2005年6月25日、WBC世界スーパーライト級王者アルツロ・ガッティ（カナダ）と対戦。この試合はメイウェザーにとって初めてペイ・パー・ビュー放送される試合とあって、試合前の会見ではいつも以上に挑発的な態度とトラッシュ・トークを行っていた。試合は6回終了TKO勝ちで王座を獲得、3階級制覇に成功した。勝利後は、試合前の強気が嘘のように嬉し涙を流して号泣した。同王座は防衛せず返上。
2002年4月20日、WBC世界ライト級王者ホセ・ルイス・カスティージョ（メキシコ）と対戦し、3-0の判定勝ちで王座を獲得し、2階級制覇に成功したが、「この試合はカスティージョの勝ちだ」と指摘する専門家やファンも多い。2002年12月7日、前回の疑惑判定の声を受けてホセ・ルイス・カスティージョと再戦。今度は明白な差を見せつけて文句無しの3-0の判定勝利で初防衛に成功。2003年4月19日、カリフォルニア州フレズノでビクトリアノ・ソーサ（ドミニカ共和国）と対戦し、3-0の判定勝利で2度目の防衛に成功した。2003年11月1日、ミシガン州グランドラピッズヴァン・アンデル・アリーナでWBC世界ライト級1位フィリップ・ヌドゥと指名試合を行い、強打者のヌドゥに効果的にパンチを集めてポイントを連取した。5回にはヌドゥの高速連打を全てかわす離れ技を披露し、7回に右フックからストレートでダウンを奪ってレフェリーストップがかかり7回1分8秒TKO勝ちで3度目の防衛に成功した。
1996年10月11日、2回KO勝ちでプロデビュー。当時、トレーナーであった父親のメイウェザー・シニアがコカイン密輸の罪で1993年から5年半刑務所に服役していたことで、代わりに叔父のロジャー・メイウェザーがデビューから14試合目までトレーナーを努めた。なおデビュー戦のファイトマネーは2,500ドル(約25万円)だった。1998年10月3日、18試合目でWBC世界スーパーフェザー級王者ヘナロ・エルナンデス（アメリカ）と対戦し、8回TKO勝ちで王座を獲得した。試合後、リング上で嬉し涙を流した。2000年3月18日、グレゴリオ・バルガスと対戦し、12回判定勝ちで5度目の防衛。この試合の前にメイウェザー・シニアはマネージャーを首になっている。2000年10月21日、エマニュエル・バートンとノンタイトルマッチで対戦し、9回TKO勝ち。この試合から叔父のロジャー・メイウェザーがトレーナーとして9試合ぶりに復帰、以降長年に渡りトレーナーを務めることになる。2001年1月20日、無敗の前IBF世界スーパーフェザー級王者ディエゴ・コラレス（アメリカ）と対戦。コラレスは体格的に身長で2インチ、リーチで1インチ、当日の体重がメイウェザーの136.5ポンドに対して146ポンドと有利な点がいくつかあったが、メイウェザーは7ラウンドに3度、10ラウンドに2度ダウンを奪い、コラレスのセコンドがタオルを投入したことで、10回TKO勝ちで6度目の防衛に成功した。2001年5月26日、カルロス・ヘルナンデス（アメリカ）と対戦し、アマチュア時代からの古傷である左拳の怪我が悪化し、6Rにプロ転向後初ダウンを喫するが、逆転して判定勝ちで7度目の防衛成功。2001年11月10日、世界ランク1位の指名挑戦者ヘスス・チャベス（メキシコ）に9回終了TKO勝ちで8度目の防衛成功。
プロモーターのトップランクと契約してプロへ転向。デビュー当初はプロボクサーや総合格闘家のマネージメント業をしていたダナ・ホワイトがスポンサーをしており、ダナの要請で総合格闘技のロゴマークを服に縫いつけて普及活動に協力していた。
1999年のブラーのアルバム『13』ではさらに実験性を増した作品を発表すると、2001年、本格始動させたゴリラズのデビュー・アルバムが大ヒットを記録。ブラーではなかなか達成できなかったアメリカ進出を果たす。2002年には、オックスファムの招待で2000年に訪れたマリで、現地のミュージシャンとともに録音していたアフリカ音楽のアルバムを発表する。しかし2001年に始めたブラーの『シンク・タンク』レコーディング時、グレアムと音楽性の相違を巡って仲たがいをし、グレアムはその後バンドを脱退する。一方、ソロキャリアは順調であり、2005年のゴリラズのセカンド・アルバム『ディーモン・デイズ』が前作を上回る世界的な大ヒットを記録。2006年からは「LIVE 8」の向こうを張って「アフリカ・エクスプレス」という、西洋のミュージャンとアフリカのミュージャンのコラボレーション・イベントをスタートさせた。2007年に発表した新バンドのアルバム『ザ・グッド,ザ・バッド・アンド・ザ・クイーン』も大ヒットを記録。同2007年は、マンチェスター・インターナショナル・フェスティバルからのオファーで、西遊記を題材にしたオペラ作品の制作にも挑戦。中国音階を勉強して制作された翌年リリースのサウンドトラックのアルバム『モンキー:ジャーニー・トゥー・ザ・ウエスト』は、中国音楽と現代音楽の融合が見られる異色の作品であったが、全編中国語のヴォーカルの作品としては史上最高位となる全英5位を獲得している。またこの間の他アーティストへの楽曲提供や、プロデュース、ボーカル参加は数多に上るなど精力的にキャリアを積み上げ、2012年のロンドン・オリンピック開会式の総合監督の候補に名前が挙がるなど、アーティストとしての評価が高まっていった。また絶縁状態にあったグレアムとの関係も徐々に修復を見せ、グレアムが「アフリカ・エクスプレス」や「モンキー」のオペラの客席に姿を現していることが確認されたりと、バンドが再始動するのではとの噂が囁かれていった。そして2008年12月、二人は和解し、ブラーが再活動することが正式に発表された。2009年にはグラストンベリー・フェスティバルやハイド・パークでブラーの復活ライブを行い、復活を待ちわびたオーディエンスを熱狂と感動の渦に巻き込んだ。