SV Europeiska unionens officiella tidning C 338/1

MEDDELANDE FRÅN KOMMISSIONEN

Riktlinjer för format och innehåll för ansökningar om godkännande eller ändring av ett pediatriskt prövningsprogram, begäran om undantag eller uppskov, kontroll av överensstämmelse samt kriterier för att utvärdera betydande studier

(Text av betydelse för EES)

2014/C 338/01

1. INLEDNING

1.1 Tillämpningsområde

Föreliggande riktlinjer, som ersätter den tidigare versionen från 2008 (1), innehåller

— närmare regler för format och innehåll som ska gälla för ansökningar om godkännande eller ändring av ett pediatriskt prövningsprogram och för begäran om undantag eller uppskov, i enlighet med artikel 10 i Europaparlamentets och rådets förordning (EG) nr 1901/2006 om läkemedel för pediatrisk användning (2) (nedan kallad förordningen om läkemedel för pediatrisk användning),

— regler för den kontroll av överensstämmelsen som avses i artiklarna 23 och 28.3 i förordningen om läkemedel för pediatrisk användning, och

— i enlighet med artikel 45.4 i förordningen, kriterier för att bedöma betydelsen av de studier som påbörjats före och slutförts efter förordningens ikraftträdande.

1.2 Definitioner

I dessa riktlinjer gäller följande definitioner:

a) tillstånd: alla avvikelser från kroppens normala struktur eller funktion som tar sig uttryck i typiska tecken och symptom (vanligtvis en erkänd, distinkt sjukdom eller ett syndrom).

b) indikation enligt ett pediatriskt prövningsprogram: föreslagen barnindikation vid ett specifikt tillstånd i ett pediatriskt prövningsprogram vid den tidpunkt då prövningsprogrammet lämnas in.

c) föreslagen indikation: den indikation för vuxna som sökanden föreslår vid den tidpunkt då det pediatriska prövningsprogrammet – eller ansökan om undantag – lämnas in. Oavsett om utvecklingen av läkemedlet för vuxna har slutförts eller fortfarande pågår, utgör den föreslagna indikationen utgångspunkt för att fastställa medicinskt tillstånd för potentiell användning till barn.

d) åtgärd: studie, aktivitet eller annan skyldighet (t.ex. ett krav på att upprätta ett register) som ingår i det pediatriska prövningsprogrammet, i syfte att i enlighet med artikel 15.2 i förordningen om läkemedel för pediatrisk användning, säkerställa att nödvändiga uppgifter tas fram för att visa läkemedlets kvalitet, säkerhet och effekt vid användning till barn.

e) studie: aktivitet som syftar till att svara på en specifik vetenskaplig fråga och som genomförs i enlighet med en i förväg definierad metod. Begreppet studie kan omfatta t.ex. interventionsstudier, icke-interventionsstudier, icke-kliniska studier, extrapoleringsstudier, modellerings- och simuleringsstudier, utveckling av särskilda läkemedelsformer och formuleringar avsedda för barn.

f) extrapoleringsstudie: studie där extrapolering används för att stödja användningen av läkemedlet till barn (3). En extrapoleringsstudie kan baseras på fallserier, metaanalyser, systematiska genomgångar och modellerings- och simuleringsstudier.

g) modellerings- och simuleringsstudie: studie som avser att kvantifiera egenskaper och betingelser för ett specifikt läkemedel/system/försök för att

— förstå och uppskatta dess egenskaper samt

— optimera och förutsäga framtida försöksresultat, och för att

— underlätta såväl utveckling av läkemedlet som regulatorisk bedömning inför beslut om användning.

h) nyckelfaktorer: varje åtgärd i ett pediatriskt prövningsprogram kan innehålla en eller flera specificerade nyckelfaktorer, som beskrivs i bilagan till riktlinjerna. Nyckelfaktorerna är bindande och ligger till grund för kontrollen av att företaget följt det pediatriska prövningsprogrammet.

2. FORMAT OCH INNEHÅLL FÖR ANSÖKNINGAR OM GODKÄNNANDE ELLER ÄNDRING AV ETT PEDIATRISKT PRÖVNINGSPROGRAM OCH FÖR BEGÄRAN OM UNDANTAG ELLER UPPSKOV

2.1 Allmänna principer och format

2.1.1 Ansökans struktur

Ansökningar om godkännande eller ändring av ett pediatriskt prövningsprogram eller begäran om undantag eller uppskov eller kombinationer av dem bör åtföljas av uppgifter och handlingar i enlighet med dessa riktlinjer. Ansökan bör bestå av följande avsnitt:

Del A: Administrativa upplysningar och produktinformation

Del B: Övergripande utveckling av läkemedlet

Del C: Ansökan om undantag för enskilda läkemedel

Del D: Föreslaget pediatriskt prövningsprogram

Del E: Begäran om uppskov

Del F: Bilagor

Avsnitt som inte är tillämpliga på den enskilda ansökan kan lämnas tomma.

Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) offentliggör mallar och on line-formulär som baseras på dessa riktlinjer. Dessutom bistår EMA med råd om hur man går till väga på sin webbplats (www.ema.europa.eu).

2.1.2 Stödjande uppgifter

Ansökan bör baseras på all tillgänglig information som är relevant för utvärderingen, oavsett om den är positiv eller negativ för läkemedlet och utvecklingen av det. Detta inbegriper närmare uppgifter om ofullständiga eller avbrutna farmakotoxikologiska tester eller kliniska prövningar eller andra studier gällande läkemedlet och/eller slutförda prövningar avseende indikationer som inte omfattas av ansökan.

Mängden tillgänglig information som är relevant för ansökningarna kan variera väsentligt beroende på om ett läkemedel befinner sig i en tidig klinisk utvecklingsfas eller redan har godkänts och undersöks med avseende på ny eller utvidgad användning. Detaljnivån i ansökan kan därför variera betydligt beroende på vilket skede produktutvecklingen befinner sig i när ansökan lämnas in.

2.1.3 Barnpopulation

Ansökningar som omfattas av kraven i artikel 7 eller 8 i förordningen om läkemedel för pediatrisk användning bör täcka alla undergrupper av barnpopulationen (4), såvida det inte finns skäl till undantag. Barnpopulationen omfattar flera undergrupper som definieras t.ex. i internationella riktlinjer (5):

— prematura och nyfödda barn från 0 till 27 dagars ålder,

— spädbarn och småbarn från 1 till 23 månaders ålder,

— barn från 2 till 11 års ålder, och

— ungdomar från 12 upp till 18 års ålder.

Men när det anses lämpligare att använda andra undergrupper (t.ex. på grundval av kön eller pubertetsstadium) kan det godtas, men valet av undergrupp bör förklaras och motiveras.

En ansökan som rör ett pediatriskt prövningsprogram till stöd för ett framtida godkännande för försäljning för pediatrisk användning (PUMA) kan begränsas till vissa undergrupper av barnpopulationen. Alla undergrupper behöver inte tas med.

