RO Jurnalul Oficial al Uniunii Europene C 73/1

Notă pentru îndrumarul privind reducerea la minimum a riscului de transmitere a agenților encefalopatiilor spongiforme animale prin medicamentele de uz uman și veterinar (EMA/410/01 rev. 3)

2011/C 73/01

Nota de față prezintă îndrumări privind reducerea la minimum a riscului de transmitere a agenților encefalopatiilor spongiforme animale prin medicamentele de uz uman și veterinar.

Această a treia revizie tehnică a Notei pentru îndrumarul EST (encefalopatie spongiformă transmisibilă) a fost realizată pentru a ține cont de progresele științei în domeniul encefalopatiilor spongiforme transmisibile, precum și de situația în continuă evoluție în ceea ce privește encefalopatia spongiformă bovină (ESB) la nivel mondial.

Pentru clasificarea țărilor sau regiunilor în funcție de riscul de ESB, nota pentru îndrumar revizuită va face referire la normele prevăzute de Organizația Mondială pentru Sănătatea Animalelor (OIE), care înlocuiesc clasificarea GBR (Geographical BSE-risk) precedentă. Cu toate acestea, pentru țările care au fost clasificate în funcție de criteriile GBR, dar nu încă în funcție de criteriile OIE, trebuie să se aplice clasificarea GBR existentă, cu condiția să nu existe dovezi ale unei schimbări semnificative a riscului de ESB.

Au fost introduse noi criterii pentru aprovizionarea și prelucrarea gelatinei și a derivaților din sânge bovin utilizați la fabricarea medicamentelor de uz uman sau veterinar, precum și o nouă sub-secțiune privind peptonele.

Aceasta înlocuiește revizia precedentă a notei pentru îndrumar (EMEA/410/01 rev. 2, publicată în Jurnalul Oficial al Uniunii Europene C 24, 28.1.2004, p. 6). Data propusă de aplicare a prezentei note pentru îndrumar revizuite este 1 iulie 2011.

1. INTRODUCERE

1.1. Contextul științific

Encefalopatiile spongiforme transmisibile (EST) sunt boli neurodegenerative cronice caracterizate prin acumularea unei izoforme anormale a unei glicoproteine celulare (numite PrP sau proteină prionică). Izoforma anormală a PrP (PrPEST) diferă de proteina PrP normală (PrPc) prin faptul că este foarte rezistentă la protează și la tratamentele de denaturare termică. PrPEST este considerată agentul infecțios responsabil pentru transmiterea bolii EST.

Bolile EST la animale includ:

— encefalopatia spongiformă bovină (ESB) la bovine;

— scrapia la ovine și caprine;

— boala cașectizantă cronică (BCC) la cervide (cerbi și elani);

— encefalopatia transmisibilă a nurcilor (ETN) la nurcile de fermă;

— encefalopatia spongiformă felină (ESF) la felide (în special, pisici domestice și feline mari ținute în captivitate); și

— encefalopatia spongiformă a ungulatelor exotice din grădinile zoologice.

La om, encefalopatiile spongiforme includ diferite forme ale bolii Creutzfeldt-Jakob (BCJ), Kuru, sindromul Gerstmann-Sträussler-Scheinker (GSS) și insomnia familială fatală (IFF).

Au fost semnalate cazuri de transmitere iatrogenă a encefalopatiilor spongiforme. La ovine, scrapia a fost transmisă accidental ca urmare a utilizării vaccinului împotriva virusului Louping Ill preparat dintr-un amestec de creier și splină ovină provenite de la animale multiple, tratate cu formaldehidă, în care fuseseră încorporate accidental materiale de la oi infectate cu scrapie. De asemenea, transmiterea scrapiei la ovine și caprine s-a produs în urma utilizării unui vaccin inactivat cu formol împotriva agalaxiei contagioase, preparat cu omogenate din creierul și glandele mamare ale oilor infectate cu Mycoplasma agalactiae. La om, au fost raportate cazuri de transmitere a BCJ care au fost atribuite administrării parenterale a hormonului de creștere și a gonadotropinei, obținute din hipofize provenite de la cadavre umane. De asemenea, unele cazuri de BCJ au fost atribuite utilizării de instrumente contaminate în neurochirurgie și în transplanturile de dura mater și cornee umane.

Transmiterea EST între specii este limitată de o serie de bariere naturale, transmisibilitatea fiind afectată de specia de origine, de tulpina prionică, de doză, de calea de expunere și, la unele specii, de alela gazdă a genei PRNP. Barierele dintre specii pot fi traversate în anumite condiții.

ESB a fost diagnosticată pentru prima dată în Regatul Unit în 1986, cu afectarea unui număr mare de bovine și cirezi individuale. Este clar că ESB este o boală transmisibilă prin alimente, asociată cu hrana pentru animale (de exemplu, făină de carne și oase) provenită de la animale infectate cu EST. Și alte țări au înregistrat cazuri de ESB, fie la animale importate din Regatul Unit, fie la animale indigene. Există dovezi convingătoare care demonstrează că noua variantă a BCJ (vBCJ) este cauzată de agentul responsabil de ESB la bovine. Prin urmare, continuă să fie justificată o abordare prudentă în cazul în care materiale biologice provenite de la specii afectate în mod natural de bolile EST, cu deosebire special bovină, sunt utilizate la fabricarea medicamentelor.

În cursul programelor de supraveghere active, două forme anterior nerecunoscute de ESB atipică (ESB-L, numită și BASE, și ESB-H) au fost identificate în cazuri sporadice și rare din Europa, America de Nord și Japonia. „L” și „H” identifică pozițiile electroforetice inferioară și superioară ale izoformelor de PrPEST rezistente la protează. Demn de remarcat este faptul că au fost identificate cazuri atipice în țări care nu înregistraseră până în acel moment cazuri de ESB clasică, precum Suedia, sau în care au fost descoperite doar câteva cazuri de ESB clasică, precum Canada sau SUA. Agentul ESB atipic a fost transmis experimental la șoareci transgenici cu expresie a proteinei prionice umane și la o maimuță cynomolgus.

Scrapia este răspândită în întreaga lume și a fost raportată în majoritatea țărilor europene. Scrapia are cea mai mare incidență în Cipru. Deși oamenii au fost expuși la scrapia apărută în mod natural timp de peste 250 de ani, nu există dovezi epidemiologice care să permită stabilirea unei legături directe între scrapie și formele umane de encefalopatii spongiforme (1). Cu toate acestea, subzistă un risc teoretic și în prezent necuantificabil ca oile să fi fost hrănite cu suplimente alimentare proteice contaminate cu ESB. De asemenea, trebuie să se presupună faptul că orice agent ESB introdus la populația de rumegătoare mici prin intermediul unei alimentații contaminate este susceptibil de a fi reciclat și amplificat (2).

Infectarea celulelor cu agenți EST prezintă un interes deosebit pentru dezvoltarea de teste și din motive științifice de bază. A fost semnalat un oarecare succes, de obicei, dar nu întotdeauna cu linii de celule neurale. Condițiile necesare pentru infectarea unei celule nu sunt bine înțelese, iar procesul este dificil, necesitând anumite combinații de agenți și celule. Nu se consideră adecvată formularea de recomandări specifice în ceea ce privește substraturile celulare care să fie utilizate pentru producția de substanțe biologice/derivate prin biotehnologie. Cu toate acestea, posibilitatea infectării unor linii celulare cu agenți EST trebuie avută în vedere în evaluările riscurilor.

1.2. Conformitatea cu reglementările

Evaluarea riscurilor– Întrucât utilizarea de materiale derivate de la animale este inevitabilă pentru fabricarea anumitor medicamente, iar eliminarea completă a riscului la sursă este rareori posibilă, măsurile luate pentru gestionarea riscului de transmitere a bolilor EST animale prin intermediul medicamentelor reprezintă o reducere la minimum a riscului, mai curând decât eliminarea acestuia. În consecință, demonstrarea conformității cu reglementările trebuie să se bazeze pe o evaluare a riscurilor, luându-se în considerare toți factorii pertinenți identificați în prezenta notă pentru îndrumar (a se vedea mai jos).

Temeiul juridic– Prezenta notă pentru îndrumar este publicată de Comisia Europeană în conformitate cu:

anexa I, partea I, modulul 3, secțiunea 3.2, Conținut: principii și cerințe de bază, punctul (9) din Directiva 2001/83/CE a Parlamentului European și a Consiliului din 6 noiembrie 2001 de instituire a unui cod comunitar cu privire la medicamentele de uz uman (3), astfel cum a fost modificată, și

anexa I, titlul I, partea 2, secțiunea C, Producția și controlul materiilor prime, din Directiva 2001/82/CE a Parlamentului European și a Consiliului din 6 noiembrie 2001 de instituire a unui cod comunitar cu privire la produsele medicamentoase veterinare (4), astfel cum a fost modificată.

Aceste directive dispun ca solicitanții autorizației de punere pe piață pentru medicamente de uz uman și veterinar să demonstreze că medicamentele sunt fabricate în conformitate cu versiunea cea mai recentă a prezentei note pentru îndrumar, publicată în Jurnalul Oficial al Uniunii Europene. Aceasta este o obligație continuă și după acordarea autorizației de punere pe piață.

