Faits:
Faits:
A. Le docteur L._ exploite depuis 1993 un cabinet de médecine générale et radiologie à Genève. Par lettre du 12 novembre 1998, la Commission mixte de l'Association des médecins du canton de Genève (AMG) et de la Fédération genevoise des assureurs-maladie (FGAM; aujourd'hui: Santésuisse) a informé le praticien - après l'avoir entendu - que ses factures d'honoraires dépassaient très sensiblement les valeurs moyennes de celles de ses confrères de même spécialité et lui a réclamé le remboursement de montants facturés en 1996 et 1997, jugés excessifs.
A. Le docteur L._ exploite depuis 1993 un cabinet de médecine générale et radiologie à Genève. Par lettre du 12 novembre 1998, la Commission mixte de l'Association des médecins du canton de Genève (AMG) et de la Fédération genevoise des assureurs-maladie (FGAM; aujourd'hui: Santésuisse) a informé le praticien - après l'avoir entendu - que ses factures d'honoraires dépassaient très sensiblement les valeurs moyennes de celles de ses confrères de même spécialité et lui a réclamé le remboursement de montants facturés en 1996 et 1997, jugés excessifs.
B. Après un échange de correspondances entre la Commission mixte et le médecin qui n'a abouti à aucun accord, vingt-trois caisses-maladie, toutes regroupées au sein de la FGAM, ont saisi le Tribunal arbitral des assurances de la République et canton de Genève (ci-après: tribunal arbitral) et conclu au paiement, par le docteur L._, de 488'701 fr. avec intérêts à 5% dès le 17 avril 2000 (pour 1998) et de 347'805 fr. avec intérêts dès le 5 septembre 2000 (pour 1999). Leur demande était fondée sur la différence entre les honoraires moyens tels qu'ils ressortaient des statistiques annuelles 1998 et 1999 du Concordat des assureurs-maladie suisses (CAMS) et la moyenne des honoraires facturés par le médecin au cours de ces deux années.
Par jugement du 16 septembre 2004, le tribunal arbitral a partiellement admis la demande et condamné le docteur L._ à rembourser aux caisses demanderesses, pour 1998, la somme de 443'872 fr. avec intérêts à 5% dès le 10 décembre 1999 et, pour 1999, la somme de 303'841 fr. 20 avec intérêts à 5% dès le 5 septembre 2000.
Par jugement du 16 septembre 2004, le tribunal arbitral a partiellement admis la demande et condamné le docteur L._ à rembourser aux caisses demanderesses, pour 1998, la somme de 443'872 fr. avec intérêts à 5% dès le 10 décembre 1999 et, pour 1999, la somme de 303'841 fr. 20 avec intérêts à 5% dès le 5 septembre 2000.
C. L._ interjette un recours de droit administratif contre ce jugement dont il demande l'annulation, en concluant, sous suite de frais et dépens, au renvoi de la cause au tribunal arbitral pour complément d'instruction et nouveau jugement.
Les caisses-maladie intimées concluent au rejet du recours, avec suite de dépens. Quant à l'Office fédéral de la santé publique, il renonce à se déterminer.
Considérant en droit:
Considérant en droit:
1. Les caisses intimées mentionnées dans le rubrum du présent arrêt sont celles qui ont agi en qualité de demanderesses devant le tribunal arbitral. L'une d'entre elles, la Caisse-maladie Futura a entre-temps fusionné avec la Mutuel Assurances; dans cette mesure les droits et obligations découlant du présent arrêt passent à la caisse reprenante.
1. Les caisses intimées mentionnées dans le rubrum du présent arrêt sont celles qui ont agi en qualité de demanderesses devant le tribunal arbitral. L'une d'entre elles, la Caisse-maladie Futura a entre-temps fusionné avec la Mutuel Assurances; dans cette mesure les droits et obligations découlant du présent arrêt passent à la caisse reprenante.
