フォードの自動車工を50年勤めあげたポーランド系米国人コワルスキーは、妻を亡くし（妻を思い出して「俺は嫌われ者だが、女房は世界で最高だった」という）、愛車グラン・トリノを誇りに、日本車が台頭して住民も今や東洋人の町となったデトロイトで隠居暮らしを続けていた。頑固さゆえに息子たちにも嫌われ、限られた友人と悪態をつき合う日々であり、亡き妻の頼った神父をも近づけようとしない。常に国旗を掲げた自宅のポーチでビールを缶のまま飲んで、飲み終えると片手でくしゃっと握りつぶす 。コワルスキーを意固地にしたのは朝鮮戦争での己の罪の記憶であった。彼の家に、ギャングにそそのかされた隣家のモン族の少年タオが愛車を狙って忍び込むが、コワルスキーの構えた銃の前に逃げ去る。なりゆきで、タオや姉スーを不良達から救い、スーにホームパーティーに招かれ、歓待してくれた彼ら家族の温かさに感じる。その後、タオに仕事を世話して一人前の男にさせることを頼まれる。仕事によって成長していくタオの姿を見て考え方が変わっていくコワルスキー。乗り気ではなかったが体調が良くなく病院に行き病が体を蝕んでいることを知る。一方、モン族のギャングが、タオにさらなる嫌がらせを加えた。顛末を聞いて激昂したコワルスキーはギャングに報復するが、その報復としてギャングはタオの家に銃弾を乱射し、スーを陵辱する。復讐の念に燃えるタオを家に閉じ込め、この状況に決着をつけるべくコワルスキーはある作戦を胸に、ひとりでギャング達の住みかに向かう。コワルスキーはタバコをくわえて、銃を取り出すかのように上着のポケットに手を入れる。恐怖に駆られたギャングはコワルスキーを射殺するがポケットにあったのは第一騎兵師団のジッポーであった。タオが急いで現場に向かうと、シートをかぶせられたコワルスキーの死体があった。現場の警官に聞くとコワルスキーは武器は何も持たずに、一人、ギャングの家に向かっていったこと、そして、目撃証言がある事と、コワルスキーが丸腰だったことから、ギャング達には長期刑が見込まれることが分かる。タオの未来の為に、自らの命を引き換えにしたコワルスキー。遺書には、愛車グラン・トリノをタオに譲る、と記されていた。コワルスキーの思い出と共に、海岸線を走り去るタオ。彼の心には友人コワルスキーが住み続ける…。
タイトルとなったグラン・トリノとはフォードの車種、フォード・トリノのうち、 1972年から1976年に生産されたものを指す。イーストウッドは本作を俳優業最後の仕事と位置づけ、公開時のインタビューにおいて、今後は監督業に専念して俳優業から引退すると明かし、「監督だけをやっていこうと、ここ何年も思ってきた。でもこの“グラン・トリノ”の頑固な元軍人役にはひかれたんだ」と語った。評価も高く、興行もよかったが、アカデミー賞は同じワーナー・ブラザースの『ベンジャミン・バトン 数奇な人生』を推して作品賞にノミネートされた。
打ち止めと出会い彼女を守るために奔走した件を経て、彼にとっての「光の世界の象徴」にして最も大切な存在となる。最優先で守るべき相手であり、彼女を守る際には前述の善悪の価値観もかなぐり捨てて障害となる物を全て排除しようと行動する。黒い翼が暴走した際も打ち止めにだけは無意識に攻撃を止め、また彼女の存在によって暴走が鎮まるなど、彼の精神の奥深くに彼女が関わっている。普段は打ち止めに対して素っ気なく接しており、黄泉川からは打ち止めとの関係について「彼女からの好意を受け入れる反面、自分から好意を向けることを恐れている」と指摘される。また、彼女の容姿などにより周囲からロリコン扱いされたり、浜面や番外個体からは「親御さん」と呼ばれていたりする。「妹達」に対しては実験中から「人間ではなくただの使い捨ての人形」と認識し、殺害することに罪の意識をもっていなかった。しかし打ち止めに出会い「これ以上は一人だって死んでやることはできない」という宣言を受けて、「妹達」一人一人が意思を持ち命ある人間だと理解し、また打ち止めを救う過程で命を失う痛みも実感したことで、それ以降は「妹達」を守るよう行動し、彼女らに対して絶対に危害を加えないという誓いを立てる。前述のような善悪の行動基準にも、根底には彼女らへの贖罪の思いがある。しかし、オリジナルである御坂美琴に対しては、「お前がDNAを提供しなければこんなことにはならなかった」としてミサカシリーズの悲劇における加害者側とみなしており、彼女に対してだけは「頭を下げるつもりは無い」と本人を前に明言している。「グループ」の面々とは利害のみで繋がる非常にドライな関係で、互いに馴れ合いを好まず仲間意識も希薄だった。しかし、全員が「大切な者を守る」ために動いていたことから、それが危険に晒された時に限り一致団結していた。上条とは「絶対能力進化実験」における敗北からロシアで再戦するまで直接出会うことはなく、「幻想殺し」に関する情報も都市伝説クラスの情報しかなかったため彼の素性を全く知らなかった。第三次世界大戦終結後に「新入生」の襲撃事件で現場に居合わせた上条と再会した際、携帯電話のメール交換をすることでようやく彼の情報を得る。一方通行にとって上条の存在は永らく血生臭い場所にいた自分と違い「平穏な日常と過酷な戦場を頻繁に往来し、かつ両立させている」理想のヒーロー像であり、目標でもあった。しかし新約6巻における事件の経験から、上条への盲目的な憧憬から脱却し、自身にしか行えない役割を担うことを決意する。「クロウリーズ・ハザード」時にロンドンで出会ったクリファパズル545とは「悪魔の契約」を結んでおり、彼女の命を保証する代わりに魔術関係の対処を一任するという関係。