Proposta de directiva do Parlamento Europeu e do Conselho relativa à aproximação das disposições legislativas, regulamentares e administrativas respeitantes à aplicação da boa prática clínica na execução dos ensaios clínicos de medicamentos para uso humano (97/C 306/10) (Texto relevante para efeitos do EEE) COM(97) 369 final - 97/0197(COD)

(Apresentada pela Comissão em 4 de Setembro de 1997)

O PARLAMENTO EUROPEU E O CONSELHO DA UNIÃO EUROPEIA,

Tendo em conta o Tratado que institui a Comunidade Europeia e, nomeadamente, o seu artigo 100ºA,

Tendo em conta a proposta da Comissão,

Tendo em conta o parecer do Comité Económico e Social,

Agindo em conformidade com o procedimento previsto no artigo 189ºB do Tratado,

Considerando que a Directiva 65/65/CEE do Conselho (1) requer que os pedidos de autorização de introdução de medicamentos no mercado sejam acompanhados por um dossier com dados e documentos que apresentem os resultados dos testes e ensaios clínicos efectuados do medicamento; que a Directiva 75/318/CEE do Conselho (2) estabelece regras uniformes quanto à elaboração dos dossiers, incluindo a respectiva apresentação;

Considerando que a base aceite para a execução de ensaios clínicos no ser humano assenta na última revisão da Declaração de Helsínquia e na Convenção do Conselho da Europa de protecção dos direitos humanos e da dignidade do ser humano no que respeita às aplicações biológicas e médicas; que a protecção dos participantes nos ensaios é assegurada por intermédio da avaliação do risco baseada em testes toxicológicos anteriores aos ensaios clínicos, pela análise dos comités de ética e das autoridades competentes dos Estados-membros e pela protecção dos dados pessoais;

Considerando que, para que se maximize a protecção da saúde, os recursos atribuídos à investigação farmacêutica não devem ser consumidos em ensaios obsoletos ou repetitivos, nem na Comunidade nem em países terceiros; que a harmonização dos requisitos técnicos aplicáveis ao desenvolvimento de medicamentos deve, portanto, ser prosseguida nos fóruns adequados, incluindo a Conferência Internacional de Harmonização;

Considerando que, no que respeita aos ensaios clínicos multicêntricos efectuados em mais do que um Estado-membro e em que participem muitos centros de investigação, a multiplicidade e diversidade de procedimentos de obtenção do parecer dos comités de ética poderá atrasar o início dos ensaios; que, no que respeita a tais ensaios, um só parecer por Estado-membro interessado diminui os atrasos sem pôr em risco o bem-estar dos participantes no ensaio, sendo possível rejeità-los em centros específicos que não disponham dos meios adequados;

Considerando que os Estados-membros em que o ensaio decorre devem dispor de dados sobre quer o início quer o fim do ensaio clínico e que os Estados-membros devem proceder ao intercâmbio dos dados relevantes sobre ensaios clínicos;

Considerando que as normas de boa prática de fabrico devem ser aplicadas no que respeita aos medicamentos experimentais; que há que estabelecer disposições específicas relativas à rotulagem dos medicamentos experimentais;

Considerando que, para que se justifique a participação de seres humanos em ensaios clínicos, é essencial a verificação da observância das normas de boa prática clínica e a inspecção de todos os dados, informações e documentos, por forma a confirmar que foram adequadamente gerados, registados e comunicados; que os participantes nos ensaios devem ter tido conhecimento e autorizado a análise de dados pessoais aquando da inspecção efectuada pelas autoridades competentes e por pessoas devidamente autorizadas, desde que tais dados pessoais sejam tratados de modo estritamente confidencial e não sejam publicamente acessíveis;

Considerando que a presente directiva não prejudica o disposto na Directiva 95/46/CE do Parlamento Europeu e do Conselho, de 24 de Outubro de 1995, relativa à protecção das pessoas singulares no que diz respeito ao tratamento de dados pessoais e à livre circulação desses dados (3);

Considerando que importa igualmente prever a monitorização de reacções adversas em ensaios clínicos, através de procedimentos comunitários de vigilância (farmacovigilância), para que se possa assegurar o fim imediato dos ensaios clínicos que envolvam um grau de risco inaceitável;

