1987L0153 — SV — 31.08.1994 — 001.001 — 1
Detta dokument är endast avsett som dokumentationshjälpmedel och institutionerna ansvarar inte för innehållet
►B RÅDETS DIREKTIV
av den 16 februari 1987
om fastställande av riktlinjer för bedömningen av tillsatser i djurfoder
(87/153/EEG)
(EGT L 64, 7.3.1987, s. 19)
Ändrat genom:
Officiella tidningen
nr sida datum
►M1Kommissionens direktiv 94/40/EG av den 22 juli 1994 L 208 15 11.8.1994
▼B
RÅDETS DIREKTIV
av den 16 februari 1987
om fastställande av riktlinjer för bedömningen av tillsatser i djur-
foder
(87/153/EEG)
EUROPEISKA GEMENSKAPERNAS RÅD HAR ANTAGIT DETTA
DIREKTIV
med beaktande av Fördraget om upprättandet av Europeiska ekono-
miska gemenskapen,
med beaktande av rådetsdirektiv 70/524/EEG av den 23 november
1970 om fordertillsatser(1), senast ändrat genom kommissionens
direktiv 86/525/EEG(2), särskilt artikel 9 i detta,
med beaktande av kommissionens förslag, och
med beaktande av följande:Direktiv 70/524/EEG föreskriver att undersökningen av tillsatserna
skall utföras på grundval av dokumentation som officiellt överlämnastill medlemsstaterna och till kommissionen.
Sådan dokumentation skall göra det möjligt att kontrollera att tillsat-
serna, med avseende på rekommenderad användning, uppfyller
direktivetsallmänna principer för upptagande i direktivetsbilagor.
Det har ansetts nödvändigt att föreskriva att dokumentationen skall
sammanställas enligt gemensamma riktlinjer som definierar de veten-skapliga uppgifter som gör det möjligt att identifiera och karakteriserade berörda produkterna samt de undersökningar som behövs för attuppskatta i synnerhet deras effektivitet och oskadlighet för människor,
djur och miljö.
Riktlinjerna är främst avsedda som en allmän vägledning. Beroende på
tillsatsens art eller användningsvillkor får omfattningen variera på deundersökningar som behövs för att värdera dess egenskaper eller verk-ningar.
Det är absolut nödvändigt att tillämpa principerna för god laborato-
riesed vid utveckling av tillsatser som är avsedda för användning i
foder för att säkerställa att resultaten från laboratorieförsök inte kanifrågasättas. Metoder som innebär användning av laboratoriedjur förexperimentella eller vetenskapliga syften bör i möjligaste månundvikas.
Riktlinjerna har utformatspå grundval av nuvarande kuns kaper inom
vetenskap och teknik och får vid behov anpassas till utvecklingen på
området.
HÄRMED FÖRESKRIVS FÖLJANDE.
Artikel 1
Medlemsstaterna skall föreskriva att den dokumentation som skall
åtfölja varje begäran om registrering av en tillsats eller av ett nyttanvändningsområde för en tillsats i bilagorna till direktiv 70/524/EEGskall sammanställas enligt de riktlinjer som anges i bilagan till detta
direktiv.
Artikel 2
Detta direktiv skall beakta bestämmelserna om
a) god laboratoriesed i fråga om ömsesidigt godkännande av uppgifter
för bedömning av kemiska produkter samt1987L0153 — SV — 31.08.1994 — 001.001 — 2
(1) EGT nr L 270, 14.12.1970, s. 1.
(2) EGT nr L 310, 5.11.1986, s. 19.
▼B
b) skydd för djur som används för experimentella eller andra veten-
skapliga syften.
Artikel 3
Medlemsstaterna skall senast den 31 december 1987 sätta i kraft de
lagar och andra författningar som är nödvändiga för att följa detta
direktiv. De skall genast underrätta kommissionen om detta.
Artikel 4
Detta direktiv riktar sig till medlemsstaterna.1987L0153 — SV — 31.08.1994 — 001.001 — 3
▼M1
BILAGA
RIKTLINJER FÖR BEDÖMNING AV FODERTILLSATSER
ALLMÄNT
Riktlinjerna är avsedda som en vägledning vid insamling av dokumentation om
ämnen och preparat som begärs registrerade som fodertillsatser. Dokumenta-
tionen skall möjliggöra en bedömning av tillsatserna på grundval av nuvarande
kunskaper samt säkerställa att de följer de grundläggande principer som
fastställts för registreringen, enligt bestämmelserna i artikel 7.2 i rådets direktiv
70/524/EEG.
Alla undersökningar som anges i dessa riktlinjer kan krävas och vid behov kan
ytterligare upplysningar efterfrågas. Obligatoriska är i allmänhet undersökningar
som fastställer identiteten, användningsvillkor, fysikalisk-kemiska egenskaper,
metoder för bestämning av tillsatsen, dess effektivitet samt dess metabolism,
biologiska och toxikologiska verkningar på den djurart som tillsatsen är avsedd
att användas till. När tillsatsen är avsedd för en djurkategori av en bestämd art,
måste undersökningarna företas pa denna målkategori. De undersökningar som
är nödvändiga för riskbedömning i fråga om människors hälsa eller miljön beror
främst på tillsatsens art och under vilka omständigheter den används. På detta
område är det inte möjligt att tillämpa strikta regler.
Tillsatser som enbart är avsedda för foder till sällskapsdjur behöver inte alltid
genomgå lika omfattande program för prövning av kronisk toxicitet, mutageni-
citet och cancerogenicitet som tillsatser som är avsedda för utfodring av
livsmedelsproducerande djur. För att bestämma kronisk toxicitet är det i
allmänhet tillräckligt att undersöka två djurarter eller en djurart samt råttor
under en tid av ett år. I allmänhet går det att avstå från undersökningar av muta-
genicitet och cancerogenicitet om den kemiska sammansättningen, praktisk
erfarenhet eller andra överväganden inte talar för att de skulle finnas någon
tendens till förändring. Analys av resthalter i sällskapsdjur är inte obligatorisk.
