2002年に登場。先代のデザインを踏襲しつつも大胆に傾斜した楕円形の4灯式ヘッドライトなどを特徴とし、よりエレガントな様相を持っているが、後期型はフロントグリルを中心によりスポーティーな印象を強めている。外観はキープコンセプトだが、新プラットフォームの採用で全幅と全高が20mmずつ拡大し、それぞれ1,820mm、1,450mmとなった。欧州やアジア、アフリカなどでは、E200 コンプレッサーやE220 CDIなどの廉価版も存在するが日本ではE250以上のラインナップとなっていた。マイナーチェンジ後にオプションの標準装備化や追加装備が行われ、全体的に販売価格を上昇させた。雨天時走行にディスクの水分の除去を行う機能やディスクとブレーキパッドの間隔を狭める機能などを備えた「SBC (Sensotronic Brake Control)」が装備されたが、センサ類やコネクターの接触不良に起因するトラブルが多発し、作動不良時に前輪２輪のみとなりアシストも働かなくなるため十分な制動力が得られないなど安全性に重大な問題があり大規模なリコールが2回行われた。2005年8月以降は信頼性が改善された「SBC」は、マイナーチェンジを機に廃止されたが、多くの顧客を失ったことにより、このモデル以降Eクラスの販売はCクラスに比べ順調とはいかなくなった。
10年に渡り販売されたW124の後継として1995年に発売。フロントマスクでは楕円形の4灯式ヘッドライトが特徴。フロントサスペンションがW124のストラットからダブルウィッシュボーンに変更されたほか、ステアリングがボール&ナット式からラック&ピニオン式となった。サイド・エアバッグをドア内蔵方式を採用し、ASRやESPも設定されるなど、さらなる安全性向上が図られている。室内も拡大され、後席の居住性が大幅に改善された。クーラーボックス機能付きコンソールボックス、フルオートエアコン（後席エアコン吹出口付き）に加えて、モデルライフの途中からはCD-ROMナビゲーションシステムや自動防眩ミラーの標準装備化など、快適装備も充実している。
W123の後継車にあたる。「W124」は、初代Eクラスコード番号である。ボディは4ドアセダン、5ドアステーションワゴン、2ドアクーペ、2ドアカブリオレ、6ドアリムジンが存在した。多くのパーツを共用するW201型（190E）をそのまま大型化したデザインで、台形の小ぶりなテールランプが特徴。リアサスペンションは長らく続いたセミトレーリングアーム式から190E譲りのマルチリンク式に変更されている。フラッシュサーフェイス （外板の平滑化）が推し進められた結果、メルセデス市販車では史上初となる0.29のCd値となった。日本への輸入が開始されたのは1986年。当時、日本ではバブル景気だったこともあって大量に輸入され、正規輸入車・並行輸入車ともにバラエティに富んでいる。例としては、ヤナセより1989年、1991年に発売された260Eのロングホイールベース車がある。これは定員8名の6ドアのリムジンであるが、単にホイールベースを延長したものではなく、メルセデス・ベンツ本社がホワイトボディ（車体構造を形作る段階のもの）より製作しリムジンの懸念材料である剛性低下を抑えていた。「最善か無か」の時代に作られた最後のミディアム・クラスとして現在でも人気は高く、W124を中心に扱う中古車販売店も存在するが、生産終了から相当の年数が経過していることもあり良好な個体は減少している。
この入力デバイスは1990年にIBMの研究者テッド・セルカー（Ted Selker 正式には Edwin J. Selkar）により発案され、後にThinkPad の生産を行うことになる日本IBM大和事業所へみずから実用化をもちかけたのが起源とされる。セルカーはキーボードのホームポジションから手を離すことなくポインティングを行う装置として、このデバイスを発明した。そこで、デスクトップPC用キーボードの中央にこの装置を埋め込んだ試作品を各地のIBM事業所に持ち込み、デスクトップPC用のデバイスとして売り込んでいた。しかし当時の IBM は乗り気でなく一時は棚上げにされたものの、後にノートPC用の省スペースなポインティングデバイスとして一躍注目されるところとなった。そして日本の技術者の協力を得て、1992年10月公式発表の ThinkPad 700C で初の搭載機が誕生した。同社は、既に別の入力機器名として利用していた「TrackPoint (トラックポイント)」の商標を用い、トラックポイントIIとしてその機能を発表し、また基本米国特許はセルカー、ジョセフ・ラトレッジ(Joseph D. Rutledge)両名義で取得されている。この特許を回避する意匠を凝らした製品も登場しており、狭義にはIBM特許の製品のみを指す名称になる。そのため商標名を避けて特定することが難しい。採用各社は独自の命名を行っており、たとえば Synaptics 社の商標 "TouchStyk" をはじめいずれにも共通な単語が一つもないため、以下便宜上、製品化以前の論文で使用されていた機能名称の「ポインティング・スティック」を用いる。なお「ポインティングデバイス」は当初よりマウスやタッチパッド等を含めた総称であり、ポインティング・スティックと同義語では無い。なお俗説には、マウスを使えない環境、宇宙空間でコンピュータを操作するために無重量状態の空間で扱えるポインティングデバイスをアメリカ航空宇宙局(NASA) が要望し、それに応える形で開発されたという異聞がある。物理的外観は、短い棒状のボタンである。キーボード（一部機種ではパームレスト）の中央部分に設置されたこの「点」に指先で入力指示を与えることで、画面上のマウスポインタを操作する。設置面積が小さく、モバイルに特化して筐体を小型化した UMPC など、タッチパッドの搭載困難な機種にも適している。IBMおよびIBMのPC事業を引き継いだLenovoによってデスクトップPC向け搭載製品も継続販売されており、2010年には低価格製品も投入されている。2013年には、Bluetooth接続の製品も投入され、デスクトップPCだけでなく、スマートフォンやタブレット端末などとの組み合わせの可能性も生まれた。ただしLenovoとしてはAndroidやiOSでの動作を保証しておらず、全機能が期待どおりに使えるとは限らない。