Proposta de REGULAMENTO DO PARLAMENTO EUROPEU E DO CONSELHO relativo aos ensaios clínicos de medicamentos para uso humano e que revoga a Diretiva 2001/20/CE /* COM/2012/0369 final - 2012/0192 (COD) */





EXPOSIÇÃO DE MOTIVOS 1. CONTEXTO DA PROPOSTA Os ensaios clínicos, tal como definidos na Diretiva 2001/20/CE do Parlamento Europeu e do Conselho, de 4 de abril de 2001, relativa à aproximação das disposições legislativas, regulamentares e administrativas dos Estados-Membros respeitantes à aplicação de boas práticas clínicas na condução dos ensaios clínicos de medicamentos para uso humano[1], consistem numa investigação de medicamentos, conduzida no ser humano, na qual os medicamentos são ministrados fora da prática clínica normal, com base num protocolo de investigação. Os ensaios clínicos são realizados em muitos contextos diferentes. Os pedidos de autorização de introdução no mercado e os artigos publicados em revistas médicas baseiam-se em dados produzidos em ensaios clínicos. Estes são, pois, uma parte indispensável da investigação clínica, a qual, por sua vez, é essencial para o desenvolvimento de medicamentos e a melhoria do tratamento médico. Sem ensaios clínicos não seria possível obter novos medicamentos ou desenvolver os medicamentos existentes, nem introduzir melhorias nos tratamentos com fármacos baseadas na evidência. Na UE e no EEE, são apresentados todos os anos cerca de 4 400 pedidos de autorização de ensaios clínicos[2]. Aproximadamente 60 % dos ensaios clínicos são promovidos pela indústria farmacêutica e 40 % por outras partes interessadas, como o setor académico. Cerca de 24 % de todos os pedidos de autorização de ensaios clínicos apresentados na UE referem-se a ensaios multinacionais, ou seja, ensaios a realizar pelo menos em dois Estados‑Membros. Embora pareça uma percentagem relativamente baixa, estes 24 % abrangem cerca de 67 % de todos os sujeitos objeto de ensaios clínicos. Tal significa que, em média, um ensaio clínico que inclua mais de 40 sujeitos do ensaio é realizado em mais de um Estado‑Membro. Os ensaios clínicos de âmbito nacional limitam-se a estudos de pequena dimensão com metas de recrutamento reduzidas. A Diretiva 2001/20/CE proporcionou melhorias importantes em termos de segurança e solidez ética dos ensaios clínicos na UE e de fiabilidade dos respetivos dados. Todavia, a diretiva relativa aos ensaios clínicos é provavelmente o mais criticado diploma legislativo da UE no domínio dos produtos farmacêuticos. As críticas provêm de todos os setores interessados – doentes, indústria e investigação académica. Os dados disponíveis vêm corroborar estas críticas: · Verificou-se uma descida de 25 % no número de pedidos de autorização de ensaios clínicos entre 2007 e 2011[3]. · Os custos da realização de ensaios clínicos aumentaram. Em comparação com a situação existente antes da aplicação da Diretiva 2001/20/CE, os promotores da indústria necessitam do dobro de recursos humanos (107 %) para o tratamento do processo de autorização de ensaios clínicos. Para as pequenas empresas, o aumento foi ainda mais acentuado. No caso dos promotores não comerciais, o aumento dos requisitos administrativos decorrente da Diretiva 2001/20/CE conduziu a um agravamento em 98 % dos custos administrativos. Além disso, desde a aplicação da Diretiva 2001/20/CE, as despesas de seguro suportadas pelos promotores industriais sofreram um aumento de 800 %. · O período médio decorrido até ao lançamento de um ensaio clínico aumentou 90 %, atingindo 152 dias. Não seria correto atribuir a quebra na atividade relacionada com ensaios clínicos única e exclusivamente à Diretiva 2001/20/CE. No entanto, esta diretiva teve muitos efeitos diretos no custo e na viabilidade da realização de ensaios clínicos, que conduziram a um declínio desta atividade na UE. Além do mais, os requisitos regulamentares impostos pela Diretiva 2001/20/CE e os custos deles decorrentes agravaram os outros fatores causais (como os custos salariais e a necessidade de realizar ensaios multinacionais para atingir os objetivos de recrutamento). Por conseguinte, as disposições em vigor da Diretiva 2001/20/CE parecem ter entravado a realização de ensaios clínicos na Europa. A Comissão deve, pois, tomar medidas. 2. RESULTADOS DAS CONSULTAS DAS PARTES INTERESSADAS E AVALIAÇÃO DE IMPACTO A fim de preparar a avaliação de impacto relativa à presente proposta, a Comissão realizou duas consultas públicas, a primeira de 9 de outubro de 2009 a 8 de janeiro de 2010 e a segunda de 9 de fevereiro a 13 de maio de 2011. Ambas respeitaram todos os «Princípios gerais e regras mínimas de consulta das partes interessadas pela Comissão». A Comissão publicou as respostas na íntegra, bem como o respetivo resumo. A Comissão organizou igualmente, desde 2009, diversas reuniões com as partes interessadas a fim de conhecer a sua opinião sobre o funcionamento da diretiva relativa aos ensaios clínicos e discutir o impacto das opções políticas possíveis. Em 31 de março de 2011 realizou-se um workshop com um vasto grupo de partes interessadas destinado a clarificar vários pontos do documento de reflexão apresentado para consulta pública. A Comissão efetuou uma avaliação de impacto em conformidade com as suas orientações relativas às avaliações de impacto e publicou os resultados sob a forma de um relatório de avaliação de impacto. 3. ELEMENTOS JURÍDICOS DA PROPOSTA 3.1. Âmbito de aplicação (capítulos 1 e 2 do regulamento proposto) O âmbito de aplicação do regulamento proposto é basicamente idêntico ao da Diretiva 2001/20/CE. Está limitado à investigação clínica de medicamentos, mas é muito vasto na medida em que apenas exclui os estudos clínicos que não implicam uma «intervenção» (por exemplo, inquéritos a médicos sem intervenção adicional ou «prospeção de dados»). No que diz respeito aos «estudos sem intervenção», que consistem em estudos de segurança pós-autorização iniciados, geridos ou financiados pelo titular da autorização de introdução no mercado, por iniciativa própria ou nos termos de obrigações impostas pela autoridade competente para a autorização de introdução no mercado, são aplicáveis as normas estabelecidas na Diretiva 2001/83/CE do Parlamento Europeu e do Conselho, de 6 de novembro de 2001, que estabelece um código comunitário relativo aos medicamentos para uso humano[4]. 3.2 Procedimento de autorização e dossiê de autorização (apresentação, avaliação, decisão; capítulos 2, 3, 14 e 15 do regulamento proposto) A proposta introduz um novo procedimento de autorização de ensaios clínicos baseado nos seguintes elementos: · Um dossiê de autorização harmonizado, que codifica, em parte, as orientações da Comissão em vigor contidas no EudraLex, Volume 10; · Um «portal único» para a apresentação de pedidos de autorização de ensaios clínicos, ligado a uma base de dados da UE. Este portal é gerido pela Comissão Europeia, sendo gratuito para os promotores; · Um procedimento de avaliação flexível e rápido que não estabelece nova burocracia a nível central. Esta avaliação é controlada, em grande medida, pelos Estados‑Membros. Todos os Estados‑Membros em que o promotor tenciona realizar o ensaio estão envolvidos na avaliação; · Um mecanismo claro para a designação de um «Estado‑Membro relator»; · Prazos claros e um princípio de aprovação tácita a fim de assegurar o cumprimento; · Um fórum de coordenação e consulta encarregado de responder aos problemas que possam surgir no âmbito do procedimento de autorização. Este fórum é gerido e presidido pela Comissão; · Uma distinção clara entre os aspetos para cuja avaliação os Estados‑Membros atuam em colaboração e os aspetos de natureza intrinsecamente ética ou nacional/local, cuja avaliação deve ser feita por cada Estado‑Membro individualmente; · A opção dada aos Estados‑Membros, em certos casos bem definidos, de não subscreverem as conclusões da avaliação de um pedido de autorização de ensaio clínico («exclusão qualificada»); · Caberá a cada Estado‑Membro definir a estrutura organizacional e as competências internas para a avaliação de pedidos de autorização de ensaios clínicos, desde que sejam cumpridas as diretrizes internacionais relativas à independência dos avaliadores; · Um procedimento rápido para «alargar» um ensaio clínico a Estados‑Membros adicionais; · Se um ensaio clínico for alterado depois de ter sido autorizado, esta alteração só está sujeita a autorização se tiver repercussões significativas na segurança ou nos direitos dos sujeitos do ensaio ou na fiabilidade e robustez dos dados nele produzidos. Um aspeto fundamental das regras de autorização de ensaios clínicos consiste na distinção clara entre os aspetos relativamente aos quais os Estados‑Membros atuam em colaboração no âmbito da avaliação do pedido de autorização (artigo 6.º do regulamento proposto) e os aspetos sobre os quais realizam uma avaliação individual (artigo 7.º do regulamento proposto). Estes últimos abrangem aspetos de natureza intrinsecamente nacional (responsabilidade por danos, por exemplo), ética (por exemplo o consentimento esclarecido), ou local (como a adequação do centro de ensaio clínico). Esta distinção é aplicável independentemente do organismo encarregado de realizar a avaliação em cada Estado‑Membro. A proposta não interfere na organização interna, em cada Estado‑Membro, dos organismos que participam na autorização (ou não) de um ensaio clínico. Competirá aos Estados‑Membros definir a estrutura organizacional adequada para assegurarem a conformidade com o procedimento de autorização estabelecido no presente regulamento. Assim, ao contrário da Diretiva 2001/20/CE, o regulamento proposto não define o organismo ou organismos ao(s) qual(ais) compete, dentro de um Estado‑Membro, aprovar (ou não) um ensaio clínico. Por conseguinte, o regulamento proposto não regula nem harmoniza o funcionamento concreto dos comités de ética, não impõe uma cooperação sistemática a nível operacional entre os comités de ética na UE, nem limita o âmbito da avaliação a efetuar por estes comités a assuntos estritamente éticos (a ciência e a ética não podem ser dissociadas). A proposta permite aos Estados‑Membros organizar internamente a atribuição de tarefas a diferentes organismos. Com efeito, o importante é que os Estados‑Membros assegurem uma avaliação independente e de elevada qualidade dentro dos prazos fixados na legislação. Além disso, é fundamental garantir clareza quanto aos assuntos que são abordados no âmbito de uma colaboração entre os Estados‑Membros e os que são abordados individualmente por cada Estado‑Membro devido ao seu caráter intrinsecamente nacional, local ou ético. Neste contexto, o regulamento proposto mantém, no entanto, que todos os pedidos relativos a ensaios clínicos devem ser avaliados conjuntamente por um número razoável de pessoas independentes que disponham coletivamente das qualificações e experiência necessárias em todos os domínios relevantes e representem igualmente o ponto de vista de leigos. Deste modo, a proposta é coerente com as orientações internacionais e assegura a exaustividade, independência e elevada qualidade da avaliação de pedidos relativos a ensaios clínicos em toda a UE, sem interferir nas competências dos Estados‑Membros em matéria de organização dos processos de decisão internos em relação a pedidos de autorização de ensaios clínicos. 