Kunskap om tillsatsens metabolism i livsmedelsproducerande djur och om
resthalter och deras biotillgänglighet är väsentlig. Den skall framför allt göra
det möjligt att bestämma omfattningen av de toxikologiska undersökningar som
behöver göras på laboratoriedjur för att bedöma eventuella risker för konsu-
menten. Denna bedömning får inte uteslutande grunda sig på uppgifter som
enbart rör tillsatsernas direkta effekter på laboratoriedjur. De senare ger ingen
specifik information om de faktiska effekterna av rester från metabolismen hos
den djurart som tillsatsen är avsedd för.
Varje ansökan om registrering av en tillsats eller av ett nytt användningsområde
för en tillsats skall åtföljas av en dokumentation som skall innefatta detaljerade
rapporter, presenterade i den ordning och med den numrering som anges i dessa
riktlinjer. Om någon uppgift som föreskrivs i riktlinjerna saknas skall skäl för
detta uppges. Publikationer som det finns hänvisningar till skall bifogas.
Rapporter från försök skall ange försökets uppläggning och referensnummer,
datum för försöken början och slut, detaljerad beskrivning av testerna, resultaten
och analys därav samt namn, adress och signatur för den som är ansvarig för
undersökningen. Varje parti av de foder som används vid djurförsök skall analy-
seras med hjälp av lämpliga metoder för att bestämma koncentrationen av den
relevanta aktiva substansen, och en rapport om analysresultaten skall tillhan-
dahållas. Rapporten skall också innehålla uppgifter om de individuella mängder
som påträffats i varje försök, datumen för försöken samt namn, adress och
signatur på den som ansvarar för kontrollerna. Till rapporten skall dessutom
bifogas ett intyg, utfärdat av det eller de laboratorier där försöket utfördes, om
att försöket har utförts enligt principerna för god laboratoriesed i enlighet med
rådetsdirektiv 87/18/EEG om harmonis ering av lagar och andra författningar
om tillämpningen av principerna för god laboratoriesed och kontrollen av
tillämpningen vid prov med kemiska ämnen(1).
Bestämningen av de fysikalisk-kemiska, toxikologiska och ekotoxikologiska
egenskaperna skall ske enligt de metoder som fastlagts i rådets direktiv 67/548/
EEG om tillnärmning av lagar och andra författningar om klassificering,
förpackning och märkning av farliga ämnen(2), senast ändrat genom kommis-
sionens direktiv 93/105/EG(3), eller enligt metoder som erkänts internationellt
av vetenskapliga organ. Om andra metoder används skall skäl till detta anges.
Varje dokumentation skall innehålla en korrekt sammanfattning. Dokumentation
som avser antibiotika, koccidiostatika och andra läkemedel, tillväxtbefrämjande1987L0153 — SV — 31.08.1994 — 001.001 — 4
(1) EGT nr L 15, 17.1.1987, s. 29.
(2) EGT nr L 196, 16.8.1967, s. 1.
(3) EGT nr L 294, 30.11.1993, s. 21.
▼M1
medel, mikroorganismer eller enzympreparat skall åtföljas av en monografi,
utformad i enlighet med avsnitt V, som möjliggör identifiering och karakteris-
ering av tillsatsen i fråga, i enlighet med artikel 8.1 i direktiv 70/524/EEG.
I dessa riktlinjer avses med tillsats aktiva ämnen eller preparat som innehåller
aktiva ämnen i det tillstånd de har då de blandas i förblandningar och foder.
Ett aktivt ämne kan vara en kemiskt specificerad substans, en mikroorganism
eller ett enzympreparat.
I dessa riktlinjer avses med kemiskt specificerad substans kemiska substanser för
vilka ett kemiskt namn fastställts i enlighet med IUPAC-nomenklaturen.
Om en ändring sker i tillverkningsprocessen eller i tillsatsens sammansättning,
användningsområde eller användningsvillkor skall den medlemsstat som
överlämnat dokumentationen inom rimlig tid underrätta kommissionen. Det kan
då bli nödvändigt att framlägga lämplig dokumentation för ny bedömning. Dessa
krav kommer särskilt att behövas för produkter som härrör från mikroorga-
nismer, vilkas genetiska särdrag har förändrats eller som uppstår som naturliga
mutanter.
INNEHÅLL
AVSNITT I: Sammanfattning av uppgifterna i dokumentationen
AVSNITT II: Tillsatsens identitet, karakterisering och användningsvillkor
Kontrollmetoder
AVSNITT III: Undersökningar av tillsatsens effektivitet
1. Undersökningar om förbättringar av fodrets egenskaper
2. Undersökningar av tillsatsernas effekter på animaliepro-
duktionen
3. Undersökningar av animalieprodukternas kvalitet
AVSNITT IV: Undersökningar av säkerheten vid användning av tillsatsen
1. Undersökningar på djurarter som tillsatsen är avsedd för
1.1. Toxikologiska undersökningar av tillsatsen1.2. Mikrobiologiska undersökningar av tillsatsen
1.3. Undersökningar av metabolismen och rester
2. Undersökningar av utsöndrade rester3. Undersökningar av laboratoriedjur
AVSNITT V: Utformning av monografin1987L0153 — SV — 31.08.1994 — 001.001 — 5
▼M1
AVSNITT I
SAMMANSTÄLLNING AV UPPGIFTERNA I DOKUMENTATIONEN
AVSNITT II
TILLSATSENS IDENTITET, KARAKTERISERING OCH
ANVÄNDNINGSVILLKOR
KONTROLLMETODER
1.Tillsatsens identitet
1.1 Varumärken, förslag.
1.2 Typ av tillsats med avseende på dess viktigaste funktion.
1.3 Kvalitativ och kvantitativ sammansättning (aktiv substans, övriga
beståndsdelar, föroreningar).
1.4 Fysikaliskt tillstånd, partikelstorlek.
1.5 Framställningsmetod inklusive särskilda processmetoder.
OBS!Om den verksamma delen utgörs av en blandning av aktiva
beståndsdelar, som var och en klart kan definieras, skall de vikti-
gaste beståndsdelarna beskrivas separat och med en uppgift om
med vilken mängd de ingår i blandningen.
2.Särskilda uppgifter om den aktiva substansen
2.1 För kemiskt specificerade substanser: generiskt namn, kemiskt namn
enligt IUPAC:snomenklatur, övriga generis ka internationella namn och
förkortningar. Nummer i Chemical Abstracts Service (CAS).
För mikroorganismer: namn och systematisk beskrivning i enlighet med
den internationella nomenklaturkoden. Andra internationellt erkända klas-
sificeringshandböcker får också användas(1).
