RO Jurnalul Oficial al Uniunii Europene C 424/3

Avizul Comisiei privind aplicarea articolelor 3, 5 și 7 din Regulamentul (CE) nr. 141/2000 privind produsele medicamentoase orfane

(2016/C 424/03)

A. INTRODUCERE

Regulamentul (CE) nr. 141/2000 al Parlamentului European și al Consiliului (1) privind produsele medicamentoase orfane („regulamentul”) vizează stimularea cercetării în domeniul produselor medicamentoase destinate tratării bolilor rare. El stabilește o procedură a Uniunii pentru desemnarea produselor medicamentoase ca fiind orfane și oferă stimulente pentru cercetarea, dezvoltarea și introducerea pe piață a acestora.

În conformitate cu articolul 3 alineatul (2) și cu articolul 8 alineatul (4) din regulament, Comisia a adoptat Regulamentul (CE) nr. 847/2000 al Comisiei (2) care reglementează aplicarea criteriilor pentru desemnarea produselor medicamentoase ca fiind orfane și definește termenii „produs medicamentos similar” și „superioritate clinică”.

La 29 iulie 2003, Comisia a emis o Comunicare privind Regulamentul (CE) nr. 141/2000 (3), în care sunt analizate puncte legate de articolul 3 („Criterii de desemnare”), articolul 5 („Procedura de desemnare și de radiere din registru”) și articolul 7 („Autorizația comunitară de comercializare”) din regulament.

Prezentul aviz înlocuiește comunicarea. Scopul său este același: facilitarea aplicării articolelor 3, 5 și 7 din Regulamentul (CE) nr. 141/2000. Prezentul aviz nu are forță juridică obligatorie și, în cazul în care există îndoieli, ar trebui să se facă referire la regulamentele și directivele relevante ale Uniunii. La lecturarea prezentului text, este important să se țină seama de faptul că cerințele juridice prevăzute în legislația farmaceutică a Uniunii trebuie să fie îndeplinite.

Procedura legată de produsele medicamentoase orfane constă în două etape separate (4):

(i) desemnarea, care poate avea loc în orice stadiu de dezvoltare a produsului medicamentos, anterior depunerii unei cereri pentru autorizația de comercializare, cu condiția ca sponsorul să poată dovedi îndeplinirea criteriilor prevăzute la articolul 3 din regulament. Desemnarea nu influențează produsele dezvoltate în paralel de alți sponsori. Ea este un instrument care permite identificarea produselor candidate în mod transparent și asigurarea eligibilității acestora pentru stimulentele financiare. Desemnarea va fi confirmată printr-o decizie separată a Comisiei pentru fiecare produs candidat în parte, iar produsul desemnat va fi introdus în Registrul comunitar al produselor medicamentoase orfane (articolul 5 din regulament); și

(ii) autorizația de comercializare.

B. CRITERII DE DESEMNARE [ARTICOLUL 3 ALINEATUL (1)]

Cerințele pentru desemnarea unui produs medicamentos ca fiind orfan, astfel cum se prevede la articolul 3 alineatul (1) din regulament, sunt următoarele:

(i) produsul este preconizat pentru diagnosticarea, prevenirea și tratamentul unei afecțiuni rare sau comercializarea produsului destinat diagnosticării, prevenirii sau tratamentului unei afecțiuni care pune în pericol viața sau a unei afecțiuni grave nu ar genera venituri suficiente pentru acoperirea investiției efectuate; și

(ii) nu există un tratament satisfăcător al afecțiunii respective în UE sau, dacă există, produsul medicamentos în cauză va determina un beneficiu semnificativ pacienților care suferă de respectiva afecțiune.

1. Afecțiunea orfană

Prin afecțiune se înțelege orice abatere de la structura sau funcționarea normală a corpului, care se manifestă printr-un set caracteristic de semne și simptome (de regulă, o boală distinctă recunoscută sau un sindrom).

Afecțiunea propusă de sponsor reprezintă punctul de pornire pentru evaluarea științifică. Atunci când evaluează o cerere de desemnare a unui produs medicamentos ca fiind orfan, Comitetul pentru medicamente orfane (COMP) din cadrul Agenției Europene pentru Medicamente poate consulta sponsorul în cazul în care nu este de acord cu afecțiunea propusă inițial. COMP poate ține seama de datele disponibile pentru a stabili afecțiunea (de exemplu, poate considera că este mai amplă decât propunerea sponsorului). În astfel de cazuri, COMP va emite un aviz pentru desemnarea afecțiunii pe care o consideră adecvată.