2. Dès lors que le litige opposant un médecin à une caisse-maladie et qui porte sur le remboursement d'honoraires du médecin, ne concerne pas l'octroi ou le refus de prestations d'assurance (ATF 119 V 449 consid. 1; RAMA 2003 n° KV 250 p. 221 consid. 4.1), le Tribunal fédéral des assurances doit se borner à examiner si les premiers juges ont violé le droit fédéral, y compris par l'excès ou par l'abus de leur pouvoir d'appréciation, ou si les faits pertinents ont été constatés d'une manière manifestement inexacte ou incomplète, ou s'ils ont été établis au mépris de règles essentielles de procédure (art. 132 en corrélation avec les art. 104 let. a et b et 105 al. 2 OJ).
2. Dès lors que le litige opposant un médecin à une caisse-maladie et qui porte sur le remboursement d'honoraires du médecin, ne concerne pas l'octroi ou le refus de prestations d'assurance (ATF 119 V 449 consid. 1; RAMA 2003 n° KV 250 p. 221 consid. 4.1), le Tribunal fédéral des assurances doit se borner à examiner si les premiers juges ont violé le droit fédéral, y compris par l'excès ou par l'abus de leur pouvoir d'appréciation, ou si les faits pertinents ont été constatés d'une manière manifestement inexacte ou incomplète, ou s'ils ont été établis au mépris de règles essentielles de procédure (art. 132 en corrélation avec les art. 104 let. a et b et 105 al. 2 OJ).
3. 3.1 Le point de savoir si la restitution des sommes mentionnées dans le dispositif du jugement entrepris à raison de traitements jugés non économiques prodigués par le recourant durant les années 1998 et 1999 est fondée, doit être examiné sous l'angle des dispositions légales en vigueur à cette époque (ATF 129 V 4 consid. 1.2). La loi fédérale sur la partie générale du droit des assurances sociales (LPGA), entrée en vigueur au 1er janvier 2003, n'est donc pas applicable, pas plus que la Convention tarifaire TARMED, entrée en vigueur au 1er janvier 2004, à laquelle se réfère en vain le recourant.
3.2 Selon l'art. 56 al. 1 et 2 (1ère et 2ème phrases) LAMal, le fournisseur de prestations doit limiter ses prestations à la mesure exigée par l'intérêt de l'assuré et le but du traitement. La rémunération des prestations qui dépassent cette limite peut être refusée. Le fournisseur de prestations peut être tenu de restituer les sommes reçues à tort au sens de la présente loi.
Comme l'expose correctement le jugement entrepris auquel il peut être renvoyé sur ce point, le Tribunal fédéral des assurances admet le recours à trois méthodes de calcul pour établir l'existence de la polypragmasie: la méthode statistique, la méthode analytique ou une combinaison de ces deux méthodes (consid. 6.1 non publié de l'ATF 130 V 377, ATF 119 V 453 consid. 4 [relatif à l'art. 23 LAMA, mais demeurant valable sous l'empire de l'art. 56 LAMal; RAMA 2002 n° KV 230 p. 471, K 25/02, consid. 2.2.2 et les arrêts cités, 2001 n° KV 158 p. 161, K 43/99, consid. 6a]; voir aussi Gebhard Eugster, Wirschaftlichkeitskontrolle ambulanter ärztlicher Leistungen mit statistischen Methoden, thèse Zurich 2003, p. 74 ss et 89 ss; Christian Schürer, Honorarrückforderung wegen Überarztung bei ambulanter ärztlicher Behandlung - Materiellrechtliche Aspekte, in: Schaffhauser/Kieser [édit.], Wirschaftlichkeitskontrolle in der Krankenversicherung, St-Gall 2001, p. 78 ss). Si la préférence doit être donnée à la méthode statistique par rapport à la méthode analytique, qui est en règle générale appliquée seulement lorsque des données fiables pour une comparaison des coûts moyens font défaut, les tribunaux arbitraux sont en principe libres de choisir la méthode d'examen (consid. 6.1 non publié de l'ATF 130 V 377, ATF 98 V 198; Schürer, loc. cit., p. 81 ss).
