SV Europeiska unionens officiella tidning C 73/1

Vägledning om minimering av risken för överföring av agens för spongiform encefalopati hos djur via humanläkemedel och veterinärmedicinska läkemedel (EMEA/410/01 rev. 3)

2011/C 73/01

Detta är en vägledning om minimering av risken för överföring av agens för spongiform encefalopati hos djur via humanläkemedel och veterinärmedicinska läkemedel.

Denna tredje tekniska översyn av vägledningen om TSE (transmissibel spongiform encefalopati) har gjorts för att beakta den vetenskapliga utvecklingen på området för transmissibla spongiforma encefalopatier och utvecklingen av situationen i fråga om bovin spongiform encefalopati (BSE) runtom i världen.

I denna reviderade vägledning används den klassificering av länder eller regioner enligt BSE-risken som Världshälsoorganisationen för djurhälsa (OIE) fastställt och som ersätter den tidigare GBR-klassificeringen. För länder som klassificerats enligt GBR-kriterier men ännu inte enligt OIE:s kriterier, bör dock den gällande GBR-klassificeringen gälla, under förutsättning att det inte finns några belägg för att det skulle ha skett några betydande förändringar i fråga om BSE-risken.

Det har införts nya kriterier för anskaffning av lämpligt utgångsmaterial och bearbetning av gelatin och derivat av blod från nötkreatur som används vid tillverkningen av humanläkemedel och veterinärmedicinska läkemedel samt ett nytt avsnitt om peptoner.

Den ersätter den tidigare reviderade vägledningen (EMEA/410/01 Rev. 2 som publicerades i Europeiska unionens officiella tidning C 24, 28.1.2004, s. 6). Föreslaget tillämpningsdatum för denna reviderade vägledning är den 1 juli 2011.

1. INLEDNING

1.1 Vetenskaplig bakgrund

Transmissibla spongiforma encefalopatier är en grupp kroniska degenerativa nervsjukdomar som kännetecknas av ackumulering av en abnormal isoform av ett glykoprotein i cellen (som kallas PrP eller prionprotein). Den abnorma isoformen av PrP (PrPTSE) skiljer sig från normalt PrP (PrPc) genom att den är starkt resistent mot proteas och värmedenaturering. PrPTSE anses vara det infektiösa agens som överför TSE-sjukdomen.

Följande TSE-sjukdomar förekommer hos djur:

— Bovin spongiform encefalopati (BSE) hos nötkreatur.

— Skrapie hos får och getter.

— Chronic wasting disease (CWD) hos hjortdjur (hjort och vapiti).

— Transmissibel encefalopati hos uppfödda minkar (TME).

— Spongiform encefalopati hos kattdjur (FSE) (särskilt huskatter och stora kattdjur i fångenskap).

— Spongiform encefalopati hos exotiska hovdjur i djurparker.

Hos människor förekommer spongiform encefalopati i olika former av Creutzfeldt-Jakobs sjukdom (CJD), kuru, Gerstmann-Sträussler-Scheinkers sjukdom (GSS) samt fatal familjär insomni (Fatal Familial Insomnia, FFI).

Iatrogen överföring av spongiform encefalopati har rapporterats. Hos får har skrapie överförts av misstag genom användning av louping ill-vaccin framställt av poolad formaldehydbehandlad fårhjärna och mjälte, i vilken material från skrapiesmittade får oavsiktligen införlivats. Vidare har det förekommit överföring av skrapie till får och get efter användning av ett formalininaktiverat vaccin mot smittsam juverinflammation som framställts av hjärna och homogenat av bröstkörtel från får som varit infekterade med Mycoplasma agalactiae. Hos människan har fall av överföring av CJD rapporterats, vilka tillskrivs parenteral administrering av tillväxthormon och gonadotropin som härrör från humana nekrohypofyser. Fall av CJD har också tillskrivits användning av kontaminerade instrument vid hjärnkirurgi och transplantation av hård hjärnhinna och hornhinna hos människor.

Överföringen av TSE mellan arter begränsas av en rad naturliga hinder, eftersom möjligheten till överföring påverkas av faktorer som ursprungsart, prionstam, dos, exponeringsväg samt, när det gäller vissa arter, PRNP-genens värdallel. Artbarriärer kan överskridas om förhållandena är lämpliga.

BSE diagnostiserades första gången i Förenade kungariket 1986 och många nötkreatur och enskilda besättningar har drabbats. Det står klart att BSE är en livsmedelsburen sjukdom och har samband med utfodring med t.ex. kött- och benmjöl som härrör från TSE-smittade djur. Andra länder har haft fall av BSE, antingen hos djur som importerats från Förenade kungariket eller hos inhemska djur. Det finns övertygande belägg för att den nya varianten CJD (vCJD) orsakas av det agens som orsakar BSE hos nötkreatur. Därför kommer det även i fortsättningen att krävas försiktighet vid användning av biologiskt material från arter som naturligt kan angripas av TSE-sjukdomar, särskilt nötkreatur, för framställning av läkemedel.

I samband med program för aktiv övervakning har två tidigare okända former av atypisk BSE (BSE-L, även kallad BASE, och BSE-H) identifierats i sällsynta, sporadiska fall från Europa, Nordamerika och Japan. ”L” och ”H” betecknar de proteasresistenta PrPTSE-isoformernas lägre och högre elektroforetiska positioner. Det är värt att notera att atypiska fall har konstaterats i länder där hittills inga fall av klassisk BSE har förekommit, som Sverige, eller där endast få fall av klassisk BSE har förekommit, som Kanada eller Förenta staterna. Det atypiska BSE-agenset har överförts experimentellt till transgena möss som uttrycker humant prionprotein och till en krabbmakak.

Skrapie förekommer över hela världen och har rapporterats i de flesta europeiska länder. Cypern har den högsta incidensen av sjukdomen. Människor har exponerats för naturligt förekommande skrapie i över 250 år, men det finns inga epidemiologiska belägg för ett direkt samband mellan skrapie och spongiforma encefalopatier hos människan (1). Det finns dock en teoretisk och för närvarande okvantifierbar risk för att vissa BSE-smittade proteintillskott kan ha getts till får. Det bör också förutsättas att ett BSE-agens som förs in i får- eller getpopulationen genom kontaminerat foder sannolikt kommer att föras in i kretsloppet och därigenom spridas ytterligare (2).

Det finns ett intresse för att infektera celler med TSE-agens för att utveckla tester och för grundforskning. Det har rapporterats om goda resultat, ofta men inte alltid med neuronala cellinjer. De betingelser som krävs för att infektera en cell är inte fullständigt kartlagda och processen är komplicerad och kräver särskilda kombinationer av agens och cell. Det anses inte rimligt att fastställa särskilda rekommendationer om de cellsubstrat som ska användas för produktion av biologiskt eller biotekniskt framställda ämnen. Trots det bör möjligheten att infektera cellinjer med TSE-agens beaktas vid riskbedömning.

1.2 Efterlevnad av bestämmelserna

Riskbedömning– Eftersom det inte går att undvika att använda material från djur vid tillverkning av vissa läkemedel och eftersom det sällan är möjligt att helt eliminera risken vid källan, syftar de åtgärder som vidtas för att hantera risken för överföring av TSE från djur via läkemedel till att minimera snarare än eliminera riskerna. När det gäller efterlevnaden av bestämmelserna bör man därför utgå från en riskbedömning som görs med beaktande av alla relevanta faktorer som fastställs i denna vägledning (se nedan).

Rättslig grund– Europeiska kommissionen offentliggör denna vägledning med stöd av

del I modul 3 avsnitt 3.2 Innehåll: Grundläggande principer och krav punkt 9 i bilaga I till Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/83/EG av den 6 november 2001 om upprättande av gemenskapsregler för humanläkemedel (3), i dess senaste lydelse, och

avdelning I del 2 avsnitt c Kontroll av startmaterialet i bilaga I till Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/82/EG av den 6 november 2001 om upprättande av gemenskapsregler för veterinärmedicinska läkemedel (4), i dess senaste lydelse.

Enligt dessa direktiv ska den som ansöker om försäljningstillstånd för humanläkemedel respektive veterinärmedicinska läkemedel kunna visa att läkemedlen tillverkats enligt den senaste versionen av denna vägledning som publicerats i Europeiska unionens officiella tidning. Denna skyldighet kvarstår efter det att försäljningstillståndet beviljats.

