敵は生物系と霊体系の2つに分類される。最も大きな違いは、武器毎に設定されている「対生物系」と「対霊体系」に対する耐性である。攻撃の種類は殴る・飛び掛るなどでダメージを与えてくる通常攻撃、毒や呪いなどにする状態異常、その他に仲間を掴んで盾にしたり（この場合は心の力で対処）、風を吹かせて仲間一人を遠くへ飛ばす攻撃などがある。戦闘に勝利した際に得られるのは経験値だけであり、アイテムは全く落とさない。経験値は参加している者だけに与えられる。当然、強大な敵ほど得られる経験値が多い。
場所によってはシンボルエンカウント方式が取られている敵もいる。中には「銅の鎧」や「コウモリ」など、こちらに近づいてくる敵もいるが、動きは速くはないので振り切ることも可能である。また、別エリアまでは追ってこない。配置されている敵と遭遇した場合、逃走コマンドは確実に失敗する。エンカウント敵と固定敵の両方が混在する場所もある。なお、本作はラスボス以外にボス戦らしい戦闘は無い。一度倒すと二度と現われないものと、何度でも復活するものがいる。
操作キャラクターがマップ上を一定歩数歩くと戦闘に突入する。歩数はセーブデータにも記録されるため、セーブ・ロードでエンカウント自体を回避することはできない。遭遇する敵の種類は場所と乱数（非表示）で決まる。また、壁際などの物陰となっているエリアを歩くとエンカウント率が上昇する仕様となっており、原作映画における「影」への恐怖を再現している。
間宮邸の中にはゾンビや幽霊などの悪霊・クリーチャーが多数潜んでおり、訪れた者たちに襲い掛かってくる。全ての敵に画像が用意されていて、大きなものでは96×96ドットになる。同時に戦闘する敵は必ず1体だけである（コウモリ、うじむしなどの集合体も1体と扱われる）。
入手方法は通常アイテムと同じだが、武器アイテムと通常アイテムの交換はできず、専用の装備枠がある。「たたかう」コマンドで直接攻撃に使う武器はナイフ、剣、斧、槍、鈍器（木刀やこん棒。鉄の棒も一応武器ではあるが、通常アイテムとして扱われる）、スキの6種類があって、武器の与えるダメージは生物系と霊系で異なる。なお、性別により装備できない武器もある。「つかう」による通常アイテムの特殊効果でも戦闘中に特定の敵にダメージを与えられる（例：「うじむし」に対して「ライター」、「どうのよろい」に対して「ロープ」、「どぐう」「すいしょうだま」は全敵キャラクターに有効など）。なお、防具は存在せず、耐久力は各キャラクター毎に設定されている固定値によって決まる。メンバー内では田口が最も高く、エミが一番低い。
本作では貨幣の概念は一切なく、店・自動販売機などは一切登場しない。最初から持っているアイテムは専用アイテムだけであり、その他のアイテムは全て現地調達（主に屋敷の内外で拾う）する必要がある。アイテムはマップ上の様々な地点に置かれている。アイテムを拾うには、コマンド「交換」で行う。アイテムのある地点は、後に必要になるアイテムを置くための物置として使うこともできる（アイテムを持った仲間が死んだ場合も同様）。ただし、一度空白にした地点には二度と置くことができなくなる。携帯できるアイテムの個数は限りがある。よって、状況に応じてアイテムを取捨選択する必要がある。仲間の人数が減ると、持てるアイテムの数も必然的に減ることになる。
2016年1月に起きた「SMAP解散騒動」以降、一部週刊誌や『東京スポーツ』などのスポーツ紙等で打ち切り説が度々掲載されていたが、関西テレビの福井澄郎社長や、フジテレビ及び同局亀山千広社長はそれぞれ打ち切りを公式に否定した。同年1月18日の放送では、放送予定の内容の一部を急遽生放送に差し替え、メンバー全員が今回の騒動について謝罪した上で、グループの存続を発表した。なおこの日放送分の視聴率は、フジテレビでは31.2%（ビデオリサーチ調べ、関東地区・世帯・リアルタイム）、関西テレビでは29.7%（ビデオリサーチ、関西地区・世帯・リアルタイム）をそれぞれ記録した。同年8月14日、レギュラー出演するSMAPが同年12月31日をもって解散することが事務所より発表された ため、これを受けフジテレビは、番組が2016年12月末をもって放送を終了することを同年8月17日に正式に発表した。また、SMAPの解散発表後と当番組の年内の放送終了の発表後には、SMAPのファンを中心に番組ホームページに「どんな形でもいいから番組を続けてほしい」などといった、当番組の存続を望むコメントが多数寄せられた。解散発表後最初の放送となった同年8月15日の放送の番組冒頭には全画面白バックに黒文字で「昨日、SMAPの活動についての発表がなされましたが、『SMAP×SMAP』の今後の対応につきましては近日中に視聴者の皆様に報告させていただきたいと思います。本日は予定通りの放送内容をお送り致します。」のテロップが25秒間にわたって表示された。そして、フジ・関テレは17日、同番組について両名でマスコミ各社にFAXを提出し「解散に関する発表を受け、継続不可能と判断」として年内での終了を正式決定したと発表。翌週8月22日の放送では、番組のオープニングで第1回放送の「BISTRO SMAP」のVTRでスタートし、「世界に一つだけの花」を流しながら過去の名場面が流れ、「1996年にスタートしたSMAP×SMAPは放送20年を越えることが出来ました。そして、今年の年末をもってファイナルを迎えることになります。最終回まで全力で番組を作ってまいりますので応援よろしくお願いいたします。」というメッセージがテロップで表示された。同年12月19日の放送では、22:00 - 23:24に1時間半の拡大版で、当番組のメインコーナー「BISTRO SMAP」の最終回（最後のゲストはSMAPと親交が深いタモリだった）が放送された。同年12月26日の放送では、18:30 - 23:18に5時間の拡大版で、『SMAP×SMAP 最終回』と題して、番組の最終回が放送された。