Comme l'expose correctement le jugement entrepris auquel il peut être renvoyé sur ce point, le Tribunal fédéral des assurances admet le recours à trois méthodes de calcul pour établir l'existence de la polypragmasie: la méthode statistique, la méthode analytique ou une combinaison de ces deux méthodes (consid. 6.1 non publié de l'ATF 130 V 377, ATF 119 V 453 consid. 4 [relatif à l'art. 23 LAMA, mais demeurant valable sous l'empire de l'art. 56 LAMal; RAMA 2002 n° KV 230 p. 471, K 25/02, consid. 2.2.2 et les arrêts cités, 2001 n° KV 158 p. 161, K 43/99, consid. 6a]; voir aussi Gebhard Eugster, Wirschaftlichkeitskontrolle ambulanter ärztlicher Leistungen mit statistischen Methoden, thèse Zurich 2003, p. 74 ss et 89 ss; Christian Schürer, Honorarrückforderung wegen Überarztung bei ambulanter ärztlicher Behandlung - Materiellrechtliche Aspekte, in: Schaffhauser/Kieser [édit.], Wirschaftlichkeitskontrolle in der Krankenversicherung, St-Gall 2001, p. 78 ss). Si la préférence doit être donnée à la méthode statistique par rapport à la méthode analytique, qui est en règle générale appliquée seulement lorsque des données fiables pour une comparaison des coûts moyens font défaut, les tribunaux arbitraux sont en principe libres de choisir la méthode d'examen (consid. 6.1 non publié de l'ATF 130 V 377, ATF 98 V 198; Schürer, loc. cit., p. 81 ss).
3.3 3.3.1 En particulier, la méthode statistique (ou méthode de comparaison des coûts moyens) consiste à comparer la statistique des frais moyens de traitement auprès du médecin en cause avec celle qui concerne les traitements auprès d'autres médecins qui travaillent dans des conditions semblables, pourvu que la comparaison s'étende sur une période assez longue et que les éléments statistiques soient rassemblés d'une manière analogue. Il y a polypragmasie ("Überarztung") lorsqu'un nombre considérable de notes d'honoraires remises par un médecin à une caisse-maladie sont en moyenne sensiblement plus élevées que celles d'autres médecins pratiquant dans une région et avec une clientèle semblables, alors qu'aucune circonstance particulière ne justifie la différence de coût (ATF 119 V 453 consid. 4b et les références). Pour présumer l'existence de la polypragmasie, il ne suffit pas que la valeur moyenne statistique (indice de 100, exprimé généralement en pour cent) soit dépassée. Il y a lieu de tenir systématiquement compte d'une marge de tolérance (ATF 119 V 454 consid. 4c in fine), ainsi que, cas échéant, d'une marge supplémentaire (ajoutée à l'indice-limite de tolérance) (RAMA 1988 n° K 761 p. 92 consid. 4c; SVR 2001 KV n° 19 p. 52 [K 144/97] consid. 4b). Selon la jurisprudence, la marge de tolérance ne doit pas dépasser l'indice de 130, afin de ne pas vider la méthode statistique de son sens et doit se situer entre les indices de 120 et de 130 (consid. 6.1 non publié de l'ATF 130 V 377 et les arrêts cités; SVR 1995 KV n° 40 p. 125 consid. 4b; pour un exemple de la pratique tessinoise avec une marge de tolérance plus élevée, voir l'arrêt A. du 4 octobre 2001, K 123/99).
3.3.2 Au nombre des particularités liées à la pratique médicale du médecin en cause qui peuvent justifier un coût moyen plus élevé, (pour une énumération, voir consid. 6.3 non publié de l'ATF 130 V 377; arrêt non publié M. du 29 juin 2001, K 9/99, consid. 6c; Schürer, loc. cit., p. 88; voir aussi Eugster, n° 674 ss, p. 233), la jurisprudence a admis une clientèle composée d'un nombre plus élevé que la moyenne de patients nécessitant souvent des soins médicaux (RAMA 1993 n° K 908 p. 38 consid. 6a, 1986 n° K 654 p. 4 consid. 4c) ou de patients consultant le praticien depuis de nombreuses années (arrêt non publié K. du 18 octobre 1999, K 152/98).
