Fatti:
A. A.a I coniugi U.U._ e V.U._ hanno stipulato il 13 ottobre 1995 innanzi al notaio C._ un contratto successorio in cui hanno annullato un precedente contratto successorio del 1993 e si sono istituiti eredi universali. Il superstite avrebbe ricevuto l'intero patrimonio coniugale e avrebbe potuto disporre liberamente di 1⁄4 per successione, mentre per gli altri 3⁄4 era prevista una sostituzione fedecommissaria sulla rimanenza in favore dei nipoti A._ (nipote del marito), D._, E._ e F._ (nipoti della moglie). I coniugi avevano inoltre previsto dei legati ai predetti nipoti e ad altri beneficiari.
A.b Il 31 gennaio 1997 U.U._ si è trasferito, in seguito al ricovero in ospedale della moglie che è deceduta due giorni dopo, in una casa per anziani di Agno. Con testamento dell'11 febbraio 1997 U.U._ ha istituito il nipote A._ "erede unico di tutta la sostanza pervenutami in esclusiva proprietà quale liquidazione del regime matrimoniale a seguito del decesso di mia moglie". Il 21 luglio 1997 U.U._ si è spostato in una casa per anziani di Morbio Inferiore vicina al predetto nipote, al quale ha donato il 14 agosto seguente la sua abitazione di Agno. L'8 ottobre 1997 ha redatto un testamento aggiuntivo in cui ha revocato a C._ il mandato di esecutore testamentario. Due giorni dopo ha poi firmato uno scritto in cui dichiarava di donare al pronipote B._ (figlio di A._) averi bancari per complessivi fr. 715'000.--. Il 27 ottobre 1997 la Delegazione tutoria di Agno ha sospeso provvisoriamente U.U_ dall'esercizio dei diritti civili e ne ha chiesto l'inabilitazione all'autorità di vigilanza sulle tutele e curatele. U.U._ è deceduto nel gennaio 1998.
B. Il 31 marzo 1998 C._, D._, E._, F._ e i legatari G._, H._, I._, J._, K._, L._, M._, N._, O._, P._, Q._, R._, S._ e T._ (opponenti) hanno convenuto in giudizio innanzi al Pretore del distretto di Lugano A._e B._ (ricorrenti).
Il 1° giugno 2005, in parziale accoglimento della petizione, il Pretore ha annullato i due testamenti olografi del 1997 di U.U._, ha accertato la nullità delle donazioni del 14 agosto 1997 e del 10 ottobre 1997, e ha ordinato - con la comminatoria dell'art. 292 CP - ad A._e B._ di consegnare all'amministratore della successione determinate somme di denaro, obbligazioni di cassa nonché i documenti relativi alla sostanza del defunto. Il giudice di prime cure ha altresì invitato l'Ufficiale del registro fondiario a iscrivere tre fondi (il mappale su cui sorge l'ex abitazione del defunto e due particelle da esso scorporate) di Agno a nome della Comunione ereditaria fu U.U._, composta di A._, D._, E._ e F._.
C. Con sentenza del 9 marzo 2009 la I Camera civile del Tribunale di appello del Cantone Ticino, adita da A._e B._, ha riformato la sentenza pretorile nel senso che delle disposizioni di ultima volontà è unicamente annullato il "testamento aggiuntivo" dell'8 ottobre 1997 e che A._ è obbligato a consegnare all'amministratore della successione invece di fr. 105'000.-- unicamente fr. 14'006.25, mentre ha per il resto confermato il giudizio di primo grado che aveva segnatamente annullato le due predette donazioni. La Corte cantonale ha in particolare ritenuto che prima del mese di luglio 1997 non si riscontravano nel de cuius quegli indizi che le hanno fatto disconoscere con verosimiglianza preponderante la capacità cognitiva del testatore e che rendono nulli gli atti compiuti dopo quella data.
