長万部駅 - 東室蘭駅 - 苫小牧駅・沼ノ端駅間では、函館からの函館本線、札幌への千歳線とともに、函館駅 - 札幌駅間を結ぶ幹線ルートとして多くの特急列車や本州直通の貨物列車が運転されている。この区間と千歳線は一体的にダイヤが組まれており、本来千歳線は札幌市の白石駅が起点であるが、苫小牧方面を「上り」としている。また、函館本線の長万部駅 - 小樽駅間の通称「山線」に対する呼称として「海線」と呼ばれることがある。電化区間の末端となる東室蘭駅 - 室蘭駅間では、札幌への特急「すずらん」が普通列車として乗り入れている。そのほか、苗穂工場への検査のため電化・非電化区間を通し、ディーゼル機関車の牽引による函館地区に配置されている海峡線用の電車・電気機関車の回送列車も運転されている。当線は長万部駅 - 東室蘭駅間と沼ノ端駅 - 岩見沢駅間が非電化であり、また当線に接続する幹線鉄道も札幌都市圏以外は非電化路線がほとんどであるため、当線を含む道内の貨物列車は海峡線及び道南いさりび鉄道線をのぞきすべてDF200形およびDD51形ディーゼル機関車が牽引する。DD51形の定期運用は2014年（平成26年）4月1日で終了した。なお、当線の貨物駅はすべて電化区間上にあるが、貨物駅構内は着発線を含めすべて非電化である。
歴史的には北海道炭礦鉄道によって建設され、鉄道国有法により国有化された室蘭 - 岩見沢間と、その後国有鉄道長輪線（おさわせん・ちょうりんせん）として建設された長万部 - 東室蘭間に分かれる。1928年（昭和3年）9月10日に現在のルートが全通すると、樺太への連絡のために運行されていた急行列車が、従来の函館本線・札幌駅経由から、速達性を優先して札幌を通らず当路線を経由するルートに変更された。9年後の1937年（昭和12年）6月に従来の函館本線経由に戻されたものの、その歴史的経緯から長万部駅 - 岩見沢駅間には1958年（昭和33年）まで、当路線と函館本線の間で運賃計算上の経路特定区間が設定されていた（函館本線経由でも当路線経由で運賃を計算）。また、1950年代後半に函館本線小樽経由に代わって室蘭・千歳線を経由する優等列車が増加したことから、1961年に長万部 - 札幌または苗穂間で室蘭・千歳線を経由する優等列車に乗車する際、途中下車しない限り運賃は小樽経由で計算する列車特定区間となり、その後経路特定区間になったが、1994年3月にこの特例は廃止された。1960年（昭和35年）から15年計画で行なわれた蒸気運転全廃に向けた動力近代化計画では、室蘭本線岩見沢 - 沼ノ端間および非電化区間としては特急・貨物列車の本数が多い東室蘭 - 長万部間も電化計画に含まれていたが、石炭輸送衰退の影響で函館本線新函館北斗（旧:渡島大野） - 長万部間と共に2016年現在でも実現していない。
2016年（平成28年）11月18日、JR北海道は厳しい経営状況を理由に「自社単独で維持することが困難な路線」として、10路線13区間を発表した。室蘭本線のうち、沼ノ端駅 - 長万部駅間、東室蘭駅 - 室蘭駅間はJR北海道単独で維持が可能としている。一方、岩見沢駅 - 沼ノ端駅間は『自社単独では老朽土木構造物の更新を含め「安全な鉄道サービス」を持続的に維持するための費用を確保できない線区』とされ、今後は経費節減や運賃値上げ、利用促進策、上下分離方式への転換などを軸に沿線自治体と協議する予定である。
小牧・長久手の戦いに政治的勝利を収め、徳川家康を屈服させた秀吉は、この戦いで徳川方についた諸将への討伐を開始する。6月、秀吉は弟・秀長を総大将に四国の長宗我部元親を攻め、これを降した（四国攻め）。7月には関白に就任し、未だ反抗を続ける佐々成政を討伐するため、織田信雄を総大将としての越中攻めを決断する。8月4日、織田信雄の隊が京都を出陣し、同6日には加賀国鳥越に布陣していた前田勢が佐々軍との交戦を開始する。同7日、秀吉は自ら軍を率いて京を出陣した。対する成政は、越中国内三十六の諸城塞から順次兵を引き揚げ、富山城に集中配備し、秀吉の来襲に備えた。8月19日、加賀国津幡から越中に入った秀吉軍は攻撃を開始し、国内の要所を放火して周り、富山城を包囲した。越後の上杉景勝もこれに呼応して兵を出し越中境まで進出した。成政の同盟者、飛騨の姉小路頼綱も、金森長近率いる本隊と別働隊の二部隊によって征伐・降伏（姉小路頼綱#飛騨侵攻）。成政は孤立した。しかし神通川の流れを水濠に引き込み、「浮城」の異名をもつ富山城を攻めるのは難しく、秀吉は得意の水攻めで攻略するつもりでいたともいわれる。またこの時暴風雨が野営中の秀吉軍を直撃し、大きな被害が出ている。しかし、成政は衆寡敵せずとみて8月26日には織田信雄を仲介に降伏を申し入れ、倶利伽羅峠に陣する秀吉の元を訪れた。成政はこの際、髪を剃り僧衣を身に着け恭順の意を示したとされる。秀吉は成政を助命し、妻子と共に大坂城に移した。その後成政は越中新川郡を除く全ての所領を没収され、御伽衆として秀吉に仕え、のちに肥後へ転封されることとなる。成政降伏後、秀吉は閏8月1日に自ら富山城に入り、越後の上杉景勝に対し会談を申し入れるが、景勝が応じなかったため、同5日富山城を破却し、越中を引き上げる。秀吉は閏8月7日に加賀に入り、同9日に越前、同17日に坂本、同24日に京を通り、閏8月27日に大阪へ帰着した。約50日間に及ぶ遠征であった。この戦いでは大きな合戦は殆どなかったが、佐々軍が丹羽長重の陣に夜襲をかけたとする記録があり、また前田家臣が戦後に戦死者の供養をしていることなどから、小規模な合戦はあったようである。