02008R0429 — RO — 27.03.2021 — 001.001

Acest document are doar scop informativ și nu produce efecte juridice. Instituțiile Uniunii nu își asumă răspunderea pentru conținutul său. Versiunile autentice ale actelor relevante, inclusiv preambulul acestora, sunt cele publicate în Jurnalul Oficial al Uniunii Europene și disponibile pe site-ul EUR-Lex. Aceste texte oficiale pot fi consultate accesând linkurile integrate în prezentul document.

►B REGULAMENTUL (CE) NR. 429/2008 AL COMISIEI din 25 aprilie 2008 privind normele de punere în aplicare a Regulamentului (CE) nr. 1831/2003 al Parlamentului European și al Consiliului cu privire la pregătirea și prezentarea cererilor, precum și la evaluarea și autorizarea aditivilor din hrana animalelor (Text cu relevanță pentru SEE) (JO L 133 22.5.2008, p. 1)

Astfel cum a fost modificat prin:









▼B

REGULAMENTUL (CE) NR. 429/2008 AL COMISIEI

din 25 aprilie 2008

privind normele de punere în aplicare a Regulamentului (CE) nr. 1831/2003 al Parlamentului European și al Consiliului cu privire la pregătirea și prezentarea cererilor, precum și la evaluarea și autorizarea aditivilor din hrana animalelor

(Text cu relevanță pentru SEE)







Articolul 1

Definiții

În sensul prezentului regulament, se aplică următoarele definiții:

1. „animale de companie și alte animale de la care nu se obțin produse alimentare” desemnează animale care aparțin speciilor care sunt de obicei hrănite, crescute sau deținute de către oameni, fără a fi consumate, cu excepția cailor;

2. „specii minore” desemnează animale de la care se obțin produse alimentare, altele decât bovine (animale crescute pentru lapte și carne, inclusiv viței), ovine (animale crescute pentru carne), porcine, pui (inclusiv găini ouătoare), curcani și peștii din familia Salmonidae.

Articolul 2

Cererea

(1) O cerere de autorizare a unui aditiv pentru hrana animalelor, astfel cum prevede articolul 7 din Regulamentul (CE) nr. 1831/2003, se depune utilizând formularul stabilit în anexa I. Cererea este însoțită de un dosar în conformitate cu articolul 3 (denumit în continuare „dosarul”), care cuprinde informațiile și documentele menționate la articolul 7 alineatul (3) din Regulamentul (CE) nr. 1831/2003.

▼M1

(2) Înainte de adoptarea formatelor de date standard în temeiul articolului 39f din Regulamentul (CE) nr. 178/2002 al Parlamentului European și al Consiliului ( 1 ), cererea și dosarul se depun prin sistemul electronic de depunere pus la dispoziție de Comisie, într-un format electronic care permite descărcarea, imprimarea și căutarea documentelor. După adoptarea formatelor de date standard în temeiul articolului 39f din Regulamentul (CE) nr. 178/2002, cererea și dosarul se depun prin sistemul electronic de depunere pus la dispoziție de Comisie în conformitate cu respectivele formate de date standard.

▼B

Articolul 3

Dosarul

(1) Dosarul demonstrează în mod adecvat și suficient faptul că aditivul pentru hrana animalelor satisface condițiile de autorizare prevăzute la articolul 5 din Regulamentul (CE) nr. 1831/2003.

(2) Cerințele generale pentru pregătirea și prezentarea dosarului sunt prevăzute în anexa II. Cerințele specifice pe care trebuie să le îndeplinească dosarul, în cazul respectiv, sunt cele prevăzute în anexa III. Durata minimă a studiilor pe termen lung este prevăzută în anexa IV.

(3) Prin derogare de la alineatul (2), solicitantul poate să prezinte un dosar care nu îndeplinește cerințele prevăzute la alineatul (2), cu condiția să ofere o explicație pentru fiecare element care nu respectă cerințele.

Articolul 4

Măsuri tranzitorii

(1) În cazul cererilor de autorizare depuse înainte de data intrării în vigoare a prezentului regulament, se aplică în continuare anexa la Directiva 87/153/CEE.

(2) În cazul cererilor de autorizare depuse înainte de 11 iunie 2009, solicitanții pot opta pentru aplicarea, în continuare, a secțiunilor III și IV ale părților I și II din anexa la Directiva 87/153/CEE în locul punctelor 1.3, 1.4, 2.1.3, 2.1.4, 2.2.3, 2.2.4, 3.3, 3.4, 4.1.3, 4.1.4, 4.2.3, 4.2.4, 5.3, 5.4, 6.3, 6.4, 7.3, 7.4, 8.3 și 8.4 din anexa III și în locul dispozițiilor prevăzute în coloana „Durata minimă a studiilor pe termen lung privind eficacitatea” a tabelelor din anexa IV.

Articolul 5

Intrarea în vigoare

Prezentul regulament intră în vigoare în a douăzecea zi de la data publicării în Jurnalul Oficial al Uniunii Europene.

Prezentul regulament este obligatoriu în toate elementele sale și se aplică direct în toate statele membre.









ANEXA I

FORMULARUL DE CERERE MENȚIONAT LA ARTICOLUL 2 ALINEATUL (1) ȘI DATELE ADMINISTRATIVE

1. FORMULAR DE CERERE

COMISIA EUROPEANĂ

SĂNĂTATE ȘI PROTECȚIA CONSUMATORILOR

DIRECȚIA GENERALĂ

(Adresa)

Data: …

Subiect : Cerere de autorizare a unui aditiv pentru hrana animalelor în conformitate cu Regulamentul (CE) nr. 1831/2003.

 Autorizarea unui aditiv pentru hrana animalelor sau a unei noi utilizări a unui aditiv pentru hrana animalelor [articolul 4 alineatul (1) din Regulamentul (CE) nr. 1831/2003]

 Autorizarea unui produs existent [articolul 10 alineatul (2) sau articolul 10 alineatul (7) din Regulamentul (CE) nr. 1831/2003]

 Modificarea unei autorizații existente [articolul 13 alineatul (3) din Regulamentul (CE) nr. 1831/2003]

 Reînnoirea unei autorizații pentru un aditiv pentru hrana animalelor [articolul 14 din Regulamentul (CE) nr. 1831/2003]

 Autorizarea urgentă [articolul 15 din Regulamentul (CE) nr. 1831/2003]

(A se indica în mod clar prin bifarea unei căsuțe)

Solicitantul sau solicitanții și/sau reprezentantul sau reprezentanții acestuia/acestora în Comunitate [articolul 4 alineatul (3) din Regulamentul (CE) nr. 1831/2003], în condițiile prevăzute la articolul 7 alineatul (3) litera (a) din Regulamentul (CE) nr. 1831/2003 (nume, adresă….)

…

…

depun(e) prezenta cerere cu scopul de a obține o autorizație pentru următorul produs, aditiv pentru hrana animalelor:

1.1. Identificarea și caracterizarea aditivului

Denumirea aditivului (caracterizarea substanței/substanțelor sau a agentului/agenților active/activi conform subsecțiunilor 2.2.1.1 și 2.2.1.2 din anexa II):

…

…

Denumirea comercială (după caz, pentru autorizațiile legate de titular):

…

…

încadrat la categoria/categoriile și grupa/grupurile funcționale de aditivi ( 2 ) (listă):

…

…

speciile țintă:

…

…

…

Numele titularului autorizației: [articolul 9 alineatul (6) din Regulamentul (CE) nr. 1831/2003]

…

…

Acest aditiv este autorizat deja de legislația în domeniul hranei animalelor prin Directiva …/…./CE(E) sau Regulamentul (CE) nr. …/… cu numărul … drept (categoria de aditivi)

…

Acest aditiv este autorizat deja de legislația alimentară prin Directiva .…/…/CE(E) sau Regulamentul (CE) nr. …/… cu numărul … drept

…

folosit pentru

…

În cazul în care produsul este compus din organisme modificate genetic (OMG), conține asemenea organisme sau este obținut din organisme modificate genetic, introduceți următoarele informații:

 identificatorul unic [Regulamentul (CE) nr. 65/2004 al Comisiei ( 3 )] (după caz): …

 fie detaliile privind orice autorizație acordată în conformitate cu Regulamentul (CE) nr. 1829/2003 al Parlamentului European și al Consiliului ( 4 ): …

 fie detaliile privind orice cerere de autorizare pendinte în temeiul Regulamentului (CE) nr. 1829/2003: …

1.2. Condiții de utilizare

1.2.1. Utilizarea în furajele complete

Specia animală sau categoria de animale:

…

…

Vârsta sau greutatea maximă:

…

…

Doza minimă (după caz): mg sau unități de activitate ( 5 ) sau unități formatoare de colonii (UFC) sau ml/kg de furaje complete cu un conținut de umiditate de 12 %

…

…

Doza maximă (după caz): mg sau unități de activitate sau UFC sau ml/kg de furaje complete cu un conținut de umiditate de 12 %

…

…

Pentru hrana lichidă pentru animale, dozele minime și maxime pot fi exprimate per litru.

1.2.2. Utilizarea în apă

Doza minimă (după caz): mg sau unități de activitate sau UFC sau ml/l de apă

…

…

Doza maximă (după caz): mg sau unități de activitate sau UFC sau ml/l de apă

…

…

1.2.3. Condiții speciale de utilizare (după caz)

Specia animală sau categoria de animale:

…

…

Vârsta maximă:

…

…

Doza minimă (după caz): mg sau unități de activitate sau UFC/kg de furaje complementare cu un conținut de umiditate de 12 %

…

…

Doza maximă (după caz): mg sau unități de activitate sau UFC/kg de furaje complementare cu un conținut de umiditate de 12 %

…

…

Pentru hrana lichidă pentru animale, dozele minime și maxime pot fi exprimate per litru.

Condiții și restricții de utilizare (după caz):

…

…

…

Condiții și restricții specifice de manipulare (după caz):

…

…

…

…

Limita maximă a reziduurilor (după caz):

specia animală sau categoria de animale:

…

…

reziduu marker:

…

…

țesuturi și produse vizate:

…

…

…

Reziduu maxim în țesuturi sau produse (μg/kg):

…

…

…

Perioada de retragere:

…

1.3. Eșantioane de referință

Numărul eșantionului acordat de Laboratorul Comunitar de Referință (LCR) (după caz):

…

Numărul lotului/codul lotului:

…

Data de fabricație:

…

Data expirării:

…

Concentrația:

…

Greutatea:

…

Descrierea fizică:

…

Descrierea recipientului:

…

Cerințe privind depozitarea:

…

1.4. Modificare solicitată (după caz)

…

…

…

…

Copia prezentului formular a fost transmisă direct către Autoritate împreună cu dosarul și către LCR împreună cu eșantioanele de referință.

Semnătura …

▼M1

1.5. Documente anexate

□ dosarul complet;

□ rezumatul dosarului conform articolului 7 alineatul (3) litera (h) din Regulamentul (CE) nr. 1831/2003;

□ rezumatul științific al dosarului;

□ toate informațiile referitoare la notificarea studiilor în conformitate cu articolul 32b din Regulamentul (CE) nr. 178/2002;

□ cererea de tratament confidențial în conformitate cu articolul 18 din Regulamentul (CE) nr. 1831/2003;

□ o copie a datelor administrative ale solicitantului (solicitanților);

□ trei eșantioane ale aditivului pentru hrana animalelor, transmise către LCR în conformitate cu articolul 7 alineatul (3) litera (f) din Regulamentul (CE) nr. 1831/2003;

□ pentru LCR: fișa tehnică de siguranță;

□ pentru LCR: certificatul de identificare și analiză; și

□ confirmarea de plată a taxei către LCR [articolul 4 din Regulamentul (CE) nr. 378/2005 al Comisiei ( 6 )].

▼B

Completați secțiunile formularului după caz și eliminați secțiunile care nu sunt relevante. Formularul original (împreună cu celelalte anexe cerute) se transmite direct Comisiei Europene.

2. DATELE ADMINISTRATIVE ALE SOLICITANTULUI/SOLICITANȚILOR

Datele de contact pentru depunerea unei cereri de autorizare a unui aditiv pentru hrana animalelor în temeiul Regulamentului (CE) nr. 1831/2003

1. Societatea sau persoana solicitantă

(a) Numele solicitantului sau al societății

(b) Adresa (strada, numărul, codul poștal, orașul, țara)

(c) Telefon

(d) Fax

(e) E-mail (opțional)

2. Persoana de contact (pentru corespondența cu Autoritatea, Comisia și LCR)

(a) Numele persoanei de contact

(b) Funcția

(c) Adresa (strada, numărul, codul poștal, orașul și țara)

(d) Telefon

(e) Fax

(f) E-mail (opțional)









ANEXA II

CERINȚELE GENERALE PE CARE TREBUIE SĂ LE ÎNDEPLINEASCĂ DOSARUL PREVĂZUT LA ARTICOLUL 3

ASPECTE GENERALE

Prezenta anexă prevede cerințele pentru stabilirea listei și a caracteristicilor studiilor și informațiilor privind substanțele, microorganismele și preparatele care trebuie să fie depuse împreună cu dosarele în temeiul articolului 5 din Regulamentul (CE) nr. 1831/2003 pentru:

— autorizarea unui nou aditiv pentru hrana animalelor;

— autorizarea unei utilizări noi a unui aditiv pentru hrana animalelor;

— modificarea unei autorizări existente a unui aditiv pentru hrana animalelor; sau

— reînnoirea autorizării unui aditiv pentru hrana animalelor.

