REGULAMENTUL (UE) NR. 544/2011 AL COMISIEI

din 10 iunie 2011

de punere în aplicare a Regulamentului (CE) nr. 1107/2009 al Parlamentului European și al Consiliului în ceea ce privește cerințele în materie de date aplicabile substanțelor active

(Text cu relevanță pentru SEE)

COMISIA EUROPEANĂ,

având în vedere Tratatul privind funcționarea Uniunii Europene,

având în vedere Regulamentul (CE) nr. 1107/2009 al Parlamentului European și al Consiliului din 21 octombrie 2009 privind introducerea pe piață a produselor fitosanitare și de abrogare a Directivelor 79/117/CEE și 91/414/CEE (1) ale Consiliului, în special articolul 8 alineatul (4) prima teză,

după consultarea Comitetului permanent pentru lanțul alimentar și sănătatea animală,

întrucât:

ADOPTĂ PREZENTUL REGULAMENT:

Articolul 1

Cerințele în materie de date necesare autorizării unei substanțe active prevăzute la articolul 8 alineatul (1) litera (b) din Regulamentul (CE) nr. 1107/2009 sunt stabilite în anexa la prezentul regulament.

Articolul 2

Prezentul regulament intră în vigoare în a douăzecea zi de la data publicării în Jurnalul Oficial al Uniunii Europene.

Se aplică de la 14 iunie 2011.

(1) JO L 309, 24.11.2009, p. 1.

(2) JO L 230, 19.8.1991, p. 1.

ANEXĂ

CERINȚE REFERITOARE LA DATELE APLICABILE SUBSTANȚELOR ACTIVE PREVĂZUTE LA ARTICOLUL 8 ALINEATUL (1) LITERA (b) DIN REGULAMENTUL (CE) NR. 1107/2009

INTRODUCERE

1. Informația trebuie:

1.1. să cuprindă un dosar tehnic cu informațiile necesare pentru evaluarea riscurilor previzibile, imediate sau pe termen lung, pe care le poate comporta substanța activă pentru om, animale, precum și mediu și în care să figureze cel puțin rezultatele studiilor menționate în continuare;

1.2. să fie colectată, după caz, în conformitate cu versiunea cea mai recentă a liniilor directoare menționate sau descrise în prezenta anexă; în cazul studiilor inițiate înaintea intrării în vigoare a modificării prezentei anexe, informația este colectată în conformitate cu orientări adecvate, validate la nivel național sau internațional sau, în cazul în care acestea nu există, în conformitate cu orientări acceptate de autoritatea competentă;

1.3. să cuprindă, în cazul în care linia directoare nu este adecvată sau nu este descrisă sau în cazul în care a fost utilizată o linie directoare, alta decât cele menționate în prezenta anexă, o justificare a liniei directoare utilizate care să fie considerată acceptabilă de către autoritatea competentă. În special, atunci când prezenta anexă face referire la o metodă prevăzută de Regulamentul (CE) nr. 440/2008 al Comisiei (1) care constă în transpunerea unei metode elaborate de o organizație internațională (de exemplu, OCDE), statele membre pot accepta ca informația solicitată să fie colectată în conformitate cu ultima versiune a respectivei metode dacă, la începerea analizelor, metoda prevăzută de Regulamentul (CE) nr. 440/2008 nu a fost încă actualizată;

1.4. să cuprindă, în cazul unei solicitări din partea autorității competente, o descriere completă a liniilor directoare utilizate, cu excepția cazului în care se face trimitere la acestea sau sunt descrise în prezenta anexă, precum și o descriere completă a oricărei variante, ca și justificarea acesteia, acceptabilă pentru autoritatea competentă;

1.5. să cuprindă un raport complet și imparțial al studiilor desfășurate, precum și descrierea lor completă sau o justificare acceptabilă pentru autoritatea competentă atunci când: — anumite date sau informații specifice care nu par a fi necesare, având în vedere natura substanței sau a utilizărilor care au fost propuse pentru aceasta, nu sunt furnizate; sau — furnizarea informațiilor și datelor nu este necesară, din punct de vedere științific, sau nu este posibilă, din punct de vedere tehnic;

1.6. după caz, să fi fost colectată în conformitate cu dispozițiile Directivei 86/609/CEE (2).

2. Teste și analize

2.1. Este necesar ca testele și analizele să se efectueze în conformitate cu principiile stabilite de Directiva 2004/10/CE a Parlamentului European și a Consiliului (3) atunci când au drept finalitate obținerea unor date privind proprietățile relevante pentru sănătatea oamenilor sau a animalelor sau pentru mediu și/sau pentru securitate în aceste domenii.

2.2. Prin derogare de la punctul 2.1, statele membre pot decide ca testele și analizele efectuate pe propriul teritoriu pentru obținerea unor date despre proprietățile și/sau securitatea privind albinele melifere sau artropodele folositoare, altele decât albinele, să fie realizate de laboratoare de testare sau organizații oficiale sau oficial recunoscute, care îndeplinesc cel puțin condițiile menționate la punctele 2.2 și 2.3 din introducerea de la anexa la Regulamentul (UE) nr. 545/2011 al Comisiei (4). Această derogare se aplică testelor începute efectiv până la 31 decembrie 1999.

2.3. Prin derogare de la punctul 2.1, statele membre pot decide ca testările controlate privind reziduurile efectuate pe propriul teritoriu, în conformitate cu secțiunea 6 „Reziduuri în sau pe produsele tratate, alimente și hrana pentru animale”, asupra produselor de protecție a plantelor conținând substanțe active care erau deja prezente pe piață la doi ani după notificarea Directivei 91/414/CEE, să fie realizate de laboratoare de testare sau organizații oficiale sau oficial recunoscute, care îndeplinesc cel puțin condițiile menționate la punctele 2.2 și 2.3 din introducerea de la anexa la Regulamentul (UE) nr. 545/2011. Această derogare se aplică testărilor controlate privind reziduurile începute efectiv până la 31 decembrie 1999.

2.4. Prin derogare de la punctul 2.1, în cazul substanțelor active constituite din microorganisme sau virusuri, este posibil ca testele și analizele efectuate pentru a obține date privind proprietățile și/sau siguranța în raport cu alte aspecte decât sănătatea oamenilor să fi fost realizate de laboratoare de testare sau organizații oficiale sau oficial recunoscute, care satisfac cel puțin condițiile de la punctele 2.2 și 2.3 din introducerea de la anexa la Regulamentul (UE) nr. 545/2011.

PARTEA A

SUBSTANȚE CHIMICE

1. Identitatea substanței active

Informațiile furnizate trebuie să permită identificarea cu precizie a fiecărei substanțe active, definirea specificației acesteia și caracterizarea naturii ei. Aceste date și informații sunt necesare pentru toate substanțele active, în cazul în care nu există indicații contrare în acest sens.

1.1. Solicitant (nume, adresă etc.)

Trebuie să se indice numele și adresa solicitantului, precum și numele, funcția, numerele de telefon și de fax ale persoanei de contact adecvate.

În cazul în care, pe lângă acestea, solicitantul are un birou, un agent sau un reprezentant în statul membru în care se prezintă cererea de autorizare și, în cazul în care acesta este diferit, în statul membru raportor desemnat de Comisie, se indică numele și adresa biroului, a agentului sau a reprezentantului local, precum și numele, funcția, numărul de telefon și de fax ale persoanei de contact adecvate.

1.2. Producător (nume, adresă, inclusiv amplasamentul instalației)

Se indică numele și adresa producătorului sau a producătorilor substanței active, precum și numele și adresa fiecărei instalații în care este produsă substanța activă. Se indică un punct de contact (de preferință central, cu nume, număr de telefon și de fax), căruia i se trimit informațiile de actualizare și care răspunde la întrebările privind tehnologia de producție, procedeele și calitatea produsului (inclusiv, după caz, privind loturile individuale). În cazul în care amplasamentul sau numărul de producători se modifică după autorizarea substanței active, informațiile necesare trebuie să fie notificate din nou Comisiei și statelor membre.

1.3. Denumirea comună propusă sau acceptată de către ISO și sinonime

Se indică denumirea comună ISO sau propusă de ISO și, după caz, alte denumiri comune propuse sau acceptate (sinonime), inclusiv numele (titlul) autorității responsabile de nomenclatura în cauză.

1.4. Denumirea chimică [nomenclatura IUPAC (Uniunea Internațională de Chimie Pură și Aplicată) și CA (Chemical Abstracts)]

Se indică denumirea chimică menționată în anexa VI la Regulamentul (CE) nr. 1272/2008 al Parlamentului European și al Consiliului (5) sau, în cazul în care denumirea nu figurează în acest regulament, în conformitate cu nomenclatura IUPAC și CA.

1.5. Numărul/numerele de cod de dezvoltare al/ale producătorului

Se indică numerele de cod utilizate pentru identificarea substanței active și a preparatelor eventual disponibile care conțin substanța activă, pe parcursul activității de dezvoltare. Pentru fiecare număr de cod indicat, se precizează materialul la care se referă, perioada în care a fost utilizat și statele membre sau alte țări în care a fost sau mai este utilizat.

1.6. Numărul CAS, numărul CE și numărul CIPAC (în cazul în care există)

Se indică numărul CA, numărul CE (IESCE sau ELINCS) și numărul CIPAC, în cazul în care există.

1.7. Formula moleculară și formula dezvoltată, masa moleculară

Se indică formula moleculară, masa moleculară și formula dezvoltată a substanței active și, după caz, formula dezvoltată a fiecărui stereo-izomer și izomer optic prezent în substanța activă.

1.8. Metoda de fabricație a substanței active (procedee de sinteză)

Se indică, pentru fiecare instalație, metoda de fabricație, cu privire la identitatea materiilor de plecare, procedeele chimice folosite, precum și identitatea subproduselor și a impurităților prezente în produsul finit. În general, informațiile privind ingineria procedeelor nu sunt necesare.

Atunci când informațiile furnizate se referă la un sistem de producție pilot, informația necesară trebuie să fie furnizată din nou, în cazul în care metodele și procedurile de producție la scară industrială sunt stabilizate.

1.9. Specificația purității substanței active exprimate în grame pe kilogram

Se precizează conținutul minim, în g/kg de substanță activă pură (cu excepția izomerilor inactivi), al materiilor prelucrate care intră în fabricația produselor preparate.

Atunci când informațiile furnizate se referă la un sistem de producție pilot, informația necesară trebuie să fie furnizată din nou Comisiei și statelor membre în cazul în care metodele și procedurile de producție la scară industrială sunt stabilizate și în cazul în care schimbările intervenite în producție modifică specificația purității.

1.10. Identitatea izomerilor, a impurităților și a aditivilor (de exemplu, stabilizatori), cu formula dezvoltată și conținutul exprimat în grame pe kilogram

Se precizează conținutul în g/kg de izomeri inactivi, precum și raportul dintre conținutul în izomeri/diastereo-izomeri, după caz. În plus, se precizează conținutul maxim în g/kg pentru fiecare compus, altul decât aditivii, inclusiv subprodusele și impuritățile. Pentru aditivi, se precizează conținutul în g/kg.

Pentru fiecare componentă prezentă în cantitate de 1 g/kg sau mai mult, se furnizează următoarele informații, după caz:

— denumirea chimică în conformitate cu nomenclatura IUPAC și CA;

— denumirea comună ISO sau denumirea comună propusă, în cazul în care există;

— numărul CAS, numărul CE (IESCE sau ELINCS) și numărul CIPAC, în cazul în care există;

— formula moleculară și formula dezvoltată;

— masa moleculară; și

— conținutul maxim în g/kg.

În cazul în care procedeul de fabricație are loc în așa fel încât, în substanța activă, pot fi prezente impurități și subproduse nedorite, în mod special din cauza proprietăților lor toxicologice, ecotoxicologice sau de mediu, se determină și se precizează conținutul pentru fiecare dintre acești compuși. În aceste cazuri, se indică metodele de analiză utilizate și limitele de determinare care trebuie să fie suficient de reduse pentru fiecare compus important. Mai mult, se furnizează următoarele informații, după caz:

— denumirea chimică în conformitate cu nomenclatura IUPAC și CA;

— denumirea comună ISO sau denumirea comună propusă, în cazul în care există;

— numărul CAS, numărul CE (IESCE sau ELINCS) și numărul CIPAC, în cazul în care există;

— formula moleculară și formula dezvoltată;

— masa moleculară; și

— conținutul maxim în g/kg.

