アニメ化にあたり登場人物のセリフの改変を避けるなど、原作をほぼ忠実にアニメ化しているが、「なでこスネイク」はセリフの削除やシーンの追加などが多数行われ、原作と異なる個所が多い。また第壹話冒頭では『傷物語』が90秒のダイジェストで描かれている。手描きのアニメーションがメインだが、シーンによっては実写やCG、正字体による文章、文字そのものを記号的に使った演出を交えた新房昭之監督作品らしい絵作りが特徴である。また、シリーズディレクターは『さよなら絶望先生』や『まりあ†ほりっく』のオープニングなどで個性的な映像表現が話題を呼んだ尾石達也である。「HGP明朝B」のフォントを用いた真っ黒な背景に「黑齣  kuro. (629)」と書かれたカットが代表的（時折背景の色によって「赤齣 aka. (135)」「白齣 shiro. (4646)」などとなったりする）。回想シーンや怪異がらみのシーンの一部には劇団イヌカレーが参加しており、独特の演出がなされている。テロップや神原の部屋の赤い本のイメージはジャン＝リュック・ゴダールの映画から来ている。後述のとおり、パッケージの際の修正（おもに後半の放送分）や、インターネット配信の大幅な遅れがみられ、「つばさキャット 其ノ伍」のコメンタリーでも「好みのシーンから完成させてる」、「線画だけで色が付いてないのにコメントできない」、「重要なシーンにだけは色が付いている」とコメントされている。また尾石は特に12話以降の作成スケジュールは厳しかったとコメントしている。次回予告は原作者の西尾による脚本であり、本編にはほとんど登場しない火憐と月火の掛け合いという形をとった。西尾は次回予告の脚本作成時、月火が主要人物となる『偽物語（下）』の執筆をしておらず、この脚本の執筆により月火のキャラクターが見えてきた面もあると語っている。また、予告においては針玉ヒロキによる登場人物のデフォルメキャラが登場している（ひたぎのデフォルメキャラだけは、第六巻特典のブックレット内漫画にのみ登場する）。
西尾維新アニメプロジェクトの第1弾として企画され、2009年7月よりUHF系ほかMBS、BSジャパン、AT-Xにて放送。BSジャパンでのUHFアニメの放送は『かんなぎ』以来2回目となり、これ以降はなく、続編作品である『偽物語』のBS放送局もBS11に変更されている。ハイビジョン制作。全15話。第12話までがTV放送され、13話から15話までは公式ホームページ上で無料で期間配信された。13話は当初は2009年10月28日より配信予定であったが都合により11月2日に変更され、さらに作業の遅れにより1日ずれ11月3日より配信開始。15話は、2010年6月26日深夜に配信され完結に至った。さらに、2010年10月1日から11月5日まで、バンダイチャンネルにて第壹話から第伍話を期間限定で配信。2010年12月6日、13日、20日の3夜にわたり、WOWOWで全15話が放送され、TOKYO MXでも2011年10月8日から行われた再放送で未放映分の13話から15話が地上波初放映された。また、2011年11月11日よりキッズステーションでもCS初放映となる13話以降を含む全15話を放映。
1861年初め、重要な境界州であるケンタッキー州は合衆国を維持するための戦いでは中立を宣言した。9月3日、南軍のギデオン・J・ピロー准将がレオニダス・ポーク少将からの命令で行動を起こし、ケンタッキー州コロンバスを占領したのに対し、2日後には北軍のグラントが、後の経歴を特徴づける個人的な独創性を活かして、ケンタッキー州パデューカを占領したときに、ケンタッキー州の中立が初めて破られた。これ以降、両軍共にケンタッキー州の中立宣言を尊重することはなく、南軍の優位は失われた。ケンタッキー州が果たしていた緩衝地帯の役割が無くなり、テネシー州を守ることができなくなった。1862年初め、南軍側は1人の将軍アルバート・ジョンストンがアーカンソー州からカンバーランド渓谷まで全軍を指揮した。しかしその軍隊は広い防衛線を布いたので厚みのないものになった。左翼はコロンバスにいるポークの12,000名だった。右翼はサイモン・ボリバー・バックナー准将がケンタッキー州ボウリング・グリーンで4,000名を率いた。中央はロイド・ティルマン准将が指揮する2つの砦であり、これも勢力は4,000名だった。ヘンリー砦とドネルソン砦はそれぞれ、テネシー川とカンバーランド川を守る孤立した位置にあった。もしこれらの川が北軍の交通に使われれば、テネシー州やその先まで2つの侵入経路が使えることになるはずだった。西部戦線における北軍は3つの別々の軍で構成されており、統一された指揮系統が無いという弱みがあった。デイビッド・ハンター少将のカンザス軍、ヘンリー・ハレック少将のミズーリ軍、およびドン・カルロス・ビューエル准将のオハイオ軍だった。1862年2月まで、西部戦線における作戦の戦略が何も合意されなかったので、この指揮系統の分裂は明らかだった。ビューエルはテネシー州東部に侵攻し北部寄りのそこを抑えておくという政治的な圧力を受けて、ナッシュビルの方向に緩りと向かった。ハレックのミズーリ軍では、グラントがビューエルの意図した進軍から南軍の注意を逸らすためにテネシー川での示威行動をしたが、進軍は実現しなかった。西部戦線のハレックを始め他の将軍達は、エイブラハム・リンカーン大統領からワシントンの誕生日（2月の第3月曜）までに、全体的な攻勢行動を行うよう圧力が掛かるようになっていた。ハレックは従来の用心深さにも拘わらず、最後はグラントの提案を容れて攻勢に動きヘンリー砦を目指した。ハレックはこのことで、そのライバルであるビューエルに対する相対的立場をよくすることを期待した。しかし、ハレックとグラントは、南軍の将軍P・G・T・ボーリガードが間もなく多勢の援軍を連れてこの戦線に到着するという噂も心配しており、迅速な行動が必要とされた。1862年1月30日、ハレックはグラントのヘンリー砦を奪取する作戦を承認した。グラントは時間を浪費せず、2月2日にはカイロを発った。その侵攻軍は、ジョン・A・マクラーナンドとチャールズ・F・スミス各准将の2個師団15,000名ないし17,000名と、アメリカ海軍アンドリュー・H・フットの指揮する西部船隊で構成されていた。フット船隊には4隻の鋼製被覆砲艦（旗艦USSシンシナティ、USSカロンデレト、USSセントルイスおよびUSSエセックス）がフットの直接指揮下にあり、3隻の木製被覆（ティンバークラッド）砲艦（USSコネストーガ、USSタイラーおよびUSSレキシントン）はセス・レッドヤード・フェルプス大尉が指揮した。南北戦争のこの時期では全軍を1回の行程で送り込むだけの輸送能力が無く、砦に到着するには2回に分けて川を遡る必要があった。