2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 1
Detta dokument är endast avsett som dokumentationshjälpmedel och institutionerna ansvarar inte för innehållet
►B EUROPAPARLAMENTETS OCH RÅDETS DIREKTIV 2001/83/EG
av den 6 november 2001
om upprättande av gemenskapsregler för humanläkemedel
(EGT L 311, 28.11.2001, s. 67)
Ändrat genom:
Officiellatidningen
nr sidada tum
►M1Europaparlamentets och rådets direktiv 2002/98/EG av den 27 januari
2003L 33 30 8.2.2003
►M2Kommissionens direktiv 2003/63/EG av den 25 juni 2003 L 159 46 27.6.2003
▼B
EUROPAPARLAMENTETS OCH RÅDETS DIREKTIV 2001/83/
EG
av den 6 november 2001
om upprättande av gemenskapsregler för humanläkemedel
EUROPAPARLAMENTET OCH EUROPEISKA UNIONENS RÅD HAR
ANTAGIT DETTA DIREKTIV
med beaktande av Fördraget om upprättandet av Europeiska gemenska-
pen, särskilt artikel 95 i detta,
med beaktande av kommissionens förslag,med beaktande av Ekonomiska och sociala kommitténs yttrande (
1),
i enlighet med förfarandet i artikel 251 i fördraget (2), och
av följande skäl:
(1)Rådets direktiv 65/65/EEG av den 26 januari 1965 om tillnärm-
ning av bestämmelser som fastställts genom lagar eller andraförfattningar och som gäller läkemedel (
3), rådets direktiv 75/
318/EEG av den 20 maj 1975 om tillnärmning av medlemssta-ternas lagstiftning om analytiska, farmakologiska, toxikologiska
och kliniska normer och prövningsplaner för undersökning av
läkemedel (
4), rådets andra direktiv 75/319/EEG av den 20 maj
1975 om tillnärmning av bestämmelser som fastställts genomlagar eller andra författningar och som gäller farmaceutiskaspecialiteter (
5), rådets direktiv 89/342/EEG av den 3 maj 1989
om utvidgning av tillämpningsområdet för direktiven 65/65/
EEG och 75/319/EEG om fastställande av ytterligarebestämmelser för immunologiskaläkemedel som består a vvacciner, toxiner eller sera och allergener (
6), rådets direktiv 89/
343/EEG av den 3 maj 1989 om utvidgning av tillämpnings-området för direktiven 65/65/EEG och 75/319/EEG om
tillnärmning av bestämmelser som fastställts genom lagar eller
andra författningar som rör farmaceutiska specialiteter (
7), rådets
direktiv 89/381/EEG av den 14 juni 1989 om utvidgning av tillä-mpningsområdet för direktiven 65/65/EEG och 75/319/EEG omtillnärmning av bestämmelser som fastställts genom lagar eller
andra författningar som rör farmaceutiska specialiteter och som
fastställer särskilda bestämmelser för läkemedel som härrör frånblod eller plasma från människa (
8), rådets direktiv 92/25/EEG
av den 31 mars 1992 om partihandeln med humanläkemedel (9),
rådets direktiv 92/26/EEG av den 31 mars 1992 om klassificer-ingen vid tillhandahållande av humanläkemedel (
10), rådets
direktiv 92/27/EEG av den 31 mars 1992 om märkning av
humanläkemedel och om bipacksedlar (11), rådets direktiv 92/28/
EEG av den 31 mars 1992 om marknadsföring av humanläke-medel (
12), rådets direktiv 92/73/EEG av den 22 september 1992
om utökad räckvidd för direktiv 65/65/EEG och 75/319/EEG om
tillnärmning av lagar och andra författningar beträffande2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 2
(1) EGT C 368, 20.12.1999, s. 3.
(2) Europaparlamentets yttrande av den 3 juli 2001 (ännu ej offentliggjort i
EGT) och rådets beslut av den 27 september 2001.
(3) EGT 22, 9.2.1965, s. 369/65. Direktivet senast ändrat genom direktiv 93/39/
EEG (EGT L 214, 24.8.1993, s. 22).
(4) EGT L 147, 9.6.1975, s. 1. Direktivet senast ändrat genom kommissionens
direktiv 1999/83/EG (EGT L 243, 15.9.1999, s. 9).
(5) EGT L 147, 9.6.1975, s. 13. Direktivet senast ändrat genom kommissionens
direktiv 2000/38/EG (EGT L 139, 10.6.2000, s. 28).
(6) EGT L 142, 25.5.1989, s. 14.
(7) EGT L 142, 25.5.1989, s. 16.
(8) EGT L 181, 28.6.1989, s. 44.
(9) EGT L 113, 30.4.1992, s. 1.
(10) EGT L 113, 30.4.1992, s. 5.
(11) EGT L 113, 30.4.1992, s. 8.
(12) EGT L 113, 30.4.1992, s. 13.
▼B
läkemedel och fastställande av ytterligare bestämmelser som rör
homeopatika (1) har undergått flera och omfattande ändringar.
För att skapa klarhet och av rationella skäl bör därför en kodi-
fiering företas av nämnda direktiv genom att sammanföra dem
till en endatext.
(2)Det främsta syftet med alla föreskrifter som reglerar tillverk-ningen, distributionen eller användningen av läkemedel måste
vara att värna om folkhälsan.
(3)Dock gäller att medlen för att uppnå detta syfte inte får hindra
utvecklingen av läkemedel eller handeln med läkemedel inomgemenskapen.
(4)Handeln med läkemedel inom gemenskapen hindras genom bris-tande överensstämmelse mellan de nationella bestämmelserna, isynnerhet vad gäller bestämmelserna för läkemedel (medundantag av substanser eller kombinationer av substanser som
utgör livsmedel, fodermedel eller kosmetiska preparat), eftersom
dessa skillnader direkt påverkar den inre marknadens funktion.
(5)Dessa hinder måste följaktligen undanröjas, något som kräver entillnärmning av bestämmelserna.
(6)I syfte att minska kvarstående olikheter måste regler förkontrollen av läkemedel fastställas och de skyldigheter somåligger de ansvariga myndigheterna hos medlemsstaterna klar-göras för att säkerställa att dessa överensstämmer med de
rättsligakra ven.
(7)Begrepp sådana som skadlighet och terapeutisk effekt kan endast
bedömas i förhållande till varandra och har endast en relativbetydelse, beroende på utvecklingen av den vetenskapliga
kunskapen och den avsedda användningen av läkemedlet. Av
den dokumentation som skall medfölja ansökan om försäljning-stillstånd skall framgå att fördelarna med effekten uppväger depotentiellariskerna .
(8)Normer och prövningsplaner över hur läkemedel skall under-sökas och prövas är ett effektivt led i kontrollen av dessaprodukter och därmed också till skydd för folkhälsan. Genomatt tillämpa enhetliga regler för hur dessa undersökningar ochprövningar skall genomföras, hur akterna skall sammanställas
och hur ansökningarna skall granskas underlättas den fria rörlig-
heten av läkemedel.
(9)Erfarenheten har visat att det är lämpligt att närmare precisera defall där resultaten av toxikologiska och farmakologiska
undersökningar eller resultat av kliniska prövningar inte behöver
framläggas för att erhålla tillstånd till försäljning av ettläkemedel som i allt väsentligt är likartat med ett tillåtetläkemedel och samtidigt säkerställa att innovativa företag inteåsamkas nackdelar.
(10)Det finns däremot allmänpolitiska skäl mot att upprepa tidigareundersökningar på människor eller djur om det inte finnsövergripande skäl att göra det.
(11)Genom att anta samma normer och prövningsplaner i allamedlemsstater får Salla ansvariga myndigheter möjlighet att fattasina beslut med ledning av enhetliga undersökningar och enligtenhetliga kriterier, vilket kommer att bidra till att undvika skill-nader i bedömningen.
(12)Med undantag av sådana läkemedel som omfattas av det centra-liserade förfarande för gemenskapstillstånd som upprättatsgenom rådets förordning (EEG) nr 2309/93 av den 22 juli 1993om gemenskapsförfaranden för godkännande för försäljning avoch tillsyn över humanläkemedel och veterinärmedicinska2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 3
(1) EGT L 297, 13.10.1992, s. 8.
▼B
läkemedel samt om inrättande av en europeisk läkemedelsmyn-
dighet (1) bör ett godkännande för försäljning meddelat av en
ansvarig myndighet i en medlemsstat erkännas av de ansvariga
myndigheternai övrigamedlemssta ter, såvidadet inte finns
starka skäl att anta att det aktuella läkemedlet, om det godkänns,kan medföra risker för människors hälsa. I händelse av tvistmellan medlemsstaterna om ett läkemedels kvalitet, säkerheteller effekt bör en vetenskaplig utvärdering av frågan göras på
gemenskapsnivå och leda till ett enhetligt beslut inom det omdis-
kuterade området som skall vara bindande för de berördamedlemsstaterna. Sådana beslut bör antas genom ett påskyndatförfarande som säkerställer ett nära samarbete mellan kommis-sionen och medlemsstaterna.
(13)För detta ändamål bör tillsättas en kommitté för farmaceutiskaspecialiteter, underställd den europeiska läkemedelsmyndighetensom inrättandes genom ovannämnda förordning (EEG) nr 2309/93.
(14)Dettadirektiv är ett viktigt steg i riktning mot målet a tt uppnå fri
rörlighet för läkemedel men ytterligare åtgärder kan komma att
krävas, för att med ledning av de erfarenheter som gjorts, särskiltinom den ovannämnda kommittén för farmaceutiska speciali-teter, avskaffa varje återstående hinder mot fri rörlighet förfarmaceutiska specialiteter.
(15)För att förbättra skyddet av människors hälsa och undvikaonödigt dubbelarbete vid granskningen av ansökningar omgodkännande för försäljning bör medlemsstaterna systematisktutarbeta prövningsrapporter för varje läkemedel som degodkänner och på begäran utbyta utredningsprotokoll. Vidare
bör en medlemsstat kunna avbryta granskningen av en ansökan
om godkännande för försäljning av ett läkemedel som samtidigtär föremål för pågående bedömning i en annan medlemsstat isyfte att senare erkänna det beslut som fattas av denna medlems-stat.
(16)Efter det att den inre marknaden inrättats skall undantag från densärskilda kvalitetskontrollen av läkemedel som importeras fråntredje länder endast kunna göras, om gemenskapen har vidtagitlämpliga åtgärder för att säkerställa att de nödvändiga kontrol-lerna utförs i det exporterande landet.
(17)Särskilda bestämmelser bör antas avseende immunologiskaläkemedel, homeopatika och radiofarmaka samt läkemedel somhärrör från blod eller plasma från människa.
(18)Alla föreskrifter som avser att reglera hanteringen av radiofar-
maka måste utgå från bestämmelserna i rådets direktiv 84/466/
Euratom av den 3 september 1984 om fastställande av grund-läggande strålskyddsåtgärder för personer som genomgårmedicinsk undersökning eller behandling (
2). Hänsyn bör också
tas till rådets direktiv 80/836/Euratom av den 15 juli 1980 omändring av direktiv om fastställande av de grundläggande
normerna för befolkningens och arbetstagarnas hälsoskydd mot
de faror som uppstår till följd av joniserande strålning (
3), vilkas
syfte är att förebygga att personal och patienter utsätts förextrema eller onödigt höga nivåer av joniserande strålning ochsärskilt till artikel 5c av det direktivet, som kräver att tillståndinhämtas på förhand för tillsats av radioaktiva ämnen vid2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 4
(1) EGT L 214, 24.8.1993, s. 1. Förordningen ändrat genom kommissionens
förordning (EG) nr 649/98 (EGT L 88, 24.3.1998, s. 7).
(2) EGT L 265, 5.10.1984, s. 1. Direktivet upphävt med verkan från och med
den 13 maj 2000 genom direktiv 97/43/Euratom (EGT L 180, 9.7.1997, s.22).
(
3) EGT L 246, 17.9.1980, s. 1. Direktivet ändrat genom direktiv 84/467/
Euratom (EGT L 265, 5.10.1984, s. 4) och upphävt med verkan från och
med den 13 maj 2000 genom direktiv 96/29/Euratom (EGT L 314,
4.12.1996, s. 20).
▼B
produktion och tillverkning av läkemedel liksom även för import
av sådana läkemedel.
(19)Gemenskapen stöder helt de ansträngningar som görs av Euro-
parådet för att främja frivilliga insatser att utan ersättning lämna
blod och plasma för att uppnå självförsörjning inom hela gemen-skapen i fråga om tillgången på blodprodukter och för attsäkerställa respekten för etiska principer i handeln med terapeu-tiska substanser av mänskligt ursprung.
(20)De regler som har utformats för att säkerställa kvalitén, säker-
heten och effektiviteten hos läkemedel som härrör från blod och
plasma från människa måste tillämpas på samma sätt gentemotallmänna och privata inrättningar och i fråga om blod ochplasma som importerats från tredje land.
(21)Med hänsyn till de speciella egenskaperna hos homeopatika,såsom deras mycket låga innehåll av verksamma beståndsdelar
och svårigheten att tillämpa konventionella statistiska metoder
på dem i samband med kliniska prövningar, är det lämpligt atterbjuda ett förenklat registreringssystem för de homeopatikasom släpps ut på marknaden utan specifika terapeutiska indika-tioner i en beredningsform och med en dosering som inte
innebär någon risk för patienten.
(22)Antroposofiska medel som finns beskrivna i en officiell farma-
kopé och som bereds enligt en homeopatisk metod skall, i frågaom registrering och försäljningstillstånd, behandlas på sammasätt som homeopatika.
(23)I första hand är det önskvärt att förse användare av homeopatika
med tydliga uppgifter om deras homeopatiska karaktär och med
tillräckliga garantier för deras kvalitet och säkerhet.
(24)Bestämmelsernai frågaom tillverkningen, kontrollen ochinspektionen av homeopatika måste harmoniseras för att tillåtafri rörlighet inom hela gemenskapen för säkra medel av godkvalitet.
(25)Sedvanliga bestämmelser om tillstånd att försälja medel skalltillämpas på homeopatika som släpps ut på marknaden med tera-peutiska indikationer eller i en form som kan innebära riskervilka måste vägas mot deras förväntade terapeutiska effekt. Isynnerhet bör de medlemsstater som har en homeopatisk tradi-tion ha möjlighet att tillämpa särskilda regler för att utvärdera
de undersökningar och prövningar som är avsedda att styrka
säkerheten hos och effekten av dessa medel, under förutsättningatt de låter kommissionen ta del av dem.
(26)För att underlätta rörligheten för läkemedel och förebygga attkontrollproceduren som utförts i ett medlemsland upprepas iandra bör vissa minimikrav fastställas för tillverkning i och
import från tredje land och för godkännanden som bygger på
dessa.
(27)Garantier måste skapas inom medlemsstaterna för att de somskall svara för övervakningen och kontrollen av tillverkningenav läkemedel uppfyller vissa minimikrav på kompetens.
(28)Innan tillstånd att saluföra ett immunologiskt medel eller ett
läkemedel som härrör från blod eller plasma från människa kan
meddelas måste tillverkaren styrka sin förmåga att garanteralikformighet mellan tillverkningssatserna och vad gällerläkemedel som härrör från blod eller plasma från människa,frihet från förorening med specifikavirus i den utsträckningsom är tekniskt möjlig.
(29)Villkoren för att lämna ut läkemedel till allmänheten bör harmo-niseras.
(30)Personer som förflyttar sig inom gemenskapen har rätt attmedföraen skälig mängd läkemedel som de erhållit i la gaordning och som är avsedd för personligt bruk. Det måste ocksåvara möjligt för en person som är bosatt i en medlemsstat att2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 5
▼B
från en annan medlemsstat erhålla en skälig mängd läkemedel
för personligt bruk.
(31)Enligt förordning (EEG) nr 2309/93 omfattas dessutom vissaläkemedel av ett godkännande för försäljning som gäller inomhela gemenskapen. I detta sammanhang måste de rättsliga
förutsättningarna för att lämna ut läkemedel som omfattas av
godkännande för hela gemenskapen läggas fast. Det är därförviktigt att bestämma på vilka grunder gemenskapens beslut skallfattas.
(32)Det är därför lämpligt att som ett första steg harmonisera degrundläggande principer som skall tillämpas vid klassificeringeni samband med tillhandahållande av läkemedel inom gemenska-pen eller inom den berördamedlemssta ten med utgångspunkt ide principer som redan har slagits fast på detta område av Euro-
parådet liksom även det harmoniseringsarbete som utförts inom
ramen för FN i fråga om narkotiska och psykotropa substanser.
(33)De bestämmelser som rör klassificeringen i samband med till-
handahållande av läkemedel skall inte påverka de nationella
socialförsäkringssystemen för rabattering och kostnadsersättningi frågaom receptbela gdaläkemedel.
(34)Många av de förfaranden som berör partihandeln med humanlä-kemedel kan omfatta flera medlemsstater samtidigt.
(35)För att garantera att dessa produkter lagras, transporteras ochhanteras under lämpliga betingelser är det nödvändigt attkontrollera hela distributionskedjan, från det att läkemedlen till-verkas eller importeras till gemenskapen tills de når den enskildekonsumenten. De krav som måste uppställas för detta kommeratt avsevärt underlätta indragning av felaktiga produkter från
marknaden och tillåta effektivare insatser mot förfalskningar.
(36)Var och en som bedriver partihandel med läkemedel bör inneha
särskilt tillstånd. Apoteksföreståndare och personer som är
behöriga att lämna ut läkemedel till allmänheten och som uteslu-
tande ägnar sig åt denna verksamhet bör undantas från kravet påsärskilt tillstånd. För att kontrollera hela distributionskedjan förläkemedel är det dock nödvändigt för apoteksföreståndare ochpersoner med behörighet att lämna ut läkemedel till allmänheten
att föra register över transaktionerna.
(37)Tillståndet måste vara förenat med vissa fundamentala villkor
och det åligger den berörda medlemsstaten att se till att dessa
villkor uppfylls. Allamedlemssta ter måste erkännatillstånd som
utfärdats av andra medlemsstater.
(38)Några medlemsstater ålägger partihandlare, som levererar
läkemedel till apoteksföreståndare och till personer som är
behöriga att lämna ut läkemedel till allmänheten, vissaallmännyttiga skyldigheter. Dessa medlemsstater måste även ifortsättningen kunna ställa samma krav på partihandlare som äretablerade inom deras territorier. De måste även kunna ställasamma krav på partihandlare i andra medlemsstater, förutsatt att
de inte föreskriver strängare skyldigheter än vad som åläggs
partihandlare inom det egna territoriet samt att dessa skyldig-heter kan anses vara motiverade med hänsyn till skyddet avfolkhälsan och står i proportion till syftet med detta skydd.
(39)Anvisningar bör ges om hur märkning och bipacksedlar skallutformas.
(40)Bestämmelserna om de uppgifter som skall lämnas tillanvändaren bör ge ett omfattande skydd för konsumenten så attläkemedlet skall kunna användas korrekt med hjälp av full-ständig och begriplig information.
(41)Försäljning av läkemedel vilkas märkning och bipacksedlarföljer bestämmelsernai dettadirektiv bör inte förbjuda s ellerhindras av skäl som har samband med märkningen eller bipack-sedeln.2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 6
▼B
(42)Det här direktivet får inte påverkatillämpningen a v åtgärder som
antagits enligt rådets direktiv 84/450/EEG av den 10 september
1984 om tillnärmning av medlemsstaternas lagar och andraförfattningar om vilseledande reklam (
1).
(43)Samtliga medlemsstater har beslutat om ytterligare särskildaåtgärder beträffande marknadsföring av läkemedel. Det finnsskillnader mellan dessa åtgärder. Sådana skillnader kan påverka
den inre marknadens funktion eftersom reklam som sprids i en
medlemsstat kan få verkningar i andra medlemsstater.
(44)Genom rådets direktiv 89/552/EEG av den 3 oktober 1989 omsamordning av vissa bestämmelser i medlemsstaternas lagar ochandra författningar beträffande utövandet av tv-utsändningsverk-
samhet (
2) förbjöds tv-reklam för läkemedel som är
receptbelagda i den medlemsstat inom vars lagstiftningsområdetv-sändaren är belägen. Denna princip bör tillämpas allmänt ochutsträckas till att gälla andra medier.
(45)Reklam som riktas till allmänheten kan, även om den gäller icke
receptbelagda läkemedel, påverka människors hälsa om den är
överdriven och oövervägd. Läkemedelsreklam som riktas tillallmänheten bör därför, i den mån den är tillåten, uppfylla vissagrundläggande kriterier som bör fastställas.
(46)Vidare bör utdelning i reklamsyfte av gratisprover till allmän-heten förbjudas.
(47)Läkemedelsreklam som riktas till personer som är behöriga attförskriva eller lämna ut läkemedel bidrar till att ge dessapersoner ökad information. Sådan reklam bör dock vara föremålför stränga krav och effektiv kontroll som i första hand skallbygga på det arbete som utförts inom Europarådet.
(48)Läkemedelsreklam bör vara föremål för en effektiv och ändamål-senlig kontroll. I dettasyfte bör de kontrollmeka nismer somfastställts genom direktiv 84/450/EEG beaktas.
(49)Läkemedelsföretagens försäljningsrepresentanter spelar en bety-dande roll i marknadsföringen av läkemedel. De bör därför
åläggas vissa krav, i synnerhet kravet att lämna en sammanfatt-
ning av produktens egenskaper till de personer de uppsöker.
(50)De personer som är behörigaa tt förskrivaläkemedel måstekunna utföra sin verksamhet på ett objektivt sätt utan attpåverkas av direkta eller indirekta ekonomiska bevekelsegrunder.
(51)Det bör vara möjligt att, på villkor som innebär vissa begräns-ningar, lämna ut gratisprover av läkemedel till personer som ärbehöriga att förskriva eller lämna ut sådana så att dessa personerkan bli förtrogna med nya produkter och skaffa sig erfarenhet avatt hantera dem.
(52)De personer som är behörigaa tt förskrivaeller lämnautläkemedel måste ha tillgång till en neutral och objektiv informa-tionskällabeträffa nde de produkter som är tillgängligapåmarknaden. Det är dock medlemsstaternas uppgift att vidta allaåtgärder i detta syfte mot bakgrund av förhållandena i det egnalandet.
(53)Varje företag som tillverkar eller importerar läkemedel börinföra metoder för att säkerställa att all information som ges omett läkemedel överensstämmer med de godkändaa nvändnings-villkoren.
(54)För att säkerställa den fortsatta säkerheten hos läkemedel som
släppts ut på marknaden, är det nödvändigt att tillse att systemen
för säkerhetsövervakning inom gemenskapen kontinuerligtanpassas till den vetenskapliga och tekniska utvecklingen.2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 7
(1) EGT L 250, 19.9.1984, s. 17. Direktivet ändrat genom direktiv 97/55/EG
(EGT L 290, 23.10.1997, s. 18).
(2) EGT L 298, 17.10.1989, s. 23. Direktivet ändrat genom direktiv 97/36/EG
(EGT L 202, 30.7.1997, s. 60).
▼B
(55)Det är nödvändigt att beakta de förändringar som är resultatet av
internationell harmonisering av definitioner, terminologi och
teknisk utveckling inom säkerhetsövervakningens område.
(56)Avsikten med den ökade användningen av elektroniska kommu-
nikationsnätverk för information om biverkningar av läkemedel
som säljs inom gemenskapen är att göra det möjligt för deansvariga myndigheterna att ta del av informationen samtidigt.
(57)Det ligger i gemenskapens intresse att säkerställa att systemenför säkerhetsövervakning av läkemedel som centralt godkännsför försäljning och läkemedel som godkänns för försäljninggenom andra förfaranden överensstämmer med varandra.
(58)Innehavare av godkännanden för försäljning bör vara ansvarigaför en förebyggande och fortlöpande säkerhetsövervakning avde läkemedel som de släpper ut på marknaden.
(59)De åtgärder som krävs för att genomföra detta direktiv skallantas i enlighet med rådets beslut 1999/468/EG av den 28 juni
1999 om de förfaranden som skall tillämpas vid utövandet av
kommissionens genomförandebefogenheter (
1).
(60)Kommissionen bör bemyndigas att vidta alla nödvändiga
förändringar av bilaga 1 för att anpassa den till vetenskapliga
och tekniskafra msteg.
(61)Detta direktiv får inte påverka medlemsstaternas förpliktelservad gäller de tidsgränser för genomförande i nationell lagstift-ning som fastställs i bilaga 2 del B.
HÄRIGENOM FÖRESKRIVS FÖLJANDE.
AVDELNING I
DEFINITIONER
Artikel 1
I detta direktiv används följande beteckningar med de betydelser som
här anges:
1.farmaceutisk specialitet:
varje färdigberett läkemedel som försäljs under ett särskilt namn
och i en särskild förpackning.
2.läkemedel:
varje substans eller kombination av substanser som tillhandahålls
för att behandla eller förebygga sjukdom hos människor,
varje substans eller kombination av substanser som är avsedd att
tillföras människor i syfte att ställa diagnos eller att återställa,korrigeraeller modifierafysiologiskafunktioner.
3.substans:
varje ämne oavsett ursprung, såsom— humant, t.ex.
blod och blodprodukter från människa,
— animaliskt, t.ex.
mikroorganismer, hela djur, delar av organ, animala sekret,
toxiner, extrakt, blodprodukter etc.,
— vegetabiliskt, t.ex.
mikroorganismer, växter, växtdelar, växtsekret, extrakter etc.,
— kemiskt, t.ex.
grundämnen, naturligt förekommande kemiska ämnen samt
kemiskaprodukter erhållnagenom kemisk omva ndling ellersyntes.2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 8
(1) EGT L 184, 17.7.1999, s. 23.
▼B
4.immunologiska läkemedel:
varje läkemedel som består av vacciner, toxiner eller sera och
allergener.
a) Vacciner, toxiner eller sera omfattar i synnerhet
i) medel som används för att framkalla aktiv immunitet, såsom
koleravaccin, BCG, poliovaccin, smittkoppsvaccin,
ii) medel som används för att diagnostisera immunstatus, inne-
fattande särskilt tuberkulin och tuberkulin PPD, toxiner för
Schicks och Dicks test, brucellin,
iii) medel avsedda att framkalla passiv immunitet, såsom difte-
riantitoxin, antismittkoppsglobulin, antilymfocytglobulin.
b) Allergener är varje läkemedel som är avsett att identifiera eller
framkalla en specifik förvärvad förändring av den immunolo-giska reaktionen på ett allergiframkallande ämne.
5.homeopatikum:
varje medel som framställts av s.k. stamberedningar (produkter,
substanser eller kompositioner) samt enligt en homeopatisk till-verkningsmetod som beskrivs i Europeiska farmakopén eller, omså inte är fallet, i de farmakopéer som för närvarande används offi-
ciellt i medlemsstaterna.
Ett homeopatikum kan även innehålla ett antal farmaceutiska
beståndsdelar.
6.radiofarmakon (radioaktivt läkemedel) :
varje läkemedel som i bruksfärdig form innehåller en eller flera
radionuklider (radioaktiva isotoper) för medicinskt ändamål.
7.radionuklidgenerator:
varje system där det ingår en fast moderradionuklid ur vilken
framställs en dotterradionuklid, som avlägsnas genom eluering ellergenom någon annan metod och som används i ett radiofarmakon.
8.radionuklidkit:
varje preparat som skall rekonstrueras eller kombineras med radio-
nuklider i det slutliga radioaktiva läkemedlet, i regel innan detadministreras.
9.radionuklidprekursor:
varje annan radionuklid som framställts för radioaktiv märkning av
annan substans innan det administreras.
10.läkemedel som härrör från blod eller plasma från människor:
läkemedel som är baserade på blod eller blodprodukter, som har
framställts industriellt av allmänna eller privata inrättningar. Dessaläkemedel innefattar särskilt albumin, koagulationsfaktorer och
immunglobuliner av humant ursprung.
11.biverkning:
skadlig och oavsedd reaktion på ett läkemedel, som inträffar vid
doser som normalt används på människor vid profylax, diagnos,behandling av sjukdomar eller för återställande eller korrigering
för att påverka fysiologiska funktioner.
12.allvarlig biverkning:
Biverkning som leder till döden, är livshotande, nödvändiggör sjuk-
husvård eller förlängd sjukhusvård, leder till bestående ellerallvarlig aktivitetsbegränsning eller funktionsnedsättning, eller
utgörs av en medfödd anomali eller defekt.
13.oförutsedd biverkning:
Biverkning som med avseende på karaktär, allvarlighetsgrad eller
resultat inte överensstämmer med sammanfattningen av produktensviktigaste egenskaper.2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 9
▼B
14.periodiska säkerhetsrapporter:
de periodiska rapporter som innehåller de register som avses i
artikel 104.
15.säkerhetsstudie efter det att produkten godkänts:
en farmakoepidemiologisk undersökning eller klinisk prövning som
utförs enligt godkännandet för försäljning i syfte att identifiera eller
kvantifiera en säkerhetsrisk som rör ett godkänt läkemedel.
16.missbruk av läkemedel:
en regelbunden eller sporadisk, avsiktlig och överdriven använd-
ning av läkemedel som ger skadliga fysiska eller psykiska effekter.
17.partihandel med läkemedel:
all verksamhet som innefattar anskaffning, innehav, leverans eller
export av läkemedel med undantag av utlämnande av läkemedeltill allmänheten; sådan verksamhet utförs gentemot tillverkare
(eller dessas kommissionärer), importörer, andra partihandlare eller
apoteksföreståndare och personer som har tillstånd eller är behörigaatt lämna ut läkemedel till allmänheten i den berörda medlems-staten.
18.allmännyttig skyldighet:
den skyldighet som åläggs partihandlare att säkerställa att ett till-
fredsställande urval läkemedel kontinuerligt hålls tillgängligt för
att motsvara behoven inom ett avgränsat geografiskt område samt
att inom mycket kort tid kunna utföra de begärda leveransernainom heladettaområde.
19.recept:
varje förskrivning av läkemedel som utfärdats av en yrkesverksam
person med sådan behörighet.
20.läkemedlets namn:
det namn som åsatts ett läkemedel och som kan utgöras av ett
fantasinamn, en gängse benämning tillsammans med ett varumärke
eller tillverkarens namn eller en vetenskaplig benämning tillsam-mans med ett varumärke eller tillverkarens namn; risk förförväxling mellan fantasinamnet och den gängse benämningen fårinte finnas.
21.gängse benämning:
det internationella generiska namn som rekommenderas av
Världshälsoorganisationen eller, om sådant inte finns, den
vanligtvis använda benämningen.
22.läkemedlets styrka:
Halten av den aktiva substansen, uttryckt i mängd per doserings-
enhet, volymenhet eller viktenhet beroende på läkemedelsform.
23.läkemedelsbehållare:
den behållare eller förpackning av annat slag som befinner sig i
omedelbar kontakt med läkemedlet.
24.yttre förpackning:
den förpackning som läkemedelsbehållaren placerats i.
25.märkning:
informationen på läkemedelsbehållaren eller på den yttre förpack-
ningen.
26.bipacksedel:
det informationsblad för användaren som åtföljer läkemedlet.
27.myndighet:
Europeiskaläkemedelsmyndigheten, inrätta d genom förordning
(EEG) nr 2309/93.2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 10
▼B
28.risk för människors hälsa:
varje risk i samband med läkemedlets kvalitet, säkerhet och effekt.
AVDELNING II
TILLÄMPNINGSOMRÅDE
Artikel 2
Bestämmelserna i detta direktiv skall gälla sådana läkemedel som är
avsedda för människor och för försäljning inom medlemsstaterna.
Artikel 3
Dettadirektiv ska ll inte gälla
1. varje läkemedel som beretts på apotek enligt ett recept som utfärdats
för en enskild patient (dvs. receptpliktiga läkemedel),
2. varje läkemedel som beretts på apotek enligt en farmakopéföreskrift
och är avsett att säljas direkt till de patienter som betjänas avapoteket (dvs. icke receptpliktiga läkemedel),
3. läkemedel avsedda för prövning i anslutning till forskning och
utveckling,
4. mellanprodukter avsedda att bearbetas vidare av den som har
tillstånd till tillverkning,
5. radionuklider i form av slutna strålningskällor,
6. helblod, plasma eller blodceller av humant ursprung.
Artikel 4
1. Ingenting i detta direktiv skall i något avseende inskränka giltig-
heten av gemenskapens regler för skyddet mot strålning av personer
som undergår medicinsk undersökning eller behandling eller giltigheten
av de regler inom gemenskapen som lägger fast de grundläggandenormerna för skydd av allmänhet och personal mot de faror som ärförbundnamed jonisera nde strålning.
2. Dettadirektiv ska ll gällamed förbehåll för rådets beslut 86/346/
EEG om godkännande på gemenskapens vägnar av den europeiskaöverenskommelsen om utbyte av terapeutiska substanser av humantursprung (
1)
3. Bestämmelserna i detta direktiv skall inte påverka medlemssta-
ternas myndigheters befogenheter vare sig i fråga om prissättningenpå läkemedel eller i fråga om dessas införlivande i de nationella sjuk-försäkringssystemen mot bakgrund av hälsomässiga, ekonomiska ochsociala förhållanden.
4. Detta direktiv skall inte påverka tillämpningen av nationell
lagstiftning som förbjuder eller begränsar försäljning, tillhandahållandeeller användning av sådana läkemedel som preventivmedel och abort-framkallande medel. Medlemsstaterna skall till kommissionen
överlämna berörda bestämmelser i nationell lagstiftning.
Artikel 5
En medlemsstat får, i enlighet med gällande lagstiftning och för att till-
godose speciella behov, undanta från att omfattas av bestämmelserna idetta direktiv läkemedel som tillhandahålls mot en spontan och i godtro avgiven beställning i enlighet med föreskrifter som lämnats av enbehörig person inom hälso- och sjukvården att användas av hanspatienter och under hans direkta personliga ansvar.2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 11
(1) EGT L 207, 30.7.1986, s. 1.
▼B
AVDELNING III
FÖRSÄLJNING
KAPITEL 1
Godkännande för försäljning
Artikel 6
1. Ett läkemedel får saluföras i en medlemsstat endast om den
ansvariga myndigheten i medlemsstaten meddelat godkännande förförsäljning enligt detta direktiv eller om godkännande har meddelatsenligt förordning (EEG) nr 2309/93.
2. Det tillstånd som avses i punkt 1 skall även krävas för radionuk-
lidgeneratorer, radionuklidkits, radionuklidprekursorer till radiofarmakaoch industriellt framställda radiofarmaka.
Artikel 7
Godkännande för försäljning skall inte krävas för ett radiofarmakon
som vid den tidpunkt då det skall användas har beretts av någon personeller institution, som enligt nationell lagstiftning har tillstånd att
använda sådana läkemedel inom en godkänd sjukvårdsinrättning, med
användning av enbart godkända radionuklidgeneratorer, radionuklidkitseller radionuklidprekursorer i enlighet med fabrikantens instruktioner.
Artikel 8
1. För att erhålla godkännande för försäljning av ett läkemedel som
inte omfattas av det förfarande som införts genom förordning (EEG) nr2309/93, krävs att en ansökan lämnas in hos den ansvariga myndig-heten i den berördamedlemssta ten.
2. Godkännande för försäljning kan endast meddelas en sökande
som är etablerad inom gemenskapen.
3. Ansökan skall åtföljas av följande uppgifter och dokumentation i
enlighet med bilaga 1:
a) Sökandens namn eller firma och postadress samt i tillämpliga fall
motsvarande uppgifter för tillverkaren.
b) Läkemedlets namn.
c) Uppgifter om art och mängd av samtliga beståndsdelar som ingår i
läkemedlet i enlighet med gängse nomenklatur, med uteslutande av
kemiska bruttoformler, men med angivande av de internationella
generiska benämningar som rekommenderats av Världshälsoorgani-sationen i de fall det finns någon sådan benämning.
d) Beskrivning av tillverkningsmetoden.
e) Terapeutiska indikationer, kontraindikationer och biverkningar.
f) Dosering, läkemedelsform, väg och sätt att administrera samt
förväntad hållbarhet.
g) I tillämpligafa ll skälen till eventuellaförsiktighets- och säkerhetså-
tgärder som skall vidtas vid lagring av läkemedlet, administrationtill patienter och bortskaffande av avfallsprodukter samt uppgift omeventuella potentiella miljörisker som läkemedlet kan medföra.
h) Beskrivning av de kontrollmetoder som tillämpas av tillverkaren
(kvalitativ och kvantitativ analys av beståndsdelarna och av slutpro-dukten, speciella undersökningar, t.ex. sterilitetstest, undersökningar
som avser förekomst av pyrogener och tungmetaller, stabilitet,
toxicitet, biologiskaundersökninga r, kontroller utfördaunder till-verkningsprocessens gång).
i) Resultat av
— fysikalisk-kemiska, biologiska eller mikrobiologiska undersök-
ningar,
— toxikologiska och farmakologiska undersökningar,— kliniskaprövninga r.2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 12
▼B
j) En sammanfattning, i överensstämmelse med artikel 11, av produk-
tens egenskaper, ett eller flera prover eller modeller på denläkemedelsbehållare och yttre förpackning som skall användas för
läkemedlet tillsammans med en bipacksedel.
k) Dokument som visar att tillverkaren har rätt att i sitt hemland frams-
tällaläkemedel.
l) Kopior av eventuella godkännanden för försäljning som erhållits i
andra medlemsstater eller i tredje land samt en förteckning över de
medlemsstater där granskning pågår av en ansökan om godkännandeför försäljning enligt detta direktiv. Kopior av den sammanfattningav produktens egenskaper, som den sökande föreslagit enligt artikel11 eller som den ansvariga myndigheten i medlemsstaten godkäntenligt artikel 21. Kopior av den bipacksedel, som föreslagits enligt
artikel 59 eller som godkänts av de ansvariga myndigheterna i
medlemsstaten enligt artikel 61. Uppgifter om eventuella beslut attvägra tillstånd, som fattats inom gemenskapen eller i tredje land,samt skälen till sådana beslut.
Denna information skall uppdateras regelbundet.
Artikel 9
Utöver de krav som uppställts i artikel 8 och artikel 10.1 skall en
ansökan om tillstånd att sälja en radionuklidgenerator också innehållaföljande information och uppgifter:
— En allmän beskrivning av systemet tillsammans med en ingående
beskrivning av de komponenter i systemet som kan inverka påsammansättningen eller kvalitén hos dotternuklidpreparatet.
