Propunere de REGULAMENT AL PARLAMENTULUI EUROPEAN ŞI AL CONSILIULUI privind trialurile clinice cu medicamente de uz uman și de abrogare a Directivei 2001/20/CE /* COM/2012/0369 final - 2012/0192 (COD) */





EXPUNERE DE MOTIVE 1. CONTEXTUL PROPUNERII Trialurile clinice, astfel cum sunt definite în Directiva 2001/20/CE a Parlamentului European și a Consiliului din 4 aprilie 2001 de apropiere a actelor cu putere de lege și a actelor administrative ale statelor membre privind aplicarea bunelor practici clinice în cazul efectuării de studii clinice pentru evaluarea produselor medicamentoase de uz uman[1], sunt investigații ale medicamentelor efectuate la om, medicamentele fiind aplicate în afara practicii clinice uzuale pe baza unui protocol de cercetare. Trialurile clinice sunt desfășurate în diferite contexte. Cererile de autorizație de introducere pe piață și publicațiile din revistele medicale se bazează pe date generate în trialuri clinice. Prin urmare, trialurile clinice reprezintă o parte indispensabilă a cercetării clinice care, la rândul său, este esențială pentru dezvoltarea medicamentelor și îmbunătățirea tratamentului medical. Fără trialuri clinice nu ar apărea noi medicamente, nu ar avea loc o dezvoltare a medicamentelor existente și nu ar exista o îmbunătățire bazată pe dovezi a tratamentelor cu medicamente. În UE/SEE se primesc în fiecare an aproximativ 4 400 de cereri pentru trialuri clinice[2]. Aproximativ 60% din trialurile clinice sunt sponsorizate de industria farmaceutică și 40% de către alte părți interesate, cum ar fi mediul academic. Aproximativ 24% din toate trialurile clinice pentru care se primesc cereri în UE sunt trialuri clinice multinaționale, cum ar fi trialurile clinice care urmează să fie desfășurate în cel puțin două state membre. Deși aceasta pare a fi o proporție relativ redusă, cele 24% din trialuri clinice implică aproximativ 67% din toți subiecții care participă la trialuri clinice. Aceasta înseamnă că, în medie, un trial clinic cu mai mult de 40 de subiecți este desfășurat în mai mult de un stat membru. Trialurile clinice desfășurate într‑o singură țară se limitează la studii mici cu obiective de recrutare scăzute. Directiva 2001/20/CE a adus îmbunătățiri importante în ceea ce privește siguranța și etica trialurilor clinice din UE, precum și în ceea ce privește fiabilitatea datelor provenite din studiile clinice. Cu toate acestea, directiva privind studiile clinice este probabil cea mai criticată parte din legislația UE în domeniul produselor farmaceutice. Criticile sunt exprimate de către toate părțile interesate - pacienți, industrie și cercetarea academică. Datele disponibile susțin aceste critici: · Numărul de cereri pentru trialuri clinice a scăzut cu 25% în perioada 2007 - 2011[3]. · Costurile pentru desfășurarea trialurilor clinice au crescut. În comparație cu situația de dinaintea aplicării Directivei 2001/20/CE, necesarul de personal al sponsorilor din industrie pentru gestionarea procedurilor de autorizare a trialurilor clinice s‑a dublat (107%), întreprinderile mici fiind supuse unor creșteri și mai mari. Pentru sponsorii necomerciali, creșterea cerințelor administrative ca urmare a Directivei 2001/20/CE a dus la o creștere de 98% a costurilor administrative. În plus, de la punerea în aplicare a Directivei 2001/20/CE, taxele de asigurare au crescut cu 800% pentru sponsorii din industrie. · Perioada medie de așteptare pentru lansarea unui trial clinic a crescut cu 90%, adică la 152 de zile. Ar fi incorect ca scăderea activității trialurilor clinice să se atribuie în mod exclusiv Directivei 2001/20/CE. Cu toate acestea, Directiva 2001/20/CE a avut numeroase efecte directe asupra costurilor și a fezabilității desfășurării trialurilor clinice care, la rândul lor, au condus la un declin al activității trialurilor clinice în UE. Mai mult, alte motive (cum ar fi cheltuielile cu salariile și necesitatea de a efectua studii multinaționale pentru a atinge obiectivele de recrutare) au fost agravate de cerințele de reglementare și de costurile care decurg din Directiva 2001/20/CE. Prin urmare, dispozițiile existente ale Directivei 2001/20/CE par să fi împiedicat desfășurarea trialurilor clinice în Europa. În consecință, este necesară o acțiune din partea Comisiei. 2. REZULTATELE CONSULTĂRILOR CU PĂRȚILE INTERESATE ȘI EVALUAREA IMPACTULUI La pregătirea evaluării impactului pentru prezenta propunere, Comisia a organizat două consultări publice, prima între 9 octombrie 2009 și 8 ianuarie 2010, iar doua între 9 februarie și 13 mai 2011. În cazul ambelor consultări publice au fost îndeplinite toate „principiile generale și standardele minime pentru consultarea părților interesate de către Comisie”. Comisia a publicat răspunsurile, precum și o sinteză a acestora. În plus, începând cu 2009, Comisia a organizat mai multe reuniuni cu părțile interesate pentru a primi din partea acestora evaluări cu privire la modul de funcționare a directivei privind studiile clinice și pentru a discuta impactul potențial al opțiunilor politice. Un atelier al părților interesate de mari dimensiuni a avut loc la 31 martie 2011 pentru a clarifica diferitele puncte prezentate în documentul de reflecție prezentat pentru consultare publică. Comisia a efectuat o evaluare a impactului în conformitate cu liniile sale directoare privind evaluările de impact și a publicat rezultatele într-un raport de evaluare a impactului. 3. ASPECTELE JURIDICE ALE PROPUNERII 3.1. Domeniul de aplicare (capitolele 1 și 2 din propunerea de regulament) Domeniul de aplicare al propunerii de regulament este în esență identic cu cel al Directivei 2001/20/CE. Domeniul de aplicare este limitat la cercetarea clinică privind medicamentele, dar acesta este foarte larg în sensul că sunt excluse doar studiile clinice care nu implică o „intervenție” (de exemplu anchetele în rândul medicilor fără intervenții suplimentare sau „explorările de date”). În cazul „studiilor nonintervenționale” care sunt studii de siguranță post-autorizare lansate, gestionate sau finanțate de către titularul autorizației de introducere pe piață în mod voluntar sau ca urmare a obligațiilor impuse de autoritatea competentă pentru autorizațiile de introducere pe piață, normele sunt prevăzute în Directiva 2001/83/CE a Parlamentului European și a Consiliului din 6 noiembrie 2001 de instituire a unui cod comunitar cu privire la medicamentele de uz uman[4]. 3.2 Procedura de autorizare și dosarul de autorizare (depunere, evaluare, decizie; capitolele 2, 3, 14 și 15 din propunerea de regulament) Propunerea introduce o nouă procedură de autorizare pentru trialurile clinice pe baza următoarelor concepte: · Un dosar de autorizare armonizat, care codifică parțial orientările existente ale Comisiei cuprinse în EudraLex, Volumul 10; · Un „portal unic” pentru depunerea cererilor de desfășurare a unui trial clinic, legat la o bază de date a UE. Acest portal este administrat de Comisia Europeană și este gratuit pentru sponsori; · O procedură de evaluare rapidă și flexibilă fără instituirea unei birocrații noi, centralizate. Această evaluare este în mare măsură controlată de statele membre. Toate statele membre în care sponsorul intenționează să desfășoare trialul clinic sunt implicate în evaluare; · Un mecanism clar pentru delegarea unui „stat membru raportor”; · Termene clare și un concept de aprobare tacită pentru asigurarea conformității; · O coordonare și un forum consultativ pentru a aborda problemele care pot apărea în cadrul procedurii de autorizare. Acest forum este gestionat și prezidat de Comisie; · O distincție clară între aspectele în care statele membre cooperează în cadrul evaluării și aspectele de natură intrinsecă etică sau națională/locală, cazuri în care evaluarea este realizată de către fiecare stat membru în parte; · Posibilitatea, în anumite cazuri bine definite, ca un stat membru să obțină o „derogare” de la concluziile unei evaluări a unei cereri de desfășurare a unui trial clinic („derogare calificată”); · Statele membre dețin competența de a defini structura organizatorică și competențele interne pentru evaluarea autorizațiilor trialurilor clinice, cu condiția ca orientările internaționale referitoare la independența evaluatorilor să fie respectate; · O procedură rapidă de „extindere” a unui trial clinic la alte state membre; · Dacă un trial clinic este modificat după ce a fost autorizat, modificarea respectivă este supusă autorizării dacă și numai dacă modificarea are un impact substanțial asupra siguranței sau drepturilor subiecților sau asupra fiabilității și robusteții datelor generate în cadrul trialului clinic. Un element fundamental al normelor de autorizare a unui trial clinic îl reprezintă distincția clară între aspectele în care statele membre cooperează la evaluarea cererii de autorizare a unui trial clinic (articolul 6 din propunerea de regulament) și aspectele în care statele membre efectuează evaluarea în mod individual (articolul 7 din propunerea de regulament). Acestea din urmă includ aspecte de natură intrinsecă națională (cum ar fi răspunderea), etică (cum ar fi consimțământul în cunoștință de cauză) sau locală (cum ar fi caracterul adecvat al locului de desfășurare a trialului clinic). Cu toate acestea, această distincție nu aduce atingere organismului care efectuează evaluarea într-un stat membru. Propunerea nu aduce atingere organizării interne a statului membru cu privire la organismele implicate în autorizarea (sau nu) a unui trial clinic. Statele membre dețin competența de a defini structura organizatorică în vederea conformității cu procedura de autorizare din prezentul regulament. Prin urmare, spre deosebire de Directiva 2001/20/CE, propunerea de regulament nu stabilește organismul sau organismele din cadrul unui stat membru care aprobă (sau nu) un trial clinic. Prin urmare, propunerea de regulament nu reglementează și nu armonizează funcționarea precisă a comitetelor de etică, nu impune o cooperare sistematică la nivel operațional între comitetele de etică din UE și nici nu limitează domeniul de aplicare al evaluării comitetului de etică la aspecte care țin strict de etică (știința și etica nu pot fi separate). Propunerea lasă mai degrabă la latitudinea statelor membre organizarea, pe plan intern, a atribuirii sarcinilor către organisme diferite. Într-adevăr, important este ca statele membre să garanteze o evaluare independentă și de înaltă calitate în termenele prevăzute în legislație. Mai mult, este esențial să se asigure claritatea cu privire la aspectele care sunt abordate în colaborare cu statele membre și aspectele care sunt abordate în mod individual de fiecare stat membru ca urmare al caracterului intrinsec național, local sau etic. Cu toate acestea, propunerea de regulament susține că, la aplicarea acestei abordări, orice cerere pentru un trial clinic va trebui să fie evaluată în comun de un număr rezonabil de persoane independente, care dispun în mod colectiv de calificările și experiența necesare în toate domeniile relevante și ținând cont de părerile nespecialiștilor. Astfel, propunerea rămâne aliniată orientărilor internaționale și asigură o evaluare amănunțită, independentă și de înaltă calitate a unei cereri pentru un trial clinic pe tot teritoriul UE, fără îngrădirea competențelor statelor membre de a organiza procesul decizional intern cu privire la o cerere de autorizare a unui trial clinic. 