劇中では、作戦や敵の策略上、様々な妖怪・種族（あるいは無生物）に自主的あるいは強制的に変身させられることも多い（他の妖怪も変化させられることもあるが、変化が一番多いのは鬼太郎である）。変化の対象は大海獣（ゼオクロノドン）、化け猫、牛鬼、吸血鬼、恐竜、魚、幽霊、蛙、狸、赤ん坊、老人、鼠、ミイラ、反物、石（石像）、真珠、皿、銅像、面子、石炭、食べ物（カマボコなど）、人形、虫、植物、液体、マネキン、のしいか、灯篭、砂に至るまで多岐にわたる。鬼太郎の姿である時の能力は失われることが多いが、変身時には大海獣の毛生え光線など特有の力を発揮することも多々ある。第5作での牛鬼は体内電気や毛針など鬼太郎持前の妖力を有し、同様に第5作63話「日本妖怪全滅!?妖怪反物!!」にて中国妖怪の首領チー（玉藻前の弟）に反物に変えられた時は、反物の着用者（劇中ではチーとかわうそが着用）は鬼太郎の能力（毛針、体内電気、指鉄砲）を行使できた。変身してきた中で最も巨大なものは大海獣である。自力では元に戻れず、他者の助けで元の姿に戻ることがほとんどである。
アニメ第5作にて登場。幽霊族の御守り。魔除けの鏡の欠片が使われていて、月の光で夜の闇を払う光を放つことが可能。鬼太郎以外にも何人か持っていて、そのほとんどは猫娘が作った。劇場版『日本爆裂!!』でも鏡爺の能力と合わせて重要な役を果たす。
体が傷ついても時間が経てば回復する。雪中でも生命を維持し、放射能も平気、潰されたり切り刻まれたりと、どんな姿に変形させられても生気さえ失われていなければ生来の驚異的な再生能力で自然回復できる（左目だけ再生していないが、この左目についても赤子のときに水木によって潰された説と生まれつき潰れていたという説が存在する）。のびあがりによって木にされた際も、本来ならば身動きできない筈が、自ら木に花と実を咲かせてその中から割って出た（第4作109話・第6作1話）。自分を食べた敵を操る事は容易で、敵の毛穴から汗として脱出、復活という離れ業を披露したことも。逆にこうした能力を持つために、陥る危機は他のヒーローとは桁違いに過酷なものも少なくなく、カマボコにされてしまったことさえある。なお、上記のような再生能力が追いつかないほどの重傷を負った場合は恐山の妖怪病院に入院する。
その実力や、幽霊族という名門の末裔であることから、妖怪の中でも一目置かれる存在である。また、困っている者を見過ごせない性格ゆえに助けられた妖怪も数多く、妖怪仲間からの信頼は厚い。そのため、鬼太郎が窮地に陥った際には多くの妖怪が快く救援に駆けつけている。人望の高さから日本妖怪のリーダー的存在として認識されているエピソードもある。一方で、悪事を働く妖怪とは対立していて、敵視されたり恨みを買ったりしており、邪魔者として彼の抹殺を図る妖怪や、強大な妖力やちゃんちゃんこなどの武器を奪おうと狙う妖怪もいる。また、妖怪が人間を襲う事件では、人間側にも非があるにも関わらず妖怪側を一方的に退治することもあるため、不満を持つ妖怪もおり、『妖怪大裁判』では見上げ入道からその点を指摘されて反省している。
母・岩子は鬼太郎を身篭ったまま病死し、彼ら夫婦に関わりを持っていた血液銀行の銀行員・水木によって埋葬された。だが3日後、自力で母胎、墓穴から這い出て誕生した。この鬼太郎の誕生話はアニメシリーズではほとんど描かれていない。アニメで取り上げられたのは第3作第114話『血の池妖怪ヌルリ坊（大幅に改変）』、第4作第78話『ぬらりひょんと蛇骨婆』、2008年の『墓場鬼太郎』第1話である。誕生後は水木に引き取られていたが、冷遇を受け6歳の時出奔、父・目玉おやじと共に放浪の旅の末、ゲゲゲの森という安住の地を得た。少年時代には猫娘と共に妖怪小学校に通っていたという。ねずみ男の弁によれば、鬼太郎は妖怪世界の名門校といわれる妖怪学習院に通っており、ねずみ男と同窓だったという。実写映画での学歴は墓の下中学中退。
ノストラダムスの『予言集』（百詩篇集）第10巻72番の詩に記されていた「1999年の7の月に天から至る恐怖の大王」は、この作品では当初彼女のこととされていた。当時の日本における解釈例では良く見られたように、件の詩に登場する本来は別人とされる「恐怖の大王」と「アンゴルモアの大王」が混同されていたのである。1999年7月末（上述したようにアニメでは2004年5月）に「500年前の約束」（ノストラダムスの予言のことと推定された）に従い地球を破壊するためにやってきたが、ガンプラ工場が壊れてガンプラが作れなくなると困るのでは、と冬樹に言われたケロロに止められて地球破壊は一旦中断した。その後、原作第117話にて予言を成就できないことによるストレスから麻美（後述）のような性格にたびたび変貌し遂には衝動的に地球を破壊しそうになったため、アンゴルストーン内で眠りにつく。そのまま故郷に帰ることになるかと思われたが、クルルが彼女の身を案じて廃星登録済みの「フェアニウム鉱星」を地球への衝突コースに乗せたことで彼女は地球を救うために復活。廃星を破壊し、同時に衝動も解消された。この一連の事件は、第10巻72番の詩の2・3行目にある「天から至る恐怖の大王が、アンゴルモアの大王を蘇らせる」 (Du ciel Viendra un grand Roi d'effrayeur,Resusciter le grand Roi d'Angolmois) に忠実な事象であり、「恐怖の大王」はアンゴル＝モアでなくこの廃星だと解釈が変更されていて、本作においてはこの一連の出来事がノストラダムスの予言の真実であるとほのめかしている。