2.1.4 Ansökans omfattning

En enskild ansökan bör omfatta det föreslagna forsknings- och utvecklingsprogrammet för en enskild framtida ansökan om godkännande för försäljning. Om läkemedlet utvecklas i olika skeden och för olika tillstånd kan sökanden ansöka om separata pediatriska prövningsprogram. Ansökningar som rör godkända läkemedel som omfattas av artikel 8 i förordningen om läkemedel för pediatrisk användning bör innehålla alla befintliga och nya indikationer, läkemedelsformer och administreringsvägar med avseende på godkännande av ett enda övergripande pediatriskt prövningsprogram.

Ansökan kan innehålla en begäran om undantag för enskilda produkter. Dessutom kan ett pediatriskt prövningsprogram innehålla en begäran om uppskov för några eller samtliga åtgärder.

2.1.5 Innan ansökan lämnas in

Sökanden rekommenderas att begära ett möte innan ansökan lämnas in, för att diskutera tidsplanen för ansökan och öka utsikterna till en positiv validering och bedömning av den.

Sökanden rekommenderas att samråda med instanser som bedriver forskning om pediatriska läkemedel, t.ex. via det europeiska nätverket för pediatrisk forskning vid EMA, eftersom det kan underlätta utvecklingen av ett pediatriskt prövningsprogram om de involveras i ett tidigt skede.

2.2 Del A: Administrativa upplysningar och produktinformation

Alla avsnitt i del A bör fyllas i. I de fall det saknas information bör det anges. Informationen i del A bör lämnas i det formulär som EMA offentliggjort.

2.2.1 Namn eller företagsnamn och adress för sökanden och kontaktpersonen

Sökandens namn och adress bör lämnas, tillsammans med kontaktuppgifter för den person som är bemyndigad att kommunicera med EMA för sökandens räkning.

Eftersom EMA:s beslut offentliggörs uppmanas sökanden tillhandahålla en kontaktpunkt (telefonnummer och/eller e-postadress) dit berörda parter kan vända sig med frågor. EMA offentliggör därefter detta tillsammans med besluten. Personliga e-postadresser bör inte lämnas.

Om sökanden är ett mikroföretag, småföretag eller medelstort företag enligt definitionen i kommissionens rekommendation 2003/361/EG (6) bör detta anges.

2.2.2 Namn på den aktiva substansen

Den aktiva substansen bör anges med sitt rekommenderade internationella generiska namn (INN), i tillämpliga fall tillsammans med sitt salt eller hydrat. Om det inte finns något rekommenderat INN bör namnet enligt Europeiska farmakopén användas, eller om substansen inte finns i denna, den gängse benämningen. Om ingen gängse benämning finns bör den exakta vetenskapliga benämningen anges. För substanser som saknar en exakt vetenskaplig benämning bör utgångsmaterialet och tillverkningssättet beskrivas, i tillämpliga fall med tillägg av relevanta upplysningar.

Utöver den gängse eller den vetenskapliga benämningen kan sökanden också lämna företags- eller laboratoriekoden.

Enbart preliminära namn får lämnas om det är nödvändigt med tanke på tidsfristen för att lämna in ansökan.

2.2.3 Produkttyp

Det bör anges vilken typ av produkt ansökan gäller (t.ex. en kemisk enhet, ett biologiskt läkemedel, ett vaccin, ett läkemedel för genterapi eller ett läkemedel för somatisk cellterapi). Dessutom bör om möjligt farmakologiskt mål och farmakologisk verkningsmekanism anges. Om en farmakoterapeutisk grupp och en ATC-kod (Anatomical Therapeutic Chemical) har tilldelats bör de anges i ansökan.

2.2.4 Närmare upplysningar om läkemedlet

Det bör lämnas information om alla olika läkemedelsformer, formuleringar, styrkor och administreringsvägar som är under utveckling, oavsett om produkten kommer att användas till barnpopulationen eller ej. När det gäller utveckling av pediatriska läkemedel bör det lämnas information om den föreslagna styrkan, läkemedelsformen, administreringsvägen och formuleringen (inklusive detaljer om föreslagna hjälpämnen).

2.2.5 Information avseende status för godkännande för försäljning av läkemedlet

Information avseende status för godkännande för försäljning av läkemedlet bör anges i tabellformat.

När det gäller läkemedel som är godkända i EU bör status för godkännandet för försäljning anges, inklusive information om alla godkända indikationer, styrkor, läkemedelsformer och administreringsvägar. I fråga om godkännandestatus utanför EU bör endast information om godkännande för användning till barn tas med.

I fråga om produkter som utvecklas med avseende på PUMA bör det lämnas information om de läkemedel som är godkända i EU och innehåller samma aktiva substans.

I fråga om läkemedel som ännu inte är godkända i EU bör status för godkännandet för försäljning till vuxna och barn utanför EU anges.

Uppgifter bör lämnas om alla lagstiftningsåtgärder som av säkerhetsskäl begränsar användningen av läkemedlet både i och utanför EU. Det inkluderar tillfälligt återkallande, upphävande eller avslag på ansökan om förlängning av ett godkännande för försäljning, förbud mot tillhandahållande, indragning av läkemedlet, en ny kontraindikation, en minskning av den rekommenderade dosen eller en begränsning av läkemedlets indikationer.

2.2.6 Råd från en tillsynsmyndighet som har relevans för utvecklingen för barnpopulationen

EMA bör förses med alla beslut, yttranden eller råd (inklusive vetenskapliga råd) från behöriga myndigheter, inklusive myndigheter utanför EU, om pediatrisk utveckling av läkemedlet. Detta bör inbegripa varje skriftlig begäran om pediatrisk information som har utfärdats av ett tillsynsorgan. Kopior av relevanta handlingar bör bifogas ansökan.

2.2.7 Status som särläkemedel i EU

För läkemedel som klassificeras som särläkemedel bör numret i EU:s register över särläkemedel anges. Om klassificering som särläkemedel söks bör detta anges, och för ansökningar under behandling bör EMA:s förfarandenummer för klassificering som särläkemedel anges.

2.2.8 Planerad ansökan om godkännande för försäljning, utvidgning av godkännandet eller ändring

Planerat inlämningsdatum för ansökan om godkännande för försäljning (eller nästa ansökan om ändring eller utvidgning i enlighet med artikel 8 i förordningen om läkemedel för pediatrisk användning) bör anges, tillsammans med en uppgift om huruvida ansökan kommer att lämnas via det centraliserade förfarandet eller de förfaranden som fastställs i direktiv 2001/83/EG (7).

För ännu inte godkända läkemedel som kommer att omfattas av kraven i artikel 7 i förordningen om läkemedel för pediatrisk användning bör planerat eller bekräftat datum för slutförande av farmakokinetiska studier på vuxna anges. Om en ansökan lämnas in mer än sex månader efter slutförandet av dessa studier, bör det lämnas en motivering i detta avsnitt.

2.2.9 Sammanfattning av ansökan

Ansökningar om pediatriska prövningsprogram eller undantag bör åtföljas av en sammanfattning på högst 1 000 ord som utformas i enlighet med den mall som EMA offentliggjort.

