神経堤幹細胞の同定に先駆け、D. J. Andersonらは1992年に多分化能（multipotent）および自己複製能 (self-renewal)を持った神経堤前駆体細胞（progenitor from the mammalian neural crest）の同定に成功し、1996年にはS. J. Morrisonらによりこの神経堤前駆体細胞が神経・グリア細胞・平滑筋へと分化することが報告されている。神経堤幹細胞同定の歴史は1999年に遡る。S. J. Morrisonらは6ウェルプレートの1つのウェル（培養区域）に対して30細胞以下の細胞が播種される条件=クローナルデンシティで細胞培養を行い、神経堤幹細胞から坐骨神経前駆体(Sciatic nerve progenitor) を誘導したとの報告を行っている。初期の神経堤幹細胞マーカーとしてはp75タンパク質の発現が指標とされてきた。S. J. Morrison らは2002年にp75タンパク質が発現している細胞をクローナルデンシティで神経・グリア・平滑筋に分化誘導することに成功し、多分化能を保持した神経堤幹細胞の同定が示唆された。採取した組織はE14.5のラット胎児由来Dorsal root ganglia(DRG), 交感神経節(sympathetic ganglia)および腸(Gut)が用いられている。
神経堤幹細胞（しんけいていかんさいぼう、neural crest stem cell）は'神経堤組織形成の元となる幹細胞であり、多分化能(multipotency)、自己複製能（self-renewal）および遊走能(migration potential)を併せ持つ細胞と定義されている。神経堤（しんけいてい、neural crest）は、内胚葉、外胚葉、中胚葉に続く第四の胚葉と呼ばれる発生学上の組織である。 神経堤幹細胞は神経堤細胞である自律神経系の神経細胞や神経膠細胞、骨格の一部、腱や平滑筋、軟骨細胞、骨細胞、メラニン細胞（メラノサイト）、クロム親和性細胞、一部のホルモン産生細胞などへ分化することが推測されている。実験上は神経・グリア細胞・平滑筋への分化能力を保持することが検証済みである。神経堤幹細胞であるための条件としては単一の神経堤幹細胞が少なくとも3系統以上の細胞へ分化することが必要である。
父親亡き後、引き取られた叔父に性的虐待を受け、学校でも人と距離を置いた日々を送る女子高生ケーシー・クックは、クラスメイトのクレア、マルシアと共に突然、誘拐されてしまう。そして、居住に最低限の設備しかない窓のない部屋に3人共に閉じ込められてしまう。誘拐犯のケビンは、解離性同一性障害、いわゆる多重人格に悩む男で、今回の出来事も"デニス"という潔癖症の人格が引き起こした事件であった。ケビンの主治医で精神科医カレン・フレッチャー博士は、彼の中に23の人格があることを突き止めていた。ケビンは幼少時に虐待に近い母親の教育によって別人格を宿しており、また、支配的な人格"バリー"が他の人格も管理しており、どの人格がケビンの身体の占有権を得るか（作中ではスポットライトの下に出ると表現される）決められていた。一方でフレッチャー博士は、解離性同一性障害の人間が持つ、人間の可能性を高く評価しており、そのためにケビンの唯一の理解者であり、彼からも全幅の信頼を寄せられていた。脱出を試みるケーシーら3人は、やがてケビンが多重人格であることに気づく。女性人格の"パトリシア"や、子供人格の"ヘドヴィグ"が現れる中、ケーシーは巧みに"ヘドヴィグ"から情報を引き出し脱出を試みるものの、部屋から逃げ出したクレアは間もなく"デニス"に捕まり、一人倉庫へと監禁されてしまう。マルシアもまた、"パトリシア"の隙を付いて脱出を図るものの捕まり、クレア同様に別室に監禁される。一人残されたケーシーは、"ヘドヴィグ"を操作してトランシーバーを手に入れ、相手に助けを求めるものの、信じられず、間もなく"パトリシア"の人格となったケビンに拘束されてしまう。ケーシーの前に現れる人格らは、しばしば24番目の人格「ビースト」に言及し、彼は超人的な能力を有し、間もなく現れ、また不道徳な若者であるクレア、マルシアはその生贄だと口にする。フレッチャー博士は、最近のケビンの行動に不審を抱きはじめ、女子高生3人誘拐事件の犯人と疑い始める。また、"バリー"として会いにくるケビンが、実は"バリー"を装う"デニス"であることに気づき、"バリー"が助けを求めていると考える。さらにフレッチャー博士は、"バリー"に抵抗する人格らが、24番目の人格「ビースト」を信奉しているという話を持ち出し、それは空想に過ぎないと指摘するが、あくまで"バリー"を名乗るケビンは、その考えを否定する。深夜、突如ケビンの家を訪れたフレッチャー博士は、そこで誘拐された女子高生を発見する。だが、間もなく"デニス"に昏倒させられてしまう。ケビンが家を空けている間に意識を取り戻したフレッチャー博士は朦朧とした意識の中で、ケビンの本来の人格を呼び出すキーワード、彼の本名である「ケビン・ウェンデル・クラム」を書き残すが、間もなく"ビースト"として帰宅したケビンに殺されてしまう。一方で、部屋からの脱出に成功したケーシーは、クレアやマルシアがまさにビーストに襲われている現場に遭遇する。彼から逃げるケーシーは、フレッチャー博士の書き置きを発見し、ケビンの本名を唱えることで、彼本人の人格を呼び出す。2年ぶりに意識を取り戻したというケビンは、事情を察し、ショットガンの置き場所を教え、それで自分を殺すようケーシーに頼む。間もなく様々な人格がケビンの身体を奪い合い、最終的に再び"ビースト"が現れる。逃走劇の果てに、檻の中へ逃げ込んだケーシーは、ショットガンを2発、"ビースト"に撃ち込むも銃弾は貫通しない。そして、"ビースト"は、檻の格子を力でひしゃげて彼女を殺そうとするが、そこでケーシーの悲惨な過去や、日常的に虐待を受けていることを察する。"ビースト"はあくまで今まで悩んだことのない（親から保護されている）不道徳な者を殺すと宣言していたため、ケーシーを純粋な者と見なし、何もせずにそのまま姿を消す。その後、ケーシーは偶然発見されて救助され、そこがフィラデルフィア動物園の古い管理棟の地下だったことを知る。警察に保護された彼女は、警官から叔父と帰宅する準備ができていると伝えられるが戸惑う。一方、どこかの一室では、"デニス"、"パトリシア"、"ヘドヴィグ"が、「ビースト」が世界を変えると称賛し合っていた。とある食堂で、一連の事件のニュースを見ていた女性店員は、犯人のケビンにニックネームが与えられているなど、15年前にあった車椅子の犯罪者の事件に似ていると言及する。彼女が、その車椅子の犯罪者の名前を思い出そうとすると、隣に座っていたデヴィッド・ダン（『アンブレイカブル』の主人公）が「Mr.ガラス」だと教える。