3.3. Interacțiunea cu „consilierea științifică” Independent de reglementarea trialurilor clinice, autoritățile de reglementare pot fi implicate în etapa de pregătire a unui trial în contextul asistenței pentru elaborarea protocolului[5], planului de investigație pediatrică[6], consilierii științifice[7] și studiilor de siguranță/de eficacitate post-autorizare[8] (denumită în continuare „consiliere științifică”). Propunerea de regulament nu „amestecă” aspectul consilierii științifice cu aspectul autorizației unui trial clinic din două motive: · Implicarea autorității de reglementare în contextul consilierii științifice este din punct de vedere conceptual o chestiune total diferită de autorizarea unui trial clinic: în timp ce prima stabilește datele clinice care sunt de dorit în vederea unei eventuale acordări sau mențineri a unei autorizații de introducere pe piață într‑un stadiu ulterior, cea din urmă stabilește dacă un trial clinic este acceptabil având în vedere drepturile și siguranța pacienților, precum și fiabilitatea și robustețea datelor. Într-adevăr, se poate întâmpla (ocazional s‑a și întâmplat în trecut) ca aceste două abordări să conducă la rezultate contradictorii: deși, din punct de vedere al obținerii unei viitoare autorizații de introducere pe piață, ar fi de dorit să se obțină anumite date clinice pe baza experimentelor efectuate la om, aceste trialuri clinice nu pot fi acceptabile din punct de vedere al protecției subiecților. · Legislația privind trialurile clinice din UE abordează trialurile clinice în mod abstract, și anume independent dacă rezultatele sunt destinate a fi utilizate pentru o viitoare cerere de autorizație de introducere pe piață sau pentru orice alte scopuri (de exemplu, îmbunătățirea strategiilor de tratament, compararea tratamentelor cu diferite medicamente etc.). Această diferență este de obicei discutată în cadrul modelelor de trialuri clinice „comerciale” în comparație cu cele „academice”. Acestea din urmă constituie aproximativ 40% din trialurile clinice pentru care se trimit cereri în UE. Prin urmare, conceptul de „amestecare” a consilierii științifice cu autorizarea trialurilor clinice nu s‑ar aplica la mai mult de o treime din toate trialurile clinice. Propunerea are ca obiectiv stimularea în special a acestor trialuri clinice „academice”. 3.4. Protecția subiecților și consimțământul în cunoștință de cauză (capitolul 5 din propunerea de regulament) În conformitate cu articolul 3 alineatul (2) litera (a) din Carta drepturilor fundamentale a Uniunii Europene, orice intervenție în domeniul medicinei și biologiei nu poate fi realizată fără consimțământul liber și în cunoștință de cauză al persoanei în cauză. Legislația UE trebuie să respecte acest principiu. Normele privind protecția subiecților și consimțământul liber și în cunoștință de cauză au fost dezbătute pe larg în cadrul procesului legislativ care a condus la Directiva 2001/20/CE. Propunerea de regulament nu schimbă substanța acestor norme, cu excepția aspectului legat de trialurile clinice în situații de urgență (a se vedea paragraful de mai jos). Cu toate acestea, în ceea ce privește redactarea, din motive de claritate, anumite dispoziții trebuie modificate și, dacă este posibil, scurtate. De exemplu, dispozițiile privind procedura de autorizare au fost mutate la capitolele 2 și 3 din propunerea de regulament, iar dispozițiile referitoare la repararea prejudiciului au fost mutate la capitolul 12 din propunerea de regulament. Referitor la trialurile clinice în situații de urgență, Directiva 2001/20/CE nu adresează încă situația specială în care, din cauza urgenței situației, este imposibilă obținerea consimțământului liber și în cunoștință de cauză din partea subiectului sau reprezentantului legal („trialuri clinice în situații de urgență”). Pentru a aborda acest aspect, dispoziții specifice privind trialurile clinice în situații de urgență au fost adăugate în conformitate cu documentele internaționale de orientare existente cu privire la acest aspect. În plus, referitor la protecția datelor cu caracter personal, se aplică dispozițiile Directivei 95/46/CE[9] și ale Regulamentului (CE) nr. 45/2001[10]. În baza de date a UE nu se vor colecta date cu caracter personal cu privire la subiecții care participă într‑un trial. Este important ca datele cu caracter personal cu privire la investigatori, care pot fi colectate în baza de date a UE, să fie păstrate în conformitate cu excepția prevăzută la articolul 17 alineatul (3) litera (b) din propunerea de regulament al Parlamentului European și al Consiliului privind protecția persoanelor fizice în ceea ce privește prelucrarea datelor cu caracter personal și libera circulație a acestor date (Regulament general privind protecția datelor). În cazul descoperirii unor cazuri de abateri comise într‑un trial clinic, este important, de exemplu, să poată fi identificate toate trialurile clinice în care au fost implicați aceiași investigatori, chiar și la câțiva ani de la sfârșitul acestor trialuri clinice. 3.5. Raportarea privind siguranța (capitolul 7 din propunerea de regulament) Normele referitoare la raportarea privind siguranța respectă principiile din documentele internaționale de orientare aplicabile. În comparație cu Directiva 2001/20/CE, normele au fost raționalizate, simplificate și modernizate după cum urmează: · Opțiunea de a exclude raportarea investigatorului către sponsor a evenimentelor adverse, în cazul în care acest lucru este prevăzut în protocol; · Raportarea directă a reacțiilor adverse grave neașteptate suspectate de către sponsor către baza de date europeană Eudravigilance; · Transmiterea simplificată de către sponsor a raportului anual privind siguranța. Mai mult, raportul anual privind siguranța nu se transmite pentru medicamentele experimentale autorizate care sunt utilizate conform indicațiilor autorizate. Pentru aceste produse se aplică normele de farmacovigilență uzuale. Detaliile privind normele referitoare la raportarea privind siguranța, care codifică parțial orientările existente ale Comisiei[11], sunt cuprinse într-o anexă la propunerea de regulament. Acest lucru va facilita actualizarea normelor existente, prin acte delegate, având în vedere progresul tehnic sau alinierea la nivel internațional în materie de reglementare. Referitor la baza de date europeană Eudravigilance, această bază de date există deja în scopul activităților de farmacovigilență în conformitate cu Directiva 2001/83/CE și Regulamentul (CE) nr. 726/2004 și este întreținută și gestionată de către Agenția Europeană pentru Medicamente. Directiva 2001/20/CE a făcut deja referire la această bază de date și la rolul de administrare al Agenției Europene pentru Medicamente. Propunerea de regulament nu introduce nicio modificare în acest sens. 3.6. Desfășurarea trialului (capitolul 8 din propunerea de regulament) Directiva 2001/20/CE conține relativ puține reglementări privind desfășurarea efectivă a studiilor. Aceste reglementări sunt parțial cuprinse în Directiva 2005/28/CE a Comisiei din 8 aprilie 2005 de stabilire a principiilor și a orientărilor detaliate privind aplicarea bunelor practici clinice în ceea ce privește medicamentele experimentale de uz uman, precum și a cerințelor pentru acordarea autorizației de fabricație sau de import de astfel de produse[12] și sunt parțial cuprinse în documentele de orientare ale Comisiei. Propunerea de regulament reunește aceste reglementări. 3.7. Medicamente experimentale și auxiliare, fabricație și etichetare (capitolele 9 și 10 din propunerea de regulament) Medicamentele destinate trialurilor de cercetare și dezvoltare sunt excluse din domeniul de aplicare al Directivei 2001/83/CE, inclusiv normele privind fabricarea, importul și etichetarea. Normele respective sunt cuprinse în Directiva 2001/20/CE, Directiva 2005/28/CE și în orientările Comisiei. Propunerea de regulament reunește aceste reglementări. Noile norme se bazează în continuare pe conceptul de „medicament experimental”. Cu toate acestea, noile norme propuse reflectă mai clar faptul că medicamentele experimentale pot fi autorizate, adică au fost deja introduse pe piață în conformitate cu Directiva 2001/83/CE. În plus, experiența dobândită din aplicarea Directivei 2001/20/CE indică nevoia de claritate cu privire la medicamentele utilizate în contextul unui trial clinic și care nu sunt medicamente experimentale. Aceste „medicamente auxiliare” (până în prezent menționate în orientările de punere în aplicare ale Comisiei ca „medicamente non‑experimentale”) vor face obiectul unor dispoziții proporționale privind fabricația și etichetarea. 3.8. Sponsori, cosponsorizare, persoana de contact din UE (capitolul 11 din propunerea de regulament) Fiecare trial clinic trebuie să aibă un „sponsor”, adică o persoană fizică sau juridică responsabilă pentru inițierea și gestionarea trialului clinic. Această „responsabilitate” nu trebuie confundată cu problemele legate de „răspunderea” privind prejudiciul unui pacient. Normele privind răspunderea depind de legislația națională aplicabilă în domeniul răspunderii și sunt independente de responsabilitatea sponsorului. Referitor la „responsabilitate”, este în mod clar de preferat să existe doar un sponsor pentru fiecare trial clinic. Un sponsor „unic” este cea mai bună metodă de a se asigura că toate informațiile privind întregul trial clinic sunt transmise organismelor care supraveghează trialul clinic și că sunt luate toate măsurile necesare. Cu toate acestea, trialurile clinice sunt inițiate din ce în ce mai mult de rețele deschise de oameni de știință sau instituții științifice dintr‑un singur stat membru sau din mai multe state membre. În anumite cazuri, din motive practice sau juridice, aceste rețele întâmpină dificultăți în a stabili cine va acționa în calitate de „sponsor unic”. De asemenea, aceste rețele pot întâmpina dificultăți juridice sau practice pentru a forma împreună o entitate juridică unică care să acționeze ca „sponsor”. Pentru a aborda această dificultate, asigurând în același timp că supravegherea eficace a unui trial clinic nu este compromisă, propunerea de regulament introduce conceptul de „cosponsorizare”. La început, toți cosponsorii sunt responsabili pentru întregul trial clinic. Cu toate acestea, propunerea de regulament permite cosponsorilor să‑și „împartă” între ei responsabilitatea pentru trialurile clinice. Cu toate acestea, chiar dacă cosponsorii își împart responsabilitățile, toți cosponsorii răspund în continuare de stabilirea unui sponsor care poate lua măsurile solicitate de un stat membru și care poate da informații privind trialul clinic în ansamblu. Obligațiile sponsorului nu depind de locul în care este stabilit sponsorul – în UE sau într-o țară terță. Cu toate acestea, dacă sponsorul este stabilit într-o țară terță, pentru a asigura o supraveghere eficientă a unui trial clinic trebuie asigurată o persoană de contact în UE. Comunicarea cu persoana de contact respectivă este considerată ca fiind comunicarea cu sponsorul. 3.9. Repararea prejudiciului (capitolul 12 din propunerea de regulament) Directiva 2001/20/CE a introdus o „asigurare/indemnizație obligatorie”. Această asigurare/indemnizație obligatorie a crescut în mod semnificativ costurile și sarcina administrativă pe care le implică desfășurarea trialurilor clinice, dar nu există dovezi conform cărora numărul de prejudicii, sau importanța acestora, ar fi crescut odată cu intrarea în vigoare a directivei. Propunerea de regulament confirmă faptul că trialurile clinice nu prezintă riscuri suplimentare pentru subiecți în toate situațiile, în comparație cu tratamentul din cadrul practicii clinice uzuale. Prin urmare, în cazul în care nu există niciun risc suplimentar, sau în cazul în care un astfel de risc suplimentar este neglijabil, nu este necesar să se prevadă o reparare specifică a prejudiciului (fie că este vorba despre o asigurare sau o despăgubire) pentru trialul clinic. În astfel de cazuri, acoperirea de către asigurare a medicului, a instituției, sau asigurarea de răspundere civilă a produsului oferă o acoperire suficientă. În cazul în care un trial clinic prezintă un risc suplimentar, propunerea de regulament obligă sponsorul să asigure o compensație - fie prin asigurare, fie prin intermediul unui mecanism de despăgubire. În ceea ce privește acesta din urmă, propunerea de regulament impune statelor membre obligația de a înființa un mecanism național de despăgubire care să funcționeze pe bază de nonprofit. Aceasta va ajuta în special „sponsorii necomerciali” să obțină acoperire pentru eventualele compensații. Acești sponsori necomerciali au avut, de la introducerea „asigurării/indemnizației obligatorii” de către Directiva 2001/20/CE, mari dificultăți în a obține acoperire pentru compensații. 3.10. Inspecții (capitolul 13 din propunerea de regulament) Dispozițiile privind inspecțiile se bazează în mare parte pe Directiva 2001/20/CE. Referitor la capacitatea de inspecție, propunerea de regulament prevede temeiul juridic pentru personalul Comisiei în vederea efectuării de controale în statele membre și în țări terțe în contextul acquis-ului UE pentru medicamente de uz uman și trialuri clinice. 3.11. Abrogări și intrarea în vigoare (capitolul 19 din propunerea de regulament) Propunerea de regulament abordează aspectele reglementate de Directiva 2001/20/CE. Prin urmare, directiva respectivă se abrogă. Pentru a permite o tranziție ușoară de la normele (transpuse) din Directiva 2001/20/CE către prezentul regulament, ambele seturi de norme se vor aplica în paralel pe o perioadă de trei ani de la data aplicării prezentului regulament. Acest lucru va facilita tranziția, în special în ceea ce privește aspectele procedurii de autorizare. 