Prin definiție, principiul materialelor cu riscuri specificate, definit în Regulamentul (CE) nr. 999/2001 al Parlamentului European și al Consiliului (5) nu se aplică medicamentelor. Cu toate acestea, Regulamentul (CE) nr. 1774/2002 al Parlamentului European și al Consiliului (6), care se aplică de la 1 mai 2003, stabilește normele sanitare privind subprodusele de origine animală care nu sunt destinate consumului uman. Ca regulă generală, și cu excepția cazului în care se justifică în mod corespunzător, toate subprodusele de origine animală utilizate ca materiale de bază în fabricarea medicamentelor trebuie să fie „materiale de categoria 3 (respectiv, sigure) sau echivalente”, conform definiției din Regulamentul (CE) nr. 1774/2002. Utilizarea substanțelor derivate din alte materiale cu o infecțiozitate ridicată trebuie să fie justificată în urma unei evaluări adecvate a raportului risc/beneficiu (a se vedea în continuare mai jos).

Prezenta notă pentru îndrumar trebuie interpretată în corelație cu diferitele instrumente juridice europene, inclusiv cu decizii ale Comisiei puse în aplicare progresiv după 1991. După caz, în text sunt incluse trimiteri la aceste decizii. Declarațiile de poziție și notele explicative formulate de Comitetul pentru medicamente de uz uman (CHMP) și Comitetul pentru medicamente de uz veterinar (CVMP) sunt în continuare aplicabile în scopul asigurării conformității cu reglementările, cu excepția cazului în care sunt înlocuite în alt mod de prezenta notă pentru îndrumar.

O monografie generală intitulată: „Produse cu risc de transmitere a agenților encefalopatiilor spongiforme animale” este inclusă în Farmacopeea europeană. Această monografie, care se referă la un capitol general al Farmacopeii europene, este identică cu prezenta notă pentru îndrumar. Monografia constituie baza de emitere a certificatelor de conformitate ca procedură de demonstrare a conformității cu reglementările EST pentru substanțele și materialele utilizate în fabricarea medicamentelor de uz uman și veterinar.

Clarificări aduse notei pentru îndrumar– Întrucât înțelegerea științifică a EST, în special a patogenezei bolilor, evoluează periodic, CHMP și grupul său de lucru pentru produse biologice, în colaborare cu CVMP și grupul său de lucru pentru produse imunologice, pot avea obligația pe viitor să elaboreze orientări suplimentare sub forma unor declarații de poziție sau note explicative în scopul clarificării prezentei note pentru îndrumar. Orientările suplimentare sunt publicate de Comisie și pe site-ul web al Agenției Europene pentru Medicamente și sunt luate în considerare în mod corespunzător în cadrul certificării efectuate de Directoratul European pentru Calitatea Medicamentelor și Asistenței Medicale (EDQM).

2. DOMENIUL DE APLICARE

Specii de animale cu relevanță pentru EST– Bovinele, ovinele, caprinele și animalele care sunt în mod natural receptive la infecția cu agenți ai encefalopatiilor spongiforme transmisibile sau receptive la infecția pe cale orală, altele decât omul (7) și primatele nonumane, sunt definite drept „specii de animale cu relevanță pentru EST” (8).

Materiale– Prezenta notă pentru îndrumar se referă la materialele provenite de la „specii de animale cu relevanță pentru EST” care sunt utilizate pentru prepararea de:

substanțe active;

excipienți și adjuvanți; și

materii prime, materiale de bază și reactivi utilizați în producție (de exemplu, albumină serică bovină, enzime, medii de cultură, inclusiv cele utilizate pentru prepararea băncilor de celule de lucru sau a băncilor noi de celule master pentru medicamentele care fac obiectul unei noi autorizații de punere pe piață).

Prezenta notă pentru îndrumar se aplică, de asemenea, materialelor care intră în contact direct cu echipamentele utilizate la fabricarea medicamentului sau care intră în contact cu medicamentul și prezintă deci potențial de contaminare.

Materialele utilizate la calificarea fabricilor și echipamentelor, precum medii de cultură utilizate în experimente de simulare a umplerii mediilor pentru validarea procesului de umplere aseptică, sunt considerate conforme cu prezenta notă pentru îndrumar numai în cazul în care constituentul sau constituenții provin din țesuturi fără infecțiozitate decelabilă (țesuturi de categoria IC), pentru care a fost luat în considerare riscul de contaminare încrucișată cu țesuturi potențial infecțioase (a se vedea secțiunea 3.3) și unde materialele sunt procurate din țări cu risc de ESB neglijabil sau cu risc de ESB controlat (categoriile A și, respectiv, B – a se vedea secțiunea 3.2). Aceste informații trebuie să figureze în dosarul pentru autorizația de punere pe piață și să fie verificate în timpul inspecțiilor de rutină privind conformitatea cu bunele practici de fabricație (BPF).

Alte materiale precum agenți de curățare, agenți de dedurizare și lubrifianți care intră în contact cu medicamentul în timpul fabricării sale de rutină sau în etapa finală sau în timpul ambalării primare sunt considerate conforme cu prezenta notă pentru îndrumar dacă reprezintă derivați ai grăsimilor animale preparați prin utilizarea proceselor fizico-chimice riguroase descrise la secțiunea 6.

Loturi de sămânță, bănci de celule și fermentație/fabricație de rutină (9)– În scopul conformității cu reglementările, sămânța master sau băncile de celule master din cererile de autorizare de punere pe piață depuse după 1 iulie 2000 (pentru medicamentele de uz uman) sau 1 octombrie 2000 (pentru medicamentele de uz veterinar) sunt reglementate de prezenta notă pentru îndrumar.

Sămânța master și băncile de celule master:

pentru antigeni ai vaccinurilor;

pentru un medicament derivat prin biotehnologie conform descrierii din anexa la Regulamentul (CE) nr. 726/2004 al Parlamentului European și al Consiliului (10); și

pentru alte medicamente ce utilizează loturi de sămânță sau sisteme de bănci de celule în fabricarea acestora,

care au fost deja aprobate pentru fabricarea unui constituent al unui medicament autorizat sunt considerate conforme cu prezenta notă pentru îndrumar chiar dacă sunt încorporate în cererile de autorizare de punere pe piață depuse după 1 iulie 2000 (pentru medicamentele de uz uman) sau 1 octombrie 2000 (pentru medicamentele de uz veterinar).

Băncile de celule master și sămânța master stabilite înainte de 1 iulie 2000 (pentru medicamentele de uz uman) sau 1 octombrie 2000 (pentru medicamentele de uz veterinar), dar neaprobate încă drept constituenți ai unui medicament autorizat trebuie să demonstreze că îndeplinesc cerințele prezentei note pentru îndrumar. Dacă pentru unele materii prime sau materiale de bază sau reactivi utilizați pentru stabilirea acestor bănci de celule sau semințe nu mai sunt disponibile dovezi documentare complete, solicitantul trebuie să prezinte o evaluare a riscurilor confirm descrierii de la secțiunea 4 a prezentei note pentru îndrumar.

Băncile de celule sau sămânța de lucru stabilite, utilizate la fabricarea medicamentelor autorizate înainte de 1 iulie 2000 (pentru medicamentele de uz uman) sau 1 octombrie 2000 (pentru medicamentele de uz veterinar), care au făcut obiectul unor evaluări ale riscurilor desfășurate în mod corespunzător de o autoritate competentă a statelor membre sau de Agenția Europeană pentru Medicamente și declarate acceptabile, sunt, de asemenea, considerate conforme.

Cu toate acestea, în cazul în care materialele provenite de la „specii de animale cu relevanță pentru EST” sunt utilizate în procese de fermentație/fabricație de rutină sau la stabilirea de semințe de lucru și bănci de celule de lucru, solicitantul trebuie să demonstreze că acestea îndeplinesc cerințele prezentei note pentru îndrumar.

3. CONSIDERAȚII GENERALE

3.1. Principii științifice pentru reducerea la minimum a riscului

Atunci când producătorii au posibilitatea să aleagă, este preferată utilizarea de materiale de la „specii de animale fără relevanță pentru EST” sau de origine non-animală. Trebuie indicată rațiunea utilizării de materiale derivate de la „specii de animale cu relevanță pentru EST” în locul materialelor de la „specii fără relevanță pentru EST” sau de origine non-animală. Dacă trebuie utilizate materiale de la „specii de animale cu relevanță pentru EST”, trebuie luate în considerare toate măsurile necesare pentru a reduce la minimum riscul de transmitere a EST.

Nu sunt încă disponibile teste de diagnostic aplicabile cu ușurință pentru determinarea infecțiozității cu EST in vivo. Diagnosticul se bazează pe confirmarea postmortem a leziunilor cerebrale caracteristice prin histopatologie și/sau pe detectarea PrPEST prin tehnica western blot sau imunodozare. Demonstrarea infecțiozității prin inocularea țesutului suspect în unele specii țintă sau la animale de laborator este, de asemenea, utilizată pentru confirmare. Cu toate acestea, datorită perioadelor lungi de incubație ale tuturor bolilor EST, rezultatele testelor in vivo sunt disponibile doar după mai multe luni sau mai mulți ani.

