PT Jornal Oficial da União Europeia C 73/1

Nota orientadora sobre a minimização do risco de transmissão de agentes das encefalopatias espongiformes animais através dos medicamentos para uso humano e veterinário (EMA/410/01 Rev.3)

2011/C 73/01

A presente nota proporciona orientações sobre a minimização do risco de transmissão de agentes das encefalopatias espongiformes animais através dos medicamentos para uso humano e veterinário.

Trata-se da terceira revisão técnica da Nota Orientadora sobre a EET (Encefalopatia Espongiforme Transmissível), efectuada com o objectivo de atender aos progressos da ciência na área das encefalopatias espongiformes transmissíveis, bem como à evolução da situação respeitante à EEB (Encefalopatia Espongiforme Bovina) em todo o mundo.

No tocante à classificação de países ou regiões em função do risco de EEB, a presente revisão da Nota Orientadora fará referência às regras estabelecidas pela Organização Mundial da Saúde Animal (OIE), substituindo a anterior classificação RGB. Todavia, em relação aos países que foram classificados de acordo com os critérios da RGB mas ainda não classificados em função dos critérios da OIE, deve aplicar-se a actual classificação RGB, desde que não haja provas de alteração significativa no seu risco de EEB.

Foram introduzidos novos critérios para a proveniência e a transformação de gelatina e de derivados do sangue de bovino utilizados no fabrico de medicamentos para uso humano e veterinário, bem como uma nova subsecção dedicada a peptonas.

Substitui a anterior revisão da Nota Orientadora (EMEA/410/01 Rev. 2, publicada no Jornal Oficial da União Europeia C 24 de 28.1.2004, p. 6). A data proposta para a aplicação da presente Nota Orientadora revista é 1 de Julho de 2011.

1. INTRODUÇÃO

1.1. Contexto científico

As encefalopatias espongiformes transmissíveis (EET) são doenças degenerativas crónicas do sistema nervoso caracterizadas pela acumulação de uma isoforma anormal de uma glicoproteína celular conhecida por PrP ou proteína do prião. A isoforma anormal da PrP (PrPEET) difere da PrP normal (PrPc) pelo facto de ser altamente resistente à protease e à desnaturação térmica. Considera-se que a PrPEET é o agente infeccioso responsável pela transmissão das EET.

As EET animais incluem:

— a encefalopatia espongiforme bovina (EEB), nos bovinos;

— o tremor epizoótico, nos ovinos e caprinos;

— a doença emaciante crónica (CWD – Chronic Wasting Disease) nos cervídeos (veados e alces);

— a encefalopatia transmissível da marta (TME – Transmissible Mink Encephalopathy), nas martas de criação;

— a encefalopatia espongiforme dos felinos (FSE – Feline Spongiform Encephalopathy), em felídeos (especificamente nos gatos domésticos e em felinos de grande porte em cativeiro); e

— a encefalopatia espongiforme dos ungulados exóticos em jardins zoológicos.

No ser humano, as encefalopatias espongiformes abrangem várias formas da doença de Creutzfeldt-Jakob (DCJ), o Kuru, a síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker (GSS) e a Insónia Familiar Fatal (IFF).

Foi notificada a transmissão iatrogénica de encefalopatias espongiformes. Nos ovinos, o tremor epizoótico foi acidentalmente transmitido pela utilização da vacina Louping Ill, preparada a partir do cérebro e baço de ovino misturados e tratados com formaldeído, na qual tinham sido inadvertidamente incorporadas matérias provenientes de ovinos infectados com essa doença. Também se registou a transmissão do tremor epizoótico de ovinos a caprinos na sequência da utilização de uma vacina inactivada com formol contra a agalactia contagiosa, preparada com homogenados de cérebro e glândulas mamárias de ovinos infectados com Mycoplasma agalactiae. No homem, foram notificados casos de transmissão da DCJ atribuídos à administração parentérica de hormona do crescimento e de gonadotropina derivadas da hipófise de cadáveres humanos. Alguns casos de DCJ foram também atribuídos à utilização de instrumentos contaminados, na cirurgia do cérebro, e ao transplante de dura-máter e córneas humanas.

A transmissão das EET entre espécies é limitada por várias barreiras naturais, sendo a transmissibilidade afectada pela espécie de origem, a estirpe do prião, a dose, a via de exposição e, nalgumas espécies, o alelo do gene PRNP do hospedeiro. As barreiras entre espécies podem ser ultrapassadas em condições adequadas.

A EEB foi diagnosticada, pela primeira vez, no Reino Unido em 1986, tendo sido afectados muitos bovinos e um grande número de efectivos. Apurou-se que a EEB é uma doença transmitida por via alimentar, nomeadamente através das farinhas de carne e de ossos obtidas a partir de animais afectados pelas EET. Verificaram-se casos de EEB noutros países, quer em animais importados do Reino Unido, quer em animais autóctones. Há provas convincentes de que a nova variante da DCJ (vDCJ) é causada pelo agente etiológico da EEB nos bovinos. Por conseguinte, continua a justificar-se a máxima prudência no fabrico de medicamentos quando forem utilizadas matérias biológicas provenientes das espécies espontaneamente afectadas pelas EET, em especial os bovinos.

No decurso dos programas de vigilância activa, identificaram-se duas formas, anteriormente desconhecidas, de EEB atípica (EEB-I, também designada por BASE – encefalopatia espongiforme amilóide bovina –, e EEB-S) em casos esporádicos e raros na Europa, América do Norte e Japão. As letras «I» e «S» remetem para as posições electroforécticas inferior e superior das respectivas isoformas de PrPEET resistentes à protease. De notar que se registaram casos atípicos em países nos quais não tinham ocorrido, até então, casos de EEB clássica, como a Suécia, ou nos quais tinha ocorrido apenas um pequeno número de casos de EEB clássica, como o Canadá ou os EUA. O agente da EEB atípica foi transmitido experimentalmente a ratinhos transgénicos que exprimiam a proteína do prião humana e a um macaco Cynomolgus.

O tremor epizoótico está presente em todo o mundo e foi notificado na maioria dos países europeus. A sua incidência é mais elevada em Chipre. Embora o ser humano tenha estado exposto durante mais de 250 anos ao tremor epizoótico espontâneo, não há dados epidemiológicos que permitam estabelecer uma relação directa entre ele e as encefalopatias espongiformes no ser humano (1). No entanto, subsiste um risco teórico, actualmente não quantificável, de que alguns suplementos proteicos contaminados pela EEB possam ter sido ingeridos por ovinos. Além disso, há que partir do pressuposto de que qualquer agente da EEB introduzido na população de pequenos ruminantes através de alimentos contaminados é susceptível de ser reciclado e amplificado (2).

É importante infectar células com agentes das EET para se conceberem ensaios e por razões científicas de base. Obteve-se algum êxito, sobretudo, embora não exclusivamente, com linhas celulares neuronais. Não se conhecem ainda bem as condições necessárias para infectar células, e o processo é difícil, exigindo combinações específicas de agentes e de células. Não se considera adequado formular recomendações específicas em termos de substratos celulares a utilizar na produção de substâncias biológicas ou de origem biotecnológica. No entanto, nas avaliações dos riscos deve ter-se em conta a possibilidade de infecção de linhas celulares com agentes das EET.

1.2. Conformidade regulamentar

Avaliação dos riscos– Dado ser inevitável a utilização de matérias de origem animal na produção de alguns medicamentos e só raramente ser possível suprimir totalmente o risco na fonte, as medidas adoptadas para controlar o risco de transmissão das EET animais através dos medicamentos constituem uma minimização, e não uma supressão, do risco. Por conseguinte, a conformidade regulamentar deve assentar numa avaliação do risco que atenda a todos os factores pertinentes explicitados na presente Nota Orientadora (ver adiante).

Base jurídica– A presente Nota Orientadora é publicada pela Comissão Europeia de acordo com os seguintes textos

Anexo I, parte I, módulo 3, secção 3.2: Conteúdo: princípios e requisitos básicos, ponto 9 da Directiva 2001/83/CE do Parlamento Europeu e do Conselho, de 6 de Novembro de 2001, que estabelece um código comunitário relativo aos medicamentos para uso humano (3), alterada, e

Anexo I, Título I, parte 2, secção C, Controlo dos materiais de base, da Directiva 2001/82/CE que estabelece um código comunitário relativo aos medicamentos veterinários (4), alterada.

