MD-11は1986年の発売以降200機が販売されたが、当初計画された性能を実現することができなかったことや、ボーイングやエアバスとの販売競争の激化のあおりを受けて販売予測を大幅に下回ったために経営を圧迫するようになっていった。また、それに合わせるようにMD-90シリーズの販売数も、同じくボーイング737やエアバスA320シリーズとの競争に押され、1990年代に入り下降線を辿るようになっていった。また、1990年代に入って東西冷戦が終結したことにより、湾岸戦争などの一時的な特需があったものの、民間機と並ぶ企業の屋台骨であった軍需の発注が減り続けた。そしてF-15の後継機開発計画である先進戦術戦闘機計画において、書類選考で落選してしまう。窮地に陥ったマクドネル・ダグラスは、中国で上海航空機製造と提携して海外初の製造工場をつくったが、それが失敗して凋落を決定付けた。
1992年には総二階の機種MD-12が計画中であることを公表する。（それ以前 MD-12 は MD-11 の胴体延長型として研究されてきた）これは一時的に話題となったものの、同社にはそのような巨大な航空機を開発する企業力も資金力もないことは明らかで、計画はすぐに消滅してしまいボーイングやエアバスにシェアを奪われている現状への危機感と受け止められてしまう逆効果に終わってしまった。後にボーイングも 747 の後継に総2階の機種を計画したが、最初に実現したのは エアバスA380 となった。その後、MD-11を基本とし胴体の延長、主翼の換装などでボーイング747クラスまで大型化したものを MD-XX計画 として発表し、ある程度の関心を集めたものの、この計画もすぐに中止され、マクドネル・ダグラスは旅客機の自主開発をあきらめ、ライバルの商品であったボーイング747の大型化に参画していくことを発表し、航空業界を驚かせたが、これはその後のボーイング社との合併の布石ともなったのである。
軍用機と民間機の双方で成功を手にしたマクドネル・ダグラスが、MD-80シリーズの次に市場に投入したのはMD-11で、これはDC-10を改良してアビオニクスを近代化した機種である。しかし、設計時に発表された性能を実現できなかったことでシンガポール航空などの大手顧客を逃したことや、より効率の高い2発エンジンのボーイング777やエアバスA330などのライバルに顧客を奪われたために、当初から販売的に苦戦を続けた。同時期に導入されたMD-90は、MD-80 の胴体を延長してIAE V2500型エンジンを搭載した、後部配置エンジンとしては最大の旅客機である。機体短縮型のMD-95（後のボーイング717）は近・中距離向けの航空機で、マクドネル・ダグラスとして設計した最後の民間ジェット機となった。
運行終了直前まで大阪市全域を運行エリアとし、隣接する守口市（営業所も所在）、門真市、東大阪市、堺市、松原市にも乗り入れを行っていた。以前は豊中市や八尾市、大東市への乗り入れも行っていた。総営業キロ数は648.5km（2009年3月31日時点）、保有車両数は719両（2010年9月1日時点）であったが、赤バスの廃止を含めた路線再編により縮小されて、2013年度の車両数は556台であった。2002年1月の路線改編以降は、一部営業所を外郭団体の大阪シティバス（旧・大阪運輸振興）株式会社に管理委託するなど運営コストの削減を進めた。また、2007年4月から井高野営業所を南海バスに委託している。日本初のワンマンバスの導入、1970年のワンステップバス試験導入、「赤バス」と呼ばれる100円料金のコミュニティバスの運行、同じ大阪市交通局の運営であった大阪市営地下鉄との乗継割引制度の導入などが行われた。大阪市営バスが運行されていた当時は大阪市内の大部分のバス運行を担っていた（市営モンロー主義の項も参照）。大阪都構想に関連する大阪市の市政改革に伴い、府市統合本部より改革案が示され、赤字幅の大きい市バスの運行については民営化や他の交通サービス（乗合タクシーなど）への転換が検討された。採算性のある58路線は民間譲渡などで維持を図り、不採算とされている一般バス41路線、赤バス29路線は原則廃止し、各行政区で必要性を判断するとした。しかし各区の調整が遅れたため、2012年度末に廃止したのは「赤バス」のうち26路線（3路線は存続）に留まった。また、存続した「天王寺ループ」「西淡路〜区役所」「長吉長原西〜瓜破西」の3路線は一般バスに組み込み、ダイヤ改正および料金の200円への値上げが行われた。その後、2013年3月31日の運行をもって赤バスは廃止となり、残留路線はそれぞれ「西淡路〜区役所」系統が11号系統（東淀川駅前経由の便は途中の新大阪駅東口までは11A号系統）、「天王寺ループ」は68号系統、「長吉長原西〜瓜破西」系統は出戸バスターミナルを境に16号系統と66号系統に分割され（ただし一部の便を除きこの2系統は連続運転）、一般系統として同年4月1日から運行していたが、このうち68号系統は1年後の2014年4月1日で廃止され、また同日には66号系統も14号系統に統合され（統合により14号系統の一部区間で経路を変更している）事実上廃止された。これにより16号系統は連続運行を終了した。2018年3月31日に大阪市営バスとしての全運行を終了し、2018年4月1日に大阪シティバスへすべてのバス事業を譲渡した。なお、井高野営業所は引き続き南海バスへ委託される。