Vägledning om minimering av risken för överföring via medicinska produkter av agens för spongiform encefalopati hos djur

(EMEA/410/01 Rev. 1 - maj 2001)

antagen av Kommittén för farmaceutiska specialiteter (CPMP) och Kommittén för veterinärmedicinska läkemedel (CVMP)

Juli 2001

(2001/C 286/04)

Anm.:

Denna vägledning har reviderats i enlighet med aktuell vetenskaplig kunskap om TSE, och utan avsikt att föregripa framtida åtgärder som EU:s institutioner kan vidta inom detta område.

Denna gemensamma vägledning från Kommittén för farmaceutiska specialiteter och Kommittén för veterinärmedicinska läkemedel "Vägledning om minimering av risken för överföring via veterinärmedicinska produkter av agens för spongiform encefalopati hos djur" ersätter följande riktlinjer:

- Kommittén för farmaceutiska specialiteter: "Vägledning om minimering av risken för överföring via medicinska produkter av agens för spongiform encefalopati hos djur", reviderad i september 2000 (CPMP/BWP/1230/98/Rev. 1).

- Kommittén för veterinärmedicinska läkemedel: "Vägledning om minimering av risken för överföring via medicinska produkter av agens för spongiform encefalopati hos djur", reviderad i juni 1999 (EMEA/CVMP/145/97/revision).

Bakgrundsinformation

Syftet med denna gemensamma vägledning är att lägga fram de vetenskapliga principer som gör det möjligt att minimera risken för överföring av spongiform encefalopati via medicinska produkter. Dessa principer innefattar ett antal kontrollåtgärder såsom källbestämning och kvalitetskontroll av utgångsmaterial samt utformning och kontroll av tillverkningsprocesser. Om dessa åtgärder kombineras kan produkternas säkerhet garanteras. Särskild uppmärksamhet har riktats på källbestämning av material och kategoriindelning av vävnader.

Vid uppdateringen av vägledningen har hänsyn tagits till kommentarer från medlemsstaterna och andra berörda parter.

Vägledningen skall tolkas och tillämpas tillsammans med EU:s lagstiftning när det gäller TSE(1).

1. ALLMÄNNA ANMÄRKNINGAR

Transmissibla spongiforma encefalopatier (TSE) inbegriper skrapie hos får och getter, chronic wasting disease (CWD) hos svartsvanshjort och vapiti, bovin spongiform encefalopati (BSE) hos nötkreatur, såväl som kuru och Creutzfeldt-Jakobs sjukdom (CJS) hos människor. De agens som orsakar dessa sjukdomar förökar sig i allmänhet hos infekterade individer utan att infektionen kan upptäckas med någon av de tillgängliga diagnostiska metoder som tillämpas in vivo. Efter inkubationsperioder på upp till flera år orsakar agens sjukdom och leder slutligen till döden. Det finns ingen behandling mot sjukdomen.

Diagnosen baseras på kliniska symptom som bekräftas post mortem av karakteristiska förändringar i hjärnvävnaden, vilka upptäcks med hjälp av histopatologi eller genom spårning av de fibrillära proteiner som är specifika för de spongiforma encefalopatierna. Som bekräftelse på infektionen kan man också använda inympning av misstänkt vävnad hos berörda arter eller hos laboratoriedjur, men inkubationsperioden sträcker sig över månader eller år. Iatrogen överföring av spongiforma encefalopatier har rapporterats. Hos får har skrapie av misstag överförts genom användning av Louping Ill-vaccin framställt av en blandning av formaldehydbehandlad fårhjärna och mjälte, i vilken material från skrapieinfekterade får genom förbiseende införlivats. Hos människan har det förekommit fall av överföring av CJS vilka tillskrivs kontinuerligt parenteralt intag av tillväxthormon och gonadotropin härrörande från nekrohypofyser. Fall av CJS har också tillskrivits användning av kontaminerade instrument vid hjärnkirurgi och transplantationer av hjärn- och ryggmärgshinnor och hornhinnor hos människor.

