『異能使い』にはキャラクターの姓名に自分の「属性」と関係するものをつけることで初期能力が若干強化されるというルールがある。例えば「万田沙羅」（まんだ・さら）」という名前のキャラクターは、名前の「沙」にさんずい偏が混じっているために《水》属性を強化できる名前とみなすことができる。また、名→姓の順に発音すると「サラマンダー」となるため、《火》属性を強化できる名前とみなすことも可能だ。キャラクターの名前と属性が関連づいているかどうかの最終判断はGMが行う。
属性では表しきれない様々な特殊能力を表現するものが「特徴」である。修行によって得た格闘センスをあらわす《戦闘訓練》や、社会的なコネの強さをあらわす《コネクション》、二つ目の「属性」を手に入れることができる《第二属性》、特殊な霊具を所持できる《霊具所持》、神楽の舞手として特別な異能力が習得できるようになる《神楽能力》など、様々な能力が「特徴」としてリスト化されている。特徴は経験点を消費して習得するものであり、豊富に揃った特徴の中から経験点を支払える限りは自由に好きなものを習得することができる。
「異能力属性」はキャラクターの異能力のタイプを表すものである。全てのPCは「属性」を一つもっている。属性は《光》《炎》《雷》《水》《影》《氷》《土》《風》《生命》《精神》の10種類があり、それぞれの属性ごとに使える「異能力」がリストとして揃っている。PCは経験点を消費することで自分の属性の異能力を習得することができる。異能力はファンタジーRPGでいう魔法のようなものであり、《炎》の属性には火を操る異能力がいくつも揃っており、《雷》の属性には電撃を操る異能力が揃っている。PCはマジックポイントに相当する異能力コストを支払うことで、習得している異能力を使用できる。
「血統覚醒」とは、始祖血統により1セッションに1回だけ使える必殺技のようなものである。血脈覚醒は始祖血統に基づき二つ習得することができる。ルール第一版では「血脈覚醒」と呼ばれ、血脈に基づいて取得する仕組みであった。
遥かな昔、世界の根源を知り“何か”に至った者たちがいた。彼らは最初に異能力に目覚めた者たちであり、異能使いの「始祖」と呼ばれる。始祖の数は8人とも9人とも言われ、9人説（『第二式』）に従えばそれぞれ「白」「赤」「紫」「青」「黒」「銀」「金」「緑」「無」と色で呼ばれる。プレイヤーは無の血統を除く8種類から二つを選択する。始祖血統により血統覚醒が決定される。ルール第一版では「血脈」と呼ばれていた。
現代の闇に隠れ潜む魔性や魔人を狩り出す異能者たちの活躍を描いた現代伝奇TRPG。プレイヤーキャラクター（PC）は超常の力「異能力」を持つ「異能使い」となり、様々な怪異を人知れず解決していく。現代伝奇TRPGとはいっても、オカルトや歴史に関する知識は必ずしも必要ではなく、単純な超人バトルものとしても楽しめる。もともとは同人TRPGとしてそれなりの人気があったゲームだったが、ゲーム・フィールド大賞に入選したことがきっかけで商品化された。なお、メインイラストを担当する有馬かつみも同人時代から『異能使い』のヴィジュアル部分に深く関わっている。以下の記述は、基本的に現行（2012年6月現在）バージョン『第二式』に従っている。
吸血鬼とそれを狩る者。有史以来続いてきた争いは、その裏にとてつもない秘密を有していた。現在より数万年の未来“世界の終わり”。人類は生殖能力を失い、人工胎盤による人工授精によって人口を維持しており、滅亡の危機に瀕していた。フレイアをはじめとする数名が滅亡の原因を探るべく過去へのタイムトラベル“ジャンプ”による調査計画を提案するが、政府はタイムパラドクスによる自分の消失を畏れて計画を却下。フレイアたち8人は計画を強行し、過去のバラバラの時代、バラバラの場所へ漂着する。8人の中の1人、オーディンは仲間を探しながら数千年の時を生きていた。現代では骨董屋を営みながら情報収集を行っていたが、菩提樹の中で眠り続けていた教授（フレイア）を見つけ出す。一方で、2人は“真祖”と呼ばれ、バチカンの“評議会”に属する吸血鬼ハンターから追われ続けており命を狙われていた。この世界には吸血鬼もまた存在しているのである。バチカンは、各地方のギルドを通し、不老不死の吸血鬼を統括しており、不必要に人を害する吸血鬼や許可なく仲間（吸血鬼）を増やす行為を取り締まっていた。人類滅亡の原因と仲間を探すオーディンと教授、吸血鬼たちを統括するギルドとバチカン、望まずして吸血鬼にされた恋人を取り戻そうとする人間のエド。三者三様の思惑の背後で、オーディンと教授の仲間であったジョシュアの息子、イエスが暗躍する。イエスはバチカンの吸血鬼研究所で開発されていたウイルスを世に解き放つ。しかし、イエスの行動は、オーディンや教授の同僚であり、敵対する未来人シドの計画によるものであった。シドもまた教授を追って過去へとジャンプしてきていたが、シドがたどり着いたのは4億2千万年前。シドが原子生物とバクテリアばかりだった地球で、あらゆる種の原型となる動植物を造って世界を創造し、恐竜を絶滅させ、ネアンデルタール人やクロマニヨン人をも創り、現生の人類を創りだしていたのだった。創造主の視点で、人類が滅亡するというのならば、地球創生からやり直せば良いというシドの目論見を阻止することはできたものの、ウイルスのために人類の大多数は滅び、不老不死で生殖能力を持たない吸血鬼たちがわずかに生き残っただけだった。30年後。生き残った吸血鬼たちは、どうにか社会インフラを維持しながら生活していた。そんな中に、ロンドン博物館の地下倉庫に逃げ込んでいた両親から生まれたという17歳のコーネリアス・ブラウンが現れる。ヴァンパイアたちは30年ぶりの人口増加を喜んだ。