02013R0283 — SV — 21.11.2022 — 002.002

Den här texten är endast avsedd som ett dokumentationshjälpmedel och har ingen rättslig verkan. EU-institutionerna tar inget ansvar för innehållet. De autentiska versionerna av motsvarande rättsakter, inklusive ingresserna, publiceras i Europeiska unionens officiella tidning och finns i EUR-Lex. De officiella texterna är direkt tillgängliga via länkarna i det här dokumentet

►B KOMMISSIONENS FÖRORDNING (EU) nr 283/2013 av den 1 mars 2013 om uppgiftskrav för verksamma ämnen, i enlighet med Europaparlamentets och rådets förordning (EG) nr 1107/2009 om utsläppande av växtskyddsmedel på marknaden (Text av betydelse för EES) (EGT L 093 3.4.2013, s. 1)

Ändrad genom:





Rättad genom:









▼B

KOMMISSIONENS FÖRORDNING (EU) nr 283/2013

av den 1 mars 2013

om uppgiftskrav för verksamma ämnen, i enlighet med Europaparlamentets och rådets förordning (EG) nr 1107/2009 om utsläppande av växtskyddsmedel på marknaden

(Text av betydelse för EES)







Artikel 1

Uppgiftskrav för verksamma ämnen

Uppgiftskraven för verksamma ämnen enligt artikel 8.1 b i förordning (EG) nr 1107/2009 anges i bilagan till den här förordningen.

Artikel 2

Upphävande

Förordning (EU) nr 544/2011 ska upphöra att gälla.

Hänvisningar till den upphävda förordningen ska anses som hänvisningar till den här förordningen.

Artikel 3

Övergångsbestämmelser vad gäller förfaranden för verksamma ämnen

Förordning (EU) nr 544/2011 ska fortsätta att tillämpas för verksamma ämnen i fråga om följande:

a) Förfaranden för godkännande av ett verksamt ämne eller en ändring av godkännandet av ett verksamt ämne i enlighet med artikel 13 i förordning (EG) nr 1107/2009 för vilket den dokumentation som föreskrivs i artikel 8.1 och 8.2 i den förordningen har lämnats in senast den 31 december 2013.

b) Förfaranden för förnyat godkännande av ett verksamt ämne i enlighet med artikel 20 i förordning (EG) nr 1107/2009 för vilket den kompletterande dokumentation som avses i artikel 9 i kommissionens förordning (EU) nr 1141/2010 ( 1 ) har lämnats in senast den 31 december 2013.

Artikel 4

Övergångsbestämmelser vad gäller förfaranden för växtskyddsmedel

▼M1

1. Vid ansökningar om produktgodkännande, i enlighet med artikel 28 i förordning (EG) nr 1107/2009, som rör växtskyddsmedel som innehåller en eller flera verksamma ämnen för vilka dokumentation lämnats in i enlighet med artikel 3 eller för vilka godkännandet inte förnyats i enlighet med artikel 14 i förordning (EG) nr 1107/2009 och i enlighet med kommissionens genomförandeförordning (EU) nr 844/2012 ( 2 ) ska förordning (EU) nr 544/2011 fortsätta att tillämpas på inlämnande av uppgifter om detta verksamma ämne/dessa verksamma ämnen.

▼B

2. Genom undantag från punkt 1 kan sökande från och med den 1 januari 2014 välja att tillämpa de uppgiftskrav som anges i bilagan till den här förordningen. Detta val ska göras skriftligt i samband med att ansökan lämnas in och ska vara oåterkalleligt.

Artikel 5

Ikraftträdande och tillämpningsdatum

1. Denna förordning träder i kraft den tjugonde dagen efter det att den har offentliggjorts i Europeiska unionens officiella tidning .

2. Denna förordning ska från och med ikraftträdandet tillämpas för förfaranden som rör förnyat godkännande av verksamma ämnen vars godkännande löper ut den 1 januari 2016 eller senare.

För alla övriga förfaranden ska den tillämpas från och med den 1 januari 2014.

Denna förordning är till alla delar bindande och direkt tillämplig i alla medlemsstater.









BILAGA

▼M2

INLEDNING

Information som ska lämnas, dess framtagande och presentation

Dokumentation ska lämnas i enlighet med del A om det verksamma ämnet är

(a) ett kemiskt ämne (inkl. semiokemikalier och extrakt från biologiskt material), eller

(b) en metabolit producerad av en mikroorganism där — metaboliten upprenas från mikroorganismen, eller — metaboliten inte upprenas från en producerande mikroorganism som inte längre kan föröka sig eller överföra genetiskt material.

Dokumentation ska lämnas i enlighet med del B om det verksamma ämnet är

(a) en mikroorganism, i form av en enda stam eller en kvalitativt definierad kombination av stammar i naturlig eller tillverkad form, eller

(b) en mikroorganism, i form av en enda stam eller en kvalitativt definierad kombination av stammar i naturlig eller tillverkad form, och en eller flera metaboliter som mikroorganismen producerar och som påstås utgöra en del av växtskyddseffekten (dvs. när den påstådda växtskyddseffekten inte skulle uppnås vid spridning av den eller de metaboliter som upprenats från mikroorganismen).

1. I denna bilaga gäller följande definitioner:

1. effektivitet: mått på ett växtskyddsmedels totala effekt på det jordbrukssystem i vilket det används (dvs. behandlingens positiva effekter för att uppnå önskad effekt på växtskyddet och dess negativa effekter såsom resistensutveckling, fytotoxicitet eller minskad avkastning eller effekt på skördens kvalitet).

2. relevant förorening: kemisk förorening av potentiell betydelse för människors eller djurs hälsa eller för miljön.

3. verkningsförmåga: växtskyddsmedels förmåga att ge en positiv effekt vad gäller önskad effekt på växtskyddet.

4. toxicitet: graden av negativ påverkan eller skada på en organism som ett toxin eller ett toxiskt ämne orsakar.

5. toxin: ämne som produceras i levande celler eller organismer och som negativt kan påverka eller skada en levande organism.

Den information som lämnas ska uppfylla kraven i punkterna 1.1–1.14.

1.1 Informationen ska vara tillräcklig för att utvärdera de omedelbara eller framtida förutsebara risker som det verksamma ämnet kan medföra för människor, inklusive sårbara grupper, djur och miljön, och ska innehålla åtminstone den information och de studieresultat som avses i denna bilaga.

1.2 All information, inklusive redan kända uppgifter, om potentiellt skadliga effekter av det verksamma ämnet, dess metaboliter och föroreningar på människors och djurs hälsa eller om deras potentiella förekomst i grundvattnet ska ingå.

1.3 All information, inklusive redan kända uppgifter, om potentiellt oacceptabla effekter av det verksamma ämnet, dess metaboliter och föroreningar på miljön, växter och växtprodukter ska ingå.

1.4 Informationen ska omfatta alla relevanta uppgifter från vetenskaplig, expertgranskad och allmänt tillgänglig litteratur om det verksamma ämnet, relevanta metaboliter och, i förekommande fall, nedbrytningsprodukter eller reaktionsprodukter samt växtskyddsmedel som innehåller det verksamma ämnet och inkludera uppgifter om bieffekter på människors och djurs hälsa, miljön och icke-målarter. Det ska lämnas en sammanfattning av dessa uppgifter.

1.5 Informationen ska omfatta en fullständig och objektiv rapport om de utförda studierna samt en fullständig beskrivning av dem. Denna information ska inte krävas om det lämnas en motivering som visar att

(a) informationen inte är nödvändig till följd av växtskyddsmedlets karaktär eller dess avsedda användning, eller att den inte är vetenskapligt nödvändig, eller

(b) det inte är tekniskt möjligt att lämna informationen.

1.6 Samtidig användning av det verksamma ämnet som en biocidprodukt eller inom veterinärmedicin ska rapporteras. Om den som ansöker om godkännande av det verksamma ämnet i växtskyddsmedlet är identisk med den som ansvarar för anmälan av det verksamma ämnet som en biocidprodukt eller som ett veterinärmedicinskt läkemedel, ska en sammanfattning av alla relevanta uppgifter som lämnats för godkännande av biocidprodukten eller det veterinärmedicinska läkemedlet lämnas in. I tillämpliga fall ska sammanfattningen innehålla toxikologiska referensvärden och förslag till gränsvärden för resthalter (MRL-värden), med beaktande av eventuell kumulativ exponering till följd av olika användningsområden för samma ämne, och baseras på vetenskapliga metoder som unionens behöriga myndigheter godtagit. Dessutom ska den uppgifter om resthalter och toxikologi samt information om växtskyddsmedlets användning. Om den som ansöker om godkännande av det verksamma ämnet i växtskyddsmedlet inte är identisk med den som ansvarar för anmälan av det verksamma ämnet som en biocidprodukt eller inom veterinärmedicin, ska en sammanfattning av alla tillgängliga uppgifter lämnas in.

1.7 I tillämpliga fall ska dessa uppgifter tas fram med hjälp av testmetoderna i den förteckning som avses i avsnitt 6.

I avsaknad av lämpliga internationellt eller nationellt validerade testriktlinjer ska testprotokoll som diskuterats med och godtagits av unionens behöriga myndigheter användas. Eventuella avvikelser från testriktlinjerna ska beskrivas och motiveras.

1.8 Informationen ska innehålla en fullständig beskrivning av de använda testmetoderna.

1.9 Informationen ska, i tillämpliga fall, innehålla en förteckning över resultatmått för det verksamma ämnet.

1.10 I tillämpliga fall ska informationen tas fram i enlighet med Europaparlamentets och rådets direktiv 2010/63/EU ( 3 ).

1.11 Informationen om det verksamma ämnet, tillsammans med information om ett eller flera växtskyddsmedel som innehåller det verksamma ämnet och, i förekommande fall, information om skyddsämnen, synergister och andra beståndsdelar i växtskyddsmedlet, ska vara tillräcklig för följande:

(a) Möjliggöra en bedömning av riskerna för människor i samband med hantering och användning av växtskyddsmedel som innehåller det verksamma ämnet.

(b) Beträffande kemiska verksamma ämnen, möjliggöra en bedömning av de risker för människors och djurs hälsa som uppstår i samband med kvarvarande resthalter av det verksamma ämnet och dess relevanta metaboliter, föroreningar och, i tillämpliga fall, nedbrytningsprodukter och reaktionsprodukter i vatten, luft, livsmedel och foder.

(c) Beträffande verksamma ämnen som är mikroorganismer, möjliggöra en bedömning av de risker för människors och djurs hälsa som uppstår i samband med resthalter av metaboliter av potentiell betydelse i vatten, luft, livsmedel och foder.

(d) Beträffande kemiska verksamma ämnen, förutsäga omvandling, spridning och fördelning i miljön av det verksamma ämnet och dess metaboliter, nedbrytningsprodukter och reaktionsprodukter, om de är av toxikologisk eller miljömässig betydelse, samt tidsförlopp för dessa processer.

(e) Möjliggöra en bedömning av påverkan på icke-målarter (flora och fauna), inbegripet inverkan på deras beteende, som sannolikt kommer att exponeras för det verksamma ämnet, dess relevanta metaboliter och, i tillämpliga fall, nedbrytningsprodukter och reaktionsprodukter, om de är av toxikologisk, patogen eller miljömässig betydelse. Påverkan kan följa av enstaka, långvarig eller upprepad exponering och kan vara direkt eller, i tillämpliga fall, indirekt, reversibel eller irreversibel.

(f) Utvärdera påverkan på den biologiska mångfalden och ekosystemet.

(g) Identifiera icke-målarter och icke-målpopulationer för vilka risker uppstår på grund av potentiell exponering.

(h) Möjliggöra en utvärdering av de kort och långsiktiga riskerna för arter, populationer, samhällen och processer som växtskyddsmedlet inte är avsett för.

(i) Klassificera faran med det kemiska verksamma ämnets i enlighet med Europaparlamentets och rådets förordning (EG) nr 1272/2008 ( 4 ).

(j) Fastställa de piktogram, signalord och relevanta faro- och skyddsangivelser till skydd för människor och djurs hälsa, icke-målarter och miljön som ska användas vid märkning.

(k) Fastställa, i tillämpliga fall, ett acceptabelt dagligt intag (ADI) för människor.

(l) Fastställa, i tillämpliga fall, en godtagbar användarexponering (AOEL).

(m) Fastställa, i tillämpliga fall, en akut referensdos (ARfD) för människor.

(n) Fastställa relevanta första hjälpen-åtgärder och lämpliga åtgärder för diagnos och behandling vid förgiftningsfall eller infektion hos människor.

(o) Beträffande kemiska verksamma ämnen, fastställa isomersammansättning och eventuell metabolisk omvandling av isomererna, i tillämpliga fall.

(p) Fastställa resthaltsdefinitioner som är lämpliga för riskbedömning, i tillämpliga fall.

(q) Fastställa resthaltsdefinitioner som är lämpliga för övervakning och tillsyn, i tillämpliga fall.

(r) Möjliggöra en riskbedömning för exponering av konsumenter och, i tillämpliga fall, en samlad riskbedömning avseende exponering för mer än ett verksamt ämne.

(s) möjliggöra en uppskattning av exponeringen av användare, arbetstagare, boende och personer i närheten, och i tillämpliga fall även den samlade exponeringen för mer än ett verksamt ämne,

(t) Fastställa, i tillämpliga fall, gränsvärden för resthalter och koncentrationsfaktorer/utspädningsfaktorer i enlighet med Europaparlamentets och rådets förordning (EG) nr 396/2005 ( 5 ).

