自己免疫

自己免疫（じこめんえき、）とは、生物が自身の健康な細胞、組織、およびその他の体の正常な構成要素に対して免疫応答を起こすシステムである。このような異常な免疫応答に起因する疾患は「自己免疫疾患」と呼ばれる。顕著な例としては、セリアック病、感染後過敏性腸症候群、1型糖尿病、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病（HSP）サルコイドーシス、全身性エリテマトーデス（SLE）、シェーグレン症候群、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、橋本甲状腺炎、バセドウ病（グレーブス病）、特発性血小板減少性紫斑病、アジソン病、関節リウマチ（RA）、強直性脊椎炎、多発性筋炎（PM）、皮膚筋炎（DM）、多発性硬化症（MS）があげられる。自己免疫疾患は、ステロイドで治療されることが非常に多い。
自己免疫とは、自己タンパク質に反応する抗体やT細胞の存在を意味し、正常な健康状態であってもすべての人に存在する。自己反応性が組織の損傷につながる場合、自己免疫疾患を引き起こす原因となりうる。
歴史.
19世紀後半には、免疫系は自分の体の組織に対して反応できないと考えられていた。20世紀に入って、パウル・エールリヒが「自己中毒忌避説（"horror autotoxicus"）」という概念を提唱した。エールリヒは、後に、自己免疫による組織攻撃の可能性を認めながらも、特定の生得的な（本来備わる）防御機構によって自己免疫応答が異常になることを防止できると考え、理論を修正した。
1904年、発作性寒冷ヘモグロビン尿症の患者の血清中に赤血球と反応する物質が発見され、この理論は異議を唱えられた。その後の数十年の間に、多くの疾患が自己免疫応答と関連付けらてきた。しかし、エールリヒの仮説が権威を誇ってきたことから、これらの知見の理解が妨げられていた。免疫学は、臨床的な学問というより生化学的な学問分野となった。1950年代までに、自己抗体や自己免疫疾患に関する現代的な理解が広まってきた。
最近では、自己免疫応答は脊椎動物の免疫系に不可欠な要素であることが認められるようになった（「自然自己免疫」と呼ばれることもある）。自己免疫（autoimmunity）と（alloimmunity）を混同してはならない。
低レベルの自己免疫.
高レベルの自己免疫は健康に有害であるが、低レベルの自己免疫は実際に有益な場合がある。自己免疫には有益な因子があるという経験をさらに突き進めると、自己免疫が哺乳類がいつまでも生き残るための自己防衛機構であることを証明するという意図で、仮説を立てることができるかもしれない。システムが無作為に自己と非自己を区別する能力を失ったわけではなく、自己の細胞への攻撃は、血液化学を恒常的に維持するために必要な代謝プロセスが循環した結果かもしれない。第二に、自己免疫は、外来抗原の利用可能性が免疫応答を制限している感染の初期段階で（すなわち、病原体がほとんど存在しない場合）、迅速な免疫応答を可能にする役割を果たしているかもしれない。Stefanovaらの研究（2002年）では、1種類のMHCクラスII分子（H-2b）を発現するマウスに抗MHCクラスII抗体を注射し、CD4+T細胞とMHCの相互作用を一時的に阻害した。抗MHC抗体投与から36時間後、これらのマウスから回収したナイーブCD4+T細胞（非自己抗原に遭遇したことのない細胞）は、リン酸化、増殖、およびインターロイキン-2産生によって決定されるように、ハトシトクロムcペプチド抗原に対する応答性の低下を示した。このように、Stefanovaらは（2002年）、外来抗原が存在しない場合でも、自己MHCの認識（強すぎる場合、自己免疫疾患の原因となりうる）がCD4+T細胞の応答性を支持することを実証した。
免疫寛容.
