Datasets:
presencesw
/
pubmed_envi_stage_2

Dataset card Viewer Files Community
en
stringlengths
1
8.65k
vi
stringlengths
1
2.4k
A mature inner ear is a complex labyrinth containing multiple sensory organs and nonsensory structures in a fixed configuration. Any perturbation in the structure of the labyrinth will undoubtedly lead to functional deficits. Therefore, it is important to understand molecularly how and when the position of each inner ear component is determined during development. To address this issue, each axis of the otocyst (embryonic day 2.5, E2.5, stage 16-17) was changed systematically at an age when axial information of the inner ear is predicted to be fixed based on gene expression patterns. Transplanted inner ears were analyzed at E4.5 for gene expression of BMP4 (bone morphogenetic protein), SOHo-1 (sensory organ homeobox-1), Otx1 (cognate of Drosophila orthodenticle gene), p75NGFR (nerve growth factor receptor) and Msx1 (muscle segment homeobox), or at E9 for their gross anatomy and sensory organ formation. Our results showed that axial specification in the chick inner ear occurs later than expected and patterning of sensory organs in the inner ear was first specified along the anterior/posterior (A/P) axis, followed by the dorsal/ventral (D/V) axis. Whereas the A/P axis of the sensory organs was fixed at the time of transplantation, the A/P axis for most non-sensory structures was not and was able to be re-specified according to the new axial information from the host. The D/V axis for the inner ear was not fixed at the time of transplantation. The asynchronous specification of the A/P and D/V axes of the chick inner ear suggests that sensory organ formation is a multi-step phenomenon, rather than a single inductive event.
Tai trong trưởng thành là một mê cung phức tạp chứa nhiều cơ quan cảm giác và cấu trúc phi cảm giác trong một cấu hình cố định. Bất kỳ sự xáo trộn nào trong cấu trúc của mê cung chắc chắn sẽ dẫn đến những thiếu hụt chức năng. Do đó, điều quan trọng là phải hiểu được vị trí của từng thành phần tai trong được xác định như thế nào và khi nào trong quá trình phát triển. Để giải quyết vấn đề này, mỗi trục của tai trong (nốt ngày 2.5, E2.5, giai đoạn 16-17) đã được thay đổi một cách có hệ thống ở độ tuổi khi thông tin trục của tai trong được dự đoán là cố định dựa trên mô hình biểu hiện gen. Tai trong cấy ghép được phân tích ở E4.5 cho biểu hiện gen của BMP4 (protein hình thái xương) và SOHo-1 (nội ô cơ quan cảm giác-1); Otx1 (nhận biết gen orthodenticle Drosophila); p75NGFR (thụ thể yếu tố tăng trưởng thần kinh); và Msx1 (nội ô đoạn cơ); hoặc ở E9 cho sự hình thành cơ quan cảm giác. Kết quả của chúng tôi cho thấy, đặc điểm trục của tai trong ở gà con xảy ra muộn hơn dự kiến và đặc điểm khuôn mẫu của cơ quan cảm giác tai trong được xác định dọc theo trục trước/sau (A/P) và sau đó là trục lưng/thống thất (D/V ). Trong khi trục A/P của cơ quan cảm giác được cố định tại thời điểm cấy ghép, trục A/P của hầu hết các cấu trúc phi cảm giác không được cố định và có thể được xác định lại theo thông tin trục mới từ vật chủ. Trục D/V của tai trong không cố định tại thời điểm cấy ghép. Đặc điểm không đồng bộ của trục A/P và trục D/V của tai trong gà con cho thấy sự hình thành cơ quan cảm giác là một hiện tượng đa bước, chứ không phải là một sự kiện quy nạp đơn lẻ.
DeltaEF1 is a DNA binding protein containing a homeodomain and two zinc finger clusters, and is regarded as a vertebrate homologue of zfh-1 (zinc finger homeodomain-containing factor-1) in Drosophila. In the developing embryo, deltaEF1 is expressed in the notochord, somites, limb, neural crest derivatives and a few restricted sites of the brain and spinal cord. To elucidate the regulatory function of deltaEF1 in mouse embryogenesis, we generated deltaEF1 null mutant (deltaEF1null(lacZ)) mice. The deltaEF1null(lacZ) homozygotes developed to term, but never survived postnatally. In addition to severe T cell deficiency of the thymus, the deltaEF1null(lacZ) homozygotes exhibited skeletal defects of various lineages. (1) Craniofacial abnormalities of neural crest origin: cleft palate, hyperplasia of Meckel's cartilage, dysplasia of nasal septum and shortened mandible. (2) Limb defects: shortening and broadening of long bones, fusion of carpal/tarsal bone and fusion of joints. (3) Fusion of ribs. (4) Sternum defects: split and asymmetric ossification pattern of the sternebrae associated with irregular sternocostal junctions. (5) Hypoplasia of intervertebral discs. These results indicate that deltaEF1 has an essential role in regulating development of these skeletal structures. Since the skeletal defects were not observed in deltaEF1deltaC727 mice, deltaEF1 bears distinct regulatory activities which are dependent on different domains of the molecule.
DeltaEF1 là protein liên kết DNA chứa một nhóm đồng vận và hai cụm ngón tay kẽm, được coi là một yếu tố đồng vận của động vật có xương sống zfh-1 (yếu tố đồng vận ngón tay kẽm-1) ở ruồi giấm. Trong giai đoạn phôi phát triển, deltaEF1 biểu hiện ở dây sống, cơ thể, chi, dẫn xuất mào thần kinh và một số vị trí hạn chế của não và tủy sống. Để làm sáng tỏ chức năng điều hòa của deltaEF1 trong quá trình hình thành phôi chuột, chúng tôi đã tạo ra các chuột có đột biến deltaEF1 null (deltaEF1null (lacZ) ). Các đồng hợp tử delta phát triển đến giai đoạn cuối nhưng không bao giờ sống sót sau khi sinh. Ngoài sự thiếu hụt tế bào T trầm trọng của tuyến ức, các đồng hợp tử deltaEF1null (lacZ) còn biểu hiện các khuyết tật về xương của nhiều dòng khác nhau. (1) Các bất thường về xương sọ có nguồn gốc mào thần kinh: hở vòm miệng, tăng sản sụn Meckel, loạn sản vách ngăn mũi và ngắn xương hàm dưới. (2) Khiếm khuyết chi: ngắn và mở rộng các xương dài, hợp nhất xương cổ tay/xương cổ tay và hợp nhất các khớp. (3) Hợp nhất xương sườn. (4) Khiếm khuyết về xương ức: xương cùng cụt bị tách rời và không đối xứng. (5) Mất sản sinh xương của đĩa đệm. Những kết quả này cho thấy deltaEF1 có vai trò thiết yếu trong điều hòa sự phát triển của các cấu trúc xương này. Do các khiếm khuyết về xương không được quan sát thấy ở chuột deltaEF1deltaC727, nên deltaEF1 mang các hoạt động điều hòa riêng biệt phụ thuộc vào các miền khác nhau của phân tử.
The inner ear develops from the otic vesicle, a one-cell-thick epithelium, which eventually transforms into highly complex structures including the sensory organs for balance (vestibulum) and hearing (cochlea). Several mouse inner ear mutations with hearing and balance defects have been described but for most the underlying genes have not been identified, for example, the genes controlling the development of the vestibular organs. Here, we report the inactivation of the homeobox gene, Nkx5-1, by homologous recombination in mice. This gene is expressed in vestibular structures throughout inner ear development. Mice carrying the Nkx5-1 null mutation exhibit behavioural abnormalities that resemble the typical hyperactivity and circling movements of the shaker/waltzer type mutants. The balance defect correlates with severe malformations of the vestibular organ in Nkx5-1(-/-) mutants, which fail to develop the semicircular canals. Nkx5-1 is the first ear-specific molecule identified to play a crucial role in the formation of the mammalian vestibular system.
Tai trong phát triển từ túi tai, một biểu mô dày một tế bào, cuối cùng biến đổi thành các cấu trúc phức tạp bao gồm các cơ quan cảm giác cho sự cân bằng (vòi tai) và thính giác (vòi tai).
Mutation of the Unc5h3 (formally known as rcm) gene has important consequences on neuronal migration during cerebellar development. Unc5h3 transcripts are expressed early (embryonic day 8.5) in the hindbrain region and later in the cerebellar primordia. In Unc5h3 mutant embryos, both the development and initial migration of Purkinje cell progenitors occur as in wild-type controls. The rhombic lip, from which granule cell precursors arise, also appears to form normally in mutants. However, at E13.5, an abnormal subpopulation of granule cell and Purkinje cell precursors becomes detectable in rostral areas of the Unc5h3 mutant brain stem. These ectopic cerebellar cells increase in number and continue moving in a rostral direction throughout the remainder of embryogenesis and early stages of postnatal development invading the lateral regions of the pontine area and eventually the inferior colliculus. Cell proliferation markers demonstrate the mitotic nature of these subpial ectopic granule neurons indicating the displacement of the rostral external germinal layer in mutant animals. Our data suggest that establishment of the rostral cerebellar boundary may rely on chemorepulsive signaling events that require UNC5H3 expressed by cerebellar neurons and extracellular ligands that are functionally related to the UNC5H3-binding, guidance molecule netrin1. Although the phenotype resulting from the Unc5h3 mutation is apparently limited to the formation of the cerebellum, additional sites of Unc5h3 expression are also found during development suggesting the compensatory function of other genes.
Đột biến trên gen Unc5h3 (được biết đến với tên gọi rcm) gây ra những hậu quả quan trọng đối với sự di chuyển tế bào thần kinh trong quá trình phát triển tiểu não. Biểu hiện của gen Unc5h3 thể hiện sớm (embryonic day 8.5) ở vùng não sau và sau đó ở tiểu não nguyên thủy. Ở phôi đột biến Unc5h3, sự phát triển và di chuyển ban đầu của tế bào tiền thân tế bào Purkinje xảy ra như ở nhóm chứng. Môi hình thoi, nơi tiền thân tế bào hạt phát sinh, cũng hình thành bình thường ở các đột biến. Tuy nhiên, tại E13.5, một tiểu quần thể tế bào hạt và tiền thân tế bào Purkinje bất thường có thể phát hiện được ở vùng bụng dưới của thân não đột biến Unc5h3. Các tế bào ngoại bào tiểu não tăng số lượng và tiếp tục di chuyển theo hướng bụng dưới trong suốt thời gian còn lại của quá trình phát triển phôi và giai đoạn đầu của quá trình phát triển sau sinh, xâm lấn vào các vùng bên của vùng cầu não và cuối cùng là vùng thân dưới. Các dấu hiệu tăng sinh tế bào cho thấy bản chất nguyên phân của các tế bào ngoại bào hạt dưới niêm mạc này cho thấy sự dịch chuyển của lớp mầm bên ngoài vỏ não ở động vật đột biến. Dữ liệu của chúng tôi cho thấy việc hình thành ranh giới tiểu não giữa hai vỏ não có thể dựa vào các tín hiệu ngoại bào đòi hỏi UNC5H3 được biểu hiện bởi các tế bào thần kinh tiểu não và các phối tử ngoại bào có liên quan đến chức năng của UNC5H3-gắn kết, hướng dẫn phân tử netrin1. Mặc dù kiểu hình do đột biến Unc5h3 rõ ràng chỉ giới hạn ở sự hình thành tiểu não, nhưng các vị trí bổ sung của biểu hiện Unc5h3 cũng được tìm thấy trong quá trình phát triển cho thấy chức năng bù của các gen khác.
It has been reported that members of the fibroblast growth factor (FGF) family can induce additional limb formation in the flank of chick embryos. The phenotype of the ectopic limb depends on the somite level at which it forms: limbs in the anterior flank resemble wings, whereas those in the posterior flank resemble legs. Ectopic limbs located in the mid-flank appear chimeric, possessing characteristics of both wings and legs; feather buds are present in the anterior halves with scales and claws in the posterior halves. To study the mechanisms underlying the chimerism of these additional limbs, we cloned chick Tbx5 and Tbx4 to use as forelimb and hindlimb markers and examined their expression patterns in FGF-induced limb buds. We found that Tbx5 and Tbx4 were differentially expressed in the anterior and posterior halves of additional limb buds in the mid-flank, respectively, consistent with the chimeric patterns of the integument. A boundary of Tbx5/Tbx4 exists in all ectopic limbs, indicating that the additional limbs are essentially chimeric, although the degree of chimerism is dependent on the position. The boundary of Tbx5/Tbx4 expression is not fixed at a specific position within the interlimb region, but dependent upon where FGF was applied. Since the ectopic expression patterns of Tbx5/Tbx4 in the additional limbs are closely correlated with the patterns of their chimeric phenotypes, it is likely that Tbx5 and Tbx4 expression in the limb bud is involved in determination of the forelimb and hindlimb identities, respectively, in vertebrates.
Các thành viên trong họ yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi (FGF) có thể gây ra sự hình thành chi thêm ở bên sườn phôi gà. Kiểu hình của chi ngoại bào phụ thuộc vào mức độ soma mà nó hình thành: chi ở bên sườn trước giống cánh trong khi chi ở bên sườn sau giống chân. Chi ngoại bào nằm ở giữa sườn có hình dạng khảm, có đặc điểm của cả cánh và chân; chồi lông có mặt ở nửa trước có vảy và móng ở nửa sau. Để nghiên cứu cơ chế của chi ngoại bào, chúng tôi đã tạo dòng vô tính hai chi Tbx5 và Tbx4 để sử dụng làm dấu ấn chi trước và chi sau và khảo sát mô hình biểu hiện của chúng trên chồi chi do FGF tạo ra. Chúng tôi nhận thấy Tbx5 và Tbx4 biểu hiện khác biệt ở nửa trước và nửa sau của chồi chi thêm ở giữa sườn, phù hợp với mô hình khảm của lớp vỏ. Chúng tôi nhận thấy Tbx5 và Tbx4 biểu hiện khác biệt ở nửa trước và nửa sau của chồi chi thêm, tương ứng, phù hợp với mô hình khảm của lớp vỏ. Ranh giới của Tbx5 và Tbx4 không cố định ở một vị trí cụ thể trong vùng gian chi, mà phụ thuộc vào vị trí FGF được sử dụng. Do mô hình biểu hiện ngoại bào của Tbx5/Tbx4 ở chi thêm tương quan chặt chẽ với mô hình kiểu hình khảm của chúng, nên có khả năng biểu hiện Tbx5 và Tbx4 ở chồi chi có liên quan đến việc xác định đặc điểm đặc trưng của chi trước và chi sau ở động vật có xương sống.
The divergent homeobox gene Hex exhibits three notable expression patterns during early mouse development. Initially Hex is expressed in the primitive endoderm of the implanting blastocyst but by 5.5 dpc its transcripts are present only in a small patch of visceral endoderm at the distal tip of the egg cylinder. Lineage analysis shows that these cells move unilaterally to assume an anterior position while continuing to express Hex. The primitive streak forms on the opposite side of the egg cylinder from this anterior Hex expression domain approximately 24 hours after the initial anterior movement of the distal visceral endoderm. Thus, Hex expression marks the earliest unequivocal molecular anteroposterior asymmetry in the mouse embryo and indicates that the anteroposterior axis of the embryo develops from conversion of a proximodistal asymmetry established in the primitive endoderm lineage. Subsequently, Hex is expressed in the earliest definitive endoderm to emerge from the streak and its expression within the gut strongly suggests that the ventral foregut is derived from the most anterior definitive endoderm and that the liver is probably the most anterior gut derivative. Hex is also an early marker of the thyroid primordium. Within the mesoderm, Hex is transiently expressed in the nascent blood islands of the visceral yolk sac and later in embryonic angioblasts and endocardium. Comparison with flk-1 (T. P. Yamaguchi et al., Development 118, 489-498, 1993) expression indicates that Hex is also an early marker of endothelial precursors but its expression in this progenitor population is much more transient than that of flk-1, being downregulated once endothelial cell differentiation commences.
Trong giai đoạn phát triển ban đầu của chuột, gen nội ô Hex thể hiện ba kiểu biểu hiện đặc trưng. Ban đầu Hex biểu hiện ở lớp da trong nguyên thủy của phôi nang, nhưng đến 5,5 dpc thì các bản phiên mã của nó chỉ hiện diện ở một mảng nhỏ nội tạng ở đầu xa của ống noãn. Phân tích dòng dõi cho thấy các tế bào này đơn phương di chuyển tới vị trí phía trước trong khi vẫn tiếp tục biểu hiện Hex. Các đường sọc nguyên thủy hình thành ở phía đối diện của ống noãn từ vùng biểu hiện Hex phía trước này khoảng 24 giờ sau khi chuyển động phía trước ban đầu của nội tạng ở phía xa. Như vậy, biểu hiện Hex đánh dấu sự bất đối xứng trước phân tử rõ ràng sớm nhất ở phôi chuột và chỉ ra rằng trục trước của phôi phát triển từ sự chuyển đổi của một sự bất đối xứng gần được thiết lập trong dòng dõi nội tạng nguyên thủy. Sau đó, Hex được biểu hiện ở lớp da trong cuối nguyên thủy sớm nhất xuất hiện từ đường sọc và biểu hiện của nó trong ruột gợi ý mạnh mẽ rằng phần trước bụng của phôi có nguồn gốc từ phần nội tạng trong cùng nguyên thủy nhất và gan có lẽ là dẫn xuất trước ruột nhất. Hex cũng là một dấu hiệu sớm của nguyên thủy tuyến giáp. Trong lớp mạc giữa, Hex được biểu hiện thoáng qua trong các đảo máu non của túi noãn hoàng nội tạng và sau đó là trong các nguyên bào mạch và nội tâm mạc phôi. So sánh với biểu hiện flk-1 (T. P. Yamaguchi và cộng sự, Development 118, 489-498, 1993) chỉ ra rằng Hex cũng là dấu hiệu sớm của tiền thân nội mô nhưng biểu hiện của nó trong quần thể tiền thân này thoáng qua hơn nhiều so với flk-1, bị điều hòa giảm đi khi quá trình biệt hóa tế bào nội mô bắt đầu.
Early cleavages of the marine nematode Enoplus brevis are symmetrical and occur in synchrony. At the 2- to 16-cell stages, blastomeres are indistinguishable. The progeny of blastomeres was investigated by intracellular injections of fluorescent dyes and horse radish peroxidase. One blastomere of the 2-cell embryo gives rise to a compact group of cells occupying about half of an embryo. The border between labeled and unlabeled cells differs in each embryo dividing it to anterior-posterior, left-right or intermediate parts. At the 8-cell stage, one blastomere gives rise to only endoderm, whereas the other blastomeres produce progeny that form multiple cell types, including nerve, muscle and hypoderm cells, in various proportions. Thus the fates of the blastomeres of early E. brevis embryos, with the exception of the endoderm precursor, are not determined. The process of gastrulation in E. brevis is very similar to that in Caenorhabditis elegans and other nematodes. At the beginning of gastrulation, the 2-celled endoderm precursor lies on the surface of embryo and then sinks inwards. After labeling of cells on the ventral side (near endoderm precursor) at the beginning of gastrulation, their progeny differentiate predominantly into body muscles or pharyngeal cells of the first stage larva. Cells that are located more laterally give rise mainly to neurons. The dorsal blastomeres differentiated principally into hypoderm cells. Our study suggests that a precise cell lineage is not a necessary attribute of nematode development.
Sự phân cắt sớm của tuyến trùng biển Enoplus brevis là đối xứng và xảy ra đồng bộ. Ở giai đoạn 2-16 tế bào, phôi phôi không thể phân biệt được phôi phôi. Sự phát triển của phôi phôi được khảo sát bằng tiêm nội bào thuốc nhuộm huỳnh quang và peroxidase củ cải ngựa. Một phôi phôi 2 tế bào phát triển thành một nhóm tế bào nhỏ chiếm khoảng một nửa phôi. Ranh giới giữa các tế bào được dán nhãn và không dán nhãn khác nhau ở mỗi phôi, chia thành phần trước-sau, trái-phải hoặc trung gian. Ở giai đoạn 8 tế bào, một phôi chỉ phát triển thành tế bào nội bì, trong khi các phôi khác tạo ra các tế bào con với nhiều loại tế bào, bao gồm tế bào thần kinh, cơ và tế bào dưới da, với tỷ lệ khác nhau. Như vậy, số phận của phôi phôi E. brevis, ngoại trừ tiền thân nội bì, không được xác định. Quá trình hình thành phôi dạ ở E. brevis rất giống với quá trình hình thành phôi Caenorhabditis elegans và các tuyến trùng khác. Vào thời điểm bắt đầu hình thành phôi, tiền thân nội bì 2 tế bào nằm trên bề mặt của phôi và sau đó chìm vào trong. Sau khi dán nhãn các tế bào ở phía bụng (gần tiền thân nội bì) vào thời điểm bắt đầu hình thành phôi dạ, các tế bào con phân biệt chủ yếu thành cơ hoặc tế bào hầu của ấu trùng giai đoạn đầu. Các tế bào nằm ở phía bên chủ yếu phát triển thành tế bào thần kinh. Các phôi nang ở lưng phân biệt chủ yếu thành tế bào dưới da. Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy một dòng tế bào chính xác không phải là một thuộc tính cần thiết của sự phát triển tuyến trùng.
Previous investigations involving continuous blood pressure (BP) monitoring have shown an important alteration of the 24-hour BP profile in patients with obstructive sleep apnea syndrome (OSAS). We investigated the impact of REM sleep on the 24-hour BP cycle in 16 severe OSAS male patients (mean respiratory disturbance index = 66 +/- 16 events/hour of sleep), with hypertension (mean BP 162 +/- 21/105 +/- 11 mmHg World Health Organization (WHO) protocol). Two successive nights of polysomnography were performed, and arterial BP was monitored continuously during the second 24-hour period after brachial artery cannulation. During the daytime, subjects were kept awake and supine. At 3 p.m. BP was continuously monitored during quiet supine wakefulness for 20 minutes. Systolic, diastolic and mean BP and heart rate (HR) were analyzed and tabulated in mean values of 5 minute segments. Sleep/wake information were correlated with cardiovascular variables. Each uninterrupted REM sleep period was identified and comparison between the period of quiet supine wakefulness and REM sleep HR and BP values was performed. 8 OSAS patients presented a normal drop of the mean arterial BP during the nocturnal REM sleep periods compared to quiet supine wakefulness (mean value = -10.8 +/- 7.3 mmHg) ("dippers") while the other 8 subjects ("REM sleep non dippers"), revealed an elevated mean arterial BP during REM sleep (mean value = 18.9 +/- 10.9 mm Hg). The absence of the normal circadian BP dip seen during the nocturnal sleep period is considered as an indication of vascular risk. The REM sleep non dipping may play a role in this risk.
Các nghiên cứu trước đây có liên quan đến theo dõi huyết áp liên tục (HA) cho thấy có sự thay đổi quan trọng về hồ sơ HA 24 giờ ở bệnh nhân mắc hội chứng ngưng thở tắc nghẽn khi ngủ. Chúng tôi đã điều tra ảnh hưởng của giấc ngủ REM đến chu kỳ HA 24 giờ ở 16 bệnh nhân mắc hội chứng ngưng thở tắc nghẽn khi ngủ nặng (chỉ số rối loạn hô hấp trung bình = 66 +/- 16 sự kiện/giờ ngủ) và tăng huyết áp (HA trung bình 162 +/- 21/105 +/- 11 mmHg theo quy trình của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) ). Hai đêm liên tiếp được thực hiện đo đa ký hô hấp, và HA động mạch được theo dõi liên tục trong thời gian 24 giờ thứ hai sau khi đã được tăng áp động mạch cánh tay. Ban ngày, đối tượng được thức và nằm ngửa. Vào lúc 3 giờ chiều, HA được theo dõi liên tục trong thời gian tỉnh ngủ nằm ngửa trong 20 phút. HA tâm thu, tâm trương, huyết áp trung bình và nhịp tim được phân tích và lập bảng theo các đoạn trung bình 5 phút. Thông tin về giấc ngủ/thức có mối tương quan với các biến số tim mạch. Mỗi chu kỳ ngủ REM liên tục được xác định và so sánh giữa thời gian tỉnh ngủ nằm ngửa và ngủ nằm ngửa với thời gian HR và HA trung bình trong giấc ngủ nằm ngửa. 8 bệnh nhân mắc hội chứng ngưng thở tắc nghẽn khi ngủ nằm ngửa có HA trung bình giảm trong thời gian ngủ nằm ngửa so với thời gian tỉnh ngủ nằm ngửa (giá trị trung bình = -10,8 +/- 7,3 mmHg) trong khi 8 bệnh nhân khác ("không ngủ nằm ngửa") cho thấy HA động mạch trung bình tăng trong thời gian ngủ nằm ngửa với giá trị trung bình = 18,9 +/- 10,9 mm Hg).
Acute renal failure is a serious problem following heart transplantation. In first uncontrolled clinical trials, Urodilatin revealed beneficial effects in the prophylaxis and therapy of acute renal failure following heart and liver transplantation. Here, we present the first randomized, placebo-controlled, double-blind study on 24 patients following heart transplantation to investigate whether prophylactic i.v. Urodilatin infusion can prevent acute renal failure requiring renal replacement therapy. Postoperative drug management was characterized by intravenous application of high furosemide, cyclosporine, and vancomycin doses. Urodilatin infusion was started postoperatively with a dose of 40 ng / kg bw / min for 6 days. 6 of the 12 patients in the Urodilatin group and 6 of the 12 patients in the placebo group had a stable diuresis (3 - 4 l / day) during the study period of 6 days. In contrast, the remaining 6 patients of each group developed oliguria / anuria and required subsequent hemofiltration / hemodialysis. Cumulative duration of hemofiltration (88 +/- 7.39 hours in the placebo treated patients versus 44 +/- 5.35 hours in the Urodilatin treated patients, p < 0. 05) as well as frequency of hemodialysis (3.0 +/- 0.49 times in the placebo group vs 1.2 +/- 0.29 times in the Urodilatin group, p < 0. 05) were significantly reduced using Urodilatin. Mean arterial blood pressure was stable during the Urodilatin infusion period and was not different to that observed in placebo patients. We conclude that Urodilatin does not reduce the incidence of acute renal failure and the subsequent requirement for hemofiltration / hemodialysis in our patient population, but seems to reduce the duration of hemofiltration and frequency of hemodialysis compared to the placebo group.
Suy thận cấp là một vấn đề nghiêm trọng sau ghép tim. Trong thử nghiệm lâm sàng không đối chứng đầu tiên, Urodilatin cho thấy tác dụng có lợi trong dự phòng và điều trị suy thận cấp sau ghép tim và gan. Ở đây, chúng tôi trình bày nghiên cứu ngẫu nhiên, có đối chứng, mù đôi đầu tiên trên 24 bệnh nhân sau ghép tim để khảo sát liệu truyền Urodilatin dự phòng có thể ngăn ngừa suy thận cấp cần điều trị thay thế hay không. Điều trị thuốc sau phẫu thuật được đặc trưng bằng cách tiêm tĩnh mạch liều cao furosemide, cyclosporin và vancomycin. Truyền Urodilatin được bắt đầu sau phẫu thuật với liều 40 ng / kg bw / phút trong 6 ngày. 6 trong số 12 bệnh nhân ở nhóm Urodilatin và 6 trong số 12 bệnh nhân ở nhóm giả dược có lợi tiểu ổn định (3-4 l / ngày) trong thời gian nghiên cứu 6 ngày. Ngược lại, 6 bệnh nhân còn lại trong mỗi nhóm phát triển thiểu niệu / vô niệu và phải lọc máu / chạy thận nhân tạo sau đó. Thời gian lọc máu trung bình (88 +/- 7,39 giờ ở bệnh nhân điều trị giả dược so với 44 +/- 5,35 giờ ở bệnh nhân điều trị bằng Urodilatin, p < 0,05) cũng như tần suất chạy thận nhân tạo (3,0 +/- 0,49 lần ở nhóm giả dược so với 1,2 +/- 0,29 lần ở nhóm Urodilatin, p < 0,05) đã giảm đáng kể khi sử dụng Urodilatin. Huyết áp trung bình trong thời gian sử dụng Urodilatin ổn định và không khác biệt so với thời gian sử dụng ở bệnh nhân giả dược. Chúng tôi kết luận rằng Urodilatin không làm giảm tỷ lệ suy thận cấp và nhu cầu lọc máu / chạy thận nhân tạo sau này trong quần thể bệnh nhân của chúng tôi, nhưng có vẻ làm giảm thời gian lọc máu và tần suất chạy thận nhân tạo so với nhóm giả dược.
The arterial wall structure degenerates with increasing age, elastin fibers decrease while collagen increases. We investigated the elastic properties of the aorta and iliac arteries to determine the relationship between aging and arterial mechanics. The regional elasticity of the aorta and iliac arteries was determined at five different sites in 40 normotensive patients aged 32 to 78 years. A combined procedure for arterial blood pressure measurement and arterial cross-sectional area determination was employed to calculate the parameters of compliance and pulse wave velocity. The descending thoracic and abdominal aorta showed significant correlations between age and elasticity. No correlation was observed at the aortic bifurcation. A significant correlation between age and pulse wave velocity was apparent in the common iliac artery, whereas compliance showed no significant correlation to age. In the external iliac artery as well, no significant correlation between age and elasticity could be found. Arterial elasticity decreases with age, but this process does not progress uniformly at all sites of the arterial system. The difference in elasticity between these basic types of arteries diminishes throughout life. At the aortic bifurcation, mechanical aging seems to proceed faster than at unbifurcated arterial segments.
Sự thoái hóa cấu trúc thành động mạch theo tuổi, sợi elastin giảm trong khi collagen tăng. Chúng tôi khảo sát đặc điểm đàn hồi động mạch chủ và động mạch chậu để xác định mối liên quan giữa lão hóa và cơ học động mạch. Độ đàn hồi vùng của động mạch chủ và động mạch chậu được xác định tại năm vị trí khác nhau ở 40 bệnh nhân bình thường tuổi từ 32 đến 78. Đo huyết áp động mạch kết hợp với xác định diện tích cắt ngang động mạch được sử dụng để tính toán độ tuân thủ và vận tốc sóng xung. Động mạch chủ ngực và bụng có mối tương quan đáng kể giữa tuổi và độ đàn hồi. Không thấy mối tương quan ở nhánh rẽ động mạch chủ. Có mối tương quan đáng kể giữa tuổi và vận tốc sóng xung rõ ràng ở động mạch chậu chung, trong khi đó sự tuân thủ không có mối tương quan đáng kể với tuổi. Ở động mạch chậu ngoài cũng vậy, không thấy mối tương quan đáng kể giữa tuổi và độ đàn hồi. Độ đàn hồi động mạch giảm theo tuổi, nhưng quá trình này không diễn ra đồng đều ở tất cả các vị trí của hệ thống động mạch. Sự khác biệt về độ đàn hồi giữa các loại động mạch cơ bản này giảm dần theo tuổi. Ở nhánh rẽ động mạch chủ, lão hóa cơ học có vẻ tiến triển nhanh hơn ở các đoạn động mạch không phân chia.
Chemotherapy produces extended remissions, and potential cures, in a small minority of patients with acute myeloid leukemia (AML). We explored whether potentially cured patients were at increased risk of subsequent invasive cancer and were able to return to work. Potentially cured patients were defined as those in first or second complete remission (CR) for at least 3 years based on hazard rates for recurrence or death in CR, which declined sharply after this time. Patients who received allogeneic marrow transplant were excluded. We used questionnaires, phone contact, and chart review to obtain information about subsequent cancer and work status. The number of patients who developed invasive cancer was compared with the number expected based on age, gender, and years of follow-up using the Connecticut Tumor Registry. A total of 215 patients met our criteria for potential cure: 203 in first CR and 12 in second CR (of 1,663 treated between 1965 and December, 1992). At a median of 9.2 years from first or second CR, 163 (76%) remain alive in CR. Fifteen patients developed 18 invasive cancers (expected number of patients, 8.8; observed/expected, 1.70; 95% CI, 0.96 to 2.84; P = . 06). Patients initially treated between 1973 to 1979, patients above the potentially cured cohort's median age of 40 years, and those who presented with abnormalities of chromosomes 5 and/or 7 were more likely to develop subsequent cancer, whereas the observed/expected ratio for younger patients was 1.05 (95% CI, 0.13 to 3.80; P = .56). Seventy-four percent of the patients who were working full-time and who were under age 50 at time of treatment for AML have been working full-time in the last 6 months. Only 17 of 56 patients who are currently not working cited physical limitation as the reason. Patients with potentially cured AML are likely to be able to return to work, and at least if younger do not, on average, have an increased risk of invasive cancer.
Một số ít bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính có khả năng tái phát sau điều trị hóa chất và có thể điều trị khỏi. Dựa trên tỷ lệ nguy cơ tái phát hoặc tử vong sau điều trị hóa chất, bệnh nhân có khả năng được điều trị sẽ có khả năng trở lại làm việc trong ít nhất 3 năm. Những bệnh nhân được ghép tủy đồng loại sẽ được loại trừ. Chúng tôi sử dụng bộ câu hỏi, liên lạc qua điện thoại và xem xét biểu đồ để có được thông tin về tình trạng bệnh và tình trạng lao động sau điều trị hóa chất. Số bệnh nhân phát triển thành ung thư xâm lấn được so sánh với số dự kiến dựa trên tuổi, giới tính và số năm theo dõi qua Cơ quan đăng ký khối u Connecticut. Tổng cộng có 215 bệnh nhân đáp ứng tiêu chí khả năng điều trị: 203 ở CR thứ nhất và 12 ở CR thứ hai (từ 1.663 bệnh nhân điều trị từ 1965 đến 12/1992 ). Trung vị là 9,2 năm kể từ CR thứ nhất và thứ hai, 163 (76% ) sống sót trong CR. 15 bệnh nhân phát triển thành 18 bệnh ung thư xâm lấn (dự kiến số lượng bệnh nhân là 8,8; quan sát/dự kiến là 1,70; 95% CI, 0,96-2,84; P = 0,06 ). Bệnh nhân điều trị hóa chất lần đầu từ 1973 đến 1979, bệnh nhân trên 40 tuổi và những người có bất thường nhiễm sắc thể 5 và/hoặc 7 có nhiều khả năng phát triển thành ung thư sau điều trị, trong khi tỷ lệ quan sát/dự kiến ở nhóm bệnh nhân trẻ là 1,05 (95% CI, 0,13-3,80; P = 0,56 ). 74% bệnh nhân đang làm việc toàn thời gian và dưới 50 tuổi tại thời điểm điều trị AML đã làm việc toàn thời gian trong 6 tháng qua. Chỉ có 17 trong số 56 bệnh nhân hiện không làm việc cho thấy có sự hạn chế về thể chất. Bệnh nhân có khả năng chữa khỏi AML có khả năng trở lại làm việc và ít nhất nếu nhóm trẻ tuổi không có nguy cơ mắc ung thư xâm lấn.