(u) Möjliggöra en utvärdering av typ och omfattning av riskerna för människor, djur (dvs. arter som normalt utfodras och hålls av människor eller livsmedelsproducerande djur) och för andra ryggradsdjur som inte är målarter.

(v) Identifiera åtgärder som krävs för att minska de risker som identifierats för människors och djurs hälsa, miljön och/eller icke-målarter.

(w) Beträffande kemiska verksamma ämnen, besluta om det verksamma ämnet ska betraktas som en persistent organisk förorening (POP), ett långlivat, bioackumulerande och toxiskt ämne (PBT) eller ett mycket långlivat och mycket bioackumulerande ämne (vPvB) i enlighet med kriterierna i bilaga II till förordning (EG) nr 1107/2009.

(x) Besluta om det verksamma ämnet ska godkännas.

(y) Beträffande kemiska verksamma ämnen, besluta om det verksamma ämnet ska betraktas som ett kandidatämne för substitution i enlighet med kriterierna i bilaga II till förordning (EG) nr 1107/2009.

(z) Besluta om det verksamma ämnet ska betraktas som ett verksamt ämne med låg risk i enlighet med kriterierna i bilaga II till förordning (EG) nr 1107/2009.

(å) Fastställa villkor eller begränsningar i samband med ett godkännande.

1.12 I tillämpliga fall ska tester utformas och uppgifter analyseras med hjälp av lämpliga statistiska metoder. Detaljerade uppgifter om de statistiska analyserna ska rapporteras på ett transparent sätt.

1.13 Exponeringsberäkningar ska utföras enligt vetenskapliga metoder som godtagits av Europeiska myndigheten för livsmedelssäkerhet, om sådana finns. Om andra metoder används ska detta motiveras.

1.14 För varje avsnitt i denna bilaga ska en sammanfattning av alla uppgifter, all information och alla gjorda utvärderingar lämnas in. Sammanfattningen ska innehålla en detaljerad och kritisk bedömning i enlighet med artikel 4 i förordning (EG) nr 1107/2009.

2. I denna bilaga anges minimikrav för de uppgifter som ska lämnas. Medlemsstaterna får fastställa ytterligare krav på nationell nivå för särskilda förhållanden, särskilda exponeringsscenarier och andra användningsmönster än de som beaktats för godkännande. Den sökande ska vara särskilt uppmärksam på miljö-, klimat- och odlingsförhållanden när tester utformas, förutsatt att de godkänns av den medlemsstat där ansökan har lämnats in.

3. God laboratoriesed (GLP)

3.1 Om testningen syftar till att ta fram uppgifter om ett ämnes egenskaper eller säkerhet vad gäller människors och djurs hälsa eller miljön, ska tester och analyser utföras i enlighet med principerna i Europaparlamentets och rådets direktiv 2004/10/EG ( 6 ).

3.2 Genom undantag från punkt 3.1 gäller följande:

(a) För verksamma ämnen som är mikroorganismer får tester och analyser som syftar till att ta fram uppgifter om deras egenskaper och säkerhet i fråga om andra aspekter än människors hälsa utföras av officiella eller officiellt erkända testanläggningar eller testorgan som minst uppfyller kraven i punkterna 3.2 och 3.3 i inledningen till bilagan till kommissionens förordning (EU) nr 284/2013 ( 7 ).

(b) För tester och analyser som syftar till att ta fram uppgifter om mindre vanliga grödor och som krävs enligt del A punkterna 6.3 och 6.5.2 gäller följande: — Fältdelen får utföras av officiella eller officiellt erkända testanläggningar eller testorgan som uppfyller kraven i punkterna 3.2 och 3.3 i inledningen till bilagan till förordning (EU) nr 284/2013. — Om analysdelen inte utförs enligt principerna för god laboratoriesed (GLP-principerna) ska den utföras av laboratorier som ackrediterats för den relevanta metoden i enlighet med den europeiska standarden EN ISO/IEC 17025 – Allmänna kompetenskrav för provnings- och kalibreringslaboratorier .

(c) Studier som utförts innan denna förordning började tillämpas får, även om de inte helt överensstämmer med GLP-principerna eller med vedertagna testmetoder, tas med i bedömningen om de utförs i enlighet med vetenskapligt validerade testriktlinjer, så att man inte behöver upprepa djurförsök, särskilt vad gäller studier av cancerogenitet och reproduktionstoxicitet. Detta undantag från punkt 3.1 ska särskilt gälla studier på ryggradsdjur.

4. Testmaterial

4.1 En detaljerad beskrivning (specifikation) av det använda testmaterialet ska lämnas. Om tester genomförs med det verksamma ämnet ska det använda testmaterialet följa den specifikation som kommer att användas vid tillverkningen av de växtskyddsmedel som ska produktgodkännas, utom vad gäller radioaktivt märkta kemikalier eller upprenat kemiskt verksamt ämne.

4.2 Om studier utförs med ett verksamt ämne som tillverkas i laboratoriet eller i en pilotanläggning, ska studierna upprepas med det verksamma ämnet i tillverkad form, såvida inte sökanden kan visa att det använda testmaterialet i huvudsak är likvärdigt i fråga om testning och bedömning av toxikologiska, patogena, ekotoxikologiska och miljömässiga egenskaper samt resthalter. Vid osäkerhet ska jämförande studier lämnas som underlag för att besluta om studierna behöver upprepas.

4.3 Om studier utförs med ett verksamt ämne som har annan renhetsgrad eller som innehåller andra föroreningar eller andra nivåer av föroreningar jämfört med den tekniska specifikationen eller om det verksamma ämnet utgörs av en blandning av beståndsdelar, ska skillnadernas betydelse klargöras antingen genom uppgifter eller med vetenskapliga argument. Vid osäkerhet ska lämpliga studier med det verksamma ämnet i den form det tillverkas för kommersiell produktion lämnas in som underlag för ett beslut.

4.4 Vid studier där doseringen sker under en viss tidsrymd (t.ex. studier med upprepade doser) ska samma tillverkningssats av det verksamma ämnet användas om dess stabilitet tillåter det. Om flera olika doser används i en studie ska förhållandet mellan dos och negativ effekt rapporteras.

4.5 För kemiska verksamma ämnen gäller följande: När tester ska utföras med upprenat kemiskt verksamt ämne (≥ 980 g/kg) med angiven specifikation, ska testmaterialets renhetsgrad vara den högsta som kan uppnås med bästa tillgängliga teknik, och renhetsgraden ska anges. Om den renhetsgrad som uppnåtts är lägre än 980 g/kg ska detta motiveras. Denna motivering ska styrka att alla tekniskt genomförbara och rimliga metoder för att tillverka upprenat kemiskt verksamt ämne har använts.

4.6 För kemiska verksamma ämnen gäller följande: Om radioaktivt märkt testmaterial av det kemiskt verksamma ämnet används ska märkningen (på en eller flera positioner efter behov) göras så att den underlättar en utredning av metabolism- och omvandlingsvägar och en undersökning av fördelningen av det verksamma ämnet och dess metaboliter, reaktionsprodukter och nedbrytningsprodukter.

5. Försök på ryggradsdjur

5.1 Försök på ryggradsdjur får genomföras endast om inga andra validerade metoder finns att tillgå. Alternativa metoder ska omfatta in vitro-metoder eller in silico-metoder. För att minimera antalet djur som används i försök ska dessutom begränsning och förfining av metoder för in vivo-testning främjas.

5.2 När ryggradsdjur används ska principerna om ersättning, begränsning och förfining beaktas när testmetoderna utformas, särskilt när lämpliga validerade metoder blir tillgängliga för att ersätta, begränsa eller förfina djurförsök.

5.3 Vid utformning av studierna ska etiska aspekter övervägas noggrant, med beaktande av möjligheten att begränsa, förfina och ersätta djurförsök. Genom att exempelvis ta med ytterligare en eller flera dosgrupper eller tidpunkter för blodprovstagning i en studie kan det vara möjligt att undvika en extra studie.

6. För information och harmonisering ska förteckningen över testmetoder och vägledningar som är relevanta för tillämpningen av denna förordning offentliggöras i Europeiska unionens officiella tidning. Förteckningen ska uppdateras regelbundet.

