REGULAMENTUL (UE) NR. 283/2013 AL COMISIEI

din 1 martie 2013

de stabilire a cerințelor în materie de date aplicabile substanțelor active, în conformitate cu Regulamentul (CE) nr. 1107/2009 al Parlamentului European și al Consiliului privind introducerea pe piață a produselor fitosanitare

(Text cu relevanță pentru SEE)

COMISIA EUROPEANĂ,

având în vedere Tratatul privind funcționarea Uniunii Europene,

având în vedere Regulamentul (CE) nr. 1107/2009 al Parlamentului European și al Consiliului din 21 octombrie 2009 privind introducerea pe piață a produselor fitosanitare și de abrogare a Directivelor 79/117/CEE și 91/414/CEE ale Consiliului (1), în special articolul 78 alineatul (1) litera (b),

întrucât:

ADOPTĂ PREZENTUL REGULAMENT:

Articolul 1

Cerințe în materie de date aplicabile substanțelor active

Cerințele în materie de date aplicabile substanței active prevăzute la articolul 8 alineatul (1) litera (b) din Regulamentul (CE) nr. 1107/2009 sunt stabilite în anexa la prezentul regulament.

Articolul 2

Abrogare

Regulamentul (UE) nr. 544/2011 se abrogă.

Trimiterile la regulamentul abrogat se interpretează ca trimiteri la prezentul regulament.

Articolul 3

Măsuri tranzitorii privind procedurile referitoare la substanțele active

Referitor la substanțele active, Regulamentul (UE) nr. 544/2011 continuă să se aplice în ceea ce privește următoarele:

Articolul 4

Măsuri tranzitorii privind procedurile referitoare la produsele de protecție a plantelor

(1) Regulamentul (UE) nr. 544/2011 continuă să se aplice în ceea ce privește procedurile privind autorizarea unui produs de protecție a plantelor, prevăzute la articolul 28 din Regulamentul (CE) nr. 1107/2009, cu condiția ca respectiva cerere să fi fost depusă până la 31 decembrie 2015 și ca produsul de protecție a plantelor să conțină cel puțin o substanță activă pentru care dosarele sau dosarele suplimentare au fost transmise în conformitate cu articolul 3.

(2) Prin derogare de la alineatul (1), începând cu 1 ianuarie 2014, solicitanții pot opta să aplice cerințele în materie de date, astfel cum sunt prevăzute în anexa la prezentul regulament. Această alegere este făcută în scris la depunerea cererii și este irevocabilă.

Articolul 5

Intrarea în vigoare și data aplicării

(1) Prezentul regulament intră în vigoare în a douăzecea zi de la data publicării în Jurnalul Oficial al Uniunii Europene.

(2) Pentru procedurile privind reînnoirea autorizării substanțelor active a căror autorizare expiră la 1 ianuarie 2016 sau mai târziu, prezentul regulament se aplică de la data intrării în vigoare.

În ceea ce privește toate celelalte proceduri, se aplică de la 1 ianuarie 2014.

(1) JO L 309, 24.11.2009, p. 1.

(2) JO L 155, 11.6.2011, p. 1.

(3) JO L 230, 19.8.1991, p. 1.

(4) JO L 322, 8.12.2010, p. 10.

ANEXĂ

INTRODUCERE

Informațiile care trebuie prezentate, generarea și prezentarea acestora

1. Informațiile transmise îndeplinesc următoarele cerințe:

1.1. Informațiile sunt suficiente pentru evaluarea riscurilor previzibile, imediate sau pe termen lung, pe care le poate prezenta substanța activă pentru om, inclusiv pentru grupuri vulnerabile, animale și mediu și care conțin cel puțin informațiile și rezultatele studiilor menționate în prezenta anexă.

1.2. Sunt incluse orice informații cu privire la efectele potențiale nocive ale substanței active, ale metaboliților săi și ale impurităților asupra sănătății umane și animale sau asupra apelor subterane.

1.3. Sunt incluse orice informații cu privire la efectele potențiale inacceptabile ale substanței active, ale metaboliților săi și ale impurităților asupra mediului, plantelor și produselor din plante.

1.4. Informațiile includ toate datele relevante din literatura științifică publicată, evaluată inter pares, referitoare la substanța activă, metaboliții săi, produșii de degradare sau produșii de reacție și la produsele de protecție a plantelor care conțin substanța activă și care oferă indicații despre efectele secundare asupra sănătății, mediului sau speciilor nețintă. Se furnizează un rezumat al acestor date.

1.5. Informațiile includ un raport complet și nepărtinitor al studiilor efectuate, precum și o descriere completă a acestora. Astfel de informații nu sunt necesare dacă este îndeplinită una din următoarele condiții: (a) nu sunt necesare datorită naturii produsului sau a utilizărilor propuse, sau nu sunt necesare din punct de vedere științific; (b) tehnic nu este posibilă furnizarea acestor informații. Într-un astfel de caz, se furnizează o justificare.

1.6. Se raportează utilizarea simultană a substanței active ca biocid sau în medicina veterinară. Dacă solicitantul autorizării substanței active în produsul de protecție a plantelor este același cu cel responsabil pentru notificarea substanței active ca biocid sau ca medicament veterinar, se transmite un rezumat al tuturor datelor relevante furnizate în vederea autorizării biocidului sau a medicamentului veterinar. Rezumatul respectiv include valorile toxicologice de referință și propunerile de LMR, ținând cont de orice expunere cumulativă posibilă ca urmare a diferitelor utilizări ale aceleași substanțe, pe baza unor metode științifice acceptate de autoritățile europene competente, precum și un rezumat al datelor privind reziduurile și al datelor toxicologice și informațiile privind utilizarea produsului. Dacă solicitantul autorizării substanței active din produsul de protecție a plantelor nu este același cu responsabilul pentru notificarea substanței active ca biocid sau ca medicament veterinar, se prezintă un rezumat al tuturor datelor disponibile.

1.7. După caz, informațiile sunt generate folosind metodele de testare incluse în lista la care se face referire la punctul 6. În absența unor orientări adecvate privind testarea, validate la nivel național sau internațional, se utilizează orientările privind testarea acceptate de autoritatea europeană competentă. Se descriu și se justifică orice devieri de la acestea.

1.8. Informațiile includ o descriere completă a metodelor de testare utilizate.

1.9. Informațiile includ o listă cu efectele studiate ale substanței active.

1.10. După caz, informațiile se generează în conformitate cu Directiva 2010/63/UE a Parlamentului European și a Consiliului (1).

1.11. Informațiile privind substanța activă, împreună cu informațiile privind unul sau mai multe dintre produsele de protecție a plantelor care conțin substanța activă și, după caz, împreună cu informațiile privind agenții fitoprotectori și agenții sinergici și alte componente ale produsului de protecție a plantelor, sunt suficiente pentru: (a) a permite o evaluare a riscurilor pentru om, asociate cu manipularea și utilizarea produselor de protecție a plantelor care conțin substanța activă; (b) a permite o evaluare a riscurilor pentru sănătatea umană și animală prezentate de reziduurile substanței active și metaboliții săi, impuritățile și produșii de degradare și de reacție care rămân în apă, aer, alimente și hrana pentru animale; (c) a prezice răspândirea, soarta și comportamentul în mediu pentru substanța activă și metaboliții, produșii de degradare și de reacție, în cazul în care acestea prezintă o semnificație toxicologică sau pentru mediu, precum și evoluțiile în timp implicate; (d) a permite evaluarea impactului asupra speciilor nețintă (floră și faună), inclusiv impactul asupra comportamentului acestora, care vor fi probabil expuse la substanța activă, metaboliții săi și produșii de degradare și de reacție, în cazul în care acestea prezintă o semnificație toxicologică sau pentru mediu. Impactul poate rezulta din expunerea unică, prelungită sau repetată și poate fi direct sau indirect, reversibil sau ireversibil; (e) a evalua impactul asupra biodiversității și ecosistemului; (f) a identifica speciile și populațiile nețintă care sunt expuse pericolelor din cauza unei expuneri potențiale; (g) a permite evaluarea riscurilor, pe termen scurt sau lung, pentru speciile, populațiile, comunitățile și procesele nețintă; (h) a clasifica substanța activă în funcție de pericol în conformitate cu Regulamentul (CE) nr. 1272/2008 al Parlamentului European și al Consiliului (2); (i) a preciza pictogramele, cuvintele de avertizare și frazele de pericol și de precauție relevante pentru protecția oamenilor, a speciilor nețintă și a mediului, care urmează să fie utilizate în scopul etichetării; (j) a stabili, după caz, doza zilnică acceptabilă (DZA) pentru om; (k) a stabili nivelul acceptabil de expunere a operatorului (AOEL); (l) a stabili, după caz, o doză acută de referință (DAR) pentru om; (m) a identifica măsurile de prim ajutor adecvate, precum și măsurile adecvate privind diagnosticul și tratamentul în caz de intoxicație la om; (n) a stabili compoziția izomerică și eventualele conversii metabolice ale izomerilor, după caz; (o) a stabili definiții ale reziduurilor, adecvate pentru evaluarea riscurilor; (p) a stabili definiții ale reziduurilor, adecvate pentru scopuri de monitorizare și aplicare a legii; (q) a permite o evaluare a riscurilor prezentate de expunerea consumatorilor, inclusiv, după caz, o evaluare a riscurilor cumulative care rezultă din expunerea la mai mult de o substanță activă; (r) a permite o estimare a expunerii operatorilor, lucrătorilor, rezidenților și persoanelor neimplicate, inclusiv, după caz, a expunerii cumulative la mai mult de o substanță activă; (s) a stabili limitele maxime de reziduuri și factorii de diluție/concentrație în conformitate cu Regulamentul (CE) nr. 396/2005 al Parlamentului European și al Consiliului (3); (t) a permite o evaluare a naturii și amplorii riscurilor pentru om și animale (specii care în mod normal sunt hrănite și crescute de om sau animale de la care se obțin produse alimentare) și a riscurilor pentru alte specii vertebrate nețintă; (u) a identifica măsurile necesare pentru minimizarea contaminării mediului și a impactului asupra speciilor nețintă; (v) a decide dacă substanța activă trebuie să fie considerată sau nu drept poluant organic persistent (POP), persistentă, bioacumulativă și toxică (PBT) sau foarte persistentă și foarte bioacumulativă (vPvB) în conformitate cu criteriile prevăzute în anexa II la Regulamentul (CE) nr. 1107/2009; (w) a decide dacă substanța activă trebuie să fie considerată sau nu drept substanță susceptibilă de înlocuire, în conformitate cu criteriile prevăzute în anexa II la Regulamentul (CE) nr. 1107/2009; (x) a decide dacă substanța activă trebuie să fie considerată sau nu drept substanță activă cu risc redus, în conformitate cu criteriile prevăzute în anexa II la Regulamentul (CE) nr. 1107/2009; (y) a decide dacă substanța activă se autorizează sau nu; (z) a specifica condițiile sau restricțiile asociate oricărei autorizări.

1.12. După caz, testele se proiectează, iar datele se analizează cu ajutorul unor metode statistice adecvate.

1.13. Calculul expunerii se referă la metodele științifice acceptate de Autoritatea Europeană pentru Siguranța Alimentară (denumită în continuare „autoritatea”), în cazul în care acestea sunt disponibile. Metodele suplimentare se justifică, atunci când sunt utilizate.

1.14. Pentru fiecare secțiune a cerințelor privind datele, se prezintă un rezumat al tuturor datelor, informațiilor și evaluărilor efectuate. Acesta conține o evaluare critică și detaliată în conformitate cu dispozițiile articolului 4 din Regulamentul (CE) nr. 1107/2009.

2. Cerințele prevăzute în prezentul regulament reprezintă informațiile minime care trebuie furnizate. Cerințe suplimentare la nivel național ar putea fi necesare în anumite condiții, și anume scenarii specifice și modele de utilizare, altele decât cele luate în considerare în vederea autorizării. Se acordă o atenție sporită condițiilor de mediu, climatice și agronomice, atunci când testele sunt proiectate și autorizate de autoritățile competente.

3. Buna practică de laborator (BPL)

3.1. Este necesar ca testele și analizele să se efectueze în conformitate cu principiile stabilite în Directiva 2004/10/CE a Parlamentului European și a Consiliului (4) atunci când sunt efectuate cu scopul obținerii unor date privind proprietățile sau siguranța relevante pentru sănătatea oamenilor sau a animalelor sau pentru mediu.