Mai multe analize imunochimice au fost dezvoltate pentru detectarea PrPEST în probe postmortem, unele fiind considerate în prezent extrem de sensibile. Cu toate acestea, capacitatea lor de a depista un animal infectat depinde de momentul colectării probelor în raport cu momentul expunerii, de tipul de țesut recoltat și de doza infecțioasă obținută, precum și de momentul ulterior de instalare a bolii clinice. În prezent, nu există informații suficiente privind modul în care acest lucru ar putea fi afectat de variațiile tulpinilor.

Deși screening-ul animalelor sursă prin teste in vitro poate preveni utilizarea animalelor în stadiile târzii de incubație a bolii și poate furniza informații despre statutul epidemiologic al unei anumite țări sau regiuni, niciunul din teste nu este considerat adecvat pentru a confirma fără echivoc statusul negativ al unui animal.

Reducerea la minimum a riscurilor de transmitere a EST se bazează pe trei parametri complementari:

— animalele sursă și originea lor geografică;

— natura materialului de origine animală utilizat în fabricare și orice proceduri instituite pentru

— evitarea contaminării încrucișate cu materiale cu grad de risc mai ridicat;

— procesul (procesele) de fabricație, inclusiv sistemul de asigurare a calității instituit pentru a asigura consecvența și trasabilitatea produselor.

3.2. Originea animală

Materialele sursă utilizate pentru producerea materialelor destinate fabricării medicamentelor trebuie derivate de la animale adecvate pentru consumul uman în urma inspectării ante- și postmortem în baza condițiilor UE sau echivalente (țări terțe), cu excepția materialelor obținute de la animale vii, care, în urma examinării clinice, trebuie considerate sănătoase.

3.2.1. Originea geografică

3.2.1.1. Materiale bovine

Organizația Mondială pentru Sănătatea Animalelor (OIE) (11) stabilește criteriile de evaluare a statutului țărilor în capitolul din Codul sanitar pentru animale terestre referitor la encefalopatia spongiformă bovină. Țările sau regiunile sunt clasificate după cum urmează:

A. Țări sau regiuni cu un risc de ESB neglijabil;

B. Țări sau regiuni cu un risc de ESB controlat;

C. Țări sau regiuni cu un risc de ESB nedeterminat;

După cum se prevede în Regulamentul (CE) nr. 999/2001 al Comisiei, astfel cum a fost modificat (12), clasificarea țărilor sau regiunilor acestora în funcție de riscul lor de ESB, în baza normelor stabilite de OIE, este obligatorie din punct de vedere legal în UE începând cu 1 iulie 2007. Decizia 2007/453/CE a Comisiei (13), astfel cum a fost modificată, prevede clasificarea țările sau regiunilor în funcție de riscul de ESB.

În prealabil, Comitetul științific director (SSC) al Comisiei Europene (14) stabilise un sistem temporar de clasificare a țărilor în funcție de riscul geografic de ESB (GBR) (15).

În înțelesul prezentei note pentru îndrumar, trebuie să se utilizeze clasificarea ESB bazată pe normele OIE. Dacă o țară care a fost clasificată în prealabil pe baza criteriilor GBR ale SSC nu a fost clasificată încă în conformitate cu normele OIE, clasificarea GBR poate fi utilizată până când are loc clasificarea OIE, cu condiția să nu existe dovezi de schimbare semnificativă a riscului său de ESB (16).

În situațiile în care există posibilitatea unei alegeri, animalele trebuie să provină din țări cu un risc de ESB cât mai redus [țările cu risc de ESB neglijabil (categoria A)], cu excepția cazului în care este justificată utilizarea de materiale din țări cu un risc de ESB mai ridicat. Unele din materialele identificate la secțiunea 6, Considerații specifice, pot fi procurate din țări cu risc de ESB controlat (categoria B), iar, în unele cazuri, din țări cu risc de ESB nedeterminat (categoria C), cu condiția aplicării măsurilor de control și cerințelor precizate mai jos în secțiunile corespunzătoare. În afara acestor excepții, animalele nu trebuie să provină din țări cu risc de ESB nedeterminat (categoria C), trebuind întotdeauna furnizate justificări pentru utilizarea animalelor din țări cu risc de ESB nedeterminat (categoria C).

3.2.1.2. Ovine și caprine (rumegătoare mici)

Au fost semnalate cazuri clinice de scrapie apărută în mod natural într-o serie de țări la nivel mondial. Întrucât ESB la ovine și caprine ar putea fi confundată cu scrapia, ca măsură de precauție, procurarea de materiale derivate de la rumegătoare mici trebuie să țină cont de prevalența celor două boli, ESB și scrapie, în țara respectivă și de țesuturile din care sunt obținute materialele.

Principiile referitoare la „cirezile de bovine cu risc de ESB neglijabil (închise)” (a se vedea secțiunea 3.2.2) ar putea fi deopotrivă aplicate în contextul rumegătoarelor mici, pentru a dezvolta un cadru care să permită definirea statutului EST al unei turme de rumegătoare mici. Pentru ovine, din cauza motivului de îngrijorare legat de posibilitatea apariției ESB la oi, utilizarea unuia sau mai multor genotipuri a căror rezistență la infecția cu ESB/scrapie a fost stabilită ar putea fi avută în vedere în determinarea turmelor fără EST (17). Cu toate acestea, trebuie luată în considerare, de asemenea, posibilitatea ca genotipurile rezistente la scrapie să fie receptive la ESB (expunere orală experimentală) sau scrapie atipică (cazuri naturale). Caprinele nu au fost studiate suficient în ceea ce privește sensibilitatea specifică unui genotip.

Materialele care provin de la rumegătoarele mici trebuie să provină, de preferință, din țări cu antecedente îndelungate de absență a scrapiei. Este necesară justificarea dacă materialul este procurat din altă sursă.

3.2.2. Cirezi de bovine cu risc de ESB neglijabil (închise)

Cea mai sigură aprovizionare se realizează din țări sau regiuni cu risc de ESB neglijabil (țări de categoria A). Este posibil ca alte țări să înregistreze sau să fi înregistrat cazuri de ESB la un moment dat, iar conceptul practic de „cirezi de bovine cu risc neglijabil (închise)” a fost dezvoltat de SSC și aprobat de CHMP și CVMP. Criteriile de stabilire și menținere a unei „cirezi de bovine cu risc de ESB neglijabil (închise)” sunt disponibile în avizul SSC din 22-23 iulie 1999 (18).

Pentru moment nu este posibilă cuantificarea reducerii riscului geografic de ESB la bovine provenite din „cirezi de bovine cu risc de ESB neglijabil (închise)”. Cu toate acestea, se estimează că această reducere a riscului este substanțială. Prin urmare, aprovizionarea de la astfel de cirezi de bovine închise trebuie avută în vedere în evaluarea riscurilor, în paralel cu clasificarea OIE a țării.

3.3. Părți de animale, fluide biologice și secreții ca materiale de bază

La un animal infectat cu EST, diferite organe și secreții prezintă niveluri diferite de infecțiozitate. Dacă trebuie utilizate materiale de la „specii de animale cu relevanță pentru EST”, trebuie avută în vedere utilizarea de materiale cu cea mai scăzută categorie de risc. Tabelele din anexa la prezenta notă pentru îndrumar (19) centralizează datele actuale referitoare la distribuția infecțiozității și a PrPEST la bovinele cu ESB și la ovinele și caprinele cu scrapie (20).

Informațiile din tabele se bazează exclusiv pe observații asupra bolii survenite natural sau prin infecție experimentală primară pe cale orală (la bovine), dar nu includ date privind modelele care utilizează tulpini de EST ce au fost adaptate la animalele experimentale, deoarece fenotipurile tulpinilor care au suportat mai multe pasaje pot diferi semnificativ și imprevizibil de cele ale bolii naturale. Întrucât detectarea imunohistochimică și/sau prin tehnica western blot a proteinelor gazdă pliate anormal (PrPEST) s-a dovedit a fi un marker surogat al infecțiozității, rezultatele determinării PrPEST au fost prezentate în paralel cu datele analizelor biologice. Țesuturile sunt grupate în trei categorii de infecțiozitate majore, indiferent de stadiul bolii:

Categoria IA : Țesuturi cu infecțiozitate ridicată: țesuturi ale sistemului nervos central (SNC) care ating un titru ridicat de infecțiozitate în stadiile mai târzii ale tuturor bolilor EST și anumite țesuturi care sunt asociate anatomic cu SNC. Categoria IB : Țesuturi cu infecțiozitate scăzută: țesuturi periferice care au avut rezultate pozitive la testele de infecțiozitate și/sau PrPEST în cel puțin o formă de EST. Categoria IC : Țesuturi fără infecțiozitate detectabilă: țesuturi care au fost examinate pentru infecțiozitate, fără a se fi detectat vreo infecțiozitate, și/sau pentru PrPEST, cu rezultate negative.

Țesuturile de Categoria IA și substanțele derivate din acestea nu trebuie utilizate la fabricarea medicamentelor, cu excepția cazului în care se justifică acest lucru (a se vedea secțiunea 5).

Deși categoria țesuturilor cu infecțiozitate scăzută (țesuturi de categoria IB) include aproape cu siguranță unele țesuturi (de exemplu, sânge) care prezintă un risc mai scăzut decât altele (de exemplu, țesuturi limforeticulare), datele referitoare la nivelurile de infecțiozitate ale acestor țesuturi sunt prea limitate pentru a subîmpărți categoria în diferite niveluri de risc. De asemenea, este evident faptul că plasarea unui anumit țesut într-o categorie sau alta poate fi specifică bolii și speciei și poate fi supusă revizuirii pe măsura apariției de noi date.