▼B

DEL A

KEMISKA VERKSAMMA ÄMNEN

INNEHÅLLSFÖRTECKNING AVSNITT 1 Det verksamma ämnets identitet 1.1 Sökande 1.2 Tillverkare 1.3 Godkänt eller föreslaget ISO-namn och synonymer 1.4 Kemisk benämning (Iupac- och CA-nomenklatur) 1.5 Tillverkarens utvecklingskoder 1.6 CAS-, EG- och Cipac-nummer 1.7 Molekyl- och strukturformel samt molmassa 1.8 Produktionsmetod (syntesväg) för det verksamma ämnet 1.9 Specifikation av det verksamma ämnets renhet i g/kg 1.10 Tillsatsers (t.ex. stabilisatorer) och föroreningars identitet samt innehåll av dessa 1.10.1 Tillsatser 1.10.2 Signifikanta föroreningar 1.10.3 Relevanta föroreningar 1.11 Tillverkningssatsernas analysprofil AVSNITT 2 Det verksamma ämnets fysikaliska och kemiska egenskaper 2.1 Smältpunkt och kokpunkt 2.2 Ångtryck och flyktighet 2.3 Yttre egenskaper (fysikaliskt tillstånd, färg) 2.4 Spektrum (UV/VIS, IR, NMR, MS), molär absorption vid relevanta våglängder, optisk renhet 2.5 Löslighet i vatten 2.6 Löslighet i organiska lösningsmedel 2.7 Fördelningskoefficient n-oktanol/vatten 2.8 Dissociation i vatten 2.9 Brandfarlighet och självupphettning 2.10 Flampunkt 2.11 Explosiva egenskaper 2.12 Ytspänning 2.13 Oxiderande egenskaper 2.14 Andra studier AVSNITT 3 Övriga uppgifter om det verksamma ämnet 3.1 Det verksamma ämnets användning 3.2 Funktion 3.3 Effekter på skadegörare 3.4 Avsett användningsområde 3.5 Skadegörare som bekämpas och grödor eller andra produkter som skyddas eller behandlas 3.6 Verkningssätt 3.7 Information om möjlig resistensutveckling och lämpliga strategier för att hantera detta 3.8 Metoder och försiktighetsåtgärder vid hantering, lagring, transport eller brand 3.9 Metoder för destruktion eller dekontaminering 3.10 Nödåtgärder vid olyckor AVSNITT 4 Analysmetoder Inledning 4.1 Metoder som används för att ta fram uppgifter före prövningen av godkännande 4.1.1 Metoder för analys av det verksamma ämnet i tillverkad form 4.1.2 Metoder för riskbedömning 4.2 Metoder för kontroll och övervakning efter godkännandet AVSNITT 5 Toxikologiska studier och metabolismstudier Inledning 5.1 Studier av absorption, distribution, metabolism och utsöndring hos däggdjur 5.1.1 Absorption, distribution, metabolism och utsöndring efter exponering genom oral tillförsel 5.1.2 Absorption, distribution, metabolism och utsöndring efter exponering genom andra tillförselsätt 5.2. Akut toxicitet 5.2.1 Oralt 5.2.2 Dermalt 5.2.3 Inhalation 5.2.4 Hudirritation 5.2.5 Ögonirritation 5.2.6 Hudsensibilisering 5.2.7 Fototoxicitet 5.3. Korttidstoxicitet 5.3.1 Oral 28-dagarsstudie 5.3.2 Oral 90-dagarsstudie 5.3.3 Andra exponeringsvägar 5.4 Genotoxicitetstester 5.4.1 In vitro-studier 5.4.2 In vivo-studier med somatiska celler 5.4.3 In vivo-studier med könsceller 5.5 Långtidstoxicitet och cancerogenitet 5.6 Reproduktionstoxicitet 5.6.1 Generationsstudier 5.6.2 Utvecklingstoxikologiska studier 5.7 Neurotoxicitetsstudier 5.7.1 Neurotoxicitetsstudier på gnagare 5.7.2 Studier avseende fördröjd polyneuropati 5.8 Andra toxikologiska studier 5.8.1 Toxicitetsstudier av metaboliter 5.8.2 Kompletterande studier av det verksamma ämnet 5.8.3 Hormonstörande egenskaper 5.9 Medicinska data 5.9.1 Medicinsk övervakning av personal vid tillverkningsanläggningar och uppföljningsstudier 5.9.2 Data om människor 5.9.3 Direkta observationer 5.9.4 Epidemiologiska studier 5.9.5 Förgiftningsdiagnos (bestämning av verksamt ämne, metaboliter), särskilda tecken på förgiftning, kliniska tester 5.9.6 Föreslagen behandling: första hjälpen, motgift, medicinsk behandling 5.9.7 Förväntade förgiftningseffekter AVSNITT 6 Resthalter i eller på behandlade produkter, livsmedel och foder 6.1 Resters stabilitet vid lagring 6.2 Metabolism, distribution och definition av resthalter 6.2.1 Växter 6.2.2 Fjäderfä 6.2.3 Lakterande idisslare 6.2.4 Grisar 6.2.5 Fisk 6.3 Försök avseende förekomst av rester i växter 6.4 Utfodringsstudier 6.4.1 Fjäderfä 6.4.2 Idisslare 6.4.3 Grisar 6.4.4 Fisk 6.5 Effekter av bearbetning 6.5.1 Resternas beskaffenhet 6.5.2 Resthalternas fördelning mellan oätligt skal och innanmäte (pulpa/kärna) 6.5.3 Förekomst av rester i bearbetade produkter 6.6 Resthalter i grödor i växtföljd 6.6.1 Metabolism i grödor i växtföljd 6.6.2 Förekomst av rester i grödor i växtföljd 6.7 Föreslagna resthaltsdefinitioner och gränsvärden 6.7.1 Föreslagna resthaltsdefinitioner 6.7.2 Föreslagna gränsvärden för resthalter (MRL) och motivering till att de föreslagna nivåerna anses acceptabla 6.7.3 Föreslagna gränsvärden för resthalter (MRL) och motivering till att de föreslagna nivåerna anses acceptabla för importerade produkter (importtolerans) 6.8 Föreslagna säkerhetsperioder 6.9 Uppskattning av potentiell och faktisk exponering via föda och andra källor 6.10 Andra studier 6.10.1 Resthaltsnivå i pollen och biodlingsprodukter AVSNITT 7 Omvandling, spridning och fördelning i miljön 7.1 Omvandling, spridning och fördelning i jord 7.1.1 Nedbrytningsvägar i jord 7.1.1.1 Aerob nedbrytning 7.1.1.2 Anaerob nedbrytning 7.1.1.3 Fotolys i jord 7.1.2 Nedbrytningshastighet i jord 7.1.2.1 Laboratoriestudier 7.1.2.1.1 Aerob nedbrytning av det verksamma ämnet 7.1.2.1.2 Aerob nedbrytning av metaboliter, nedbrytnings- och reaktionsprodukter 7.1.2.1.3 Anaerob nedbrytning av det verksamma ämnet 7.1.2.1.4 Anaerob nedbrytning av metaboliter, nedbrytnings- och reaktionsprodukter 7.1.2.2 Fältstudier 7.1.2.2.1 Studier av försvinnande i jord 7.1.2.2.2 Studier av ackumulering i jord 7.1.3 Adsorption och desorption i jord 7.1.3.1. Adsorption och desorption 7.1.3.1.1 Adsorption och desorption av det verksamma ämnet 7.1.3.1.2 Adsorption och desorption av metaboliter, nedbrytnings- och reaktionsprodukter 7.1.3.2 Tidsberoende sorption 7.1.4 Rörlighet i jord 7.1.4.1 Kolonnstudier 7.1.4.1.1 Kolonnstudier av det verksamma ämnet 7.1.4.1.2 Kolonnstudier av metaboliter, nedbrytnings- och reaktionsprodukter 7.1.4.2 Lysimeterstudier 7.1.4.3 Utlakningsstudier i fält 7.2 Omvandling, spridning och fördelning i vatten och sediment 7.2.1 Nedbrytningsväg och nedbrytningshastighet i vattensystem (kemisk och fotokemisk nedbrytning) 7.2.1.1 Hydrolytisk nedbrytning 7.2.1.2 Direkt fotokemisk nedbrytning 7.2.1.3 Indirekt fotokemisk nedbrytning 7.2.2 Biologisk nedbrytningsväg och nedbrytningshastighet i vattensystem 7.2.2.1 Biologisk lättnedbrytbarhet 7.2.2.2 Aerob mineralisering i ytvatten 7.2.2.3 Vatten/sedimentstudie 7.2.2.4 Vatten/sedimentstudie under inverkan av ljus 7.2.3 Nedbrytning i den mättade zonen 7.3 Omvandling, spridning och fördelning i luft 7.3.1 Nedbrytningsväg och nedbrytningshastighet i luft 7.3.2 Transport via luft 7.3.3 Lokala och globala effekter 7.4 Definition av resthalt 7.4.1 Definition av resthalt för riskbedömning 7.4.2 Definition av resthalt för övervakning 7.5 Övervakningsdata AVSNITT 8 Ekotoxikologiska studier Inledning 8.1 Effekter på fåglar och andra landlevande ryggradsdjur 8.1.1 Effekter på fåglar 8.1.1.1 Akut oral toxicitet för fåglar 8.1.1.2 Korttidstoxicitet för fåglar vid tillförsel via födan 8.1.1.3 Subkronisk toxicitet och reproduktionstoxicitet för fåglar 8.1.2 Effekter på andra landlevande ryggradsdjur än fåglar 8.1.2.1 Akut oral toxicitet för däggdjur 8.1.2.2 Långtidstoxicitet och reproduktionstoxicitet för däggdjur 8.1.3 Biokoncentration av det verksamma ämnet i bytesdjur för fåglar och däggdjur 8.1.4 Effekter på landlevande ryggradsdjur (vilda fåglar, däggdjur, kräldjur och groddjur) 8.1.5 Hormonstörande egenskaper 8.2 Effekter på vattenlevande organismer 8.2.1 Akut toxicitet för fisk 8.2.2 Långtidstoxicitet och kronisk toxicitet för fisk 8.2.2.1 Test av toxicitet för fisk i tidiga levnadsstadier 8.2.2.2 Livscykeltest på fisk 8.2.2.3 Biokoncentration i fisk 8.2.3 Hormonstörande egenskaper 8.2.4 Akut toxicitet för vattenlevande ryggradslösa djur 8.2.4.1 Akut toxicitet för Daphnia magna 8.2.4.2 Akut toxicitet för en annan art av vattenlevande ryggradslösa djur 8.2.5 Långtidstoxicitet och kronisk toxicitet för vattenlevande ryggradslösa djur 8.2.5.1 Reproduktions- och utvecklingstoxicitet för Daphnia magna 8.2.5.2 Reproduktions- och utvecklingstoxicitet för en annan art av vattenlevande ryggradslösa djur 8.2.5.3 Utveckling och kläckning hos Chironomus riparius 8.2.5.4 Sedimentlevande organismer 8.2.6 Effekter på algtillväxt 8.2.6.1 Effekter på tillväxt hos grönalger 8.2.6.2 Effekter på tillväxt hos en annan algart 8.2.7 Effekter på vattenlevande makrofyter 8.2.8 Ytterligare tester på vattenlevande organismer 8.3 Effekter på leddjur 8.3.1 Effekter på bin 8.3.1.1 Akut toxicitet för bin 8.3.1.1.1 Akut oral toxicitet 8.3.1.1.2 Akut kontakttoxicitet 8.3.1.2 Kronisk toxicitet för bin 8.3.1.3 Effekter på honungsbins utveckling och levnadsstadier 8.3.1.4 Subletala effekter 8.3.2 Effekter på övriga leddjur som inte är målarter 8.3.2.1 Effekter på Aphidius rhopalosiphi 8.3.2.2 Effekter på Typhlodromus pyri 8.4 Effekter på marklevande meso- och makrofauna som inte är målarter 8.4.1 Subletala effekter på daggmask 8.4.2 Effekter på övrig marklevande meso- och makrofauna som inte är målarter 8.4.2.1 Tester på artnivå 8.5 Effekter på kväveomsättning i mark 8.6 Effekter på landlevande högre växter som inte är målarter 8.6.1 Sammanfattning av screeningdata 8.6.2 Tester på växter som inte är målarter 8.7 Effekter på andra landlevande organismer (flora och fauna) 8.8 Effekter på biologiska metoder för avloppsvattenrening 8.9 Övervakningsdata AVSNITT 9 Litteraturuppgifter AVSNITT 10 Klassificering och märkning

AVSNITT 1

Det verksamma ämnets identitet

Den information som lämnas ska vara tillräcklig för att exakt identifiera varje verksamt ämne och definiera det i fråga om specifikationer och egenskaper.

1.1 Sökande

Sökandens namn och adress ska lämnas tillsammans med namn, befattning, telefonnummer, e-postadress och faxnummer för en kontaktpunkt.

1.2 Tillverkare

Namn och adress för tillverkaren av det verksamma ämnet ska anges tillsammans med namn och adress för varje anläggning där det verksamma ämnet tillverkas. En kontaktpunkt (namn, telefonnummer, e-postadress och faxnummer) ska anges. Om det, efter godkännande av de verksamma ämnena, sker ändringar av tillverkarnas antal och lokalisering, ska uppdaterad information med de obligatoriska uppgifterna lämnas till kommissionen, livsmedelsmyndigheten och medlemsstaterna.

1.3 Godkänt eller föreslaget ISO-namn och synonymer

Godkänt eller föreslaget ISO-namn enligt Internationella standardiseringsorganisationen ska anges, och, i tillämpliga fall, andra föreslagna eller godkända ämnesnamn (synonymer) samt namn (titel) på den börda nomenklaturinstansen.

1.4 Kemisk benämning (Iupac- och CA-nomenklatur)

Den kemiska benämningen ska anges enligt del III i bilaga VI till förordning (EG) nr 1272/2008 eller, om benämningen saknas i den förordningen, enligt såväl Internationella kemiunionens (Iupac) som Chemical Abstracts (CA) nomenklatur.

1.5 Tillverkarens utvecklingskoder

Koder som har använts under utvecklingsarbetet för att identifiera det verksamma ämnet och, i tillämpliga fall, beredningar innehållande ämnet, ska rapporteras. För varje rapporterad kod ska anges vilket material det hänför sig till, den tid under vilken det har använts och de medlemsstater eller andra länder där det har använts eller används.

1.6 CAS-, EG- och Cipac-nummer

Nummer enligt Chemical Abstracts Service (CAS-nr), Europeiska kommissionen (EG-nr) och Collaborative International Pesticides Analytical Council (Cipac-nr) ska anges om sådana finns.

1.7 Molekyl- och strukturformel samt molmassa

Molekylformel, molmassa och strukturformel ska anges för det verksamma ämnet samt, i tillämpliga fall, strukturformel för varje isomer som förekommer av det verksamma ämnet.

Växtextrakt får specificeras på annat sätt om detta motiveras.

1.8 Produktionsmetod (syntesväg) för det verksamma ämnet

Produktionsmetoden ska redovisas för varje tillverkningsställe genom angivande av identitet (namn, CAS-nr, strukturformel) och renhet för utgångsmaterial och huruvida dessa är kommersiellt tillgängliga, förekommande kemiska omvandlingar och identiteten för de föroreningar som förekommer i slutprodukten. Utförlig information ska lämnas om dessa föroreningars ursprung. Varje förorening ska kategoriseras som ett resultat av sido-reaktioner, föroreningar i utgångsmaterialet, kvarvarande reaktionsintermediärer eller kvarvarande utgångsmaterial. Deras toxikologiska, ekotoxikologiska och miljömässiga betydelse ska behandlas. Informationen ska även omfatta föroreningar som inte påvisats men som teoretiskt kan bildas. Produktionstekniska uppgifter krävs normalt sett inte.

Om denna information lämnas för en pilotanläggning, ska ny information lämnas när metoder och processer för produktion i industriell skala slutgiltigt har börjat användas. Om det finns uppgifter om produktion i industriell skala ska dessa redovisas före godkännande enligt förordning (EG) nr 1107/2009. Om det inte finns uppgifter om produktion i industriell skala, ska en förklaring till detta ges.

1.9 Specifikation av det verksamma ämnets renhet i g/kg

Minimihalten rent verksamt ämne i g/kg i det tillverkade material som används för produktion av växtskyddsmedel ska anges. Den minimihalt som föreslås i specifikationen ska motiveras; motiveringen ska innefatta en statistisk analys av data för minst fem representativa tillverkningssatser i enlighet med punkt 1.11. Kompletterande uppgifter kan lämnas för att ytterligare underbygga den tekniska specifikationen.

Om denna information lämnas för en pilotanläggning ska ny information lämnas när metoder och processer för produktion i industriell skala slutgiltigt har börjat användas. Om det finns uppgifter om produktion i industriell skala, ska dessa redovisas före godkännande enligt förordning (EG) nr 1107/2009. Om det inte finns uppgifter om produktion i industriell skala ska en förklaring till detta ges.

Om det verksamma ämnet tillverkas som tekniskt koncentrat (TK) ska minimi- och maximihalten av det rena verksamma ämnet anges tillsammans med dess teoretiska torrviktshalt.

Om det verksamma ämnet utgörs av en blandning av isomerer, ska en kvot eller ett kvotintervall för isomerfördelningen anges. Den relativa biologiska aktiviteten för varje isomer, både i fråga om effektivitet och toxicitet, ska anges.

Växtextrakt får specificeras på annat sätt om detta motiveras.

1.10 Tillsatsers (t.ex. stabilisatorer) och föroreningars identitet samt innehåll av dessa

Minimi- och maximihalten i g/kg av varje tillsats ska anges.

Maximihalten i g/kg av alla övriga beståndsdelar som inte är tillsatser ska också anges.

Om det verksamma ämnet tillverkas som tekniskt koncentrat (TK) ska maximihalten av varje förorening anges tillsammans med dess teoretiska torrviktshalt.

Isomerer som inte omfattas av ISO-namnet betraktas som föroreningar.

Om de uppgifter som lämnas inte helt gör det möjligt att identifiera en viss beståndsdel (t.ex. ett kondensat) ska detaljerade upplysningar lämnas om varje sådan beståndsdels sammansättning.

Om denna information lämnas för en pilotanläggning ska ny information lämnas när metoder och processer för produktion i industriell skala slutgiltigt har börjat användas. Om det finns uppgifter om produktion i industriell skala ska dessa lämnas före godkännande enligt förordning (EG) nr 1107/2009. Om det inte finns uppgifter om produktion i industriell skala, ska en förklaring till detta ges.

