Documento para adopção de uma posição sobre a avaliação do risco de transmissão de agentes das encefalopatias espongiformes animais pelas master seeds utilizadas na produção de vacinas veterinárias

(EMEA/CVMP/019/01 - Fevereiro de 2001)

adoptado pelo Comité dos Medicamentos Veterinários (CMV)

Julho de 2001

(2001/C 286/06)

ANTECEDENTES

Desde 1993 que os fabricantes de medicamentos veterinários imunológicos são obrigados a observar a conformidade com a "Nota introdutória às orientações sobre a minimização do risco de transmissão das encefalopatias espongiformes animais através dos medicamentos veterinários", adoptada e periodicamente actualizada pelo Comité dos Medicamentos Veterinários (CMV). A Directiva 1999/104/CE da Comissão deu a essas orientações a força de lei comunitária. Para garantir a coerência em termos das exigências impostas aos fabricantes, os Estados-Membros necessitam de ter uma posição harmonizada sobre a avaliação do risco de TSE no que diz respeito aos produtos de base utilizados no fabrico de medicamentos veterinários imunológicos.

Em Janeiro de 2001, o CEF e o CMV concordaram em harmonizar as diferentes orientações num único conjunto de orientações para os medicamentos humanos e veterinários. Tendo considerado que a exclusão do leite e dos seus derivados seria inadequada para os medicamentos veterinários administrados aos ruminantes, o CMV aditou uma condição, segundo a qual, para avaliar e minimizar os riscos associados aos medicamentos veterinários para uso nas espécies ruminantes, o requerente e as respectivas entidades competentes devem ter em consideração outros factores de importância específica apenas para essas espécies.

Assim, o presente documento faz referência à nota introdutória às orientações sobre a minimização do risco de transmissão das encefalopatias espongiformes animais através dos medicamentos humanos e veterinários ("Orientações conjuntas CPMP/CVMP").

As sementes usadas para produzir vacinas cujo pedido de registo tiver sido apresentado depois de 1 de Outubro de 2000 devem cumprir todos os requisitos das orientações conjuntas CPMP/CVMP, de acordo com a Directiva 1999/104/CE (sementes novas). Assim, este documento atém-se a considerar as sementes usadas para produzir vacinas com autorizações de comercialização registadas antes dessa data (sementes conhecidas).

O presente documento pressupõe que a conformidade com as orientações conjuntas CPMP/CVMP elimina, na medida do possível, o risco de introduzir a infecciosidade TSE num medicamento veterinário imunológico durante o processo de fabrico, pelo uso de matérias de origem biológica que são utilizadas na produção de rotina (por exemplo, soro e produtos à base de sangue, tecido ou extractos de tecido). Se esta pressuposição estiver correcta, o único risco que fica por abordar é o que é colocado pelas sementes, ou seja, pelas master seeds e working seeds.

ÂMBITO DO DOCUMENTO

O presente documento considera os factores que devem ser tratados na avaliação do risco colocado pelas sementes conhecidas, para que se possa proceder a uma avaliação sistemática e coerente do risco. As sementes são definidas como master seeds e working seeds para vírus, microorganismos, parasitas e células. Os diferentes factores de risco são identificados e a probabilidade de ocorrerem é discutida em relação aos diferentes tipos de vacinas. Sempre que for adequado, são avaliadas as consequências potenciais do risco.

1. RISCO DE CONTAMINAÇÃO DAS SEMENTES COM INFECCIOSIDADE TSE

PROBABILIDADE DA OCORRÊNCIA

A contaminação com sementes pode decorrer da fonte original do agente/linha de células ou de matérias usadas na produção e/ou na armazenagem da semente.

O risco de contaminação com infecciosidade TSE, tanto na fonte como durante a produção de uma semente, pode ser avaliado por referência às orientações conjuntas CPMP/CVMP, em relação à proveniência do animal de origem, à natureza da matéria e ao processo usado para derivar ou tratar a semente ou qualquer matéria usada na sua produção. Deve dar-se especial atenção às espécies de origem em relação ao risco de TSE na origem e em relação à espécie na qual serão usadas. Deve obter-se tanta informação quanto possível sobre a natureza e a fonte das substâncias de origem animal utilizadas no isolamento, na passagem e na armazenagem das sementes.