En présence de telles particularités, deux méthodes de calcul ont été admises (arrêt non publié A. du 30 juillet 2001, K 50/00, résumé dans PJA 2005 p. 1099). D'une part, une marge supplémentaire peut être ajoutée à la marge de tolérance déterminée au préalable (SVR 2001 KV n° 19 p. 52 [K 144/97] consid. 4b, 1995 KV n° 40 p. 125 consid. 4). D'autre part, il est permis de quantifier les particularités en question au moyen de données concrètes recueillies à cette fin, puis de soustraire le montant correspondant des coûts totaux découlant des statistiques de la CAMS (SVR 1995 KV n° 140 p. 125 consid. 4b).
En présence de telles particularités, deux méthodes de calcul ont été admises (arrêt non publié A. du 30 juillet 2001, K 50/00, résumé dans PJA 2005 p. 1099). D'une part, une marge supplémentaire peut être ajoutée à la marge de tolérance déterminée au préalable (SVR 2001 KV n° 19 p. 52 [K 144/97] consid. 4b, 1995 KV n° 40 p. 125 consid. 4). D'autre part, il est permis de quantifier les particularités en question au moyen de données concrètes recueillies à cette fin, puis de soustraire le montant correspondant des coûts totaux découlant des statistiques de la CAMS (SVR 1995 KV n° 140 p. 125 consid. 4b).
4. 4.1 Analysant le coût moyen par cas du recourant selon la méthode statistique, les intimées ont estimé que la moyenne des frais directs par cas de maladie du docteur L._ en 1998 et 1999 avait largement dépassé le coût moyen des traitements dispensés par le groupe de praticiens genevois exerçant dans la même catégorie que lui (praticien médecine générale avec appareil radiologie; groupe 50). Elles ont déterminé que l'indice de frais directs par malade avait été de 239 pour 1998, respectivement de 209 pour 1999. En admettant un seuil de tolérance de 30% (soit des frais directs atteignant le 130% de ceux du groupe de comparaison), elles ont fixé à 488'701 fr. (pour 1998) et à 347'805 fr. (pour 1999) les montants à rembourser par le médecin, en se fondant sur le calcul suivant:
1998 1999
Indice de frais directs par malade
du docteur L._ par rapport
à celle du groupe des spécia-
listes 50 (praticien médecine
générale avec appareil
de radiologie) 239 209
Frais moyens par patient du
docteur L._ selon la statis-
tique des cas traités
par le médecin 1'260.56 1'079.02
Moyenne par malade:
1998: 1260,56: 239 x 100 527.40 516.-
1999: 1079,02: 209 x 100
multipliée par le nombre de
malades
1998: 850 448'260.- 439'631.-
1999: 852
+ marge de 30% 582'777.- 571'521.-
Différence avec le "chiffre
d'affaires" (frais directs) 488'071.- 347'805.-
1998: 1'071'478.-
1999: 919'326.-
4.2 Confirmant implicitement les données de référence et le calcul des intimées, le tribunal arbitral a considéré que le recourant devait être comparé avec ses confrères du groupe 50, les chiffres relatifs au groupe 56 (médecine interne - endocrinologie avec radiologie) étant de toute façon inférieurs à ceux du groupe des médecins généralistes. Il s'est toutefois écarté de la marge de tolérance appliquée par les intimées (+ 30%) en retenant, par analogie avec l'arrêt A. du 30 juillet 2001, K 50/00, déjà cité, un coût annuel correspondant au 140% du coût moyen de la catégorie 50. Il a dès lors réduit les prétentions des intimées à 443'872 fr. pour 1998 et 303'841 fr. 20 pour 1999.
4.2 Confirmant implicitement les données de référence et le calcul des intimées, le tribunal arbitral a considéré que le recourant devait être comparé avec ses confrères du groupe 50, les chiffres relatifs au groupe 56 (médecine interne - endocrinologie avec radiologie) étant de toute façon inférieurs à ceux du groupe des médecins généralistes. Il s'est toutefois écarté de la marge de tolérance appliquée par les intimées (+ 30%) en retenant, par analogie avec l'arrêt A. du 30 juillet 2001, K 50/00, déjà cité, un coût annuel correspondant au 140% du coût moyen de la catégorie 50. Il a dès lors réduit les prétentions des intimées à 443'872 fr. pour 1998 et 303'841 fr. 20 pour 1999.