Växtextrakt får specificeras på annat sätt om detta motiveras.

1.10.1 Tillsatser

Handelsnamn ska anges för eventuella beståndsdelar som tillsätts det verksamma ämnet innan växtskyddsmedlet tillverkas, för att bevara stabiliteten och underlätta hanteringen, nedan kallade tillsatser. Följande uppgifter ska, i tillämpliga delar, lämnas för sådana tillsatser:

a) Kemisk benämning enligt Iupac- och CA-nomenklatur.

b) Godkänt eller föreslaget ISO-namn, om sådant finns.

c) CAS-nummer, EG-nummer.

d) Molekyl- och strukturformel.

e) Molmassa.

f) Minimi- och maximihalt i g/kg.

g) Funktion (t.ex. stabiliseringsmedel).

1.10.2 Signifikanta föroreningar

Föroreningar som förekommer i halter på minst 1 g/kg ska betraktas som signifikanta. För signifikanta föroreningar ska följande uppgifter lämnas, i tillämpliga delar:

a) Kemisk benämning enligt Iupac- och CA-nomenklatur.

b) Godkänt eller föreslaget ISO-namn, om sådant finns.

c) CAS-nummer, EG-nummer.

d) Molekyl- och strukturformel.

e) Molmassa.

f) Maximihalt i g/kg.

Information om hur föroreningarnas strukturella identitet har fastställts ska lämnas.

1.10.3 Relevanta föroreningar

Föroreningar som är särskilt oönskade på grund av sina toxikologiska, ekotoxikologiska eller miljömässiga egenskaper ska betraktas som relevanta. För relevanta föroreningar ska följande uppgifter lämnas, i tillämpliga delar:

a) Kemisk benämning enligt Iupac- och CA-nomenklatur.

b) Godkänt eller föreslaget ISO-namn, om sådant finns.

c) CAS-nummer, EG-nummer.

d) Molekyl- och strukturformel.

e) Molmassa.

f) Maximihalt i g/kg.

Information om hur föroreningarnas strukturella identitet har fastställts ska lämnas.

1.11 Tillverkningssatsernas analysprofil

Minst fem representativa tillverkningssatser från sentida och nuvarande produktion av det verksamma ämnet i industriell skala ska analyseras med avseende på halterna rent verksamt ämne, föroreningar, tillsatser och varje ytterligare beståndsdel utöver tillsatser. Alla de representativa tillverkningssatserna ska komma från de senaste fem årens tillverkning. Om det inte finns uppgifter från de senaste fem produktionsåren ska en förklaring till detta ges. För var och en av de beståndsdelar som förekommer i halter på minst 1 g/kg ska en kvantitativ analys göras och normalt sett ska minst 980 g/kg av det analyserade materialet redovisas. För växtextrakt och semiokemikalier (t.ex. feromoner) kan motiverade undantag göras. Det statistiska underlaget för det innehåll som föreslås i den tekniska specifikationen ska redovisas (t.ex. i praktiken uppmätta maximihalter, medelvärden plus tre standardavvikelser av i praktiken uppmätta halter osv.). Kompletterande uppgifter kan lämnas för att ytterligare motivera den tekniska specifikationen. Den faktiska halten av de beståndsdelar som är särskilt oönskade på grund av sina toxikologiska, ekotoxikologiska eller miljömässiga egenskaper ska bestämmas och rapporteras, även om halten understiger 1 g/kg. De uppgifter som rapporteras ska innefatta analysresultaten för enskilda prover inklusive en sammanfattning, för att visa den lägsta, högsta och genomsnittliga halten av varje relevant beståndsdel.

Om ett verksamt ämne framställs på flera anläggningar ska informationen enligt första stycket lämnas separat för varje anläggning.

I tillämpliga fall ska dessutom prover av det verksamma ämnet som framställts laboratoriemässigt eller på pilotanläggningar analyseras, om detta material har använts som underlag för toxikologiska eller ekotoxikologiska uppgifter. Om dessa uppgifter inte finns tillgängliga, ska en förklaring till detta ges.

Om de lämnade uppgifterna gäller en pilotanläggning, ska ny information lämnas när metoder och processer för produktion i industriell skala slutgiltigt har börjat användas. Om det finns uppgifter om produktion i industriell skala ska dessa redovisas före godkännande enligt förordning (EG) nr 1107/2009. Om det inte finns uppgifter om produktion i industriell skala ska en förklaring till detta ges.

AVSNITT 2

Det verksamma ämnets fysikaliska och kemiska egenskaper

2.1 Smältpunkt och kokpunkt

Smältpunkten eller, om så är lämpligt, frys- eller stelningspunkten för det upprenade verksamma ämnet ska bestämmas och rapporteras. Mätningar ska göras upp till 360 °C.

Kokpunkten för det upprenade verksamma ämnet ska bestämmas och rapporteras. Mätningar ska göras upp till 360 °C.

Om smältpunkten eller kokpunkten inte kan bestämmas på grund av nedbrytning eller sublimering ska den temperatur där nedbrytningen eller sublimeringen sker anges.

2.2 Ångtryck och flyktighet

Det upprenade verksamma ämnets ångtryck vid 20 °C eller 25 °C ska rapporteras. Om ångtrycket understiger 10-5 Pa vid 20 °C ska ångtrycket vid 20 °C eller 25 °C uppskattas genom en ångtryckskurva med mätningar vid högre temperaturer.

För verksamma ämnen i vätskeform eller i fast form ska flyktigheten (Henrys lag-konstanten) för upprenat verksamt ämne bestämmas eller beräknas utifrån dess löslighet i vatten och ångtryck och rapporteras (i Pa × m3 × mol–1).

2.3 Yttre egenskaper (fysikaliskt tillstånd, färg)

En beskrivning ska lämnas av såväl det verksamma ämnets eventuella färg som av dess fysikaliska tillstånd, både i tillverkad form och som upprenat verksamt ämne.

2.4 Spektrum (UV/VIS, IR, NMR, MS), molär absorption vid relevanta våglängder, optisk renhet

Följande spektrum, inklusive en tabell över signalkarakteristika som är nödvändiga för tolkningen, ska bestämmas och rapporteras: ultraviolett/synligt ljus (UV/VIS), infrarött ljus (IR), kärnmagnetisk resonans (NMR) och mass-pektrum (MS) för upprenat verksamt ämne.

Absorptionskoefficienter vid relevanta våglängder ska bestämmas och rapporteras (ε i liter × mol–1 × cm–1). Relevanta våglängder omfattar alla absorptionsmaxima i spektrum för ultraviolett/synligt ljus, samt våglängdsområdet 290–700 nm.

Om det verksamma ämnet är upplösta optiska isomerer ska den optiska renheten mätas och rapporteras.

Om så krävs för identifiering av de föroreningar som anses ha toxikologisk, ekotoxikologisk eller miljömässig betydelse, ska UV/VIS-absorptionsspektrum samt IR-, NMR- och MS-spektrum bestämmas och rapporteras.

2.5 Löslighet i vatten

Upprenade verksamma ämnens vattenlöslighet vid atmosfärstryck vid 20 °C ska bestämmas och rapporteras. Dessa bestämningar av vattenlösligheten ska ske inom det neutrala området (dvs. i destillerat vatten i jämvikt med koldioxiden i luften). Om pKa om är mellan 2 och 12, ska vattenlösligheten också bestämmas i det sura (pH 4–5) och det basiska (pH 9–10) området. Om det verksamma ämnets stabilitet i vattenmedium är sådan att bestämningar av vattenlösligheten inte låter sig göras, ska en motivering, grundad på analysdata, lämnas.

2.6 Löslighet i organiska lösningsmedel

För verksamma ämnen i tillverkad eller upprenad form ska lösligheten vid 15–25 °C i följande typer av organiska lösningsmedel bestämmas och rapporteras, om den understiger 250 g/l, med angivande av temperatur. Resultaten ska anges i g/l.

a) Alifatiskt kolväte: helst heptan.

b) Aromatiskt kolväte: helst toluen.

c) Halogenerat kolväte: helst diklormetan.

d) Alkohol: helst metanol eller isopropylalkohol.

e) Keton: helst aceton.

f) Ester: helst etylacetat.

Om ett eller flera av dessa lösningsmedel inte lämpar sig för ett visst verksamt ämne (t.ex. på grund av att lösningsmedlet reagerar med analysmaterialet), får även andra lösningsmedel användas. I sådana fall ska valet av lösningsmedel motiveras utifrån struktur och polaritet.

2.7 Fördelningskoefficient n-oktanol/vatten

Fördelningskoefficienten för n-oktanol/vatten (Kow eller log Pow) för det upprenade verksamma ämnet och för alla beståndsdelar i resthaltsdefinitionen för riskbedömning ska bestämmas vid 20 °C eller 25 °C och rapporteras. Effekten av pH-värdet (4–10) ska undersökas om det verksamma ämnet pKa-värde mellan 2 och 12.

2.8 Dissociation i vatten

När dissociation sker i vatten ska det upprenade verksamma ämnets dissociationskonstanter (pKa-värden) vid 20 °C bestämmas och rapporteras. Identiteten hos dissociationsprodukterna ska fastställas på grundval av teoretiska överväganden och rapporteras. Om det verksamma ämnet är ett salt ska pKa-värdet för ämnet i dess odissocierade form anges.

2.9 Brandfarlighet och självupphettning

Brandfarlighet och självupphettning för verksamma ämnen i tillverkad form ska bestämmas och rapporteras. En teoretisk uppskattning baserad på strukturen ska godtas om den uppfyller kriterierna i bilaga 6 till FN:s rekommendationer om transport av farligt gods, testhandboken ( 8 ). I motiverade fall får uppgifter för upprenat verksamt ämne användas.

2.10 Flampunkt

Flampunkten för verksamma ämnen i tillverkad form med en smältpunkt under 40 °C ska bestämmas och rapporteras. I motiverade fall får uppgifter för upprenat verksamt ämne användas.

2.11 Explosiva egenskaper

Explosiva egenskaper för verksamma ämnen i tillverkad form ska bestämmas och rapporteras. En teoretisk uppskattning baserad på strukturen ska godtas om den uppfyller kriterierna i bilaga 6 till FN:s rekommendationer om transport av farligt gods, testhandboken. I motiverade fall får uppgifter för upprenat verksamt ämne användas.

2.12 Ytspänning

Det upprenade verksamma ämnets ytspänning ska bestämmas och rapporteras.

2.13 Oxiderande egenskaper

Oxiderande egenskaper för verksamma ämnen i tillverkad form ska bestämmas och rapporteras. En teoretisk uppskattning baserad på strukturen ska godtas om den uppfyller kriterierna i bilaga 6 till FN:s rekommendationer om transport av farligt gods, testhandboken. I motiverade fall får uppgifter för upprenat verksamt ämne användas.

2.14 Andra studier

Kompletterande studier som är nödvändiga för faroklassificering av det verksamma ämnet ska genomföras i enlighet med förordning (EG) nr 1272/2008.

AVSNITT 3

Övriga uppgifter om det verksamma ämnet

3.1 Det verksamma ämnets användning

De lämnade uppgifterna ska beskriva de ändamål som växtskyddsmedel som innehåller det verksamma ämnet används eller är avsedda att användas för, och i vilken dos och på vilket sätt de används eller avses användas.

3.2 Funktion

Funktionen ska anges med något av följande uttryck:

a) Akaricid.

b) Baktericid.

c) Fungicid.

d) Herbicid.

e) Insekticid.

f) Molluskicid.

g) Nematicid.

h) Tillväxtreglerande medel.

i) Avskräckningsmedel

j) Rodenticid.

k) Semiokemikalie.

l) Talpicid.

m) Viricid.

n) Annat (specificeras av sökanden).

3.3 Effekter på skadegörare

Typen av verkan på skadegörare ska anges på följande sätt:

a) Verkan vid kontakt.

b) Verkan via magen.

c) Verkan vid inandning.

d) Fungitoxisk verkan.

e) Fungistatisk verkan.

f) Uttorkande verkan.

g) Reproduktionshämmande verkan.

h) Annat (specificeras av sökanden).

Det ska anges om det verksamma ämnet translokeras i växter och om translokationen i så fall är apoplastisk, symplastisk eller båda delarna.

3.4 Avsett användningsområde

Befintliga och föreslagna användningsområden för växtskyddsmedel som innehåller det verksamma ämnet ska anges med något av följande:

a) Användning vid odling utomhus, t.ex. inom jordbruk, trädgårdsnäring, skogsbruk och vinodling.

b) Skyddade grödor.

c) Utomhusmiljöer.

d) Ogräsbekämpning utanför odlingsmark.

e) Privat trädgårdsskötsel.

f) Inomhusväxter.

g) Lagring av växtprodukter.

h) Annat (specificeras av sökanden).

3.5 Skadegörare som bekämpas och grödor eller andra produkter som skyddas eller behandlas

Närmare uppgifter ska lämnas om befintlig och avsedd användning i fråga om vilka grödor, grupper av grödor, växter eller växtprodukter som skyddas eller behandlas.

I tillämpliga fall ska detaljerad information ges om de skadegörare växtskyddsmedlet är avsett att ge skydd mot.

I tillämpliga fall ska uppgifter lämnas om uppnådda effekter, t.ex. groningshämning, mognadsfördröjning, stråförkortning eller bättre fruktsättning.

