Fatti:
A.
A.a. A._, nata nel 1959, affiliata presso la Cassa malati CSS Assicurazione malattie SA per l'assicurazione obbligatoria delle cure medico-sanitarie secondo la LAMal, è stata ricoverata all'Ospedale B._ dal 6 al 13 novembre 2009 per dolori alla spalla destra con insorgenza improvvisa di un gonfiore a livello sovraclaveare omolaterale. Durante la degenza le è stato diagnosticato un carcinoma poco differenziato a grandi cellule del lobo polmonare superiore destro di tipo Pancoast, stadio cT3-4 cNO MO (cfr. certificato dott. C._ del 19 novembre 2009). All'assicurata è stata proposta una cura di radioterapia e chemioterapia concomitante.
A.b. Dal 25 novembre al 5 dicembre 2009 l'assicurata è stata ospedalizzata all'Istituto D._ di Milano, dove ha subito una toracectomia della I, II, III, IV costa archi posteriori, una lobectomia superiore destra e una ricostruzione con protesi di marlex-metilmetacrilato, una sezione delle radici C8-D1 del plesso brachiale e una broncoscopia esplorativa.
A.c. Con decisione formale del 10 agosto 2010, sostanzialmente confermata il 10 giugno 2011 in seguito all'opposizione dell'interessata, la Cassa malati ha respinto la domanda di assunzione dei costi per il trattamento a Milano, ritenendo che non era data l'urgenza della cura e che un ritorno in Svizzera per effettuarla sarebbe stato possibile.
A.d. Adito dall'assicurata con ricorso del 13 luglio 2011 - in cui è stato rivendicato il rimborso dei costi per le prestazioni all'estero per un importo di 106'464,71 euro - il Tribunale delle assicurazioni del Cantone Ticino con giudizio del 19 gennaio 2012, cresciuto incontestato in giudicato, dopo aver comunque constatato l'assenza di urgenza per l'intervento di lobectomia superiore ex art. 30 cpv. 2 OAMal ha rinviato gli atti all'assicuratore per complemento istruttorio. In particolare, la Corte cantonale ha ritenuto che la Cassa malati doveva determinarsi sul diritto applicabile al caso di specie - segnatamente la legislazione comunitaria o quella nazionale - come pure per l'aspetto valetudinario interpellare un altro medico al fine di stabilire se l'intervento subito a Milano fosse necessario per la continuazione del soggiorno all'estero.
A.e. La Cassa malati, esperito il complemento istruttorio,ha confermato il rifiuto dell'assunzione dei costi della cura all'estero mediante decisione del 21 maggio 2013, confermata in data 29 aprile 2014 dopo l'opposizione dell'interessata.
B.
Il 27 maggio 2014, A._ si è nuovamente aggravata al Tribunale delle assicurazioni del Cantone Ticino, ribadendo la richiesta del rimborso delle spese di cura all'estero. Per pronuncia del 16 febbraio 2015 la Corte cantonale ha respinto il ricorso e confermato il provvedimento della Cassa malati.
C.
A._ ha presentato il 20 marzo 2015 un ricorso in materia di diritto pubblico al Tribunale federale, cui chiede in via principale il rimborso di tutte le spese per le prestazioni effettuate all'estero per un importo di 105'245.54 euro, oltre interessi dal 5 dicembre 2009, e in via subordinata il rinvio degli atti al Tribunale cantonale per assunzione di nuove prove e nuova decisione.
Diritto:
1.
Il ricorso in materia di diritto pubblico può essere presentato per violazione del diritto, così come stabilito dagli art. 95 e 96 LTF. Il Tribunale federale applica d'ufficio il diritto (art. 106 cpv. 1 LTF; cfr. tuttavia l'eccezione del cpv. 2), non essendo vincolato né dagli argomenti sollevati nel ricorso né dai motivi addotti dall'autorità precedente. Per contro, in linea di principio, il Tribunale federale fonda il suo ragionamento giuridico sull'accertamento dei fatti eseguito dall'autorità inferiore (art. 105 cpv. 1 LTF) e vi si può scostare solo se è stato svolto in modo manifestamente inesatto (DTF 137 I 58 consid. 4.1.2 pag. 62 seg.), o in violazione del diritto ai sensi dell'art. 95 LTF (art. 105 cpv. 2 LTF), e a condizione che l'eliminazione dell'asserito vizio possa influire in maniera determinante sull'esito della causa (art. 97 cpv. 1 LTF).
