COMISSÃO DAS COMUNIDADES EUROPEIAS 
C0MC91) 341 final 
Bruxelas, 30 de Setembro de 1991 
COMUMICACJÛ DA COMISSÃO AO CONSELHO 
relativa ao programa de acção da Comunidade no domínio da 
toxicologia, para efeitos de protecção sanitaria 

.A-
Comunicação da Comissão ao Conselho relativa ao programa 
de acção da Comunidade no domínio da toxicologia, para efeitos de protecção 
sanitária (86/C 184/01) (1) 
RESUMO 
A presente comunicação faz o ponto da situação sobre o conjunto das 
actividades realizadas no âmbito do programa toxicologia para efeitos de 
protecção sanitária (86/C 184/01), durante o período d© 1986 a 1990. 0 
Conselho e os representantes dos governos dos Estados-mambros reunidos no 
seio do Conselho tinham expresso a vontade política de qus fosse tomada uma 
série de medidas, tanto a nível nacional corno comunitário, antes de finais de 
1990. 
A toxicologia tendo como finalidade a protecção da saúde por meio da 
prevenção das doenças que podem resultar de uma exposição a agentes tóxicos, 
é a principal motivação deste programa. 
Os objectivos deste programa foram amplamente atingidos, tendo também 
sido levadas a cabo acções de natureza muito diversa. Estes trabalhos 
colocaram em evidência a importância cada vez maior de uma orientação no 
sentido das a iterações orgânicas ou de sistemas biológicos r*o seu conjunto, o 
deverão nomeadamente ser tomados em conta aquando de trabalhos posteriores 
relativos aos efeitos precoces. Os trabalhos permitirão, sobretudo, melhorai­
os meios de detecção precoce das condições favoráveis ao desenvolvimento de 
doenças, tendo em vista uma melhor prevenção e uma melhor protecção da saúde. 
Este programa dedica uma atenção especial à alteração dos parâmetros 
bioquímicos e fisiológicos precoces no sistema imunitário e nos aparelhos 
urinário e reprodutor, condição indispensável de um despite dos dtssvios 
patológicos, e pode revelar-se uma ajuda considerável no combate contra os 
grandes flagelos. 
- 2 
M INTRODUÇÃO 
A presente comunicação faz o ponto da situação sobre o conjunto das 
actividades realizadas no âmbito do programa toxicologia para efeitos de 
protecção sanitária (86/C 184/01) durante o período de 1986 a 1990. 0 
Conselho e os Representantes dos Estados-membros reunidos no seio do Conselho 
tinham expresso a vontade política de que fosse tomada uma série de medidas, 
tanto a nível nacional como comunitários, antes de finais de 1990. 
Um relatório intercalar (COM 88/184 final) enviado ao Conselho a 11 
de Abril de 1988. 0 Conselho e os Ministros da Saúde reunidos no seio do 
Conselho, em 31 de Maio de 1988, manifestaram o seu interesse pelos trabalhos 
efectuados e sublinharam a necessidade de prosseguir aquelas actividades, 
colocando nomeadamente a tónica na imunotoxicologia, nos efeitos sobre o 
sistema reprodutor, sobre o aparelho urinário e sobre os ensaios In vitro. 
Foi igualmente colocada a tónica na necessidade de efectuar estes 
trabalhos em estreita colaboração com os Estados-membros e com as 
organizações internacionais. A este respeito, sempre que foi possível, e.. 
Comissão empenhou-se em trabalhar conjuntamente com os institutos e 
laboratórios dos Estados-membros, com as organizações Internacionais (tais 
como as instituições especializadas da Organização das Naçõds Unidas} bem 
como com as organizações não governamentais e as associações mundiais ou 
europeias que reúnem os especialistas competentes nos diferentes domínios, A 
Comissão conseguiu assim alargar ES competências representadas aquando dos 
trabalhos roaíizados em cada um dos referidos domínios 6 evitar, desta 
maneira, a duplicação de esforços. 
i I I PRJNgIPAI? REAUIAÇQE? 
