Datasets:

omniquad

/

BioNLP11ID-ggp-IOB

like 1

[ "Figure", "4A", "shows", "that", "infection", "of", "BM", "-", "DC", "with", "H37Ra", "or", "H37Ra", ":", ":", "rpsL", "induced", "no", "stimulation", "of", "the", "hybridoma", "as", "judged", "by", "IL", "-", "2", "production", ",", "while", "H37Ra", ":", ":", "phoP", "or", "H37Rv", "triggered", "high", "amounts", "of", "IL", "-", "2", "production", "in", "this", "very", "sensitive", "and", "specific", "test", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "I-PROTEIN", "I-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "O", "B-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "I-PROTEIN", "I-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "All", "strains", "behaved", "comparably", "towards", "the", "Ag85A", ":", "241", "-", "260", "control", ",", "emphasizing", "the", "specificity", "of", "the", "observed", "phenomenon", "for", "ESAT", "-", "6", "(", "Figure", "4B", ")", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "I-PROTEIN", "I-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "To", "further", "evaluate", "the", "involvement", "of", "phoP", "and", "the", "ESX", "-", "1", "system", "in", "immunogenicity", ",", "C57BL", "/", "6", "mice", "were", "vaccinated", "with", "additional", "strains", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "I-ORGANISM", "I-ORGANISM", "I-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Firstly", ",", "we", "constructed", "a", "partially", "diploid", "H37Ra", "knock", "-", "in", "strain", "carrying", "cosmid", "RD1", "-", "ppe68", "-", "ko", "that", ",", "in", "BCG", "yields", "the", "greatest", "amounts", "of", "ESAT", "-", "6", "expression", "and", "secretion", "[", "24", "]", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "I-PROTEIN", "I-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "However", ",", "in", "H37Ra", "the", "presence", "of", "this", "cosmid", "could", "not", "increase", "the", "weak", "ESAT", "-", "6", "and", "CFP", "-", "10", "T", "cell", "responses", "(", "Figure", "3B", ")", "in", "the", "splenocyte", "IFN", "-", "gamma", "assay", "." ]

[ "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "I-PROTEIN", "I-PROTEIN", "O", "B-PROTEIN", "I-PROTEIN", "I-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "I-PROTEIN", "I-PROTEIN", "O", "O" ]

[ "Secondly", ",", "we", "also", "tested", "the", "previously", "described", "M", ".", "tuberculosis", "MT103", "phoP", "knock", "-", "out", "(", "ko", ")", "strain", "SO2", "[", "14", ",", "25", "]", "in", "this", "assay", "and", "found", "that", "this", "strain", "induced", "a", "potent", "PPD", "response", "as", "previously", "reported", "[", "25", "]", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "However", ",", "in", "comparison", "to", "the", "corresponding", "MT103", "wild", "-", "type", "strain", ",", "the", "SO2", "strain", "showed", "a", "strongly", "reduced", "ESAT", "-", "6", "and", "CFP", "-", "10", "specific", "T", "cell", "response", ",", "corresponding", "to", "a", "similar", "low", "level", "as", "the", "H37Ra", "strain", "(", "Figure", "3B", ")", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "I-PROTEIN", "I-PROTEIN", "O", "B-PROTEIN", "I-PROTEIN", "I-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Altogether", ",", "our", "data", "obtained", "from", "multiple", "replicate", "experiments", "indicate", "that", "a", "direct", "link", "exists", "between", "a", "fully", "functional", "PhoP", "and", "the", "ability", "to", "generate", "T", "cell", "responses", "against", "ESAT", "-", "6", "and", "CFP", "-", "10", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "I-PROTEIN", "I-PROTEIN", "O", "B-PROTEIN", "I-PROTEIN", "I-PROTEIN", "O" ]

[ "Functional", "Characterization", "of", "Knock", "-", "In", "Mutants" ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "We", "have", "previously", "shown", "that", "antigen", "-", "specific", "IFN", "-", "gamma", "production", "of", "splenocytes", "is", "a", "reliable", "readout", "system", "to", "evaluate", "whether", "or", "not", "ESAT", "-", "6", "was", "secreted", "by", "recombinant", "strains", "[", "23", ",", "24", ",", "26", "]", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "I-PROTEIN", "I-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "I-PROTEIN", "I-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Thus", ",", "in", "order", "to", "determine", "the", "reason", "for", "the", "observed", "failure", "of", "H37Ra", "to", "induce", "ESAT", "-", "6", "-", "specific", "responses", ",", "H37Rv", "and", "H37Ra", "strains", "were", "tested", "for", "their", "potential", "to", "express", "and", "secrete", "ESAT", "-", "6", "in", "vitro", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "O", "O", "B-PROTEIN", "I-PROTEIN", "I-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "O", "B-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "I-PROTEIN", "I-PROTEIN", "O", "O", "O" ]

