ANEXA II

CERINȚELE MENȚIONATE LA ARTICOLUL 8 ALINEATUL (1) LITERA (B) (*1)

INTRODUCERE ȘI PRINCIPII GENERALE

1. Datele și documentele care însoțesc o cerere de acordare a unei autorizații de comercializare în temeiul articolului 12 și al articolului 13d se prezintă în conformitate cu cerințele stabilite în prezenta anexă și iau în considerare ghidurile publicate de Comisie în Normele de reglementare a produselor medicinale în Uniunea Europeană , volumul 6B, Note pentru solicitanți, Produse medicinale veterinare, Prezentarea și conținutul dosarului.

2. La întocmirea dosarului pentru cererea de acordare a autorizației de comercializare, solicitanții iau de asemenea în considerare stadiul actual al cunoașterii privind produsele medicinale veterinare și ghidurile științifice referitoare la calitatea, siguranța și eficacitatea produselor medicinale veterinare, publicate de Agenția Europeană pentru Medicamente (Agenția), și celelalte ghiduri comunitare farmaceutice publicate de Comisie în diferite volume ale Normelor de reglementare a produselor medicinale în Uniunea Europeană .

3. Pentru produsele medicinale veterinare, altele decât produsele medicinale veterinare imunologice, în ceea ce privește partea de calitate a dosarului (farmaceutică) (teste fizico-chimice, biologice și microbiologice), sunt aplicabile toate monografiile relevante, inclusiv monografiile generale și capitolele generale, din Farmacopeea Europeană. Pentru produsele medicinale veterinare imunologice, în ceea ce privește părțile dosarului privind calitatea, siguranța și eficacitatea, sunt aplicabile toate monografiile relevante, inclusiv monografiile generale și capitolele generale, din Farmacopeea Europeană.

4. Normele de reglementare a medicamentelor în Uniunea Europeană , volumul 4. Procesul de fabricație respectă cerințele Directivei 91/412/CEE a Comisiei ( 1 ) de stabilire a principiilor și a ghidurilor de bună practică de fabricație (BPF) pentru produsele medicinale veterinare și principiile și ghidurile de bună practică de fabricație, publicate de Comisie în, volumul 4.

5. Toate informațiile care sunt relevante pentru evaluarea produsului medicinal veterinar în cauză se includ în cerere, fie că sunt favorabile sau nu produsului. În special, se prezintă toate detaliile relevante cu privire la orice test sau studiu incomplet sau abandonat referitor la produsul medicinal veterinar.

6. Testele farmacologice și toxicologice și testele privind reziduurile și siguranța sunt efectuate în conformitate cu dispozițiile privind buna practică de laborator (BPL) stabilite în Directiva 2004/10/CE a Parlamentului European și a Consiliului ( 2 ) și în Directiva 2004/9/CE a Parlamentului European și a Consiliului ( 3 )

7. Statele membre se asigură că toate experimentele pe animale se efectuează în conformitate cu Directiva 86/609/CEE a Consiliului ( 4 )

8. Pentru a monitoriza evaluarea raportului între beneficii și riscuri, toate informațiile noi care nu sunt cuprinse în cererea inițială și toate informațiile referitoare la farmacovigilență se transmit autorității competente. După acordarea autorizației de comercializare, orice modificare la conținutul dosarului este prezentată autorităților competente în conformitate cu Regulamentele (CE) nr. 1084/2003 ( 5 ) sau (CE) nr. 1085/2003 ( 6 ) ale Comisiei pentru produsele medicinale veterinare autorizate astfel cum a fost definit la articolul 1 din aceste regulamente.

9. Evaluarea riscului pentru mediu referitor la eliberarea produselor medicinale veterinare care conțin sau constau în organisme modificate genetic (OMG-uri) în sensul articolului 2 din Directiva 2001/18/CE a Parlamentului European și a Consiliului ( 7 ) este inclusă în dosar. Informațiile sunt prezentate în conformitate cu dispozițiile Directivei 2001/18/CE și ale Regulamentului (CE) nr. 726/2004 al Parlamentului European și al Consiliului ( 8 ) , luând în considerare ghidurile specifice publicate de Comisie.

10. În cazul cererilor de acordare a autorizațiilor de comercializare pentru produsele medicinale veterinare care vizează specii animale sau au indicații care reprezintă sectoare mai mici ale pieței, se poate aplica o abordare mai flexibilă. În asemenea cazuri, trebuie luate în considerare ghidurile științifice și/sau avizele științifice relevante. Prezenta anexă este împărțită în patru titluri: Titlul I descrie cerințele standardizate pentru cererile privind produsele medicinale veterinare, altele decât produsele medicinale veterinare imunologice. Titlul II descrie cerințele standardizate pentru cererile privind produsele medicinale veterinare imunologice. Titlul III descrie tipuri specifice de autorizații de comercializare și cerințele corespunzătoare. Titlul IV descrie cerințele dosarului aplicabile anumitor tipuri de produse medicinale veterinare.

TITLUL I

Cerințe privind produsele medicinale veterinare, altele decât produsele medicale veterinare imunologice

Următoarele cerințe se aplică produselor medicinale veterinare, altele decât produsele medicinale veterinare imunologice, cu excepția dispozițiilor contrare stabilite la titlul III.

PARTEA 1

Rezumatul dosarului

A. INFORMAȚII ADMINISTRATIVE

Produsul medicinal veterinar care constituie obiectul cererii se identifică prin denumirea sa și denumirea substanței (substanțelor) active, împreună cu concentrația, forma farmaceutică, calea și metoda de administrare [a se vedea articolul 12 alineatul (3) litera (f) din directivă] și o descriere a prezentării comerciale finale a produsului, inclusiv a ambalajului, etichetei și prospectului [a se vedea articolul 12 alineatul (3) litera (l) din directivă].

Se prezintă numele și adresa solicitantului, împreună cu numele și adresele producătorilor și ale locurilor implicate în diferite etape ale fabricației, testării și livrării produsului medicinal (inclusiv cele ale producătorului produsului finit și ale producătorului/producătorilor substanței/substanțelor active) și, dacă este relevant, numele și adresa importatorului.

Solicitantul specifică numărul și titlurile volumelor documentației prezentate în sprijinul cererii și indică mostrele prezentate, dacă acestea există.

La informațiile administrative se anexează un document care atestă faptul că producătorul este autorizat să producă produsele medicinale veterinare în cauză, conform definiției de la articolul 44, împreună cu o listă a țărilor în care s-a acordat autorizația, copii ale tuturor rezumatelor caracteristicilor produsului, în conformitate cu articolul 14, aprobate de statele membre, precum și o listă a țărilor în care a fost depusă sau respinsă o cerere.

B. REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI, ETICHETA ȘI PROSPECTUL

Solicitantul propune un rezumat al caracteristicilor produsului, în conformitate cu articolul 14 din prezenta directivă.

Se prezintă o propunere de text pentru eticheta de pe ambalajul primar și cea de pe ambalajul secundar, în conformitate cu titlul V din prezenta directivă, împreună cu un prospect, în cazul în care acesta este necesar în temeiul articolului 61. În plus, solicitantul furnizează una sau mai multe mostre sau machete ale prezentării (prezentărilor) finale a(le) produsului medicinal veterinar, în cel puțin una dintre limbile oficiale ale Uniunii Europene; macheta poate fi furnizată în alb și negru și pe suport electronic, în cazul în care a fost obținut în acest sens acordul prealabil din partea autorității competente.

C. REZUMATUL DETALIAT ȘI REZUMATUL ASPECTELOR CRITICE

În conformitate cu articolul 12 alineatul (3), sunt furnizate rezumatul detaliat și cel al aspectelor critice privind rezultatele testelor farmaceutice (fizico-chimice, biologice sau microbiologice), al testelor privind siguranța și reziduurile, al studiilor clinice și preclinice și al testelor de evaluare a riscurilor potențiale pentru mediu prezentate de produsul medicinal veterinar.

Fiecare rezumat detaliat și rezumat al aspectelor critice este redactat în funcție de stadiul cunoașterii științifice la momentul depunerii cererii. Aceste rezumate conțin o evaluare a diverselor teste și studii efectuate, care constituie dosarul autorizației de comercializare, și se referă la toate aspectele relevante pentru evaluarea calității, a siguranței și a eficacității produsului medicinal veterinar. Acestea prezintă detaliile privind rezultatele testelor și ale studiilor incluse la dosar, precum și referințe bibliografice precise.

Toate datele importante se prezintă pe scurt într-o anexă, redactată, ori de câte ori este posibil, sub formă de tabele sau grafice. Rezumatul detaliat și cel al aspectelor critice și anexele fac trimiteri precise la informațiile cuprinse în documentația principală.

Rezumatul detaliat și cel al aspectelor critice sunt semnate și datate și se anexează la acestea informații privind educația, pregătirea și experiența profesională ale autorului acestora. Se declară relațiile profesionale ale autorului cu solicitantul.

În cazul în care substanța activă a fost inclusă într-un medicament de uz uman autorizat în conformitate cu cerințele din anexa I la Directiva 2001/83/CE a Parlamentului European și a Consiliului (9), rezumatul global privind calitatea prevăzut în modulul 2 secțiunea 2.3 din respectiva anexă poate înlocui rezumatul privind documentația referitoare la substanța activă sau la produs, după caz.

În cazul în care autoritatea competentă a anunțat în mod public că informațiile chimice, farmaceutice și biologice/microbiologice referitoare la produsul finit pot fi incluse în dosar doar în formatul documentului tehnic comun (CTD), rezumatul detaliat și cel al aspectelor critice privind rezultatele testelor farmaceutice pot fi prezentate în formatul rezumatului global privind calitatea.

În cazul unei cereri privind o specie de animale sau pentru utilizări care reprezintă sectoare mai mici ale pieței, formatul rezumatului global privind calitatea poate fi utilizat fără acordul prealabil al autorităților competente.

PARTEA 2

Informații farmaceutice [fizico-chimice, biologice sau microbiologice (calitate)]

Principii și cerințe fundamentale

Datele și documentele care se anexează la cererea de acordare a autorizației de comercializare în temeiul articolului 12 alineatul (3) litera (j) prima liniuță se depun în conformitate cu următoarele cerințe.

Datele farmaceutice (fizico-chimice, biologice sau microbiologice) includ pentru substanța activă sau substanțele active și pentru produsul medicinal veterinar finit informații privind procesul de fabricație, caracterizarea și proprietățile, procedurile și cerințele de control ale calității, stabilitatea, precum și o descriere a compoziției, a dezvoltării și a formei de prezentare a produsului medicinal veterinar.

Toate monografiile, inclusiv monografiile generale și capitolele generale din Farmacopeea Europeană sau, dacă nu, din farmacopeea unui stat membru sunt aplicabile.

Toate metodele de testare îndeplinesc criteriile pentru analiza și controlul calității materialelor de start și ale produsului finit și ar trebui să țină cont de ghidurile și cerințele stabilite. Se prezintă rezultatele studiilor de validare.

Descrierea procedurii (procedurilor) de testare trebuie să fie detaliată și suficient de precisă, astfel încât să fie posibilă reproducerea acesteia (acestora) în cadrul testelor de control efectuate la solicitarea autorității competente; se descrie suficient de detaliat orice aparat sau echipament special care ar putea fi utilizat și, dacă este posibil, se prezintă și o schemă a acestuia. Se adaugă formulele reactivilor de laborator pentru fiecare metodă de preparare, dacă acest lucru este necesar. Pentru procedurile de testare incluse în Farmacopeea Europeană sau în farmacopeea unui stat membru, descrierea menționată se poate înlocui printr-o trimitere detaliată la farmacopeea în cauză.

În cazul în care este relevant, se utilizează materialele de referință chimice și biologice din Farmacopeea Europeană. În cazul în care sunt utilizate alte materiale și standarde de referință, acestea se identifică și se descriu detaliat.

