RESUMEN Clozapina, actualmente, sigue siendo el gold standard para la esquizofrenia resistente al tratamiento, pero solo bajo un adecuado monitoreo hematológico, porque está asociada a agranulocitosis. Clozapina se metaboliza produciendo N-desmetilclozapina (farmacológicamente activa), el N-óxido de clozapina (inactivo) y especies reactivas de oxígeno (ion nitrenio). El recuento de neutrófilos <1000 células/mm3 corresponde a un estado de neutropenia. La agranulocitosis es un estado grave de neutropenia con un recuento absoluto de neutrófilos <500 células/mm3. Clozapina se asocia con la agranulocitosis en aproximadamente el 0,8 % de los pacientes, y el riesgo aumenta con la edad y en mujeres. Existen dos mecanismos que explican la agranulocitosis inducida por clozapina: inmunológico (respuesta mediada por el sistema inmunitario contra neutrófilos haptenizados) y tóxico (por acción de los metabolitos N-desmetilclozapina y ion nitrenio). La farmacogenética es una herramienta valiosa para conseguir la referida medicina personalizada, al adaptar e individualizar el tratamiento basado en los marcadores genéticos de cada paciente. Numerosos estudios han demostrado una asociación potencial de la agranulocitosis inducida por clozapina con ciertos haplotipos HLA (HLA-B38, DR4, DQw3, DQB1). Luego que un paciente ha presentado agranulocitosis, se conocen tres mecanismos de reexposición a clozapina: simple, con litio y con factores estimuladores de colonias de granulocitos. Debido al riesgo de agranulocitosis, las formulaciones de clozapina están disponibles solo a través de una distribución controlada, con un registro detallado de los pacientes y con una farmacovigilancia sistematizada y obligatoria.

ABSTRACT Clozapine currently remains the gold standard for treatment-resistant schizophrenia, but only under an adequate hematological monitoring, because it is associated with agranulocytosis. Clozapine is metabolized to produce pharmacologically active N-desmethylclozapine, inactive clozapine N-oxide and reactive oxygen species (nitrenium ion). A neutrophil count < 1000 cells/mm3 corresponds to a state of neutropenia. Agranulocytosis is a severe state of neutropenia with an absolute neutrophil count < 500 cells/mm3. Clozapine is associated with agranulocytosis in approximately 0.8 % of the patients, with an increased risk in older people and women. There are two mechanisms that explain the clozapine- induced agranulocytosis: immunological (response mediated by the immune system against haptenized neutrophils) and toxic (by the action of the metabolites N-desmethylclozapine and nitrenium ion). Pharmacogenetics represents a valuable tool to achieve the so-called personalized medicine by adapting and individualizing the treatment based on the genetic markers of each patient. Several studies have shown a potential association of clozapine-induced agranulocytosis with certain HLA haplotypes (HLA-B38, DR4, DQw3 and DQB1). After a patient has presented agranulocytosis, three mechanisms of clozapine rechallenge are known: simple, with lithium and with factors that stimulate granulocyte colonies. Due to the risk of agranulocytosis, clozapine formulations are available only through a controlled distribution, with a detailed record of the patients, and with a mandatory and systematized pharmacovigilance.