ニューヨークのと、ロンドン大学のとによる先駆的な研究により、少なくとも抗体産生B細胞（Bリンパ球）に関しては、関節リウマチや甲状腺中毒症などの疾患は、免疫寛容（「非自己」に反応する一方で「自己」を無視する個人の能力）の喪失と関連しているという明確な証拠が示された。この破綻により、免疫系は、自己決定因子に対して効果的かつ特異的な免疫応答を始めるようになる。免疫寛容の正確な起源はまだ解明されていないが、20世紀半ば以降、その起源を説明するために、いくつかの理論が提案されてきた。
免疫学者の間では、3つの仮説が広く注目されている。
さらに、他の2つの理論に対する研究が一心に取り組まれている。
また、寛容は「中枢性」寛容と「末梢性」寛容に区別することができ、これは上述したチェック機構が中枢リンパ器官（胸腺および骨髄）で働くか、末梢リンパ器官（リンパ節、脾臓など、自己反応性B細胞が破壊される可能性がある）で働くかによって決まる。これらの理論は相互に排他的ではなく、これらの機構のすべてが脊椎動物の免疫寛容に積極的に貢献していることを示唆する証拠が増えていることを強調しておく必要がある。
ヒトの自然発生的な自己免疫において認められる寛容性の喪失については、そのほとんどがBリンパ球によって生じる自己抗体応答に限定されているという不可解な特徴がある。T細胞による寛容性の喪失を証明することは非常に困難であり、異常なT細胞応答を示す証拠がある場合、それは通常、自己抗体によって認識される抗原に対するものではない。したがって、関節リウマチでは、IgG Fcに対する自己抗体が存在するが、対応するT細胞応答は明らかに見られない。全身性エリテマトーデスでは、DNAに対する自己抗体があるがT細胞応答を引き起こすことはできず、また、T細胞応答に関する限られた証拠は、核タンパク質抗原を示唆している。セリアック病では、組織トランスグルタミナーゼに対する自己抗体があるが、T細胞応答は外来タンパク質のグリアジンに対するものである。このような違いから、ヒトの自己免疫疾患は、ほとんどの場合（1型糖尿病などの例外を除いて）、外来抗原に対する正常なT細胞応答をさまざまな異常な方法で利用しているB細胞寛容性の喪失に基づいていると考えられている。
免疫不全と自己免疫.
免疫不全症候群の中には、臨床的にも検査的にも自己免疫の特徴を示すものが多数ある。これらの患者は、感染症を排除する免疫系の能力が低下しているため、恒常的な免疫系の活性化によって自己免疫を引き起こす原因となる可能性がある。
たとえば、炎症性腸疾患、自己免疫性血小板減少症、自己免疫性甲状腺疾患など、複数の自己免疫疾患が見られる分類不能型免疫不全症（CVID、一般的な可変免疫不全症）が一例である。
別の例として、常染色体劣性の原発性免疫不全症である家族性血球貪食症候群がある。このような人には、汎血球減少、発疹、、がよく見られる。パーフォリン欠乏による未処理のウイルス感染が複数存在することが原因と考えられている。
（XLA）では、慢性および（または）再発性の感染症に加えて、関節炎、自己免疫性溶血性貧血、強皮症、および1型糖尿病などの多くの自己免疫疾患が見られる。また、慢性肉芽腫症（CGD、）でも、細菌や真菌の反復感染や、腸や肺に慢性的な炎症が見られる。CGDは、好中球によるニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（NADPH）オキシダーゼの産生低下によって発症する。RAG低型変異は、正中線肉芽腫症（多発血管炎性肉芽腫症およびNK/T細胞リンパ腫の患者によく見られる自己免疫疾患）の患者に見られる。
また、（WAS）の患者も、湿疹、自己免疫症状、再発性細菌感染症、リンパ腫を示す。
（APECED）では、臓器特異的な自己免疫症状（副甲状腺機能低下症や副腎皮質機能不全など）や慢性皮膚粘膜カンジダ症など、自己免疫と感染症が共存する。
最後に、は、自己免疫やアトピー性現象の発症と関連することもある。
遺伝的要因.
