1987L0153 — SV — 26.10.2001 — 003.001 — 1
Detta dokument är endast avsett som dokumentationshjälpmedel och institutionerna ansvarar inte för innehållet
►B RÅDETS DIREKTIV
av den 16 februari 1987
om fastställande av riktlinjer för bedömningen av tillsatser i djurfoder
(87/153/EEG)
(EGT L 64, 7.3.1987, s. 19)
Ändrat genom:
Officiella tidningen
nr sida datum
►M1 Kommissionens direktiv 94/40/EG av den 22 juli 1994 L 208 15 11.8.1994
►M2 Kommissionens direktiv 95/11/EG av den 4 maj 1995 L 106 23 11.5.1995
►M3 Kommissionens Direktiv 2001/79/EG av den 17 september 2001 L 267 1 6.10.2001
▼B
RÅDETS DIREKTIV
av den 16 februari 1987
om fastställande av riktlinjer för bedömningen av tillsatser i djur-
foder
(87/153/EEG)
EUROPEISKA GEMENSKAPERNAS RÅD HAR ANTAGIT DETTA
DIREKTIV
med beaktande av Fördraget om upprättandet av Europeiska ekono-
miska gemenskapen,
med beaktande av rådets direktiv 70/524/EEG av den 23 november
1970 om fordertillsatser (1), senast ändrat genom kommissionens
direktiv 86/525/EEG (2), särskilt artikel 9 i detta,
med beaktande av kommissionens förslag, och
med beaktande av följande:Direktiv 70/524/EEG föreskriver att undersökningen av tillsatserna
skall utföras på grundval av dokumentation som officiellt överlämnastill medlemsstaterna och till kommissionen.
Sådan dokumentation skall göra det möjligt att kontrollera att tillsat-
serna, med avseende på rekommenderad användning, uppfyller
direktivets allmänna principer för upptagande i direktivets bilagor.
Det har ansetts nödvändigt att föreskriva att dokumentationen skall
sammanställas enligt gemensamma riktlinjer som definierar de veten-skapliga uppgifter som gör det möjligt att identifiera och karakteriserade berörda produkterna samt de undersökningar som behövs för attuppskatta i synnerhet deras effektivitet och oskadlighet för människor,
djur och miljö.
Riktlinjerna är främst avsedda som en allmän vägledning. Beroende på
tillsatsens art eller användningsvillkor får omfattningen variera på deundersökningar som behövs för att värdera dess egenskaper eller verk-ningar.
Det är absolut nödvändigt att tillämpa principerna för god laborato-
riesed vid utveckling av tillsatser som är avsedda för användning i
foder för att säkerställa att resultaten från laboratorieförsök inte kanifrågasättas. Metoder som innebär användning av laboratoriedjur förexperimentella eller vetenskapliga syften bör i möjligaste månundvikas.
Riktlinjerna har utformats på grundval av nuvarande kunskaper inom
vetenskap och teknik och får vid behov anpassas till utvecklingen på
området.
HÄRMED FÖRESKRIVS FÖLJANDE.
Artikel 1
Medlemsstaterna skall föreskriva att den dokumentation som skall
åtfölja varje begäran om registrering av en tillsats eller av ett nyttanvändningsområde för en tillsats i bilagorna till direktiv 70/524/EEGskall sammanställas enligt de riktlinjer som anges i bilagan till detta
direktiv.
Artikel 2
Detta direktiv skall beakta bestämmelserna om
a) god laboratoriesed i fråga om ömsesidigt godkännande av uppgifter
för bedömning av kemiska produkter samt1987L0153 — SV — 26.10.2001 — 003.001 — 2
(1) EGT nr L 270, 14.12.1970, s. 1.
(2) EGT nr L 310, 5.11.1986, s. 19.
▼B
b) skydd för djur som används för experimentella eller andra veten-
skapliga syften.
Artikel 3
Medlemsstaterna skall senast den 31 december 1987 sätta ikraft de
lagar och andra författningar som är nödvändiga för att följa detta
direktiv. De skall genast underrätta kommissionen om detta.
Artikel 4
Detta direktiv riktar sig till medlemsstaterna.1987L0153 — SV — 26.10.2001 — 003.001 — 3
▼M1
BILAGA
RIKTLINJER FÖR BEDÖMNING AV FODERTILLSATSER
DEL I
ANDRA TILLSATSER ÄN MIKROORGANISMER OCH ENZYMER
ALLMÄNT
Dokumentet är avsett som en vägledning för sammanställningen av dokumenta-
tionen av substanser och beredningar för vilka en ansökan om godkännande som
fodertillsats eller av en ny användning för en godkänd tillsats lämnas in. I dessa
riktlinjer avses med tillsats aktiva, kemiskt specificerade substanser eller bered-
ningar som innehåller aktiva substanser i det tillstånd de har då de ingår i
förblandningar och foder. Dokumentationen skall möjliggöra en bedömning av
tillsatserna på grundval av nuvarande kunskaper samt säkerställa att de följer
de grundläggande principer för godkännande som fastställts enligt bestämmel-
serna i artikel 3a i direktiv 70/524/EEG.
När dokumentationen avser en tillsats som består av eller innehåller genetiskt
modifierade organismer i enlighet med artikel 2.1 och 2.2 i rådets direktiv
2001/18/EG (1), skall dokumentationen förutom de uppgifter som krävs i dessa
riktlinjer innehålla de kompletterande uppgifter som anges i artikel 7a.1 i
direktiv 70/524/EEG.
Dokumentationen bör innehålla detaljerade rapporter om alla studier som
genomförts, presenterade i den ordning och med den numrering som anges i
dessa riktlinjer. Dessa bör innehålla referenser till och kopior av samtliga veten-
skapliga resultat som publicerats och som är relevanta för bedömningen av
tillsatsen. En elektronisk version av dokumentationen bör ställas till förfogande.
Studierna är avsedda att påvisa att användningen av tillsatsen är säker i
förhållande till
a) den djurart som tillsatsen är avsedd för vid den föreslagna nivån för inbland-
ning i fodret,
b) de personer som sannolikt kommer att exponeras för tillsatsen genom
andning, annan slemhinne-, ögon- eller hudkontakt vid hantering av tillsatsen
som sådan eller då den ingår i förblandningar eller i foder,
c) konsumenter som förtär livsmedel som härrör från djur som fått tillsatsen och
som skulle kunna innehålla rester av tillsatsen eller dess metaboliter; detta
kan i allmänhet säkerställas genom att maximalt tillåtna resthalter (MRL)
och karenstider fastställs,
d) djur och människor i fråga om selektion och spridning av antibiotikaresis-
tenta gener,
e) miljön till följd av tillsatsen i sig eller produkter som härrör från tillsatsen,
antingen direkt och/eller utsöndrade av djur.
Obligatoriska är i allmänhet undersökningar som fastställer tillsatsens identitet,
användningsbetingelser, fysikalisk-kemiska egenskaper, metoder för bestämning
av tillsatsen och dess effektivitet samt även dess metabolism och restsubstanser,
fysiologiska och toxikologiska effekter på den djurart som tillsatsen är avsedd
för. När tillsatsen är avsedd för en djurkategori av en bestämd art måste effekti-
vitets- och resthaltstudier företas på denna målkategori. De undersökningar som
är nödvändiga för att bedöma eventuella risker för människors hälsa eller miljön
beror främst på tillsatsens art och under vilka omständigheter den används. På
detta område är det inte möjligt att tillämpa strikta regler. Ytterligare uppgifter
kan begäras vid behov. Om någon av de uppgifter som föreskrivs i riktlinjerna
saknas skall skäl för detta uppges. Dispens för undersökningar av mutagenicitet,carcinogenicitet och reproduktionstoxicitet kan endast medges om man på grund
av den kemiska sammansättningen, praxis eller andra överväganden rimligen
kan utesluta sådana effekter.
Studierna bör genomföras och redovisas i enlighet med lämpliga kvalitetsstan-
darder (t.ex. god laboratoriesed enligt rådets direktiv 87/18/EEG av den
18 december 1986 om harmonisering av lagar och andra författningar om
tillämpningen av principerna för god laboratoriesed och kontrollen av tillämp-
ningen vid prov med kemiska ämnen (
2)).
Expertrapporter om kvalitet, effektivitet och säkerhet bör lämnas in. Författarna,
som bör ha relevanta kvalifikationer och vara erkända experter på de berörda
områdena, bör inte personligen ha medverkat i genomförandet av de tester som1987L0153 — SV — 26.10.2001 — 003.001 — 4
(1) EGT L 106, 17.4.2001, s. 1.
(2) EGT L 15, 17.1.1987, s. 29.▼M3
▼M3
tas med i dokumentationen. Rapporterna skall vara kritiska granskningar av den
dokumentation som sökande lämnar in. En faktasammanfattning är inte
tillräcklig.
Bestämningen av de fysikalisk-kemiska, toxikologiska och ekotoxikologiska
egenskaperna skall ske enligt de metoder som fastlagts i rådets direktiv 67/548/
EEG om tillnärmning av lagar och andra författningar om klassificering,
förpackning och märkning av farliga ämnen (1), senast ändrat genom kommis-
sionens direktiv 2000/33/EG (2), eller enligt aktualiserade metoder som erkänts
av internationella vetenskapliga organ. Användningen av andra metoder måste
motiveras.
Varje dokumentation skall innehålla en adekvat sammanfattning, ett förslag till
bilaga och eventuellt en monografi. Dokumentation som avser antibiotika,
koccidiostatika och andra läkemedel samt tillväxtbefrämjande medel skall
åtföljas av en monografi, utformad i enlighet med avsnitt V, som möjliggör
identifiering och karakterisering av tillsatsen i fråga i enlighet med artikel 9n i
direktiv 70/524/EEG. En identifieringsbeskrivning i enlighet med mönstret i
avsnitt VI skall lämnas in för samtliga.
Tillsatser som enbart är avsedda för foder till sällskapsdjur behöver inte alltid
genomgå ett lika omfattande program för prövning av kronisk toxicitet, mutage-
nicitet, reproduktionstoxicitet och cancerogenicitet som tillsatser som är avsedda
för utfodring av djur av vilka det framställs produkter för human konsumtion.
Det krävs inga resthaltstudier på sällskapsdjur.
