RECOMENDAÇÃO DO CONSELHO

de 9 de Fevereiro de 1987 relativa aos ensaios com vista à colocação no mercado das especialidades farmacêuticas (87/176/CEE)O CONSELHO DAS COMUNIDADES EUROPEIAS,

Tendo em conta o Tratado que institui a Comunidade Económica Europeia,

Tendo em conta a proposta da Comissão (1),

Tendo em conta o parecer do Parlamento Europeu (2),

Tendo em conta o parecer do Comité Económico e Social (3),

Considerando que o Conselho, na sua Recomendação 83/571/CEE (4) relativa aos ensaios com vista à colocação no mercado das especialidades farmacêuticas, adoptou uma primeira série de notas explicativas destinadas a evitar divergências de apreciação na condução e avaliação dos ensaios de especialidades farmacêuticas, referidos na Directiva 75/318/CEE do Conselho, de 20 de Maio de 1975, relativa à aproximação das legislações dos Estados-membros respeitantes às normas e protocolos analíticos, toxico-farmacológicos e clínicos em matéria de ensaios de especialidades farmacêuticas (5), com a última redacção que lhe foi dada pela Directiva 83/570/CEE (6);

Considerando que a adopção de novas notas explicativas, que completem as anexadas à Recomendação 83/571/CEE, contribuirá para favorecer a livre circulação das especialidades farmacêuticas facilitando a tomada em consideração, pelos Estados-membros, das autorizações de colocação no mercado já emitidas por outros Estados-membros; Considerando que o Comité Farmacêutico e o Comité das Especialidades Farmacêuticas foram consultados sobre as medidas que são objecto da presente recomendação,

RECOMENDA AOS ESTADOS-MEMBROS:

1. Que velem por que os requerentes de autorizações de colocação no mercado de especialidades farmacêuticas respeitem, durante os ensaios e na apresentação dos resultados, os princípios e a metodologia das notas explicativas que constam dos anexos;

2. Que instruam e avaliem, em conformidade com estas notas explicativas, os pedidos de autorizações de colocação no mercado.

Feito em Bruxelas,

em 9 de Fevereiro de 1987.

Pelo Conselho

O Presidente

P. DE KEERSMAEKER

(1)JO n° C 293 de 5. 11. 1984, p. 8.

(2)JO n° C 36 de 17. 2. 1986, p. 152.

(3)JO n° C 160 de 1. 7. 1985, p. 18.

(4)JO n° L 332 de 28. 11. 1983, p. 11.

(5)JO n° L 147 de 9. 6. 1975, p. 1.

(6)JO n° L 332 de 28. 11. 1983, p. 1.

ANEXO I

TOXICIDADE POR ADMINISTRAÇÃO ÚNICA

Nota explicativa relativa à aplicação da Segunda Parte, Capítulo I, Secção B, ponto 1, do anexo da Directiva 75/318/CEE, com vista à autorização de colocação no mercado de um novo medicamento"A"

1. INTRODUÇÃO

A presente nota diz respeito ao estudo qualitativo e quantitativo dos fenómenos tóxicos e o seu aparecimento em função do tempo após administração única da substância ou de uma associação de substâncias. Estes estudos podem fornecer indicações sobre os efeitos prováveis de uma dosagem excessiva aguda no homen e podem ser úteis para a concepção de estudos de toxicidade por administração repetida nas espécies animais adequadas. Os ensaios de toxicidade por administração única devem ser efectuados de modo a permitir detectar os sinais de toxicidade aguda e determinar as modalidades da morte. Deve ser efectuada uma avaliação quantitativa da dose letal aproximativa nas espécies adequadas e devem ser fornecidas informações sobre a relação dose-efeito; não é, contudo, exigido um elevado grau de precisão. Os toxicólogos devem mostrar bom senso aquando da concepção dos estudos, de modo a que seja obtida a quantidade máxima de informações pertinentes a partir de um número mínimo de animais.