În cazuri în care substanța activă a fost inclusă într-un medicament de uz uman autorizat în conformitate cu cerințele din anexa I la Directiva 2001/83/CE, informațiile chimice, farmaceutice și biologice/microbiologice prevăzute în modulul 3 din respectiva directivă pot înlocui documentația referitoare la substanța activă sau la produsul finit, după caz.

Informațiile chimice, farmaceutice și biologice/microbiologice referitoare la substanța activă sau la produsul finit pot fi incluse în dosar în formatul documentului tehnic comun (CTD) doar dacă autoritatea competentă a făcut publică această posibilitate.

În cazul unei cereri privind o specie de animale sau al unor utilizări care reprezintă sectoare mai mici ale pieței, formatul CTD poate fi utilizat fără acordul prealabil al autorităților competente.

A. DATE CALITATIVE ȘI CANTITATIVE ALE CONSTITUENȚILOR

1. Date calitative

„Datele calitative” ale tuturor constituenților produsului medicinal reprezintă denumirea sau descrierea următoarelor:

— substanța activă (substanțele active);

— constituenții excipienților, indiferent de natura lor sau de cantitatea utilizată, inclusiv coloranți, conservanți, adjuvanți, stabilizatori, agenți de creștere a vâscozității, emulsifianți, substanțe aromatizante și aromatice etc.;

— constituenții învelișului exterior al produselor medicinale veterinare – cum ar fi capsule, capsule gelatinoase etc. – destinați ingerării de către animale sau administrării pe altă cale.

La aceste date se adaugă orice alte date relevante referitoare la ambalajul primar și, după caz, ambalajul secundar și, dacă este cazul, la modul de închidere, împreună cu detalii privind dispozitivele cu ajutorul cărora se utilizează sau se administrează produsul medicinal și care se livrează împreună cu acesta.

2. Terminologia uzuală

Terminologia uzuală care trebuie folosită la descrierea constituenților produselor medicinale veterinare reprezintă, fără a aduce atingere aplicării celorlalte dispoziții din articolul 12 alineatul (3) litera (c):

— pentru constituenții care apar în Farmacopeea Europeană sau, dacă nu, în farmacopeea națională a unuia din statele membre, titlul principal al monografiei în cauză, cu trimitere la farmacopeea respectivă;

— pentru alți constituenți, denumirea internațională nebrevetată (INN) recomandată de Organizația Mondială a Sănătății (OMS), la care se poate adăuga altă denumire nebrevetată sau, în lipsa acestora, denumirea științifică exactă; constituenții care nu au o denumire internațională nebrevetată sau o denumire științifică exactă se descriu prin declararea modului de preparare și a materialelor de start din care sunt preparați, la care se adaugă, după caz, orice alte detalii relevante;

— pentru coloranți, desemnarea prin codul „E”, care le este atribuit în Directiva 78/25/CEE a Consiliului (10).

3. Date cantitative

3.1. Pentru a furniza „datele cantitative” privind toate substanțele active ale produselor medicinale veterinare, este necesar, în funcție de forma farmaceutică în cauză, să se specifice, pentru fiecare substanță activă, masa sau numărul de unități de activitate biologică, fie pe unitate de doză, fie pe unitate de masă sau volum. Unitățile de activitate biologică se utilizează pentru substanțele care nu pot fi definite chimic. Dacă a fost definită o unitate internațională de activitate biologică de către Organizația Mondială a Sănătății, aceasta va fi utilizată. În cazul în care nu există o unitate internațională definită, unitățile de activitate biologică se exprimă într-un mod care să ofere informații clare cu privire la activitatea substanței prin utilizarea, după caz, a unităților din Farmacopeea Europeană. Ori de câte ori este posibil, activitatea biologică se indică pe unități de masă sau volum. La informațiile menționate se adaugă: — pentru preparatele cu doză unică, masa sau unitățile de activitate biologică pentru fiecare substanță activă din fiecare recipient cu doză unică, luând în considerare volumul utilizabil al produsului, după reconstituire, unde este cazul; — pentru produsele medicinale veterinare care urmează să fie administrate sub formă de picături, masa sau unitățile de activitate biologică pentru fiecare substanță activă conținută într-o picătură sau conținută în numărul de picături ce corespund la 1 ml sau 1 g de preparat; — pentru siropuri, emulsii, preparate granulare și alte forme farmaceutice care trebuie administrate în cantități măsurate, masa sau unitățile de activitate biologică pentru fiecare substanță activă pe cantitatea măsurată.

3.2. Substanțele active prezente sub formă de compuși sau derivați sunt indicate cantitativ cu ajutorul masei totale a acestora și, dacă este necesar sau relevant, cu ajutorul masei entității sau entităților active ale moleculei.

3.3. Pentru produsele medicinale veterinare care conțin o substanță activă care face pentru prima dată obiectul unei cereri de acordare a unei autorizații de comercializare într-un stat membru, datele cantitative cu privire la o substanță activă care este o sare sau un hidrat se exprimă întotdeauna prin masa radicalului activ sau a radicalilor activi din moleculă. Compoziția cantitativă a tuturor produselor medicinale veterinare autorizate ulterior în statele membre este exprimată în același mod pentru aceeași substanță activă.

4. Dezvoltarea farmaceutică

Se furnizează o explicație privind alegerea compoziției, a constituenților, a ambalajului primar, a unui eventual ambalaj suplimentar și, dacă este cazul, a ambalajului secundar, a funcției excipienților în produsul finit și a metodei de fabricație a produsului finit. Explicația respectivă este susținută cu date științifice referitoare la dezvoltarea farmaceutică. Supradozarea se declară și se prezintă justificarea acesteia. Se demonstrează faptul că instrucțiunile de utilizare și caracteristicile microbiologice (puritatea microbiologică și activitatea antimicrobiană) sunt adecvate pentru utilizarea prevăzută a produsului medicinal veterinar, după cum este specificat în dosarul cererii pentru obținerea autorizației de comercializare.

B. DESCRIEREA METODEI DE FABRICAȚIE

Se indică numele, adresa și responsabilitatea fiecărui producător și fiecare loc de fabricație propus sau locație asociată cu procesul de fabricație și testare.

Descrierea metodei de fabricație care se anexează la cererea de acordare a autorizației de comercializare în temeiul articolului 12 alineatul (3) litera (d) se redactează astfel încât să ofere o schemă corespunzătoare cu privire la natura operațiilor utilizate.

În acest sens, descrierea include cel puțin următoarele:

— menționarea diferitelor etape de fabricație, astfel încât să se poată evalua dacă procesele utilizate la fabricarea formei farmaceutice respective ar fi putut să determine o modificare nedorită a constituenților;

— pentru fabricația continuă, toate detaliile referitoare la măsurile de precauție luate pentru asigurarea omogenității produsului finit;

— formula de fabricație actuală, cu datele cantitative ale tuturor substanțelor utilizate, cantitățile de excipienți fiind indicate, cu toate acestea, prin valori aproximative, în măsura acest lucru este necesar pentru forma farmaceutică respectivă; se menționează orice substanță care ar putea să dispară în timpul fabricației; se indică și se justifică orice supradozare;

— precizarea etapelor de producție în care se recoltează probe pentru testele de control intermediar și limitele aplicabile, dacă alte date din documentele care susțin cererea indică necesitatea efectuării acestor teste pentru controlul calității produsului finit;

— studii experimentale de validare a procesului de fabricație și, după caz, schema de validare a procesului de fabricație pentru serii la scară de producție;

— pentru produsele sterile, în cazul în care sunt utilizate condiții standard de sterilizare care nu sunt prezentate în farmacopee, detalii privind procesele de sterilizare și/sau procedurile aseptice utilizate.

C. CONTROLUL MATERIALELOR DE START

1. Cerințe generale

În sensul prezentei secțiuni, „materiale de start” reprezintă toți constituenții produsului medicinal veterinar și, dacă este necesar, ai recipientului acestuia, inclusiv ai sistemului de închidere al acestuia, astfel cum sunt menționați la secțiunea A punctul 1 de mai sus.

Dosarul include specificațiile și informațiile privind testele care trebuie efectuate pentru controlul calității tuturor seriilor de materiale de start.

Testele de rutină efectuate pentru fiecare serie de materiale de start trebuie să fie conforme cu cele declarate în cererea de acordare a autorizației de comercializare. În cazul în care se utilizează alte teste decât cele menționate în farmacopee, trebuie furnizate dovezi conform cărora materialele de start respective îndeplinesc condițiile de calitate prevăzute în farmacopee.

În cazul în care a fost emis un certificat de conformitate de către Directoratul European pentru Calitatea Medicamentelor și Asistenței Medicale (EDQM) pentru un material de start, substanță activă sau excipient, acest certificat constituie referința la monografia corespunzătoare din Farmacopeea Europeană.

În cazul în care se face trimitere la un certificat de conformitate, producătorul prezintă solicitantului, în scris, asigurarea că procesul de fabricație nu a fost modificat de la acordarea certificatului de conformitate de către Directoratul European pentru Calitatea Medicamentelor și Asistenței Medicale.

Pentru materialele de start, se prezintă certificate de analiză, pentru a demonstra conformitatea cu specificația definită.

1.1. Substanțe active

Se indică numele, adresa și responsabilitatea fiecărui producător și fiecare loc de producție propus sau locație asociată cu procesul de fabricație și testare a unei substanțe active.

Pentru o substanță activă bine definită, producătorul substanței active sau solicitantul poate să trimită informațiile următoare într-un document separat adresat direct autorităților competente de către producătorul substanței active sub forma unui dosar standard al substanței active (ASMF):

(a) o descriere detaliată a procesului de fabricație;

(b) o descriere a controlului calității în timpul fabricării;

(c) o descriere a validării procesului.

În acest caz, producătorul îi furnizează, totuși, solicitantului toate datele care ar putea să-i fie necesare acestuia din urmă pentru a-și asuma responsabilitatea pentru produsul medicinal veterinar. Producătorul confirmă, în scris, solicitantului că asigură uniformitatea seriilor și faptul că procesul de fabricație sau specificațiile nu se modifică fără informarea solicitantului. Documentele și datele care vin în sprijinul cererii pentru o astfel de modificare trebuie furnizate autorităților competente; aceste documente și date trebuie furnizate, de asemenea, solicitantului, în cazul în care se referă la partea privind solicitantul din dosarul standard al substanței active.

În plus, sunt furnizate informații privind metoda de fabricație, controlul calității și impuritățile, precum și o demonstrare a structurii moleculare, în cazul în care nu este disponibil un certificat de conformitate pentru substanța activă.

(1) Informațiile privind procesul de fabricație includ o descriere a procesului de fabricație a substanței active care reprezintă angajamentul solicitantului pentru fabricarea substanței active. Se enumeră toate materialele necesare pentru fabricarea substanței (substanțelor) active, identificându-se etapa în care se utilizează fiecare material în cadrul procesului. Se furnizează informații cu privire la calitatea și controlul acestor materiale. Se furnizează informații care să demonstreze că materialele sunt conforme cu standardele corespunzătoare pentru utilizarea prevăzută.

(2) Informațiile privind controlul calității conțin testele (inclusiv criteriile de acceptare) efectuate în fiecare etapă critică, informații privind calitatea și controlul produșilor intermediari și validarea procesului și/sau studiile de evaluare, după caz. De asemenea, acestea conțin rezultatele validării metodelor de analiză aplicate substanței active, după caz.

(3) Informațiile privind impuritățile indică impuritățile previzibile împreună cu nivelurile și natura impurităților observate. De asemenea, acestea conțin, după caz, informații privind siguranța acestor impurități.

(4) Pentru produsele medicinale veterinare biotehnologice, demonstrația structurii moleculare include secvența schematică a aminoacizilor și masa moleculară relativă.

1.1.1. Substanțe active prezentate în farmacopei

Monografiile generale și specifice ale Farmacopeii Europene se aplică la toate substanțele active care sunt prezentate în aceasta.

Constituenții care îndeplinesc condițiile din Farmacopeea Europeană sau din farmacopeea unuia dintre statele membre sunt considerați conformi cu articolul 12 alineatul (3) litera (i). În acest caz, descrierea metodelor de analiză și a procedurilor se înlocuiește în fiecare secțiune corespunzătoare cu o referință adecvată la farmacopeea în cauză.