Pentru evaluarea riscurilor (a se vedea secțiunea 4), producătorii și/sau titularii/solicitanții autorizațiilor de punere pe piață trebuie să țină seama de tabelele de clasificare a țesuturilor din anexa la prezenta notă pentru îndrumar.

Categoriile prezentate în tabele au doar caracter orientativ și este important să se rețină următoarele puncte:

— În anumite situații, s-ar putea produce contaminarea încrucișată între țesuturi cu diferite categorii de infecțiozitate. Potențialul risc va fi influențat de circumstanțele în care au fost prelevate țesuturile, în special prin contactul țesuturilor cu infecțiozitate scăzută sau nedetectabilă (țesuturi de categoriile IB și IC) cu țesuturi cu infecțiozitate ridicată (țesuturi de categoria IA). Astfel, contaminarea încrucișată între anumite țesuturi poate fi sporită dacă animalele infectate sunt sacrificate prin asomare cerebrală (penetrabilă sau nepenetrabilă) sau dacă se secționează cu ferăstrăul creierul și/sau măduva spinării. Riscul de contaminare încrucișată va fi mai mic dacă fluidele biologice sunt recoltate cu o lezare minimă a țesutului, iar componentele celulare sunt îndepărtate și dacă sângele fetal este colectat evitându-se orice contaminare cu alte țesuturi materne sau fetale, inclusiv placentă, lichid amniotic și lichid alantoidian. Pentru anumite țesuturi, este foarte dificil sau chiar imposibil să se prevină contaminarea încrucișată cu țesuturi de categoria IA (de exemplu, craniul). Acest aspect trebuie avut în vedere în evaluarea riscurilor.

— Pentru anumite clase de substanțe, tehnicile de asomare/sacrificare utilizate pot fi importante în determinarea riscului potențial (21), datorită probabilității de răspândire a particulelor cerebrale în organele periferice, în special în plămâni. Trebuie descrise tehnicile de asomare/sacrificare, precum și procedurile de eliminare a țesuturilor cu infecțiozitate ridicată. Procedurile de prelevare a țesuturilor/organelor de animale care vor fi utilizate și măsurile instituite pentru evitarea contaminării încrucișate cu un material cu risc crescut trebuie, de asemenea, descrise în amănunt.

— Riscul de contaminare a țesuturilor și organelor cu infecțiozitate asociată ESB, care ar putea fi prezentă în materialele din sistemul nervos central, ca urmare a metodei de asomare utilizate pentru sacrificarea bovinelor depinde de următorii factori: — gradul de infecțiozitate cu ESB în creierul animalului sacrificat; — întinderea leziunii cerebrale; — diseminarea particulelor cerebrale în corpul animalului.

Acești factori trebuie avuți în vedere în paralel cu clasificarea OIE/GBR a animalelor sursă, cu vârsta animalelor în cazul bovinelor și cu testarea postmortem pe bovine prin utilizarea unei metode validate.

Principiile de bază indicate mai sus pot fi aplicate deopotrivă ovinelor și caprinelor.

Riscul prezentat de contaminarea încrucișată va depinde de mai mulți factori complementari inclusiv:

— măsurile adoptate pentru evitarea contaminării în timpul prelevării țesuturilor (a se vedea mai sus);

— nivelul de contaminare (cantitatea de țesut contaminant);

— cantitatea și tipul de materiale prelevate în același timp.

Producătorii sau titularii/solicitanții autorizațiilor de punere pe piață trebuie să țină seama de riscul asociat contaminării încrucișate.

3.4. Vârsta animalelor

Întrucât infecțiozitatea cu EST se acumulează la animalele bovine în decursul unei perioade de incubație de mai mulți ani, este mai prudent să se recolteze materiale de la animale tinere.

Prezența materialului infecțios a fost raportată esențialmente la nivelul sistemului nervos central și în țesuturile aferente, precum și în sistemul limforeticular, în funcție de agentul EST (ESB la bovine sau scrapie la ovine și caprine). Perioada de timp exactă a infecțiozității în organele și țesuturile respective, de la data infectării, este necunoscută la ambele specii și, ca atare, este dificil să se ofere orientări clare privind vârsta de la care diferitele țesuturi ar putea fi infectate și nu ar trebui prelevate. Recomandarea inițială de a preleva țesuturi de la o vârstă cât mai fragedă este în continuare valabilă. În plus, demn de remarcat este faptul că, de asemenea, criteriile de vârstă depind de originea geografică. Vârsta este un parametru mai important pentru materialele provenite din țări în care riscul este mai ridicat (țări de categoriile B și C), decât pentru cele din țări cu un risc de ESB neglijabil (țări de categoria A).

3.5. Procesul de fabricație

Evaluarea reducerii globale a riscului de EST al unui medicament trebuie să țină seama de măsurile de control instituite cu privire la:

— sursa de aprovizionare cu materii prime/materiale de bază; și

— procesul de producție.

Controlul surselor de aprovizionare este un criteriu foarte important în obținerea unei siguranțe acceptabile a produsului, având în vedere rezistența documentată a agenților EST la majoritatea procedurilor de inactivare.

Un sistem de asigurare a calității, precum certificarea ISO 9000, HACCP (22) sau BPF, trebuie instituit pentru monitorizarea procesului de producție și pentru demarcarea loturilor (respectiv, definirea loturilor, separarea loturilor, curățarea între loturi). Trebuie instituite proceduri care să asigure trasabilitatea, precum și autoverificarea și auditul furnizorilor de materii prime/materiale de bază.

Anumite proceduri de producție pot contribui considerabil la reducerea riscului de contaminare cu EST, de exemplu, proceduri utilizate la fabricarea derivaților din grăsimi animale (a se vedea secțiunea 6). Întrucât astfel de procedee riguroase nu pot fi aplicate multor produse, procesele care implică îndepărtarea fizică, precum precipitarea și filtrarea pentru eliminarea materialelor bogate în prioni, sunt probabil mai adecvate decât tratamentele chimice. Trebuie prezentată o descriere a procesului de fabricație, incluzând măsurile de control aplicate în cadrul procesului, și trebuie discutate etapele care ar putea contribui la reducerea sau eliminarea contaminării cu EST. Ori de câte ori sunt implicate unități de producție diferite, trebuie să se identifice în mod clar etapele efectuate la fiecare locație. Trebuie descrise măsurile instituite pentru a asigura trasabilitatea fiecărui lot de producție până la materia sursă.

Procesul de curățare– Curățarea echipamentelor de proces poate fi dificil de validat pentru eliminarea agenților EST. S-a raportat că după expunerea la preparate cu titru ridicat de agent EST, poate rămâne o infecțiozitate decelabilă legată la suprafața oțelului inoxidabil. Îndepărtarea în totalitate a proteinelor adsorbite prin utilizarea de hidroxid de sodiu 1 M sau a unor dezinfectați cu eliberare de clor (de exemplu, 20 000 ppm clor în decurs de 1 oră) a fost considerată o abordare acceptabilă în cazul echipamentelor care nu pot fi înlocuite și care au fost expuse la material potențial contaminat. S-a demonstrat că tratamente mai blânde cu concentrații limitate de substanțe alcaline sau înălbitor stabilizat, atunci când sunt preparate în mod adecvat cu detergenți și utilizate la temperaturile specificate, prezintă eficiență similară în îndepărtarea prionilor ca și tratamentele clasice cu NaOH sau clor. Un sistem bazat pe peroxid de hidrogen vaporizat a părut, de asemenea, să fie eficient pentru inactivarea agenților EST. Aceste noi tratamente sunt mai compatibile cu materialele delicate și pot fi adecvate pentru utilizarea practică (23).

Dacă se utilizează materiale cu risc la fabricarea unui produs, trebuie instituite proceduri de curățare, inclusiv măsuri de control, pentru reducerea la minimum a riscului de contaminare încrucișată între loturile de producție. Acest lucru este important mai ales dacă materiale aparținând unor categorii de risc diferite sunt manipulate în aceeași fabrică cu aceleași echipamente. În cazul utilizării de materiale din categoria IA la fabricarea unui produs, trebuie să se utilizeze echipamente dedicate, cu excepția cazului în care se justifică altfel.

Sunt necesare cercetări suplimentare în vederea dezvoltării și validării de noi proceduri de decontaminare pentru a reduce riscul de contaminare încrucișată pentru materialele și dispozitivele care nu sunt compatibile cu procedurile recomandate de OMS.

Validarea eliminării/inactivării– Studiile de validare a procedurilor de eliminare/inactivare a agenților EST pot fi dificil de interpretat. Este necesar să se ia în considerare natura materialului contaminat experimental și relevanța acestuia pentru situația naturală, proiectul studiului (incluzând reducerea de scală a proceselor) și metoda de detectare a agentului (analiză in vitro sau in vivo). Sunt necesare cercetări suplimentare pentru a se ajunge la un acord privind cel mai adecvat „preparat contaminat experimental” pentru studiile de validare. Prin urmare, în prezent nu sunt necesare, în general, studii de validare. Cu toate acestea, dacă se introduc afirmații privind siguranța produsului cu privire la EST pe baza capacității proceselor de fabricație de a elimina sau inactiva agenți EST, acestea trebuie justificate prin studii experimentale corespunzătoare (24).