— Kvalitativa och kvantitativa uppgifter om eluatet eller sublimatet.
Artikel 10
1. Med undantag från bestämmelserna i artikel 8.3 i och med
förbehåll för vad som gäller enligt lagstiftningen till skydd för indust-
riell och kommersiell egendom skall
a) sökanden inte åläggas att lägga fram resultat av toxikologiska och
farmakologiska undersökningar eller resultat av kliniska prövningarom han kan visa
i) antingen att läkemedlet i allt väsentligt är jämförbart med ett
läkemedel som godkänts i den medlemsstat som berörs av
ansökan och att innehavaren av godkännandet för försäljning
av det ursprungliga läkemedlet lämnat sitt medgivande till attde toxikologiska, farmakologiska och/eller kliniska referensersom framlagts i den ursprungliga ansökan om godkännandeanvänds som stöd för den aktuella ansökan,
ii) eller, att beståndsdelen eller beståndsdelarna i läkemedlet har en
väletablerad medicinsk användning med erkänd effekt och engodtagbar säkerhetsmarginal i enlighet med publicerade data.
iii) eller att läkemedlet i allt väsentligt överensstämmer med ett
läkemedel som under minst sex år varit tillåtet för försäljninginom gemenskapen i enlighet med gemenskapens gällandebestämmelser och som säljs inom den medlemsstat där ansökan
inlämnats; denna period skall utsträckas till 10 år i fråga om
högteknologiskaläkemedel och som godkänts enligt det förfa -rande som införts genom artikel 2.5 i rådets direktiv 87/22/EEG (
1) vidare får en medlemsstat utsträcka denna period till
10 år genom ett enda beslut som innefattar alla de läkemedel
som saluförs inom medlemsstatens territorium när den anser
det nödvändigt med hänsyn till folkhälsan; det står medlems-stater fritt att inte tillämpa sexårsperioden efter det att ettpatent som skyddar originalläkemedlet upphört att gälla.
När läkemedlet är avsett för ett annat terapeutiskt ändamål än
det som angivits för läkemedlet som försäljs eller om det är2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 13
(1) EGT L 15, 17.1.1987, s.38. Direktivet upphävt genom direktiv 93/41/EEG
(EGT L 214, 24.8.1993, s. 40).
▼B
avsett att administreras på annat sätt eller i andra doser, måste
emellertid resultaten av lämpliga toxikologiska och farmakolo-giska undersökningar och/eller lämpliga kliniska prövningar
läggas fram.
b) i frågaom ett nytt läkemedel som innehåller kändasubsta nser vilka
hittills inte använts i kombination för terapeutiska ändamål resul-taten av toxikologiska och farmakologiska undersökningar och av
kliniska prövningar som avser samma kombination ges in men det
är inte nödvändigt att lämna in referenser för varje enskildbeståndsdel.
2. Bilaga I skall tillämpas på motsvarande sätt i de fall hänvisning
görs till publicerade data i enlighet med punkt 1 a ii.
Artikel 11
En sammanfattning av produktens egenskaper skall innehålla följande
uppgifter:
1. Läkemedlets namn.
2. Den kvalitativa och kvantitativa sammansättningen med avseende
på de verksamma beståndsdelarna och beståndsdelarna i dehjälpsubstanser som det är väsentligt att känna till för att korrekt
administrera läkemedlet. De gängse benämningarna eller kemiska
beteckningar skall användas.
3. Läkemedelsform.4. Farmakologiska egenskaper och i den mån sådan information är
av betydelse för den terapeutiska användningen, farmakokinetiska
element.
5. Kliniskauppgifter
5.1 indikationer,5.2 kontraindikationer,5.3 biverkningar (frekvens och svårighetsgrad),5.4 särskildaförsiktighetsmått vid a nvändningen, och för immunolo-
giskaläkemedel, uppgifter om a llade särskildaförsiktighetsmåttsom skall iakttas av dem som handhar det immunologiskaläkemedlet och av personer som administrerar det till patienter,
tillsammans med eventuella försiktighetsmått som patienten har
att iaktta.
5.5 användning under graviditet och amning,5.6 interaktion med andra läkemedel och andra former av interaktion,5.7 dosering och administreringssätt för vuxna och, om så erfordras,
för barn,
5.8 överdosering (symtom, åtgärder vid akut förgiftning, antidoter),5.9 särskilda varningar,
5.10 inverkan på förmågan att köra bil och sköta maskiner.
6. Farmaceutiska uppgifter
6.1 viktigare inkompatibiliteter,6.2 hållbarhet, om så erfordras efter upplösning av läkemedlet eller
efter det att läkemedelsbehållaren först öppnats,
6.3 särskildaförva ringsföreskrifter,6.4 läkemedelsbehållarens art och innehåll,6.5 särskilda försiktighetsmått vid bortskaffandet av oanvända
läkemedel eller avfall som härrör från sådana läkemedel, om såerfordras.
7. Namn eller firmanamn och adress eller firmaadress till den som
meddelats försäljningstillstånd.2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 14
▼B
8. För radiofarmaka, fullständiga uppgifter om intern strålningsmät-
ning.
9. För radiofarmaka ytterligare utförliga anvisningar för ex tempore-
framställning och kvalitetskontroll av dessa läkemedel
tillsammans med, i tillämpliga fall, den längsta lagringstid undervilken preparatet uppfyller specifikationerna, vare sig det utgör ettmellansteg, såsom ett eluat eller ett bruksfärdigt preparat.
Artikel 12
1. Medlemsstaterna skall vidta alla lämpliga åtgärder för att se till
att de dokument och uppgifter som anges i artiklarna 8.3 h, 8.3 i och10.1 sammanställs av experter som har tillräckliga tekniska och
yrkesmässiga kvalifikationer och därefter överlämnas till den ansvariga
myndigheten. Dokumenten och uppgifterna skall undertecknas avexperterna.
2. Experterna skall, beroende på sina särskilda kvalifikationer
a) svara för uppgifter som faller inom deras kompetensområden
(analys, farmakologi och liknande experimentella vetenskapsgrenar,
kliniska prövningar) och objektivt redovisa erhållna resultat (kvalita-
tivt och kvantitativt),
b) lägga fram resultat och data i enlighet med bilaga 1 samt därvid
särskilt redovisa
— i fråga om analytikern, att läkemedlet överensstämmer med
deklarerad sammansättning och samtidigt ange vilka kontrollme-toder som tillämpas av tillverkaren,
— i fråga om farmakologen eller specialisten med motsvarande
experimentellakompetens, da taöver läkemedlets toxicitet ochobserverade farmakologiska egenskaper,
— i fråga om den som ansvarat för den kliniska prövningen, i vad
mån man lyckats fastställa effekter hos patienter som behandlatsmed läkemedlet vilkaöverensstämmer med den dokumenta tionsom sökanden överlämnat enligt artiklarna 8 och 10, huruvidapatienterna tolererat läkemedlet väl, vilken dosering som denprövningsansvarige rekommenderar samt eventuella kontraindi-
kationer och biverkningar,
c) i tillämpliga fall, på vilka grunder man hänvisat till publicerade data
av det slag som avses i artikel 10.1 a ii, enligt de villkor som angesi bilaga 1.
3. Detaljerade rapporter från experterna skall ingå i den dokumenta-
tion som åtföljer ansökan om godkännande för försäljning när deninges till den ansvariga myndigheten.
KAPITEL II
Särskilda bestämmelser avseende homeopatika
Artikel 13
1. Medlemsstaterna skall se till att homeopatika som tillverkas och
släpps ut på marknaden inom gemenskapen är registrerade eller
godkända enligt bestämmelserna i artiklarna 14, 15 och 16 ”såvidainte läkemedlen omfattas av en registrering eller ett godkännande ienlighet med nationell lagstiftning till och med den 31 december 1993(och oavsett en eventuell förlängning av registreringen eller godkän-
nandet efter detta datum).” Varje medlemsstat skall ta vederbörlig
hänsyn till registreringar och godkännanden som tidigare utfärdats i enannan medlemsstat,
2. En medlemsstat kan avstå från att inrätta ett särskilt, förenklat
förfarande för registrering av sådana homeopatika som avses i artikel14. En medlemsstat som tillämpar denna bestämmelse skall underrättakommissionen om detta. Den berörda medlemsstaten skall, tillåtaanvändning av homeopatika som registrerats av andra medlemsstaterenligt artiklarna 14 och 15.2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 15
▼B
Artikel 14
1. Ett särskilt, förenklat registreringsförfarande kan endast tillämpas
på sådana homeopatika som uppfyller samtliga följande villkor:
— De skall administreras oralt eller appliceras utvärtes.
— Ingen specifik terapeutisk indikation får förekomma i märkningen
av medlet eller i någon åtföljande information.
— Graden av utspädning skall vara tillräcklig för att garantera att
läkemedlet är säkert. Särskilt får läkemedlet inte innehållamer änen del på 10 000 av modertinkturen eller mer än en hundradel avden lägsta dos som används allopatiskt då det gäller aktiva
beståndsdelar vilkas förekomst i ett allopatiskt medel medför att
läkarrecept är obligatoriskt.
Samtidigt med registreringen skall medlemsstaterna bestämma vilken
klassificering som skall gälla för utlämnandet av medlet.
2. De kriterier och procedurregler som fastställts genom artiklarna
4.4 och 17.1, artiklarna 22-26, 112, 116 och 125 skall tillämpas analogtpå det särskilda förenklade registreringsförfarandet för homeopatika,med undantag för bevis på terapeutisk effekt.
3. Bevis på terapeutisk effekt skall dock inte krävas för homeopatika
som registrerats enligt punkt 1 i denna artikel eller, i tillämpliga fall,tillåtits enligt artikel 13.2.
Artikel 15
En ansökan om särskild förenklad registrering kan omfatta en serie
medel som härrör från samma stamprodukt. Följande dokumentationskall ingå i ansökan för att särskilt styrka den farmaceutiska kvalitetenoch att läkemedlet är likformigt från sats till sats:
— Det vetenskapliga namnet, eller ett annat namn som anges i en
farmakopé, på den homeopatiska stamberedningen, eller stambered-ningarna, tillsammans med ett omnämnande av de olikaadministrationsvägar, beredningsformer och spädningsgrader somskall registreras.
— Dokumentation som beskriver hur stamberedningen (eller stambe-
redningarna) framställs och kontrolleras och som styrker desshomeopatiska karaktär med stöd av en adekvat bibliografi.
— Tillverknings- och kontrolljournal för varje beredningsform och en
beskrivning av metoden för spädning och potensering.
— Tillverkningstillstånd för det berördamedlet.
— Kopior av eventuella registreringsbevis eller tillstånd som utfärdats
för samma medel i andra medlemsstater.
— Ett eller flera prover eller modeller av den yttre förpackningen och
av läkemedelsbehållare till de medel som skall registreras.
— Uppgifter om medlets stabilitet.
Artikel 16
1. Andra homeopatika än de som avses i artikel 14.1 skall
godkännas och förses med etikett enligt artiklarna 8, 10 och 11.
2. En medlemsstat kan inom sitt territorium införa eller behålla
särskilda bestämmelser för toxikologiska och farmakologiska kontrolleroch kliniska prövningar av andra homeopatika än sådana som avses iartikel 14.1 i enlighet med de principer och särdrag som utmärkerhomeopatin i denna medlemsstat.
I detta fall skall medlemsstaten underrätta kommissionen om vilka
särskildabestämmelser som gäller.
3. Bestämmelserna i avdelning IX skall tillämpas på homeopatika,
med undantag av dem som avses i artikel 14.1.2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 16
▼B
KAPITEL 3
Förfarande för godkännande för försäljning
Artikel 17
1. Medlemsstaterna skall vidta alla lämpliga åtgärder för att
säkerställa att förfarandet vid meddelande av godkännanden förförsäljning är avslutat inom 210 dagar efter det att en giltig ansökaninlämnats.
2. Om en medlemsstat finner att en ansökan om godkännande för
försäljning redan är föremål för pågående granskning i en annan
medlemsstat för samma läkemedel, får den förstnämnda medlemsstaten
besluta att avbryta den noggranna granskningen av ansökan ochavvakta den prövningsrapport som den andra medlemsstaten skall utar-betaenligt a rtikel 21.4.
Den förstnämnda medlemsstaten skall underrätta den andra medlems-
staten och den sökande om sitt beslut att avbryta den noggrannagranskningen av den aktuella ansökan. Den andra medlemsstaten skall,
så snart den har avslutat sin granskning av ansökan och fattat beslut,
lämna en kopia av sin prövningsrapport till den förstnämnda medlems-staten.
Artikel 18
En medlemsstat, som enligt artikel 8.3 l underrättas om att en annan
medlemsstat har godkänt ett läkemedel för vilket ansökan om godkän-nande för försäljning har inlämnats i den förstnämnda medlemsstaten,skall utan dröjsmål begära att myndigheterna i den medlemsstat sombeviljat godkännandet skall överlämna den prövningsrapport som avses
i artikel 21.4.
Den förstnämnda medlemsstaten skall inom 90 dagar efter mottagandet
av prövningsrapporten antingen erkänna den andra medlemsstatensbeslut och den sammanfattning av produktens egenskaper som dennamedlemsstat har godkänt eller tillämpa förfarandena i artiklarna 29-34,om den finner att det finns skäl att anta att det aktuella läkemedlet, omdet tilläts, skulle kunnamedförarisk för människors hälsa .
Artikel 19
Vid granskningen av ansökan enligt artikel 8 och artikel 10.1 gäller att
den ansvariga myndigheten
1. skall se till att de uppgifter som lämnats som stöd för ansökan står i
överensstämmelse med vad som föreskrivs i artikel 8 och artikel
10.1 och granska i vad mån villkoren för att meddela godkännande
för försäljning är uppfyllda,
2. får underkasta läkemedlet, dess utgångsmaterial och, om så befinnes
nödvändigt, dess mellanprodukter eller andra beståndsdelar
undersökning av ett statligt laboratorium eller ett laboratorium som
är inrättat för detta ändamål, och säkerställa att de kontrollmetoder,som används av tillverkaren och som redovisats i anslutning tillansökan om försäljningstillstånd i enlighet med artikel 8.3 h är till-fredsställande,
3. får när så är lämpligt ålägga sökanden att komplettera den dokumen-
tation som fogats till ansökan på de punkter som innefattas i artikel8.3 och artikel 10.1; när den ansvariga myndigheten begagnar sig avdenna möjlighet skall de frister som angivits i artikel 17 börja löpaförst när den begärda kompletteringen kommit in; likaså skall dessafrister förlängas med den tid som sökanden kan behöva för att avge
en muntlig eller skriftlig förklaring.
Artikel 20
Medlemsstaterna skall vidta alla lämpliga åtgärder för att se till att
a) de ansvariga myndigheterna verifierar att tillverkare och importörer
av läkemedel från tredje land är i stånd att genomföra tillverkningen2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 17
▼B
i enlighet med artikel 8.3 d och/eller genomföra kontroll enligt de
metoder som angivits i de uppgifter som skall åtfölja ansökan enligtartikel 8.3 h.
b) I undantagsfall får de ansvariga myndigheterna medge tillverkare
och importörer av läkemedel från tredje land att till tredje man
överlåtavissasteg i tillverkningsproceduren och/eller vissaa v dekontroller som åsyftas i a. I sådana fall skall de ansvariga myndig-heternahos de berördapa rternaverkställaden föreskrivnaverifieringen.
Artikel 21
1. När ett godkännande för försäljning har meddelats, skall de
ansvariga myndigheterna i ifrågavarande medlemsstat informera inne-
havaren av godkännandet att de godkänner sammanfattningen av
produktens egenskaper.
2. De ansvariga myndigheterna skall vidta alla nödvändiga åtgärder
för att säkerställa att den information som lämnas i sammanfattningen
överensstämmer med den som godkänts när godkännandet förförsäljning meddelats eller senare.
3. De ansvariga myndigheterna skall till myndigheten lämna en
kopia av meddelandet om godkännande samt sammanfattningen av
produktens egenskaper.
4. De ansvariga myndigheterna skall utarbeta en prövningsrapport
och kommentarer till dokumentationen i fråga om resultaten av de
analytiska, farmakologiska och toxikologiska undersökningarna ochden kliniska prövningen av det aktuella läkemedlet. Prövningsrapportenskall uppdateras så snart det föreligger ny information som är av bety-delse för utvärderingen av läkemedlets kvalitet, säkerhet och effekt.
Artikel 22
I undantagsfall och efter samråd med den sökande får godkännande
meddelas på vissa särskilt angivna villkor, t.ex.
— att ytterligare studier genomförs, efter det att godkännandet medde-
lats,
— att biverkningar av läkemedlet anmäls.
Dessa beslut i undantagsfall får fattas endast på objektiva och verifier-
bara grunder och skall bygga på något av de skäl som anges i
►
M2del II, punkt 6 ◄i bilaga 1.
Artikel 23
Efter det att godkännande för försäljning meddelats måste innehavaren
av godkännandet, när det gäller de tillverknings- och kontrollmetodersom avses i artikel 8.3 d och 8.3 h, ta hänsyn till den vetenskapligaoch tekniska utvecklingen och vidta de ändringar som kan krävas föratt läkemedlet skall kunna framställas och kontrolleras med allmänt
vedertagna vetenskapliga metoder.
Dessa ändringar måste godkännas av de ansvariga myndigheterna i
ifrågavarande medlemsstat.
Artikel 24
Ett godkännande för försäljning skall gälla i fem år och kunna förnyas
för en femårsperiod i taget, efter det att den som innehar godkännandet
ansökt om detta senast tre månader innan det tidigare godkännandet
upphör att gälla och den ansvariga myndigheten granskat en dokumen-tation som särskilt skall innehålla uppgifter om säkerhetsövervakningoch annan information av betydelse för kontrollen av läkemedlet.
Artikel 25
Ett godkännande medför ingen ändring av tillverkarens civil- och
straffrättsliga ansvar. Detta gäller i tillämpliga fall även i fråga ominnehavaren av godkännandet för försäljning av läkemedlet.2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 18
▼B
Artikel 26
Godkännande för försäljning skall inte meddelas, om det efter gransk-
ning av de uppgifter och dokument som uppräknas i artikel 8 ochartikel 10.1 framgår att
a) läkemedlet är skadligt vid normal användning, eller
b) att terapeutisk effekt saknas eller av sökanden inte har tillfredsstäl-
lande dokumenterats, eller
c) att läkemedlets sammansättning till art och mängd inte
överensstämmer med deklarationen.
Godkännande skall inte heller meddelas om de uppgifter och den doku-
mentation som bifogats inte är i överensstämmelse med artikel 8 ochartikel 10.1.
KAPITEL 4
Ömsesidigt erkännande av godkännanden
Artikel 27
1. I syfte att underlätta för medlemsstaterna att fatta gemensamma
beslut om godkännanden av humanläkemedel på grundval av veten-skapliga kriterier avseende kvalitet, säkerhet och effekt och därigenom
uppnå fri rörlighet för läkemedel inom gemenskapen inrättas härmed en
kommitté för humanläkemedel, nedan kallad ”kommittén”. Kommitténskall ingå i myndigheten.
2. Utöver sina övriga ansvarsområden enligt gemenskapslagstiftning
skall kommittén granska alla frågor, som rör meddelande, ändring elleråterkallelse, tillfälligt eller slutgiltigt, av godkännanden för försäljning,och som hänskjuts till den enligt dettadirektiv.
3. Kommittén skall utarbeta sin egen arbetsordning.
Artikel 28
1. Innehavaren av godkännandet skall före ansökan om erkännande
av ett godkännande för försäljning underrätta den medlemsstat, sommeddelade det godkännande på vilket ansökan stöds (i det följandekallad referensmedlemsstat), om att en ansökan kommer att inges enligtdettadirektiv och meddelaeventuellatillägg till den ursprungligadoku-mentationen. Denna medlemsstat får kräva att den sökande skall förse
den med alla uppgifter och dokument som behövs för kontroll av att de
handlingar som skall inges är identiska med dem som låg till grund förgodkännandet.
Innehavaren av godkännandet skall vidare begära att referensmedlems-
staten utarbetar en prövningsrapport för det aktuella läkemedlet eller itillämpliga fall uppdaterar en eventuell, befintlig prövningsrapport.Denna medlemsstat skall utarbeta eller uppdatera prövningsrapporten
inom 90 dagar efter mottagandet av begäran.
Samtidigt som ansökan inges enligt punkt 2 skall referensmedlems-
staten översända prövningsrapporten till den eller de medlemsstater
som berörs av ansökan.
2. För att den som innehar ett godkännande för försäljning, som
meddelats av en medlemsstat, skall få godkännandet erkänt i en eller
flera medlemsstater enligt detta kapitel skall han lämna en ansökan tilldenna medlemsstat eller dessa medlemsstater tillsammans med deninformation och de uppgifter som avses i artikel 8, artikel 10.1 ochartikel 11. Han skall intyga att dokumentationen är identisk med den
som godkänts av referensmedlemsstaten eller ange de eventuella tillägg
eller ändringar som gjorts. I det senare fallet skall han intyga att densammanfattning av produktens egenskaper, som han föreslår enligtartikel 11 är identisk med den som godkänts enligt artikel 21 av refe-rensmedlemsstaten. Han skall vidare intyga att all dokumentation somligger till grund för förfarandet är identisk.2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 19
▼B
3. Innehavaren av godkännandet för försäljning skall anmäla denna
ansökan till myndigheten och meddela vilka medlemsstater som berörsoch ansökningsdatum samt översända en kopia av det godkännande
som meddelats av referensmedlemsstaten. Han skall även sända kopior
till myndigheten av eventuella godkännanden för försäljning sommeddelats av andra medlemsstater för det aktuella läkemedlet ochange om någon ansökan om godkännande för försäljning vid tillfälletbehandlas i någon annan medlemsstat.
4. Utom i det undantagsfall som avses i artikel 29.1 skall varje
medlemsstat erkänna det godkännande för försäljning som beviljats av
referensmedlemsstaten inom 90 dagar efter mottagandet av ansökanoch prövningsrapporten. Medlemsstaten skall underrätta referensmed-lemsstaten, övriga medlemsstater som berörs av ansökan, myndighetenoch innehavaren av godkännandet för försäljning.
Artikel 29
1. Om en medlemsstat finner skäl att anta att läkemedlet, om det
godkändes, skulle kunnamedförarisk för människors hälsaska ll den,utan dröjsmål underrätta den sökande, referensmedlemsstaten, eventu-
ella övriga medlemsstater som berörs av ansökan och myndigheten.
Medlemsstaten skall redovisa utförliga skäl och ange på vilket sätteventuella brister i ansökan kan åtgärdas.
2. Samtliga berörda medlemsstater skall eftersträva att nå enighet
om vilka åtgärder som skall vidtas med anledning av ansökan. De skallbereda den sökande möjlighet att redovisa sina synpunkter muntligteller skriftligt. Om medlemsstaterna inte har nått enighet inom den
tidsgräns som avses i artikel 28.4, skall de dock utan dröjsmål infor-
mera myndigheten för att ärendet skall hänskjutas till kommittén förprövning enligt det förfarande som anges i artikel 32.
3. Inom den tidsgräns som avses i artikel 28.4, skall de berörda
medlemsstaterna lämna en utförlig redovisning till kommittén om defrågor de inte kunnat nå enighet om och motiven för de olikaståndpunkterna. Den sökande skall erhålla en kopia av denna redovis-
ning.
4. Den sökande skall utan dröjsmål, så snart han underrättats om att
frågan har hänskjutits till kommittén, översända en kopia av den infor-mation och de uppgifter som avses i artikel 28.2 till kommittén.
Artikel 30
Om flera ansökningar ingivits enligt artikel 8, artikel 10.1 och artikel
11 om godkännande för försäljning för ett visst läkemedel och olikabeslut har fattats i medlemsstaterna beträffande meddelande eller tillfäl-ligt återkallande av godkännandet av läkemedlet eller desstillbakadragande, får en medlemsstat, kommissionen eller innehavarenav godkännandet för försäljning hänskjuta frågan till kommittén för
tillämpning av förfarandet i artikel 32.
Den berörda medlemsstaten, innehavaren av godkännandet för
försäljning eller kommissionen skall klart definiera den fråga somhänskjuts till kommittén för behandling och i tillämpliga fall underrättainnehavaren av godkännandet om detta.
Medlemsstaten och innehavaren av godkännandet för försäljning skall
förse kommittén med all tillgänglig information som berör ärendet ifråga.
Artikel 31
Medlemsstaterna, kommissionen, den sökande eller innehavaren av
godkännandet för försäljning får i särskilda fall, då gemenskapens
intressen berörs, hänskjuta frågan till kommittén för tillämpning av
förfarandet i artikel 32, innan beslut fattas om en begäran om godkän-nande för försäljning, om tillfälligt eller slutgiltigt återkallande av ettgodkännande eller om varje annan ändring av villkoren för ett godkän-nande för försäljning som framstår som nödvändig, i synnerhet för attbeakta den information som inhämtats enligt kapitel IX.2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 20
▼B
Den berörda medlemsstaten eller kommissionen skall klart definiera
den frågasom hänskjuts till kommittén för beha ndling och underrättainnehavaren av godkännandet för försäljning om detta.
Medlemsstaterna och innehavaren av godkännandet för försäljning skall
förse kommittén med all tillgänglig information som berör ärendet ifråga.
Artikel 32
1. När det förfarande som beskrivs i denna artikel skall tillämpas,
skall kommittén behandla den fråga det gäller och avge ett yttrande
med redovisning av motiven inom 90 dagar från det att frågan hänsköts
till den.
I frågor som hänskjuts till kommittén enligt artiklarna 30 och 31 får
dock denna tid utsträckas med ytterligare 90 dagar.
I brådskande fall får kommittén på förslag från sin ordförande medge
att tidsfristen förkortas.
2. Kommittén får utse en av sina ledamöter som rapportör för
behandlingen av en fråga. Kommittén får även utse enskilda experterför bistånd i särskildafrågor. När kommittén utser experter ska ll dendefiniera dessas uppdrag och ange inom vilken tid uppdragen skall
vara avslutade.
3. I de fall som avses i artiklarna 29 och 30 skall kommittén, innan
den avger sitt yttrande, bereda innehavaren av godkännandet förförsäljning möjlighet att lämna muntliga eller skriftliga förklaringar.
I det fall som avses i artikel 31 skall innehavaren av godkännandet för
försäljning uppmanas att lämna muntliga eller skriftliga förklaringar.
Kommittén får, om den så anser lämpligt, inbjuda varje annan person
att lämna information i frågan till den.
Kommittén får förlängaden tidsfrist som a vses i punkt 1 med den tid
som innehavaren av godkännandet för försäljning behöver för att förbe-
reda muntliga eller skriftliga förklaringar.
4. Myndigheten skall utan dröjsmål underrätta innehavaren av
godkännandet för försäljning om kommittén i sitt yttrande finner att
— ansökan inte motsvarar kriterierna för godkännande för försäljning,
eller att
— den sammanfattning av produktens egenskaper, som den sökande
föreslagit enligt artikel 11, bör ändras, eller att
— godkännandet bör meddelas på vissa villkor av hänsyn till
förhållanden som den anser väsentliga för en säker och effektiv
användning av läkemedlet, däribland även frågor som rör säker-hetsövervakning, eller att
— ett godkännande för försäljning bör ändras eller tillfälligt eller slut-
giltigt återkallas.
Innehavaren av godkännandet kan inom 15 dagar efter det att han
mottagit yttrandet skriftligen meddela myndigheten att han önskaröverklaga beslutet. Om så är fallet, skall han inom 60 dagar från detatt han mottagit yttrandet fullständigt ange de grunder han vill åberopa
till stöd för sitt överklagande till myndigheten. Kommittén skall inom
60 dagar efter det att den mottagit grunderna till överklagandet avgöraom dess yttrande skall ändras, och beslutet med anledning av överkla-gandet skall bifogas den prövningsrapport som avses i punkt 5.
5. Inom 30 dagar efter det att kommitténs slutliga yttrande antagits,
skall myndigheten överlämna det till medlemsstaterna, kommissionenoch innehavaren av godkännandet för försäljning tillsammans med enrapport om prövningen av läkemedlet, i vilken skälen till beslutetanges.2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 21
▼B
Om yttrandet tillstyrker att godkännande för försäljning meddelas eller
upprätthålls för det aktuella läkemedlet, skall följande dokumentbifogas yttrandet:
a) Ett förslag till sammanfattning av produktens egenskaper enligt
artikel 11.
b) Eventuella villkor enligt punkt 4 som skall gälla för godkännandet.
Artikel 33
Kommissionen skall, inom 30 dagar efter det att den mottagit yttrandet,
utarbeta ett förslag till beslut i fråga om ansökan med beaktande avgemenskapslagstiftningen.
Om förslaget till beslut tillstyrker att godkännande för försäljning
meddelas, skall de dokument som avses i artikel 32.5 a-b bifogas.
Om förslaget till beslut i undantagsfall inte överensstämmer med
myndighetens yttrande, skall kommissionen även bifoga en utförligförklaring av skälen till denna skiljaktighet.
Det föreslagna beslutet skall överlämnas till medlemsstaterna och till
den sökande.
Artikel 34
1. Slutligt beslut om ansökan skall fattas enligt det förfarande som
fastställs i artikel 121.2.
2. Arbetsordningen för den Ständiga kommitté som inrättas i artikel
121.1 skall anpassas med beaktande av de uppgifter som kommitténåläggs genom dettaka pitel.
Denna anpassning skall omfatta följande:
— Ständiga kommitténs yttrande skall lämnas skriftligt, utom i de fall
som avses i artikel 33 tredje stycket.
— Varje medlemsstat skall ha minst 28 dagar till sitt förfogande för att
lämna skriftliga anmärkningar angående beslutsförslaget tillkommissionen.
— Varje medlemsstat skall skriftligt med angivande av utförliga skäl
kunna begära att beslutsförslaget skall diskuteras i Ständiga
kommittén.
Om kommissionen finner att de skriftliga anmärkningar som lämnats
av en medlemsstat väcker betydelsefulla nya frågor av vetenskapligeller teknisk natur som inte behandlats i myndighetens yttrande, skall
ordföranden avbryta förfarandet och återremittera förslaget till myndig-
heten för vidare behandling.
De bestämmelser som krävs för att genomföra denna punkt skall antas
av kommissionen enligt det förfarande som fastställs i artikel 121.2.
3. Beslut enligt punkt 1 skall riktas till berörda medlemsstater och
meddelas innehavaren av godkännandet för försäljning. Medlemssta-
terna skall inom 30 dagar efter delgivningen av beslutet antingenmeddela eller återkalla godkännande för försäljning eller ändra vill-koren i det i nödvändig utsträckning för att följa beslutet. De skallunderrättakommissionen och myndigheten om detta .
Artikel 35
1. Då innehavaren av godkännandet för försäljning ansöker om
ändring av ett godkännande för försäljning, som meddelats enligtbestämmelserna i detta kapitel, skall ansökan ställas till samtligamedlemsstater som tidigare godkänt läkemedlet i fråga.
Kommissionen skall i samråd med myndigheten besluta om lämpliga
förfaranden för granskning av ändringar av villkoren i godkännandet
för försäljning.
I dessa förfaranden skall ingå ett anmälningssystem eller administrativa
förfaranden för mindre ändringar, och begreppet ”mindre ändring” skallges en klar definition.2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 22
▼B
Dessa förfaranden skall antas av kommissionen genom en tillä-
mpningsförordning enligt det förfarande som fastställs i artikel 121.2.
2. Då kommissionens skiljedomsförfarande skall tillämpas, skall
förfarandet i artiklarna 32, 33 och 34 i tillämpliga delar gälla ändringari godkännanden för försäljning.
Artikel 36
1. Om en medlemsstat finner att det av hänsyn till skyddet av
människors hälsa är nödvändigt att ändra ett godkännande för
försäljning, som meddelats enligt bestämmelserna i detta kapitel, eller
att tillfälligt eller slutgiltigt återkalla det, skall denna medlemsstat utandröjsmål hänskjuta ärendet till myndigheten för tillämpning av förfa-randet i artiklarna 32, 33 och 34.
2. Utan att detta skall påverka bestämmelserna i artikel 31, får
medlemsstaten i undantagsfall, då skyndsamma åtgärder är avavgörande betydelse för skyddet av människors hälsa tillfälligt förbjudaförsäljning och användning av läkemedlet inom dess territorium i
avvaktan på det definitiva beslutet. Medlemsstaten skall senast följande
vardag underrätta kommissionen och övriga medlemsstater om skälentill sin åtgärd.
Artikel 37
Artiklarna 35 och 36 skall analogt gälla läkemedel som före den 1
januari 1995 godkänts av medlemsstaterna efter yttrande frånkommittén enligt artikel 4 i direktiv 87/22/EEG.
Artikel 38
1. Myndigheten skall offentliggöra en årlig rapport om tillämp-
ningen av de förfaranden som fastställs i detta kapitel och överlämna
denna rapport för kännedom till Europaparlamentet och rådet.
2. Före den 1 januari 2001 skall kommissionen offentliggöra en
detaljerad redogörelse över tillämpningen av de förfaranden som
fastställs i detta kapitel och föreslå de eventuella ändringar som kan
visa sig nödvändiga för att förbättra dessa förfaranden.
Rådet skall inom ett år, efter det att kommissionen framlagt sitt förslag,
beslutaom det på det sätt som föreskrivs i fördra get.
Artikel 39
Bestämmelserna i artiklarna 27-34 skall inte tillämpas på de homeopa-
tika som anges i artikel 16.2.
AVDELNING IV
TILLVERKNING − IMPORT
Artikel 40
1. Medlemsstaterna skall vidta alla lämpliga åtgärder för att
säkerställa att läkemedelstillverkning inom deras territorier sker endast
med särskilt tillstånd. Sådant tillstånd till tillverkning skall krävas äveni de fall läkemedlen är avsedda för export.
2. Det tillstånd som åsyftas i punkt 1 krävs oavsett om tillverk-
ningen avser hela eller delar av läkemedlet, vissa steg itillverkningsprocessen eller olikaprocedurer för uppdelning, förpa ck-ning eller emballering.
Sådant tillstånd skall dock inte krävas för beredning, uppdelning och
ändring av förpackning eller emballage när dessa procedurer utförsuteslutande i samband med utlämnande till enskilda genom farmaceuterpå apotek eller av de som enligt gällande lagstiftning inom medlems-staterna är behöriga att ombesörja detta.2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 23
▼B
3. Tillstånd enligt punkt 1 krävs också för import till en medlemsstat
från tredje land. Denna avdelning och artikel 118 skall tillämpas påsådan import på samma sätt som de tillämpas på tillverkning.
Artikel 41
För tillstånd till tillverkning krävs minst följande:
a) Att sökanden specificerar de läkemedel och läkemedelsformer som
skall tillverkas eller importeras samt platsen där tillverkningen och/eller kontrollen skall äga rum.
b) Att sökanden utöver ändamålsenliga och tillräckliga utrymmen för
tillverkning eller import av läkemedlen förfogar över teknisk utrust-ning och kontrollmöjligheter som motsvarar de krav i fråga omtillverkning, kontroll och förvaring av läkemedlen som medlems-staten ställt upp i enlighet med artikel 20.
c) Att sökanden bland sina anställda har minst en person med den
kompetens som avses i artikel 48.
I sin ansökan måste sökanden lämna uppgifter som styrker att han
uppfyller fordringarna enligt ovan.
Artikel 42
1. Den ansvariga myndigheten i medlemsstaten skall utfärda tillstånd
till tillverkning först sedan den genom undersökningar utförda av dessföreträdare försäkrat sig om riktigheten av de uppgifter som lämnats ienlighet med artikel 41.
2. I syfte att se till att de krav som åsyftas i artikel 41 uppfylls får
som villkor för tillståndet krävas att sökanden åläggs vissa förpliktelser
antingen när det utfärdas eller vid något senare tillfälle.
3. Tillståndet skall gälla endast för de lokaler som beskrivits i
ansökan och endast för de läkemedel och läkemedelsformer som angi-vits i samma ansökan.
Artikel 43
Medlemsstaterna skall vidta alla lämpliga åtgärder för att se till att
besked om tillstånd till tillverkning lämnas senast inom 90 dagar räknat
från den dag då ansökan kommit in till den ansvariga myndigheten.
Artikel 44
Om innehavaren av ett tillstånd till tillverkning skulle begära ändring i
något av de förhållanden som avses i artikel 41.1 a och b, får handlägg-ningstiden för denna begäran inte överskrida 30 dagar. Undantagsviskan denna tid utsträckas till 90 dagar.
Artikel 45
Den behöriga myndigheten i medlemsstaten får kräva att sökanden
lämnar kompletterande uppgifter enligt artikel 41 och vad beträffar
den person med särskild kompetens som avses i artikel 48. I de fallden ansvariga myndigheten begagnar sig av denna möjlighet skall de iartiklarna 43 och 44 angivna fristerna börja löpa först när de komplet-terande uppgifterna lämnats in.
Artikel 46
Den som beviljats tillstånd till tillverkning skall minst vara skyldig att
a) ha tillgång till personal med sådan kompetens som föreskrivits i
medlemsstaten såväl i fråga om tillverkning som kontroll,
b) endast hantera de läkemedel för vilka tillstånd givits i enlighet med
den lagstiftning som gäller i de berörda medlemsstaterna,
c) lämna besked i förväg till den ansvariga myndigheten om de
ändringar som sökanden kan önska göra i fråga om någon ellernågra av de uppgifter som lämnats i enlighet med artikel 41; den2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 24
▼B
ansvariga myndigheten skall alla händelser omedelbart underrättas
ifall den person med särskild kompetens som avses i artikel 48oväntat skulle ersättas med någon annan,
d) medge att företrädare för den ansvariga myndigheten inom den
berörda medlemsstaten när som helst bereds tillträde till sökandens
lokaler,
e) möjliggöraför den person med särskild behörighet som a vses i
artikel 48 att fullgöra sina åligganden t.ex. genom att ställa allanödvändiga hjälpmedel till hans förfogande,
f) rättasig efter principernaoch riktlinjernaför god tillverkningssed
för läkemedel i enlighet med gemenskapens lagstiftning.