3.3. Interligação com o «aconselhamento científico» Independentemente da regulamentação dos ensaios clínicos, as entidades reguladoras podem estar envolvidas na fase preparatória de um ensaio no contexto do apoio à elaboração de protocolos[5], do plano de investigação pediátrica[6], do aconselhamento científico[7] e dos estudos de segurança/eficácia pós-autorização[8] (elementos a seguir designados por «aconselhamento científico»). O regulamento proposto não «mistura» o aspeto do aconselhamento científico com o da autorização de um ensaio clínico por duas razões: · O envolvimento de uma entidade reguladora no contexto do aconselhamento científico é, em termos conceptuais, uma questão totalmente distinta da autorização de um ensaio clínico: enquanto no primeiro caso se determina quais são os dados clínicos desejáveis tendo em vista a eventual concessão ou manutenção de uma autorização de introdução no mercado numa fase posterior, no segundo caso determina-se se um ensaio clínico é aceitável tendo em conta os direitos e a segurança dos doentes, bem como a fiabilidade e robustez dos dados. Com efeito, é perfeitamente concebível (e já aconteceu no passado) que estas duas abordagens conduzam a resultados opostos: embora possa ser desejável, do ponto de vista de uma futura autorização de introdução no mercado, obter certos dados clínicos com base em experiências com seres humanos, esses ensaios clínicos podem não ser aceitáveis do ponto de vista da proteção dos sujeitos do ensaio. · A legislação relativa a ensaios clínicos na UE trata esta matéria em abstrato, ou seja, independentemente de os resultados se destinarem a utilização num futuro pedido de autorização de introdução no mercado ou a quaisquer outros fins (p. ex. melhoria de estratégias de tratamento, comparação de tratamentos com medicamentos diferentes, etc.). Esta diferença é geralmente discutida em termos da dicotomia entre ensaios clínicos «comerciais» e ensaios clínicos «académicos». Estes últimos representam aproximadamente 40 % de todos os pedidos de autorização de ensaios clínicos apresentados na UE. Por conseguinte, «misturar» o aconselhamento científico e a autorização de ensaios clínicos não seria viável para mais de um terço de todos os ensaios clínicos. No entanto, com a presente proposta pretende-se precisamente incentivar em especial estes ensaios clínicos «académicos». 3.4. Proteção dos sujeitos de ensaios e consentimento esclarecido (capítulo 5 do regulamento proposto) Em conformidade com o disposto no artigo 3.º, n.º 2, primeiro travessão, da Carta dos Direitos Fundamentais da UE, nenhuma intervenção no domínio da medicina e da biologia pode ser realizada sem o consentimento livre e esclarecido da pessoa em questão. O direito da UE tem de obedecer a este princípio. As regras em matéria de proteção dos sujeitos de ensaios e de consentimento livre e esclarecido foram amplamente debatidas no âmbito do processo legislativo que conduziu à adoção da Diretiva 2001/20/CE. O regulamento proposto não altera estas regras quanto ao fundo, exceto no que diz respeito aos ensaios clínicos em situações de emergência (ver parágrafo seguinte). No entanto, em termos de redação, algumas disposições foram reordenadas por razões de clareza e, quando possível, abreviadas. A título de exemplo, as disposições relacionadas com o procedimento de autorização foram transferidas para os capítulos 2 e 3 do regulamento proposto e as disposições relativas à compensação por danos foram transferidas para o capítulo 12 do regulamento proposto. Quanto aos ensaios clínicos em situações de emergência, a Diretiva 2001/20/CE não aborda os casos específicos em que, devido à urgência da situação, é impossível obter o consentimento livre e esclarecido dos sujeitos dos ensaios ou dos seus representantes legais («ensaios clínicos em situações de emergência»). Foram, pois, introduzidas disposições específicas relativas a ensaios clínicos em situações de emergência, em consonância com documentos internacionais de orientação existentes sobre esta matéria. Além disso, no que se refere à proteção dos dados pessoais, são aplicáveis as disposições da Diretiva 95/46/CE[9] e do Regulamento (CE) n.º 45/2001[10]. Na base de dados da UE não serão registados dados pessoais dos participantes em ensaios clínicos. É importante que os dados pessoais dos investigadores, que podem ser registados na base de dados da UE, sejam conservados em conformidade com a derrogação prevista no artigo 17.º, n.º 3, alínea b), da proposta de regulamento do Parlamento Europeu e do Conselho relativo à proteção das pessoas singulares no que diz respeito ao tratamento de dados pessoais e à livre circulação desses dados (regulamento geral sobre a proteção de dados). Caso se detetem irregularidades num ensaio clínico, seria importante, por exemplo, identificar todos os ensaios clínicos em que tenham estado envolvidos os mesmos investigadores, mesmo vários anos depois de terem terminado. 3.5. Comunicação de informações de segurança (capítulo 7 do regulamento proposto) As regras relativas à comunicação de informações de segurança seguem os princípios estabelecidos nos documentos internacionais de orientação aplicáveis. Em comparação com a Diretiva 2001/20/CE, as regras foram racionalizadas, simplificadas e modernizadas do seguinte modo: · Opção de exclusão da notificação de acontecimentos adversos ao promotor por parte do investigador, se tal estiver previsto no protocolo; · Comunicação direta de suspeitas de reações adversas graves e inesperadas à base de dados EudraVigilance pelo promotor; · Apresentação simplificada do relatório anual de segurança pelo promotor. Além disso, não é apresentado um relatório anual de segurança no caso de medicamentos experimentais autorizados que sejam utilizados no âmbito da indicação autorizada. Estes produtos estão sujeitos às regras normais de farmacovigilância. As regras pormenorizadas em matéria de comunicação de informações de segurança, que codificam, em parte, as diretrizes da Comissão aplicáveis[11], constam de um anexo do regulamento proposto. Facilita-se assim a atualização das normas em vigor, através de atos delegados, para ter em conta o progresso técnico e a harmonização regulamentar a nível internacional. No que diz respeito à base de dados EudraVigilance, esta base já existe para efeitos de farmacovigilância em conformidade com a Diretiva 2001/83/CE e o Regulamento (CE) n.º 726/2004, estando a sua manutenção e gestão a cargo da Agência Europeia de Medicamentos. A Diretiva 2001/20/CE já incluía uma referência a esta base de dados e ao papel desempenhado pela Agência Europeia de Medicamentos na sua administração. O regulamento proposto não introduz alterações a este respeito. 3.6. Realização do ensaio (capítulo 8 do regulamento proposto) A Diretiva 2001/20/CE contém relativamente poucas regras sobre a realização dos ensaios propriamente dita. Estas regras constam, em parte, da Diretiva 2005/28/CE da Comissão, de 8 de abril de 2005, que estabelece princípios e diretrizes pormenorizadas de boas práticas clínicas no que respeita aos medicamentos experimentais para uso humano, bem como os requisitos aplicáveis às autorizações de fabrico ou de importação desses produtos[12], e também de documentos de orientação da Comissão. O regulamento proposto reúne essas normas. 3.7. Medicamentos experimentais e auxiliares, fabrico, rotulagem (capítulos 9 a 10 do regulamento proposto) Os medicamentos destinados a ensaios de investigação e desenvolvimento estão excluídos do âmbito de aplicação da Diretiva 2001/83/CE, incluindo no que diz respeito às normas de fabrico, importação e rotulagem. Estas normas são estabelecidas na Diretiva 2001/20/CE, na Diretiva 2005/28/CE e em diretrizes da Comissão. O regulamento proposto reúne essas normas. As normas novas continuam a basear-se no conceito de «medicamento experimental». No entanto, as novas normas propostas refletem com maior clareza o facto de que os medicamentos experimentais podem ser medicamentos autorizados, ou seja, podem já ter sido introduzidos no mercado em conformidade com a Diretiva 2001/83/CE. Além disso, a experiência adquirida no âmbito da aplicação da Diretiva 2001/20/CE tornou patente a necessidade de clareza no que diz respeito aos medicamentos utilizados no contexto de um ensaio clínico que não sejam medicamentos experimentais. Estes «medicamentos auxiliares» (até agora referidos nas diretrizes de execução da Comissão como «medicamentos não experimentais») serão objeto de disposições proporcionadas relativas ao fabrico e à rotulagem. 3.8. Promotores, copromotores, pessoa de contacto na UE (capítulo 11 do regulamento proposto) Um ensaio clínico deve necessariamente ter um «promotor», ou seja, uma pessoa singular ou coletiva responsável pela iniciação e pela gestão do ensaio. Esta responsabilidade não pode ser confundida com a responsabilidade por danos sofridos por um doente. As normas em matéria de responsabilidade por danos são regidas pela legislação nacional aplicável e são independentes da responsabilidade pelo ensaio clínico que cabe ao promotor. No que diz respeito à responsabilidade pelo ensaio clínico, é claramente preferível que cada ensaio tenha um único promotor. O conceito de «promotor único» constitui a melhor forma de assegurar que os organismos de supervisão do ensaio clínico recebem a totalidade das informações relativas a todo o ensaio clínico e que são tomadas todas as medidas necessárias. Porém, os ensaios clínicos são cada vez mais levados a cabo por redes pouco estruturadas de cientistas ou de instituições científicas estabelecidas num Estado‑Membro ou abrangendo vários Estados‑Membros. Por razões de ordem prática ou de ordem jurídica, estas redes têm por vezes dificuldade em decidir qual dos seus membros deve agir como «promotor único». Podem igualmente confrontar-se com dificuldades práticas ou jurídicas ao tentarem constituir, conjuntamente, uma entidade jurídica que atue como «promotor único». Para resolver este problema, assegurando ao mesmo tempo que a supervisão efetiva dos ensaios clínicos não seja comprometida, o regulamento proposto introduz o conceito de «copromotor». Em princípio, todos os copromotores são responsáveis por todo o ensaio clínico. O regulamento proposto permite, no entanto, que os copromotores «dividam» entre si a responsabilidade pelos ensaios clínicos. Porém, mesmo em caso de divisão das responsabilidades, todos os copromotores continuam a ser responsáveis por designar um promotor que possa tomar as medidas requeridas por um Estado‑Membro e fornecer informações sobre todo o ensaio clínico. As obrigações do promotor são aplicáveis independentemente de este estar estabelecido na UE ou num país terceiro. No entanto, se o promotor estiver estabelecido num país terceiro deve ser indicada uma pessoa de contacto na UE, a fim de assegurar uma supervisão eficaz do ensaio clínico. A comunicação com essa pessoa de contacto é considerada como comunicação com o promotor. 3.9. Compensação por danos (capítulo 12 do regulamento proposto) A Diretiva 2001/20/CE introduziu um «seguro/indemnização» obrigatório. Este seguro/indemnização agravou substancialmente os custos e a carga administrativa da realização de ensaios clínicos, mas não há provas de que os pedidos de compensação por danos tenham aumentado, quer em número quer em montante, com a entrada em vigor da diretiva. O regulamento proposto reconhece que os ensaios clínicos nem sempre acarretam um risco adicional para os sujeitos dos ensaios em comparação com o tratamento no âmbito da prática clínica normal. Por conseguinte, quando não exista um risco adicional, ou quando o risco adicional seja negligenciável, não é necessário prever uma compensação específica por danos (quer sob a forma de um seguro quer de um mecanismo de indemnização) para o ensaio clínico. Em tais casos, o seguro do médico ou da instituição, ou o seguro de responsabilidade pelo medicamento, proporciona cobertura suficiente. Quando um ensaio clínico acarrete um risco adicional, o regulamento proposto obriga o promotor a garantir compensação – quer mediante um seguro, quer através de um mecanismo de indemnização. Neste último caso, o regulamento proposto impõe aos Estados‑Membros a obrigação de estabelecer um mecanismo nacional de indemnização que opere numa base não lucrativa. Pretende-se, assim, ajudar, em especial, os «promotores não comerciais» a obter cobertura para eventuais compensações. Estes promotores têm tido grandes dificuldades em obter essa cobertura desde a introdução do «seguro/indemnização» obrigatório pela Diretiva 2001/20/CE. 3.10. Inspeções (capítulo 13 do regulamento proposto) As disposições em matéria de inspeções baseiam-se em grande medida na Diretiva 2001/20/CE. No que diz respeito à capacidade de inspeção, o regulamento proposto estabelece a base jurídica que permitirá ao pessoal da Comissão efetuar controlos nos Estados‑Membros e em países terceiros no contexto do acervo da UE em matéria de medicamentos para uso humano e ensaios clínicos. 3.11. Revogações e entrada em vigor (capítulo 19 do regulamento proposto) O regulamento proposto aborda os aspetos regulados na Diretiva 2001/20/CE. Essa diretiva é, pois, revogada. Para permitir a passagem harmoniosa das regras da Diretiva 2001/20/CE (transposta) para as do presente regulamento, as disposições dos dois atos estarão em vigor paralelamente durante três anos a contar da data de aplicação do presente regulamento. Esta solução facilitará a transição, em especial no que se refere aos aspetos do procedimento de autorização. 