3.2. Prin derogare de la punctul 3.1: 3.2.1. Pentru substanțele active care constau din microorganisme sau virusuri, testele și analizele efectuate pentru obținerea unor date privind proprietățile și siguranța în ceea ce privește alte aspecte decât sănătatea umană pot fi realizate de laboratoare de testare sau organizații oficiale sau recunoscute oficial care îndeplinesc cel puțin cerințele prevăzute la punctele 3.2 și 3.3 din introducerea anexei la Regulamentul (UE) nr. 284/2013 al Comisiei (5). 3.2.2. Pentru testele și analizele efectuate pentru a obține date pentru culturi minore necesare în conformitate cu punctele 6.3 și 6.5.2 din partea A: — etapa în teren poate fi efectuată de laboratoare de testare sau organizații oficiale sau recunoscute oficial care îndeplinesc cel puțin cerințele prevăzute la punctele 3.2 și 3.3 din introducerea anexei la Regulamentul (UE) nr. 284/2013; — etapa analitică, dacă nu este efectuată în conformitate cu cerințele BPL, se efectuează de către laboratoare acreditate pentru metoda relevantă, în conformitate cu standardul european EN ISO/IEC 17025 „Cerințe generale pentru competența laboratoarelor de încercări și etalonări”. 3.2.3. Studiile desfășurate înainte de aplicarea prezentului regulament, care deși nu sunt în deplină conformitate cu cerințele BPL sau cu metodele actuale de testare, pot fi integrate în evaluare, dacă sunt acceptate de autoritățile competente ca fiind valabile din punct de vedere științific, eliminând astfel necesitatea repetării testelor pe animale, în special pentru studiile de carcinogenitate și toxicitate pentru reproducere. Această derogare se aplică studiilor pe toate speciile vertebrate.

4. Materialul de testat

4.1. Se furnizează o descriere detaliată (specificații) a materialului utilizat. Dacă testele se efectuează utilizând substanța activă, materialul utilizat este în conformitate specificațiile care vor fi utilizate la fabricarea produselor de protecție a plantelor care urmează să fie autorizate, cu excepția cazurilor în care se utilizează material marcat radioactiv sau substanța activă purificată.

4.2. Dacă studiile sunt efectuate cu o substanță activă produsă în laborator sau într-un sistem de producție în instalație pilot, studiile se repetă cu substanța activă în forma obținută prin procesul de producție, cu excepția cazului în care solicitantul dovedește că materialul de testat utilizat este, în esență, același, în sensul testării și evaluării privind toxicitatea, ecotoxicitatea, mediul și reziduurile. În caz de incertitudine, se prezintă studii comparative care să servească drept bază pentru luarea unei hotărâri cu privire la eventuala repetare a studiilor.

4.3. Dacă studiile sunt efectuate cu o substanță activă cu puritate diferită sau care conține impurități diferite sau niveluri diferite de impurități față de specificațiile tehnice sau dacă substanța activă este un amestec de componente, semnificația diferențelor este explicată fie prin date științifice, fie printr-un caz științific. În caz de incertitudine, se furnizează studii adecvate efectuate cu substanța activă în forma obținută prin procesul de producție comercială, pentru a servi drept bază pentru luarea unei hotărâri.

4.4. În cazul studiilor în care dozarea acoperă o anumită perioadă (de exemplu studii cu doză repetată), dozarea se face cu un singur lot de substanță activă, dacă stabilitatea permite acest lucru. Ori de câte ori studiul implică utilizarea unor doze diferite, se raportează relația dintre doză și efectul advers.

4.5. Dacă testele se efectuează cu substanța activă purificată (≥ 980 g/kg) cu specificație indicată, acest material de testat are cea mai mare puritate care poate fi obținută cu cea mai bună tehnologie disponibilă, iar puritatea se raportează. Se furnizează o justificare în cazul în care gradul de puritate atins este mai mic de 980 g/kg. Această justificare demonstrează că au fost epuizate toate posibilitățile fezabile și acceptabile din punct de vedere tehnic pentru producerea substanței active purificate.

4.6. Dacă testele sunt efectuate cu ajutorul unui material de testat marcat radioactiv, markerul radioactiv se amplasează în locuri (unul sau mai multe, după caz) care să permită elucidarea căilor de metabolism și de transformare, precum și facilitarea analizei distribuției substanței active și a metaboliților săi, a produșilor de reacție și de degradare.

5. Teste pe animale vertebrate

5.1. Testele pe animale vertebrate se efectuează doar în cazul în care nu sunt disponibile alte metode validate. Metodele alternative avute în vedere includ metode in vitro și in silico. Metodele de reducere și perfecționare pentru testarea in vivo sunt, de asemenea, încurajate pentru a reduce la minimum numărul animalelor utilizate pentru teste.

5.2. La proiectarea metodelor de testare se iau în considerare principiile de înlocuire, de reducere și de perfecționare a testărilor pe animale, în special atunci când sunt disponibile metode corespunzătoare și validate de înlocuire, reducere sau perfecționare a testării pe animale.

5.3. În sensul prezentului regulament nu se efectuează teste care implică administrarea deliberată a substanței active sau a produsului de protecție a plantelor subiecților umani ori primatelor nonumane.

5.4. Din motive de ordin etic, proiectele studiilor se analizează cu atenție, ținând seama de obiectivul de reducere, perfecționare și înlocuire a testărilor pe animale. De exemplu, prin includerea unuia sau mai multor grupuri de doze sau recoltări suplimentare de sânge într-un studiu, poate fi posibilă evitarea necesității unui nou studiu.

6. În scopul informării și armonizării, lista cu metodele de testare și documentele de orientare relevante pentru punerea în aplicare a prezentului regulament se publică în Jurnalul Oficial al Uniunii Europene. Lista este actualizată periodic.

PARTEA A

SUBSTANȚE ACTIVE CHIMICE

CUPRINS

SECȚIUNEA 1. Identitatea substanței active

1.1. Solicitant

1.2. Producător

1.3. Denumirea comună propusă sau acceptată de ISO și sinonime

1.4. Denumirea chimică (nomenclatura IUPAC și CA)

1.5. Numerele de cod de dezvoltare ale producătorului

1.6. Numerele CAS, CE și CIPAC

1.7. Formula moleculară și structurală, masa molară

1.8. Metoda de fabricare (schema de sinteză) a substanței active

1.9. Specificarea purității substanței active exprimate în g/kg

1.10. Identitatea și conținutul de aditivi (de exemplu, stabilizatori) și impurități

1.10.1. Aditivi

1.10.2. Impurități semnificative

1.10.3. Impurități relevante

1.11. Profilul analitic al loturilor

SECȚIUNEA 2. Proprietățile fizice și chimice ale substanței active

2.1. Punctul de topire și punctul de fierbere

2.2. Presiunea de vapori, volatilitatea

2.3. Aspect (stare fizică, culoare)

2.4. Spectru (UV/VIS, IR, RMN, SM), extincție molară la lungimi de undă relevante, puritate optică

2.5. Solubilitate în apă

2.6. Solubilitate în solvenți organici

2.7. Coeficientul de partiție n-octanol/apă

2.8. Disociere în apă

2.9. Inflamabilitate și autoîncălzire

2.10. Punct de aprindere

2.11. Proprietăți explozive

2.12. Tensiunea superficială

2.13. Proprietăți oxidante

2.14. Alte studii

SECȚIUNEA 3. Informații suplimentare privind substanța activă

3.1. Utilizarea substanței active

3.2. Funcție

3.3. Efecte asupra organismelor dăunătoare

3.4. Domeniul de utilizare preconizat

3.5. Organisme dăunătoare combătute și culturi sau produse protejate sau tratate

3.6. Mod de acțiune

3.7. Informații privind apariția sau eventuala apariție a unei rezistențe și strategiile de gestionare adecvate

3.8. Metode și precauții în materie de manipulare, depozitare și transport sau în caz de incendiu

3.9. Proceduri de distrugere sau decontaminare

3.10. Măsuri de urgență în caz de accident

SECȚIUNEA 4. Metode analitice

Introducere

4.1. Metodele utilizate pentru generarea de date prealabile autorizării

4.1.1. Metode de analiză a substanței active în forma obținută prin procesul de producție

4.1.2. Metode de evaluare a riscului

4.2. Metode de control ulterior autorizării și de monitorizare

SECȚIUNEA 5. Studii toxicologice și de metabolism

Introducere

5.1. Studii de absorbție, de distribuție, de metabolism și de excreție la mamifere

5.1.1. Absorbția, distribuția, metabolismul și excreția după expunere pe cale orală

5.1.2. Absorbția, distribuția, metabolismul și excreția după expunere pe alte căi

5.2. Toxicitate acută

5.2.1. Orală

5.2.2. Cutanată

5.2.3. Prin inhalare

5.2.4. Iritație cutanată

5.2.5. Iritație oculară

5.2.6. Sensibilizare cutanată

5.2.7. Fototoxicitate

5.3. Toxicitate pe termen scurt

5.3.1. Studiu de 28 de zile pe cale orală

5.3.2. Studiu de 90 de zile pe cale orală

5.3.3. Alte căi

5.4. Studii de genotoxicitate

5.4.1. Studii in vitro

5.4.2. Studii in vivo pe celule somatice

5.4.3. Studii in vivo pe celule germinative

5.5. Toxicitate pe termen lung și carcinogenitate

5.6. Toxicitate pentru reproducere

5.6.1. Studii pe generații

5.6.2. Studii de toxicitate pentru dezvoltare

5.7. Studii de neurotoxicitate

5.7.1. Studii de neurotoxicitate pe rozătoare

5.7.2. Studii de polineuropatie tardivă

5.8. Alte studii toxicologice

5.8.1. Studii de toxicitate a metaboliților

5.8.2. Studii suplimentare privind substanța activă

5.8.3. Proprietăți de perturbator endocrin

5.9. Date medicale

5.9.1. Supravegherea medicală a personalului instalațiilor de producție și studii de monitorizare

5.9.2. Datele colectate referitoare la subiecți umani

5.9.3. Observații directe

5.9.4. Studii epidemiologice

5.9.5. Diagnosticul intoxicației (determinarea substanței active, a metaboliților), semne specifice de intoxicație, teste clinice

5.9.6. Tratament propus: măsuri de prim ajutor, antidoturi, tratament medical

5.9.7. Efectele previzibile ale intoxicației

SECȚIUNEA 6. Reziduurile din sau de pe produsele, alimentele și furajele tratate

6.1. Stabilitatea la depozitare a reziduurilor

6.2. Metabolismul, distribuția și exprimarea reziduurilor

6.2.1. Plante

6.2.2. Păsări de curte

6.2.3. Rumegătoare în lactație

6.2.4. Porcine

6.2.5. Pești

6.3. Magnitudinea studiilor privind reziduurile în plante

6.4. Studii de hrănire

6.4.1. Păsări de curte

6.4.2. Rumegătoare

6.4.3. Porcine

6.4.4. Pești

6.5. Efectele prelucrării

6.5.1. Natura reziduurilor

6.5.2. Distribuția reziduurilor în coaja necomestibilă și pulpă

6.5.3. Magnitudinea reziduurilor în produsele prelucrate

6.6. Reziduurile din culturile de rotație

6.6.1. Metabolismul în culturile de rotație

6.6.2. Magnitudinea reziduurilor în culturile de rotație

6.7. Definițiile propuse pentru reziduuri și limitele maxime de reziduuri

6.7.1. Definițiile propuse pentru reziduuri

6.7.2. Limitele maxime de reziduuri (LMR) propuse și justificarea acceptabilității limitelor propuse

6.7.3. Limitele maxime de reziduuri (LMR) propuse și justificarea acceptabilității limitelor propuse pentru produsele importate (toleranță la import)

6.8. Intervale de siguranță propuse

6.9. Estimarea expunerii potențiale sau efective prin alimente sau alte surse

6.10. Alte studii

6.10.1. Nivelul de reziduuri din polen și produse apicole

SECȚIUNEA 7. Soarta și comportamentul în mediu

7.1. Soarta și comportamentul în sol

7.1.1. Calea de degradare în sol

7.1.1.1. Degradarea aerobă

7.1.1.2. Degradarea anaerobă

7.1.1.3. Fotoliza în sol

7.1.2. Viteza de degradare în sol

7.1.2.1. Studii de laborator

7.1.2.1.1. Degradarea aerobă a substanței active

7.1.2.1.2. Degradarea aerobă a metaboliților, a produșilor de degradare și de reacție

7.1.2.1.3. Degradarea anaerobă a substanței active

7.1.2.1.4. Degradarea anaerobă a metaboliților, a produșilor de degradare și de reacție

7.1.2.2. Studii în teren

7.1.2.2.1. Studii de disipare în sol

7.1.2.2.2. Studii de acumulare în sol

7.1.3. Adsorbția și desorbția în/din sol

7.1.3.1. Adsorbția și desorbția

7.1.3.1.1. Adsorbția și desorbția substanței active

7.1.3.1.2. Adsorbția și desorbția metaboliților, a produșilor de degradare și de reacție

7.1.3.2. Adsorbție în funcție de timp

7.1.4. Mobilitate în sol

7.1.4.1. Studii de percolare pe coloană

7.1.4.1.1. Percolare pe coloană a substanței active

7.1.4.1.2. Percolare pe coloană a metaboliților, a produșilor de degradare și de reacție

7.1.4.2. Studii de lizimetrie

7.1.4.3. Studii de percolare în teren

7.2. Soarta și comportamentul în apă și sedimente

7.2.1. Calea și viteza de degradare în sistemele acvatice (degradare chimică și fotochimică)

7.2.1.1. Degradare hidrolitică

7.2.1.2. Degradare fotochimică directă

7.2.1.3. Degradare fotochimică indirectă

7.2.2. Calea și viteza de degradare biologică în sistemele acvatice

7.2.2.1. „Ușurința biodegradării”