5. 5.1 Invoquant une violation de son droit d'être entendu, une constatation inexacte et incomplète des faits et l'arbitraire du jugement entrepris, le recourant reproche essentiellement aux premiers juges de n'avoir pas procédé à des mesures d'instruction permettant d'établir que la majorité de ses patients est atteinte de diabète. Spécialiste dans ce domaine, le recourant soutient qu'en raison de sa formation et de sa clientèle particulières - comprenant une proportion importante de personnes diabétiques -, le tribunal arbitral aurait dû examiner s'il n'eût pas été préférable de comparer sa pratique avec "celle de diabétologues à même de prescrire des régimes nutritionnels".
5.2 En ce qui concerne la comparaison avec le groupe des médecins généralistes, le recourant ne peut rien tirer en sa faveur de la différence de formation qu'il a acquise (spécialisation en diabétologie et endocrinologie) par rapport à ses confrères généralistes. Il se limite en effet à affirmer de manière générale qu'il ne saurait être assimilé à ceux-ci en raison de ses qualifications particulières, sans toutefois indiquer concrètement en quoi sa situation différerait de ce fait de celle du groupe des généralistes (avec radiologie). Au demeurant, celui-ci comprend en principe aussi des praticiens qui ont bénéficié d'une formation spécifique dans un domaine médical particulier et prennent de ce fait en charge une catégorie de patients nécessitant des mesures diagnostiques et thérapeutiques qui s'écartent de celles prodiguées en règle générale par un médecin généraliste.
Il en va de même de l'argument relatif à une clientèle atypique pour un généraliste - nombre important de patients souffrant de diabètes - qui ne constitue pas un critère qui justifierait d'opérer une comparaison avec un autre groupe de médecins que celui des praticiens généralistes auquel appartient le recourant. On ne peut en effet déduire des éléments invoqués par L._ que les prestations de son cabinet, prises dans leur ensemble, divergent de manière fondamentale de celles des cabinets de ses confrères auxquels il a été comparé; il a fait valoir pour l'essentiel que la longueur de ses consultations s'expliquait par les conseils spécifiques en diététique et nutrition donnés à ses patients. Sur ce point, les trois médecins mandatés par l'AMG pour examiner la pratique du recourant sont arrivés à la conclusion que c'est clairement le nombre de consultations par cas qui était en cause, de même que le nombre important de prescriptions radiologiques à l'extérieur, d'examens de laboratoires et de prescriptions médicamenteuses (procès-verbal de la rencontre entre les docteurs B._, P._, W._ et L._ du 6 juillet 1999).
5.3 En revanche, dans la mesure où le recourant allègue que ses patients nécessitent des conseils spécifiques en diététique et nutrition, ainsi que quatre à cinq consultations par année, il s'agit de particularités qui peuvent éventuellement justifier un coût moyen supérieur à la moyenne et conduire, en conséquence, à prendre en compte une marge supplémentaire s'ajoutant au seuil de tolérance (supra consid. 3.3.2).
A cet égard, sans motiver leur considérant autrement que par un renvoi à l'arrêt A., K 50/00, cité, les premiers juges ont admis un coût moyen correspondant au 140% du coût moyen de la catégorie 50. Ce faisant, ils ont appliqué une marge de tolérance qui s'écarte de celle admise par la jurisprudence (se situant entre 120 et 130%, supra consid. 3.3.1), sans toutefois en expliquer les raisons. Certes, dans la mesure où le tribunal arbitral s'est référé à une affaire dans laquelle un médecin généraliste avait démontré qu'il comptait parmi sa clientèle une proportion importante de patients toxicomanes, on pourrait en déduire que les premiers juges entendaient prendre en considération certaines particularités liées à la clientèle du docteur L._; ils auraient ainsi accordé une marge supplémentaire de 10% s'ajoutant au seuil-limite de tolérance de 130%. Une telle déduction ne saurait cependant pallier l'absence de motivation du jugement entrepris, ce d'autant plus qu'il n'appartient pas au Tribunal fédéral des assurances d'interpréter le raisonnement de l'instance inférieure pour reconstituer une motivation insuffisante. Ce défaut de motivation revient, en l'espèce, à violer le droit d'être entendu du recourant, garanti à l'art. 29 al. 2 Cst. (voir ATF 124 V 181 consid. 1a et les arrêts cités), le devoir de motivation du tribunal arbitral résultant également de l'art. 89 al. 6 LAMal (voir aussi consid. 2c non publié de l'arrêt B. du 25 octobre 1994, K 40/93, partiellement publié dans RAMA 1995 n° K 955 p. 6).