3.6 Verkningssätt

En redogörelse ska ges för det verksamma ämnets verkningssätt, i den mån detta är klarlagt, inklusive biokemiska och fysiologiska mekanismer och biokemiska vägar om det är relevant. Om relevanta experimentella studier har genomförts, ska resultaten av dessa redovisas.

Om det är känt att det verksamma ämnet för att göra avsedd verkan måste omvandlas till en metabolit eller nedbrytningsprodukt efter att det växtskyddsmedel det ingår i har applicerats eller använts, ska följande uppgifter lämnas för aktiva metaboliter eller nedbrytningsprodukter:

a) Kemisk benämning enligt Iupac- och CA-nomenklatur.

b) Godkänt eller föreslaget ISO-namn.

c) CAS-nummer, EG-nummer.

d) Molekyl- och strukturformel.

e) Molmassa.

Den information som avses i a–e ska korsreferera till och utnyttja den information som lämnas enligt avsnitten 5–8, om så är lämpligt.

Tillgänglig information om bildningen av verksamma metaboliter och nedbrytningsprodukter ska lämnas. Informationen ska omfatta

— ingående processer, mekanismer och reaktioner,

— kinetiska och övriga data beträffande omvandlingshastigheten och det hastighetsbegränsande steget, om detta är känt, och

— miljömässiga och andra faktorer som påverkar omvandlingens hastighet och omfattning.

3.7 Information om resistensutveckling och lämpliga strategier för att hantera detta

Om det finns uppgifter om konstaterad eller möjlig utveckling av resistens eller korsresistens ska dessa redovisas.

Lämpliga riskhanteringsstrategier ska utformas för nationella/regionala områden.

3.8 Metoder och försiktighetsåtgärder vid hantering, lagring, transport eller brand

Ett skyddsinformationsblad enligt artikel 31 i Europaparlamentets och rådets förordning (EG) nr 1907/2006 ( 9 ) ska lämnas för alla verksamma ämnen.

De studier, data och upplysningar som framläggs ska tillsammans med andra relevanta studier, data och upplysningar specificera och ligga till grund för de metoder och försiktighetsåtgärder som ska tillämpas i händelse av brand. En uppskattning ska göras av vilka förbränningsprodukter som kan bildas vid brand på grundval av det verksamma ämnets kemiska struktur samt kemiska och fysikaliska egenskaper.

3.9 Metoder för destruktion eller dekontaminering

I många fall är kontrollerad förbränning i en godkänd förbränningsanläggning den lämpligaste eller enda metoden för att säkert bortskaffa verksamma ämnen, kontaminerat material eller kontaminerade förpackningar. Förbränningen ska utföras i enlighet med kriterierna i rådets direktiv 94/67/EG ( 10 ).

Om andra metoder för bortskaffande av verksamma ämnen, kontaminerat material eller kontaminerade förpackningar föreslås, ska dessa beskrivas fullständigt. Effektiviteten och säkerheten hos sådana metoder ska styrkas genom dokumentation.

3.10 Nödåtgärder vid olyckor

Metoder för mark- och vattensanering vid olyckor ska anges.

De studier, data och upplysningar som framläggs ska tillsammans med andra relevanta studier, data och upplysningar ge stöd för lämpligheten hos de åtgärder som föreslås för nödsituationer.

AVSNITT 4

Analysmetoder

Inledning

Bestämmelserna i detta avsnitt gäller analysmetoder som används för att ta fram uppgifter före prövningen av godkännande och sådana som krävs för kontroll och övervakning efter godkännandet.

Beskrivningar av metoderna, med uppgifter om utrustning, material och försöksförhållanden, ska lämnas.

På begäran ska följande lämnas:

a) Analytiska standarder för det upprenade verksamma ämnet.

b) Prover av det verksamma ämnet i tillverkad form.

c) Analytiska standarder för relevanta metaboliter och för alla andra beståndsdelar som definieras som restsubstanser för övervakning.

d) Prover av referensämnen för relevanta föroreningar.

Om möjligt ska de standarder som avses i a och c göras kommersiellt tillgängliga, och på begäran ska namnet på det distribuerande företaget anges.

4.1 Metoder som används för att ta fram uppgifter före prövningen av godkännande

4.1.1 Metoder för analys av det verksamma ämnet i tillverkad form

Metoder ska lämnas in, med fullständig beskrivning, för bestämning av

a) rent verksamt ämne i det verksamma ämnet i tillverkad form och enligt den dokumentation som överlämnats till stöd för godkännande enligt förordning (EG) nr 1107/2009,

b) signifikanta och relevanta föroreningar och tillsatser (t.ex. stabilisatorer) i det verksamma ämnet i tillverkad form.

Användbarheten hos befintliga Cipac-metoder ska bedömas och rapporteras. Vid användning av en Cipac-metod ska ytterligare valideringsdata inte krävas men exempelkromatogram ska lämnas in om sådana finns tillgängliga.

Metodernas specificitet ska bestämmas och rapporteras. Därutöver ska graden av interferens från andra ämnen som ingår i det verksamma ämnet i tillverkad form (t.ex. föroreningar och tillsatser) fastställas.

Metodernas linjäritet ska bestämmas och rapporteras. Kalibreringsintervallet ska sträcka sig (minst 20 %) utanför den högsta och lägsta nominella halten av analyten i relevanta provlösningar. Vid kalibreringen ska antingen dubbla bestämningar göras vid minst tre koncentrationer eller också enkla bestämningar vid minst fem koncentrationer. Ekvationen för kalibreringskurvan och korrelationskoefficienten ska rapporteras och en typisk kalibreringskurva ska lämnas in. Om en icke-linjär respons används ska detta motiveras av sökanden.

Metodernas precision (repeterbarhet) ska bestämmas och rapporteras. Minst fem bestämningar av replikatprov ska göras, och medelvärdet, den relativa standardavvikelsen och antalet bestämningar ska rapporteras.

För bestämning av halten av det verksamma ämnet ska en uppskattning av metodens noggrannhet göras genom en bedömning av interferens och precision.

För tillsatser samt signifikanta och relevanta föroreningar gäller:

— Metodernas noggrannhet ska bestämmas på minst två representativa prover vid nivåer som är avpassade efter data om tillverkningssatsen och materialspecifikationen. Medelvärdet och den relativa standardavvikelsen för utbyte ska rapporteras.

— Experimentell bestämning av kvantifieringsgränsen (LOQ) ska inte krävas. Det ska dock visas att metoderna är tillräckligt exakta för att analysera signifikanta föroreningar vid nivåer som är avpassade efter materialspecifikationen och relevanta föroreningar vid en koncentration som är minst 20 % lägre än specifikationsgränsen.

4.1.2 Metoder för riskbedömning

Metoder ska lämnas in, med fullständig beskrivning, för bestämning av icke radioaktivt märkta rester inom alla områden som dokumentationen omfattar, enligt följande punkter:

a) I jord, vatten, sediment, luft och eventuella ytterligare matriser som används för studier av omvandling, spridning och fördelning i miljön.

b) I jord, vatten och eventuella ytterligare matriser som används för studier av effektivitet.

c) I foder, kroppsvätskor och -vävnader, luft och eventuella ytterligare matriser som används för toxikologiska studier.

d) I kroppsvätskor, luft och eventuella ytterligare matriser som används för studier av exponeringen av användare, arbetstagare, boende och personer i närheten.

e) I eller på växter, växtprodukter, bearbetade livsmedelsråvaror, livsmedel av vegetabiliskt och animaliskt ursprung, foder och eventuella ytterligare matriser som används för resthaltsstudier.

f) I jord, vatten, sediment, foder och eventuella ytterligare matriser som används för ekotoxikologiska studier.

g) I vatten, buffertlösningar, organiska lösningsmedel och eventuella ytterligare matriser som används vid tester av fysikaliska och kemiska egenskaper.

Metodernas specificitet ska bestämmas och rapporteras. Validerade konfirmeringsmetoder ska lämnas in om så är lämpligt.

Metodernas linjäritet, utbyte och precision (repeterbarhet) ska bestämmas och rapporteras.

Data ska genereras vid kvantifieringsgränsen och vid antingen de sannolika resthalterna eller den tiodubbla kvantifieringsgränsen. I tillämpliga fall ska kvantifieringsgränsen bestämmas och rapporteras för varje analyt.

4.2 Metoder för kontroll och övervakning efter godkännandet

Metoder, med fullständig beskrivning, ska lämnas in för

a) bestämning av alla beståndsdelar som ingår i den resthaltsdefinition för övervakning som lämnats in i enlighet med punkt 6.7.1 i syfte att medlemsstaterna ska kunna fastställa överensstämmelsen med fastställda gräns-värden (MRL-värden); de ska omfatta resthalter i eller på livsmedel och foder av vegetabiliskt och animaliskt ursprung,

b) bestämning av alla beståndsdelar som ingår för övervakningsändamål i resthaltsdefinitionerna för mark och vatten som lämnas in i enlighet med punkt 7.4.2,

c) analys i luft av det verksamma ämnet och relevanta nedbrytningsprodukter som bildas under eller efter applicering, såvida inte sökanden visar att exponeringen av användare, arbetstagare, boende och personer i närheten är försumbar,

d) analys av verksamma ämnen och relevanta metaboliter i kroppsvätskor och -vävnader.

Metoderna ska vara så enkla och så billiga som möjligt och bara kräva allmänt tillgänglig utrustning.

Metodernas specificitet ska bestämmas och rapporteras. Den ska göra det möjligt att bestämma alla beståndsdelar som ingår i resthaltsdefinitionen för övervakning. Validerade konfirmeringsmetoder ska lämnas in om så är lämpligt.

Metodernas linjäritet, utbyte och precision (repeterbarhet) ska bestämmas och rapporteras.

Data ska genereras vid kvantifieringsgränsen och vid antingen de sannolika resthaltsnivåerna eller den tiodubbla kvantifieringsgränsen. Kvantifieringsgränsen ska bestämmas och rapporteras för varje beståndsdel som ingår i resthaltsdefinitionen för övervakning.

För resthalter i eller på livsmedel och foder av vegetabiliskt och animaliskt ursprung och för resthalter i dricksvatten ska metodens reproducerbarhet bestämmas genom en validering gjord av ett oberoende laboratorium och rapporteras.

AVSNITT 5

Toxikologiska studier och metabolismstudier

Inledning

1. Relevansen av att ta fram toxicitetsdata genom djurmodeller med andra metaboliska profiler än de som förekommer hos människor ska undersökas, om sådan metabolisk information finns tillgänglig, och beaktas vid utformning av studier och riskbedömning.

2. Alla potentiellt negativa effekter som påvisas vid toxikologiska undersökningar (inbegripet effekter på organ/system såsom immunsystemet, nervsystemet, hormonsystemet) ska rapporteras. Ytterligare studier kan behövas för att undersöka de bakomliggande mekanismerna för effekter som kan vara avgörande för faroidentifiering och riskbedömning.

Alla tillgängliga biologiska uppgifter och upplysningar som är relevanta för en bedömning av det undersökta verksamma ämnets toxikologiska profil, inbegripet modellering, ska rapporteras.

3. Eventuella historiska kontrolldata ska rutinmässigt redovisas. De uppgifter som lämnas ska avse endpoints som kan visa på kritiska negativa effekter, de ska vara stamspecifika och komma från det laboratorium som utfört referensstudien. De ska omfatta en femårsperiod, centrerad så nära som möjligt kring dagen för referensstudien.

4. Vid utformning av en undersökningsplan ska tillgängliga uppgifter om det testade ämnet, såsom fysikalisk-kemiska egenskaper (t.ex. flyktighet), renhet, reaktivitet (t.ex. hydrolyshastighet, elektrofilicitet) och struktur–aktivitetssamband hos kemiska analoger beaktas.

5. Vid alla studier ska den faktiskt uppnådda dosen i mg/kg kroppsvikt, samt i andra lämpliga enheter (t.ex. mg/l inhalation, mg/cm2 dermal) rapporteras.

6. De analysmetoder som används vid toxicitetsstudier ska vara specifika för den parameter som ska mätas och vara tillräckligt validerade. Kvantifieringsgränsen ska vara avpassad för mätning inom det koncentrationsintervall som förväntas vid framtagande av toxikokinetiska data.

7. Om till följd av metabolism eller andra processer i eller på behandlade växter, djur, jord, grundvatten eller luft, eller till följd av bearbetning av behandlade produkter, de slutliga rester som människor kommer att exponeras för innehåller ett ämne som inte är det verksamma ämnet och som inte är identifierat som en betydande metabolit hos däggdjur, ska toxicitetsstudier, om det är tekniskt möjligt, utföras för ämnet, såvida det inte kan visas att människors exponering för ämnet inte utgör en beaktansvärd hälsorisk.

Toxikokinetiska studier och metabolismstudier avseende metaboliter och nedbrytningsprodukter ska krävas endast om toxikologiska data för metaboliten inte kan utvärderas med hjälp av tillgängliga resultat för det verksamma ämnet.

8. Oral tillförsel ska alltid användas om det är praktiskt genomförbart. Om exponering av människor huvudsakligen sker via gasfasen kan det vara lämpligare att utföra inhalationsstudier.

9. Vid valet av dos ska toxikokinetiska data, såsom absorptionsgrad, mätt genom ämnets och/eller dess metaboliters systemiska tillgänglighet, beaktas.