Principen om specificerat riskmaterial enligt Europaparlamentets och rådets förordning (EG) nr 999/2001 (5) tillämpas per definition inte på läkemedel. I Europaparlamentets och rådets förordning (EG) nr 1774/2002 (6), som tillämpats sedan den 1 maj 2003, fastställs emellertid hälsobestämmelser för animaliska biprodukter som inte är avsedda att användas som livsmedel. I regel och såvida det inte är välgrundat att göra på något annat sätt bör samtliga animaliska biprodukter som används som utgångsmaterial vid tillverkningen av läkemedel vara kategori 3-material (dvs. säkert) eller likvärdigt material enligt definitionen i förordning (EG) nr 1774/2002. Användning av ämnen som härrör från andra material med hög smittsamhet måste ha konstaterats vara motiverad på grundval av en lämplig bedömning av nytta-/riskförhållandet (se vidare nedan).

Vägledningen bör läsas tillsammans med de olika unionsrättsakter (inbegripet kommissionsbeslut) som successivt genomförts sedan 1991. Där så är lämpligt ges hänvisningar till dessa beslut i texten. Ståndpunkter och förklarande anmärkningar från kommittén för humanläkemedel (CHMP) och kommittén för veterinärmedicinska läkemedel (CVMP) är fortfarande tillämpliga när det gäller efterlevnaden av bestämmelserna, såvida inte annat anges i denna vägledning.

En allmän monografi med titeln Products with risk of transmitting agents of animal spongiform encephalopathies ingår i Europafarmakopén. Denna monografi som avser ett allmänt kapitel i Europafarmakopén, är identisk med denna vägledning. Monografin utgör grunden för utfärdande av lämplighetsintyg som ett förfarande för att visa att de ämnen och material som används vid tillverkning av humanläkemedel och veterinärmedicinska läkemedel följer bestämmelserna om TSE.

Förtydligande av vägledningen– Allt eftersom den vetenskapliga kunskapen om TSE utvecklas, särskilt när det gäller sjukdomarnas patogenes, kommer CHMP och dess arbetsgrupp för biologi att från tid till annan i samarbete med CVMP och dess arbetsgrupp för immunologiska läkemedel utarbeta kompletterande anvisningar i form av ståndpunkter eller förklarande anmärkningar för att förtydliga denna vägledning. De kompletterande anvisningarna ska publiceras av kommissionen och läggas ut på webbplatsen för Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA). De ska också beaktas vid certifieringsförfarandet inom Europeiska direktoratet för läkemedelskvalitet och hälsovård (EDQM).

2. TILLÄMPNINGSOMRÅDE

Djurarter som berörs av TSE– Nötkreatur, får, getter och djur som är mottagliga för smitta den orala vägen eller genom kontakt med agens som överför transmissibel spongiform encefalopati, utom människor (7) och andra primater, definieras som ”djurarter som berörs av TSE” (8).

Material– Denna vägledning avser material som härrör från ”djurarter som berörs av TSE” och som används vid beredning av

verksamma ämnen,

hjälpämnen och adjuvans, och

råmaterial och utgångsmaterial samt reagensmedel som används vid tillverkningen (t.ex. bovint serumalbumin, enzymer, odlingssubstrat, inbegripet sådana som används för att skapa cellkulturer eller nya primära cellkulturer för läkemedel för vilka ett nytt försäljningstillstånd ska utfärdas).

Denna vägledning är också tillämplig på material som kommer i direkt kontakt med utrustning som används vid tillverkningen av läkemedlet eller som kommer i kontakt med läkemedlet och därför skulle kunna kontaminera produkten.

Material som används för godkännande av anläggningar och utrustning, till exempel odlingssubstrat som används vid fyllningsexperiment för att validera den aseptiska fyllningsprocessen, ska anses vara i överensstämmelse med denna vägledning förutsatt att beståndsdelen eller beståndsdelarna härrör från vävnader utan påvisad smittsamhet (kategori IC-vävnader), om risken för korskontaminering med potentiellt smittsamma vävnader har beaktats (se avsnitt 3.3) och om materialen kommer från länder med försumbar eller kontrollerad BSE-risk (kategori A respektive B – se avsnitt 3.2). Dessa uppgifter ska finnas med i dokumentationen till försäljningstillståndet och vid rutinkontroller ska det verifieras att de innebär att god tillverkningssed efterlevs.

Andra material som rengöringsmedel, mjukgörare och smörjmedel som kommer i kontakt med läkemedlet under normal tillverkning, avslutningsfasen eller vid primärförpackningen, anses vara i överensstämmelse med denna vägledning om de är talgderivat som beretts under de stränga fysikalisk-kemiska processer som beskrivs i avsnitt 6.

Ympkulturer, cellkulturer och normal fermentering/tillverkning (9)– När det gäller efterlevnaden av bestämmelserna omfattar denna vägledning master seeds och primära cellkulturer i ansökningar om försäljningstillstånd som lämnas in efter den 1 juli 2000 (avseende humanläkemedel) eller den 1 oktober 2000 (avseende veterinärmedicinska läkemedel).

Master seeds och primära cellkulturer

för vaccinantigener,

för läkemedel som tillverkats på grundval av bioteknik enligt bilagan till Europaparlamentets och rådets förordning (EG) nr 726/2004 (10), och

för andra läkemedel för vilka ympkultur- eller cellkultursystem används vid tillverkningen,

som redan har godkänts för tillverkning av en beståndsdel i ett godkänt läkemedel, ska anses vara i överensstämmelse med denna vägledning även om de ingår i en ansökan om försäljningstillstånd som lämnades in efter den 1 juli 2000 (avseende humanläkemedel) respektive den 1 oktober 2000 (avseende veterinärmedicinska läkemedel).

När det gäller primära cellkulturer och master seeds som skapades före den 1 juli 2000 (avseende humanläkemedel) respektive den 1 oktober 2000 (avseende veterinärmedicinska läkemedel), men som ännu inte har godkänts som beståndsdel i ett godkänt läkemedel, ska det visas att de uppfyller kraven i denna vägledning. Om det för vissa råmaterial, utgångsmaterial eller reagenser som används för att skapa dessa cellkulturer eller ympmaterial inte längre finns fullständig dokumentation, bör den sökande tillhandahålla en riskbedömning enligt avsnitt 4 i denna vägledning.

Sådana working seeds eller cellkulturer ska också anses vara i överensstämmelse med vägledningen, som används vid tillverkning av läkemedel godkända före den 1 juli 2000 (humanläkemedel) respektive den 1 oktober 2000 (veterinärmedicinska läkemedel) och som underkastats en riskbedömning utförd på vederbörligt sätt av en behörig myndighet i en medlemsstat eller av Europeiska läkemedelsmyndigheten och därvid förklarats vara godtagbara.

Om material från ”djurarter som berörs av TSE” används vid fermenteringsprocesser eller normala tillverkningsprocesser eller för att skapa working seeds och cellkulturer, måste den sökande kunna visa att de uppfyller kraven i vägledningen.

3. ALLMÄNNA ÖVERVÄGANDEN

3.1 Vetenskapliga principer för minimering av risker

Om tillverkarna har möjlighet bör de välja att använda material från andra djurarter än de som berörs av TSE eller material av icke-animaliskt ursprung. I annat fall bör de ange orsaken till att de valt att använda material som härrör från ”djurarter som berörs av TSE” istället för material från andra djurarter eller av icke-animaliskt ursprung. Om material från ”djurarter som berörs av TSE” måste användas, bör man beakta alla nödvändiga åtgärder för att minimera riskerna för överföring av TSE.

Det finns ännu inte några diagnostest för TSE-smittsamhet som är lätta att tillämpa in vivo. Diagnos ställs vid obduktion där man kan bekräfta förekomsten av karaktäristiska förändringar i hjärnvävnaden genom histopatologi och/eller spårning av PrPTSE genom Western Blot-test eller immunoassay. Som bekräftelse används även inympning av misstänkt vävnad hos berörda arter eller försöksdjur. Den långa inkubationsperioden för alla former av TSE innebär dock att man får vänta på resultaten av in vivo-test i flera månader eller till och med år.