În cazurile în care o specificație dintr-o monografie din Farmacopeea Europeană sau din farmacopeea națională a unui stat membru este insuficientă pentru asigurarea calității substanței, autoritățile competente pot solicita mai multe specificații corespunzătoare solicitantului, inclusiv limitele pentru impuritățile specifice împreuna cu procedurile de testare validate.

Autoritățile competente informează autoritățile care răspund de farmacopeea în cauză. Deținătorul autorizației de comercializare prezintă autorităților care răspund de farmacopeea în cauză detalii privind presupusa insuficiență și specificațiile suplimentare aplicate.

În cazul în care nu există o monografie în Farmacopeea Europeană pentru o substanță activă, dar această substanță este descrisă în farmacopeea unui stat membru, poate fi utilizată această monografie.

În cazurile în care o substanță activă nu este descrisă nici în Farmacopeea Europeană, nici în farmacopeea unui stat membru, se poate accepta și conformitatea cu o monografie din farmacopeea unei țări terțe, dacă conformitatea acesteia este demonstrată; în astfel de cazuri, solicitantul prezintă o copie a monografiei însoțită de o traducere, după caz. Sunt prezentate date care să demonstreze capacitatea monografiei de a controla în mod adecvat calitatea unei substanțe active.

1.1.2. Substanțe active care nu sunt prezentate într-o farmacopee

Constituenții care nu sunt prezentați în nicio farmacopee se descriu sub forma unei monografii care trebuie să conțină următoarele rubrici:

(a) denumirea constituentului, care îndeplinește condițiile din secțiunea A punctul 2, la care se adaugă orice sinonime comerciale sau științifice;

(b) definiția substanței, într-o formă similară celei utilizate în Farmacopeea Europeană, însoțită de orice documente explicative necesare, în special de cele referitoare la structura moleculară. Dacă descrierea substanțelor este posibilă numai prin metoda de fabricație, descrierea este suficient de detaliată pentru a caracteriza o substanță cu compoziție și efecte constante;

(c) metodele de identificare se pot descrie sub forma procedeelor tehnice complete utilizate pentru producerea substanței și sub forma metodelor de testare care trebuie să se aplice în mod obișnuit;

(d) testele pentru determinarea purității se descriu cu referire la fiecare impuritate previzibilă, în special cele care pot avea un efect dăunător și, dacă este necesar, cele care, având în vedere combinația de substanțe la care se referă cererea, ar putea să influențeze negativ stabilitatea produsului medicinal sau să denatureze rezultatele analitice;

(e) testele și limitele utilizate pentru a controla parametrii relevanți pentru produsul finit, cum ar fi dimensiunea particulei și sterilitatea, sunt descrise și metodele sunt validate, după caz;

(f) în ceea ce privește substanțele complexe de origine vegetală sau animală, trebuie să se facă o distincție între situația în care efectele farmacologice multiple necesită controlul chimic, fizic sau biologic al componentelor principale și situația în care substanțele conțin una sau mai multe grupe de principii cu activitate similară, caz în care poate fi acceptată o metodă generală de analiză.

Aceste date demonstrează că setul de proceduri de testare propus este suficient pentru a controla calitatea substanței active pornind de la sursa definită.

1.1.3. Caracteristicile fizico-chimice care pot afecta biodisponibilitatea

În cazul în care biodisponibilitatea produsului medicinal veterinar depinde de acestea, se furnizează următoarele informații referitoare la substanțele active, fie că sunt sau nu cuprinse în farmacopei, ca parte a descrierii generale a substanțelor active:

— forma cristalină și coeficienții de solubilitate;

— dimensiunea particulei, după caz, după pulverizare;

— starea de hidratare;

— coeficientul de partiție ulei/apă;

— valorile pK/pH.

Primele trei liniuțe nu se aplică substanțelor utilizate numai în soluție.

1.2. Excipienți

Monografiile generale și specifice ale Farmacopeii Europene se aplică la toate substanțele care sunt prezentate în aceasta.

Excipienții trebuie să corespundă cerințelor monografiei adecvate din Farmacopeea Europeană. În cazul în care nu există o astfel de monografie, se poate face trimitere la farmacopeea unui stat membru. În lipsa unei astfel de monografii, se poate face trimitere la farmacopeea unei țări terțe. În acest caz, conformitatea acestei monografii trebuie demonstrată. Dacă este cazul, teste suplimentare pentru controlul parametrilor, cum ar fi dimensiunea particulei, sterilitatea și solvenții reziduali, completează cerințele monografiei. În lipsa unei monografii din farmacopee, este propusă și justificată o specificație. Trebuie îndeplinite cerințele privind specificațiile, astfel cum sunt stabilite în secțiunea 1.1.2 literele (a)-(e) privind substanța activă. Sunt prezentate metodele propuse și rezultatele validării care le susțin.

Coloranții care vor fi incluși în produsele medicinale veterinare trebuie să îndeplinească cerințele Directivei 78/25/CEE, cu excepția anumitor produse medicinale veterinare pentru uz topic, cum ar fi zgărzile insecticide și crotaliile auriculare, în cazul în care utilizarea altor coloranți este justificată.

Coloranții trebuie să îndeplinească criteriile de puritate stabilite în Directiva 95/45/CE a Comisiei (11).

Pentru excipienții noi, adică excipientul (excipienții) utilizat (utilizați) pentru prima dată într-un produs medicinal veterinar sau printr-o cale de administrare nouă, se transmit detalii cu privire la fabricație, caracterizare și controale, cu referințe care să susțină datele de siguranță, atât clinice, cât și nonclinice.

1.3. Recipiente - Sisteme de închidere

1.3.1. Substanța activă

Sunt furnizate informații privind recipientul - sistemul de închidere a recipientului pentru substanța activă. Nivelul de informații solicitat trebuie să fie determinat de starea fizică (lichidă, solidă) a substanței active.

1.3.2. Produsul finit

Sunt furnizate informații privind recipientul - sistemul de închidere a recipientului pentru produsul finit. Nivelul de informații solicitat trebuie să fie determinat de calea de administrare a produsului medicinal veterinar și starea fizică (lichidă, solidă) a formei de dozare.

Materialele de ambalare trebuie să corespundă cu cerințele monografiei adecvate din Farmacopeea Europeană. În cazul în care nu există o astfel de monografie, se poate face trimitere la farmacopeea unui stat membru. În lipsa unei astfel de monografii, se poate face trimitere la farmacopeea unei țări terțe. În acest caz, conformitatea acestei monografii trebuie demonstrată.

În lipsa unei monografii care figurează într-o farmacopee, trebuie să se propună și să se justifice o specificație pentru materialul de ambalare.

Trebuie să fie prezentate date științifice privind alegerea și conformitatea materialului de ambalare.

Pentru materialele de ambalare noi care intră în contact cu produsul, trebuie să fie prezentate informații privind compoziția, fabricarea și siguranța.

Specificații și, după caz, datele privind performanța trebuie să fie prezentate pentru orice dispozitiv de dozare sau administrare furnizat împreună cu produsul medicinal veterinar.

1.4. Substanțe de origine biologică

Dacă în procesul de fabricație a produselor medicinale veterinare sunt folosite materiale sursă, cum ar fi microorganismele, țesuturile de origine vegetală sau animală, celulele sau fluidele (inclusiv sângele) de origine umană sau animală sau construcțiile celulare biotehnologice, trebuie să fie descrisă și documentată originea și istoricul acestor materiale de start.

Descrierea materialelor de start trebuie să includă strategia de fabricație, procedurile de purificare/inactivare cu validarea acestora și toate procedurile de control interfazic prevăzute pentru asigurarea calității, a siguranței și a uniformității seriilor de produse finite.

Când se utilizează bănci de celule, caracteristicile lor celulare trebuie să rămână neschimbate la nivelele de pasaje utilizate pentru producție și dincolo de acesta.

Materialele de însămânțare, băncile de celule și seriile de ser și, ori de câte ori este posibil, materialele sursă din care sunt derivate trebuie să fie analizate pentru identificarea agenților externi.

În cazul în care se utilizează materiale de start de origine animală sau umană, trebuie să fie descrise măsurile utilizate pentru a asigura necontaminarea acestora cu agenți patogeni potențiali.

Dacă prezența unor agenți externi, posibil patogeni, este inevitabilă, materialul de start se utilizează numai dacă prelucrarea ulterioară asigură eliminarea și/sau inactivarea acestora și sușa este validată.

Trebuie să se furnizeze documentația care să demonstreze faptul că materialele de însămânțare, celulele de însămânțare, loturile de ser și alte materiale provenite de la speciile de animale relevante pentru transmiterea encefalopatiei spongiforme transmisibile (EST) se conformează cerințelor prevăzute în Nota de ghid privind minimalizarea riscului de transmitere a agenților encefalopatiei spongiforme la animale prin intermediul medicamentelor de uz uman și veterinar (12), precum și cerințelor prevăzute în monografia corespunzătoare din Farmacopeea Europeană. Certificatele de conformitate emise de Directoratul European pentru Calitatea Medicamentelor și Asistenței Medicale, împreună cu trimiterile la monografia corespunzătoare din Farmacopeea Europeană, pot fi utilizate pentru a demonstra conformitatea.

D. TESTE DE CONTROL EFECTUATE ÎN ETAPE INTERMEDIARE ALE PROCESULUI DE FABRICAȚIE

Dosarul trebuie să includă date privind testele de control al produsului care ar putea fi realizate în etapele intermediare ale procesului de fabricație în vederea asigurării consecvenței caracteristicilor tehnice și a procesului de producție.

Aceste teste sunt esențiale pentru verificarea conformității produsului medicinal veterinar cu formula când, în mod excepțional, un solicitant propune o metodă analitică pentru testarea produsului finit care nu include analiza tuturor substanțelor active (sau a tuturor componentelor excipienților care trebuie să îndeplinească aceleași condiții ca substanțele active).

Același lucru este valabil în situația în care controlul calității produsului finit depinde de testele de control interfazic, în special dacă substanța este definită în principal prin metoda sa de fabricație.

În cazul în care un produs intermediar poate fi păstrat înainte de prelucrarea ulterioară sau asamblarea primară, se stabilește un termen de valabilitate al acestuia pe baza datelor care reies din studiile de stabilitate.

E. TESTE EFECTUATE PE PRODUSUL FINIT

Pentru controlul produsului finit, o serie de produse finite conține toate unitățile unei forme farmaceutice care s-au obținut din aceeași cantitate inițială de material și au suferit aceeași serie de operații în procesul de fabricație și/sau sterilizare sau, pentru un proces de fabricație continuu, toate unitățile obținute într-o anumită perioadă de timp.

În cererea de acordare a autorizației de comercializare trebuie să fie enumerate acele teste care se efectuează în mod obișnuit pe fiecare serie de produse medicinale finite. Trebuie să fie precizată frecvența testelor care nu se efectuează în mod obișnuit. trebuie să fie indicate valorile-limită pentru eliberare.

La momentul eliberării, dosarul trebuie să includă date privind testele de control ale produsului finit. Acestea trebuie să fie prezentate în conformitate cu următoarele cerințe.

Se aplică dispozițiile cuprinse în monografiile relevante și capitolele generale din Farmacopeea Europeană sau, dacă nu, din farmacopeea unui stat membru, pentru toate produsele medicinale definite în acestea.

Dacă se utilizează alte proceduri de testare și alte valori-limită decât cele menționate în monografiile relevante și capitolele generale din Farmacopeea Europeană sau, dacă nu din aceasta, din farmacopeea unui stat membru, acest lucru trebuie să fie justificat prin prezentarea de dovezi care să ateste că, dacă este testat conform acelor monografii, produsul finit ar îndeplini condițiile de calitate din acea farmacopee, pentru forma farmaceutică în cauză.

