2006年、model2007の発売PRの一環として、Eクラスによるパリ-北京間13,600kmを走破するイベントが、メルセデス・ベンツとして99年ぶりに開催された。33台のE320 CDI、E320 CDI 4MATICにより約1か月間かけて行われ、シベリアの凍土から砂漠、100kmを超える直線など、多い日は1日700km以上を走破した。ドライバーには、パリ・ダカールラリーで1981年、1984年、1986年と総合優勝を果たしたルネ・メッジなども参加した。サポートカーとしてGクラスやスプリンター（日本未販売）などが用いられている。その他、ドイツの石油販売会社であるARAL (アラール) とミシュランによるサポートが行われた。
日本では2016年7月27日に公式発表され、「E200アバンギャルド」と「E200アバンギャルド スポーツ」は発表当日より販売を開始した（左記以外のグレードは発表当日より注文受付を開始、販売は同年10月より）。W213（セダン）とS213（ステーションワゴン）では、「アバンギャルド（E200・E200 4MATIC・E220 d）」、「アバンギャルド スポーツ（E200・E220 d・E250・E350e）」、「エクスクルージブE400 4MATIC )シ」、「Mercedes-AMG(E43・E63・E63s)」の4モデルでそれぞれ異なる外観デザインを採用したほか、ヘッドライトは二重の眉に見立てた形状のフロントランプを備えた新型のLED式となり、「アバンギャルド」を除く全モデルには、インテリジェントライトシステムとアダプティブハイビームアシスト・プラスを備えた「マルチビームLEDヘッドライト」を搭載している。
2009年のデトロイトモーターショーで正式デビュー、日本では2009年6月にデリバリーが開始された。W210から採用され続けてきた楕円型4灯式ヘッドライトは斜め四角型のものへと変更されたが、不評のためマイナーチェンジで２灯式風に改められた。同年にはCLKの後継車種となるクーペ、翌年にはステーションワゴン、コンバーチブルモデルのカブリオレが順次導入された。デザイン的にCクラスと差別するためにリアフェンダーにはW121ポントン風のプレスラインが設けられたが、不評のためマイナーチェンジ時に廃止された。W211の不具合の影響とW212のデザインの失敗のために販売は好調なCクラスと比べて不調であった。Sクラス (W221)から採用された、ナビゲーションやテレビ、ビデオ、オーディオ機能など、多彩な機能を直感的に操作できると謳われる「COMANDシステム」が新たに搭載された。なお、ナビゲーションは地上デジタル放送チューナー （日本仕様のみ）を搭載しDVDからHDDへと変更されている。「ニーバック」を含めた9つのエアバッグのほか、「NECK PRO (ネックプロ) アクティブヘッドレスト」を始めとする4種類のアクティブセーフティ機構のほか、オプションではあるがSクラスから採用された「ナイトビューアシスト」の改良型である「ナイトビューアシストプラス」やメルセデス初搭載となる車線逸脱防止支援システムも設定するなど多彩な安全装備を誇る。
モローは対峙するヘラクレスと多頭の怪物ヒュドラを描いている。ヘラクレスは体を正面に向け、ヒュドラを見据えながら毅然と立ち、対するヒュドラも大きな鎌首を垂直にもたげて英雄を見据え、また大小の頭が英雄を威嚇し敵意を露わにしている。ここで表現されているのは、英雄と怪物が戦いを繰り広げる直前の緊張感をはらんだ瞬間の情景である。ルネサンス以降、ヘラクレスのヒュドラ退治はしばしば描かれて来たが、多くはヒュドラに一撃を加えんと棍棒を振り上げるヘラクレスの勇壮な姿であり、本作品の静的かつ緊張感を感じさせる絵画はそうした先行作品とは対照的である。この英雄と怪物が視線を交差させる構図は本作品と同じ年の『出現』にも共通するもので、画家は交差する視線を構図の中心に据えることで緊張感を作り出している。同様の作風は代表的傑作として名高い1864年の『オイディプスとスフィンクス』（Œdipe et le Sphinx）に早くも見ることが出来る。ヘラクレスの肉体は逞しさと美しさを備え、右手に棍棒を持ち、肩に弓と矢筒をかけており、背中にはネメアのライオンの毛皮がひるがえっている。ヒュドラのそばにはつい今しがた怪物の毒牙の犠牲になったと思しき死体が横たわっているほか、その周囲にはさらに多くの死体が折り重なっており、神話で語られるヒュドラの恐ろしさが表現されている。モローは本作品におけるヒュドラのイメージがコブラに由来し、さらにヒュドラの内面をも表現したことを明かにしている。私はこの生き物の主たる頭に、エジプト人によって崇拝されていた蛇を選んだ。それにより、この不動で不安をかきたてる固定した外観をヒュドラに与えることが出来た。一方その身体に接がれた他の蛇たちは、その怒りを表す道具や手足でしかなく、激昂して身をくねらせ、この怪物の内なる激情を表してる。戦いの前に互いに凝視するこの男と怪物ほど美しいものはない。これは、完全なる戦慄なのだ本作品の最も重要な特徴の1つは背景における明暗の効果である。これはおそらく1860年代末から関心を深めていたレンブラント・ファン・レインの影響によるもので、ヘラクレスとヒュドラを小さく描くことで背景に比重を置くとともに、画面全体を均一なトーンで描くことで大気に統一感を生み出している。こうした背景の明暗効果へのこだわりは1860年代のモローの作風にはないもので、1870年代の特徴の1つとして指摘することができる。本作品および同じ年にサロンに出品された『ヘロデ王の前で踊るサロメ』はまさしくその例に当てはまる。