Artikel 47
De principer och riktlinjer för god tillverkningssed för läkemedel som
avses i artikel 46 f skall antas i form av ett direktiv i enlighet med det
förfarande som fastställts i artikel 121.2.
Utförligariktlinjer i överensstämmelse med dessaprinciper offent-
liggörs av kommissionen och revideras när så anses nödvändigt med
hänsyn till utvecklingen inom vetenskap och teknik.
Artikel 48
1. Medlemsstaterna skall genom lämpliga åtgärder se till att inneha-
varen av tillståndet till tillverkning stadigvarande och fortlöpande hartillgång till minst en person med den särskildakompetens som föresk-rivits i artikel 49, med uppgift att svara för de skyldigheter somspecificeras i artikel 51.
2. Om innehavaren av tillståndet själv uppfyller de villkor som
stipulerats i artikel 49 kan han personligen åta sig de uppgifter somannars den som avses i punkt 1 ovan skall fullgöra.
Artikel 49
1. Medlemsstaterna skall se till att den person med särskild kompe-
tens som avses i artikel 48 uppfyller minst de krav som anges i
punkterna2 och 3.
2. Personen med särskild kompetens skall inneha diplom, certifikat
eller annat bevis på formella kvalifikationer som uppnåtts efter genom-
gången högskoleutbildning eller annan utbildning som i den berörda
medlemsstaten betraktas såsom likvärdig. Utbildningen skall omfattaåtminstone fyra års teoretiska och praktiska studier inom en av följandevetenskapliga discipliner: farmaci, medicin, veterinärmedicin, kemi,farmaceutisk kemi och teknologi samt biologi.
Om utbildningen följs av en period med teoretisk och praktisk utbild-
ning under minst ett år och innefattar en period av minst sex månaderpå ett apotek som är öppet för allmänheten och bekräftats genom enexamen på högskolenivå, kan minimilängden av universitetskursen
reduceras till 31/2 år.
Om det i medlemsstaten parallellt existerar två högskoleutbildningar
eller motsvarande vilka erkänns av staten såsom likvärdiga och den
ena sträcker sig över fyra år och den andra över tre år, varvid treår-
skursen leder till diplom, certifikat eller annat formelltutbildningsbevis efter fullbordad högskoleutbildning eller motsvarande,skall den senare anses uppfylla villkoret om utbildningslängd enligtandra stycket, under förutsättning att de diplom, certifikat eller formellautbildningsbevis som utfärdas efter genomgång av respektive utbild-
ning av staten i fråga betraktas såsom likvärdiga.
Utbildningen skall omfatta teoretiska och praktiska studier med inrikt-
ning på åtminstone följande ämnesområden:
— Tillämpad fysik
— Allmän och oorganisk kemi
— Organisk kemi— Analytisk kemi2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 25
▼B
— Farmaceutisk kemi, inklusive analys av läkemedel— Allmän och tillämpad biokemi (medicinsk)
— Fysiologi
— Mikrobiologi— Farmakologi
— Farmaceutisk teknologi
— Toxikologi— Farmakognosi, dvs. studiet av innehållsämnena och effekterna av
verksamma, naturligt förekommande substanser av vegetabiliskteller animaliskt ursprung.
Studierna av dessa ämnen skall avvägas så att den som genomgått
utbildningen är kapabel att fullgöra de åligganden som specificerats iartikel 51.
Skulle något av de diplom, certifikat eller andra formella utbildnings-
bevis som nämns i första stycket inte motsvara vad som föreskrivits i
denna punkt skall den ansvariga myndigheten i medlemsstaten se till att
den som berörs kan styrka tillräckliga kunskaper inom deämnesområden som här avses.
3. Personen med särskild kompetens skall ha minst två års praktisk
erfarenhet från ett eller flera företag som är behöriga att tillverkaläkemedel, inom den del av verksamheten som omfattar kvalitativanalys av läkemedel och kvantitativ analys av aktiva läkemedelssub-
stanser, samt kvalitetskontroll av läkemedel.
Längden av den praktiska erfarenheten får reduceras med ett år om
högskoleutbildningen omfattat minst fem år och med ett och ett halvt
år om den omfattat minst sex år.
Artikel 50
1. Den som i en medlemsstat fullgör de uppgifter som avses i artikel
48, men som inte uppfyllt kraven i bestämmelserna enligt artikel 49 när
direktiv 75/319/EEG träder i kraft, skall ha rätt att där fortsätta medsamma verksamhet.
2. Den som innehar diplom, certifikat eller något annat formellt
utbildningsbevis, som utfärdats efter genomgång av en högskoleutbild-ning − eller en utbildning som av ifrågavarande medlemsstat anseslikvärdig − inom en vetenskaplig disciplin som gör honom kvalificeradatt fullgöra de uppgifter som enligt landets lag en person som avses i
artikel 48 är skyldig att göra får, om han påbörjat sin utbildning före
den 21 maj 1975, anses kvalificerad att inom medlemsstaten fullgörade skyldigheter som tillkommer den som avses i artikel 48, förutsattatt han före den 21 maj 1985 kan hänvisa till minst två års erfarenhetinom ett eller flera av de verksamhetsområden som kräver tillstånd till
tillverkning. Härmed avses tillverkningskontroll och/eller kvalitativ
eller kvantitativ analys av aktiva substanser samt erforderlig undersök-ning och kontroll för att säkerställa kvalitén av läkemedel enligtuppställda kvalitetsnormer, under direkt ledning av en person medsärskild kompetens enligt artikel 48.
Om personen ifråga förvärvat praktisk erfarenhet av det slag som
åsyftas ovan före den 21 maj 1965, krävs ytterligare ett års praktik i
enlighet med de villkor som uppställts i föregående stycke. Denna
praktik skall fullgöras omedelbart innan vederbörande anlitas för deuppgifter som anges i denna artikel.
Artikel 51
1. Medlemsstaterna skall genom lämpliga åtgärder säkerställa att
den person med särskild kompetens som avses i artikel 48 utan hänsyn
till sin relation till innehavaren av tillståndet till tillverkning, vad gällerde procedurer som åsyftas i artikel 52, bär ansvaret för
a) att varje tillverkningssats av läkemedel som framställts inom de
berörda medlemsstaterna har tillverkats och underkastats kontroll ienlighet med i medlemsstaten gällande lagstiftning och iöverensstämmelse med villkoren för godkännandet för försäljning,2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 26
▼B
b) att varje tillverkningssats av läkemedel som härrör från tredje land
undergått en fullständig kvalitativ analys i den importerandemedlemsstaten och en kvantitativ analys av åtminstone de aktiva
beståndsdelarna och samtliga övriga undersökningar och kontroller
som krävs för att garantera läkemedlens kvalitet i enlighet med dekrav som legat till grund för godkännandet för försäljning.
De tillverkningssatser som genomgått sådan kontroll i en medlemsstat
skall undantas från nämnda kontroller om de vid införseln till en annanmedlemsstat åtföljs av ett analysbesked som undertecknats av enperson med särskild kompetens.
2. I fråga om läkemedel som importeras från ett tredje land, med
vilket gemenskapen har träffat lämpliga föranstaltningar för attsäkerställa att läkemedelstillverkaren tillämpar normer för god tillverk-
ningssed som minst är likvärdiga med dem som fastställts av
gemenskapen samt att de kontroller, som avses i punkt 1 första stycketb, har utförts i exportlandet, får personen med särskild kompetensbefrias från sitt ansvar att utföra dessa kontroller.
3. I samtliga fall, och särskilt ifråga om läkemedel som omfattas av
godkännande för försäljning, gäller att den som besitter särskildkompetens måste intyga i en journal eller någon annan likvärdig hand-ling som upprättats för detta ändamål, att varje produktionssats
uppfyller bestämmelserna i denna artikel. Journalen eller den därmed
likvärdiga handlingen skall hållas aktuell och disponibel för kontroll-myndighetens företrädare under den tid som fastställts imedlemsstatens bestämmelser och i varje fall under minst fem år.
Artikel 52
Medlemsstaterna skall säkerställa att de skyldigheter uppfylls som till-
kommer den som har särskild kompetens enligt artikel 48. Detta kanske antingen genom lämpliga myndighetsåtgärder eller genom att ställaupp yrkesetiskaregler för befa ttningen.
Medlemsstaterna får, om den person med särskild kompetens som
avses i artikel 48 brister i fullgörandet av sina åligganden, besluta omtillfällig avstängning efter att ha inlett administrativt eller disciplinärtförfarande mot densamme.
Artikel 53
Bestämmelserna i denna avdelning skall därutöver tillämpas på homeo-
patika.
AVDELNING V
MÄRKNING OCH BIPACKSEDEL
Artikel 54
Följande uppgifter skall finnas på den yttre läkemedelsförpackningen
eller, där sådan saknas, på läkemedelsbehållaren:
a) Läkemedlets namn, följt av den gängse benämningen om
läkemedlet endast innehåller en aktiv beståndsdel och dess namnär ett fantasinamn. Om ett läkemedel finns i flera läkemedelsformer
och/eller styrkor skall läkemedelsformen och/eller styrkan (för
spädbarn, barn resp. vuxna) ingå i läkemedlets namn.
b) En deklaration av de aktiva beståndsdelarna med angivande av
såväl art som mängd per dosenhet eller, beroende på läkemedels-formen, per volym- eller viktenhet, med användning av de gängsebenämningarna.
c) Läkemedelsform och mängdangivelse uttryckt i vikt, volym eller
antal doser av läkemedlet.
d) En förteckning över sådana hjälpämnen som har känd verkan och
som har tagits med i de riktlinjer som offentliggörs enligt artikel65. Om produkten skall injiceras eller är avsedd för utvärtes brukeller som ögonpreparat skall alla hjälpämnen anges.2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 27
▼B
e) Administreringssätt och, om så är nödvändigt, administreringsväg.
f) En särskild varning att läkemedlet måste förvaras oåtkomligt för
barn.
g) En särskild varningstext, om en sådan krävs för läkemedlet i fråga.h) Utgångsdatum i klartext (månad/år).
i) Särskilda förvaringsanvisningar, om så erfordras.j) Särskilda försiktighetsåtgärder vid bortskaffandet av oanvända
läkemedel eller avfall som härrör från läkemedel, om så erfordras.
k) Namn på och adress till innehavaren av godkännandet för
försäljning.
l) Numret på godkännandet för försäljning.
m) Tillverkarens nummer på tillverkningssatsen.
n) Vid självmedicinering, bruksanvisning för läkemedlet.
Artikel 55
1. De uppgifter som anges i artiklarna 54 och 62 skall förekomma
på läkemedelsbehållare, med undantag av sådana läkemedelsbehållaresom avses i punkterna 2 och 3.
2. Följande uppgifter skall minst förekomma på läkemedelsbehållare
i form av tryckförpackningar som är placerade i yttre förpackningarsom motsvarar kraven i artiklarna 54 och 62:
— Läkemedlets namn enligt artikel 54 a.
— Namn på innehavaren av godkännandet för försäljning.
— Utgångsdatum.
— Satsnummer.
3. Följande information skall minst förekomma på läkemedelsbehål-
lare som är alltför små för att rymma alla de uppgifter som anges iartiklarna 54 och 62:
— Läkemedlets namn och, om så är nödvändigt, styrka och admini-
streringsväg.
— Administreringssätt.
— Utgångsdatum.— Satsnummer.
— Mängdangivelse uttryckt i vikt, volym eller per enhet.
Artikel 56
De uppgifter som avses i artiklarna 54, 55 och 62 skall vara lätt
läsbara, lättförståeliga och outplånliga.
Artikel 57
Utan hinder av artikel 60 får medlemsstaterna kräva användning av
vissa former av märkning så att följande uppgifter kan framgå:
— Läkemedlets pris.
— Villkoren för kostnadsersättning genom det sociala trygg-
hetssystemet.
— De rättsliga villkoren för att tillhandahålla läkemedlet till patienten,
enligt avdelning VI.
— Uppgifter för identifiering av läkemedlet samt om dess äkthet.
Artikel 58
En bipacksedel skall ingå i läkemedelsförpackningen, såvida inte all
information som krävs enligt artiklarna 59 och 62 meddelas direkt påden yttre förpackningen eller på läkemedelsbehållaren.2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 28
▼B
Artikel 59
1. Bipacksedeln skall utformas i överensstämmelse med sammanfatt-
ningen av produktens egenskaper. Följande upplysningar skall lämnas iden ordning de tas upp nedan.
a) För identifiering av läkemedlet:
— Läkemedlets namn följt av den gängse benämningen om
läkemedlet endast innehåller en aktiv substans och dess namn
är ett fantasinamn. Om ett läkemedel finns i flera läkemedels-former och/eller styrkor måste läkemedelsformen och/ellerstyrkan (till exempel för spädbarn, barn eller vuxna) ingå iläkemedlets namn.
— En fullständig redogörelse för de aktiva substansernas och
hjälpämnenas art samt de aktiva substansernas mängd medanvändning av gängse benämningar för varje form somläkemedlet förekommer i.
— Läkemedelsform och halter per viktenhet, volymenhet eller antal
doser av läkemedlet för varje form som läkemedlet förekommeri.
— Farmakoterapeutisk grupp eller verkningssätt uttryckt på ett för
patienten lättbegripligt sätt.
— Namn på och adress till innehavaren av godkännandet för
försäljning och tillverkaren.
b) Terapeutiska indikationer.
c) En förteckning med de upplysningar som är nödvändiga innan
läkemedlet tas in, nämligen
— kontraindikationer,
— lämpligaförsiktighetsåtgärder vid a nvändningen,
— interaktioner med andra läkemedel och andra typer av interak-
tion (t.ex. med alkohol, tobak och livsmedel) som kan påverkaläkemedlets effekt,
— särskilda varningar.
Dennaförteckning måste
— ta hänsyn till vissa användarkategoriers speciella tillstånd (t.ex.
barn, gravida eller ammande mödrar, äldre människor, patientermed särskildasjukdomstillstånd),
— om så är påkallat, nämna de möjliga effekterna på förmågan att
framföra fordon eller att sköta maskiner,
— ange de hjälpämnen som det är viktigt att känna till för att kunna
använda läkemedlet på ett säkert och effektivt sätt och somupptas i de riktlinjer som skall offentliggöras enligt artikel 65.
d) De sedvanliga instruktioner som är nödvändiga för en korrekt
användning, särskilt
— dosering,
— administreringssätt och, om så är nödvändigt, administre-
ringsväg,
— hur ofta läkemedlet skall tillföras, om så krävs med angivande
av lämplig tid vid vilken läkemedlet kan eller måste tas in,
samt, när så är lämpligt beroende på läkemedlets art
— behandlingstidens längd, om denna bör begränsas,
— vilka åtgärder som skall vidtas i händelse av överdosering (till
exempel symptom, akuta åtgärder),
— vad som bör göras när en eller flera doser inte har tagits in,
— om så är nödvändigt, uppgift om risken vid utsättning.
e) En beskrivning av de biverkningar som kan uppträda vid normal
användning av läkemedlet och, om så krävs, vilka åtgärder sombör vidtas i sådana fall. Patienten skall uttryckligen uppmanas attunderrätta sin läkare eller apotekare om eventuella biverkningarsom inte nämns i bipacksedeln.2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 29
▼B
f) En hänvisning till det utgångsdatum som anges på etiketten, samt
— en varning mot att använda läkemedlet efter detta datum,
— om så är lämpligt, särskilda förvaringsanvisningar,— om så krävs, en varning för vissa synliga tecken på försämring
av läkemedlets kvalitet.
g) Datum för den senaste versionen av bipacksedeln.
2. Den behöriga myndigheten kan, utan hinder av punkt 1 b, besluta
att vissa indikationer inte skall nämnas på bipacksedeln, om spridning
av sådan information kan vara till allvarlig nackdel för patienten.
Artikel 60
Medlemsstaterna får inte förbjuda eller hindra försäljning av läkemedel
inom sina territorier av skäl som har samband med märkningen ellerbipacksedelns utformning om dessa följer bestämmelserna i denna
avdelning.
Artikel 61
1. Vid ansökan om godkännande för försäljning för ett läkemedel
skall ett eller flera prover på eller modeller av den yttre läkemedels-
förpackningen och läkemedelsbehållaren tillställas de behöriga
myndigheterna tillsammans med ett förslag till bipacksedel.
2. Den behöriga myndigheten får inte invända mot saluföring av ett
läkemedel om märkningen eller bipacksedeln följer bestämmelserna idenna avdelning och om de motsvarar uppgifterna i sammanfattningen
av produktegenskaper.
3. Alla föreslagna förändringar av märkningen eller bipacksedeln i
ett avseende som täcks av denna avdelning och som inte samman-hänger med sammanfattningen av produktegenskaper skall tillställasde myndigheter som är behöriga att utfärda godkännande för
försäljning. Om de behöriga myndigheterna inte har motsatt sig den
föreslagna förändringen inom 90 dagar efter det att ansökan överläm-nades får den sökande genomföra förändringen.
4. Det faktum att de behöriga myndigheterna inte har avslagit en
begäran om godkännande för försäljning av sådana skäl som avses i
punkt 2 eller inte har motsatt sig en förändring av märkningen eller
bipacksedeln enligt punkt 3 påverkar inte det allmänna rättsliga ansvarsom faller på tillverkaren eller, i tillämpliga fall, innehavaren avgodkännandet för försäljning.
Artikel 62
Den yttre förpackningen eller bipacksedeln får innehålla symboler eller
bildframställningar som är avsedda att förtydliga viss information somavses i artikel 54 och artikel 59.1 och annan information som ärförenlig med sammanfattningen av produktens egenskaper och somhar hälsofrämjande värde, dock under förutsättning att den inte har
reklamkaraktär.
Artikel 63
1. De uppgifter som anges i artiklarna 54, 59 och 62 avseende
märkning skall anges på det eller de officiella språken i den medlems-stat där läkemedlet säljs.
Bestämmelsen i första stycket hindrar inte att dessa uppgifter lämnas på
flera språk, förutsatt att den information som lämnas är densamma påsamtliga använda språk.
2. Bipacksedelns text måste vara lätt läsbar och utformad i för
användaren klara och lättbegripliga ordalag på det eller de officiella
språken i den medlemsstat där läkemedlet säljs.
Bestämmelsen i första stycket hindrar inte att bipacksedeln kan tryckas
på flera språk, förutsatt att den information som lämnas är densammapå samtliga använda språk.2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 30
▼B
3. De behörigamyndigheternafår unda ntaenskildaläkemedel från
kravet på att etiketten och bipacksedeln skall innehålla vissa uppgiftersamt att bipacksedeln skall vara på det eller de officiella språken i den
medlemsstat där läkemedlet säljs, om läkemedlet inte är avsett att
lämnas ut till patienten för självadministrering.
Artikel 64
Om bestämmelserna i denna avdelning inte följs och en anmaning
riktad till den som berörs har visat sig verkningslös, får de behörigamyndigheterna i medlemsstaterna tillfälligt upphäva godkännandet för
försäljning till dess att märkningen och bipacksedeln för det berörda
läkemedlet har bragts i överensstämmelse med föreskrifterna i dennaavdelning.
Artikel 65
Om så krävs skall kommissionen offentliggöra riktlinjer, i synnerhet i
frågaom
— utformningen av särskilda varningstexter för vissa läkemedelskate-
gorier,
— det särskilda informationsbehovet vid självadministrering,— läsbarheten hos uppgifterna i märkningen och på bipacksedeln,— metoder för identifiering och äkthetsprövning av läkemedel,— förteckning över hjälpämnen som måste omnämnas i märkningen av
läkemedel med anvisningar om hur hjälpämnena skall anges.
Dessa riktlinjer skall antas genom ett direktiv enligt det förfarande som
anges i artikel 121.2.
Artikel 66
1. Den yttre förpackningen och läkemedelsbehållaren som innehåller
radionuklider skall märkas i enlighet med föreskrifterna för säker trans-
port av radioaktiva material som fastställts av det internationella
atomenergiorganet. Vidare skall märkningen uppfylla bestämmelsernai punkterna2 och 3.
2. Märkningen på skyddsavskärmningen skall innefatta de uppgifter
som nämns i artikel 54. Dessutom skall märkningen på skyddsavskärm-ningen innehålla en fullständig förklaring av de kodbeteckningar som
används på ampullen och skall, om så är nödvändigt, med angivande
av tid och datum utvisa mängden radioaktivitet per dos eller per ampulloch antalet kapslar, eller, för vätskor, antalet milliliter i behållaren.
3. Märkningen av ampullen skall innehålla följande uppgifter:
— läkemedlets namn och kodbeteckning, innefattande namnet på eller
den kemiskasymbolen för ra dionukliden.
— Satsidentifiering och utgångsdatum.— Den internationella symbolen för radioaktivitet.— Tillverkarens namn.— Mängden radioaktivitet i enlighet med punkt 2.
Artikel 67
Den behöriga myndigheten skall kontrollera att ett detaljerat informa-
tionsblad ingår i förpackningar som innehåller radiofarmaka,radionuklidgeneratorer, radionuklidkits eller radionuklidprekursorer.Texten på detta skall utarbetas i enlighet med bestämmelserna i artikel59. Dessutom skall på bipacksedeln anges vilka eventuella försiktig-
hetsmått som skall iakttas av användaren och patienten när läkemedlet
färdigställs och administreras samt vilka särskilda försiktighetsmåttsom gäller vid bortskaffandet av behållaren och dess oförbrukadeinnehåll.
Artikel 68
Utan att det påverkar tillämpningen av bestämmelserna i artikel 69,
skall homeopatika förses med etikett i enlighet med bestämmelserna i2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 31
▼B
denna avdelning och kunna kännas igen genom ett tydligt och lättläst
omnämnande av deras homeopatiska natur.
Artikel 69
1. Förutom att ordet ”homeopatikum” skall anges tydligt skall
märkningen, och i förekommande fall bipacksedeln, för sådana medelsom avses i artikel 14.1 innehålla följande uppgifter och ingen informa-tion därutöver:
— Det vetenskapliga namnet på stamprodukten (eller stamprodukterna)
åtföljt av utspädningsgraden, med användning av symbolerna i denfarmakopé som används enligt artikel 1.5.
— Namn på och adress till innehavaren av inregistreringen samt, i
tillämpliga fall, tillverkaren.
— Administrationssätt och, om så är nödvändigt, administrationsväg.
— Utgångsdatum i klartext (månad, år).
— Beredningsform.— Försäljningsförpackningens innehåll.
— Eventuellasärskildala gringsföreskrifter.
— Om så är nödvändigt, en särskild varningstext.— Tillverkarens satsnummer.
— Registreringsnummer.
— Texten ”homeopatikum utan erkända terapeutiska indikationer”.— En varningstext som uppmanar användaren att rådfråga läkare om
symptomen kvarstår under den tid som läkemedlet används.
2. Utan hinder av punkt 1 kan medlemsstaterna kräva att vissa slag
av märkning används som visar:
— Medlets pris.
— Villkoren för rabattering genom socialförsäkringsorgan.
AVDELNING VI
LÄKEMEDELSKLASSIFICERING
Artikel 70
1. När ett godkännande för försäljning utfärdas skall den behöriga
myndigheten ange om läkemedlet skall klassificeras som
— receptbelagt läkemedel, eller
— receptfritt läkemedel.
De kriterier som fastställs i artikel 71.1 skall tillämpas vid denna klas-
sificering.
2. De behöriga myndigheterna får fastställa underavdelningar för
receptbelagda läkemedel. I detta fall skall de utgå från följande klassi-ficering:
a) Läkemedel som lämnas ut på recept som får, respektive inte får,
förnyas.
b) Läkemedel som endast lämnas ut på speciellt läkarrecept.
c) Läkemedel som i begränsad utsträckning lämnas ut på recept och
endast är avsedda att användas inom vissa specialområden.
Artikel 71
1. Läkemedel skall vara receptbelagda om de
— kan utgöra en direkt eller indirekt fara, även då de används på ett
korrekt sätt, om patienten inte står under tillsyn av läkare, eller
— ofta och i betydande omfattning används på ett felaktigt sätt och
därigenom kan medföra direkt eller indirekt fara för människors
hälsa, eller
— innehåller substanser, eller beredningar av substanser, vilkas verkan
och/eller biverkningar behöver undersökas ytterligare, eller
— normalt föreskrivs av läkare för att administreras parenteralt.2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 32
▼B
2. Om medlemsstaterna beslutar att införa en underavdelning för
läkemedel som endast lämnas ut på speciellt läkarrecept, skall debeakta följande faktorer:
— Läkemedlet innehåller en normalt otillåten mängd av en substans
som klassificerats som narkotisk eller psykotrop enligt definitio-nerna i gällande internationella konventioner, som t.ex. Förentanationernas konventioner av år 1961 och 1971.
— Läkemedlet kan, vid felaktig användning, medföra en betydande
risk för läkemedelsmissbruk, beroende eller ej avsedd användning i
kriminellt syfte.
— Läkemedlet innehåller en substans som av försiktighetsskäl bör
räknas till den grupp som avses i andra strecksatsen eftersom den
är ny eller på grund av dess särskilda egenskaper.
3. Om medlemsstaterna beslutar att införa en underavdelning för
läkemedel som endast i begränsad utsträckning lämnas ut mot recept,
skall de beakta följande faktorer:
— Läkemedlet är uteslutande avsett för sådan behandling som endast
kan ges på sjukhus på grund av läkemedlets farmaceutiska egen-skaper, eftersom det är nyutvecklat eller av hänsyn till folkhälsan.
— Läkemedlet används vid behandling av sjukdomstillstånd som
måste diagnosticeras på sjukhus eller institutioner med tillräckliga
diagnosmöjligheter, även om administrering och uppföljning kan
ske på annan plats.
— Läkemedlet är avsett för poliklinikpatienter men kan ge så allvar-
liga biverkningar att en specialist måste förskriva det på lämpligt
sätt och särskild tillsyn krävs under helabeha ndlingen.
4. En behörig myndighet kan avstå från att tillämpa punkterna 1, 2
och 3 med beaktande av
a) maximal enhetsdos, maximal daglig dos, styrka, läkemedelsform,
vissaförpa ckningstyper, och/eller
b) andra förhållanden vid användningen som myndigheten har angivit.
5. Om en behörig myndighet inte klassificerar läkemedel i de under-
avdelningar som avses i artikel 70.2 skall den inte desto mindre beaktade kriterier som anges i punkterna 2 och 3 i den här artikeln då denfastställer om ett läkemedel skall vara receptbelagt.
Artikel 72
Med receptfria läkemedel skall avses sådana läkemedel som inte
motsvarar de kriterier som anges i artikel 71.
Artikel 73
De behörigamyndigheternaska ll upprättaen förteckning över recept-
belagda läkemedel inom sina respektive territorier, när så ärnödvändigt med angivande av förskrivningskategori. De skall årligenaktualisera förteckningen.
Artikel 74
Då de behörigamyndigheternaefter femårsperiodens utgång ska ll
förnya godkännandena för försäljning, eller om nya fakta kommer till
deras kännedom, skall de pröva och i tillämpliga fall ändra klassificer-
ingen av läkemedlen med tillämpning av de kriterier som anges iartikel 71.
Artikel 75
Medlemsstaterna skall varje år till kommissionen och till övriga
medlemsstater meddela vilka ändringar som gjorts i den förteckningsom avses i artikel 73.2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 33
▼B
AVDELNING VII
PARTIHANDEL MED LÄKEMEDEL
Artikel 76
Utan att det påverkar tillämpningen av artikel 6 skall medlemsstaterna
vidta alla lämpliga åtgärder för att se till att endast läkemedel för vilka
godkännande för försäljning utfärdats i enlighet med gemenskapenslagstiftning distribueras inom deras territorium.
Artikel 77
1. Medlemsstaterna skall vidta alla lämpliga åtgärder för att se till
att partihandeln med läkemedel endast handhas av personer som hartillstånd att bedriva partihandel med läkemedel med uppgift om inomvilket område tillståndet är giltigt.
2. Om personer som har tillstånd eller är behöriga att lämna ut
läkemedel till allmänheten enligt nationell lagstiftning även kan bedriva
partihandel skall de omfattas av det tillståndskrav som avses i punkt 1.
3. Innehav av tillstånd till tillverkning skall medföra tillstånd att
bedriva partihandel med sådana läkemedel som omfattas av tillståndet.Innehav av tillstånd att bedriva partihandel med läkemedel medför
däremot inte befrielse från skyldigheten att inneha tillverkningstillstånd
och att underkasta sig de villkor som fastställts för sådan verksamhet,även om tillverknings- eller importverksamheten är sekundär.
4. På begäran av kommissionen eller av en medlemsstat skall
medlemsstaterna lämna alla behövliga upplysningar om de individuella
tillstånd som de har beviljat enligt punkt 1.
5. Den medlemsstat som utfärdat tillståndet skall svara för
kontrollen av de personer som erhållit tillstånd att bedriva partihandelmed läkemedel och inspektionen av deras lokaler.
6. Den medlemsstat som utfärdat det tillstånd som avses i punkt 1
skall tillfälligt dra in eller återkalla detta tillstånd om villkoren förtillståndet inte längre uppfylls. Den skall omedelbart underrätta deövriga medlemsstaterna och kommissionen om detta.
7. Om en medlemsstat anser att villkoren för tillstånd inte uppfylls,
eller inte längre uppfylls, av en person som innehar ett tillstånd somutfärdats av en annan medlemsstat i enlighet med villkoren i punkt 1,skall den omedelbart underrätta kommissionen och den andra berördamedlemsstaten. Den senare skall vidta nödvändiga åtgärder och
underrättakommissionen och den förstamedlemssta ten om de beslut
som fattats och motiveringen för dessa.
Artikel 78
Medlemsstaterna skall se till att handläggningstiden för att pröva
ansökan om tillstånd att bedriva partihandel inte överstiger 90 dagar
räknat från den dag då medlemsstatens behöriga myndighet tar emotansökan.
Den behöriga myndigheten kan, om så är nödvändigt, kräva att
sökanden skall lämna alla nödvändiga upplysningar om förutsättning-
arna för tillståndet. Om myndigheten väljer detta förfarande skall den
tid som anges i första stycket räknas först från och med den dag dåde begärda ytterligare uppgifterna har meddelats.
Artikel 79
För att få tillstånd att bedriva partihandel skall sökandena uppfylla
följande minimikrav:
a) De måste förfoga över lokaler samt installationer och utrustning
som är lämpligaoch tillräckligaför a tt säkerställagodabetingelserför att förvara och distribuera läkemedlen.2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 34
▼B
b) De måste ha personal, i synnerhet en kvalificerad ansvarig person,
som uppfyller de villkor som fastställts i den berörda medlemssta-tens lagstiftning.
c) De måste förbinda sig att iaktta de skyldigheter som åläggs dem
enligt villkoren i artikel 80.
Artikel 80
De som innehar tillstånd att bedriva partihandel skall uppfylla följande
minimikrav:
a) Att hålla de lokaler och installationer samt den utrustning, som
avses i artikel 79 a, tillgängliga när som helst för dem som ansvararför inspektionen av dessa.
b) Att som leverantörer av läkemedel endast anlita personer som själva
innehar tillstånd att bedriva partihandel eller som är undantagna från
kravet att inneha detta tillstånd enligt villkoren i artikel 77.3.
c) Att leverera läkemedel endast till personer som själva innehar
tillstånd att bedriva partihandel eller som är behöriga att lämna utläkemedel till allmänheten inom den berörda medlemsstaten.
d) Att ha en beredskapsplan som säkerställer ett effektivt genom-
förande av varje indragning från marknaden som beordrats av debehöriga myndigheterna eller sker i samverkan med tillverkaren avdet berörda läkemedlet eller innehavaren av godkännandet för
försäljning.
e) Att bokföra, med hjälp av inköps- och försäljningsfakturor, datame-
dium eller annan metod, varje transaktion rörande mottagna eller
avsända läkemedel så att minst följande uppgifter finns registrerade:
— Datum.
— Läkemedlets namn.— Levererad eller mottagen mängd.
— Namn och adress på leverantör eller mottagare, efter vad som är
tillämpligt.
f) Att hållade register som a vses i e tillgängligaför de behöriga
myndigheternaför inspektion under en period a v fem år.
g) Att följade principer och riktlinjer för god distributionssed i fråga
om läkemedel som anges i artikel 84.
Artikel 81
I fråga om leverans av läkemedel till apoteksföreståndare eller personer
som är behöriga att lämna ut läkemedel till allmänheten skall medlems-staterna inte ålägga innehavaren av tillstånd att bedriva partihandel ochsom har utfärdats av en annan medlemsstat, några skyldigheter, särskiltallmännyttiga skyldigheter, som är strängare än de skyldigheter som
åläggs dem som medlemsstaterna själva har gett tillstånd att bedriva
motsvarande verksamhet.
Utöver detta skall sådana skyldigheter, i enlighet med fördraget, vara
berättigade med hänsyn till skyddet av folkhälsan och stå i proportion
till syftet med skydd.
Artikel 82
Vid alla leveranser av läkemedel till en person som är behörig att
lämna ut läkemedel till allmänheten i den berörda medlemsstaten skall
den godkände partihandlaren bifoga en handling som gör det möjligt attfastställa
— datum,
— läkemedlets namn och läkemedelsform,— levererad mängd,
— leverantörens och mottagarens namn och adresser.
Medlemsstaterna skall vidta alla nödvändiga åtgärder för att säkerställa
att personer som är behöriga att lämna ut läkemedel till allmänheten2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 35
▼B
har möjlighet att lämna sådana upplysningar som gör det möjligt att
klarlägga distributionsvägen för varje enskilt läkemedel.
Artikel 83
Denna avdelning skall inte utgöra något hinder mot att tillämpa de
strängare krav som kan ha fastställts av medlemsstater i fråga om parti-
handel med
— narkotiska eller psykotropa substanser inom deras territorier,
— läkemedel med blod som utgångsmaterial,
— immunologiskaläkemedel,
— radioaktiva läkemedel.
Artikel 84
Kommissionen skall offentliggöra riktlinjer för god distributionssed. I
detta syfte skall den samråda med Kommittén för farmaceutiska speci-aliteter och Farmaceutiska kommittén som inrättades genom rådets
beslut 75/320/EEG (
1).
Artikel 85
Bestämmelserna i denna avdelning skall tillämpas på homeopatika,
med undantag av dem som avses i artikel 14.1.
AVDELNING VIII
MARKNADSFÖRING
Artikel 86
1. I denna avdelning avses med marknadsföring av läkemedel varje
form av information vid uppsökande försäljning, lokala reklamkam-panjer eller förmånserbjudanden som syftar till att främja förskrivning,leverans, försäljning eller konsumtion av läkemedel. Begreppet avser
särskilt
— läkemedelsreklam som riktas till allmänheten,
— läkemedelsreklam som riktas till personer som är behöriga att
förskrivaeller lämnaut läkemedel,
— besök av läkemedelsrepresentanter hos personer som är behöriga att
förskrivaläkemedel,
— tillhandahållande av prover,
— användning av åtgärder för att främja förskrivning eller leverans av
läkemedel som innebär gåva av, eller erbjudande eller löfte om,
varje slag av förmån eller bonus, i pengar eller in natura, såvidainte det verkliga värdet av vad som erbjuds är obetydligt,
— sponsring av säljfrämjande sammankomster som besöks av personer
som är behörigaa tt förskrivaeller lämnaut läkemedel,
— sponsring av vetenskapliga kongresser som besöks av personer som
är behöriga att förskriva eller lämna ut läkemedel och särskilt betal-ning av deras kostnader för resa och uppehälle i samband meddetta.
2. Följande omfattas inte av denna avdelning:
— Märkning av läkemedel och utformning av bipacksedlar, på vilket
bestämmelserna i avdelning V skall tillämpas.
— Sådan korrespondens, eventuellt åtföljd av material som saknar
reklamkaraktär, som krävs för att besvara speciella frågor om vissaläkemedel.
— Faktamässiga och informativa meddelanden och referensmaterial
som till exempel kan gälla förändringar av förpackningar, varningarför ogynnsamma reaktioner som ingår i de allmänna försiktighetså-tgärderna i fråga om läkemedel, produktkataloger och prislistor,förutsatt att de inte innehåller några påståenden om läkemedlen.2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 36
(1) EGT L 187, 9.6.1975, s. 23.
▼B
— Uttalanden som gäller människors hälsa och sjukdomar, förutsatt att
ingen hänvisning, ens indirekt, görs till läkemedel.
Artikel 87
1. Medlemsstaterna skall förbjuda varje marknadsföring av
läkemedel för vilka ett godkännande för försäljning enligt gemenskaps-lagstiftningen inte har beviljats.
2. Marknadsföringen av ett läkemedel måste till alla delar
överensstämma med de uppgifter som anges i sammanfattningen avproduktens egenskaper.
3. Marknadsföringen av läkemedel
— skall främja en ändamålsenlig användning av läkemedlen genom en
objektiv presentation som inte innehåller några överdrifterbeträffande produkternas egenskaper,
— får inte vara missledande.
Artikel 88
1. Medlemsstaterna skall förbjuda reklam som riktas till allmänheten
för läkemedel som
— är receptbelagda, i enlighet med avdelning VI,
— innehåller psykotropaeller na rkotiskaämnen, i den mening som
avses i internationella konventioner, som t.ex. Förenta nationernas
konventioner av år 1961 och 1971,
— inte får marknadsföras till allmänheten enligt bestämmelserna i
punkt 2 andra stycket.
2. Läkemedel får marknadsföras till allmänheten, om de genom sin
sammansättning och sitt syfte är avsedda och utformade för användningutan att en praktiserande läkare behöver medverka med att ställa
diagnos, föreskriva eller kontrollera en behandling, men, om så är
nödvändigt, med hjälp av apotekarens anvisningar.
Medlemsstaterna skall förbjuda att det i marknadsföring som riktas till
allmänheten omnämns indikationer som
— tuberkulos,
— sexuellt överfördasjukdoma r,
— andra allvarliga infektionssjukdomar,— cancer och andra tumörsjukdomar,
— kronisk sömnlöshet,
— diabetes och andra ämnesomsättningssjukdomar.
3. Medlemsstaterna skall inom sina territorier kunna förbjuda mark-
nadsföring som riktas till allmänheten för läkemedel för vilka
kostnadsersättning kan lämnas.
4. Det förbud som avses i punkt 1 skall inte gälla vaccinationskam-
panjer som utförs av industrin och som är godkända av de behöriga
myndigheterna i medlemsstaterna.