[ "The", "western", "blot", "analysis", "presented", "in", "Figure", "5", "shows", "that", "the", "cell", "lysates", "of", "H37Ra", "and", "H37Ra", ":", ":", "rpsL", "contain", "large", "amounts", "of", "ESAT", "-", "6", ",", "indicating", "that", "the", "antigen", "is", "properly", "expressed", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "I-PROTEIN", "I-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "However", ",", "hardly", "any", "ESAT", "-", "6", "was", "present", "in", "the", "culture", "filtrates", "of", "these", "cultures", ",", "indicating", "that", "these", "strains", "were", "unable", "to", "secrete", "ESAT", "-", "6", "under", "the", "in", "vitro", "conditions", "employed", "in", "spite", "of", "proper", "expression", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "I-PROTEIN", "I-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "I-PROTEIN", "I-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Similar", "results", "were", "obtained", "for", "H37Ra", ":", ":", "fadE5", "(", "unpublished", "data", ")", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "In", "contrast", ",", "from", "examination", "of", "the", "western", "blots", "of", "M", ".", "tuberculosis", "H37Ra", ":", ":", "phoP", "and", "H37Rv", "it", "is", "clear", "that", "a", "large", "portion", "of", "their", "ESAT", "-", "6", "protein", "is", "secreted", "into", "the", "culture", "filtrates", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "O", "B-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "I-PROTEIN", "I-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Analysis", "of", "the", "M", ".", "tuberculosis", "MT103", "phoP", "ko", "strain", "SO2", "showed", "strong", "expression", "of", "ESAT", "-", "6", ",", "but", "only", "very", "little", "secreted", "ESAT", "-", "6", "(", "Figure", "5", ")", "." ]

[ "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "I-ORGANISM", "I-ORGANISM", "I-ORGANISM", "I-ORGANISM", "I-ORGANISM", "I-ORGANISM", "I-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "I-PROTEIN", "I-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "I-PROTEIN", "I-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "In", "a", "previous", "report", "[", "25", "]", ",", "the", "presence", "of", "ESAT", "-", "6", "in", "cell", "free", "extracts", "was", "described", "for", "this", "strain", ",", "but", "no", "secretion", "assay", "was", "performed", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "I-PROTEIN", "I-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Together", ",", "our", "findings", "correlate", "perfectly", "with", "the", "in", "vivo", "data", "described", "above", "and", "suggest", "that", "the", "lack", "of", "ESAT", "-", "6", "specific", "T", "cell", "recognition", "for", "H37Ra", ",", "H37Ra", ":", ":", "fadE5", ",", "H37Ra", ":", ":", "rpsL", ",", "and", "SO2", "is", "not", "caused", "by", "a", "loss", "of", "ESAT", "-", "6", "expression", ",", "but", "rather", "due", "to", "a", "failure", "of", "(", "phoP", "dependent", ")", "ESAT", "-", "6", "secretion", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "I-PROTEIN", "I-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "O", "O", "B-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "I-PROTEIN", "I-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "O", "O", "B-PROTEIN", "I-PROTEIN", "I-PROTEIN", "O", "O" ]

[ "The", "observation", "that", "knocking", "-", "in", "the", "ESX", "-", "1", "region", "of", "H37Rv", "into", "H37Ra", "(", "H37Ra", ":", ":", "RD1", "-", "ppe68", "-", "ko", ")", ",", "and", "the", "resultant", "diploidy", ",", "did", "not", "improve", "the", "ESAT", "-", "6", "-", "specific", "T", "cell", "responses", "(", "Figure", "3B", ")", ",", "further", "argues", "that", "PhoP", "-", "dependent", "ESAT", "-", "secretion", "might", "be", "regulated", "via", "a", "mechanism", "that", "lies", "outside", "the", "RD1", "region", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "I-PROTEIN", "I-PROTEIN", "O", "O", "B-ORGANISM", "O", "B-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "O", "B-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "I-PROTEIN", "I-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "As", "closer", "inspection", "of", "the", "available", "literature", "on", "transcriptional", "analyses", "of", "a", "H37Rv", "-", "phoP", "ko", "strain", "[", "21", "]", "and", "H37Ra", "[", "12", "]", "suggested", "that", "the", "expression", "of", "gene", "cluster", "rv3612c", "-", "rv3616c", "is", "reduced", "in", "both", "strains", ",", "we", "evaluated", "the", "expression", "level", "of", "rv3614c", "in", "H37Rv", ",", "H37Ra", ",", "and", "H37Ra", ":", ":", "phoP", "by", "quantitative", "real", "time", "PCR", "(", "qRT", "-", "PCR", ")", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "O", "B-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "O", "B-ORGANISM", "O", "B-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "In", "previous", "studies", "rv3614c", ",", "rv3615c", ",", "rv3616c", "(", "espA", ")", "were", "independently", "shown", "to", "be", "essential", "for", "proper", "ESAT", "-", "6", "secretion", "[", "27", ",", "28", "]", "." ]

[ "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "O", "B-PROTEIN", "O", "B-PROTEIN", "O", "B-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "I-PROTEIN", "I-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "We", "confirmed", "the", "trend", "that", "rv3614c", "was", "expressed", "much", "lower", "in", "H37Ra", "compared", "to", "H37Rv", "by", "qRT", "-", "PCR", "(", "Figure", "6", ")", ",", "whereas", "expression", "of", "rv3614c", "in", "H37Ra", ":", ":", "phoP", "was", "restored", "to", "wild", "-", "type", "levels", ",", "suggesting", "that", "the", "rv3612c", "-", "rv3616c", "gene", "cluster", "is", "regulated", "by", "PhoP", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "O", "O", "B-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "O", "B-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "O" ]