Dosarele trebuie să permită efectuarea unei evaluări a aditivilor, pe baza cunoștințelor actuale, și verificarea respectării de către aceștia a principiilor fundamentale de autorizare menționate la articolul 5 din Regulamentul (CE) nr. 1831/2003.

Studiile care trebuie să fie prezentate și amploarea acestora vor depinde de natura aditivului, de categoria și grupul funcțional, de tipul autorizației (titular nespecificat vs. titular specificat), de substanța în sine, de animalele țintă și de condițiile de utilizare. Solicitantul face trimitere la prezenta anexă și la anexa III pentru a determina studiile și informațiile care urmează să fie prezentate odată cu cererea.

Solicitantul oferă în mod clar motivele omisiunilor sau ale devierilor din dosar referitoare la datele precizate în prezenta anexă, în anexa III și anexa IV.

Dosarul cuprinde rapoartele detaliate ale tuturor studiilor efectuate, prezentate conform sistemului de numerotare propus în prezenta anexă. Acesta include trimiteri și copii ale tuturor datelor științifice publicate menționate și copiile avizelor relevante care au fost deja emise de un organism științific recunoscut. În cazul în care studiile au fost deja evaluate de un organism științific european conform legislației comunitare în vigoare, este suficientă o trimitere la rezultatul evaluării. Datele provenite din studii care au fost realizate și publicate anterior sau care rezultă în urma evaluării reciproce fac trimitere în mod clar la același aditiv care face obiectul cererii de autorizare.

Studiile, inclusiv cele care au fost realizate și publicate anterior sau rezultate în urma evaluării reciproce se efectuează și se documentează conform standardelor de calitate corespunzătoare [de exemplu, buna practică de laborator (BPL)] în conformitate cu Directiva 2004/10/CE a Parlamentului European și a Consiliului din 11 februarie 2004 privind armonizarea actelor cu putere de lege și a actelor administrative referitoare la aplicarea principiilor bunei practici de laborator și verificarea aplicării acestora la testele efectuate asupra substanțelor chimice ( 7 ) sau cu Organizația Internațională pentru Standardizare (ISO).

În cazul în care studiile in vivo sau in vitro se efectuează în afara Comunității, solicitantul trebuie să demonstreze că echipamentele folosite respectă principiile bunei practici de laborator ale Organizației pentru Cooperare și Dezvoltare Economică (OCDE) sau standardele ISO.

Determinarea proprietăților fizico-chimice, toxicologice și ecotoxicologice trebuie să se realizeze cu ajutorul metodelor stabilite prin Directiva 67/548/CEE a Consiliului din 27 iunie 1967 privind apropierea actelor cu putere de lege și a actelor administrative referitoare la clasificarea, ambalarea și etichetarea substanțelor periculoase ( 8 ), astfel cum a fost modificată ultima dată prin Directiva 2004/73/CE a Comisiei ( 9 ), sau cu ajutorul metodelor actualizate recunoscute de organismele științifice internaționale. Folosirea altor metode decât acestea trebuie să fie justificată.

Utilizarea metodelor in vitro sau a metodelor de îmbunătățire sau de înlocuire a testelor obișnuite folosind animale de laborator sau reducând numărul animalelor folosite în cadrul acestor teste trebuie să fie încurajată. Aceste metode au aceeași calitate și oferă același nivel de siguranță ca și metoda pe care încearcă să o înlocuiască.

Descrierea metodelor de analiză privind hrana și apa pentru animale este conformă cu normele BPL, astfel cum prevede Directiva 2004/10/CE și/sau EN ISO/IEC 17025. Aceste metode respectă cerințele prevăzute la articolul 11 din Regulamentul (CE) nr. 882/2004 al Parlamentului European și al Consiliului din 29 aprilie 2004 privind controalele oficiale efectuate pentru a asigura verificarea conformității cu legislația privind hrana pentru animale și produsele alimentare și cu normele de sănătate animală și de bunăstare a animalelor ( 10 ).

▼M1

Fiecare dosar trebuie să conțină un rezumat și un rezumat științific pentru a face posibilă identificarea și descrierea aditivului în cauză.

▼B

Fiecare dosar conține o propunere de supraveghere după introducerea pe piață conform articolului 7 alineatul (3) litera (g) din Regulamentul (CE) nr. 1831/2003 și o propunere de etichetare conform articolului 7 alineatul (3) litera (e) din Regulamentul (CE) nr. 1831/2003.

Evaluarea siguranței

Aceasta are la bază studiile menite să determine siguranța utilizării aditivului în relație cu:

(a) speciile țintă, la cele mai ridicate niveluri propuse de concentrație din apă sau furaje și la un multiplu al acestui nivel, pentru stabilirea marjei de siguranță;

(b) consumatorii care ingerează produse alimentare obținute de la animale care au primit aditivul, reziduurile și metaboliții acestuia. În acest caz, siguranța va fi asigurată prin stabilirea limitelor maxime ale reziduurilor (LMR) și a perioadelor de retragere pe baza dozei zilnice admise (DZA) sau a limitei superioare tolerabile (UL);

(c) persoanele care se pot expune la un aditiv prin inhalarea sau contactul cu pielea, mucoasele și ochii în timpul manipulării aditivului sau a încorporării acestuia în nutrețurile combinate sau în furajele complete sau în timpul utilizării apei sau furajului care conține aditivul în cauză;

(d) animalele și oamenii, în ceea ce privește selecția și răspândirea genelor de rezistență la antimicrobieni; și

(e) mediul, ca urmare a aditivului însuși sau a produselor derivate din aditiv, direct și/sau în excrementele animalelor.

Atunci când un aditiv are constituenți multipli, fiecare poate fi analizat separat pentru siguranța consumatorului și apoi se examinează efectul cumulativ (în cazul în care se poate demonstra că nu există interacțiuni între constituenți). Altfel, se analizează amestecul final.

Evaluarea eficacității

Aceasta are la bază studiile menite să determine eficacitatea unui aditiv în ceea ce privește scopurile utilizării sale dorite conform articolului 6 alineatul (1) și anexei I din Regulamentul (CE) nr. 1831/2003.

1. SECȚIUNEA I: REZUMATUL DOSARULUI

▼M1

1.1. Rezumatul conform articolului 7 alineatul (3) litera (h) din Regulamentul (CE) nr. 1831/2003

▼B

Solicitantul prezintă un rezumat care indică caracteristicile principale ale aditivului în cauză. Rezumatul nu cuprinde informații confidențiale și se structurează astfel:

1.1.1. Cuprins

(a) numele solicitantului/solicitanților;

(b) identificarea aditivului;

(c) metoda de producție și metoda de analiză;

▼M1

(d) studiile privind siguranța și eficacitatea aditivului, alături de toate informațiile referitoare la notificarea studiilor în conformitate cu articolul 32b din Regulamentul (CE) nr. 178/2002;

▼B

(e) condițiile de utilizare propuse; și

(f) propunerea de supraveghere după introducerea pe piață.

1.1.2. Descriere

(a) numele și adresa solicitantului/solicitanților Aceste informații sunt furnizate în toate cazurile, indiferent de tipul autorizației pentru aditivul pentru hrana animalelor (titular specificat sau titular nespecificat). Atunci când un dosar este depus de un grup de solicitanți, este indicat numele fiecăruia dintre aceștia.

(b) identificarea aditivului Identificarea aditivului conține un rezumat al informațiilor necesare conform anexei II sau III, în funcție de tipul autorizației pentru aditivul pentru hrana animalelor, în special: numele aditivului, clasificarea propusă după categorie și grup funcțional, specia țintă sau categoriile de animale țintă și dozele.

(c) metoda de producție și metoda de analiză Se descrie procesul de fabricație. Se descrie procedurile generale ale metodelor analitice care urmează să fie folosite în analiza controalelor oficiale ale aditivului ca atare, în preamestecuri și în furaje, conform prezentei anexe și anexei III. După caz, pe baza informațiilor oferite în prezenta anexă și în anexa III, se includ metoda sau metodele care urmează să fie folosite pentru analiza controalelor oficiale ale aditivilor sau ale metaboliților acestora din alimentele de origine animală.

(d) studiile privind siguranța și eficacitatea aditivului Se prezintă concluzia privind siguranța și eficacitatea aditivului pe baza diferitelor studii efectuate. Rezultate studiilor pot fi incluse sub formă de tabel în susținerea concluziilor prezentate de solicitant/solicitanți. Numai studiile menționate la anexa III sunt indicate în rezumat.

(e) condițiile de utilizare propuse Solicitantul/solicitanții prezintă o propunere privind condițiile de utilizare. În special, solicitantul descrie nivelul de utilizare în apa sau hrana pentru animale, precum și condițiile de utilizare în furajele complementare. De asemenea, sunt necesare informații atunci când se folosesc alte metode în legătură cu administrarea sau concentrația apei sau a hranei pentru animale. Se descriu orice condiții de utilizare specifice (de exemplu, incompatibilități), cerințe de etichetare specifice și specia de animale căreia îi este destinat aditivul.

(f) propunerea de supraveghere după introducerea pe piață Această secțiune se referă numai la aditivii care, conform articolului 7 alineatul (3) litera (g) din Regulamentul (CE) nr. 1831/2003, nu aparțin categoriilor (a) sau (b) de la articolul 6 alineatul (1) din același regulament și la aditivii reglementați de legislația comunitară privind comercializarea unor produse care constau în organisme modificate genetic, care conțin asemenea organisme sau care sunt obținute din organisme modificate genetic.

1.2. Rezumatul științific al dosarului

Se prezintă un rezumat științific cuprinzând detaliile fiecărui element al documentelor prezentate în susținerea cererii, conform prezentei anexe și anexei III. Rezumatul cuprinde concluziile solicitantului/solicitanților.

Rezumatul trebuie să respecte ordinea din prezenta anexă și să abordeze toate elementele, făcând trimitere la paginile relevante ale dosarului.

1.3. Lista documentelor și alte indicații

Solicitantul identifică numărul și titlurile volumelor documentelor prezentate în susținerea cererii. Se adaugă un indice detaliat cu trimitere la volumele și paginile respective.

1.4. Lista elementelor din dosar pentru care se solicită tratament confidențial, după caz

Lista face trimitere la volumele și paginile relevante ale dosarului.

2. SECȚIUNEA II: IDENTITIFICAREA, CARACTERIZAREA ȘI CONDIȚIILE DE UTILIZARE A ADITIVULUI; METODELE DE ANALIZĂ

Aditivul trebuie să fie identificat și caracterizat pe deplin.

2.1. Identificarea aditivului

2.1.1. Denumirea aditivului

După caz, se face o propunere de denumire comercială a aditivilor asociați cu titularul unei autorizații.

2.1.2. Propunere de clasificare

Se face o propunere de clasificare a unui aditiv în una sau mai multe categorii și grupuri funcționale conform principalelor sale funcții stipulate la articolul 6 și în anexa I din Regulamentul (CE) nr. 1831/2003.

Orice date privind alte utilizări cunoscute ale substanțelor sau agenților activi identici (de exemplu, utilizarea în alimente, în medicina umană sau veterinară, în agricultură și în industrie) trebuie să fie furnizate. Orice altă autorizare pentru un aditiv alimentar sau un aditiv pentru hrana animalelor, pentru medicamente de uz veterinar sau alte tipuri de autorizări pentru o substanță activă trebuie să fie specificate.

2.1.3. Compoziția calitativă și cantitativă (agentul/substanța activă, alți compuși, impurități, variabilitatea de la un lot la altul)

Agentul sau agenții/substanța sau substanțele active și toți ceilalți constituenți ai aditivului sunt enumerați specificând proporția în masa produsului final. Se determină variabilitatea calitativă și cantitativă de la un lot la altul a agentului sau a agenților/a substanței sau a substanțelor active.

Pentru microorganisme: se determină numărul de spori sau de celule viabile exprimate în UFC per gram.

Pentru enzime: se descrie fiecare activitate (principală) declarată și numărul unităților de activitate în produsul final dat. Se menționează, de asemenea, activitățile secundare relevante. Unitățile de activitate se definesc, de preferință, în μmoli de produs eliberați pe minut din substrat, indicând pH-ul și temperatura.