Considerando que, para maximizar a protecção dos participantes nos ensaios, a execução dos ensaios clínicos deve ser periodicamente adaptada ao progresso técnico e científico; que importa, portanto, introduzir um procedimento rápido de adaptação ao progresso técnico dos requisitos aplicáveis à execução dos ensaios clínicos e assegurar simultaneamente uma cooperação estreita entre a Comissão e os Estados-membros no âmbito do Comité para a Adaptação ao Progresso Técnico das Directivas relativas à Supressão dos Entraves Técnicos às Trocas Comerciais no Domínio dos Medicamentos,

ADOPTARAM A SEGUINTE DIRECTIVA:

CAPÍTULO I

Âmbito e definições

Artigo 1º

1. A presente directiva abrange os ensaios clínicos em seres humanos, incluindo os ensaios multicêntricos, que envolvam medicamentos, tal como definidos no artigo 1º da Directiva 65/65/CEE, muito embora exclua os ensaios clínicos não intervencionistas.

2. A boa prática clínica (BPC) é um padrão internacional sobre a qualidade ética e científica da concepção, execução, registo e comunicação de ensaios que envolvam a participação de seres humanos. A observância desta norma constitui uma garantia pública de protecção dos direitos, segurança e bem-estar dos participantes nos ensaios compatível com os princípios decorrentes da Declaração de Helsínquia (1964), bem como da credibilidade dos dados provenientes dos ensaios clínicos.

3. Os princípios e directrizes de boa prática clínica serão adoptados sob a forma de uma directiva dirigida aos Estados-membros, em conformidade com o procedimento previsto no artigo 2ºC da Directiva 75/318/CEE. A Comissão deve publicar, e, se necessário, rever, face ao progresso científico e técnico, directrizes pormenorizadas em conformidade com tais princípios.

4. Todos os ensaios clínicos, incluindo os estudos de biodisponibilidade e bio-equivalência, devem ser concebidos, executados e comunicados em conformidade com as normas de boa prática clínica.

Artigo 2º

Para efeitos do disposto na presente directiva, entende-se por:

Episódio adverso: qualquer problema médico registado num doente ou numa pessoa que seja objecto de investigação clínica a quem o medicamento tenha sido administrado, o qual não tem necessariamente uma relação causal com a terapêutica.

Reacção adversa: qualquer resposta prejudicial ou imprevista a um medicamento experimental, qualquer que seja a dose.

Ensaio clínico: qualquer investigação no ser humano destinada a descobrir ou verificar os efeitos clínicos, farmacológicos e/ou farmacodinâmicos de um ou mais medicamentos experimentais e/ou a identificar reacções adversas a um ou mais medicamentos experimentais e/ou a analisar a absorção, distribuição, metabolismo e excreção de um ou mais medicamentos experimentais por forma a apurar a respectiva segurança e/ou eficácia.

Inclui ensaios clínicos realizados num ou mais locais, quer num quer em mais do que um Estado-membro; porém, exclui ensaios não intervencionais.

Comité de Ética: um organismo independente, constituído por profissionais e não profissionais dos cuidados de saúde, incumbido de assegurar a protecção dos direitos, segurança e bem-estar dos seres humanos que participem nos ensaios e de garantir publicamente tal protecção, através, nomeadamente, da manifestação do seu parecer sobre o protocolo do ensaio, a adequação do ou dos investigadores e os métodos e materiais que devem ser usados para obter e documentar o consentimento informado dos participantes no ensaio.

Inspecção: A análise oficial por parte das autoridades competentes dos documentos, instalações, registos, medidas de garantia de qualidade e quaisquer outros recursos por elas considerados relacionados com o ensaio clínico, que podem estar situados no centro de ensaio, nas instalações do patrocinador e/ou do organismo de investigação contratual ou noutros estabelecimentos em que essas autoridades a considerem adequada.

Medicamento experimental: uma forma farmacêutica da substância activa ou um placebo a testar ou utilizado como referência num ensaio clínico, incluindo um medicamento que disponha já de autorização de colocação no mercado, caso seja utilizado ou fabricado (fórmula ou embalagem) de modo diferente do autorizado, se trate de uma indicação não autorizada ou se pretenda obter mais dados sobre uma utilização autorizada.