The safety and efficacy of filgrastim as an adjunct to acute myeloid leukemia (AML) induction and consolidation therapy was assessed in this prospective double-blind, randomized, placebo-controlled, multicenter trial. A total of 521 consecutive de novo AML patients aged 16 or more years were randomized to receive filgrastim (5 microg/kg/d subcutaneously) or placebo after standard induction as well as consolidation chemotherapy. Blinded study drug was given from 24 hours after chemotherapy until the absolute neutrophil count was >/=1.0 x 10(9)/L for 3 consecutive days. The overall complete remission rate was 68%. After a median follow-up of 24 months (range 5 to 40) the median disease-free survival was 10 months (95% confidence interval [CI], 8.7 to 10.8) and the median overall survival was 13 months (95%CI, 12.2 to 14.6). These did not differ between treatment groups. Patients receiving filgrastim experienced neutrophil recovery 5 days earlier after induction 1 than those receiving placebo (P < .0001). This was accompanied by reductions in the duration of fever (7 v 8.5 days; P = .009), parenteral antibiotic use (15 v 18.5 days; P = .0001), and hospitalization (20 v 25 days; P = .0001). Similar reductions were seen after induction 2 and the consolidation courses. There was a significant reduction in the number of patients requiring systemic antifungal therapy in the filgrastim group during induction treatment (34% v 43%; P = .04). In conclusion, filgrastim is safe in that it had no negative impact on the prognosis of the AML patients. In addition, it effectively reduced the duration of neutropenia, leading to significant clinical benefits by reducing the duration of fever; requirement for parenteral anti-infectives, specifically amphotericin B; and the duration of hospitalization.
Đánh giá tính an toàn và hiệu quả của filgrastim trong điều trị hỗ trợ sau điều trị bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính (BLTQĐTN) bằng phương pháp can thiệp, ngẫu nhiên, có đối chứng, đa trung tâm. 521 BN BLTQĐTN từ 16 tuổi trở lên được chọn ngẫu nhiên để điều trị filgrastim liều 5 microg/kg/d dưới da hoặc dùng giả dược sau can thiệp. Nghiên cứu được tiến hành mù từ 24 giờ sau can thiệp cho đến khi số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối >/= 1,0 x 10 (9) / L trong 3 ngày liên tiếp. Tỷ lệ thuyên giảm hoàn toàn là 68 %. Sau thời gian theo dõi trung bình 24 tháng (từ 5 đến 40) thời gian sống thêm trung bình là 10 tháng (độ tin cậy 95% ( CI) 8,7 đến 10,8) và thời gian sống thêm trung bình là 13 tháng (95% CI, 12,2 đến 14,6).
To evaluate the usefulness of magnetic resonance imaging for the quantitative determination of hepatic iron, we examined 43 patients with thalassemia major and assessed the influence of pathologic changes in the liver on the precision of estimates of the hepatic iron concentration. Tissue signal intensities were measured from magnetic resonance T1-weighted images derived from gradient-echo (GE) pulse sequences and the ratio of the signal intensity of liver to muscle calculated. By excluding patients (n = 9) having a signal intensity ratio (SIR) less than or equal to 0.2, a linear relationship with hepatic iron was found and subsequent analyses were limited to these 34 patients. In 27 patients with hepatic fibrosis, an overall correlation of -0.848 was found between hepatic iron and SIR. By contrast, in the seven patients with no fibrosis, the correlation coefficient (-0.993) was significantly greater (P < .0001). Despite the differences in correlation, the regression line between hepatic iron and SIR for the patients with no fibrosis did not differ significantly with respect to either slope or intercept from that of the patients with fibrosis. Thus, the presence of fibrosis did not seem to affect the pattern of the relationship between hepatic iron and the SIR, but rather to increase the variability of the relationship. Clinically, the presence of fibrosis makes estimates of hepatic iron derived from magnetic resonance imaging so variable as to be of little practical use in the management of transfusional iron overload.
Để đánh giá giá trị của cộng hưởng từ trong việc xác định định lượng sắt ở gan, chúng tôi tiến hành khảo sát 43 bệnh nhân mắc bệnh thiếu máu não cấp và đánh giá ảnh hưởng của các biến đổi bệnh lý ở gan đến việc ước tính nồng độ sắt ở gan. Cường độ tín hiệu mô gan được đo từ các chuỗi xung T1-weighted (SIR) gradient-echo (GE) và tỷ lệ cường độ tín hiệu gan trên cơ gan được tính toán. Bằng cách loại trừ những bệnh nhân (n = 9) có tỷ lệ cường độ tín hiệu (SIR) nhỏ hơn hoặc bằng 0,2, mối liên quan tuyến tính với sắt ở gan đã được tìm thấy và phân tích tiếp theo được giới hạn trong 34 bệnh nhân này. Ở 27 bệnh nhân xơ hóa gan, mối liên quan tổng thể được tìm thấy giữa sắt ở gan và SIR là -0,848. Ngược lại, ở bảy bệnh nhân không xơ hóa, hệ số tương quan (- 0,993) lớn hơn có ý nghĩa thống kê (P < 0,0001 ). Mặc dù có sự khác biệt về tương quan, đường hồi quy giữa sắt ở gan và SIR ở những bệnh nhân không xơ hóa không có sự khác biệt đáng kể về độ dốc hoặc khoảng cách giữa chúng với bệnh nhân xơ hóa. Như vậy, sự hiện diện của xơ hóa dường như không ảnh hưởng đến mô hình của mối liên quan giữa sắt ở gan và SIR, mà làm tăng sự biến đổi của mối liên quan. Trên lâm sàng, sự hiện diện của xơ hóa làm cho các ước tính về sắt ở gan từ cộng hưởng từ rất khác nhau, ít được sử dụng trong thực tiễn điều trị quá tải sắt qua đường truyền.
von Willebrand factor (vWF ) in the presence of botrocetin induces p72(syk) activation, assessed as its autophosphorylated level and in vitro kinase assays, the transient association of p72(syk) with p60(c-src), and the translocation of p60(c-src) and p54/58(lyn) to cytoskeletal fractions. Jararaca glycoprotein Ib-binding protein (GPIb-BP), which specifically binds to GPIb, abolished these phenomena, suggesting that they are mediated by the vWF-GPIb interaction. These tyrosine kinase-related events were not inhibited by GRGDS peptide (plus EGTA), indicating that GPIIb/IIIa is not involved in the observed responses. Shc, an adaptor protein, was also tyrosine phosphorylated by the botrocetin-vWF activation. When GPIb was immunoprecipitated with nonfunctional monoclonal antibodies (MoAbs) directed against GPIb, a kinase activity was found to associate with GPIb upon botrocetin-vWF activation. On the other hand, anti-GPIb MoAbs that inhibit the vWF-GPIb interaction did not coprecipitate a kinase activity. Because the recovery of GPIb did not differ significantly, it is suggested that the excessive presence of inhibitory anti-GPIb MoAb dissociated a kinase activity from GPIb. Phosphoamino acid analysis showed that the kinase activity was that of a tyrosine kinase. The identity of the tyrosine kinase and the mode of interaction with the cytoplasmic region of GPIb await to be determined. Our findings suggest that the tyrosine kinase associated with GPIb serves at a most proximal step in the signal transduction pathway involved in the vWF-GPIb-induced platelet activation, which leads to other tyrosine kinase-related intracellular signals.
Yếu tố von Willebrand vWF (vWF) khi có mặt botrocetin sẽ kích hoạt p72 (syk) được đánh giá là tự quang phosphoryl hóa và in vitro kinase, sự liên kết thoáng qua của p72 (syk) với p60 (c-src) và sự chuyển vị của p60 (c-src) và p54/58 (lyn) tới các phân đoạn xương tế bào. Protein liên kết Jararaca glycoprotein Ib (GPIb-BP) đặc biệt liên kết với GPIb đã loại bỏ các hiện tượng này, cho thấy chúng được trung gian bởi tương tác vWF-GPIb. Các sự kiện liên quan đến tyrosine kinase này không bị ức chế bởi peptide GRGDS (cộng với EGTA ), cho thấy GPIIb/IIIa không tham gia vào các phản ứng quan sát được. Shc, một protein điều hợp, cũng bị ức chế bởi kháng thể đơn dòng không hoạt động (MoAbs) chống lại GPIb, một hoạt động kinase đã được tìm thấy liên kết với GPIb khi kích hoạt botrocetin-vWF. Mặt khác, hoạt tính chống GPIb MoAbs ức chế tương tác vWF-GPIb không đồng nhất với hoạt tính kinase. Do sự phục hồi của GPIb không khác biệt đáng kể, nên sự hiện diện quá mức của kháng thể kháng GPIb ức chế đã tách hoạt tính kinase khỏi GPIb. Phân tích axit phosphoamino cho thấy hoạt tính kinase là của một tyrosine kinase. Nhận dạng tyrosine kinase và phương thức tương tác với vùng tế bào chất của GPIb vẫn còn đang được xác định. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy tyrosine kinase liên quan đến GPIb đóng vai trò ở bước gần nhất trong con đường dẫn truyền tín hiệu liên quan đến sự kích hoạt tiểu cầu do vWF-GPIb gây ra, dẫn đến các tín hiệu nội bào liên quan đến tyrosine kinase khác.
A French kindred with autosomal dominant hereditary renal amyloidosis was found to have a novel mutation in the fibrinogen Aalpha-chain gene. In this kindred, renal disease appeared early in life and led to terminal renal failure at an early age. Renal transplantation resulted in rapid destruction of the allograft by amyloid deposition within 2 years. Amyloid fibril protein isolated from a transplanted kidney was found to contain a novel, hybrid peptide of 49 residues whose N-terminal 23 amino acids were identical to residues 499 to 521 of normal fibrinogen Aalpha-chain. The remainder of the peptide (26 residues) represented a completely new sequence for mammalian proteins. DNA sequencing documented that the new sequence was the result of a single nucleotide deletion at position 4897 of the fibrinogen Aalpha-chain gene that gives a frame-shift at codon 522 and premature termination at codon 548. The contributions toward fibrillogenesis of the two portions of the amyloid fibril protein, ie, N-terminal fibrinogen sequence and C-terminal novel sequence, are presently unknown. However, the early onset and rapid reoccurrence of amyloid in renal transplants is unlike the clinical course with other amyloid proteins having single amino acid substitutions that give hereditary renal amyloidosis. Liver transplantation to stop synthesis of this abnormal hepatic derived protein should be considered early in the course of the disease.
Bệnh thoái hóa tinh bột thận do di truyền đã được phát hiện ở người Pháp có đột biến mới trên gen chuỗi fibrinogen Aalpha. Bệnh xuất hiện sớm ở tuổi trẻ và dẫn đến suy thận giai đoạn cuối. Ghép thận đã nhanh chóng phá hủy các mảnh ghép do sự lắng đọng amyloid trong vòng 2 năm. Protein sợi amyloid phân lập từ thận cấy ghép được tìm thấy có chứa một peptide mới, lai gồm 49 chuỗi với 23 amino acid đầu N giống hệt với chuỗi fibrinogen Aalpha bình thường. Phần còn lại của peptide (26 chuỗi) đại diện cho một trình tự hoàn toàn mới đối với protein động vật có vú. Giải trình tự ADN cho thấy trình tự mới là kết quả của việc xóa nucleotide đơn ở vị trí 4897 của gen chuỗi fibrinogen Aalpha tạo ra sự dịch chuyển khung ở codon 522 và kết thúc sớm ở codon 548. Hiện nay, những đóng góp đối với quá trình hình thành fibrillogen của hai phần protein sợi amyloid, ví dụ, trình tự fibrinogen đầu N và trình tự mới đầu C, vẫn chưa được biết rõ. Tuy nhiên, sự khởi phát sớm và tái phát nhanh chóng của amyloid trong ghép thận không giống như trên lâm sàng với các protein amyloid khác có sự thay thế amino acid đơn tạo ra thoái hóa tinh bột thận di truyền. Ghép gan để ngăn chặn sự tổng hợp protein có nguồn gốc bất thường này ở gan nên được xem xét sớm trong quá trình phát triển bệnh.
A 58-year-old man experienced episodes of fever, vomiting, and diarrhea over a 2-year period. The laboratory evaluation during these attacks consistently disclosed thrombocytopenia, leukopenia, and elevated liver enzymes. A liver biopsy performed at one of these attacks showed a typical picture of granulomatous hepatitis. In retrospect, all episodes seemed to be associated with the ingestion of quinine. Indeed, such a correlation was established by a challenge with quinine. By using flow cytometry, quinine-dependent IgG antibodies to platelets were detected in the patient serum. By a two-color flow cytometric assay, the patient serum was also found to hold quinine-dependent antibodies specific for neutrophils, T lymphocytes, and B lymphocytes. Moreover, serum absorbed with neutrophils in the presence of quinine continued to react with platelets, T lymphocytes, and B lymphocytes; serum that was absorbed with mononuclear cells continued to react with neutrophils and platelets. These experiments indicated that the antigen targets were different on platelets, neutrophils, and lymphocytes. Further, the patient serum in the presence of quinine immunoprecipitated surface-labeled platelet proteins with electrophoretic mobilities closely resembling those of glycoprotein (GP) Ib/IX and GPIIb/IIIa. By a modified monoclonal antibody-specific immobilization of platelet antigens assay, the patient serum in the presence of quinine reacted with platelet GPIb/IX and GPIIb/IIIa. Also, the patient serum in the presence of quinine immunoprecipitated an uncharacterized 15-kD double-band from surface-labeled granulocyte proteins. We conclude that our patient's thrombocytopenia, neutropenia, and lymphocytopenia were caused by quinine-dependent antibodies and that these antibodies recognized cell lineage-specific epitopes.
Một bệnh nhân nam 58 tuổi, trải qua các giai đoạn sốt, nôn và tiêu chảy trong khoảng thời gian 2 năm. Các xét nghiệm trong phòng thí nghiệm cho thấy liên tục có sự giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu và tăng men gan. Sinh thiết gan tại một trong các giai đoạn này cho thấy hình ảnh điển hình của viêm gan hạt. Nhìn lại, tất cả các giai đoạn dường như đều liên quan đến việc uống quinine. Trên thực tế, mối tương quan này được thiết lập bởi một thách thức với quinine. Bằng phương pháp đếm tế bào học dòng chảy, các kháng thể IgG phụ thuộc quinine với tiểu cầu được phát hiện trong huyết thanh bệnh nhân. Bằng phương pháp đo tế bào học dòng chảy hai màu, huyết thanh bệnh nhân cũng được tìm thấy có chứa các kháng thể phụ thuộc quinine đặc hiệu cho bạch cầu trung tính, bạch cầu lympho T và bạch cầu lympho B. Hơn nữa, huyết thanh được hấp thụ với bạch cầu trung tính khi có quinine tiếp tục phản ứng với tiểu cầu, bạch cầu lympho T và bạch cầu lympho B; huyết thanh được hấp thụ với các tế bào đơn nhân tiếp tục phản ứng với bạch cầu trung tính và tiểu cầu. Các thí nghiệm này chỉ ra rằng các đích kháng nguyên khác nhau trên tiểu cầu, bạch cầu trung tính và lympho bào. Hơn nữa, huyết thanh bệnh nhân khi có các protein tiểu cầu được đánh dấu bề mặt quinine với các hoạt động điện di đặc hiệu gần giống với các protein glycoprotein (GP) Ib/IX và GPIIb/IIIa. Bằng phương pháp bất động kháng thể đơn dòng biến đổi của kháng nguyên tiểu cầu, huyết thanh bệnh nhân khi có quinine phản ứng với tiểu cầu GPIb/IX và GPIIb/IIIa. Ngoài ra, huyết thanh bệnh nhân khi có quinine miễn dịch phản ứng với một dải kép 15kD không đặc trưng của các protein bạch cầu hạt được đánh dấu bề mặt. Chúng tôi kết luận rằng các kháng thể này đã nhận diện được các dòng tế bào đặc hiệu của bệnh nhân.
Recombinant adeno-associated viruses (rAAV) have been proposed to be gene transfer vehicles for hematopoietic stem cells with advantages over other virus-based systems due to their high titers and relative lack of dependence on cell cycle for target cell integration. We evaluated rAAV vector containing a LacZ reporter gene under the control of a cytomegalovirus (CMV) promoter in the context of primary human CD34+CD2- progenitor cells induced to undergo T-cell differentiation using an in vitro T-lymphopoiesis system. Target cells from either adult bone marrow or umbilical cord blood were efficiently transduced, and 71% to 79% CD2+ cells expressed a LacZ marker gene mRNA and produced LacZ-encoded protein after exposure to rAAV-CMV-LacZ. The impact of transgene expression on the differentiation of T cells was assessed by sequential quantitation of immunophenotypic subsets of virus-exposed cells and no alteration was noted compared with control. The durability of transgene expression was assessed and found to decay by day 35 with kinetics dependent on the multiplicity of infection. In addition, vector DNA was absent from CD4 or CD8 subselected CD3+ cells by DNA-polymerase chain reaction. These data suggest that rAAV vectors may result in robust transgene expression in primitive cells undergoing T-cell lineage commitment without toxicity or alteration in the pattern of T-cell differentiation. However, expression is transient and integration of the transgene unlikely. Recombinant AAV vectors are potentially valuable gene transfer tools for the genetic manipulation of events during T-cell ontogony but their potential in gene therapy strategies for diseases such as acquired immunodeficiency syndrome is limited.
Vi rút liên quan đến các tuyến tái tổ hợp (rAAV) đã được đề xuất là phương tiện chuyển gen cho tế bào gốc tạo máu có ưu thế hơn các hệ thống dựa trên vi rút khác do hiệu giá cao và tương đối ít phụ thuộc vào chu kỳ tế bào để tích hợp tế bào đích. Chúng tôi đã đánh giá vector rAAV chứa gen phóng xạ LacZ dưới sự kiểm soát của promoter cytomegalovirus (CMV) trong bối cảnh tế bào tiền thân CD34+CD2 được tạo ra để biệt hóa tế bào T bằng hệ thống T-lymphopoiesis in vitro. Các tế bào đích từ tủy xương người trưởng thành hoặc máu dây rốn được chuyển hóa hiệu quả, và 71% đến 79% các tế bào CD2+ biểu hiện gen LacZ mRNA và tạo ra protein mã hóa LacZ sau khi tiếp xúc với rAAV-CMV-LacZ. Tác động của biểu hiện gen chuyển lên sự biệt hóa tế bào T được đánh giá bằng các định lượng liên tiếp các tập hợp con kiểu hình miễn dịch của các tế bào bị phơi nhiễm và không có sự thay đổi nào so với đối chứng. Độ bền biểu hiện của gen chuyển được đánh giá và phát hiện phân rã vào ngày thứ 35 với các động học phụ thuộc vào tính đa bội của nhiễm. Ngoài ra, DNA vector không có mặt trong các tế bào CD4 hoặc CD8 được chọn lọc bằng phản ứng chuỗi polymerase DNA. Những dữ liệu này cho thấy vector rAAV có thể tạo ra biểu hiện gen mạnh mẽ trong các tế bào nguyên thủy có sự biểu hiện của dòng tế bào T mà không gây độc hoặc không có sự thay đổi trong mô hình biệt hóa tế bào T. Tuy nhiên, sự biểu hiện của gen chuyển chỉ thoáng qua và không thể tích hợp được. Vector AAV tái tổ hợp là công cụ có giá trị tiềm năng trong việc điều chỉnh gen của các sự kiện trong quá trình di truyền tế bào T nhưng tiềm năng của chúng trong các chiến lược điều trị gen đối với các bệnh như hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải còn hạn chế.
The continual recirculation of lymphocytes between the blood, tissues, and lymph is essential for the coordination and dissemination of immune responses. We have compared the functional and phenotypic properties of lymphocytes isolated from blood and lymph, the two major migratory populations. Lymph-borne lymphocytes migrated readily into the lymphatic recirculation pathway, but greater than one third of all peripheral blood lymphocytes (PBLs) were excluded from the lymphatic circuit and showed an enhanced migration to the spleen. Phenotypic analysis showed that most non-recirculating PBLs were B cells. The migration competence of B cells correlated with the surface expression of CD21 and L-selectin; recirculating B cells expressed both of these molecules, whereas non-recirculating B cells lacked both antigens. These results establish that blood contains distinct pools of lymphocytes that differ in their recirculation competence. Clearly, blood sampling is not an efficient method to directly measure the status of the recirculating immune system, and implies important constraints and restrictions in the interpretation of experimental or clinical data that include phenotypic and quantitative analyses of blood lymphocytes.
Sự tái tuần hoàn liên tục của tế bào lympho giữa máu, mô và hạch là điều cần thiết cho sự phối hợp và phát tán đáp ứng miễn dịch. Chúng tôi đã so sánh đặc điểm chức năng và kiểu hình của tế bào lympho phân lập từ máu và hạch, hai quần thể di cư chính. Tế bào lympho từ hạch dễ dàng di chuyển vào chu trình tái tuần hoàn bạch huyết, nhưng hơn một phần ba tế bào lympho máu ngoại vi (PBL) đã bị loại khỏi mạch bạch huyết và cho thấy sự gia tăng di chuyển đến lá lách. Phân tích kiểu hình cho thấy hầu hết các PBL không tái tuần hoàn là tế bào B. Khả năng di chuyển của tế bào B tương quan với biểu hiện bề mặt của CD21 và L-selectin; tế bào B tái tuần hoàn biểu hiện cả hai phân tử này, trong khi tế bào B không tái tuần hoàn thiếu cả hai kháng nguyên. Các kết quả này khẳng định rằng máu chứa các nhóm tế bào lympho khác nhau về khả năng tuần hoàn. Rõ ràng, lấy mẫu máu không phải là phương pháp hiệu quả để đo trực tiếp tình trạng của hệ thống miễn dịch tuần hoàn, và hàm ý những hạn chế và hạn chế quan trọng trong việc giải thích các dữ liệu thực nghiệm hoặc lâm sàng bao gồm phân tích kiểu hình và định lượng tế bào lympho máu.
Using fluorescence in situ hybridization (FISH) and probes located on 12p12.1 to 13.3, we studied the breakpoints of 23 patients who had various hematologic malignant diseases and who had 12p13-balanced translocations (21 patients), inversion (1 patient), or insertion (1 patient). Among them, 14 patients had breakpoints within YAC964c10, which contains the TEL (ETV6 ) gene and in 12 of these with balanced translocations or insertion, the FISH results suggested that TEL was involved. Two of the 14 patients, patients no. 13 and 14, had breakpoints in YAC 964C10 that were centromeric to TEL but telomeric to KIP1. In the other 9 patients whose breakpoints did not fall within the YAC, the breakpoints were found telomeric to the YAC in at least three different locations on distal 12p. These results indicated that TEL was involved in only half (12 of 23) of the patients with balanced 12p13 rearrangements and that there probably were several other breakpoint cluster regions on 12p13, suggesting that genes other than TEL were involved in these rearrangements.
Sử dụng kỹ thuật lai tại chỗ huỳnh quang (FISH) và các đầu dò tại các điểm 12p12.1 đến 13.3, chúng tôi nghiên cứu điểm gãy của 23 bệnh nhân có bệnh lý huyết học ác tính khác nhau và chuyển đoạn cân bằng 12p13 (21 bệnh nhân) hoặc đảo ngược (1 bệnh nhân) hoặc chèn thêm (1 bệnh nhân ). Trong số đó, 14 bệnh nhân có điểm gãy trên YAC964c10 chứa gen TEL (ETV6 ), trong đó 12 bệnh nhân chuyển đoạn cân bằng hoặc chèn thêm, kết quả FISH cho thấy có liên quan đến TEL. Hai trong số 14 bệnh nhân, số 13 và 14, có điểm gãy trên YAC 964C10 trung tâm với TEL nhưng có telomeric với KIP1. 9 bệnh nhân khác không có điểm gãy trên YAC, các điểm gãy được tìm thấy có telomeric với YAC ở ít nhất ba vị trí khác nhau ở xa điểm 12p. Kết quả này cho thấy TEL chỉ liên quan đến một nửa (12 trong số 23) bệnh nhân có sự sắp xếp lại cân bằng 12p13 và có thể có một số vùng điểm gãy khác trên 12p13, cho thấy các gen khác TEL có liên quan đến sự sắp xếp lại này.
Primary effusion lymphoma (PEL) represents a novel B-cell non-Hodgkin's lymphoma (NHL) type associated with Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus infection and typically growing as lymphomatous effusions in the body cavities. The precise B-cell subset from which PEL originates as well as the biologic mechanisms responsible for its peculiar growth pattern are unclear. In this study, we have analyzed PEL for the expression status of CD138/syndecan-1, a molecule selectively associated with late stages of B-cell differentiation and implicated in cell-to-cell and cell-to-extracellular matrix interactions. PEL patient samples (n = 7) and cell lines (n = 5) were investigated by multiple approaches, including immunocytochemistry, flow cytometry, RNA analysis, and Western blot studies. For comparison, lymphomatous effusions other than PEL (n = 13) and tissue-based NHL (n = 103) were also tested. Expression of CD138/syndecan-1 associates at high frequency with PEL (5 of 7 patient samples and 5 of 5 cell lines), whereas it is consistently absent among other lymphomatous effusions (n = 13). The CD138/syndecan-1 isoform expressed by PEL has an average molecular weight of 420 kD, which is substantially different from that of CD138/syndecan-1 molecules generally expressed by plasma cells. These data, along with previous immunophenotypic evidence, unequivocally define that PEL cells represent a preterminal stage of B-cell differentiation and may bear implications for the peculiar growth pattern of this lymphoma.
U lymphô ác tính tràn dịch nguyên phát (PEL) là một loại u lymphô ác tính tế bào B không Hodgkin mới (NHL) liên quan đến bệnh sarcoma Kaposi và thường phát triển thành tràn dịch tế bào lympho trong khoang cơ thể. Các cơ chế sinh học của PEL là nguồn gốc chính xác của PEL và cơ chế sinh học của nó chưa được làm sáng tỏ. Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã phân tích biểu hiện của CD138/syndecan-1, một phân tử có liên quan có chọn lọc với các giai đoạn biệt hóa tế bào B và có liên quan đến tương tác giữa tế bào với tế bào và giữa tế bào với tế bào ngoại bào. Các mẫu bệnh phẩm PEL (n = 7) và dòng tế bào (n = 5) đã được nghiên cứu bằng nhiều phương pháp, bao gồm hóa mô miễn dịch, đếm tế bào dòng, phân tích RNA và nghiên cứu Western blot. Để so sánh, các mẫu bệnh phẩm PEL khác với PEL (n = 13) và NHL mô cũng đã được thử nghiệm. Biểu hiện của CD138/syndecan-1 liên quan với tần số cao với PEL (5 trên 7 mẫu bệnh phẩm và 5 trên 5 dòng tế bào) trong khi nó luôn vắng mặt trong số các mẫu khác (n = 13).
Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF ) and tumor necrosis factor alpha (TNFalpha) have been implicated in the pathogenesis of the fatal childhood disease termed juvenile myelomonocytic leukemia (JMML). We used a severe combined immunodeficient/nonobese diabetic (SCID/NOD) mouse model of JMML and examined the effect of inhibiting these cytokines in vivo with the human GM-CSF antagonist and apoptotic agent E21R and the anti-TNFalpha monoclonal antibody (MoAb) cA2 on JMML cell growth and dissemination in vivo. We show here that JMML cells repopulated to high levels in the absence of exogeneous growth factors. Administration of E21R at the time of transplantation or 4 weeks after profoundly reduced JMML cell load in the mouse bone marrow. In contrast, MoAb cA2 had no effect on its own, but synergized with E21R in virtually eliminating JMML cells from the mouse bone marrow. In the spleen and peripheral blood, E21R eliminated JMML cells, while MoAb cA2 had no effect. Importantly, studies of mice engrafted simultaneously with cells from both normal donors and from JMML patients showed that E21R preferentially eliminated leukemic cells. This is the first time a specific GM-CSF inhibitor has been used in vivo, and the results suggest that GM-CSF plays a major role in the pathogenesis of JMML. E21R might offer a novel and specific approach for the treatment of this aggressive leukemia in man.
Yếu tố kích thích sinh sản bạch cầu hạt nhân (GM-CSF) và yếu tố hoại tử khối u alpha (TNFalpha) có liên quan đến bệnh sinh của bệnh bạch cầu nguyên bào tuỷ trẻ em (JMML) gây tử vong. Chúng tôi sử dụng chuột nhắt trắng JMML (JMML) trên mô hình chuột suy giảm miễn dịch kết hợp/không mắc bệnh tiểu đường (SCID/NOD) và khảo sát tác dụng ức chế các cytokine này in vivo của chất đối kháng GM-CSF và chất diệt tế bào chết (apoptotic agent E21R) và kháng thể đơn dòng kháng TNFalpha (MoAb) cA2 trên sự phát triển và phổ biến của tế bào JMML in vivo. Ở đây, chúng tôi chứng minh rằng các tế bào JMML tái phát ở mức độ cao trong trường hợp không có yếu tố tăng trưởng ngoại sinh. Sử dụng E21R tại thời điểm cấy ghép hoặc 4 tuần sau khi giảm tải lượng tế bào JMML sâu trong tủy xương chuột. Ngược lại, MoAb cA2 không có tác dụng, nhưng phối hợp với E21R trong việc loại bỏ hầu như tế bào JMML khỏi tủy xương chuột. Ở lá lách và máu ngoại vi, E21R loại bỏ được tế bào JMML, trong khi MoAb cA2 không có tác dụng. Điều quan trọng là, các nghiên cứu trên chuột được ghép đồng thời với tế bào từ cả người cho và bệnh nhân JMML cho thấy E21R ưu tiên loại bỏ tế bào bạch cầu. Đây là lần đầu tiên một chất ức chế đặc hiệu GM-CSF được sử dụng trên cơ thể người, và kết quả cho thấy GM-CSF đóng vai trò chính trong bệnh sinh của JML. E21R có thể đưa ra một hướng tiếp cận mới và cụ thể trong điều trị bệnh bạch cầu ở người.
We previously reported that the abl promoter (Pa) undergoes de novo DNA methylation in the course of chronic myelocytic leukemia (CML). The clinical implications of this finding are the subject of the present study in which samples of CML patients, including a group treated with interferon alpha (IFNalpha) were surveyed. The methylation status of the abl promoter was monitored by polymerase chain reaction (PCR) amplification of the Pa region after digestion with several site-methylation sensitive restriction enzymes. Some 74% of the DNA samples from blood and marrow drawn in the chronic phase were nonmethylated, similar to control samples from non-CML patients. The remaining 26% were partially methylated in the abl Pa region. The latter samples were derived from patients who were indistinguishable from the others on the basis of clinical presentation. Methylated samples were mostly derived from patients known to have a disease of longer duration (26 months v 7.5 months, P = .01). Samples of 30 IFNalpha-treated patients were sequentially analyzed in the course of treatment. Fifteen patients with no evidence of Pa methylation before treatment remained methylation-free. The remainder, who displayed Pa methylation before treatment, reverted to the methylation-free status. The outcome is attributed to IFNalpha therapy, as the Pa methylation status was not reversed in any of the patients treated with hydroxyurea. Methylation of the abl promoter indicates a disease of long-standing, most likely associated with a higher probability of imminent blastic transformation. It appears to predict the outcome of IFNalpha therapy far better than the cytogenetic response.
Trước đây chúng tôi đã báo cáo rằng chất kích thích tố abl (Pa) trải qua quá trình methyl hóa DNA de novo trong quá trình phát triển bệnh bạch cầu tăng lympho bào cấp (BTBML).
The translocation t(12; 21)(p13; q22) is difficult to detect by classic cytogenetics. However, using fluorescence in situ hybridization (FISH) and by screening for the TEL/AML1 rearrangement by the polymerase chain reaction (PCR), it has been demonstrated to be the most frequent known structural chromosomal abnormality in childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL). It is closely correlated with a B-cell precursor (BCP) phenotype and is considered a favorable prognostic factor. However, little is known about the incidence of the translocation in relapsed patients and the duration of complete remission (CR) in children expressing the TEL/AML1 fusion gene. We therefore examined 49 bone marrow samples from children with ALL at first or second relapse that were consecutively mailed to our laboratory to test for the presence of t(12; 21) using reverse transcriptase (RT)-PCR. The TEL/AML1 rearrangement could be identified in nine of 44 (20%) of the patients, a result similar to the reported incidence at diagnosis. Most of the TEL/AML1-positive children showed no adverse clinical features at diagnosis (eg, white blood cell [WBC] count <100 x 10(9)/L or age <10 years), and regarding these data, there were no differences versus children who were negative for the fusion gene. However, the period of remission was about 1 year longer in children expressing TEL/AML1 (P = .046), and the majority of relapses in this group appeared late (<2 years after diagnosis). Our findings therefore reinforce the urgent need for further prospective studies with a long follow-up period to determine the true prognostic significance of t(12; 21) and to avoid premature changes of treatment strategies.
Sự chuyển đoạn t (12; 21) ( p13; q22) là khó phát hiện bằng di truyền tế bào học kinh điển. Tuy nhiên, sử dụng lai tại chỗ huỳnh quang (FISH) và sàng lọc chuyển đoạn TEL/AML1 bằng phản ứng chuỗi polymerase (PCR) đã được chứng minh là bất thường cấu trúc nhiễm sắc thể thường gặp nhất ở trẻ em bị bệnh bạch cầu tăng lympho bào cấp (ALL).
Mitochondrial iron overload in acquired idiopathic sideroblastic anemia (AISA) may be attributable to mutations of mitochondrial DNA (mtDNA), because these can cause respiratory chain dysfunction, thereby impairing reduction of ferric iron (Fe3+) to ferrous iron (Fe2+). The reduced form of iron is essential to the last step of mitochondrial heme biosynthesis. It is not yet understood to which part of the respiratory chain the reduction of ferric iron is linked. In two patients with AISA we identified point mutations of mtDNA affecting the same transmembrane helix within subunit I of cytochrome c oxidase (COX I; ie, complex IV of the respiratory chain). The mutations were detected by restriction fragment length polymorphism analysis and temperature gradient gel electrophoresis. One of the mutations involves a T --> C transition in nucleotide position 6742, causing an amino acid change from methionine to threonine. The other mutation is a T --> C transition at nt 6721, changing isoleucine to threonine. Both amino acids are highly conserved in a wide range of species. Both mutations are heteroplasmic, ie, they establish a mixture of normal and mutated mitochondrial genomes, which is typical of disorders of mtDNA. The mutations were present in bone marrow and whole blood samples, in isolated platelets, and in granulocytes, but appeared to be absent from T and B lymphocytes purified by immunomagnetic bead separation. They were not detected in buccal mucosa cells obtained by mouthwashes and in cultured skin fibroblasts examined in one of the patients. In both patients, this pattern of involvement suggests that the mtDNA mutation occurred in a self-renewing bone marrow stem cell with myeloid determination. Identification of two point mutations with very similar location suggests that cytochrome c oxidase plays an important role in the pathogenesis of AISA. COX may be the physiologic site of iron reduction and transport through the inner mitochondrial membrane.
Sự quá tải sắt trong ty thể ở bệnh nhân thiếu máu Sideroblastic vô căn mắc phải có thể là do đột biến mtDNA ty thể (mtDNA) gây rối loạn chức năng chuỗi hô hấp, do đó làm suy giảm sự khử sắt (Fe3+) thành sắt (Fe2+). Dạng khử sắt là yếu tố cần thiết cho bước cuối cùng của quá trình sinh tổng hợp heme ty thể. Hiện nay chưa hiểu được sự suy giảm sắt có liên quan đến phần nào của chuỗi hô hấp. Ở hai bệnh nhân AISA, chúng tôi đã xác định được đột biến điểm của mtDNA ảnh hưởng đến cùng một chuỗi xoắn xuyên màng trong tiểu đơn vị I của cytochrome c oxidase (COX I; tức là phức IV chuỗi hô hấp).