2. Criteriile privind prevalența sau randamentul potențial al investiției

(a) Criteriul privind prevalența

În ceea ce privește criteriile prevăzute pentru desemnarea unui produs medicamentos ca fiind orfan, regulamentul nu face distincție între produsele medicamentoase destinate tratării unei afecțiuni și cele destinate diagnosticării sau prevenirii unei afecțiuni (de exemplu, vaccinurile).

Calculul prevalenței pentru produsele medicamentoase destinate diagnosticării sau prevenirii unei afecțiuni

În cazul unui produs destinat diagnosticării sau prevenirii, există mai multe moduri în care se poate determina populația „afectată de” respectiva afecțiune.

Obiectivul regulamentului este acela de a oferi stimulente pentru dezvoltarea de produse medicamentoase orfane, atunci când aceste stimulente sunt necesare. Prin urmare, în cazul produselor medicamentoase destinate prevenirii (de exemplu, vaccinurile), Comisia consideră că un calcul al prevalenței în cazul persoanelor care suferă de afecțiune ar trebui să se bazeze pe populația la care se estimează administrarea anuală a unui astfel de produs. De exemplu, în urma campaniilor de vaccinare soldate cu succes, deși populația vaccinată este foarte numeroasă, prevalența afecțiunii respective poate fi foarte mică. Calculul prevalenței în acest cazuri ar trebui să se bazeze pe populația vaccinată anual.

Prevalența unei afecțiuni în afara Uniunii Europene

Bolile transmisibile (de exemplu, cele cauzate de virusul Ebola, virusul Zika sau gripa aviară) pot deveni foarte rapid o amenințare gravă la adresa sănătății publice. Dezvoltarea unor tratamente pentru astfel de boli poate fi neatrăgătoare din punct de vedere economic, prin urmare amenințările grave la adresa sănătății publice rămân nesoluționate în țările în curs de dezvoltare, dar și în UE. Articolul 3 alineatul (1) litera (a) din regulament prevede că, pentru a fi considerate orfane, afecțiunile nu trebuie să afecteze „mai mult de cinci persoane din 10 000 din Comunitate [Uniunea Europeană]”. Întrucât aceasta se referă numai la numărul de persoane afectate din UE, prevalența bolii sau a afecțiunii în afara UE nu are nicio influență asupra aplicării criteriilor. Un produs medicamentos destinat diagnosticării, prevenirii sau tratării unei afecțiuni care afectează un număr mare de persoane din anumite țări din afara UE, dar care are o prevalență mică sau aproape zero în UE, poate fi eligibil pentru desemnare ca produs medicamentos orfan din punctul de vedere al prevalenței, iar dacă toate celelalte criterii sunt îndeplinite, poate fi eligibil pentru beneficiile stabilite în regulament. În cazurile în care prevalența în UE este, în prezent, aproape zero, ar trebui să se țină seama de riscul ca persoanele din UE să devină afectate.

(b) Criteriul privind randamentul potențial al investiției

Produsele medicamentoase destinate unei afecțiuni care pune în pericol viața, care cauzează impotențe grave sau care este gravă și cronică sunt eligibile pentru desemnare drept orfane chiar și atunci când prevalența este mai mare de cinci la 10 000, în cazul în care este puțin probabil ca o comercializare a produsului să genereze o rentabilitate suficientă a investiției.

Acest lucru va fi evaluat pe baza tuturor costurilor de dezvoltare anterioare și viitoare și a veniturilor estimate.

3. Intenția de a diagnostica, preveni sau trata (plauzibilitatea medicală)

Datele preclinice și/sau preliminare sunt, în general, necesare pentru susținerea raționamentului care stă la baza dezvoltării unui produs pentru afecțiunea propusă.

