作品の主体となっているのは、舞台となる童守町での正義感の強い霊能力教師、「ぬ〜べ〜」こと鵺野鳴介の活躍劇で、鳴介が妖怪や霊から教え子や町民を助けるという図式で成り立っている。とりわけ、この作品には「妖怪」「霊」の存在が強く作品に働きかけており、「人の心が妖怪を創り出す」が作品に対する共通理念として掲げられ、それに対する人の心理が深く作品の中身に関わっている。よって、彼らは牙を剥き、鳴介たちに襲い掛かるだけでなく、時に彼らは人間の理解者、味方だったり、時には人間によって捻じ曲げられた被害者としても描かれている。その中に後述の登場人物たちが複雑に絡み合っていくことで、独特の作品世界が形作られている。また、妖怪や悪霊のほか、都市伝説や怪奇ファイルなどを採り上げたりもしているが、これらも全て基本概念である妖怪、霊の存在に置き換えたりしている。
作品の構成は基本的に1話完結ものおよび長編であり、その中に様々な要素を採り入れている。根元となっている作品の構成やテーマについては、後の文庫版収録のこぼれ話「メイキング・オブ・ぬ〜べ〜」によって仄めかされている。主人公は強力な武器と必殺技を持っているものの敵を倒す際に必ずしも使うことはなく、主人公を含め登場人物達が有り合わせの武器や日用品など限られた科学力と知恵と勇気を振り絞って敵と戦い敵を倒す場合も多いのが本作の特徴である（寄生虫やゴーレムの回など）。鳴介が妖怪を倒すだけではなく、敵の妖怪と戦って深手を負った鳴介を生徒達が助けるといったエピソードもある。反魂香で復活したゾンビが現れた話でも発煙筒を使って警察のヘリコプターを呼び、その強風を利用して反魂香の効果を打ち消すという対処法でゾンビを撃退している。
2014年3月、15年ぶりに集英社『グランドジャンプ』2014年9号にて続編となる新作読み切り『地獄先生ぬ〜べ〜NEO』が発表され、同年5月発売の増刊『グランドジャンプPREMIUM』28号（新装刊2号）にて掲載された。物語は前作から12年後が舞台となっており、童守小学校に戻ってきた鳴介が教師となった元教え子の稲葉郷子と再会し、そこで巻き起こる怪奇現象に郷子や新たな5年3組の児童達と共に立ち向かっていく活躍を描く。こちらでは「学級崩壊」「学校裏サイト」「いじめに対する学校及び教育委員会の隠蔽体質」「モンスターチルドレン」など現代的な学校問題や、「ネグレクト」「モンスターペアレント」「定職に就かない若者たち」「現代社会での他人の子供を叱る大人の存在」など大人の教育問題の要素も取り入れられている。また『ぬ〜べ〜』の時代設定では1990年代を舞台にしていたが本作では2010年代を舞台にしており、これに合わせて広や郷子達の小学校時代も2000年代頃に引き上げられている。『グランドジャンプ』2014年16号（2014年6月号）からは『霊媒師いずな Ascension』と交換移籍という形で移動し、2019年1号（2019年1月号）まで連載された。『最強ジャンプ』2016年1月号に出張編が掲載され、9月号から正式に連載開始。『グランドジャンプ』の連載も継続されていて2誌によるダブル連載となる。最強ジャンプ側は後に、2018年8月号からタイトルが『地獄先生ぬ〜べ〜S』と改題された。グランドジャンプ側は暫く『ぬ〜べ〜NEO』を連載していたが、2019年1号を以って、完結した。物語は『ぬ〜べ〜S』へ続くことになる。
かご形三相誘導電動機を電動車両1両あたり4基搭載する。300km/hを実現するため、連続定格出力は305kWまで増強されたが、電動機のサイズや重量は700系と同等に仕上げている。高さ60cm、長さ69cm、幅71cm、重量396kgである。4000番台の主電動機は東洋電機製造株式会社により製造された。M'車に主変圧器、M1車に主変換装置を1台、M2車に主変換装置を2台搭載しており、M1車は自車の主電動機4個を制御するが、M2車は自車と隣りのM'車の主電動機8個を制御する。4両を1ユニットとし、第1・2・3・4ユニットを構成して16両編成としており、第1・4ユニットは3M1T、第2・3ユニットは4Mとなっているが、主変圧器をユニットの電動車数によって区別することによって、主変換装置と電動機の共通化を図った。3M用の主変圧器（形式名：TTM5/WTM208）は1次容量は4,350kVAとし、4M用の主変圧器（形式名：TTM4/WTM207）は1次容量5,600kVAとしている。また4M用の主変圧器は国内において最大容量である。主変換装置1台で並列接続された4台の主電動機を制御する。主変換装置の半導体素子の冷却方式は、大きく2種類に分けられ、電動車両が3両のユニットには、走行中に受ける床下の走行風で冷却する走行風冷却方式（形式名：TCI100/WPC203）、電動車両が4両のユニットには内蔵されたブロアでの冷却による強制風冷沸騰冷却方式（形式名：TCI3/WPC202）を搭載されている。ブレーキシステムは、制御応答性に優れる回生ブレーキ併用電気指令式空気ブレーキ方式を採用する。700系までは編成に引き通されたメタル線を順次加圧することで力行・ブレーキ指令を行っていたが、本形式ではデジタル伝送装置による指令とバックアップ指令に変更されている。