Atunci când informațiile furnizate se referă la un sistem de producție pilot, informația necesară trebuie să fie furnizată din nou în cazul în care metodele și procedurile de producție la scară industrială sunt stabilizate și în cazul în care schimbările intervenite în producție modifică specificația purității.

Atunci când informațiile furnizate nu permit identificarea în întregime a unei componente, de exemplu a condensatelor, se furnizează informații detaliate privind compoziția fiecărei componente.

Atunci când componentele sunt adăugate substanței active, înainte de fabricarea produsului preparat, în vederea protejării stabilității sale și facilității manipulării acestuia, trebuie să se indice, de asemenea, denumirea lor comercială. Mai mult, se furnizează următoarele informații cu privire la aditivi, după caz:

— denumirea chimică în conformitate cu nomenclatura IUPAC și CA;

— denumirea comună ISO sau denumirea comună propusă, în cazul în care există;

— numărul CAS, numărul CE (IESCE sau ELINCS) și numărul CIPAC, în cazul în care există;

— formula moleculară și formula dezvoltată;

— masa moleculară; și

— conținutul maxim în g/kg.

Pentru componentele adăugate, altele decât substanța activă și impuritățile rezultate din procedeul de fabricație, se indică funcția compusului (aditiv):

— agent antispumant;

— antigel;

— liant;

— stabilizator;

— tampon;

— agent de dispersare;

— altele (specificați).

1.11. Profilul analitic al loturilor

Se analizează probele reprezentative ale substanței active pentru a determina conținutul lor de substanță activă pură, de izomeri inactivi, de impurități și aditivi, după caz. Rezultatele analizei transmise trebuie să cuprindă date cantitative cu privire la conținutul în g/kg pentru toate componentele prezente în cantitate de mai mult de 1 g/kg; în mod normal, acestea trebuie să se refere la cel puțin 98 % din materia analizată. Se determină și se comunică conținutul real al componentelor nedorite în mod special din cauza proprietăților lor toxicologice, ecotoxicologice sau de mediu. Datele comunicate trebuie să cuprindă rezultatele analizei de probe individuale, precum și un rezumat al acestor date, menit să indice conținutul minim sau maxim și tipic pentru fiecare componentă importantă, după caz.

Atunci când o substanță activă este produsă în mai multe instalații, aceste informații trebuie să fie furnizate separat, pentru fiecare instalație în parte.

Pe de altă parte, în cazul în care este necesar și posibil, trebuie analizate probe de substanță activă produsă în laborator sau în sistemele pilot de producție, atunci când aceste materiale au servit la furnizarea datelor toxicologice sau ecotoxicologice.

2. Proprietățile fizice și chimice ale substanței active

(i) Informațiile furnizate trebuie să descrie proprietățile fizice și chimice ale substanțelor active împreună cu alte informații importante, ele trebuie să permită caracterizarea acestora. Informațiile furnizate trebuie să permită, în special: — identificarea riscurilor fizice, chimice și tehnice legate de substanțele active; — clasificarea substanțelor active în funcție de riscuri; — specificarea restricțiilor și condițiilor de autorizare corespunzătoare; și — specificarea frazelor de pericol și de securitate corespunzătoare. Informațiile și datele în cauză sunt necesare pentru toate substanțele active, în lipsa altor precizări.

(ii) Informațiile furnizate, asociate celor privind preparatele importante, trebuie să permită identificarea riscurilor fizice, chimice și tehnice legate de preparate, clasificarea acestora și stabilirea faptului că preparatele pot fi utilizate fără dificultăți inutile și permit ca omul, animalele și mediul să fie expuse cât mai puțin posibil, ținându-se seama de modul de utilizare.

(iii) Se indică măsura în care substanțele active pentru care se solicită autorizarea sunt conforme cu specificațiile corespunzătoare ale FAO (Organizația Națiunilor Unite pentru Alimentație și Agricultură). Abaterile de la specificațiile FAO trebuie descrise în detaliu și justificate.

(iv) În anumite cazuri, testele trebuie realizate pe o substanță activă purificată care îndeplinește specificațiile date. În aceste cazuri, trebuie să se indice principiile metodei/metodelor de purificare. Se indică gradul de puritate a acestei materii de testare, care trebuie să fie atât de ridicat pe cât permite cea mai bună tehnologie existentă. Se furnizează o justificare adecvată în cazul în care gradul de puritate atins este mai mic de 980 g/kg. Această justificare trebuie să demonstreze că au fost luate în considerare toate posibilitățile realizabile și acceptabile, din punct de vedere tehnic, pentru producția substanței active pure.

2.1. Punctul de topire și punctul de fierbere

2.1.1. Se determină și se indică punctul de topire sau, după caz, punctul de congelare sau de solidificare a substanței active purificate, în conformitate cu metoda A 1 din Regulamentul (CE) nr. 440/2008. Măsurătorile se înregistrează până la temperatura de 360 °C.

2.1.2. Dacă este cazul, punctul de fierbere al substanțelor active purificate se determină și se indică în conformitate cu metoda A 2 din Regulamentul (CE) nr. 440/2008. Măsurătorile se înregistrează până la temperatura de 360 °C.

2.1.3. Atunci când punctul de topire și/sau punctul de fierbere nu pot fi determinate din motive legate de compoziție sau de sublimare, se indică temperatura la care are loc descompunerea sau sublimarea.

2.2. Densitatea relativă

Pentru substanțele active lichide sau solide, densitatea relativă a substanței active purificate se determină și se indică în conformitate cu metoda A 3 din Regulamentul (CE) nr. 440/2008.

2.3. Presiunea vaporilor (în Pa), volatilitatea (de exemplu, constanta legii lui Henry)

2.3.1. Presiunea vaporilor substanței active purificate se indică în conformitate cu metoda A 4 din Regulamentul (CE) nr. 440/2008. Atunci când această presiune este mai mică de 10–5 Pa, presiunea vaporilor la 20 sau la 25 °C poate fi estimată printr-o curbă a presiunii vaporilor.

2.3.2. În cazul substanțelor active solide sau lichide, volatilitatea (constanta legii lui Henry) substanței active purificate se determină sau se calculează pornind de la solubilitatea acesteia în apă și de la presiunea vaporilor și se precizează (în Pa × m3 × mol–1).

2.4. Aspect (stare fizică, culoare și miros; în cazul în care sunt cunoscute)

2.4.1. Se prezintă o descriere a culorii, după caz, și a stării fizice a substanței active astfel cum a fost produsă și a substanței active purificate.

2.4.2. Se prezintă o descriere a tuturor mirosurilor asociate substanței active astfel cum a fost produsă și substanței active purificate, constatate în timpul manipulării materiilor în laborator sau în instalațiile de producție.

2.5. Spectrele (ultraviolet/vizibil – UV/VIS, infraroșu – IR, rezonanță magnetică nucleară – RMN, spectrometrie de masă – SM), extincția moleculară la lungimi de undă adecvate

2.5.1. Se determină și se indică spectrele următoare, împreună cu un tablou de caracteristici ale semnalului necesare interpretării: ultraviolet/vizibil (UV/VIS), infraroșu (IR), rezonanță magnetică nucleară (RMN) și spectrometrie de masă (SM) ale substanței active purificate și extincția moleculară la lungimi de undă adecvate.

Se determină și se indică lungimile de undă la care are loc extincția moleculară în spectrul ultraviolet/vizibil; după caz, se include aici o lungime de undă cu valoarea cea mai mare de absorbție la mai mult de 290 nm.

Pentru substanțele active care sunt izomeri optici rezolvați, se măsoară și se indică puritatea optică a acestora.

2.5.2. Se determină și se indică spectrele de absorbție UV/vizibil, IR, RMN și SM, dacă acestea sunt necesare pentru identificarea tuturor impurităților considerate ca fiind importante pe plan toxicologic, ecotoxicologic sau de mediu.

2.6. Solubilitatea în apă, în special influența pH-ului (de la 4 la 10) asupra solubilității

Solubilitatea în apă a substanțelor active purificate la presiune atmosferică se determină și se indică în conformitate cu metoda A 6 din Regulamentul (CE) nr. 440/2008. Aceste determinări se efectuează în gama neutră (adică în apă distilată în echilibru cu bioxid de carbon atmosferic). În cazul în care substanța activă este capabilă să formeze ioni, se efectuează determinările în gama acidă (pH de la 4 la 6) și în gama alcalină (pH de la 8 la 10). Atunci când stabilitatea substanței active în mediile apoase nu permite determinarea solubilității în apă, se furnizează o justificare pe baza datelor testelor.

2.7. Solubilitatea în solvenți organici

Se determină și se indică solubilitatea substanțelor active introduse în următorii solvenți organici la o temperatură de 15 până la 25 °C, în cazul în care este mai mică de 250 g/kg; se precizează temperatura aplicată:

— hidrocarbură alifatică: de preferință n-heptan;

— hidrocarbură aromatică: de preferință xilen;

— hidrocarbură halogenată: de preferință 1,2 diclor-etan;

— alcool: de preferință metanol sau alcool izopropilic;

— cetonă: de preferință acetonă;

— ester: de preferință acetat de etil.

În cazul în care unul sau mai mulți dintre acești solvenți nu sunt compatibili cu substanța activă dată (de exemplu, reacționează cu substanța testată), pot fi utilizați solvenți alternativi. În astfel de cazuri, alegerea făcută trebuie să fie justificată la nivel de structură și de polaritate a solvenților.

2.8. Coeficientul de partiție n-octanol/apă, în special influența pH-ului (de la 4 la 10)

Coeficientul de partiție n-octanol/apă al substanței active purificate se determină și se indică în conformitate cu metoda A 8 din Regulamentul (CE) nr. 440/2008. Se analizează incidența pH-ului (de la 4 la 10), în cazul în care substanța este acidă sau bazică, în funcție de valoarea pKa (< 12 pentru cele acide, > 2 pentru cele bazice).

2.9. Stabilitatea în apă, rata de hidroliză, degradarea fotochimică, randamentul cuantic și identitatea produsului/produșilor de degradare, constanta de disociere, în special influența pH-ului (de la 4 la 9)

2.9.1. Se determină rata de hidroliză a substanțelor active purificate (în general o substanță activă marcată, cu o puritate > 95 %), pentru fiecare dintre valorile pH-ului de 4, 7 și 9, în atmosferă sterilă și în absența luminii, și se indică în conformitate cu metoda C 7 din Regulamentul (CE) nr. 440/2008. Pentru substanțele cu o rată de hidroliză redusă, această rată poate fi determinată la 50 °C sau la o altă temperatură adecvată.

În cazul în care se produce o degradare la 50 °C, se determină rata de degradare la o altă temperatură și se trasează un grafic Arrhenius pentru a permite estimarea hidrolizei la 20 °C. Se indică identitatea produselor formate prin hidroliză și constanta de viteză observată. De asemenea, se indică valoarea DT50 estimată.

2.9.2. Pentru compușii cu un coeficient de absorbție moleculară (zecimal) (ε) > 10 (1 × mol–1 × cm–1) la o lungime de undă λ ≥ 290 nm, se determină și se indică fototransformarea directă în apă purificată (de exemplu, distilată), la o temperatură cuprinsă între 20 și 25 °C, a unei substanțe active purificate marcate, în general, la lumină artificială și în atmosferă sterilă, utilizându-se, la nevoie, un agent de solubilizare. A nu se utiliza activatori precum acetona în calitate de cosolvent sau de agent de solubilizare. Sursa de lumină trebuie să simuleze lumina soarelui și să fie dotată cu filtre care să excludă radiațiile cu lungimi de undă λ < 290 nm. Se indică identitatea produșilor de degradare formați care sunt prezenți în orice moment pe parcursul realizării studiului în cantități ≥ 10 % din substanța activă adăugată, se furnizează un bilanț al materiilor care să permită să se ia în considerare cel puțin 90 % din radioactivitatea aplicată și se indică timpul de înjumătățire fotochimic.

2.9.3. În cazul în care este necesar pentru studierea fototransformării directe, se determină și se indică randamentul cuantic al fotodegradării directe în apă, calculele permițând estimarea duratei de viață teoretice a substanței active în straturile superioare ale sistemelor apoase și a duratei de viață reale a substanței.

