腫瘍壊死因子

腫瘍壊死因子（しゅようえしいんし、）とは、サイトカインの1種であり、狭義にはTNFはTNF-α、TNF-β（リンホトキシン（LT）-α）およびLT-βの3種類である。TNF-αは主にマクロファージにより産生されており、固形がんに対して出血性の壊死を生じさせるサイトカインとして発見された。腫瘍壊死因子と言えば一般にTNF-αを指していることが多い。これらの分子は同じの受容体を介して作用し、類似した生理作用を有する。広義にTNFファミリーと称する場合にはFasリガンドやCD40リガンド等の少なくとも19種類以上の分子が含まれる。本稿では狭義のTNFについて述べる。
TNFファミリー.
TNFファミリーには19のメンバーが存在し、TNFSF#と数字として分類されている。#は番号を示し、後ろに文字が続くこともある。
TNF-α.
構造および産生機構.
TNF-αはマウスに移植した腫瘍に対して出血性壊死を誘発させる因子として1975年に単離され、1984年に遺伝子がクローニングされた。TNF-αは分子量25kDaの前駆体タンパク質である膜結合型TNF-α（mTNFα）として産生されるが、TNF-α変換酵素（TACE）により細胞外に存在するカルボキシル基側末端ドメインの切断を受けて17kDaの可溶性TNF-α（sTNFα）タンパク質（157アミノ酸残基）となる。mTNF-αとsTNF-αのいずれも活性を有する。さらにはTNF-αは51kDaのホモ3量体を形成し、血液中を循環しており、TNF-αは主に活性化されたマクロファージによって産生される他、単球、T細胞やNK細胞、平滑筋細胞、脂肪細胞も産生源となる。
受容体およびシグナル伝達.
TNFの生理作用は、赤血球を除いた生体内の細胞に広く存在しているTNF受容体（TNFR）を介して発現する。TNFRにはTNFR1（p60）とTNFR2（p80）が存在するが、TNFR2に対する親和性がTNFR1に対するモノよりも5倍高いことが報告されている。TNFRもTNFと同様に3量体を形成して存在しており、TNFR1は全身の多くの組織に構成的に発現しているのに対して、TNFR2は何らかの刺激を介して免疫系の細胞に発現する誘導型の受容体である。TNFRファミリーは神経成長因子受容体（NGFR）と細胞外領域に相同性を有し、TNF/NGF受容体ファミリーとも呼ばれる。TNFR1とTNFR2の構造上の主な違いはデスドメインと呼ばれるドメイン構造の有無であり、デスドメインは他のデスドメインを有する分子との結合に関与している。TNFR2においては細胞内に存在するデスドメインを欠損している一方、TNFR1はデスドメインを介していくつかのシグナル伝達分子とDISCと呼ばれる複合体を形成し、タンパク質分解酵素であるカスパーゼ8の活性化を介して自発的な細胞死（アポトーシス）を誘導している。また、TNFRを介したNF-κBあるいはAP-1などの転写因子の活性化は下記に示すような生理作用の一部の発現に関与しており、NF-κBの活性化はアポトーシスに対して抑制的に働く。これらの転写因子の活性化を介した作用はデスドメインの有無に関わらず引き起こされるため、TNFR1とTNFR2に共通している。TNFR2の細胞死への関与は2008年現在の段階では未だ議論が分かれるところである。また、細胞膜上のTNFRの他にも可溶性TNFRと呼ばれる分子が尿中から発見されており、これらがTNF-αおよびTNF-βと結合して生理作用の発現に寄与していることが知られている。
生理活性.
TNF-αは細胞接着分子の発現やアポトーシスの誘導、炎症メディエーターIL-1、IL-6、プロスタグランジンE2などや形質細胞による抗体産生の亢進を行うことにより感染防御や抗腫瘍作用に関与するが、過剰な発現は関節リウマチ、乾癬などの疾患の発症を招く。
TNF-β（LT-α）およびLT-β.
LT-αはリンホカインの1種であり、TNF-αと同様に三量体を形成して安定に存在しているが、ホモ三量体を形成している場合（LT-α3）もあれば、LT-βと結合して三量体と結合している場合（LT-α2β1）もある。LTはTNF-αと同一の受容体を介して作用を発現し、類似した生物活性を有する。
医学における応用.
抗TNF製剤.
腫瘍壊死因子（TNF）は固形癌に対して壊死を生じさせるサイトカインとして発見されたが、後に炎症に関わる主要なサイトカインであることが判明した。当初、敗血症のサイトカインストームに対して抗TNF製剤が試みられたが効果はなく、1993年にはじめて関節リウマチ治療に有効であることが報告された。インフリキシマブは関節リウマチ以外の乾癬性関節炎や強直性脊椎炎、ベーチェット病（ぶどう膜炎のみ保険適応）、クローン病では単剤投与可能であるが、関節リウマチにおいてはメトトレキサートとの併用が有効性と関連があり義務化されている。エタネルセプトやアダリムマブは併用の必要はないが併用時の方が効果は明らかに高い。関節リウマチの場合は4回目の投与で効果不充分ならば投与間隔が8週間ならば3mg/kgから10mg/kgまで増量可能であり、投与間隔が4週間ならば6mg/kgまで増量が可能である。低疾患活動性をしばらく維持できれば治療を中止することが可能である。