Det har utvecklats flera immunkemiska tester för påvisande av PrPTSE i obduktionsprover och några anses nu vara extremt känsliga. Deras förmåga att påvisa smittade djur beror på tidpunkten för när proverna samlades in i förhållande till när exponeringen skedde, typ av insamlad vävnad och storleken på den infektiösa dosen samt tidpunkten för när den kliniska sjukdomen bröt ut. Det finns för närvarande otillräcklig information om vilken inverkan stamvariationer skulle kunna ha på detta.

Även om screening av djur som används som utgångsmaterial genom in vitro-test kan bidra till att förhindra användning av djur i senare skeden av inkubationstiden och kan ge information om den epidemiologiska situationen i ett visst land eller i en viss region, anses ingen av testerna lämpa sig för att entydigt bekräfta negativ status hos djur.

Minimering av riskerna för överföring av TSE grundar sig på följande tre parametrar som kompletterar varandra:

— Djur som används som utgångsmaterial och deras geografiska ursprung.

— Typen av animaliskt material som används vid tillverkningen och eventuella förfaranden som

— införts för att undvika korskontaminering med material som innebär en högre risk.

— Tillverkningsprocess(er) med kvalitetssäkringssystem för att säkerställa en enhetlig och spårbar produkt.

3.2 Djur som används som utgångsmaterial

Utgångsmaterial avsett för framställning av material som används vid tillverkning av läkemedel ska härröra från djur som vid besiktning före och efter slakt konstaterats vara tjänliga som livsmedel enligt EU:s bestämmelser eller motsvarande bestämmelser (i tredjeland). När det gäller material som härrör från levande djur ska djuren istället ha konstaterats vara friska vid klinisk undersökning.

3.2.1 Geografiskt ursprung

3.2.1.1 Material från nötkreatur

Världsorganisationen för djurhälsa (OIE) (11) fastställer kriterier för bedömning av situationen i enskilda länder i kapitlet om bovin spongiform encefalopati i International Animal Health Code. Länder och regioner klassificeras enligt följande:

A. Länder eller regioner med en försumbar BSE-risk.

B. Länder eller regioner med en kontrollerad BSE-risk.

C. Länder eller regioner med en ej fastställd BSE-risk

Enligt kommissionens förordning (EG) nr 999/2001, i dess ändrade lydelse (12), är klassificeringen av länder och regioner i dessa länder enligt BSE-risken som grundar sig på OIE:s regler juridiskt bindande sedan den 1 juli 2007. I kommissionens beslut 207/453/EG (13) i dess ändrade lydelse, fastställs klassificeringen av länder och regioner enligt BSE-risken.

Tidigare hade Europeiska kommissionens vetenskapliga styrkommitté (SSC) (14) fastställt ett tillfälligt system för klassificering av länder enligt den geografiska BSE-risken (GBR) (15).

I denna vägledning används den BSE-klassificering som grundar sig på OIE:s regler. Om ett land som tidigare klassificerades enligt vetenskapliga styrkommitténs GBR-kriterier ännu inte har klassificerats enligt OIE:s regler, kan denna GBR-klassificering användas till dess att OIE-klassificeringen har skett, under förutsättning att det inte finns några belägg för att det skulle ha skett några betydande förändringar i fråga om BSE-risken (16).

Om möjligt bör djur hämtas från länder med lägsta möjliga BSE-risk (länder med försumbar BSE-risk – kategori A), såvida det inte är motiverat att använda material från länder med högre BSE-risk. En del av de material som anges i avsnitt 6 (”Särskilda faktorer att beakta”) kan hämtas från länder med kontrollerad BSE-risk (kategori B) och, i vissa fall, från länder med ej fastställd BSE-risk (kategori C), förutsatt att de kontroller och krav som anges i relevanta avsnitt nedan tillämpas. Utöver dessa undantag får djur inte hämtas från länder med ej fastställd BSE-risk (kategori C), och användning av djur från länder med ej fastställd BSE-risk (kategori C) måste alltid motiveras.

3.2.1.2 Får och getter (små idisslare)

Naturligt förekommande fall av klinisk skrapie har rapporterats i en rad olika länder i världen. Eftersom BSE hos får och get felaktigt kan antas vara skrapie, ska man som en försiktighetsåtgärd när det gäller material från små idisslare beakta prevalensen av såväl BSE som skrapie i det berörda landet samt de vävnader från vilka materialet hämtats.

Principerna rörande ”(slutna) nötkreatursbesättningar med försumbar BSE-risk” (se avsnitt 3.2.2) skulle också kunna tillämpas när det gäller små idisslare i syfte att utarbeta ramar för fastställande av TSE-status hos en besättning små idisslare. När det gäller får ska man på grund av risken för att BSE kan förekomma inom denna art överväga att använda en eller flera genotyper som konstaterats vara resistenta mot BSE- och skrapiesmitta i syfte att skapa TSE-fria besättningar (17). Möjligheten att genotyper som är resistenta mot skrapie skulle kunna vara mottagliga för BSE (experimentell oral exponering) eller atypisk skrapie (naturliga fall) bör emellertid också beaktas. När det gäller getter finns det inga adekvata studier avseende genotypspecifik känslighet.

Material från små idisslare bör hämtas från länder där skrapie inte har förekommit på länge. Om material hämtas från andra källor krävs en motivering.

3.2.2 (Slutna) nötkreatursbesättningar med försumbar BSE-risk

Tryggast är att använda material från länder eller regioner med försumbar BSE-risk (kategori A-länder). I andra länder kan fall av BSE förekomma eller ha förekommit vid någon tidpunkt. Det konkreta begreppet ”(slutna) nötkreatursbesättningar med försumbar BSE-risk” har utarbetats av den vetenskapliga styrkommittén och godkänts av CHMP och CVMP. Kriterierna för att skapa och bibehålla en ”(sluten) nötkreatursbesättning med försumbar BSE-risk” anges i styrkommitténs yttrande av den 22 och 23 juli 1999 (18).

För närvarande är det inte möjligt att kvantifiera minskningen av den geografiska BSE-risken hos nötkreatur från ”(slutna) nötkreatursbesättningar med försumbar BSE-risk”. Riskminskningen förväntas dock bli betydande. Vid riskbedömningen ska därför användningen av djur från sådana slutna nötkreatursbesättningar beaktas jämte landets OIE-klassificering.

3.3 Djurdelar, kroppsvätskor och kroppssekret som utgångsmaterial

Hos ett djur som smittats med TSE har olika organ och sekret olika nivåer av smittsamhet. Om material från ”djurarter som berörs av TSE” måste användas, bör man överväga att använda material i den lägsta riskkategorin. Tabellerna i bilagan till denna vägledning (19) ger en översikt över aktuella uppgifter om fördelningen när det gäller smittsamhet och PrPTSE hos nötkreatur med BSE samt hos får och getter med skrapie (20).

Uppgifterna i tabellerna grundar sig helt på iakttagelser av naturligt förekommande sjukdomsfall eller primär experimentell smitta via den orala vägen (hos nötkreatur). Däremot ingår inte uppgifter om modeller som använder TSE-agensstammar som är anpassade till försöksdjur, eftersom fenotyper av överförda stammar kan skilja sig betydligt och på ett oförutsägbart sätt från den naturligt förekommande sjukdomen. Eftersom immunohistokemiska test och/eller Western Blot-test som påvisar onormalt värdprotein (PrPTSE) har konstaterats vara en surrogatmarkör för smitta, har PrPTSE-testresultat lagts fram parallellt med bioassay-data. Vävnaderna delas in i tre övergripande smittsamhetskategorier, oavsett i vilket stadium sjukdomen befinner sig:

Kategori IA : Vävnader med hög smittsamhet: Vävnader från centrala nervsystemet (CNS) som har höga koncentrationer av titer för smittsamhet i senare stadier av alla former av TSE samt vissa vävnader som anatomiskt är knutna till CNS. Kategori IB : Vävnader med lägre smittsamhet: Perifera vävnader som testat positivt för smittsamhet och/eller PrPTSE avseende minst en form av TSE. Kategori IC : Vävnader utan påvisad smittsamhet: vävnader som undersökts med avseende på smittsamhet, utan att någon smittsamhet påvisats, och/eller PrPTSE, med negativt resultat.

Kategori IA-vävnader och ämnen som härrör från dem får inte användas vid tillverkningen av läkemedel, om det inte är motiverat (se avsnitt 5).

