正中元年（1324年）に起きた後醍醐天皇の最初の討幕計画である正中の変において『太平記』では頼貞が計画に加担し、陰謀を察知した幕府軍に討たれる話になっている。しかしながら、頼貞はその後の戦乱で活躍しており、記録に混乱があるが、土岐氏の一族がこの計画に関与したのは確かである。元弘元年（1331年）、足利尊氏、新田義貞らの挙兵によって鎌倉幕府が滅亡した時（元弘の乱）には頼貞は尊氏に味方し、その後の南北朝の争乱でも尊氏とともに転戦して戦功をあげ、美濃守護に任じられた。美濃に強い地盤を持つ土岐氏は足利将軍家を支える有力な武士団となっていた。頼貞から守護職を継いだのは、勇猛な武将でバサラ大名としても知られる頼遠である。頼遠は平安時代からの発祥の地であった、それまでの土岐郡から厚見郡に新築した長森城へと本拠を移転している。その他、合戦では目覚しい働きを示していたが、驕慢な振る舞いが限度を超えて、康永元年（1342年）光厳上皇への狼藉事件を起こして処刑されてしまう。美濃守護職は頼康（頼貞の孫。頼遠の甥）が継ぐと、合戦では尊氏・義詮父子に味方し、度々戦功を挙げた。本領美濃の他にも、尾張と伊勢の守護職を兼任する大大名となり、最盛期を迎えた。その上、評定衆にも加えられた頼康は、幕府創業以来の宿老として重きを置かれた。美濃国内においては、叔父が新築した長森城が手狭であるとして、同じ厚見郡内に川手城を築いた。以降、川手城は室町期を通して13代守護頼芸に至るまで、土岐宗家の居城となった。
光衝は治承・寿永の乱の時代の人物で、鎌倉幕府の成立にともない源頼朝の御家人になった。江戸時代の書物に光衝が美濃守護に就任したという記述があるが、信憑性は低い。鎌倉時代の美濃の守護は大内惟義、大内惟信、その後は北条氏、宇都宮氏であり、鎌倉時代に土岐氏が守護になったことはない。承久3年（1221年）の承久の乱では美濃が主戦場となり、京方（後鳥羽上皇方）に「土岐判官代」の名が見え、これを光衝の子の光行とする書物もあるが、光行はこれ以後も幕府の記録の『吾妻鏡』に登場しており、京方の「土岐判官代」は弟の光時と考えられる。光行の子の光定の時に9代執権北条貞時の娘を妻としており、土岐氏が幕府において有力な地位にあったことが分かる。嘉元3年（1305年）、光定の子の定親（蜂屋氏）は連署北条時村襲撃事件（嘉元の乱）に関与して処刑されている。兄弟の頼貞に累は及ばなかったようで、頼貞の系統が土岐氏の嫡流となる。鎌倉時代には土岐氏は庶流を美濃国内に多く土着させて、家紋にちなんだ「桔梗一揆」と呼ばれる強力な武士団を形成していた。
摂津源氏の源頼光の子の頼国の子孫が美濃土岐郡に土着。居館（大富館、一日市場館など）を構えて土岐氏を称したのが始まりである。頼国の子の国房以降、美濃国内における活動が史料上に見られる。土岐氏の祖については系図類により国房、光国、光信、光衡の諸説あってはっきりしないが、光衡を祖とする説が有力である。
アンジェロ・"クアック・クアック"・ルッジェーロ(Angelo "Quack Quack" Ruggiero、1941年7月29日 - 1989年12月5日)はガンビーノ一家のカポだった人物。ニューヨーク・ブロンクス出身。ジョン・ゴッティとは幼なじみで、彼と共に犯罪の世界で出世していく。1972年には、ゴッティと共にカルロ・ガンビーノの甥マニュエル・ガンビーノ殺害犯のジェームズ・マクブラトニーを殺害し、二年の懲役に服する。いずれはゴッティが一家のボスになり、自分がアンダーボスになれると期待していた。ルッジェーロは「ポール・カステラーノとトミー・ビロッティはお互いにしごき合っている」や「トミー・ガンビーノ（ガンビーノの息子で被服業界を仕切っている人物）はおかまの針子」と一家の人間の悪口を言っていた。このことはFBIの盗聴で明らかになった。彼のあだ名（本来はカエルの鳴き声の表記）は、無駄口が多かったことにちなむ。それ以外にもマフィアの構成員以外の人間に組織のことを話していた。組織の人間以外に組織のことを話すのはマフィアの世界では禁止されている（沈黙の掟）。その他にもカステラーノが厳禁していた麻薬取引の情報もFBIに盗聴されていた。そのため、盗聴されたテープがカステラーノに渡らないように必死だった（カステラーノがもしテープを聴いたら確実に暗殺命令が出るため）。ゴッティがカステラーノを殺してボスになった後、フランク・デチッコ、ジョゼフ・"パイニー"・アルモーネ（Joseph "Piney" Armone）、そしてサルヴァトーレ・グラヴァーノがアンダーボスとなり、ルッジェーロがアンダーボスになることはなかった。その後、ルッジェーロの自宅に盗聴器が仕掛けられ、彼の口が軽かったため麻薬取引のことが録音されてしまった。このことでゴッティは古くからの友人のルッジェーロを殺そうか迷っていたこともあった。結局、彼は末期の肺癌だったため、ほっといても長くはないとカポから外すだけで済まし、入院中は1度も見舞いに行かなかったという。1989年にルッジェーロはクイーンズのハワード・ビーチの自宅で亡くなった。ゴッティは彼の葬儀には行きたくなかったが、サルヴァトーレ・グラヴァーノに「もし行かなければニールの葬儀のときのポールみたいに周りから思われる（カステラーノはデラクローチェの葬儀には参列せず、それもゴッティの反発を買った）」と説得されてしぶしぶ行ったという。同じガンビーノ一家のグラヴァーノはルッジェーロのことを、「口が悪く粗野な性格で仕事でよく失敗もしたが、明るくて憎めない奴だった」と語っている。アンジェロ・ルッジェーロの弟のサルヴァトーレは、ヘロインで巨万の富を築いた麻薬ディーラーだが、1982年にフロリダで飛行機の墜落事故により死亡。