7.2.2.2. Mineralizarea aerobă în apa de suprafață

7.2.2.3. Studiul sistemului apă-sediment

7.2.2.4. Studiul sistemului apă-sediment iradiat

7.2.3. Degradarea în zona saturată

7.3. Soarta și comportamentul în aer

7.3.1. Calea și viteza de degradare în aer

7.3.2. Transport prin aer

7.3.3. Efecte locale și globale

7.4. Definiția reziduurilor

7.4.1. Definiția reziduurilor pentru evaluarea riscurilor

7.4.2. Definiția reziduurilor în scopul monitorizării

7.5. Date de monitorizare

SECȚIUNEA 8. Studii ecotoxicologice

Introducere

8.1. Efecte asupra păsărilor și a altor vertebrate terestre

8.1.1. Efecte asupra păsărilor

8.1.1.1. Toxicitate orală acută la păsări

8.1.1.2. Toxicitate alimentară pe termen scurt la păsări

8.1.1.3. Toxicitatea subcronică și toxicitatea pentru reproducere la păsări

8.1.2. Efecte asupra vertebratelor terestre, altele decât păsările

8.1.2.1. Toxicitate orală acută la mamifere

8.1.2.2. Toxicitate pe termen lung și pentru reproducere la mamifere

8.1.3. Bioconcentrarea substanței active în prada păsărilor și mamiferelor

8.1.4. Efecte asupra vertebratelor terestre sălbatice (păsări, mamifere, reptile și amfibieni)

8.1.5. Proprietăți de perturbator endocrin

8.2. Efecte asupra organismelor acvatice

8.2.1. Toxicitate acută la pești

8.2.2. Toxicitate pe termen lung și cronică la pești

8.2.2.1. Test de toxicitate la pești în primele stadii de viață

8.2.2.2. Test asupra întregului ciclu de viață la pești

8.2.2.3. Bioconcentrare în pești

8.2.3. Proprietăți de perturbator endocrin

8.2.4. Toxicitate acută la nevertebrate acvatice

8.2.4.1. Toxicitate acută la Daphnia magna

8.2.4.2. Toxicitate acută la o specie nevertebrată acvatică suplimentară

8.2.5. Toxicitate pe termen lung și cronică la nevertebrate acvatice

8.2.5.1. Toxicitate pentru reproducere și pentru dezvoltare la Daphnia magna

8.2.5.2. Toxicitate pentru reproducere și pentru dezvoltare la o specie nevertebrată acvatică suplimentară

8.2.5.3. Dezvoltarea și emergența la Chironomus riparius

8.2.5.4. Organisme care trăiesc în sedimente

8.2.6. Efecte asupra creșterii algelor

8.2.6.1. Efecte asupra creșterii algelor verzi

8.2.6.2. Efecte asupra creșterii unei specii de alge suplimentare

8.2.7. Efecte asupra macrofitelor acvatice

8.2.8. Teste suplimentare asupra organismelor acvatice

8.3. Efecte asupra artropodelor

8.3.1. Efecte asupra albinelor

8.3.1.1. Toxicitate acută la albine

8.3.1.1.1. Toxicitate orală acută

8.3.1.1.2. Toxicitate de contact acută

8.3.1.2. Toxicitate cronică la albine

8.3.1.3. Efectele asupra dezvoltării albinelor și asupra altor stadii de viață ale albinelor

8.3.1.4. Efecte subletale

8.3.2. Efecte asupra artropodelor nețintă, altele decât albinele

8.3.2.1. Efecte asupra Aphidius rhopalosiphi

8.3.2.2. Efecte asupra Typhlodromus pyri

8.4. Efecte asupra mezofaunei și macrofaunei nețintă din sol

8.4.1. Râme – efecte subletale

8.4.2. Efecte asupra mezofaunei și macrofaunei nețintă din sol (altele decât râmele)

8.4.2.1. Testări la nivel de specie

8.5. Efecte asupra transformării azotului în sol

8.6. Efecte asupra plantelor superioare terestre nețintă

8.6.1. Rezumatul datelor de screening

8.6.2. Testări la plante nețintă

8.7. Efecte asupra altor organisme terestre (floră și faună)

8.8. Efecte asupra metodelor biologice de tratare a apelor uzate

8.9. Date de monitorizare

SECȚIUNEA 9. Date din literatura de specialitate

SECȚIUNEA 10. Clasificare și etichetare

SECȚIUNEA 1

Identitatea substanței active

Informațiile furnizate sunt suficiente pentru a permite identificarea precisă a fiecărei substanțe active și definirea acesteia în ceea ce privește specificațiile și natura sa.

1.1. Solicitant

Se precizează numele și adresa solicitantului, precum și numele, funcția, numărul de telefon, adresa de e-mail și numărul de fax al punctului de contact.

1.2. Producător

Se precizează numele și adresa producătorului substanței active, precum și numele și adresa fiecărei instalații de producție în care este produsă substanța activă. Se precizează un punct de contact (nume, telefon, adresa de e-mail și numărul de fax). Dacă, după autorizarea substanțelor active, au loc modificări ale amplasamentelor sau ale numărului de producători, informațiile necesare se notifică din nou Comisiei, autorității și statelor membre.

1.3. Denumirea comună propusă sau acceptată de ISO și sinonime

Se indică denumirea comună conform Organizației Internaționale de Standardizare (ISO) sau propusă de ISO și, după caz, alte denumiri comune propuse sau acceptate (sinonime), inclusiv numele (titlul) autorității responsabile de nomenclatura în cauză.

1.4. Denumirea chimică (nomenclatura IUPAC și CA)

Se indică denumirea chimică precizată în partea III din anexa VI la Regulamentul (CE) nr. 1272/2008 sau, dacă nu este inclusă în regulamentul respectiv, se indică denumirea în conformitate atât cu nomenclatura Uniunii Internaționale de Chimie Pură și Aplicată (IUPAC), cât și cu nomenclatura „Chemical Abstracts” (CA), după caz.

1.5. Numerele de cod de dezvoltare ale producătorului

Se indică numerele de cod utilizate pentru identificarea substanței active și, după caz, a preparatelor care conțin substanța activă, pe parcursul activității de dezvoltare. Pentru fiecare număr de cod indicat, se precizează materialul la care se referă, perioada în care a fost utilizat și statele membre sau alte țări în care a fost sau mai este utilizat.

1.6. Numerele CAS, CE și CIPAC

Se precizează numerele conform „Chemical Abstracts Service” (CAS), Comisiei Europene (CE) și Consiliului Internațional de Colaborare în Chimia Analitică a Pesticidelor (CIPAC), dacă acestea există.

1.7. Formula moleculară și structurală, masa molară

Se indică formula moleculară, masa molară și formula structurală a substanței active și, după caz, formula structurală a fiecărui izomer prezent în substanța activă.

Pentru extractele vegetale, poate fi utilizată o abordare diferită, dacă se justifică în mod corespunzător.

1.8. Metoda de fabricare (schema de sinteză) a substanței active

Pentru fiecare instalație de producție se indică metoda de fabricare, în ceea ce privește identitatea (nume, număr CAS, formula structurală), puritatea materiilor prime și dacă acestea sunt sau nu disponibile în comerț, schemele chimice implicate, precum și identitatea impurităților prezente în produsul final. Se furnizează informații detaliate cu privire la originea acestor impurități. Fiecare impuritate se clasifică ca impurități care rezultă din reacțiile secundare, impurități din materiile prime, produși de reacție intermediari reziduali sau materii prime reziduale. Se descrie relevanța lor toxicologică, ecotoxicologică și pentru mediu. Aceste informații includ, de asemenea, impuritățile care nu sunt depistate, dar care ar putea, teoretic, să se producă. În general, informațiile privind ingineria procesului nu sunt necesare.

Dacă informațiile necesare furnizate se referă la un sistem de producție în instalație pilot, informațiile respective se furnizează din nou după stabilizarea metodelor și proceselor de producție la scară industrială. Dacă sunt disponibile, datele la scară industrială se furnizează înainte de autorizarea în temeiul Regulamentului (CE) nr. 1107/2009. Dacă datele referitoare la producția la scară industrială nu sunt disponibile, se prezintă o justificare.

1.9. Specificarea purității substanței active exprimate în g/kg

Se indică conținutul minim în g/kg de substanță activă pură din materialul fabricat utilizat pentru producția produselor de protecție a plantelor. Se prezintă o justificare pentru conținutul minim propus în specificații; aceasta include o analiză statistică a datelor provenite de la cel puțin cinci loturi reprezentative, astfel cum se menționează la punctul 1.11. Pot fi furnizate date justificative suplimentare care să contribuie la justificarea specificațiilor tehnice.

Dacă informațiile necesare furnizate se referă la un sistem de producție în instalație pilot, informațiile respective se furnizează din nou după stabilizarea metodelor și proceselor de producție la scară industrială. Dacă sunt disponibile, datele la scară industrială se furnizează înainte de autorizarea în temeiul Regulamentului (CE) nr. 1107/2009. Dacă datele referitoare la producția la scară industrială nu sunt disponibile, se prezintă o justificare.

Dacă substanța activă este fabricată sub formă de concentrat tehnic (TK), se precizează conținutul minim și maxim de substanță activă pură, împreună cu conținutul acesteia în greutatea teoretică a materialului în stare uscată.

Dacă substanța activă este un amestec de izomeri, se precizează raportul de izomeri sau intervalul raportului de izomeri. Se indică activitatea biologică relativă a fiecărui izomer, atât în ceea ce privește eficacitatea, cât și toxicitatea.

Pentru extractele vegetale, poate fi utilizată o abordare diferită, dacă se justifică în mod corespunzător.

1.10. Identitatea și conținutul de aditivi (de exemplu, stabilizatori) și impurități

Se precizează conținutul minim și maxim în g/kg pentru fiecare aditiv.

De asemenea, se precizează conținutul maxim în g/kg pentru fiecare componentă suplimentară, alta decât aditivii.

Dacă substanța activă este fabricată sub formă de concentrat tehnic (TK), se precizează conținutul maxim pentru fiecare impuritate, împreună cu conținutul în greutatea teoretică a materialului în stare uscată.

Izomerii care nu fac parte din denumirea comună ISO sunt considerați impurități.

Dacă informațiile furnizate nu permit identificarea completă a unei componente (de exemplu, condensați), se furnizează informații detaliate privind compoziția pentru fiecare componentă.

Dacă informațiile necesare furnizate se referă la un sistem de producție în instalație pilot, informațiile respective se furnizează din nou după stabilizarea metodelor și proceselor de producție la scară industrială. Dacă sunt disponibile, datele la scară industrială se furnizează înainte de autorizarea în temeiul Regulamentului (CE) nr. 1107/2009. Dacă datele referitoare la producția la scară industrială nu sunt disponibile, se prezintă o justificare.

Pentru extractele vegetale, poate fi utilizată o abordare diferită, dacă se justifică în mod corespunzător.

1.10.1. Aditivi

De asemenea, se indică denumirea comercială a componentelor adăugate la substanța activă, înainte de fabricarea produsului de protecție a plantelor, în vederea menținerii stabilității și facilitării manipulării, denumiți în continuare „aditivi”. După caz, pentru astfel de aditivi se furnizează următoarele informații:

(a) denumirea chimică în conformitate cu nomenclatura IUPAC și CA;

(b) denumirea comună ISO sau denumirea comună propusă de ISO, dacă există;

(c) numărul CAS, numărul CE;

(d) formula moleculară și structurală;

(e) masa molară;

(f) conținutul minim și maxim în g/kg; și

(g) funcția (de exemplu, stabilizator).