.Sistema, Imunltérjo 
Com base em duas oficinas internacionais (2-3) organizadas 
conjuntamente pela Comissão e pela OMS, e com a participação muito activa de 
determinados Estados-membros, o esclarecimento dos conhecimentos então 
verificado, nomeadamente no que diz respeito â imunossupressão, á 
hipersensibilidade e à auto-imunidade, chamou a atenção para a necessidade de 
dispor de testes imunotoxicológicos com valor prognóstico (tanto 
histopatológicos como de função imune), atendendo ao impacto das perturbações 
imunológicas no desenvolvimento de situações patológicas. 
Aquelas recomendações conduziram à elaboração, em colaboração 
internacional sob a égide da Comissão e da OMS, de um estudo de testes de 
imunotox ic idade, cuja primeira fase está concluída e cuja segunda fase está 
em curso. Um total de 17 laboratórios de 11 Estados diferentes, entre os 
quais se encontram 5 Estados-membros da Comunidade Europeia, participaram na 
primeira fase. Esta última permitiu identificar os indicadores mais 
sensíveis, que estão a ser objecto de um exame mais aprofundado no decorrer 
da segunda fase, tendo em vista uma eventual harmonização metodológica. 
- 3 -
Apajejfro urinarto 
Para a protecção da saúde e a prevenção das afecções renais, é 
necessário dispor de indicadores biológicos que permitam a identificação 
precoce das alterações renais a fim de melhor proteger a saúde e evitar 
afecções renais. Com este objectivo, foi organizada uma oficina internacional 
em colaboração com a OMS (4), no decorrer da qual ficou clara a necessidade 
de uma abordagem metodológica para avaliação da nefrotoxicidade. Criou-se uri 
grupo conjunto de peritos Comissão/OMS, o qual permitiu estabelecer os 
princípios e os métodos a seguir para a melhor avaliação possível dos efeitos 
nefrotóxicos, colocando a tónica, o mais precocemente possível, na 
identificação e prevenção de situações patológicas por meio de indicadores 
biológicos validados (5). 
Aparelho reprodutor 
Foi estabelecida uma abordagem metodológica para avaliar os efeitos 
na reprodução, no que se refere ás afecções do aparelho reprodutor, sob a 
forma de linhas directrizes concebidas em colaboração com peritos de alto 
nível neste domínio. Ficou claramente estabelecido que o ciclo de reprodução 
deveria ser examinado na sua totalidade quanto aos efeitos pre-, peri- e pós-
natais que afectam os progenitores, assim como quanto aos efeitos que podem 
atingir os adultos relativamente â sua capacidade de procriar. Deve ser 
tomado em consideração um grande número de parâmetros para uma avaliação 
adequada dos perigos potenciais que representam os diferentes factores de 
agressão para o aparelho reprodutor, tanto em toxicologia experimental como 
em toxicologia clínica. Estas directrizes serão objecto, em 1991, de uma 
monografia que incluirá igualmente a avaliação de cerca de 30 compostos, 
nomeadamente substâncias susceptíveis de constituir uma fonte potenciai de 
tox icomania. 
Efeito? ça,nçerlfl90O3 
Para responder às diferentes solicitações, foi realizada uma anáise 
crítica dos dados científicos relativos às propriedades cancerígenas de 85 
compostos (6). 0 Centro Internacional de Investigação sobre o Cancro (CIRC) 
deu o seu contributo para estes trabalhos. Outros compostos estio neste 
momento a ser avaliados. Está também a ser desenvolvida uma metodologia que 
permita elucidar o papel eventual de determinados processos industriais no 
aparecimento ou no desenvolvimento de casos de cancro. 
Centros antivgnQno 
As conclusões de um inquérito sobre o funcionamento dos centros 
anti veneno, realizado em colaboração com a Organização Mundial de Saúde (OMS) 
(7), mostraram a necessidade, por um lado, de conhecer melhor os mecanismos 
de acção dos antídotos e da respectiva disponibilidade, por outro, de 
harmonizar os relatórios de actividade dos centros anti veneno a fim de dispor 
de dados clínicos comparáveis. 
- 4 
O conhecimento e a utilização dos antídotos foram objecto de um 
inquérito efectuado pela Comissão junto dos Estados-membros Foram colocados 
em evidência diferentes aspectos relativos aos antídotos tais como o 
desconhecimento da sua natureza e das suas indicações específicas e/ou as 
dificuldades de deles poder dispor nos prazos necessários para que o 
tratamento de intoxicação seja eficaz. Além disso, a disponibilidade dos 
antídotos foi examinada durante uma oficina internacional, organizada em 
colaboração com a OMS (8). Foi estabelecido um programa conjunto Comissão/OMS 
sobre os antídotos, tendo em vista acelerar a avaliação da sua eficácia e 
identificar os trabalhos que continuam por executar. Estão neste momento a 
ser preparadas monografias sobre antídotos. 