[ "Interestingly", ",", "expression", "of", "phoP", "was", "higher", "in", "H37Ra", "than", "in", "H37Rv", "(", "Figure", "6", ")", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "O", "O", "B-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "These", "findings", "are", "consistent", "with", "data", "from", "a", "previous", "transcriptional", "study", "[", "12", "]", "and", "suggest", "that", "the", "proposed", "ability", "of", "PhoP", "to", "downregulate", "its", "own", "expression", "[", "22", "]", "is", "affected", "by", "the", "S219L", "phoP", "mutation", "[", "29", "]", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "They", "also", "indicate", "that", "it", "is", "not", "a", "lack", "of", "phoP", "expression", "that", "is", "causing", "the", "phoP", "-", "associated", "effects", "in", "H37Ra", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "O" ]

[ "Discussion" ]

[ "O" ]

[ "The", "attenuated", "H37Ra", "strain", "was", "obtained", "at", "the", "Trudeau", "Institute", "in", "the", "1930s", "in", "an", "attempt", "to", "dissociate", "virulent", "and", "avirulent", "forms", "of", "the", "tubercle", "bacillus", "H37", "." ]

[ "O", "O", "B-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "I-ORGANISM", "I-ORGANISM", "O" ]

[ "Steenken", "et", "al", ".", "have", "shown", "that", "the", "virulence", "of", "the", "H37", "strain", "was", "associated", "with", "colony", "morphology", "and", "that", "the", "avirulent", "variant", "H37Ra", "failed", "to", "propagate", "in", "an", "ordinarily", "susceptible", "host", "while", "the", "virulent", "variant", "H37Rv", "was", "able", "to", "proliferate", "[", "6", "]", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Although", "these", "different", "H37", "daughter", "strains", "have", "been", "available", "for", "many", "years", "now", "and", "belong", "to", "the", "standard", "strain", "collections", "of", "almost", "every", "tuberculosis", "diagnostic", "or", "research", "laboratory", "in", "the", "world", "[", "30", ",", "31", "]", ",", "the", "genetic", "basis", "of", "the", "decreased", "virulence", "of", "H37Ra", "remained", "unknown", "." ]

[ "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "O", "O", "O" ]

[ "The", "identification", "of", "the", "amino", "acid", "change", "S219L", "in", "the", "predicted", "DNA", "binding", "region", "of", "the", "C", "-", "terminal", "effector", "domain", "of", "PhoP", "[", "15", ",", "22", "]", "in", "H37Ra", "was", "therefore", "a", "particularly", "exciting", "finding", "that", "has", "the", "potential", "to", "explain", "part", "of", "the", "attenuation", "of", "the", "H37Ra", "strain", "and", "to", "elucidate", "the", "PhoP", "/", "PhoR", "associated", "complex", "regulatory", "network", "in", "M", ".", "tuberculosis", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "O", "B-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "I-ORGANISM", "I-ORGANISM", "O" ]

[ "In", "the", "bacterial", "world", "the", "PhoP", "/", "PhoR", "like", "two", "-", "component", "systems", "are", "widely", "distributed", "and", "fulfill", "a", "large", "variety", "of", "functions", "including", "sensing", "phosphate", "and", "magnesium", "[", "32", ",", "33", "]", ",", "or", "regulating", "virulence", "genes", "[", "34", "]", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "O", "B-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O", "B-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "For", "M", ".", "tuberculosis", ",", "several", "studies", "have", "described", "a", "link", "between", "the", "inactivation", "of", "phoP", "and", "loss", "of", "virulence", ",", "suggesting", "that", "the", "phoP", "gene", "is", "required", "for", "intracellular", "growth", "of", "M", ".", "tuberculosis", "[", "14", ",", "25", "]", "." ]

[ "O", "B-ORGANISM", "I-ORGANISM", "I-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "I-ORGANISM", "I-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "It", "was", "also", "found", "that", "the", "PhoP", "-", "PhoR", "system", "controls", "the", "biosynthesis", "of", "polyketide", "-", "derived", "lipids", "[", "35", "]", "and", "determines", "the", "amount", "of", "triacylated", "and", "monoacylated", "lipoarabinomannans", "in", "M", ".", "tuberculosis", "[", "36", "]", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "O", "B-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "I-CHEMICAL", "I-CHEMICAL", "I-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O", "B-ORGANISM", "I-ORGANISM", "I-ORGANISM", "O", "O", "O", "O" ]

[ "However", ",", "according", "to", "very", "recent", "information", ",", "these", "polyketide", "-", "derived", "(", "Pks2", "-", "4", ")", "lipids", "do", "not", "have", "a", "strong", "impact", "on", "the", "virulence", "of", "M", ".", "tuberculosis", "[", "29", "]", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "I-CHEMICAL", "I-CHEMICAL", "I-CHEMICAL", "I-CHEMICAL", "I-CHEMICAL", "I-CHEMICAL", "I-CHEMICAL", "I-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "I-ORGANISM", "I-ORGANISM", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Finally", ",", "microarray", "-", "based", "trancriptome", "analysis", "using", "the", "wild", "-", "type", "versus", "a", "phoP", "ko", "mutant", "of", "H37Rv", "has", "provided", "an", "overview", "of", "the", "transcriptional", "regulation", "linked", "to", "PhoP", "[", "21", "]", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "O", "O", "O", "O" ]