D. Con ricorso in materia civile del 30 aprile 2009 A._ e B._ chiedono al Tribunale federale, in via principale, di riformare la sentenza di secondo grado nel senso che l'appello è accolto, la petizione respinta e che sia fatto ordine all'Ufficiale del registro fondiario di cancellare l'iscrizione provvisoria del diritto di proprietà sulle predette particelle di Agno. In via subordinata domandano il rinvio dell'incarto all'autorità inferiore per nuovo giudizio. I ricorrenti contestano l'incapacità di discernimento ritenuta dai giudici cantonali per annullare le due donazioni e il testamento aggiuntivo.
Non è stata chiesta una risposta al ricorso.
Diritto:
1. La sentenza impugnata è una decisione finale (art. 90 LTF) che è stata emanata dall'ultima istanza cantonale (art. 75 cpv. 1 LTF) in una causa civile (art. 72 cpv. 1 LTF) con un valore di lite manifestamente superiore al limite di fr. 30'000.-- previsto dall'art. 74 cpv. 1 lett. b LTF. Il tempestivo (art. 46 cpv. 1 lett. a in relazione con l'art. 100 cpv. 1 LTF) ricorso inoltrato dalla parte - parzialmente - soccombente (art. 76 cpv. 1 LTF) è quindi in linea di principio ammissibile.
2. 2.1 Il Tribunale federale fonda la sua sentenza sui fatti accertati dall'autorità inferiore (art. 105 cpv. 1 LTF). L'accertamento dei fatti può essere censurato unicamente se è stato svolto in violazione del diritto ai sensi dell'art. 95 LTF oppure in maniera manifestamente inesatta (art. 97 cpv. 1 LTF); quest'ultima definizione corrisponde a quella di arbitrio (DTF 133 II 249 consid. 1.2.2 pag. 252) e configura a sua volta una violazione del diritto (art. 9 Cost.; DTF 134 IV 36 consid. 1.4.1 pag. 39). Poiché il divieto d'arbitrio rientra fra i diritti fondamentali, la censura relativa ad una sua violazione va espressamente sollevata e motivata in termini qualificati (art. 106 cpv. 2 LTF; DTF 135 III 232 consid. 1.2, con rinvii; 134 II 244 consid. 2.2). Il ricorrente che lamenta una violazione del divieto d'arbitrio non può limitarsi a criticare la decisione impugnata come in una procedura d'appello, dove l'autorità di ricorso gode di cognizione libera, opponendo semplicemente la propria opinione a quella dell'autorità cantonale (DTF 133 III 585 consid. 4.1 pag. 589; 130 I 258 consid. 1.3 pag. 262), bensì deve dimostrare, attraverso un'argomentazione precisa, che la decisione impugnata si fonda su un'applicazione della legge od un apprezzamento delle prove manifestamente insostenibile (DTF 134 II 349 consid. 3; 133 III 638 consid. 2 pag. 639; 133 IV 286 consid. 1.4). Non basta segnatamente che il ricorrente affermi l'arbitrarietà della decisione impugnata adducendo considerazioni generiche (DTF 133 III 589 consid. 2 pag. 591 seg.; 125 I 492 consid. 1b). Con riferimento particolare all'apprezzamento delle prove ed all'accertamento dei fatti, visto l'ampio potere che esso riconosce in proposito alle autorità cantonali, il Tribunale federale si mostra prudente: ammette una violazione dell'art. 9 Cost. unicamente qualora il giudice non abbia manifestamente compreso il senso e la portata di un mezzo di prova, se ha omesso di considerare un mezzo di prova pertinente senza serio motivo, infine se, sulla base degli elementi fattuali raccolti, il giudice cantonale ha tratto delle deduzioni insostenibili (DTF 129 I 8 consid. 2.1 pag. 9; 127 I 38 consid. 2a pag. 41, con rinvii). Spetta al ricorrente dimostrare con precisione, e per ogni accertamento di fatto censurato, in quale modo, a suo avviso, le prove assunte avrebbero dovuto essere valutate, e per quale ragione l'apprezzamento da parte dell'autorità cantonale sia insostenibile (DTF 133 IV 286 consid. 1.4; 128 I 295 consid. 7a pag. 312; 125 I 492 consid. 1b pag. 495, con rinvii).
