Regulamentul prevede obligația societăților farmaceutice de a conveni cu EMA, într-un stadiu timpuriu de dezvoltare, un program de cercetare și dezvoltare pediatrică („plan de investigație pediatrică”) . Regulamentul are un impact direct asupra cheltuielilor cu cercetarea și dezvoltarea ale societăților farmaceutice, întrucât el impune o investiție în cercetarea pediatrică. În cazul în care o societate farmaceutică nu respectă acordul, autorizația respectivă de introducere pe piață (a unor medicamente pentru adulți) poate fi blocată. Prin urmare, regulamentul depășește mecanismele stabilite de legislația referitoare la medicamentele pentru boli rare („Regulamentul privind produsele medicamentoase orfane”), care prevede doar stimulente pentru societățile farmaceutice.

Prezentul raport are la bază un raport vizând o perioadă de 10 ani, elaborat de Agenția Europeană pentru Medicamente (EMA) și de Comitetul pediatric din cadrul acesteia, un studiu extern privind impactul regulamentului, comandat de Comisie, o consultare publică și discuții cu statele membre, Parlamentul European, pacienți, societăți farmaceutice, părți interesate și parteneri externi cu privire la experiențele acestora în legătură cu impactul regulamentului.

În prezent, există un larg consens cu privire la dreptul copiilor de a avea acces la medicamente care au fost dezvoltate și cercetate în mod specific pentru a fi utilizate la tinerii pacienți. Cu toate acestea, până de curând, dezvoltarea și testarea medicamentelor de uz pediatric erau departe de a fi satisfăcătoare. Multe dintre produsele utilizate la copii erau prescrise și administrate mai degrabă pe baza experienței personale a medicilor decât pe baza rezultatelor unor cercetări clinice. În plus, medicamentele erau rareori disponibile într-o formă farmaceutică adecvată copiilor. Pediatrii erau nevoiți să apeleze la medicamente autorizate pentru adulți, adaptând doza și forma. De exemplu, strivind comprimate destinate adulților și folosind doar o porțiune. Această utilizare neautorizată a medicamentelor destinate adulților este însoțită de riscul ineficienței și/sau al reacțiilor adverse la copii. Efectele secundare care ar putea să nu afecteze adulții pot fi importante și grave la copii.

În acest context, EMA și Comitetul ei pediatric se află în prezent în proces de revizuire a practicilor din trecut pentru a asigura coerența și a evita amânările semnificative. Luând în considerare progresele științifice, se poate susține că aprobarea amânărilor de lungă durată este echivalentă cu punerea sub semnul întrebării a beneficiului terapeutic semnificativ al produsului aflat în dezvoltare față de tratamentele existente în cazul pacienților pediatrici. În astfel de cazuri, valoarea adăugată a studiilor pediatrice ar putea fi marginală. În plus, amânările îndelungate pot submina aplicarea cerințelor pediatrice și disponibilitatea oricărei recompense, în special în cazul în care amânarea ia sfârșit ulterior expirării perioadelor de protecție pentru produs.

Experiența arată că amânarea este un instrument larg folosit. În practică, aproape toate PIP-urile pentru medicamente noi care sunt legate de dezvoltarea unui medicament pentru adulți includ o amânare a uneia sau a mai multor măsuri. Amânarea este, în principiu, un instrument util și adecvat și nu există dovezi că cerințele pediatrice au cauzat întârzierea prelucrării cererilor pentru adulți. Cu toate acestea, Comitetul pediatric a aprobat, în unele cazuri, o serie de amânări de lungă durată. Acest lucru poate cauza frustrări în rândul clinicienilor și al pacienților, în special dacă aceasta înseamnă că un anumit produs de uz pediatric promițător va fi disponibil peste câțiva ani după obținerea autorizației pentru utilizare la adulți. În plus, dacă debutul unui trial pediatric este amânat până după obținerea autorizației pentru utilizare la adulți, experiența demonstrează că recrutarea de pacienți pentru trialuri pediatrice devine mai dificilă. Părinții pot să nu realizeze valoarea adăugată în a fi de acord cu participarea copiilor lor în cercetările clinice în cazul în care produsul destinat adulților poate fi deja utilizat (neautorizat) la copii. În unele cazuri, amânările au fost legate, de asemenea, de transmiterea cu întârziere a unui PIP. În timp ce se observă o tendință descendentă a depunerilor cu întârziere (în prezent 10-20 %), acordul pentru amânare în aceste cazuri poate impune o examinare mai atentă pentru a evita ca respectivele transmiteri cu întârziere să fie în detrimentul progresului rapid al terapiilor pediatrice.