Investigador: um responsável pela execução do ensaio clínico no centro de ensaio. Se um ensaio for executado por uma equipa de pessoas num dado centro de ensaio, o investigador é o chefe da equipa e poderá ser denominado investigador principal.

Brochura do investigador: a compilação dos dados clínicos e não clínicos sobre o ou os medicamentos experimentais relevantes para o estudo desses medicamentos no ser humano.

Ensaio multicêntrico: um ensaio clínico executado de acordo com um único protocolo em mais do que um centro, e, por conseguinte, efectuado por mais do que um investigador.

Os locais de ensaio podem situar-se num único Estado-membro, en vários Estados-membros e/ou em Estados-membros e países terceiros.

Ensaio não intervencionista: um ensaio em que a selecção dos participantes, a atribuição dos medicamentos, os exames efectuados ou o seguimento clínico e laboratorial dos participantes está em consonância com a actual prática clínica.

Protocolo: um documento que descreve o ou os objectivos, a concepção, a metodologia, as bases estatísticas e a organização de um ensaio. O termo «protocolo» abrange quer o protocolo, quer versões sucessivas de um protocolo quer ainda alterações ao protocolo.

Episódio adverso grave ou reacção adversa grave: qualquer problema médico, qualquer que seja a dose, que conduza à morte ou ponha a vida em perigo, requeira hospitalização (não electiva) ou a continuação da hospitalização, ou conduza a incapacidade persistente ou significativa ou a uma anomalia congénita.

Patrocinador: a pessoa, empresa, instituição ou organização responsável pelo arranque, gestão e/ou financiamento de um ensaio clínico.

Participante: pessoa que participa no ensaio clínico, quer como receptor de um medicamento quer como controlo.

Reacção adversa imprevista: uma reacção adversa não mencionada na brochura do investigador nem no resumo das características do produto, caso existam.

CAPÍTULO II

Protecção dos participantes nos ensaios

Artigo 3º

1. A presente directiva não prejudica as medidas adoptadas pelos Estados-membros assim que respeita à protecção dos participantes nos ensaios clínicos.

2. Os ensaios clínicos apenas podem efectuar-se se os riscos para os participantes não foram desproporcionais em relação às vantagens potenciais para a investigação médica. Devem respeitar-se os direitos do participante à integridade física e mental e à privacidade.

3. Os cuidados médicos prestados e as decisões médicas tomadas em relação aos participantes são da responsabilidade de um profissional dos cuidados de saúde adequadamente qualificado, ou se aplicável, de um dentista qualificado.

4. Há que indicar aos participantes no ensaio um ponto de contacto independente da equipa de investigação em que possam obter mais informação.

Parecer do Comité de Ética

Artigo 4º

1. A função, bem como a responsabilidade, do Comité de Ética é a salvaguarda dos direitos, segurança e bem-estar de todos os participantes no ensaio.

Ao elaborar o respectivo parecer, o Comité de Ética deverá pelo menos analisar a relevância do ensaio e da concepção do ensaio, o protocolo, a adequação do investigador, o pessoal de apoio e os meios disponíveis; a adequação e a exaustão dos dados escritos que irão ser fornecidos aos participantes e aos respectivos parentes, encarregados, e, se necessário, representantes legais, por intermédio dos quais deverá ser obtido o respectivo consentimento; disposições relativas a indemnizações/tratamento em caso de lesão ou morte de um participante atribuída a um ensaio clínico e seguros ou indemnizações que cubram a responsabilidade do investigador e do patrocinador; e o possível grau de compensação pela participação dos investigadores e participantes em relação à participação no ensaio.

2. O parecer do Comité de Ética deve ser emitido antes do início do ensaio clínico.

3. Para requerer o parecer do Comité de Ética, há que apresentar um pedido e a respectiva documentação. O parecer escrito do Comité de Ética deve ser enviado por escrito ao requerente no prazo de 30 dias após a recepção de um pedido válido.

4. Dentro do referido prazo, o Comité de Ética pode enviar um único pedido de dados complementares em relação aos já fornecidos. Nesse caso, o prazo será alargado em mais 30 dias.

