Orientações sobre a minimização do risco de transmissão de agentes das encefalopatias espongiformes animais através dos medicamentos para uso humano e veterinário

(EMEA/410/01 Rev. 1 - Maio de 2001)

adoptadas pelo Comité das Especialidades Farmacêuticas (CEF) e pelo Comité dos Medicamentos Veterinários (CMV)

Julho de 2001

(2001/C 286/04)

NB:

Estas orientações foram revistas de modo a reflectir os actuais conhecimentos científicos sobre a TSE e são apresentadas sem prejuízo das eventuais medidas que as instituições comunitárias venham a tomar neste domínio.

Estas orientações conjuntas CPMP/CVMP "Nota introdutória às orientações sobre a minimização do risco de transmissão das encefalopatias espongiformes animais através dos medicamentos humanos e veterinários" substitui as seguintes orientações:

- nota introdutória às orientações sobre a minimização do risco de transmissão das encefalopatias espongiformes animais através dos medicamentos veterinários, CEF, Revisão de Setembro de 2000 (CPMP/BWP/1230/98/Rev. 1),

- nota introdutória às orientações sobre a minimização do risco de transmissão das encefalopatias espongiformes animais através dos medicamentos, CEF, Revisão de Junho de 1999 (EMEA/CVMP/145/97/Revisão).

Nota introdutória

A finalidade subjacente das presentes orientações conjuntas CPMP/CVMP é apresentar os princípios científicos que minimizam o eventual risco de transmissão da encefalopatia espongiforme através dos medicamentos humanos e veterinários. Entre estes princípios, incluem-se várias medidas de controlo, tais como o controlo da origem e da qualidade dos produtos de base e a concepção e controlo do processo de fabrico. Todas estas medidas conjugadas oferecem garantias de segurança dos produtos. Foi dada especial atenção à origem das matérias-primas e à classificação dos tecidos.

A nota introdutória às orientações foi actualizada de modo a ter em conta os comentários dos Estados-Membros e de outras partes interessadas.

A nota introdutória às orientações deve ser entendida e aplicada em conjunto com a legislação da UE em matéria de TSE(1).

1. OBSERVAÇÕES DE CARÁCTER GERAL

Entre as encefalopatias espongiformes transmissíveis (TSE) incluem-se o tremor epizoótico dos ovinos e caprinos, a doença dos veados loucos dos animais cruzados com veados e alces, a encefalopatia espongiforme bovina (BSE) dos bovinos, e ainda o Kuru e a doença de Creutzfeldt-Jakob (DCJ) dos seres humanos. Os agentes causadores destas doenças reproduzem-se nos indivíduos infectados, geralmente sem indícios de contágio detectáveis pelos actuais testes de diagnóstico aplicáveis in vivo. No fim de períodos de incubação que chegam a atingir vários anos, os agentes desencadeiam a doença, levando finalmente à morte. Não se conhecem quaisquer meios de tratamento.

O diagnóstico baseia-se em sinais clínicos com confirmação post mortem das lesões cerebrais características, por meio da histopatologia ou da detecção das proteínas fibrilares específicas das encefalopatias espongiformes. A demonstração da infecciosidade através da inoculação de tecidos suspeitos em espécies-alvo ou animais de laboratório também pode ser utilizada para confirmação, mas o período de incubação pode demorar meses ou anos. A transmissão iatrogénica das encefalopatias espongiformes já foi registada. Nos ovinos, o tremor epizoótico foi acidentalmente transmitido pela utilização da vacina Louping Ill, preparada a partir de miolos e baço de ovinos misturados e tratados com formaldeído, na qual tinham sido inadvertidamente incorporadas matérias-primas provenientes de ovinos infectados com essa doença. No homem, já se registaram casos de transmissão da DCJ que foram atribuídos à administração parentérica repetida de hormona do crescimento e gonadotropina derivadas de glândulas pituitárias de cadáveres humanos. Alguns casos de DCJ também foram atribuídos à utilização de instrumentos contaminados nas cirurgias cerebrais e ao transplante de meninges e córneas humanas.

