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DIRECTIVA DA COMISSÃO

de 18 de Dezembro de 1989

que adapta ao progresso técnico o anexo da Directiva 88/320/CEE do Conselho relativa à inspecção e verificação das boas prácticas de laboratório (BPL)

(90/18/CEE)

A COMISSÃO DAS COMUNIDADES EUROPEIAS,

Tendo em conta o Tratado que institui a Comunidade Económica Europeia,

Tendo em conta a Directiva 88/320/CEE do Conselho, de 9 de Junho de 1988, relativa à inspecção e verificação das boas práticas de laboratório (BPL) (1) e, em especial, o nº 2 do seu artigo 7º,

Considerando que, para facilitar a interpretação uniforme na Comunidade, é necessário adaptar o anexo da Directiva 88/320/CEE, substituindo a referência aos documentos de orientação da Organização de Cooperação e Desenvolvimento Económicos (OCDE) pelo texto completo desses mesmos documentos,

ADOPTOU A PRESENTE DIRECTIVA:

Artigo 1º

O anexo da Directiva 88/320/CEE é substituído pelo anexo da presente directiva.

Artigo 2º

1. Os Estados-membros adoptarão as leis, regulamentos e disposições administrativas necessárias para darem cumprimento à presente directiva, conjuntamente com a Directiva 88/320/CEE, o mais tardar em 1 de Julho de 1990. Desse facto informarão imediatamente a Comissão.

2. Os Estados-membros comunicarão à Comissão o texto das disposições de direito nacional que adoptem no domínio regulado pela presente directiva.

Artigo 3º

Os Estados-membros são destinatários da presente directiva.

Feito em Bruxelas, em 18 de Dezembro de 1989.

Pela Comissão

Martin BANGEMANN

Vice-Presidente

(1) JO nº L 145 de 11. 6. 1988, p. 35.

ANEXO

« ANEXO

As disposições para a inspecção e verificação das boas práticas de laboratório que são mencionadas nos anexos A e B desta directiva figuram no anexo 1 (guia relativo aos procedimentos de acompanhamento do cumprimento das boas práticas de laboratório) e no anexo 2 (orientações para a condução de inspecções de laboratórios e auditorias de estudos) respectivamente do projecto de decisão e recomendação relativo ao cumprimento de boas práticas de laboratório (OCDE/ENV/CHEM/CM/88/15-Revisão 1). »

ANEXO A

GUIA RELATIVO AOS PROCEDIMENTOS DE ACOMPANHAMENTO DO CUMPRIMENTO DAS BOAS PRÁTICAS DE LABORATÓRIO (BPL)

Para facilitar a aceitação mútua de dados de testes obtidos para apresentação às autoridades regulamentadoras dos paíes membros da OCDE, são essenciais a harmonização dos procedimentos adoptados para acompanhar o cumprimento das BPL assim coma a comparabilidade da sua qualidade e rigor. O objectivo do presente anexo consiste em fornecer uma orientação prática pormenorizada aos países membros da OCDE sobre a estrutura, mecanismos e procedimentos que devem adoptar quando criarem programas nacionais de acompanhamento do cumprimento das BPL de modo a serem internacionalmente aceites.

Admitiu-se que os países membros adoptaram os princípios de BPL e estabeleceriam procedimentos de acompanhamento do seu cumprimento de acordo com as práticas jurídicas e administrativas nacionais, bem como as suas prioridades, como, por exemplo, o alcance da cobertura inicial e subsequente respeitantes às categorias de produtos químicos e ao tipo de teste. Uma vez que os países membros podem criar mais do que uma autoridade de acompanhamento das BPL, devido à sua estrutura legal de controlo de produtos químicos, podem ser criados mais do que um programa de cumprimento das BPL. A orientação apresentada nos pontos a seguir diz respeito a cada uma dessas autoridades e a cada programa de cumprimento, conforme adequado.

DEFINIÇÃO DE TERMOS

As definições dos termos em « Princípios da OCDE de boas práticas de laboratório », adoptados no artigo 1º da Directiva 87/18/CEE do Conselho (1), são aplicáveis ao presente documento. Também se aplicam as seguintes definições:

Princípios de BPL: os princípios de boas práticas de laboratório que são, em conformidade com esses princípios da OCDE, relativos a BPL como adoptados no artigo 1º da Directiva 87/18/CEE.

Acompanhamento do cumprimento das BPL: a inserção periódica de laboratórios e/ou a auditoria de estudos com o objectivo de verificar a adesão aos princípios de BPL.

Programa (nacional) de cumprimento das BPL: o esquema específico criado por um país membro para acompanhar o cumprimento das BPL pelos laboratórios do seu território, através de inspecções de estudos.

Autoridade (nacional) de acompanhamento das BPL: um organismo administrativo criado num país membro com responsabilidade para acompanhar o cumprimento das BPL pelos laboratórios no seu território e para desempenhar outras funções relacionadas com as BPL segundo for determinado a nível nacional. Entende-se que podem ser criados vários destes organismos num país membro.

Inspecção de laboratórios: um exame no local dos procedimentos e práticas da instalação de teste para avaliar o grau de cumprimento dos princípios de BPL. Durante as inspecções são examinadas as estruturas administrativas e os procedimentos operacionais do laboratório, é entrevistado o pessoal técnico chave e são avaliadas e relatadas a qualidade e integridade dos dados gerados pela instalação.

Auditorias de estudo: uma comparação entre os dados em bruto e registos associados com o relatório intermédio ou final, de modo a determinar se os dados em bruto foram rigorosamente relatados e se os testes foram feitos de acordo com o plano de estudos e os procedimentos operacionais normais, a obter informações complementares não apresentadas no relatório e a estabelecer se no desenvolvimento dos dados foram utilizadas práticas que poderiam prejudicar a sua validade.