I kategorin vävnader med lägre smittsamhet (kategori IB-vävnader) finns sannolikt vissa vävnader (t.ex. blod) som innebär lägre risk än andra (t.ex. lymforetikulära vävnader). Uppgifterna om smittsamhetsnivåer i dessa vävnader är dock alltför begränsade för att man ska kunna dela in denna kategori i flera underavdelningar efter risknivå. Dessutom är det självklart att en vävnads inplacering i en viss kategori kan vara sjukdomsspecifik eller artspecifik och att en omprövning kommer att göras på grundval av nya rön.

I samband med riskbedömningen (se avsnitt 4) ska tillverkaren och/eller den som innehar eller ansöker om försäljningstillstånd beakta klassificeringstabellerna för vävnader i bilagan till denna vägledning.

Kategorierna i tabellerna är bara vägledande och det är viktigt att vara uppmärksam på följande punkter:

— I vissa situationer kan det ske korskontaminering av vävnader från olika smittsamhetskategorier. Den potentiella risken påverkas av de förhållanden som rådde när vävnaderna avlägsnades, särskilt om vävnader med lägre smittsamhet eller utan påvisad smittsamhet (kategori IB- respektive kategori IC-vävnader) har kommit i kontakt med vävnader med hög smittsamhet (kategori IA-vävnader). Således kan korskontaminering av vissa vävnader öka om smittade djur slaktas genom bedövning av hjärnan (med penetrerande eller icke-penetrerande instrument) eller om hjärnan och/eller ryggraden genomsågas. Risken för korskontaminering minskar om kroppsvätskorna insamlas med så lite skador som möjligt på vävnaderna och om cellbeståndsdelar tas bort, samt om blod från foster uppsamlas utan kontaminering från andra moder- eller fostervävnader inklusive placenta-, amnion- och allantoisvätska. När det gäller vissa vävnader är det mycket svårt eller omöjligt att förebygga korskontaminering med kategori IA-vävnader (t.ex. huvudskål). Detta måste beaktas vid riskbedömningen.

— När det gäller vissa klasser av ämnen kan de använda bedövnings- och slaktmetoderna vara viktiga för att fastställa den potentiella risken (21), eftersom det finns risk att partiklar från hjärnan sprids till perifera organ, särskilt lungorna. Det bör finnas en beskrivning dels av bedövnings- och slaktmetoder, dels av de förfaranden som tillämpas för att avlägsna vävnader med hög smittsamhet. Dessutom ska det finnas en detaljerad beskrivning av de förfaranden som används för uppsamlande av de vävnader eller organ från djur som ska användas och av de åtgärder som vidtas för att undvika korskontaminering med material som innebär en högre risk.

— Risken att vävnader och organ kontamineras med BSE-smittämnen som kan finnas i material från centrala nervsystemet på grund av den bedövningsmetod som används vid slakt av nötkreatur påverkas av följande faktorer: — Mängden BSE-smittämne i slaktdjurets hjärna. — Hjärnskadans omfattning. — Spridningen av partiklar från hjärnan i djurets kropp.

Dessa faktorer måste beaktas tillsammans med OIE-/GBR-klassificeringen av de djur som används som utgångsmaterial, djurens ålder (när det gäller nötkreatur) och test som utförs efter slakt enligt en validerad metod.

Dessa bakomliggande principer är tillämpliga även på får och getter.

Vilken risk det finns för korskontaminering beror på flera kompletterande faktorer, däribland

— vilka åtgärder som vidtas för att undvika smitta vid insamlande av vävnader (se ovan),

— hur hög kontamineringsnivån är (mängden smittad vävnad),

— mängden och typen av material som samlas upp vid samma tidpunkt.

Tillverkaren och den som innehar eller ansöker om försäljningstillstånd bör beakta risken för korskontaminering.

3.4 Djurens ålder

Eftersom TSE-smittämnet ackumuleras hos nötkreatur under en inkubationsperiod som sträcker sig över flera år, är det lämpligt att använda material från unga djur.

Förekomst av infektiöst material har huvudsakligen rapporterats i centrala nervsystemet och tillhörande vävnad samt i det lymforetikulära systemet, beroende på TSE-agens (BSE hos nötkreatur eller skrapie hos får och get). Det exakta tidsförloppet för smittsamhet i respektive kroppsdel och vävnad räknat från smittdagen är inte känt för någon av arterna och därför är det svårt att ge vägledning om åldersgränsen för när de olika vävnaderna kan vara smittade och inte bör samlas in. Den ursprungliga rekommendationen att samla in vävnad från de yngsta djuren gäller fortfarande. Det bör noteras att ålderskriteriet även beror på geografiskt ursprung. Åldern är en viktigare parameter för material från länder där risken är högre (kategori B- och C-länder) än från länder med försumbar BSE-risk (kategori A-länder).

3.5 Tillverkningsprocessen

Vid bedömningen av den övergripande TSE-riskminskningen avseende ett läkemedel ska man beakta de kontrollåtgärder som vidtagits med avseende på

— råmaterialets eller utgångsmaterialets ursprung, och

— tillverkningsprocessen.

Ett kontrollerat urval av källor är ett mycket viktigt kriterium för att åstadkomma en godtagbar produktsäkerhet, eftersom det är dokumenterat att TSE-agenset motstår de flesta inaktiveringsmetoder.

Kvalitetssäkringssystem som ISO 9000-certifiering, HACCP (22) eller god tillverkningssed (GMP) måste användas för övervakning av tillverkningsprocessen och för reglering av de enskilda produktionsserierna (dvs. definiering av produktionsserierna, åtskillnad mellan de olika produktionsserierna, rengöring mellan produktionsserierna). Förfaranden ska införas för att säkerställa produktens spårbarhet, främja egentillsyn och granska leverantörer av råmaterial eller utgångsmaterial.

Vissa tillverkningsförfaranden kan bidra väsentligt till att minska risken för TSE-kontaminering, t.ex. de förfaranden som används vid tillverkningen av derivat från talg (se avsnitt 6). Eftersom sådana rigorösa förfaranden inte kan tillämpas på många produkter, är processer som innebär fysiskt avlägsnande (exempelvis utfällning och filtrering för att avlägsna material med hög prionhalt) sannolikt lämpligare än kemiska behandlingar. En beskrivning ska ges av tillverkningsprocessen och av de kontroller som görs vid tillverkningen, och de åtgärder som kan bidra till att minska eller eliminera TSE-kontamineringen ska diskuteras. Om flera tillverkningsanläggningar berörs, ska det anges tydligt vilka åtgärder som vidtas vid var och en av dessa anläggningar. En beskrivning bör ges av de åtgärder som vidtas för att säkerställa att varje produktionsserie kan spåras tillbaka till utgångsmaterialet.

Rengöringsprocessen– Det kan vara svårt att validera huruvida den metod som valts för rengöring av processutrustningen säkerställer att TSE-agens elimineras. Enligt rapporterade uppgifter kan påvisbar smitta finnas kvar på ytan av rostfritt stål som exponerats för beredningar med höga titer av TSE-agens. Det har ansetts vara godtagbart att avlägsna allt adsorberat protein med 1 M natriumhydroxid eller desinfektionsmedel som frigör klor (t.ex. 20 000 ppm klor i en timme) om den utrustning som exponerats för potentiellt kontaminerat material inte kan ersättas. Mildare behandling med begränsade koncentrationer av alkali eller stabiliserade blekmedel har i korrekt sammansättning med rengöringsmedel och vid användning vid angiven temperatur visat sig vara lika effektiv ifråga om att avlägsna prioner som traditionell NaOH- eller klorbehandling. System som grundar sig på förångad väteperoxid har också visat sig vara effektiva ifråga om inaktivering av TSE-agens. Dessa nya behandlingar lämpar sig bättre för ömtåliga material och praktisk användning (23).

Om riskmaterial används vid tillverkningen av en produkt ska rutiner för rengöring införas, och kontrollåtgärder vidtas, för att minimera risken för korskontaminering mellan produktionsserier. Detta är särskilt viktigt om material från olika riskkategorier hanteras i samma anläggning med samma utrustning. I fall där kategori IA-material används vid tillverkningen av en produkt ska man använda utrustning som är avsedd endast för detta ändamål, om inget annat är motiverat.

Det behövs mer forskning för att utveckla och validera nya dekontamineringsförfaranden som kan minska risken för korskontaminering för material och produkter som inte är förenliga med de förfaranden som WHO rekommenderar.