Estas directivas estabelecem que os requerentes de autorizações de introdução no mercado de medicamentos para uso humano e veterinário demonstrem que tais medicamentos são fabricados de acordo com a versão mais recente da presente Nota Orientadora publicada no Jornal Oficial da União Europeia. Trata-se de uma obrigação que se mantém após a concessão da autorização de introdução no mercado.

Por definição, o princípio das matérias de risco especificadas, tal como definidas no Regulamento (CE) n.o 999/2001 do Parlamento Europeu e do Conselho (5), de 6 de Novembro de 2001, não se aplica aos medicamentos. Todavia, o Regulamento (CE) n.o 1774/2002 do Parlamento Europeu e do Conselho (6), aplicável desde 1 de Maio de 2003, estabelece regras sanitárias relativas aos subprodutos animais não destinados ao consumo humano. Regra geral, e a menos que devidamente justificado, todos os subprodutos animais usados como matérias de base no fabrico de medicamentos devem ser matérias da categoria 3 (ou seja, seguras) ou equivalentes, tal como definidas no Regulamento (CE) n.o 1774/2002. A justificação para a utilização de substâncias derivadas de outras matérias com elevada infecciosidade deve surgir na sequência de uma avaliação adequada da relação risco/benefício (ver adiante).

A presente Nota Orientadora deve ser interpretada em conjugação com os vários instrumentos jurídicos da União Europeia, nomeadamente as decisões da Comissão progressivamente aplicadas desde 1991. Sempre que necessário, são indicadas referências a essas decisões. As declarações de tomada de posição e as notas explicativas elaboradas pelo Comité dos Medicamentos para Uso Humano (CMUH) e pelo Comité dos Medicamentos para Uso Veterinário (CMUV) são ainda aplicáveis para efeitos de conformidade regulamentar, a menos que sejam alteradas pela presente Nota Orientadora.

Uma monografia de carácter geral intitulada «Produtos que envolvem o risco de transmissão dos agentes das encefalopatias espongiformes animais» consta da Farmacopeia Europeia. Esta monografia, que remete para um capítulo de carácter geral da Farmacopeia Europeia, é idêntica à presente Nota Orientadora. A monografia constitui a base para a emissão de certificados de adequação, um procedimento que demonstra a conformidade EET das substâncias e matérias utilizadas no fabrico de medicamentos para uso humano e veterinário.

Clarificação da Nota Orientadora– À medida que progredirem os conhecimentos científicos sobre as EET, em especial sobre a patogénese destas doenças, o CMUH e o respectivo Grupo de Trabalho «Produtos Biológicos», em colaboração com o CMUV e o seu Grupo de Trabalho «Produtos Imunológicos», poderão vir a ter que elaborar orientações suplementares, sob a forma de declarações de tomada de posição ou de notas explicativas, para clarificar a presente Nota Orientadora. Estas orientações suplementares serão publicadas pela Comissão, bem como no sítio Web da Agência Europeia de Medicamentos, e serão devidamente tomadas em consideração no âmbito da certificação da Direcção Europeia da Qualidade dos Medicamentos e Cuidados de Saúde (DEQM).

2. ÂMBITO DE APLICAÇÃO

Espécies animais relevantes em termos das EET– Os bovinos, ovinos, caprinos e outros animais que possam ser naturalmente susceptíveis a infecção com agentes das encefalopatias espongiformes transmissíveis ou susceptíveis de infecção por via oral, excepto o ser humano (7) e outros primatas, são definidos como «espécies animais relevantes em termos das EET» (8).

Matérias– A presente Nota Orientadora diz respeito a matérias derivadas de «espécies animais relevantes em termos das EET» usadas na preparação de:

substâncias activas,

excipientes e adjuvantes, e

matérias-primas, matérias de base e reagentes utilizados na produção (por exemplo, albumina de soro de bovino; enzimas; meios de cultura, incluindo os utilizados na preparação de bancos de células de trabalho, ou de novos bancos de células de referência, para medicamentos sujeitos a uma nova autorização de introdução no mercado).

A presente Nota Orientadora é igualmente aplicável às matérias que entram em contacto directo com o equipamento de produção dos medicamentos, ou que possam entrar em contacto com eles, e constituem, portanto, uma eventual fonte de contaminação.

As matérias usadas na validação das instalações e do equipamento, por exemplo meios de cultura utilizados em experiências de enchimento para efeitos de validação de processos de enchimento asséptico, devem ser consideradas em conformidade com a presente Nota Orientadora se o ou os seus constituintes provierem de tecidos sem infecciosidade detectável (tecidos da categoria IC), se tiver sido analisado o risco de contaminação cruzada com tecidos potencialmente infecciosos (ver secção 3.3) e se essas matérias provierem de países com um risco negligenciável de EEB ou com um risco controlado de EEB (respectivamente, categorias A e B - ver secção 3.2). Estas informações devem ser apresentadas no processo de autorização de introdução no mercado e verificadas no decurso da inspecção de rotina para comprovar a conformidade com as boas práticas de fabrico (BPF).

Consideram-se conformes com a presente Nota Orientadora outras matérias, tais como agentes de limpeza, amaciadores e lubrificantes, que entrem em contacto com o medicamento no decurso do fabrico de rotina, da fase de acabamento ou do acondicionamento primário, se se tratar de derivados do sebo preparados de acordo com processos físico-químicos rigorosos, descritos na secção 6.

Lotes de sementes, bancos de células e fermentação/produção de rotina (9)– Para efeitos de conformidade regulamentar, são abrangidos pela presente Nota Orientadora as sementes de referência, ou bancos de células de referência, respeitantes aos pedidos de autorização de introdução no mercado apresentados após 1 de Julho de 2000 (no que respeita ao medicamentos para uso humano) e 1 de Outubro de 2000 (no que se refere aos medicamentos veterinários).

As sementes de referência e bancos de células de referência,

para antigénios de vacinas,

para medicamentos obtidos por processos biotecnológicos, descritos no anexo do Regulamento (CE) n.o 726/2004 do Parlamento Europeu e do Conselho (10), e

para outros medicamentos em cujo fabrico sejam utilizados lotes de sementes ou sistemas de bancos de células,

já aprovados para o fabrico de um constituinte de um medicamento autorizado devem ser considerados conformes à presente Nota Orientadora, ainda que constem de pedidos de autorização de introdução no mercado apresentados após 1 de Julho de 2000 (no que respeita aos medicamentos para uso humano) e 1 de Outubro de 2000 (no que se refere aos medicamentos veterinários).

Os bancos de células de referência e as sementes de referência criados antes de 1 de Julho de 2000 (no que respeita aos medicamentos para uso humano) e 1 de Outubro de 2000 (no que se refere aos medicamentos veterinários), mas ainda não aprovados como constituintes de um medicamento autorizado, devem demonstrar que satisfazem os requisitos da presente Nota Orientadora. Se, em relação a alguma matéria-prima, matéria de base ou reagente utilizado para a criação destes bancos de células ou destas sementes, já não se encontrarem disponíveis provas documentais exaustivas, o requerente deve apresentar uma avaliação dos riscos tal como descrita na secção 4 da presente Nota Orientadora.

As sementes de trabalho ou os bancos de células de trabalho criados, utilizados no fabrico de medicamentos, autorizados antes de 1 de Julho de 2000 (medicamentos para uso humano) e 1 de Outubro de 2000 (medicamentos veterinários), que tenham sido submetidos a uma avaliação dos riscos adequada pela autoridade competente dos Estados-Membros ou pela EMEA e declarados aceitáveis, devem ser igualmente considerados conformes.

No entanto, se as matérias derivadas de «espécies animais relevantes em termos das EET» forem utilizadas em processos de fermentação/produção de rotina ou na criação de sementes de trabalho e de bancos de células de trabalho, o requerente deve demonstrar que preenchem os requisitos da presente Nota Orientadora.

3. CONSIDERAÇÕES GERAIS

3.1. Princípios científicos de minimização dos riscos

Caso possam optar, os fabricantes devem preferir a utilização de matérias de «espécies animais não relevantes em termos das EET» ou de origem não animal. Devem ser expostos os motivos da utilização de matérias derivadas de «espécies animais relevantes em termos das EET» em vez de matérias derivadas de «espécies animais não relevantes em termos das EET» ou de origem não animal. Se tiverem de ser utilizadas matérias derivadas de «espécies animais relevantes em termos das EET», há que atender a todas as medidas necessárias para minimizar o risco de transmissão das EET.