2.2.10 Översättning av EMA:s beslut

Om EMA:s beslut begärs på något annat officiellt EU-språk än engelska bör namnet på den aktiva substansen, tillståndet, läkemedelsformen och administreringsvägen tillhandahållas på det språket.

2.3 Del B: Övergripande utveckling av läkemedlet

I del B bör det för varje befintlig indikation och föreslaget tillstånd/indikation och för varje undergrupp av barnpopulationen anges hur kraven i förordningen om läkemedel för pediatrisk användning kommer att uppfyllas.

Om läkemedlet utvecklas för användning endast till barn kan det hända att en del av de uppgifter som begärs i del B inte finns tillgängliga. I fråga om produkter som utvecklas med avseende på PUMA behöver endast de uppgifter som gäller för de berörda undergrupperna av barnpopulationen anges.

Sökanden bör lämna följande:

— En allmän motivering till varför ansökan lämnas, i förekommande fall med angivande av den metod som valts för att identifiera potentiella tillstånd för vilka det behövs pediatriska läkemedel.

— En beskrivning av tillståndet i barnpopulationen, inklusive likheter mellan vuxen- och barnpopulationen och inom de olika undergrupperna av barn, prevalens, incidens, diagnos och behandlingsmetoder samt alternativa behandlingar.

— Uppgifter om det tillstånd som läkemedlet är avsett att diagnosticera, förebygga eller behandla. Diagnos, prevention och behandling anses allmänt vara separata tillstånd. För vanliga, väl dokumenterade pediatriska tillstånd kan det lämnas hänvisningar till litteratur i ämnet, utan detaljerad information. Det krävs inte någon detaljerad information om tillståndet hos vuxna.

— En hänvisning, i förekommande fall, till tillståndet enligt ett internationellt system för sjukdomsklassificering, t.ex. WHO:s ICD-system (International Classification of Disease) eller något annat väletablerat system.

Följande punkter bör beaktas vid beskrivning av tillståndet. Under dessa punkter beskrivs särskilt komponenter som utgör ett erkänt tillstånd, i motsats till vad som kan anses vara mindre betydelsefulla delkomponenter inom ett tillstånd, och hur dessa komponenter är kopplade till befintliga behandlingar och till den föreslagna indikationen:

a) Kännetecknen för ett tillstånd bör göra det möjligt att fastställa för vilken patientgrupp det rimligen kan utvecklas ett läkemedel, på grundval av tillståndets patogenes och farmakodynamiska bevis och antaganden.

b) Erkända definierade medicinska entiteter kan generellt accepteras utgöra erkända tillstånd. Sådana entiteter definieras i allmänhet på grundval av sina specifika egenskaper, t.ex. patofysiologiska, histopatologiska eller kliniska egenskaper.

c) Olika svårighetsgrader eller stadier av en sjukdom anses i allmänhet inte vara distinkta tillstånd.

d) Att det finns patientgrupper där läkemedlet väntas ge ett positivt nytta/riskförhållande anses i allmänhet inte vara tillräckligt för att det ska definieras som ett distinkt tillstånd.

e) Undantagsvis kan behovet av en särskild behandlingsmetod (oberoende av bakomliggande sjukdomar) anses vara ett giltigt kriterium för ett distinkt tillstånd, t.ex. produkter som ska användas före eller under benmärgstransplantationer, radiologiska eller andra diagnostiska förfaranden.

2.3.1 Diskussion om likheter och olikheter i tillståndet mellan populationerna och den farmakologiska grunden

Ansökan bör i korthet ta upp potentiella olikheter eller likheter inom tillståndet mellan vuxenpopulationen och barnpopulationen och/eller mellan de olika undergrupperna av barnpopulationen.

Dessa bör diskuteras med avseende på extrapolering av effekt och/eller farmakokinetik, mellan vuxna och barn och mellan de olika undergrupperna av barnpopulationen. Skillnader i etiologi, svårighetsgrad, symptom, utveckling, prognos och respons på behandlingen bör tas upp i tillämpliga fall.

Sökanden bör dessutom lämna

— en tillräckligt detaljerad beskrivning av de farmakologiska egenskaperna och av de kända eller misstänkta verkningsmekanismerna,

— en diskussion om potentiell pediatrisk användning av läkemedlet, med utgångspunkt i dess egenskaper, vid de berörda tillstånden, och

— uppgifter/antaganden och en diskussion om vilken inverkan som mognaden har för farmakokinetiska och farmakodynamiska egenskaper, i förekommande fall.

2.3.2 Befintliga metoder för diagnos, prevention eller behandling i barnpopulationer

För varje tillstånd som ansökan omfattar bör den diagnos, prevention och behandling som är tillgänglig i EU anges, med hänvisningar till vetenskaplig litteratur eller annan relevant information. Icke godkända behandlingsmetoder (farmakologiska, kirurgiska, näringsrelaterade eller andra metoder) bör inkluderas om de representerar vårdstandard, t.ex. om de nämns i internationellt vedertagna behandlingsriktlinjer. Detta bör anges i tabellform.

I fråga om godkända läkemedel bör listan över de tillgängliga behandlingar som identifierats omfatta nationellt godkända läkemedel och läkemedel som godkänts enligt det centraliserade förfarandet. Detta kan presenteras som en översiktstabell. Information om generiska läkemedel behöver inte lämnas om referensläkemedlet anges.

För medicintekniska produkter som saluförs i EU bör fantasinamn och godkänd användning anges.

Om metoder för diagnos, prevention eller behandling av tillståndet i fråga ingår i den särskilda förteckning över terapeutiska behov som har upprättats i enlighet med artikel 43 i förordningen om läkemedel för pediatrisk användning bör detta anges.

2.3.3 Betydande terapeutiska fördelar och/eller tillgodoseende av terapeutiska behov

Pediatriska kommittén bedömer om det specifika läkemedlet förväntas medföra en betydande terapeutisk fördel för barn och/eller uppfylla ett terapeutiskt behov hos barn. Ansökan bör innehålla en jämförelse av det aktuella läkemedlet och de befintliga metoderna för diagnos, prevention eller behandling av de tillstånd som omfattas av indikationen i det pediatriska prövningsprogrammet.

Vid bedömningen av betydande terapeutiska fördelar tar pediatriska kommittén hänsyn till typen av och allvarlighetsgrad för det tillstånd hos barn som ska behandlas (eller diagnostiseras eller förebyggas) och tillgängliga uppgifter om det berörda läkemedlet. Betydande terapeutiska fördelar kan baseras på en eller flera av nedanstående premisser:

a) Rimliga förväntningar på säkerhet och effekt av ett godkänt eller nytt läkemedel för behandling av ett tillstånd hos barn för vilket inget godkänt pediatriskt läkemedel finns på marknaden.

b) Förväntad förbättring av effekten i barnpopulationen jämfört med gällande vårdstandard för behandling, diagnos eller prevention av det berörda tillståndet.

c) Förväntad förbättring av säkerheten i fråga om biverkningar eller potentiella medicineringsfel i barnpopulationen jämfört med gällande vårdstandard.

d) Förbättring av doseringsschema eller administreringssätt (t.ex. antal doser per dag, oral jämfört med intravenös administrering, förkortad behandlingstid) som ger ökad säkerhet, effekt eller följsamhet.

e) Tillgång till nya, kliniskt relevanta formuleringar eller läkemedelsformer som är lämpliga för åldersgruppen.

f) Olika verkningsmekanismer, med en vetenskaplig förklaring av den potentiella fördelen för barnpopulationen med avseende på effekt och säkerhet.

g) De befintliga behandlingarna är otillfredsställande och det finns behov av alternativa metoder som förväntas ge större fördelar i förhållande till riskerna.

h) Förväntad förbättring av barnets livskvalitet.