Inspector: pessoa que executa as inspecções dos laboratórios em nome da autoridade (nacional) de acompanhamento das BPL.

Situação de cumprimento das BPL: o nível de adesão de um laboratório aos princípios de BPL conforme avaliado pela autoridade (nacional) de acompanhamento das BPL.

Autoridade regulamentadora: um organismo nacional com responsabilidade jurídica relativa a aspectos do controlo de produtos químicos.

COMPONENTES DOS PROCEDIMENTOS DE ACOMPANHAMENTO DO CUMPRIMENTO DAS BPL

Administração

Um programa (nacional) de cumprimento das BPL deve ser da responsabilidade de um organismo administrativo correctamente constituído, juridicamente identificável, com pessoal adequado e operando segundo um quadro administrativo definido.

Os países membros devem:

- assegurar que a autoridade (nacional) de acompanhamento das BPL seja directamente responsável por uma « equipa » adequada de inspectores que tenham as necessárias qualificações técnicas/científicas ou responsável último por tal « equipa »,

- publicar documentos relacionados com a adopção de princípios de BPL nos seus territórios,

- publicar documentos que forneçam pormenores sobre o programa de cumprimento das BPL, incluindo informações sobre a estrutura jurídica ou administrativa no âmbito da qual o programa opera e referências a actos, documentos normativos (por exemplo, regulamentos, códigos de prática), manuais de inspecções, notas de orientação, etc. publicados,

- manter registos dos laboratórios inspeccionados (e a sua situação de cumprimento das BPL) e dos estudos sujeitos a auditorias.

Para fomentar a compreensão e cooperação internacionais, os países membros são convidados a informar a OCDE e outros países membros (por exemplo, através do procedimento de troca de informação complementar da OCDE) da natureza e disponibilidade da documentação sobre BPL que tenha sido produzida, conjuntamento com os endereços e os números de telefone da autoridade (nacional) de acompanhamento das BPL.

Confidencialidade

As autoridades (nacionais) de acompanhamento das BPL terão acesso a informações comercialmente valiosas e, ocasionalmente, poderão até ter necessidade de retirar de um laboratório documentos comercialmente sensíveis ou a eles fazer referências pormenorizadas nos seus relatórios.

Os países membros devem:

- tomar providências para a manutenção da confidencialidade, não apenas por parte dos inspectores mas também por parte de toda e qualquer pessoa que tenha acesso a informações confidenciais resultantes de actividades de acompanhamento do cumprimento das BPL,

- assegurar que, a não ser que tenha sido removida toda a informação comercialmente sensível e confidencial, os relatórios das inspecções de laboratórios e as auditorias de estudos sejam tornados acessíveis apenas às autoridades regulamentadores e, quando apropriado, aos laboratórios inspeccionados ou relacionados com as auditorias de estudos e/ou aos patrocinadores de estudos.

Os nomes dos laboratórios sujeitos a inspecção no âmbito de um programa (nacional) de cumprimento das BPL, os seus níveis de cumprimento dos princípios de BPL e a(s) data(s) em que são feitas as inspecções devem, a pedido, ser postos à disposição das autoridades nacionais de acompanhamento das BPL dos outros países membros.

Pessoal e formação

As autoridades de acompanhamento das BPL devem:

- assegurar que está disponível um número adequado de inspectores

O número de inspectores necessários dependerá:

a) Do número de laboratórios envolvidos no programa nacional de cumprimento das BPL;

b) Da frequência com que vai ser avaliada a situação de cumprimento dos laboratórios;

c) Do número e da complexidade dos estudos empreendidos por esses laboratórios;

d) Do número de inspecções ou auditorias especiais pedidas pelas autoridades regulamentadoras.

- assegurar a adequada qualificação e formação dos inspectores

Os inspectores devem ter qualificações e experiência prática no domínio das disciplinas científicas relevantes para testar os produtos químicos. As autoridades (nacionais) de acompanhamento das BPL devem:

a) Assegurar que são tomadas disposições para a formação adequada de inspectores, tendo em conta as suas qualificações e experiência individuais;

b) Encorajar consultas, incluindo actividades de formação conjuntas quando necessário, com o pessoal das autoridades nacionais de acompanhamento das BPL noutros países membros de forma a promover a harmonização internacional na interpretação e aplicação dos princípios de BPL e no acompanhamento do cumprimento de tais princípios.

- assegurar que os inspectores não têm interesses financeiros ou outros nos laboratórios inspeccionados, nos estudos sujeitos a auditoria ou nas firmas que patrocinam tais estudos.

- fornecer aos inspectores meios de identificação adequados (por exemplo, um bilhete de identidade). Os inspectores podem:

- pertencer ao quadro permanente da autoridade nacional de acompanhamento das BPL,

- pertencer ao quadro permanente de um organismo separado da autoridade nacional de acompanhamento das BPL ou

- ser contratado, por qualquer meio, pela autoridade nacional de acompanhamento das BPL para efectuarem inspecções de laboratórios ou auditorias de estudos.

Nos dois últimos casos, a autoridade (nacional) de acompanhamento das BPL deve ter a responsabilidade última pela determinação da situação de cumprimento dos laboratórios e da qualidade/aceitabilidade de uma auditoria de estudo e pela tomada de qualquer acção que possa ser necessária com base nos resultados das inspecções de laboratório ou das auditorias de estudos.

