ワールドはグリーク城とは独立した別の世界であり、大悪魔が守っている。ワールド内には大悪魔との戦いを有利にする特殊アイテムが落ちているため、それらを回収しながら大悪魔を目指すことになる。なお、ワールド内には岩は存在しない（ワールド10を除く）。ワールド内にはさまざまな仕掛けがあり、謎解きをしながらゲームを進めることになる。多くは特定の画面の敵悪魔を全滅させることで、通路を塞いでいた壁が消えたり梯子が出現したりする。一部、通常の壁とは見分けのつかない壊せる壁を破壊したりアイテムを入手しないと先に進めない箇所もある。各ワールドには神殿があり、神々から簡単なヒントが聞けたりアイテムを売ってもらえる。一部、ノーヒントで謎解きをしなくてはならない箇所もある。大悪魔は、ワールド最奥にある魔法陣の描かれた部屋で呪文を唱える（キーボードで入力する）ことにより召喚できる。この呪文はワールド内の石碑のいずれかに書かれており、アイテム「マグニファイインググラス」（虫眼鏡）をサブ武器として選択し、Mキーを押して使用することで確認できる。ボスを倒すと、次のワールドの入口を開けるためのグレートキーが手に入る。このキーには、回収したキャラクターの最大体力を上昇させる働きもある。
グリーク城は、縦16フロア、横11フロアにも及ぶ巨大な迷宮となっている。主人公はグリーク城を探索してアイテムを集めながら、次に攻略すべきワールドを探すことになる。城内には赤い岩が随所にある。これは武器で破壊することが可能で、中にアイテムや神殿の入口が隠されていることがある。神殿には神がおり、さまざまな形で主人公を支援する。アイテムが購入できる神殿もあり、金貨と引き換えにアイテムが得られる。
セーブはパスワードで行う。グリーク城内にある特定の神殿で、女神デメテルがパスワードを教えている。スタート地点から上に数画面のところだが、アイテム「天使の輪」があればどこにいても一瞬のうちにこの場所にたどり着ける。このパスワードは女神デメテルの記憶を呼び覚ますための鍵という設定になっている。タイトル画面でキーボードのLキーを押下するとパスワード入力画面になる。パスワードが正しければ、デメテルの記憶が戻り、ゲームが再開される。
ゲームの舞台はグリーク城と、「ワールド」と呼ばれる別世界である。ワールドの入口はグリーク城内のいずれかの場所にあり、城内を探検しながら見つけ出さなくてはならない。ゲームはグリーク城内から始まる。まずはスタート地点付近の岩に隠されている、ワールド1の入口を開くグレートキー（鍵）を見つけ出す。そしてワールド1へ至る入口を通り、ワールド内の大悪魔（ボス）を倒す。倒すことでワールド2に入るためのグレートキーが手に入る。その後はワールドを脱出して再びグリーク城に戻り、次のワールドへの入口を探す。これを繰り返してワールドを次々と攻略する。城内にはゲームを有利にするさまざまなアイテムがあるので、ワールドの入口を探しながらアイテム回収のための探索も同時に行う。最終目的はワールド10にいるガリウスを倒し、幼子パンパースを救出することである。
魔城伝説シリーズはそれぞれの作品でゲームシステムが異なり、第1作目はシューティングゲーム、完結編の第3作目『シャロム 魔城伝説III 完結編』はアドベンチャーゲームである。シリーズ第2作目の本作はサイドビュー形式のアクションロールプレイングゲームとなっている。グリーク城内にいる9匹の大悪魔と大魔司教ガリウスを倒し、パンパースを救出するのがゲームの目的である。主人公はポポロンとアフロディテの2名で、それぞれ白と赤の洋風の甲冑を身にまとっている。グリーク城は青い煉瓦造りのさびれた城で、背景は蔦や岩など複数のパターンがある。大悪魔のいる「ワールド」は灰色煉瓦の床で、壁には青いパターンの模様が描かれている。ワールドの背景には他のヴァリエーションはない。『大魔司教ガリウス』のタイトルでファミリーコンピュータにも移植された。魔城伝説シリーズで他機種に移植されたのは本作のみである（ただしi-revoでは2011年3月31日まで配信されていた）。なお、ファミリーコンピュータ版はMSXのものと趣が異なり、マップや武器など多くの相違点がある。
前作『魔城伝説』は、悪魔に魂を売った大魔司教ガリウスによる罠であった。ガリウスはグリーク城を悪の拠点とするべく、ポポロンをおびき出すためにアフロディテを手下のヒュドノス（前作の最後のボス敵）に誘拐させたのだった。また、ガリウスは天界に赴き、ポポロンとアフロディテの間に誕生するはずであった幼子パンパースをもさらってしまった。アフロディテを救出して冒険から戻ったポポロンは、城のただならぬ様子を見てすべてを理解した。グリーク城を取り戻し、幼子パンパースを助け出すため、ポポロンとアフロディテはともに城へ乗り込んでいった。
抗菌スペクトルを拡大してグラム陰性菌にも有効になったもの。初期に開発されたアンピシリンなどは、グラム陰性菌の中でも特に薬剤への自然抵抗性が強い緑膿菌には無効であったが、後に緑膿菌にも有効なカルベニシリンが開発された。基本的には合成ペニシリンでありアミノ基をもつ。点滴薬のアンピシリン（商品名：注射用ビクシリンなど）、経口薬のアモキシリン（商品名：サワシリンなど）がある。2007年現在は殆どペニシリンと変わらないと考えてよい（当初はグラム陰性に効くのポイントだった）。感受性のある腸球菌感染症にはアミノペニシリンはよい選択である。リステリア感染症の第一選択薬はアミノペニシリンである。特にリステリア（特にリステリア髄膜炎では大量静注する）、腸球菌にはセフェム系が効かないことが多いので重宝する。緑膿菌にも効果がある広域ペニシリンをウレイドペニシリンともいい、広域でやや活性の劣るペニシリンの仲間とされている。構造からはアミノアシルペニシリンともいう。ピペラシリン（商品名：ペントシリン、β-ラクタマーゼ阻害剤を含んだものとしてはタゾシン、ゾシン）、カルベニシリンが有名である。特にピペラシリンは緑膿菌を疑ったときに重宝する。緑膿菌感染症は糖尿病など免疫抑制下、長期入院の患者が対象となる。そして緑膿菌はピペラシリンに対してトレランスをもっている、即ちMIC(minimum ihnibitory concentration: 最小発育阻止濃度)とMBC(minimum bactericidal concentration: 最小殺菌濃度)に差がある。よって大量静注が必要である。またアミノグリコシドを用いるとシナジーがある。アミノグリコシドを用いてからピペラシリンを用いた方が効果が高いと言われている。