För enzympreparat: namn enligt den viktigaste enzymaktiviteten enligt
vad som beskrivs i IUB/IUPAC. Einecs och CAS-nummer.
2.2 Empirisk formel och strukturformel samt molekylvikt. De viktigaste
beståndsdelarnas kvalitativa och kvantitativa sammansättning, om den
aktiva substansen är en jäsningsprodukt.
För mikroorganismer: namn och plats för kultursamling, helst från en EG-
samling där stammen är deponerad och deponeringsnummer, genetisk
modifikation och alla relevanta egenskaper som krävs för identifiering av
organismen. Dessutom, ursprung, lämpligt morfologiska och fysiologiska
egenskaper, utvecklingsstadier, relevanta faktorer som kan ha samband
med dess biologiska aktivitet (i dess egenskap av tillsats) och andra gene-
tiska data för identifikation. Antal kolonibildande enheter (CFU) per gram.
För enzympreparat: biologiskt ursprung (vid mikrobiologiskt ursprung:
namn och plats för kultursamling, helst från en EG-samling, där stammen
är deponerad och deponeringsnummer, genetisk modifikation och alla
relevanta egenskaper som krävs för identifiering av organismen inklusive
genetiska data), aktiviteter mot relevanta kemiska modellsubstrat och
andra fysikalisk-kemiska egenskaper.
2.3Renhetsgrad.
Föroreningarnas kvalitativa och kvantitativa sammansättning.
För mikroorganismer: genetisk stabilitet och renhetsgrad hos odlade
stammar.
För enzympreparat:
— renhetsgrad, genom kontroll av nivån av smittande mikroorganismer,
tungmetaller, frånvaron av toxiner härledda från källorganismen (t.ex.
mykotoxin) visat genom lämpliga metoder.
— frånvaron av antimikrobiell aktivitet vid foderkoncentrationsnivå,
vilket bestäms enligt en lämplig metod.1987L0153 — SV — 31.08.1994 — 001.001 — 6
(1) Såsom ”Bergey's Manual of Systematic Bacteriology”, ”The Yeasts, a taxonomic
study” av Lodder och Kreger van Rij, ”Ainsworth and Bisby's Dictionary of the Fungi”av Hawksworth, Sutton och Ainsworth eller ”The Genus Asperigillus” av Raper och
Fennel.
▼M1
— sammansättning av icke-enzymatiska beståndsdelar (särskilt Total
Organic SolidsTOS(1)).
2.4Relevanta egenskaper
För kemiskt definierade substanser: elektrostatiska egenskaper,
smältpunkt, kokpunkt, nedbrytningstemperatur, densitet, ångtryck,
löslighet i vatten och organiska lösningsmedel, massa och absorptions-
omfång och andra relevanta fysiska egenskaper.
För mikroorganismer: egenskaper som är relevanta för identifikation och
avsedd användning (t.ex. vegetativ form eller sporform, CFU/g)
För enzympreparat: optimalt pH-värde, optimal temperatur och andra rele-
vanta egenskaper.
2.5Framställnings- och reningsmetoder samt använda växtmedier
Variation i tillverkningssatsernas sammansättning under produktions-
förloppet.
3.Tillsatsens fysiykalisk-kemiska och teknologiska egenskaper
3.1 Stabilitet (för mikroorganismer: förlust av biologisk aktivitet, t. ex.
livslängd) vid påverkan av miljöfaktorer som ljus, temperatur, pH, fukt
och syre. Hållbarhet.
3.2 Stabilitet (för mikroorganismer: förlust av biologisk aktivitet, t. ex.
livslängd) vid framställning av förblandningar och foder, i synnerhet stabi-
litet mot värme, tryck och fuktighet. Eventuella nedbrytningsprodukter.
3.3 Stabilitet (för mikroorganismer: förlust av biologisk aktivitet, t. ex.
livslängd) vid lagring av förblandningar och foder under bestämda
förhållanden. Hållbarhet.
För enzympreparat: uppgifter om förekomsten av oförutsedda reaktions-
produkter bildade antingen genom enzymatiska eller kemiska reaktioner
mellan enzympreparatet och foderbeståndsdelar eller genom nedbrytning
av enzympreparatet under fodretslagring.
3.4 Andra relevanta fysikalisk-kemiska, teknologiska eller biologiska egen-
skaper, såsom förmåga att framkalla homogen blandning i förblandningar
och foder och dammbildande egenskaper och, vad gäller mikroorganismer
eller enzympreparat, bedömning av resistens mot nedbrytning eller förlust
av biologisk aktivitet i matsmältningssystemet eller simuleringssystem in
vitro.
3.5 Fysikalisk-kemisk eller biologisk oförenlighet eller interaktion (t.ex. med
foder, andra godkända tillsatser eller med läkemedel).
4.Tillsatsens användningsvillkor
4.1 Rekommenderad användning vid utfodring av djur (djurart och -grupp, typ
av foder, period för administrering och karenstid).
4.2Kontraindikationer
4.3 Rekommenderad mängd i förblandningar och foder uttryckt i
— procent av den aktiva substansen efter vikt för förblandningar och i
mg/kg för foder, vad gäller kemiskt specificerade substanser.
— relevanta enheter av biologisk aktivitet, såsom CFU per gram produkt
vad gäller mikroorganismer eller relevanta aktivitetsenheter vad gäller
enzympreparat.
4.4 Övriga kända användningsområden för den aktiva substansen eller prepa-
ratet (t.ex. foder, humanmedicin eller veterinärmedicin, jordbruk och
industri). Ange varumärke, indikationer och kontraindikationer för varje
användningsområde.
4.5 Ange vid behov riskförebyggande åtgärder och skyddsutrustning vid till-
verkning och hantering.
5.Kontrollmetoder
5.1 Beskrivning av de metoder som använts för att bestämma de kriterier som
förtecknasi 1.3, 2.3, 2.4, 2.5, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4 och 4.3.1987L0153 — SV — 31.08.1994 — 001.001 — 7
(1) TOS (%) = 100 − (% aska + vatten + % förtunningsmedel eller tillsatser och råvaror).
▼M1
5.2 Beskrivning av de kvalitativa och kvantitativa analysmetoderna vid rutin-
kontroll av tillsatsen i förblandningar och foder.