1. Caracteristicile generale ale produsului finit

Printre testările produsului finit se includ întotdeauna câteva teste pentru controlul caracteristicilor generale ale unui produs medicinal. Aceste teste se referă, după caz, la verificarea maselor medii și a abaterilor maxime, la teste mecanice, fizice sau microbiologice, la determinarea caracteristicilor organoleptice, a caracteristicilor fizice, cum ar fi densitatea, pH, indicele de refracție. Pentru fiecare dintre aceste caracteristici și pentru fiecare caz in parte, solicitantul trebuie să specifice standardele și limitele de toleranță.

În cazul în care nu sunt prezentate în Farmacopeea europeană sau în farmacopeea unui stat membru, trebuie să fie descrise în detalii precise condițiile de testare, după caz, precum și echipamentele/aparatura utilizate și standardele; același lucru este valabil pentru cazul în care nu este posibilă aplicarea metodelor prevăzute de aceste farmacopei.

În plus, formele farmaceutice solide ce trebuie să fie administrate oral trebuie să facă obiectul unor studii in vitro pentru determinarea vitezei de eliberare și de dizolvare a substanței sau a substanțelor active, exceptând cazurile în care se justifică contrariul. Aceste studii se efectuează, de asemenea, în situațiile în care administrarea se realizează pe altă cale, dacă autoritățile competente ale statului membru în cauză consideră necesar acest lucru.

2. Identificarea și conținutul substanței (substanțelor) active

Identificarea și conținutul substanței (substanțelor) active trebuie să se realizeze fie pe o probă reprezentativă din seria de producție, fie pe un număr de unități de dozare analizate individual.

Cu excepția cazului în care există o justificare corespunzătoare, abaterea maximă admisibilă pentru conținutul de substanță activă din produsul finit nu poate depăși ± 5 % la momentul fabricației.

Pe baza testelor de stabilitate, producătorul trebuie să propună și să justifice valorile-limită ale deviației maxime admisibile pentru conținutul de substanță activă din produsul finit până la expirarea termenului de valabilitate propus.

În anumite cazuri de amestecuri deosebit de complexe, în care analiza substanțelor active care sunt foarte numeroase sau prezente în cantități foarte mici ar necesita o cercetare complicată, dificil de realizat pe fiecare serie de producție, se poate omite analiza uneia sau mai multor substanțe active din produsul finit, cu condiția ca aceste analize să se realizeze în etape intermediare ale procesului de producție. Acest procedeu simplificat nu se poate extinde la caracterizarea substanțelor în cauză. Procedeului simplificat i se adaugă o metodă de determinare cantitativă, care să permită autorității competente să verifice, după introducerea pe piață a produsului medicinal, dacă acesta este conform cu specificația sa.

O analiză cantitativă a activității biologice in vivo sau in vitro este obligatorie atunci când metodele fizico-chimice nu pot furniza informații suficiente privind calitatea produsului. Această analiză include, pe cât posibil, materiale de referință și analize statistice care să permită calcularea limitelor de siguranță. În cazul în care aceste teste nu se pot efectua pe produsul medicinal finit, ele pot fi efectuate într-o etapă intermediară, cât mai spre sfârșitul procesului de fabricație.

În cazul în care are loc o degradare în timpul fabricației produsului finit, se indică nivelurile totale și individuale maxime acceptate ale produselor de degradare, imediat după fabricare.

În cazul în care datele prezentate în secțiunea B indică faptul că se practică o supradozare semnificativă a unei substanțe active la fabricarea produsului medicinal sau în cazul în care rezultatele privind stabilitatea arată că concentrația substanței active scade în timpul depozitării, descrierea testelor de control pentru produsul finit trebuie să includă, unde este cazul, analiza chimică și, dacă este necesar, studiul toxico-farmacologic pentru determinarea modificărilor suferite de substanță și, eventual, caracterizarea și/sau analiza produșilor de degradare.

3. Identificarea și analiza excipienților

Fiecare conservant antimicrobian și fiecare excipient care poate afecta biodisponibilitatea substanței active vor fi supuși unui test de identificare și unui test de limită superioară și inferioară, cu excepția cazului în care biodisponibilitatea este garantată de alte teste adecvate. Un test de identificare și un test de limită superioară sunt obligatorii pentru orice antioxidant și pentru orice excipient care ar putea avea reacții adverse asupra funcțiilor fiziologice, antioxidanții fiind, de asemenea, supuși unui test de limită inferioară la momentul eliberării.

4. Teste de siguranță

În afară de testele toxico-farmacologice prezentate împreună cu cererea de acordare a autorizației de comercializare, se includ în datele analitice date cu privire la testele de siguranță, precum cele de sterilitate și endotoxină bacteriană, în toate cazurile în care aceste teste trebuie să se realizeze în mod sistematic pentru verificarea calității produsului medicinal.

F. TEST DE STABILITATE

1. Substanța activă (substanțele active)

Se specifică o perioadă de retestare și condițiile de depozitare pentru substanța activă, cu excepția cazului în care substanța activă face obiectul unei monografii din Farmacopeea Europeană și producătorul produsului finit retestează în totalitate substanța activă imediat înainte de utilizarea acesteia pentru fabricarea produsului finit.

Trebuie să fie prezentate datele privind stabilitatea pentru a justifica perioada de retestare și condițiile de depozitare definite. Sunt prezentate tipul de studii efectuate privind stabilitatea, protocoalele utilizate, procedurile analitice folosite și validarea acestora împreună cu rezultatele detaliate. Trebuie să fie prezentate un angajament privind stabilitatea și un rezumat al protocolului.

Cu toate acestea, în cazul în care este disponibil un certificat de conformitate pentru substanța activă care provine de la sursa propusă și acesta prevede o perioadă de retestare și condițiile de depozitare, rezultatele privind stabilitatea pentru substanța activă provenită de la acea sursă nu sunt necesare.

2. Produsul finit

Se prezintă o descriere a studiilor prin care s-au determinat termenul de valabilitate, condițiile de depozitare recomandate și specificațiile la expirarea termenului de valabilitate propus de către solicitant.

Trebuie să fie prezentate tipul de studii efectuate privind stabilitatea, protocoalele utilizate, procedurile analitice folosite și validarea acestora împreună cu rezultatele detaliate.

Dacă un produs finit trebuie reconstituit sau diluat înaintea administrării, sunt necesare detalii cu privire la termenul de valabilitate și specificațiile produsului medicinal reconstituit/diluat, susținute de rezultate relevante privind stabilitatea.

În cazul recipientelor cu doze multiple, dacă este cazul, sunt prezentate datele privind stabilitatea pentru a justifica termenul de valabilitate al produsului după prima deschidere și trebuie să fie definită o specificație în utilizare.

Dacă un produs finit poate genera produși de degradare, solicitantul declară care sunt aceștia și indică metodele de identificare și procedurile de testare.

Concluziile conțin rezultatele analizelor, care trebuie să justifice termenul de valabilitate propus și, după caz, perioada de utilizare în condițiile de depozitare recomandate și specificațiile pentru produsul finit la expirarea termenului de valabilitate și a duratei de utilizare, dacă este cazul, în condițiile de depozitare recomandate respective.

Se precizează limitele individuale și totale maxime acceptate ale produselor de degradare la expirarea termenului de valabilitate.

Trebuie să se prezinte un studiu cu privire la interacțiunea dintre produsul medicinal și recipient, oriunde se consideră că există riscul acestei interacțiuni, în special dacă în cauză sunt preparate injectabile.

Trebuie să se prezinte un angajament privind stabilitatea și un rezumat al protocolului.

G. ALTE INFORMAȚII

Pot fi incluse în dosar informații privind calitatea produsului medicinal veterinar, care nu fac obiectul secțiunilor anterioare.

Pentru premixurile medicamentate (produse medicinale destinate a fi încorporate în furajele medicamentate), trebuie să se prezinte informații privind proporția de includere, instrucțiuni privind încorporarea, omogenitatea, compatibilitatea sau caracterul adecvat al furajelor, stabilitatea în furaj și perioada de valabilitate propusă. De asemenea, se furnizează o specificație pentru furajele medicamentate fabricate pe baza acestor premixuri în conformitate cu instrucțiunile de utilizare recomandate.

PARTEA 3

Teste privind siguranța și teste privind reziduurile

Datele și documentele care se anexează la cererea de acordare a autorizației de comercializare în temeiul articolului 12 alineatul (3) litera (j) a doua și a patra liniuță se prezintă în conformitate cu cerințele de mai jos.

A. TESTE DE SIGURANȚĂ

Capitolul I

Efectuarea testelor

Documentația referitoare la siguranță prezintă următoarele date:

(a) posibila toxicitate a produsului medicinal veterinar și orice efecte periculoase sau nedorite care pot apărea la animale în condițiile propuse de utilizare; acestea ar trebui evaluate în raport cu gravitatea stării patologice în cauză;

(b) posibilele reacții adverse la oameni pe care le pot avea reziduurile produselor medicinale veterinare sau ale substanțelor din compoziția produsului medicinal veterinar în produsele alimentare obținute de la animalele tratate și dificultățile pe care ar putea să le creeze aceste reziduuri în prelucrarea industrială a produselor alimentare;

(c) posibilele riscuri care ar putea rezulta în urma expunerii oamenilor la produsul medicinal veterinar, de exemplu în timpul administrării acestuia la animal;

(d) posibilele riscuri pentru mediu care ar putea rezulta din utilizarea produsului medicinal veterinar.

Toate rezultatele trebuie să fie fiabile și general valabile. Ori de câte ori este cazul, se utilizează proceduri matematice și statistice pentru conceperea metodelor experimentale și pentru evaluarea rezultatelor. În plus, se furnizează informații cu privire la potențialul terapeutic al produsului și la riscurile determinate de utilizarea acestuia.

În unele cazuri ar putea fi necesară testarea metaboliților compusului de bază, dacă aceștia constituie reziduuri care pot ridica probleme.

Un excipient utilizat în domeniul farmaceutic pentru prima dată trebuie tratat o substanță activă.

1. Identificarea precisă a produsului și a substanței (substanțelor) sale active

— denumirea comună internațională (INN);

— denumirea dată de Uniunea Internațională de Chimie Pură și Aplicată (IUPAC);

— numărul CAS (Chemical Abstracts Service);

— clasificarea terapeutică, farmacologică și chimică;

— sinonime și abrevieri;

— formula de structură;

— formula moleculară;

— masa moleculară;

— gradul de impuritate;

— compoziția calitativă și cantitativă a impurităților;

— descrierea proprietăților fizice;

— punctul de topire;

— punctul de fierbere;

— presiunea de vapori;

— solubilitatea în apă și în solvenții organici, exprimată în g/l, cu indicarea temperaturii;

— densitatea;

— spectrele de refracție, rotație etc.;

— formula produsului.

2. Farmacologie

Studiile farmacologice au o importanță fundamentală pentru clarificarea mecanismelor prin care produsul medicinal veterinar produce efecte terapeutice și, în consecință, în partea 4 vor fi incluse studiile farmacologice realizate la speciile de animale de laborator și cele țintă.

Cu toate acestea, studiile farmacologice pot fi de ajutor și în înțelegerea fenomenelor toxicologice. Mai mult, în cazul în care un produs medicinal veterinar are efecte farmacologice în absența unui răspuns toxic sau în doze mai mici decât acelea necesare pentru a produce efecte toxice, aceste efecte farmacologice sunt luate în considerare pe parcursul evaluării siguranței produsului medicinal veterinar.

În consecință, documentația referitoare la siguranță este întotdeauna precedată de detalii privind investigațiile farmacologice efectuate pe animalele de laborator și de toate informațiile relevante observate pe parcursul studiilor clinice desfășurate pe animale țintă.

2.1. Farmacodinamie

Se furnizează informații privind mecanismul de acțiune al substanței/substanțelor active, împreună cu informații privind efectele farmacodinamice primare și secundare, pentru a permite o mai bună înțelegere a oricărui efect advers în studiile realizate pe animale.