În cazul în care constituentul activ al aditivului este un amestec de agenți sau substanțe active, fiecare dintre acestea putând fi definită în mod clar (din punct de vedere calitativ și cantitativ), constituenții substanței active se descriu separat și se specifică proporțiile amestecului.

Celelalte amestecuri, ai căror constituenți nu pot fi descriși printr-o singură formulă chimică și/sau în care nu pot fi identificați toți constituenții, se descriu prin constituentul sau constituenții care contribuie la acțiunea acestora și/sau prin constituentul sau constituenții tipici majori.

Fără a aduce atingere vreunei cereri de informații suplimentare din partea Autorității conform articolului 8 alineatul (2) din Regulamentul (CE) nr. 1831/2003, solicitantul poate omite descrierea altor constituenți care nu presupun cerințe de siguranță, alții decât substanțele sau agenții pentru aditivii care nu se încadrează în categoria de aditivi zootehnici, coccidiostatice și histomonostatice și care nu se încadrează în domeniul de aplicare a Regulamentului (CE) nr. 1829/2003. În orice caz, toate studiile prezentate în dosar trebuie să aibă la bază aditivul respectiv pentru care se cere autorizarea, acestea putând oferi informații cu privire la celelalte preparate diferite care se pot realiza. Se poate permite un identificator intern, integrat în documentele terților, și se solicită un raport pentru enumerarea identificatorilor și confirmarea faptului că identificatorul sau identificatorii se referă la substanța sau substanțele pentru care se face cererea.

2.1.4. Puritatea

Solicitantul identifică și cuantifică impuritățile chimice și microbiene, substanțele cu proprietăți toxice sau alte proprietăți nedorite care nu sunt adăugate în mod intenționat și nu contribuie la activitatea aditivului. În plus, pentru produsele de fermentație, solicitantul confirmă absența organismelor de producție din aditiv. Se descrie protocolul folosit la examinarea de rutină a loturilor de producție pentru depistarea contaminanților și a impurităților.

Toate datele furnizate trebuie să susțină propunerea de specificare a aditivului.

Cerințele specifice în funcție de procesul de producție și conforme cu legislația comunitară în vigoare sunt enumerate mai jos.

2.1.4.1. Aditivii a căror autorizare se asociază cu titularul autorizației

Pentru aditivii a căror autorizare se asociază cu titularul autorizației, se furnizează informațiile relevante privind procesul folosit de fabricant pe baza standardelor existente pentru alte scopuri corelate. Pot fi folosite specificațiile Comitetului mixt FAO/OMS de experți pentru aditivii alimentari (CMEAA) sau specificațiile autorizațiilor Comunității Europene pentru aditivii alimentari.

2.1.4.2. Aditivii a căror autorizare nu se asociază cu titularul autorizației

Pentru aditivii a căror autorizare nu se asociază cu titularul autorizației, se pot folosi standardele existente pentru alte scopuri corelate sau standardele care conțin specificații pentru aditivii alimentari autorizate în Comunitatea Europeană, sau specificațiile CMEEA. În cazul în care aceste standarde nu sunt disponibile sau în alte cazuri relevante pentru procesul de fabricație, se descriu cel puțin următoarele elemente și se determină concentrațiile acestora:

— pentru microorganisme: contaminarea microbiologică, micotoxinele, metalele grele;

— pentru produsele de fermentație (care nu conțin microorganisme drept agenți activi): acestea respectă aceleași cerințe ca în cazul microorganismelor (a se vedea mai sus). De asemenea, se indică măsura în care mediul de cultură folosit este încorporat în produsul final;

— pentru substanțele de origine vegetală: contaminarea microbiologică și botanică (de exemplu ricinul, semințele de buruieni, cornul secarei în special), micotoxinele, contaminarea cu pesticide, valorile maxime pentru solvenți și, după caz, substanțele care prezintă risc toxicologic aflate în planta de origine;

— pentru substanțele provenite de la animale: contaminarea microbiologică, metalele grele și valorile maxime pentru solvenți, după caz;

— pentru substanțele minerale: metalele grele, dioxinele și bifenilii policlorurați (PCB);

— pentru produsele realizate prin sinteză chimică și procese chimice: se identifică toate substanțele chimice folosite în procesele sintetice și produsele intermediare rămase în produsul final, specificând concentrațiile acestora.

Selecția micotoxinelor pentru analiză se efectuează conform diferitelor matrice, după caz.

2.1.5. Starea fizică a fiecărei forme a produsului

Pentru preparatele solide, se furnizează datele privind distribuția granulometrică, forma particulelor, densitatea, densitatea în vrac, potențialul de pudraj și folosirea proceselor care afectează proprietățile fizice. Pentru preparatele lichide, se specifică datele privind vâscozitatea și tensiunea superficială. Atunci când aditivul este destinat utilizării în apă, se determină solubilitatea și gradul de dispersie.

2.2. Caracterizarea substanței/substanțelor active sau a agentului/agenților activ(i)

2.2.1. Descriere

Se prezintă o descriere calitativă a substanței active sau a agentului activ. Aceasta cuprinde puritatea și originea substanței sau a agentului, plus orice alte caracteristici relevante.

2.2.1.1. Substanțele chimice

Substanțele bine definite din punct de vedere chimic se descriu după denumirea generică, denumirea chimică conform nomenclaturii IUPAC (Uniunea Internațională pentru Chimie Pură și Aplicată), după alte denumiri și abrevieri generice internaționale și/sau după numărul CAS (Serviciul de catalogare a chimicalelor). Se includ formula structurală și moleculară și masa moleculară.

Pentru compusul definit chimic folosit ca aromă, se include numărul FLAVIS în relație cu grupul chimic respectiv. Pentru extractele din plante, se includ markerii fitochimici.

Amestecurile în care constituenții nu pot fi descriși printr-o formulă chimică și/sau în care nu pot fi identificați toți constituenții se descriu prin constituentul sau constituenții care contribuie la acțiunea acestora și/sau prin constituentul sau constituenții tipici majori. Se identifică compusul marker pentru a permite evaluarea stabilității și pentru a oferi un mijloc de trasabilitate.

Pentru enzime și preparate enzimatice, se specifică pentru fiecare acțiune declarată numărul și denumirea sistematică propusă de Uniunea Internațională de Biochimie (UIB) în cea mai recentă ediție a „Nomenclaturii enzimelor”. Pentru activitățile care nu sunt incluse încă, se utilizează o denumire sistematică în conformitate cu normele de nomenclatură ale UIB. Se acceptă denumiri neștiințifice cu condiția ca acestea să nu fie ambigue, să fie utilizate în mod constant pe tot cuprinsul dosarului și să poată fi asociate în mod clar cu denumirea sistematică și cu numărul UIB atunci când sunt menționate pentru prima dată. Se specifică originea biologică a fiecărei activități enzimatice.

De asemenea, se descrie originea microbiană a substanțelor chimice produse prin fermentație (a se vedea 2.2.1.2 Microorganismele).

2.2.1.2. Microorganismele

Pentru toate microorganismele, folosite fie drept produs, fie drept tulpină de producție, se specifică originea.

Pentru microorganismele folosite drept produs sau drept cultură de producție, se indică toate modificările operate. Se specifică denumirea și clasificarea taxonomică a fiecărui microorganism conform celor mai recente informații publicate în Codurile Internaționale de Nomenclatură (CIN). Tulpinile microbiene se depozitează într-o colecție de culturi recunoscută pe plan internațional (de preferat, în Uniunea Europeană) și se mențin în colecția de culturi pentru durata de valabilitate a autorizării aditivului. Se prezintă un certificat de îndepărtare din colecție care să specifice numărul de înregistrare la care este deținută cultura. În plus, sunt descrise toate caracteristicile morfologice, fiziologice și moleculare relevante necesare pentru stabilirea identificării unice a tulpinii și mijloacele de confirmare a stabilității sale genetice. Pentru organismele modificate genetic (OMG), se descriu modificările genetice. Se include identificatorul unic pentru fiecare OMG, în conformitate cu Regulamentul (CE) nr. 65/2004 al Comisiei din 14 ianuarie 2004 de stabilire a unui sistem de elaborare și alocare a unor identificatori unici pentru organismele modificate genetic.

2.2.2. Proprietăți relevante

2.2.2.1. Substanțele chimice

Se descriu proprietățile fizice și chimice. După caz, se furnizează constanta de disociere, pKa-ul, proprietățile electrostatice, punctul de topire, punctul de fierbere, densitatea, tensiunea de vapori, solubilitatea în apă și în solvenții organici, valorile Kow și Kd/Koc, spectrul de masă și de absorbție, datele RMN, eventualii izomeri și orice alte proprietăți fizice corespunzătoare.

Substanța produsă prin fermentație nu are activități antimicrobiene legate de utilizarea antibioticelor pentru oameni sau animale.

2.2.2.2. Microorganismele

— Toxinele și factorii de virulență Se demonstrează că toxinele sau factorii de virulență sunt absenți sau nu prezintă motive de îngrijorare. Tulpinile de bacterii aparținând unui grup taxonomic care cuprinde membri despre care se cunoaște că sunt capabili să producă toxine sau alți factori de virulență fac obiectul unor teste corespunzătoare pentru a demonstra absența oricăror motive de îngrijorare la nivel molecular și, după caz, la nivel celular. Pentru tulpinile de microorganisme pentru care nu există un istoric al utilizării în condiții de mare siguranță și a căror biologie nu este suficient înțeleasă, este necesar un set complet de studii toxicologice.

— Producția de antibiotice și rezistența la antibiotice Microorganismele folosite ca aditivi sau drept tulpini de producție nu au activitate antibiotică și nu produc substanțe antibiotice care se asociază cu antibioticele folosite pentru oameni sau animale. Tulpinile de microorganisme destinate utilizării ca aditivi nu trebuie să contribuie și mai mult la rezervorul genelor de rezistență la antibiotice prezente deja în flora intestinală a animalelor și în mediul înconjurător. În consecință, toate tulpinile de bacterii sunt testate pentru rezistența la antibioticele utilizate în medicina umană și veterinară. Atunci când se depistează rezistența la antibiotice, se stabilește baza genetică a rezistenței și posibilitatea ca aceasta să se transfere la alte organisme prezente în intestine. Tulpinile de microorganisme care au o rezistență dobândită la antimicrobieni nu se utilizează ca aditivi pentru hrana animalelor decât dacă se poate demonstra că rezistența este rezultatul unei/unor mutații cromozomiale și că nu este transferabilă.

2.3. Procesul de fabricație, inclusiv procedurile specifice de prelucrare

Pentru definirea punctelor critice ale procesului care pot influența puritatea agentului/substanței active sau a aditivului, se face o descriere a procesului de producție. Se prezintă o fișă tehnică de siguranță a substanțelor chimice folosite în procesul de producție.

2.3.1. Substanța/substanțele activă/active sau agentul/agenții activ(i)

Se prezintă o descriere, după caz, sub forma unei scheme, a procesului de producție (de exemplu, sinteza chimică, fermentația, cultivarea, extracția din materialul organic sau distilarea) folosit la prepararea substanței/substanțelor active sau a agentului/agenților activ(i) ai aditivului. Se precizează compoziția mediilor de fermentație/cultivare. Se descriu în amănunt metodele de purificare.

Pentru microorganismele modificate genetic (MMG) folosite drept sursă a aditivilor și dezvoltați în condiții controlate, se aplică Directiva 90/219/CE a Consiliului ( 11 ). Se include o descriere a procesului de fermentație (mediul de cultură, condițiile de fermentație și prelucrarea ulterioară a produselor de fermentație).

2.3.2. Aditivul

Se prezintă o descriere detaliată a procesului de fabricație a aditivului. Se prezintă, după caz, sub forma unei scheme, etapele cheie în prepararea aditivului, inclusiv momentul/momentele introducerii substanței/substanțelor active sau a agentului/agenților activ(i) și a altor constituenți, și toate celelalte etape de prelucrare ulterioare care contribuie la prepararea aditivului.

2.4. Proprietățile fizico-chimice și tehnologice ale aditivului

2.4.1. Stabilitatea

Stabilitatea se măsoară în general prin analiza ulterioară a substanței/substanțelor active sau a agentului/agenților activ(i) sau a activității/viabilității acestora. Pentru enzime, stabilitatea se poate defini în funcție de încetarea activității catalitice; pentru microorganisme, în funcție pierderea viabilității; pentru substanțele aromatizante, în funcție de pierderea aromei. Pentru alte amestecuri sau extracte chimice, stabilitatea poate fi estimată prin monitorizarea concentrației unuia sau a mai multor markeri corespunzători.

Stabilitatea aditivului

Se studiază stabilitatea fiecărei preparări a aditivului în urma expunerii la diferite condiții de mediu (lumină, temperatură, pH, umiditate, oxigen și ambalaj). Termenul de valabilitate preconizat al aditivului comercializat are la bază cel puțin două situații model care descriu limitele probabile privind condițiile de utilizare [de exemplu, 25 oC, 60 % umiditate relativă a aerului (HR) și 40 oC, 75 % HR].

