Förslag till EUROPAPARLAMENTETS OCH RÅDETS FÖRORDNING om kliniska prövningar av humanläkemedel och om upphävande av direktiv 2001/20/EG /* COM/2012/0369 final - 2012/0192 (COD) */





MOTIVERING 1. BAKGRUND TILL FÖRSLAGET Kliniska prövningar definieras i Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/20/EG av den 4 april 2001 om tillnärmning av medlemsstaternas lagar och andra författningar rörande tillämpning av god klinisk sed vid kliniska prövningar av humanläkemedel[1]. Det är läkemedelsundersökningar som utförs på människor enligt ett forskningsprotokoll och där läkemedlen används utanför normal klinisk praxis. Kliniska prövningar utförs i många olika sammanhang. Såväl ansökningar om godkännande för försäljning av läkemedel som publikationer i medicinska tidskrifter baseras på data som genererats vid kliniska prövningar. Kliniska prövningar är därför en oumbärlig del av den kliniska forskningen, som i sin tur är nödvändig för att man ska kunna utveckla läkemedel och förbättra vården. Utan kliniska prövningar skulle det inte finnas några nya läkemedel, ingen vidareutveckling av befintliga läkemedel och ingen evidensbaserad förbättring av behandling med läkemedel. I EU- och EES-länderna lämnas cirka 4 400 ansökningar om tillstånd för kliniska prövningar in varje år[2]. Ungefär 60 % av de kliniska prövningarna sponsras av läkemedelsindustrin och 40 % av andra intressegrupper, till exempel forskare. Cirka 24 % av alla kliniska prövningar för vilka tillstånd söks i EU är multinationella, dvs. avsedda att utföras i minst två medlemsstater. Andelen kan tyckas liten, men dessa 24 % omfattar ungefär 67 % av alla försökspersoner som deltar i kliniska försök. Det här betyder att i genomsnitt en klinisk prövning med fler än 40 försökspersoner utförs i fler än en medlemsstat. De kliniska prövningar som bara utförs i en medlemsstat är vanligen småskaliga med låga rekryteringsmål. Tack vare direktiv 2001/20/EG har säkerheten och de etiska aspekterna vid kliniska prövningar förbättrats avsevärt i EU och de data som genereras har blivit mycket tillförlitligare. Direktivet om kliniska prövningar kan emellertid påstås vara den mest kritiserade EU-lagstiftningen på läkemedelsområdet. Kritiken kommer från samtliga intressegrupper – patienter, läkemedelsindustrin och forskare. De tillgängliga uppgifterna stöder kritiken: · Antalet ansökningar om kliniska prövningar minskade med 25 % från 2007 till 2011[3]. · Kostnaderna för kliniska prövningar har ökat. Jämfört med den situation som rådde innan direktiv 2001/20/EG började gälla har antalet anställda som sponsorerna inom industrin behöver för att handlägga tillståndsförfarandet för kliniska prövningar fördubblats (107 %). I små företag har ökningen varit ännu större. För icke-kommersiella sponsorer har de ökade administrativa kraven på grund av direktiv 2001/20/EG lett till att de administrativa kostnaderna har ökat med 98 %. Sedan direktiv 2001/20/EG började gälla har dessutom försäkringspremierna stigit med 800 % för sponsorerna inom industrin. · Den genomsnittliga fristen för att inleda en klinisk prövning har ökat med 90 % till 152 dagar. Det skulle vara fel att påstå att den minskade andelen kliniska prövningar uteslutande beror på direktiv 2001/20/EG. Direktivet har dock haft många direkta konsekvenser för kostnaderna och genomförbarheten för kliniska prövningar, vilket i sin tur lett till att verksamheten på detta område avtagit i EU. Andra orsaker (som lönekostnader och behovet av multinationella studier för att nå rekryteringsmålen) har dessutom förvärrats på grund av de rättsliga kraven i direktiv 2001/20/EG och de kostnader som följer av dem. De befintliga bestämmelserna i direktiv 2001/2/EG verkar alltså ha missgynnat kliniska prövningar i Europa. Kommissionen måste därför agera. 2. RESULTAT AV SAMRÅD MED BERÖRDA PARTER OCH KONSEKVENSBEDÖMNING Som en förberedelse för konsekvensbedömningen av detta förslag höll kommissionen två offentliga samråd. Det första pågick den 9 oktober 2009–8 januari 2010 och det andra den 9 februari–13 maj 2011. Vid båda samråden följdes de allmänna principerna och miniminormerna för kommissionens samråd med berörda parter. Kommissionen har offentliggjort svaren i sin helhet och en sammanfattning av dem. Kommissionen har sedan 2009 också hållit flera möten med intressegrupper för att ta del av deras synpunkter på hur direktivet om kliniska prövningar fungerar och diskutera konsekvenserna av olika politiska alternativ. Den 31 mars 2011 hölls en stor workshop för intressegrupperna, där man förtydligade vissa punkter i det dokument som utgjorde diskussionsunderlag för det offentliga samrådet. Kommissionen har gjort konsekvensbedömningen i enlighet med gällande riktlinjer och har offentliggjort slutsatserna i en rapport. 3. FÖRSLAGETS RÄTTSLIGA ASPEKTER 3.1. Tillämpningsområde (Kapitel 1 och 2 i förslaget till förordning) Tillämpningsområdet för förslaget till förordning är i stort sett detsamma som för direktiv 2001/20/EG. Förordningen gäller endast klinisk prövning av läkemedel, men tillämpningsområdet är mycket brett genom att endast kliniska prövningar som inte inbegriper intervention är uteslutna (t.ex. enkäter bland läkare utan ytterligare intervention eller datautvinning). För icke-interventionsstudier, dvs. säkerhetsstudier som utförs efter godkännandet och som innehavaren av försäljningsgodkännandet tar initiativ till, administrerar eller finansierar, antingen på frivillig grund eller till följd av de skyldigheter som ställs av de behöriga myndigheterna, fastställs bestämmelser i Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/83/EG av den 6 november 2001 om upprättande av gemenskapsregler för humanläkemedel[4]. 3.2 Tillståndsförfarande och ansökan (inlämnande, bedömning, beslut – Kapitel 2, 3, 14 och 15 i förslaget till förordning) I förslaget införs ett nytt tillståndsförfarande för kliniska prövningar, baserat på följande principer: · En enhetlig ansökan, som delvis kodifierar kommissionens befintliga vägledning i EudraLex volym 10. · En enda webbportal för inlämning av ansökan om att få genomföra en klinisk prövning. Portalen är kopplad till en EU-databas och administreras av Europeiska kommissionen. Den är gratis för sponsorerna. · Ett flexibelt och snabbt bedömningsförfarande utan ny, centraliserad byråkrati. Bedömningen kontrolleras i huvudsak av medlemsstaterna. Alla de medlemsstater där sponsorn har för avsikt att genomföra den kliniska prövningen deltar i bedömningen. · En tydlig mekanism för val av en rapporterande medlemsstat. · Tydliga tidsfrister, med en princip om tyst godkännande för att garantera efterlevnaden. · En samordnande och rådgivande grupp som kan behandla eventuella frågor som uppstår under tillståndsförfarandet. Denna grupp förvaltas av kommissionen, som också är dess ordförande. · En tydlig skillnad mellan de frågor kring vilka medlemsstaterna samarbetar vid bedömningen och frågor som gäller rent etiska eller nationella/lokala hänsyn och som varje medlemsstat själv bedömer. · Möjligheten för en medlemsstat att i vissa väl avgränsade fall inte ansluta sig till slutsatserna av en bedömning av en ansökan om tillstånd för klinisk prövning (”kvalificerad opt-out”). · Varje medlemsstat får själv besluta om hur bedömningen av tillstånd för klinisk prövning ska organiseras och vem som har befogenhet att utföra bedömningen, förutsatt att de internationella riktlinjerna om oberoende bedömare följs. · Ett snabbt förfarande för utvidgning av en klinisk prövning till fler medlemsstater. · Om en klinisk prövning ändras efter det att tillståndet har beviljats måste tillstånd ges även för ändringen om, men bara om, den väsentligt påverkar försökspersonernas säkerhet eller rättigheter eller tillförlitligheten och robustheten när det gäller de data som genereras vid den kliniska prövningen. En viktig princip i bestämmelserna om tillstånd för kliniska prövningar är att det görs tydlig åtskillnad mellan frågor kring vilka medlemsstaterna ska samarbeta vid bedömningen av ansökan om tillstånd för klinisk prövning (artikel 6 i förslaget till förordning) och frågor i vilka medlemsstaterna gör sin egen bedömning (artikel 7 i förslaget till förordning). Till de senare hör frågor som är nationella (till exempel ansvar), etiska (till exempel informerat samtycke) eller lokala (till exempel prövningsställets lämplighet) till sin natur. Att man skiljer på dessa olika frågor påverkar inte vilket organ i en medlemsstat som gör bedömningen. Förordningen innehåller inga bestämmelser av betydelse för medlemsstaternas interna beslut om vilka organ som ska delta i beviljandet av tillstånd för kliniska prövningar och vilka som inte ska det. Medlemsstaterna får själva besluta om organisationen så länge tillståndsförfarandet i denna förordning följs. I förslaget till förordning fastställs alltså inte – i motsats till direktiv 2001/20/EG – vilket eller vilka organ inom en medlemsstat som ska ge tillstånd (eller inte ge tillstånd för) en klinisk prövning. Etikkommittéers arbetssätt regleras eller harmoniseras inte och det föreskrivs inte att etikkommittéerna i EU systematiskt ska samarbeta på praktisk nivå. Deras uppgifter vid bedömningen begränsas inte heller till rent etiska frågeställningar (forskning och etik kan inte behandlas separat). Det är i stället upp till medlemsstaterna att själva bestämma hur de olika uppgifterna fördelas mellan olika organ. Det viktiga är att medlemsstaterna garanterar oberoende, kvalificerade bedömningar inom de tidsfrister som fastställs i lagstiftningen. Det är vidare viktigt att det tydligt framgår vilka frågor som ska behandlas gemensamt av medlemsstaterna och vilka frågor som är av nationell, lokal eller etisk karaktär och därför ska behandlas individuellt av varje medlemsstat. Trots denna princip krävs det i förslaget till förordning att alla ansökningar om kliniska prövningar måste bedömas gemensamt av ett rimligt antal personer som är oberoende och som tillsammans har nödvändig kompetens och erfarenhet på de relevanta områdena. Lekmäns synpunkt ska också beaktas. Förslaget stämmer överens med internationella riktlinjer och garanterar en grundlig, oberoende och kvalificerad bedömning av ansökningar om kliniska prövningar i hela EU, utan att inkräkta på medlemsstaterna rätt att bestämma beslutsgången för ansökningar om kliniska prövningar. 3.3. Koppling till vetenskaplig rådgivning Förutom förordningen om kliniska prövningar kan lagstiftarna involveras i den kliniska prövningens förberedande fas i samband med protokollhjälp[5], det pediatriska prövningsprogrammet[6], vetenskaplig rådgivning[7] och säkerhets- eller effektstudier efter det att läkemedlet har godkänts[8] (nedan kallat vetenskaplig rådgivning). Att man i förslaget till förordning inte ”blandar samman” vetenskaplig rådgivning och tillstånd för kliniska prövningar har två anledningar: · Att lagstiftaren involveras i samband med vetenskaplig rådgivning är begreppsmässigt en helt annan sak än beviljande av tillstånd för kliniska prövningar. Vid vetenskaplig rådgivning fastställs vilka kliniska data som är önskvärda för att ett godkännande för försäljning eventuellt ska kunna ges eller för att dess giltighet senare ska förlängas, medan man vid beviljandet av tillstånd fastställer om en klinisk prövning är godtagbar med hänsyn till patientens rättigheter och säkerhet och till om data är tillförlitliga och robusta. Det är fullt möjligt (och det har hänt enstaka gånger tidigare) att de slutsatser som dras vid dessa två förfaranden är motstridiga. Även om det med tanke på framtida godkännanden för försäljning kan vara önskvärt att erhålla vissa kliniska data genom försök på människor är sådana kliniska prövningar inte nödvändigtvis godtagbara med tanke på försökspersonernas skydd. · Lagstiftningen om kliniska prövningar i EU gäller kliniska prövningar i teorin, dvs. oavsett om resultaten är tänkta att användas för framtida ansökningar om godkännande för försäljning eller för något annat syfte (t.ex. förbättrade behandlingsmetoder, jämförelse av behandling med olika läkemedel). Vid diskussioner om skillnaden mellan dessa ställs vanligen kommersiella och akademiska kliniska prövningar mot varandra. Cirka 40 % av tillståndsansökningarna i EU gäller akademiska kliniska prövningar. Att ”blanda samman” vetenskaplig rådgivning och tillstånd för kliniska prövningar skulle alltså bara fungera vid en tredjedel av alla kliniska prövningar. Genom förslaget vill man dock särskilt uppmuntra dessa akademiska kliniska prövningar. 