アルデヒドデヒドロゲナーゼ

アルデヒドデヒドロゲナーゼ （アルデヒド脱水素酵素、Aldehyde dehydrogenase, ALDH; )はアルデヒドからカルボン酸への酸化反応を触媒する酵素群およびそれをコードする遺伝子群である。生物一般に存在し、基質である有害なアルデヒドを代謝することで多くの生理的機能を持つ。
現在までにヒトゲノム中には19個のALDH遺伝子が存在することが知られており、ヒトにおけるALDH遺伝子の欠損はアルコール（エタノール）の摂取によるや、などの先天性異常を引き起こすこと、様々な疾患のリスクを増減させることが知られている。
酵素活性.
アルデヒドデヒドロゲナーゼとして触媒する化学反応は以下のとおりである。
<chem>R-CHO + NAD(P)+ + H2O -> R-COOH + NAD(P)H + H+</chem>
この酵素反応は以下のアシル化と脱アシル化の2つのステップに分けられる。
構造.
ホモ四量体またはホモ二量体の構造をとる。
アルデヒドデヒドロゲナーゼ反応において、アルデヒドはALDHの表面から突出したチャネル部分から活性部位へ入り、補因子であるNAD(P)+と反応して酸化される。そのため、このチャネル部分の大きさや形が基質となる物質の選択に影響を与えていると考えられており、実際に脊椎動物のALDH1はレチナールを、ALDH2はアセトアルデヒドを主な基質とする。活性部位はロスマンフォールドを含んでおり、それを構成するシステインとグルタミン酸が補因子と直接結合している。
生理的機能.
内因性のアルデヒドは主にアミノ酸や炭水化物、脂肪酸などの代謝によって生産される。外因性のアルデヒドは多くの薬や環境中の物質が生体内で変換され、アルデヒドとなる。アルデヒドは一般的に活性の高い物質であり、生体にとって有害となるため、ALDHは多くの場合有害なアルデヒドを酸化により効果的に無毒化する役割を担っている。
その他の酵素活性および生理的機能.
また、上述のNAD(P)+依存的なアルデヒド酸化反応だけでなく、ALDHファミリーに属する酵素はそれぞれ様々な機能を持つことがわかっている。酵素としてエステルの加水分解反応や、硝酸還元反応を触媒するものもある。さらに酵素としての働き以外にもアンドロゲンやアセトアミノフェンなどの内因性および外因性の化学物質と結合能を持つものが含まれている。さらに、NADPH、NADHの産生によって細胞内の酸化還元バランスの維持に寄与していることも知られている。
進化と分類.
ALDHは細菌から菌類、植物、動物まで生物一般に広く保存されている。これまでに発見されているALDHはそのアミノ酸配列から24のファミリーに分類され、それぞれ属するファミリーに応じた名前がつけられている。
チンパンジーとオランウータンのゲノムには18種類のALDH遺伝子が含まれており、それぞれヒトの19種類のALDH遺伝子と対応しているが、それよりも遠いマカクとコモンマーモセットはそれぞれ20、16種類のALDHを持っている。ヒトのALDH遺伝子のオルソログはマウスやラットでも保存されているが、げっ歯類ではALDH1A1、ALDH3B2の相同遺伝子がそれぞれ遺伝子重複を起こしており、全部で21種類のALDH遺伝子が存在する。ウシやキンカチョウ、ニワトリ、ゼブラフィッシュのゲノムにおいてはヒトに存在するALDH遺伝子がそれぞれいくつか失われており、またいくつかは遺伝子重複が起こっている。
ヒトにおけるALDH.
ヒトゲノム中には19種類のALDH遺伝子が存在することが知られており、内因性および外因性のアルデヒドの解毒を含む様々な生物学的プロセスに関与している。アミノ酸配列に基づく系統樹解析によれば、11のファミリーと4つのサブファミリーに分類可能である。ALDH2はALDH1ファミリーに含まれる遺伝子であるが、例外的に遺伝子間の系統関係が判明する前からつけられていた名前である「ALDH2」と呼ばれている。
ヒトALDH遺伝子には多くの多型が存在し、先天性異常の原因となるものもある。"ALDH2"遺伝子の多型はアセトアルデヒドの代謝に影響を与え、アルコールの摂取によるフラッシング反応やアルコール依存症のリスクの減少などを招く。それ以外のALDHの多型も様々な遺伝子疾患などとの関連が報告されている。
また、ALDHの多くは様々ながんやがんの治療において重要な機能を持っていると考えられており、例えばALDH1A1はいくつかのオキサザホスホリン系の抗がん剤を阻害する活性を持ち、"ALDH2"遺伝子の欠損は胃がんや肺がんなどのリスクを上昇させる因子と考えられている。
植物におけるALDH.
ALDHの24種類のファミリーのうち、植物においては14種類のファミリーに属するALDHが見いだされており、そのうち7種類のファミリー（ALDH11, 12, 19, 21, 22, 23, 24）は植物に特異的に存在する。植物のALDHも様々な代謝経路に関わり、また分子的な解毒作用に重要な役割を担っていること、また様々な非生物学的ストレス耐性の獲得に寄与していることが示唆されている。
トウモロコシのは様々なミトコンドリア遺伝子が関与していることが知られているが、その中で最初に同定された"RF2A"遺伝子はALDH2ファミリーに属するALDHをコードしており、"ALDH2B2"とも呼ばれる。
細菌におけるALDH.
細菌においてもALDHは有毒なアルデヒドの無毒化に寄与していることが推定されているが、その総体は体系的には調べられていない。少なくとも環境や化学物質によるストレスに応答してALDHの発現量が上昇することは知られており、例えば大腸菌では過酸化水素水に応答してALDHの量が増加し、さらに大腸菌のALDHの主な生成物であるグリコール酸やγ-アミノ酪酸、コハク酸の量が増加することが報告されている。
緑膿菌のALDH（PaBADH）はベタインアルデヒドデヒドロゲナーゼとしてベタインアルデヒドからグリシンベタインを生成することで浸透圧ストレスを軽減するだけでなく、NADPHを産生することによって体内の酸化ストレスのコントロールに寄与している。