Não se encontram ainda disponíveis testes de diagnóstico in vivo facilmente aplicáveis para detecção da infecciosidade das EET. O diagnóstico baseia-se na confirmação post mortem da existência de lesões cerebrais características, através da histopatologia e/ou da detecção da PrPEET pelo Western blot ou por imunoensaio. Para confirmação, utiliza-se igualmente a demonstração da infecciosidade através da inoculação de tecido suspeito em espécies-alvo ou em animais de laboratório. No entanto, dado o longo período de incubação de todas as EET, os resultados dos testes in vivo apenas se encontram disponíveis meses ou anos depois.

Conceberam-se diversos testes imunoquímicos para a detecção da PrPEET em amostras post mortem, e alguns são agora considerados extremamente sensíveis. Todavia, a sua capacidade para detectar um animal infectado depende do momento da colheita de amostras em relação ao momento da exposição, do tipo de tecido colhido e da dose infecciosa adquirida, assim como do momento consequencial do início da doença clínica. As informações actualmente disponíveis sobre o modo como estes factores podem ser afectados por variações das estirpes são insuficientes.

Embora o rastreio dos animais de origem por meio de testes in vitro possa evitar a utilização de animais em fases tardias de incubação da doença e proporcionar informações sobre a situação epidemiológica de um dado país ou região, nenhum dos testes é considerado adequado para confirmar, sem ambiguidades, o estatuto negativo de um animal.

A minimização do risco de transmissão das EET baseia-se em três parâmetros complementares:

— os animais de origem e a sua origem geográfica;

— a natureza das matérias de origem animal utilizadas no fabrico e os eventuais procedimentos;

— aplicados para evitar a contaminação cruzada com matérias de risco mais elevado;

— o(s) processo(s) de produção, incluindo o sistema de garantia de qualidade em vigor para assegurar a uniformidade e a rastreabilidade do produto.

3.2. Origem dos animais

As matérias de origem usadas na produção de matérias destinadas ao fabrico de medicamentos devem provir de animais considerados próprios para consumo humano, na sequência de uma inspecção ante e post mortem em conformidade com as condições da UE ou equivalentes (países terceiros), excepto as matérias provenientes de animais vivos, que devem ser declarados saudáveis na sequência de um exame clínico.

3.2.1. Origem geográfica

3.2.1.1. Matérias de origem bovina

A Organização Mundial da Saúde Animal (OIE) (11) estabelece os critérios de avaliação do estatuto dos países no capítulo dedicado à encefalopatia espongiforme bovina do Código Zoossanitário Internacional. Os países ou regiões são classificados do seguinte modo:

A. Países ou regiões com um risco negligenciável de EEB

B. Países ou regiões com um risco controlado de EEB

C. Países ou regiões com um risco indeterminado de EEB.

Conforme previsto no Regulamento (CE) n.o 999/2001 da Comissão, alterado (12), a classificação dos países ou das suas regiões em função do respectivo risco de EEB, com base nas regras estabelecidas pela OIE, é juridicamente vinculativa na UE desde 1 de Julho de 2007. A Decisão 2007/453/CE da Comissão (13), alterada, estabelece a classificação dos países ou regiões em função do respectivo risco de EEB.

Anteriormente, o Comité Científico Director (CCD) (14) da Comissão Europeia tinha estabelecido um sistema temporário de classificação dos países de acordo com o respectivo risco geográfico de EEB (RGB) (15).

Para efeitos da presente Nota Orientadora, deve utilizar-se a classificação da EEB baseada nas regras da OIE. Se um país anteriormente classificado de acordo com os critérios de RGB do CCD ainda não tiver sido classificado de acordo com as regras da OIE, pode utilizar-se a classificação RGB até se efectuar a classificação da OIE, desde que não haja provas de alteração significativa no seu risco de EEB (16).

Sempre que possível, os animais devem provir de países com o menor risco possível de EEB [países com um risco negligenciável de EEB (Categoria A)], a menos que se justifique a utilização de matérias originárias de países com um risco de EEB mais elevado. Algumas das matérias indicadas na secção 6, «Considerações específicas», podem ser originárias de países com um risco controlado de EEB (Categoria B) e, nalguns casos, de países com um risco indeterminado de EEB (Categoria C), desde que sejam aplicados os controlos e respeitados os requisitos especificados nas secções relevantes que se seguem. Fora estas excepções, os animais não devem ser originários de países com um risco indeterminado de EEB (Categoria C) e há que apresentar sempre uma justificação para a utilização de animais originários destes países.

3.2.1.2. Ovinos e caprinos (pequenos ruminantes)

Foram notificados casos clínicos espontâneos de tremor epizoótico em vários países do mundo. Uma vez que, nos ovinos e caprinos, a EEB pode ser confundida com o tremor epizoótico, a origem das matérias derivadas de pequenos ruminantes deve atender, como medida de precaução, à prevalência quer da EEB quer do tremor epizoótico no país em causa, bem como aos tecidos de onde provêm as matérias.

Os princípios respeitantes aos «efectivos (fechados) de bovinos com risco negligenciável de EEB» (ver secção 3.2.2) deviam ser igualmente aplicados no contexto dos pequenos ruminantes, a fim de desenvolver um enquadramento que permita definir o estatuto em matéria de EEB de um efectivo de pequenos ruminantes. No que respeita aos ovinos, dada a preocupação em relação à possível existência de EEB, podia ponderar-se a utilização de um ou mais genótipos que revelem resistência à EEB/tremor epizoótico no estabelecimento de efectivos isentos de EET (17). No entanto, deve também ter-se em consideração a possibilidade de os genótipos resistentes ao tremor epizoótico poderem ser sensíveis à EEB (exposição experimental por via oral) ou ao tremor epizoótico atípico (casos espontâneos). Relativamente aos caprinos, não se realizaram estudos suficientes sobre a sensibilidade específica do genótipo.

As matérias provenientes de pequenos ruminantes devem ser, de preferência, originárias de países com uma longa tradição de ausência de tremor epizoótico. Será obrigatório justificar matérias com outras origens.

3.2.2. Efectivos (fechados) de bovinos com risco negligenciável de EEB

A origem mais segura é a de países ou regiões com um risco negligenciável de EEB (países da categoria A). Os restantes países podem ter, ou ter tido, casos de EEB, e o conceito prático de «efectivos (fechados) de bovinos com risco negligenciável de EEB» foi proposto pelo CCD e aprovado pelo CMUH e pelo CMUV. Os critérios de atribuição e manutenção do estatuto de «efectivos (fechados) de bovinos com risco negligenciável de EEB» constam do parecer do CCD de 22 e 23 de Julho de 1999 (18).

De momento, não é possível quantificar a redução do risco geográfico de EEB em relação aos bovinos provenientes de «efectivos (fechados) de bovinos com risco negligenciável de EEB». No entanto, espera-se que tal redução do risco seja significativa. Por conseguinte, o recurso a tais efectivos fechados de bovinos deve ser analisado no âmbito da avaliação dos riscos, juntamente com a classificação OIE do país.

3.3. Partes, fluidos orgânicos e secreções de animais como matérias de base

Os diversos órgãos e secreções de um animal infectado com EET têm diferentes níveis de infecciosidade. Se houver que recorrer a «espécies animais relevantes em termos das EET», dever-se-á ponderar a utilização de matérias da categoria do risco mais reduzido. Os quadros constantes do anexo da presente Nota Orientadora (19) resumem os dados actuais sobre a distribuição da infecciosidade e da PrPEET em bovinos com EEB e em ovinos e caprinos com tremor epizoótico (20).

As informações constantes dos quadros baseiam-se unicamente em observações de casos de doença espontânea ou de infecção primária experimental pela via oral (em bovinos), mas não incluem dados relativos a modelos que utilizem estirpes dos agentes das EET que foram adaptadas a animais para experiências, visto que os fenótipos das estirpes que resultam de subcultura podem diferir de modo significativo e imprevisível dos fenótipos existentes na doença espontânea. Uma vez que se comprovou que a detecção imuno-histoquímica e/ou através do Western blot da proteína do hospedeiro anormalmente configurada (PrPEET) é um marcador de infecciosidade, os resultados do teste à PrPEET foram apresentados paralelamente aos dados do bioensaio. Os tecidos são agrupados em três grandes categorias de infecciosidade, independentemente do estádio da doença:

Categoria IA : Tecidos com elevada infecciosidade: tecidos do sistema nervoso central (SNC), com um elevado grau de infecciosidade nas últimas fases de todas as EET, bem como certos tecidos anatomicamente ligados ao SNC. Categoria IB : Tecidos com menor infecciosidade: tecidos periféricos com resultados positivos de infecciosidade e/ou PrPEET em pelo menos uma forma de EET. Categoria IC : Tecidos sem infecciosidade detectável: tecidos examinados com vista à detecção de infecciosidade, sem que esta tenha sido detectada, e/ou de PrPEET, com resultados negativos.