2.2. Farmacocinetică

Se furnizează informații privind evoluția substanței active și a metaboliților acesteia la speciile utilizate pentru studiile toxicologice, în ceea ce privește absorbția, distribuția, metabolismul și excreția (ADME). Informațiile vor fi corelate cu concluziile privind raportul între doză și efect din studiile farmacologice și toxicologice, în scopul de a determina nivelul adecvat de expunere. O comparație cu informațiile farmacocinetice obținute din studiile realizate pe speciile țintă, partea 4 capitolul I secțiunea A.2 se include în partea 4 pentru a determina relevanța rezultatelor obținute în studiile de toxicologie privind toxicitatea pentru speciile țintă.

3. Toxicologie

Documentația privind toxicologia respectă ghidurile publicate de Agenție privind abordarea generală în materie de testare și ghidurile privind studiile specifice. Ghidurile conțin:

(1) testele de bază necesare pentru toate produsele medicinale veterinare noi care trebuie utilizate la animalele de la care se obțin produse alimentare pentru a evalua siguranța oricăror reziduuri prezente în alimentele pentru consum uman;

(2) testele suplimentare pot fi solicitate în funcție de efectele toxicologice specifice, cum ar fi cele asociate structurii, clasei și modului de acțiune al (ale) substanței (substanțelor) active;

(3) testele speciale care pot să contribuie la interpretarea datelor obținute în testele de bază sau suplimentare.

Studiile se realizează pe substanța sau substanțele active, și nu pe. În cazul în care sunt necesare studii pe produs, acest lucru este specificat în textul de mai jos.

3.1. Toxicitatea dozei unice

Studiile privind toxicitatea dozei unice pot fi utilizate pentru a preconiza:

— posibilele efecte ale supradozei acute la speciile țintă;

— posibilele efecte ale administrării accidentale la oameni;

— dozele care pot fi folosite în mod util în studiile dozei repetate.

Studiile privind toxicitatea dozei unice ar trebui să indice efectele toxice acute ale substanței și durata de timp care precede apariția și remisia lor.

Studiile care trebuie efectuate se selectează în vederea furnizării de informații privind siguranța utilizatorului, de exemplu, dacă se anticipează o expunere substanțială a utilizatorului produsului medicinal veterinar prin inhalare sau contact cu pielea; aceste căi de expunere ar trebui studiate.

3.2. Toxicitatea dozei repetate

Testele de toxicitate a dozei repetate sunt destinate să evidențieze modificările fiziologice și/sau patologice induse de administrarea repetată a substanței active sau a combinației de substanțe active studiate și determinarea relației dintre modificările respective și dozele administrate.

În cazul substanțelor active din punct de vedere farmacologic sau al produselor medicinale veterinare destinate exclusiv utilizării la animale de la care nu se obțin produse alimentare, în mod normal este suficient un studiu de toxicitate a dozei repetate la o singură specie de animale de laborator. Acest studiu poate fi înlocuit cu un studiu realizat pe animalul țintă. Frecvența și calea de administrare, precum și durata studiului vor fi alese luându-se în considerare condițiile propuse de utilizare clinică. Investigatorul prezintă motivele pentru gradul de extindere și durata studiilor și pentru dozele alese.

În cazul substanțelor sau al produselor medicinale veterinare destinate utilizării la animalele de la care nu se obțin produse alimentare te, un studiu de toxicitate a dozei repetate (90 de zile) este efectuat pe o specie de rozătoare și o specie care nu aparține ordinului rozătoarelor, pentru a identifica organele țintă și punctele de control toxicologic și pentru a identifica speciile adecvate și dozele care trebuie utilizate în testele de toxicitate cronică, dacă este cazul.

Investigatorul prezintă motivele pentru speciile alese, având în vedere cunoștințele disponibile cu privire la metabolismul produsului medicinal la animale și la om. Substanța care face obiectul testului se administrează pe cale orală. Investigatorul prezintă în mod clar motivele pentru metoda și frecvența administrării și pentru durata studiilor.

În mod normal, se alege doza maximă, astfel încât să permită evidențierea efectelor nocive. Doza minimă nu ar trebui să producă niciun semn de toxicitate.

Evaluarea efectelor toxice se bazează pe observarea comportamentului, dezvoltării, pe testele hematologice și fiziologice, în special cele referitoare la organele excretoare, și, de asemenea, pe analiza rapoartelor de autopsie și a datelor histologice care le însoțesc. Alegerea și limitele fiecărei grupe de teste depinde de speciile animalelor utilizate și de stadiul cunoștințelor științifice în momentul respectiv.

Pentru noile combinații de substanțe cunoscute care au fost studiate conform dispozițiilor din prezenta directivă, investigatorul poate modifica, după caz, testele de toxicitate a dozei repetate, cu excepția cazului în care testele de toxicitate au demonstrat existența unor efecte toxice amplificate sau noi, și prezintă motivele acestei modificări.

3.3. Toleranța la speciile-țintă

Se furnizează un rezumat al tuturor semnelor de intoleranță care au fost observate în cursul studiilor efectuate, în general cu formula finală, la specia țintă în conformitate cu cerințele enunțate în partea 4 capitolul I secțiunea B. Sunt identificate studiile în cauză, dozele la care s-a produs intoleranța și speciile și rasele în cauză. De asemenea, sunt furnizate detalii cu privire la toate modificările fiziologice neașteptate. Rapoartele complete ale acestor studii sunt incluse în partea 4.

3.4. Toxicitatea reproducției, inclusiv dezvoltarea toxicității

3.4.1. Studiul efectelor asupra reproducției

Obiectivul acestui studiu este acela de a identifica eventualele tulburări ale funcției reproductive la masculi sau femele sau eventualele efecte nocive asupra descendenților care ar putea rezulta din administrarea produselor medicinale veterinare sau a substanțelor studiate.

În cazul substanțelor active din punct de vedere farmacologic sau al produselor medicinale veterinare destinate utilizării la animale de la care se obțin produse alimentare, studiul efectelor asupra reproducției se realizează sub forma unui studiu privind reproducția pe mai multe generații, creat pentru a detecta orice efect asupra reproducției la mamifere. Acestea includ efecte asupra fertilității masculilor și femelelor, împerecherii, conceperii, implantării, capacității de menținere a gestației până la termen, parturiției, lactației, supraviețuirii, creșterii și dezvoltării descendentului de la naștere până la înțărcare, maturizării sexuale și funcției reproductive ulterioare a descendenților la vârsta adultă. Se utilizează cel puțin trei niveluri de doze. Doza maximă trebuie selectată astfel încât să evidențieze efectele nocive. Doza minimă nu ar trebui să producă niciun semn de toxicitate.

3.4.2. Embriotoxicitate/fetotoxicitate, inclusiv teratogenitate

În cazul substanțelor active din punct de vedere farmacologic sau al produselor medicinale veterinare destinate utilizării la animale de la care se obțin produse alimentare, sunt efectuate teste de dezvoltare a toxicității. Aceste teste sunt create pentru a depista orice efect nociv asupra femelei gestante și asupra dezvoltării embrionului și a fetusului ca urmare a expunerii femelei, de la implantare până la ziua dinaintea fătării prevăzute, trecând prin perioada de gestație. Astfel de efecte nocive includ toxicitate crescută în raport cu cea observată la femelele negestante, moartea embrionului/fetusului, modificări ale creșterii fetusului și modificări structurale ale fetusului. Trebuie efectuat un test de dezvoltare a toxicității pe șobolani. În funcție de rezultat, poate fi necesară efectuarea unui studiu pe o altă specie, în conformitate cu orientarea stabilită.

În cazul substanțelor active din punct de vedere farmacologic sau al produselor medicinale veterinare care nu sunt destinate utilizării la animale de la care se obțin produse alimentare, se efectuează un studiu de dezvoltare a toxicității la cel puțin o specie, care poate fi specia țintă, dacă produsul este destinat femelelor care ar putea fi folosite pentru reproducție. Cu toate acestea, în cazul în care utilizarea produsului medicinal veterinar ar conduce la o expunere semnificativă a utilizatorilor, se efectuează studii standard de dezvoltare a toxicității.

3.5. Genotoxicitate

Sunt efectuate teste ale potențialului genotoxic pentru a evidenția modificările pe care o substanță le-ar putea produce în materialul genetic al celulelor. Trebuie evaluate proprietățile genotoxice ale oricărei substanțe destinate includerii într-un produs medicinal veterinar pentru întâia dată.

Substanța (substanțele) activă (active) va (vor) fi supusă (supuse) unei serii standard de teste de genotoxicitate in vitro și in vivo, în conformitate cu orientarea stabilită. În anumite cazuri, poate fi, de asemenea, necesară testarea unuia sau mai multor metaboliți care apar sub formă de reziduuri în produsele alimentare.

3.6. Carcinogenitate

Decizia privind necesitatea testelor de carcinogenitate ia în considerare rezultatele testelor de genotoxicitate, raportul dintre structură și activitate și concluziile testelor sistemice de toxicitate care pot fi relevante pentru leziunile neoplazice în studii pe termen mai lung.

Este luată în considerare orice specificitate de specie care este cunoscută a mecanismului de toxicitate, precum și orice diferență de metabolism între speciile utilizate pentru studii, speciile de animale țintă și la om.

În cazul în care sunt necesare studii de carcinogenitate, în general este solicitat un studiu de doi ani pe șobolani și un studiu de 18 luni pe șoareci. În condițiile în care sunt oferite justificări de natură științifică adecvate, studiile de carcinogenitate pot fi efectuate doar pe o specie de rozătoare, preferabil pe șobolani.

3.7. Excepții

Dacă un produs medicinal veterinar este destinat utilizării topice, este studiată absorbția sistemică la speciile de animale țintă. Dacă se dovedește că absorbția sistemică este nesemnificativă, se pot omite testele de toxicitate la dozele repetate, testele de toxicitate reproductivă și testele de carcinogenitate, exceptând cazurile în care:

— în condițiile de utilizare stabilite, este prevăzută administrarea pe cale orală a produsului medicinal veterinar la animal; sau

— în condițiile de utilizare stabilite, este prevăzută expunerea utilizatorului la produsul medicinal veterinar pe alte căi decât calea dermică; sau

— substanța activă sau metaboliții pot fi introduși în produsele alimentare care provin de la animalul tratat.

4. Alte cerințe

4.1. Studii speciale

Pentru anumite grupuri de substanțe sau dacă efectele observate în timpul studiilor cu doze repetate la animale includ modificări care indică, de exemplu, o imunotoxicitate, o neurotoxicitate sau disfuncții endocrine, sunt necesare teste suplimentare, de exemplu studii de sensibilizare sau teste de neurotoxicitate întârziată. În funcție de natura produsului, poate fi necesară efectuarea de studii suplimentare pentru a evalua mecanismul care stă la baza efectului toxic sau a potențialului de iritare. Astfel de studii sunt efectuate în general odată cu formula finală.

La conceperea studiilor și la evaluarea rezultatelor acestora se iau în considerare stadiul cunoștințelor științifice și ghidurile stabilite.

4.2. Proprietățile microbiologice ale reziduurilor

4.2.1. Posibilele efecte asupra florei intestinale umane

Riscul microbiologic potențial prezentat de reziduurile compușilor antimicrobieni pentru flora intestinală umană este investigat în conformitate cu ghidurile stabilite.

4.2.2. Posibilele efecte asupra microorganismelor utilizate pentru prelucrarea industrială a alimentelor

În anumite cazuri, ar putea fi necesară realizarea de teste pentru a stabili dacă reziduurile active din punct de vedere microbiologic pot interfera cu procesele tehnologice de prelucrare industrială a produselor alimentare.

4.3. Observații la oameni

Sunt furnizate informații care să indice dacă substanțele active din punct de vedere farmacologic ale produsului medicinal veterinar sunt utilizate ca produse medicinale în terapia umană; în caz afirmativ, este realizată o compilație a tuturor efectelor observate la oameni (inclusiv reacțiile adverse) și a cauzelor lor, în măsura în care ar putea fi importante pentru evaluarea siguranței produsului medicinal veterinar, incluzând, după caz, rezultate ale unor studii publicate; în cazurile în care constituenții produselor nu sunt utilizați sau nu mai sunt utilizați ca produse medicinale în terapia umană, trebuie specificate motivele pentru aceasta.