The possibility that serum ferritin is a secreted protein and an acute phase reactant regulated by inflammatory hormones and iron was examined in a hepatic cell line that secretes plasma proteins. Differentiated rat hepatoma cells released albumin and ferritin into the medium, as determined by rocket immunoelectrophoresis and isolation of ferritin by standard procedures plus immunoaffinity chromatography, following labeling with radioactive amino acid. Administration of interleukin-1-beta (IL-1) or tumor necrosis factor-alpha (TNF) doubled the amounts of ferritin released into the medium over 24 and 48 hours. Together, the cytokines had more than an additive effect. Albumin secretion was diminished by IL-1, but not TNF. Iron, administered as an iron dextran complex or as a 1:1 chelate with nitrilotriacetate (Fe-NTA), also enhanced ferritin release, but had no effect on albumin. Intracellular ferritin concentrations did not change significantly with cytokine treatment, but increased in response to iron. With or without treatments, release of ferritin and albumin from cells into the medium was inhibited by brefeldin A, an inhibitor of Golgi function. The effect of each of the cytokines and of iron on ferritin and albumin was also blocked by dichlorofuranosylbenzimidazole (DRB), an inhibitor of transcription. The stimulatory effect of Fe-NTA on ferritin secretion was diminished by TNF, and this was partially counteracted by IL-1, indicating additional regulatory complexity. These results show for the first time that hepatic cells secrete ferritin, that this ferritin secretion is regulated by iron and inflammatory cytokines, and that the mechanisms of regulation differ from those for intracellular ferritin. The results would explain why serum ferritin increases in inflammation or when iron flux is enhanced.
Khả năng ferritin huyết thanh là một protein tiết và là chất phản ứng giai đoạn cấp tính được điều hòa bởi các hormone viêm và sắt đã được khảo sát trên một dòng tế bào gan tiết protein huyết tương. Các tế bào ung thư gan chuột đã giải phóng albumin và ferritin vào môi trường, được xác định bằng phương pháp miễn dịch điện di tên lửa và phân lập ferritin bằng quy trình chuẩn cộng với sắc ký ái lực miễn dịch, sau đó dán nhãn bằng amino acid phóng xạ. Sử dụng interleukin-1-beta (IL-1) hoặc yếu tố hoại tử khối u-alpha (TNF) đã tăng gấp đôi lượng ferritin tiết vào môi trường trong 24 và 48 giờ. Các cytokine kết hợp lại không có tác dụng phụ. Sự tiết albumin bị giảm bởi IL-1, nhưng không phải TNF. Sắt, được sử dụng dưới dạng phức hợp dextran sắt hoặc chelate 1: 1 với nitrilotriacetate (Fe-NTA) cũng tăng cường giải phóng ferritin, nhưng không có tác dụng đối với albumin. Nồng độ ferritin nội bào không thay đổi đáng kể khi điều trị bằng cytokine, nhưng tăng lên khi đáp ứng với sắt. Có hoặc không điều trị, sự giải phóng ferritin và albumin từ tế bào vào môi trường bị ức chế bởi brefeldin A, chất ức chế chức năng Golgi. Tác dụng của từng cytokine và sắt đối với ferritin và albumin cũng bị chặn bởi dichlorofuranosylbenzimidazole (DRB) chất ức chế phiên mã. Tác dụng kích thích của Fe-NTA đối với sự tiết ferritin bị giảm bởi TNF và bị IL-1 phản kháng, cho thấy có sự phức tạp điều hòa khác nhau. Kết quả này lần đầu tiên cho thấy các tế bào gan tiết ra ferritin, sự tiết ferritin này được điều hòa bởi sắt và các cytokine gây viêm, cơ chế điều hòa khác với cơ chế điều hòa ferritin nội bào. Kết quả này giải thích tại sao ferritin huyết thanh tăng trong viêm hoặc khi tăng dòng sắt.
We present a novel G1091 to A mutation in the human liver and red blood cell (RBC) pyruvate kinase (PK) gene causing severe hemolytic anemia. In two families, three children were severely PK-deficient compound heterozygotes exhibiting the G1091 to A mutation and a common G1529 to A mutation on the other allele. In one family, the mother, a G1091 to A heterozygote, later had a second baby with a new husband, also a G1091 to A carrier. The baby was homozygous for the G1091 to A mutation and died 6 weeks after birth from severe hemolysis. Both mutant alleles were expressed at the RNA level. The G1091 to A mutation results in the substitution of a conserved glycine by an aspartate in domain A of RBC PK, whereas the G1529 to A mutation leads to the substitution of a conserved arginine residue with glutamine in the C-domain. Molecular modelling of human RBC PK, based on the crystal structure of cat muscle PK, shows that both mutations are located outside the catalytic site at the interface of domains A and C. The mutations are likely to disrupt the critical conformation of the interface by introducing alternative salt bridges. In this way the Gly364 to Asp and Arg510 to Gln substitutions may cause PK deficiency by influencing the allosteric properties of the enzyme.
Đột biến mới G1091-A ở gan người và gen hồng cầu pyruvate kinase (PK) gây thiếu máu tan máu nghiêm trọng. Trong hai gia đình, ba trẻ em bị thiếu hụt nghiêm trọng hợp chất dị hợp tử PK biểu hiện đột biến G1091-A và đột biến G1529-A trên alen kia. Trong một gia đình, người mẹ, một dị hợp tử G1091-A, sau đó sinh con thứ hai với người chồng mới, cũng mang gen G1091-A. Đứa trẻ mang đột biến G1091-A đồng hợp tử và chết sau 6 tuần sinh do tan máu nghiêm trọng. Cả hai alen đều biểu hiện ở mức độ RNA. Đột biến G1091-A dẫn đến sự thay thế một glycine được bảo tồn bằng một aspartate trong miền A của RBC PK, trong khi đột biến G1529-A dẫn đến sự thay thế dư lượng arginine được bảo tồn bằng glutamine trong miền C. Mô hình phân tử của RBC PK của người, dựa trên cấu trúc tinh thể của cơ mèo PK, cho thấy cả hai đột biến đều nằm ngoài vị trí xúc tác ở giao diện của miền A và C. Các đột biến này có khả năng phá vỡ cấu trúc quan trọng của giao diện bằng cách đưa vào các cầu nối muối thay thế. Bằng cách này, sự thay thế Gly364-Asp và Arg510-Glun có thể gây thiếu hụt PK do ảnh hưởng đến tính chất dị lập thể của enzyme.
Hematopoietic growth factors allow dose escalation of chemotherapy. This approach may potentially reduce the quality and quantity of hematopoietic stem cells. The capacity of stem cells recovered after dose intensification to support myeloablative therapy is unknown. In patients with previously untreated advanced follicular lymphoma, trilineage hematopoietic engraftment was compared in two sequential trials of induction therapy (standard dose cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisone [CHOP] without growth factors or dose intensification CHOP supported by granulocyte colony-stimulating factor [G-CSF ]) followed by identical myeloablative therapy and autologous stem cell support. Neutrophil, platelet, and red blood cell (RBC) engraftment were compared on days 100, 180, and 360 after stem cell reinfusion. Despite similar patient characteristics including reinfusion of comparable numbers of marrow mononuclear cells, after stem cell transplantation, a highly significant prolongation of neutrophil and platelet engraftment was seen in patients who received high dose CHOP and G-CSF in comparison to standard dose CHOP. These findings suggest that dose intensified chemotherapy and G-CSF recruited stem cells into a proliferative phase and that G-CSF allowed retreatment at a time when stem cells were susceptible to damage by cytotoxic therapy. Such inadequate hematologic engraftment after myeloablative therapy might be avoided by either shortening the time that growth factor support is administered, lengthening the interval between cycles, or attempting to repetitively harvest additional stem cells either from the marrow or peripheral blood. Therefore, intensification of chemotherapy with growth factor support must be used with caution if stem cells are to be used to support myeloablative therapy.
Yếu tố tăng trưởng tạo máu làm tăng liều điều trị. Điều này có thể làm giảm chất lượng và số lượng tế bào gốc tạo máu. Khả năng phục hồi của tế bào gốc sau tăng liều hỗ trợ điều trị u lymphô ác tính chưa được biết rõ. Ở những bệnh nhân u lymphô ác tính nang tiến triển chưa được điều trị trước đó, cấy ghép tạo máu trilineage được so sánh trong hai thử nghiệm liên tiếp của liệu pháp cảm ứng (liều tiêu chuẩn cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisone (CHOP) không có yếu tố tăng trưởng hoặc tăng liều CHOP hỗ trợ bởi yếu tố kích thích dòng bạch cầu hạt (G-CSF ), tiếp theo là liệu pháp tế bào gốc tự thân và tế bào gốc tự thân. Cấy ghép bạch cầu trung tính, tiểu cầu và hồng cầu được so sánh vào các ngày thứ 100,180 và 360 sau khi tái tưới máu. Mặc dù đặc điểm bệnh nhân tương tự bao gồm tái tưới máu của số lượng tế bào đơn nhân tương đương, nhưng sau khi cấy ghép tế bào gốc, số lượng tế bào gốc tăng sinh và tế bào gốc tăng sinh đã được kéo dài đáng kể ở những bệnh nhân được điều trị bằng CHOP và G-CSF liều cao so với CHOP liều tiêu chuẩn. Những phát hiện này cho thấy hóa trị liệu tăng liều và G-CSF đã thu được tế bào gốc vào giai đoạn tăng sinh và G-CSF cho phép rút lui vào thời điểm tế bào gốc dễ bị tổn thương bởi liệu pháp gây độc tế bào. Việc sử dụng không đầy đủ các yếu tố tăng trưởng này có thể tránh được bằng cách rút ngắn thời gian điều trị bằng các yếu tố tăng trưởng, kéo dài khoảng thời gian giữa các chu kỳ hoặc cố gắng thu nhận lặp đi lặp lại các tế bào gốc bổ sung từ tủy hoặc máu ngoại vi. Do đó, cần thận trọng khi sử dụng hóa trị liệu tăng liều hỗ trợ yếu tố tăng trưởng nếu sử dụng tế bào gốc để hỗ trợ điều trị u lymphô ác tính.
Phenotypic analysis of hematopoietic stem and progenitor cells (HSCs) has been an invaluable tool in defining the biology of stem cell populations. We have recently described the production of AC133, a monoclonal antibody (MoAb) that binds to a novel cell surface antigen present on a CD34(bright) subset of human HSCs. This antigen is a glycosylated protein with a molecular weight of 120 kD. Here, we report the molecular cloning of a cDNA encoding this antigen and show that it does not share homology with any previously described hematopoietic or other cell surface antigen(s). The AC133 polypeptide has a predicted size of 97 kD and contains five-transmembrane (5-TM) domains with an extracellular N-terminus and a cytoplasmic C-terminus. Whereas the expression of tetraspan (4-TM) and 7-TM molecules is well documented on mature and immature hematopoietic cells and leukocytes, this 5-TM type of structure containing two large (255-amino acid [aa] and 290-aa) extracellular loops is unique and does not share sequence homology with any known multi-TM family members. Expression of this protein appears limited to bone marrow in normal tissue by immunohistochemical staining; however, Northern analysis suggests that the mRNA transcript is present in a variety of tissues such as the kidney, pancreas, placenta, and fetal liver. The AC133 antigen is also expressed on subsets of CD34+ leukemias, suggesting that it may be an important early marker for HSCs, as well as the first described member of a new class of TM receptors.
Phân tích kiểu hình của tế bào gốc tạo máu và tế bào tiền thân (TBGM) là một công cụ vô giá trong việc xác định đặc điểm sinh học của quần thể tế bào gốc. Gần đây, chúng tôi đã mô tả việc sản xuất AC133, một kháng thể đơn dòng (MoAb) liên kết với một kháng nguyên bề mặt tế bào mới có mặt trên một tập hợp con CD34 (sáng) của TBGM ở người. Kháng nguyên này là một protein glycosyl hóa với trọng lượng phân tử 120 kD. Ở đây, chúng tôi báo cáo sự nhân bản phân tử của một cDNA mã hóa kháng nguyên này và cho thấy nó không có sự tương đồng với bất kỳ kháng nguyên tạo máu hoặc kháng nguyên bề mặt tế bào nào khác đã được mô tả trước đây. Polypeptide AC133 có kích thước dự đoán là 97 kD và chứa các miền 5-transmembrane (5-TM) với một đầu N ngoại bào và một đầu C tế bào chất. Trong khi sự biểu hiện của các phân tử tetraspan (4-TM) và 7-TM được dự đoán là có trên các tế bào tạo máu trưởng thành và chưa trưởng thành, cấu trúc 5-TM này chứa hai vòng ngoại bào lớn (255-amino acid (aa) và 290-aa) là duy nhất và không có sự tương đồng trình tự với bất kỳ thành viên đa TM nào đã biết. Sự biểu hiện của protein này chỉ giới hạn ở tủy xương trong mô bình thường bằng nhuộm hóa mô miễn dịch; tuy nhiên, phân tích Northern cho thấy sự biểu hiện của mRNA có mặt ở nhiều mô khác nhau như thận, tụy, nhau thai và gan của thai nhi. Kháng nguyên AC133 cũng được biểu hiện trên các tập hợp con của bệnh bạch cầu CD34+, cho thấy nó có thể là một dấu hiệu sớm quan trọng đối với TBGM cũng như là thành viên đầu tiên được mô tả của một lớp thụ thể TM mới.
Uncoupling protein-2 and -3 (UCP2 and UCP3) are mitochondrial proteins that show high sequence homology with the brown adipocyte-specific UCP1. UCP1 induces heat production by uncoupling respiration from ATP synthesis. UCP2 is widely expressed in human tissues, whereas UCP3 expression seems restricted to skeletal muscle, an important site of thermogenesis in humans. We have investigated the regulation of UCP2 and UCP3 gene expression in skeletal muscle and adipose tissue from lean and obese humans. UCP2 and -3 mRNA levels were not correlated with body mass index (BMI) in skeletal muscle, but a positive correlation (r = 0.55, P < 0.01, n = 22) was found between UCP2 mRNA level in adipose tissue and BMI. The effect of fasting was investigated in eight lean and six obese subjects maintained on a hypocaloric diet (1,045 kJ/d) for 5 d. Calorie restriction induced a similar 2-2.5-fold increase in UCP2 and -3 mRNA levels in lean and obese subjects. To study the effect of insulin on UCP gene expression, six lean and five obese subjects underwent a 3-h euglycemic hyperinsulinemic clamp. Insulin infusion did not modify UCP2 and -3 mRNA levels. In conclusion, the similar induction of gene expression observed during fasting in lean and obese subjects shows that there is no major alteration of UCP2 and -3 gene regulation in adipose tissue and skeletal muscle of obese subjects. The increase in UCP2 and -3 mRNA levels suggests a role for these proteins in the metabolic adaptation to fasting.
Không tách phân tử protein (UCP2 và -3) là các protein ty thể có trình tự tương đồng cao với UCP1 đặc trưng cho tế bào mỡ nâu. UCP1 sinh nhiệt bằng cách tách hô hấp từ quá trình tổng hợp ATP. UCP2 biểu hiện rộng rãi trong các mô cơ thể người, trong khi UCP3 dường như chỉ giới hạn trong cơ xương, một vị trí quan trọng của sự sinh nhiệt ở người. Chúng tôi đã nghiên cứu sự điều hòa biểu hiện gen UCP2 và UCP3 trong cơ xương và mô mỡ từ người gầy và béo phì. Nồng độ UCP2 và -3 mRNA không tương quan với chỉ số khối cơ thể (BMI) ở cơ xương, nhưng có mối tương quan thuận (r = 0,55, P < 0,01, n = 22) giữa nồng độ UCP2 mRNA trong mô mỡ và BMI. Nghiên cứu tác dụng của nhịn ăn trên 8 đối tượng gầy và 6 đối tượng béo phì duy trì chế độ ăn giảm calo (1.045 kJ/d) trong 5 d ngày. Hạn chế calo gây tăng tương tự 2-2,5 lần nồng độ UCP2 và -3 mRNA ở người gầy và béo phì. Để nghiên cứu tác dụng của insulin lên biểu hiện gen UCP, 6 đối tượng gầy và 5 người béo phì được kẹp tăng insulin máu do thiếu máu cục bộ 3 giờ. Truyền insulin không làm thay đổi nồng độ UCP2 và -3 mRNA. Kết luận, sự tương đồng về biểu hiện gen quan sát được trong nhịn ăn ở người gầy và béo phì cho thấy không có sự thay đổi lớn về điều hòa gen UCP2 và -3 ở người béo phì và cơ xương. Sự gia tăng nồng độ UCP2 và -3 mRNA cho thấy vai trò của các protein này trong sự thích nghi về mặt trao đổi chất với nhịn ăn.
Basal cell carcinoma (BCC) is the most common skin cancer in humans, and although metastasis rarely occurs, the tumor cells are nevertheless able to invade and destroy the surrounding tissue. Intralesional injection of IFN-alpha has been found to be highly effective in inducing BCC regression by an unknown mechanism. We show that in untreated patients, BCC cells express CD95 ligand, but not the receptor, which may allow tumor expansion by averting the attack of activated CD95 receptor-positive lymphoid effector cells. The CD95 ligand of BCC cells is functional as CD95-positive cells incubated on BCC cryosections become apoptotic and are lysed. In IFN-alpha-treated patients BCC cells express not only CD95 ligand but also CD95 receptor, whereas the peritumoral infiltrate that mainly consists of CD4+ T cells predominantly contains CD95 receptor and only few CD95 ligand-positive cells. Thus, in treated patients BCC most likely regresses by committing suicide through apoptosis induction via CD95 receptor-CD95 ligand interaction.
Ung thư biểu mô tế bào đáy (UTBMBĐ) là ung thư da phổ biến nhất ở người, và mặc dù hiếm khi di căn, các tế bào khối u vẫn có khả năng xâm nhập và phá hủy các mô xung quanh. Tiêm IFN-alpha trực tiếp có hiệu quả cao trong việc gây ra sự thoái triển của UTBMBĐ bằng một cơ chế chưa được biết rõ. Chúng tôi cho thấy ở những bệnh nhân không được điều trị, các tế bào BCC biểu hiện phối tử CD95, nhưng không biểu hiện thụ thể, có thể cho phép sự mở rộng khối u bằng cách ngăn chặn sự tấn công của các tế bào tác động thụ thể CD95 dương tính. Phối tử CD95 của tế bào BCC hoạt động khi tế bào dương tính CD95 ủ trên các mô BCC bị chết rụng và bị ly giải. Ở những bệnh nhân được điều trị bằng IFN-alpha, tế bào BCC không chỉ biểu hiện phối tử CD95 mà còn biểu hiện thụ thể CD95, trong khi đó, sự xâm nhập vào phúc mạc chủ yếu bao gồm các tế bào T CD4+ chủ yếu chứa thụ thể CD95 và chỉ có một số ít tế bào dương tính với phối tử CD95. Do đó, ở những bệnh nhân được điều trị, UTBMBĐ có nhiều khả năng thoái triển bằng cách tự tử thông qua quá trình gây chết rụng tế bào thông qua tương tác thụ thể CD95-CD95.
HIV infection is characterized by the reduction of the CD4+, CD45RA+, CD26+, and CD28+ lymphocyte subsets and of the in vitro production of IL-2, IL-4, and interferon-gamma; on the contrary, chemokine production is usually increased. These abnormalities are only partially restored by antiretroviral chemotherapy. Therapy with interleukin-2 has been proposed to restore the functions of the immune system, but the mechanisms by which IL-2 exerts its activities are unknown. The aim of this study was to define the effects of rIL-2 administration on CD4+, CD45RA+, CD45R0+, and CD26+ lymphocytes and on the in vitro production of IL-2, IL-4, IL-10, IFN-gamma, RANTES, and sCD30 in HIV+ patients. 10 HIV+ patients with CD4 cell counts between 200 and 500 cells/mm3 were treated with six cycles of subcutaneous recombinant IL-2 administration, in combination with zidovudine and didanosine. This therapeutic regimen resulted in a remarkable increase in the number of CD4+ cells and in the prolonged reduction of the levels of viremia. CD45R01 cells were expanded during the first cycle of therapy, while CD45RA+/CD26+ cells predominated after the third cycle. At this time, the in vitro production of IL-2, IL-4, IFN-gamma, and sCD30 were significantly upregulated. These results demonstrate that rIL-2 in HIV+ patients induces the reconstitution of the CD4/CD45RA lymphocytes subtype. This expanded cell population recovered the ability to produce in vitro IL-2, IL-4, and IFN-gamma. These effects may be beneficial to HIV+ patients by improving their immune response to microorganisms or vaccines.
Nhiễm HIV đặc trưng bởi sự suy giảm tập hợp tế bào lympho CD4+, CD45RA+, CD26+, và CD28+ và sự sản sinh in vitro của IL-2, IL-4, và interferon-gamma; ngược lại, sự sản sinh chemokine thường tăng lên. Những bất thường này chỉ được phục hồi một phần bằng hóa trị liệu kháng retrovirus. Liệu pháp interleukin-2 đã được đề xuất để phục hồi chức năng của hệ miễn dịch, nhưng cơ chế hoạt động của IL-2 vẫn chưa được biết rõ. Mục đích của nghiên cứu này là xác định tác dụng của việc sử dụng interleukin-2 lên tế bào lympho CD4+, CD45RA+, CD45R0+, CD26+ và sản sinh IL-2, IL-4, IL-10, IFN-gamma, RANTES, và sCD30 in vitro trên bệnh nhân nhiễm HIV +. 10 bệnh nhân nhiễm HIV + có số lượng tế bào CD4 từ 200 đến 500 tế bào/mm3 được điều trị bằng 6 chu kỳ tái tổ hợp IL-2 dưới da kết hợp với zidovudine và didanosine. Phác đồ điều trị này đã làm tăng đáng kể số lượng tế bào lympho CD4+ và kéo dài thời gian phục hồi. Số lượng tế bào CD45R01 được mở rộng trong chu kỳ điều trị đầu tiên, trong khi số lượng tế bào CD45RA+/CD26+ chiếm ưu thế sau chu kỳ thứ 3. Tại thời điểm này, sự sản sinh IL-2, IL-4, IFN-gamma và sCD30 in vitro đã được điều chỉnh tăng lên đáng kể. Kết quả này cho thấy rIL-2 ở bệnh nhân nhiễm HIV + đã phục hồi khả năng sản sinh phân nhóm tế bào lympho CD4/CD45RA. Sự mở rộng này có thể mang lại lợi ích cho bệnh nhân nhiễm HIV + bằng cách cải thiện đáp ứng miễn dịch với vi sinh vật hoặc vắc xin.
Transgenic mice overexpressing the human growth hormone gene develop mammary carcinomas. Since human growth hormone gene can activate both the growth hormone receptor (GHR) and the prolactin (PRL) receptor (PRLR), it is not clear which receptor system is responsible for the malignant transformation. To clarify the receptor specificity, we created transgenic mice with two different genes: (a) transgenic mice overexpressing the bovine growth hormone (bGH) gene having high levels of bGH only activating the GHR and also high serum levels of IGF-I; and (b) transgenic mice overexpressing the rat PRL (rPRL) gene that have elevated levels of PRL (one line 150 ng/ml and one line 13 ng/ml) only binding to the PRLR and with normal IGF-I levels. When analyzed histologically, all of the PRL transgenic female mice developed mammary carcinomas at 11-15 mo of age. Only normal mammary tissue was observed among the bGH transgenic animals and the controls. Cell lines established from a tumor produced rPRL and expressed PRLR. In organ culture experiments, an auto/paracrine effect of rPRL was demonstrated. In conclusion, activation of the PRLR is sufficient for induction of mammary carcinomas in mice, while activation of the GHR is not sufficient for mammary tumor formation.
Chuột biến đổi gen có gen hormone tăng trưởng biểu hiện quá mức ở người sẽ phát triển ung thư biểu mô tuyến vú. Vì gen hormone tăng trưởng ở người có thể kích hoạt cả thụ thể hormone tăng trưởng (GHR) và thụ thể prolactin (PRL) ( PRLR ), nên không rõ hệ thống thụ thể nào chịu trách nhiệm cho sự biến đổi ác tính của tế bào này. Để làm rõ tính đặc hiệu của thụ thể, chúng tôi đã tạo ra chuột biến đổi gen với hai gen khác nhau: ( a) chuột biến đổi gen biểu hiện quá mức gen hormone tăng trưởng bò (bGH) có nồng độ bGH cao chỉ kích hoạt GHR và nồng độ IGF-I trong huyết thanh cao; và (b) chuột biến đổi gen biểu hiện quá mức gen PRL (rPRL) ở chuột có nồng độ PRL (một dòng 150 ng/ml và một dòng 13 ng/ml) chỉ gắn với PRLR và với nồng độ IGF-I bình thường. Khi phân tích mô học, tất cả chuột nhắt biến đổi gen đều phát triển ung thư biểu mô tuyến vú ở độ tuổi 11-15. Chỉ có mô vú bình thường được quan sát thấy ở động vật biến đổi gen bGH và nhóm chứng. Các dòng tế bào hình thành từ một khối u tạo ra rPRL và biểu hiện PRLR. Trong thí nghiệm nuôi cấy nội tạng, tác dụng tự động/paracrine của rPRL đã được chứng minh. Kết luận, kích hoạt gen PRLR là đủ để gây ung thư biểu mô tuyến vú ở chuột, trong khi kích hoạt gen GHR không đủ để hình thành khối u tuyến vú.
Cytokines, in particular tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha), have significant effects on energy metabolism and appetite although their mechanisms of action are largely unknown. Here, we examined whether TNF-alpha modulates the production of leptin, the recently identified fat-specific energy balance hormone, in cultured adipocytes and in mice. TNF-alpha treatment of 3T3-L1 adipocytes resulted in rapid stimulation of leptin accumulation in the media, with a maximum effect at 6 h. This stimulation was insensitive to cycloheximide, a protein synthesis inhibitor, but was completely inhibited by the secretion inhibitor brefeldin A, indicating a posttranslational effect. Treatment of mice with TNF-alpha also caused a similar increase in plasma leptin levels. Finally, in obese TNF-alpha-deficient mice, circulating leptin levels were significantly lower, whereas adipose tissue leptin was higher compared with obese wild-type animals. These data provide evidence that TNF-alpha can act directly on adipocytes to regulate the release of a preformed pool of leptin. Furthermore, they suggest that the elevated adipose tissue expression of TNF-alpha that occurs in obesity may contribute to obesity-related hyperleptinemia.
Các cytokine, đặc biệt là TNF-alpha, có tác dụng đáng kể lên quá trình chuyển hóa năng lượng và sự thèm ăn mặc dù cơ chế hoạt động của chúng phần lớn chưa được biết đến. Ở đây, chúng tôi nghiên cứu xem liệu TNF-alpha có điều chỉnh việc sản xuất leptin, một hormone cân bằng năng lượng đặc hiệu chất béo mới được xác định, ở tế bào mỡ nuôi cấy và ở chuột nhắt trắng hay không. Điều trị bằng TNF-alpha cho tế bào mỡ 3T3-L1 đã kích thích tích lũy leptin nhanh chóng, với hiệu quả tối đa ở 6 giờ. Sự kích thích này không nhạy cảm với cycloheximide, một chất ức chế tổng hợp protein, nhưng bị ức chế hoàn toàn bởi chất ức chế tiết brefeldin A, cho thấy tác dụng sau dịch mã. Điều trị chuột bằng TNF-alpha cũng gây ra sự gia tăng tương tự trong huyết tương leptin. Cuối cùng, ở chuột béo phì thiếu leptin, nồng độ leptin lưu thông thấp hơn đáng kể, trong khi leptin mô mỡ cao hơn so với động vật hoang dã béo phì. Những dữ liệu này cung cấp bằng chứng cho thấy TNF-alpha có thể tác động trực tiếp lên tế bào mỡ để điều chỉnh việc giải phóng một lượng leptin đã được hình thành. Hơn nữa, chúng cho thấy sự gia tăng biểu hiện mô mỡ của TNF-alpha xảy ra ở chuột béo phì có thể góp phần làm tăng leptin máu liên quan đến béo phì.
The endothelium plays an important role in maintaining the vascular homeostasis by releasing vasodilator substances, including prostacyclin (PGI2), nitric oxide (NO), and endothelium-derived hyperpolarizing factor (EDHF). Although the former two substances have been investigated extensively, the importance of EDHF still remains unclear, especially in human arteries. Thus we tested our hypothesis that EDHF plays an important role in human arteries, particularly with reference to the effect of vessel size, its vasodilating mechanism, and the influences of risk factors for atherosclerosis. Isometric tension and membrane potentials were recorded in isolated human gastroepiploic arteries and distal microvessels (100-150 microm in diameter). The contribution of PGI2, NO, and EDHF to endothelium-dependent relaxations was analyzed by inhibitory effects of indomethacin, NG-nitro- L-arginine, and KCl, respectively. The nature of and hyperpolarizing mechanism by EDHF were examined by the inhibitory effects of inhibitors of cytochrome P450 pathway and of various K channels. The effects of atherosclerosis risk factors on EDHF-mediated relaxations were also analyzed. The results showed that (a) the contribution of EDHF to endothelium-dependent relaxations is significantly larger in microvessels than in large arteries; (b) the nature of EDHF may not be a product of cytochrome P450 pathway, while EDHF-induced hyperpolarization is partially mediated by calcium-activated K channels; and (c) aging and hypercholesterolemia significantly impair EDHF-mediated relaxations. These results demonstrate that EDHF also plays an important role in human arteries.
Nội mô đóng vai trò quan trọng trong việc duy trì cân bằng nội môi mạch máu bằng cách giải phóng các chất làm giãn mạch bao gồm prostacyclin (PGI2), nitric oxide (NO) và yếu tố tăng phân cực nội mô (EDHF ). Mặc dù hai chất này đã được nghiên cứu rộng rãi, tầm quan trọng của EDHF vẫn chưa rõ ràng, đặc biệt là ở động mạch người. Vì vậy, chúng tôi đã kiểm chứng giả thuyết của chúng tôi rằng EDHF đóng vai trò quan trọng trong các động mạch người, đặc biệt là ảnh hưởng của kích thước mạch, cơ chế giãn mạch và ảnh hưởng của các yếu tố nguy cơ gây xơ vữa động mạch. Căng đẳng cự và điện thế màng được ghi nhận ở các động mạch dạ dày và các vi mạch xa (đường kính 100-150 microm) ở người. Sự đóng góp của PGI2, NO và EDHF vào giãn nội mô được phân tích bởi tác dụng ức chế của indomethacin, NG-nitro-L-arginine và KCl tương ứng. Bản chất và cơ chế tăng phân cực của EDHF được kiểm tra bởi tác dụng ức chế của các chất ức chế trên con đường cytochrome P450 và các kênh K khác nhau. Tác động của các yếu tố nguy cơ gây xơ vữa động mạch lên giãn nội mô cũng được phân tích. Kết quả cho thấy (a) sự đóng góp của EDHF vào giãn nội mô ở các vi mạch lớn hơn đáng kể so với các động mạch lớn; (b) bản chất của EDHF có thể không phải là sản phẩm của con đường cytochrome P450, trong khi đó quá trình tăng phân cực gây ra bởi EDHF được trung gian một phần bởi các kênh K kích hoạt canxi; (c) lão hóa và tăng cholesterol máu làm suy yếu đáng kể giãn EDHF qua trung gian. Kết quả này chứng minh rằng EDHF cũng đóng vai trò quan trọng trong các động mạch người.
In cystic fibrosis (CF), defective function of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) in airway epithelial cells and submucosal glands results in chronic pulmonary infection with Pseudomonas aeruginosa. The pulmonary infection incites an intense host inflammatory response, causing progressive suppurative pulmonary disease. Mouse models of CF, however, fail to develop pulmonary disease spontaneously. We examined the effects of bronchopulmonary infection on mice homozygous for the S489X mutation of the CFTR gene using an animal model of chronic Pseudomonas endobronchial infection. Slurries of sterile agarose beads or beads containing a clinical isolate of mucoid P. aeruginosa were instilled in the right lung of normal or CF mice. The mortality of CF mice inoculated with Pseudomonas-laden beads was significantly higher than that of normal animals: 82% of infected CF mice, but only 23% of normal mice, died within 10 d of infection (P = 0.023). The concentration of inflammatory mediators, including TNF-alpha, murine macrophage inflammatory protein-2, and KC/N51, in bronchoalveolar lavage fluid in CF mice 3 d after infection and before any mortality, was markedly elevated compared with normal mice. This inflammatory response also correlated with weight loss observed in both CF and normal littermates after inoculation. Thus, this model may permit examination of the relationship of bacterial infections, inflammation, and the cellular and genetic defects in CF.
Ở bệnh xơ nang, chức năng của chất điều hòa dẫn truyền màng xơ nang (CFTR) trong các tế bào biểu mô đường hô hấp và tuyến dưới niêm mạc dẫn đến nhiễm trùng phổi mạn tính do Pseudomonas aeruginosa. Nhiễm trùng phổi kích thích phản ứng viêm dữ dội ở vật chủ, gây bệnh phổi mủ tiến triển. Tuy nhiên, các mô hình chuột nhắt không phát triển bệnh phổi một cách tự nhiên. Chúng tôi tiến hành khảo sát ảnh hưởng của nhiễm trùng phế quản lên sự đồng hợp tử của đột biến S489X của gen CFTR trên chuột nhắt trắng nhiễm trùng nội mô mạn tính do Pseudomonas aeruginosa. Các hạt agarose vô trùng hoặc hạt có chứa một phân lập P.aeruginosa được tiêm vào phổi phải của chuột bình thường hoặc chuột bị nhiễm trùng phổi. Tỷ lệ tử vong của chuột bị nhiễm trùng phổi do Pseudomonas-laden cao hơn đáng kể so với chuột bình thường: 82% chuột bị nhiễm trùng, nhưng chỉ có 23% chuột bình thường, chết trong vòng 10 ngày sau nhiễm trùng (P = 0,023 ). Nồng độ các chất trung gian gây viêm bao gồm TNF-alpha, protein viêm đại thực bào murine và KC/N51 trong dịch rửa phế quản ở chuột bị nhiễm trùng phổi sau 3 ngày nhiễm trùng và trước khi có tử vong tăng rõ rệt so với chuột bình thường. Phản ứng viêm này cũng tương quan với sự sụt cân ở cả chuột bị nhiễm trùng phổi và các con bình thường sau tiêm chủng. Như vậy, mô hình này có thể cho phép khảo sát mối liên quan giữa nhiễm trùng, viêm và các khiếm khuyết về tế bào và di truyền ở chuột bị nhiễm trùng phổi mạn tính do Pseudomonas aeruginosa.