Metoda este descrisă de directivele modificate ale FAO privind criteriile ecotoxicologice de autorizare a pesticidelor (6).

2.9.4. În cazul în care se produce o disociere în apă, se determină și se indică, în conformitate cu Orientarea nr. 112 a Organizației pentru Cooperare și Dezvoltare Economică (OCDE), constantele de disociere (valorile pKa) ale substanței active purificate. Se indică identitatea produșilor de disociere formați, pe baza considerațiilor tehnice. În cazul în care substanța activă este o sare, se indică valoarea pKa a principiului activ.

2.10. Stabilitatea în aer, degradarea fotochimică, identitatea produsului/produșilor de degradare

Se prezintă o estimare a degradării fotochimice oxidative (autotransformare indirectă) a substanței active.

2.11. Inflamabilitatea, inclusiv autoinflamabilitatea

2.11.1. Se determină și se indică inflamabilitatea substanțelor active astfel cum au fost produse care sunt solide, gazoase sau care degajă gaze foarte inflamabile, în conformitate cu metoda A 10, A 11 sau A 12 din Regulamentul (CE) nr. 440/2008, după caz.

2.11.2. Se determină autoinflamabilitatea substanțelor active astfel cum au fost produse și se indică, în conformitate cu metoda A 15 sau A 16 din Regulamentul (CE) nr. 440/2008, după caz, și/sau, în cazul în care este necesar, cu Cage Test Bowes-Cameron al Națiunilor Unite (Recomandările Națiunilor Unite privind transportul mărfurilor periculoase, capitolul 14, nr. 14.3.4).

2.12. Punct de aprindere

Se determină punctul de aprindere al substanțelor active astfel cum au fost produse având un punct de topire sub 40 °C și se indică în conformitate cu metoda A 9 din Regulamentul (CE) No 440/2008; se recomandă să se utilizeze numai metode în recipiente închise.

2.13. Proprietăți explozive

În cazul în care este necesar, se determină și se indică, în conformitate cu metoda A 14 din Regulamentul (CE) nr. 440/2008, proprietățile explozive ale substanțelor active astfel cum au fost produse.

2.14. Tensiunea superficială

Tensiunea superficială se determină și se indică în conformitate cu metoda A 5 din Regulamentul (CE) nr. 440/2008.

2.15. Proprietăți oxidante

Se determină proprietățile oxidante ale substanțelor active astfel cum au fost produse și se indică în conformitate cu metoda A 17 din Regulamentul (CE) nr. 440/2008, cu excepția cazului în care examinarea formulei lor structurale stabilește în mod incontestabil faptul că substanța activă luată în considerare nu poate să reacționeze exotermic cu un material combustibil. În astfel de cazuri, este suficient să se furnizeze aceste informații pentru a justifica nedeterminarea proprietăților oxidante ale substanței.

3. Alte informații privind substanța activă

(i) Informația furnizată trebuie să indice scopurile în care se preconizează să se utilizeze preparatele ce conțin substanța activă sau scopurile în care urmează să se utilizeze și să precizeze care este doza aplicată și modul de utilizare prevăzut sau propus.

(ii) Informația furnizată trebuie să precizeze metodele și măsurile de precauție normale care trebuie respectate la manipularea, depozitarea și transportul substanței active.

(iii) Studiile, datele și informațiile prezentate, precum și alte studii, date și informații pertinente trebuie să precizeze și să justifice metodele și măsurile de precauție care trebuie respectate în caz de incendiu și să identifice produșii de combustie astfel obținuți. Posibilii produși de combustie care se pot forma în caz de incendiu se estimează în funcție de structura chimică și de proprietățile fizice și chimice ale substanței active.

(iv) Studiile, datele și informațiile prezentate, precum și alte studii, date și informații pertinente trebuie să demonstreze că măsurile propuse sunt potrivite în situații de urgență.

(v) În lipsa altor precizări, informațiile și datele în cauză sunt necesare pentru toate substanțele active.

3.1. Funcția, de exemplu fungicid, erbicid, insecticid, repelent, regulator de creștere

Se precizează funcția, aleasă dintre următoarele:

— acaricidă;

— bactericidă;

— fungicidă;

— erbicidă;

— insecticidă;

— moluscocidă;

— nematocidă;

— reglare a creșterii plantelor;

— repelentă;

— rodenticidă;

— mediator chimic;

— talpicidă;

— virucidă;

— altele (se precizează).

3.2. Efectele asupra organismelor dăunătoare, de exemplu, otrăvirea prin contact, prin inhalare, otrăvire stomacală, fungitoxică sau fungistatică etc., sistemică sau nu, la plante

3.2.1. Se indică natura efectelor asupra organismelor dăunătoare:

— acțiunea prin contact;

— acțiunea prin ingerare;

— acțiunea prin inhalare;

— acțiunea fungitoxică;

— acțiunea fungistatică;

— deshidratant;

— inhibitor al reproducerii;

— altele (se precizează).

3.2.2. Se indică dacă substanța activă este transportată în plante și, după caz, dacă această deplasare este apoplastică, simplastică sau ambele.

3.3. Domeniul de utilizare, de exemplu, câmp, culturi protejate, depozitare a produselor vegetale, grădinărit de casă

Domeniile de aplicare, existente și propuse, pentru preparatele ce conțin substanța activă trebuie să fie specificate printre următoarele:

— utilizarea efectivă în teren, și anume în agricultură, horticultură, silvicultură și viticultură;

— culturi protejate;

— culturi ornamentale;

— controlul buruienilor pe suprafețele necultivate;

— grădinărit de casă;

— plante de interior;

— depozitarea produselor vegetale;

— altul (precizați).

3.4. Organisme dăunătoare combătute și culturi sau produse protejate sau tratate

3.4.1. Se precizează utilizarea actuală și preconizată cu privire la culturi, grupe de culturi, plante sau produse vegetale tratate și, după caz, protejate.

3.4.2. După caz, trebuie să se prezinte detalii despre organismele dăunătoare împotriva cărora este asigurată protecția.

3.4.3. După caz, se indică efectele obținute, de exemplu, suprimarea lăstarilor, întârzierea maturării, reducerea lungimii tijelor, o mai bună fecundare etc.

3.5. Mod de acțiune

3.5.1. În măsura în care s-a elucidat, se indică modul de acțiune al substanței active la nivelul, după caz, al mecanismului (mecanismelor) biochimic(e) și fiziologic(e), precum și al procedeului (procedeelor) biochimic(e). În cazul în care sunt disponibile, se indică rezultatele studiilor experimentale în materie.

3.5.2. În cazul în care se știe că, pentru exercitarea efectului dorit, substanța activă trebuie transformată în metabolit sau în produs de degradare după aplicarea sau utilizarea preparatelor care o conțin, se furnizează, cu privire la metabolit sau la produsul de degradare activ, următoarele informații, făcându-se trimitere și apel la informațiile de la punctele 5.6, 5.11, 6.1, 6.2, 6.7, 7.1, 7.2 și 9, după caz:

— denumirea chimică în conformitate cu nomenclatura IUPAC și CA;

— denumirea comună ISO sau denumirea comună propusă;

— numărul CAS, numărul CE (IESCE sau ELINCS) și numărul CIPAC, în cazul în care există;

— formula empirică și formula dezvoltată; și

— masa moleculară.

3.5.3. Se furnizează informațiile disponibile privind formarea de metaboliți și de produși de degradare activi, în special:

— procedeele, mecanismele și reacțiile implicate;

— datele cinetice și alte date referitoare la viteza de conversie și, în cazul în care este cunoscut, factorul de limitare a vitezei;

— factorii de mediu și cei care au o incidență asupra vitezei și importanței conversiei.

3.6. Informații privind apariția sau eventuala apariție a unei rezistențe și strategiile de răspuns adecvate

În cazul în care există, se furnizează informații privind apariția eventuală a dezvoltării unei rezistențe sau a unei rezistențe încrucișate.

3.7. Metode și precauții recomandate în materie de manipulare, depozitare și transport sau în caz de incendiu

Se furnizează o fișă de date de securitate pentru toate substanțele active, în conformitate cu articolul 31 din Regulamentul (CE) nr. 1907/2006 al Parlamentului European și al Consiliului (7).

3.8. Proceduri de distrugere sau decontaminare

3.8.1. Incinerare controlată

În numeroase cazuri, maniera preferată sau unica manieră de eliminare în siguranță deplină a substanțelor active, a materiilor contaminate sau a ambalajelor contaminate este aceea de a le supune unei incinerări controlate într-un incinerator autorizat.

În cazul în care conținutul în halogeni al substanței active este mai mare de 60 %, se precizează comportamentul pirolitic al substanței active în condiții controlate (inclusiv, după caz, aportul precis de oxigen și timpul de stabilire fixat) la 800 °C și conținutul în dibenzo-p-dioxine și dibenzo-furani polihalogenați în produsele de piroliză. Solicitantul trebuie să furnizeze instrucțiuni detaliate privind siguranța metodei de eliminare.

3.8.2. Altele

Se descriu în detaliu celelalte metode de eliminare a substanței active, a ambalajelor contaminate și a materiilor contaminate, în cazul în care există propuneri în acest sens. Pentru fiecare dintre aceste metode trebuie să se prezinte date pentru stabilirea eficienței și securității acestora.

3.9. Măsuri de urgență în caz de accident

Se indică procedurile de decontaminare a apei, în caz de accident.

4. Metode de analiză

Introducere

Dispozițiile din prezenta secțiune specifică doar metodele de analiză necesare pentru controlul și monitorizarea după autorizare.

Pentru metodele de analiză utilizate în scopul obținerii datelor prevăzute de prezentul regulament sau în alte scopuri, solicitantul trebuie să prezinte justificarea metodei utilizate; în cazul în care este necesar, se va elabora un îndrumar separat pentru aceste metode, pe baza acelorași condiții ca acelea specificate pentru metodele de control și monitorizare după autorizare.

Trebuie să se prezinte descrierea acestor metode, care să cuprindă detalii cu privire la aparatura, materialele și condițiile utilizate.

În măsura în care este practic posibil, aceste metode trebuie să utilizeze modul de abordare cel mai simplu, să determine un cost minim și să necesite aparatură accesibilă.

În sensul prezentei secțiuni sunt valabile următoarele definiții:

Impurități, metaboliți, metaboliți relevanți Astfel cum sunt definite în Regulamentul (CE) nr. 1107/2009 Impurități relevante Impurități care prezintă interes toxicologic și/sau ecotoxicologic sau pentru mediu Impurități semnificative Impurități cu un conținut de ≥ 1 g/kg în substanța activă obținută în producție

La cerere, trebuie să se prezinte următoarele probe:

(i) un etalon pentru analiza substanței active pure;

(ii) probe ale substanței active astfel cum a fost produsă;

(iii) etaloane pentru analiza metaboliților relevanți și a tuturor celorlalte componente incluse în definiția reziduului;

(iv) în cazul în care există, probe de substanțe etalon pentru impuritățile relevante.

4.1. Metode de analiză a substanței active astfel cum a fost produsă

În prezenta secțiune se aplică definițiile următoare:

(i) Specificitate

Specificitatea este capacitatea metodei de a face diferența între substanța cercetată pentru măsurători și alte substanțe.

(ii) Liniaritate

Liniaritatea este capacitatea metodei, într-un interval dat, de a furniza o corelare liniară acceptabilă între rezultate și concentrația de analit din probă.

(iii) Acuratețe

Acuratețea este măsura în care valoarea obținută prin analit într-o probă corespunde cu valoarea de referință recunoscută (de exemplu, în conformitate cu ISO 5725).

(iv) Precizie

Precizia este gradul de concordanță dintre rezultatele testelor independente practicate în condițiile prevăzute.

Repetabilitate: precizia obținută în condiții repetabile, adică în condițiile în care rezultatele testelor independente sunt obținute prin aplicarea aceleiași metode unui material de test identic, în același laborator și de către același operator, folosind același echipament la intervale scurte de timp.

Reproductibilitatea nu este necesară pentru substanța activă tehnică (pentru definiția reproductibilității, a se vedea ISO 5725).

4.1.1. Este necesar să se prezinte și să se descrie integral toate metodele care permit determinarea substanței active pure prezente în substanța activă tehnică în conformitate cu dosarul prezentat în scopul autorizării. Aplicabilitatea metodelor actuale CIMAP trebuie să fie semnalată.

