22.5.86 Jornal Oficial das Comunidades Europeias N? C122/7 
Alteração da proposta de directiva do Conselho que altera a Directiva 81/852/CEE relativa à 
aproximação das legislações dos Estados-membros respeitantes às normas e protocolos analíti­
cos, tóxico-farmacológicos e clínicos em matéria de ensaios de medicamentos veterinários (') 
COM(86) 117 final 
(Apresentada pela Comissão ao Conselho nos termos do segundo parágrafo do artigo 149? do 
Tratado CEE de 14 de Março de 1986) 
(86/C 122/10) 
A Comissão submeteu ao Conselho a proposta acima re­
ferida em 25 de Setembro de 1984. Pelas razões expostas 
na exposição de motivos, a proposta inicial é objecto das 
alterações seguintes: 
1. No artigo 1?, aditar um novo ponto 2: 
«2. A primeira parte do anexo «Ensaios físico-quími-
cos, biológicos ou microbiológicos das especiali­
dades farmacêuticas» é alterada do seguinte 
modo: 
a) No ponto A, «Composição qualitativa e quan­
titativa dos componentes», aditar o n? 4 a se­
guir indicado: 
«4. A escolha da composição, dos constituintes 
e do recipiente deve ser explicada e justifi­
cada por dados científicos relativos ao de­
senvolvimento galénico. A sobredosagem 
no fabrico, bem como a sua justificação, 
devem ser indicadas.»; 
b) No ponto B, «Descrição do modo de prepara­
ção», inserir o quinto travessão seguinte: 
0) JO n? C 293 de 5. 11. 1984, p. 6. «— estudos experimentais de validação do 
processo de fabrico quando se trate de um 
método de fabrico pouco corrente ou 
quando isso apresente um interesse parti­
cular tendo em conta o produto.»; 
c) No ponto C, «Controlo das matérias-primas» 
n? 2, substituir a alínea b) por: 
«b) A descrição da substância, em conformi­
dade com a utilizada na redacção de um 
artigo da Farmacopeia Europeia, é acom­
panhada de todas as justificações necessá­
rias, nomeadamente no que respeita à es­
trutura molecular, se for caso disso; esta 
deve ser acompanhada de uma descrição 
adequada do método de síntese. No que 
diz respeito aos produtos que apenas po­
dem ser definidos pelo seu modo de pre­
paração, este deve ser suficientemente de­
talhado para caracterizar um produto 
constante quanto à sua composição e aos 
seus efeitos;». 
2. No artigo 1?, o actual ponto 2 passa a ponto 3. 
Alteração da proposta de recomendação do Conselho respeitante aos ensaios com vista à 
comercialização de especialidades farmacêuticas (') 
COM(86) 117 final 
(Apresentada pela Comissão ao Conselho nos termos do segundo parágrafo do artigo 149? do 
Tratado CEE de 14 de Março de 1986) 
(86/C 122/11) 
A Comissão submeteu ao Conselho a proposta acima referida em 25 de Setembro de 1984. 
Pelas razões indicadas na exposição de motivos, a proposta inicial é objecto da seguinte altera­
ção: 
Acrescentar os Anexos XIII «Medicamentos antianginosos» e XIV «Corticosteróides de aplica­
ção cutânea»: 
(') JOn?C293 de 5. 11. 1984, p. 8. 
N? C122/8 Jornal Oficial das Comunidades Europeias 22.5.86 
ANEXO XIII 
MEDICAMENTOS ANTIANGINOSOS 
1. GENERALIDADES 
Estas notas têm por objectivo orientar as investigações clínicas que visam determinar a eficácia dos 
medicamentos na prevenção das crises de angina de peito, quaisquer que sejam a natureza e o modo 
de acção ou de administração destes medicamentos. 
Estas notas são inseparáveis das Normas e Protocolos (Directiva 75/318/CEE) e visam apenas auxi­
liar os interessados a interpretá-las no que respeita aos problemas específicos que os medicamentos 
antianginosos colocam. 
É conveniente estudar o perfil clínico deste tipo de medicamentos, seja numa situação de crise 
aguda — tendo as crises de angina sido provocadas experimentalmente — seja em condições nor­
mais de utilização. Em ambos os casos, apenas se colherão informações válidas se forem suficiente­
mente tomados em consideração certos factores, tais como o marcado efeito placebo no caso da 
angina de peito, uma considerável diversidade no que toca à natureza e gravidade dos sintomas, o 
carácter subjectivo da sensação de «precordialgia». No decurso de cada uma das fases do estudo, 
convirá ter em conta um eventual agravamento dos sintomas resultante da supressão súbita de um 
medicamento eficaz. Quando o mecanismo de acção pareça muito recente, ser-lhe-á consagrado um 
exame particularmente meticuloso. Para o efeito, seria particularmente útil efectuar estudos comple­
tos sobre a cinética. 
Procurar-se-á estabelecer uma distinção precisa entre a angina de esforço e a angina espontânea 
(angina de repouso). Os mecanismos podem diferir em cada caso, o que explica que se imponha um 
exame separado. 
2. ANGINA DE ESFORÇO 
A angina de esforço caracteriza-se por episódios transitórios de dor precordial, desencadeados pelo 
exercício físico ou outras situações, e que se traduzem por uma necessidade acrescida de oxigénio 
por parte do miocárdio. 