Kunskapen är begränsad när det gäller vilka karakteristiska drag dessa ämnen besitter. De är extremt motståndskraftiga mot de flesta kemiska och fysiska processer som används för att inaktivera konventionella virus. De framkallar inte någon påvisbar immunförsvarsreaktion. Det finns naturliga hinder som begränsar spridningen av infektionen mellan djurarter, men dessa kan under vissa omständigheter överskridas. Vanligtvis är detta beroende av stam, dos och exponeringsväg samt av hur stort avståndet mellan djurarterna är. Studier på laboratoriedjur har visat att intracerebral inympning är den mest effektiva smittvägen.

Människor har varit naturligt utsatta för skrapieagens från får i åtminstone 200 år, men trots omfattande epidemiologiska studier har inte något tecken på att skrapie kan överföras till människor kunnat påvisas. Bovin spongiform encefalopati (BSE) identifierades först i Storbritannien 1986. Ett stort antal nötdjur och individuella besättningar har drabbats. Det står klart att BSE är en foderburen infektion. Andra länder har haft några enstaka fall av BSE, antingen hos djur som importerats från Storbritannien eller hos inhemska djur. I den mån som de biologiska egenskaperna hos BSE-agens skiljer sig från dem hos skrapie, är det tänkbart att artbarriären också kan se annorlunda ut. Det finns övertygande bevisning som visar att den nya varianten av CJS orsakas av det agens som är ansvarigt för BSE hos nötkreatur.

Då den nya varianten av mänsklig CJS dök upp väcktes ytterligare farhågor om att det agens som ger BSE också kan överföras till människor. Därför kommer det även i fortsättningen att krävas tillbörlig försiktighet vid användning av biologiskt material från arter som kan angripas av dessa sjukdomar i andra sammanhang än i rent experimentella sådana, särskilt nötkreatur, för framställning av medicinska produkter.

Nedanstående rekommendationer bör därför följas om risken för smitta skall kunna minimeras. Trots vad som sägs i denna vägledning bör det påpekas att de potentiella risker som är förbundna med en viss medicinsk produkt måste övervägas individuellt mot bakgrund av specifika omständigheter och aktuell kunskap.

2. VÄGLEDNINGENS OMFATTNING

I denna vägledning behandlas följderna av TSE när det gäller humanläkemedel och veterinärmedicinska produkter och vilka åtgärder som bör vidtas för en minimering av risken för överföring vid användning av dessa. Den skall därför tillämpas på olika material av animaliskt ursprung, särskilt om de kommer från idisslare, som används för framställning av:

- aktiva substanser

- konstituenser

- rå- eller källmaterial och reagenser som används i produktionen (t.ex. bovint serumalbumin, enzymer, odlingssubstrat inklusive sådana som används för att skapa cellkulturer eller nya primära cellkulturer).

Vägledningen kan också tillämpas på material som kommer i direkt kontakt med den utrustning som används i produktionen (och som därför potentiellt sett kan föra smitta vidare), t.ex. i testmateriel som används för validering av anläggningar och utrustning.

I vägledningen behandlas hur material från alla slags idisslare skall hanteras. De metoder som föreslås är dock särskilt tillämpliga på material från nötkreatur och kan behöva anpassas för åtgärder som gäller får, getter och andra arter som man vet är mottagliga för TSE även utanför experimentella sammanhang.

På grundval av aktuella vetenskapliga rön och oavsett geografiskt ursprung, får det anses som osannolikt att det finns någon risk att mjölk kan bära på TSE-smitta(2). Därför tas mjölk och material som enbart härstammar från mjölk inte med i denna vägledning; detta gäller under förutsättning att mjölken kommer från djur vid god hälsa och att den utvinns under samma omständigheter som mjölk avsedd för människor. Derivat av mjölk från idisslare som under beredningen kommer i kontakt med annat material från idisslare (t.ex. pankreasenzymupplösningar av kasein) omfattas dock av vägledningen just eftersom annat material från idisslare kommer med i bilden.

Derivat av ull och hår från idisslare, såsom lanolin, ullalkoholer och aminosyror omfattas inte heller av vägledningen, under förutsättning att ullen och håren kommer från levande djur. Derivat av ull och hår från idisslare som bereds genom användning av annat material från idisslare (såsom pankreasenzym) omfattas däremot av vägledningen eftersom dessa andra material används.

Vägledningen bör läsas tillsammans med de olika kommissionsbeslut som successivt genomförts sedan 1991. Där så är lämpligt ges hänvisningar till dessa beslut i texten.