Studier av tillsatsens metabolism i de livsmedelsproducerande djur som den är
avsedd för och i försöksdjur som används för toxicitetsstudier krävs för att
a) se till att det finns adekvata data om toxicitet hos modertillsatsen och even-
tuella metaboliter som produceras i den djurart som tillsatsen är avsedd för
och som konsumenten kan tänkas bli exponerad för; därför är det viktigt att
jämföra tillsatsens metabolism i den djurart som tillsatsen är avsedd för och i
den försöksdjurart som används för toxititetsstudierna.
b) identifiera och kvantifiera lämplig(a) restmarkör(er) som skall användas för
att fastställa den maximalt tillåtna resthalten för restmarkören och karensti-
derna för slutprodukten.1987L0153 — SV — 26.10.2001 — 003.001 — 5
(1) EGT 196, 16.8.1967, s. 1.
(2) EGT L 136, 8.6.2000, s. 90.
▼M3
INNEHÅLLSFÖRTECKNING
1.Avsnitt I: Sammanställning av uppgifterna i dokumentationen
2.Avsnitt II: Tillsatsens identitet, karakterisering och användningsbe-
tingelser; kontrollmetoder
2.1 Tillsatsens identitet
2.2 Karakterisering av aktiv(a) substans(er)2.3 Karakterisering av tillsatsen: fysikalisk-kemiska och teknologiska egen-
skaper
2.4 Tillsatsens användningsbetingelser2.5 Kontrollmetoder
3.Avsnitt III: Undersökningar av tillsatsens effektivitet
3.1 Undersökning av effekterna på foder
3.2 Undersökning av effekterna på djur3.3 Undersökningar av animalieprodukters kvalitet
3.4 Studier av effekterna på det animaliska avfallets egenskaper
4.Avsnitt IV: Undersökningar av säkerheten vid användning av till-
satsen
4.1 Undersökningar på de djurarter som tillsatsen är avsedd för
4.2 Undersökningar på försöksdjur4.3 Värdering av säkerheten för konsumenten
4.4 Bedömning av arbetstagares säkerhet
4.5 Miljöriskbedömning
5.Avsnitt V: Utformning av monografin
5.1 Tillsatsens identitet
5.2 Specifikation av den aktiva substansen5.3 Tillsatsens fysikalisk-kemiska, teknologiska och biologiska egenskaper
5.4 Kontrollmetoder
5.5 Tillsatsens biologiska egenskaper5.6 Kvalitativa och kvantitativa uppgifter om de eventuella rester i
målvävnad som återfinns i animalieprodukter efter avsedd användning
av tillsatsen
5.7 ADI samt MRL-värden och karenstider som fastställts i tillämpliga fall
5.8 Övriga egenskaper av betydelse för identifieringen av tillsatsen5.9 Användningsbetingelser
5.10 Datum
6.Avsnitt VI: Formulär för identifieringsbeskrivning
7.Avsnitt VII: Förnyelse av godkännande där godkännandet är knutet
till den som är ansvarig för avyttringen
8.Avsnitt VIII: Ny sökande som hänvisar till det första godkännandet
av en tillsats vars godkännande är knutet till den som är ansvarig
för avyttringen1987L0153 — SV — 26.10.2001 — 003.001 — 6
▼M3
1.Avsnitt I: Sammanställning av uppgifterna i dokumentationen
Sammanfattningen skall följa ordningen i riktlinjerna och omfatta samt-
liga delar med hänvisningar till relevanta sidor i dokumentationen. Den
bör innehålla ett förslag till villkoren för det godkännande som det
ansöks om.
2.Avsnitt II: Tillsatsens identitet, karakterisering och användningsbe-
tingelser; kontrollmetoder
2.1Tillsatsens identitet
2.1.1 Varumärke(n), förslag.
2.1.2 Typ av tillsats med avseende på dess huvudsakliga funktion. Om möjligt
bör verkningsmekanismerna styrkas. Övrig användning av den aktiva
substansen bör specificeras.
2.1.3 Kvalitativ och kvantitativ sammansättning (aktiv substans, övriga
beståndsdelar, föroreningar, variation mellan tillverkningspartier). Om
den aktiva substansen utgörs av en blandning av aktiva beståndsdelar,
som var och en klart kan definieras, skall de viktigaste beståndsdelarna
beskrivas separat med en uppgift om proportionerna i blandningen.
2.1.4 Fysikaliskt tillstånd, partikelstorleksdistribution, partikelform, densitet,
bulkdensitet; för vätskor: viskositet, ytspänning.
2.1.5 Tillverkningsprocess inklusive särskilda processmetoder.
2.2Karakterisering av aktiv(a) substans(er)
2.2.1 Generiskt namn, kemisk namn enligt IUPAC-nomenklaturen (Interna-
tional Union of Pure and Applied Chemistry), andra generiska
internationella namn och förkortningar. Nummer i Chemical Abstracts
Service (CAS).
2.2.2 Strukturformel, molekylformel och molekylvikt.
För aktiva substanser som framställts genom fermentering: mikrobiolo-
giskt ursprung (namn och plats för kultursamlingen erkänd som
internationell deponeringsmyndighet, om möjligt i Europeiska unionen,
där stammen deponeras, deponeringsnummer, alla morfologiska, fysiolo-
giska, genetiska och molekylära egenskaper som är relevanta för
identifiering). För genetiskt modifierade stammar skall upplysningar om
den genetiska modifieringen lämnas.
2.2.3 Föroreningsgrad
Identifiering och kvantifiering av förekommande kemiska och mikrobio-
logiska orenheter och toxiska substanser, bekräftelse på frihet från
organismer som härrör från tillverkningen.
2.2.4 Relevanta egenskaper
Fysikaliska egenskaper hos kemiskt specificerade substanser: dissocia-
tionskonstant, pKa-värde, elektrostatiska egenskaper, smältpunkt,
kokpunkt, densitet, ångtryck, löslighet i vatten och organiska lösnings-
medel, Kow- och Koc-värden, massa och absorptionsgrad, NMR-data,
eventuella isomerer och andra relevanta fysiska egenskaper.
2.2.5 Framställnings- och reningsmetoder, näringsmedium som använts, och
för produkter som framställts genom fermentering, variation mellan till-
verkningspartier.
2.3Karakterisering av tillsatsen: fysikalisk-kemiska och teknologiska egen-
skaper
2.3.1 Stabilitet för varje formulering av tillsatsen vid påverkan från miljöfak-
torer som ljus, temperatur, pH, fukt, syre och förpackningsmaterial.
Tillsatsens förväntade hållbarhetstid såsom den marknadsförs.
2.3.2 Stabilitet för varje formulering av tillsatsen under beredning och lagring
av förblandningar och foder, särskilt stabilitet för förväntade
förhållanden under tillverkning och lagring (värme, fukt, skjuvspänning,
tid och förpackningsmaterial). Eventuella nedbrytningsprodukter. Tillsat-
sens förväntade hållbarhetstid.
2.3.3 Andra lämpliga fysikalisk-kemiska eller teknologiska egenskaper för att
erhålla och behålla homogena blandningar i förblandningar och foder,
dammotverkande och elektrostatiska egenskaper, dispersionsgrad i
vätskor.
2.3.4 Förväntad inkompatibilitet eller interaktion med fodermedel, bärare,
andra godkända tillsatser och läkemedel.1987L0153 — SV — 26.10.2001 — 003.001 — 7
▼M3
2.4Tillsatsens användningsbetingelser
2.4.1 När en tillsats har betydande såväl tekniska som djurhållningstekniska
effekter skall det uppfylla villkoren i båda kraven. För varje tillsats skall
kraven identifieras och motiveras.
2.4.2 Föreslagen teknologisk användning vid framställning av foder eller i
förekommande fall iråvara.
2.4.3 Föreslaget användningssätt i foder (t.ex. djurart eller djurkategori och
åldersgrupp/produktionsled, typ av fodermedel och kontraindikationer).
2.4.4 Föreslagen metod och nivå för inblandning i förblandningar och foder-
medel, eller iförekommande fall råvara, uttryckt som andel av ti llsats
och kemiskt specificerade substanser av förblandningens, fodermedlets
eller i förekommande fall råvarans vikt, med uppgift om föreslagen
dosering i det slutliga fodret och föreslagen administreringstid och even-
tuellt karenstid.
2.4.5 Data från övriga kända användningsområden för den aktiva substansen
(t.ex. i foder, humanmedicin eller veterinärmedicin, jordbruk och
industri) skall lämnas in.
2.4.6 Föreslaget säkerhetsdatablad i enlighet med kommissionens direktiv 91/
155/EEG (1) om införandet och den närmare utformningen av ett särskilt
informationssystem avseende farliga preparat (beredningar) i enlighet
med artikel 10 i rådets direktiv 88/379/EEG (2), och om nödvändigt
föreslagna åtgärder för att förebygga yrkesfaror och skyddsåtgärder
under framställning, hantering, användning och bortskaffande.
2.5Kontrollmetoder
2.5.1 Beskrivning av de metoder som använts för bestämning av kriterierna i
2.1.3, 2.1.4, 2.2.3, 2.2.4, 2.3.1, 2.3.2, 2.3.3 och 2.3.4.
2.5.2 Beskrivning av de kvalitativa och kvantitativa analysmetoderna vid
rutinkontroll av den aktiva substansen i förblandningar och foder.
Metoden skall valideras i en ringtest där minst fyra laboratorier deltar
eller internt i enlighet med internationella harmoniserade riktlinjer för
intern validering av analysmetoder (3) ifråga om följande parametrar:
applicerbarhet, selektivitet, kalibrering, riktighet, precision, omfattning,
detektionsgräns, kvantifieringsgräns, sensitivitet, robusthet och
genomförbarhet. Genomförd bedömning av dessa egenskaper skall
styrkas (2.5.4).
2.5.3 Beskrivning av de kvalitativa och kvantitativa analysmetoderna för
bestämning av restmarkör(er) (4) av den aktiva substansen i målvävnad
och animalieprodukter.
2.5.4 Metoderna i2.5.2 och 2.5.3 bör kompletteras med upplysni ngar om
provtagningsmetod, utbyte, specificitet, riktighet, precision, detek-
tionsgräns, kvantifieringsgräns och valideringsmetod.
Referensstandarder för den aktiva substansen och/eller restmarkör(er)
skall kunna lämnas liksom information om optimala lagrings-
förhållanden för dessa referensstandarder. Vid utformningen av metoder
skall hänsyn tas till det faktum att kvantifieringsgränserna måste ligga
under de maximalt tillåtna resthalterna. Vidare bör hänsyn tas till deras
lämplighet för rutinanalyser.