5. Det förbud som avses i punkt 1 skall tillämpas utan att det
påverkar tillämpningen av artikel 14 i direktiv 89/522/EEG.
6. Medlemsstaterna skall förbjuda industrin att distribuera läkemedel
direkt till allmänheten i reklamsyfte; dock får de i särskilda fallgodkänna sådan distribution i annat syfte.
Artikel 89
1. Utan att det påverkar tillämpningen av artikel 88 skall all läkeme-
delsreklam som riktas till allmänheten
a) vara utformad så att det klart framgår att meddelandet är en annons
och att produkten är klart beskriven som ett läkemedel,2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 37
▼B
b) innehållaminst följa nde uppgifter:
— Läkemedlets namn och den gängse benämningen, om läkemedlet
innehåller endast en aktiv beståndsdel.
— De upplysningar som är nödvändiga för att läkemedlet skall
användas på ett korrekt sätt.
— En uttrycklig och lätt läsbar uppmaning att noga ta del av infor-
mationen på bipacksedeln eller, i tillämpliga fall, den yttreförpackningen.
2. Medlemsstaterna får besluta om att läkemedelsreklam som riktas
till allmänheten får, utan hinder av punkt 1, innehålla endast läkemed-lets namn, om reklamen endast är avsedd som en påminnelse.
Artikel 90
I marknadsföring av läkemedel som riktas till allmänheten får inte
något material förekomma som
a) ger ett intryck av att det inte är nödvändigt att söka läkare eller
genomgå en kirurgisk operation, i synnerhet om diagnos ellerbehandlingsförslag erbjuds per korrespondens,
b) låter antyda att läkemedlets effekt är garanterad, inte åtföljs av
någrabiverkninga r eller är bättre än, eller likvärdig med, effekten
av någon annan behandling eller något annat läkemedel,
c) låter antyda att en persons hälsa kan förbättras genom att han intar
läkemedlet,
d) låter antyda att en persons hälsa kan påverkas av att han inte intar
läkemedlet (detta förbud skall inte gälla de vaccinationskampanjersom avses i artikel 88.4),
e) uteslutande eller i första hand riktas till barn,
f) hänvisar till någon rekommendation av vetenskapsmän, personer
som är verksamma inom hälso- och sjukvården eller personer som,
utan att tillhöra någon av dessa kategorier, ändå på grund av sin
ryktbarhet skulle kunna främja läkemedelskonsumtionen,
g) låter antyda att läkemedlet är ett livsmedel, en kosmetisk produkt
eller någon annan konsumtionsvara,
h) låter antyda att läkemedlet är säkert eller effektivt på grund av att
det är en naturprodukt,
i) skulle kunna leda till en felaktig egendiagnos genom att ett sjuk-
domsfall beskrivs eller återges ingående,
j) med felaktiga, oroväckande eller vilseledande ord och uttryck
åberopar sig på påståenden om tillfrisknande på grund av
läkemedlet,
k) på ett felaktigt, oroväckande eller vilseledande sätt använder bild-
framställningar av förändringar av människokroppen som orsakatsav sjukdom eller skada eller av ett läkemedels verkan på människo-
kroppen eller dess delar,
l) innehåller ett omnämnande av att läkemedlet har beviljats godkän-
nande för försäljning.
Artikel 91
1. I all läkemedelsreklam som riktas till personer som är behöriga
att förskriva eller lämna ut läkemedel skall följande ingå:
— Grundläggande information som är förenlig med sammanfattningen
av produktens egenskaper.
— Läkemedlets leveransklassificering.
Medlemsstaterna kan även kräva att sådan reklam skall innehålla
försäljningspris eller cirkapris för de olika förpackningarna och vill-koren för kostnadsersättning genom socialförsäkringsorganen.
2. Medlemsstaterna får besluta om att läkemedelsreklam som riktas
till personer som är behörigaa tt förskrivaeller lämnaut läkemedel får,2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 38
▼B
utan hinder av punkt 1, innehålla endast läkemedlets namn, om
reklamen endast är avsedd som en påminnelse.
Artikel 92
1. I varje dokumentation om ett läkemedel som överlämnas som en
del av marknadsföringen av detta läkemedel till personer som är
behöriga att förskriva eller lämna ut det skall minst de upplysningarsom anges i artikel 91.1 lämnas och det datum då dokumentationenupprättades eller senast reviderades skall anges.
2. All information som ingår i sådan dokumentation som avses i
punkt 1 skall vara exakt, aktuell, möjlig att verifiera och så utförlig
att den ger mottagaren möjlighet att bilda sig en uppfattning om det
berördaläkemedlets värde vid beha ndling.
3. Citat samt tabeller och annat illustrationsmaterial som hämtats
från medicinska tidskrifter eller andra vetenskapliga verk för attanvändas i sådan dokumentation som avses i punkt 1 skall återges
troget och uppgifterna om källan skall vara fullständiga.
Artikel 93
1. Läkemedelsrepresentanterna skall ges lämplig utbildning av den
firma som de är anställda hos och skall ha tillräckliga vetenskapligakunskaper för att kunna ge exakta och i görligaste mån fullständigaupplysningar om de läkemedel som de marknadsför.
2. Vid varje besök skall läkemedelsrepresentanterna lämna, eller
kunna tillhandahålla, sammanfattningar av produktegenskaperna för de
läkemedel de presenterar samt, om medlemsstatens lagstiftning tillåter
detta, de prisuppgifter och villkor för kostnadsersättning som avses iartikel 91.1 till de personer de besöker.
3. Läkemedelsrepresentanterna skall till den vetenskapliga avdelning
som avses i artikel 98.1 vidarebefordra alla upplysningar om de
läkemedel som de marknadsför och särskilt eventuella biverkningar
som rapporterats till dem av de personer de besökt.
Artikel 94
1. Vid marknadsföring av läkemedel till personer som är behöriga
att förskriva eller lämna ut läkemedel får inga gåvor, ekonomiskaförmåner eller naturaförmåner lämnas, erbjudas eller utlovas till dessapersoner, såvidadet inte rör sig om gåvor eller förmåner a v ringa
värde som har anknytning till medicinsk eller farmaceutisk verksamhet.
2. Representationsförmånerna vid säljfrämjande sammankomster
skall alltid ligga på en rimlig nivå och vara underordnade sammankom-stens huvudsakliga syfte och får inte erbjudas andra änyrkesverksamma inom hälso- och sjukvård.
3. Personer som är behörigaa tt förskrivaeller lämnaut läkemedel
får inte söka utverka, eller ta emot, några sådana köpfrämjande gåvor
eller förmåner som är förbjudnaenligt punkt 1 eller strider mot punkt2.
4. Sådana åtgärder eller handelsbruk som redan existerar i medlems-
staterna och som gäller priser, marginaler och rabatter skall inte berörasav punkterna 1, 2 och 3.
Artikel 95
Bestämmelserna i artikel 94.1 skall inte utgöra hinder för att direkt
eller indirekt erbjuda representationsförmåner vid arrangemang somanordnas i rent yrkesmässigt och vetenskapligt syfte. Sådana represen-tationsförmåner skall alltid ligga på en rimlig nivå och varaunderordnad sammankomstens huvudsakliga vetenskapliga syfte. Defår inte erbjudas andra än yrkesverksamma inom hälso- och sjukvård.2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 39
▼B
Artikel 96
1. Gratisprover till personer som har befogenhet att förskriva dem
skall endast kunna lämnas i undantagsfall och på följande villkor:
a) Endast ett begränsat antal prover av varje läkemedel får lämnas per
år till personer som är behörigaa tt förskrivadem.
b) Varje provleverans skall ske som svar på en skriftlig, daterad och
undertecknad begäran från en person som har behörighet attförskriva.
c) De personer som levererar proverna skall kontinuerligt tillämpa ett
lämpligt system för kontroll och ansvarsfördelning.
d) Varje prov skall vara identiskt med den minsta förpackning som
förekommer på marknaden.
e) Varje prov skall vara märkt med texten ”gratis läkemedelsprov ej
för försäljning” eller någon annan formulering med motsvarande
innebörd.
f) Varje prov skall åtföljas av ett exemplar av sammanfattningen av
produktens egenskaper.
g) Ingaläkemedelsprover som innehåller psykotropaeller na rkotiska
ämnen, i den mening som avses i internationella konventioner somt.ex. Förenta nationernas konventioner av år 1961 och 1971, fårlevereras.
2. Medlemsstaterna får även införa ytterligare begränsningar för
utdelningen av prover av vissa läkemedel.
Artikel 97
1. Medlemsstaterna skall se till att lämpliga och effektiva metoder
finns för kontroll av marknadsföringen av läkemedel. Dessa metoder,
som kan bygga på ett system med förhandsgranskning, skall alltid inne-
fatta rättsregler som gör det möjligt för personer eller organisationer,som enligt den nationella lagstiftningen har ett berättigat intresse avatt förbjuda varje slag av marknadsföring som inte överensstämmermed denna avdelning, att inleda rättsliga åtgärder mot sådan mark-nadsföring eller föra frågan inför en administrativ myndighet som
antingen är behörig att själv fatta beslut i ärendet eller som kan inleda
ett lämpligt rättsligt förfarande.
2. Enligt de rättsregler som avses i punkt 1 skall medlemsstaterna ge
domstolarna eller de administrativa myndigheterna behörighet att, om
de så finner nödvändigt med hänsyn till de intressen som saken röroch i synnerhet det allmänna intresset
— meddela föreläggande att den vilseledande marknadsföringen skall
upphöra eller inleda lämpliga rättsliga förfaranden som syftar tillett sådant föreläggande,
— om den vilseledande marknadsföringen inte har publicerats men
detta kommer att ske inom en nära framtid, utfärda förbud, ellerinleda lämpliga rättsliga förfaranden som syftar till att förbud skallutfärdas, mot denna publicering,
även utan bevis för faktisk förlust eller skada eller för avsikt eller oakt-
samhet från annonsörens sida.
3. Medlemsstaterna skall besluta om att de åtgärder som avses i
punkt 2 skall kunna vidtas med ett skyndsamt förfarande med verkanunder begränsad tid, eller med slutgiltig verkan.
Varje medlemsstat själv skall avgöra vilket av alternativen enligt första
stycket som skall väljas.
4. Medlemsstaterna kan ge domstolarna eller de administrativa
myndigheterna behörighet som gör det möjligt för dem att, i syfte att
undanröja verkan av upprepad vilseledande marknadsföring som enligt
föreläggande i ett slutligt beslut skall upphöra
— kräva att detta beslut skall publiceras, helt eller delvis, och i den
form som de anser lämplig,
— dessutom kräva att ett beriktigande skall publiceras.2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 40
▼B
5. Punkterna 1-4 utesluter inte en frivillig kontroll av marknadsför-
ingen av läkemedel genom självreglerande organ och hänvändelse tillsådana organ, om ett förfarande inför sådana organ kan ske vid sidan
av de rättsliga och administrativa förfaranden som avses i punkt 1.
Artikel 98
1. Den som innehar ett godkännande för försäljning skall inom sitt
företag inrätta en vetenskaplig avdelning med uppgift att sköta infor-
mationen om det läkemedel som han släpper ut på marknaden.
2. Innehavaren av godkännandet för försäljning skall
— för de myndigheter eller organ som ansvarar för kontrollen av
marknadsföringen av läkemedel hålla tillgängligt, eller överlämnatill dem, ett prov på varje reklammeddelande som härrör från hansföretag tillsammans med en uppgift om till vilka personer detriktades, spridningsmetoden och det datum då det spreds för första
gången,
— se till att hans företags marknadsföring av läkemedel
överensstämmer med kraven i denna avdelning,
— kontrollera att de läkemedelsrepresentanter som är anställda av hans
företag har fått lämplig utbildning och uppfyller de krav som deåläggs genom artikel 93.2 och 93.3,
— till de myndigheter eller organ som ansvarar för kontrollen av
marknadsföringen av läkemedel lämna den information och det
bistånd de behöver för att fullgöra sina åligganden,
— se till att de beslut, som fattas av de myndigheter eller organ som
ansvarar för kontrollen av marknadsföringen av läkemedel, följsomedelbart och till fullo.
Artikel 99
Medlemsstaterna skall vidta nödvändiga åtgärder för att säkerställa att
bestämmelserna i denna avdelning tillämpas och skall särskilt fastställavilka sanktioner som skall utdömas i händelse av att de bestämmelsersom antagits till följd av denna avdelning inte iakttas.
Artikel 100
Marknadsföringen av sådana homeopatika som avses i artiklarna 13.2
och 14.1 skall vara underkastad bestämmelserna i denna avdelning,med undantag av artikel 87.1.
Endast sådan information som avses i artikel 69.1 får dock användas i
marknadsföringen av sådana medel.
Dessutom kan varje medlemsstat förbjuda marknadsföring inom sitt
territorium av sådana homeopatika som avses i artiklarna 13.2 och14.1.
AVDELNING IX
SÄKERHETSÖVERVAKNING
Artikel 101
Medlemsstaterna skall vidta alla lämpliga åtgärder för att uppmana
läkare och annan sjukvårdspersonal att rapportera misstänkta biverk-
ningar till de ansvariga myndigheterna.
Medlemsstaterna får föreskriva särskilda krav för läkare och annan
vårdpersonal i fråga om rapportering av misstänkta allvarliga elleroförutsedda biverkningar, i synnerhet om en sådan rapportering är ettvillkor för godkännandet för försäljning.
Artikel 102
Medlemsstaterna skall upprätta ett system för säkerhetsövervakning för
att säkerställa att lämpliga beslut fattas vid den administrativa tillsynenöver de läkemedel som är godkända inom gemenskapen med beaktandeav de uppgifter som framkommit om biverkningar av läkemedel vid2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 41
▼B
normal användning. Detta system skall användas för att samla in infor-
mation som är av betydelse för säkerhetsövervakningen, särskilt i frågaom biverkningar på människor, samt för att vetenskapligt utvärdera
dennainforma tion.
Informationen skall kopplas till uppgifter om läkemedelskonsumtion.
I detta system beaktas också all tillgänglig information om felaktig
användning och missbruk av läkemedel som kan ha betydelse förbedömningen av nyttan och riskerna med läkemedlen.
Artikel 103
Innehavaren av godkännandet för försäljning skall fortlöpande och
oavbrutet till sitt förfogande ha en person som är ansvarig för säker-
hetsövervakning och som har lämpliga kvalifikationer.
Denne kvalificerade person skall ansvara för följande:
a) Upprättande och vidmakthållande av ett system som säkerställer att
information om samtliga misstänkta biverkningar som rapporterastill företagets personal och medicinska representanter insamlas och
granskas så att de finns tillgängliga på åtminstone ett ställe inom ge-
menskapen.
b) Utarbetande av de rapporter till de ansvariga myndigheterna, som
avses i artikel 104, i en form som dessa myndigheter kan fastställaenligt de riktlinjer som avses i artikel 106.1.
c) Säkerställande av att varje begäran från de ansvariga myndigheterna
om kompletterande information som är nödvändig för att bedöma
nyttan och riskerna med ett läkemedel besvaras fullständigt och
utan dröjsmål, även i de fall informationen gäller försäljningsvo-lymen eller antal förskrivningar av det aktuella läkemedlet.
d) De ansvariga myndigheternas tillhandahållande av eventuella ytterli-
gare uppgifter som har betydelse för bedömningen av nyttan ochriskerna med ett läkemedel, inbegripet relevant information om
säkerhetsundersökningar efter det att produkten släppts ut på mark-
naden.
Artikel 104
1. Innehavaren av godkännandet för försäljning skall vara skyldig att
föra detaljerade register över samtliga misstänkta biverkningar inomgemenskapen eller i tredje land.
2. Innehavaren av godkännandet för försäljning skall vara skyldig att
registrera och rapportera alla misstänkta allvarliga biverkningar, somhar anmälts till honom av vårdpersonal, till den ansvariga myndigheteni den medlemsstat på vars territorium biverkningen inträffat, utan
dröjsmål och inte i något fall senare än 15 dagar efter det att han
mottog anmälningen.
3. Innehavaren av godkännandet för försäljning skall vara skyldig att
registrera och rapportera alla övriga misstänkta allvarliga biverkningar
som uppfyller rapporteringskraven i enlighet med de riktlinjer somavses i artikel 106.1 och som han rimligtvis kan förväntas ha kunskapom, till den ansvariga myndigheten i den medlemsstat på vars territo-rium biverkningen inträffat, utan dröjsmål och inte i något fall senare
än 15 dagar efter det att han mottog informationen.
4. Innehavaren av godkännandet för försäljning skall tillse att alla
misstänkta allvarliga och oförutsedda biverkningar som inträffar i tredje
land och som har kommit till innehavarens kännedom genom hälso-
och sjukvårdspersonal rapporteras enligt de riktlinjer som avses iartikel 106.1, så att de finns tillgängliga för myndigheten och de ansva-rigamyndigheternai de medlemssta ter där läkemedlet är godkänt förförsäljning, utan dröjsmål och inte i något fall senare än 15 dagar efterdet att han mottog informationen.
5. När det gäller läkemedel som har behandlats enligt direktiv 87/22/
EEG eller handlagts enligt proceduren för ömsesidigt erkännande enligtartiklarna 17 och 18 i detta direktiv eller artikel 28.4 i detta direktiv2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 42
▼B
samt läkemedel som hänskjutits i enlighet med artiklarna 32, 33 och 34
i detta direktiv, skall innehavaren av godkännandet för försäljning dess-utom tillse att alla misstänkta allvarliga biverkningar som inträffar
inom gemenskapen rapporteras i en form och med intervaller som
fastställs tillsammans med referensmedlemsstaten eller en ansvarigmyndighet som agerar som referensmedlemsstat, på ett sådant sätt attreferensmedlemsstaten får tillgång till dem.
6. Om inte andra krav har fastställts som ett villkor för godkän-
nande, eller fastställts senare på det sätt som föreskrivs i de riktlinjer
som anges i artikel 106.1, skall register över alla biverkningar lämnastill de ansvariga myndigheterna i form av en periodisk säkerhetsrap-port, antingen omedelbart vid begäran eller periodiskt på följande sätt:var sjätte månad under de första två åren efter det att godkännandet förförsäljning beviljades, en gång om året under de följande två åren samt
vid den tidpunkt då godkännandet skall förnyas för första gången.
Därefter skall de säkerhetsrapporterna överlämnas vart femte år tillsam-mans med ansökan om förnyat godkännande för försäljning. Denperiodiska säkerhetsrapporten skall innehålla en vetenskapligutvärdering av nyttan och riskerna med läkemedlet.
7. Efter det att godkännandet för försäljning beviljats kan inneha-
varen av godkännandet för försäljning begära en ändring av de
perioder som avses i denna artikel enligt det förfarande som föreskrivsi kommissionens förordning (EG) nr 541/95 (
1).
Artikel 105
1. Myndigheten skall tillsammans med medlemsstaterna och
kommissionen inrätta ett nätverk för databehandling, för att underlättautbytet av information om säkerhetsövervakning av läkemedel som
säljs inom gemenskapen i syfte att tillåta ansvariga myndigheter i samt-
liga medlemsstater att ta del av informationen samtidigt.
2. Med hjälp av det nätverk som avses i punkt 1 skall medlemssta-
terna säkerställa att rapporter om misstänkta allvarliga biverkningarsom inträffat på deras territorium görs tillgängliga för myndighetenoch övriga medlemsstater, utan dröjsmål och inte i något fall senare
än 15 dagar efter det att de anmälts.
3. Medlemsstaterna skall säkerställa att rapporter om misstänkta
allvarliga biverkningar som inträffat på deras territorium görs tillgäng-liga för innehavaren av godkännandet för försäljning, utan dröjsmål ochinte i något fall senare än 15 dagar efter det att de anmälts.
Artikel 106
1. För att underlätta informationsutbytet om säkerhetsövervakning
inom gemenskapen skall kommissionen i samråd med myndigheten,
medlemsstaterna och berörda parter utforma riktlinjer för hur rapporterom biverkningar skall sammanställas, kontrolleras och presenteras,inbegripet tekniska krav för informationsutbyte på elektronisk väg omsäkerhetsövervakning, i ett internationellt godkänt format, och skalloffentliggöraen referens till en interna tionellt godkänd medicinsk
terminologi.
Dessa riktlinjer skall offentliggöras i volym 9 i publikationen Läkeme-
delsregler inom Europeiska gemenskapen , och de skall utformas med
hänsyn till det internationella harmoniseringsarbete som utförs påsäkerhetsövervakningens område.
2. För tolkning av de definitioner som avses i artikel 1.11−1.16 och
de principer som beskrivs i denna avdelning hänvisas innehavaren av
godkännandet för försäljning och de ansvariga myndigheterna till deriktlinjer som avses i punkt 1.2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 43
(1) EGT L 55, 11.3.1995, s. 7. Förordningen senast ändrad genom förordning
(EG) nr 1146/98 (EGT L 159, 3.6.1998, s. 31).
▼B
Artikel 107
1. Om en medlemsstat, efter att ha utvärderat uppgifter som rör
säkerhetsövervakning av läkemedel, kommer till slutsatsen att ettgodkännande för försäljning bör tillfälligt dras in, återkallas, ellerändras i enlighet med de riktlinjer som avses i artikel 106.1 skall den
utan dröjsmål underrätta myndigheten, de övriga medlemsstaterna och
innehavaren av godkännandet för försäljning.
2. I brådskande fall får den berörda medlemsstaten tillfälligt dra in
godkännandet för försäljning av ett läkemedel, förutsatt att myndig-heten, kommissionen och övriga medlemsstater underrättas om dettasenast nästföljande vardag.
Artikel 108
Varje ändring som kan visa sig nödvändig för att anpassa bestämmel-
serna i artikel 101-107 med hänsyn till den vetenskapliga och tekniskautvecklingen skall antas enligt förfarandet i artikel 121.2.
AVDELNING X
SÄRSKILDA BESTÄMMELSER OM LÄKEMEDEL SOM HÄRRÖR
FRÅN BLOD ELLER PLASMA FRÅN MÄNNISKA
Artikel 109
För insamling och kontroll av humanblod och humanplasma är Europa-
parlamentets och rådets direktiv 2002/98/EG av den 27 januari 2003om fastställande av kvalitets- och säkerhetsnormer för insamling,
kontroll, framställning, förvaring och distribution av humanblod och
blodkomponenter och om ändring av direktiv 2001/83/EG (
1) tillämp-
ligt.
Artikel 110
Medlemsstaterna skall vidta de åtgärder som krävs för att främja ge-
menskapens självförsörjning med blod och plasma från människa. I
detta syfte skall de uppmuntra att blod och plasma doneras frivilligtoch utan ersättning och de skall vidta de åtgärder som krävs för attutveckla tillverkning och användning av produkter som härrör frånblod eller plasma från människa från blod som givits frivilligt ochutan ersättning. De skall underrätta kommissionen om sådana åtgärder.
AVDELNING XI
TILLSYN OCH SANKTIONER
Artikel 111
1. Den ansvariga myndigheten i den berörda medlemsstaten skall
genom upprepade inspektioner säkerställa att de rättsliga kraven ifrågaom läkemedel uppfylls.
Sådana inspektioner skall verkställas genom tjänstemän vid den ansva-
riga myndigheten som har befogenhet att
a) inspektera tillverkningsenheter eller försäljningsavdelningar och
varje laboratorium som innehavare av tillverkningstillståndanförtrott uppgiften att svara för kontroller som avses i artikel 20,
b) taprover,
c) granska alla dokument av betydelse för inspektionen under iaktta-
gande av de bestämmelser som gällde i medlemsstaterna den 21maj 1975 och som innebär inskränkningar i rätten att kräva redovis-ning av tillverkningsmetoder.2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 44
(1) EUT L 33, 8.2.2003, s. 30.▼M1
▼B
▼B
2. Medlemsstaterna skall vidta alla lämpliga åtgärder för att
säkerställa att de tillverkningsprocesser som används vid frams-tällningen av immunologiska medel är ordentligt utvärderade och
resulterar i en jämn produktkvalitet.
3. Efter varje sådan inspektion som avses i punkt 1 skall företrä-
darna för den ansvariga myndigheten rapportera i vad mån tillverkaren
rättar sig efter de principer och riktlinjer för god tillverkningssed som
fastställts i artikel 47. Innehållet i denna rapport skall överlämnas tillden tillverkare som varit föremål för inspektionen.
Artikel 112
Medlemsstaterna skall genom lämpliga åtgärder säkerställa att inneha-
varen av ett godkännande för försäljning och, i förekommande fall,innehavaren av tillverkningstillstånd, visar att kontroll av läkemedlet
och/eller beståndsdelarna utförts. Samma sak gäller även mellansteg i
tillverkningsprocessen, allt enligt de metoder som redovisats i anslut-ning till ansökan om godkännande enligt artikel 8.3 h.
Artikel 113
För att uppfylla artikel 112 får medlemsstaterna ålägga tillverkare av
immunologiska preparat eller läkemedel som härrör från blod eller
plasma från människor att tillställa den ansvariga myndigheten kopior
av alla kontrollbevis som undertecknats av den som har särskildkompetens i enlighet med artikel 51.
Artikel 114
1. En medlemsstat kan, när den finner det nödvändigt av hänsyn till
folkhälsan, kräva att innehavaren av godkännandet för försäljning av
— ej avdödade vacciner,
— immunologiska läkemedel avsedda att användas vid den primära
vaccineringen av spädbarn eller andra riskgrupper,
— immunologiska läkemedel som används vid immuniseringsprogram
inom den allmänna hälsovården,
— nyaimmunologiskaläkemedel eller immunologiskaläkemedel som
tillverkats med hjälp av en teknik som är ny eller ändrad eller somär ny för en viss tillverkare, under en övergångsperiod som normaltanges i anslutning till godkännandet för försäljning,
innan medlet släpps ut på marknaden sänder in prover på varje tillverk-
ningssats av den oförpackade produkten och/eller det färdigförpackadeläkemedlet till ett statligt laboratorium eller ett för ändamålet inrättatlaboratorium för undersökning såvida inte, i fråga om en tillverknings-
sats som framställts i en annan medlemsstat, den ansvariga
myndigheten i den medlemsstaten dessförinnan undersökt ifrågavarandetillverkningssats och funnit den stå i överensstämmelse med degodkända specifikationerna. Medlemsstaterna skall se till att en sådanundersökning genomförs inom 60 dagar efter det att proverna motta-
gits.
2. De ansvariga myndigheterna kan, av hänsyn till folkhälsan och
förutsatt att en medlemsstats lagstiftning tillåter detta, ålägga inneha-
varen av godkännandet för försäljning av läkemedel som härrör från
blod eller plasma från människor att innan produkterna saluförs, förundersökning genom ett statligt laboratorium eller ett för ändamåletsärskilt inrättat laboratorium, sända in prover från varje tillverknings-sats av bulkvaran och/eller den färdiga produkten innan den släpps friför försäljning, såvida inte de ansvariga myndigheterna i en annan
medlemsstat undersökt ifrågavarande tillverkningssats och förklarat att
den uppfyller de specifikationer som har godkänts. Medlemsstaternaskall se till att varje sådan undersökning slutförs inom 60 dagar efterdet att proverna mottagits.
Artikel 115
Medlemsstaterna skall vidta alla åtgärder som krävs för att säkerställa
att de tillverknings- och reningsprocesser som används vid frams-2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 45
▼B
tällningen av läkemedel som härrör från blod eller plasma från
människa är ordentligt genomprövade, resulterar i likformighet mellantillverkningssatserna och så långt det är tekniskt möjligt garanterar
frånvaro av föroreningar i form av specifika virus. För att uppnå detta
skall tillverkarna meddela de ansvariga myndigheterna vilken metodsom används för att eliminera patogena virus som riskerar att bliöverfördagenom läkemedel som härrör från blod eller pla smafrånmänniska. Den ansvariga myndigheten får till ett statligt laboratorium
överlämna prover av den oförpackade produkten eller av läkemedlet
för undersökning, antingen i anslutning till granskningen av ansökan ienlighet med artikel 19 eller efter det att godkännande för försäljninghar utfärdats.
Artikel 116
Den ansvariga myndigheten i medlemsstaten skall tillfälligt dra in eller
återkalla godkännandet för försäljning, om läkemedlet visas vara skad-
ligt vid normal användning eller om den visar sig sakna terapeutiskeffekt eller om sammansättningen till art och mängd inteöverensstämmer med den uppgivna. Terapeutisk effekt saknas, om detkan fastställas att terapeutiska resultat inte kan uppnås med läkemedlet.
Godkännandet skall också tillfälligt dras in eller återkallas om de
uppgifter som lämnats till stöd för ansökan i enlighet med artikel 8,artikel 10.1 och artikel 11 är felaktiga eller inte har ändrats i enlighetmed artikel 23, eller om de kontroller som avses i artikel 112 inteutförts.
Artikel 117
1. Utan hinder av de åtgärder som föreskrivits i artikel 116 skall
medlemsstaterna genom lämpliga åtgärder se till att tillhandahållandetav ett visst läkemedel förbjuds och läkemedlet dras in från marknadenom
a) läkemedlet visar sig ha skadliga effekter vid normal användning,
eller
b) det brister i terapeutisk effektivitet, eller
c) dess sammansättning till art och mängd inte överensstämmer med
vad som deklarerats, eller
d) kontrollerna av läkemedlet och/eller beståndsdelarna eller av
mellanstegen i tillverkningsprocessen eller under processens gånginte har utförts eller något annat krav eller åliggande, som utgjorten förutsättning för tillstånd till tillverkning inte har uppfyllts.
2. Den ansvariga myndigheten får begränsa ett beslut om indragning
eller förbud att tillhandahålla läkemedlet till att gälla de tillverknings-satser som ifrågasatts.
Artikel 118
1. Den ansvariga myndigheten skall tillfälligt dra in eller återkalla
tillståndet till tillverkning för en läkemedelsgrupp eller samtliga
läkemedel för vilka något av kraven enligt artikel 41 inte längre
uppfylls.
2. Utöver de åtgärder som specificerats i artikel 117 kan den ansva-
riga myndigheten beordra att tillverkningen eller importen av ettläkemedel från tredje land tillfälligt skall upphöra, eller tillfälligt dra
in eller återkalla tillståndet till tillverkning för en viss kategori av
läkemedel eller samtliga läkemedel för vilka kraven i artiklarna 42,46, 51 och 112 inte uppfyllts.
Artikel 119
Bestämmelserna i denna avdelning skall gälla för homeopatika, om inte
annat följer av artikel 14.3.2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 46
▼B
AVDELNING XII
STÄNDIG KOMMITTÉ
Artikel 120
Alla ändringar som krävs för att anpassa bilaga 1 med hänsyn till de
vetenskapliga och tekniska framstegen skall antas i enlighet med förfa-
randet i artikel 121.2.
Artikel 121
1. Kommissionen skall biträdas av en ständig kommitté för
humanläkemedel för anpassning till tekniska framsteg av direktiven
för avskaffande av tekniska handelshinder inom sektorn läkemedel,
(nedan kallad ständiga kommittén).
2. När det hänvisas till denna punkt skall artiklarna 5 och 7 i beslut
1999/468/EG tillämpas, med beaktande av artikel 8 i det beslutet.
Den tid som avses i artikel 5.6 i beslut 1999/468/EG skall vara tre
månader.
3. Den ständiga kommittén skall själv anta sin arbetsordning.
AVDELNING XIII
ALLMÄNNA BESTÄMMELSER
Artikel 122
Medlemsstaterna skall genom lämpliga åtgärder se till att de berörda
myndigheterna utbyter information som är av betydelse för att garan-tera att kraven för tillverkningstillstånd eller för godkännande förförsäljning uppfylls.
Efter skälig begäran skall medlemsstaterna utan dröjsmål överlämna de
protokoll som avses i artikel 111.3 till de ansvariga myndigheterna i en
annan medlemsstat. Om den medlemsstat som tillställts protokollenefter att ha tagit del av dem inte anser sig kunna godkänna de slutsatsersom dragits av de ansvariga myndigheterna i den stat i vilken rapportenupprättats, skall den meddela de berörda ansvariga myndigheterna
skälen till detta och ha rätt att begära ytterligare uppgifter. Medlemssta-
terna skall sträva efter att nå enighet. Om så anses nödvändigt på grundav starka meningsskiljaktigheter skall en av de berörda medlemssta-ternaunderrättakommissionen.
Artikel 123
1. Varje medlemsstat skall vidta alla lämpliga åtgärder för att se till
att beslut rörande ett läkemedel, som innebär att ett godkännande förförsäljning beviljas, avslås eller återkallas, att tidigare beslut om dettaupphävs eller innebär att ett läkemedel inte längre får tillhandahållaseller måste dras in från marknaden, utan dröjsmål meddelas myndig-heten jämte de skäl som legat till grund för beslutet.
2. Innehavaren av ett godkännande för försäljning skall vara skyldig
att utan dröjsmål delge de berörda medlemsstaterna varje åtgärd somhan vidtagit för att dra in eller inte längre tillhandahålla ett läkemedeloch samtidigt uppge orsakerna till detta, om de sammanhänger med
läkemedlets effekt eller är av betydelse för folkhälsan. Medlemsstaterna
skall säkerställa att denna information kommer till myndighetenskännedom.
3. Medlemsstaterna skall säkerställa att lämplig information om en
åtgärd som vidtagits i enlighet med punkterna 1 och 2 och som kan
vara av betydelse för folkhälsan i tredje land utan dröjsmål kommer
till Världshälsoorganisationens kännedom tillsammans med en kopiatill myndigheten.
4. Kommissionen skall en gång om året offentliggöra en förteckning
över alla läkemedel som är förbjudna inom gemenskapen.2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 47
▼B
Artikel 124
Medlemsstaterna skall låta varandra ta del av alla uppgifter som är
nödvändiga för att garantera kvaliteten och säkerheten hos homeopatika
som tillverkas och försäljs inom gemenskapen och i synnerhet de
uppgifter som nämns i artiklarna 122 och 123.
Artikel 125
Alla beslut som medlemsstaternas behöriga myndigheter fattar enligt
detta direktiv skall motiveras utförligt.
Beslutet skall delges den berörda parten tillsammans med uppgifter om
vilkamöjligheter till prövning a v beslutet som står till buds enligtgällande lagstiftning och inom vilken tid prövning skall begäras.
Beslut om godkännande för försäljning eller om återkallelse av godkän-
nanden skall offentliggöras av varje medlemsstat genom lämpligofficiell publikation.
Artikel 126
Ett godkännande för försäljning får inte vägras, tillfälligt dras in eller
återkallas annat än på de grunder som fastställts genom detta direktiv.
Ett beslut som innebär förbud mot att tillverka eller att importera
läkemedel från tredje land eller förbud mot att tillhandahålla läkemedeleller avser indragning av läkemedel får inte fattas på andra grunder ände som angivits i artiklarna 117 och 118.
Artikel 127
1. Medlemsstaterna skall på begäran av tillverkaren, exportören eller
myndigheterna i det importerande tredje landet intyga att en läkeme-delstillverkare innehar tillverkningstillstånd. Sådant intyg skallutfärdas i enlighet med följande villkor:
a) Medlemsstaterna skall ta hänsyn till de rådande administrativa
förhållandena inom Världshälsoorganisationen.
b) För läkemedel avsedda för export som redan tillåtits inom det egna
landet skall medlemsstaterna tillhandahålla den sammanfattning avläkemedlets egenskaper som godkänts i enlighet med artikel 21.
2. Om tillverkaren inte har något godkännande för försäljning skall
han tillställa de myndigheter, som har att utfärda det intyg som anges i
punkt 1 en förklaring till varför inget godkännande finns.
AVDELNING XIV
SLUTBESTÄMMELSER
Artikel 128
Direktiven 65/65/EEG, 75/318/EEG, 75/319/EEG, 89/342/EEG, 89/
343/EEG, 89/381/EEG, 92/25/EEG, 92/26/EEG, 92/27/EEG, 92/28/
EEG och 92/73/EEG i deras lydelse enligt direktiven i bilaga 2 del A
skall upphöra att gälla utan att det påverkar medlemsstaternas förplik-telser vad gäller de tidsfrister som anges i bilaga 2 del B.
Hänvisningar till de upphävda direktiven skall tolkas som hänvisningar
till detta direktiv och skall läsas i enlighet med jämförelsetabellen ibilaga 3.
Artikel 129
Detta direktiv träder i kraft den tjugonde dagen efter det att det har
offentliggjorts i Europeiska gemenskapernas officiella tidning .
Artikel 130
Detta direktiv riktar sig till medlemsstaterna.2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 48
▼M2
BILAGA I
ANALYTISKA, TOXIKOLOGISK-FARMAKOLOGISKA OCH KLINISKA STANDARDER
OCH PROTOKOLL I FRÅGA OM UNDERSÖKNING AV LÄKEMEDEL
INNEHÅLLSFÖRTECKNING
Inledning och allmänna principer ......................................................
Del I: Krav på standardansökan om försäljningstillstånd . . .................................
1. Modul 1: Administrativa uppgifter ...........................................
1.1. Innehåll .................................................................
1.2. Ansökningsformulär .......................................................
1.3. Produktresumé, förpackningstext och bipacksedel ...............................
1.3.1. Sammanfattning av produktens egenskaper . . . .................................
1.3.2. Förpackningstext och bipacksedlar ...........................................
1.3.3. Modeller och prover .......................................................
1.3.4. Produktresuméer som redan godkänts i medlemsstaterna . . . ......................
1.4. Upplysningar om experter . .................................................
1.5. Särskilda krav för olika typer av ansökningar . .................................
1.6. Miljöriskbedömning .......................................................
2. Modul 2: Sammanfattningar ................................................
2.1. Övergripande innehållsförteckning ...........................................
2.2. Inledning ................................................................
2.3. Övergripande kvalitetssammandrag ...........................................
2.4. Icke-klinisk översikt .......................................................
2.5. Klinisk översikt . . . .......................................................
2.6. Icke-kliniskt sammandrag . .................................................
2.7. 2Kliniskt sammandrag .....................................................
3. Modul 3: Kemisk, farmaceutisk och biologisk information för läkemedel som innehåller
kemiska och/eller biologiska aktiva substanser .................................