Programa (nacional) de cumprimento das BPL

Pretende-se, com o acompanhamento do cumprimento das BPL, averiguar se os laboratórios aplicaram os princípios de BPL na condução de estudos e se são capazes de assegurar a adequada qualidade dos dados resultantes. Como indicado acima, os países membros devem publicar os pormenores do seu programa nacional de cumprimento das BPL. Tal informação deve, inter alia:

- definir o alcance e amplitude do programa

Um programa nacional de cumprimento das BPL pode apenas cobrir uma gama limitada de produtos químicos, por exemplo, produtos químicos industriais, pesticidas, produtos farmacêuticos, etc., ou pode incluir todos os produtos químicos. O alcance do acompanhamento do cumprimento deve ser definido, tanto em relação às categorias de produtos químicos como aos tipos de testes (por exemplo, físicos, químicos toxicológicos e/ou ecotoxicológicos) a ele sujeitos.

- fornecer indicações sobre o mecanismo através do qual os laboratórios entram para o programa de cumprimento das BPL

A aplicação dos princípios de BPL aos dados sobre segurança ambiental e de saúde gerados para fins de regulamentação pode ser obrigatória. Deve estar disponível um mecanismo através do qual o cumprimento dos princípios de BPL pelos laboratórios possa ser acompanhado pela autoridade (nacional) de acompanhamento das BPL adequada.

- fornecer informações sobre categorias de inspecções de laboratórios/auditorias de estudos

Um programa nacional de cumprimento das BPL deve incluir:

a) Inspecções de rotina de laboratórios - isto é, o acompanhamento regular dos laboratórios, princípio princício de dois em dois anos. Essas inspecções compreendem tanto uma inspecção geral do laboratório como uma auditoria (limitada) de estudo em curso ou terminado;

b) Inspecções especiais de laboratórios/auditorias de estudos a pedido de uma autoridade regulamentadora - por exemplo, inspecções/auditorias de estudos suscitadas por uma dúvida levantada pela apresentação de dados a uma autoridade regulamentadora.

- definir os poderes dos inspectores para a entrada em laboratórios e o acesso aos dados mantidos pelos laboratórios

Embora os inspectores não desejem normalmente entrar nos laboratórios contra a vontade da administração, podem surgir ocasiões em que a entrada e o acesso aos dados sejam essenciais para proteger a saúde pública ou o ambiente. Os poderes à disposição da autoridade nacional de acompanhamento das BPL devem ser definidos em tais casos.

- descrever os procedimentos de inspecção de laboratório e auditoria de estudos para verificar o cumprimento das BPL

A documentação deve indicar os procedimentos que serão utilizados para examinar quer os processos organizativos quer as condições em que os estudos laboratoriais são planeados, realizados, acompanhados e registados. As directrizes para tais procedimentos constam do anexo B desta directiva.

- descrever as acções que podem ser tomadas na sequência de inspecções e auditorias de estudos.

Sequência a dar às inspecções de laboratórios e auditorias de estudos

No final de uma inspecção de laboratório ou auditoria de estudos, o inspector deve preparar um relatório escrito das suas conclusões.

Os países membros devem tomar providências quando se encontrarem desvios em relação aos princípios de BPL durante ou depois de uma inspecção de laboratório ou auditoria de estudos. Essas providências devem ser descritas em documentos da autoridade (nacional) de acompanhamento das BPL.

Se uma inspecção de laboratório ou auditoria de estudos apenas revelar pequenos desvios em relação aos princípios de BPL, deve ser pedido ao laboratório que corrija tais desvios. O inspector pode, na devida altura, querer regressar às instalações para verificar se foram introduzidas essas correcções. Quando apenas tiverem sido encontrados pequenos desvios ou nenhum, as autoridades nacionais de acompanhamento das BPL podem:

- emitir uma declaração em como o laboratório foi inspeccionado e que opera de acordo com os princípios de BPL. Deve ser incluída a data da inspecção e, caso seja apropriado, as categorias de testes inspeccionados, nessa altura, no laboratório; tais declarações podem ser utilizadas para fornecer informações às autoridades nacionais de acompanhamento das BPL de outros países membros,

e/ou

- fornecer à autoridade regulamentadora que pediu uma auditoria de estudos um relatório pormenorizado das conclusões.

Quando forem encontrados desvios graves, as providências a tomar pelas autoridades nacionais de acompanhamento das BPL dependerão das circunstâncias específicas de cada caso e das disposições jurídicas ou administrativas ao abrigo das quais o acompanhamento das BPL foi estabelecido nesses países. As providências que podem ser tomadas incluem, sem se limitarem a estas, as seguintes:

- emissão de uma declaração com os pormenores das inadequações ou erros encontrados que podem afectar a validade dos estudos efectuados no laboratório,

- suspensão das inspecções de laboratórios ou auditorias de estudos de um laboratório e, por exemplo, quando é possível administrativamente, remoção do laboratório do programa de cumprimento das BPL ou de qualquer lista ou registo existente de laboratórios sujeitos a inspecções de BPL,

- exigência que uma declaração pormenorizando os desvios seja apensa a relatórios de estudos específicos,

- acção através dos tribunais quando as circunstâncias o justifiquem e os procedimentos jurídicos/administrativos o permitam.

Quando forem encontrados desvios graves que podem ter afectado estudos específicos, a autoridade nacional de acompanhamento das BPL deve considerar a necessidade de informar as autoridades regulamentadoras relevantes ou as autoridades nacionais de acompanhamento das BPL dos outros países membros das suas conclusões.