Stabilitatea aditivului folosit în preamestecuri și furaje

Pentru aditivii folosiți în preamestecuri și în furaje, cu excepția compușilor aromatizanți, se studiază stabilitatea fiecărui preparat aditiv în condiții comune de fabricație și depozitare privind preamestecurile și furajele. Studiile în materie de stabilitate cu privire la preamestecuri vor avea o durată de cel puțin șase luni. Stabilitatea se testează, de preferință, la preamestecurile care conțin oligoelemente; în caz contrar, aditivul ar trebui să fie etichetat astfel: „a nu se amesteca cu oligoelemente”.

Studiile de stabilitate cu privire la furaje se desfășoară în mod normal pe o perioadă de cel puțin trei luni. În general, stabilitatea se verifică în hrana brasată și granulată (inclusiv influența granulării sau a altor forme de tratament) pentru principalele specii de animale care fac obiectul cererii.

Pentru aditivii destinați utilizării în apă, stabilitatea fiecărui preparat aditiv trebuie să fie studiată în apă prin simularea utilizării practice.

Atunci când se înregistrează o pierdere a stabilității, în cazul în care se consideră adecvat, se descriu eventualele produse de degradare sau de descompunere.

Se furnizează datele în urma analizelor, care includ cel puțin o observație la începutul și la sfârșitul perioadei de depozitare.

După caz, studiile cuprind compoziția cantitativă și calitativă completă a preamestecurilor și a furajelor folosite în experimente.

2.4.2. Omogenitatea

Capacitatea distribuției omogene a aditivului pentru hrana animalelor (altul decât compușii aromatizanți) din preamestecuri, furaje sau apă trebuie să fie determinată.

2.4.3. Alte caracteristici

Alte caracteristici, precum potențialul de pudraj, proprietățile electrostatice sau gradul de dispersie în lichide, trebuie să fie determinate.

2.4.4. Incompatibilități sau interacțiuni fizico-chimice

Trebuie indicate incompatibilitățile sau interacțiunile fizico-chimice care pot apărea cu hrana animalelor, cu agenți microbieni, cu alți aditivi autorizați sau cu medicamente.

2.5. Condițiile de utilizare a aditivului

2.5.1. Metoda de utilizare propusă în nutriția animalelor

Se indică specia animală sau categoriile de animale, grupa de vârstă sau stadiul de producție al animalelor conform categoriilor enumerate în anexa IV la prezentul regulament. Se menționează eventualele contraindicații. Se definește utilizarea propusă în apa sau în hrana animalelor.

Trebuie să fie oferite detalii privind metoda de administrare propusă și nivelul concentrației pentru preamestecuri, furaje sau apa de băut. În plus, trebuie precizate, după caz, doza propusă pentru hrana completă și durata de administrare propusă, precum și perioada de retragere propusă. Atunci când se propune o utilizare specială a unui aditiv în furajele complementare, este necesară o justificare.

2.5.2. Informații privind siguranța utilizatorilor sau a lucrătorilor

2.5.2.1. Substanțele chimice

Trebuie prevăzută o fișă tehnică de siguranță structurată conform cerințelor Directivei 91/155/CEE a Comisiei din 5 martie 1991 pentru definirea și stabilirea, în conformitate cu articolul 10 din Directiva 88/379/CEE a Consiliului ( 12 ), a normelor metodologice privind sistemul specific de informare referitor la preparatele periculoase. Dacă este necesar, se propun măsuri de prevenire a riscurilor profesionale și mijloace de protecție în timpul fabricației, al manipulării, al utilizării și al eliminării produselor.

2.5.2.2. Microorganismele

Se prezintă o clasificare conform Directivei 2000/54/CE a Parlamentului European și a Consiliului din 18 septembrie 2000 privind protecția lucrătorilor împotriva riscurilor legate de expunerea la agenți biologici la locul de muncă [a șaptea directivă specială în sensul articolului 16 alineatul (1) din Directiva 89/391/CEE] ( 13 ). Pentru microorganismele neclasificate la grupa 1 din directivă, clienților li se pun la dispoziție informații care să le permită să ia măsurile de protecție adecvate pentru lucrătorii lor, conform articolului 3 alineatul (2) din directiva menționată.

2.5.2.3. Cerințele privind etichetarea

Fără a aduce atingere dispozițiilor privind etichetarea și ambalarea prevăzute la articolul 16 din Regulamentul (CE) nr. 1831/2003, se indică cerințele specifice privind etichetarea și, după caz, condițiile specifice de utilizare și manipulare (inclusiv privind incompatibilitățile și contraindicațiile cunoscute) și instrucțiunile de utilizare corespunzătoare.

2.6. Metode de analiză și eșantioane de referință

Metodele de analiză se trimit în formatul standard recomandat de ISO (și anume ISO 78-2).

Conform Regulamentului (CE) nr. 1831/2003 și Regulamentului (CE) nr. 378/2005, metodele de analiză incluse în această secțiune sunt evaluate de LCR. Acesta transmite Autorității un raport de evaluare care indică dacă metodele sunt adecvate pentru a fi folosite în controalele oficiale ale aditivului pentru hrana animalelor care face obiectul cererii. Evaluarea efectuată de LCR se axează pe metodele specificate la secțiunile 2.6.1 și 2.6.2.

În cazul în care s-a stabilit LMR pentru substanța care face obiectul cererii conform Regulamentului (CEE) nr. 2377/90 al Consiliului din 26 iunie 1990 de stabilire a unei proceduri comunitare pentru stabilirea limitelor maxime de reziduuri de produse medicinale veterinare în alimentele de origine animală ( 14 ), secțiunea 2.6.2 nu va face obiectul evaluării de către LCR. Solicitantul compilează secțiunea 2.6.2 specificând metoda, informațiile și documentele (inclusiv actualizările relevante) pe care le prezintă Agenției Europene pentru Medicamente (EMEA), în conformitate cu anexa V la Regulamentul (CEE) nr. 2377/90 și cu „Avizul către solicitanți și orientările”, volumul 8 din seria „Normelor de reglementare a medicamentelor în Comunitatea Europeană”.

De asemenea, în cazul în care LCR, Autoritatea și Comisia consideră necesar, pot fi incluse în evaluare metodele analitice descrise la punctul 2.6.3.

Conform Regulamentului (CE) nr. 378/2005, solicitantul prezintă probele de referință direct către LCR înaintea evaluării dosarului tehnic, precum și eșantioanele de înlocuire înaintea datei expirării.

Solicitanții fac trimitere la orientările oferite de LCR conform articolului 12 din Regulamentul (CE) nr. 378/2005.

2.6.1. Metodele de analiză pentru substanța activă

Se prezintă o caracterizare detaliată a metodei/metodelor analitice calitative și, după caz, cantitative pentru determinarea respectării nivelurilor maxime și minime propuse ale substanței/substanțelor active sau ale agentului/agenților activ(i) din aditiv, preamestecuri, furaje și, dacă este cazul, din apă.

2.6.1.1. Metodele îndeplinesc aceleași cerințe ca în cazul metodelor de analiză folosite în controalele oficiale, cerințe prevăzute la articolul 11 din Regulamentul (CE) nr. 882/2004. În special, ele îndeplinesc cel puțin una dintre următoarele cerințe:

— să respecte normele comunitare relevante (de exemplu, metodele comunitare de analiză) atunci când acestea există;

— să respecte normele sau protocoalele recunoscute pe plan internațional, de exemplu cele acceptate de Comitetul European pentru Standardizare (CEN) sau cele agreate de legislația națională (de exemplu, metodele standard CEN);

— să fie adecvate scopului propus, să se realizeze conform protocoalelor științifice și să fie validate în urma unui test interlaboratoare ( ring test ) conform protocolului recunoscut pe plan internațional privind testele interlaboratoare (de exemplu ISO 5725 sau IUPAC); sau

— să fie validate la nivel intern conform orientărilor internaționale armonizate pentru validarea internă a metodelor de analiză ( 15 ) în ceea ce privește caracterizarea parametrilor menționați la punctul 2.6.1.2.

2.6.1.2. Caracterizarea detaliată a metodei/metodelor include caracteristicile corespunzătoare menționate în anexa III la Regulamentul (CE) nr. 882/2004.

2.6.1.3. Caracteristicile de performanță ale metodelor validate la nivel intern se verifică prin testarea metodei într-un al doilea laborator, acreditat și independent. Rezultatele testelor se prezintă împreună cu orice alte informații de susținere a transferabilității metodei către un laborator de control oficial. Din motive de independență și de implicare în evaluarea documentației prezentate de către solicitant, în cazul în care acest al doilea laborator este un laborator care face parte din consorțiul Laboratoarelor Naționale de Referință (LNR) care asistă LCR, conform Regulamentului (CE) nr. 378/2005, laboratorul transmite către LCR o declarație de interese, de îndată ce LCR primește cererea, prin care descrie activitatea laboratorului în legătură cu cererea, și nu participă la evaluarea cererii.

2.6.1.4. În raportul de evaluare transmis Autorității, LCR poate să selecteze caracteristicile corespunzătoare menționate în anexa III la Regulamentul (CE) nr. 882/2004.

2.6.1.5. Criteriile de performanță ale metodelor pentru grupurile de substanțe specifice (de exemplu, enzime) pot fi stabilite în orientările oferite de LCR, în conformitate cu articolul 12 din Regulamentul (CE) nr. 378/2005.

2.6.2. Metodele de analiză pentru determinarea reziduurilor de aditiv sau de metaboliți din alimente

Se furnizează o prezentare detaliată a metodei/metodelor analitice calitative și cantitative pentru determinarea reziduurilor marker și/sau a metaboliților aditivului din produsele de origine animală și țesuturile vizate.

2.6.2.1. Metodele îndeplinesc aceleași cerințe ca în cazul metodelor de analiză folosite în controalele oficiale, cerințe prevăzute la articolul 11 din Regulamentul (CE) nr. 882/2004. În special, ele îndeplinesc cel puțin una dintre cerințele menționate la punctul 2.6.1.1.

2.6.2.2. Caracterizarea detaliată a metodei/metodelor include caracteristicile corespunzătoare menționate în anexa III la Regulamentul (CE) nr. 882/2004 și ține cont de cerințele stipulate în Decizia 2002/657/CE a Comisiei ( 16 ). Sunt luate în considerare, după caz, criteriile de performanță stipulate în deciziile Comisiei de stabilire a metodelor analitice utilizate în vederea detectării reziduurilor de substanțe din produsele de origine animală conform Directivei 96/23/CE a Consiliului.

Limita de cuantificare (LOQ) pentru fiecare metodă nu trebuie să depășească jumătate din valoarea LRM corespunzătoare și trebuie să fie validată pe o scară cuprinsă între cel puțin jumătate din valoarea LRM și valoarea dublă a LRM.

2.6.2.3. Caracteristicile de performanță ale metodelor validate la nivel intern se verifică prin testarea metodei într-un al doilea laborator, acreditat și independent. Se prezintă rezultatele acestor teste. Din motive de independență și de implicare în evaluarea documentației prezentate de către solicitant, în cazul în care acest al doilea laborator este un laborator care face parte din consorțiul Laboratoarelor Naționale de Referință (LNR) care asistă LCR, conform Regulamentului (CE) nr. 378/2005, laboratorul transmite către LCR o declarație de interese, de îndată ce LCR primește cererea, prin care descrie activitatea laboratorului în legătură cu cererea, și nu participă la evaluarea cererii.

2.6.2.4. În raportul de evaluare transmis Autorității, LCR poate să selecteze caracteristicile corespunzătoare menționate la punctul 2.6.2.2.

2.6.2.5. Criteriile de performanță ale metodelor pentru grupurile de substanțe specifice (de exemplu, enzime) pot fi stabilite în orientările oferite de LCR, în conformitate cu articolul 12 din Regulamentul (CE) nr. 378/2005.

2.6.3. Metodele de analiză privind identitatea și caracterizarea aditivului

Solicitantul prezintă o descriere a metodelor folosite pentru determinarea caracteristicilor enumerate la punctele 2.1.3, 2.1.4, 2.1.5, 2.2.2, 2.4.1, 2.4.2, 2.4.3 și 2.4.4.

Conform anexei II la Regulamentul (CE) nr. 1831/2003 modificat prin Regulamentul (CE) nr. 378/2005, metodele prezentate în această secțiune pot fi evaluate de asemenea, în cazul în care Autoritatea sau Comisia le consideră relevante pentru evaluarea cererii.

Se recomandă ca metodele descrise la această secțiune să fie recunoscute pe plan internațional. În cazul metodelor care nu sunt recunoscute pe plan internațional, acestea trebuie să fie descrise în detaliu. În aceste cazuri, studiile sunt efectuate de laboratoare acreditate și independente și documentate conform standardelor de calitate corespunzătoare (de exemplu, standardul BPL, conform Directivei 2004/10/CE, sau standardele ISO).