3.12 Simplificarea normelor substanțiale pentru trialurile clinice cu medicamente autorizate și pentru trialurile clinice cu intervenție redusă Reglementarea trialurilor clinice abordează două riscuri distincte: riscul asupra siguranței subiectului și riscul asupra fiabilității datelor. Primul poate varia în mod considerabil, în funcție de o serie de factori, în special: · Cantitatea de cunoștințe și experiența prealabilă referitoare la medicamentul experimental (în special, dacă medicamentul experimental este autorizat sau nu în UE); și · Tipul de intervenție (care poate varia de la o simplă recoltare de sânge până la o biopsie complicată). Directiva 2001/20/CE este extrem de criticată pentru că nu a luat în considerare suficient de mult aceste diferențe de risc. În schimb, obligațiile și restricțiile prevăzute în Directiva 2001/20/CE se aplică în general, indiferent de riscul asupra siguranței subiecților. Acest aspect este dezbătut pe larg în raportul de evaluare a impactului. Pe baza acestei evaluări a impactului, în întreaga propunere de regulament au fost luate în considerare cu mare atenție aspectele privind proporționalitatea riscului. 3.13. Forma juridică de regulament Propunerea de text juridic ia forma unui regulament și înlocuiește Directiva 2001/20/CE. Forma juridică de regulament asigură o procedură coerentă pentru depunerea cererilor de autorizare a trialurilor clinice și a modificărilor substanțiale ale acestora. Într-adevăr, experiența arată dificultățile care sunt create dacă statele membre, în cadrul cooperării lor, își bazează activitatea pe legi naționale transpuse „similare, dar diferite”. Numai forma juridică de regulament asigură faptul că statele membre își bazează evaluarea unei cereri de autorizare a unui trial clinic pe un text identic, mai degrabă decât pe măsuri naționale de transpunere divergente. Cele de mai sus sunt valabile nu numai pentru întregul proces de autorizare, ci și pentru toate celelalte aspecte abordate în prezentul regulament, cum ar fi raportarea privind siguranța în cursul trialurilor clinice și cerințele privind etichetarea medicamentelor utilizate în contextul unui trial clinic. Mai mult, experiența a arătat că statele membre au utilizat în mod abuziv procesul de transpunere pentru a introduce cerințe procedurale suplimentare. În sfârșit, forma juridică de regulament prezintă un efect important de simplificare. Înlocuirea măsurilor de transpunere la nivel național permite actorilor relevanți să planifice și să efectueze trialuri clinice, inclusiv trialuri clinice multinaționale, pe baza unui singur cadru de reglementare, mai degrabă decât pe baza unui „mozaic” de 27 de cadre naționale din legislația transpusă a statelor membre. Cu toate acestea, în ciuda formei legale de regulament, există încă domenii în care cadrul de reglementare la nivel UE va fi completat de legislațiile naționale: exemple ar fi normele privind stabilirea „reprezentantului legal” al subiectului sau normele substanțiale ale răspunderii în caz de daune. 3.14. Competențe, temei juridic dublu și subsidiaritate Propunerea de regulament se bazează, ca și Directiva 2001/20/CE, pe articolul 114 din Tratatul privind funcționarea Uniunii Europene (TFUE). În plus, propunerea de regulament se bazează pe articolul 168 alineatul (4) litera (c) din TFUE. Propunerea de regulament se bazează pe articolul 114 din TFUE întrucât vizează armonizarea cadrului de reglementare pentru trialurile clinice. În plus, propunerea de regulament urmărește să contribuie la armonizarea normelor pentru produsele farmaceutice introduse pe piață, inclusiv autorizațiile de introducere pe piață. În cele din urmă, propunerea de regulament vizează armonizarea normelor pentru medicamentele utilizate în contextul unui trial clinic, permițând astfel libera lor circulație în interiorul Uniunii. Referitor la armonizarea normelor privind trialurile clinice, practic fiecare trial clinic de dimensiuni mai mari este efectuat în mai mult de un stat membru. În plus, rezultatele generate într‑un trial clinic pot fi utilizate ca bază pentru alte trialuri clinice. În acest sens, este esențial să se asigure faptul că normele privind drepturile și siguranța pacienților și fiabilitatea și robustețea datelor sunt armonizate, astfel încât acestea să fie recunoscute pe întreg teritoriul Uniunii. Referitor la armonizarea normelor privind medicamentele în general, normele armonizate privind trialurile clinice deschid posibilitatea de a face referire la rezultatele și constatările trialurilor clinice în cererile pentru autorizațiile de introducere pe piață a unui medicament pe piața Uniunii, inclusiv în modificările și extinderile ulterioare ale unei autorizații de introducere pe piață. Referitor la armonizarea normelor pentru medicamentele utilizate în contextul unui trial clinic, trebuie reamintit faptul că medicamentele destinate trialurilor cu scop de cercetare și dezvoltare sunt excluse din Codul comunitar pentru medicamentele de uz uman. Cu toate acestea, astfel de medicamente pot fi produse în alt stat membru decât cel în care se desfășoară trialul clinic. Prin urmare, aceste produse nu beneficiază de dreptul secundar al Uniunii care asigură libera circulație a acestora, menținând în același timp un nivel ridicat de protecție a sănătății umane. În plus, propunerea de regulament se bazează pe articolul 168 alineatul (4) litera (c) din TFUE deoarece are ca scop stabilirea de standarde ridicate de calitate și de siguranță pentru medicamente. În conformitate cu articolul 168 alineatul (4) și articolul 4 alineatul (2) litera (k) din TFUE, această competență a Uniunii este – ca și articolul 114 din TFUE - o competență partajată care se exercită cu adoptarea propunerii de regulament. Propunerea de regulament are ca scop stabilirea unor standarde înalte de calitate și siguranță pentru medicamente în două privințe: · Se asigură faptul că datele generate de trialurile clinice sunt fiabile și robuste, asigurând astfel faptul că tratamentele și medicamentele care ar trebui să fie „mai sigure” pentru pacient se bazează pe date clinice fiabile și solide. Autoritățile de reglementare, oamenii de știință, industria și publicul larg pot lua deciziile corecte în vederea asigurării unui înalt nivel de calitate și siguranță a medicamentelor numai dacă datele pe baza cărora sunt luate aceste decizii sunt fiabile și solide. Dispozițiile care asigură acest lucru se referă, în special, la procedura de autorizare, la normele de desfășurare a trialului clinic, inclusiv normele în materie de monitorizare și control de către statele membre. · Se urmărește stabilirea unor standarde înalte pentru a se asigura calitatea și siguranța medicamentelor administrate la subiecți în cadrul unui trial clinic (recunoscând în același timp că această asigurare este posibilă numai în limitele unei lipse de cunoștințe, care caracterizează trialurile clinice): Acest lucru este asigurat, printre altele, prin procedura de autorizare instituită de propunerea de regulament, precum și prin normele privind procesul de fabricație al medicamentelor utilizate în contextul trialurilor clinice, raportarea privind siguranța și inspecții. Articolul 168 alineatul (4) litera (c) din TFUE nu poate fi invocat ca temei juridic unic, ci trebuie să fie completat cu temeiul juridic oferit de articolul 114 din TFUE din următoarele motive: · În conformitate cu cele menționate anterior, propunerea de regulament are ca scop, de asemenea, realizarea și funcționarea pieței interne, precum și stabilirea unor standarde înalte de calitate și siguranță a medicamentelor; · Propunerea de regulament urmărește stabilirea de standarde ridicate atât în ceea ce privește calitatea și siguranța, cât și în ceea ce privește eficacitatea medicamentelor de uz uman: Aceasta asigură, luând în considerare numai aspectul siguranței, că participanții la un trial clinic pot beneficia de un tratament/medicament eficace. De asemenea, aceasta are ca scop asigurarea faptului că datele generate de un trial clinic sunt fiabile și robuste nu numai referitor la aspectele legate de calitate și siguranță, ci și la aspectele legate de eficacitatea medicamentului. Cu toate acestea, acest aspect al eficacității nu este abordat în mod explicit în articolul 168 alineatul (4) litera (c) din TFUE. Acest aspect legat de sănătatea publică este abordat mai degrabă în articolul 114 alineatul (3) din TFUE (nivel ridicat de protecție a sănătății). Situațiile de acest tip au fost abordate în mod nesatisfăcător până la intrarea în vigoare a Directivei 2001/20/CE. Actele cu putere de lege și actele administrative erau diferite de la un stat membru la altul. Aceste diferențe forțau titularii autorizațiilor de introducere pe piață să își adapteze cererile de autorizație pentru introducerea pe piață a medicamentului lor. De asemenea, acestea reprezentau o piedică în distribuția acestor produse. Aceasta a avut un impact direct asupra realizării și funcționării pieței interne. Legislația UE privind trialurile clinice încearcă să satisfacă această nevoie. Aceasta stabilește, la nivelul Uniunii, normele de procedură care trebuie respectate cu privire la aspecte cum ar fi autorizarea și desfășurarea trialurilor clinice, raportarea privind siguranța, fabricarea și etichetarea medicamentelor utilizate într-un trial clinic. Pentru reglementarea trialurilor clinice, Uniunea își exercită competențele partajate în conformitate cu articolul 4 alineatul (2) din TFUE. Orice modificări aduse acestor norme de către statele membre intră în conflict cu dispozițiile tratatului, deoarece numai Uniunea poate să le modifice. Având în vedere cele de mai sus, referitor la reglementarea trialurilor clinice, tratatul stabilește limite în ceea ce privește armonizarea aspectelor etice ale autorizării și reglementării trialurilor clinice. Aspectele etice se referă, în special, la necesitatea de a obține „consimțământul în cunoștință de cauză” din partea subiectului sau reprezentantului legal. Indiferent de riscul pe care un trial clinic îl poate prezenta pentru un pacient, simplul fapt că tratamentul face parte dintr‑un experiment face necesară – din punct de vedere etic – obținerea consimțământului în cunoștință de cauză al subiectului. Prin urmare, evaluarea aspectelor legate de „consimțământul în cunoștință de cauză” nu face parte din cooperarea dintre statele membre, acestea fiind evaluate în mod individual de fiecare stat membru. De asemenea, există mai multe aspecte de natură intrinsecă națională, în special: · Normele pentru stabilirea „reprezentantului legal” a unui subiect care nu își poate da consimțământul în cunoștință de cauză (de exemplu, deoarece subiectul este un copil): aceste norme diferă considerabil în UE, în funcție de tradițiile și practicile naționale; · Normele privind amploarea și condițiile prealabile privind răspunderea pentru prejudiciile suferite de un subiect: aceste norme sunt adânc înrădăcinate în dreptul civil național privind răspunderea medicală. Aceasta se referă nu numai la gradul de neglijență (de exemplu răspunderea fără vinovăție sau obiectivă), ci și la normele privind sarcina probei și la calcularea amplorii daunelor. Prin urmare, deși regulamentul privind trialurile clinice și, în special, revizuirea Directivei 2001/20/CE, sunt compatibile cu principiul subsidiarității, există limite stabilite de tratate care trebuie să fie luate în considerare. 4. IMPLICAȚII BUGETARE Implicațiile bugetare ale prezentei propuneri sunt următoarele: · Cheltuieli cu bazele de date (costuri punctuale și întreținere); · Personalul Comisiei care gestionează funcționarea regulamentului; · Costurile pentru reuniunile statelor membre care au scopul de a asigura că procedura de autorizare prevăzută în prezentul regulament funcționează în mod adecvat; · Personalul Comisiei și alte costuri pentru efectuarea controalelor și inspecțiilor Uniunii. Detaliile privind costurile sunt prevăzute în fișa financiară legislativă. O discuție aprofundată privind costurile este inclusă în raportul de evaluare a impactului. Costurile vor fi finanțate din bugetul programului Sănătate pentru creștere economică 2014-2020. 