2001L0083 — SV — 08.02.2003 — 001.001 — 1
Detta dokument är endast avsett som dokumentationshjälpmedel och institutionerna ansvarar inte för innehållet
►B EUROPAPARLAMENTETS OCH RÅDETS DIREKTIV 2001/83/EG
av den 6 november 2001
om upprättande av gemenskapsregler för humanläkemedel
(EGT L 311, 28.11.2001, s. 67)
Ändrat genom:
Officiella tidningen
nr sida datum
►M1Europaparlamentets och rådets direktiv 2002/98/EG av den 27 januari
2003L 33 30 8.2.2003
▼B
EUROPAPARLAMENTETS OCH RÅDETS DIREKTIV 2001/83/
EG
av den 6 november 2001
om upprättande av gemenskapsregler för humanläkemedel
EUROPAPARLAMENTET OCH EUROPEISKA UNIONENS RÅD HAR
ANTAGIT DETTA DIREKTIV
med beaktande av Fördraget om upprättandet av Europeiska gemenska-
pen, särskilt artikel 95 i detta,
med beaktande av kommissionens förslag,med beaktande av Ekonomiska och sociala kommitténs yttrande (
1),
i enlighet med förfarandet i artikel 251 i fördraget (2), och
av följande skäl:
(1)Rådets direktiv 65/65/EEG av den 26 januari 1965 om tillnärm-
ning av bestämmelser som fastställts genom lagar eller andraförfattningar och som gäller läkemedel (
3), rådets direktiv 75/
318/EEG av den 20 maj 1975 om tillnärmningav medlemssta-ternas lagstiftning om analytiska, farmakologiska, toxikologiska
och kliniska normer och prövningsplaner för undersökning av
läkemedel (
4), rådets andra direktiv 75/319/EEG av den 20 maj
1975 om tillnärmningav bestämmelser som fastställts g enomlagar eller andra författningar och som gäller farmaceutiskaspecialiteter (
5), rådets direktiv 89/342/EEG av den 3 maj 1989
om utvidgning av tillämpningsområdet för direktiven 65/65/
EEG och 75/319/EEG om fastställande av ytterligarebestämmelser för immunologiska läkemedel som består avvacciner, toxiner eller sera och allergener (
6), rådets direktiv 89/
343/EEG av den 3 maj 1989 om utvidgning av tillämpnings-området för direktiven 65/65/EEG och 75/319/EEG om
tillnärmning av bestämmelser som fastställts genom lagar eller
andra författningar som rör farmaceutiska specialiteter (
7), rådets
direktiv 89/381/EEG av den 14 juni 1989 om utvidgning av tillä-mpningsområdet för direktiven 65/65/EEG och 75/319/EEG omtillnärmning av bestämmelser som fastställts genom lagar eller
andra författningar som rör farmaceutiska specialiteter och som
fastställer särskilda bestämmelser för läkemedel som härrör frånblod eller plasma från människa (
8), rådets direktiv 92/25/EEG
av den 31 mars 1992 om partihandeln med humanläkemedel (9),
rådets direktiv 92/26/EEG av den 31 mars 1992 om klassificer-ingen vid tillhandahållande av humanläkemedel (
10), rådets
direktiv 92/27/EEG av den 31 mars 1992 om märkningav
humanläkemedel och om bipacksedlar (11), rådets direktiv 92/28/
EEG av den 31 mars 1992 om marknadsföringav humanläke-medel (
12), rådets direktiv 92/73/EEG av den 22 september 1992
om utökad räckvidd för direktiv 65/65/EEG och 75/319/EEG om
tillnärmning av lagar och andra författningar beträffande2001L0083 — SV — 08.02.2003 — 001.001 — 2
(1) EGT C 368, 20.12.1999, s. 3.
(2) Europaparlamentets yttrande av den 3 juli 2001 (ännu ej offentliggjort i
EGT) och rådets beslut av den 27 september 2001.
(3) EGT 22, 9.2.1965, s. 369/65. Direktivet senast ändrat genom direktiv 93/39/
EEG (EGT L 214, 24.8.1993, s. 22).
(4) EGT L 147, 9.6.1975, s. 1. Direktivet senast ändrat genom kommissionens
direktiv 1999/83/EG (EGT L 243, 15.9.1999, s. 9).
(5) EGT L 147, 9.6.1975, s. 13. Direktivet senast ändrat genom kommissionens
direktiv 2000/38/EG (EGT L 139, 10.6.2000, s. 28).
(6) EGT L 142, 25.5.1989, s. 14.
(7) EGT L 142, 25.5.1989, s. 16.
(8) EGT L 181, 28.6.1989, s. 44.
(9) EGT L 113, 30.4.1992, s. 1.
(10) EGT L 113, 30.4.1992, s. 5.
(11) EGT L 113, 30.4.1992, s. 8.
(12) EGT L 113, 30.4.1992, s. 13.
▼B
läkemedel och fastställande av ytterligare bestämmelser som rör
homeopatika (1) har undergått flera och omfattande ändringar.
För att skapa klarhet och av rationella skäl bör därför en kodi-
fieringföretas av nämnda direktiv g enom att sammanföra dem
till en enda text.
(2)Det främsta syftet med alla föreskrifter som reglerar tillverk-ningen, distributionen eller användningen av läkemedel måste
vara att värna om folkhälsan.
(3)Dock gäller att medlen för att uppnå detta syfte inte får hindra
utvecklingen av läkemedel eller handeln med läkemedel inomgemenskapen.
(4)Handeln med läkemedel inom gemenskapen hindras genom bris-tande överensstämmelse mellan de nationella bestämmelserna, isynnerhet vad gäller bestämmelserna för läkemedel (medundantagav substanser eller kombinationer av substanser som
utgör livsmedel, fodermedel eller kosmetiska preparat), eftersom
dessa skillnader direkt påverkar den inre marknadens funktion.
(5)Dessa hinder måste följaktligen undanröjas, något som kräver entillnärmningav bestämmelserna.
(6)I syfte att minska kvarstående olikheter måste regler förkontrollen av läkemedel fastställas och de skyldigheter somåligger de ansvariga myndigheterna hos medlemsstaterna klar-göras för att säkerställa att dessa överensstämmer med de
rättsliga kraven.
(7)Begrepp sådana som skadlighet och terapeutisk effekt kan endast
bedömas i förhållande till varandra och har endast en relativbetydelse, beroende på utvecklingen av den vetenskapliga
kunskapen och den avsedda användningen av läkemedlet. Av
den dokumentation som skall medfölja ansökan om försäljning-stillstånd skall framgå att fördelarna med effekten uppväger depotentiella riskerna.
(8)Normer och prövningsplaner över hur läkemedel skall under-sökas och prövas är ett effektivt led i kontrollen av dessaprodukter och därmed också till skydd för folkhälsan. Genomatt tillämpa enhetliga regler för hur dessa undersökningar ochprövningar skall genomföras, hur akterna skall sammanställas
och hur ansökningarna skall granskas underlättas den fria rörlig-
heten av läkemedel.
(9)Erfarenheten har visat att det är lämpligt att närmare precisera defall där resultaten av toxikologiska och farmakologiska
undersökningar eller resultat av kliniska prövningar inte behöver
framläggas för att erhålla tillstånd till försäljning av ettläkemedel som i allt väsentligt är likartat med ett tillåtetläkemedel och samtidigt säkerställa att innovativa företag inteåsamkas nackdelar.
(10)Det finns däremot allmänpolitiska skäl mot att upprepa tidigareundersökningar på människor eller djur om det inte finnsövergripande skäl att göra det.
(11)Genom att anta samma normer och prövningsplaner i allamedlemsstater får Salla ansvariga myndigheter möjlighet att fattasina beslut med ledning av enhetliga undersökningar och enligtenhetliga kriterier, vilket kommer att bidra till att undvika skill-nader i bedömningen.
(12)Med undantagav sådana läkemedel som omfattas av det centra-liserade förfarande för gemenskapstillstånd som upprättatsgenom rådets förordning (EEG) nr 2309/93 av den 22 juli 1993om gemenskapsförfaranden för godkännande för försäljning avoch tillsyn över humanläkemedel och veterinärmedicinska2001L0083 — SV — 08.02.2003 — 001.001 — 3
(1) EGT L 297, 13.10.1992, s. 8.
▼B
läkemedel samt om inrättande av en europeisk läkemedelsmyn-
dighet (1) bör ett godkännande för försäljning meddelat av en
ansvarig myndighet i en medlemsstat erkännas av de ansvariga
myndigheterna i övriga medlemsstater, såvida det inte finns
starka skäl att anta att det aktuella läkemedlet, om det godkänns,kan medföra risker för människors hälsa. I händelse av tvistmellan medlemsstaterna om ett läkemedels kvalitet, säkerheteller effekt bör en vetenskaplig utvärdering av frågan göras på
gemenskapsnivå och leda till ett enhetligt beslut inom det omdis-
kuterade området som skall vara bindande för de berördamedlemsstaterna. Sådana beslut bör antas genom ett påskyndatförfarande som säkerställer ett nära samarbete mellan kommis-sionen och medlemsstaterna.
(13)För detta ändamål bör tillsättas en kommitté för farmaceutiskaspecialiteter, underställd den europeiska läkemedelsmyndighetensom inrättandes genom ovannämnda förordning (EEG) nr 2309/93.
(14)Detta direktiv är ett viktigt steg i riktning mot målet att uppnå fri
rörlighet för läkemedel men ytterligare åtgärder kan komma att
krävas, för att med ledningav de erfarenheter som g jorts, särskiltinom den ovannämnda kommittén för farmaceutiska speciali-teter, avskaffa varje återstående hinder mot fri rörlighet förfarmaceutiska specialiteter.
(15)För att förbättra skyddet av människors hälsa och undvikaonödigt dubbelarbete vid granskningen av ansökningar omgodkännande för försäljning bör medlemsstaterna systematisktutarbeta prövningsrapporter för varje läkemedel som degodkänner och på begäran utbyta utredningsprotokoll. Vidare
bör en medlemsstat kunna avbryta granskningen av en ansökan
om godkännande för försäljning av ett läkemedel som samtidigtär föremål för pågående bedömning i en annan medlemsstat isyfte att senare erkänna det beslut som fattas av denna medlems-stat.
(16)Efter det att den inre marknaden inrättats skall undantagfrån densärskilda kvalitetskontrollen av läkemedel som importeras fråntredje länder endast kunna göras, om gemenskapen har vidtagitlämpliga åtgärder för att säkerställa att de nödvändiga kontrol-lerna utförs i det exporterande landet.
(17)Särskilda bestämmelser bör antas avseende immunologiskaläkemedel, homeopatika och radiofarmaka samt läkemedel somhärrör från blod eller plasma från människa.
(18)Alla föreskrifter som avser att reglera hanteringen av radiofar-
maka måste utgå från bestämmelserna i rådets direktiv 84/466/
Euratom av den 3 september 1984 om fastställande av grund-läggande strålskyddsåtgärder för personer som genomgårmedicinsk undersökningeller behandling(
2). Hänsyn bör också
tas till rådets direktiv 80/836/Euratom av den 15 juli 1980 omändring av direktiv om fastställande av de grundläggande
normerna för befolkningens och arbetstagarnas hälsoskydd mot
de faror som uppstår till följd av joniserande strålning(
3), vilkas
syfte är att förebygga att personal och patienter utsätts förextrema eller onödigt höga nivåer av joniserande strålning ochsärskilt till artikel 5c av det direktivet, som kräver att tillståndinhämtas på förhand för tillsats av radioaktiva ämnen vid2001L0083 — SV — 08.02.2003 — 001.001 — 4
(1) EGT L 214, 24.8.1993, s. 1. Förordningen ändrat genom kommissionens
förordning(EG) nr 649/98 (EGT L 88, 24.3.1998, s. 7).
(2) EGT L 265, 5.10.1984, s. 1. Direktivet upphävt med verkan från och med
den 13 maj 2000 genom direktiv 97/43/Euratom (EGT L 180, 9.7.1997, s.22).
(
3) EGT L 246, 17.9.1980, s. 1. Direktivet ändrat genom direktiv 84/467/
Euratom (EGT L 265, 5.10.1984, s. 4) och upphävt med verkan från och
med den 13 maj 2000 genom direktiv 96/29/Euratom (EGT L 314,
4.12.1996, s. 20).
▼B
produktion och tillverkningav läkemedel liksom även för import
av sådana läkemedel.
(19)Gemenskapen stöder helt de ansträngningar som görs av Euro-
parådet för att främja frivilliga insatser att utan ersättning lämna
blod och plasma för att uppnå självförsörjninginom hela g emen-skapen i fråga om tillgången på blodprodukter och för attsäkerställa respekten för etiska principer i handeln med terapeu-tiska substanser av mänskligt ursprung.
(20)De regler som har utformats för att säkerställa kvalitén, säker-
heten och effektiviteten hos läkemedel som härrör från blod och
plasma från människa måste tillämpas på samma sätt gentemotallmänna och privata inrättningar och i fråga om blod ochplasma som importerats från tredje land.
(21)Med hänsyn till de speciella egenskaperna hos homeopatika,såsom deras mycket låga innehåll av verksamma beståndsdelar
och svårigheten att tillämpa konventionella statistiska metoder
på dem i samband med kliniska prövningar, är det lämpligt atterbjuda ett förenklat registreringssystem för de homeopatikasom släpps ut på marknaden utan specifika terapeutiska indika-tioner i en beredningsform och med en dosering som inte
innebär någon risk för patienten.
(22)Antroposofiska medel som finns beskrivna i en officiell farma-
kopé och som bereds enligt en homeopatisk metod skall, i frågaom registrering och försäljningstillstånd, behandlas på sammasätt som homeopatika.
(23)I första hand är det önskvärt att förse användare av homeopatika
med tydliga uppgifter om deras homeopatiska karaktär och med
tillräckliga garantier för deras kvalitet och säkerhet.
(24)Bestämmelserna i fråga om tillverkningen, kontrollen ochinspektionen av homeopatika måste harmoniseras för att tillåtafri rörlighet inom hela gemenskapen för säkra medel av godkvalitet.
(25)Sedvanliga bestämmelser om tillstånd att försälja medel skalltillämpas på homeopatika som släpps ut på marknaden med tera-peutiska indikationer eller i en form som kan innebära riskervilka måste vägas mot deras förväntade terapeutiska effekt. Isynnerhet bör de medlemsstater som har en homeopatisk tradi-tion ha möjlighet att tillämpa särskilda regler för att utvärdera
de undersökningar och prövningar som är avsedda att styrka
säkerheten hos och effekten av dessa medel, under förutsättningatt de låter kommissionen ta del av dem.
(26)För att underlätta rörligheten för läkemedel och förebygga attkontrollproceduren som utförts i ett medlemsland upprepas iandra bör vissa minimikrav fastställas för tillverkningi och
import från tredje land och för godkännanden som bygger på
dessa.
(27)Garantier måste skapas inom medlemsstaterna för att de somskall svara för övervakningen och kontrollen av tillverkningenav läkemedel uppfyller vissa minimikrav på kompetens.
(28)Innan tillstånd att saluföra ett immunologiskt medel eller ett
läkemedel som härrör från blod eller plasma från människa kan
meddelas måste tillverkaren styrka sin förmåga att garanteralikformighet mellan tillverkningssatserna och vad gällerläkemedel som härrör från blod eller plasma från människa,frihet från föroreningmed specifika virus i den utsträckningsom är tekniskt möjlig.
(29)Villkoren för att lämna ut läkemedel till allmänheten bör harmo-niseras.
(30)Personer som förflyttar siginom g emenskapen har rätt attmedföra en skälig mängd läkemedel som de erhållit i lagaordningoch som är avsedd för personlig t bruk. Det måste ocksåvara möjligt för en person som är bosatt i en medlemsstat att2001L0083 — SV — 08.02.2003 — 001.001 — 5
▼B
från en annan medlemsstat erhålla en skäligmäng d läkemedel
för personligt bruk.
(31)Enligt förordning (EEG) nr 2309/93 omfattas dessutom vissaläkemedel av ett godkännande för försäljning som gäller inomhela gemenskapen. I detta sammanhang måste de rättsliga
förutsättningarna för att lämna ut läkemedel som omfattas av
godkännande för hela gemenskapen läggas fast. Det är därförviktigt att bestämma på vilka grunder gemenskapens beslut skallfattas.
(32)Det är därför lämpligt att som ett första steg harmonisera degrundläggande principer som skall tillämpas vid klassificeringeni samband med tillhandahållande av läkemedel inom gemenska-pen eller inom den berörda medlemsstaten med utgångspunkt ide principer som redan har slagits fast på detta område av Euro-
parådet liksom även det harmoniseringsarbete som utförts inom
ramen för FN i fråga om narkotiska och psykotropa substanser.
(33)De bestämmelser som rör klassificeringen i samband med till-
handahållande av läkemedel skall inte påverka de nationella
socialförsäkringssystemen för rabattering och kostnadsersättningi fråga om receptbelagda läkemedel.
(34)Många av de förfaranden som berör partihandeln med humanlä-kemedel kan omfatta flera medlemsstater samtidigt.
(35)För att garantera att dessa produkter lagras, transporteras ochhanteras under lämpliga betingelser är det nödvändigt attkontrollera hela distributionskedjan, från det att läkemedlen till-verkas eller importeras till gemenskapen tills de når den enskildekonsumenten. De krav som måste uppställas för detta kommeratt avsevärt underlätta indragning av felaktiga produkter från
marknaden och tillåta effektivare insatser mot förfalskningar.
(36)Var och en som bedriver partihandel med läkemedel bör inneha
särskilt tillstånd. Apoteksföreståndare och personer som är
behöriga att lämna ut läkemedel till allmänheten och som uteslu-
tande ägnar sig åt denna verksamhet bör undantas från kravet påsärskilt tillstånd. För att kontrollera hela distributionskedjan förläkemedel är det dock nödvändigt för apoteksföreståndare ochpersoner med behörighet att lämna ut läkemedel till allmänheten
att föra register över transaktionerna.
(37)Tillståndet måste vara förenat med vissa fundamentala villkor
och det åligger den berörda medlemsstaten att se till att dessa
villkor uppfylls. Alla medlemsstater måste erkänna tillstånd som
utfärdats av andra medlemsstater.
(38)Några medlemsstater ålägger partihandlare, som levererar
läkemedel till apoteksföreståndare och till personer som är
behöriga att lämna ut läkemedel till allmänheten, vissaallmännyttiga skyldigheter. Dessa medlemsstater måste även ifortsättningen kunna ställa samma krav på partihandlare som äretablerade inom deras territorier. De måste även kunna ställasamma krav på partihandlare i andra medlemsstater, förutsatt att
de inte föreskriver strängare skyldigheter än vad som åläggs
partihandlare inom det egna territoriet samt att dessa skyldig-heter kan anses vara motiverade med hänsyn till skyddet avfolkhälsan och står i proportion till syftet med detta skydd.
(39)Anvisningar bör ges om hur märkning och bipacksedlar skallutformas.
(40)Bestämmelserna om de uppgifter som skall lämnas tillanvändaren bör ge ett omfattande skydd för konsumenten så attläkemedlet skall kunna användas korrekt med hjälp av full-ständigoch beg ripliginformation.
(41)Försäljningav läkemedel vilkas märkningoch bipacksedlarföljer bestämmelserna i detta direktiv bör inte förbjudas ellerhindras av skäl som har samband med märkningen eller bipack-sedeln.2001L0083 — SV — 08.02.2003 — 001.001 — 6
▼B
(42)Det här direktivet får inte påverka tillämpningen av åtgärder som
antagits enligt rådets direktiv 84/450/EEG av den 10 september
1984 om tillnärmningav medlemsstaternas lag ar och andraförfattningar om vilseledande reklam (
1).
(43)Samtliga medlemsstater har beslutat om ytterligare särskildaåtgärder beträffande marknadsföring av läkemedel. Det finnsskillnader mellan dessa åtgärder. Sådana skillnader kan påverka
den inre marknadens funktion eftersom reklam som sprids i en
medlemsstat kan få verkningar i andra medlemsstater.
(44)Genom rådets direktiv 89/552/EEG av den 3 oktober 1989 omsamordningav vissa bestämmelser i medlemsstaternas lag ar ochandra författningar beträffande utövandet av tv-utsändningsverk-
samhet (
2) förbjöds tv-reklam för läkemedel som är
receptbelagda i den medlemsstat inom vars lagstiftningsområdetv-sändaren är belägen. Denna princip bör tillämpas allmänt ochutsträckas till att gälla andra medier.
(45)Reklam som riktas till allmänheten kan, även om den gäller icke
receptbelagda läkemedel, påverka människors hälsa om den är
överdriven och oövervägd. Läkemedelsreklam som riktas tillallmänheten bör därför, i den mån den är tillåten, uppfylla vissagrundläggande kriterier som bör fastställas.
(46)Vidare bör utdelningi reklamsyfte av g ratisprover till allmän-heten förbjudas.
(47)Läkemedelsreklam som riktas till personer som är behöriga attförskriva eller lämna ut läkemedel bidrar till att ge dessapersoner ökad information. Sådan reklam bör dock vara föremålför stränga krav och effektiv kontroll som i första hand skallbygga på det arbete som utförts inom Europarådet.
(48)Läkemedelsreklam bör vara föremål för en effektiv och ändamål-senligkontroll. I detta syfte bör de kontrollmekanismer somfastställts genom direktiv 84/450/EEG beaktas.
(49)Läkemedelsföretagens försäljningsrepresentanter spelar en bety-dande roll i marknadsföringen av läkemedel. De bör därför
åläggas vissa krav, i synnerhet kravet att lämna en sammanfatt-
ningav produktens eg enskaper till de personer de uppsöker.
(50)De personer som är behöriga att förskriva läkemedel måstekunna utföra sin verksamhet på ett objektivt sätt utan attpåverkas av direkta eller indirekta ekonomiska bevekelsegrunder.
(51)Det bör vara möjligt att, på villkor som innebär vissa begräns-ningar, lämna ut gratisprover av läkemedel till personer som ärbehöriga att förskriva eller lämna ut sådana så att dessa personerkan bli förtrogna med nya produkter och skaffa sig erfarenhet avatt hantera dem.
(52)De personer som är behöriga att förskriva eller lämna utläkemedel måste ha tillgång till en neutral och objektiv informa-tionskälla beträffande de produkter som är tillgängliga påmarknaden. Det är dock medlemsstaternas uppgift att vidta allaåtgärder i detta syfte mot bakgrund av förhållandena i det egnalandet.
(53)Varje företagsom tillverkar eller importerar läkemedel börinföra metoder för att säkerställa att all information som ges omett läkemedel överensstämmer med de godkända användnings-villkoren.
(54)För att säkerställa den fortsatta säkerheten hos läkemedel som
släppts ut på marknaden, är det nödvändigt att tillse att systemen
för säkerhetsövervakning inom gemenskapen kontinuerligtanpassas till den vetenskapliga och tekniska utvecklingen.2001L0083 — SV — 08.02.2003 — 001.001 — 7
(1) EGT L 250, 19.9.1984, s. 17. Direktivet ändrat genom direktiv 97/55/EG
(EGT L 290, 23.10.1997, s. 18).
(2) EGT L 298, 17.10.1989, s. 23. Direktivet ändrat genom direktiv 97/36/EG
(EGT L 202, 30.7.1997, s. 60).
▼B
(55)Det är nödvändigt att beakta de förändringar som är resultatet av
internationell harmoniseringav definitioner, terminolog i och
teknisk utvecklinginom säkerhetsövervakning ens område.
(56)Avsikten med den ökade användningen av elektroniska kommu-
nikationsnätverk för information om biverkningar av läkemedel
som säljs inom gemenskapen är att göra det möjligt för deansvariga myndigheterna att ta del av informationen samtidigt.
(57)Det ligger i gemenskapens intresse att säkerställa att systemenför säkerhetsövervakningav läkemedel som centralt g odkännsför försäljningoch läkemedel som g odkänns för försäljninggenom andra förfaranden överensstämmer med varandra.
(58)Innehavare av godkännanden för försäljning bör vara ansvarigaför en förebyggande och fortlöpande säkerhetsövervakning avde läkemedel som de släpper ut på marknaden.
(59)De åtgärder som krävs för att genomföra detta direktiv skallantas i enlighet med rådets beslut 1999/468/EG av den 28 juni
1999 om de förfaranden som skall tillämpas vid utövandet av
kommissionens genomförandebefogenheter (
1).
(60)Kommissionen bör bemyndigas att vidta alla nödvändiga
förändringar av bilaga 1 för att anpassa den till vetenskapliga
och tekniska framsteg.
(61)Detta direktiv får inte påverka medlemsstaternas förpliktelservad gäller de tidsgränser för genomförande i nationell lagstift-ningsom fastställs i bilag a 2 del B.
HÄRIGENOM FÖRESKRIVS FÖLJANDE.
AVDELNING I
DEFINITIONER
Artikel 1
I detta direktiv används följande beteckningar med de betydelser som
här anges:
1.farmaceutisk specialitet:
varje färdigberett läkemedel som försäljs under ett särskilt namn
och i en särskild förpackning.
2.läkemedel:
varje substans eller kombination av substanser som tillhandahålls
för att behandla eller förebygga sjukdom hos människor,
varje substans eller kombination av substanser som är avsedd att
tillföras människor i syfte att ställa diagnos eller att återställa,korrigera eller modifiera fysiologiska funktioner.
3.substans:
varje ämne oavsett ursprung, såsom— humant, t.ex.
blod och blodprodukter från människa,
— animaliskt, t.ex.
mikroorganismer, hela djur, delar av organ, animala sekret,
toxiner, extrakt, blodprodukter etc.,
— vegetabiliskt, t.ex.
mikroorganismer, växter, växtdelar, växtsekret, extrakter etc.,
— kemiskt, t.ex.
grundämnen, naturligt förekommande kemiska ämnen samt
kemiska produkter erhållna genom kemisk omvandling ellersyntes.2001L0083 — SV — 08.02.2003 — 001.001 — 8
(1) EGT L 184, 17.7.1999, s. 23.
▼B
4.immunologiska läkemedel:
varje läkemedel som består av vacciner, toxiner eller sera och
allergener.
a) Vacciner, toxiner eller sera omfattar i synnerhet
i) medel som används för att framkalla aktiv immunitet, såsom
koleravaccin, BCG, poliovaccin, smittkoppsvaccin,
ii) medel som används för att diagnostisera immunstatus, inne-
fattande särskilt tuberkulin och tuberkulin PPD, toxiner för
Schicks och Dicks test, brucellin,
iii) medel avsedda att framkalla passiv immunitet, såsom difte-
riantitoxin, antismittkoppsglobulin, antilymfocytglobulin.
b) Allergener är varje läkemedel som är avsett att identifiera eller
framkalla en specifik förvärvad förändringav den immunolo-giska reaktionen på ett allergiframkallande ämne.
5.homeopatikum:
varje medel som framställts av s.k. stamberedningar (produkter,
substanser eller kompositioner) samt enligt en homeopatisk till-verkningsmetod som beskrivs i Europeiska farmakopén eller, omså inte är fallet, i de farmakopéer som för närvarande används offi-
ciellt i medlemsstaterna.
Ett homeopatikum kan även innehålla ett antal farmaceutiska
beståndsdelar.
6.radiofarmakon (radioaktivt läkemedel) :
varje läkemedel som i bruksfärdigform innehåller en eller flera
radionuklider (radioaktiva isotoper) för medicinskt ändamål.
7.radionuklidgenerator:
varje system där det ingår en fast moderradionuklid ur vilken
framställs en dotterradionuklid, som avlägsnas genom eluering ellergenom någon annan metod och som används i ett radiofarmakon.
8.radionuklidkit:
varje preparat som skall rekonstrueras eller kombineras med radio-
nuklider i det slutliga radioaktiva läkemedlet, i regel innan detadministreras.
9.radionuklidprekursor:
varje annan radionuklid som framställts för radioaktiv märkningav
annan substans innan det administreras.
10.läkemedel som härrör från blod eller plasma från människor:
läkemedel som är baserade på blod eller blodprodukter, som har
framställts industriellt av allmänna eller privata inrättningar. Dessaläkemedel innefattar särskilt albumin, koagulationsfaktorer och
immunglobuliner av humant ursprung.
11.biverkning:
skadligoch oavsedd reaktion på ett läkemedel, som inträffar vid
doser som normalt används på människor vid profylax, diagnos,behandlingav sjukdomar eller för återställande eller korrig ering
för att påverka fysiologiska funktioner.
12.allvarlig biverkning:
Biverkning som leder till döden, är livshotande, nödvändiggör sjuk-
husvård eller förlängd sjukhusvård, leder till bestående ellerallvarlig aktivitetsbegränsning eller funktionsnedsättning, eller
utgörs av en medfödd anomali eller defekt.
13.oförutsedd biverkning:
Biverkning som med avseende på karaktär, allvarlighetsgrad eller
resultat inte överensstämmer med sammanfattningen av produktensviktigaste egenskaper.2001L0083 — SV — 08.02.2003 — 001.001 — 9
▼B
14.periodiska säkerhetsrapporter:
de periodiska rapporter som innehåller de register som avses i
artikel 104.
15.säkerhetsstudie efter det att produkten godkänts:
en farmakoepidemiologisk undersökning eller klinisk prövning som
utförs enligt godkännandet för försäljning i syfte att identifiera eller
kvantifiera en säkerhetsrisk som rör ett godkänt läkemedel.
16.missbruk av läkemedel:
en regelbunden eller sporadisk, avsiktlig och överdriven använd-
ning av läkemedel som ger skadliga fysiska eller psykiska effekter.
17.partihandel med läkemedel:
all verksamhet som innefattar anskaffning, innehav, leverans eller
export av läkemedel med undantagav utlämnande av läkemedeltill allmänheten; sådan verksamhet utförs gentemot tillverkare
(eller dessas kommissionärer), importörer, andra partihandlare eller
apoteksföreståndare och personer som har tillstånd eller är behörigaatt lämna ut läkemedel till allmänheten i den berörda medlems-staten.
18.allmännyttig skyldighet:
den skyldighet som åläggs partihandlare att säkerställa att ett till-
fredsställande urval läkemedel kontinuerligt hålls tillgängligt för
att motsvara behoven inom ett avgränsat geografiskt område samt
att inom mycket kort tid kunna utföra de begärda leveransernainom hela detta område.
19.recept:
varje förskrivningav läkemedel som utfärdats av en yrkesverksam
person med sådan behörighet.