1.10.2. Impurități semnificative

Impuritățile prezente în cantități de 1 g/kg sau mai mult sunt considerate semnificative. Pentru impuritățile semnificative, se furnizează următoarele informații, după caz:

(a) denumirea chimică în conformitate cu nomenclatura IUPAC și CA;

(b) denumirea comună ISO sau denumirea comună propusă de ISO, dacă există;

(c) numărul CAS, numărul CE;

(d) formula moleculară și structurală;

(e) masa molară; și

(f) conținutul maxim în g/kg.

Se furnizează informații cu privire la modul în care a fost determinată identitatea structurală a impurităților.

1.10.3. Impurități relevante

Se consideră relevante impuritățile care sunt în mod special nedorite din cauza proprietăților toxicologice, ecotoxicologice sau de mediu. Pentru impuritățile relevante, se furnizează următoarele informații, după caz:

(a) denumirea chimică în conformitate cu nomenclatura IUPAC și CA;

(b) denumirea comună ISO sau denumirea comună propusă de ISO, dacă există;

(c) numărul CAS, numărul CE;

(d) formula moleculară și structurală;

(e) masa molară; și

(f) conținutul maxim în g/kg.

Se furnizează informații cu privire la modul în care a fost determinată identitatea structurală a impurităților.

1.11. Profilul analitic al loturilor

Se analizează cel puțin cinci loturi reprezentative din producția la scară industrială recentă și actuală a substanței active pentru determinarea conținutului de substanță activă pură, impurități, aditivi și fiecare componentă suplimentară, alta decât aditivii, după caz. Toate loturile reprezentative sunt produse în ultimii cinci ani de producție. Dacă datele referitoare la ultimii cinci ani de producție nu sunt disponibile, se prezintă o justificare. Rezultatele analitice raportate cuprind date cantitative, exprimate sub formă de conținut în g/kg, pentru toate componentele prezente în cantități de 1 g/kg sau mai mult, iar acestea trebuie să se refere, în mod normal, la cel puțin 980 g/kg din materialul analizat. Pentru extractele de plante și compușii semiochimici (cum ar fi feromonii), pot fi acordate derogări justificate. Se explică baza statistică pentru conținutul propus în specificațiile tehnice (de exemplu: nivelul maxim constatat în practică, media plus trei deviații standard pentru nivelurile constatate în practică etc.) Pot fi furnizate date justificative care să contribuie la justificarea specificațiilor tehnice. Conținutul efectiv de componente care sunt în mod special nedorite din cauza proprietăților toxicologice, ecotoxicologice sau de mediu se determină și se raportează chiar dacă acestea sunt prezente în cantități mai mici de 1 g/kg. Datele raportate includ rezultatele analizelor probelor individuale, precum și un rezumat al acestor date, pentru a preciza conținutul minim, maxim și mediu pentru fiecare componentă importantă.

Dacă o substanță activă este produsă în mai multe instalații, informațiile prevăzute în primul paragraf trebuie să fie furnizate separat, pentru fiecare instalație în parte.

În plus, după caz, se analizează probe de substanță activă produsă la scară de laborator sau în sisteme de producție în instalații pilot, dacă aceste materiale au fost utilizate la generarea datelor toxicologice sau ecotoxicologice. Dacă aceste date nu sunt disponibile, se prezintă o justificare.

Dacă informațiile furnizate se referă la un sistem de producție în instalație pilot, informațiile necesare se furnizează din nou după stabilizarea metodelor și proceselor de producție la scară industrială. Dacă sunt disponibile, datele la scară industrială se furnizează înainte de autorizarea în temeiul Regulamentului (CE) nr. 1107/2009. Dacă datele referitoare la producția la scară industrială nu sunt disponibile, se prezintă o justificare.

SECȚIUNEA 2

Proprietățile fizice și chimice ale substanței active

2.1. Punctul de topire și punctul de fierbere

Se determină și se raportează punctul de topire sau, după caz, punctul de congelare sau de solidificare a substanței active purificate. Se efectuează măsurători până la 360 °C.

Se determină și se raportează punctul de fierbere al substanței active purificate. Se efectuează măsurători până la 360 °C.

Dacă punctul de topire sau punctul de fierbere nu pot fi determinate din cauza descompunerii sau sublimării, se raportează temperatura la care are loc descompunerea sau sublimarea.

2.2. Presiunea de vapori, volatilitatea

Se raportează presiunea de vapori a substanței active purificate la 20 °C sau 25 °C. Dacă presiunea de vapori este mai mică de 10–5 Pa la 20 °C, presiunea de vapori la 20 °C sau 25 °C se estimează cu ajutorul unei curbe a presiunii de vapori cu măsurători efectuate la temperaturi mai ridicate.

În cazul substanțelor active solide sau lichide, volatilitatea (constanta legii lui Henry) substanței active purificate se determină sau se calculează pornind de la solubilitatea acesteia în apă și de la presiunea de vapori și se raportează (în Pa × m3 × mol–1).

2.3. Aspect (stare fizică, culoare)

Se prezintă o descriere a culorii, după caz, și a stării fizice atât a substanței active în forma obținută prin procesul de producție, cât și a substanței active purificate.

2.4. Spectru (UV/VIS, IR, RMN, SM), extincție molară la lungimi de undă relevante, puritate optică

Se determină și se raportează următoarele spectre, inclusiv un tabel cu caracteristicile semnalelor necesare pentru interpretare: ultraviolet/vizibil (UV/VIS), infraroșu (IR), rezonanță magnetică nucleară (RMN) și spectrometrie de masă (SM) pentru substanța activă purificată.

Se determină și se raportează extincția molară la lungimi de undă relevante (ε în L × mol–1 × cm–1). Lungimile de undă relevante includ toate maximele din spectrul de absorbție UV/vizibil, precum și intervalul de lungimi de undă 290-700 nm.

În cazul substanțelor active care sunt izomeri optici distincți, se măsoară și se raportează puritatea optică a acestora.

Dacă sunt necesare pentru identificarea impurităților considerate relevante din cauza proprietăților toxicologice, ecotoxicologice sau de mediu, se determină și se raportează spectrele de absorbție UV/vizibil și spectrele IR, RMN și SM.

2.5. Solubilitate în apă

Se determină solubilitatea în apă a substanțelor active purificate la presiune atmosferică și se raportează o valoare pentru 20 °C. Aceste determinări ale solubilității în apă se efectuează în intervalul neutru (și anume în apă distilată în echilibru cu bioxid de carbon atmosferic). Dacă pKa este între 2 și 12, solubilitatea în apă se determină, de asemenea, în intervalul acid (pH între 4 și 5) și în intervalul alcalin (pH între 9 și 10). Dacă stabilitatea substanței active în mediu apos nu permite determinarea solubilității în apă, se furnizează o justificare pe baza datelor testelor.

2.6. Solubilitate în solvenți organici

Se determină și se raportează solubilitatea substanței active în forma obținută prin procesul de producție sau a substanței active purificate în următorii solvenți organici între 15 și 25 °C, dacă aceasta este mai mică de 250 g/l; se precizează temperatura aplicată. Rezultate se raportează în g/l:

(a) hidrocarbură alifatică: de preferință heptan;

(b) hidrocarbură aromatică: de preferință toluen;

(c) hidrocarbură halogenată: de preferință diclormetan;

(d) alcool: de preferință metanol sau alcool izopropilic;

(e) cetonă: de preferință acetonă;

(f) ester: de preferință acetat de etil.

Dacă pentru o anumită substanță activă, unul sau mai mulți dintre solvenții respectivi nu este adecvat (de exemplu, reacționează cu materialul de testat), pot fi utilizați solvenți alternativi. În astfel de cazuri, alegerea solvenților se justifică având în vedere structura și polaritatea acestora.

2.7. Coeficientul de partiție n-octanol/apă

Se determină și se raportează coeficientul de partiție n-octanol/apă (Kow sau log Pow) al substanței active purificate, precum și al tuturor componentelor din definiția reziduurilor pentru evaluarea riscurilor, la 20 °C sau 25 °C. Dacă substanța activă are o valoare pKa între 2 și 12, se analizează efectul pH-ului (între 4 și 10).

2.8 Disociere în apă

În cazul în care se produce o disociere în apă, se determină și se raportează constantele de disociere (valorile pKa) ale substanței active purificate la 20 °C. Se raportează identitatea produșilor de disociere formați, pe baza considerațiilor teoretice. Dacă substanța activă este o sare, se precizează valoarea pKa pentru forma nedisociată a substanței active.

2.9. Inflamabilitate și autoîncălzire

Se determină și se raportează inflamabilitatea și autoîncălzirea substanței active în forma obținută prin procesul de producție. Se acceptă o estimare teoretică pe baza structurii dacă aceasta îndeplinește criteriile prevăzute în apendicele 6 la Recomandările Organizației Națiunilor Unite privind transportul mărfurilor periculoase, Manual de teste și criterii (6). În cazuri justificate, pot fi utilizate date referitoare la substanța activă purificată.

2.10. Punct de aprindere

Se determină și se raportează punctul de aprindere pentru substanțele active în forma obținută prin procesul de producție cu un punct de topire sub 40 °C. În cazuri justificate, pot fi utilizate date referitoare la substanța activă purificată.

2.11. Proprietăți explozive

Se determină și se raportează proprietățile explozive ale substanțelor active în forma obținută prin procesul de producție. Se acceptă o estimare teoretică pe baza structurii dacă aceasta îndeplinește criteriile prevăzute în apendicele 6 la Recomandările Organizației Națiunilor Unite privind transportul mărfurilor periculoase, Manual de teste și criterii. În cazuri justificate, pot fi utilizate date referitoare la substanța activă purificată.

2.12. Tensiunea superficială

Se determină și se raportează tensiunea superficială a substanței active purificate.

2.13. Proprietăți oxidante

Se determină și se raportează proprietățile oxidante ale substanțelor active în forma obținută prin procesul de producție. Se acceptă o estimare teoretică pe baza structurii dacă aceasta îndeplinește criteriile prevăzute în apendicele 6 la Recomandările Organizației Națiunilor Unite privind transportul mărfurilor periculoase, Manual de teste și criterii. În cazuri justificate, pot fi utilizate date referitoare la substanța activă purificată.

2.14. Alte studii

Se efectuează studii suplimentare necesare pentru clasificarea substanței active în funcție de pericol, în conformitate cu Regulamentul (CE) nr. 1272/2008.

SECȚIUNEA 3

Informații suplimentare privind substanța activă

3.1. Utilizarea substanței active

Informațiile furnizate descriu scopurile preconizate pentru care produsele de protecție a plantelor care conțin substanța activă sunt utilizate sau urmează să fie utilizate, precum și doza și modul de utilizare preconizat sau propus.

3.2. Funcție

Se precizează funcția, dintre următoarele:

(a) acaricid;

(b) bactericid;

(c) fungicid;

(d) erbicid;

(e) insecticid;

(f) moluscocid;

(g) nematocid;

(h) regulator de creștere a plantelor;

(i) repelent;

(j) rodenticid;

(k) compus semiochimic;

(l) talpicid;

(m) virucid;

(n) altele (se specifică de solicitant).

3.3. Efecte asupra organismelor dăunătoare

Se indică natura efectelor asupra organismelor dăunătoare:

(a) acțiune prin contact;

(b) acțiune prin ingerare;

(c) acțiune prin inhalare;

(d) acțiune fungitoxică;

(e) acțiune fungistatică;

(f) desicant;

(g) inhibitor al reproducerii;

(h) altele (se specifică de solicitant).

Se precizează dacă substanța activă este sau nu translocată în plante și, în cazurile relevante, se menționează dacă este apoplasmică, simplasmică sau ambele.

3.4. Domeniul de utilizare preconizat

Se precizează domeniile de utilizare, existente și propuse, pentru produsele de protecție a plantelor care conțin substanța activă, dintre următoarele:

a) utilizarea în teren, cum ar fi agricultură, horticultură, silvicultură și viticultură;

b) culturi protejate;

c) spații verzi;

d) combaterea buruienilor pe suprafețe necultivate;

e) grădinărit;

f) plante de interior;

g) depozitarea produselor vegetale;

h) altele (se specifică de solicitant).

3.5. Organisme dăunătoare combătute și culturi sau produse protejate sau tratate

Se precizează detaliile utilizării actuale și preconizate în ceea ce privește culturile, grupele de culturi, plantele sau produsele vegetale tratate și, după caz, protejate.

După caz, se prezintă detalii cu privire la organismele dăunătoare împotriva cărora este asigurată protecția.