2012/0192 (COD) Propunere de REGULAMENT AL PARLAMENTULUI EUROPEAN ŞI AL CONSILIULUI privind trialurile clinice cu medicamente de uz uman și de abrogare a Directivei 2001/20/CE (Text cu relevanță pentru SEE) PARLAMENTUL EUROPEAN ŞI CONSILIUL UNIUNII EUROPENE, având în vedere Tratatul privind funcționarea Uniunii Europene, în special articolul 114 și articolul 168 alineatul (4) litera (c), având în vedere propunerea Comisiei[13], după transmiterea proiectului de act legislativ către parlamentele naționale, având în vedere avizul Comitetului Economic și Social European[14], având în vedere avizul Comitetului Regiunilor[15], după consultarea Autorității Europene pentru Protecția Datelor[16], hotărând în conformitate cu procedura legislativă ordinară[17], întrucât: (1) Într‑un trial clinic siguranța și drepturile subiecților trebuie protejate și datele generate trebuie să fie fiabile și robuste. (2) Pentru a permite un control independent care să stabilească dacă aceste principii sunt respectate, un trial clinic ar trebui să facă obiectul unei autorizări prealabile. (3) Definiția existentă pentru trialul clinic conținută în Directiva 2001/20/CE a Parlamentului European și a Consiliului din 4 aprilie 2001 de apropiere a actelor cu putere de lege și a actelor administrative ale statelor membre privind aplicarea bunelor practici clinice în cazul efectuării de studii clinice pentru evaluarea produselor medicamentoase de uz uman[18] ar trebui să fie clarificată. În acest scop, conceptul de trial clinic trebuie să fie definit într-un mod mai precis prin introducerea conceptului mai larg de „studiu clinic”, din care trialul clinic reprezintă o categorie. Categoria respectivă ar trebui să fie definită pe baza unor criterii specifice. Această abordare ține seama în mod corespunzător de orientările internaționale și este în conformitate cu legislația UE privind medicamentele, care se bazează pe dihotomia dintre „trial clinic” și „studiu nonintervențional”. (4) Directiva 2001/20/CE a avut drept scop simplificarea și armonizarea normelor administrative privind trialurile clinice din Uniunea Europeană. Cu toate acestea, experiența arată că o abordare armonizată privind reglementarea trialurilor clinice a fost realizată doar parțial. Acest lucru face dificilă în special desfășurarea unui trial clinic în mai multe state membre. Cu toate acestea, evoluția științei sugerează că viitoarele trialuri clinice se vor concentra pe populații de pacienți mai specifice, cum ar fi subgrupurile identificate prin informații genomice. Pentru a include un număr suficient de pacienți pentru astfel de trialuri, ar putea fi necesară implicarea mai multor state membre, sau chiar a tuturor statelor membre. Noile proceduri de autorizare a trialurilor clinice ar trebui să încurajeze includerea a cât mai multe state membre. Prin urmare, pentru a simplifica procedurile de prezentare a cererilor, depunerea multiplă a informațiilor în mare parte identice ar trebui evitată și înlocuită de prezentarea unui singur dosar de cerere prin intermediul unui portal unic către toate statele membre în cauză. (5) Experiența dobândită din aplicarea Directivei 2001/20/CE a arătat, de asemenea, că obiectivul de simplificare și armonizare a dispozițiilor administrative privind trialurile clinice în Uniune nu poate fi realizat prin forma juridică a unei directive, ci poate fi realizat numai prin forma juridică a unui regulament. Numai forma juridică de regulament asigură faptul că statele membre își bazează evaluarea unei cereri de autorizare a unui trial clinic pe criterii identice, mai degrabă decât pe măsuri naționale de transpunere divergente. Acest lucru este valabil nu numai pentru întregul proces de autorizare, ci și pentru toate celelalte aspecte abordate în prezentul regulament, cum ar fi raportarea privind siguranța în cursul trialurilor clinice și cerințele privind etichetarea medicamentelor utilizate în contextul unui trial clinic. (6) Statele membre în cauză ar trebui să coopereze la evaluarea unei cereri de autorizare a unui trial clinic. Această cooperare nu ar trebui să includă aspecte de natură intrinsecă națională și nici aspecte etice ale unui trial clinic, precum consimțământul în cunoștință de cauză. (7) Procedura ar trebui să fie flexibilă și eficientă, pentru a evita întârzierile de natură administrativă a începerii unui trial clinic. (8) Termenele pentru evaluarea dosarelor de cerere pentru trialuri clinice ar trebui să fie suficient de lungi pentru a permite evaluarea dosarului, asigurând în același timp un acces rapid la tratamente noi și inovatoare și garantând faptul că UE va rămâne un loc atractiv pentru desfășurarea trialurilor clinice. În acest context, Directiva 2001/20/CE a introdus conceptul de autorizare implicită. Acest concept ar trebui să fie menținut pentru a se asigura respectarea termenelor. În cazul unei crize în domeniul sănătății publice, statele membre ar trebui să aibă posibilitatea să evalueze și să autorizeze urgent o cerere de autorizare a unui trial clinic. Prin urmare, nu ar trebui să fie stabilite termene minime pentru autorizare. (9) Riscul asupra siguranței subiectului într‑un trial clinic rezultă în principal din două surse: medicamentul experimental și intervenția. Cu toate acestea, multe trialuri clinice prezintă doar un risc suplimentar minim pentru siguranța subiectului în raport cu practica clinică uzuală. Acesta este în special cazul în care medicamentul experimental face obiectul unei autorizații de introducere pe piață (de exemplu calitatea, siguranța și eficacitatea au fost deja evaluate în cursul procedurii de acordare a autorizației de introducere pe piață) și intervenția prezintă pentru subiect doar un risc suplimentar foarte limitat în raport cu practica clinică uzuală. Aceste „trialuri clinice cu intervenție redusă” prezintă adesea o importanță crucială pentru evaluarea tratamentelor și diagnosticărilor standard, optimizându-se astfel utilizarea medicamentelor și contribuind la un nivel ridicat de sănătate publică. Acestea ar trebui să facă obiectul unor norme mai puțin stricte, precum termene mai scurte pentru autorizare. (10) Evaluarea cererii pentru un trial clinic ar trebui să abordeze în special beneficiile terapeutice sau în folosul sănătății publice care sunt anticipate („relevanța”), precum și riscul și inconvenientele pentru subiect. Referitor la relevanță, ar trebui să fie luate în considerare numeroase aspecte, inclusiv dacă trialul clinic a fost recomandat sau impus de autoritățile de reglementare responsabile de evaluarea și autorizarea introducerii pe piață a medicamentelor. (11) Procedura de autorizare ar trebui să prevadă posibilitatea de a suspenda evaluarea pentru a permite sponsorului să răspundă la întrebările sau observațiile trimise în cursul evaluării dosarului de cerere. Durata maximă a suspendării ar trebui să reflecte faptul că trialul clinic este un trial clinic cu intervenție redusă sau nu. În plus, ar trebui să se asigure faptul că, la sfârșitul perioadei de suspendare, există întotdeauna suficient timp pentru evaluarea informațiilor suplimentare prezentate. (12) Unele aspecte ale aplicării unui trial clinic se referă la aspecte de natură intrinsecă națională sau la aspectele etice ale unui trial clinic. Aceste aspecte nu ar trebui evaluate în colaborare cu toate statele membre în cauză. (13) Autorizarea unui trial clinic ar trebui să abordeze toate aspectele referitoare la protecția subiectului și la fiabilitatea și robustețea datelor. Permisiunea de a efectua un trial clinic ar trebui, prin urmare, să fie cuprinsă într-o decizie administrativă unică emisă de către statul membru în cauză. (14) Statul membru în cauză ar trebui să dețină competența de a stabili organismul sau organismele adecvate care urmează să fie implicate în această evaluare. Decizia respectivă reprezintă o chestiune de organizare internă a fiecărui stat membru. Atunci când stabilesc organismul sau organismele adecvate, statele membre ar trebui să garanteze implicarea nespecialiștilor și a pacienților. Acestea ar trebui, de asemenea, să se asigure că sunt disponibile cunoștințele necesare. Cu toate acestea, în orice caz, în conformitate cu orientările internaționale, evaluarea ar trebui să fie efectuată în comun de un număr rezonabil de persoane care, în mod colectiv, dispun de calificările și experiența necesare. Persoanele care evaluează cererea trebuie să fie independente de sponsor, de instituția locului de desfășurare a trialului și de investigatorii implicați și să fie libere de orice altă influență nejustificată. (15) În practică, atunci când depun o cerere de autorizare a unui trial clinic, sponsorii nu au întotdeauna certitudinea deplină cu privire la statele membre în care se va desfășura în cele din urmă un trial clinic. Ar trebui ca sponsorii să aibă posibilitatea de a depune o cerere numai pe baza documentelor evaluate în comun de statele membre în care trialul clinic ar putea să se desfășoare. (16) Sponsorul ar trebui să fie autorizat să retragă cererea de autorizare a unui trial clinic. Cu toate acestea, pentru a garanta funcționarea fiabilă a procedurii de evaluare, o cerere de autorizare a unui trial clinic ar trebui să poată fi retrasă doar pentru întregul trial clinic. Ar trebui ca sponsorul să aibă posibilitatea de a prezenta o nouă cerere de autorizare a unui trial clinic după retragerea unei cereri. (17) În practică, pentru a atinge obiectivele de recrutare sau pentru alte motive, sponsorii pot avea interesul de a extinde trialul clinic la alte state membre după autorizarea inițială a trialului clinic. Ar trebui să se prevadă un mecanism de autorizare pentru a permite această extindere, evitând reevaluarea cererii de către toate statele membre în cauză care au fost implicate în autorizarea inițială a trialului clinic. (18) De obicei, trialurile clinice fac obiectul unor numeroase modificări după ce au fost autorizate. Respectivele modificări pot fi legate de desfășurare, proiect, metodologie, medicamentul experimental sau auxiliar, investigator sau locul de desfășurare implicat. În cazul în care aceste modificări au un impact substanțial asupra siguranței sau drepturilor subiecților sau asupra fiabilității și robusteții datelor generate în cadrul trialului clinic, acestea trebuie să facă obiectul unei proceduri de autorizare similare cu procedura de autorizare inițială. (19) Conținutul dosarului de cerere de autorizare a unui trial clinic trebuie să fie armonizat, pentru a se asigura faptul că toate statele membre au la dispoziție aceleași informații și pentru a simplifica procedura de cerere de autorizare a trialurilor clinice. (20) În vederea creșterii transparenței în domeniul trialurilor clinice, datele generate de trialurile clinice prezentate în sprijinul unei cereri de autorizare a unui trial clinic trebuie să se bazeze numai pe trialurile clinice înregistrate într-o bază de date accesibilă publicului. (21) Statele membre ar trebui să dețină competența de a stabili cerințele lingvistice ale dosarului de cerere. Pentru a se asigura desfășurarea armonioasă a evaluării cererii de autorizare a unui trial clinic, statele membre ar trebui să analizeze posibilitatea de a accepta o limbă de circulație, utilizată pe scară largă în domeniul medical, ca limbă pentru documentația care nu este destinată subiecților. (22) Demnitatea umană și dreptul la integritate al persoanei sunt recunoscute în Carta drepturilor fundamentale a Uniunii Europene. În special, Carta prevede că orice intervenție în domeniul biologiei și medicinei nu poate fi realizată fără consimțământul liber și în cunoștință de cauză al persoanei interesate. Directiva 2001/20/CE conține un set cuprinzător de norme privind protecția subiecților. Aceste norme ar trebui să fie menținute. Referitor la normele privind determinarea reprezentantului legal al persoanelor aflate în incapacitate și al minorilor, aceste norme diferă de la un stat membru la altul. Prin urmare, statele membre ar trebui să dețină competența de a determina reprezentantul legal al persoanelor aflate în incapacitate și al minorilor. (23) Prezentul regulament ar trebui să prevadă norme clare cu privire la consimțământul în cunoștință de cauză în condiții de urgență. Astfel de situații se referă la cazuri în care, de exemplu, un pacient suferă de o afecțiune medicală subită care îi pune în pericol viața ca urmare a unor traume multiple, hemoragii cerebrale sau infarct miocardic, necesitând o intervenție medicală imediată. În astfel de cazuri poate fi pertinentă o intervenție în cadrul unui trial clinic în curs, care a fost deja autorizat. Cu toate acestea, în