4.4. Dezvoltarea rezistenței

În cazul produselor medicinale veterinare, este necesară transmiterea unor date privind apariția potențială a unor bacterii rezistente care pot afecta sănătatea oamenilor. Mecanismele de dezvoltare a rezistenței sunt deosebit de importante din acest punct de vedere. În cazul în care este necesar, se propun măsuri de limitare a dezvoltării rezistenței pentru utilizările prevăzute ale produsului medicinal veterinar.

Rezistența în cadrul unei utilizări clinice a produsului medicinal se abordează în conformitate cu partea 4. În cazul în care acest lucru este relevant, se face trimitere la datele care fac obiectul părții 4.

5. Siguranța utilizatorului

Această secțiune cuprinde o analiză a efectelor constatate în secțiunile anterioare și asociază efectele respective la tipul și amploarea expunerii oamenilor la produs, în vederea formulării unor atenționări adecvate adresate utilizatorilor și a altor măsuri de gestionare a riscurilor.

6. Evaluarea riscului pentru mediu

6.1. Evaluarea riscului pentru mediu ale produselor medicinale veterinare care nu conțin sau nu constau în organisme modificate genetic

Se efectuează o evaluare a riscului pentru mediu pentru a evalua potențialele efecte nocive pe care utilizarea produsului medicinal veterinar le-ar putea avea asupra mediului și pentru a identifica riscul acestor efecte. De asemenea, evaluarea identifică orice măsură de precauție care poate fi necesară în vederea reducerii riscurilor.

Evaluarea se desfășoară în mod normal în două faze. Prima fază a evaluării se efectuează întotdeauna. Detaliile evaluării se furnizează în conformitate cu ghidurile adoptate. Evaluarea indică expunerea potențială a mediului la produsul și nivelul de risc asociat unei asemenea expuneri, luând în considerare, în special, următoarele elemente:

— specia (speciile) de animale-țintă și modelul de utilizare propus;

— metoda de administrare, în special măsura în care produsul va pătrunde probabil direct în sistemele de mediu;

— posibila excreție a produsului, a substanțelor active ale acestuia sau a metaboliților relevanți în mediu de către animalele tratate; persistența în aceste excremente;

— eliminarea produselor medicinale veterinare neutilizate sau a altor deșeuri de produse medicinale.

Într-o a doua fază, se desfășoară o anchetă specifică suplimentară privind comportamentul produsului și efectele acestuia asupra ecosistemelor individuale, în conformitate cu ghidurile specifice. Se iau în considerare nivelul de expunere a mediului la produs și informațiile disponibile privind proprietățile fizico/chimice, farmacologice și/sau toxicologice ale substanței (substanțelor) în cauză, inclusiv metaboliți, în cazul unui risc identificat, care au fost obținute în timpul desfășurării celorlalte teste și studii necesare prin prezenta directivă.

6.2. Evaluarea riscului pentru mediu al produselor medicinale veterinare care conțin sau constau în organisme modificate genetic

În cazul produselor medicinale veterinare care conțin sau constau în organisme modificate genetic, cererea este însoțită și de documentele cerute în baza articolului 2 și al părții C din Directiva 2001/18/CE.

Capitolul II

Prezentarea datelor și a documentelor

Dosarul testelor de siguranță include următoarele:

— un index al tuturor studiilor cuprinse în dosar;

— o declarație prin care se confirmă faptul că sunt incluse toate datele cunoscute de solicitant la momentul înaintării cererii, atât cele favorabile, cât și cele nefavorabile;

— justificarea omiterii oricărui tip de studiu;

— o explicație cu privire la includerea unui tip de studiu alternativ;

— o expunere a contribuției pe care un studiu anterior studiilor realizate în conformitate cu bunele practici de laborator (BPL) definite în Directiva 2004/10/CE o poate aduce la evaluarea generală a riscurilor.

Fiecare raport de studiu include:

— o copie a planului studiului (a protocolului);

— o declarație de conformitate cu bunele practici de laborator, după caz;

— o descriere a metodelor, a aparaturii și a materialelor utilizate;

— o descriere și o justificare a sistemului de testare;

— o descriere a rezultatelor obținute, suficient de detaliată pentru a permite evaluarea critică a rezultatelor independent de interpretarea lor de către autor;

— o analiză statistică a rezultatelor, dacă este cazul;

— o examinare a rezultatelor, cu comentarii privind efectele observate și cele neobservate, precum și orice rezultat neobișnuit;

— o descriere detaliată și o discuție aprofundată a rezultatelor studiului privind profilul de siguranță al substanței active și a relevanței sale pentru evaluarea potențialelor riscuri ale reziduurilor la oameni.

B. TESTE PRIVIND REZIDUURILE

Capitolul I

Efectuarea testelor

1. Introducere

În sensul prezentei anexe, se aplică definițiile din Regulamentul (CEE) nr. 2377/90 al Consiliului (13).

Scopul studierii eliminării reziduurilor din țesuturile comestibile sau din ouă, lapte și miere care provin de la animale tratate este de a determina în ce condiții și în ce măsură reziduurile pot să persiste în produse alimentare care provin de la aceste animale. În plus, studiile vor permite stabilirea unei perioade de așteptare.

Pentru produsele medicinale veterinare destinate utilizării la animale de la care se obțin produse alimentare, documentația referitoare la reziduuri arată:

(1) în ce măsură și pe ce durată persistă reziduurile produsului medicinal veterinar sau metaboliții acestuia în țesuturile comestibile ale animalului tratat sau în laptele, ouăle și/sau mierea obținute de la acesta;

(2) că, pentru prevenirea oricăror riscuri pentru sănătatea consumatorului cauzate de produsele alimentare obținute din animale tratate sau a dificultăților pentru prelucrarea industrială a produselor alimentare, este posibil să se stabilească perioade de așteptare realiste care pot fi respectate în condițiile concrete din agricultură;

(3) că metoda (metodele) analitică(e) utilizată(e) în studiile privind eliminarea reziduurilor este validată/sunt validate în mod suficient pentru a oferi siguranța necesară că datele prezentate privind reziduurile sunt adecvate pentru a stabili perioada de așteptare.

2. Metabolismul și cinetica reziduurilor

2.1. Farmacocinetică (absorbție, distribuție, metabolism, excreție)

Se prezintă un rezumat al datelor farmacocinetice care includ referințe la studiile farmacocinetice la speciile țintă prezentate în partea 4. Nu este necesară prezentarea întregului raport de studiu.

Obiectivul studiilor farmacocinetice cu privire la reziduurile produselor medicinale veterinare este acela de a evalua absorbția, distribuția, metabolismul și excreția produsului la speciile țintă.

Produsul finit sau o formulă care are caracteristici comparabile în ceea ce privește biodisponibilitatea cu produsul finit va fi administrată la speciile de animale țintă în doza maximă recomandată.

Având în vedere metoda de administrare, este descrisă detaliat gradul absorbției produsului medicinal veterinar. Dacă se demonstrează că absorbția sistemică a produselor pentru aplicare topică este nesemnificativă, nu sunt necesare alte studii privind reziduurile.

Este descrisă distribuția produsului medicinal veterinar la animalul țintă; sunt luate în considerare posibilitatea fixării de proteinele plasmatice sau pătrunderea în lapte sau ouă și acumularea de compuși lipofili.

Sunt descrise căile de excreție a produsului de la animalul țintă. Se identifică și se caracterizează principalii metaboliți.

2.2. Eliminarea reziduurilor

Obiectivul acestor studii, care măsoară viteza cu care sunt eliminate reziduurile din animalul țintă după ultima administrare a produsului medicinal, este de a permite stabilirea perioadelor de așteptare.

În diferite momente, după ce animalul utilizat pentru testare a primit ultima doză de produs medicinal veterinar, se determină cantitățile de reziduuri prezente prin metode analitice validate; se specifică procedurile tehnice și fiabilitatea și sensibilitatea metodelor utilizate.

3. Metoda analitică de determinare a reziduurilor

Metoda (metodele) analitică (analitice) utilizată (utilizate) în studiul (studiile) de eliminare a reziduurilor și validarea acesteia (acestora) este (sunt) descrisă (descrise) în detaliu.

Se descriu următoarele caracteristici:

— specificitatea;

— exactitatea;

— precizia;

— limita de detecție;

— limita de cuantificare;

— practicabilitatea și aplicabilitatea în condiții normale de laborator;

— susceptibilitatea la interferență;

— stabilitatea reziduurilor găsite.

Caracterul adecvat al metodei analitice propuse se evaluează prin prisma cunoștințelor științifice și tehnice disponibile la momentul depunerii cererii.

Metoda analitică se prezintă într-un format convenit la nivel internațional.

Capitolul II

Prezentarea datelor și a documentelor

1. Identificarea produsului

Se asigură identificarea produsului medicinal veterinar (produselor medicinale veterinare) utilizat (utilizate) în cadrul testării, inclusiv:

— compoziția;

— rezultatele testelor fizico-chimice (activitate și puritate) pentru seria (seriile) relevant(e);

— identificarea seriei;

— legătura cu produsul finit;

— activitatea specifică și puritatea radioactivă a substanțelor marcate;

— poziția în moleculă a atomilor marcați.

Dosarul testelor privind reziduurile include:

— un index al tuturor studiilor cuprinse în dosar;

— o declarație prin care se confirmă faptul că sunt incluse toate datele cunoscute de solicitant la momentul înaintării cererii, atât cele favorabile, cât și cele nefavorabile;

— justificarea omiterii oricărui tip de studiu;

— o explicație cu privire la includerea unui tip de studiu alternativ;

— o analiză a contribuției pe care oricare dintre studiile efectuate înainte de BPL ar fi posibil să o aibă la evaluarea globală a riscurilor;

— o propunere privind perioada de așteptare.

Fiecare raport de studiu include:

— o copie a planului studiului (a protocolului);

— o declarație de conformitate cu buna practică de laborator, după caz;

— o descriere a metodelor, a aparaturii și a materialelor utilizate;

— o descriere a rezultatelor obținute, suficient de detaliată pentru a permite evaluarea critică a rezultatelor independent de interpretarea lor de către autor;

— o analiză statistică a rezultatelor, dacă este cazul;

— discutarea rezultatelor;

— o analiză obiectivă a rezultatelor obținute și propuneri privind perioadele de așteptare necesare pentru a garanta că în alimentele obținute de la animalele tratate nu este prezent niciun reziduu care ar putea constitui un pericol pentru consumatori.

PARTEA 4

Studii preclinice și clinice

Datele și documentele care se anexează la cererea de acordare a autorizației de comercializare conform articolului 12 alineatul (3) litera (j) a treia liniuță se prezintă în conformitate cu cerințele de mai jos.

Capitolul I

Cerințe preclinice

Studiile preclinice sunt necesare pentru a stabili acțiunea farmacologică și toleranța produsului.

A. FARMACOLOGIE

A.1. Farmacodinamie

Sunt caracterizate efectele farmacodinamice ale substanței (substanțelor) active incluse în produsul medicinal veterinar.

În primul rând se descriu în mod adecvat mecanismul de acțiune și efectele farmacologice pe care se bazează aplicația recomandată în practică. Rezultatele se exprimă sub formă cantitativă (utilizând, de exemplu, curbele reprezentând dependența grafică doză-efect, curbele reprezentând dependența grafică timp-efect etc.) și, oriunde este posibil, în comparație cu o substanță a cărei acțiune este bine cunoscută. În cazul în care se presupune o eficacitate superioară pentru o substanță activă, se demonstrează diferența și se arată că aceasta este semnificativă din punct de vedere statistic.

În al doilea rând, se furnizează o evaluare farmacologică globală a substanței active, care să se refere, în mod special, la posibilitatea manifestării unor efecte farmacologice secundare. În general, se studiază efectele asupra principalelor funcții fiziologice.

Se studiază orice efect al altor caracteristici ale produsului (cum ar fi calea de administrare sau formula) asupra acțiunii farmacologice a substanței active.