2.1. Definição e selecção dos doentes 
Os doentes susceptíveis de serem seleccionados para uma ou outra fase destes estudos devem sofrer 
de insuficiência coronária associada, ou não, a dores anginosas, bem como de alterações isquémicas 
reprodutíveis detectadas por controlo no decurso de exercícios. 
a) Para cada uma das fases dos ensaios clínicos (cf. 5: estudos in situ), os doentes devem sofrer de 
angina de esforço estável: o seu estado deve ser relativamente estável, o que equivale a dizer que, 
para um período mínimo de um mês ('), não se deveria registar nem um agravamento, nem 
melhoras sensíveis. É conveniente que a gravidade do seu estado seja conhecida com precisão. 
Considerando que a angina de esforço está ligada uma oclusão permanente da artéria coronária, 
uma arteriografia selectiva desta artéria, frequentemente praticada nesse tipo de doentes, apre­
senta, nessa perspectiva, um interesse considerável. 
Os doentes com alterações do ECG em repouso — qualquer que seja a sua origem — devem ser 
exluídos destes ensaios, dada a dificuldade da interpretação das alterações do segmento ST. Os 
factores de risco como tabagismo, hipertensão ou hipercolesterolémia, bem como o uso de medi­
camentos antianginosos ou outros, devem ser cuidadosamente anotados. Serão igualmente anota­
dos outros aspectos relevantes do modo de vida, nomeadamente o exercício físico, bem como as 
suas variações. 
Devem ser excluídos dos ensaios os seguintes grupos de doentes: (a) os que sofreram de enfarte 
do miocárdio nos meses anteriores (no espaço mínimo de 3 meses); (b) aqueles cujo perfil clínico 
faça prever o risco de enfarte; (c) os que sofrem de angina de repouso; (d) aqueles cuja angina 
seja em todo ou em parte imputável a outras doenças que não a afecção das artérias coronárias; 
(e) os que sofram de doença susceptível de invalidar os resultados do estudo. 
(') Nomenclatura e critérios para o diagnóstico das isquémias cardíacas. Circulation (1979), 59, 607-609. 
22.5.86 Jornal Oficial das Comunidades Europeias N? C122/9 
É necessário um ensaio cego com placebo para: 
i) Determinar ou verificar a estabilidade do estado de saúde do doente; 
ii) Determinar a gravidade do estado do doente, isto é, o grau de esforço físico ou a intensi­
dade do estímulo de provocação a partir do qual se registe uma resposta positiva e/ou o 
número de crises anginosas por semana: aquém de um valor mínimo determinado, o doente 
deve ser excluído dos ensaios; 
iii) Obter informações sobre a capacidade de o doente elaborar um diário das suas crises angi­
nosas, bem como das doses de nitratos utilizados; 
iv) Familiarizar o doente com a rotina experimental e reduzir ao mínimo as reacções ao placebo 
no decurso do estudo; 
v) Eliminar os efeitos de prolongamento do tratamento anterior. 
O período de ensaio deve prolongar-se por várias semanas (por exemplo 2 a 6 semanas) 
sendo a sua duração exacta função da gravidade e frequência das crises anginosas e da 
natureza do tratamento anterior; adoptar-se-á um período suficientemente longo a fim de 
respeitar as condições i) a v) acima descritas; 
b) Para a fase experimental aguda (cf. 4), nomeadamente do controlo de exercícios quantificados 
por exemplo, poderá ser necessário um período de ensaio de alguns dias para familiarizar os 
doentes com os testes de exercícios destinados a avaliar a sua condição física, sendo no entanto 
necessário demonstrar que a duração deste período é bastante para garantir uma eliminação 
suficiente dos medicamentos antianginosos previamente administrados. 
2.2. Utilização de um placebo 
Dado o marcado efeito placebo que caracteriza o tratamento da angina de peito, os estudos relati­
vos a novos medicamentos utilizarão o método de comparação com uma substância placebo; estes 
estudos serão comentados adiante. Todos os doentes incluídos nos estudos sobre medicamentos 
antianginosos terão à sua disposição nitratos de acção rápida, precavendo uma eventual crise angi-
nosa, sendo registados os modos de utilização desta substância. 
2.3. Estudos comparativos 
Para estabelecer uma distinção entre, por um lado, as reacções ao placebo e, por outro, os efeitos 
do medicamento, as investigações iniciais em fase aguda terão como base ensaios duplamente cegos, 
de preferência cruzados. No âmbito destes estudos, é corrente comparar o princípio activo em causa 
com um placebo. Cada um dos estudos iniciais incluirá uma comparação com um placebo e/ou com 
um medicamento de valor reconhecido. O estudo, considerado no seu todo, deverá incluir algumas 
comparações com medicamentos antianginosos de valor reconhecido: estas comparações são interes­
santes na perspectiva da futura utilização clínica do produto. 
2.4. Fase (experimental) aguda 
As crises de angina ou os sintomas de isquémia aguda só deverão ser provocados em situação con­
trolada, o que implica — por exemplo — uma apertada vigilância dos testes de medida. Estes testes 
serão realizados em condições claramente definidas, nomeadamente no que respeita à hora do dia, 
tempo decorrido entre a administração do medicamento ou do placebo e o horário das refeições. O 
modo de administração variará em função do uso a que o medicamento se destina. 