anumite circumstanțe, din cauza inconștienței pacientului și a absenței unui reprezentant legal imediat disponibil, nu este posibilă obținerea unui consimțământ în cunoștință de cauză înainte de intervenție. Prin urmare, regulamentul ar trebui să prevadă norme clare prin care astfel de pacienți pot fi recrutați în trialul clinic în condiții foarte stricte. În plus, trialul clinic respectiv ar trebui să privească direct afecțiunea medicală care creează imposibilitatea pacientului de a‑și da consimțământul în cunoștință de cauză. Orice obiecție exprimată anterior de pacient trebuie respectată, iar consimțământul în cunoștință de cauză al subiectului sau al reprezentantului legal trebuie să fie solicitat cât mai curând posibil. (24) În conformitate cu orientările internaționale, consimțământul liber și în cunoștință de cauză al subiectului ar trebui să fie obținut în scris, cu excepția unor situații excepționale. Acesta ar trebui să se bazeze pe informații clare, relevante și ușor de înțeles pentru subiect. (25) Pentru a permite pacienților să evalueze posibilitățile de participare la un trial clinic, și pentru a permite o supraveghere eficientă a trialului clinic de către statul membru în cauză, începutul trialului clinic, sfârșitul recrutării pentru trialul clinic și sfârșitul trialului clinic trebuie să fie notificate. În conformitate cu standardele internaționale, rezultatele trialului clinic trebuie să fie raportate autorităților competente în termen de un an de la sfârșitul trialului clinic. (26) Pentru ca sponsorul să evalueze toate informațiile privind siguranța care ar putea fi relevante, investigatorul ar trebui să raporteze sponsorului toate evenimentele adverse grave. (27) Sponsorul ar trebui să evalueze informațiile primite de la investigator și să raporteze agenției informațiile privind siguranța referitoare la evenimentele adverse grave care sunt reacții adverse grave neașteptate suspectate. (28) Agenția ar trebui să transmită aceste informații statelor membre pentru ca acestea să le poată evalua. (29) Membrii Conferinței internaționale pentru armonizarea cerințelor tehnice de înregistrare a produselor farmaceutice de uz uman (International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use - ICH) au convenit asupra unui set de orientări detaliate de bună practică clinică care reprezintă în prezent un standard recunoscut la nivel internațional pentru proiectarea, desfășurarea, înregistrarea și raportarea trialurilor clinice, în conformitate cu principiile care își au originea în Declarația de la Helsinki a Asociației Medicale Mondiale. În timpul proiectării, desfășurării, înregistrării și raportării trialurilor clinice, pot să apară întrebări detaliate cu privire la standardul de calitate adecvat. În acest caz, orientările ICH privind buna practică clinică ar trebui utilizate drept orientări pentru aplicarea normelor prevăzute în prezentul regulament, dacă nu există alte orientări specifice emise de Comisie și dacă orientările respective nu aduc atingere dispozițiilor din prezentul regulament. (30) Desfășurarea trialului clinic trebuie să fie monitorizată în mod adecvat de către sponsor pentru a asigura fiabilitatea și robustețea rezultatelor. De asemenea, monitorizarea poate să contribuie la siguranța subiectului, luând în considerare caracteristicile trialului clinic și respectarea drepturilor fundamentale ale subiecților. Atunci când se stabilește gradul de monitorizare, caracteristicile trialului clinic ar trebui să fie luate în considerare. (31) Persoanele fizice implicate în desfășurarea trialului clinic, în special investigatorii și alți membri ai personalului medical, ar trebui să fie suficient de calificați pentru a‑și îndeplini sarcinile în cadrul unui trial clinic, iar localurile în care urmează să se desfășoare trialul clinic ar trebui să fie adecvate pentru trialul clinic. (32) În funcție de circumstanțele trialului clinic, ar trebui să fie posibilă urmărirea medicamentelor experimentale și a anumitor medicamente auxiliare pentru a garanta siguranța subiecților și robustețea și fiabilitatea datelor. Din aceleași motive, aceste produse ar trebui, după caz, să fie distruse și, în funcție de circumstanțele trialului clinic, să facă obiectul unor condiții specifice de depozitare. (33) În cursul unui trial clinic, un sponsor poate deveni conștient de încălcări grave ale normelor de desfășurare a trialului clinic. Acestea ar trebui să fie raportate statelor membre în cauză, pentru ca statele membre respective să ia măsuri, după caz. (34) Pe lângă raportarea reacțiilor adverse grave neașteptate suspectate, pot exista și alte evenimente care sunt relevante din punct de vedere al raportului beneficiu-risc și care ar trebui raportate în timp util către statele membre în cauză. (35) În cazul în care evenimente neprevăzute impun o modificare urgentă a unui trial clinic, ar trebui ca sponsorul și investigatorul să poată lua măsuri urgente privind siguranța, fără să aștepte o autorizație prealabilă. (36) Pentru a se asigura faptul că trialul clinic se desfășoară în conformitate cu protocolul și pentru ca investigatorii să fie informați referitor la medicamentele experimentale pe care le administrează, sponsorul ar trebui să furnizeze investigatorilor o broșură a investigatorului. (37) Informațiile generate în cadrul trialului clinic trebuie să fie înregistrate, manipulate și stocate în mod adecvat pentru a asigura siguranța și drepturile subiecților, robustețea și fiabilitatea datelor generate în cadrul trialului clinic, o raportare și o interpretare precisă, o monitorizare eficientă de către sponsor și o inspecție eficientă de către statele membre sau de către Comisie. (38) Pentru a putea demonstra conformitatea cu protocolul și cu prezentul regulament, sponsorul și investigatorul ar trebui să păstreze un dosar standard al trialului clinic, care să conțină documente relevante pentru a asigura o supraveghere eficientă (monitorizarea de către sponsor și inspecția de către statele membre sau de către Comisie). Dosarul standard al trialului clinic ar trebui să fie arhivat în mod corespunzător pentru a permite supravegherea după încheierea trialului clinic. (39) Medicamentele destinate trialurilor de cercetare și dezvoltare sunt excluse din domeniul de aplicare al Directivei 2001/83/CE a Parlamentului European și a Consiliului din 6 noiembrie 2001 de instituire a unui cod comunitar cu privire la medicamentele de uz uman[19]. Astfel de medicamente includ medicamentele utilizate în contextul unui trial clinic. Acestea ar trebui reglementate prin norme specifice luând în considerare particularitățile lor. La stabilirea acestor norme, ar trebui să se facă o distincție între medicamentele experimentale (produsul testat și produsele de referință ale acestuia, inclusiv placebo) și medicamentele auxiliare (medicamentele utilizate în contextul unui trial clinic, dar nu ca medicamente experimentale), cum ar fi medicamentele folosite pentru tratamentele de fond, substanțele utilizate în teste de provocare, medicația de urgență, sau cele utilizate pentru estimarea criteriilor finale de evaluare dintr‑un trial clinic. Medicamentele auxiliare nu ar trebui să includă medicațiile concomitente, adică medicamentele care nu au legătură cu trialul clinic și care nu sunt relevante pentru proiectul trialului clinic. (40) Pentru a asigura siguranța subiecților și fiabilitatea și robustețea datelor generate într‑un trial clinic și pentru a permite distribuția medicamentelor experimentale și auxiliare la locurile de desfășurare a trialurilor clinice din întreaga Uniune, ar trebui să fie prevăzute norme privind fabricarea și importul atât a medicamentelor experimentale, cât și a celor auxiliare. Așa cum este deja cazul Directivei 2001/20/CE, aceste norme ar trebui să reflecte normele existente privind buna practică de fabricație pentru produsele care intră sub incidența Directivei 2001/83/CE. În anumite cazuri specifice, ar trebui să fie posibilă permiterea unor abateri de la aceste norme pentru a facilita desfășurarea unui trial clinic. Prin urmare, normele aplicabile ar trebui să permită un anumit grad de flexibilitate, cu condiția ca atât siguranța subiecților, cât și fiabilitatea și robustețea datelor generate în cadrul trialului clinic să nu fie compromise. (41) Medicamentele experimentale și auxiliare ar trebui să fie etichetate în mod corespunzător pentru a se asigura siguranța subiecților și fiabilitatea și robustețea datelor generate în cadrul trialului clinic, precum și pentru a permite distribuția produselor respective la locurile de desfășurare a trialurilor clinice din întreaga Uniune. Normele de etichetare ar trebui să fie adaptate în funcție de riscurile pentru siguranța subiecților și fiabilitatea și robustețea datelor generate în cadrul unui trial clinic. În cazul în care medicamentul experimental sau auxiliar a fost deja introdus pe piață ca medicament autorizat în conformitate cu Directiva 2001/83/CE, ca regulă generală nu ar trebui să fie necesară o etichetare suplimentară pentru trialurile deschise. În plus, există produse specifice, precum produsele radiofarmaceutice utilizate ca medicamente experimentale în scop diagnostic, pentru care dispozițiile generale privind etichetarea sunt inadecvate având în vedere condițiile extrem de controlate care se aplică utilizării produselor radiofarmaceutice în trialurile clinice. (42) Pentru a asigura responsabilități clare, Directiva 2001/20/CE a introdus conceptul de „sponsor” al unui trial clinic, în conformitate cu orientările internaționale. Acest concept ar trebui să fie menținut. (43) În practică există posibilitatea ca rețelele deschise, informale de cercetători sau de instituții de cercetare să desfășoare în comun un trial clinic. Aceste rețele ar trebui să poată fi cosponsorii unui trial clinic. Pentru a nu diminua conceptul de responsabilitate într‑un trial clinic, dacă un trial clinic are mai mulți sponsori, toți acești sponsori ar trebui să fie supuși obligațiilor unui sponsor în temeiul prezentului regulament. Cu toate acestea, cosponsorii ar trebui să‑și poată partaja responsabilitățile sponsorului prin acord contractual. (44) Sponsorul trialului clinic poate fi situat într-o țară terță. Pentru a facilita supravegherea și controlul, un sponsor situat într-o țară terță ar trebui să stabilească o persoană de contact în Uniune pentru a permite autorității competente din statul membru în cauză să comunice cu sponsorul. Persoana de contact poate fi o persoană fizică sau juridică. (45) În cazul în care, în timpul unui trial clinic, daunele cauzate subiecților conduc la răspunderi civile sau penale ale sponsorului sau investigatorului, condițiile răspunderii în astfel de cazuri, inclusiv chestiunile privind cauzalitatea și nivelul daunelor sau sancțiunilor, ar trebui să fie în continuare reglementate de legislația națională. (46) În trialurile clinice cu medicamente experimentale neautorizate, sau atunci când intervenția prezintă pentru siguranța subiecților mai mult decât un risc nesemnificativ, ar trebui să se asigure compensații pentru daunele revendicate cu succes în conformitate cu legislația în vigoare. (47) În prezent, o astfel de reparare a prejudiciului este furnizată de asigurări. Aceste asigurări pot acoperi despăgubirile care urmează să fie plătite către subiect de sponsor și investigator în cazul unei răspunderi stabilite. De asemenea, acestea pot despăgubi subiectul în mod direct, fără stabilirea prealabilă a răspunderii sponsorului sau investigatorului. Experiența arată că piața asigurărilor în acest domeniu este redusă, iar costurile pentru polițele de asigurare sunt disproporționat de mari. Mai mult, deoarece regimurile de răspundere diferă foarte mult între statele membre, obținerea unei asigurări în conformitate cu aceste legislații naționale reprezintă un proces dificil și împovărător pentru sponsorul unui trial multinațional. Prin urmare, fiecare stat membru ar trebui să stabilească un mecanism național de despăgubire care despăgubește subiecții în conformitate cu legislația din statul membru respectiv. (48) Statul membru în cauză trebuie să dispună de competența de a opri, de a suspenda sau de a modifica un trial clinic. (49) Pentru a asigura conformitatea cu prezentul regulament, statele membre ar trebui să fie în măsură să efectueze inspecții și ar trebui să dispună de o capacitate adecvată pentru efectuarea inspecțiilor. (50) Comisia ar trebui să fie în măsură să controleze dacă