3.4. Skydd av försökspersoner och informerat samtycke (kapitel 5 i förslaget till förordning) I enlighet med artikel 3.2 a i EU:s stadga om de grundläggande rättigheterna måste den berörda personen ge sitt fria och informerade samtycke till alla interventioner inom biologi och medicin. EU-lagstiftningen måste vara förenlig med denna princip. Bestämmelserna om skydd av försökspersoner och om fritt och informerat samtycke diskuterades utförligt i den lagstiftningsprocess som ledde till direktiv 2001/20/EG. I förslaget till förordning ändras innehållet i dessa bestämmelser inte i sak, utom när det gäller kliniska prövningar i nödsituationer (se nedan). När förordningen utarbetades flyttades dock vissa bestämmelser om för att öka tydligheten och där det var möjligt har de förkortats. Bestämmelserna om tillståndsförfarandet har till exempel flyttats till kapitel 2 och 3 i förslaget till förordning och bestämmelserna om skadestånd har flyttats till kapitel 12. När det gäller kliniska prövningar i nödsituationer innehåller direktiv 2001/20/EG inga bestämmelser om sådana brådskande situationer där det är omöjligt att inhämta ett fritt och informerat samtycke av försökspersonen eller dennes legala ställföreträdare (kliniska prövningar i nödsituationer). Därför har särskilda bestämmelser om kliniska prövningar i nödsituationer lagts till, i linje med den befintliga internationella vägledningen om detta. I fråga om skydd av personuppgifter gäller bestämmelserna i direktiv 95/46/EG[9] och förordning (EG) nr 45/2001[10]. Försökspersonernas personuppgifter kommer inte att lagras i EU-databasen. Det är viktigt att prövarnas personuppgifter, som får lagras i EU-databasen, sparas i enlighet med det undantag som medges i artikel 17.3 b i Europaparlamentets och rådets förordning om skydd för enskilda då gemenskapsinstitutionerna och gemenskapsorganen behandlar personuppgifter och om den fria rörligheten för sådana uppgifter (allmän förordning om uppgiftsskydd). Om det kommer fram att det förekommit fel eller försummelser vid en klinisk prövning är det till exempel viktigt att kunna spåra alla de kliniska prövningar där samma prövare har deltagit, även flera år efter att prövningarna har avslutats. 3.5. Säkerhetsrapportering (kapitel 7 i förslaget till förordning) Bestämmelserna om säkerhetsrapportering följer principerna i gällande internationella vägledningar. Jämfört med direktiv 2001/20/EG har bestämmelserna rationaliserats, förenklats och uppdaterats: · Prövaren får låta bli att rapportera incidenter till sponsorn, om rapportering inte krävs enligt prövningsprotokollet. · Misstänkta oförutsedda allvarliga biverkningar ska rapporteras direkt av sponsorn till den europeiska databasen EudraVigilance. · Inlämnandet av sponsorns årliga säkerhetsrapport har förenklats. Säkerhetsrapporter behöver dessutom inte lämnas in för prövningsläkemedel som har godkänts för försäljning och som används för den godkända indikationen. För dessa läkemedel gäller de normala reglerna om säkerhetsövervakning. Närmare bestämmelser om säkerhetsrapportering finns i bilagan till förslaget till förordning. Genom bestämmelserna kodifieras delvis de befintliga riktlinjerna[11] från kommissionen. Detta kommer att göra det lättare att uppdatera befintliga bestämmelser genom delegerade akter för att anpassa dem till den tekniska utvecklingen eller till internationella regelverk. Den europeiska databasen EudraVigilance används redan för den säkerhetsövervakning som sker i enlighet med direktiv 2001/83/EG och förordning (EG) nr 726/2004. Databasen uppdateras och upprätthålls av Europeiska läkemedelsmyndigheten. I direktiv 2001/20/EG hänvisas det till databasen och till att den upprätthålls av Europeiska läkemedelsmyndigheten. Inga ändringar i detta hänseende görs i förslaget till förordning. 3.6. Den kliniska prövningen (kapitel 8 i förslaget till förordning) Direktiv 2001/20/EG innehåller förhållandevis få bestämmelser om själva genomförandet av prövningarna. Bestämmelser om detta finns dels i kommissionens direktiv 2005/28/EG av den 8 april 2005 om fastställande av principer och detaljerade riktlinjer för god klinisk sed i fråga om prövningsläkemedel för humant bruk samt av krav för att få tillstånd till tillverkning eller import av sådana produkter[12], dels i de riktlinjer som kommissionen utfärdat. I förslaget till förordning samlas alla dessa bestämmelser på ett och samma ställe. 3.7. Prövningsläkemedel och tilläggsläkemedel, tillverkning och märkning (Kapitel 9 och 10 i förslaget till förordning) Läkemedel avsedda för prövning i anslutning till forskning och utveckling omfattas inte av direktiv 2001/83/EG, liksom bestämmelserna om tillverkning, import och märkning. Dessa bestämmelser finns i direktiv 2001/20/EG, direktiv 2005/28/EG och i kommissionens riktlinjer. I förslaget till förordning samlas alla dessa bestämmelser på ett och samma ställe. I de nya bestämmelserna utgår man också från begreppet ”prövningsläkemedel”. Det framgår dock tydligare av de föreslagna nya bestämmelserna att prövningsmedel redan kan ha godkänts för försäljning och släppts ut på marknaden i enlighet med direktiv 2001/83/EG. Vid tillämpningen av direktiv 2001/20/EG har det också visat sig att det behövs tydligare bestämmelser om läkemedel som används i samband med en klinisk prövning men som inte är prövningsläkemedel. På dessa tilläggsläkemedel (kallade icke-prövningsläkemedel i kommissionens riktlinjer för genomförandet) kommer lämpliga tillverknings- och märkningsbestämmelser att tillämpas. 3.8. Sponsorer, medsponsorer, kontaktperson i EU (Kapitel 11 i förslaget till förordning) Varje kliniskt försök måste ha en sponsor, dvs. en fysisk eller juridisk person som tar initiativet till prövningen och ansvarar för dess genomförande. Denna skyldighet ska inte förväxlas med frågan om ansvar för skador som patienten lidit. Bestämmelserna om ansvar beror på den tillämpliga nationella lagstiftningen om ansvar och är oberoende av sponsors skyldigheter. När det gäller skyldigheter är det att föredra att varje klinisk prövning bara har en sponsor. Det är det bästa sättet att säkerställa att all information om hela den kliniska prövningen lämnas till de organ som övervakar prövningen och att alla nödvändiga åtgärder vidtas. I allt flera fall är det dock informella nätverk av forskare eller forskningsinstitutioner inom en medlemsstat eller i flera medlemsstater som tar initiativet till en klinisk prövning. Det är av praktiska eller juridiska skäl i vissa fall svårt för dessa nätverk att fastställa vem som ska fungera som ”enda sponsor”. Det kan också finnas praktiska eller juridiska skäl som gör att nätverken har svårt att tillsammans bilda en juridisk enhet som fungerar som ”enda sponsor”. För att lösa detta problem införs begreppet ”medsponsor” i förslaget till förordning, utan att man för den skull äventyrar en effektiv övervakning av den kliniska prövningen. Utgångspunkten är att alla medsponsorer är ansvariga för hela den kliniska prövningen. I förslaget till förordning ges emellertid medsponsorerna möjlighet att fördela skyldigheterna i den kliniska prövningen mellan sig. Även om medsponsorerna delar upp skyldigheterna är de alla skyldiga att utse en sponsor som kan vidta eventuella åtgärder som en medlemsstat begär och som kan lämna information om hela den kliniska prövningen. Sponsorns skyldigheter är oberoende av var denne är etablerad, vare sig det är i EU eller i ett tredje land. Om sponsorn är etablerad i ett tredjeland måste en kontaktperson i EU utses så att den kliniska prövningen kan övervakas effektivt. Alla meddelanden till kontaktpersonen ska anses som meddelanden till sponsorn. 3.9. Skadestånd (kapitel 12 i förslaget till förordning) I direktiv 2001/20/EG infördes ett obligatoriskt krav på försäkring/skadestånd. Detta krav har lett till att kostnaderna och den administrativa bördan för kliniska prövningar har ökat avsevärt, men det finns inga belägg för att antalet skadestånd, eller skadeståndsbeloppen, har ökat efter det att direktivet trädde i kraft. I förslaget till förordning beaktas det faktum att kliniska prövningar inte alltid utgör en ytterligare risk för försökspersonerna jämfört med behandling vid normal klinisk praxis. Om det inte finns någon ytterligare risk, eller om den ytterligare risken är försumbar, är det därför inte nödvändigt att garantera särskilda skadestånd (i form av försäkring eller skadeersättning) för den kliniska prövningen. I dessa fall ger läkarens eller institutionens ansvarsförsäkring eller produktansvarsförsäkringen ett tillräckligt skydd. I de fall där den kliniska prövningen utgör en ytterligare risk ska sponsorn enligt förslaget till förordning vara skyldig att garantera skadestånd – antingen genom försäkring eller genom en skadeersättningsmekanism. I förslaget till förordning föreskrivs att medlemsstaterna måste införa en nationell skadeersättningsmekanism utan vinstsyfte. Detta ska hjälpa i synnerhet icke-kommersiella sponsorer att försäkra sig mot eventuella skadestånd. Sedan kravet på försäkring/skadestånd infördes i direktiv 2001/20/EG har icke-kommersiella sponsorer haft stora svårigheter att få försäkring för skadestånd. 3.10. Inspektioner (kapitel 13 i förslaget till förordning) Bestämmelserna om inspektioner bygger huvudsakligen på direktiv 2001/20/EG. När det gäller resurserna för inspektion utgör förslaget till förordning den rättsliga grunden för anställda vid kommissionen att utföra kontroller i medlemsstaterna och i tredjeländer inom ramen för EU-lagstiftningen om humanläkemedel och kliniska prövningar. 3.11. Upphävanden och ikraftträdande (Kapitel 19 i förslaget till förordning) Förslaget till förordning gäller alla de aspekter som regleras i direktiv 2001/20/EG. Det direktivet ska därför upphöra att gälla. För att underlätta övergången från bestämmelserna i (det införlivade) direktiv 2001/20/EG till denna förordning kommer bestämmelserna i båda att gälla parallellt i tre år efter det att denna förordning ska börja tillämpas. Detta kommer att underlätta övergången särskilt när det gäller delar av tillståndsförfarandet. 3.12 Förenklade regler för kliniska prövningar med läkemedel som godkänts för försäljning och för låginterventionsprövningar I förordningen om kliniska prövningar behandlas två olika risker: risker som gäller försökspersonernas säkerhet och risker som gäller datans tillförlitlighet. Riskerna för försökspersonernas säkerhet kan variera kraftigt beroende på följande: · Hur stor kunskap och vilka tidigare erfarenheter man har av prövningsläkemedlet (särskilt huruvida prövningsläkemedlet är godkänt för försäljning i EU eller inte). · Typ av intervention (allt från ett enkelt blodprov till komplicerad biopsi). Direktiv 2001/20/EG har fått hård kritik för att det inte i tillräcklig grad tar hänsyn till dessa skillnader i risk. Istället gäller de skyldigheter och begränsningar som fastställs i direktiv 2001/20/EG i stort sett oavsett hur stor risken för försökspersonernas säkerhet är. Denna fråga diskuteras ingående i konsekvensbedömningsrapporten. På basis av konsekvensbedömningen har man i förslaget till förordning noga beaktat om riskerna är proportionella. 3.13. Förordning som regleringsform Förslaget till rättsakt är en förordning som ska ersätta direktiv 2001/20/EG. Med en förordning som regleringsform kan man garantera ett enhetligt förfarande för ansökningar om tillstånd för kliniska prövningar eller om väsentliga ändringar. Att medlemsstaternas samarbete grundas på ”lika men ändå olika” nationella bestämmelser genom vilka direktivet införlivats har visat sig vara problematiskt. Endast genom en förordning kan man garantera att medlemsstaterna bedömer ansökningarna om tillstånd för kliniska prövningar på grundval av samma rättsakt, istället för på grundval av olika nationella införlivandebestämmelser. Detta gäller inte endast hela tillståndsförfarandet utan också alla de andra frågor som regleras i denna förordning, till exempel säkerhetsrapportering under kliniska prövningar och kraven på märkning av läkemedel som används vid kliniska prövningar. Det har också visat sig att medlemsstaterna har tagit tillfället i akt att införa tilläggskrav i samband med att direktivet införlivades i den nationella lagstiftningen. Slutligen innebär förordningen en förenkling. Genom att man ersätter de nationella införlivandebestämmelserna kan de berörda aktörerna planera och genomföra (även multinationella) kliniska prövningar på basis av ett enda regelverk i stället för att vara tvungna att ta hänsyn till ett lapptäcke bestående av 27 olika nationella regelverk. Trots att man valt en förordning som regleringsform kvarstår dock områden där EU-lagstiftningen kommer att kompletteras med nationella lagar. Ett exempel på detta är de regler som tillämpas när man fastställer vem som kan vara legal ställföreträdare för en försöksperson och regler om ansvar för skador. 