Non-insulin-dependent diabetes mellitus (NIDDM) is caused by peripheral insulin resistance and impaired beta cell function. Phosphofructo-1-kinase (PFK1) is a rate-limiting enzyme in glycolysis, and its muscle subtype (PFK1-M) deficiency leads to the autosomal recessively inherited glycogenosis type VII Tarui's disease. It was evaluated whether PFK1-M deficiency leads to alterations in insulin action or secretion in humans. A core family of four members was evaluated for PFK1-M deficiency by DNA and enzyme-activity analyses. All members underwent oral and intravenous glucose tolerance tests (oGTT and ivGTT) and an insulin-sensitivity test (IST) using octreotide. Enzyme activity determinations in red blood cells showed that the father (46 yr, body mass index [BMI] 22. 4 kg/m2) and older son (19 yr, BMI 17.8 kg/m2) had a homozygous, while the mother (47 yr, BMI 28.4 kg/m2) and younger son (13 yr, BMI 16.5 kg/m2) had a heterozygous PFK1-M deficiency. DNA analyses revealed an exon 5 missense mutation causing missplicing of one allele in all four family members, and an exon 22 frameshift mutation of the other allele of the two homozygously affected individuals. The father showed impaired glucose tolerance, and the mother showed NIDDM. By ivGTT, both parents and the older son had decreased first-phase insulin secretion and a diminished glucose disappearance rate. The IST showed marked insulin resistance in both parents and the older, homozygous son, and moderate resistance in the younger son. PFK1-M deficiency causes impaired insulin secretion in response to glucose, demonstrating its participation in islet glucose metabolism, and peripheral insulin resistance. These combined metabolic sequelae of PFK-1 deficiency identify it as a candidate gene predisposing to NIDDM.
Bệnh đái tháo đường không phụ thuộc insulin (NIDDM) là do sự đề kháng insulin ngoại biên và suy giảm chức năng tế bào beta. Phosphofructo-1-kinase (PFK1) là enzyme giới hạn tỷ lệ trong đường phân, và sự thiếu hụt của nó dẫn đến bệnh glycogenosis lặn tự phát type VII Tarui. Bệnh được đánh giá sự thiếu hụt PFK1-M dẫn đến thay đổi hoạt động insulin hay bài tiết insulin ở người. Một gia đình cốt lõi gồm bốn thành viên được đánh giá về sự thiếu hụt PFK1-M bằng phân tích hoạt tính enzyme và DNA. Tất cả các thành viên đều được xét nghiệm dung nạp glucose đường uống và đường tĩnh mạch (oGTT và ivGTT) và xét nghiệm nhạy cảm insulin (IST) sử dụng octreotide. Kết quả xét nghiệm hoạt tính enzyme trong hồng cầu cho thấy cha (46 năm, chỉ số khối cơ thể (BMI) 22,4 kg/m2) và con trai lớn tuổi (19 năm, BMI 17,8 kg/m2) đều bị suy giảm khả năng dung nạp glucose, trong khi đó mẹ (47 năm, BMI 28,4 kg/m2) và con trai nhỏ tuổi (13 năm, BMI 16,5 kg/m2) bị thiếu hụt PFK1-M dị hợp tử. Kết quả xét nghiệm DNA cho thấy có sự giảm tiết insulin ở cả cha và mẹ và con trai lớn tuổi, đồng hợp tử, và giảm khả năng tiết insulin ở con trai nhỏ tuổi. Thiếu hụt PFK1-M làm suy giảm khả năng bài tiết insulin do đáp ứng với glucose, chứng tỏ sự tham gia của nó trong quá trình chuyển hóa glucose đảo và kháng insulin ngoại biên. Những di chứng chuyển hóa kết hợp của thiếu hụt PFK-1 xác định nó là một gen ứng cử viên cho bệnh NIDDM.
Vitamin C concentrations in the brain exceed those in blood by 10-fold. In both tissues, the vitamin is present primarily in the reduced form, ascorbic acid. We identified the chemical form of vitamin C that readily crosses the blood-brain barrier, and the mechanism of this process. Ascorbic acid was not able to cross the blood-brain barrier in our studies. In contrast, the oxidized form of vitamin C, dehydroascorbic acid (oxidized ascorbic acid), readily entered the brain and was retained in the brain tissue in the form of ascorbic acid. Transport of dehydroascorbic acid into the brain was inhibited by d-glucose, but not by l-glucose. The facilitative glucose transporter, GLUT1, is expressed on endothelial cells at the blood-brain barrier, and is responsible for glucose entry into the brain. This study provides evidence showing that GLUT1 also transports dehydroascorbic acid into the brain. The findings define the transport of dehydroascorbic acid by GLUT1 as a mechanism by which the brain acquires vitamin C, and point to the oxidation of ascorbic acid as a potentially important regulatory step in accumulation of the vitamin by the brain. These results have implications for increasing antioxidant potential in the central nervous system.
Trong nghiên cứu của chúng tôi, hàm lượng vitamin C trong não vượt quá 10 lần so với trong máu. Ở cả hai mô, vitamin C đều có mặt ở dạng axít ascorbic bị khử. Chúng tôi đã xác định được dạng hóa học của vitamin C dễ dàng vượt qua hàng rào máu não và cơ chế của quá trình này. Trong nghiên cứu của chúng tôi, axit ascorbic không thể vượt qua hàng rào máu não. Ngược lại, dạng oxy hóa của vitamin C, axit dehydroascorbic (axit ascorbic bị oxy hóa) dễ dàng đi vào não và được giữ lại trong mô não dưới dạng axít ascorbic. Vận chuyển axit dehydroascorbic vào não bị ức chế bởi d-glucose, nhưng không phải bởi l-glucose. Chất vận chuyển glucose thuận lợi, GLUT1, được biểu hiện trên các tế bào nội mô ở hàng rào máu não và chịu trách nhiệm cho việc đưa glucose vào não. Nghiên cứu này cung cấp bằng chứng cho thấy GLUT1 cũng vận chuyển axit dehydroascorbic vào não. Những phát hiện này xác định việc vận chuyển axit dehydroascorbic bằng GLUT1 như một cơ chế mà theo đó não nhận được vitamin C, và chỉ ra rằng quá trình oxy hóa axit ascorbic là một bước điều hòa quan trọng trong việc tích lũy vitamin của não. Những kết quả này có ý nghĩa đối với việc tăng tiềm năng chống oxy hóa trong hệ thần kinh trung ương.
Systemic delivery of specific therapeutic proteins by a parenteral route of administration is a recognized practice in the management of several gene defects and acquired diseases. As an alternative to repetitive parenteral administration, gene therapy may provide a novel means for systemic delivery of therapeutic proteins while improving patient compliance and therapeutic efficacy. However, for gene therapy to be an efficacious and safe approach to the clinical management of such diseases, gene expression must be tightly regulated. These investigations demonstrate precise in vivo control of protein expression from cells that are engineered to secrete human growth hormone (hGH) in response to stimulation by rapamycin. The cells were implanted intramuscularly into nu/nu mice and stimulated by intravenous or oral administration of rapamycin. In vivo experiments demonstrate that the activity and pharmacokinetics of rapamycin determine the level of serum hGH that result from the engineered cells. In addition, responsiveness of the cells to rapamycin, number of cells implanted, hGH expression kinetics, and the pharmacokinetics of hGH itself, also influence the circulating levels of hGH after rapamycin stimulation. Controlled manipulation of several of these parameters, either independently or in combination, allows for precise regulation of circulating hGH concentration in vivo.
Điều trị protein đặc hiệu bằng đường tiêm là một thực hành được công nhận trong việc kiểm soát một số khiếm khuyết gen và các bệnh mắc phải. Để thay thế cho việc tiêm lặp đi lặp lại, liệu pháp gen có thể cung cấp một phương tiện mới để điều trị protein toàn thân đồng thời cải thiện sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân và hiệu quả điều trị. Tuy nhiên, để liệu pháp gen là một phương pháp hiệu quả và an toàn trong việc kiểm soát lâm sàng các bệnh như vậy, biểu hiện gen phải được điều chỉnh chặt chẽ. Các nghiên cứu này đã chứng minh sự kiểm soát chính xác biểu hiện protein từ các tế bào được thiết kế để tiết hormone tăng trưởng của con người (hGH) để đáp ứng với kích thích bởi rapamycin. Các tế bào được cấy ghép vào cơ bắp chuột nu/nu và được kích thích bằng cách tiêm tĩnh mạch hoặc uống rapamycin. Các thí nghiệm in vivo chứng minh rằng hoạt tính và dược động học của rapamycin quyết định nồng độ hGH huyết thanh do tế bào được thiết kế. Ngoài ra, phản ứng của tế bào đối với rapamycin, số lượng tế bào cấy ghép, động lực biểu hiện hGH và dược động học của chính hGH cũng ảnh hưởng đến nồng độ hGH lưu thông sau khi kích thích rapamycin. Thao tác có kiểm soát một số thông số này, độc lập hoặc kết hợp, cho phép điều chỉnh chính xác nồng độ hGH lưu thông trong cơ thể.
Re-epithelialization of skin wounds depends upon the migration of keratinocytes from the cut margins of the wound and is enhanced when human keratinocytes are covered with occlusive dressings that induce hypoxia. In this study, two independent migration assays were used to compare cellular motility on connective tissue components under normoxic or hypoxic conditions. Human keratinocytes apposed to collagens or fibronectin exhibited increased motility when subjected to hypoxic (0.2 or 2% oxygen) conditions compared with normoxic (9 or 20% oxygen) conditions. When compared with normoxic cells, hypoxic keratinocytes exhibited increased expression and redistribution of the lamellipodia-associated proteins (ezrin, radixin, and moesin). Furthermore, hypoxic keratinocytes demonstrated decreased secretion of laminin-5, a laminin isoform known to inhibit keratinocyte motility. Hypoxia did not alter the number of integrin receptors on the cell surface, but did induce enhanced secretion of the 92-kD type IV collagenase. These data demonstrate that hypoxia promotes human keratinocyte motility on connective tissue. Hypoxia-driven motility is associated with increased expression of lamellipodia proteins, increased expression of collagenase and decreased expression of laminin-5, the locomotion brake for keratinocytes.
Tái biểu mô vết thương da phụ thuộc vào sự di chuyển của tế bào keratinocyte từ rìa vết thương và được tăng cường khi tế bào keratinocyte được che phủ bởi lớp băng kín gây giảm oxy máu. Trong nghiên cứu này, hai phép thử di chuyển độc lập được sử dụng để so sánh khả năng vận động của tế bào trên thành phần mô liên kết trong điều kiện thiếu oxy hoặc bình thường. Tế bào keratinocyte ở người được cho là có chứa collagen hoặc fibronectin thể hiện sự tăng khả năng vận động khi bị thiếu oxy (0,2 hoặc 2% oxy) so với điều kiện bình thường (9 hoặc 20% oxy ). Khi so sánh với tế bào bình thường, tế bào keratinocyte thiếu oxy biểu hiện tăng và phân phối lại các protein liên quan đến thể què (ezrin, radixin và moesin ). Hơn nữa, tế bào keratinocyte thiếu oxy biểu hiện giảm tiết laminin-5, một đồng dạng laminin được biết đến là có tác dụng ức chế sự vận động của tế bào keratinocyte. Thiếu oxy không làm thay đổi số lượng thụ thể integrin trên bề mặt tế bào, nhưng đã làm tăng tiết collagenase loại IV 92 kD. Những dữ liệu này cho thấy rằng thiếu oxy thúc đẩy sự vận động của tế bào keratinocyte ở người. Sự vận động giảm oxy có liên quan đến sự tăng biểu hiện của protein quèllipodia, tăng biểu hiện của collagenase và giảm biểu hiện của laminin-5, phanh vận động của tế bào keratinocyte.
Myocardial glucose use is regulated by competing substrates and hormonal influences. However, the interactions of these effectors on the metabolism of exogenous glucose and glucose derived from endogenous glycogen are not completely understood. In order to determine changes in exogenous glucose uptake, glucose oxidation, and glycogen enrichment, hearts were perfused with glucose (5 mM) either alone, or glucose plus insulin (40 microU/ml), glucose plus acetoacetate (5 mM), or glucose plus insulin and acetoacetate, using a three tracer (3H, 14C, and 13C) technique. Insulin-stimulated glucose uptake and lactate production in the absence of acetoacetate, while acetoacetate inhibited the uptake of glucose and the oxidation of both exogenous glucose and endogenous carbohydrate. Depending on the metabolic conditions, the contribution of glycogen to carbohydrate metabolism varied from 20-60%. The addition of acetoacetate or insulin increased the incorporation of exogenous glucose into glycogen twofold, and the combination of the two had additive effects on the incorporation of glucose into glycogen. In contrast, the glycogen content was similar for the three groups. The increased incorporation of glucose in glycogen without a significant change in the glycogen content in hearts perfused with glucose, acetoacetate, and insulin suggests increased glycogen turnover. We conclude that insulin and acetoacetate regulate the incorporation of glucose into glycogen as well as the relative contributions of exogenous glucose and endogenous carbohydrate to myocardial energy metabolism by different mechanisms.
Việc sử dụng glucose ở cơ tim được điều hòa bởi các chất nền cạnh tranh và các ảnh hưởng nội tiết tố. Tuy nhiên, sự tương tác của các tác nhân này đối với quá trình chuyển hóa glucose ngoại sinh và glucose có nguồn gốc từ glycogen nội sinh vẫn chưa hoàn toàn được hiểu rõ. Để xác định sự thay đổi trong hấp thu glucose ngoại sinh, quá trình oxy hóa glucose và làm giàu glycogen, tim được truyền glucose (5 mM) đơn độc hoặc glucose cộng với insulin (40 microU/ml), glucose cộng với acetoacetate (5 mM) hoặc glucose cộng với insulin và acetoacetate, sử dụng kỹ thuật ba chất đánh dấu (3H, 14C và 13C ). Sự hấp thu glucose theo kích thích insulin và sản xuất lactate trong trường hợp không có acetoacetate, trong khi acetoacetate ức chế sự hấp thu glucose và quá trình oxy hóa cả glucose ngoại sinh và carbohydrate nội sinh. Tùy thuộc vào điều kiện trao đổi chất, sự đóng góp của glycogen vào quá trình chuyển hóa carbohydrate thay đổi từ 20-60 %. Việc bổ sung acetoacetate hoặc insulin làm tăng sự kết hợp của glucose ngoại sinh vào glycogen gấp đôi, và sự kết hợp của cả hai có tác dụng phụ đối với sự kết hợp glucose vào glycogen. Ngược lại, hàm lượng glycogen ở cả ba nhóm đều tương tự nhau. Sự tăng cường kết hợp glucose vào glycogen mà không thay đổi đáng kể hàm lượng glycogen ở tim được truyền glucose, acetoacetate và insulin cho thấy sự tăng tốc độ chuyển hóa glycogen. Chúng tôi kết luận rằng insulin và acetoacetate điều hòa sự kết hợp glucose vào glycogen cũng như sự đóng góp tương đối của glucose ngoại sinh và carbohydrate nội sinh vào quá trình chuyển hóa năng lượng cơ tim bằng các cơ chế khác nhau.
We have investigated the antidiabetic action of troglitazone in aP2/DTA mice, whose white and brown fat was virtually eliminated by fat-specific expression of diphtheria toxin A chain. aP2/DTA mice had markedly suppressed serum leptin levels and were hyperphagic, but did not gain excess weight. aP2/DTA mice fed a control diet were hyperlipidemic, hyperglycemic, and had hyperinsulinemia indicative of insulin-resistant diabetes. Treatment with troglitazone alleviated the hyperglycemia, normalized the tolerance to intraperitoneally injected glucose, and significantly decreased elevated insulin levels. Troglitazone also markedly decreased the serum levels of cholesterol, triglycerides, and free fatty acids both in wild-type and aP2/DTA mice. The decrease in serum triglycerides in aP2/DTA mice was due to a marked reduction in VLDL- and LDL-associated triglyceride. In skeletal muscle, triglyceride levels were decreased in aP2/DTA mice compared with controls, but glycogen levels were increased. Troglitazone treatment decreased skeletal muscle, but not hepatic triglyceride and increased hepatic and muscle glycogen content in wild-type mice. Troglitazone decreased muscle glycogen content in aP2/DTA mice without affecting muscle triglyceride levels. The levels of peroxisomal proliferator-activated receptor gamma mRNA in liver increased slightly in aP2/DTA mice and were not changed by troglitazone treatment. The results demonstrate that insulin resistance and diabetes can occur in animals without significant adipose deposits. Furthermore, troglitazone can alter glucose and lipid metabolism independent of its effects on adipose tissue.
Tác dụng hạ glucose huyết của troglitazone trên chuột nhắt trắng aP2/DTA. Chất béo màu nâu và trắng của chất độc bạch hầu như được loại bỏ bởi sự biểu hiện đặc hiệu chất béo của chuỗi độc tố bạch hầu A. Chuột aP2/DTA ức chế rõ rệt nồng độ leptin huyết thanh và tăng glucose máu nhưng không tăng cân quá mức. Chế độ ăn chuột đối chứng là tăng lipid máu, tăng glucose máu và tăng insulin máu là dấu hiệu của bệnh đái tháo đường kháng insulin. Điều trị bằng troglitazone làm giảm rõ rệt tình trạng tăng glucose máu, bình thường hóa khả năng dung nạp glucose tiêm phúc mạc và làm giảm đáng kể nồng độ insulin. Troglitazone cũng làm giảm rõ rệt nồng độ cholesterol, triglyceride và acid béo tự do ở cả chuột bình thường và chuột bình thường aP2/DTA. Sự giảm triglyceride huyết thanh ở chuột aP2/DTA là do giảm rõ rệt triglyceride liên quan đến VLDL và LDL. Ở chuột bình thường, triglyceride giảm so với chuột đối chứng nhưng lại tăng nồng độ glycogen. Điều trị bằng troglitazone làm giảm nồng độ cơ xương nhưng không làm giảm triglyceride ở gan và làm tăng hàm lượng glycogen gan và cơ ở chuột bình thường. Nồng độ mRNA của thụ thể kích hoạt peroxisomal ở gan tăng nhẹ ở chuột aP2/DTA và không bị thay đổi bởi điều trị bằng troglitazone. Kết quả cho thấy kháng insulin và bệnh đái tháo đường có thể xảy ra ở động vật mà không có sự tích tụ mỡ đáng kể. Hơn nữa, troglitazone có thể làm thay đổi chuyển hóa glucose và lipid độc lập với tác động của nó lên mô mỡ.
The mechanisms that regulate vascular resistance in the liver are an area of active investigation. Previously, we have shown that nitric oxide (NO) modulates hepatic vascular tone in the normal rat liver. In this study, the production of NO is examined in further detail by isolating sinusoidal endothelial cells (SEC) from the rat liver. Endothelial NO synthase (eNOS) was present in SEC based on Western blotting and confocal immunofluorescence microscopy. Exposure of SEC to flow increased the release of NO. To investigate the relevance of these in vitro findings to the intact liver, we modified an in situ perfusion system to allow for direct measurement of NO release from the hepatic vasculature. NO was released from the hepatic vasculature in a time-dependent manner, and administration of N-monomethyl-L-arginine reduced NO release and increased portal pressure. Immunostaining of intact liver demonstrated eNOS localization to endothelial cells lining the hepatic sinusoids. These findings demonstrate that SEC in vitro and in vivo express eNOS and produce NO basally, and increase their production in response to flow. Additionally, an increase in portal pressure concomitant with the blockade of NO release directly demonstrates that endogenous endothelial-derived NO modulates portal pressure.
Các cơ chế điều chỉnh sức cản mạch máu gan là một lĩnh vực đang được nghiên cứu. Trước đây, chúng tôi đã chứng minh rằng nitric oxide (NO) có khả năng điều chỉnh trương lực mạch máu gan ở gan chuột bình thường. Trong nghiên cứu này, việc sản xuất NO được khảo sát chi tiết hơn bằng cách phân lập tế bào nội mô hình sin (SEC) từ gan chuột. NO synthase nội mô (eNOS) đã có mặt trong SEC dựa trên phương pháp Western blotting và immunofluorescence. Sự tiếp xúc của SEC với dòng chảy đã làm tăng khả năng giải phóng NO. Để khảo sát sự phù hợp của các kết quả này với gan nguyên vẹn, chúng tôi đã điều chỉnh hệ thống tưới máu tại chỗ cho phép đo trực tiếp sự giải phóng NO từ mạch máu gan. NO được giải phóng từ mạch máu gan phụ thuộc vào thời gian, và sử dụng N-monomethyl-L-arginine làm giảm sự giải phóng NO và tăng áp lực tĩnh mạch cửa. Miễn dịch cho gan nguyên vẹn đã chứng minh sự định vị eNOS với các tế bào nội mô nằm trên các xoang tắc nghẽn. Những phát hiện này cho thấy SEC thể hiện eNOS và tạo ra NO cơ bản, đồng thời tăng sản xuất NO để đáp ứng với dòng chảy. Ngoài ra, sự gia tăng áp lực tĩnh mạch cửa đồng thời với sự phong tỏa giải phóng NO trực tiếp chứng minh rằng NO có nguồn gốc nội sinh có khả năng điều chỉnh áp lực tĩnh mạch cửa.
Activin stimulates the synthesis and secretion of follicle-stimulating hormone (FSH). It inhibits the synthesis and release of growth hormone (GH). It acts on gonadotropes by stimulating the synthesis of gonadotropin-releasing hormone (GnRH) receptors. To test activin's effects on GnRH target cells, pituitary cells from diestrous or proestrous rats were exposed to media with and without 60 ng/ml activin for 24 hr and stimulated with biotinylated GnRH (Bio-GnRH). The populations were double-labeled for Bio-GnRH and/or luteinizing hormone-beta (LH-beta), FSH-beta, or GH antigens. In both diestrous and proestrous rats, activin stimulated more LH and FSH cells and increased the percentages of GnRH target cells. In diestrous rats, activin stimulated increases in the average area and density of Bio-GnRH label on target cells. In addition, more FSH, LH, and GH cells bound Bio-GnRH. The increment in binding by gonadotropes was not as great as that normally seen from diestrus to proestrus, suggesting that additional factors (such as estradiol) may be needed. These data suggest that activin plays an important role in the augmentation of Bio-GnRH target cells normally seen before ovulation. Its actions on GH cells may reflect a role in the transitory change from a somatotrope to a somatogonadotrope that is seen from diestrus to proestrus.
Hoạt hóa kích thích tổng hợp và bài tiết hormone kích thích nang trứng (FSH ). Hoạt hóa kích thích tổng hợp và giải phóng hormone tăng trưởng (GH ). Hoạt hóa kích thích tuyến sinh dục (TSH) bằng cách kích thích tổng hợp thụ thể GnRH giải phóng gonadotropin (GnRH ). Để kiểm tra tác dụng của activin trên tế bào đích GnRH, chuột đực hoặc cái được tiếp xúc với môi trường có và không có enzyme kích hoạt 60 ng/ml trong 24 giờ và được kích thích bằng GnRH biotinyl hóa (Bio-GnRH ). Các quần thể chuột được đánh dấu kép cho các kháng nguyên sinh học (Bio-GnRH) và/hoặc luteinizing hormone beta (LH-beta) và FSH-beta. Ở chuột đực và chuột cái, activin kích thích tăng diện tích và mật độ trung bình của các tế bào đích sinh học (Bio-GnRH) gắn với các tế bào đích. Ngoài ra, nhiều tế bào FSH, LH và GH gắn với Bio-GnRH. Sự gia tăng liên kết của các tế bào đích sinh dục (GH) không lớn như thường thấy từ động dục đến tiền động dục, cho thấy có thể cần thêm các yếu tố bổ sung (như estradiol ). Những dữ liệu này cho thấy activin đóng vai trò quan trọng trong sự tăng cường các tế bào đích sinh học (Bio-GnRH) như thường thấy trước rụng trứng. Hoạt động của activin lên tế bào GH có thể phản ánh vai trò trong sự thay đổi tạm thời từ một somatotrope thành một somatogonadotrope như thường thấy từ động dục đến tiền động dục.
We examined the distribution of copper-zinc superoxide dismutase (CuZnSOD) in adult rat central nervous system by light and electron microscopic immunocytochemistry, using an affinity-purified polyclonal antibody. The enzyme appeared to be exclusively localized in neurons. No immunoreactivity was seen in non-neuronal cells. The staining intensity was variable, depending on the brain region and, within the same region, on the neuron type. Highly immunoreactive elements included cortical neurons evenly distributed in the different layers, hippocampal interneurons, neurons of the reticular thalamic nucleus, and Golgi, stellate, and basket cells of the cerebellar cortex. Other neurons, i.e., pyramidal cells of the neocortex and hippocampus, Purkinje and granule cells of the cerebellar cortex, and the majority of thalamic neurons, showed much weaker staining. In the spinal cord, intense CuZnSOD immunoreactivity was present in many neurons, including motor neurons. Pre-embedding immunoelectron microscopy of the neocortex, hippocampus, reticular thalamic nucleus, and cerebellar cortex showed cytosolic and nucleoplasmic labeling. Moreover, single membrane-limited immunoreactive organelles identified as peroxisomes were often found, even in neurons that appeared weakly stained at the light microscopic level. In double immunogold labeling experiments, particulate CuZnSOD immunoreactivity co-localized with catalase, a marker enzyme for peroxisomes, thus demonstrating that in neural tissue CuZnSOD is also present in peroxisomes.
Chúng tôi tiến hành phân bố enzyme CuZnSOD (CuZnSOD) ở chuột cống trưởng thành bằng phương pháp hóa mô miễn dịch bằng kính hiển vi điện tử và ánh sáng. Kết quả cho thấy enzyme chỉ phân bố ở tế bào thần kinh trung ương. Không có hoạt tính miễn dịch ở tế bào thần kinh. Cường độ nhuộm thay đổi tùy thuộc vào vùng não và cùng một vùng trên loại tế bào thần kinh. Các yếu tố hoạt tính miễn dịch cao bao gồm tế bào thần kinh vỏ não phân bố đều ở các lớp khác nhau, tế bào thần kinh trung gian hồi hải mã, tế bào thần kinh nhân võng mạc và Golgi, tế bào thần kinh dạng phúc mạc và tế bào thần kinh dạng giỏ ở vỏ tiểu não. Các tế bào thần kinh khác như tế bào hình chóp ở vỏ não và đồi thị, tế bào Purkinje và tế bào hạt ở vỏ tiểu não và phần lớn tế bào thần kinh vùng đồi thị có màu sắc yếu hơn. Hoạt tính miễn dịch CuZnSOD mạnh có mặt ở nhiều tế bào thần kinh, bao gồm cả tế bào thần kinh vận động. Trên kính hiển vi điện di tế bào của vỏ não, đồi thị, nhân võng mạc và vỏ tiểu não, tế bào thần kinh có màu sắc tế bào và tế bào hạt thường được phân lập ở các tế bào thần kinh có màu sắc yếu ở mức độ hiển vi ánh sáng. Trong thí nghiệm phân lập hai lớp, hoạt tính miễn dịch CuZnSOD được đồng phân với catalase, một enzyme đánh dấu peroxisomes, chứng minh rằng trong mô thần kinh, CuZnSOD cũng có mặt trong peroxisomes.
Quantitation of antigen concentration in cell and tissue samples typically requires antigen extraction, which precludes antigen localization in the same sample. Similarly, antigen immunolocalization in fixed cells or tissue sections provides limited information about antigen concentration. We have developed a rapid and sensitive assay for simultaneous antigen localization and quantitation in cell and tissue samples that does not involve antigen extraction, radioactive materials, or image analysis. Fixed cells and/or tissue sections are used with antigen-specific enzyme-linked probes to generate soluble reaction products that are spectrophotometrically quantifiable and deposited reaction products that are microscopically localizable. The amount of soluble reaction product is dependent on several variables, including antigen concentration, probe specificity and sensitivity, sample size, and enzyme reaction time. These variables can be experimentally controlled so that soluble reaction product is proportional to antigen concentration in the sample. This assay was used in multiple applications including detection of Ki-67 nuclear antigen immunoreactivity in human brain tumors, in which it showed a clear relationship with visually determined Ki-67 cell labeling indexes. This assay, termed the Midwestern assay, should be applicable to a wide variety of antigens in both clinical and research samples.
Định lượng nồng độ kháng nguyên trong các mẫu tế bào và mô thường đòi hỏi phải tách chiết kháng nguyên, trong đó không cho phép định vị nội tại kháng nguyên trong cùng một mẫu. Tương tự, việc định vị và miễn dịch kháng nguyên trong các tế bào hoặc phần mô cố định cũng cung cấp thông tin hạn chế về nồng độ kháng nguyên. Chúng tôi đã phát triển một phương pháp định lượng và định vị kháng nguyên nhanh nhạy để định vị và định vị đồng thời kháng nguyên trong các mẫu tế bào và mô mà không cần phải tách chiết kháng nguyên, vật liệu phóng xạ hay phân tích hình ảnh. Các tế bào và/hoặc phần mô cố định được sử dụng với các đầu dò liên kết enzyme đặc hiệu kháng nguyên để tạo ra các sản phẩm phản ứng hòa tan có thể định lượng bằng quang phổ và các sản phẩm phản ứng lắng đọng có thể định vị được bằng kính hiển vi. Lượng sản phẩm phản ứng hòa tan phụ thuộc vào một số biến số, bao gồm nồng độ kháng nguyên, độ đặc hiệu và độ nhạy của đầu dò, kích thước mẫu và thời gian phản ứng của enzyme. Những biến số này có thể được kiểm soát bằng thực nghiệm để sản phẩm phản ứng hòa tan tỷ lệ thuận với nồng độ kháng nguyên trong mẫu. Phương pháp này đã được sử dụng trong nhiều ứng dụng, bao gồm phát hiện hoạt tính miễn dịch của kháng nguyên hạt nhân Ki-67 trong các khối u não ở người, trong đó nó cho thấy mối liên hệ rõ ràng với các chỉ số đánh dấu tế bào Ki-67 được xác định bằng mắt thường. Phương pháp này, được gọi là phương pháp phân tích vùng Trung Tây (TWA ), có thể áp dụng cho nhiều loại kháng nguyên trong cả lâm sàng và nghiên cứu.
Immunohistochemical methods are widely used for diagnostic purposes in histopathology. However, the use of most monoclonal anti-leukocyte antibodies is limited to frozen tissues. Initially, it was believed that formalin fixation in particular, which is the gold standard for morphological tissue preservation, destroys most of the antigen binding sites. In recent years, protease digestion and the introduction of microwave techniques have significantly enhanced the sensitivity of immunohistochemical techniques, and a variety of hidden antigen sites in formalin-fixed tissue have been retrieved for initially unreactive antibodies. It therefore became clear that many of the leukocyte antigens are not irreversibly destroyed but are most probably masked during the fixation process. We developed a technique combining optimized pretreatment of formalin-fixed tissue with a dramatic enhancement of the immunohistochemical sensitivity and named it the ImmunoMax method. The ImmunoMax method proves that by optimizing the technique at the following three levels it is possible to detect formalin-sensitive leukocyte antigens: (a) standard fixation of the tissue; (b) sufficient antigen unmasking; and (c) increasing the substrate turnover by multiplication of binding sites with subsequent enhancement of the immunohistochemical reaction. Using this optimized ImmunoMax method, we were able to detect CD2, CD3, CD4, and CD5 with conventional monoclonal antibodies in formalin-fixed, paraffin-embedded tissue specimens of various lymphoid tissues.
Các phương pháp hóa mô miễn dịch được sử dụng rộng rãi trong chẩn đoán bệnh lý. Tuy nhiên, việc sử dụng hầu hết các kháng thể kháng bạch cầu đơn dòng chỉ giới hạn ở các mô đông lạnh. Ban đầu, người ta tin rằng việc cố định formalin, đặc biệt là một tiêu chuẩn vàng trong bảo quản mô hình thái, đã phá hủy hầu hết các vị trí gắn kháng nguyên. Trong những năm gần đây, việc tiêu hóa protein và sự ra đời của kỹ thuật vi sóng đã làm tăng đáng kể độ nhạy của kỹ thuật hóa mô miễn dịch, và nhiều vị trí kháng nguyên ẩn trong mô cố định formalin đã được tìm thấy cho các kháng thể ban đầu không phản ứng. Do đó, rõ ràng là nhiều kháng nguyên bạch cầu không bị phá hủy không thể phục hồi mà có lẽ hầu hết bị che khuất trong quá trình cố định. Chúng tôi đã phát triển một kỹ thuật kết hợp phương pháp tiền xử lý mô cố định formalin được tối ưu hóa với độ nhạy của hóa mô miễn dịch được tăng cường đáng kể và đặt tên là phương pháp ImmunoMax. Phương pháp ImmunoMax chứng minh rằng bằng cách tối ưu hóa kỹ thuật ở ba mức độ sau đây, chúng ta có thể phát hiện kháng nguyên bạch cầu nhạy cảm với formalin: ( a) cố định mô đạt tiêu chuẩn; ( b) bóc lớp phủ kháng nguyên đầy đủ; và (c) tăng sự luân chuyển cơ chất bằng cách nhân các vị trí gắn với sự tăng cường phản ứng hóa mô miễn dịch sau đó. Sử dụng phương pháp ImmunoMax tối ưu này, chúng tôi đã phát hiện được kháng thể CD2, CD3, CD4, và CD5 thông thường trong các mẫu mô bạch huyết khác nhau được cố định formalin và nhúng paraffin.
In this immunocytochemical study, we used light and electron microscopic observations in combination with morphometry to analyze the processing of pro-opiomelanocortin (POMC) in melanotrope cells of the intermediate pituitary of Xenopus laevis adapted to either a white or a black background. An antiserum was raised against a synthetic peptide including the cleavage site between ACTH and beta-lipotropic hormone in Xenopus. Western blotting revealed that this antiserum recognizes only a 38-kD protein, the POMC prohormone, from extracts of Xenopus neurointermediate pituitary. Light immunocytochemistry showed differential immunostaining for anti-POMC compared to anti-alpha-MSH. Anti-POMC was predominantly found in the perinuclear region, whereas anti-alpha-MSH yielded staining throughout the cytoplasm. Immunogold double labeling revealed that electron-dense secretory granules (DGs) show high immunoreactivity for anti-POMC and low immunoreactivity for anti-alpha-MSH. Electron-lucent granules (LGs) are immunoreactive to anti-alpha-MSH only. Moderately electron-dense granules (MGs) revealed intermediate reactivity compared to DGs and LGs. Background light intensity has significant effects on the morphology and the immunoreactivity of the secretory granules. Black-adapted animals have 4.5 times as many DGs and MGs as white-adapted animals. In addition, the MGs in black animals show 42% more anti-alpha-MSH immunogold than the MGs in white animals. Together, these findings indicate that the three granule types represent subsequent stages in granule maturation. Adaptation to a black background stimulates the formation of young immature granules, while at the same time the processing rate during granule maturation increases.