3.Avsnitt III: Undersökningar av tillsatsens effektivitet
3.1Undersökning av effekterna på foder
Dessa undersökningar berör teknologiska tillsatser som antioxidanter,
konserveringsmedel, bindemedel, emulgeringsmedel, stabilisering-
smedel, förtjockningsmedel, pH-regulatorer etc., som är avsedda att
förbättra eller stabilisera förblandningars och fodermedels egenskaper
men som inte har någon direkt biologisk effekt på animalieproduktion.
All påstådd aktivitet och alla påstådda effekter hos tillsatsen skall
styrkas med vetenskapliga belägg.
Dokumentation om tillsatsens effektivitet skall lämnas utifrån lämpliga
kriterier enligt erkända, acceptabla metoder under de avsedda1987L0153 — SV — 26.10.2001 — 003.001 — 8
(1) EGT L 76, 22.3.1991, s. 35.
(2) EGT L 187, 16.7.1988, s. 14.
(3) Method Validation – A Laboratory Guide, EURACHEM Secretariat, Laboratory of the
Government Chemist, Teddington, UK, 1996.
(4) Restmarkören är en restsubstans vars koncentration står i ett känt förhållande till den
hastighet med vilken den sammanlagda restkoncentrationen i målvävnaden bryts ned
till den maximalt tillåtna resthalten.
▼M3
användningsbetingelserna i jämförelse med lämpliga kontrollfodermedel.
Dessa undersökningar skall utformas och genomföras så att en statistisk
utvärdering möjliggörs.
Fullständiga uppgifter om de aktiva substanser, preparat, förblandningar
och foder som undersökts, tillverkningspartiernas referensnummer, detal-
jerade uppgifter om behandlings- och försöksbetingelser skall lämnas.
För varje experiment skall positiva och negativa, teknologiska och biolo-
giska effekter redovisas.
3.2Undersökning av effekterna på djur
Undersökningar av tillsatser i djurhållningen skall genomföras på de
djurslag/djurkategorier som tillsatsen är avsedd för och jämföras med
negativa kontrollgrupper (utan antibiotika, tillväxtbefrämjande medel
eller andra läkemedel) och om möjligt med grupper som får foder
innehållande tillsatser som är godkända i EG med känd effektivitet i
rekommenderad dosering (positiv kontroll).
De använda djuren bör vara friska och företrädesvis härröra från en
homogen grupp.
Undersökningarna skall möjliggöra en utvärdering av tillsatsens effekti-
vitet i enlighet med jordbrukspraxis inom EU. Om möjligt bör likartade
försöksplaner användas för samtliga försök så att data avslutningsvis kan
testas för homogenitet och slås samman (om testerna medger det) för
statistisk utvärdering.
Inget särskilt protokoll rekommenderas utan flexibilitet tillåts så att
undersökningarna kan utformas och genomföras utifrån vetenskapligt
baserade val. Utformningen av försöken skall motiveras i överensstäm-
melse med kraven för tillsatsens användning och den skall ta hänsyn till
lämplig statistisk giltighet.
3.2.1 Koccidiostatika och andra medicinskt verksamma substanser
Det bör huvudsakligen läggas vikt vid att verifiera specifika effekter
(t.ex. kontrollerade djurslag, berörd(a) fas(er) ili vscykeln) och främst
profylaktiska egenskaper (t.ex. dödlighet, sjuklighet, antal oocyster och
omfånget av lesioner).
Uppgifter om effekten på foderutnyttjande och tillväxt i levande vikt bör
lämnas.
De effektivitetsdata som krävs omfattar tre försöksteg på djur som till-
satsen är avsedd för:
a) Kontrollerade burförsök (enkel- och blandinfektioner).
b) Kontrollerade studier av golvhållning (simulerade användningsbe-
tingelser).
c) Kontrollerade fältförsök (faktiska användningsbetingelser).
Samtidigt och när det verkar relevant under effektivitetsförsöken bör
ytterligare/kompletterande data dokumenteras för att möjliggöra en
bedömning av interferens med tillväxt och foderomvandling (slaktfjä-
derfä, värphöns och kaniner), effekter på äggläggningsförmåga och
kläckbarhet (avelsfjäderfä).
3.2.2 Andra tillsatser i djurhållningen
Uppgifter om effekterna på foderintag, kroppsvikt, foderutnyttjande
(helst på torrfoderbasis), produktkvalitet och utbyte samt andra para-
metrar med positiva effekter på djuret, miljön, producenten eller
konsumenten. Studierna bör i förekommande fall omfatta en uppgift
om dosresponssambandet.
3.2.3 Försöksbetingelser
Försöken bör genomföras på minst två olika platser. De bör rapporteras
separat med närmare uppgifter om kontrollerna och varje experimentell
behandling. Försöksprotokollen bör utarbetas omsorgsfullt vad gäller
följande allmänna beskrivande data:
3.2.3.1 Besättning eller flock: plats och storlek, utfodrings- och uppfödnings-
förhållanden, utfodringsmetod; för vattenlevande arter antal och storlek
på tankar eller dammar på företaget och vattenkvalitet.
3.2.3.2 Djur: art (för vattenlevande arter avsedda för human konsumtion skall
identifiering ske genom deras gängse namn följt av det latinska namnet
enligt Linné inom parentes), ras, ålder, kön, identifieringsmetod, fysiolo-
giskt utvecklingsstadium och allmän hälsostatus.1987L0153 — SV — 26.10.2001 — 003.001 — 9
▼M3
3.2.3.3 Antal försöks- och kontrollgrupper, antal djur ivarje grupp. Antalet djur
som ingår i försöken måste medge statistisk analys. De använda meto-
derna för statistisk utvärdering bör anges. Minst tre (3) oberoende
jämförbara försök på nivån p < 0,05 i varje djurkategori som kraven
omfattar skall lämnas in för att påvisa den effekt som det hänvisas till.
För idisslare kan en lägre sannolikhet (p < 0,10) godtas. Rapporten bör
omfatta samtliga djur eller försöksenheter som ingick i försöken. Fall
som inte kan bedömas på grund av avsaknad eller förlust av data bör
rapporteras och deras fördelning inom djurgrupperna anges.
3.2.3.4 Foder: Beskrivning av tillverkning och fodrets kvantitativa sammansätt-
ning uttryckt i ingående ingredienser, relevanta näringsämnen
(analyserade värden) och energiinnehåll. Redovisning av foderintag.
3.2.3.5 Koncentration av den aktiva substansen (och, i förekommande fall,
substanser som använts ijämförande syfte) ifodret bör fastställas genom
en kontrollanalys som utförts med hjälp av en relevant, godkänd metod.
Satsernas referensnummer.
3.2.3.6 Datum och försökens exakta längd. Datum för och beskrivning av de
utförda undersökningarna.
3.2.3.7 Studier för att bestämma dos: syftet med dessa studier är att förklara den
logiska grunden för valet av en dos eller ett dosintervall som påstås vara
optimalt effektiv(t). Dosbestämningen kommer att baseras på en kontroll
(utan antibiotika, tillväxtbefrämjande medel eller andra läkemedel) och
minst tre icke-nollnivåer i de djur som tillsatsen är avsedd för.
3.2.3.8 Tidpunkten för och förekomsten av oönskade följder av behandling av
individer eller grupper måste rapporteras (lämna närmare uppgifter om
det övervakningsprogram som använts i studien).
3.2.3.9 Alla tillsatser som studerats under lantbruksliknande förhållanden skall
ha gott vetenskapligt underlag för säkerheten för användare, konsu-
menter, djur och miljö. Om en tillsats inte uppfyller kraven på
konsumentsäkerhet bör varje studie som genomförs utformas för att
förhindra att animalieprodukter som härrör från försöksdjuren kommer
in i livsmedelskedjan.
3.3Undersökningar av animalieprodukters kvalitet
Animalieprodukter bör i tillämpliga fall undersökas avseende organolep-
tiska, näringsmässiga, hygieniska och tekniska egenskaper.
3.4Studier av effekterna på det animaliska avfallets egenskaper
Om tillsatsen är avsedd att modifiera egenskaperna hos animaliskt avfall
(t.ex. kväve- eller fosforhalt, lukt, volym) krävs det studier som påvisar
dessa egenskaper.
4.Avsnitt IV: Undersökningar av säkerheten vid användning av till-
satsen
De undersökningar som anges i detta avsnitt är avsedda att möjliggöra
bedömning av
— säkerheten vid användning av tillsatsen till den djurart som den är
avsedd för,
— risker förknippade med selektion och/eller överföring av antibiotika-
resistens och med ökad persistens och utsöndring av tarmpatogener,
— risker som konsumenten kan utsättas för genom att konsumera föda
som innehåller rester av tillsatsen och dess metaboliter,
— risker vid inandning, annan slemhinne-, ögon- eller hudkontakt för
personer som kan tänkas hantera tillsatsen som sådan eller då den
ingår i förblandningar eller i foder,
— risker för negativa effekter på miljön, från tillsatsen i sig själv eller
från produkter som härrör från tillsatsen, antingen direkt och/eller
utsöndrade av djur.
Hänsyn bör tas till känd inkompabilitet och/eller interaktion mellan till-
satsen och veterinärmedicinska läkemedel och/eller foderbeståndsdelar
som är relevanta för den avsedda djurarten.
Dessa undersökningar kommer normalt sett att krävas i sin helhet för
varje tillsats såvida inte ett särskilt undantag eller en särskild ändring
fastställs i direktivet.
En mindre omfattande ansökan kommer att godtas för en föreslagen
utvidgning av den godkända användningen till djurarter som fysiologiskt
och metaboliskt är besläktade med en av de djurarter som användningen
av tillsatsen redan är godkänd för. Dessa begränsade data bör påvisa1987L0153 — SV — 26.10.2001 — 003.001 — 10
▼M3
säkerheten för den nya djurarten och avsaknaden av signifikanta skill-
nader vad gäller metabolism och restsubstanser i ätlig vävnad.
Föreslagen maximalt tillåten resthalt (MRL) och karenstid för djurarten
skall motiveras.
För att kunna bedöma de risker som konsumenten kan utsättas för och
följaktligen fastställa de maximalt tillåtna resthalterna och karenstiden
skall följande upplysningar lämnas:
— Den aktiva substansens kemiska struktur.
