窪田製薬ホールディングス株式会社
有価証券報告書－第8期(2022/01/01－2022/12/31)

３【事業の内容】(1）事業の概要当社グループは、世界中で眼疾患に悩む皆さまの視力維持と回復に貢献することを目的として、イノベーションをさまざまな医薬品・医療機器の開発及び実用化に繋げる眼科医療ソリューション・カンパニーです。当社の100％子会社であるクボタビジョン・インク（米国）が研究開発の拠点となり、革新的な治療薬・医療技術の探索及び開発に取り組んでいます。当社グループのパイプライン（開発品群）については、ウェアラブル近視デバイスや在宅・遠隔医療モニタリング機器といった、今後高い成長が期待されている医療機器の分野に経営リソースを重点的に投下しつつ、エミクススタト塩酸塩を中心とする低分子化合物の分野でも継続的に事業化を模索することにより、パイプラインの価値最大化を図っています。医療機器については、当社グループ独自のアクティブスティミュレーション技術「クボタメガネ・テクノロジー」を活用して近視を抑制するウェアラブル近視デバイス、及び在宅で網膜の状態の測定を可能にする遠隔眼科医療モニタリングデバイス「PBOS（PatientBasedOphthalmologySuite）の開発を進めています。低分子化合物については、当社グループ独自の視覚サイクルモジュレーション技術に基づくエミクススタト塩酸塩をコア開発品と位置付け、スターガルト病及び糖尿病網膜症の治療薬として開発を進めています。その他にも、低分子化合物、医療機器において、早期段階の研究開発を行っております。当社グループのパイプラインの詳細については、「（3）パイプライン」をご参照ください。なお、当社は、有価証券の取引等の規制に関する内閣府令第49条第２項に規定する特定上場会社等に該当しており、インサイダー取引規制の重要事実の軽微基準については連結ベースの数値に基づいて判断されます。(2）当社グループが研究開発の対象としている眼科疾患［近視］近視は、2050年には、世界の約半数の人が陥ると予測されている疾患です（※1）。特に、日本を含む、中国、香港、台湾、韓国、シンガポールといった東アジアの国々で近視が急激に増加しており、ソウルでは、19歳の男性の96.5％が近視というデータも示されています（※2）。新型コロナウイルスの感染抑止策の影響等で近視になった児童の比率が過去４年で最高値を記録しているという報告があり、同報告によれば、特に６歳児の近視については5.7％から2020年には21.5％と急増しているとのことです（※3）。また、2019年３月に文部科学省が発表した学校保健統計調査によると、小学生～高校生の裸眼視力における1.0以上の割合が過去最低と発表されています（※4）。近視の進行により、緑内障視野障害、白内障、網膜剥離、黄斑変性などの疾患を合併するリスクが高まることも知られており（※5）、強度近視患者の増加は大きな社会課題の一つですが、未だ本邦で薬事承認を受けた治療法はありません。近視は、屈折性近視、軸性近視、偽近視、核性近視などに区分されますが、その多くは軸性近視と診断され、眼軸が伸展することによりおこるとされています。眼軸長が伸びると、眼球の中で焦点が網膜より手前に位置づけられるために、遠くが見えにくくなります。※1HoldenBA,et.al.Ophthalmology.（2016）※2ElieDolgin（2015）『TheMyopiaBoom』（Nature）※3JAMAOphthalmology（2020）※4文部科学省平成30年度学校保健統計（学校保健統計調査報告書）の公表について※5FlitcroftD.I.Thecomplexinteractionsofretinal,opticalandenvironmentalfactorsinmyopiaaetiology.ProgressinRetinalandEyeResearch31(2012)622e660［網膜疾患］網膜変性疾患は、世界の失明の主要原因と言われています。網膜疾患を対象とした医薬品の市場は2018年に105億米ドル、2025年には約160億米ドルに成長すると予想されています（Visiongain,MacularDegenerationandOtherRetinalDiseases:WorldDrugIndustryandMarket2017-2027）。網膜とは、何百万もの光受容細胞及び神経細胞を含む眼の奥の内側にある薄い組織の層のことで、視覚情報を受け取り整理します。網膜はこの情報を、視神経を介して脳に送り、その結果モノを見ることができます。網膜疾患は、中心視力を司る網膜の領域（黄斑及び黄斑の中心にある中心窩）に影響を及ぼします。当社グループが開発対象とする網膜疾患であるスターガルト病は、目の網膜に障害をきたす稀少遺伝性疾患で若年者に発症し、緩やかに視力が低下していきます。スターガルト黄斑ジストロフィーもしくは若年性黄斑変性とも言われます。