Disponibilitatea la timp a medicamentelor de uz pediatric poate fi influențată, de asemenea, de întârzierea finalizării studiilor pediatrice în comparație cu finalizarea și autorizarea produsului corespunzător destinat adulților. Regulamentul include dispoziții privind amânarea inițierii sau a finalizării unora sau a tuturor măsurilor prevăzute în cadrul unui PIP (articolul 20), astfel încât să se garanteze că cercetarea este efectuată doar atunci când este sigură și etică. În plus, ea are rolul de a evita blocarea sau amânarea autorizării de produse destinate populației adulte.

În acest context, se observă faptul că, adesea, societățile farmaceutice se bazează pe o introducere eșalonată a produselor noi, cu consecința unor întârzieri până la momentul în care produsul este în final disponibil pe întreg teritoriul UE. Această practică nu poate fi prevenită în totalitate, chiar dacă regulamentul include mai multe instrumente pentru a garanta că, odată ce un PIP este finalizat și medicamentul de uz pediatric este autorizat, produsul este introdus pe piață. De exemplu, recompensa sub forma unui certificat suplimentar de protecție în temeiul articolului 36 este acordată doar dacă produsul este autorizat în toate statele membre. Articolul 33 conține, de asemenea, obligația de a introduce produsul pe piață în termen de doi ani de la data autorizării unei noi indicații pediatrice.

În perioada 2016-2017, au fost autorizate peste 260 de medicamente noi pentru uz pediatric (autorizații noi de introducere pe piață și indicații noi), majoritatea acestora fiind determinate de cerințele regulamentului. Numărul planurilor de investigații pediatrice (PIP) convenite a depășit 1 000 în 2017, dintre care 131 au fost finalizate până la sfârșitul anului 2016. Există o tendință ascendentă evidentă în numărul de PIP-uri finalizate, peste 60 % fiind finalizate în ultimii trei ani. În plus, evaluările studiilor pediatrice efectuate de autoritățile competente înainte de intrarea în vigoare a regulamentului (articolul 45) au contribuit la consolidarea informațiilor deja existente și la completarea informațiilor despre produs cu date pediatrice.

În plus, regulamentul promovează informațiile și cercetarea de înaltă calitate prin intermediul altor măsuri, de exemplu

În plus, încă nu s-a înțeles pe deplin de ce societățile farmaceutice evită să valorifice beneficiile Regulamentului privind produsele medicamentoase orfane pentru cancerele pediatrice la fel ca în cazul cancerelor la adulți. Un număr considerabil de produse noi destinate tratării cancerului la adulți prosperă de pe urma stimulului oferit de Regulamentul privind produsele medicamentoase orfane, în timp ce nu același lucru se poate afirma pentru cancerele pediatrice, deși toate se califică ca fiind rare în sensul regulamentului menționat.

Este posibil ca un factor care a contribuit la aceste angajamente să fi fost reprezentat de efectele secundare ale regulamentului, care, prin definiție, a încurajat societățile farmaceutice să-și consolideze expertiza în dezvoltarea de medicamente de uz pediatric. Este posibil ca acest fapt să fi influențat deciziile strategice ale societăților farmaceutice în favoarea acoperirii necesităților pediatrice, în special prin utilizarea unor concepții inovative ale trialurilor, de exemplu trialuri tip coș în care un compus este testat în cazul unor tipuri multiple de cancer pentru a oferi informații pentru o selecție timpurie a celor mai promițătoare dezvoltări de medicamente. În plus, UE oferă finanțare specifică pentru cercetarea în domeniul cancerului, inclusiv prin intermediul Fondului european pentru investiții strategice.

