2015年5月2日、MGMグランド・ガーデン・アリーナにて、WBO世界ウェルター級王者マニー・パッキャオ（フィリピン）と王座統一戦を行い、12回3-0（2者が116-112、118-110）の判定勝ちを収め「世紀の一戦」を制し、3団体統一に成功した。パッキャオが試合前から右肩を負傷していたと聞いたメイウェザーは「俺も両腕と両拳を負傷していた。それに、もし彼が勝ち名乗りを受けていたら、俺は彼に対するリスペクトの言葉を口にして、彼が上回っていたと言っただろう」と語った。また、メイウェザーは試合前から次が引退試合となることを示唆していたが、試合後に改めて9月の試合で引退すると明言し、後進に道を譲るために近日中に保持している5本全ての世界王座を返上すると表明した。試合が5年以上実現しなかった大きな要因であった薬物検査については、メイウェザーとパッキャオ共に尿検査11回、血液検査8回の抜き打ち検査をパスした。
2013年9月14日、MGMグランド・ガーデン・アリーナにて、スーパーウェルター級の規定体重を2ポンド下回るキャッチウェイトの152ポンド契約で、WBA・WBC世界スーパーウェルター級スーパー王者でリングマガジン世界スーパーウェルター級王者のサウル・アルバレス（メキシコ）と対戦し、12回2-0（114-114、117-111、116-112）の判定勝ちでWBAスーパー王座の統一、WBC王座とリングマガジン王座獲得に成功、WBCがこの試合のために特別に作成した24金ゴールドベルト獲得にそれぞれ成功した。メイウェザーはこの試合で4150万ドルのファイトマネーに、当時の歴代最高を記録したペイ・パー・ビュー売り上げの歩合3850万ドルを加えた総額8000万ドルを稼いだ。2013年12月21日、有明コロシアムで開催されたGLORY 13 TOKYOを観戦するために来日した。
2013年2月、テレビ局のショウタイムと6試合で約200億円（2億ドル）の大型契約を交わす。2013年5月4日、MGMグランド・ガーデン・アリーナで、約1年振りの復帰戦としてWBC世界ウェルター級暫定王者で、4階級制覇を達成しているロバート・ゲレーロ（アメリカ）と王座統一戦を行い、3-0の判定勝ちで王座統一に成功、リングマガジン世界ウェルター級王座の獲得に成功した。メイウェザーはこの試合で3200万ドルのファイトマネーに、ペイ・パー・ビュー売り上げの歩合200万ドルを加えた総額3400万ドルを稼いだ。
2012年6月1日、90日間の禁固刑の服役の為に収監された。2012年8月3日、刑務所内での態度が良好だったため、刑期が短縮となり釈放される。2012年8月、釈放後、50セントと共同でTMTプロモーションズを設立するが直ぐに喧嘩別れをした。
2012年5月5日、刑の執行が6月まで延期されたことにより、MGMグランド・ガーデン・アリーナでWBA世界スーパーウェルター級スーパー王者ミゲール・コット（プエルトリコ）と対戦。コットの圧力に押し込まれる場面が所々あったものの、最終的には試合をコントロールし3-0で判定勝ちとなり、WBAスーパー王座を獲得した。同時にWBCよりダイヤモンド王座が贈られた。
2012年1月6日から刑務所に収監とされていたが、5月5日に予定されている次戦で生み出す経済効果とそれに伴う税収を踏まえた結果、試合後となる6月1日まで収監が延期された。
2008年6月6日、「ここ数年はボクシングに自分の望みを見いだすのが困難だった」とコメントし、現役引退を表明。WBC世界ウェルター級王座を返上した。
テトラループとその受容体間の相互作用は、テトラループモチーフのループ部分のヌクレオチドとRNA二重らせん内部の受容体モチーフにおける、塩基対形成とスタッキング相互作用の組み合わせであり、三次元的な相互作用を作り出すことでRNA分子全体の三次元的フォールドを安定化している。また、テトラループはDNA二重らせん中でも可能な構造である。ステムループのサイズや配列はさまざまであるが、テトラループの4つのヌクレオチドは非常に共通している。それらは配列に基づいて通常3つのカテゴリーのいずれかに属し、CUYG、UNCG、GNRAテトラループという3つのファミリーが存在する。これらのテトラループでは2番目と3番目のヌクレオチドがRNA鎖のターンを形成し、1番目と4番目のヌクレオチドが塩基対を形成してステムループ構造を安定化する。一般的にテトラループの安定性は、ループ内部の塩基組成とこの"closing base pair"の構成に依存することが決定されている。GNRAファミリーのテトラループは、テトラループ-受容体相互作用で最もよく観察されるタイプである。「テトラループ受容体モチーフ」は、テトラループ内の塩基がRNAの二次構造上で離れた位置にあるステムループ配列との水素結合する、長距離の三次元的相互作用である。水素結合に加えて、スタッキング相互作用はこれらの三次元的相互作用の重要な要素となる。例えば、GNRAテトラループの相互作用では、テトラループの2番目のヌクレオチドは受容体内部のA-プラットフォームモチーフへ直接スタッキングする。テトラループとその受容体の配列は、さまざまテトラループのアイソフォームとその受容体との間で同じタイプの三次元的接触が起こるよう、しばしば共変化が起こっている。自己スプライシンググループIイントロンの構造や機能はテトラループ受容体モチーフに依存している。特に、典型的なGAAAモチーフの3つのアデニン塩基は受容体ヘリックスの上にスタッキングし、受容体と複数の水素結合を形成して安定化する。GAAA配列の最初のアデニンは、受容体のAU塩基と三重鎖構造を形成する。2番目のアデニンは、同じウリジンとの水素結合と、受容体の2'-OH基、GAAAテトラループのグアニンとの相互作用によって安定化される。3番目のアデニンは三重鎖構造を形成する。