Estes diferentes inquéritos e estudos serviram de base à proposta que 
a Comissão apresentou ao Conselho, adoptada como Resolução do Conselho e dos 
Representantes dos Estados-membros reunidos no seio do Conselho, em 3 de 
Dezembro de 1990, relativa à melhoria da prevenção e do tratamento das 
intoxicações agudas no ser humano (J0 np_ C329/03 de 31 de Dezembro de 1990) 
(9). A Resolução coloca a tónica no importante papel dos centros anti veneno 
da Comunidade nesta matéria. 
Foi, além disso, criada uma rede piloto de centros anti veneno 
(EUROTOXNET). Os centros anti veneno participantes comprometeram-se a 
colaborar em actividades de toxicologia clínica respeitantes ao conjunto da 
Comunidade (difusão de informações, toxicovigilância, colocação à disposição 
comum das fontes bibliográficas e dos conhecimentos) a fim de melhor fazer 
face, nomeadamente, aos problemas toxicológicos susceptíveis de ocorrer 
devido à livre circulação dos produtos na Comunidade. Os membros da rede 
asseguram assim uma formação em tecnologias novas (toxicologia e 
informât ica). 
Indicadores, EHQlfalçQS, 
A exposição aos agentes tóxicos dá lugar a concentrações destes 
agentes ou dos seus metabolitos, assim como a efeitos bioquímicos, nos 
tecidos humanos. Graças à presença destes indicadores biológicos, a exposição 
aos referidos agentes químicos pode ser avaliada. Foram elaboradas 
monografias que esclarecem a utilidade dos indicadores relativamente a um 
determinado número de substâncias tóxicas, estando outras em curso (10). 
Estes documentos conheceram uma procura muito grande nos diversos Estados-
membros e são particularmente úteis aos médicos do trabalho, para os quais 
constituem um utensílio de valor em termos de monotorização dos trabalhadores 
e de tomada de medidas de prevenção. 
Atendendo às preocupações crescentes relativamente aos compostos 
genotóxicos, foi organizada em colaboração com a OMS uma oficina 
internacional sobre os indicadores susceptíveis de servir para a avaliação da 
exposição e os efeitos bioquímicos das substâncias químicas genotóxicas (11). 
Esta oficina concluiu ser necessário prosseguir as investigações fundamentais 
antes de poder utilizar tais indicadores. 
0 estudo dos parâmetros bioquímicos e fisiológicos no homem e no 
animal e a respectiva variabilidade perante os valores normais foram 
iniciados mediante o estabelecimento de uma lista de valores de referência 
dos elementos normalmente presentes em quantidade muito pequena nos tecidos 
dos habitarmos; da Comunidade Europeia (12). As variações patológicas dos 
raferidor parâmetros poderiam ser correlacionadas com as alterações 
obsurvadas em determinados estados patológicos, nomeadamente as doenças 
degenerativas, a fim de poder elaborar precocemente medidas preventivas, tal 
como fo; efectuado relativamente às perturbações da função renal. 
- 5 -
Toxicologia, experimental 
A este respeito, foi colocada a tónica na necessidade de reduzir ac 
mínimo o número de animais utilizados, atendendo à Directiva do Conselho de 
1986 (86/609/CEE) sobre a protecção dos animais utilizados para fins de; 
experiência (13). Para atingir este objectivo a Comissão examinou 
possibilidade de substituir os métodos experimentais in vivo por métodos In 
vitro e/ou ex vivo ou, noutros casos, de aperfeiçoar os métodos actuais tendo 
em vista uma melhor utilização dos resultados e, por fim, insistiu na 
necessidade de evitar a repetição supérflua de experiências. 