Trong nghiên cứu này, chúng tôi sử dụng các quan sát bằng kính hiển vi điện tử và ánh sáng kết hợp với hình thái học để phân tích quá trình xử lý pro-opiomelanocortin (POMC) trong tế bào hắc tố tuyến yên của tuyến yên trung gian Xenopus laevis thích nghi với nền đen hoặc trắng. Kháng huyết thanh được nuôi cấy chống lại một peptide tổng hợp bao gồm vị trí phân cắt giữa ACTH và hormone beta-lipotropic ở Xenopus. Phương pháp thấm Western cho thấy kháng huyết thanh này chỉ nhận ra protein 38-kD, prohormone POMC, từ dịch chiết của tuyến yên trung gian thần kinh Xenopus. Hóa mô miễn dịch ánh sáng cho thấy sự khác biệt về hoạt tính miễn dịch đối với kháng POMC so với kháng alpha-MSH. Kháng POMC chủ yếu được tìm thấy ở vùng quanh hạt nhân, trong khi kháng alpha-MSH chỉ tạo ra phản ứng trung gian so với DG và LG. Cường độ ánh sáng nền có ảnh hưởng đáng kể đến hình thái và hoạt tính miễn dịch của các hạt tiết. Các hạt thích nghi đen có số lượng DG và MG nhiều gấp 4,5 lần so với các hạt thích nghi trắng. Ngoài ra, các hạt MG ở động vật đen cho thấy có nhiều hơn 42% phản ứng miễn dịch đối với kháng alpha-MSH so với các hạt MG ở động vật trắng. Kết hợp lại, các kết quả này cho thấy ba loại hạt đại diện cho các giai đoạn tiếp theo trong quá trình trưởng thành hạt. Sự thích nghi với nền đen kích thích hình thành các hạt non, đồng thời tốc độ xử lý tăng lên trong quá trình trưởng thành hạt.
The tumor suppressor maspin (mammary serpin) was originally identified as a component of human mammary epithelial cells that is downregulated as mammary tumor cells progress from the benign to the invasive and metastatic states. Maspin inhibits cellular invasion, motility, and proliferation, but its mechanism of action is currently unknown. Because the cellular machinery responsible for these processes is cytoplasmic, we have reexamined the tissue distribution and subcellular localization of maspin. We find that maspin, or a maspin-like protein, is present in many human organs, in which it localizes to epithelia. In cultured human mammary myoepithelial cells, maspin is predominantly a soluble cytoplasmic protein that associates with secretory vesicles and is present at the cell surface. In vitro assays show that the vesicle association is due to the existence of an uncleaved facultative secretion signal that allows small amounts of maspin to partition into the endoplasmic reticulum. These results demonstrate that maspin is more widespread than previously believed. The subcellular localization studies indicate that soluble intracellular and vesicle-associated maspin probably play an important role in controlling the invasion, motility, and proliferation of cells expressing it, whereas extracellular maspin may also regulate these processes in adjacent cells.
Maspin ức chế sự xâm lấn, vận động và tăng sinh của tế bào, nhưng cơ chế hoạt động của nó hiện chưa được biết rõ. Do bộ máy tế bào chịu trách nhiệm cho các quá trình này là tế bào chất, chúng tôi đã kiểm tra lại sự phân bố mô và sự định vị nội bào của maspin. Chúng tôi phát hiện ra rằng maspin, hay protein giống như Maspin, có mặt ở nhiều cơ quan của con người, trong đó nó định vị đến biểu mô. Trong các tế bào cơ biểu mô nuôi cấy ở người, Maspin chủ yếu là protein tế bào chất hòa tan liên kết với các túi tiết và có mặt ở bề mặt tế bào. Các thử nghiệm in vitro cho thấy sự liên kết túi là do sự tồn tại của một tín hiệu tiết không được lọc cho phép một lượng nhỏ Maspin phân chia thành mạng lưới nội chất. Kết quả này chứng minh rằng maspin phổ biến hơn trước đây. Các nghiên cứu định vị nội bào chỉ ra rằng Maspin liên kết nội bào và túi hòa tan có thể đóng một vai trò quan trọng trong việc kiểm soát sự xâm lấn, vận động và tăng sinh của các tế bào biểu hiện nó, trong khi đó Maspin ngoại bào cũng có thể điều hòa các quá trình này ở các tế bào lân cận.
Mast cells are difficult to purify from heterogeneous cell populations and to preserve, especially for pre-embedding immunostaining at the ultrastructural level. We have developed a technique that permits the isolation of a pure population of mast cells suitable for immunocytochemical studies. A rat mast cell-specific monoclonal antibody (MAb AA4) conjugated to tosylactivated Dynabeads 450 was used to immunomagnetically separate mast cells from rat bone marrow and peritoneal cell suspensions. Approximately 85% of the mast cells were recovered in the positive population that comprised virtually pure mast cells. After microwave fixation, morphological examination showed that the cells were intact and retained their ultrastructural detail. Mast cells in all stages of maturation were immunolabeled with a panel of antibodies after immunomagnetic separation. The combination of immunomagnetic separation followed by immunostaining should prove useful for the study of mast cell maturation and for the characterization of other specific cell types that are present in tissues in only limited numbers.
Tế bào mast là một đối tượng rất khó để làm sạch và bảo tồn, đặc biệt là đối với quá trình nhuộm hóa mô ở mức độ cao. Chúng tôi đã phát triển một kỹ thuật cho phép phân lập một quần thể tế bào mast thuần chủng phù hợp cho các nghiên cứu hóa mô miễn dịch. Kháng thể đơn dòng đặc hiệu tế bào mast chuột (MAb AA4) kết hợp với tế bào Dynabead 450 đã được sử dụng để tách tế bào mast từ tủy xương chuột và dịch màng bụng. Khoảng 85% tế bào mast được thu hồi trong quần thể dương tính bao gồm tế bào mast hầu như thuần chủng. Sau khi cố định bằng vi sóng, hình thái học cho thấy các tế bào còn nguyên vẹn và giữ lại các chi tiết cơ bản của chúng. Tế bào mast ở tất cả các giai đoạn trưởng thành đều được dán nhãn miễn dịch bằng một nhóm kháng thể sau khi phân tách từ tính. Sự kết hợp của phân tách từ tính và nhuộm hóa mô sẽ hữu ích cho nghiên cứu tế bào mast trưởng thành và đặc điểm của các loại tế bào đặc hiệu khác chỉ có ở một số lượng hạn chế.
OBJECTIVE To compare two doses of a transdermal oestradiol gel (Divigel/Sandrena) plus oral sequential medroxyprogesterone acetate (MPA) with oral oestradiol valerate plus oral sequential MPA (Divina/Dilena). DESIGN Two year, randomised, open-label, comparative study. SETTING Menopausal outpatient clinic in Helsinki. SUBJECTS Postmenopausal women with climacteric complaints or already using HRT. INTERVENTIONS (1) One gram gel containing 1 mg oestradiol for 3 months plus 20 mg oral MPA during the last 14 days; (2) 2 g gel containing 2 mg oestradiol for 21 days plus 10 mg oral MPA during the last 14 days; (3) 2 mg oestradiol valerate tablets for 3 weeks plus 10 mg oral MPA during the last 10 days. In all groups, each treatment period was followed by a 7-day medication-free interval. MAIN OUTCOME MEASURES Climacteric complaints, bleeding control, bone mineral density, biomarkers of bone metabolism, lipid profile, tolerability and safety. RESULTS With each preparation, climacteric complaints were significantly reduced and good bleeding control was obtained. In addition, maintenance of bone mineral density as well as a reduction of bone turnover was achieved in all groups. Lipid parameters showed no unfavourable changes. Continuation rates were similar in all groups with overall 74% of patients completing the first year, whereas 94% of patients who elected to continue completed the second year. Tolerability of the gel was good: only 1.7% of patients discontinued treatment due to skin irritation. CONCLUSIONS Transdermal oestradiol gel and oral oestradiol valerate tablets, used in combination with oral sequential MPA, are effective regimens of HRT in postmenopausal women. Transdermal oestradiol gel is an efficient, well-tolerated form of HRT.
ĐỐI TƯỢNG SO SÁNH 2 LOẠI HELRADIOL METRADIOL METRALIOL METRALIOL METRALIOL METRALIOL METRALIOL METRALIOL METRALIOL METRALIOL METRALIOL 2 NĂM TRƯỚC, NHẬN XÉT, ĐỒNG THỊ TRƯỜNG BÌNH THƯỜNG TẠI HERSALIONS (1) 1 g gel chứa 1 mg oestradiol trong 3 tháng + 20 mg MPA đường uống trong 14 ngày qua; (2) 2 g gel chứa 2 mg oestradiol trong 21 ngày + 10 mg MPA đường uống trong 14 ngày qua; (3) 2 mg oestradiol valates trong 3 tuần + 10 mg MPA đường uống trong 10 ngày qua. Tất cả các nhóm đều theo dõi 7 ngày liên tục không dùng thuốc. Các biện pháp chủ yếu để điều trị bệnh lý thoái hóa khớp, kiểm soát chảy máu, mật độ xương, dấu ấn sinh học chuyển hóa xương, thành phần lipid, khả năng dung nạp và tính an toàn. Kết quả điều trị cho thấy sau mỗi đợt điều trị, bệnh nhân thoái hóa khớp giảm đáng kể và kiểm soát chảy máu tốt. Ngoài ra, bệnh nhân duy trì mật độ xương cũng như giảm sự luân chuyển xương đều đạt được kết quả tương đương nhau. Tỷ lệ bệnh nhân tiếp tục điều trị tương đương nhau ở tất cả các nhóm, 74% bệnh nhân hoàn thành năm thứ nhất, 94% bệnh nhân hoàn thành năm thứ hai. Khả năng dung nạp của gel là tốt: chỉ có 1,7% bệnh nhân ngừng điều trị do kích ứng da. Kết luận gel và thuốc uống Oestradiol kết hợp đường uống là phác đồ hiệu quả cho bệnh nhân mãn kinh. Gel Oestradiol METRALIOL là dạng kháng viêm hiệu quả, dung nạp tốt.
OBJECTIVE To evaluate the effects of 1 g (1 mg oestradiol) transdermal oestradiol gel continuously combined with 10 mg medroxyprogesterone acetate orally 12 days either monthly or every third month on haemostasis variables. DESIGN An open, parallel stratified study. SETTING Sahlgrenska University Hospital, Göteborg, Sweden. PARTICIPANTS A total of 48 peri- and postmenopausal women less than 65 years of age participated in this study. Twenty-seven women, who had from 2 months to 3 years since their last period were included in group I. Twenty-one women, who were more than 3 years postmenopausal, comprised group II. MAIN OUTCOME MEASURES The following parameters were determined: von Willebrand factor antigen, factor VII antigen, fibrinogen, antithrombin, protein C, protein S, plasminogen activator inhibitor activity, tissue plasminogen activator antigen, prothrombin fragment 1 + 2, thrombin-antithrombin complex and platelets. RESULTS Both regimens decreased fibrinogen, factor VII antigen as well as antithrombin. CONCLUSIONS These changes were mainly 'in an anti-thrombotic direction'. The overall impression is that the transdermally administered oestrogen in combination with an oral progestogen induced favourable, although slight changes in the haemostatic system. The possible influence of these changes on the risk of cardiovascular disease remains yet to be studied.
Đánh giá tác dụng của 1 g (1 mg oestradiol) gel xuyên da kết hợp với 10 mg medroxyprogesterone acetate uống trong 12 ngày hoặc 3 tháng đối với các biến số của quá trình cầm máu.
OBJECTIVE To investigate changes in plasma lipid and lipoprotein levels induced by peroral oestrogen replacement and transdermal oestradiol gel therapy. DESIGN The effects of peroral oestradiol valerate tablets (2 mg) and placebo gel were compared with 1g transdermal oestradiol gel (1mg oestradiol) and placebo tablets in a randomised, double-blind, double-dummy study for 6 months. SETTING Department of Internal Medicine, University of Oulu and Oulu Deaconess Institute, Oulu, Finland. POPULATION Seventy-nine hysterectomised, postmenopausal women, 39 women in the peroral oestrogen group and 40 in the gel group. MAIN OUTCOME MEASURES Cholesterol and triglycerides in total plasma and in various lipoprotein fractions, and sex hormones. RESULTS In the peroral oestrogen group total and LDL cholesterol were decreased and HDL cholesterol and triglycerides were increased. In the oestradiol gel group plasma total, LDL and VLDL cholesterol and the ratio of LDL/HDL cholesterol were significantly decreased, but no change in HDL cholesterol and triglycerides was observed. Overall the decrease in LDL levels was correlated with the increase in oestrogen levels. CONCLUSIONS Both peroral and transdermal replacement therapy had beneficial effects on plasma lipids by lowering total and LDL cholesterol and LDL/HDL cholesterol ratio. These changes seem to be associated with changes in oestrogen levels.
MỤC TIÊU: Khảo sát sự thay đổi nồng độ lipid và lipoprotein huyết tương do liệu pháp thay thế estrogen qua đường miệng và gel oestradiol qua da gây ra.
Platelet-derived growth factor (PDGF) is synthesized and secreted by mesenchymal cells. We used immunohistochemistry and in situ hybridization to determine whether immunoreactivity for PDGF and PDGF receptor (PDGF-R) might be a prognostic indicator in lung carcinoma. We compared these results with those of immunohistochemistry for anti-proliferating cell nuclear antigen (anti-PCNA). Indirect immunohistochemistry and in situ hybridization were performed for PDGF B-chain, PDGF-R beta and PCNA antibodies, and PDGF B mRNA on frozen, paraffin-embedded sections of 92 surgically resected lung carcinomas (39 squamous cell carcinomas, 47 adenocarcinomas, 2 large-cell carcinomas, 2 adenosquamous carcinomas, and 2 double carcinomas). Clinicopathologic data (sex, age, stage, survival period, histologic type, and degree of cell differentiation) were evaluated using a statistical analysis system. PDGF reactivity was positive in tumor cell cytoplasm in some cases of squamous cell carcinoma (64%) and adenocarcinoma (55%) and in all cases of large-cell carcinoma, adenosquamous carcinoma, and double carcinoma. PDGF-R reactivity was detected only in tumor stroma. Positive PDGF staining was associated with a poor prognosis in patients with lung carcinoma, independent of age, sex, stage, and degree of cell differentiation (risk ratio = 2.53, p = 0.03). PDGF B mRNA was detected in 100% of PDGF-positive squamous cell carcinomas and in 85% of adenocarcinomas. There was no correlation between PDGF expression and PCNA index in lung carcinomas. Together, these results suggest that immunohistochemistry for PDGF B-chain may predict the outcome for lung carcinoma patients.
Yếu tố tăng trưởng từ tiểu cầu (PDGF) được tổng hợp và tiết ra bởi tế bào trung mô. Chúng tôi sử dụng phương pháp hóa mô miễn dịch và lai tại chỗ để xác định hoạt tính miễn dịch của thụ thể PDGF và PDGF (PDGF-R) có thể là một chỉ số tiên lượng trong ung thư biểu mô phổi hay không. Chúng tôi so sánh kết quả này với các kết quả hóa mô miễn dịch đối với kháng nguyên nhân tế bào tăng sinh (anti-PCNA ). Các xét nghiệm hóa mô miễn dịch gián tiếp và lai tại chỗ được thực hiện trên 92 đoạn cắt tuyến (39 ung thư biểu mô tế bào vảy, 47 ung thư biểu mô tuyến, 2 ung thư biểu mô tế bào lớn, 2 ung thư biểu mô tế bào vảy và 2 ung thư biểu mô tế bào kép ). Các dữ liệu về giải phẫu bệnh (giới tính, tuổi, giai đoạn, thời gian sống, loại mô học và mức độ biệt hóa tế bào) được đánh giá bằng hệ thống phân tích thống kê. Phản ứng PDGF dương tính trên tế bào chất của khối u ở một số trường hợp ung thư biểu mô tế bào vảy (64% ) và ung thư biểu mô tuyến (55% ) và tất cả các trường hợp ung thư biểu mô tế bào lớn, ung thư biểu mô tế bào vảy và ung thư biểu mô tế bào kép. Phản ứng PDGF-R chỉ được phát hiện trên dịch stroma của khối u. Nhuộm PDGF B dương tính có liên quan đến tiên lượng xấu ở bệnh nhân ung thư biểu mô phổi, không phụ thuộc vào tuổi, giới, giai đoạn và mức độ biệt hóa tế bào (tỷ lệ nguy cơ = 2,53, p = 0,03 ). 100% ung thư biểu mô tế bào vảy dương tính và 85% ung thư biểu mô tuyến được phát hiện PDGF B mRNA dương tính. Không có mối liên quan giữa biểu hiện PDGF và chỉ số PCNA trong ung thư biểu mô tuyến. Kết quả này cho thấy hóa mô miễn dịch chuỗi PDGF B có thể dự đoán kết quả cho bệnh nhân ung thư biểu mô phổi.
Fetal hamster lung explant was cultured in serum-free medium on gestational Day 11-2 days before the appearance of pulmonary neuroendocrine cells (PNEC)--and the development and differentiation of PNEC from immature fetal lung epithelium was examined through immunostaining for neural cell adhesion molecule (NCAM) to establish an in vitro system to study the mechanisms involved. PNEC were present in the main bronchus after 2 days of culture. Thereafter, NCAM-positive clusters of PNEC increased and were distributed from the large bronchus to the terminal bronchiole with a proximal-to-distal wave. To elucidate the role of NCAM in the fetal development of PNEC, whole fetal lung was cultured on gestational Day 11 with an anti-NCAM antibody. This antibody slightly inhibited the growth and branching morphogenesis of the lung and disturbed the formation of PNEC clusters. NCAM may function to form clusters of PNEC known as neuroepithelial bodies. We cultured fetal lung epithelial explant at gestational Day 11 after removing mesenchyme, including nerve tissue, with dispase digestion. Immunohistochemical staining for NCAM revealed that PNEC were induced in cultured fetal epithelium without mesenchymal tissue, but basement membrane Matrigel was necessary to maintain cultured epithelium. In conclusion, PNEC derive from immature airway epithelial cells. This organ culture system, therefore, is a useful experimental model and should facilitate further investigations of the development and differentiation of PNEC. Mesenchymal and neural tissues are not always necessary for the development of PNEC, but matrix substance and/or growth factors may be required to induce or maintain PNEC.
Mẫu phổi của thai nhi được nuôi cấy trong môi trường không có huyết thanh vào ngày thứ 11-2 trước khi xuất hiện tế bào thần kinh nội tiết phổi (PNEC) - và sự phát triển và biệt hóa của PNEC từ biểu mô phổi của thai nhi chưa trưởng thành được kiểm tra thông qua nhuộm miễn dịch cho phân tử bám dính tế bào thần kinh (NCAM) để thiết lập một hệ thống in vitro nhằm nghiên cứu cơ chế liên quan. PNEC có mặt ở phế quản chính sau 2 ngày nuôi cấy. Sau đó, cụm NCAM dương tính tăng lên và được phân bố từ phế quản lớn đến phế quản cuối với sóng gần đến xa. Để làm sáng tỏ vai trò của NCAM trong sự phát triển của PNEC, mẫu phổi của thai nhi được nuôi cấy vào ngày thứ 11 với kháng thể kháng NCAM. Kháng thể kháng NCAM này ức chế một chút sự tăng trưởng và hình thái phân nhánh của phổi và làm xáo trộn sự hình thành các cụm PNEC. NCAM có thể hoạt động để tạo cụm PNEC được gọi là thể biểu mô thần kinh. Chúng tôi đã nuôi cấy biểu mô phổi của thai nhi vào ngày thứ 11 sau khi loại bỏ mô trung mô, bao gồm cả mô thần kinh, với sự phân tán tiêu hóa. Nhuộm hóa mô miễn dịch cho NCAM cho thấy PNEC được tạo ra trong biểu mô của thai nhi không có mô trung mô, nhưng Matrigel màng đáy là cần thiết để duy trì biểu mô nuôi cấy. Kết luận, PNEC có nguồn gốc từ các tế bào biểu mô đường hô hấp chưa trưởng thành. Do đó, hệ thống nuôi cấy cơ quan này là một mô hình thực nghiệm hữu ích và sẽ tạo điều kiện cho việc nghiên cứu sâu hơn về sự phát triển và biệt hóa của PNEC. Không phải lúc nào cũng cần đến mô trung mô và mô thần kinh cho sự phát triển của PNEC, nhưng chất ma trận và/hoặc các yếu tố tăng trưởng có thể được yêu cầu để tạo ra hoặc duy trì PNEC.
The cytoplasmic domain of integrin beta 4, which contains four type III fibronectin-like motifs, seems to be involved in the regulation of the assembly of hemidesmosomes (HD) and, therefore, in cell adhesion. An in-frame deletion of 17 amino acids in the second fibronectin type III repeat of integrin beta 4 (delta 17-beta 4) has been associated with junctional epidermolysis bullosa with pyloric atresia (PA-JEB), a genetic disease characterized by altered HD and disadhesion of the epidermis. To determine the effect of deletion delta 17-beta 4 on HD assembly, we have examined the expression and localization of the HD components in the skin and cultured keratinocytes of a patient with PA-JEB, which express the mutated integrin beta 4. Our results show that the mutated beta 4 subunit associates with integrin alpha 6, but the resulting heterodimer does not induce nucleation of the bullous pemphigoid antigens BP180 and BP230, and that of the inner plaque component plectin/HD1, into hemidesmosomal structures. The integrity of the cytoplasmic tail of integrin beta 4 seems to be essential to the targeting and stabilization of plectin/HD1 and BP180 in HD, because transfection of a recombinant wild-type B4 cDNA in the delta 17-beta 4 PA-JEB keratinocytes restores the synthesis of a functional alpha 6/beta 4 heterodimer, which promotes the polarization of plectin/HD1 and BP180, to the basal aspect of the cells. Because in the transfected keratinocytes the distribution of BP230 remains diffuse in the cytoplasm, we suggest that the interaction between plectin/HD1 and integrin alpha 6 beta 4, followed by the association with BP180, constitutes the first step in the nucleation of the HD.
Vùng tế bào chất của integrin beta 4 (CB4) chứa 4 cấu trúc giống fibronectin type III) có liên quan đến sự điều hòa của các thể liên kết (HD) và do đó liên quan đến sự gắn kết tế bào. Việc xóa 17 amino acid trong lần lặp lại thứ hai của fibronectin type III của integrin beta 4 (delta 17-beta 4) có liên quan đến liên kết của túi thượng bì bọng nước (junctional epidermolysis bullosa) với chứng mất bám dính biểu bì (pyloric atresia-JEB ). Để xác định ảnh hưởng của việc xóa delta 17-beta 4 lên sự gắn kết HD, chúng tôi đã khảo sát sự biểu hiện và định vị các thành phần HD trên da và tế bào sừng nuôi cấy của bệnh nhân PA-JEB biểu hiện integrin beta 4 đột biến. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy tiểu đơn vị beta 4 đột biến liên kết với integrin alpha 6, nhưng heterodimer tạo ra không tạo nhân của kháng nguyên pemphigoid bọng nước BP180 và BP230, và của thành phần mảng bám trong plectin/HD1 thành các cấu trúc hemidesmosomal. Sự toàn vẹn của đuôi tế bào chất của integrin beta 4 có vẻ cần thiết cho sự định vị và ổn định của plectin/HD1 và BP180 trong HD, bởi vì sự chuyển hóa của cDNA B4 tái tổ hợp trong tế bào chất delta 17-beta 4 PA-JEB đã khôi phục sự tổng hợp của một dị vòng chức năng có tên gọi là adenosine triphosphatic acid, thúc đẩy sự phân cực của plectin/HD1 và BP180 vào cơ sở của tế bào. Do ở tế bào sừng đã được chuyển hóa, sự phân bố của BP230 vẫn còn khuếch tán trong tế bào chất, chúng tôi đề xuất rằng sự tương tác giữa plectin/HD1 và integrin alpha 6 beta 4, tiếp theo là sự liên kết với BP180, là bước đầu tiên trong quá trình tạo nhân của HD.
Serum amyloid P component (SAP), a common component of all known types of amyloid fibrils, protects amyloid fibrils from proteolysis in vitro. It is therefore speculated to contribute to the deposition of amyloid fibrils in various types of amyloidoses. However, a role for SAP in amyloid deposition is not yet known. To investigate the relationship between SAP and amyloid deposition, we used gene targeting techniques to generate a unique strain of mice carrying a null mutation at the sap locus. The resultant SAP-deficient mice displayed no obvious phenotypic abnormalities. We asked whether experimental amyloid A (AA) amyloidosis could be induced in the SAP-deficient mice. The wild-type and SAP-deficient mice did not differ in their synthesis of serum amyloid A, the precursor protein of AA amyloid fibril, in response to acute inflammation. The induction of AA amyloidosis, however, was significantly retarded in the SAP-deficient mice relative to wild-type mice. Our experiments present, for the first time, compelling evidence that, although not essential in the deposition of AA amyloid, SAP significantly accelerates this reaction. Thus, SAP enhances the induction of murine amyloidosis and may play an important role in the pathogenesis of human amyloidoses, including Alzheimer's disease.
Thành phần amyloid P huyết thanh (SAP) là thành phần phổ biến của tất cả các loại sợi amyloid được biết đến, có tác dụng bảo vệ sợi amyloid khỏi sự phân giải protein trong ống nghiệm. Do đó, SAP được cho là có đóng góp vào sự lắng đọng của các sợi amyloid ở các loại amyloidoses. Tuy nhiên, vai trò của SAP trong quá trình lắng đọng amyloid vẫn chưa được biết rõ. Để tìm hiểu mối liên quan giữa SAP và sự lắng đọng amyloid, chúng tôi sử dụng kỹ thuật nhắm mục tiêu gene để tạo ra một chủng chuột duy nhất mang đột biến null tại locus sap. Kết quả, chuột bị thiếu SAP không biểu hiện bất thường về kiểu hình rõ ràng. Chúng tôi hỏi liệu có thể gây ra bệnh thoái hóa tinh bột A (AA) trên chuột bị thiếu SAP hay không. Chuột bị thiếu SAP và chuột bị thiếu SAP không có sự khác biệt trong quá trình tổng hợp amyloid A, protein tiền thân của fibril AA trong phản ứng với viêm cấp tính. Tuy nhiên, sự phát sinh bệnh thoái hóa tinh bột AA đã bị chậm lại đáng kể ở chuột bị thiếu SAP so với chuột bị thiếu SAP. Thí nghiệm của chúng tôi lần đầu tiên đưa ra bằng chứng thuyết phục rằng, mặc dù không cần thiết trong quá trình lắng đọng amyloid AA, SAP đã làm tăng đáng kể phản ứng này. Do đó, SAP giúp tăng cường sự phát sinh bệnh thoái hóa tinh bột ở chuột và có thể đóng một vai trò quan trọng trong sinh bệnh của bệnh thoái hóa tinh bột ở người, bao gồm cả bệnh Alzheimer.
OBJECTIVE To avoid oocyte retrieval for IVF-ET during the weekend, the scheduled method of ovarian hyperstimulation, in which oocyte retrieval is planned in advance for Monday through Wednesday, was evaluated. DESIGN A retrospective study. SETTING The IVF-ET unit of the Department of Obstetrics and Gynecology at Tokushima University Hospital. PATIENT(S) One hundred seventy-eight cycles in patients undergoing ovarian hyperstimulation for IVF-ET were stimulated according to the scheduled method of ovarian hyperstimulation (scheduled group). One hundred seventy-one cycles in patients of similar age and with comparable causes of infertility were stimulated according to the conventional method of ovarian hyperstimulation for IVF-ET (conventional group). INTERVENTION(S) In the scheduled method, under GnRH-a, the day of oocyte retrieval was determined in advance for IVF-ET. Ovarian stimulation with FSH and hMG was started 12 days before oocyte retrieval. MAIN OUTCOME MEASURE(S) The cancellation and clinical pregnancy rates (PRs), the days of oocyte retrieval, and other clinical parameters were evaluated in the two groups. RESULT(S) The cancellation rates in the scheduled and conventional groups were 9.6% and 4.7%, respectively. In about 75% of cycles in the scheduled group, oocyte retrieval was conducted on the scheduled day. When oocyte retrieval was scheduled for Monday through Wednesday, overtime work on the weekend could be avoided in 91% of the cycles without cancellation. The clinical PR was comparable between the two groups. CONCLUSION(S) The scheduled method of ovarian hyperstimulation for IVF-ET was useful for avoiding oocyte retrieval on the weekend.
Mục tiêu tránh chọc hút noãn khi IVF-ET vào ngày cuối tuần được đánh giá bằng phương pháp dự kiến tăng kích thích buồng trứng, trong đó dự kiến chọc hút noãn từ thứ 2 đến thứ 4. Thiết kế nghiên cứu hồi cứu. Thiết lập đơn vị IVF-ET thuộc khoa Phụ sản bệnh viện Đại học Tokushima. BỆNH NHÂN 178 chu kỳ IVF-ET được kích thích theo phương pháp dự kiến. 171 chu kỳ IVF-ET được kích thích theo phương pháp thông thường ở nhóm tuổi tương đương và nguyên nhân vô sinh tương đương. CAN THIỆP CHO BỆNH NHÂN IVF-ET. Bắt đầu kích thích buồng trứng bằng FSH và hMG 12 ngày trước khi chọc hút noãn. Tỷ lệ hủy và tỷ lệ mang thai lâm sàng, ngày chọc hút noãn và các chỉ số lâm sàng khác được đánh giá ở hai nhóm. Kết quả: Tỷ lệ hủy ở nhóm dự kiến và nhóm thông thường lần lượt là 9,6% và 4,7 %. Có khoảng 75% số chu kỳ IVF-ET được chọc hút vào ngày dự kiến. 91% số chu kỳ IVF-ET được làm thêm giờ vào ngày thứ 2 và thứ 4 mà không cần phải hủy. Tỷ lệ PR lâm sàng tương đương nhau giữa hai nhóm. Kết luận: Phương pháp dự kiến kích thích buồng trứng để IVF-ET có hiệu quả trong tránh chọc hút noãn vào ngày cuối tuần.
OBJECTIVE To determine the incidence of cytomegalovirus in the ejaculates of infertile men who were seropositive for IgG antibodies to cytomegalovirus. DESIGN Prospective study. PATIENT(S) We tested cytomegalovirus infection in the semen of men participating in an IVF-ET program. MAIN OUTCOME MEASURE(S) IgG and IgM antibodies to cytomegalovirus were measured in sera. We used polymerase chain reaction (PCR) and cell culture to look for both cytomegalovirus DNA and infectious virus in the semen of 70 men with cytomegalovirus-specific antibodies detected in sera. RESULT(S) Of the infertile couples, 13.5% exhibited "mismatching" serology (i.e., detection of IgG antibodies to cytomegalovirus in male serum only and not in female serum) and constituted a potential risk for cytomegalovirus transmission. Cytomegalovrius was identified in the semen of two patients who were positive for IgG antibodies to cytomegalovirus. Cytomegalovirus DNA also was detected in one positive sample after centrifugation through a three-layer Percoll gradient. CONCLUSION(S) Human cytomegalovirus was present in the semen from a population of infertile men. Rapid detection can be achieved by molecular techniques such as PCR combined with a hybridization assay. Even though cytomegalovirus was infrequently detected in semen, these data must be considered in determining the risk of transmission and developmental anomalies in infected fetuses.
Xác định tỷ lệ nhiễm cytomegalovirus trong tinh dịch của người vô sinh dương tính với kháng thể IgG đối với cytomegalovirus. Nghiên cứu tiến cứu.
OBJECTIVE To examine factors determining choice of radical or conservative surgical procedure for tubal ectopic pregnancy and subsequent pregnancy rates. DESIGN A retrospective study collating information from the operative notes and previous gynecologic history associated with the choice of procedure and pregnancy rates and outcome over 3 years after a primary tubal ectopic pregnancy. PATIENT(S) Thirty-four women who had undergone conservative (tube sparing) and 56 who had undergone radical (salpingectomy) surgical treatment for tubal ectopic pregnancy at least 3 years before the study. MAIN OUTCOME MEASURE(S) The main outcome measure was the occurrence of a pregnancy (live birth, miscarriage, or ectopic pregnancy) over 3 years after the ectopic pregnancy. RESULT(S) The type of surgery performed was not affected by a previous history of infertility, known pelvic inflammatory disease, the presence of tubal adhesions, or abnormalities on the contralateral tube. Intrauterine pregnancy was not more likely after conservative treatment of ectopic pregnancy but, equally important, the risk of a further ectopic pregnancy was not increased. The single factor that was clearly associated with future fertility problems was a past history of infertility. CONCLUSION(S) Better results may be obtained by careful selection of operative procedure based on history and findings at the time of surgery.
MỤC TIÊU: Khảo sát một số yếu tố quyết định lựa chọn phẫu thuật triệt căn hay bảo tồn tử cung ở ống dẫn trứng và tỷ lệ có thai sau đó.
OBJECTIVE To survey what factors influence the pregnancy outcome in an effort to improve the pregnancy rate (PR) after microsurgical reversal of tubal sterilization. DESIGN Retrospective clinical study. PATIENT(S) Three hundred eighty-seven patients who had microsurgical tubal reversal between March 1982 and January 1994. INTERVENTION(S) Postoperative pregnancy outcomes were determined by telephone, letters, and direct interviews. RESULT(S) Pregnancy outcomes were identified in 94.1% of the total patients. The overall PR was 91.6%, of which 3.9% spontaneously aborted and 1.7% were ectopic. The probability that pregnancy occurred within the first 12 months was 0.80. The median interval from the tubal reversal to pregnancy was 5.34 months. The pregnancy success rate after reversal of Falope ring sterilization was statistically significantly higher than in the other groups. Patients with reversed tubal length > or = 7 cm had a statistically significantly higher PR than those with < 7 cm. CONCLUSION(S) The overall probability of pregnancy was 0.89. The tubal length reconstructed after tubal reversal and the type of sterilization performed previously were the important factors affecting the PR.
MỤC TIÊU: Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến kết cục thai kỳ ở bệnh nhân sau phẫu thuật đảo ngược ống dẫn trứng. Thiết kế nghiên cứu lâm sàng hồi cứu. 387 bệnh nhân được đảo ngược ống dẫn trứng bằng vi phẫu thuật từ tháng 3/1982 đến tháng 1/1994. Kết cục thai kỳ được xác định bằng điện thoại, thư từ và phỏng vấn trực tiếp. 94,1% bệnh nhân có kết cục thai kỳ. Tỷ lệ PR chung là 91,6 %, trong đó 3,9% thai tự sẩy và 1,7% thai ngoài tử cung. Xác suất có thai trong 12 tháng đầu là 0,80. Khoảng cách trung bình từ khi đảo ngược ống dẫn trứng đến khi có thai là 5,34 tháng. Tỷ lệ thai kỳ thành công sau đảo ngược ống dẫn trứng bằng vòng Falope cao hơn so với các nhóm khác. Bệnh nhân có chiều dài ống dẫn trứng > hoặc = 7 cm có PR cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm có chiều dài ống dẫn trứng < 7 cm. KẾT LUẬN: Xác suất có thai là 0,89. Chiều dài ống dẫn trứng được tái tạo sau đảo ngược ống dẫn trứng và loại hình vô khuẩn được thực hiện trước đó là những yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến kết cục thai kỳ.
OBJECTIVE To review the use of radiotherapy for relieving the symptoms of recurrent endometriosis caused by functioning ovarian remnants. DESIGN Retrospective study (case report). PATIENT(S) A woman with recurrent endometriosis of 14 years' duration. INTERVENTION(S) After hysterectomy and bilateral oophorectomy, hormonal management, and multiple explorations for recurrent endometriosis, cycling ovarian remnants were confirmed histologically. Pelvic irradiation was used to ablate this tissue. A dose of 15 Gy in 10 daily fractions was given through anterior and posterior opposed fields using 18-mV photons. RESULT(S) The patient had a prompt increase in FSH levels associated with castration levels of serum E2. A review of the literature on the use of radiotherapy in this clinical situation is presented. CONCLUSION(S) Radiotherapy should be considered in selected patients when ovarian castration is not a viable surgical option and hormonal therapies have failed.