3.1. Format och disposition .....................................................
3.2. Innehåll: Grundläggande principer och krav . . .................................
3.2.1. De/-n aktiva substansen/-erna . . . ............................................
3.2.1.1. Allmän information och information om utgångs- och råmaterialen ................
3.2.1.2. Tillverkningsmetod för de/-n aktiva substansen/-erna . ...........................
3.2.1.3. Beskrivning av de/-n aktiva substansen/-erna . . .................................
3.2.1.4. Kontroll av de/-n aktiva substansen/-erna ......................................
3.2.1.5. Referensstandarder och -material ............................................
3.2.1.6. Behållare och förslutningsanordning för den aktiva substansen. ....................
3.2.1.7. De/-n aktiva substansens/-ernas hållbarhet .....................................
3.2.2. Färdigt läkemedel . . .......................................................
3.2.2.1. Beskrivning och sammansättning av det färdiga läkemedlet . ......................
3.2.2.2. Farmaceutiskt utvecklingsarbete . ............................................
3.2.2.3. Tillverkningsprocess för det färdigaläkemedlet .................................
3.2.2.4. Kontroll av hjälpämnen . . . .................................................
3.2.2.5. Kontroll av det färdiga läkemedlet ...........................................
3.2.2.6. Referensstandarder och -material ............................................
3.2.2.7. Behållare och förslutningsanordning för det färdiga läkemedlet ....................
3.2.2.8. Det färdigaläkemedlets hållba rhet ...........................................
4. Modul 4: Icke-kliniskara pporter . ............................................
4.1. Format och disposition .....................................................2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 49
▼M2
4.2. Innehåll: Grundläggande principer och krav . . .................................
4.2.1. Farmakologi . ............................................................
4.2.2. Farmakokinetik ...........................................................
4.2.3. Toxikologi . . . ............................................................
5. Modul 5: Kliniskaförsöksra pporter ..........................................
5.1. Format och disposition .....................................................
5.2. Innehåll: Grundläggande principer och krav . . .................................
5.2.1. Bio-farmaceutiska försöksrapporter ...........................................
5.2.2. Rapporter om undersökningar av farmakokinetik med hjälp av mänskligt biomaterial . .
5.2.3. Rapporter om farmakokinetiska humanstudier . .................................
5.2.4. Rapporter om farmakodynamiska humanstudier .................................
5.2.5. Försöksrapporter om effekt och säkerhet ......................................
5.2.5.1. Rapporter om kontrollerade kliniska försök med relevans för den angivna indikationen
5.2.5.2. Rapporter om okontrollerade kliniska försöksrapporter om analyser av uppgifter från
fler än en undersökning och andra kliniska försöksrapporter ......................
5.2.6. Rapporter om erfarenheter från tiden efter det att läkemedlet börjat saluföras . . . .....
5.2.7. Formulär för fallrapporter och uppgifter om enskilda patienter ....................
Del II: Särskilda krav på förenklad ansökan om försäljningstillstånd . . . ......................
1. Väletablerad medicinsk användning ..........................................
2. Väsentligen jämförbara läkemedel ...........................................
3. Kompletterande uppgifter som krävs i särskilda fall . . ...........................
4. Jämförbara biologiska läkemedel ............................................
5. Kombinationsläkemedel . . . .................................................
6. Dokumentation vid ansökningar i särskilda fall .................................
7. Typblandade ansökningar om försäljningstillstånd ...............................
Del III: Krav på ansökan om försäljningstillstånd i särskilda fall ............................
1. Biologiskaläkemedel ......................................................
1.1. Plasmaderiverade läkemedel ................................................
1.2. Vacciner ................................................................
2. Radioaktiva läkemedel och prekursorer . ......................................
2.1. Radioaktiva läkemedel .....................................................
2.2. Radioaktiva prekursorer för radionuklidmärkning ...............................
3. Homeopatika . ............................................................
4. Växtbaserade läkemedel . . . .................................................
5. Särläkemedel . ............................................................
Del IV: Läkemedel för avancerad terapi ................................................
1. Läkemedel för genterapi (mänskliga och xenogena) . . ...........................
1.1. Olikatyper a v gentekniskaläkemedel . . ......................................
1.2. Särskildakra v med hänsyn till modul 3 . ......................................
2. Läkemedel för somatisk cellterapi (mänskliga och xenogena) .....................
3. Särskilda krav på läkemedel (mänskliga och xenogena) för gen- eller cellterapi med
hänsyn till modulerna4 och 5 . . . ............................................
3.1. Modul 4 ................................................................
3.2. Modul 5 ................................................................
3.2.1. Undersökningar om human farmakologi och effekt . . . ...........................2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 50
▼M2
3.2.2. Säkerhet ................................................................
4. Särskilt ställningstagande till xenotransplantationsläkemedel ......................2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 51
▼M2
Inledning och allmänna principer
1) De särskilda uppgifter och handlingar som skall bifogas en ansökan om
försäljningstillstånd enligt artikel 8 och artikel 10.1 skall redovisas
enligt de krav som anges i denna bilaga och den vägledning som
kommissionen har offentliggjort i Läkemedelsregler inom Europeiska
gemenskapen, vol. 2 B, Anvisning för sökande, Läkemedel för humant
bruk, Redovisning och innehåll, CTD ( Common Technical Document :
Enhetlig teknisk handling).
2) De särskilda uppgifterna och handlingarna skall redovisas i fem
moduler enligt följande: Modul 1 med EU-specifika administrativa
uppgifter, modul 2 med kvalitetssammandrag och icke-kliniska och
kliniska sammanfattningar, modul 3 med kemisk, farmaceutisk och
biologisk information, modul 4 med icke-kliniska rapporter och
modul 5 med kliniska försöksrapporter. Denna uppställning innebär att
samma format tillämpas i alla ICH-regioner (1) (Europeiskagemenska -
pen, USA och Japan). De fem modulerna skall noga följa
instruktionerna i vol. 2 B enligt ovan när det gäller format, innehåll
och numrering.
3) EU:s CTD-disposition skall användas vid alla slags ansökningar om
försäljningstillstånd oberoende av vilket ansökningsförfarande det gäller
(dvs. centraliserat, decentraliserat eller nationellt) och av om det rör sig
om en fullständig eller en förkortad ansökan. Den skall vidare användas
oberoende av produkttyp, även för nya kemiska enheter (NCE) radioak-
tiva läkemedel, plasmaderivat, vaccin, örtmediciner osv.
4) Vid sammanställning av ansökan om försäljningstillstånd skall de
sökande också ta hänsyn till de vetenskapliga riktlinjer om humanläke-
medlens kvalitet, säkerhet och effekt som kommittén för farmaceutiska
specialiteter har antagit och som Europeiska läkemedelsmyndigheten
(EMEA) har utfärdat samt övriga EU-riktlinjer om läkemedel som
kommissionen utfärdat i de olika volymer som ingår i Läkemedelsregler
inom Europeiskagemenska pen.
5) För de kvalitetsrelaterade delarna (kemiska, farmaceutiska och biolo-
giska) i ansökan gäller alla monografier, både allmänna monografier
och allmänna kapitel i Europeiska farmakopén.
6) Tillverkningsmetoden skall uppfylla kraven i kommissionens direktiv
91/356/EEG om fastställande av principer och riktlinjer för god tillverk-
ningssed i frågaom läkemedel för huma nt bruk (2) och överensstämma
med de principer och riktlinjer för god tillverkningssed som kommis-
sionen har utfärdat i Läkemedelsregler inom Europeiska gemenskapen,
vol. 4.
7) All information som är av betydelse för bedömningen av läkemedlet
skall ingå i ansökan vare sig den är fördelaktig eller ofördelaktig för
produkten. Särskilt viktigt är att ange alla väsentliga omständigheter i
samband med ofullständiga eller inte slutförda farmakologiska och
toxikologiska eller kliniska prövningar eller försök, som har samband
med produkten, och/eller fullständiga prövningar om terapeutiska indi-
kationer som inte omfattas av ansökan.
8) Allakliniskaprövninga r som görs i EU måste följabestämmelsernai
Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/20/EG om tillnärmning
av medlemsstaternas lagar och andra författningar rörande tillämpning
av god klinisk sed vid kliniska prövningar av humanläkemedel (3).
Kliniska prövningar som är gjorda utanför EU men gäller ett läkemedel
som skall användas i EU, måste för att beaktas i samband med ansökan
ha utformats, bedrivits och avrapporterats enligt principer för god
klinisk sed och etiskanormer som är likvärdigamed dem i direktiv
2001/20/EG. De skall t.ex. har genomförts enligt sådana etiska normer
som Helsingforsdeklarationen ger uttryck för.
9) Icke-kliniska (farmakologiska och toxikologiska) undersökningar skall
utföras enligt bestämmelser om god laboratoriesed i rådets direktiv 87/
18/EEG om harmonisering av lagar och andra författningar om tillämp-
ningen av principerna för god laboratoriesed och kontrollen av
tillämpningen vid prov med kemiska(4) ämnen och 88/320/EEG om
tillsyn och kontroll avseende god laboratoriesed (GLP) (5).2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 52
(1) International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration
of Pharmaceuticals for Human Use
(2) EGT L 193, 17.7.1991, s. 30.
(3) EGT L 121, 1.5.2001, s. 34.
(4) EGT L 15, 17.1.1987, s. 29.
(5) EGT L 145, 11.6.1988, s. 35.
▼M2
10) Medlemsstaterna skall dessutom se till att samtliga djurförsök utförs
enligt rådets direktiv 86/609/EEG av den 24 november 1986 om
tillnärmning av medlemsstaternas lagar och andra författningar om
skydd av djur som används för försök och andra vetenskapliga ändamål.
11) För att förhållandet nytta-risk skall kunna övervakas fortlöpande måste
all ny information som inte finns i den ursprungliga ansökan och all
säkerhetsövervakningsinformation lämnas till den behöriga myndig-
heten. Efter det att försäljningstillstånd har meddelats skall alla
förändringar i informationen om läkemedlet lämnas till den behöriga
myndigheten enligt kraven i kommissionens förordningar (EG) nr
1084/2003 (1) och (EG) nr 1085/2003 (2) eller enligt nationella
bestämmelser om det är relevant samt i vol. 9 i kommissionens publika-
tionLäkemedelsregler inom Europeiska gemenskapen .
Bilagan är i fyra delar:
— I del I beskrivs ansökningsformat, produktresumé, märkning,
bipacksedel och redovisningskrav på standardansökningar
(modulerna1-5).
— Del II behandlar undantag för ”särskilda ansökningar”, dvs. väletab-
lerad medicinsk användning, väsentligen likadana produkter,
kombinationspreparat, jämförbara biologiska produkter, undantags-
fall och blandansökningar (baserade både på litteratur och på egna
undersökningar).
— Del III gäller ”särskilda ansökningskrav” för biologiska läkemedel
(huvuddokument för plasma och vaccinantigen), radioaktiva
läkemedel, homeopatika, örtmediciner och särläkemedel.
— Del IV behandlar ”läkemedel för avancerad terapi” och gäller
särskilda krav för gentekniska läkemedel (baserade på humana auto-
loga eller allogena system, alternativt xenogena system) läkemedel
för cellterapi med hjälp av mänskligt eller animaliskt ursprungsma-
terial samt xenogen transplantationsläkemedel.
DEL I
KRAV PÅ STANDARDANSÖKAN OM FÖRSÄLJNINGSTILLSTÅND
1. Modul 1: Administrativa uppgifter
1.1.Innehåll
En utförlig innehållsförteckning över modulerna 1-5 i ansökan om
försäljningstillstånd skall tillhandahållas.
1.2.Ansökningsformulär
Det läkemedel som ansökan gäller skall anges med namn och namn på
aktiv/-a substans/-er samt läkemedelsform, administreringssätt, styrka
och produktpresentation samt förpackning.
Den sökandes namn och adress skall anges samt namn och adress för
tillverkarna och de platser där olika tillverkningssteg sköts (inbegri-
pandes tillverkaren av slutprodukten och en eller flera tillverkare av
den/de aktiva substansen/-erna) och, om det är relevant, importörens
namn och adress.
Typ av ansökan skall anges och vilka varuprover som eventuellt
bifogas.
Till de administrativa uppgifterna skall bifogas kopior av det tillverk-
ningstillstånd som avses i artikel 40 samt en förteckning över de
länder i vilka tillstånd har beviljats, kopior av samtliga produktresuméer
enligt artikel 11 i den utformning som har godkänts av medlemsstaterna
och en förteckning över de länder i vilka en ansökan har lämnats in.
På grundval av ansökningsformuläret skall information tillhandahållas
om bl.a. det läkemedel ansökan gäller, rättslig grund för ansökan, vem
som skall inneha det sökta försäljningstillståndet, vem eller vilka som
tillverkar läkemedlet, om huruvida det är ett särläkemedel, om veten-
skapliga råd och pediatriskt utvecklingsprogram.2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 53
(1) Se sidan 1 i denna tidning.
(2) Se sidan 24 i denna tidning.
▼M2
1.3.Produktresumé, förpackningstext och bipacksedel
1.3.1.Sammanfattning av produktens egenskaper
Den sökande skall föreslå en produktresumé enligt artikel 11.
1.3.2.Förpackningstext och bipacksedlar
Den sökande skall tillhandahålla ett förslag till texter på ytter- och
innerförpackningen samt på bipacksedlarna. De skall uppfylla alla krav
i avdelning V om märkning av humanläkemedel (artikel 63) och om
bipacksedeln (artikel 59).
1.3.3.Modeller och prover
Den sökande skall tillhandahålla prover på eller modeller av inner- och
ytterförpackning, etiketter och bipacksedlar för läkemedlet.
1.3.4.Produktresuméer som redan godkänts i medlemsstaterna
Om tillämpligt skall, som bilaga till de administrativa uppgifterna i
ansökningsformuläret, kopior lämnas på alla produktresuméer enligt
artiklarna 11 och 21, såsom de godkänts av medlemsstaterna, samt en
förteckning över de länder där en ansökan lämnats in.
1.4.Upplysningar om experter
Enligt artikel 12.2 skall sakkunniga lämna utförliga rapporter om sina
iakttagelser om de uppgifter och handlingar som ingår i ansökan om
försäljningstillstånd och särskilt om modulerna3, 4 och 5 (kemisk,
farmaceutisk och biologisk dokumentation, icke-klinisk dokumentation
respektive klinisk dokumentation). Experterna skall ta ställning till
centrala frågor om läkemedlets kvalitet och till de undersökningar som
har utförts på djur och människa och visa på sådant som är av betydelse
för bedömningen.
Dessa krav skall uppfyllas med hjälp av ett övergripande kvalitetssam-
mandrag, en icke-klinisk översikt (uppgifter från djurförsök) och en
klinisk översikt som skall ingå i modul 2 i ansökan om försäljning-
stillstånd. I modul 1 skall det finnas en försäkran som skall vara
undertecknad av experterna och kortfattad information om experternas
utbildning och erfarenhet. Deras fackkunskaper och yrkeserfarenhet
skall vara ändamålsenlig. Experternas yrkesrelation till sökanden skall
redovisas.
1.5.Särskilda krav för olika typer av ansökningar
Särskilda krav för olika typer av ansökningar behandlas i del II i
bilagan.
1.6.Miljöriskbedömning
Om det är tillämpligt skall ansökningar om försäljningstillstånd
innehålla en bedömning av de miljörisker som kan uppstå på grund av
att läkemedlet används och/eller kastas och förslag till lämplig
märkning. Miljörisker som är knutnatill utsläpp a v läkemedel som
innehåller eller består av genetiskt modifierade organismer enligt
artikel 2 i Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/18/EG om
avsiktlig utsättning av genetiskt modifierade organismer i miljön och
om upphävande av rådets direktiv 90/220/EEG (1) skall beaktas.
Information om miljörisker skall ligga som bilaga till modul 1.Informationen skall redovisas enligt vad som anges i direktiv 2001/18/
EG, varvid eventuella anvisningar från kommissionen i samband med
genomförandet av direktivet skall beaktas.
Informationen skall bestå av följande:
— En inledning.
— En kopia av ett eller flera skriftliga samtycken till avsiktlig utsätt-
ning i miljön av genetiskt modifierade organismer för forsknings-
eller utvecklingsändamål, i enlighet med del B i direktiv 2001/18/
EG.
— Den information som efterfrågas i bilagorna II-IV i direktiv 2001/
18/EG, bl. a. detekterings- och identifieringsmetoder och en unik
kod för den genmodifierade organismen, plus eventuell ytterligare2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 54
(1) EGT L 106, 17.4.2001, s. 1.
▼M2
information om den genmodifierade organismen eller produkten
som kan vara relevant för bedömningen av miljörisker.
— En rapport som utgör en bedömning av miljöriskerna, baserad på
den information som specificeras i bilagorna III och IV i direktiv
2001/18/EG och i enlighet med bilaga II i direktiv 2001/18/EG.
— Mot bakgrund av informationen ovan och miljöriskbedömningen, en
slutsats som skall omfatta ett förslag till en lämplig riskhanterings-
strategi som skall inbegripa, om det är relevant för den
genmodifierade organismen och produkten i fråga, en övervaknings-
plan för produkten efter det att den släppts ut på marknaden och
anvisningar om särskilda uppgifter som bör finnas i produktre-
sumén, förpackningstexten och på bipacksedeln.
— Lämpliga åtgärder för att informera allmänheten.
Bedömaren skall skriva under och datera redovisningen, lämna informa-
tion om utbildning och yrkeserfarenhet och ange i vilket förhållande
han står till sökanden.
2. Modul 2: Sammanfattningar
Modulen skall vara en sammanfattning av den kemiska, farmaceutiska
och biologiskainforma tionen, de icke-kliniskaoch kliniskauppgifter
som lämnas i modulerna 3, 4 och 5 i ansökan om försäljningstillstånd
samt tillhandahålla de rapporter/översikter som beskrivs i artikel 12 i
dettadirektiv.
Kritiska frågor skall diskuteras och analyseras. Faktasammandrag inbe-
gripandes tabeller skall tillhandahållas. Dessa rapporter skall innehålla
korshänvisningar till tabeller eller till information som finns i den
huvudsakliga dokumentationen i modul 3 (kemisk, farmaceutisk och
biologisk dokumentation), modul 4 (icke-klinisk dokumentation) och
modul 5 (klinisk dokumentation).
Informationen i modul 2 skall redovisas enligt instruktionerna i vol. 2 i
ansökningsanvisningarna när det gäller format, innehåll och numrering.
Översikterna och sammanfattningarna skall följa de grundprinciper och
uppfylla de krav som anges nedan.
2.1.Övergripande innehållsförteckning
Modul 2 skall innehålla en innehållsförteckning för den vetenskapliga
dokumentation som lämnas i modulerna 2-5.
2.2.Inledning
Information om farmakologisk klass, verkningssätt och föreslagen
klinisk användning för det läkemedel man söker försäljningstillstånd
för skall anges.
2.3.Övergripande kvalitetssammandrag
En redogörelse för information som anknyter till kemiska, farmaceu-
tiska och biologiska uppgifter skall tillhandahållas i ett övergripande
kvalitetsinriktat sammandrag.
Kritiska nyckelparametrar och frågor med anknytning till kvalitetsas-
pekter skall betonas och en motivering skall lämnas när relevanta
riktlinjer inte följs. Denna handling skall till innehåll och disposition
följa motsvarande utförliga redovisning som tillhandahålls i modul 3.
2.4.Icke-klinisk översikt
En integrerad och kritisk bedömning av resultaten av de icke-kliniska
djurförsöken/in vitro med läkemedlet skall tillhandahållas. Bedöm-
ningen skall inbegripa en diskussion av och en motivering till
uppläggningen av försöken samt eventuella avsteg från relevanta rikt-
linjer.
Utom när det gäller biologiska läkemedel skall en bedömning av förore-
ningar och nedbrytningsprodukter bifogas, vari även deras eventuella
farmakologiska och toxikologiska följder skall behandlas. En diskussion
om betydelsen av eventuella olikheter i kiralitet, kemisk form, och
renhetsprofil mellan den förening som används i de icke-kliniska
försöken och i den produkt som skall saluföras skall ingå.
För biologiska läkemedel gäller att det skall finnas en bedömning av
överensstämmelsen mellan å ena sidan det material som användes i de
icke-kliniska och de kliniska försöken, å andra sidan det läkemedel som
skall saluföras.2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 55
▼M2
Eventuella nya hjälpämnen skall underställas en särskild säkerhets-
bedömning.
Läkemedlets egenskaper enligt de icke-kliniska försöken skall defini-
eras och resultatens betydelse för läkemedlets säkerhet vid avsett
kliniskt bruk på människor skall diskuteras.
2.5.Klinisköversik t
Den kliniska översikten skall ge en kritisk analys av de kliniska
uppgifter som ingår i det kliniska sammandraget i modul 5. En redo-
görelse för den kliniska utvecklingen av läkemedlet, inbegripandes en
kritisk försöksuppläggning, beslut i samband med försöken och
försöksprestanda, skall tillhandahållas.
En kort översikt över kliniska resultat, inbegripandes viktiga begräns-
ningar liksom en utvärdering av nyttan och riskerna baserad på
slutsatserna från de kliniska försöken skall tillhandahållas. En tolkning
av hur uppgifter om effekt och säkerhet stödjer den föreslagna doser-
ingen och målindikationerna samt en utvärdering av hur
produktresumén och andra infallsvinklar kommer att optimera nyttan
och hantera riskerna skall tillhandahållas.
En förklaring skall ges till frågor om effekt och säkerhet som
förekommit under utvecklingsarbetet och till olösta frågor.
2.6.Icke-kliniskt sammanfattning
Resultat från farmakologiska, farmakokinetiska och toxikologiska
djurförsök/in vitro skall lämnas i form av skrivna faktasammandrag
med tabeller och de skall disponeras enligt följande:
— Inledning
— Farmakologi Skriftligt sammandrag— Farmakologi Tabellsammandrag— Farmakokinetik Skriftligt sammandrag— Farmakokinetik Tabellsammandrag
— Toxikologi Skriftligt sammandrag
— Toxikologi Tabellsammandrag
2.7.Kliniskt sammanfattning
Ett detaljerat faktasammandrag av den kliniska information om
läkemedlet som finns i modul 5 skall tillhandahållas. Den skall
innehålla resultaten av alla biofarmaceutiska försök, kliniska farmakolo-
giskaförsök och kliniskaförsök om effekt och säkerhet. En kort
beskrivning av varje försök krävs.
Sammandraget av den kliniska informationen skall disponeras enligt
följande:
— Sammandrag av biofarmaceutiska försök och därtill kopplade
analysmetoder
— Sammandrag av kliniska farmakologiska försök— Sammandrag av klinisk effekt— Sammandrag av klinisk säkerhet— Kort beskrivning av varje försök
3. MODUL 3: KEMISK, FARMACEUTISK OCH BIOLOGISK INFOR-
MATION FÖR LÄKEMEDEL SOM INNEHÅLLER KEMISKA
OCH/ELLER BIOLOGISKA AKTIVA SUBSTANSER
3.1.Format och disposition
Modul 3 skall disponeras enligt följande:
— Innehåll
— Uppgiftsredovisning
—Aktiv substans
Allmän information
— Nomenklatur
— Struktur
— Allmännaegenska per
Tillverkning
— Tillverkare2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 56
▼M2
— Beskrivning av tillverkningsmetoden och processtyrning
— Materialkontroll
— Kontroll av kritiska moment och intermediat
— Processvalidering och/eller -utvärdering— Utveckling av tillverkningsmetoden
Karakterisering
— Klarläggande av struktur och andra egenskaper
— Föroreningar
Kontroll av den aktiva substansen
— Specifikation
— Analytiska förfaranden— Validering av analytiska förfaranden— Satsanalyser
— Motivering för specifikationen
Referensstandarder och -material
Förslutningssystem för behållareHållbarhet— Sammandrag och slutsatser om hållbarhet
— Stabilitetsprotokoll och stabilitetsgaranti för tiden efter
godkännandet
— Stabilitetsuppgifter
—Färdigt läkemedel
Beskrivning och sammansättning av läkemedlet
Farmaceutiskt utvecklingsarbete
— Läkemedlets beståndsdelar
— Aktiv substans
— Hjälpämnen
— Läkemedel
— Utveckling av formulering
— Översatsningar— Fysikal-kemiska och biologiska egenskaper
— Utveckling av tillverkningsmetoden
— Förslutningssystem för behållare— Mikrobiologiskaegenska per— Kompatibilitet
Tillverkning
— Tillverkare
— Satsformel
— Beskrivning av tillverkningsmetoden och processtyrning— Kontroll av kritiska moment och mellanprodukter— Processvalidering och/eller -utvärdering
Kontroll av hjälpämnen
— Specifikationer
— Analytiska förfaranden
— Validering av analytiska förfaranden— Motivering för specifikationerna— Hjälpämnen av humant eller animaliskt ursprung— Nyahjälpämnen
Kontroll av det färdiga läkemedlet— Specifikation/-er
— Analytiska förfaranden— Validering av analytiska förfaranden— Satsanalyser— Karakterisering av föroreningar— Motivering för specifikation/-er
Referensstandarder och -materialFörslutningssystem för behållareHållbarhet
— Sammanfattning och slutsatser om hållbarhet2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 57
▼M2
— Stabilitetsprotokoll och stabilitetsåtagande för tiden efter
godkännandet
— Stabilitetsuppgifter
—Bilagor
— Anläggningar och utrustning (endast för biologiska
läkemedel)
— Säkerhetsbedömning rörande främmande agens
— Hjälpämnen
—Ytterligare upplysningar för EU
— Processvalideringsschema för läkemedlet
— Medicintekniskt hjälpmedel— Certifikat om Europeiska farmakopéns tillämplighet
— Läkemedel som innehåller eller framställs under användning
av material av animaliskt och/eller humant ursprung (TSE-
förfarandet)
— Litteraturhänvisningar
3.2.Innehåll: Grundläggande principer och krav
1) De kemiska, farmaceutiska och biologiska uppgifter som skall
lämnas skall, när det gäller aktiv/-a substans/-er och det färdiga
läkemedlet, innehålla all relevant information om utvecklingsar-
betet, tillverkningsmetoden, beskrivning och egenskaper,
kvalitetsstyrning och kvalitetskrav, hållbarhet samt en beskrivning
dels av kompositionen dels av det färdiga läkemedlet.
2) Två uppsättningar av informationen skall lämnas, en om aktiv/-a
substans/-er, en om det färdiga läkemedlet.
3) Denna modul skall dessutom innehålla utförlig information om de
utgångs- eller råmaterial som används vid tillverkning av de/-n
aktiva substansen/-erna och de hjälpämnen som ingår i det färdiga
läkemedlets komposition.
4) Alla förfaranden och metoder som används vid tillverkning och
kontroll av den aktiva substansen och det färdiga läkemedlet skall
beskrivas så noggrant att de kan upprepas i kontrollförsök som kan
komma att utföras på begäran av den behöriga myndigheten. Samt-
liga provningsmetoder skall överensstämma med vetenskaplig
praxis vid det aktuella tillfället och vara validerade. Resultaten av
valideringarna skall tillhandahållas. Om provningsmetoderna finns i
Europeiska farmakopén skall beskrivningen ersättas med en
noggrann hänvisning till monografin/-erna och ett eller flera
allmänna kapitel.
5) Monografierna i Europeiska farmakopén skall gälla för alla
substanser, beredningar och läkemedelsformer som förekommer
där. Beträffande övriga substanser kan varje medlemsstat kräva att
de skall motsvara kraven i den nationella farmakopén.
Om ett material i Europeiska farmakopén eller i en nationell farma-
kopé har framställts med hjälp av en metod som kan lämna
föroreningar som inte finns med i farmakopéns monografi skall
emellertid dessa föroreningar och deras maximala toleransnivåer
uppges och ett lämpligt testförfarande beskrivas. I de fall då speci-
fikationen i monografin i Europeiska farmakopén eller i en
medlemsstats nationella farmakopé är otillräcklig för att garantera
substansens kvalitet, kan de behöriga myndigheterna begära bättre
anpassade specifikationer från innehavaren av försäljning-
stillståndet. De behörigamyndigheternaska ll informerade
myndigheter som ansvarar för den aktuella farmakopén. Inneha-
varen av försäljningstillståndet skall förse dessa myndigheter med
information om de uppgifter som uppgetts vara otillräckliga och
med de ytterligare specifikationer som tillämpats.
Om de analytiska förfarandena finns i Europeiska farmakopén kan
beskrivningen ersättas i varje relevant avsnitt med en noggrann
hänvisning till monografin/-erna och ett eller flera allmänna
kapitel.
6) Om utgångsmaterial eller råmaterial, aktiv/-a substans/-er eller
hjälpämne/-n varken finns beskrivna i Europeiska farmakopén eller
i någon medlemsstats farmakopé, kan det godtas att materialen
motsvarar kraven i farmakopén i tredje land. I sådana fall skall
den sökande lämna in en kopia av monografin och valideringen
av de analytiska förfaranden som nämns i monografin samt en
översättning om det är lämpligt.2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 58
▼M2
7) Om den aktiva substansen och/eller ett råmaterial, utgångsmaterial
eller hjälpämne behandlas i en monografi i Europeiska farmakopén,
får sökanden begära ett Certifikat angående Europeiska farmako-
péns tillämplighet, som beviljas av Europeiska direktoratet för
läkemedelskvalitet och skall fogas till relevant avsnitt i denna
modul. Sådana lämplighetsintyg med anknytning till en monografi
i Europeiska farmakopén ersätter relevanta uppgifter i motsvarande
avsnitt i denna modul. Tillverkaren skall lämna en skriftlig
försäkran till sökanden om att tillverkningsprocessen inte har
ändrats sedan lämplighetsintyget beviljades av Europeiska direkt-
oratet för läkemedelskvalite.
8) Om den aktiva substansen är väldefinierad får tillverkaren eller
sökanden lämna
i) en utförlig beskrivning av tillverkningsmetoden,
ii) kvalitetsstyrning under tillverkningen, ochiii) processvalidering
i en separat handling direkt till de behöriga myndigheterna genom
tillverkarens försorg, varvid denna handling skall betraktas som
huvuddokument för den aktiva substansen.
I så fall måste tillverkaren dock förse sökanden med alla uppgifter
som kan krävas för att den senare skall kunna ansvara för
läkemedlet. Tillverkaren skall skriftligt bekräfta för sökanden att
han kommer att se till att tillverkningssatsernas egenskaper inte
varierar och att han inte kommer att förändra tillverkningspro-
cessen eller specifikationerna utan att underrätta sökanden.
Dokument och uppgifter till stöd för ansökan om en sådan
förändring skall lämnas till de behöriga myndigheterna. Dessa
dokument och uppgifter kommer även att lämnas till sökanden om
de berör den öppnadelen a v huvuddokumentet.
9) Särskilda skyddsåtgärder för att förhindra överföring av animal
spongiform encefalopati (material från idisslare): För varje moment
i tillverkningsprocessen måste sökanden visa att det material som
används uppfyller kraven i Vägledningen om minimering av risken
för överföring av animal spongiform encefalopati via medicinska
produkter och uppdateringar av denna som kommissionen offentlig-gjort i Europeiskaunionens officiellatidning. Att kra ven i
vägledningen är uppfyllda kan visas antingen med hjälp av ett
certifikat över tillämplighet för relevant monografi i Europeiska
farmakopén, varvid detta skall ha utfärdats av Europeiska direkt-
oratet för läkemedelskvalitet, eller genom vetenskaplig bevisning.
10) För främmande agens gäller att information om hur riskerna för
eventuell förorening från virala eller andra främmande agens
bedöms skall tillhandahållas enligt relevanta riktlinjer och relevant
allmän monografi och allmänt kapitel i Europeiska farmakopén.
11) All särskild utrustning som eventuellt används under något moment
i tillverkningsmetoden eller processtyrningen skall beskrivas
tillräckligt utförligt.
12) Om det är tillämpligt och om det behövs skall CE-märkning enligt
vad som krävs i gemenskapsrätten om medicintekniska hjälpmedel
ombesörjas.
Särskild uppmärksamhet skall ägnas följande utvalda punkter.
3.2.1.De/-n aktiva substansen/-erna
3.2.1.1. Allmän information och information om utgångs- och
råmaterialen
a) Information om den aktiva substansens nomenklatur skall tillhan-
dahållas, inbegripandes rekommenderat internationellt generiskt
namn (INN), namn enligt Europeiska farmakopén om det är rele-
vant, kemisk benämning eller benämningar.
Strukturformel, inbegripandes relativ och absolut stereokemi, mole-
kylformel och relativ molekylmassa skall tillhandahållas. För
biotekniska läkemedel skall en schematisk aminosyrasekvens och
relativ molekylmassa tillhandahållas om det är lämpligt.
En förteckning skall tillhandahållas över fysikal-kemiska och andra
relevanta egenskaper hos den aktiva substansen, inbegripandes
biologisk aktivitet för biologiska läkemedel.
b) För denna bilagas ändamål skall utgångsmaterial betyda allt material
som den aktiva substansen tillverkas av eller utvinns ur.2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 59
▼M2
När det gäller biologiska läkemedel skall utgångsmaterial betyda
alla substanser av biologiskt ursprung, t.ex. mikroorganismer, organ
och vävnader av växt- eller djurursprung, celler eller vätskor (inklu-
sive blod och plasma) från människor eller djur och konstruktioner
för bioteknisk modifiering av celler (cellsubstrat, antingen de är
rekombinanta eller ej, inklusive primärceller).
Ett biologiskt läkemedel är en produkt vars aktiva substans utgörs av
en biologisk substans. En biologisk substans är en substans som
framställs eller extraheras från en biologisk källa, och för vilken en
kombination av fysikal-kemisk-biologisk testning och produktions-
processen och kontrollen av denna krävs för dess karakteristik och
kvalitetsbestämning. Följande produkter skall därför anses vara
biologiskaläkemedel: immunologiskaläkemedel och läkemedel
som härrör från blod eller plasma från människor enligt definition i
artikel 1.4 och 1.10, läkemedel som omfattas av del A i bilagan till
förordning (EEG) nr 2309/93 samt läkemedel för avancerad terapi
enligt definition i del IV i denna bilaga.
Alla andra ämnen som används för att tillverka eller utvinna de/-n
aktiva substansen/-erna, men som denna aktiva substans inte direkt
härrör ur, t.ex. reagenser, odlingssubstrat, serum från kalvfoster, till-
satser samt buffertämnen som används vid kromatografi osv., skall
kallas råmaterial.
3.2.1.2. Tillverkningsmetod för de/-n aktiva substans/-erna
a) Beskrivningen av hur den aktiva substansen tillverkas utgör ett
åtagande från sökandens sida när det gäller tillverkningen av den
aktiva substansen. För att tillverkningsmetoden och processtyrningen
skall kunna beskrivas riktigt måste lämplig information enligt rikt-
linjer från läkemedelsmyndigheten tillhandahållas.
b) Alla material som används för att tillverka de/-n aktiva substansen/-
erna skall förtecknas med angivelse av var i processen de olika
materialen används. Information om dessa materials kvalitet och
hur de kontrolleras skall tillhandahållas. Information som visar att
materialen uppfyller sådana kvalitetskrav som är lämpliga för det
avsedda ändamålet skall tillhandahållas.
Råmaterialen skall förtecknas och information om deras kvalitet och
hur den kontrolleras skall tillhandahållas.
Information om namn, adress och ansvarsområde för varje tillver-
kare, även underleverantörer, och om varje produktionsplats eller
anläggning som förväntas delta i tillverkningen och analyserna skall
tillhandahållas.
c) För biologiska läkemedel skall följande ytterligare krav gälla:
Utgångsmaterialens ursprung och bakgrundshistoria skall beskrivas
och dokumenteras.
När det gäller de särskildaskyddsåtgärdernamot överföring a v
animal spongiform encefalopati, måste den sökande visa att den
aktiva substansen uppfyller kraven i Vägledningen om minimering
av risken för överföring av animal spongiform encefalopati via
medicinska produkter och de uppdateringar av denna som kommis-
sionen offentliggjort i Europeiskaunionens officiellatidning.
Om cellbanker används skall det kunna visas att cellernas egen-
skaper inte förändrats vid den nivå då de används i tillverkningen
och därefter.
Ympmaterial, cellbanker, pooler för sera eller plasma och andra
material av biologiskt ursprung och, så vitt möjligt, materialen som
de utvunnits från skall undersökas med avseende på eventuella
främmande agens.
Om det är ofrånkomligt att potentiellt sjukdomsalstrande främmande
agens finns i materialet skall detta endast kunna användas om en
senare process säkerställer att dessa agens elimineras och/eller inak-
tiveras, vilket skall kunna styrkas.
Produktionen av vacciner skall så långt möjligt baseras på ett
lotsystem för ympkulturer och på etablerade cellbanker. För bakteri-
ella vacciner och virusvacciner skall smittämnets egenskaper visas
på ympkulturen. För levande vacciner skall dessutom de försvagande
egenskapernas hållbarhet visas på ympkulturen. Om denna bevisning
inte är tillräcklig skall de försvagande egenskaperna även verifieras
under produktionsstadiet.
För läkemedel som beretts av humant blod eller human plasma skall
ursprunget och kriterierna och metoderna vid insamling, transport2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 60
▼M2
och lagring av utgångsmaterialet beskrivas och dokumenteras enligt
bestämmelserna i del III i bilagan.
Anläggningar och utrustning vid tillverkningen skall beskrivas.
d) Provningar och krav för godkännande i varje kritisk fas, information
om intermediatens kvalitet och hur de kontrolleras samt processvali-
derings- och/eller utvärderingsstudier skall tillhandahållas om det är
lämpligt.
e) Om det är ofrånkomligt att potentiellt sjukdomsalstrande främmande
agens finns i materialet skall detta endast kunna användas om en
senare process säkerställer att dessa agens elimineras och/eller inak-
tiveras, vilket skall kunna styrkas i det avsnitt som behandlar
utvärderingen av skyddet mot virus.
f) En beskrivning och diskussion om viktigaförändringa r i tillverk-
ningsprocessen under utvecklingsarbetet och/eller tillverkningen av
den aktiva substansen skall tillhandahållas.
3.2.1.3. Beskrivning av de/-n aktiva substansen/-erna
Uppgifter som klargör de/-n aktiva substansen/-ernas struktur och andra
egenskaper skall tillhandahållas.
Bekräftelse av de/-n aktiva substansens/-ernas struktur baserad på någon
fysikal-kemisk och/eller immuno-kemisk och/eller biologisk metod,liksom även information om föroreningar skall tillhandahållas.