În cazul în care doza recomandată se apropie de o valoare susceptibilă de a provoca reacții adverse, investigațiile se intensifică.

Se descriu amănunțit metodele experimentale, cu excepția cazului în care acestea sunt proceduri standard, astfel încât să fie posibilă reproducerea lor, iar investigatorul stabilește validitatea acestora. Rezultatele experimentale se prezintă în mod clar, iar pentru anumite tipuri de teste se apreciază importanța statistică a acestora.

De asemenea, se studiază orice modificare cantitativă a răspunsurilor obținute în urma administrării repetate a substanței, cu excepția cazului în care există motive întemeiate să se procedeze altfel.

Combinațiile fixe pot rezulta fie din premise de ordin farmacologic, fie din indicațiile clinice. În primul caz, studiul farmacodinamic și/sau farmacocinetic evidențiază acele interacțiuni care ar putea crea o combinație valoroasă în întrebuințarea clinică. În al doilea caz, dacă justificarea științifică a combinației de substanțe active se obține prin experimentare clinică, studiul stabilește dacă este posibilă demonstrarea efectelor anticipate ale combinației asupra animalelor și se verifică, cel puțin, importanța oricăror reacții adverse potențiale. În cazul în care o combinație include o substanță activă nouă, aceasta din urmă trebuie să fi fost în prealabil studiată în profunzime.

A.2. Dezvoltarea rezistenței

În cazul în care acest lucru este relevant, datele privind posibilitatea apariției unor organisme rezistente relevante din punct de vedere clinic sunt necesare pentru produsele medicinale veterinare. Mecanismele de dezvoltare a rezistenței sunt deosebit de importante din acest punct de vedere. Solicitantul propune măsuri de limitare a dezvoltării rezistenței pentru utilizările prevăzute ale produsului medicinal veterinar.

În cazul în care acest lucru este relevant, se face trimitere la datele care fac obiectul părții 3.

A.3. Farmacocinetică

Datele farmacocinetice de bază referitoare la o substanță activă nouă sunt solicitate în contextul evaluării siguranței clinice și a eficacității produsului medicinal veterinar.

Obiectivele studiilor farmacocinetice asupra speciilor țintă de animale pot fi clasificate în trei categorii principale:

(i) farmacocinetică descriptivă care permite stabilirea parametrilor de bază;

(ii) utilizarea acestor parametri pentru studierea relațiilor dintre posologie, concentrația în plasmă și în țesuturi de-a lungul timpului și efectele farmacologice, terapeutice sau toxice;

(iii) după caz, compararea cineticii dintre diversele specii țintă și examinarea eventualelor diferențe dintre specii care au un impact asupra siguranței speciei țintă de animale și asupra eficacității produsului medicinal veterinar.

În cazul speciilor țintă de animale, sunt necesare, de regulă, studii farmacocinetice în completarea studiilor farmacodinamice pentru a sprijini stabilirea posologiei eficace (calea și locul de administrare, doza, intervalul de administrare a dozelor, numărul de administrări etc.). Se poate dovedi necesară efectuarea unor studii farmacocinetice suplimentare pentru a stabili posologia, în funcție de anumite variabile ale populației.

În cazul în care au fost incluse studii farmacocinetice în partea 3, se pot face referințe la acestea.

Pentru noile combinații de substanțe cunoscute care au fost studiate conform dispozițiilor din prezenta directivă, studiile farmacocinetice ale combinației fixe nu sunt necesare dacă se poate demonstra că administrarea acestor substanțe active în combinație fixă nu le modifică proprietățile farmacocinetice.

Pentru a se stabili bioechivalența, se realizează studii adecvate de biodisponibilitate:

— atunci când se compară un produs medicinal veterinar reformulat cu unul existent;

— atunci când este necesar în vederea comparării unei noi metode sau căi de administrare cu una stabilită.

B. TOLERANȚA LA SPECIA SAU SPECIILE-ȚINTĂ

Se investighează toleranța locală și cea sistemică a produsului medicinal veterinar la specia (speciile) țintă de animale. Scopul acestor studii este de a caracteriza semnele de intoleranță și de a stabili o marjă adecvată de siguranță prin utilizarea căii (căilor) de administrare recomandate. Acest scop poate fi atins prin creșterea dozei terapeutice și/sau a duratei tratamentului. Raportul privind aceste studii cuprinde detalii referitoare la toate efectele farmacologice preconizate și la toate reacțiile adverse anticipate.

Capitolul II

Cerințe clinice

1. Principii generale

Obiectivul studiilor clinice este de a demonstra sau de a confirma efectul produsului medicinal veterinar după administrarea acestuia conform posologiei recomandate și prin calea de administrare recomandată și de a specifica indicațiile și contraindicațiile acestuia în funcție de specie, vârstă, rasă și sex, instrucțiunile de utilizare, precum și eventualele reacții adverse pe care le-ar putea produce.

Datele experimentale sunt confirmate prin date obținute în condiții normale de utilizare.

Dacă nu există o justificare pentru situația contrară, studiile clinice se realizează pe animale de control (studii clinice controlate). Rezultatele obținute privind eficacitatea ar trebui să fie comparate cu cele obținute la speciile țintă de animale cărora le-a fost administrat un produs medicinal veterinar autorizat în Comunitate pentru aceleași indicații terapeutice la aceleași specii țintă sau cărora li s-a administrat un tratament placebo sau niciun fel de tratament. Se raportează toate rezultatele obținute, indiferent dacă sunt pozitive sau negative.

În conceperea protocolului, în analiza și în evaluarea studiilor clinice se utilizează principii statistice consacrate, cu excepția cazurilor în care neutilizarea lor este justificată.

În cazul unui produs medicinal veterinar destinat în principal utilizării în scopul intensificării performanțelor, se acordă o atenție deosebită:

(1) randamentului produselor de origine animală;

(2) calității produselor de origine animală (calități organoleptice, nutriționale, igienice și tehnologice);

(3) eficacității nutriționale și creșterii speciei țintă de animale;

(4) stării generale de sănătate a speciei țintă.

2. Realizarea studiilor clinice

Toate studiile clinice veterinare sunt efectuate în conformitate cu un protocol de studiu detaliat.

Studiile clinice efectuate pe teren se realizează în conformitate cu principiile de bună practică clinică, în afara cazului în care au fost altfel justificate.

Înainte de începerea oricărui studiu pe teren, se obține și se raportează consimțământul informat al proprietarului de animale care urmează să fie utilizate în studiu. În special, proprietarul animalelor este informat în scris cu privire la consecințele participării animalelor la studiu pentru eliminarea ulterioară a animalelor tratate sau pentru colectarea de produse alimentare provenite de la animalele tratate. O copie a acestei notificări, contrasemnată și datată de proprietarul animalelor, se include în documentația aferentă studiului.

În afara cazului în care studiul pe teren se realizează după metoda oarbă, dispozițiile de la articolele 55, 56 și 57 se aplică, prin analogie, cu eticheta formulelor destinate utilizării în studiile veterinare efectuate pe teren. În toate cazurile” mențiunea „numai pentru uz în studii veterinare efectuate pe teren” figurează distinct și permanent pe etichetă.

Capitolul III

Date și documente

Dosarul privind eficacitatea include toată documentația preclinică și clinică și/sau rezultatele studiilor, indiferent dacă acestea sunt în favoarea sau în defavoarea produsului medicinal veterinar, pentru a permite o evaluare globală obiectivă a balanței beneficiu/risc a produsului în cauză.

1. Rezultatele studiilor preclinice

Ori de câte ori este posibil, sunt furnizate date privind rezultatele:

(a) testelor care demonstrează acțiunile farmacologice;

(b) testelor care demonstrează mecanismele farmacodinamice care stau la baza efectului terapeutic;

(c) testelor care demonstrează principalul profil farmacocinetic;

(d) testelor care demonstrează siguranța animalului țintă;

(e) testelor de investigare a rezistenței.

Dacă pe parcursul testelor survin rezultate neașteptate, acestea trebuie detaliate.

În plus, în toate studiile preclinice sunt furnizate următoarele date:

(a) un rezumat;

(b) un protocol experimental detaliat care cuprinde o descriere a metodelor, a aparaturii și a materialelor utilizate, detalii cu privire la specie, vârstă, greutate, sex, număr, specie sau rasă de animale, identificarea animalelor, doza, calea și schema de administrare;

(c) o analiză statistică a rezultatelor, dacă este relevantă;

(d) o discuție obiectivă a rezultatelor obținute, care să permită formularea de concluzii cu privire la siguranța și eficacitatea produsului medicinal veterinar.

Omiterea totală sau parțială a oricăreia dintre aceste date trebuie justificată.

2. Rezultatele studiilor clinice

Toate datele sunt prezentate pentru fiecare dintre investigatorii implicați prin intermediul unor fișe de observații individuale, în cazul tratamentului individual, și al unor fișe de observații colective, în cazul tratamentului colectiv.

Datele sunt furnizate sub forma următoare:

(a) numele, adresa, funcția și calificările investigatorului responsabil;

(b) locul și data tratamentului; numele și adresa proprietarului animalelor;

(c) detalii privind protocolul de studiu clinic, care cuprinde o descriere a metodelor utilizate, inclusiv a metodelor aleatorii și a metodei oarbe, detalii privind, de exemplu, calea de administrare, schema de administrare, doza, identificarea animalelor care au făcut obiectul studiului, specia sau rasa, vârsta, greutatea, sexul, starea fiziologică;

(d) metoda de creștere și hrănire a animalelor, precizându-se compoziția hranei acestora și natura și cantitatea tuturor aditivilor din hrana animalelor;

(e) un studiu de caz (pe cât de complet posibil), care să includă apariția și evoluția eventualelor boli intercurente;

(f) diagnosticul și mijloacele utilizate pentru stabilirea acestuia;

(g) semnele clinice, dacă este posibil, în funcție de criterii convenționale;

(h) identificarea precisă a formulei produsului medicinal veterinar utilizat în cadrul studiului clinic și rezultatele testelor fizico-chimice pentru seria (seriile) relevant(e);

(i) doza produsului medicinal veterinar, metoda, calea și frecvența de administrare și, după caz, precauțiile care trebuie urmate pe parcursul administrării (durata injectării etc.);

(j) durata tratamentului și a perioadei de observație ulterioară;

(k) toate detaliile privind alte produse medicinale veterinare care au fost administrate în perioada examinării fie înainte, fie simultan cu produsul testat și, în acest ultim caz, detalii privind eventualele interacțiuni observate;

(l) toate rezultatele studiilor clinice, descrise în totalitate pe baza criteriilor de eficacitate și a punctelor finale specificate în protocolul studiului clinic și incluzând rezultatele analizelor statistice, dacă acest lucru este adecvat;

(m) toate datele legate de orice efecte neintenționate, indiferent dacă sunt vătămătoare sau nu, și de măsurile luate în consecință; dacă este posibil, se studiază legătura cauză-efect;

(n) efectul asupra performanțelor animalelor, dacă acest lucru este relevant;

(o) efectele asupra calității alimentelor obținute de la animalele tratate, mai ales în cazul produselor medicinale veterinare destinate utilizării în scopul intensificării performanțelor;

(p) câte o concluzie privind siguranța și eficacitatea pentru fiecare caz în parte sau o concluzie rezumativă privind frecvența sau alte variabile adecvate, în cazul tratamentelor colective specifice.

Omiterea unuia sau mai multora dintre elementele menționate la literele (a)-(p) trebuie justificată.

Deținătorul autorizației de comercializare ia toate măsurile necesare pentru a se asigura că documentele originale, care au stat la baza datelor furnizate, sunt păstrate timp de cel puțin cinci ani de la data la care produsul medicinal veterinar nu mai este autorizat.