5.1 Studier av absorption, distribution, metabolism och utsöndring hos däggdjur

Information om koncentration i blod och vävnader av det verksamma ämnet och relevanta metaboliter, t.ex. om tiden för att uppnå maximal plasmakoncentration (Tmax), ska tas fram i kort- och långtidsstudier på relevanta arter för att de framtagna toxikologiska data ska bli mer användbara för tolkning av toxicitetsstudierna.

Huvudsyftet med de toxikokinetiska uppgifterna är att beskriva den systemiska exponering som sker i djur och dess förhållande till doser och tidsförlopp för toxicitetsstudierna.

Andra syften är

a) att relatera den uppnådda exponeringen i toxicitetsstudier till toxikologiska resultat och göra det lättare att bedöma resultatens betydelse för människors hälsa, särskilt vad gäller känsliga grupper,

b) att underlätta utformningen av toxicitetsstudier (val av arter, behandlingsregim, val av doser) med avseende på kinetik och metabolism,

c) att ta fram information som, tillsammans med resultaten av toxicitetsstudier, bidrar till utformningen av kompletterande toxicitetsstudier som beskrivs i punkt 5.8.2,

d) att jämföra metabolismen hos råttor med metabolismen hos de djur som anges i punkt 6.2.4.

5.1.1 Absorption, distribution, metabolism och utsöndring efter exponering genom oral tillförsel

Ett begränsat antal uppgifter från in vivo-test med endast en försöksart (vanligtvis råtta) kan vara allt som krävs vad gäller absorption, distribution, metabolism och utsöndring efter exponering genom oral tillförsel. Dessa uppgifter kan ge upplysningar som är användbara vid utformningen och tolkningen av efterföljande toxicitetstester. Det ska dock understrykas att upplysningar om skillnader mellan arter är av avgörande betydelse när resultat extrapoleras från djur till människor, och att upplysningar om metabolism efter administrering via andra tillförselvägar kan vara användbara vid bedömningen av riskerna för människor.

Det är inte möjligt att ange detaljerade krav på uppgifter inom alla områden eftersom de exakta kraven beror på de resultat som erhålls för varje enskild testsubstans.

Studierna ska ge tillräcklig information om det verksamma ämnets och dess metaboliters kinetik hos relevanta arter efter att de exponerats för

a) en enstaka oral dos (låga och höga doser),

b) företrädesvis en intravenös dos eller, alternativt, en enstaka oral dos, med bedömning av gallutsöndring (låg dos), och

c) en upprepad dos.

En nyckelparameter är systemisk biotillgänglighet (F) som erhålls genom jämförelse mellan arean under kurvan (AUC) efter oral och intravenös dosering.

Om intravenös dosering inte är möjligt ska en motivering lämnas.

Utformningen av de kinetiska studierna ska inkludera

a) en uppskattning av hastighet och omfattning av oral absorption inbegripet maximal plasmakoncentration (Cmax), AUC, Tmax och andra lämpliga parametrar, t.ex. biotillgänglighet,

b) potentialen för bioackumulering,

c) plasmahalveringstider,

d) fördelningen i viktiga organ och vävnader,

e) fördelningen i blodkroppar,

f) kemisk struktur hos och kvantifiering av metaboliter i biologiska vätskor och vävnader,

g) de olika metabolismvägarna,

h) utsöndringsväg och utsöndringstid för det verksamma ämnet och dess metaboliter,

i) undersökning av om och i så fall i vilken utsträckning enterohepatisk cirkulation sker.

Jämförande in vitro-studier av metabolism ska utföras dels på djurarter som ska användas i viktiga studier, dels på humant material (mikrosomer eller intakta cellsystem), för att bestämma relevansen av toxikologiska data från djurförsök och för att ge vägledning för tolkningen av resultaten och för ytterligare definition av försöksstrategin.

En förklaring ska ges, eller ytterligare tester utföras, om en metabolit upptäcks in vitro i humant material och inte i de testade djurarterna.

5.1.2 Absorption, distribution, metabolism och utsöndring efter exponering genom andra tillförselsätt

Uppgifter om absorption, distribution, metabolism och utsöndring efter dermal exponering ska lämnas om toxiciteten efter dermal exponering ger anledning till oro jämfört med den efter oral exponering. Innan absorption, distribution, metabolism och utsöndring efter dermal exponering undersöks in vivo, ska en dermal penetrationsstudie in vitro göras för att bedöma sannolik omfattning och hastighet för dermal biotillgänglighet.

Absorption, distribution, metabolism och utsöndring efter dermal exponering ska bedömas på grundval av ovanstående information, såvida inte det verksamma ämnet orsakar hudirritationer som skulle äventyra studiens resultat.

Uppskattningen av dermal absorption från uppgifter som tagits fram i dessa studier av det verksamma ämnet ska granskas kritiskt avseende relevans för människor. Mätning av växtskyddsmedels dermala absorption behandlas specifikt i punkt 7.3 i del A i bilagan till förordning (EU) nr 284/2013.

För flyktiga verksamma ämnen (ångtryck > 10–2 Pascal) kan uppgifter om absorption, distribution, metabolism och utsöndring efter exponering genom inandning vara användbara för bedömning av riskerna för människor.

5.2 Akut toxicitet

De studier, data och upplysningar som ska läggas fram och utvärderas ska vara tillräckligt omfattande för att följderna av en enda exponering för det verksamma ämnet ska kunna identifieras, och särskilt för att fastställa eller göra en bedömning av

a) det verksamma ämnets toxicitet,

b) effekternas karaktär och tidsförlopp, med fullständiga uppgifter om beteendeförändringar, kliniska tecken, om sådana är tydliga, och eventuella makroskopiska patologiska obduktionsfynd,

c) eventuellt behov av att fastställa akuta referensdoser (t.ex. ARfD, aAOEL ( 11 )),

d) toxiskt verkningssätt, om möjligt,

e) den relativa fara som är förknippad med de olika exponeringsvägarna.

Även om tonvikten ska ligga på en uppskattning av toxicitetsintervall ska de framtagna upplysningarna också möjliggöra en klassificering av det verksamma ämnet i enlighet med förordning (EG) nr 1272/2008. Den information som erhålls genom testning av akut toxicitet är särskilt viktig för bedömningen av faror som kan uppstå vid olyckor.

5.2.1 Oralt

Förhållanden då uppgifter krävs

Det verksamma ämnets akuta orala toxicitet ska alltid rapporteras.

5.2.2 Dermalt

Förhållanden då uppgifter krävs

Det verksamma ämnets akuta dermala toxicitet ska rapporteras om det inte är vetenskapligt motiverat att frångå detta krav (t.ex. när oral LD50 ( 12 ) är högre än 2 000 mg/kg). Både lokala och systemiska effekter ska undersökas.

Fynd av allvarlig hudirritation (erytem eller ödem, grad 4) i den dermala studien ska användas i stället för att utföra en specifik irritationsstudie.

5.2.3 Inhalation

Förhållanden då uppgifter krävs

Det verksamma ämnets akuta inhalationstoxicitet ska rapporteras om något av följande gäller:

— Det verksamma ämnet har ett ångtryck på > 1 × 10 –2 Pa vid 20 °C.

— Det verksamma ämnet utgörs av ett pulver som innehåller en betydande andel partiklar med en diameter på < 50 μm (> 1 viktprocent).

— Det verksamma ämnet ingår i produkter som utgörs av ett pulver eller appliceras genom sprutning.

Endast huvud/nos ska exponeras, såvida inte exponering av hela kroppen kan motiveras.

5.2.4 Hudirritation

Studiens resultat ska ge information om det verksamma ämnets potential för hudirritation och även, i tillämpliga fall, de observerade effekternas potentiella reversibilitet.

Innan in vivo-studier utförs avseende det verksamma ämnets korrosions-/irritationsegenskaper ska en analys av bevisvärdet utföras för befintliga relevanta data. Om det inte finns tillräckliga data kan de kompletteras genom stegvis testning.

Försöksstrategin ska omfatta följande steg:

1) bedömning av hudkorrosion genom en validerad in vitro-testmetod,

2) bedömning av hudirritation genom en validerad in vitro-testmetod (t.ex. modeller av rekonstruerad human hud),

3) en inledande in vivo-studie av hudirritation på ett enda djur och, om inga negativa effekter observeras,

4) bekräftande tester på ytterligare ett eller två djur.

Förhållanden då uppgifter krävs

En studie av det verksamma ämnets hudirriterande egenskaper ska alltid redovisas. Om det finns en dermal toxicitetsstudie som visar att hudirritation inte framkallas vid testdosgränsen 2 000 mg/kg kroppsvikt, ska den användas för att utesluta behovet av hudirritationsstudier.

5.2.5 Ögonirritation

Studiens resultat ska visa i vilken mån det verksamma ämnet irriterar ögonen och ska, i tillämpliga fall, även omfatta de observerade effekternas potentiella reversibilitet.

Innan in vivo-studier utförs avseende det verksamma ämnets ögonkorrosions-/irritationsegenskaper ska en analys av bevisvärdet utföras på befintliga relevanta data. Om det inte finns tillräckliga data kan de kompletteras genom stegvis testning.

Försöksstrategin ska omfatta följande steg:

1) användning av ett in vitro-test avseende hudirritation/hudkorrosion för att förutsäga ögonirritation/ögonkorrosion,

2) genomförande av en validerad eller godkänd in vitro-studie av ögonirritation för att identifiera allvarliga ögonirriterande/frätande ämnen (t.ex. med metoderna BCOP [Bovine Corneal Opacity and Permeability], ICE [Isolated Chicken Eye], IRE [Isolated Rabbit Eye] eller HET-CAM [Hen's Egg Test – Chorio-Allantoic Membrane]), och om negativa resultat erhålls, bedömning av ögonirritation med en in vitro-metod för identifiering av icke-irriterande eller irriterande ämnen, och om en sådan metod inte finns tillgänglig,

3) en inledande in vivo-studie av ögonirritation på ett enskilt djur, och om inga negativa effekter observeras,

4) bekräftande tester på ytterligare ett eller två djur.

Förhållanden då uppgifter krävs

Det verksamma ämnets ögonirriterande effekt ska alltid testas, utom om det på grundval av de kriterier som anges i testmetoderna är sannolikt att allvarliga effekter på ögonen kan uppkomma.

5.2.6 Hudsensibilisering

Studien ska ge tillräcklig information för att bedöma det verksamma ämnets potential att framkalla hudsensibilisering.

Förhållanden då uppgifter krävs

Studien ska alltid utföras om det inte redan är känt att det verksamma ämnet medför hudsensibilisering. LLNA-metoden (Local Lymph Node Assay) ska användas – även den förenklade varianten av metoden kan användas om så är lämpligt. Om LLNA-metoden inte kan användas ska en förklaring ges och ett GPMT-test (Guinea Pig Maximisation Test) utföras. Om det redan finns en undersökning på marsvin (Maxi-misation eller Buehler) som följer OECD:s riktlinjer och ger ett tydligt resultat, ska av djurskyddsskäl ytterligare tester inte utföras.

Eftersom ett verksamt ämne som har identifierats som hudsensibiliserande potentiellt kan förorsaka överkänslighetsreaktion, bör potentiell luftvägssensibilisering beaktas när lämpliga tester finns tillgängliga eller när det finns tecken på luftvägssensibiliserande effekter.

5.2.7 Fototoxicitet

Studien ska ge information om vissa verksamma ämnens potential att ge cytotoxiska effekter i kombination med ljus, t.ex. verksamma ämnen som är fototoxiska in vivo efter systemisk exponering och distribution till huden, liksom verksamma ämnen som har fotoirriterande egenskaper efter dermal applicering. Ett positivt resultat ska beaktas vid bedömning av den potentiella exponeringen av människor.

Förhållanden då uppgifter krävs

En in vitro-studie ska krävas om det verksamma ämnet absorberar elektromagnetisk strålning i intervallet 290–700 nm och riskerar att nå ögonen eller ljusexponerade hudpartier, antingen genom direkt kontakt eller genom systemisk distribution.

Om det verksamma ämnets molära extinktions-/absorptionskoefficient i ultraviolett/synligt ljus är mindre än 10 liter × mol–1 × cm–1, krävs inga toxicitetstester.

5.3 Korttidstoxicitet

Studier av korttidstoxicitet ska utformas så att de ger upplysningar om i vilken mängd det verksamma ämnet kan tolereras utan toxisk verkan under försöksförhållanden och så att de belyser hälsofaror som förekommer vid högre dosnivåer. Sådana studier ger användbar information om riskerna för dem som hanterar och använder växtskyddsmedel som innehåller det verksamma ämnet, och andra eventuellt exponerade grupper. Korttidsstudier ger i synnerhet en betydelsefull inblick i det verksamma ämnets eventuella verkningar vid upprepad exponering och riskerna för personer som kan exponeras. Dessutom ger korttidsstudier information som kan användas för att utforma studier av kronisk toxicitet.

De studier, uppgifter och upplysningar som ska framläggas och utvärderas ska vara tillräckligt omfattande för att följderna av upprepad exponering för det verksamma ämnet ska kunna identifieras, och särskilt för att fastställa eller göra en bedömning av

a) förhållandet mellan dos och negativ effekt,

b) det verksamma ämnets toxicitet och om möjligt den nivå där ingen skadlig effekt observeras (NOAEL),

c) i tillämpliga fall, målorgan (inklusive immun-, nerv- och hormonsystemen),

d) de negativa effekternas karaktär och tidsförlopp med alla detaljer om beteendeförändringar och eventuella patologiska obduktionsfynd,

e) specifika negativa effekter och patologiska förändringar,

f) i tillämpliga fall, beständighet och reversibilitet för vissa observerade negativa effekter när tillförseln har upphört,

g) toxiskt verkningssätt, om det är möjligt,

h) den relativa fara som är förknippad med de olika exponeringsvägarna,

i) relevanta kritiska endpoints vid lämpliga tidpunkter för att fastställa referensvärden, där så krävs.