Recurso

Os problemas ou diferenças de opinião entre os inspectores e a administração dos laboratórios serão, normalmente, resolvidos durante a realização de uma inspecção de laboratório ou auditoria. Contudo, por vezes, poderá não ser possível chegar a acordo. Deve existir um processo através do qual um laboratório pode fazer diligências relacionadas com o resultado de uma inspecção ou auditoria de estudos para o acompanhamento do cumprimento das BPL e/ou com relação à acção que as autoridades nacionais propõem tomar depois disso.

(1) JO nº L 15 de 17. 1. 1987, p. 29.

ANEXO B

ORIENTAÇÕES PARA A CONDUÇÃO DE INSPECÇÕES DE LABORATÓRIOS E AUDITORIAS DE ESTUDOS

INTRODUÇÃO

O objectivo do presente anexo consiste em fornecer orientações para a condução de inspecções de laboratórios e auditorias de estudos que sejam mutuamente aceitáveis pelos países membros da OCDE. Refere-se principalmente às inspecções de laboratórios, uma actividade que ocupa muito tempo aos inspectores de BPL. Uma inspecção de laboratório inclui normalmente uma auditoria de estudo ou « exame » limitado como parte da inspecção, mas também terão que ser realizadas auditorias de estudos de vez em quando, a pedido, por exemplo, de uma autoridade regulamentadora. Poderão ser encontradas no final deste anexo orientações gerais para a condução de auditorias de estudos.

As inspecções de laboratórios são realizadas para determinar o grau de conformidade com os princípios de BPL das instalações de teste e dos estudos laboratoriais e para determinar a integridade dos dados de forma a assegurar que os dados resultantes são de qualidade adequada para avaliação e tomadas de decisão pelas autoridades regulamentadoras nacionais. As inspecções resultam em relatórios que descrevem o grau de adesão de uma instalação de testes aos princípios de BPL. As inspecções de laboratórios devem ser realizadas numa base regular e de rotina para criar e manter um registo da situação de cumprimento de uma instalação de testes.

DEFINIÇÃO DE TERMOS

As definições dos termos em « Princípios OCDE de boas práticas de laboratório » adoptadas no artigo 1º da Directiva 87/18/CEE, de 18 de Dezembro de 1986, e no anexo A desta directiva são aplicáveis ao presente anexo.

INSPECÇÕES DE LABORATÓRIOS

As inspecções relativas ao cumprimento dos princípios de BPL podem ter lugar em qualquer instalação de testes que produza dados de segurança sobre saúde ou ambiente para fins de regulamentação. Os inspectores podem ser solicitados a procederem à auditoria de dados relacionados com as propriedades físicas, químicas, toxicológicas ou ecotoxicológicas de uma substância ou preparação. Nalguns casos, os inspectores podem precisar da assistência de peritos em disciplinas específicas.

Devido à grande diversidade de instalações (quer em termos de implantação física quer em estrutura administrativa), conjuntamente com a variedade dos tipos de estudos encontrada aquando das inspecções, os inspectores encarregados de avaliar o grau e a amplitude do cumprimento dos princípios de BPL devem fazer apelo ao seu bom senso. Contudo, os inspectores devem empenhar-se numa aproximação consistente ao apreciar se foi atingido, no caso de um laboratório ou estudo específico, um nível adequado de cumprimento de cada princípio.

Nas secções a seguir são fornecidas orientações sobre os vários aspectos da instalação de testes, seu pessoal e procedimento, que poderão ser examinados pelos inspectores de laboratórios. Para cada aspecto, há uma declaração de objectivos, assim como uma lista ilustrativa de artigos específicos que podem ser considerados durante a realização de uma inspecção. As listas não pretendem ser exaustivas e não devem ser consideradas como tais.

Os inspectores não se devem preocupar com a necessidade ou os objectivos do estudo ou da interpretação das conclusões de estudos em relação aos riscos para a saúde humana ou para o ambiente. Estes aspectos são da responsabilidade das autoridades às quais são apresentados os dados para fins de regulamentação.

As inspecções de laboratórios e as auditorias de estudos perturbam inevitavelmente o trabalho normal de um laboratório. Por conseguinte, os inspectores devem efectuar o seu trabalho de uma maneira cuidadosamente planeada e, tanto quanto possível, respeitar os desejos da administração do laboratório quanto ao horário das visitas a determinadas secções das instalações.

Os inspectores terão, durante a realização das inspecções de laboratórios e auditorias, acesso a informações confidenciais, comercialmente valiosas. É importante que os inspectores assegurem que tais informações sejam apenas vistas por pessoal autorizado. As suas responsabilidades a este respeito terão sido estabelecidas no âmbito dos seus procedimentos nacionais de acompanhamento do cumprimento das BPL. PROCEDIMENTO DE INSPECÇÃO

Pré-inspecção

Objectivo: familiarizar o inspector com a instalação que vai ser inspeccionada em relação à estrutura administrativa, implantação física dos edifícios e gama de estudos.

Antes da realização de uma inspecção de laboratório ou auditoria, os inspectores devem familiarizar-se com a instalação que vai ser visitada. Qualquer informação existente sobre uma instalação de testes deve ser revista. Isto pode incluir relatórios de inspecções anteriores, a implantação da instalação de testes, organigramas, relatórios de estudos, protocolos e curriculum vitae (CV) do pessoal-chave. Esses documentos fornecerão informações sobre:

- tipo, dimensão e implantação da instalação,

- a gama de estudos que poderá ser encontrada durante a inspecção,

- a estrutura administrativa da instalação.

Os inspectores devem notar, em especial, quaisquer deficiências de inspecções anteriores. Quando não tiverem sido realizadas inspecções anteriores, pode ser feita uma visita pré-inspecção para obter informações relevantes.