În afara unei aprovizionări adecvate, producătorii sunt încurajați să își continue investigațiile cu privire la metodele de eliminare și inactivare pentru a identifica etapele/procesele care ar fi utile în asigurarea eliminării sau inactivării agenților EST. În orice caz, trebuie elaborat, ori de câte ori este posibil, un proces de producție pe baza informațiilor disponibile privind metodele considerate eficiente în inactivarea sau eliminarea agenților EST.

Pentru anumite tipuri de produse (a se vedea secțiunea 6.3, Derivați din sânge bovin), în cazul în care eliminarea/inactivarea validată nu este imediat aplicabilă, ar putea fi necesară evaluarea procesului. Aceasta trebuie să se bazeze pe materialele de bază și pe orice date publicate privind riscul de EST.

4. EVALUAREA RISCURILOR ASOCIATE MATERIALELOR SAU SUBSTANȚELOR UTILIZATE LA FABRICAREA ȘI PREPARAREA UNUI MEDICAMENT ÎN CONTEXTUL CONFORMITĂȚII CU REGLEMENTĂRILE

Evaluarea riscului asociat cu EST necesită analizarea cu atenție a tuturor parametrilor descriși la secțiunea 3.1, Principii științifice pentru reducerea la minimum a riscului.

Așa cum se indică în introducerea la prezenta notă pentru îndrumar, conformitatea cu reglementările se bazează pe rezultatul favorabil al unei evaluări a riscurilor. Evaluările riscurilor, desfășurate de producători și/sau de titularii/solicitanții autorizațiilor de punere pe piață pentru diferitele materiale sau substanțe provenite de la „specii de animale cu relevanță pentru EST”, utilizate la fabricarea unui medicament, trebuie să demonstreze că toți factorii de risc asociați cu EST au fost luați în considerare și, dacă este posibil, că riscul a fost redus la minimum prin aplicarea principiilor descrise în prezenta notă pentru îndrumar. Certificatele de conformitate EST eliberate de EDQM pot fi utilizate de titularii sau solicitanții autorizațiilor de punere pe piață ca bază pentru evaluările riscurilor.

O evaluare globală a riscurilor pentru medicament, realizată de titularii sau solicitanții autorizațiilor de punere pe piață, trebuie să țină cont de evaluările riscurilor pentru toate materialele diferite provenite de la „specii de animale cu relevanță pentru EST” și, după caz, de reducerea sau inactivarea EST prin etapele de fabricație a substanței active și/sau a produsului finit.

Responsabilitatea determinării finale a conformității cu reglementările revine autorității competente.

Estre responsabilitatea producătorilor și/sau a titularilor ori solicitanților autorizațiilor de punere pe piață pentru medicamente atât de uz uman, cât și veterinar, să selecteze și să justifice măsurile de control pentru un anumit derivat din „specii de animale cu relevanță pentru EST”, ținând cont de cele mai recente progrese științifice și tehnice.

5. EVALUAREA RAPORTULUI RISC/BENEFICIU

În afara parametrilor menționați la secțiunile 3 (care pot fi vizați de un certificat de conformitate EST eliberat de EDQM) și 4, acceptabilitatea unui anumit medicament care conține materiale obținute de la o „specie de animale cu relevanță pentru EST” sau care, în urma procesului de fabricație, ar putea conține aceste materiale, trebuie să ia în considerare, de asemenea, următorii factori:

— calea de administrare a medicamentului;

— cantitatea de material de origine animală utilizată în medicament;

— doza terapeutică maximă (doza zilnică și durata tratamentului);

— utilizarea prevăzută a medicamentului și beneficiul clinic al acestuia;

— prezența unei bariere între specii.

Țesuturile cu infecțiozitate ridicată (țesuturi de categoria IA) și substanțele derivate din acestea nu se utilizează la fabricarea medicamentelor, a materialelor de bază și a produselor intermediare ale acestora (incluzând substanțe active, excipienți și reactivi), cu excepția cazului în care se justifică acest lucru. Trebuie furnizată o justificare a motivului pentru care nu pot fi utilizate alte materiale. În aceste situații excepționale și justificate, ar putea fi avută în vedere utilizarea de țesuturi cu infecțiozitate ridicată pentru fabricarea de substanțe active dacă, după efectuarea unei evaluări a riscurilor conform descrierii de la secțiunea 4 din prezenta notă pentru îndrumar și luând în considerare utilizarea clinică prevăzută, o evaluare pozitivă a raportului risc/beneficiu poate fi prezentată de solicitantul autorizației de punere pe piață. Substanțele provenite din materiale de categoria IA, dacă utilizarea acestora este justificată, trebuie să fie produse de la animale din țări cu risc de ESB neglijabil (categoria A).

6. CONSIDERAȚII SPECIFICE

Următoarele materiale preparate din „specii de animale cu relevanță pentru EST” sunt considerate conforme cu prezenta notă pentru îndrumar cu condiția ca acestea să îndeplinească cel puțin condițiile menționate mai jos. Informațiile relevante sau un certificat de conformitate acordat de EDQM trebuie furnizat de solicitantul/titularul autorizației de punere pe piață.

6.1. Colagen

Colagenul este o componentă proteică fibroasă a țesutului conjunctiv al mamiferelor.

Pentru colagen, trebuie prezentată o documentație care să demonstreze conformitatea cu prezenta notă pentru îndrumar, ținându-se cont de dispozițiile menționate la secțiunile 3-5. În plus, trebuie să se acorde atenție următoarelor aspecte:

— pentru colagenul produs din oase, sunt aplicabile condițiile specificate pentru gelatină (a se vedea mai jos). Se estimează o capacitate de inactivare mai scăzută a procesului de fabricație al colagenului decât cel al gelatinei. Prin urmare, aprovizionarea devine un aspect mai important de avut în vedere;

— colagenul produs din țesuturi precum piele și tendoane nu prezintă, de obicei, un risc de EST măsurabil, cu condiția să se evite, în timpul prelevării, contaminarea cu materiale potențial infectate, de exemplu, scurgerea de sânge și/sau țesuturi ale sistemului nervos central. Prin urmare, pielea reprezintă o materie primă mai sigură pentru implanturile umane derivate din colagen. Cu toate acestea, contaminarea încrucișată cu material cerebral eliberat în timpul procesului de sacrificare care este posibil să se fi uscat pe suprafața pielii ar fi dificil de eliminat. Acesta este un alt aspect de avut în vedere în evaluarea siguranței acestui material sursă.

Procesul de fabricație al colagenului poate avea unele etape în comun cu fabricarea gelatinei, cum ar fi tratamentul cu sulfat de sodiu și substanțe alcaline, tratamentele cu hidroxid de calciu și hidroxid de sodiu sau tratamentul enzimatic. Cu toate acestea, chiar și aceste etape comune pot să difere ca durată și condiții de pH, ceea ce poate conduce la diferențe semnificative în ceea ce privește capacitatea lor de inactivare. Producătorii trebuie să desfășoare cel puțin o evaluare a proceselor, pe baza similitudinilor etapelor de prelucrare a colagenului în comparație cu etapele de inactivare cunoscute din fabricarea gelatinei, pentru a confirma siguranța produsului. În afară de prelucrare, există, de asemenea, diferențe în ceea ce privește utilizarea finală a materialului și, în consecință, evaluarea riscurilor aferente; în timp ce gelatina este utilizată pe scară largă pentru administrarea orală, numeroase aplicații ale colagenului sunt sub forma implanturilor chirurgicale. Acest aspect trebuie avut în vedere, de asemenea, în evaluarea finală a riscurilor.

6.2. Gelatină

Gelatina este o proteină naturală și solubilă, gelatinizată sau nu, obținută prin hidroliza parțială a colagenului produs din oase și piele de animale.

Pentru gelatină, trebuie prezentată o documentație care să demonstreze conformitatea cu prezenta notă pentru îndrumar, ținându-se cont de dispozițiile menționate la secțiunile 3-5. În plus, trebuie să se acorde atenție următoarelor aspecte (25):

(i) Materialul sursă utilizat

Gelatina utilizată în medicamente poate fi preparată din oase sau piele.

— Pielea ca material de bază– Pe baza cunoștințelor actuale, pielea utilizată pentru producția de gelatină reprezintă un material sursă mai sigur decât oasele. Cu toate acestea, se recomandă în mod special instituirea de măsuri pentru evitarea contaminării încrucișate cu materiale potențial infectate în timpul prelevării.

— Oasele ca material de bază– În situațiile în care se utilizează oase pentru fabricarea gelatinei, calitatea materialelor de bază trebuie controlată ca parametru suplimentar pentru a garanta siguranța produsului final. Prin urmare, trebuie aplicate următoarele măsuri:

(ii) Metode de fabricație

— Piele– Nu sunt necesare măsuri specifice în ceea ce privește condițiile de prelucrare pentru gelatina produsă din piele, cu condiția să fie instituie măsuri de control pentru evitarea contaminării încrucișate atât în timpul prelevării pielii, cât și în timpul procesului de fabricație.

— Oase– În situațiile în care se utilizează oase ca material de bază, modalitatea de fabricație va fi cel de-al doilea parametru care va garanta siguranța gelatinei.