3.2.1.4. Kontroll av de/-n aktiva substansen/-erna
Utförlig information om de specifikationer som används för rutinkon-
troller av de/-n aktiva substansen/erna, motivering till valet av dessa
specifikationer, analysmetoder och deras validering skall tillhan-
dahållas.
Resultaten av den kontroll som utförts på enskilda satser under utveck-
lingsarbetet skall tillhandahållas.
3.2.1.5. Referensstandarder och -material
Referensberedningar och referensstandarder skall identifieras och utför-
ligt beskrivas. Om det är relevant skall kemiskt och biologiskt
referensmaterial från Europeiska farmakopén användas.
3.2.1.6. Behållare och förslutningsanordning för den aktiva
substansen.
En beskrivning av behållaren och förslutningsanordningen, inbegri-
pandes angivande av alla primära förpackningsmaterial och
specifikationerna för dessa, skall tillhandahållas.
3.2.1.7. De/-n aktiva substansens/-ernas hållbarhet
a) En kortfattad redovisning av vilka typer av försök som gjorts, vilken
studieuppläggning som använts och vad undersökningarna gett för
resultat skall tillhandahållas.
b) En noggrann redogörelse för resultaten av stabilitetsundersökning-
arna, samt information om de analytiska metoder som använts för
att generera uppgifter och validering av dessa metoder skall tillhan-
dahållas i lämpligt format.
c) Stabilitetsprotokoll och stabilitetsåtagande för tiden efter godkän-
nandet skall tillhandahållas.
3.2.2.Färdigt läkemedel
3.2.2.1. Beskrivning och sammansättning av det färdiga läkemedlet
En beskrivning av det färdiga läkemedlet och dess sammansättning
skall tillhandahållas. Informationen skall omfatta en beskrivning av
läkemedelsform och komposition med alla beståndsdelar i det färdiga
läkemedlet, mängd angiven på enhetsbasis och funktion för följande
beståndsdelar:
— De/-n aktiva substansen/-erna.
— Hjälpämnet/-enas beståndsdelar, oavsett art eller mängd, däribland
färgämnen, konserveringsmedel, adjuvans, stabilisatorer, förtjock-
ningsmedel, emulgatorer, smakämnen och aromämnen osv.
— Beståndsdelar avsedda att förtäras eller på annat sätt administreras
till patienten, vilka ingår i läkemedlets hölje (hårda kapslar, mjuka
kapslar, rektalkapslar, dragerade tabletter, filmdragerade tabletter
osv.).
— Dessa uppgifter skall kompletteras med alla relevanta uppgifter i
fråga om läkemedelsbehållaren och, i tillämpliga fall, om dess2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 61
▼M2
förslutningsanordning samt detaljer om de anordningar som krävs
vid användningen eller administreringen av läkemedlet och som
skall levereras tillsammans med läkemedlet.
Utan att tillämpningen av övriga bestämmelser i artikel 8.3 c påverkas
skall den ”gängse terminologin” vid beskrivningen av beståndsdelarna i
läkemedel vara följande:
— För substanser som är upptagna i Europeiska farmakopén – eller,
om så inte är fallet, i den nationella farmakopén i någon av
medlemsstaterna – den benämning som används i huvudtiteln i
monografin tillsammans med hänvisning till berörd farmakopé.
— För andra substanser, det internationella generiska namn (INN) som
har rekommenderats av WHO eller, om inget sådant finns, den
exakta vetenskapliga benämningen. För substanser som saknar inter-
nationellt generiskt namn eller exakt vetenskaplig benämning skall
utgångsmaterialet och tillverkningssättet beskrivas, i tillämpliga falltillsammans med övriga relevanta detaljer.
— Vad beträffar färgämnen, deras beteckning genom den ”E”-kod som
de har tilldelats i rådets direktiv 78/25/EEG(94) av den 12 december
1977 om tillnärmning av medlemsstaternas bestämmelser om
färgämnen som är godkändaför a nvändning i läkemedel (
1) och/
eller Europaparlamentets och rådets direktiv 94/36/EG av den
30 juni 1994 om färgämnen för användning i livsmedel (2).
Vad gäller ”kvantitativ sammansättning” för de/-n aktiva substansen/-
ernai ett färdigt läkemedel måste, beroende på den a ktuellaläkeme-
delsformen, för varje aktiv substans anges vikt eller antalet enheter för
biologisk aktivitet, antingen per dosenhet eller per mass- eller voly-
menhet.
Aktiva substanser som föreligger i form av föreningar eller derivat skall
anges kvantitativt genom totalvikten och, om så är nödvändigt eller
relevant, genom massan av den aktiva delen eller delarna av molekylen.
För läkemedel som innehåller en aktiv substans för vilken försäljning-
stillstånd söks för första gången i någon medlemsstat, skall den
kvantitativa uppgiften, om den aktiva substansen är ett salt eller ett
hydrat, konsekvent uttryckas genom massan av den eller de aktiva
delarna av molekylen. För alla läkemedel med samma aktiva substans
som därefter godkänns i medlemsstaterna skall den kvantitativa
sammansättningen anges på samma sätt.
Enheter för biologisk aktivitet skall användas för ämnen som inte kan
definieras molekylärt. Om en internationell enhet för biologisk aktivitet
har definierats av WHO skall denna användas. Om ingen internationell
enhet har definierats skall enheterna för biologisk aktivitet uttryckas på
ett sådant sätt att de ger otvetydiga upplysningar om ämnenas aktivitet,
och detta görs genom att enheterna i Europeiska farmakopén används
där så är tillämpligt.
3.2.2.2. Farmaceutiskt utvecklingsarbete
Detta kapitel skall ägnas åt information om det utvecklingsarbete som
bedrivits för att fastställa att läkemedelsform, komposition, tillverk-
ningsmetod, behållarens förslutningsanordning, mikrobiologiska
egenskaper och bruksanvisningen är lämpliga för det avsedda bruk
som ansökan om försäljningstillstånd gäller.
De försök som beskrivs i dettaka pitel är fristående från de rutinprov-
ningar som genomförs enligt specifikationerna. Kritiska parametrar i
beredningen och inslag i processen som kan inverka på möjligheterna
att serietillverka läkemedlet, på dess prestanda eller kvalitet skall
klarläggas och beskrivas. Om det är lämpligt skall genom hänvisning
kompletterande uppgifter fogas till relevanta kapitel i modul 4 (Icke-
kliniskaundersökningsra pporter) och modul 5 (Kliniskaundersöknings-
rapporter) i ansökan om försäljningstillstånd.
a) Den aktiva substansens kompatibilitet med hjälpämnena samt sådana
fysikal-kemiska nyckelegenskaper hos den aktiva substansen som
kan påverka det färdiga läkemedlets prestanda eller olika aktiva
substansers kompatibilitet sinsemellan om läkemedlet är en kombi-
nationsprodukt skall dokumenteras.
b) Val av hjälpämnen, särskilt med hänsyn till deras respektive funk-
tioner och koncentration, skall dokumenteras.2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 62
(1) EGT L 11, 14.1.1978, s. 18.
(2) EGT L 237, 10.9.1994, s. 13.
▼M2
c) En beskrivning av utvecklingsarbetet bakom det färdiga läkemedlet
skall tillhandahållas, varvid även föreslaget administreringssätt och
bruk skall beaktas.
d) Eventuella översatsningar i kompositionen eller kompositionerna
skall motiveras.
e) När det gäller fysikal-kemiska och biologiska egenskaper, skall alla
parametrar med bäring på det färdiga läkemedlets prestanda disku-
teras och dokumenteras.
f) Information om val och optimering av tillverkningsmetoden liksom
skillnader mellan en eller flera tillverkningsmetoder som använts
för att producera centrala kliniska satser och den tillverkningsmetod
som används för det föreslagna färdiga läkemedlet skall tillhan-
dahållas.
g) Vald behållares och förslutningsanordnings lämplighet för lagring,
frakt och användning av det färdiga läkemedlet skall dokumenteras.
Hänsyn skall tas till en eventuell interaktion mellan läkemedlet och
dess behållare.
h) Mikrobiologiska betingelser kopplade till administreringssättet med
hänsyn till icke-sterilaoch sterilaprodukter ska ll överensstämma
med och dokumenteras enligt vad som anges i Europeiska farma-
kopén.
i) Det färdigaläkemedlets kompa tibilitet med upplösningsmedel eller
doseringsanordningar skall dokumenteras och användas som infor-
mationsunderlag till märkningen.
3.2.2.3. Tillverkningsprocess för det färdigaläkemedlet
a) Den beskrivning av tillverkningsmetoden som skall ingå i ansökan
om försäljningstillstånd enligt artikel 8.3 d skall utformas så att den
ger en adekvat sammanfattning av de tillvägagångssätt som har
använts.
Den skall därför omfatta minst följande:— Ett omnämnande av de olika stegen i tillverkningsprocessen,
t.ex. processtyrning och motsvarande krav för godkännande, så
att det går att bedöma om de tillvägagångssätt som har använts
vid framställningen av den läkemedelsformen kan ha medfört
någon ogynnsam förändring av beståndsdelarna.
— Vid kontinuerlig tillverkning, fullständiga uppgifter om garantier
för att den färdiga produkten är homogen.
— Experiment som styrker valet av tillverkningsprocess, om till-
verkningsmetoden inte är allmänt använd eller om den är av
avgörande betydelse för produkten.
— För sterilaläkemedel, deta ljer om steriliseringsprocessernaoch/
eller de aseptiska förfaranden som används.
— En noggrant beskriven satsformel.
Information om namn, adress och ansvarsområde för varje tillver-
kare, även underleverantörer, och om varje produktionsplats eller
anläggning som förväntas delta i tillverkningen och analyserna skall
tillhandahållas.
b) Uppgifter om de kontrollprov på produkten som kan utföras vid
valfritt intermediat i tillverkningsmetoden och som visar att
processen är tillförlitlig skall inkluderas.
Dessa prov är väsentliga för att göra det möjligt att kontrollera att
läkemedlets sammansättning överensstämmer med deklarationen,
när en sökande undantagsvis föreslår en analysmetod för kontroll
av den färdiga produkten som inte omfattar haltbestämning av samt-
liga aktiva substanser (eller av samtliga hjälpsubstanser som
omfattas av samma krav som de aktiva substanserna).
Detsamma gäller när kontrollen av den färdiga produktens kvalitet
beror på provtagning under själva framställningsprocessen, särskilt i
de fall då läkemedlet huvudsakligen definieras genom frams-
tällningssättet.
c) Beskrivning, dokumentation och resultat från valideringsprov av
kritiskamoment eller kritiskatest som a nvänds under tillverknings-
processen skall tillhandahållas.
3.2.2.4. Kontroll av hjälpämnen
a) Alla material som används för att tillverka ett eller flera hjälpämnen
skall förtecknas med angivelse av var i processen de olika materi-
alen används. Information om dessa materials kvalitet och hur de
kontrolleras skall tillhandahållas. Information som visar att materi-2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 63
▼M2
alen uppfyller sådana kvalitetskrav som är lämpliga för det avsedda
ändamålet skall tillhandahållas.
Färgämnen skall alltid uppfylla kraven i direktiv 78/25/EEG och/
eller direktiv 94/36/EG. Dessutom skall färgämnena uppfylla
renhetskraven enligt direktiv 95/45/EG i dess ändrade lydelse.
b) Specifikationerna och motiveringen för dessa skall vara utförlig för
varje hjälpämne. De analytiska metoderna skall beskrivas och vara
tillbörligt validerade.
c) Särskild uppmärksamhet skall ägnas hjälpämnen av humant eller
animaliskt ursprung.
När det gäller de särskildaskyddsåtgärdernamot överföring a v
animal spongiform encefalopati, måste sökanden för varje moment
i tillverkningsmetoden visa att även hjälpämnena uppfyller kraven i
Vägledningen om minimering av risken för överföring av animal
spongiform encefalopati via medicinska produkter och uppdateringar
av denna som kommissionen offentliggjort i Europeiska unionens
officiellatidning.
Att kraven i vägledningen är uppfyllda kan visas antingen företrä-
desvis med hjälp av ett lämplighetsintyg för relevant monografi om
överförbar spongiform encefalopati i Europeiska farmakopén eller
med hjälp av vetenskapliga uppgifter som styrker överensstämmelse.
d) Nyahjälpämnen
När ett eller flerahjälpämnen a nvänds för förstagången i ett
läkemedel eller skall administreras på ett nytt sätt skall fullständig
dokumentation om tillverkning, egenskaper och kontroller, med
korshänvisningar till underbyggande data om säkerhet, både icke-
kliniska och kliniska, tillhandahållas i samma format som föreskrivs
ovan för den aktiva substansen.
En handling som omfattar detaljerad kemisk, farmaceutisk och
biologisk information skall tillhandahållas. Informationen skall
disponeras enligt samma format som kapitlet om de/-n aktiva
substansen/-erna i modul 3.
Information om nya hjälpämnen får tillhandahållas som separat
handling i samma format som anges i föregående stycken. Om
sökanden inte själv tillverkar det nya hjälpämnet skall den separata
handlingen ställas till sökandens förfogande så att den kan lämnas
till den behörigamyndigheten.
Kompletterande information om toxicitetsförsök med det nya
hjälpmedlet skall tillhandahållas i modul 4 i ansökan.
Kliniska försök skall tillhandahållas i modul 5.
3.2.2.5. Kontroll av det färdiga läkemedlet
Vid kontrollen av det färdiga läkemedlet skall en tillverkningssats av ett
läkemedel omfatta samtliga enheter av en läkemedelsform som har
producerats av samma ursprungliga mängd material och som har
genomgått samma serier av produktions- och/eller steriliseringspro-
cesser eller, i frågaom en kontinuerlig produktionsprocess, a llade
enheter som har tillverkats under en viss tidsperiod.
Högsta tillåtna avvikelse för halten av den aktiva substansen i den
färdigaprodukten ska ll inte överstiga± 5 % vid tillverkningstillfället,
såvida inte någon godtagbar förklaring kan lämnas till en större avvi-
kelse.
Utförlig information om specifikationerna, (vid frisläppning och under
hållbarhetstiden) motivering till varför de valts, analysmetoder och vali-
dering av dessa skall tillhandahållas.
3.2.2.6. Referensstandarder och -material
Referensberedningar och referensstandarder som används för att pröva
det färdiga läkemedlet skall anges och utförligt beskrivas, om de inte
tillhandahållits tidigare i det avsnitt som handlar om den aktiva
substansen.
3.2.2.7. Behållare och förslutningsanordning för det färdiga
läkemedlet
En beskrivning av behållaren och förslutningsanordningen, inbegri-
pandes angivande av varje primärt förpackningsmaterial samt
specifikationer, skall tillhandahållas. Specifikationerna skall omfatta
beskrivning och identifikation. Metoder som inte kommer från någon
farmakopé skall, efter validering, inkluderas om det är lämpligt.2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 64
▼M2
Icke-funktionella ytterförpackningsmaterial behöver bara beskrivas helt
kort. Funktionella ytterförpackningsmaterial skall dokumenteras mera
ingående.
3.2.2.8. Det färdigaläkemedlets hållba rhet
a) En kortfattad redovisning av vilka typer av försök som gjorts, vilka
protokoll som använts och vad försöken gett för resultat skall till-
handahållas.
b) En noggrann redogörelse för resultaten av stabilitetsförsöken, inbe-
gripandes information om de analytiska metoder som använts för
att generera uppgifter och validering av dessa metoder skall tillhan-
dahållas i lämpligt format. För vacciner skall information om
kumulativ stabilitet tillhandahållas, när detta är tillämpligt-
c) Stabilitetsprotokoll och stabilitetsåtagande för tiden efter godkän-
nandet skall tillhandahållas.
4. MODUL 4: ICKE-KLINISKA RAPPORTER
4.1.Format och disposition
Modul 4 skall disponeras enligt följande:
— Innehåll
— Försöksrapporter
—Farmakologi
— Primär farmakodynamik
— Sekundär farmakodynamik— Säkerhetsfarmakologi— Farmakodynamiska interaktioner
—Farmakokinetik
— Analysmetoder och valideringsrapporter
— Absorption— Distribution
— Metabolism
— Utsöndring— Farmakokinetiska interaktioner (icke-kliniska)— Andra farmakokinetiska försök
—Toxikologi
— Toxicitet efter en engångsdos (akut toxicitet)
— Toxicitet efter upprepade doser— Genotoxicitet
— In vitro
— In vivo (inbegripandes understödjande toxikokinetiska
bedömningar)
— Cancerogenicitet
— Långtidsstudier
— Studier på kort eller medellång tid— Övrigastudier
— Reproduktions- och utvecklingstoxicitet
— Fertilitet och tidig embryonal utveckling
— Embryofetal utveckling— Pre- och postnatal utveckling
— Försök där avkomman (unga djur) tillförs doser och/eller
bedöms ytterligare
— Lokal tolerans
—Andra toxicitetsförsök
— Antigenicitet
— Immunotoxicitet— Mekanistiska försök
— Beroende
— Metaboliter— Föroreningar— Övrigt
— Litteraturhänvisningar2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 65
▼M2
4.2.Innehåll: Grundläggande principer och krav
Särskild uppmärksamhet skall ägnas följande utvalda punkter.1) Av de farmakologiska och toxikologiska undersökningarna måste
följande framgå:
a) Den potentiella toxiciteten hos läkemedlet och dess eventuella
farliga och oönskade toxiska effekter när det används till
människor enligt föreskrift. Dessa effekter skall bedömas med
hänsyn taget till hur allvarligt det sjukdomstillstånd är som skall
behandlas.
b) Läkemedlets farmakologiska egenskaper både i kvalitativt och
kvantitativt avseende satt i relation till dess föreslagna använd-
ning på människor. Alla resultat måste vara tillförlitliga och
allmängiltiga. När så är lämpligt skall matematiska och statistiska
metoder användas vid planeringen av försöken och utvärderingen
av resultaten.
Dessutom är det nödvändigt att läkarna får upplysningar om
läkemedlets terapeutiska och toxikologiska användbarhet.
2) För biologiskaläkemedel som immunologiskaläkemedel och
läkemedel som beretts av blod eller plasma från människa kan
kraven i denna modul behöva anpassas till enskilda produkter.
Därför skall den sökande motivera valet av provningsprogram.
När provningsprogrammet upprättas skall följande beaktas:Alla prov som kräver en upprepad administrering av produkten skall
utformas så att eventuell induktion av, och interferens genom, antik-
roppar beaktas.
Undersökningar av fortplantningsfunktionen, av toxiciteten på
embryon och foster och perinatal toxicitet samt av eventuella poten-
tiellt mutationsframkallande eller cancerframkallande egenskaper
skall beaktas. Om andra substanser än den eller de som är aktiva till-
skrivs den skadliga egenskapen kan bevis för att dessa substanser
har avlägsnats ersätta undersökningen.
3) Om ett hjälpämne används för första gången inom det farmaceutiska
området skall dess toxicitet och farmakokinetik undersökas.
4) Om det finns risk för betydande nedbrytning under lagringen av
läkemedlet måste nedbrytningsprodukternas toxikologi beaktas.
4.2.1.Farmakologi
Farmakologiundersökningen skall utföras utifrån två klart skilda
utgångspunkter.
— För det första skall åtgärder som hänför sig till den föreslagna tera-
peutiska användningen undersökas och beskrivas tillbörligt. Om det
är möjligt skall erkända och validerade provmetoder, både in vivo
och in vitro, användas. Nya försökstekniker måste beskrivas såpass
ingående att de kan upprepas. Resultaten skall uttryckas kvantitativt
med användning t.ex. av dos-effektkurvor, tid-effektkurvor etc. Om
möjligt skall jämförelser göras med data som hänför sig till en
substans eller substanser med liknande terapeutisk effekt.
— För det andra skall sökanden undersöka substansens potentiella
oönskade farmakodynamiska effekter på fysiologiska funktioner.
Undersökningarna skall göras i ett förväntat terapeutiskt exponer-
ingsintervall eller däröver. Försökstekniken skall, om det inte är
fråga om standardförfaranden, beskrivas tillräckligt ingående för att
kunna upprepas och den ansvarige forskaren måste styrka dess
tillämplighet. Varje misstänkt förändring i reaktionen efter upprepad
administrering av substansen skall undersökas. SIC
När det gäller farmakodynamisk läkemedelsinteraktion kan undersök-
ningar av aktiva substanser i kombination vara berättigade att göra
antingen på farmakologiska grunder eller på grund av angiven terapeu-
tisk effekt. I det första fallet skall den farmakodynamiska studien påvisa
interaktioner som skulle kunna göra kombinationen av värde vid tera-
peutisk användning. I det senare fallet, när man eftersträvar ett
vetenskapligt berättigande för kombinationen genom terapeutiska
försök, skall det av undersökningen framgå om de effekter som
förväntas från kombinationen kan påvisas hos djur och betydelsen av
eventuella sidoeffekter skall åtminstone undersökas.
4.2.2.Farmakokinetik
Med farmakokinetik avses studiet av de förändringar den aktiva
substansen och dess metaboliter genomgår i organismen, vilket inne-2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 66
▼M2
fattar studiet av substansernas absorption, distribution, metabolism
(biotransformation) och utsöndring.
Undersökningar av dessa olika faser kan utföras med hjälp av främst
fysikaliska, kemiska och biologiska metoder samt genom observation
av den farmakodynamiska aktivitet som substansen besitter.
Uppgifter om distribution och elimination skall vara obligatoriska i
samtliga fall där sådana data krävs för att fastställa doseringen hos
människor och i fråga om kemoterapeutiska substanser (antibiotika
etc.) samt substanser vilkas användning betingas av att de saknar farma-
kodynamiska effekter (t.ex. många diagnostika).
In vitro-undersökningar kan också med fördel göras för jämförelser
mellan humant och animaliskt material (dvs. proteinbindning, metabo-
lism, interaktion mellan läkemedel).
Farmakokinetisk undersökning av alla farmakologiskt aktiva substanser
är nödvändig. I fråga om nya kombinationer av kända substanser som
har undersökts enligt bestämmelserna i detta direktiv kan farmakokine-
tiskastudier utelämna s om toxicitetsstudiernaoch de kliniskaförsöken
motiverar detta.
Det farmakokinetiska programmet skall utformas så att jämförelser och
extrapolering mellan djur och människa kan utföras.
4.2.3.Toxikologi
a) Toxicitet efter engångsdos
Undersökning av toxicitet efter engångsdos är en kvalitativ och
kvantitativ studie av de toxiska reaktioner som kan uppträda efter
tillförsel av en enstaka dos av den aktiva substansen eller av de
substanser som ingår i läkemedlet i de proportioner och i det fysika-
lisk-kemiskatillstånd i vilkade ingår i den a ktuellaprodukten.
En undersökning av toxicitet efter en engångsdos måste utföras
enligt relevanta riktlinjer utfärdade av läkemedelsmyndigheten.
b) Toxicitet efter upprepade doser
Undersökningarna av toxiciteten vid upprepad dosering är avsedda
att påvisa de fysiologiska och/eller anatomisk-patologiska
förändringar som kan framkallas genom upprepad administrering av
den aktiva substansen eller den kombination av aktiva substanser
som är föremål för undersökning och att fastställa sambandet mellan
dessaförändringa r och doseringen.
I allmänhet är det önskvärt att två undersökningar utförs, en korttids-
studie omfattande två till fyra veckor och en långtidsstudie. Längden
av den senare skall anpassas till den avsedda kliniska användningen.
Dess syfte är att beskriva sådana potentiella biverkningar som måste
iakttas i kliniska undersökningar. Längden anges i relevanta anvis-
ningar från läkemedelsmyndigheten.
c) Genotoxicitet
Syftet med undersökningen av mutagen och clastogen potential är att
upptäcka vilka förändringar en substans kan förorsaka i det gene-
tiska materialet hos individer eller celler. Mutagena ämnen kan
vara en hälsorisk eftersom de kan framkalla mutationer i könsstam-
cellerna, vilket innebär en risk för ärftliga sjukdomstillstånd samt för
somatiska mutationer, inklusive sådana som leder till cancer. Denna
typ av studier är obligatorisk för samtliga nya substanser.
d) Carcinogenicitet
Undersökningar för att spåra cancerframkallande egenskaper skall
normalt krävas i följande fall:
1. Dessa undersökningar skall utföras på alla läkemedel som
kommer att användas kliniskt under en längre period i en patients
liv, antingen kontinuerligt eller återkommande i perioder.
2. Dessa undersökningar rekommenderas för vissa läkemedel om
det finns misstankar om carcinogenetisk effekt, t.ex. på grund av
produkter av samma kategori eller med liknande struktur, alterna-
tivt på grund av resultaten från undersökningar av toxicitet efter
upprepade doser.
3. Undersökningar med uppenbart genotoxiska föreningar krävs
inte, eftersom de förutsätts vara cancerframkallande oberoende
av art och därmed riskfaktorer för människor. Om ett sådant
läkemedel skall administreras stadigvarande till människor krävs
eventuellt en långtidsstudie för att upptäcka tidiga tumörframkal-
lande effekter.2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 67
▼M2
e) Toxicitet på fortplantningsfunktion och tidiga utvecklingsstadier
Undersökningar av eventuella störningar av den hanliga eller honliga
fortplantningsförmågan eller skadliga effekter på avkomman skall
göras med hjälp av lämpliga studier.
Proven skall omfatta undersökningar av verkan på vuxna hanars och
honors fortplantningsfunktion, undersökningar av toxiska och terato-genaeffekter under a llautvecklingsskeden från befruktning till
sexuell mognad, även latenta effekter, när den undersökta substansen
har tillförts honan under dräktigheten.
Utelämnande av dessa undersökningar måste motiveras tillbörligen.Beroende på avsedd användning kan det krävas kompletterande
undersökningar av läkemedlets effekt på utveckling när det admini-
streras till avkomman.
Studier av toxicitet på embryo och foster skall normalt utföras på två
däggdjursarter av vilka den ena inte skall vara en gnagare. Peri- och
postnatala undersökningar skall utföras på minst en djurart. Om det
är känt att ett läkemedels metabolism hos en särskild art liknar
metabolismen hos människa, är det önskvärt att denna art medtas i
undersökningen. Det är även önskvärt att en av arterna är densamma
som i studierna av toxicitet vid upprepad dosering.
Undersökningarna skall utföras med hänsyn taget till de vetenskap-
liga kunskaper som finns vid den tid då ansökan lämnas in.
f) Lokal tolerans
Syftet med studier av lokal tolerans är att säkerställa att läkemedel
(såväl aktiva substanser som hjälpämnen) kan tolereras av de delar
av kroppen som kan komma i kontakt med läkemedlen till följd av
administrering vid klinisk användning. Uppläggningen av försöken
skall vara sådan att eventuella mekaniska effekter vid administrer-
ingen och de rent fysikalisk-kemiska verkningar som produkterna
kan ha kan särskiljas från toxikologiska och farmakodynamiska
effekter.
Undersökningar av lokal tolerans skall göras med beredningar som
utvecklats för humant bruk, varvid vehikeln och/eller hjälpämnena
skall användas i kontrollgruppen. Om nödvändigt skall positiva
kontroller/referenssubstanser ingå.
De lokala toleransprovens utformning (val av djurarter, provperiod,
doseringsfrekvens, administreringssätt, dosstorlek) skall bero på
vilket problem som skall undersökas och vilka administreringssätt
som föreslås för kliniskt bruk. Om det är relevant skall undersök-
ningar om lokala skadors reversibilitet utföras.
Djurförsök kan ersättas med validerade in vitro-undersökningar
förutsatt att resultaten har lika hög kvalitet och kan lika bra ligga
till grund för en säkerhetsbedömning.
Sensibiliseringsframkallande verkan av kemiska preparat som appli-
ceras direkt på huden (t.ex. produkter för hud, ändtarm, vagina) skall
bedömas med hjälp av minst ett av de nu tillgängliga testpro-
grammen (marsvinsprov eller LLNA-prov).
5. Modul 5: KliniskaStudiera pporter5.1.Format och disposition
Modul 5 skall disponeras enligt följande:
— Innehållsförteckning för kliniskastudiera pporter
— Tabellförteckning över alla kliniska studier— Kliniskastudiera pporter
—Bio-farmaceutiska Studierapporter
— Studierapporter över biotillgänglighet
— Studierapporter om jämförande biotillgänglighet och bioek-
vivalens
— Studierapporter angående in vivo-in vitro korrelation
— Rapporter om bioanalytiska och analytiska metoder
—Rapporter om undersökningar av farmakokinetik med använd-
ning av mänskligt biomaterial
— Studierapporter om plasmaproteinbindning
— Studierapporter om levermetabolism och interaktion— Rapporter om studier med annat mänskligt biomaterial2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 68
▼M2
—Rapporter om farmakokinetiska humanstudier
— Studierapporter om undersökningar av farmakokinetik hos
friska försökspersoner och om inledande tolerans
— Studierapporter om undersökningar av farmakokinetik hos
patienter och om inledande tolerans
— Studierapporter om undersökningar av farmakokinetik för
endogen faktor
— Studierapporter om undersökningar av farmakokinetik för
exogen faktor
— Studierapporter om farmakokinetiska populationsundersök-
ningar
—Rapporter om farmakodynamiska humanstudier
— Farmakodynamik och farmakokinetik hos friska försöksper-
soner / Försöksrapporter om farmakodynamik
— Farmakodynamik och farmakokinetik hos patienter /
Försöksrapporter om farmakodynamik
—Försöksrapporterbeträffande effekt och säkerhet
— Rapporter om kontrollerade kliniska studier med relevans för
den söktaindika tionen
— Rapporter avseende öppna kliniska studier
— Rapporter om analyser av uppgifter från fler än en undersök-
ning, bl.a. eventuella formella integrerade analyser,
metaanalyser och bridging-analyser.
— Andraförsöksra pporter
—Rapporter om erfarenheter från tiden efter det att läkemedlet
börjat saluföras
— Litteraturhänvisningar
5.2.Innehåll: Grundläggande principer och krav
Särskild uppmärksamhet skall ägnas följande utvalda punkter.
a) De kliniska uppgifter som skall lämnas enligt artikel 8.3 i och
artikel 10.1 måste göra det möjligt att på tillräckligt goda grunder
och med vetenskapligt giltiga skäl ta ställning till om läkemedlet
uppfyller kriterierna för att ett godkännande för försäljning skall
kunna beviljas. Därav följer att det är ett väsentligt krav att resul-
taten av samtliga kliniska prövningar meddelas, såväl de som är
gynnsamma för produkten som de som är ogynnsamma.
b) Kliniska prövningar måste alltid föregås av tillräckliga farmakolo-
giskaoch toxikologiskadjurförsök enligt kra ven i modul 4 i
bilagan. Försöksledaren måste göra sig förtrogen med de slutsatser
som har dragits av de farmakologiska och toxikologiska försöken
och därför måste den sökande förse honom åtminstone med en
försöksledarbroschyr som innehåller alla uppgifter av betydelse som
är kända innan den kliniska prövningen inleds och som innefattar
kemiska, farmaceutiska och biologiska uppgifter, toxikologiska,
farmakokinetiska och farmakodynamiska uppgifter för djur och
resultat av tidigare kliniska prövningar tillsammans med de uppgifter
som behövs för att motivera den föreslagna prövningens art, omfatt-
ning och längd. Fullständiga farmakologiska och toxikologiska
rapporter skall finnas tillgängliga vid anfordran. Beträffande material
av animaliskt ursprung eller från människa skall alla tillgängliga
resurser utnyttjas för att säkerställa skydd mot överföring av infek-
tiösa agens innan prövningen inleds.
c) Innehavare av försäljningstillstånd skall tillse att all nödvändig
dokumentation om kliniska försök (inklusive rapportblanketter för
fallstudier), utom patientjournaler, förvaras av dem som äger uppgif-
terna:
— i minst 15 år efter det att försöket har slutförts eller avbrutits
— eller i minst två år efter beviljandet av det senaste försäljning-
stillståndet i Europeiskagemenska pen och tills det inte längre
finns några pågående eller planerade ansökningar om försäljning-
stillstånd i EG
— eller i minst två år efter det att den kliniska utvecklingen av den
undersökta produkten formellt har avbrutits.
Patientjournaler skall förvaras i enlighet med tillämplig lagstiftning
och under den längstatid som tillåts a v sjukhuset, institutionen eller
privatpraktiken.
Dokumenten får dock sparas en längre tid, om det krävs enligt
tillämpligt regelverk eller enligt avtal med sponsorn. Det åligger2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 69
▼M2
sponsorn att informera sjukhuset, institutionen eller praktiken om när
dokumenten inte längre behöver sparas.
Den som bekostar prövningen eller annan person som är i besittning
av uppgifterna skall bevara all annan dokumentation som rör
prövningen under heladen tid som läkemedlet är godkänt. Doku-
mentationen skall omfatta: Försöksplan, inklusive rational, mål och
statistisk uppläggning och metod som gäller prövningen, tillsam-
mans med de betingelser under vilka den genomfördes och leddes
och uppgifter om det läkemedel som undersöktes, referensläke-
medlet och/eller det placebopreparat som användes;
standardförfaranden vid genomförandet; alla skriftliga yttranden om
försöksplan och metoder; försöksledarens broschyr: formulär med
fallstudier för varje försöksperson; slutrapport; granskningsintyg,
om sådant (eller sådana) finns. Den som bekostar prövningen eller
den följande ägaren skall bevara slutrapporten i fem år efter det att
läkemedlet har upphört att vara godkänt.
När det gäller kliniska prövningar som görs i EU skall den som
innehar försäljningstillståndet dessutom se till att dokumentationen
arkiveras enligt bestämmelserna i direktiv 2001/20/EG och att utför-
ligariktlinjer tillämpa s.
Varje förändring av äganderätten till uppgifterna skall dokumenteras
skriftligt.
Samtliga uppgifter och dokument skall på begäran göras tillgängliga
för behörigamyndigheter.
d) Uppgifterna om varje klinisk prövning måste vara tillräckligt detal-
jerade för att möjliggöra en objektiv bedömning
— Försöksplan, inklusive resonerande förklaring, mål och statistisk
uppläggning och metod som gäller prövningen, tillsammans med
de betingelser under vilkaden genomfördes och leddes och
uppgifter om det läkemedel som användes vid undersökningen.
— Granskningsintyg, om sådant (eller sådana) finns.— En förteckning över försöksledarna som samtliga skall uppge
namn, adress, uppdrag, kvalifikationer och kliniska uppgifter
samt ange var prövningen utfördes och sammanställa uppgifter
individuellt för varje patient inklusive formulär för fallbeskriv-
ning för varje försöksperson.
— Slutrapporten, undertecknad av försöksledaren och, vid prövning
på flera centra, av samtliga försöksledare eller den samordnande
(ansvarige) försöksledaren.
e) De uppgifter om de kliniska prövningarna som avses ovan skall
lämnas till de behöriga myndigheterna. Den sökande kan dock efter
överenskommelse med de behörigamyndigheternautelämnaen del
av dessa upplysningar. På begäran skall fullständig dokumentation
lämnas utan dröjsmål.
Försöksledaren skall i de allmänna slutsatserna, som kan dras av de
experimentella data, avge ett utlåtande om läkemedlets säkerhet
under normala användningsbetingelser, dess kompatibilitet, tolerans
och effekt samt all information av värde vad beträffar indikationer
och kontraindikationer, dosering och behandlingens genomsnittliga
varaktighet tillsammans med eventuella särskilda försiktighetsmått
som bör iakttas under behandlingen och de kliniska symptomen vid
överdosering. Vid rapportering av resultat av en studie som har
utförts vid flera centra skall den ansvarige försöksledaren i sin
sammanfattning ge ett utlåtande om det undersökta läkemedlets
säkerhet och effekt på samtliga centras vägnar.
f) De kliniska observationerna skall sammanfattas för varje prövning
med uppgift om följande:
1) Antal försökspersoner med uppgift om kön.
2) Urvalsprinciper och åldersfördelning för de patientgrupper som
har undersökts och för kontrollgrupperna de jämförande
prövningarna.
3) Antal patienter som har skilts från prövningarna i förtid och orsa-
kernatill detta .
4) Om kontrollerade prövningar utfördes under ovannämnda beting-
elser, uppgift om kontrollgruppen
— inte fick någon behandling,
— fick placebo,— fick ett annat läkemedel med känd effekt,
— fick en annan behandling än läkemedelsterapi.2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 70
▼M2
5) De iakttagna biverkningarnas frekvens.
6) Uppgifter om patienter, som löper förhöjd risk, t.ex. äldre
personer, barn, kvinnor under graviditets- eller menstruationspe-
riod eller patienter, vilkas fysiologiska eller patologiska tillstånd
kräver särskilt övervägande.
7) Parametrar eller utvärderingskriterier för effekten och resultaten
uttryckta med dessa parametrar.
8) En statistisk utvärdering av resultaten om detta är befogat med
hänsyn till prövningarnas utformning och de variabler som ingår.
g) Dessutom skall den för prövningen ansvarige klinikern alltid
meddela sina iakttagelser i fråga om
1) tecken på vanebildning, tillvänjning eller svårigheter vid
utsättande,
2) eventuella interaktioner som observerats med andra läkemedel
som givits samtidigt,
3) vilka kriterier som har legat till grund för att utesluta patienter
från prövningen,
4) eventuella dödsfall som har inträffat under prövningen eller
uppföljningsperioden.
h) Uppgifter om en ny kombination av läkemedelssubstanser måste
vara identiska med dem som krävs för ett nytt läkemedel och måste
styrkakombina tionens säkerhet och effekt.
i) Om uppgifter utelämnas helt eller delvis måste detta förklaras. Om
oväntade resultat uppträder under prövningarna måste ytterligare
prekliniska undersökningar företas och granskas.
j) Om läkemedlet är avsett för långvarig användning skall uppgifter
ges om eventuella förändringar av den farmakologiska verkan efter
upprepad administrering samtidigt som en dosering vid långvarigt
bruk upprättas.
5.2.1.Bio-farmaceutiska försöksrapporter
Försöksrapporter om biotillgänglighet, jämförande biotillgänglighet,
bioekvivalens, korrelation mellan in vitro och in vivo samt om bioa-
nalytiska och analytiska metoder skall tillhandahållas.
Om det är nödvändigt skall dessutom en bedömning av biotillgänglig-
heten göras för att bestämma bioekvivalensen för de läkemedel som
avses i artikel 10.1 a.