Os principais parâmetros objectivos são constituídos pela carga de trabalho máxima e/ou a carga de 
trabalho total atingida no momento em que se manifestam: 
a) Dor anginosa característica; 
b) Alterações do segmento ST-T; 
c) Dispneia; 
d) Frequência cardíaca máxima; 
e) Arritmias e perturbações de condução; 
f) Variações inoportunas da pressão sanguínea; 
g) Cansaço excessivo. 
N? C 122/10 Jornal Oficial das Comunidades Europeias 22.5.86 
As observações em a) e em b) estão directamente relacionadas com a isquémia do miocárdio e o seu 
exame deve ser separado das observações relativas aos pontos c) a g), as quais, apesar de serem de 
real importância, não podem ser consideradas por si só como critérios específicos de manifestações 
de um efeito antianginoso. 
O ritmo cardíaco e a pressão sanguínea sistólica deverão ser registados. Existem actualmente técni­
cas que permitem detectar a isquémia e estudar o consumo de oxigénio pelo miocárdio; estas técni­
cas podem revelar-se interessantes (cintigrafia com tálio, angiografia com isótopos, por exemplo). 
A concepção dos ensaios deverá ser tal que torne possível incluir o estudo das relações dose/efeito, 
da duração dos efeitos de uma administração única e, se possível, a relação entre os níveis sanguí­
neos e seus efeitos. A demonstração da existência de um efeito hemodinâmico não significa necessa­
riamente que o medicamento possa aliviar eficazmente as dores anginosas. Se se postular um tal 
paralelismo, ele deverá ser convenientemente demonstrado no âmbito de uma utilização prolongada 
do medicamento. 
2.5. Estudos clínicos 
a) Os estudos a curto prazo (relativos a algumas semanas) deverão ser bem concebidos e controla­
dos de forma a recolherem informações sobre a eficácia do medicamento experimental compara­
tivamente com outro princípio activo. Algumas destas investigações utilizarão o método de pla­
cebo em duplamente cego. Estes estudos iniciais deverão fornecer informações suficientes sobre a 
posologia, duração de acção e eventuais efeitos negativos, com vista a circunscrever o perfil das 
futuras investigações; 
b) A concepção dos estudos a médio prazo (de uma duração máxima de 6 meses) deverá permitir 
estudar a eficácia e segurança do medicamento, em condições tão próximas quanto possível das 
condições reais de utilização, e detectar qualquer diminuição ou aumento dos efeitos dos medi­
camentos em uso prolongado. Alguns destes estudos deverão ser comparativos. Entre os critérios 
de eficácia podem ser citados o número de crises anginosas, o consumo de nitratos e/ou a 
tolerância ao exercício físico. Salvo se o seu anterior uso tiver sido constante por um período 
prolongado, o que raramente se verifica, os dados relativos ao consumo de nitratos deverão ser 
interpretados com prudência. Alguns estudos examinarão sistematicamente a tolerância aos exer­
cícios físicos. Será sistematicamente analisada a taxa de abandono bem como os seus motivos, 
por exemplo os efeitos secundários, o enfarte do miocárdio ou o falecimento, sempre que possí­
vel com posterior diagnóstico. Será tomada em consideração a eventualidade de a supressão 
brusca do medicamento provocar um agravamento dos sintomas; 
Dever-se-ão também reunir informações que permitam avaliar os resultados obtidos no decorrer 
de estudos anteriores (por exemplo no que respeita a reacções negativas), os desejos específicos 
do fabricante (por exemplo, no que respeita ao mecanismo de acção) e as eventuais interacções 
com outros medicamentos frequentemente utilizados por este género de doentes. 
c) Estudos a longo prazo (cf. igualmente as notas explicativas «Medicamentos para uso a longo 
prazo»). 
Certas observações clínicas (relativas, por exemplo, a 100 doentes) serão seguidas por um pe­
ríodo mínimo de um ano, com a finalidade de detectar qualquer alteração dos efeitos clínicos no 
decurso deste período, e de avaliar os efeitos negativos. Os estudos a longo prazo não deverão 
ser comparativos. Serão igualmente especificados os motivos de abandono. 
Bem entendido, a planificação de todo e qualquer estudo que compreendenda a provocação da 
angina ou alterações electrocardiográficas deve ter em conta a necessidade de evitar todo o risco 
inútil para o doente; cf., por exemplo, o American Heart Journal (1978), 95, n? 1, 102-114. 
3. ANGINA ESPONTÂNEA (ANGINA DE REPOUSO) 
A angina espontânea (angina de repouso) é caracterizada pelo desconforto precordial e/ou acessos 
isquémicos que ocorrem em repouso e que apresentam com frequência um aspecto ligeiramente 
atípico, pela ausência de qualquer factor desencadeante aparente. Ela é devida, geralmente, a espas­
mos coronários arteriais (angina vasospástica). Numerosos doentes apresentam uma forma mista de 
angina caracterizada por espasmos associados a uma estenose arterial coronária estabelecida; estes 
doentes deverão ser objecto de um estudo separado. Tais espasmos podem ser provocados por subs­
tâncias que aumentam a tonicidade das artérias coronárias, o maleato de ergonovina, por exemplo, 
e, em menor medida, os adrenérgicos que agem em receptores alfa-agonistas, ou pelo frio; estes 
testes comportam, contudo, riscos e não são, regra geral, exigidos. No entanto, se o próprio investi­
gador os considerar necessários para fins de diagnóstico e/ou de tratamento, podem ser admitidas 
as constatações decorrentes destes procedimentos, na condição de os testes se efectuarem num ser­
viço de cardiologia e de se utilizarem métodos normalizados para reduzir os riscos. Alguns meios de 
diagnóstico utilizados para a angina de esforço podem apresentar interesse, neste domínio, por 
exemplo, a cintigrafia com tálio ou a angiografia isotópica. 
