PT Jornal Oficial da União Europeia C 302/7

Orientações da Comissão — Orientações em matéria de registo e publicação de informações sobre os resultados de ensaios clínicos relativamente à execução do artigo 57.o, n.o 2, do Regulamento (CE) n.o 726/2004 e do artigo 41.o, n.o 2, do Regulamento (CE) n.o 1901/2006

2012/C 302/03

1. CONTEXTO

O presente documento de orientação define aspetos da execução do artigo 57.o, n.o 2, terceiro parágrafo, do Regulamento (CE) n.o 726/2004 que estabelece procedimentos comunitários de autorização e de fiscalização de medicamentos para uso humano e veterinário e que institui uma Agência Europeia de Medicamentos (1), e do artigo 41.o, n.o 2, do Regulamento (CE) n.o 1901/2006 relativo a medicamentos para uso pediátrico (2).

Este documento trata do registo e da publicação de informações sobre os resultados de ensaios clínicos, dando assim execução à legislação da UE que tem por objetivo disponibilizar publicamente os resultados de ensaios clínicos — um objetivo político que é mantido na proposta da Comissão de um Regulamento do Parlamento Europeu e do Conselho relativo aos ensaios clínicos de medicamentos para uso humano e que revoga a Diretiva 2001/20/CE (3). O presente documento de orientação fornece também orientações sobre a forma de tratar as não conformidades e as inexatidões factuais.

Completa os seguintes documentos de orientação da Comissão:

— Diretriz 2010/C82/01 para a apresentação às autoridades competentes do pedido de autorização de um ensaio clínico com um medicamento para uso humano, a notificação de alterações substanciais e a declaração de conclusão do ensaio (a seguir designada «Diretriz CT-1») (4), nomeadamente a secção 4.3;

— Diretriz 2008/C168/02 relativa às orientações previstas no artigo 11.o da Diretiva 2001/20/CE sobre os dados contidos na base de dados clínicos a incluir na base de dados sobre medicamentos prevista no artigo 57.o do Regulamento (CE) n.o 726/2004 (5), nomeadamente as secções 3 a 5; e

— Diretriz 2009/C28/01 sobre a natureza da informação relativa a ensaios clínicos pediátricos a introduzir na base de dados europeia sobre ensaios clínicos (EudraCT) e à informação a publicar pela Agência Europeia de Medicamentos (EMEA), em conformidade com o artigo 41.o do Regulamento (CE) n.o 1901/2006 (6), nomeadamente as secções 3.2 a 3.4 e 5.

Os referidos documentos de orientação da Comissão foram aprofundados por duas diretrizes técnicas de execução publicadas na EudraLex — Regras que regem os medicamentos na União Europeia sobre a Lista de campos a publicar da EudraCT para Ensaios Clínicos Pediátricos em conformidade com o artigo 41.o do Regulamento (CE) n.o 1901/2006 e a Lista de campos da base de dados sobre ensaios clínicos «EudraCT» a publicar, em conformidade com o artigo 57.o, n.o 2, do Regulamento (CE) n.o 726/2004 (7).

2. ÂMBITO DE APLICAÇÃO

O presente documento de orientação trata o registo e a publicação de ensaios clínicos, tal como definidos no artigo 2.o, alínea a), da Diretiva 2001/20/CE com, pelo menos, uma das seguintes características:

— O ensaio clínico é ou foi regulado pela Diretiva 2001/20/CE, que produziu efeitos o mais tardar em 1 de maio de 2004 (para o registo de informações sobre os resultados de ensaios clínicos concluídos no passado, ver secção 4.6.1); Isto implica que, pelo menos, um centro de investigação esteja localizado na União Europeia (UE) ou num Estado Contratante do Espaço Económico Europeu,

— O ensaio clínico faz parte de um plano de investigação pediátrica incluindo aqueles cujos centros de investigação se localizem fora da União Europeia (UE) (8),

— O ensaio clínico é abrangido pelo artigo 45.o do Regulamento (CE) n.o 1901/2006,

— O ensaio clínico é abrangido pelo artigo 46.o do Regulamento (CE) n.o 1901/2006.

3. TEOR DAS INFORMAÇÕES SOBRE OS RESULTADOS AFIXADAS

As informações sobre os resultados de todos os ensaios clínicos referidos na secção 2 devem ser afixadas em conformidade com estas orientações.

