モデルは水木自身だけでなく、友人であり貸本時代の先輩漫画家にあたる「梅田栄太郎」がモデルでもあるとされる。当時、水木同様に貧しい生活を強いられ窮乏を切り抜けようと策を練る梅田の逞しさと、ひょうきんで憎めない梅田の人柄を反映したのだという。その後、梅田は画業から印刷業に転身して成功を収め、穏やかな生活を送っている。水木の作品については時々読んでいると語っている。なお、2010年度上半期（3 - 9月）に放送されたNHKの連続テレビ小説『ゲゲゲの女房』の作中では、水木の境港の幼なじみで儲け話に目ざといが、憎めない人柄の「浦木克夫」（配役：杉浦太陽）に人物設定を変え、「ねずみ男」のモデルとしている。同作品では、オープニング画面のアニメ合成で鬼太郎や目玉オヤジ、猫娘など、水木作品の主要キャラクターとともに登場しており、最終回のラストシーンでもアニメ合成で水木作品の主要キャラクターとともに登場する。
アニメでは第1作からのレギュラーで、第2話「夜叉」から登場する。俗っぽく、人間味溢れるねずみ男は水木しげるのお気に入りで、『鬼太郎』シリーズ以外にも短編作品に多く登場する。水木はインタビューなどで「最も好きなキャラクターは」等の質問には必ず「ねずみ男」と即答している（他に気に入りのキャラは特にいないという。鬼太郎ファミリーや妖怪全体に愛着があるため、しいてあげられないとのこと）。水木はゲゲゲの鬼太郎という物語中でのねずみ男について鬼太郎は馬鹿でしょう。正義の味方だから、スーパーマンみたいなもんだから。（中略）…金とか幸せについて考えないのです。だからねずみ男を出さないと物語が安定しないのですと解説している。もともと水木は勧善懲悪のヒーローを好んでおらず、当初社会風刺的な色合いの強かった鬼太郎が、編集サイドの要望により水木の意志に反して次第に超能力で妖怪と戦うヒーローと化していったことから、水木自身のスタンスに近いねずみ男の活躍が増えていったという見方もある。また、週刊実話版では回によっては事実上ねずみ男が主役で、鬼太郎親子は僅かしか（あるいは全く）登場しない話もある。
演 / 大塚周夫衣の色は原作と同じ黄色。金儲けを企む卑怯でずる賢いイメージだが、名士であることを鼻にかけることもある怪奇愛好家の側面も多く描かれており、幽霊電車に乗った際にも、奇怪な現象を恐れる人狼とは対照的に、ねずみ男はしれっとしていた。本作の第2話で正式に鬼太郎親子と初めて出会っており、鬼太郎からは初対面の時点で「虫の好かないヤツ」と言われており、その後もあまり関わりたくないように言っており、何かと争いが絶えない付かず離れずの仲。口臭による攻撃は勿論のこと、体から大量の垢を落としたりとかなり不潔で、フケの入った饅頭を食べた鬼太郎は気を失った。お化け大学を卒業したと語っていたが、それは虚言であることが判明する。半妖怪であるため生命力は強く、ヒゲを煎じた毛生え薬は死に掛けの老人を生き返らせている（墓場鬼太郎の漫画版では単に「妖怪」としか明言されておらす、ねずみ男の血液を輸血してもらったヤクザの親分が若返っている。なお、この場合はアニメ版とは違ってねずみ男と同じヒゲは生えていない）。
アニメでは、原作で見せる異常性や冷酷非道さはほぼ封印され、陰湿さの少ない、”小悪党だがどこか憎めないお調子者”として描かれている。特に第3作では、想いを寄せる天童夢子の歓心を買うため、積極的に鬼太郎に協力したり、彼女を巡って鬼太郎と争うなど、金に加えて色への執着も多く見られた。『劇場版 ゲゲゲの鬼太郎 日本爆裂!!』の同時上映の短編『おまけ上映 ゲゲゲ祭りだ!!五大鬼太郎』では映像のみながらもアニメ歴代の5人のねずみ男の競演も果たしている。※『映画 妖怪ウォッチ』における客演については本項#他作品への登場を参照。
「挑戦者」（第2ステージ勝者）と前回から勝ち残った「帝王」が1対1で対決。両者金色と銀色のカプセルに入ってヘッドホンを装着し、相手の解答が耳に入らない状態にした上で問題にそれぞれ口頭で答える。『史上最強のクイズ王決定戦』の決勝戦と同様の形式（『史上最強の〜』では「カプセルクイズ」と呼ばれていた）。問題は、最初は挑戦者から先に8個のジャンルの中から1人1個選択、選ばれたジャンルから5問出題。2人の選択したジャンル問題計10問が出題されたら、その後は勝者が決まるまでジャンル不問で出題される。後に、8個中2個はジャンルの代わりに司会者の名前が入っており、それを選ぶと、その司会者が自作した問題（これも1つのジャンルに沿っている）を出題した。一時期は、ジャンル問題の後、さらに番組が提示するジャンルから5問出題してから、ジャンル不問で問題が出題されていた。1問正解につき1ポイントを獲得。当初は、10ポイント先取で勝利。9ポイント獲得すると「リーチ」。この状態で直後の問題で正解すれば勝利、正解できなかった（不正解・タイムオーバー）場合は8ポイントに戻る。減点となる。同点の場合はサドンデスに突入となる。勝者は「帝王」となり、天井から大量の紙吹雪が降り、賞金100万円と次回出場権を獲得できた。決戦ステージ出来なかったらあるいは帝王が敗れたのため。敗退となる。中野亨と宮内博之が5週勝ち抜きとなり、500万円獲得となった。藤原さんと臼井さんが2週勝ち抜きとなり、200万円獲得なった。脇屋恵子と成田さんが4週勝ち抜きとなり、400万円獲得となった。