[ "That", "study", "identified", "44", "genes", "in", "the", "phoP", "-", "ko", "strain", "that", "were", "expressed", "at", "least", "2", ".", "5", "-", "fold", "lower", "in", "the", "mutant", "than", "their", "counterparts", "in", "the", "M", ".", "tuberculosis", "wild", "-", "type", "strain", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "I-ORGANISM", "I-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Most", "interestingly", ",", "about", "two", "thirds", "of", "these", "44", "genes", "were", "also", "found", "substantially", "lower", "expressed", "in", "H37Ra", "in", "comparison", "to", "H37Rv", ",", "when", "the", "transcriptional", "profiles", "of", "H37Ra", "and", "H37Rv", "cultures", "grown", "in", "various", "media", "were", "examined", "[", "12", "]", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "O", "B-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "This", "finding", "argues", "that", "the", "PhoP", "S219L", "mutation", "likely", "has", "a", "broad", "impact", "on", "gene", "regulation", "in", "H37Ra", "with", "effects", "similar", "to", "those", "seen", "for", "complete", "inactivation", "of", "phoP", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "O" ]

[ "Among", "the", "genes", "expressed", "at", "low", "level", "in", "the", "phoP", "-", "ko", "strain", "and", "in", "H37Ra", "were", "several", "that", "are", "involved", "in", "lipid", "metabolism", ";", "for", "example", ",", "the", "polyketide", "synthases", "pks2", "(", "rv3825c", ")", "or", "the", "Pks", "-", "associated", "protein", "papA1", "(", "rv3824c", ")", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O", "B-PROTEIN", "O", "B-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "O", "B-PROTEIN", "O", "O" ]

[ "There", "were", "also", "several", "ppe", "genes", "that", "seem", "to", "be", "regulated", "by", "phoP", "but", "not", "ppe68", "[", "21", "]", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "O", "O", "B-PROTEIN", "O", "O", "O", "O" ]

[ "In", "addition", ",", "NirA", "(", "Rv2391", ")", ",", "a", "putative", "nitrite", "reductase", "and", "MmpL10", "-", "FadD21", "(", "Rv1183", "-", "85c", ")", ",", "which", "were", "all", "identified", "by", "TraSH", "analysis", "as", "potentially", "implicated", "in", "virulence", "[", "16", "]", ",", "seem", "to", "be", "regulated", "by", "PhoP", "[", "12", ",", "21", "]", "." ]

[ "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "O", "B-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O", "O", "B-PROTEIN", "O", "B-PROTEIN", "O", "B-PROTEIN", "O", "B-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "However", ",", "the", "most", "striking", "link", "in", "relation", "to", "our", "results", "on", "phoP", "and", "ESAT", "-", "6", "secretion", "that", "was", "revealed", "by", "these", "two", "transcriptional", "analyses", ",", "were", "the", "data", "on", "gene", "cluster", "rv3612c", "-", "rv3616c", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "O", "B-PROTEIN", "I-PROTEIN", "I-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "O", "B-PROTEIN", "O" ]

[ "Closer", "inspection", "of", "the", "data", "published", "in", "the", "corresponding", "supplemental", "materials", "showed", "that", "rv3612c", "-", "rv3616c", "were", "strongly", "downregulated", "in", "the", "H37Rv", "phoP", "ko", "mutant", "as", "well", "as", "in", "H37Ra", "[", "12", ",", "21", "]", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "O", "B-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "These", "transcriptome", "data", "corroborate", "our", "results", "obtained", "by", "quantitative", "RT", "-", "PCR", "using", "probe", "rv3614c", ",", "which", "showed", "that", "gene", "rv3614c", "was", "definitely", "expressed", "much", "lower", "in", "H37Ra", "than", "in", "H37Rv", "and", "H37Ra", ":", ":", "phoP", "strains", "(", "Figure", "6", ")", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "O", "O", "B-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Since", "in", "previous", ",", "independent", "studies", "it", "has", "been", "demonstrated", "that", "functions", "of", "the", "rv3614c", "-", "rv3616c", "(", "espA", ")", "gene", "cluster", "were", "essential", "for", "the", "secretion", "of", "ESAT", "-", "6", "and", "CFP", "-", "10", "[", "27", ",", "28", "]", ",", "it", "is", "quite", "probable", "that", "the", "lack", "of", "ESAT", "-", "6", "-", "specific", "T", "cell", "responses", "observed", "for", "strains", "H37Ra", "and", "SO2", "(", "Figure", "3", ")", "might", "be", "caused", "by", "the", "insufficient", "expression", "of", "rv3612c", "-", "rv3616c", ",", "which", "results", "from", "the", "lack", "of", "a", "fully", "functional", "PhoP", "in", "these", "strains", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "O", "B-PROTEIN", "O", "B-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "I-PROTEIN", "I-PROTEIN", "O", "B-PROTEIN", "I-PROTEIN", "I-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "I-PROTEIN", "I-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "O", "B-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "O", "B-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Moreover", ",", "the", "expression", "values", "of", "genes", "rv3612c", "-", "rv3616c", "in", "H37Rv", "described", "in", "the", "article", "by", "Gao", "et", "al", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "O", "B-PROTEIN", "O", "B-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "[", "12", "]", "show", "substantial", "differences", "between", "cultures", "grown", "in", "roller", "bottles", "relative", "to", "cultures", "grown", "in", "shake", "flasks", ",", "arguing", "that", "this", "gene", "cluster", "might", "be", "regulated", "by", "environmental", "conditions", "through", "the", "PhoP", "/", "PhoR", "system", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "O", "B-PROTEIN", "O", "O" ]