O teor das referidas informações é definido na Diretriz 2009/C28/01. As informações nela definidas aplicam-se aos ensaios clínicos pediátricos e não pediátricos.

As diretrizes técnicas de execução sobre o formato dos campos de dados (a seguir designados «conjunto completo de dados») estão publicadas num documento à parte na Eudralex — Regras que regem os medicamentos na União Europeia, completando, desta forma, as duas diretrizes técnicas de execução sobre a Lista de campos a publicar da EudraCT para Ensaios Clínicos Pediátricos em conformidade com o artigo 41.o do regulamento (CE) n.o 1901/2006 e a Lista de campos da base de dados sobre ensaios clínicos «EudraCT» a publicar, em conformidade com o artigo 57.o, n.o 2, do Regulamento (CE) n.o 726/2004 (9).

Os campos de dados naquelas diretrizes técnicas pormenorizadas têm em conta esforços internacionais de harmonização. O conteúdo dos campos de dados é mantido idêntico na base de dados americana «clinicaltrials.gov» com exceções limitadas para ter em conta especificidades como o plano de investigação pediátrica da UE e as alterações evolutivas das bases de dados internacionais ou esforços internacionais de harmonização.

4. MODALIDADES DE REGISTO E TRATAMENTO DE INFORMAÇÕES SOBRE RESULTADOS

Ao colocar informações sobre resultados na base de dados europeia referida no artigo 11, n.o 1, da Diretiva 2001/20/CE (a seguir designada «EudraCT»), o promotor, o destinatário da decisão relativa ao plano de investigação pediátrica ou o titular da autorização de introdução no mercado, conforme adequado, cumprem o disposto no artigo 41.o, n.o 2, do Regulamento (CE) n.o 1901/2006. Além disso, este registo é considerada como a apresentação do relatório de síntese como parte da declaração de conclusão de ensaio clínico às autoridades nacionais competentes, tal como estabelecido na secção 4.3 da diretriz pormenorizada CT-1. Sempre que as informações sobre os resultados sejam publicadas (ver secção 5), considera-se tal ato como a apresentação ao Comité de Ética, tal como indicado na secção 4.2.1 da diretriz pormenorizada CT-1.

4.1. Registo de dados

As informações sobre os resultados são registadas na EudraCT quer diretamente mediante a introdução de dados com recurso a uma interface web fornecida pela Agência Europeia de Medicamentos (a seguir designada «Agência»), carregando um ficheiro XML através da interface web, ou utilizando tecnologia de gateway. Os dados são registados num módulo seguro da EudraCT.

As informações devem ser prestadas de acordo com um esquema XML definido e publicado pela Agência.

As informações são registadas:

— pelo destinatário da decisão relativa ao plano de investigação pediátrica, sempre que o ensaio clínico faça parte de um plano de investigação pediátrica,

— pelo titular da autorização de introdução no mercado, sempre que o ensaio clínico seja abrangido pelos artigos 45.o e 46.o do Regulamento (CE) n.o 1901/2006,

— pelo promotor do ensaio clínico para todos os restantes ensaios clínicos referidos na secção 2.

Para este fim, o responsável pelo registo das informações recebe uma conta segura que permite carregar e editar estes dados no sistema. Aquele elemento tem acesso apenas aos seus próprios dados. Este acesso permitirá o registo e a manutenção dos dados numa parte segura do sistema. O tratamento e divulgação ao público subsequentes destas informações são controlados pela Agência.

Determinados campos dos dados sobre o protocolo serão utilizados para apresentar o contexto do ensaio, o que facilita a apresentação das informações sobre os resultados. As informações sobre o protocolo correspondentes serão automaticamente carregadas da EudraCT para estes campos quando forem fornecidas informações sobre os resultados através da interface web ou num ficheiro XML pré-preenchido descarregado. Aquando do registo de informações sobre os resultados, estes campos podem ser atualizados através da interface web ou, alternativamente, através do registo de um ficheiro XML atualizado contendo informações sobre o protocolo.

De forma geral, é disponibilizado um campo para comentários associado aos campos de dados, com exceção dos campos de texto livre. O campo para comentários destina-se a permitir a inclusão de informações complementares ao conteúdo dos campos fixos. A estrutura dos dados recolhidos abrange a maior parte dos ensaios clínicos; no entanto, o campo para comentários pode ser utilizado caso os campos de dados não se coadunem adequadamente com as informações exigidas.