22.5.86 Jornal Oficial das Comunidades Europeias N? C122/11 
Serão tomados em conta os seguintes pontos específicos: 
a) As variações circadianas; 
b) A extrema variabilidade espontânea das perturbações; 
c) A frequente recorrência das alterações transitórias do ECG, típicas da isquémia do miocárdio, na 
ausência de qualquer dor precordial; 
d) A dificuldade de diagnóstico e a frequência de complicações graves implicando a admissão do 
doente num serviço de cardiologia; 
e) Os aspectos éticos ligados à gravidade da afecção. 
Mesmo sendo provável que no futuro se venha a dispor de novos métodos de avaliação, os seguintes 
princípos gerais de experimentação constituem um fio condutor no enquadramento prático actual. 
3.1. Selecção dos doentes 
Os doentes devem sofrer, intermitentemente, de angina simples em repouso, associada a alterações 
isquémicas reveladas pelo electrocardiograma, bem como de sintomas revelados por angiografia e 
que são a favor de uma angina vasospástica. Os doentes que se prestam melhor às pesquisas que 
recorrem às técnicas actualmente disponíveis são os que sofrem de acessos isquémicos dolorosos 
e/ou indolores pelo menos três vezes por dia. 
3.2. Estudos clínicos 
Todos os doentes devem dispor de nitratos de acção rápida para o caso de se manifestar uma crise 
anginosa, entendendo-se que deve ser registada cada administração de medicamentos. 
a) Estudos a muito curto prazo (alguns dias) deveriam ser efectuados sob controlo vigoroso, em 
serviços especializados. A eficácia do tratamento será avaliada na base de um ou vários dos 
seguintes critérios: 
— aparecimento de alterações espontâneas ou induzidas dos segmentos ST, detectadas por 
controlo electrocardiográfico permanente, 
— frequência de crises anginosas espontâneas ou induzidas, 
— consumo de nitratos de acção rápida. 
É altamente desejável e realizável efectuar estudos cruzados em duplamente cego com placebo. 
O recurso a estudos aleatórios controlados em duplamente cego, principalmente em comparação 
com um placebo e aplicados a doentes que sofram de angina vasospástica, preocupou vivamente 
os especialistas. Foram relatados casos de enfarte agudo do miocárdio e falecimentos inesperados 
entre alguns destes doentes. Contudo, se se deparar, durante um destes ensaios, com uma angina 
refractária a qualquer tratamento e com manifestações electrocardiográficas de isquémia, convirá 
retirar estes doentes do ensaio e dar-lhes tratamento adequado. 
b) Estudos a médio prazo (de algumas semanas a alguns meses): 
Regra geral interessa testar os novos compostos comparando-os com medicamentos de valor 
comprovado. Os principais critérios objectivos de avaliação são os seguintes: 
— frequência de dores precordiais, 
— consumo de nitratos de acção rápida, 
— número de acessos de infradesnivelamento do segmento ST, detectados por controlo electro­
cardiográfico ambulatório (mensal por exemplo), 
— ausência de tratamento, resultando num estado anginoso instável ou em ameaça de enfarte 
do miocárdio, 
— falecimentos inesperados, 
e, por fim, respostas periódicas a testes de provocação. 
Será efectuado um controlo meticuloso dos efeitos secundários. Dar-se-á uma atenção particular 
a um eventual efeito de rebound após supressão do medicamento. 
N? C 122/12 Jornal Oficial das Comunidades Europeias 22.5.86 
c) Estudos a longo prazo: 
O tratamento de doentes que sofram de angina vasospástica pode prolongar-se por meses, 
mesmo anos. É por este facto que, tal como no caso da angina de esforço, é desejável dispor-se 
de estudos de longa duração, de um ano no mínimo. 
Quando se pretende que uma nova substância seja eficaz no tratamento da angina de esforço e 
da angina de repouso é necessário efectuar observações clínicas (por exemplo 100 doentes: cf. B, 
5.c) em prazos fixos e representativos de cada tipo de angina. 
Quando o estudo se referir exclusivamente à angina de repouso serão admissíveis grupos de 
menos de 100 doentes, tendo em conta as dificuldades inerentes a estes estudos; de qualquer 
modo, o número de doentes deve ser de modo a que se possa seguir a actividade clínica e 
circunscrever os efeitos negativos a longo prazo. 
ANEXO XIV 
CORTICOSTERÓIDES DE APLICAÇÃO CUTÂNEA 
1. INTRODUÇÃO 
As notas explicativas seguintes, que se referem aos ensaios clínicos, aplicam-se em princípio a todos 
os corticosteróides tópicos de uso cutâneo. Em princípio todos os efeitos, incluindo as acções secun­
dárias locais, são idênticos para todos os corticosteróides dadas as suas propriedades comuns, ou 
seja uma acção anti-inflamatória, bem como a capacidade para reduzir a mitose e inibir a síntese do 
colagéneo. As aparentes diferenças entre as substâncias deste tipo reflectem, na realidade, diferenças 
de concentração e taxas de absorção e eliminação. 