Eftersom det är tänkbart att det helt eller delvis saknas erfarenhet av användning av läkemedlet i barnpopulationen vid den tidpunkt då ansökan lämnas in, kan betydande terapeutiska fördelar även grunda sig på välmotiverade antaganden. I ansökan bör dessa antaganden diskuteras på grundval av välgrundade argument och relevant litteratur.

Om det terapeutiska behovet finns upptaget i förteckningen över terapeutiska behov enligt artikel 43 i förordningen om läkemedel för pediatrisk användning bör det hänvisas till den förteckningen i ansökan.

2.4 Del C: Ansökningar om undantag för enskilda produkter

2.4.1 Översikt över ansökan om undantag

Undantag får medges för en eller flera specifika undergrupper av barnpopulationen, för en eller flera specifika indikationer/tillstånd eller för en kombination av båda. I begäran om undantag för en enskild produkt bör det tydligt anges vad undantaget omfattar med avseende på undergrupper av barnpopulationen och på indikation.

Ett undantag för en enskild produkt behövs inte om produkten och den föreslagna indikationen redan omfattas av ett undantag för en kategori.

Företag uppmanas be EMA lämna en förhandsbekräftelse på att ett kategoriundantag är tillämpligt på en föreslagen utveckling av ett läkemedel för ett eller flera tillstånd hos vuxna.

En sökande som hävdar att åtgärder inte är genomförbara i barnpopulationen, bör lämna en adekvat och detaljerad motivering till detta.

2.4.2 Motivering till undantag för enskilda produkter

2.4.2.1 Ansökningar som bygger på sannolikt bristande säkerhet eller effekt för en del av eller hela barnpopulationen

I enlighet med artikel 11.1 a i förordningen om läkemedel för pediatrisk användning får ett undantag medges om det ”enskilda läkemedlet eller kategorin av läkemedel kan antas vara ineffektivt eller riskfyllt för en del av eller hela barnpopulationen”. På grundval av detta kan en begäran om undantag baseras på en farmaceutisk grund eller (preliminära) uppgifter som tyder på bristande säkerhet eller effekt i barnpopulationen.

Ansökan bör ta hänsyn till tillståndets allvarlighetsgrad i de olika undergrupperna av barnpopulationerna och tillgången till andra metoder enligt del B. Alla tillgängliga rön bör lämnas in för att beskriva den sannolika bristen på effekt i barnpopulationen som helhet eller i undergrupper, beroende på vad som är tillämpligt. Motiveringen bör baseras på observerade effekter i icke-kliniska modeller och studier, om sådana finns, eller på en genomgång av vetenskaplig litteratur.

Motiveringen till ett undantag som baseras på sannolikhet eller bevis för att läkemedlet troligen är skadligt kan variera beroende på erfarenheterna med läkemedlet. Motiveringen till ett undantag på dessa grunder kan innehålla läkemedlets eller läkemedelskategorins farmakologiska egenskaper, resultat från icke-kliniska studier, kliniska prövningar eller uppgifter som framkommit efter att läkemedlet släppts ut på marknaden. Sökanden bör ange specifika kända eller misstänkta säkerhetsproblem.

Avsaknad av uppgifter om säkerhet eller effekt i barnpopulationen godtas inte som enda motivering för ett undantag.

2.4.2.2 Ansökningar som baseras på en sjukdom eller ett tillstånd som inte uppträder i den angivna undergruppen av barnpopulationen

I enlighet med artikel 11.1 b i förordningen om läkemedel för pediatrisk användning får undantag medges om den ”sjukdom eller det tillstånd för vilket det enskilda läkemedlet eller kategorin av läkemedel är avsett uppträder endast i vuxenpopulationer”. Utifrån detta kan en motivering för ett undantag bygga på en detaljerad beskrivning av tillståndets incidens eller prevalens i olika populationer. För undantag som omfattar hela barnpopulationen bör motiveringen fokusera särskilt på den tidigaste ålder då tillståndet inträffar. För undantag för enskilda undergrupper av barn bör motiveringen fokusera på incidensen eller prevalensen i de undergrupper som anges i del B.

2.4.2.3 Ansökningar som bygger på avsaknad av betydande terapeutisk fördel

I enlighet med artikel 11.1 c i förordningen om läkemedel för pediatrisk användning får undantag medges om det enskilda läkemedlet inte medför ”en betydande terapeutisk fördel jämfört med befintliga behandlingar för barn”. På grundval av detta kan undantag motiveras av avsaknaden av betydande terapeutisk fördel.

En motivering till ett sådant undantag bör baseras på en ingående diskussion om de befintliga behandlingsmetoderna. En hänvisning till diskussionen kan göras i punkt 2.3.3.

I synnerhet om befintliga läkemedel är godkända för användning till barn bör den som tänker ansöka om undantag av den anledningen i detalj motivera varför den nya produkten inte skulle medföra en betydande fördel jämfört med befintliga behandlingar.

2.5 Del D: Föreslaget pediatriskt prövningsprogram

Del D bör fokusera på utvecklingen av läkemedlet för barnpopulationen. Sökanden kan diskutera möjliga val men behöver inte föreslå separata alternativa utvecklingar i ansökan.

2.5.1 Befintliga uppgifter och föreslagen övergripande strategi för pediatrisk utveckling

2.5.1.1 Indikation enligt ett pediatriskt prövningsprogram

Indikationen i det pediatriska prövningsprogrammet bör beskrivas för de undergrupper av barnpopulationen som ingår i programmet. I denna del bör det anges om läkemedlet är avsett för diagnos, prevention eller behandling av tillstånden i fråga.

2.5.1.2 Utvalda undergrupper av barnpopulationen

De åldersintervall som ska studeras bör motiveras och kan variera beroende på läkemedlets farmakologiska egenskaper, symptomen på tillståndet i olika åldersgrupper och andra faktorer. Förutom ålder kan klassificeringen av barnpopulationen också bygga på andra variabler, t.ex. gestationell ålder, pubertetsstadium, kön och njurfunktion.

2.5.1.3 Information om kvalitet, icke-kliniska och kliniska data

Ansökan bör ge en översikt över utvecklingen av läkemedlet, inklusive den farmaceutiska utveckling som är relevant för den pediatriska utvecklingen, slutförda kliniska studier på vuxna och resultat om sådana finns att tillgå. En kort sammanfattning av de planerade studierna på vuxna bör också tillhandahållas. Denna information kan lämnas i tabellform.