— Metabolismen hos de föreslagna djurarter som tillsatsen är avsedd
för.
— Beskaffenheten hos restsubstanserna idessa djurarter som ti llsatsen
är avsedd för.
— Läckagestudier av restsubstanser i vävnad.— Data om den aktiva substansens och dess metaboliters biologiska
effekter.
Kunskap om restsubstansernas (både de obundnas och de bundnas)
biotillgänglighet kan även vara nyttig, särskilt när många metaboliter
produceras och inga restmarkörer kan påvisas (se avsnitt 4.1.3.3).
Dessutom är kunskap om sammansättningen och de fysikalisk-kemiska
och biologiska egenskaperna hos de huvudsakliga utsöndrade rester
som härrör från tillsatsen nödvändig, för att ange omfattningen av de
undersökningar som är nödvändiga för bedömning av risken för negativa
effekter på miljön eller persistens i miljön (se punkt 4.5).
4.1Undersökningar på de djurarter som tillsatsen är avsedd för
4.1.1 Toleransförsök på de djurarter/-kategorier som tillsatsen är avsedd för
Syftet är att fastställa en säkerhetsmarginal (dvs. en marginal mellan den
högsta föreslagna dosen ifodermedel och den lägsta ni vå som ger
ogynnsamma effekter). En säkerhetsmarginal med en faktor på minst
tio anses dock tillräcklig för att inga ytterligare försök skall krävas. Ett
sådant toleransförsök skall helst genomföras ide djurarter/-kategori er
som tillsatsen är avsedd för under hela produktionsperioden, även om
en försöksperiod på en månad normalt sett skulle godtas. För detta
krävs åtminstone bedömning av kliniska tecken och andra parametrar
för att konstatera effekter på hälsan hos de djur som tillsatsen är avsedd
för. En negativ kontrollgrupp (utan antibiotika, tillväxtbefrämjande
medel eller andra läkemedel) skall ingå. Beroende på den toxikologiska
profilen kan även ytterligare parametrar krävas. Eventuella negativa
effekter som påvisas under undersökningarna av effekten bör även
rapporteras under detta avsnitt.
När produkten är avsedd för användning i djur som eventuellt kan
användas för avel, bör studier genomföras för att utreda möjliga
störningar av den allmänna reproduktionsförmågan hos hanne eller
hona eller skadliga effekter på avkomman som uppkommer genom till-
försel av den tillsats som undersöks.
4.1.2 Tillsatsens mikrobiologiska säkerhet.
4.1.2.1 Samtliga studier bör genomföras med den högsta föreslagna dosen.4.1.2.2 Om den aktiva substansen har antimikrobiell aktivitet vid foderkoncen-
trationsnivån, bör minsta hämmande koncentration (MIC) fastställas hos
lämpliga patogena och apatogena, endogena och exogena bakterier i
enlighet med standardiserade förfaranden.
4.1.2.3 Tester för att bestämma tillsatsens förmåga att
— framkalla korsresistens mot relevanta antibiotika,
— under fältförhållanden selektera resistenta bakteriestammar i den
djurart som tillsatsen är avsedd för och, om så är fallet, undersök-
ningar av de genetiska mekanismerna för överföring av
resistensgener.
4.1.2.4 Tester för att bestämma tillsatsens effekt
— på ett antal opportunistiska patogena organismer som finns i tarmka-
nalen (t.ex. Enterobacteriaceae ,Enterococci ochClostridia ),
— på utsöndring eller exkretion av relevanta zoonotiska mikroorga-
nismer, t.ex. Salmonella spp.Campolybacter spp.
4.1.2.5 Om den aktiva substansen uppvisar antimikrobiell aktivitet, bör fältstu-
dier för kartläggning av bakterier som är resistenta mot tillsatsen
genomföras.1987L0153 — SV — 26.10.2001 — 003.001 — 11
▼M3
4.1.3 Undersökningar av metabolism och resthalter
4.1.3.1 Syftet med studierna är att
— fastställa den aktiva substansens metaboliseringsvägar som
utgångspunkt för den toxikologiska bedömningen av den,
— identifiera restsubstanser och fastställa deras kinetik i ätlig vävnad
och ätliga produkter (mjölk, ägg),
— identifiera utsöndrade substanser som en förutsättning för att bedöma
deras effekt på miljön.
Emellanåt, t.ex. för tillsatser som härrör från fermentering, kan det vara
nödvändigt att utvidga dessa studier till andra substanser som tillsätts
eller härrör från fermenteringsprocessen. Toxicitet som är signifikant i
förhållande till toxiciteten hos tillsatsens aktiv(a) beståndsdel(ar) skulle
vara ett exempel på en sådan omständighet.
4.1.3.2 Farmakokinetik
Vid planeringen och utformningen av studierna måste hänsyn tas till
målpopulationens anatomiska, fysiologiska (ålder, typ, kön) och
miljömässiga kännetecken samt djurkategorin. I tillämpliga fall skall
inverkan från tarm- och magfloran, den enterohepatiska kretsloppet eller
cecotrofibeaktas. Den dosregi m som testas skall vara den som är avsedd
för användning och om möjligt en flerdosregim om det är motiverat.
Den aktiva substansen (inklusive den märkta substansen) skall blandas i
fodret såvida inte något godtagbart skäl kan lämnas för att detta inte
sker.
Följande studier krävs:
— Ämnesomsättningsbalans och kinetik i plasma/blod efter tillförsel av
en engångsdos för att bedöma hastighet och omfattning på absorp-
tion, distribution och utsöndring (urin, faeces, gälar, galla,
utandningsluft, mjölk och ägg).
— Identifiering av huvudsakliga (> 10 %) metaboliter i avföring,
förutom om en mindre viktig (< 10 %) metabolit skulle visa sig
vara toxikologiskt oroväckande.
— Distribution av märkt material i vävnad och produkter efter engång-
stillförsel till djur hos vilka jämviktskoncentration redan uppnåtts
med omärkt tillsats.
Studierna under 4.1.3.1 och 4.1.3.2 bör ske enligt spårmetod med isotopt
spårämne eller alternativa relevanta metoder.
4.1.3.3 Resthaltstudier
— Identifiering av de restsubstanser (modersubstanser, metaboliter,
nedbrytningsprodukter, bundna restsubstanser (1)) som utgör mer än
10 % av de sammanlagda restsubstanserna (utom om en mindre
viktig metabolit skulle visa sig vara toxikologiskt oroväckande) i
ätlig vävnad och ätliga produkter (mjöl, ägg) vid metabolisk balans,
dvs. efter flergångstillförsel av den märkta substansen. Andelen
restmarkörer i förhållande till den sammanlagda restkoncentrationen.
— Kinetiska studier av restsubstanserna i vävnaden (inklusive mjölk
och ägg i tillämpliga fall) under den läckageperiod som följer efter
att jämviktskoncentration uppnåtts och vid användning av högsta
föreslagna nivå, upprättande av metabolisk profil, identifiering av
målvävnad (2) och av restmarkör.
— Läckagestudier av restmarkör från målvävnad (inklusive mjölk och
ägg i tillämpliga fall) efter att tillförsel av tillsatsen upphört efter
upprepad tillförsel enligt föreslagna användningsbetingelser och i
tillräcklig mängd för att uppnå jämviktskoncentration, i syfte att
fastställa en karenstid på grundval av den fastställda maximalt
tillåtna resthalten.1987L0153 — SV — 26.10.2001 — 003.001 — 12
(1) Bundna restsubstanser utgör den kvarvarande andel restsubstanser ivävnad som i nte
kan extraheras på fysikalisk-kemisk eller biologisk väg. De härrör från kovalent bind-ning av en av föreningens metaboliter med cellulära makromolekyler.
(
2) Målvävnaden är den ätliga vävnad som valts ut för kontroll av den sammanlagda
restkoncentrationen i det djur som tillsatsen är avsedd för.
▼M3
— Karenstiden för tillsatsen skall inte vara kortare än den tid som krävs
för koncentrationen av den restmarkör som påvisats i målvävnad att
sjunka under gränsvärdet (95 % konfidensintervall). Tidpunkter med
intervaller som valts med hänvisning till den aktiva substansens och
dess metaboliters läckagefas samt åtminstone fyra djur per tidpunkt
beroende på arten (storlek, genetisk variabilitet) bör anses vara ett
minimikrav (1).
4.2Undersökningar på försöksdjur
Studierna skall genomföras med den aktiva substansen medelst de inter-
nationellt erkända standardiserade försöksmetoder som beskrivs i
OECD:s ”Guidelines for methodological details” eller i direktiv 67/548/
EEG, och i enlighet med principerna för god laboratoriesed (GLP).
Ytterliga studier av särskilda metaboliter som produceras av den djurart
som tillsatsen är avsedd för kan bli nödvändiga om dessa inte bildas i
försöksdjurarterna i någon signifikant omfattning. Om humandata finns
tillgängliga kan dessa även behöva beaktas vid beslut om vilka ytterli-
gare tester som skall genomföras.
4.2.1 Akut toxicitet
Studier av akut oral toxicitet bör utföras på minst två däggdjursarter. En
försöksdjurart kan i tillämpliga fall ersättas med den djurart som till-
satsen är avsedd för. Det är inte nödvändigt att fastställa ett exakt
LD50-värde, ett ungefärligt värde för lägsta letala dos är vanligen fullt
tillräckligt. För att minska antalet djur som används och deras lidande
bör den maximala dosen inte överskrida 2 000 mg/kg kroppsvikt och
alternativa metoder (s.k. limit-test, metod för bestämning av särskiljande
dos, metod för bestämning av akut toxicitetsklass) rekommenderas.
Riskerna för arbetstagare bör bedömas i en serie studier av produkten
(den aktiva substansen plus bärare i den form som kommer att finnas i
handeln). Hudirritationstestning skall utföras och om resultaten är posi-
tiva bör bedömning av slemhinneirritation (t.ex. ögon) ske.
Allergiframkallande förmåga/hudsensibiliseringsförmåga bör bestämmas.
Testning av akut inhalationstoxicitet bör ske om produkten kan bilda
damm eller gaser som kan inandas.
