RO Jurnalul Oficial al Uniunii Europene C 302/7

Orientarea Comisiei – Orientare privind transmiterea și publicarea informațiilor referitoare la rezultatele trialurilor clinice în contextul punerii în aplicare a articolului 57 alineatul (2) din Regulamentul (CE) nr. 726/2004 și a articolului 41 alineatul (2) din Regulamentul (CE) nr. 1901/2006

2012/C 302/03

1. CONTEXT

Prezentul document de orientare prezintă aspecte legate de punerea în aplicare a articolului 57 alineatul (2) al treilea paragraf din Regulamentul (CE) nr. 726/2004 de stabilire a procedurilor comunitare privind autorizarea și supravegherea medicamentelor de uz uman și veterinar și de instituire a unei Agenții Europene pentru Medicamente (1), precum și a articolului 41 alineatul (2) din Regulamentul (CE) nr. 1901/2006 privind medicamentele de uz pediatric (2).

Documentul abordează transmiterea și publicarea informațiilor referitoare la rezultatele trialurilor clinice, punând astfel în aplicare legislația UE având scopul de a face publice rezultatele trialurilor clinice – un obiectiv politic menținut de propunerea Comisiei privind un regulament al Parlamentului European și al Consiliului privind trialurile clinice cu medicamente de uz uman și de abrogare a Directivei 2001/20/CE (3). Prezentul document de orientare se referă, de asemenea, și la modul în care sunt abordate neconformitățile și inexactitățile materiale.

Prezentul document de orientare completează următoarele documente de orientare ale Comisiei:

— Orientarea 2010/C82/01 privind cererea adresată autorităților competente pentru autorizarea unui studiu clinic de evaluare a unui medicament de uz uman, notificarea modificărilor substanțiale și declarația privind încheierea studiului (denumită în continuare „orientarea detaliată TC-1”) (4), în special secțiunea 4.3;

— Orientarea 2008/C168/02 cu privire la câmpurile de date conținute în baza de date privind studiile clinice prevăzută la articolul 11 din Directiva 2001/20/CE care urmează să fie incluse în baza de date a medicamentelor prevăzută la articolul 57 din Regulamentul (CE) nr. 726/2004 (5), în special secțiunile de la 3 la 5; și

— Orientarea 2009/C28/01 privind informațiile referitoare la studiile clinice pediatrice care trebuie introduse în baza de date a UE pentru studiile clinice (EudraCT) și privind informațiile care trebuie publicate de către Agenția Europeană pentru Medicamente (EMA), în conformitate cu articolul 41 din Regulamentul (CE) nr. 1901/2006 (6), în special secțiunile de la 3.2 la 3.4 și secțiunea 5.

Documentele de orientare ale Comisiei menționate mai sus au fost detaliate de două orientări tehnice de punere în aplicare publicate în EudraLex — the rules governing medicinal products in the European Union, și anume List of fields to be made public from EudraCT for Paediatric Clinical Trials in accordance with Article 41 of Regulation (EC) No 1901/2006 și List of fields contained in the ‘EudraCT’ clinical trials database to be made public, in accordance with Article 57(2) of Regulation (EC) No 726/2004 (7).

2. DOMENIUL DE APLICARE

Prezentul document de orientare abordează transmiterea și publicarea trialurilor (studiilor) clinice, astfel cum sunt definite la articolul 2 litera (a) din Directiva 2001/20/CE, având cel puțin una dintre următoarele caracteristici:

— trialul clinic este sau a fost reglementat de Directiva 2001/20/CE, care a fost pusă în aplicare cel târziu la 1 mai 2004 (în ceea ce privește transmiterea informațiilor referitoare la rezultatele trialurilor clinice încheiate în trecut, a se vedea secțiunea 4.6.1). Aceasta implică faptul că pentru trialul clinic există cel puțin un centru de investigare situat în Uniunea Europeană (UE) sau într-un stat contractant din Spațiul Economic European;

— trialul clinic face parte dintr-un plan de investigație pediatrică, inclusiv cele în cazul cărora centrele de investigație se află în afara Uniunii Europene (UE) (8);

— trialul clinic intră sub incidența articolului 45 din Regulamentul (CE) nr. 1901/2006;

— trialul clinic intră sub incidența articolului 46 din Regulamentul (CE) nr. 1901/2006.

3. CONȚINUTUL INFORMAȚIILOR REFERITOARE LA REZULTATE TRANSMISE

Informațiile referitoare la rezultate ar trebui transmise în conformitate cu prezenta orientare pentru toate trialurile clinice menționate în secțiunea 2.

Conținutul informațiilor referitoare la rezultate este prezentat în Orientarea 2009/C 28/01. Informațiile respective se aplică trialurilor clinice pediatrice, precum și celor non-pediatrice.

