Гипофосфатазия (ГФФ) — редкое (орфанное), жизнеугрожающее, генетически обусловленное, врождённое заболевание, проявляющееся нарушением минерализации костей скелета и зубов, а также системными осложнениями, включая нарушение дыхания, судороги, мышечную слабость, боль в костях и нефрокальциноз.
 Причиной ГФФ служат инактивирующие мутации в гене тканенеспецифичной щелочной фосфатазы (ТНЩФ), в результате которых снижается активность ТНЩФ.
 В настоящий момент с ГФФ связывают 267 различных мутаций и 16 полиморфизмов гена TNSALP.
 Аутосомно-рецессивный тип наследования чаще всего приводит к более тяжёлым формам ГФФ, в то время как более лёгкие формы заболевания возникают как при аутосомно-доминантном, так и аутосомно-рецессивном типе наследования.
 Физиологическая роль ТНЩФ в регуляции минерализации костей и зубов, а также в метаболизме витамина B6 играет очень важную роль. Недостаточность щелочной фосфатазы приводит к поражению в различной степени всех органов и тканей. Её низкая активность приводит к повышению уровня внеклеточной концентрации трёх фосфорилированных субстратов:
 Тяжесть заболевания чаще всего обратно пропорциональна возрасту начала заболевания, в наиболее тяжёлых случаях смерть наступает внутриутробно или вскоре после рождения.
 Основной диагностический критерий ГФФ — низкий уровень ТНЩФ в сыворотке.
 Результаты рентгенографии и других исследований:
 Как было описано выше, рентгенография у пациентов с инфантильной и детской формами ГФФ демонстрирует типичные изменения скелета (такие, как рахит, нарушение минерализации, шпоры Боудлера, краниосиностоз). Метатарзальные стрессовые переломы и псевдопереломы бедренной кости указывают на начало ГФФ в зрелом возрасте. Гетерогенная минерализация костей, деформации у пациентов или низкий рост могут затруднять интерпретацию снимков ДРА у детей с ГФФ; существуют алгоритмы коррекции результатов ДРА для определения минеральной плотности костей у детей препубертатного возраста на основе роста и возраста. Биопсия кости может показать увеличение объёма остеоидов и соответствие поверхности остеоидов патологическому насыщению неминерализованных остеоидов даже у пациентов без рентгенографических признаков ГФФ, что может помочь в постановке диагноза.
 Генетическое исследование
 Определение мутаций гена TNSALP для диагностики ГФФ не требуется. Однако данный анализ мутаций может помочь при постановке диагноза у пациентов с лёгкими формами ГФФ, у которых лабораторные показатели не могут подтвердить диагноз. Генетическое исследование может помочь при консультации родителей больных детей, которых необходимо информировать о возможном типе наследования на случай, если пара планирует рождение следующего ребёнка.
 Дифференциальная диагностика
 В настоящее время разработана патогенетическая терапия ГФФ. Препарат Асфотаза Альфа («Strensiq», коммерческое наименование) представляет собой человеческий рекомбинантный тканенеспецифический химерный Fc-дека-аспартатный гликопротеин щелочной фосфатазы.
Препарат зарегистрирован в Японии в июле 2015 года и, в настоящее время проходит регистрацию в Европе и США.
 В настоящее время завершена разработка Асфотазы Альфа (`Srtensiq`) — препарата ферментной заместительной терапии для лечения ГФФ.
 Согласно доклиническим исследованиям на мышах с двойным нокаутированным (Alpl-/-) геном ЩФ для моделирования инфантильной формы ГФФ, у животных, получавших асфотазу альфа (ежедневные п/к инъекции в течение 52 дней), наблюдался нормальный рост без дефектов скелета, заболевания зубов и судорог. Уровень кальция, НПФ и ПЛФ оставался в пределах нормы. Мыши, не получавшие лечения, умирали с медианой 18,5 дня, страдая от тяжёлых поражений скелета. У новорождённых мышей (Alpl-/-), которым вводили лентивирусный вектор, экспрессирующий костную форму ТНЩФ, наблюдалось снижение частоты судорог, улучшалась минерализация костей и выживаемость. Whyte et al.38 сообщили в 2012 г., что лечение асфотазой альфа детей с тяжёлой формой ГФФ улучшало минерализацию костей, приводило к уменьшению рентгенографических признаков рахита, снижению уровня субстратов ТНЩФ (НПФ и ПЛФ) и улучшало физические функции по сравнению с исходными показателями. Лечение асфотазой альфа хорошо переносилось.
 В настоящее открытое клиническое исследование II фазы (NCT00744042) включали пациентов до 3 лет с появлением первых признаков ГФФ до 6-месячного возраста. Асфотазу альфа вводили в виде одной нагрузочной дозы в/в (2 мг/кг) с последующим п/к введением (1 мг/кг 3 раза в неделю) с возможностью увеличить дозу по усмотрению врача. В исследовании принимали участие 11 детей (7 девочек, 4 мальчика) в возрасте от 2 нед. до 3 лет. У всех пациентов наблюдалась тяжёлая форма заболевания, чаще всего сопровождавшаяся задержкой физического развития, переломами, существенной задержкой моторного развития, потерей прорезавшихся зубов и нефрокальцинозом. 10 больных закончили как минимум 6-месячный период лечения. 1 пациент умер от сепсиса, не связанного с лечением. 9 детей продолжили лечение в продолжающемся расширенном исследовании (NCT01205152).