[ "It", "is", "not", "clear", "yet", "which", "factors", "might", "contribute", "to", "this", "effect", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "However", ",", "upregulation", "of", "phoP", "and", "rv3614c", "-", "rv3616c", "was", "observed", "after", "incubation", "of", "M", ".", "tuberculosis", "in", "5mM", "H2O2", "[", "37", "]", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "O", "B-PROTEIN", "O", "B-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "I-ORGANISM", "I-ORGANISM", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Furthermore", ",", "rv3614c", "-", "rv3616c", "were", "reported", "to", "be", "transiently", "upregulated", "in", "the", "phagosome", "and", "under", "acidic", "stress", "[", "38", "]", "." ]

[ "O", "O", "B-PROTEIN", "O", "B-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Altogether", ",", "from", "these", "reports", "it", "seems", "plausible", "that", "the", "pleiotropic", "regulator", "PhoP", "is", "involved", "in", "the", "regulation", "of", "rv3612c", "-", "rv3616c", "expression", "and", "thereby", "influences", "ESAT", "-", "6", "secretion", "and", "virulence", "[", "16", "]", ",", "but", "to", "unambiguously", "answer", "this", "question", ",", "virulence", "tests", "with", "recombinant", "H37Ra", "and", "/", "or", "phoP", "ko", "strains", "that", "express", "rv3616c", "-", "3612c", "under", "a", "constitutive", "promoter", "or", "a", "tetracycline", "inducable", "expression", "system", "[", "39", "]", "will", "be", "needed", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "O", "B-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "I-PROTEIN", "I-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "O", "B-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Construction", "of", "such", "strains", "has", "recently", "been", "initiated", "as", "a", "first", "step", "of", "a", "future", "study", "to", "gain", "deeper", "insight", "into", "signaling", "events", "and", "regulation", "of", "the", "ESX", "-", "1", "secretion", "system", "in", "different", "tubercle", "bacilli", ",", "including", "members", "of", "the", "putative", "progenitor", "species", "Mycobacterium", "prototuberculosis", "[", "40", "]", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "I-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "I-ORGANISM", "O", "O", "O", "O" ]

[ "As", "in", "previous", "DNA", "/", "DNA", "microarray", "analyses", "[", "10", "]", ",", "and", "from", "inspection", "of", "the", "very", "recently", "released", "genome", "sequence", "of", "H37Ra", ",", "no", "significant", "differences", "in", "the", "ESX", "-", "1", "encoding", "region", "were", "found", ",", "the", "assumption", "that", "the", "observed", "lack", "of", "ESAT", "-", "6", "secretion", "in", "H37Ra", "may", "be", "caused", "by", "factors", "outside", "of", "the", "RD1", "region", "is", "very", "plausible", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "I-PROTEIN", "I-PROTEIN", "O", "O", "B-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "In", "contrast", ",", "in", "another", "transcriptome", "analysis", ",", "Mostowy", "and", "colleagues", "[", "11", "]", "found", "several", "genes", "of", "the", "RD1", "region", ",", "including", "that", "encoding", "ESAT", "-", "6", ",", "among", "the", "genes", "that", "were", "at", "least", "2", ".", "5", "-", "fold", "lower", "expressed", "in", "H37Ra", "than", "in", "H37Rv", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "I-PROTEIN", "I-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "O", "O", "B-ORGANISM", "O" ]

[ "Our", "results", "obtained", "for", "ESAT", "-", "6", "expression", "(", "Figure", "5", ")", "and", "the", "transcriptome", "data", "from", "Gao", "and", "colleagues", "[", "12", "]", "argue", "against", "direct", "downregulation", "of", "ESAT", "-", "6", "in", "H37Ra", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "I-PROTEIN", "I-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "I-PROTEIN", "I-PROTEIN", "O", "B-ORGANISM", "O" ]

[ "However", ",", "it", "is", "also", "possible", "that", "the", "observed", "differences", "may", "be", "caused", "by", "variations", "of", "in", "vitro", "culture", "conditions", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "In", "conclusion", ",", "in", "this", "work", "we", "report", "the", "identification", "and", "profound", "consequences", "of", "the", "PhoP", "S219L", "mutation", "on", "the", "widely", "used", "H37Ra", "strain", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "O", "O" ]