Legislația UE privind produsele medicamentoase orfane vizează să încurajeze dezvoltarea de medicamente pentru boli rare care apar atât de rar încât costurile de dezvoltare și de introducere pe piață nu ar fi recuperate prin vânzările estimate ale produsului respectiv. În cererile în care indicația „orfan” propusă se referă la o subcategorie a unei anumite afecțiuni, ar fi necesară o justificare a restricționării utilizării produsului. Pacienții care se încadrează în subcategorie ar trebui să prezinte caracteristici evaluabile distincte și unice și care au o legătură plauzibilă cu afecțiunea, iar aceste caracteristici ar trebui să fie esențiale pentru ca produsul să aibă efect. În special, subtipul/profilul genetic și caracteristicile patofiziologice asociate cu subcategoria respectivă ar trebui să fie atât de strâns legate de acțiunea de diagnosticare și/sau de prevenire și/sau de tratare a produsului încât absența acestor caracteristici ar anula eficacitatea produsului pentru restul populației care suferă de afecțiunea respectivă.

Există o tendință tot mai mare de tranziție către medicina personalizată, ceea ce conduce la stratificarea populației de pacienți. Cu toate acestea, „crearea de subcategorii” pentru o afecțiune prin utilizarea de biomarkeri nu va fi acceptabilă decât dacă sponsorul oferă dovezi științifice solide potrivit cărora acțiunea produsului nu va fi vizibilă într-o populație mai numeroasă.

4. Metodă satisfăcătoare autorizată în Uniune

Articolul 3 alineatul (1) litera (b) impune sponsorului să dovedească faptul că „nu există nicio metodă satisfăcătoare de diagnosticare, prevenire sau tratament a afecțiunii respective autorizată în Comunitate [Uniunea Europeană]”. Pentru a asigura aplicarea consecventă și pentru a ajuta sponsorii să ofere justificări adecvate, este important să se clarifice noțiunea de „satisfăcător” în acest context. Regulamentul (CE) nr. 847/2000 impune sponsorului să ofere detalii referitoare la metodele existente care „pot să includă produse medicamentoase, aparate medicale sau alte metode de diagnosticare, prevenire sau tratament autorizate, utilizate în Comunitate [Uniunea Europeană]”.

O autorizație de comercializare este acordată dacă evaluarea raportului dintre beneficii și riscuri este pozitivă. Prin urmare, la momentul acordării autorizației de comercializare în conformitate cu legislația UE, produsul este considerat a fi o „metodă satisfăcătoare” în sensul articolului 3 alineatul (1) litera (b). În acest caz, sponsorii pentru desemnarea produsului ca fiind orfan ar trebui să încerce să demonstreze o ipoteză privind existența unui beneficiu semnificativ în comparație cu produsele medicamentoase autorizate existente în conformitate cu partea a doua a articolului 3 alineatul (1) litera (b), mai degrabă decât să încerce să demonstreze că aceste produse nu sunt o metodă satisfăcătoare.

În acest context, un produs medicamentos autorizat într-un stat membru al UE este considerat, în general, ca fiind „autorizat în Comunitate [Uniunea Europeană]”. Nu este necesar ca el să aibă autorizația Uniunii sau să fie autorizat în toate statele membre. Cu toate acestea, produsele medicamentoase luate în considerare ar trebui autorizate pentru tratarea bolii ca atare sau, cel puțin, pentru tratarea a exact aceluiași set de simptome.

Orice referință la un produs medicamentos autorizat trebuie limitată la termenii prevăzuți în autorizația de comercializare. Prin urmare, un produs care este administrat sau aplicat în afara rezumatului aprobat al caracteristicilor produsului („utilizare în afara indicațiilor terapeutice”) nu poate fi considerat o metodă satisfăcătoare în sensul articolului 3 alineatul (1) litera (b).

Metodele comune de diagnosticare, prevenire și tratare, care nu fac obiectul autorizației de comercializare (de exemplu, chirurgia, radioterapia, dispozitivele medicale), pot fi considerate satisfăcătoare în cazul în care există dovezi științifice cu privire la eficacitatea și siguranța lor. Aceste dovezi ar trebui să facă referire la ghidurile clinice ale societăților medicale europene sau la dovezile științifice publicate. În anumite cazuri, produsele medicamentoase preparate pentru un pacient individual în farmacie după o rețetă medicală, astfel cum se prevede la articolul 3 alineatul (1) din Directiva 2001/83/CE (cunoscute drept „preparate magistrale”) sau conform prescripțiilor dintr-o farmacopee și destinate a fi furnizate direct pacienților de către farmacie, astfel cum se prevede la articolul 3 alineatul (2) din directiva menționată (cunoscute în general drept „preparate oficinale”), pot fi considerate drept tratament satisfăcător în cazul în care sunt binecunoscute și sigure, iar aceasta este o practică generală în UE. În cazul în care produsul propus spre desemnare nu este autorizat pentru comercializare, pacienții din UE pot fi totuși tratați cu acesta dacă este preparat într-o farmacie. Pe de altă parte, un produs preparat într-un spital în cadrul unui regim de exceptare [a se vedea articolul 3 alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE] nu ar trebui considerat o metodă satisfăcătoare de diagnosticare, prevenire sau tratare a unei afecțiuni.