20.läkemedlets namn:
det namn som åsatts ett läkemedel och som kan utgöras av ett
fantasinamn, en gängse benämning tillsammans med ett varumärke
eller tillverkarens namn eller en vetenskapligbenämningtillsam-mans med ett varumärke eller tillverkarens namn; risk förförväxling mellan fantasinamnet och den gängse benämningen fårinte finnas.
21.gängse benämning:
det internationella generiska namn som rekommenderas av
Världshälsoorganisationen eller, om sådant inte finns, den
vanligtvis använda benämningen.
22.läkemedlets styrka:
Halten av den aktiva substansen, uttryckt i mängd per doserings-
enhet, volymenhet eller viktenhet beroende på läkemedelsform.
23.läkemedelsbehållare:
den behållare eller förpackningav annat slagsom befinner sigi
omedelbar kontakt med läkemedlet.
24.yttre förpackning:
den förpackningsom läkemedelsbehållaren placerats i.
25.märkning:
informationen på läkemedelsbehållaren eller på den yttre förpack-
ningen.
26.bipacksedel:
det informationsblad för användaren som åtföljer läkemedlet.
27.myndighet:
Europeiska läkemedelsmyndigheten, inrättad genom förordning
(EEG) nr 2309/93.2001L0083 — SV — 08.02.2003 — 001.001 — 10
▼B
28.risk för människors hälsa:
varje risk i samband med läkemedlets kvalitet, säkerhet och effekt.
AVDELNING II
TILLÄMPNINGSOMRÅDE
Artikel 2
Bestämmelserna i detta direktiv skall gälla sådana läkemedel som är
avsedda för människor och för försäljninginom medlemsstaterna.
Artikel 3
Detta direktiv skall inte gälla
1. varje läkemedel som beretts på apotek enligt ett recept som utfärdats
för en enskild patient (dvs. receptpliktiga läkemedel),
2. varje läkemedel som beretts på apotek enligt en farmakopéföreskrift
och är avsett att säljas direkt till de patienter som betjänas avapoteket (dvs. icke receptpliktiga läkemedel),
3. läkemedel avsedda för prövningi anslutningtill forskningoch
utveckling,
4. mellanprodukter avsedda att bearbetas vidare av den som har
tillstånd till tillverkning,
5. radionuklider i form av slutna strålningskällor,
6. helblod, plasma eller blodceller av humant ursprung.
Artikel 4
1. Ingenting i detta direktiv skall i något avseende inskränka giltig-
heten av gemenskapens regler för skyddet mot strålning av personer
som undergår medicinsk undersökning eller behandling eller giltigheten
av de regler inom gemenskapen som lägger fast de grundläggandenormerna för skydd av allmänhet och personal mot de faror som ärförbundna med joniserande strålning.
2. Detta direktiv skall gälla med förbehåll för rådets beslut 86/346/
EEG om godkännande på gemenskapens vägnar av den europeiskaöverenskommelsen om utbyte av terapeutiska substanser av humantursprung(
1)
3. Bestämmelserna i detta direktiv skall inte påverka medlemssta-
ternas myndigheters befogenheter vare sig i fråga om prissättningenpå läkemedel eller i fråga om dessas införlivande i de nationella sjuk-försäkringssystemen mot bakgrund av hälsomässiga, ekonomiska ochsociala förhållanden.
4. Detta direktiv skall inte påverka tillämpningen av nationell
lagstiftning som förbjuder eller begränsar försäljning, tillhandahållandeeller användningav sådana läkemedel som preventivmedel och abort-framkallande medel. Medlemsstaterna skall till kommissionen
överlämna berörda bestämmelser i nationell lagstiftning.
Artikel 5
En medlemsstat får, i enlighet med gällande lagstiftning och för att till-
godose speciella behov, undanta från att omfattas av bestämmelserna idetta direktiv läkemedel som tillhandahålls mot en spontan och i godtro avgiven beställning i enlighet med föreskrifter som lämnats av enbehörigperson inom hälso- och sjukvården att användas av hanspatienter och under hans direkta personliga ansvar.2001L0083 — SV — 08.02.2003 — 001.001 — 11
(1) EGT L 207, 30.7.1986, s. 1.
▼B
AVDELNING III
FÖRSÄLJNING
KAPITEL 1
Godkännande för försäljning
Artikel 6
1. Ett läkemedel får saluföras i en medlemsstat endast om den
ansvariga myndigheten i medlemsstaten meddelat godkännande förförsäljning enligt detta direktiv eller om godkännande har meddelatsenligt förordning (EEG) nr 2309/93.
2. Det tillstånd som avses i punkt 1 skall även krävas för radionuk-
lidgeneratorer, radionuklidkits, radionuklidprekursorer till radiofarmakaoch industriellt framställda radiofarmaka.
Artikel 7
Godkännande för försäljningskall inte krävas för ett radiofarmakon
som vid den tidpunkt då det skall användas har beretts av någon personeller institution, som enligt nationell lagstiftning har tillstånd att
använda sådana läkemedel inom en godkänd sjukvårdsinrättning, med
användning av enbart godkända radionuklidgeneratorer, radionuklidkitseller radionuklidprekursorer i enlighet med fabrikantens instruktioner.
Artikel 8
1. För att erhålla godkännande för försäljning av ett läkemedel som
inte omfattas av det förfarande som införts genom förordning (EEG) nr2309/93, krävs att en ansökan lämnas in hos den ansvariga myndig-heten i den berörda medlemsstaten.
2. Godkännande för försäljningkan endast meddelas en sökande
som är etablerad inom gemenskapen.
3. Ansökan skall åtföljas av följande uppgifter och dokumentation i
enlighet med bilaga 1:
a) Sökandens namn eller firma och postadress samt i tillämpliga fall
motsvarande uppgifter för tillverkaren.
b) Läkemedlets namn.
c) Uppgifter om art och mängd av samtliga beståndsdelar som ingår i
läkemedlet i enlighet med gängse nomenklatur, med uteslutande av
kemiska bruttoformler, men med angivande av de internationella
generiska benämningar som rekommenderats av Världshälsoorgani-sationen i de fall det finns någon sådan benämning.
d) Beskrivningav tillverkning smetoden.
e) Terapeutiska indikationer, kontraindikationer och biverkningar.
f) Dosering, läkemedelsform, väg och sätt att administrera samt
förväntad hållbarhet.
g) I tillämpliga fall skälen till eventuella försiktighets- och säkerhetså-
tgärder som skall vidtas vid lagring av läkemedlet, administrationtill patienter och bortskaffande av avfallsprodukter samt uppgift omeventuella potentiella miljörisker som läkemedlet kan medföra.
h) Beskrivningav de kontrollmetoder som tillämpas av tillverkaren
(kvalitativ och kvantitativ analys av beståndsdelarna och av slutpro-dukten, speciella undersökningar, t.ex. sterilitetstest, undersökningar
som avser förekomst av pyrogener och tungmetaller, stabilitet,
toxicitet, biologiska undersökningar, kontroller utförda under till-verkningsprocessens gång).
i) Resultat av
— fysikalisk-kemiska, biologiska eller mikrobiologiska undersök-
ningar,
— toxikologiska och farmakologiska undersökningar,— kliniska prövningar.2001L0083 — SV — 08.02.2003 — 001.001 — 12
▼B
j) En sammanfattning, i överensstämmelse med artikel 11, av produk-
tens egenskaper, ett eller flera prover eller modeller på denläkemedelsbehållare och yttre förpackningsom skall användas för
läkemedlet tillsammans med en bipacksedel.
k) Dokument som visar att tillverkaren har rätt att i sitt hemland frams-
tälla läkemedel.
l) Kopior av eventuella godkännanden för försäljning som erhållits i
andra medlemsstater eller i tredje land samt en förteckningöver de
medlemsstater där granskning pågår av en ansökan om godkännandeför försäljningenlig t detta direktiv. Kopior av den sammanfattningav produktens egenskaper, som den sökande föreslagit enligt artikel11 eller som den ansvariga myndigheten i medlemsstaten godkäntenligt artikel 21. Kopior av den bipacksedel, som föreslagits enligt
artikel 59 eller som godkänts av de ansvariga myndigheterna i
medlemsstaten enligt artikel 61. Uppgifter om eventuella beslut attvägra tillstånd, som fattats inom gemenskapen eller i tredje land,samt skälen till sådana beslut.
Denna information skall uppdateras regelbundet.
Artikel 9
Utöver de krav som uppställts i artikel 8 och artikel 10.1 skall en
ansökan om tillstånd att sälja en radionuklidgenerator också innehållaföljande information och uppgifter:
— En allmän beskrivningav systemet tillsammans med en ing ående
beskrivningav de komponenter i systemet som kan inverka påsammansättningen eller kvalitén hos dotternuklidpreparatet.
— Kvalitativa och kvantitativa uppgifter om eluatet eller sublimatet.
Artikel 10
1. Med undantagfrån bestämmelserna i artikel 8.3 i och med
förbehåll för vad som gäller enligt lagstiftningen till skydd för indust-
riell och kommersiell egendom skall
a) sökanden inte åläggas att lägga fram resultat av toxikologiska och
farmakologiska undersökningar eller resultat av kliniska prövningarom han kan visa
i) antingen att läkemedlet i allt väsentligt är jämförbart med ett
läkemedel som godkänts i den medlemsstat som berörs av
ansökan och att innehavaren av godkännandet för försäljning
av det ursprungliga läkemedlet lämnat sitt medgivande till attde toxikologiska, farmakologiska och/eller kliniska referensersom framlagts i den ursprungliga ansökan om godkännandeanvänds som stöd för den aktuella ansökan,
ii) eller, att beståndsdelen eller beståndsdelarna i läkemedlet har en
väletablerad medicinsk användningmed erkänd effekt och engodtagbar säkerhetsmarginal i enlighet med publicerade data.
iii) eller att läkemedlet i allt väsentligt överensstämmer med ett
läkemedel som under minst sex år varit tillåtet för försäljninginom gemenskapen i enlighet med gemenskapens gällandebestämmelser och som säljs inom den medlemsstat där ansökan
inlämnats; denna period skall utsträckas till 10 år i fråga om
högteknologiska läkemedel och som godkänts enligt det förfa-rande som införts genom artikel 2.5 i rådets direktiv 87/22/EEG (
1) vidare får en medlemsstat utsträcka denna period till
10 år genom ett enda beslut som innefattar alla de läkemedel
som saluförs inom medlemsstatens territorium när den anser
det nödvändigt med hänsyn till folkhälsan; det står medlems-stater fritt att inte tillämpa sexårsperioden efter det att ettpatent som skyddar originalläkemedlet upphört att gälla.
När läkemedlet är avsett för ett annat terapeutiskt ändamål än
det som angivits för läkemedlet som försäljs eller om det är2001L0083 — SV — 08.02.2003 — 001.001 — 13
(1) EGT L 15, 17.1.1987, s.38. Direktivet upphävt genom direktiv 93/41/EEG
(EGT L 214, 24.8.1993, s. 40).
▼B
avsett att administreras på annat sätt eller i andra doser, måste
emellertid resultaten av lämpliga toxikologiska och farmakolo-giska undersökningar och/eller lämpliga kliniska prövningar
läggas fram.
b) i fråga om ett nytt läkemedel som innehåller kända substanser vilka
hittills inte använts i kombination för terapeutiska ändamål resul-taten av toxikologiska och farmakologiska undersökningar och av
kliniska prövningar som avser samma kombination ges in men det
är inte nödvändigt att lämna in referenser för varje enskildbeståndsdel.
2. Bilaga I skall tillämpas på motsvarande sätt i de fall hänvisning
görs till publicerade data i enlighet med punkt 1 a ii.
Artikel 11
En sammanfattningav produktens eg enskaper skall innehålla följande
uppgifter:
1. Läkemedlets namn.
2. Den kvalitativa och kvantitativa sammansättningen med avseende
på de verksamma beståndsdelarna och beståndsdelarna i dehjälpsubstanser som det är väsentligt att känna till för att korrekt
administrera läkemedlet. De gängse benämningarna eller kemiska
beteckningar skall användas.
3. Läkemedelsform.4. Farmakologiska egenskaper och i den mån sådan information är
av betydelse för den terapeutiska användningen, farmakokinetiska
element.
5. Kliniska uppgifter
5.1 indikationer,5.2 kontraindikationer,5.3 biverkningar (frekvens och svårighetsgrad),5.4 särskilda försiktighetsmått vid användningen, och för immunolo-
giska läkemedel, uppgifter om alla de särskilda försiktighetsmåttsom skall iakttas av dem som handhar det immunologiskaläkemedlet och av personer som administrerar det till patienter,
tillsammans med eventuella försiktighetsmått som patienten har
att iaktta.
5.5 användning under graviditet och amning,5.6 interaktion med andra läkemedel och andra former av interaktion,5.7 doseringoch administrering ssätt för vuxna och, om så erfordras,
för barn,
5.8 överdosering (symtom, åtgärder vid akut förgiftning, antidoter),5.9 särskilda varningar,
5.10 inverkan på förmågan att köra bil och sköta maskiner.
6. Farmaceutiska uppgifter
6.1 viktigare inkompatibiliteter,6.2 hållbarhet, om så erfordras efter upplösningav läkemedlet eller
efter det att läkemedelsbehållaren först öppnats,
6.3 särskilda förvaringsföreskrifter,6.4 läkemedelsbehållarens art och innehåll,6.5 särskilda försiktighetsmått vid bortskaffandet av oanvända
läkemedel eller avfall som härrör från sådana läkemedel, om såerfordras.
7. Namn eller firmanamn och adress eller firmaadress till den som
meddelats försäljningstillstånd.2001L0083 — SV — 08.02.2003 — 001.001 — 14
▼B
8. För radiofarmaka, fullständiga uppgifter om intern strålningsmät-
ning.
9. För radiofarmaka ytterligare utförliga anvisningar för ex tempore-
framställningoch kvalitetskontroll av dessa läkemedel
tillsammans med, i tillämpliga fall, den längsta lagringstid undervilken preparatet uppfyller specifikationerna, vare sigdet utg ör ettmellansteg, såsom ett eluat eller ett bruksfärdigt preparat.
Artikel 12
1. Medlemsstaterna skall vidta alla lämpliga åtgärder för att se till
att de dokument och uppgifter som anges i artiklarna 8.3 h, 8.3 i och10.1 sammanställs av experter som har tillräckliga tekniska och
yrkesmässiga kvalifikationer och därefter överlämnas till den ansvariga
myndigheten. Dokumenten och uppgifterna skall undertecknas avexperterna.
2. Experterna skall, beroende på sina särskilda kvalifikationer
a) svara för uppgifter som faller inom deras kompetensområden
(analys, farmakologi och liknande experimentella vetenskapsgrenar,
kliniska prövningar) och objektivt redovisa erhållna resultat (kvalita-
tivt och kvantitativt),
b) lägga fram resultat och data i enlighet med bilaga 1 samt därvid
särskilt redovisa
— i fråga om analytikern, att läkemedlet överensstämmer med
deklarerad sammansättning och samtidigt ange vilka kontrollme-toder som tillämpas av tillverkaren,
— i fråga om farmakologen eller specialisten med motsvarande
experimentella kompetens, data över läkemedlets toxicitet ochobserverade farmakologiska egenskaper,
— i fråga om den som ansvarat för den kliniska prövningen, i vad
mån man lyckats fastställa effekter hos patienter som behandlatsmed läkemedlet vilka överensstämmer med den dokumentationsom sökanden överlämnat enligt artiklarna 8 och 10, huruvidapatienterna tolererat läkemedlet väl, vilken doseringsom denprövningsansvarige rekommenderar samt eventuella kontraindi-
kationer och biverkningar,
c) i tillämpliga fall, på vilka grunder man hänvisat till publicerade data
av det slag som avses i artikel 10.1 a ii, enligt de villkor som angesi bilaga 1.
3. Detaljerade rapporter från experterna skall ingå i den dokumenta-
tion som åtföljer ansökan om godkännande för försäljning när deninges till den ansvariga myndigheten.
KAPITEL II
Särskilda bestämmelser avseende homeopatika
Artikel 13
1. Medlemsstaterna skall se till att homeopatika som tillverkas och
släpps ut på marknaden inom gemenskapen är registrerade eller
godkända enligt bestämmelserna i artiklarna 14, 15 och 16 ”såvidainte läkemedlen omfattas av en registrering eller ett godkännande ienlighet med nationell lagstiftning till och med den 31 december 1993(och oavsett en eventuell förlängning av registreringen eller godkän-
nandet efter detta datum).” Varje medlemsstat skall ta vederbörlig
hänsyn till registreringar och godkännanden som tidigare utfärdats i enannan medlemsstat,
2. En medlemsstat kan avstå från att inrätta ett särskilt, förenklat
förfarande för registrering av sådana homeopatika som avses i artikel14. En medlemsstat som tillämpar denna bestämmelse skall underrättakommissionen om detta. Den berörda medlemsstaten skall, tillåtaanvändningav homeopatika som reg istrerats av andra medlemsstaterenligt artiklarna 14 och 15.2001L0083 — SV — 08.02.2003 — 001.001 — 15
▼B
Artikel 14
1. Ett särskilt, förenklat registreringsförfarande kan endast tillämpas
på sådana homeopatika som uppfyller samtliga följande villkor:
— De skall administreras oralt eller appliceras utvärtes.
— Ingen specifik terapeutisk indikation får förekomma i märkningen
av medlet eller i någon åtföljande information.
— Graden av utspädningskall vara tillräckligför att g arantera att
läkemedlet är säkert. Särskilt får läkemedlet inte innehålla mer änen del på 10 000 av modertinkturen eller mer än en hundradel avden lägsta dos som används allopatiskt då det gäller aktiva
beståndsdelar vilkas förekomst i ett allopatiskt medel medför att
läkarrecept är obligatoriskt.
Samtidigt med registreringen skall medlemsstaterna bestämma vilken
klassificeringsom skall g älla för utlämnandet av medlet.
2. De kriterier och procedurregler som fastställts genom artiklarna
4.4 och 17.1, artiklarna 22-26, 112, 116 och 125 skall tillämpas analogtpå det särskilda förenklade registreringsförfarandet för homeopatika,med undantagför bevis på terapeutisk effekt.
3. Bevis på terapeutisk effekt skall dock inte krävas för homeopatika
som registrerats enligt punkt 1 i denna artikel eller, i tillämpliga fall,tillåtits enligt artikel 13.2.
Artikel 15
En ansökan om särskild förenklad registrering kan omfatta en serie
medel som härrör från samma stamprodukt. Följande dokumentationskall ingå i ansökan för att särskilt styrka den farmaceutiska kvalitetenoch att läkemedlet är likformigt från sats till sats:
— Det vetenskapliga namnet, eller ett annat namn som anges i en
farmakopé, på den homeopatiska stamberedningen, eller stambered-ningarna, tillsammans med ett omnämnande av de olikaadministrationsvägar, beredningsformer och spädningsgrader somskall registreras.
— Dokumentation som beskriver hur stamberedningen (eller stambe-
redningarna) framställs och kontrolleras och som styrker desshomeopatiska karaktär med stöd av en adekvat bibliografi.
— Tillverknings- och kontrolljournal för varje beredningsform och en
beskrivningav metoden för spädningoch potensering .
— Tillverkningstillstånd för det berörda medlet.
— Kopior av eventuella registreringsbevis eller tillstånd som utfärdats
för samma medel i andra medlemsstater.
— Ett eller flera prover eller modeller av den yttre förpackningen och
av läkemedelsbehållare till de medel som skall registreras.
— Uppgifter om medlets stabilitet.
Artikel 16
1. Andra homeopatika än de som avses i artikel 14.1 skall
godkännas och förses med etikett enligt artiklarna 8, 10 och 11.
2. En medlemsstat kan inom sitt territorium införa eller behålla
särskilda bestämmelser för toxikologiska och farmakologiska kontrolleroch kliniska prövningar av andra homeopatika än sådana som avses iartikel 14.1 i enlighet med de principer och särdrag som utmärkerhomeopatin i denna medlemsstat.
I detta fall skall medlemsstaten underrätta kommissionen om vilka
särskilda bestämmelser som gäller.
3. Bestämmelserna i avdelningIX skall tillämpas på homeopatika,
med undantagav dem som avses i artikel 14.1.2001L0083 — SV — 08.02.2003 — 001.001 — 16
▼B
KAPITEL 3
Förfarande för godkännande för försäljning
Artikel 17
1. Medlemsstaterna skall vidta alla lämpliga åtgärder för att
säkerställa att förfarandet vid meddelande av godkännanden förförsäljning är avslutat inom 210 dagar efter det att en giltig ansökaninlämnats.
2. Om en medlemsstat finner att en ansökan om godkännande för
försäljning redan är föremål för pågående granskning i en annan
medlemsstat för samma läkemedel, får den förstnämnda medlemsstaten
besluta att avbryta den noggranna granskningen av ansökan ochavvakta den prövningsrapport som den andra medlemsstaten skall utar-beta enligt artikel 21.4.
Den förstnämnda medlemsstaten skall underrätta den andra medlems-
staten och den sökande om sitt beslut att avbryta den noggrannagranskningen av den aktuella ansökan. Den andra medlemsstaten skall,
så snart den har avslutat sin granskning av ansökan och fattat beslut,
lämna en kopia av sin prövningsrapport till den förstnämnda medlems-staten.
Artikel 18
En medlemsstat, som enligt artikel 8.3 l underrättas om att en annan
medlemsstat har godkänt ett läkemedel för vilket ansökan om godkän-nande för försäljninghar inlämnats i den förstnämnda medlemsstaten,skall utan dröjsmål begära att myndigheterna i den medlemsstat sombeviljat godkännandet skall överlämna den prövningsrapport som avses
i artikel 21.4.
Den förstnämnda medlemsstaten skall inom 90 dagar efter mottagandet
av prövningsrapporten antingen erkänna den andra medlemsstatensbeslut och den sammanfattningav produktens eg enskaper som dennamedlemsstat har godkänt eller tillämpa förfarandena i artiklarna 29-34,om den finner att det finns skäl att anta att det aktuella läkemedlet, omdet tilläts, skulle kunna medföra risk för människors hälsa.
Artikel 19
Vid granskningen av ansökan enligt artikel 8 och artikel 10.1 gäller att
den ansvariga myndigheten
1. skall se till att de uppgifter som lämnats som stöd för ansökan står i
överensstämmelse med vad som föreskrivs i artikel 8 och artikel
10.1 och granska i vad mån villkoren för att meddela godkännande
för försäljningär uppfyllda,
2. får underkasta läkemedlet, dess utgångsmaterial och, om så befinnes
nödvändigt, dess mellanprodukter eller andra beståndsdelar
undersökningav ett statlig t laboratorium eller ett laboratorium som
är inrättat för detta ändamål, och säkerställa att de kontrollmetoder,som används av tillverkaren och som redovisats i anslutningtillansökan om försäljningstillstånd i enlighet med artikel 8.3 h är till-fredsställande,
3. får när så är lämpligt ålägga sökanden att komplettera den dokumen-
tation som fogats till ansökan på de punkter som innefattas i artikel8.3 och artikel 10.1; när den ansvariga myndigheten begagnar sig avdenna möjlighet skall de frister som angivits i artikel 17 börja löpaförst när den begärda kompletteringen kommit in; likaså skall dessafrister förlängas med den tid som sökanden kan behöva för att avge
en muntligeller skriftligförklaring .
Artikel 20
Medlemsstaterna skall vidta alla lämpliga åtgärder för att se till att
a) de ansvariga myndigheterna verifierar att tillverkare och importörer
av läkemedel från tredje land är i stånd att genomföra tillverkningen2001L0083 — SV — 08.02.2003 — 001.001 — 17
▼B
i enlighet med artikel 8.3 d och/eller genomföra kontroll enligt de
metoder som angivits i de uppgifter som skall åtfölja ansökan enligtartikel 8.3 h.
b) I undantagsfall får de ansvariga myndigheterna medge tillverkare
och importörer av läkemedel från tredje land att till tredje man
överlåta vissa stegi tillverkning sproceduren och/eller vissa av dekontroller som åsyftas i a. I sådana fall skall de ansvariga myndig-heterna hos de berörda parterna verkställa den föreskrivnaverifieringen.
Artikel 21
1. När ett godkännande för försäljning har meddelats, skall de
ansvariga myndigheterna i ifrågavarande medlemsstat informera inne-
havaren av godkännandet att de godkänner sammanfattningen av
produktens egenskaper.
2. De ansvariga myndigheterna skall vidta alla nödvändiga åtgärder
för att säkerställa att den information som lämnas i sammanfattningen
överensstämmer med den som godkänts när godkännandet förförsäljningmeddelats eller senare.
3. De ansvariga myndigheterna skall till myndigheten lämna en
kopia av meddelandet om godkännande samt sammanfattningen av
produktens egenskaper.
4. De ansvariga myndigheterna skall utarbeta en prövningsrapport
och kommentarer till dokumentationen i fråga om resultaten av de
analytiska, farmakologiska och toxikologiska undersökningarna ochden kliniska prövningen av det aktuella läkemedlet. Prövningsrapportenskall uppdateras så snart det föreligger ny information som är av bety-delse för utvärderingen av läkemedlets kvalitet, säkerhet och effekt.
Artikel 22
I undantagsfall och efter samråd med den sökande får godkännande
meddelas på vissa särskilt angivna villkor, t.ex.
— att ytterligare studier genomförs, efter det att godkännandet medde-
lats,
— att biverkningar av läkemedlet anmäls.
Dessa beslut i undantagsfall får fattas endast på objektiva och verifier-
bara grunder och skall bygga på något av de skäl som anges i del 4 G i
bilaga 1.
Artikel 23
Efter det att godkännande för försäljning meddelats måste innehavaren
av godkännandet, när det gäller de tillverknings- och kontrollmetodersom avses i artikel 8.3 d och 8.3 h, ta hänsyn till den vetenskapligaoch tekniska utvecklingen och vidta de ändringar som kan krävas föratt läkemedlet skall kunna framställas och kontrolleras med allmänt
vedertagna vetenskapliga metoder.
Dessa ändringar måste godkännas av de ansvariga myndigheterna i
ifrågavarande medlemsstat.
Artikel 24
Ett godkännande för försäljning skall gälla i fem år och kunna förnyas
för en femårsperiod i taget, efter det att den som innehar godkännandet
ansökt om detta senast tre månader innan det tidigare godkännandet
upphör att gälla och den ansvariga myndigheten granskat en dokumen-tation som särskilt skall innehålla uppgifter om säkerhetsövervakningoch annan information av betydelse för kontrollen av läkemedlet.
Artikel 25
Ett godkännande medför ingen ändring av tillverkarens civil- och
straffrättsliga ansvar. Detta gäller i tillämpliga fall även i fråga ominnehavaren av godkännandet för försäljning av läkemedlet.2001L0083 — SV — 08.02.2003 — 001.001 — 18
▼B
Artikel 26
Godkännande för försäljningskall inte meddelas, om det efter g ransk-
ningav de uppg ifter och dokument som uppräknas i artikel 8 ochartikel 10.1 framgår att
a) läkemedlet är skadligt vid normal användning, eller
b) att terapeutisk effekt saknas eller av sökanden inte har tillfredsstäl-
lande dokumenterats, eller
c) att läkemedlets sammansättningtill art och mäng d inte
överensstämmer med deklarationen.
Godkännande skall inte heller meddelas om de uppgifter och den doku-
mentation som bifogats inte är i överensstämmelse med artikel 8 ochartikel 10.1.
KAPITEL 4
Ömsesidigt erkännande av godkännanden
Artikel 27
1. I syfte att underlätta för medlemsstaterna att fatta gemensamma
beslut om godkännanden av humanläkemedel på grundval av veten-skapliga kriterier avseende kvalitet, säkerhet och effekt och därigenom
uppnå fri rörlighet för läkemedel inom gemenskapen inrättas härmed en
kommitté för humanläkemedel, nedan kallad ”kommittén”. Kommitténskall ingå i myndigheten.
2. Utöver sina övriga ansvarsområden enligt gemenskapslagstiftning
skall kommittén granska alla frågor, som rör meddelande, ändring elleråterkallelse, tillfälligt eller slutgiltigt, av godkännanden för försäljning,och som hänskjuts till den enligt detta direktiv.
3. Kommittén skall utarbeta sin egen arbetsordning.
Artikel 28
1. Innehavaren av godkännandet skall före ansökan om erkännande
av ett godkännande för försäljning underrätta den medlemsstat, sommeddelade det godkännande på vilket ansökan stöds (i det följandekallad referensmedlemsstat), om att en ansökan kommer att inges enligtdetta direktiv och meddela eventuella tillägg till den ursprungliga doku-mentationen. Denna medlemsstat får kräva att den sökande skall förse
den med alla uppgifter och dokument som behövs för kontroll av att de
handlingar som skall inges är identiska med dem som låg till grund förgodkännandet.
Innehavaren av godkännandet skall vidare begära att referensmedlems-
staten utarbetar en prövningsrapport för det aktuella läkemedlet eller itillämpliga fall uppdaterar en eventuell, befintlig prövningsrapport.Denna medlemsstat skall utarbeta eller uppdatera prövningsrapporten
inom 90 dagar efter mottagandet av begäran.
Samtidigt som ansökan inges enligt punkt 2 skall referensmedlems-
staten översända prövningsrapporten till den eller de medlemsstater
som berörs av ansökan.
2. För att den som innehar ett godkännande för försäljning, som
meddelats av en medlemsstat, skall få godkännandet erkänt i en eller
flera medlemsstater enligt detta kapitel skall han lämna en ansökan tilldenna medlemsstat eller dessa medlemsstater tillsammans med deninformation och de uppgifter som avses i artikel 8, artikel 10.1 ochartikel 11. Han skall intyga att dokumentationen är identisk med den
som godkänts av referensmedlemsstaten eller ange de eventuella tillägg
eller ändringar som gjorts. I det senare fallet skall han intyga att densammanfattning av produktens egenskaper, som han föreslår enligtartikel 11 är identisk med den som godkänts enligt artikel 21 av refe-rensmedlemsstaten. Han skall vidare intyga att all dokumentation somligger till grund för förfarandet är identisk.2001L0083 — SV — 08.02.2003 — 001.001 — 19
▼B
3. Innehavaren av godkännandet för försäljning skall anmäla denna
ansökan till myndigheten och meddela vilka medlemsstater som berörsoch ansökningsdatum samt översända en kopia av det godkännande
som meddelats av referensmedlemsstaten. Han skall även sända kopior
till myndigheten av eventuella godkännanden för försäljning sommeddelats av andra medlemsstater för det aktuella läkemedlet ochange om någon ansökan om godkännande för försäljning vid tillfälletbehandlas i någon annan medlemsstat.
