CCL5

CCL5（C-C motif chemokine ligand 5）もしくはRANTES（regulated on activation, normal T cell expressed and secreted）は、ヒトでは"CCL5"遺伝子にコードされるタンパク質である。"CCL5"遺伝子は1990年に"in situ"ハイブリダイゼーションによって発見され、染色体上では17q11.2-q12に位置している遺伝子である。RANTESという名称は最初に記載を行ったTom Schallによって命名されたもので、アルゼンチン映画「」で精神病棟に現れたRantésという名の宇宙人から取ったものである。
機能.
CCL5はケモカインのCCサブファミリーに属し、N末端近傍にシステイン残基が並んでいる。古典的な走化性サイトカイン（ケモカイン）として作用する、68アミノ酸からなる8 kDaのタンパク質である。CCL5は炎症性ケモカインであり、炎症部位に白血球をリクルートする。T細胞、好酸球、好塩基球に対する走化性因子であるが、単球、NK細胞、樹状細胞、マスト細胞も誘引する。また、T細胞から放出される特定のサイトカイン（IL-2とIFN-γ）の助けを借りて、特定のNK細胞の増殖と活性化によってCHAK（CC chemokine-activated killer）細胞の形成を誘導する。CD8+T細胞から放出されるHIV抑制因子でもある。
CCL5は主にT細胞と単球に発現しているが、B細胞での発現は示されていない。さらに、上皮細胞、線維芽細胞、血小板でも豊富に発現している。7回膜貫通型Gタンパク質共役受容体（GPCR）ファミリーに属する受容体、、、CCR5に結合するが、最も親和性が高いのはCCR5である。CCR5はT細胞、平滑筋細胞、内皮細胞、上皮細胞、実質細胞やその他の細胞種の表面に発現している。CCL5がCCR5に結合するとPI3Kがリン酸化され、リン酸化されたPI3KはプロテインキナーゼB（Akt/PKB）のSer473をリン酸化する。Akt/PKBはGSK-3をリン酸化し、不活性化する。CCL5/CCR5の結合後には、その他のタンパク質も同様に調節される。Bcl-2は発現が高まり、アポトーシスを誘導する。β-カテニンはリン酸化され、分解される。細胞周期に重要なタンパク質であるサイクリンDはGSK-3の不活性化に伴って阻害される。
CCL5はT細胞の活性化の「後期」（3–5日後）に発現している遺伝子の探索から同定された。その後、CCケモカインであることや、ヒトの疾患100種類以上で発現していることが明らかにされた。T細胞でのCCL5の発現はによって調節されている。"CCL5"遺伝子はTCRを介したT細胞の活性化から3–5日後に活性化される。このことは、他のケモカインの大部分が細胞刺激の直後に放出されることと異なっている。CCL5は炎症の維持に関与している。また、細胞の炎症部位への遊走に重要なマトリックスメタロプロテアーゼの発現も誘導する。CCL5はNK細胞でも発現している可能性がある。SP1転写因子は"CCL5"遺伝子の近傍に結合し、恒常的なmRNA転写を媒介している。この転写因子はJNK/MAPK経路によって調節されている。メモリーCD8+T細胞はTCR刺激の直後にCCL5を分泌することができるが、それは細胞質に多数のCCL5 mRNAが存在し、分泌を翻訳のみに依存しているためである。
RANTES（CCL5）は関連ケモカインである、と共に、活性化されたCD8+T細胞やその他の免疫細胞から分泌されるHIV抑制因子として同定されている。RANTESはラクトバシラス属の細菌での"in vivo"産生のための改変が行われており、HIVの進入を阻害する、生きた局所的抗ウイルス薬としての開発が行われている。
相互作用.
CCL5は、CCR5、と相互作用することが示されている。また、CCL5はGタンパク質共役受容体を活性化する。
CCL5にはその濃度によって2通りの作用機序が存在する。
臨床的意義.
CCL5は臓器移植、抗ウイルス免疫、腫瘍形成のほか、ウイルス性肝炎やCOVID-19など多数の疾患と関係している。
一例として、腎移植の拒絶反応としてCCL5が上昇する。
CCL5の重要性は、微生物がそのケモカイン活性を回避するさまざまな戦略をとっていることから裏付けられる。例えば、ヒトサイトメガロウイルスはウイルス性受容体アナログUS28を発現することで、CCL5を隔離する。CCL5はウイルス特異的に活性化されたCD8+T細胞からパーフォリンやグランザイムAとともに放出される。Fas/FasL相互作用を介して他の細胞を死滅させる細胞傷害性T細胞では、CCL5はHIV特異的な細胞傷害性を高める。さらに、低濃度のCCL5はHIVの複製を阻害する可能性がある。CCL5は（他の2種類のケモカインとともに）CD4＋T細胞表面のCCR5に結合する。CCR5はHIVが細胞へ進入するために利用される受容体である。逆に、高濃度ではCCL5はHIVの複製を高める可能性がある。CCL5は他のウイルスに対する抗ウイルス応答にも関与している。一例として、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルスに感染したマウスではCCL5が高度に発現していることが示されている。CCL5ノックアウトマウスでは、ウイルス特異的CD8+T細胞の細胞傷害活性の低下、サイトカイン産生の減少、阻害分子の産生の亢進がみられる。このことはウイルスの慢性感染時のCCL5の重要性を強調している。
また、乳がん、肝細胞がん、胃がん、前立腺がん、膵臓がんなど、多くのがんでCCL5の上昇が観察される。その他、CCL5はCOVID-19、SARS、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、糸球体腎炎、アルコール性肝疾患、、ウイルス性肝炎など、さまざまな疾患で重要な役割を果たしている。