A cet égard, sans motiver leur considérant autrement que par un renvoi à l'arrêt A., K 50/00, cité, les premiers juges ont admis un coût moyen correspondant au 140% du coût moyen de la catégorie 50. Ce faisant, ils ont appliqué une marge de tolérance qui s'écarte de celle admise par la jurisprudence (se situant entre 120 et 130%, supra consid. 3.3.1), sans toutefois en expliquer les raisons. Certes, dans la mesure où le tribunal arbitral s'est référé à une affaire dans laquelle un médecin généraliste avait démontré qu'il comptait parmi sa clientèle une proportion importante de patients toxicomanes, on pourrait en déduire que les premiers juges entendaient prendre en considération certaines particularités liées à la clientèle du docteur L._; ils auraient ainsi accordé une marge supplémentaire de 10% s'ajoutant au seuil-limite de tolérance de 130%. Une telle déduction ne saurait cependant pallier l'absence de motivation du jugement entrepris, ce d'autant plus qu'il n'appartient pas au Tribunal fédéral des assurances d'interpréter le raisonnement de l'instance inférieure pour reconstituer une motivation insuffisante. Ce défaut de motivation revient, en l'espèce, à violer le droit d'être entendu du recourant, garanti à l'art. 29 al. 2 Cst. (voir ATF 124 V 181 consid. 1a et les arrêts cités), le devoir de motivation du tribunal arbitral résultant également de l'art. 89 al. 6 LAMal (voir aussi consid. 2c non publié de l'arrêt B. du 25 octobre 1994, K 40/93, partiellement publié dans RAMA 1995 n° K 955 p. 6).
5.4 5.4.1 Au demeurant, même à admettre que le tribunal arbitral voulait tenir compte de particularités liées à la clientèle du recourant - ce qu'il aurait dû motiver clairement -, il n'apparaît pas, au regard des pièces au dossier, pourquoi il a retenu un indice de 10%. Dans l'arrêt cité, le tribunal arbitral compétent avait déduit de l'ensemble des coûts résultant de la statistique de la CAMS les frais liés au nombre supérieur à la moyenne de traitements à la méthadone prodigués par le médecin en cause (ainsi qu'au nombre élevé de patients atteints d'un trouble psychique) et retenu un seuil de tolérance de 20% sur les coûts restants (consid. 6a). Or, une telle démarche consistant à calculer les coûts supplémentaires liés aux particularités du cabinet en cause sur la base de données et chiffres concrets n'a pas été effectuée en l'espèce. S'il est vrai que la jurisprudence admet aussi la fixation d'un indice supplémentaire au moyen d'une évaluation générale (sans quantification des particularités du cabinet médical en cause), l'instance d'examen - en cas de litige, le tribunal arbitral - doit cependant expliquer comment elle est arrivée à ce résultat. Lorsque les effets de la particularité en question ne font pas l'objet d'un calcul précis - méthode qui devrait être choisie chaque fois qu'une quantification exacte est possible (Eugster, op. cit., n° 762 ss, 765, p. 259 sv.) -, l'indice supplémentaire doit néanmoins être motivé. Une telle motivation fait en l'occurrence défaut, si bien qu'il n'est en tout état de cause pas possible de suivre le raisonnement qui a conduit les premiers juges "à retenir comme admissible un coût annuel correspondant au 140% du coût moyen de la catégorie 50".