3.14. Befogenheter, dubbel rättslig grund och subsidiaritet Förslaget till förordning grundar sig på artikel 114 i fördraget om Europeiska unionens funktionssätt (EUF-fördraget), precis som direktiv 2001/20/EG. Dessutom grundas förslaget till förordning på artikel 168.4 c i EUF-fördraget. Med artikel 114 i EUF-fördraget som grund syftar förslaget till förordning till att harmonisera regelverket för kliniska prövningar. Förordningen ska dessutom bidra till en harmonisering av bestämmelserna om läkemedel som släpps ut på marknaden samt om tillstånd för detta. Slutligen är målet att harmonisera bestämmelserna för läkemedel som används vid kliniska prövningar och därmed möjliggöra fri rörlighet för dem inom unionen. När det gäller harmonisering av bestämmelserna om kliniska prövningar genomförs praktiskt taget alla större kliniska prövningar i mer än en medlemsstat. De resultat man får i en klinisk prövning kan dessutom användas som grund för andra kliniska prövningar. Det är därför viktigt att se till att bestämmelserna om patientens rättigheter och säkerhet samt om tillförlitliga och robusta data harmoniseras så att de respekteras i hela unionen. När det gäller harmonisering av bestämmelserna om läkemedel i allmänhet innebär harmoniserade regler för kliniska prövningar att det blir möjligt att hänvisa till resultaten av kliniska prövningar i ansökningar om godkännande för att släppa ut ett läkemedel på unionsmarknaden, inklusive påföljande ändringar och förlängning av godkännanden för försäljning som redan beviljats. När det gäller harmonisering av bestämmelserna om läkemedel som används vid kliniska prövningar bör det påpekas att läkemedel för prövning i anslutning till forskning och utveckling inte omfattas av gemenskapsreglerna för humanläkemedel. Dessa läkemedel kan dock ha producerats i en annan medlemsstat än den där den kliniska prövningen genomförs. Läkemedlen omfattas därför inte av unionens sekundärrätt, som både säkerställer deras fria rörlighet och att en hög skyddsnivå bibehålls när det gäller människors hälsa. Den andra rättsliga grunden för förslaget till förordning är artikel 168.4 c i EUF-fördraget. Syftet är att ställa höga krav på läkemedels kvalitet och säkerhet. Enligt artiklarna 168.4 och 4.2 k i EUF-fördraget ska unionen – liksom när det gäller artikel 114 i fördraget – ha delad befogenhet med medlemsstaterna i denna fråga, vilket förverkligas i och med antagandet av förslaget till förordning. Målet med förslaget till förordning är att ställa höga krav på kvaliteten och säkerheten hos läkemedel i två avseenden: · Det ska säkerställa att de data som genereras vid kliniska prövningar är tillförlitliga och robusta, så att man kan vara viss om att behandlingar och läkemedel som antas vara säkrare för patienten bygger på tillförlitliga och robusta kliniska data. Endast i det fall att de data som ligger till grund för besluten är tillförlitliga och robusta kan lagstiftare, forskare, industrin och allmänheten fatta korrekta beslut för att säkerställa läkemedlens kvalitet och säkerhet. De bestämmelser som ska garantera detta gäller särskilt tillståndsförfarandet, genomförandet av kliniska prövningar och medlemsstaternas övervakning. · Det ska ställa höga krav för att säkerställa kvaliteten på och säkerheten hos läkemedel som ges till försökspersonerna vid en klinisk prövning (men med beaktande av att en sådan garanti är begränsad eftersom det är typiskt för kliniska prövningar att alla fakta inte är tillgängliga). Läkemedlens kvalitet och säkerhet säkerställs bland annat genom det tillståndsförfarande som införs genom förslaget till förordning samt genom bestämmelserna om tillverkning av läkemedel som används vid kliniska prövningar, om säkerhetsrapportering och om inspektioner. Artikel 168.4 c i EUF-fördraget kan inte tjäna som enda rättslig grund, utan måste kompletteras med artikel 114, av följande skäl: · Med förslaget till förordning strävar man både efter att skapa förutsättningar för en välfungerande inre marknad och att ställa höga kvalitets- och säkerhetskrav på läkemedel. · Målet med förslaget till förordning är inte bara att ställa höga kvalitets- och säkerhetskrav på läkemedel utan också att försäkra sig om humanläkemedels effekt. Detta garanterar säkerheten för försökspersonerna i en klinisk prövning och att de får ett verksamt läkemedel eller en effektiv behandling. Med förordningen vill man också se till att de data som genereras vid en klinisk prövning är tillförlitliga och robusta inte bara när det gäller läkemedlets kvalitet och säkerhet utan också när det gäller läkemedlets effekt. Effekten är dock är en aspekt som inte framgår explicit av artikel 168.4 c i EUF-fördraget. Denna aspekt på folkhälsa säkerställs genom artikel 114.3 i fördraget (hög skyddsnivå). Situationer som dessa beaktades inte i tillräckligt hög grad innan direktiv 2001/20/EG trädde i kraft. Medlemsstaternas lagar och andra författningar skiljer sig från varandra och innehavarna av försäljningsgodkännanden har därför varit tvungna att anpassa sina ansökningar om tillstånd att släppa ut sina läkemedel på marknaden till dessa. Skillnaderna har också hindrat distributionen av läkemedel. Detta har haft direkta konsekvenser för genomförandet av den inre marknaden och för dess funktion. Syftet med EU-lagstiftningen om kliniska prövningar är att tillgodose detta behov. I lagstiftningen fastställs på unionsnivå vilka förfaranden som måste följas till exempel när det gäller tillstånd för kliniska prövningar, genomförande av dem, säkerhetsrapportering samt tillverkning och märkning av läkemedel som används i kliniska prövningar. Vid regleringen av kliniska prövningar utövar unionen sin delade befogenhet i enlighet med artikel 4.2 i EUF-fördraget. Medlemsstaterna kan inte ändra dessa bestämmelser, eftersom det strider mot fördraget, utan ändringar kan bara göras av unionen. När det gäller reglering av kliniska prövningar fastställer fördraget ändå gränser för harmonisering av etiska frågor när det gäller tillstånd för kliniska prövningar och reglering av dem. De etiska frågorna gäller bland annat kravet på att inhämta informerat samtycke från försökspersonen eller den legala ställföreträdaren. Oberoende av hur stor risk en klinisk prövning kan utgöra för patienten är det ur etisk synpunkt nödvändigt att inhämta informerat samtycke från försökspersonen eftersom behandlingen ingår i ett försök. Frågor som gäller informerat samtycke ska därför inte bedömas i samarbete mellan medlemsstaterna utan individuellt av varje enskild medlemsstat. Många frågor är också av rent nationell karaktär. Detta gäller följande: · Regler om fastställande av legal ställföreträdare för en försöksperson som inte kan ge informerat samtycke (t.ex. barn). Reglerna för detta skiljer sig stort mellan EU-länderna, beroende på nationella seder och bruk. · Regler om omfattningen och kraven när det gäller ansvar för skador som vållats en försöksperson. Dessa regler är djupt rotade i den nationella lagstiftningen om medicinskt ansvar. Detta gäller såväl graden av oaktsamhet (t.ex. strikt ansvar) som reglerna om bevisbörda och om beräkning av skadans omfattning. Reglering av kliniska prövningar, särskilt översynen av direktiv 2001/20/EG, är följaktligen förenligt med subsidiaritetsprincipen, men det finns gränser som fastställs i fördragen och som måste beaktas. 4. BUDGETKONSEKVENSER Förslaget har följande budgetkonsekvenser: · Kostnader för databaserna (engångskostnader och upprätthållande). · Personal vid kommissionen för att övervaka tillämpningen av förordningen. · Kostnader för möten mellan medlemsstaterna i syfte att se till att tillståndsförfarandet enligt denna förordning fungerar som det ska. · Personal vid kommissionen och övriga kostnader för de kontroller och inspektioner som unionen ska utföra. Närmare uppgifter om kostnaderna finns i finansieringsöversikten. En utförlig diskussion om kostnaderna finns i rapporten från konsekvensbedömningen. Kostnaderna kommer att täckas av anslagen som tilldelats programmet ”Hälsa för tillväxt” 2014–2020. 2012/0192 (COD) Förslag till EUROPAPARLAMENTETS OCH RÅDETS FÖRORDNING om kliniska prövningar av humanläkemedel och om upphävande av direktiv 2001/20/EG (Text av betydelse för EES) EUROPAPARLAMENTET OCH EUROPEISKA UNIONENS RÅD HAR ANTAGIT DENNA FÖRORDNING med beaktande av fördraget om Europeiska unionens funktionssätt, särskilt artiklarna 114 och 168.4 c, med beaktande av kommissionens förslag[13], efter översändande av utkastet till lagstiftningsakt till de nationella parlamenten, med beaktande av Europeiska ekonomiska och sociala kommitténs yttrande[14], med beaktande av Regionkommitténs[15] yttrande, efter att ha hört Europeiska datatillsynsmannen[16], i enlighet med det ordinarie lagstiftningsförfarandet[17], och av följande skäl: (1) Vid kliniska prövningar bör försökspersonernas säkerhet och rättigheter skyddas, och de data som genereras bör vara tillförlitliga och robusta. (2) För att möjliggöra en oberoende kontroll av att dessa principer följs bör tillstånd för kliniska prövningar ges på förhand. (3) Den definition av kliniska prövningar som finns i Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/20/EG av den 4 april 2001 om tillnärmning av medlemsstaternas lagar och andra författningar rörande tillämpning av god klinisk sed vid kliniska prövningar av humanläkemedel[18] bör förtydligas. Begreppet klinisk prövning bör definieras mer precist genom att man inför det mer övergripande begreppet klinisk studie, där kliniska prövningar ingår som en kategori. Denna kategori bör definieras på grundval av specifika kriterier. Ett sådant förhållningssätt tar hänsyn till internationella riktlinjer och är i linje med EU:s lagstiftning om läkemedel, där man skiljer mellan begreppen ”klinisk prövning” och ”icke-interventionsstudie”. (4) Syftet med direktiv 2001/20/EG var att förenkla och harmonisera de administrativa bestämmelserna om kliniska prövningar i Europeiska unionen. Det har dock visat sig att regelverket om kliniska prövningar bara har harmoniserats delvis. Detta försvårar bland annat genomförandet av kliniska prövningar i flera medlemsstater. Den vetenskapliga utvecklingen tyder dock på att kliniska prövningar i framtiden kommer att målinriktas på specifika patientpopulationer, till exempel undergrupper som identifierats med hjälp av genominformation. För att dessa kliniska prövningar ska omfatta tillräckligt många patienter kan det bli nödvändigt att involvera flera, eller alla, medlemsstater. De nya förfarandena för beviljande av tillstånd för kliniska prövningar bör uppmuntra till att så många medlemsstater som möjligt ingår. För att ansökningsförfarandena ska förenklas bör inlämning av flera ansökningar med i stort sett samma information undvikas och ersättas med att en enda ansökan lämnas in till alla de berörda medlemsstaterna via en webbportal som skapas för detta ändamål. (5) Erfarenheterna av direktiv 2001/20/EG har också visat att målet att förenkla och harmonisera de administrativa bestämmelserna om kliniska prövningar i unionen inte kan uppnås med ett direktiv, utan endast med en förordning som regleringsform. Endast genom en förordning kan man garantera att medlemsstaterna grundar sin bedömning av ansökningar om tillstånd för kliniska prövningar på exakt samma kriterier, istället för på olika nationella införlivandebestämmelser. Detta gäller inte endast tillståndsförfarandet i sin helhet utan också alla de andra frågor som regleras i denna förordning, till exempel säkerhetsrapportering under kliniska prövningar och kraven på märkning av läkemedel som används vid kliniska prövningar. (6) De berörda medlemsstaterna bör samarbeta vid bedömningen av ansökningar om tillstånd för klinisk prövning. Samarbetet bör dock inte omfatta rent nationella frågeställningar, inte heller etiska aspekter på kliniska prövningar, såsom informerat samtycke. (7) Förfarandet bör vara flexibelt och effektivt för att undvika att kliniska prövningars start fördröjs av administrativa skäl. (8) Tidsfristerna för bedömning av ansökningar som gäller