Artigo 5º

1. Os Estados-membros devem instituir um procedimento por intermédio do qual se obtenha o parecer de um único Comité de Ética por cada Estado-membro. Assim como respeita aos ensaios clínicos multicêntricos efectuados em vários Estados-membros, este procedimento deve conduzir a um único parecer por cada Estado-membro.

2. Além disso, os Estados-membros podem prever o parecer do Comité de Ética de cada centro sobre o equipamento e a capacidade desse mesmo centro no que respeita à proposta de ensaio clínico. No prazo de 15 dias após a recepção do parecer previsto no nº 1, o Comité de Ética do centro em questão deve emitir um parecer em que aceite ou rejeite a execução do ensaio em tal centro.

Artigo 6º

A Comissão, após consulta dos Estados-membros e das partes interessadas, deverá elaborar directrizes pormenorizadas sobre a estrutura do pedido e da documentação a apresentar na solicitação do parecer dos comités de ética, bem como sobre salvaguardas adequadas da protecção dos dados pessoais, nomeadamente no que respeita à informação a dar aos participantes nos ensaios.

CAPÍTULO III

Início do ensaio clínico

Artigo 7º

1. Antes de se iniciar um ensaio clínico, o patrocinador deve apresentar um pedido aos Estados-membros em que o ensaio clínico vai decorrer.

2. Os Estados-membros devem autorizar os patrocinadores a iniciar os ensaios clínicos se o Comité de Ética tiver emitido um parecer favorável. Os Estados-membros podem, porém, decidir que determinados ensaios clínicos sejam sujeitos ao disposto no nº 3.

3. Se os ensaios clínicos não forem abrangidos pelo disposto no nº 2, os Estados-membros devem autorizar que os patrocinadores iniciem os ensaios clínicos no prazo de 30 dias após a recepção de um pedido válido, a menos que tenha sido notificada uma fundamentação de não aceitação dentro deste prazo.

No prazo de 30 dias após a recepção da referida fundamentação de não aceitação, o patrocinador pode alterar apenas uma vez o pedido, por forma a atender à fundamentação constante da notificação. Se o patrocinador não alterar devidamente o pedido, considera-se que ele foi rejeitado.

4. Os Estados-membros devem ser notificados em relação às alterações do protocolo. Estas alterações serão consideradas aceites se as autoridades competentes não notificarem no prazo de 30 dias motivos de não aceitação.

Caso se apresente uma fundamentação de não aceitação, há que adoptar o procedimento descrito no nº 3.

5. Sem prejuízo do disposto no nº 4, o patrocinador pode adoptar medidas urgentes de segurança com vista à supressão de um risco imediato para os participantes no ensaio.

6. No prazo de 90 dias após a conclusão do ensaio clínico, o patrocinador deve notificar aos Estados-membros a conclusão do ensaio clínico. Este prazo é reduzido para 15 dias em caso de terminação precoce do ensaio.

7. A Comissão, após consulta dos Estados-membros, deve elaborar directrizes pormenorizadas sobre a estrutura e o conteúdo dos pedidos, sobre a documentação a apresentar relativa à qualidade e ao fabrico do medicamento experimental, a eventuais testes toxicológicos e farmacológicos e a dados clínicos respeitantes ao medicamento experimental, incluindo a brochura do investigador, e sobre o conteúdo da notificação da conclusão do ensaio clínico.

Intercâmbio de informação

Artigo 8º

1. Os Estados-membros em cujos territórios o ensaio clínico se efectua devem introduzir numa base de dados apenas acessível aos Estados-membros e à Agência Europeia de Avaliação dos Medicamentos extractos do pedido inicial, eventuais alterações e a notificação da conclusão do ensaio clínico.

2. Mediante pedido de um Estado-membro ou da Comissão, as autoridades competentes a quem o ensaio foi notificado devem apresentar todos os dados adicionais em relação a tal ensaio.

3. Se houver divergências entre os Estados-membros no que respeita a ensaios clínicos multicêntricos efectuados em vários Estados-membros, a Comissão pode solicitar aos Estados-membros em questão que indiquem os motivos de tais divergências, os quais serão analisados por todos os Estados-membros.

