Ståndpunkt om bedömning av risken för överföring av agens för spongiform encefalopati hos djur via "master seed"-material vid produktion av vacciner för djur

(EMEA/CVMP/019/01 - februari 2001)

antagna av Kommittén för veterinärmedicinska läkemedel (CVMP)

Juli 2001

(2001/C 286/06)

BAKGRUND

Sedan 1993 har man krävt att tillverkare av immunologiska veterinärmedicinska läkemedel skall följa "Vägledningen om minimering av risken för överföring via veterinärmedicinska produkter av agens för spongiform encefalopati hos djur" i dess ändrade form enligt uppdateringarna från Kommittén för veterinärmedicinska läkemedel. Genom kommissionens direktiv 1999/104/EG blev vägledningen en del av gemenskapsrätten. För att kraven på tillverkare skall vara enhetliga skall medlemsstaterna avge en harmoniserad ståndpunkt om bedömning av risk för TSE i utgångsmaterial som används vid tillverkningen av immunologiska veterinärmedicinska produkter.

I janauri 2001 enades Kommittén för farmaceutiska specialiteter (CPMP) och Kommittén för veterinärmedicinska specialiteter (CVMP) om att sammanföra respektive kommittéers vägledningar till en enda vägledning för läkemedel för människor och för djur. Kommittén för veterinärmedicinska produkter ansåg att det inte är lämpligt att utelämna mjölk och mjölkprodukter när det gäller veterinärmedicinska läkemedel för idisslare, och har därför lagt till en bestämmelse, enligt vilken den sökande och de berörda behöriga myndigheterna måste ta hänsyn till ytterligare punkter som är av särskild betydelse endast för dessa djurslag vid bedömning och minimering av risken i samband med användningen av veterinärmedicinska läkemedel för idisslare.

Därför hänvisar man i denna ståndpunkt till "Vägledningen om minimering av risk för överföring av agens för spongiform encefalopati hos djur via humanläkemedel eller veterinärmedicinska produkter" (den gemensamma vägledningen från CPMP/CVMP).

Såkultur ("seed materials") som används vid tillverkningen av vacciner för vilka man ansökt om registrering efter den 1 oktober 2000 skall uppfylla alla krav i den gemensamma vägledningen från CPMP/CVMP i enlighet med direktiv 1999/104/EG (ny såkultur, "new seeds"). Denna ståndpunkt gäller därför endast såkulturer som används för tillverkning av vaccin med försäljningstillstånd som beviljats/ansökts före detta datum (etablerade såkulturer, "established seeds").

I denna ståndpunkt utgår man från att om kraven i den gemensamma vägledningen från CPMP/CVMP uppfylls, kan man så långt det är möjligt eliminera risken för att smittämnet för TSE överförs till immunologiska veterinärmedicinska produkter under tilllverkningsprocessen om man använder material av biologiskt ursprung som används i den ordinära tillverkningen (t.ex. serum och blodprodukter, vävnader eller delar av vävnader). Om detta antagande stämmer är den enda kvarstående smittorisken den risk som utgörs av såkultur ("seed materials"), dvs. "master" och arbetsutsått material ("working seeds").

DOKUMENTETS OMFATTNING

För att man skall kunna göra en systematisk och konsekvent riskbedömning tar man i detta dokument upp de punkter som bör beaktas när man bedömer vilken risk etablerade såkulturer kan utgöra. "Seed materials" definieras som "Master Seeds" och "Working Seeds" för virus, mikroorganismer, parasiter och celler. De enskilda riskfaktorerna identifieras och sannolikheten för att de skall förekomma diskuteras i förhållande till olika vaccintyper. I förekommande fall bedöms de potentiella följderna av en risk.

1. RISK FÖR ATT "SEED"-MATERIAL KONTAMINERATS AV TSE-SMITTÄMNE

SANNOLIKHETEN FÖR SMITTRISK

"Seed"-material kan kontamineras antingen av den ursprungliga källan till ett agens/en cellinje eller från material som använts i tillverkning och/eller vid lagring av såkulturen.

Risken för att en såkultur kontamineras av TSE-smittämne antingen vid källan eller under tillverkningen kan bedömas med hänvisning till den gemensamma vägledningen från CPMP/CVMP i förhållande till källmaterialets djurslag, materialtyp och den process genom vilken man har utvunnit eller behandlat såkulturen eller övrigt material i processen. Man bör särskilt uppmärksamma ursprungsarten i förhållande både till TSE-risken vid källan och i förhållande till för vilket djurslag ämnet är avsett. Man bör samla in så mycket information som möjligt om typ och källa för substanser av animaliskt ursprung som används vid isolering, passage och förvaring av såkulturen ("seed material").

Angående "seed"-material bör man ta hänsyn särskilt till följande punkter:

- Tidpunkten för när såkulturen ("seed") isolerades i förhållande till förekomsten av BSE-fall i ursprungslandet för det berörda materialet. Detta är särskilt viktigt för "seed"-material som påbörjats före de första BSE-utbrotten. Det amerikanska läkemedelsverket FDA räknar 1980 som en brytpunkt efter vilken riskbedömningar skall göras för material av animaliskt ursprung som härrör från ett land i Europa.