Há poucas informações sobre as características destes agentes. São extremamente resistentes à maioria dos processos químicos e físicos que inactivam os vírus convencionais. Não induzem uma reacção detectável do sistema imunitário humano. Há barreiras naturais que limitam a expansão do contágio interespécie, mas essas barreiras podem ser atravessadas em circunstâncias apropriadas, dependendo, normalmente, da estirpe, dose, via de exposição e dimensão da barreira entre as espécies. Os estudos em animais de laboratório mostraram que a inoculação intracerebral é a via de contágio mais eficiente.

Há pelo menos 200 anos que os seres humanos estão naturalmente expostos ao agente do tremor epizoótico dos ovinos mas, apesar dos amplos estudos epidemiológicos realizados, não foi detectado qualquer sinal de transmissão do tremor epizoótico para os seres humanos. A encefalopatia espongiforme bovina (BSE) foi identificada pela primeira vez no Reino Unido, em 1986. Muitos bovinos e coortes individuais foram afectados. Não há dúvidas de que a BSE é uma infecção transmitida por via alimentar. Outros países tiveram alguns casos de BSE, quer em animais importados do Reino Unido, quer em animais indígenas. Na medida em que as propriedades biológicas do agente da BSE diferem dos do tremor epizoótico, é concebível que as barreiras entre espécies também sejam diferentes. Há provas convincentes que demonstram que a nova variante da DCJ é causada pelo agente responsável pela BSE dos bovinos.

O aparecimento de uma nova variante da DCJ nos seres humanos aumentou os receios de que o agente da BSE possa ser transmitido ao homem. Por conseguinte, toda a prudência continua a ser justificada para que os materiais biológicos das espécies afectadas por essas doenças, especialmente bovinos, não sejam utilizados no fabrico de medicamentos, a não ser para fins experimentais.

Assim, as recomendações adiante apresentadas devem ser seguidas para minimizar o risco de contaminação. Não obstante estas orientações, é de salientar que os potenciais riscos associados a um determinado medicamento terão de ser considerados caso a caso, à luz das circunstâncias específicas e dos conhecimentos actuais.

2. ÂMBITO DAS ORIENTAÇÕES

As presentes orientações analisam as implicações das TSE em matéria de medicamentos humanos e veterinários e as medidas para minimizar o risco de transmissão devido à sua utilização. Deste modo, são aplicáveis às matérias-primas de origem animal, sobretudo às provenientes de ruminantes, utilizadas na preparação de:

- substâncias activas,

- excipientes,

- matérias-primas ou produtos de base e reagentes utilizados na produção (por exemplo, soroalbumina bovina, enzimas, meios de cultura, incluindo os utilizados na preparação de bancos de células de trabalho ou de bancos de novas células mestras).

As presentes orientações também são aplicáveis aos materiais que entram em contacto directo com o equipamento de produção (e que, portanto, podem permitir a contaminação), por exemplo, nos meios de ensaio usados na validação das instalações e dos equipamentos.

As orientações abrangem os materiais de todos os ruminantes. As medidas propostas são especialmente aplicáveis às matérias-primas de origem bovina, necessitando eventualmente de algumas adaptações para poderem ser aplicadas às matérias-primas provenientes de ovinos, caprinos e outras espécies reconhecidamente susceptíveis às TSE, sem ser por meios experimentais.

À luz dos actuais conhecimentos científicos, e independentemente da sua origem geográfica, é pouco provável que o leite apresente qualquer risco de contaminação com TSE(2). Por isso, o leite e os materiais exclusivamente derivados do leite estão excluídos do âmbito das orientações, desde que o leite seja fornecido por animais saudáveis, nas mesmas condições que o leite recolhido para consumo humano. Os derivados do leite de ruminantes preparados com recurso a outros produtos de origem ruminante (por exemplo, tratamento da caseína por enzimas pancreáticos) não se encontram excluídos do âmbito das orientações devido à utilização destes últimos produtos.

Os derivados da lã e do pêlo dos ruminantes, como a lanolina, os álcoois e aminoácidos da lã também estão excluídos do âmbito das orientações, desde que tenham sido fornecidos por animais vivos. Os derivados de lã e pêlo de ruminantes preparados com recurso a outros produtos de origem ruminante (como os enzimas pancreáticos) não estão excluídos do âmbito das orientações devido à utilização destes últimos produtos.