3.12 Simplificação de normas substantivas relativas a ensaios clínicos com medicamentos autorizados e ensaios clínicos com mínima intervenção A regulamentação dos ensaios clínicos aborda dois riscos distintos: o risco para a segurança dos sujeitos do ensaio e o risco relacionado com a fiabilidade dos dados. O primeiro pode apresentar grandes variações, dependendo de um conjunto de fatores, em especial: · O nível de conhecimentos e de experiência prévia relativos ao medicamento experimental (em especial o facto de este estar ou não autorizado na UE), e · O tipo de intervenção (que pode variar entre a simples colheita de uma amostra de sangue e a realização de uma biopsia sofisticada). A Diretiva 2001/20/CE é alvo de fortes críticas por não ter suficientemente em conta estas diferenças de risco. Em vez disso, as obrigações e limitações previstas na referida diretiva aplicam-se, na sua maior parte, independentemente do risco para a segurança dos sujeitos do ensaio. Este aspeto é abordado pormenorizadamente no relatório de avaliação de impacto. Com base nessa avaliação, os aspetos da proporcionalidade do risco foram tomados em conta atentamente no regulamento proposto. 3.13. Forma jurídica – regulamento O diploma proposto assume a forma de um regulamento e substitui a Diretiva 2001/20/CE. A forma jurídica do regulamento assegura um procedimento coerente para a apresentação de pedidos de autorização de ensaios clínicos ou de pedidos de alterações substanciais aos mesmos. Com efeito, a experiência adquirida torna patentes as dificuldades que surgem quando, no âmbito das atividades realizadas em cooperação, os Estados‑Membros baseiam o seu trabalho em disposições nacionais de transposição «semelhantes, mas diferentes». Só a forma jurídica do regulamento garante que os Estados-Membros baseiem a respetiva avaliação de um pedido de autorização de um ensaio clínico num texto idêntico e não em medidas nacionais de transposição divergentes. Esta constatação é válida não só em relação ao processo de autorização, mas também no que diz respeito a todos os outros aspetos abordados no presente regulamento, como a comunicação de informações de segurança durante os ensaios clínicos e os requisitos em matéria de rotulagem dos medicamentos utilizados no contexto de um ensaio clínico. Além do mais, a experiência mostrou que os Estados-Membros utilizaram indevidamente o processo de transposição para introduzirem requisitos processuais adicionais. Por último, a forma jurídica do regulamento tem um efeito de simplificação importante. A substituição das medidas de transposição a nível nacional permite que os intervenientes planifiquem e levem a cabo ensaios clínicos, incluindo ensaios multinacionais, com base num único quadro normativo, em vez da «manta de retalhos» constituída pelos 27 quadros nacionais da legislação transposta nos Estados‑Membros. Apesar de a forma jurídica escolhida ser o regulamento, subsistem domínios em que o quadro normativo europeu terá de ser complementado por legislação nacional. Refiram-se, a título de exemplo, as normas destinadas a determinar quem constitui um «representante legal» do sujeito do ensaio, bem como as normas substantivas em matéria de responsabilidade por danos. 3.14. Competências, dupla base jurídica e subsidiariedade O regulamento proposto, tal como a Diretiva 2001/20/CE, baseia-se no artigo 114.º do Tratado sobre o Funcionamento da União Europeia (TFUE). Adicionalmente, o regulamento proposto baseia-se também no artigo 168.º, n.º 4, alínea c), do TFUE. O regulamento proposto baseia-se no artigo 114.º do TFUE uma vez que tem como objetivo harmonizar o quadro normativo dos ensaios clínicos. Além disso, o regulamento proposto tem igualmente como objetivo contribuir para a harmonização das normas aplicáveis aos produtos farmacêuticos colocados no mercado, incluindo no que diz respeito à respetiva autorização de introdução no mercado. Por último, o regulamento proposto visa harmonizar as normas aplicáveis aos medicamentos utilizados no contexto de ensaios clínicos, permitindo assim a sua livre circulação na União. No que se refere à harmonização das normas em matéria de ensaios clínicos, quase todos os ensaios clínicos de maior dimensão abrangem mais de um Estado‑Membro. Além disso, os resultados obtidos num ensaio clínico podem ser utilizados como base de outros ensaios. A este respeito, é fundamental garantir que as normas em matéria de direitos e segurança dos doentes e fiabilidade e robustez dos dados sejam harmonizadas, para que possam ser reconhecidas em toda a União. No que se refere à harmonização das normas em matéria de medicamentos em geral, a existência de normas harmonizadas sobre ensaios clínicos permite fazer referência a resultados e conclusões de ensaios clínicos nos pedidos de autorização de introdução de medicamentos no mercado da União, incluindo nas posteriores alterações ou alargamentos dessas autorizações. No que se refere à harmonização das normas em matéria de medicamentos utilizados no contexto de um ensaio clínico, importa recordar que os medicamentos destinados a ensaios de investigação e desenvolvimento estão excluídos do código comunitário relativo aos medicamentos para uso humano. No entanto, esses medicamentos podem ser produzidos num Estado‑Membro diferente daquele em que o ensaio clínico é realizado. Assim, tais medicamentos não beneficiam de legislação derivada da União que garanta a sua livre circulação, assegurando um nível elevado de proteção da saúde humana. Adicionalmente, o regulamento proposto baseia-se no artigo 168.º, n.º 4, alínea c), do TFUE, uma vez que tem por objetivo estabelecer normas elevadas de qualidade e segurança dos medicamentos. Em conformidade com o artigo 168.º, n.º 4, e o artigo 4.º, n.º 2, alínea k), do TFUE, esta competência da União constitui – tal como o artigo 114.º do TFUE – uma competência partilhada que é exercida mediante a adoção do regulamento proposto. O regulamento proposto visa estabelecer normas elevadas de qualidade e segurança dos medicamentos a dois níveis: · Assegura a robustez e fiabilidade dos dados produzidos nos ensaios clínicos, garantido assim que os tratamentos e medicamentos que se presume serem «mais seguros» para o doente têm por base dados clínicos fiáveis e robustos. As entidades reguladoras, os cientistas, a indústria e o público só poderão tomar decisões adequadas para garantir um nível elevado de qualidade e segurança dos medicamentos se os dados em que essas decisões se baseiam forem robustos e fiáveis. As disposições destinadas a garantir este objetivo referem-se, em especial, ao procedimento de autorização e às normas relativas à realização do ensaio clínico, incluindo a monitorização e supervisão pelos Estados‑Membros. · Visa estabelecer normas elevadas destinadas a garantir a qualidade e segurança dos medicamentos administrados aos sujeitos de ensaios clínicos (reconhecendo que esta garantia só é possível no quadro de limitações impostas pela ausência de conhecimentos, o que caracteriza um ensaio clínico). Tal é assegurado, nomeadamente, através do procedimento de autorização estabelecido no regulamento proposto, bem como através das normas respeitantes ao fabrico de medicamentos a utilizar no contexto de ensaios clínicos, à comunicação de informações de segurança e às inspeções. O artigo 168.º, n.º 4, alínea c), não pode constituir a única base jurídica, devendo ser complementado pelo artigo 114.º do TFUE, pelos seguintes motivos: · Como acima exposto, o regulamento proposto tem como objetivo, em igual medida, o estabelecimento e funcionamento do mercado interno e a definição de normas elevadas de qualidade e segurança dos medicamentos. · O regulamento proposto pretende estabelecer normas elevadas no que diz respeito não só à qualidade e segurança mas também à eficácia dos medicamentos para uso humano: assegura, como para o aspeto da segurança, que os sujeitos de um ensaio clínico podem receber um tratamento/medicamento eficaz. Pretende igualmente garantir que os dados produzidos num ensaio clínico são robustos e fiáveis não só quanto aos aspetos de qualidade e segurança mas também quanto ao aspeto da eficácia do medicamento. Porém, este aspeto da eficácia não é mencionado especificamente no artigo 168.º, n.º 4, alínea c), do TFUE. Trata-se de um aspeto de saúde pública que é abrangido pelo artigo 114.º, n.º 3, do TFUE (nível elevado de proteção da saúde). As situações desta natureza eram tratadas de forma insatisfatória até à entrada em vigor da Diretiva 2001/20/CE. As disposições legislativas, regulamentares e administrativas em vigor nos Estados‑Membros eram divergentes entre si. As diferenças obrigavam os titulares de autorizações de introdução no mercado a adaptar os respetivos pedidos de autorização para a colocação dos seus medicamentos no mercado. Além disso, representavam um entrave à distribuição destes produtos, o que afetava diretamente a realização e o funcionamento do mercado interno. A legislação da UE no domínio dos ensaios clínicos procura responder a esta necessidade. Estabelece, ao nível da União, as regras processuais a cumprir em relação a aspetos como a autorização e a realização de ensaios clínicos, a comunicação de informações de segurança e o fabrico e rotulagem dos medicamentos utilizados num ensaio clínico. Ao regulamentar os ensaios clínicos, a União exerce a sua competência partilhada em conformidade com o artigo 4.º, n.º 2, do TFUE. Quaisquer alterações a estas normas por parte dos Estados‑Membros seriam contrárias ao Tratado, uma vez que só a União as pode alterar. No entanto, o Tratado estabelece limites no que diz respeito à harmonização dos aspetos éticos da autorização e regulamentação dos ensaios clínicos. Os aspetos éticos referem-se, em especial, à necessidade de obter o «consentimento esclarecido» do sujeito do ensaio ou do seu representante legal. Independentemente do risco que um ensaio clínico pode representar para um doente, o simples facto de o tratamento fazer parte de uma experiência torna necessário – de um ponto de vista ético – obter o consentimento esclarecido do sujeito do ensaio. Por conseguinte, a avaliação dos aspetos relacionados com o «consentimento esclarecido» caberá a cada Estado‑Membro, não fazendo parte dos domínios que são objeto de cooperação entre os Estados‑Membros. Existem também vários outros aspetos de natureza intrinsecamente nacional, designadamente: · As regras destinadas a determinar quem constitui o «representante legal» de um sujeito do ensaio que não pode dar o seu consentimento esclarecido (por exemplo quando o sujeito do ensaio é uma criança): observam-se grandes divergências na UE em relação a estas regras, dependendo da tradição e das práticas nacionais. · As regras relativas ao alcance e aos pré-requisitos da responsabilidade por danos sofridos por um sujeito do ensaio: estas regras estão profundamente arreigadas no direito civil nacional em matéria de responsabilidade médica. Isto aplica-se não só ao grau de negligência (por exemplo, responsabilidade objetiva), mas também às regras relativas ao ónus da prova e ao cálculo da compensação por danos. Consequentemente, embora a regulamentação dos ensaios clínicos e, em particular, a revisão da Diretiva 2001/20/CE sejam compatíveis com o princípio da subsidiariedade, o Tratado define limites que devem ser tomados em conta. 4. INCIDÊNCIA ORÇAMENTAL As implicações orçamentais da presente proposta são as seguintes: · Custos relativos às bases de dados (custos não recorrentes e despesas de manutenção); · Pessoal da Comissão encarregado de gerir a aplicação do regulamento; · Custos de reuniões dos Estados‑Membros destinadas a assegurar que o procedimento de autorização previsto no regulamento funciona devidamente; · Pessoal da Comissão e outros custos relacionados com a realização de controlos e inspeções pela União. As informações pormenorizadas sobre os custos constam da ficha financeira legislativa. O relatório de avaliação de impacto contém um exame exaustivo dos custos. Os custos serão cobertos pela dotação do programa Saúde para o Crescimento 2014‑2020. 2012/0192 (COD) Proposta de REGULAMENTO DO PARLAMENTO EUROPEU E DO CONSELHO relativo aos ensaios clínicos de medicamentos para uso humano e que revoga a Diretiva 2001/20/CE (Texto relevante para efeitos do EEE) O PARLAMENTO EUROPEU E O CONSELHO DA UNIÃO EUROPEIA, Tendo em conta o Tratado sobre o Funcionamento da União Europeia, nomeadamente o artigo 114.º e o artigo 168.º, n.