4.2. Tratamento

Na parte segura do sistema, pode efetuar-se uma validação técnica automatizada. Caso sejam identificados problemas, o registo das informações será bloqueado. Será fornecido um relatório de validação ao responsável pelo registo com instruções sobre a forma de resolver ou clarificar os problemas.

Os dados são então inseridos na EudraCT e as informações sobre os ensaios clínicos a publicar são selecionadas pelas regras operacionais aplicáveis e publicadas no Registo de Ensaios Clínicos da UE da EudraPharm (ver secção 5). Serão associadas aos dados sobre o protocolo sempre que estes estejam disponíveis na EudraCT.

O público não tem acesso ao módulo seguro. O registo de informações sobre os resultados não se sobrepõe às informações sobre o protocolo existentes armazenadas na EudraCT.

4.3. Calendário

As informações relativas aos resultados devem ser registadas nos prazos estabelecidos no Regulamento (CE) n.o 1901/2006 e nas orientações referidas na secção 1, ou seja, relativamente aos ensaios clínicos pediátricos, num prazo de 6 meses (10) e, relativamente aos restantes, num prazo de um ano após a conclusão do ensaio (11).

Recomenda-se que as informações sobre os resultados sejam registados antes do fim destes prazos, caso as mesmas estejam já disponíveis. É este o caso, por exemplo, se os resultados já tiverem sido publicados em publicações científicas ou se estiver prevista uma data de conclusão primária antes da conclusão do ensaio.

Se o ensaio clínico terminar prematuramente, deverá considerar-se aquela data como a conclusão do ensaio.

Apenas pode ser fornecido um conjunto de informações sobre resultados por análise e ensaio planeados. Se o resultado for analisado em diferentes ocasiões, deve registar-se cada uma destas análises.

4.4. Língua

As informações sobre resultados é, em grande medida, numérica ou tem por base definições de uma lista de valores com recurso a opções predefinidas ou listas de terminologia.

No que diz respeito aos campos de texto livre, o sistema permite a utilização de mais de uma língua (das línguas oficiais da UE). Em conformidade com a norma da OMS e para facilitar a utilização internacional fora da UE, as informações devem ser registadas em língua inglesa. Para além dessa, as informações podem ser registadas em qualquer outra língua oficial da UE.

4.5. Atualizações de informações e registo de acompanhamento

Algumas informações sobre o protocolo, bem como informações sobre resultados (por exemplo, pontos de contacto para mais informações ou estatuto da inscrição) estarão disponíveis para atualização pelo responsável pelo registo para que as informações atualizadas estejam sempre diretamente disponíveis no domínio público desde que os controlos técnicos sejam cumpridos.

Cada versão das informações sobre o protocolo e sobre os resultados será armazenada e o registo de novas versões não resultará na eliminação das versões registadas anteriormente, o que permite manter um registo das alterações.

4.6. Disposições relativas a ensaios clínicos concluídos no passado

4.6.1. Ensaios clínicos abrangidos pelo âmbito de aplicação da Diretiva 2001/20/CE

As informações sobre os resultados de ensaios clínicos que foram concluídos há menos de um ano antes da conclusão da programação referida na secção 6, devem ser registadas no prazo de um ano após a conclusão da programação utilizando o conjunto completo de dados (ver secção 4.1).

As informações sobre os resultados de ensaios clínicos que foram concluídos há um ano ou mais antes da conclusão da programação referida na secção 6, podem ser registadas utilizando o conjunto completo de dados (ver secção 3) ou utilizando o método para ensaios clínicos no âmbito do artigo 45.o do Regulamento (CE) n.o 1901/2006 (ver infra). Esta ação deve ser empreendida num prazo de 24 meses após a conclusão da programação referida na secção 6.

4.6.2. Ensaios clínicos referidos no Regulamento (CE) n.o 1901/2006

Será disponibilizado um método de registo alternativo para os ensaios clínicos referidos no artigo 45.o do Regulamento (CE) n.o 1901/2006. Para estes ensaios clínicos, o registo de informações sobre resultados junto da Agência para fins de publicação pode ser feito sob a forma de cópia, autorizada pelo titular dos direitos de propriedade intelectual, de um artigo de uma publicação médica (em formato PDF), como sinopse em conformidade com o anexo I da diretriz ICH, tópico E 3 (em formato PDF) ou de qualquer outro documento adequado que contenha as informações daquela sinopse (em formato PDF). Para estes casos, será estabelecido um conjunto de dados na EudraCT para identificar o ensaio clínico em questão, facilitar a procura e permitir a anexação do ficheiro PDF. Estas informações sobre os resultados devem ser registadas num prazo de 24 meses após a conclusão da programação referida na secção 6.