3. FRAMSTÄLLNING (INKLUSIVE FRÅN VILKA KÄLLOR MATERIALET TAS)

När en tillverkare kan välja om material från idisslare skall användas eller inte, är material från icke-idisslare att föredra. I normala fall skulle det inte vara acceptabelt att ersätta material från idisslare med sådant från andra arter som man vet kan angripas av TSE, eller som kan infekteras experimentellt på oral väg.

I sin ansökan om försäljningstillstånd skall den sökande noggrant ange vilken källa materialet hämtats från (med angivande även av djurets geografiska ursprung) och vilka andra åtgärder som vidtagits i syfte att minimera risken för överföring av TSE-agens. Läkemedelstillverkaren bör genom kontroller hos leverantören försäkra sig om att materialen hanteras i enlighet med denna vägledning och lämpliga kvalitetskontrollsystem, samt att dessa också används för att styra vilka källor råvarorna hämtas från.

Risken för överföring av infektionsalstrande ämnen kan i hög grad minskas om ett antal parametrar kontrolleras. Följande parametrar kan nämnas:

- var djuren kommer ifrån

- vilken slags animalisk vävnad som används vid tillverkningen

- vilken eller vilka slags tillverkningsprocess(er) som används.

Säkerheten hos en produkt kan inte fastställas enbart genom att hänsyn tas till en enda av dessa faktorer och därför kan det vara så att de tre ovan nämnda tillvägagångssätten måste få komplettera varandra om risken för kontaminering skall kunna begränsas till ett minimum.

3.1 Djur som materialkällor

Ett noggrant urval av materialkällorna är det viktigaste kriteriet när det gäller säkerheten hos medicinska produkter.

3.1.1 Det är mest tillfredsställande att välja material från länder som inte har rapporterat några fall av BSE(3) och som har

- obligatorisk anmälningsplikt, och

- obligatorisk klinisk och laboratoriemässig kontroll av misstänkta fall.

Officiell certifiering bör vara tillgänglig. Dessutom bör man försäkra sig om att det inte uppstår någon risk för BSE-infektion på grund av följande faktorer:

- import av nötkreatur från länder där det har förekommit många fall av BSE

- import av avkomma från sjuka hondjur

- användning av kött- och benmjöl i foder till idisslare, vilket innehåller något slags protein från idisslare, från länder med hög eller låg förekomst av BSE, eller med okänd status(4).

3.1.2 Material kan också användas om det kommer från länder där antalet inhemska fall är lågt, om utöver vad som anges i punkt 3.1.1 följande regler följs:

- Kadaver från alla infekterade djur skall destrueras.

- Avkomman till sjuka hondjur får inte användas.

- Däggdjursprotein(5) får inte användas i utfodring av idisslare.

- De djur som materialet kommer från skall vara födda efter det att foderförbudet började gälla. Om djurens födelsedatum inte är känt, måste hänsyn tas både till förbudets genomförandedatum och till inkubationsperioden för TSE, för att källans säkerhet skall kunna garanteras.

- Utgångsmaterial får inte tas från besättningar med rapporterade fall av BSE.

3.1.3 Utgångsmaterial bör inte hämtas från länder där det inträffat ett stort antal BSE-fall(6).

Förutom dessa åtgärder skall de som ansöker om försäljningstillstånd även kunna visa vilken strategi de använder sig av vid urval av källor i förhållande till materialkategori, mängden utgångsmaterial och den färdiga medicinska produktens tilltänkta användning för människor. I leverantörsländer kan utgångsmaterial från väl övervakade besättningar utgöra en extra säkerhetsmarginal (se bilagan).

3.2 Delar av kroppar, kroppsvätskor och kroppssekret från djur som utgångsmaterial

Hos ett djur som infekterats med TSE företer olika organ och sekret olika nivåer av smittsamhet. På grundval av data om naturlig skrapie har organ, vävnader och vätskor klassificerats i fyra huvudgrupper med utgångspunkt i potentiell risk, som visas i nedanstående tabell. Trots att det nu är känt att smittsamheten hos nötkreatur med BSE verkar vara fördelad på ett mer begränsat sätt, bör man vid urvalet av utgångsmaterial fortsätta att ta hänsyn till den klassificering av vävnader och kroppsvätskor som finns i tabellen. Kategorierna i tabellen är bara vägledande och det är viktigt att vara uppmärksam på följande punkter:

- Den klassificering av vävnader som visas i den bifogade tabellen baseras på titrering av smittsamhet på intracerebral väg. I experimentella modeller som använder agensstammar som är anpassade till laboratoriedjur kan det förekomma högre titer och en något annorlunda klassificering av vävnaderna.