5. Beneficiu semnificativ

În conformitate cu articolul 3 alineatul (1) litera (b), un produs medicamentos poate fi desemnat ca fiind orfan chiar dacă există un tratament pentru afecțiunea în cauză, cu condiția ca el să reprezinte un „beneficiu semnificativ” pentru cei care suferă de respectiva afecțiune. „Beneficiul semnificativ” se stabilește printr-o analiză comparativă cu produsele medicamentoase sau metodele autorizate existente, nu numai prin evaluarea calităților intrinseci ale produsului respectiv (5).

La articolul 3 alineatul (2) din Regulamentul (CE) nr. 847/2000, „folosul semnificativ” (beneficiu semnificativ) este definit drept „un avantaj relevant din punct de vedere clinic sau o contribuție importantă la îngrijirea pacientului”.

Scopul legislației este de a încuraja și a recompensa tratamentele inovatoare. Acestea necesită investiții în cercetare și în dezvoltarea de produse medicamentoase potențial îmbunătățite, care pot aduce avantaje semnificative pacienților (6). Articolul 3 alineatul (1) litera (b) din Regulamentul (CE) nr. 141/2000 și spiritul care stă la baza sistemului pe care îl instituie denotă clar faptul că criteriile pentru găsirea unui beneficiu semnificativ sunt stricte (7). De exemplu:

— „un avantaj relevant din punct de vedere clinic” poate fi bazat pe: — o eficacitate sporită pentru întreaga populație care suferă de afecțiunea respectivă sau pentru o subcategorie specifică a populației ori o subcategorie care nu răspunde la tratamentele existente; sau — un profil de siguranță mai bun sau o tolerabilitate sporită pentru întreaga populație care suferă de afecțiunea respectivă sau pentru o anumită subcategorie. În ambele cazuri, cererea ar trebui să se bazeze pe experiența clinică.

— „o contribuție importantă la îngrijirea pacientului” se poate baza pe: — ușurința autoadministrării și anume, dacă noul tratament permite un tratament ambulatoriu în locul tratamentului exclusiv în cadrul unui spital sau dacă are un impact semnificativ asupra convenabilității utilizării și reduce povara tratamentului; sau — o aderență semnificativ mai bună la tratament ca urmare a unei schimbări a formei farmaceutice (formulare cu eliberare modificată), în cazul în care există dificultăți dovedite cu privire la forma existentă, precum și date care arată rezultate clinice mai bune cu noua formă. Dificultățile ar trebui să fie documentate în publicații revizuite inter pares, în registre ale pacienților sau în ghiduri terapeutice. Un rezultat clinic mai bun ar putea include o mai bună calitate a vieții. Pentru a se considera că aduce o contribuție importantă la îngrijirea pacientului, produsul ar trebui să fie cel puțin echivalent din punctul de vedere al eficacității, al siguranței și al raportului beneficiu/risc cu produsele medicamentoase autorizate.

Beneficiul semnificativ nu ar trebui să se bazeze pe:

— o potențială creștere a ofertei/disponibilității ca urmare a penuriei de produse autorizate existente sau a autorizării produselor existente într-un singur stat membru sau într-un număr limitat de state membre. (Pot fi aplicate excepții în cazul în care sponsorul deține dovezi ale unor efecte negative asupra pacienților);

— creșterea calității farmaceutice a unui produs în conformitate cu orientările relevante ale Comitetului pentru medicamente de uz uman (CHMP), aceasta fiind o obligație pentru toți titularii de autorizații de comercializare; sau

— o nouă formă farmaceutică, un nou dozaj per unitate terapeutică sau o nouă cale de administrare, cu excepția cazului în care ea determină o contribuție importantă la îngrijirea pacientului; sau

— un mecanism alternativ de acțiune per se. Totuși, în cazuri excepționale, se pot lua în considerare evoluțiile consemnate la momentul acordării desemnării. La momentul revizuirii criteriilor în scopul acordării autorizației de comercializare, aceasta trebuie să se traducă într-un avantaj relevant din punct de vedere clinic sau o contribuție importantă la îngrijirea pacientului.