As informações sobre os resultados dos ensaios clínicos incluídos num plano de investigação pediátrica acordado [artigo 41.o, n.o 1, do Regulamento (CE) n.o 1901/2006] e de ensaios clínicos promovidos pelo titular da autorização de introdução no mercado que envolvam a utilização na população pediátrica de um medicamento abrangido por uma autorização de introdução no mercado [artigo 46.o do Regulamento (CE) n.o 1901/2006] e que tenham sido concluídos antes da finalização da programação referida na secção 6, devem ser registadas no prazo de um ano após a finalização da programação utilizando o conjunto completo de dados (ver secção 4.1).

4.7. Não conformidade, inexatidão factual

Os Estados-Membros devem verificar que, para os ensaios clínicos por eles autorizados, as informações sobre os resultados são registadas junta da Agência.

Serão assinalados os ensaios clínicos para os quais não tenha sido registada qualquer informação sobre resultados até nove meses após a conclusão do ensaio (ver secção 4.3) para ensaios pediátricos ou 15 meses para outros ensaios. Esta informação será disponibilizada ao público. A duração prevista do ensaio é introduzida aquando do pedido de ensaio clínico. A conclusão real do ensaio é notificada através do formulário de Declaração de conclusão de ensaio.

Todas as correções das informações publicadas serão efetuadas pelo responsável pelo registo daquelas informações, por vezes a pedido da Agência.

Se as inspeções de conformidade com boas práticas clínicas (BPC) revelarem a existência de dúvidas sérias sobre a exatidão ou a fiabilidade das informações sobre os resultados, a Agência será imediatamente informada.

A Agência manterá a possibilidade de:

— retirar as informações da parte pública,

— assinalar que as informações sobre os resultados podem não ser válidas, tendo em conta a não conformidade com as BPC, ou

— adicionar uma nota ao registo público, sempre que necessário, por razões de exatidão factual ou de conformidade com as disposições regulamentares.

5. APRESENTAÇÃO AO PÚBLICO DAS INFORMAÇÕES SOBRE OS RESULTADOS

As informações sobre os resultados registadas são tornadas públicas através do Registo de Ensaios Clínicos da UE da EudraPharm, em conformidade com os documentos de orientação da Comissão enumerados na secção 1, ou seja, apenas não são tornadas públicas informações sobre resultados relativos a ensaios clínicos não pediátricos de Fase I.

As informações sobre os resultados são tornadas públicas num prazo de 15 dias úteis a contar do registo de um conjunto válido de dados.

As informações sobre os resultados de cada ensaio clínico são associadas às informações sobre o protocolo correspondentes que se encontram já armazenadas no sistema.

Relativamente ao registo de acompanhamento (ver secção 4.5), por defeito será apresentada primeiro para acesso público a versão atual, mas as versões anteriores podem também ser consultadas pelo público.

Para além de poderem ser lidas no próprio sítio web, as informações serão também disponibilizadas num formato que permite a impressão e num formato que pode ser descarregado.

A interface web fornecerá instrumentos para facilitar a procura, leitura e navegação da informação pública sobre ensaios clínicos e respetivos resultados.

6. EXECUÇÃO

O presente documento de orientação é aplicável logo que a programação das bases de dados relevantes tenha sido finalizada.

A finalização da programação será anunciada publicamente pela Agência.

(1) JO L 136 de 30.4.2004, p. 1.

(2) JO L 378 de 27.12.2006, p. 1.

(3) COM(2012) 369 final de 17.7.2012.

(4) JO C 82 de 30.3.2010, p. 1.

(5) JO C 168 de 3.7.2008, p. 3.

(6) JO C 28 de 4.2.2009, p. 1.

(7) http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-10/index_en.htm

(8) Artigo 41.o, n.o 1, do Regulamento (CE) n.o 1901/2006.

(9) Ver nota de pé-de-página 7.

(10) Secção 2.2.2 da Diretriz 2009/C28/01.

(11) Relativamente à expressão «conclusão do ensaio», ver secção 4 da diretriz pormenorizada CT-1.