ペンシルベニア大学は、ジョンズ・ホプキンス大学やハーバード大学とともに、生物医学研究に関する重要な研究拠点である。 医科大学院は全米で最も重要とされる研究機関の一つとして存在しており、1000人を超える教授陣が在籍する。ジョンズ・ホプキンス大学についで、国立予防衛生研究所(NIH)から第2位の額の研究費が与えられており、国家最大級の研究計画を担っている。また、約56億ドルを歳出として計上する大学でありこれはアイビー・リーグで最大の予算である。
ペンシルベニア大学は、医学、人文科学、建築学、エンジニアリング、および教育学における草分けと認められている。北米最古の医学部、金融および会計学などで名声の高い、ウォートン・スクール (英：Wharton School)と呼ばれるビジネス・スクール、さらには法律の専門教育機関であるロー・スクール（Penn Law）が特に有名である。
1740年の設立当初は、フィラデルフィアのセンターシティにキャンパスを構えていたが、1872年に現在の場所であるセンターシティからスクールキル川(英：Schuylkill River)を渡った西側にキャンパスを移転した。現在では地区一帯がユニバーシティ・シティと呼ばれており、隣接するドレクセル大学とともに全米有数の学園都市を形成している。他の多くの大学と異なり、全ての施設が同一キャンパス内にあり、その特性から大学内での共同研究が非常に盛んである。ペンシルベニア大学病院、フィラデルフィア小児病院や、全米初の独立生物医学研究所であるウィスター研究所も同一キャンパス内に存在する。
ベンジャミン・フランクリンが創設者の一人で、創立時の校名は「フィラデルフィア・アカデミー」だった。イギリス植民地の大学としてハーバード大学、ウィリアム・アンド・メアリー大学、セントジョンズ大学、イェール大学に次いで1740年に設立され、アメリカ独立に先行する長い歴史を持っている。 独立宣言の9人の署名者と合衆国憲法の11人の署名者が大学創立と関連していた。フランクリンは、イェールなどの他のコロニアル・カレッジと異なり、単に聖職者を養成する機関としてではなく、従来の古典教育と神学に加えて商業と公務のための実用教育にかなう革新的な高等教育機関の創設を提唱した。他の理事の反対で実現はしなかったが、彼の提唱した教育計画は全米初の近代的リベラルアーツ・カリキュラムであった。この考えに基づき、伝統的に医学や経済学、法律学等の実学に重きが置かれた研究・教育がなされている。ペンシルベニア大学は、ヨーロッパの大学によって開発された多くの学問領域を綜合した最初の研究機関であり、前述したように"University"と公式に名付けられた全米最初の組織でもあった。1994年にジュディス・ロディンが第7代学長に就任し、アイビー・リーグの中では初めて女性の学長が誕生した。その後を継いで、2004年に現在の学長であるエイミー・ガットマンが第8代学長に就任した。
フランスに渡った後、ステュアート一家はヨーロッパ各地を転々とした。チャールズとジェームズの兄弟は、まずフランスでテュレンヌ将軍のもとで軍人として生計を立て、ジェームズはフロンドの乱でテュレンヌの軍に合流して反乱軍と戦った。続いてジェームズ23歳の1656年、2人は生活のためスペイン軍指揮官のコンデ公ルイ2世について各地を転戦、フランス・スペイン戦争でジェームズはスペイン領ネーデルラントでフランス軍と交戦、1658年の砂丘の戦いでコンデ公の軍に加わり、テュレンヌ率いるフランス軍と交戦した。テュレンヌやコンデ公は、ジェームズの軍人としての才能を高く評価している。兄弟は復位の可能性を求めて列強の国々を巡ったが、三十年戦争などで疲弊したヨーロッパ諸国に兄弟を助ける余力などなく、むしろ護国卿政イングランドと友好関係を築こうとさえしていた。1660年にクロムウェルの死去に伴いイングランド護国卿政が瓦解すると、チャールズ2世はブレダ宣言を発してイングランド王位に即き、ジェームズも故国の土を踏んだ。兄チャールズ2世には庶子は多くても嫡出子がなく、ジェームズが推定王位継承者となった。1660年9月、26歳のジェームズは兄の腹心のエドワード・ハイドの娘アンと結婚した。ハイドは後にクラレンドン伯爵に叙されるが当時はまだ平民であり、イギリスではこのアンが平民の娘として次代の王位継承予定者に嫁した初例となった。ジェームズはヨーク公に加えてオールバニ公と海軍総司令官の称号も得てイングランド海軍を束ね、第2次・第3次英蘭戦争（1665–67年、1672–74年）にたずさわった。海軍総司令官在任中はサミュエル・ピープスと組んで海軍再建に尽力、第2次英蘭戦争では初代サンドウィッチ伯爵エドワード・モンタギューと父方の従兄カンバーランド公ルパートと共に1665年のローストフトの海戦でオランダ艦隊に大勝利を飾った。後継者を失うことを恐れた兄の命令で後方に回され、1665年以降は海戦から遠ざかったが、第3次英蘭戦争で海軍に復帰して再度オランダ艦隊と交戦した。1672年のソールベイの海戦で敗北を喫し、翌年の政争で海軍総司令官を辞任してルパートに交代したため、以後は海戦に参加していない。1664年に北アメリカに派遣されたイングランド軍がオランダのニューネーデルラント植民地を占領したことを受けて、イングランドはこれを新たにニューヨーク植民地としたうえでジェームズに与えた。またその際、ジェームズの栄誉を称えて港湾都市ニューアムステルダムをヨーク公にちなんでニューヨークに、ハドソン川上流の都市フォートオレンジをオールバニ公にちなんでオールバニに改称している。このニューヨーク植民地は今日のニューヨーク州に加えて、ニュージャージー州・デラウェア州・バーモント州の版図とコネチカット州・マサチューセッツ州・メイン州の一部を含む広大なものだった。この頃のジェームズは王立アフリカ会社の筆頭理事も務め、奴隷貿易に従事した。