ニクソンは1969年1月20日に大統領に就任した。大統領就任当時は、ベトナム戦争に対する反戦運動が過激化しており、学生を中心とした過激な「反戦運動」を嫌う多数派と保守層が、ニクソンの掲げた「法と秩序」のキャッチフレーズを支持した上、ジョンソン政権下で泥沼化していたベトナム戦争からの早期撤退を公約したことで、戦争終結を求める反戦志向の無党派の票も獲得した。就任後は、国務省を遠ざけ、官僚排除、現実主義、秘密主義外交を主とするホワイトハウス主導の積極的な外交を展開し、国家安全保障担当大統領補佐官のヘンリー・キッシンジャーとともに、ベトナム戦争からのアメリカ軍の撤退を図り、戦後続いたアメリカによる自由世界の警察官としての役割でなく、経済成長が著しい日本や西欧各国の連携を深め、なおかつ北ベトナムと微妙な関係にある中華人民共和国との接近を図った。当時の状況としては、戦後の東西対立が激しい時代であったトルーマン政権の「封じ込め政策」から、一時アイゼンハワー政権で東西の緊張緩和が進み、ケネディ政権ではキューバ危機以後に米ソ間でのデタントが進んで、欧州では米ソ協調の時代に入っていた。しかし一方アジアでは依然中華人民共和国との厳しい対立が続き、ベトナム戦争への介入で硬直したアジア外交であったジョンソン政権の失敗を教訓に、中華人民共和国との外交関係の樹立に動いた。この中華人民共和国との関係改善が、対北ベトナム関係のみならず、対ソ関係でもアメリカに優位な位置を築き、第一次戦略兵器制限条約などの成立に繋がる。これらの外交における大きな功績のみならず、思い切った保護主義で衰退期に入ったアメリカ経済をアメリカ主導でドル切り下げと他国通貨の切り上げを行うなどの経済面でも高い評価を受け、1972年の大統領選挙には地滑り的な大勝利を挙げて再選される。また内政的には、当時の環境保護運動の盛り上がりを受けてのアメリカ環境保護局（EPA）の設置、麻薬戦争を掲げた麻薬取締局 (DEA) の設置など、主に環境対策面や麻薬対策で一定の功績を残していることもあり、近年はその功績が見直されている。
永禄5年7月3日（1562年8月2日）、毛利氏は尼子氏を滅ぼすため出雲国へ進軍する。毛利氏は去る天文4年10月1日（1555年10月16日）に陶晴賢を厳島の戦いで破ると、弘治3年（1557年）には大内氏を滅ぼし、防長（周防国と長門国）を新たに支配していた。また、永禄5年6月には石見国を勢力下に治め、中国地方の一大勢力となっていた。一方の尼子氏は、当主であった尼子晴久が永禄3年12月24日（1561年1月9日）に急死したため、晴久の嫡男・義久が跡を継いでいたが、外交政策の失敗等もあり勢力が衰えつつあった。毛利元就に率いられた毛利軍は出雲へ入国すると、尼子方の有力国人らを次々と服従させつつ陣を進めていく。そして、永禄5年12月（1563年1月）には荒隈（洗合）へ本陣を構え、尼子氏の居城・月山富田城攻めを本格化させる。永禄6年8月13日（1563年8月31日）、毛利軍は、尼子十旗の第1とされる白鹿城へ攻撃を開始する。この白鹿城は、宍道湖の北岸に位置し、日本海に面した島根半島と月山富田城を結ぶ要衝であり、補給路を確保する上でも重要な拠点であった。9月21日（10月8日）、尼子氏は白鹿城を救援するため、尼子倫久を大将とした軍を派遣し、幸盛もこれに従軍する。戦いの結果、毛利軍が勝利し尼子軍は月山富田城へ撤退した（白鹿城の戦い）。退却の際、軍の後陣に控えていた幸盛は、約200の兵を率いて殿を担当し、追撃する吉川元春・小早川隆景の両軍を7度にわたって撃退し、敵の首を7つ討ち取った。なお、白鹿城は10月中旬頃に落城している　。永禄7年（1564年）、尼子軍は杉原盛重率いる毛利軍と美保関・弓浜で戦い、幸盛もこれに参戦する（弓浜合戦）。このとき、日本海側からの補給拠点である白鹿城を攻略された尼子氏は、中海方面からの補給路を確保するため伯耆国の拠点確保と勢力の挽回に努めていた。尼子軍はこの戦いには勝利するも、続く伯耆国の重要拠点の1つである尾高城の戦いで毛利軍に敗れた。以後、伯耆国は毛利軍によって制圧されていくこととなる。こうして尼子軍は各地で敗れつつ補給の道を絶たれ、尼子氏の居城・月山富田城は完全に孤立化していくのである。永禄8年4月（1565年5月）、毛利軍は、月山富田城の北西3kmにある星上山（現在の島根県松江市八雲町） に本陣を構えると、城下で麦薙ぎをおこない月山富田城へ攻撃を開始する。4月17日（5月16日）、毛利軍は月山富田城へ総攻撃を行う（第二次月山富田城の戦い）。幸盛は塩谷口（しおたにぐち）で吉川元春らの軍と戦い、これを撃退した。また、この戦いで幸盛は、高野監物を一騎討ちで討ち取った。4月28日（5月27日）、毛利軍は城を落とすことができず敗れ、月山富田城から約25km離れた荒隈城まで撤退した。9月、毛利軍は再び月山富田城を攻めた。この戦いで幸盛は品川将員を一騎討ちで討ち取った（山中幸盛・品川将員の一騎討ち）。また同月、幸盛は、白潟（現在の島根県松江市）に滞在していた小河内幸綱ら率いる毛利軍を夜討ちし、多数の兵を討ち取った。永禄9年5月24日（1566年6月11日）、毛利軍は三たび月山富田城へ総攻撃を行う。しかし、城を落とすことが出来なかった。11月21日（1567年1月1日）、城内の兵糧が欠乏し将兵の逃亡者も相次いだため、これ以上戦うことが出来ないと判断した尼子義久は、毛利軍に降伏を申し出る。そして11月28日（1月8日）、義久は城を明け渡し、ここに戦国大名尼子氏は一時的に滅びることとなる。義久ら尼子3兄弟は、一部の従者と共に円明寺へ連行され幽閉されることとなった。幸盛は随従を願い出たが許されず、出雲大社で主君と別れた。その後、幸盛は尼子家を再興するため尽力することとなる。