După caz, se indică efectele obținute, de exemplu, suprimarea lăstarilor, întârzierea maturării, reducerea lungimii tulpinii, ameliorarea fertilizării etc.

3.6. Mod de acțiune

În măsura cunoștințelor existente, se precizează modul de acțiune al substanței active în ceea ce privește, după caz, mecanismul (mecanismele) biochimic(e) și fiziologic(e), precum și calea (căile) biochimic(e) implicate. Dacă sunt disponibile, se raportează rezultatele studiilor experimentale relevante.

Dacă se cunoaște faptul că, pentru a-și exercita efectul preconizat, substanța activă trebuie să fie convertită într-un metabolit sau produs de degradare după aplicarea sau utilizarea produselor de protecție a plantelor care o conțin, se furnizează următoarele informații cu privire la metabolitul activ sau produșii de degradare:

(a) denumirea chimică în conformitate cu nomenclatura IUPAC și CA;

(b) denumirea comună ISO sau denumirea comună propusă de ISO;

(c) numărul CAS, numărul CE;

(d) formula moleculară și structurală; și

(e) masa molară.

Informațiile menționate la literele (a)-(e) fac trimiteri la informațiile furnizate în secțiunile 5-8 și se bazează pe acestea, după caz.

Se furnizează informațiile disponibile privind formarea de metaboliți și produși de degradare activi. Astfel de informații includ:

— procesele, mecanismele și reacțiile implicate;

— datele cinetice și alte date referitoare la viteza de conversie și, dacă se cunoaște, etapa determinantă a vitezei;

— factorii de mediu și alți factori care influențează viteza și amploarea conversiei.

3.7. Informații privind apariția sau eventuala apariție a unei rezistențe și strategiile de gestionare adecvate

Dacă sunt disponibile, se furnizează informații privind apariția sau eventuala apariție a dezvoltării rezistenței sau a rezistenței încrucișate.

Se abordează strategii adecvate de gestionare a riscurilor pentru zone naționale/regionale.

3.8. Metode și precauții în materie de manipulare, depozitare și transport sau în caz de incendiu

Pentru toate substanțele active se furnizează o fișă cu date de securitate în conformitate cu articolul 31 din Regulamentul (CE) nr. 1907/2006 al Parlamentului European și al Consiliului (7).

Studiile, datele și informațiile prezentate, precum și alte studii, date și informații relevante precizează și justifică metodele și măsurile de precauție care trebuie urmate în caz de incendiu. Eventualii produși de combustie care se pot forma în caz de incendiu se estimează pe baza structurii chimice și a proprietăților fizice și chimice ale substanței active.

3.9. Proceduri de distrugere sau decontaminare

În numeroase cazuri, modul preferat sau unic de eliminare în siguranță a substanțelor active, a materialelor contaminate sau a ambalajelor contaminate este prin incinerare controlată într-un incinerator autorizat. O astfel de incinerare se efectuează în conformitate cu criteriile stabilite în Directiva 94/67/CE a Consiliului (8).

Dacă se propun alte metode de eliminare a substanței active, a ambalajelor contaminate și a materialelor contaminate, acestea se descriu în detaliu. Pentru astfel de metode se prezintă date pentru stabilirea eficienței și siguranței.

3.10. Măsuri de urgență în caz de accident

Se indică procedurile de decontaminare a apei și solului în caz de accident.

Studiile, datele și informațiile prezentate, precum și alte studii, date și informații relevante, demonstrează caracterul adecvat al măsurilor propuse în situații de urgență.

SECȚIUNEA 4

Metode analitice

Introducere

Dispozițiile prezentei secțiuni cuprind metodele analitice utilizate pentru generarea datelor prealabile autorizării și necesare pentru controlul ulterior autorizării și pentru monitorizare.

Se furnizează descrierea acestor metode, care include detalii cu privire la echipamentul, materialele și condițiile utilizate.

La cerere, se furnizează următoarele:

(a) etaloane analitice ale substanței active pure;

(b) probe ale substanței active în forma obținută prin procesul de producție;

(c) etaloane analitice ale metaboliților relevanți și a tuturor celorlalte componente incluse în definiția reziduurilor în scopul monitorizării;

(d) probe de etalon pentru impuritățile relevante.

Dacă este posibil, etaloanele menționate la literele (a) și (c) sunt puse la dispoziție în comerț și, la cerere, se precizează societatea care efectuează distribuția.

4.1. Metodele utilizate pentru generarea de date prealabile autorizării

4.1.1. Metode de analiză a substanței active în forma obținută prin procesul de producție

Se furnizează metode, cu o descriere completă, pentru determinarea:

(a) substanței active pure din substanța activă în forma obținută prin procesul de producție, specificată în dosarul prezentat pentru susținerea autorizării în temeiul Regulamentului (CE) nr. 1107/2009;

(b) impurităților relevante și aditivilor (de exemplu, stabilizatori) în substanța activă în forma obținută prin procesul de producție.

Se evaluează și se raportează aplicabilitatea metodelor CIPAC existente. În cazul utilizării unei metode CIPAC, nu este necesară o validare suplimentară a datelor, însă se furnizează exemple de cromatograme, dacă sunt disponibile.

Se determină și se raportează specificitatea metodelor. În plus, se determină amploarea interferenței altor substanțe prezente în substanța activă în forma obținută prin procesul de producție (de exemplu, impurități sau aditivi).

Se determină și se raportează linearitatea metodelor. Intervalul de etalonare se extinde (cu cel puțin 20 %) peste conținutul nominal minim și maxim al analitului din soluțiile analitice relevante. Se efectuează fie determinări duplicate la trei sau mai multe concentrații, fie determinări unice la cinci sau mai multe concentrații. Se raportează ecuația curbei de etalonare și coeficientul de corelație și se prezintă un grafic de calibrare tipic. În cazurile în care se utilizează un răspuns neliniar, aceasta se justifică de către solicitant.

Se determină și se raportează precizia (repetabilitatea) metodelor. Se efectuează cel puțin cinci determinări duplicat pe probe și se raportează media, deviația standard relativă și numărul de determinări.

Pentru determinarea conținutului de substanță activă, se efectuează o evaluare a acurateței metodei prin evaluarea interferenței și preciziei.

Referitor la aditivii și impuritățile semnificative și relevante:

— acuratețea metodelor se determină cu cel puțin două probe reprezentative la niveluri corespunzătoare datelor privind lotul și specificațiilor materialelor. Se raportează media și deviația standard relativă a recuperărilor;

— determinarea experimentală a limitei de cuantificare (LOQ) nu este necesară. Cu toate acestea, se demonstrează faptul că metodele sunt suficient de exacte pentru a analiza impuritățile semnificative la niveluri corespunzătoare specificaților materialului și impuritățile relevante la o concentrație echivalentă cu cel puțin 20 % sub limita din specificații.

4.1.2. Metode de evaluare a riscului

Se prezintă, cu o descriere completă, metode pentru determinarea reziduurilor care nu sunt marcate radioactiv în toate părțile dosarului, astfel cum se precizează în detaliu în continuare:

(a) în sol, apă, sedimente, aer și orice matrice suplimentară utilizată pentru susținerea studiilor privind soarta în mediu;

(b) în sol, apă și orice matrice suplimentară utilizată pentru susținerea studiilor de eficacitate;

(c) în furaje, lichide corporale și țesuturi, aer și orice matrice suplimentară utilizată pentru susținerea studiilor toxicologice;

(d) în lichide corporale, aer și orice matrice suplimentară utilizată pentru susținerea studiilor de expunere a operatorilor, a lucrătorilor, a rezidenților și a persoanelor neimplicate;

(e) în sau pe plante, produse vegetale, produse alimentare prelucrate, alimente de origine vegetală și animală, furaje și orice matrice suplimentară utilizată pentru susținerea studiilor privind reziduurile;

(f) în sol, apă, sedimente, furaje și orice matrice suplimentară utilizată pentru susținerea studiilor ecotoxicologice;

(g) în apă, soluții tampon, solvenți organici și orice matrice suplimentară utilizată în testele privind proprietățile fizice și chimice.

Se determină și se raportează specificitatea metodelor. După caz, se prezintă metode de confirmare validate.

Se determină și se raportează linearitatea, recuperarea și precizia (repetabilitatea) metodelor.

Datele se generează la LOQ și fie la nivelul de reziduuri preconizat, fie la o valoare de zece ori mai mare decât LOQ. După caz, LOQ se determină și se raportează pentru fiecare analit.

4.2. Metode de control ulterior autorizării și de monitorizare

Se prezintă, cu o descriere completă, metode pentru:

(a) determinarea tuturor componentelor incluse în definiția reziduurilor în scopul monitorizării, prezentată în conformitate cu dispozițiile de la punctul 6.7.1 pentru a permite statelor membre să stabilească conformitatea cu limitele maxime de reziduuri (LMR) stabilite; acestea cuprind reziduurile din sau de pe alimente și furaje de origine vegetală și animală;

(b) determinarea tuturor componentelor incluse în definiția reziduurilor în scopul monitorizării pentru sol și apă, prezentate în conformitate cu dispozițiile de la punctul 7.4.2;

(c) analiza în aer a substanței active și a produșilor de degradare relevanți care se formează în timpul sau după aplicare, cu excepția cazului în care solicitantul demonstrează că expunerea operatorilor, a lucrătorilor, a rezidenților și a persoanelor neimplicate este neglijabilă;

(d) analiza lichidelor corporale și a țesuturilor pentru substanțe active și metaboliții relevanți.

În măsura în care este practic posibil, aceste metode trebuie să utilizeze modul de abordare cel mai simplu, să implice un cost minim și să necesite aparatură ușor accesibilă.

Se determină și se raportează specificitatea metodelor. Acestea permit determinarea tuturor componentelor incluse în definiția reziduurilor în scopul monitorizării. După caz, se prezintă metode de confirmare validate.

Se determină și se raportează linearitatea, recuperarea și precizia (repetabilitatea) metodelor.

Datele se generează la LOQ și fie la nivelul de reziduuri preconizat, fie la o valoare de zece ori mai mare decât LOQ. LOQ se determină și se raportează pentru fiecare componentă inclusă în definiția reziduurilor în scopul monitorizării.

Pentru reziduurile din sau de pe alimente și furaje de origine vegetală și animală și pentru reziduurile din apa potabilă, reproductibilitatea metodei se determină printr-o validare efectuată de un laborator independent, iar aceasta se raportează.

SECȚIUNEA 5

Studii toxicologice și de metabolism

Introducere

1. Se abordează relevanța generării datelor privind toxicitatea în modele animale cu profiluri metabolice diferite de cele constatate la om, dacă astfel de informații privind metabolismul sunt disponibile, iar acestea se iau în considerare în proiectul studiului și la evaluarea riscurilor.

2. Se raportează toate efectele adverse potențiale constatate în timpul investigațiilor toxicologice (inclusiv efectele asupra organelor/sistemelor precum sistemul imunitar, sistemul nervos sau sistemul endocrin). Pot fi necesare studii suplimentare pentru analizarea mecanismelor care stau la baza efectelor care ar putea fi critice pentru identificarea pericolelor sau pentru evaluarea riscurilor. Se raportează toate datele biologice și informațiile disponibile relevante pentru evaluarea profilului toxicologic al substanței active testate, inclusiv modelările.

3. Dacă sunt disponibile, se furnizează de fiecare dată date istorice de control. Datele prezentate se referă la efectele studiate care ar putea reprezenta efecte adverse critice, iar acestea sunt specifice tulpinii și provin de la laboratorul care a efectuat studiul în cauză. Acestea acoperă o perioadă de cinci ani, centrată pe cât posibil pe data studiului de bază.

4. În pregătirea planului studiului, se iau în considerare datele disponibile privind substanța testată, cum ar fi proprietățile fizico-chimice (de exemplu, volatilitatea), puritatea, reactivitatea (de exemplu, rata de hidroliză, electrofilia) și relațiile structură-activitate ale analogilor chimici.

5. Pentru toate studiile se raportează doza efectiv atinsă, exprimată în mg/kg corp, precum și în alte unități adecvate (precum mg/l inhalare, mg/cm2 cutanată).

6. Metodele analitice care urmează să fie folosite în studiile de toxicitate sunt specifice pentru entitatea care urmează să fie măsurată și sunt validate în mod adecvat. LOQ este adecvată pentru măsurarea intervalului de concentrație preconizat în cadrul procesului de generare a datelor toxicocinetice.