Os laboratórios devem ser informados da data e hora da chegada dos inspectores, do objectivo da visita e do período de tempo que os inspectores pensam estar nas instalações. Isto permitirá ao laboratório assegurar que o pessoal e a documentação adequados estão disponíveis. Nos casos em que documentos ou registos especiais tenham de ser examinados, pode ser útil identificá-los previamente ao laboratório de modo a estarem imediatamente disponíveis durante a inspecção do laboratório.

Conferência inicial

Objectivo: informar a direcção e o pessoal do laboratório dos motivos da inspecção de laboratório ou auditoria dos estudos a que se vai proceder e identificar as áreas, estudo(s) seleccionado(s) para auditoria, documentos e o pessoal do laboratório que serão, provavelmente, envolvidos.

Os pormenores administrativos e práticos de uma inspecção de laboratório ou auditoria devem ser discutidos com a direcção das instalações no início da visita. Na conferência inicial, os inspectores devem:

- delinear o objectivo e alcance da visita,

- descrever a documentação necessária para a inspecção do laboratório, como, por exemplo, listas de estudos em curso e já terminadas, planos de estudos, procedimentos habituais de funcionamento, relatórios de estudos, etc. Nessa altura, deve chegar-se a acordo sobre o acesso a documentos relevantes e, se necessário, a disposições para a obtenção de cópias,

- pedir informações ou esclarecimentos quanto à estrutura da direcção (organização) e pessoal das instalações,

- pedir informações quanto à condução, lado a lado, de estudos sujeitos às BPL e outros, aos quais os princípios de BPL não se apliquem,

- fazer uma determinação inicial quanto às partes da instalação a serem cobertas durante a inspecção do laboratório,

- descrever os documentos e espécimes necessários para o(s) estudo(s), em curso ou já terminado(s), seleccionado(s) para auditoria.

É aconselhável que, antes de avançar com a inspecção, o inspector estabeleça contacto com a unidade de garantia de qualidade (GQ) do laboratório.

Regra geral, os inspectores acharão útil, ao procederem à inspecção de instalações, serem acompanhados por um membro da unidade de garantia de qualidade da instalação.

Os inspectores podem solicitar que lhes seja reservada uma sala para exame de documentos e outras actividades.

Organização e pessoal

Objectivo: determinar se a instalação de testes dispõe de pessoal qualificado, recursos a nível de pessoal e serviços de apoio em quantidade suficiente para a diversidade e o número de estudos empreendidos, se a estrutura da organização é adequada e se a direcção estabeleceu uma política relativa à formação e à vigilância da saúde do pessoal adequada aos estudos levados a cabo na instalação.

Deve ser pedido à direcção que apresente determinados documentos, como, por exemplo:

- plantas das instalações,

- organigramas relativos à gestão e à parte científica da instalação,

- CV do pessoal-chave envolvido no(s) tipo(s) de estudo(s) seleccionado(s) para auditoria,

- lista(s) de estudos em curso e já terminados com informações quanto ao tipo de estudo, datas de início e fim, sistema de testes, sistema de administração e nome do director do estudo, - política de formação e de vigilância do pessoal, nos casos em que estas tenham sido estabelecidas,

- registos de formação de pessoal sempre que disponíveis,

- uma relação dos procedimentos habituais de funcionamento (PHF) da instalação,

- PHF específicos relativos aos estudos ou procedimentos sujeitos a inspecção ou auditoria,

- lista dos directores de estudos associados ao(s) estudo(s) sujeitos a auditoria.

O inspector deve verificar, nomeadamente:

- as listas de estudos em curso e terminados para verificar o nível do trabalho a ser levado a cabo pelo laboratório,

- a identificação e as qualificações dos directores de estudos, do chefe da unidade de garantia de qualidade e de outro pessoal-chave,

- a existência de PHF para todas as áreas de testes relevantes.

Programa de garantia de qualidade

Objectivo: determinar se a direcção do laboratório dispõe de mecanismos apropriados que possam garantir que os estudos laboratoriais são conduzidos de acordo com os princípios de BPL.

Deve ser solicitado ao chefe da unidade de garantia de qualidade (GQ) que demonstre os sistemas e métodos de inspecção e acompanhamento de estudos para efeitos de GQ e o sistema de registo de observações durante o acompanhamento da GQ. Os inspectores devem verificar:

- as qualificações do chefe e de todo o pessoal de GQ,

- se a unidade de GQ funciona independentemente do pessoal envolvido nos estudos,

- como a unidade de GQ planeia e leva a cabo inspecções, acompanha as fases críticas identificadas de um estudo e de que recursos dispõe para a realização de inspecções e actividades de acompanhamento para efeitos de GQ,

- se, nos casos em que os estudos são de tal forma breves que se torna impraticável um acompanhamento individual, existem disposições para um acompanhamento com base em amostras,

- a profundidade do acompanhamento pela GQ durante as fases práticas do estudo,

- os procedimentos da GQ utilizados para verificar o relatório final e garantir que está em conformidade com os dados em bruto,

- se a direcção recebe relatórios da unidade de GQ relativos a problemas susceptíveis de afectarem a qualidade ou integridade de um estudo,

- as acções tomadas pela GQ quando são detectados desvios,

- o papel da GQ, se é que é algum, nos casos em que estudos ou partes de estudos são efectuados em laboratórios, por contrato,

- o papel, se algum, desempenhado pela GQ no exame, revisão e actualização de PHF.

Instalações

Objectivo: determinar se a instalação de testes tem as dimensões, construção, concepção e localização adequadas para satisfazer as exigências dos estudos em execução.