Orientarea tehnică pentru punerea în aplicare privind formatul câmpurilor de date (în continuare „setul complet de date”) este publicată într-un document separat în EudraLex — the rules governing medicinal products in the European Union, completând astfel cele două orientări tehnice pentru punerea în aplicare List of fields to be made public from EudraCT for Paediatric Clinical Trials in accordance with Article 41 of Regulation (EC) No 1901/2006 și List of fields contained in the ‘EudraCT’ clinical trials database to be made public, in accordance with Article 57(2) of Regulation (EC) No 726/2004 (9).

Câmpurile de date din respectiva orientare tehnică detaliată țin cont de eforturile internaționale de armonizare. Conținutul câmpurilor de date este identic cu baza de date a S.U.A. „clinicaltrials.gov”, cu un număr restrâns de excepții pentru a ține cont de particularități precum planul de investigație pediatrică al UE, precum și de evoluțiile bazelor de date internaționale sau de eforturile internaționale de armonizare.

4. MODALITĂȚILE DE TRANSMITERE ȘI DE PRELUCRARE A INFORMAȚIILOR REFERITOARE LA REZULTATE

Prin transmiterea informațiilor referitoare la rezultate în baza de date europeană menționată la articolul 11 alineatul (1) din Directiva 2001/20/CE (denumită în continuare „EudraCT”), sponsorul, destinatarul deciziei privind un plan de investigație pediatrică sau titularul autorizației de introducere pe piață, după caz, se conformează cerințelor articolului 41 alineatul (2) din Regulamentul (CE) nr. 1901/2006. În plus, această transmitere este considerată drept prezentarea raportului de sinteză privind trialul clinic în cadrul declarației privind încheierea trialului prezentată autorităților naționale competente, conform secțiunii 4.3 din orientarea detaliată TC-1. În cazul în care informațiile referitoare la rezultate sunt publicate (a se vedea secțiunea 5), acest lucru este considerat drept transmiterea către comitetul de etică, astfel cum se indică în secțiunea 4.2.1 din orientarea detaliată TC-1.

4.1. Transmiterea datelor

Informațiile referitoare la rezultate sunt transmise către EudraCT fie introducând direct datele prin intermediul unei interfețe web furnizate de Agenția Europeană pentru Medicamente (denumită în continuare „Agenția”), fie încărcând un fișier XML prin intermediul interfeței web, fie utilizând o tehnologie de tip poartă (gateway technology). Datele sunt transmise într-un modul securizat din EudraCT.

Informațiile ar trebui furnizate în conformitate cu o schemă XML stabilită și publicată de Agenție.

Informațiile sunt transmise:

— de destinatarul deciziei privind un plan de investigație pediatrică, în cazul în care trialul clinic face parte dintr-un plan de investigație pediatrică;

— de titularul autorizației de introducere pe piață, dacă trialul clinic intră sub incidența articolelor 45 și 46 din Regulamentul (CE) nr. 1901/2006;

— de sponsorul trialului clinic pentru toate celelalte trialuri clinice menționate în secțiunea 2.

În acest scop, partea responsabilă pentru transmiterea informațiilor dispune de un cont securizat care să îi permită să încarce și să modifice datele respective în sistem. Partea respectivă are acces numai la datele proprii. Accesul va permite transmiterea și întreținerea datelor într-o parte securizată a sistemului. Prelucrarea ulterioară și punerea la dispoziția publicului a acestor informații este controlată de Agenție.

Anumite câmpuri de date referitoare la protocol vor fi utilizate pentru a prezenta contextul trialului, facilitând prezentarea informațiilor referitoare la rezultate. Informațiile corespunzătoare referitoare la protocol vor fi încărcate în mod automat, din EudraCT, în aceste câmpuri, atunci când informațiile referitoare la rezultate sunt furnizate prin intermediul interfeței web sau al unui fișier XML pre-completat descărcat. Cu ocazia transmiterii informațiilor referitoare la rezultate, aceste câmpuri pot fi actualizate prin intermediul interfeței web sau, alternativ, prin transmiterea unui fișier XML actualizat cu informații referitoare la protocol.

În general, este disponibil un câmp pentru comentarii legat de câmpurile de date, cu excepția câmpurilor pentru text liber. Câmpul pentru comentarii are scopul de a permite includerea informațiilor care completează conținutul câmpurilor fixe. Structura datelor colectate este compatibilă cu marea majoritate a trialurilor clinice; dacă însă câmpurile de date nu permit introducerea informațiilor necesare, se poate utiliza câmpul pentru comentarii.