5.3 Beskrivning av de kvalitativa och kvantitativa analysmetoderna för
bestämning av tillsatsrester i animalieprodukter.
OBS!De angivna metoderna bör kompletterasmed upplys ningar om
utbyte i procent, specificering, känslighet, detektionsgräns, möjlig
interferens, reproducerbarhet och använd provtagningsmetod. Refe-
rensstandarder för preparatet och för den aktiva substansen skall
kunna lämnas.
Vad gäller mikroorganismer anges metoder för påvisande, räkning, identi-
fikation och relevanta markörer.
AVSNITT III
UNDERSÖKNINGAR AV TILLSATSENS EFFEKTIVITET
1.Undersökningar om förbättringar av fodrets egenskaper
Dessa undersökningar berör teknologiska tillsatser som antioxidanter,
konserveringsmedel, bindemedel, emulgeringsmedel, stabilisatorer,
förtjockningsmedel etc., som är avsedda att förbättra eller stabilisera
förblandningars och foders egenskaper. Vissa mikroorganismer eller
enzympreparat kan också betraktas som teknologiska tillsatser om de
förbättrar relevanta foderegenskaper.
Tillsatsens effektivitet vid avsedd användning bör styrkas med hjälp av
lämpliga kriterier och jämförasmed en negativ kontrollgrupp s amt even-
tuellt foder som innehåller teknologiska tillsatser med känd effektivitet.
För varje försök skall i detalj anges art av undersökt aktiv substans,
preparat, förblandning eller foder, satsernas referensnummer, den aktiva
substansens koncentration i förblandningar och foder, försöksbetingelser
(temperatur, fuktighet etc.), datum och varaktighet för försöket samt nega-
tiva effekter som inträffat under försöksperioden.
2.Undersökningar av tillsatsernas effekter på animalieproduktionen
Dessa undersökningar berör tillsatser som påverkar aveln och uppfödning
som har effekt på animalieproduktionen. Följande undersökningar, därib-
land bestämning av förhållandet mellan dos och verkan, bör göras på
varje djurart som tillsatsen är avsedd för och jämföras med negativa
kontrollgrupper samt, om möjligt, grupper som får foder som innehåller
tillsatser med känd effektivitet.
Om den aktiva substansen är en blandning av aktiva beståndsdelar skall
närvaron av varje beståndsdel motiveras.
2.1 I fråga om koccidiostatika och andra läkemedel skall vikten i första hand
läggas vid att styrka särskilda effekter och framför allt profylaktiska egen-
skaper (t. ex. sjuklighet, antalet oocyster, omfånget av lesion).
Upplysningar får läggas till om effekten på foderutnyttjande, djurens
tillväxt samt mängd och kvalitet i fråga om animalieprodukter.
2.2 I fråga om andra tillsatser som påverkar aveln och uppfödningen (därib-
land, om tillämpligt, mikroorganismer eller enzympreparat) bör
upplysningar lämnas om verkningar på näringsvärdet, djurens tillväxt,
animalieprodukternas egenskaper och avkastning, djurens väbefinnande
och andra faktorer som har en positiv inverkan på animalieproduktionen.
2.3Försöksbetingelser:
Försöket och resultaten skall beskrivas individuellt och i detalj. Den statis-
tiska utvärderingen och de använda metoderna bör rapporteras. Följande
uppgifter är obligatoriska:
2.3.1 Djurart, ras, ålder och kön för djuren, metod för identifikation.
2.3.2 Antal försöks- och kontrollgrupper, antal djur i varje grupp. Antalet
utvalda försöksdjur av båda könen skall vara tillräckligt för statistiska
ändamål.
2.3.3 Koncentration av aktiv substans (och, i förekommande fall, substanser
som använts i jämförande syfte) i fodret, fastställd genom en kontroll-
analys som utförts med hjälp av en relevant, godkänd metod. Satsernas
referensnummer. Fodrets näringsmässiga sammansättning, kvalitativt och
kvantitativt uttryckt.
2.3.4 Plats där försöket utförts. Djurens hälsomässiga tillstand, fysiologiska
förhållanden, utfodrings- och uppfödningsförhållanden enligt gällande1987L0153 — SV — 31.08.1994 — 001.001 — 8
▼M1
praxis i gemenskapen. Foderkontroll och åtgärder som vidtagits för att
förhindra nedsmittning av kontrollgrupper under försöket (särskilt
beträffande mikroorganismer genom förorening mellan mikroorganismer i
fodret).
2.3.5 Datum och exakt varaktighet för försöket. Datum för och beskrivning av
utförda undersökningar.
2.3.6 Negativa effekter och andra incidenter som inträffat under försöket samt
uppgift om när dessa visat sig.
3.Undersökningar av animalieprodukternas kvalitet
Undersökningar av den organoleptiska, näringsmässiga, hygieniska och
teknologiska kvaliteten på produkter från djur som utfodrats med foder
som innehåller tillsatsen i fråga.
AVSNITT IV
UNDERSÖKNINGAR AV SÄKERHETEN VID ANVÄNDNING AV TILL-
SATSEN
De undersökningar som anges i detta avsnitt är avsedda att möjliggöra bedöm-
ning av
— säkerheten vid användning av tillsatsen till den djurart som den är avsedd
för,
— risker vid inandning, annan mucosal-, ögon- eller hudkontakt för personer
som kan tänkas hantera tillsatsen som sådan eller då den ingår i förbland-
ningar eller i foder,
— risker som konsumenten kan utsättas för genom att konsumera föda som
innehåller rester av tillsatsen, eller dess metaboliter,
— risker för förorening eller svårnedbrytbarhet i omgivningen genom tillsatsen
i sig själv eller genom tillsatsens omvandling i djurens avföring.
— möjliga risker för andra djurarter än den tillsatsen är avsedd för.
Dessa undersökningar kommer att krävas, i sin helhet eller delvis, beroende på
tillsatsens art och avsedda användningssätt.
Generellt skall mikroorganismer eller enzympreparat i sig själva vara eller
härrör från mikroorganismer som inte är sjukdomsframkallande eller giftiga för
målgrupper och människor under de avsedda användningsvillkoren.
