1.

Pentru controlul produsului finit, un lot de produs finit conține toate unitățile unei forme farmaceutice care s-au obținut din aceeași cantitate inițială de material și au suferit aceeași serie de operații în procesul de fabricație și/sau sterilizare sau, pentru un proces de producție continuu, toate unitățile obținute într-un termen dat. În cererea pentru autorizația de introducere pe piață se prezintă testele care se realizează, în mod obișnuit, la fiecare lot de produs finit. Se precizează frecvența testelor care nu se realizează în mod obișnuit. Se indică valorile limită pentru livrare. Datele și documentele ce însoțesc cererea pentru autorizația de introducere pe piață, conform articolului 12 alineatul (3) literele (i) și (j) și articolului 13 alineatul (1), includ detalii referitoare la testele de control realizate pe produsul finit la livrare. Prezentarea acestora se face conform dispozițiilor prezentate în continuare. Se aplică dispozițiile cuprinse în monografiile generale din Farmacopeea europeană sau, dacă nu, din farmacopeea unui stat membru, pentru toate produsele definite în acestea. Dacă se utilizează alte proceduri de testare și valori limită decât cele menționate în monografiile generale din Farmacopeea europeană sau, dacă nu în aceasta, din farmacopeea unui stat membru, se prezintă dovada că produsul finit ar putea, dacă este testat conform acestor monografii, să îndeplinească condițiile de calitate din acea farmacopee, pentru forma farmaceutică în cauză. 1.1. Caracteristicile generale ale produsului finit Printre testările produsului finit se includ întotdeauna câteva teste pentru controlul caracteristicilor generale ale unui produs. Aceste teste se referă, unde este cazul, la verificarea maselor medii și a abaterilor maxime, la teste mecanice, fizice și microbiologice, la determinarea caracteristicilor organoleptice, a caracteristicilor fizice, ca densitatea, pH, indicele de refracție etc. Pentru fiecare dintre aceste caracteristici și pentru fiecare caz special, solicitantul specifică standardele și limitele de toleranță. Se descriu cu precizie condițiile de testare, unde este cazul, cu echipamentul/aparatura utilizate și standardele, dacă acestea nu sunt prezentate în Farmacopeea europeană sau în farmacopeea unui stat membru; același lucru este valabil pentru cazul în care nu este posibilă aplicarea metodelor prevăzute în aceste farmacopei. În plus, formele farmaceutice solide ce trebuie să fie administrate oral fac obiectul unor studii in vitro pentru determinarea vitezei de eliberare și de dizolvare a substanței sau substanțelor active; aceste studii se realizează, de asemenea, în situațiile în care administrarea se realizează pe altă cale, dacă autoritățile competente ale statului membru în cauză consideră acest lucru necesar. 1.2. Identificarea și analiza cantitativă a substanței(lor) active Identificarea și analiza cantitativă a substanței(lor) active se realizează fie pe un eșantion reprezentativ din lotul din producție, fie pe un număr de doze standard analizate individual. Cu excepția cazului în care există o justificare corespunzătoare, abaterea maximă acceptabilă pentru conținutul de substanță activă din produsul finit nu depășește ± 5 % în momentul fabricației. Pe baza testelor de stabilitate, producătorul trebuie să propună și să justifice valorile limită ale toleranței maxime acceptabile pentru conținutul de substanță activă din produsul finit până la expirarea termenului de valabilitate propus. În cazuri excepționale de amestecuri deosebit de complexe, în care analiza cantitativă a substanțelor active care sunt foarte numeroase sau prezente în cantități foarte mici ar necesita o cercetare complicată, dificil de realizat pe fiecare lot de producție, se poate omite analiza cantitativă a uneia sau mai multor substanțe active, cu condiția ca aceste analize cantitative să se realizeze în etape intermediare ale procesului de producție. Exceptarea respectivă nu se poate extinde la caracterizarea substanțelor în cauză. La acest procedeu simplificat se adaugă o metodă de determinare cantitativă, care, după introducerea pe piață a produsului medicamentos, să permită verificarea, de către autoritatea competentă, a faptului că produsul medicamentos este în conformitate cu specificația sa. O determinare cantitativă a activității biologice in vivo sau in vitro este obligatorie atunci când metodele fizico-chimice nu pot oferi informații specifice privind calitatea produsului. Această determinare include, pe cât posibil, materiale de referință și analiza statistică care să permită calcularea limitelor de încredere. Dacă testele nu se pot realiza pe produsul finit, acestea se pot realiza într-o etapă intermediară, cât se poate de târziu în procesul de fabricație. Dacă datele prezentate în secțiunea B indică utilizarea unei îmbătrâniri semnificative a unei substanțe active utilizate în fabricație produsului medicamentos, descrierea testelor de control pentru produsul finit include, unde este cazul, analiza chimică și, dacă este necesar, studiul toxico-farmacologic pentru determinarea modificărilor suferite de substanță și, posibil, caracterizarea și/sau analiza cantitativă a produselor de degradare. 1.3. Identificarea și analiza cantitativă a excipienților În măsura în care este necesar, se realizează, cel puțin, teste de identificare a excipienților. Metoda de testare propusă pentru identificarea coloranților trebuie să permită o verificare cu privire la existența acestor substanțe în lista anexată la Directiva 78/25/CEE. O determinare a limitei superioare și inferioare este obligatorie pentru agenții de conservare și o determinare a limitei superioare pentru orice alt excipient care ar putea afecta negativ funcțiile fiziologice; o determinare a limitei superioare și inferioare este obligatorie pentru un excipient, dacă există posibilitatea ca acesta să afecteze biodisponibilitatea unei substanțe active, cu excepția cazului în care biodisponibilitatea unei substanțe active este garantată prin alte teste corespunzătoare. 1.4. Teste de siguranță În afară de testele farmacotoxicologice prezentate cu cererea pentru autorizația de introducere pe piață, se includ, ca date analitice, date cu privire testele de siguranță, ca cele de sterilitate, endotoxină bacteriană, pirogenitate și de toleranță locală pe animale, oriunde aceste teste trebuie să se realizeze în mod normal pentru verificarea calității produsului.