福田政権では自民党税制調査会の小委員長に就任。政権の指南役として薬害肝炎問題の議員立法を提案し、解決に導くなど存在感を見せる。10月の大連立構想で、かつての中曽根・渡邉との関係からある程度の動きはつかんでいたようである。自身も大連立に肯定的な発言をしているが、特に具体的な行動は起こさなかった。福田・小沢会談の直前に小沢と囲碁で対決し、メディアから大連立に関する話し合いが行われたと報道されたが、与謝野本人は大連立とは全く関係がないと主張している。2008年2月20日、派閥横断型勉強会「正しいことを考え実行する会」（正しい議連）の活動再開を機に、同会に参加する。8月2日、福田内閣の内閣改造（福田改造内閣）により内閣府特命担当大臣（経済財政政策、規制改革）に就任。経済財政担当相在任中、福田首相の辞任表明に伴う自民党総裁選挙に出馬。財政再建を訴えて2位につけ、麻生内閣では経済財政担当相に再任した。2009年2月17日、財務大臣並びに金融担当大臣である中川昭一が辞任したことに伴い、その後任に指名されたため、与謝野一人で経済関連3閣僚を兼任することとなった。兼任は予算成立後に解かれる予定だったが、結局7月2日の閣僚補充で経済財政担当大臣に林芳正が任命されるまで続いた。同月行われた東京都議選で自民党が敗れたことにより党内の麻生おろしが最高潮に達すると重要閣僚でありながら麻生の自発的辞任を求める立場に立ったが、最終的に麻生内閣のもとでの衆議院解散に同意した。第45回衆議院議員総選挙では再び民主党の海江田万里に2003年以来3度目の敗北を喫するも、比例代表で復活当選。9月4日と9月5日に開かれるG20財務相・中央銀行総裁会議は病気を理由に出席しない意向を示した。同年9月16日、麻生内閣総辞職により財務・金融担当相を退任した。
1968年日本原子力発電を退職し、中曽根の秘書となる。この頃読んだシュテファン・ツヴァイクの「ジョセフ・フーシェ」は愛読書の一つであり、著書などでフーシェに触れることが多い。1972年12月の第33回衆議院議員総選挙に旧東京都第1区から自由民主党公認で立候補するが落選する。この総選挙では、東大1959年入学同期3人（加藤紘一 、田中秀征、与謝野馨）の若手候補が立候補すると週刊誌に取り上げられた。1976年12月の第34回衆議院議員総選挙に東京1区から立候補し初当選。中曽根派に所属する。1979年の第35回衆議院議員総選挙で当時の大平正芳首相が打ち出した一般消費税による逆風を受け落選したが、1980年の第36回衆議院議員総選挙で、日本社会党委員長の飛鳥田一雄を抜きトップ当選し返り咲いた。以後、科学技術・通商産業関係を皮切りに、通商産業政務次官、自民党商工部会長、衆議院商工委員長などを歴任し、商工族、政策通として頭角を現す。中曽根派に所属しながらも、竹下派の実力者であった梶山静六の門下ともいうべき関係を形成。梶山は自身の国対委員長、幹事長、官房長官在任時に、与謝野をそれぞれ国対筆頭副委員長、議運委員長、官房副長官と常に身近において重用し続けることになる。1994年、自民党が政権復帰した村山内閣（自社さ連立政権）で文部大臣として初入閣。1996年、自民党単独内閣となった第2次橋本内閣では、梶山内閣官房長官の下で内閣官房副長官（政務）に就任。通例なら長官とともに総理総裁派閥から起用されるポストだが、梶山の篤い信頼のもとで、他派閥ながら橋本政権を中枢で支えた。 1998年、橋本内閣の次の小渕内閣で通産大臣に就任。通産大臣でありながら、所管外（法務省管轄）の通信傍受法成立に力を注ぎ、『噂の眞相』などに「盗聴法成立の黒幕」と批判された。
『熱烈発信!福岡NOW』の後継番組で2015年度開始。いち早く・いちばん詳しく・いちばんわかりやすく届け、「きょう何が起きたの?」「これからどうなるの?」「もっと知りたい!」という視聴者の声にこたえるニュース番組を目指している。当初は福岡・筑後地方のみの番組であり、北九州・筑豊・京築地方では同時間帯に北九州放送局の『NEWS BRIDGE 北九州』を放送し、平成29年7月九州北部豪雨や同月の火蟻問題など、県域で対応する必要があるものについては『BRIDGE』内でも生でネット受けする形となっていた。2018年度改編ではNHK全体の働き方改革に伴う地域放送縮減の影響で、ニュースにもよるがオープニングを除く冒頭の10分程度を『NEWS BRIDGE 北九州』でも必ず放送していた。2019年4月1日からは、北九州放送局でも18:10-18:30の20分間はオープニング含め当番組を放送し、18:30から『NEWS BRIDGE 北九州』を放送するよう変更された。九州・沖縄枠『九州沖縄 NHKニュース』は前番組の18:10 - 18:20から18:45 - 18:52に変更、この枠内にあった九州・沖縄の天気予報を廃止し、福岡のニュースを早い時間に届けるよう改めた。2017年度からはこのブロック放送を見直し、すべての内容を各放送局から県域向けに伝えることを基本としている。開始当初、全国放送の『正午ニュース』土日祝担当だった井上二郎を起用。初年度コンビを組んだのは近江友里恵。近江は2016年度の『ブラタモリ』『NHKニュースおはよう日本』に抜擢され離任、後任は林田理沙。その林田は2018年度改編で『あさイチ』に移る近江の後任に決まり、また井上も4K同時放送で新たなニュース番組を開発する『週刊まるわかりニュース』のキャスターに就任が決まったことから揃って番組を降板した。後任には東京アナウンス室で『ニュースウオッチ9』ニュースリーダーや『国会中継』を担当していた中山庸介と、朝の時間帯を担当していた松﨑洋子を起用。メインキャスターが交代しても番組名を変更しなかったNHK福岡の夕方ニュースは、1997〜2003年度放送の『おっしょい!福岡』以来約20年ぶりである。