statele membre supraveghează în mod adecvat conformitatea cu prezentul regulament. În plus, Comisia ar trebui să aibă posibilitatea de a controla dacă sistemele de reglementare ale țărilor terțe asigură conformitatea cu dispozițiile specifice ale prezentului regulament și ale Directivei 2001/83/CE în ceea ce privește trialurile clinice desfășurate în țări terțe. (51) Pentru raționalizarea și facilitarea fluxului de informații între sponsori și statele membre, precum și între statele membre, Comisia ar trebui să instituie și să întrețină o bază de date accesată prin intermediul unui portal. (52) Baza de date ar trebui să conțină toate informațiile relevante cu privire la trialul clinic. În baza de date nu ar trebui să fie înregistrate date cu caracter personal cu privire la subiecții care participă într‑un trial. Informațiile din baza de date ar trebui să fie publice, cu excepția cazurilor în care, din motive specifice, o parte din informații nu ar trebui să fie publicate pentru a proteja dreptul persoanelor la viața privată și dreptul la protecția datelor cu caracter personal, recunoscute de articolele 7 și 8 din Carta drepturilor fundamentale a Uniunii Europene. (53) În cadrul unui stat membru pot exista mai multe organisme implicate în autorizarea trialurilor clinice. Pentru a permite cooperarea eficientă și efectivă între statele membre, fiecare stat membru ar trebui să desemneze un punct de contact. (54) Procedura de autorizare stabilită în prezentul regulament este în mare parte controlată de statele membre. Cu toate acestea, Comisia ar trebui să sprijine buna funcționare a acestei proceduri, în conformitate cu prezentul regulament. (55) Pentru a desfășura activitățile prevăzute în prezentul regulament, statele membre ar trebui să fie autorizate să perceapă taxe. Cu toate acestea, statele membre ar trebui să nu impună plăți multiple către diferite organisme care evaluează, într-un anumit stat membru, o cerere de autorizare a unui trial clinic. (56) Pentru a se asigura condiții uniforme pentru punerea în aplicare a prezentului regulament, Comisia ar trebui să dispună de competențe de executare pentru a adopta acte de punere în aplicare cu privire la inspecții. Aceste competențe ar trebui exercitate în conformitate cu Regulamentul (UE) nr. 182/2011 al Parlamentului European și al Consiliului din 16 februarie 2011 de stabilire a normelor și principiilor generale privind mecanismele de control de către statele membre al exercitării competențelor de executare de către Comisie[20]. (57) Pentru a se asigura faptul că informațiile și documentele prezentate într-o cerere de autorizare a unui trial clinic sau a unei modificări substanțiale permit evaluarea cererii având în vedere progresul tehnic și cerințele globale de reglementare, precum și în scopul de a asigura un nivel ridicat de protecție a subiecților și de fiabilitate și robustețe a datelor generate într‑un trial clinic prin buna funcționare a unui proces de raportare privind siguranța și prin cerințe detaliate privind fabricarea și etichetarea medicamentelor utilizate în cadrul trialului clinic, Comisia ar trebui să fie împuternicită să adopte acte delegate în conformitate cu articolul 290 din Tratatul privind funcționarea Uniunii Europene pentru a modifica lista de documente și informații care trebuie prezentate într-o cerere de autorizare a unui trial clinic sau a unei modificări substanțiale, pentru a modifica aspectele tehnice referitoare la raportarea privind siguranța în cadrul unui trial clinic, pentru a adopta cerințe detaliate privind buna practică de fabricație și pentru a modifica lista cu informațiile care trebuie să figureze pe eticheta medicamentelor folosite în cadrul unui trial clinic. Desfășurarea de către Comisie a unor consultări adecvate în cursul etapei pregătitoare, inclusiv la nivel de experți, prezintă o importanță deosebită. La pregătirea și redactarea actelor delegate, Comisia ar trebui să asigure o transmitere simultană, în timp util și fiabilă a documentelor relevante către Parlamentul European și Consiliu. (58) Articolul 4 alineatul (5) din Directiva 2001/83/CE prevede că legislația națională de interzicere sau restricționare a utilizării oricărui tip specific de celule umane sau animale nu ar trebui să fie, în principiu, afectată de directiva menționată și de toate regulamentele menționate în aceasta. De asemenea, prezentul regulament nu ar trebui să aducă atingere legislației naționale de interzicere sau restricționare a utilizării oricărui tip specific de celule umane sau animale. Ca și în cazul Directivei 2001/83/CE, statele membre ar trebui să comunice Comisiei aceste dispoziții de drept intern. (59) Directiva 95/46/CE a Parlamentului European și a Consiliului din 24 octombrie 1995 privind protecția persoanelor fizice în ceea ce privește prelucrarea datelor cu caracter personal și libera circulație a acestor date[21] se aplică prelucrării datelor cu caracter personal efectuate în statele membre, sub supravegherea autorităților competente ale statelor membre, în special autoritățile publice independente desemnate de statele membre, iar Regulamentul (CE) nr. 45/2001 al Parlamentului European și al Consiliului din 18 decembrie 2000 privind protecția persoanelor fizice cu privire la prelucrarea datelor cu caracter personal de către instituțiile și organele comunitare și privind libera circulație a acestor date[22] se aplică prelucrării datelor cu caracter personal efectuate de Comisie și agenție în cadrul prezentului regulament, sub supravegherea Autorității Europene pentru Protecția Datelor. (60) Fără a aduce atingere sistemelor naționale privind costul și rambursarea tratamentelor medicale, subiecții nu ar trebui să plătească pentru medicamentele experimentale. (61) Procedura de autorizare stabilită în prezentul regulament ar trebui să se aplice cât mai curând posibil, pentru ca sponsorii să poată profita de beneficiile unei proceduri de autorizare raționalizate. Cu toate acestea, în scopul de a permite înființarea unor funcționalități TI extinse la nivelul Uniunii, necesare pentru procedura de autorizare, este oportun să se prevadă o perioadă rezonabilă de tranziție înainte de aplicarea prezentului regulament. (62) Directiva 2001/20/CE ar trebui să fie abrogată, pentru a garanta aplicarea unui singur set de norme privind desfășurarea trialurilor clinice în Uniune. Pentru a facilita tranziția către normele stabilite în prezentul regulament, sponsorii ar trebui să fie autorizați să înceapă și să desfășoare un trial clinic în conformitate cu Directiva 2001/20/CE pe parcursul unei perioade de tranziție. (63) Prezentul regulament este în conformitate cu documentele internaționale de orientare majore privind trialurile clinice, cum ar fi cea mai recentă versiune (2008) a Declarației de la Helsinki a Asociației Medicale Mondiale și buna practică clinică, care își are originea în Declarația de la Helsinki. (64) Prezentul regulament are o bază legală dublă reprezentată de articolul 114 și articolul 168 alineatul (4) litera (c) din TFUE. El are obiectivul de a realiza o piață internă în ceea ce privește trialurile clinice și medicamentele de uz uman, bazându‑se pe un nivel ridicat de protecție a sănătății. În același timp, prezentul regulament stabilește standarde înalte de calitate și de siguranță a medicamentelor pentru a îndeplini obiectivele comune de siguranță în ceea ce privește aceste produse. Ambele obiective trebuie urmărite simultan. Ambele obiective sunt indisolubil legate, fără ca unul să fie secundar față de celălalt: Referitor la articolul 114 din Tratatul privind funcționarea Uniunii Europene, prezentul regulament armonizează normele privind desfășurarea trialurilor clinice în UE, asigurând prin urmare funcționarea pieței interne în vederea desfășurării trialului clinic în mai multe state membre, acceptabilitatea în întreaga Uniune a datelor generate într‑un trial clinic și prezentate într‑o cerere de autorizare a unui alt trial clinic sau de introducere pe piață a unui medicament, precum și libera circulație a medicamentelor utilizate în contextul unui trial clinic. Referitor la articolul 168 alineatul (4) litera (c) din Tratatul privind funcționarea Uniunii Europene, prezentul regulament stabilește standarde înalte de calitate și siguranță a medicamentelor prin asigurarea faptului că informațiile obținute în trialurile clinice sunt fiabile și robuste, asigurând astfel faptul că tratamentele și medicamentele despre care se presupune că reprezintă o îmbunătățire adusă unui tratament al pacienților se bazează pe date fiabile și robuste. În plus, prezentul regulament stabilește standarde înalte de calitate și siguranță a medicamentelor utilizate în cadrul trialurilor clinice, garantând astfel siguranța subiecților la un trial clinic. (65) Prezentul regulament respectă drepturile fundamentale și se conformează principiilor recunoscute în special de Carta drepturilor fundamentale a Uniunii Europene, în special demnitatea umană, integritatea persoanei, drepturile copilului, respectarea vieții private și de familie, protecția datelor cu caracter personal și libertatea artei și științei. Prezentul regulament ar trebui aplicat de către statele membre în conformitate cu aceste drepturi și principii. (66) Deoarece obiectivul prezentului regulament, și anume acela de a se asigura că, în întreaga Uniune, datele generate în cadrul trialurilor clinice sunt fiabile și robuste, asigurând în același timp siguranța și drepturile subiecților, nu poate fi realizat în mod satisfăcător de statele membre și că, având în vedere dimensiunea acțiunii, acesta poate fi realizat mai bine la nivelul Uniunii, Uniunea poate adopta măsuri, în conformitate cu principiul subsidiarității, astfel cum este prevăzut la articolul 5 din Tratatul privind Uniunea Europeană. În conformitate cu principiul proporționalității prevăzut la articolul menționat, prezentul regulament nu depășește ceea ce este necesar pentru îndeplinirea acestui obiectiv, ADOPTĂ PREZENTUL REGULAMENT: Capitolul I Dispoziții generale Articolul 1 Domeniul de aplicare Prezentul regulament se aplică trialurilor clinice efectuate în Uniune. Nu se aplică studiilor nonintervenționale. Articolul 2 Definiții În sensul prezentului regulament, se aplică definițiile pentru „medicament”, „produs radiofarmaceutic”, „reacție adversă”, „reacție adversă gravă”, „ambalaj direct” și „ambalaj exterior” de la articolul 1 alineatele (2), (6), (11), (12), (23) și (24) din Directiva 2001/83/CE. De asemenea, se aplică următoarele definiții: (1) „Studiu clinic”: orice investigație referitoare la om destinată (a) să descopere sau să verifice efectele clinice, farmacologice sau alte efecte farmacodinamice ale unuia sau mai multor medicamente; (b) să identifice orice reacții adverse la unul sau mai multe medicamente; sau (c) să studieze absorbția, distribuția, metabolismul și excreția unuia sau mai multor medicamente; cu scopul de a evalua siguranța sau eficacitatea acestora. (2) „Trial clinic”: un studiu clinic care îndeplinește oricare din următoarele condiții: (a) medicamentele experimentale nu sunt autorizate; (b) conform protocolului studiului clinic, medicamentele experimentale nu sunt utilizate în conformitate cu condițiile din autorizația de introducere pe piață din statul membru în cauză; (c) alocarea subiectului la o anumită strategie terapeutică se stabilește în prealabil și nu se încadrează în practica clinică uzuală a statului membru în cauză; (d) decizia de a prescrie medicamentele experimentale este luată împreună cu decizia de a include subiectul în studiul clinic; (e) subiecților li se aplică proceduri de diagnosticare sau de monitorizare suplimentare, pe lângă procedurile din cadrul practicii clinice uzuale. (3) „Trial clinic cu intervenție redusă”: un trial clinic care îndeplinește toate condițiile următoare: (a) medicamentele experimentale sunt autorizate; (b) conform protocolului trialului clinic, medicamentele experimentale sunt utilizate în conformitate cu condițiile stabilite în autorizația de introducere pe piață sau utilizarea acestora este un tratament standard în oricare din statele membre în cauză; (c) procedurile suplimentare de diagnosticare sau de monitorizare nu reprezintă mai mult de un risc suplimentar minim sau o contribuție suplimentară minimă în ceea ce privește siguranța subiecților în raport cu practica clinică uzuală din oricare din statele membre în cauză. (4) „Studiu nonintervențional”: studii clinice, altele decât