4.1.2. De asemenea, este necesar să fie prezentate metodele care permit dozarea, în substanța activă tehnică, a impurităților și a aditivilor (stabilizatorii, de exemplu) semnificativi și/sau caracteristici.

4.1.3. Specificitate, liniaritate, acuratețe și repetabilitate

4.1.3.1. Specificitatea metodelor prezentate trebuie să fie demonstrată și consemnată. În plus, este necesar să se determine amploarea interferenței altor substanțe (izomeri, impurități, aditivi) prezente în substanța activă tehnică.

Interferențele altor componente pot fi considerate ca fiind erori sistematice în evaluarea acurateței metodelor propuse pentru dozarea substanței active pure în substanța activă rezultată din procesul de fabricație; totuși, trebuie explicată fiecare interferență care contribuie cu mai mult de ± 3 % din cantitatea totală stabilită. De asemenea, gradul de interferență trebuie demonstrat pentru metodele de determinare a impurităților.

4.1.3.2. Trebuie să se determine și să se consemneze liniaritatea metodelor propuse într-un interval adecvat. Pentru determinarea substanței active pure, intervalul de etalonare trebuie să fie mai mare (cu cel puțin 20 %) decât conținutul nominal cel mai ridicat și conținutul cel mai scăzut al substanței cercetate în soluțiile de analizat în cauză. Pentru etalonare trebuie să se efectueze o măsurare dublă a cel puțin trei concentrații diferite și o măsurare simplă a cinci concentrații. Rapoartele prezentate trebuie să conțină ecuația curbei de etalonare și coeficientul de corelare, precum și documentele referitoare la analiză, reprezentative și etichetate corect, de exemplu, cromatograme.

4.1.3.3. Acuratețea este necesară pentru determinarea substanței active pure și a impurităților semnificative și/sau relevante din substanța activă rezultată din procesul de fabricație.

4.1.3.4. În ceea ce privește repetabilitatea în determinarea substanței active pure, în principiu, sunt necesare cel puțin cinci determinări. Trebuie să se menționeze deviația standard relativă (% DSR). Valorile aberante observate printr-o metodă adecvată (testele Dixons sau Grubbs, de exemplu) pot fi neglijate, dar deviația trebuie menționată de fiecare dată, iar pentru apariția valorilor aberante trebuie să se încerce oferirea unei explicații.

4.2. Metode de determinare a reziduurilor

Aceste metode trebuie să permită determinarea substanței active și/sau a metaboliților caracteristici. Pentru fiecare metodă și pentru fiecare materie reprezentativă se recomandă determinarea pe cale experimentală și consemnarea specificității, a preciziei, a posibilității de recuperare și a limitei de determinare.

În principiu, metodele propuse trebuie să fie metode multireziduale; o metodă multireziduală standard trebuie să constituie subiectul unei evaluări și al unui raport pentru a stabili dacă este adecvată pentru determinarea reziduurilor. În cazul în care metodele propuse nu sunt metode multireziduale sau sunt incompatibile cu acest tip de metode, trebuie să se propună o metodă alternativă. În cazul în care această cerință duce la propunerea unui număr excesiv de metode pentru compuși speciali, o „metodă referitoare la partea comună” poate fi acceptabilă.

În sensul prezentei secțiuni sunt valabile următoarele definiții:

(i) Specificitate

Specificitatea este capacitatea metodei de a face diferența între analitul măsurat și alte substanțe.

(ii) Precizie

Precizia este gradul de concordanță dintre rezultatele testelor independente practicate în condițiile prevăzute.

Repetabilitate: precizia obținută în condiții repetabile, adică în condițiile în care rezultatele testelor independente sunt obținute prin aplicarea aceleiași metode unui material de test identic, în același laborator și de către același operator, folosind același echipament la intervale scurte de timp.

Reproductibilitate: dat fiind faptul că definiția reproductibilității din publicațiile pertinente (de exemplu, ISO 5725) nu este practicabilă în general pentru metodele de analiză a reziduului, reproductibilitatea în contextul prezentului regulament se definește ca fiind validarea repetabilității recuperării materiilor reprezentative și la nivele de concentrație reprezentative de către cel puțin un laborator independent față de cel care a validat, inițial, studiul (acest laborator independent se poate afla în cadrul aceleiași societăți) (validarea laboratoarelor independente).

(iii) Recuperare

Procentajul de cantitate a substanței active sau a metabolitului caracteristic adăugat inițial unei probe din matricea corespunzătoare, care nu conține niciun nivel detectabil al analitului.

(iv) Limită de determinare

Limita de determinare (denumită deseori limita de cuantificare) este concentrația cea mai scăzută testată la care se obține o recuperare medie acceptabilă (în mod normal, de la 70 % la 110 % cu o deviație standard relativă preferabilă de ≤ 20 %; în anumite cazuri justificate, pot fi acceptate ratele medii de recuperare inferioare sau superioare, precum și abaterile standard relative superioare).

4.2.1. Reziduurile din și/sau de pe plante, produse vegetale, alimente (de origine vegetală sau animală), hrană pentru animale

Metodele propuse trebuie să fie adecvate pentru determinarea tuturor componentelor incluse în definiția reziduului propusă în conformitate cu punctele 6.1 și 6.2, pentru a permite statelor membre să determine conformitatea cu limitele maxime de reziduuri stabilite sau să determine reziduurile care pot fi eliminate.

Specificitatea metodelor trebuie să permită determinarea tuturor componentelor incluse în definiția reziduului și/sau metaboliților pertinenți; după caz, se aplică o tehnică suplimentară de confirmare.

Repetabilitatea trebuie să fie determinată și raportată. Probele de test de analiză identice pot, pe cât posibil, să fie preparate pornind de la aceeași probă tratată pe teren care conține reziduurile întâlnite. De altfel, probele de test pot fi preparate pornind de la o probă comună netratată ale cărei alicote au fost aduse la nivelul (nivelele) necesar(e).

Rezultatele unei validări efectuate de către un laborator independent trebuie să fie menționate.

Limita de determinare, precum și recuperarea individuală și medie trebuie să fie determinate și consemnate. Deviația standard relativă globală, precum și deviația standard relativă trebuie să fie determinate experimental și raportate pentru fiecare grad de suplimentare.

4.2.2. Reziduuri prezente în sol

Este necesar să se propună metode de analiză a solului care să permită determinarea precursorului și/sau a metaboliților importanți.

Specificitatea metodelor trebuie să permită determinarea precursorului și/sau a metaboliților importanți cu ajutorul unei tehnici de confirmare suplimentare, în cazul în care este adecvată.

Repetabilitatea, recuperarea și limita de determinare, inclusiv recuperarea individuală și recuperarea medie, trebuie să fie determinate și raportate. Deviația standard relativă globală, precum și deviația standard relativă trebuie să fie determinate experimental și menționate pentru fiecare grad de suplimentare.

Limita de determinare propusă nu trebuie să depășească o concentrație care prezintă un impact inacceptabil pentru organismele nețintă sau din cauza efectelor fitotoxice. În mod normal, limita de determinare propusă trebuie să fie de maximum 0,05 mg/kg

4.2.3. Reziduuri prezente în apă (inclusiv apa potabilă, apa subterană și apa de suprafață)

Este necesar să se propună metode de analiză a apei care să permită determinarea precursorului și/sau a metaboliților caracteristici.

Specificitatea metodelor trebuie să permită determinarea precursorului și/sau a metaboliților importanți cu ajutorul unei tehnici de confirmare suplimentare, în cazul în care este adecvată.

Repetabilitatea, recuperarea și limita de determinare, inclusiv recuperarea individuală și recuperarea medie, trebuie să fie determinate și menționate. Deviația standard relativă globală, precum și deviația standard relativă trebuie să fie determinate experimental și menționate pentru fiecare grad de suplimentare.

Pentru apa potabilă, limita de determinare propusă trebuie să fie de maximum 0,1 μg/l. Pentru apa de suprafață, aceasta nu trebuie să fie mai mare decât o concentrație care are un impact inacceptabil pentru organismele nețintă, în conformitate cu anexa la Regulamentul (UE) nr. 546/2011 al Comisiei (8).

4.2.4. Reziduuri prezente în aer

Este necesar să se propună metode de determinare a substanței active și/sau a metaboliților caracteristici prezenți în aer în timpul aplicării sau la scurt timp de la aplicare, cu excepția cazului în care se poate justifica faptul că expunerea operatorilor, a lucrătorilor sau a observatorilor este puțin probabilă.

Specificitatea metodelor trebuie să permită determinarea precursorului și/sau a metaboliților importanți cu ajutorul unei tehnici de confirmare suplimentare, în cazul în care este adecvată.

Repetabilitatea, recuperarea și limita de determinare, inclusiv recuperarea individuală și recuperarea medie, trebuie să fie determinate și raportate. Deviația standard relativă globală, precum și deviația standard relativă trebuie să fie determinate experimental și menționate pentru fiecare grad de suplimentare.

Limita de determinare propusă trebuie să țină seama de valorile limită pertinente pentru sănătate sau de gradele de expunere caracteristice.

4.2.5. Reziduuri prezente în lichide și țesuturi organice

Este necesar să se propună metode de analiză adecvate în cazul în care o substanță activă este clasificată ca fiind toxică sau foarte toxică.

Specificitatea metodelor trebuie să permită determinarea precursorului și/sau a metaboliților importanți cu ajutorul unei tehnici de confirmare suplimentare, în cazul în care este adecvată.

Repetabilitatea, recuperarea și limita de determinare, inclusiv recuperarea individuală și recuperarea medie, trebuie să fie determinate și menționate. Deviația standard relativă globală, precum și deviația standard relativă trebuie să fie determinate experimental și menționate pentru fiecare grad de suplimentare.

5. Studii toxicologice și de metabolism

Introducere

(i) Informațiile furnizate, anexate celor privind unul sau mai multe preparate ce conțin substanța activă, trebuie să fie suficiente pentru a permite o evaluare a riscurilor pentru om ce decurg din manipularea și utilizarea produselor de protecție a plantelor care conțin substanța activă și a riscului pentru om datorat reziduurilor conținute în alimente și în apă. În plus, informațiile trebuie să fie suficiente pentru: — a permite luarea unei decizii privind autorizarea sau respingerea substanței active; — a specifica condițiile sau restricțiile corespunzătoare asociate oricărei autorizări; — a clasifica substanța activă în funcție de pericol; — a stabili o doză zilnică acceptabilă pertinentă (DZA) pentru om; — a stabili niveluri acceptabile de expunere a operatorului (NAEO); — a specifica pictogramele, cuvintele de avertizare și frazele de pericol și de precauție relevante pentru protecția oamenilor, animalelor și mediului care trebuie inscripționate pe ambalaje (recipiente); — a defini măsurile adecvate pentru îngrijirile de urgență, precum și măsurile adecvate privind diagnosticul corect și tratamentele terapeutice în caz de otrăvire la om; și pentru — a permite o evaluare privind natura și amploarea riscurilor pentru om, animale (specii care în mod normal sunt hrănite și crescute sau consumate de om) și a riscurilor pentru alte specii vertebrate nețintă.

(ii) Trebuie să se examineze și să se raporteze toate efectele adverse posibile descoperite pe parcursul studiilor toxicologice de rutină (inclusiv efectele la nivelul organelor și al anumitor sisteme determinate, respectiv imunotoxicitatea și neurotoxicitatea) și să se efectueze și să se raporteze studii suplimentare care pot fi necesare pentru analizarea mecanismului probabil în cauză, să se stabilească NOAEL (niveluri fără efect nefast observabil), precum și să se estimeze importanța acestor efecte. Toate datele biologice și informațiile disponibile pertinente pentru evaluarea profilului toxicologic al substanței testate trebuie să fie raportate.

(iii) Având în vedere influența pe care impuritățile o pot avea asupra comportamentului toxicologic, este esențial ca, pentru fiecare studiu propus, să se furnizeze o descriere detaliată (specificație) a materialului utilizat, menționat la punctul 1.11 din partea A. Testele trebuie să se efectueze cu substanța activă având respectiva specificație, care va fi utilizată pentru fabricarea preparatelor ce urmează să fie autorizate, cu excepția cazului în care se solicită sau se autorizează o substanță marcată radioactiv.