Sponsorul ar trebui să stabilească beneficiul semnificativ prin comparație cu produsele medicamentoase autorizate existente și cu metodele satisfăcătoare existente la momentul desemnării. Întrucât este posibil să existe numai o experiență clinică puțină în ceea ce privește produsul medicamentos orfan în cauză (de exemplu, pentru a demonstra o siguranță sporită), este posibil ca sponsorul să își bazeze justificarea beneficiului semnificativ pe ipoteze ale beneficiului la momentul desemnării. În toate cazurile, COMP ar trebui să evalueze dacă aceste ipoteze sunt susținute de date disponibile furnizate de sponsor.

Asistența în materie de protocol (articolul 6 se recomandă pentru a asigura dezvoltarea clinică adecvată a produsului medicamentos orfan. Ea poate include orientări privind demonstrarea beneficiului semnificativ în comparație cu medicamentele autorizate.

6. Păstrarea desemnării produsului ca fiind orfan la momentul acordării autorizației de comercializare

Criteriile de la articolul 3 alineatul (1) trebuie să fie respectate în continuare atunci când produsului i se acordă autorizația de comercializare ca produs medicamentos orfan întrucât [în conformitate cu articolul 5 alineatul (12) litera (b)], un produs medicamentos care, înainte de acordarea autorizației de comercializare, nu îndeplinește criteriile respective trebuie radiat din registru (8).

În această etapă, companiilor li se va solicita, în mod normal, să ofere mai multe date decât la momentul desemnării. De exemplu, este de așteptat ca o cerere bazată pe un profil de siguranță mai bun să fie mai bine susținută cu date la momentul solicitării autorizației de comercializare. Evaluarea COMP în vederea păstrării desemnării produsului ca fiind orfan se va baza pe aceste date.

Beneficiul semnificativ ar trebui să includă un element cantitativ care permite COMP să măsoare amploarea efectului în comparație cu un produs deja autorizat. Orice avantaj al produsului desemnat ca fiind orfan va fi analizat pe baza experienței dobândite cu produsele autorizate în afecțiunea orfană, chiar dacă nu este posibilă efectuarea unor studii clinice comparative. În cazuri excepționale, dacă nu se poate genera un eșantion destul de mare pentru a oferi dovezi comparative suficiente, pot fi folosite metode alternative (de exemplu, comparații indirecte cu date externe).

Acordarea autorizației de comercializare de tip „orfan” pentru o nouă formă farmaceutică a unui produs medicamentos existent ar putea preveni introducerea unor medicamente generice ale produsului existent pe motiv că acestea ar fi considerate similare cu produsului orfan. Prin urmare, contribuția importantă la îngrijirea pacientului adusă de noua formă farmaceutică ar trebui justificată în toate cazurile prin date relevante care arată beneficiul semnificativ pentru pacienți (a se vedea mai sus).

Pentru a răspunde nevoilor medicale nesatisfăcute și pentru a asigura accesul timpuriu al pacienților, poate fi adecvat să se acorde autorizații de comercializare pentru produsele medicamentoase orfane pe baza unui pachet de date mai puțin complet. În aceste cazuri, sponsorii pot solicita o autorizație de introducere pe piață condiționată. Totuși, este posibil ca pachetul limitat de date să nu fie suficient pentru a confirma beneficiul semnificativ și se poate ca, la momentul acordării autorizației de comercializare, desemnarea produsului ca fiind orfan să nu fie confirmată. Înainte de a analiza o autorizație de introducere pe piață condiționată pentru un produs medicamentos orfan, se recomandă, așadar, să se solicite asistență în materie de protocol.