7. Dacă, în urma metabolismului sau a altor procese care au loc în sau pe plantele tratate, în animalele de fermă, în sol, în apa subterană, în aerul liber, sau ca urmare a prelucrării de produse tratate, reziduurile finale la care va fi expus omul conține o substanță care nu este substanța activă ca atare și nu este identificată ca metabolit semnificativ la mamifere, studiile de toxicitate, dacă este posibil din punct de vedere tehnic, se efectuează cu substanța respectivă, cu excepția cazului în care se poate demonstra că expunerea omului la substanța respectivă nu constituie un risc relevant pentru sănătate. Studiile toxicocinetice și de metabolism referitoare la metaboliți și la produșii de degradare sunt necesare numai dacă toxicitatea metabolitului nu poate fi evaluată pe baza rezultatelor disponibile referitoare la substanța activă.

8. Calea orală se utilizează întotdeauna dacă este practic posibil. În cazurile în care expunerea omului este în principal o expunere la faza gazoasă, ar putea fi mai adecvată efectuarea unor studii prin inhalare.

9. Pentru selectarea dozei, se iau în considerare date toxicocinetice cum ar fi saturația absorbției măsurată prin disponibilitatea sistemică a substanței și/sau a metaboliților.

5.1. Studii de absorbție, de distribuție, de metabolism și de excreție la mamifere

Se obțin informații privind concentrația substanței active și a metaboliților relevanți în sânge și țesuturi, de exemplu în jurul momentului în care se atinge nivelul maxim al concentrației plasmatice (Tmax), în cadrul studiilor pe termen scurt și pe termen lung efectuate pe specii relevante pentru a spori valoarea datelor toxicologice generate în ceea ce privește înțelegerea studiilor de toxicitate.

Principalul obiectiv al datelor toxicocinetice este de a descrie expunerea sistemică realizată la animale și relația acesteia cu nivelurile dozelor și evoluțiile în timp din studiile de toxicitate.

Alte obiective sunt următoarele:

(a) stabilirea unei relații între expunerea realizată în studiile de toxicitate și constatările toxicologice și contribuția la evaluarea relevanței constatărilor respective pentru sănătatea umană, în special în ceea ce privește grupurile vulnerabile;

(b) susținerea proiectului unui studiu de toxicitate (alegerea speciilor, regimul de tratament, selecția nivelului dozelor) în ceea ce privește cinetica și metabolismul;

(c) furnizarea de informații care, împreună cu rezultatele studiilor de toxicitate, contribuie la proiectarea unor studii de toxicitate suplimentare, astfel cum se precizează la punctul 5.8.2;

(d) compararea metabolismului șobolanilor cu metabolismul animalelor de fermă, astfel cum se precizează la punctul 6.2.4.

5.1.1. Absorbția, distribuția, metabolismul și excreția după expunere pe cale orală

Date limitate referitoare la o singură specie testată in vivo (de obicei șobolan) pot fi suficiente în ceea ce privește absorbția, distribuția, metabolismul și excreția după expunere pe cale orală. Aceste date pot oferi informații utile pentru proiectarea și interpretarea testelor de toxicitate ulterioare. Cu toate acestea, se reamintește faptul că informațiile referitoare la diferențele dintre specii sunt cruciale pentru extrapolarea la om a datelor obținute pe animale, iar informațiile privind metabolismul în urma administrării pe alte căi pot fi utile pentru evaluarea riscurilor pentru om.

Este imposibilă precizarea unor cerințe detaliate în materie de date în toate domeniile, având în vedere faptul că cerințele precise depind de rezultatele obținute pentru fiecare substanță testată.

Studiile furnizează suficiente informații referitoare la cinetica substanței active și a metaboliților acesteia la speciile relevante, după ce au fost expuse la următoarele:

(a) o doză orală unică (doze mici și doze mari);

(b) de preferință o doză intravenoasă sau, dacă este disponibilă, o doză orală unică cu evaluarea excreției biliare (doză mică); și

(c) o doză repetată.

Un parametru esențial este biodisponibilitatea sistemică (F), obținut prin comparația ariei de sub curbă (ASC) după dozare orală și intravenoasă.

Dacă administrarea intravenoasă nu este posibilă, se prezintă o justificare.

Proiectul studiilor cinetice necesare includ:

(a) o evaluare a ratei și a amplorii absorbției orale, inclusiv concentrația plasmatică maximă (Cmax), ASC, Tmax și alți parametri corespunzători, precum biodisponibilitatea;

(b) potențialul de bioacumulare;

(c) timpul de înjumătățire plasmatică;

(d) distribuția în organele și țesuturile principale;

(e) informații privind distribuția în celulele sanguine;

(f) structura chimică și cuantificarea metaboliților în lichidele corporale și țesuturi;

(g) diferitele căi metabolice;

(h) calea și timpul de excreție a substanței active și a metaboliților;

(i) investigații cu privire la existența și amploarea circulației enterohepatice.

Se efectuează studii comparative de metabolism in vitro pe specii de animale care urmează să fie utilizate în studii pivot și pe materiale umane (microzomi sau sisteme de celule intacte) pentru a determina relevanța datelor toxicologice obținute pe animale și pentru a direcționa interpretarea constatărilor și definirea ulterioară a strategiei de testare.

Dacă se depistează un metabolit in vitro în materialul uman, dar nu și în speciile de animale testate, se oferă o explicație sau se efectuează teste suplimentare.

5.1.2. Absorbția, distribuția, metabolismul și excreția după expunere pe alte căi

Se furnizează date privind absorbția, distribuția, metabolismul și excreția (ADME) după expunerea pe cale cutanată, dacă toxicitatea după expunerea cutanată reprezintă o preocupare în comparație cu expunerea orală. Înainte de investigarea ADME in vivo după expunere cutanată, se efectuează un studiu de penetrare cutanată in vitro pentru a evalua magnitudinea și rata probabilă a biodisponibilității cutanate.

Absorbția, distribuția, metabolismul și excreția după expunere pe cale cutanată sunt evaluate pe baza informațiilor de mai sus, cu excepția cazului în care substanța activă provoacă o iritație cutanată care ar putea compromite rezultatul studiului.

Estimarea absorbției cutanate pe baza datelor generate în astfel de studii cu substanța activă se evaluează în mod critic în vederea stabilirii relevanței la om. Măsurarea absorbției cutanate a produsului de protecție a plantelor este abordată în mod specific în partea A punctul 7.3 din anexa la Regulamentul (UE) nr. 284/2013.

Pentru substanțele active volatile (presiunea de vapori > 10–2 Pascal), absorbția, distribuția, metabolismul și excreția după expunere prin inhalare pot fi utile la evaluarea riscurilor pentru om.

5.2. Toxicitate acută

Studiile, datele și informațiile care urmează să fie furnizate și evaluate sunt suficiente pentru a permite evidențierea efectelor unei expuneri unice la substanța activă, în special pentru a stabili sau pentru a indica:

(a) toxicitatea substanței active;

(b) evoluția în timp și caracteristicile efectelor, cu detalii complete privind modificările comportamentale, semnele clinice, atunci când acestea sunt evidente, precum și eventualele modificări patologice macroscopice evidențiate la necropsie;

(c) eventuala necesitate de a stabili doze acute de referință [de exemplu, DAR, aAOEL (9)];

(d) dacă este posibil, modul acțiunii toxice;

(e) pericolul relativ asociat cu diferite căi de expunere.

Deși se pune accent pe estimarea intervalelor de toxicitate în cauză, informațiile obținute permit, de asemenea, clasificarea substanței active în conformitate cu Regulamentul (CE) nr. 1272/2008. Informațiile generate în cadrul testelor de toxicitate acută au o valoare deosebită pentru evaluarea pericolelor care pot surveni în caz de accident.

5.2.1. Orală

Situații în care sunt necesare

Toxicitatea orală acută a substanței active se raportează întotdeauna.

5.2.2. Cutanată

Situații în care sunt necesare

Toxicitatea cutanată acută a substanței active se raportează, cu excepția cazului în care lipsa determinării se justifică din punct de vedere științific [de exemplu, dacă DL50 (10) orală este mai mare de 2 000 mg/kg]. Se analizează atât efectele locale, cât și cele sistemice.

În locul efectuării unui studiu specific de iritație, se utilizează rezultatele privind iritația cutanată gravă (eritem de gradul 4 sau edem) din studiul cutanat.

5.2.3. Prin inhalare

Situații în care sunt necesare

Se raportează toxicitatea acută prin inhalare a substanței active dacă se aplică oricare din situațiile următoare:

— substanța activă are o presiune de vapori > 1 × 10–2 Pa la 20 °C;

— substanța activă este o pulbere ce conține o proporție însemnată de particule cu diametrul < 50 μm (> 1 % din greutate);

— substanța activă este inclusă în produse sub formă de pudră sau care sunt aplicate prin pulverizare.

Se utilizează numai expunerea capului/nasului, cu excepția cazului în care expunerea întregului corp poate fi justificată.

5.2.4. Iritație cutanată

Rezultatele studiului furnizează informații asupra potențialului de iritant cutanat al substanței active, inclusiv, după caz, reversibilitatea potențială a efectelor observate.

Înainte de a efectua studii in vivo privind coroziunea/iritația determinată de substanța activă, se efectuează analiza forței probante pe baza datelor relevante existente. Dacă nu există suficiente date disponibile, pot fi generate date suplimentare prin aplicarea testării secvențiale.

Strategia de testare urmează o abordare secvențială:

1. evaluarea corozivității cutanate utilizând o metodă de testare in vitro validată;

2. evaluarea iritației cutanate utilizând o metodă de testare in vitro validată (cum ar fi modele de piele umană reconstituită);

3. un prim studiu de iritație cutanată in vivo utilizând un animal și, dacă nu se observă efecte adverse;

4. un test de confirmare utilizând unul sau două animale suplimentare.

Situații în care este necesar

Studiul de iritație cutanată a substanței active se furnizează întotdeauna. Dacă este disponibil, se utilizează un studiu de toxicitate cutanată, care arată că nu se produce iritația pielii la doza limită de testare de 2 000 mg/kg greutate corporală, pentru a elimina necesitatea unor studii de iritație cutanată.

5.2.5. Iritație oculară

Rezultatele studiului furnizează informații asupra potențialului de iritant ocular al substanței active, inclusiv, după caz, reversibilitatea potențială a efectelor observate.

Înainte de a efectua studii in vivo privind coroziunea/iritația oculară determinată de substanța activă, se efectuează analiza forței probante pe baza datelor relevante existente. Dacă datele disponibile sunt considerate insuficiente, pot fi generate date suplimentare prin aplicarea testării secvențiale.

Strategia de testare urmează o abordare secvențială:

1) utilizarea unui test in vitro de iritație/coroziune cutanată pentru a prezice iritația/coroziunea oculară;

2) efectuarea unui studiu validat sau acceptat de iritație oculară in vitro pentru a identifica substanțe care provoacă iritație/coroziune oculară gravă [de exemplu, Metoda de testare a opacității și permeabilității corneene la bovine (BCOP), Metoda de testare a ochiului izolat de pui de găină (ICE), Metoda de testare a ochiului izolat de iepure (IRE), Testul cu ou de găină – Metoda de testare pe membrana corioalantoidă (HET-CAM)], iar dacă se obțin rezultate negative, evaluarea iritației oculare utilizând o metodă de testare in vitro pentru identificarea substanțelor iritante și a celor neiritante și, dacă acesta nu sunt disponibile;

3) un prim studiu de iritație oculară in vivo utilizând un animal și, dacă nu se observă efecte adverse;

4) un test de confirmare utilizând unul sau două animale suplimentare.

Situații în care este necesar

Iritația oculară determinată de substanța activă se testează întotdeauna, cu excepția cazului în care este probabil să se producă efecte grave asupra ochilor pe baza criteriilor menționate în metodele de testare.

5.2.6. Sensibilizare cutanată

Studiul furnizează date suficiente pentru a permite o evaluare a capacității substanței active de a provoca reacții de sensibilizare cutanată.

Situații în care este necesar

Studiul se efectuează întotdeauna, cu excepția cazului în care substanța activă este un sensibilizant cunoscut. Se utilizează testul local asupra ganglionilor limfatici (LLNA), inclusiv, după caz, varianta redusă a testului. Dacă LLNA nu poate fi efectuat, se prezintă o justificare și se efectuează Testul de maximizare pe cobai. După este disponibilă o testare pe cobai (maximizare sau testul Buehler) în conformitate cu orientările OCDE și care oferă rezultate clare, nu se efectuează alte testări din motive de bunăstare a animalelor.

Deoarece o substanță activă identificată ca fiind sensibilizant cutanat poate provoca reacții de hipersensibilitate, ar trebui să fie luată în considerare o potențială sensibilizare respiratorie, dacă sunt disponibile testele adecvate sau când există indicii ale efectelor de sensibilizare respiratorie.