As presentes orientações devem ser lidas em conjugação com as várias decisões da Comissão que foram progressivamente aplicadas desde 1991. Sempre que necessário, o texto faz referência a essas decisões.

3. PRODUÇÃO (INCLUINDO RECOLHA DE MATÉRIAS-PRIMAS)

Sempre que os fabricantes tiverem a possibilidade de escolher entre matérias-primas de origem ruminante e não ruminante, é preferível utilizarem estas últimas. A substituição das matérias-primas provenientes de ruminantes por materiais pertencentes a outras espécies comprovadamente afectadas por encefalopatias espongiformes transmissíveis, ou susceptíveis de serem infectadas experimentalmente por via oral, não será normalmente aceitável.

No pedido de autorização de introdução no mercado, o requerente deve apresentar informações pormenorizadas sobre a origem das matérias-primas (incluindo a origem geográfica do animal) e as outras medidas que tomou para minimizar o risco de transmissão de agentes das TSE. O fabricante de produtos farmacêuticos deve inquirir o fornecedor dessas matérias-primas para garantir que a origem e a manipulação das mesmas respeitaram as presentes orientações e os sistemas de controlo da qualidade adequados.

O risco de transmissão de agentes infecciosos pode ser grandemente reduzido, através do controlo de vários parâmetros. Entre eles, incluem-se:

- a origem dos animais,

- a natureza do tecido animal utilizado no fabrico,

- o(s) processo(s) de produção.

Não há uma abordagem única que estabeleça necessariamente a segurança de um produto e, por isso, as três abordagens supracitadas poderão ter de ser utilizadas complementarmente para minimizar o risco de contágio.

3.1. Matérias-primas de origem animal

A selecção cuidadosa das matérias-primas é o critério mais importante para garantir a segurança dos medicamentos.

3.1.1. As matérias-primas mais satisfatórias são as originárias dos países onde não se registaram quaisquer casos de BSE(3) e que possuem:

- notificação obrigatória, e

- verificação clínica e laboratorial obrigatória dos casos suspeitos.

A certificação oficial deve estar disponível. Além disso, deve garantir-se que não é introduzido qualquer risco de infecção com BSE devido aos seguintes factores:

- importação de bovinos de países onde se registou uma incidência elevada de BSE,

- importação de descendentes de fêmeas afectadas,

- utilização, nas rações dos ruminantes, de farinha de carne e ossos contendo qualquer proteína derivada de ruminantes originária de países com elevada ou baixa incidência de BSE, ou cuja situação é desconhecida(4).

3.1.2. As matérias-primas também podem ser provenientes de países onde tenham ocorrido poucos casos indígenas se, para além dos factores referidos no ponto 3.1.1:

- as carcaças de todos os animais infectados forem destruídas,

- a descendência das fêmeas afectadas não for utilizada,

- for proibido alimentar os ruminantes com proteínas derivadas de mamíferos(5),

- os animais fornecedores das matérias-primas tiverem nascido após a proibição das ditas rações; se a data de nascimento dos animais for desconhecida, para que a origem seja considerada segura, há que considerar tanto a data de entrada em vigor da proibição, como o período de incubação das TSE,

- as coortes com casos registados de BSE não forem utilizadas para o fornecimento de matérias-primas.

3.1.3. Não devem ser usadas matérias-primas provenientes de países com uma incidência elevada de BSE(6)

Juntamente com estas medidas, os requerentes da autorização de introdução no mercado devem justificar a sua estratégia de aquisição de matérias-primas, em relação à categoria das mesmas, à sua quantidade e à utilização prevista do medicamento acabado nos seres humanos. Nos países fornecedores, as matérias-primas provenientes de coortes bem controladas podem proporcionar uma margem de segurança adicional (ver anexo).