Fullständiga studierapporter om slutförda icke-kliniska och kliniska studier behöver inte lämnas, det räcker med en sammanfattning av resultaten och en diskussion om konsekvenserna för den pediatriska utvecklingen. Fullständiga rapporter bör lämnas på begäran. I ansökan bör det tas hänsyn till eventuella befintliga vetenskapliga riktlinjer/råd och det standardiserade pediatriska prövningsprogram som EMA offentliggjort, och alla avvikelser avseende den pediatriska utvecklingen bör motiveras.

Ansökan bör dessutom innehålla en översikt över alla uppgifter om läkemedlet för barnpopulationen, med hänvisning till vetenskaplig och medicinsk litteratur eller annan relevant information, t.ex. rapporter om användning som inte sker i enlighet med villkoren i godkännandet för försäljning, medicineringsfel, oavsiktlig exponering eller kända effekter av läkemedelskategorin.

2.5.2 Utveckling av pediatriska formuleringar

2.5.2.1 Allmän strategi

Detta avsnitt bör behandla utvalda aspekter rörande administrering av läkemedlet till relevanta undergrupper av barnpopulationen.

Riktlinjer för farmaceutisk utveckling bör konsulteras som hjälp vid beslut om vilka åtgärder som kan vara relevanta för den föreslagna strategin (8).

Tillägg av en pediatrisk indikation kan medföra behov av en åldersanpassad läkemedelsform, t.ex. vattenlöslig form i stället för en stor tablett, eller en mycket liten tablett med en ny styrka eftersom den befintliga läkemedelsformen, det befintliga hjälpämnet eller den befintliga styrkan kan vara olämplig för de relevanta barnpopulationerna som helhet eller för delar av dem. Det innebär att det pediatriska prövningsprogrammet bör innehålla en diskussion om den befintliga formuleringen, styrkan och läkemedelsformen. Det kan tas hänsyn till etniska eller kulturella skillnader avseende godtagbarhet, administreringsväg, godtagbara doseringsformer och hjälpämnen, när det gäller produktens särskilda egenskaper.

Diskussionen bör beakta befintlig eller föreslagen farmaceutisk utveckling av produkten och behandla kritiska frågor, t.ex.

— behovet av en specifik formulering, läkemedelsform, styrka eller administreringsväg för de utvalda pediatriska undergrupperna/åldersgrupperna och fördelarna med den valda formuleringen, läkemedelsformen, styrkan eller administreringsvägen,

— potentiella problem avseende hjälpämnen och deras (förväntade) exponeringsnivåer i barnpopulationen,

— administrering av läkemedlet till undergrupper av barnpopulationen (t.ex. godtagbarhet, användning av särskilda administreringsanordningar, möjligheten att blanda läkemedlet med mat),

— exakt och/eller korrekt dosering för varje läkemedelsform, med beaktande av den förväntade dosen för barn och angivet åldersspann, och

— tidsfristen för utveckling av en åldersanpassad formulering/läkemedelsform, vid behov.

I de fall då det av vetenskapligt motiverade skäl är omöjligt att utveckla en formulering/läkemedelsform som är relevant och godtagbar för pediatrisk användning i industriell skala, bör sökanden ange hur man avser att underlätta professionell beredning av en individuell pediatrisk formulering.

2.5.2.2 Sammanfattning av samtliga planerade och/eller pågående åtgärder inom farmaceutisk utveckling

Ansökan bör i tabellform innehålla en lista över planerade och/eller pågående åtgärder och studier för att behandla de frågor som nämns i punkt 2.5.2.1. Den bör innehålla de föreslagna nyckelfaktorerna, i den mån det är relevant och i enlighet med bilagan till dessa riktlinjer, och lämnas i det formulär som EMA offentliggjort.

Om strategin är att skapa en åldersanpassad läkemedelsform, formulering, styrka eller ny administreringsväg kan mer omfattande farmaceutiska utvecklingsstudier krävas. Föreslagna åtgärder av särskild relevans för utvecklingen av läkemedel för pediatrisk användning är bl.a.

— kompatibilitet med system för pediatrisk administrering, t.ex. medicintekniska produkter, och

— smakmaskering och godtagbarhet (inklusive smaklighet).

2.5.3 Icke-kliniska studier

2.5.3.1 Allmän strategi

Detta avsnitt bör behandla strategin för den icke-kliniska utveckling som krävs för att stödja pediatrisk användning som komplement till konventionell icke-klinisk utveckling eller befintliga data. Om säkerhetsdata för människor och tidigare djurstudier inte anses räcka som stöd för den sannolika säkerhetsprofilen för den avsedda åldersgruppen inom barnpopulationen, bör studier på juvenila djur övervägas för varje enskilt fall.

Vid behov bör det hänvisas till riktlinjer för icke-klinisk utveckling då icke-kliniska studier diskuteras.

Standardiserad icke-klinisk utveckling bör inte lämnas in eller diskuteras om den inte tillför relevant information till den pediatriska utvecklingen och inte behandlas någon annanstans (t.ex. i den bifogade prövarhandboken).

Följande aspekter bör diskuteras i ljuset av befintliga vetenskapliga riktlinjer:

a) Farmakologi: — Behovet av att visa att läkemedlet har avsedd effekt för barnpopulationen (proof of concept), t.ex. med hjälp av icke-kliniska in vitro- och/eller in vivo-modeller. — Behovet av farmakodynamiska studier (t.ex. för att fastställa ett dosförhållande för ett farmakodynamiskt resultatmått och, om det finns en tillförlitlig djurmodell, att motivera valet av mest relevant djurslag för eventuella studier på juvenila djur). — Behovet av farmakologiska säkerhetsdata som är relevanta för barnpopulationen (studier där icke-kliniska in vitro- och/eller in vivo-modeller används för att undersöka enskilda funktioner i det fysiologiska systemet).

b) Toxikologi: — Behovet av toxicitetsstudier avseende enskilda resultatmått, t.ex. neurotoxicitet, immuntoxicitet eller nefrotoxicitet i en viss utvecklingsfas.

2.5.3.2 Sammanfattning av samtliga planerade och/eller pågående icke-kliniska studier

En lista i tabellform bör lämnas över de icke-kliniska studierna. Den bör innehålla de föreslagna nyckelfaktorerna för de icke-kliniska studierna, i den mån det är relevant och i enlighet med bilagan till dessa riktlinjer, och lämnas i det formulär som EMA offentliggjort.

2.5.4 Kliniska studier på barn

2.5.4.1 Allmän strategi

Detta avsnitt bör diskutera och motivera strategin för den kliniska pediatriska utvecklingen i förhållande till utvecklingen avseende vuxna i tillämpliga fall och i ljuset av befintliga data och möjligheten till extrapolering. Endast kritiska aspekter av studieutformningen bör tas upp, med uppgifter om styrkor, fördelar och nackdelar med den föreslagna kliniska utvecklingen. I förekommande fall kan en utvidgning av prövningar på vuxna till att även omfatta barnpopulationen (t.ex. ungdomar) övervägas.

