普通列車は不通区間を除く全線において運転されている。この中に中距離電車と呼ばれる列車があり、品川駅から取手駅以東の勝田駅まで運転される列車で、現在はE531系電車が使用されている。1982年11月14日までは上野駅 - 仙台駅間全線を通して走る列車もあったが、それ以降はダイヤ改正を重ねるにつれて系統分割が進められた。2005年7月9日のダイヤ改正では、水戸駅 - 仙台駅間を直通する普通列車がいわき駅での系統分割により消滅し、2007年3月18日のダイヤ改正では、E531系電車へのグリーン車連結により、大半の列車が水戸駅・勝田駅を境に分断され、上野駅 - いわき駅間を直通する列車がなくなった。いわき駅 - 仙台駅間を直通する列車もE721系電車の導入に伴い大半が原ノ町駅で分断された。この改正以降、東日本大震災発生までの普通列車の基本的な運転系統は上野駅 - 勝田駅間・水戸駅 - いわき駅間・いわき駅 - 原ノ町駅間・原ノ町駅 - 仙台駅間の4つに分かれ、不通区間が存在する2017年現在でもおおむね、この系統が踏襲されている。2015年の上野東京ラインが開業後は一部列車が品川駅まで乗り入れるようになった。また、友部駅から勝田駅まで（一部の列車は高萩駅まで）、日中をのぞき水戸線の列車が乗り入れている。
優等列車は2016年現在、特急「ひたち」が品川駅・上野駅 - いわき駅間で、「ときわ」が品川駅・上野駅 - 土浦駅・勝田駅・高萩駅・いわき駅間で運行されている。東日本大震災発生までは全線で特急列車が運行されていた。当初の計画では、2012年のダイヤ改正よりいわき駅 - 仙台駅間に新愛称の特急が設定され、いわき駅で同一ホーム乗り換え可能とされる予定であったが、東日本大震災・福島第一原子力発電所事故の影響で同区間の一部が不通となったことから、新愛称特急の運行計画は白紙となった。上野駅 - 仙台駅間で設定されていた「スーパーひたち」は大震災発生以後いわき駅 - 仙台駅間が運休となり、2012年3月17日のダイヤ改正で正式にいわき駅 - 仙台駅間での特急の設定がなくなり上野駅 - いわき駅間のみでの運行となった。2015年3月14日のダイヤ改正で列車名が「スーパーひたち」・「フレッシュひたち」からそれぞれ「ひたち」・「ときわ」に変更され、また同時に上野東京ラインの開業により運転区間が品川駅まで延長された。更に2020年3月の全線復旧後は、東京都区内（2019年7月現在では上野駅か品川駅かは明示されていない） - 仙台駅間の特急列車の運行を再開する方針が示されている。車両は「ひたち」「ときわ」で使用しているE657系を使うとしている。このほか、かつては東北本線のバイパスとして、上野駅 - 青森駅間の特急「みちのく」、寝台特急「ゆうづる」などが運転されていた。
※1985年に筑波郡谷田部町（現つくば市）で行われた国際科学技術博覧会（科学万博）開催中運転された列車を含む運転状況については「つくば科学万博の交通」を参照。また、「普通列車」とは中距離列車の列車種別としての「普通」列車を指すものとする。
この区間は駒ケ嶺 - 亘理間で、新地・坂元両駅の流失など、津波による比較的大規模な設備の浸水・流失が発生したことから、亘理駅の中線にホームを仮設して仙台方面への折り返し運転を行い、相馬 - 亘理間でバス代行が実施された。バス便は各駅停車のほか、途中新地のみ停車する便や、山下 - 亘理の区間便が設定された。途中駅についてはバス停は旧駅とは異なる場所に設置されている場所があった（詳細は各駅の項を参照）。
ゴールドラッシュは終わってしまったので、金よりも銅・銀・鉛などの他の鉱物を求めて本格的な鉱業が行われるようになった。もっとも近い港はスカグウェイであり、そこへ行く唯一の道はホワイト・パス・アンド・ユーコン・ルートが運営する河川の船と鉄道であった。この鉄道では鉱石や精鉱が輸送需要の大半を占めたが、旅客やその他の貨物も輸送した。長い間、ユーコンへ行く容易な手段は他になく、またスカグウェイからは海路を使う以外に手段がなかった。ホワイトホースからカーマックス (Carmacks) まで鉄道を延長するための資金と経路は準備が整っていたが、河川交通が混乱しておりボトルネックとなっていた。会社は鉄道を延長する代わりに資金を河川の船舶のほとんどを買収するために投じ、ホワイトホースとドーソン・シティを結ぶ安定した信頼できる交通手段を提供した。ホワイト・パス・アンド・ユーコン・ルートは、ホワイトホースからフォートセルカークまでの線路は結局建設しなかったが、1900年以降にいくらかの鉄道の延長工事を行っている。1901年にタク (Taku) の当局によりタク軌道 (Taku Tram) という2.5 マイル (4 km) の連水鉄道が建設され、これは1951年まで運行していた。この軌道では、タギッシュ湖 (Tagish Lake) で運航しているツチ号 (S.S. Tsutshi) と、アトリン湖をアトリン (Atlin) まで運航しているタラーネ号 (M.V. Tarahne)を連絡して旅客と貨物を運んでいた。ツチ号は1990年に不審火で焼失したが、タラーネ号は復元されて殺人事件推理劇のショーを含むディナーを提供する船として運航されている。ツチ号を復元するために建造された救命艇はタラーネ号へ提供された。タク軌道では車両を転回することもできず、西向きに運行するときはバック運転を行っていた。ここで使われていた機関車の「ダッチェス」(Duchess) は、カークロスで保存されている。1910年、ホワイト・パス・アンド・ユーコン・ルートは、ホワイトホース近郊の鉱業地帯であるプエブロ (Pueblo) までの支線を運行するようになった。この支線は1918年に廃止された。貨物運搬用の道路がその跡を通っているが、多くの部分はバリケードで封鎖されている。1980年代のホワイトホース・スター紙の論説では、アラスカ・ハイウェイがホワイトホースを迂回してバイパスを建設する必要がある場合は、この経路が理想的であろうとしている。ドーソン・シティのクロンダイク・マインズ鉄道 (Klondike Mines Railway) など、ユーコンにおけるほかのすべての鉄道が1914年までに廃止されたのに対し、ホワイト・パス・アンド・ユーコン・ルートは営業を続けた。世界恐慌の時期には交通需要は非常に少なくなり、しばらくの間1週間に1本の列車だけ運行された。