MỤC TIÊU: Đánh giá kết quả xạ trị điều trị lạc nội mạc tử cung tái phát do tàn dư chức năng buồng trứng. Nghiên cứu hồi cứu (báo cáo trường hợp).
We have studied prospectively, in nine children requiring sedation to facilitate mechanical ventilation, the metabolic, biochemical and haemodynamic effects of infusion of propofol. Children were given infusions of propofol 1-4mg kg-1 h-1 and fentanyl 1-5 micrograms kg-1 h-1 for 48 h. Heart rate, arterial pressure, central venous pressure, fluid balance and urine output were recorded hourly and sedation scores every 4 h. In addition to routine haemodynamic and biochemical measurements in the intensive care, 6-hourly arterial blood-gas analysis and 12-hourly measurements of serum concentrations of glucose, lactate and electrolytes, renal function, triglycerides and liver function tests were performed. Urine was analysed for ketones. There were no significant differences in haemodynamic or biochemical variables during the 48-h period. In this small sample of children, propofol combined with fentanyl provided excellent sedation with no evidence of cardiac, renal or hepatic impairment. Under these very proscriptive conditions we did not encounter lipaemia or acidosis with infusion of propofol. Thus propofol may be a safe sedative agent for use in paediatric intensive care if used appropriately. Further large scale studies are needed to determine if warnings against the use of this agent in paediatric intensive care units are justified.
Chúng tôi đã tiến hành nghiên cứu tiền cứu tác dụng của propofol truyền cho trẻ thở máy là tác dụng tăng cường trao đổi chất, sinh hóa và huyết động của 9 trẻ cần được gây mê. Trẻ được truyền propofol liều 1-4mg kg-1 h-1 và fentanyl liều 1-5 microgam kg-1 h-1 trong 48 giờ. Các chỉ số nhịp tim, áp lực động mạch, áp lực tĩnh mạch trung tâm, cân bằng dịch và lượng nước tiểu được ghi nhận hàng giờ và điểm số an thần sau mỗi 4 giờ. Ngoài các chỉ số huyết động và sinh hóa thường quy trong Hồi sức tích cực, cần phân tích khí máu động mạch 6 giờ và đo nồng độ glucose, lactate và điện giải 12 giờ, chức năng thận, triglyceride và chức năng gan. Xét nghiệm nước tiểu tìm keton. Không có sự khác biệt về các chỉ số huyết động và sinh hóa trong khoảng thời gian 48 giờ. Trong nhóm trẻ nhỏ này, propofol kết hợp với fentanyl có tác dụng giảm đau tốt, không có dấu hiệu suy tim, thận hoặc gan. Trong điều kiện rất quy định, chúng tôi không gặp tình trạng thiếu máu mỡ hoặc toan khi truyền propofol. Do đó, propofol có thể là một thuốc an toàn để sử dụng trong Hồi sức tích cực nếu được sử dụng hợp lý. Cần có những nghiên cứu quy mô lớn hơn để xác định những cảnh báo về việc sử dụng thuốc này trong Hồi sức tích cực ở trẻ em là hợp lý.
We have examined the differences in ventilatory characteristics between halothane and sevoflurane when used for adult vital capacity induction of anaesthesia. The study was conducted in a randomized, double-blind manner. After 13 patients had been enrolled, the study was curtailed because the blinded observer thought that there was an unacceptably high incidence of adverse events. After the randomization code was revealed, the adverse events were found to be in the halothane group. Although the sample size was small, minute volumes appeared to be maintained in the sevoflurane group. Ventilatory frequencies were similar in the two groups after insertion of the laryngeal mask airway, but tidal volumes were significantly greater in the sevoflurane group (P = 0.0013).
Chúng tôi đã khảo sát sự khác biệt về đặc điểm thông khí giữa halothane và sevoflurane khi sử dụng gây mê cho người lớn. Nghiên cứu được tiến hành theo phương pháp ngẫu nhiên mù đôi. Sau khi thu thập 13 bệnh nhân, nghiên cứu đã bị rút ngắn vì người quan sát mù nghĩ rằng tỷ lệ các tác dụng không mong muốn cao. Sau khi mã ngẫu nhiên được tiết lộ, các tác dụng không mong muốn đã được tìm thấy ở nhóm halothane. Mặc dù kích thước mẫu nhỏ, nhưng thể tích mẫu có vẻ duy trì ở nhóm sevoflurane.
Low flow and closed system anaesthesia have considerable advantages in economy, limited atmospheric pollution, and maintenance of humidification and temperature. To benefit from these techniques leakage from the breathing system should be as low as possible. The sealing of the airway is crucial to ensure this. Therefore, we have investigated in 30 children, aged 2-6 yr, the effectiveness of the laryngeal mask airway (LMA) and the uncuffed tracheal tube (TT) for closed system paediatric anaesthesia, during positive pressure ventilation, in a prospective, randomized study. Ventilation was adequate in all cases with both devices. Loss of gas from the breathing system was less than 100 ml min-1 in 13 (87%) patients in the LMA and in 12 (80%) patients in the TT group, with a maximum of approximately 700 ml min-1 in the TT and approximately 350 ml min-1 in the LMA group. We conclude that the airway sealing with both devices was tight enough to perform low flow or closed system anaesthesia in paediatric patients aged 2-6 yr.
GTNSMĐR và GTNSMĐR có ưu điểm về kinh tế, hạn chế ô nhiễm khí quyển, duy trì độ ẩm và nhiệt độ. Để có lợi từ các kỹ thuật này, đường rò khí từ hệ hô hấp nên được sử dụng ở mức thấp nhất có thể. Việc bịt kín đường thở là rất quan trọng để đảm bảo điều này. Do đó, chúng tôi đã nghiên cứu trên 30 trẻ, tuổi từ 2-6 năm, hiệu quả của mask thanh quản (LMA) và ống khí quản không có khóa (TT) trong GTNSMĐR trong điều trị thở áp lực dương, trong một nghiên cứu tiến cứu, ngẫu nhiên. Tất cả các trường hợp đều thông khí đủ với cả hai thiết bị. Mất khí từ hệ hô hấp là dưới 100 ml min-1 ở 13 (87% ) bệnh nhi ở LMA và ở 12 (80% ) bệnh nhi ở TT, tối đa khoảng 700 ml min-1 ở TT và khoảng 350 ml min-1 ở LMA. Chúng tôi kết luận rằng việc bịt kín đường thở bằng cả hai thiết bị đủ chặt để thực hiện GTNSMĐR và GTNSMĐR ở bệnh nhi từ 2-6 năm tuổi.
Ninety boys, aged 13-53 months, undergoing repair of hypospadias, were allocated randomly to receive 0.8 ml kg-1 of one of three solutions into the caudal extradural space: group B received bupivacaine 2 mg kg-1, group T received tramadol 2 mg kg-1 in 0.9% saline and group BT a mixture of both. Postoperative pain was assessed hourly for 12 h after injection using a modified TPPPS pain score and additional analgesia was administered to those children whose pain scores were > 3/10. Nine patients (30%) in group T required additional analgesia within 1 h of surgery compared with only two (6.7%) and three (10%) patients in groups B and BT, respectively (P = 0.04). Mean duration before additional analgesia was required in the remaining patients was 9.3 (SD 3.0) h in group B, 10.7 (2.2) h in group T and 10.5 (2.0) h in group BT (P > 0.20). There were no significant differences between the groups in mean ventilatory frequency, sedation scores, incidence of emesis, facial flushing or pruritus. We conclude that caudal tramadol had a slow onset of action and that the addition of tramadol to bupivacaine, when both drugs were administered caudally, did not significantly prolong the duration of action of bupivacaine.
90 bệnh nhi nam, tuổi từ 13-53 tháng, được điều trị sửa chữa chứng nhược cơ bằng cách sử dụng 0,8 ml kg-1 của một trong ba dung dịch vào khoang ngoài màng cứng: nhóm B dùng bupivacain 2 mg kg-1, nhóm T dùng tramadol 2 mg kg-1 trong dung dịch muối 0,9% và nhóm BT dùng hỗn hợp cả hai. Đánh giá đau sau phẫu thuật theo thang điểm TPPPS sửa đổi hàng giờ và giảm đau bổ sung cho những trẻ có điểm đau > 3/10. Nhóm T có 9 bệnh nhân (30% ) cần giảm đau bổ sung trong vòng 1 giờ sau phẫu thuật so với chỉ có 2 (6,7% ) và 3 (10% ) ở nhóm B và nhóm BT (P = 0,04 ). Thời gian giảm đau trung bình ở các bệnh nhân còn lại là 9,3 (SD 3,0) h ở nhóm B, 10,7 (2,2) h ở nhóm T và 10,5 (2,0) h ở nhóm BT (P > 0,20 ). Không có sự khác biệt về tần suất thở, mức độ an thần, tỷ lệ nôn, đỏ mặt hoặc ngứa giữa các nhóm. Chúng tôi kết luận rằng tramadol có tác dụng giảm đau chậm và việc bổ sung tramadol vào bupivacain khi dùng cả hai loại thuốc này không kéo dài thời gian tác dụng của bupivacain.
Single, end-holed and multi-orifice extradural catheters were compared in terms of efficacy and complications when used for infusion of 0.1% bupivacaine during labour. In this study of 364 patients there was no difference in unilateral block after an initial bolus dose (18 (11.5%) for single, end-holed and 16 (10.9%) for multi-orifice catheters). Unilateral block recurred with seven (4.0%) single, end-holed and with eight (4.8%) multi-orifice catheters. Unilateral blocks, arising for the first time during infusion of local anaesthetic, occurred significantly more frequently when single, end-holed catheters were used (29 (16.4%)) compared with multi-orifice catheters (14 (8.4%)) (P < 0.05).
Sử dụng catheter đơn, có holed và đa lỗ trong chuyển dạ có so sánh về hiệu quả và biến chứng. Trong nghiên cứu này 364 bệnh nhân không có sự khác biệt về block đơn sau khi dùng liều bolus ban đầu (18 (11,5% ) với catheter đơn, có holed và 16 (10,9% ) với catheter đa lỗ).
Several studies have reported transient neurological symptoms after spinal anaesthesia with 5% lignocaine. In order to evaluate the role of concentrated solutions of local anaesthetic in the development of transient neurological symptoms, 200 ASA I or II patients undergoing minor orthopaedic or rectal surgery under spinal anaesthesia were allocated randomly to receive 4% mepivacaine 80 mg or hyperbaric 0.5% bupivacaine 10 mg. All patients were interviewed by an anaesthetist approximately 24 h after spinal anaesthesia, and after 1 week patients were asked to return a written questionnaire. The incidence of transient neurological symptoms consisting of pain in the buttocks or pain radiating symmetrically to the lower extremities differed (P < 0.001) between patients receiving mepivacaine (30%) and those receiving bupivacaine (3%). Hyperbaric 0.5% bupivacaine can be recommended for minor operations on the lower abdomen or lower extremities.
Một số nghiên cứu đã ghi nhận các triệu chứng thần kinh thoáng qua sau GTTS bằng lignocain 5 %. Để đánh giá vai trò của dung dịch gây tê cục bộ đậm đặc trong sự phát triển các triệu chứng thần kinh thoáng qua, 200 bệnh nhân ASA I hoặc II được phẫu thuật chỉnh hình hoặc trực tràng nhỏ bằng GTTS được phân bổ ngẫu nhiên để nhận mepivacain 4% 80mg hoặc bupivacain 0,5% tăng áp 10mg. Tất cả bệnh nhân được bác sĩ gây mê phỏng vấn khoảng 24h sau GTTS, và sau 1 tuần bệnh nhân được hỏi lại một bảng câu hỏi. Tỷ lệ các triệu chứng thần kinh thoáng qua bao gồm đau ở mông hoặc đau lan toả đối xứng đến chi dưới khác nhau (P < 0,001) giữa bệnh nhân dùng mepivacain 30% và bệnh nhân dùng bupivacain 3%.
Pressure controlled ventilation (PCV) is an alternative mode of ventilation which is used widely in severe respiratory failure. In this study, PCV was used for one-lung anaesthesia and its effects on airway pressures, arterial oxygenation and haemodynamic state were compared with volume controlled ventilation (VCV). We studied 48 patients undergoing thoracotomy. After two-lung ventilation with VCV, patients were allocated randomly to one of two groups. In the first group (n = 24), one-lung ventilation was started by VCV and the ventilation mode was then switched to PCV. Ventilation modes were performed in the opposite order in the second group (n = 24). We observed that peak airway pressure (P = 0.000001), plateau pressure (P = 0.01) and pulmonary shunt (P = 0.03) were significantly higher during VCV, whereas arterial oxygen tension (P = 0.02) was significantly higher during PCV. Peak airway pressure (Paw) decreased consistently during PCV in every patient and the percentage reduction in Paw was 4-35% (mean 16.1 (SD 8.4) %). Arterial oxygen tension increased in 31 patients using PCV and the improvement in arterial oxygenation during PCV correlated inversely with preoperative respiratory function tests. We conclude that PCV appeared to be an alternative to VCV in patients requiring one-lung anaesthesia and may be superior to VCV in patients with respiratory disease.
Thông khí có kiểm soát áp lực (PCV) là một phương thức thông khí thay thế được sử dụng rộng rãi trong suy hô hấp nặng. Trong nghiên cứu này, PCV được sử dụng trong GTNMC và ảnh hưởng của PCV đến áp lực đường thở, oxy hóa máu động mạch và tình trạng huyết động được so sánh với thông khí có kiểm soát thể tích (VCV ). Chúng tôi nghiên cứu 48 bệnh nhân được phẫu thuật mở lồng ngực. Sau khi thở máy hai phổi bằng VCV, bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào một trong hai nhóm. Nhóm thứ nhất (n = 24) thở máy một phổi bằng VCV và sau đó chuyển sang thở máy bằng PCV. Phương thức thông khí được thực hiện theo thứ tự ngược lại ở nhóm thứ hai (n = 24 ). Chúng tôi quan sát thấy áp lực đường thở đỉnh (P = 0,000001) và áp lực cao nguyên (P = 0,01) và shunt phổi (P = 0,03) cao hơn có ý nghĩa thống kê trong khi áp lực đường thở đỉnh (Paw) giảm liên tục trong PCV ở tất cả các bệnh nhân và tỷ lệ giảm ở Paw là 4-35% ( trung bình 16,1 (SD 8,4% ). Áp lực đường thở đỉnh giảm liên tục ở 31 bệnh nhân sử dụng PCV và sự cải thiện oxy hóa máu trong PCV tương quan nghịch với các xét nghiệm chức năng hô hấp trước phẫu thuật. Chúng tôi kết luận PCV dường như là một phương thức thông khí thay thế cho VCV ở những bệnh nhân cần GTNMC và có thể vượt trội hơn so với VCV ở những bệnh nhân suy hô hấp nặng.
Despite numerous studies on extravascular lung water (EVLW) in patients undergoing coronary artery bypass surgery, few data are available on the perioperative time course of EVLW in patients undergoing mitral valve replacement for mitral valve insufficiency (MVI). We have investigated 26 patients undergoing elective mitral valve replacement in order to determine the influence of the preoperative degree of mitral valve insufficiency (degree III or IV) and the effect of different priming solutions for cardiopulmonary bypass. Crystalloid priming with Ringer's lactate was compared with human albumin priming solution. Measurement of EVLW was performed using the thermo-dye dilution technique, before and 1, 6 and 24 h after surgery. Before operation, EVLW is increased significantly in patients with MVI degree IV (MVI-degree IV) compared with patients with degree III (MVI-degree III) and patients undergoing coronary artery bypass surgery. During the postoperative time course a significant decrease in EVLW was observed in patients with MVI-degree IV whereas in patients with MVI-degree III the amount of EVLW did not change. However, compared with patients undergoing coronary artery bypass surgery, EVLW remained above normal in both groups. There was no interaction between the type of priming solution and the postoperative time course of EVLW, and no differences in respiratory variables or duration of mechanical ventilation were observed between groups.
Mặc dù đã có nhiều nghiên cứu về nước phổi ngoài mạch trên bệnh nhân phẫu thuật bắc cầu động mạch vành nhưng chúng tôi vẫn còn ít dữ liệu về diễn tiến của quá trình thay van tim nhân tạo trong thời gian gần đây ở bệnh nhân suy van hai lá. Chúng tôi tiến hành nghiên cứu 26 bệnh nhân được thay van hai lá theo phương pháp tự chọn nhằm xác định ảnh hưởng của mức độ suy van hai lá trước phẫu thuật (độ III hoặc IV) và ảnh hưởng của các dung dịch khác nhau trong quá trình thay van tim nhân tạo. Dung dịch pha loãng tinh thể Ringer được sử dụng để thay thế van hai lá bằng Ringer lactate và được so sánh với dung dịch albumin của người. Đo diễn tiến quá trình thay van hai lá nhân tạo bằng kỹ thuật nhiệt nhuộm trước và sau phẫu thuật 1,6 và 24 giờ. Trước phẫu thuật, diễn tiến quá trình thay van hai lá nhân tạo tăng lên đáng kể ở bệnh nhân suy van hai lá độ IV (độ IV) so với bệnh nhân suy van hai lá độ III (độ III) và bệnh nhân phẫu thuật bắc cầu động mạch vành. Trong quá trình thay van hai lá nhân tạo, diễn tiến quá trình thay van hai lá nhân tạo giảm đi đáng kể so với trước phẫu thuật. Không có sự khác biệt về các chỉ số hô hấp và thời gian thở máy giữa hai nhóm.
We hypothesized that the success of postoperative blood conservation after acute normovolaemic haemodilution (NVHD) is influenced by the extent of intraoperative bleeding and surgical trauma, and the timing of autologous blood transfusion. As total knee replacement is associated with minimal intraoperative but extensive postoperative blood loss, this procedure is ideally suited to acute NVHD. Therefore, to test our hypothesis, 30 patients undergoing elective total knee replacement were enrolled in a prospective, randomized, controlled study. In groups NVHD-2 and NVHD-6, before induction of anaesthesia patients were bled to a target packed cell volume (PCV) of 28-30%, and in the post-anaesthesia care unit autologous blood was transfused over a 2-h period terminating after operation at 2 and 6 h, respectively. In the control group, NVHD was not performed. After operation, platelets, fibrinogen, prothrombin and partial thromboplastin time, and liver function, urea and electrolytes were measured and compared with preoperative baseline values. Significantly (P < 0.024) more allogeneic blood was transfused in the control group (21 u.) compared with either group NVHD-2 (7 u.) or group NVHD-6 (5 u.). In the control group, despite the allogeneic blood transfusion, postoperative PCV decreased until day 4 after operation. Coagulation profile, liver function and urea and electrolytes concentrations were unaffected by the method of treatment. We conclude that for total knee replacement, acute NVHD is an effective blood conservation strategy. However, there was no difference in allogeneic blood administration between the two NVHD groups. Coagulation and liver function, and urea and electrolyte concentrations were unaffected by treatment.
Chúng tôi giả thiết rằng bảo tồn máu sau phẫu thuật điều trị bệnh lý khớp gối cấp tính (BTMGĐC) có ảnh hưởng đến mức độ chảy máu trong mổ, chấn thương phẫu thuật và thời gian truyền máu. Thay khớp gối toàn phần có tỷ lệ chảy máu trong mổ thấp nhưng gây mất máu nhiều sau mổ nên phương pháp này là lý tưởng phù hợp cho BTMGĐC. Vì vậy, để kiểm chứng giả thiết của chúng tôi, 30 bệnh nhân được chọn tham gia nghiên cứu tiến cứu, ngẫu nhiên, có đối chứng. Ở nhóm NVHD-2 và NVHD-6, trước khi gây mê bệnh nhân được truyền máu đến thể tích tế bào đóng gói đích (PCV) 28-30% và ở đơn vị chăm sóc sau gây mê, máu được truyền trong 2 giờ và kết thúc sau mổ ở giờ thứ 2 và 6 giờ. Ở nhóm chứng, không truyền NVHD. Sau mổ, tiểu cầu, fibrinogen, prothrombin và thromboplastin một phần, chức năng gan, ure và điện giải được đo đạc và so sánh với giá trị ban đầu trước mổ. Đáng chú ý (P < 0,024) ở nhóm chứng (21 u) truyền máu nhiều hơn so với nhóm NVHD-2 (7 u) hoặc NVHD-6 (5 u ). Ở nhóm chứng, mặc dù truyền máu đều, nhưng PCV sau mổ giảm cho đến ngày thứ 4 sau mổ. Nồng độ đông máu, chức năng gan, ure và điện giải không bị ảnh hưởng bởi phương pháp điều trị. Chúng tôi kết luận rằng BTMGĐC cấp tính là một chiến lược bảo tồn máu hiệu quả. Tuy nhiên, không có sự khác biệt về cách truyền máu giữa hai nhóm BTMGĐC. Nồng độ đông máu và chức năng gan, ure và điện giải không bị ảnh hưởng bởi điều trị.
We have studied 746 males and females undergoing general anaesthesia for any type of surgical procedure in a double-blind, controlled, randomized study. After experiencing at least one nausea and/or one emetic episode in the 6 h after recovery from anaesthesia, patients received either ondansetron 4 mg i.v. or metoclopramide 10 mg i.v. Patients were observed for postoperative nausea and vomiting (PONV) for 24 h after drug administration. Complete control of PONV was achieved more frequently in the ondansetron-treated patients compared with the metoclopramide-treated patients during the 24-h period (59% vs 41% (P < 0.001) and 44% vs 34% (P = 0.006) for emetic episodes and nausea, respectively). Furthermore, ondansetron was associated with greater patient satisfaction than metoclopramide (P < 0.001) with 49% and 32% of patients, respectively, very satisfied. The overall incidence of adverse events was similar in the ondansetron (7%) and metoclopramide (8%) groups. Ondansetron was as well tolerated and more effective than metoclopramide for all assessment criteria in the treatment of established PONV.
Chúng tôi đã tiến hành nghiên cứu trên 746 bệnh nhân nam và nữ được gây mê toàn thân theo bất kỳ phương pháp phẫu thuật nào trong một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng. Sau khi trải qua ít nhất một cơn buồn nôn và/hoặc nôn trong 6 giờ sau khi hồi phục sau gây mê, bệnh nhân được dùng ondansetron 4 mg i.v. hoặc metoclopramide 10 mg i.v. Bệnh nhân được theo dõi buồn nôn nôn sau phẫu thuật (PONV) trong 24 giờ sau khi dùng thuốc. Kiểm soát hoàn toàn PONV đạt được ở bệnh nhân điều trị ondansetron thường xuyên hơn so với điều trị metoclopramide trong 24 giờ (59% so với 41% ( P < 0,001) và 44% so với 34% ( P = 0,006) đối với cơn buồn nôn và nôn tương ứng).
We have studied the train-of-four (TOF) response mechanomyographically during onset of neuromuscular block produced by subclinical doses of suxamethonium in order to follow the augmentation of the first twitch of the TOF (T1) and TOF fade compared with control TOF responses before the drug was given. In the groups given suxamethonium 0.05, 0.1, 0.2 and 0.3 mg kg-1, the increments in T1 after administration of the drug were observed before twitch depression occurred; these were mean 22.3 (SEM 8.1)%, 19.2 (3.3)%, 10.8 (2.0)% and 4.2 (2.2)%, respectively. This effect was more marked with the lower doses (P < 0.05). The degree of TOF fade was moderate during onset of neuromuscular block and depended on the dose of drug. The results of this study suggest that low doses of suxamethonium produced transient increase in muscle tension and twitch depression with significant TOF fade. We conclude that suxamethonium was associated with presynaptic effects as a consequence of brief stimulation of acetylcholine release followed by progressive diminution at the neuromuscular junction.
Chúng tôi đã tiến hành nghiên cứu phản ứng cơ học của suxamethonium (TOF) trong giai đoạn khởi phát khối thần kinh cơ bằng liều dưới lâm sàng để theo dõi sự gia tăng co giật lần đầu của TOF (T1) và sự phai nhạt TOF so với phản ứng TOF đối chứng trước khi dùng thuốc. Ở nhóm dùng suxamethonium 0,05,0,1,0,2 và 0,3 mg kg-1, sự gia tăng T1 sau khi dùng thuốc được ghi nhận trước khi xảy ra co giật;
Three patients in whom difficult tracheal intubation was expected but awake fibreoptic intubation was not feasible presented for head and neck surgery. Anaesthesia was induced rapidly and smoothly by inhalation of sevoflurane followed by fibreoptic or conventional tracheal intubation.
Ba bệnh nhân được đặt nội khí quản khó nhưng đặt nội khí quản sợi quang tỉnh không khả thi để phẫu thuật đầu cổ. Gây mê được tiến hành nhanh chóng và thuận lợi bằng cách hít Sevoflurane sau đó đặt nội khí quản sợi quang hoặc thông thường.
A typical case of transient radicular irritation after spinal anaesthesia with 2% isobaric lignocaine is described. The definition and history of this syndrome and the implications of the use of pencil point needles with lignocaine for spinal anaesthesia are discussed.
Mô tả một trường hợp điển hình của kích ứng thần kinh qua đường tĩnh mạch sau GTTS bằng lignocain đẳng hướng 2%.
Three ruminally and duodenally cannulated non-lactating Finnish Ayrshire cows were used to investigate ruminal and intestinal digestion of cell-wall carbohydrates by a combined in situ method. Five grasses cut at 10 d intervals were incubated in the rumen for 0, 6, 12, 24, 48, 72 and 96 h, and the undegraded residues were exposed to intestinal digestion. With advancing maturity of grass both the rate and extent of cell-wall digestion decreased. At early stages of growth the decreases were faster for the rate of digestion and at late stages of growth for the extent of digestion. Applying a passage rate of 0.02/h in one compartmental rumen model resulted in digestibility values markedly lower than typically observed in vivo. However, applying a rumen model incorporating a selective retention of particles and time-dependent release of particles from the non-escapable pool resulted in much higher digestibility values. Recovery of lignin after 96 h ruminal incubation with a subsequent mobile-bag incubation was very low (from 244 to 460 mg/g). Intestinal disappearance of neutral-detergent fibre (NDF) and hemicellulose decreased with advancing maturity of grass and with increasing length of preceding ruminal incubation period, i.e. with decreasing potential digestibility of the material. Disappearance of hemicellulose was much greater than that of cellulose for intact grasses but the difference diminished with increasing length of preceding rumen incubation period. On average, 195 mg/g of potentially digestible NDF disappeared from the mobile bags in the intestines. The post-ruminal digestion as a proportion of the total NDF digestibility varied between 0.034 and 0.058. Despite methodological problems both in ruminal in situ and intestinal mobile bag techniques, these methods can be used to investigate ruminal and intestinal cell-wall digestion and to partition cell-wall digestibility between ruminal and post-ruminal digestion providing that appropriate rumen models are used.
Ba con bò Ayrshire Phần Lan nhai lại và không cho con bú được sử dụng để khảo sát quá trình tiêu hóa dạ cỏ và thành ruột của các carbohydrate thành tế bào bằng phương pháp tại chỗ kết hợp. Năm con cỏ được cắt theo chu kỳ 10 d được ủ trong dạ cỏ trong khoảng thời gian 0,6,12,24,48,72 và 96 giờ, và các chất tồn dư chưa phân hủy được tiếp xúc với quá trình tiêu hóa của ruột. Với sự phát triển của cỏ, cả tốc độ và mức độ tiêu hóa thành tế bào đều giảm. Ở giai đoạn đầu sinh trưởng, tốc độ tiêu hóa giảm nhanh hơn và ở giai đoạn cuối của quá trình tiêu hóa giảm nhanh hơn. Áp dụng tốc độ di chuyển 0,02/h trong mô hình một ngăn chứa dạ cỏ cho giá trị tiêu hóa thấp hơn nhiều so với thông thường quan sát được trong cơ thể. Tuy nhiên, việc áp dụng mô hình dạ cỏ kết hợp giữ lại có chọn lọc các hạt và giải phóng các hạt từ các túi không thể tiêu hóa cho giá trị tiêu hóa cao hơn nhiều. Sự phục hồi của lignin sau 96 giờ ủ trong túi rất thấp (từ 244 đến 460 mg/g). Sự biến mất của các chất xơ trung tính (NDF) và hemicellulose giảm khi cỏ phát triển và tăng thời gian ủ trong túi trước đó, tức là giảm khả năng tiêu hóa của nguyên liệu. Sự biến mất của hemicellulose lớn hơn nhiều so với cellulose cho cỏ nguyên vẹn nhưng sự khác biệt giảm dần khi thời gian ủ trong túi trước đó tăng lên. Trung bình, 195 mg/g NDF có khả năng tiêu hóa biến mất từ túi di động trong ruột. Tỷ lệ tiêu hóa sau khi ủ trong túi thay đổi từ 0,034 đến 0,058. Mặc dù có những vấn đề về phương pháp trong cả kỹ thuật tiêu hóa tại chỗ và túi di động ruột, các phương pháp này có thể được sử dụng để khảo sát quá trình tiêu hóa thành tế bào dạ cỏ và thành ruột và phân chia khả năng tiêu hóa thành tế bào giữa các mô hình ủ phù hợp.
The effects of acidogenic conditions, a high S level and the addition of thiamin on the rumen microbial metabolism of thiamin were investigated in vitro in a semi-continuous fermenter (RUSITEC), using a factorial design. Acidogenic conditions were obtained by simultaneously increasing the starch: cellulose ratio and the amount of solid substrate fed, and by decreasing the buffering capacity of the liquid phase of the fermenter. S in the form of sulfate was supplied at two levels, one corresponding to a control amount of S (2 g/kg dietary DM), the second to an excess (5 g/kg DM) which is sufficient to trigger cerebrocortical necrosis (CCN) when used in vivo. Acidogenic conditions decreased the pH of the fermenters, CH4 production and cellulose digestibility, increased the short-chain fatty acid production, but had no effect on thiamin production. The high S level enhanced the production of sulfide considerably, had no effect ont he microbial metabolism of energy and N, and decreased thiamin production (326 v. 266 nmol/d). The added thiamin was rapidly converted into phosphorylated compounds which largely decreased the apparent synthesis of this vitamin by the rumen microflora. The total thiamin flow was increased by added thiamin. In no case was thiaminase activity in the fermenter liquid phase significantly modified. The high level of S induced only a limited decrease of total thiamin flow. Consequently, it is unlikely that the investigated factors could be considered to be high risk factors for the thiamin-dependent CCN.
Ảnh hưởng của điều kiện acid, mức S cao và bổ sung thiamin lên quá trình chuyển hóa vi sinh vật của thiamin đã được khảo sát trong ống nghiệm trên thiết kế giai đoạn. Điều kiện acid thu được bằng cách tăng tỷ lệ tinh bột: cellulose và lượng chất nền rắn được cung cấp đồng thời, giảm khả năng đệm pha lỏng của chất lên men. S ở dạng sulfate được cung cấp ở hai mức, một mức tương ứng với lượng S kiểm soát (2 g/kg DM) và mức thứ hai là dư thừa (5 g/kg DM) đủ để gây hoại tử vỏ não (CCN) khi sử dụng in vivo. Điều kiện acid làm giảm pH của chất lên men, sản xuất CH4 và khả năng tiêu hóa cellulose, tăng sản xuất acid béo chuỗi ngắn nhưng không ảnh hưởng đến sản xuất thiamin. Mức S cao làm tăng đáng kể sự sản xuất sulfide, không ảnh hưởng đến quá trình chuyển hóa năng lượng và N của vi sinh vật và làm giảm sản xuất thiamin (326 v. 266 nmol/d ). Thiamin bổ sung nhanh chóng chuyển hóa thành hợp chất phosphoryl hóa làm giảm đáng kể sự tổng hợp vitamin này của vi sinh vật. Tổng lượng dòng thiamin được tăng lên nhờ bổ sung thiamin. Trong mọi trường hợp, hoạt động của thiaminase trong pha lỏng lên men chỉ làm giảm hạn chế tổng lượng dòng thiamin. Do đó, không thể coi các yếu tố được khảo sát là yếu tố nguy cơ cao đối với CCN phụ thuộc thiamin.
The effects of L-carnitine supplementation (50-500 mg/kg diet) of a practical layer diet, based on maize, soyabean and wheat, on the performance of laying hens and some indices of egg quality were studied for 8 weeks, using 65-week-old hens kept in cages. Albumen quality (albumen height and Haugh (1937) unit score) was improved, while yolk index and yolk colour score were not affected by dietary L-carnitine. The percentage of egg-white increased and that of egg yolk decreased in response to dietary supplementation of L-carnitine. Dietary L-carnitine did not influence laying performance (egg production rate, mean egg weight, daily feed intake, daily egg mas and feed conversion) or external egg quality measured by egg weight, egg-shape index or by eggshell quality, either measured directly as shell breaking strength or indirectly as shell weight, shell thickness or shell weight per unit surface area. Based on the results of the present study, L-carnitine had a beneficial effect on albumen quality and could modify the components of the edible part of the egg, during the late laying period.
Nghiên cứu được tiến hành trên gà đẻ trứng 65 tuần tuổi, sử dụng L-carnitine bổ sung 50-500 mg/kg thể trọng/liều thực tế. Kết quả cho thấy, L-carnitine bổ sung 50-500 mg/kg thể trọng/liều có tác dụng tốt lên thể trạng gà đẻ trứng và một số chỉ tiêu đánh giá chất lượng trứng trong 8 tuần. Chất lượng albumen cải thiện rõ rệt (chiều cao albumen và Haugh (1937) ), trong khi đó chỉ số lòng đỏ và màu sắc lòng đỏ không bị ảnh hưởng bởi chế độ ăn L-carnitine. Tỷ lệ lòng trắng trứng tăng và lòng đỏ trứng giảm đi khi bổ sung L-carnitine. Chế độ ăn L-carnitine không ảnh hưởng đến thể trạng gà đẻ trứng (tỷ lệ sản lượng trứng, trọng lượng trứng trung bình, lượng thức ăn/ngày, lượng trứng luân chuyển/ngày) hoặc chất lượng trứng bên ngoài được đo bằng khối lượng trứng, chỉ số hình thái trứng hoặc đo chất lượng vỏ trứng, đo trực tiếp hoặc gián tiếp bằng khối lượng vỏ, độ dày vỏ hoặc khối lượng vỏ trứng trên một đơn vị diện tích bề mặt. Từ kết quả nghiên cứu này, L-carnitine có tác dụng tốt lên thể trạng trứng đẻ và có thể làm thay đổi thành phần ăn được của trứng trong giai đoạn trứng đẻ muộn.