5.2.2.Rapporter om undersökningar av farmakokinetik med hjälp av
mänskligt biomaterial
För denna bilagas ändamål skall mänskligt biomaterial betyda proteiner,
celler, vävnader och närstående material som härrör från människa och
används in vitro eller ex vivo för att undersöka farmakokinetiska egen-
skaper hos en medicinsk substans.
I detta hänseende skall rapporter om undersökningar av plasmaprotein-
bindning, levermetabolism och den aktiva substansens interaktion
gjorda med hjälp av annat mänskligt biomaterial tillhandahållas.
5.2.3.Rapporter om farmakokinetiska humanstudier
a) Följande farmakokinetiska egenskaper skall beskrivas:
— Absorption (hastighet och omfattning).
— Distribution.— Metabolism.— Utsöndring.
Kliniskt signifikanta händelser, även de kinetiska resultatens bety-
delse för doseringen, skall beskrivas, särskilt för riskgrupper.
Skillnaderna mellan människor och de djurarter som har använts i
de prekliniska försöken skall beskrivas.
Förutom sedvanlig multipelprovtagning kan populationsundersök-
ningar baserade på sparsam provtagning under kliniska försök vara
ett bra sätt att angripa frågor om hur endogena och exogena faktorer
påverkar variationerna i den farmakokinetiska reaktionen på doser-
ingen. Rapporter om undersökningar av farmakokinetisk tolerans
och inledande tolerans hos friska försökspersoner och hos patienter,
av farmakokinetisk reaktion på endogena och exogena faktorer samt
populationsundersökningar av farmakokinetik skall tillhandahållas.2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 71
▼M2
b) Om läkemedlet normalt skall ges samtidigt med andra läkemedel,
skall information tillhandahållas om försök med kombinerad till-
försel för att utröna eventuella förändringar i farmakologisk verkan.
Farmakokinetisk interaktion mellan den aktiva substansen och andra
läkemedel eller substanser skall undersökas.
5.2.4.Rapporter om farmakodynamiska humanstudier
a) Den farmakodynamiska verkan som har samband med effekten skall
visas med uppgift om
— förhållandet dos-respons och tidsförloppet för detta,
— motivering av doseringen och administreringsbetingelserna,
— om möjligt, verkningsmekanism.
Den farmakodynamiska verkan som inte har samband med effekten
skall beskrivas.
Att farmakodynamiska effekter påvisats hos människa skall inte i sig
vara tillräckligt för att motivera slutsatser om någon särskild poten-
tiell terapeutisk effekt.
b) Om läkemedlet normalt skall ges samtidigt med andra läkemedel,
skall information tillhandahållas om försök med kombinerad till-
försel för att utröna eventuella förändringar i farmakologisk verkan.
Farmakodynamisk interaktion mellan den aktiva substansen och
andra läkemedel eller substanser skall undersökas.
5.2.5.Försöksrapporter om effekt och säkerhet
5.2.5.1. Rapporter om kontrollerade kliniska försök med relevans
för den angivna indikationen
I allmänhet skall kliniska prövningar utföras som ”kontrollerade
kliniska prövningar” om det är möjligt, göras slumpmässigt och, där så
är tillämpligt, jämföras med placebon och etablerade läkemedel med
visat terapeutiskt värde. För varje annan uppläggning skall en moti-
vering lämnas. Behandlingen av kontrollgruppen varierar från fall till
fall och är också avhängig av etiska överväganden och terapeutiskt
område. Därför kan det i vissa fall vara lämpligare att jämföra ett nytt
läkemedels effekt med den som ett etablerat läkemedel med visat tera-
peutiskt värde har än med en placeboeffekt.
1) Så långt som det är möjligt, och särskilt i prövningar där produktens
effekt inte kan mätas objektivt, skall åtgärder vidtas för att undvika
en partisk bedömning bland annat genom slumpmässighet och blind-
tester.
2) I planen för prövningen måste en grundlig beskrivning av de statis-
tiska metoder som skall användas ingå samt antalet patienter och
grunderna för urvalet (inklusive beräkning av prövningens statistiska
värde), den signifikansnivå som skall tillämpas och en beskrivning
av den statistiska enheten. Åtgärderna för att undvika en partisk
bedömning, i synnerhet randomiseringsmetoder, skall dokumenteras.
Att ett stort antal försökspersoner medtas i en prövning skall inte
betraktas som en tillfredsställande ersättning för en korrekt kontrol-
lerad prövning.
Uppgifter om produktens säkerhet skall bedömas med beaktande av
riktlinjer från kommissionen. Särskild uppmärksamhet skall ägnas
händelser som leder till ändringar i dosering eller behov av ytterligare
läkemedel, allvarliga biverkningar, händelser som leder till att
produkten dras tillbaka eller till dödsfall. Patienter eller patientgrupper
med förhöjd risk skall urskiljas och särskild uppmärksamhet skall ägnas
potentiellt ömtåliga patienter som kan förekomma i litet antal, t.ex.
barn, gravida, bräckliga äldre, människor med ämnesomsättningsstör-
ningar etc.
5.2.5.2. Rapporter om okontrollerade kliniska försöksrapporter om
analyser av uppgifter från fler än en undersökning och
a ndrakliniskaförsöksra pporter.
Sådana rapporter skall tillhandahålls.
5.2.6.Rapporter om erfarenheter från tiden efter det att läkemedlet börjat
saluföras
Om läkemedlet redan är godkänt i andra länder skall upplysningar
lämnas beträffande biverkningar för läkemedlet i fråga och för
läkemedel som innehåller samma aktiva substans/-er, om möjligt med
hänsyn till doseringsmängden.2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 72
▼M2
5.2.7.Formulär för fallrapporter och uppgifter om enskilda patienter
När fallrapporter och uppgifter över enskilda patienter lämnas in enligt
relevanta riktlinjer från läkemedelsmyndigheten skall de tillhandahållas
och disponeras i samma ordning som de kliniska försöksrapporterna och
förtecknas per försök.
DEL II
Särskilda krav på förenklad ansökan om försäljningstillstånd
Vissa läkemedel har sådana särdrag att alla de lagstadgade krav på en ansökan
om försäljningstillstånd som anges i del I i denna bilaga behöver anpassas. I
dessa särskilda fall skall sökanden lämna in en anpassad och ändamålsenlig
ansökan.
1. Väletablerad Medicinsk Användning
Om läkemedlets aktiva substans eller substanser har ”väletablerad medi-
cinsk användning” enligt vad som sägs i artikel 10.1 a led ii, med
erkänd effekt och godtagbar säkerhetsmarginal skall följande regler
gälla.
Sökanden skall lämna in modulerna 1, 2 och 3 enligt beskrivningen i
del I i denna bilaga.
När det gäller modulerna 4 och 5 skall en utförlig vetenskaplig littera-
turförteckning lämnas avseende icke-kliniska och kliniska egenskaper.
Följande särskilda regler skall tillämpas för att påvisa en väletablerad
medicinsk användning:
a) - För att det skall gå att fastställa att beståndsdelarna i ett läkemedel
har väletablerad medicinsk användning måste följande faktorer
övervägas:
— Den tid substansen har använts.
— Kvantitativa aspekter på användningen av substansen.
— Vetenskapligt intresse för användningen av substansen (vilket
skall visas med vetenskapliga litteraturhänvisningar).
— Samstämmigheten i de vetenskapliga bedömningarna.
Det kan därför krävas olika tidsperioder för att styrka att det rör sig
om beståndsdelar med väletablerad användning. Under alla
omständigheter får den tidsperiod som krävs för att användningen
av en beståndsdel i en medicinsk produkt skall anses vara väletab-
lerad inte vara kortare än tio år från och med att den första
systematiska användningen av beståndsdelen inom gemenskapen
dokumenterats.
b) De upplysningar som den sökande lämnar bör täcka alla frågor
rörande säkerhets- och/eller effektbedömningen och måste omfatta
eller hänvisa till en artikel i den relevanta litteraturen, med hänsyn
tagen till undersökningar som genomförs innan och efter det att
produkten släppts ut på marknaden, och publicerad vetenskaplig
litteratur om de erfarenheter som gjorts i form av epidemiologiska
undersökningar, framför allt jämförande epidemiologiska undersök-
ningar. Alla upplysningar måste lämnas, oberoende av om de
gagnar ansökan eller inte. Beträffande bestämmelserna om ”väletab-
lerad medicinsk användning” är det särskilt nödvändigt att klargöra
att en ”bibliografisk hänvisning” till andra styrkande källor
(undersökningar efter att produkten släppts ut på marknaden, epide-
miologiska undersökningar osv.), och inte bara till undersökningar
och försök, kan utgöra tillräckligt bevis för produktens säkerhet ocheffekt, om den sökande på ett godtagbart sätt förklarar och motiverar
varför dessa källor använts.
c) Om vissa uppgifter saknas, måste detta påpekas särskilt. Dessutom
måste man motivera varför man anser sig kunna styrka en godtagbar
säkerhetsmarginal och/eller effekt trots att vissa undersökningar
saknas.
d) I den icke-kliniska och/eller kliniska sammanställningen måste det
finnas en förklaring om att inlämnade uppgifter som rör en annan
produkt än den som skall släppas ut på marknaden är relevanta.
Det måste göras en bedömning av huruvida den undersökta
produkten trots förekommande skillnader kan anses likna den
produkt som ansökan om försäljningstillstånd gäller.
e) Erfarenheterna av sådana produkter som redan släppts ut på mark-
naden och som innehåller samma beståndsdelar har stor betydelse,
varför de sökande bör ägna detta särskild uppmärksamhet.2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 73
▼M2
2. Väsentligen jämförbara läkemedel
a) Ansökningar som grundar sig på artikel 10.1 a led i (väsentligen
jämförbara produkter) skall innehålla de uppgifter som beskrivs i
modulerna 1, 2 och 3 i del I i denna bilaga förutsatt att sökanden
har fått tillstånd av innehavaren av det ursprungliga försäljning-
stillståndet att korshänvisa till innehållet i dennes moduler 4 och 5.
b) Ansökningar som grundar sig på artikel 10.1 a led iii (jämförbara
produkter, dvs. generika) skall innehålla de uppgifter som beskrivs
i modulerna 1, 2 och 3 i del I i denna bilaga samt uppgifter som
visar på biotillgänglighet och bioekvivalens med originalprodukten,
varvid denna dock inte får vara ett biologiskt läkemedel (se del II,
avsnitt 4: Jämförbara biologiska läkemedel).
När det gäller dessa läkemedelsprodukter skall de icke-kliniska/kliniska
sammanfattningarna särskilt inriktas på följande aspekter:
— Grund för att åberopa jämförbarhet.
— Resumé av föroreningar i produktionssatser av de/-n aktiva
substansen/-erna och det färdiga läkemedlet (samt av nedbrytnings-
produkter som kan bildas under lagring, om detta är relevant) som
skall användas i det saluförda läkemedel, samt en bedömning av
dessaföroreninga r.
— Bedömning av undersökningarna om bioekvivalens eller en moti-
vering till varför sådana undersökningar inte gjorts med hänvisningtill riktlinjerna i Investigation of Bio-availability and Bio-equiva-
lence.
— Aktuell förteckning över publicerad litteratur över substansen och
dess nuvarande tillämpning. Artiklar ur ”peer review -tidskrifter”
kan godtas.
— Varje påstående i produktresumén som inte redan är känt eller kan
härledas ur egenskaperna hos läkemedlet och/eller den terapeutiska
grupp det tillhör bör diskuteras i de icke-kliniska/kliniska samman-
fattningarna och stöttas med hänvisningar till publicerad litteratur
och/eller kompletterande försök.
— Om det är relevant bör sökanden tillhandahålla ytterligare uppgifter
som ger belägg för jämförbar säkerhet och effekt hos salter, estrar
och derivat av en godkänd aktiv substans i samband med att
jämförbarhet med denna aktiva substans hävdas.
3. Kompletterande uppgifter som krävs i särskilda fall
Om den aktiva substansen i ett väsentligen jämförbart läkemedel
innehåller samma terapeutiska del som den godkända originalprodukten
men i förening med ett annat salt eller en annan ester, ett annat
komplex/derivat skall det beläggas att delen inte leder till några
förändringar när det gäller farmakokinetik, farmakodynamik och/eller
toxicitet som skulle kunnaändrasäkerhets-/effektprofilen. Om detta
inte är fallet, skall föreningen betraktas som en ny aktiv substans.
När läkemedlet är avsett för ett annat terapeutiskt ändamål eller tillhan-
dahålls i en annan läkemedelsform eller om det är avsett att
administreras på annan väg eller i andra doser eller enligt annan poso-
logi, måste resultaten av lämpliga toxikologiska och farmakologiska
undersökningar och/eller kliniska prövningar läggas fram.
4. Jämförbara biologiska läkemedel
Det kan vara så att bestämmelserna i artikel 10.1 a led iii är otillräck-
ligaför biologiskaläkemedel.. Om den informa tion som krävs för
väsentligen jämförbara läkemedel (generika) inte räcker för att visa att
två biologiskaläkemedel är väsentligen likamåste komplettera nde
uppgifter, särskilt om toxikologisk och klinisk profil tillhandahållas.
När ett biologiskt läkemedel, enligt definitionen i del I punkt 3.2 i
denna bilaga, anknyter till ett originalläkemedel som beviljats
försäljningstillstånd i gemenskapen, och en fristående sökande begär
försäljningstillstånd med hänvisning till det tidigare läkemedlet, för
vilket skyddsperioden gått ut, skall följande tillvägagångssätt användas.
— De uppgifter som krävs inskränker sig inte till modulerna1, 2 och 3
(farmaceutisk, kemisk och biologisk information) med komplette-
rande uppgifter om bioekvivalens och biotillgänglighet. Vilken typ
och hur mycket extrainforma tion som krävs (dvs. toxikologiska
och andra icke-kliniska och tillämpliga kliniska uppgifter) skall
fastställas från fall till fall.
— På grund av att biologiska läkemedel är en så heterogen grupp skall,
när det gäller de undersökningar som fastställs i modul 4 och 5, den2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 74
▼M2
behöriga myndigheten meddela vad som krävs, varvid hänsyn skall
tas till varje enskilt läkemedels särskilda egenskaper.
De allmänna principer som skall tillämpas finns i riktlinjerna från
läkemedelsmyndigheten där varje berört biologiskt läkemedels egen-
skaper beaktas. Om det godkända originalläkemedlet gäller för flera
indikationer, måste effekt och säkerhet när det gäller det påstått likvär-
diga läkemedlet kunna styrkas eller, om det är nödvändigt, skall
effekten och säkerheten beläggas separat för varje krävd indikation.
5. Kombinationsläkemedel
Ansökningar som grundar sig på artikel 10.1 b skall gälla nya
läkemedel som innehåller en fast kombination av minst två aktiva
substanser och som inte tidigare blivit godkänd som kombinationspre-
parat.
Vid sådana ansökningar skall alla moduler (1-5) tillhandahållas för
kombinationsläkemedlet. Om det är tillämpligt skall information om
tillverkningsställen och om säkerhetsbedömningen av främmande agens
tillhandahållas.
6. Dokumentation vid ansökningar i undantagsfall
Om den sökande kan visa att han, enligt vad som anges i artikel 22, inte
har möjlighet att lämna fullständiga uppgifter om effekt och säkerhet
vid normala användningsbetingelser, på grund av att
— de indikationer för vilka produkten i fråga är avsedd uppträder så
sällan att den sökande inte rimligen kan förväntas kunna tillhan-
dahålla fullständig bevisning, eller
— den vetenskapliga kunskap som har uppnåtts vid ansökningstillfället
inte medger ullständigaupplysninga r, eller
— det skulle strida mot allmänt vedertagna medicinskt-etiska principer
att insamla sådana uppgifter
får försäljningstillstånd beviljas på villkor att vissa särskilda krav
uppfylls.
Kraven kan omfatta följande:
— Den sökande skall fullgöra en fastställd undersökningsserie inom en
period som har fastställts av den behöriga myndigheten och resul-
taten av dessa försök skall läggas till grund för en förnyad
bedömning av läkemedlets nytta/risk-förhållande.
— Läkemedlet i fråga kan göras receptbelagt och i vissa fall endast få
administreras. under sträng medicinsk kontroll, eventuellt på sjukhus
och beträffande radioaktiva äkemedel av en behörig person.
— Bipacksedeln och eventuell annan medicinsk information skall fästa
den praktiserande läkarens uppmärksamhet på att uppgifterna om
läkemedlet i fråga ännu är otillräckliga i vissa angivna avseenden.
7. Typblandade ansökningar om försäljningstillstånd
Typblandade ansökningar om försäljningstillstånd skall betyda sådana
ansökningar där modulerna 4 och/eller 5 består av en kombination av
rapporter om begränsade icke-kliniska och/eller kliniska försök, som
sökanden utfört, och litteraturhänvisningar. Alla övriga moduler skall
vara enligt vad som beskrivs i del I i denna bilaga. Den behöriga
myndigheten skall från fall till fall bestämma om den uppläggning
sökanden föreslår kan godtas.
DEL III
Krav på ansökan om försäljningstillstånd i särskilda fall
I denna del fastställs speciella krav för vissa läkemedel på grund av deras särart.
1. Biologiskaläkemedel
1.1.Plasmaderiverade läkemedel
För läkemedel framställda från mänskligt blod eller plasma skall,
genom undantag från bestämmelserna i modul 3 kan de krav på doku-
mentation som anges i ”Information om utgångs- och råmaterial”, för
utgångsmaterial framställda från mänskligt blod eller plasma, ersättas
av en Plasma Master File (PMF), som certifierats enligt bestämmelserna
i dennadel.2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 75
▼M2
a)P r i n c i p e r
För denna bilagas ändamål skall följande gälla:
— Med PMF skall menas en fristående dokumentation, som inte ingår i
ansökan om försäljningstillstånd och som innehåller all relevant
information om egenskaperna hos all den mänskliga plasma som
används som utgångsmaterial och/eller som råmaterial för att till-
verka halvfabrikat, beståndsdelar till hjälpämnen eller aktiva
substanser som ingår i läkemedel eller medicintekniska hjälpmedel
enligt Europarådets och rådets direktiv 2000/70/EG av den
16 november 2000 om ändring av rådets direktiv 93/42/EEG när
det gäller medicintekniska produkter som innehåller stabila derivat
av blod eller plasma från människa.
— Varje central eller anläggning som fraktionerar/bearbetar mänsklig
plasma skall sammanställa och kontinuerligt uppdatera den uppsätt-
ning av utförlig relevant information som avses i PMF.
— PMF skall lämnas till läkemedelsmyndigheten av den som ansöker
om eller innehar försäljningstillståndet. Om den som söker eller
innehar ett försäljningstillstånd och innehavaren av PMF inte är
samma person, skall PMF ställas till sökandens eller innehavarens
förfogande så att det kan lämnas till den behöriga myndigheten.
Under alla förhållanden förblir den som söker eller innehar ett
försäljningstillstånd ansvarig för läkemedlet.
— Den behörigamyndighet som besluta r om försäljningstillståndet
skall vänta med att fatta beslut tills läkemedelsmyndigheten har
utfärdat ett intyg.
— I en ansökan om försäljningstillstånd för en produkt som innehåller
en beståndsdel framställd av mänsklig plasma skall det hänvisas till
den PMF som gäller den plasma vilken använts som utgångs-/
råmaterial.
b) Innehåll
Enligt bestämmelserna i artikel 109, ändrad genom direktiv 2002/98/
EG (1), som tar upp de krav som ställs på blodgivare och blodgivnings-
kontrollen, skall PMFt innehålla information om den plasma som
används som utgångs-/råmaterial, och då särskilt följande:
1) Plasmans ursprung
i) Information om centraler eller anläggningar, där blod/plasma
samlas in, inbegripandes inspektioner och godkännandestatus
för verksamheten samt epidemiologiska uppgifter blodburensmitta.
ii) Information om centraler eller anläggningar där analys av blod
och plasma sker, inbegripandes inspektioner och godkännande
av verksamheten.
iii) Urvals- och exklusionskriterier vid val av givare.iv) Beskrivning av det system som används för spårbarhet för varje
bloddonation från insamlingsstället och hela vägen till den
färdigaprodukten, sa mt omvänt.
2) Plasmans kvalitet och säkerhet
i) Överensstämmelse med monografierna i Europeiska farma-
kopén.
ii) Kontroll av infektiösa agens i blod-/plasmadonationer eller
-pooler, inbegripandes information om analysmetoder och, när
det gäller plasmapooler, valideringsdata för använda analysme-
toder.
iii) Tekniska specifikationer för blod- och plasma-påsar , inbegri-
pandes information om antikoaguleringsmedel.
iv) Förvarings- och tranportförhållanden för plasma.
v) Förfaringssätt vid eventuell uppehållstid i lager och/eller
karantän för insamling av ytterligare uppgifter.
vi) Beskrivning av plasmapoolen.
3) Beskrivning av det system som används för samverkan mellan å ena
sidan tillverkaren av det plasmabaserade läkemedlet och/eller plas-
mafraktioneraren, å andra sidan centraler eller anläggningar för
insamling och analys av blod/plasma, varvid beskrivningen skall
visa vilka villkor som gäller och vilka specifikationer de avtalat.
PMF skall vidare omfatta en förteckning över vilka läkemedel den
gäller, antingen dessa läkemedel har beviljats försäljningstillstånd2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 76
(1) EGT L 33, 8.2.2003, s. 30.
▼M2
eller är föremål för en ansökan om tillstånd, och även läkemedel
enligt artikel 2 i Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/20/
EG om tillnärmning av medlemsstaternas lagar och andra författ-
ningar rörande tillämpning av god klinisk sed vid kliniska
prövningar av humanläkemedel.
c) Bedömning och certifiering
— För läkemedel som ännu inte har godkänts för försäljning skall den
sökande lämna in en fullständig ansökan till den behöriga myndig-
heten, tillsammans med en separat PMF , om ett sådant inte redan
finns.
— PMF skall granskas vetenskapligt och tekniskt av läkemedelsmyn-
digheten. En positiv bedömning skall leda till ett intyg om att PMF
överensstämmer med gemenskapsrätten. Intyget skall åtföljas av
bedömningsrapporten. Det utfärdade intyget är giltigt i hela gemen-
skapen.
— PMF skall årligen uppdateras och omcertifieras.— Ändringar vid ett senare tillfälle i en PMFmåste göras enligt förfa-
randet i kommissionens förordning (EG) nr 542/95 (
1) om prövning
av ändringar av villkoren för försäljningstillstånd för läkemedel som
omfattas av rådets förordning (EEG) nr 2309/93 (2). Regler för hur
ändringarna skall prövas fastställs i kommissionens förordning (EG)
nr 1085/2003.
— Som nästa steg efter bestämmelserna i första, andra, tredje och
fjärde strecksatserna, skall den behöriga myndighet som beviljar
eller har beviljat försäljningstillståndet ta hänsyn till den certi-
fiering, omcertifiering eller förändring av PMF som föreligger för
det eller de aktuella läkemedlen.
— Genom undantag från bestämmelserna i den andra strecksatsen i
detta avsnitt (Bedömning och certifiering), skall den vetenskapliga
och tekniska granskningen av PMF göras av den behöriga myndig-
heten i berörd medlemsstat om en viss PMF endast rör blod-/
plasmabaserade läkemedel med försäljningstillstånd i en medlems-
stat.
1.2.Vaccin
På vaccin för humant bruk skall, genom undantag från bestämmelserna
i modul 3 om en eller flera aktiva substanser, följande krav tillämpas
när vaccinerna baserar sig på ett system med Vaccine Antigen Master
File(VAMF).
Till ansökan om försäljningstillstånd för ett annat vaccin än influensa-
vaccin för människor skall en VAMF för varje antigen som är aktiv
substans i vaccinet läggas.
a)P r i n c i p e r
För denna bilagas ändamål skall följande gälla:
— Med VAMF menas en fristående del av ansökan om försäljning-
stillstånd för ett vaccin, och detta dokument skall innehålla all
relevant biologisk, farmaceutisk och kemisk information om var
och en av de aktiva substanser som ingår i läkemedlet. Huvuddoku-
mentet kan vara gemensamt för ett eller flera monovalenta och/eller
kombinerade vaccin från en sökande eller en tillståndsinnehavare.
— Ett vaccin kan innehålla en eller flera skilda antigen. Det finns lika
många aktiva substanser i ett vaccin som det finns antigen.
— Ett kombinationsvaccin innehåller minst två skilda vaccinantigen
som skyddar mot en eller flera infektionssjukdomar.
— Ett monovalent vaccin är ett vaccin som innehåller ett vaccinantig
som skyddar mot en enda infektionssjukdom.
b) Innehåll
VAMF skall innehålla följande information ur den relevanta delen
(aktiv substans) i modul 3 om kvalitetsuppgifter enligt vad som anges
i del I i denna bilaga.
Aktiv substans
1. Allmän information, bl.a. angående överensstämmelse med en eller
flera relevanta monografier i Europeiska farmakopén.2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 77
(1) EGT L 55, 11.3.1995, s. 15.
(2) EGT L 214, 24.8.1993, s. 1.
▼M2
2. Information om tillverkningen av den aktiva substansen: Här skall
information tillhandahållas om tillverkningsmetoden, utgångs- och
råmaterial, särskilda skyddsåtgärder mot TSE, säkerhetsbedömning
med hänsyn till främmande agens samt om anläggningar och utrust-
ning.
3. Karakterisering av den aktiva substansen4. Kvalitetskontroll av den aktiva substansen5. Referensstandarder och -material6. Behållare och förslutningsanordning för den aktiva substansen.7. Den aktiva substansens hållbarhet.
c) Bedömning och certifiering
— —När det gäller nya vacciner som innehåller ett nytt vaccinantigen
skall sökanden tillställa den behöriga myndigheten en komplett
ansökan om försäljningstillstånd med en VAMF för varje vaccinan-
tigen som ingår i det nya vaccinet och för vilket det inte redan finns
ett sådant dokument. Läkemedelsmyndigheten skall göra en veten-
skaplig och teknisk bedömning av VAMF. En positiv bedömning
skall leda till att ett intyg om att VAMF för varje vaccinantigen
överensstämmer med gemenskapsrätten. Intyget skall åtföljas av
bedömningsrapporten Det intyg som utfärdas skall gälla i hela ge-
menskapen.
— Vad som sägs i strecksatsen ovan skall också gälla varje vaccin som
består av en ny kombination av vaccinantigen, oberoende om huru-
vida ett eller flera av vaccinantigenen ingår i vaccin som redan är
godkändai gemenska pen.
— Ändringar i innehållet i VAMF för ett vaccin som är godkänt i ge-
menskapen skall bedömas vetenskapligt och tekniskt av
läkemedelsmyndigheten enligt det förfarande som fastställs i
kommissionen förordning (EG) nr 1085/2003. Faller bedömningen
ut positivt skall läkemedelsmyndigheten utfärda ett intyg om
överensstämmelse med gemenskapsrätten för VAMF. Det intyg
som utfärdas skall gälla i hela gemenskapen. I en andra fas skall
den behöriga myndighet som har meddelat det ursprungliga
försäljningstillståndet bedöma följderna för vaccinet av förändringen
i VAMF.
— Genom undantag från bestämmelserna i första, andra och tredje
strecksatserna i detta avsnitt (Bedömning och certifiering), skall
den vetenskapliga och tekniska granskningen av en VAMF göras
av den behöriga myndigheten i den medlemsstat som har beviljat
försäljningstillståndet, om VAMF enbart gäller ett vaccin som inte
har eller inte kommer att beviljas försäljningstillstånd av gemenska-
pen och inte har bedömts av gemenskapen.
— Som nästa steg efter bestämmelserna i första, andra, tredje och
fjärde strecksatserna, skall den behöriga myndighet som beviljar
eller har beviljat försäljningstillståndet att ta hänsyn till den certi-
fiering, omcertifiering eller förändring av VAMF för det eller de
aktuella läkemedlet/-en.
2. Radioaktiva läkemedel och prekursorer
2.1.Radioaktiva läkemedel
I kraft av detta avsnitt skall ansökningar enligt artiklarna 6.2 och 9
omfatta alla moduler och särskilt innehålla följande:
Modul 3
a) För radiofarmaceutiska beredningssatser som skall märkas radioak-
tivt efter att de har levererats av tillverkaren, gäller att den aktiva
substansen skall anses vara den del av kompositionen som är avsedd
att bära eller binda radionukliden. Beskrivningen av tillverkningsme-
toden för radiofarmaceutiska beredningssatser skall innehålla
uppgifter om tillverkningen av beredningssatsen och dess rekom-
menderade slutbearbetning för att framställa det radioaktiva
läkemedlet. Om det är relevant skall de specifikationer som skall
tillhandahållas om radionukliden följa vad som anges i den allmänna
monografin eller i särskilda monografier i Europeiska farmakopén.
Dessutom skall samtliga ämnen som är nödvändiga för den radioak-
tiva märkningen beskrivas, samt även strukturen för det radioaktivt
märkta preparatet.
För radionuklider skall de kärnreaktioner som ingår diskuteras.I en generator skall såväl moder- som dotterradionukliden betraktas
som aktiv substans.2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 78
▼M2
b) Information om radionuklidens art, isotopens beteckning, sannolika
föroreningar, bäraren, användning och specifik aktivitet skall tillhan-
dahållas.
c) Även targetmaterial skall räknas som utgångsmaterial.
d) Information om kemisk/strålningskemisk renhet och dess förhållande
till fördelningen i organismen skall tillhandahållas.
e) Radionuklidrenhet, strålningskemisk renhet och specifik aktivitet
skall beskrivas
f) För generatorer krävs uppgifter om undersökningarna av moder- och
dotterradionuklider. För generatoreluat skall undersökningar av
moderradionuklider och andra delar av generatorsystemet tillhan-
dahållas.
g) Kravet att ange innehållet av aktiva substanser med de aktiva mole-
kyldelarnas massa skall inte tillämpas på radioaktiva läkemedel. För
radionuklider skall radioaktiviteten anges i becquerel vid ett visst
datum och, om det är nödvändigt, klockslag med angivande av
tidszon. Typen av strålning skall anges.
h) För beredningssatser skall specifikationerna för den färdiga
produkten även innehålla undersökningar av produkternas ändamål-
senlighet efter märkning med radioaktiv isotop. Lämpliga kontroller
av strålningskemisk renhet och radionuklidrenhet hos den radioaktivt
märkta föreningen skall ingå. Varje material som är av avgörande
betydelse för den radioaktiva märkningen skall identifieras och
mängdbestämmas.
i) Information om stabilitet skall tillhandahållas om radionuklidgenera-
torer, radionuklidberedningssatser och produkter märkta som
radioaktiva. Hållbarheten under användning skall dokumenteras för
radioaktiva läkemedel i flerdosbehållare.
Modul 4
Toxiciteten anses vara förknippad med en strålningsdos. Vid diagnos är
detta en följd av användningen av radioaktiva farmaka- vid terapi är det
den önskvärda egenskapen. Bedömningen av de radioaktiva farmakas
oskadlighet och effektivitet skall därför inriktas på krav för läkemedlen
och på strålningsdosimetriska aspekter. Organs och vävnaders expo-
nering för strålning skall dokumenteras. Uppskattningar av den
absorberade strålningsdosen skall beräknas med ett angivet, internatio-
nellt erkänt system viaen bestämd a dministreringsväg.
Modul 5
Resultaten av de kliniska prövningarna skall tillhandahållas om det
behövs, annars skall de motiveras i de kliniska sammanställningarna.
2.2.Radioaktiva prekursorer för radionuklidmärkning
När det gäller specialfallet radioaktiva prekursorer som används endast
för att märka radionuklider, skall huvudsyftet vara att tillhandahålla den
information som behövs om radionuklidmärkningen inte är tillräckligt
effektiv eller om det radioaktivt märkta konjugatet dissocieras in vivo,
dvs. frågor kopplade till hur fria radionuklider påverkar patienterna. Det
är vidare nödvändigt att tillhandahålla lämplig information med hänsyn
till yrkesrisker, dvs. strålningsrisker för sjukhuspersonal och miljöexpo-
nering.
Om tillämpligt skall särskilt följande information tillhandahållas:Modul 3
Om tillämpligt skall bestämmelserna i modul 3 gälla registrering av
radioaktiva prekursorer i den omfattning som anges ovan (punkterna a-
i).
Modul 4För toxicitet efter enstaka dos eller upprepad dosering gäller att resul-
taten av försök som skall göras enligt bestämmelserna om god
laboratoriesed i rådets direktiv 87/18/EEG(4) och 88/320/EEG skall till-
handahållas, om inte likvärdig information lämnas på annat sätt.
Mutagenicitetsundersökningar av radionukliden anses inte ändamålsen-
ligai dettasärskildafa ll.
Information om den relevanta ”kalla” nuklidens kemiska toxicitet och
egenskaper skall tillhandahållas.2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 79
▼M2
Modul 5
Klinisk information som härrör från kliniska försök av den ifrågava-
rande prekursorn anses inte relevant i det speciella fall när en
radioaktiv prekursor skall användas uteslutande för radionuklidmärk-
ning.
Men information om den kliniska nytta en radioaktiv prekursor har när
den är bunden till relevanta bärarmolekyler skall tillhandahållas.
3. Homeopatika
Dettaa vsnitt innehåller särskildabestämmelser om hur modulerna3 och
4 skall tillämpas på homeopatika enligt definitionen i artikel 1.5.
Modul 3Bestämmelserna i modul 3 skall gälla för dokument som lämnats in i
enlighet med artikel 15 i den förenklade registreringen av homeopatika
enligt artikel 14.1 liksom för dokument för godkännande av annan
homeopatika enligt artikel 16.1, dock med följande anpassningar.
a) Termval
Den latinska benämningen på den homeopatiska stamprodukt som
beskrivs i ansökan om försäljningstillstånd måste överensstämma
med den latinska beteckningen i Europeiska farmakopén, eller om
sådan saknas, med en officiell farmakopé i en medlemsstat. Om det
är relevant skall traditionella namn som används i medlemsstaterna
tillhandahållas.
b) Kontroll av utgångsmaterial
De uppgifter och den dokumentation, dvs. allt använt material inbe-
gripandes råmaterial och mellanprodukter fram till den slutliga
utspädningsprodukt som skall ingå i det färdiga läkemedlet, som
åtföljer ansökan skall kompletteras med extra information om den
homeopatiska stamprodukten.
De allmänna kvalitetskraven skall gälla såväl alla utgångs- och
råmaterial som mellanliggande tillverkningssteg fram till den slutliga
utspädningsprodukt som skall ingå i det färdiga läkemedlet. Om
möjligt skall en haltbestämning utföras om den innehåller toxiska
komponenter och om den slutligautspädningsproduktens kva litet
inte kan kontrolleras på grund av för hög utspädningsgrad Varje
steg i tillverkningsprocessen, från utgångsmaterialet till den slutliga
utspädningsprodukt som skall ingå i det färdiga läkemedlet, skall
beskrivas ingående.
Om spädningsmoment ingår måste dessamoment utföra s enligt de
homeopatiska tillverkningsmetoder som fastställs i den relevanta
monografin i Europeiska farmakopén eller i brist på sådan enligt en
medlemsstats officiella farmakopé.
c) Kontroll av det färdiga läkemedlet
De allmänna kvalitetskraven gäller för färdiga homeopatiska
produkter och eventuella undantag måste motiveras av sökanden.
Alla toxikologiskt relevanta komponenter skall identifieras och
mängdbestämmas. Om det finns en rimlig motivering till att alla de
toxikologiskt relevanta komponenterna inte går att identifiera eller
mängdbestämma, t.ex. på grund av utspädningsgraden i det färdiga
läkemedlet, skall kvaliteten styrkas genom en fullständig validering
av tillverknings- och utspädningsförfarandet.
d) Hållbarhetsundersökningar
Det färdiga läkemedlets hållbarhet måste styrkas. Stabilitetsuppgifter
om homeopatiska stamprodukter gäller som regel även efter dilution/
trituration. Om det inte går att identifiera eller mängdbestämma den
aktiva substansen på grund av spädningsgraden substansen på grund
av spädningsgraden kan information om läkemedelsformens
hållbarhet beaktas.
Modul 4
Bestämmelserna i modul 4 skall tillämpas på förenklad registrering av
homeopatika enligt artikel 14.1, dock med följande specifikationer.
Eventuella luckor i dokumentationen måste motiveras. Det krävs t.ex.
en motivering när sökanden anser sig ha styrkt en godtagbar säker-
hetsnivå trots att vissa undersökningar saknas.2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 80
▼M2
4. Växtbaserade läkemedel
Ansökningar om försäljningstillstånd för växtbaserade läkemedel skall
omfatta alla moduler och särskilt innehålla följande.
Modul 3
Bestämmelsernai modul 3, också inbegripa ndes de som gäller
överensstämmelse med en eller flera relevanta monografier i Europeiska
farmakopén, skall gälla för försäljningstillstånd för växtbaserade
läkemedel. De vetenskapliga kunskaper som finns vid den tid då
ansökan lämnas in skall beaktas.
Följande aspekter med särskild bäring på växtbaserade läkemedel skall
beaktas:
1) Växtbaserade material och växtbaserade beredningar
För denna bilagas ändamål skall uttrycken ”växtbaserade material och
växtbaserad beredning” anses likvärdiga med ”växtdroger och bered-
ningar av växtdroger”, så som de definieras i Europeiska farmakopén.
Information om det växtbaserade materialets nomenklatur skall tillhan-
dahållas och omfatta den vetenskapliga binomiala benämningen (släkte,
art, sort, auktor) och kemotyp (om tillämpligt), växtdelar, definition av
det växtbaserade materialet, andra namn (synonymer som används i
andra farmakopéer) och laboratoriekod.
Information om växtpreparatets nomenklatur skall tillhandahållas och
omfatta den vetenskapliga binomiala benämningen (släkte, art, sort,
auktor) och kemotyp (om tillämpligt), växtdelar, definition av växtpre-
paratet, det växtbaserade materialets andel av växtpreparatet, en eller
flera extraktionslösningsmedel, andra namn (synonymer som används i
andra farmakopéer) och laboratoriekod.