(iv) În cazul în care studiile sunt efectuate cu o substanță activă produsă în laborator sau într-un sistem de producție de uzină pilot, studiile trebuie să se repete cu substanța activă rezultată din procesul de fabricație, cu excepția cazului în care se poate dovedi că substanța de test utilizată este, în esență, aceeași, în sensul testării și al evaluării toxicității. În caz de incertitudine, trebuie să se prezinte studii de verificare adecvate care să permită luarea unei hotărâri cu privire la eventuala repetare a studiilor.

(v) În cazul studiilor în care dozarea acoperă o anumită perioadă, aceasta se efectuează preferabil cu un singur lot de substanță activă, în cazul în care stabilitatea permite acest lucru.

(vi) Pentru toate studiile, trebuie să se raporteze doza reală folosită, exprimată în miligrame pe kilogram corp, precum și în alte unități corespunzătoare. În cazul în care administrarea se face din motive alimentare, compusul de testare trebuie să fie distribuit uniform.

(vii) În cazul în care, în urma metabolismului sau a altor procese care se produc în sau pe plantele tratate, sau în urma transformării produselor tratate, reziduul final [la care sunt expuși consumatorii sau lucrătorii menționați la punctul 7.2.3 din partea A din anexa la Regulamentul (UE) nr. 545/2011] conține o substanță care nu este substanța activă propriu-zisă și care nu este identificată ca fiind un metabolit la mamifere, trebuie să se efectueze studii de toxicitate pe acești componenți ai reziduului final, cu excepția cazului în care se poate demonstra că expunerea consumatorului sau a lucrătorului la aceste substanțe nu prezintă un risc important pentru sănătate. Nu se efectuează studii de toxico-cinetică și de metabolism referitoare la metaboliți și la produși catabolici în cazul în care toxicitatea metabolitului nu poate fi dedusă din rezultatele disponibile referitoare la substanța activă.

(viii) Modul de administrare a substanței de test depinde de principalele tipuri de expunere. În cazul în care expunerea este, în esență, o expunere la faza gazoasă, este recomandabil să se realizeze studii pe cale inhalatoare, în locul studiilor pe cale orală.

5.1. Studii de absorbție, de distribuție, de excreție și de metabolism la mamifere

Este posibil ca singurele date necesare în acest scop să fie date foarte limitate, descrise în continuare, și să se refere la o singură specie de testare (de obicei șobolanul). Aceste date pot oferi informații utile pentru conceperea și interpretarea testelor de toxicitate ulterioare. Cu toate acestea, se recomandă să se reamintească faptul că informațiile referitoare la diferențele dintre specii pot fi determinante pentru extrapolarea la om a datelor referitoare la animal, iar informațiile privind penetrarea cutanată, absorbția, distribuția, excreția și metabolismul ar trebui să fie utile la evaluarea riscului pentru operator. Este imposibil să se precizeze cerințele detaliate referitoare la informațiile din toate domeniile, având în vedere că cerințele precise depind de rezultatele obținute pentru fiecare substanță testată.

Scopul testului:

Testul trebuie să furnizeze date suficiente pentru a permite:

— o evaluare a ratei și a importanței absorbției;

— o evaluare a distribuției în țesuturi și a ratei, precum și a importanței excretării substanței de test și a metaboliților importanți;

— identificarea metaboliților și a schemei metabolice.

Se recomandă, de asemenea, să se cerceteze efectul dozei la nivelul acestor parametri și să se determine dacă rezultatele sunt diferite după administrarea unei doze unice sau a unor doze repetate.

Situații în care este necesar testul

Trebuie să se realizeze și să se raporteze un studiu de toxico-cinetică cu doză unică pe șobolani (cale de administrare orală) pentru cel puțin două concentrații, precum și un studiu toxico-cinetic cu doze repetate, cu o singură concentrație, pe șobolani (cale de administrare orală). În anumite cazuri, poate fi necesară realizarea de studii complementare pe o altă specie (de exemplu, capra sau puiul de găină).

Linie directoare pentru test

Regulamentul (CE) nr. 440/2008, metoda B36, Toxico-cinetică.

5.2. Toxicitate acută

Studiile, datele și informațiile care urmează să fie furnizate și evaluate trebuie să fie suficiente pentru a permite evidențierea efectelor unei expuneri unice la substanța activă, în special stabilirea sau indicarea:

— toxicității substanței active;

— evoluției pe parcursul timpului și a caracteristicilor efectelor, cu detalii exhaustive privind modificările comportamentale și eventualele constatări macropatologice la inspecția post mortem;

— după caz, modului acțiunii toxice; și

— pericolului relativ în funcție de diferite căi de expunere.

În cazul în care accentul trebuie pus pe estimarea gradelor de toxicitate în cauză, informațiile obținute trebuie, de asemenea, să permită clasificarea substanței active în conformitate cu Regulamentul (CE) nr. 1272/2008. Informațiile obținute datorită testelor de toxicitate acută au o valoare deosebită pentru evaluarea pericolelor pe care riscă să le prezinte cazurile accidentale.

5.2.1. Toxicitate orală

Situații în care este necesar testul

Toxicitatea orală acută a substanței active trebuie raportată întotdeauna.

Linie directoare pentru test

Testul trebuie efectuat în conformitate cu anexa la Regulamentul (CE) nr. 440/2008, metoda B 1 bis sau B 1 ter.

5.2.2. Toxicitate dermală

Situații în care este necesar testul

Toxicitatea dermală acută a substanței active trebuie raportată întotdeauna.

Linie directoare pentru test

Trebuie să se analizeze efectele locale și sistemice. Testul trebuie efectuat în conformitate cu anexa la Regulamentul (CE) nr. 440/2008, metoda B 3.

5.2.3. Toxicitate inhalatoare

Situații în care este necesar testul

Toxicitatea prin inhalare a substanței active trebuie raportată în cazul în care aceasta din urmă:

— este un gaz, în special lichefiat;

— trebuie să fie utilizată ca fumigant;

— trebuie să fie încorporată într-un preparat fumigen, un aerosol sau un generator de vapori;

— trebuie să fie utilizată cu ajutorul unui echipament de umbrire;

— are o presiune a vaporilor > 1 × 10–2 Pa și trebuie să fie încorporată în preparate care trebuie utilizate în spații închise, de exemplu, magazii sau sere;

— trebuie să fie încorporată în preparate sub formă de praf ce conțin o proporție semnificativă de particule cu un diametru < 50 μm (> 1 % pe baza greutății); sau

— trebuie să fie încorporată în preparate care se aplică printr-un procedeu care produce o proporție semnificativă de particule sau de picături cu un diametru < 50 μm (> 1 % pe baza greutății).

Linie directoare pentru test

Testul trebuie efectuat în conformitate cu anexa la Regulamentul (CE) nr. 440/2008, metoda B 2.

5.2.4. Iritarea pielii

Scopul testului

Testul trebuie să permită evidențierea capacității de iritare a pielii de către substanța activă, inclusiv reversibilitatea eventuală a efectelor observate.

Situații în care este necesar testul

Trebuie să se determine capacitatea de iritare a pielii de către substanța activă, cu excepția cazului în care, conform indicațiilor din linia directoare pentru test, este posibil să se producă efecte grave la nivelul pielii sau în cazul în care aceste efecte pot fi excluse.

Linie directoare pentru test

Testul referitor la iritarea acută a pielii trebuie să se efectueze în conformitate cu anexa la Regulamentul (CE) nr. 440/2008, metoda B 4.

5.2.5. Iritație oculară

Scopul testului

Testul trebuie să permită evidențierea capacității de iritare a ochilor de către substanța activă, inclusiv reversibilitatea eventuală a efectelor observate.

Situații în care este necesar testul

Trebuie să se efectueze testele de iritare a ochilor, cu excepția cazului în care este probabil, în conformitate cu linia directoare pentru test, ca testele să fie extrem de nocive pentru ochi.

Linie directoare pentru test

Iritația oculară acută trebuie să fie determinată în conformitate cu anexa la Regulamentul (CE) nr. 440/2008, metoda B 5.

5.2.6. Sensibilizarea pielii

Scopul testului

Testul trebuie să furnizeze date suficiente pentru a permite o evaluare a capacității substanței active de a provoca reacții de sensibilizare a pielii.

Situații în care este necesar testul

Testul trebuie realizat în toate cazurile, cu excepția cazului în care substanța este un sensibilizant cunoscut.

Linie directoare pentru test

Testul trebuie efectuat în conformitate cu anexa la Regulamentul (CE) nr. 440/2008, metoda B 6.

5.3. Toxicitate pe termen scurt

Studiile de toxicitate pe termen scurt trebuie să fie concepute astfel încât să furnizeze informații privind cantitatea de substanță activă care poate fi tolerată fără a provoca efecte toxice în condițiile studiului. Aceste studii furnizează date utile privind riscurile la care se expun persoanele care manipulează și utilizează preparatele ce conțin substanța activă. Studiile pe termen scurt oferă, în special, o imagine generală ce determină efectele cumulate posibile ale substanței active și riscurile la care se supun lucrătorii expuși în mod intensiv. În plus, studiile pe termen scurt oferă informații utile pentru conceperea studiilor de toxicitate cronică.

Studiile, datele și informațiile furnizate și evaluate trebuie să fie suficiente pentru a permite evidențierea efectelor determinate de o expunere repetată la substanța activă și pentru a stabili sau indica, în special:

— relația dintre doză și efectele adverse;

— toxicitatea substanței active, inclusiv, în cazul în care este posibil, NOAEL;

— organele vizate, după caz;

— evoluția în timp și caracteristicile otrăvirii, cu detalii exhaustive privind modificările comportamentale și eventualele constatări macropatologice la inspecția post mortem;

— efectele toxice speciale și modificările patologice produse;

— după caz, persistența și reversibilitatea anumitor efecte toxice observate în urma unei întreruperi a administrării;

— după caz, modul de acțiune toxică;

— pericolul relativ în funcție de diferite căi de expunere.

5.3.1. Studiu de 28 de zile pe cale orală

Situații în care este necesar testul

Cu toate că nu este obligatoriu să se efectueze studii pe termen scurt de 28 de zile, acestea pot fi utile ca teste de orientare. În cazul în care sunt efectuate, este necesar să fie raportate, dat fiind faptul că rezultatele lor pot fi deosebit de utile pentru identificarea reacțiilor de adaptare care pot fi mascate în studiile de toxicitate cronică.

Linie directoare pentru test

Testul trebuie efectuat în conformitate cu anexa la Regulamentul (CE) nr. 440/2008, metoda B 7.

5.3.2. Studiu de 90 de zile pe cale orală

Situații în care este necesar testul

Toxicitatea orală pe termen scurt (90 de zile) a substanței active la șobolan și la câine trebuie să fie raportată în orice circumstanță. Dacă, în cazul câinelui, se dovedește o sensibilitate mai mare și în cazul în care datele obținute pot prezenta un interes în vederea extrapolării la om a rezultatelor obținute, trebuie să se realizeze și să se raporteze un studiu de toxicitate de 12 luni efectuat pe câini.

Linie directoare pentru test

Testul trebuie efectuat în conformitate cu anexa la Regulamentul (CE) nr. 440/2008, metodele B 26 și B 27, testul de toxicitate orală subcronică cu doză repetată (90 de zile).

5.3.3. Alte căi

Situații în care este necesar testul

Studiile suplimentare privind toxicitatea pe cale cutanată pot fi utile pentru evaluarea expunerii operatorului.

Pentru substanțele volatile (presiunea vaporilor > 10–2 pascali), este necesar avizul unui expert pentru a hotărî dacă studiile pe termen scurt trebuie să fie realizate pe cale orală sau prin inhalare.

Linie directoare pentru test

— Studiu de toxicitate dermică de 28 de zile: anexa la Regulamentul (CE) nr. 440/2008, metoda B 9, toxicitate la doze repetate (administrare cutanată)

— Studiu de toxicitate dermică de 90 de zile: anexa la Regulamentul (CE) nr. 440/2008, metoda B 28, studiu de toxicitate subcronică, administrare cutanată

— Studiu de toxicitate de 28 de zile prin inhalare: anexa la Regulamentul (CE) nr. 440/2008, metoda B 8, toxicitate la doze repetate (administrare prin inhalare)

— Studiu de toxicitate de 90 de zile prin inhalare: anexa la Regulamentul (CE) nr. 440/2008, metoda B 29, studiu de toxicitate subcronică, administrare prin inhalare

5.4. Studii de genotoxicitate

Scopul testului

Aceste studii prezintă interes pentru:

— prezicerea potențialului genotoxic;

— identificarea precoce a cancerigenilor genotoxici;

— explicarea mecanismului de acțiune a anumitor cancerigeni.