No que diz respeito às sementes, devem considerar-se, especialmente, os factores seguintes:

- o momento em que a semente foi isolada/formulada em relação à história de BSE do país de origem da matéria em questão. Este factor é especialmente importante para as sementes formuladas antes do aparecimento da BSE. A FDA considera que 1980 é a data de referência após a qual se deve realizar uma avaliação do risco das matérias de origem animal provenientes dos países europeus,

- no caso das outras TSE, como o tremor epizoótico, a história da matéria deve ser analisada em relação à história da TSE em questão, à origem do material e à susceptibilidade da espécie a que se destina,

- a história de passagem do material e o facto de a infecciosidade poder ou não ter sido introduzida após o isolamento/formulação inicial da semente. Este factor é particularmente importante para as working seeds que foram eliminadas depois das master seeds, numa altura em que o risco de infecciosidade dos produtos de base usados na produção de meios, por exemplo, era superior,

- as culturas celulares podem ser usadas como substrato para os vírus das master seeds ou working seeds ou como as próprias sementes de células de trabalho. Em qualquer dos casos, o risco de contaminação será normalmente aumentado se forem usadas culturas celulares primárias e deve fazer-se referência às orientações conjuntas CPMP/CVMP em relação à origem da cultura celular,

- é provável que, no caso das master seeds mais antigas, algumas das informações exigidas não estejam disponíveis, porque nunca foram registadas ou porque se perderam. Nesses casos, será feita uma avaliação da importância potencial dos dados em falta, em termos de risco geral de infecciosidade TSE. Devem ser considerados factores como o país em que o material foi manipulado nessa altura e a origem real ou provável de quaisquer substâncias de origem animal usadas, assim como qualquer história importante de TSE nos países ou nas espécies em questão.

CONSEQUÊNCIAS

Em muitos casos, o risco de contaminação será considerado baixo ou extremamente baixo, devido à altura em que as sementes foram eliminadas ou às espécies de origem das matérias usadas para as produzir. Contudo, a menos que se possa certificar e justificar a plena conformidade com as orientações conjuntas CPMP/CVMP, deve avaliar-se o risco geral de transmissão que a semente representa, tendo em conta os seguintes factores.

2. RISCO DE PROPAGAÇÃO DA INFECCIOSIDADE TSE DURANTE O PROCESSO DE PRODUÇÃO

As provas científicas até à data indicam que é difícil determinar e manter a infecciosidade TSE in vitro. Em geral, os títulos elevados de matérias infecciosas tiveram de iniciar as alterações in vitro correlacionadas com a infecciosidade e com linhas de células especializadas e as condições in vitro devem manter essas correlações presumidas de infecciosidade. Actualmente, não existem relatórios publicados que demonstrem a transmissão da doença pelo uso de matérias "infecciosas" geradas in vitro.

Tendo em conta os factores mencionados, o risco de propagação in vitro da infecciosidade TSE durante o fabrico da vacina deverá ser baixo na maioria dos casos. Todavia, a infecciosidade TSE pode ser passada por inoculação experimental entre espécies, quer a espécie receptora seja susceptível à TSE específica em causa ou não. Por isso, será efectuada uma avaliação do risco tendo em conta esta incerteza, no momento em que o próprio processo de produção envolve a inoculação de animais e a colheita de material desses animais. Além disso, será realizada uma avaliação do risco nos casos excepcionais em que se usar um tipo de célula específico capaz de propagação in vitro da infecciosidade TSE (por exemplo, uma linha celular neuronal) como semente ou para propagar outras sementes. Nestes casos, deve fazer-se referência às orientações conjuntas CPMP/CVMP e, em casos muito excepcionais, poderá ser necessário solicitar outros dados para avaliar directamente se existe ou não um risco de propagação da infecciosidade TSE.

3. RISCO DE A INFECCIOSIDADE PRESENTE NAS MASTER SEEDS ESTAR PRESENTE NO PRODUTO FINAL E DE TRANSMITIR A INFECÇÃO

Este risco é relativamente simples de calcular e poderá variar de acordo com o método de produção. No caso das vacinas contra as bactérias, normalmente pode fazer-se uma estimativa por alto da quantidade de semente que pode estar presente na colheita final. No que toca às vacinas víricas, a quantidade de material original remanescente dependerá do método usado para a passagem (por exemplo, diluição por oposição a adsorção, seguida da lavagem do material original). Deve ser possível fazer uma estimativa aproximada do volume original de inóculo que pode permanecer na colheita final. Essa estimativa pode ter em conta o efeito que quaisquer fases de purificação posteriores possam ter na quantidade de infecciosidade remanescente, por exemplo, lavagem de colheitas bacterianas, centrifugação, purificação, fases de concentração e diluição do concentrado de antigénio para a formulação final. Para as vacinas misturadas de diferentes lotes, a quantidade de infecciosidade residual potencial pode variar de lote para lote.