C. PROCEDURA DE DESEMNARE ȘI DE RADIERE DIN REGISTRU (ARTICOLUL 5)

Articolul 5 prevede procedura de desemnare și de radiere din Registrul comunitar al produselor medicamentoase orfane. Conform articolului 5 alineatul (12) litera (b), un produs medicamentos desemnat ca fiind orfan trebuie radiat din registru „dacă se constată, înaintea acordării autorizației de comercializare, că produsul medicamentos respectiv nu mai respectă criteriile prevăzute la articolul 3”.

Aceasta implică faptul că radierea pe această bază trebuie precedată de o reevaluare de către COMP a îndeplinirii criteriilor menționate la articolul 3. Reevaluarea poate conduce la radiere în cazul în care există dovezi potrivit cărora temeiul în baza căruia a fost acordată desemnarea inițială s-a schimbat, de exemplu dacă:

— ipoteza unui avantaj clinic relevant sau a unei contribuții importante la îngrijirea pacientului nu este sprijinită de date la momentul acordării autorizației de comercializare; sau

— noi date din literatură indică faptul că prevalența a crescut între momentul desemnării și momentul acordării autorizației de comercializare.

1. Justificarea îndeplinirii continue a criteriilor de către sponsor

Atunci când un sponsor depune o cerere pentru a obține autorizația de comercializare a unui produs medicamentos desemnat ca fiind orfan, el trebuie să includă informațiile care dovedesc faptul că produsul respectiv a fost desemnat. În plus, sponsorul trebuie să depună un raport privind criteriile care au condus la acordarea desemnării și informații actualizate privind îndeplinirea continuă a criteriilor respective.

Informațiile vor fi analizate în paralel cu evaluarea autorizației de comercializare. În cazurile în care există îndoieli rezonabile cu privire la îndeplinirea continuă a criteriilor care au permis desemnarea, sponsorul poate fi invitat să ofere justificări suplimentare, fie oral, fie în scris.

2. Radierea din registru

Responsabilitatea pentru evaluarea criteriilor care permit desemnarea produsului ca fiind orfan revine exclusiv Comitetului pentru medicamente orfane. COMP este responsabil pentru emiterea unui aviz științific cu privire la desemnarea inițială. Întrucât desemnarea inițială conduce la includerea unui produs medicamentos în Registrul comunitar al produselor medicamentoase orfane, radierea din registru în temeiul articolului 5 alineatul (12) litera (b) ar trebui realizată respectând aceeași procedură, adică un aviz științific urmat de o decizie a Comisiei. Această decizie va face parte din decizia prin care se acordă sau se modifică autorizația de comercializare (9).

3. Reevaluarea criteriilor pentru desemnarea produselor medicamentoase ca fiind orfane la momentul acordării autorizației de comercializare – etapa de preautorizare

În principiu, cel mai adecvat moment pentru reanalizarea desemnării se presupune a fi atunci când urmează să fie acordată autorizația de comercializare, în paralel cu avizul preconizat a fi pozitiv, din partea CHMP.

În cazul în care Agenția Europeană pentru Medicamente primește, în același timp, două cereri de autorizare de comercializare pentru aceeași afecțiune, este posibil ca ele să nu fie tratate în paralel. În astfel de cazuri, poate fi dificil ca al doilea produs să demonstreze un beneficiu semnificativ comparativ cu primul produs, din cauza informațiilor disponibile limitate.

În cazul în care cele două cereri sunt evaluate de CHMP în același timp, sponsorului celui de al doilea produs nu trebuie să i se solicite să demonstreze un beneficiu semnificativ comparativ cu primul produs.

Pe de altă parte, al doilea sponsor ar trebui să prezinte date care să susțină beneficiul semnificativ comparativ cu primul produs dacă notificarea privind autorizația de comercializare pentru el a fost publicată în Jurnalul Oficial al Uniunii Europene la momentul reevaluării criteriilor de desemnare de către COMP. Beneficiul semnificativ poate fi bazat pe o comparație indirectă.

4. Efectul radierii din Registrul comunitar asupra procedurii privind autorizația de comercializare

În cazul în care un produs medicamentos desemnat este radiat din registru după ce sponsorul a depus la agenție o cerere de autorizare de comercializare, este posibil ca el să primească totuși autorizație de comercializare în Uniune. Cu toate acestea, produsul nu va avea dreptul la niciun alt beneficiu în temeiul Regulamentului privind produsele medicamentoase orfane (de exemplu, exclusivitate pe piață și reduceri viitoare ale taxelor). Pe de altă parte, nu poate fi recuperat niciun beneficiu de care s-a bucurat înainte de radierea din registru (de exemplu, reduceri ale taxelor).