- I vissa situationer kan det ske korskontaminering av vävnader från olika smittsamhetskategorier. Hur stor den potentiella risken blir påverkas av de omständigheter under vilka vävnaderna avlägsnas, särskilt om material från en lågriskgrupp kommer i kontakt med sådant från en högriskgrupp. Således kan korskontaminering av vissa vävnader öka om infekterade djur slaktas med slaktmask och/eller om ryggraden genomsågas. Risken för korskontaminering minskar om kroppsvätskorna insamlas med så lite skador som möjligt på vävnaderna och om cellbeståndsdelar tas bort, samt om blod från foster uppsamlas utan kontaminering från andra moder- eller fostervävnader inklusive placenta, amnion- och allantoisvätska.

- Vilken risk det finns för korskontaminering beror på flera kompletterande faktorer, däribland:

- vilka försiktighetsåtgärder som vidtas för att undvika smitta vid uppsamlande av vävnader (se ovan)

- hur hög kontamineringsnivån är (mängden smittad vävnad)

- hur mycket material som skall användas

- vilken process som materialet kommer att utsättas för under framställningen.

Tillverkarna skall framlägga en utvärdering av risken.

Relativa värden när det gäller smittsamhetstiter för skrapie i vävnader och kroppsvätskor från naturligt infekterade får och getter med klinisk skrapie((Vävnader inom parentes titrerades inte i de ursprungliga studierna, men en antydning om deras relativa smittsamhet kan fås genom andra uppgifter om spongiforma encefalopatier. Material som inte finns på listan kan klassificeras i analogi med de nämnda materialen på grundval av hur de är sammansatta.))

>Plats för tabell>

3.3 Processvalidering

Ett kontrollerat urval av källor är det viktigaste kriteriet när en godtagbar produktsäkerhet skall åstadkommas eftersom det är dokumenterat att TSE-agens motstår de flesta inaktiveringsmetoder.

Det är svårt att tolka valideringsstudier av metoder för avlägsnande eller inaktivering eftersom hänsyn måste tas till av vilken art det uttagna materialet är och hur relevant det är för den naturliga situationen, hur studien är utformad (däribland det faktum att processerna genomförs i mindre skala) och vilken metod som används för att upptäcka agens (analys in vitro eller in vivo), efter uttagning och efter behandling. För att kunskap skall kunna utvecklas om vilken metod som är den mest lämpliga för valideringsstudier behövs ytterligare forskning. Därför behövs valideringsstudier i allmänhet inte för närvarande. Om krav reses på att det skall vara möjligt att inom tillverkningsprocesser avlägsna eller inaktivera TSE-agens, kommer dock dessa att behöva byggas på med lämpliga valideringsstudier. Valideringsstudier är processpecifika.

Förutom de särskilda begränsningar som gäller för TSE-valideringsstudier och tolkningen av dem, är det största hindret att finna sätt att effektivt avlägsna eller inaktivera TSE-agens vid tillverkningen av biologiska medicinska produkter. Tillverkarna uppmanas att fortsätta sina undersökningar när det gäller sådana metoder, för att finna åtgärder/processer som kan bidra till att TSE-agens avlägsnas eller inaktiveras.

Under alla omständigheter skall produktionsprocesserna i görligaste mån utformas med hänsyn till tillgänglig information om metoder som tros kunna inaktivera eller avlägsna TSE-agens.

Vissa produktionsprocedurer kan bidra väsentligt till att minska risken för TSE-kontaminering, t.ex. de procedurer som används i tillverkningen av talg och derivat från talg (se nedan).

3.4 Djurens ålder

Då TSE-smittan ackumuleras under en inkubationsperiod av flera år, kan det vara välbetänkt att använda material från unga djur.