4. Utom i det undantagsfall som avses i artikel 29.1 skall varje
medlemsstat erkänna det godkännande för försäljning som beviljats av
referensmedlemsstaten inom 90 dagar efter mottagandet av ansökanoch prövningsrapporten. Medlemsstaten skall underrätta referensmed-lemsstaten, övriga medlemsstater som berörs av ansökan, myndighetenoch innehavaren av godkännandet för försäljning.
Artikel 29
1. Om en medlemsstat finner skäl att anta att läkemedlet, om det
godkändes, skulle kunna medföra risk för människors hälsa skall den,utan dröjsmål underrätta den sökande, referensmedlemsstaten, eventu-
ella övriga medlemsstater som berörs av ansökan och myndigheten.
Medlemsstaten skall redovisa utförliga skäl och ange på vilket sätteventuella brister i ansökan kan åtgärdas.
2. Samtliga berörda medlemsstater skall eftersträva att nå enighet
om vilka åtgärder som skall vidtas med anledning av ansökan. De skallbereda den sökande möjlighet att redovisa sina synpunkter muntligteller skriftligt. Om medlemsstaterna inte har nått enighet inom den
tidsgräns som avses i artikel 28.4, skall de dock utan dröjsmål infor-
mera myndigheten för att ärendet skall hänskjutas till kommittén förprövning enligt det förfarande som anges i artikel 32.
3. Inom den tidsgräns som avses i artikel 28.4, skall de berörda
medlemsstaterna lämna en utförligredovisningtill kommittén om defrågor de inte kunnat nå enighet om och motiven för de olikaståndpunkterna. Den sökande skall erhålla en kopia av denna redovis-
ning.
4. Den sökande skall utan dröjsmål, så snart han underrättats om att
frågan har hänskjutits till kommittén, översända en kopia av den infor-mation och de uppgifter som avses i artikel 28.2 till kommittén.
Artikel 30
Om flera ansökningar ingivits enligt artikel 8, artikel 10.1 och artikel
11 om godkännande för försäljning för ett visst läkemedel och olikabeslut har fattats i medlemsstaterna beträffande meddelande eller tillfäl-ligt återkallande av godkännandet av läkemedlet eller desstillbakadragande, får en medlemsstat, kommissionen eller innehavarenav godkännandet för försäljning hänskjuta frågan till kommittén för
tillämpningav förfarandet i artikel 32.
Den berörda medlemsstaten, innehavaren av godkännandet för
försäljningeller kommissionen skall klart definiera den fråg a somhänskjuts till kommittén för behandlingoch i tillämplig a fall underrättainnehavaren av godkännandet om detta.
Medlemsstaten och innehavaren av godkännandet för försäljning skall
förse kommittén med all tillgänglig information som berör ärendet ifråga.
Artikel 31
Medlemsstaterna, kommissionen, den sökande eller innehavaren av
godkännandet för försäljning får i särskilda fall, då gemenskapens
intressen berörs, hänskjuta frågan till kommittén för tillämpning av
förfarandet i artikel 32, innan beslut fattas om en begäran om godkän-nande för försäljning, om tillfälligt eller slutgiltigt återkallande av ettgodkännande eller om varje annan ändring av villkoren för ett godkän-nande för försäljningsom framstår som nödvändig , i synnerhet för attbeakta den information som inhämtats enligt kapitel IX.2001L0083 — SV — 08.02.2003 — 001.001 — 20
▼B
Den berörda medlemsstaten eller kommissionen skall klart definiera
den fråga som hänskjuts till kommittén för behandling och underrättainnehavaren av godkännandet för försäljning om detta.
Medlemsstaterna och innehavaren av godkännandet för försäljning skall
förse kommittén med all tillgänglig information som berör ärendet ifråga.
Artikel 32
1. När det förfarande som beskrivs i denna artikel skall tillämpas,
skall kommittén behandla den fråga det gäller och avge ett yttrande
med redovisning av motiven inom 90 dagar från det att frågan hänsköts
till den.
I frågor som hänskjuts till kommittén enligt artiklarna 30 och 31 får
dock denna tid utsträckas med ytterligare 90 dagar.
I brådskande fall får kommittén på förslagfrån sin ordförande medg e
att tidsfristen förkortas.
2. Kommittén får utse en av sina ledamöter som rapportör för
behandlingen av en fråga. Kommittén får även utse enskilda experterför bistånd i särskilda frågor. När kommittén utser experter skall dendefiniera dessas uppdrag och ange inom vilken tid uppdragen skall
vara avslutade.
3. I de fall som avses i artiklarna 29 och 30 skall kommittén, innan
den avger sitt yttrande, bereda innehavaren av godkännandet förförsäljning möjlighet att lämna muntliga eller skriftliga förklaringar.
I det fall som avses i artikel 31 skall innehavaren av godkännandet för
försäljning uppmanas att lämna muntliga eller skriftliga förklaringar.
Kommittén får, om den så anser lämpligt, inbjuda varje annan person
att lämna information i frågan till den.
Kommittén får förlänga den tidsfrist som avses i punkt 1 med den tid
som innehavaren av godkännandet för försäljning behöver för att förbe-
reda muntliga eller skriftliga förklaringar.
4. Myndigheten skall utan dröjsmål underrätta innehavaren av
godkännandet för försäljning om kommittén i sitt yttrande finner att
— ansökan inte motsvarar kriterierna för godkännande för försäljning,
eller att
— den sammanfattningav produktens eg enskaper, som den sökande
föreslagit enligt artikel 11, bör ändras, eller att
— godkännandet bör meddelas på vissa villkor av hänsyn till
förhållanden som den anser väsentliga för en säker och effektiv
användningav läkemedlet, däribland även fråg or som rör säker-hetsövervakning, eller att
— ett godkännande för försäljning bör ändras eller tillfälligt eller slut-
giltigt återkallas.
Innehavaren av godkännandet kan inom 15 dagar efter det att han
mottagit yttrandet skriftligen meddela myndigheten att han önskaröverklaga beslutet. Om så är fallet, skall han inom 60 dagar från detatt han mottagit yttrandet fullständigt ange de grunder han vill åberopa
till stöd för sitt överklagande till myndigheten. Kommittén skall inom
60 dagar efter det att den mottagit grunderna till överklagandet avgöraom dess yttrande skall ändras, och beslutet med anledningav överkla-gandet skall bifogas den prövningsrapport som avses i punkt 5.
5. Inom 30 dagar efter det att kommitténs slutliga yttrande antagits,
skall myndigheten överlämna det till medlemsstaterna, kommissionenoch innehavaren av godkännandet för försäljning tillsammans med enrapport om prövningen av läkemedlet, i vilken skälen till beslutetanges.2001L0083 — SV — 08.02.2003 — 001.001 — 21
▼B
Om yttrandet tillstyrker att godkännande för försäljning meddelas eller
upprätthålls för det aktuella läkemedlet, skall följande dokumentbifogas yttrandet:
a) Ett förslag till sammanfattning av produktens egenskaper enligt
artikel 11.
b) Eventuella villkor enligt punkt 4 som skall gälla för godkännandet.
Artikel 33
Kommissionen skall, inom 30 dagar efter det att den mottagit yttrandet,
utarbeta ett förslagtill beslut i fråg a om ansökan med beaktande avgemenskapslagstiftningen.
Om förslaget till beslut tillstyrker att godkännande för försäljning
meddelas, skall de dokument som avses i artikel 32.5 a-b bifogas.
Om förslaget till beslut i undantagsfall inte överensstämmer med
myndighetens yttrande, skall kommissionen även bifoga en utförligförklaringav skälen till denna skiljaktig het.
Det föreslagna beslutet skall överlämnas till medlemsstaterna och till
den sökande.
Artikel 34
1. Slutligt beslut om ansökan skall fattas enligt det förfarande som
fastställs i artikel 121.2.
2. Arbetsordningen för den Ständiga kommitté som inrättas i artikel
121.1 skall anpassas med beaktande av de uppgifter som kommitténåläggs genom detta kapitel.
Denna anpassningskall omfatta följande:
— Ständiga kommitténs yttrande skall lämnas skriftligt, utom i de fall
som avses i artikel 33 tredje stycket.
— Varje medlemsstat skall ha minst 28 dagar till sitt förfogande för att
lämna skriftliga anmärkningar angående beslutsförslaget tillkommissionen.
— Varje medlemsstat skall skriftligt med angivande av utförliga skäl
kunna begära att beslutsförslaget skall diskuteras i Ständiga
kommittén.
Om kommissionen finner att de skriftliga anmärkningar som lämnats
av en medlemsstat väcker betydelsefulla nya frågor av vetenskapligeller teknisk natur som inte behandlats i myndighetens yttrande, skall
ordföranden avbryta förfarandet och återremittera förslaget till myndig-
heten för vidare behandling.
De bestämmelser som krävs för att genomföra denna punkt skall antas
av kommissionen enligt det förfarande som fastställs i artikel 121.2.
3. Beslut enligt punkt 1 skall riktas till berörda medlemsstater och
meddelas innehavaren av godkännandet för försäljning. Medlemssta-
terna skall inom 30 dagar efter delgivningen av beslutet antingenmeddela eller återkalla godkännande för försäljning eller ändra vill-koren i det i nödvändigutsträckningför att följa beslutet. De skallunderrätta kommissionen och myndigheten om detta.
Artikel 35
1. Då innehavaren av godkännandet för försäljning ansöker om
ändring av ett godkännande för försäljning, som meddelats enligtbestämmelserna i detta kapitel, skall ansökan ställas till samtligamedlemsstater som tidigare godkänt läkemedlet i fråga.
Kommissionen skall i samråd med myndigheten besluta om lämpliga
förfaranden för granskning av ändringar av villkoren i godkännandet
för försäljning.
I dessa förfaranden skall ingå ett anmälningssystem eller administrativa
förfaranden för mindre ändringar, och begreppet ”mindre ändring” skallges en klar definition.2001L0083 — SV — 08.02.2003 — 001.001 — 22
▼B
Dessa förfaranden skall antas av kommissionen genom en tillä-
mpningsförordning enligt det förfarande som fastställs i artikel 121.2.
2. Då kommissionens skiljedomsförfarande skall tillämpas, skall
förfarandet i artiklarna 32, 33 och 34 i tillämpliga delar gälla ändringari godkännanden för försäljning.
Artikel 36
1. Om en medlemsstat finner att det av hänsyn till skyddet av
människors hälsa är nödvändigt att ändra ett godkännande för
försäljning, som meddelats enligt bestämmelserna i detta kapitel, eller
att tillfälligt eller slutgiltigt återkalla det, skall denna medlemsstat utandröjsmål hänskjuta ärendet till myndigheten för tillämpning av förfa-randet i artiklarna 32, 33 och 34.
2. Utan att detta skall påverka bestämmelserna i artikel 31, får
medlemsstaten i undantagsfall, då skyndsamma åtgärder är avavgörande betydelse för skyddet av människors hälsa tillfälligt förbjudaförsäljningoch användningav läkemedlet inom dess territorium i
avvaktan på det definitiva beslutet. Medlemsstaten skall senast följande
vardagunderrätta kommissionen och övrig a medlemsstater om skälentill sin åtgärd.
Artikel 37
Artiklarna 35 och 36 skall analogt gälla läkemedel som före den 1
januari 1995 godkänts av medlemsstaterna efter yttrande frånkommittén enligt artikel 4 i direktiv 87/22/EEG.
Artikel 38
1. Myndigheten skall offentliggöra en årlig rapport om tillämp-
ningen av de förfaranden som fastställs i detta kapitel och överlämna
denna rapport för kännedom till Europaparlamentet och rådet.
2. Före den 1 januari 2001 skall kommissionen offentliggöra en
detaljerad redogörelse över tillämpningen av de förfaranden som
fastställs i detta kapitel och föreslå de eventuella ändringar som kan
visa signödvändig a för att förbättra dessa förfaranden.
Rådet skall inom ett år, efter det att kommissionen framlagt sitt förslag,
besluta om det på det sätt som föreskrivs i fördraget.
Artikel 39
Bestämmelserna i artiklarna 27-34 skall inte tillämpas på de homeopa-
tika som anges i artikel 16.2.
AVDELNING IV
TILLVERKNING − IMPORT
Artikel 40
1. Medlemsstaterna skall vidta alla lämpliga åtgärder för att
säkerställa att läkemedelstillverkninginom deras territorier sker endast
med särskilt tillstånd. Sådant tillstånd till tillverkningskall krävas äveni de fall läkemedlen är avsedda för export.
2. Det tillstånd som åsyftas i punkt 1 krävs oavsett om tillverk-
ningen avser hela eller delar av läkemedlet, vissa steg itillverkningsprocessen eller olika procedurer för uppdelning, förpack-ningeller emballering .
Sådant tillstånd skall dock inte krävas för beredning, uppdelning och
ändringav förpackningeller emballag e när dessa procedurer utförsuteslutande i samband med utlämnande till enskilda genom farmaceuterpå apotek eller av de som enligt gällande lagstiftning inom medlems-staterna är behöriga att ombesörja detta.2001L0083 — SV — 08.02.2003 — 001.001 — 23
▼B
3. Tillstånd enligt punkt 1 krävs också för import till en medlemsstat
från tredje land. Denna avdelningoch artikel 118 skall tillämpas påsådan import på samma sätt som de tillämpas på tillverkning.
Artikel 41
För tillstånd till tillverkningkrävs minst följande:
a) Att sökanden specificerar de läkemedel och läkemedelsformer som
skall tillverkas eller importeras samt platsen där tillverkningen och/eller kontrollen skall äga rum.
b) Att sökanden utöver ändamålsenliga och tillräckliga utrymmen för
tillverkningeller import av läkemedlen förfog ar över teknisk utrust-ning och kontrollmöjligheter som motsvarar de krav i fråga omtillverkning, kontroll och förvaring av läkemedlen som medlems-staten ställt upp i enlighet med artikel 20.
c) Att sökanden bland sina anställda har minst en person med den
kompetens som avses i artikel 48.
I sin ansökan måste sökanden lämna uppgifter som styrker att han
uppfyller fordringarna enligt ovan.
Artikel 42
1. Den ansvariga myndigheten i medlemsstaten skall utfärda tillstånd
till tillverkning först sedan den genom undersökningar utförda av dessföreträdare försäkrat sig om riktigheten av de uppgifter som lämnats ienlighet med artikel 41.
2. I syfte att se till att de krav som åsyftas i artikel 41 uppfylls får
som villkor för tillståndet krävas att sökanden åläggs vissa förpliktelser
antingen när det utfärdas eller vid något senare tillfälle.
3. Tillståndet skall gälla endast för de lokaler som beskrivits i
ansökan och endast för de läkemedel och läkemedelsformer som angi-vits i samma ansökan.
Artikel 43
Medlemsstaterna skall vidta alla lämpliga åtgärder för att se till att
besked om tillstånd till tillverkninglämnas senast inom 90 dag ar räknat
från den dag då ansökan kommit in till den ansvariga myndigheten.
Artikel 44
Om innehavaren av ett tillstånd till tillverkningskulle beg ära ändringi
något av de förhållanden som avses i artikel 41.1 a och b, får handlägg-ningstiden för denna begäran inte överskrida 30 dagar. Undantagsviskan denna tid utsträckas till 90 dagar.
Artikel 45
Den behöriga myndigheten i medlemsstaten får kräva att sökanden
lämnar kompletterande uppgifter enligt artikel 41 och vad beträffar
den person med särskild kompetens som avses i artikel 48. I de fallden ansvariga myndigheten begagnar sig av denna möjlighet skall de iartiklarna 43 och 44 angivna fristerna börja löpa först när de komplet-terande uppgifterna lämnats in.
Artikel 46
Den som beviljats tillstånd till tillverkningskall minst vara skyldigatt
a) ha tillgång till personal med sådan kompetens som föreskrivits i
medlemsstaten såväl i fråga om tillverkning som kontroll,
b) endast hantera de läkemedel för vilka tillstånd givits i enlighet med
den lagstiftning som gäller i de berörda medlemsstaterna,
c) lämna besked i förväg till den ansvariga myndigheten om de
ändringar som sökanden kan önska göra i fråga om någon ellernågra av de uppgifter som lämnats i enlighet med artikel 41; den2001L0083 — SV — 08.02.2003 — 001.001 — 24
▼B
ansvariga myndigheten skall alla händelser omedelbart underrättas
ifall den person med särskild kompetens som avses i artikel 48oväntat skulle ersättas med någon annan,
d) medge att företrädare för den ansvariga myndigheten inom den
berörda medlemsstaten när som helst bereds tillträde till sökandens
lokaler,
e) möjliggöra för den person med särskild behörighet som avses i
artikel 48 att fullgöra sina åligganden t.ex. genom att ställa allanödvändiga hjälpmedel till hans förfogande,
f) rätta sig efter principerna och riktlinjerna för god tillverkningssed
för läkemedel i enlighet med gemenskapens lagstiftning.
Artikel 47
De principer och riktlinjer för god tillverkningssed för läkemedel som
avses i artikel 46 f skall antas i form av ett direktiv i enlighet med det
förfarande som fastställts i artikel 121.2.
Utförliga riktlinjer i överensstämmelse med dessa principer offent-
liggörs av kommissionen och revideras när så anses nödvändigt med
hänsyn till utvecklingen inom vetenskap och teknik.
Artikel 48
1. Medlemsstaterna skall genom lämpliga åtgärder se till att inneha-
varen av tillståndet till tillverkningstadig varande och fortlöpande hartillgång till minst en person med den särskilda kompetens som föresk-rivits i artikel 49, med uppgift att svara för de skyldigheter somspecificeras i artikel 51.
2. Om innehavaren av tillståndet själv uppfyller de villkor som
stipulerats i artikel 49 kan han personligen åta sig de uppgifter somannars den som avses i punkt 1 ovan skall fullgöra.
Artikel 49
1. Medlemsstaterna skall se till att den person med särskild kompe-
tens som avses i artikel 48 uppfyller minst de krav som anges i
punkterna 2 och 3.
2. Personen med särskild kompetens skall inneha diplom, certifikat
eller annat bevis på formella kvalifikationer som uppnåtts efter genom-
gången högskoleutbildning eller annan utbildning som i den berörda
medlemsstaten betraktas såsom likvärdig. Utbildningen skall omfattaåtminstone fyra års teoretiska och praktiska studier inom en av följandevetenskapliga discipliner: farmaci, medicin, veterinärmedicin, kemi,farmaceutisk kemi och teknologi samt biologi.
Om utbildningen följs av en period med teoretisk och praktisk utbild-
ningunder minst ett år och innefattar en period av minst sex månaderpå ett apotek som är öppet för allmänheten och bekräftats genom enexamen på högskolenivå, kan minimilängden av universitetskursen
reduceras till 31/2 år.
Om det i medlemsstaten parallellt existerar två högskoleutbildningar
eller motsvarande vilka erkänns av staten såsom likvärdiga och den
ena sträcker sigöver fyra år och den andra över tre år, varvid treår-
skursen leder till diplom, certifikat eller annat formelltutbildningsbevis efter fullbordad högskoleutbildning eller motsvarande,skall den senare anses uppfylla villkoret om utbildningslängd enligtandra stycket, under förutsättningatt de diplom, certifikat eller formellautbildningsbevis som utfärdas efter genomgång av respektive utbild-
ning av staten i fråga betraktas såsom likvärdiga.
Utbildningen skall omfatta teoretiska och praktiska studier med inrikt-
ningpå åtminstone följande ämnesområden:
— Tillämpad fysik
— Allmän och oorganisk kemi
— Organisk kemi— Analytisk kemi2001L0083 — SV — 08.02.2003 — 001.001 — 25
▼B
— Farmaceutisk kemi, inklusive analys av läkemedel— Allmän och tillämpad biokemi (medicinsk)
— Fysiologi
— Mikrobiologi— Farmakologi
— Farmaceutisk teknologi
— Toxikologi— Farmakognosi, dvs. studiet av innehållsämnena och effekterna av
verksamma, naturligt förekommande substanser av vegetabiliskteller animaliskt ursprung.
Studierna av dessa ämnen skall avvägas så att den som genomgått
utbildningen är kapabel att fullgöra de åligganden som specificerats iartikel 51.
Skulle något av de diplom, certifikat eller andra formella utbildnings-
bevis som nämns i första stycket inte motsvara vad som föreskrivits i
denna punkt skall den ansvariga myndigheten i medlemsstaten se till att
den som berörs kan styrka tillräckliga kunskaper inom deämnesområden som här avses.
3. Personen med särskild kompetens skall ha minst två års praktisk
erfarenhet från ett eller flera företagsom är behörig a att tillverkaläkemedel, inom den del av verksamheten som omfattar kvalitativanalys av läkemedel och kvantitativ analys av aktiva läkemedelssub-
stanser, samt kvalitetskontroll av läkemedel.
Längden av den praktiska erfarenheten får reduceras med ett år om
högskoleutbildningen omfattat minst fem år och med ett och ett halvt
år om den omfattat minst sex år.
Artikel 50
1. Den som i en medlemsstat fullgör de uppgifter som avses i artikel
48, men som inte uppfyllt kraven i bestämmelserna enligt artikel 49 när
direktiv 75/319/EEG träder i kraft, skall ha rätt att där fortsätta medsamma verksamhet.
2. Den som innehar diplom, certifikat eller något annat formellt
utbildningsbevis, som utfärdats efter genomgång av en högskoleutbild-ning− eller en utbildningsom av ifråg avarande medlemsstat anseslikvärdig− inom en vetenskapligdisciplin som g ör honom kvalificeradatt fullgöra de uppgifter som enligt landets lag en person som avses i
artikel 48 är skyldigatt g öra får, om han påbörjat sin utbildningföre
den 21 maj 1975, anses kvalificerad att inom medlemsstaten fullgörade skyldigheter som tillkommer den som avses i artikel 48, förutsattatt han före den 21 maj 1985 kan hänvisa till minst två års erfarenhetinom ett eller flera av de verksamhetsområden som kräver tillstånd till
tillverkning. Härmed avses tillverkningskontroll och/eller kvalitativ
eller kvantitativ analys av aktiva substanser samt erforderligundersök-ningoch kontroll för att säkerställa kvalitén av läkemedel enlig tuppställda kvalitetsnormer, under direkt ledningav en person medsärskild kompetens enligt artikel 48.
Om personen ifråga förvärvat praktisk erfarenhet av det slag som
åsyftas ovan före den 21 maj 1965, krävs ytterligare ett års praktik i
enlighet med de villkor som uppställts i föregående stycke. Denna
praktik skall fullgöras omedelbart innan vederbörande anlitas för deuppgifter som anges i denna artikel.
Artikel 51
1. Medlemsstaterna skall genom lämpliga åtgärder säkerställa att
den person med särskild kompetens som avses i artikel 48 utan hänsyn
till sin relation till innehavaren av tillståndet till tillverkning, vad gällerde procedurer som åsyftas i artikel 52, bär ansvaret för
a) att varje tillverkningssats av läkemedel som framställts inom de
berörda medlemsstaterna har tillverkats och underkastats kontroll ienlighet med i medlemsstaten gällande lagstiftning och iöverensstämmelse med villkoren för godkännandet för försäljning,2001L0083 — SV — 08.02.2003 — 001.001 — 26
▼B
b) att varje tillverkningssats av läkemedel som härrör från tredje land
undergått en fullständig kvalitativ analys i den importerandemedlemsstaten och en kvantitativ analys av åtminstone de aktiva
beståndsdelarna och samtliga övriga undersökningar och kontroller
som krävs för att garantera läkemedlens kvalitet i enlighet med dekrav som legat till grund för godkännandet för försäljning.
De tillverkningssatser som genomgått sådan kontroll i en medlemsstat
skall undantas från nämnda kontroller om de vid införseln till en annanmedlemsstat åtföljs av ett analysbesked som undertecknats av enperson med särskild kompetens.
2. I fråga om läkemedel som importeras från ett tredje land, med
vilket gemenskapen har träffat lämpliga föranstaltningar för attsäkerställa att läkemedelstillverkaren tillämpar normer för god tillverk-
ningssed som minst är likvärdiga med dem som fastställts av
gemenskapen samt att de kontroller, som avses i punkt 1 första stycketb, har utförts i exportlandet, får personen med särskild kompetensbefrias från sitt ansvar att utföra dessa kontroller.
3. I samtliga fall, och särskilt ifråga om läkemedel som omfattas av
godkännande för försäljning, gäller att den som besitter särskildkompetens måste intyga i en journal eller någon annan likvärdig hand-lingsom upprättats för detta ändamål, att varje produktionssats
uppfyller bestämmelserna i denna artikel. Journalen eller den därmed
likvärdiga handlingen skall hållas aktuell och disponibel för kontroll-myndighetens företrädare under den tid som fastställts imedlemsstatens bestämmelser och i varje fall under minst fem år.
Artikel 52
Medlemsstaterna skall säkerställa att de skyldigheter uppfylls som till-
kommer den som har särskild kompetens enligt artikel 48. Detta kanske antingen genom lämpliga myndighetsåtgärder eller genom att ställaupp yrkesetiska regler för befattningen.
Medlemsstaterna får, om den person med särskild kompetens som
avses i artikel 48 brister i fullgörandet av sina åligganden, besluta omtillfälligavstäng ningefter att ha inlett administrativt eller disciplinärtförfarande mot densamme.
Artikel 53
Bestämmelserna i denna avdelningskall därutöver tillämpas på homeo-
patika.
AVDELNING V
MÄRKNING OCH BIPACKSEDEL
Artikel 54
Följande uppgifter skall finnas på den yttre läkemedelsförpackningen
eller, där sådan saknas, på läkemedelsbehållaren:
a) Läkemedlets namn, följt av den gängse benämningen om
läkemedlet endast innehåller en aktiv beståndsdel och dess namnär ett fantasinamn. Om ett läkemedel finns i flera läkemedelsformer
och/eller styrkor skall läkemedelsformen och/eller styrkan (för
spädbarn, barn resp. vuxna) ingå i läkemedlets namn.
b) En deklaration av de aktiva beståndsdelarna med angivande av
såväl art som mängd per dosenhet eller, beroende på läkemedels-formen, per volym- eller viktenhet, med användning av de gängsebenämningarna.
c) Läkemedelsform och mängdangivelse uttryckt i vikt, volym eller
antal doser av läkemedlet.
d) En förteckningöver sådana hjälpämnen som har känd verkan och
som har tagits med i de riktlinjer som offentliggörs enligt artikel65. Om produkten skall injiceras eller är avsedd för utvärtes brukeller som ögonpreparat skall alla hjälpämnen anges.2001L0083 — SV — 08.02.2003 — 001.001 — 27
▼B
e) Administreringssätt och, om så är nödvändigt, administreringsväg.
f) En särskild varningatt läkemedlet måste förvaras oåtkomlig t för
barn.
g) En särskild varningstext, om en sådan krävs för läkemedlet i fråga.h) Utgångsdatum i klartext (månad/år).
i) Särskilda förvaringsanvisningar, om så erfordras.j) Särskilda försiktighetsåtgärder vid bortskaffandet av oanvända
läkemedel eller avfall som härrör från läkemedel, om så erfordras.
k) Namn på och adress till innehavaren av godkännandet för
försäljning.
l) Numret på godkännandet för försäljning.
m) Tillverkarens nummer på tillverkningssatsen.
n) Vid självmedicinering, bruksanvisning för läkemedlet.
Artikel 55
1. De uppgifter som anges i artiklarna 54 och 62 skall förekomma
på läkemedelsbehållare, med undantagav sådana läkemedelsbehållaresom avses i punkterna 2 och 3.
2. Följande uppgifter skall minst förekomma på läkemedelsbehållare
i form av tryckförpackningar som är placerade i yttre förpackningarsom motsvarar kraven i artiklarna 54 och 62:
— Läkemedlets namn enligt artikel 54 a.
— Namn på innehavaren av godkännandet för försäljning.
— Utgångsdatum.
— Satsnummer.
3. Följande information skall minst förekomma på läkemedelsbehål-
lare som är alltför små för att rymma alla de uppgifter som anges iartiklarna 54 och 62:
— Läkemedlets namn och, om så är nödvändigt, styrka och admini-
streringsväg.
— Administreringssätt.
— Utgångsdatum.— Satsnummer.
— Mängdangivelse uttryckt i vikt, volym eller per enhet.
Artikel 56
De uppgifter som avses i artiklarna 54, 55 och 62 skall vara lätt
läsbara, lättförståeliga och outplånliga.
Artikel 57
Utan hinder av artikel 60 får medlemsstaterna kräva användningav
vissa former av märkning så att följande uppgifter kan framgå:
— Läkemedlets pris.
— Villkoren för kostnadsersättning genom det sociala trygg-
hetssystemet.
— De rättsliga villkoren för att tillhandahålla läkemedlet till patienten,
enligt avdelning VI.
— Uppgifter för identifiering av läkemedlet samt om dess äkthet.
Artikel 58
En bipacksedel skall ingå i läkemedelsförpackningen, såvida inte all
information som krävs enligt artiklarna 59 och 62 meddelas direkt påden yttre förpackningen eller på läkemedelsbehållaren.2001L0083 — SV — 08.02.2003 — 001.001 — 28
▼B
Artikel 59
1. Bipacksedeln skall utformas i överensstämmelse med sammanfatt-
ningen av produktens egenskaper. Följande upplysningar skall lämnas iden ordningde tas upp nedan.
a) För identifieringav läkemedlet:
— Läkemedlets namn följt av den gängse benämningen om
läkemedlet endast innehåller en aktiv substans och dess namn
är ett fantasinamn. Om ett läkemedel finns i flera läkemedels-former och/eller styrkor måste läkemedelsformen och/ellerstyrkan (till exempel för spädbarn, barn eller vuxna) ingå iläkemedlets namn.
— En fullständigredog örelse för de aktiva substansernas och
hjälpämnenas art samt de aktiva substansernas mängd medanvändning av gängse benämningar för varje form somläkemedlet förekommer i.
— Läkemedelsform och halter per viktenhet, volymenhet eller antal
doser av läkemedlet för varje form som läkemedlet förekommeri.
— Farmakoterapeutisk grupp eller verkningssätt uttryckt på ett för
patienten lättbegripligt sätt.
— Namn på och adress till innehavaren av godkännandet för
försäljningoch tillverkaren.
b) Terapeutiska indikationer.
c) En förteckning med de upplysningar som är nödvändiga innan
läkemedlet tas in, nämligen
— kontraindikationer,
— lämpliga försiktighetsåtgärder vid användningen,
— interaktioner med andra läkemedel och andra typer av interak-
tion (t.ex. med alkohol, tobak och livsmedel) som kan påverkaläkemedlets effekt,
— särskilda varningar.