Os tecidos da categoria IA e as substâncias deles derivadas não devem ser utilizados no fabrico de medicamentos, a menos que tal se justifique (ver secção 5).

Embora a categoria dos tecidos de menor infecciosidade (tecidos da categoria IB) quase seguramente abranja alguns (como o sangue) que envolvem um risco inferior a outros (como os tecidos linfo-reticulares), os dados sobre o grau de infecciosidade nestes tecidos são insuficientes para que possa subdividir-se esta categoria em vários graus de risco. É igualmente evidente que a inclusão de um dado tecido numa categoria pode depender da doença e da espécie em causa e estar sujeito a revisão, à medida que surjam novos dados.

No que respeita à avaliação do risco (ver secção 4), os fabricantes e/ou os titulares ou requerentes da autorização de introdução no mercado devem atender aos quadros de classificação dos tecidos constantes do anexo da presente Nota Orientadora.

As categorias constantes dos quadros são meramente indicativas, sendo importante sublinhar os seguintes aspectos:

— Em determinadas situações, pode ocorrer a contaminação cruzada de tecidos pertencentes a diferentes categorias de infecciosidade. O risco potencial depende das circunstâncias em que os tecidos foram retirados, em especial caso haja contacto de tecidos com menor infecciosidade ou sem infecciosidade detectável (tecidos das categorias IB e IC) com tecidos de elevada infecciosidade (tecidos da categoria IA). Assim, a contaminação cruzada de alguns tecidos pode ser maior, se os animais infectados forem abatidos por atordoamento cerebral (com ou sem penetração), ou se o cérebro e/ou a espinal medula forem seccionados. O risco de contaminação cruzada será menor, se os fluidos corporais forem recolhidos com muito poucos danos tecidulares, se os componentes celulares forem retirados e se o sangue fetal for recolhido sem ser contaminado por outros tecidos maternos ou fetais, incluindo a placenta e os fluidos amniótico e alantóico. Em relação a certos tecidos, é muito difícil, ou até mesmo impossível, evitar a contaminação cruzada com tecidos da categoria IA (como o crânio). A avaliação dos riscos deve atender a este facto.

— Em relação a certas classes de substâncias, as técnicas de atordoamento/abate utilizadas podem ser importantes para determinar o risco potencial (21), dada a probabilidade de disseminação de partículas cerebrais para os órgãos periféricos, designadamente para os pulmões. Devem descrever-se as técnicas de atordoamento/abate, bem como os procedimentos de remoção de tecidos com elevada infecciosidade. Os procedimentos de recolha de tecidos/órgãos animais a utilizar e as medidas aplicadas para evitar a contaminação cruzada com matérias de risco mais elevado devem também ser pormenorizadamente expostos.

— O risco de contaminação de tecidos e órgãos com matérias do sistema nervoso central susceptíveis de estarem infectadas com EEB devido ao método de atordoamento utilizado no abate de bovinos depende dos seguintes factores: — quantidade de infecciosidade de EEB existente no cérebro do animal abatido; — grau de lesão cerebral; — disseminação de partículas cerebrais no corpo do animal.

Há que atender a estes factores, à classificação OIE/RGB dos animais de origem, à idade dos animais (no que respeita aos bovinos) e aos resultados dos testes post mortem dos bovinos por métodos validados.

Os princípios subjacentes acima expostos poderiam ser igualmente aplicáveis aos ovinos e aos caprinos.

O risco de contaminação cruzada dependerá de vários factores complementares, designadamente:

— das medidas adoptadas para evitar a contaminação durante a colheita de tecidos (ver supra);

— do grau de contaminação (quantidade de tecido contaminante);

— da quantidade e tipos de matérias recolhidos simultaneamente.

Os fabricantes ou os titulares/requerentes de autorizações de introdução no mercado devem atender ao risco de contaminação cruzada.

3.4. Idade dos animais

Uma vez que a infecciosidade das EET aumenta cumulativamente nos bovinos durante um período de incubação de vários anos, é prudente utilizar matérias provenientes de animais jovens.

Foi notificada a presença de matérias infecciosas essencialmente no sistema nervoso central e tecidos associados, assim como no sistema linfo-reticular, em função do agente da EET (EEB, em bovinos, e tremor epizoótico, em ovinos e caprinos). Desconhece-se, em ambas as espécies, a evolução temporal exacta da infecciosidade nas partes do corpo e nos tecidos respectivos a partir da data de infecção, pelo que se torna difícil dar orientações claras quanto à idade a partir da qual os diversos tecidos podem estar infectados e não devem ser colhidos. Mantém-se válida a recomendação inicial de colher tecidos em animais mais jovens. De salientar ainda que os critérios da idade dependem também da origem geográfica. A idade é um parâmetro mais importante no caso de matérias provenientes de países nos quais o risco é mais elevado (países das categorias B e C) do que de países onde o risco de EEB é negligenciável (países da categoria A).

3.5. Processo de fabrico

A avaliação da redução global do risco de EET ligado a um medicamento deve atender às medidas de controlo instituídas em relação aos seguintes pontos:

— origem das matérias-primas/matérias de base, e

— processo de fabrico.

A origem controlada é um critério muito importante para que se alcance uma segurança aceitável do produto, em virtude da resistência comprovada dos agentes das EET à maioria dos processos de inactivação.

Devem existir sistemas de garantia de qualidade, como a certificação ISO 9000, a HACCP (22) ou as BPF, para o controlo do processo de produção e a construção dos lotes (isto é, a definição de lote, a separação dos lotes e a limpeza entre lotes). Devem existir procedimentos que assegurem a rastreabilidade, a auditoria interna e a auditoria dos fornecedores de matérias-primas/matérias de base.

Alguns processos de produção, como os processos utilizados no fabrico de derivados de sebo (ver secção 6), podem contribuir muito para a redução do risco de contaminação com EET. Uma vez que essa transformação tão rigorosa não pode ser aplicada a muitos produtos, é provável que processos que envolvam a remoção física, como a precipitação e a filtração para remoção de matérias ricas em priões, sejam mais adequados do que tratamentos químicos. Deve ser apresentada uma descrição do processo de fabrico, nomeadamente dos controlos durante o fabrico, e devem ser debatidas as medidas que poderão contribuir para reduzir ou suprimir a contaminação com agentes das EET. Caso haja vários locais de fabrico, há que identificar claramente as etapas realizadas em cada local. Devem ser descritas as medidas aplicadas para assegurar a rastreabilidade de cada lote de produção até aos produtos de base.

Processo de limpeza– Pode ser difícil validar a limpeza do equipamento utilizado no que respeita à eliminação dos agentes das EET. Foi referido que, após a exposição a preparações com uma concentração muito elevada de agentes das EET, uma infecciosidade detectável pode permanecer associada à superfície de aço inoxidável. A remoção de todas as proteínas adsorvidas através da utilização de hidróxido de sódio 1 M ou de desinfectantes que libertem cloro (p. ex., 20 000 ppm de cloro durante 1 hora) foi considerada uma abordagem aceitável, caso o equipamento exposto a material possivelmente contaminado não possa ser substituído. Tratamentos mais suaves, com concentrações limitadas de alcalis ou de lixívia estabilizada, quando correctamente formuladas com detergentes e utilizadas a temperaturas específicas, revelaram na remoção de priões uma eficiência semelhante à dos tratamentos clássicos com NaOH ou cloro. Pareceu também ser eficiente na inactivação de agentes de EET um tratamento à base de peróxido de hidrogénio vaporizado. Estes novos tratamentos são mais compatíveis com matérias delicadas e podem ser adequados para utilização prática (23).

Se forem utilizadas matérias de risco no fabrico de um produto, há que aplicar processos de limpeza, incluindo medidas de controlo, para minimizar o risco de contaminação cruzada entre lotes de produção. Tais processos são especialmente importantes se, na mesma instalação, forem manuseadas matérias de várias categorias de risco utilizando o mesmo equipamento. Caso se utilizem matérias da categoria IA no fabrico de um produto, há que utilizar equipamento reservado para esse efeito, salvo justificação em contrário.

É necessário prosseguir a investigação no sentido de se desenvolverem e validarem novos procedimentos de descontaminação destinados a baixar o risco de contaminação cruzada colocado pelas matérias e pelos dispositivos que não são compatíveis com os procedimentos recomendados pela OMS.