º 4, alínea c), Tendo em conta a proposta da Comissão Europeia[13], Após transmissão do projeto de ato legislativo aos parlamentos nacionais, Tendo em conta o parecer do Comité Económico e Social Europeu[14], Tendo em conta o parecer do Comité das Regiões[15], Após consulta da Autoridade Europeia para a Proteção de Dados[16], Deliberando de acordo com o processo legislativo ordinário[17], Considerando o seguinte: (1) Num ensaio clínico é necessário proteger a segurança e os direitos dos sujeitos do ensaio e os dados produzidos devem ser sólidos e fiáveis. (2) Para que possa ser feito um controlo independente da observância destes princípios, os ensaios clínicos devem ser sujeitos a autorização prévia. (3) Importa clarificar a definição de ensaio clínico em vigor, estabelecida na Diretiva 2001/20/CE do Parlamento Europeu e do Conselho, de 4 de abril de 2001, relativa à aproximação das disposições legislativas, regulamentares e administrativas dos Estados-Membros respeitantes à aplicação de boas práticas clínicas na condução dos ensaios clínicos de medicamentos para uso humano[18]. Para esse efeito, deve definir-se de forma mais precisa o conceito de ensaio clínico, mediante a introdução do conceito mais amplo de «estudo clínico», de que o ensaio clínico constitui uma categoria. Essa categoria deve ser definida com base em critérios específicos. Esta abordagem toma devidamente em conta as diretrizes internacionais e está em conformidade com a legislação da UE relativa aos medicamentos, que se baseia na dicotomia entre «ensaio clínico» e «estudo sem intervenção». (4) A Diretiva 2001/20/CE tinha por objetivo simplificar e harmonizar as disposições administrativas relativas a ensaios clínicos na União Europeia. Contudo, a experiência demonstrou que a abordagem de harmonização da regulamentação dos ensaios clínicos só parcialmente foi conseguida. Esta situação dificulta, em especial, a realização de ensaios clínicos em vários Estados-Membros. No entanto, a evolução científica leva a crer que, no futuro, os ensaios clínicos visarão populações de doentes mais específicas, por exemplo subgrupos identificados através de informação genómica. Para que esses ensaios incluam um número de doentes suficiente, pode ser necessário envolver muitos Estados‑Membros, ou mesmo todos. Os novos procedimentos de autorização de ensaios clínicos devem incentivar a inclusão do maior número possível de Estados‑Membros. Por conseguinte, a fim de simplificar os procedimentos de apresentação de pedidos, deve evitar-se a apresentação repetida de informações em grande parte idênticas, prevendo em vez disso a apresentação de um só dossiê de pedido, através de um portal único, a todos os Estados-Membros em causa. (5) A experiência adquirida com a Diretiva 2001/20/CE revelou também que o objetivo de simplificar e harmonizar as disposições administrativas relativas a ensaios clínicos na União não pode ser alcançado mediante a forma jurídica de uma diretiva, só podendo ser alcançado com recurso à forma jurídica do regulamento. Só a forma jurídica do regulamento assegura que os Estados-Membros baseiam a respetiva avaliação de um pedido de autorização de um ensaio clínico em critérios idênticos e não em medidas nacionais de transposição divergentes. Esta constatação é válida não só em relação ao processo de autorização na sua globalidade, mas também no que diz respeito a todos os outros aspetos abordados no presente regulamento, como a comunicação de informações de segurança durante os ensaios clínicos e os requisitos em matéria de rotulagem dos medicamentos utilizados no contexto de um ensaio clínico. (6) Os Estados-Membros em causa devem cooperar no âmbito da avaliação de um pedido de autorização de ensaio clínico. Esta cooperação não deve abranger aspetos de natureza intrinsecamente nacional, nem os aspetos éticos de um ensaio clínico, como o consentimento esclarecido. (7) O procedimento deve ser flexível e eficaz, para que possa ser dado início aos ensaios clínicos sem atrasos administrativos. (8) Os prazos para a avaliação dos dossiês de pedido de autorização de ensaios clínicos devem ser suficientemente longos para permitir a avaliação do dossiê, assegurando, ao mesmo tempo, um rápido acesso a tratamentos novos e inovadores e garantindo que a União Europeia continua a ser um local atrativo para a realização de ensaios clínicos. Neste contexto, a Diretiva 2001/20/CE introduziu o conceito de autorização tácita. Este conceito deve ser mantido a fim de assegurar o cumprimento dos prazos. Em caso de crise de saúde pública, os Estados‑Membros devem ter a possibilidade de avaliar e autorizar rapidamente um pedido de autorização de ensaio clínico. Por conseguinte, não devem ser estabelecidos prazos de aprovação mínimos. (9) Os riscos para a segurança dos sujeitos de um ensaio clínico provêm principalmente de duas fontes: o medicamento experimental e a intervenção. No entanto, muitos ensaios clínicos apresentam apenas um risco adicional mínimo para a segurança dos sujeitos do ensaio em comparação com a prática clínica normal. É este o caso, em especial, quando o medicamento experimental está coberto por uma autorização de introdução no mercado (ou seja, a qualidade, a segurança e a eficácia já foram avaliadas no âmbito do procedimento de autorização de introdução no mercado) e quando a intervenção apresenta apenas um risco adicional muito limitado para o sujeito do ensaio em comparação com a prática clínica normal. Estes «ensaios clínicos com mínima intervenção» são frequentemente de importância determinante para avaliar tratamentos e diagnósticos padrão, otimizando assim a utilização dos medicamentos e contribuindo, por conseguinte, para um elevado nível de saúde pública. Devem ser objeto de regras menos rigorosas, como prazos de aprovação mais curtos. (10) A avaliação do pedido de autorização de um ensaio clínico deve abordar, em especial, os benefícios esperados, tanto terapêuticos como em matéria de saúde pública («relevância») e os riscos e inconvenientes para o sujeito do ensaio. Quanto à relevância, devem ser tidos em conta vários aspetos, incluindo o facto de o ensaio clínico ter, ou não, sido recomendado ou imposto pelas autoridades reguladoras responsáveis pela avaliação e autorização de introdução no mercado dos medicamentos. (11) O procedimento de autorização deve prever a possibilidade de se suspender a avaliação, a fim de permitir que o promotor responda às perguntas ou observações que surjam durante a avaliação do dossiê de pedido. A duração máxima da suspensão deve refletir o facto de se tratar, ou não, de um ensaio clínico com mínima intervenção. Além disso, deve garantir-se que, após o termo da suspensão, há sempre um período de tempo suficiente para avaliar as informações complementares apresentadas. (12) Alguns aspetos de um pedido de autorização de ensaio clínico dizem respeito a questões de caráter intrinsecamente nacional ou a aspetos éticos do ensaio clínico. Estas questões não devem ser avaliadas no âmbito da cooperação entre todos os Estados-Membros em causa. (13) A autorização de um ensaio clínico deve abordar todos os aspetos relacionados com a proteção dos sujeitos do ensaio e a robustez e fiabilidade dos dados. A autorização do ensaio clínico deve, por conseguinte, ser objeto de uma única decisão administrativa tomada pelo Estado-Membro em causa. (14) Deve ser deixada ao Estado-Membro em causa a determinação do organismo ou organismos aos quais caberá efetuar a avaliação. Essa decisão depende da organização interna de cada Estado-Membro. Aquando da determinação do organismo ou organismos competentes, os Estados-Membros devem assegurar a participação de leigos e de doentes. Devem igualmente assegurar que estão disponíveis os conhecimentos especializados necessários. No entanto, e de acordo com as diretrizes internacionais, a avaliação deve, em qualquer caso, ser feita conjuntamente por um número razoável de pessoas que possuam coletivamente as qualificações e a experiência necessárias. As pessoas que avaliam o pedido devem ser independentes do promotor, da instituição do centro de ensaio e dos investigadores envolvidos, e livres de qualquer outra influência indevida. (15) Na prática, quando apresentam um pedido de autorização de um ensaio clínico, os promotores nem sempre sabem com toda a certeza em que Estados-Membros o ensaio clínico acabará por ser realizado. Os promotores devem poder apresentar um pedido unicamente com base nos documentos avaliados conjuntamente pelos Estados-Membros onde o ensaio clínico poderá ser efetuado. (16) O promotor deve ser autorizado a retirar o pedido de autorização de um ensaio clínico. No entanto, a fim de garantir a fiabilidade do funcionamento do processo de avaliação, só se deve poder retirar um pedido relativamente à totalidade do ensaio clínico. O promotor deve poder apresentar um novo pedido de autorização de um ensaio clínico após a retirada de um pedido anterior. (17) Na prática, a fim de atingir os objetivos de recrutamento ou por outras razões, os promotores podem ter interesse em alargar o ensaio clínico a mais Estados-Membros após a respetiva autorização inicial. Deve prever-se um mecanismo de autorização para permitir esse alargamento sem que seja necessária uma reavaliação do pedido por todos os Estados-Membros envolvidos na autorização inicial do ensaio clínico. (18) Os ensaios clínicos são geralmente sujeitos a muitas alterações após terem sido autorizados. Estas alterações podem dizer respeito à realização, à conceção, à metodologia, ao medicamento experimental ou auxiliar, ou ao investigador ou centro de ensaio envolvidos. Quando essas alterações têm um impacto substancial na segurança ou nos direitos dos sujeitos do ensaio clínico ou na fiabilidade e robustez dos dados nele produzidos, devem ser objeto de um procedimento de autorização semelhante ao procedimento de autorização inicial. (19) O conteúdo do dossiê de pedido de autorização de um ensaio clínico deve ser harmonizado, a fim de garantir que todos os Estados-Membros dispõem da mesma informação e simplificar o processo de apresentação de um pedido. (20) A fim de aumentar a transparência em matéria de ensaios clínicos, os dados relativos a ensaios clínicos fornecidos em apoio de um pedido de autorização de ensaio clínico devem basear-se apenas em ensaios clínicos registados numa base de dados acessível ao público. (21) Deve competir a cada Estado-Membro estabelecer os requisitos linguísticos aplicáveis ao dossiê de pedido. Para assegurar o bom funcionamento do procedimento de avaliação do pedido de autorização de um ensaio clínico, os Estados-Membros devem considerar a possibilidade de aceitarem um idioma comummente compreendido no domínio médico como idioma da documentação não destinada aos sujeitos do ensaio. (22) A dignidade e o direito à integridade do ser humano são reconhecidos na Carta dos Direitos Fundamentais da União Europeia. A Carta exige, em especial, que qualquer intervenção no domínio da biologia e da medicina só possa ser realizada com o consentimento livre e esclarecido da pessoa em causa. A Diretiva 2001/20/CE continha um vasto conjunto de regras de proteção dos sujeitos dos ensaios. Estas regras devem ser mantidas. As regras relativas à determinação do representante legal de pessoas incapazes e de menores diferem entre os Estados-Membros. Deve, pois, ser conferida aos Estados-Membros a faculdade de determinar o representante legal de pessoas incapazes e de menores. (23) O presente regulamento deve prever regras claras relativas ao consentimento esclarecido em situações de emergência. Tais situações abrangem casos em que, por exemplo, um doente se encontre repentinamente numa situação clínica de perigo de vida devido a traumatismos múltiplos, acidente vascular cerebral ou ataque cardíaco, necessitando de intervenção médica imediata. Neste tipo de casos, a intervenção no âmbito de um ensaio clínico em curso que já tenha sido aprovado pode ser pertinente. Porém, em certas circunstâncias, quando o doente está inconsciente e um representante legal não está imediatamente disponível, não é possível obter o consentimento esclarecido antes da intervenção. O regulamento deve, pois, estabelecer regras claras que permitam integrar o doente no ensaio clínico sob condições muito rigorosas. Além disso, o ensaio clínico em questão deve estar diretamente relacionado com a situação clínica que impede o doente de dar o consentimento esclarecido. Deve respeitar-se qualquer objeção anteriormente expressa pelo doente e deve obter-se