Denna förteckningmåste
— ta hänsyn till vissa användarkategoriers speciella tillstånd (t.ex.
barn, gravida eller ammande mödrar, äldre människor, patientermed särskilda sjukdomstillstånd),
— om så är påkallat, nämna de möjliga effekterna på förmågan att
framföra fordon eller att sköta maskiner,
— ange de hjälpämnen som det är viktigt att känna till för att kunna
använda läkemedlet på ett säkert och effektivt sätt och somupptas i de riktlinjer som skall offentliggöras enligt artikel 65.
d) De sedvanliga instruktioner som är nödvändiga för en korrekt
användning, särskilt
— dosering,
— administreringssätt och, om så är nödvändigt, administre-
ringsväg,
— hur ofta läkemedlet skall tillföras, om så krävs med angivande
av lämpligtid vid vilken läkemedlet kan eller måste tas in,
samt, när så är lämpligt beroende på läkemedlets art
— behandlingstidens längd, om denna bör begränsas,
— vilka åtgärder som skall vidtas i händelse av överdosering (till
exempel symptom, akuta åtgärder),
— vad som bör göras när en eller flera doser inte har tagits in,
— om så är nödvändigt, uppgift om risken vid utsättning.
e) En beskrivningav de biverkning ar som kan uppträda vid normal
användningav läkemedlet och, om så krävs, vilka åtg ärder sombör vidtas i sådana fall. Patienten skall uttryckligen uppmanas attunderrätta sin läkare eller apotekare om eventuella biverkningarsom inte nämns i bipacksedeln.2001L0083 — SV — 08.02.2003 — 001.001 — 29
▼B
f) En hänvisning till det utgångsdatum som anges på etiketten, samt
— en varningmot att använda läkemedlet efter detta datum,
— om så är lämpligt, särskilda förvaringsanvisningar,— om så krävs, en varningför vissa synlig a tecken på försämring
av läkemedlets kvalitet.
g) Datum för den senaste versionen av bipacksedeln.
2. Den behöriga myndigheten kan, utan hinder av punkt 1 b, besluta
att vissa indikationer inte skall nämnas på bipacksedeln, om spridning
av sådan information kan vara till allvarlignackdel för patienten.
Artikel 60
Medlemsstaterna får inte förbjuda eller hindra försäljningav läkemedel
inom sina territorier av skäl som har samband med märkningen ellerbipacksedelns utformningom dessa följer bestämmelserna i denna
avdelning.
Artikel 61
1. Vid ansökan om godkännande för försäljning för ett läkemedel
skall ett eller flera prover på eller modeller av den yttre läkemedels-
förpackningen och läkemedelsbehållaren tillställas de behöriga
myndigheterna tillsammans med ett förslag till bipacksedel.
2. Den behöriga myndigheten får inte invända mot saluföring av ett
läkemedel om märkningen eller bipacksedeln följer bestämmelserna idenna avdelning och om de motsvarar uppgifterna i sammanfattningen
av produktegenskaper.
3. Alla föreslagna förändringar av märkningen eller bipacksedeln i
ett avseende som täcks av denna avdelningoch som inte samman-hänger med sammanfattningen av produktegenskaper skall tillställasde myndigheter som är behöriga att utfärda godkännande för
försäljning. Om de behöriga myndigheterna inte har motsatt sig den
föreslagna förändringen inom 90 dagar efter det att ansökan överläm-nades får den sökande genomföra förändringen.
4. Det faktum att de behöriga myndigheterna inte har avslagit en
begäran om godkännande för försäljning av sådana skäl som avses i
punkt 2 eller inte har motsatt sigen förändringav märkning en eller
bipacksedeln enligt punkt 3 påverkar inte det allmänna rättsliga ansvarsom faller på tillverkaren eller, i tillämpliga fall, innehavaren avgodkännandet för försäljning.
Artikel 62
Den yttre förpackningen eller bipacksedeln får innehålla symboler eller
bildframställningar som är avsedda att förtydliga viss information somavses i artikel 54 och artikel 59.1 och annan information som ärförenlig med sammanfattningen av produktens egenskaper och somhar hälsofrämjande värde, dock under förutsättningatt den inte har
reklamkaraktär.
Artikel 63
1. De uppgifter som anges i artiklarna 54, 59 och 62 avseende
märkningskall ang es på det eller de officiella språken i den medlems-stat där läkemedlet säljs.
Bestämmelsen i första stycket hindrar inte att dessa uppgifter lämnas på
flera språk, förutsatt att den information som lämnas är densamma påsamtliga använda språk.
2. Bipacksedelns text måste vara lätt läsbar och utformad i för
användaren klara och lättbegripliga ordalag på det eller de officiella
språken i den medlemsstat där läkemedlet säljs.
Bestämmelsen i första stycket hindrar inte att bipacksedeln kan tryckas
på flera språk, förutsatt att den information som lämnas är densammapå samtliga använda språk.2001L0083 — SV — 08.02.2003 — 001.001 — 30
▼B
3. De behöriga myndigheterna får undanta enskilda läkemedel från
kravet på att etiketten och bipacksedeln skall innehålla vissa uppgiftersamt att bipacksedeln skall vara på det eller de officiella språken i den
medlemsstat där läkemedlet säljs, om läkemedlet inte är avsett att
lämnas ut till patienten för självadministrering.
Artikel 64
Om bestämmelserna i denna avdelninginte följs och en anmaning
riktad till den som berörs har visat sig verkningslös, får de behörigamyndigheterna i medlemsstaterna tillfälligt upphäva godkännandet för
försäljningtill dess att märkning en och bipacksedeln för det berörda
läkemedlet har bragts i överensstämmelse med föreskrifterna i dennaavdelning.
Artikel 65
Om så krävs skall kommissionen offentliggöra riktlinjer, i synnerhet i
fråga om
— utformningen av särskilda varningstexter för vissa läkemedelskate-
gorier,
— det särskilda informationsbehovet vid självadministrering,— läsbarheten hos uppgifterna i märkningen och på bipacksedeln,— metoder för identifieringoch äkthetsprövningav läkemedel,— förteckningöver hjälpämnen som måste omnämnas i märkning en av
läkemedel med anvisningar om hur hjälpämnena skall anges.
Dessa riktlinjer skall antas genom ett direktiv enligt det förfarande som
anges i artikel 121.2.
Artikel 66
1. Den yttre förpackningen och läkemedelsbehållaren som innehåller
radionuklider skall märkas i enlighet med föreskrifterna för säker trans-
port av radioaktiva material som fastställts av det internationella
atomenergiorganet. Vidare skall märkningen uppfylla bestämmelsernai punkterna 2 och 3.
2. Märkningen på skyddsavskärmningen skall innefatta de uppgifter
som nämns i artikel 54. Dessutom skall märkningen på skyddsavskärm-ningen innehålla en fullständig förklaring av de kodbeteckningar som
används på ampullen och skall, om så är nödvändigt, med angivande
av tid och datum utvisa mängden radioaktivitet per dos eller per ampulloch antalet kapslar, eller, för vätskor, antalet milliliter i behållaren.
3. Märkningen av ampullen skall innehålla följande uppgifter:
— läkemedlets namn och kodbeteckning, innefattande namnet på eller
den kemiska symbolen för radionukliden.
— Satsidentifiering och utgångsdatum.— Den internationella symbolen för radioaktivitet.— Tillverkarens namn.— Mängden radioaktivitet i enlighet med punkt 2.
Artikel 67
Den behöriga myndigheten skall kontrollera att ett detaljerat informa-
tionsblad ingår i förpackningar som innehåller radiofarmaka,radionuklidgeneratorer, radionuklidkits eller radionuklidprekursorer.Texten på detta skall utarbetas i enlighet med bestämmelserna i artikel59. Dessutom skall på bipacksedeln anges vilka eventuella försiktig-
hetsmått som skall iakttas av användaren och patienten när läkemedlet
färdigställs och administreras samt vilka särskilda försiktighetsmåttsom gäller vid bortskaffandet av behållaren och dess oförbrukadeinnehåll.
Artikel 68
Utan att det påverkar tillämpningen av bestämmelserna i artikel 69,
skall homeopatika förses med etikett i enlighet med bestämmelserna i2001L0083 — SV — 08.02.2003 — 001.001 — 31
▼B
denna avdelning och kunna kännas igen genom ett tydligt och lättläst
omnämnande av deras homeopatiska natur.
Artikel 69
1. Förutom att ordet ”homeopatikum” skall anges tydligt skall
märkningen, och i förekommande fall bipacksedeln, för sådana medelsom avses i artikel 14.1 innehålla följande uppgifter och ingen informa-tion därutöver:
— Det vetenskapliga namnet på stamprodukten (eller stamprodukterna)
åtföljt av utspädningsgraden, med användning av symbolerna i denfarmakopé som används enligt artikel 1.5.
— Namn på och adress till innehavaren av inregistreringen samt, i
tillämpliga fall, tillverkaren.
— Administrationssätt och, om så är nödvändigt, administrationsväg.
— Utgångsdatum i klartext (månad, år).
— Beredningsform.— Försäljningsförpackningens innehåll.
— Eventuella särskilda lagringsföreskrifter.
— Om så är nödvändigt, en särskild varningstext.— Tillverkarens satsnummer.
— Registreringsnummer.
— Texten ”homeopatikum utan erkända terapeutiska indikationer”.— En varningstext som uppmanar användaren att rådfråga läkare om
symptomen kvarstår under den tid som läkemedlet används.
2. Utan hinder av punkt 1 kan medlemsstaterna kräva att vissa slag
av märkninganvänds som visar:
— Medlets pris.
— Villkoren för rabattering genom socialförsäkringsorgan.
AVDELNING VI
LÄKEMEDELSKLASSIFICERING
Artikel 70
1. När ett godkännande för försäljning utfärdas skall den behöriga
myndigheten ange om läkemedlet skall klassificeras som
— receptbelagt läkemedel, eller
— receptfritt läkemedel.
De kriterier som fastställs i artikel 71.1 skall tillämpas vid denna klas-
sificering.
2. De behöriga myndigheterna får fastställa underavdelningar för
receptbelagda läkemedel. I detta fall skall de utgå från följande klassi-ficering:
a) Läkemedel som lämnas ut på recept som får, respektive inte får,
förnyas.
b) Läkemedel som endast lämnas ut på speciellt läkarrecept.
c) Läkemedel som i begränsad utsträckning lämnas ut på recept och
endast är avsedda att användas inom vissa specialområden.
Artikel 71
1. Läkemedel skall vara receptbelagda om de
— kan utgöra en direkt eller indirekt fara, även då de används på ett
korrekt sätt, om patienten inte står under tillsyn av läkare, eller
— ofta och i betydande omfattninganvänds på ett felaktig t sätt och
därigenom kan medföra direkt eller indirekt fara för människors
hälsa, eller
— innehåller substanser, eller beredningar av substanser, vilkas verkan
och/eller biverkningar behöver undersökas ytterligare, eller
— normalt föreskrivs av läkare för att administreras parenteralt.2001L0083 — SV — 08.02.2003 — 001.001 — 32
▼B
2. Om medlemsstaterna beslutar att införa en underavdelningför
läkemedel som endast lämnas ut på speciellt läkarrecept, skall debeakta följande faktorer:
— Läkemedlet innehåller en normalt otillåten mängd av en substans
som klassificerats som narkotisk eller psykotrop enligt definitio-nerna i gällande internationella konventioner, som t.ex. Förentanationernas konventioner av år 1961 och 1971.
— Läkemedlet kan, vid felaktiganvändning , medföra en betydande
risk för läkemedelsmissbruk, beroende eller ej avsedd användningi
kriminellt syfte.
— Läkemedlet innehåller en substans som av försiktighetsskäl bör
räknas till den grupp som avses i andra strecksatsen eftersom den
är ny eller på grund av dess särskilda egenskaper.
3. Om medlemsstaterna beslutar att införa en underavdelningför
läkemedel som endast i begränsad utsträckning lämnas ut mot recept,
skall de beakta följande faktorer:
— Läkemedlet är uteslutande avsett för sådan behandlingsom endast
kan ges på sjukhus på grund av läkemedlets farmaceutiska egen-skaper, eftersom det är nyutvecklat eller av hänsyn till folkhälsan.
— Läkemedlet används vid behandlingav sjukdomstillstånd som
måste diagnosticeras på sjukhus eller institutioner med tillräckliga
diagnosmöjligheter, även om administrering och uppföljning kan
ske på annan plats.
— Läkemedlet är avsett för poliklinikpatienter men kan ge så allvar-
liga biverkningar att en specialist måste förskriva det på lämpligt
sätt och särskild tillsyn krävs under hela behandlingen.
4. En behörigmyndig het kan avstå från att tillämpa punkterna 1, 2
och 3 med beaktande av
a) maximal enhetsdos, maximal daglig dos, styrka, läkemedelsform,
vissa förpackningstyper, och/eller
b) andra förhållanden vid användningen som myndigheten har angivit.
5. Om en behörigmyndig het inte klassificerar läkemedel i de under-
avdelningar som avses i artikel 70.2 skall den inte desto mindre beaktade kriterier som anges i punkterna 2 och 3 i den här artikeln då denfastställer om ett läkemedel skall vara receptbelagt.
Artikel 72
Med receptfria läkemedel skall avses sådana läkemedel som inte
motsvarar de kriterier som anges i artikel 71.
Artikel 73
De behöriga myndigheterna skall upprätta en förteckning över recept-
belagda läkemedel inom sina respektive territorier, när så ärnödvändigt med angivande av förskrivningskategori. De skall årligenaktualisera förteckningen.
Artikel 74
Då de behöriga myndigheterna efter femårsperiodens utgång skall
förnya godkännandena för försäljning, eller om nya fakta kommer till
deras kännedom, skall de pröva och i tillämpliga fall ändra klassificer-
ingen av läkemedlen med tillämpning av de kriterier som anges iartikel 71.
Artikel 75
Medlemsstaterna skall varje år till kommissionen och till övriga
medlemsstater meddela vilka ändringar som gjorts i den förteckningsom avses i artikel 73.2001L0083 — SV — 08.02.2003 — 001.001 — 33
▼B
AVDELNING VII
PARTIHANDEL MED LÄKEMEDEL
Artikel 76
Utan att det påverkar tillämpningen av artikel 6 skall medlemsstaterna
vidta alla lämpliga åtgärder för att se till att endast läkemedel för vilka
godkännande för försäljning utfärdats i enlighet med gemenskapenslagstiftning distribueras inom deras territorium.
Artikel 77
1. Medlemsstaterna skall vidta alla lämpliga åtgärder för att se till
att partihandeln med läkemedel endast handhas av personer som hartillstånd att bedriva partihandel med läkemedel med uppgift om inomvilket område tillståndet är giltigt.
2. Om personer som har tillstånd eller är behöriga att lämna ut
läkemedel till allmänheten enligt nationell lagstiftning även kan bedriva
partihandel skall de omfattas av det tillståndskrav som avses i punkt 1.
3. Innehav av tillstånd till tillverkningskall medföra tillstånd att
bedriva partihandel med sådana läkemedel som omfattas av tillståndet.Innehav av tillstånd att bedriva partihandel med läkemedel medför
däremot inte befrielse från skyldigheten att inneha tillverkningstillstånd
och att underkasta sigde villkor som fastställts för sådan verksamhet,även om tillverknings- eller importverksamheten är sekundär.
4. På begäran av kommissionen eller av en medlemsstat skall
medlemsstaterna lämna alla behövliga upplysningar om de individuella
tillstånd som de har beviljat enligt punkt 1.
5. Den medlemsstat som utfärdat tillståndet skall svara för
kontrollen av de personer som erhållit tillstånd att bedriva partihandelmed läkemedel och inspektionen av deras lokaler.
6. Den medlemsstat som utfärdat det tillstånd som avses i punkt 1
skall tillfälligt dra in eller återkalla detta tillstånd om villkoren förtillståndet inte längre uppfylls. Den skall omedelbart underrätta deövriga medlemsstaterna och kommissionen om detta.
7. Om en medlemsstat anser att villkoren för tillstånd inte uppfylls,
eller inte längre uppfylls, av en person som innehar ett tillstånd somutfärdats av en annan medlemsstat i enlighet med villkoren i punkt 1,skall den omedelbart underrätta kommissionen och den andra berördamedlemsstaten. Den senare skall vidta nödvändiga åtgärder och
underrätta kommissionen och den första medlemsstaten om de beslut
som fattats och motiveringen för dessa.
Artikel 78
Medlemsstaterna skall se till att handläggningstiden för att pröva
ansökan om tillstånd att bedriva partihandel inte överstiger 90 dagar
räknat från den dag då medlemsstatens behöriga myndighet tar emotansökan.
Den behöriga myndigheten kan, om så är nödvändigt, kräva att
sökanden skall lämna alla nödvändiga upplysningar om förutsättning-
arna för tillståndet. Om myndigheten väljer detta förfarande skall den
tid som anges i första stycket räknas först från och med den dag dåde begärda ytterligare uppgifterna har meddelats.
Artikel 79
För att få tillstånd att bedriva partihandel skall sökandena uppfylla
följande minimikrav:
a) De måste förfoga över lokaler samt installationer och utrustning
som är lämpliga och tillräckliga för att säkerställa goda betingelserför att förvara och distribuera läkemedlen.2001L0083 — SV — 08.02.2003 — 001.001 — 34
▼B
b) De måste ha personal, i synnerhet en kvalificerad ansvarigperson,
som uppfyller de villkor som fastställts i den berörda medlemssta-tens lagstiftning.
c) De måste förbinda sig att iaktta de skyldigheter som åläggs dem
enligt villkoren i artikel 80.
Artikel 80
De som innehar tillstånd att bedriva partihandel skall uppfylla följande
minimikrav:
a) Att hålla de lokaler och installationer samt den utrustning, som
avses i artikel 79 a, tillgängliga när som helst för dem som ansvararför inspektionen av dessa.
b) Att som leverantörer av läkemedel endast anlita personer som själva
innehar tillstånd att bedriva partihandel eller som är undantagna från
kravet att inneha detta tillstånd enligt villkoren i artikel 77.3.
c) Att leverera läkemedel endast till personer som själva innehar
tillstånd att bedriva partihandel eller som är behöriga att lämna utläkemedel till allmänheten inom den berörda medlemsstaten.
d) Att ha en beredskapsplan som säkerställer ett effektivt genom-
förande av varje indragning från marknaden som beordrats av debehöriga myndigheterna eller sker i samverkan med tillverkaren avdet berörda läkemedlet eller innehavaren av godkännandet för
försäljning.
e) Att bokföra, med hjälp av inköps- och försäljningsfakturor, datame-
dium eller annan metod, varje transaktion rörande mottagna eller
avsända läkemedel så att minst följande uppgifter finns registrerade:
— Datum.
— Läkemedlets namn.— Levererad eller mottagen mängd.
— Namn och adress på leverantör eller mottagare, efter vad som är
tillämpligt.
f) Att hålla de register som avses i e tillgängliga för de behöriga
myndigheterna för inspektion under en period av fem år.
g) Att följa de principer och riktlinjer för god distributionssed i fråga
om läkemedel som anges i artikel 84.
Artikel 81
I fråga om leverans av läkemedel till apoteksföreståndare eller personer
som är behöriga att lämna ut läkemedel till allmänheten skall medlems-staterna inte ålägga innehavaren av tillstånd att bedriva partihandel ochsom har utfärdats av en annan medlemsstat, några skyldigheter, särskiltallmännyttiga skyldigheter, som är strängare än de skyldigheter som
åläggs dem som medlemsstaterna själva har gett tillstånd att bedriva
motsvarande verksamhet.
Utöver detta skall sådana skyldigheter, i enlighet med fördraget, vara
berättigade med hänsyn till skyddet av folkhälsan och stå i proportion
till syftet med skydd.
Artikel 82
Vid alla leveranser av läkemedel till en person som är behörigatt
lämna ut läkemedel till allmänheten i den berörda medlemsstaten skall
den godkände partihandlaren bifoga en handling som gör det möjligt attfastställa
— datum,
— läkemedlets namn och läkemedelsform,— levererad mängd,
— leverantörens och mottagarens namn och adresser.
Medlemsstaterna skall vidta alla nödvändiga åtgärder för att säkerställa
att personer som är behöriga att lämna ut läkemedel till allmänheten2001L0083 — SV — 08.02.2003 — 001.001 — 35
▼B
har möjlighet att lämna sådana upplysningar som gör det möjligt att
klarlägga distributionsvägen för varje enskilt läkemedel.
Artikel 83
Denna avdelning skall inte utgöra något hinder mot att tillämpa de
strängare krav som kan ha fastställts av medlemsstater i fråga om parti-
handel med
— narkotiska eller psykotropa substanser inom deras territorier,
— läkemedel med blod som utgångsmaterial,
— immunologiska läkemedel,
— radioaktiva läkemedel.
Artikel 84
Kommissionen skall offentliggöra riktlinjer för god distributionssed. I
detta syfte skall den samråda med Kommittén för farmaceutiska speci-aliteter och Farmaceutiska kommittén som inrättades genom rådets
beslut 75/320/EEG (
1).
Artikel 85
Bestämmelserna i denna avdelningskall tillämpas på homeopatika,
med undantagav dem som avses i artikel 14.1.
AVDELNING VIII
MARKNADSFÖRING
Artikel 86
1. I denna avdelningavses med marknadsföring av läkemedel varje
form av information vid uppsökande försäljning, lokala reklamkam-panjer eller förmånserbjudanden som syftar till att främja förskrivning,leverans, försäljningeller konsumtion av läkemedel. Beg reppet avser
särskilt
— läkemedelsreklam som riktas till allmänheten,
— läkemedelsreklam som riktas till personer som är behöriga att
förskriva eller lämna ut läkemedel,
— besök av läkemedelsrepresentanter hos personer som är behöriga att
förskriva läkemedel,
— tillhandahållande av prover,
— användningav åtg ärder för att främja förskrivningeller leverans av
läkemedel som innebär gåva av, eller erbjudande eller löfte om,
varje slagav förmån eller bonus, i peng ar eller in natura, såvidainte det verkliga värdet av vad som erbjuds är obetydligt,
— sponsringav säljfrämjande sammankomster som besöks av personer
som är behöriga att förskriva eller lämna ut läkemedel,
— sponsring av vetenskapliga kongresser som besöks av personer som
är behöriga att förskriva eller lämna ut läkemedel och särskilt betal-ningav deras kostnader för resa och uppehälle i samband meddetta.
2. Följande omfattas inte av denna avdelning:
— Märkningav läkemedel och utformningav bipacksedlar, på vilket
bestämmelserna i avdelningV skall tillämpas.
— Sådan korrespondens, eventuellt åtföljd av material som saknar
reklamkaraktär, som krävs för att besvara speciella frågor om vissaläkemedel.
— Faktamässiga och informativa meddelanden och referensmaterial
som till exempel kan gälla förändringar av förpackningar, varningarför ogynnsamma reaktioner som ingår i de allmänna försiktighetså-tgärderna i fråga om läkemedel, produktkataloger och prislistor,förutsatt att de inte innehåller några påståenden om läkemedlen.2001L0083 — SV — 08.02.2003 — 001.001 — 36
(1) EGT L 187, 9.6.1975, s. 23.
▼B
— Uttalanden som gäller människors hälsa och sjukdomar, förutsatt att
ingen hänvisning, ens indirekt, görs till läkemedel.
Artikel 87
1. Medlemsstaterna skall förbjuda varje marknadsföringav
läkemedel för vilka ett godkännande för försäljning enligt gemenskaps-lagstiftningen inte har beviljats.
2. Marknadsföringen av ett läkemedel måste till alla delar
överensstämma med de uppgifter som anges i sammanfattningen avproduktens egenskaper.
3. Marknadsföringen av läkemedel
— skall främja en ändamålsenliganvändningav läkemedlen g enom en
objektiv presentation som inte innehåller några överdrifterbeträffande produkternas egenskaper,
— får inte vara missledande.
Artikel 88
1. Medlemsstaterna skall förbjuda reklam som riktas till allmänheten
för läkemedel som
— är receptbelagda, i enlighet med avdelning VI,
— innehåller psykotropa eller narkotiska ämnen, i den meningsom
avses i internationella konventioner, som t.ex. Förenta nationernas
konventioner av år 1961 och 1971,
— inte får marknadsföras till allmänheten enligt bestämmelserna i
punkt 2 andra stycket.
2. Läkemedel får marknadsföras till allmänheten, om de genom sin
sammansättningoch sitt syfte är avsedda och utformade för användningutan att en praktiserande läkare behöver medverka med att ställa
diagnos, föreskriva eller kontrollera en behandling, men, om så är
nödvändigt, med hjälp av apotekarens anvisningar.
Medlemsstaterna skall förbjuda att det i marknadsföringsom riktas till
allmänheten omnämns indikationer som
— tuberkulos,
— sexuellt överförda sjukdomar,
— andra allvarliga infektionssjukdomar,— cancer och andra tumörsjukdomar,
— kronisk sömnlöshet,
— diabetes och andra ämnesomsättningssjukdomar.
3. Medlemsstaterna skall inom sina territorier kunna förbjuda mark-
nadsföringsom riktas till allmänheten för läkemedel för vilka
kostnadsersättningkan lämnas.
4. Det förbud som avses i punkt 1 skall inte gälla vaccinationskam-
panjer som utförs av industrin och som är godkända av de behöriga
myndigheterna i medlemsstaterna.
5. Det förbud som avses i punkt 1 skall tillämpas utan att det
påverkar tillämpningen av artikel 14 i direktiv 89/522/EEG.
6. Medlemsstaterna skall förbjuda industrin att distribuera läkemedel
direkt till allmänheten i reklamsyfte; dock får de i särskilda fallgodkänna sådan distribution i annat syfte.
Artikel 89
1. Utan att det påverkar tillämpningen av artikel 88 skall all läkeme-
delsreklam som riktas till allmänheten
a) vara utformad så att det klart framgår att meddelandet är en annons
och att produkten är klart beskriven som ett läkemedel,2001L0083 — SV — 08.02.2003 — 001.001 — 37
▼B
b) innehålla minst följande uppgifter:
— Läkemedlets namn och den gängse benämningen, om läkemedlet
innehåller endast en aktiv beståndsdel.
— De upplysningar som är nödvändiga för att läkemedlet skall
användas på ett korrekt sätt.
— En uttryckligoch lätt läsbar uppmaningatt nog a ta del av infor-
mationen på bipacksedeln eller, i tillämpliga fall, den yttreförpackningen.
2. Medlemsstaterna får besluta om att läkemedelsreklam som riktas
till allmänheten får, utan hinder av punkt 1, innehålla endast läkemed-lets namn, om reklamen endast är avsedd som en påminnelse.
Artikel 90
I marknadsföringav läkemedel som riktas till allmänheten får inte
något material förekomma som
a) ger ett intryck av att det inte är nödvändigt att söka läkare eller
genomgå en kirurgisk operation, i synnerhet om diagnos ellerbehandlingsförslag erbjuds per korrespondens,
b) låter antyda att läkemedlets effekt är garanterad, inte åtföljs av
några biverkningar eller är bättre än, eller likvärdig med, effekten
av någon annan behandling eller något annat läkemedel,
c) låter antyda att en persons hälsa kan förbättras genom att han intar
läkemedlet,
d) låter antyda att en persons hälsa kan påverkas av att han inte intar
läkemedlet (detta förbud skall inte gälla de vaccinationskampanjersom avses i artikel 88.4),
e) uteslutande eller i första hand riktas till barn,
f) hänvisar till någon rekommendation av vetenskapsmän, personer
som är verksamma inom hälso- och sjukvården eller personer som,
utan att tillhöra någon av dessa kategorier, ändå på grund av sin
ryktbarhet skulle kunna främja läkemedelskonsumtionen,
g) låter antyda att läkemedlet är ett livsmedel, en kosmetisk produkt
eller någon annan konsumtionsvara,
h) låter antyda att läkemedlet är säkert eller effektivt på grund av att
det är en naturprodukt,
i) skulle kunna leda till en felaktig egendiagnos genom att ett sjuk-
domsfall beskrivs eller återges ingående,
j) med felaktiga, oroväckande eller vilseledande ord och uttryck
åberopar sigpå påståenden om tillfrisknande på g rund av
läkemedlet,
k) på ett felaktigt, oroväckande eller vilseledande sätt använder bild-
framställningar av förändringar av människokroppen som orsakatsav sjukdom eller skada eller av ett läkemedels verkan på människo-
kroppen eller dess delar,
l) innehåller ett omnämnande av att läkemedlet har beviljats godkän-
nande för försäljning.
Artikel 91
1. I all läkemedelsreklam som riktas till personer som är behöriga
att förskriva eller lämna ut läkemedel skall följande ingå:
— Grundläggande information som är förenlig med sammanfattningen
av produktens egenskaper.
— Läkemedlets leveransklassificering.
Medlemsstaterna kan även kräva att sådan reklam skall innehålla
försäljningspris eller cirkapris för de olika förpackningarna och vill-koren för kostnadsersättning genom socialförsäkringsorganen.
2. Medlemsstaterna får besluta om att läkemedelsreklam som riktas
till personer som är behöriga att förskriva eller lämna ut läkemedel får,2001L0083 — SV — 08.02.2003 — 001.001 — 38
▼B
utan hinder av punkt 1, innehålla endast läkemedlets namn, om
reklamen endast är avsedd som en påminnelse.
Artikel 92
1. I varje dokumentation om ett läkemedel som överlämnas som en
del av marknadsföringen av detta läkemedel till personer som är
behöriga att förskriva eller lämna ut det skall minst de upplysningarsom anges i artikel 91.1 lämnas och det datum då dokumentationenupprättades eller senast reviderades skall anges.
2. All information som ingår i sådan dokumentation som avses i
punkt 1 skall vara exakt, aktuell, möjligatt verifiera och så utförlig
att den ger mottagaren möjlighet att bilda sig en uppfattning om det
berörda läkemedlets värde vid behandling.
3. Citat samt tabeller och annat illustrationsmaterial som hämtats
från medicinska tidskrifter eller andra vetenskapliga verk för attanvändas i sådan dokumentation som avses i punkt 1 skall återges
troget och uppgifterna om källan skall vara fullständiga.
Artikel 93
1. Läkemedelsrepresentanterna skall ges lämplig utbildning av den
firma som de är anställda hos och skall ha tillräckliga vetenskapligakunskaper för att kunna ge exakta och i görligaste mån fullständigaupplysningar om de läkemedel som de marknadsför.