[ "BLASTP", "comparisons", "of", "the", "PhoP", "sequence", "showed", "that", "the", "predicted", "DNA", "binding", "region", ",", "where", "the", "mutation", "occurred", ",", "is", "perfectly", "conserved", "among", "a", "wide", "range", "of", "actinobacteria", ",", "with", "H37Ra", "being", "the", "only", "strain", "showing", "such", "a", "mutation", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "By", "complementation", "with", "the", "wild", "-", "type", "copy", "of", "PhoP", ",", "we", "obtained", "a", "significant", "increase", "in", "virulence", "in", "ex", "vivo", "and", "animal", "models", "as", "well", "as", "restoration", "of", "ESAT", "-", "6", "secretion", "and", "the", "accompanying", "antigen", "-", "specific", "immunological", "recognition", "by", "sensitized", "splenocytes", "or", "T", "cell", "hybridomas", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "I-PROTEIN", "I-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "It", "should", "be", "mentioned", "here", "that", "the", "SO2", "phoP", "ko", "strain", ",", "which", "showed", "strong", "ESAT", "-", "6", "expression", "but", "little", "ESAT", "-", "6", "secretion", "(", "Figure", "5", ")", ",", "induced", "only", "very", "reduced", "ESAT", "-", "6", "-", "specific", "T", "cell", "responses", "(", "Figure", "3", ")", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "I-PROTEIN", "I-PROTEIN", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "I-PROTEIN", "I-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "I-PROTEIN", "I-PROTEIN", "I-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "This", "strain", "was", "previously", "used", "to", "vaccinate", "mice", "and", "guinea", "pigs", "and", "conferred", "good", "protection", "against", "a", "challenge", "with", "virulent", "M", ".", "tuberculosis", "[", "25", "]", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "O", "B-ORGANISM", "I-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "I-ORGANISM", "I-ORGANISM", "O", "O", "O", "O" ]

[ "As", "ESAT", "-", "6", "-", "specific", "T", "cell", "responses", "induced", "by", "this", "strain", "are", "low", ",", "ESAT", "-", "6", "-", "based", "IFN", "-", "gamma", "production", "assays", "might", "be", "used", "to", "differentiate", "between", "vaccination", "with", "SO2", "and", "infection", "with", "wild", "-", "type", "M", ".", "tuberculosis", "." ]

[ "O", "B-PROTEIN", "I-PROTEIN", "I-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "I-PROTEIN", "I-PROTEIN", "O", "O", "B-PROTEIN", "I-PROTEIN", "I-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "I-ORGANISM", "I-ORGANISM", "O" ]

[ "With", "its", "well", "documented", "role", "in", "virulence", "and", "strong", "T", "cell", "antigenicity", ",", "ESAT", "-", "6", "is", "one", "of", "the", "most", "important", "proteins", "of", "M", ".", "tuberculosis", "involved", "in", "host", "pathogen", "interaction", "[", "5", ",", "41", "-", "43", "]", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "I-PROTEIN", "I-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "I-ORGANISM", "I-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "However", ",", "as", "previously", "observed", "in", "complementation", "studies", "of", "BCG", "[", "18", "]", ",", "the", "level", "of", "virulence", "displayed", "by", "the", "phoP", "complemented", "H37Ra", "strain", "was", "still", "substantially", "below", "that", "of", "wild", "-", "type", "H37Rv", ",", "arguing", "that", "the", "strong", "attenuation", "of", "the", "H37Ra", "strain", "is", "likely", "based", "on", "several", "different", "genetic", "lesions", ",", "such", "as", "the", "one", "responsible", "for", "the", "absence", "of", "phthiocerol", "dimycocerosates", "(", "PDIM", ")", "[", "29", "]", ",", "that", "were", "probably", "introduced", "into", "this", "strain", "during", "years", "of", "continued", "culture", "following", "the", "original", "event", "of", "attenuation", "described", "by", "Steenken", "et", "al", ".", "in", "1934", "[", "6", "]", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "I-CHEMICAL", "O", "B-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Indeed", ",", "preliminary", "comparison", "of", "the", "4", ".", "4", "-", "Mb", "genome", "of", "H37Rv", "[", "7", "]", "(", "NC", "_", "000962", ")", "with", "the", "recently", "accessible", "H37Ra", "genome", "(", "NC", "_", "009525", ")", "revealed", "194", "differences", ",", "including", "126", "SNPs", ",", "16", "deletions", ",", "27", "insertions", ",", "and", "25", "substitutions", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "At", "present", ",", "we", "do", "not", "know", "how", "many", "of", "these", "differences", "actually", "contribute", "to", "the", "attenuation", "of", "H37Ra", ",", "and", "it", "also", "remains", "to", "be", "determined", "how", "many", "differences", "exist", "among", "the", "various", "H37Ra", "strains", "that", "are", "presently", "used", "in", "the", "worldwide", "tuberculosis", "research", "laboratories", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "The", "link", "described", "here", "between", "mutation", "of", "phoP", "and", "consequences", "on", "ESAT", "-", "6", "secretion", ",", "however", ",", "appears", "to", "be", "one", "factor", "that", "significantly", "contributes", "to", "attenuation", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "I-PROTEIN", "I-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Finally", ",", "it", "is", "intriguing", "that", "both", "BCG", "and", "H37Ra", ",", "the", "two", "most", "often", "used", "attenuated", "tubercle", "bacilli", ",", "are", "attenuated", "for", "reasons", "linked", "to", "loss", "of", "ESAT", "-", "6", "functions", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "O", "B-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "I-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "I-PROTEIN", "I-PROTEIN", "O", "O" ]

[ "Thus", ",", "our", "results", "once", "more", "emphasize", "the", "great", "importance", "of", "the", "ESX", "-", "1", "system", "for", "tubercle", "bacilli", "and", "provide", "important", "new", "information", "about", "the", "phoP", "-", "associated", "virulence", "regulation", "in", "M", ".", "tuberculosis", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "I-PROTEIN", "I-PROTEIN", "O", "O", "B-ORGANISM", "I-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "I-ORGANISM", "I-ORGANISM", "O" ]