Os métodos toxicológicos do anexo V da 6a. alteração da Directiva do 
Conselho 67/548/CEE sobre a classificação, a embalagem e a etiquetagem das 
substâncias perigosas que são objecto da Directiva 84/449/CEE da Comissão 
(14) necessitaram de ser actualizados. A este respeito, foram revistos 14 
métodos do anexo V e examinadas 2 novas propostas relativas á toxidade orai 
aguda, as quais serão em breve objecto de uma directiva correspondents da 
Comissão. Estes métodos foram igualmente enviados à OCDE para que fosse 
seguida uma orientação equivalente a nível internacional. Posteriormente terá 
que se continuar nesta via para o conjunto dos métodos toxicológicos 
retomados nas directivas comunitárias. 
A fim de examinar os possíveis substitutos in vitro a ex vivo para os 
métodos in v i vc utilizados na avaliação da irritação cutânea e ocular que 
pode provocar um sofrimento significativo no animal, a Comissão mandou 
realizar dois ensaios piloto (15-16). Estes ensaios permitiram identificar 
boas correlações e deveriam permitir substituir os métodos existentes per 
métodos in vitro (de toxicidade celular) ou ex vivo (sobro o olho enucleado 
ou sobre a membrana de ovo de galinha). 
Tendo em vista uma melhor coordenação dos trabalhos toxícológicos e 
por forma a permitir uma utilização mais racional das instituições 
disponíveis nos Estados-membros, foi elaborada uma colectânea do conjunto dos 
institutos e laboratórios que efectuam testes toxicológicos (17). Esta 
colectânea, que inclui 129 instituições, foi amplamente divulgada nos 
Estados-membros. Atendendo à rápida evolução neste domínio, ó necessária a 
actualização periódica da colectânea, a fim de incluir novos institutos e ter 
em conta eventuais alterações nas actividades dos laboratórios Já 
repertor iados. 
Formação Q informação 
No que diz respeito á formação no domínio da toxicologia, foi 
realizado um inquérito sobre os programas universitários de formação em 
toxicologia nos 12 Estados-membros da Comunidade Europeia (18). Cs resultados 
deste inquérito, amplamente divulgados Junto das uni vers idades, dos 
estudantes e dos laboratórios de toxicologia, mostraram que os programas de 
formação existentes em muitos dos Estados-membros são bastante variados. 
Atendendo ao rápido desenvolvimento deste ramo do ensino e à criação de 
programas de formação no domínio da toxicologia, impõe-se uma actualização 
regular dos resultados do inquérito. 
A Comissão apoiou a realização de cursos modulares nos domínios da 
nefrotoxicidade, da toxicidade que afecta o sistema reprodutor e da 
toxicidade por via inalatória. Apoiou também acções pontuais a título de 
auxílio financeiro concedido a Jovens toxicólogos para lhes permitir 
concluírem a sua formação por meio de estágio num laboratório de renome de 
outro Estado-membro. 
- 6 
Toxicologia analítica 
A fim de promover a informação dos Estados-membros em matéria de 
toxicologia clínica, foi organizado pela Comissão, peia OMS, pela Federação 
Mundial das Associações de Toxicologia Clínica e dos Centros Anti veneno e 
pela Associação Internacional dos Toxico logos de Medicina Legal, um congresso 
internacional (LUX TOX'90) (19). 
A importância das análises toxicológicas e dos efeitos que os 
resultados obtidos podem ter a nível da tomada de decisão, levou a Comissão a 
realizar um inquérito nos 12 Estados-membros, Junto das instituições que 
desenvolvem actividades no domínio da análise toxicológica. 0 objecto do 
inquérito é o de determinar a natureza dos testes utilizados, a respectiva 
fiabilidade, a qualidade profissional indispensável, o respeito das boas 
práticas por parte de laboratórios e a capacidade destes. Para tal, foi 
preparado um questionário que será enviado aos laboratórios, do qual 
determinada componente diz respeito às análises de substâncias susceptíveis 
de conduzir à toxicomania. 
Os resultados permitirão conhecer melhor os laboratórios existentes e 
as respectivas possibilidades analíticas e localizar as competências para 
determinadas análises toxicológicas especificas, por exemplo as instituições 
capazes de assegurar, especialmente na urina, os doseamentos de substâncias 
que podem conduzir à toxicomania, em resposta às conclusões do Conselho e dos 
Ministros da Saúde dos Estados-membros, reunidos no seio do Conselho de 16 de 
Maio de 1989, relativas à fiabilidade das análises de líquidos corporais para 
identificar o uso de drogas ilícitas (JO np_ C185 p.2 de 22.07.1989) (20). 