Vad gäller mikroorganismer eller enzympreparat skall lämpliga tester vad avser
säkerheten utföras, såvida inte godtagbar dokumentation framläggs om säker-
heten vid användningen. Vad gäller mikroorganismer skall det minst utföras
toleranstester på den djurart tillsatsen är avsedd för.
För enzymer som kommer från ätliga delar av djur eller växter krävs det princi-
piellt inga toxikologiska tester. Om sådana ätliga delar inte anses utgöra en
normal del av en allmänt använd diet kan vissa toxikologiska tester krävas.
Om den aktiva substansen är kemiskt specificerad kommer kunskap om dess
metabolism hos de olika djurarter som den är avsedd för samt om sammansätt-
ning och biotillgänglighet för rester i vävnad att vara väsentlig för att bestämma
omfattningen av de undersökningar på laboratoriedjur som är nödvändiga för att
bedöma riskerna för konsumenten.
Dessutom är kunskap om sammansättningen och de fysikalisk-kemiska och
biologiska egenskaperna hos utsöndrade rester som härrör från tillsatsen absolut
nödvändig för att ange omfattningen av de undersökningar som är nödvändiga
för bedömning av riskerna för miljöförorening och uthållighet.
1.Undersökningar på de djurarter som tillsatsen är avsedd för
1.1Toxikologiska undersökningar av tillsatsen
Toleranstester.
Undersökning av de biologiska, toxikologiska, makroskopiska och histolo-
giska effekterna. Bestämning av säkerhetsmarginalen mellan den högsta
rekommenderade dos och den dos som ger ogynnsamma effekter. Det
kan vara tillräckligt att ange ett minimivärde eller ett ungefärligt värde
för denna marginal om det kan visas att den nivå som ger ogynnsamma
effekter ligger mycket högre än högsta rekommenderade dos.
1.2Mikrobiologiska undersökningar av tillsatsen
1.2.1 Om den aktiva substansen är kemiskt specificerad och har antimikrobiell
aktivitet vid foderkoncentrationsnivån måste studier göras av tillsatsens
antibakteriella verkningsområde genom bestämning av minsta inhiberande1987L0153 — SV — 31.08.1994 — 001.001 — 9
▼M1
koncentration (MIC) hosolika patogena och inte patogena gramnegativa
och grampositiva bakteriearter.
1.2.2 Undersökningar av korsresistens mot terapeutisk antibiotika genom
bestämning av minsta inhiberande koncentration (MIC) i mutanter som
framställts in vitro och som uppvisar kromosomal resistens mot tillsatsen.
Vad gäller mikroorganismer som är resistenta mot terapeutisk antibiotika
bör den genetiska grunden till denna resistens visas.
1.2.3 Tester för att utröna om tillsatsen förmår selektera resistensfaktorer. Dessa
tester skall utföras under fältförhållanden på den djurart som tillsatsen
främst är avsedd för. Därefter bör undersökas om eventuellt påvisade resi-
stensfaktorer är multiresistenta och överförbara.
1.2.4 Tester för att bestämma tillsatsens effekt
— på mikrofloran i tarmkanalen,
— på koloniseringen av tarmkanalen, om det gäller en mikroorganism
eller en blandning av flera stammar av mikroorganismer,
— på utfällningen eller utsöndringen av sjukdomsframkallande mikroor-
ganismer om den aktiva substansen är kemiskt specificerad och har
antimikrobiell aktivitet.
1.2.5 Om den aktiva substansen uppvisar antimikrobiell aktivitet, bör fältstudier
för att övervaka procentsatsen för bakterier som är resistenta mot tillsatsen
utföras. Studierna skall utföras med längre mellanrum före, under och (en
månad) efter användning av tillsatsen.
1.2.6 Om den aktiva substansen är en mikroorganism bör det fastställas om den
är resistent mot antibiotika.
1.2.7 Om den aktiva substansen (t.ex. enzympreparat) tillverkas av mikroorga-
nismer bör mängden av den levande producentorganismen fastställas.
1.2.8 Om fodertillsatsen innehåller eller består av genetiskt modifierade orga-
nismer enligt artikel 2.1 och 2.2 i rådets direktiv 90/220/EEG skall
följande information tillhandahållas:
— En kopia av varje skriftligt medgivande från de behöriga myndighe-
terna i fråga om avsiktlig utsättning av genetiskt modifierade
organismer för forsknings- och utvecklingsändamål, i enlighet med
artikel 6.4 i direktiv 90/220/EEG och en sammanfattning av det
meddelande som avses i artikel 9 i direktiv 90/220/EEG i enlighet
med den mall som föreskrivs i rådets direktiv 91/596/EEG(1).
— Fullständig teknisk dokumentation innehållande de upplysningar som
krävsenligt bilaga 2 till direktiv 90/220/EEG, eventuellt kompletterad
med hänsyn till tillsatsens olika användningsområden, inklusive infor-
mation om data och resultat från forskning och försöksutsättning i
samband med ekosystem, som skulle kunna påverkas av tillsatsen
användning, och en bedömning av eventuella risker för människors
och djurs hälsa samt miljön med hänsyn till de genetiskt modifierade
organismerna i produkten, inbegripet upplysningar från forsknings-
och utvecklingsstadiet om utsättningens inflytande på människors
hälsa och på miljön.
— Villkoren för saluföring av tillsatsen, inbegripet särskilda villkor för
användning och hantering och ett förslag till märkning och förpack-
ning, som minst skall omfatta kraven i bilaga 3 till direktiv 90/220/
EEG.
Om den person som ansvarar för dokumentationen på grundval av en
utsättning, anmäld i enlighet med del B i direktiv 90/220/EEG, eller på
en solid, vetenskapligt motiverad grund anser att saluföringen eller
användningen av tillsatsen inte innebär någon risk för människors och
djurs hälsa eller för miljön, kan denna person föreslå att ett eller flera av
kraven i bilaga 2 inte behöver uppfyllas.
Information om data eller resultat av utsättningar av samma genetiskt
modifierade organismer eller samma kombination av genetiskt modifie-
rade organismer som tidigare har varit eller nu är anmälda, eller som
utförs av den som ansvarar för dokumentationen antingen i eller utanför
gemenskapen.
Det kan också hänvisas till andra data eller resultat i samband med anmäl-
ningar som tidigare skickats in av andra, när de sistynämnda har lämnat
sitt skriftliga samtycke därtill.1987L0153 — SV — 31.08.1994 — 001.001 — 10
(1) EGT nr L322, 23.11.1991, s. 1.