 В продолжающемся расширенном исследовании (NCT01205152) отмечено значительное и стойкое рентгенографическое улучшение по сравнению с исходными данными, которое наблюдалось уже через 3 нед. после начала лечения асфотазой альфа. Рентгенографический ответ на лечение по сравнению с исходными показателями (улучшение на 2 балла и более по 7-балльной шкале общих рентгенографических изменений [RGI-C]) отмечен у 9 из 10 пациентов через 24 нед. и у 8 из 9 через 48 нед. Улучшение состояния скелета включало улучшение минерализации костей, заживления переломов, снижение деформаций, а также исчезновение рентгенографических просветлений и склероза. Ослабления краниосиностоза не наблюдалось. Уменьшение патологии скелета сопровождалось значительным улучшением дыхательной функции, моторных навыков и когнитивных функций. Интересно отметить, что если на момент начала исследования 10 из 11 детей требовалась кислородная поддержка, то через 48 нед. после начала исследования 6 из 9 пациентов могли нормально дышать. У детей с явной миопатией на момент начала исследования наблюдалось быстрое улучшение мышечной силы. Уровень ПЛФ и НПФ существенно снижался во время лечения, что соответствует механизму действия препарата. Значительное улучшение состояния скелета и общих функций продолжалось у участников, принимавших асфотазу альфа в рамках расширенного исследования. За время лечения асфотазой альфа не наблюдалось признаков эктопической кальцификации, гипокальциемии или прогрессирования нефрокальциноза. Наиболее частым нежелательным явлением, связанным с лечением, была умеренная и транзиторная эритема в месте инъекции. Три серьёзных нежелательных явления (по 1 случаю респираторного дистресс-синдрома, краниосиностоза, кондуктивной тугоухости) расценены как возможно связанные с приемом асфотазы альфа. Не выявлено каких-либо особых проблем с безопасностью препарата при лечении. Появление аутоантител к асфотазе альфа во время исследования отмечено у 4 пациентов; однако титр антител оказался низким и в течение 48 нед. лечения отсутствовали признаки резистентности к терапии.
 Предварительные промежуточные результаты текущего клинического исследования (NCT01176266) согласуются с приведёнными выше наблюдениями. В частности, у детей младше 5 лет, у которых симптомы возникали ранее 6-месячного возраста (n = 15), отмечалось значительное улучшение минерализации скелета после 24 нед. по сравнению с исходными показателями, а также улучшение дыхательного статуса. Лечение асфотазой альфа переносилось хорошо.
 В дополнительном клиническом исследовании II фазы (NCT00952484) изучали влияние асфотазы альфа у детей 5-12 лет с открытыми зонами роста на момент включения (n = 13). Асфотазу альфа вводили п/к 3 раза в неделю (2 или 3 мг/кг); лечение было открытым. предварительные результаты показали, что по сравнению с группой исторического контроля больных ГФФ, сходной по возрасту, у пациентов, получавших асфотазу альфа, были рентгенографические признаки улучшения минерализации скелета относительно исходных показателей, функциональные улучшения (значительное улучшение пройденного за 6 мин расстояния; показателей общей моторики и мышечной силы) и уменьшение боли. Серьёзных нежелательных явлений, а также случаев отмены препарата не наблюдалось. Реакции в месте инъекции встречались часто (у 11 из 13 детей); наиболее часто в месте инъекции возникала эритема. Признаки эктопической кальцификации или гипокальциемии отсутствовали.
 Пациенты продолжают лечение в рамках текущего расширенного исследования (NCT01203826).
 В дополнительном исследовании II фазы (NCT01163149) 18 человек (6 подростков и 13 взрослых) с ГФФ рандомизировали в группы, получавшие п/к инъекции асфотазы альфа 1 раз в сутки в дозе 0,3 (n = 7) или 0,5 мг/кг/сут (n = 6) либо не получавшие лечения (n = 6).41 Средний возраст пациентов на момент начала исследования составил 42 года (диапазон 14-68 лет). Уровень субстратов ЩФ (НПФ и ПЛФ) через 24 нед. лечения был значительно ниже исходного у пациентов, получавших асфотазу альфа, по сравнению с контрольной группой. У участников, получавших асфотазу альфа, отмечалось улучшение пройденного за 6 мин расстояния, в то время как в контрольной группе улучшения по сравнению с исходными показателями не выявлено. У 7 пациентов наблюдалась реакция в месте инъекции; ни один из случаев не привёл к отмене препарата. Серьёзных нежелательных явлений, связанных с лечением, не отмечено.
 ГФФ — редкое врождённое нарушение метаболизма, вызванное мутациями с потерей функции в гене, кодирующем ТНЩФ.
 Препарат Асфотаза Альфа `Strensiq` показан для длительной заместительной ферментной терапии пациентов с гипофосфатазией с началом в детском возрасте с целью купирования проявлений заболевания со стороны костной ткани.
 Клиническое изучение Асфотазы Альфа в долгосрочных расширенных исследованиях продолжается.