Validering av avlägsnande/inaktivering– Det är svårt att tolka valideringsstudier av metoder för avlägsnande eller inaktivering av TSE. Det måste tas hänsyn till av vilken art det preparerade materialet är och hur relevant det är för den naturliga situationen, hur studien är utformad (däribland det faktum att processerna genomförs i mindre skala) och vilken metod som används för att påvisa agens (in vitro- eller in vivo-assay). Det behövs ytterligare forskning för att få bättre kunskaper om vilken tillsats som är lämpligast för valideringsstudier. Därför behövs valideringsstudier i allmänhet inte för närvarande. Om det emellertid görs gällande att en produkt är säker med avseende på TSE, med motiveringen att det är möjligt att inom tillverkningsprocesser avlägsna eller inaktivera TSE-agens, måste detta underbyggas med lämpliga prövningsstudier (24).

Tillverkarna uppmanas använda lämpligt utgångsmaterial och därutöver att fortsätta undersöka olika metoder för avlägsnade och inaktivering för att finna åtgärder/processer som kan bidra till att TSE-agens avlägsnas eller inaktiveras. Under alla omständigheter ska tillverkningsprocesserna där det är möjligt utformas med hänsyn till tillgänglig information om metoder som tros kunna inaktivera eller avlägsna TSE-agens.

För vissa typer av produkter (se avsnitt 6.3 Derivat av blod från nötkreatur), för vilka det ännu inte finns någon validerad metod för avlägsnande eller inaktivering, kan det krävas en processutvärdering, som bör baseras på utgångsmaterial och eventuellt publicerade data om TSE-risken.

4. RISKBEDÖMNING AV MATERIAL ELLER ÄMNEN SOM ANVÄNDS VID TILLVERKNING OCH BEREDNING AV LÄKEMEDEL, SOM ETT LED I KONTROLLEN AV ATT BESTÄMMELSERNA EFTERLEVS

Bedömningen av de risker som orsakas av TSE kräver att man tar noga hänsyn till alla de parametrar som beskrivs i avsnitt 3.1 (Vetenskapliga principer för minimering av riskerna).

I inledningen till denna vägledning konstateras att efterlevnaden av bestämmelserna bygger på att resultaten av riskbedömningen är positiva. De riskbedömningar som tillverkare eller den som innehar eller ansöker om försäljningstillstånd utför för de olika material eller ämnen från ”djurarter som berörs av TSE”, vilka används vid tillverkningen av ett läkemedel, ska visa att alla TSE-riskfaktorer har beaktats och att risken, om det är möjligt, har minimerats genom att de principer som beskrivs i denna vägledning har tillämpats. Den som innehar eller ansöker om försäljningstillstånd får använda TSE-lämplighetsintyg som utfärdats av EDQM som grund för riskbedömningen.

Den som innehar eller ansöker om försäljningstillstånd ska vid en övergripande riskbedömning av läkemedlet ta hänsyn till riskbedömningarna för samtliga olika material från ”djurarter som berörs av TSE” och vid behov även till reducering eller inaktivering av TSE genom olika led i tillverkningen av det verksamma ämnet eller den färdiga produkten.

Det är den behöriga myndigheten som slutligen avgör huruvida bestämmelserna efterlevs.

Det är tillverkarna eller den som innehar eller ansöker om försäljningstillstånd för både humanläkemedel och veterinärmedicinska läkemedel som ska välja och motivera de kontrollåtgärder som gäller för en viss produkt härledd av en ”djurart som berörs av TSE”, med beaktande av de senaste vetenskapliga och tekniska framstegen.

5. NYTTA/RISKBEDÖMNING

När det gäller hur godtagbart ett visst läkemedel blir som innehåller material från ”en djurart som berörs av TSE”, eller som till följd av tillverkningen skulle kunna innehålla dessa material, ska man utöver de parametrar som anges i avsnitten 3 (som eventuellt omfattas av ett TSE-lämplighetsintyg som utfärdats av EDQM) och 4 beakta följande faktorer:

— Läkemedlets administreringsväg.

— Hur mycket animaliskt material som använts i läkemedlet.

— Hur stor den maximala terapeutiska dosen av läkemedlet är (daglig dos och behandlingstidens längd).

— Hur läkemedlet är tänkt att användas och vilka dess kliniska fördelar är.

— Förekomst av artbarriär.

Vävnader med hög smittsamhet (kategori IA-vävnader) och ämnen som härrör från dem får inte användas vid tillverkning av läkemedel, utgångsmaterial och mellanprodukter för dessa (inklusive verksamma ämnen, hjälpämnen och reagenser), om inte detta är motiverat. En motivering till varför inga andra material kan användas ska ges. I undantagsfall och under välmotiverade omständigheter skulle vävnader med hög smittsamhet kunna användas för tillverkning av verksamma ämnen, förutsatt att den som ansöker om försäljningstillstånd kan visa att det föreligger ett positivt nytta/riskförhållande, efter att den riskbedömning som beskrivs i avsnitt 4 i denna vägledning har utförts och med beaktande av den tilltänkta kliniska användningen. Ämnen från kategori IA-material måste framställas av djur från länder med försumbar BSE-risk (kategori A), om användningen av dem är motiverad.

6. SÄRSKILDA FAKTORER ATT BEAKTA

Följande material som beretts av ”djurarter som berörs av TSE” anses vara förenliga med denna vägledning under förutsättning att de uppfyller åtminstone de villkor som anges nedan. Relevanta uppgifter eller ett lämplighetsintyg utfärdat av EDQM ska tillhandahållas av den som innehar eller ansöker om försäljningstillstånd.

6.1 Kollagen

Kollagen är en fibrös proteinkomponent i bindvävnad från däggdjur.

Det måste tillhandahållas dokumentation som visar att kollagenet är förenligt med denna vägledning, med hänsyn till bestämmelserna i avsnitten 3–5. Dessutom bör följande beaktas:

— För kollagen som framställts från ben gäller de krav som fastställts för gelatin (se nedan). Processen för kollagentillverkning förväntas vara mindre effektiv i fråga om inaktivering än tillverkningsprocessen för gelatin. Därför ska det i högre grad läggas vikt vid materialets ursprung.

— Kollagen som framställts från vävnader som hudar, skinn, ligament och senor innebär vanligen ingen mätbar TSE-risk, förutsatt att kontaminering med potentiellt infekterade material, t.ex. spill av blod eller vävnader ur centrala nervsystemet, undviks vid anskaffningen. Hudar kan därför anses vara ett säkrare råmaterial för mänskliga implantat som framställs av kollagen. Det skulle dock vara svårt att eliminera korskontaminering med hjärnmaterial som frigörs under slakt och som kan ha torkat in på ytan av hudarna. Detta bör också tas i betraktande vid bedömningen av ursprungsmaterialets säkerhet.

Tillverkningsprocessen för kollagen och tillverkningen av gelatin har vissa gemensamma steg, såsom behandling med alkali och natriumsulfat, kalciumhydroxid och natriumhydroxid eller enzymbehandling. Men även dessa gemensamma steg kan variera vad det gäller varaktighet och pH-värde, vilket kan resultera i betydande skillnader i inaktiveringsförmåga. Tillverkarna bör åtminstone göra en processutvärdering baserad på likheterna mellan de olika stegen i bearbetningen av kollagen och de kända inaktiveringsstegen i tillverkningen av gelatin för att underbygga produktens säkerhet. Förutom skillnaderna i bearbetningen finns det även skillnader i den slutliga användningen av materialet och följaktligen i riskbedömningen: Gelatin används i stor utsträckning för oral administrering medan kollagen ofta används i form av kirurgiska implantat. Denna aspekt bör också beaktas vid den slutliga riskbedömningen.

6.2 Gelatin

Gelatin är ett naturligt, lösligt protein, gelbildande eller icke gelbildande, som erhållits genom partiell hydrolys av kollagen som framställts av ben, hudar och skinn från djur.

Det måste tillhandahållas dokumentation som visar att gelatinet är förenligt med denna vägledning, med hänsyn till bestämmelserna i avsnitten 3–5. Dessutom bör följande beaktas (25):

i) Det utgångsmaterial som används

Gelatin som används i läkemedel kan tillverkas från ben eller hudar.