5.2.7. Fototoxicitate

Studiul furnizează informații privind potențialul anumitor substanțe active de a provoca citotoxicitate în combinație cu lumina, de exemplu substanțele active care sunt fototoxice in vivo după expunerea sistemică și distribuția în piele, precum și substanțele active care acționează ca fotoiritanți după aplicare cutanată. Un rezultat pozitiv este luat în considerare atunci când se are în vedere o expunere umană potențială.

Situații în care este necesar

Studiul in vitro este obligatoriu atunci când substanța activă absoarbe radiații electromagnetice în spectrul 290-700 nm și poate ajunge la nivelul ochilor sau în zonele pielii expuse la lumină, fie prin contact direct, fie prin distribuție sistemică.

Dacă coeficientul de extincție/absorbție molară în spectrul ultraviolet/vizibil al substanței active este mai mic de 10 L x mol–1 × cm–1, nu sunt necesare teste de toxicitate.

5.3. Toxicitate pe termen scurt

Studiile de toxicitate pe termen scurt sunt concepute astfel încât să furnizeze informații privind cantitatea de substanță activă care poate fi tolerată fără efecte adverse în condițiile studiului și să evidențieze riscurile pentru sănătate care apar la doze mai mari. Astfel de studii oferă date utile cu privire la riscurile pentru cei care manipulează și utilizează produsele de protecție a plantelor care conțin substanța activă și pentru alte grupuri potențial expuse. Studiile pe termen scurt oferă, în special, o înțelegere esențială a unor acțiuni repetitive posibile ale substanței active și a riscurilor pentru persoanele care ar putea fi expuse. În plus, studiile pe termen scurt oferă informații utile pentru proiectarea studiilor de toxicitate cronică.

Studiile, datele și informațiile care urmează să fie furnizate și evaluate sunt suficiente pentru a permite evidențierea efectelor în urma expunerii repetate la substanța activă și, în special, pentru a stabili sau pentru a indica:

(a) relația dintre doză și efectele adverse;

(b) toxicitatea substanței active, inclusiv, dacă este posibil, nivelul la care nu se observă niciun efect advers (NOAEL);

(c) organele țintă, după caz (inclusiv sistemul imun, nervos și endocrin);

(d) evoluția în timp și caracteristicile efectelor adverse, cu detalii complete privind modificările comportamentale și eventualele modificări patologice evidențiate la necropsie;

(e) efectele adverse specifice și modificările patologice produse;

(f) după caz, persistența și reversibilitatea anumitor efecte adverse observate, ca urmare a opririi administrării;

(g) după caz, modul acțiunii toxice;

(h) pericolul relativ asociat cu diferite căi de expunere;

(i) efectele critice relevante în repere de timp adecvate pentru stabilirea valorilor de referință, după caz.

Datele toxicocinetice (și anume, concentrația în sânge) se includ în studiile pe termen scurt. Pentru a evita utilizarea unui număr mare de animale, datele pot fi extrapolate în cadrul unor studii de determinare a intervalului de doze.

Dacă sistemul nervos, sistemul imunitar sau sistemul endocrin sunt ținte specifice în studiile pe termen scurt la doze care nu produc toxicitate marcată, se efectuează studii suplimentare, inclusiv testarea funcțională (a se vedea punctul 5.8.2).

5.3.1. Studiu de 28 de zile pe cale orală

Situații în care este necesar

Dacă sunt disponibile, se raportează studiile cu durată de 28 de zile.

5.3.2. Studiu de 90 de zile pe cale orală

Situații în care este necesar

Se raportează întotdeauna toxicitatea orală pe termen scurt a substanței active la rozătoare (90 de zile), de obicei la șobolan, justificându-se utilizarea altor specii de rozătoare, precum și la nerozătoare (studiu de toxicitate de 90 de zile pe câini).

În studiul de 90 de zile se abordează cu minuțiozitate efectele potențiale neurotoxice și imunotoxice, genotoxicitatea prin formarea de micronuclee și efectele care ar putea fi legate de afectarea sistemului endocrin.

5.3.3. Alte căi

Situații în care sunt necesare

Pentru evaluarea riscurilor pentru om, sunt luate în considerare studii cutanate suplimentare, de la caz la caz, cu excepția cazului în care substanța activă este un iritant sever.

Pentru substanțele active volatile (presiunea de vapori > 10–2 Pascal) este necesar avizul experților (de exemplu, pe baza datelor cinetice specifice căii) pentru a hotărî dacă sunt necesare studii pe termen scurt cu expunere prin inhalare.

5.4. Studii de genotoxicitate

Obiectivul testării genotoxicității este:

— anticiparea potențialului genotoxic;

— identificarea cancerigenilor genotoxici într-o etapă timpurie;

— elucidarea mecanismului de acțiune a unor cancerigeni.

În testele in vitro sau in vivo se utilizează doze adecvate, în funcție de cerințele de testare. Se adoptă o abordare secvențială, în care selectarea unor teste de nivel superior depinde de interpretarea rezultatelor din fiecare etapă.

Structura unei molecule poate indica cerințe de testare speciale referitoare la fotomutagenitate. Dacă coeficientul de extincție/absorbție molară în spectrul ultraviolet/vizibil a substanței active și a metaboliților săi principali este mai mic de 1 000 L × mol–1 × cm–1, nu sunt necesare teste de fotomutagenitate.

5.4.1. Studii in vitro

Situații în care sunt necesare

Se efectuează următoarele teste de mutagenitate in vitro: testul bacterian de mutație genetică, testul combinat pentru aberații cromozomiale structurale și numerice pe celule de mamifer și testul de mutație genetică pe celule de mamifer.

Cu toate acestea, dacă se detectează o mutație genetică și clastogenicitate/aneuploidie într-o baterie de teste care constă din testul Ames și testul micronucleelor in vitro (IVM), nu sunt necesare teste suplimentare in vitro.

Dacă există indicii de formare de micronuclee la testul micronucleelor in vitro, se efectuează teste suplimentare cu proceduri de colorare adecvate pentru a clarifica dacă există sau nu un răspuns aneugen sau clastogen. Pot fi luate în considerare investigarea suplimentară a răspunsului aneugen pentru a stabili dacă există suficiente dovezi pentru un mecanism care implică un prag și o concentrație-prag în cazul răspunsului aneugen (mai ales pentru nondisjuncție).

Substanțele active care prezintă proprietăți bacteriostatice puternice demonstrate printr-un test de determinare a intervalului de doze se testează în două teste diferite de mutație genetică pe celulele de mamifere in vitro. Dacă testul Ames nu a fost efectuat, se oferă o justificare.

Pentru substanțele active care prezintă alerte structurale și care au avut rezultate negative în bateria de teste standard, pot fi necesare testări suplimentare dacă testele standard nu au fost optimizate pentru aceste alerte. Alegerea studiului suplimentar sau a modificărilor planului studiului depinde de natura chimică, de reactivitatea cunoscută și de datele de metabolism ale substanței active care prezintă alerte structurale.

5.4.2. Studii in vivo pe celule somatice

Situații în care sunt necesare

Dacă toate rezultatele studiilor in vitro sunt negative, se efectuează cel puțin un studiu in vivo care demonstrează expunerea țesutului supus testării (cum ar fi toxicitatea celulară sau datele toxicocinetice), cu excepția cazului în care sunt generate date validate in vivo privind micronucleele în cadrul unui studiu cu doză repetată, iar testul micronucleelor in vivo este testul adecvat care trebuie efectuat pentru a aborda această cerință în materie de informații.

Un rezultat negativ la primul test in vivo pe celule somatice oferă asigurări suficiente pentru substanțele active care au rezultate negative în cele trei teste in vitro.

Pentru substanțele active care au determinat un rezultat echivoc sau un rezultat pozitiv la oricare din testele in vitro, natura testelor suplimentare necesare va fi luată în considerare de la caz la caz, ținând seama de toate informațiile relevante și utilizând același efect studiat ca și în testul in vitro.

Dacă testul in vitro pentru aberații cromozomiale pe celule de mamifere sau testul micronucleelor in vitro este pozitiv pentru clastogenicitate, se efectuează un test in vivo pentru clastogenicitate pe celule somatice cum ar fi analiza metafazei măduvei osoase la rozătoare sau testul micronucleelor la rozătoare.

Dacă testul micronucleelor in vitro pentru aberații cromozomiale numerice pe celule de mamifer este pozitiv sau testul in vitro pentru cromozomi pe celule de mamifer este pozitiv pentru modificări numerice ale cromozomilor, se efectuează testul micronucleelor in vivo. În cazul unui rezultat pozitiv la testul micronucleelor in vivo, se utilizează un procedeu de colorare adecvat cum ar fi hibridizarea fluorescentă in situ (FISH) pentru a identifica un răspuns aneugen și/sau clastogen.

Dacă oricare dintre testele de mutație genetică in vitro este pozitiv, se efectuează un test in vivo pentru analizarea inducerii mutației genetice, cum ar fi testul de mutație genetică pe celule somatice și germinative de rozătoare transgenice.

La efectuarea studiilor de genotoxicitate in vivo, se utilizează numai căile de expunere și metodele relevante (cum ar fi amestec cu hrană, apă potabilă, aplicare cutanată, prin inhalare, prin gavaj). Trebuie să existe dovezi concludente conform cărora țesutul relevant este afectat prin calea de expunere și metoda de aplicare aleasă. Se justifică alte tehnici de expunere (de exemplu, injecție intraperitoneală sau subcutanată) care pot provoca anomalii de cinetică, distribuție și metabolism.

Se ia în considerare efectuarea unui test in vivo în cadrul unuia dintre studiile de toxicitate pe termen scurt descrise la punctul 5.3.

5.4.3. Studii in vivo pe celule germinative

Situații în care sunt necesare

Necesitatea efectuării acestor teste se examinează de la caz la caz, luând în considerare informațiile privind toxicocinetica, utilizarea și expunerea preconizată.

Pentru majoritatea substanțelor active recunoscute ca fiind mutagene in vivo pentru celulele somatice, nu sunt necesare teste suplimentare privind genotoxicitatea deoarece acestea vor fi considerate ca fiind potențiale cancerigene genotoxice și potențiale mutagene pentru celulele germinative.

Cu toate acestea, în unele cazuri specifice pot fi efectuate studii pe celule germinative pentru a demonstra dacă un mutagen pentru celulele somatice este sau nu un mutagen pentru celulele germinative.

La alegerea testului adecvat se ia în considerare tipul de mutație produsă în studiile anterioare, și anume genetice, cromozomiale numerice sau cromozomiale structurale.

De asemenea, poate fi luat în considerare un studiu pentru depistarea prezenței de aducți ai ADN în celulele sexuale.

5.5. Toxicitate pe termen lung și carcinogenitate

Rezultatele studiilor pe termen lung efectuate și raportate, împreună cu alte date și informații relevante privind substanța activă, sunt suficiente pentru a permite identificarea efectelor ca urmare a expunerilor repetate la substanța activă și sunt suficiente în special pentru:

— identificarea efectelor adverse rezultate din expunerea pe termen lung la substanța activă;

— identificarea organelor-țintă, după caz;

— stabilirea relației doză-răspuns;

— stabilirea NOAEL și, după caz, a altor puncte de referință adecvate.

În mod corespunzător, rezultatele studiilor de carcinogenitate, împreună cu alte date și informații relevante privind substanța activă, sunt suficiente pentru a permite evaluarea pericolelor pentru om ca urmare a expunerilor repetate la substanța activă și sunt suficiente în special pentru:

(a) identificarea efectelor carcinogene rezultate din expunerea pe termen lung la substanța activă;

(b) determinarea speciei, sexului și a specificității de organ a tumorilor induse;

(c) determinarea relației doză-răspuns;

(d) dacă este posibil, identificarea dozei maxime fără efect cancerigen;

(e) dacă este posibil, determinarea modului de acțiune și a relevanței pentru om a oricărui răspuns cancerigen identificat.

Situații în care sunt necesare

Se determină toxicitatea pe termen lung și carcinogenitatea fiecărei substanțe active. Dacă, în situații excepționale, se declară că aceste teste nu sunt necesare, pentru astfel de declarații se oferă justificări complete.

Condiții de testare

Se efectuează un studiu de toxicitate orală pe termen lung și un studiu de carcinogenitate pe termen lung (doi ani) cu substanța activă pe șobolani; dacă este posibil, aceste studii sunt combinate.

Se efectuează un al doilea studiu de carcinogenitate cu substanța activă pe șoareci, cu excepția cazului în care se poate justifica din punct de vedere științific că acest studiu nu este necesar. În astfel de cazuri, pot fi utilizate modele alternative de carcinogenitate validate științific în loc de un al doilea studiu de carcinogenitate.