As presentes notas explicativas devem ser interpretadas à luz das normas e protocolos (Directiva 
75/318/CEE). A sua única razão de ser é ajudar os pretendentes a interpretar notas e protocolos no 
que respeita aos problemas específicos levantados pelos preparados tópicos de corticosteróides. 
Trata o presente documento: 
— das características gerais dos corticosteróides tópicos (ver Capítulo 2), e 
— dos aspectos específicos que devem ser estudados no Homem para todo o novo produto cuja 
substância activa seja constituída por um corticosteróide (ver Capítulo 3). 
O presente documento não se aplica especificamente aos estudos sobre associações medicamentosas 
especializadas. Contudo, no caso de produtos deste tipo, os princípios gerais estabelecidos nas notas 
explicativas que dizem respeito às associações medicamentosas especializadas são perfeitamente apli­
cáveis. Interessa, em particular, demonstrar as vantagens de tais associações, bem como as contribui­
ções significativas de cada um dos seus princípios activos na actividade clínica. 
2. CARACTERÍSTICAS GERAIS DOS CORTICOSTERÓIDES TÓPICOS 
2.1. Penetração e actividade local 
Para poderem agir localmente, os corticosteróides devem penetrar na pele. Foi demonstrado que a 
importância da absorção e, consequentemente, a actividade clínica, bem como a maior parte das 
acções secundárias, dependem, por um lado, da substância em si e, por outro, para um dado corti­
costeróide, dos factores seguintes: 
a) Concentração do medicamento: 
Contudo, acima de uma determinada concentração num dado veicula, um aumento suplementar 
da concentração não acarreta um efeito proporcionalmente maior, mas aumenta a incidência dos 
efeitos secundários; 
b) Fórmula farmacêutica: 
A penetração da substância activa depende das propriedades físico-químicas da base. A presença 
de outros componentes ou excipientes pode modificar a penetração na camada córnea e/ou o 
efeito (por exemplo: ácido salicílico, ureia, propileno-glicol, antibióticos e antissépticos, alcatrão); 
22. 5. 86 Jornal Oficial das Comunidades Europeias N? C122/13 
c) Local de aplicação: 
A fraca penetração em zonas como a planta dos pés e palmas das mães é devida à espessura da 
camada córnea. Pelo contrário a pequena expessura da camada córnea das mucosas, escroto e 
pálpebras, por exemplo, e embora em menor medida da pele da fronte e couro cabeludo permi­
tem uma absorção mais rápida e importante; 
d) Estado da pele: 
A penetração é maior numa pele danificada (por exemplo abrasada ou estado patológico como 
uma paraqueratose). As lesões da camada córnea são frequentemente, contudo, reparadas em 
alguns dias de tratamento; 
e) Modos de aplicação: 
A oclusão favorece a penetração. A oclusão pode ser provocada involuntariamente em bebés 
pelas fraldas, ou resultar ainda de uma aplicação em zonas intertriginosas ou em pregas cutâ­
neas. 
É importante ter em conta a influência destes diferentes factores no decurso dos ensaios clínicos. 
2.2. Níveis de actividade e indicações 
A actividade de um produto é função da importância da penetração (ver 2.1), da actividade intrín­
seca do composto e da sua taxa de eliminação. Entre os corticosteróides conhecidos distinguem-se 
habitualmente, segundo a substância e a sua concentração, quatro níveis de actividade: fraca, mode­
rada, forte e muito forte. As informações que constam do quadro I em anexo são uma adaptação 
dos dados publicados por J. A. Miller e D. D. Munro (Drugs, 1980, 10, páginas 119 a 134). 
Trata-se apenas de um guia sumário, pois não foi feita nenhuma comparação directa entre todas as 
preparações. Não é fácil traçar o limite entre as categorias, especialmente entre as categorias inter­
médias «muito forte» e «forte». Alguns corticosteróides existem em concentrações várias, o que 
pode justificar a sua inclusão em diferentes categorias de actividade clínica. Além disso, a influência 
do veículo pode justificar a passagem a um nível adjacente de actividade (ver 2.1, b). Tendo em 
conta a existência de todas estas variedades, seria, em princípio, desejável proceder a uma compara­
ção objectiva de todas as especialidades farmacêuticas deste tipo, por meio de um método unanime­
mente reconhecido. Isto não é, no entanto, ainda possível, dado o grande número de especialidades 
e a importância de algumas incertezas metodológicas. 
Admite-se habitualmente que a certas dermatoses corticossensíveis correspondem directamente os 
níveis de actividade do preparado indicadas nos quadros I e II. Esta lista tem apenas um carácter 
indicativo, podendo ser adaptada em função das práticas nacionais. 
2.3. Efeitos secundários 
No que respeita à maior parte dos corticosteróides, temem-se menos, em condições de emprego 
normal, os eventuais efeitos secundários sistémicos resultantes de uma absorção percutânea do que 
os efeitos secundários locais irreversíveis como uma dermatite atrófica. 
2.3.1. Acções secundárias locais 
O risco de efeitos secundários é tanto maior quanto são potentes os preparados. Os efeitos secundá­
rios a encarar são os seguintes: 
a) Atrofia da pele, que se torna frequentemente irreversível. Esta atrofia provoca um adelgaçamento 
clínico da pele, telangiectasias, púrpura e estrias cutâneas; 
b) Dermatite tipo rosácea e dermatite peribucal, com ou sem atrofia da pele; 
c) Efeito de rebound podendo acarretar uma «dependência» dos corticóides; 
d) Obstáculos à cura; 
e) Efeitos oculares: risco aumentado de glaucoma, de catarata, e exacerbação das micoses e do 
herpes simplex; 
f) Vários: despigmentação, hipertricose .. . 