[ "Comparative", "analysis", "of", "the", "Photorhabdus", "luminescens", "and", "the", "Yersinia", "enterocolitica", "genomes", ":", "uncovering", "candidate", "genes", "involved", "in", "insect", "pathogenicity" ]

[ "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "I-ORGANISM", "O", "O", "B-ORGANISM", "I-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Background", "Photorhabdus", "luminescens", "and", "Yersinia", "enterocolitica", "are", "both", "enteric", "bacteria", "which", "are", "associated", "with", "insects", "." ]

[ "O", "B-ORGANISM", "I-ORGANISM", "O", "B-ORGANISM", "I-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "P", ".", "luminescens", "lives", "in", "symbiosis", "with", "soil", "nematodes", "and", "is", "highly", "pathogenic", "towards", "insects", "but", "not", "to", "humans", "." ]

[ "B-ORGANISM", "I-ORGANISM", "I-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "O" ]

[ "In", "contrast", ",", "Y", ".", "enterocolitica", "is", "widely", "found", "in", "the", "environment", "and", "mainly", "known", "to", "cause", "gastroenteritis", "in", "men", ",", "but", "has", "only", "recently", "been", "shown", "to", "be", "also", "toxic", "for", "insects", "." ]

[ "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "I-ORGANISM", "I-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "It", "is", "expected", "that", "both", "pathogens", "share", "an", "overlap", "of", "genetic", "determinants", "that", "play", "a", "role", "within", "the", "insect", "host", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Results", "A", "selective", "genome", "comparison", "was", "applied", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Proteins", "belonging", "to", "the", "class", "of", "two", "-", "component", "regulatory", "systems", ",", "quorum", "sensing", ",", "universal", "stress", "proteins", ",", "and", "c", "-", "di", "-", "GMP", "signalling", "have", "been", "analysed", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "I-CHEMICAL", "I-CHEMICAL", "I-CHEMICAL", "I-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "The", "interorganismic", "synopsis", "of", "selected", "regulatory", "systems", "uncovered", "common", "and", "distinct", "signalling", "mechanisms", "of", "both", "pathogens", "used", "for", "perception", "of", "signals", "within", "the", "insect", "host", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Particularly", ",", "a", "new", "class", "of", "LuxR", "-", "like", "regulators", "was", "identified", ",", "which", "might", "be", "involved", "in", "detecting", "insect", "-", "specific", "molecules", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-PROTEIN", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "In", "addition", ",", "the", "genetic", "overlap", "unravelled", "a", "two", "-", "component", "system", "that", "is", "unique", "for", "the", "genera", "Photorhabdus", "and", "Yersinia", "and", "is", "therefore", "suggested", "to", "play", "a", "major", "role", "in", "the", "pathogen", "-", "insect", "relationship", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "O", "B-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Our", "analysis", "also", "highlights", "factors", "of", "both", "pathogens", "that", "are", "expressed", "at", "low", "temperatures", "as", "encountered", "in", "insects", "in", "contrast", "to", "higher", "(", "body", ")", "temperature", ",", "providing", "evidence", "that", "temperature", "is", "a", "yet", "under", "-", "investigated", "environmental", "signal", "for", "bacterial", "adaptation", "to", "various", "hosts", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Common", "degradative", "metabolic", "pathways", "are", "described", "that", "might", "be", "used", "to", "explore", "nutrients", "within", "the", "insect", "gut", "or", "hemolymph", ",", "thus", "enabling", "the", "proliferation", "of", "P", ".", "luminescens", "and", "Y", ".", "enterocolitica", "in", "their", "invertebrate", "hosts", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "I-ORGANISM", "I-ORGANISM", "O", "B-ORGANISM", "I-ORGANISM", "I-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "A", "strikingly", "higher", "number", "of", "genes", "encoding", "insecticidal", "toxins", "and", "other", "virulence", "factors", "in", "P", ".", "luminescens", "compared", "to", "Y", ".", "enterocolitica", "correlates", "with", "the", "higher", "virulence", "of", "P", ".", "luminescens", "towards", "insects", ",", "and", "suggests", "a", "putative", "broader", "insect", "host", "spectrum", "of", "this", "pathogen", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "I-ORGANISM", "I-ORGANISM", "O", "O", "B-ORGANISM", "I-ORGANISM", "I-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "I-ORGANISM", "I-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Conclusion", "A", "set", "of", "factors", "shared", "by", "the", "two", "pathogens", "was", "identified", "including", "those", "that", "are", "involved", "in", "the", "host", "infection", "process", ",", "in", "persistence", "within", "the", "insect", ",", "or", "in", "host", "exploitation", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Some", "of", "them", "might", "have", "been", "selected", "during", "the", "association", "with", "insects", "and", "then", "adapted", "to", "pathogenesis", "in", "mammalian", "hosts", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Background" ]

[ "O" ]

[ "Pathogenicity", "as", "well", "as", "symbiosis", "plays", "a", "key", "role", "in", "the", "interaction", "of", "bacteria", "with", "their", "hosts", "including", "invertebrates", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Despite", "the", "relevance", "of", "this", "relationship", "for", "the", "evolution", "of", "bacterial", "pathogenicity", ",", "few", "studies", "have", "addressed", "this", "subject", "at", "the", "genomic", "level", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "We", "therefore", "decided", "to", "perform", "a", "comparative", "study", "of", "the", "genomes", "of", "Photorhabdus", "luminescens", "and", "Yersinia", "enterocolitica", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "I-ORGANISM", "O", "B-ORGANISM", "I-ORGANISM", "O" ]