3.5 Specifika produkter

Talg som används som utgångsmaterial för tillverkning av talgderivat bör framställas med en metod som uppfyller minst lika stränga krav som de som fastställs i kommissionens beslut 92/562/EG. Talgderivat, såsom glycerol och fettsyror som tillverkas av talg genom strängt reglerade processer, har varit föremål för särskild uppmärksamhet och det tros vara osannolikt att de kan vara bärare av infektionen. Som exempel på processer som uppfyller stränga krav kan nämnas:

- Transesterifiering eller hydrolys vid minst 200 °C i minst 20 minuter under tryck (tillverkning av glycerol, fettsyror och fettsyreestrar)

- Saponifikation med NaOH 12 M (glycerol- och tvåltillverkning)

- Satsvis process: vid minst 95 °C i minst 3 timmar.

- Kontinuerlig process: vid minst 140 °C, under tryck i minst 8 minuter eller motsvarande.

Gelatin

- När det gäller gelatin som tillverkas av ben från nötkreatur(7) bidrar samtliga nedanstående parametrar till produktens säkerhet:

- Det geografiska ursprunget skall vara kontrollerat för de djur som utgångsmaterialet kommer ifrån.

- Huvudskålar och ryggmärg skall tas bort från utgångsmaterialet(8).

- Det rekommenderas också att ryggraden inte används, särskilt när hänsyn tas till det geografiska ursprunget.

- Den tillverkningsmetod som föredras i det nuvarande läget är "alkalinprocessen".

- System såsom ISO 9000-certifiering och HACCP bör användas för övervakning av tillverkningsprocessen och för reglering av de enskilda produktionsserierna (dvs. definiering av produktionsserierna, avskiljning mellan de olika produktionsserierna, rengöring mellan produktionsserierna osv.).

- Procedurer bör användas som gör det möjligt att spåra materialet och kontrollera leverantörerna av utgångsmaterialet.

- När det gäller gelatin som framställs av hudar från nötkreatur:

- Korskontaminering med material som kan vara smittsamt bör undvikas.

Tillverkarna skall framlägga en utvärdering av risken.

4. AVSLUTANDE ANMÄRKNINGAR

Vid utvärderingen av riskerna med TSE måste en noggrann övervägning göras av de nämnda parametrarna, och det alternativ som skall föredras bör vara att man undviker användning av material som kommer från djur som är kända för att kunna infekteras (annat än genom experimentell stimulans) med TSE vid tillverkning av produkter inom läkemedelsindustrin. Hur godtagbar en viss medicinsk produkt blir som innehåller dessa material, eller som genom tillverkningen skulle kunna innehålla dessa material, påverkas av ett antal faktorer, däribland:

- vilket dokumenterat och registrerat ursprung djuren har

- vilken slags animalisk vävnad som används vid tillverkningen

- vilken eller vilka slags tillverkningsprocess(er) som används

- hur läkemedlet intas

- hur mycket vävnad som används i de medicinska produkterna

- hur stor den maximala dosen av läkemedlet är (daglig dosering och behandlingstidens längd)

- hur produkten är tänkt att användas.

Läkemedelstillverkare och tillverkare av medicinska produkter av animaliskt ursprung är ansvariga för valet av åtgärder och för att dessa är adekvata för sitt syfte. Hänsyn måste tas till hur långt vetenskap och teknik kommit.

Trots vad som sägs i denna vägledning bör det påpekas att de potentiella risker som är förbundna med en viss medicinsk produkt måste övervägas individuellt mot bakgrund av specifika omständigheter och aktuell kunskap.

Denna vägledning bör också användas vid utvärdering av individuella produkter på grundval av en avvägning mellan risker och fördelar.

(1) I kommissionens beslut 2000/418/EG definieras specificerat riskmaterial. Medicinska produkter, utgångsmaterial och mellanprodukter för dessa omfattas dock inte av detta beslut.

Om inte annat följer av lagstiftningen bör dock specificerat riskmaterial som definieras i kommissionens beslut 2000/418/EG eller i eventuella framtida ändringar normalt inte användas vid framställning av medicinska produkter, utgångsmaterial och mellanprodukter för dessa (inklusive verksamma ämnen, hjälpämnen och reagenser), förutsatt att detta inte är motiverat.