IV ÇQNaUSQES, 
Os objectivos deste programa foram amplamente atingidos, tendo também 
sido levadas a cabo acções de natureza muito diversa. Estes trabalhos 
colocaram em evidência a importância cada vez maior de uma orientação no 
sentido das alterações orgânicas ou de sistemas biológicos no seu conjunto, e 
deverão nomeadamente ser tomados em conta aquando de trabalhos posteriores 
relativos aos efeitos precoces. Os trabalhos permitirão, sobretudo, melhorar 
os meios de detecção precoce das condições favoráveis ao desenvolvimento de 
doenças, tendo em vista uma melhor prevenção e uma melhor protecção da saúde. 
A fim de lançar as bases da prevenção dos grandes flagelos por meio 
da sua detecção precoce, o estudo de parâmetros bioquímicos e fisiológicos no 
homem e no animal e a respectiva variabilidade relativamente a valores ditos 
normais são indispensáveis. Com efeito, o estabelecimento de gamas de valores 
ditos normais para tais parâmetros é condição indispensável para um despiste 
dos desvios patológicos (permitindo a eventual identificação dos factores 
etiológicos e/ou propiciadores das doenças, nomeadamente degenerativas) e 
para a investigação das manifestações biológicas préditivas de tais processos 
patológicos, detectáveis numa população na qual a prevalência dessa patologia 
se revele particularmente elevada. 
0 programa permitiu igualmente melhorar a nível comunitário a 
prevenção das intoxicações agudas e a metodologia in-vi tro no domínio da 
toxicologia experimental. Abordou também o melhoramento das análises 
toxicológicas das drogas. 
Foi dado inicio a trabalhos a longo prazo, os quais deverão ser 
prosseguidos. Falta nomeadamente desenvolver a validade da extrapolação de 
dados obtidos a partir da experimentação animai, para o homem. 
0 conjunto destas conclusões mostra a necessidade de prosseguir de 
maneira adequada o presente programa, de ampliar os respectivos objectivos e 
de nele incluir determinados aspectos ligados às drogas (análises, avaliação 
toxicológica das drogas de síntese) e, sobretudo, de um empenho máximo no 
sentido de lançar as bases da prevenção dos grandes flagelos por meio da 
respectiva detecção precoce, tendo em vista uma protecção eficaz desse bem 
precioso que é a saúde. 
8 -
V PISUOTRAHA 
1. Resolução do Conselho e dos Representantes dos Governos dos Estados-
-membros, reunidos no seio do Conselho de 29 de Maio de 1986, respeitante 
a um programa de acção da Comunidade no domínio da toxicologia para 
efeitos de protecção sanitária (JO no. C184/01 de 23 de Julho de 1986) 
2. Immunotoxicology - International Seminar of the Immunological System as a 
Target for Toxic Damage 
Luxembourg, November 1984 - EUR 10041 EN - IPCS Joint Symposia - Martinus 
Nyhoff publishers 1987 
3. ImmunotoxI city of Metals and Immunotoxicology Proceedings of an 
International Workshop (em colaboração com o PISC (Programa Internacional 
de Segurança Química) / OMS - BIT - PNUE) e a "International Commission 
on Occupational Health" (ICOH), the Federal Ministry Environment, Nature 
Conservation and Nuclear Safety, and the Federal Health Office (FRG) 
sobre "IMMUNOTOXICITY of METALS and IMMUNOTOXICOLOGY") 
EUR 12764 (EN) IPCS Joint Symposia no. 15 published by Plenum Press - New 
York and London 1990 
4. Health Significance and Early Detection of Nephrotoxicity Proceedings of 
the Joint CEC/IPCS workshop held in Luxembourg on 26-29 April 1988 
Toxicology letters vol. 46 no. 1-3 - March 1989 Elsevier 
5. Principles and Methods for the Assessment of Nephrotoxicity associated 
with Exposure to Chemicals (in Press) (EUR 13222) 