3.2. Tecidos, fluidos e secreções de animais como produtos de base

Os diversos órgãos e secreções de um animal infectado com TSE têm diferentes níveis de infecciosidade. Com base nos dados relativos ao tremor epizoótico natural, os órgãos, tecidos e fluidos foram classificados em quatro grupos principais, com diferentes riscos potenciais, como se pode ver no quadro seguinte. Embora se saiba agora que a distribuição da infecciosidade nos bovinos afectados pela BSE parece ser mais restrita, a classificação dos tecidos e fluidos corporais apresentada no quadro deverá continuar a ser tida em conta na selecção das matérias-primas. As classes que figuram no quadro são meramente indicativas, sendo importante notar os seguintes aspectos:

- a classificação dos tecidos apresentada no quadro em anexo baseia-se na titulação da infecciosidade nos ratos pela via intracerebral. Nos modelos experimentais, que utilizam estirpes adaptadas aos animais de laboratório, podem verificar-se títulos mais elevados e uma classificação dos tecidos ligeiramente diferente,

- em determinadas situações, pode ocorrer uma contaminação cruzada de tecidos com diferentes categorias de infecciosidade. O grau de risco potencial será influenciado pelas circunstâncias em que os tecidos foram recolhidos, nomeadamente pelo contacto de materiais de um grupo de baixo risco com materiais de um grupo de alto risco. Assim, a contaminação cruzada de alguns tecidos pode ser maior se os animais infectados forem abatidos por atordoamento cerebral com penetração, ou se o cérebro e/ou a medula espinal forem cortados. O risco de contaminação cruzada será menor se os fluidos corporais forem recolhidos com danos mínimos nos tecidos e as componentes celulares forem retiradas, e ainda se o sangue fetal for recolhido sem contaminação por outros tecidos maternos ou fetais, incluindo os fluidos da placenta, amnióticos e alantóicos.

- o risco de contaminação cruzada dependerá de vários factores complementares, designadamente:

- precauções adoptadas para evitar a contaminação durante a recolha de tecidos (ver atrás),

- nível de contaminação (quantidade de tecido contaminante),

- quantidade de materiais a utilizar,

- processo a que os materiais estão sujeitos durante o processo de fabrico.

Os fabricantes devem apresentar uma avaliação do risco.

Títulos de infecciosidade relativa com tremor epizoótico em tecidos e fluidos corporais de ovinos infectados naturalmente e de caprinos com tremor epizoótico clínico((Os tecidos entre parênteses não foram titulados nos estudos originais, mas a sua infecciosidade relativa é indicada por outros dados relativos às encefalopatias espongiformes. Os materiais não incluídos na lista podem ser classificados por analogia com os materiais mencionados, com base na sua composição.))

>POSIÇÃO NUMA TABELA>

3.3. Validação dos processos

A origem controlada é o critério mais importante para a obtenção de uma segurança aceitável do produto, em virtude da comprovada resistência dos agentes das TSE à maioria dos processos de inactivação.

Os estudos de validação dos processos de remoção/inactivação são difíceis de interpretar, pois é necessário tomar em consideração a natureza do material injectado e a sua relevância para a situação natural, a concepção do estudo (incluindo a redução de escala dos processos) e o método de detecção do agente (teste in vitro ou in vivo), depois da contaminação e do tratamento. São necessários mais estudos para se compreender qual é a metodologia mais adequada para os estudos de validação. Por isso estes estudos não são actualmente exigidos, de um modo geral. Contudo, se for alegado que os processos de fabrico conseguem remover ou inactivar os agentes das TSE, estas alegações terão de ser fundamentadas por estudos de validação adequados. Os estudos de validação são específicos para cada processo.

Para além das limitações específicas aplicáveis aos estudos de validação em matéria de TSE e sua interpretação, o principal obstáculo é identificar as medidas capazes de remover ou inactivar efectivamente os agentes das TSE, durante o fabrico de medicamentos biológicos. Os fabricantes são incentivados a continuarem a investigar os métodos de remoção e inactivação, a fim de identificarem medidas e processos que contribuam para assegurar a remoção ou inactivação desses agentes.

Seja como for, a concepção de um processo de produção deve ter em conta, sempre que possível, as informações disponíveis sobre os métodos que se pensa serem susceptíveis de inactivar ou remover os agentes das TSE.

Alguns processos de produção podem contribuir consideravelmente para a redução do risco de contaminação com TSE, por exemplo, os processos utilizados no fabrico de sebo e seus derivados (ver infra).