o consentimento esclarecido do doente ou do seu representante legal assim que possível. (24) De acordo com as diretrizes internacionais, o consentimento livre e esclarecido do sujeito do ensaio deve ser reduzido a escrito, salvo em situações excecionais. Deve basear-se em informações claras, pertinentes e compreensíveis para o sujeito do ensaio. (25) A fim de permitir que os doentes avaliem as possibilidades de participar num ensaio clínico, e para permitir a supervisão eficaz de um ensaio clínico pelo Estado-Membro em causa, o início do ensaio clínico, o final do recrutamento para o ensaio e a conclusão do ensaio devem ser notificados. Em conformidade com as normas internacionais, os resultados do ensaio clínico devem ser comunicados às autoridades competentes no prazo de um ano a contar da conclusão do ensaio. (26) Para que o promotor possa avaliar todas as informações de segurança potencialmente relevantes, o investigador deve comunicar-lhe todos os acontecimentos adversos graves. (27) O promotor deve avaliar as informações enviadas pelo investigador e comunicar à Agência as informações de segurança sobre acontecimentos adversos graves que constituam suspeitas de reações adversas graves inesperadas. (28) A Agência deve transmitir essas informações aos Estados-Membros para que estes as avaliem. (29) Os membros da Conferência Internacional de Harmonização dos Requisitos Técnicos para o Registo de Medicamentos para Uso Humano (ICH) acordaram num conjunto de diretrizes pormenorizadas de boas práticas clínicas que constituem agora uma norma aceite internacionalmente para a conceção, a realização, o registo e a notificação de ensaios clínicos, de acordo com princípios que têm a sua origem na Declaração de Helsínquia da Associação Médica Mundial. Quando da conceção, realização, registo e notificação de ensaios clínicos, podem surgir questões de pormenor quanto ao padrão de qualidade adequado. Neste caso, as diretrizes da ICH em matéria de boas práticas clínicas devem ser utilizadas como orientação para a aplicação das regras estabelecidas no presente regulamento, na condição de a Comissão não ter emitido outras orientações específicas e de essas diretrizes não prejudicarem o disposto no presente regulamento. (30) A realização de um ensaio clínico deve ser devidamente monitorizada pelo promotor, a fim de garantir a fiabilidade e a robustez dos resultados. A monitorização pode também contribuir para a segurança dos sujeitos do ensaio, tendo em conta as características do ensaio clínico e respeitando os direitos fundamentais dos sujeitos do ensaio. Quando se determina a extensão da monitorização, deve atender-se às características do ensaio clínico. (31) As pessoas envolvidas na realização do ensaio clínico, em especial os investigadores e outros profissionais de saúde, devem ser suficientemente qualificadas para desempenharem as tarefas que lhes incumbem no âmbito do ensaio e as instalações onde este será realizado devem ser adequadas para o efeito. (32) Consoante as circunstâncias do ensaio clínico, deve ser possível rastrear o medicamento experimental e determinados medicamentos auxiliares, a fim de garantir a segurança dos sujeitos do ensaio e a robustez e fiabilidade dos dados. Pelas mesmas razões, esses medicamentos devem ser destruídos, quando necessário, e, dependendo das circunstâncias do ensaio clínico, submetidos a condições de conservação específicas. (33) Durante um ensaio clínico, o promotor pode ter conhecimento de infrações graves às regras relativas à realização do ensaio. Este facto deve ser comunicado aos Estados-Membros em causa para que tomem medidas adequadas, quando necessário. (34) Para além da notificação de suspeitas de reações adversas graves inesperadas, podem ocorrer outros acontecimentos relevantes em termos da relação benefício-risco, os quais devem ser comunicados atempadamente aos Estados-Membros em causa. (35) Quando os acontecimentos inesperados exigirem uma alteração urgente de um ensaio clínico, o promotor e o investigador devem poder tomar medidas urgentes de segurança sem aguardarem autorização prévia. (36) Para assegurar que o ensaio clínico seja realizado em conformidade com o protocolo, e para que os investigadores sejam informados sobre os medicamentos experimentais que administram, o promotor deve fornecer aos investigadores uma brochura do investigador. (37) As informações produzidas no ensaio clínico devem ser registadas, tratadas e armazenadas de modo adequado para garantir os direitos e a segurança dos sujeitos do ensaio, a robustez e a fiabilidade dos dados produzidos no ensaio, a comunicação e interpretação rigorosas, a monitorização eficaz por parte do promotor e a inspeção eficaz pelos Estados-Membros ou pela Comissão. (38) Para poder demonstrar a conformidade com o protocolo e com o presente regulamento, o promotor e o investigador devem manter um processo permanente do ensaio clínico, que contenha documentação relevante para permitir uma supervisão eficaz (monitorização pelo promotor e inspeção pelos Estados-Membros e pela Comissão). Esse processo permanente deve ser arquivado adequadamente a fim de permitir a supervisão depois de o ensaio clínico ter terminado. (39) Os medicamentos destinados a ensaios de investigação e desenvolvimento não são abrangidos pelo âmbito de aplicação da Diretiva 2001/83/CE do Parlamento Europeu e do Conselho, de 6 de novembro de 2001, que estabelece um código comunitário relativo aos medicamentos para uso humano[19]. Entre esses medicamentos contam-se os medicamentos utilizados no contexto de um ensaio clínico. Tais medicamentos devem ser abrangidos por regras específicas que tenham em conta as suas especificidades. Ao estabelecer essas regras, deve ser feita uma distinção entre os medicamentos experimentais (medicamento ensaiado e respetivos medicamentos de referência, incluindo placebos) e os medicamentos auxiliares (medicamentos utilizados no contexto de um ensaio clínico, mas não como medicamentos experimentais), tais como medicamentos utilizados no tratamento de base, agentes indutores, medicação de resgate, ou medicamentos utilizados para avaliar os parâmetros finais num ensaio clínico. Os medicamentos auxiliares não devem incluir medicação concomitante, ou seja, medicação não relacionada com o ensaio clínico e não relevante para a sua conceção. (40) A fim de garantir a segurança dos sujeitos de um ensaio clínico e a fiabilidade e robustez dos dados nele produzidos, bem como para permitir a distribuição de medicamentos experimentais e auxiliares aos centros de ensaio clínico em toda a União, devem estabelecer-se regras sobre o fabrico e a importação tanto de medicamentos experimentais como de medicamentos auxiliares. Como é já o caso no âmbito da Diretiva 2001/20/CE, essas regras devem refletir as normas existentes em matéria de boas práticas de fabrico dos medicamentos abrangidos pela Diretiva 2001/83/CE. Em alguns casos específicos, deverá ser possível autorizar derrogações a essas regras, a fim de facilitar a realização de um ensaio clínico. Por conseguinte, as regras aplicáveis devem permitir uma certa flexibilidade, desde que a segurança dos sujeitos e a fiabilidade e robustez dos dados produzidos no ensaio clínico não sejam comprometidas. (41) Os medicamentos experimentais e os medicamentos auxiliares devem ser rotulados de forma adequada a fim de garantir a segurança dos sujeitos e a fiabilidade e robustez dos dados produzidos num ensaio clínico, bem como para permitir a distribuição desses medicamentos aos centros de ensaio clínico em toda a União. As regras de rotulagem devem ser adaptadas aos riscos para a segurança dos sujeitos e para a fiabilidade e robustez dos dados produzidos no ensaio clínico. Quando o medicamento experimental ou o medicamento auxiliar já tiverem sido introduzidos no mercado como medicamentos autorizados em conformidade com a Diretiva 2001/83/CE, em regra geral não deve ser exigida rotulagem adicional para os ensaios clínicos sem ocultação. Além disso, para certos produtos específicos, como os medicamentos radiofarmacêuticos utilizados como medicamentos experimentais de diagnóstico, as regras gerais em matéria de rotulagem são inadequadas tendo em conta o contexto muito controlado da utilização de medicamentos radiofarmacêuticos em ensaios clínicos. (42) A fim de definir claramente as responsabilidades, a Diretiva 2001/20/CE introduziu o conceito de «promotor» de um ensaio clínico, em conformidade com orientações internacionais. Este conceito deve ser mantido. (43) Na prática, um ensaio clínico pode ser organizado conjuntamente por redes informais, pouco estruturadas, de investigadores ou instituições de investigação. Essas redes devem poder atuar como copromotores de ensaios clínicos. A fim de não enfraquecer o conceito de responsabilidade num ensaio clínico, se o ensaio clínico tiver vários promotores, estes devem estar todos sujeitos às obrigações impostas aos promotores pelo presente regulamento. No entanto, os copromotores devem poder repartir as responsabilidades do promotor por acordo contratual. (44) O promotor de um ensaio clínico pode estar situado num país terceiro. A fim de facilitar a supervisão e o controlo, um promotor situado num país terceiro deve designar uma pessoa de contacto na União para assegurar a comunicação entre a autoridade competente do Estado-Membro em causa e o promotor. Essa pessoa de contacto pode ser uma pessoa coletiva ou uma pessoa singular. (45) Quando, no decurso de um ensaio clínico, eventuais danos causados ao sujeito do ensaio implicarem a responsabilidade civil ou penal do promotor ou do investigador, devem continuar a ser previstas pela legislação nacional as condições que, nesses casos, são aplicáveis em matéria de responsabilidade, nomeadamente no que diz respeito ao nexo de causalidade e ao nível da compensação pelos danos e das sanções. (46) Em ensaios clínicos com medicamentos experimentais não autorizados, ou quando a intervenção representa um risco não negligenciável para a segurança do sujeito do ensaio, deve ser garantida compensação por danos reconhecidos em conformidade com a legislação aplicável. (47) Atualmente, a compensação por danos é prestada por meio de um seguro. O seguro pode cobrir o montante a pagar ao sujeito do ensaio pelo promotor e pelo investigador caso tenha sido reconhecida a sua responsabilidade. Pode também compensar o sujeito do ensaio diretamente, sem necessidade de determinação prévia da responsabilidade do promotor ou do investigador. A experiência mostra que o mercado de seguros é pequeno e os custos dos seguros são desproporcionadamente elevados. Além disso, como os regimes em matéria de responsabilidade por danos variam grandemente entre os Estados-Membros, é difícil e oneroso para o promotor de um ensaio multinacional contratar seguros em conformidade com as diversas legislações nacionais. Por conseguinte, cada Estado-Membro deve estabelecer um mecanismo nacional de indemnização que permita compensar os sujeitos de ensaios em conformidade com a sua legislação nacional. (48) O Estado-Membro em causa deve ter competência para pôr termo antecipadamente, suspender ou alterar um ensaio clínico. (49) A fim de garantir a conformidade com o presente regulamento, os Estados-Membros devem poder efetuar inspeções e devem dispor de capacidades de inspeção adequadas. (50) A Comissão deve poder verificar se os Estados-Membros procedem a uma correta supervisão da conformidade com o presente regulamento. Além disso, a Comissão deve poder verificar se os sistemas regulamentares de países terceiros asseguram a conformidade com as disposições específicas do presente regulamento e da Diretiva 2001/83/CE relativas aos ensaios clínicos realizados em países terceiros. (51) A fim de racionalizar e facilitar o fluxo de informações entre os promotores e os Estados-Membros, bem como entre Estados-Membros, a Comissão deve criar e manter uma base de dados, acessível através de um portal. (52) A base de dados deve conter todas as informações pertinentes para o ensaio clínico. Na base de dados da UE não devem ser registados dados pessoais dos sujeitos de ensaios clínicos. As informações da base de dados devem ser públicas, salvo se, por razões específicas, uma determinada informação não deva ser publicada, a fim de proteger o direito das pessoas à vida privada e o direito à proteção dos dados pessoais, reconhecidos nos artigos 7.º e 8.