Gelatina poate fi produsă din oase provenite din țări cu risc de ESB neglijabil, controlat sau nedeterminat (categoriile A, B sau C), obținută conform condițiilor descrise la secțiunea 6.2.(i), utilizând procesul de fabricație acid, alcalin sau termic/sub presiune.

Procesul de fabricație trebuie luat în considerare la efectuarea evaluării riscurilor descrisă la secțiunea 4 din prezenta notă pentru îndrumar. Atât metoda de fabricație acidă, cât și cea alcalină, au prezentat o inactivare/eliminare globală similară a infecțiozității cu EST în experimentele de validare a gelatinei. Studiile au demonstrat că un tratament alcalin suplimentar (pH 13, 2 ore) al oaselor/oseinei crește și mai mult capacitatea procesului de fabricație de inactivare/eliminare a EST. Alte etape de prelucrare, precum filtrarea, cromatografia prin schimb ionic și sterilizarea UHT, contribuie, de asemenea, la siguranța gelatinei.

Pentru un proces de fabricație alcalin tipic, oasele sunt măcinate fin, degresate cu apă fierbinte și demineralizate cu acid clorhidric diluat (la o concentrație minimă de 4 % și pH < 1,5) în decursul unei perioade de cel puțin două zile pentru producerea oseinei. Acest proces este urmat de un tratament alcalin cu o soluție saturată de var (pH de cel puțin 12,5) pe o perioadă de cel puțin 20 de zile.

Oasele de bovine pot fi, de asemenea, tratate printr-un proces acid. Etapa tratamentului cu soluție de var este în acest caz înlocuită cu un pre-tratament acid în care oseina este tratată la un pH < 3,5 timp de minim 10 ore.

O etapă de tratare termică instantanee (sterilizare) la minim 138 °C timp de cel puțin 4 secunde este aplicată atât procesului de fabricație acid, cât și celui alcalin.

În cadrul procesului termic/sub presiune, oasele măcinate, degresate și uscate sunt autoclavate cu abur saturat la o presiune mai mare de 3 bari și o temperatură minimă de 133 °C, timp de cel puțin 20 de minute, proces urmat de extracția proteinei cu apă fierbinte.

Etapele finale sunt similare pentru procesul alcalin, acid și termic/sub presiune și includ extracția gelatinei, spălarea, filtrarea și concentrarea.

6.3. Sânge bovin și derivați din sânge bovin

Serul fetal bovin este utilizat în mod frecvent în culturile celulare. Serul fetal bovin trebuie obținut din fetuși prelevați în abatoare de la femele sănătoase adecvate pentru consumul uman, iar uterul trebuie prelevat complet și sângele fetal trebuie recoltat în spațiul sau zona dedicată prin puncție cardiacă, într-un sistem de colectare închis, prin utilizarea unei tehnici aseptice.

Serul de vițel nou-născut se obține de la viței cu vârsta de până la 20 de zile, iar serul de vițel de la animale cu vârsta de până la 12 luni. În cazul serului bovin provenit de la un donator, având în vedere faptul că acesta poate fi obținut de la animale cu vârsta sub 36 de luni, statusul EST negativ al cirezii donatoare trebuie bine definit și documentat. În toate cazurile, serul trebuie prelevat în conformitate cu protocoalele specificate, de către personal instruit cu privire la aceste proceduri, pentru a se evita contaminarea încrucișată cu țesuturi cu risc crescut.

Pentru sângele bovin și derivații din sânge bovin, trebuie prezentată o documentație care să demonstreze conformitatea cu prezenta notă pentru îndrumar, ținându-se cont de dispozițiile menționate la secțiunile 3-5. În plus, trebuie să se acorde atenție următoarelor aspecte:

(i) Trasabilitatea

Trasabilitatea până la abatorul de origine trebuie asigurată pentru fiecare lot de ser sau plasmă. Abatoarele trebuie să aibă la dispoziție liste cu fermele de la care provin animalele. Dacă serul este produs de la animale vii, pentru fiecare lot de ser trebuie să fie disponibile evidențe care să asigure trasabilitatea până la fermele de origine.

(ii) Originea geografică

Deși infecțiozitatea tisulară cu ESB la bovine este mai limitată decât cea a scrapiei, ca măsură de precauție, sângele bovin trebuie obținut din țări de categoria A. Sângele bovin provenit din țări de categoria B este, de asemenea, acceptabil, cu condiția să nu existe riscul de contaminare încrucișată a sângelui cu material cerebral rezultat de la sacrificarea animalelor cu vârsta de peste 21 de luni (26).

(iii) Metodele de asomare

În cazul prelevării de la animale sacrificate, metoda de sacrificare prezintă importanță pentru a garanta siguranța materialului. S-a demonstrat că asomarea cu un pistol cu bolț captiv, cu sau fără spinalizare, precum și cu un pistol pneumatic, în special dacă injectează aer, poate distruge creierul și poate disemina materie cerebrală în fluxul sanguin. Asomarea nepenetrabilă nu mai este considerată o alternativă la asomarea penetrabilă deoarece a fost demonstrată contaminarea sângelui cu materie cerebrală (27). Se poate anticipa un risc neglijabil prin electronarcoză (28), dar nici măcar această metodă nu oferă o siguranță absolută deoarece, dacă nu reușește, este posibil ca animalele să trebuiască asomate suplimentar. De aceea, metodele de asomare trebuie descrise pentru procesul de recoltare a sângelui bovin.

Ori de câte ori nu se poate evita un risc de contaminare încrucișată a sângelui cu material cerebral în cazul sacrificării de rutină în țările cu risc de ESB controlat (categoria B), trebuie aplicate măsuri de siguranță, precum limitarea vârstei bovinelor și/sau reducerea agenților infecțioși în timpul fabricării.

(iv) Vârsta

Pentru țările cu risc de ESB controlat (categoria B), trebuie să se aplice o limită de vârstă preventivă de 21 de luni pentru sângele bovin sau derivații din sânge bovin, în cazul în care nu se poate presupune o reducere semnificativă a agenților EST în urma fabricării. O limită de vârstă de 30 de luni este considerată suficientă pentru derivații sanguini în situațiile în care se poate demonstra reducerea semnificativă a agenților EST conform descrierii de mai jos.

(v) Reducerea agenților EST în timpul fabricării

Pentru derivații sanguini, capacitatea procesului de fabricație de a reduce/elimina agenții EST trebuie estimată pe baza studiilor experimentale. Estimarea se poate baza pe datele publicate sau pe date interne ori de câte ori se poate demonstra că aceste date sunt relevante pentru procesul de fabricație specific. Dacă nu se poate concluziona că este comparabilă capacitatea de reducere, se recomandă ca producătorii să desfășoare studii experimentale specifice produsului. Investigațiile prin utilizarea analizei biochimice pot fi suficiente dacă există dovezi științifice potrivit cărora această analiză este corelată cu datele de infecțiozitate. Au fost prezentate orientări generale pentru studiile experimentale privind reducerea agenților EST (29). Preparatele contaminate experimental derivate din material cerebral sunt adecvate pentru studiile care investighează riscul asociat sângelui contaminat cu materii cerebrale.

Tabelul 1

Concept pentru acceptarea sângelui/serurilor bovine și derivaților acestora

Produs Ser fetal bovin Ser de vițel provenit de la un donator Ser bovin adult provenit de la un donator Ser de vițel Ser/plasmă de la bovine adulte Ser/plasmă/derivat seric de la bovine adulte Derivat seric de la bovine adulte Derivat seric de la bovine adulte Originea geografică a bovinelor Cat. A și B Cat. A și B Cat. A și B (30) Cat. A și B Cat. A Cat. B Cat. A Cat. B Vârsta bovinelor nenăscute < 1 an < 36 luni < 1 an Fără limită < 21 luni (31) Fără limită < 30 luni Sacrificare/contaminare încrucișată a sângelui cu material SNC Nu există risc de contaminare încrucișată Risc de contaminare încrucișată Demonstrarea reducerii prionilor în timpul fabricării Nu Nu Da (32)

6.4. Derivați din grăsimi animale

Grăsimile animale sunt grăsimi obținute din țesuturi, inclusiv din zonele subcutanate, abdominale și intermusculare și din oase. Grăsimile animale utilizate ca material de bază pentru fabricarea derivaților din grăsimi animale sunt „materiale de categoria 3 sau echivalente”, conform definiției din Regulamentul (CE) nr. 1774/2002 al Parlamentului European și al Consiliului din 3 octombrie 2002 de stabilire a normelor sanitare privind subprodusele de origine animală care nu sunt destinate consumului uman.

Se consideră că derivații din grăsimi animale, precum glicerolul și acizii grași, produși din grăsimi animale prin procese riguroase prezintă o probabilitate scăzută de a fi infecțioși și au făcut obiectul unei analize specifice din partea CPMP și CVMP. Din acest motiv, asemenea materiale produse în condiții cel puțin la fel de riguroase ca cele indicate mai jos sunt considerate conforme cu prezenta notă pentru îndrumar, indiferent de originea geografică și de natura țesuturilor din care s-au obținut derivații din grăsimi animale. Exemple de procese riguroase sunt:

— transesterificarea sau hidroliza la cel puțin 200 °C pentru cel puțin 20 de minute sub presiune (producția de glicerol, acizi grași și esteri ai acizilor grași);

— saponificarea cu NaOH 12 M (producția de glicerol și săpun): — proces discontinuu: la cel puțin 95 °C pentru cel puțin 3 ore; — proces continuu: la cel puțin 140 °C, sub presiune, pentru cel puțin 8 minute, sau echivalent;

— distilare la 200 °C.