3.4. Idade dos animais

Dado que se verifica uma acumulação da infecciosidade das TSE ao longo de um período de incubação de vários anos, a utilização de animais jovens poderá ser prudente.

3.5. Produtos específicos

O sebo utilizado como produto de base para o fabrico de derivados de sebo deve ser produzido através de um método pelo menos tão fiável e rigoroso como os referidos na Decisão 92/562/CE da Comissão. Produtos derivados de sebo, como o glicerol e os ácidos gordos, fabricados através de processos rigorosos, foram sujeitos a uma análise específica, tendo sido considerado que não é provável que sejam infecciosos. São exemplos de processos rigorosos:

- transesterificação ou hidrólise a uma temperatura não inferior a 200 °C, durante pelo menos 20 minutos, sob pressão (produção de glicerol, ácidos gordos e ésteres de ácidos gordos),

- saponificação com NaOH 12 M (produção de glicerol e de sabão):

- por um processo em descontínuo: a uma temperatura não inferior a 95 °C, durante pelo menos 3 horas, ou

- por um processo em contínuo: a uma temperatura não inferior a 140 °C e sob pressão, durante pelo menos 8 minutos, ou equivalente.

Gelatina:

- No tocante à gelatina produzida a partir de ossos de bovino(7), todos os parâmetros seguintes contribuirão para a segurança deste produto:

- a origem geográfica dos animais,

- os crânios e as medulas espinais devem ser retirados do produto de base(8),

- também é recomendado que as vértebras sejam excluídas, tendo especialmente em conta a origem geográfica,

- o método de fabrico actualmente preferido é o "processo alcalino",

- devem existir sistemas, como a certificação ISO 9000 e a análise dos riscos e identificação dos pontos críticos de controlo (HACCP), para a fiscalização do processo de produção e a constituição dos lotes (isto é, a definição de cada lote, a separação dos lotes, a limpeza entre lotes, etc.),

- devem implementar-se processos que assegurem a rastreabilidade e fazer auditorias aos fornecedores dos produtos de base.

- Quanto à gelatina produzida a partir da pele de bovino:

- deve ser evitada qualquer contaminação cruzada com matérias-primas que possam ser infecciosas.

Os fabricantes devem apresentar uma avaliação do risco.

4. OBSERVAÇÕES FINAIS

É necessário que a avaliação do risco associado à BSE tome cuidadosamente em consideração todos os parâmetros citados, e a opção preferida deverá ser a de evitar a utilização de matérias-primas provenientes de animais reconhecidamente susceptíveis às TSE (fora do contexto experimental) nos produtos fabricados pela indústria farmacêutica. A aceitabilidade de um determinado medicamento que contenha esses materiais, ou que possa vir a contê-los em consequência do fabrico, será influenciada por vários factores, entre os quais:

- a origem documentada e registada dos animais,

- a natureza do tecido animal utilizado no fabrico,

- o(s) processo(s) de produção,

- a via de administração,

- a quantidade de tecido utilizada nos medicamentos,

- a dose terapêutica máxima (dose diária e duração do tratamento),

- a utilização prevista do produto.

Os fabricantes de produtos farmacêuticos e os produtores de medicamentos de origem animal são responsáveis pela selecção de medidas adequadas e pela sua justificação. O estado da ciência e da tecnologia deve ser tomado em consideração.

Não obstante estas orientações, é de salientar que os potenciais riscos associados a um determinado medicamento terão de ser considerados caso a caso, à luz das circunstâncias específicas e dos conhecimentos actuais.

Estas orientações também devem ser utilizadas na avaliação de cada produto, com base numa análise dos riscos e benefícios.

(1) A Decisão 2000/418/CE da Comissão define matérias de risco específicas, mas os medicamentos, os seus produtos de base e os produtos intermediários estão excluídos desta legislação.

Contudo, sob reserva de restrições jurídicas, as matérias de risco específicas, conforme definidas na Decisão 2000/418/CE da Comissão ou em quaisquer actualizações futuras, não devem ser normalmente utilizadas na produção de medicamentos, dos seus produtos de base e dos produtos intermediários (incluindo substâncias activas, excipientes e reagentes), a menos que tal se justifique.