Metodele de identificare și caracterizare a aditivului îndeplinesc aceleași cerințe ca în cazul metodelor de analiză folosite în controalele oficiale, cerințe prevăzute la articolul 11 din Regulamentul (CE) nr. 882/2004, în special atunci când sunt stabilite cerințe juridice (de exemplu, privind impuritățile, substanțele nedorite).

3. SECȚIUNEA III: STUDIILE PRIVIND SIGURANȚA ADITIVULUI

Studiile cuprinse în prezenta secțiune și în anexele specifice sunt destinate evaluării:

— siguranței utilizării aditivului pentru speciile țintă;

— oricărui risc asociat cu selecția și/sau transferul rezistenței la antimicrobieni și cu persistența și răspândirea crescute ale enteropatogenilor;

— riscurilor pentru consumatorul de alimente provenite de la animale hrănite cu furaje care conțin sau sunt tratate cu aditivul respectiv sau a riscurilor care pot rezulta în urma consumului de alimente care conțin reziduuri de aditiv sau de metaboliți ai acestuia;

— riscurilor datorate inhalării sau contactului cu pielea, mucoasele și ochii la persoanele care manipulează aditivul ca atare sau încorporat în preamestecuri și furaje;

— riscurilor efectelor adverse asupra mediului datorate aditivului propriu-zis sau produselor derivate din aditiv, direct și/sau în excrementele animalelor.

3.1. Studiile privind siguranța utilizării aditivului pentru animalele țintă

Studiile cuprinse în prezenta secțiune sunt destinate evaluării:

— siguranței utilizării aditivului pentru speciile țintă; și

— oricărui risc asociat cu selecția și/sau transferul rezistenței la antimicrobieni și cu persistența și răspândirea crescute ale enteropatogenilor.

3.1.1. Studiile de toleranță pentru speciile țintă

Scopul testului de toleranță este de a oferi o evaluare limitată a toxicității pe termen scurt a aditivului pentru animalele țintă. De asemenea, testul stabilește o marjă de siguranță în cazul în care aditivul este consumat în doze mai mari decât cele recomandate. Testele de toleranță trebuie efectuate pentru a confirma siguranța fiecărei specii sau categorii de animale țintă care face obiectul unei cereri. În unele cazuri, se acceptă includerea unor elemente ale testului de toleranță în unul dintre testele de eficacitate, cu condiția ca cerințele de mai jos să fie îndeplinite. Toate studiile descrise în prezenta secțiune trebuie să aibă la bază aditivul descris în secțiunea II.

3.1.1.1. Modelul unui test de toleranță cuprinde minimum trei grupe:

— un grup fără doze suplimentate;

— un grup cu doza maximă recomandată; și

— un grup experimental cu doza maximă recomandată administrată multiplicat.

Pentru grupul experimental, aditivul este administrat, în general, în de zece ori doza maximă recomandată. Animalele supuse testului sunt monitorizate în mod regulat pentru constatarea vizuală a efectelor clinice, a caracteristicilor de performanță, a calității produselor, după caz, pentru analiza chimică sau hematologică de rutină și pentru alți parametri care pot fi asociați cu proprietățile biologice ale aditivului. Se iau în considerare parametrii critici identificați în urma studiilor toxicologice pentru animalele de laborator. De asemenea, secțiunea cuprinde orice efecte adverse depistate în timpul testelor de eficacitate. Decesurile neexplicate survenite în timpul testului de toleranță sunt investigate prin necropsie și, dacă este necesar, prin analiză histologică.

Dacă se poate demonstra că doza maximă recomandată mărită de o sută de ori este tolerată, nu se cere nicio analiză chimică a sângelui sau hematologică de rutină. În cazul în care produsul este tolerat la un nivel mai mic decât de zece ori doza maximă recomandată, studiul este conceput în așa fel încât să poată fi calculată o marjă de siguranță a aditivului, iar parametrii adiționali (prin necropsie, analiză histologică, după caz, și alte criterii corespunzătoare) sunt specificați.

Pentru unii aditivi, în funcție de toxicologia și metabolismul sau utilizarea acestora, efectuarea testelor de toleranță poate să nu fie necesară.

Modelul experimental folosit trebuie să ia în considerare eficacitatea statistică adecvată.

3.1.1.2. Durata testelor de toleranță







Tabelul 1 Durata testelor de toleranță: Porcine Animalele țintă Durata studiilor Caracteristica animalelor țintă Purcei de lapte 14 zile De preferat, de la 14 zile până la înțărcare Purcei înțărcați 42 zile Timp de 42 de zile după înțărcare Porci la îngrășat 42 zile Greutatea corporală la începutul studiului ≤ 35 kg Scroafe pentru reproducție 1 ciclu De la inseminare până la sfârșitul perioadei de înțărcare

În cazul purceilor de lapte sau al purceilor înțărcați care fac obiectul cererii, un studiu combinat (14 zile pentru purceii de lapte și 28 de zile pentru purceii înțărcați) va fi considerat suficient. În cazul în care s-a demonstrat toleranța pentru purceii înțărcați, nu este necesar un studiu separat pentru porcii la îngrășat.







Tabelul 2 Durata testelor de toleranță: Păsări Animalele țintă Durata studiilor Caracteristica animalelor țintă Pui la îngrășat/puicuțe pentru ouat 35 zile De la ecloziune Găini ouătoare 56 zile De preferat, în prima treime a perioadei ouatului Curcani la îngrășat 42 zile De la ecloziune

Datele privind toleranța pentru puii la îngrășat sau curcanii la îngrășat pot fi folosite pentru a demonstra toleranța pentru puii sau, respectiv, curcanii pentru ouat/reproducție.







Tabelul 3 Durata testelor de toleranță: Bovine Animalele țintă Durata studiilor Caracteristica animalelor țintă Viței la îngrășat 28 zile Greutatea corporală inițială ≤ 70 kg Viței pentru creștere; vaci la îngrășat sau pentru reproducție 42 zile Vaci de lapte 56 zile

În cazul vițeilor pentru creștere și al vacilor la îngrășat care fac obiectul cererii, un studiu combinat (28 de zile pentru fiecare perioadă) poate fi considerat suficient.







Tabelul 4 Durata testelor de toleranță: Ovine Animalele țintă Durata studiilor Caracteristica animalelor țintă Miei pentru creștere și la îngrășat 28 zile







Tabelul 5 Durata testelor de toleranță: Salmonide și alți pești Animalele țintă Durata studiilor Caracteristica animalelor țintă Somoni și păstrăvi 90 zile

Ca o alternativă la durata de 90 de zile, se poate realiza un studiu atunci când peștii își măresc de cel puțin două ori greutatea corporală inițială de la începutul testului.

În cazul în care aditivul este destinat exclusiv utilizării pentru stocul de material de reproducție, testele de toleranță se efectuează cât mai aproape posibil de perioada de depunere a icrelor. Testele de toleranță durează 90 de zile, acordând atenție calității ouălor și supraviețuirii acestora.







Tabelul 6 Durata testelor de toleranță: Animale de companie și alte animale nedestinate producției de alimente Animalele țintă Durata studiilor Caracteristica animalelor țintă Câini și pisici 28 zile







Tabelul 7 Durata testelor de toleranță: Iepuri Animalele țintă Durata studiilor Caracteristica animalelor țintă Iepuri la îngrășat 28 zile Iepuroaice de reproducție 1 ciclu De la inseminare până la sfârșitul perioadei de înțărcare

În cazul iepurilor de lapte și înțărcați care fac obiectul cererii, o perioadă de 49 de zile (începând după o săptămână de la fătare) va fi considerată suficientă și trebuie să includă iepuroaicele până la înțărcare.

În cazul în care se depune cerere pentru un aditiv pentru o perioadă specifică mai scurtă decât cea stipulată în definiția categoriei de animale, acesta se administrează conform condițiilor de utilizare propuse. Cu toate acestea, perioada de observație nu este mai scurtă de 28 de zile și trebuie să cuprindă parametrii relevanți (de exemplu, în cazul scroafelor pentru reproducție, numărul purceilor născuți vii, atunci când se ia în considerare perioada de gestație, sau numărul și greutatea purceilor înțărcați, atunci când se ia în considerare perioada de lactație).

3.1.1.3. Condiții experimentale

Studiile se raportează individual și specifică detaliile tuturor grupurilor experimentale. Protocolul studiului se formulează în mod precis, ținând cont de datele generale descriptive. În special, se înregistrează următoarele date:

1. turma: locul și dimensiunea; condițiile de alimentație și de creștere, modul de alimentație; pentru speciile acvatice, dimensiunea și numărul bazinelor sau ale parcurilor de la exploatație, condițiile de lumină și calitatea apei, inclusiv temperatura și salinitatea apei;

2. animalele: specia (pentru speciile acvatice destinate consumului uman, identificarea se face folosind numele popular urmat de denumirea latinească între paranteze), rasa, vârsta (dimensiunea pentru speciile acvatice), sexul, procedura de identificare, stadiul fiziologic și starea generală de sănătate;

3. data și durata exactă a testării: data și natura examinărilor efectuate;

4. regimurile alimentare: descrierea procesului de fabricație și a compoziției cantitative a regimului/regimurilor alimentar(e) prin specificarea ingredientelor folosite, a elementelor nutritive relevante (valorile analizate) și a valorii energetice. Date privind rația alimentară;

5. concentrația substanței/substanțelor active sau a agentului/agenților activ(i) (și, după caz, a substanțelor folosite în scopuri comparative) din furaje se stabilește printr-o analiză de control conform metodelor recunoscute adecvate: numărul sau numerele de referință ale loturilor;

6. numărul grupelor tratate și netratate, numărul animalelor din fiecare grupă: numărul animalelor folosite la teste trebuie să permită o analiză statistică. Este necesară indicarea metodelor de evaluare statistică utilizate. Raportul cuprinde toate animalele și/sau unitățile experimentale supuse testelor. Se raportează cazurile care nu pot fi evaluate datorită unei lipse sau pierderi de date, iar distribuția acestor cazuri în cadrul grupelor de animale este clasificată.

7. apariția și frecvența oricăror efecte nedorite ale tratamentului la indivizi sau grupuri trebuie să fie semnalate (a se oferi detalii privind programul de observație utilizat în cadrul studiului); și

8. tratamentele terapeutice/preventive, dacă este cazul, nu interacționează cu modul de acțiune a aditivului și se înregistrează individual.

3.1.2. Studiile microbiene

Se prezintă studii pentru determinarea capacității aditivului de a genera o rezistență încrucișată la antibioticele folosite în medicina umană sau veterinară, de a selecționa tulpinile bacteriene rezistente în condițiile de utilizare la speciile țintă, de a produce efecte asupra unor patogeni oportuniști prezenți în tubul digestiv, de a cauza răspândirea sau excreția de microorganisme zoonotice.

În cazul în care substanța sau substanțele active prezintă activitate antimicrobiană la nivelul concentrației hranei pentru animale, se determină concentrația minimă inhibitoare (CMI) pentru speciile de bacterii relevante conform procedurilor standardizate. În cazul în care este demonstrată o activitate antimicrobiană relevantă, se stabilește capacitatea aditivului de a selecționa tulpinile bacteriene rezistente in vitro și la speciile țintă și de a genera o rezistență încrucișată la antibiotice ( 17 ).

Se prezintă teste la nivelul de utilizare recomandată pentru toți aditivii microbieni și pentru ceilalți aditivi la care se poate anticipa un efect asupra microflorei intestinale. Studiile demonstrează că utilizarea aditivului nu creează condiții care să genereze creșterea exagerată și răspândirea microorganismelor potențial patogene.

Alegerea microorganismelor care trebuie să fie monitorizate va depinde de speciile țintă, dar include speciile zoonotice relevante, fie că acestea produc sau nu simptome în rândul animalelor țintă.

3.2. Studii privind siguranța utilizării aditivului pentru consumatori

Scopul este evaluarea siguranței aditivului pentru consumator și stabilirea eventualelor reziduuri de aditiv sau de metaboliți ai acestuia în alimentele provenite de la animale hrănite cu furaje sau adăpate cu apă tratată cu aditiv.

3.2.1. Studiile privind metabolismul și studii ale reziduurilor

Stabilirea stării metabolice a aditivului pentru speciile țintă reprezintă un pas determinant în identificarea și cuantificarea reziduurilor din țesuturile sau produsele comestibile provenite de la animalele hrănite cu furaje sau apă având conținut de aditiv. Trebuie să se prezinte studii privind absorbția, distribuția, metabolismul și excreția substanței (sau a metaboliților acesteia).