Non-physiological amounts of oral polyamines have been reported to induce precocious gut maturation in rat pups. The aim of the present study was to investigate organ distribution and metabolic fate of orally administered stable-isotopically labelled polyamines in rat pups. Pups received tetradeuterium-labelled putrescine (Pu-d4; 3 mumol), spermidine (Sd-d4; 5 mumol), spermine (Sp-d4; 3 mumol), or physiological saline twice daily on postnatal days 7-10 or 12-15. They were killed on days 10 and 15. We determined activities of ileal lactase (EC 3.2.1.23), maltase (EC 3.2.1.20), sucrase (EC 3.2.1.48) and diamine oxidase (EC 1.4.3.6) and established villus and crypt lengths. Polyamines and their labelling percentages in organs were determined by GC and mass fragmentography. Treatments did not affect growth rate, but caused lower weights of liver, kidneys and heart. Maltase activity increased, lactase decreased, whereas sucrase and diamine oxidase did not change. Villus and crypt lengths increased. Organ polyamine pools were labelled to different extents. Irrespective of the orally administered polyamine, all organs contained Pu-d4, SD-d4 and Sp-d4. Administered Pu-d4 and Sd-d4 were recovered mainly as Sd-d4, whereas Sp-d4 was recovered as Sp-d4 and Sd-d4. Total polyamines in a caecum, colon and erythrocytes increased, but increases were only to a minor extent with regard to labelled polyamines. Our data confirm precocious gut maturation by exogenous polyamines. Putrescine appears to be limiting factor. The exogenous polyamines were distributed among all investigated organs. They are not only used for the synthesis of higher polyamines, but also retroconverted to their precursors. Changes in erythrocyte polyamine contents suggest precocious stimulation of erythropoiesis.
Các polyamin không sinh lý được sử dụng để kích thích ruột phát triển sớm ở chuột cống trắng. Mục tiêu của nghiên cứu này là khảo sát sự phân bố các cơ quan nội tạng và số phận trao đổi chất của các polyamin đồng vị bền được sử dụng đường uống ở chuột cống trắng. Chuột cống trắng được uống Putrescine có nhãn tetradeuterium (Pu-d4; 3 mumol), spermidine (Sd-d4; 5 mumol), spermine (Sp-d4; 3 mumol) hoặc nước muối sinh lý hai lần mỗi ngày vào các ngày sau sinh 7-10 hoặc 12-15. Chuột cống trắng bị giết chết vào các ngày thứ 10 và 15. Chúng tôi xác định hoạt độ các polyamin trong các cơ quan được xác định bằng GC và phân mảnh khối lượng. Các phương pháp điều trị không ảnh hưởng đến tốc độ tăng trưởng nhưng gây ra trọng lượng gan, thận và tim thấp hơn. Maltase tăng, lactase giảm, sucrase và diamine oxidase không thay đổi. Villus và độ dài mạch được dán nhãn khác nhau. Các nhóm polyamin nội tạng được dán nhãn ở các mức độ khác nhau. Bất kể được uống polyamin nào, tất cả các cơ quan đều chứa Pu-d4, SD-d4 và Sp-d4. Quản lý Pu-d4 và Sd-d4 chủ yếu ở dạng Sd-d4, trong khi Sp-d4 và Sd-d4. Tổng số polyamin trong một số cơ quan tăng nhưng mức tăng chỉ ở mức độ nhỏ đối với các polyamin được dán nhãn. Dữ liệu của chúng tôi khẳng định sự phát triển ruột sớm bởi các polyamin ngoại sinh. Putrescine dường như là yếu tố hạn chế. Các polyamin ngoại sinh được phân bố trong tất cả các cơ quan được khảo sát. Chúng không chỉ được sử dụng để tổng hợp các polyamin cao hơn mà còn chuyển hóa thành tiền chất. Sự thay đổi hàm lượng polyamin hồng cầu cho thấy sự kích thích ruột sớm của hồng cầu.
Weanling Wistar rats were fed on diets prepared from grain from areas deficient in I and Se where Keshan disease in endemic. Rats were divided into four groups, each of twelve rats, and received a diet supplemented with: I, Se, I + Se or nothing. At 8 weeks after weaning, myocardial alpha-glycerophosphate dehydrogenase (EC 1.1.1.8; alpha-GPD) activity and indices of Se and thyroid hormone status were determined. The group supplemented with iodine had increased plasma thyroxine levels. There was no difference in plasma triiodothyronine concentration between the groups but triiodothyronine levels in heart were reduced in the Se-supplemented group. Se supplementation increased myocardial glutathione peroxidase activity (EC 1.11.1.9) and the type I 5'-deiodinase (EC 3.8.1.4) activity in rat liver, but no type I 5'-deiodinase activity was detected in heart. alpha-GDP activity in heart was increased in group supplemented with Se, I or both. There was a significant relationship (P < 0.05) between myocardial alpha-GDP activity and plasma thyroxine levels but not between alpha-GDP and myocardial glutathione peroxidase activity. The results indicate that iodine may be more important than Se in energy metabolism in the myocardium, which may give a new insight for the study of the aetiology of Keshan disease in areas where foodstuffs are deficient in both Se and I.
Chuột cống trắng cai sữa được cho ăn chế độ ăn từ ngũ cốc của vùng thiếu hụt hai nhóm I và Se, nơi có bệnh Keshan. Chuột được chia thành 4 nhóm, mỗi nhóm 12 con, được cho ăn chế độ ăn có bổ sung I, Se hoặc không bổ sung gì. Sau cai sữa 8 tuần, hoạt độ alpha-glycerophosphate dehydrogenase (EC 1.1.1.8; alpha-GPD) của cơ tim được xác định và các chỉ số về hoạt độ Se, tình trạng hormone tuyến giáp được xác định. Nhóm được bổ sung iốt có hoạt độ thyroxine huyết tương tăng. Không có sự khác biệt về nồng độ triiodothyronine huyết tương giữa các nhóm nhưng hoạt độ triiodothyronine trong tim giảm ở nhóm được bổ sung Se. Bổ sung Se làm tăng hoạt độ glutathione peroxidase của cơ tim (EC 1.11.1.9) và hoạt độ glutathione peroxidase type I (EC 3.8.1.4) trong gan chuột, nhưng không phát hiện hoạt độ I 5 '-deiodinase trong tim. Hoạt độ alpha-GDP trong tim tăng ở nhóm được bổ sung Se, I hoặc cả hai. Có mối liên quan có ý nghĩa (P < 0,05) giữa hoạt độ alpha-GDP của cơ tim với hoạt độ thyroxine huyết tương, nhưng không có mối liên quan giữa hoạt độ alpha-GDP với hoạt độ glutathione peroxidase của cơ tim. Kết quả nghiên cứu cho thấy iốt có thể quan trọng hơn Se trong chuyển hóa năng lượng ở cơ tim, điều này có thể mang lại một cái nhìn mới cho nghiên cứu về căn nguyên bệnh Keshan ở vùng thiếu hụt cả hai nhóm I và I.
Free-living energy expenditure was estimated by doubly-labelled water (DLW) and continuous heart-rate (HR) monitoring over nine consecutive days in nine healthy men with sedentary occupations but different levels of leisure-time physical activity. Individual calibrations of the HR-energy expenditure (EE) relationship were obtained for each subject using 30 min average values of HR and EE obtained during 24 h whole-body calorimetry with a defined exercise protocol, and additional data points for individual leisure activities measured with an Oxylog portable O2 consumption meter. The HR data were processed to remove spurious values and insert missing data before the calculation of EE from second-order polynomial equations relating EE to HR. After data processing, the HR-derived EE for this group of subjects was on average 0.8 (SEM 0.6) MJ/d, or 6.0 (SEM 4.2) % higher than that estimated by DLW. The diary-respirometer method, used over the same 9 d, gave values which were 1.9 (SEM 0.7) MJ/d, or -12.1 (SEM 4.0) % lower than the DLW method. The results suggest that HR monitoring can provide a better estimate of 24 h EE of groups than the diary-respirometer method, but show that both methods can introduce errors of 20% or more in individuals.
Phương pháp đo tiêu hao năng lượng sinh hoạt tự do được thực hiện bằng phương pháp đo nước (DLW) và đo nhịp tim liên tục (HR) trong 9 ngày liên tục ở 9 người đàn ông khỏe mạnh, ít vận động nhưng có mức độ hoạt động thể chất giải trí khác nhau. Đo riêng cho từng đối tượng bằng giá trị trung bình 30 phút của HR và EE đo được trong 24 giờ nhiệt lượng toàn thân với một giao thức tập luyện xác định và các điểm dữ liệu bổ sung đo bằng máy đo tiêu hao O2 di động Oxylog. Xử lý dữ liệu để loại bỏ các giá trị giả và chèn thêm dữ liệu thừa trước khi tính EE từ các phương trình bậc hai liên quan đến EE và HR. Sau khi xử lý dữ liệu, EE có nguồn gốc từ DLW của nhóm này có giá trị trung bình 0,8 (SEM 0,6) MJ/d, hoặc 6,0 (SEM 4,2) % cao hơn so với ước tính của DLW. Phương pháp đo bằng máy ghi nhật ký sử dụng trên cùng 9 d cho giá trị 1,9 (SEM 0,7) MJ/d, hoặc -12,1 (SEM 4,0) % thấp hơn phương pháp đo bằng máy ghi nhật ký. Kết quả cho thấy phương pháp đo tiêu hao năng lượng có thể cung cấp ước tính tốt hơn cho nhóm có thời gian hoạt động 24 giờ EE so với phương pháp đo bằng máy ghi nhật ký, nhưng cho thấy cả hai phương pháp đều có thể đưa ra sai số từ 20% trở lên ở các cá nhân.
In a double-blind, placebo-controlled study, thirty-three subjects were allocated to undergo either a 4-week treatment with oral Mg supplementation (Mg(OH)2; 411-548 mg Mg/d) or a placebo. The urinary excretion of Mg increased significantly in both the first 2 weeks and the following 2 weeks of Mg supplementation, while the urinary Na excretion also increased significantly over the experimental period. The systolic and diastolic blood pressure values decreased significantly in the Mg group, but not in the placebo group. The urinary aldosterone excretion and packed cell volume increased significantly during the last 2 weeks of the experimental period compared with the run-in period and first 2 weeks of supplementation. There was a statistically significant positive correlation between the values for urinary noradrenaline excretion and diastolic blood pressure at the end of the supplementation period (both expressed as a percentage of the run-in value). Statistically significant increases in lecithin-cholesterol acyltransferase (EC 2.3.1.43; LCAT), HDL-cholesterol and apolipoprotein AI were also observed after Mg supplementation. A significant positive correlation was observed between the levels of LCAT and urinary Mg excretion for the experimental period (expressed as a percentage of the run-in value). The total cholesterol:HDL-cholesterol ratio decreased significantly during the last 2 weeks of Mg supplementation compared with the first 2 weeks and the run-in periods, but this did not occur in the placebo group. These results suggest that Mg supplementation may lower blood pressure through the suppression of the adrenergic activity and possible natriuresis, while also improving the serum lipids through the activation of LCAT in human subjects.
Trong nghiên cứu mù đôi có đối chứng, 33 đối tượng được phân công điều trị bằng thuốc uống bổ sung Mg (Mg (OH) 2; 411-548 mg Mg/d) trong 4 tuần hoặc dùng thuốc giả dược. Nồng độ magie bài tiết qua nước tiểu tăng đáng kể trong cả 2 tuần đầu và 2 tuần tiếp theo sau khi bổ sung, trong khi đó nồng độ Na bài tiết qua nước tiểu cũng tăng đáng kể trong thời gian thử nghiệm. Giá trị huyết áp tâm thu và tâm trương giảm đáng kể ở nhóm Mg, nhưng không tăng ở nhóm giả dược. Nồng độ aldosterone bài tiết qua nước tiểu và thể tích tế bào đóng gói tăng đáng kể trong 2 tuần cuối của thời gian thử nghiệm so với thời gian chạy và 2 tuần đầu sau khi bổ sung. Có mối tương quan thuận có ý nghĩa thống kê giữa nồng độ LCAT và bài tiết Mg qua nước tiểu ở thời gian thử nghiệm (cả hai đều thể hiện bằng tỷ lệ phần trăm của giá trị chạy trong).
It has been suggested that decreased immune responsiveness in the elderly may be counteracted by the antioxidant vitamin E. In a 3-month double-blind placebo-controlled intervention trial among elderly subjects aged 65 years and over we studied the effects of a daily dose of 100 mg dl-alpha-tocopheryl acetate on the cellular immune responsiveness (n 52) measured by the in vitro response of peripheral blood mononuclear cells (PBMC) to the mitogens concanavalin A (ConA) and phytohaemagglutinin (PHA). Also effects on the humoral immune responsiveness (n 74) were investigated by measuring immunoglobulin (Ig)G, IgG4 and IgA antibody concentrations against various common antigens. In the vitamin E group plasma alpha-tocopherol increased by 51% (P = 0.0001) during intervention whereas no significant changes were observed in the control group. Initial proliferative PBMC responses differed between the vitamin E group and the control group whereas all other baseline characteristics were comparable. No significant changes were observed in cellular immune responsiveness when adjusted for initial values in either the control group or the vitamin E group and, after the trial period, responses in the two groups were not significantly different. Similarly, in the vitamin E group no significant changes were found in levels of IgG and IgA raised against Penicillium or IgG4 raised against egg, milk, or wheat proteins. In the control group small but significant increases in IgG anti-Penicillium (P < 0.05) and decreases in IgG4 against milk proteins (P < 0.05) were observed. Thus, the results of this study performed with the relatively low dose of 100 mg dl-alpha-tocopheryl acetate do not support the claims of a beneficial effect of vitamin E intake on the overall immune responsiveness of elderly subjects.
Nghiên cứu cho thấy, đáp ứng miễn dịch giảm ở người cao tuổi có thể do tác dụng chống oxy hóa của vitamin E. Trong thử nghiệm can thiệp can thiệp có đối chứng, liều 100mg dl-alpha-tocopheryl acetate hàng ngày có tác dụng đáp ứng miễn dịch tế bào (n 52) đo bằng phương pháp in vitro của tế bào đơn nhân máu ngoại vi (PBMC) với mitogens concanavalin A (ConA) và phytohaemagglutinin (PHA ). Tác dụng đáp ứng miễn dịch thể dịch (n 74) cũng được khảo sát bằng phương pháp đo nồng độ kháng thể IgG (Ig) G, IgG4 và IgA với các kháng nguyên phổ biến. Trong quá trình can thiệp, nhóm vitamin E có sự gia tăng 51% ( P = 0,0001 ), trong khi đó không có sự thay đổi đáng kể ở nhóm chứng. Phản ứng miễn dịch của nhóm tăng sinh ban đầu khác nhau khi điều chỉnh theo giá trị ban đầu ở cả hai nhóm và sau thời gian thử nghiệm, các phản ứng ở hai nhóm không khác biệt đáng kể. Tương tự, ở nhóm vitamin E không có sự thay đổi đáng kể về nồng độ IgG và IgA tăng lên chống lại Penicillium hoặc IgG4 tăng lên chống lại protein trứng, sữa hoặc lúa mì. Ở nhóm chứng, sự gia tăng nhỏ nhưng có ý nghĩa (P < 0,05) và giảm IgG4 chống lại protein sữa (P < 0,05 ). Như vậy, kết quả của nghiên cứu này được thực hiện với liều tương đối thấp 100mg dl-alpha-tocopheryl acetate không ủng hộ cho tuyên bố về tác dụng có lợi của lượng vitamin E nạp vào đối với đáp ứng miễn dịch chung của người cao tuổi.
Granulated polyamide (PA) was tested for use as an external marker to estimate faecal DM (FDM) excretion of Zebu cattle (Bos indicus). The study was conducted in Mali, using seven and eighteen animals respectively in four field trials and six indoor experiments. Cattle ate fresh or dry pasture vegetation and half the animals were additionally supplemented with crop byproducts. Gelatine capsules containing 35, 40 or 45 g PA were administered orally at 12 h intervals. Estimates of FDM were based on the average marker concentration in faeces and were correlated with the actual excretion measured by total faecal collection. The pre-measurement period required to establish equilibrium for regular marker dosing was determined at 4 d. Except for diets with a N content of less than 9.26 g/kg organic matter, marker recovery averaged 98.1 (SE 0.93)% (n 62), and was not influenced by diet composition and the quantity of feed ingested (P > 0.05). Estimates of FDM based on average PA concentrations in faecal samples were correlated to the actual excretion with r 0.98 (n 62; P < or = 0.001). Since the PA concentration in individual faecal grab-samples is not correlated with either sample mass or sampling time, accurate estimates of FDM require a grab-sampling schedule that covers the 24 h day. However, estimates of FDM were found to be acceptable if calculations are based on the average PA concentration in the sub-total of samples collected during the day or during night respectively (r 0.95, n 29; P < or = 0.001 in both cases). It is concluded that the use of PA marker is a simple and inexpensive method resulting in reliable estimates of FDM. Since sophisticated analytical procedures are not required to recover PA in faecal samples, the marker is particularly suitable for application in extensive grazing systems and in studies conducted in less-developed countries.
Vật liệu đánh dấu ngoài (FDM) được sử dụng để đánh giá khả năng bài tiết DM phân của bò Zebu (Bos indicus ). Nghiên cứu được thực hiện ở Mali, sử dụng lần lượt 7 và 18 con bò trong 4 lần thử nghiệm trên đồng ruộng và 6 lần thử nghiệm trong nhà. Gia súc ăn rau tươi hoặc khô và 1/2 số gia súc được bổ sung thêm phụ phẩm cây trồng. Viên nang chứa 35,40 hoặc 45 g PA được uống trong 12 giờ. FDM được ước tính dựa trên nồng độ trung bình của marker trong phân và có tương quan với sự bài tiết thực tế đo được bằng tổng liều đánh dấu. Thời gian trước khi đo để thiết lập trạng thái cân bằng cho liều đánh dấu thường quy được xác định ở 4 d. Ngoại trừ chế độ ăn có hàm lượng N dưới 9,26 g/kg chất hữu cơ, thời gian thu hồi marker trung bình là 98,1 (SE 0,93)% ( n 62) và không bị ảnh hưởng bởi thành phần chế độ ăn và lượng thức ăn ăn vào (P > 0,05 ). Ước tính FDM dựa trên nồng độ PA trung bình trong mẫu phân có tương quan với bài tiết thực tế với r 0,98 (n 62; P < hoặc = 0,001 ). Do nồng độ PA trong mẫu lấy riêng lẻ không tương quan với khối lượng mẫu hoặc thời gian lấy mẫu, nên ước tính chính xác FDM cần có lịch lấy mẫu trong 24 giờ. Tuy nhiên, ước tính FDM có thể chấp nhận được nếu tính toán dựa trên nồng độ PA trung bình trong tổng số mẫu thu thập trong ngày hoặc trong đêm tương ứng (r 0,95; n 29; P < hoặc = 0,001 trong cả hai trường hợp). Kết luận sử dụng marker PA là phương pháp đơn giản, rẻ tiền, giúp cho việc ước tính FDM đạt được độ tin cậy cao. Vì không cần phải sử dụng các quy trình phân tích phức tạp để thu hồi PA trong mẫu phân, nên marker đặc biệt thích hợp để áp dụng trong các hệ thống chăn thả gia súc quy mô lớn và trong các nghiên cứu được thực hiện ở các nước kém phát triển.
The metabolic effects of a phlorizin-induced drainage of glucose were studied in six lactating ewes with or without peroral alanine drenches in a study of crossover design. Phlorizin gave rise to a small, but significant, elevation of plasma beta-hydroxybutyrate. The plasma level of alanine decreased by about 30% due to the phlorizin injections and alanine was negatively correlated to beta-hydroxybutyrate. The plasma level of free fatty acids increased due to phlorizin. Plasma insulin and glucose concentrations were not significantly affected by phlorizin while glucagon level showed a small but significant increase. Peroral alanine drenches to phlorizin-treated ewes gave rise to a transitory elevation of alanine in plasma. The plasma level of free fatty acids was about 40% lower in phlorizin-treated ewes receiving alanine and beta-hydroxybutyrate tended to be lower (P < 0.08). We suggest that beta-hydroxybutyrate, apart from its function as an oxidative fuel, might play an important role by limiting glucose oxidation and protein degradation in skeletal muscles during periods of negative energy balance in ruminants. Furthermore, it is suggested that alanine supplementation decreases lipolysis and ketogenesis in lactating ewes.
Nghiên cứu tác dụng chuyển hóa của dẫn lưu glucose do phlorizin gây ra trên 6 con cừu cái đang cho con bú có hoặc không có con bú bằng alanine trong một nghiên cứu thiết kế đối chứng. Phlorizin làm tăng nồng độ beta-hydroxybutyrate huyết tương, tuy nhỏ nhưng đáng kể. Nồng độ alanine giảm khoảng 30% do tiêm phlorizin và alanine có tương quan nghịch với beta-hydroxybutyrate. Nồng độ acid béo tự do tăng do phlorizin. Nồng độ insulin và glucose huyết tương không bị ảnh hưởng đáng kể bởi phlorizin trong khi nồng độ glucagon tăng nhỏ nhưng đáng kể. Các con cừu cái được điều trị bằng phlorizin có các con bú bằng phlorizin làm tăng nồng độ alanine tạm thời trong huyết tương. Nồng độ acid béo tự do trong huyết tương thấp hơn khoảng 40% ở những con được điều trị bằng phlorizin có tiêm alanine và beta-hydroxybutyrate có xu hướng thấp hơn (P < 0,08 ). Chúng tôi gợi ý rằng, ngoài chức năng là nhiên liệu oxy hóa, beta-hydroxybutyrate còn có thể đóng vai trò quan trọng trong việc hạn chế quá trình oxy hóa glucose và thoái hóa protein ở cơ xương trong thời kỳ cân bằng năng lượng âm ở cừu. Hơn nữa, có ý kiến cho rằng bổ sung alanine làm giảm quá trình phân giải mỡ và sinh ketogen ở những con cừu cái đang cho con bú.
The present experiments were conducted to investigate influences of dietary methionine and cysteine on metabolic responses to immunological stress induced by Escherichia coli lipopolysaccharide (LPS) injection, and concanavalin A (Con A)-induced mononuclear cell (MNC) proliferation in male broiler chickens. In Expt 1, chicks (12 d of age) were fed on a S amino acid (SAA)-deficient diet (5.6 g SAA/kg diet) or on three kinds of SAA-sufficient diet (9.3 g SAA/kg diet; low-, medium- and high-cysteine diets) which contained 2.8, 4.65 and 6.5 g cysteine/kg diet, respectively. Plasma alpha-1 acid glycoprotein (AGP) concentration and interleukin (IL)-1-like activity in chicks fed on the SAA-deficient diet were lower following a single injection of LPS than those in chicks fed on the SAA-sufficient diets. At 16 h after LPS injection, plasma Fe and Zn concentrations and body weight were reduced, but AGP concentration and IL-1-like activity in plasma were significantly increased. These changes in body weight, plasma Zn and Fe concentrations following injection of LPS were not affected by dietary methionine: cysteine ratios. Plasma AGP concentration and IL-1-like activity in chicks fed on the high-cysteine diet were, however, greater than those in chicks fed on the other diets following a single injection of LPS. In Expt 2, chicks (7 d of age) were fed on the SAA-sufficient diets as in Expt 1 for 10 d. MNC proliferation in spleen induced by Con A in chicks fed on the high-cysteine diet was greater than that in chicks fed on the low- or medium-cysteine diet. The results suggest that dietary cysteine has an impact on the immune and inflammatory responses.
Các thí nghiệm trên nhằm khảo sát ảnh hưởng của chế độ ăn methionine và cystein đến đáp ứng trao đổi chất đối với stress miễn dịch gây ra bởi tiêm lipopolysaccharide (LPS) của Escherichia coli và sự tăng sinh tế bào đơn nhân gây bởi concanavalin A (Con A) ở gà thịt đực. Ở Expt 1, gà con (12 tuổi) được cho ăn chế độ ăn thiếu S amino acid (SAA) ( 5,6 g SAA/kg) hoặc 3 chế độ ăn có SAA (9,3 g SAA/kg; chế độ ăn có hàm lượng thấp, trung bình và cao cystein) tương ứng là 2,8,4,65 và 6,5 g cystein/kg. Nồng độ glycoprotein AGP (AGP) và hoạt tính giống interleukin (IL) -1 huyết tương ở gà con được tiêm LPS thấp hơn so với gà con được tiêm có SAA. Tại thời điểm 16 giờ sau tiêm LPS, nồng độ Fe và Zn huyết tương cũng như trọng lượng cơ thể đều giảm, nhưng AGP và hoạt tính giống IL-1 huyết tương đều tăng đáng kể. Những thay đổi này về trọng lượng cơ thể, nồng độ Zn huyết tương và hoạt tính giống IL-1 huyết tương ở gà con được tiêm có hàm lượng cao cystein hơn so với ở gà con được tiêm có hàm lượng thấp và trung bình. Tuy nhiên, nồng độ AGP và hoạt tính giống IL-1 huyết tương ở gà con được tiêm có hàm lượng cao cystein gây ra bởi Con A ở gà con được tiêm có hàm lượng cao SAA như ở Expt 1 đối với gà con được tiêm có hàm lượng cao cystein. Kết quả nghiên cứu cho thấy cystein có tác động đến đáp ứng miễn dịch và đáp ứng viêm.
To study the fate of L-cysteine and amino acid homeostasis in liver after the inhibition of the trans-sulfuration pathway, rats were treated with propargylglycine (PPG). At 4 h after the administration of PPG, liver cystathionase (EC 4.4.1.1) activity was undetectable, L-cystathionine levels were significantly higher, L-cysteine was unchanged and GSH concentration was significantly lower than values found in livers from control rats injected intraperitoneally with 0.15 M-NaCl. The hepatic levels of amino acids that are intermediates of the urea cycle, L-ornithine, L-citrulline and L-arginine and blood urea were significantly greater. Ura excretion was also higher in PPG-treated rats when compared with control rats. These data suggest a stimulation of ureagenesis in PPG-treated rats. The inhibition of gamma-cystathionase was reflected in the blood levels of amino acids, because the L-methionine: L-cyst(e)ine ratio was significantly higher in PPG-treated rats than in control rats; blood concentration of cystathionine was also greater. Histological examination of liver and kidney showed no changes in PPG-treated rats when compared with controls. The administration of N-acetylcysteine (NAC) to PPG-treated rats reversed the changes in blood urea and in liver GSH. These data suggest that when liver L-cysteine production was impaired by the blockage of the trans-sulfuration pathway, the concentration of this amino acid was maintained mainly by an increase in protein degradation and by a depletion in GSH concentration that may spare L-cysteine.
Nghiên cứu số phận của L-cystein và amino acid cân bằng nội môi ở gan sau ức chế của con đường trans-sulfuration, chuột cống được điều trị bằng propargylglycine (PPG ). Sau 4 giờ, khi cho chuột cống trắng uống PPG, hoạt tính của cystathionase gan (EC 4.4.1.1) không phát hiện được, nồng độ L-cystathionine cao hơn có ý nghĩa thống kê, L-cystathionine không thay đổi và nồng độ GSH thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với gan chuột đối chứng tiêm phúc mạc 0,15 M-NaCl. Nồng độ acid amin trung gian trong gan của các acid amin là urê cao hơn có ý nghĩa thống kê so với các acid amin trung gian trong chu trình urê, L-ornithine, L-citrulline và L-arginine và urê máu. Sự bài tiết Ura cũng cao hơn ở các chuột đã được điều trị PPG so với chuột đối chứng. Những dữ liệu này cho thấy sự kích thích sinh niệu ở chuột đã được điều trị PPG. Sự ức chế của gamma-cystathionase được phản ánh trong nồng độ acid amin trong máu, bởi vì tỷ lệ L-methionine: L-cyst (e)ine cao hơn có ý nghĩa thống kê so với chuột đã được điều trị PPG so với chuột đã được điều trị PPG; nồng độ cystathionine trong máu cũng cao hơn. Xét nghiệm mô bệnh học gan và thận cho thấy không có sự thay đổi ở các chuột đã được điều trị PPG so với chuột đối chứng. Việc cho chuột uống N-acetylcystein (NAC) đã đảo ngược sự thay đổi của urê máu và GSH ở gan. Những dữ liệu này cho thấy khi sự sản xuất L-cystein gan bị suy giảm do sự tắc nghẽn của con đường trans-sulfuration, nồng độ acid amin này được duy trì chủ yếu bởi sự gia tăng thoái hóa protein và sự cạn kiệt nồng độ GSH có thể dự trữ L-cysteine.
Rodents fed on a Mg-deficient (Mg-D) diet develop cardiomyopathic lesions, as well as other types of cardiovascular dysfunction. In the rat, inflammatory cell infiltration of the myocardium begins to occur by week 1, and the lesions develop extensively in the third and fourth weeks on the Mg-D diet. Although the aetiologic mechanisms of Mg-D cardiomyopathy are unknown, we have previously reported that once plasma Mg is markedly reduced, one of the earliest molecular markers of the pathophysiological process is elevation of plasma substance P, calcitonin gene-related peptide and prostaglandin E2, followed by histamine and the inflammatory cytokines (interleukin-1, interleukin-6, and tumor necrosis factor-alpha). In order to evaluate the potential role of specific circulating inflammatory cell subpopulations in the mechanisms underlying pathophysiological changes observed in Mg-deficiency-induced cardiomyopathy, we analysed these cells by flow cytochemistry. Leucocyte subpopulation pools increased progressively in the Mg-D rats. Elevated circulating levels of neutrophils and lymphocytes appeared to contribute to both the acute (week 1-2) and chronic phases (week 3-4) of the inflammatory responses; monocytes, eosinophils, basophils and large unstained cells which are lymphoid in stained smears, on the other hand, increased significantly in the third and fourth weeks and thus contributed to the chronic inflammatory phase. Changes in the circulating leucocyte subpopulations paralleled the chronological progression of the cardiomyopathic lesions, particularly in weeks 3 and 4. Since a pronounced neutrophilia preceded leucocyte infiltration and deposition within the myocardial tissue, modifications of the microvascular barrier may be a prerequisite for cardiomyopathy in this model of neurogenic inflammation.
Chuột ăn chế độ ăn thiếu Mg-D phát triển các tổn thương bệnh cơ tim cũng như các rối loạn chức năng tim mạch. Ở chuột, sự xâm nhập của tế bào viêm vào cơ tim bắt đầu xảy ra ở tuần 1 và các tổn thương phát triển rộng rãi ở tuần thứ ba và thứ tư của chế độ ăn Mg-D. Mặc dù cơ chế bệnh lý của bệnh cơ tim thiếu Mg chưa được biết rõ, nhưng trước đây chúng tôi đã báo cáo rằng một khi Mg bị giảm rõ rệt, một trong những dấu ấn phân tử sớm nhất của quá trình sinh bệnh là sự gia tăng chất P huyết tương, peptide liên quan đến gen calcitonin và prostaglandin E2, tiếp theo là histamin và các cytokine gây viêm (interleukin-1, interleukin-6 và yếu tố hoại tử khối u-alpha ). Để đánh giá vai trò tiềm năng của các tiểu quần thể tế bào viêm lưu thông đặc hiệu trong cơ chế của các thay đổi sinh bệnh học được quan sát thấy ở bệnh cơ tim do thiếu Mg gây ra, chúng tôi đã phân tích các tế bào này bằng phương pháp hóa tế bào học dòng chảy. Các tiểu quần thể bạch cầu tăng dần ở chuột Mg-D. Nồng độ bạch cầu trung tính và lympho tăng cao dường như góp phần vào cả giai đoạn đáp ứng viêm cấp tính (tuần 1-2) và mãn tính (tuần 3-4); các tế bào đơn nhân, bạch cầu ái toan, bạch cầu ái toan và tế bào không có sắc tố lớn là bạch huyết ở các vết bẩn nhuộm màu, mặt khác, tăng đáng kể ở tuần 3 và 4 và do đó góp phần vào giai đoạn viêm mạn. Những thay đổi trong tiểu quần thể bạch cầu lưu thông diễn ra theo trình tự thời gian của tổn thương bệnh cơ tim, đặc biệt là ở tuần 3 và 4. Do có sự xâm nhập và lắng đọng bạch cầu trước đó, sự thay đổi hàng rào vi mạch có thể là điều kiện tiên quyết cho bệnh cơ tim trong mô hình viêm thần kinh này.
Conflicting results have been reported on the association between breast cancer risk and symptoms of luteal insufficiency, such as irregular or prolonged menstrual cycles and difficulty in becoming pregnant. Studies on the association between breast cancer risk and hormonal markers of impaired ovulation have also yielded conflicting results. Inadequate allowance for body mass and fat distribution may lead to inconsistent results when assessing the association between luteal insufficiency in premenopausal women and breast cancer risk. Ovulatory function is impaired by obesity, especially if it is predominantly abdominal in distribution. The Western diet and lifestyle favour early manifestation of hyperinsulinaemic insulin resistance in genetically-predisposed women. It is commonly associated with obesity which is predominantly abdominal in distribution. In a subset of premenopausal women, the concomitants of hyperinsulinaemia may impair maturation of ovarian follicles by a direct effect of insulin or insulin-like growth factors on ovarian tissue. Even when women are ovulating regularly, obesity may be associated with luteal insufficiency as shown by decreased levels of progestins or other changes in the sex steroid profile. Insulin resistance is likely to be involved and might explain the weak reduction in breast cancer risk associated with overweight in premenopausal Western women, in contrast with the increased risk widely reported in obese post menopausal women.
Có nhiều kết quả mâu thuẫn giữa nguy cơ mắc ung thư vú và triệu chứng suy hoàng thể như chu kỳ kinh nguyệt không đều hoặc kéo dài, khó mang thai. Các nghiên cứu về mối liên quan giữa nguy cơ mắc ung thư vú và các dấu ấn nội tiết tố làm suy giảm khả năng rụng trứng cũng cho kết quả mâu thuẫn. Việc không bổ sung đủ lượng mỡ và khối lượng cơ thể có thể dẫn đến kết quả mâu thuẫn khi đánh giá mối liên quan giữa suy giảm chức năng rụng trứng ở phụ nữ tiền mãn kinh và nguy cơ mắc ung thư vú. Chức năng rụng trứng bị suy giảm do béo phì, đặc biệt là khi béo phì chủ yếu là do bụng. Chế độ ăn uống và lối sống phương Tây có lợi cho sự biểu hiện sớm của kháng insulin hyperinsulinaemia ở phụ nữ tiền mãn kinh. Bệnh thường liên quan đến béo phì, chủ yếu là béo bụng. Trong một nhóm phụ nữ tiền mãn kinh, các chất đồng nhiễm kháng insulin có thể làm suy giảm sự trưởng thành nang buồng trứng do tác động trực tiếp của insulin hoặc các yếu tố tăng trưởng giống insulin lên mô buồng trứng. Ngay cả khi phụ nữ rụng trứng thường xuyên, béo phì có thể liên quan đến suy hoàng thể do giảm progestin hoặc các thay đổi khác trong cấu trúc steroid giới tính. Kháng insulin có khả năng liên quan và có thể giải thích sự giảm nguy cơ mắc ung thư vú liên quan đến thừa cân ở phụ nữ tiền mãn kinh phương Tây, trái ngược với nguy cơ tăng cao được báo cáo rộng rãi ở phụ nữ béo phì sau mãn kinh.
The addition of hyperthermia (HT) to regional isolated perfusion (RIP) with Melphalan theoretically has two advantages. Firstly, heat can selectively kill cells in poorly vascularised areas that are usually not reached by the drug. Secondly, in vitro data have revealed that the effect of Melphalan is enhanced at temperatures 39-45 degrees C. However, for the simultaneous application of Melphalan and HT, as it is given in most institutes, both normal and tumour tissues within the volume are treated with both modalities. It is unclear whether--for the same heat dose--the cytotoxicity of Melphalan is enhanced more in tumour tissue than in normal tissues. As the applied dose of Melphalan in RIP is selected on maximum acceptable toxicity, any enhancement of toxicity is undesired. Indeed, Melphalan application at temperatures > 41 degrees C has resulted in unacceptable toxicity. In most institutes, the hyperthermia dose is reduced in comparison to application as a single-modality treatment, to allow simultaneous combination without unacceptable toxicity. In this review, the rationale for two different approaches is summarised which may make it possible to improve the benefit from the theoretical advantage of the use of HT in RIP. It is meant to stimulate discussion as a possible first step in the design of new treatment protocols.