4.2.2 Studier av genotoxicitet inklusive mutagenicitet
För att kunna identifiera aktiva substanser och i tillämpliga fall de meta-
boliter och nedbrytningsprodukter som har mutagena och genotoxiska
egenskaper, skall en utvald kombination av minst tre olika genotoxici-
tetstester utföras. Testbatteriet bör i normala fall omfatta tester av
prokaryotiska och eukaryotiska system samt in vitro- och in vivo-tester
med mammalieceller. Testerna bör i tillämpliga fall genomföras med
och utan metabolisk aktivering av mammalieceller.
Skälen för valet av tester avseende deras tillförlitlighet vad gäller att
fastställa genotoxiska effekter på olika genetiska endpoints på gen-,
kromosom- och genomnivå bör anges. Ytterligare tester kan vara påkal-
lade beroende på resultaten av testerna och med hänsyn till substansens
generella toxicitetsprofil och avsedda användning. Testerna skall utföras
enligt etablerade och aktualiserade validerade förfaranden. Om testo-
bjektet är benmärg och om resultatet är negativt krävs belägg för att
cellen exponerats för testsubstansen.
4.2.3 Studier av subkronisk (90 dagars) oral toxicitet
Testning skall pågå under minst 90 dagar. För tillsatser som är avsedda
för användning i livsmedelsproducerande djurarter bör studierna utföras
på två djurarter, av vilka en bör vara icke-gnagare, som kan vara den
djurart som tillsatsen är avsedd för. För tillsatser som är avsedda för
användning i djur som inte är avsedda för human konsumtion är studier
på den djurart som tillsatsen är avsedd för tillräckliga. Den aktiva
substansen skall dessutom administreras oralt på minst tre doserings-
nivåer till en kontrollgrupp för att ett dosresponssamband skall erhållas.1987L0153 — SV — 26.10.2001 — 003.001 — 13
(1) För att bestämma en karenstid föreslås att det vid varje slakt eller tidpunkt tas prov på
följande lägsta antal friska djur:— Mjölkproducerande nötkreatur, åtta, omfattar djur under andra eller senare lakta-
tionen (fyra högmjölkande kor i början på laktationen och fyra lågmjölkande kor i
slutet av laktationen).
— Andra större djur, fyra per provtagningstillfälle.— Fjäderfä, sex per provtagningstillfälle.— Värphöns, tio ägg per tidpunkt.
— Fisk, tio per provtagningstillfälle.
▼M3
Maximaldosen bör normalt sett påvisa skadliga effekter. Den lägsta
dosen bör inte framkalla någon påvisbar toxicitet.
4.2.4 Studier av kronisk oral toxicitet (inklusive carcinogenicitetsstudier)
En studie av kronisk toxicitet, som kan omfatta undersökning av carci-
nogenicitet, skall genomföras på minst en gnagare.
Carcinogenicitetsstudier behöver inte genomföras om den aktiva
substansen och dess metaboliter
— genomgående uppvisar negativa resultat i ett lämpligt antal genotoxi-
citetstest,
— inte är strukturellt besläktade med kända karcinogena ämnen och— inte ger upphov till effekter som visar på potentiell (pre)neoplasi i
prövningar av kronisk toxicitet.
4.2.5 Studier av reproduktionstoxicitet inklusive teratogenicitet
4.2.5.1 Tvågenerationsstudier av reproduktionstoxicitet
— Studier av reproduktionsförmågan skall genomföras och sträcka sig
över minst två filialgenerationer (F1, F2) och de kan kombineras
med en teratogenicitetsstudie. Den substans som undersöks skall
administreras till hannar och honor vid en lämplig tidpunkt före
parning. Tillförseln skall fortsätta till och med avvänjningen av F2-
generationen.
— Alla relevanta iakttagelser i fråga om fertilitet, dräktighet, förloss-
ning, moderns beteende, laktation, F1-avkommans tillväxt och
utveckling från befruktning till sexuell mognad och F2-avkommans
utveckling fram till avvänjning skall observeras noggrant och rappor-
teras.
4.2.5.2 Studier av teratogenicitet
Teratogenicitetsstudien omfattar embryo- och fostertoxicitet. Den skall
företas på minst två djurarter.
4.2.6 Studier av metabolism och disposition
Studier av absorption, distribution i kroppsvätska och kroppsvävnad och
utsöndringsvägar skall genomföras. En metabolismstudie som omfattar
ämnesomsättningsbalansen och identifiering av huvudmetaboliterna i
urin och faeces bör genomföras i djur av båda könen och av samma
stammar som de djur som används i de toxikologiska undersökningarna.
En engångsdos av den märkta molekylen (se 4.1.3) bör tillföras vid
jämviktskoncentration som uppnåtts genom användning av den omärkta
föreningen i en dos som motsvarar den föreslagna maximaldosen för det
djur som tillsatsen är avsedd för.
4.2.7 Restsubstansers biotillgänglighet
Vid bedömningen av risken som konsumenterna utsätts för vad gäller
vissa, främst bundna, restsubstanser som finns i animalieprodukter kan
hänsyn tas till en säkerhetsfaktor som baserar sig på bestämningen av
deras biotillgänglighet med hjälp av lämpliga försöksdjur och erkända
metoder.
4.2.8 Övriga specifika toxikologiska och farmakologiska studier
Ytterligare studier som tillhandahåller ytterliga upplysningar som kan
vara av betydelse för säkerhetsbedömningen av den aktiva substansen
och dess restsubstanser bör genomföras om det finns anledning till oro.
4.2.9 Bestämning av en högsta dos som inte framkallar någon effekt (No
Observed Effect Level, NOEL)
Alla ovanstående resultat tillsammans med alla relevanta data (inklusive
eventuella relevanta uppgifter om den aktiva substansens effekt på
människa) och i tillämpliga fall information som publicerats om nära
besläktade kemiska strukturer bör beaktas när en nolleffektdos (NOEL)
uttryckt img/kg kroppsvi kt per dag fastställs. Den lägsta nolleffektdosen
bör väljas.
Den nolleffektdos som används för beräkningen av acceptabelt dagligt
intag (ADI) bör emellertid väljas ut på grundval av toxikologiska eller
farmakologiska effekter. För vissa tillsatser, t.ex. antibakteriella medel,är det bättre att fastställa ADI på grundval av effekterna på tarmens
mikroflora hos människa. I avsaknad av internationellt vedertagna och
validerade metoder för att beskriva tarmflora kan det vara lämpligare
att utgå från effekterna på utvalda och känsliga tarmbakteriestammar
hos människa.1987L0153 — SV — 26.10.2001 — 003.001 — 14
▼M3
4.3Värdering av säkerheten för konsumenten
4.3.1 Förslag till acceptabelt dagligt intag (ADI) för tillsatsen
Ett ADI-värde bör iförekommande fall föreslås.
ADI-värdet (uttryckt i mg av tillsatsen eller det tillsatsliknande ämnet
per person och per dag) beräknas genom division av nolleffektdosen
(NOEL) med en lämplig säkerhetsfaktor och multiplikation med en
genomsnittlig kroppsvikt för människa på 60 kg. Denna nolleffektdos
uttryckt i mg/kg kroppsvikt/dag kan väljas ut med hjälp av toxikologiska
eller farmakologiska resultat. I vissa fall kan ett ADI-värde som grundar
sig på tillsatsens mikrobiologiska egenskaper vara mer relevant. Valet
kommer att bero på vilken egenskap som är mest relevant i fråga om
hälsorisker för konsumenten.
Den säkerhetsfaktor som används för att fastställa ADI-värdet för en
särskild tillsats bör väljas ut med hänsyn tagen till följande:
— Arten av biologisk effekt som används för att identifiera nolleffekt-
dosen.
— Effektens relevans för människa och effektens reversibilitet.
— Omfattningen och kvaliteten på data som används för att identifiera
nolleffektdosen.
— Eventuell kunskap om restsubstansbeståndsdelarnas effekt(er).
Vanligen används en säkerhetsfaktor på minst 100 vid beräkning av
ADI-värdet (dvs. en faktor på 10 för att väga in eventuell variation
mellan arter och ytterligare en faktor på 10 för eventuella skillnader i
respons mellan människor). Om humandata om den aktiva substansen
är tillgängliga kan en lägre säkerhetsfaktor godtas.
4.3.2 Förslag till maximalt tillåtna resthalter (MRL) av tillsatsen
Vid beräkningen av den maximalt tillåtna resthalten utgår man från
antagandet att intaget av ätlig vävnad, mjölk- och äggprodukter är den
enda potentiella exponeringskällan för människa. Om detta inte är fallet
skall andra källor beaktas.
Ett antal av dessa substanser har använts som fodertillsatser och för
andra ändamål. I sådana fall kan den beräknade maximalt tillåtna
resthalten förväntas vara densamma. Det kan även finnas fall då man
på strängt vetenskapliga grunder beräknar olika maximalt tillåtna
resthalter för varje användning, nämligen när administreringsväg,
dosering, doseringsfrekvens och behandlingslängd skiljer sig tillräckligt
från dem som gäller för användning som fodertillsats, för att det skall
finnas uppgifter som visar på att kinetik och/eller metabolism kan leda
till olika profiler för restsubstanserna. Under sådana omständigheter
förväntas det att den strängaste maximalt tillåtna resthalten tillämpas.
För fastställandet av en maximalt tillåten resthalt skall de kemiska egen-
skaperna bestämmas hos det läkemedelsliknande ämne som är avsett för
att användas för specifiering av resthalterna i vävnaden. Detta ämne
kallas restmarkör. Denna restsubstansbeståndsdel behöver inte
nödvändigtvis vara den toxikologiskt relevanta restsubstansen, men skall
väljas som lämplig indikator för att representera den sammanlagda signi-
fikanta restkoncentrationen. Andelen restmarkör i förhållande till
sammanlagd restkoncentration i förbindelse med ADI (dvs. andelen
restmarkör i förhållande till den sammanlagda koncentration radioaktiva
restsubstanser, andelen restmarkör i förhållande till koncentrationen av
samtliga biologiskt aktiva restsubstanser) bör fastställas vid samtliga
tidpunkter under läckagestudierna. Förhållandet bör i synnerhet vara
känt för den tidpunkt som har valts för fastställande av maximalt tillåtna
resthalter. Det skall finnas en lämplig analysmetod för denna restmarkör
för att säkerställa att den maximalt tillåtna resthalten inte överskrids.