Studiile trebuie să fie efectuate folosind metodele de testare validate la nivel internațional și se realizează în conformitate cu legislația europeană în vigoare sau cu Orientările OCDE privind detaliile metodologice și cu principiile BPL. Studiul respectă normele stipulate de legislația Comunității Europene privind bunăstarea animalelor și nu se repetă dacă nu este necesar.

Studiile privind metabolismul și ale reziduurilor privind animalul/animalele țintă se efectuează cu substanța activă încorporată în hrana pentru animale (și nu administrată prin gavaj, decât dacă acest lucru se justifică în mod adecvat).

Se efectuează identificarea structurală a metaboliților care reprezintă peste 10 % din reziduurile totale din țesuturile și produsele comestibile și peste 20 % din reziduurile totale din excremente. În cazul în care calea de metabolizare a substanței active ridică probleme de natură toxicologică, se identifică metaboliții aflați sub limitele menționate anterior.

Studiile cinetice ale reziduurilor vor forma punctul de plecare pentru determinarea expunerii consumatorilor și stabilirea perioadei de retragere și a LMR, după caz. Se prezintă o propunere de reziduu marker.

Pentru anumiți aditivi, în funcție de natura sau utilizarea acestora, este posibil ca efectuarea studiilor privind metabolismul și studii ale reziduurilor să nu fie întotdeauna necesară.

3.2.1.1. Studiile privind metabolismul

Scopul studiilor privind metabolismul este evaluarea absorbției, a distribuției, a biotransformării și a excreției aditivului la speciile țintă.

Studiile cerute presupun:

1. bilanțul metabolic după administrarea unei singure doze de substanță activă la dozele propuse pentru utilizare (cantitatea totală corespunzătoare rației zilnice) și, eventual, o doză multiplă (dacă se justifică) pentru estimarea ratei și a gradului aproximativ de absorbție, distribuție (plasmă/sânge) și excreție (urină, bilă, fecale, lapte sau ouă, aer expirat, excreție prin branhii) la masculi și femele, după caz; și

2. profilul metabolic, identificarea metabolitului sau a metaboliților în excremente și țesuturi și distribuția în țesuturi și produse se stabilesc în urma administrării repetate a dozei de compus etichetat pentru animale în starea stabilă (echilibrul metabolic) identificată de nivelurile plasmatice. Doza aplicată corespunde dozei maxime propuse pentru utilizare și este încorporată în hrana pentru animale.

3.2.1.2. Studiile reziduurilor

Se acordă atenție cantității și naturii reziduurilor care nu pot fi extrase, aflate în țesuturile sau produsele comestibile.

Studiile reziduurilor sunt cerute în cazul tuturor substanțelor pentru care sunt necesare studii privind metabolismul.

În cazul în care substanța este un constituent natural al fluidelor sau al țesuturilor corporale sau este prezentă în mod natural în alimente sau furaje în cantități semnificative, cerința privind studiile reziduurilor se limitează la compararea nivelurilor de țesut/produs dintr-un grup netratat cu cele din grupul suplimentat cu doza maximă solicitată.

Pentru speciile majore, studiile evaluează simultan reziduurile totale cu conținut toxicologic semnificativ și identifică reziduul marker de substanță activă din țesutul comestibil (ficat, rinichi, mușchi, piele, piele + grăsimi) și din produsele comestibile (lapte, ouă și miere). Reziduul marker este reziduul selectat pentru a determina concentrația acelui produs/țesut care are legătură cu reziduul total cu conținut toxicologic din țesuturi. De asemenea, studiile arată existența permanentă a reziduurilor în țesuturi sau produse pentru stabilirea unei perioade de retragere adecvate.

Pentru determinarea perioadei de retragere, numărul minim recomandat al animalelor de la care se prelevă probe și/sau al produselor la fiecare punct de măsurare este după cum urmează:

— — bovine, ovine, porcine și specii minore: 4; — păsări: 6; — salmonide și alți pești: 10; țesuturi comestibile:

— — lapte: 8 probe la fiecare punct de măsurare; — ouă: 10 ouă la fiecare punct de măsurare; — miere: 8 probe la fiecare punct de măsurare. produse:

Se ia în considerare distribuția corespunzătoare între sexe.

Reziduurile se măsoară la momentul de retragere zero (starea stabilă) și la cel puțin alte trei puncte de măsurare a eșantioanelor.

Se prezintă o propunere de reziduu marker.

Studiile privind absorbția, distribuția și excreția, inclusiv identificarea principalilor metaboliți, trebuie să se efectueze la animalele de laborator la care s-a obținut cea mai scăzută valoare NOAEL sau, prin lipsă, la șobolani (ambele sexe). Pot fi necesare studii suplimentare privind anumiți metaboliți în cazul în care acești metaboliți sunt produși de speciile țintă și nu se dezvoltă într-o măsură semnificativă la speciile de laborator.

3.2.1.3. Studiile privind metabolismul și studiile de dispunere

Se efectuează un studiu al metabolismului cuprinzând bilanțul metabolic și profilul metabolic, precum și identificarea principalilor metaboliți din urină și fecale. În cazul în care o altă specie de laborator prezintă o diferență clară față de șobolan în ceea ce privește sensibilitatea, vor fi solicitate informații suplimentare.

3.2.1.4. Biodisponibilitatea reziduurilor

Evaluarea riscurilor pentru consumator legate de reziduurile înrudite din produsele animale poate lua în considerare un factor de siguranță suplimentar fondat pe biodisponibilitatea acestora, folosind animale de laborator adecvate și metode recunoscute.

3.2.2. Studii toxicologice

Siguranța aditivului se determină pe baza studiilor toxicologice efectuate in vitro și in vivo la animalele de laborator. Acestea includ, în general, măsurători ale:

1. toxicității acute;

2. genotoxicității (mutagenicității, clastogenicității);

3. toxicității orale subcronice;

4. toxicității/cancerigenicității orale cronice;

5. toxicității reproductive, inclusiv ale teratogenității; și

6. alte studii.

Se efectuează studii suplimentare furnizând informațiile suplimentare necesare pentru evaluarea siguranței substanței active și a reziduurilor acesteia, în cazul în care există motive de îngrijorare.

Pe baza rezultatelor acestor studii trebuie stabilită valoarea toxicologică NOAEL.

Pot fi necesare studii suplimentare privind anumiți metaboliți în cazul în care aceștia sunt produși de speciile țintă și nu se dezvoltă într-o măsură semnificativă la speciile de laborator. În cazul în care sunt disponibile studii privind metabolismul uman, se iau în considerare toate datele în momentul stabilirii naturii eventualelor studii suplimentare.

Studiile toxicologice trebuie să se efectueze pe substanța activă. În cazul în care substanța activă este prezentă într-un produs de fermentație, acesta este testat. Produsul de fermentație testat trebuie să fie identic cu cel care urmează să fie folosit în produsul comercial.

Studiile trebuie să fie efectuate folosind metodele de testare validate la nivel internațional și se realizează în conformitate cu legislația europeană în vigoare sau cu Orientările OCDE privind detaliile metodologice și cu principiile BPL. Studiile care implică animale de laborator respectă normele stipulate de legislația Comunității Europene privind bunăstarea animalelor și nu se repetă dacă nu este necesar.

3.2.2.1. Toxicitatea acută

Studiile de toxicitate acută sunt necesare pentru clasificarea și caracterizarea limitată a toxicității compusului.

Studiile de toxicitate se realizează la cel puțin două specii de mamifere. După caz, o specie de laborator poate să fie înlocuită cu o specie țintă.

Nu va fi necesară determinarea unei valori precise a LD50; este suficientă determinarea aproximativă a dozei letale minime. Dozajul maxim nu depășește 2 000 mg/kg de greutate corporală.

Pentru a reduce numărul și suferința animalelor folosite, se dezvoltă în permanență noi protocoale privind testarea toxicității acute a dozei. Studiile efectuate prin intermediul acestor noi proceduri vor fi acceptate în momentul validării corespunzătoare a acestora.

Orientările 402 (toxicitatea dermală acută), 420 (metoda dozei fixe), 423 (metoda toxicității acute) și 425 (procedura variabilă) ale OCDE ar trebui să fie respectate.

3.2.2.2. Studiile de genotoxicitate și mutagenicitate

Pentru identificarea substanțelor active și, după caz, a metaboliților acestora, precum și a produselor de degradare cu proprietăți mutagenice și genotoxice, trebuie să se efectueze o combinație selectată de teste de genotoxicitate diferite. După caz, testele se realizează cu și fără activare metabolică asupra mamiferelor și se ia în considerare compatibilitatea materialului de testat cu sistemul de testare.

Setul principal cuprinde următoarele teste:

1. detectarea mutațiilor genetice la bacterii și/sau la celule de mamifere (de preferat, analiza celulei de limfom tk de șoarece);

2. detectarea aberațiilor cromozomiale la celule de mamifere; și

3. testul in vivo la speciile de mamifere.

Pot fi necesare teste suplimentare în funcție de rezultatul testelor menționate anterior și luând în considerare întregul profil de toxicitate al substanței și utilizarea preconizată a acesteia.

Protocoalele ar trebui să respecte orientările 471 (testul de mutație inversă pe Salmonella typhimurium), 472 (testul de mutație inversă pe Escherichia coli), 473 (testul in vitro de aberație cromozomială pe celule de mamifere), 474 (testul de micronucleu pe eritrocite de mamifere), 475 (testul de aberație cromozomială pe măduvă osoasă de mamifere), 476 (testul in vitro de mutație genică pe celule de mamifere) sau 482 (sinteza neprogramată a ADN-ului pe celule de mamifere in vitro) ale OCDE, precum și alte orientări ale OCDE pentru testele in vitro și in vivo.

3.2.2.3. Studiile de toxicitate subcronică orală a dozelor repetate

Pentru a investiga potențialul toxic subcronic al substanței active, trebuie prezentat cel puțin un studiu asupra unei specii de rozătoare cu durata de cel puțin 90 de zile. Atunci când se consideră necesar, se efectuează un al doilea studiu pe o specie de nerozătoare. Elementul de testat trebuie să fie administrat pe cale orală la cel puțin trei niveluri pentru un grup de control, pentru a obține un răspuns la doza folosită. Doza maximă folosită ar trebui în mod normal să evidențieze efectele adverse. Dozele cele mai mici nu ar trebui să producă niciun semn de toxicitate.

Protocoalele pentru aceste studii ar trebui să se conformeze orientării 408 (rozătoare) sau 409 (nerozătoare) ale OCDE.

3.2.2.4. Studiile de toxicitate orală cronică (inclusiv studiile de cancerigenicitate)

Pentru investigarea potențialului toxic cronic și a potențialului cancerigen, trebuie să se efectueze un studiu al toxicității orale cronice la cel puțin o specie cu o durată de cel puțin 12 luni. Speciile cele mai adecvate sunt alese pe baza tuturor datelor științifice disponibile, inclusiv a rezultatelor studiilor de 90 de zile. Specia standard este șobolanul. În cazul în care se solicită un al doilea studiu, se folosește o specie de mamifere rozătoare sau nerozătoare. Elementul de testat trebuie să fie administrat pe cale orală la cel puțin trei niveluri pentru un grup de control, pentru a obține un răspuns la doza folosită.

În cazul în care studiul de toxicitate cronică se combină cu examinarea cancerigenicității, atunci durata se prelungește la 18 luni pentru șoareci și hamsteri și la 24 de luni pentru șobolani.

Studiile de cancerigenicitate pot să nu fie necesare în cazul în care substanța activă și metaboliții acesteia:

1. dau în mod sistematic rezultate negative la testele de genotoxicitate;

2. prezintă o analogie structurală cu substanțele cancerigene cunoscute; și

3. nu produc niciun efect care să indice o (pre)neoplazie în timpul testelor de toxicitate cronică.

Protocoalele ar trebui să se conformeze orientării 452 (studiul de toxicitate cronică) sau 453 (studiul de toxicitate cronică combinată/de cancerigenicitate) a OCDE.

3.2.2.5. Studiile de toxicitate la nivelul reproducției (inclusiv toxicitatea la nivelul dezvoltării prenatale)

Pentru a identifica eventualele modificări ale funcției reproductive masculine sau feminine sau eventualele efecte asupra progeniei care ar putea rezulta din administrarea substanțelor active, studiile funcției reproductive trebuie să cuprindă:

1. studiul de toxicitate la nivelul reproducției pentru două generații;

2. studiul de toxicitate la nivelul dezvoltării prenatale (studiu de teratogenicitate).

Pentru noile teste, pot fi folosite metodele alternative validate de reducere a experimentării animalelor.

3.2.2.5.1. Studiul de toxicitate la nivelul reproducției pentru două generații

Studiile funcției reproductive trebuie să se efectueze și să se extindă pe cel puțin două generații în linie directă (F1, F2), la cel puțin o specie, de obicei un rozător, și poate fi combinată cu un studiu de teratogenicitate. Substanța supusă studiului se administrează pe cale orală la masculi și la femele, la un moment adecvat care precede împerecherea. Administrarea continuă până la înțărcarea animalelor din generația F2.