5.4.2 S'ajoute à cela, qu'en dehors des seules déclarations du recourant, le dossier ne contient aucun élément qui permette d'évaluer la composition de la clientèle du recourant. L'AMG entendait certes s'adresser à un groupe de spécialistes des maladies du métabolisme pour se renseigner si la clientèle du docteur L._ était effectivement composée de patients présentant des pathologiques complexes (cf. compte-rendu de la séance de la Commission mixte du 25 juin 1998), les résultats d'une telle investigation ne se trouvent toutefois pas au dossier. Quant à la discussion menée par les docteurs B._, P._ et W._ avec le recourant, il n'en ressort pas non plus d'indice à ce sujet. Le simple fait que les caisses intimées n'ont pas contesté les allégations du recourant quant à la composition de sa clientèle ne dispensait pas le tribunal arbitral d'en vérifier la réalité. Il ne pouvait donc tenir pour établies les particularités invoquées par le recourant, sans procéder à tout le moins à quelques vérifications au moyen de pièces que le recourant aurait dû être invité à produire. Sur ce point, on rappellera que le devoir des parties de collaborer à l'instruction de la cause porte sur tous les faits déterminants pour la décision et comprend l'obligation de produire tout document se trouvant en leur possession (consid. 5.1 non publié de l'ATF 130 V 377; Ueli Kieser, Formelle Fragen der pauschalen Rückforderung, in: Schaffhauser/Kieser [édit.], Wirschaftlichkeitskontrolle in der Krankenversicherung, St-Gall 2001, p. 134 sv).
5.5 En conséquence de ce qui précède, il apparaît que le jugement entrepris consacre une violation du droit d'être entendu du recourant, qui doit conduire à l'annulation du jugement entrepris indépendamment des chances de succès du recourant sur le fond (ATF 127 V 437 consid. 3d/aa, 126 V 132 consid. 2b et les arrêts cités). Par ailleurs, dans la mesure où le tribunal arbitral se serait fondé sur certains faits sans en vérifier la réalité, le jugement entrepris est également entaché d'une constatation incomplète des faits pertinents. Dès lors que le pouvoir d'examen du Tribunal fédéral des assurances est en l'espèce limité à l'arbitraire (supra consid. 2), il ne lui appartient pas, en principe, de compléter l'état de fait du jugement entrepris.
Le recours de L._ se révèle donc bien fondé, ce qui entraîne l'annulation du jugement entrepris et le renvoi de la cause au tribunal arbitral pour qu'il procède à une instruction complémentaire, cas échéant sur l'existence de particularités liées à la composition de la clientèle du docteur L._, et rende un nouveau jugement dûment motivé.
Le recours de L._ se révèle donc bien fondé, ce qui entraîne l'annulation du jugement entrepris et le renvoi de la cause au tribunal arbitral pour qu'il procède à une instruction complémentaire, cas échéant sur l'existence de particularités liées à la composition de la clientèle du docteur L._, et rende un nouveau jugement dûment motivé.
6. Cela étant, le tribunal arbitral a condamné le recourant à verser des intérêts à 5% sur la somme de 443'872 fr. dès le 10 décembre 1999, ainsi que sur le montant de 303'841 fr. 20 à partir du 5 septembre 2000.
Selon la jurisprudence constante de la Cour de céans, il n'y a en principe pas place, jusqu'à l'entrée en vigueur de la LPGA, pour des intérêts moratoires dans le domaine du droit des assurances sociales, dans la mesure où ils ne sont pas prévus par la loi. Cette jurisprudence est également applicable aux litiges soumis à un tribunal arbitral en matière de prétentions fondées sur la polypragmasie dans l'assurance-maladie (voir ATF 103 V 156 consid. 7), une éventuelle convention des parties sur ce point devant toutefois être prise en compte (ATF 117 V 352 consid. 2; arrêt non publié K. du 18 octobre 1999, K 152/98, consid. 7).
La LAMal ne prévoit pas le paiement d'intérêts moratoires dans les contestations portées devant le tribunal arbitral et opposant un médecin à une caisse-maladie. Le Tribunal arbitral genevois des assurances n'a par ailleurs pas motivé sa décision en mentionnant l'existence d'une convention entre les parties, - fait qui n'est pas non plus invoqué par les intimées dans leur demande. Il n'existe pas non plus de circonstances particulières qui justifieraient d'admettre, à titre exceptionnel, une obligation de verser des intérêts moratoires (voir ATF 119 V 81 sv. consid. 3 et 4 et les arrêts cités; RAMA 2000 n° U 360 p. 34 consid. 3a). Par conséquent, l'octroi d'intérêts moratoires est en l'espèce contraire au droit fédéral, ce dont le tribunal arbitral aura à tenir compte dans le jugement qu'il est appelé à rendre.