När maximalt tillåtna resthalter (uttryckta som g/kg av restmarkören per kg ätlig våt vävnad
eller produkt) fastställs på grundval av ett ADI, skall följande värden för människors dagliga
födointag tillämpas:
Däggdjur Fågel Fisk
Muskelvävnad 300 g 300 g 300 g (*)
Lever 100 g 100 g
Njure 50 g 10 g
Fettvävnad 50 g (**) 90 g (***)1987L0153 — SV — 26.10.2001 — 003.001 — 15
▼M3
Däggdjur Fågel Fisk
+ Mjölk 1 500 g
+ Ägg 100 g
(*) Muskelvävnad och hud i naturliga proportioner.
(**) För grisar 50 g fettvävnad och svål i naturliga proportioner.
(***) Fettvävnad och hud i naturliga proportioner.
Individuella MRL-värden i olika vävnad bör återspegla läckagets kinetik
för restsubstanserna inom denna vävnad i den djurart som är avsedd för
användning. Härtill krävs en analysmetod med en kvantifieringsgräns
som ligger under den maximalt tillåtna resthalten (se punkt 2.5.3 i
avsnitt II).
Om en substans skulle kunna leda till en restsubstans i vävnad eller
produkter, bör sådana maximalt tillåtna resthalter föreslås att den
sammanlagda mängd toxikologiskt (eller mikrobiologiskt) signifikanta
restsubstanser som dagligen intas (1) är lägre än ADI (se tabell ovan).
Vid fastställandet av den maximalt tillåtna resthalten bör eventuella
andra källor till konsumenternas exponering för restsubstansernas
beståndsdelar beaktas och tas med iberäkni ngen.
För vissa tillsatser kan resthalter påvisas som ligger under gränsvärdet i
mjölk, ägg eller kött, men som ändå påverkar livsmedelskvaliteten
främst inom livsmedelsförädlingen, t.ex. vid användning av mjöl vid
ystning. För sådana tillsatser kan det vara lämpligt att förutom att
gränsvärden för maximalt tillåtna resthalter fastställs införa en högsta
resthalt som är förenlig med (livsmedels)förädlingen.
I följande fall kommer ingen maximalt tillåten resthalt att krävas:
— Ingen biotillgänglighet för restsubstansen och ingen skadlig effekt på
tarm hos människa inklusive dess mikroflora.
— Fullständig nedbrytning till näringsämnen eller harmlösa substanser i
den djurart som tillsatsen är avsedd för.
— ADI ”inte specificerat” på grund av låg toxicitet i djurförsök.
— Användning begränsad till utfodring av sällskapsdjur.
— När en substans även är godkänd som livsmedelstillsats (2) krävs
normalt sett ingen maximalt tillåten resthalt om restmarkören primärt
är modersubstansen och den endast utgör en obetydlig fraktion av
livsmedelstillsatsens ADI.
4.3.3 Förslag till karenstid för tillsatsen
Karenstiden kommer att fastställas på grundval av maximalt tillåtna
resthalter. Karenstiden omfattar den tid som krävs för att resthalterna
skall kunna sjunka under den maximalt tillåtna resthalten (95 % konfi-
densintervall) efter att administrering av den föreslagna formuleringen
av tillsatsen upphört.
För att fastställa en karenstid kan en bestämd ätlig vävnad identifieras
som ställföreträdande för andra, ofta kallad målvävnad.
4.4Bedömning av arbetstagares säkerhet
Arbetstagare kan exponeras främst genom inandning eller lokal expo-
nering under tillverkning, hantering eller användning av tillsatsen.
Exempelvis kan jordbruksarbetare exponeras för en tillsats då dehanterar eller blandar den. Närmare uppgifter om hur ämnen skall
hanteras måste ges. En bedömning av risken för arbetstagare skall ingå.
Erfarenheter från produktionsanläggningen är ofta en viktig informa-
tionskälla då man bedömer arbetstagarens risk för att exponeras för en
tillsats genom inandning och genom lokal exponering. Särskilt proble-
matiska är tillsatser/foder som innehåller tillsatser och/eller exkret från
djur, som förekommer itorr pulverform eller som kan ge upphov ti ll
torrt pulver och fodertillsatser som kan vara allergiframkallande.1987L0153 — SV — 26.10.2001 — 003.001 — 16
(1) Föreslagen beräkning: (500 g kött [bestående av 300 g muskelvävnad, 100 g lever, 50 g
njure, 50 g fettvävnad] eller 500 g fjäderfä [bestående av 300 g muskelvävnad, 100 glever, 10 g njure, 90 g fettvävnad] eller 300 g fisk) + 1 500 g mjölk + 100 g ägg.
(
2) I enlighet med rådets direktiv 89/107/EEG av den 21 december 1988 om tillnärmning
av medlemsstaternas lagstiftning om livsmedelstillsatser som är godkända för använd-
ning i livsmedel (EGT L 40, 11.2.1989, s. 27).
▼M3
4.4.1 Toxikologisk riskbedömning med tanke på arbetstagarens säkerhet
4.4.1.1 Påverkan på andningsorganen
Man måste kunna påvisa att nivåerna av luftburet damm inte utgör en
hälsorisk för arbetstagare. Detta skall vid behov påvisas med följande
metoder: inandningstester med försöksdjur, offentliggjorda epidemiolo-
giska data och/eller den sökandes egna uppgifter om arbetsplatsen och/
eller tester om irriterbarhet och sensibilisering av andningsorganen.
4.4.1.2 Påverkan på ögon och hud
Om möjligt skall man direkt kunna påvisa att irritation och/eller sensibi-
lisering hos människor inte förekommer i kända situationer. Detta skall
kompletteras av resultat från validerade hud- och ögonirritationstester på
djur och för utredning av tillsatsens sensibiliseringsförmåga.
4.4.1.3 Systemisk toxicitet
Toxicitetsdata som insamlas för att uppfylla säkerhetskraven (inbegripet
toxicitet vid upprepad dos, mutagenicitet, carcinogenicitet och reproduk-tionstestning) skall användas för bedömning av andra
arbetsmiljöaspekter. I detta sammanhang är det viktigt att minnas att
den mest sannolika exponeringsvägen är kontamination av huden och/
eller inandning av tillsatsen.
4.4.2 Exponeringsbedömning
Uppgifter skall lämnas om hur användningen av tillsatsen sannolikt kan
leda till exponering via alla exponeringsvägar – inandning, genom huden
eller förtäring. Uppgifterna skall inbegripa en kvantitativ bedömning,
om en sådan är tillgänglig, såsom typisk luftburen koncentration, dermal
kontaminering eller förtäring. Om kvantitativa uppgifter inte finns att
tillgå skall tillräckligt mycket information ges för att det skall vara
möjligt att göra en adekvat bedömning av exponeringen.
4.4.3 Åtgärder för att begränsa exponeringen
Med hjälp av uppgifterna från den toxikologisk bedömningen och expo-
neringsbedömningen skall slutsatser dras om hälsoriskerna för
användarna (systemisk toxicitet, irritation eller sensibilisering) vid
tillämpning av begränsande åtgärder som under omständigheterna är
rimliga. Om risken är oacceptabelt stor skall förebyggande åtgärder
vidtas för att begränsa eller eliminera exponeringen. Problemet löses
bäst genom omformulering av produkten, ändringar i produktionsförfa-
randet eller användningen och/eller bortskaffande av tillsatsen.
Användningen av personlig skyddsutrustning skall ses som en sista
lösning för skydd mot risker som fortfarande finns efter det att
begränsande skyddsåtgärder har vidtagits.
4.5Miljöriskbedömning
Det är även viktigt att ta hänsyn till vilken effekt fodertillsatser har på
miljön, eftersom fodertillsatser typiskt används under lång tid (till och
med under en hel livstid) och ofta ges åt ett stort antal djur. Många till-
satsämnen absorberas dåligt och utsöndras därför i stor utsträckning i
nästan oförändrat tillstånd. Behovet av att göra en miljöbedömning kan
trots det ofta vara begränsat. Det är inte lämpligt att fastslå strikta
bestämmelser i dessa allmänna riktlinjer. För att fastställa miljöpåverkan
av en fodertillsats bör man gå stegvis tillväga (se beslutsträdet), så att
tillsatser som inte behöver ytterligare testning kan identifieras i den
första fasen. För andra tillsatser behövs en andra studiefas (fas II A)
för att få fram ytterligare information. På grundval av denna information
kan det fastslås om ytterligare studier behövs (fas II B). Om möjligt
skall studierna utföras enligt direktiv 67/548/EEG.
4.5.1 Fas I-bedömning
Syftet med fas I-bedömningen är att fastställa om det är sannolikt att en
tillsats eller dess metaboliter kommer att ha en miljöpåverkan. Här
använder man sig främst av uppgifter som redan tagits fram för andra
syften.
Undantag från fas II-bedömningen kan göras enligt ett av följande två
kriterier:
a) Tillsatsen och dess användning är till sin kemiska natur och biolo-
giska effekt sådan att effekten med största sannolikhet är obetydlig,1987L0153 — SV — 26.10.2001 — 003.001 — 17
▼M3
dvs. tillsatsen och/eller dess främsta metabolit(er) (mer än 20 % av
de totala restmängderna iutsöndri ngen) är
— ett fysiologiskt/naturligt ämne (t.ex. en vitamin eller ett mine-
ralämne) som inte kommer att ändra koncentrationen i miljön,
utom om det finns uppenbara skäl till oro (t.ex. koppar),
— tillsatser avsedda för sällskapsdjur (utom hästar).
b) I värsta fall är den beräknade (förväntade) koncentrationen av ett
ämne i den yttre miljön (PEC-värdet) så låg att det inte ger anledning
till oro.
Det värsta fallet av beräknad koncentration (PEC) i marken orsakas
troligen av gödsel som uppstått när de främsta restkomponenterna (till-
satsen och/eller dess främsta metaboliter) utsöndras maximalt och sprids
på marken. PEC-värdet bör beräknas för varje betydande beståndsdel i
gödseln och för varje berört delområde. När det gäller jordmånen
behövs inte ytterligare bedömningar om PEC-värdet inte överstiger
100 µg/kg för summan av de främsta restkomponenterna igödseln, eller
om de främsta restkomponenterna är lätt nedbrytbara (nedbrytningstid
DT 50 < 30 dygn) (om uppgifter om detta är tillgängliga) till naturliga
beståndsdelar eller till koncentrationer mindre än 100 µg/kg, eller om
PEC-värdet imarken (på ett djup av 5 cm) är mi ndre än 10 µg/kg.