O inspector deve verificar:

- se a concepção permite que exista um grau de separação adequado de forma a que, por exemplo, as substâncias, os animais, as dietas, os espécimes patológicos, etc., utilizados nos testes de um estudo, não possam ser confundidos com os de outro estudo,

- se existem, e funcionam de forma adequada, procedimentos de controlo e acompanhamento do ambiente em críticas, críticas como salas de sistemas de testes de animais e outros testes biológicos, áreas de armazenamento de substâncias para os testes e zonas laboratoriais,

- se a manutenção geral é adequada no que se refere às diversas instalações e se existem, em caso de necessidade, procedimentos de controlo de pragas.

Cuidados a ter com os sistemas de testes biológicos e respectiva acomodação e confinamento

Objectivo: determinar se a instalação de testes, quando empenhada em estudos que utilizem animais ou outros sistemas de testes biológicos, dispõe de meios e de condições de apoio para os cuidados a ter com eles, sua acomodação e confinamento, por forma a impedir a tensão e outros problemas que podem afectar o sistema de testes e, consequentemente, a qualidade dos dados.

Uma instalação de testes pode estar a levar a cabo estudos que exijam uma diversidade de espécies animais ou vegetais, assim como sistemas microbianos ou outros sistemas celulares ou subcelulares. O tipo de sistemas de testes utilizado determinará os aspectos relativos aos cuidados a ter, acomodação ou confinamento que o inspector deve acompanhar. O inspector deve verificar, consoante os sistemas de testes e usando o seu bom senso, se: - existem meios adequados para os sistemas de testes utilizados e para as necessidades dos testes,

- existem disposições para a colocação em quarentena de animais e plantas introduzidos na instalação e se funcionam de forma satisfatória,

- existem disposições para se proceder ao isolamento de animais (ou, em caso de necessidade, outros elementos de um sistema de teste) doentes ou portadores de doença ou que se suspeita estarem nessas condições,

- existe um acompanhamento e manutenção de registos adequados relativos à saude, comportamento ou outros aspectos úteis para o sistema de teste,

- o equipamento que mantém as condições de ambiente exigidas para cada sistema de testes é adequado e eficaz e a sua manutenção é bem realizada,

- as gaiolas dos animais, prateleiras, reservatórios e outros recipientes, assim como equipamentos acessórios, estão suficientemente limpos,

- são levadas a cabo, conforme necessário, análises que permitam verificar as condições de ambiente e os sistemas de apoio,

- existem meios para a remoção e eliminação de detritos animais e lixo dos sistemas de teste e se estes são operados de modo a minimizar a infestação por parasitas, o aparecimento de cheiros, os riscos de doenças e a contaminação do ambiente,

- existem áreas de armazenamento para os alimentos dos animais ou materiais equivalentes para todos os sistemas de testes; se essas áreas não são utilizadas para o armazenamento de outros materiais tais como substâncias para testes, produtos químicos para controlo de pragas ou desinfectantes e se são separadas das zonas onde se encontram os animais ou outros sistemas biológicos,

- os alimentos armazenados e as camas para animais estão protegidos da deterioração por condições ambientais adversas, infestação ou contaminação.

Aparelhos, materiais, reagentes e espécimes

Objectivo: determinar se o laboratório dispõe de aparelhos operacionais convenientes, localizados em quantidade suficiente e de capacidade adequada, para corresponderem às exigências dos testes efectuados, se os materiais, reagentes e espécimes estão correctamente rotulados e armazenados e se são utilizados de forma adequada.

O inspector deve verificar se:

- os aparelhos estão limpos e em boas condições de funcionamento,

- têm sido mantidos registos do funcionamento, manutenção, normalização e calibração dos aparelhos,

- os materiais e reagentes químicos estão convenientemente rotulados e armazenados a temperaturas adequadas e se os prazos de conservação não estão a ser ignorados. Os rótulos dos reagentes devem indicar a sua origem, identificação e concentração e/ou outras informações pertinentes,

- os espécimes estão bem identificados por sistema de teste, estudo, natureza e data de recolha,

- os aparelhos e materiais utilizados não interferem com os sistemas de testes.

Sistemas de testes

Objectivo: verificar se existem procedimentos adequados para o manuseamento e controlo da variedade de sistemas de testes exigida pelos estudos levados a cabo na instalação, como por exemplo sistemas químicos e físicos, sistemas celulares e microbianos, plantas ou animais.

Sistemas físicos e químicos

O inspector deve verificar se:

- a estabilidade das substâncias para testes e das substâncias de referência foi determinada e se foram utilizadas as substâncias de referência especificada nos planos do teste, nos casos em que tal é exigido pelos planos de estudo.

- existem PHF que abranjam as actividades do laboratório e se as suas disposições são observadas,

- em sistemas automatizados, os dados produzidos como gráficos, desenhos feitos por traçadores ou material impresso por computador, são classificados como dados em bruto e arquivados.

Sistema de testes biológicos

Tomando em consideração os aspectos relevantes referidos acima e que dizem respeito aos cuidados a ter com sistemas de testes biológicos e respectiva acomodação ou confinamento, o inspector deve verificar se:

- os sistemas de testes são conformes ao especificado nos planos de estudo,

- os sistemas de testes estão correctamente identificados,

- os animais são identificados de modo correcto e, se necessário e adequado, único ao longo do estudo, - as áreas de acomodação ou recipientes dos sistemas de teste estão correctamente identificados com todas as informações necessárias,

- existe uma separação adequada entre os estudos realizados nas mesmas espécies animais (ou os mesmos sistemas de testes biológicos) mas com substâncias diferentes,

- existe uma separação adequada das espécies animais (e outros sistemas de testes biológicos) quer no espaço quer no tempo,

- o ambiente do sistema de testes biológicos é o especificado no plano do estudo ou em PHF no que se refere a aspectos como a temperatura ou os ciclos de luz/escuridão,

- o registo da recepção, manuseamento, acomodação ou confinamento, cuidados a ter e avaliação do estado de saúde é adequado aos sistemas de testes,

- se conservam registos escritos dos exames, quarentena, morbidez, taxa de mortalidade, comportamento, diagnósticos e tratamento de sistemas de testes de animais e plantas ou outros aspectos semelhantes adequados a cada sistema de teste biológico,

- existem disposições para a eliminação adequada de sistema de testes no fim dos testes.