▼M1
1.3Undersökningar av metabolismen och rester (1)(2)(om den aktiva
substansen är kemiskt specificerad)
1.3.1 Undersökning av metabolism,
— omsättningsbalans: den aktiva substansens upptagningsförmåga och
eliminering,
— identifiering av metaboliska reaktionsvägar och huvudsakliga metabo-
liter,
— metaboliternasfördelning och uts öndring (via galla, urin och
avföring),
— i tillämpliga fall, inverkan av tarm- och magfloran, den enterohepa-
tiska cykeln eller caecotrofi på metabolismen.
1.3.2 Analytiska studier av rester: resternas kvalitativa och kvantitativa
sammansättning (aktiv substans, metaboliter) i de olika ätliga produkterna,
vid metabolisk jämvikt och under praktiska förhållanden för användning
av tillsatsen.
1.3.3 Kinetisk undersökning av resterna (efter upprepad administrering av till-
satsen enligt den avsedda användningen): den aktiva substansens och
huvudmetaboliternas persistens i de olika organen och vävnaderna efter
det att utfodringen med tillsatsen upphört.
1.3.4 Undersökning av resters biotillgänglighet i animaliska produkter (se 3.7).
1.3.5 Kontrollmetoder: kvalitativa och kvantitativa bestämningsmetoder som
använts vid de undersökningar som anges i 1.3.1-1.3.4 med uppgifter om
utbyte i procent, specificitet och detektionsgräns. Bestämningsmetoderna
för resterna skall vara så känsliga att det är möjligt att påvisa toxikolo-
giskt försumbara resthalter.
2.Undersökningar av utsöndrade rester (om den aktiva substansen är
kemiskt specificerad)
2.1 Art och koncentration av rester som härrör från tillsatsen (aktiv substans,
metaboliter) i avföringen.
2.2 Persistens (halveringstid) och eliminationskinetik för dessa rester i
flytgödsel, fastgödsel och strö.
2.3 Effekter på metanbildningen.2.4 Nedbrytning, persistens (halveringstid) och eliminationskinetik i mark
(kontrasterande marktyper).
2.5 Effekter på jordfaunan och mikrobiella omvandlingsprocesser (t.ex.
nedbrytning av växt- och djurrester).
2.6 Effekter på markväxter (t.ex. grobarhet hosfröer, planttillväxt, upptag i
växter). Dessa undersökningar bör utföras både under kontrollerade
förhållanden och under fältförhållanden, med användning av olika
växtarter.
2.7 Löslighet och stabilitet i vatten för produkter som härrör från tillsatsen
(aktiv substans, metaboliter).
2.8Effekter på levande organismer i vatten
2.8.1 Effekter på floran (t.ex. Chlorella).
2.8.2 Toxicitet hos ryggradslösa djur (t.ex. Daphnia magna).
2.8.3 Toxicitet hos fisk (minst två vilda arter som förekommer på gemenska-
pensterritorium).
3.Undersökningar av laboratoriedjur
Dessa studier skall utföras med den aktiva substansen och dess huvudme-
taboliter eller produkter, om de senare också förekommer i ätliga
animalieprodukter och är biotillgängliga. I möjligaste mån bör sådana
laboratoriedjur väljas som kan förväntas smälta och metabolisera tillsatsen
på ett likartat sätt som människan eller den djurart tillsatsen är avsedd för.1987L0153 — SV — 31.08.1994 — 001.001 — 11
(1) De undersökningar som avses i 1.3.1, 1.3.3 och 1.3.4 bör utföras med märkta molekyler
eller andra lämpliga metoder, och valet av den använda metoden bör motiveras.Märkningen bör vara anpassad till ändamålet.
(
2) Om den aktiva substansen är en jäsningsprodukt skall dessa undersökningar utvidgas
till biprodukter från tillverkningen.
▼M1
Noggranna beskrivningar skall lämnas av de försök som gjorts. Dessa
skall omfatta använda djurarter och djurstammar, storlek och antal för
försöks- och kontrollgrupper, administrerade doser, foderblandningens
sammansättning och resultat av foderanalyser, uppfödningsvillkor, exakt
varaktighet för försöken, datum för de olika undersökningar som gjorts
samt dödlighet. Alla detaljer skall uppges beträffande de makroskopiska
patologiska och histopatologiska fenomen som observerats hos
försöksdjuren, med angivande av tidpunkt för uppträdande för alla patolo-
giska förändringar. Resultaten, inklusive statistisk bedömning, skall
presenteras utförligt.
3.1Akut toxicitet (inte relevant för mikroorganismer)
3.1.1 Undersökningar av akut oral toxicitet skall utföras på två djurarter (varav
råtta bör vara den ena). Den högsta doseringen bör inte vara högre än
2 000 mg/kg kroppsvikt. Noggranna observationer bör lämnas om de
biologiska effekter som konstaterats under en period på minst två veckor
efter intagandet. Dessa undersökningar är inte relevanta för enzympre-
parat.
3.1.2 Undersökningar av akut toxicitet vid inandning, hudirritation och, vid
behov, slemhinneirritation samt allergena egenskaper skall utföras genom
lämpliga provningar för riskbedömning med avseende på hantering av till-
satsen.
3.2Mutagenicitet
3.2.1 Om den aktiva substansen är kemiskt specificerad
För att kunna identifiera aktiva substanser eller sådana metaboliter eller
produkter som har mutagena egenskaper skall en utvald kombination av
mutagenicitetstester utföras, baserade på olika genetiska mekanismer.
Testerna skall utföras både med och utan förekomst av ett mikrosomalt
däggdjurspreparat för aktivering av metabolismen.
Följande försöksgrupp rekommenderas:
a) Test för genmutationer i ett prokaryotiskt system.
b) Test för genmutationer i ett in vitro evkaryotiskt system eller en
könsbunden recessiv letal test på bananfluga.
c) Test för kromosomskador in vitro ochin vivo.
Att dessa tester föreslås betyder emellertid inte att andra tester skulle vara
olämpliga eller att andra tester, i synnerhet in vivo -tester, inte skulle
godtass om alternativ.