Ultimii ani au fost martorii unui val de medicamente inovatoare împotriva cancerului la adulți care au pătruns pe piață, unele produse fiind primele dintr-o nouă clasă, oferind opțiuni mai bune de tratament și rezultate îmbunătățite la pacienți, precum și rate de supraviețuire mai îndelungată. În prezent, tratamentele pentru cancer reprezintă cea mai mare categorie de medicamente noi, având în vedere, de asemenea, potențialul lor de generare de venituri. În plus, se preconizează că ele vor continua să transforme peisajul terapeutic.

Derogarea are ca scop evitarea cercetărilor inutile sau chiar neetice, precum și încadrarea corectă a domeniului de aplicare a obligațiilor și este considerată un instrument adecvat. În perioada 2007-2016, EMA a acordat o serie de derogări valabile pentru clase de produse și 486 de derogări valabile pentru produse specifice vizând utilizarea unui medicament în una sau mai multe afecțiuni. Cu toate acestea, în timp ce, în general, este adecvat să se renunțe la studiile pediatrice, în cazul în care boala-țintă nu există la copii, nu este totuși exclus ca respectivul compus să fie benefic pentru copii, chiar dacă într-o afecțiune diferită. De exemplu, în timp ce multe tipuri de cancer pediatric sunt asemănătoare din punct de vedere biologic cancerului la adulți, ele apar în organe diferite și, prin urmare, sunt considerate afecțiuni diferite. În consecință, o societate farmaceutică poate avea dreptul la o derogare chiar dacă mecanismul de acțiune a compusului dezvoltat pentru adulți și ținta sa moleculară pot fi eficiente, de asemenea, în tratarea anumitor tipuri de cancer pediatric.

Din fericire, o analiză a PIP-urilor convenite arată că acestea acoperă o gamă largă de domenii terapeutice, bolile infecțioase (12 %), oncologia (10 %) și bolile endocrinologice/metabolice (9 %) fiind în prim plan, fără însă ca un domeniu anume să domine. În ansamblu, acesta este un semn bun deoarece demonstrează că activitățile pediatrice acoperă o gamă largă de boli. Cu toate acestea, un număr mare de PIP-uri convenite nu înseamnă în mod automat un număr mare de PIP-uri finalizate. În prezent, bolile cu cel mai mare număr de PIP-uri finalizate aparțin domeniilor imunologie/reumatologie (14 %), boli infecțioase (14 %), boli cardiovasculare și vaccinuri (fiecare 10 %), în timp ce oncologia și endocrinologia/bolile de metabolism corespund doar la 7 % din PIP-urile finalizate. În plus, dezvoltarea în ceea ce privește PIP-urile aprobate și finalizate nu corespunde în mod necesar cu impactul morbidității pediatrice, ceea ce subliniază faptul că dezvoltarea de medicamente de uz pediatric este adesea determinată de dezvoltarea de medicamente pentru adulți. Posibilitățile regulamentului de a direcționa activitățile către anumite domenii terapeutice sunt limitate. Regulamentul reprezintă un factor de facilitare important, însă impactul calitativ depinde în continuare de forțele de pe piață, de determinanții creșterii economice și de considerațiile strategice ale societăților farmaceutice.