º da Carta dos Direitos Fundamentais da União Europeia. (53) Num Estado-Membro podem existir vários organismos envolvidos na autorização de ensaios clínicos. A fim de permitir uma cooperação efetiva e eficiente entre os Estados-Membros, cada Estado-Membro deve designar um ponto de contacto. (54) O procedimento de autorização estabelecido no presente regulamento é, em grande parte, controlado pelos Estados-Membros. No entanto, a Comissão deve prestar apoio no sentido de assegurar o bom funcionamento desse procedimento, em conformidade com o presente regulamento. (55) Tendo em vista a realização das atividades previstas no presente regulamento, os Estados-Membros devem ser autorizados a cobrar taxas. Todavia, os Estados-Membros não devem exigir pagamentos múltiplos a diferentes organismos encarregados de avaliar, num dado Estado-Membro, um pedido de autorização de um ensaio clínico. (56) A fim de garantir condições uniformes de execução do presente regulamento, devem ser conferidas à Comissão competências de execução tendo em vista a adoção de atos de execução relativos às inspeções. Essas competências devem ser exercidas em conformidade com o Regulamento (UE) n.º 182/2011 do Parlamento Europeu e do Conselho, de 16 de fevereiro de 2011, que estabelece as regras e os princípios gerais relativos aos mecanismos de controlo pelos Estados-Membros do exercício das competências de execução pela Comissão[20]. (57) Para que as informações e a documentação apresentadas num pedido de autorização de um ensaio clínico ou de uma alteração substancial permitam avaliar o pedido em função do progresso técnico e dos requisitos regulamentares aplicáveis a nível internacional, e por forma a garantir um nível elevado de proteção dos sujeitos e de fiabilidade e robustez dos dados produzidos em ensaios clínicos através de um processo de comunicação de informações de segurança que funcione devidamente e da aplicação de requisitos pormenorizados para o fabrico e a rotulagem de medicamentos utilizados no contexto de um ensaio clínico, devem ser conferidos poderes à Comissão para adotar atos delegados em conformidade com o artigo 290.º do Tratado sobre o Funcionamento da União Europeia, a fim de alterar a lista de documentação e informações a apresentar num pedido de autorização de um ensaio clínico ou de uma alteração substancial, alterar os aspetos técnicos da comunicação de informações de segurança no contexto de um ensaio clínico, adotar requisitos pormenorizados relativos às boas práticas de fabrico e alterar a lista de informações que devem figurar na rotulagem dos medicamentos utilizados no contexto de um ensaio clínico. É particularmente importante que a Comissão proceda a consultas adequadas durante os seus trabalhos preparatórios, incluindo a nível de peritos. No contexto da preparação e elaboração de atos delegados, a Comissão deve assegurar uma transmissão simultânea, atempada e adequada dos documentos relevantes ao Parlamento Europeu e ao Conselho. (58) O artigo 4.º, n.º 5, da Diretiva 2001/83/CE determina que a legislação nacional que proíba ou restrinja a utilização de qualquer tipo específico de células de origem humana ou animal não deve, em princípio, ser afetada pela referida diretiva nem por qualquer dos regulamentos nela referidos. Do mesmo modo, o presente regulamento não deve afetar a legislação nacional que proíba ou restrinja a utilização de qualquer tipo específico de células de origem humana ou animal. Como na Diretiva 2001/83/CE, os Estados-Membros devem comunicar essas disposições nacionais à Comissão. (59) A Diretiva 95/46/CE do Parlamento Europeu e do Conselho, de 24 de outubro de 1995, relativa à proteção das pessoas singulares no que diz respeito ao tratamento de dados pessoais e à livre circulação desses dados[21], é aplicável ao tratamento de dados pessoais efetuado nos Estados‑Membros, sob a supervisão das respetivas autoridades competentes, em especial as autoridades públicas independentes por eles designadas, e o Regulamento (CE) n.º 45/2001 do Parlamento Europeu e do Conselho, de 18 de dezembro de 2000, relativo à proteção das pessoas singulares no que diz respeito ao tratamento de dados pessoais pelas instituições e pelos órgãos comunitários e à livre circulação desses dados[22], rege o tratamento de dados pessoais efetuado pela Comissão e pela Agência no quadro do presente regulamento, sob a supervisão da Autoridade Europeia para a Proteção de Dados. (60) Sem prejuízo dos regimes nacionais em matéria de custos e reembolso de tratamentos médicos, os sujeitos do ensaio não devem ter de pagar os medicamentos experimentais. (61) O procedimento de autorização estabelecido no presente regulamento deve ser aplicado o mais rapidamente possível para que os promotores possam colher os benefícios de um procedimento de autorização simplificado. No entanto, a fim de permitir que sejam criadas, ao nível da União, as vastas funcionalidades informáticas requeridas para o procedimento de autorização, deve estabelecer-se um período razoável antes da aplicação do presente regulamento. (62) Há que revogar a Diretiva 2001/20/CE a fim de garantir que a realização de ensaios clínicos na União é regida por um único conjunto de regras. A fim de facilitar a transição para as regras estabelecidas no presente regulamento, os promotores devem ser autorizados a iniciar e realizar um ensaio clínico em conformidade com a Diretiva 2001/20/CE durante um período de transição. (63) O presente regulamento está em conformidade com os principais documentos internacionais de orientação sobre ensaios clínicos, por exemplo a versão mais recente (2008) da Declaração de Helsínquia da Associação Médica Mundial, e respeita as boas práticas clínicas que emanam da Declaração de Helsínquia. (64) O presente regulamento fundamenta-se numa dupla base jurídica, o artigo 114.º e o artigo 168.º, n.º 4, alínea c), do TFUE. Tem como objetivo a realização de um mercado interno no que diz respeito aos ensaios clínicos e aos medicamentos para uso humano, tomando como base um nível elevado de proteção da saúde. Ao mesmo tempo, o presente regulamento define normas elevadas de qualidade e de segurança dos medicamentos para responder às preocupações comuns de segurança relativas a esses produtos. Ambos os objetivos são visados em simultâneo. Ambos estão ligados de forma indissociável e nenhum deles é secundário em relação ao outro. Em relação ao artigo 114.º do TFUE, o presente regulamento harmoniza as regras relativas à realização de ensaios clínicos na UE, garantindo assim o funcionamento do mercado interno no que diz respeito à realização de um ensaio clínico em vários Estados-Membros, a aceitabilidade em toda a União de dados produzidos num ensaio clínico e apresentados no pedido de autorização de outro ensaio clínico ou de autorização da introdução de um medicamento no mercado, bem como a livre circulação de medicamentos utilizados no contexto de um ensaio clínico. Em relação ao artigo 168.º, n.º 4, alínea c), do TFUE, o presente regulamento estabelece normas elevadas de qualidade e segurança dos medicamentos ao garantir a robustez e fiabilidade dos dados produzidos nos ensaios clínicos, assegurando assim que as terapêuticas e medicamentos que se presume constituírem uma melhoria no tratamento dos doentes assentam em dados fiáveis e robustos. Além disso, o presente regulamento define normas elevadas de qualidade e segurança dos medicamentos utilizados no contexto de um ensaio clínico, garantindo, assim, a segurança dos sujeitos de ensaios clínicos. (65) O presente regulamento respeita os direitos fundamentais e observa os princípios reconhecidos, nomeadamente, na Carta dos Direitos Fundamentais da União Europeia, em especial a dignidade e a integridade do ser humano, os direitos das crianças, o respeito pela vida privada e familiar, a proteção dos dados pessoais e a liberdade das artes e das ciências. O presente regulamento deve ser aplicado pelos Estados-Membros em conformidade com estes direitos e princípios. (66) Dado que o objetivo do presente regulamento, designadamente assegurar, em toda a União, a fiabilidade e robustez dos dados dos ensaios clínicos, garantido ao mesmo tempo a segurança e a proteção dos direitos dos sujeitos dos ensaios, não pode ser suficientemente realizado pelos Estados-Membros e pode, pois, devido à dimensão da ação, ser mais bem alcançado ao nível da União, a União pode adotar medidas, em conformidade com o princípio da subsidiariedade consagrado no artigo 5.º do Tratado da União Europeia. Em conformidade com o princípio da proporcionalidade consagrado no mesmo artigo, o presente regulamento não excede o necessário para se alcançar aquele objetivo, ADOTARAM O PRESENTE REGULAMENTO: Capítulo I Disposições gerais Artigo 1.º Âmbito de aplicação O presente regulamento é aplicável aos ensaios clínicos realizados na União. Não é aplicável a estudos sem intervenção. Artigo 2.º Definições Para efeitos do presente regulamento, aplicam-se as definições de «medicamento», «medicamento radiofarmacêutico», «reação adversa», «reação adversa grave», «acondicionamento primário» e «embalagem externa» constantes do artigo 1.º, pontos 2, 6, 11, 12, 23 e 24, da Diretiva 2001/83/CE. São igualmente aplicáveis as seguintes definições: (1) «Estudo clínico»: qualquer investigação relacionada com seres humanos destinada a) A descobrir ou verificar os efeitos clínicos, farmacológicos ou outros efeitos farmacodinâmicos de um ou mais medicamentos; b) A identificar quaisquer reações adversas a um ou mais medicamentos; ou c) A analisar a absorção, a distribuição, o metabolismo e a excreção de um ou mais medicamentos; com o objetivo de apurar a respetiva segurança ou eficácia. (2) «Ensaio clínico»: um estudo clínico que satisfaz qualquer uma das seguintes condições: a) Os medicamentos experimentais não estão autorizados; b) De acordo com o protocolo do estudo clínico, os medicamentos experimentais não são utilizados em conformidade com os termos da autorização de introdução no mercado do Estado-Membro em causa; c) A aplicação ao sujeito do ensaio de uma determinada estratégia terapêutica é decidida antecipadamente, não se inserindo na prática clínica normal no Estado-Membro em causa; d) A decisão de prescrever o medicamento experimental é tomada ao mesmo tempo que a decisão de incluir o sujeito no estudo clínico; e) São aplicados ao sujeito do ensaio procedimentos de diagnóstico ou de monitorização complementares em relação à prática clínica normal. (3) «Ensaio clínico com mínima intervenção»: um ensaio clínico que satisfaz todas as condições seguintes: a) Os medicamentos experimentais estão autorizados; b) De acordo com o protocolo do ensaio clínico, os medicamentos experimentais são utilizados em conformidade com os termos da autorização de introdução no mercado ou a sua utilização constitui um tratamento padrão em qualquer dos Estados-Membros em causa; c) Os procedimentos de diagnóstico ou de monitorização complementares não representam mais do que um risco ou sobrecarga adicionais mínimos para a segurança dos sujeitos do ensaio em comparação com a prática clínica normal em qualquer Estado-Membro em causa. (4) «Estudo sem intervenção»: um estudo clínico que não seja um ensaio clínico; (5) «Medicamento experimental»: um medicamento que é testado ou utilizado como referência, inclusivamente como placebo, num ensaio clínico; (6) «Prática clínica normal»: o regime de tratamento normalmente seguido para tratar, prevenir ou diagnosticar uma doença ou afeção; (7) «Medicamento experimental de terapia avançada»: um medicamento experimental que constitui um medicamento de terapia avançada tal como definido no artigo 2.º, n.º 1, do Regulamento (CE) n.º 1394/2007 do Parlamento Europeu e do Conselho[23]; (8) «Medicamento auxiliar»: um medicamento utilizado no contexto de um ensaio clínico, mas não como medicamento experimental; (9) «Medicamento experimental autorizado»: um medicamento autorizado em conformidade com o Regulamento (CE) n.º 726/2004 ou, em qualquer Estado-Membro em causa, em conformidade com a Diretiva 2001/83/CE, independentemente de alterações à respetiva rotulagem, que é utilizado como medicamento experimental; (10) «Medicamento auxiliar autorizado»: um medicamento autorizado em conformidade com o Regulamento (CE) n.