I detta avsnitt bör ansökan också

— behandla eventuell fullständig eller partiell extrapolering från data för vuxna till barn och mellan olika undergrupper av barn,

— redovisa det inbördes förhållandet, i form av gemensamma studier, data och tidsfrister, mellan utveckling för vuxna och för barnpopulationen,

— beskriva en specifik extrapoleringsstudie med ett fastställt protokoll i listan över åtgärder, om extrapolering är en viktig komponent i den föreslagna utvecklingen, och

— vid behov diskutera hur doseringen fastställs och kontrolleras när det gäller mycket små och små barn.

Prövningar bör så långt det är möjligt göras med den minst sårbara gruppen (dvs. med vuxna hellre än med barn, med äldre barn hellre än med yngre). Om resultaten inte kan extrapoleras till yngre grupper bör detta motiveras.

2.5.4.2 Farmakokinetiska/farmakodynamiska studier på barn

Följande aspekter bör beaktas, i den mån de är relevanta:

a) Farmakodynamiska studier: — Farmakodynamiska skillnader mellan vuxen- och barnpopulationer (t.ex. inverkan av receptorers och/eller systems mognad). — Användning av farmakodynamisk modellering och simulering av kliniska prövningar. — Diskussion om eventuella biomarkörer för farmakokinetik/farmakodynamik. — Användning av ett farmakodynamiskt tillvägagångssätt, särskilt när farmakokinetiken inte kan mätas.

b) Farmakokinetiska studier: — Möjligheten av att använda sparsam provtagning vid farmakokinetiska studier. — Användning av farmakokinetisk modellering och simulering av kliniska prövningar. — Användning av populationsfarmakokinetik. — Diskussion om åldersgrupper där mer omfattande studier behövs, t.ex. därför att en hög kinetisk variabilitet kan förväntas. — Farmakogenetik.

2.5.4.3 Kliniska effekt- och säkerhetsstudier:

Följande aspekter bör behandlas, i den mån de är relevanta:

— Behovet av särskilda dosfinnande studier.

— De valda (primära eller sekundära) resultatmåtten avseende effekt och/eller säkerhet för varje relevant undergrupp av barnpopulationen.

— Aspekter som är av övergripande relevans för de föreslagna studierna, t.ex. användning av placebo eller aktiv kontroll, resultatmåttens lämplighet med avseende på ålder, användning av ersättningsmarkörer, användning av alternativ studieutformning och studieanalys, eventuellt behov av korttids- och långtidsstudier av säkerheten samt riskerna efter åldersgrupp.

— Frågor om de föreslagna studiernas genomförbarhet (t.ex. rekryteringskapacitet).

— Potentiella problem i fråga om säkerhet eller effekt på lång sikt för barnpopulationen.

— Specifika åtgärder som föreslås för att skydda den barnpopulation som deltar under utvecklingen, t.ex. användning av mindre invasiva metoder.

2.5.4.4 Sammanfattning av samtliga planerade och/eller pågående kliniska studier på barn

En lista i tabellform bör lämnas över de föreslagna kliniska studierna. Den bör innehålla de föreslagna nyckelfaktorerna för kliniska studier, i den mån det är relevant och i enlighet med bilagan till dessa riktlinjer, och lämnas i det formulär som EMA offentliggjort.

Tabellen bör föreslå tidsfrister för inledning och slutförande av varje studie, antingen med specifika datum (månad och år) eller med intervall på upp till sex månader, och ange om det begärs uppskov med att inleda och/eller slutföra varje åtgärd. Alternativt kan tidsfrister för inledning kopplas till slutförandet av en studie på vuxna (x månader efter att studie y har slutförts) eller en åtgärd i det pediatriska prövningsprogrammet.

Kliniska studier anses vara slutförda det datum den sista försökspersonen gör sitt sista besök eller vid en senare tidpunkt som anges i protokollet. De datum som föreslås i tabellen bör ta hänsyn till den tid som behövs för att slutföra och analysera studierna och rapportera dem till de behöriga myndigheterna.

2.5.4.5 Uppgifter om samtliga planerade och/eller pågående kliniska studier på barn

För att underlätta granskningen av det föreslagna utvecklingsprogrammet kan sökanden utöver de föreslagna nyckelfaktorerna lämna mer detaljerad information, t.ex. en sammanfattning av studieprotokollet (eller det fullständiga protokollet om det är tillgängligt).

Ytterligare information bör, om den är tillgänglig och är lämplig för det aktuella skedet i produktutvecklingen, lämnas om följande:

— Motivering till typen av studie, studieutformning och metod.

— Motivering till dosen av den föreslagna produkten och doseringsföreskrifterna samt till typen av kontroll (t.ex. placebo eller aktiv kontroll, med angivande av den dos som ska användas).

— Beskrivning av den urvalsstorlek/effektberäkning (i tillämpliga fall med förväntad effektstorlek hos barn) som används för att fastställa det föreslagna antalet försökspersoner (män/kvinnor). Denna diskussion bör om möjligt omfatta en känslighetsanalys (en summering med olika antaganden och statistiska parametrar samt urvalsstorlekarna).

— Motivering till de relevanta åldersgrupper eller undergrupper som inkluderats i studien (och till stegvist införande i tillämpliga fall).

— Motivering till den föreslagna behandlingen varaktighet (och tiden för observation efter behandling, om det ingår i studien).

— Motivering till de viktigaste inklusions- och exklusionskriterierna.

— Motivering till valet av resultatparametrar/resultatmått (primära, sekundära).

— Motivering till och vid behov en mer ingående beskrivning av de statistiska metoderna än den som ingår i nyckelfaktorerna.

— Diskussion om alternativ i händelse av rekryteringsproblem.

2.5.5 Andra studier

Om extrapoleringsstudier och/eller modellerings- och simuleringsstudier ingår i det föreslagna pediatriska prövningsprogrammet bör det lämnas en lista i tabellform över de föreslagna studierna. Den bör innehålla de föreslagna nyckelfaktorerna, i den mån det är relevant och i enlighet med bilagan till dessa riktlinjer, och lämnas i det formulär som EMA offentliggjort.

Dessa andra studier anses vara slutförda när den tillämpliga studierapporten har slutförts.

2.6 Del E: Begäran om uppskov

Om man inte planerar att inleda eller slutföra en studie eller andra åtgärder i det pediatriska prövningsprogrammet före ansökan om godkännande för försäljning av läkemedlet för användning till vuxna, kan man begära uppskov. En begäran om uppskov bör vara motiverad av vetenskapliga och tekniska skäl eller av folkhälsoskäl.

I enlighet med förordningen om läkemedel för pediatrisk användning beviljas uppskov

— om det är lämpligt att utföra studier på vuxna innan man inleder studier på barn, eller

— om studier på barn tar längre tid att utföra än studier på vuxna.

Med hänvisning till tidsfristerna i del D bör det i varje begäran om uppskov med att inleda eller slutföra studier eller andra åtgärder klart framgå vilken studie/åtgärd den uppskjutna tidsfristen hänför sig till.

För tidsfrister bör antingen exakt månad och årtal eller ett intervall på upp till sex månader anges. Tidsfrister för inledning kan också anges i relation till utvecklingen för vuxna.