Det värsta fallet av beräknad koncentration (PEC) i vattendrag kan
uppstå antingen till följd av att foder eller exkret som innehåller till-
satser eller deras metaboliter hamnar direkt i vattendrag eller om
beståndsdelar iexkretet eller marken läcker ut igrundvatten. Om man
anser att PEC-värdet för kontaminering av vattendrag eller grundvatten
enligt tillförlitliga källor beräknas vara mindre än 0,1 µg per liter
behöver man inte göra en fas II A-bedömning av miljöpåverkan av till-
satsen på vatten.
Om den sökande inte kan påvisa att den föreslagna tillsatsen hör till
någon av dessa undantagskategorier eller om tillsatsen släpps direkt i
omgivningen (t.ex. vattenbruk) skall en fas II-bedömning vanligtvis
göras.1987L0153 — SV — 26.10.2001 — 003.001 — 18
▼M3
MILJÖRISKER SOM UTGÅR FRÅN FODERTILLSATSER
Beslutsträd fas I
1987L0153 — SV — 26.10.2001 — 003.001 — 19
▼M3
4.5.2 Fas II-bedömning
Fas II-bedömningen består av två delar – fas II A och fas II B.
Tillsatsens och/eller dess huvudmetaboliters potential för bioackumu-
lering och effekt på den beräknade säkerhetsmarginalen bör bedömas.
Bioackumuleringen anses inte vara betydande t.ex. om Kow(delnings-
koefficient) är < 3. Om sådana säkerhetsmarginaler inte kan fastställas,
är det vanligtvis nödvändigt att utföra ändamålsenliga fas II B-studier.
4.5.2.1 Fas II A
Syftet med en fas II A-bedömning är att fastställa om en miljörisk
föreligger med följande metoder:
— En noggrannare beräkning av PEC-värdet/-värdena.
— Fastställande av förhållandet mellan exponering, nivåerna av till-
satser och/eller betydande metaboliter och negativa effekter på kort
sikt hos relevanta surrogatdjur eller surrogatväxter för den berörda
miljötypen eller de berörda miljötyperna.
— Resultaten används för att fastställa den koncentration vid vilken
ingen effekt observeras (PNEC-värdet/värdena).
För fastställande av risken rekommenderas följande förfarande:
a) Ett noggrannare PEC-värde för varje aktuellt miljöområde skall
beräknas, om man inte redan har gjort det under fas I. Då PEC-
värdet fastställs skall hänsyn tas till följande punkter:
— Koncentrationen av en tillsats och/eller dess betydande metabo-
liter i gödsel efter administrering av föreslagen dos av tillsatsen
till djur. Vid beräkningen skall hänsyn tas till
utsöndringsmängder och dosrater.
— Den potentiella utspädningen av material som innehåller utsönd-
rade tillsatser till följd av normala metoder för hantering och
lagring av gödsel före gödselspridning på mark.
— Adsorption och desorption av tillsatsen och dess metaboliter i
marken, persistens av tillsatsämnen i marken (DT50och DT90);
sediment om det rör sig om vattenbruk).
— Andra faktorer som fotolys, hydrolys, avdunstning, nedbrytning i
mark eller i sediment i vatten, utspädning på grund av plöjning
osv.
I fas II A-riskbedömningen skall man använda det högsta PEC-värdet
som fås med dessa beräkningar för alla miljöområden.
Om man i stabilt tillstånd räknar med en hög persistens i marken
(DT90> 1 år) vid koncentrationer som är högre än 10 g/kg mark,
kan det vara nödvändigt att göra en fas II B-bedömning.
b) Därefter måste man fastställa vilka nivåer som orsakar allvarliga
skadliga effekter för olika trofiska nivåer i de aktuella miljöområdena
(mark, vatten). Prövningarna skall följa OECD:s riktlinjer för test-
ning av kemikalier (1) eller liknande godtagna riktlinjer. Lämpliga
tester för jordmiljö är bl.a. toxicitet för daggmaskar (50 % letal
koncentration, LC50-värde), fytotoxicitet (50 % effektkoncentration,
EC50-värde) i markfloran, effekter på mikroorganismer i marken
(t.ex. EC50för effekter på metanogenes och kvävefixering). För
vattenmiljön: studie på fisk: LC50(96t); studie på Daphnia magna :
EC50(48t); studie på alger: LC50och en toxicitetsstudie på sedimen-
torganismer.
c) PNEC-värdet skall beräknas för varje miljöområde. Värdet får man
vanligtvis genom att ta det lägsta observerade värdet (dvs. resultaten
för de mest känsliga arterna) för skadliga effekter i de ovan nämnda
ekotoxicitetstesterna och dela detta med en säkerhetsfaktor på minst
100 beroende på indikator och antal använda testarter.
d) De beräknade PEC- och PNEC-värdena skall jämföras. Godtagbar
nivå av PEC-värdet i förhållande till PNEC-värdet beror på vilken
typ av testresultat man använt för att fastställa PNEC-värdet.
Vanligtvis ligger det mellan 1 och 0,1. Om man kommer fram till
värden som är betydligt lägre än dessa kommer man sannolikt inte
att behöva ytterliga ekotoxikologiska tester, förutom om bioackumu-
lering förväntas förekomma. Omvänt är det nödvändigt att göra
fas II B-tester om värdena är högre.1987L0153 — SV — 26.10.2001 — 003.001 — 20
(1) OECD Guidelines for Testing of Chemicals.
▼M3
4.5.2.2 Fas II B (mera utförliga toxikologiska studier)
Om man fortfarande har tvivel om en tillsats miljöpåverkan efter en
fas II A-bedömning, krävs mera utförliga studier om effekten på biolo-
giska arter i det miljöområde där det enligt fas II A-studien eventuellt
finns problem. I detta läge behövs ytterligare tester för att fastställa
kroniska och mera exakta effekter på berörda djur, växter och mikroor-
ganismer. Det är möjligt att PEC-värdet har uppskattats för högt i
fas II A-bedömningen. För att påvisa detta måste man eventuellt mäta
koncentrationerna i miljön och tillsatsens och/eller de mest betydande
metaboliternas persistens i fältförhållanden.
Andra lämpliga ekotoxicitetstester anges i ett antal publikationer, t.ex. i
OECD:s riktlinjer. Tre kategorier av arter i miljön måste eventuellt
beaktas, nämligen djur, växter och mikroorganismer. Det är viktigt att
noggrant välja vilka tester som används eftersom hänsyn måste tas till
under vilka omständigheter tillsatsen och/eller dess metaboliter kan
hamna i miljön och spridas där.
Bedömningen av effekten på mark kan omfatta följande studier:
— En subletal studie om effekterna på daggmaskar, ytterligare studier
om effekten på mikroflora i marken, fytotoxicitetstester på ekono-
miskt betydande växtarter, studier om ryggradslösa djur som
insekter och vilda fåglar i grässlätter.
—Anm.: Man behöver inte nödvändigtvis göra en särskild bedömning
av toxiciteten för däggdjur, eftersom denna fråga sannolikt tas upp i
de toxicitetstester för däggdjur som ingår i prövningarna för faststäl-
lande av ADI.
Bedömningen av effekten på vatten kan omfatta följande studier:
— Kroniska toxicitetstester på de mest känsliga vattenorganismerna i
fas II A-bedömningen, t.ex. tester på fisk i tidiga utvecklingsstadier,
reproduktionstester på Daphnia, tester på alger (72 t) och bioacku-
muleringsstudier.
— Om man inte kan fastställa en tillräcklig säkerhetsmarginal mellan
PEC-värdet och PNEC-värdet, måste man få fram effektiva
dämpande åtgärder med vilka miljöpåverkan kan begränsas.
5.Avsnitt V: Utformning av monografin
5.1Tillsatsens identitet
5.1.1 Varumärke(n), förslag.5.1.2 Typ av tillsats med avseende på dess huvudsakliga funktion. Övrig
användning av den aktiva substansen bör specificeras.
5.1.3 Kvalitativ och kvantitativ sammansättning (aktiv substans, övriga
beståndsdelar, föroreningar, variation mellan tillverkningspartier). Om
den aktiva substansen utgörs av en blandning av aktiva beståndsdelar,
som var och en klart kan definieras, skall de viktigaste beståndsdelarna
beskrivas separat med en uppgift om proportionerna i blandningen.
5.1.4 Fysikaliskt tillstånd, partikelstorleksdistribution, partikelform, densitet,
bulkdensitet; för vätskor: viskositet, ytspänning.
5.1.5 Tillverkningsprocess inklusive särskilda processmetoder.
5.2Specifikation av den aktiva substansen
5.2.1 Generiskt namn, kemiskt namn enligt IUPAC:s nomenklatur, andra
generiska internationella namn och förkortningar. Nummer i Chemical
Abstracts Service (CAS).
5.2.2 Strukturformel, molekylformel och molekylvikt. De viktigaste
beståndsdelarnas kvalitativa och kvantitativa sammansättning, mikrobio-
logiskt ursprung (namn och plats för kultursamlingen där stammen
deponeras), om den aktiva substansen framställts genom fermentering.
5.2.3 Föroreningsgrad
Den aktiva substansens kvalitativa och kvantitativa sammansättning och
förekommande orenheter och toxiska substanser, bekräftelse på frihet
från organismer som härrör från tillverkningen.
5.2.4 Relevanta egenskaper
Fysikaliska egenskaper hos kemiskt specificerade substanser: dissocia-
tionskonstant, pKa-värde, elektrostatiska egenskaper, smältpunkt,
kokpunkt, densitet, ångtryck, löslighet i vatten och organiska lösnings-1987L0153 — SV — 26.10.2001 — 003.001 — 21
▼M3
medel, Kow- och Koc-värden, massa och absorptionsgrad, NMR-data,
eventuella isomerer och andra relevanta fysiska egenskaper.
5.3Tillsatsens fysikalisk-kemiska, teknologiska och biologiska egenskaper
5.3.1 Tillsatsens stabilitet vid påverkan av miljöfaktorer som ljus, temperatur,
pH, fukt och syre. Föreslagen hållbarhetstid.
5.3.2 Stabilitet under beredning av förblandningar och foder, särskilt stabilitet
för förväntade tillverkningsförhållanden (värme, fukt, skjuvspänning och
tid). Eventuella nedbrytningsprodukter.
