2008年2月17日、ラスベガスのトーマス&マック・センターで開催されたプロレス団体WWEの大会『ノー・ウェイ・アウト 2008』にて、世界ヘビー級王座に挑戦するレイ・ミステリオを試合前に激励した後、リングサイド席で観戦するがミステリオは惜しくも敗れてしまう。試合後、14ヶ月ぶりにWWEに復帰したビッグ・ショーが登場し、リング上で復帰の喜びを語っていたがリングサイドにはまだ試合のダメージで動けないミステリオが残っていたため、気が散って喋ることに集中できずに苛立ったビッグ・ショーがミステリオに襲い掛かると、メイウェザーが客席から飛び出してビッグ・ショーを殴って流血させてミステリオを助けた後に逃走。翌日に開催されたRAWでWWE年間最大の大会レッスルマニアで両者が対戦することが決定した。なお、当初の予定ではメイウェザーはベビーフェイス（善玉）としてヒール（悪役）のビッグ・ショーと対戦という構図が予定されていたが、この日の観客がメイウェザーに凄まじいブーイングを浴びせ、逆にショーに歓声をあげたため役割を代えての対戦となった。3月30日、フロリダ州オーランドで開催されたレッスルマニア24』で『THE BIGGEST vs. THE BEST（最大vs最高）』と題された試合で大巨人ビッグ・ショーと対戦。圧倒的な体格差に苦戦し、セコンドをKOされるなどしたものの、レフェリーの隙をついたイス・急所攻撃からのブラスナックルパンチでビッグ・ショーを殴り顎を骨折させ勝利した（骨折はプロレス上のアングルである）。現役のボクシング世界王者がプロレスのリングに上がり対戦するのは1976年のモハメド・アリ以来32年ぶりで、凡戦に終わるとの意見も多かったが、両選手の価値を落とさない名勝負となった。なお出場ファイトマネーを2,000万ドル受け取ったとメイウェザー自身は公表していたが、後にWWEはこれが事実でないと訂正した。
2007年12月8日、リッキー・ハットン（イングランド）と対戦し、10回TKO勝ちで防衛に成功した。アメリカとイギリスの無敗のスーパースター同士の大一番だった。メイウェザーはこの試合で1,100万ドルのファイトマネーを稼いだ。
2007年5月5日、WBC世界スーパーウェルター級王者オスカー・デ・ラ・ホーヤ（アメリカ）との「世紀の一戦」を2-1の12回判定で下し、王座を獲得した。トーマス・ハーンズ、シュガー・レイ・レナード、オスカー・デ・ラ・ホーヤに次ぐ、史上4人目の5階級制覇王者となった。全勝のまま5階級制覇達成は史上初の快挙。その後、スーパーウェルター級王座を返上し、ウェルター級王座を保持する形となった。この試合は1億5000万ドル以上の興行収益を生み出し、当時の最高記録を更新。HBOによってPPV生中継され、約240万件のPPV売り上げを記録した。これはイベンダー・ホリフィールド対マイク・タイソンの再戦の際の約199万件を更新し、当時の史上最多の売り上げとなった。メイウェザーはこの試合で1,000万ドルのファイトマネーに、ペイ・パー・ビュー売り上げの歩合を加えた総額2,500万ドルのファイトマネーを稼いだ。2007年9月、社交ダンス番組のダンシング・ウィズ・ザ・スターズのシーズン5に出場し9位で敗退した。
2006年4月8日、IBF世界ウェルター級王者ザブ・ジュダー（アメリカ）と対戦。「宿敵」と題されたこの試合で序盤はジュダーにややスピード負けする、2ラウンドにジュダーのパンチでよろめいたメイウェザーがはっきりと右グローブをキャンバスにつける場面があったがレフェリーがスリップと誤審した。10ラウンドにジュダーの放ったローブローと後頭部への反則パンチを受けてメイウェザーが倒れると、メイウェザーの叔父でチーフセコンドを務めるロジャー・メイウェザーが激怒してリングに乱入、ジュダーの父でチーフセコンドのヨエル・ジュダーと乱闘になり、そこからさらに両陣営入り乱れての大乱闘に発展した。乱闘は関係者と警備員に止められ、5分後に試合が続行された。中盤から失速したジュダーを攻めたてて3-0の大差判定勝ちで王座を獲得、無敗のまま4階級制覇に成功した。このタイトルは防衛せず返上。4月13日、ネバダ州アスレチックコミッションは、乱闘の発端となったロジャー・メイウェザーに罰金20万ドルと1年間のセコンド禁止処分を課し、5月8日にヨエル・ジュダーに罰金10万ドルと1年間のセコンド禁止処分、メイウェザーのアシスタントセコンドを努めたレナード・エレーベに5万ドルの罰金と4ヶ月のセコンド禁止処分、ザブ・ジュダーに35万ドルの罰金と1年間の出場停止処分を課した。2006年4月25日、メイウェザーがトップランクからフリーエージェントになったことを理由にアントニオ・マルガリートとの対戦を拒否した。2006年11月4日、WBC世界ウェルター級王者カルロス・バルドミール（アルゼンチン）と対戦し、3-0の判定勝ちで王座を獲得した。レオ・ガメスに次いで2人目、WBCでは初めてとなる同一団体4階級制覇となった。
デング熱は、微生物学的臨床検査で診断が可能である。検査は、細胞培養によるウイルス分離、ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）による核酸検出、ウイルス抗原検出や特異抗体などの血清学的検査によって行われる。ウイルス分離や核酸検出は、ウイルス抗原検出よりも正確ではあるが、より費用がかかるためあまり用いられていない。また、これらの検査はどれも、疾患の初期段階では陰性を示すこともある。PCRとウイルス抗原検出は、最初の7日間により正確な結果が出る。インフルエンザ診断と同じ機器が使用できるPCR検査が2012年に導入されたが、今後ますます活用されると予想される。このような臨床検査は、血清学的なものを除き、疾患の急性期に限って診断の役に立つ。デングウイルス特異抗体、免疫グロブリンG（IgG）型および免疫グロブリンM（IgM）型の検査は、感染の後期において診断を確認するのに役立つ。IgGとIgMは共に、5 - 7日後に生成される。IgMの最高レベル（力価）は最初の感染後に現れるが、IgMは二度目または三度目の感染でも生成される。またIgMは、最初の感染後30 - 90日で検出されなくなるが、すぐに再感染が起きた場合は、再び検出される。対照的にIgGは、60年以上もの間検出され、症状がない場合、過去の感染歴を知るのに有用である。血中のIgGは、最初の感染の14 - 21日後にピークに達する。その後の再感染では、より早い段階でピークに達し、力価は通常さらに高くなる。IgGとIgMは共に、感染したウイルスの血清型に対する防御免疫を提供する。IgGおよびIgM抗体を用いる臨床検査は、黄熱ウイルスなどの他のフラビウイルスと交差反応を起こすため、このような血清学的検査では判断が困難な場合もある。IgG検出のみでは通常診断を下さないが、14日後に血液サンプルを再収集し、特異的IgGのレベルが4倍以上増加した場合はその限りではない。デング熱の症状が見られる場合は、IgM検出で診断は確定する。