N? C122/14 Jornal Oficial das Comunidades Europeias 22.5.86 
O risco de se verificar uma toxicidade dérmica aumenta ainda com a duração do tratamento 
e quando são aplicados produtos em técnica oclusiva ou em locais determinados como a face (ver 
2.1, c). 
Verificam-se, por vezes, alergias de contacto, raramente imputáveis ao corticosteróide em si, mas 
sim aos ingredientes utilizados como base ou a uma substância contida no preparado. O emprego 
inadequado de preparados à base de corticosteróides para o tratamento de afecções cutâneas de 
origem fúngica, virai ou bacteriana pode mascarar ou mesmo agravar uma infecção, dada a supres­
são das defesas imunitárias. 
2.3.2. Efeitos sistémicos 
Durante os primeiros dias de tratamento, verifica-se geralmente no adulto uma diminuição dos 
níveis de cortisol plasmático decorrente da inibição do eixo hipotalámo-hipofisário. Tais efeitos são, 
no entanto, raros. Os efeitos sistémicos (como insuficiência supra-renal aguda após supressão do 
medicamento, atraso de crescimento, hipercorticismo) ocorrem mais frequentemente em crianças 
devido por um lado à relação superfície/peso mais elevada e por outro à oclusão involuntária pro­
vocada pelas fraldas. 
Estes efeitos sistémicos resultam da forte penetração de um composto potente (ou de um dos seus 
metabolitos activos). Uma tal penetração pode ocorrer se um ou mais dos factores que favorecem a 
penetração se adicionarem (ver 2.1). O risco de efeitos sistémicos aumenta quando o medicamento é 
aplicado em superfícies importantes, em grande quantidade e durante um período prolongado. 
Os efeitos secundários locais e sistémicos podem habitualmente ser evitados utilizando produtos 
perfeitamente conhecidos e bem definidos, escolhendo a concentração e a forma farmacêutica em 
função do tipo de dermatose, do local de aplicação, da duração de tratamento e idade dos doentes 
e aplicando os produtos nas condições adequadas fundamentadas pelos ensaios clínicos. 
3. NOTAS PARA OS ENSAIOS CLÍNICOS 
Tendo em vista as características enumeradas no Capítulo 2, importa examinar qualquer novo pro­
duto deste tipo, de modo a poder classificar o corticosteróide em questão (usado na concentração e 
com a base especificada no pedido) na gama dos produtos corticosteróides e poder definir as condi­
ções de utilização. 
3.1. Estudos farmacodinâmicos 
Um certo número de estudos farmacológicos (efeito anti-inflamatório, inibição da mitose) em ani­
mais ou in vitro permite precisar em larga medida onde se situará um novo produto dentro da gama 
das preparações à base de corticosteróides e prever as concentrações óptimas para o uso clínico. 
A vasoconstrição provocada no Homem pelos corticosteróides pode fornecer indicações aproxima­
das, mas úteis, sobre a actividade anti-inflamatória tópica. Os resultados dos estudos derivados de 
McKenzie & Stoughton (Archives of Dermatology, 1962, 86, páginas 608 a 610) nas quais o novo 
medicamento é usado tal como está incorporado na sua base, devem portanto ser comparados com 
os efeitos de preparados à base de corticosteróides já provados, não apenas com os de preparações 
de actividade idêntica, mas também com os de preparados mais concentrados e menos concentra­
dos. 
Outros métodos poderão igualmente ser utilizados ou estão em vias de elaboração. Não se consi­
dera desejável impor métodos particulares de investigação. As autoridades competentes estão dispos­
tas a aceitar novos métodos, na condição de que o seu valor clínico seja reconhecido. O nível de 
actividade estimado à luz destes ensaios deve ser sempre confirmado por exames clínicos (ver 3.2.1). 
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3.2. Exames clínicos 
3.2.1. Eficácia 
Como ressalta dos ensaios 3.1 o nível de actividade deve ser comprovado clinicamente. 
a) Os produtos devem ser estudados por meio de ensaios em duplamente cego aleatórios. Os en­
saios cegos só devem ser autorizados nos casos em que os ensaios em duplamente cego sejam 
virtualmente impossíveis. Na maior parte dos casos, a utilização de grupos paralelos dá provavel­
mente melhores resultados, mas as opiniões divergem sobre se os grupos paralelos são preferíveis 
aos estudos sobre um lado do doente (comparações direito/esquerdo). Quando se utilizam méto­
dos deste tipo convém entretanto ter em linha de conta a eventualidade de interacções dos trata­
mentos resultante de uma transferência sistémica de um lado para o outro, nomeadamente 
quando se trata de comparar dois produtos de actividade diferentes aplicados sobre superfícies 
extensas. Qualquer produto deve, em princípio, ser estudado em comparação com a sua base, 
mas também com produtos conhecidos de diferente actividade. Quando se considerar o produto 
como sendo uma ligeira modificação de um produto existente, poder-se-á, em numerosos casos, 
recorrer a uma comparação com este último utilizado como referência, quanto mais não seja 
através de um ensaio de vasoconstrição adequado. 
