明治6年（1873年）6月、参議板垣退助が朝鮮への出兵を求め、西郷隆盛は大使を派遣することを主張した。西郷は7月頃から自らを使節として派遣するよう要求を始めたが、実美は必ず殺されると反対した。しかし西郷は自ら実美を訪問するなど圧力をかけ、8月17日には閣議で西郷の派遣が決定された。しかしこれは実美が後に「初発僕等の軽率」と認めるように、征韓反対の立場に立つ実美としては失策であった。実美は明治天皇の元を訪れ、「岩倉帰朝の後に熟議」して決定するという「聖断」を受けた。内藤一成はこれは実美の主張をなぞっただけではないかとみている。岩倉の帰朝後には征韓反対派と西郷らの争いはますます激しくなり、政府分裂を恐れた実美は、10月15日の閣議で西郷の案を決定し、派遣時期については軍備が整うまで決定しないという形で引き伸ばしを図った。しかし征韓反対派の岩倉・木戸孝允・大久保利通が辞表を提出し、いずれにしても政府の分裂は避けられなくなった。心身共に疲弊した実美は10月18日朝に倒れた。実美は胸の痛みを訴えており、家近良樹は狭心症か心筋梗塞、内藤一成は脚気からくる心臓病（脚気衝心）ではないかと見ている。これをうけて大久保は、岩倉を太政大臣摂行（代理）とするよう働きかけた。岩倉は征韓論争を解決する方法として、明治天皇の「聖断」を仰いだ。10月24日には宮中に影響力をもつ岩倉の意見が通り、西郷らは政府を去った。実美も辞意を伝えたが許されず、12月23日に参内して辞表を提出した却下され、引き続き太政大臣をつとめることとなった。
明治4年（1871年）には制度改革により、太政大臣となった。この太政大臣は律令下のものと異なり天皇の代行者としての役職であり、「万機条公に決」される体制を目指したものであった。ただし実美の役割は自ら政策を主導していくと言うよりも、調整役やバランサーとしての面が大きくなる。伊藤博文は実美が百官に尊重され、一度も悪評が起こったのを聞いたことがないと回想している。この年の11月21日には岩倉使節団の派遣が行われ、実美は留守政府のトップとして島津久光からの圧力、太政官制の改革、台湾出兵問題、朝鮮との国交問題などの様々な問題に取り組むこととなった。
慶応3年10月27日、大政奉還が成立し、12月8日には五卿の赦免と復位が達成された。12月14日にこの知らせを受けた五卿は12月21日に出港し、長州藩を経て上洛、12月27日に参内し、議定に任ぜられた。反幕派の大物である三条の復権は、朝廷内における薩摩・長州の力となった。翌慶応4年（1868年）には岩倉とともに新政府の事実上のトップである副総裁の一人となり、外国事務総督を兼ねた。この時期堺事件の対応にあたることとなり、「開国和親の布告」の作成にも携わるなど、かつての攘夷方針を完全に捨てることとなった。戊辰戦争においては、関東観察使として閏4月10日に江戸へ赴き、彰義隊の討伐を目指す大村益次郎を支持した。明治2年（1869年）5月24日右大臣・関八州鎮将となり、5月29日には官吏公選によって輔相に選出され、7月8日には新制の右大臣となった。7月15日に江戸が東京と改称され、鎮将府が置かれると鎮将を兼ねた。実美は岡谷繁実の意見を受けて東京への単独遷都を主張し、これを実現させた。実美は東国と奥州を重視しており、「たとえ京摂を失（うしなう）とも、東京を失わざれば、天下を失うことなし」と述べている。徳川宗家（静岡藩）や奥羽越列藩同盟参加藩への処罰では厳罰を主張し、戦後の石高を低いものに抑えた。また箱館に籠もる榎本武揚を討伐する総督として前将軍徳川慶喜を起用する策が検討された際には、奇策を用いるべきではないと反対している。
12月25日、ブラックフィッシュは7回目の哨戒でビスマルク諸島方面に向かった。12月29日にツラギ島に寄港し、ビスマルク諸島北方海域に針路を向けた。1944年1月8日、ブラックフィッシュは激しい雨の中、南緯01度30分 東経148度06分の地点で1隻の小型タンカー、3隻の輸送船および2隻の駆逐艦からなる輸送船団を発見し、魚雷を6本発射してタンカーと輸送船に計3本命中させたと判断される。1月16日午後には、北緯03度50分 東経143度44分の地点で2隻の輸送船と1隻の駆逐艦を発見し、最初の目標に魚雷を6本、二番目の4,500トン級中型タンカーに魚雷を4本発射。魚雷は特設運送船海河丸（大連汽船、2,087トン）に命中してこれを撃沈した。1月28日に再びツラギ島に寄港、ムッソー島、タンガ島、フェニ島の偵察に向かう途中の2月3日、ブラックフィッシュは南緯01度36分 東経150度09分の地点で2隻の中型輸送船と2隻の「吹雪型駆逐艦」と思われる艦艇からなる輸送船団を発見し、「吹雪型駆逐艦」に対して魚雷を6本発射し2つの命中を確認したが、最終的な成果は確認しきれなかった。2月13日、ブラックフィッシュは50日間の行動を終えてブリスベンに帰投。艦長がロバート・F・セラーズ少佐（アナポリス1934年組）に代わった。3月1日、ブラックフィッシュは8回目の哨戒でニューギニア、カロリン諸島方面に向かった。ミルン湾に寄港して補給した後、パラオ東南方海域で第58任務部隊（マーク・ミッチャー中将）によるパラオ空襲の支援に従事した。その最中の3月30日朝には、北緯10度00分 東経150度09分の地点で3隻の輸送船と4隻の護衛艦からなる輸送船団を発見して艦尾発射管から魚雷を4本発射したが命中せず、次いで艦首発射管からもう4本発射して1本が「大型駆逐艦」か「軽巡洋艦」に命中したと判断された。4月8日にマヌス島に寄港して補給した後、再びパラオ近海に針路を向けた。パラオ近海での哨戒を終えると、ヤップ島近海で哨戒と支援任務を行った。5月19日、ブラックフィッシュは80日間の行動を終えて真珠湾に帰投。サンフランシスコのベスレヘム・スチールに回航されてオーバーホールに入り、9月7日に真珠湾に戻った。