スターガルト病は若年性黄斑変性の中で最も多く、米国、欧州及び日本で約15万人の患者がいます（MarketScope,2015reportontheRetinalPharmaceuticals＆BiologicsMarket;UNWorldPopulationProspects2015）。スターガルト病の主な要因とされるABCA4遺伝子異常により、徐々に光受容体が損傷し視力が低下します。スターガルト病患者には、視野の欠損、色覚異常、歪み、ぼやけ、中心部が見えにくいといった様々な症状が見られます。典型的なスターガルト病は、小児期から青年期にかけて発症しますが、中には成人期まで視力低下を自覚しない患者もいます。(3）パイプライン①医療機器(a）ウェアラブル近視デバイス（KubotaGlass）当社グループが開発中のクボタメガネ・テクノロジーは、網膜に人工的な光刺激を与えて近視の進行の抑制、治療を目指す当社独自のアクティブスティミュレーション技術です。2020年に、米国子会社のクボタビジョン・インクが、被験者12名に対し、クボタメガネ・テクノロジーを用いた試作機である卓上デバイスにて眼軸に与える影響を検証した結果、対照眼と比較し眼軸長の短縮を確認しました。次いで、同技術を用いたウェアラブルデバイスでも、18歳から35歳の25名の近視傾向のある被験者に対しても同様の効果検証が完了しました。また、クボタメガネ・テクノロジーを用いた卓上デバイスにて、成人患者に対し、４ヶ月間、週３〜５回、１日1.5時間の光刺激（近視性デフォーカス）を与えた臨床試験では、年間換算で近視の進行を等価球面度数で見た場合、平均101％抑制し、眼軸長の伸展の38％の減少が見られました。通常、眼軸長は、年齢と共に伸びる、若しくは成長が止まるものであり、人工的な光により眼軸長が対照眼と比較して短くなるということは、世界でも前例がありません。当社では、このテクノロジーをスマートメガネ、スマートコンタクトレンズに応用し、メガネのいらない世界の実現に向けて開発を推進しております。2021年には、台湾における医療機器の製造許可取得及び医療機器のデザイン・開発会社として「ISO13485:2016」の認証を取得しました。また2022年には、米国FDAでの医療機器登録の完了及び、ソフトローンチとして、米国及び日本の一部眼科医院で販売を開始、2022年12月に初の直営店となる「KubotaGlassStore」を東京都新宿区にオープンしました。現在、販売拡大に向けた準備を進めるとともに、より多くのエビデンスを得るための臨床試験等を継続しております。今後は、主に日本、米国及び台湾において、製造から販売・配送、アフターケアまでのプロセスにおけるトラブルシューティング及びマーケットフィットの検証を目的としたソフトローンチを行う一方で、より広範な市場での商業化を可能にするためのマーケティング活動の強化、及びよりマーケットニーズにフィットした次世代機の開発の準備を進め、逐次着手していく方針です。(b）在宅・遠隔医療モニタリング機器当社が開発する超小型モバイルOCT（光干渉断層計）のPBOSは、眼科において網膜の状態の検査に用いられるOCTの超小型モデルのことで、モバイルヘルスを含む在宅・遠隔医療分野での需要を見据えた在宅眼科医療機器ソリューションです。ウェット型加齢黄斑変性や糖尿病黄斑浮腫等の網膜浮腫による網膜疾患患者が自宅において患者自身で網膜の状態を測定することを可能にする検査デバイスです。インターネットを介して、網膜の構造や視力の変化といった病状の経過を、医師が遠隔で診断できるシステムを確立することにより、個別の患者に適した眼科治療を実現し、視力の維持向上を目指します。2020年の初期型試作機の完成以降も更なる機能改善のため、AI（人工知能）を活用した3D生成機能などのソフトウェア改良を行いつつ、パートナー企業との共同開発、商業化の可能性を模索しております。②低分子化合物（エミクススタト塩酸塩）・スターガルト病の治療薬候補眼球の奥にある網膜には、脳に映像を認識させるために光を電気信号に変える働きをする「視覚サイクル」と呼ばれる仕組みがあります。この視覚サイクルでは、まず光が網膜の光受容細胞（視細胞）にあるレチナール（ビタミンAの一種）とオプシンと呼ばれるタンパクが結合した光受容タンパク（視物質）により吸収され、その視物質の構造変化が起きます。この構造変化が視細胞内のシグナル伝達系を活性化して膜電位を変化させ、生じたシグナルが脳へと伝わる、という仕組みです。この視覚サイクル中、光受容時に生じる構造が変化した視物質からビタミンA構造由来の有害代謝産物が生成されます。この有害物質が、後述の理由で網膜色素上皮（RPE）細胞内に蓄積されると、RPE細胞の機能喪失及びアポトーシス（細胞死）が起こり、ひいては視細胞の喪失による視力低下あるいは失明にいたります。この有害物質のRPE細胞内の蓄積がスターガルト病の直接的病因です。