I undantagsfall och under välmotiverade omständigheter skulle specificerat riskmaterial kunna användas för framställning av verksamma ämnen, när den som ansöker om godkännande för försäljning - efter det att riskbedömningen (som beskrivs i vägledningen om minimering av risken för överföring via humanläkemedel och veterinärmedicinska produkter av agens för spongiform encefalopati hos djur) har gjorts och med hänsyn till avsedd klinisk användning - kan visa att ett positivt förhållande föreligger mellan risker och fördelar.

(2) Vid bedömning och minimering av risken i samband med användningen av veterinärmedicinska produkter för idisslare bör den som ansöker om försäljningstillstånd och de behöriga myndigheterna i fråga ta hänsyn till andra faktorer av särskild betydelse endast för denna djurart. Dessa faktorer anges utförligt i ett närbesläktat yttrande (EMEA/CVMP/121/01).

(3) Både Office International Des Epizooties (OIE) och Scientific Steering Committee (SSC) på Europeiska kommissionen håller på att utveckla kriterier för att klassificera länder eller zoner i enlighet med deras BSE-status. Den senaste versionen av OIE International Animal Health Code Chapter om BSE hittas på OIE:s webbplats: http://www.oie.int. Yttranden från SSC finns tillgängliga på webbplatsen för Europeiska kommissionen: http://europe.eu.int/comm/food/fs/bse/index_en.html. Om det visar sig nödvändigt, kommer denna vägledning att uppdateras när klassificeringen från OIE/SSC har slutförts.

(4) Vid bedömning och minimering av risken i samband med användningen av veterinärmedicinska produkter för idisslare bör den som ansöker om försäljningstillstånd och de behöriga myndigheterna i fråga ta hänsyn till andra faktorer av särskild betydelse endast för denna djurart. Dessa faktorer anges utförligt i ett närbesläktat yttrande (EMEA/CVMP/121/01).

(5) Protein som hänvisas till i kommissionens beslut 94/381/EG i dess ändrade version.

(6) Rådets beslut 98/256/EG av den 16 mars 1998 om nödåtgärder vad beträffar skydd mot bovin spongiform encefalopati.

(7) Utgångsmaterial betraktas som ben före avfettning.

(8) Den framtida geografiska fördelningen av BSE/TSE kan inte förutses. Alla förändringar i den geografiska fördelningen av BSE/TSE skulle kunna leda till, med värsta möjliga scenario, att läkemedel innehållande gelatin återkallas. Eftersom ett stort antal medicinska produkter innehåller gelatin vilket fungerar som konstituens, och eftersom gelatinets väg från tillverkningen fram till det att det i läkemedlet befinner sig på hyllan är lång, skulle ett återkallande kunna få allvarliga konsekvenser när det gäller tillgången på oumbärliga medicinska produkter. Därför skall huvudskål och ryggmärg tas bort från utgångsmaterialet till gelatin som tillverkas av ben från nötkreatur oavsett var djuren har sitt geografiska ursprung.

BILAGA

Utkast till krav som bör uppfyllas vid användning av välkontrollerade besättningar som materialkälla för framställning av humanläkemedel och veterinärmedicinska produkter

Den vetenskapliga principen bakom begreppet välkontrollerade besättningar är god, men för att den skall kunna genomföras och kontrolleras måste ytterligare förutsättningar tas i betraktande.

Bland de kriterier som utmärker välkontrollerade besättningar kan nämnas

- att där inte har förekommit någon TSE

- att de aldrig har blivit utfodrade med däggdjursprotein (kommissionens beslut 94/381/EG i dess ändrade form)

- att alla djur har en fullständig stamtavla

- att nytt genetiskt material som införts endast kommer från besättningar med samma BSE-fria status

- att djuren lätt kan identifieras.

Den ytterligare säkerhet som erhålls genom välkontrollerade besättningar är beroende av

- att både den som ansöker om försäljningstillstånd och kontrollmyndigheterna har skapat etablerings- och kontrollsystem i de länder där de välkontrollerade besättningarna finns

- att lämpliga inspektioner och kontroller, som är beroende av besättningens storlek och mängden material som skall insamlas, kan genomföras och blir genomförda

- att de relevanta certifieringarna är riktiga.

Ovannämnda kriterier är kumulativa.