Validação da remoção/inactivação– Os estudos de validação dos processos de remoção/inactivação dos agentes das EET podem ser difíceis de interpretar. É necessário atender à natureza do material intencionalmente contaminado e à sua relevância para a situação natural, à concepção do estudo (incluindo a redução de escala dos processos) e ao método de detecção do agente (teste in vitro ou in vivo). São necessários mais estudos para compreender qual é a metodologia de «preparação do material intencionalmente contaminado» mais adequada para os estudos de validação. Por este motivo, de um modo geral, estes estudos não são actualmente exigidos. No entanto, se se alegar a segurança de um produto em relação às EET com base na capacidade de remoção ou inactivação dos agentes das EET do processo de fabrico, tais alegações devem ser comprovadas através de estudos de investigação adequados (24).

Os fabricantes, para além de deverem recorrer a fontes adequadas, devem ser incentivados a prosseguir a investigação de métodos de remoção e inactivação, para identificarem medidas/processos que contribuam para assegurar a remoção ou inactivação dos agentes das EET. Em todo o caso, a concepção de um processo de produção deve ter em conta, sempre que possível, as informações disponíveis sobre os métodos susceptíveis de poderem inactivar ou remover estes agentes.

Em relação a certos tipos de produtos (ver secção 6.3, Sangue e derivados de sangue de bovino), para os quais não se encontram ainda disponíveis uma remoção e uma inactivação validadas, pode ser necessária a avaliação do processo. Esta deve basear-se na matéria de base e em dados publicados respeitantes ao risco de EET.

4. AVALIAÇÃO DOS RISCOS DE MATÉRIAS OU SUBSTÂNCIAS UTILIZADAS NO FABRICO E PREPARAÇÃO DE MEDICAMENTOS NO ÂMBITO DA CONFORMIDADE REGULAMENTAR

A avaliação dos riscos associados às EET requer uma atenção escrupulosa a todos os parâmetros expostos na secção 3.1 (Princípios científicos de minimização dos riscos).

Como foi referido na introdução à presente Nota Orientadora, a conformidade regulamentar baseia-se nos resultados favoráveis da avaliação dos riscos. Esta, efectuada pelo fabricante e/ou pelo titular ou requerente da autorização de introdução no mercado em relação a cada uma das matérias ou substâncias provenientes de «espécies animais relevantes em termos das EET» utilizadas no fabrico do medicamento, deve demonstrar que foram tomados em consideração todos os factores de risco das EET e, sempre que possível, que o risco foi minimizado graças à aplicação dos princípios descritos na presente Nota Orientadora. Os certificados de conformidade EET emitidos pela DEQM podem ser utilizados como base da avaliação dos riscos pelos titulares ou requerentes de autorizações de introdução no mercado.

A avaliação do risco global dos medicamentos, efectuada pelos titulares ou requerentes de autorizações de introdução no mercado, deve atender às avaliações de risco de todas as diferentes matérias provenientes de «espécies animais relevantes em termos das EET» e, se adequado, à redução ou inactivação dos agentes das EET nas etapas de fabrico da substância activa e/ou do produto acabado.

A determinação final da conformidade regulamentar incumbe à autoridade competente.

Os fabricantes e/ou titulares ou requerentes das autorizações de introdução no mercado de medicamentos para uso humano e veterinário devem seleccionar e justificar as medidas de controlo em relação a um determinado produto derivado de uma «espécie animal relevante em termos das EET», atendendo devidamente aos mais recentes progressos científicos e técnicos.

5. AVALIAÇÃO DA RELAÇÃO RISCOS/BENEFÍCIOS

Para além dos parâmetros referidos na secção 3 (que podem ser abrangidos num certificado de conformidade EET emitido pela DEQM) e na secção 4, a aceitabilidade de um dado medicamento que contenha matérias derivadas de «espécies animais relevantes em termos das EET», ou que possa conter essas matérias em virtude do seu fabrico, deve atender ainda aos seguintes factores:

— via de administração do medicamento,

— quantidade de matérias animais utilizadas no medicamento,

— dose terapêutica máxima (dose diária e duração do tratamento),

— utilização prevista do medicamento e suas vantagens clínicas,

— presença de uma barreira entre espécies.

Os tecidos com elevada infecciosidade (tecidos da categoria IA) e as substâncias deles derivadas não devem ser utilizados no fabrico de medicamentos, nem das matérias de base e dos produtos intermédios respectivos (incluindo substâncias activas, excipientes e reagentes), excepto em casos devidamente justificados. Devem ser apresentados os motivos pelos quais não podem ser utilizadas quaisquer outras matérias. Em tais circunstâncias excepcionais e fundamentadas, pode ser previsto o recurso a tecidos com elevada infecciosidade no fabrico de substâncias activas se, após a execução da avaliação dos riscos tal como descrito na secção 4 da presente Nota Orientadora e tendo em conta a indicação clínica prevista, o requerente da autorização de introdução no mercado puder apresentar uma avaliação positiva da relação risco/benefício. As substâncias provenientes de matérias da categoria IA, caso a sua utilização se justifique, devem ser produzidas a partir de animais originários de países com um risco de EEB negligenciável (categoria A).

6. CONSIDERAÇÕES ESPECÍFICAS

As matérias referidas infra, preparadas a partir de «espécies animais relevantes em termos das EET», são consideradas em conformidade com a presente Nota Orientadora desde que observem, no mínimo, as condições que se seguem. Os requerentes/titulares das autorizações de introdução no mercado devem apresentar as informações relevantes ou o certificado de conformidade concedido pela DEQM.

6.1. Colagénio

O colagénio é uma proteína fibrosa e um dos componentes do tecido conjuntivo dos mamíferos.

A documentação que comprova a conformidade do colagénio com a presente Nota Orientadora deve ser apresentada respeitando o disposto nas secções 3 a 5. Além disso, devem ser igualmente tomados em consideração os seguintes aspectos:

— Em relação ao colagénio produzido a partir do osso, aplicam-se as condições especificadas para a gelatina (ver adiante). Espera-se do processo de fabrico do colagénio uma capacidade de inactivação inferior ao da gelatina. Assim, a origem torna-se um aspecto mais crítico a considerar.

— O colagénio produzido a partir de tecidos como couros, peles, tendões e nervos não representa, em geral, um risco mensurável de EET, desde que, na sua extracção, seja evitada a contaminação com matérias potencialmente infectadas, como o sangue e/ou tecidos do sistema nervoso central. Portanto, os couros representam uma matéria-prima mais segura para implantes humanos derivados do colagénio. No entanto, seria difícil eliminar a contaminação cruzada com matérias cerebrais libertadas durante o processo de abate que pudessem ter secado na superfície dos couros. Este é outro dos aspectos a ter em conta na avaliação da segurança desta matéria de base.

O processo de fabrico do colagénio pode ter algumas fases em comum com o fabrico da gelatina, como o tratamento alcalino e com sulfato de sódio, os tratamentos com hidróxido de cálcio e hidróxido de sódio ou o tratamento enzimático. Todavia, mesmo estas fases comuns podem diferir em termos de duração e de pH, o que pode resultar em diferenças significativas na sua capacidade de inactivação. Os fabricantes deviam realizar, pelo menos, uma avaliação do processo com base nas semelhanças das fases de fabrico do colagénio, comparando com fases de inactivação conhecidas no fabrico da gelatina, a fim de garantir a segurança do produto. Além da transformação, existem também diferenças na utilização final das matérias e, por conseguinte, na avaliação dos riscos; enquanto a gelatina tem uma vasta utilização na administração por via oral, muitas aplicações do colagénio assumem a forma de implantes cirúrgicos. A avaliação dos riscos deve atender também a este aspecto.

6.2. Gelatina

A gelatina é uma proteína natural e solúvel, gelificante ou não, obtida por hidrólise parcial do colagénio produzido a partir de ossos, couros e peles de animais.

A documentação que comprova a conformidade da gelatina com a presente Nota Orientadora deve ser apresentada respeitando o disposto nas secções 3 a 5. Além disso, devem ser igualmente tomados em consideração os seguintes aspectos (25):

i) Matéria de base utilizada

A gelatina utilizada nos medicamentos pode ser fabricada a partir de ossos ou couros.

— O couro como matéria de base- Em termos dos conhecimentos actuais, os couros utilizados na produção de gelatina constituem um produto de base mais seguro do que o osso. No entanto, recomenda-se vivamente que sejam aplicadas medidas para evitar a contaminação cruzada com matérias potencialmente infectadas durante a extracção.