2.2 Il Tribunale federale applica d'ufficio il diritto (art. 106 cpv. 1 LTF) e può pertanto accogliere il ricorso per un motivo diverso da quelli invocati, ma pure respingerlo con una motivazione diversa da quella adottata nella decisione impugnata (DTF 134 III 102 consid. 1.1). Tuttavia in considerazione delle esigenze di motivazione previste dall'art. 42 cpv. 2 LTF, la cui mancata ottemperanza conduce all'inammissibilità del gravame (DTF 134 II 244 consid. 2.1), il Tribunale federale esamina in principio unicamente le censure sollevate; non è tenuto, come lo è invece un'autorità di prima istanza, ad esaminare tutte le questioni giuridiche possibili, se queste non gli vengono (più) riproposte (DTF 133 II 249 consid. 1.4.1, 545 consid. 2.2). L'art. 42 cpv. 2 LTF prevede che nei motivi occorre spiegare in modo conciso perché l'atto impugnato viola il diritto.
2.3 In concreto la motivazione del - prolisso - ricorso è formalmente suddivisa in una parte intitolata "FATTI" (pag. 3-13) e in un'altra denominata "DIRITTO" (pag. 13-33). Nella prima parte, i ricorrenti non si limitano a riportare i fatti indicati nella sentenza impugnata, ma completano tale fattispecie, senza nemmeno pretendere che siano dati i presupposti che permettono al Tribunale federale di fondarsi su una fattispecie diversa da quella accertata dalla Corte cantonale. La seconda parte è invece un coacervo di considerazioni attinenti al diritto federale e di critiche concernenti l'apprezzamento delle prove contenuto nel giudizio di appello. Il ricorso appare quindi in larga misura inammissibile e verranno unicamente discusse quelle argomentazioni ricorsuali che potrebbero essere rilevanti ai fini del presente giudizio e che possono essere individuate in maniera attendibile.
3. 3.1 Giusta l'art. 18 CC gli atti di chi è incapace di discernimento non producono alcun effetto giuridico, riservate le eccezioni stabilite dalla legge. In virtù dell'art. 519 cpv. 1 n. 1 CC una disposizione a causa di morte può essere giudizialmente annullata, se al momento in cui fu fatta il disponente non aveva la capacità di disporre (art. 519 cpv. 1 n. 1 CC), segnatamente perché privo della capacità di discernimento richiesta dall'art. 467 CC.
La capacità di discernimento è relativa e dipende dalla complessità dell'atto che dev'essere compiuto (DTF 124 III 5 consid. 4c/bb). Essa è presunta (art. 16 CC), motivo per cui spetta alla parte che ne pretende l'inesistenza di provare tale affermazione. Per ovviare alle difficoltà probatorie che incontra la parte che intende prevalersi dell'incapacità di discernimento in un determinato momento del disponente deceduto, la giurisprudenza ha tuttavia previsto una riduzione del grado della prova alla cosiddetta verosimiglianza preponderante (sentenza 5C.32/2004 del 6 ottobre 2004 consid. 3.2.2). Quando invece l'esperienza generale della vita fa presumere con verosimiglianza preponderante, ad esempio nel caso di una persona colpita da infermità mentale dovuta all'età, il contrario, e cioè l'assenza della capacità di discernimento, la presunzione legale dell'art. 16 CC è sovvertita e spetta alla controparte provare, pure con una verosimiglianza preponderante (sentenza 5A_204/2007 del 16 ottobre 2007 consid. 5.2), che il defunto ha preso le sue disposizioni in un momento di lucidità (sentenza 5C.282/2006 del 2 luglio 2007 consid. 2.2; DTF 124 III 5 consid. 1b).
3.2 Nel caso in esame tali presupposti di diritto sono pacifici. I ricorrenti ritengono tuttavia che in concreto - a differenza della fattispecie posta a fondamento della DTF 124 III 5 - un'inversione della presunzione legale non è giustificata, perché il de cuius avrebbe compiuto gli atti ritenuti inefficaci dai Giudici cantonali in assoluta libertà e nella sua piena facoltà di intendere e volere.
