インディアナ州とケンタッキー州の州界、オハイオ川にかかるシャーマン・ミントン橋を初めとする一部区間は1960年初頭に完成している。1976年12月、ルイスヴィルの9番街陸橋の完工を以ってセントルイスからチャールストンまでが全通した。1987年8月にはセントルイスの国道40号線にも64号線の標識が立てられた。州間高速道路は重量超過トラックの取締りが厳しいため、罰金を逃れるために意図的に国道に流れてくるトラックが多かったのが一因。
ウェストバージニア州を発ちバージニア州中部までは東にコビントン、レキシントン、スタントン、シャーロッツビルからリッチモンドまでを結ぶ。レキシントンからスタントンまでは州間高速道路81号線との重複区間(インターチェンジ番号は81号線のものが使われる)。リッチモンドからは南東に進路を変え、ニューポートニューズからハンプトンを経由、ハンプトン・ローズを橋梁とトンネルで越えるとノーフォークに至り、その後わずかにバージニアビーチ市内をかすめるようにして終点のチェサピークに到着。バージニアビーチは大西洋岸の市だが、本線は海岸にまでは伸びておらず、バージニアビーチ西部のハンプトン・ローズ循環の一部分になっている。末端区間ではノーフォークを取り囲むように釣り針形になっているので、東行き車線は西に、西行き車線は東に向かっている。大西洋岸へは支線の264号線が連絡している。元々はバージニアビーチ高速道路 (Virginia Beach Expressway) として建設されたもので建設費償還のため有料道路となっていたが、1995年に無料化した。
ウェストバージニア州内の走行距離は184マイル (296 km)で、主な経由地はハンティントン、チャールストン、バークリー、ルイスバーグ。主なジャンクションは二ヶ所だけで、州間高速道路77号線とのジャンクションがチャールストンとバークリーにある。途中20マイル (32 km)の間にカナワ川 (Kanawha River) を四度渡る(チャールストンの西で二度、市街地に入る直前に一度、更に市街地の東5マイル (8.0 km)程のところで一度の計四回)。前述の二つのジャンクションの間は州間高速道路77号線との重複区間で、チャールストン東郊でカナワ川を最後に渡ってからバークリーの南、第40インターまでの区間が該当。この区間内は両路線とも有料で、ウェスト・ヴァージニア有料道路 (West Virginia Turnpike) の一部になっている。前述のように重複区間は77号線の方のインターチェンジ番号を使っているので、ケンタッキー州から東に向かう場合、第60インターまでは昇順、そこで合流した77号線で使われる100番まで飛び、以降は降順で振られている。
ケンタッキー州に入って最初の街はルイビル (Louisville) で、しばらくオハイオ川と並走する区間には川岸線 (the Riverfront Expressway) の別名がある。市街地には複数のインターチェンジがあり、その先のケネディー・ジャンクション (the Kennedy Interchange)で州間高速道路65、71号線と交差するが、各ランプが絡まるその複雑さからスパゲッティー・ジャンクションの異名を取る。その先シェルビービル、フランクフォート, ミッドウェイ、レキシントン、ウィンチェスター、ムーアヘッドを順に経由し、キャトレッツバーグ近郊のアシュランドで州境に至る。レキシントン付近では市街地の北東を弧を描くように半周する。この区間は州間高速道路75号線との重複区間で、インターチェンジ番号は先述の通り75号線のものが使われる。レキシントンの北東数マイルのあたりで再び別々になる部分は通称"The I-64/I-75 Southern Split(64・75号南追分)"と呼ばれる。
秀吉が織田家の将として中国攻めを敢行する中で恭順した大名に宇喜多直家がいた。ほどなく直家は病に倒れ死の床につくが、人質として織田家に差し出した息子の行く末を気にかけ、秀吉に養育を頼んで息を引き取る。直家の子は「秀家」と名づけられて秀吉の猶子となり、やがて織田家に代わって天下を取った豊臣家の一員として育てられ、長じて秀麗な容貌を持ち心映えも涼やかな好青年に成長した。自身の卑しい出自に劣等感を持つ秀吉は、秀頼が生まれて後も邪険にせずにこの貴公子然とした若者を可愛がり続けて大封を与え、秀家もその愛情に応えて養父を篤く慕った。しかし貴族の公達としては申し分ないものの、秀家には大名として最も重要な政治感覚が欠落していた。心もとなさを感じつつも秀吉は誰よりも忠誠心の強いこの秀家を五大老の一人に任じ、幼い秀頼の保護を頼んで死んでゆくが、秀家には天下政治の云々以前に自身の家政すら上手く捌く器量もなかった。秀吉の死後、天下簒奪を目論んでいた家康は遺法を平然と破って諸大名を自身のもとに引き寄せ、その野心を露わにし始める。秀家としては石田三成ら反家康勢力とともにこれに対峙すべきであったが、どころか家中の派閥争いを押さえられずに家臣達が大坂で騒乱を起こしてしまい、すでに関ヶ原を想定していた家康はその不祥事につけ込んで処分を下し、宇喜多家の家人を三割方削らせた。百戦錬磨の老練政治家の前では、愚直なまでに豊臣家への忠節を果たすことしか頭にない若造などまったく相手にならない。秀家は関ヶ原では西軍随一の大軍を率いて戦場へ出るものの、戦は始まる前から家康の巧みな外交謀略によって決しており、西軍は無残に敗北して天下の実権は徳川家に移った。関ヶ原終結後、秀家は八丈島へ流されて流人として辛うじて露口をしのぐ窮乏の中で暮らした。そして関ヶ原の大名の誰よりも長く生き、秀頼も家康もとうにいなくなった四十年余りの後、この男は八十四歳で世を終えた。