trialurile clinice; (5) „Medicament experimental”: un medicament testat sau utilizat ca referință, inclusiv ca placebo, într‑un trial clinic; (6) „Practică clinică uzuală”: regimul de tratament utilizat de regulă pentru tratarea, prevenirea sau diagnosticarea unei boli sau a unei afecțiuni; (7) „Medicament experimental pentru terapii avansate”: un medicament experimental care este un medicament pentru terapii avansate, astfel cum este definit la articolul 2 alineatul (1) din Regulamentul (CE) nr. 1394/2007 al Parlamentului European și al Consiliului[23]; (8) „Medicament auxiliar”: un medicament utilizat în cadrul unui trial clinic, dar nu ca medicament experimental; (9) „Medicament experimental autorizat”: un medicament autorizat în conformitate cu Regulamentul (CE) nr. 726/2004 sau, în oricare din statele membre în cauză, în conformitate cu Directiva 2001/83/CE, indiferent de modificările aduse etichetării medicamentului, utilizat ca medicament experimental; (10) „Medicament auxiliar autorizat”: un medicament autorizat în conformitate cu Regulamentul (CE) nr. 726/2004 sau, în oricare din statele membre în cauză, în conformitate cu Directiva 2001/83/CE, indiferent de modificările aduse etichetării medicamentului, utilizat ca medicament auxiliar; (11) „Stat membru în cauză”: Statul membru în care a fost depusă o cerere de autorizare a unui trial clinic sau pentru o modificare substanțială, în conformitate cu capitolele II și III din prezentul regulament; (12) „Modificare substanțială”: orice modificare referitoare la orice aspect al trialului clinic care se efectuează după notificarea deciziei la care se face referire în articolele 8, 14, 19, 20 și 23 și care este susceptibilă de a avea un impact substanțial asupra siguranței sau drepturilor subiecților sau asupra fiabilității și robusteții datelor generate în cadrul trialului clinic; (13) „Sponsor”: un individ, o societate, o instituție sau o organizație care răspunde de inițierea și gestionarea trialului clinic; (14) „Investigator”: o persoană fizică care răspunde de desfășurarea trialului clinic într‑un loc de desfășurare a trialului clinic; (15) „Subiect”: o persoană fizică care participă la un trial clinic, fie ca primitor al unui medicament experimental, fie în calitate de control; (16) „Minor”: un subiect a cărui vârstă, în conformitate cu legislația statului membru în cauză, este sub vârsta de competență legală pentru a‑și da consimțământul în cunoștință de cauză; (17) „Subiect aflat în incapacitate”: un subiect care, din alte motive decât vârsta de competență legală pentru a‑și da consimțământul în cunoștință de cauză, se află în incapacitate legală de a-și da consimțământul în cunoștință de cauză în conformitate cu legislația din statul membru în cauză; (18) „Reprezentant legal”: o persoană fizică sau juridică, o autoritate sau un organism care, în conformitate cu legislația națională a statului membru în cauză, acordă consimțământul în cunoștință de cauză pentru un subiect aflat în incapacitate sau pentru un minor; (19) „Consimțământ în cunoștință de cauză”: un proces prin care un subiect confirmă în mod voluntar voința sa de a participa într‑un anumit trial, după ce a fost informat cu privire la toate aspectele legate de trial care sunt relevante pentru decizia subiectului privind participarea; (20) „Protocol”: un document care descrie obiectivele, proiectul, metodologia, aspectele statistice și organizarea unui trial clinic; (21) „Fabricație”: fabricația totală sau parțială, precum diferitele procese de dozare, ambalare, etichetare (inclusiv procedeul orb); (22) „Începutul trialului clinic”: primul act de recrutare a unui potențial subiect, dacă nu este definit altfel în protocol; (23) „Sfârșitul trialului clinic”: ultima vizită a ultimului subiect, dacă nu este definit altfel în protocol; (24) „Întreruperea temporară a trialului clinic”: întreruperea desfășurării unui trial clinic de către sponsor, acesta având intenția de a relua trialul; (25) „Suspendarea trialului clinic”: întreruperea desfășurării trialului clinic de către un stat membru; (26) „Bună practică clinică”: un ansamblu de cerințe etice și științifice privind calitatea pentru proiectarea, desfășurarea, realizarea, monitorizarea, auditarea, înregistrarea, analiza și raportarea trialurilor clinice, care să asigure faptul că drepturile, siguranța și bunăstarea subiecților sunt protejate și că datele generate în cadrul trialului clinic sunt fiabile și solide; (27) „Inspecție”: activitate întreprinsă de o autoritate competentă care constă în examinarea oficială a documentelor, localurilor, înregistrărilor, sistemelor de asigurare a calității și a oricărui alt element care, în conformitate cu avizul autorității competente, au legătură cu trialul clinic și care se pot afla la locul de desfășurare a trialului, în localurile sponsorului și/sau ale organismului de cercetare subcontractant sau în orice altă instituție pe care autoritatea competentă consideră că este necesar să o inspecteze; (28) „Eveniment advers”: orice incident medical nedorit survenit la un subiect căruia i‑a fost administrat un medicament și care nu are neapărat o legătură de cauzalitate cu tratamentul respectiv; (29) „Eveniment advers grav”: orice incident medical nedorit care, indiferent de doză, necesită spitalizare sau prelungirea spitalizării, provoacă un handicap sau o incapacitate importantă sau de durată sau reprezintă o anomalie sau o malformație congenitală, pune în pericol viața sau cauzează moartea; (30) „Reacție adversă gravă neașteptată”: o reacție adversă gravă a cărei natură, severitate sau rezultat nu corespunde informațiilor de referință privind siguranța. În sensul prezentului regulament, un subiect care face obiectul definiției atât pentru „minor”, cât și pentru „subiect aflat în incapacitate”, se consideră ca fiind un subiect aflat în incapacitate. Articolul 3 Principiu general Un trial clinic poate fi efectuat numai dacă – drepturile, siguranța și bunăstarea subiecților sunt protejate; și – datele care urmează să fie generate în cadrul trialului clinic sunt fiabile și solide. Capitolul II Procedura de autorizare a unui trial clinic Articolul 4 Autorizare prealabilă Trialurile clinice fac obiectul autorizării în conformitate cu prezentul capitol. Articolul 5 Depunerea cererii 1. Pentru a obține o autorizație, sponsorul transmite un dosar de cerere statelor membre în cauză prin intermediul portalului menționat la articolul 77 (denumit în continuare „portalul UE”). Sponsorul propune unul din statele membre în cauză ca stat membru raportor. Dacă statul membru propus nu dorește să fie stat membru raportor, acesta convine cu un alt stat membru ca acesta din urmă să fie statul membru raportor. Dacă niciun stat membru în cauză nu acceptă să fie stat membru raportor, statul membru raportor propus devine stat membru raportor. 2. În termen de șase zile de la depunerea dosarului de cerere, statul membru raportor propus notifică sponsorul prin portalul UE cu privire la următoarele: (a) dacă este stat membru raportor sau care alt stat membru în cauză este statul membru raportor; (b) dacă trialul clinic intră în domeniul de aplicare al prezentului regulament; (c) dacă cererea este completă, în conformitate cu anexa I; (d) dacă trialul clinic este un trial clinic cu intervenție redusă, în cazul în care acest lucru este solicitat de sponsor. 3. Dacă statul membru raportor propus nu a notificat sponsorul în termenul menționat la alineatul (2), trialul clinic pentru care s‑a depus cererea se consideră ca intrând în domeniul de aplicare al prezentului regulament, cererea se consideră completă, trialul clinic se consideră ca fiind un trial clinic cu intervenție redusă, în cazul în care acest lucru este solicitat de către sponsor, iar statul membru raportor propus este statul membru raportor. 4. Dacă statul membru raportor propus constată că cererea nu este completă, că trialul clinic pentru care s‑a depus cererea nu intră în domeniul de aplicare al prezentului regulament sau că trialul clinic nu este un trial clinic cu intervenție redusă, în cazul în care acest lucru este solicitat de către sponsor, acesta informează sponsorul prin portalul UE și stabilește o perioadă maximă de șase zile pentru ca sponsorul să prezinte observații sau să completeze cererea prin portalul UE. Dacă sponsorul nu a prezentat observații și nu a completat cererea în perioada la care se face referire în primul paragraf, cererea se consideră ca fiind retrasă. Dacă statul membru raportor propus nu a notificat sponsorul în conformitate cu alineatul (2) literele (a) - (d) în termen de trei zile de la primirea observațiilor sau a cererii completate, cererea se consideră completă, trialul clinic se consideră ca intrând în domeniul de aplicare al prezentului regulament, trialul clinic se consideră un trial clinic cu intervenție redusă, în cazul în care acest lucru este solicitat de către sponsor, iar statul membru raportor propus este statul membru raportor. 5. În sensul prezentului capitol, data la care sponsorul este notificat în conformitate cu alineatul (2) este data validării cererii. Dacă sponsorul nu este notificat, data validării este ultima zi a termenelor menționate la alineatele (2) și (4). Articolul 6 Raportul de evaluare – aspecte vizate de partea I 1. Statul membru raportor evaluează cererea cu privire la următoarele aspecte: (a) Conformitatea cu capitolul V referitor la următoarele: (i) Beneficiile preconizate, terapeutice sau în folosul sănătății publice, ținând seama de toate aspectele următoare: – caracteristicile medicamentelor experimentale și cunoștințele referitoare la acestea; – relevanța trialului clinic, ținând cont de situația actuală a cunoștințelor științifice și dacă trialul clinic a fost recomandat sau impus de autoritățile de reglementare responsabile de evaluarea și autorizarea introducerii pe piață a medicamentelor; – fiabilitatea și robustețea datelor generate în cadrul trialului clinic, luând în considerare abordările statistice, proiectul și metodologia trialului (inclusiv mărimea eșantionului, randomizarea, comparatorii și criteriile finale de evaluare); (ii) Riscurile și inconvenientele pentru subiecți, ținând seama de toate aspectele următoare: – caracteristicile medicamentelor experimentale și auxiliare și cunoștințele referitoare la acestea; – caracteristicile intervenției în comparație cu practica clinică uzuală; – măsurile privind siguranța, inclusiv dispozițiile privind măsurile de minimizare a riscurilor, monitorizarea, raportarea privind siguranța și planul privind siguranța; – riscul asupra sănătății subiecților prezentat de afecțiunea pentru care este investigat medicamentul experimental; (b) Conformitatea cu cerințele privind fabricarea și importul medicamentelor experimentale și auxiliare, stabilite în capitolul IX; (c) Conformitate cu cerințele de etichetare stabilite în capitolul X; (d) Caracterul complet și caracterul adecvat al broșurii investigatorului. 2. Statul membru raportor întocmește un raport de evaluare. Evaluarea aspectelor menționate la alineatul (1) constituie partea I din raportul de evaluare. 3. Raportul de evaluare conține una dintre următoarele concluzii referitoare la aspectele abordate în partea I din raportul de evaluare: (a) desfășurarea trialului clinic este acceptabilă în conformitate cu cerințele stabilite în prezentul regulament; (b) desfășurarea trialului clinic este acceptabilă în conformitate cu cerințele stabilite în prezentul regulament, dar sub rezerva respectării condițiilor specifice care sunt enumerate în mod explicit în concluzia respectivă; (c) desfășurarea trialului clinic nu este acceptabilă în conformitate cu cerințele stabilite în prezentul regulament. 4. Statul membru raportor transmite partea I din raportul de evaluare, inclusiv concluzia acestuia, către sponsor și celelalte state membre în cauză în următoarele termene: (a) în termen de 10 zile de la data validării pentru trialurile clinice cu intervenție redusă; (b) în termen de 25 zile de la data validării pentru trialurile clinice, altele decât cele cu intervenție redusă; (c) în termen de 30 de zile de la data validării pentru orice trial clinic cu medicamente experimentale pentru terapii avansate. În sensul prezentului capitol, data evaluării este data la care raportul de evaluare este transmis către sponsor și către celelalte state membre în cauză. 