Pentru a evita orice răspuns care poate fi rezultatul artefactelor din sistemul de testare, trebuie să se evite utilizarea de doze excesiv de toxice în testele de mutageneză in vitro sau in vivo. Această procedură se consideră ca fiind o orientare generală. Se recomandă adoptarea unei atitudini flexibile, iar celelalte teste trebuie să se realizeze în funcție de interpretarea rezultatelor în fiecare etapă.

5.4.1. Studiile in vitro

Situații în care este necesar testul

Testele de mutageneză in vitro (test bacterian referitor la mutația genetică, test de clastogenicitate în celulele de mamifere și test de mutație genetică în celulele de mamifere) trebuie să se realizeze întotdeauna.

Linie directoare pentru test

Exemplele de linii directoare admise pentru teste sunt în special următoarele:

— anexa la Regulamentul (CE) nr. 440/2008, metoda B 13/B 14 – testul de mutație inversă pe bacterii;

— anexa la Regulamentul (CE) nr. 440/2008, metoda B 10 – testul in vitro de aberație cromozomială pe celule de mamifere;

— anexa la Regulamentul (CE) nr. 440/2008, metoda B 17 – testul in vitro de mutație genetică pe celule de mamifere.

5.4.2. Studii in vivo pe celule somatice

Situații în care este necesar testul

În cazul în care toate rezultatele studiilor in vitro sunt negative, trebuie să se realizeze alte teste luându-se în considerare alte informații pertinente disponibile (inclusiv datele toxico-cinetice, toxico-dinamice, fizico-chimice și datele privind substanțe analoge). Aceste studii pot consta într-un studiu in vivo sau un studiu in vitro cu un sistem metabolic diferit de cel sau cele utilizate anterior.

În cazul în care testul citogenetic in vitro este pozitiv, trebuie să se efectueze un test in vivo care să utilizeze celule somatice (analiza de metafază a măduvei osoase la rozătoare sau testul micronuclear la rozătoare).

În cazul în care oricare dintre testele in vitro de mutație a genelor este pozitiv, trebuie să se efectueze un test in vivo pentru a se cerceta sinteza neprogramată a ADN sau un test „al petei” pe șoareci.

Linie directoare pentru test

Sunt acceptate următoarele linii directoare pentru teste:

— anexa la Regulamentul (CE) nr. 440/2008, metoda B 12 – testul in vivo de micronucleu pe eritrocite de mamifere;

— anexa la Regulamentul (CE) nr. 440/2008, metoda B 24 – testul petei (spot test) la șoareci;

— anexa la Regulamentul (CE) nr. 440/2008, metoda B 11 – testul in vivo de aberație cromozomială pe măduvă osoasă de mamifere.

5.4.3. Studii in vivo pe celule germinale

Situații în care este necesar testul

În cazul în care oricare dintre rezultatele testelor efectuate in vitro pe celulele somatice este pozitiv, poate fi justificată realizarea unui test in vivo care să permită determinarea efectelor la nivelul celulelor germinale. Necesitatea efectuării acestor teste trebuie să fie examinată caz cu caz, luându-se în considerare informațiile privind toxico-cinetica, utilizarea și expunerea probabilă. Testele corespunzătoare trebuie să permită examinarea interacțiunii cu ADN (de exemplu, teste de letalitate dominantă), determinarea posibilității de dezvoltare a efectelor ereditare și, în cazul în care este posibil, estimarea cantitativă a acestora. Se știe că, dată fiind complexitatea lor, utilizarea studiilor cantitative presupune o justificare bine fondată.

5.5. Toxicitate pe termen lung și carcinogenitate

Scopul testului

Studiile pe termen lung efectuate și raportate, luate în considerare împreună cu alte date și informații importante privind substanța activă, trebuie să fie suficiente pentru a permite evidențierea efectelor rezultate din expunerile repetate la substanța activă și suficiente în special pentru:

— identificarea efectelor adverse rezultate din expunerea la substanța activă;

— identificarea organelor vizate, după caz;

— stabilirea relației doză-răspuns;

— identificarea modificărilor la nivelul semnelor și manifestările de toxicitate observate;

— stabilirea NOAEL.

De asemenea, studiile de carcinogenitate luate în considerare împreună cu alte date și informații pertinente privind substanța activă trebuie să fie suficiente pentru a permite evaluarea pericolelor pentru om ca urmare a unor expuneri repetate la substanța activă și trebuie să fie, în special, suficiente:

— pentru identificarea efectelor cancerigene rezultate din expunerea la substanța activă;

— pentru determinarea speciilor și a specificității organice a tumorilor induse;

— pentru stabilirea relației doză-răspuns;

— pentru cancerigenii care nu sunt genotoxici, identificarea dozei maxime fără efect nefast (doză prag).

Situații în care este necesar testul

Trebuie să se determine toxicitatea pe termen lung și carcinogenitatea fiecărei substanțe active. În cazul în care, în situații excepționale, se declară că testele menționate nu sunt necesare, aceste declarații trebuie să fie pe deplin justificate, de exemplu, în cazul în care datele toxico-cinetice dovedesc că absorbția substanței active nu se face în tractul digestiv, prin piele sau prin sistemul respirator.

Condiții de testare

Un studiu de toxicitate pe termen lung și un studiu de carcinogenitate pe cale orală (doi ani) referitoare la substanța activă trebuie să se efectueze pe șobolani; aceste studii pot fi combinate.

De asemenea, trebuie să se efectueze un studiu de carcinogenitate a substanței active pe șoarece.

În cazul în care se presupune că există un mecanism de carcinogenitate care nu este genotoxic, trebuie să se furnizeze un dosar bine argumentat, însoțit de date experimentale pertinente, inclusiv cele necesare pentru a explica eventualele mecanisme în cauză.

În cazul în care punctele tip de referință pentru reacțiile la tratament sunt reprezentate de date provenite din controale simultane, datele de control istorice pot fi utile la interpretarea anumitor studii de carcinogenitate. În cazul în care sunt prezentate, datele de control istorice se referă la aceeași specie și la aceeași tulpină, aparțin unor animale ținute în condiții similare și provin din studii efectuate în aceeași perioadă. Informațiile privind datele de control istorice furnizate trebuie să cuprindă:

— identificarea speciei și a tulpinii, numele furnizorului și identificarea coloniei specifice în cazul în care furnizorul este stabilit în mai multe locații geografice;

— numele laboratorului și datele la care a fost realizat studiul;

— descrierea condițiilor generale în care au fost ținute animalele, inclusiv tipul sau marca porției alimentare și, în cazul în care este posibil, cantitățile consumate;

— vârsta aproximativă, exprimată în zile, a animalelor martor la începutul studiului și la data sacrificării animalelor sau a morții lor;

— descrierea schemei de mortalitate a grupului martor constatată în timpul sau la sfârșitul studiului și alte observații pertinente (de exemplu, boli, infecții);

— numele laboratorului și al experților, oameni de știință responsabili de realizarea studiului și de colectarea și interpretarea datelor patologice referitoare la studiu;

— o declarație referitoare la natura tumorilor care pot fi combinate pentru a produce oricare dintre datele de incidență.

Dozele experimentate, inclusiv doza cea mai ridicată, trebuie să fie selectate pe baza rezultatelor testelor pe termen scurt și, în cazul în care acestea sunt disponibile, la data programării studiilor luate în considerare pe baza datelor de metabolism și toxico-cinetice. Doza cea mai ridicată aplicată în studiul de carcinogenitate trebuie să producă semne de toxicitate minimă, respectiv o atenuare ușoară a creșterii în greutate corporală (mai puțin de 10 %), fără să provoace nici necroza țesuturilor sau saturația metabolică, nici alterarea substanțială a duratei de viață normale datorate altor efecte decât tumorilor. În cazul în care studiul de toxicitate pe termen lung este efectuat separat, doza cea mai ridicată ar trebui să producă semne evidente de toxicitate fără să provoace o letalitate excesivă. Dozele cele mai ridicate care produc o toxicitate excesivă nu sunt considerate ca fiind pertinente pentru evaluările care urmează să fie efectuate.

La colectarea datelor și la întocmirea rapoartelor, incidența tumorilor benigne și cea a tumorilor maligne nu trebuie să fie combinată, cu excepția cazului în care există o dovadă clară că tumorile benigne se transformă, în timp, în tumori maligne. De asemenea, tumorile diferite, neasociate, benigne sau maligne, care apar în același organ, nu trebuie să fie combinate la elaborarea rapoartelor. Pentru a evita orice confuzie, în nomenclatura și elaborarea rapoartelor referitoare la tumori se utilizează o terminologie asemănătoare cu cea stabilită de American Society of Toxicologic Pathologists (9) sau Hannover Tumour Registry (RENI). Trebuie să se identifice sistemul utilizat.

Este de o importanță capitală ca materialul biologic reținut pentru examenul histopatologic să conțină material selectat pentru a oferi alte informații privind leziunile constatate pe parcursul examenului macropatologic. În cazul în care acestea sunt corespunzătoare pentru elucidarea mecanismului de acțiune și în cazul în care sunt disponibile, trebuie să se efectueze și să se raporteze tehnicile histologice specifice (colorația), tehnicile histochimice și examenele la microscop electronic.

Linie directoare pentru test

Studiile trebuie să se efectueze în conformitate cu anexa la Regulamentul (CE) nr. 440/2008, metoda B 30 (studiul toxicității cronice), metoda B32 (studiul de carcinogenitate) sau metoda B 33 (studiul combinat de toxicitate cronică și de carcinogenitate).

5.6. Toxicitatea pentru reproducere

Efectele dăunătoare reproducerii sunt de două tipuri:

— tulburări de fertilitate la masculi și la femele;

— efecte la nivelul dezvoltării normale a descendenților (toxicitatea asupra dezvoltării).

Trebuie să se cerceteze și să se raporteze efectele posibile la nivelul aspectelor fiziologice ale reproducerii atât la masculi, cât și la femele, precum și eventualele efecte la nivelul dezvoltării prenatale și postnatale. În cazul în care, în situații excepționale, aceste teste sunt declarate ca fiind inutile, astfel de afirmații trebuie să fie pe deplin justificate.

În cazul în care punctele tip de referință pentru reacțiile la tratament sunt reprezentate de date provenite din controale simultane, datele de control istorice pot fi utile la interpretarea anumitor studii de reproducere speciale. În cazul în care sunt prezentate, datele de control istorice se referă la aceeași specie și la aceeași tulpină, aparțin unor animale ținute în condiții similare și provin din studii efectuate în aceeași perioadă. Informațiile privind datele de control istorice furnizate trebuie să cuprindă:

— identificarea speciei și a tulpinii, numele furnizorului și identificarea coloniei specifice în cazul în care furnizorul este stabilit în mai multe locații geografice;

— numele laboratorului și datele la care a fost realizat studiul;

— descrierea condițiilor generale în care au fost ținute animalele, inclusiv tipul sau marca porției alimentare și, în cazul în care este posibil, cantitățile consumate;

— vârsta aproximativă, exprimată în zile, a animalelor martor la începutul studiului și la data sacrificării animalelor sau a morții lor;

— descrierea schemei de mortalitate a grupului martor constatată în timpul sau la sfârșitul studiului și alte observații pertinente (de exemplu, boli, infecții);

— numele laboratorului și al experților, oameni de știință responsabili de realizarea studiului și de colectarea și interpretarea datelor toxicologice referitoare la studiu.

5.6.1. Studii pe mai multe generații

Scopul testului

Studiile raportate, luate în considerare împreună cu alte date și informații importante privind substanța activă, trebuie să fie suficiente pentru a permite evidențierea efectelor pentru reproducere care decurg dintr-o expunere repetată la substanța activă și trebuie să fie suficiente în special pentru:

— identificarea efectelor directe și indirecte la nivelul reproducerii ale unei expuneri la substanța activă;

— identificarea ratei de creștere a efectelor toxice globale (constatate în timpul testelor de toxicitate cronică și pe termen scurt);

— stabilirea relației doză-răspuns;

— identificarea modificărilor la nivelul semnelor și al manifestărilor de toxicitate observate;

— stabilirea NOAEL.