No que diz respeito aos novos corticosteróides, a concentração ideal para uso clínico deve ser 
confirmada por um exame comparado de diversas concentrações. Este aspecto é importante 
sendo sabido que, para além de determinada concentração (ver 2.1, a), a incidência de efeitos 
secundários pode aumentar, sem que a eficácia terapêutica aumente significativamente. Os relató­
rios devem dar indicações precisas sobre a frequência de aplicação, em especial, no início do 
tratamento. Quando as frequências são diferentes das habitualmente recomendadas (isto é, uma 
aplicação única diária, ou no máximo duas) o requerente deve apresentar as razões para tal. De 
forma análoga, os relatórios devem precisar os locais de aplicação, as zonas tratadas e as quanti­
dades de produto utilizadas por semana. 
Para as preparações destinadas a serem utilizadas em técnica oclusiva, é importante examinar nos 
estudos clínicos a influência deste factor no efeito do produto. 
b) Só se podem fazer comparações válidas entre tratamentos prescritos para o mesmo caso. Os 
produtos devem ser ensaiados numa série de casos diferentes, cada um exigindo um tratamento 
de intensidade diferente. 
Na coluna esquerda do quadro III encontra-se uma lista das dermatoses recomendadas para os 
ensaios clínicos. Estas estão repartidas em dois grupos: as do primeiro grupo requerem produtos 
de acção muito forte ou forte, enquanto as do segundo requerem produtos de actividades mode­
rada e fraca. A psoríase e a dermatite atópica são os casos que se prestam respectivamente me­
lhor aos ensaios. Partindo da eficácia observada para as diferentes formas clínicas destas derma­
toses, podem-se definir as indicações e classificar com precisão o produto dentro da gama de 
preparados à base de corticosteróides (ver as classes do quadro II). Tendo em conta que elas 
requerem um tratamento com produtos de uma mesma classe, podem-se extrapolar os resultados 
para as dermatoses enumeradas na coluna da direita do quadro III. Podem também ser efectua­
dos ensaios no caso das dermatoses enumeradas na coluna da direita, mas não é possível a 
extrapolação para outras dermatoses. Podem igualmente ser propostas novas indicações, desde 
que os resultados positivos tenham sido obtidos do campo de estudos clínicos específicos, efec­
tuados por meio de métodos adequados. 
De uma maneira geral, está contra-indicado supor que uma substância que é activa em determi­
nada dosagem será igualmente eficaz noutras dosagens para tratar doenças mais ou menos gra­
ves. Admite-se, contudo, que na prática corrente possa acontecer que o insucesso de um trata­
mento com um dado produto incite à utilização de um preparado mais forte durante apenas 
alguns dias, para retomar o preparado mais fraco para tratamento de manutenção. É importante 
indicar nas fichas que se procedeu de tal forma. 
c) Os estudos a curto prazo têm uma ou duas semanas de duração e não constituem necessaria­
mente o único método válido para estabelecer a comparação clínica entre dois esteróides tópicos. 
Na prática estes produtos são por vezes aplicados durante períodos prolongados. Além disso as 
diferenças de eficácia clínica e de inocuidade podem só aparecer ao fim de várias semanas ou 
meses de tratamento. É por esta razão que, em função da novidade do produto e das indicações 
propostas, será por vezes necessário proceder a determinados estudos de inocuidade e eficácia no 
caso de utilização a longo prazo (de por exemplo três meses de duração). 
N? C122/16 Jornal Oficial das Comunidades Europeias 22.5.86 
3.2.2. Segurança 
Dado que a importância dos efeitos secundários não é necessariamente paralela à actividade clínica, 
é importante estudar durante o desenrolar do exame clínico a possibilidade do seu aparecimento. 
Quando um produto é apresentado como tendo efeitos secundários menos graves e frequentes que 
um medicamento bem conhecido tendo a mesma actividade, esta afirmação deve ser corroborada 
por estudos controlados. 
a) Efeitos secundários locais: 
— actividade atrofiante: 
O grau de atrofia provocada pelo produto deverá ser determinado após a sua aplicação. É 
necessário que se especifique o tipo de utilização, bem como os locais onde o produto foi 
aplicado. As modificações devidas à diminuição de espessura da epiderme e à alteração da 
derme podem ser detectadas por meio de diversos métodos, como a medição da espessura da 
pele (raios X, ultra-sons), a histologia, a medição das fibras de colagénio, a esteromicrosco-
pia. Estas modificações só podem ser detectadas após um tratamento tópico de pelo menos 
quatro semanas nas condições normais de utilização. Contudo, a exposição ao produto pode 
ser menos prolongada nas condições experimentais em que seja utilizada a técnica oclusiva, 
— é importante em todos os estudos determinar a tolerância (pele seca, irritação, sensibilização) 
não só para o produto propriamente dito mas também para a base. Após o ensaio devem ser 
feitos testes em placa com a fórmula farmacêutica e a base; 
b) Efeitos sistémicos: 
É ao mesmo tempo interessante e prático avaliar directamente os efeitos sobre o eixo hipota-
lámo-hipofisário. A este respeito, as determinações dos níveis de cortisol no plasma fornecem 
mais informações que a determinação dos metabolitos urinários do cortisol. Quando se fazem 
determinações dos níveis séricos do cortisol, é necessário ter em conta as suas flutuações diurnas 
e os factores que influenciam estes níveis, tais como o stress, o sexo, a influência das estações, o 
uso de contraceptivos orais, etc. 