Există o categorie de dezvoltări de medicamente de uz exclusiv pediatric în cazul căreia regulamentul urmărește să genereze un interes specific, dar până în prezent nu a reușit. El a introdus conceptul de autorizație de introducere pe piață pentru uz pediatric (PUMA). Principalul scop al conceptului PUMA (articolul 30) este de a stimula cercetarea compușilor existenți care nu mai sunt protejați prin brevet și/sau de a contribui la transformarea utilizării neautorizate cunoscute în utilizare autorizată care este mai sigură și mai bine încadrată prin intermediul autorizației de introducere pe piață Odată aprobată, PUMA oferă producătorului o perioadă de zece ani de protecție pe piață, timp în care copiile generice nu pot fi introduse pe piață.

Până în prezent, au fost acordate doar trei PUMA. Cu siguranță acest lucru se situează sub nivelul preconizat, având în vedere că finanțarea UE alocată din programul FP7 a fost furnizată mai mulți ani pentru medicamentele care nu mai sunt protejate prin brevet. Deși EMA a aprobat peste 20 de PIP-uri în vederea depunerii unei cereri de PUMA, rămâne totuși neclar câte dintre ele vor fi finalizate și vor conduce la comercializarea unui produs nou.

În încercarea de a crea interes suplimentar, Comisia și EMA au clarificat în 2014 faptul că un PIP pentru o PUMA nu trebuie neapărat să acopere toate grupele de vârstă, însă până în prezent impactul a fost limitat. Deși clarificarea le-ar putea permite societăților să axeze cercetarea asupra celor mai prevalente subseturi pediatrice, ea riscă să reducă și mai mult populația-țintă și eventualele venituri.

Conceptul PUMA se confruntă cu probleme similare asemenea oricărei scheme care urmărește să încurajeze societățile să investească în cercetări suplimentare ale unor compuși cunoscuți care se află pe piață de mult timp (reorientare). Dezvoltatorii de medicamente se tem că PUMA nu va împiedica în mod neapărat nici medicii să continue să utilizeze produsele concurente cu același ingredient activ dar autorizate pentru alte indicații neautorizate în condițiile unor costuri mai mici, nici înlocuirea cu forme mai ieftine la nivel de farmacii. În plus, contribuabilii la sistemele de îngrijiri medicale naționale ezită în general să aprobe un preț mare pentru astfel de produse.

Dat fiind numărul actual limitat de PUMA acordate, nu este posibil să se verifice nici dacă riscurile respective sunt fondate, nici valoarea economică a recompensei PUMA. Deși datele disponibile arată că produsele autorizate prin intermediul PUMA au primit decizii de rambursare pozitive în mai multe state membre și reprezintă bune practici de afaceri, ele ar putea pur și simplu să reprezinte excepția de la regulă, parțial susținută de specificitățile produsului mai degrabă decât de conceptul PUMA în sine.

Acest aspect demonstrează că succesul comercial al PUMA este influențat de factori complecși care pot fi cu greu abordați la nivelul UE. Ei vizează procesul decizional din aval la nivel național, care se află în afara domeniului de aplicare a legislației UE. Stimulentele legislative nu pot compensa succesul economic. Au existat sugestii potrivit cărora o PUMA ar putea fi eficace atunci când este necesară o formulă sau formă de dozare specifică copiilor, însă, deși această ipoteză este validă în teorie, experiența demonstrează că o etichetă PUMA nu înseamnă că medicii nu vor continua să prescrie produse care nu sunt adaptate pentru copii.

6.Costurile medicamentelor de uz pediatric

Regulamentul plasează o povară suplimentară asupra societăților farmaceutice solicitându-le să efectueze o cercetare pediatrică pe care acestea este posibil să nu o fi efectuat din proprie inițiativă. El impune investiții suplimentare și monitorizarea conformității. Cu toate acestea, regulamentul corelează această obligație cu un sistem de recompense pentru a le permite societăților să recupereze costurile inițiale suplimentare suportate în consecință prin intermediul unor perioade prelungite de protecție. În acest sens, sistemul UE diferă de sistemul SUA, unde cerințele pediatrice impuse de Agenția pentru Alimente și Medicamente din Statele Unite (FDA) nu atrag o recompensă, cu excepția celor prin care o societate farmaceutică se angajează în mod voluntar în cercetări suplimentare în urma unei „cereri scrise” corespunzătoare adresată de FDA a SUA.