Toxikokinetiska data (dvs. blodkoncentration) ska ingå i korttidsstudier. För att undvika ökad användning av djur kan data härledas från tester avseende dosval.

Om nervsystemet, immunsystemet eller hormonsystemet är specifika mål i korttidsstudier på dosnivåer som inte ger påtaglig toxicitet, ska kompletterande studier, inbegripet funktionstester, utföras (se punkt 5.8.2).

5.3.1 Oral 28-dagarsstudie

Förhållanden då uppgifter krävs

Om 28-dagarsstudier har genomförts, ska dessa rapporteras.

5.3.2 Oral 90-dagarsstudie

Förhållanden då uppgifter krävs

Det verksamma ämnets orala korttidstoxicitet (90 dagar) för gnagare, vanligen råtta – användning av andra gnagararter ska motiveras – och icke-gnagare (90-dagars toxicitetsstudie på hund) ska alltid rapporteras.

I 90-dagarsstudien ska möjliga neurotoxiska och immunotoxiska effekter, genotoxicitet genom bildning av mikrokärnor och effekter som kan vara kopplade till förändringar i hormonsystemet uppmärksammas noga.

5.3.3 Andra exponeringsvägar

Förhållanden då uppgifter krävs

För bedömningen av risker för människor ska kompletterande dermala studier övervägas från fall till fall, såvida inte det verksamma ämnet är starkt irriterande.

För flyktiga verksamma ämnen (ångtryck > 1 × 10–2 Pa) krävs en expertbedömning (baserad på t.ex. kinetiska data specifika för exponeringsvägen) för att avgöra om korttidsstudiernas exponering ska ske genom inhalation.

5.4 Genotoxicitetstester

Syftet med genotoxicitetstester ska vara att

— förutsäga genotoxisk potential,

— identifiera genotoxiska cancerogena ämnen på ett tidigt stadium,

— klarlägga verkningssättet för vissa cancerogena ämnen.

Lämpliga dosnivåer, beroende på testkrav, ska användas i både in vitro- och in vivo-undersökningar. En stegvis metod ska användas, varvid studier under förfinade betingelser väljs beroende på tolkningen av resultaten från tidigare steg.

Särskilda testkrav avseende fotomutagenicitet kan vara motiverat till följd av en molekyls struktur. Om det verksamma ämnets och dess viktigaste metaboliters molära extinktions-/absorptionskoefficient i ultraviolett/synligt ljus är mindre än 1 000 liter × mol–1 × cm–1, är inga tester avseende fotomutagenicitet nödvändiga.

5.4.1 In vitro-studier

Förhållanden då uppgifter krävs

Följande mutagenicitetstester in vitro ska utföras: undersökning av genmutation hos bakterier, kombinerat test avseende strukturella och numeriska kromosomavvikelser i däggdjursceller och genmutationstest på däggdjursceller.

Om genmutation och klastogenicitet/aneuploidi upptäcks i en testserie bestående av Ames test och mikrokärntest in vitro behöver inga ytterligare in vitro-tester utföras.

Om det finns indikationer på mikrokärnbildning i en in vitro-undersökning av mikrokärnor, ska ytterligare tester med lämpliga färgningsmetoder utföras för att klargöra om responsen är aneugen eller klastogen. Ytterligare undersökning av aneugen respons kan övervägas för att avgöra om det finns tillräckliga belägg för en tröskelmekanism och tröskelkoncentration för den aneugena responsen (särskilt för icke-disjunktion).

Verksamma ämnen som i ett test avseende dosval uppvisar starkt bakteriostatiska egenskaper ska undersökas i två olika in vitro-tester för genmutation på däggdjursceller. Om Ames test inte utförs ska detta motiveras.

För verksamma ämnen vars struktur antyder riskegenskaper, men som har gett negativt resultat i standardtestserien, kan ytterligare tester krävas om standardtesten inte har optimerats för dessa riskegenskaper. Valet av kompletterande studie eller förändringar av studiens upplägg beror på de kemiska egenskaperna samt kända reaktivitets- och metabolismdata om det strukturellt riskabla verksamma ämnet.

5.4.2 In vivo-studier med somatiska celler

Förhållanden då uppgifter krävs

Om alla resultat av in vitro-studierna är negativa ska minst en in vivo-studie göras som visar effekterna av exponering av testvävnaden (t.ex. data om celltoxicitet eller toxikokinetik), såvida inte giltiga data för mikrokärnor in vivo erhålls i en studie med upprepad dos och mikrokärntest in vivo är det lämpligaste testet för att uppfylla detta informationskrav.

Ett negativt resultat i det första in vivo-testet med somatiska celler ska ge tillräckliga garantier för verksamma ämnen som ger negativt resultat i de tre in vitro-testerna.

Vad gäller verksamma ämnen för vilka ett tvetydigt eller positivt testresultat erhålls i något in vitro-test, ska typen av ytterligare erforderliga tester bedömas från fall till fall med beaktande av all relevant information med samma endpoint som i in vitro-testet.

Om testet in vitro av kromosomavvikelser hos däggdjur eller mikrokärntestet in vitro är positivt avseende klastogenicitet, ska ett in vivo-test för klastogenicitet göras med somatiska celler, t.ex. genom metafasanalys i benmärg från gnagare eller mikrokärntest på gnagare.

Om mikrokärntestet in vitro för numeriska kromosomavvikelser i däggdjursceller är positivt eller in vitro-testet på däggdjurskromosomer är positivt för numeriska kromosomförändringar, ska ett mikrokärntest in vivo utföras. Vid positivt resultat i in vivo-undersökningen av mikrokärnor ska lämpliga färgningsmetoder såsom fluorescent in situ-hybridisering (FISH) användas för att identifiera en aneugen och/eller klastogen respons.

Om något av de båda in vitro-testerna för genmutation är positivt, ska ett in vivo-test för att undersöka induktionen av genmutationer utföras, t.ex. Transgenic Rodent Somatic and Germ Cell Gene Mutation Assay (test av genmutationer i kropps- och könsceller hos transgena gnagare).

Vid utförandet av genotoxicitetsstudier in vivo ska endast relevanta exponeringsvägar och appliceringsmetoder (t.ex. inblandning i foder, dricksvatten, applicering på hud, inhalation och sondmatning) användas. Det ska finnas övertygande belägg för att den relevanta vävnaden kommer att nås genom den valda exponeringsvägen och appliceringsmetoden. Andra exponeringstekniker (t.ex. intraperitoneal eller subkutan injektion) som sannolikt kommer att resultera i onormal kinetik, distribution och metabolism ska motiveras.

Det bör övervägas att utföra ett in vivo-test som en del av de studier av korttidstoxicitet som beskrivs i punkt 5.3.

5.4.3 In vivo-studier med könsceller

Förhållanden då uppgifter krävs

Nödvändigheten av att utföra dessa tester ska avgöras från fall till fall med beaktande av toxikokinetik, användning och förväntad exponering.

För de flesta verksamma ämnen som är kända som mutagener för somatiska celler in vivo ska inga ytterligare genotoxicitetstester behövas eftersom de kommer att anses vara potentiella genotoxiska cancerogena ämnen och potentiella könscellsmutagener.

I vissa särskilda fall kan dock studier på könsceller göras för att visa om en mutagen på somatiska celler även är en könscellsmutagen.

Typen av mutation som uppstått i tidigare studier, t.ex. genförändringar, numeriska kromosomförändringar eller strukturella kromosomförändringar, ska beaktas i valet av lämplig metod.

En studie avseende förekomst av DNA-addukter i gonadceller kan också övervägas.

5.5 Långtidstoxicitet och cancerogenitet

Resultaten av utförda och rapporterade långtidsstudier ska, tillsammans med andra relevanta uppgifter och upplysningar om det verksamma ämnet, vara tillräckligt uttömmande för att följderna av upprepad exponering för det verksamma ämnet ska kunna identifieras, och särskilt för att

— identifiera negativa effekter till följd av långtidsexponering för det verksamma ämnet,

— identifiera målorgan, i tillämpliga fall,

— fastställa dos–responssambandet,

— fastställa NOAEL och, vid behov, andra lämpliga referenspunkter.

På motsvarande sätt ska resultaten av cancerogenitetsstudierna, tillsammans med andra relevanta data och upplysningar om det verksamma ämnet, vara tillräckliga för att bedöma faror för människor vid upprepad exponering för det verksamma ämnet, och särskilt för att

a) identifiera cancerogena effekter till följd av långtidsexponering för det verksamma ämnet,

b) fastställa de uppkomna tumörernas art-, köns- och organspecificitet,

c) fastställa dos–responssambandet,

d) om möjligt fastställa den maximidos som inte ger cancerogena effekter,

e) om möjligt bestämma identifierade cancerogena effekters verkningssätt och relevans för människor.

Förhållanden då uppgifter krävs

Alla verksamma ämnens långtidstoxicitet och cancerogenitet ska fastställas. Om det i undantagsfall hävdas att en sådan testning är onödig, ska en fullständig motivering ges.

Testförhållanden

En långtidsstudie av oral toxicitet och en långtidsstudie av cancerogenitet (två år) för det verksamma ämnet ska utföras på råttor; om möjligt ska dessa undersökningar kombineras.

En andra cancerogenitetsstudie av det verksamma ämnet ska utföras på möss, såvida det inte kan motiveras vetenskapligt att detta inte är nödvändigt. I sådana fall får vetenskapligt validerade alternativa cancerogenitetsmodeller användas i stället för en andra cancerogenitetsstudie.

Om jämförande metabolismdata visar att antingen råtta eller mus är en olämplig modell för bedömning av cancerrisk för människor, ska en alternativ art övervägas.

Försöksdata, inklusive klargörande av möjligt verkningssätt och relevans för människor, ska redovisas om verkningssättet för cancerogenitet betraktas som icke-genotoxiskt.

Om historiska kontrolldata framläggs ska de härröra från samma art och stam som hållits under liknande förhållanden i samma laboratorium och komma från aktuella studier. Kompletterande historiska kontrolldata från andra laboratorier kan rapporteras separat som tilläggsinformation.

De uppgifter som lämnas om historiska kontrolldata ska innehålla

a) uppgift om art och stam, leverantörens namn samt uppgift om den särskilda kolonin om leverantören har flera filialer,

b) laboratoriets namn och datum för studiens genomförande,

c) beskrivning av de allmänna förhållanden under vilka djuren hållits, inbegripet foderslag och -märke och, om möjligt, den mängd som konsumerats,

d) kontrolldjurens ungefärliga ålder i dagar samt vikt vid påbörjandet av studien och vid den tidpunkt då djuren avlivades eller dog,

e) beskrivning av kontrollgruppens mortalitetsmönster enligt observationer under eller vid slutet av studien samt andra relevanta observationer (t.ex. sjukdomar, infektioner),

f) namn på laboratoriet och de forskare som ansvarat för insamling och tolkning av patologiska data från studien,

g) en redogörelse för typen av tumörer som kan ha kombinerats för att ta fram incidensdata.

Historiska kontrolldata ska presenteras separat för varje studie och omfatta absoluta värden samt procentsatser och relativa eller transformerade värden om sådana är till hjälp vid utvärderingen. Om kombinerade eller sammanfattande data lämnas, ska dessa innehålla uppgift om värdeintervall, medelvärde, medianvärde och, om tillämpligt, standardavvikelse.

Testdoseringarna, inklusive den högsta testdosen, ska väljas på grundval av resultaten från korttidsförsök samt uppgifter om metabolism och toxikokinetik, om sådana finns tillgängliga vid den tidpunkt då studierna planeras. Vid valet av doser bör toxikokinetiska data, såsom absorptionsgrad mätt som det verksamma ämnets och/eller dess metaboliters systemiska tillgänglighet, beaktas.

Doser som orsakar en mycket hög toxicitet ska inte anses vara relevanta för de bedömningar som ska göras. Bestämning av det verksamma ämnets blodkoncentration (t.ex. omkring Tmax) ska övervägas i långtidsstudier.

Vid insamling av uppgifter och sammanställning av rapporter får inte förekomst av benigna och maligna tumörer kombineras. Olikartade, oberoende tumörer i ett och samma organ, vare sig de är benigna eller maligna, får inte kombineras vid rapporteringen.

För att undvika missförstånd ska konventionell histopatologisk terminologi som vanligen används när studien utförs, t.ex. den som offentliggörs av det internationella centrumet för cancerforskning (IARC), användas i nomenklaturen och i rapporteringen av tumörer. Det ska anges vilken terminologi som används.

Biologiskt material som väljs ut för histopatologisk undersökning ska inkludera material som kan ge ytterligare kännedom om skador som påvisas vid makroskopisk patologisk undersökning. Särskilda histologiska metoder (färgning), histokemiska metoder och elektronmikroskopiska undersökningsmetoder kan vara värdefulla för att klargöra verkningssätt, och om sådana används ska detta rapporteras.