[ "The", "former", "bacterium", "is", "a", "representative", "of", "pathogens", "highly", "virulent", "towards", "insects", ",", "but", "apathogenic", "against", "men", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "O" ]

[ "Y", ".", "enterocolitica", ",", "an", "example", "of", "a", "primarily", "human", "pathogen", ",", "also", "confers", "toxicity", "to", "insects", ",", "but", "is", "less", "toxic", "towards", "these", "hosts", "than", "P", ".", "luminescens", "." ]

[ "B-ORGANISM", "I-ORGANISM", "I-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "I-ORGANISM", "I-ORGANISM", "O" ]

[ "Members", "of", "the", "genus", "Yersinia", "are", "primarily", "considered", "as", "mammalian", "pathogens", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "However", ",", "Y", ".", "pestis", ",", "a", "blood", "-", "borne", "pathogen", "and", "the", "etiological", "agent", "of", "human", "plague", ",", "has", "long", "been", "known", "to", "be", "transmitted", "by", "insects", ",", "specifically", "by", "rat", "fleas", "." ]

[ "O", "O", "B-ORGANISM", "I-ORGANISM", "I-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "O", "O" ]

[ "Y", ".", "enterocolitica", "strains", "have", "been", "isolated", "from", "flies", "that", "are", "assumed", "to", "play", "an", "important", "role", "in", "food", "contamination", "by", "this", "pathogen", "[", "1", "-", "3", "]", ",", "and", "Y", ".", "pseudotuberculosis", "strains", "were", "recovered", "from", "fly", "larvae", "isolated", "in", "the", "wild", "[", "4", "]", "." ]

[ "B-ORGANISM", "I-ORGANISM", "I-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "I-ORGANISM", "I-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "More", "recent", "data", "strongly", "support", "the", "idea", "that", "yersiniae", "are", "capable", "to", "interact", "with", "insects", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Loci", "encoding", "the", "insecticidal", "toxin", "complexes", "(", "Tc", ")", "have", "been", "identified", "in", "the", "genomes", "of", "Y", ".", "pestis", "KIM", "[", "5", "]", ",", "Y", ".", "pseudotuberculosis", "[", "6", "]", ",", "and", "Y", ".", "enterocolitica", "[", "7", "]", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "I-ORGANISM", "I-ORGANISM", "I-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "I-ORGANISM", "I-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "I-ORGANISM", "I-ORGANISM", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Y", ".", "pseudotuberculosis", ",", "in", "contrast", "to", "Y", ".", "pestis", ",", "has", "been", "shown", "to", "be", "orally", "toxic", "to", "flea", "[", "8", "]", "." ]

[ "B-ORGANISM", "I-ORGANISM", "I-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "I-ORGANISM", "I-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "This", "toxicity", "revealed", "to", "be", "independent", "of", "tc", "genes", ",", "suggesting", "that", "loss", "of", "one", "or", "more", "insect", "gut", "toxins", "is", "a", "critical", "step", "in", "the", "change", "of", "the", "Y", ".", "pestis", "lifestyle", "compared", "with", "the", "Y", ".", "pseudotuberculosis", "and", "thus", "in", "evolution", "of", "flea", "-", "borne", "transmission", "[", "8", "]", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "I-ORGANISM", "I-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "I-ORGANISM", "I-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "While", "Y", ".", "enterocolitica", "and", "Y", ".", "pseudotuberculosis", "have", "diverged", "within", "the", "last", "200", "million", "years", ",", "Y", ".", "pestis", "has", "emerged", "from", "Y", ".", "pseudotuberculosis", "only", "1", ",", "500", "-", "20", ",", "000", "years", "ago", "[", "9", "]", "." ]

[ "O", "B-ORGANISM", "I-ORGANISM", "I-ORGANISM", "O", "B-ORGANISM", "I-ORGANISM", "I-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "I-ORGANISM", "I-ORGANISM", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "I-ORGANISM", "I-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Bacterial", "lysates", "both", "of", "Y", ".", "enterocolitica", "and", "Y", ".", "pseudotuberculosis", "are", "toxic", "for", "Manduca", "sexta", "neonates", ",", "and", "significant", "levels", "of", "natively", "or", "heterologously", "expressed", "toxins", "were", "observed", "in", "both", "species", "at", "15degreesC", ",", "but", "not", "at", "mammalian", "body", "temperature", "[", "7", ",", "10", "]", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "I-ORGANISM", "I-ORGANISM", "O", "B-ORGANISM", "I-ORGANISM", "I-ORGANISM", "O", "O", "O", "B-ORGANISM", "I-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Furthermore", ",", "Y", ".", "pseudotuberculosis", "and", "Y", ".", "enterocolitica", "have", "been", "demonstrated", "to", "adhere", "to", "and", "invade", "cultivated", "insect", "cells", "[", "10", "]", "." ]

[ "O", "O", "B-ORGANISM", "I-ORGANISM", "I-ORGANISM", "O", "B-ORGANISM", "I-ORGANISM", "I-ORGANISM", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]