Toți parametrii privind fertilitatea, gestația, parturiția, comportamentul matern, alăptarea, creșterea și dezvoltarea animalelor din generația F1, de la fertilizare la maturitate, precum și dezvoltarea generației F2 până la înțărcare trebuie să fie observați și semnalați cu atenție. Protocoalele pentru studiul de toxicitate la nivelul reproducției ar trebui să se conformeze orientării 416 a OCDE.

3.2.2.5.2. Studiul de toxicitate la nivelul dezvoltării prenatale (studiul teratogenicității)

Obiectivul acestui studiu îl constituie depistarea efectelor adverse asupra femelei gestante și asupra dezvoltării embrionului și fetusului ca urmare a expunerii, de la implantare și până la sfârșitul perioadei de gestație. Efectele includ toxicitatea crescută la femelele gestante, decesul embrionului/fetusului, modificări ale creșterii fetusului, precum și anormalități sau anomalii structurale ale fetusului.

Pentru primul studiu, se alege drept specie, de obicei, șobolanul. În cazul în care se observă un rezultat negativ sau echivoc privind teratogenicitatea, se efectuează un alt studiu de toxicitate la nivelul dezvoltării la o a doua specie, de preferat, iepurele. Atunci când studiul pe șobolan este pozitiv privind teratogenicitatea, nu este necesar un studiu la o a doua specie decât în cazul în care o reexaminare a studiilor principale atestă faptul că doza zilnică admisă (DZA) ar avea la bază teratogenicitatea la șobolan. În acest caz, este necesar studiul la o a doua specie pentru a determina speciile cele mai sensibile pentru acest parametru. Protocoalele ar trebui să se conformeze orientării 414 a OCDE.

3.2.2.6. Alte studii toxicologice și farmacologice specifice

Se efectuează studii ulterioare furnizând informații suplimentare utile pentru evaluarea siguranței substanței active și a reziduurilor acesteia, în cazul în care există motive de îngrijorare. Aceste studii pot cuprinde examinarea efectelor farmacologice, a efectelor asupra animalelor juvenile (prepubere), imunotoxicitatea sau neurotoxicitatea.

3.2.2.7. Determinarea nivelului concentrației la care nu se observă niciun efect advers (NOAEL)

În general, NOAEL are la bază efectele toxicologice, dar, uneori, efectele farmacologice pot fi mai adecvate.

Se selectează valoarea NOAEL cea mai scăzută. Toate constatările de la secțiunile anterioare împreună cu toate datele relevante publicate (inclusiv informațiile privind efectele substanței active asupra oamenilor) și informațiile, după caz, referitoare la substanțele chimice care au o structură chimică strâns corelată sunt luate în considerare în momentul identificării valorii NOAEL minime, exprimate în mg/kg de greutate corporală pe zi.

3.2.3. Evaluarea siguranței consumatorului

Siguranța consumatorilor se evaluează prin compararea DZA (doza zilnică admisă) cu doza calculată teoretică a aditivului sau a metaboliților acestuia din alimente. În cazul vitaminelor și al oligoelementelor, se poate folosi UL (nivelul tolerabil superior al dozei) în locul DZA.

3.2.3.1. Propunerea dozei zilnice admise (DZA) pentru substanța/substanțele activă/active

Doza zilnică admisă (DZA) (exprimată în mg de aditiv sau de materie înrudită cu aditivul, de persoană pe zi) se obține împărțind concentrația minimă NOAEL (mg/kg de greutate corporală) la un factor de siguranță corespunzător și înmulțind cu greutatea medie a corpului uman de 60 kg.

Se propune, după caz, o DZA. De asemenea, DZA poate să fie „nespecificată” datorită toxicității reduse în urma testelor pe animale. Nu se propune o DZA în cazul în care substanța prezintă proprietăți genotoxice sau cancerigene relevante pentru oameni.

Stabilirea unei DZA cere în mod normal ca starea metabolică a substanței active din animalele țintă să fie similară cu cea din animalele de laborator (a se vedea 3.2.1.4 Biodisponibilitatea reziduurilor), garantând astfel că consumatorii sunt expuși la aceleași reziduuri precum animalele de laborator folosite în studiile toxicologice. În caz contrar, studiile suplimentare la o altă specie de laborator sau cu metaboliții specifici speciei țintă pot permite stabilirea DZA.

Factorul de siguranță folosit în determinarea DZA pentru un anumit aditiv va lua în considerare natura efectelor biologice și calitatea datelor folosite pentru identificarea NOAEL, relevanța acestor efecte pentru om și reversibilitatea acestora, precum și orice informații referitoare la efectul/efectele directe ale reziduurilor asupra oamenilor.

Se folosește un factor de siguranță de cel puțin 100 în calcularea DZA (în cazul în care s-a prezentat un pachet toxicologic complet). Atunci când datele privind substanța activă sunt disponibile pentru oameni, se poate accepta un factor de siguranță mai scăzut. Se pot aplica factori de siguranță mai ridicați pentru a justifica alte surse de incertitudine privind datele sau atunci când NOAEL se stabilește pe baza unui parametru critic specific, cum ar fi teratogenicitatea.

3.2.3.2. Limita superioară de risc tolerabil (UL)

Pentru unii aditivi, poate fi mai adecvat ca evaluarea siguranței să se bazeze pe UL, care reprezintă nivelul maxim al dozei zilnice cronice totale dintr-un nutrient (din toate sursele) considerat (de organismele științifice internaționale sau naționale) ca având puține șanse de a avea efecte adverse pentru sănătatea consumatorilor sau a unui grup specific de consumatori.

Dosarul conține date care să demonstreze că utilizarea aditivului nu va genera o situație în care UL ar putea fi depășit luând în considerare toate sursele posibile ale nutrientului.

În cazul în care nivelurile de reziduu rezultate ale aditivului nutritiv sau ale metabolitului/metaboliților acestuia din produsele de origine animală sunt mai ridicate decât cele considerate normale sau prevăzute pentru aceste produse, acest lucru este indicat cu precizie.

3.2.3.3. Expunerea consumatorilor

Doza totală a aditivului și/sau a metabolitului/metaboliților acestuia din toate sursele ingerată de către consumator este sub valorile DZA sau UL.

Calcularea dozei teoretice din alimentele de origine animală se efectuează ținând cont de concentrația (reziduuri totale ca medie aritmetică și valoare unică maximă) măsurată în țesuturi și produse la terminarea utilizării aditivului. În plus, dacă este necesar, la momente de retragere diferite, se determină valorile consumului de alimente zilnic conform scenariului celui mai nefavorabil.

În cazul aditivilor destinați speciilor multiple, expunerea consumatorilor la țesuturi se calculează independent pentru mamifere, păsări și pești și se stabilește valoarea maximă. După caz, la această cifră se adaugă expunerea la ouă și lapte. De exemplu, atunci când se folosește un aditiv pentru mamifere de lapte sau păsări ouătoare, valorile maxime respective ale țesutului comestibil se adaugă la cele pentru consumul de lapte și ouă. Atunci când se folosește un aditiv pentru pești, păsări ouătoare și mamifere de lapte, valorile maxime respective ale țesutului comestibil se adaugă la cele pentru consumul de lapte și ouă. În mod analog, se iau în calcul alte combinații.

În anumite situații (de exemplu, unii aditivi nutriționali și senzoriali sau aditivi destinați speciilor minore), evaluarea expunerii umane poate fi îmbunătățită ulterior folosind cifre mai realiste privind consumul, dar păstrând în continuare abordarea cea mai conservatoare. Dacă această abordare este posibilă, ea se va baza pe datele comunitare.







Tabelul 1 Cifrele estimative pentru consumul alimentar zilnic (în g de țesuturi sau produse) Mamifere Păsări Pești Altele Mușchi 300 300 300 (*1) Ficat 100 100 — Rinichi 50 10 — Grăsimi 50 (*2) 90 (*3) — + Lapte 1 500 — — + Ouă — 100 — + Miere 20 ( *1 ) Mușchi și piele în proporție naturală. ( *2 ) Pentru porc 50 g de grăsimi și piele în proporție naturală. ( *3 ) Grăsimi și piele în proporție naturală.

3.2.3.4. Limitele maxime ale reziduurilor (LMR) propuse

Limita maximă a reziduurilor înseamnă concentrația maximă a reziduurilor (exprimată în μg de reziduu marker pe kg de țesut sau produs umed) care poate fi acceptată de Comunitate ca fiind permisă din punct de vedere legal sau recunoscută ca acceptabilă în alimente. Ea se bazează pe tipul și cantitatea de reziduu considerat ca neprezentând riscuri de ordin toxicologic pentru sănătatea oamenilor și exprimat prin DZA. O valoare LMR nu poate fi stabilită în absența DZA.

În momentul stabilirii LMR pentru aditivii din hrana animalelor, trebuie luate în considerare, de asemenea, reziduurile provenite de la alte surse (de exemplu hrana de origine vegetală). Mai mult, LMR poate fi redusă pentru a respecta condițiile de utilizare a aditivilor pentru hrana animalelor și în măsura în care sunt disponibile metode practice de analiză.

După caz, LMR individuale (exprimate în mg de reziduu marker pe kg de țesut sau produs natural comestibil) se stabilesc pentru diferitele țesuturi sau produse ale speciilor animale țintă. LMR individuale ale diferitelor țesuturi sau produse țin cont de cinetica de epuizare și de variabilitatea nivelurilor reziduurilor prezente în țesuturile/produsele speciilor de animale destinate utilizării. În mod normal, variabilitatea se indică folosind limita de încredere a mediei de 95 %. În cazul în care limita de încredere nu poate fi calculată datorită unui număr scăzut de probe, variabilitatea se exprimă luând în calcul valoarea individuală maximă.

Studiile privind limitele maxime ale reziduurilor pentru coccidiostatice și histomonostatice trebuie să fie efectuate conform normelor adecvate în vigoare pentru medicamentele de uz veterinar (volumul 8 „Normele de reglementare a medicamentelor în Uniunea Europeană – Avizul către solicitanți și orientările. Medicamentele de uz veterinar. Stabilirea limitelor maxime ale reziduurilor medicamentelor de uz veterinar din alimentele de origine animală”. Octombrie 2005).

Studiile privind stabilirea limitelor maxime ale reziduurilor pentru alte categorii de aditiv decât coccidiostaticele și histomonostaticele, dacă sunt necesare, sunt prezentate conform prezentei anexe.

Pentru a determina expunerea consumatorilor la totalitatea reziduurilor (calculate la punctul 3.2.3.3), LMR propuse pentru țesuturi și produse iau în considerare proporția reziduului marker față de reziduul total (tabelul 2).







Tabelul 2 Definițiile folosite la obținerea LMR i-j Țesuturile/produsele individuale (ficat, rinichi, mușchi, piele + grăsimi, lapte, ouă, miere) în momente diferite LMRi-j Limita maximă a reziduurilor din țesuturi/produse (mg substanță marker kg-1) Qti-j Consumul zilnic de țesuturi/produse individuale (kg) stabilit în tabelul 1 sau rafinarea acestuia CTRi-j Concentrația totală a reziduurilor din țesuturi/produse individuale (mg kg-1) CMRi-j Concentrația marker a reziduurilor din țesuturi/produse individuale (mg kg-1) RMTRi-j Proporția MRCi-j față de CTRi-j pentru țesuturi/produse individuale DITRi-j Aportul alimentar pentru țesuturi/produse individuale calculat din reziduurile totale (mg) DITRi-j = Qti-j × CTRi-j DITRLMRi-j Aportul alimentar calculat din LMR (mg) ale țesuturilor/produselor individuale DITRMRLi-j = Qti-j × LMRi-j × RMTRi-j -1

Valorile măsurate pentru CTR și CMR se introduc în mod corespunzător în șablonul prezentat în tabelul 3 și se calculează celelalte valori. În cazul în care nu este disponibil un set complet de date deoarece valorile se află sub limita de detecție (LOD), se poate accepta o extrapolare a RMTR.

LMR se poate obține numai dacă suma DITR individuale este sub valoarea DZA. În cazul în care DZA este depășită, o metodă alternativă ar fi utilizarea datelor care corespund unui termen de retragere/așteptare mai lung sau unor dozaje mai mici. O primă propunere de LMR se poate obține folosind valoarea CMR drept model și luând în considerare limita de cuantificare a metodei analitice. Suma DITRLMR obținută din LRM propuse trebuie să fie sub valoarea DZA și aproape de suma DITR individuale. Atunci când se depășește DZA, se propune o LMR mai scăzută și se repetă procedeul de comparare.