2.
Oggetto della lite è il diritto della ricorrente all'assunzione da parte di CSS Assicurazione malattie SA in qualità di assicuratore obbligatorio delle cure medico-sanitarie delle spese di trattamento effettuate all'estero, in concreto dei costi di cura presso l'Istituto D._ per il periodo dal 25 novembre al 5 dicembre 2009.
3.
3.1. Pacifica è l'applicazione al caso concreto delle norme di diritto interno svizzero in materia LAMal, considerato che l'Istituto D._, istituto privato convenzionato, ha fatturato le proprie prestazioni secondo tariffe private e al di fuori del sistema sanitario statale italiano.
3.2. La LAMal è retta dal principio di territorialità. Tuttavia, a norma dell'art. 34 cpv. 2 LAMal, il Consiglio federale può decidere che l'assicurazione obbligatoria delle cure medico-sanitarie assuma i costi delle prestazioni di cui agli art. 25 cpv. 2 o 29 LAMal eseguite all'estero per motivi di ordine medico (prima frase). Sulla base di questa delega di competenza, l'autorità esecutiva ha previsto eccezioni disciplinate all'art. 36 OAMal. In relazione alla fattispecie concreta, il primo capoverso prevede la possibilità di una cura medica all'estero nel caso in cui la stessa non può essere effettuata in Svizzera (un elenco di queste prestazioni non è tuttavia stato allestito; cfr. DTF 134 V 330 con riferimenti; cfr. pure sentenza 9C_739/2012 del 7 febbraio 2013, consid. 2.1) : soltanto gravi lacune nell'offerta di cura ("Versorgungslücke") giustificano di distanziarsi dal principio di territorialità (cfr. DTF 134 V 330 consid. 2.3, come pure sentenza 9C_739/2012 del 7 febbraio 2013, consid. 2.3). Il secondo capoverso, prevede invece che l'assicurazione obbligatoria delle cure medico-sanitarie assume i costi dei trattamenti effettuati all'estero in caso d'urgenza. Esiste urgenza se l'assicurato che soggiorna temporaneamente all'estero necessita di un trattamento medico e se il rientro in Svizzera risulta inappropriato. Non esiste urgenza se l'assicurato si reca all'estero allo scopo di seguire questo trattamento. Decisiva è la circostanza che l'assicurato necessita, subito e in maniera imprevista, di un trattamento all'estero (cfr. sentenza 9C_11/2007 del 4 marzo 2008, consid. 3.2).
4.
4.1. Il Tribunale cantonale, confermando in parte l'analisi già effettuata nel giudizio del 19 gennaio 2012, come pure in considerazione della dettagliata documentazione medica e amministrativa, ha confermato l'assenza del presupposto dell'urgenza della cura all'estero, in particolare in considerazione dell'assenza di peggioramento delle condizioni di salute durante il soggiorno milanese. Infine il giudice di prime cure ha, sempre sulla scorta della documentazione valetudinaria agli atti, ritenuta data la possibilità di effettuare il noto intervento chirurgico anche in Svizzera, venendo così a mancare il presupposto per l'applicazione dell'eccezione al principio di territorialità di cui all'art. 36 cpv. 1 OAMal.
4.2. La ricorrente insiste per contro sull'urgenza ai sensi dell'art. 36 cpv. 2 OAMal e soprattutto sull'assenza di possibilità dell'operazione in Svizzera.
5.