Tendo em conta que a cura das lesões da camada córnea, frequentemente conseguida ao fim de 
uma semana, determina uma redução da absorção sistémica, é importante proceder a determina­
ções seriadas ao longo do período de exposição. Habitualmente, determinam-se os níveis de 
cortisol no plasma em condições normais e extremas de aplicação. A absorção máxima deve 
habitualmente surgir em condições extremas. Está portanto indicado determinar os níveis plasmá­
ticos de cortisol nas seguintes condições: 
— ao quinto e vigésimo dias de tratamento sem oclusão, e ao quinto dia de técnica oclusiva, na 
pele normal e na pele doente, 
— várias vezes, em vários doentes submetidos a um tratamento de longa duração. 
Pode igualmente ser útil apreciar a aptidão do eixo hipotalámo-hipofisário para reagir a um 
estímulo, determinando o nível de cortisol plasmático após estimulação (ACTH). 
Em princípio para se poder apreciar exactamente a importância da absorção sistémica, é necessá­
rio proceder a comparações com um ou mais produtos de referência utilizados nas mesmas con­
dições. 
Como a entrada em circulação depende de um certo número de factores (ver 2.3.2), é importante 
especificar, para cada doente tratado, as condições exactas (isto é, os locais de aplicação, percen­
tagem de superfície corporal tratada, e a quantidade em peso do produto utilizado) bem como o 
modo de utilização. No caso de produtos que o fabricante considere adequados ao tratamento 
de estados crónicos numa zona de absorção elevada, é importante que se proceda a um estudo 
da absorção após a aplicação naquela zona. Se o produto for utilizável também na criança, é 
importante estudar igualmente os efeitos sistémicos neste grupo etário, dando especial atenção 
aos aspectos éticos de um tal estudo. 
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QUADRO I 
Níveis de actividade dos corticosteróides conhecidos 
(adaptado de J. A. Miller e D. D. Munro, Drugs, 1980, 19, p. 119 a 134) 
Corticosteróides 
Dipropionato de beclometasona 
Benzoato de betametasona 
Dipropionato de betametasona 
Valerato de betametasona 
Propionato de clobetasol 
Butirato de clobetasona 
Desonido 
Desoximetasona 
Dexametasona 
Diacetato de diflorasona 
Valerato de diflucortolona 
Acetonido de flucorolona 
Fludroxicortido (flurandrolona) 
Pivalato de flumetasona 
Acetonido de fluocinolona 
Fluocinonido 
Butiléster de fluocortina 
Fluocortolona 
Acetato de fluoprednideno 
Halcinonido 
Hidrocortisona 
Butirato de hidrocortisona 
Metilprednisolona 
Acetonido de triamcenolona Muito forte 
0,5 % 
— 
— 
— 
0,05 % 
— 
— 
— 
— 
— 
0,3 % 
— 
— 
: 
0,2 % 
— 
— 
— 
— 
— 
— 
— 
— 
— Forte 
0,025 % 
0,025 % 
0,05 % 
0,1 % 
— 
— 
0,05 % 
0,25 % 
— 
0,05 % 
0,1 % 
0,025 % 
0,05 % 
— 
0,025 % 
0,05 % 
— 
0,5 % 
0,1 % 
0,1 % 
— 
0,1 % 
— 
0,1 % Moderado 
— 
— 
— 
— 
— 
0,05 % 
— 
— 
— • 
— 
— 
— 
0,0125 a 
0,025 % 
0,02 % 
0,01 % 
0,75 % 
0,2 % 
_ 
— Fraco 
— 
— 
— 
— 
— 
— 
— 
— 
0,01 % 
— 
— 
— 
— 
— 
— 
— 
— 
— 
— 
— 
0,1 a 1 % 
— 
0,25 % 
QUADRO II 
Indicações dos corticosteróides tópicos em função do seu nível de actividade 
ACTIVIDADE MUITO FORTE 
Placas localizadas e resistentes de: 
— psoríase, 
— liquenificâção, 
— lúpus eritematoso discóide, 
— líquen hipertrófico. 
ACTIVIDADE FORTE 
psoríase, 
liquenificâção, 
líquen plano, 
líquen esclero-atrófico, 
granuloma anular, 
lúpus eritematoso discóide, 
pustulose palmar e plantar, 
mucose fungóide. 
N?C 122/18 Jornal Oficial das Comunidades Europeias 22. 5. 86 
ACTIVIDADE MODERADA 
dermatite atópica, 
dermatite de contacto por irritação e/ou alergia, 
dermatite numular, 
desidrose (ponfolix). 
ACTIVIDADE FRACA 
dermatite seborreica, 
dermatite de estase, 
prurido ano-genital. 
QUADRO III 
Dermatoses que se prestam a avaliação clinica dos corticosteróides tópicos 
Recomendado Não recomendado 
CORTICOSTERÓIDES MUITO FORTES E FORTES 
— psoríase 
— líquen plano 
— pustulose palmar e plantar 
— liquenificações circunscritas — granuloma anular 
— lúpus eritematoso discóide 
— micose fungóide 
CORTICOSTERÓIDES DE ACTIVIDADE MODERADA E FRACOS 
— dermatite atópica 
— dermatite seborreica 
— dermatite numular — dermatite de contacto por irritação e/ou 
alergia 
— dermatite de estase 
— desidrose (ponfolix) 
— prurido ano-genital