— Hudar som utgångsmaterial– På grundval av befintliga kunskaper är hudar som används för tillverkning av gelatin ett säkrare utgångsmaterial än ben. Det rekommenderas ändå varmt att åtgärder vidtas för att undvika korskontaminering med potentiellt infekterade material under anskaffningen.

— Ben som utgångsmaterial– Om ben används för tillverkning av gelatin ska utgångsmaterialets kvalitet kontrolleras som ytterligare parameter för att garantera slutproduktens säkerhet. Därför bör följande gälla:

ii) Tillverkningsmetoder

— Hudar– För gelatin som framställs av hudar krävs det inga särskilda åtgärder vid bearbetningen, förutsatt att kontrollåtgärder vidtas för att undvika korskontaminering både vid anskaffningen av hudarna och under tillverkningsprocessen.

— Ben– Om ben används som utgångsmaterial kommer tillverkningsmetoden att vara den andra parameter som garanterar gelatinets säkerhet.

Gelatin får tillverkas av ben från länder med försumbar, kontrollerad eller ej fastställd BSE-risk (kategori A, B eller C) som urtagits i enlighet med avsnitt 6.2 i, genom syrabehandling, alkalibehandling eller värme-/tryckbehandling.

Tillverkningsprocessen ska beaktas vid den riskbedömning som beskrivs i avsnitt 4 i denna vägledning. Både syra- och alkalibehandlingen för tillverkning av det färdiga gelatinet har vid gelatinvalideringsexperiment visat sig ha i stort sett samma förmåga att inaktivera/avlägsna TSE-smittsamhet. Studier har visat att en ytterligare alkalibehandling (pH 13 i två timmar) av benen/osseinet ytterligare förbättrar syrabehandlingens förmåga att inaktivera/avlägsna TSE-smittsamhet. Andra bearbetningssteg såsom filtrering, jonbyteskromatografi och UHT-sterilisering kan också bidra till gelatinets säkerhet.

I en typisk alkalisk tillverkningsprocess ska benen finfördelas, avfettas med hett vatten och avmineraliseras med utspädd saltsyra (lägsta koncentration 4 % och pH > 1,5) i minst två dagar för att framställa ossein. Därefter följer en alkalibehandling med mättad kalklösning (pH minst 12,5) i minst 20 dagar.

Ben från nötkreatur kan också behandlas genom en syraprocess. Kalkningen ersätts i detta fall med en förbehandling med syra, då osseinet behandlas vid pH > 3,5 i minst 10 timmar.

Snabb värmebehandling (sterilisering) vid minst 138 °C i minst 4 sekunder gäller för både syra- och alkalibehandlingen.

Vid värme-/tryckbehandlingen ska de torkade, avfettade och finfördelade benen autoklaveras med mättad ånga vid ett tryck på över 3 bar och en lägsta temperatur på 133 °C i minst 20 minuter, varefter proteinet extraheras med hett vatten.

Slutbehandlingen är i stort sett densamma för syrabehandlingen, alkalibehandlingen och värme-/tryckbehandlingen och omfattar extraktion av gelatinet, tvättning, filtrering och koncentrering.

6.3 Blod och derivat av blod från nötkreatur

Fetalt bovint serum används ofta i cellkulturer. Fetalt bovint serum bör komma från foster som tagits i slakterier från friska moderdjur som uppfyller kraven för livsmedel. Livmodern bör avlägsnas helt och hållet och det fetala blodet tappas i ett slutet uppsamlingssystem genom hjärtpunktur och med användning av aseptisk teknik i ett utrymme som är avsett särskilt för detta ändamål.

Serum från nyfödda kalvar tas från kalvar som är yngre än 20 dagar och serum från kalvar från djur som är yngre än 12 månader. När det gäller donerat bovint serum ska donatorbesättningens TSE-negativa status definieras och dokumenteras noggrant, eftersom serumet kan komma från djur som är yngre än 36 månader. I samtliga fall ska serum samlas in i enlighet med specifika regler och av utbildad personal som kan dessa rutiner, för att undvika korskontaminering med vävnader som innebär en högre risk.

Det måste tillhandahållas dokumentation som visar att blod och derivat av blod från nötkreatur är förenliga med denna vägledning, med hänsyn till bestämmelserna i avsnitten 3–5. Dessutom bör följande beaktas:

i) Spårbarhet

Varje parti serum eller plasma måste kunna spåras till slakteriet. Slakterierna måste ha tillgängliga listor över de jordbruksföretag från vilka djuren kommer. Om serum framställs av levande djur måste det finnas register över varje serumparti så att de kan spåras till jordbruksföretagen.

ii) Geografiskt ursprung

Trots att smittsamheten i vävnader hos nötkreatur är mer begränsad när det gäller BSE än när det gäller skrapie måste blod från nötkreatur i förebyggande syfte komma från kategori A-länder. Blod från nötkreatur från kategori B-länder är även godtagbart under förutsättning att det inte finns någon risk för korskontaminering av blod med material från hjärnan från slakt av djur som är äldre än 21 månader (26).

iii) Bedövningsmetoder

Om materialet tas från slaktade djur har slaktmetoden betydelse för materialets säkerhet. Det har påvisats att bedövning med bultpistol med eller utan nackstick samt med tryckluftsdriven bultpistol, särskilt om den sprutar in luft, kan förstöra hjärnan och sprida hjärnmaterial till blodomloppet. Bedövning med icke-penetrerande instrument anses inte längre vara ett alternativ till bedövning med penetrerande instrument eftersom det har påvisats kontaminering av blod med hjärnmaterial (27). Riskerna förväntas vara försumbara vid bedövning med elektrisk ström (28) men garanterar inte fullständig säkerhet eftersom djuren måste bedövas en gång till om det misslyckas. När det gäller insamling av blod från nötkreatur måste bedövningsmetoden därför beskrivas.

När risken för korskontaminering av blod med hjärnmaterial inte kan undvikas i samband med normal slakt i länder med kontrollerad BSE-risk (kategori B-länder), ska säkerhetsåtgärder såsom begränsningar i fråga om nötkreaturens ålder och/eller reducering av infektiöst agens under tillverkningen vidtas.

iv) Ålder

För länder med kontrollerad BSE-risk (kategori B) är åldersgränsen av försiktighetsskäl 21 månader för blod och derivat av blod från nötkreatur där ingen betydande reducering av TSE-agens förmodas under tillverkningen. En åldersgräns på 30 månader anses tillräcklig för derivat från blod där en betydande reducering av TSE-agens kan påvisas som beskrivet nedan.

v) Reducering av TSE-agens under tillverkning

För derivat från blod bör tillverkningsprocessens förmåga att inaktivera/avlägsna TSE-agens uppskattas genom prövningsstudier. Uppskattningen kan baseras på publicerade data eller interna data när det kan visas att dessa data är relevanta för den specifika tillverkningsprocessen. Om det inte är möjligt att dra slutsatsen att den reducerande förmågan är jämförbar rekommenderas att tillverkarna genomför produktspecifika prövningsstudier. Undersökningar med biokemiska assayer kan vara tillräckliga om det finns vetenskapliga belägg för att dessa korrelerar med data om smittsamhet. Allmänna riktlinjer för prövningsstudier av reducering av TSE-agens har fastställts (29). Preparat av hjärnmaterial är lämpliga för undersökningar av risken i samband med blod som är kontaminerat med hjärnmaterial.

Tabell 1

Principer för godkännande av blod/serum och derivat från nötkreatur

Produkt Fetalt bovint serum Donatorserum från kalvar Donatorserum från vuxna nötkreatur Serum från kalv Serum/plasma från vuxna nötkreatur Serum/plasma-derivat av serum från vuxna nötkreatur Derivat av serum från vuxna nötkreatur Derivat av serum från vuxna nötkreatur Nötkreaturens geografiska ursprung Kat. A och B Kat. A och B Kat. A och B (30) Kat. A och B Kat. A Kat. B Kat. A Kat. B Djurens ålder Ofödda > 1 år > 36 månader > 1 år Utan begränsning > 21 månader (31) Utan begränsning > 30 månader Slakt/korskontaminering av blod med material från centrala nervsystemet Ingen risk för korskontaminering Risk för korskontaminering Påvisande av reducering av prioner under tillverkning Nej Nej Ja (32)

6.4 Talgderivat

Talg är fett som kommer från vävnader, inbegripet subkutana, abdominala och intermuskulära områden samt ben. Talg som används som utgångsmaterial för tillverkning av talgderivat ska bestå av kategori 3-material eller motsvarande, enligt definitionen i Europaparlamentets och rådets förordning (EG) nr 1774/2002 av den 3 oktober 2002 om hälsobestämmelser för animaliska biprodukter som inte är avsedda att användas som livsmedel.