Särskild tonvikt bör läggas på valet av tidpunkt för åtgärderna jämfört med utvecklingen för vuxna, så som anges exempelvis i ICH guideline E11.

2.7 Del F: Bilagor

Bilagorna till ansökan bör innehålla följande, om tillgängligt:

— Referenser (dvs. publicerad litteratur).

— Prövarhandboken (senaste versionen) och protokollet över de förtecknade studierna.

— Den senaste godkända produktresumén och riskhanteringsplanen för en redan godkänd produkt.

— Referensnummer för eller kopia av sådan vetenskaplig rådgivning från EMA som är relevant för pediatrisk utveckling (farmaceutisk, icke-klinisk och klinisk).

— En kopia av sådan vetenskaplig rådgivning från en behörig nationell myndighet som är relevant för pediatrisk utveckling (farmaceutisk, icke-klinisk och klinisk).

— En kopia av varje skriftlig begäran från FDA (Food and Drug Administration) i Förenta staterna och/eller av alla eventuella råd/yttranden/beslut avseende pediatrisk information från tillsynsmyndigheter utanför EU.

— En kopia av alla kommissionsbeslut om klassificering som särläkemedel.

— Referensnummer för eller kopia av EMA:s tidigare beslut om pediatriska prövningsprogram eller ett negativt yttrande från pediatriska kommittén om dessa program.

2.8 Ändring av ett godkänt pediatriskt prövningsprogram

Enligt artikel 22 i förordningen om läkemedel för pediatrisk användning kan ett godkänt program ändras vid behov. Sådana ändringar behövs när nyckelfaktorerna i det pediatriska prövningsprogrammet är omöjliga att genomföra eller inte längre är lämpliga. En begäran om ändring av ett godkänt pediatriskt prövningsprogram behöver inte göras om ändringen endast gäller sådana aspekter av en studie eller åtgärd som inte ingår i någon godkänd nyckelfaktor.

Sökanden bör för varje nyckelfaktor som det begärs en ändring av förklara varför den är olämpligt eller omöjlig att genomföra samt diskutera om detta bör avhjälpas genom en ändring, ett uppskov eller ett undantag. Det bör lämnas en bedömning av vilka effekter det får om den föreslagna ändringen görs eller inte görs.

Det är särskilt viktigt att göra en ansökan om ändring av det pediatriska prövningsprogrammet om ny information kan påverka karaktären eller tidsfristerna för slutförande av en av nyckelfaktorerna i EMA:s beslut om det pediatriska prövningsprogrammet.

Ansökningar om ändringar bör ha samma struktur som de ursprungliga ansökningarna, men endast de avsnitt som berör ändringen bör fyllas i. Ansökningarna bör åtföljas av en sammanfattning på högst 500 ord.

3. KONTROLL AV ÖVERENSSTÄMMELSE

I enlighet med artiklarna 23 och 24 i förordningen om läkemedel för pediatrisk användning kontrollerar de behöriga myndigheterna eller EMA i olika skeden att det godkända pediatriska prövningsprogrammet följs.

— I enlighet med artikel 23 kan det vara nödvändigt att kontrollera överensstämmelsen som ett led i valideringen av sådana ansökningar om godkännande för försäljning och om utvidgning eller ändring av ett godkännande som omfattas av kraven i artikel 7, 8 eller 30. Vid bristande överensstämmelse ogiltigförklaras ansökan.

— Vid valideringen av ansökan behövs det inte alltid göras en kontroll av överenstämmelse om inga studier eller andra åtgärder i det godkända pediatriska prövningsprogrammet har en tidsfrist för slutförande som infaller innan ansökan lämnas in.

— I enlighet med artikel 24 innebär bristande överensstämmelse som upptäcks vid den vetenskaplig prövningen av en giltig ansökan att det uttalande om överensstämmelse som anges i artikel 28.3 inte kommer att införas i godkännandet för försäljning, och att läkemedlet inte kan komma i fråga för de belöningar och incitament som föreskrivs i artiklarna 36, 37 och 38.

Den kontroll av överensstämmelse som görs före eller under valideringen av en ansökan om godkännande för försäljning är särskilt viktig. Artikel 23 anger att pediatriska kommittén på begäran kan avge ett yttrande och klargör av vem och när ett sådant yttrande kan begäras. Exempelvis kan EMA eller de behöriga nationella myndigheterna begära ett yttrande när de validerar en ansökan. Enligt artikel 23.3 andra stycket ska medlemsstaterna beakta yttrandet från pediatriska kommittén.

Kontrollerna av överensstämmelse ska göra det möjligt att fastställa

— om de handlingar som lämnats in i enlighet med artikel 7.1 omfattar alla undergrupper av barnpopulationen,

— i fråga om ansökningar som omfattas av artikel 8 i förordningen om läkemedel för pediatrisk användning, huruvida de handlingar som lämnats in i enlighet med artikel 7.1 omfattar befintliga och nya indikationer, läkemedelsformer och administreringsvägar, och

— om samtliga åtgärder i ett godkänt pediatriskt prövningsprogram har genomförts i enlighet med nyckelfaktorerna i beslutet om godkännande av det pediatriska prövningsprogrammet.

De studier eller andra åtgärder som blivit föremål för kontroll av överensstämmelse är sådana som utgör en del av det tillstånd som omfattar en indikation för vilken det görs en ansökan om godkännande för försäljning, och sådana som skulle vara slutförda då ansökan lämnades in. Om ansökan undantagsvis omfattar mer än ett pediatriskt prövningsprogram kommer det att göras en kontroll av överensstämmelse med alla berörda prövningsprogram.

Alla nödvändiga ändringar av det pediatriska prövningsprogrammet bör göras innan ansökan om godkännande för försäljning eller ändring av godkännandet lämnas in.

För att göra det lättare för behöriga myndigheter och, i förekommande fall, pediatriska kommittén att besluta om överensstämmelse uppmanas de sökande att lämna en rapport om överensstämmelse samtidigt som de lämnar in ansökan om godkännande för försäljning eller om utvidgning eller ändring av ett godkännande. När det gäller nationellt godkända läkemedel bör sökanden också överlämna EMA:s senaste fullständiga beslut (som innehåller yttrandet med nyckelfaktorerna och den sammanfattande rapporten) till de nationella behöriga myndigheterna i fråga.

För läkemedel som omfattas av artikel 7 eller 8 bör det i rapporten om överensstämmelse anges i tabellform hur varje undergrupp av barnpopulationen omfattas av de handlingar som avses i artikel 7.1, och för ansökningar som omfattas av artikel 8 bör det anges hur varje befintlig och ny indikation, läkemedelsform och administreringsväg omfattas av dessa handlingar.

En separat tabell bör inkluderas som redovisar hur ansökan överensstämmer med nyckelfaktorerna och, vid inlämning tillsammans med ansökan om godkännande för försäljning, bör det göras en korshänvisning för varje nyckelfaktor i det pediatriska prövningsprogrammet till placeringen i den relevanta modulen i ansökan om godkännande för försäljning. Om ett pediatriskt prövningsprogram har ändrats bör tabellen baseras på EMA:s senaste beslut.