5. Până la data evaluării, statele membre în cauză pot transmite către statul membru raportor orice considerente care prezintă relevanță pentru cerere. Statul membru raportor ia în considerare în mod corespunzător aceste considerente. 6. Statul membru raportor, și numai statul membru raportor, poate, între data validării și data evaluării, să solicite explicații suplimentare din partea sponsorului, luând în considerare considerentele menționate la alineatul (5). Pentru a obține aceste explicații suplimentare, statul membru raportor poate suspenda termenul menționat la alineatul (4) o perioadă de maximum 10 zile pentru trialurile clinice cu intervenție redusă și o perioadă de maximum 20 de zile pentru alte trialuri decât trialurile clinice cu intervenție redusă. Dacă, în momentul primirii explicațiilor suplimentare, perioada rămasă pentru depunerea părții I a raportului de evaluare este mai mică de trei zile, în cazul trialurilor clinice cu intervenție redusă, și mai mică de cinci zile pentru alte trialuri decât trialurile clinice cu intervenție redusă, termenul se prelungește la trei și, respectiv, cinci zile. Dacă sponsorul nu oferă explicații suplimentare în termenul stabilit de statul membru raportor în conformitate cu al doilea paragraf, cererea este considerată ca fiind retrasă. Solicitarea explicațiilor suplimentare și explicațiile suplimentare trebuie să fie transmise prin intermediul portalului UE. 7. Sponsorul poate, din proprie inițiativă, să schimbe conținutul cererii numai între data validării și data evaluării și numai din motive justificate în mod corespunzător. În acest caz, statul membru raportor poate, în funcție de amploarea modificării conținutului cererii, să suspende termenul menționat la alineatul (4) pentru o perioadă de maximum 60 de zile. Articolul 7 Raportul de evaluare – aspecte vizate de partea II 1. Fiecare stat membru în cauză evaluează cererea, pentru teritoriul său, cu privire la următoarele aspecte: (a) conformitatea cu cerințele privind consimțământul în cunoștință de cauză, astfel cum este prevăzut în capitolul V; (b) conformitatea normelor de retribuire sau compensare a investigatorilor și subiecților cu cerințele prevăzute în capitolul V; (c) conformitatea normelor de recrutare a subiecților cu cerințele prevăzute în capitolul V; (d) conformitatea cu Directiva 95/46/CE; (e) conformitatea cu articolul 46; (f) conformitatea cu articolul 47; (g) conformitatea cu articolul 72; (h) conformitatea cu normele aplicabile privind colectarea, depozitarea și utilizarea ulterioară a probelor biologice ale subiecților. Evaluarea aspectelor menționate în primul paragraf constituie partea II din raportul de evaluare. 2. Fiecare stat membru în cauză completează evaluarea sa în termen de zece zile de la data validării. Aceasta poate solicita, cu motive justificate, explicații suplimentare din partea sponsorului în ceea ce privește aspectele menționate la alineatul (1) numai în termenul menționat. 3. În scopul de a obține explicații suplimentare din partea sponsorului, statul membru în cauză poate suspenda termenul menționat la alineatul (2) pentru o perioadă de maximum zece zile. Dacă în momentul primirii explicațiilor suplimentare, perioada rămasă pentru finalizarea evaluării menționate la alineatul (1) este mai mică de cinci zile, aceasta se prelungește la cinci zile. Dacă sponsorul nu oferă explicații suplimentare în termenul stabilit de statul membru în conformitate cu primul paragraf, cererea este considerată ca fiind retrasă. Retragerea se aplică numai în ceea ce privește statul membru în cauză. Solicitarea explicațiilor suplimentare și explicațiile suplimentare trebuie să fie transmise prin intermediul portalului UE. Articolul 8 Decizia privind trialul clinic 1. Fiecare stat membru în cauză notifică sponsorului prin portalul UE dacă trialul clinic este autorizat, dacă este autorizat sub rezerva anumitor condiții, sau dacă autorizația este refuzată. Notificarea se efectuează prin intermediul unei singure decizii în termen de zece zile de la data evaluării sau ultima zi a evaluării menționate la articolul 7, reținându‑se data care survine mai târziu. 2. În cazul în care concluzia statului membru raportor cu privire la partea I din raportul de evaluare este că desfășurarea trialului clinic este acceptabilă sau acceptabilă sub rezerva unor condiții, concluzia statului membru în cauză trebuie să fie aceeași cu cea a statului membru raportor. Fără a aduce atingere primului paragraf, un stat membru în cauză poate să nu fie de acord cu concluzia statului membru raportor numai din următoarele motive: (a) existența unor diferențe semnificative privind practica clinică uzuală între statul membru în cauză și statul membru raportor care ar conduce la situația în care un subiect ar beneficia de un tratament inferior față de practica clinică uzuală; (b) încălcarea legislației naționale menționate la articolul 86. Dacă, în baza celui de‑al doilea paragraf litera (a), statul membru în cauză nu este de acord cu concluzia, acesta își comunică dezacordul, împreună cu o justificare detaliată bazată pe argumente științifice și socioeconomice, precum și un rezumat al acestuia, prin portalul UE către Comisie, către toate statele membre și către sponsor. 3. Dacă, în ceea ce privește partea I din raportul de evaluare, trialul clinic este acceptabil sau acceptabil sub rezerva unor condiții, statul membru în cauză include în decizia sa concluzia sa cu privire la partea II din raportul de evaluare. 4. Dacă statul membru în cauză nu a notificat sponsorului decizia sa în termenele menționate la alineatul (1), concluzia cu privire la partea I din raportul de evaluare se consideră ca fiind decizia statului membru în cauză cu privire la cererea de autorizare a trialului clinic. 5. Statele membre în cauză nu pot solicita explicații suplimentare din partea sponsorului după data evaluării. 6. În sensul prezentului capitol, data notificării este data la care decizia menționată la alineatul (1) este notificată sponsorului. Dacă sponsorul nu a fost notificat în conformitate cu alineatul (1), data notificării este ultima zi a termenului prevăzut la alineatul (1). Articolul 9 Persoanele care evaluează cererea 1. Statele membre se asigură că persoanele care validează și evaluează cererea nu fac obiectul unor conflicte de interese, sunt independente de sponsor, de instituția locului de desfășurare a trialului și de investigatorii implicați și sunt libere de orice altă influență nejustificată. 2. Statele membre se asigură că evaluarea este efectuată în comun de un număr rezonabil de persoane care, în mod colectiv, dispun de calificarea și experiența necesare. 3. În evaluare se va ține cont de opinia exprimată de cel puțin o persoană al cărei domeniu de interes principal este non-științific. Opinia exprimată de cel puțin un pacient trebuie să fie luată în considerare. Articolul 10 Considerente specifice privind populațiile vulnerabile 1. Dacă subiecții sunt minori, se acordă o atenție specială evaluării cererii de autorizare a unui trial clinic pe baza competențelor pediatrice sau după consiliere cu privire la problemele clinice, etice și psihosociale în domeniul pediatriei. 2. Dacă subiecții sunt persoane aflate în incapacitate, se acordă o atenție specială evaluării cererii de autorizare a unui trial clinic pe baza competențelor privind boala relevantă și populația de pacienți în cauză sau după consiliere cu privire la problemele clinice, etice și psihosociale în domeniul bolii relevante și a populației de pacienți în cauză. 3. În cererile de autorizare ale trialurilor clinice la care se face referire în articolul 32, trebuie să se acorde o atenție specială circumstanțelor de desfășurare a trialului clinic. Articolul 11 Depunerea și evaluarea cererilor limitate la aspecte vizate de partea I din raportul de evaluare Dacă sponsorul solicită acest lucru, cererea de autorizare a unui trial clinic, evaluarea și decizia trebuie să se limiteze la aspectele vizate de partea I din raportul de evaluare. După notificarea deciziei privind aspectele vizate de partea I din raportul de evaluare, sponsorul poate depune o cerere pentru o autorizație limitată la aspectele vizate de partea II a raportului de evaluare. În acest caz, cererea se evaluează în conformitate cu articolul 7, iar statul membru în cauză notifică decizia sa cu privire la partea II din raportul de evaluare în conformitate cu articolul 8. Articolul 12 Retragerea cererii Sponsorul poate retrage cererea în orice moment până la data evaluării. În acest caz, cererea poate fi retrasă numai cu privire la toate statele membre în cauză. Articolul 13 Redepunerea cererii Prezentul capitol nu aduce atingere posibilității ca sponsorul să depună, în urma refuzului acordării unei autorizații sau a retragerii cererii, o cerere de autorizare destinată oricărui stat membru în cauză. Cererea menționată se consideră o nouă cerere de autorizare a unui alt trial clinic. Articolul 14 Adăugarea ulterioară a unui stat membru în cauză 1. Dacă sponsorul dorește să extindă un trial clinic autorizat către alt stat membru (denumit în continuare „stat membru în cauză suplimentar”), sponsorul depune un dosar de cerere către acel stat membru prin intermediul portalului UE. Cererea poate fi depusă numai după data de notificare a deciziei de autorizare inițiale. 2. Statul membru raportor pentru cererea menționată la alineatul (1) este statul membru raportor pentru procedura inițială de autorizare. 3. Statul membru în cauză suplimentar notifică sponsorului prin portalul UE, printr‑o singură decizie, dacă trialul clinic este autorizat, dacă este autorizat sub rezerva anumitor condiții, sau dacă autorizația este refuzată, în următoarele termene: (a) 25 de zile de la data depunerii cererii menționate la alineatul (1), pentru trialuri clinice cu intervenție redusă; (b) 35 de zile de la data depunerii cererii menționate la alineatul (1), pentru trialuri clinice, altele decât trialurile clinice cu intervenție redusă; (c) 40 de zile de la data depunerii cererii menționate la alineatul (1), pentru orice trialuri clinice cu medicamente experimentale pentru terapii avansate. 4. În cazul în care concluzia statului membru raportor cu privire la partea I din raportul de evaluare este că desfășurarea trialului clinic este acceptabilă sau acceptabilă sub rezerva unor condiții, concluzia statului membru în cauză suplimentar trebuie să fie aceeași cu cea statului membru raportor menționat la articolul 6 alineatul (3). Fără a aduce atingere primului paragraf, un stat membru în cauză suplimentar poate să nu fie de acord cu concluzia statului membru raportor numai din următoarele motive: (a) existența unor diferențe semnificative privind practica clinică uzuală între statul membru în cauză și statul membru raportor care ar conduce la situația în care un subiect ar beneficia de un tratament inferior față de practica clinică uzuală; (b) încălcarea legislației naționale menționate la articolul 86. Dacă, în baza celui de‑al doilea paragraf litera (a), statul membru în cauză suplimentar nu este de acord cu concluzia, acesta își comunică dezacordul, împreună cu o justificare detaliată bazată pe argumente științifice și socioeconomice, precum și un rezumat al acestuia, prin portalul UE către Comisie, către toate statele membre și către sponsor. 5. Între data depunerii cererii menționate la alineatul (1) și data expirării termenului relevant menționat la alineatul (3), statul membru în cauză suplimentar poate comunica statului membru raportor orice considerente relevante cu privire la cerere. 6. Statul membru raportor, și numai statul membru raportor, poate, între data depunerii cererii menționate la alineatul (1) și data expirării termenului relevant menționat la alineatul (3), să solicite explicații suplimentare din partea sponsorului privind partea I din raportul de evaluare, luând în considerare considerentele menționate la alineatul (5). Pentru a obține aceste explicații suplimentare, statul membru raportor suplimentar poate suspenda termenul menționat la alineatul (3) o perioadă de maximum 10 zile pentru trialurile clinice cu intervenție redusă și o perioadă de maximum 20 de zile pentru alte trialuri decât trialurile clinice cu intervenție redusă. Dacă, în momentul primirii explicațiilor suplimentare, perioada rămasă pentru notificarea deciziei menționate la alineatul (4) este mai mică de trei zile, în cazul trialurilor clinice cu intervenție redusă, și mai mică de cinci zile pentru alte trialuri decât trialurile clinice cu intervenție redusă, termenul se prelungește la trei și, r