La LAMal ne prévoit pas le paiement d'intérêts moratoires dans les contestations portées devant le tribunal arbitral et opposant un médecin à une caisse-maladie. Le Tribunal arbitral genevois des assurances n'a par ailleurs pas motivé sa décision en mentionnant l'existence d'une convention entre les parties, - fait qui n'est pas non plus invoqué par les intimées dans leur demande. Il n'existe pas non plus de circonstances particulières qui justifieraient d'admettre, à titre exceptionnel, une obligation de verser des intérêts moratoires (voir ATF 119 V 81 sv. consid. 3 et 4 et les arrêts cités; RAMA 2000 n° U 360 p. 34 consid. 3a). Par conséquent, l'octroi d'intérêts moratoires est en l'espèce contraire au droit fédéral, ce dont le tribunal arbitral aura à tenir compte dans le jugement qu'il est appelé à rendre.
7. S'agissant d'un litige qui ne porte pas sur l'octroi ou le refus de prestations d'assurance, la procédure n'est pas gratuite (art. 134 OJ a contrario).
Si le canton n'est pas partie au procès, il n'y a pas lieu, en principe, de mettre à sa charge des frais de justice. Toutefois, conformément à l'art. 156 al. 1er et 6 OJ, il doit être dérogé à ce principe lorsque le jugement cantonal viole de manière qualifiée les règles d'application de la justice et cause de ce fait des frais aux parties (RAMA 1999 n° U 331 p. 128 consid. 4; arrêt W. du 7 avril 1998, consid. 5a et b non reproduit aux ATF 124 V 130). En l'espèce, le jugement attaqué souffrant d'une motivation particulièrement lacunaire, on doit admettre que cette condition est remplie, de sorte qu'il se justifie de mettre les frais de justice à la charge non pas des intimées, mais de l'Etat de Genève.
Pour le même motif, les dépens dus au recourant, qui obtient gain de cause et est représenté par un avocat, (art. 159 al. 1 OJ en relation avec l'art. 135 OJ) seront également supportés par l'Etat de Genève (art. 156 al. 6 OJ applicable par analogie en vertu de l'art. 159 al. 5 OJ).
Par ces motifs, le Tribunal fédéral des assurances prononce:
Par ces motifs, le Tribunal fédéral des assurances prononce:
1. Le recours est admis et le jugement du Tribunal arbitral des assurances de la République et canton de Genève du 16 décembre 2004 est annulé, la cause étant renvoyée à ce tribunal pour instruction complémentaire et nouvelle décision dans le sens des considérants.
1. Le recours est admis et le jugement du Tribunal arbitral des assurances de la République et canton de Genève du 16 décembre 2004 est annulé, la cause étant renvoyée à ce tribunal pour instruction complémentaire et nouvelle décision dans le sens des considérants.
2. Les frais de justice, d'un montant de 14'000 fr. sont mis à la charge de l'Etat de Genève.
2. Les frais de justice, d'un montant de 14'000 fr. sont mis à la charge de l'Etat de Genève.
3. L'avance de frais versée par le recourant, de 14'000 fr., lui est restituée.
3. L'avance de frais versée par le recourant, de 14'000 fr., lui est restituée.
4. L'Etat de Genève versera au recourant la somme de 2'500 fr. (y compris la taxe sur la valeur ajoutée) à titre de dépens pour l'instance fédérale.
4. L'Etat de Genève versera au recourant la somme de 2'500 fr. (y compris la taxe sur la valeur ajoutée) à titre de dépens pour l'instance fédérale.
5. Le présent arrêt sera communiqué aux parties, au Tribunal arbitral des assurances de la République et canton de Genève, à la République et canton de Genève et à l'Office fédéral de la santé publique.
Lucerne, le 2 décembre 2005
Au nom du Tribunal fédéral des assurances
La Présidente de la IIIe Chambre: La Greffière: