REGULAMENTO (UE) N.o 544/2011 DA COMISSÃO

de 10 de Junho de 2011

que dá execução ao Regulamento (CE) n.o 1107/2009 do Parlamento Europeu e do Conselho no que diz respeito aos requisitos em matéria de dados aplicáveis às substâncias activas

(Texto relevante para efeitos do EEE)

A COMISSÃO EUROPEIA,

Tendo em conta o Tratado sobre o Funcionamento da União Europeia,

Tendo em conta o Regulamento (CE) n.o 1107/2009 do Parlamento Europeu e do Conselho, de 21 de Outubro de 2009, relativo à colocação dos produtos fitofarmacêuticos no mercado e que revoga as Directivas 79/117/CEE e 91/414/CEE do Conselho (1), nomeadamente o artigo 8.o, n.o 4, primeira frase,

Após consulta do Comité Permanente da Cadeia Alimentar e da Saúde Animal,

Considerando o seguinte:

Nos termos do Regulamento (CE) n.o 1107/2009, o processo a apresentar para a aprovação de uma substância activa ou para a autorização de um produto fitofarmacêutico deve satisfazer requisitos em matéria de dados iguais aos previstos no que se refere ao produto fitofarmacêutico nas normas anteriormente aplicáveis fixadas nos anexos II e III da Directiva 91/414/CEE do Conselho, de 15 de Julho de 1991, relativa à colocação dos produtos fitofarmacêuticos no mercado (2) .

Assim, para a execução do Regulamento (CE) n.o 1107/2009, é necessário adoptar um regulamento que contenha esses requisitos em matéria de dados para as substâncias activas. Tal regulamento não se destina a incluir qualquer alteração substancial,

ADOPTOU O PRESENTE REGULAMENTO:

Artigo 1.o

Os requisitos em matéria de dados para a aprovação de uma substância activa previstos no artigo 8.o, n.o 1, alínea b), do Regulamento (CE) n.o 1107/2009 são os estabelecidos no anexo do presente regulamento.

Artigo 2.o

O presente regulamento entra em vigor no vigésimo dia seguinte ao da sua publicação no Jornal Oficial da União Europeia.

É aplicável a partir de 14 de Junho de 2011.

(1) JO L 309 de 24.11.2009, p. 1.

(2) JO L 230 de 19.8.1991, p. 1.

ANEXO

REQUISITOS EM MATÉRIA DE DADOS APLICÁVEIS ÀS SUBSTÂNCIAS ACTIVAS, TAL COMO PREVISTOS NO ARTIGO 8.o, N.o 1, ALÍNEA B), DO REGULAMENTO (CE) N.o 1107/2009

INTRODUÇÃO

1. A informação exigida deve:

1.1. Incluir um processo técnico que forneça os dados necessários à avaliação dos riscos previsíveis, quer imediatos quer a prazo, que a substância pode apresentar para o homem, os animais e o ambiente, e do qual constem, pelo menos, as informações relativas aos estudos a seguir referidos, bem como os seus resultados.

1.2. Se for caso disso, ser obtida com base na versão adoptada mais recente dos métodos de ensaio referidos ou descritos no presente anexo; no caso dos estudos iniciados antes da entrada em vigor da alteração do presente anexo, a informação deve ter sido obtida com base em métodos de ensaio adequados validados a nível internacional ou nacional ou, na sua ausência, em métodos aceites pela autoridade competente.

1.3. Incluir uma justificação que seja aceitável para a autoridade competente, no caso de um método de ensaio não ser adequado ou não estar descrito, ou quando tenha sido utilizado um outro diferente dos constantes no presente anexo. Designadamente, sempre que seja feita referência no presente anexo a um método estabelecido no Regulamento (CE) n.o 440/2008 da Comissão (1) que consista na transposição de um método criado por uma organização internacional (por exemplo, a OCDE), os Estados-Membros podem aceitar que a informação exigida seja obtida com base na versão mais recente do referido método se, no início dos estudos, o método estabelecido no Regulamento (CE) n.o 440/2008 ainda não tiver sido actualizado.

1.4. Incluir, quando a autoridade competente o exigir, uma descrição completa dos métodos de ensaio utilizados, excepto se estes forem referidos ou descritos no presente anexo, e uma descrição completa de quaisquer desvios a estes métodos de ensaio, bem como a respectiva justificação que seja aceitável para a autoridade competente.

1.5. Incluir um relatório detalhado e objectivo dos estudos efectuados e uma descrição completa dos mesmos ou uma justificação que seja aceitável para a autoridade competente quando: — não são fornecidos determinados dados e informações por serem desnecessários, atendendo à natureza do produto ou às respectivas utilizações propostas, ou — não é necessário do ponto de vista científico ou tecnicamente possível fornecer informações e dados.

1.6. Quando relevante, ter sido obtida em conformidade com as exigências da Directiva 86/609/CEE do Conselho (2).

2. Ensaios e análises

2.1. Os ensaios e análises devem ser realizados em conformidade com os princípios definidos na Directiva 2004/10/CE do Parlamento Europeu e do Conselho (3), quando sejam realizados ensaios e estudos para obter dados relativos às propriedades e/ou segurança para a saúde pública, a saúde animal e o ambiente.

2.2. Em derrogação do disposto no ponto 2.1, os Estados-Membros podem determinar que ensaios e análises realizados nos seus territórios para a obtenção de dados sobre as propriedades e/ou segurança das substâncias activas relativamente às abelhas e outros artrópodes benéficos sejam realizados por organizações ou laboratórios oficiais ou oficialmente reconhecidos que satisfaçam pelo menos as exigências previstas nos pontos 2.2 e 2.3 da introdução do anexo do Regulamento (UE) n.o 545/2011 da Comissão (4). Esta derrogação é aplicável aos ensaios efectivamente iniciados, o mais tardar, até 31 de Dezembro de 1999.

2.3. Em derrogação do disposto no ponto 2.1, os Estados-Membros podem determinar que ensaios supervisionados de resíduos efectuados nos seus territórios em conformidade com o disposto na secção 6 — «Resíduos no interior e à superfície de produtos tratados e de alimentos para consumo humano e animal» —, com produtos fitofarmacêuticos que contenham substâncias activas que já se encontrassem no mercado dois anos após a notificação da Directiva 91/414/CEE, sejam realizados por organizações ou laboratórios oficiais ou oficialmente reconhecidos que satisfaçam pelo menos as exigências previstas nos pontos 2.2 e 2.3 da introdução do anexo do Regulamento (UE) n.o 545/2011. Esta derrogação é aplicável aos ensaios supervisionados de resíduos efectivamente iniciados, o mais tardar, até 31 de Dezembro de 1997.

2.4. Em derrogação do disposto no ponto 2.1, no que diz respeito às substâncias activas constituídas por microrganismos ou vírus, os ensaios e análises realizados para obter dados sobre as propriedades e/ou segurança relativamente a matérias que não a saúde humana podem ter sido realizados por organizações ou laboratórios oficiais ou oficialmente reconhecidos que satisfaçam, pelo menos, as exigências dos pontos 2.2 e 2.3 da introdução do anexo do Regulamento (UE) n.o 545/2011.

PARTE A

SUBSTÂNCIAS QUÍMICAS

1. Identidade da substância activa

As informações fornecidas devem ser suficientes para identificar com precisão cada substância activa, defini-la em termos das suas especificações e caracterizá-la em relação à sua natureza. Salvo indicação em contrário, as informações e os dados referidos são obrigatórios para todas as substâncias activas.

1.1. Requerente (nome, endereço, etc.)

Devem ser indicados o nome e o endereço do requerente, bem como o nome, cargo e números de telefone e de fax da pessoa a contactar.

Quando, além disso, o requerente tenha um escritório, um agente ou um representante no Estado-Membro em que é apresentado o pedido de aprovação e, quando diferentes, no Estado-Membro relator designado pela Comissão, devem ser indicados o nome e o endereço do escritório, agente ou representante local, bem como o nome, cargo e números de telefone e de fax da pessoa a contactar.

1.2. Fabricante (nome, endereço, incluindo a localização da fábrica)

Devem ser indicados o nome e o endereço do(s) fabricante(s) da substância activa, bem como o nome e endereço de cada fábrica que produza a substância activa. Deve ser indicado um ponto de contacto (de preferência um ponto central de contacto, que inclua o nome e os números de telefone e de fax), com vista a fornecer informações actualizadas e responder a eventuais questões sobre a tecnologia de fabrico, os procedimentos e a qualidade do produto (incluindo, quando pertinente, lotes individuais). Quando, após a aprovação da substância activa, se registarem alterações na localização ou no número dos fabricantes, as informações exigidas devem ser de novo notificadas à Comissão e aos Estados-Membros.

1.3. Nome vulgar proposto ou aceite pela ISO e sinónimos

Deve ser indicado o nome vulgar ISO, actual ou proposto e, quando pertinente, outros nomes vulgares propostos ou aceites (sinónimos) incluindo o nome (título) da autoridade responsável por essa nomenclatura.

1.4. Nome químico (Nomenclatura IUPAC e CA)

Deve ser indicado o nome químico tal como consta do anexo VI do Regulamento (CE) n.o 1272/2008 do Parlamento Europeu e do Conselho (5) ou, se não estiver incluído neste regulamento, em conformidade com a nomenclatura IUPAC e CA.

1.5. Número(s) de código de desenvolvimento do fabricante

Devem ser indicados os números de código utilizados para identificar a substância activa e, quando disponíveis, as formulações que contêm a substância activa durante o trabalho de desenvolvimento. Relativamente a cada número de código indicado, deve mencionar-se qual o material a que se refere, o período durante o qual foi utilizado e os Estados-Membros ou outros países em que foi ou está a ser utilizado.

1.6. Números CAS, CE e CIPAC (se disponíveis)

Devem ser referidos os números CAS, CE (Einecs ou Elincs) e CIPAC, quando existam.

1.7. Fórmula empírica e fórmula de estrutura, massa molecular

Devem ser indicadas a fórmula empírica, a massa molecular e a fórmula de estrutura da substância activa e, quando pertinente, a fórmula de estrutura de cada estereoisómero e isómero óptico presentes na substância activa.

1.8. Método de fabrico (processo de síntese) da substância activa

Deve ser indicado, relativamente a cada fábrica, o método de fabrico, em termos da identidade dos materiais iniciais, dos processos químicos envolvidos e da identidade dos subprodutos e impurezas presentes no produto final. Em geral, não são necessárias informações no domínio da engenharia de processos.

Quando as informações fornecidas sejam respeitantes a um sistema de produção-piloto, as informações exigidas devem ser notificadas de novo quando os métodos e as técnicas de produção à escala industrial tiverem estabilizado.

1.9. Especificação da pureza da substância activa expressa em g/kg

Deve ser indicado o teor mínimo em g/kg de substância activa pura (excluindo os isómeros inactivos) no material fabricado utilizado na produção dos produtos formulados.

Quando as informações fornecidas sejam respeitantes a um sistema de produção-piloto, as informações exigidas devem ser notificadas de novo à Comissão e aos Estados-Membros quando os métodos e técnicas de produção à escala industrial tiverem estabilizado, caso as alterações da produção originem uma especificação de pureza diferente.

1.10. Identidade de isómeros, impurezas e aditivos (por exemplo estabilizantes), juntamente com a fórmula de estrutura e o teor, expresso em g/kg

Deve ser indicado o teor máximo em g/kg de isómeros inactivos, bem como a razão entre o teor de isómeros e de diastereómeros, quando pertinente. Além disso, deve ser indicado o teor máximo em g/kg de cada outro componente para além dos aditivos, incluindo subprodutos e impurezas. Relativamente aos aditivos, deve ser indicado o seu teor, em g/kg.

Para cada componente presente em quantidades iguais ou superiores a 1 g/kg, devem ser fornecidas, quando pertinente, as seguintes informações:

— nome químico de acordo com a nomenclatura IUPAC e CA,

— nome vulgar ISO ou nome vulgar proposto, caso exista,

— números CAS, CE (Einecs ou Elincs) e CIPAC, caso existam,

— fórmula empírica e fórmula de estrutura,

— massa molecular, e

— teor máximo, em g/kg.

Quando o processo de fabrico seja tal que torne possível a presença na substância activa de impurezas e subprodutos especialmente indesejáveis atendendo às suas propriedades toxicológicas, ecotoxicológicas ou ambientais, deve ser determinado e comunicado o teor de cada um desses compostos. Nestes casos, devem indicar-se os métodos analíticos utilizados e os limites de determinação, que devem ser suficientemente baixos, relativamente a cada composto. Além disso, devem ser fornecidas, quando pertinente, as seguintes informações:

— nome químico de acordo com a nomenclatura IUPAC e CA,

— nome vulgar ISO ou nome vulgar proposto, caso exista,

— números CAS, CE (Einecs ou Elincs) e CIPAC, caso existam,

— fórmula empírica e fórmula de estrutura,

— massa molecular, e

— teor máximo, em g/kg.

Quando as informações fornecidas sejam respeitantes a um sistema de produção-piloto, as informações exigidas devem ser notificadas de novo quando os métodos e técnicas de produção à escala industrial tiverem estabilizado, caso as alterações da produção originem uma especificação de pureza diferente.

Quando as informações fornecidas não permitam identificar completamente um componente (por exemplo, produtos de condensação), devem ser apresentados dados pormenorizados sobre a composição de cada componente.

Deve ser também indicada a designação comercial dos componentes adicionados à substância activa antes do fabrico do produto formulado, quando sejam utilizados com vista a preservar a estabilidade e a facilitar a manipulação. Além disso, devem ser fornecidas as seguintes informações, quando pertinente, em relação a esses aditivos:

— nome químico de acordo com a nomenclatura IUPAC e CA,

— nome vulgar ISO ou nome vulgar proposto, caso exista,

— números CAS, CE (Einecs ou Elincs) e CIPAC, caso existam,

— fórmula empírica e fórmula de estrutura,

— massa molecular, e

— teor máximo, em g/kg.

Relativamente aos componentes adicionados, com excepção da substância activa e de outras impurezas resultantes do processo de fabrico, deve ser indicada a função do componente (aditivo):

— antiespuma,

— anticongelante,

— ligante,

— estabilizante,

— tampão,

— dispersante,

— outros (especificar).

1.11. Características analíticas dos lotes

Devem ser analisadas amostras representativas da substância activa para determinação do teor de substância activa pura, de isómeros inactivos, de impurezas e de aditivos, consoante o caso. Os resultados analíticos comunicados devem incluir dados quantitativos referentes ao teor, expresso em g/kg, de todos os componentes presentes em quantidades superiores a 1 g/kg e que tipicamente correspondem a pelo menos 98 % do material analisado. O teor real de componentes especialmente indesejados atendendo às suas propriedades toxicológicas, ecotoxicológicas ou ambientais deve ser determinado e indicado. Os dados comunicados devem incluir o resultado da análise de amostras individuais e um resumo desses dados, que mostrem os teores máximo e mínimo, e típico, de cada componente relevante, se adequado.

Quando a substância activa seja produzida em fábricas diferentes, estas informações devem ser fornecidas separadamente para cada uma delas.

Além disso, quando disponíveis e se for pertinente, devem ser analisadas amostras da substância activa produzida à escala laboratorial ou em sistemas de produção-piloto, se esse material for utilizado para a obtenção de dados toxicológicos ou ecotoxicológicos.

2. Propriedades físicas e químicas da substância activa

i) as informações fornecidas devem descrever as propriedades físicas e químicas das substâncias activas e, juntamente com outras informações relevantes, devem servir para caracterizá-las. Em especial, as informações fornecidas devem permitir: — a identificação dos perigos físicos, químicos e técnicos associados às substâncias activas, — a classificação da substância activa em função dos perigos, — restrições e condições adequadas a associar à aprovação, e — a especificação de advertências de perigo e recomendações de prudência adequadas. Salvo indicação em contrário, as informações e os dados referidos são obrigatórios para todas as substâncias activas,

ii) as informações fornecidas, juntamente com as fornecidas em relação às preparações pertinentes, devem permitir identificar os perigos de natureza física, química e técnica associados às preparações, classificar as preparações e estabelecer que as preparações podem ser utilizadas sem dificuldades desnecessárias, de tal maneira que a exposição do homem, animais e ambiente seja minimizada, tendo em conta o modo de utilização,

iii) deve ser definida a medida em que as substâncias activas cuja aprovação é solicitada estão em conformidade com as especificações da FAO pertinentes. As divergências em relação às especificações da FAO devem ser descritas pormenorizadamente e justificadas,

iv) nalguns casos especiais, devem ser realizados ensaios com a substância activa purificada correspondente a uma determinada especificação. Nesses casos, devem ser indicados os princípios do(s) método(s) de purificação. A pureza desse material de ensaio, que deve ser a mais elevada que é possível obter-se com recurso à melhor tecnologia disponível, deve ser indicada. Deve ser apresentada uma justificação fundamentada nos casos em que o grau de pureza atingido seja inferior a 980 g/kg. Essa justificação deve demonstrar que foram esgotadas todas as possibilidades tecnicamente possíveis e razoáveis de produção da substância activa pura.

2.1. Ponto de fusão e ponto de ebulição

2.1.1. O ponto de fusão ou, quando adequado, de congelação ou de solidificação da substância activa purificada deve ser determinado e comunicado em conformidade com o método A 1 do Regulamento (CE) n.o 440/2008. As determinações devem ser realizadas a uma temperatura igual ou inferior a 360 °C.

2.1.2. Quando adequado, o ponto de ebulição da substância activa purificada deve ser determinado e comunicado em conformidade com o método A 2 do Regulamento (CE) n.o 440/2008. As determinações devem ser realizadas a uma temperatura igual ou inferior a 360 °C.

2.1.3. Quando não seja possível a determinação do ponto de fusão e/ou ponto de ebulição devido à decomposição ou sublimação, deve indicar-se a temperatura de decomposição ou de sublimação.

2.2. Densidade relativa

No caso das substâncias activas líquidas ou sólidas, a densidade relativa da substância activa purificada deve ser determinada e comunicada em conformidade com o método A 3 do Regulamento (CE) n.o 440/2008.

2.3. Pressão do vapor (em Pa); volatilidade (por exemplo, constante da lei de Henry)

2.3.1. A pressão de vapor da substância activa purificada deve ser comunicada em conformidade com o método A 4 do Regulamento (CE) n.o 440/2008. A pressão de vapor, quando inferior a 10-5 Pa, pode ser estimada a 20 ou 25 °C através de uma curva de pressão de vapor.

2.3.2. No caso das substâncias activas sólidas ou líquidas, a volatilidade (constante da lei de Henry) da substância activa purificada deve ser determinada ou calculada a partir da sua solubilidade em água e da pressão de vapor e o valor (em Pa × m3 × mol–1) deve ser comunicado.

2.4. Aspecto (estado físico, cor e cheiro, quando conhecidos)

2.4.1. Deve ser feita uma descrição da cor, se for caso disso, e do estado físico quer da substância activa técnica quer da substância activa purificada.

2.4.2. Deve ser descrito qualquer cheiro associado quer à substância activa técnica quer à substância activa purificada, observado durante a manipulação dos materiais nos laboratórios ou fábricas.

2.5. Espectros (UV/VIS, IV, RMN, EM) e extinção molecular em comprimentos de onda relevantes

2.5.1. Devem ser obtidos e indicados os seguintes espectros, incluindo uma tabela dos sinais característicos necessários à sua interpretação: ultravioleta/visível (UV/VIS), infravermelho (IV), ressonância magnética nuclear (RMN) e espectrometria de massa (EM) da substância activa purificada e extinção molecular em comprimentos de onda adequados.

Os comprimentos de onda nos quais ocorre a extinção molecular no UV/VIS devem ser obtidos e indicados e, quando adequado, devem incluir um comprimento de onda correspondente ao valor da absorção mais elevado acima de 290 nm.

No caso das substâncias activas constituídas por isómeros ópticos resolvidos, deve ser medida e indicada a sua pureza óptica.

2.5.2. Devem ser determinados e indicados os espectros de absorção no UV/VIS, e os espectros IV, RMN e EM, quando tal seja necessário para a identificação das impurezas consideradas significativas do ponto de vista toxicológico, ecotoxicológico ou ambiental.

2.6. Solubilidade em água, incluindo efeitos do pH (4 a 10) na solubilidade

A solubilidade em água das substâncias activas purificadas, à pressão atmosférica, deve ser determinada e indicada em conformidade com o método A 6 do Regulamento (CE) n.o 440/2008. Estas determinações da hidrossolubilidade devem ser feitas em meio neutro (isto é, em água destilada em equilíbrio com o dióxido de carbono atmosférico). Quando a substância activa possa formar iões, as determinações devem ser feitas, igualmente, em meio ácido (pH compreendido entre 4 e 6) e alcalino (pH compreendido entre 8 e 10) e indicadas. Quando a estabilidade da substância activa no meio aquoso é tal que a solubilidade na água não pode ser determinada, deve ser fornecida uma justificação com base em dados de ensaio.

2.7. Solubilidade em solventes orgânicos

A solubilidade das substâncias activas técnicas nos solventes orgânicos a seguir referidos, de 15 a 25 °C, deve ser determinada e indicada caso seja inferior a 250 g/kg; a temperatura aplicada deve ser especificada:

— hidrocarbonetos alifáticos: de preferência n-heptano,

— hidrocarbonetos aromáticos: de preferência xileno,

— hidrocarbonetos halogenados: de preferência 1,2-dicloretano,

— álcool: de preferência metanol ou álcool isopropílico,

— cetona: de preferência acetona,

— éster: de preferência acetato de etilo.

Se um ou mais destes solventes forem inadequados para uma determinada substância activa (por exemplo reagirem com material de ensaio) podem ser utilizados solventes alternativos. Nesses casos, as escolhas devem ser justificadas em termos da sua estrutura e polaridade.

2.8. Coeficiente de partição n-octanol/água, incluindo o efeito de pH (4 a 10)

O coeficiente de partição n-octanol/água da substância activa purificada deve ser determinado e comunicado em conformidade com o método A 8 do Regulamento (CE) n.o 440/2008. O efeito de pH (4 a 10) deve ser investigado quando a substância é ácida ou básica de acordo com o seu valor pKa (< 12 para os ácidos, > 2 para as bases).

2.9. Estabilidade na água, velocidade de hidrólise, degradação fotoquímica, rendimento quântico e identidade do(s) produto(s) da degradação, constante de dissociação, incluindo o efeito de pH (4 a 9)

2.9.1. A velocidade de hidrólise da substância activa purificada (habitualmente substância activa marcada com isótopo radioactivo de pureza > 95 %), para os valores de pH de 4, 7 e 9, em condições estéreis, na ausência de luz, deve ser determinada e indicada em conformidade com o método C 7 do Regulamento (CE) n.o 440/2008. No caso das substâncias com uma velocidade de hidrólise baixa, essa velocidade pode ser determinada a 50 °C, ou a outra temperatura adequada.

Se se observar degradação até 50 °C, a velocidade de degradação deve ser determinada a outra temperatura e deve ser construído um gráfico de Arrhenius de forma a permitir fazer uma estimativa da hidrólise a 20 °C. A identidade dos produtos de hidrólise formados e a constante da velocidade de hidrólise observada devem ser indicadas. Deve ser também indicado o valor TD50.

2.9.2. Relativamente aos compostos com um coeficiente de absorção (decádico) molar (ε) > 10 (1 × mol–1 × cm–1) a um comprimento de onda lambda superior ou igual a 290 nm, deve ser determinada e indicada a fototransformação directa em água purificada (por exemplo, destilada), entre 20 e 25 °C, da substância activa purificada habitualmente marcada com isótopo radioactivo utilizando luz artificial em condições estéreis e, se necessário, utilizando um agente de solubilização. Não devem ser utilizados como co-solventes ou agentes de solubilização sensibilizadores do tipo da acetona. A fonte luminosa deve simular a luz solar e estar equipada com filtros que excluam a radiação a comprimentos de onda lambda inferiores a 290 nm. Devem comunicar-se a identidade dos produtos de degradação formados que estejam presentes, em qualquer momento durante o ensaio, em quantidades superiores ou iguais a 10 % da substância activa adicionada, um balanço de massa que dê conta de, pelo menos, 90 % da radioactividade aplicada, bem como a semivida fotoquímica.

2.9.3. Quando seja necessário para investigar a fototransformação directa, o rendimento quântico da fotodegradação directa em água deve ser determinado e comunicado, bem como os cálculos para estimar o período de vida teórico da substância activa na camada superior de sistemas aquosos e o período de vida real da substância.

O método é descrito na publicação da FAO «Revised Guidelines on Environmental Criteria for the Registration of Pesticides» (6).

2.9.4. Quando ocorra a dissociação em água, a(s) constante(s) de dissociação (valores pKa) das substâncias activas purificadas deve(m) ser determinada(s) e indicada(s) em conformidade com a «Test Guideline 112» da OCDE. Deve indicar-se a identidade dos produtos de dissociação formados, com base em considerações teóricas. No caso de a substância activa ser um sal, deve ser indicado o valor pKa do princípio activo.

2.10. Estabilidade no ar, degradação fotoquímica, identidade do(s) produto(s) de degradação

Deve ser apresentada uma estimativa da degradação oxidativa fotoquímica (fototransformação indirecta) da substância activa.

2.11. Inflamabilidade, incluindo auto-inflamabilidade

2.11.1. A inflamabilidade das substâncias activas técnicas, caso sejam sólidas ou gasosas, ou substâncias que libertem gases altamente inflamáveis, deve ser determinada e indicada em conformidade com o método A 10, A 11 ou A 12 do Regulamento (CE) n.o 440/2008, conforme adequado.

2.11.2. A auto-inflamabilidade das substâncias activas técnicas deve ser determinada e indicada em conformidade com o método A 15 ou A 16 do Regulamento (CE) n.o 440/2008, conforme adequado, e/ou, quando necessário, com o «UN-Bowes-Cameron-Cage Test» (recomendações das Nações Unidas sobre o transporte de mercadorias perigosas, capítulo 14, n.o 14.3.4).

2.12. Ponto de inflamabilidade

O ponto de inflamabilidade das substâncias activas técnicas com um ponto de fusão abaixo dos 40 °C deve ser determinado e indicado em conformidade com o método A 9 do Regulamento (CE) n.o 440/2008; só podem ser aplicados métodos que utilizem recipientes fechados.

2.13. Propriedades explosivas

As propriedades explosivas das substâncias activas técnicas devem ser determinadas e indicadas em conformidade com o método A 14 do Regulamento (CE) n.o 440/2008, quando necessário.

2.14. Tensão superficial

A tensão superficial deve ser determinada e indicada em conformidade com o método A 5 do Regulamento (CE) n.o 440/2008.

2.15. Propriedades oxidantes

As propriedades oxidantes das substâncias activas técnicas devem ser determinadas e indicadas em conformidade com o método A 17 do Regulamento (CE) n.o 440/2008, excepto quando o estudo da sua fórmula de estrutura permita concluir, com a devida certeza, que a substância activa não pode produzir uma reacção exotérmica com um material combustível. Nesses casos, é suficiente fornecer essa informação para justificar a não determinação das propriedades oxidantes da substância activa.

3. Informações adicionais relativas à substância activa

i) as informações fornecidas devem descrever as utilizações, ou utilizações propostas, das preparações que contêm a substância activa e a dose e o modo de uso ou de uso proposto,

ii) as informações fornecidas devem especificar os métodos e precauções normais a seguir na manipulação, armazenagem e transporte da substância activa,

iii) os estudos, dados e informações apresentados, juntamente com outros estudos, dados e informações relevantes, devem especificar e justificar os métodos e precauções a seguir em caso de incêndio. Devem ser previstos os eventuais produtos de combustão em caso de incêndio, com base na estrutura química e nas propriedades físicas e químicas da substância activa,

iv) os estudos, dados e informações apresentados, juntamente com outros estudos, dados e informações relevantes, devem demonstrar a adequabilidade das medidas propostas para utilização em situações de emergência,

v) salvo indicação em contrário, as informações e os dados referidos são obrigatórios para todas as substâncias activas.

3.1. Função, por exemplo: fungicida, herbicida, insecticida, repulsivo, regulador de crescimento

Deve especificar-se a função de entre as seguintes:

— acaricida,

— bactericida,

— fungicida,

— herbicida,

— insecticida,

— moluscicida,

— nematodicida,

— regulador de crescimento,

— repulsivo,

— rodenticida,

— semioquímicos,

— talpicida,

— viricida,

— outros (especificar).

3.2. Efeitos sobre os organismos prejudiciais, por exemplo, por contacto, inalação ou ingestão, fungitóxico, etc., sistémico ou não em vegetais

3.2.1. Deve ser referida a natureza dos efeitos nos organismos prejudiciais:

— acção por contacto,

— acção por ingestão,

— acção por inalação,

— acção fungitóxica,

— acção fungistática,

— dessecante,

— inibidor da reprodução,

— outros (especificar).

3.2.2. Quando necessário, deve referir-se se a substância activa é ou não translocada nos vegetais e, quando necessário, se essa translocação é apoplástica ou simplástica, ou ambas.

3.3. Domínio de utilização previsto, por exemplo campo, culturas protegidas, armazenagem de produtos vegetais, jardinagem doméstica

O(s) domínio(s) de utilização, existentes e propostos, das preparações que contêm a substância activa deve(m) ser especificado(s) dentre os seguintes:

— utilização de campo, como a agricultura, a horticultura, a silvicultura e a viticultura,

— culturas protegidas,

— espaços de lazer,

— controlo de infestantes em zonas não cultivadas,

— jardinagem doméstica,

— plantas de interior,

— armazenagem de produtos vegetais,

— outros (especificar).

3.4. Organismos prejudiciais controlados e culturas ou produtos protegidos ou tratados

3.4.1. Devem ser fornecidos pormenores sobre a utilização existente ou proposta em termos de culturas, grupos de culturas, vegetais ou produtos vegetais tratados e, quando pertinente, protegidos.

3.4.2. Se for caso disso, devem ser fornecidas informações sobre os organismos prejudiciais contra os quais é obtida a protecção.

3.4.3. Quando pertinente, devem ser comunicados os efeitos conseguidos, por exemplo efeito antiabrolhante, atraso da maturação, redução do comprimento dos caules, melhoria da fertilização, etc.

3.5. Modo de acção

3.5.1. Na medida em que tal esteja esclarecido, deve ser fornecida uma declaração sobre o modo de acção da substância activa em termos, quando pertinente, do(s) mecanismo(s) bioquímico(s) e fisiológico(s) e processo(s) bioquímico(s) envolvido(s). Quando disponíveis, devem indicar-se os resultados de ensaios experimentais relevantes.

3.5.2. Quando se saiba que para exercer o efeito pretendido a substância activa deve ser convertida num metabolito ou produto de degradação após a aplicação ou utilização de preparações que a contêm, devem ser fornecidas as informações seguintes – usando referências cruzadas e provenientes das informações fornecidas no contexto dos pontos 5.6, 5.11, 6.1, 6.2, 6.7, 7.1, 7.2 e 9, onde pertinente – relativas ao metabolito activo ou produto de degradação activo:

— nome químico de acordo com a nomenclatura IUPAC e CA,

— nome vulgar ISO ou nome vulgar proposto,

— números CAS, CE (Einecs ou Elincs) e CIPAC, se disponíveis,

— fórmula molecular e fórmula de estrutura, e

— massa molecular.

3.5.3. As informações disponíveis sobre a formação de metabolitos activos e de produtos da degradação activos devem ser fornecidas, incluindo o seguinte:

— processos, mecanismos e reacções envolvidas,

— dados cinéticos e outros dados relativos à velocidade de conversão e, quando conhecido, o passo limitante da velocidade,

— factores ambientais e outros que afectam a velocidade e a extensão da conversão.

3.6. Informações sobre a ocorrência ou possível ocorrência de desenvolvimento de resistência e estratégias de gestão adequadas

Deve ser fornecida, quando disponível, informação sobre a eventual ocorrência do desenvolvimento de resistência ou de resistência cruzada.

3.7. Métodos e precauções recomendados relativos a manuseamento, armazenagem, transporte ou incêndio

Em relação a todas as substâncias activas, deve ser fornecida a ficha de dados de segurança em conformidade com o artigo 31.o do Regulamento (CE) n.o 1907/2006 do Parlamento Europeu e do Conselho (7).

3.8. Processos de destruição ou descontaminação

3.8.1. Incineração controlada

Em muitos casos, o único meio, ou o meio preferível, de eliminar com segurança as substâncias activas, materiais contaminados ou embalagens contaminadas consiste na incineração controlada num incinerador autorizado.

Quando o teor de halogéneos da substância activa for superior a 60 %, deve ser indicado o comportamento pirolítico da substância activa em condições controladas (incluindo, quando relevante, uma fonte de oxigénio e um tempo de residência definido) a 800 °C, bem como o teor de dibenzo-p-dioxinas e de dibenzo-furanos poli-halogenados nos produtos de pirólise. O requerente deve fornecer instruções pormenorizadas para uma eliminação segura.

3.8.2. Outros

Devem ser descritos em pormenor outros métodos de eliminação das substâncias activas, de embalagens e materiais contaminados, quando propostos. Devem ser fornecidos dados relativos a esses métodos, para determinar a sua eficácia e segurança.

3.9. Medidas de emergência em caso de acidente

Devem ser indicados processos de descontaminação da água em caso de acidente.

4. Métodos de análise

Introdução

O disposto na presente secção abrange apenas os métodos de análise necessários para efeitos de controlo e monitorização pós-registo.

Relativamente aos métodos de análise utilizados para a obtenção de dados em conformidade com as exigências do presente regulamento ou para outros efeitos, o requerente deve apresentar uma justificação para o método utilizado; sempre que seja necessário, serão elaboradas instruções separadas para esses métodos com base nos mesmos requisitos definidos para métodos de controlo e monitorização pós-registo.

Devem ser apresentadas descrições dos métodos, devendo ser incluídas indicações pormenorizadas relativas ao equipamento, materiais e condições utilizadas.

Na medida do possível, esses métodos devem utilizar a abordagem mais simples, ser o menos dispendiosos possível e utilizar equipamento correntemente disponível.

Para efeitos da presente secção é aplicável o seguinte:

Impurezas, metabolitos, metabolitos relevantes: Tal como definidos no Regulamento (CE) n.o 1107/2009 Impurezas relevantes: Impurezas que possam constituir um problema do ponto de vista toxicológico e/ou ecotoxicológico ou ambiental Impurezas significativas: Impurezas com um teor ≥ 1 g/kg na substância activa técnica

Quando solicitadas, devem ser fornecidas as seguintes amostras:

i) padrões analíticos da substância activa pura,

ii) amostras da substância activa técnica,

iii) padrões analíticos de metabolitos relevantes e de todos os outros componentes incluídos na definição de resíduo,

iv) se disponíveis, amostras de substâncias de referência para as impurezas relevantes.

4.1. Métodos de análise da substância activa técnica

Para efeitos do presente ponto, são aplicáveis as seguintes definições:

i) especificidade

A especificidade é a capacidade de um método para distinguir entre o analito que está a ser determinado e outras substâncias,

ii) linearidade

A linearidade é a capacidade do método de, dentro de uma gama determinada, obter uma correlação linear aceitável entre os resultados e a concentração do analito nas amostras,

iii) exactidão

A exactidão do método é o grau em que o valor determinado para o analito numa amostra corresponde ao valor de referência aceite (por exemplo, ISO 5725),

iv) precisão

A precisão é o grau de concordância entre resultados de testes independentes obtidos segundo condições prescritas.

Repetibilidade: precisão sob condições de repetibilidade, isto é, condições segundo as quais os resultados de testes independentes são obtidos com o mesmo método e materiais de teste idênticos, no mesmo laboratório, pelo mesmo operador, com o mesmo equipamento, dentro de curtos intervalos de tempo.

A reprodutibilidade não constitui uma exigência para a substância activa técnica (para a definição de reprodutibilidade ver ISO 5725).

4.1.1. Devem ser apresentados e descritos pormenorizadamente métodos para a determinação da substância activa pura na substância activa técnica, conforme especificado no processo apresentado com vista à aprovação. Deve ser comunicada a aplicabilidade de métodos CIPAC existentes.

4.1.2. Devem também ser apresentados métodos para a determinação, na substância activa técnica, de impurezas significativas e/ou relevantes e aditivos (por exemplo, estabilizantes).

4.1.3. Especificidade, linearidade, exactidão e repetibilidade

4.1.3.1. A especificidade dos métodos apresentados deve ser demonstrada e comunicada. Deve também ser determinado o grau de interferência por outras substâncias presentes na substância activa técnica (por exemplo, isómeros, impurezas ou aditivos).

Embora as interferências devidas a outros componentes possam ser identificadas como erros sistemáticos na avaliação da exactidão dos métodos propostos para a determinação da substância activa pura na substância activa técnica, deve ser explicada qualquer interferência que contribua com mais de ± 3 % para a quantidade total determinada. Deve também ser demonstrado o grau de interferência para métodos de determinação de impurezas.

4.1.3.2. Deve ser determinada e comunicada a linearidade dos métodos propostos dentro de uma gama adequada. Para a determinação da substância activa pura, a gama de calibração deve exceder (em pelo menos 20 %) o teor nominal mais elevado e mais baixo do analito em soluções analíticas relevantes. As determinações da calibração devem ser efectuadas em três ou mais concentrações em duplicado. Em alternativa, são aceitáveis determinações em cinco concentrações únicas. Os relatórios apresentados devem incluir a equação da recta da calibração e o coeficiente de correlação, bem como a documentação representativa e adequadamente identificada das análises, por exemplo, cromatogramas.

4.1.3.3. A exactidão é exigida para os métodos de determinação da substância activa pura e das impurezas significativas e/ou relevantes na substância activa técnica.

4.1.3.4. Para a repetibilidade na determinação da substância activa pura devem, em princípio, ser efectuadas, pelo menos, cinco determinações. O desvio-padrão relativo (% DPR) deve ser mencionado. Os resultados aberrantes identificados através de um método adequado (por exemplo, teste de Dixons ou de Grubbs) podem ser desprezados. Sempre que os resultados aberrantes tenham sido desprezados, esse facto deve ser claramente indicado. Deve procurar-se uma explicação para a ocorrência de resultados aberrantes individuais.

4.2. Métodos de determinação de resíduos

Os métodos devem permitir determinar a substância activa e/ou metabolitos relevantes. Para cada método e para cada matriz representativa relevante, deve determinar-se experimentalmente e comunicar-se a especificidade, a precisão, a recuperação e o limite de determinação.

Em princípio, os métodos propostos para a determinação de resíduos devem ser métodos de determinação de resíduos múltiplos; deve ser testado um método clássico de resíduos múltiplos e apresentados os resultados da sua adequação à determinação dos resíduos. Quando os métodos propostos não sejam métodos de resíduos múltiplos ou não sejam compatíveis com esses métodos, deve ser apresentado um método alternativo. Sempre que desta exigência resultar um número excessivo de métodos para compostos individuais, será aceitável um método que determine a fracção comum das moléculas dos compostos individuais.

Para efeitos da presente secção, são aplicáveis as seguintes definições:

i) especificidade

A especificidade é a capacidade de um método para distinguir entre o analito que está a ser determinado e outras substâncias,

ii) precisão

A precisão é o grau de concordância entre resultados de testes independentes obtidos segundo condições prescritas.

Repetibilidade: precisão sob condições de repetibilidade, isto é, condições segundo as quais os resultados de testes independentes são obtidos com o mesmo método e materiais de teste idênticos, no mesmo laboratório, pelo mesmo operador, com o mesmo equipamento, dentro de curtos intervalos de tempo.

Reprodutibilidade: visto que a reprodutibilidade conforme definida em publicações relevantes (por exemplo, ISO 5725) não é em geral praticável nos métodos de determinação de resíduos, a reprodutibilidade no âmbito do presente regulamento é definida como uma validação da repetibilidade da recuperação em matrizes representativas e a níveis representativos por, pelo menos, um laboratório independente daquele que inicialmente validou o estudo, podendo este laboratório independente pertencer à mesma empresa (validação por laboratório independente),

iii) recuperação

A recuperação é a percentagem da quantidade da substância activa ou metabolito relevante originalmente adicionada a uma amostra da matriz adequada que não contenha qualquer resíduo detectável do analito,

iv) limite de determinação

O limite de determinação (frequentemente designado por «limite de quantificação») é definido como a mais baixa concentração testada para a qual é obtida uma recuperação média aceitável (normalmente 70-110 %, com um desvio-padrão relativo ≤ 20 %, de preferência; em certos casos justificados podem ser aceitáveis taxas médias de recuperação mais baixas ou mais elevadas, bem como desvios-padrão relativos mais elevados).

4.2.1. Resíduos no interior e à superfície de vegetais, produtos vegetais, géneros alimentícios (de origem vegetal e animal) e alimentos para animais

Os métodos propostos devem ser adequados para a determinação de todos os componentes incluídos na definição de resíduo apresentada em conformidade com o disposto nos pontos 6.1 e 6.2, a fim de permitir aos Estados-Membros determinar a conformidade com os limites máximos de resíduos (LMR) estabelecidos, bem como determinar resíduos desalojáveis.

A especificidade dos métodos deve permitir a determinação de todos os componentes incluídos na definição de resíduo, utilizando-se um método adicional de confirmação, se adequado.

A repetibilidade deve ser determinada e comunicada. Os replicados das tomas analíticas para teste podem ser preparados a partir de uma amostra comum tratada no campo, contendo resíduos reais. Em alternativa, os replicados das tomas analíticas para teste podem ser preparados a partir de uma amostra comum não tratada com alíquotas fortificadas ao nível ou níveis exigidos.

Os resultados de uma validação laboratorial independente devem ser comunicados.

O limite de determinação, incluindo a recuperação individual e média, deve ser determinado e comunicado. O desvio-padrão relativo global e o desvio-padrão relativo para cada nível de fortificação devem ser experimentalmente determinados e comunicados.

4.2.2. Resíduos no solo

Devem ser apresentados métodos de análise do solo para a substância activa e/ou metabolitos relevantes.

A especificidade dos métodos deve permitir a determinação da substância activa e/ou metabolitos relevantes, utilizando-se um método adicional de confirmação, se adequado.

A repetibilidade, a recuperação e o limite de determinação, incluindo a recuperação individual e média, devem ser determinados e comunicados. O desvio-padrão relativo global e o desvio-padrão relativo para cada nível de fortificação devem ser experimentalmente determinados e comunicados.

O limite de determinação proposto não deve exceder a concentração que possa ser perigosa em caso de exposição de organismos não visados ou devido a efeitos fitotóxicos. O limite de determinação proposto não deve normalmente exceder 0,05 mg/kg.

4.2.3. Resíduos na água (incluindo água potável, águas subterrâneas e águas de superfície)

Devem ser apresentados métodos de análise da água para a substância activa e/ou metabolitos relevantes.

A especificidade dos métodos deve permitir a determinação da substância activa e/ou metabolitos relevantes, utilizando-se um método adicional de confirmação, se adequado.

A repetibilidade, a recuperação e o limite de determinação, incluindo a recuperação individual e média, devem ser determinados e comunicados. O desvio-padrão relativo global e o desvio-padrão relativo para cada nível de fortificação devem ser experimentalmente determinados e comunicados.

Para a água potável, o limite de determinação proposto não deve exceder 0,1 μg/l. Para as águas de superfície, o limite de determinação proposto não deve exceder uma concentração que tenha um impacto considerado não aceitável para organismos não visados, de acordo com as exigências do anexo do Regulamento (UE) n.o 546/2011 da Comissão (8).

4.2.4. Resíduos no ar

Devem ser apresentados métodos de análise do ar para a substância activa e/ou metabolitos relevantes formados durante ou pouco tempo depois da aplicação, a menos que seja justificada a improbabilidade de ocorrência de exposição para operadores, trabalhadores e pessoas estranhas ao tratamento.

A especificidade dos métodos deve permitir a determinação da substância activa e/ou metabolitos relevantes, utilizando-se um método adicional de confirmação, se adequado.

A repetibilidade, a recuperação e o limite de determinação, incluindo a recuperação individual e média, devem ser determinados e comunicados. O desvio-padrão relativo global e o desvio-padrão relativo para cada nível de fortificação devem ser experimentalmente determinados e comunicados.

O limite de determinação proposto deve ter em conta valores-limite baseados em aspectos de saúde ou níveis de exposição relevantes.

4.2.5. Resíduos em fluidos e tecidos corporais

Sempre que uma substância activa seja classificada como tóxica ou muito tóxica, devem ser apresentados métodos de análise adequados.

A especificidade dos métodos deve permitir a determinação da substância activa e/ou metabolitos relevantes, utilizando-se um método adicional de confirmação, se adequado.

A repetibilidade, a recuperação e o limite de determinação, incluindo a recuperação individual e média, devem ser determinados e comunicados. O desvio-padrão relativo global e o desvio-padrão relativo para cada nível de fortificação devem ser experimentalmente determinados e comunicados.

5. Estudos toxicológicos e de metabolismo

Introdução

i) as informações fornecidas, juntamente com as relativas a uma ou mais preparações que contenham a substância activa, devem ser suficientes para permitir uma avaliação dos riscos, para o homem, associados à manipulação e utilização dos produtos fitofarmacêuticos que contenham a substância activa, bem como dos resultantes dos vestígios residuais que permaneçam nos alimentos e na água. Além disso, as informações fornecidas devem ser suficientes para: — permitir uma decisão quanto à aprovação ou não da substância activa, — especificar as condições ou restrições adequadas a associar a uma eventual aprovação, — classificar a substância activa relativamente ao perigo, — estabelecer uma dose diária admissível (DDA) para o homem, — estabelecer o ou os níveis aceitáveis de exposição do operador (NAEO), — especificar os pictogramas, as palavras-sinal e as advertências de perigo e recomendações de prudência relevantes no que se refere à protecção do homem, dos animais e do ambiente, a incluir na embalagem (recipientes), — identificar as medidas de primeiros socorros, bem como as medidas adequadas de diagnóstico e tratamento a tomar em caso de envenenamento, no homem, e — permitir a avaliação da natureza e extensão dos riscos para o homem, os animais (espécies normalmente alimentadas e criadas ou consumidas pelo homem) e outras espécies não visadas de vertebrados,

ii) é necessário investigar e comunicar todos os efeitos potencialmente adversos detectados no decurso dos estudos toxicológicos de rotina (incluindo efeitos em órgãos e sistemas específicos, tais como a imunotoxicidade e a neurotoxicidade) e realizar os estudos adicionais que possam ser necessários para identificar os mecanismos provavelmente implicados, determinar os níveis sem efeitos adversos observáveis (NSEAO) e avaliar a importância desses efeitos. Todos os dados biológicos disponíveis e as informações relevantes para a avaliação do perfil toxicológico da substância ensaiada devem ser comunicados,

iii) atendendo à influência que as impurezas podem ter no comportamento toxicológico, é essencial que seja fornecida, para cada estudo apresentado, uma descrição pormenorizada (especificação) do material utilizado, em conformidade com o ponto 1.11 da parte A. A substância activa utilizada nos ensaios deve ter as mesmas especificações que a que vai ser usada no fabrico de preparações a autorizar, excepto nos casos em que seja exigido ou permitido o uso de material marcado com isótopos radioactivos,

iv) sempre que sejam realizados com uma substância activa produzida no laboratório ou num sistema de produção-piloto, os estudos devem ser repetidos com a substância activa produzida à escala industrial, excepto se for possível demonstrar que, para efeitos de ensaio e avaliação toxicológica, o material utilizado no ensaio é essencialmente o mesmo. Em caso de dúvida, devem ser apresentados estudos de interligação adequados que permitam decidir quanto à eventual necessidade de repetição dos estudos,

v) no caso de estudos em que os tratamentos se estendem ao longo de um determinado período, deve ser utilizado de preferência um único lote de substância activa, se a estabilidade o permitir,

vi) em todos os estudos deve ser indicada a dose real obtida, expressa em mg/kg de peso corporal do animal ou noutras unidades convenientes. Sempre que a administração se processe através da alimentação, o composto a testar deve ser distribuído de maneira uniforme nos alimentos,

vii) sempre que, em resultado do metabolismo ou de outros processos verificados no interior ou à superfície dos vegetais tratados, ou em resultado da transformação dos produtos tratados, o resíduo terminal [ao qual serão expostos os consumidores ou os trabalhadores tal como definidos no anexo, parte A, ponto 7.2.3, do Regulamento (UE) n.o 545/2011] contenha uma substância diferente da substância activa e que não esteja identificada como um metabolito nos mamíferos, será necessário efectuar estudos de toxicidade relativos a esses constituintes do resíduo terminal, excepto se for possível demonstrar que a exposição dos consumidores ou dos trabalhadores a essas substâncias não constitui um risco significativo para a saúde. Os estudos toxicocinéticos e de metabolismo relativos aos metabolitos e produtos de degradação só devem ser realizados se não for possível avaliar a toxicidade do metabolito através dos resultados já disponíveis, respeitantes à substância activa,

viii) a via de administração da substância testada depende das principais vias de exposição. Quando a exposição se verifique principalmente através da fase gasosa, pode ser conveniente realizar estudos de inalação em vez de estudos orais.

5.1. Estudos relativos à absorção, distribuição, excreção e metabolismo, em mamíferos

Neste domínio podem ser necessários apenas dados muito limitados, indicados a seguir, e relativos a uma única espécie experimental (normalmente o rato). Estes dados podem dar indicações úteis para a concepção e interpretação de ensaios de toxicidade posteriores. No entanto, é necessário não esquecer que a informação relativa a diferenças entre espécies pode ser fundamental aquando da extrapolação para o homem de dados obtidos com animais e que as informações relativas à penetração cutânea, absorção, distribuição, excreção e metabolismo podem ser úteis na avaliação dos riscos para o operador. É impossível especificar pormenorizadamente os dados a exigir em todos os domínios, já que as necessidades exactas dependerão dos resultados obtidos para cada substância ensaiada.

Objectivo dos ensaios:

Os ensaios devem fornecer dados suficientes para permitir:

— uma avaliação da taxa e extensão da absorção,

— uma avaliação da distribuição nos tecidos e da taxa e extensão da excreção da substância ensaiada e dos metabolitos pertinentes,

— a identificação dos metabolitos e da via metabólica.

O efeito da dose nestes parâmetros, bem como eventuais diferenças nos resultados obtidos com uma dose única ou com doses repetidas, devem também ser analisados.

Circunstâncias em que os ensaios são exigidos

Deve ser realizado um estudo toxicocinético de administração única em ratos (via oral) com pelo menos duas doses diferentes e um estudo toxicocinético de administração repetida em ratos (via oral) com uma dose única, devendo ser comunicados os resultados destes dois estudos. Pode ser necessário, nalguns casos, realizar estudos adicionais com outra espécie (por exemplo, cabras ou galinhas).

Método de ensaio

Regulamento (CE) n.o 440/2008, Método B 36, toxicocinética.

5.2. Toxicidade aguda

Os estudos, dados e informações a fornecer e a avaliar devem ser suficientes para permitir a identificação dos efeitos decorrentes de uma exposição única à substância activa, e para determinar ou indicar, em particular:

— a toxicidade da substância activa,

— a evolução temporal e as características dos efeitos, incluindo dados pormenorizados sobre as alterações comportamentais e eventuais observações anatomopatológicas do exame post mortem,

— sempre que possível, mecanismo da acção tóxica, e

— o perigo relativo associado às diferentes vias de exposição.

Embora deva ser dada especial atenção à estimativa dos níveis de toxicidade registados, a informação obtida deve também permitir a classificação da substância activa nos termos do Regulamento (CE) n.o 1272/2008. As informações recolhidas durante os ensaios de toxicidade aguda têm um interesse particular para a avaliação dos perigos prováveis em caso de acidente.

5.2.1. Oral

Circunstâncias em que os ensaios são exigidos

A toxicidade oral aguda da substância activa deve ser sempre mencionada.

Método de ensaio

O ensaio deve ser efectuado em conformidade com o método B 1 bis ou B 1 tris do anexo do Regulamento (CE) n.o 440/2008.

5.2.2. Cutânea

Circunstâncias em que os ensaios são exigidos

A toxicidade aguda da substância activa por via cutânea deve ser sempre mencionada.

Método de ensaio

Devem ser investigados os efeitos tópicos e sistémicos. O ensaio deve ser efectuado em conformidade com o método B 3 do anexo do Regulamento (CE) n.o 440/2008.

5.2.3. Inalação

Circunstâncias em que os ensaios são exigidos

A toxicidade por inalação da substância activa deve ser mencionada nos casos em que a substância activa:

— seja um gás ou um gás liquefeito,

— seja destinada a ser utilizada como fumigante,

— seja destinada a ser incluída numa preparação fumigante, para aplicação em aerossol ou por vaporização,

— seja destinada a ser aplicada com nebulizadores,

— tenha uma pressão de vapor superior a 1 × 10–2 Pa e seja destinada a ser incluída em preparações a utilizar em espaços fechados, tais como armazéns ou estufas,

— seja destinada a ser utilizada na formulação de pós com uma proporção significativa de partículas de diâmetro < 50 μm (> 1 % em peso), ou

— seja destinada a ser incluída em preparações cuja aplicação dê origem a uma proporção significativa de partículas ou gotículas de diâmetro < 50 μm (> 1 % em peso).

Método de ensaio

O ensaio deve ser efectuado em conformidade com o método B 2 do anexo do Regulamento (CE) n.o 440/2008.

5.2.4. Irritação cutânea

Objectivo dos ensaios

O ensaio destina-se a determinar o potencial de irritação cutânea da substância activa, incluindo a reversibilidade potencial dos efeitos observados.

Circunstâncias em que os ensaios são exigidos

O potencial de irritação cutânea da substância activa deve ser sempre determinado, salvo nos casos em que, nos termos do método de ensaio, sejam previsíveis efeitos graves para a pele, ou nos casos em que possam ser excluídos quaisquer efeitos.

Método de ensaio

O ensaio de irritação cutânea aguda deve ser efectuado em conformidade com o método B 4 do anexo do Regulamento (CE) n.o 440/2008.

5.2.5. Irritação ocular

Objectivo dos ensaios

O ensaio destina-se a determinar o potencial de irritação ocular da substância activa, incluindo a reversibilidade potencial dos efeitos observados.

Circunstâncias em que os ensaios são exigidos

Os ensaios de irritação ocular devem ser sempre realizados excepto nos casos em que, nos termos do método de ensaio, sejam previsíveis efeitos oculares graves.

Método de ensaio

A irritação ocular aguda deve ser determinada em conformidade com o método B 5 do anexo do Regulamento (CE) n.o 440/2008.

5.2.6. Sensibilização cutânea

Objectivo dos ensaios

O ensaio destina-se a fornecer informações suficientes para avaliar a capacidade da substância activa de provocar reacções de sensibilização cutânea.

Circunstâncias em que os ensaios são exigidos

Este ensaio deve ser sempre realizado, salvo nos casos em que a substância seja um sensibilizante conhecido.

Método de ensaio

O ensaio deve ser realizado em conformidade com o método B 6 do anexo do Regulamento (CE) n.o 440/2008.

5.3. Toxicidade a curto prazo

Os estudos de toxicidade a curto prazo devem ser concebidos de forma a fornecer informações quanto à quantidade de substância activa que pode ser tolerada sem efeitos tóxicos, nas condições do ensaio. Estes estudos fornecem informações úteis sobre os riscos para aqueles que manipulam e utilizam preparações que contêm a substância activa. Os estudos a curto prazo proporcionam, nomeadamente, indicações essenciais quanto a eventuais acções cumulativas da substância activa e quanto aos riscos para os trabalhadores susceptíveis de uma exposição intensiva. Além disso, as informações fornecidas pelos estudos a curto prazo são úteis para a concepção dos estudos de toxicidade crónica.

Os estudos, dados e informações a fornecer e analisar devem ser suficientes para permitir a identificação dos efeitos da exposição repetida à substância activa e, em particular, determinar ou indicar:

— a relação entre a dose e os efeitos adversos,

— a toxicidade da substância activa, incluindo, sempre que possível, o NSEAO,

— se relevante, os órgãos-alvo,

— a evolução temporal e as características do envenenamento, incluindo dados pormenorizados sobre as alterações comportamentais e eventuais observações patológicas do exame post mortem,

— efeitos tóxicos específicos e alterações patológicas produzidas,

— se relevante, a persistência e irreversibilidade de determinados efeitos tóxicos observados após a interrupção da administração,

— sempre que possível, o mecanismo da acção tóxica, e

— o perigo relativo associado às diferentes vias de exposição.

5.3.1. Estudo de toxicidade por via oral de 28 dias

Circunstâncias em que os ensaios são exigidos

Os estudos a curto prazo (28 dias), embora não obrigatórios, podem ser úteis para a determinação do intervalo de concentrações a ensaiar. Se forem realizados, os estudos devem ser comunicados, uma vez que os resultados podem ser particularmente importantes para a identificação de respostas adaptativas, nem sempre detectáveis em estudos de toxicidade crónica.

Método de ensaio

O ensaio deve ser realizado em conformidade com o método B 7 do anexo do Regulamento (CE) n.o 440/2008.

5.3.2. Estudo de toxicidade por via oral de 90 dias

Circunstâncias em que os ensaios são exigidos

A toxicidade a curto prazo (90 dias) da substância activa por via oral, quer no rato quer no cão, deve ser sempre mencionada. Sempre que se verifique que a sensibilidade do cão é significativamente maior, e que seja provável que esta informação possa ser útil na extrapolação dos resultados obtidos para o homem, deve ser realizado um estudo de toxicidade de 12 meses com cães, devendo comunicar-se os respectivos resultados.

Método de ensaio

O ensaio deve ser realizado em conformidade com os métodos B 26 e B 27 do anexo do Regulamento (CE) n.o 440/2008, ensaio de toxicidade oral subcrónica – estudo de toxicidade oral de dose repetida com a duração de 90 dias.

5.3.3. Outras vias

Circunstâncias em que os ensaios são exigidos

Para a avaliação da exposição do operador podem ser úteis estudos adicionais de absorção cutânea.

Para as substâncias voláteis (pressão de vapor > 10–2 Pa), é necessário um parecer especializado para decidir se os estudos a curto prazo devem ser realizados com exposição oral ou por inalação.

Método de ensaio

— estudo de 28 dias, exposição cutânea: anexo do Regulamento (CE) n.o 440/2008, método B 9, toxicidade (dérmica) de dose repetida,

— estudo de 90 dias, exposição cutânea: anexo do Regulamento (CE) n.o 440/2008, método B 28, estudo de toxicidade dérmica subcrónica,

— estudo de 28 dias, por inalação: anexo do Regulamento (CE) n.o 440/2008, método B 8, toxicidade (inalação) de dose repetida,

— estudo de 90 dias, por inalação: anexo do Regulamento (CE) n.o 440/2008, método B 29, estudo de toxicidade subcrónica por inalação.

5.4. Ensaio de genotoxicidade

Objectivo dos ensaios

Estes estudos são importantes para:

— a previsão do potencial genotóxico,

— a identificação precoce de substâncias cancerígenas genotóxicas,

— o esclarecimento do mecanismo de acção de algumas substâncias cancerígenas.

Para evitar resultados anómalos devidos aos sistemas de ensaio, não devem ser utilizadas doses excessivamente tóxicas nos ensaios de mutagenicidade, quer in vitro quer in vivo. Este princípio deve ser considerado como uma orientação geral. É importante adoptar uma abordagem flexível, dependendo a escolha dos ensaios a realizar em cada etapa da interpretação dos resultados obtidos na etapa anterior.

5.4.1. Estudos in vitro

Circunstâncias em que os ensaios são exigidos

Os ensaios de mutagenicidade in vitro (ensaio bacteriano de mutação genética, ensaio de clastogenicidade em células de mamíferos e ensaio de mutação genética em células de mamíferos) devem ser sempre realizados.

Método de ensaio

São aceites os seguintes métodos de ensaio:

— anexo do Regulamento (CE) n.o 440/2008, método B 13/14, ensaio de mutação reversa em bactérias,

— anexo do Regulamento (CE) n.o 440/2008, método B 10, ensaio in vitro de aberrações cromossómicas em mamíferos,

— anexo do Regulamento (CE) n.o 440/2008, método B 17, ensaio de mutação génica em células de mamíferos in vitro.

5.4.2. Estudos in vivo em células somáticas

Circunstâncias em que os ensaios são exigidos

Se todos os resultados dos estudos in vitro forem negativos, há que realizar estudos adicionais tendo em consideração outras informações relevantes disponíveis (incluindo dados de toxicocinética, toxicodinâmica e físico-químicos e dados relativos a substâncias análogas). Os estudos podem ser in vivo ou in vitro utilizando um sistema de metabolização diferente do/dos anteriormente utilizados.

Se o teste citogenético in vitro for positivo, deve fazer-se um teste in vivo com células somáticas (análise da metafase em medula óssea de roedores ou teste do micronúcleo em roedores).

Quando qualquer dos dois testes de mutação génica in vitro for positivo, deve efectuar-se um teste in vivo para detecção de síntese não programada de ADN, ou um teste das malhas («spot-test») no ratinho.

Método de ensaio

São aceites os seguintes métodos de ensaio:

— anexo do Regulamento (CE) n.o 440/2008, método B 12, ensaio in vivo dos micronúcleos em eritrócitos de mamíferos,

— anexo do Regulamento (CE) n.o 440/2008, método B 24, teste das malhas («spot-test») no ratinho,

— anexo do Regulamento (CE) n.o 440/2008, método B 11, ensaio in vivo de aberrações cromossómicas em células da medula de mamíferos.

5.4.3. Estudos in vivo em células germinativas

Circunstâncias em que os ensaios são exigidos

Se o resultado de qualquer dos ensaios in vivo efectuados em células somáticas for positivo, pode justificar-se a realização de testes in vivo para a detecção de efeitos em células germinativas. A necessidade de realizar estes testes será avaliada caso a caso, tendo em consideração informações relativas à toxicocinética, utilização e exposição previsível. Os testes, para serem adequados, devem incluir a análise da interacção com o ADN (tal como o ensaio de letalidade dominante), estudar possíveis efeitos hereditários e, eventualmente, proceder a uma avaliação quantitativa desses efeitos. Dada a sua grande complexidade, estes estudos quantitativos só serão realizados quando existir uma forte justificação.

5.5. Toxicidade a longo prazo e carcinogenicidade

Objectivo dos ensaios

Os estudos a longo prazo realizados e indicados devem, juntamente com outros dados e informações relevantes sobre a substância activa, ser suficientes para permitir a identificação dos efeitos decorrentes de uma exposição repetida à substância activa e, nomeadamente, para:

— identificar os efeitos adversos resultantes da exposição à substância activa,

— identificar os órgãos-alvo, caso existam,

— determinar a relação dose-resposta,

— identificar alterações nos sinais tóxicos e manifestações observadas, e

— determinar o NSEAO.

Da mesma forma, os estudos de carcinogenicidade devem, juntamente com outros dados e informações pertinentes sobre a substância activa, ser suficientes para permitir a avaliação dos perigos para o homem em resultado de uma exposição repetida à substância activa, nomeadamente:

— identificar os efeitos cancerígenos resultantes da exposição à substância activa,

— determinar a especificidade, ao nível da espécie e ao nível dos órgãos, dos tumores induzidos,

— determinar a relação dose-resposta, e

— para os agentes cancerígenos não genotóxicos, identificar a dose máxima que não induz qualquer efeito adverso (dose limiar).

Circunstâncias em que os ensaios são exigidos

A toxicidade e a carcinogenicidade a longo prazo devem ser determinadas para todas as substâncias activas. Caso, em circunstâncias excepcionais, seja afirmado que tais testes são desnecessários, essa afirmação deve ser devidamente fundamentada, nomeadamente com dados de toxicocinética que demonstrem que a substância activa não é absorvida no intestino, nem através da pele ou do sistema pulmonar.

Condições de ensaio

Deve ser efectuado um estudo a longo prazo (dois anos) da toxicidade e da carcinogenicidade por via oral da substância activa em ratos; estes estudos podem ser combinados.

Deve ser efectuado um estudo de carcinogenicidade da substância activa em ratinhos.

Quando for sugerido um mecanismo de carcinogenicidade não genotóxico, esta sugestão deve ser bem fundamentada e corroborada pelos dados experimentais pertinentes, incluindo os necessários para elucidar o possível mecanismo interveniente.

Embora os pontos de referência a utilizar para a determinação da resposta ao tratamento devam ser resultantes de um controlo concomitante, os dados de controlos históricos podem ser úteis para a interpretação de determinados estudos de carcinogenicidade. Caso sejam apresentados, os dados de controlos históricos devem referir-se a estudos contemporâneos realizados com a mesma espécie e estirpe, mantida em condições semelhantes. As informações a fornecer no que se refere aos dados de controlos históricos devem incluir:

— a identificação da espécie e da estirpe, o nome do fornecedor e a identificação específica da colónia, caso o fornecedor tenha mais do que uma localização geográfica,

— o nome do laboratório e datas de realização do estudo,

— a descrição das condições gerais em que os animais foram mantidos, incluindo o tipo ou marca dos alimentos e, sempre que possível, a quantidade consumida,

— a idade aproximada, em dias, dos animais de controlo no início do estudo e no momento do sacrifício ou morte,

— a descrição do padrão de mortalidade observado no grupo de controlo, durante o estudo ou no seu termo, e outras observações pertinentes (por exemplo, doenças, infecções),

— o nome do laboratório e dos investigadores encarregues do exame e responsáveis pela colheita e interpretação dos dados patológicos do estudo, e

— uma declaração da natureza dos tumores que possam ter sido combinados para produzir dados de incidência.

As doses a testar, incluindo a mais elevada, devem ser seleccionadas com base nos resultados dos testes de curta duração, bem como nos dados referentes ao metabolismo e à toxicocinética, sempre que estes estejam disponíveis aquando da planificação dos estudos em questão. A dose máxima no estudo de carcinogenicidade deve provocar manifestações mínimas de toxicidade, tais como um ligeiro decréscimo (inferior a 10 %) da progressão do peso do corpo, sem provocar necrose dos tecidos nem saturação metabólica e sem alterar substancialmente o tempo de vida normal devido a efeitos diferentes dos tumores. Se for efectuado um estudo separado de toxicidade a longo prazo, a dose máxima deve provocar sinais inequívocos de toxicidade, sem provocar uma letalidade excessiva. Doses mais elevadas, causando toxicidade excessiva, não são consideradas relevantes para as avaliações previstas.

A incidência de tumores benignos e malignos não deve ser considerada em conjunto, nem na colheita de dados nem na elaboração dos relatórios, a não ser que existam provas inequívocas de que os tumores benignos se tornam malignos com o tempo. Da mesma forma, tumores distintos e não associados, quer benignos quer malignos, que ocorram no mesmo órgão, não devem ser considerados em conjunto no relatório. Para evitar equívocos, deve ser utilizada na classificação e registo dos tumores a terminologia da American Society of Toxicologic Pathologists (9) ou do Hannover Tumour Registry (RENI), por exemplo. O sistema utilizado deve ser indicado.

É essencial incluir no material biológico, seleccionado para exame histopatológico, material susceptível de fornecer informações adicionais sobre lesões identificadas durante o exame macroscópico. Sempre que estejam disponíveis e que possam ser úteis para elucidar o mecanismo de acção, devem ser utilizadas e comunicadas técnicas histológicas especiais (de coloração), técnicas histoquímicas e observações ao microscópio electrónico.

Métodos de ensaio

Os estudos devem ser efectuados em conformidade com o anexo do Regulamento (CE) n.o 440/2008, método B 30, teste de toxicidade crónica, método B32, teste de carcinogénese, ou método B 33 ou teste combinado de toxicidade crónica/carcinogénese.

5.6. Toxicidade para a reprodução

Os efeitos adversos no que diz respeito à reprodução dividem-se em duas categorias principais:

— distúrbios da fertilidade masculina ou feminina, e

— repercussões no desenvolvimento normal da descendência (toxicidade para o desenvolvimento).

Devem ser investigados e mencionados os efeitos possíveis em todos os aspectos da fisiologia da reprodução, quer nos machos quer nas fêmeas, bem como possíveis efeitos ao nível de desenvolvimento pré-natal e pós-natal. Caso, em circunstâncias excepcionais, seja afirmado que os testes são desnecessários, essa afirmação deve ser devidamente fundamentada.

Embora os pontos de referência a utilizar na determinação da resposta ao tratamento devam ser resultantes de um controlo concomitante, os dados de controlos históricos podem ser úteis para a interpretação de determinados estudos de reprodução. Caso sejam apresentados, os dados de controlos históricos devem referir-se a estudos contemporâneos realizados com a mesma espécie e estirpe, mantida em condições semelhantes. As informações a fornecer no que se refere aos dados de controlos históricos devem incluir:

— a identificação da espécie e da estirpe, o nome do fornecedor e a identificação específica da colónia, caso o fornecedor tenha mais do que uma localização geográfica,

— o nome do laboratório e datas de realização do estudo,

— a descrição das condições gerais em que os animais foram mantidos, incluindo o tipo ou marca dos alimentos e, sempre que possível, a quantidade consumida,

— a idade aproximada, em dias, dos animais de controlo no início do estudo e no momento do sacrifício ou morte,

— a descrição do padrão de mortalidade observado no grupo de controlo, durante o estudo ou no seu termo, e outras observações pertinentes (por exemplo, doenças, infecções), e

— o nome do laboratório e dos investigadores encarregues do exame e responsáveis pela colheita e interpretação dos dados toxicológicos do estudo.

5.6.1. Estudos multigerações

Objectivo dos ensaios

Os estudos comunicados devem, juntamente com outros dados e informações relevantes sobre a substância activa, ser suficientes para permitir a identificação dos efeitos, no que se refere à reprodução, decorrentes de uma exposição repetida à substância activa, nomeadamente:

— identificar os efeitos directos e indirectos da exposição à substância activa na reprodução,

— identificar um eventual aumento dos efeitos tóxicos gerais (observado durante os testes de toxicidade crónica e a curto prazo),

— determinar a relação dose-resposta,

— identificar alterações nos sinais tóxicos e manifestações observadas, e

— determinar o NSEAO.

Circunstâncias em que os ensaios são exigidos

O relatório deve sempre incluir um estudo da toxicidade para a reprodução em ratos, pelo menos em duas gerações.

Método de ensaio

O ensaio deve ser realizado em conformidade com o anexo do Regulamento (CE) n.o 440/2008, método B 35, estudo de toxicidade sobre a reprodução em duas gerações. Além disso, deve ser mencionado o peso dos órgãos reprodutores.

Estudos complementares

Quando for necessário para uma melhor interpretação dos efeitos ao nível da reprodução, e caso não estejam disponíveis tais informações, poderá ser útil realizar os seguintes estudos complementares:

— estudos independentes de machos e fêmeas,

— concepção com três níveis de dose,

— teste de letalidade dominante para a fertilidade dos machos,

— acasalamento de machos tratados com fêmeas não tratadas e vice-versa,

— influência na espermatogénese,

— influência na oogénese,

— motilidade, mobilidade e morfologia dos espermatozóides, e

— estudo da actividade hormonal.

5.6.2. Estudos de toxicidade para o desenvolvimento

Objectivo dos ensaios

Os estudos comunicados devem, juntamente com outros dados e informações pertinentes sobre a substância activa, ser suficientes para permitir a avaliação dos efeitos de uma exposição repetida à substância activa no desenvolvimento embrionário e fetal, nomeadamente para:

— identificar os efeitos directos e indirectos da exposição à substância activa no desenvolvimento embrionário e fetal,

— identificar uma eventual toxicidade materna,

— determinar a relação entre as respostas observadas e a dose, tanto nas fêmeas progenitoras como na descendência,

— identificar alterações dos sinais tóxicos e manifestações observadas, e

— determinar o NSEAO.

Além disso, os ensaios fornecerão informações adicionais sobre um eventual aumento dos efeitos tóxicos gerais nas fêmeas grávidas.

Circunstâncias em que os ensaios são exigidos

Estes testes devem ser sempre realizados.

Condições de ensaio

Os testes de toxicidade para o desenvolvimento devem ser efectuados em ratos e em coelhos, por via oral. As malformações e as variações devem ser registadas separadamente. O relatório deve incluir um glossário da terminologia e especificar os princípios de diagnóstico de todas as malformações e variações.

Método de ensaio

O ensaio deve ser realizado em conformidade com o anexo do Regulamento (CE) n.o 440/2008, método B 31, estudo de toxicidade sobre o desenvolvimento pré-natal.

5.7. Estudos de neurotoxicidade retardada

Objectivo dos ensaios

O ensaio deve fornecer dados suficientes para determinar se uma exposição aguda à substância activa pode provocar neurotoxicidade retardada.

Circunstâncias em que os ensaios são exigidos

Estes estudos devem ser realizados para as substâncias com estrutura semelhante ou aparentada à das substâncias capazes de produzir neurotoxicidade retardada, tais como os organofosfatos.

Método de ensaio

Os ensaios devem ser realizados em conformidade com a norma de ensaio 418 da OCDE.

5.8. Outros estudos toxicológicos

5.8.1. Estudos de toxicidade dos metabolitos referidos na alínea vii) da introdução

Os estudos complementares relativos a substâncias diferentes da substância activa não são sistematicamente exigidos.

A necessidade de estudos complementares deve ser determinada caso a caso.

5.8.2. Estudos complementares da substância activa

Em certos casos pode ser necessário efectuar estudos complementares a fim de esclarecer os efeitos observados. Estes estudos podem incluir:

— estudos de absorção, distribuição, excreção e metabolismo,

— estudos do potencial neurotóxico,

— estudos do potencial imunotóxico,

— estudos com outras vias de administração.

A necessidade de estudos complementares deve ser determinada caso a caso, tomando em consideração os resultados dos estudos toxicológicos e de metabolismo já efectuados e as vias mais importantes de exposição.

Os estudos exigidos devem ser concebidos caso a caso, tendo em conta os parâmetros específicos a investigar e os objectivos a atingir.

5.9. Dados clínicos

Sem prejuízo do disposto no artigo 10.o da Directiva 98/24/CE do Conselho (10), devem ser apresentados os dados práticos e informações disponíveis, pertinentes para o reconhecimento dos sintomas de envenenamento, bem como os relacionados com a eficácia das medidas de primeiros socorros e terapêuticas. Devem também ser fornecidas referências mais específicas a estudos farmacológicos com animais nos domínios da pesquisa de antídotos e da segurança. Quando for apropriado, devem ser aprofundados e incluídos no relatório dados quanto à eficiência de antagonistas potenciais.

Os dados e informações pertinentes no que se refere aos efeitos da exposição no ser humano, sempre que estejam disponíveis e possuam a qualidade necessária, são particularmente importantes para confirmação da validade das extrapolações efectuadas e das conclusões alcançadas no que se refere aos órgãos-alvo, às relações dose-resposta e à reversibilidade dos efeitos tóxicos. Esses dados podem ser obtidos na sequência de casos de exposição acidental ou ocupacional.

5.9.1. Vigilância médica do pessoal das instalações fabris

Devem ser apresentados os relatórios dos programas de vigilância existentes no âmbito da medicina do trabalho e relativos à exposição à substância activa e a outros produtos químicos, devendo ser acompanhados de informações pormenorizadas quanto à concepção do programa. Estes relatórios devem, sempre que possível, incluir dados relativos ao mecanismo de acção da substância activa. Os relatórios devem incluir os dados disponíveis relativos a pessoas expostas à substância activa nas fábricas ou aquando de aplicações (por exemplo, em ensaios de eficácia).

Devem ser fornecidas as informações disponíveis quanto à sensibilização, incluindo respostas alérgicas, de trabalhadores e outros indivíduos expostos à substância activa e, se for caso disso, informações quanto à incidência de hipersensibilidade. Devem ser indicados a frequência, nível e duração da exposição, os sintomas observados e outras informações clínicas pertinentes.

5.9.2. Observação directa, por exemplo, casos clínicos e casos de envenenamento

Devem ser apresentados, juntamente com os relatórios de eventuais estudos de acompanhamento, os relatórios relativos a casos clínicos e de envenenamento, desde que tenham sido publicados em revistas técnicas ou em relatórios oficiais. Esses relatórios devem incluir a descrição completa da natureza, intensidade e duração da exposição, bem como os sintomas clínicos observados, as medidas de primeiros socorros e terapêuticas aplicadas e as medições e observações efectuadas. Os resumos não são aceites.

Sempre que devidamente fundamentada por informação suficientemente pormenorizada, a documentação referida pode ser particularmente importante para confirmação da validade da extrapolação ao homem dos dados obtidos com animais e para identificação de efeitos adversos inesperados, específicos ao homem.

5.9.3. Observações relativas à exposição da população em geral e, ser for adequado, estudos epidemiológicos

Os estudos epidemiológicos disponíveis são particularmente importantes e devem ser apresentados, desde que sejam acompanhados de informações relativas à intensidade e duração da exposição e tenham sido realizados em conformidade com normas reconhecidas (11).

5.9.4. Diagnóstico de envenenamento (determinação da substância activa, metabolitos), sinais específicos de envenenamento, testes clínicos

Deve ser apresentada uma descrição pormenorizada dos sinais clínicos e dos sintomas de envenenamento, incluindo sinais e sintomas precoces, e uma descrição pormenorizada dos testes clínicos que possam ser utilizados no diagnóstico, caso existam; devem também ser incluídas informações completas quanto aos intervalos de tempo relevantes para a ingestão, exposição cutânea ou inalação de diferentes quantidades da substância activa.

5.9.5. Tratamento proposto: medidas de primeiros socorros, antídotos, tratamento clínico

Devem ser indicadas as medidas de primeiros socorros a utilizar em caso de envenenamento (verificado ou suspeito) e em caso de contacto com os olhos.

Deve ser feita uma descrição completa dos regimes terapêuticos a utilizar no caso de intoxicação ou de contacto com os olhos incluindo, se possível, o uso de antídotos. Se relevante, devem ser fornecidas informações, quer com base na experiência prática, sempre que existam e estejam disponíveis, quer baseadas em argumentos teóricos, sobre a eficácia de eventuais regimes de tratamento alternativos. Devem ser descritas as contra-indicações associadas a regimes específicos, particularmente os relacionados com insuficiências e doenças crónicas.

5.9.6. Efeitos previsíveis do envenenamento

Caso sejam conhecidos, devem ser descritos os efeitos previsíveis do envenenamento e a respectiva duração, devendo ser mencionada a influência:

— do tipo, intensidade e duração da exposição, ou da ingestão, e

— de diferentes intervalos de tempo entre a exposição ou a ingestão e o início do tratamento.

5.10. Resumo da toxicidade em mamíferos e avaliação global

Deve ser apresentado um resumo de todos os dados e informações fornecidos nos termos dos pontos 5.1 a 5.10, incluindo uma avaliação pormenorizada e crítica dos dados atendendo aos critérios e normas relevantes de avaliação e decisão, em especial no que se refere aos riscos reais ou potenciais para o homem e os animais, e à quantidade, qualidade e fiabilidade dos dados de base.

Sempre que necessário, à luz das observações relativas ao perfil analítico dos lotes de substância activa (ponto 1.11) e de eventuais estudos de interligação realizados [secção 5, introdução, alínea iv)], deve ser discutida a pertinência da utilização dos dados apresentados na avaliação do perfil toxicológico da substância activa produzida à escala industrial.

Com base numa avaliação dos dados de base, e nos critérios e normas pertinentes de decisão, os NSEAO propostos para cada um dos estudos devem ser justificados.

Com base nestes dados, devem ser apresentadas propostas cientificamente fundamentadas para o estabelecimento da DDA e do(s) NAEO para a substância activa.

6. Resíduos no interior e à superfície de produtos tratados e de alimentos para consumo humano e animal

Introdução

i) as informações fornecidas, juntamente com as respeitantes a uma ou mais preparações que contenham a substância activa, devem ser suficientes para permitir efectuar uma avaliação dos riscos para o ser humano resultantes de resíduos da substância activa e de metabolitos e produtos da degradação e reacção relevantes que permanecem nos alimentos para consumo humano. Além disso, as informações fornecidas devem ser suficientes para: — permitir uma decisão quanto à aprovação ou não da substância activa, — especificar as condições ou restrições adequadas a associar a uma eventual aprovação,

ii) deve ser fornecida uma descrição pormenorizada (especificação) do material utilizado, conforme previsto no ponto 1.11,

iii) os estudos devem ser realizados em conformidade com as directrizes da UE relativas à obtenção de dados relativos a resíduos (12),

iv) sempre que necessário, os dados devem ser analisados utilizando métodos estatísticos adequados. A análise estatística deve ser apresentada na íntegra,

v) estabilidade dos resíduos durante a armazenagem Poderá ser necessária a realização de estudos relativos à estabilidade dos resíduos durante a armazenagem. Excepto no caso de compostos reconhecidamente voláteis ou lábeis, não são normalmente exigidos dados relativos a amostras extraídas e analisadas num prazo de 30 dias a contar da colheita (seis meses, no caso de materiais marcados radioactivamente), desde que as referidas amostras tenham, em regra, sido congeladas 24 horas após a colheita. Os estudos com substâncias não marcadas radioactivamente devem ser realizados com substratos representativos, de preferência em amostras de culturas tratadas ou de animais que contenham resíduos. Caso tal não seja possível, devem ser constituídas alíquotas de amostras de controlo previamente preparadas, que serão adicionadas de uma quantidade conhecida de substância química, antes de serem armazenadas em condições normais de armazenagem. Quando a degradação durante a armazenagem for significativa (mais de 30 %), pode ser necessário alterar as condições em que esta é efectuada ou não armazenar as amostras antes da análise e repetir estudos quando tenham sido utilizadas condições insatisfatórias de armazenagem. Devem ser apresentadas informações pormenorizadas quanto à preparação das amostras e condições de armazenagem (temperatura e duração) das amostras e extractos. Serão também exigidos dados relativos à estabilidade durante a armazenagem obtidos a partir de extractos de amostras, excepto nos casos em que as amostras sejam analisadas 24 horas, no máximo, após a extracção.

6.1. Metabolismo, distribuição e expressão de resíduos nos vegetais

Objectivo dos ensaios

Estes estudos destinam-se a:

— fornecer uma estimativa do resíduo terminal total nas partes relevantes das culturas aquando da colheita na sequência do tratamento proposto,

— identificar os principais constituintes do resíduo terminal total,

— indicar a distribuição do resíduo pelas partes relevantes da cultura,

— quantificar os principais constituintes do resíduo e determinar a eficiência dos processos de extracção dos mesmos,

— determinar a definição e a forma de expressão do resíduo.

Circunstâncias em que os ensaios são exigidos

Estes estudos devem ser sempre realizados, excepto nos casos em que possa ser demonstrado que não permanecerão resíduos nos vegetais/produtos vegetais a utilizar como alimentos para consumo humano ou animal.

Condições de ensaio

Os estudos de metabolismo devem incluir culturas ou categorias de culturas em que poderiam vir a ser utilizados produtos fitofarmacêuticos contendo a substância activa em questão. Caso esteja prevista uma grande variedade de utilizações em diferentes categorias de culturas ou na categoria dos frutos, devem ser efectuados estudos em, pelo menos, três culturas, a não ser que se possa justificar que é improvável a ocorrência de um metabolismo diferente. Caso esteja prevista a utilização em diferentes categorias de culturas, os estudos devem ser representativos das categorias relevantes. Neste contexto, as culturas devem ser classificadas numa das seguintes cinco categorias: raízes, bolbos ou tubérculos, hortícolas de folha, frutos, incluindo os das hortícolas, leguminosas secas e oleaginosas e cereais. Caso existam estudos com culturas pertencentes a três destas categorias, cujos resultados indiquem que a via de degradação é semelhante em todas elas, é pouco provável que sejam necessários estudos adicionais, a não ser que se possa esperar a ocorrência de um metabolismo diferente. Os estudos de metabolismo devem também ter em consideração as diferentes propriedades da substância activa e o método de aplicação previsto.

Deve ser apresentada uma avaliação dos resultados de diferentes estudos relativos ao local e via de absorção (por exemplo, através das folhas ou raízes) e à distribuição de resíduos nas diversas partes da cultura aquando da colheita (com especial ênfase nas partes comestíveis para o homem ou animais). Se a substância activa ou os metabolitos relevantes não forem absorvidos pela cultura, este facto deve ser explicado. As informações relativas ao modo de acção e às propriedades físico-químicas da substância activa podem ser úteis na avaliação dos dados do ensaio.

6.2. Metabolismo, distribuição e expressão de resíduos nos animais de criação

Objectivo dos ensaios

Estes estudos destinam-se a:

— identificar os principais constituintes do resíduo terminal total em produtos comestíveis de origem animal,

— quantificar a taxa de degradação e de excreção do resíduo total em determinados produtos (leite ou ovos) e excreções de origem animal,

— indicar a distribuição dos resíduos nos produtos comestíveis de origem animal relevantes,

— quantificar os principais constituintes do resíduo e demonstrar a eficiência dos processos de extracção dos mesmos,

— obter dados que permitam tomar uma decisão quanto à necessidade de efectuar os estudos de ingestão em animais de criação previstos no ponto 6.4,

— determinar a definição e a forma de expressão do resíduo.

Circunstâncias em que os ensaios são exigidos

Os estudos de metabolismo em animais, tais como ruminantes em lactação (por exemplo, cabras ou vacas) e aves de capoeira em período de postura, só são exigidos nos casos em que a utilização do pesticida possa provocar a presença de uma quantidade significativa de resíduos nos alimentos para animais (superior ou igual a 0,1 mg/kg da dieta total tal como é administrada, excepto em casos especiais, como, por exemplo, quando haja acumulação da substância activa). Sempre que se verifique existirem diferenças significativas entre o metabolismo no rato e nos ruminantes, deve ser realizado um estudo em suínos, excepto nos casos em que a ingestão prevista nos suínos não seja significativa.

6.3. Ensaios de resíduos

Objectivo dos ensaios

Estes estudos destinam-se a:

— quantificar os níveis máximos prováveis de resíduos nas culturas tratadas, à colheita ou à saída do armazém, correspondentes às boas práticas agrícolas (BPA) propostas, e

— determinar, quando adequado, a taxa de degradação do depósito inicial do produto fitofarmacêutico.

Circunstâncias em que os ensaios são exigidos

Estes estudos devem ser realizados sempre que o produto fitofarmacêutico se destine a ser aplicado em vegetais/produtos vegetais utilizados na alimentação humana ou animal, ou sempre que os respectivos resíduos do solo ou outros substratos possam ser absorvidos pelos referidos vegetais, excepto quando seja possível fazer uma extrapolação a partir de dados adequados relativos a outra cultura.

Devem ser apresentados no processo os dados obtidos nos ensaios de resíduos relativamente às utilizações de produtos fitofarmacêuticos cuja autorização tenha sido solicitada no momento da apresentação do processo de aprovação da substância activa.

Condições de ensaio

Os ensaios controlados devem corresponder às BPA críticas propostas. As condições de ensaio devem ter em conta a situação mais desfavorável (por exemplo, número máximo de aplicações proposto, utilização das quantidades máximas previstas, intervalos de segurança pré-colheita mais pequenos, períodos de retenção e períodos de armazenamento mínimos), mas que seja representativa de condições realistas de utilização da substância activa.

Devem ser produzidos e apresentados dados suficientes para confirmar que os padrões determinados são adequados às regiões para as quais se recomenda a sua utilização, bem como às várias condições susceptíveis de nelas se encontrarem.

Aquando do estabelecimento de programas de ensaios controlados devem normalmente ser tidos em conta factores como, por exemplo, as diferenças climáticas existentes entre as zonas de produção, as diferenças entre os métodos de produção utilizados (por exemplo, utilização no campo ou em estufa), épocas de produção, tipo de formulação, etc.

Em geral, para um conjunto de condições comparáveis, os ensaios devem ser realizados durante pelo menos duas épocas de produção. As excepções devem ser devidamente fundamentadas.

O número exacto de ensaios necessário é difícil de determinar sem se proceder a uma avaliação preliminar dos resultados experimentais. Nos casos em que possa ser estabelecida a comparabilidade das zonas de produção, por exemplo, no que diz respeito ao clima, aos métodos e às épocas de produção, etc., será exigido apenas um número mínimo de dados. Caso todas as restantes variáveis (clima, etc.) sejam comparáveis, é necessário um número mínimo de oito ensaios representativos da região de produção proposta para as culturas principais. Para culturas secundárias, serão normalmente exigidos quatro ensaios representativos da região de produção proposta.

Devido ao nível de homogeneidade intrinsecamente superior dos resíduos resultantes dos tratamentos pós-colheita ou das culturas protegidas, serão aceites estudos referentes a uma única época de produção. Relativamente aos tratamentos pós-colheita, é exigido, em princípio, um mínimo de quatro ensaios, realizados de preferência em diferentes locais e com diferentes cultivares. Deve ser realizado um conjunto de ensaios para cada método de aplicação e tipo de armazenamento, excepto nos casos em que se possa identificar claramente a situação mais desfavorável em termos de resíduos.

O número de estudos a realizar por época de produção pode ser reduzido caso possa ser demonstrado que o nível de resíduos nos vegetais/produtos vegetais será inferior ao limite de determinação.

Sempre que uma parte comestível da cultura esteja presente em quantidades significativas no momento da aplicação, os relatórios de metade dos estudos controlados relativos aos resíduos devem incluir dados que ilustrem o efeito do tempo no nível de resíduos presente (estudos de degradação de resíduos), excepto se se puder justificar que a parte comestível não é afectada pela aplicação do produto fitofarmacêutico nas condições de utilização propostas.

6.4. Estudos de ingestão em animais de criação

Objectivo dos ensaios

Estes estudos destinam-se a determinar o resíduo em produtos de origem animal resultantes dos resíduos nos alimentos para animais ou nas forragens.

Circunstâncias em que os ensaios são exigidos

Os estudos de ingestão só serão exigidos:

— quando estiver presente uma quantidade significativa de resíduos (superior ou igual a 0,1 mg/kg da dieta total tal como é administrada, salvo em casos especiais, por exemplo quando há acumulação da substância activa) nas culturas ou partes das culturas (por exemplo, desperdícios) de que os animais se alimentam, e

— quando os estudos de metabolismo indicarem que podem estar presentes quantidades significativas de resíduos (0,01 mg/kg ou quantidades superiores ao limite de determinação caso este seja superior a 0,01 mg/kg) em qualquer tecido animal comestível, tendo em conta os níveis de resíduos nos produtos susceptíveis de serem utilizados na alimentação dos animais atingidos na sequência da administração da dose de base.

Quando pertinente, devem ser apresentados estudos de ingestão distintos para os ruminantes em lactação e/ou para as aves de capoeira em período de postura. Sempre que se verifique, com base nos estudos de metabolismo apresentados em conformidade com o ponto 6.2, que existem diferenças significativas de metabolismo entre os suínos e os ruminantes, deve ser também realizado um estudo alimentar com suínos, salvo nos casos em que o nível previsto de ingestão nesta espécie não seja significativo.

Condições de ensaio

Em geral, os alimentos são administrados em três doses (o nível previsto de resíduo, três a cinco vezes e dez vezes o nível de resíduo previsto). Ao determinar a dose de base, deve fixar-se a ração teórica de alimentos para animais.

6.5. Efeitos da transformação industrial e/ou da preparação caseira

Circunstâncias em que os ensaios são exigidos

A decisão quanto à necessidade de realizar estudos de transformação dependerá:

— da importância do produto transformado na alimentação humana ou animal,

— do nível de resíduos no vegetal ou produto vegetal a transformar,

— das propriedades físico-químicas da substância activa ou dos metabolitos relevantes, e

— da possibilidade de poderem ser encontrados produtos de degradação significativos do ponto de vista toxicológico após transformação do vegetal ou produto vegetal.

Os estudos de transformação não são normalmente necessários se no vegetal ou produto vegetal não estiverem presentes resíduos passíveis de transformação que sejam significativos ou determináveis analiticamente ou se a dose diária máxima teórica total (DDMT) for inferior a 10 % da DDA. Além disso, não serão normalmente necessários estudos de transformação se o vegetal ou o produto vegetal forem principalmente consumidos crus, excepto no caso de terem partes não comestíveis, como os citrinos, bananas ou kiwis, para os quais podem ser necessários dados sobre a distribuição dos resíduos na casca/polpa.

«Resíduos significativos» significa geralmente um nível de resíduo superior a 0,1 mg/kg. Caso o produto fitofarmacêutico em questão apresente toxicidade aguda elevada e/ou a sua DDA seja reduzida, deve ser encarada a hipótese de realizar estudos de transformação nos casos em que o nível de resíduo determinável é inferior a 0,1 mg/kg.

Os estudos sobre os efeitos na natureza do resíduo não são normalmente exigidos quando estejam envolvidas apenas operações físicas simples, como a lavagem, descasque ou espremedura, que não impliquem uma mudança da temperatura do vegetal ou do produto vegetal.

6.5.1. Efeitos na natureza do resíduo

Objectivo dos ensaios

Estes estudos destinam-se a detectar a eventual formação de produtos de reacção ou de decomposição a partir dos resíduos presentes nos produtos agrícolas, durante a transformação, que possam exigir uma avaliação de riscos distinta.

Condições de ensaio

Em função do teor e da natureza química dos resíduos presentes no produto não transformado, deve ser estudado um conjunto de situações de hidrólise representativas (que simulem as operações de transformação relevantes) nos casos pertinentes. Os efeitos de processos diferentes da hidrólise podem também ter que ser investigados quando as propriedades da substância activa ou dos metabolitos indicarem que, em resultado desses processos, podem ocorrer produtos da degradação toxicologicamente significativos. Os estudos são normalmente realizados com a substância activa marcada radioactivamente.

6.5.2. Efeitos no nível de resíduos

Objectivo dos ensaios

Estes estudos destinam-se principalmente a:

— determinar a distribuição quantitativa dos resíduos nos diversos produtos intermédios e finais e fazer uma estimativa dos factores de transferência,

— permitir uma estimativa mais realista da ingestão de resíduos na dieta.

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