Việc sử dụng Melphalan trong điều trị bệnh nhân tăng thân nhiệt cấp tính (RIP) có hai ưu điểm về mặt lý thuyết. Thứ nhất, nhiệt có thể tiêu diệt có chọn lọc tế bào ở những vùng mạch kém mà thuốc thường không đạt được. Thứ hai, các dữ liệu in vitro đã cho thấy tác dụng của Melphalan được tăng cường ở nhiệt độ 39-45 độ C. Tuy nhiên, đối với việc áp dụng đồng thời Melphalan và HT, như được đưa ra ở hầu hết các viện, cả mô lành và mô bệnh trong thể tích đều được điều trị bằng cả hai phương pháp. Chưa rõ liệu với cùng một liều nhiệt-độc tính tế bào của Melphalan có được tăng cường ở mô u nhiều hơn so với mô bình thường hay không. Khi áp dụng Melphalan trong điều trị RIP được lựa chọn trên độc tính tối đa có thể chấp nhận được, bất kỳ sự tăng cường độc tính nào cũng không được mong muốn. Trên thực tế, áp dụng Melphalan ở nhiệt độ > 41 độ C đã dẫn đến độc tính không thể chấp nhận được. Ở hầu hết các viện, liều tăng thân nhiệt giảm so với áp dụng như một phương pháp điều trị đơn lẻ, cho phép kết hợp đồng thời mà không có độc tính không thể chấp nhận được. Trong bài tổng quan này, cơ sở lý luận cho hai cách tiếp cận khác nhau có thể giúp cải thiện lợi thế về mặt lý thuyết của việc sử dụng Melphalan trong điều trị RIP. Nó nhằm kích thích thảo luận như là bước đầu tiên có thể có trong việc thiết kế các phác đồ điều trị mới.
The purpose of this study was to evaluate tumour response and toxicity to ifosfamide and continuous infusion etoposide in metastatic or locally advanced soft tissue sarcoma, with dose escalations under G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor) support. Of 92 eligible patients (median age 51 years), 85% had tumours of high-grade malignancy and 82% had metastatic disease. Chemotherapy, the baseline dose, consisted of etoposide 600 mg/m2 as a 72 h infusion and ifosfamide 1500 mg/ m2/day for 3 days, followed by G-CSF support (VIG regimen). Stepwise 10% dose escalations were performed depending on haematological toxicity. For patients considered operable after induction chemotherapy, surgical resection of all identifiable residual tumour was attempted. Complete and partial response rates were 11% and 31%, for an overall response rate of 42% (95% CI 31-52%). Forty-eight per cent of courses were dose escalated by a median of 20%. Complete responders had significantly higher, and patients with progressive disease had significantly lower, dose levels than other patients. None of 20 patients with liver metastases responded despite high dose levels. Compared to a preceding pilot study, the addition of G-CSF led to significantly higher dose levels, improved schedule adherence and less haematological toxicity, but no apparent increase in response rate. In view of the modest dose of ifosfamide applied in this study, it is possible that the prolonged infusion of etoposide made a significant contribution to the regimen's antitumour activity, although this can only be determined definitively in a randomised study.
Mục đích của nghiên cứu này là đánh giá đáp ứng và độc tính của ifosfamide và etoposide truyền liên tục trong sarcoma mô mềm di căn hoặc tiến triển cục bộ, với sự gia tăng liều dưới sự hỗ trợ của yếu tố kích thích tạo bạch cầu hạt G-CSF. Trong số 92 bệnh nhân đủ điều kiện (tuổi trung bình 51) có 85% khối u ác tính cấp độ cao và 82% có bệnh di căn. Hóa trị liệu, liều cơ bản, gồm truyền 600 mg/m2 trong 72 giờ và ifosfamide 1500 mg/m2/ngày trong 3 ngày, tiếp theo là phác đồ VIG. Sự gia tăng liều theo từng bước 10% phụ thuộc vào độc tính huyết học. Đối với những bệnh nhân được coi là có thể phẫu thuật sau hóa trị liệu cảm ứng, đã cố gắng phẫu thuật cắt bỏ tất cả khối u còn sót có thể xác định được. Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn và một phần là 11% và 31% với tỷ lệ đáp ứng chung là 42% ( KTC 95% 31-52% ). Không có trường hợp nào trong số 20 bệnh nhân có di căn gan có đáp ứng mặc dù liều cao. So với một nghiên cứu thử nghiệm trước đây, việc bổ sung G-CSF dẫn đến mức liều cao hơn đáng kể, cải thiện tuân thủ lịch trình điều trị và ít độc tính huyết học hơn, nhưng không có sự gia tăng rõ rệt về tỷ lệ đáp ứng. Theo quan điểm liều lượng ifosfamide khiêm tốn được áp dụng trong nghiên cứu này, có thể việc truyền etoposide liên tục đóng góp đáng kể vào hoạt tính kháng độc của phác đồ, mặc dù điều này chỉ có thể xác định dứt khoát trong một nghiên cứu ngẫu nhiên.
The optimal treatment of ductal carcinoma in situ (DCIS) of the breast has not yet been established. The effectiveness of adjuvant postoperative radiotherapy after conservative surgery is debated. Few data are available in Italy on the combined treatment. A collaborative multi-institutional study on this issue in 10 radiation oncology departments of the north-east of Italy was conducted. One hundred and thirty nine women with DCIS of the breast were treated between 1980 and 1990. Age ranged between 28 and 88 years (median 50 years). Surgical procedures were: quadrantectomy in 108, lumpectomy in 22 and wide excision in 9 cases. The axilla was surgically staged in 97 cases: all the patients were node-negative. Radiation therapy was delivered with 60Co units (78%) or 6 MV linear accelerators (22%) for a median total dose to the entire breast of 50 Gy (mean 49.48 Gy; range 45-60 Gy). The tumour bed was boosted in 109 cases (78%) at a dose of 4-30 Gy (median 10 Gy) for a minimum tumour dose of 58 Gy. Median follow-up was 81 months. Thirteen local recurrences were recorded, 7 intraductal and 6 invasive. All recurrent patients had a salvage mastectomy and are alive and free of disease. Actuarial overall, cause-specific and recurrence-free survival at 10 years are of 93%, 100% and 86%, respectively. The results of this retrospective multicentric study substantiate the favourable data reported in the literature and confirm the efficacy of the breast-conserving treatment of DCIS employing conservative surgery and adjuvant radiation therapy.
Phương pháp điều trị tối ưu cho ung thư biểu mô tuyến vú tại chỗ chưa được nghiên cứu. Hiệu quả của xạ trị bổ trợ sau phẫu thuật bảo tồn vú còn gây tranh cãi. Ý có rất ít dữ liệu về phương pháp điều trị kết hợp. Một nghiên cứu phối hợp đa cơ sở về vấn đề này tại 10 khoa ung thư tuyến vú phía đông bắc nước Ý đã được thực hiện. 139 bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến vú tại chỗ được điều trị từ năm 1980 đến năm 1990. Tuổi từ 28 đến 88 tuổi (trung bình 50 tuổi ). Các phương pháp phẫu thuật gồm: cắt tứ giác 108, cắt khối u 22, cắt rộng 9 trường hợp. 97 trường hợp phẫu thuật tạo hình vùng nách: tất cả bệnh nhân đều âm tính. Xạ trị được thực hiện với 60Co đơn vị (78% ) hoặc 6MV máy gia tốc tuyến tính (22% ) với liều trung bình cho toàn bộ vú 50 Gy (trung bình 49,48 Gy; tầm 45-60 Gy ). 109 trường hợp tăng liều tuyến vú với liều tối thiểu 58 Gy (78% ). Thời gian theo dõi trung bình 81 tháng. 13 trường hợp tái phát tại chỗ, 7 trường hợp xâm lấn và 7 trường hợp tái phát. Tất cả bệnh nhân đều được phẫu thuật cắt vú cứu sống, sống và không có bệnh. Tính toán hồi cứu đa tâm lý cho thấy các số liệu thuận lợi trong y văn và khẳng định hiệu quả của xạ trị bảo tồn tuyến vú bằng phẫu thuật bảo tồn và bổ trợ.
The aim of this study was to investigate the prevalence of anxiety and depression in cancer patients seen at the Norwegian Radium Hospital, using the Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS), the EORTC QLQ-C33 and an ad hoc designed questionnaire. In addition, information about the patients' malignant disease and treatment was obtained. The prevalence of anxiety and depression among 716 evaluable patients was 13% and 9% respectively, as assessed with HADS. In hospitalised patients, the risk of psychiatric distress was approximately twice that of patients in the outpatient clinic. Female patients reported significantly more anxiety than men. Patients < 30 or > 70 years old expressed less anxiety than all other patients. Age or gender had no influence on the occurrence of depression. Impaired ability to continue professional work and/or daily life activities, impaired social life and previous psychiatric problems were significantly correlated with anxiety and depression as were impaired physical function, fatigue and pain. The prevalence of depression, but not anxiety, increased in the presence of distant metastases, with less than a month since diagnosis, and with relapse or progression. In the logistic regression analysis, a history of previous psychiatric problems and impaired social life were correlated with both anxiety and depression. Female gender, impaired physical activity and impaired social role function were additional predictive parameters for anxiety, whereas fatigue predicted depression. Careful attention should be paid to cancer patients displaying these problems in order to diagnose and treat depression and anxiety disorders.
Nghiên cứu nhằm xác định tỷ lệ lo âu và trầm cảm ở bệnh nhân ung thư điều trị tại Bệnh viện Radium Na Uy, sử dụng thang đo lo âu và trầm cảm bệnh viện (HADS ), EORTC QLQ-C33 và bộ câu hỏi thiết kế đặc biệt. Đồng thời thu thập thông tin về bệnh lý ác tính và cách điều trị của bệnh nhân. Tỷ lệ lo âu và trầm cảm ở 716 bệnh nhân được đánh giá tương ứng là 13% và 9% như HADS. Nguy cơ suy nhược tâm thần ở bệnh nhân nhập viện cao gấp 2 lần so với bệnh nhân điều trị ngoại trú. Bệnh nhân nữ có tỷ lệ lo âu cao hơn nam giới. Bệnh nhân < 30 hoặc > 70 tuổi có tỷ lệ lo âu thấp hơn so với các bệnh nhân khác. Tuổi hoặc giới không ảnh hưởng đến sự xuất hiện trầm cảm. Suy giảm khả năng tiếp tục làm việc chuyên môn và/hoặc sinh hoạt, suy giảm đời sống xã hội và các vấn đề tâm thần trước đó có liên quan với lo âu và trầm cảm cũng như suy giảm chức năng thể chất, mệt mỏi và đau đớn. Tỷ lệ trầm cảm, nhưng không phải lo âu, tăng lên khi di căn xa, với thời gian dưới một tháng kể từ khi được chẩn đoán, tái phát hoặc tiến triển. Trong phân tích hồi quy logistic, tiền sử các vấn đề tâm thần và đời sống xã hội trước đó có liên quan với cả lo âu và trầm cảm. Giới nữ, suy giảm hoạt động thể chất và suy giảm chức năng vai trò xã hội là các thông số dự báo thêm cho lo âu, trong khi mệt mỏi dự báo trầm cảm. Cần chú ý những bệnh nhân ung thư biểu hiện các vấn đề này để chẩn đoán và điều trị rối loạn lo âu và trầm cảm.
The efficacies of granisetron plus dexamethasone and granisetron alone in controlling nausea and vomiting during two consecutive cycles of moderately emetogenic chemotherapy given for up to 5 days were compared in a two-centre, randomised, double-blind, placebo-controlled crossover study. In all, 110 evaluable patients received either dexamethasone, 20 mg i.v., or matching placebo, plus open-label granisetron, 3 mg i.v., given on each chemotherapy day. At cycle 2, patients crossed over to the alternative treatment; 72 patients completed the crossover. In these 72 patients, the complete response rates over 24 h for granisetron plus dexamethasone and granisetron plus placebo in cycle 1 were 87% and 70% (ns), respectively. In cycle 2 the complete response rates over 24 h were 73% and 62% (ns). Combining the two cycles, the complete response rates over 24 h were 80.6% (granisetron plus dexamethasone) and 65.3% (granisetron plus placebo; P = 0.015). Granisetron plus dexamethasone was significantly more effective in terms of times to less than complete response (P = 0.041), to first episode of moderate/severe nausea (P = 0.04), to first episode of vomiting (0.03) and to use of rescue medication (P = 0.02). Adverse events tended to be minor, with asthenia and insomnia the most common. Of those patients who expressed a preference, 67% preferred granisetron plus dexamethasone (P < 0.05). A single dose of dexamethasone added to granisetron thus enhances the efficacy of granisetron alone in preventing nausea and vomiting after moderately emetogenic chemotherapy.
Hiệu quả của granisetron + dexamethasone và granisetron đơn thuần trong kiểm soát buồn nôn nôn trong hai chu kỳ liên tiếp hóa trị liệu gây nôn vừa phải, cho đến 5 ngày được so sánh trong một nghiên cứu cắt ngang hai trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng. Tổng cộng, 110 bệnh nhân đánh giá được sử dụng hoặc dexamethasone, 20 mg i.v., hoặc giả dược, cộng với granisetron nhãn mở, 3 mg i.v., cho mỗi ngày hóa trị. Tại chu kỳ 2, bệnh nhân chuyển sang điều trị thay thế; 72 bệnh nhân hoàn thành việc chuyển đổi. Trong số 72 bệnh nhân này, tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn trong 24 giờ đối với granisetron + dexamethasone và granisetron + giả dược trong chu kỳ 1 lần lượt là 87% và 70% ( ns ). Trong chu kỳ 2, tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn trong 24 giờ là 80,6% ( granisetron + dexamethasone) và 65,3% (granisetron + giả dược; P = 0,015 ). Granisetron + dexamethasone có hiệu quả hơn đáng kể về thời gian đáp ứng đến ít hơn đáp ứng hoàn toàn (P = 0,041) đến cơn buồn nôn vừa/nặng đầu tiên (P = 0,04) đến cơn nôn đầu tiên (0,03) và sử dụng thuốc cứu thương (P = 0,02).
The aim of this study was to evaluate the feasibility, toxicity and efficacy of escalating doses of subcutaneous recombinant interleukin-6 (IL-6) in children with solid tumours in relapse. Recombinant IL-6 was administered subcutaneously once daily for 14 consecutive days, with a 14 day follow-up period. The starting dose for IL-6 was 1 microgram/kg/day and was escalated in subsequent patients groups until 10 micrograms/kg. Doses were escalated every 3 patients, provided that grade III or IV organ toxicity did not occur at the preceding dose level. Twelve patients were treated, three at each dose level. No grade 3-4 major organ toxicity was observed. Flu-like symptoms and fatigue were the most common side effects. All these symptoms resolved after the end of IL-6 administration. Significant increases in acute-phase proteins (CRP [C reactive protein], fibrinogen) and ESR (Erthrocyte sedimentation rate) were observed in all patients. Stimulatory effects on thrombocytopoiesis were observed at every dose level, and were maximal at 5 micrograms/kg and 10 microgram/kg. There was no tumour response observed during IL-6 administration. Pharmacokinetic profiles performed in 3 patients are consistent with previous reports in adults. IL-6 is a promising new cytokine for paediatric oncology, in particular to increase thrombocyte counts. We recommend that further studies in children proceed at a dose of 5-10 micrograms/kg/day in a once or, better, twice daily administration.
Mục tiêu của nghiên cứu này là đánh giá tính khả thi, độc tính và hiệu quả của liều tăng dần interleukin-6 tái tổ hợp dưới da ở trẻ có khối u rắn tái phát. IL-6 tái tổ hợp được tiêm dưới da một lần mỗi ngày trong 14 ngày liên tiếp, với thời gian theo dõi 14 ngày. Liều khởi đầu cho IL-6 là 1 microgam/kg/ngày và tăng dần ở các nhóm bệnh nhân tiếp theo cho đến 10 microgam/kg. Không có độc tính cấp 3-4 ở các cơ quan chính được quan sát. Triệu chứng giống cúm và mệt mỏi là tác dụng phụ thường gặp nhất. Tất cả các triệu chứng này được giải quyết sau khi kết thúc tiêm IL-6. Sự gia tăng đáng kể các protein pha cấp (CRP [protein phản ứng C], fibrinogen) và ESR (tỷ lệ lắng hồng cầu) được quan sát thấy ở tất cả các bệnh nhân. Tác dụng kích thích lên tiểu cầu được quan sát thấy ở mọi liều, và tối đa ở mức 5 microgam/kg và 10 microgam/kg. Không có phản ứng khối u được quan sát thấy trong quá trình tiêm IL-6. Hồ sơ dược động học thực hiện ở 3 bệnh nhân phù hợp với các báo cáo trước đây ở người lớn. IL-6 là một cytokine mới đầy hứa hẹn cho ung thư nhi, đặc biệt là làm tăng số lượng tiểu cầu. Chúng tôi khuyến cáo các nghiên cứu tiếp theo ở trẻ em nên tiêm liều 5-10 microgam/kg/ngày trong một lần hoặc tốt hơn, hai lần mỗi ngày.
To investigate the role of selected medical conditions on the risk of ovarian cancer, we analysed data from a case-control study. Cases were 971 women below the age of 75 years with histologically confirmed epithelial ovarian cancer, admitted to a network of hospitals including the major teaching and general hospitals in the greater Milan area. Controls were 2758 women admitted to the same network of hospitals for acute, non-gynaecological, non-hormone related, non-neoplastic conditions. Obesity/severe overweight were inversely associated with the risk of ovarian cancer (multivariate relative risk, RR, 0.66, 95% confidence interval, CI, 0.52-0.85). Hyperlipidaemia was also inversely related to ovarian cancer risk, (RR 0.64, 95% CI 0.45-0.89). No relationship emerged between ovarian cancer risk and diabetes (RR 0.80, 95% CI 0.54-1.19), hypertension (RR 0.85, 95% CI 0.68-1.06), thyroid diseases (RR 0.89, 95% CI 0.63-1.13) and cholelithiasis (RR 0.86, 95% CI 0.66-1.12). A decreased frequency of ovarian cancer was seen in women with a history of uterine leiomyomas (RR 0.66, 95% CI 0.47-0.92) and benign ovarian cysts (RR 0.69, 95% CI 0.41-1.13).
Nghiên cứu này thực hiện nhằm khảo sát vai trò của một số tình trạng bệnh lý có liên quan đến nguy cơ mắc ung thư buồng trứng. Các trường hợp nghiên cứu gồm 971 phụ nữ dưới 75 tuổi được chẩn đoán xác định về mặt mô học ung thư biểu mô buồng trứng, điều trị tại một loạt bệnh viện bao gồm bệnh viện đa khoa và bệnh viện chuyên khoa tuyến Milan. Đối tượng điều trị là 2758 phụ nữ điều trị tại cùng một bệnh viện trong các tình trạng bệnh lý cấp tính, không phụ khoa, không liên quan đến hormone, không ung thư. Tình trạng béo phì/quá cân có mối liên quan nghịch với nguy cơ mắc ung thư buồng trứng (nguy cơ đa biến, RR, 0,66, khoảng tin cậy 95% CI, 0,52-0,85 ). Tăng lipid máu cũng có mối liên quan nghịch với nguy cơ mắc ung thư buồng trứng (RR 0,64, 95% CI 0,45-0,89 ). Không có mối liên quan giữa nguy cơ mắc ung thư buồng trứng với bệnh đái tháo đường (RR 0,80, 95% CI 0,54-1,19), tăng huyết áp (RR 0,85, 95% CI 0,68-1,06), bệnh tuyến giáp (RR 0,89, 95% CI 0,63-1,13) và sỏi (RR 0,86, 95% CI 0,66-1,12 ). Tần suất mắc ung thư buồng trứng giảm ở nhóm có tiền sử UTBMTC (RR 0,66, 95% CI 0,47-0,92) và UTBMT lành tính (RR 0,69, 95% CI 0,41-1,13).
We have previously demonstrated lysis of non-established cultures of human mammary carcinoma cells by parvovirus H-1, which has little effect on the proliferation of corresponding normal cultures. In the present study, we examined this effect in a number of breast-tumour specimens and found them to differ as to the amplitude of their response to parvoviral attack. We first investigated whether the differences in cell sensitivity to parvovirus infection reflected the differentiation level of the initial tumour. Among the biochemical and anatomopathological indicators of original tumour differentiation, the presence of oestrogenic receptors (ER) was found to have a predictive value as to the sensitivity of derived cultures to the cytopathic effect of H-1 virus. The ER+ tumour-derived cultures showed an increased sensitivity to the lytic effect of H-1 virus compared with the ER-tumour-derived cultures, in spite of similar average proliferation rates for the two types of cultures. The proliferation rate was more heterogeneous among ER+ tumour-derived cultures and, in this group, the faster growing cultures were also the most sensitive. This observation was corroborated by the study of established cell lines retaining ER expression under in vitro culture conditions. Oestradiol was found to increase the sensitivity of these cells to the parvovirus in parallel with induction of proliferation. This effect appeared to be mediated by ER activation, since it was not observed in the ER-negative cell line MDA-MB-231. These data point to the importance of hormonal influences and cellular parameters, notably differentiation and proliferation, in determining the extent to which human cancer cells can be targets for the cytopathic effect of parvoviruses.
Trước đây chúng tôi đã chứng minh phương pháp ly giải tế bào ung thư biểu mô tuyến vú bằng parvovirus H-1, phương pháp này ít ảnh hưởng đến sự tăng sinh của các tế bào bình thường tương ứng. Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã khảo sát ảnh hưởng này trên một số mẫu u vú và thấy rằng chúng khác nhau về biên độ đáp ứng của chúng với parvovirus. Đầu tiên, chúng tôi điều tra xem sự khác biệt về độ nhạy của tế bào đối với nhiễm parvovirus có phản ánh mức độ biệt hóa của khối u ban đầu hay không. Trong số các chỉ số sinh hóa và giải phẫu bệnh học của sự biệt hóa khối u ban đầu, sự hiện diện của các thụ thể estrogen (ER) được tìm thấy có giá trị tiên đoán về độ nhạy của các mẫu cấy có nguồn gốc đối với tác dụng tế bào chất của virus H-1. Các mẫu cấy từ khối u có nguồn gốc từ ER + cho thấy độ nhạy cảm với tác dụng lytic của virus H-1 tăng lên so với mẫu cấy từ khối u có nguồn gốc từ ER, mặc dù tỷ lệ tăng sinh trung bình của hai loại cấy tương tự nhau. Tỷ lệ tăng sinh là không đồng nhất giữa các mẫu cấy từ khối u có nguồn gốc từ ER + và trong nhóm này, mẫu cấy phát triển nhanh hơn cũng nhạy cảm hơn. Quan sát này được chứng minh bằng nghiên cứu các dòng tế bào đã được thiết lập giữ biểu hiện ER trong điều kiện nuôi cấy in vitro. Oestradiol được tìm thấy làm tăng độ nhạy của các tế bào này đối với parvovirus song song với sự kích thích tăng sinh. Tác dụng này dường như được trung gian bởi sự kích hoạt ER, vì nó không được quan sát thấy trong dòng tế bào âm tính với ER MDA-231. Những dữ liệu này chỉ ra tầm quan trọng của các ảnh hưởng nội tiết tố và các thông số tế bào, đặc biệt là sự biệt hóa và tăng sinh, trong việc xác định mức độ các tế bào ung thư ở người có thể là mục tiêu cho tác dụng tế bào chất của parvovirus.
Osteonectin is a secreted glycoprotein which is detected in a number of normal and neoplastic human tissues in vivo. It is an extracellular matrix (ECM)-associated protein which is postulated to regulate cell migration, adhesion, proliferation and matrix mineralisation and previous reports suggest that it may be modulated by steroid hormones in target tissues. The aim of this study was to measure osteonectin mRNA and protein expression in breast tumour biopsies and compare these with oestrogen (ER) and progesterone receptor (PR) levels in the same tumours. An inverse correlation was seen between osteonectin mRNA expression and ER level. Samples with low ER protein expression had a mean osteonectin mRNA level which was almost 4-fold greater than the mean level of expression observed in tumours containing high concentrations of ER protein. This inverse correlation was statistically significant. Despite the strong inverse relationship between osteonectin mRNA levels and tumour ER content, no correlation was seen when osteonectin protein concentration was measured in tumour cytosols on immunoblots and compared to ER and PR levels in the same tumours. However, since it is a secreted protein, osteonectin protein expression may not reflect cellular osteonectin levels in breast tumours. In summary, these data suggest that ER-mediated suppression of osteonectin gene expression may contribute to the less aggressive characteristics associated with receptor-positive tumours and that loss of ER expression may lead to over-expression of osteonectin and contribute to a poorer differentiated, more invasive phenotype.
Osteonectin là một glycoprotein tiết ra từ tế bào ung thư và mô lành ở người. Đây là protein liên quan đến cấu trúc nền (ECM) để điều hòa sự di chuyển, bám dính, tăng sinh và khoáng hóa của tế bào. Mục đích của nghiên cứu này là để đo lường sự biểu hiện protein và biểu hiện protein osteonectin trong sinh thiết u vú và so sánh với nồng độ protein osteonectin và protein thụ thể progesterone (PR) trong cùng một khối u. Có mối tương quan nghịch giữa sự biểu hiện protein osteonectin và mức ER. Các mẫu có biểu hiện protein osteonectin thấp có nồng độ protein osteonectin trung bình lớn hơn gần 4 lần so với mức ER trung bình của các mẫu có chứa protein ER cao. Sự tương quan nghịch này có ý nghĩa thống kê. Mặc dù có mối tương quan nghịch chặt chẽ giữa nồng độ protein osteonectin và hàm lượng ER trong khối u, nhưng không có mối tương quan nào khi nồng độ protein osteonectin trong các cytosol của khối u so với ER và PR trong cùng khối u. Tuy nhiên, do osteonectin là protein tiết ra từ tế bào nên sự biểu hiện protein osteonectin có thể không phản ánh mức osteonectin của tế bào trong khối u vú. Tóm lại, những dữ liệu này cho thấy ức chế biểu hiện gen osteonectin qua trung gian ER có thể góp phần làm giảm các đặc điểm liên quan đến khối u dương tính với thụ thể và việc mất biểu hiện ER có thể dẫn đến sự biểu hiện osteonectin quá mức và góp phần làm cho kiểu hình của khối u kém biệt hóa hơn, xâm lấn hơn.
Following our previous results which showed that TGF-beta 1 suppressed the secretion of certain cytokines, we investigated the effects of different endogenous and exogenous factors on cytokine secretion in whole blood cell culture by using an enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) for measurement of cytokine concentrations. Several molecules including dexamethasone, noradrenaline (NA) and ethanol differentially inhibited mitogen-induced cytokine secretion. Dexamethasone and noradrenaline suppressed secretion of IL-2, IFN alpha, IFN gamma, TNF alpha, IL-1 alpha and IL-1 beta. beta-Endorphin and Leu-Enkephalin had no significant influence on cytokine secretion. Suppression of cytokine secretion by TGF-beta 1 was further intensified significantly and dose dependently by addition of noradrenaline. GM-CSF stimulated the secretion of IL-1 alpha, IL-1 beta and TNF gamma, but had no influence on the secretion of IL-2, IFN alpha and IFN gamma. G-CSF, IL-3 and SCF did not significantly influence secretion of all cytokines tested. Thus, endogenous and exogenous factors differentially influence cytokine secretion by immunocompetent cells.
Tiếp tục với kết quả nghiên cứu trước cho thấy TGF beta 1 ức chế bài tiết một số cytokine, chúng tôi đã khảo sát ảnh hưởng của các yếu tố nội sinh và ngoại sinh khác nhau lên sự bài tiết cytokine trong nuôi cấy tế bào máu toàn phần bằng phương pháp ELISA. Một số phân tử bao gồm dexamethasone, noradrenaline (NA) và ethanol ức chế bài tiết cytokine do nguyên bào sinh. Dexamethasone và noradrenaline ức chế bài tiết IL-2, IFN alpha, IFN gamma, TNF alpha, IL-1 alpha và IL-1 beta. Beta-Endorphin và Leu-Enkephalin không ảnh hưởng đáng kể đến sự bài tiết cytokine. Ức chế bài tiết cytokine bằng TGF beta 1 được tăng cường đáng kể và phụ thuộc liều lượng bằng cách bổ sung noradrenaline. GM-CSF kích thích bài tiết IL-1 alpha, IL-1 beta và TNF gamma, nhưng không ảnh hưởng đến sự bài tiết IL-2, IFN alpha và IFN gamma. G-CSF, IL-3 và SCF không ảnh hưởng đáng kể đến sự bài tiết của tất cả các cytokine được khảo sát. Như vậy, các yếu tố nội sinh và ngoại sinh có ảnh hưởng khác nhau đến sự bài tiết cytokine của tế bào suy giảm miễn dịch.
The acridine derivative m-AMCA (methyl-N-[4-(9-acridinylamino)-2-methoxyphenyl]carbamate hydrochloride), a carbamate analogue of the topoisomerase II poison amsacrine, is distinguished by its high cytotoxicity against non-cycling tumour cells. We compared the response of cultured Lewis lung carcinoma cells to m-AMCA, amsacrine and the topoisomerase I poison camptothecin. The DNA polymerase inhibitor aphidicolin reversed the cytotoxicity of camptothecin fully, that of amsacrine partially, and that of m-AMCA minimally. The ability of m-AMCA to induce the enzyme poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) was markedly lower than that of camptothecin or amsacrine. Cell cycle responses to m-AMCA and amsacrine were similar, with slowing of progress through S-phase and arrest in G2-phase. These cell cycle changes were also observed when plateau phase cultures were exposed to drug for 1 h, washed free of drug and cultured in fresh medium, with m-AMCA having a more pronounced effect than amsacrine and camptothecin having no effect. We also examined the role of p53 protein in the response using cultured human H460 cells. Both m-AMCA and amsacrine induced p53 protein expression in proliferating but not in non-proliferating H460 cells, and induced p21WAF1 regardless of proliferation status. Both induced G1-phase cell cycle arrest. It is suggested that two cytotoxicity mechanisms can be distinguished using these drugs. The first is specific for S-phase cells, is reversed by aphidicolin and induces PARP activity. The second is cell cycle non-specific, does not induce PARP and is unaffected by aphidicolin. Camptothecin activates only the first, m-AMCA primarily the second and amsacrine activates both.
Dẫn xuất acridine của m-AMCA (methyl-N-[4-(9-acridinylamino) -2-methoxyphenyl]carbamate hydrochloride) là một chất tương tự carbamate của amsacrine độc topoisomerase II, được phân biệt bởi tính độc tế bào cao đối với các tế bào không tái tổ hợp. Chúng tôi so sánh phản ứng của tế bào ung thư phổi Lewis nuôi cấy với m-AMCA, amsacrine và camptothecin độc topoisomerase I. Chất ức chế enzyme poly(ADP-ribose) polymemmerase (PARP) của m-AMCA đã đảo ngược hoàn toàn độc tính của camptothecin, của amsacrine một phần và của m-AMCA với tác dụng giảm thiểu. Khả năng gây độc tế bào của m-AMCA là aphidicolin đảo ngược hoàn toàn độc tính của camptothecin, của amsacrine và camptothecin không có tác dụng. Chúng tôi cũng nghiên cứu vai trò của protein p53 trong phản ứng của tế bào H460 ở người nuôi cấy. Cả hai cơ chế gây độc tế bào của m-AMCA và amsacrine đều tương tự nhau, với sự tiến triển chậm qua pha S và sự ngừng hoạt động của pha G2. Cả hai đều gây ra sự ngừng hoạt động của chu kỳ tế bào G1. Có ý kiến cho rằng có thể phân biệt được hai cơ chế gây độc tế bào khi sử dụng hai loại thuốc này. Cơ chế thứ nhất đặc hiệu với tế bào pha S, bị đảo ngược bởi aphidicolin và gây ra hoạt động PARP và không bị ảnh hưởng bởi aphidicolin. Camptothecin chỉ kích hoạt lần đầu tiên, m-AMCA chủ yếu kích hoạt lần thứ hai và amsacrine kích hoạt cả hai.
This is a phase I study to determine the maximum tolerated dose (MTD) and toxicity of a combination of paclitaxel and 5-Fluorouracil (5-FU) in advanced gastric cancer patients. The patients, refractory to the PELF regimen (5-FU, leucovorin, cisplatin, epidoxorubicin), received weekly 5-FU at the fixed dose of 500 mg/m2, and escalating doses of paclitaxel every 3 weeks with a starting dose of 150 mg/m2 given as in 3-h infusion. The dose was escalated by 25 mg/m2 every 3 patients. Fifteen patients entered the study. The upper paclitaxel dose (225 mg/m2) was given to 6 patients. Up to this dose, no severe toxicity (grade 3-4) was recorded. Apart from alopecia, grade 1-2 leukopenia occurred in 5 patients and grade 1-2 neurotoxicity in 2 patients. All patients were evaluable for response (at least 2 cycles): 2 patients achieved an objective response (200 and 225 mg/m2). In 6 patients, treatment resulted in notable relief from symptoms. Out-patient paclitaxel given over 3 h and 5-FU may be combined safely for the treatment of patients with advanced gastric cancer. The recommended doses for phase II study are paclitaxel 225 mg/m2 and 5-FU 500 mg/m2.
Đây là nghiên cứu giai đoạn I nhằm xác định liều dung nạp tối đa (MTD) và độc tính của phối hợp 5-Fluorouracil (5-FU) ở bệnh nhân ung thư dạ dày tiến triển. Các bệnh nhân, chịu được phác đồ PELF (5-FU, leucovorin, cisplatin, epidoxorubicin) được uống 5-FU hằng tuần với liều cố định 500 mg/m2 và tăng dần liều paclitaxel 3 tuần một lần với liều ban đầu 150 mg/m2 như truyền 3 giờ. Tăng dần liều 25 mg/m2 3 bệnh nhân. 15 bệnh nhân tham gia nghiên cứu. Liều paclitaxel cao (225 mg/m2) được dùng cho 6 bệnh nhân. Cho đến nay chưa ghi nhận độc tính nghiêm trọng (độ 3-4 ). Ngoài rụng tóc, 5 bệnh nhân giảm bạch cầu độ 1-2 và 2 bệnh nhân giảm độc thần kinh độ 1-2. Tất cả các bệnh nhân đều được đánh giá đáp ứng (ít nhất 2 chu kỳ) : 2 bệnh nhân đạt đáp ứng khách quan (200 và 225 mg/m2 ). 6 bệnh nhân, điều trị đều giảm triệu chứng đáng kể. Có thể kết hợp paclitaxel điều trị ngoại trú với liều 225 mg/m2 và 5-FU an toàn cho bệnh nhân ung thư dạ dày tiến triển. Liều khuyến cáo cho giai đoạn II là paclitaxel 225 mg/m2 và 5-FU 500 mg/m2.