone d'azienda sia esclusa, tuttavia, non basta che il lavoratore si sia scostato dalle istruzioni ricevute, abbia oltrepassato le proprie competenze o causato intenzionalmente il danno (sentenza 4A_48/2009 del 26 marzo 2009 consid. 2.4).
Nella fattispecie, suddetto nesso non può essere negato. Contrariamente a quanto sostenuto nel ricorso, G._ non ha agito come un privato, bensì in veste di consulente e acquisitore di clienti dell'assicurazione. Se è vero che egli era stato assunto come assicuratore e non come finanziario, ciò non toglie che aveva già trattato proprio con l'attrice una proposta di investimento, simile a quello oggetto delle false polizze, non finalizzato a causa del mancato versamento dell'importo stabilito. Sicché si deve concludere che anche questo tipo di attività rientrava tra le possibili, seppur non principali, incombenze di servizio o d'affari del lavoratore. Quest'ultimo ha sfruttato la propria posizione di agente di assicurazione per compiere le diverse truffe, farsi consegnare il denaro dall'anziana signora e poi impiegarlo a proprio profitto invece di trasmetterlo alla compagnia assicurativa per gli investimenti prospettati. Egli ha quindi agito nell'ambito della sua attività professionale. Se è vero che tra l'attrice e il lavoratore sussisteva un particolare rapporto personale, questo ha solo favorito l'agire illecito del lavoratore che, come rettamente rilevato dai giudici cantonali, solo grazie al suo statuto di agente di assicurazione ha potuto ottenere il denaro e distrarlo dagli scopi previsti, come d'altronde da lui stesso descritto. Il ricorrente adduce che il lavoratore necessitava di una previa autorizzazione per operare investimenti, che in nessun caso poteva ricevere in consegna somme di denaro e che l'attrice era a conoscenza delle diverse formalità burocratiche da rispettare per gli investimenti. Sennonché la sua argomentazione poggia su fatti che non trovano riscontro nella sentenza impugnata e che non possono quindi essere presi in considerazione (art. 105 LTF). Al proposito il Tribunale d'appello ha anzi rilevato che non fosse possibile pretendere che l'anziana cliente fosse al corrente dei rapporti interni all'assicurazione né che conoscesse le formalità necessarie per i diversi prodotti assicurativi, tanto meno ove si consideri che è stata riconosciuta vittima di una truffa, ossia di un inganno astuto (v. art. 146 CP).
5.3 Realizzate le condizioni della responsabilità del padrone d'azienda, occorre esaminare se questi abbia fornito la prova liberatoria prevista dall'art. 55 cpv. 1 CO. Come risulta dalla norma medesima, incombe al padrone d'azienda provare di aver usato tutta la diligenza richiesta dalle circostanze per impedire il danno o che questo si sarebbe verificato anche usando tale diligenza. La giurisprudenza esige una prova rigorosa (sentenza 4A_326/2008 del 16 dicembre 2008 consid. 5.2).
5.3.1 A questo riguardo, l'autorità precedente ha evidenziato la mancanza, nell'ambito dell'agenzia generale, di una corretta organizzazione tesa alla sorveglianza dell'operato dei dipendenti a contatto con la clientela. Per quanto concerne in particolare il lavoratore G._, i giudici cantonali hanno rilevato che ha potuto agire senza nessun controllo nonostante preoccupanti segnali di inaffidabilità. Il ricorrente si è inoltre disinteressato della cliente E._, malgrado ci si potesse attendere il contrario dopo la mancata concretizzazione di un investimento di 2 milioni di franchi. L'autorità precedente ha infine rilevato l'assenza di misure o accorgimenti volti a evitare l'uso improprio della documentazione intestata alla compagnia assicurativa. Ha quindi concluso che l'insorgente non avesse usato la diligenza richiesta dalle circostanze per evitare il danno.
5.3.2 Questa conclusione non presta il fianco a critiche. Risulta infatti, in maniera vincolante per il Tribunale federale (art. 105 cpv. 1 LTF), che il lavoratore è stato licenziato con effetto immediato perché non seguiva a dovere il suo pacchetto clienti né i corsi di aggiornamento previsti, disertava le riunioni settimanali e si era assentato per vacanze senza informare il responsabile. Non sono per contro emerse misure volte a ovviare alle manchevolezze del collaboratore. Il mancato richiamo del lavoratore ai suoi doveri e l'assenza di provvedimenti denotano, come osservato dai giudici cantonali, l'inesistenza di qualsiasi controllo sull'operato del collaboratore, già mostratosi inaffidabile, e lacune nell'organizzazione di una corretta sorveglianza in seno all'agenzia generale. L'insorgente ha lasciato agire in completa libertà G._ che sapeva essere a contatto diretto con l'attrice, cliente molto facoltosa e anziana, disinteressandosene malgrado quest'ultima avesse già tentato di investire un importo considerevole con la compagnia assicurativa. Invano il ricorrente obietta che nulla sarebbe costato alla donna contattarlo prima di consegnare il denaro al suo lavoratore. Disattende così che il dovere di controllo non incombeva all'attrice, bensì a lui. Ma v'è di più. Non è infatti emersa alcuna misura volta a prevenire un'indebita utilizzazione di documentazione intestata a F._ SA, con cui il lavoratore ha truffato l'attrice. Del resto lo stesso ricorrente afferma nel gravame che l'accesso al computer e alla carta intestata F._ SA era libero per i dipendenti. Orbene, un datore di lavoro deve sempre prendere in considerazione il rischio che il lavoratore utilizzi in modo indebito la carta intestata e adottare quindi delle misure di controllo ragionevolmente esigibili (v. sentenza 4A_544/2008 del 10 febbraio 2009 consid. 2.5, in SJ 2010 I pag. 1), che difettano nella fattispecie.
Speciosa appare infine l'obiezione ricorsuale, secondo cui il danno si sarebbe verificato anche in presenza di una corretta organizzazione dell'azienda, atteso che l'ultima delle truffe è stata commessa dopo il licenziamento del lavoratore. In realtà ciò è potuto accadere proprio a causa delle lacune riscontrate nell'organizzazione dell'azienda che ha permesso all'allora lavoratore di sottrarre la documentazione intestata alla compagnia assicurativa e di conservarla anche dopo il suo licenziamento.
6. Da quanto precede discende che, nella misura in cui è ammissibile, il ricorso si rivela infondato e va respinto. Le spese giudiziarie e le ripetibili seguono la soccombenza (art. 66 cpv. 1 e 68 cpv. 1 LTF). Queste ultime vanno esclusivamente assegnate alle parti opponenti che si sono determinate sul ricorso.
Per questi motivi, il Tribunale federale pronuncia:
1. Nella misura in cui è ammissibile, il ricorso è respinto.
2. Le spese giudiziarie di fr. 6'500.-- sono poste a carico del ricorrente, che rifonderà alle opponenti B._, C._ e D._ complessivi fr. 7'500.-- a titolo di ripetibili per la procedura innanzi al Tribunale federale.
3. Comunicazione ai patrocinatori delle parti e alla II Camera civile del Tribunale d'appello del Cantone Ticino.