- När det gäller andra TSE, såsom scrapie, skall man ta hänsyn till materialets historia och granska detta i förhållande till den berörda TSE-sjukdomens historia, materialets ursprung och mottagligheten hos det djurslag för vilket vaccinet är avsett.

- Materialets passagehistoria och frågan om smittämnet kan ha överförts efter det att såkulturen ursprungligen isolerades/påbörjades. Det är särskilt viktigt när det gäller "Working Seeds" som kan ha påbörjats senare än "Master Seed" vid en tidpunkt då smittrisken var högre i utgångsmaterial som användes i mellanproduktionen osv.

- Cellodlingar kan användas antingen som substrat för "Master" eller "Working Seed"-virus eller som "Master" eller "Working Cell Seeds" i sig själva. I båda fallen ökar vanligtvis risken för kontaminering om primära cellkulturer används och här gäller den gemensamma vägledningen från CPMP/CVMP i förhållande till cellkulturens ursprungskälla.

- Sannolikt kan man inte längre få tag på en del av de uppgifter som krävs om gammalt "Master Seed"-material, antingen för att de aldrig har införts någonstans eller för att de gått förlorade. I sådana fall skall man göra en bedömning av den potentiella betydelsen av de uppgifter som saknas med tanke på den övergripande risken för TSE-smitta. Hänsyn skall tas till faktorer såsom landet där materialet behandlades vid den berörda tidpunkten och de verkliga eller sannolika källorna för alla substanser av animalt ursprung som använts samt all relevant TSE-historia i de berörda länderna eller hos de berörda djurslagen.

FÖLJDER

I många fall kommer man att bedöma att risken för kontaminering är låg eller synnerligen låg, antingen på grund av tidpunkten när såkulturen påbörjades eller på grund av ursprunget för djurslaget som användes som material vid tillverkningen. Men om man inte kan intyga och motivera att alla villkor i den gemensamma vägledningen från CPMP/CVMP uppfylls, skall man bedöma vilken övergripande smittrisk såkulturen utgör med hänsyn till följande punkter.

2. RISK FÖR ATT ETT TSE-SMITTÄMNE SKALL KUNNA FÖRÖKA SIG UNDER TILLVERKNINGSPROCESSEN

Enligt dagens vetenskap är det svårt att åstadkomma och bibehålla TSE-smitta in vitro. I allmänhet brukar det behövas höga koncentrationer av titer för att åstadkomma förändringar in vitro som korrelerar med smittsamhet och specialiserade cellinjer, och det krävs förhållanden in vitro för att bibehålla de antagna korrelatet till smittsamhet. Hittills har inga rapporter publicerats som skulle påvisa överföring av sjukdom genom användningen av "infekterat" material som alstrats in vitro.

Med beaktande av dessa faktorer är risken för förökning av TSE-smitta in vitro under tillverkning av vaccin sannolikt liten i de flesta fall. TSE-smitta kan emellertid överföras genom experimentell inokulation från ett djurslag till ett annat, oavsett om det djurslag till vilket smittan överförs är mottagligt för TSE-smittan i fråga eller inte. Därför skall en riskbedömning göras som tar hänsyn till denna osäkerhet när själva produktionsprocessen omfattar inokulation av djur och skörd av material från dessa djur. En riskbedömning skall dessutom göras i de sällsynta fall när man använder en särskild celltyp som möjliggör förökning av TSE-smitta in vitro (t.ex. neuronal celllinje) antingen som "seed"-material eller för att få andra "seed"-material att föröka sig. I dessa fall skall man följa den allmänna vägledningen från CPMP/CVMP och i mycket sällsynta fall kan det vara nödvändigt att ta fram ytterligare uppgifter för att man direkt skall kunna bedöma om risk för förökning av TSE-smitta föreligger eller inte.

3. RISK FÖR ATT SMITTSAMHET I "MASTER SEED"-MATERIAL FORTFARANDE KAN FÖREKOMMA I SLUTPRODUKTEN OCH ATT SMITTA PÅ SÅ SÄTT KAN ÖVERFÖRAS

Det är relativt enkelt att uppskatta denna risk, och resultatet varierar beroende på tillverkningsmetoden. När det gäller bakterievacciner kan man vanligtvis göra en uppskattning av utspädningen av hur mycket "seed"-material som kan förekomma i slutprodukten. När det gäller virala vacciner beror mängden ursprungligt material som kvarstår på vilken passagemetod som har använts (t.ex. utspädning eller adsorption åtföljt av tvättning av det ursprungliga materialet). Det bör vara möjligt att uppskatta hur stor del av den ursprungliga inokulatvolymen som finns kvar i slutskörden. I denna uppskattning bör man ta hänsyn till effekterna av eventuella påföljande reningsåtgärder på den återstående smittsamhetshalten, t.ex. tvätt av bakterieskördar, centrifugering, rening, koncentrering och utspädning av antigenkoncentrationen för läkemedelsformen. När det gäller vacciner som blandas från sammansättningar av olika satser kan mängden potentiell resterande smittämne variera från sats till sats.