Substâncias para testes e substâncias de referência

Objectivo: determinar se o laboratório dispõe de procedimentos concebidos:

i) Para assegurar que a identidade, potência, quantidade e composição das substâncias de referência estão em conformidade com as suas especificações; e

ii) Para receber e armazenar correctamente as referidas substâncias.

O inspector deve verificar se:

- existem procedimentos (PHF) para registo da recepção e para o manuseamento, recolha de amostras, utilização de substâncias de referência,

- os recipientes que contêm substâncias para testes e substâncias de referência estão correctamente rotulados,

- as condições de armazenamento são adequadas para conservar a concentração, pureza e estabilidade das substâncias para testes e substâncias de referência,

- existem procedimentos (PHF) para a determinação da identidade, pureza, composição e estabilidade das substâncias para testes e substâncias de referência e para impedir, quando tal for necessário, a sua contaminação,

- se conservam registos da composição, caracterização, concentração e estabilidade das substâncias para testes e substâncias de referência, se aplicável,

- existem procedimentos para a determinação da homogeneidade e estabilidade de misturas que contenham substâncias para testes e substâncias de referência, quando aplicáveis,

- os recipientes que contêm misturas (ou soluções) de substâncias para testes e substâncias de referência estão rotulados e se são mantidos registos à homogeneidade e estabilidade do seu conteúdo, se aplicável,

- foram retiradas amostras de cada lote de substâncias para testes e substâncias de referência para análise e se estas foram conservadas por um período de tempo razoável, quando o teste for de duração superior a quatro semanas,

- os procedimentos utilizados para misturar substâncias são concebidos por forma a impedir erros de identificação ou contaminação.

Procedimentos habituais de funcionamento

Objectivo: determinar se o laboratório dispõe de procedimentos habituais de funcionamento escritos relativos a todos os aspectos importantes das operações do laboratório, tendo em consideração que uma das técnicas de gestão mais importantes para controlar operações de laboratórios é a utilização de PHF escritos. Estes dizem directamente respeito aos elementos de rotina dos testes efectuados pelo laboratório.

O inspector deve verificar se:

- cada área do laboratório tem cópias autorizadas relevantes de PHF imediatamente disponíveis,

- existem procedimentos de revisão e actualização de PHF,

- todas as alterações ou mudanças nas PHF foram autorizadas e datadas,

- são mantidos arquivos históricos de PHF,

- existem PHF para as seguintes actividades (embora não tenham que se limitar a elas):

1.2 // i) // Recepção, identificação, rotulagem, manuseamento, recolha de amostras, utilização e armazenamento de substâncias para testes e substâncias de referência; // ii) // Manutenção, limpeza e calibração de aparelhos de medida e equipamentos de controlo do ambiente; // iii) // Preparação de reagentes e formulação de dosagem; // iv) // Manutenção de registos, elaboração de relatórios, armazenamento e recuperação de registos e relatórios; // v) // Preparação e controlo do ambiente de áreas que contêm os sistemas de testes; // vi) // Recepção, transparência, localização, caracterização, identificação e cuidados a ter com sistemas de testes; // vii) // Manuseamento dos sistemas de teste antes, durante e aquando da finalização do teste; // viii) // Eliminação de sistemas de teste; // ix) // Utilização de agentes de controlo de pragas e de limpeza; e // x) // Operações relativas ao programa de garantia de qualidade.

Execução do estudo

Objectivo: verificar se existem planos de estudo escritos e se os planos e a condução do estudo são de acordo com os princípios de BPL.

O inspector deve verificar se:

- o plano de estudo foi assinado pelo director de estudos,

- todas as alterações feitas ao plano de estudo foram assinadas e datadas,

- a data do acordo dado ao plano de estudo pelo seu patrocinador foi registada (quando aplicável),

- as medidas, observações e exames estão de acordo com o plano de estudo e as PHF relevantes,

- os resultados dessas medições, observações e exames foram registados directa e imediatamente, de forma exacta e legível, e assinados (ou rubricados) e datados,

- as alterações dos dados em bruto, incluindo os armazenados em computador, não obscurecem entradas anteriores, indicam os motivos para as alterações e estão assinadas e datadas,

- os dados gerados ou armazenados por computadores estão identificados e os procedimentos para os proteger contra alterações não autorizadas ou perdas são adequados,

- os suportes lógicos do computador utilizados para o estudo são seguros, exactos e podem ser validados,

- todas as ocorrências imprevistas registadas nos dados em bruto foram investigadas e avaliadas,

- os resultados apresentados nos relatórios do estudo (intermédios ou finais) são consistentes e completos e reflectem de forma correcta os dados em bruto.

Relato dos resultados do estudo

Objectivo: determinar se os relatórios finais são preparados de acordo com os princípios de BPL.

Quando um relatório final estiver disponível, o inspector deve verificar se:

- está assinado e datado pelo director de estudos e outros cientistas principais,

- o director de estudos assinou uma declaração em que aceita responsabilizar-se pela validade do estudo e confirma que este foi efectuado de acordo com os princípios de BPL,

- está incluída no relatório uma declaração de garantia de qualidade, assinada e datada,

- todas as alterações foram efectuadas pelo pessoal responsável,

- apresenta uma lista da localização, nos arquivos, de todas as amostras, espécimes e dados em bruto.

