こうした生物物理学への志向にもかかわらず、時代的制約によって壮年期のシラードの研究はほぼ原子核物理学へと向けられた。1933年、ドイツを逃れてほどなく、中性子による核連鎖反応の可能性に思い至り、以降核物理学の研究に没頭する。しかし、このシラードのひらめきは核分裂の発見に6年先立つものであったため、その前半は不安定な身分の中での孤独な研究に身を投じることとなった。1934年、浴槽で思索に耽っていたとき、中性子捕獲した後の核反応生成物を分離する方法を思いつき、シラード＝チャルマーズ効果 (Szilard-Chalmers effect) を発見している。1939年にウラン原子核の核分裂が発見され、シラードの懸念が一転して物理学の中心的話題となると、エンリコ・フェルミらやフレデリック・ジョリオ＝キュリーらと平行して核分裂実験で二次中性子の放出を確認した。第二次世界大戦中、研究は極秘の原子爆弾開発計画であるマンハッタン計画として政治の世界へと飲み込まれることとなった。マンハッタン計画初期には、フェルミらに協力して世界初の原子炉シカゴ・パイル1号を実現に導いたが、計画を指導した陸軍との確執が深まるとともに政治的な活動に深く関わっていった。戦後、核開発競争の時代となってからも、こうした核管理問題に関する政治的活動に積極的に携わった。
シラードの科学的研究対象は熱統計力学に始まり分子生物学に終わった。1922年の博士論文と、その半年後に書かれた論文はエントロピー増大則（熱力学第二法則）に関するものであり、特に後者はこの法則と矛盾するように見えるために長らく熱力学を悩ませていた難題であるマクスウェルの悪魔を扱っていた。この論文でシラードはシラードのエンジンと呼ばれる理論モデルを用いて、熱力学の概念であったエントロピーが観測によって得る情報の概念と直接に繋がっていることを示し、観測行為が一定の平均エントロピー生成と本質的に結びついているとしてエントロピー増大則は守られると主張した。現在ではこのシラードの解釈は修正を受けているものの、エントロピーと情報との関係を示すこの先駆的な指摘は、1940年代後半にシャノンが情報理論にエントロピーの概念をより明確に導入し、確率論の上で定義された情報が研究対象となるまで長らく忘れられていたものであった。シラードは、このマクスウェルの悪魔の議論に、より一般に生命それ自体への理解へと繋がるものを見ていた。それが得られるような物理学と生物学を繋ぐ一般的理論では、統計力学がいう平衡状態が混沌ではなく、むしろ力学を越えて高次の秩序へ向かうものを意味するものとなるだろうと考えた。シラードの論文集に序文を寄せた分子生物学者ジャック・モノーは、シラードが「心の中ではいつでも生物学者であった」とし、シラードの生物学への転向をこうした「マクスウェルの悪魔の熱力学についての初期の研究への回帰」であったのではないかとしている。
シラードの興味の対象は幅広く、また彼の波乱に富んだ生涯と切り離せない。熱統計力学、原子核物理学、分子生物学の科学的研究のみならず、先進の物理的アイデアに基づいた多くの特許や、社会活動団体の設立、さらには小説の執筆にまで及ぶ。一方、その根底にある、独立した個人の創造性への信念と人道主義的な世界救済の思想は生涯変わることがなかった。論文よりも特許を申請することを好み、原子炉や粒子加速器など多くの先進的なアイデアが特許として残されている。科学のみならず世界情勢に関しても人より先を見通すことに長けており、そうした自己の信念やアイデアを絶対視して周囲をまとめようとしたため、しばしば同僚研究者を苛立たせた一方で、その洞察力には一目置かれた。亡命後はわずかなスーツケースを携えてホテル暮らしをし、しばしば朝から何時間も湯舟に浸かって思索するのを好んだ。
カナメプロを語る上で特筆すべきは、製作が実現しなかった『メカベンジャー』と『宇宙船ギャラップ』である。両作品とも社の顔ともいえるいのまたをキャラデザインに起用し、アニメ雑誌では大々的に発表されながらも製作が頓挫した。なお徳間書店の『アニメージュ』では、両作品とも数号に渡って紹介記事が組まれていた。同誌は当時、アニメーターが執筆したマンガのみで誌面を構成した『ザ・モーションコミック』を別冊という形で定期刊行しており、これにいのまたがオリジナル作品『GBボンバー』を連載していた事、また金田伊功の『バース』も同誌で連載され、『メカベンジャー』についても原作者のモンキー・パンチ自らがマンガ版を執筆したという親密な関係だった事も、この厚遇に関係している。『メカベンジャー』は宇宙を舞台に野生動物保護を任務とするチーム・メカベンジャーの戦いを描いたSFアニメで、元々はバンダイ系列のマミートというメーカーの玩具販促作品として企画されている。アニメ版とマンガ版では基本設定からキャラ配置まで同一だが、唯一、敵のボスとなるキャラクターに違いが見られた。アニメ版はいのまたが得意とする美形キャラで自分と同じく美しいものを愛するが故に野生動物を密猟し自らの手元に置こうとするという設定だったが、マンガ版では醜悪な外見の中年男で自分の醜さとは相反する美しい野生動物の姿に魅せられて密猟に手を染めているという設定だった。『宇宙船ギャラップ』は小松左京のジュヴナイルSF小説『宇宙漂流』を原作として企画された作品である。本作の不幸は、同時期に日本サンライズ（現・サンライズ）が企画製作した『銀河漂流バイファム』が発表され、先行する形で放送開始された事といえるだろう。『バイファム』は原作となる作品を持たない完全オリジナルタイトルだったが、「不慮の事態から年端も行かない少年少女だけが宇宙船で過酷な旅を強いられる」「主人公たちの中に特別な秘密を持つ者がいて、その秘密は人類とは異なる存在に関わるもので物語の重要な鍵となっている」といったストーリーと設定における類似点が存在しており、これが原因で製作が中止になった。なお『アニメージュ』では最初の記事掲載以後、毎号キャラクター紹介という形で記事を掲載していた。