JAK-STATシグナル伝達経路

JAK-STATシグナル伝達経路 (ジャック-スタット・シグナルでんたつけいろ)は細胞外からの化学シグナルを、細胞核に伝え、DNAの 転写と発現を起こす情報伝達系。 免疫、増殖, 分化、アポトーシス 、発癌などに関与する。 JAK-STATシグナルカスケードは主に３つの構成要素からなる: 細胞表面の受容体、 Janus kinase (JAK）、２つの信号トランスデューサおよび転写活性化(STAT)タンパク質である。 JAK-STAT機能が損なわれたり、制御できないと、自己免疫疾患, 免疫不全症候群や悪性腫瘍などを引き起こされることがある。
機構.
様々なリガンド(配位子)、一般にサイトカイン(インターフェロン、 インターロイキン、 成長因子 など)が細胞表面にある受容体に結合し、JAKを活性化させ、そのリン酸化酵素(キナーゼ)活性を発現する。 活性化JAKsは、受容体のチロシン残基をリン酸化させ、受容体の SH2ドメインを持つ蛋白結合部位を作る。 SH2ドメインを持つSTATは、JAKによってリン酸化されたチロシン部位へ結合する。 これらの活性型STATは、 ヘテロ または ホモダイマー(homodimers) として、細胞核の中へ移動し、標的遺伝子の転写を引き起こす STATはチロシンリン酸化を直接 受容体のチロシンキナーゼ(上皮細胞成長因子受容体など)からも受けるし、非受容体の細胞質内のチロシンキナーゼ(c-srcなど)からも受ける。
この経路は負の制御を多段階で受けている タンパク質チロシン脱リン酸化酵素によりサイトカイン受容体や活性化されたSTATは、脱リン酸化される。 最近ではサイトカインシグナル抑制物質(SOCS) が同定され、JAKと結合し、JAKのSTATの結合およびリン酸化を抑制したり、サイトカイン受容体のリン酸化チロシンに競争阻害することが知られている。 STATは活性化STAT阻害蛋白 (PIAS)により、核内でいくつかのメカニズムにより負の制御を受ける。 例えば、PIAS1、PIAS3は、DNAに結合し阻害することで、STAT1、STAT3による転写活性化を抑制する。