4. A Comissão, em consulta com os Estados-membros, deve elaborar directrizes pormenorizadas sobre os dados relevantes a incluir nesta base de dados, bem como sobre os métodos de comunicação electrónica de dados.

Artigo 9º

1. Se as condições do pedido deixarem de estar preenchidas, ou se surgirem novos dados que indiciem possíveis problemas de segurança ou de carácter científico, os Estados-membros podem suspender ou proibir o ensaio. Do facto informarão imediatamente os restantes Estados-membros e a Comissão.

O Estado-membro em questão deve informar os restantes Estados-membros e a Comissão sobre as decisões tomadas e a respectiva fundamentação.

2. Se o Estado-membro considerar que o patrocinador ou investigador já não preenche as obrigações estabelecidas, deve imediatamente informar desse facto os restantes Estados-membros e a Comissão e indicar pormenorizadamente os motivos, bem como as medidas previstas.

O Estado-membro em questão deve informar imediatamente a Comissão sobre a instituição de eventuais procedimentos de infracção.

CAPÍTULO IV

Fabrico, importação e rotulagem de medicamentos experimentais

Artigo 10º

1. Os Estados-membros devem tomar todas as medidas adequadas para assegurar que o fabrico e importação de medicamentos experimentais estejam sujeitos à autorização prevista no artigo 16º da Directiva 75/319/CEE do Conselho (4).

2. Os capítulos IV e V da Directiva 75/319/CEE aplicam-se aos medicamentos experimentais.

3. As pessoas envolvidas num Estado-membro nas actividades relativas a medicamentos experimentais das pessoas referidas no artigo 21º da Directiva 75/319/CEE, na altura em que a presente directiva entre em vigor nesse mesmo Estado-membro, e que não observem o disposto nos artigos 23º e 24º da Directiva 75/319/CEE devem ser elegíveis para a prossecução de tais actividades no que respeita ao fabrico de medicamentos experimentais no Estado-membro em questão.

Artigo 11º

No tocante aos medicamentos experimentais, a Comissão deve publicar na directriz relativa à boa prática de fabrico dos medicamentos experimentais, a qual deve ser adoptada em conformidade com o artigo 19ºA da Directiva 75/319/CEE, os dados que devem constar da rotulagem externa do medicamento experimental, ou, caso não exista, da embalagem imediata, pelo menos nas línguas nacionais.

CAPÍTULO V

Observância

Artigo 12º

1. A inspecção deve verificar, em nome da Comunidade, a observância das disposições relativas à boa prática clínica nos centros relevantes, incluindo o centro de ensaio e o centro de fabrico, de qualquer laboratório utilizado no ensaio e/ou instalações do patrocinador, por intermédio de inspectores comunitários nomeados pelos Estados-membros.

2. Após a inspecção, deve ser elaborado um relatório de inspecção, o qual deve ser facultado, mediante pedido, ao patrocinador, a qualquer outro Estado-membro e à Agência Europeia de Avaliação dos Medicamentos.

3. Em caso de divergências entre os Estados-membros quanto à observância do disposto na presente directiva, a Comissão pode requerer uma nova inspecção. A coordenação de tais inspecções incumbe à Agência Europeia de Avaliação dos Medicamentos.

4. Sem prejuízo de eventuais acordos celebrados entre a Comunidade e países terceiros, a Comissão, após a recepção de um pedido fundamentado de um Estado-membro ou por sua própria iniciativa, pode requerer que o centro de ensaio e/ou as instalações do patrocinador e/ou o fabricante estabelecido num país terceiro sejam sujeitos a inspecção. A inspecção deve ser efectuada por inspectores comunitários adequadamente qualificados.

5. A Comissão, após consulta dos Estados-membros, da Agência Europeia de Avaliação dos Medicamentos e das partes interessadas, deve elaborar directrizes pormenorizadas sobre a documentação, o arquivo e as qualificações adequadas dos inspectores, bem como procedimentos de inspecção destinados a comprovar a observância da presente directiva.