4. L'esame della capacità di discernimento di una persona attiene sia all'accertamento dei fatti, sia all'applicazione del diritto federale. Il giudice di merito accerta lo stato mentale di una persona nel periodo determinante, nonché il tipo e la portata di eventuali disturbi: constata in particolare se e in che misura l'interessato era capace di valutare le conseguenze del suo agire e di resistere a tentativi volti ad influenzare la sua volontà. Concerne invece l'applicazione del diritto federale la questione di sapere se, partendo dallo stato mentale rispettivamente dai disturbi constatati, il giudice cantonale ha rettamente considerato data la capacità di discernimento, nella misura in cui ciò dipende dal concetto medesimo di capacità di discernimento, rispettivamente dall'esperienza generale della vita o dalla verosimiglianza preponderante (sentenza 5C.32/2004 del 6 ottobre 2004 consid. 3.2.2) richiesta per escludere tale capacità (DTF 124 III 5 consid. 4 pag. 13). La distinzione fra questioni di fatto e di diritto - non sempre agevole nell'ambito in discussione - ha mantenuto anche con l'entrata in vigore della LTF una primordiale importanza sia per quanto concerne le esigenze di motivazione di un ricorso in materia civile, sia per quanto attiene al potere d'esame del Tribunale federale (supra, consid. 2.1 e 2.2).
5. 5.1 Nella sentenza impugnata i Giudici d'appello hanno rovesciato dal mese di luglio 1997 la presunzione della capacità di discernimento, per atti di disposizione impegnativi come redigere un testamento ed effettuare donazioni importanti, sulla base della generale esperienza di vita perché il de cuius, pur non denotando disturbi nel comportamento quotidiano, soffriva di depressione e di gravi problemi amnestici ed era influenzabile e vulnerabile dalle persone che gli stavano vicino.
5.1.1 Con riferimento allo stato mentale del de cuius, che al momento delle contestate disposizioni aveva 92 anni, la Corte cantonale ha ripreso il referto 13 gennaio 1998 allestito dalla dott. W._ per l'autorità di vigilanza sulle tutele e curatele per la procedura di inabilitazione da cui emerge che l'interessato, pur non essendo affetto da infermità o debolezza mentale, manifestava carenze intellettive e volitive, accusava una depressione maggiore di media gravità, una grave sindrome amnestica e uno stato d'ansia. Egli denotava inoltre disturbi della memoria, era disorientato nel tempo, incapace a far di calcolo, facilmente influenzabile e molto dipendente dal nipote qui ricorrente. Poiché in tale referto la perita ha precisato che il grave stato depressivo era iniziato dopo il decesso della moglie nel febbraio 1997, mentre "il peggioramento cognitivo si è reso evidente successivamente, ed in particolare nel corso del mese di dicembre", la Corte cantonale ha approfondito le condizioni psichiche dall'inizio della depressione nel mese di febbraio fino all'ottobre 1997 prevalendosi dei seguenti elementi agli atti.
5.1.2 La Corte cantonale ha ritenuto che gravi turbe alla memoria del de cuius emergono dalla deposizione del legale che aveva patrocinato il de cuius fra il maggio e il luglio 1997, da cui risulta che in occasione di un colloquio quest'ultimo ha stracciato un testamento da lui stesso redatto alcune settimane prima, negando di averne scritto il contenuto. Anche il medico curante dott. X._ ha dichiarato di essere stato testimone di un episodio del genere, pur non potendo specificare quale documento fosse stato stracciato. Pure i membri della delegazione tutoria di Agno, che hanno sentito il disponente il 15 ottobre 1997, hanno riferito unanimemente che questi non si ricordava di aver donato 2 mesi prima la sua abitazione al nipote e non pareva essere al corrente della sua situazione finanziaria. Tale circostanza è pure stata confermata da un legale presente all'incontro in qualità di possibile curatore. Inoltre, anche l'impressione riportata da un altro partecipante all'incontro, secondo cui l'anziano non era perfettamente lucido, trova, secondo gli accertamenti dei giudici cantonali, riscontro nelle risposte a tratti incoerenti date da quest'ultimo.