º 726/2004 ou, em qualquer Estado-Membro em causa, em conformidade com a Diretiva 2001/83/CE, independentemente de alterações à respetiva rotulagem, que é utilizado como medicamento auxiliar; (11) «Estado-Membro em causa»: o Estado-Membro em que foi apresentado um pedido de autorização de um ensaio clínico ou de uma alteração substancial ao abrigo dos capítulos II e III do presente regulamento; (12) «Alteração substancial»: qualquer alteração a qualquer aspeto do ensaio clínico efetuada após notificação da decisão referida nos artigos 8.º, 14.º, 19.º, 20.º e 23.º e que seja suscetível de ter um impacto substancial na segurança ou nos direitos dos sujeitos do ensaio ou na fiabilidade e robustez dos dados produzidos no ensaio clínico; (13) «Promotor»: uma pessoa, empresa, instituto ou organismo responsável pela iniciação e gestão do ensaio clínico; (14) «Investigador»: uma pessoa responsável pela realização de um ensaio clínico num centro de ensaio; (15) «Sujeito do ensaio»: uma pessoa que participa num ensaio clínico, quer como recetor de um medicamento experimental, quer para efeitos de controlo; (16) «Menor»: um sujeito do ensaio que, de acordo com a legislação do Estado-Membro em causa, não atingiu a idade legal para dar o seu consentimento esclarecido; (17) «Sujeito incapaz»: um sujeito do ensaio que, por outros motivos que não a idade legal para dar o consentimento esclarecido, seja juridicamente incapaz de dar o seu consentimento esclarecido de acordo com a legislação do Estado-Membro em causa; (18) «Representante legal»: uma pessoa singular ou coletiva, uma entidade ou um organismo que, de acordo com a legislação nacional do Estado-Membro em causa, dá o consentimento esclarecido em nome de um sujeito incapaz ou de um menor; (19) «Consentimento esclarecido»: um processo pelo qual um sujeito do ensaio confirma voluntariamente a sua vontade de participar num ensaio específico, depois de ter sido informado de todos os aspetos do ensaio que sejam relevantes para a sua decisão de participar; (20) «Protocolo»: um documento que descreve os objetivos, a conceção, a metodologia, os aspetos estatísticos e a organização de um ensaio clínico; (21) «Fabrico»: o fabrico total ou parcial, bem como as várias operações de divisão, acondicionamento e rotulagem (incluindo ocultação); (22) «Início do ensaio clínico»: o primeiro ato de recrutamento de um potencial sujeito do ensaio, salvo definição diferente constante do protocolo; (23) «Conclusão do ensaio clínico»: a última consulta do último sujeito do ensaio, salvo definição diferente constante do protocolo; (24) «Interrupção temporária do ensaio clínico»: interrupção da realização de um ensaio clínico pelo promotor quando este tem a intenção de retomar o mesmo ensaio; (25) «Suspensão do ensaio clínico»: interrupção da realização de um ensaio clínico por um Estado-Membro; (26) «Boas práticas clínicas»: um conjunto de requisitos de qualidade éticos e científicos pormenorizados para a conceção, realização, monitorização, auditoria, registo, análise e notificação de ensaios clínicos, que asseguram a proteção dos direitos, da segurança e do bem-estar dos sujeitos e a fiabilidade e robustez dos dados produzidos no ensaio clínico; (27) «Inspeção»: o ato praticado por uma autoridade competente que consiste em proceder à análise oficial dos documentos, instalações, registos, sistemas de garantia de qualidade e quaisquer outros elementos que, na opinião da autoridade competente, estejam relacionados com o ensaio clínico e que podem encontrar-se no centro de ensaio, nas instalações do promotor e/ou do organismo de investigação contratado, ou em qualquer outro estabelecimento que a autoridade competente considere necessário inspecionar; (28) «Acontecimento adverso»: qualquer manifestação nociva registada num sujeito do ensaio tratado por um medicamento e que não tem necessariamente uma relação causal com esse tratamento; (29) «Acontecimento adverso grave»: qualquer manifestação nociva que, independentemente da dose administrada, requeira a hospitalização ou o prolongamento da hospitalização, resulte em deficiência ou incapacidade importantes ou duradouras, consista numa anomalia ou numa malformação congénitas, ponha em perigo a vida ou provoque a morte; (30) «Reação adversa grave inesperada»: uma reação adversa grave cuja natureza, gravidade ou consequências sejam incompatíveis com as informações de segurança de referência. Para efeitos do presente regulamento, um sujeito do ensaio que seja abrangido tanto pela definição de «menor» como pela de «sujeito incapaz» deve ser considerado como sujeito incapaz. Artigo 3.º Princípio geral Um ensaio clínico só pode ser realizado se – os direitos, a segurança e o bem-estar dos sujeitos do ensaio estiverem protegidos; e – os dados produzidos no ensaio clínico forem fiáveis e robustos. Capítulo II Procedimento de autorização de ensaios clínicos Artigo 4.º Autorização prévia Os ensaios clínicos carecem de autorização em conformidade com o presente capítulo. Artigo 5.º Apresentação de um pedido 1. A fim de obter uma autorização, o promotor deve apresentar um dossiê de pedido aos Estados-Membros em causa pretendidos através do portal referido no artigo 77.º (a seguir designado por «portal da UE»). O promotor deve propor um dos Estados-Membros em causa como Estado-Membro relator. Quando o Estado-membro relator proposto não quiser desempenhar essa função, deve chegar a acordo com outro Estado-Membro em causa para que seja este o Estado-Membro relator. Se nenhum dos Estados-Membros em causa aceitar ser Estado-Membro relator, o Estado-Membro relator será o Estado-Membro que tiver sido proposto como tal. 2. No prazo de seis dias a contar da apresentação do dossiê de pedido, o Estado-Membro relator proposto deve notificar o promotor, através do portal da UE, do seguinte: a) Se é o Estado-Membro relator, ou que outro Estado-Membro em causa é o Estado-Membro relator; b) Se o ensaio clínico é abrangido pelo âmbito de aplicação do presente regulamento; c) Se o pedido está completo, em conformidade com o anexo I; d) Se se trata efetivamente de um ensaio clínico com mínima intervenção, quando tal for alegado pelo promotor. 3. Quando o Estado-Membro relator proposto não notificar o promotor no prazo referido no n.º 2, considera-se que o ensaio clínico a que o pedido se refere é abrangido pelo âmbito de aplicação do presente regulamento, que o pedido está completo e que se trata de um ensaio clínico com mínima intervenção, se tal for alegado pelo promotor, e o Estado-Membro relator proposto será o Estado-Membro relator. 4. Quando o Estado-Membro relator proposto considerar que o pedido não está completo, que o ensaio clínico a que o pedido se refere não é abrangido pelo âmbito de aplicação do presente regulamento ou que não se trata de um ensaio clínico com mínima intervenção embora tal seja alegado pelo promotor, deve informar o promotor desse facto através do portal da UE e estabelecer um prazo máximo de seis dias para que o promotor apresente as suas observações ou complete o seu pedido através do portal da UE. Quando o promotor não apresentar observações nem completar o pedido no prazo referido no primeiro parágrafo, considera-se que o pedido foi retirado. Quando o Estado-Membro relator proposto não notificar o promotor em conformidade com o disposto no n.º 2, alíneas a) a d), no prazo de três dias a contar da receção das observações ou do pedido completo, considera-se que o pedido está completo, que o ensaio clínico é abrangido pelo âmbito de aplicação do presente regulamento e que se trata de um ensaio clínico com mínima intervenção, se tal for alegado pelo promotor, e o Estado-Membro relator proposto será o Estado-Membro relator. 5. Para efeitos do disposto no presente capítulo, a data em que o promotor for notificado em conformidade com o disposto no n.º 2 constituirá a data de validação do pedido. Se o promotor não for notificado, a data de validação será o último dia dos prazos referidos no n.º 2 e no n.º 4. Artigo 6.º Relatório de avaliação – Aspetos abrangidos pela parte I 1. O Estado-Membro relator deve avaliar o pedido tendo em conta os seguintes aspetos: a) Conformidade com o capítulo V, no que se refere ao seguinte: i) benefícios esperados, tanto terapêuticos como em matéria de saúde pública, tendo em conta todos os elementos seguintes: – características dos medicamentos experimentais e conhecimentos sobre estes medicamentos, – pertinência do ensaio clínico, tendo em conta o estado dos conhecimentos científicos e o facto de o ensaio clínico ter ou não sido recomendado ou imposto pelas autoridades reguladoras responsáveis pela avaliação e a autorização da introdução no mercado dos medicamentos, – fiabilidade e robustez dos dados produzidos no ensaio clínico, tendo em conta as abordagens estatísticas, a conceção do ensaio e a metodologia (incluindo dimensão da amostra e aleatorização, comparador e parâmetros de avaliação final), ii) riscos e inconvenientes para o sujeito do ensaio, tendo em conta todos os elementos seguintes: – características dos medicamentos experimentais e dos medicamentos auxiliares e conhecimentos sobre estes medicamentos, – características da intervenção em comparação com a prática clínica normal, – medidas de segurança, incluindo disposições relativas a medidas de minimização dos riscos, monitorização, comunicação de informações de segurança e plano de segurança, – risco para a saúde dos sujeitos do ensaio decorrente da situação clínica para a qual o medicamento experimental está a ser investigado; b) Conformidade com os requisitos em matéria de fabrico e importação de medicamentos experimentais e medicamentos auxiliares estabelecidos no capítulo IX; c) Conformidade com os requisitos de rotulagem estabelecidos no capítulo X; d) Exaustividade e adequação da brochura do investigador. 2. O Estado-Membro relator deve elaborar um relatório de avaliação. A avaliação dos aspetos referidos no n.º 1 constitui a parte I do relatório de avaliação. 3. O relatório de avaliação deve conter uma das seguintes conclusões relativamente aos aspetos abordados na sua parte I: a) A realização do ensaio clínico é aceitável tendo em conta os requisitos estabelecidos no presente regulamento; b) A realização do ensaio clínico é aceitável tendo em conta os requisitos estabelecidos no presente regulamento, mas sob reserva do cumprimento de condições específicas que devem ser enumeradas na referida conclusão; c) A realização do ensaio clínico não é aceitável tendo em conta os requisitos estabelecidos no presente regulamento. 4. O Estado-Membro relator deve apresentar a parte I do relatório de avaliação, incluindo a sua conclusão, ao promotor e aos outros Estados-Membros em causa dentro dos seguintes prazos: a) No prazo de 10 dias a contar da data de validação, para os ensaios clínicos com mínima intervenção; b) No prazo de 25 dias a contar da data de validação, para os ensaios clínicos que não sejam ensaios com mínima intervenção; c) No prazo de 30 dias a contar da data de validação, para qualquer ensaio clínico com um medicamento experimental de terapia avançada. Para efeitos do disposto no presente capítulo, a data de avaliação é a data em que o relatório de avaliação é apresentado ao promotor e aos outros Estados-Membros em causa. 5. Até à data de avaliação, os Estados-Membros em causa podem comunicar ao Estado-Membro relator quaisquer considerações relevantes para o pedido. O Estado-Membro relator deve tomar devidamente em conta essas considerações. 6. O Estado-Membro relator, e apenas este Estado‑Membro, pode, entre a data de validação e a data de avaliação, solicitar ao promotor explicações complementares, tendo em conta as considerações referidas no n.º 5. Para efeitos da obtenção dessas explicações complementares, o Estado-Membro relator pode suspender o prazo previsto no n.º 4 durante um período máximo de 10 dias para ensaios clínicos com mínima intervenção e durante um período máximo de 20 dias para ensaios clínicos que não sejam ensaios com mínima intervenção. Quando, após receção das explicações complementares, o período de tempo remanescente para a apresentação da parte I do relatório de avaliação for inferior a três dias no caso de ensaios clínicos com mínima intervenção e inferior a cinco dias no caso de ensaios clínicos que não sejam ensaios com mínima intervenção, esse período deve ser alargado para três e cinco dias, respetivamente. Quando o promotor não fornecer explicações complementares no prazo fixado pelo Estado-Membro relator em conformidade com o segundo parágrafo, considera-se que o pedido foi retirado. O pedido de explicações complementares e as explicações complementares devem ser apresentados através do portal da UE. 7. O promotor pode, por sua própria iniciativa, alterar o teor do pedido apenas entre a data de validação e a data de avaliação e unicamente por motivos devidamente justificados. Neste caso, o Estado-Membro relator pode, em função da dimensão da alteração ao teor do pedido, suspender o prazo previsto no n.