遺伝的に自己免疫疾患を発症しやすい人がいる。この感受性は、複数の遺伝子とその他の危険因子が関連している。遺伝的に素因がある人が、必ずしも自己免疫疾患を発症するとは限らない。
多くの自己免疫疾患では、3つの主要な遺伝子が疑われている。これらの遺伝子は次に関連している。
最初の2つの遺伝子は、抗原の認識に関与しており、本質的に可変で、組み換えの影響を受けやすい。これらの変異により、免疫系は非常に多種多様な侵入者に対応することを可能にするが、自己反応性を持つリンパ球が生まれる可能性もある。
MHCクラスI分子との相関関係はほとんどない。最も代表的で一貫しているのは、HLA B27と強直性脊椎炎やなどの脊椎関節症との関連である。クラスII MHCプロモーター内の多型と自己免疫疾患との間には相関関係があるかもしれない。
MHC複合体以外の遺伝子の寄与については、疾患の動物モデル（Linda WickerによるNODマウスの糖尿病に関する広範な遺伝学的研究）や、患者（Brian Kotzinによるエリテマトーデス（SLE、）感受性の連鎖分析）において、依然として研究の対象となっている。
最近では、は、1型糖尿病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、バセドウ病、アジソン病、重症筋無力症、白斑、全身性硬化症、若年性全身性強皮症、ライテル症候群、若年性特発性関節炎、乾癬性関節炎など複数の自己免疫疾患と関連している。
性別.
自己免疫疾患の発症にはヒトの性別も何らかの役割を果たしている可能性を示す証拠があり、ほとんどの自己免疫疾患は性関連である（表を参照）。男性が女性と同じかそれ以上に発症しやすい自己免疫疾患には、強直性脊椎炎、1型糖尿病、多発血管炎性肉芽腫症、クローン病、原発性硬化性胆管炎、乾癬などがある。
自己免疫における性別役割の理由はさまざまである。一般に、女性は男性に比べて、免疫系を誘発したときに大きな炎症反応を起こし、自己免疫のリスクが高まる。性ステロイドの関与は、多くの自己免疫疾患が、たとえば妊娠中、月経周期中、経口避妊薬の使用時など、ホルモンの変化に応じて変動する傾向があることで示される。また、妊娠歴があると、自己免疫疾患のリスクが持続的に高まるようである。妊娠中に母親と子供の間でわずかであるが直接に細胞交換されることで、自己免疫が誘発されることが示唆されている。これは、ジェンダーバランスを女性の方向に傾けることになる。
別の理論では、女性が自己免疫疾患になりやすいのは、不均衡なX染色体不活性化によるものであることを示唆している。プリンストン大学の Jeff Stewart によって提案されたX染色体不活化の偏り理論は、最近（2008年）、強皮症や自己免疫性甲状腺炎で実験的に確認されている。他にも複雑なX連鎖遺伝的感受性機構が提案され、研究が進められている。
環境要因.
感染症と寄生虫.
感染症と自己免疫疾患の間には、興味深い逆相関が存在する。複数の感染症が流行している地域では、自己免疫疾患はめったに見られない。その逆は、ある程度は当てはまるようである。衛生仮説では、これらの相関関係は病原体の免疫操作戦略に起因すると考えている。このような観察結果は、偽りとか効果がないとかさまざまに言われているが、いくつかの研究によると、寄生虫感染は自己免疫疾患の活動性低下と関連している。
その機構は、寄生虫が自分自身を守るために、宿主の免疫応答を弱めていると推定されている。このことは、自己免疫疾患に苦しむ宿主に、偶然の利益をもたらす可能性がある。寄生虫による免疫調節の詳細はまだわかっていないが、抗炎症剤の分泌や宿主の免疫シグナルへの干渉が考えられる。
逆説的な観察として、ある種の微生物が自己免疫疾患と強く関連していることがあげられる。たとえば、肺炎桿菌（"Klebsiella pneumoniae"）は強直性脊椎炎と、コクサッキーウイルスB（"coxsackievirus B"）は1型糖尿病と、それぞれ強く相関している。これは、感染生物がBリンパ球を多クローン性活性化するスーパー抗原を産生し、さまざまな特異性の抗体を大量に産生する傾向があり、その一部は自己反応性である可能性があると説明されている（後述）。
化学物質および薬物.