5.1.3 La sentenza impugnata menziona altresì che i certificati medici del 14 luglio 1997 e del 27 ottobre 1997 allestiti dal dott. X._, che è stato per 40 anni medico curante del defunto, e dal dott. Y._, medico della casa per anziani di Morbio inferiore, indicano che il de cuius era in grado di intendere e volere e che i predetti medici hanno confermato tali attestazioni con le loro testimonianze, in cui affermano pure di aver precedentemente visitato l'interessato. La Corte cantonale ha tuttavia indicato che non risulta che essi fossero a conoscenza del motivo per cui era stato loro chiesto l'allestimento dei predetti certificati. Essa ha quindi ritenuto che le attestazioni dei due dottori non significano che il de cuius fosse in grado di gestire la sua sostanza. Infatti il defunto non denotava disturbi nel comportamento quotidiano, e per tale motivo era parso lucido ai due medici generalisti, ma soffriva di depressione e gravi problemi amnestici, come per altro risulta dall'episodio, indirettamente confermato da uno di loro, in cui ha stracciato il testamento.
I Giudici cantonali hanno pure considerato che la donazione immobiliare era stata rogata da un notaio, ma non hanno ritenuto questo fatto decisivo per riconoscere la capacità di discernimento del disponente. Il notaio si è infatti basato sul certificato d'ordine generale del 14 luglio 1997 allestito dal dott. X._ senza sapere a cosa sarebbe servito. Inoltre, il medico e il notaio ignoravano che il disponente aveva a quel tempo tali lacune di memoria da non ricordare nemmeno un testamento da lui scritto poche settimane prima.
5.1.4 Infine la Corte cantonale ha accertato "un forte coinvolgimento" del nipote negli interessi patrimoniali del defunto. Egli presenziava agli incontri dello zio con terzi, aveva chiesto con il figlio al precedente patrocinatore del de cuius in che modo trasferire discretamente i soldi di quest'ultimo dalla banca in cui si trovavano. Anche chi si occupava della sostanza del disponente in tale banca ha dichiarato di aver unicamente ancora incontrato quest'ultimo in presenza del nipote, che aveva pure imposto la sua presenza durante l'incontro con la delegazione tutoria.
5.2 Dal canto loro, i ricorrenti affermano che dall'istruttoria risulterebbe che il de cuius abbia effettuato nella sua piena facoltà di intendere e volere gli atti in discussione.
5.2.1 Secondo i ricorrenti la capacità di discernimento del de cuius risulterebbe dalle cartelle mediche e dai certificati medici agli atti ed è stata confermata dai dottori X._ e Y._ anche nelle loro deposizioni. Inoltre pure la perita incaricata dall'autorità tutoria aveva escluso che il de cuius fosse affetto da infermità o debolezza mentale. Sarebbe poi noto che un notaio incontra, prima di rogare un atto, più volte le parti per accertarsi della loro volontà e che qualora avesse avuto dubbi sulle capacità cognitive del disponente non avrebbe prestato il proprio ufficio nell'ambito della contestata donazione immobiliare.
5.2.2 I ricorrenti asseverano che neppure le deposizioni dell'ex patrocinatore del de cuius, che ha unicamente cominciato a sollevare dubbi sulla capacità di discernimento dopo che gli era stato revocato il mandato, e di un membro della delegazione tutoria sarebbero idonee a confermare la tesi dell'incapacità di discernimento, soprattutto se raffrontate ai certificati medici agli atti, alle deposizioni dei medici curanti e alle cartelle cliniche. Segnatamente il fatto che i membri della delegazione tutoria avessero la "sensazione" che il de cuius non si ricordasse il 15 ottobre 1997 di aver donato la sua abitazione può essere spiegato con il fatto di aver mantenuto l'usufrutto e aver quindi conservato "la possibilità di disporre di fatto" del suo bene.