Armazenamento e conservação dos registos

Objectivo: verificar se a instalação elaborou um número suficiente de registos e relatórios e se foram tomadas providências adequadas para o armazenamento e conservação seguros dos registos e materiais.

O inspector deve verificar:

- os meios de arquivo para o armazenamento de planos de estudo, dados em bruto, relatórios finais, amostras e espécimes,

- o procedimento de consulta de materiais arquivados,

- os procedimentos através dos quais o acesso aos arquivos é limitado ao pessoal autorizado e são mantidos registos das pessoas às quais é dado acesso aos dados em bruto, diapositivos, etc.,

- se é mantido um inventário dos materiais retirados e devolvidos aos arquivos,

- se os registos e materiais são preservados durante o período de tempo requerido ou adequado e esão protegidos contra a perda ou danos causados pelo fogo, condições ambientais adversas, etc. AUDITORIAS DE ESTUDOS

As inspecções de laboratórios devem incluir, inter alia, a realização de auditorias de estudos que podem consistir em breves análises críticas de estudos em curso ou já terminados. Nos casos em que são exigidas pelas autoridades regulamentadoras auditorias específicas de estudos, a realização e o relato do estudo devem ser sujeitos a um exame pormenorizado. Devido à grande variedade de tipos de estudos que podem ser sujeitos a auditoria, não se torna adequado fornecer mais do que orientações gerais e os inspectores e outras pessoas participantes nas auditorias de estudos devem usar de bom senso quanto à natureza e amplitude dos seus exames. O seu objectivo deve ser a reconstituição do estudo a partir do plano de estudo utilizando PHF relevantes, dados em bruto e outros materiais arquivados.

Nalguns casos, os inspectores podem necessitar da ajuda de outros peritos por forma a efectuarem uma auditoria eficiente. Citam-se como exemplo os casos em que se torna necessário examinar secções de tecido ao microscópio.

Ao efectuar uma auditoria de estudo, o inspector deve:

- obter nomes, descrições dos cargos e informações sobre a formação e experiência de pessoal seleccionado envolvido no(s) estudo(s), tal como o director de estudos e os cientistas principais,

- verificar se existe pessoal suficiente com treino nas áreas relevantes para o(s) estudos(s) a cabo,

- identificar elementos de aparelhos ou equipamentos especiais utilizados no estudo e verificar a sua calibração, manutenção e registos de reparações,

- verificar os registos relativos à estabilidade e às análises das substâncias para testes, análises dos alimentos, etc.,

- tentar determinar, se possível através de entrevistas, quais as tarefas atribuídas a indivíduos seleccionados participantes no estudo na altura em que este decorreu, por forma a verificar se dispuseram de tempo suficiente para realizar as tarefas específicas no plano ou no relatório do estudo,

- obter cópias de toda a documentação relativa aos procedimentos de controlo ou fazendo parte integrante do estudo, incluindo:

i) O plano do estudo;

ii) PHF em uso na altura em que o estudo foi efectuado;

iii) Diários, livros de apontamentos de laboratórios, ficheiros, fichas de trabalho, impressão de dados armazenados em computador, etc,;

iv) O relatório final.

Nos estudos em que são utilizados animais (roedores ou outros mamíferos), os inspectores devem acompanhar individualmente alguns animais desde a sua chegada ao laboratório até à autópsia. Devem prestar uma atenção especial aos registos que dizem respeito:

- ao peso dos animais, ração de água/alimento, à formulação e administração de doses, etc.,

- às observações clínicas e resultados da autópsia,

- à química clínica,

- à patologia.

FINALIZAÇÃO DA INSPECÇÃO OU DA AUDITORIA DO ESTUDO

Após a finalização de uma inspecção de laboratório ou de uma auditoria de estudo, o inspector deve discutir os resultados obtidos com representantes da instalação de teste e elaborar um relatório escrito - relatório de inspecção.

A inspecção de qualquer grande laboratório é susceptível de revelar um certo número de pequenos desvios relativamente aos princípios de BPL mas, normalmente, tais desvios não são suficientemente graves para afectarem a validade dos estudos provenientes desse laboratório. Em tais casos, é razoável que o inspector indique que o laboratório está a funcionar de acordo com os princípios de BPL segundo os critérios estabelecidos pela autoridade (nacional) de acompanhamento das BPL. Contudo, o laboratório deve ser informado pormenorizadamente acerca das imperfeições ou defeitos detectados e a direcção deve apresentar garantias de que levará a cabo acções para remediar. O inspector pode ter de voltar a visitar o laboratório após um certo período de tempo para verificar se foram tomadas as acções necessárias. Se for detectado um desvio grave em relação aos princípios de BPL durante a execução de uma auditoria de estudos ou inspecção de laboratório que, na opinião do inspector, pode ter afectado a validade desse estudo ou estudos efectuados na instalação, o inspector deve indicar esse facto à autoridade nacional com responsabilidade global pelo programa de cumprimento das BPL. A acção tomada por esse organismo dependerá da natureza e amplitude das disposições legais e/ou administrativas no âmbito dos programas de acompanhamento do cumprimento das BPL.

Sempre que uma auditoria de estudo tiver sido levada a cabo a pedido de uma autoridade regulamentadora, deve ser elaborado um relatório completo sobre os resultados, que será enviado à autoridade interessada através da autoridade (nacional) de acompanhamento das BPL relevante.