"B"

2. ESPECIFICAÇÃO DOS PRODUTOS

a) Substância medicamentosa

A substância activa deve, se possível, ter o mesmo espectro de impurezas que o produto a comercializar. Caso se verifique que o modo de administração definitivo apresenta impurezas sensivelmente diferentes, quer em quantidade, quer em qualidade, das do lote experimental, deverão ser tomadas outras medidas para determinar a sua toxicidade eventual. Será necessário ter em conta características físicas das substâncias medicamentosas em relação ao modo de administração, por exemplo a dimensão das partículas de um composto destinado a ser administrado por via oral;

b)Produto acabado

Quando se utilizarem animais grandes para o estudo da toxicidade aguda, pode ser possível efectuar um estudo com a forma de apresentação farmacêutica destinada a ser colocada no mercado. É especialmente desejável que este estudo seja feito quando a forma de apresentação farmacêutica for susceptível de provocar variações importantes da biodisponibilidade do(s) princípio(s) activo(s);

c)Excipientes

Qualquer excipiente novo utilizado pela primeira vez deve ser avaliado como uma nova substância activa;

d)Produtos que contêm uma associação de substâncias activasNo caso de uma associação de substâncias activas, é necessário estudar separadamente cada substância activa e a associação de substâncias activas nas proporções em que se encontram no produto acabado previsto, com vista a verificar se existe ou não aumento da toxicidade ou aparecimento de novos efeitos tóxicos. Os desvios em relação a esta regra dependerão de diferenças farmacocinéticas ou farmacodinâmicas documentadas entre as espécies animais estudadas e o homen;

e)Produtos de degradação

Quando se formarem produtos de degradação nas condições de armazenagem, é conveniente verificar a sua toxicidade eventual e o melhor modo de a avaliar é o de efectuar, em primeiro lugar, um estudo de toxicidade aguda.

"C"

3. ANIMAIS

a) Os ensaios de toxicidade por administração única devem ser efectuados em, pelo menos, duas espécies de mamíferos de estirpe conhecida e utilizar um número igual de animais dos dois sexos. Roedores tais como o rato, a ratazana e a cobaia são próprios para o estudo qualitativo das manifestações tóxicas e para a determinação quantitativa da dose letal aproximada. Caso não se observem diferenças de reacção entre os animais dos dois sexos da primeira espécie de roedores, será suficiente utilizar animais do mesmo sexo noutros estudos de toxicidade aguda. No caso dos outros mamíferos, as manifestações tóxicas deverão ser observadas e relatadas em pormenor em relação a cada animal utilizado;

b)Qualquer que seja a espécie ou a estirpe de animais escolhida, é essencial fornecer as seguintes informações:

idade, sexo, peso, origem, tempo de presença no laboratório antes do ensaio, animais classificados ou não como isentos de germes patogénicos específicos, animais vacinados ou não, outros tratamentos eventuais. Devem ser fornecidos dados específicos sobre as condições de estabulação e sobre o ambiente. O acesso à alimentação e a natureza da mesma assim como o fornecimento de água aos animais devem ser indicados. Sabe-se que todos os factores acima referidos têm uma influência na toxicidade aguda das substâncias.

"D"

4. ADMINISTRAÇÃO

a) Via de administração

No caso dos roedores em geral, devem ser utilizadas duas vias de administração e, se possível, incluir as vias previstas para uso humano, devendo, pelo menos, uma delas assegurar a passagem integral do medicamento inalterado no sistema circulatório. Se a via de administração prevista para uso humano é a administração intravenosa, só é aceitável a utilização desta via de administração para os ensaios efectuados em animais;

b)Condições de administração

Serão fornecidos dados específicos sobre a administração do produto e, nomeadamente, as particularidades do veículo ou dos adjuvantes utilizados, o método de preparação da suspensão no caso de produtos insolúveis, a concentração da solução utilizada e o volume administrado. A via e o método de administração devem ser claramente indicados. A forma da apresentação a administrar deve ser tão neutra quanto possível e tão próxima quanto possível do pH fisiológico e da pressão osmótica da solução. É especialmente necessário ter em conta o facto de a forma de apresentação ser alcalina, ácida ou eventualmente corrosiva. Deve evitar-se ultrapassar o volume tolerável. Em caso de administração intravenosa, a velocidade de injecção (ml por minuto) assim como o pH e a temperatura da solução administrada devem ser indicadas. Se for necessário utilizar diversos locais de injecção para a administração por via parenteral, este facto deve ser assinalado;

c)Doses

Em todas as espécies utilizadas, o número dos níveis de dose deve permitir pôr em evidência o espectro de toxicidade. Nos roedores, deve ser obtida uma estimativa quantitativa da letalidade aproximada e da relação dose/efeito.