Recompensa devine disponibilă imediat ce PIP-ul este finalizat și rezultatele acestuia sunt reflectate într-o autorizație de punere pe piață corespunzătoare. Societatea farmaceutică este îndreptățită să beneficieze de recompensă chiar dacă rezultatele studiilor pediatrice nu susțin în final utilizarea compusului la populația pediatrică, întrucât ea a fost concepută să compenseze cercetarea în sine și nu un anumit rezultat. Regulamentul face diferența între două recompense principale, recompensa sub forma certificatului suplimentar de protecție (CSP) și recompensa pentru produsele medicamentoase orfane. Ele se exclud reciproc și au scopuri diferite, însă ambele au efectul de a amâna intrarea pe piață a produselor concurente. Prin urmare, veniturile suplimentare reprezentate de recompense sunt acoperite în final de contribuabilii la sistemele naționale de sănătate și/sau de pacienți, întrucât societatea farmaceutică nu beneficiază de concurența sporită și de prețuri mai mici pentru durata prelungirii exclusivității.

În temeiul articolului 36 din regulament, societatea poate obține o prelungire de șase luni a duratei CSP. CSP-urile reprezintă un drept sui generis autonom legat de existența unui brevet de bază. Ele compensează un deținător de brevet pentru perioadele îndelungate de obținere a autorizației de introducere pe piață în timpul cărora deținătorul brevetului nu poate exploata brevetul din punct de vedere comercial. Prin urmare, CSP oferă o poziție asemănătoare drepturilor conferite de brevet pentru o durată variabilă (de la zero la maxim cinci ani). Această perioadă este cea care va fi prelungită prin recompensa sub forma CSP sau care poate deveni pozitivă dacă a fost anterior negativă. Este interesant de observat că legislativul a ales un sistem extern de recompense legat de statutul brevetului unui produs în dauna sistemului de recompense specific farmaceutic al protecției datelor prin reglementare.

Recompensa pentru produsele medicamentoase orfane (articolul 37) constă în prelungirea cu doi ani a perioadei de exclusivitate pe piață a produsului medicamentos orfan, adică până la 12 ani. Unul dintre motivele introducerii recompensei pentru produse medicamentoase orfane a fost că, atunci când s-a discutat propunerea juridică de regulament, majoritatea produselor desemnate ca fiind orfane nu mai erau protejate prin brevet. Prin urmare, s-a considerat că este adecvat să se ofere o recompensă alternativă pentru a se asigura faptul că producătorii de produse medicamentoase orfane pot, de asemenea, să aibă acces la compensație.

Sistemul regulamentului este bazat pe presupunerea că produsele care intră sub incidența cerinței de a se realiza un PIP ar trebui să fie eligibile pentru recompensă, odată ce dezvoltarea medicamentului de uz pediatric este finalizată. Cu toate acestea, în realitate, nu toate societățile au reușit să obțină o recompensă. Cifrele arată că, până în prezent, doar 55 % din PIP-urile finalizate au beneficiat de o recompensă. Majoritatea au luat forma unei prelungiri a CSP. În câteva cazuri, a fost acordată o perioada de exclusivitate pe piață pentru un produs medicamentos orfan. Deși se preconiza că, în timp, proporția produselor care beneficiază de recompensă va crește, pe măsură ce societățile încep să își planifice cercetarea pediatrică mai bine și mai timpuriu, este puțin probabil ca rata de succes să ajungă vreodată la 100 %.

6.1.Recompensa sub forma certificatului suplimentar de protecție

Prelungirea CSP este adesea considerată ca fiind cea mai valoroasă recompensă. Până la sfârșitul anului 2016, peste 40 de medicamente au beneficiat de recompensa sub forma CSP, iar societățile au solicitat certificatele respective la nivel național. Numărul de prelungiri ale CSP acordate în ultimii 10 ani (peste 500) arată că, de regulă, societățile primesc recompensa de la oficiul național de brevete unde depun cererea. Acest fapt indică un sistem de recompense funcțional.