I saratliga fall skall skäl anges till valet av tester. Testerna skall utföras
enligt etablerade och validerade tillvägagångssätt. Beroende på resultaten
av testerna och med hänsyn till substansens generella toxicitetsprofil samt
avsedda användning kan ytterligare undersökningar vara påkallade.
3.2.2 För enzympreparat framställt av mikroorganismer krävs normalt följande
tester:
a) En test för genmutationer i bakterier.
b) En test för kromosomskador (helst in vitro ).
De toxikologiska testerna skall, när det är möjligt, utföras på ett parti av
den slutligt renade jäsningsprodukten före tillsättning av bärare, förtun-
ningsmedel eller andra substanser. Generellt utförs de efter riktlinjer(1)
som fastställts av erkända, internationella institut eftersom det på grund
av de verkningar som bestämda substanser till följd av deras proteinin-
nehåll eller enzymaktivitet har på cellnivå, kan vara nödvändigt att företa
vissa ändringar av standardförsöksprotokollen, särskilt vad gäller tester in
vitro. Sådana undantag är godtagbara om det föreligger tillfredsställande
argumentation för det.
Testsystemet y har för syfte att avtäcka ospecificerade toxiska reaktioner
och avslöja gentoxiska reaktioner. Upplysningarna från de allmänna speci-
fikationerna och dessa undersökningspaket i förening gör det möjligt att
utvärdera produkten vad gäller närvaron av såväl specifika, välkända
toxiner som okända, toxiska förbindelser.1987L0153 — SV — 31.08.1994 — 001.001 — 12
(1) Såsom:
— Föreläggande av en ansökan om värdering av livsmedelstillsatser innan de
godkänns. 1989. (ISBN 92-826-0135-B).
— Rapport från Vetenskapliga kommittén för livsmedel för värdering av säkerheten
vid användning av livsmedelstillsatser. 1980. 10:e serien, (EUR 6892).
▼M1
Den toxikologiska rapporten skall innehålla tillfredsställande dokumenta-
tion om att undersökningarna har utförts på det material som utgör basen
för handelsvaran enligt beskrivningen i den tekniska dokumentationen.
3.3Farmakokinetiska aspekter
Om den aktiva substansen är kemiskt specificerad skall balansundersök-
ningar och identifiering av metaboliter utförasmed lämpliga märkta
molekyler eller andra lämpliga metoder och dessa bör omfatta både
engångs- och flergångsdosering av den aktiva substansen under lämpliga
perioder. Studier av metabolismen skall också innefatta undersökning av
farmakokinetiken för den aktiva substansen och huvudmetaboliterna. Då
de djurarter väljs ut som bäst lämpar sig för efterföljande toxikologiska
undersökningar skall hänsyn tas till artbestämda skillnader i fråga om
metabolism av den aktiva substansen.
3.4Subkronisk toxicitet
Dessa undersökningar skall i allmänhet utföras på två djurarter (varav
råtta bör vara den ena). Den andra djurarten kan i vissa fall vara en djurart
som tillsatsen är avsedd för. Testsubstansen får ges oralt och ett
förhållande mellan dos och resultat skall fastställas. Försöksperioden skall
för gnagare vara minst 90 dagar.
I vissa fall kan det vara önskvärt att undersökningarna pågår i sex
månader till två år, på icke-gnagare, för att fastställa variationen av olika
djurarters känslighet mot testsubstansen.
Dessa undersökningar är inte relevanta för mikroorganismer. När det
gäller enzympreparat som deriverats från mikroorganismer kan en 90-
dagars oral toxicitetsundersökning på gnagare vara tillräcklig.
3.5Kronisk toxicitet/cancerogenicitet
Kroniska toxicitetsundersökningar skall utföras på en djurart (helst råtta),
cancerogenicitetsundersökningar företrädesvis på två arter av gnagare.Substansen skall ges oralt med flera olika doser. En kombinerad kronisk
toxicitets-/cancerogenicitetsundersökning med exponering in utero kan
också godtas. Försöksperioden skall sträcka sig över minst 24 månader
för råttor och 18 månader för möss. Om försöken fortsätter under längre
tid skall de avbrytas när överlevnaden sjunkit till 20 procent i alla utom de
grupper som fått den högsta dosen.
Fullständiga klinisk-kemiska och hematologiska undersökningar samt
urinundersökningar skall utföras med lämpliga mellanrum under hela
försöksperioden. Fullständiga makroskopiska och histologiska undersök-
ningar skall utföras på alla djur som dör under försöket och på alla djur
som fortfarande lever vid undersökningens slut.
Dessa undersökningar är inte relevanta för mikroorganismer och enzymp-
reparat.
3.6Reproduktionstoxicitet (om den aktiva substansen är kemiskt specificerad)
Reproduktionsundersökningar skall utföras företrädesvis på råtta. De skall
sträcka sig över minst två filialgenerationer och kan kombineras med
undersökningar av embryonal toxicitet som innefattar teratogenicitet. Alla
parametrar av betydelse som rör fertilitet, dräktighet, nedkomst samt den
peri- och postnatala situationen skall observeras noggrant och rapporteras.
Specifika undersökningar av teratogenicitet skall företas på minst två
lämpliga djurarter.
3.7Metaboliternas toxikologi (om den aktiva substansen är kemiskt specifi-
cerad)
Uppgifter för beräkning av restkoncentrationen skall lämnas som underlag
för en bedömning av riskerna för människor.
Underlaget för beräkningen av de föreslagna väntetiderna skall tillhan-
dahålks. De undersökningar som nämns under 1.3.4 skall utföras på
laboratoriedjur.
3.8Övriga relevanta undersökningar
Alla andra specialundersökningar som ger ytterligare upplysningar av
betydelse för bedömningen av testsubstansen får lämnas (t.ex. undersök-
ningar av bio-tillgänglighet, neurotoxicitet eller immunotoxicitet).1987L0153 — SV — 31.08.1994 — 001.001 — 13
▼M1
AVSNITT V
UTFORMNING AV MONOGRAFIN
1.Tillsatsens identitet
1.1 Varumärken, förslag
1.2 Typ av tillsats med avseende på dess viktigaste funktion
1.3 Kvalitativ och kvantitativ sammansättning (aktiv substans, övriga
beståndsdelar, föroreningar)
1.4 Fysikaliskt tillstånd, partikelstorlek.
1.5 Eventuell särskild framställningsmetod.
OBS!Om den aktiva substansen är en blandning av aktiva beståndsdelar,
som var och en klart kan definieras, skall de viktigaste beståndsde-
larna beskrivas separat och deras proportion i blandningen anges.