För det avsnitt som behandlar växtbaserat materials och växtbaserade
beredningars struktur skall information tillhandahållas om vilken form
dessa har, om beståndsdelar med känd terapeutisk aktivitet eller
markörer (molekylformel, relativ molekylmassa, strukturformel inbegri-
pandes relativ och absolut stereokemi) och om andra beståndsdelar.
För det avsnitt som handlar om tillverkningen av det växtbaserade
materialet skall information tillhandahållas om varje leverantörs namn,
adress och ansvarsområde, även underleverantörer, och om varje ställe
eller anläggning som förväntas ingå i produktion/insamling eller
analysav det växtbaserade materialet, om det är lämpligt.
För det avsnitt som handlar om tillverkningen av den växtbaserade
beredningen skall information tillhandahållas om varje tillverkares
namn, adress och ansvarsområde, även underleverantörer, och om varje
tillverkningsställe eller -anläggning som förväntas ingå i tillverkningen
eller provningen av växtpreparatet, om det är lämpligt.
Med hänsyn till beskrivningen av tillverkningsmetod och processkont-
roll för det växtbaserade materialet, skall information tillhandahållas
som ger en fullgod beskrivning av produktion och insamling av växter,
inbegripandes geografiskt ursprung för medicinalväxten samt odlings-
och skördemetoder, torknings- och lagringsförhållanden.
Med hänsyn till beskrivningen av tillverkningsmetod och processkont-
roll för den växtbaserade beredningen, skall information tillhandahållas
som ger en fullgod beskrivning av hur beredningen tillverkas, inbegri-
pandes en beskrivning av förfarandet, lösnings- och reagensmedel,
reningssteg och standardisering.
Med hänsyn till hur tillverkningsmetoden utvecklats, om tillämpligt
skall en kort sammanfattning om hur det växtbaserat materialet och
den växtbaserade beredningen utvecklats tillhandahållas, varvid även
föreslaget administreringssätt och användning skall beaktas. Om
tillämpligt skall resultat diskuteras som jämför den fytokemiska
sammansättningen hos det växtbaserade materialet respektive de
växtbaserade beredningar som beskrivs i litteraturen med de växtbase-
rade material respektive växtbaserade beredningar som utgör aktiv
substans i det växtbaserade läkemedel ansökan gäller.
För att klarlägga struktur och andra egenskaper hos det växtbaserade
materialet skall information om botaniska, makroskopiska, mikrosko-
piska och kemiska egenskaper, samt om biologisk aktivitet om det
behövs, tillhandahållas.
För att klarlägga struktur och andra egenskaper hos växtpreparatet skall
information om fyto- och fysikal-kemiska egenskaper, samt om biolo-
gisk aktivitet om det behövs, tillhandahållas.2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 81
▼M2
Om tillämpligt skall specifikationer för ett eller flera växtbaserade
material och ett eller flera växtbaserade beredningar tillhandahållas.
Om tillämpligt skall metoder som används vid analys av ett eller flera
växtbaserade material och en eller flera växtbaserade beredningar till-
handahållas.
Om tillämpligt skall valideringen av analysmetoderna redovisas genom
att information om analysvalideringen tillhandahålls, samt även de
försöksdata som hör till de metoder som används vid analys av ett eller
flera växtbaserade material och en eller flera växtbaserade beredningar.
Om tillämpligt skall satsanalyser ur tillverkningen redovisas med hjälp
av en beskrivning av satserna och av resultaten från analyserna av de
växtbaserade materialen och växtpreparaten, inbegripandes dem för
substanser ur en farmakopé.
Om tillämpligt skall en motivering till specifikationerna för ett eller
flera växtbaserade material och en eller flera växtbaserade beredningar
tillhandahållas.
Om tillämpligt skall information om referensstandarder eller -material
som används för analys av ett eller flera växtbaserade material och en
eller flera växtbaserade beredningar skall tillhandahållas.
Om det växtbaserade materialet eller den växtbaserade beredningen
behandlas i en monografi, kan sökanden begära ett lämplighetsintyg,
som beviljas av Europeiska direktoratet för läkemedelskvalitet.
2) Växtbaserade läkemedel
En kort sammanfattning skall tillhandahållas om det utvecklingsarbete
som lett fram till det växtbaserade läkemedlet, varvid även föreslaget
administreringssätt och användning skall beaktas. Om tillämpligt skall
resultat som jämför fytokemisk sammansättning hos produkter som
beskrivs i litteraturen och hos det växtbaserade läkemedel ansökan
gäller diskuteras.
5. Särläkemedel
— När det gäller produkter som klassificeras som särläkemedel enligt
förordning (EG) nr 141/2000, kan de allmänna bestämmelserna i
del II avsnitt 6 (undantagsfall) tillämpas.. Sökanden skall i de icke-
kliniska och kliniska sammanställningarna ange orsakerna till att det
inte är möjligt att tillhandahålla fullständig information och ge en
motivering till särläkemedlets nytta/risk-förhållande.
— Om den som söker försäljningstillstånd för ett särläkemedel
åberopar bestämmelserna i artikel 10.1 a led ii och del II avsnitt 1
i denna bilaga (väletablerad medicinsk användning), kan systematisk
och dokumenterad användning av substansen i undantagsfall
innebära användning av den substansen enligt bestämmelserna i
artikel 5 i detta direktiv.
DEL IV
Läkemedel för avancerad terapi
Med läkemedel för avancerad terapi menas dels tillverkningsmetoder inriktade
på genom genöverföring framställda biomolekyler, dels biologiskt modifierade
celler när de används som aktiva substanser eller ingår i aktiva substanser.
När det gäller sådana läkemedel skall ansökan om försäljningstillstånd uppfylla
de krav som anges i del I i denna bilaga.
Molulerna 1-5 skall tillämpas. När det gäller avsiktlig utsättning i miljön av
genetiskt modifierade organismer skall organismens kvarvaro i mottagaren och
riskernaför replikering och/eller modifiering när orga nismen släpps i miljön
beaktas. Informationen om miljöriskerna bör ingå i bilagan till modul 1.
1. Läkemedel för genterapi (mänskliga och xenogena)
För denna bilagas ändamål, skall läkemedel för genterapi betyda
produkter som erhållits genom ett antal tillverkningsprocesser inriktade
på att överföra, antingen in vivo eller ex vivo, en gen (dvs. ett nuklei-
nsyrefragment) i profylaktiskt, diagnostiskt eller terapeutiskt syfte till
humana celler/djurceller och dess följande in vivo-uttryck. Gentekniken
omfattar ett expressionssystem som innesluts av en bärare kallad vektor,
vilken kan ha viralt eller icke-viralt ursprung. Vektorn kan också ingå i
en mänsklig eller animal cell.2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 82
▼M2
1.1.Olika typer av gentekniska läkemedel
a) Läkemedel för genterapi baserade på allogena eller xenogena celler
Vektorn prepareras och lagras innan den överförs till mottagarcel-
lerna.
Cellerna har införskaffats i förväg och kan bearbetas som en cell-
bank (en bankinsamling eller en banketablering av primärceller)
med begränsad viabilitet.
De med hjälp av vektorn gentekniskt modifierade cellerna är den
aktiva substansen.
Ytterligare steg kan behövas för att åstadkomma den färdiga läkeme-
delsprodukten. Läkemedlet framställs för att ges till ett antal
patienter.
b) Läkemedel för genterapi som använder humana autologa celler
Den aktiva substansen är en sats färdigpreparerad vektor som lagras
innan den överförs till de autologa cellerna.
Ytterligare steg kan behövas för att åstadkomma den färdiga läkeme-
delsprodukten.
Produkten framställs av celler från en enskild patient. Cellerna
modifieras därefter genetiskt med hjälp av en färdigpreparerad
vektor som bär den avsedda och förpreparerade genen, som utgör
den aktiva substansen. Preparatet återinjiceras i patienten.
Läkemedlet är med nödvändighet avsett för en enskild patient. Hela
tillverkningsprocessen, från det att cellerna tas från patienten tills de
återinjiceras i patienten, skall ses som ett ingrepp.
c) Administrering av färdigpreparerade vektorer med tillfört (profylak-
tiskt, genetiskt eller terapeutiskt) genetiskt material
Den aktiva substansen är en färdigpreparerad vektorsats.Ytterligare steg kan behövas för att åstadkomma den färdiga läkeme-
delsprodukten. Läkemedlet framställs för att ges till ett antal
patienter.
Den gentekniska överföringen kan ske genom direkt injicering av
den färdigpreparerade vektorn till mottagarna.
1.2.Särskilda krav med hänsyn till modul 3
Läkemedel för genterapi omfattar
— naken nukleinsyra,
— komplexbunden nukleinsyraeller icke-vira lavektorer,
— virala vektorer,
— genetiskt modifierade celler.
Precis som för andra läkemedel kan tillverkningsprocessen uppdelas i
följande tre huvuddelar:
— Utgångsmaterial: Material som används till att tillverka den aktiva
substansen, t.ex. ifrågavarande gen, uttrycksplasmider, cellbanker
och virusstammar eller icke-virala vektorer.
— Aktiv substans: Rekombinant vektor, virus, nakna eller komplex-
bundna plasmider, virusproducerande celler, in vitro-
genmodifierade celler.
— Färdigt läkemedel: Aktiv substans i slutgiltig behållare för avsett
medicinskt bruk. Beroende på vilken typ av genterapiläkemedel detgäller, kan administreringssätt och användningsbetingelser
nödvändiggöra en ex vivo-behandling av patientens celler (se 1.1.b).
Särskild uppmärksamhet skall ägnas följande punkter:
a) Information skall tillhandahållas om relevanta egenskaper hos
läkemedlet för genterapi, inbegripandes dess uttryck i målcellpopula-
tionen. Information om källa, uppbyggnad, egenskaper och kontroll
när det gäller den kodande gensekvensen, samt dess integritet och
stabilitet, skall tillhandahållas. Förutom den information som lämnas
om den terapeutiska genen skall den fullständiga sekvensen för
andra gener, regulatorkomponenter och vektorns backbone redo-
visas.2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 83
▼M2
b) Information om egenskaperna hos den vektor som används för att
överföra och leverera genen skall tillhandahållas. Detta måste även
omfatta en beskrivning av fysikal-kemiska och/eller biologiska/
immunologiskaegenska per.
För läkemedel som använder en mikroorganism, t.ex. bakterier eller
virus, för att underlätta genöverföring (biologisk genöverföring)
skall uppgifter om moderstammens patogenes och dess tropism för
särskilda cell- och vävnadstyper samt interaktionens avhängighet av
cellcykeln tillhandahållas.
För läkemedel som använder icke-biologiska medel för att underlätta
genöverföring, skall de fysikaliskkemiska egenskaperna hos
beståndsdelarna tagna var för sig och i kombination tillhandahållas.
c) De principer som gäller för att upprätta och beskriva cellbanker och
ymplotsystem skall gälla genöverförande läkemedel i tillämpliga
delar.
d) Ursprung för celler som tar emot en rekombinant vektor skall anges.
Dokumentation om den mänskliga källan med uppgifter om t.ex.
ålder, kön, mikrobiologiska och virala testresultat, uteslutnings-
grunder samt ursprungsland skall tillhandahållas.
När det gäller celler av animaliskt ursprung skall utförlig informa-
tion om följande tillhandahållas:
— Djurens härkomst.
— Djurhållning och djurskötsel.
— Transgena djur (utvecklingsmetoder, beskrivning av transgena
celler, typ av tillförd gen).
— Metoder för att hindra eller övervaka infektioner i käll-/givar-
djuret.
— Provmetoder för att avslöja infektiösa agens.— Utrustning och anläggningar.— Kontroll av utgångs- och råmaterial.
Dokumentation om cellinsamlingsmetod, inbegripandes plats,
vävnadstyp, process, transport, förvaring och spårbarhet samt
kontroller under insamlingsprocessen, skall tillhandahållas.
e) Bedömningen av viral säkerhet och spårbarheten från givare till
färdigt läkemedel är en central del av den dokumentation som skall
tillhandahållas. Det får till exempel inte förekomma replikations-
kompetenta virus i stammar av icke-replikationskompetenta virala
vektorer.
2. Läkemedel för somatisk cellterapi (mänskliga och xenogena)
För denna bilagas ändamål skall läkemedel för somatisk cellterapi
betyda användning på människor av autologa (tagna från patienten i
fråga), allogena (tagna från en annan människa) eller xenogena (tagna
från djur) somatiska levande celler, vilkas biologiska egenskaper
väsentligt har ändrats som en följd av manipulationen för att kunna
verka terapeutiskt, diagnostiskt eller preventivt med hjälp av metabo-
liska, farmakologiska och immunologiska medel. Denna manipulation
omfattar expansion eller aktivering av autologa cellpopulationer ex
vivo (t.ex. adoptiv immunterapi), användning av allogena och xenogena
celler i förening med läkemedelsprodukter för ex vivo- eller in vivo-
bruk (t.ex. mikrokapslar, naturliga matrisstöttor, vare sig de är biolo-
giskt nedbrytbara eller inte).
Särskilda krav på läkemedel för cellterapi med hänsyn till modul 3.Läkemedel för somatisk cellterapi omfattar följande:
— Celler som har manipulerats så att deras immunologiska, metabo-
liska eller andra funktionella egenskaper förändrats på ett
kvalitativt eller kvantitativt sätt.
— Celler som har sorterats, utvalts och manipulerats och därefter
utsatts för någon tillverkningsmetod inriktad på att åstadkomma ett
färdigt läkemedel.
— Celler som har manipulerats och kombinerats med icke-cellulära
komponenter (t.ex. biologiskaeller inertama triser eller medicinska
anordningar) och som står för huvuddelen av den avsedda effekten i
det färdigaläkemedlet.
— Autologa cellderivat framställda in vitro under särskilda odlings-
villkor.
— Celler som modifierats genetiskt eller manipulerats på annat sätt för
att uttrycka tidigare icke manifesterade homologa eller icke-homo-
logafunktionellaegenska per.2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 84
▼M2
Hela tillverkningsprocessen, från det att cellerna tas från patienten
(autolog situation) tills de återinjiceras i patienten, skall ses som ett
ingrepp.
Precis som för andra läkemedel delas tillverkningsprocessen upp i
följande tre huvuddelar:
— Utgångsmaterial: Material som den aktiva substansen tillverkas av,
dvs. organ, vävnader, kroppsvätskor eller celler.
— Aktiv substans: Manipulerade celler, cellysater, celler under
förökning och celler i kombination med inerta matriser och medi-
cinska anordningar.
— Färdigt läkemedel: Färdigt preparat med aktiv substans i slutgiltig
behållare för avsett medicinskt bruk.
a) Allmän information om den eller de aktiva substanserna
De aktiva substanserna i läkemedel för cellterapi består av celler
som till följd av in vitro-beredning uppvisar profylaktiska, diagno-
stiska eller terapeutiska egenskaper som skiljer sig från deras
ursprungligafysiologiskaoch biologiskaegenska per.
Detta avsnitt skall innehålla en beskrivning av den typ av celler och
odling det gäller. Vävnader, organ eller biologiska vätskor som
cellerna kommer från liksom donationens autologa, allogena eller
xenogena karaktär och dess geografiska ursprung skall dokumen-
teras. Cellinsamling, provtagning och förvaring före den vidare
bearbetningen skall utförligt beskrivas. För allogena celler skall
särskild vikt läggas vid det allra första steget i processen, valet av
givare. Information om vilken typ av manipulation som görs och
vilken fysiologisk funktion hos cellerna som används som aktiv
substans skall tillhandahållas.
b) Information om utgångsmaterial för den eller de aktiva substanserna.
1. Mänskligasoma tiskaceller
Läkemedel av mänskliga somatiska celler är gjorda av ett bestämt
antal (pool) livskraftiga celler som tas fram genom en tillverknings-
process som börjar antingen med organ eller vävnader hämtade från
en människa eller med ett väldefinierat cellbanksystem där cell-
pooler baseras på kontinuerliga cellinjer. För detta avsnitts ändamål
skall aktiv substans betyda ympkulturpool för mänskliga celler och
färdigt läkemedel skall betyda ympkulturpool av mänskliga celler
som är bereddaför a vsett medicinskt bruk.
En fullständig dokumentation skall göras av utgångsmaterialen och
varje steg i tillverkningsprocessen, och skall även innehålla virala
säkerhetsaspekter.
1) Organ, vävnader, kroppsvätskor och celler av mänskligt ursprung
Dokumentation om den mänskliga källan med uppgifter om t.ex.
ålder, kön, mikrobiologisk status, uteslutningsgrunder samt
ursprungsland skall tillhandahållas.
Dokumentation om insamlingen, inbegripandes plats, typ, metod,
sammanslagning, transport, förvaring och spårbarhet samt kontroller
av insamlingsarbetet skall tillhandahållas.
2) Cellbanksstystem
De krav i del I som är relevanta skall tillämpas för framställning och
kvalitetskontroll av cellbankssystem. Detta gäller i synnerhet allo-
genaoch xenogenaceller.
3) Kompletterande material eller kompletterande medicinska anord-
ningar
Information skall lämnas om användning av eventuella råmaterial
(t.ex. cytokiner, tillväxtfaktorer, odlingssubstrat) och kompletterande
produkter och medicinska anordningar, t.ex. cellsorterings-
hjälpmedel, biokompatibla polymerer, matriser, fibrer och strängar,
avseende biokompatibilitet, funktionalitet och riskerna för infektiösa
agens.
2. Animala somatiska celler (xenogena)
Utförlig information om följande skall tillhandahållas:
— Djurens härkomst.2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 85
▼M2
— Djurhållning och djurskötsel.
— Genetiskt modifierade djur (utvecklingsmetoder, karakterisering
av transgena celler, typ av tillförd eller exciderad (knock out-)
gen).
— Metoder för att hindra eller övervaka infektioner i käll-/givar-
djuret.
— Provmetoder för att avslöja infektiösa agens, bl.a. vertikalt
överfördamikroorga nismer (även endogenaretrovirus).
— Utrustning och anläggningar.— Cellbanksystem— Kontroll av utgångs- och råmaterial.
a) Information om tillverkningsprocessen för den eller de aktiva
substanserna och den färdiga produkten.
De olika stegen i tillverkningsprocessen, bl.a. organ/vävnadsdisso-
ciering, val av lämplig cellpopulation, cellodling in vitro,
cellmanipulation med hjälp av fysikalisk-kemiska medel eller
genöverföring, skall dokumenteras.
b) Beskrivning av de/-n aktiva substansen/-erna
Den utvalda cellpopulationen skall dokumenteras med angivande av
alla relevanta uppgifter om identitet (använda arter, kromosomband-
ning, morfologisk analys), renhet (främmande mikrobiella agens och
cellkontaminanter), styrka (definierad biologisk aktivitet) och
ändamålsenlighet (karyologi och tumorigenicitetsprov) för avsett
medicinskt bruk.
c) Farmaceutisk utveckling till färdig läkemedelsprodukt
Information skall vidare tillhandahållas om såväl administreringssätt
(intravenös infusion, lokal injektion, transplantationskirurgi) som om
eventuell användning av kompletterande medicinska anordningar
(biokompatibel polymer, matris, fibrer) med hänsyn till biokompati-
bilitet och hållbarhet.
d) Spårbarhet
Ett detaljerat flödesschema som säkerställer spårbarhet för produk-
terna från givare till färdigt läkemedel skall tillhandahållas.
3. Qärskilda krav på läkemedel för gen- och somatisk cellterapi (human
och xenogen) med hänsyn till modulerna4 och 5
3.1.Modul 4
För genterapi- och somatisk cellterapiläkemedel är sådana traditionella
krav som anges i modul 4 för icke-klinisk undersökning av läkemedel
inte alltid ändamålsenliga, på grund av dels deras unika och olikartade
strukturella och biologiska egenskaper, dels deras höga artspecificitet,
personspecificitet, samt på grund av immunologiska barriärer och skill-
nader i pleiotropa reaktioner.
Motiveringen till det icke-kliniskautvecklingsa rbetet och de
bedömningsgrunder som använts för att välja arter och modeller skall
behandlas ingående i modul 2.
Det kan bli nödvändigt att söka och utveckla nya typer av djurförsök
för att ge underlag åt en extrapolering av slutsatser om funktionella
slutpunkter och toxicitetsreaktioner till produktens aktivitet in vivo på
människor. En vetenskaplig motivering till användningen av dessa
animaliska sjukdomsmodeller som stöd för säkerhet och bevis på effekt
skall tillhandahållas.
3.2.Modul 5
De avancerade läkemedlens effekt måste styrkas på det sätt som anges i
modul 5. När det gäller vissaprodukter och vissatera peutiskaindika -
tioner kan det dock visa sig omöjligt att utföra traditionella kliniska
prövningar. Varje avvikelse från gällande riktlinjer skall motiveras i
modul 2.
Klinisk utveckling av läkemedel för avancerad terapi har med
nödvändighet vissa särdrag på grund av att de aktiva substanserna är
komplexa och instabila. Det krävs kompletterande dokumentation på
grund av frågorna om cellernas livskraft, tillväxt, migration och diffe-2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 86
▼M2
rentiering (somatisk cellterapi) eller de särskilda kliniska förhållanden
där de sätts in och det särskildabeha ndlingssättet med genuttryck
(somatisk genterapi).
De särskilda risker som är förenade med sådana produkter och som
beror på faran för förorening med främmande agens måste behandlas i
ansökan om försäljningstillstånd för läkemedel för avancerad terapi.
Särskild tonvikt bör läggas dels på de tidiga utvecklingsfaserna, inbegri-
pandes valet av givare när det gäller läkemedel för cellterapi, dels på
det terapeutiska ingreppet i sin helhet, inbegripandes tillförlitlig
hantering och administrering av produkten.
Vidare bör modul 5 i ansökan innehålla uppgifter om hur de levande
cellernas funktioner och tillväxt i mottagaren övervakas och styrs på
ett sätt som hindrar främmande agens att nå mottagaren och nedbringar
riskernaför folkhälsa n till ett minimum.
3.2.1.Undersökningar om human farmakologi och effekt
Undersökningar av human farmakologi bör ge information om förväntat
verkningssätt, förväntad effekt på grundval av motiverade slutpunkter,
fördelning i organismen, lämplig dos, doseringsschema samt önskat
administrerings- eller användningssätt för undersökning av effekten.
Traditionella farmakokinetiska undersökningar är inte alltid relevanta
för alla läkemedel för avancerad terapi. Det är inte alltid möjligt att
göra undersökningar på friska försökspersoner och det kan vara svårt
att fastställa dosstorlek och doskinetik i kliniska prövningar. Det är
dock nödvändigt att undersöka produktens distribution och uppträdande
in vivo, samt även cellernas förökning och funktion på längre sikt
liksom räckvidd och distribution för genprodukten och det önskade
genuttryckets varaktighet. Lämpliga försök skall användas och, om det
behövs, utvecklas för att spåra den cellprodukt eller den cell som mani-
festerar den önskade genen i människan och för att övervaka funktionen
hos de celler som administrerades eller transfekterades.
Bedömningen av ett avancerat läkemedels effekt och säkerhet måste
omfatta en noggrann beskrivning och utvärdering av den terapeutiska
metoden i sin helhet, inbegripandes särskilda administreringssätt (t.ex.transfektion av celler ex vivo, manipulationer in vitro, användning av
kirurgi), och provning av eventuellt åtföljande behandlingsprogram
(t.ex. immunsuppressiv, aniviral och cytotoxisk).
Hela metoden måste provas i kliniska undersökningar och beskrivas i
produktinformationen.
3.2.2.Säkerhet
Säkerhetsfrågor som beror på immunrespons på läkemedlen eller på de
uttryckta proteinerna, immunavstötning, immunsuppression och isoler-
ingsanordningarnas sammanbrott skall beaktas.
Vissa avancerade läkemedel för genterapi och somatisk cellterapi (t.ex.
produkter inom xenogen cellterapi och i vissa fall genteknik) kan
innehålla replikationskompetenta partiklar och/eller infektiösa agens.
Det kan bli nödvändig att övervaka patienten för att kontrollera en
eventuell utveckling av infektioner och/eller patologiska följdtillstånd
under tiden före och/eller efter godkännandet. Eventuellt måste denna
övervakning utsträckas till att även omfatta patientens nära kontakter
och hälsovårdspersonal.
Risken för förorening med potentiellt överförbara agens kan inte undan-
röjas helt från vissa läkemedel inom somatisk cellterapi eller genteknik.
Risken kan hållas nere med hjälp av lämpliga åtgärder enligt vad som
anges i modul 3.
De åtgärder som integreras i tillverkningsprocessen måste kompletteras
med åtföljande provningsmetoder, kvalitetsstyrningsarbete och lämpliga
övervakningsmetoder som skall beskrivas i modul 5.
Användning av vissa avancerade läkemedel för somatisk cellterapi
måste eventuellt begränsas, tillfälligt eller permanent, till centra som
har dokumenterad expertkunskap och sådan utrustning att de klarar att
särskilt följa upp patienternas säkerhet. Ett liknande tillvägagångssätt
kan vara relevant för vissa läkemedel inom genterapi som är kopplade
till potentiella risker med replikationskompetenta infektiösa agens.
Aspekter knutnatill överva kning på längre sikt med hänsyn till sent
inträdande komplikationer måste också beaktas och, om relevant,
behandlas i ansökan.2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 87
▼M2
Om det är lämpligt skall sökanden lämna in en utförlig riskhanterings-
plan som skall omfatta uppgifter från kliniska undersökningar och
laboratorieförsök, uppgifter om epidemiologiska händelser och, om
relevant, data från vävnadsbanker med vävnadsprover från givaren och
mottagaren. Ett sådant system behövs för att det skall gå att spåra
läkemedlet och reagera snabbt på misstänka biverkningsmönster.
4. Särskilt ställningstagande till Xenotransplantationsläkemedel
För denna bilagas ändamål skall xenotransplantation betyda varje åtgärd
som innebär transplantation, implantation eller infusion i en människa
av antingen levande vävnad eller organ från djur eller mänskliga
kroppsvätskor, celler, vävnader eller organ som har varit i kontakt ex
vivo med levande icke-humana djurceller, -vävnader eller -organ.
Särskild vikt skall då fästas vid utgångsmaterialen.
I ett sådant sammanhang skall utförlig information om följande tillhan-
dahållas enligt särskilda riktlinjer:
— Djurens härkomst.
— Djurhållning och djurskötsel.
— Genetiskt modifierade djur (utvecklingsmetoder, beskrivning av
transgena celler, typ av tillförd eller exciderad (knock out-) gen).
— Metoder för att hindra eller övervaka infektioner i käll-/givardjuret.— Provmetoder för att avslöja infektiösa agens.— Utrustning och anläggningar.— Kontroll av utgångs- och råmaterial.
— Spårbarhet.2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 88
▼B
BILAGA II
DEL A
Upphävda direktiv och senare ändringar
(hänvisningar i artikel 128)
Rådets direktiv 65/65/EEG (EGT 22, 9.2.1965, s. 369/65).
Rådets direktiv 66/454/EEG (EGT 144, 5.8.1966, s. 2658/66).
Rådets direktiv 75/319/EEG (EGT L 147, 9.6.1975, s. 13).
Rådets direktiv 83/570/EEG (EGT L 332, 28.11.1983, s. 1).Rådets direktiv 87/21/EEG (EGT L 15, 17.1.1987, s. 36).Rådets direktiv 89/341/EEG (EGT L 142, 25.5.1989, s. 11).
Rådets direktiv 92/27/EEG (EGT L 113, 30.4.1992, s. 8).
Rådets direktiv 93/39/EEG (EGT L 214, 24.8.1993, s. 22).
Rådets direktiv 75/318/EEG (EGT L 147, 9.6.1975, s. 1).
Rådets direktiv 83/570/EEG.
Rådets direktiv 87/19/EEG (EGT L 15, 17.1.1987, s. 31).
Rådets direktiv 89/341/EEG.
Kommissionens direktiv 91/507/EEG (EGT L 270, 26.9.1991, s. 32).Rådets direktiv 93/39/EEG.
Kommissionens direktiv 1999/82/EG (EGT L 243, 15.9.1999, s. 7)
Kommissionens direktiv 1999/83/EG (EGT L 243, 15.9.1999, s. 9)
Rådets direktiv 75/319/EEG.
Rådets direktiv 78/420/EEG (EGT L 123, 11.5.1978, s. 26).
Rådets direktiv 83/570/EEG.Rådets direktiv 89/341/EEG.
Rådets direktiv 92/27/EEG.
Rådets direktiv 93/39/EEG.Kommissionens direktiv 2000/38/EG (EGT L 139, 10.6.2000, s. 28)
Rådets direktiv 89/342/EEG (EGT L 142, 25.5.1989, s. 14).
Rådets direktiv 89/343/EEG (EGT L 142, 25.5.1989, s. 16).
Rådets direktiv 89/381/EEG (EGT L 181, 28.6.1989, s. 44).
Rådets direktiv 92/25/EEG (EGT L 113, 30.4.1992, s. 1).
Rådets direktiv 92/26/EEG (EGT L 113, 30.4.1992, s. 5).
Rådets direktiv 92/27/EEG.Rådets direktiv 92/28/EEG (EGT L 113, 30.4.1992, s. 13).
Rådets direktiv 92/73/EEG (EGT L 297, 13.10.1992, s. 8).2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 89
▼B
DEL B
Tidsgränser för genomförande i nationell lagstiftning
(hänvisningar i artikel 128)
Direktiv Tidsgräns för genomförande
Direktiv 65/65/EEG 31 december 1966
Direktiv 66/454/EEG —
Direktiv 75/318/EEG 21 november 1976
Direktiv 75/319/EEG 21 november 1976
Direktiv 78/420/EEG —
Direktiv 83/570/EEG 31 oktober 1985
Direktiv 87/19/EEG 1 juli 1987
Direktiv 87/21/EEG 1 juli 1987
1 januari 1992 (1)
Direktiv 89/341/EEG 1 januari 1992
Direktiv 89/342/EEG 1 januari 1992
Direktiv 89/343/EEG 1 januari 1992
Direktiv 89/381/EEG 1 januari 1992
Direktiv 91/507/EEG 1 januari 1992 (2)
1 januari 1995 (3)
Direktiv 92/25/EEG 1 januari 1993
Direktiv 92/26/EEG 1 januari 1993
Direktiv 92/27/EEG 1 januari 1993
Direktiv 92/28/EEG 1 januari 1993
Direktiv 92/73/EEG 31 december 1993
Direktiv 93/39/EEG 1 januari 1994 (4)
1 januari 1998 (5)
Direktiv 1999/82/EG 1 januari 2000
Direktiv 1999/83/EG 1 mars 2000
Direktiv 2000/38/EG 5 december 2001
(1) Tidsgräns för genomförande i Grekland, Spanien och Portugal.
(2) Med undantag av del 2 avsnitt 2A punkt 3.3 i bilagan.
(3) Tidsgräns för genomförande av del 2 avsnitt 2A punkt 3.3 i bilagan.
(4) Med undantag av artikel 1.6.
(5) Tidsgräns för genomförande av artikel 1.7.2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 90
BILAGA III
JÄMFÖRELSETABELL
dettadir 65/65/EEG 75/318/EEG 75/319/EEG 89/342/EEG 89/343/EEG 89/381/EEG 92/25/EEG 92/26/EEG 92/27/EEG 92/28/EEG 92/73/EEG
art 1.1-1.3 art 1.1-1.3
art 1.4 bilaga art 1.1 och
1.2
art 1.5 art 1
art 1.6-1.9 art 1.2art 1.10 art 1.1
art 1.11-1.16 art 29b st 1art 1.17 och
1.18art 1.2
art 1.19 art 1.2 andra
meningen
art 1.20-1.26 art 1.2
art 1.27 art 8 st 1art 1.28 art 10.1
art 2 art 2.1
art 3.1-3.2 art 1.4-1.5
art 2.3 1:a
streck
art 3.3-3.4 art 2.3 2:a-3:e
streck
art 3.5 art 1.1▼B2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 91
dettadir 65/65/EEG 75/318/EEG 75/319/EEG 89/342/EEG 89/343/EEG 89/381/EEG 92/25/EEG 92/26/EEG 92/27/EEG 92/28/EEG 92/73/EEG
art 3.6 art 1.2
art 4.1 art 1.3
art 4.2 art 1.3
art 4.3 art 3 st 2
art 4.4 art 6art 5 art 2.4art 6.1 art 3 st 1
art 6.2 art 2 1:a
meningen
art 7 art 2 2:a
meningen
art 8.1-8.2 art 4 st 1-2art 8.3 a-8.3 e) art 4 st 3
punkt 1-5art 1 st 1
art 8.3 f-8.3 i) art 4 st 3
punkt 6-8.1
art 8.3 j-8.3 l) art 4 st 9-11art 9 art 3
art 10.1 art 4 st 3
punkt 8.2
art 10.2 art 1 st 2art 11.1-11.5.3 art 4a.1-1.5.3art 11.5.4 art 4a.5.4 art 3▼B2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 92
dettadir 65/65/EEG 75/318/EEG 75/319/EEG 89/342/EEG 89/343/EEG 89/381/EEG 92/25/EEG 92/26/EEG 92/27/EEG 92/28/EEG 92/73/EEG
art 11.5.5-6.4 art 4a.5.5-
4a.6.4
art 11.6.5 art 4a.6.6
art 11.7 art 4a.6.5
art 11.8-11.9 art 4
art 12.1 art 1
art 12.2 och 3 art 2
art 13 art 6.1 och 2
art 14.1-14.2 art 7.1 och 7.4
art 14.3 art 4 st 2
art 15 art 8
art 16 art 9
art 17 art 7
art 18 art 7a
art 19 art 4
art 20 art 5
art 21 art 4b
art 22 art 10.2
art 23 art 9a
art 24 art 10.1▼B2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 93
dettadir 65/65/EEG 75/318/EEG 75/319/EEG 89/342/EEG 89/343/EEG 89/381/EEG 92/25/EEG 92/26/EEG 92/27/EEG 92/28/EEG 92/73/EEG
art 25 art 9
art 26 art 5art 27 art 8
art 28.1 art 9.3
art 28.2 art 9.1art 28.3 art 9.2art 28.4 art 9.4
art 29 art 10
art 30 art 11art 31 art 12art 32 art 13
art 33 art 14.1
art 34 art 14.2-14.4art 35 art 15art 36 art 15aart 37 art 15b
art 38 art 15c
art 39 art 14.5art 40 art 16art 41 art 17▼B2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 94
dettadir 65/65/EEG 75/318/EEG 75/319/EEG 89/342/EEG 89/343/EEG 89/381/EEG 92/25/EEG 92/26/EEG 92/27/EEG 92/28/EEG 92/73/EEG
art 42 art 18
art 43 art 20.1
art 44 art 20.2
art 45 art 20.3art 46 art 19art 47 art 19aart 48 art 21
art 49 art 23
art 50 art 24art 51.1-51.2 art 22.1art 51.3 art 22.2art 52 art 25
art 53 art 3
art 54 art 2.1
art 55 art 3
art 56 art 4.1
art 57 art 5.2
art 58 art 6
art 59 art 7.1-7.2▼B2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 95
dettadir 65/65/EEG 75/318/EEG 75/319/EEG 89/342/EEG 89/343/EEG 89/381/EEG 92/25/EEG 92/26/EEG 92/27/EEG 92/28/EEG 92/73/EEG
art 60 art 5.1 och art
9
art 61 art 10.1-10.4
art 62 art 2.2 och
art 7.3
art 63.1 art 4.2
art 63.2 art 8
art 63.3 art 10.5
art 64 art 11.1
art 65 art 12
art 66 art 5
art 67 art 6.1
art 68 art 2.2
art 69 art 7.2-7.3
art 70 art 2
art 71 art 3
art 72 art 4
art 73 art 5.1
art 74 art 5.2
art 75 art 6.2
art 76 art 2▼B2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 96
dettadir 65/65/EEG 75/318/EEG 75/319/EEG 89/342/EEG 89/343/EEG 89/381/EEG 92/25/EEG 92/26/EEG 92/27/EEG 92/28/EEG 92/73/EEG
art 77 art 3
art 78 art 4.1
art 79 art 5
art 80 art 6
art 81 art 7
art 82 art 8
art 83 art 9
art 84 art 10
art 85 art 9
art 86 art 1.3-1.4
art 87 art 2
art 88 art 3.1-3.6
första
meningen
art 89 art 4
art 90 art 5
art 91 art 6
art 92 art 7
art 93 art 8
art 94 art 9
art 95 art 10▼B2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 97
dettadir 65/65/EEG 75/318/EEG 75/319/EEG 89/342/EEG 89/343/EEG 89/381/EEG 92/25/EEG 92/26/EEG 92/27/EEG 92/28/EEG 92/73/EEG
art 96 art 11
art 97.1-97.4 art 12.1-12.2
art 97.5 art 12.4
art 98 art 13
art 99 art 14
art 100 art 6.3
art 101 art 29e
art 102 art 29a
art 103 art 29c
art 104 art 29d
art 105 art 29f
art 106.1 art 29g
art 106.2 art 29b st 2
art 107 art 29h
art 108 art 29i
art 109 art 3.1-3.3
art 110 art 3.4
art 111.1 art 26 st 1 och
2
art 111.2 art 4.1▼B2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 98
dettadir 65/65/EEG 75/318/EEG 75/319/EEG 89/342/EEG 89/343/EEG 89/381/EEG 92/25/EEG 92/26/EEG 92/27/EEG 92/28/EEG 92/73/EEG
art 111.3 art 26 st 3
art 112 art 8 art 27art 113 art 4.2 art 4.2
art 114.1 art 4.3
art 114.2 art 4.3
art 115 art 4.1
art 116 art 11
art 117 art 28
art 118 art 29art 119 art 4 st 1
art 120 art 2a st 1
art 121 art 2b art 37a
art 122 art 30art 123 art 33art 124 art 5
art 125 art 12 art 31 art 4.2 art 11.2 art 12.3
art 126 st 1 art 21
art 126 st 2 art 32art 127 art 28aar t 1 2 8 ———————————▼B2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 99
dettadir 65/65/EEG 75/318/EEG 75/319/EEG 89/342/EEG 89/343/EEG 89/381/EEG 92/25/EEG 92/26/EEG 92/27/EEG 92/28/EEG 92/73/EEG
ar t 1 2 9 ———————————
ar t 1 3 0 ———————————bilaga I bilaga
bilaga II — — —————————
bilaga III — — —————————▼B2001L0083 — SV — 01.07.2003 — 002.001 — 100