全巻とも口絵、漫画本編、［巻末企画］で構成されている。口絵は、過去のコミックスに使われたカバーイラストや総扉イラスト、雑誌掲載時の扉や掲載誌表紙に使われたイラストがカラーで数ページ収録されている。漫画本編はカラー原稿の物であっても原則としてモノクロ収録となっているが、『エスパー魔美』等一部の作品ではカラー収録となっている。（カラー収録作品のリストは#収録作品を参照。）［巻末企画］には初出掲載リスト、特別資料室、解説、さらに巻によっては「あとがきにかえて」として藤子Fの過去の発言からの抜粋が収録されている。初出掲載リストには口絵を含む掲載誌・掲載号の他、単行本刊行時の加筆の有無、印刷物複写ページについても掲載されている。特別資料室では関連イラストや収録話の別バージョンのページ、予告ページ、雑誌企画ページ等、今までのコミックスでは収録されていなかったものを中心に掲載している。解説ではトキワ荘時代の友人（鈴木伸一）、作品の原案者（高垣葵）、漫画家（北見けんいち他）、元アシスタント（田中道明他）、アニメ製作関係者（雪室俊一他）、声優（三輪勝恵他）、担当編集者（嶋中行雄他）などが作品や藤子Fの思い出・エピソードについて語っている一方、藤子Fファンの有名人（鴻上尚史他）が担当している巻もある。解説は執筆したものと、談話をまとめたものがある。最終ページには、今日では不適切とされる表現が作中に含まれている事への理解を求めた「読者のみなさまへ」と題された断り書きが掲載されている。
A5判・並製製本。収録雑誌毎の収録（後述）を原則としているため同一タイトルであっても巻によってページ数は大きく異なり、150ページから782ページと最薄のもの（『UTOPIA』）と最厚のもの（『ドラえもん』1巻他）とでは5倍以上の差がある。定価も厚さやカラーページ等により各巻毎に異なり、1155円（『パーマン』5巻）から2700円（『ろぼっとろぼちゃん』）となっている。カバーの表紙は灰色をベースとして各巻毎に異なる切り抜きのキャラクターイラストをカラーで掲載し、同じイラストを拡大・モノクロ化としたものを背景に使用している。右上には白地の円の中に、藤子Fのトレードマークであるベレー帽を被せた青色の「F」がロゴとして記載されている。背表紙のレイアウトは全作品共通だが、記載されるキャラクターイラストと背景色はタイトル毎での統一となっている。
古代出雲は、青銅器を主とする西部出雲（現在の島根県出雲市付近）と鉄器を主とする東部出雲（現在の島根県安来市、鳥取県米子市、大山町）との二大勢力から出発し、以後統一王朝が作られ、日本海を中心とした宗教国家を形成したと考えられている。特に東部出雲は律令下のいう伯耆国まで連続的な文化的つながりがあったため、特に弥生期では出雲と伯耆（鳥取県西部）を出雲文化圏とする向きもある。考古学的見地からは、古墳が発達する以前の特徴的埋葬様式四隅突出墳丘墓の分布状況からすると、北陸地方なども上古出雲とすべきとの説もある。これらの環日本海への版図拡大の逸話は国引き神話として『出雲国風土記』に記されているとの見方も有力である。この律令以前の出雲国の影響力は日本神話の各所に見られ、日本創生の神話の大半が出雲やその周辺の話になることから、その精神的影響力は絶大であったとの見解が主流である。しかし、やがてはヤマト王権に下ることとなり、それが有名な国譲り神話として『日本書紀』などに記されたと考えられる。国譲りの交換条件として建立された出雲大社は、いまだに全国から参拝が絶えない。更には、出雲大社の祭祀を執り行う出雲国造（北島氏、千家氏）は、天照大神の第二子天穂日命の裔孫として、皇室と同等の血統の長さを誇り、この「国造」と言う呼び名も古代律令に用いられていた官職名であることからその歴史の長さを読み取ることが出来る。崇神天皇60年7月には、天皇が「武日照命（日本書紀）（建比良鳥命（古事記））（天穂日命の子）が天から持って来た神宝が出雲大社に納められているから、それを見たい」と言って献上を命じ、武諸隅（タケモロスミ）を遣わしたところ、飯入根（いいいりね）が、当時の当主で兄の出雲振根に無断で出雲の神宝を献上。出雲振根は飯入根を謀殺するが、朝廷に誅殺されている。『日本書紀』その後律令制の下では出雲国造の領域を元に、7世紀に設置された。7世紀末の藤原宮跡や出雲国庁跡出土の木簡から、出雲国では、出雲評・楯縫評・大原評などの存在が知られ、『日本書紀』斉明5年（659年）には「於友郡」がみえるが、編者の潤色で、意宇郡の前身として意宇評がこの時期にはすでに置かれていたことが分かる。平安期には東部出雲（意宇郡）を朝廷に没収された出雲国造家は今の出雲大社がある西部出雲に中心を確定する。東部出雲は荘園守護の管轄下となり、月山富田城（現：安来市広瀬町富田）を中心とし製鉄を支配し雲伯地方を押さえた戦国大名尼子氏を生み出すこととなる。江戸期に入ると、松江藩が設置され東部出雲は松江、西部出雲は出雲国造の影響下に入ることとなる。更には、松江藩傘下の東部では明治期に見られた廃仏毀釈の逆の影響が認められたりもする。つまり上古より同じ出雲でも、東西の主権が別々の歴史的見解を残すため、出雲の歴史はわかりづらいものとなっているとの指摘がある。伝統産業であった製鉄で財を成した出雲三名家（田部家、桜井家、絲原家）は、現在も島根県下の実力者である。