2012年12月16日の第46回衆議院議員総選挙の結果、自公連立政権の第2次安倍内閣が発足し、民主党と国民新党は下野。2013年2月21日、自民党の河村建夫選挙対策委員長と会談し、国民新党を自民党に吸収合併させて自身も復党したいという旨を申し入れる。しかし、自民党内ではこの申し入れに批判が相次ぎ、3月8日に自民党の石破茂幹事長が国民新党の吸収合併および自見の復党を拒否すると通告。3月21日、自見1名のみで議員総会を開き、国民新党の解党を同日付で決定。これにより、無所属となる。その後は無所属での参院選出馬を模索していたが、2013年7月2日、第23回参議院議員通常選挙への不出馬を表明。しかし、今後も何らかの形で議員に復帰することを模索している。自見の次女である自見英子は日本医師会の組織内候補として第24回参議院議員通常選挙に立候補し、比例区で初当選した。
2010年6月11日、内閣府特命担当大臣（金融担当）亀井静香の辞任に伴い、後任として2度目の入閣を果たした。前任の亀井が担当していた「郵政事業の抜本的な見直し及び改革を推進するため企画立案及び行政各部の所管する事務の調整」いわゆる郵政改革担当大臣も後任として担当することとなった。同年6月14日、国民新党幹事長を退任し、国民新党副代表に就任した。また、同年10月22日には、参議院本会議において、永年在職表彰（両院通算して25年に到達）を受けた。2010年9月17日の菅第1次改造内閣、2011年1月14日の菅第2次改造内閣でも、それぞれ内閣府特命担当大臣（金融担当）に留任した。また、引き続き「郵政事業の抜本的な見直し及び改革を推進するため企画立案及び行政各部の所管する事務の調整」も担当することとなった。
2007年7月29日投開票の参議院議員選挙で国民新党公認で比例代表枠で出馬、当選した。なお、日医連の推薦を争った武見敬三は比例区で個人票が足りず、落選した。同年8月には、国民新党副代表に就任した。同年9月25日 自身が参院初当選後初めての総理大臣指名選挙では、棄権した。その後、国民新党総務会長（のち、政策審議会長へ移行）に就任した。2009年9月、亀井久興の落選に伴い、国民新党幹事長に就任した。
1983年12月、第37回衆議院議員総選挙に当時の旧福岡4区から自由民主党公認で立候補し、初当選を果たした。以後7期連続当選を果たす。1987年・1992年には、衆議院の議事進行係に就任した。1997年9月には、第2次橋本改造内閣にて、郵政大臣に就任した。2005年7月5日、いわゆる「郵政国会」の衆議院本会議採決で反対票を投じた。第44回衆議院議員総選挙では、この反対票を理由に自由民主党の公認を得られず、無所属で福岡10区から出馬した。しかし、同年9月11日、自由民主党が「刺客候補」として送り込んだ西川京子に敗れる。その後、離党勧告処分を受けて、自由民主党を離党した。
九州大学医学部の第1内科に入局し、遺伝学研究室主任を務めた。1977年3月、九州大学大学院の医学系研究科を修了し、医学博士の学位を取得した。1980年7月、アメリカのハーバード大学にて、公衆衛生学部の疫学教室に所属する主任研究員となった。1982年4月、九州大学の医学部にて講師に就任した。
福岡県小倉市（現、福岡県北九州市小倉北区）生まれ。1958年、小倉市立堺町小学校（現北九州市立小倉中央小学校）を卒業した。1961年、福岡学芸大学附属小倉中学校（現福岡教育大学附属小倉中学校）を卒業した。1964年、福岡県立小倉高等学校を卒業し、九州大学医学部に入学した。1970年6月に、第50回医師国家試験に合格した。学園紛争により卒業が4ヶ月延期されたため、1970年7月に九州大学医学部を卒業した。
2013年春より、3年生及び大学院1年生を対象に、ビジネスの中心地である丸の内を舞台とした産学連携によるキャリア教育プロジェクト「丸の内ビジネス研修（MBT: Marunouchi Business Training）」を実施している。自ら課題を発見し、解決できる人材の育成を目的として掲げ、半年を超える期間をかけて行う新しい形の人材育成プログラムとなっている。協力企業での1、2週間のインターンシップ実習や、企業担当者の指導のもと、課題に取り組み、討論や発表を行う。協力企業は、成蹊と縁の深い三菱グループの企業が中心となっている。2013年度は21社、2014年度は23社がプログラムに参加している。業界は多岐にわたっており、金融や商社・不動産・重工業・鉄鋼・非鉄・自動車などいずれも大手企業で、三菱UFJフィナンシャル・グループや三菱商事、三菱電機、三菱地所など多数。全学的な公募プログラムであり、3月に募集を開始し、4月上旬の1次（書類）選考と2次（面接）選考を経て、4月中旬から研修を始める。2014年度は3年生・修士1年生約200人の応募があり、合格したのは35人で、倍率は約6倍となっている。詳しくは、丸の内ビジネス研修（MBT） を参照。