I detta sammanhang bör följande noteras:

— Berörd behörig myndighet eller EMA kommer att genomföra en detaljerad kontroll av varje nyckelfaktor i det godkända pediatriska prövningsprogrammet och jämföra med det som har lämnats in.

— Den som ansöker om godkännande av försäljning eller ändring av godkännandet måste följa varje nyckelfaktor.

— Mindre avvikelser från nyckelfaktorerna som har begärts av den behöriga myndighet som godkände studien bör inte påverka överensstämmelsen.

— När EMA:s beslut innehåller formuleringar som ”skulle kunna” eller ”såsom” kan överensstämmelsen bekräftas även om dessa åtgärder inte har fullföljts på det sätt som föreslogs.

I de fall endast några av de åtgärder som nämns i EMA:s beslut skulle ha varit slutförda vid den tidpunkt då ansökan lämnades in, kommer EMA eller pediatriska kommittén att ge sökanden en skriftlig bekräftelse på dessa åtgärders överensstämmelse eller bristande överensstämmelse. Vid bristande överensstämmelse kommer en detaljerad rapport att lämnas.

Kontrollen av överensstämmelse i enlighet med artikel 23 påverkar inte den behöriga myndighetens möjlighet att, i samband med sin vetenskapliga prövning av en giltig ansökan, komma fram till att studierna inte överensstämmer med det godkända pediatriska prövningsprogrammet.

Uttalandet om överensstämmelse bör tas med i godkännandet för försäljning. Det kan göras genom att det infogas i den övriga tekniska information som ingår i godkännandet för försäljning (den tekniska dokumentationen), och i sådana fall måste de behöriga nationella myndigheterna, eller EMA om det gäller ändring eller utvidgning av centraliserade godkännanden för försäljning, bekräfta för innehavaren av godkännandet för försäljning att så har skett.

Om åtgärderna i ett pediatriskt prövningsprogram inte innehåller någon studie som inletts innan förordningen om läkemedel för pediatrisk användning trädde i kraft (dvs. före den 26 januari 2007) kommer det uttalande om överensstämmelse som avses i artikel 28.3 att ha följande lydelse:

”Utvecklingen av detta läkemedel överensstämmer med alla åtgärder i det godkända pediatriska prövningsprogrammet [referensnummer]. Alla studier utfördes efter att förordning (EG) nr 1901/2006 hade trätt i kraft.”

Om åtgärderna i ett pediatriskt prövningsprogram innehåller någon studie som inletts innan förordningen om läkemedel för pediatrisk användning trädde i kraft kommer uttalandet om överensstämmelse att ha följande lydelse:

”Utvecklingen av detta läkemedel överensstämmer med alla åtgärder i det godkända pediatriska prövningsprogrammet [referensnummer]. I enlighet med artikel 45.3 i förordning (EG) nr 1901/2006 har betydande studier i det godkända pediatriska prövningsprogrammet slutförts efter att den förordningen hade trätt i kraft.”

4. KRITERIER FÖR ATT BEDÖMA BETYDELSEN AV STUDIER I ENLIGHET MED ARTIKEL 45.3 I FÖRORDNINGEN OM LÄKEMEDEL FÖR PEDIATRISK ANVÄNDNING

4.1 Bakgrund

För att komma i fråga för de belöningar och incitament som anges i artiklarna 36, 37 och 38 i förordningen om läkemedel för pediatrisk användning måste pediatriska prövningsprogram som innehåller studier som inletts och/eller slutförts innan förordningen trädde i kraft också innehålla ”betydande” studier som påbörjats och/eller avslutats efter det datumet (se artikel 45.3). Det ska anges i uttalandet om överensstämmelse enligt artikel 28.3 i förordningen huruvida studierna är ”betydande” i den mening som avses i artikel 45.3.

En studie anses ha slutförts efter att förordningen trädde i kraft om den sista patientens sista besök ägde rum efter det datumet. Vid öppna förlängningar av studier genom underhållsbehandling för patienter kommer studierna inte att anses vara pågående efter förordningens ikraftträdande om förlängningen inte ingick i det protokoll som lämnades in till de behöriga myndigheterna.

4.2 Bedömningskriterier

Studiers betydelse bedöms i allmänhet utifrån den kliniska relevansen av de data som genereras för barnpopulationen och inte av antalet studier. I undantagsfall kan en uppsättning mindre betydande studier anses vara betydande om de sammantagna resultaten förväntas ge viktig och kliniskt relevant information.

EMA eller de behöriga myndigheterna kommer att bedöma betydelsen av varje studie som föreslagits i ett pediatriskt prövningsprogram från fall till fall. Exemplen nedan ges endast som en vägledning för bedömning av studiers betydelse.

Följande typer av studier betraktas i allmänhet som betydande:

a) Jämförande effektstudier (randomiserade/aktiv kontroll eller placebo).

b) Dosfinnande studier.

c) Prospektiva studier av klinisk säkerhet, om resultaten förväntas bidra avsevärt till en säker användning av läkemedlet i barnpopulationen (detta inkluderar studier av tillväxt och utveckling).

d) Studier för att erhålla en ny, åldersanpassad formulering, om formuleringen förväntas ha klinisk betydelse för en säker och effektiv användning av läkemedlet i barnpopulationen.

e) Farmakokinetiska/farmakodynamiska kliniska studier som sannolikt ger meningsfulla data som gör att kliniska effektstudier inte behövs och därmed innebär att färre barn behöver rekryteras till en större studie.

För att studier ska betraktas som betydande bör de vanligtvis omfatta flera undergrupper av barnpopulationen, om inte ett undantag har beviljats. Studier som genomförs på en enda undergrupp av barn kan dock betraktas som betydande om de

— är tillräckligt omfattande,

— utgör ett viktigt bidrag till behandlingen av barn, eller

— utförs på en undergrupp som anses särskilt svår att studera, exempelvis nyfödda.

Om tillräckligt med data för en eller flera av undergrupperna av barn redan finns tillgängliga bör dubbelstudier undvikas, och därför kommer onödiga studier inte att betraktas som betydande.

(1) EUT C 243, 24.9.2008, s. 1.

(2) Europaparlamentets och rådets förordning (EG) nr 1901/2006 av den 12 december 2006 om läkemedel för pediatrisk användning och om ändring av förordning (EEG) nr 1768/92, direktiv 2001/20/EG, direktiv 2001/83/EG och förordning (EG) nr 726/2004 (EUT L 378, 27.12.2006, s. 1).

(3) Se Concept paper on extrapolation of efficacy and safety in medicine development på www.ema.europa.eu

(4) Barnpopulationen är enligt definitionen i artikel 2 i förordningen om läkemedel för pediatrisk användning ”den del av befolkningen som är mellan 0 (från födseln) och 18 år”, dvs. som ännu inte har fyllt 18 år.

(5) ICH Guideline E11, finns på www.ich.org

(6) EUT L 124, 20.5.2003, s. 36.

(7) EGT L 311, 28.11.2001, s. 67.

(8) Se Guideline for pharmaceutical development of medicines for paediatric use på www.ema.europa.eu