För de flesta vaccinerna kommer utspädningsfaktorn sannolikt att vara hög och den eventuella mängden smittämne i "seed"-materialet liten. Detta kommer ofta att leda till eventuell förekomst av omätbart små mängder av smittämne i slutprodukten. Men tills man med säkerhet kan fastställa de infektionsalstrande doserna för olika TSE kan man inte helt bortse från den risk som resterande riskämnen kan utgöra. När det gäller risker finns det dessutom en teoretisk risk för ackumulerad smittsamhet eftersom vacciner ofta administreras upprepade gånger till samma djur.

Risken för överföring av TSE genom resterande, kontaminerat "seed"-material i slutvaccin beror främst på till vilket djurslag produkten administreras och på administreringsväg. Man skall bedöma potentiell smittsamhet från det ursprungliga djurslaget i förhållande till det djurslag till vilket vaccinet ges, och huruvida detta innebär att det finns en "naturlig barriär" mellan djurarterna mot smittöverföring. Mottaglighet för experimentella TSE-sjukdomar varierar beroende på administreringsväg av det infektionsalstrande materialet. Smittöverföringens relativa effektivitet i avtagande ordning: intracerebral, intravenös, intraperitoneal, subkutan/intradermal och oral/intragastrisk. Effektiviteten av intramuskulär administration antas motsvara effektiviteten av intraperitoneal administration. Risken för smittöverföring står även i förhållande till den administrerade dosen, men i förhållande till övriga berörda faktorer är det osannolikt att detta skulle utgöra en betydande faktor i den övergripande riskbedömningen.

ÖVERGRIPANDE RISKBEDÖMNING

Genom att kombinera bedömningarna av de enskilda faktorerna borde det vara möjligt att kunna göra en övergripande riskbedömning för "seed"-material som ingår i vaccin.

SLUTSATSER

I denna ståndpunkt tar man inte upp frågan om krav på "seed"-material som används vid tillverkning av vaccin för vilket tillstånd ansökts efter den 1 oktober 2000. Alla material som används vid lagring och passage av sådana "seed"-material skall helt uppfylla kraven i den gemensamma vägledningen från CPMP/CVMP. Om det gäller att ansöka om ett nytt "master seed" skall man följa den gemensamma vägledningen från CPMP/CVMP för att minimera risken för kontamination vid källan. Man skall mycket noggrant ta hänsyn till sådana faktorer som TSE-historien för djurslaget, besättningen och ursprungslandet, materialtyp från vilken stammen har isolerats och eventuella åtgärder som kan vidtas för att minimera den risk som kan orsakas av den påföljande förädlingsprocessen.

För etablerade "master seed"-material för vilket försäljningstillstånd har lämnats in, skall innehavaren av försäljningstillstånd påvisa att han har bedömt den risk som detta material kan utgöra utgående från denna ståndpunkt. Omvänt skall de behöriga myndigheterna följa denna ståndpunkt i sin bedömning av om riskerna i fråga kan anses vara acceptabla eller inte i myndigheternas övergripande risk/nytta-analys av produkten.

Mot bakgrund av i) de punkter som anges i denna ståndpunkt, ii) de kontrollåtgärder som anges nedan som kan vidtas för att minimera risker i samband med "working seeds" och iii) sannolikheten för att användning av produkten varit säker under många år, är det sannolikt att den behöriga myndigheten endast i undantagsfall skulle anse att den risk som utgörs av användningen av "master seed"-material är oacceptabel. I sådana undantagsfall skall innehavaren av försäljningstillstånd diskutera med den behöriga myndigheten hur risken kan minskas till en acceptabel nivå, eventuellt genom ett förfarande av manipulation för att ersätta "master seed" med ett motsvarande men för detta ändamål lämpligt "master seed", eller om slutligen inga andra möjligheter finns, att dra tillbaka produkten från marknaden.

De behöriga myndigheterna får godkänna användningen av "working seeds" endast om det går att intyga och motivera att materialet uppfyller alla krav i den gemensamma vägledningen från CPMP/CVMP. I de fall där det inte går att intyga att "working seeds" uppfyller alla krav skall innehavaren av försäljningstillståndet åta sig att lämna in en ändrad version av tillståndet enligt vilken dessa material snarast möjligt, senast inom en utsatt tid enligt överenskommelse med den behöriga myndigheten, ersätts av "working seeds" som produceras med hjälp av utgångsmaterial som uppfyller alla krav i den gemensamma vägledningen från CPMP/CVMP. Om inte nya rön i väsentlig grad gör att riskbedömningen ändras för "working seeds" för vilka en ansökan om tillstånd har lämnats in, skall de behöriga myndigheterna i allmänhet tillåta försäljning av vaccin som redan producerats med hjälp av dessa såkulturer fram till utgången av deras angivna hållbarhetstid.