PT Jornal Oficial da União Europeia C 95/10

Diretrizes

de 19 de março de 2015

sobre a avaliação formal dos riscos para assegurar boas práticas de fabrico de excipientes de medicamentos para uso humano

(Texto relevante para efeitos do EEE)

(2015/C 95/02)

Introdução

As presentes diretrizes baseiam-se no artigo 47.o, quinto parágrafo, da Diretiva 2001/83/CE (1).

De acordo com o artigo 46.o, alínea f), segundo parágrafo, da Diretiva 2001/83/CE, o titular da autorização de fabrico deve assegurar que os excipientes são adequados para uso em medicamentos, identificando as boas práticas de fabrico (BPF) pertinentes. As BPF adequadas para os excipientes de medicamentos para uso humano devem ser determinadas com base numa avaliação formal dos riscos de acordo com as presentes diretrizes. Essa avaliação dos riscos deve ter em conta os requisitos de outros sistemas de qualidade adequados, bem como a origem dos excipientes, a utilização a que estes se destinam e anteriores ocorrências de defeitos de qualidade. O titular da autorização de fabrico deve assegurar que são aplicadas as BPF adequadas que foram identificadas. O titular da autorização de fabrico deve documentar as medidas tomadas.

O procedimento de avaliação/gestão dos riscos do excipiente deve ser integrado no sistema de qualidade farmacêutica do titular da autorização de fabrico.

Os titulares de autorizações de fabrico devem manter à disposição, no local de fabrico, a documentação relativa à avaliação/gestão dos riscos para as BPF adequadas para os excipientes, para que essa documentação possa ser analisada pelos inspetores em matéria de BPF. Deve ser considerada a partilha das informações relevantes da avaliação dos riscos com o fabricante do excipiente, a fim de facilitar uma melhoria contínua.

Até 21 de março de 2016, deve efetuar-se uma avaliação dos riscos, tal como se especifica nas presentes diretrizes, para os excipientes usados nos medicamentos para uso humano autorizados.

CAPÍTULO 1 — ÂMBITO

1.1. As presentes diretrizes aplicam-se à avaliação dos riscos destinada a identificar as BPF adequadas para os excipientes usados nos medicamentos para uso humano. De acordo com o artigo 1.o, ponto 3-B), da Diretiva 2001/83/CE, um excipiente é qualquer componente de um medicamento, que não a substância ativa e o material da embalagem.

1.2. As presentes diretrizes não abrangem as substâncias adicionadas com o objetivo de estabilizar substâncias ativas que não podem existir por si só.

CAPÍTULO 2 — DETERMINAÇÃO DAS BPF ADEQUADAS COM BASE NO TIPO E NA UTILIZAÇÃO DO EXCIPIENTE

2.1. Constam do EudraLex, volume 4, Diretrizes relativas às Boas Práticas de Fabrico, Medicamentos para Uso Humano e Veterinário, parte III: documentos relacionados com as BPF, Orientação Q9 da Conferência Internacional sobre Harmonização (Q9 CIH), princípios e exemplos de instrumentos para a gestão dos riscos para a qualidade que se podem aplicar aos diferentes aspetos da qualidade farmacêutica, incluindo os excipientes.

2.2. Esses princípios de gestão dos riscos para a qualidade devem ser usados para avaliar os riscos colocados para a qualidade, segurança e função de cada excipiente e classificá-lo, por exemplo como apresentando risco reduzido, médio ou elevado. Para este efeito, devem usar-se instrumentos de gestão dos riscos para a qualidade como os que constam do EudraLex, volume 4, parte III, Q9 CIH (por exemplo, Análise de Perigos e Pontos Críticos de Controlo — HACCP).

2.3. Para cada excipiente de cada fabricante que é utilizado, o titular da autorização de fabrico deve identificar os riscos que se colocam para a qualidade, a segurança e a função do excipiente desde a sua origem — seja ela animal, mineral, vegetal, sintética, etc. — até à sua incorporação no produto farmacêutico final, na sua forma doseada. Entre os domínios a considerar, incluem-se, não sendo esta lista exaustiva: i) encefalopatias espongiformes transmissíveis; ii) potencial de contaminação viral; iii) potencial de contaminação microbiológica ou com endotoxinas/pirogénios; iv) potencial, em geral, de presença de impurezas originárias das matérias-primas, por exemplo, aflatoxinas ou pesticidas, ou geradas como parte do processo e não removidas, por exemplo solventes residuais e catalisadores; v) garantia da esterilidade para os excipientes que se diz serem estéreis; vi) potencial de transferência de eventuais impurezas provenientes de outros processos, na ausência de equipamentos e/ou instalações dedicados; vii) controlo ambiental e condições de armazenamento/transporte, incluindo a gestão da cadeia de frio, se for caso disso; viii) complexidade da cadeia de abastecimento; ix) estabilidade do excipiente; x) provas da integridade da embalagem.