ある種の化学物質や薬物は、自己免疫疾患の発症や、自己免疫疾患を疑わせる症状に関連することがある。これらのうち最も顕著な例は、薬剤誘発性エリテマトーデスである 。通常、問題のある薬物を中止すると患者の症状が治まる。
現在、喫煙は、関節リウマチの発症および重症化の主要な危険因子として確立されている。喫煙の影響は、シトルリン化ペプチドに対する抗体の存在と相関していることから、これはタンパク質の異常なシトルリン化に関連しているかもしれない。
自己免疫の病因.
自己免疫疾患の病因には、遺伝的素因と環境調節を背景に、いくつかの機構が作用していると考えられている。これらの機構の一つ一つを余すところなく説明することは本稿の範囲を超えるため、重要な機構のいくつかを要約して説明した。
自己免疫疾患の病因における制御性T細胞、NKT細胞、γδT細胞などの特殊な免疫制御性細胞型の役割は、現在研究が進められている。
分類.
自己免疫疾患は、各疾患の主要な臨床病理学的特徴に応じて、全身性、臓器特異的、または局所性の自己免疫疾患に大別される。
従来の「臓器特異的」および「非臓器特異的」という分類法では、多くの疾患が自己免疫疾患として一括りにまとめられていた。しかし、ヒト慢性炎症性疾患の多くは、B細胞とT細胞による免疫病理の明確な関連性を欠いている。過去10年間で、組織の「自己に対する炎症」は、必ずしもT細胞やB細胞の異常な応答に依存しているものではないことが確固として証明されてきた。
このことから、自己免疫の範囲を、一端は古典的な自己免疫疾患で、もう一端は自然免疫系に起因する疾患という「免疫学的疾患の連続体」に沿って捉えるべきであるという最近の提案につながった。この枠組みには、自己免疫の全範囲を含めることができる。一般的なヒトの自己免疫疾患の多くは、この新しい枠組みを使用して、自然免疫を介した免疫病理を実質的に持っていることがわかる。この新しい分類法は、病気の機構を理解し、治療法を開発する上で、意義を持っている。
診断.
自己免疫疾患の診断は、患者の正確な病歴と身体検査、および日常の臨床検査における特定の異常（たとえば、C反応性タンパク質の上昇）を背景とした疑義の高い指針に大きく依存している。
いくつかの全身性疾患では、特異的な自己抗体を検出できる血清学的分析法を使用することができる。限局性疾患は、生検標本の蛍光抗体法によって最もよく診断される。
自己抗体は多くの自己免疫疾患を診断するために用いられる。自己抗体のレベルを測定して、疾患の進行を決定することができる。
治療.
自己免疫疾患の治療は伝統的に、免疫抑制剤、抗炎症剤、緩和療法が用いられてきた。自己免疫疾患では、炎症を抑えることが重要である。橋本甲状腺炎や1型糖尿病におけるホルモン補充などの非免疫学的療法は、自己攻撃的反応の結果を治療するもので、これらは緩和療法である。食事療法は、セリアック病の重症度を抑えることができる。 ステロイドやNSAIDによる治療は、多くの病気の炎症症状を抑える。免疫グロブリン療法（IVIG）は慢性炎症性脱髄性多発神経炎（CIDP）やギラン・バレー症候群（GBS）に使用される。TNFα拮抗薬（エタネルセプト）、B細胞除去薬（リツキシマブ）、抗IL-6受容体（トシリズマブ）、共刺激遮断薬（アバタセプト）など、特定の免疫調節療法が関節リウマチ（RA）の治療に有用であることが示されている。これらの免疫療法の中には、感染感受性などの有害作用のリスク増加に関連しているものもある。は、特定の腸管内寄生線虫（蠕虫類）を患者に接種することを含む実験的アプローチである。現在は、2種類の密接に関連した治療法があり、一般に鉤虫（こうちゅう、）として知られるアメリカ鉤虫（"Necator americanus"）、または豚鞭虫卵（ぶたべんちゅうらん、"Trichuris Suis Ova）"のいずれかを接種する。
はまた、自己免疫疾患の将来の治療法としても検討されている。
栄養と自己免疫.
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