戦国時代には出雲においても尼子氏と毛利氏の間に激しい戦いが繰り広げられたが、毛利氏による出雲侵攻時には鰐淵寺の和多坊栄芸（わだぼうえげい）が一貫して毛利氏を支持し、毛利氏の勝利後鰐淵寺は毛利氏の保護を受けることとなった。今に残る根本堂は、この毛利氏時代に建立されたものである。
南北朝時代には鰐淵寺の北院と南院は、それぞれが北朝・南朝を支持して対立した。元弘2年、後醍醐天皇が隠岐に流された際、南院の頼源大師が御所に伺候し、宸筆の願文（倒幕の所願を遂げたら薬師堂を造営するというもの）を賜った。この願文は現存し、重要文化財に指定されている。頼源は後醍醐の隠岐脱出を助け、南朝に忠誠を尽くした。南院・北院が和解したのは貞和3年（1347年）のことで、これを機に寺は唐川から別所に移り、北院の千手観音と南院の薬師如来をともに本尊として安置することになった。
弁慶は仁平元年（1151年）松江に生まれ、18歳から3年間、鰐淵寺にて修行したとされる。その後、姫路の書写山圓教寺、比叡山と移り、更に源義経の家来となり義経に従い国内を転戦したが、壇ノ浦の戦いで平家を滅ぼした後再び鰐淵寺に身を寄せ、この際多くの伝説･遺品を残した。特に、弁慶が大山寺から一夜で釣鐘を運んだとの伝説は広く世に知られ、その際に持ち帰ったとされる寿永2年の銘のある銅鐘は国の重要文化財に指定されている。
平安時代末期までの鰐淵寺は現在地のやや西寄りの唐川にあった。これに林木（はやしぎ、現出雲市内）の別の寺院（薬師如来を本尊とする）が吸収された。以後、鰐淵寺は千手観音を本尊とする「北院」と薬師如来を本尊とする「南院」に分かれることになる。鎌倉時代には守護佐々木氏（塩冶氏）の保護を得て栄えた。また、鰐淵寺とは山をへだてて南西側に位置する出雲大社との関係も深まった。稲佐の浜を極楽浄土の入り口とみなす信仰が発生し、これが出雲大社の発展と重なり、古代秩序の崩壊と中世への移行も相まって、神仏習合の形を取った両者の密接な関係が発展し、後に出雲大社の別当寺を務めるまでにその関係は深まった。
平安時代以降、鰐淵寺は比叡山延暦寺との関係を深め、特に比叡山東塔の無動寺谷と関係が深かった。伝承では円仁（慈覚大師）が出雲地方を訪れた際に、鰐淵寺は天台宗に転じたという。寺に残る経筒には仁平元年から3年（1151 - 1153年）にかけて書写した法華経を「鰐淵山金剛蔵王窟」に安置したとの銘があり、この頃には法華経信仰も行われていたことがわかる。「金剛蔵王窟」とは前述の浮浪の滝の滝壺を指すと思われる。
現代日本の男子高校生―天野 翔とそのクラスメイトの少女―佐倉 亜理沙は、憎まれ口の絶えない仲。だが彼らこそ、現代では歪んで伝えられているが実は相思相愛であったギリシア神話の冥府の王―ハデスとその正妃―ベルセフォネーが転生した姿だった。前世の記憶と能力を覚醒させ、かつてのベルセフォネーの今際の際の願い――転生後の再会と、誰よりも早く自分を見つけ出す――の通りに亜理沙を見つけ出した翔は、ただ静かに亜理沙が覚醒し、晴れて恋人同士に戻れるのを待っていた。だが亜理沙の周りには転生した神々が次々に集まり、その身柄を巡る物騒な事件が頻発するようになってしまう。翔は記憶が戻らぬままの亜理沙を、神代の復活とその覇権を目論む元ゼウス―泉 圭介の率いる一派から守って戦う事になる。――遥か神話の時代。天上の支配者―ゼウスはある日、ベルセフォネーとその母神―デメテルにベルセフォネーを新たに娶ると告げていた。ゼウスだけを偏愛する母神―レアが、ベルセフォネーによってオリンポスの存続が左右されると予言したからだ。しかし度々訪れて来ていたハデスを慕う我が子の想いを知ったデメテルは、すぐにハデスと打ち合わせ、ベルセフォネーを冥府へ嫁がせる事に成功する。が、ゼウスは諦めず、伝令神―ヘルメスを使ってベルセフォネーを連れ去ってしまう。オリンポスへ攫われたベルセフォネーに、予言を知らぬゼウスの正妃―ヘラはいつものような浮気相手と思い込み、刃を手に襲い掛かった。結果、ベルセフォネー救出にオリンポスへ潜入して来てその場へ現れたハデスを庇い、ベルセフォネーは凶刃に倒れてしまう。件の願いをハデスに残しながら落命したベルセフォネーは、デメテルの手で牡羊座のアリーズとして星座になり、やがて現代に転生したのだ。前世同様、“ティターン神族の命運”も握ったまま…。前世での弟のポセイドン―一条 鳴海やゼウスの息子のアポロン―紫城 輝に争いの女神―エリスなど、神代関係者の味方を増やしながらゼウスの魔の手を逃れ続ける翔達。辛くもゼウスを下したものの、今度は暗黒神―ディオニュソスが復活してしまう。そこで亜理沙の為にもベルセフォネ―時代の記憶を戻そうとギリシャを訪れた一行が知ったのは、記憶が故意に封印された事実だった。更に前世のデメテル―香月 ゆりえに襲われた翔が、今度はハデスとしての記憶と能力を喪失してしまう。翔に想いを寄せるようになっていた亜理沙は、僅かな記憶を頼りに翔を戻す為、冥府を目指すのだった――。