フィルゴチニブ

フィルゴチニブ(Filgotinib)は関節リウマチ（RA）の治療に使用されるヤヌスキナーゼ(JAK)阻害薬・分子標的治療薬。 ベルギー・オランダのバイオテクノロジー企業GalapagosNVによって開発された。
最も一般的な副作用には、吐き気（気分が悪くなる）、上気道感染症（鼻と喉の感染症）、尿路感染症、めまいなど。 
フィルゴチニブは、2020年9月に欧州連合(EU)と日本の両方で医療用医薬品として承認された。製品名はジセレカ(Jyseleca) 。
医療用途.
フィルゴチニブは、1つまたは複数の疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARD）で効果が不十分、または不耐性の成人における中等度から重度の活動性関節リウマチの治療に適応される。 フィルゴチニブは、単剤療法として、またはメトトレキサート（MTX）と組み合わせて使用できる。 
作用機序.
フィルゴチニブは、ヤヌスキナーゼのサブタイプJAK1に対して選択性を持つヤヌスキナーゼ阻害剤。すでに市販されているウパダシチニブと同様に、JAK1を選択的に阻害するため、有望な薬剤と考えられている。選択性の低いJAK阻害剤（トファシチニブやバリシチニブ）はすでに販売されている。
炎症性サイトカインのシグナル伝達は、JAK1に依存している。  JAK2の阻害も関節リウマチに対する有効性に寄与する可能性があるが、JAK2阻害はエリスロポエチン・トロンボポエチンおよび顆粒球マクロファージコロニー刺激因子との干渉により貧血と血小板減少症を引き起こす可能性があると考えられている。 したがって、主要な治療オプションとして、より選択的なJAK1阻害剤を選択することをお勧めする。 フィルゴチニブは、JAK2と比較してJAK1に対して30倍の選択性を示す。しかしながら、JAK2阻害がどの程度回避されるべきかはまだ不明である。 
研究.
臨床試験.
フィルゴチニブの有効性は、886人の関節リウマチ患者と180人のクローン病患者が関与する第IIb相プログラム（DARWIN試験1、2）で研究されている。
フェーズI試験.
フェーズIの研究では、フィルゴチニブ代謝の薬物動態が肝臓のCYP450酵素分解とは無関係であることが示された。しかし、薬物代謝はカルボキシルエステラーゼによって媒介される。メトトレキサートの代謝や調査された輸送タンパク質のいずれにも干渉は報告されていない。
フェーズII研究：概念実証（2011）.
2011年11月、ガラパゴスNVは、メトトレキサート治療に対して不十分な効果を示した36人の関節リウマチ患者を治療した第II相試験（同定：NCT01384422、Eudract：2010-022953-40）の結果を発表した。12人の患者の3つのグループが以下のいずれかで治療された。（フィルゴチニブ200mg単回投与、200mgを2回に分けて投与、プラセボ）主要エンドポイントは、患者のACR20スコアだった。予定された4週間の治療後、回答者の83％がACR20スコアの改善を示した。治療を受けた患者の半数は、疾患の完全な（またはほぼ完全な）寛解を示した。貧血や血中脂質の変化の報告は無かった。同社はプレスリリースで、フィルゴチニブは臨床効果を示す最初の選択的JAK1阻害剤であると述べている。この研究の結果、同社は「GLPG0634は関節リウマチ治療でこれまでに報告された中で最も高い初期奏効率の1つを示している」と述べた。
DARWIN1試験.
DARWIN 1試験は、599人の関節リウマチ患者が登録された24週間の二重盲検プラセボ対照試験だった。すべての参加者は中等度から重度の関節リウマチを患っており、標準的なメトトレキサート治療に対して不十分な反応を示した。この試験では、フィルゴチニブの3つの投与量を1日1回または2回のレジメンとして比較した。試験中、すべての参加者はメトトレキサート治療を続けた。試験は2015年2月に完了し、結果は2015年7月に発表された 。ガラパゴスNVは、この薬が主要な有効性エンドポイントを満たし、最大39％のACR70応答を示し、安全性プロファイルを維持していることを発表した。
ダーウィン2試験.
DARWIN 2試験は、標準的なメトトレキサート治療に対して不十分な反応を示す280人の関節リウマチ患者を対象とした二重盲検プラセボ対照試験だった。以前のDARWIN1試験とは対照的に、メトトレキサートは中止された。したがって、この試験では、セカンドラインの単剤療法としてフィルゴチニブを調査する。 DARWINトライアル2bの募集は2014年11月に終了した。2015年8月、ガラパゴスNVは、調査により以前の結果が確認されたと発表した。
DARWIN3試験.
DARWIN1および2を完了した患者はDARWIN3の資格があった。2017年11月、同社は試験の84週目に一貫した安全性の発見と永続的な活動を発表した。推定研究完了期間は2019年5月。
FINCHフェーズIII試験.
FINCH 1は、メトトレキサート（MTX）による一次治療が機能していない患者を対象としている。フィルゴチニブとアダリムマブ/ヒュミラとプラセボを比較する。FINCH 2は、生物学的製剤が機能していない患者を調べる。FINCH 3は、二次治療として薬剤を調査した以前の研究とは異なり、一次治療としてフィルゴチニブを検討している。
FINCH 2試験では、1つまたは複数のDMARDに対して不十分な反応または不耐性を示した活動性関節リウマチの患者が明らかになり、フィルゴチニブはプラセボと比較して治療反応に有意性を示した。
MANTA研究.
男性の精巣毒性に対する懸念から、MANTA研究では、潰瘍性大腸炎の治療との関連で薬剤の安全性を調べている。これらの懸念にもかかわらず、FDAは第III相FINCH試験で男性に200mgの1日量を許可した。
SELECTION試験.
中等症～重症の活動期潰瘍性大腸炎患者の治療において、フィルゴチニブは、忍容性が良好で寛解導入および寛解維持における臨床的寛解の達成割合が高いことが示された。