2. Vid varje besök skall läkemedelsrepresentanterna lämna, eller
kunna tillhandahålla, sammanfattningar av produktegenskaperna för de
läkemedel de presenterar samt, om medlemsstatens lagstiftning tillåter
detta, de prisuppgifter och villkor för kostnadsersättning som avses iartikel 91.1 till de personer de besöker.
3. Läkemedelsrepresentanterna skall till den vetenskapliga avdelning
som avses i artikel 98.1 vidarebefordra alla upplysningar om de
läkemedel som de marknadsför och särskilt eventuella biverkningar
som rapporterats till dem av de personer de besökt.
Artikel 94
1. Vid marknadsföringav läkemedel till personer som är behörig a
att förskriva eller lämna ut läkemedel får inga gåvor, ekonomiskaförmåner eller naturaförmåner lämnas, erbjudas eller utlovas till dessapersoner, såvida det inte rör sig om gåvor eller förmåner av ringa
värde som har anknytningtill medicinsk eller farmaceutisk verksamhet.
2. Representationsförmånerna vid säljfrämjande sammankomster
skall alltid ligga på en rimlig nivå och vara underordnade sammankom-stens huvudsakliga syfte och får inte erbjudas andra änyrkesverksamma inom hälso- och sjukvård.
3. Personer som är behöriga att förskriva eller lämna ut läkemedel
får inte söka utverka, eller ta emot, några sådana köpfrämjande gåvor
eller förmåner som är förbjudna enligt punkt 1 eller strider mot punkt2.
4. Sådana åtgärder eller handelsbruk som redan existerar i medlems-
staterna och som gäller priser, marginaler och rabatter skall inte berörasav punkterna 1, 2 och 3.
Artikel 95
Bestämmelserna i artikel 94.1 skall inte utgöra hinder för att direkt
eller indirekt erbjuda representationsförmåner vid arrangemang somanordnas i rent yrkesmässigt och vetenskapligt syfte. Sådana represen-tationsförmåner skall alltid ligga på en rimlig nivå och varaunderordnad sammankomstens huvudsakliga vetenskapliga syfte. Defår inte erbjudas andra än yrkesverksamma inom hälso- och sjukvård.2001L0083 — SV — 08.02.2003 — 001.001 — 39
▼B
Artikel 96
1. Gratisprover till personer som har befogenhet att förskriva dem
skall endast kunna lämnas i undantagsfall och på följande villkor:
a) Endast ett begränsat antal prover av varje läkemedel får lämnas per
år till personer som är behöriga att förskriva dem.
b) Varje provleverans skall ske som svar på en skriftlig, daterad och
undertecknad begäran från en person som har behörighet attförskriva.
c) De personer som levererar proverna skall kontinuerligt tillämpa ett
lämpligt system för kontroll och ansvarsfördelning.
d) Varje prov skall vara identiskt med den minsta förpackningsom
förekommer på marknaden.
e) Varje prov skall vara märkt med texten ”gratis läkemedelsprov ej
för försäljning” eller någon annan formulering med motsvarande
innebörd.
f) Varje prov skall åtföljas av ett exemplar av sammanfattningen av
produktens egenskaper.
g) Inga läkemedelsprover som innehåller psykotropa eller narkotiska
ämnen, i den meningsom avses i internationella konventioner somt.ex. Förenta nationernas konventioner av år 1961 och 1971, fårlevereras.
2. Medlemsstaterna får även införa ytterligare begränsningar för
utdelningen av prover av vissa läkemedel.
Artikel 97
1. Medlemsstaterna skall se till att lämpliga och effektiva metoder
finns för kontroll av marknadsföringen av läkemedel. Dessa metoder,
som kan bygga på ett system med förhandsgranskning, skall alltid inne-
fatta rättsregler som gör det möjligt för personer eller organisationer,som enligt den nationella lagstiftningen har ett berättigat intresse avatt förbjuda varje slagav marknadsföringsom inte överensstämmermed denna avdelning, att inleda rättsliga åtgärder mot sådan mark-nadsföring eller föra frågan inför en administrativ myndighet som
antingen är behörig att själv fatta beslut i ärendet eller som kan inleda
ett lämpligt rättsligt förfarande.
2. Enligt de rättsregler som avses i punkt 1 skall medlemsstaterna ge
domstolarna eller de administrativa myndigheterna behörighet att, om
de så finner nödvändigt med hänsyn till de intressen som saken röroch i synnerhet det allmänna intresset
— meddela föreläggande att den vilseledande marknadsföringen skall
upphöra eller inleda lämpliga rättsliga förfaranden som syftar tillett sådant föreläggande,
— om den vilseledande marknadsföringen inte har publicerats men
detta kommer att ske inom en nära framtid, utfärda förbud, ellerinleda lämpliga rättsliga förfaranden som syftar till att förbud skallutfärdas, mot denna publicering,
även utan bevis för faktisk förlust eller skada eller för avsikt eller oakt-
samhet från annonsörens sida.
3. Medlemsstaterna skall besluta om att de åtgärder som avses i
punkt 2 skall kunna vidtas med ett skyndsamt förfarande med verkanunder begränsad tid, eller med slutgiltig verkan.
Varje medlemsstat själv skall avgöra vilket av alternativen enligt första
stycket som skall väljas.
4. Medlemsstaterna kan ge domstolarna eller de administrativa
myndigheterna behörighet som gör det möjligt för dem att, i syfte att
undanröja verkan av upprepad vilseledande marknadsföringsom enlig t
föreläggande i ett slutligt beslut skall upphöra
— kräva att detta beslut skall publiceras, helt eller delvis, och i den
form som de anser lämplig,
— dessutom kräva att ett beriktigande skall publiceras.2001L0083 — SV — 08.02.2003 — 001.001 — 40
▼B
5. Punkterna 1-4 utesluter inte en frivilligkontroll av marknadsför-
ingen av läkemedel genom självreglerande organ och hänvändelse tillsådana organ, om ett förfarande inför sådana organ kan ske vid sidan
av de rättsliga och administrativa förfaranden som avses i punkt 1.
Artikel 98
1. Den som innehar ett godkännande för försäljning skall inom sitt
företaginrätta en vetenskapligavdelningmed uppg ift att sköta infor-
mationen om det läkemedel som han släpper ut på marknaden.
2. Innehavaren av godkännandet för försäljning skall
— för de myndigheter eller organ som ansvarar för kontrollen av
marknadsföringen av läkemedel hålla tillgängligt, eller överlämnatill dem, ett prov på varje reklammeddelande som härrör från hansföretagtillsammans med en uppg ift om till vilka personer detriktades, spridningsmetoden och det datum då det spreds för första
gången,
— se till att hans företags marknadsföring av läkemedel
överensstämmer med kraven i denna avdelning,
— kontrollera att de läkemedelsrepresentanter som är anställda av hans
företaghar fått lämpligutbildningoch uppfyller de krav som deåläggs genom artikel 93.2 och 93.3,
— till de myndigheter eller organ som ansvarar för kontrollen av
marknadsföringen av läkemedel lämna den information och det
bistånd de behöver för att fullgöra sina åligganden,
— se till att de beslut, som fattas av de myndigheter eller organ som
ansvarar för kontrollen av marknadsföringen av läkemedel, följsomedelbart och till fullo.
Artikel 99
Medlemsstaterna skall vidta nödvändiga åtgärder för att säkerställa att
bestämmelserna i denna avdelningtillämpas och skall särskilt fastställavilka sanktioner som skall utdömas i händelse av att de bestämmelsersom antagits till följd av denna avdelning inte iakttas.
Artikel 100
Marknadsföringen av sådana homeopatika som avses i artiklarna 13.2
och 14.1 skall vara underkastad bestämmelserna i denna avdelning,med undantagav artikel 87.1.
Endast sådan information som avses i artikel 69.1 får dock användas i
marknadsföringen av sådana medel.
Dessutom kan varje medlemsstat förbjuda marknadsföringinom sitt
territorium av sådana homeopatika som avses i artiklarna 13.2 och14.1.
AVDELNING IX
SÄKERHETSÖVERVAKNING
Artikel 101
Medlemsstaterna skall vidta alla lämpliga åtgärder för att uppmana
läkare och annan sjukvårdspersonal att rapportera misstänkta biverk-
ningar till de ansvariga myndigheterna.
Medlemsstaterna får föreskriva särskilda krav för läkare och annan
vårdpersonal i fråga om rapportering av misstänkta allvarliga elleroförutsedda biverkningar, i synnerhet om en sådan rapportering är ettvillkor för godkännandet för försäljning.
Artikel 102
Medlemsstaterna skall upprätta ett system för säkerhetsövervakningför
att säkerställa att lämpliga beslut fattas vid den administrativa tillsynenöver de läkemedel som är godkända inom gemenskapen med beaktandeav de uppgifter som framkommit om biverkningar av läkemedel vid2001L0083 — SV — 08.02.2003 — 001.001 — 41
▼B
normal användning. Detta system skall användas för att samla in infor-
mation som är av betydelse för säkerhetsövervakningen, särskilt i frågaom biverkningar på människor, samt för att vetenskapligt utvärdera
denna information.
Informationen skall kopplas till uppgifter om läkemedelskonsumtion.
I detta system beaktas också all tillgänglig information om felaktig
användningoch missbruk av läkemedel som kan ha betydelse förbedömningen av nyttan och riskerna med läkemedlen.
Artikel 103
Innehavaren av godkännandet för försäljning skall fortlöpande och
oavbrutet till sitt förfogande ha en person som är ansvarig för säker-
hetsövervakningoch som har lämplig a kvalifikationer.
Denne kvalificerade person skall ansvara för följande:
a) Upprättande och vidmakthållande av ett system som säkerställer att
information om samtliga misstänkta biverkningar som rapporterastill företagets personal och medicinska representanter insamlas och
granskas så att de finns tillgängliga på åtminstone ett ställe inom ge-
menskapen.
b) Utarbetande av de rapporter till de ansvariga myndigheterna, som
avses i artikel 104, i en form som dessa myndigheter kan fastställaenligt de riktlinjer som avses i artikel 106.1.
c) Säkerställande av att varje begäran från de ansvariga myndigheterna
om kompletterande information som är nödvändigför att bedöma
nyttan och riskerna med ett läkemedel besvaras fullständigt och
utan dröjsmål, även i de fall informationen gäller försäljningsvo-lymen eller antal förskrivningar av det aktuella läkemedlet.
d) De ansvariga myndigheternas tillhandahållande av eventuella ytterli-
gare uppgifter som har betydelse för bedömningen av nyttan ochriskerna med ett läkemedel, inbegripet relevant information om
säkerhetsundersökningar efter det att produkten släppts ut på mark-
naden.
Artikel 104
1. Innehavaren av godkännandet för försäljning skall vara skyldig att
föra detaljerade register över samtliga misstänkta biverkningar inomgemenskapen eller i tredje land.
2. Innehavaren av godkännandet för försäljning skall vara skyldig att
registrera och rapportera alla misstänkta allvarliga biverkningar, somhar anmälts till honom av vårdpersonal, till den ansvariga myndigheteni den medlemsstat på vars territorium biverkningen inträffat, utan
dröjsmål och inte i något fall senare än 15 dagar efter det att han
mottoganmälning en.
3. Innehavaren av godkännandet för försäljning skall vara skyldig att
registrera och rapportera alla övriga misstänkta allvarliga biverkningar
som uppfyller rapporteringskraven i enlighet med de riktlinjer somavses i artikel 106.1 och som han rimligtvis kan förväntas ha kunskapom, till den ansvariga myndigheten i den medlemsstat på vars territo-rium biverkningen inträffat, utan dröjsmål och inte i något fall senare
än 15 dagar efter det att han mottog informationen.
4. Innehavaren av godkännandet för försäljning skall tillse att alla
misstänkta allvarliga och oförutsedda biverkningar som inträffar i tredje
land och som har kommit till innehavarens kännedom genom hälso-
och sjukvårdspersonal rapporteras enligt de riktlinjer som avses iartikel 106.1, så att de finns tillgängliga för myndigheten och de ansva-riga myndigheterna i de medlemsstater där läkemedlet är godkänt förförsäljning, utan dröjsmål och inte i något fall senare än 15 dagar efterdet att han mottoginformationen.
5. När det gäller läkemedel som har behandlats enligt direktiv 87/22/
EEG eller handlagts enligt proceduren för ömsesidigt erkännande enligtartiklarna 17 och 18 i detta direktiv eller artikel 28.4 i detta direktiv2001L0083 — SV — 08.02.2003 — 001.001 — 42
▼B
samt läkemedel som hänskjutits i enlighet med artiklarna 32, 33 och 34
i detta direktiv, skall innehavaren av godkännandet för försäljning dess-utom tillse att alla misstänkta allvarliga biverkningar som inträffar
inom gemenskapen rapporteras i en form och med intervaller som
fastställs tillsammans med referensmedlemsstaten eller en ansvarigmyndighet som agerar som referensmedlemsstat, på ett sådant sätt attreferensmedlemsstaten får tillgång till dem.
6. Om inte andra krav har fastställts som ett villkor för godkän-
nande, eller fastställts senare på det sätt som föreskrivs i de riktlinjer
som anges i artikel 106.1, skall register över alla biverkningar lämnastill de ansvariga myndigheterna i form av en periodisk säkerhetsrap-port, antingen omedelbart vid begäran eller periodiskt på följande sätt:var sjätte månad under de första två åren efter det att godkännandet förförsäljningbeviljades, en g ångom året under de följande två åren samt
vid den tidpunkt då godkännandet skall förnyas för första gången.
Därefter skall de säkerhetsrapporterna överlämnas vart femte år tillsam-mans med ansökan om förnyat godkännande för försäljning. Denperiodiska säkerhetsrapporten skall innehålla en vetenskapligutvärderingav nyttan och riskerna med läkemedlet.
7. Efter det att godkännandet för försäljning beviljats kan inneha-
varen av godkännandet för försäljning begära en ändring av de
perioder som avses i denna artikel enligt det förfarande som föreskrivsi kommissionens förordning(EG) nr 541/95 (
1).
Artikel 105
1. Myndigheten skall tillsammans med medlemsstaterna och
kommissionen inrätta ett nätverk för databehandling, för att underlättautbytet av information om säkerhetsövervakningav läkemedel som
säljs inom gemenskapen i syfte att tillåta ansvariga myndigheter i samt-
liga medlemsstater att ta del av informationen samtidigt.
2. Med hjälp av det nätverk som avses i punkt 1 skall medlemssta-
terna säkerställa att rapporter om misstänkta allvarliga biverkningarsom inträffat på deras territorium görs tillgängliga för myndighetenoch övriga medlemsstater, utan dröjsmål och inte i något fall senare
än 15 dagar efter det att de anmälts.
3. Medlemsstaterna skall säkerställa att rapporter om misstänkta
allvarliga biverkningar som inträffat på deras territorium görs tillgäng-liga för innehavaren av godkännandet för försäljning, utan dröjsmål ochinte i något fall senare än 15 dagar efter det att de anmälts.
Artikel 106
1. För att underlätta informationsutbytet om säkerhetsövervakning
inom gemenskapen skall kommissionen i samråd med myndigheten,
medlemsstaterna och berörda parter utforma riktlinjer för hur rapporterom biverkningar skall sammanställas, kontrolleras och presenteras,inbegripet tekniska krav för informationsutbyte på elektronisk väg omsäkerhetsövervakning, i ett internationellt godkänt format, och skalloffentliggöra en referens till en internationellt godkänd medicinsk
terminologi.
Dessa riktlinjer skall offentliggöras i volym 9 i publikationen Läkeme-
delsregler inom Europeiska gemenskapen , och de skall utformas med
hänsyn till det internationella harmoniseringsarbete som utförs påsäkerhetsövervakningens område.
2. För tolkningav de definitioner som avses i artikel 1.11−1.16 och
de principer som beskrivs i denna avdelninghänvisas innehavaren av
godkännandet för försäljning och de ansvariga myndigheterna till deriktlinjer som avses i punkt 1.2001L0083 — SV — 08.02.2003 — 001.001 — 43
(1) EGT L 55, 11.3.1995, s. 7. Förordningen senast ändrad genom förordning
(EG) nr 1146/98 (EGT L 159, 3.6.1998, s. 31).
▼B
Artikel 107
1. Om en medlemsstat, efter att ha utvärderat uppgifter som rör
säkerhetsövervakningav läkemedel, kommer till slutsatsen att ettgodkännande för försäljning bör tillfälligt dras in, återkallas, ellerändras i enlighet med de riktlinjer som avses i artikel 106.1 skall den
utan dröjsmål underrätta myndigheten, de övriga medlemsstaterna och
innehavaren av godkännandet för försäljning.
2. I brådskande fall får den berörda medlemsstaten tillfälligt dra in
godkännandet för försäljning av ett läkemedel, förutsatt att myndig-heten, kommissionen och övriga medlemsstater underrättas om dettasenast nästföljande vardag.
Artikel 108
Varje ändringsom kan visa signödvändigför att anpassa bestämmel-
serna i artikel 101-107 med hänsyn till den vetenskapliga och tekniskautvecklingen skall antas enligt förfarandet i artikel 121.2.
AVDELNING X
SÄRSKILDA BESTÄMMELSER OM LÄKEMEDEL SOM HÄRRÖR
FRÅN BLOD ELLER PLASMA FRÅN MÄNNISKA
Artikel 109
För insamlingoch kontroll av humanblod och humanplasma är Europa-
parlamentets och rådets direktiv 2002/98/EG av den 27 januari 2003om fastställande av kvalitets- och säkerhetsnormer för insamling,
kontroll, framställning, förvaring och distribution av humanblod och
blodkomponenter och om ändringav direktiv 2001/83/EG (
1) tillämp-
ligt.
Artikel 110
Medlemsstaterna skall vidta de åtgärder som krävs för att främja ge-
menskapens självförsörjningmed blod och plasma från människa. I
detta syfte skall de uppmuntra att blod och plasma doneras frivilligtoch utan ersättningoch de skall vidta de åtg ärder som krävs för attutveckla tillverkningoch användningav produkter som härrör frånblod eller plasma från människa från blod som givits frivilligt ochutan ersättning. De skall underrätta kommissionen om sådana åtgärder.
AVDELNING XI
TILLSYN OCH SANKTIONER
Artikel 111
1. Den ansvariga myndigheten i den berörda medlemsstaten skall
genom upprepade inspektioner säkerställa att de rättsliga kraven ifråga om läkemedel uppfylls.
Sådana inspektioner skall verkställas genom tjänstemän vid den ansva-
riga myndigheten som har befogenhet att
a) inspektera tillverkningsenheter eller försäljningsavdelningar och
varje laboratorium som innehavare av tillverkningstillståndanförtrott uppgiften att svara för kontroller som avses i artikel 20,
b) ta prover,
c) granska alla dokument av betydelse för inspektionen under iaktta-
gande av de bestämmelser som gällde i medlemsstaterna den 21maj 1975 och som innebär inskränkningar i rätten att kräva redovis-ningav tillverkning smetoder.2001L0083 — SV — 08.02.2003 — 001.001 — 44
(1) EUT L 33, 8.2.2003, s. 30.▼M1
▼B
▼B
2. Medlemsstaterna skall vidta alla lämpliga åtgärder för att
säkerställa att de tillverkningsprocesser som används vid frams-tällningen av immunologiska medel är ordentligt utvärderade och
resulterar i en jämn produktkvalitet.
3. Efter varje sådan inspektion som avses i punkt 1 skall företrä-
darna för den ansvariga myndigheten rapportera i vad mån tillverkaren
rättar sig efter de principer och riktlinjer för god tillverkningssed som
fastställts i artikel 47. Innehållet i denna rapport skall överlämnas tillden tillverkare som varit föremål för inspektionen.
Artikel 112
Medlemsstaterna skall genom lämpliga åtgärder säkerställa att inneha-
varen av ett godkännande för försäljning och, i förekommande fall,innehavaren av tillverkningstillstånd, visar att kontroll av läkemedlet
och/eller beståndsdelarna utförts. Samma sak gäller även mellansteg i
tillverkningsprocessen, allt enligt de metoder som redovisats i anslut-ning till ansökan om godkännande enligt artikel 8.3 h.
Artikel 113
För att uppfylla artikel 112 får medlemsstaterna ålägga tillverkare av
immunologiska preparat eller läkemedel som härrör från blod eller
plasma från människor att tillställa den ansvariga myndigheten kopior
av alla kontrollbevis som undertecknats av den som har särskildkompetens i enlighet med artikel 51.
Artikel 114
1. En medlemsstat kan, när den finner det nödvändigt av hänsyn till
folkhälsan, kräva att innehavaren av godkännandet för försäljning av
— ej avdödade vacciner,
— immunologiska läkemedel avsedda att användas vid den primära
vaccineringen av spädbarn eller andra riskgrupper,
— immunologiska läkemedel som används vid immuniseringsprogram
inom den allmänna hälsovården,
— nya immunologiska läkemedel eller immunologiska läkemedel som
tillverkats med hjälp av en teknik som är ny eller ändrad eller somär ny för en viss tillverkare, under en övergångsperiod som normaltanges i anslutning till godkännandet för försäljning,
innan medlet släpps ut på marknaden sänder in prover på varje tillverk-
ningssats av den oförpackade produkten och/eller det färdigförpackadeläkemedlet till ett statligt laboratorium eller ett för ändamålet inrättatlaboratorium för undersökning såvida inte, i fråga om en tillverknings-
sats som framställts i en annan medlemsstat, den ansvariga
myndigheten i den medlemsstaten dessförinnan undersökt ifrågavarandetillverkningssats och funnit den stå i överensstämmelse med degodkända specifikationerna. Medlemsstaterna skall se till att en sådanundersökning genomförs inom 60 dagar efter det att proverna motta-
gits.
2. De ansvariga myndigheterna kan, av hänsyn till folkhälsan och
förutsatt att en medlemsstats lagstiftning tillåter detta, ålägga inneha-
varen av godkännandet för försäljning av läkemedel som härrör från
blod eller plasma från människor att innan produkterna saluförs, förundersökning genom ett statligt laboratorium eller ett för ändamåletsärskilt inrättat laboratorium, sända in prover från varje tillverknings-sats av bulkvaran och/eller den färdiga produkten innan den släpps friför försäljning, såvida inte de ansvariga myndigheterna i en annan
medlemsstat undersökt ifrågavarande tillverkningssats och förklarat att
den uppfyller de specifikationer som har godkänts. Medlemsstaternaskall se till att varje sådan undersökningslutförs inom 60 dag ar efterdet att proverna mottagits.
Artikel 115
Medlemsstaterna skall vidta alla åtgärder som krävs för att säkerställa
att de tillverknings- och reningsprocesser som används vid frams-2001L0083 — SV — 08.02.2003 — 001.001 — 45
▼B
tällningen av läkemedel som härrör från blod eller plasma från
människa är ordentligt genomprövade, resulterar i likformighet mellantillverkningssatserna och så långt det är tekniskt möjligt garanterar
frånvaro av föroreningar i form av specifika virus. För att uppnå detta
skall tillverkarna meddela de ansvariga myndigheterna vilken metodsom används för att eliminera patogena virus som riskerar att bliöverförda genom läkemedel som härrör från blod eller plasma frånmänniska. Den ansvariga myndigheten får till ett statligt laboratorium
överlämna prover av den oförpackade produkten eller av läkemedlet
för undersökning, antingen i anslutning till granskningen av ansökan ienlighet med artikel 19 eller efter det att godkännande för försäljninghar utfärdats.
Artikel 116
Den ansvariga myndigheten i medlemsstaten skall tillfälligt dra in eller
återkalla godkännandet för försäljning, om läkemedlet visas vara skad-
ligt vid normal användning eller om den visar sig sakna terapeutiskeffekt eller om sammansättningen till art och mängd inteöverensstämmer med den uppgivna. Terapeutisk effekt saknas, om detkan fastställas att terapeutiska resultat inte kan uppnås med läkemedlet.
Godkännandet skall också tillfälligt dras in eller återkallas om de
uppgifter som lämnats till stöd för ansökan i enlighet med artikel 8,artikel 10.1 och artikel 11 är felaktiga eller inte har ändrats i enlighetmed artikel 23, eller om de kontroller som avses i artikel 112 inteutförts.
Artikel 117
1. Utan hinder av de åtgärder som föreskrivits i artikel 116 skall
medlemsstaterna genom lämpliga åtgärder se till att tillhandahållandetav ett visst läkemedel förbjuds och läkemedlet dras in från marknadenom
a) läkemedlet visar sig ha skadliga effekter vid normal användning,
eller
b) det brister i terapeutisk effektivitet, eller
c) dess sammansättningtill art och mäng d inte överensstämmer med
vad som deklarerats, eller
d) kontrollerna av läkemedlet och/eller beståndsdelarna eller av
mellanstegen i tillverkningsprocessen eller under processens gånginte har utförts eller något annat krav eller åliggande, som utgjorten förutsättningför tillstånd till tillverkninginte har uppfyllts.
2. Den ansvariga myndigheten får begränsa ett beslut om indragning
eller förbud att tillhandahålla läkemedlet till att gälla de tillverknings-satser som ifrågasatts.
Artikel 118
1. Den ansvariga myndigheten skall tillfälligt dra in eller återkalla
tillståndet till tillverkning för en läkemedelsgrupp eller samtliga
läkemedel för vilka något av kraven enligt artikel 41 inte längre
uppfylls.
2. Utöver de åtgärder som specificerats i artikel 117 kan den ansva-
riga myndigheten beordra att tillverkningen eller importen av ettläkemedel från tredje land tillfälligt skall upphöra, eller tillfälligt dra
in eller återkalla tillståndet till tillverkningför en viss kateg ori av
läkemedel eller samtliga läkemedel för vilka kraven i artiklarna 42,46, 51 och 112 inte uppfyllts.
Artikel 119
Bestämmelserna i denna avdelningskall g älla för homeopatika, om inte
annat följer av artikel 14.3.2001L0083 — SV — 08.02.2003 — 001.001 — 46
▼B
AVDELNING XII
STÄNDIG KOMMITTÉ
Artikel 120
Alla ändringar som krävs för att anpassa bilaga 1 med hänsyn till de
vetenskapliga och tekniska framstegen skall antas i enlighet med förfa-
randet i artikel 121.2.
Artikel 121
1. Kommissionen skall biträdas av en ständigkommitté för
humanläkemedel för anpassningtill tekniska framstegav direktiven
för avskaffande av tekniska handelshinder inom sektorn läkemedel,
(nedan kallad ständiga kommittén).
2. När det hänvisas till denna punkt skall artiklarna 5 och 7 i beslut
1999/468/EG tillämpas, med beaktande av artikel 8 i det beslutet.
Den tid som avses i artikel 5.6 i beslut 1999/468/EG skall vara tre
månader.
3. Den ständiga kommittén skall själv anta sin arbetsordning.
AVDELNING XIII
ALLMÄNNA BESTÄMMELSER
Artikel 122
Medlemsstaterna skall genom lämpliga åtgärder se till att de berörda
myndigheterna utbyter information som är av betydelse för att garan-tera att kraven för tillverkningstillstånd eller för godkännande förförsäljninguppfylls.
Efter skäligbeg äran skall medlemsstaterna utan dröjsmål överlämna de
protokoll som avses i artikel 111.3 till de ansvariga myndigheterna i en
annan medlemsstat. Om den medlemsstat som tillställts protokollenefter att ha tagit del av dem inte anser sig kunna godkänna de slutsatsersom dragits av de ansvariga myndigheterna i den stat i vilken rapportenupprättats, skall den meddela de berörda ansvariga myndigheterna
skälen till detta och ha rätt att begära ytterligare uppgifter. Medlemssta-
terna skall sträva efter att nå enighet. Om så anses nödvändigt på grundav starka meningsskiljaktigheter skall en av de berörda medlemssta-terna underrätta kommissionen.
Artikel 123
1. Varje medlemsstat skall vidta alla lämpliga åtgärder för att se till
att beslut rörande ett läkemedel, som innebär att ett godkännande förförsäljningbeviljas, avslås eller återkallas, att tidig are beslut om dettaupphävs eller innebär att ett läkemedel inte längre får tillhandahållaseller måste dras in från marknaden, utan dröjsmål meddelas myndig-heten jämte de skäl som legat till grund för beslutet.
2. Innehavaren av ett godkännande för försäljning skall vara skyldig
att utan dröjsmål delge de berörda medlemsstaterna varje åtgärd somhan vidtagit för att dra in eller inte längre tillhandahålla ett läkemedeloch samtidigt uppge orsakerna till detta, om de sammanhänger med
läkemedlets effekt eller är av betydelse för folkhälsan. Medlemsstaterna
skall säkerställa att denna information kommer till myndighetenskännedom.
3. Medlemsstaterna skall säkerställa att lämpliginformation om en
åtgärd som vidtagits i enlighet med punkterna 1 och 2 och som kan
vara av betydelse för folkhälsan i tredje land utan dröjsmål kommer
till Världshälsoorganisationens kännedom tillsammans med en kopiatill myndigheten.
4. Kommissionen skall en gång om året offentliggöra en förteckning
över alla läkemedel som är förbjudna inom gemenskapen.2001L0083 — SV — 08.02.2003 — 001.001 — 47
▼B
Artikel 124
Medlemsstaterna skall låta varandra ta del av alla uppgifter som är
nödvändiga för att garantera kvaliteten och säkerheten hos homeopatika
som tillverkas och försäljs inom gemenskapen och i synnerhet de
uppgifter som nämns i artiklarna 122 och 123.
Artikel 125
Alla beslut som medlemsstaternas behöriga myndigheter fattar enligt
detta direktiv skall motiveras utförligt.
Beslutet skall delges den berörda parten tillsammans med uppgifter om
vilka möjligheter till prövning av beslutet som står till buds enligtgällande lagstiftning och inom vilken tid prövning skall begäras.
Beslut om godkännande för försäljning eller om återkallelse av godkän-
nanden skall offentliggöras av varje medlemsstat genom lämpligofficiell publikation.
Artikel 126
Ett godkännande för försäljning får inte vägras, tillfälligt dras in eller
återkallas annat än på de grunder som fastställts genom detta direktiv.
Ett beslut som innebär förbud mot att tillverka eller att importera
läkemedel från tredje land eller förbud mot att tillhandahålla läkemedeleller avser indragning av läkemedel får inte fattas på andra grunder ände som angivits i artiklarna 117 och 118.