正常の網膜には、こうした有害代謝産物の前駆物質を視細胞内から外に運搬する膜輸送タンパクがあるため、RPE細胞は守られています。スターガルト病は遺伝性の網膜疾患で、この視覚サイクルにおける視物質の膜輸送タンパクABCRをコードするABCA4遺伝子の変異があり、その変異が本疾患の根本原因と考えられています。現時点では治療法はありません。エミクススタトは、視覚サイクルに不可欠な酵素であるRPE65を抑制することで、視覚サイクルを調節し、ビタミンAの代謝率を低下させます。これにより、スターガルト病の発症に関与すると考えられているビタミンA由来の有害代謝産物の産生が低下するため、スターガルト病において網膜の機能維持に有用であると理論づけられています。前臨床試験においては、有害代謝産物の蓄積、光障害による網膜変性、新生血管の増生を軽減することを実証しており、2017年１月から同年12月まで米国でスターガルト病患者を対象に実施した前期第２相臨床試験(※)では、エミクススタトの作用メカニズムである視覚サイクルの抑制を網膜電図で確認したところ、用量依存的で最大90％を超える抑制効果が見られました。※多施設共同無作為化二重盲検試験で、スターガルト病患者に対するエミクススタトの薬理作用、安全性及び忍容性を評価することを目的に、米国で実施しました。22名の被験者を2.5mg、5mg、10mgに割り当て、１ヶ月間１日１回夕方にエミクススタトを経口投与致しました。薬理作用は、網膜の機能を検査する網膜電図を用いて、網膜の中で光を感じる細胞のうち光感度の高い杆体細胞の働きの変化を検討しました。杆体の反応は、網膜電図ではb波で示されます。エミクススタトは視覚サイクルにおいて重要な役割を果たす酵素であるRPE65を阻害して杆体を休ませることで視覚サイクルを抑制する働きが確認されています。このことから、本試験では、スターガルト病患者に対して、杆体b波の振幅が投与１ヶ月後にどれくらいの割合で抑制されるかを主要評価項目に設定して実施致しました。その結果、用量依存的で最大90％を超える抑制効果が見られたこと、また投与用量における安全性及び忍容性が確認されたことを受け、主要評価項目は達成したと判断致しました。この結果を受け、第３相臨床試験として、2018年11月には最初の被験者登録を、最終的には194名の被験者登録を完了し、当第３相臨床試験は終了しました。当該臨床研究のデータベースの集計及び分析の結果、主要評価項目及び副次的評価項目を達成せず、治療群間の有意差も示されませんでした。主要評価項目である黄斑萎縮の進行率は、エミクススタト投与群で1.280mm2/年、プラセボ投与群で1.309mm2/年でした（p＝0.8091）。但し、エミクススタトの忍容性は良好で、先行研究と同様の安全性プロファイルが示されております。その後の更なる分析の結果、ベースライン時の萎縮病巣面積がより小さい被験者グループでのプラセボ投与群と比較したところ、エミクススタト投与群の萎縮病巣の進行率が有意に低いことが示唆され、それを検証するべく、サブグループ解析を実施しました。ベースライン時の萎縮病巣領域が小さい被験者グループに対して変数減少法による単変量と多変量分析を行い、このサブグループにおける萎縮病巣の進行に影響する独立したベースラインの因子を特定しました。この解析の結果、エミクススタト投与群の24カ月目の黄斑萎縮の進行率が、プラセボ投与群に比べ40.8％抑制されました（p＝0.0206、エミクススタト投与群n＝34、プラセボ群n＝21）。上記の結果を受けて、当社は、引き続き共同開発パートナーを探す等の活動を継続するとともに、エミクススタトの今後の計画について改めて検討してまいります。(4）中長期的な会社の経営戦略当社グループの経営目標は、眼疾患に苦しむ人々の負担を軽減するための医薬品及び医療機器を開発し、上市することであります。当社グループは、眼科領域の革新的な医薬品や医療機器を開発するために、自社開発を行いますが、経営戦略の一環としてパイプライン拡充のため、外部とのパートナーシップやインライセンス、M&amp;Aの機会も常に追求しています。この目標に向けて、当社グループはパイプラインの選定に当たり、以下の基準を設けています。・製品候補が、患者数や症例数、価格及び還付機会、特許権保護並びに競争の位置づけ等を評価した結果、優れた市場潜在能力を有していること。・医薬品及びバイオテクノロジー領域における製品候補が、標的とする疾病の科学的データと密接な関連性を有する分子標的に作用すること。かかる関連性が、科学的な成功可能性を強化するため、外部専門家により証明されていること。医療機器製品候補は、期待される結果を実現するために、工学技術との間に説得力のある関連性及び作用機序を有すること。・当社グループが、POC試験（概念実証試験）において、限られた時間と資源を用いて市場価値を生み出せる製品候補の潜在的な医療効果を確立できること。