5.6 Reproduktionstoxicitet

Möjliga effekter på reproduktionsfysiologi och avkommans utveckling ska undersökas och rapporteras med avseende på följande aspekter:

— Störningar i hanlig och honlig reproduktionsfunktion eller -förmåga, till exempel genom effekter på brunstcykel, sexuellt beteende, aspekter av spermatogenes eller oogenes, hormonell aktivitet eller fysiologiska reaktioner som påverkar befruktningsförmågan, befruktningen i sig eller utvecklingen av det befruktade ägget fram till och med implantationen.

— Skadliga effekter på avkomman, exempelvis alla effekter som stör normal utveckling, både före och efter födseln. Detta inbegriper morfologiska missbildningar (t.ex. anogenitalt avstånd, onormal spenutveckling) och funktionella störningar (t.ex. reproduktiva och neurologiska effekter).

Effekter som förstärks över generationer ska rapporteras.

Halterna av det verksamma ämnet och dess relevanta metaboliter ska mätas i mjölk som en undersökning i ett andra steg om relevanta effekter observeras hos avkomman eller kan förväntas (t.ex. på grundval av ett test avseende dosval).

Möjliga neurotoxiska, immunotoxiska effekter och effekter som kan vara kopplade till förändringar i hormonsystemet ska uppmärksammas noga och rapporteras.

Undersökningar ska beakta alla tillgängliga och relevanta data, inbegripet resultat från allmänna toxicitetsstudier där relevanta parametrar (såsom spermaanalys, brunstcykler, histopatologi för reproduktionsorgan) ingår, samt kunskap om strukturella analoger till det verksamma ämnet.

Vid bedömning av behandlingseffekter ska referenspunkten i normalfallet vara samtidigt erhållna kontrolldata, men även historiska kontrolldata kan vara till nytta vid tolkningen av vissa reproduktionsstudier. Om historiska kontrolldata framläggs ska de härröra från samma art och stam som hållits under liknande förhållanden i samma laboratorium och komma från aktuella studier.

De uppgifter som lämnas om historiska kontrolldata ska innehålla

a) uppgift om art och stam, leverantörens namn samt uppgift om den särskilda kolonin om leverantören har flera filialer,

b) laboratoriets namn och datum för studiens genomförande,

c) beskrivning av de allmänna förhållanden under vilka djuren hållits, inbegripet foderslag och -märke och, om möjligt, den mängd som konsumerats,

d) kontrolldjurens ungefärliga ålder i dagar samt vikt vid påbörjandet av studien och vid den tidpunkt då djuren avlivades eller dog,

e) beskrivning av kontrollgruppens mortalitetsmönster enligt observationer under eller vid slutet av studien samt andra relevanta observationer (t.ex. sjukdomar, infektioner),

f) namn på laboratoriet och de forskare som ansvarat för insamling och tolkning av patologiska data från studien.

Historiska kontrolldata ska presenteras separat för varje studie och omfatta absoluta värden samt procentsatser och relativa eller transformerade värden om sådana är till hjälp vid utvärderingen. Om kombinerade eller sammanfattande data lämnas, ska dessa innehålla uppgift om värdeintervall, medelvärde, medianvärde och, om tillämpligt, standardavvikelse.

Uppgifter om det verksamma ämnets blodkoncentration i föräldradjur och foster/avkomma kan tas fram i studier under förfinade betingelser och rapporteras för att ge värdefull information för utformning och tolkning av utvecklingstoxicitetsstudier.

5.6.1 Generationsstudier

De generationsstudier som rapporteras ska, tillsammans med andra relevanta uppgifter och upplysningar om det verksamma ämnet, vara tillräckliga för att effekterna på reproduktionen av en upprepad exponering för det verksamma ämnet ska kunna identifieras, och särskilt för att

a) identifiera direkta och indirekta effekter på reproduktionen till följd av exponering för det verksamma ämnet,

b) identifiera eventuella negativa effekter på annat än reproduktion som inträffar vid lägre doser än vid tester avseende korttidstoxicitet och kronisk toxicitet,

c) fastställa NOAEL för toxiska effekter på föräldradjur, reproduktionsresultat och ungarnas utveckling.

Förhållanden då uppgifter krävs

En reproduktionstoxikologisk studie på minst två generationer råttor ska utföras och rapporteras.

OECD:s utvidgade engenerationsstudie av reproduktionstoxicitet kan övervägas som ett alternativ till flergenerationsstudien.

Om det är nödvändigt för en bättre bedömning av effekterna på reproduktion, och i den mån dessa uppgifter ännu inte finns tillgängliga, kan kompletterande studier krävas för att ge information om påverkat kön och möjliga mekanismer.

5.6.2 Utvecklingstoxikologiska studier

De utvecklingstoxikologiska studier som rapporteras ska, tillsammans med andra relevanta uppgifter och upplysningar om det verksamma ämnet, vara tillräckliga för att effekterna på embryonal- och fosterutvecklingen av upprepad exponering för det verksamma ämnet ska kunna bedömas, och särskilt för att

a) identifiera direkta och indirekta effekter på embryots och fostrets utveckling till följd av exponering för det verksamma ämnet,

b) fastställa eventuell maternell toxicitet,

c) fastställa dos–responssambandet hos både modern och avkomman,

d) fastställa NOAEL för maternell toxicitet och ungarnas utveckling,

e) ge ytterligare information om negativa effekter på dräktiga jämfört med icke-dräktiga honor,

f) ge ytterligare information om eventuell förstärkning av de allmäntoxiska effekterna på dräktiga djur.

Förhållanden då uppgifter krävs

Utvecklingstoxikologiska studier ska alltid utföras.

Testförhållanden

Utvecklingstoxicitet ska bestämmas hos råtta och kanin genom oral exponering; råttstudien ska inte utföras om en tillräcklig bedömning av utvecklingstoxicitet har gjorts som en del av en utvidgad engenerationsstudie av reproduktionstoxicitet.

Ytterligare exponeringsvägar kan vara användbara för bedömning av risker för människor. Missbildningar och variationer ska rapporteras separat och kombinerade på ett sådant sätt att alla relevanta förändringar som observeras i karakteristiska mönster i enskilda foster eller sådana som kan anses motsvara olika svårighetsgrader av samma typ av förändring rapporteras på ett tydligt sätt.

Diagnostiska kriterier för missbildningar och variationer ska anges i rapporten. Den termordlista som håller på att tas fram av International Federation of Teratology Societies ska användas om det är möjligt och lämpligt.

Kompletterande studier eller uppgifter kan krävas för att ge information om postnatala manifestationer av effekter såsom utvecklingsneurotoxicitet, om det är befogat på grund av observationer i andra undersökningar eller testsubstansens verkningssätt.

5.7 Neurotoxicitetsstudier

5.7.1 Neurotoxicitetsstudier på gnagare

Neurotoxicitetsstudier på gnagare ska ge tillräckliga data för att bedöma det verksamma ämnets potentiella neurotoxicitet (neurobeteenderelaterade och neuropatologiska effekter) efter enstaka och upprepad exponering.

Förhållanden då uppgifter krävs

Sådana undersökningar ska utföras för verksamma ämnen med strukturer som liknar eller är besläktade med dem som kan framkalla neurotoxicitet, och för verksamma ämnen som ger särskilda indikationer på potentiell neurotoxicitet, neurologiska tecken eller neuropatologiska skador i toxicitetsstudier på dosnivåer som inte är förbundna med påtaglig allmän toxicitet. Utförande av sådana studier ska även övervägas för ämnen med ett neurotoxiskt verkningssätt som bekämpningsmedel.

Det ska övervägas om rutinmässiga toxikologiska undersökningar även ska omfatta undersökningar av neurotoxicitet.

5.7.2 Studier avseende fördröjd polyneuropati

Studier avseende fördröjd polyneuropati ska ge tillräckliga data för att bedöma om det verksamma ämnet kan framkalla fördröjd polyneuropati efter akut och upprepad exponering. En studie med upprepad exponering behöver bara utföras om det finns indikationer på att föreningen ackumuleras och det förekommer betydande hämning av enzymet NTE (neuropathy target esterase) eller kliniska/histopatologiska tecken på fördröjd polyneuropati nära det LD50-värde för höns som fastställts i testet med engångsdos.

Förhållanden då uppgifter krävs

För verksamma ämnen som strukturellt liknar eller är besläktade med dem som kan framkalla fördröjd polyneuropati, exempelvis organiska fosforföreningar, ska studier alltid utföras.

5.8 Andra toxikologiska studier

5.8.1 Toxicitetsstudier av metaboliter

Kompletterande studier krävs normalt sett inte när de avser andra ämnen än det verksamma ämnet. Beslut om huruvida det finns behov av kompletterande studier ska fattas från fall till fall.

Om metabolism eller andra processer får till resultat att metaboliter från växter eller i animaliska produkter, mark, grundvatten eller luft skiljer sig från metaboliterna hos djur som används för de toxikologiska studierna eller påvisas i låga halter i djur, ska ytterligare tester utföras efter bedömning från fall till fall, med beaktande av metabolitens kvantitet och dess kemiska struktur jämfört med modersubstansen.

5.8.2 Kompletterande studier av det verksamma ämnet

Kompletterande studier ska utföras om det behövs för att närmare belysa observerade effekter med beaktande av resultaten från tillgängliga toxikologiska och metaboliska studier samt de viktigaste exponeringsvägarna. Sådana studier kan omfatta

a) studier av absorption, distribution, utsöndring och metabolism på en andra art,

b) studier av immunotoxikologisk potential,

c) en målinriktad studie med engångsdos för att få fram lämpliga värden för akuta referensdoser (ARfD, aAOEL),

d) studier av andra tillförselsätt,

e) studier av cancerogen potential,

f) studier av blandningseffekter.

De studier som behöver genomföras ska utformas från fall till fall, allt efter de särskilda parametrar som ska undersökas och studiernas syfte.

5.8.3 Hormonstörande egenskaper

Om det finns uppgifter som tyder på att det verksamma ämnet kan ha hormonstörande egenskaper, ska kompletterande information eller särskilda studier krävas för att

— belysa verkningssättet/-mekanismen,

— ge tillräckliga belägg för relevanta negativa effekter.

De studier som behöver genomföras ska utformas från fall till fall med beaktande av de riktlinjer som fastställts inom unionen eller internationellt, allt efter de särskilda parametrar som ska undersökas och studiernas syfte.

5.9 Medicinska data

Utan att det påverkar tillämpningen av artikel 10 i rådets direktiv 98/24/EG ( 13 ), ska praktiska uppgifter och information lämnas om fastställande av förgiftningssymtom och om effektiviteten av första hjälpen och terapeutiska åtgärder, i den mån sådana uppgifter och sådan information finns att tillgå. Uppgifterna och informationen ska inkludera rapporter från eventuella studier av motgifter och säkerhetsfarmakologi. I tillämpliga fall ska effekten av potentiella antagonister mot förgiftning undersökas och redovisas.

Data och information om hur människor påverkas av exponering, om sådana finns att tillgå, ska utnyttjas för att bekräfta tillförlitligheten i de extrapoleringar som gjorts och slutsatserna om målorgan, dos–responssamband och negativa effekters reversibilitet. Data kan härröra från oavsiktlig exponering i arbetet eller avsiktlig självförvållad förgiftning, och ska rapporteras om de finns tillgängliga.

5.9.1 Medicinsk övervakning av personal vid tillverkningsanläggningar och uppföljningsstudier

Rapporter från övervakningsprogram för arbetsmiljö och från uppföljningsstudier ska lämnas in, kompletterade med detaljerad information om programmets utformning, antalet exponerade personer som ingår i programmet, typen av exponering för det verksamma ämnet och exponeringen för andra potentiellt farliga agens. Rapporterna ska om möjligt innehålla uppgifter om det verksamma ämnets verkningssätt. Rapporterna ska om möjligt innehålla uppgifter om personer som exponerats i tillverkningsanläggningar, eller under/efter applicering av det verksamma ämnet (t.ex. i uppföljningsstudier av användare, arbetstagare, boende, personer i närheten eller olycksoffer). Tillgängliga uppgifter om negativa hälsoeffekter inklusive allergiska reaktioner hos arbetstagare och andra som exponerats för det verksamma ämnet ska framläggas, med närmare beskrivning om konkreta fall om detta är relevant. De lämnade uppgifterna ska om möjligt omfatta detaljer om frekvens, grad och varaktighet av exponering, observerade symtom och andra relevanta kliniska uppgifter.

5.9.2 Data från människor

Om möjligt ska rapporter från studier på människor, t.ex. tester av toxikokinetik och metabolism, eller tester av hudirritation eller hudsensibilisering, lämnas in.

I allmänhet ska referensvärdena baseras på djurstudier, men om det finns lämpliga vetenskapligt giltiga och etiskt framtagna humandata som visar att människor är känsligare och som medför lägre gränsvärden, ska dessa data ha företräde framför djurdata.

5.9.3 Direkta observationer

Rapporter om kliniska fall och förgiftningar ur allmänt tillgänglig litteratur, dvs. facktidskrifter eller officiella rapporter, ska läggas fram tillsammans med rapporter om eventuellt utförda uppföljningsstudier. Dessa rapporter ska om möjligt innehålla fullständiga beskrivningar av typen, graden och varaktigheten av exponering samt de kliniska symtom som observerats, de första hjälpen- och terapeutiska åtgärder som vidtagits och mätningar och observationer som gjorts.

Om denna dokumentation är tillräckligt detaljerad ska den användas för att bekräfta tillförlitligheten i extrapoleringar från djur till människa och för att identifiera oväntade negativ