Artikel 127
1. Medlemsstaterna skall på begäran av tillverkaren, exportören eller
myndigheterna i det importerande tredje landet intyga att en läkeme-delstillverkare innehar tillverkningstillstånd. Sådant intyg skallutfärdas i enlighet med följande villkor:
a) Medlemsstaterna skall ta hänsyn till de rådande administrativa
förhållandena inom Världshälsoorganisationen.
b) För läkemedel avsedda för export som redan tillåtits inom det egna
landet skall medlemsstaterna tillhandahålla den sammanfattningavläkemedlets egenskaper som godkänts i enlighet med artikel 21.
2. Om tillverkaren inte har något godkännande för försäljning skall
han tillställa de myndigheter, som har att utfärda det intyg som anges i
punkt 1 en förklaring till varför inget godkännande finns.
AVDELNING XIV
SLUTBESTÄMMELSER
Artikel 128
Direktiven 65/65/EEG, 75/318/EEG, 75/319/EEG, 89/342/EEG, 89/
343/EEG, 89/381/EEG, 92/25/EEG, 92/26/EEG, 92/27/EEG, 92/28/
EEG och 92/73/EEG i deras lydelse enligt direktiven i bilaga 2 del A
skall upphöra att gälla utan att det påverkar medlemsstaternas förplik-telser vad gäller de tidsfrister som anges i bilaga 2 del B.
Hänvisningar till de upphävda direktiven skall tolkas som hänvisningar
till detta direktiv och skall läsas i enlighet med jämförelsetabellen ibilaga 3.
Artikel 129
Detta direktiv träder i kraft den tjugonde dagen efter det att det har
offentliggjorts i Europeiska gemenskapernas officiella tidning .
Artikel 130
Detta direktiv riktar sigtill medlemsstaterna.2001L0083 — SV — 08.02.2003 — 001.001 — 48
▼B
BILAGA I
ANALYTISKA, TOXIKOLOGISK-FARMAKOLOGISKA OCH
KLINISKA STANDARDER OCH PROTOKOLL I FRÅGA OM UNDER-
SÖKNING AV LÄKEMEDEL
INLEDNING
De särskilda uppgifter och handlingar som skall bifogas en ansökan om
försäljningstillstånd enligt artikel 8 och artikel 10.1 skall redovisas i fyra delar
enligt de krav som anges i denna bilaga och med beaktande av den vägledning
som har offentliggjorts av kommissionen i Läkemedelsregler inom Europeiska
gemenskapen, vol. 2: Anvisning för sökande av försäljningstillstånd för
läkemedel för humant bruk inom Europeiska gemenskapens medlemsstater.
När de sökande sammanställer ansökningshandlingarna för försäljningstillståndet
skall de beakta gemenskapens riktlinjer för läkemedlens kvalitet, säkerhet och
effekt som har offentliggjorts av kommissionen i Läkemedelsregler inom Euro-
peiska gemenskapen, vol. 3 med bilagor: Riktlinjer för kvalitet, säkerhet och
effekt hos läkemedel för humant bruk.
Alla upplysningar som är av betydelse för bedömningen av läkemedlet i fråga
skall ingå i ansökan vare sig de är fördelaktiga eller ofördelaktiga för produkten.
Det är av särskild betydelse att alla väsentliga omständigheter i samband med
ofullständiga eller inte slutförda farmakologiska och toxikologiska eller kliniska
prövningar eller försök, som har samband med produkten, anges. Efter det att
försäljningstillstånd har beviljats, skall dessutom varje förändring av uppgifterna
i ansökningshandlingarna, samtliga nytillkomna uppgifter som inte återfinns i
den ursprungliga ansökan och samtliga biverkningsrapporter lämnas till de
behöriga myndigheterna som underlag för den fortsatta bedömningen av
läkemedlets värde i förhållande till riskerna för biverkningar.
I huvudavsnitten i denna bilaga anges kraven för samtliga kategorier av
läkemedel. De kompletteras av avsnitt som innehåller särskilda bestämmelser
för radioaktiva läkemedel och för biologiska läkemedel som immunologiska
läkemedel och läkemedel som framställts av blod eller plasma från människa.
De ytterligare särskilda kraven för biologiska läkemedel skall också tillämpas
på läkemedel som framställs med de processer som avses i del A och första
strecksatsen i del B i bilagan till förordning (EEG) nr 2309/93.
Medlemsstaterna skall även se till att samtliga djurförsök utförs enligt rådets
direktiv 86/609/EEG av den 24 november 1986 om tillnärmningav medlemssta-
ternas lagar och andra författningar om skydd av djur som används för försök
och andra vetenskapliga ändamål (1).
DEL 1
SAMMANFATTNING AV ANSÖKNINGSHANDLINGARNA
A.Administrativa uppgifter
Det läkemedel som ansökan gäller skall identifieras med namn och namn på
aktiv(a) substans(er) samt läkemedelsform, administreringssätt, styrka och
slutligutformninginklusive förpackning .
Den sökandes namn och adress skall anges samt namn och adress för till-
verkarna och de tillverkningsställen som medverkar i de olika skedena av
tillverkningen (inklusive tillverkaren av slutprodukten och tillverkaren eller
tillverkarna av den eller de aktiva substanserna) och i förekommande fall
importörens namn och adress.
Den sökande skall ange hur många bilagor med dokumentation som
inlämnas till stöd för ansökan och, om så har skett, vilka produktprover
som även har bifogats.
Till de administrativa uppgifterna bifogas kopior av det tillverkningstillstånd
som avses i artikel 40 samt en förteckningöver de länder i vilka tillverk-
ningstillstånd har beviljats, kopior av samtliga sammanfattningar av
produktens egenskaper enligt artikel 11 i den utformning som har godkänts
av medlemsstaterna och en förteckningöver de länder i vilka en ansökan
har lämnats in.2001L0083 — SV — 08.02.2003 — 001.001 — 49
(1) EGT L 358, 18.12.1986, s. 1.
▼B
B.Sammanfattning av produktens egenskaper
Den sökande skall föreslå en sammanfattningav produktens eg enskaper
enligt artikel 11.
Dessutom skall den sökande tillhandahålla prover på eller modeller av
förpackning, etiketter och bipacksedlar för läkemedlet.
C.Expertrapporter
Enligt artikel 12.2 skall den sökande lämna expertrapporter om den
kemiska, farmaceutiska och biologiska, den farmakologiska och toxikolo-
giska samt den kliniska dokumentationen.
Expertrapporten skall bestå av en kritisk bedömningav läkemedlets kvalitet
och av de undersökningar som har utförts på djur och människa och
meddela alla uppgifter som är av betydelse för bedömningen. Den skall
utformas så att den möjliggör för läsaren att skaffa sig en god förståelse av
läkemedlets egenskaper och kvalitet samt de föreslagna specifikationerna
och kontrollmetoderna samt av dess säkerhet, effekt och för- och nackdelar.
Samtliga viktiga uppgifter skall sammanfattas i en bilaga till expertrap-
porten som, i alla de fall då detta är möjligt, även skall innehålla grafisk
presentation eller tabeller. Expertrapporten och sammanfattningarna skall
innehålla noggranna korshänvisningar till de upplysningar som återfinns i
huvuddokumentationen.
Samtliga expertrapporter skall utarbetas av en person med lämpliga kvalifi-
kationer och lämpligerfarenhet. Rapporten skall undertecknas av experten
med angivande av datum och till den skall fogas kortfattade upplysningar
om expertens utbildningsbakgrund samt om hans yrkesmässiga vidareutbild-
ningoch erfarenhet. Expertens yrkesmässig a förhållande till sökanden skall
anges.
DEL 2
KEMISKA, FARMACEUTISKA OCH BIOLOGISKA UNDERSÖK-
NINGAR AV LÄKEMEDEL
Samtliga undersökningsmetoder skall överensstämma med den vetenskapliga
ståndpunkten vid det aktuella tillfället och vara validerade. Resultaten av vali-
deringarna skall tillhandahållas.
Undersökningsmetoden, eller i förekommande fall samtliga undersökningsme-
toder, skall beskrivas tillräckligt ingående för att en kontrollundersökning skall
kunna utföras på begäran av den behöriga myndigheten. Eventuell särskild appa-
ratur och utrustning skall beskrivas med angivande av alla väsentliga detaljer,
om möjligt åtföljt av figur. Sammansättningen av de reagens som har använts
vid laboratorieförsöken skall om så är nödvändigt kompletteras med tillverk-
ningsmetoden. Då det gäller undersökningsmetoder som ingår i Europeisk
farmakopé eller i någon medlemsstats farmakopé kan denna beskrivning ersättas
av en detaljerad hänvisningtill den farmakopé som avses.
A.Kvalitativa och kvantitativa uppgifter om beståndsdelarna
De uppgifter och dokument som skall åtfölja ansökan om försäljningstillstånd
enligt artikel 8.3 c skall ställas samman enligt följande anvisningar.
1.Kvalitativa uppgifter
1.1 ”Kvalitativa uppgifter” om läkemedlets samtliga beståndsdelar skall avse
beteckningen på eller beskrivning av
— den eller de aktiva substanserna,
— beståndsdelar i hjälpämnen, oavsett art eller mängd, däribland
färgämnen, konserveringsmedel, stabilisatorer, förtjockningsmedel,
emulgatorer, smakämnen och aromämnen etc.,
— beståndsdelar avsedda att förtäras eller på annat sätt administreras till
patient, vilka ingår i läkemedlets hölje såsom kapslar, rektalkapslar etc.
Dessa uppgifter skall kompletteras med alla relevanta uppgifter i fråga om
läkemedelsbehållaren och, i tillämpliga fall, om dess förslutningsanordning
samt detaljer om de tillbehör som krävs vid användningen eller administrer-
ingen av läkemedlet och som skall levereras tillsammans med läkemedlet.
1.2 Då det gäller radiofarmaceutiska kits som skall märkas radioaktivt efter att
de har levererats av tillverkaren, skall den aktiva substansen anses vara den
del av kompositionen som är avsedd att bära eller binda radionukliden.
Detaljer om källan till radionukliden skall anges. Dessutom skall samtliga
ämnen som är nödvändiga för den radioaktiva märkningen anges.2001L0083 — SV — 08.02.2003 — 001.001 — 50
▼B
I en generator skall såväl moder- som dotterradionukliden betraktas som
aktiv substans.
2. Den ”gängse terminologi” som skall användas vid beskrivningen av
beståndsdelarna i läkemedel skall, oavsett övriga bestämmelser i artikel 8.3
c, avse
— för substanser som är upptagna i Europeiska farmakopén - eller, om så
inte är fallet, i den nationella farmakopén i någon av medlemsstaterna -
den beteckningsom används i huvudtiteln i monog rafin tillsammans
med hänvisningtill berörd farmakopé,
— för andra substanser, det internationella generiska namn som har rekom-
menderats av Världshälsoorganisationen, eventuellt åtföljt av annat
generiskt namn eller, om inget sådant finns, den exakta vetenskapliga
beteckningen; för substanser som saknar internationellt generiskt namn
eller exakt vetenskaplig benämning skall utgångsmaterialet och tillverk-
ningssättet beskrivas, i tillämpliga fall tillsammans med övriga relevanta
detaljer,
— vad beträffar färgämnen, deras beteckning genom den ”E”-kod som de
har tilldelats i rådets direktiv 78/25/EEG (1) av den 12 december 1977
om tillnärmningav medlemsstaternas bestämmelser om färg ämnen som
är godkända för användning i läkemedel.
3.Kvantitativa uppgifter
3.1 Vad gäller ”kvantitativa uppgifter” om de verksamma substanserna i ett
läkemedel måste, beroende på den aktuella beredningsformen, för varje
aktiv substans anges massa eller antalet enheter för biologisk aktivitet,
antingen per dosenhet eller per mass- eller volymenhet.
Enheter för biologisk aktivitet skall användas för ämnen som inte kan defi-
nieras kemiskt. Om en internationell enhet för biologisk aktivitet har
definierats av Världshälsoorganisationen skall denna användas. Om ingen
internationell enhet har definierats, skall enheterna för biologisk aktivitet
uttryckas på ett sådant sätt att det ger otvetydiga upplysningar om ämnenas
aktivitet.
Biologisk aktivitet skall alltid, när så är möjligt, anges i massenheter.
Denna information skall kompletteras
— i fråga om injektionspreparat, med den massa eller det antal enheter för
biologisk aktivitet av varje aktiv substans som enhetsbehållaren
innehåller, med hänsyn tagen till den användbara volymen, i förekom-
mande fall efter upplösning,
— i fråga om läkemedel som är avsedda att ges droppvis, med den massa
eller det antal enheter för biologisk aktivitet av varje aktiv substans som
ingår i det antal droppar som motsvarar 1 ml eller 1 g av beredningen,
— i fråga om siraper, emulsioner, granulat och andra beredningsformer
som är avsedda att tillföras i uppmätta mängder, med massan eller biolo-
gisk aktivitet av varje aktiv substans per uppmätt mängd.
3.2 Aktiva substanser som föreligger i form av föreningar eller derivat skall
anges kvantitativt genom totalvikten och, om så är nödvändigt eller rele-
vant, genom massan av den aktiva delen eller delarna av molekylen.
3.3 För läkemedel som innehåller en aktiv substans för vilken försäljning-
stillstånd söks för första gången i någon medlemsstat skall den kvantitativa
uppgiften, om den aktiva substansen är ett salt eller ett hydrat, konsekvent
uttryckas genom massan av den eller de aktiva delarna av molekylen. För
alla läkemedel med samma aktiva substans som därefter godkänns i
medlemsstaterna skall den kvantitativa sammansättningen anges på samma
sätt.
3.4 För allergener skall de kvantitativa uppgifterna uttryckas med enheter av
biologisk aktivitet, med undantag av väldefinierade allergener för vilka
koncentrationen kan anges genom massa per volymenhet.
3.5 Kravet att ange innehållet av aktiva substanser med de aktiva molekylde-
larnas massa, som i punkt 3.3, skall inte tillämpas på radioaktiva
läkemedel. För radionuklider skall radioaktiviteten anges i becquerel vid
ett visst datum och, om det är nödvändigt, klockslag med angivande av
tidszon. Typen av strålningskall ang es.
4.Farmaceutiskt utvecklingsarbete
4.1 En förklaring skall ges om valet av sammansättning, beståndsdelar och
behållare samt om hjälpämnenas avsedda funktion i slutprodukten. Denna2001L0083 — SV — 08.02.2003 — 001.001 — 51
(1) EGT L 11, 14.1.1978, s. 18. Direktivet senast ändrat genom 1985 års anslutningsakt.
▼B
förklaring skall stödjas med vetenskapliga uppgifter från det farmaceutiska
utvecklingsarbetet. Översatsning skall anges och motiveras.
4.2 För radioaktiva läkemedel skall denna förklaringäven innehålla en bedöm-
ningav kemisk/strålning skemisk renhet och dess förhållande till
fördelningen i organismen.
B.Beskrivning av tillverkningsmetoden
1. Den beskrivning av tillverkningsmetoden som skall ingå i ansökan om
försäljningstillstånd enligt artikel 8.3 d skall utformas så att den ger en
adekvat sammanfattning av de tillvägagångssätt som har använts.
Av denna anledningskall den minst omfatta följande:
— Ett omnämnande av de olika stegen i tillverkningsprocessen så att det
går att bedöma om de tillvägagångssätt som har använts vid frams-
tällningen av den farmaceutiska formen kan ha medfört någon
ogynnsam förändring av beståndsdelarna.
— Vid kontinuerlig tillverkning, fullständiga uppgifter om garantier för att
den färdiga produkten är homogen.
— Den faktiska tillverkningsföreskriften med mängduppgifter för alla
substanser som används, varvid dock i fråga om hjälpämnen, i den mån
läkemedelsformen kräver sådana, endast ungefärliga mängder behöver
uppges. Varje produkt som kan försvinna under tillverkningsprocessens
gång skall omnämnas. Varje översatsning skall anges och motiveras.
— Uppgifter om på vilka stadier i tillverkningen prover tas för processkont-
roll, när andra uppgifter i den dokumentation som ingår i
registreringsansökan visar att sådan kontroll är nödvändig som ett led i
kvalitetskontrollen av slutprodukten.
— Experimentella studier för valideringav tillverkning sprocessen, om till-
verkningsmetoden inte är allmänt använd eller om den är av avgörande
betydelse för produkten.
— För sterila läkemedel, detaljer om steriliseringsprocesserna och/eller de
aseptiska förfaranden som används.
2. För radiofarmaceutiska kits skall beskrivningen av tillverkningsmetoden
även innehålla uppgifter om tillverkningen av dessa kits och detaljer om
det slutliga tillvägagångssätt som rekommenderas för att framställa det
radioaktiva läkemedlet.
För radionuklider skall kärnreaktionerna behandlas.
C.Kontroller av utgångsmaterialet
1. I detta avsnitt avses med utgångsmaterial alla beståndsdelar som ingår i
läkemedlet och, om så är nödvändigt, i den behållare som avses i avsnitt A
punkt 1 ovan.
I fråga om
— en aktiv substans som inte beskrivs i Europeiska farmakopén eller i
någon medlemsstats farmakopé, eller
— en aktiv substans som beskrivs i Europeiska farmakopén eller i någon
medlemsstats farmakopé, om den framställs enligt en metod som kan
medföra förekomst av föroreningar som inte omnämns i monografin i
farmakopén och för vilken monografin är otillräcklig för en tillfredsstäl-
lande kvalitetskontroll, och
som tillverkas av någon annan än sökanden, kan denne vidta åtgärder så
att tillverkaren av den aktiva substansen sammanställer en detaljerad
beskrivningav tillverkning smetoden, kvalitetskontrollen under tillverk-
ningsprocessen och valideringen av processen och lämnar dessa
handlingar direkt till den behöriga myndigheten. I detta fall skall tillver-
karen dock förse sökanden med alla uppgifter som kan krävas för att
den senare skall kunna ansvara för läkemedlet. Tillverkaren skall skrift-
ligt bekräfta för sökanden att han kommer att se till att
tillverkningssatsernas egenskaper inte varierar och att han inte kommeratt förändra tillverkningsprocessen eller specifikationerna utan att
underrätta sökanden. Dokument och uppgifter till stöd för ansökan om
en sådan förändring skall lämnas till de behöriga myndigheterna.
De uppgifter och handlingar som skall åtfölja en ansökan om försäljning-
stillstånd enligt artiklarna 8.3 h, 8.3 i och 10.1 skall innehålla resultaten av
de undersökningar som gäller kvalitetskontrollen av de beståndsdelar som
används, däribland också analyser av tillverkningssatser som särskilt gäller
aktiva substanser. Dessa resultat skall sammanställas enligt följande föresk-
rifter:2001L0083 — SV — 08.02.2003 — 001.001 — 52
▼B
1.1 Utgångsmaterial som är upptagna i farmakopéer
Monografierna i Europeiska farmakopén skall gälla för alla substanser som
förekommer där.
Beträffande övriga substanser kan varje medlemsstat i fråga om produkter
som framställs inom dess territorium kräva att de skall motsvara kraven i
den nationella farmakopén.
Beståndsdelar som uppfyller kraven i Europeiska farmakopén eller farma-
kopén i någon medlemsstat skall anses uppfylla kraven i artikel 8.3 h. I
detta fall får beskrivningen av analysmetoderna ersättas med en utförlig
hänvisningtill ifråg avarande farmakopé.
Dock gäller att när ett utgångsmaterial, som är upptaget i Europeiska farma-
kopéneller i den nationella farmakopén i en medlemsstat, har framställts
enligt en metod som kan ge upphov till föroreningar som inte täcks av
farmakopémonografin, skall dessa föroreningar och de maximalt tillåtna
halterna av dem uppges samtidigt som en lämplig analysmetod skall anges.
Färgämnen skall alltid uppfylla kraven i direktiv 78/25/EEG.Rutinundersökningar av varje tillverkningssats av utgångsmaterial skall ske
på det sätt som har angivits i ansökningen om försäljningstillstånd. Omandra undersökningar än de som nämns i farmakopén utförs, skall det
styrkas att utgångsmaterialen uppfyller kvalitetskraven i denna farmakopé.
Om specifikationerna för någon substans enligt monografin i Europeiska
farmakopén eller en medlemsstats farmakopé inte är tillräckliga för att
säkerställa substansens kvalitet, kan den behöriga myndigheten kräva mer
relevanta specifikationer från innehavaren av försäljningstillståndet för
läkemedlet.
De behöriga myndigheterna skall underrätta de myndigheter som är ansva-
riga för farmakopén i fråga. Innehavaren av godkännandet för försäljning
skall till de myndigheter som ansvarar för farmakopén tillhandahålla detal-
jerade upplysningar om de brister som har ansetts finnas och om de
ytterligare specifikationer som tillämpas.
Om ett utgångsmaterial varken finns beskrivet i Europeiska farmakopén
eller i någon medlemsstats farmakopé, kan det godtas att materialet
motsvarar kraven i farmakopén i tredje land. I sådana fall skall den sökande
lämna in en kopia av monografin och, om så är nödvändigt, valideringen av
de undersökningsmetoder som nämns i monografin samt en översättning om
detta krävs.
1.2 Utgångsmaterial som inte är upptagna i en farmakopé
Beståndsdelar som inte är upptagna i någon farmakopé skall beskrivas i
form av en monografi med följande rubriker:
a) Namnet på substansen enligt anvisningarna i avsnitt A punkt 2 skall
kompletteras med uppgift om eventuella handelsnamn och vetenskapliga
synonymer.
b) Definitionen av substansen, utformad på liknande sätt som i Europeiska
farmakopén, skall åtföljas av erforderliga förklarande detaljer, med
särskilt angivande av den molekylära strukturen i tillämpliga fall. Den
måste åtföljas av en tillfredsställande beskrivningav syntesmetoden.
Om substanserna endast kan beskrivas med hjälp av tillverkningsme-
toden, måste beskrivningen vara tillräckligt utförlig för att karakterisera
en substans som är konstant med avseende på såväl sammansättningsom
verkan.
c) Identifieringsmetoder får redovisas i form av en fullständig redogörelse
för hur substansen framställs och i form av undersökningar som bör
utföras rutinmässigt.
d) Undersökningar av renhet skall beskrivas i relation till summan av förut-
sebara föroreningar, särskilt de som kan ha en skadlig effekt och, om så
är nödvändigt, de som, med hänsyn till den kombination av substanser
som avses i ansökan om godkännande för försäljning, kan ha en negativ
inverkan på läkemedlets stabilitet eller störa analysresultaten.
e) Med hänsyn till komplexa substanser av vegetabiliskt, animaliskt eller
humant ursprungmåste en distinktion g öras mellan de fall då ett flertal
farmakologiska effekter gör det nödvändigt att kontrollera huvudbe-
ståndsdelarna i kemiskt, fysikaliskt eller biologiskt avseende och de fall
då substanserna innehåller en eller flera grupper av huvudbeståndsdelar
med likartad verkan och en övergripande doseringsmetod kan accepteras.
f) Om material av animaliskt eller humant ursprunganvänds skall åtg ärder
för att säkerställa att materialet är fritt från potentiellt sjukdomsalstrande
agens beskrivas.2001L0083 — SV — 08.02.2003 — 001.001 — 53
▼B
g) För radionuklider skall radionuklidens art, isotopens beteckning, sanno-
lika föroreningar, bäraren, användning och specifik aktivitet anges.
h) Eventuella särskilda försiktighetsåtgärder som kan vara nödvändiga vid
lagring av ett utgångsmaterial och, om det är nödvändigt, längsta
lagringstid före förnyad undersökning skall anges.
1.3 Fysikalisk-kemiska egenskaper som kan påverka biotill-
gängligheten
Följande information om de aktiva substanserna, vare sigde finns upptag na
i farmakopéerna eller inte, skall ingå som en del av den allmänna beskriv-
ningen av dessa substanser om läkemedlets biotillgänglighet är beroende av
dessa förhållanden:
— Kristallform och löslighetskoefficienter.
— Partikelstorlek, i tillämpliga fall efter pulvrisering.— Kristallvattenhalt.— Fördelningskoefficient olja/vatten (
1).
De tre första strecksatserna skall inte tillämpas på substanser som uteslu-
tande används i lösningar.
2. Kraven i denna punkt skall gälla biologiska läkemedel som immunologiska
läkemedel och läkemedel som beretts av blod eller plasma från människa.
I denna punkt avses med utgångsmaterial varje substans som används vid
tillverkningen av läkemedlet. Detta innefattar beståndsdelarna i läkemedlet
och, om så är nödvändigt, dess behållare enligt avsnitt A punkt 1 ovan och
även källmaterial som mikroorganismer, vävnader av vegetabiliskt eller
animaliskt ursprung, celler eller vätskor (även blod) av humant eller anima-
liskt ursprung och bioteknologiskt modifierade celler. Utgångsmaterialens
ursprungoch bakg rundshistoria skall beskrivas och dokumenteras.
I beskrivningen av utgångsmaterialen skall följande ingå: tillverkningsmeto-
derna, metoder för reningoch inaktiveringsamt hur valideringskett och alla
metoder för kontroll av pågående tillverkningsprocesser som är avsedda att
säkerställa slutproduktens kvalitet, säkerhet och oföränderlighet från till-
verkningssats till tillverkningssats.
2.1 Om cellbanker används skall det kunna visas att cellernas egenskaper har
förblivit oförändrade vid den nivå då de används i tillverkningen och
därefter.
2.2 Frömaterial, cellbanker, pooler för sera eller plasma och andra material av
biologiskt ursprung och, så vitt möjligt, källmaterialen som de utvunnits
från skall undersökas för att spåra eventuella främmande agens.
Om det är ofrånkomligt att potentiellt sjukdomsalstrande främmande agens
finns i materialet skall detta endast kunna användas om en senare process
säkerställer att dessa agens elimineras och/eller inaktiveras, vilket skall
kunna styrkas.
2.3 Produktionen av vacciner skall så långt möjligt baseras på ett lotsystem för
frön och på etablerade cellbanker. För serum skall väl beskrivna pooler medutgångsmaterial användas.
För bakteriella vacciner och virusvacciner skall smittämnets egenskaper
visas på fröet. För levande vacciner skall dessutom de försvagande egenska-
pernas stabilitet visas på fröet. Om denna bevisninginte är tillräckligskall
de försvagande egenskaperna även visas under produktionsstadiet.
2.4 För allergener skall källmaterialens specifikationer och de kontrollmetoder
som används för dem beskrivas så detaljerat som möjligt. I denna beskriv-
ning skall uppgifter om insamling, förbehandling och lagring ingå.
2.5 För läkemedel som beretts av blod eller plasma från människa skall
ursprunget och kriterierna och metoderna vid insamling, transport och
lagring av källmaterialet beskrivas och dokumenteras.
Väl beskrivna pooler för källmaterial skall användas.
3. Vad beträffar radioaktiva farmaka skall även målmaterial räknas som
utgångsmaterial.2001L0083 — SV — 08.02.2003 — 001.001 — 54
(1) Behörig myndighet kan även begära pK/pH-värden om dessa anses erforderliga.
▼B
D.Specifika åtgärder för att hindra överföring av animal spongiform
encefalopati
Den sökande måste styrka att den medicinska produkten tillverkas i enlighet
med den vägledning om minimering av risken för överföring av animal
spongiform encefalopati via medicinska produkter och de uppdateringar av
denna som offentliggjorts i volym 3 av kommissionens publikation Läkeme-
delsregler inom Europeiska gemenskapen .
E.Kontroll av mellanprodukterna under tillverkningsprocessen
1. De uppgifter och den dokumentation som enligt artiklarna 8.3 h, 8.3 i och
10.1 i skall åtfölja ansökan om godkännande skall omfatta upplysningar om
de kontroller som kan göras av mellanprodukterna under tillverkningspro-
cessens gång i syfte att säkerställa likformighet i tillverkningsprocessen
och i fråga om produktens tekniska egenskaper.
Dessa analyser är väsentliga för att säkerställa att läkemedlets sammansätt-
ningöverensstämmer med deklarationen, när en sökande undantag svis
föreslår en analysmetod för kontroll av den färdiga produkten som inte
omfattar haltbestämning av samtliga aktiva substanser eller av samtliga
hjälpsubstanser som omfattas av samma krav som de aktiva substanserna.
Detsamma gäller när kontrollen av den färdiga produktens kvalitet beror på
processkontrollen, särskilt i de fall då läkemedlet huvudsakligen definieras
genom framställningssättet.
2. För biologiska läkemedel som immunologiska läkemedel och läkemedel
som beretts av blod eller plasma från människa skall de metoder och krite-
rier för godkännande som Världshälsoorganisationen offentliggjort som
rekommendationer (Krav för biologiska produkter) användas som riktlinjer
för alla kontroller under tillverkningsprocessen som inte har specificerats i
Europeiska farmakopén eller, om så inte är fallet, i någon medlemsstats
nationella farmakopé.
För inaktiverade eller avgiftade vacciner skall effektiv inaktivering eller
avgiftning verifieras för varje produktionsserie, såvida inte kontrollen kräver
en undersökning för vilken tillgången på mottagliga djur är begränsad. I
detta fall skall undersökningen utföras till dess att det har säkerställts att
produktionen är likformigoch att en korrelation finns till lämplig a
kontroller under tillverkningsprocessen. Därefter skall undersökningen
ersättas med lämpliga kontroller under tillverkningsprocessen.
3. Vad gäller modifierade eller absorberade allergener skall dessa bestämmas
kvalitativt och kvantitativt under tillverkningsprocessen på ett så sent
stadium som möjligt.
F.Kontroll av den färdiga produkten
1. Vid kontrollen av den färdiga produkten skall en tillverkningssats av ett
läkemedel omfatta samtliga enheter av en läkemedelsform som har produce-
rats av samma ursprungliga mängd material och som har genomgått samma
serier av produktions- och/eller steriliseringsprocesser eller, i fråga om en
kontinuerligproduktionsprocess, alla de enheter som har tillverkats under
en viss tidsperiod.
I ansökan om godkännande för försäljning skall alla undersökningar som
utförs rutinmässigt på varje sats av den färdiga produkten uppges. För de
undersökningar som inte utförs rutinmässigt skall frekvensen uppges. Kvan-
titetsgränser för tillverkningen Frisläppningsgränser skall anges.
De uppgifter och den dokumentation som enligt artiklarna 8.3 h, 8.3 i och
10.1 skall åtfölja ansökan om godkännande, skall omfatta uppgifter om de
kontroller som skall göras av den färdiga produkten innan den släpps ut på
marknaden. De skall redovisas enligt följande krav:
Bestämmelserna i monografierna om läkemedelsformer, immunsera,
vacciner och radioaktiva beredningar i Europeiska farmakopén eller, om
sådana saknas där, i en medlemsstats farmakopé skall tillämpas på samtliga
produkter. För kontroller av biologiska läkemedel, som t.ex. immunologiskaläkemedel och läkemedel som beretts av blod eller plasma från människa,
för vilka specifikationer saknas i Europeiska farmakopén eller, i andra
hand, farmakopén i en medlemsstat, skall de metoder och kriterier för
godkännande som offentliggjorts som rekommendationer av Världshälsoor-
ganisationen (Krav på biologiska substanser) tjäna som riktlinjer.