"E"

5. OBSERVAÇÕES

Os animais devem ser observados em intervalos regulares e todos os sinais de toxicidade, assim como o momento do seu primeiro aparecimento, a sua gravidade, a sua duração e a sua progressão devem ser relatados. O momento e as modalidades de todas as mortes devem ser relatados e descritos todos os sinais de toxicidade separadamente em relação a cada animal. A duração do período de observação é normalmente de catorze dias, mas deve ser prolongada enquanto forem aparentes sinais de toxicidade, como, por exemplo, perda progressiva de peso ou inibição do crescimento.

"F"

6. AUTÓPSIA

Todos os animais ainda vivos no fim do estudo e todos os animais que morram durante o período de observação devem ser submetidos a uma autópsia. Qualquer órgão que apresente alterações macroscópicas (diferentes das agónicas) deve ser submetido a um exame histopatológico, a não ser que essas alterações não sejam bem conhecidas e que não possa ser dada uma explicação satisfatória com base na experiência já adquirida da estirpe animal utilizada.

"G"

7. APRESENTAÇÃO DOS DADOS

Os resultados a partir dos quais foram feitos todos os cálculos devem ser indicados em pormenor, assim como os métodos de cálculo utilizados. Os efeitos tóxicos e, nomeadamente, a avaliação da morbidade devem ser descritos em relação a cada espécie e em relação a cada via de administração a todos os níveis da dose. O perito deve tirar todas as conclusões pertinentes dos dados obtidos aquando destes estudos. Quaisquer desvios significativos em relação à presente nota devem ser justificados.

ANEXO II

ENSAIO DO PODER MUTAGÉNEO DOS PRODUTOS FARMACÊUTICOS

"A"

1. INTRODUÇÃO

A mutagénese diz respeito às alterações do material genético espontâneas, induzidas química ou fisicamente, que afectam o indivíduo ou a célula e provocam uma variação permanente e hereditária das gerações seguintes de indivíduos ou de células em relação às precedentes. O estado actual dos conhecimentos científicos dá motivos para pensar que numerosos produtos químicos possuem propriedades mutagéneas, apresentando um risco genético potencial em relação às gerações futuras e um risco potencial de cancro relativamente à geração actual. Por conseguinte, é necessário identificar os produtos químicos que apresentam estas propriedades e restringir a exposição do homem a tais produtos. Quando é avaliado o risco de carcinogenia (Directiva 75/318/CEE), devem ser tidos em conta os índices positivos de mutagénese. Estas notas explicativas têm por objectivo, em primeiro lugar, a determinação da existência eventual dos riscos mutagéneos. As lesões causadas ao património genético podem situar-se ao nível dos genes (mutações pontuais) ou, de forma mais perceptível, a nível dos cromossomas, cuja estrutura é alterada (mutações cromossómicas), ou do genoma (variação do número de cromossomas). Se se trata de uma ligeira alteração da estrutura resultante da anulação de um ou de vários genes, pode ser difícil distinguir o efeito global daquele que resulta de uma mutação pontual. Aperfeiçoou-se uma larga gama de métodos experimentais para determinar se um dado produto químico pode induzir estes diferentes tipos de mutações nos organismos, desde os tipos de mutações em que a disposição da molécula de ácido de soxirribonucleico (ADN) é a mais simples (bactérias procariotas) aos tipos de mutações em que o ADN forma com as proteínas e os sistemas enzimáticos uma associação muito complexa (cromatina), constituindo o sistema cromossómico presente em todos os encariotas, desde os organismos simples, como os fungos, até às diversas espécies de mamíferos, passando pelos insectos.