— O osso como matéria de base- Se os ossos forem utilizados para fabricar a gelatina, a qualidade das matérias de base deve ser controlada como parâmetro suplementar da garantia de segurança do produto final. Assim, devem aplicar-se as seguintes disposições:

ii) Métodos de fabrico

— Couros- Não são exigidas medidas específicas em relação às condições de transformação da gelatina produzida a partir do couro, desde que sejam aplicadas medidas de controlo para evitar a contaminação cruzada quer durante a extracção a partir do couro, quer durante o processo de fabrico.

— Ossos- Se os ossos forem utilizados como matéria de base, o modo de fabrico será o segundo parâmetro que irá garantir a segurança da gelatina.

A gelatina pode ser fabricada a partir de ossos provenientes de países com um risco negligenciável, controlado ou indeterminado de EEB (categorias A, B e C) cuja origem esteja conforme com as condições descritas na secção 6.2, alínea i), utilizando o processo de fabrico ácido, alcalino ou térmico/sob pressão.

O processo de fabrico será tido em consideração aquando da realização da avaliação dos riscos, conforme descrito na secção 4 da presente Nota Orientadora. Nas experiências de validação da gelatina, tanto o método de fabrico ácido como o alcalino revelaram uma inactivação/remoção global da infecciosidade das EET semelhante. Os estudos demonstraram que um tratamento alcalino adicional (pH 13, 2 horas) dos ossos/osseína reforça a capacidade de inactivação/remoção das EET do processo de fabrico. Contribuem igualmente para a segurança da gelatina outras operações de transformação, como a filtração, a cromatografia por permuta de iões e a esterilização UHT.

Num processo típico de fabrico alcalino, os ossos são finamente triturados, desengordurados com água quente e desmineralizados com ácido clorídrico diluído (a uma concentração não inferior a 4 % e a pH < 1,5) durante um período de, pelo menos, dois dias, a fim de produzir a osseína. Segue-se um tratamento alcalino com uma solução saturada de cal (pH de, pelo menos, 12,5) durante um período mínimo de 20 dias.

Os ossos de bovino podem igualmente ser tratados através de um processo ácido. A fase do tratamento pela cal é então substituída pelo pré-tratamento ácido, em que a osseína é tratada com um pH inferior a 3,5 durante um mínimo de 10 horas.

No processo de tratamento ácido e alcalino, procede-se a uma fase de tratamento térmico instantâneo (esterilização) a 138 °C durante, pelo menos, 4 segundos.

No processo térmico/sob pressão, os ossos secos, desengordurados e triturados são autoclavados com vapor saturado a uma pressão superior a 3 bar e a uma temperatura mínima de 133 °C, durante um período de, pelo menos, 20 minutos, seguido de extracção da proteína com água quente.

As fases de acabamento são semelhantes nos processos alcalino, ácido e térmico/sob pressão e incluem a extracção da gelatina, a lavagem, a filtração e a concentração.

6.3. Sangue e derivados de sangue de bovino

O soro fetal de bovino é frequentemente utilizado em culturas de células. O soro fetal de bovino deve ser obtido a partir de fetos, colhidos em matadouros, em vacas saudáveis e próprias para consumo humano. O útero deve ser completamente retirado e o sangue fetal deve ser colhido num espaço ou local destinado a esse efeito, por punção cardíaca para um sistema de colheita fechado, em condições de assepsia.

O soro de vitelo recém-nascido é colhido a partir de vitelos com menos de 20 dias de vida, sendo o soro de vitelo colhido de animais com idade inferior a 12 meses. No que respeita ao soro de bovino dador, visto poder provir de animais com idade inferior a 36 meses, deve ser bem definida e documentada a situação negativa em matéria de EET do efectivo dador. O soro deve ser sempre colhido de acordo com protocolos especificados por pessoal formado nestes procedimentos, a fim de evitar a contaminação cruzada com tecidos de risco mais elevado.

No que respeita ao sangue e aos derivados de sangue de bovino, é necessário apresentar a documentação comprovativa da observância da presente Nota Orientadora, tendo em conta as medidas enumeradas nas secções 3 a 5. Além disso, devem ser igualmente tomados em consideração os seguintes aspectos:

i) Rastreabilidade

Há que assegurar a rastreabilidade de cada lote de soro ou plasma até ao matadouro. Os matadouros devem dispor de listas de explorações de onde os animais provêm. Se o soro for produzido a partir de animais vivos, devem existir registos de cada lote de soro que assegurem a rastreabilidade até às explorações.

ii) Origem geográfica

Embora nos bovinos a infecciosidade dos tecidos em relação à EEB seja mais limitada do que sucede com o tremor epizoótico, como medida de precaução o sangue de bovino deve ser originário de países da categoria A. O sangue de bovino originário de países da categoria B é também aceitável, desde que no abate de animais com mais de 21 meses de idade (26) não exista o risco de contaminação cruzada de sangue com matérias cerebrais.

iii) Métodos de atordoamento

Se as matérias forem colhidas de animais abatidos, o método de abate é importante para garantir a segurança dessas matérias. Comprovou-se que o atordoamento através de pistola de êmbolo, com ou sem mielotomia, bem como através de pistola pneumática, especialmente se houver injecção de ar, pode destruir o cérebro e disseminar tecido cerebral na corrente sanguínea. O método de atordoamento não penetrante deixou de constituir uma alternativa ao método de atordoamento penetrante, uma vez que se demonstrou a contaminação do sangue com matérias cerebrais (27). Pode esperar-se um risco negligenciável da electronarcose (28), embora esta não seja inteiramente segura porque, quando não resulta, os animais podem ter que vir a ser atordoados. No que respeita ao processo de colheita de sangue de bovino há, portanto, que descrever os métodos de atordoamento.

Sempre que não possa evitar-se o risco de contaminação cruzada do sangue com cérebro, nas operações de abate de rotina, em países com um risco controlado de EEB (categoria B), devem aplicar-se medidas de segurança, como a restrição da idade dos bovinos e/ou a redução de agentes infecciosos durante o fabrico.

iv) Idade

Nos países com um risco controlado de EEB (categoria B), deve aplicar-se, a título cautelar, um limite de idade de 21 meses para o sangue ou derivados de sangue de bovino, quando o fabrico não garantir uma redução significativa de agentes das EET. Considera-se suficiente um limite de idade de 30 meses para os derivados do sangue, quando puder demonstrar-se uma redução significativa de agentes das EET conforme descrito infra.

v) Redução de agentes das EET durante o fabrico

Relativamente aos derivados de sangue, deve estimar-se, a partir de estudos de investigação, a capacidade do processo de fabrico para reduzir/eliminar os agentes das EET. A estimativa pode assentar em dados publicados ou em dados internos, sempre que puder demonstrar-se que esses dados são relevantes para o processo de fabrico específico. Caso não possa concluir-se que a capacidade de redução é comparável, recomenda-se que os fabricantes procedam à realização de estudos de investigação para cada produto. Pode ser suficiente um ensaio bioquímico, se houver provas científicas de que o ensaio está relacionado com os dados de infecciosidade. Foram elaboradas orientações gerais destinadas a estudos de investigação sobre a redução dos agentes das EET (29). Nos estudos de investigação do risco de contaminação do sangue com cérebro, recomenda-se o recurso a preparações enriquecidas com matérias cerebrais.

Quadro 1

Critérios de aceitação de sangue/soros e de bovino e seus derivados

Produto Soro fetal de bovino Soro de vitelo dador Soro de bovino adulto dador Soro de vitelo Soro/plasma de bovino adulto Soro/plasma/derivado de soro de bovino adulto Derivado de soro de bovino adulto Derivado de soro de bovino adulto Origem geográfica dos bovinos Cat. A e B Cat. A e B Cat. A e B (30) Cat. A e B Cat. A Cat. B Cat. A Cat. B Idade dos bovinos nascituro < 1 ano < 36 meses < 1 ano Sem limites < 21 meses (31) Sem limites < 30 meses Abate/contaminação cruzada de sangue com matérias do SNC Sem risco de contaminação cruzada Com risco de contaminação cruzada Demonstração de redução de priões durante o fabrico Não Não Sim (32)

6.4. Derivados do sebo

O sebo é a gordura obtida a partir de tecidos como os das zonas subcutâneas, abdominais e intermusculares e de ossos. O sebo utilizado como matéria de base para o fabrico dos seus derivados deve provir de «matérias da categoria 3 ou equivalente», tal como definidas no Regulamento (CE) n.o 1774/2002 do Parlamento Europeu e do Conselho, de 3 de Outubro de 2002, que estabelece regras sanitárias relativas aos subprodutos animais não destinados ao consumo humano.