Situații în care este necesar testul

Un studiu de reproducere pe două generații la șobolani trebuie raportat întotdeauna.

Linie directoare pentru test

Testele trebuie efectuat în conformitate cu anexa la Regulamentul (CE) nr. 440/2008, metoda B 35, studiu de toxicitate asupra reproducerii pe durata a două generații. În plus, trebuie să se raporteze greutatea organelor de reproducere.

Studii suplimentare

După caz, pentru a obține o mai bună interpretare a efectelor la nivelul reproducerii și în măsura în care această informație nu este încă disponibilă, poate fi util să se realizeze studii suplimentare în scopul raportării informațiilor cu privire la punctele următoare:

— studii separate pentru masculi și femele;

— studii în trei etape („segment”);

— test de letalitate dominantă pentru fertilitatea masculină;

— cuplări încrucișate de masculi tratați cu femele netratate și invers;

— efecte la nivelul spermatogenezei;

— efecte la nivelul ovogenezei;

— motilitate, mobilitate și morfologie a spermatozoizilor;

— studiu de activitate hormonală.

5.6.2. Studii de dezvoltare

Scopul testului

Studiile raportate luate în considerare împreună cu alte date și informații pertinente privind substanța activă trebuie să fie suficiente pentru a permite evaluarea efectelor la nivelul dezvoltării embrionului și a fetusului, în urma unei expuneri repetate la substanța activă și trebuie să fie suficiente în special pentru:

— identificarea efectelor directe și indirecte la nivelul dezvoltării embrionului și a fetusului în urma unei expuneri la substanța activă;

— identificarea toxicității la mamă;

— stabilirea unei relații între răspunsurile observate și doză atât la femele, cât și la descendenți;

— identificarea modificărilor la nivelul semnelor și al manifestărilor toxicității observate;

— stabilirea NOAEL.

Pe de altă parte, testele oferă informații suplimentare cu privire la orice agravare a efectelor toxice globale la animalele gravide.

Situații în care este necesar testul

Testele trebuie să se efectueze întotdeauna.

Condiții de testare

Toxicitatea asupra dezvoltării trebuie să fie determinată la șobolan și la iepure după o expunere pe cale orală. Malformațiile și modificările se consemnează separat. În raport trebuie să se prezinte un glosar terminologic și principiile de diagnostic pentru toate malformațiile și modificările.

Linie directoare pentru test

Testele trebuie efectuate în conformitate cu anexa la Regulamentul (CE) nr. 440/2008, metoda B 31, studiu de toxicitate asupra dezvoltării intrauterine.

5.7. Studii de neurotoxicitate întârziată

Scopul testului

Testul trebuie să furnizeze date suficiente pentru a examina în cazul în care substanța activă poate provoca o neurotoxicitate întârziată după o expunere acută.

Situații în care este necesar testul

Aceste studii trebuie să se efectueze pentru substanțele cu structură analogă sau înrudită cu structura celor care ar putea induce o neurotoxicitate întârziată, ca de exemplu organofosfații.

Linie directoare pentru test

Testele trebuie să se efectueze în conformitate cu Orientarea 418 a OCDE.

5.8. Alte studii toxicologice

5.8.1. Studii de toxicitate a metaboliților menționați la punctul (vii) din introducere

Studiile complementare privind substanțele, altele decât substanța activă, nu sunt necesare, în mod obișnuit.

Deciziile privind necesitatea efectuării acestor studii complementare trebuie să fie luate pentru fiecare caz în parte.

5.8.2. Studii complementare pe substanța activă

În anumite cazuri, se poate impune efectuarea de studii complementare pentru clarificarea anumitor efecte observate. Aceste studii pot cuprinde:

— studii privind absorbția, distribuția, excreția și metabolismul;

— studii privind potențialul neurotoxic;

— studii privind potențialul imunotoxicologic;

— studii privind alte căi de administrare.

Deciziile privind necesitatea efectuării acestor studii complementare trebuie să fie luate pentru fiecare caz în parte, luând în considerare rezultatele studiilor toxicologice și de metabolism existente și cele mai importante tipuri de expunere.

Studiile necesare pot fi concepute pe bază individuală, luând în considerare parametrii specifici de examinat și obiectivele care trebuie să fie atinse.

5.9. Date medicale

În cazul în care sunt disponibile, și fără a aduce atingere dispozițiilor articolului 10 din Directiva 98/24/CE (10), trebuie să fie prezentate datele și informațiile practice importante pentru recunoașterea simptomelor de otrăvire și privind eficacitatea primelor îngrijiri și a măsurilor terapeutice. Se furnizează trimiteri mai specifice privind studiul pe animale al farmacologiei referitoare la antidoturi sau la siguranță. După caz, se studiază și se indică eficacitatea antidoturilor potențiale împotriva otrăvirii.

Datele și informațiile importante pentru efectele expunerii omului, în cazul în care sunt disponibile și au calitatea necesară, au o valoare deosebită deoarece confirmă fundamentul extrapolărilor făcute și al concluziilor referitoare la organismele vizate, la relațiile doză-răspuns și la reversibilitatea efectelor toxice. Aceste date pot fi obținute după o expunere accidentală sau profesională.

5.9.1. Supraveghere medicală a personalului uzinei de producție

Trebuie să se prezinte rapoarte referitoare la programele de supraveghere a sănătății personalului, însoțite de informații detaliate privind conceperea programului, expunerea la substanța activă și expunerea la alte produse chimice. Aceste rapoarte, în cazul în care este posibil, cuprind date pertinente din punct de vedere al mecanismului de acțiune al substanței active. Rapoartele mai cuprind, eventual, în cazul în care sunt disponibile, date referitoare la persoanele expuse din uzinele de producție sau după aplicarea substanței active (de exemplu, în teste de eficacitate).

Informațiile disponibile privind sensibilizarea, inclusiv reacția alergică a lucrătorilor și a altor persoane expuse la substanța activă, trebuie să fie furnizate și să cuprindă, după caz, informații referitoare la orice incidență de hipersensibilitate. Informațiile furnizate cuprind detalii privind frecvența, nivelul și durata expunerii, simptomele observate și alte informații clinice pertinente.

5.9.2. Observație directă, de exemplu cazuri clinice și cazuri de otrăvire

Rapoartele disponibile provenite din surse bibliografice publice privind cazuri clinice și cazuri de otrăvire trebuie, în cazul în care sunt obținute din reviste autorizate sau din rapoarte oficiale, să fie prezentate împreună cu toate studiile de urmărire întreprinse. Aceste rapoarte cuprind, după caz, descrieri exhaustive ale naturii, ale gradului și ale duratei expunerii, precum și simptomele clinice observate, dispozițiile referitoare la primul ajutor și măsurile terapeutice aplicate, precum și datele măsurate și observațiile făcute. Rezumatul sau informațiile succinte nu prezintă interes.

În cazul în care este însoțită de precizări suficiente, o astfel de documentație poate prezenta o valoare deosebită pentru confirmarea validității extrapolărilor la om pornind de la datele referitoare la animale și pentru identificarea efectelor adverse neprevăzute specifice omului.

5.9.3. Observații privind expunerea populației în general și, după caz, studii epidemiologice

În cazul în care acestea există și în cazul în care sunt însoțite de date privind gradele și durata expunerii și în cazul în care sunt realizate în conformitate cu standardele recunoscute, studiile epidemiologice (11) prezintă un interes deosebit și trebuie să fie raportate.

5.9.4. Diagnosticul otrăvirii (determinarea substanței active, a metaboliților), semne specifice otrăvirii, teste clinice

O descriere detaliată a semnelor și a simptomelor clinice ale otrăvirii, inclusiv semnele și simptomele precoce, precum și detalii complete privind testele clinice utile în scopul diagnosticării trebuie, după caz, să fie furnizată și să cuprindă informații detaliate privind evoluția în timp în ceea ce privește ingestia, expunerea cutanată sau inhalarea a diverse cantități de substanță activă.

5.9.5. Tratament propus: primele îngrijiri, antidoturi, tratament medical

Trebuie prevăzute primele îngrijiri care se acordă în caz de otrăvire (reală sau presupusă) și în caz de contaminare a ochilor.

Tratamentele terapeutice care se aplică în caz de otrăvire sau de contaminare a ochilor, inclusiv, eventual, utilizarea antidotului, trebuie să facă obiectul unei descrieri detaliate. Trebuie să se furnizeze informațiile care se bazează pe experiența practică, eventual disponibilă, și, în alte cazuri, pe considerații teoretice, cum ar fi eficacitatea tratamentelor terapeutice înlocuitoare, în ultimă instanță. Trebuie să se descrie contraindicațiile legate de anumite tratamente, în special cele referitoare la „problemele și condițiile medicale generale”.

5.9.6. Efecte previzibile ale unei otrăviri

În cazul în care sunt cunoscute, efectele previzibile ale unei otrăviri și durata acestora trebuie să fie descrise și să cuprindă:

— impactul tipului, al nivelului și al duratei expunerii sau a ingestiei;

— intervalele de timp variabile între expunere sau ingestie și începerea tratamentului.

5.10. Rezumatul toxicității pentru mamifere și evaluarea globală

Trebuie să se prezinte un rezumat al tuturor datelor și informațiilor furnizate în conformitate cu punctele 5.1-5.10 și acesta trebuie să cuprindă o evaluare detaliată și critică a datelor menționate pe baza criteriilor și liniilor directoare pertinente privind evaluarea și luarea deciziei, luându-se în considerare în special riscurile potențiale sau efective pentru om și animale, precum și amploarea, calitatea și fiabilitatea bazei de date.

După caz, având în vedere profilul analitic al loturilor substanței active (punctul 1.11) și toate studiile complementare efectuate [punctul (iv) din introducerea la secțiunea 5], trebuie susținută pertinența datelor propuse pentru evaluarea profilului toxicologic al substanței astfel cum a fost produsă.

Pornind de la o evaluare a bazei de date, precum și a criteriilor și a liniilor directoare pertinente privind decizia, trebuie să se prezinte justificări pentru NOAEL, propuse pentru fiecare studiu pertinent.

Pe baza acestor date trebuie să se prezinte propuneri fondate științific, referitoare la stabilirea unei DZA, a unui NAEO (al NAEO) privind substanța activă.

6. Reziduurile din sau de pe produsele, alimentele și furajele tratate

Introducere

(i) Este necesar ca informațiile furnizate, luate în considerare împreună cu cele oferite pentru unul sau mai multe preparate care conțin substanța activă, să fie suficiente pentru a permite o evaluare a riscurilor pentru om prezentate de reziduurile substanței active și metaboliții pertinenți, produse de degradare și de reacție care rămân în aliment. În plus, informațiile trebuie să fie suficiente pentru: — a permite luarea unei decizii privind autorizarea sau respingerea substanței active; — specifică condițiile sau restricțiile corespunzătoare asociate oricărei autorizări.

(ii) Trebuie furnizată o descriere detaliată (specificație) a produsului utilizat, în conformitate cu dispozițiile punctului 1.11.

(iii) Se elaborează studii în conformitate cu liniile directoare UE privind obținerea de date referitoare la reziduuri (12).

(iv) Dacă este cazul, datele se analizează cu ajutorul unor metode statistice adecvate. Se furnizează informații complete privind analiza statistică.

(v) Stabilitatea reziduurilor în timpul depozitării Poate fi necesară efectuarea unor studii privind stabilitatea reziduurilor în timpul depozitării. Cu excepția situației în care se știe că un compus este volatil sau instabil, nu este necesar să se furnizeze date pentru eșantioanele extrase și analizate în 30 de zile începând de la prelevarea probelor (șase luni în cazul în care este vorba de o substanță marcată radioactiv), cu condiția ca aceste probe să fie în general congelate într-un interval de 24 de ore de la prelevare. Studiile cu ajutorul unor substanțe care nu sunt marcate radioactiv se efectuează cu substraturi reprezentative și, de preferință, pe probe care provin din culturi sau de la animale tratate care conțin reziduuri. În schimb, în cazul în care acest lucru nu este posibil, la părțile alicote din probele de control pregătite se adaugă o cantitate cunoscută din produsul chimic înainte ca acestea să fie depozitate în condiții normale. În cazul unei degradări semnificative în cursul depozitării (mai mare de 30 %), poate fi necesar să se modifice condițiile de depozitare sau să nu se depoziteze probele înaintea analizei și să se repete studiile în care condițiile de depozitare nu au fost satisfăcătoare. Este necesar să se prezinte informații detaliate despre pregătirea probei și condițiile de depozitare (temperatură și perioadă de depozitare) a probelor și a extraselor. Este necesar să se ceară de asemenea datele privind stabilitatea în timpul depozitării obținute pe baza extraselor de probe numai în cazul în care probele sunt analizate într-un interval de 24 de ore după prelevarea lor.