2.Särskilda uppgifter om den aktiva substansen
2.1 För kemiskt specificerade substanser: generiskt namn, kemiskt namn
enligt IUPAC:snomenklatur, övriga generis ka internationella namn och
förkortningar. Nummer i Chemical Abstracts Service (CAS).
För mikroorganismer: namn och taxonomisk beskrivning i enlighet med
den internationella nomenklaturkodexen. Andra internationellt erkända
klassificeringshandböcker får också användas(1).
För enzympreparat: namn enligt viktigaste enzymaktiviteter enligt vad
som beskrivs i IUB/IUPAC. Einecs och CAS-nummer.
2.2 Empirisk formel och strukturformel samt molekylvikt. De viktigaste
beståndsdelarnas kvalitativa och kvantitativa sammansättning, om den
aktiva substansen är en fermentationsprodukt.
För mikroorganismer: namn och plats för kultursamling, helst från en EG-
samling, där stammen är deponerad och deponeringsnummer, genetisk
modifikation och alla relevanta egenskaper som krävs för identifiering av
organismen.
För enzympreparat: biologiskt ursprung (vid mikrobiologiskt ursprung:
namn och plats för kultursamling, helst från en EG-samling, där stammen
är deponerad och deponeringsnummer, genetisk modifikation och alla
relevanta egenskaper som krävs för identifiering av organismen inklusive
genetiska data), aktiviteter mot relevanta kemiskt rena modellsubstrat och
andra fysikalisk-kemiska egenskaper.
2.3Renhetsgrad.
Föroreningarnas kvalitativa och kvantitativa sammansättning.För mikrorganismer: genetisk stabilitet och renhetsgrad hos odlade
stammar.
För enzympreparat:
— renhetsgrad, (genom kontroll av nivån av förorenande mikroorga-
nismer, tungmetaller, frånvaron av toxiner härledda från
källorganismen [t.ex. mykotoxinen] visat genom lämpliga metoder.)
— frånvaron av antimikrobiell aktivitet vid foderkoncentrationsnivå,
bestämt genom en lämplig metod,
— sammansättning av icke-enzymatiska beståndsdelar (särskilt Total
Organic SolidsT.O.S.).
2.4Relevanta egenskaper
För kemiskt specificerade substanser: Elektrostatiska egenskaper,
smältpunkt, kokpunkt, nedbrytningstemperatur, densitet, ångtryck,
löslighet i vatten och organiska lösningsmedel, massa- och absorptions-
spektrum samt andra relevanta fysikaliska egenskaper.
För mikroorganismer: egenskaper som är relevanta för identifiering och
avsedd användning (t.ex. vegetativ eller sporform CFU/g).1987L0153 — SV — 31.08.1994 — 001.001 — 14
(1) Såsom ”Bergery's Manual of Systematic Bacteriology”, The Yeasts, a taxonomic study”
av Lodder och Kreger van Rij, ”Ainsworth and Bisby's Dictionary of the Fungi” avHawksworth, Sutton och Ainsworth, Sutton och Ainsworth eller ”The Genus Asper-
gillus” av Raper och Fennel.
▼M1
För enzympreparat: optimalt pH-värde, optimal temperatur och andra
lämpliga egenskaper.
3.Tillsatsens fysikalisk-kemiska, teknologiskaoch biologiska egenskaper
3.1 Stabilitet (för mikroorganismer: förlust av biologisk aktivitet, t.ex.
livslängd) vid påverkan av miljöfaktorer som ljus, temperatur, pH, fukt
och syre. Hållbarhet.
3.2 Stabilitet (för mikroorganismer: förlust av biologisk aktivitet, t.ex.
livslängd) vid framställningen av förblandningar och foder, i synnerhet
stabilitet mot värme, tryck och fuktighet. Eventuella nedbrytningspro-
dukter.
3.3 Stabilitet (för mikroorganismer: förlust av biologisk aktivitet, t.ex.
livslängd) vid lagring av förblandningar och foder under definierade
förhållanden. Hållbarhet.
3.4 Övriga relevanta fysikalisk-kemiska teknologiska eller biologiska egen-
skaper såsom förmåga att framkalla homogena blandningar i
förblandningar och foder, dammbildande egenskaper, och för mikroorga-
nismer eller enzympreparat: bedömning av resistens mot nedbrytning
eller förlust av biologisk aktivitet i tarmkanalen eller simuleringsystem in
vitro.
3.5 Fysikalisk-kemisk eller biologisk oförenlighet eller interaktion (t.ex. med
foder, andra godkända tillsatser eller med läkemedel).
4.Kontrollmetoder
4.1 Beskrivning av de metoder som använts för bestämningen av de kriterier
som anges i 1.3, 2.3, 2.4, 3.1, 3.2, 3.3 och 3.4 i detta avsnitt.
4.2 Beskrivning av de kvalitativa och kvantitativa analysmetoderna för
bestämning av tillsatsrester i animalieprodukter.
4.3 Om ovanstående metoder har offentliggjorts kan referenser vara tillräck-
liga och motsvarande särtryck bör inges.
5.Tillsatsens biologiska egenskaper
5.1 Uppgifter om profylaktisk effekt för koccidiostatika och andra läkemedel
(t. ex. sjuklighet, antal oocyster och omfånget av lesion).
5.2 För andra tillsatser som påverkar djuret än de som anges i 5.1, i tillämp-
liga fall inbegripet mikroorganismer eller enzympreparat: uppgifter om
verkningar på näringsvärdet, djurens tillväxt och animalieprodukternas
karakteristika och avkastning, djurens välbefinnande och andra faktorer
som har gynnsam inverkan på animalieproduktionen.
5.3 Kontraindikationer eller varningar, inklusive biologisk inkompatibilitet
tillsammans med uppgifter som styrker detta.
6.Kvalitativa och kvantitativa uppgifter om de rester som kan
återfinnas i animalieprodukter efter avsedd användning av tillsatsen.
7.Övriga egenskaper som har betydelse för identifiering av tillsatsen.1987L0153 — SV — 31.08.1994 — 001.001 — 15