4.2. Prelucrarea

În partea securizată a sistemului poate avea loc o validare tehnică automată. Dacă sunt identificate probleme, transmiterea informațiilor va fi blocată. Partea care efectuează transmiterea primește un raport de validare, care conține instrucțiuni privind modul de a rezolva sau de a clarifica problemele identificate.

În continuare, datele sunt introduse în EudraCT, iar informațiile privind trialurile clinice care vor fi puse la dispoziția publicului sunt selecționate conform normelor aplicabile și publicate în Registrul UE al trialurilor clinice al EudraPharm (a se vedea secțiunea 5). Ele vor fi legate de date referitoare la protocol, dacă acestea sunt disponibile în EudraCT.

Publicul nu are acces la modulul securizat. Transmiterea informațiilor referitoare la rezultate nu înlocuiește prin suprascriere informațiile referitoare la protocol existente stocate în EudraCT.

4.3. Calendar

Informațiile referitoare la rezultate trebuie transmise în termenele stabilite în Regulamentul (CE) nr. 1901/2006 și în orientările menționate la punctul 1 de mai sus, și anume (pentru trialurile clinice pediatrice) în termen de 6 luni (10) și în celelalte cazuri în termen de un an de la încheierea trialului (11).

Se recomandă ca datele referitoare la rezultate să fie transmise înaintea acestor termene, dacă ele sunt deja disponibile. Acest lucru este valabil, de exemplu, dacă rezultatele au fost deja publicate în reviste științifice sau dacă a fost prevăzută o dată de finalizare primară înainte de încheierea trialului.

Dacă trialul clinic se încheie prematur, data respectivă trebuie considerată data încheierii trialului.

Se poate furniza doar un set de date referitoare la rezultate per analiză și trial planificate. Dacă rezultatul este analizat cu mai multe ocazii, este necesar să se transmită fiecare dintre aceste analize.

4.4. Limba

Informațiile referitoare la rezultate constau în principal în cifre sau se bazează pe definiții ale unei liste de valori, utilizând opțiuni predefinite sau liste terminologice.

În ceea ce privește câmpurile pentru text liber, sistemul va permite introducerea mai multor limbi (dintre limbile oficiale ale UE). În conformitate cu standardul OMS și pentru a facilita utilizarea la nivel internațional în afara UE, informațiile ar trebui publicate în engleză. În plus, informațiile pot fi publicate în oricare altă limbă oficială a UE.

4.5. Actualizarea datelor și transmiterile ulterioare

Unele informații referitoare la protocol, precum și informațiile referitoare la rezultate (de exemplu, punctele de contact pentru informații suplimentare sau situația înscrierii) vor putea fi actualizate de partea care a efectuat transmiterea, astfel încât informațiile să devină disponibile direct în domeniul public, sub rezerva realizării controalelor tehnice.

Fiecare versiune a informațiilor referitoare la protocol și a datelor referitoare la rezultate va fi stocată, iar transmiterea unor noi versiuni nu va determina ștergerea versiunilor transmise anterior, păstrându-se astfel o cronologie a modificărilor.

4.6. Dispoziții privind rezultatele trialurilor clinice încheiate în trecut

4.6.1. Trialuri clinice care intră sub incidența Directivei 2001/20/CE

Informațiile referitoare la rezultatele trialurilor clinice care s-au încheiat cu mai puțin de un an înainte de finalizarea programării menționate în secțiunea 6 trebuie transmise în termen de un an de la finalizarea programării, utilizând setul complet de date (a se vedea secțiunea 4.1).

Informațiile referitoare la rezultatele trialurilor clinice care s-au încheiat cu cel puțin un an înainte de finalizarea programării menționate în secțiunea 6 pot fi transmise fie prin utilizarea setului complet de date (a se vedea secțiunea 3), fie prin utilizarea metodei pentru trialurile clinice care intră sub incidența articolului 45 din Regulamentul (CE) nr. 1901/2006 (a se vedea mai jos). Transmiterea ar trebui efectuată în termen de 24 de luni de la finalizarea programării menționate în secțiunea 6.

4.6.2. Trialuri clinice menționate în Regulamentul (CE) nr. 1901/2006

Un proces alternativ de transmitere va fi disponibil pentru trialurile clinice menționate la articolul 45 din Regulamentul (CE) nr. 1901/2006. Pentru aceste trialuri clinice, transmiterea informațiilor referitoare la rezultate către Agenție în vederea publicării se poate realiza sub forma unei copii, autorizate de deținătorul drepturilor de autor, a unui articol dintr-o revistă medicală (fișier PDF), sub forma unui rezumat în conformitate cu anexa I la orientarea ICH Topic E 3 (fișier PDF), sau sub forma oricărui document adecvat care conține informațiile din rezumatul respectiv (fișier PDF). Pentru aceste cazuri, se va stabili un set de câmpuri în EudraCT pentru a identifica trialul clinic relevant, a facilita căutarea și a permite atașarea fișierului PDF. Informațiile referitoare la rezultate trebuie transmise în termen de 24 de luni de la finalizarea programării menționate în secțiunea 6.