Det anses vara osannolikt att talgderivat, såsom glycerol och fettsyror, som tillverkas av talg genom strängt reglerade processer, kan vara bärare av infektion och kommittén för farmaceutiska specialiteter samt kommittén för veterinärmedicinska läkemedel har ägnat dem särskild uppmärksamhet. Därför ska sådana material, som tillverkats i enlighet med krav som är minst lika stränga som de som anges nedan, anses vara förenliga med denna vägledning, oberoende av geografiskt ursprung och hurdana vävnader talgderivaten kommer från. Som exempel på processer som uppfyller stränga krav kan nämnas:

— Transesterifiering eller hydrolys vid minst 200o C i minst 20 minuter under tryck (tillverkning av glycerol, fettsyror och fettsyreestrar).

— Förtvålning med NaOH 12 M (glycerol- och tvåltillverkning). — Satsvis process: vid minst 95 °C i minst tre timmar. — Kontinuerlig process: vid minst 140 °C, under tryck i minst åtta minuter eller motsvarande.

— Destillering vid 200 °C.

Talgderivat som tillverkats i enlighet med dessa krav innebär sannolikt ingen TSE-risk och ska därför anses vara förenliga med denna vägledning.

För talgderivat som tillverkats i enlighet med andra krav måste det påvisas att de är förenliga med denna vägledning.

6.5 Animaliskt kol

Animaliskt kol bereds genom förkolning av animaliska vävnader, såsom ben, vid höga temperaturer på över 800 °C. Om inget annat är motiverat, ska utgångsmaterialet för tillverkningen av animaliskt kol bestå av kategori 3-material eller motsvarande, enligt definitionen i Europaparlamentets och rådets förordning (EG) nr 1774/2002 av den 3 oktober 2002 om hälsobestämmelser för animaliska biprodukter som inte är avsedda att användas som livsmedel. Oberoende av geografiskt ursprung och hurdana vävnader talgderivaten kommer från ska animaliskt kol, i fråga om efterlevnad av bestämmelserna, därför anses vara förenligt med denna vägledning.

Kol som tillverkats i enlighet med dessa krav innebär sannolikt ingen TSE-risk och ska därför anses vara förenligt med denna vägledning. För kol som tillverkats i enlighet med andra krav måste det påvisas att det är förenligt med denna vägledning.

6.6 Mjölk och mjölkderivat

På grundval av aktuella vetenskapliga rön och oavsett geografiskt ursprung, får det anses som osannolikt att det finns någon risk att mjölk från nötkreatur är TSE-kontaminerat (33).

Vissa material, bland annat laktos, framställs av vassle, den vätska som blir över efter koaguleringen vid osttillverkning. Koagulering kan innebära användning av löpe från kalv, ett extrakt från löpmagen, eller löpe från andra idisslare. Kommittén för humanläkemedel och Kommittén för veterinärmedicinska läkemedel har gjort en riskbedömning av laktos och andra vasslederivat som tillverkas av kalvlöpe och dragit den slutsatsen att TSE-risken är försumbar om kalvlöpet tillverkats i enlighet med den process som beskrivs i riskbedömningsrapporten (34). Denna slutsats stöddes av Vetenskapliga styrkommittén (35) som också har gjort en allmän bedömning av TSE-risken hos löpe (36).

Derivat av mjölk från nötkreatur som tillverkats i enlighet med följande krav innebär sannolikt ingen TSE-risk och ska därför anses vara förenliga med denna vägledning:

— Mjölken kommer från friska djur och uppfyller samma krav som mjölk som är avsedd att användas som livsmedel.

— Inga andra material från idisslare, med undantag för kalvlöpe, används vid beredningen av sådana derivat (t.ex. pankreasenzymupplösningar av kasein).

När det gäller mjölkderivat som tillverkas genom andra processer eller löpe som kommer från andra arter av idisslare måste det påvisas att de är förenliga med denna vägledning.

6.7 Derivat av ull

Derivat av ull och hår från idisslare, såsom lanolin och ullalkoholer från hår, ska anses vara förenliga med denna vägledning förutsatt att ullen och håret kommer från levande djur.

Derivat av ull från slaktade djur som konstaterats vara tjänliga som livsmedel och för vilken tillverkningsprocessen med avseende på pH, temperatur och behandlingstid uppfyller minst ett av de bearbetningskrav som anges nedan, innebär sannolikt inte någon TSE-risk och ska därför anses vara förenliga med denna vägledning.

— Behandling vid pH B 13 (i början av bearbetningen; motsvarande en NaOH-koncentration på minst 0,1 M NaOH) vid ≥ 60 °C i minst en timme. Detta uppnås vanligen i återflödesfasen av den organisk-alkaliska behandlingen.

— Molekylär destillering vid ≥ 220 °C under minskat tryck.

För derivat av ull som tillverkats i enlighet med andra krav måste det påvisas att de är förenliga med denna vägledning.

6.8 Aminosyror

Aminosyror kan framställas genom hydrolys av material från ett flertal olika källor.

Om inget annat är motiverat, ska utgångsmaterialet för tillverkning av aminosyror bestå av kategori 3-material eller motsvarande, enligt definitionen i Europaparlamentets och rådets förordning (EG) nr 1774/2002 av den 3 oktober 2002 om hälsobestämmelser för animaliska biprodukter som inte är avsedda att användas som livsmedel.

Aminosyror som beretts enligt följande bearbetningskrav innebär sannolikt ingen TSE-risk och ska därför anses vara förenliga med denna vägledning:

— Aminosyror som framställts av hudar och skinn genom en process som innebär att materialet exponeras för ett pH-värde på 1–2 och därefter ett pH-värde på > 11, följt av en värmebehandling vid 140 °C i 30 minuter vid ett tryck av 3 bar.

— De aminosyror eller peptider som framställts filtreras efter produktionen.

— För att kontrollera eventuella rester av intakta makromolekyler måste det göras en analys med en validerad och känslig metod, med fastställda lämpliga gränsvärden.

För aminosyror som beretts i enlighet med andra krav måste det påvisas att de är förenliga med denna vägledning.

6.9 Peptoner

Peptoner är delvis hydrolyserat protein som bildas genom enzymatisk eller sur nedbrytning. De används i mikrobiologiska substrat som näring till mikroorganismer, som i sin tur kan användas som startkultur eller i industriell fermentering för produktion av humanläkemedel och veterinärmedicinska läkemedel, inklusive vacciner. Det finns ett avsevärt intresse för användning av vegetabiliskt protein som alternativ till djurprotein. Dock gäller följande:

— Om gelatin används som proteinkälla hänvisas till avsnitt 6.2 Gelatin i denna vägledning.

— Om kasein används som proteinkälla hänvisas till avsnitt 6.6 Mjölk och mjölkderivat i denna vägledning.

— Om vävnad från djurarter som berörs av TSE är proteinkälla, ska vävnaden komma från djur som är tjänliga som livsmedel (se avsnitt 3.2 Djur som används som utgångsmaterial i denna vägledning) och åldersgränsen är 30 månader för nötkreatur från länder med kontrollerad BSE-risk (kategori B). Åldern på djur är av mindre betydelse för djur från länder med försumbar BSE-risk (kategori A).

(1) Detta bedöms för närvarande av Efsa och ECDC. Följande länk innehåller uppdaterad information: http://registerofquestions.efsa.europa.eu/roqFrontend/questionsListLoader?mandate=M-2009-0221

(2) I januari 2005 antogs efter det att BSE bekräftats hos get i Frankrike ytterligare lagstiftningsåtgärder om övervakning och ökad testning av får och get. Den förstärkta övervakningen ledde inte till att ytterligare fall av BSE hos får och get konstaterades i EU.

(3) EGT L 311, 28.11.2001, s. 67.

(4) EGT L 311, 28.11.2001, s. 1.

(5) EGT L 147, 31.5.2001, s. 1.