5.2.3 Sempre a mente dei ricorrenti, non vi sarebbero nemmeno prove che dimostrano uno stato di eccessiva influenzabilità. Atteso che il de cuius aveva vissuto come uno shock la visita della delegazione tutoria, la presenza del nipote in quell'occasione era unicamente dovuta ad un atteggiamento protettivo nei confronti dello zio.
5.3 Trattandosi di argomenti diretti contro la valutazione delle prove agli atti e concernendo quindi gli accertamenti di fatto contenuti nella sentenza impugnata, le predette censure devono essere vagliate alla luce delle esigenze di motivazione di cui al consid. 2.1. Da questo profilo, il generico richiamo a cartelle cliniche, il cui contenuto non risulta dalla sentenza impugnata, si appalesa insufficiente. Anche il resto della critica ricorsuale appare in larga misura appellatoria e quindi inammissibile. I ricorrenti perseverano sull'attendibilità dei certificati medici agli atti, che sono stati valutati dalla Corte cantonale, senza però nemmeno tentare di contestare che essi fossero generici e non si riferivano ad atti di disposizione importanti come quelli in discussione. Non è nemmeno di soccorso ai ricorrenti, per far apparire arbitrario l'accertamento della Corte cantonale secondo cui il notaio si era basato su uno dei summenzionati certificati medici ritenuti generici, insistere sul fatto che la donazione immobiliare è stata oggetto di un atto pubblico ed affermare apoditticamente che sarebbe noto che un notaio, prima di allestire un rogito, incontra più volte le parti per accertare la loro volontà. I ricorrenti nemmeno contestano che la "sensazione" di mancata lucidità del de cuius espressa da un partecipante all'incontro con la delegazione tutoria trovasse riscontro nelle risposte in parte incoerenti date dall'anziano. Non è neppure sufficiente, per mettere in dubbio l'attendibilità della deposizione rilasciata dall'ex patrocinatore del defunto, asseverare che i dubbi sulla capacità di discernimento siano unicamente sorti dopo la revoca del mandato. In definitiva, i ricorrenti si limitano a proporre una loro lettura delle risultanze dell'istruttoria, ma non riescono a far apparire insostenibili gli accertamenti di fatto contenuti nella sentenza impugnata.
Nemmeno laddove tentano di spiegare la loro vicinanza al de cuius, i ricorrenti negano il coinvolgimento negli interessi patrimoniali del defunto ed un'assidua presenza quando questi incontrava persone che avrebbero - pure - potuto aiutarlo ad occuparsi del suo patrimonio. I ricorrenti non portano nemmeno altri elementi che fanno apparire arbitraria la conclusione dei Giudici cantonali, secondo cui il defunto, vittima di una depressione, si è legato sempre più al nipote, trasferendosi nel luglio 1997 dalla casa per anziani eretta di fronte a casa sua su un terreno da lui venduto al comune, in una casa per anziani situata in un altro distretto e più vicina al familiare.
Da quanto precede discende quindi che, sulla base delle allegazioni ricorsuali, alla Corte cantonale non può essere rimproverato di essere caduta nell'arbitrio nell'accertamento dello stato mentale del de cuius.
6. Poiché i ricorrenti non sostengono, conformemente alle esigenze di motivazione dell'art. 42 cpv. 2 LTF, che, sulla base dei fatti accertati nella sentenza impugnata, la Corte cantonale abbia violato il diritto federale, il ricorso dev'essere respinto, nella ridotta misura in cui risulta ammissibile. Le spese giudiziarie seguono la soccombenza, mentre non si giustifica assegnare ripetibili agli opponenti, che non essendo stati invitati a determinarsi, non sono incorsi in spese per la sede federale.
per questi motivi, il Tribunale federale pronuncia:
1. Nella misura in cui è ammissibile, il ricorso è respinto.
2. Le spese giudiziarie di fr. 10'000.-- sono poste a carico dei ricorrenti in solido.
3. Comunicazione ai patrocinatori delle parti e alla I Camera civile del Tribunale d'appello del Cantone Ticino.