º 4 durante um período máximo de 60 dias. Artigo 7.º Relatório de avaliação – Aspetos abrangidos pela parte II 1. Cada Estado-Membro em causa deve avaliar o pedido, para o seu próprio território, no que se refere aos seguintes aspetos: a) Conformidade com os requisitos em matéria de consentimento esclarecido estabelecidos no capítulo V; b) Conformidade das modalidades de retribuição ou compensação dos investigadores e sujeitos do ensaio com os requisitos estabelecidos no capítulo V; c) Conformidade das modalidades de recrutamento dos sujeitos do ensaio com os requisitos estabelecidos no capítulo V; d) Conformidade com a Diretiva 95/46/CE; e) Conformidade com o disposto no artigo 46.º; f) Conformidade com o disposto no artigo 47.º; g) Conformidade com o disposto no artigo 72.º; h) Conformidade com as regras aplicáveis à recolha, armazenagem e utilização futura de amostras biológicas do sujeito do ensaio. A avaliação dos aspetos referidos no primeiro parágrafo constitui a parte II do relatório de avaliação. 2. Cada Estado-Membro em causa deve concluir a sua avaliação no prazo de 10 dias a contar da data de validação. Pode solicitar explicações complementares ao promotor quanto aos aspetos referidos no n.º 1, por motivos justificados, apenas durante esse período de tempo. 3. Para efeitos da obtenção de explicações complementares junto do promotor, o Estado-Membro em causa pode suspender o prazo referido no n.º 2 por um período máximo de 10 dias. Quando, após receção das explicações complementares, o período de tempo remanescente para a conclusão da avaliação referida no n.º 1 for inferior a cinco dias, esse período deve ser alargado para cinco dias. Quando o promotor não fornecer explicações complementares no prazo fixado pelo Estado-Membro em conformidade com o primeiro parágrafo, considera-se que o pedido foi retirado. A retirada do pedido refere-se apenas ao Estado-Membro em causa. O pedido de explicações complementares e as explicações complementares devem ser apresentados através do portal da UE. Artigo 8.º Decisão sobre o ensaio clínico 1. Cada Estado-Membro em causa deve notificar ao promotor, através do portal da UE, se o ensaio clínico é autorizado, se é autorizado sob reserva do cumprimento de certas condições, ou se a autorização é recusada. A notificação deve ser feita por meio de uma decisão única, no prazo de 10 dias a contar da data de avaliação ou do último dia da avaliação referida no artigo 7.º, se esta data for posterior. 2. Quando o Estado‑Membro relator concluir, no que diz respeito à parte I do relatório de avaliação, que a realização do ensaio clínico é aceitável, ou aceitável sob reserva do cumprimento de certas condições, a conclusão do Estado‑Membro em causa deve ser idêntica à do Estado‑Membro relator. Não obstante o disposto no primeiro parágrafo, um Estado-Membro em causa pode discordar da conclusão do Estado-Membro relator unicamente pelos seguintes motivos: a) Existência de diferenças significativas na prática clínica normal entre o Estado-Membro em causa e o Estado-Membro relator, devido às quais o sujeito do ensaio iria receber um tratamento inferior ao da prática clínica normal; b) Violação da legislação nacional referida no artigo 86.º Quando o Estado-Membro em causa discordar da conclusão com base na alínea a) do segundo parágrafo, deve comunicar o seu desacordo à Comissão, a todos os Estados-Membros e ao promotor através do portal da UE, juntamente com uma justificação pormenorizada baseada em argumentos científicos e socioeconómicos, bem como um resumo da mesma. 3. Quando, em relação à parte I do relatório de avaliação, o ensaio clínico for aceitável, ou aceitável sob reserva do cumprimento de certas condições, o Estado-Membro em causa deve incluir na sua decisão a sua conclusão sobre a parte II do relatório de avaliação. 4. Quando o Estado-Membro em causa não notificar o promotor da sua decisão nos prazos referidos no n.º 1, considera-se que a conclusão relativa à parte I do relatório de avaliação constitui a decisão do Estado-Membro em causa sobre o pedido de autorização do ensaio clínico. 5. Os Estados-Membros em causa não devem solicitar explicações complementares ao promotor após a data de avaliação. 6. Para efeitos do presente capítulo, a data de notificação é a data em que a decisão referida no n.º 1 é notificada ao promotor. Quando o promotor não tiver sido notificado em conformidade com o n.º 1, a data de notificação é o último dia do prazo previsto no n.º 1. Artigo 9.º Pessoas encarregadas de avaliar o pedido 1. Os Estados-Membros devem assegurar que as pessoas encarregadas de validar e avaliar o pedido estão isentas de conflitos de interesses, são independentes do promotor, da instituição do centro de ensaio e dos investigadores envolvidos e estão livres de qualquer outra influência indevida. 2. Os Estados-Membros devem assegurar que a avaliação é feita conjuntamente por um número razoável de pessoas que possuam coletivamente as qualificações e a experiência necessárias. 3. Na avaliação deve ser tomado em conta o ponto de vista de pelo menos uma pessoa cuja principal área de interesse não seja científica. Deve igualmente ser tomado em conta o ponto de vista de pelo menos um doente. Artigo 10.º Situação específica das populações vulneráveis 1. Quando os sujeitos do ensaio forem menores, deve atender-se especificamente à avaliação do pedido de autorização do ensaio clínico feita com base em conhecimentos especializados pediátricos ou na sequência da obtenção de aconselhamento sobre questões clínicas, éticas e psicossociais no domínio pediátrico. 2. Quando os sujeitos do ensaio forem pessoas incapazes, deve atender-se especificamente à avaliação do pedido de autorização do ensaio clínico feita com base em conhecimentos especializados sobre a doença relevante e a população de doentes em causa ou na sequência da obtenção de aconselhamento sobre questões clínicas, éticas e psicossociais no domínio da doença relevante e da população de doentes em causa. 3. Nos pedidos de autorização dos ensaios clínicos referidos no artigo 32.º deve atender-se especificamente às circunstâncias da realização do ensaio clínico. Artigo 11.º Apresentação e avaliação de pedidos limitados aos aspetos cobertos pela parte I do relatório de avaliação Quando o promotor assim o solicitar, o pedido de autorização de um ensaio clínico, a sua avaliação e a correspondente decisão limitar-se-ão aos aspetos cobertos pela parte I do relatório de avaliação. Após notificação da decisão sobre os aspetos cobertos pela parte I do relatório de avaliação, o promotor pode apresentar um pedido de autorização limitado aos aspetos cobertos pela parte II do relatório de avaliação. Neste caso, esse pedido deve ser avaliado em conformidade com o artigo 7.º e o Estado‑Membro em causa deve notificar a sua decisão relativa à parte II do relatório de avaliação em conformidade com o disposto no artigo 8.º Artigo 12.º Retirada do pedido O promotor pode retirar o seu pedido a qualquer momento até à data de avaliação. Em tal caso, o pedido só pode ser retirado no que diz respeito a todos os Estados-Membros em causa. Artigo 13.º Nova apresentação O presente capítulo não prejudica a possibilidade de, após a recusa de concessão de uma autorização ou a retirada de um pedido, o promotor apresentar um pedido de autorização a qualquer Estado‑Membro em causa pretendido. Esse pedido deve ser considerado como um novo pedido de autorização de outro ensaio clínico. Artigo 14.º Aditamento posterior de um Estado‑Membro em causa 1. Quando o promotor pretenda alargar um ensaio clínico autorizado a outro Estado-Membro (a seguir designado por «novo Estado-Membro em causa»), deve apresentar um dossiê de pedido a esse Estado-Membro através do portal da UE. O pedido só pode ser apresentado após a data de notificação da decisão de autorização inicial. 2. O Estado-Membro relator do pedido referido no n.º 1 é o Estado-Membro relator do procedimento de autorização inicial. 3. O novo Estado-Membro em causa deve notificar ao promotor através do portal da UE, por meio de uma decisão única, se o ensaio clínico é autorizado, se é autorizado sob reserva do cumprimento de certas condições ou se a autorização é recusada, dentro dos seguintes prazos: a) 25 dias a contar da data de apresentação do pedido referido no n.º 1, para ensaios clínicos com mínima intervenção; b) 35 dias a contar da data de apresentação do pedido referido no n.º 1, para ensaios clínicos que não sejam ensaios com mínima intervenção; c) 40 dias a contar da data de apresentação do pedido referido no n.º 1, para qualquer ensaio clínico com um medicamento experimental de terapia avançada. 4. Quando o Estado‑Membro relator concluir, no que diz respeito à parte I do relatório de avaliação, que a realização do ensaio clínico é aceitável, ou aceitável sob reserva do cumprimento de certas condições, a conclusão do novo Estado‑Membro em causa deve ser idêntica à conclusão do Estado‑Membro relator referida no artigo 6.º, n.º 3. Não obstante o disposto no primeiro parágrafo, um novo Estado-Membro em causa pode discordar da conclusão do Estado-Membro relator unicamente pelos seguintes motivos: a) Existência de diferenças significativas na prática clínica normal entre o Estado-Membro em causa e o Estado-Membro relator, devido às quais o sujeito do ensaio iria receber um tratamento inferior ao da prática clínica normal; b) Violação da legislação nacional referida no artigo 86.º Quando o novo Estado-Membro em causa discordar da conclusão com base na alínea a) do segundo parágrafo, deve comunicar o seu desacordo à Comissão, a todos os Estados-Membros e ao promotor através do portal da UE, juntamente com uma justificação pormenorizada baseada em argumentos científicos e socioeconómicos, bem como um resumo da mesma. 5. Entre a data de apresentação do pedido referido no n.º 1 e o termo do prazo relevante referido no n.º 3, o novo Estado-Membro em causa pode comunicar ao Estado-Membro relator quaisquer considerações relevantes para o pedido. 6. O Estado-Membro relator, e apenas este Estado-Membro, pode, entre a data de apresentação do pedido referido no n.º 1 e o termo do prazo relevante referido no n.º 3, solicitar ao promotor explicações complementares relativas à parte I do relatório de avaliação, tendo em conta as considerações enunciadas no n.º 5. Para efeitos de obtenção dessas explicações complementares, o Estado-Membro relator pode suspender o prazo relevante previsto no n.º 3 durante um período máximo de 10 dias para ensaios clínicos com mínima intervenção e durante um período máximo de 20 dias para ensaios clínicos que não sejam ensaios com mínima intervenção. Quando, após receção das explicações complementares, o período de tempo remanescente para notificar a decisão referida no n.º 4 for inferior a três dias no caso de ensaios clínicos com mínima intervenção e inferior a cinco dias no caso de ensaios clínicos que não sejam ensaios com mínima intervenção, esse período deve ser alargado para três e cinco dias, respetivamente. Quando o promotor não fornecer explicações complementares no prazo fixado pelo Estado-Membro relator em conformidade com o segundo parágrafo, considera-se que o pedido foi retirado. O pedido de explicações complementares e as explicações complementares devem ser apresentados através do portal da UE. 7. O novo Estado-Membro em causa deve avaliar, para o seu território, os aspetos relativos à parte II do relatório de avaliação no prazo de 10 dias a contar da data de apresentação do pedido referido no n.º 1. Durante este prazo pode, por motivos justificados, solicitar ao promotor explicações complementares quanto a aspetos relacionados com a parte II do relatório de avaliação, no que diga respeito ao seu território. 8. Para efeitos da obtenção de explicações complementares, o novo Estado-Membro em causa pode suspender o prazo referido no n.º 7 por um período máximo de 10 dias. Quando, após receção das explicações complementares, o período de tempo remanescente para avaliar os aspetos relativos à parte II do relatório de avaliação for inferior a cinco dias, esse período deve ser alargado para cinco dias. O pedido de explicações co