Dacă datele comparative de metabolism indică faptul că șobolanii sau șoarecii reprezintă un model inadecvat pentru evaluarea riscurilor de cancer la om, se ia în considerare o specie alternativă.

Dacă se consideră că modul de acțiune al carcinogenității nu este de tip genotoxic, se furnizează date experimentale, inclusiv explicarea modului de acțiune posibil și relevanța pentru om.

Dacă sunt prezentate, datele istorice de control se referă la animale din aceeași specie și din aceeași tulpină, ținute în condiții similare în același laborator și provin din studii contemporane. Date istorice de control suplimentare provenite de la alte laboratoare pot fi raportate separat ca informații suplimentare.

Informațiile privind datele istorice de control furnizate includ:

(a) identificarea speciei și a tulpinii, numele furnizorului și identificarea coloniei specifice, dacă furnizorul este stabilit în mai multe locații geografice;

(b) numele laboratorului și datele la care a fost efectuat studiul;

(c) descrierea condițiilor generale în care au fost ținute animalele, inclusiv tipul sau marca hranei pentru animale și, dacă este posibil, cantitățile consumate;

(d) vârsta aproximativă, exprimată în zile, și greutatea animalelor de control la începutul studiului și la data sacrificării sau morții animalelor;

(e) descrierea evoluției mortalității grupului de control observată în timpul sau la sfârșitul studiului și alte observații pertinente (de exemplu, boli, infecții);

(f) numele laboratorului și a cercetătorilor examinatori responsabili de colectarea și interpretarea datelor patologice generate de studiu;

(g) o declarație referitoare la natura tumorilor care ar fi putut fi combinate pentru a produce oricare dintre datele privind incidența.

Datele istorice de control se prezintă de la caz la caz pentru fiecare studiu, prezentându-se atât valorile absolute, cât și valorile procentuale și relative sau transformate, dacă acestea sunt utile pentru evaluare. Dacă se prezentă date combinate sau de sinteză, acestea conțin informații despre intervalul de valori, media, mediana și, după caz, deviația standard.

Dozele testate, inclusiv doza cea mai mare, se selectează pe baza rezultatelor testelor pe termen scurt și, dacă sunt disponibile la data planificării studiilor în cauză, pe baza datelor de metabolism și toxicocinetice. Selectarea dozelor ar trebui să ia în considerare datele toxicocinetice, precum saturația absorbției măsurată prin disponibilitatea sistemică a substanței active și/sau a metaboliților.

Dozele care produc o toxicitate excesivă nu sunt considerate ca fiind relevante pentru evaluările care urmează să fie efectuate. Determinarea concentrației în sânge a substanței active (de exemplu, în jurul Tmax) este luată în considerare în studiile pe termen lung.

La colectarea datelor și la întocmirea rapoartelor, incidența tumorilor benigne și maligne nu se combină. Tumorile diferite, neasociate, benigne sau maligne, care apar în același organ, nu se combină în scopul raportării.

Pentru a evita orice confuzie, pentru nomenclatura și raportarea tumorilor se utilizează terminologia histopatologică convențională utilizată în mod curent atunci când se efectuează studiul, cum ar fi terminologia publicată de Agenția Internațională pentru Cercetare în Domeniul Cancerului. Se identifică sistemul utilizat.

Materialul biologic selectat pentru examenul histopatologic include materialul selectat pentru a oferi informații suplimentare privind leziunile constatate în cadrul examenului morfopatologic macroscopic. Dacă sunt relevante pentru explicarea mecanismului de acțiune și dacă sunt disponibile, ar putea fi utile tehnici histologice (colorații) speciale, tehnici histochimice și examinări la microscopul electronic, iar dacă sunt efectuate acestea se raportează.

5.6. Toxicitate pentru reproducere

Se investighează și se raportează efectele posibile asupra fiziologiei reproducerii și asupra dezvoltării descendenților, cu privire la următoarele aspecte:

— afectarea negativă a funcțiilor sau capacităților de reproducere masculine sau feminine, de exemplu, prin efecte asupra ciclului estral, a comportamentului sexual, a oricărui aspect privind spermatogeneza sau ovogeneza sau a activității hormonale sau răspunsului fiziologic care ar putea interfera cu capacitatea de fertilizare, cu însăși fertilizarea sau cu dezvoltarea ovulului fertilizat, atât înainte, cât și în cursul nidației;

— efecte dăunătoare asupra descendenților, de exemplu, orice efect care interferează cu dezvoltarea normală, atât înainte cât și după naștere. Acestea includ malformații morfologice, precum distanța anogenitală, retenția mamelonului și tulburări funcționale (precum efecte neurologice și asupra reproducerii).

Se raportează efectele accentuate de-a lungul generațiilor.

Substanța activă și metaboliții săi relevanți se măsoară în lapte în cadrul unui al doilea nivel de investigație în care efectele relevante sunt observate la descendenți sau sunt preconizate (de exemplu, din studiul de determinare a intervalului de doze).

Se abordează cu atenție și se raportează efectele neurotoxice și imunotoxice potențiale, precum și efectele potențial legate de modificările sistemului hormonal.

Investigațiile iau în considerare toate datele disponibile și relevante, inclusiv rezultatele studiilor de toxicitate generală dacă sunt incluși parametri relevanți (de exemplu, analiza materialului seminal, ciclul estral, histopatologia organelor de reproducere), precum și cunoștințele privind analogii structurali ai substanței active.

Deși punctul de referință standard pentru răspunsurile la tratament este reprezentat de datele concomitente de control, datele istorice de control pot fi utile la interpretarea anumitor studii de reproducere speciale. Dacă sunt prezentate, datele istorice de control se referă la animale din aceeași specie și din aceeași tulpină, ținute în condiții similare în același laborator și provin din studii contemporane.

Informațiile privind datele istorice de control furnizate includ:

(a) identificarea speciei și a tulpinii, numele furnizorului și identificarea coloniei specifice, dacă furnizorul este stabilit în mai multe locații geografice;

(b) numele laboratorului și datele la care a fost efectuat studiul;

(c) descrierea condițiilor generale în care au fost ținute animalele, inclusiv tipul sau marca hranei pentru animale și, dacă este posibil, cantitățile consumate;

(d) vârsta aproximativă, exprimată în zile, și greutatea animalelor de control la începutul studiului și la data sacrificării sau morții animalelor;

(e) descrierea evoluției mortalității grupului de control observată în timpul sau la sfârșitul studiului și alte observații pertinente (de exemplu, boli, infecții);

(f) numele laboratorului și a cercetătorilor examinatori responsabili de colectarea și interpretarea datelor patologice generate de studiu.

Datele istorice de control se prezintă de la caz la caz pentru fiecare studiu, prezentându-se atât valorile absolute, cât și valorile procentuale și relative sau transformate, dacă acestea sunt utile pentru evaluare. Dacă se prezentă date combinate sau de sinteză, acestea conțin informații despre intervalul de valori, media, mediana și, după caz, deviația standard.

Pentru a oferi informații utile pentru proiectarea și interpretarea studiilor de toxicitate pentru dezvoltare, se includ în studiile de nivel superior și se raportează informații privind concentrația în sânge a substanței active la părinți și la făt/descendenți.

5.6.1. Studii pe generații

Studiile pe generații raportate, împreună cu alte date și informații relevante privind substanța activă, sunt suficiente pentru a permite identificarea efectelor pentru reproducere ca urmare a expunerii repetate la substanța activă și sunt suficiente în special pentru:

(a) identificarea efectelor directe și indirecte asupra reproducerii care rezultă în urma expunerii la substanța activă;

(b) identificarea oricăror efecte adverse, altele decât efectele asupra reproducerii, care se produc la doze mai mici decât în cadrul testelor de toxicitate pe termen scurt și de toxicitate cronică;

(c) stabilirea NOAEL pentru toxicitatea parentală, efectul asupra reproducerii și asupra dezvoltării descendenților.

Situații în care sunt necesare

Se raportează un studiu de toxicitate pentru reproducere la șobolani pe cel puțin două generații.

Studiul extins OCDE de toxicitate pentru reproducere pe o singură generație poate fi considerat ca alternativă la studiile pe mai multe generații.

Dacă este necesar pentru o mai bună interpretare a efectelor asupra reproducerii și în măsura în care această informație nu este încă disponibilă, pot fi necesare studii suplimentare pentru a furniza informații privind sexul afectat și mecanismele posibile.

5.6.2. Studii de toxicitate pentru dezvoltare

Studiile de toxicitate pentru dezvoltare raportate, împreună cu alte date și informații relevante privind substanța activă, sunt suficiente pentru a permite evidențierea efectelor asupra dezvoltării embrionare și fetale ca urmare a expunerii repetate la substanța activă și sunt suficiente în special pentru:

(a) identificarea efectelor directe și indirecte asupra dezvoltării embrionare și fetale care rezultă în urma expunerii la substanța activă;

(b) identificarea toxicității materne;

(c) stabilirea relației între răspunsurile observate și doză atât la femele, cât și la descendenți;

(d) stabilirea NOAEL pentru toxicitatea maternă și pentru dezvoltarea descendenților;

(e) furnizarea de informații suplimentare privind efectele adverse asupra femelelor gestante, în comparație cu femelele negestante;

(f) furnizarea de informații suplimentare cu privire la orice agravare a efectelor toxice generale la animalele gestante.

Situații în care sunt necesare

Studiile de toxicitate pentru dezvoltare se efectuează întotdeauna.

Condiții de testare

Toxicitatea pentru dezvoltare se determină la șobolan și la iepure pe cale orală; studiul pe șobolan nu se efectuează dacă toxicitatea pentru dezvoltare a fost evaluată în mod adecvat ca parte a unui studiu extins privind toxicitatea pentru reproducere pe o singură generație.

Pentru evaluarea riscurilor pentru om, pot fi utile căi suplimentare. Malformațiile și anomaliile se raportează separat și se combină în așa fel încât toate modificările relevante care sunt observate ca având loc în modele caracteristice la fetuși individuali, sau cele care pot fi considerate că reprezintă diferite grade de severitate din același tip de modificare, să fie raportate într-o manieră concisă.

Criteriile de diagnostic pentru malformații și anomalii sunt incluse în raport. Dacă este posibil, se ia în considerare Glosarul de terminologie care este în curs de elaborare de către Federația Internațională a Societăților de Teratologie.

Dacă observațiile din alte studii sau modul de acțiune al substanței testate indică acest lucru, ar putea fi necesare studii sau informații suplimentare pentru a se furniza informații privind manifestarea postnatală a unor efecte precum neurotoxicitatea pentru dezvoltare.

5.7. Studii de neurotoxicitate

5.7.1. Studii de neurotoxicitate pe rozătoare

Studiile de neurotoxicitate pe rozătoare oferă date suficiente pentru evaluarea neurotoxicității potențiale a substanței active (efecte neurocomportamentale și neuropatologice) după expunerea unică sau repetată.

Situații în care sunt necesare

Astfel de studii se efectuează pentru substanțele active cu structuri similare sau înrudite cu cele care pot provoca neurotoxicitatea, precum și pentru substanțele active care induc indicii specifice de neurotoxicitate potențială, semne neurologice sau leziuni neuropatologice în cadrul studiilor de toxicitate la doze care nu sunt asociate cu o toxicitate generală considerabilă. De asemenea, efectuarea unor astfel de studii se ia în considerare pentru substanțe pesticide cu mod de acțiune neurotoxic.

Se acordă o atenție deosebită includerii investigațiilor privind neurotoxicitatea în studiile toxicologice de rutină.

5.7.2. Studii de polineuropatie tardivă

Studiile de polineuropatie tardivă furnizează date suficiente pentru a estima dacă substanța activă poate provoca o polineuropatie tardivă după expunere acută și repetată. Un studiu de expunere repetată poate lipsi, cu excepția cazului în care există indicii conform cărora compusul se acumulează și că are loc o inhibiție semnificativă a esterazei caracteristică neuropatiilor sau apar semne clinice/histopatologice de polineuropatie tardivă în jurul valorii DL50 la găini, determinată în testul cu doză unică.

Situații în care sunt necesare

Astfel de studii se efectuează pentru substanțele active cu structură similară sau înrudită cu structura substanțelor care pot provoca o polineuropatie tardivă, cum ar fi compușii organofosforici.

5.8. Alte studii toxicologice

5.8.1. Studii de toxicitate a metaboliților

Studiile suplimentare privind alte substanțe decât substanța activă nu reprezintă o cerință de rutină. Deciziile privind necesitatea efectuării studiilor suplimentare se iau