従来キャデラックは北米市場のみに注力してきたため、その他の地域では「キャデラック車はあまりに大きすぎる」と評価されており、ヨーロッパやアジアなどの市場では販売がふるわない状態が続いていた。また、CTSデビュー当時の米国でのキャデラックオーナーの平均年齢はおよそ60歳であり、本国では「リタイヤした老人が乗るクルマ」というイメージが強かったため、より若い消費者に受け入れられる車の開発が急務であった。こういった経緯から、これまでのキャデラックよりコンパクトでスポーティなCTSが誕生した。CTSの開発にあたっては、全く新しいFRプラットフォームの設計はもちろんのこと、ドイツ・ニュルブルクリンクサーキットでの3年にわたりテストを繰り返し走行性能を磨くなど、メルセデス・ベンツやBMWなどに代表される欧州製セダンを強く意識している。
寛延2年（1749年）、江戸の牛込中御徒町（現在の東京都新宿区中町）で、御徒の大田正智（吉左衛門）の嫡男として生まれた。下級武士の貧しい家だったが、幼少より学問や文筆に秀でたため、15歳で江戸六歌仙の1人でもあった内山賀邸(後の内山椿軒)に入門し、札差から借金をしつつ国学や漢学のほか、漢詩、狂詩などを学んだ。狂歌三大家の1人、朱楽菅江とはここで同門になっている。17歳に父に倣い御徒見習いとして幕臣となるが学問を続け、18歳の頃には漢学者松崎観海に師事した。19歳の頃、それまでに書き溜めた狂歌が同門の平秩東作に見出され、明和4年（1767年）狂詩集『寝惚先生文集』として刊行。これが評判となった。この後数点の黄表紙を発表するも当たり作はなかったというが、内山賀邸私塾の唐衣橘洲の歌会に参加した明和6年（1769年）頃より自身を「四方赤良」と号し、自身もそれまでは捨て歌であった狂歌を主とした狂歌会を開催し「四方連」と称し活動しはじめた。それまで主に上方が中心であった狂歌が江戸で大流行となる『天明狂歌』のきっかけを作り、自身も名声を得ることになった。当時は田沼時代と言われ、潤沢な資金を背景に商人文化が花開いていた時代であり、南畝は時流に乗ったとも言えるが、南畝の作品は自らが学んだ国学や漢学の知識を背景にした作風であり、これが当時の知識人たちに受け、また交流を深めるきっかけにもなっていった。安永5年（1776年）には、落合村（現・新宿）周辺で観月会を催し、さらに安永8年（1779年）、高田馬場の茶屋「信濃屋」で70名余りを集め、5夜連続の大規模な観月会も催している。翌、安永9年には、この年に黄表紙などの出版業を本格化した蔦屋重三郎を版元として『嘘言八百万八伝』を出版、山東京伝などは、この頃に南畝が出会って見出された才能とも言われている。天明3年（1783年）、朱楽菅江とともに『万載狂歌集』を編む。この頃から田沼政権下の勘定組頭土山宗次郎に経済的な援助を得るようになり、吉原にも通い出すようになった。天明6年（1786年）ころには、吉原の松葉屋の遊女・三保崎を身請けし妾とし自宅の離れに住まわせるなどしていた。松平定信により、田沼政治の重商主義の否定と、緊縮財政、風紀取締りによる幕府財政の安定化を目指し、天明7年（1787年）寛政の改革が始まると、田沼寄りの幕臣たちは「賄賂政治」の下手人としてことごとく粛清されていき、南畝の経済的支柱であった土山宗次郎も横領の罪で斬首されてしまう。さらに「処士横断の禁(処士は学があるのに官に仕えず民間にいる者。幕府批判を防ぐための策)」が発せられて風紀に関する取り締まりが厳しくなり、版元の重三郎や同僚の京伝も処罰を受けた。幸い南畝には咎めがなかったものの、周囲が断罪されていくなかで風評も絶えなかった。政治批判の狂歌「世の中に蚊ほどうるさきものはなしぶんぶといひて夜もねられず」の作者と目されたことや、田沼意次の腹心だった土山宗次郎と親しかったことで目を付けられたという話は有名になっている。これを機に、南畝は狂歌の筆を置いてしまい、幕臣としての職務に励みながら、随筆などを執筆するようになった。天明7年（1787年）には横井也有の俳文集『鶉衣』を編纂、出版する一方、しかし翌年（1788年）には重三郎の元で喜多川歌麿『画本虫撰』として狂歌集を出している。寛政4年（1792年）、46歳の南畝は「学問吟味登科済」が創設されたのを機にこれを受験し、当時小姓組番士だった遠山景晋とともに甲科及第首席合格となる。世間では狂歌の有名人であった南畝は出世できないと揶揄していたが、及第の2年後の寛政8年（1796年）には、支配勘定に任用された。享和元年（1801年）、大坂銅座に赴任。この頃から中国で銅山を「蜀山」といったのに因み、「蜀山人」の号で再び狂歌を細々と再開する。大坂滞在中、物産学者・木村蒹葭堂や国学者・上田秋成らと交流していた。文化4年（1807年）8月、隅田川に架かる永代橋が崩落するという事故を偶然に目の当たりし、自ら取材して証言集『夢の憂橋』を出版。文化9年（1812年）、息子の定吉が支配勘定見習として召しだされるも、心気を患って失職。自身の隠居を諦め働き続けた。文政6年（1823年）、登城の道での転倒が元で死去。75歳。辞世の歌は「今までは 人のことだと 思ふたに 俺が死ぬとは こいつはたまらん」と伝わる。墓は小石川の本念寺（文京区白山）にある。