Em circunstâncias excepcionais e justificadas, pode prever-se a utilização de matérias de risco específicas para a produção de substâncias activas, quando, após a realização da avaliação dos riscos (descrita na nota introdutória às orientações sobre a minimização do risco de transmissão das encefalopatias espongiformes animais através dos medicamentos humanos e veterinários) e tendo em conta o uso clínico previsto, o requerente da autorização de introdução no mercado puder apresentar uma análise benefício/risco positiva.

(2) Para avaliar e minimizar os riscos associados aos medicamentos veterinários para uso nas espécies ruminantes, é necessário que o requerente e as respectivas entidades competentes tenham em consideração outros factores de importância específica apenas para essas espécies. Esses factores são descritos em pormenor no respectivo documento para adopção de uma posição (EMEA/CVMP/121/01).

(3) Tanto o Gabinete Internacional de Epizootias (OIE - Office International des Epizooties) como o Comité Científico Director (SSC - Scientific Steering Committee) da Comissão Europeia estão a elaborar critérios de classificação dos países e zonas de acordo com a sua situação em matéria de BSE. A versão mais recente do capítulo sobre a BSE do Código Sanitário Internacional Anual do OIE pode ser consultado no site do OIE na internet: http://www.oie.int. Os pareceres do SSC estão disponíveis no site da Comissão Europeia na internet: http://europe.eu.int/comm/food/fs/bse/index_en.htm. Em caso de necessidade, as presentes orientações serão actualizadas quando a classificação da OIE/SSC tiver sido concluída.

(4) Para avaliar e minimizar os riscos associados aos medicamentos veterinários para uso nas espécies ruminantes, é necessário que o requerente e as respectivas entidades competentes tenham em consideração outros factores de importância específica apenas para essas espécies. Esses factores são descritos em pormenor no respectivo documento para adopção de uma posição (EMEA/CVMP/121/01).

(5) Proteínas referidas na Decisão 94/381/CE da Comissão, alterada.

(6) Decisão 98/256/CE do Conselho, de 16 de Março de 1998, relativa a determinadas medidas de emergência em matéria de protecção contra a encefalopatia espongiforme bovina.

(7) O produto de base é constituído pelos ossos antes de lhes ser retirada a gordura.

(8) Não é possível prever futura distribuição geográfica da BSE e das TSE. Qualquer alteração na sua distribuição poderá resultar, no pior dos cenários, numa retirada do mercado dos produtos farmacêuticos que contêm gelatina. Devido ao grande número de medicamentos que utilizam a gelatina como excipiente e à "longa vida" da gelatina, desde a sua produção até ao fim do prazo de validade dos produtos farmacêuticos, uma eventual retirada do mercado teria consequências dramáticas em termos de fornecimento de medicamentos essenciais. Por conseguinte, o crânio e a medula espinal devem ser retirados dos produtos de base da gelatina derivada de ossos de bovino seja qual for a origem geográfica dos animais em causa.

ANEXO

Projecto de requisitos de abastecimento das matérias-primas a utilizar para o fabrico de medicamentos humanos e veterinários a partir de coortes bem controladas

O princípio científico subjacente ao conceito de coortes bem controladas é atraente, mas a sua aplicação e policiamento exigem uma maior reflexão.

Entre os critérios distintivos das coortes bem controladas incluem-se os seguintes:

- não terem tido casos de TSE,

- nunca terem sido alimentadas com proteínas derivadas de mamíferos (Decisão 94/381/CE da Comissão, alterada),

- terem um historial de reprodução totalmente documentado,

- o material genético novo nelas introduzido ser exclusivamente proveniente de coortes em que também não existam casos de BSE,

- os animais serem imediatamente identificáveis.

As salvaguardas adicionais proporcionadas por coortes bem controladas dependeriam:

- da criação e instalação de um sistema de supervisão de coortes bem controladas pelo requerente e as autoridades de controlo do(s) país(es) em causa,

- da exequibilidade e eficácia de inspecções e controlos adequados, dependentes da dimensão da coorte e da quantidade de material a recolher,

- da exactidão dos certificados pertinentes.

Os critérios supramencionados são cumulativos.