5. Momentul desemnării și transferul către un alt sponsor

Articolul 5 alineatul (1) prevede: „Pentru obținerea desemnării unui produs medicamentos ca produs medicamentos orfan, sponsorul trebuie să înainteze agenției o cerere în orice etapă de realizare a produsului medicamentos înaintea depunerii cererii pentru autorizația de comercializare”.

Articolul 5 alineatul (11) stipulează că o desemnare a unui produs ca fiind orfan poate fi transferată către un alt sponsor.

Conform articolului 5 alineatul (1) coroborat cu alineatul (11), un sponsor poate primi doar o singură desemnare a unei afecțiuni ca fiind orfane pentru orice produs medicamentos. Totuși, un singur produs medicamentos poate fi investigat în cadrul mai multor afecțiuni orfane și neorfane. Noile formulări și căi de administrare ale unui produs medicamentos orfan, care a fost deja autorizat, intră în domeniul de aplicare al desemnării existente ca produs orfan. În plus, nu se poate transfera o desemnare a unui produs ca fiind orfan către un sponsor care are deja o autorizație de comercializare pentru același produs medicamentos și aceeași afecțiune. Orice formă farmaceutică suplimentară ar trebui acordată prin modificarea autorizației de comercializare existente. Dacă un sponsor solicită o autorizație de comercializare separată pentru a stabili o distincție între două forme farmaceutice și pentru a evita erorile de administrare a medicației, autorizația separată va face obiectul aceleiași perioade de exclusivitate pe piață.

D. DOMENIUL DE APLICARE A AUTORIZAȚIEI DE COMERCIALIZARE ÎN UNIUNE [ARTICOLUL 7 ALINEATUL (3)]

1. Afecțiune desemnată versus indicație autorizată

Articolul 7 alineatul (3) prevede: „Autorizația de comercializare acordată pentru un produs medicamentos orfan trebuie să cuprindă numai indicațiile terapeutice care îndeplinesc criteriile prevăzute la articolul 3”.

Ar trebui efectuată o distincție între procedura de desemnare și cea de acordare a autorizației de comercializare pentru un produs medicamentos orfan. Ele fac obiectul unor criterii diferite, prin urmare pot fi adoptate decizii diferite, de exemplu cu privire la afecțiunea desemnată și la indicația terapeutică autorizată. La evaluarea unei cereri de desemnare, COMP ar trebui să analizeze afecțiunea orfană în context mai larg pentru a evita desemnările legate de subcategorii artificiale ale unei anumite afecțiuni.

S-a ridicat problema posibilității autorizării, în cadrul procedurii privind autorizația de comercializare, a unei indicații terapeutice care diferă de afecțiunea care a fost acceptată în procedura de desemnare. Dacă se vizează menținerea desemnării unui produs ca fiind orfan și a beneficiilor continue ale acesteia, se consideră necesar ca atât indicația terapeutică solicitată, cât și cea autorizată în cele din urmă, să intre, amândouă, în sfera de cuprindere a afecțiunii desemnate ca fiind orfane. Pentru a asigura acest lucru, sponsorul poate solicita modificarea deciziei de desemnare. Modificarea este posibilă dacă noua afecțiune diferă ușor de cea desemnată anterior. Dacă desemnarea modificată nu este acceptată de COMP sau dacă sponsorul nu solicită modificarea desemnării, indicația autorizată nu va fi desemnată drept „indicație orfană”.

În cazul în care indicația terapeutică aprobată prin procedura privind autorizația de comercializare reprezintă o subcategorie a afecțiunii desemnate ca fiind orfane, titularul autorizației de comercializare va beneficia de exclusivitate pe piață pentru produsul în cauză, pentru indicația respectivă. În cazul în care același sponsor solicită, ulterior, autorizație de comercializare pentru o a doua subcategorie a afecțiunii, produsul nu va beneficia de nicio perioadă suplimentară de exclusivitate pe piață, pentru cea de a doua indicație autorizată, adică a doua indicație va beneficia de exclusivitatea pe piață acordată pentru autorizația inițială. Această situație nu aduce atingere drepturilor unui alt sponsor care solicită autorizație de comercializare pentru a doua subcategorie a afecțiunii desemnate ca fiind orfane.