kliniska prövningar bör vara så långa att dokumentationen hinner granskas, samtidigt som det är viktigt att se till att nya, innovativa behandlingar snabbt kan tas i bruk och att unionen förblir en attraktiv plats för genomförande av kliniska prövningar. Mot bakgrund av detta infördes begreppet tyst godkännande i direktiv 2001/20/EG. För att säkerställa att tidsfristerna hålls bör detta begrepp bibehållas. Vid ett eventuellt hot mot folkhälsan bör det vara möjligt för medlemsstaterna att snabbt bedöma och godkänna en ansökan om klinisk prövning. Därför bör inga minimitidsfrister för godkännande beviljas. (9) Riskerna för försökspersonernas säkerhet vid kliniska prövningar har sin grund i två källor, nämligen prövningsläkemedlet och interventionen. Många kliniska prövningar innebär dock endast en minimal ytterligare risk för försökspersonens säkerhet jämfört med normal klinisk praxis. Detta är särskilt fallet när prövningsläkemedlet redan godkänts för försäljning (dvs. dess kvalitet, säkerhet och effekt har redan bedömts i samband med att godkännandet för försäljning beviljades) och när interventionen bara innebär en mycket begränsad ytterligare risk för försökspersonen jämfört med normal klinisk praxis. Dessa låginterventionsprövningar har ofta stor betydelse för bedömningen av standardbehandlingar och standarddiagnoser, vilket optimerar användningen av läkemedel och därmed bidrar till en hög nivå på folkhälsan. Sådana prövningar bör vara föremål för mindre stränga bestämmelser, till exempel kortare tidsfrister för godkännande. (10) Vid bedömning av ansökningar om kliniska prövningar bör man särskilt beakta den förväntade terapeutiska nyttan och nyttan för folkhälsan (relevans) samt vilka risker och olägenheter de innebär för försökspersonen. När det gäller relevans bör flera aspekter beaktas, bland annat om den kliniska prövningen har rekommenderats eller föreskrivits av de myndigheter som ansvarar för bedömningen av läkemedel och som beslutar om de får släppas ut på marknaden. (11) Tillståndsförfarandet bör göra det möjligt att avbryta bedömningen så att sponsorn kan besvara frågor eller synpunkter som uppkommit under bedömningen av ansökan. Hur länge bedömningsförfarandet avbryts bör bero på om det rör sig om en låginterventionsprövning eller inte. Dessutom bör det säkerställas att det alltid finns tillräckligt med tid att bedöma de ytterligare uppgifter som lämnats in när bedömningen återupptas. (12) Vissa aspekter i ansökan om klinisk prövning gäller nationella eller etiska frågeställningar. Dessa bör inte bedömas i samarbete med alla berörda medlemsstater. (13) När tillstånd beviljas för kliniska prövningar bör alla aspekter vad gäller försökspersonernas skydd och datans tillförlitlighet och robusthet beaktas. Tillståndet att genomföra en klinisk prövning bör därför ges genom ett enda administrativt beslut från den berörda medlemsstaten. (14) Den berörda medlemsstaten bör fastställa vilket eller vilka organ som lämpligen bör delta i bedömningen. Beslutet beror på den interna organisationen i varje enskild medlemsstat. När medlemsstaterna fastställer det eller de lämpliga organen bör de se till att lekmän och patienter bereds möjlighet att delta. De bör också se till att nödvändig expertis är tillgänglig. Bedömningen bör emellertid alltid göras gemensamt av ett rimligt antal personer som tillsammans har de kvalifikationer och den erfarenhet som krävs, i enlighet med internationella riktlinjer. De personer som bedömer ansökan bör vara oberoende av sponsorn, den institution som fungerar som prövningsställe och prövarna samt av eventuell annan otillbörlig påverkan. (15) När sponsorer lämnar in ansökan om tillstånd för klinisk prövning kan de i praktiken inte alltid säkert veta i vilka medlemsstater en klinisk prövning slutligen kan komma att genomföras. Det bör vara möjligt för sponsorer att lämna in en ansökan uteslutande på grundval av de handlingar som bedömts gemensamt av de medlemsstater där den kliniska prövningen kanske kommer att genomföras. (16) Sponsorn bör ha rätt att dra tillbaka ansökan om tillstånd för klinisk prövning. För att garantera att bedömningsförfarandet är tillförlitligt bör det emellertid bara vara möjligt att dra tillbaka tillståndsansökan för den kliniska prövningen i sin helhet. Sponsorn bör kunna lämna in en ny ansökan om tillstånd för klinisk prövning efter det att en ansökan har dragits tillbaka. (17) För att rekryteringsmålet ska nås eller av andra skäl kan det hända att sponsorerna vill utvidga den kliniska prövningen till ytterligare en medlemsstat efter det att det ursprungliga tillståndet för prövningen gavs. Det bör finnas en särskild tillståndsmekanism som möjliggör denna utvidgning utan alla de berörda medlemsstaterna som var med och beslutade om det ursprungliga tillståndet för den kliniska prövningen måste göra en ny bedömning av ansökan. (18) Det är vanligt att det görs många ändringar i de kliniska prövningarna efter det att de har beviljats tillstånd. Ändringarna kan gälla genomförandet, utformningen, metoderna, prövningsläkemedlet eller tilläggsläkemedlet, prövaren eller prövningsstället. Om ändringarna väsentligt påverkar försökspersonernas säkerhet eller rättigheter eller tillförlitligheten och robustheten när det gäller de data som genereras vid den kliniska prövningen bör de godkännas genom ett liknande förfarande som det ursprungliga tillståndsförfarandet. (19) Innehållet i ansökan om tillstånd för klinisk prövning bör harmoniseras för att se till att alla medlemsstater har tillgång till samma information och för att förenkla ansökningsförfarandet för kliniska prövningar. (20) För att öka insynen i kliniska prövningar bör de data från kliniska prövningar som lämnas in som stöd för en ansökan om klinisk prövning baseras endast på kliniska prövningar som registrerats i offentliga databaser. (21) Medlemsstaterna bör fastställa vilka språkkrav som gäller för ansökan. För att se till att bedömningen av ansökan om tillstånd för klinisk prövning sker smidigt bör medlemsstaterna överväga att godta att sådana handlingar som inte är avsedda för försökspersonen kan vara på ett språk som allmänt förstås inom det medicinska området. (22) I Europeiska unionens stadga om de grundläggande rättigheterna erkänns respekten för människans värdighet och rätten till personlig integritet. I stadgan föreskrivs att den berörda personens fria och informerade samtycke krävs för alla interventioner på det biologiska och medicinska området. Direktiv 2001/20/EG innehåller omfattande bestämmelser om skydd av försökspersonerna. Dessa bestämmelser bör finnas kvar. Bestämmelserna om fastställande av legala ställföreträdare för personer som inte är beslutskompetenta och för underåriga varierar mellan medlemsstaterna. Medlemsstaterna bör därför själva få fastställa den legala ställföreträdaren för personer som inte är beslutskompetenta och för underåriga. (23) Denna förordning bör innehålla närmare bestämmelser om informerat samtycke i nödsituationer. Det gäller till exempel fall där patienten drabbats av ett plötsligt livshotande medicinskt tillstånd på grund av multitrauma, stroke eller hjärtattack och behöver omedelbar medicinsk intervention. I fall av detta slag kan intervention inom ramen för en klinisk prövning som redan beviljats tillstånd vara lämplig. Under vissa omständigheter, till exempel om patienten är medvetslös och en legal ställföreträdare inte är tillgänglig, är det inte möjligt att inhämta informerat samtycke före interventionen. I förordningen bör det därför tydligt föreskrivas att sådana patienter på mycket stränga villkor får tas med i en klinisk prövning. Den kliniska prövningen bör ha ett direkt samband med det medicinska tillstånd som är orsaken till att patienten inte kan ge informerat samtycke. Eventuella invändningar som patienten tidigare haft måste respekteras och försökspersonens eller den legala ställföreträdarens informerade samtycke bör inhämtas så fort som möjligt. (24) I enlighet med internationella riktlinjer bör försökspersonens fria, informerade samtycke vara skriftligt, utom i exceptionella fall. Samtycket bör grunda sig på tydlig och ändamålsenlig information som försökspersonen har lätt att förstå. (25) För att patienterna ska kunna bedöma möjligheten att delta i en klinisk prövning och för att de berörda medlemsstaterna ska kunna övervaka den kliniska prövningen effektivt bör det anmälas när den kliniska prövningen startar, när rekryteringen till den kliniska prövningen avslutas och när den kliniska prövningen slutar. I enlighet med internationella standarder bör resultaten av den kliniska prövningen rapporteras till de berörda myndigheterna inom ett år från prövningens slut. (26) För att sponsorn ska kunna bedöma all potentiellt relevant säkerhetsinformation bör prövaren rapportera alla allvarliga incidenter till denne. (27) Sponsorn bör bedöma den information som prövaren lämnat och till läkemedelsmyndigheten rapportera säkerhetsinformation om allvarliga incidenter som kan utgöra misstänkta allvarliga och oförutsedda biverkningar. (28) Läkemedelsmyndigheten bör vidarebefordra denna information till medlemsstaterna så att de kan bedöma den. (29) Medlemmarna i International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (nedan kallad ICH) har enats om detaljerade riktlinjer för god klinisk sed, vilka numera utgör en internationellt vedertagen standard för utformning, genomförande, registrering och rapportering av kliniska prövningar, i linje med principerna i Helsingforsdeklarationen som fastställts av World Medical Association. När kliniska prövningar utformas, genomförs, registreras och rapporteras kan detaljerade frågor om lämplig kvalitetsstandard uppstå. I sådana fall bör ICH:s riktlinjer för god klinisk sed användas som vägledning för tillämpningen av bestämmelserna i denna förordning, förutsatt att kommissionen inte har gett någon annan särskild vägledning och att riktlinjerna inte påverkar denna förordning. (30) Den kliniska prövningen bör övervakas tillräckligt noga av sponsorn för att säkerställa att resultaten är tillförlitliga och robusta. Med beaktande av den kliniska prövningens karakteristika och respekten för försökspersonens grundläggande rättigheter kan övervakningen även bidra till försökspersonens säkerhet. Den kliniska prövningens karakteristiska bör beaktas när det fastställs hur omfattande övervakningen ska vara. (31) De personer som deltar i genomförandet av den kliniska prövningen, särskilt prövare och annan hälso- och sjukvårdpersonal, bör ha tillräcklig kompetens för att utföra sina arbetsuppgifter i den kliniska prövningen, och den anläggning där den kliniska prövningen genomförs bör vara lämplig för ändamålet. (32) Beroende på omständigheterna vid den kliniska prövningen bör det vara möjligt att spåra prövningsläkemedlet och vissa tilläggsläkemedel för att garantera försökspersonernas säkerhet och datans tillförlitlighet och robusthet. Av samma skäl bör dessa läkemedel destrueras om nödvändigt och, beroende på omständigheterna vid den kliniska prövningen, förvaras i enlighet med särskilda krav. (33) Under en klinisk prövning kan det hända att sponsorn upptäcker en allvarlig överträdelse av bestämmelserna om genomförandet av den kliniska prövningen. Detta bör rapporteras till de berörda medlemsstaterna så att de vid behov kan vidta åtgärder. (34) Utöver rapportering av misstänkta oförutsedda allvarliga biverkningar kan det finnas andra händelser som är relevanta med hänsyn till nytta/riskförhållandet och som utan dröjsmål bör rapporteras till den berörda medlemsstaten. (35) Om en oförutsedd händelse kräver att en klinisk prövning omgående ändras bör det vara möjligt för sponsorn och prövaren att vidta brådskande säkerhetsåtgärder utan att vänta på förhandstillstånd. (36) För att garantera att den kliniska prövningen genomförs i överensstämmelse med prövningsprotokollet och för att prövarna ska ha tillräcklig information om de prövningsläkemedel de administrerar, bör sponsorn förse prövaren med en prövarhandbok. (37) De data som genereras vid den kliniska prövningen bör registreras, behandlas och lagras på lämpligt sätt så att man säkerställer att försökspersonens rättigheter och säkerhet tryggas, att de data som genereras vid den kliniska prövningen är tillförlitliga och robusta och att de rapporteras och tolkas korrekt samt att sponsorns övervakning och medlemsstaternas eller kommissionens inspektioner får effekt. (38) För att kunna visa att prövningsprotokollet och denna