Om man använder andra undersökningsmetoder eller gränsvärden än dem
som nämns i monografierna i Europeiska farmakopén eller, om sådana
saknas där, i den nationella farmakopén i en medlemsstat, skall bevisning
lämnas för att den färdiga produkten skulle ha uppfyllt kvalitetskraven för2001L0083 — SV — 08.02.2003 — 001.001 — 55
▼B
läkemedelsformen i fråga i denna farmakopé, om den hade undersökts enligt
de monografier som återfinns där.
1.1 Allmänna kännetecken för den färdiga produkten
Vissa undersökningar med avseende på produktens allmänna kännetecken
skall alltid ingå i kontrollen av den färdiga produkten. Dessa undersök-
ningar skall i tillämpliga fall avse kontroll av genomsnittlig massa med
största tillåtna avvikelser, mekaniska, fysikaliska eller mikrobiologiska
undersökningar, organoleptiska kännetecken, fysikaliska kännetecken
såsom densitet, pH, brytningsindex etc. För vart och ett av dessa känne-
tecken skall den sökande ange de normer och toleransgränser som gäller i
varje särskilt fall.
Förhållandena vid undersökningen (i tillämpliga fall), den utrustning och
apparatur som används och normerna skall beskrivas med exakta detaljupp-
gifter om sådana inte återfinns i Europeiska farmakopén eller
medlemsstaternas farmakopéer. Detsamma skall gälla om de metoder som
föreskrivs i de nämnda farmakopéerna inte kan tillämpas.
Dessutom skall fasta läkemedelsformer som skall administreras oralt under-
kastasin vitro-undersökningar beträffande den eller de aktiva substansernas
frisättnings- och upplösningshastighet. Sådana undersökningar skall även
utföras för läkemedel med andra administreringsvägar, om de behöriga
myndigheterna i medlemsstaten i fråga anser att detta är nödvändigt.
1.2 Identifieringoch haltbestämningav den eller de verksamma
aktiva substanserna
Identifieringen och haltbestämningen av den eller de aktiva substanserna
skall utföras antingen på ett representativt genomsnittsprov från tillverk-
ningssatsen eller genom att ett antal doseringsenheter analyseras
individuellt.
Högsta tillåtna avvikelse för halten av den aktiva beståndsdelen i den
färdiga produkten skall inte överstiga ± 5 % vid tillverkningstillfället, såvida
inte någon godtagbar förklaring kan lämnas till en större avvikelse.
På grundval av hållbarhetsundersökningarna skall tillverkaren lämna ett
underbyggt förslag till högsta godtagbara toleransgränser för innehållet av
den aktiva substansen i den färdiga produkten fram till slutet av den föres-
lagna hållbarhetstiden.
I vissa undantagsfall med särskilt komplexa blandningar, där en haltbestäm-
ning av aktiva substanser som ingår i stort antal eller föreligger i ringa
mängd skulle kräva mycket komplicerade undersökningar, något som skulle
vara svårt att genomföra för alla tillverkningssatser, kan haltbestämning av
en eller flera aktiva substanser i slutprodukter utelämnas på det uttryckligavillkoret att sådana analyser utförs på mellanstegi tillverkning sprocessen.
Detta undantagfår inte utsträckas till att omfatta karakterisering en av
ifrågavarande substanser. Detta förenklade tillvägagångssätt skall komplet-
teras med en metod för kvantitativ bestämning som möjliggör för den
behöriga myndigheten att försäkra sig om att läkemedlets sammansättning
överensstämmer med den uppgivna specifikationen efter det att det har
börjat säljas.
En biologisk haltbestämning in vivoellerin vitroskall vara obligatorisk om
fysikalisk-kemiska metoder är otillräckliga för att ge nödvändiga upplys-
ningar om produktens kvalitet. En sådan haltbestämning skall i samtliga
fall då detta är möjligt kompletteras med referensmaterial och en statistisk
analys som möjliggör en beräkning av felmarginalen för resultatet. Om
dessa undersökningar inte kan utföras på den färdiga produkten får de
genomföras på ett tidigare stadium så sent som möjligt under tillverknings-
processen.
När uppgifterna enligt B visar att en betydande översatsning av en aktiv
substans görs vid tillverkningen av läkemedlet, skall beskrivningen av
kontrollmetoden för den färdiga produkten i tillämpliga fall innefatta den
kemiska och, om så behövs, den toxikologisk-farmakologiska undersök-
ningen av de förändringar som ifrågavarande beståndsdel har undergått
samt, om möjlig t, en karakteriseringoch/eller haltbestämningav nedbryt-
ningsprodukterna.
1.3 Identifieringoch kvantitativ bestämningav hjälpsubstanserna
Om möjligt skall hjälpsubstanserna åtminstone underkastas karaktäriserande
undersökningar.
Den undersökningsmetod som föreslås för identifiering av färgämnen måste
kunna göra det möjligt att kontrollera att dessa ämnen är uppförda på den
lista som ingår som bilaga till direktiv 78/25/EEG.2001L0083 — SV — 08.02.2003 — 001.001 — 56
▼B
En kontroll på högsta och lägsta tillåtna gränsvärde är obligatorisk för
konserveringsmedel och en kontroll på det högsta tillåtna gränsvärdet är
obligatorisk för varje annan hjälpsubstans som kan antas påverka organiska
funktioner negativt. En kontroll på högsta och lägsta tillåtna gränsvärde är
obligatorisk för en hjälpsubstans som kan antas påverka den aktiva substan-
sens biotillgänglighet, såvida inte biotillgängligheten kan garanteras genom
andra lämpliga undersökningar.
1.4 Test på oskadlighet1. Oberoende av de toxikologisk-farmakologiska undersökningar som redo-
visas tillsammans med ansökan om försäljningstillstånd skall de analytiska
uppgifterna innefatta dokumentation som visar att läkemedlet är oskadligt,
t.ex. beträffande sterilitet, bakteriella endotoxiner, pyrogenicitet och lokal
tolerans hos djur, i de fall en sådan kontroll måste utföras rutinmässigt för
att säkerställa produktens kvalitet.
2. Beträffande alla kontroller av biologiska läkemedel som immunologiska
läkemedel och läkemedel som beretts av blod eller plasma från människa
som inte finns specificerade i Europeiska farmakopén eller, i andra hand, i
den nationella farmakopén i en medlemsstat skall de metoder och kriterier
för godkännande som offentliggjorts som rekommendation av
Världshälsoorganisationen (Krav för biologiska substanser) tjäna som rikt-
linjer.
3. För radioaktiva läkemedel skall radionuklidrenhet, strålningskemisk renhet
och specifik aktivitet beskrivas. I fråga om radioaktivt innehåll får avvi-
kelsen från vad som anges på etiketten inte överstiga ± 10 %.
För generatorer krävs uppgifter om undersökningarna av moder- och dotter-
radionuklider. För generatoreluat skall undersökningar av
moderradionuklider och andra beståndsdelar i generatorsystemet tillhan-
dahållas.
För kits skall specifikationerna för den färdiga produkten även innehålla
undersökningar av produkternas effektivitet efter märkning med radioaktiv
isotop. Lämpliga kontroller av strålningskemisk renhet och radionukli-
drenhet hos den radioaktivt märkta föreningen skall ingå. Varje material
som är av avgörande betydelse för den radioaktiva märkningen skall identi-
fieras och mängdbestämmas.
G.Hållbarhetsundersökningar
1. De uppgifter och den dokumentation som enligt artikel 8.3 g och 8.3 h
måste åtfölja ansökan om godkännande skall uppfylla följande krav:
En redogörelse skall lämnas över de undersökningar enligt vilka hållbarhets-
tiden, de rekommenderade lagringsförhållandena och de specifikationer för
slutet av hållbarhetstiden som den sökande föreslår har fastställts.
Om det färdiga läkemedlet kan ge upphov till sönderfallsprodukter måste
den sökande deklarera dessa och anvisa metoder för karakteriseringoch
analys.
Konklusionerna skall innefatta de analysresultat som ligger till grund för
beräkningen av hållbarhetstiden under de rekommenderade lagringsbetingel-
serna och specifikationerna för den färdiga produkten vid utgången av
hållbarhetstiden under samma rekommenderade lagringsbetingelser.
Den högsta godtagbara nivån för sönderfallsprodukter vid utgången av
hållbarhetstiden skall anges.
En studie av interaktionen mellan läkemedlet och behållaren skall redovisas
om risk anses föreligga för en sådan interaktion, särskilt i fråga om injek-
tionspreparat eller aerosoler för invärtes bruk.
2. Om, i fråga om biologiska läkemedel som immunologiska läkemedel och
läkemedel som beretts av blod eller plasma från människa, hållbarhetsun-
dersökningar inte kan utföras på de färdiga produkterna kan det godtas att
undersökningar för att fastställa hållbarheten företas på ett tidigare stadium
så sent som möjligt under tillverkningsprocessen. Dessutom skall den
färdiga produktens hållbarhet även bedömas genom andra kompletterande
undersökningar.
3. För radioaktiva läkemedel skall uppgifter om hållbarheten lämnas för radio-
nuklidgeneratorer, radionuklidkits och radioaktivt märkta produkter.
Hållbarheten under användningskall dokumenteras för radioaktiva
läkemedel i flerdosbehållare.2001L0083 — SV — 08.02.2003 — 001.001 — 57
▼B
DEL 3
TOXIKOLOGISKA OCH FARMAKOLOGISKA UNDERSÖKNINGAR
I.Inledning
1. De uppgifter och de dokument som enligt artiklarna 8.3 i och 10.1 måste
åtfölja ansökan om godkännande, skall uppfylla de krav som anges nedan.
Medlemsstaterna skall säkerställa att testen på oskadlighet utförs enligt de
bestämmelser om god laboratoriesed som anges i rådets direktiv 87/18/
EEG(1) och 88/320/EEG (2).
Av de toxikologiska och farmakologiska undersökningarna måste följande
framgå:
a) Den potentiella toxiciteten hos produkten och dess eventuella farliga och
oönskade toxiska effekter när det används för människor enligt
föreskrift. Den betydelse som dessa effekter skall tillmätas, skall
bedömas med hänsyn till hur allvarligt det sjukdomstillstånd är som skall
behandlas.
b) Läkemedlets farmakologiska egenskaper avseende dosering och farma-
kologisk verkan i relation till dess föreslagna användning på människor.
Alla resultat måste vara tillförlitliga och allmängiltiga. När så är lämpligt
skall matematiska och statistiska metoder användas vid planeringen av
försöken och utvärderingen av resultaten.
Dessutom är det nödvändigt att delge de läkare som skall utföra den
kliniska prövningen uppgifter om läkemedlets användbarhet vid sjukdoms-
behandling.
2. Om ett läkemedel är avsett att användas utvärtes måste upptagningen under-
sökas med vederbörlighänsyn till om produkten kan komma att användas
på sprucken hud och till absorption genom andra ytor som kan komma i
fråga. Endast om det kan visas att den systemiska absorptionen är försumbar
under sådana förhållanden kan man utesluta undersökningar av systemisk
toxicitet, toxicitet på foster och studier av fortplantningsfunktionen.
Om däremot upptagning kan påvisas under terapeutiska experiment, skall
toxicitetsundersökningar utföras på djur och, om detta är nödvändigt, även
undersökningar av toxicitet på djurfoster.
I samtliga fall skall undersökningar av lokal tolerans efter upprepad appli-
cering utföras med särskild noggrannhet och även omfatta histologiska
undersökningar. Möjligheten till sensibilisering skall undersökas samt even-
tuella potentiellt cancerframkallande egenskaper i de fall som avses i punkt
II E i denna del.
3. För biologiska läkemedel som immunologiska läkemedel och läkemedel
som beretts av blod eller plasma från människa kan kraven i denna del
behöva anpassas till enskilda produkter. Därför skall den sökande lämna en
förklaring till valet av undersökningsprogram.
När undersökningsprogrammet upprättas skall följande beaktas:
— Alla undersökningar som kräver en upprepad administrering av
produkten skall utformas så att eventuell induktion av, eller interferens
genom, antikroppar beaktas.
— Undersökningar av fortplantningsfunktionen, av toxiciteten på embryon
och foster och perinatal toxicitet samt av eventuella potentiellt muta-
tionsframkallande eller cancerframkallande egenskaper skall beaktas.
Om andra substanser än den eller de som är aktiva tillskrivs den skad-
liga egenskapen kan bevis för att dessa substanser har avlägsnats ersätta
undersökningen.
4. För radioaktiva läkemedel anses toxiciteten vara förknippad med en
strålningsdos. Vid diagnos är detta en följd av användningen av radioaktiva
farmaka - vid terapi är det den önskvärda egenskapen. Bedömningen av de
radioaktiva farmakas oskadlighet och effektivitet skall därför inriktas på
krav för läkemedlen och på strålningsdosimetriska aspekter. Organs och
vävnaders exponeringför strålningskall dokumenteras. Uppskattning ar av
den absorberade strålningsdosen skall beräknas med ett angivet, internatio-
nellt erkänt system via en bestämd administreringsväg.
5. Om en hjälpsubstans används för första gången inom det farmaceutiska
området skall dess toxicitet och farmakokinetik undersökas.2001L0083 — SV — 08.02.2003 — 001.001 — 58
(1) EGT L 15, 17.1.1987, s. 29.
(2) EGT L 145, 11.6.1988, s. 35. Direktivet senast ändrat genom kommissionens direktiv
90/18/EEG (EGT L 11, 13.1.1990, s. 37).
▼B
6. Om det finns risk för betydande nedbrytning under lagringen av läkemedlet
måste nedbrytningsprodukternas toxikologi beaktas.
II.UTFÖRANDE AV UNDERSÖKNINGARNA
A.Toxicitet
1.Toxicitet efter enstaka dos
Undersökningav akut toxicitet är en kvalitativ och kvantitativ studie av de
toxiska reaktioner som kan uppträda efter tillförsel av en enstaka dos av den
aktiva substansen eller av de substanser som ingår i läkemedlet i de propor-
tioner och i det fysikalisk-kemiska tillstånd i vilka de ingår.
Undersökningen av akut toxicitet måste utföras på två eller fler däggdjur-
sarter av känd härkomst, såvida det inte kan motiveras att endast en art
används. Normalt skall minst två olika administreringsvägar användas,
varav en skall vara identisk med eller liknande den som föreslagits föranvändningpå människa och den andra en vägsom säkerställer systemisk
absorption av substansen.
Denna studie skall omfatta de symptom som observeras och de lokala reak-
tioner som kan uppträda. Den period under vilken försöksdjuren skall
undersökas skall fastställas av den ansvarige försöksledaren så att den är
tillräckligt lång för att skador på eller läknad av vävnader eller organ skall
kunna upptäckas. Periodens längd blir därigenom vanligtvis 14 dagar och
lägst sju dagar. Djuren skall inte utsättas för långvarigt lidande. Djur som
avliderunder försöksperioden skall obduceras liksom även djur som
överlever till försöksperiodens slut. Histopatologiska undersökningar skall
övervägas för varje organ som visar makroskopiska förändringar vid obduk-
tionen. Största möjliga mängd upplysningar skall insamlas från de djur som
används i studien.
Undersökningar av toxicitet efter en enstaka dos skall utföras så att
symptom på akut toxicitet upptäcks och dödsorsaken fastställs i så stor
utsträckning som detta rimligen låter sig göras. Hos lämpliga arter skall en
kvantitativ uppskattning av den ungefärliga dödliga dosen göras och upplys-
ningar inhämtas om sambandet mellan dos och effekt, men någon hög
precisionsgrad krävs inte.
Dessa studier kan ge viss vägledning om de troliga effekterna av akut
överdoseringhos människa och kan vara till nytta vid utformning en av
toxicitetsstudier som kräver upprepad doseringpå lämplig a djurarter.
I fråga om kombinationer av aktiva substanser måste studien utföras så att
det kan kontrolleras om toxiciteten ökar eller inte samt om nya toxiska
effekter uppträder.
2.Toxicitet vid upprepad dosering (subakut eller kronisk toxicitet)
Undersökningarna av toxiciteten vid upprepad dosering är avsedda att
påvisa de fysiologiska och/eller anatomisk-patologiska förändringar som
kan framkallas genom upprepad administrering av den aktiva substansen
eller den kombination av aktiva substanser som är föremål för undersökning
och att fastställa sambandet mellan dessa förändringar och doseringen.
I allmänhet är det önskvärt att två undersökningar utförs, en korttidsstudie
omfattande två till fyra veckor och en långtidsstudie. Längden av den senare
måste avpassas efter den avsedda kliniska användningen. Dess syfte skall
vara att på experimentell vägfastställa det icke-toxiska dosintervallet för
läkemedlet och normalt skall studien pågå i tre till sex månader.
I fråga om läkemedel som skall administreras endast vid enstaka tillfällen
till människor skall ett enda försök med en längd av två till fyra veckor
utföras.
Om dock den ansvarige försöksledaren med hänsyn till den föreslagna
användningstiden på människa väljer att låta studien pågå en längre eller
kortare tid än vad som angivits ovan, skall han ange godtagbara skäl för
detta.
Motivering skall även ges för valet av dosering.
Toxicitetsundersökningar vid upprepad dosering skall utföras på två olika
däggdjursarter, av vilka en måste vara en icke-gnagare. Administrerings-
vägen eller -vägarna skall väljas med hänsyn tagen till det terapeutiska
syftet och möjligheterna till systemisk absorption. Doseringsmetod och
-frekvens skall tydligt anges.
Den högsta dosen bör sättas tillräckligt högt för att skadliga verkningar skall
framträda. De lägre doserna skall göra det möjligt att bestämma hur väl
djuret tolererar läkemedlet.2001L0083 — SV — 08.02.2003 — 001.001 — 59
▼B
Om möjligt och alltid vid försök på små gnagare skall försöken och
kontrollprocedurerna utformas med hänsyn till det aktuella problemets vidd
och möjligheten att fastställa konfidensgränser.
Utvärderingen av de toxiska effekterna skall baseras på observationer av
beteende och tillväxt samt hematologiska och biokemiska funktionella
undersökningar, särskilt sådana som berör utsöndringsmekanismerna, och
dessutom på obduktionsrapporter och tillhörande histologiska data. Valet
och omfattningen av varje grupp av undersökningar skall anpassas till den
djurart som används och den aktuella vetenskapliga kunskapen.
När det gäller nya kombinationer av kända substanser som har undersökts
enligt bestämmelserna i detta direktiv får de kroniska långtidsstudierna,
med undantagav de fall där undersökning arna av akut och subakut toxicitet
har visat förekomst av potentieringeller nya toxiska effekter, modifieras på
lämpligt sätt av försöksledaren, samtidigt som skälen för en sådan åtgärd
skall redovisas.
B.Undersökning av effekt på fortplantningsfunktionen
Om resultaten av andra undersökningar avslöjar någonting som tyder på
skadliga effekter på avkomman eller någon störning av fortplant-
ningsförmågan hos hanne eller hona, skall detta utredas genom lämpliga
undersökningar.
C.Toxiskeffek t på embryo och foster samt perinatal toxicitet
Denna undersökningomfattar påvisande av toxiska och i synnerhet terato-
gena effekter som observerats hos fostret efter att den undersökta
substansen har tillförts djuret under dräktigheten.
Även om dessa undersökningar hittills har haft endast begränsat värde vad
gäller möjligheten att förutsäga sådana effekter genom att överföra resul-
taten till människa, anses de ge viktiga upplysningar i de fall resultaten
visar sådana effekter som upptagning och andra avvikelser.
Att utelämna dessa undersökningar, antingen därför att läkemedlet i normala
fall inte kommer att användas av kvinnor i fertil ålder eller av andra skäl,
måste ges en tillfredsställande motivering.
Studier av toxicitet på embryo och foster skall normalt utföras på två
däggdjursarter av vilka den ena inte skall vara en gnagare. Peri- och post-natala studier skall utföras på åtminstone en art. Om det är känt att ett
läkemedels metabolism hos en särskild art liknar metabolismen hos
människa, är det önskvärt att denna art medtas i undersökningen. Det är
även önskvärt att en av arterna är den samma som i studierna av toxicitet
vid upprepad dosering.
Den detaljerade försöksuppläggningen (antal djur, vilka mängder som
tillförts, dosernas fördelningöver tiden och kriterierna för utvärderingav
resultaten) skall anpassas till den vetenskapliga kunskapen vid den tid när
ansökan lämnas in och vilken statistisk signifikansnivå som krävs för resul-
taten.
D.Mutationsframkallande egenskaper
Syftet med studierna av mutationsframkallande egenskaper är att upptäcka
de förändringar som en substans kan orsaka i det genetiska materialet hos
individer eller celler och som har till följd att nya generationer via arvsan-
lagen får en bestående olikhet med föräldragenerationen. Denna typ av
studier är obligatorisk för samtliga nya substanser.
Arten och antalet av undersökningsresultaten och kriterierna för utvärdering
av dem skall vara beroende av hur långt de vetenskapliga kunskaperna nått
vid den tid då ansökan lämnas in.
E.Cancerframkallande egenskaper
Undersökningar för att spåra cancerframkallande egenskaper skall normalt
krävas i följande fall:
a) För substanser som uppvisar nära kemisk släktskap med substanser om
vilka man vet att de kan framkalla cancer eller med substanser som kan
bidra till uppkomsten av sådana effekter.
b) För substanser som har gett upphov till misstänkta förändringar under
undersökningarna av toxicitet vid långvarig tillförsel.
c) För substanser som uppvisar resultat som ger anledning till misstanke
under undersökningarna av mutationsframkallande egenskaper eller i
andra korttidsundersökningar av cancerframkallande egenskaper.2001L0083 — SV — 08.02.2003 — 001.001 — 60
▼B
Sådana undersökningar kan också krävas i fråga om substanser som skall
ingå i läkemedel som kan förväntas bli tillförda regelbundet under långa
perioder av patientens liv.
Tillvägagångssättet vid undersökningarna skall fastställas med hänsyn till de
vetenskapliga kunskaper som finns vid den tid då ansökan lämnas in.
F.Farmakodynamik
Denna rubrik innefattar variationer i de fysiologiska funktionerna som
orsakas av läkemedlet, oavsett om dessa funktioner är normala eller har
modifierats på experimentell väg.
Dessa studier skall planeras utifrån två klart skilda utgångspunkter.För det första skall de verkningar som den rekommenderade terapeutiska
användningen grundar sig på beskrivas på ett tillfredsställande sätt. Resul-
taten skall uttryckas kvantitativt med användningt.ex. av dos-effektkurvor,
tid-effektkurvor etc. och om möjligt i jämförelse med data som hänför sig
till en substans med känd effekt. När effekten anges vara starkare skall
skillnaden påvisas och styrkas med säkerhetsmarginal.
För det andra skall den ansvarige forskaren lägga fram en allmän farmako-
logisk karakteristik av substansen med särskild hänsyn till biverkningar. I
allmänhet skall de fysiologiska huvudfunktionerna undersökas. Dessa
undersökningar måste göras mer ingående allt eftersom de doser som fram-
kallar biverkningar närmar sig dem som krävs för att uppnå de huvudsakliga
effekter som ligger till grund för den föreslagna användningen.
Försökstekniken skall, om det inte är fråga om standardprocedurer,
beskrivas tillräckligt ingående för att kunna upprepas och den ansvarige
forskaren måste styrka dess tillämplighet. De experimentella resultaten skall
läggas fram på ett överskådligt sätt, och statistisk signifikans skall anges när
detta är relevant.
Om inte goda skäl för motsatsen kan anföras skall en undersökning göras
för att fastställa om upprepad tillförsel av substansen medför någon kvanti-
tativ förändringav effekterna.
Undersökningar av aktiva substanser i kombination kan vara berättigade att
göra antingen på farmakologiska grunder eller på grund av angiven terapeu-
tisk effekt.
I det första fallet skall den farmakodynamiska studien påvisa interaktioner
som skulle kunna göra kombinationen av värde vid terapeutisk användning.
I det senare fallet, när man eftersträvar ett vetenskapligt berättigande för
kombinationen genom terapeutiska försök, skall det av undersökningen
framgå om de effekter som förväntas från kombinationen kan påvisas hos
djur och betydelsen av eventuella biverkningar skall åtminstone undersökas.
Om det i kombinationen ingår en ny aktiv substans måste denna tidigare ha
undersökts ingående.
G.Farmakokinetik
Med farmakokinetik avses studiet av de förändringar den aktiva substansen
genomgår i organismen, vilket innefattar studiet av substansens absorption,
distribution, omvandlingi kroppen och utsöndring .
Studiet av dessa olika faser kan utföras med hjälp av såväl fysikaliska,
kemiska som biologiska metoder och genom observation av den farmakody-
namiska aktivitet som substansen besitter.
Uppgifter om distribution och elimination (dvs. omvandling i kroppen och
utsöndring) skall vara obligatoriska i samtliga fall där man måste ha tillgång
till sådana data för att fastställa doseringen hos människor och i fråga om
kemoterapeutiska substanser (antibiotika etc.) och substanser vilkas använd-
ning betingas av att de saknar farmakodynamiska effekter (t.ex. många
diagnostika etc.).
Farmakokinetisk undersökningav farmakolog iskt aktiva substanser är
nödvändig.
I fråga om nya kombinationer av kända substanser som har undersökts
enligt föreskrifterna i detta direktiv kan farmakokinetiska studier utelämnas
om toxicitetsstudierna och de kliniska försöken motiverar detta.
H.Lokal tolerans
Syftet med studier av lokal tolerans är att säkerställa att läkemedel (såväl
aktiva substanser som hjälpämnen) kan fördras av de områden av kroppen
som kan komma i kontakt med läkemedlen till följd av att de administreras
vid klinisk användning. Uppläggningen av försöken skall vara sådan att2001L0083 — SV — 08.02.2003 — 001.001 — 61
▼B
eventuella mekaniska effekter vid administreringen och de rent fysikalisk-
kemiska verkningar som produkterna kan ha kan särskiljas från toxikolo-
giska och farmakodynamiska effekter.
I.Väletablerad medicinskanvändning
Följande särskilda regler skall tillämpas när man i enlighet med artikel 10.1
a ii vill styrka att användningen av beståndsdelarna i en medicinsk produkt
är väletablerad med en godtagbar säkerhetsnivå:
a) Indikatorer på att den medicinska användningen av beståndsdelarna i en
medicinsk produkt är ”väletablerad” är den tid under vilken de olika
beståndsdelarna har använts, kvantitativa uppgifter om deras användning,
graden av vetenskapligt intresse för deras användning (såsom den åters-
peglas i publicerad vetenskaplig litteratur) och den vetenskapliga
bedömningens samstämmighet. Det kan därför krävas olika tidsperioder
för att styrka att det rör sigom beståndsdelar med ”väletablerad använd-
ning”. Under alla omständigheter får den tidsperiod som krävs för att
användningen av en beståndsdel i en medicinsk produkt skall anses
vara väletablerad inte vara kortare än tio år från och med att den första
systematiska användningen av beståndsdelen inom gemenskapen doku-
menterats.
b) De upplysningar som den sökande lämnar bör täcka alla frågor rörande
säkerhetsbedömningen och måste omfatta eller hänvisa till en artikel i
den relevanta litteraturen, med hänsyn tagen till undersökningar som
genomförs innan och efter det att produkten släppts ut på marknaden,
och publicerad vetenskapliglitteratur om de erfarenheter som g jorts i
form av epidemiologiska undersökningar, framför allt jämförande epide-
miologiska undersökningar. Alla upplysningar bör lämnas, oberoende av
om de gagnar ansökan eller ej.
c) Om vissa uppgifter saknas, måste detta påpekas särskilt. Dessutom måste
man motivera varför man anser sig kunna styrka en godtagbar säker-
hetsnivå trots att vissa undersökningar saknas.
d) I expertrapporten måste det finnas en förklaringom att inlämnade
uppgifter som rör en annan produkt än den som skall släppas ut på mark-
naden är relevanta. Det måste göras en bedömning av huruvida den
undersökta produkten trots förekommande skillnader kan anses likna
den produkt som kommer att beviljas försäljningstillstånd.
e) Erfarenheterna av sådana produkter som redan släppts ut på marknaden
och som innehåller samma beståndsdelar har stor betydelse, varför de
sökande bör ägna detta särskild uppmärksamhet.
DEL 4
KLINISK DOKUMENTATION
De uppgifter och den dokumentation som åtföljer ansökan om godkännande
enligt artikel 8.3 i och artikel 10.1 skall lämnas enligt bestämmelserna nedan.
Med klinisk prövningavses varje systematisk studie av läkemedels effekt på
människor, såväl patienter som frivilliga försökspersoner, i syfte att upptäcka
eller bekräfta effekterna hos läkemedel som är föremål för undersökningoch/
eller att identifiera eventuella biverkningar av dem och/eller att studera deras
absorption, distribution, metabolism och utsöndringså att man kan säkerställa
läkemedlens effekt och oskadlighet.
Bedömningen av en ansökan om godkännande för försäljning skall grundas på
kliniska prövningar som även innefattar kliniskt-farmakologiska prövningar
som är avsedda att fastställa läkemedlets effekt och oskadlighet vid normal
användningmed beaktande av de terapeutiska indikationerna för användningpå
människa. Terapeutiska fördelar måste överväga i förhållande till potentiella
risker.
A.Allmänna krav
De kliniska uppgifter som skall lämnas enligt artikel 8.3 i och artikel 10.1
måste göra det möjligt att på tillräckligt goda grunder och med vetenskap-
ligt giltiga skäl ta ställning till om läkemedlet uppfyller kriterierna för att ett
godkännande för försäljning skall kunna beviljas. Följaktligen är det ett
oeftergivligt krav att resultaten meddelas av samtliga kliniska prövningar,
såväl de som är gynnsamma för läkemedlet som de som är ogynnsamma.