Este puțin probabil ca derivații din grăsimi animale produși conform acestor condiții să prezinte risc de EST și, prin urmare, sunt considerați conformi cu prezenta notă pentru îndrumar.

Derivații din grăsimi animale produși în alte condiții trebuie să demonstreze conformitatea cu prezenta notă pentru îndrumar.

6.5. Cărbune animal

Cărbunele animal este preparat prin carbonizarea țesuturilor animale, precum oasele, la temperaturi mai mari de 800 °C. Cu excepția cazului în care se justifică altfel, materialul de bază pentru fabricarea cărbunelui animal trebuie să fie un material de categoria 3 sau echivalent, conform definiției din Regulamentul (CE) nr. 1774/2002 al Parlamentului European și al Consiliului din 3 octombrie 2002 de stabilire a normelor sanitare privind subprodusele de origine animală care nu sunt destinate consumului uman. Indiferent de originea geografică și de natura țesutului, în scopul conformității cu reglementările, cărbunele animal este considerat conform cu prezenta notă pentru îndrumar.

Cărbunele produs conform acestor condiții este puțin probabil să prezinte risc de EST și, prin urmare, este considerat conform cu prezenta notă pentru îndrumar. În cazul cărbunelui produs în alte condiții, trebuie să se demonstreze conformitatea cu prezenta notă pentru îndrumar.

6.6. Lapte și derivați din lapte

Având în vedere cunoștințele științifice actuale și indiferent de originea geografică, este puțin probabil ca laptele bovin să prezinte vreun risc de contaminare cu EST (33).

Anumite materiale, inclusiv lactoza, sunt extrase din zer, lichidul rezidual provenit de la producția de brânză în urma coagulării. Coagularea poate implica utilizarea cheagului de vițel, un extract din abomasum, sau cheag obținut de la alte rumegătoare. CHMP/CVMP a efectuat o evaluare a riscurilor asociate lactozei și altor derivați din zer produși prin utilizarea cheagului de vițel și a concluzionat că riscul de EST este neglijabil în cazul în care cheagul de vițel este produs în conformitate cu procesul descris în raportul de evaluare a riscurilor (34). Concluzia a fost aprobată de SSC (35), care a efectuat, de asemenea, o evaluare a riscului de EST asociat cheagului în general (36).

Este puțin probabil ca derivații din lapte bovin produși conform condițiilor descrise mai jos să prezinte risc de EST și, prin urmare, sunt considerați conformi cu prezenta notă pentru îndrumar:

— laptele este obținut de la animale sănătoase în aceleași condiții ca și laptele colectat pentru consum uman; și

— nu se utilizează alte materiale de la rumegătoare, cu excepția cheagului de vițel, în prepararea acestor derivați (de exemplu, cazeină hidrolizată de enzime pancreatice).

În cazul derivaților din lapte produși în alte condiții sau utilizând cheag derivat de la alte specii de rumegătoare, trebuie să se demonstreze conformitatea cu prezenta notă pentru îndrumar.

6.7. Derivați din lână

Derivații din lâna și părul rumegătoarelor, cum ar fi lanolina și alcoolii de lână obținuți din păr, sunt considerați conformi cu prezenta notă pentru îndrumar, cu condiția ca lâna și părul să provină de la animale vii.

Este puțin probabil ca derivații din lână obținuți din lâna prelevată de la animale sacrificate, declarate „adecvate pentru consumul uman” și în cazul cărora procesul de fabricație în ceea ce privește pH-ul, temperatura și durata tratamentului întrunește cel puțin una din condițiile de prelucrare menționate mai jos, să prezinte risc de EST și, prin urmare, sunt considerați conformi cu prezenta notă pentru îndrumar.

— Tratament la un pH ≥ 13 (inițial; corespunzător unei concentrații de NaOH de cel puțin 0,1 M NaOH) la ≥ 60 °C timp de minim 1 oră. Acest lucru are loc, în mod normal, în timpul etapei de reflux a tratamentului alcalin organic;

— Distilare moleculară la ≥ 220 °C la presiune redusă.

În cazul derivaților din lână produși în alte condiții, trebuie să se demonstreze conformitatea cu prezenta notă pentru îndrumar.

6.8. Aminoacizi

Aminoacizii pot fi obținuți prin hidroliza materialelor din diferite surse.

Cu excepția cazului în care se justifică altfel, materialul de bază pentru fabricarea aminoacizilor trebuie să fie „material de categoria 3 sau echivalent”, conform definiției din Regulamentul (CE) nr. 1774/2002 al Parlamentului European și al Consiliului din 3 octombrie 2002 de stabilire a normelor sanitare privind subprodusele de origine animală care nu sunt destinate consumului uman.

Este puțin probabil ca aminoacizii preparați prin utilizarea următoarelor condiții de prelucrare să prezinte risc de EST și, prin urmare, sunt considerați conformi cu prezenta notă pentru îndrumar.

— aminoacizi produși din piele printr-un proces care presupune expunerea materialului la un pH de 1-2, urmat de un pH > 11, urmat la rândul său de aplicarea unui tratament termic la 140 °C timp de 30 de minute, la o presiune de 3 bari;

— aminoacizii sau peptidele rezultate sunt filtrate după producție; și

— se efectuează o analiză prin utilizarea unei metode validate și sensibile de control al oricăror macromolecule intacte reziduale, cu o limită fixată corespunzătoare.

În cazul aminoacizilor preparați în alte condiții, trebuie să se demonstreze conformitatea cu prezenta notă pentru îndrumar.

6.9. Peptone

Peptonele sunt hidrolizați parțiali ai proteinelor, obținute prin digestie enzimatică sau acidă. Ele sunt utilizate în mediile de cultură microbiologice, pentru a răspunde cerințelor nutriționale ale microorganismelor care ar putea fi utilizate ca stocuri de sămânță, sau în fermentațiile la scară industrială pentru fabricarea de medicamente de uz uman sau veterinar, inclusiv vaccinuri. Există un interes considerabil pentru utilizarea proteinelor vegetale ca alternativă la proteinele de origine animală. Cu toate acestea:

— în situațiile în care se utilizează gelatina ca material sursă al proteinelor, se face trimitere la secțiunea 6.2, Gelatină, din prezentul îndrumar;

— în situațiile în care se utilizează cazeina ca material sursă al proteinelor, se face trimitere la secțiunea 6.6, Lapte și derivați din lapte, din prezentul îndrumar;

— în situațiile în care țesutul speciilor de animale cu relevanță pentru EST este materialul sursă al proteinelor, țesutul trebuie prelevat de la animale adecvate pentru consum (a se vedea secțiunea 3.2, Originea animală, din prezentul îndrumar) cu o vârstă maximă de 30 de luni pentru bovinele provenite din țări cu risc de ESB controlat (categoria B). Vârsta animalelor reprezintă un motiv de îngrijorare minim pentru animalele din țări cu risc de ESB neglijabil (categoria A).

(1) Acest aspect este evaluat în prezent de EFSA și ECDC. Pentru informații actualizate, vă rugăm să consultați următorul link: http://registerofquestions.efsa.europa.eu/roqFrontend/questionsListLoader?mandate=M-2009-0221.

(2) În ianuarie 2005, după confirmarea unui caz de ESB la o capră în Franța, au fost luate măsuri legislative suplimentare în ceea ce privește monitorizarea și intensificarea testării rumegătoarelor mici. În urma intensificării supravegherii, nu s-au identificat cazuri suplimentare de ESB la ovine și caprine în UE.

(3) JO L 311, 28.11.2001, p. 67.

(4) JO L 311, 28.11.2001, p. 1.

(5) JO L 147, 31.5.2001, p. 1.

(6) JO L 273, 10.10.2002, p. 1. Regulamentul (CE) 1774/2002 a fost abrogat prin Regulamentul (CE) 1069/2009 care se va aplica începând cu 4 martie 2011 (JO L 300, 14.11.2009, p. 1).

(7) Orientări de reglementare și documente de poziție au fost emise de Comitetul pentru medicamente de uz uman și grupul său de lucru pentru produse biologice vizând medicamentele obținute din țesuturi umane în ceea ce privește BCJ și vBCJ. Aceste orientări sunt disponibile la http://www.ema.europa.eu.

(8) Porcinele și păsările, care sunt specii de animale de interes special pentru fabricarea medicamentelor, nu sunt în mod natural receptive la infecție pe cale orală. Prin urmare, acestea nu sunt specii de animale cu relevanță pentru EST în înțelesul prezentei note pentru îndrumar. De asemenea, câinii, iepurii și peștii nu sunt specii de animale cu relevanță pentru EST în înțelesul prezentei note pentru îndrumar.

(9) A se vedea, de asemenea: Document de poziție privind evaluarea riscului de transmitere a agenților encefalopatiilor spongiforme animale prin intermediul seminței master utilizate în producția de vaccinuri veterinare (EMEA/CVMP/019/01 – februarie 2001, adoptat de Comitetul pentru medicamente de uz veterinar (CVMP) în iulie 2001, JO C 286, 12.10.2001, p. 12.