Conform articolului 7 alineatul (3), autorizația de comercializare acordată pentru un produs medicamentos orfan ar trebui să cuprindă numai indicațiile care îndeplinesc criteriile de desemnare a produsului ca fiind orfan. Acest principiu general se aplică autorizației de comercializare inițiale, dar și modificărilor ulterioare ale termenilor autorizației de comercializare a produsului orfan. Pentru a asigura conformitatea, sponsorului ar trebui să i se solicite să prezinte dovezi ale respectării criteriilor de desemnare, în cazul în care domeniul specific de aplicare a modificării suscită îndoieli justificate și grave în această privință.

Este posibil ca „beneficiul semnificativ” să nu fie stabilit în sens larg, acoperind toate utilizările posibile în cadrul unei afecțiuni orfane, ci numai în ceea ce privește anumite subcategorii de pacienți sau de indicații. Prin urmare, beneficiul semnificativ în etapa inițială de autorizare pentru comercializare poate fi limitat la un tratament secundar. În astfel de situații, autorizația de comercializare inițială pentru produsul medicamentos orfan poate fi limitată la o astfel de indicație terapeutică precum tratamentul secundar. Totuși, odată aprobată, titularul autorizației de comercializare poate dori să extindă utilizarea produsului la alte indicații terapeutice în cadrul aceleiași afecțiuni orfane sau să modifice indicația ca tratament principal pe baza unor noi dovezi. Deși astfel de extinderi ale indicației terapeutice sunt încurajate în beneficiul pacienților, este posibil ca autoritățile competente să trebuiască să confirme beneficiul semnificativ al acestei modificări majore în comparație cu tratamentele existente pentru a se asigura că modificarea termenilor autorizației de comercializare a produsului orfan respectă articolul 7 alineatul (3). Această verificare ar trebui să cuprindă procedurile de reglementare legate de adăugarea unei noi indicații terapeutice sau de modificarea uneia existente (de exemplu, modificare majoră de tipul II sau extinderea autorizației de comercializare).

2. Autorizația de comercializare separată

Articolul 7 alineatul (3) permite sponsorului unui produs medicamentos orfan să solicite o autorizație de comercializare separată „pentru alte indicații care nu fac obiectul prezentului regulament”. Pe de altă parte, este, de asemenea, posibil ca titularul unei autorizații de comercializare a unui produs medicamentos neorfan să dezvolte produsul pentru o afecțiune desemnată ca fiind orfană și să obțină desemnarea ca produs orfan pentru această nouă indicație. În ambele cazuri, articolul 7 alineatul (3) impune ca autorizațiile de comercializare pentru produsele medicamentoase orfane să fie tratate în mod separat de cele pentru produse medicamentoase neorfane, pentru a asigura securitatea juridică în baza căreia pot fi asigurate în temeiul regulamentului beneficiile exclusivității pe piață.

(1) Regulamentul (CE) nr. 141/2000 al Parlamentului European și al Consiliului din 16 decembrie 1999 privind produsele medicamentoase orfane (JO L 18, 22.1.2000, p. 1).

(2) JO L 103, 28.4.2000, p. 5.

(3) Comunicarea Comisiei privind Regulamentul (CE) nr. 141/2000 al Parlamentului European și al Consiliului privind produsele medicamentoase orfane (JO C 178, 29.7.2003, p. 2).

(4) Cauza T-74/08, Now Pharm AG/Comisia Europeană, ECLI: EU:T:2010:376, punctul 33.

(5) Cauza T-74/08, Now Pharm AG/Comisia Europeană, ECLI: EU: T:2010:376, punctul 46.

(6) Cauza T-264/07, CSL Behring/Comisia și EMA, ECLI: EU: T:2010:371, punctul 94.

(7) Cauza T-140/12, Teva Pharma BV/EMA și Comisia, ECLI: EU: T:2015:41, punctul 65.

(8) Cauza T-140/12, Teva Pharma BV/EMA și Comisia, ECLI:EU:T:2015:41, punctul 66.

(9) A se vedea cauza T-140/12, Teva Pharma BV/EMA și Comisia, ECLI:EU:T:2015:41, punctul 53.