6.1. Metabolism, distribuire și exprimare a reziduurilor în plante

Scopul testelor

Obiectivele acestor studii sunt următoarele:

— estimarea reziduurilor finale totale în segmentul pertinent al produselor din recolta care a fost tratată în conformitate cu programul stabilit;

— să identifice componentele principale ale reziduului final total;

— să indice distribuirea reziduurilor în segmentele pertinente ale produsului recoltei;

— să determine componentele principale ale reziduului și eficacitatea metodelor de extracție a acestor componente;

— stabilirea definiției și a exprimării unui reziduu.

Situații în care este necesar testul

Aceste studii trebuie efectuate întotdeauna, cu excepția cazului în care se poate demonstra că nu rămâne niciun reziduu pe plantele/produsele vegetale utilizate ca produse alimentare sau hrană pentru animale.

Condiții de testare

Este necesar ca studiile privind metabolismul să se efectueze pe culturi sau categorii de culturi în care se consideră că vor fi utilizate produse de protecție a plantelor ce conțin substanța activă. În cazul în care se ia în considerare o gamă largă de utilizări pe diverse categorii de culturi sau în categoria fructelor, este necesară efectuarea studiilor pe cel puțin trei culturi, cu excepția cazului în care se poate dovedi că este puțin probabil să se producă un metabolism diferit. În cazul în care se prevede utilizarea pe diverse categorii de culturi, studiile trebuie să fie reprezentative pentru categoriile avute în vedere. În acest scop culturile pot fi grupate în următoarele cinci categorii: legume rădăcinoase, culturi cu frunze, fructe, leguminoase și plante oleaginoase, cereale. În cazul în care există studii pentru culturi care fac parte din trei dintre aceste categorii, iar rezultatele dovedesc că modul de degradare este același pentru toate cele trei categorii, este puțin probabil să fie necesare studii complementare, cu excepția cazului în care este previzibil un metabolism diferit. De asemenea, este necesar ca studiile privind metabolismul să ia în considerare diferitele proprietăți ale substanței active și metoda de aplicare prevăzută.

Este necesar să se furnizeze evaluarea rezultatelor diferitelor studii referitoare la nivelul și calea de absorbție (prin frunze sau prin rădăcini, de exemplu) și la distribuirea reziduurilor în segmentele caracteristice ale culturii în momentul culesului (punându-se accentul în special pe segmentele care pot fi utilizate pentru hrana umană sau animală). În cazul în care substanța activă sau metaboliții pertinenți nu sunt absorbiți de cultură, trebuie să se explice de ce. Informațiile despre modul de acțiune și proprietățile fizico-chimice ale substanței active pot fi utilizate în interpretarea datelor testelor.

6.2. Metabolism, distribuire și exprimare a reziduurilor în cazul animalelor de fermă

Scopul testelor

Obiectivele acestor studii sunt următoarele:

— identificarea componentelor principale ale reziduului final total în produsele de origine animală comestibile;

— determinarea procentului de degradare și de eliminare a reziduurilor totale în anumite produse de origine animală (lapte și ouă) și în excrețiile animale;

— estimarea distribuirii reziduurilor în produsele de origine animală comestibile pertinente;

— determinarea principalelor componente ale reziduurilor și demonstrarea eficacității metodelor de extracție a acestor componente;

— furnizarea datelor care pot fundamenta luarea unei decizii privind necesitatea efectuării unor studii despre hrana animalelor în conformitate cu punctul 6.4;

— stabilirea definiției și a exprimării unui reziduu.

Situații în care este necesar testul

Studiile de metabolism asupra animalelor, cum ar fi rumegătoarele în lactație (capra sau vaca, de exemplu) sau păsările în perioada ouatului, sunt necesare numai în cazul în care utilizarea pesticidului poate determina constituirea unor cantități semnificative de reziduuri în hrana pentru animale (≥ 0,1 mg/kg din rația totală ingerată de hrană pentru animale, cu excepția cazurilor speciale privind, de exemplu, substanțele active acumulabile). În cazul în care se constată că la șobolan, spre deosebire de rumegătoare, căile de metabolizare sunt diferite în proporții semnificative, este necesar să se efectueze un studiu asupra porcinelor, cu excepția cazului în care se prevede că absorbția nu va fi semnificativă la porci.

6.3. Teste privind reziduurile

Scopul testelor

Obiectivele acestor studii sunt următoarele:

— determinarea concentrațiilor maxime de reziduuri posibile în culturile tratate în momentul culesului sau al ieșirii din depozit în conformitate cu buna practică agricolă propusă; și

— stabilirea, dacă este cazul, a ritmului de diminuare a depunerilor din produsul de protecție a plantelor.

Situații în care este necesar testul

Este necesar ca aceste studii să se efectueze întotdeauna în cazul în care produsul de protecție a plantelor urmează să fie aplicat la plante sau produse vegetale utilizate ca produse alimentare sau ca hrană pentru animale sau în cazul în care reziduurile din sol sau din alte substraturi pot fi absorbite de aceste plante, cu excepția cazului în care este posibilă efectuarea unei extrapolări pornind de la date adecvate obținute pe o altă cultură.

Datele testelor privind reziduurile vor fi propuse în dosarul pentru utilizările produselor de protecție a plantelor pentru care se solicită autorizare la data depunerii unui dosar de autorizare a substanței active.

Condiții de testare

Testele controlate trebuie să corespundă bunelor practici agricole. Condițiile de testare trebuie să ia în considerare concentrațiile maxime de reziduuri care pot să apară în mod normal (de exemplu, numărul maxim de aplicații propuse, utilizarea dozei maxime prevăzute, termenele minime până la cules, perioadele de retenție sau de depozitare), rămânând însă reprezentative pentru condițiile realiste cel mai puțin favorabile în care ar urma să fie utilizată substanța activă.

Este necesar să se furnizeze și să se prezinte date suficiente pentru a confirma că schemele sunt valabile pentru regiunile unde se recomandă utilizarea produsului și pentru gama de condiții care pot fi întâlnite în aceste regiuni.

Atunci când se stabilește un program de teste controlate, se iau în considerare, de obicei, factori precum diferențele de climă dintre zonele de producție, diferențele dintre metodele de producție (de exemplu, utilizarea în aer liber sau utilizarea în seră), perioadele de producție, tipurile de formule etc.

În general, pentru o gamă comparabilă de condiții, testele se efectuează cel puțin în două perioade de vegetație. Toate derogările se justifică în totalitate.

Numărul exact de teste necesare poate fi dificil de stabilit fără evaluarea preliminară a rezultatelor testului. Cerințele privind datele minime se aplică exclusiv în cazul în care comparația poate fi stabilită între zone de producție, respectiv în ceea ce privește clima, metodele și perioadele de vegetație etc. În ipoteza în care toate celelalte variabile (climă etc.) sunt comparabile, în cazul culturilor principale se cere un minim de opt teste reprezentative pentru zona de producție propusă. Pentru culturile de mai mică importanță sunt în mod normal necesare patru teste reprezentative pentru zona de producție propusă.

Având în vedere gradul de omogenitate intrinsec superior în cazul reziduurilor obținute cu tratamente ulterioare culesului sau pe culturi protejate, se pot accepta testele privind o anumită perioadă de producție. Pentru tratamentele ulterioare culesului sunt necesare, în principiu, cel puțin patru teste, efectuate de preferință în locuri diferite, asupra unor varietăți diferite. Este necesar să se realizeze o serie de teste pentru fiecare metodă de aplicare și pentru fiecare tip de depozitare cu excepția cazului în care este posibilă identificarea cu precizie a situației celei mai puțin favorabile pentru reziduuri.

Numărul de studii realizate în fiecare perioadă de vegetație poate fi redus în cazul în care este posibilă demonstrarea faptului că nivelurile de reziduuri în plante/produse vegetale vor fi inferioare față de limita de determinare.

În cazul în care există o parte semnificativă de cultură comestibilă în momentul aplicării, jumătate dintre testele controlate privind reziduurile menționate includ datele menite să pună în evidență efectul factorului timp asupra concentrației de reziduuri prezente (curbe de degradare a reziduurilor), cu excepția cazului în care se poate demonstra faptul că acea cultură comestibilă nu este afectată de aplicarea produsului de protecție a plantelor în condițiile de utilizare propuse.

6.4. Studii privind hrana animalelor

Scopul testelor

Obiectivul acestor studii este determinarea conținutului de reziduuri din produsele de origine animală și provenind din reziduuri conținute de hrană pentru animale sau culturi de plante furajere.

Situații în care este necesar testul

Studiile privind hrana animalelor nu sunt cerute decât:

— în cazul în care în plante sau în segmentele plantelor folosite ca hrană pentru animale se produc concentrații semnificative de reziduuri (≥ 0,1 mg/kg din rația totală distribuită de hrană pentru animale, cu excepția cazurilor speciale, cum ar fi cel al substanțelor active care se acumulează); și

— în cazul în care studiile privind metabolismul arată că pot apărea concentrații semnificative de reziduuri (0,01 mg/kg sau o concentrație mai mare decât limita de determinare, în cazul în care aceasta este mai mare de 0,01 mg/kg) în orice tip de țesut animal destinat consumului alimentar, luându-se în considerare concentrațiile de reziduuri prezente în hrana pentru animale potențială obținută în urma administrării unei doze.

După caz, este necesar să se prezinte studii distincte cu privire la hrana animalelor pentru rumegătoarele în lactație și/sau păsările în perioada ouatului. În cazul în care rezultă din studiile privind metabolismul, prezentate în conformitate cu dispozițiile punctului 6.2, că la porcine, spre deosebire de rumegătoare, căile de metabolizare sunt diferite în proporție semnificativă, este necesar să se efectueze un studiu asupra hranei porcilor, cu excepția cazului în care se prevede că absorbția nu va fi semnificativă la porci.

Condiții de testare

În general, alimentul este administrat în trei doze (concentrație de reziduuri prevăzută, concentrație de trei până la cinci ori mai mare și de zece ori mai mare decât concentrația prevăzută). Doza unică se calculează pe baza unei rații de hrană pentru animale teoretice.

6.5. Efecte ale prelucrării industriale și/sau ale preparatelor casnice

Situații în care este necesar testul

Decizia privind necesitatea efectuării unor studii despre prelucrare depinde:

— de importanța unui produs prelucrat în cantitatea stabilită de alimente sau de hrană pentru animale;

— de concentrația de reziduuri în plantă sau în produsul vegetal care urmează a fi prelucrat;

— de proprietățile fizico-chimice ale substanței active sau de metaboliții în cauză; și

— de posibilitatea descoperirii unor produși de degradare semnificativi din punct de vedere toxicologic după prelucrarea plantelor sau a produsului vegetal.

În mod normal, nu sunt necesare studii privind prelucrarea în cazul în care nu apare în plantă sau în produsul vegetal de prelucrat niciun reziduu semnificativ sau decelabil prin analize sau în cazul în care doza zilnică maximă stabilită teoretic este mai mică de 10 % din doza zilnică acceptabilă. De asemenea, nu sunt în mod normal necesare studii privind prelucrarea pentru plantele sau produsele vegetale consumate mai ales în formă crudă, cu excepția celor care conțin și părți necomestibile (de exemplu, citrice, banane, kiwi), caz în care pot fi necesare date privind distribuirea în coaja și pulpa fructului.

„Reziduuri semnificative” înseamnă, în general, reziduurile având o masă de peste 0,1 mg/kg. În cazul în care pesticidul respectiv se caracterizează printr-o toxicitate acută ridicată și/sau o slabă doză zilnică acceptabilă, este necesar să se ia în considerare efectuarea unor studii privind prelucrarea pentru reziduuri decelabile de o concentrație mai mică de 0,1 mg/kg.

În mod normal, nu sunt necesare studii privind efectele asupra naturii reziduurilor în cazul în care nu se aplică decât operațiuni fizice simple care nu implică o schimbare a temperaturii plantei sau a produsului vegetal, cum ar fi spălarea, cur