Kliniska prövningar måste alltid föregås av tillräckliga farmakologiska och
toxikologiska undersökningar som har utförts på djur enligt kraven i del 3
av denna bilaga. Försöksledaren måste göra sig förtrogen med de slutsatser
som har dragits av de farmakologiska och toxikologiska undersökningarna
och därför måste den sökande förse honom åtminstone med en försöksledar-
broschyr som består av alla uppgifter av betydelse som är kända innan den2001L0083 — SV — 08.02.2003 — 001.001 — 62
▼B
kliniska prövningen inleds och som innefattar kemiska, farmaceutiska och
biologiska uppgifter, toxikologiska, farmakokinetiska och farmakodyna-
miska uppgifter för djur och resultat av tidigare kliniska prövningar
tillsammans med de uppgifter som behövs för att motivera den föreslagna
prövningens art, omfattning och längd. Fullständiga farmakologiska och
toxikologiska rapporter skall finnas tillgängliga vid anfordran. Beträffande
material av animaliskt ursprung eller från människa skall alla tillgängliga
medel utnyttjas för att säkerställa att materialet skyddas mot smittämnen
innan prövningen inleds.
B.Utförande av prövningarna
1.God klinisk sed
1.1 Alla skeden i den kliniska undersökningen, inklusive studier av biotillgäng-
lighet och bioekvivalens, skall utformas, genomföras och rapporteras enligt
god klinisk sed.
1.2 Alla kliniska prövningar skall utföras enligt de etiska principer som har fast-
lagts i den gällande, reviderade upplagan av Helsingforsdeklarationen. I
princip skall varje försöksperson lämna sitt medgivande av fri vilja och
med full kännedom om förhållandena vid prövningen och detta skall doku-
menteras.
Den som bekostar prövningen och/eller försöksledaren skall lämna
prövningsplan, (inklusive statistisk uppläggning) uppgift om metoder och
dokumentation till den etiska kommitté som är närmast ansvarigför
yttrande. Prövningen får inte inledas innan ett skriftligt yttrande från denna
kommitté har mottagits.
1.3 I förvägupprättade förfaranden, som skall presenteras skriftlig t i systema-
tisk form, skall krävas för organisation, genomförande, insamling av
uppgifter, dokumentation och verifikation vid den kliniska prövningen.
1.4 I fråga om radioaktiva läkemedel skall kliniska prövningar utföras med en
läkare som har behörighet att använda radionuklider i medicinskt syfte som
ansvarigför prövning en.
2.Arkivering
Innehavaren av godkännandet för försäljning skall vidta åtgärder för arki-
veringav dokumentationen.
a) Försöksledaren skall se till att koderna för identifieringav patienterna
bevaras under minst 15 år efter det att prövningen har slutförts eller
avbrutits.
b) Patientjournaler och andra källuppgifter skall bevaras under den längsta
tid som tillåts av sjukhuset, institutionen eller den privata praktiken.
c) Den som bekostar prövningen eller annan person som är i besittning av
uppgifterna skall bevara all annan dokumentation som rör prövningen
under hela den tid som läkemedlet är godkänt. I denna information skall
följande ingå:
— Försöksplan, inklusive resonerande förklaring, mål och statistisk
uppläggning och metod som gäller prövningen, tillsammans med de
betingelser under vilka den genomfördes och leddes och uppgifter
om det läkemedel som undersöktes, referensläkemedlet och/eller det
placebopreparat som användes.
— Standardförfaranden vid genomförandet.— Alla skriftliga yttranden om försöksplan och metoder.— Försöksledarens broschyr.— Formulär med fallstudier för varje försöksperson.
— Slutrapport.
— Granskningsintyg, om sådant (eller sådana) finns.
d) Den som bekostar prövningen eller den följande ägaren skall bevara slut-
rapporten i fem år efter det att läkemedlet har upphört att vara godkänt.
Varje förändring av äganderätten till uppgifterna skall dokumenteras
skriftligt.
Samtliga uppgifter och dokument skall på begäran göras tillgängliga för
ansvariga myndigheter.
C.Redovisning av resultaten
1. Uppgifterna om varje klinisk prövning måste vara tillräckligt detaljerade för
att möjliggöra en objektiv bedömning:
— Försöksplan, inklusive resonerande förklaring, mål och statistisk
uppläggning och metod som gäller prövningen, tillsammans med de2001L0083 — SV — 08.02.2003 — 001.001 — 63
▼B
betingelser under vilka den genomfördes och leddes och uppgifter om
det läkemedel som användes vid undersökningen.
— Granskningsintyg, om sådant (eller sådana) finns.
— En förteckning över försöksledarna som samtliga skall uppge namn,
adress, uppdrag, kvalifikationer och kliniska uppgifter samt ange var
prövningen utfördes och sammanställa uppgifter individuellt för varje
patient inklusive formulär för fallbeskrivningför varje försöksperson.
— Slutrapporten, undertecknad av försöksledaren och, vid prövningpå flera
centra, av samtliga försöksledare eller den samordnande (ansvarige)
försöksledaren.
2. De uppgifter om de kliniska prövningarna som avses ovan skall lämnas till
de behöriga myndigheterna. Den sökande kan dock efter överenskommelse
med de behöriga myndigheterna utelämna en del av dessa upplysningar. På
begäran skall fullständig dokumentation lämnas utan dröjsmål.
3. De kliniska observationerna skall sammanfattas för varje prövningmed
uppgift om följande:
a) Antal patienter som har behandlats med uppgift om kön.
b) Urvalsprinciper och åldersfördelningför de patientg rupper som har
undersökts och för kontrollgrupperna de jämförande prövningarna.
c) Antal patienter som har skilts från prövningarna i förtid och orsakerna
till detta.
d) Om kontrollerade prövningar utfördes under ovannämnda betingelser,
uppgift om kontrollgruppen
— inte fick någon behandling,
— fick ett placebopreparat,
— fick ett annat läkemedel med känd verkan,— fick en annan behandlingän läkemedelsterapi.
e) De iakttagna biverkningarnas frekvens.
f) Uppgifter om patienter som kan vara utsatta för ökad risk, t.ex. äldre,
barn, kvinnor som är havande eller har menstruation, eller patienter
vilkas fysiologiska eller patologiska tillstånd kräver särskild uppmärk-
samhet.
g) Parametrar eller utvärderingskriterier för effekten och resultaten
uttryckta med dessa parametrar.
h) En statistisk utvärderingav resultaten om detta är befog at med hänsyn
till prövningarnas utformning och de variabler som ingår.
4. Den för prövningen ansvarige klinikern skall i de allmänna slutsatserna,
som kan dras av de experimentella data, avge ett utlåtande om läkemedlets
säkerhet under normala användningsbetingelser, dess kompatibilitet tolerans
och effekt samt all information av värde vad beträffar indikationer och
kontraindikationer, dosering och behandlingens genomsnittliga varaktighet
tillsammans med eventuella särskilda försiktighetsmått som bör iakttas
under behandlingen och de kliniska symptomen vid överdosering. Vid
rapporteringav resultat av en studie som har utförts vid flera centra skall
den ansvarige försöksledaren i sin sammanfattning ge ett utlåtande om det
undersökta läkemedlets säkerhet och effekt på samtliga centras vägnar.
5. Dessutom skall den för prövningen ansvarige klinikern alltid meddela sina
iakttagelser i fråga om
a) tecken på vanebildning, tillvänjning eller svårigheter vid utsättande,
b) eventuella interaktioner som har observerats med andra läkemedel som
har givits samtidigt,
c) vilka kriterier som har legat till grund för att utesluta patienter från
prövningen,
d) eventuella dödsfall som har inträffat under prövningen eller
uppföljningsperioden.
6. Uppgifter om en ny kombination av läkemedelssubstanser måste vara iden-
tiska med dem som krävs för ett nytt läkemedel och måste styrka
kombinationens säkerhet och effekt.
7. Om uppgifter utelämnas helt eller delvis måste detta förklaras. Om oväntade
resultat uppträder under prövningarna måste ytterligare prekliniska toxikolo-
giska och farmakologiska undersökningar företas och granskas.
Om läkemedlet är avsett för långvarig användning skall uppgifter ges om
eventuella förändringar av den farmakologiska verkan efter upprepad admi-
nistrering samtidigt som en dosering vid långvarigt bruk upprättas.2001L0083 — SV — 08.02.2003 — 001.001 — 64
▼B
D.Kliniskfarmak ologi
1.Farmakodynamik
Den farmakodynamiska verkan som har samband med effekten skall visas
med uppgift om
— förhållandet dos-respons och tidsförloppet för detta,
— motivering av doseringen och administreringsbetingelserna,— om möjligt, verkningsmekanism.
Den farmakodynamiska verkan som inte har samband med effekten skall
beskrivas.
Att farmakodynamiska effekter påvisats hos människa skall inte i sigvara
tillräckligt för att motivera slutsatser om någon särskild potentiell terapeu-
tisk effekt.
2.Farmakokinetik
Följande farmakokinetiska egenskaper skall beskrivas:
— Absorption (hastighet och omfattning).
— Distribution.— Metabolism.— Utsöndring.
Kliniskt betydelsefulla egenskaper skall beskrivas, däribland även de kine-
tiska uppgifternas samband med doseringsregimen särskilt för riskutsatta
patienter och skillnader mellan människa och de djurarter som har använts
i de prekliniska studierna.
3.Interaktioner
Om läkemedlet normalt skall ges samtidigt med andra läkemedel skall
uppgifter lämnas om undersökningar med samtidig administrering som har
utförts för att påvisa en eventuell förändringav läkemedlets farmakolog iska
verkan.
Om det finns farmakodynamiska eller farmakokinetiska interaktioner mellan
substansen och andra läkemedel eller ämnen som alkohol, koffein, tobak
eller nikotin som kan komma att intas samtidigt, eller om sådana interak-
tioner är sannolika, skall de beskrivas och diskuteras med särskild hänsyn
till deras kliniska relevans och deras överensstämmelse med den uppgift
om interaktioner som ingår i den sammanfattning av produktens egenskaper
som skall inges enligt artikel 11.5.6.
E.Biotillgänglighet/bioekvivalens
En bedömning av biotillgängligheten måste göras i alla de fall då det är
nödvändigt, t.ex. om den terapeutiska dosen ligger nära den toxiska dosen
eller när tidigare undersökningar har visat på anomalier som kan sättas i
samband med farmakodynamiska egenskaper som t.ex. varierande absorp-
tion.
Dessutom skall en bedömning av biotillgängligheten göras om det är
nödvändigt för att påvisa bioekvivalens för de läkemedel som avses i artikel
10.1 a.
F.Klinisk effekt och säkerhet
1. I allmänhet skall kliniska prövningar utföras som ”kontrollerade kliniska
prövningar” och om möjligt göras slumpmässigt. För varje annan upplägg-
ning skall en motivering lämnas. Behandlingen av kontrollgruppen varierar
från fall till fall och är också avhängigt av etiska överväganden. Därför kan
det i vissa fall vara lämpligare att jämföra ett nytt läkemedels effekt medden som ett etablerat läkemedel med visat terapeutiskt värde har än med
en placeboeffekt.
Så långt som det är möjligt, och särskilt i prövningar där läkemedlets effekt
är föremål för subjektiv uppskattning, skall åtgärder vidtas för att undvika
en partisk bedömning bland annat genom slumpmässighet och blindtester.
2. I planen för prövningen måste en grundlig beskrivning av de statistiska
metoder som skall användas ingå samt antalet patienter och grunderna för
urvalet (inklusive beräkning av prövningens statistiska värde), den signifi-
kansnivå som skall tillämpas och en beskrivningav den statistiska enheten.
Åtgärderna för att undvika en partisk bedömning, i synnerhet randomiser-
ingsmetoder, skall dokumenteras. Att ett stort antal försökspersoner medtas
i en prövningskall inte betraktas som en tillfredsställande ersättningför en
korrekt kontrollerad prövning.2001L0083 — SV — 08.02.2003 — 001.001 — 65
▼B
3. Kliniska uppgifter som inte är vetenskapligt underbyggda om ett läkemedels
effekt eller säkerhet vid normala användningsbetingelser kan inte godtas
som tillfredsställande bevisning.
4. Värdet av uppgifter om ett läkemedels effekt och säkerhet vid normala
användningsbetingelser ökar i betydande utsträckning om dessa uppgifter
kommer från flera kompetenta kliniker som arbetar oberoende av varandra.
5. För vacciner och sera är försökspopulationens immunologiska status och
ålder samt den lokala epidemiologin av avgörande betydelse och skall
kontrolleras under prövningen och beskrivas fullständigt.
För levande försvagade vacciner skall de kliniska prövningarna utformas så
att en potentiell överföringav immunisering sämnet från vaccinerade till
icke-vaccinerade personer kan upptäckas. Om överföringär möjligskall
immuniseringsämnets genotypiska och fenotypiska stabilitet undersökas.
För vacciner och immunologiska läkemedel skall uppföljningsstudierna även
omfatta lämpliga immunologiska undersökningar och i tillämpliga fall
analys av antikroppar.
6. De olika prövningarnas relevans för fastställandet av säkerheten och
utvärderingsmetodernas giltighet skall diskuteras i expertrapporten.
7. Alla onormala händelser, även onormala kliniskt biologiska värden, skall
redovisas separat och diskuteras, särskilt
— på ett övergripande sätt,
— i förhållande till verkningarnas art, allvarlighetsgrad och kausalitet.
8. En kritisk bedömningav den relativa säkerheten med beaktande av biverk-
ningarna skall göras med hänsyn tagen till
— den sjukdom som skall behandlas,
— andra terapeutiska metoder,— särskilda egenskaper hos undergrupper av patienter,
— prekliniska uppgifter om toxikologi och farmakologi.
9. Rekommendationer skall utformas för användningsbetingelserna i syfte att
minska biverkningarnas frekvens.
G.Dokumentation vid ansökningar i speciella fall
Om den sökande kan visa att han, då det gäller särskilda terapeutiska indi-
kationer, inte har möjlighet att lämna fullständiga uppgifter om effekt och
säkerhet vid normala användningsbetingelser, på grund av att
— de indikationer för vilka produkten i fråga är avsedd uppträder så sällan
att den sökande inte rimligen kan förväntas kunna tillhandahålla full-
ständigbevisning ,
— den vetenskapliga kunskap som har uppnåtts vid ansökningstillfället inte
medger fullständiga upplysningar, eller
— det skulle strida mot allmänt vedertagna medicinskt-etiska principer att
insamla sådana uppgifter
kan godkännande för försäljning beviljas på följande villkor:
a) Den sökande fullgör en fastställd undersökningsserie inom en period som
har fastställts av den behöriga myndigheten och resultaten av dessa
studier ligger till grund för en förnyad bedömning av förhållandet mellan
värdet av och riskerna med läkemedlet.
b) Läkemedlet i fråga kan göras receptbelagt och i vissa fall endast få
administreras under strängmedicinsk kontroll, eventuellt på sjukhus och
beträffande radioaktiva läkemedel av en behörigperson.
c) Bipacksedeln och eventuell annan medicinsk information skall fästa den
praktiserande läkarens uppmärksamhet på att uppgifterna om läkemedlet
i fråga ännu är otillräckliga i vissa angivna avseenden.
H.Erfarenheter efter att läkemedlet börjat saluföras
1. Om läkemedlet redan är godkänt i andra länder skall upplysningar lämnas
beträffande biverkningar för läkemedlet i fråga och för läkemedel som
innehåller samma aktiva substans(er), om möjligt med hänsyn till doserings-
mängden. Uppgifter från världsomspännande studier som är av betydelse för
bedömningen av läkemedlets säkerhet skall samtidigt lämnas.
I detta sammanhangavses med biverkningav läkemedel en verkningsom är
skadligoch oavsedd och som inträffar vid doser som normalt används på
människa för profylax, diagnos eller sjukdomsbehandling eller för att
förändra fysiologiska funktioner.2001L0083 — SV — 08.02.2003 — 001.001 — 66
▼B
2. I fråga om vacciner som redan är godkända i andra länder skall upplys-
ningar om kontrollen av vaccinerade personer i syfte att utvärdera
sjukdomens utbredninghos dem i jämförelse med icke-vaccinerade personer
lämnas om sådana finns tillgängliga.
3. För allergener skall responsen vid perioder av ökad exponering för antigener
fastställas.
I.Väletablerad medicinskanvändning
Följande särskilda regler skall tillämpas när man i enlighet med artikel 10.1
a ii vill styrka att användningen av beståndsdelarna i en medicinsk produkt
är väletablerad med erkänd effekt:
a) Indikatorer på att den medicinska användningen av beståndsdelarna i en
medicinsk produkt är ”väletablerad” är den tid under vilken de olika
beståndsdelarna har använts, kvantitativa uppgifter om deras användning,
graden av vetenskapligt intresse för deras användning (såsom den åters-
peglas i publicerad vetenskaplig litteratur) och den vetenskapliga
bedömningens samstämmighet. Det kan därför krävas olika tidsperioder
för att styrka att det rör sigom beståndsdelar med ”väletablerad använd-
ning”. Under alla omständigheter får den tidsperiod som krävs för att
användningen av en beståndsdel i en medicinsk produkt skall anses
vara väletablerad inte vara kortare än tio år från och med att den första
systematiska användningen av beståndsdelen inom gemenskapen doku-
menterats.
b) De upplysningar som den sökande lämnar bör täcka alla frågor rörande
effektbedömningen och måste omfatta eller hänvisa till en artikel i den
relevanta litteraturen, med hänsyn tagen till undersökningar som
genomförs innan och efter det att produkten släppts ut på marknaden,
och publicerad vetenskapliglitteratur om de erfarenheter som g jorts i
form av epidemiologiska undersökningar, framför allt jämförande epide-
miologiska undersökningar. Alla upplysningar bör lämnas, oberoende av
om de gagnar ansökan eller ej.
c) Om vissa uppgifter saknas, måste detta påpekas särskilt. Dessutom måste
man motivera varför man anser sigkunna styrka effekten trots att vissa
undersökningar saknas.
d) I expertrapporten måste det finnas en förklaringom att inlämnade
uppgifter som rör en annan produkt än den som skall släppas ut på mark-
naden är relevanta. Det måste göras en bedömning av huruvida den
undersökta produkten trots förekommande skillnader kan anses likna
den produkt som kommer att beviljas försäljningstillstånd.
e) Erfarenheterna av sådana produkter som redan släppts ut på marknaden
och som innehåller samma beståndsdelar har stor betydelse, varför de
sökande bör ägna detta särskild uppmärksamhet.2001L0083 — SV — 08.02.2003 — 001.001 — 67
▼B
BILAGA II
DEL A
Upphävda direktiv och senare ändringar
(hänvisningar i artikel 128)
Rådets direktiv 65/65/EEG (EGT 22, 9.2.1965, s. 369/65).
Rådets direktiv 66/454/EEG (EGT 144, 5.8.1966, s. 2658/66).
Rådets direktiv 75/319/EEG (EGT L 147, 9.6.1975, s. 13).
Rådets direktiv 83/570/EEG (EGT L 332, 28.11.1983, s. 1).Rådets direktiv 87/21/EEG (EGT L 15, 17.1.1987, s. 36).Rådets direktiv 89/341/EEG (EGT L 142, 25.5.1989, s. 11).
Rådets direktiv 92/27/EEG (EGT L 113, 30.4.1992, s. 8).
Rådets direktiv 93/39/EEG (EGT L 214, 24.8.1993, s. 22).
Rådets direktiv 75/318/EEG (EGT L 147, 9.6.1975, s. 1).
Rådets direktiv 83/570/EEG.
Rådets direktiv 87/19/EEG (EGT L 15, 17.1.1987, s. 31).
Rådets direktiv 89/341/EEG.
Kommissionens direktiv 91/507/EEG (EGT L 270, 26.9.1991, s. 32).Rådets direktiv 93/39/EEG.
Kommissionens direktiv 1999/82/EG (EGT L 243, 15.9.1999, s. 7)
Kommissionens direktiv 1999/83/EG (EGT L 243, 15.9.1999, s. 9)
Rådets direktiv 75/319/EEG.
Rådets direktiv 78/420/EEG (EGT L 123, 11.5.1978, s. 26).
Rådets direktiv 83/570/EEG.Rådets direktiv 89/341/EEG.
Rådets direktiv 92/27/EEG.
Rådets direktiv 93/39/EEG.Kommissionens direktiv 2000/38/EG (EGT L 139, 10.6.2000, s. 28)
Rådets direktiv 89/342/EEG (EGT L 142, 25.5.1989, s. 14).
Rådets direktiv 89/343/EEG (EGT L 142, 25.5.1989, s. 16).
Rådets direktiv 89/381/EEG (EGT L 181, 28.6.1989, s. 44).
Rådets direktiv 92/25/EEG (EGT L 113, 30.4.1992, s. 1).
Rådets direktiv 92/26/EEG (EGT L 113, 30.4.1992, s. 5).
Rådets direktiv 92/27/EEG.Rådets direktiv 92/28/EEG (EGT L 113, 30.4.1992, s. 13).
Rådets direktiv 92/73/EEG (EGT L 297, 13.10.1992, s. 8).2001L0083 — SV — 08.02.2003 — 001.001 — 68
▼B
DEL B
Tidsgränser för genomförande i nationell lagstiftning
(hänvisningar i artikel 128)
Direktiv Tidsgräns för genomförande
Direktiv 65/65/EEG 31 december 1966
Direktiv 66/454/EEG —
Direktiv 75/318/EEG 21 november 1976
Direktiv 75/319/EEG 21 november 1976
Direktiv 78/420/EEG —
Direktiv 83/570/EEG 31 oktober 1985
Direktiv 87/19/EEG 1 juli 1987
Direktiv 87/21/EEG 1 juli 1987
1 januari 1992(1)
Direktiv 89/341/EEG 1 januari 1992
Direktiv 89/342/EEG 1 januari 1992
Direktiv 89/343/EEG 1 januari 1992
Direktiv 89/381/EEG 1 januari 1992
Direktiv 91/507/EEG 1 januari 1992(2)
1 januari 1995(3)
Direktiv 92/25/EEG 1 januari 1993
Direktiv 92/26/EEG 1 januari 1993
Direktiv 92/27/EEG 1 januari 1993
Direktiv 92/28/EEG 1 januari 1993
Direktiv 92/73/EEG 31 december 1993
Direktiv 93/39/EEG 1 januari 1994(4)
1 januari 1998(5)
Direktiv 1999/82/EG 1 januari 2000
Direktiv 1999/83/EG 1 mars 2000
Direktiv 2000/38/EG 5 december 2001
(1) Tidsgräns för genomförande i Grekland, Spanien och Portugal.
(2) Med undantagav del 2 avsnitt 2A punkt 3.3 i bilag an.
(3) Tidsgräns för genomförande av del 2 avsnitt 2A punkt 3.3 i bilagan.
(4) Med undantagav artikel 1.6.
(5) Tidsgräns för genomförande av artikel 1.7.2001L0083 — SV — 08.02.2003 — 001.001 — 69
BILAGA III
JÄMFÖRELSETABELL
detta dir 65/65/EEG 75/318/EEG 75/319/EEG 89/342/EEG 89/343/EEG 89/381/EEG 92/25/EEG 92/26/EEG 92/27/EEG 92/28/EEG 92/73/EEG
art 1.1-1.3 art 1.1-1.3
art 1.4 bilaga art 1.1 och
1.2
art 1.5 art 1
art 1.6-1.9 art 1.2art 1.10 art 1.1
art 1.11-1.16 art 29b st 1art 1.17 och
1.18art 1.2
art 1.19 art 1.2 andra
meningen
art 1.20-1.26 art 1.2
art 1.27 art 8 st 1art 1.28 art 10.1
art 2 art 2.1
art 3.1-3.2 art 1.4-1.5
art 2.3 1:a
streck
art 3.3-3.4 art 2.3 2:a-3:e
streck
art 3.5 art 1.1▼B2001L0083 — SV — 08.02.2003 — 001.001 — 70
detta dir 65/65/EEG 75/318/EEG 75/319/EEG 89/342/EEG 89/343/EEG 89/381/EEG 92/25/EEG 92/26/EEG 92/27/EEG 92/28/EEG 92/73/EEG
art 3.6 art 1.2
art 4.1 art 1.3
art 4.2 art 1.3
art 4.3 art 3 st 2
art 4.4 art 6art 5 art 2.4art 6.1 art 3 st 1
art 6.2 art 2 1:a
meningen
art 7 art 2 2:a
meningen
art 8.1-8.2 art 4 st 1-2art 8.3 a-8.3 e) art 4 st 3
punkt 1-5art 1 st 1
art 8.3 f-8.3 i) art 4 st 3
punkt 6-8.1
art 8.3 j-8.3 l) art 4 st 9-11art 9 art 3
art 10.1 art 4 st 3
punkt 8.2
art 10.2 art 1 st 2art 11.1-11.5.3 art 4a.1-1.5.3art 11.5.4 art 4a.5.4 art 3▼B2001L0083 — SV — 08.02.2003 — 001.001 — 71
detta dir 65/65/EEG 75/318/EEG 75/319/EEG 89/342/EEG 89/343/EEG 89/381/EEG 92/25/EEG 92/26/EEG 92/27/EEG 92/28/EEG 92/73/EEG
art 11.5.5-6.4 art 4a.5.5-
4a.6.4
art 11.6.5 art 4a.6.6
art 11.7 art 4a.6.5
art 11.8-11.9 art 4
art 12.1 art 1
art 12.2 och 3 art 2
art 13 art 6.1 och 2
art 14.1-14.2 art 7.1 och 7.4
art 14.3 art 4 st 2
art 15 art 8
art 16 art 9
art 17 art 7
art 18 art 7a
art 19 art 4
art 20 art 5
art 21 art 4b
art 22 art 10.2
art 23 art 9a
art 24 art 10.1▼B2001L0083 — SV — 08.02.2003 — 001.001 — 72
detta dir 65/65/EEG 75/318/EEG 75/319/EEG 89/342/EEG 89/343/EEG 89/381/EEG 92/25/EEG 92/26/EEG 92/27/EEG 92/28/EEG 92/73/EEG
art 25 art 9
art 26 art 5art 27 art 8
art 28.1 art 9.3
art 28.2 art 9.1art 28.3 art 9.2art 28.4 art 9.4
art 29 art 10
art 30 art 11art 31 art 12art 32 art 13
art 33 art 14.1
art 34 art 14.2-14.4art 35 art 15art 36 art 15aart 37 art 15b
art 38 art 15c
art 39 art 14.5art 40 art 16art 41 art 17▼B2001L0083 — SV — 08.02.2003 — 001.001 — 73
detta dir 65/65/EEG 75/318/EEG 75/319/EEG 89/342/EEG 89/343/EEG 89/381/EEG 92/25/EEG 92/26/EEG 92/27/EEG 92/28/EEG 92/73/EEG
art 42 art 18
art 43 art 20.1
art 44 art 20.2
art 45 art 20.3art 46 art 19art 47 art 19aart 48 art 21
art 49 art 23
art 50 art 24art 51.1-51.2 art 22.1art 51.3 art 22.2art 52 art 25
art 53 art 3
art 54 art 2.1
art 55 art 3
art 56 art 4.1
art 57 art 5.2
art 58 art 6
art 59 art 7.1-7.2▼B2001L0083 — SV — 08.02.2003 — 001.001 — 74
detta dir 65/65/EEG 75/318/EEG 75/319/EEG 89/342/EEG 89/343/EEG 89/381/EEG 92/25/EEG 92/26/EEG 92/27/EEG 92/28/EEG 92/73/EEG
art 60 art 5.1 och art
9
art 61 art 10.1-10.4
art 62 art 2.2 och
art 7.3
art 63.1 art 4.2
art 63.2 art 8
art 63.3 art 10.5
art 64 art 11.1
art 65 art 12
art 66 art 5
art 67 art 6.1
art 68 art 2.2
art 69 art 7.2-7.3
art 70 art 2
art 71 art 3
art 72 art 4
art 73 art 5.1
art 74 art 5.2
art 75 art 6.2
art 76 art 2▼B2001L0083 — SV — 08.02.2003 — 001.001 — 75
detta dir 65/65/EEG 75/318/EEG 75/319/EEG 89/342/EEG 89/343/EEG 89/381/EEG 92/25/EEG 92/26/EEG 92/27/EEG 92/28/EEG 92/73/EEG
art 77 art 3
art 78 art 4.1
art 79 art 5
art 80 art 6
art 81 art 7
art 82 art 8
art 83 art 9
art 84 art 10
art 85 art 9
art 86 art 1.3-1.4
art 87 art 2
art 88 art 3.1-3.6
första
meningen
art 89 art 4
art 90 art 5
art 91 art 6
art 92 art 7
art 93 art 8
art 94 art 9
art 95 art 10▼B2001L0083 — SV — 08.02.2003 — 001.001 — 76
detta dir 65/65/EEG 75/318/EEG 75/319/EEG 89/342/EEG 89/343/EEG 89/381/EEG 92/25/EEG 92/26/EEG 92/27/EEG 92/28/EEG 92/73/EEG
art 96 art 11
art 97.1-97.4 art 12.1-12.2
art 97.5 art 12.4
art 98 art 13
art 99 art 14
art 100 art 6.3
art 101 art 29e
art 102 art 29a
art 103 art 29c
art 104 art 29d
art 105 art 29f
art 106.1 art 29g
art 106.2 art 29b st 2
art 107 art 29h
art 108 art 29i
art 109 art 3.1-3.3
art 110 art 3.4
art 111.1 art 26 st 1 och
2
art 111.2 art 4.1▼B2001L0083 — SV — 08.02.2003 — 001.001 — 77
detta dir 65/65/EEG 75/318/EEG 75/319/EEG 89/342/EEG 89/343/EEG 89/381/EEG 92/25/EEG 92/26/EEG 92/27/EEG 92/28/EEG 92/73/EEG
art 111.3 art 26 st 3
art 112 art 8 art 27art 113 art 4.2 art 4.2
art 114.1 art 4.3
art 114.2 art 4.3
art 115 art 4.1
art 116 art 11
art 117 art 28
art 118 art 29art 119 art 4 st 1
art 120 art 2a st 1
art 121 art 2b art 37a
art 122 art 30art 123 art 33art 124 art 5
art 125 art 12 art 31 art 4.2 art 11.2 art 12.3
art 126 st 1 art 21
art 126 st 2 art 32art 127 art 28aa r t 1 2 8 ———————————▼B2001L0083 — SV — 08.02.2003 — 001.001 — 78
detta dir 65/65/EEG 75/318/EEG 75/319/EEG 89/342/EEG 89/343/EEG 89/381/EEG 92/25/EEG 92/26/EEG 92/27/EEG 92/28/EEG 92/73/EEG
a r t 1 2 9 ———————————
a r t 1 3 0 ———————————bilaga I bilaga
bilaga II — — —————————
bilaga III — — —————————▼B2001L0083 — SV — 08.02.2003 — 001.001 — 79