Considera-se improvável que produtos derivados do sebo, como o glicerol e os ácidos gordos, fabricados através de processos rigorosos, possam ser infecciosos. Estes produtos foram objecto de análises específicas do CEF e do CMUV. Por este motivo, estas matérias, desde que fabricadas em condições pelo menos tão rigorosas como as adiante indicadas, serão consideradas conformes à presente Nota Orientadora, independentemente da sua origem geográfica e da natureza dos tecidos de que os derivados do sebo provêm. São exemplo de processos rigorosos:

— a transesterificação ou hidrólise a uma temperatura não inferior a 200 °C, durante pelo menos 20 minutos, sob pressão (produção de glicerol, ácidos gordos e ésteres de ácidos gordos),

— a saponificação com NaOH 12 M (produção de glicerol e de sabão) — processo descontínuo: a uma temperatura não inferior a 95 °C, durante pelo menos 3 horas, — processo contínuo: a uma temperatura não inferior a 140 °C, sob pressão, durante pelo menos 8 minutos, ou equivalente,

— a destilação a 200 °C.

É improvável que os derivados do sebo fabricados de acordo com estas condições constituam qualquer espécie de risco de EET, pelo que devem ser considerados conformes à presente Nota Orientadora.

Há que comprovar a conformidade com a presente Nota Orientadora dos derivados do sebo produzidos noutras condições.

6.5. Carvão Animal

O carvão animal é preparado através da carbonização de tecidos animais, como os ossos, a temperaturas superiores a 800 °C. Salvo justificação em contrário, a matéria de base para o fabrico de carvão animal deve ser constituída por matérias da categoria 3 ou equivalente, tal como definidas no Regulamento (CE) N.o 1774/2002 do Parlamento Europeu e do Conselho, de 3 de Outubro de 2002, que estabelece regras sanitárias relativas aos subprodutos animais não destinados ao consumo humano. Independentemente da origem geográfica e da natureza do tecido, para efeitos de conformidade regulamentar, o carvão animal deve ser considerado conforme à presente Nota Orientadora.

É improvável que o carvão fabricado de acordo com estas condições constitua qualquer espécie de risco de EET, pelo que deve ser considerado conforme à presente Nota Orientadora. Há que comprovar a conformidade com a presente Nota Orientadora do carvão produzido noutras condições.

6.6. Leite e derivados do leite

À luz dos actuais conhecimentos científicos e independentemente da sua origem geográfica, é pouco provável que o leite de bovino constitua qualquer espécie de risco de contaminação com as EET (33).

Algumas matérias, como a lactose, são extraídas do soro lácteo, o líquido resultante da coagulação na produção de queijo. A coagulação pode envolver a utilização de coalheira de vitelo, um extracto do abomaso, ou de coalheira derivada de outros ruminantes. O CMUH/CMUV procederam a uma avaliação dos riscos da lactose e de outros derivados do soro lácteo produzidos a partir da coalheira de vitelo, tendo concluído que o risco de EET é negligenciável se a coalheira for produzida de acordo com o processo descrito no relatório de avaliação dos riscos (34). Esta conclusão foi avalizada pelo CCD (35), que também procedeu a uma avaliação geral do risco de EET da coalheira (36).

É improvável que os derivados do leite de bovino fabricados de acordo com condições abaixo descritas constituam qualquer espécie de risco de EET, pelo que devem ser considerados conformes à presente Nota Orientadora:

— o leite provém de animais saudáveis e é colhido nas mesmas condições que o leite destinado ao consumo humano; e

— na preparação de tais derivados (ex.: caseína extraída por enzimas pancreáticas), a única matéria de ruminantes usada é a coalheira de vitelo.

Há que comprovar a conformidade com a presente Nota Orientadora dos derivados do leite produzidos através de outros processos ou de coalheiras derivadas de outras espécies de ruminantes.

6.7. Derivados da Lã

Os derivados da lã e do pêlo de ruminantes, como a lanolina e os álcoois de lã derivados do pêlo, devem ser considerados conformes à presente Nota Orientadora, se a lã e o pêlo provierem de animais vivos.

É improvável que constituam qualquer espécie de risco de EET os derivados da lã produzidos a partir de lã proveniente de animais abatidos, declarados «próprios para consumo humano», e cujo processo de fabrico, no que respeita ao pH, temperatura e duração do tratamento, observe pelo menos uma das condições de transformação exigidas, adiante referidas, pelo que devem ser considerados conformes à presente Nota Orientadora.

— Tratamento a pH ≥ 13 (inicial, correspondente a uma concentração mínima de NaOH de 0,1M) e a e 60 °C durante pelo menos 1 hora, o que sucede normalmente durante a fase de refluxo do tratamento orgânico alcalino;

— Destilação molecular a ≥ 220 °C e a pressão reduzida.

Há que comprovar a conformidade com a presente Nota Orientadora dos derivados da lã produzidos noutras condições.

6.8. Aminoácidos

Os aminoácidos podem ser obtidos por hidrólise de matérias com várias origens.

Salvo justificação em contrário, a matéria de base utilizada no fabrico de aminoácidos deve provir de «matérias da categoria 3 ou equivalente», tal como definidas no Regulamento (CE) no 1774/2002 do Parlamento Europeu e do Conselho, de 3 de Outubro de 2002, que estabelece regras sanitárias relativas aos subprodutos animais não destinados ao consumo humano.

É improvável que os aminoácidos preparados de acordo com as condições de transformação a seguir indicados constituam qualquer espécie de risco de EET, pelo que devem ser considerados conformes à presente Nota Orientadora.

— os aminoácidos produzidos a partir de couros e peles por um processo que envolva a exposição das matérias a um pH de 1 a 2, depois a um pH > 11, seguida de um tratamento térmico a 140 °C durante 30 minutos a 3 bar;

— os aminoácidos ou péptidos resultantes são filtrados após a produção; e

— a realização de uma análise, utilizando um método validado e sensível, para verificar a existência de eventuais macromoléculas residuais intactas, sendo fixado um limite adequado.

Há que comprovar a conformidade com a presente Nota Orientadora dos aminoácidos produzidos noutras condições.

6.9. Peptonas

As peptonas são hidrolisados parciais de proteínas, obtidos por digestão enzimática ou ácida. Utilizam-se em meios de cultura microbiológicos que contribuem para as necessidades nutricionais de microrganismos susceptíveis de serem utilizados como existências de sementes ou em fermentações à escala industrial destinadas à produção de medicamentos para uso humano ou veterinário, incluindo vacinas. É significativo o interesse da utilização de proteínas vegetais como alternativa às proteínas de origem animal. No entanto:

— quando se utiliza a gelatina como matéria de origem proteica, remete-se para a secção 6.2, «Gelatina», da presente Nota Orientadora;

— quando se utiliza a caseína como matéria de origem proteica, remete-se para a secção 6.6, «Leite e derivados do leite», da presente Nota Orientadora;

— quando a matéria de origem proteica é constituída por tecidos de animais de espécies relevantes em termos de EET, estes tecidos devem provir de animais próprios para consumo (ver secção 3.2, «Animais de origem» da presente Nota Orientadora) com, no máximo, 30 meses, no que respeita a bovinos provenientes de países com um risco controlado de EEB (categoria B); a idade dos animais tem uma importância mínima, quando os animais provierem de países com um risco negligenciável de EEB (categoria A).

(1) Esta questão está a ser actualmente estudada pela AESA e pelo CEPCD. Para informações actualizadas, consultar o seguinte sítio web: http://registerofquestions.efsa.europa.eu/roqFrontend/questionsListLoader?mandate=M-2009-0221

(2) Em Janeiro de 2005, após ter sido confirmada a existência de EEB num caprino em França, foram tomadas medidas legislativas suplementares em matéria de monitorização e de aumento de testes aos pequenos ruminantes. O aumento da vigilância não identificou casos suplementares de EEB em ovinos e caprinos na UE.

(3) JO L 311 de 28.11.2001, p. 67.

(4) JO L 311 de 28.11.2001, p. 1.

(5) JO L 147 de 31.5.2001, p. 1.

(6) JO L 273 de 10.10. 2002, p. 1. O Regulamento (CE) n.o 1774/2002 foi revogado pelo Regulamento (CE) n.o 1069/2009, que é aplicável a partir de 4 de Março de 2011 (JO L 300 de 14.11.2009, p. 1).