förordning har iakttagits bör sponsorn och prövaren samla all relevant dokumentation i en prövningspärm för att möjliggöra en effektiv tillsyn (övervakning utförd av sponsorn och inspektion utförd av medlemsstaterna och kommissionen). Prövningspärmen bör arkiveras på lämpligt sätt för att möjliggöra tillsyn efter den kliniska prövningens slut. (39) Läkemedel avsedda för prövning i anslutning till forskning och utveckling omfattas inte av Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/83/EG av den 6 november 2001 om upprättande av gemenskapsregler för humanläkemedel[19]. Bland sådana läkemedel finns läkemedel som används vid kliniska prövningar. De bör omfattas av särskilda bestämmelser som tar hänsyn till deras karakteristika. När dessa bestämmelser fastställs bör man skilja mellan prövningsläkemedel (det läkemedel som testas och dess referensläkemedel, inbegripet placebo) och tilläggsläkemedel (läkemedel som används vid en klinisk prövning men inte som prövningsläkemedel) som bakgrundsläkemedel, provokationsläkemedel, undsättningsläkemedel eller läkemedel som används i utvärderingen av prövningens utfallsmått. Samtidig läkemedelsbehandling, dvs. läkemedel som inte har något samband med den kliniska prövningen och som inte är relevanta för hur prövningen är utformad, bör inte räknas till tilläggsläkemedel. (40) För att garantera försökspersonernas säkerhet och att de data som genereras vid den kliniska prövningen är tillförlitliga och robusta samt för att möjliggöra distribution av prövningsläkemedel och tilläggsläkemedel till prövningsställen i hela unionen bör det fastställas regler om tillverkning och import av både prövningsläkemedel och tilläggsläkemedel. Liksom i direktiv 2001/20/EG bör dessa regler vara förenliga med de befintliga reglerna för god tillverkningssed för läkemedel som omfattas av direktiv 2001/83/EG. I vissa särskilda fall bör det vara möjligt att tillåta avsteg från dessa regler i syfte att möjliggöra en klinisk prövning. De tillämpliga reglerna bör därför medge en viss flexibilitet, under förutsättning att försökspersonernas säkerhet eller tillförlitligheten och robustheten hos de data genereras vid den kliniska prövningen inte äventyras. (41) Prövningsläkemedel och tilläggsläkemedel bör märkas på lämpligt sätt för att garantera försökspersonernas säkerhet och att de data som genereras vid den kliniska prövningen är tillförlitliga och robusta samt för att möjliggöra distribution av dessa läkemedel till prövningsställen i hela unionen. Reglerna om märkning bör anpassas efter riskerna för försökspersonernas säkerhet och för tillförlitligheten och robustheten hos de data som genereras vid den kliniska prövningen. Om prövningsläkemedlet eller tilläggsläkemedlet redan har godkänts för försäljning och släppts ut på marknaden i enlighet med direktiv 2001/83/EG bör i allmänhet ingen ytterligare märkning krävas för oblindade prövningar. Det finns vidare särskilda läkemedel, till exempel radioaktiva läkemedel som används som diagnostiska prövningsläkemedel, för vilka de allmänna reglerna om märkning är olämpliga med tanke på de ytterst kontrollerade förhållanden under vilka radioaktiva läkemedel används i kliniska prövningar. (42) För att säkerställa en tydlig ansvarsfördelning infördes begreppet ”sponsor” av en klinisk prövning i direktiv 2001/20/EG, i enlighet med internationella riktlinjer. Detta begrepp bör finnas kvar. (43) I praktiken kan det finnas fria, informella nätverk av forskare eller forskningsinstitutioner som genomför gemensamma kliniska prövningar. Sådana nätverk bör kunna delta som medsponsorer i en klinisk prövning. För att inte ansvarsfrågan ska bli lidande vid kliniska prövningar som har flera sponsorer bör sponsorns skyldigheter enligt denna förordning gälla för samtliga sponsorer. Medsponsorerna bör dock kunna fördela sponsorns skyldigheter mellan sig genom avtal. (44) Sponsorn för en klinisk prövning kan befinna sig i ett tredjeland. För att underlätta tillsyn och kontroll bör sponsorer i tredjeländer utse en kontaktperson i unionen så att den behöriga myndigheten i den berörda medlemsstaten kan kommunicera med sponsorn. Kontaktpersonen kan vara en juridisk eller fysisk person. (45) Om försökspersonen vållas skada under den kliniska prövningen och prövaren eller sponsorn hålls civilrättsligt eller straffrättsligt ansvarig bör villkoren för ansvaret i sådana fall, inbegripet frågan om orsakssamband samt skadeståndets och påföljdernas storlek, regleras i nationell lagstiftning. (46) I kliniska prövningar med prövningsläkemedel som inte godkänts för försäljning, eller prövningar där interventionen innebär mer än en obetydlig risk för försökspersonens säkerhet bör det säkerställas att skadestånd som beslutats i enlighet med tillämplig lagstiftning betalas ut. (47) För närvarande täcks skadestånd genom försäkringar. Försäkringen kan täcka skadestånd som sponsorn och prövaren ska betala till försökspersonen om det konstateras att de är ansvariga för skadan. Genom försäkringen kan försökspersonen ersättas direkt, utan att sponsorns eller prövarens ansvar först har fastställts. Erfarenheterna visar att försäkringsmarknaden är liten och att kostnaderna för försäkring är oproportionerligt höga. Reglerna om ansvar skiljer sig också avsevärt mellan medlemsstaterna och det är därför svårt och betungande för sponsorer av multinationella prövningar att teckna försäkringar i enlighet med dessa nationella lagar. Varje medlemsstat bör därför införa en nationell skadeersättningsmekanism genom vilken försökspersonerna kan få ersättning i enlighet med den egna lagstiftningen. (48) Den berörda medlemsstaten bör ges rätt att avsluta en klinisk prövning i förtid, att utfärda förbud att fortsätta prövningen eller att ändra prövningen. (49) För att säkerställa att bestämmelserna i denna förordning följs bör medlemsstaterna kunna utföra inspektioner och ha tillräcklig kapacitet för detta. (50) Kommissionen bör kunna kontrollera att medlemsstaterna korrekt övervakar efterlevnaden av denna förordning. Kommissionen bör också kunna kontrollera att regelverken i tredjeländer garanterar att de särskilda bestämmelserna om kliniska prövningar i tredjeland i denna förordning och i direktiv 2001/83/EG följs. (51) För att rationalisera och underlätta informationsgången mellan sponsorerna och medlemsstaterna samt medlemsstaterna emellan bör kommissionen skapa och upprätthålla en databas som kan nås via en webbportal. (52) Databasen bör innehålla all relevant information om den kliniska prövningen. Inga personuppgifter om de försökspersoner som deltar i den kliniska prövningen bör registreras i databasen. Informationen i databasen bör vara offentlig, om det inte finns särskilda skäl till att en viss uppgift inte bör offentliggöras i syfte att skydda enskilda personers rätt till respekt för privatlivet och skydd av personuppgifter i enlighet med artiklarna 7 och 8 i Europeiska unionens stadga om de grundläggande rättigheterna. (53) Beslut om tillstånd för kliniska prövningar kan fattas av flera organ i en medlemsstat. För att samarbetet mellan medlemsstaterna ska löpa smidigt bör varje medlemsstat utse en kontaktpunkt. (54) Tillståndsförfarandet i denna förordning kontrolleras i huvudsak av medlemsstaterna. Kommissionen bör ändå stödja detta förfarande så att det fungerar väl, i enlighet med denna förordning. (55) Medlemsstaterna bör ha rätt att ta ut avgifter för att kunna utföra uppgifterna enligt denna förordning. Medlemsstaterna bör dock inte kräva att avgifter betalas till flera olika organ som i en viss medlemsstat bedömer en ansökan om tillstånd för klinisk prövning. (56) För att förutsättningarna för genomförandet av denna förordning ska vara enhetliga bör kommissionen ges genomförandebefogenheter att anta genomförandebestämmelser om inspektioner. Dessa befogenheter bör utövas i enlighet med Europaparlamentets och rådets förordning (EU) nr 182/2011 av den 16 februari 2011 om fastställande av allmänna regler och principer för medlemsstaternas kontroll av kommissionens utövande av sina genomförandebefogenheter[20]. (57) För att säkerställa att den information och dokumentation som ingår i ansökan om tillstånd för klinisk prövning eller väsentlig ändring gör det möjligt att bedöma ansökan mot bakgrund av den tekniska utvecklingen och de internationella regelverken, och för att genom ett välfungerande förfarande för säkerhetsrapportering och detaljerade krav för tillverkning och märkning av läkemedel som används i den kliniska prövningen säkerställa att skyddet av försökspersonerna är högt och att de data som genereras vid den kliniska prövningen är tillförlitliga och robusta, bör kommissionen ges befogenhet att anta delegerade akter i enlighet med artikel 290 i fördraget om Europeiska unionens funktionssätt i syfte att ändra förteckningen över den information och dokumentation som ska ingå i ansökan om tillstånd för klinisk prövning eller om väsentlig ändring, att ändra praktiska aspekter när det gäller säkerhetsrapportering i samband med kliniska prövningar, att anta detaljerade krav för god tillverkningssed och att ändra förteckningen över den information som ingå i märkningen av läkemedel som används i en klinisk prövning. Det är särskilt viktigt att kommissionen genomför lämpliga samråd under sitt förberedande arbete, även på expertnivå. Kommissionen bör, då den bereder och utarbetar delegerade akter, se till att relevanta handlingar översänds samtidigt till Europaparlamentet och rådet och att detta sker så snabbt som möjligt och på lämpligt sätt. (58) I artikel 4.5 i direktiv 2001/83/EG föreskrivs att nationell lagstiftning som förbjuder eller begränsar användning av specifika typer av mänskliga celler eller djurceller i princip inte bör påverkas av det direktivet eller av någon av de förordningar som anges i det. Inte heller den här förordningen bör påverka nationell lagstiftning som förbjuder eller begränsar användningen av specifika typer av mänskliga celler eller djurceller. På samma sätt som enligt direktiv 2001/83/EG bör medlemsstaterna överlämna uppgifter om sådan nationell lagstiftning till kommissionen. (59) Europaparlamentets och rådets direktiv 95/46/EG av den 24 oktober 1995 om skydd för enskilda personer med avseende på behandling av personuppgifter och om det fria flödet av sådana uppgifter[21] gäller behandling av personuppgifter som sker i medlemsstaterna under överinseende av de behöriga myndigheterna, särskilt de myndigheter som utsetts av medlemsstaterna, och Europaparlamentets och rådets förordning (EG) nr 45/2001 av den 18 december 2000 om skydd för enskilda då gemenskapsinstitutionerna och gemenskapsorganen behandlar personuppgifter och om den fria rörligheten för sådana uppgifter[22] gäller behandling av personuppgifter som utförs av kommissionen och läkemedelsmyndigheten inom ramen för denna förordning under överinseende av Europeiska datatillsynsmannen. (60) Utan att det påverkar tillämpningen av de nationella systemen för kostnader och ersättning för medicinsk behandling bör försökspersoner inte behöva betala för prövningsläkemedel. (61) Det tillståndsförfarande som införs genom denna förordning bör börja tillämpas så fort som möjligt så att sponsorerna kan utnyttja fördelarna med ett rationaliserat tillståndsförfarande. För att de omfattande it-funktioner som krävs för tillståndsförfarandet ska kunna införas på unionsnivå bör det föreskrivas att en skälig period ska förflyta innan denna förordning börjar gälla. (62) Direktiv 2001/20/EG bör upphävas så att det bara finns ett regelverk för kliniska prövningar i unionen. För att underlätta övergången till bestämmelserna i denna förordning bör sponsorer under en övergångsperiod tillåtas starta och genomföra kliniska prövningar i enlighet med direktiv 2001/20/EG. (63) Denna förordning är förenlig med de viktigaste internationella vägledningarna för kliniska prövningar, till exempel den senaste versionen (2008) av Helsingforsdeklarationen, fastställd av World Medical Association, och principerna för god klinisk sed som bygger på Helsingforsdeklarationen. (64) Den rättsliga grunden för denna förordning är artiklarna 114 och 168.4 c i fördraget om Europeiska unionens funktionssätt. Syftet med förordningen är att upprätta en inre marknad för kliniska prövningar och humanläkemedel, med utgångspunkt i ett högt skydd av hälsan. För att undanröja vanliga betänkligheter vad gäller läkemedelssäkerhet ställs det i förordningen också höga kvalitets- och säkerhetskrav på läkemedel. Båda