CAPÍTULO VI

Comunicação da segurança clínica

Artigo 13º

1. O investigador deve notificar imediatamente ao patrocinador todos os episódios adversos graves, excepto os que o protocolo ou a brochura do investigador indiquem não carecer de notificação imediata. As notificações imediatas devem ser seguidas de relatórios pormenorizados. As notificações imediatas e os relatórios pormenorizados devem identificar os participantes no ensaio por intermédio dos números de código específicos que lhes foram atribuídos.

2. Os episódios adversos e/ou anomalias laboratoriais que o protocolo aponta como críticos para as avaliações de segurança devem ser notificados ao Comité de Ética e ao patrocinador, em conformidade com os requisitos de notificação e dentro dos prazos especificados no protocolo.

3. No que respeita às notificações de mortes, o investigador deve apresentar quer ao patrocinador quer ao Comité de Ética todos os dados adicionais que lhe sejam solicitados.

4. O patrocinador deve assegurar que todos os dados relevantes sobre possíveis reacções adversas imprevistas e fatais ou que ponham a vida em risco sejam registados e notificados logo que possível aos Estados-membros em cujo território tenham ocorrido, e, em todo o caso, dentro do prazo de sete dias após o patrocinador delas ter tomado conhecimento pela primeira vez. Todas as outras reacções adversas graves não fatais ou que não ponham a vida em risco devem ser notificadas logo que possível, e, o mais tardar, dentro de 15 dias. O patrocinador deve também notificar os investigadores.

5. Além disso, o patrocinador deve dispor de registos pormenorizados de todos os eventuais episódios adversos que lhe sejam notificados pelo ou pelos investigadores. Estes registos devem ser apresentados aos Estados-membros em cujo território o ensaio clínico esteja a decorrer.

6. Durante a execução do ensaio, o patrocinador deve apresentar aos Estados-membros do território em que o ensaio decorre, no mínimo todos os 12 meses, uma lista de todas as suspeitas de reacções adversas graves ocorridas durante todo o ensaio, bem como um resumo da segurança dos participantes no ensaio.

7. Todos os Estados-membros devem assegurar que todas as suspeitas de reacções adversas graves imprevistas a um medicamento experimental que ocorram nos respectivos territórios e lhes sejam notificadas sejam registadas e notificadas imediatamente à Agência Europeia de Avaliação dos Medicamentos, o mais tardar 15 dias após a recepção dos dados.

A Agência Europeia de Avaliação dos Medicamentos deve notificar as autoridades competentes dos restantes Estados-membros.

8. A Comissão, após consulta da Agência Europeia de Avaliação dos Medicamentos dos Estados-membros e das partes interessadas, deve elaborar directrizes sobre a recolha, verificação e apresentação das notificações de episódios adversos/reacções adversas.

CAPÍTULO VII

Disposições gerais

Artigo 14º

A presente directiva não prejudica a responsabilidade civil e criminal genérica do patrocinador e do investigador.

A menos que os Estados-membros tenham estabelecido condições precisas relativas a circunstâncias excepcionais, os medicamentos usados em ensaios clínicos não devem ser vendidos. Os Estados-membros devem notificar tais condições à Comissão.

Artigo 15º

As alterações necessárias para actualizar o disposto na presente directiva por forma a atender ao progresso científico e técnico devem ser adoptadas em conformidade com o disposto no artigo 2ºC da Directiva 75/318/CEE.

Artigo 16º

Os Estados-membros tomarão todas as medidas necessárias para dar cumprimento à presente directiva antes de 1 de Janeiro de 1999. Do facto informarão imediatamente a Comissão.

Quando os Estados-membros adoptarem tais disposições, estas deverão incluir uma referência à presente directiva ou ser acompanhadas dessa referência aquando da sua publicação oficial. As modalidades dessa referência serão adoptadas pelos Estados-membros.

Os Estados-membros devem comunicar à Comissão os textos das disposições de direito nacional que adoptem no domínio regulado pela presente directiva.

Artigo 17º

Os Estados-membros são os destinatários da presente directiva.

(1) JO 22 de 9. 2. 1965, p. 369/65.

(2) JO L 147 de 9. 6. 1975, p. 1.

(3) JO L 281 de 23. 11. 1995, p. 31.

(4) JO L 147 de 9. 6. 1975, p. 13.