1947年までには、シラードは以前から興味を抱いていた分子生物学の研究へと転向し、コールド・スプリング・ハーバー研究所のマックス・デルブリュックの元でファージ・コースに参加しのち、シカゴ大学社会科学科のアドバイザーとなるとともに放射線生物学・生物物理学研究所でアーロン・ノーヴィク (Aaron Novick) とともに自身の研究室を持った。しかしシラードはその後の大半の時間、大学へは立ち寄ることはなく、各地を渡り歩いて数多くの学者に接触し社会的活動を含む活動を継続した。デニス・ガボールによれば、1950年代の西側の主だった物理学者でシラードに会ったことのない人物はいなかったといい、学者同士が立ち話をしていると、どこからともなくシラードが現れ割り込んでくることは「シラード効果」として冗談の種にもされた。一方、こうした「流浪の教授」としてのシラードの地位と収入は不安定なものとなった。時はシラードが所属していた研究所の閉鎖のため、シカゴ大学の社会科学科に所属し生物学の研究を行う元物理学者という地位でさえあった。原爆投下とともに幕を開けた戦後世界の見通しは、シラードにとって明るいものではなかった。終戦直後には「直面せざるをえない問題は、第三次大戦を経ることなく世界政府を…持てるかどうか」であるとし、そのチャンスは 1/10 ほどしかないと考えていた。1949年ソ連が原爆開発に成功し、翌年アメリカが水素爆弾開発の決定を下して米ソは際限のない核開発競争へと突入することになった。シラードは水爆開発への反対を公言し、すべての生命を死滅させることが可能な兵器さえ実現可能になるとして「コバルト爆弾」(cobalt bomb) のアイデアを提出した。このいわゆる終末兵器 (doomsday machine) は、単に水爆のタンパー（覆い）をコバルトに替えただけのものであり、その気になれば容易に作り出すことが可能なものであったが、とりわけ長期の強い影響を残すコバルト60を含む放射性降下物を生成し、シェルターへの短期間の退避を役に立たないものとする。
1940年6月にウラン諮問委員会はヴァネヴァー・ブッシュの「科学研究開発局」(Office of Scientific Research and Development, OSRD) のもとへ引き継がれることとなり、4万ドルの資金がコロンビア大学へと与えられた。連鎖反応維持の理論的見通しが立ち、新たな資金によって大学から正式に雇用されることになったシラードはフェルミに協力して高純度の黒鉛やウラニウムの調達に奔走した。しかし、政府が絡んだことによる行政手続き上の障害もあってこの調達は難しく、この時期、作業は遅々としてはかどらなくなっていた。一方、連鎖反応を加速させ原子爆弾とするためにはウランの同位体のひとつであり分裂の容易なウラン235の割合を濃縮することが必要であった。イギリスに亡命していたオットー・フリッシュ (Otto Frisch) とルドルフ・パイエルスによってこれが可能であることが示され、原子爆弾が可能であるとしたイギリスのMAUD委員会の報告がアメリカ政府へもたらされると、シラードが訴えてきた連鎖反応の理論的可能性は原子爆弾という兵器の実現可能性としてようやくアメリカ政府の強い関心を引くものとなった。1942年6月、陸軍の管理下で原子爆弾実現のためのマンハッタン計画が開始された。この頃にはすでに、天然ウランに豊富に含まれるウラン238が中性子吸収を行うことによって生成される新元素プルトニウムも爆弾として有望であると見られていた。シラードは、シカゴ大学のアーサー・コンプトンを長とする「冶金研究所」(Metallurgical Laboratory, Met Lab)へ移動していたフェルミの研究に参加し、そこでプルトニウム生産のための原子炉の作成に協力することとなった。フェルミらと共に連鎖反応研究の第一人者であり、野心を隠すタイプでなかったシラードは、ここで計画をコントロールできる高い地位を望んでいることを表明していたが、実際に与えられたのはフェルミの助手の地位でしかなかった。シカゴ市街にある大学構内の競技場に作られた世界初の原子炉「シカゴ・パイル1号」は1942年12月2日に臨界を記録した。シラードはフェルミに対し「この日は人類にとっての暗黒の日として記憶されるだろう」と述べている。その後、シラードはプルトニウムの生産における炉の冷却の問題などに関わった。
初のWACコーポラルのダミー弾は、ニューメキシコ州ラスクルーセス近くのホワイトサンズ・ミサイル実験場から1945年9月16日に発射された。WACコーポラルの最初の正式な打ち上げは1945年9月26日に実施され、ブースターとして改造されたタイニー・ティム・ロケットを用いて最初のWACコーポラルは69,600 m（232,000 ft）の高度に達した。これは、政府資金で開発されたアメリカ初の液体燃料ロケットであった。1945年10月1日には、気象観測器材を帰還させるためのノーズ・リリース・リカバリー・システムを搭載したWACコーポラルAが打ち上げられたが、システムの動作そのものは失敗に終わった。しかし、アメリカ初の高高度試験ロケットであり、アメリカで自由飛行（外側のラウンチャー）における第2段からの分離に初めて成功した2段式ロケットでもあった。1945年10月11日に打ち上げられたWACコーポラルA 5号機はラジオゾンデ装置を搭載したアメリカ初のミサイルであったが、装置は機能しなかった。5号機は、70,500 m（235,000 ft）の高度に達した。翌10月12日に打ち上げられたWACコーポラルA 6号機は、「レーダーウインドウ」またはビーコンを搭載したアメリカ初のミサイルであった。WACコーポラル B として知られている改善されたモデルは、1946年12月6日にホワイトサンズ性能試験場のWACコーポラル第12回打ち上げで初めて打ち上げられた。WACコーポラルBは、新しく設計された軽量のロケット・モーターを持っていた。この打ち上げで初めてパラシュートの作動に成功し、ロケット全体が回収された。1946年12月12日のWACコーポラル第14回打ち上げで打ち上げられたWACコーポラルBは、遠隔測定計器の回収に初めて成功した。最後のWACコーポラルは、1947年6月12日に打ち上げられた。WACコーポラルBは後に、バンパー・プロジェクトのRTV-G-4 バンパーでV2ロケットの上段として1949年と1950年に使用された。最後の2つのバンパーの飛行は、ケープ・カナベラル空軍基地から発射された最初のものであった。