5.3.3 Stabilitet under lagring av förblandningar och bearbetat foder under
definierade förhållanden. Föreslagen hållbarhetstid.
5.3.4 Andra lämpliga fysikalisk-kemiska, teknologiska eller biologiska egen-
skaper såsom dispersionsgrad under gynnsamma förhållanden för att
erhålla och behålla homogena blandningar i förblandningar och foder,
dammotverkande och elektrostatiska egenskaper, dispersionsgrad i
vätskor.
5.4Kontrollmetoder
5.4.1 Beskrivning av de metoder som använts för bestämning av kriterierna i
2.1.3, 2.1.4, 2.2.3, 2.2.4, 2.3.1, 2.3.2, 2.3.3 och 2.3.4.
5.4.2 Beskrivning av de kvalitativa och kvantitativa analysmetoderna för
bestämning av den aktiva substansens restmarkör i målvävnad och
animalieprodukter.
5.4.3 Om ovanstående metoder har offentliggjorts kan litteraturreferenser vara
tillräckliga och motsvarande särtryck bör inges.
5.4.4 Uppgifter om optimala lagringsförhållanden för referensstandarderna.
5.5Tillsatsens biologiska egenskaper
5.5.1 Uppgifter om profylaktiska effekter för koccidiostatika och andra
läkemedel (t.ex. sjuklighet, dödlighet, antal oocyster och omfånget av
lesioner).
5.5.2 För andra tillsatser inom djurhållningen än de som upptas i 5.5.1,
uppgifter om effekterna på foderintag, kroppsvikt, foderutnyttjande,
produktkvalitet och utbyte samt andra parametrar med positiva effekter
på djuret, miljön, producenten eller konsumenten.
5.5.3 För teknologiska tillsatser relevanta teknologiska effekter.
5.5.4 Eventuella biverkningar, kontraindikationer eller varningar (för djur som
tillsatsen är avsedd för, konsumenten, miljön), inklusive biologisk
inkompatibilitet tillsammans med uppgifter som styrker detta. ADI och
MRL som fastställts för övrig användning av den aktiva substansen bör
specificeras.
5.6Kvalitativa och kvantitativa uppgifter om de eventuella rester i
målvävnad som återfinns i animalieprodukter efter avsedd användning
av tillsatsen
5.7ADI samt MRL-värden och karenstider som fastställts i tillämpliga fall
5.8Övriga egenskaper av betydelse för identifieringen av tillsatsen
5.9Användningsbetingelser
5.10Datum
6.Avsnitt VI: Formulär för identifieringsbeskrivning
1.Tillsatsens identitet
1.1 Typ av tillsats1.2 Fysikaliskt tillstånd
1.3 Kvalitativ och kvantitativ sammansättning
1.4 Analysmetod för tillsatsen och restsubstanserna1987L0153 — SV — 26.10.2001 — 003.001 — 22
▼M3
1.5 Gemenskapens registreringsnummer (EG-nummer)
1.6 Förpackning
2.Specifikation av den aktiva substansen
2.1 Generisk benämning, kemisk benämning, CAS-nummer
— Generisk benämning
— Kemisk benämning (IUPAC)
— CAS-nummer
2.2 Empirisk formel
3.Tillsatsens fysikalisk-kemiska, teknologiska och biologiska egen-
skaper
3.1 Tillsatsens stabilitet
3.2 Stabilitet under beredning av förblandningar och foder
3.3 Stabilitet under lagring av förblandningar och foder
3.4 Övriga egenskaper
4.Användningsbetingelser
4.1 Djurart eller djurkategori, eventuellt fastställd maximiålder
4.2 Minimi- och maximiinnehåll i fodermedel4.3 Kontraindikationer, interaktioner
4.4 Varningar
5.Person som är ansvarig för försäljningen
5.1 Namn
5.2 Adress5.3 Registreringsnummer
6.Tillverkare
6.1 Namn
6.2 Adress
6.3 Företagets eller mellanhandens godkännandenummer eller registre-
ringsnummer
7.Datum
7.Avsnitt VII: Förnyelse av godkännande där godkännandet är knutet
till den som är ansvarig för avyttringen
1.Allmänt
Uppdaterade handlingar och en monografi skall sammanställas enligt
de senaste riktlinjerna, samt en förteckning över alla typer av
ändringar sedan godkännandet för avyttring eller den senaste
förnyelsen.
Det måste påvisas att monografin och säkerhetshandlingarna
innehåller all ny information som är av betydelse för tillsatsen eller
som behövs på grund av ändringar i riktlinjerna.
Uppgifter måste även lämnas om godkännanden av tillsatsen runt om
ivärlden och om försäljni ngsvolymer.
2.Identifiering av det verksamma ämnet och tillsatsen
Det måste påvisas att den godkända tillsatsens sammansättning,
renhet eller aktivitet inte har ändrats. Alla ändringar i tillverknings-
processen måste rapporteras.
3.Effektivitet
Det måste påvisas att tillsatsen vid tidpunkten för inlämnande av
ansökan om förnyelse av godkännande och under nuvarande
förhållanden i animalieproduktionen i Europeiska unionen fortfarande
är lika effektiv som den var i den tidigare ansökan om godkännande.
I detta sammanhang måste man bland annat redogöra för allmänna
erfarenheter av användningen av tillsatsen och övervakning av effek-
tiviteten.1987L0153 — SV — 26.10.2001 — 003.001 — 23
▼M3
4.Mikrobiologi
Särskilt bör man uppmärksamma om resistens mot antimikrobiella
medel utvecklas under långvarigt bruk i praktiken. Därför måste
testerna göras under fältförhållanden på gårdar där tillsatserna har
använts rutinmässigt under en så lång tid som möjligt. Ett urval av
vanliga tarmbakterier skall användas som testorganismer och omfatta
relevanta endogena och exogena både Grampositiva och Gramnega-
tiva organismer.
Om testerna visar att det förekommer ändringar i resistensmönstret
jämfört med de ursprungliga uppgifterna, måste de resistenta bakteri-
erna undersökas för korsresistens mot antibiotika som används vid
behandling av infektionssjukdomar hos människor och djur. De vikti-
gaste grupperna av antibiotika är de som hör till samma grupp som
tillsatsen, men även andra grupper av antibiotika skall ingå i
undersökningen.
Resultaten av lämpliga övervakningsprogram skall rapporteras.
5.Säkerhet
Det måste påvisas att tillsatsen, mot bakgrund av senaste vetenskap-
liga rön, under godkända förhållanden fortfarande är säker för de
djurarter som intar tillsatsen och för konsumenterna, användarna och
miljön. Uppdaterad säkerhetsinformation för perioden efter det att
tillsatsen godkändes för avyttrande eller sedan den senaste förnyelsen
skall lämnas om följande punkter:
— Rapporter om negativa effekter, också olyckor, (tidigare okända
effekter, alla typer av allvarliga effekter, ökad förekomst av
kända effekter) hos de djur som intar tillsatsen, användare och
miljön. Rapporten om negativa effekter skall inbegripa typ av
effekt, antal berörda individer/organismer, resultat, användnings-
villkor och orsakssamband.
— Rapporter om tidigare okända fall av växelverkan och korskonta-
mination.
— Vid behov uppgifter från kontroller av resthalter.— Andra uppgifter som är av betydelse för tillsatsens säkerhet.
Om ytterligare information inte ges om någon av dessa punkter skall
man redogöra för orsakerna till detta.
8.Avsnitt VIII: Ny sökande som hänvisar till det första godkännandet
av en tillsats vars godkännande är knutet till den som är ansvarig
för avyttringen
Eftersom man kan stödja sig på utvärderingen av de uppgifter som
lämnats för det ursprungliga godkännandet behöver de handlingar som
skall sammanställas för den ansökan som avses iarti kel 9c.3 uppfylla
endast följande krav.
En tillsats kan anses vara identisk för detta ändamål om den kvalitativa
och kvantitativa sammansättningen och de aktiva och inaktiva kompo-
nenternas föroreningsgrad i väsentliga hänseenden är likadana,
beredningen är lika och användningsomständigheterna är exakt lika.
För dessa produkter är det vanligtvis inte nödvändigt att upprepa farma-
kologiska och toxikologiska studier och effektivitetsstudier, utan en
förkortad ansökan kan lämnas in. Denna ansökan skall innehålla exper-
tutlåtanden.
— Alla delar i avsnitt II och en monografi skall lämnas in.
— Uppgifterna i ansökan skall visa att tillsatsens fysiska och kemiska
karakterisering till väsentliga delar är lika som för den produkt som
redan är godkänd.
— Ansökan måste innehålla uppgifter som bekräftar att nya vetenskap-
liga rön i tillgänglig litteratur om tillsatsen inte har påverkat den
ursprungliga effektivitetsbedömningen efter det att den ursprungliga
tillsatsen godkändes för avyttrande.
— Särskilt bör man uppmärksamma om resistens mot antimikrobiella
medel utvecklas under långvarigt bruk av den verksamma substansen
iprakti ken. Därför måste testerna göras under fältförhållanden på
gårdar där tillsatserna har använts rutinmässigt under en så lång
period som möjligt. Ett urval av vanliga tarmbakterier skall
användas som testorganismer och omfatta relevanta endogena och
exogena både Grampositiva och Gramnegativa organismer.
— Om testerna visar att det förekommer ändringar i resistensmönstret
jämfört med de ursprungliga uppgifterna, måste de resistenta bakte-1987L0153 — SV — 26.10.2001 — 003.001 — 24
▼M3
rierna undersökas för korsresistens mot antibiotika som används vid
behandling av infektionssjukdomar hos människor och djur. De
viktigaste grupperna av antibiotika är de som hör till samma grupp
som tillsatsen, men även andra grupper av antibiotika skall ingå i
undersökningen.
— Det måste påvisas att tillsatsen, mot bakgrund av senaste vetenskap-
liga rön, under godkända förhållanden fortfarande är säker för de
djurarter som intar tillsatsen och för konsumenterna, användarna
och miljön.
— Det måste påvisas att karenstiden motsvarar värdet för maximalt
tillåtna resthalter.
DEL II
MIKROORGANISMER OCH ENZYMER (1)1987L0153 — SV — 26.10.2001 — 003.001 — 25
(1) Se kommissionens direktiv 94/40/EG (EGT L 208, 11.8.1994, s. 15), ändrat genom
direktiv 95/11/EG.