dessa mål eftersträvas samtidigt. De är nära förknippade med varandra och båda är lika viktiga. När det gäller artikel 114 i fördraget om Europeiska unionens funktionssätt harmoniseras bestämmelserna om kliniska prövningar i unionen genom denna förordning. Detta säkerställer att den inre marknaden fungerar när det gäller kliniska prövningar i flera medlemsstater, att de data som genereras vid en klinisk prövning och som ingår i en ansökan om tillstånd för en annan klinisk prövning eller om godkännande för utsläppande på marknaden av ett läkemedel godtas i hela unionen samt att den fria rörligheten för läkemedel som används i kliniska prövningar förverkligas. När det gäller artikel 168.4 c i fördraget om Europeiska unionens funktionssätt fastställs i denna förordning höga kvalitets- och säkerhetskrav på läkemedel genom att man säkerställer att de data som genereras vid kliniska prövningar är tillförlitliga och robusta, vilket garanterar att de behandlingar och läkemedel som är avsedda att förbättra vården av patienter bygger på tillförlitliga och robusta data. De höga krav som ställs i denna förordning på kvaliteten och säkerheten hos de läkemedel som används i kliniska prövningar garanterar också säkerheten för försökspersonerna i den kliniska prövningen. (65) Denna förordning värnar de grundläggande rättigheter och principer som erkänns bland annat i Europeiska unionens stadga om de grundläggande rättigheterna, särskilt människans värdighet, personlig integritet, barnets rättigheter, respekt för privatlivet och familjelivet, skydd av personuppgifter och frihet för konsten och vetenskapen. Dessa rättigheter och principer bör ligga till grund för medlemsstaternas tillämpning av denna förordning. (66) Eftersom målen för förordningen, nämligen att säkerställa att data från kliniska försök är tillförlitliga och robusta och att försökspersonernas säkerhet och rättigheter tryggas i hela unionen, inte i tillräcklig utsträckning kan uppnås av medlemsstaterna och de därför på grund av åtgärdens omfattning bättre kan uppnås på unionsnivå, kan unionen vidta åtgärder i enlighet med subsidiaritetsprincipen i artikel 5 i fördraget om Europeiska unionen. I enlighet med proportionalitetsprincipen i samma artikel går denna förordning inte utöver vad som är nödvändigt för att uppnå detta mål. HÄRIGENOM FÖRESKRIVS FÖLJANDE. Kapitel I Allmänna bestämmelser Artikel 1 Tillämpningsområde Denna förordning ska tillämpas på kliniska prövningar som genomförs inom unionen. Den ska inte tillämpas på icke-interventionsstudier. Artikel 2 Definitioner I denna förordning ska definitionerna i direktiv 2001/83/EG av läkemedel, radiofarmakon (radioaktivt läkemedel), biverkning, allvarlig biverkning, läkemedelsbehållare och yttre förpackning i artikel 1.2, 1.6, 1.11, 1.12, 1.23 och 1.24 gälla. I denna förordning gäller dessutom följande definitioner: 1. klinisk studie: varje undersökning avseende människor vilken genomförs med avsikten att a) upptäcka eller verifiera de kliniska, farmakologiska eller andra farmakodynamiska effekterna av ett eller flera läkemedel, b) identifiera eventuella biverkningar av ett eller flera läkemedel, eller c) studera absorption, distribution, metabolism och utsöndring av ett eller flera läkemedel, med syftet att säkerställa att de är säkra eller effektiva. 2. klinisk prövning: klinisk studie där a) prövningsläkemedlen inte är godkända, eller b) prövningsläkemedlen enligt protokollet till den kliniska studien inte används i enlighet med villkoren i godkännandet för försäljning i den berörda medlemsstaten, eller c) den behandlingsstrategi som ska tillämpas på försökspersonen fastställs i förväg och inte följer vad som är normal klinisk praxis i den berörda medlemsstaten, eller d) beslutet att förskriva prövningsläkemedlet fattas samtidigt som beslutet att inkludera försökspersonen i den kliniska studien, eller e) förfarandena för diagnostik eller övervakning utöver normal klinisk praxis ska tillämpas på försökspersonerna. 3. låginterventionsprövning: klinisk prövning där a) prövningsläkemedlen är godkända, b) prövningsläkemedlen enligt prövningsprotokollet används i enlighet med villkoren i godkännandet för försäljning eller deras användning är en standardbehandling i någon av de berörda medlemsstaterna, och c) de kompletterande förfarandena för diagnostik eller övervakning inte bidrar mer än minimalt till risken eller bördan i fråga om försökspersonernas säkerhet jämfört med normal klinisk praxis i någon av de berörda medlemsstaterna. 4. icke-interventionsstudie: annan klinisk studie än klinisk prövning. 5. prövningsläkemedel: läkemedel som håller på att testas eller som används som referens, även ett placebopreparat, i en klinisk prövning. 6. normal klinisk praxis: den behandlingsmetod som man vanligen följer för att behandla, förebygga eller diagnostisera en sjukdom eller en störning. 7. prövningsläkemedel för avancerad terapi: prövningsläkemedel som är ett läkemedel för avancerad terapi enligt definitionen i artikel 2.1 i Europaparlamentets och rådets förordning (EG) nr 1394/2007 [23]. 8. tilläggsläkemedel: läkemedel som används i samband med en klinisk prövning, men inte som prövningsläkemedel. 9. prövningsläkemedel som är godkänt för försäljning: läkemedel som godkänts i enlighet med förordning (EG) nr 726/2004 eller i någon berörd medlemsstat i enlighet med direktiv 2001/83/EG, oberoende av ändringar i märkningen av läkemedlet, som används som prövningsläkemedel. 10. tilläggsläkemedel som är godkänt för försäljning: läkemedel som godkänts i enlighet med förordning (EG) nr 726/2004 eller i någon berörd medlemsstat i enlighet med direktiv 2001/83/EG, oberoende av ändringar i märkningen av läkemedlet, och som används som tilläggsläkemedel. 11. berörd medlemsstat: den medlemsstat där en ansökan om tillstånd för en klinisk prövning eller en väsentlig ändring har lämnats in enligt kapitlen II och III i denna förordning. 12. väsentlig ändring: varje ändring rörande någon aspekt av den kliniska prövningen som görs efter underrättelsen om det beslut som avses i artiklarna 8, 14, 19, 20 och 23 och som sannolikt kommer att ha en betydande inverkan på försökspersonernas säkerhet eller rättigheter eller på tillförlitligheten och robustheten hos de data som genereras vid den kliniska prövningen. 13. sponsor: person, företag, institution eller organisation som ansvarar för att inleda och leda en klinisk prövning. 14. prövare: person som ansvarar för genomförandet av en klinisk prövning på ett prövningsställe. 15. försöksperson: person som deltar i en klinisk prövning och antingen administreras prövningsläkemedlet eller ingår i en kontrollgrupp. 16. underårig: försöksperson som enligt lagstiftningen i den berörda medlemsstaten är yngre är den ålder då man juridiskt sett har behörighet att lämna sitt informerade samtycke. 17. försöksperson som inte är beslutskompetent: försöksperson som, av andra skäl än den ålder då man juridiskt sett har behörighet att lämna sitt informerade samtycke, är rättsligt förhindrad att lämna sitt informerade samtycke enligt lagstiftningen i den berörda medlemsstaten. 18. legal ställföreträdare: fysisk eller juridisk person, myndighet eller organ som i enlighet med den berörda medlemsstatens lagstiftning lämnar sitt informerade samtycke istället för en försöksperson som inte är beslutskompetent. 19. informerat samtycke: process genom vilken en försöksperson frivilligt bekräftar sin vilja att delta i en viss prövning, efter att ha informerats om alla aspekter av prövningen som är relevanta för försökspersonens beslut att delta. 20. prövningsprotokoll: dokument som beskriver vilka syften den kliniska prövningen har, hur den är utformad och vilken metod som ska användas samt vilka statistiska överväganden som gjorts och hur prövningen är upplagd. 21. tillverkning: fullständig såväl som partiell tillverkning samt olika processer för att dela upp, förpacka och märka läkemedel (inklusive blindning). 22. prövningens start: när rekryteringen av en första potentiell försöksperson inleds, utom om detta definieras på något annat vis i prövningsprotokollet. 23. prövningens slut: när den sista försökspersonen gör sitt sista besök, utom om detta definieras på något annat vis i prövningsprotokollet, 24. tillfälligt avbrott av prövningen: när genomförandet av en klinisk prövning avbryts av sponsorn, som dock har för avsikt att återuppta prövningen senare. 25. förbud mot att fortsätta prövningen: när en medlemsstat avbryter genomförandet av en klinisk prövning. 26. god klinisk sed: uppsättning detaljerade etiska och vetenskapliga kvalitetskrav för utformning, utförande, genomförande, övervakning, granskning, registrering, analys och rapportering av kliniska prövningar som säkerställer att försökspersonernas rättigheter, säkerhet och välbefinnande är skyddade, och att de data som genereras vid den kliniska prövningen är tillförlitliga och robusta. 27. inspektion: den verksamhet som bedrivs av en behörig myndighet i form av en officiell granskning av handlingar, anläggningar, register, åtgärder för kvalitetssäkring och alla andra resurser som enligt den behöriga myndighetens bedömning har samband med den kliniska prövningen och som kan finnas på prövningsstället, hos sponsorn och/eller den organisation som kontrakterats för forskning eller på andra anläggningar som den behöriga myndigheten anser behöver inspekteras. 28. incident: varje ogynnsam medicinsk händelse som inträffar hos en försöksperson vid administreringen av ett läkemedel, men som inte nödvändigtvis har orsakssamband med behandlingen i fråga. 29. allvarlig incident: varje ogynnsam medicinsk händelse som oavsett dos medför sjukhusvård eller förlängd sjukhusvård, orsakar bestående eller betydande invalidisering eller funktionsnedsättning eller förorsakar en medfödd anomali eller missbildning, leder till döden eller är livshotande. 30. oförutsedd allvarlig biverkning: allvarlig biverkning vars art, allvarlighetsgrad eller resultat inte överensstämmer med referenssäkerhetsinformationen. Vid tillämpningen av denna förordning ska en försöksperson som omfattas både av definitionen för underårig och av definitionen för försöksperson som inte är beslutskompetent betraktas som en försöksperson som inte är beslutskompetent. Artikel 3 Allmän princip En klinisk prövning får endast genomföras om – försökspersonernas rättigheter, säkerhet och välbefinnande skyddas, och – de data som genereras vid den kliniska prövningen är tillförlitliga och robusta. Kapitel II Tillståndsförfaranden för kliniska prövningar Artikel 4 Förhandstillstånd För en klinisk prövning ska det krävas tillstånd i enlighet med detta kapitel. Artikel 5 Inlämnande av ansökan 1. För att få tillstånd ska sponsorn lämna in en ansökan till den avsedda berörda medlemsstaten via den webbportal som avses i artikel 77 (nedan kallad EU-portalen). Sponsorn ska föreslå en av de berörda medlemsstaterna som rapporterande medlemsstat. Om den föreslagna medlemsstaten avböjer att vara rapporterande medlemsstat, ska den komma överens med en annan medlemsstat om att den senare ska vara rapporterande medlemsstat. Om ingen berörd medlemsstat accepterar att vara rapporterande medlemsstat ska den medlemsstat som först föreslogs vara rapporterande medlemsstat. 2. Senast sex dagar efter det att ansökan lämnats in ska den medlemsstat som föreslagits som rapporterande medlemsstat underrätta sponsorn om följande via EU-portalen: a) Om det är den staten själv som är rapporterande medlemsstat eller om någon annan berörd medlemsstat är rapporterande medlemsstat. b) Om den kliniska prövningen omfattas av den här förordningen. c) Om ansökan är fullständig i enlighet med bilaga I. d) Om den kliniska prövningen betraktas som en låginterventionsprövning, om detta är vad sponsorn hävdar. 3. Om den medlemsstat som föreslagits som rapporterande medlemsstat inte har underrättat sponsorn inom den tidsfrist som avses i punkt 2 ska det anses att den kliniska prövning som ansökan gäller omfattas av denna förordning, att ansökan är fullständig och att den kliniska prövningen är en låginterventionsprövning om detta är vad sponsorn hävdar; vidare ska den föreslagna medlemsstaten vara rapporterande medlemsstat. 