6. Carcinogenicity Summary reviews of the Scientific Evidence 
Volume I EUR 12029 EN (1989) 
Volume II EUR 12481 EN (1990) 
7. Survey of Poison Control Centres and related Toxicológica! Services 1984-
-1986 
Journal de toxicologie CI inique et expérimentale Septembre Octobre 1988 -
-no. 5 - 8ème année 
8. Availability of antidotes - Oslo 
CEC/V/E/1/LUX/54/89 
Resolução do Conselho e dos Representantes dos Governos dos Estados-
-membros, reunidos no seio do Conselho de 3 de Dezembro de 1990, relativa 
à melhoria da prevenção e do tratamento das intoxicações agudas no Homem 
(JO no. C329/03 de 31 de Dezembro de 1990) 
10. Biological Indicators for the Assessment of Human Exposure to Industrial 
Chemicals: 
Benzene, Cadmium, Chlorinated Hydrocarbon Solvents, Lead, Manganese, 
Titanium, Toluene - EUR 8476 (1983) 
Aery Ionitrile, Aluminium, Chromium, Copper, Styrene, Xylene, Zinc - EUR 
8903 (1984) 
A Iky I Lead Compounds, Dimethyl formam ide, Mercury, Organophosphorus 
Pesticides - EUR 11135 (1987) 
Aldrin and Dieldrin, Arsenic, Cobalt, Endrin, Vandium - EUR 11135 (1987) 
Aromatic amines, aromatic nitro compounds, carbamate pesticides, nickel -
-EUR 11478 EN (1988) 
Beryllium, Carbon Monoxide, Ethyl benzene, MethyIstyrene, 
IsopropyIbenzene, Inhalation Anaesthetics, Selenium - EUR 12174 EN (1989) 
11. Indicators for Assessing Exposure and Biological Effects of Genotoxic 
Chemicals. 
Consensus report EUR 11659 EN (1988) 
Consensus and technical reports EUR 11642 EN (1988) 
12. Trace Elements reference values in tissues from inhabitants of the 
European Community. 
CEC - Joint Research Centre / Health and Safety Directorate March 1990 
13. Directiva do Conselho de 24 de Novembro de 1986 (86/609/CEE), relativa à 
aproximação das disposições legislativas, regulamentares e 
administrativas dos Estados-membros respeitantes à protecção dos animais 
utilizados para fins experimentais e outros fins científicos (JO no. 
L358/01 de 18 de Dezembro de 1986) 
14. Directiva da Comissão no. 84/449/CEE, de 25 de Abril de 1984, que adapta 
ao progresso técnico pela sexta vez a Directiva do Conselho np_ 
67/548/CEE, relativa à aproximação das disposições legislativas, 
regulamentares e administrativas respeitantes a classificação, embalagem 
e rotulagem das substâncias perigosas (JO no. L251 p.94-145 de 19 de 
Setembro de 1984) 
15. Collaborative Study on Relationship between "in Vivo" Primary Irritation 
and "in Vitro" Experimental Models CEC/V/E/3/LUX/157/88 - REV.1 
16. Collaborative Study on the Evaluation of Alternative Methods to the Eye 
Irritation Test (a publicar) 
17. Compendium of Toxicological testing Facilities in the European 
Communities - EUR 11547 EN (1988) 
w 
- 10 -
18. Survey of Training Programmes in Toxicology in the Member States of the 
European Community - EUR 12386 EN (1989) 
19. a) Proceedings of the International Congress on Clinical Toxicology, 
Poison Control and Analytical Toxicology - LUXTOX'90 of 2-5 May 1990, 
Luxembourg: Bulletin de la Société des Sciences Médicales du Grand-
-Duché de Luxembourg, Numéro Spécial 1990 - 127o. année 
b) Round table discussion of the Congress of 5 May 1990 
20. Conclusões do Conselho e dos Ministros da Saúde dos Estados-membros, 
reunidos no seio do Conselho de 16 de Maio de 1989, relativas à 
fiabilidade das análises de líquidos corporais para detectar a utilização 
de drogas Ilícitas (J0 no. C185/02 de 22 de Julho de 1989) 

,11 - ISSN 0257-9553 
COM(91) 341 final 
DOCUMENTOS 
PT 03 
N.° de catálogo : CB-CO-91-403-PT-C 
ISBN 92-77-75829-5 
Serviço das Publicações Oficiais das Comunidades Europeias 
L-2985 Luxemburgo