(7) O Comité dos Medicamentos para Uso Humano (CMUH) e o respectivo Grupo de Trabalho «Produtos Biológicos» publicou orientações regulamentares e documentos de tomada de posição sobre medicamentos derivados de tecidos humanos no que respeita à DCJ e à vDCJ. Estas orientações encontram-se acessíveis no seguinte endereço: http://www.ema.europa.eu

(8) Os suínos e as aves, que são espécies animais particularmente úteis para a produção de medicamentos, não são naturalmente susceptíveis a infecção por via oral. Por conseguinte, não são espécies animais relevantes em termos das EET, na acepção da presente Nota Orientadora. Os cães, os coelhos e os peixes também não são espécies animais relevantes em termos das EET, na acepção da presente Nota Orientadora.

(9) Ver também: Documento para adopção de uma posição sobre a avaliação do risco de transmissão de agentes das encefalopatias espongiformes animais pelas master seeds de referência utilizadas na produção de vacinas veterinárias (EMEA/CVMP/019/01 - Fevereiro de 2001), adoptado pelo Comité dos Medicamentos Veterinários (CMV) em Julho de 2001 (JO C 286 de 12 de Outubro de 2001, p. 12).

(10) JO L 136 de 30.4.2004, p. 1.

(11) http://www.oie.int/eng/Status/BSE/en_BSE_free.htm

(12) Regulamento (CE) n.o 722/2007 (JO L 164 de 26.6.2007, p. 7).

(13) JO L 172 de 30.6.2007, p. 84.

(14) O Comité Científico Director, instituído pela Decisão 97/404/CE da Comissão (JO L 169 de 27.6.1997, p. 85), assiste a Comissão na obtenção dos melhores pareceres científicos disponíveis sobre questões relacionadas com a saúde dos consumidores. A partir de Maio de 2003, as suas funções foram retomadas pela Autoridade Europeia para a Segurança dos Alimentos (AESA): http://www.efsa.europa.eu

(15) A classificação do risco geográfico de EEB (RGB) do Comité Científico Director da Comissão Europeia indica o grau de probabilidade da existência de um ou mais bovinos infectados com a EEB, em fase clínica ou pré-clínica, num dado país ou região. O quadro que se segue apresenta a definição das quatro categorias:

Nível de RGB Presença de um ou mais bovinos infectados com a EEB, em fase clínica ou pré-clínica, numa região geográfica ou país I Altamente improvável II Improvável, mas não excluída III Provável, mas não confirmada, ou confirmada a um nível inferior IV Confirmada a um nível superior (≥ 100 casos/1 milhão de bovinos adultos por ano)

No sítio web do CCD, encontram-se os relatórios de avaliação do RGB por país (http://ec.europa.eu/food/fs/sc/ssc/outcome_en.html).

(16) Os peritos consideram que o sistema de classificação RGB é suficientemente estável, pelo que pode continuar a ser utilizado, durante o período intercalar, para se demonstrar a conformidade com as presentes orientações.

(17) Parecer do painel científico dos riscos biológicos sobre o «Programa de criação de ovinos resistentes às EET»: http://www.efsa.europa.eu/EFSA/efsa_locale-1178620753812_1178620775678.htm

(18) Parecer científico do CCD relativo às condições relacionadas com os «efectivos (fechados) de bovinos com risco negligenciável de EEB», adoptado na reunião de 22 e 23 de Julho de 1999. http://ec.europa.eu/food/fs/sc/ssc/out56_en.html

(19) Os quadros de classificação dos tecidos baseiam-se nas directrizes mais recentes da OMS sobre a distribuição da infecciosidade nos tecidos nas encefalopatias espongiformes transmissíveis (2010) http://www.who.int/bloodproducts/tablestissueinfectivity.pdf

(20) A AESA está actualmente a reexaminar um parecer científico sobre a infecciosidade de EEB/EET em tecidos de pequenos ruminantes (Pergunta n.o EFSA-Q-2010-052). Para informações actualizadas, consultar: http://registerofquestions.efsa.europa.eu/roqFrontend/questionsListLoader?mandate=M-2010-0041

(21) Parecer do CCD sobre métodos de atordoamento e risco de EEB (Risco de disseminação de partículas cerebrais para o sangue e a carcaça quando são utilizados determinados métodos de atordoamento), adoptado na sua reunião de 10 e 11 de Janeiro de 2002. http://ec.europa.eu/food/fs/sc/ssc/out245_en.pdf

Relatório do Grupo de Trabalho da AESA sobre o risco de EEB proveniente da disseminação de partículas cerebrais para o sangue e a carcaça.

Pergunta n.o EFSA-Q-2003-122, adoptado em 21 de Outubro de 2004, http://www.efsa.europa.eu/EFSA/efsa_locale-1178620753812_1178620777397.htm

(22) Análise do risco e pontos críticos de controlo.

(23) Directrizes da OMS sobre a distribuição da infecciosidade nos tecidos das encefalopatias espongiformes transmissíveis (2006) http://www.who.int/bloodproducts/tse/WHO%20TSE%20Guidelines%20FINAL-22%20JuneupdatedNL.pdf

(24) Directrizes para a investigação do processo de fabrico de medicamentos derivados de plasma no que respeita ao risco de vDCJ (CPMP/BWP/5136/03).

(25) Com base no parecer do painel científico dos riscos biológicos da Autoridade Europeia para a Segurança dos Alimentos intitulado «Quantitative assessment of the human BSE risk posed by gelatine with respect to residual BSE risk» (Avaliação quantitativa do risco da EEB para o ser humano colocado pela gelatina no que respeita ao risco residual de EEB), The EFSA Journal, 312, (1-28). http://www.efsa.europa.eu/EFSA/efsa_locale-1178620753812_1178620776107.htm.

Os requisitos aplicáveis à selecção das matérias de base e ao fabrico são adequados para a gelatina a utilizar em medicamentos para uso humano e veterinário por via oral ou parentérica.

(26) Parecer do painel científico dos riscos biológicos sobre a avaliação do limite de idade dos bovinos para efeitos de remoção de determinadas matérias de risco especificadas (MRE). Pergunta n.o EFSA-Q-2004-146, adoptado em 28 de Abril de 2005.

(27) Directrizes da OMS sobre a distribuição da infecciosidade nos tecidos das encefalopatias espongiformes transmissíveis (2006) http://www.who.int/bloodproducts/tse/WHO%20TSE%20Guidelines%20FINAL-22%20JuneupdatedNL.pdf

(28) Relatório do Grupo de Trabalho da AESA sobre o risco de EEB proveniente da disseminação de partículas cerebrais no sangue e na carcaça. Pergunta n.o EFSA-Q-2003-122, adoptado em 21 de Outubro de 2004, http://www.efsa.europa.eu/en/science/biohaz/biohaz_opinions/opinion_annexes/733.html

(29) Directriz para a investigação do processo de fabrico de medicamentos derivados de plasma no que respeita ao risco de vDCJ (CPMP/BWP/5136/03).

(30) Quando originários de países da categoria B, os bovinos devem provir de efectivos bem definidos e documentados.

(31) Podem autorizar-se animais mais velhos, se puder excluir-se nitidamente a contaminação cruzada do sangue com matérias do SNC (p. ex., abate halal).

(32) Pode não ser imprescindível demonstrar a redução dos priões, se puder excluir-se nitidamente a contaminação cruzada do sangue com matérias do SNC (p. ex., abate halal).

(33) Relativamente ao leite e derivados de leite de pequenos ruminantes, consultar o parecer da AESA EFSA-Q-2008-310, adoptado em 22 de Outubro de 2008, http://www.efsa.europa.eu/en/scdocs/scdoc/849.htm

(34) O Comité dos Medicamentos para Uso Humano e o respectivo Grupo de Trabalho «Produtos Biológicos» realizaram uma avaliação regulamentar e dos riscos da lactose preparada utilizando a coalheira de vitelo. Esta avaliação dos riscos abrangeu a origem dos animais, a excisão do abomaso e a existência de procedimentos bem definidos de garantia da qualidade. É particularmente importante a qualidade dos eventuais substitutos do leite utilizados na alimentação dos animais de que os abomasos provêm. O relatório pode ser consultado em http://www.ema.europa.eu/pdfs/human/press/pus/057102.pdf

(35) Declaração provisória sobre a segurança da coalheira de vitelo no fabrico da lactose, adoptada na reunião de 4 e 5 de Abril de 2002 do Comité Científico Director (http://ec.europa.eu/food/fs/sc/ssc/out255_en.pdf)

(36) O CCD emitiu um parecer sobre a segurança da coalheira animal, em especial no que respeita aos riscos de EET e EEB animais, adoptado na sua reunião de 16 de Maio de 2002 (http://ec.europa.eu/food/fs/sc/ssc/out265_en.pdf)