În același timp, utilizarea unui sistem extern de recompense legat de un alt instrument juridic conduce la complicații și la ineficiențe. De exemplu, CSP-urile sunt titluri naționale, ceea ce înseamnă că prelungirile trebuie obținute de la oficiul național de brevete din fiecare stat membru în care există un CSP, ceea ce unii consideră ca fiind o procedură excesiv de complexă.

În plus, depunerea unei cereri de prelungire a CSP trebuie efectuată cu doi ani înainte de expirarea certificatului. Din acest motiv, în unele cazuri, unele societăți nu au beneficiat de recompensă, întrucât nu au finalizat la timp PIP-ul. Pe de altă parte, acest termen stabilit stimulează societățile să accelereze finalizarea cercetării pediatrice și garantează faptul că concurenții generici află cu suficient de mult timp înainte despre orice prelungire a perioadei de protecție care ar putea să influențeze lansarea pe piață a copiilor generice.

Regulamentul privind CSP face în prezent obiectul unei evaluări inițiate de Comisie în vederea analizării utilității instrumentului. Rezultatele și consecințele acestei evaluări pentru viitorul sistemului CSP nu sunt încă cunoscute, dar sunt așteptate în lunile care urmează. Orice modernizare sau recalibrare poate aborda unele ineficiențe ale sistemului CSP, însă ar putea, de asemenea, să influențeze în mod direct funcționarea sistemului de recompense pediatrice și, astfel, regulamentul în sine. Prin urmare, este important ca rezultatele evaluării respective să fie luate în considerare în cadrul oricărei decizii de politică referitoare la regulament.

Valoarea monetară a recompenselor CSP depinde în mare măsură de venitul global pe care un anumit produs îl aduce în perioada în care este protejat de un CSP. Concurența generică va fi amânată pentru întregul produs (inclusiv pentru uzul adulților), asigurându-i deținătorului autorizației de punere pe piață o perioadă suplimentară de venituri mai mari. Din punct de vedere istoric, această perioadă corespunde apogeului vânzărilor. Cu toate acestea, noile tendințe ale pieței pot determina o scădere a perioadelor de recuperare a investițiilor prin venituri. Poziția pe piaţă a unui produs poate fi diminuată în timp prin intrarea pe piață a unor produse noi inovatoare din aceeași clasă terapeutică.

Pentru a estima beneficiul economic obținut de societățile farmaceutice în urma recompensei, este necesar în primul rând să se stabilească costurile de reglementare suportate de societățile farmaceutice pentru a se conforma unui PIP. Pe baza unui studiu extern comandat de Comisie, costurile totale determinate de regulament pentru întreaga industrie sunt estimate la 2,1 miliarde EUR pe an. Această cifră derivă dintr-o extrapolare bazată pe 85 de PIP-uri reale. Costurile totale cu C&D ajung, în medie, la 18,9 milioane EUR per PIP, fiecare plan incluzând în medie trei studii clinice. În plus, societățile farmaceutice suportă cheltuieli indirecte de aproximativ 720 000 EUR în legătură cu depunerea inițială a unui PIP și cu modificările ulterioare.

Deși mediile respective se bazează pe o dimensiune relativ robustă a unui eșantion, riscurile de supraestimare sau subestimare nu pot fi excluse în totalitate. În plus, estimările bazate pe medii înseamnă că există deviații, în special privind costurile trialurilor clinice (faza II și faza III), care reprezintă cea mai mare parte a costurile cu C&D. Cu toate acestea, cifrele prezentate sugerează că respectivele costuri suplimentare suportate de industrie ca urmare a intrării în vigoare a regulamentului determină doar o creștere limitată a costurilor totale ale dezvoltării de medicamente.