4. Om den föreslagna rapporterande medlemsstaten finner att ansökan inte är fullständig, att den kliniska prövning som ansökan gäller inte omfattas av denna förordning eller att den kliniska prövningen inte är en låginterventionsprövning även om detta är vad sponsorn hävdar, ska den underrätta sponsorn om detta via EU-portalen och dessutom fastställa en tidsfrist på högst sex dagar inom vilken sponsorn får lämna synpunkter eller komplettera sin ansökan via EU-portalen. Om sponsorn inte har lämnat några synpunkter eller kompletterat ansökan inom den tidsfrist som avses i första stycket, ska ansökan anses återkallad. Om den medlemsstat som föreslagits som rapporterande medlemsstat inte har underrättat sponsorn enligt punkt 2 a–d inom tre dagar efter mottagandet av synpunkterna eller den kompletterade ansökan, ska ansökan anses vara fullständig, den kliniska prövningen ska anses omfattas av denna förordning, den kliniska prövningen ska betraktas som en låginterventionsprövning om detta är vad sponsorn hävdar, och den föreslagna medlemsstaten ska vara rapporterande medlemsstat. 5. Vid tillämpningen av detta kapitel ska den dag då sponsorn underrättas i enlighet med punkt 2 räknas som valideringsdatum för ansökan. Om sponsorn inte underrättas ska valideringsdatum vara den sista dagen av de tidsfrister som avses i punkterna 2 och 4. Artikel 6 Utredningsrapport – Aspekter som omfattas av del I 1. Den rapporterande medlemsstaten ska bedöma ansökan med beaktande av följande aspekter: a) Överensstämmelse med kapitel V med avseende på följande: i) Den förväntade terapeutiska nyttan och folkhälsonyttan med beaktande av – prövningsläkemedlens karakteristika och kunskapen om dem, – den kliniska prövningens relevans med hänsyn till det nuvarande forskningsläget och till frågan om huruvida den kliniska prövningen har rekommenderats av eller är ett krav från tillsynsmyndigheter som ansvarar för bedömning och godkännande av utsläppandet på marknaden av läkemedel, – tillförlitligheten och robustheten hos de data som genereras vid den kliniska prövningen, med hänsyn till statistiska metoder, prövningens utformning och prövningsmetoder (inklusive urvalsstorlek och randomisering samt jämförelseläkemedel och utfallsmått). ii) Risker och olägenheter för försökspersonen med beaktande av – prövningsläkemedlens och tilläggsläkemedlens karakteristika och kunskapen om dem, – interventionens karakteristika i förhållande till normal klinisk praxis, – säkerhetsåtgärderna, inklusive bestämmelser för riskminimeringsåtgärder, övervakning, säkerhetsrapportering och säkerhetsplan, och – den risk för försökspersonernas hälsa som det medicinska tillstånd för vilket prövningsläkemedlet undersöks kan innebära. b) Överensstämmelse med de krav avseende tillverkning och import av prövningsläkemedel och tilläggsläkemedel som anges i kapitel IX. c) Överensstämmelser med de märkningskrav som anges i kapitel X. d) Prövarhandbokens fullständighet och korrekthet. 2. Den rapporterande medlemsstaten ska utarbeta en utredningsrapport. Bedömningen av de aspekter som avses i punkt 1 ska utgöra del I i utredningsrapporten. 3. Utredningsrapporten ska innehålla någon av följande slutsatser rörande de aspekter som tas upp i del I i utredningsrapporten: a) Den kliniska prövningen får genomföras mot bakgrund av de krav som fastställs i den här förordningen. b) Den kliniska prövningen får med hänsyn till de krav som fastställs i den här förordningen genomföras, men endast på villkor att prövningen uppfyller särskilda villkor som ska anges uttryckligen i slutsatsen. c) Prövningen får med hänsyn till de krav som fastställs i denna förordning inte genomföras. 4. Den rapporterande medlemsstaten ska lämna del I i utredningsrapporten, inklusive dess slutsats, till sponsorn och till övriga berörda medlemsstater inom följande tidsfrister: a) Senast tio dagar efter valideringsdatum för låginterventionsprövningar. b) Senast 25 dagar efter valideringsdatum för andra kliniska prövningar än låginterventionsprövningar: c) Senast 30 dagar efter valideringsdatum för kliniska prövningar med ett prövningsläkemedel för avancerad terapi. Vid tillämpningen av detta kapitel ska bedömningsdatum vara den dag då utredningsrapporten lämnas till sponsorn och övriga berörda medlemsstater. 5. Fram till bedömningsdatum får alla berörda medlemsstater lämna synpunkter som är relevanta för ansökan till den rapporterande medlemsstaten. Den rapporterande medlemsstaten ska ta vederbörlig hänsyn till dessa synpunkter. 6. Den rapporterande medlemsstaten, och endast den, får mellan valideringsdatum och bedömningsdatum begära in kompletterande förklaringar från sponsorn med hänsyn till de synpunkter som avses i punkt 5. I syfte att inhämta dessa kompletterande förklaringar får den rapporterande medlemsstaten förlänga den tidsfrist som avses i punkt 4 till högst 10 dagar i fråga om låginterventionsprövningar och till högst 20 dagar i fråga om andra prövningar än låginterventionsprövningar. Om det när de kompletterande förklaringarna inkommer återstår mindre än tre dagar av tidsfristen för inlämnande av del I i utredningsrapporten i fråga om låginterventionsprövningar eller mindre än fem dagar i fråga om andra prövningar än låginterventionsprövningar, ska tidsfristen förlängas till tre respektive fem dagar. Om sponsorn inte lämnar kompletterande förklaringar inom den tidsfrist som den rapporterande medlemsstaten fastställt i enlighet med andra stycket, ska ansökan anses återkallad. Både begäran om kompletterande förklaringar och de kompletterande förklaringarna ska lämnas via EU-portalen. 7. Sponsorn får på eget initiativ ändra innehållet i ansökan endast under tidsperioden mellan valideringsdatum och bedömningsdatum, och endast om det finns motiverade skäl till det. I sådana fall får den rapporterande medlemsstaten, beroende på ändringarnas omfattning, besluta om ett tillfälligt uppehåll på högst 60 dagar i den tidsfrist som avses i punkt 4. Artikel 7 Utredningsrapport – Aspekter som omfattas av del II 1. Varje berörd medlemsstat ska för sitt eget territorium bedöma ansökan med avseende på följande aspekter: a) Överensstämmelsen med kraven i kapitel V i fråga om informerat samtycke. b) Överensstämmelsen med kraven i kapitel V i fråga om belöning eller ersättning till prövare och försökspersoner. c) Överensstämmelsen med kraven i kapitel V i fråga om formerna för rekrytering av försökspersoner . d) Överensstämmelsen med direktiv 95/46/EG. e) Överensstämmelsen med artikel 46. f) Överensstämmelsen med artikel 47. g) Överensstämmelsen med artikel 72. h) Överensstämmelsen med tillämpliga regler för insamling, lagring och framtida användning av biologiska prover från försökspersonen. Bedömningen av de aspekter som avses i första stycket ska utgöra del II i utredningsrapporten. 2. Varje berörd medlemsstat ska slutföra sin bedömning senast tio dagar efter valideringsdatum. Den får av motiverade skäl och endast inom den tidsfristen begära in kompletterande förklaringar från sponsorn rörande de aspekter som avses i punkt 1. 3. För att erhålla kompletterande förklaringar från sponsorn får den berörda medlemsstaten besluta om ett tillfälligt uppehåll på högst tio dagar i den tidsfrist som anges i punkt 2. Om det när de kompletterande förklaringarna inkommer återstår mindre än fem dagar av tidsfristen för att slutföra den bedömning som avses i punkt 1, ska den förlängas till fem dagar. Om sponsorn inte lämnar kompletterande förklaringar inom den tidsfrist som fastställs av medlemsstaten i enlighet med första stycket, ska ansökan anses återkallad. Återkallandet ska endast gälla för den berörda medlemsstaten. Begäran och de kompletterande förklaringarna ska lämnas via EU-portalen. Artikel 8 Beslut om den kliniska prövningen 1. Varje berörd medlemsstat ska underrätta sponsorn via EU-portalen om huruvida den kliniska prövningen har beviljats tillstånd, om den har beviljats tillstånd på vissa villkor eller om ansökan om tillstånd har avslagits. Underrättelsen ska ske genom ett enda beslut senast tio dagar efter bedömningsdatum eller den sista dagen av den bedömning som avses i artikel 7, beroende på vilken tidpunkt som infaller senast. 2. Om slutsatsen rörande del I i den rapporterande medlemsstatens utredningsrapport är att den kliniska prövningen kan godtas eller kan godtas på vissa villkor, ska den berörda medlemsstatens slutsats vara densamma som den rapporterande medlemsstatens. Trots vad som sägs i första stycket får en berörd medlemsstat invända mot den rapporterande medlemsstatens slutsats, dock endast på följande grunder: a) Betydande skillnader mellan normal klinisk praxis i den berörda medlemsstaten och i den rapporterande medlemsstaten vilka skulle leda till att en försöksperson får sämre behandling än om man följt normal klinisk praxis. b) Överträdelse av den nationella lagstiftning som avses i artikel 86. Om den berörda medlemsstaten motsätter sig slutsatsen på grundval av andra stycket led a, ska den via EU-portalen meddela sina invändningar, tillsammans med en detaljerad motivering som bygger på vetenskapliga och socioekonomiska argument samt en sammanfattning av dessa, till kommissionen, alla medlemsstater och sponsorn. 3. Om, vad gäller del I i utredningsrapporten, den kliniska prövningen är godtagbar eller kan godtas på vissa villkor, ska den berörda medlemsstaten i sitt beslut inkludera sin slutsats om del II i utredningsrapporten. 4. Om den berörda medlemsstaten inte har underrättat sponsorn om sitt beslut inom de tidsfrister som avses i punkt 1, ska slutsatsen om del I i utredningsrapporten betraktas som den berörda medlemsstatens beslut om ansökan om tillstånd för den kliniska prövningen. 5. De berörda medlemsstaterna ska inte begära kompletterande förklaringar från sponsorn efter bedömningsdatum. 6. Vid tillämpningen av detta kapitel ska underrättelsedatum vara den dag då sponsorn underrättas om det beslut som avses i punkt 1. Om sponsorn inte har underrättats i enlighet med punkt 1 ska underrättelsedatum vara den sista dagen av den tidsfrist som föreskrivs i punkt 1. Artikel 9 Personer som bedömer ansökan 1. Medlemsstaterna ska se till att de personer som validerar och bedömer ansökan inte berörs av intressekonflikter, är oberoende av såväl sponsorn som den institution där prövningsstället är beläget och de prövare som deltar samt är fri från varje annan otillbörlig påverkan. 2. Medlemsstaterna ska se till att bedömningen görs gemensamt av ett rimligt antal personer vilka tillsammans har nödvändig kompetens och erfarenhet. 3. Vid bedömningen ska man ta hänsyn till en ståndpunkt som intas av minst en person vars primära intresseområde inte är vetenskapligt. Vidare ska minst en patients ståndpunkt beaktas. Artikel 10 Särskilda hänsyn när det gäller sårbara personer 1. Om försökspersonerna är underåriga ska det vid bedömningen av ansökan om tillstånd för klinisk prövning tas särskild hänsyn till pediatrisk sakkunskap eller till råd som inhämtats om kliniska, etiska och psykosociala frågor inom pediatriken. 2. Om försökspersonerna inte är beslutskompetenta ska det vid bedömningen av ansökan om tillstånd för klinisk prövning tas särskild hänsyn till sakkunskap om den aktuella sjukdomen och berörda patientgruppen eller till råd som inhämtats om kliniska, etiska och psykosociala frågor på det område som den aktuella sjukdomen tillhör och om den berörda patientgruppen. 3. I ansökningar om tillstånd för sådana kliniska prövningar som avses i artikel 32 ska särskild hänsyn tas till de förhållanden under vilka en klinisk prövning genomförs. Artikel 11 Inlämning och bedömning av ansökningar begränsat till aspekter som omfattas av del I i utredningsrapporten Om sponsorn begär detta ska ansökan om tillstånd för klinisk prövning, bedömningen och beslutet begränsas till de aspekter som omfattas av del I i utredningsrapporten. Efter underrättelsen om beslutet om de aspekter som omfattas av del I i utredningsrapporten får sponsorn ansöka om ett tillstånd som begränsas till de aspekter som omfattas av del II i utredningsrapporten. I detta fall ska den ansökan bedömas i enlighet med artikel 7 och den berörda medlemsstaten ska meddela sitt beslut rörande del II i utredningsrapporten i enlighet med artikel 8. Artikel 12 Återkallande Sponsorn får återkalla sin ansökan när som helst fram till bedömningsdatumet. I ett sådant fall ska ansökan återkallas med avseende på alla berörda medlemsstater. Artikel 13 Ny ansökan Detta kapitel påverkar inte sponsorns möjligheter att efter ett avslag på en ansökan om tillstånd eller ett återkallande av en ansökan, lämna in en ansökan om tillstånd i någon annan berörd medlemsstat. Ansökan ska betraktas som en ny ansökan om tillstånd för en annan klinisk prövning. Artikel 14 Senare tillägg av en berörd medlemsstat 1. Om sponsorn vill utvidga en klinisk prövning som beviljats tillstånd till en annan medlemsstat (nedan kallad ytterligare berörd medlemsstat), ska sponsorn lämna in en ansökan till denna medlemsstat via EU-portalen. Ansökan kan lämnas in endast efter underrättelsedatumet för det första tillståndsbeslutet. 