(6) EGT L 273, 10.10.2002, s. 1. Förordning (EG) nr 1774/2002 har upphävts genom förordning (EG) nr 1069/2009 som ska tillämpas från och med den 4 mars 2011 (EUT L 300, 14.11.2009, s. 1).

(7) Kommittén för humanläkemedel och dess arbetsgrupp för biologi har utarbetat vägledningar och ståndpunkter om läkemedel som härrör från mänsklig vävnad med avseende på CJD och vCJD. Denna information finns på http://www.ema.europa.eu

(8) Grisar och fåglar – djurarter av särskilt intresse när det gäller tillverkning av läkemedel – är inte mottagliga för smitta den orala vägen. De tillhör därför inte de ”djurarter som berörs av TSE” enligt denna vägledning. Det gör heller inte hundar, kaniner eller fiskar.

(9) Se även: Ståndpunkt om bedömning av risken för överföring av agens för spongiform encefalopati hos djur via ”master seed”-material vid produktion av vacciner för djur (EMEA/CVMP/019/01 – februari 2001, antogs av kommittén för veterinärmedicinska läkemedel [CVMP] i juli 2001, EGT C 286, 12.10.2001, s. 12.

(10) EUT L 136, 30.4.2004, s. 1.

(11) http://www.oie.int/eng/Status/BSE/en_BSE_free.htm

(12) Förordning (EG) nr 722/2007 (EUT L 164, 26.6.2007, s. 7).

(13) EUT L 172, 30.6.2007, s. 84.

(14) Den vetenskapliga styrkommitté som inrättades genom kommissionens beslut 97/404/EG (EGT L 169, 27.6.1997, s. 85) ska bistå kommissionen för att få fram de bästa vetenskapliga rönen när det gäller konsumenthälsa. Sedan maj 2003 har Europeiska myndigheten för livsmedelssäkerhet (Efsa) tagit över denna arbetsuppgift: http://www.efsa.europa.eu

(15) Den vetenskapliga styrkommitténs klassificering av den geografiska BSE-risken (GBR) ger en antydan om sannolikheten att det ska finnas ett eller flera nötdjur som är kliniskt eller prekliniskt BSE-smittade i ett visst land eller i en viss region. I tabellen nedan ges en definition av de fyra kategorierna:

GBR-nivå Förekomst av ett eller flera djur som är kliniskt eller prekliniskt BSE-smittade i en geografisk region/ett land I Mycket osannolikt II Osannolikt men inte uteslutet III Sannolikt men obekräftat eller bekräftat på lägre nivå IV Bekräftat på högre nivå (≥ 100 fall/1 miljon vuxna nötkreatur per år)

Rapporter om GBR-bedömningen av länder finns på SSC:s webbplats http://ec.europa.eu/food/fs/sc/ssc/outcome_en.html

(16) Enligt experterna är GBR-klassificeringssystemet tillräckligt stabilt för att kunna användas under övergångsperioden för att påvisa förenlighet med denna vägledning.

(17) Yttrande från vetenskapliga panelen för biologiska faror om avelsprogram för TSE-resistens hos får: http://www.efsa.europa.eu/EFSA/efsa_locale-1178620753812_1178620775678.htm

(18) Den vetenskapliga styrkommitténs yttrande om förhållanden som rör ”(slutna) nötkreatursbesättningar med försumbar BSE-risk”, antaget vid mötet den 22 och 23 juli 1999. http://ec.europa.eu/food/fs/sc/ssc/out56_en.html

(19) Klassificeringstabellerna för vävnader är baserade på de senaste WHO-riktlinjerna (WHO Guidelines on Tissue Infectivity Distribution in Transmissible Spongiform Encephalopathies (2010) http://www.who.int/bloodproducts/tablestissueinfectivity.pdf

(20) Efsa granskar för närvarande ett vetenskapligt yttrande om BSE-/TSE-smittsamhet hos vävnader från små idisslare (fråga nr EFSA-Q-2010-052). Följande länk innehåller uppdaterad information: http://registerofquestions.efsa.europa.eu/roqFrontend/questionsListLoader?mandate=M-2010-0041

(21) Vetenskapliga styrkommitténs yttrande om bedövningsmetoder och BSE-risk (The risk of dissemination of brain particles into the blood and carcass when applying certain stunning methods), antaget vid mötet den 10 och 11 januari 2002: http://ec.europa.eu/food/fs/sc/ssc/out245_en.pdf

Rapport från Efsas arbetsgrupp om BSE-risken från spridning av partiklar från hjärnan i blod och slaktkroppar.

Fråga nr EFSA-Q-2003-122, antagen den 21 oktober 2004, http://www.efsa.europa.eu/EFSA/efsa_locale-1178620753812_1178620777397.htm

(22) Hazard Analysis Critical Control Point.

(23) WHO Guidelines on Tissue Infectivity Distribution in Transmissible Spongiform Encephalopathies (2006) http://www.who.int/bloodproducts/tse/WHO%20TSE%20Guidelines%20FINAL-22%20JuneupdatedNL.pdf

(24) Guideline on the investigation of manufacturing process for plasma-derived medicinal products with regard to vCJD risk CPMP/BWP/5136/03.

(25) Baserat på ett yttrande från vetenskapliga panelen för biologiska faror vid Europeiska myndigheten för livsmedelssäkerhet ”Quantitative assessment of the human BSE risk posed by gelatine with respect to residual BSE risk”, The EFSA Journal, nr 312, s. 1–28, 2006. http://www.efsa.europa.eu/EFSA/efsa_locale-1178620753812_1178620776107.htm

Kraven på val av utgångsmaterial och tillverkning är lämpliga för oral eller parenteral användning av gelatin i humanläkemedel och veterinärmedicinska läkemedel.

(26) Yttrande från vetenskapliga panelen för biologiska faror om bedömningen av åldersgränsen för nötkreatur för avlägsnande av visst specifiderat riskmaterial (SRM). Fråga nr EFSA-Q-2004-146, antaget den 28 april 2005.

(27) WHO Guidelines on Tissue Infectivity Distribution in Transmissible Spongiform Encephalopathies (2006) http://www.who.int/bloodproducts/tse/WHO%20TSE%20Guidelines%20FINAL-22%20JuneupdatedNL.pdf

(28) Rapport från Efsas arbetsgrupp om BSE-risken från spridning av partiklar från hjärnan i blod och slaktkroppar. Fråga nr EFSA-Q-2003-122, antagen den 21 oktober 2004, http://www.efsa.europa.eu/en/science/biohaz/biohaz_opinions/opinion_annexes/733.html

(29) Guideline on the investigation of manufacturing process for plasma-derived medicinal products with regard to vCJD risk CPMP/BWP/5136/03.

(30) Nötkreatur från länder med kontrollerad BSE-risk bör komma från väldefinierade och dokumenterade besättningar.

(31) Högre ålder kan medges om korskontaminering av blod med CNS-material helt kan uteslutas (t.ex. halalslakt).

(32) Påvisande av reducering av prioner behöver inte krävas om korskontaminering av blod med CNS-material helt kan uteslutas (t.ex. halalslakt).

(33) Efsas yttrande om fråga nr EFSA-Q-2008-310, antaget den 22 oktober 2008, om mjölk och mjölkderivat från små idisslare: http://www.efsa.europa.eu/en/scdocs/scdoc/849.htm

(34) Kommittén för humanläkemel och dess arbetsgrupp för biologi har gjort en riskbedömning och en analys av regelverket när det gäller laktos som framställts av kalvlöpe. I riskbedömningen beaktades djurens ursprung, utskärningen av löpmagarna och tillgången på väl definierade kvalitetssäkringsmetoder. Kvaliteten på eventuell mjölkersättning som använts som foder till de djur från vilka löpmagarna erhålls är särskilt viktig. Rapporten finns på http://www.ema.europa.eu/pdfs/human/press/pus/057102.pdf

(35) Provisional statement on the safety of calf-derived rennet for the manufacture of lactose, antogs av Vetenskapliga styrkommittén vid dess möte den 4 och 5 april 2002 (http://ec.europa.eu/food/fs/sc/ssc/out255_en.pdf).

(36) Vetenskapliga styrkommittén utfärdade vid sitt möte den 16 maj 2002 ett yttrande om säkerheten hos animaliskt löpe särskilt med tanke på riskerna från animaliskt TSE och BSE (http://ec.europa.eu/food/fs/sc/ssc/out265_en.pdf).