(10) JO L 136, 30.4.2004, p. 1.

(11) http://www.oie.int/eng/Status/BSE/en_BSE_free.htm

(12) Regulamentul (CE) nr. 722/2007 (JO L 164, 26.6.2007, p. 7).

(13) JO L 172, 30.6.2007, p. 84.

(14) Comitetul științific director, înființat prin Decizia 97/404/CE a Comisiei (JO L 169, 27.6.1997, p. 85), asistă Comisia în obținerea celor mai bune avize științifice disponibile pe probleme legate de sănătatea consumatorilor. Începând din mai 2003, sarcina acestuia a fost preluată de Autoritatea Europeană pentru Siguranța Alimentară (EFSA): http://www.efsa.europa.eu.

(15) Clasificarea Comitetului științific director european pentru riscul geografic de ESB (GBR) oferă o indicație a nivelului de probabilitate a prezenței uneia sau mai multor bovine infectate clinic sau preclinic cu ESB într-o anumită țară sau regiune. O definiție a celor patru categorii este prezentată în tabel:

Nivel GBR Prezența uneia sau mai multor bovine infectate clinic sau preclinic cu ESB într-o regiune geografică/țară I Foarte puțin probabil II Puțin probabil, dar nu exclus III Probabil, dar neconfirmat sau confirmat la un nivel inferior IV Confirmat la un nivel superior (≥ 100 cazuri/1 milion de bovine adulte pe an)

Rapoarte privind evaluarea GBR a țărilor sunt disponibile pe site-ul web al SSC (http://ec.europa.eu/food/fs/sc/ssc/outcome_en.html).

(16) Experții consideră că sistemul de clasificare GBR este suficient de stabil, astfel încât poate fi utilizat în continuare, în cursul perioadei interimare, pentru demonstrarea conformității cu prezentul îndrumar.

(17) Opinion of the Scientific Panel on Biological Hazards on „the breeding programme for TSE resistance in sheep” (Avizul Grupului științific pentru riscuri biologice privind „programul de creștere a animalelor pentru rezistența la EST a ovinelor”): http://www.efsa.europa.eu/EFSA/efsa_locale-1178620753812_1178620775678.htm.

(18) SSC Scientific Opinion on the conditions related to „BSE Negligible Risk (Closed) Bovine Herds” adopted at the meeting of 22-23 July 1999 [Avizul științific al SSC privind condițiile referitoare la „cirezile de bovine cu risc de ESB neglijabil (închise)” adoptat la reuniunea din 22-23 iulie 1999]: http://ec.europa.eu/food/fs/sc/ssc/out56_en.html.

(19) Tabelele de clasificare a țesuturilor se bazează pe cele mai recente Ghiduri ale OMS privind distribuția infecțiozității țesuturilor în encefalopatiile spongiforme transmisibile (2010): http://www.who.int/bloodproducts/tablestissueinfectivity.pdf.

(20) Un aviz științific privind infecțiozitatea cu ESB/EST în țesuturile rumegătoarelor mici este în prezent reevaluat de EFSA (întrebarea nr. EFSA-Q-2010-052). Pentru informații actualizate, vă rugăm să accesați acest link: http://registerofquestions.efsa.europa.eu/roqFrontend/questionsListLoader?mandate=M-2010-0041.

(21) SSC opinion on stunning methods and BSE risk (The risk of dissemination of brain particles into the blood and carcass when applying certain stunning methods) [Avizul SSC privind metodele de asomare și riscul de ESB (Riscul de răspândire a particulelor cerebrale în sânge și carcasă în cazul aplicării anumitor metode de asomare)], adoptat la reuniunea din 10-11 ianuarie 2002 http://ec.europa.eu/food/fs/sc/ssc/out245_en.pdf.

Report of the EFSA Working Group on BSE risk from dissemination of brain particles in blood and carcass.

Question No EFSA-Q-2003-122 (Raportul Grupului de lucru EFSA privind riscul de ESB datorat răspândirii particulelor cerebrale în sânge și carcasă. Întrebarea nr. EFSA-Q-2003-122), adoptat la 21 octombrie 2004, http://www.efsa.europa.eu/EFSA/efsa_locale-1178620753812_1178620777397.htm.

(22) Analiza riscurilor și punctele critice de control

(23) WHO Guidelines on Tissue Infectivity Distribution in Transmissible Spongiform Encephalopathies (Ghidurile OMS privind distribuția infecțiozității țesuturilor în encefalopatiile spongiforme transmisibile) (2006): http://www.who.int/bloodproducts/tse/WHO%20TSE%20Guidelines%20FINAL-22%20JuneupdatedNL.pdf.

(24) Guideline on the investigation of manufacturing process for plasma-derived medicinal products with regard to vCJD risk (Orientări privind investigarea procesului de fabricație al medicamentelor derivate din plasmă în ceea ce privește riscul de vBCJ) CPMP/BWP/5136/03

(25) Pe baza Opinion of the Scientific Panel on Biological Hazards of the European Food Safety Authority on the „Quantitative assessment of the human BSE risk posed by gelatine with respect to residual BSE risk” (Avizul Grupului științific pentru riscuri biologice al Autorității Europene pentru Siguranța Alimentară privind „Evaluarea cantitativă a riscului de ESB la om asociat gelatinei având în vedere riscul de ESB rezidual”), The EFSA Journal, 312, (1-28): http://www.efsa.europa.eu/EFSA/efsa_locale-1178620753812_1178620776107.htm.

Cerințele de selectare și fabricare a materialelor sursă sunt adecvate pentru gelatina administrată oral sau parenteral destinată utilizării în medicamente de uz uman și veterinar.

(26) Opinion of the Scientific Panel on Biological Hazards on the assessment of the age limit in cattle for the removal of certain Specified Risk Materials (SRM). Question No EFSA-Q-2004-146 [Avizul Grupului științific pentru riscuri biologice privind evaluarea limitei de vârstă la bovine pentru îndepărtarea anumitor materiale cu riscuri specificate (MRS). Întrebarea nr. EFSA-Q-2004-146], adoptat la 28 aprilie 2005.

(27) WHO Guidelines on Tissue Infectivity Distribution in Transmissible Spongiform Encephalopathies (Ghidurile OMS privind distribuția infecțiozității țesuturilor în encefalopatiile spongiforme transmisibile) (2006): http://www.who.int/bloodproducts/tse/WHO%20TSE%20Guidelines%20FINAL-22%20JuneupdatedNL.pdf.

(28) Report of the EFSA Working Group on BSE risk from dissemination of brain particles in blood and carcass. Question No EFSA-Q-2003-122 (Raportul Grupului de lucru EFSA privind riscul de ESB datorat răspândirii particulelor cerebrale în sânge și carcasă. Întrebarea nr. EFSA-Q-2003-122), adoptat la 21 octombrie 2004, http://www.efsa.europa.eu/en/science/biohaz/biohaz_opinions/opinion_annexes/733.html.

(29) Guideline on the investigation of manufacturing process for plasma-derived medicinal products with regard to vCJD risk (Orientări privind investigarea procesului de fabricație al medicamentelor derivate din plasmă în ceea ce privește riscul de vBCJ) CPMP/BWP/5136/03.

(30) Atunci când se prelevează din țări de categoria B, bovinele trebuie să provină din cirezi bine definite și documentate.

(31) Poate fi permisă o vârstă mai mare în cazul în care contaminarea încrucișată a sângelui cu material SNC poate fi exclusă în mod clar (de exemplu, sacrificare conformă cu regulile halal).

(32) Demonstrarea reducerii prionilor poate să nu fie necesară în cazul în care contaminarea încrucișată a sângelui cu material SNC poate fi exclusă în mod clar (de exemplu, sacrificare conformă cu regulile halal).

(33) Pentru lapte și derivații din lapte de la rumegătoare mici, vă rugăm să consultați avizul EFSA privind întrebarea nr. EFSA-Q-2008-310, adoptat la 22 octombrie 2008 (http://www.efsa.europa.eu/en/scdocs/scdoc/849.htm).

(34) Comitetul pentru medicamente de uz uman și grupul său de lucru pentru produse biologice au efectuat o evaluare a riscurilor și de reglementare pentru lactoza preparată utilizându-se cheag de vițel. Evaluarea riscurilor a inclus sursa animalelor, excizia abomasumurilor și disponibilitatea unor proceduri bine definite de asigurare a calității. Calitatea oricăror înlocuitori de lapte utilizați ca hrană pentru animalele de la care se obțin abomasumurile este deosebit de importantă. Raportul este disponibil la http://www.ema.europa.eu/pdfs/human/press/pus/057102.pdf.

(35) Declarație provizorie privind siguranța cheagului obținut de la vițel pentru fabricarea lactozei, adoptată de SSC în cadrul reuniunii sale din 4-5 aprilie 2002 (http://ec.europa.eu/food/fs/sc/ssc/out255_en.pdf).

(36) SSC a emis un aviz privind siguranța cheagului animal în ceea ce privește riscurile de boli EST animale și, în special, ESB, adoptat în cadrul reuniunii sale din 16 mai 2002 (http://ec.europa.eu/food/fs/sc/ssc/out265_en.pdf).