No que diz respeito à maioria das vacinas, os factores de diluição deverão ser elevados e a quantidade de infecciosidade possível presente nas sementes deverá ser baixa, o que resultará, frequentemente, em quantidades incalculavelmente pequenas de infecciosidade possível potencialmente remanescentes no produto final. Todavia, enquanto as doses infecciosas das várias TSE não forem determinadas, o risco colocado pela infecciosidade residual não pode ser completamente ignorado. Por outro lado, no caso das vacinas, existe pelo menos um risco teórico de infecciosidade acumulada, dado que são muitas vezes administradas ao mesmo animal em mais de uma ocasião.

O risco de transmissão de uma TSE devido a qualquer semente contaminada e residual presente na vacina final dependerá, principalmente, das espécies a que o produto é administrado e da via de administração. As espécies de origem de qualquer infecciosidade potencial devem ser avaliadas em relação às espécies receptoras da vacina e à consequente presença ou ausência de barreiras à infecciosidade entre as espécies. A susceptibilidade às TSE experimentais varia de acordo com a via de administração da matéria infecciosa. A eficiência relativa da transmissão, por ordem decrescente, é a seguinte: intracerebral, intravenosa, intraperitoneal, subcutânea/intradérmica e oral/intragástrica. Pensa-se que a eficiência pela via intramuscular seja semelhante à da via intraperitoneal. O risco de transmissão também está relacionado com a dose administrada, mas, no que respeita aos outros factores implicados, não é provável que seja um factor importante na avaliação do risco geral.

AVALIAÇÃO DO RISCO GERAL

Combinando a avaliação de cada factor, deverá ser possível chegar a uma avaliação do risco geral para as sementes contidas numa vacina.

RESULTADOS PRÁTICOS

O presente documento para adopção de uma posição não trata das exigências respeitantes às sementes usadas para a produção de vacinas, cujas autorizações tenham sido registadas depois de 1 de Outubro de 2000. Todas as matérias usadas na armazenagem e passagem dessas sementes devem cumprir os requisitos das orientações conjuntas CPMP/CVMP. Se for determinada uma nova master seed, devem seguir-se as orientações conjuntas CPMP/CVMP para minimizar o risco de contaminação na origem. Deve prestar-se a maior atenção a factores como a história de TSE do animal, a coorte e o país de origem, o tipo de matéria de que a estirpe foi isolada e quaisquer medidas eventuais que possam ser tomadas para minimizar o risco, após o subsequente processamento.

Em relação às master seeds, os detentores de autorização de introdução no mercado devem demonstrar que avaliaram os riscos apresentados por essas matérias em referência ao presente documento. Por outro lado, as entidades competentes devem remeter-se ao presente documento na sua avaliação, para saber se esses riscos se consideram aceitáveis na análise geral dos riscos e benefícios do produto.

Tendo em conta i) os factores descritos no presente documento, ii) as medidas de controlo indicadas a seguir, que podem ser implementadas para minimizar os riscos associados às working seeds e iii) a história provável de uso seguro do produto ao longo de vários anos, é provável que apenas em circunstâncias excepcionais a entidade competente possa considerar inaceitável o risco representado pelo uso de uma master seed. Nesses casos excepcionais, os detentores de autorização de introdução no mercado devem discutir com a entidade competente de que modo este risco pode ser reduzido a um nível aceitável, eventualmente por meio de um procedimento de manipulação, através da substituição por uma master seed equivalente mas conforme ou, se, em última análise, não existir qualquer alternativa, pela retirada do produto do mercado.

A utilização de working seeds só deve ser aceite pelas entidades competentes se for possível certificar e justificar a plena conformidade com as orientações conjuntas CPMP/CVMP. Se não for possível certificar a plena conformidade das working seeds, o detentor da autorização de introdução no mercado deve comprometer-se a apresentar uma variação da sua autorização para substituir essas matérias por working seeds produzidas utilizando produtos de base totalmente cumpridores das orientações conjuntas CPMP/CVMP, logo que possível e dentro de um calendário específico acordado com a entidade competente. A menos que novas informações ou novos acontecimentos resultem numa avaliação do risco substancialmente revista para as working seeds determinadas, as entidades competentes devem, em geral, permitir a venda de vacinas produzidas com a utilização dessas sementes até ao fim do respectivo prazo de validade.