2.4. Adicionalmente, no que se refere à utilização e função de cada excipiente, o titular da autorização de fabrico deve considerar: i) a forma farmacêutica e a utilização do medicamento que contém o excipiente; ii) a função do excipiente na formulação, por exemplo, lubrificante num comprimido, conservante numa formulação líquida, etc.; iii) a proporção do excipiente na composição do medicamento; iv) a toma diária do excipiente pelos doentes; v) quaisquer defeitos de qualidade ou adulterações fraudulentas de que se tenha conhecimento em relação ao excipiente, quer a nível global quer a nível local na empresa; vi) o facto de o excipiente ser uma substância compósita; vii) impacto conhecido ou potencial nos atributos críticos de qualidade do medicamento; viii) outros fatores identificados ou de reconhecida relevância para garantir a segurança dos doentes.

2.5. Depois de estabelecer e documentar o perfil de risco do excipiente, o titular da autorização de fabrico deve estabelecer e documentar os elementos identificados no volume 4 do EudraLex que considerar necessário implementar a fim de controlar e manter a qualidade do excipiente, por exemplo o anexo 1 e/ou o anexo 2, parte II: Requisitos de base para as substâncias ativas usadas como materiais de base.

2.6. Estes elementos variam consoante a origem, a cadeia de abastecimento e a utilização subsequente do excipiente, mas, no mínimo, o titular da autorização de fabrico deve atender aos seguintes elementos de BPF de alto nível: i) estabelecimento e implementação de um sistema de qualidade farmacêutica eficaz; ii) pessoal competente, devidamente qualificado e em número suficiente; iii) descrição de funções definida para o pessoal de gestão e supervisão responsável pelas atividades de fabrico e pela qualidade; iv) programas de formação para todo o pessoal envolvido nas atividades de fabrico e qualidade; v) programas de formação relacionados com a saúde, a higiene e a indumentária consideradas necessárias para as operações previstas; vi) provisão e manutenção das instalações e dos equipamentos necessários às operações previstas; vii) sistemas de documentação que abranjam todos os processos e especificações das várias operações de fabrico e de qualidade; viii) sistemas de codificação e identificação dos materiais de base, das substâncias intermédias e dos excipientes, a fim de assegurar uma rastreabilidade completa; ix) programa de qualificação para os fornecedores; x) sistema de controlo de qualidade do excipiente e pessoa responsável, independente da produção, para libertar os lotes; xi) conservação de registos dos materiais que entram e dos excipientes e conservação de amostras de excipientes durante os períodos exigidos pelo EudraLex, volume 4, parte II; xii) sistemas que garantam que qualquer atividade subcontratada é objeto de contrato escrito; xiii) aplicação de um sistema eficaz de análise de reclamações, podendo dar origem à retirada dos excipientes do mercado; xiv) sistema de gestão de alterações e de desvios; xv) programa de autoinspeção; xvi) controlo ambiental e condições de armazenagem.

CAPÍTULO 3 — DETERMINAÇÃO DO PERFIL DE RISCO DO FABRICANTE DO EXCIPIENTE

3.1. Após a determinação das BPF adequadas, deve efetuar-se uma análise das lacunas entre as BPF requeridas e as atividades e capacidades do fabricante do excipiente.

3.2. Devem obter-se dados/provas de apoio à análise das lacunas mediante auditorias ou a partir de informações recebidas do fabricante do excipiente.

3.3. Deve ter-se em conta a certificação dos sistemas de qualidade e/ou das BPF do fabricante do excipiente bem como as normas que serviram de base à sua concessão, visto que essa certificação pode satisfazer os requisitos.

3.4. As lacunas identificadas entre as BPF requeridas e as atividades e capacidades do fabricante do excipiente devem ser documentadas. Além disso, o titular da autorização de fabrico deve efetuar uma nova avaliação dos riscos para determinar o perfil de risco, ou seja, risco baixo, médio ou elevado, do fabricante do excipiente. Para esse efeito deve usar-se o EudraLex, volume 4, parte III, Q9 CIH. Devem usar-se as ferramentas de gestão dos riscos para a qualidade aí indicadas – HACCP, etc.

3.5. O titular da autorização de fabrico deve dispor de uma série de estratégias, desde a aceitação através de controlo até à não aceitação, para os diferentes perfis de risco e, com base nestas, deve estabelecer-se uma estratégia de controlo, por exemplo auditorias, pesquisa documental e testes.

CAPÍTULO 4 — CONFIRMAÇÃO DA APLICAÇÃO DAS BPF ADEQUADAS

4.1. Após a definição das BPF adequadas para o excipiente e do perfil de risco do seu fabricante, devem executar-se análises contínuas dos riscos através, designadamente, dos seguintes mecanismos: i) número de defeitos relacionados com os lotes de excipientes recebidos; ii) tipo/gravidade desses defeitos; iii) monitorização e análise das tendências da qualidade do excipiente; iv) perda da certificação relevante dos sistemas de qualidade e/ou das BPF pelo fabricante do excipiente; v) observação de tendências nos atributos de qualidade do produto farmacêutico; tal depende da natureza e da função do excipiente; vi) mudanças observadas no fabricante do excipiente em termos da organização, dos procedimentos ou a nível técnico/do processo; vii) auditoria/reauditoria do fabricante do excipiente; viii) questionários.

Com base nos resultados da análise dos riscos, a estratégia de controlo estabelecida deve ser reapreciada e revista, se necessário.

(1) Diretiva 2001/83/CE do Parlamento Europeu e do Conselho, de 6 de novembro de 2001, que estabelece um código comunitário relativo aos medicamentos para uso humano (JO L 311 de 28.11.2001, p. 67).