Pentru fiecare studiu clinic, observațiile clinice se rezumă într-un tabel al studiilor și al rezultatelor acestora, indicându-se, în special:

(a) numărul de controale și de animale testate în cadrul testului, fie individual, fie colectiv, cu o clasificare în funcție de specie sau rasă, vârstă și sex;

(b) numărul animalelor retrase prematur din studiu și motivele acestei retrageri;

(c) în cazul animalelor de control, dacă acestea: — nu au primit niciun tratament; sau — le-a fost administrat placebo; sau — le-a fost administrat un alt produs medicinal veterinar autorizat în Uniune cu aceleași indicații de utilizare la aceeași specie țintă de animale; sau — le-a fost administrată aceeași substanță activă cu cea care face obiectul studiului, sub o altă formulă sau pe o altă cale de administrare;

(d) frecvența reacțiilor adverse observate;

(e) observații referitoare la efectul asupra performanțelor animalelor, după caz;

(f) detalii privind animalele care au făcut obiectul testului și care pot fi supuse unui risc mai ridicat din cauza vârstei, a modului de creștere sau alimentare sau a scopului pentru care sunt crescute sau a căror stare fiziologică sau patologică necesită o atenție specială;

(g) o evaluare statistică a rezultatelor.

În final, investigatorul formulează concluzii generale privind eficacitatea și siguranța produsului medicinal veterinar în condițiile de utilizare propuse și, în mod special, precizează orice informații referitoare la indicații și contraindicații, dozare și durata medie a tratamentului și, după caz, la eventualele interacțiuni observate cu alte produse medicinale veterinar sau aditivi din hrana animalelor, precum și orice precauții speciale care trebuie luate în timpul tratamentului, precum și simptomele clinice ale supradozării, atunci când acestea sunt observate.

Pentru produsele în combinație fixă, investigatorul formulează concluzii și cu privire la siguranța și la eficacitatea produsului în comparație cu administrarea separată a substanțelor active implicate.

TITLUL II

Cerințe privind produsele medicinale veterinare imunologice

Fără a aduce atingere cerințelor specifice prevăzute de dreptul Uniunii privind combaterea și eradicarea anumitor boli infecțioase ale animalelor, următoarele cerințe se aplică produselor medicinale veterinare imunologice, cu excepția cazurilor în care produsele respective sunt destinate utilizării la anumite specii de animale sau conform anumitor indicații specifice definite la titlul III și în ghidurile relevante.

PARTEA 1

Rezumatul dosarului

A. INFORMAȚII ADMINISTRATIVE

Produsul medicinal veterinar imunologic care constituie obiectul cererii se identifică prin denumirea acestuia și denumirea substanței (substanțelor) active, împreună cu activitatea biologică, potența sau titrul, forma farmaceutică, calea și, după caz, metoda de administrare și o descriere a prezentării comerciale finale a produsului, inclusiv prin ambalaj, etichetă și prospect. Diluanții pot fi ambalați împreună cu flacoanele de vaccin sau separat.

Informațiile referitoare la diluanții care sunt necesari pentru prepararea vaccinului final sunt incluse în dosar. Un produs medicinal veterinar imunologic este considerat un singur produs medicinal chiar și în cazul în care sunt necesari mai mulți diluanți pentru obținerea unor diferite preparate ale produsului finit, care se administrează pe căi diferite sau prin metode diferite.

Se prezintă numele și adresa solicitantului, împreună cu numele și adresele producătorului și ale locurilor implicate în diferite etape de fabricație și control [inclusiv cele ale producătorului produsului finit și ale producătorului (producătorilor) substanței (substanțelor) active] și, dacă este relevant, numele și adresa importatorului.

Solicitantul specifică numărul și titlurile volumelor documentației prezentate în sprijinul cererii și indică mostrele prezentate, dacă acestea există.

La informațiile administrative se anexează copii ale documentelor care atestă că producătorul este autorizat să producă produse medicinale veterinare imunologice, conform definiției prevăzute la articolul 44. În plus, se furnizează o listă a organismelor manipulate la locul de producție.

Solicitantul furnizează o listă a țărilor în care a fost obținută o autorizație și o listă a țărilor în care a fost transmisă o cerere sau în care a fost respinsă cererea.

B. REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI, ETICHETAREA ȘI PROSPECTUL

Solicitantul propune un rezumat al caracteristicilor produsului, în conformitate cu articolul 14.

Se prezintă o propunere de text pentru eticheta de pe ambalajul primar și cea de pe ambalajul secundar, în conformitate cu titlul V din prezenta directivă, împreună cu un prospect, în cazul în care acesta este necesar în temeiul articolului 61. În plus, solicitantul furnizează una sau mai multe mostre sau machete ale prezentării (prezentărilor) finale a(le) produsului medicinal veterinar, în cel puțin una dintre limbile oficiale ale Uniunii Europene; macheta poate fi furnizată în alb și negru și pe suport electronic, în cazul în care a fost obținut în acest sens acordul prealabil din partea autorității competente.

C. REZUMATUL DETALIAT ȘI REZUMATUL ASPECTELOR CRITICE

Fiecare rezumat detaliat sau rezumat al aspectelor critice menționat la articolul 12 alineatul (3) al doilea paragraf se redactează prin prisma cunoștințelor științifice disponibile la momentul depunerii cererii. Aceste rezumate conțin o evaluare a diverselor teste și studii efectuate, care constituie dosarul autorizației de comercializare, și se referă la toate aspectele relevante pentru evaluarea calității, a siguranței și a eficacității produsului medicinal veterinar imunologic. Acestea prezintă detalii privind rezultatele testelor și ale studiilor incluse la dosar, precum și trimiteri bibliografice precise.

Toate datele importante se prezintă pe scurt într-o anexă la rezumatul detaliat și la cel al aspectelor critice, redactat, ori de câte ori este posibil, sub formă tabelară sau grafică. Rezumatul detaliat și cel al aspectelor critice fac trimiteri precise la informațiile cuprinse în documentația principală.

Rezumatul detaliat și cel al aspectelor critice sunt semnate și datate și se anexează la acestea informații privind educația, pregătirea și experiența profesională ale autorului acestora. Se declară relațiile profesionale ale autorului cu solicitantul.

PARTEA 2

Informații chimice, farmaceutice și biologice/microbiologice (calitate)

Toate procedurile de testare îndeplinesc criteriile necesare pentru analiza și controlul calității materialelor de start și ale produsului finit și trebuie să fie proceduri validate. Se prezintă rezultatele studiilor de validare. Se descrie suficient de detaliat orice aparat sau echipament special care se poate utiliza și, dacă este posibil, se prezintă și o schemă a acestuia. În cazul în care este necesar, se adaugă formulele reactivilor de laborator ale fiecărei metode de fabricație.

Pentru procedurile de testare incluse în Farmacopeea europeană sau în farmacopeea unui stat membru, descrierea menționată se poate înlocui printr-o referință detaliată la farmacopeea în cauză.

În cazul în care sunt disponibile, se utilizează materialele de referință chimice și biologice din Farmacopeea europeană. În cazul în care sunt utilizate alte materiale și standarde de referință, acestea se identifică și se descriu detaliat.

A. DATE CALITATIVE ȘI CANTITATIVE ALE CONSTITUENȚILOR

1. Date calitative

„Datele calitative” ale tuturor constituenților produsului medicinal veterinar imunologic reprezintă denumirea sau descrierea următoarelor:

— substanța activă (substanțele active);

— constituenții adjuvanților;

— constituentul (constituenții) excipienților, indiferent de natura lor sau de cantitatea utilizată, inclusiv conservanții, stabilizatorii, emulsifianții, coloranții, substanțele aromatizante, substanțele aromatice, marcatorii etc.;

— constituenții formei farmaceutice administrate animalelor.

La aceste date se adaugă orice alte date relevante referitoare la recipient și, după caz, la modul de închidere a acestuia, împreună cu detalii privind dispozitivele cu ajutorul cărora se utilizează sau se administrează produsul medicinal veterinar imunologic și care se livrează împreună cu produsul medicinal. În cazul în care dispozitivul nu se livrează împreună cu produsul medicinal veterinar imunologic, se furnizează informații relevante privind dispozitivul, în cazul în care acestea sunt necesare în vederea evaluării produsului.

2. „Terminologie uzuală”

„Terminologia uzuală” care trebuie folosită la descrierea constituenților produselor medicinale veterinare imunologice reprezintă, fără a aduce atingere aplicării celorlalte dispoziții din articolul 12 alineatul (3) litera (c):

— pentru substanțele care apar în Farmacopeea Europeană sau, dacă nu, care apar în farmacopeea unuia dintre statele membre, va fi obligatoriu pentru toate substanțele respective titlul principal al monografiei în cauză, împreună cu referința la farmacopeea în cauză;

— pentru alte substanțe, denumirea comună internațională recomandată de Organizația Mondială a Sănătății, la care se poate adăuga altă denumire comună sau, în lipsa acestora, denumirea științifică exactă; substanțele care nu au o denumire comună internațională sau o denumire științifică exactă se descriu prin declararea modului și a materialelor de start din care sunt preparate, la care se adaugă, după caz, orice alte detalii relevante;

— pentru coloranți, desemnarea prin codul „E” care le este atribuit în Directiva 78/25/CEE.

3. Date cantitative

Pentru a furniza „datele cantitative” privind substanțele active ale unui produs medicinal veterinar imunologic, este necesar să se specifice, ori de câte ori este posibil, numărul organismelor, conținutul specific de proteine, masa, numărul de unități internaționale (UI) sau de unități de activitate biologică, fie pe unitate de doză, fie pe volum, și luându-se în considerare adjuvantul și constituenții excipienților, masa sau volumul fiecăruia dintre aceștia, avându-se în vedere detaliile prevăzute la secțiunea B.

Dacă a fost definită o unitate internațională de activitate biologică, aceasta va fi utilizată.

Unitățile de activitate biologică pentru care nu există date publicate se exprimă astfel încât să ofere informații clare cu privire la activitatea constituenților, de exemplu, precizându-se efectul imunologic pe care se bazează metoda de stabilire a dozei.

4. Dezvoltarea produsului

Se oferă o explicație cu privire la compoziție, componente și recipiente, explicație susținută cu date științifice referitoare la prepararea produsului. Se declară supradozarea la fabricație și se prezintă justificarea acesteia.

B. DESCRIEREA METODEI DE FABRICAȚIE

Descrierea metodei de fabricație anexată la cererea de acordare a autorizației de comercializare în temeiul articolului 12 alineatul (3) litera (d) se redactează astfel încât să ofere o descriere corespunzătoare a naturii operațiilor utilizate.

În acest sens, descrierea include cel puțin următoarele:

— diferitele etape de fabricație (inclusiv procedurile de producere a antigenului și de purificare), astfel încât să se poată aprecia reproductibilitatea procedurii de fabricație și riscurile de efecte nocive ale produsului finit, cum ar fi contaminarea microbiologică; se demonstrează validarea etapelor-cheie ale procesului de producție, precum și validarea procesului de producție în ansamblu, prin transmiterea rezultatelor obținute pentru trei loturi succesive prin utilizarea metodei descrise;

— pentru fabricația continuă, toate detaliile referitoare la măsurile de precauție luate pentru asigurarea omogenității și a uniformității fiecărei serii de produs finit;

— o listă a substanțelor și a etapelor adecvate în care acestea au fost utilizate, inclusiv pentru substanțele care nu se pot recupera în cursul fabricației;

— detalii privind amestecul, cu date cantitative referitoare la toate substanțele utilizate;

— definirea etapelor din procesul de fabricație în care sunt prelevate probe pentru controalele de pe parcursul producției.

C. PRODUCȚIA ȘI CONTROLUL MATERIALELOR DE START

În sensul prezentei secțiuni, „materiale de start” înseamnă toate componentele utilizate la producerea produs medicinal veterinar imunologic. Mediile de cultură care sunt formate din mai multe componente utilizate pentru producția substanței active se consideră a fi un singur material de start. Cu toate acestea, se prezintă compoziția calitativă și cantitativă a oricărui mediu de cultură în măsura în care autoritățile consideră că aceste informații sunt relevante pentru calitatea produsului finit, precum și eventualele riscuri asociate. În cazul în care sunt utilizate la prepararea acestor medii de cultură materii de origine animală, trebuie specificate specia animalelor respective și