Pentru anumiți aditivi, reziduurile pot apărea sub valorile LMR din lapte, ouă sau carne și pot totuși să afecteze calitatea alimentelor în anumite proceduri de prelucrare a acestora. Pentru astfel de aditivi, pe lângă stabilirea valorilor LMR, poate fi indicat să se ia în considerare un „reziduu maxim compatibil cu prelucrarea (produselor alimentare)”.





3.2.3.5. Propunerea unei perioade de retragere

Termenul de retragere cuprinde perioada următoare încetării administrării aditivului care este necesară pentru a permite nivelurilor reziduurilor să scadă sub valorile LMR.

3.3. Studii privind siguranța folosirii aditivului pentru utilizatori/lucrători

Lucrătorii pot fi expuși în principal prin inhalare sau expunere topică în timpul fabricației, al manipulării sau al utilizării aditivului. De exemplu, lucrătorii agricoli sunt potențial expuși în timpul manipulării sau al amestecării aditivului. Trebuie să fie furnizate informații suplimentare privind modalitățile de manipulare a substanțelor.

Se include o evaluare a riscurilor pentru lucrători. Atunci când este disponibilă, experiența dobândită în unitatea de producție constituie deseori o importantă sursă de informații pentru evaluarea riscurilor pentru lucrători rezultate în urma expunerii la aditivul propriu-zis pe căi atmosferice sau topice. Substanțele care prezintă un interes special sunt aditivii, hrana animalelor tratată cu aditivi și/sau excrețiile animale sub formă de pudră uscată sau care pot produce pudră uscată și aditivii din hrana animalelor care au un potențial alergen.

3.3.1. Evaluarea riscului toxicologic pentru siguranța utilizatorilor/lucrătorilor

Riscurile pentru lucrători se evaluează într-o serie de studii folosind aditivul în forma pentru care a fost depusă cererea. Studiile de toxicitate acută prin inhalare se efectuează dacă produsul este susceptibil să formeze o ceață sau prafuri respirabile. Trebuie să fie efectuate studii privind iritarea pielii și, în cazul în care acestea dau rezultate negative, trebuie evaluat potențialul de iritare pentru mucoase (de exemplu ochi). Potențialul alergic sau de sensibilizare cutanată trebuie, de asemenea, să fie evaluat. Datele de toxicitate produse pentru a răspunde exigențelor privind siguranța consumatorilor (a se vedea 3.2.2) trebuie să fie folosite pentru a determina toxicitatea sistemică potențială a aditivului. Se evaluează, dacă este necesar, toate aceste date prin măsurători directe și studii specifice.

3.3.1.1. Efectele asupra sistemului respirator

Trebuie să se dovedească faptul că nivelurile de prafuri și ceață din atmosferă ale aditivului nu constituie un risc pentru sănătatea utilizatorilor/lucrătorilor. Dacă este necesar, aceste dovezi trebuie să cuprindă:

— testele de inhalare pe animalele de laborator;

— datele epidemiologice publicate și/sau datele solicitantului privind instalația acestuia și/sau potențialul iritant; și

— testele de sensibilizare a sistemului respirator.

Studiile de toxicitate acută prin inhalare se efectuează în cazul în care particulele sau picăturile cu un diametru de cel mult 50 μm constituie peste 1 % din greutatea produsului.

Protocoalele pentru studiile de toxicitate acută prin inhalare trebuie să se conformeze orientării 403 a OCDE. În cazul în care se consideră necesare studiile de toxicitate subcronică, acestea trebuie să se conformeze orientării 412 (Toxicitatea prin inhalarea dozelor repetate: studiu de 28 de zile sau de 14 zile) sau 413 (Toxicitatea subcronică prin inhalare: studiu de 90 de zile) a OCDE.

3.3.1.2. Efectele asupra ochilor și a pielii

Atunci când sunt disponibile, se furnizează dovezi directe privind absența potențialului iritant și/sau de sensibilizare plecând de la situații cunoscute. Acestea trebuie să fie completate de constatările în urma testelor validate pe animale în ceea ce privește iritarea pielii și a ochilor și potențialul de sensibilizare în urma utilizării aditivului corespunzător. De asemenea, se evaluează potențialul alergic/de sensibilizare a pielii. Protocoalele pentru aceste studii ar trebui să se conformeze orientărilor 404 (Iritarea/coroziunea cutanată), 405 (Iritarea/coroziunea ochilor), 406 (Sensibilizarea pielii), 429 (Sensibilizarea pielii – testul stimulării locale a ganglionilor limfatici) ale OCDE.

În cazul în care sunt cunoscute proprietățile corozive, fie din datele publicate, fie în urma testelor in vitro specifice, nu se efectuează alte teste in vivo.

Toxicitatea cutanată trebuie să fie luată în considerare în cazul în care aditivul este toxic pentru respirație. Studiile ar trebui să se conformeze orientării 402 (Toxicitatea cutanată acută) a OCDE.

3.3.1.3. Toxicitatea sistemică

Pentru evaluarea toxicității sistemice, se folosesc datele obținute pentru a răspunde exigențelor privind siguranța consumatorilor și altor cerințe (inclusiv testele pentru toxicitatea dozelor repetate, mutagenicitate, cancerigenicitate și funcția de reproducție, precum și starea metabolică).

3.3.1.4. Evaluarea expunerii

Se furnizează informații referitoare la modul prin care aditivul este susceptibil să producă o expunere prin toate căile (inhalare, contactul cu pielea sau prin ingestie). Aceste informații trebuie să includă o evaluare cantitativă, dacă aceasta există, cum ar fi, de exemplu, concentrația caracteristică din aer, contaminarea cutanată sau ingestia. În lipsa datelor cantitative, se oferă informații suficiente pentru a permite o evaluare adecvată a expunerii.

3.3.2. Măsurile de control al expunerii

Cu ajutorul informațiilor provenite din evaluarea toxicologică și a expunerii, se trage o concluzie privind riscurile pentru sănătatea utilizatorilor/lucrătorilor (inhalarea, potențialul iritant, sensibilizarea și toxicitatea sistemică). Pot fi propuse măsuri de precauție pentru reducerea sau eliminarea expunerii. Cu toate acestea, utilizarea echipamentelor de protecție individuală trebuie să fie considerată drept o măsură de ultim recurs destinată protecției împotriva oricărui risc rezidual de îndată ce măsurile de control au fost stabilite. Este de preferat, de exemplu, să se ia în considerare o reformulare a produsului.

3.4. Studiile privind siguranța utilizării aditivului pentru mediu

Impactul aditivilor asupra mediului este demn de luat în considerare întrucât administrarea aditivilor are loc, în general, pe perioade lungi, implică deseori grupuri mari de animale, iar substanța sau substanțele active pot fi eliminate prin excremente într-o măsură considerabilă, fie sub formă de compus principal, fie sub formă de metaboliți ai acestuia.

Pentru determinarea impactului aditivului asupra mediului, trebuie adoptată o abordare progresivă. Toți aditivii trebuie să fie evaluați folosind Faza I pentru identificarea acelor aditivi care nu mai necesită testări suplimentare. Pentru ceilalți aditivi, este necesară o a doua fază de evaluare (Faza II) pentru a obține informații suplimentare pe baza cărora pot fi considerate necesare alte studii. Studiile se efectuează conform Directivei 67/548/CEE.

3.4.1. Faza I de evaluare

Obiectivul Fazei I de evaluare este de a determina dacă un aditiv sau metaboliții acestuia sunt sau nu susceptibili de a avea un efect semnificativ asupra mediului și dacă este necesară Faza II de evaluare (a se vedea arborele de decizie).

Se poate face excepție de la Faza II pe baza unuia sau a două criterii, cu condiția să nu existe motive de îngrijorare justificate din punct de vedere științific:

(a) natura chimică și efectul biologic al aditivului, precum și condițiile de utilizare a acestuia indică faptul că impactul este neglijabil, și anume atunci când aditivul este: — o substanță fiziologică sau naturală care nu va genera o creștere substanțială a concentrației în mediul înconjurător; sau — destinat animalelor de la care nu se obțin alimente;

(b) cea mai defavorabilă concentrație prevăzută pentru mediu (PEC) este prea scăzută pentru a ridica probleme. PEC se evaluează pentru fiecare compus (a se vedea mai jos), presupunând că 100 % din doza ingerată se elimină prin excremente sub formă de compus principal.

În cazul în care solicitantul nu poate demonstra că aditivul se încadrează în una dintre aceste excepții, este necesară Faza II de evaluare.

3.4.1.1. Aditivii pentru animalele terestre

Atunci când excrementele animalelor ajung pe pământ, utilizarea aditivilor pentru hrana animalelor poate duce la contaminarea solului, a apei subterane sau de suprafață (prin scurgeri și infiltrații).

PEC cea mai defavorabilă pentru sol (PECsol) va crește ținând cont de toți compușii excretați care sunt răspândiți pe pământ. În cazul în care PECsol (standard: 5 cm adâncime) este sub 10 μg/kg, nu este necesară o evaluare ulterioară.

În cazul în care PEC de contaminare a apei subterane (PECapă subterană) este sub 0,1 μg/l, nu este necesară Faza II de evaluare a impactului de mediu al aditivului asupra apei subterane.

3.4.1.2. Aditivii pentru animalele acvatice

Aditivii pentru hrana animalelor folosiți în acvacultură pot genera o contaminare a sedimentelor sau a apei. Componenta relevantă pentru evaluarea riscurilor de mediu pentru peștii de crescătorie închisă se presupune că este sedimentul. Pentru peștii crescuți în sistemele terestre, se consideră că efluentul care ajunge la apa de suprafață prezintă un risc major pentru mediu.

PEC cea mai defavorabilă pentru sediment (PECsediment) apare ținând cont de toți compușii excretați care se depozitează în sedimente. În cazul în care PECsediment (standard: 20 cm adâncime) este sub 10 μg/kg de greutate umedă, atunci nu este necesară o evaluare ulterioară.

În cazul în care PEC din apa de suprafață (PECapă de suprafață) este sub 0,1 μg/l, nu este necesară o evaluare ulterioară.

Faza I – Arborele de decizie

3.4.2. Faza II de evaluare

Obiectivul Fazei II este de a evalua potențialul aditivilor de a afecta speciile nevizate din mediul înconjurător, atât speciile acvatice, cât și cele terestre, sau de a ajunge în apa subterană la niveluri nepermise. Nu se practică evaluarea efectelor aditivilor asupra fiecărei specii din mediu care poate fi expusă la aditiv în urma administrării acestuia la speciile vizate. Nivelurile taxonomice testate servesc drept surogat sau indicatori pentru gama de specii prezente în mediu.

Faza II de evaluare se bazează pe o abordare a proporției riscurilor, prin care se compară valorile PEC și ale concentrației prevăzute fără efect (PNEC) pentru fiecare componentă. PNEC se obține împărțind parametrii determinați experimental la un factor de evaluare corespunzător. Valoarea PNEC se calculează pentru fiecare componentă.

Faza II de evaluare începe printr-o modificare a PEC, dacă este posibil, și recurge la o abordare pe două niveluri a evaluării riscului asupra mediului.

La primul nivel, Faza IIA, se folosește un număr limitat de studii privind starea și efectele, pentru a obține o evaluare conservatoare a riscului bazată pe expunerea și efectele în ceea ce privește componenta de mediu vizată. În cazul în care proporția PEC față de PNEC este mai mică de unu (1), nu este necesară o evaluare suplimentară, decât în cazul în care se anticipează o bioacumulare.

În cazul în care proporția PEC/PNEC întrevede un risc inacceptabil (proporția > 1), solicitantul trebuie să treacă la Faza IIB pentru modificarea evaluării riscului asupra mediului.

3.4.2.1. Faza IIA

Pe lângă elementele luate în considerare în Faza I, PEC pentru apa de suprafață trebuie să fie calculată ținând cont de scurgeri și infiltrații.

Pe baza datelor neluate în considerare în Faza I, se poate calcula o PEC îmbunătățită pentru componenta de mediu vizată. Pentru determinarea unei PEC modificată, trebuie să se ia în considerare:

(a) concentrația substanței sau a substanțelor active/metaboliților în cauză din gunoiul de grajd/fecalele peștilor în urma administrării aditivului la doza propusă. Acest calcul trebuie să ia în considerare ratele de dozaj și volumele de excreții;

(b) degradarea potențială a substanței sau a substanțelor active/metaboliților excretați în timpul tratamentului normal al îngrășământului și al stocării acestuia înaintea aplicării pe sol;

(c) adsorbția/desorbția substanței sau a substanțelor active/metaboliților în cauză pe sol sau sediment pentru acvacultură, determinată, de preferință, prin studii privind solul/sedimentele (OCDE 106);

(d) degradarea solului și a apei/sedimentului (307 și, respectiv, 308 ale OCDE); și

(e) alți factori precum hidroliza, fotoliza, evaporarea, diluarea prin arare.

Valoarea maximă pentru PEC obținută în urma acestor calcule pentru fiecare componentă de mediu vizată se adoptă în vederea evaluării