2. Den rapporterande medlemsstaten för den ansökan som avses i punkt 1 ska vara den som var rapporterande medlemsstat för det inledande tillståndsförfarandet. 3. Den ytterligare berörda medlemsstaten ska inom följande tidsfrister genom ett enda beslut underrätta sponsorn via EU-portalen om huruvida den kliniska prövningen har beviljats tillstånd, om den har godkänts på vissa villkor eller om ansökan om tillstånd har avslagits: a) Senast 25 dagar efter inlämningsdagen för den ansökan som avses i punkt 1 i fråga om låginterventionsprövningar. b) Senast 35 dagar efter inlämningsdagen för den ansökan som avses i punkt 1 i fråga om andra kliniska prövningar än låginterventionsprövningar. c) Senast 40 dagar efter inlämningsdagen för den ansökan som avses i punkt 1 i fråga om alla kliniska prövningar av ett prövningsläkemedel för avancerad terapi. 4. Om den rapporterande medlemsstatens slutsats vad gäller del I i utredningsrapporten är att den kliniska prövningen kan godtas eller kan godtas på vissa villkor, ska den ytterligare berörda medlemsstatens slutsats vara densamma som slutsatsen från den rapporterande medlemsstat som avses i artikel 6.3. Trots vad som sägs i första stycket får en ytterligare berörd medlemsstat invända mot den rapporterande medlemsstatens slutsats, dock endast på följande grunder: a) Betydande skillnader mellan normal klinisk praxis i den berörda medlemsstaten och i den rapporterande medlemsstaten vilka skulle leda till att en försöksperson får sämre behandling än om man följt normal klinisk praxis. b) Överträdelse av den nationella lagstiftning som avses i artikel 86. Om den ytterligare berörda medlemsstaten motsätter sig slutsatsen på grundval av andra stycket led a, ska den via EU-portalen meddela sina invändningar, tillsammans med en detaljerad motivering som bygger på vetenskapliga och socioekonomiska argument samt en sammanfattning av dessa, till kommissionen, till alla medlemsstater och till sponsorn. 5. Mellan inlämningsdagen för den ansökan som avses i punkt 1 och den dag då relevant tidsfrist enligt punkt 3 utlöper får den ytterligare berörda medlemsstaten underrätta den rapporterande medlemsstaten om eventuella överväganden rörande ansökan. 6. Den rapporterande medlemsstaten, och endast den, får mellan inlämningsdagen för den ansökan som avses i punkt 1 och den dag då relevant tidsfrist enligt punkt 3 utlöper begära in kompletterande förklaringar från sponsorn rörande del I i utredningsrapporten, med hänsyn till de överväganden som avses i punkt 5. För att erhålla dessa kompletterande förklaringar får den rapporterande medlemsstaten förlänga relevant tidsfrist enligt punkt 3 med högst 10 dagar i fråga om låginterventionsprövningar och med högst 20 dagar i fråga om andra prövningar än låginterventionsprövningar. Om det när de kompletterande förklaringarna inkommer återstår mindre än tre dagar av tidsfristen för att tillkännage det beslut som avses i punkt 4 i fråga om låginterventionsprövningar eller mindre än fem dagar i fråga om andra prövningar än låginterventionsprövningar, ska tidsfristen förlängas till tre respektive fem dagar. Om sponsorn inte lämnar kompletterande förklaringar inom den tidsfrist som den rapporterande medlemsstaten fastställt i enlighet med andra stycket, ska ansökan anses återkallad. Begäran och de kompletterande förklaringarna ska lämnas via EU-portalen. 7. Den ytterligare berörda medlemsstaten ska för sitt territorium bedöma de aspekter som avser del II i utredningsrapporten senast tio dagar efter inlämningsdagen för den ansökan som avses i punkt 1. När dess territorium berörs får den inom denna tidsfrist av motiverade skäl begära att sponsorn lämnar kompletterande förklaringar avseende aspekter som avser del II i utredningsrapporten. 8. För att erhålla kompletterande förklaringar får den ytterligare berörda medlemsstaten besluta om ett tillfälligt uppehåll på högst tio dagar i den tidsfrist som avses i punkt 7. Om det när de kompletterande förklaringarna inkommer återstår mindre än fem dagar av tidsfristen för att bedöma de aspekter som avser del II i utredningsrapporten, ska den förlängas till fem dagar. Såväl begäran om kompletterande förklaringar som de kompletterande förklaringarna ska lämnas via EU-portalen. 9. Om den kliniska prövningen vad gäller del I i utredningsrapporten är godtagbar eller kan godtas på vissa villkor, ska den ytterligare berörda medlemsstaten i sitt beslut inkludera sin slutsats om del II i utredningsrapporten. 10. Om den ytterligare berörda medlemsstaten inte har underrättat sponsorn om sitt beslut inom relevant tidsfrist enligt punkt 3, ska slutsatsen om del I i utredningsrapporten betraktas som den ytterligare berörda medlemsstatens beslut om ansökan om tillstånd för den kliniska prövningen. 11. En sponsor får inte lämna in en ansökan i enlighet med denna artikel i avvaktan på ett förfarande enligt kapitel III som gäller den berörda kliniska prövningen. Kapitel III Tillståndsförfarande för en väsentlig ändring rörande en klinisk prövning Artikel 15 Allmänna principer En väsentlig ändring får endast genomföras om den har beviljats tillstånd i enlighet med det förfarande som föreskrivs i detta kapitel. Artikel 16 Inlämnande av ansökan För att få ett tillstånd ska sponsorn lämna in en ansökan till de berörda medlemsstaterna via EU-portalen. Artikel 17 Validering av en ansökan om tillstånd för en väsentlig ändring av en aspekt som omfattas av del I i utredningsrapporten 1. Den rapporterande medlemsstaten för tillståndet för en väsentlig ändring ska vara den rapporterande medlemsstat som hade hand om det ursprungliga tillståndsförfarandet. 2. Inom fyra dagar efter det att ansökan lämnats in ska den rapporterande medlemsstaten underrätta sponsorn om följande via EU-portalen: a) Huruvida den väsentliga ändringen gäller en aspekt som omfattas av del I i utredningsrapporten. b) Huruvida ansökan är fullständig i enlighet med bilaga II. c) Om den kliniska prövningen är en låginterventionsprövning, huruvida den fortfarande ska betraktas som en låginterventionsprövning efter den väsentliga ändringen. 3. Om den rapporterande medlemsstaten inte har underrättat sponsorn inom den tid som avses i punkt 2, ska det anses att den väsentliga ändring som ansökan gäller rör en aspekt som omfattas av del I i utredningsrapporten, ansökan ska anses vara fullständig, och om den kliniska prövningen är en låginterventionsprövning ska den fortfarande ska betraktas som en låginterventionsprövning efter den väsentliga ändringen. 4. Om den rapporterande medlemsstaten konstaterar att ansökan inte avser en aspekt som omfattas av del I i utredningsrapporten, att ansökan inte är fullständig eller att den kliniska prövningen efter den väsentliga ändringen inte längre är en låginterventionsprövning, i motsats till vad sponsorn hävdar, ska den underrätta sponsorn om detta via EU-portalen och ska fastställa en tidsfrist på högst sex dagar inom vilken sponsorn kan lämna synpunkter eller komplettera ansökan via EU-portalen. Om sponsorn inte har lämnat några synpunkter eller kompletterat ansökan inom den tidsfrist som avses i första stycket, ska ansökan anses återkallad. Om den rapporterande medlemsstaten inte har underrättat sponsorn enligt punkt 2 a–c inom tre dagar efter det att synpunkterna eller den kompletterade ansökan inkommit ska ansökan anses vara fullständig, och om den kliniska prövningen är en låginterventionsprövning ska den fortfarande betraktas som en låginterventionsprövning efter den väsentliga ändringen. 5. Vid tillämpning av artiklarna 18, 19 och 22 ska den dag då sponsorn har underrättats i enlighet med punkt 2 räknas som valideringsdatum för ansökan. Om sponsorn inte underrättas ska valideringsdatum vara den sista dagen av de tidsfrister som avses i punkterna 2 och 4. Artikel 18 Bedömning av en väsentlig ändring av en aspekt som omfattas av del I i utredningsrapporten 1. Den rapporterande medlemsstaten ska bedöma ansökan och utarbeta en utredningsrapport. 2. Utredningsrapporten ska innehålla någon av följande slutsatser rörande de aspekter som tas upp i del I i utredningsrapporten: a) Den väsentliga ändringen är godtagbar med hänsyn till de krav som fastställs i denna förordning. b) Den väsentliga ändringen är godtagbar med hänsyn till de krav som fastställs i den här förordningen, under förutsättning att den överensstämmer med särskilda villkor som uttryckligen ska anges i slutsatsen. c) Den väsentliga ändringen är inte godtagbar med hänsyn till de krav som fastställs i denna förordning. 3. Den rapporterande medlemsstaten ska lämna del I i utredningsrapporten, inklusive dess slutsats, till sponsorn och till de andra berörda medlemsstaterna senast 15 dagar efter valideringsdatum. Vid tillämpningen av denna artikel och artiklarna 19 och 23 ska bedömningsdatumet vara den dag då utredningsrapporten lämnas till sponsorn och till de andra berörda medlemsstaterna. 4. Fram till bedömningsdatumet får alla berörda medlemsstater lämna synpunkter till den rapporterande medlemsstaten som är relevanta för ansökan. Den rapporterande medlemsstaten ska ta vederbörlig hänsyn till dessa synpunkter. 5. Den rapporterande medlemsstaten, och endast den, får mellan valideringsdatum och bedömningsdatum begära in kompletterande förklaringar från sponsorn med hänsyn till de synpunkter som avses i punkt 4. För att erhålla dessa kompletterande förklaringar får den rapporterande medlemsstaten besluta om ett uppehåll på högst 10 dagar i den tidsfrist som avses i punkt 4. Om det när de kompletterande förklaringarna inkommer återstår mindre än fem dagar av tidsfristen för inlämnande av del I i utredningsrapporten, ska den förlängas till fem dagar. Om sponsorn inte lämnar kompletterande förklaringar inom den tidsfrist som den rapporterande medlemsstaten fastställt i enlighet med andra stycket, ska ansökan anses återkallad. Begäran och de kompletterande förklaringarna ska lämnas via EU-portalen. 6. Sponsorn får på eget initiativ ändra innehållet i ansökan endast under tidsperioden mellan valideringsdatum och bedömningsdatum, men endast om det finns motiverade skäl till det. I detta fall får den rapporterande medlemsstaten, beroende på hur omfattande ändringar som görs av innehållet i ansökan, besluta om ett uppehåll på högst 60 dagar i den tidsfrist som avses i punkt 3. Artikel 19 Beslut om en väsentlig ändring av en aspekt som omfattas av del I i utredningsrapporten 1. Varje berörd medlemsstat ska via EU-portalen underrätta sponsorn om huruvida den väsentliga ändringen har godkänts, huruvida den har godkänts på vissa villkor eller huruvida ansökan har avslagits. Underrättelsen ska ske genom ett enda beslut senast tio dagar efter bedömningsdatumet. 2. Om den rapporterande medlemsstatens slutsats är att den väsentliga ändringen är godtagbar eller kan godtas på vissa villkor, ska den berörda medlemsstatens slutsats vara densamma som den rapporterande medlemsstatens. Trots vad som sägs i första stycket får en berörd medlemsstat invända mot den rapporterande medlemsstatens slutsats, dock endast på följande grunder: a) Betydande skillnader mellan normal klinisk praxis i den berörda medlemsstaten och i den rapporterande medlemsstaten vilka skulle leda till att en försöksperson får sämre behandling än om man följt normal klinisk praxis. b) Överträdelse av den nationella lagstiftning som avses i artikel 86. Om den berörda medlemsstaten motsätter sig slutsatsen på grundval av andra stycket led a ska den via EU-portalen meddela sina invändningar, tillsammans med en detaljerad motivering som bygger på vetenskapliga och socioekonomiska argument samt en sammanfattning av dessa, till kommissionen, alla medlemsstater och sponsorn. 3. Om den berörda medlemsstaten inte har underrättat sponsorn om sitt beslut inom den tidsfrist som avses i punkt 1, ska slutsatsen i utredningsrapporten betraktas som den berörda medlemsstatens beslut om ansökan om godkännande av den väsentliga ändringen. Artikel 20 Validering, bedömning och beslut avseende en väsentlig ändring av en aspekt som omfattas av del II i utredningsrapporten 1. Senast fyra dagar efter det att ansökan lämnats in ska den berörda medlemsstaten underrätta sponsorn via EU-portalen om följande: a) Huruvi