Informațiile referitoare la rezultate ale trialurilor clinice incluse într-un plan de investigație pediatrică aprobat [articolul 41 alineatul (1) din Regulamentul (CE) nr. 1901/2006] și ale trialurilor sponsorizate de titularul autorizației de introducere pe piață care implică utilizarea pentru populația pediatrică a unui medicament care face obiectul unei autorizații de introducere pe piață [articolul 46 din Regulamentul (CE) nr. 1901/2006], și care s-au încheiat înainte de finalizarea programării menționate în secțiunea 6, trebuie transmise în termen de un an de la finalizarea programării, utilizând setul complet de date (a se vedea secțiunea 4.1).

4.7. Neconformitatea, inexactitățile materiale

Statele membre ar trebui să verifice dacă informațiile referitoare la rezultatele trialurilor clinice pe care ele le-au autorizat sunt transmise Agenției.

Trialurile clinice pentru care nu s-a transmis nicio informație referitoare la rezultate la 9 luni de la încheierea trialului (a se vedea secțiunea 4.3) pentru trialurile pediatrice sau la 15 luni pentru alte trialuri vor fi marcate. Aceste informații vor fi accesibile publicului. Durata estimată a trialului se introduce în momentul cererii privind trialul clinic. Încheierea efectivă a trialului este notificată prin intermediul formularului „Declarație privind încheierea trialului”.

Toate corectările informațiilor publicate vor fi realizate de partea care a transmis informațiile respective, în unele cazuri la cererea Agenției.

Dacă în urma inspecțiilor de verificare a conformității cu bunele practici clinice (BPC) apar îndoieli serioase în ceea ce privește exactitatea sau fiabilitatea datelor referitoare la rezultate, Agenția va fi imediat informată.

Agenția va avea posibilitatea de:

— a face ca informațiile să nu mai fie accesibile publicului;

— a sublinia că informațiile referitoare la rezultate ar putea să nu fie valide din cauza neconformității cu BPC; sau

— a adăuga o notă la dosarul public, dacă acest lucru este necesar din motive legate de exactitatea materială sau de respectarea cerințelor de reglementare.

5. PREZENTAREA INFORMAȚIILOR REFERITOARE LA REZULTATE CĂTRE PUBLIC

Informațiile referitoare la rezultate transmise sunt făcute publice prin intermediul Registrului UE al trialurilor clinice al EudraPharm, în conformitate cu documentele de orientare ale Comisiei menționate în secțiunea 1, și anume numai informațiile referitoare la rezultate ale trialurilor clinice non-pediatrice Etapa-I nu sunt făcute publice.

Informațiile referitoare la rezultate sunt făcute publice în termen de 15 zile lucrătoare de la transmiterea unui set de date valid.

Informațiile referitoare la rezultate ale fiecărui trial clinic sunt legate de informațiile referitoare la protocol corespunzătoare care sunt deja stocate în sistem.

În privința transmiterilor ulterioare (a se vedea secțiunea 4.5), publicul va avea acces în mod automat la versiunea actuală, dar va putea consulta și versiunile anterioare.

Pe lângă faptul că datele vor putea fi consultate in situ pe internet, ele vor fi, de asemenea, disponibile în format imprimabil și vor putea fi descărcate.

Interfața web va oferi instrumente care să faciliteze căutarea, citirea și explorarea informațiilor publice privind trialurile clinice și rezultatele lor.

6. PUNEREA ÎN APLICARE

Prezentul document de orientare se aplică de îndată ce programarea bazei de date relevante a fost finalizată.

Finalizarea lucrărilor de programare va fi anunțată public de Agenție.

(1) JO L 136, 30.4.2004, p. 1.

(2) JO L 378, 27.12.2006, p. 1.

(3) COM(2012) 369 final, 17.7.2012.

(4) JO C 82, 30.3.2010, p. 1.

(5) JO C 168, 3.7.2008, p. 3.

(6) JO C 28, 4.2.2009, p. 1.

(7) http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-10/index_en.htm

(8) Articolul 41 alineatul (1) din Regulamentul (CE) nr. 1901/2006.

(9) A se vedea nota de subsol nr. 7.

(10) Secțiunea 2.2.2 din Orientarea 2009/C 28/01.

(11) În privința noțiunii de încheiere a trialului, a se vedea secțiunea 4 din orientarea detaliată TC-1.