5.1. Sul presupposto dell'urgenza ancora una volta la ricorrente si limita a ribadire quanto sostenuto dinnanzi all'istanza cantonale. Essa critica poi in termini in parte appellatori - e quindi inammissibili - la pronuncia impugnata, con considerazioni in contrasto con la realtà fattuale. Dagli atti medici non risulta il presunto improvviso peggioramento dello stato di salute (cfr. visita specialistica del 20 novembre 2009 dal dott. E._, come pure la relazione di dimissione del 5 dicembre 2009 della dott.ssa F._ e la precisazione del dott. E._ del 13 febbraio 2014 da cui emerge durante la visita specialistica del 20 novembre 2009 la richiesta espressa di una rivalutazione chirurgica. Dagli atti nemmeno risulta che vi sia stata una qualsivoglia somministrazione di farmaci per far fronte a un preteso peggioramento. Non vi sono poi elementi a conforto dell'urgenza dell'intervento chirurgico: la visita specialistica si è svolta il 20 novembre 2009 e il ricovero è del 25 novembre 2009, con intervento il giorno successivo. Nei 6 giorni precedenti l'operazione non emerge alcun motivo di natura medica che avrebbe impedito alla ricorrente il rientro in Svizzera per farsi operare, né alcun riferimento al fatto che lo stato di salute, rispettivamente la durata della vita, sarebbero stati compromessi in caso di non intervento immediato. Ne consegue che l'interpretazione della ricorrente del certificato del dott. E._ del 18 gennaio 2010, secondo cui l'intervento chirurgico era da prevedere in tempi brevi e dunque era urgente per salvarle la vita, non è corretta e non configura pertanto l'urgenza ai sensi dell'art. 36 cpv.2 OAMal (subito e in maniera imprevista, cfr. consid. 3).
5.2. Anche le censure relative alla possibilità dell'operazione in Svizzera sono già state sollevate in precedenza: la ricorrente si limita a ribadire in modo apodittico che l'intervento effettuato in Italia non sarebbe stato realizzabile in Svizzera. I l fatto che durante la degenza in Svizzera dal 6 al 13 novembre 2009 non sia stata menzionata la possibilità di intervenire chirurgicamente, come è poi avvenuto a Milano il 26 novembre 2009, non giustifica l'eccezione al principio di territorialità di cui all'art. 36 cpv. 1 OAMal. Determinante è infatti che la misura d'ordine medico sia possibile in Svizzera. In altre parole, il fatto che l'ospedale ticinese non abbia proposto la soluzione eseguita in Italia, non significa che la prestazione non fosse realizzabile in Svizzera. Questo era possibile nel caso in rassegna (cfr. rapporto dott. G._ del 4 aprile 2014). Si rileva altresì come, contrariamente a quanto asseverato dalla ricorrente, nessuno pretendeva che lei conoscesse la possibilità di una tale operazione, ma nulla le vietava per contro di chiedere un secondo parere a un altro specialista svizzero. Appurato pertanto che l'intervento sarebbe stato ed è realizzabile - senza rischi supplementari - su territorio elvetico, non vi è spazio per l'applicazione dell'eccezione al principio di territorialità.
5.3. Infine, per completezza, si rileva parimenti che la censura della ricorrente secondo cui la Cassa malati, malgrado le chiare indicazioni fornite dal Tribunale cantonale nella sentenza di rinvio del 19 gennaio 2012, non si sia chinata sulla questione di sapere se l'intervento medico fosse necessario per permettere alla ricorrente di proseguire il proprio soggiorno all'estero sino all'Epifania è inconsistente, la causa dovendo essere evasa esclusivamente in applicazione di quello svizzero (cfr. consid. 3.1 suesposto).
6.
Ne discende che il ricorso dev'essere respinto e che la pronuncia cantonale dev'essere confermata. In considerazione delle particolari circostanze del caso e della situazione economica della ricorrente, l'istanza tendente alla concessione dell'assistenza giudiziaria e del gratuito patrocinio va accolta (art. 64 LTF). La ricorrente viene però resa attenta che qualora fosse più tardi in grado di pagare, sarà tenuta a risarcire la cassa del Tribunale (art. 64 cpv. 4 LTF).
Per questi motivi, il Tribunale federale pronuncia:
1.
Il ricorso è respinto.
2.
La domanda di assistenza giudiziaria è accolta. L'avvocata Francesca Nicora viene incaricata del gratuito patrocino della ricorrente.
3.
Non si prelevano spese giudiziarie.
4.
La cassa del Tribunale verserà alla patrocinatrice della ricorrente un'indennità di fr. 2800.-.
5.
Comunicazione alle parti, al Tribunale delle assicurazioni del Cantone Ticino e all'Ufficio federale della sanità pubblica.