"B"

2. FINALIDADE DE UM PROCEDIMENTO DE ENSAIOS DE MUTAGENIA

Nos termos da Directiva 75/318/CEE é necessário assegurar, antes da colocação no mercado das especialidades farmacêuticas, que nenhuma nova substância destinada a ser utilizada em tais especialidades apresente propriedades mutagéneas. A presente nota explicativa tem por objecto fornecer algumas indicações quanto à forma de conduzir tais ensaios. Os aspectos seguintes são de importância essencial quando se elabora um procedimento de ensaio de mutagenia:

a) O procedimento previsto deve permitir identificar, com um máximo de precisão e sem um custo excessivo, os produtos químicos com propriedades mutagéneas. É, por conseguinte, necessário efectuar uma escolha deliberada numa vasta gama de ensaios disponíveis;

b)O procedimento deve permitir detectar as categorias essenciais dos danos genéticos em causa, em especial as mutações génicas, as mutações cromossómicas e, sempre que possível, as mutações do genoma;

c)O procedimento deve tomar em conta que, embora o ADN esteja presente, simultaneamente, nos procariotas e nos encariotas, a organização do material genético destes dois tipos de organismos é muito diferente;

d)As capacidades de metabolizar os compostos xenobióticos varia largamente em função dos organismos e dos tipos de ensaios considerados. No caso dos procedimentos in vitro, simula-se o metabolismo dos mamíferos adicionando um ou mais sistemas extrínsecos de activação do metabolismo. Todavia, estes sistemas podem não permitir simular a situação in vivo em pontos críticos. É, por conseguinte, necessário incluir um ensaio in vivo. Em todos os testes as características metabólicas da substância testada devem ser tomadas em consideração.

"C"

3. TESTES DE MUTAGENIA PROPOSTOS PARA A EXPERIMENTAÇÃO DOS MEDICAMENTOS

Admite-se geralmente que não é possível satisfazer os critérios e considerações anteriores num só ensaio, mas que é necessário recorrer a uma associação, cuidadosamente seleccionada, dos procedimentos. Todavia, em cada caso, a combinação dos testes deve ser condicionada pelas características específicas da substância a testar. No estado actual dos conhecimentos, propõe-se, nos termos de uma abordagem susceptível de ter em conta os critérios referidos nos n 2 a) e d), utilizar um sistema que inclua quatro categorias de testes. Contudo, não se deve deduzir deste facto que os restantes testes são inadequados ou que os elementos de prova resultantes de outros testes não podem constituir uma alternativa aceitável a uma parte do conjunto de testes. Oportunamente, é possível efectuar derrogações a estes procedimentos se, por exemplo, o composto estudado ou o seu metabolismo apresentam características especiais. Assim, pode considerar-se inoportuno avaliar um agente antibacteriano muito eficaz no âmbito de um teste bacteriano. Inversamente, quando os estudos de toxicidade evidenciarem determinados efeitos no sistema reprodutor, pode ser indicada a utilizacão de células sexuais referidas no n 3 d). De qualquer modo, caberá ao requerente explicar as razões que o levaram a seleccionar os testes individuais escolhidos e explicar a estratégia global que presidiu à escolha do sistema de testes. Em regra geral, é conveniente escolher um teste de cada uma das quatro categorias seguintes:

a) Teste das mutações génicas em bactérias

Trata-se dos testes utilizados mais correntemente para a avaliação das propriedades mutagéneas dos produtos químicos. Nestes testes utilizam-se diversas estirpes bacterianas bem estabelecidas para a detecção de diversos tipos de mutações genéticas, incluindo as mutações por deslocação do quadro de leitura (frame shift) e as mutações por trocas de bases. Estes testes são efectuados com ou sem activação metabólica extrínseca;

b)Testes in vitro das aberrações cromossómicas nas células dos mamíferos

No âmbito deste procedimento, podem-se utilizar linfócitos humanos, bem como várias linhagens de células de mamíferos. Os danos são estimados por um exame microscópico dos cromossomas aquando da metafase mitótica. Os testes são conduzidos com ou sem activação metabólica extrínseca;

c)Teste das mutações génicas no sistema encariota

O interesse deste teste reside no facto de um resultado bacteriano positivo poder ser objecto de um estudo complementar sobre um sistema que comporte a estrutura complexa dos cromossomas encariotas. Esta complexidade estrutural permite, igualmente, detectar as mutações que se produzem sob o efeito de mecanismos que não podem intervir no genoma bacteriano simples. Os testes mais adequados incluem aqueles que utilizam células de mamíferos concebidos para detectar a indução de mutações em pontos específicos, como aqueles que codificam em relação às enzimas hipoxantina-guanina, fosfaribosil-transferase, ou timidina-quinase. Podem ser tomados en consideração outros encariotas, como os fungos ou os insectos. Quando oportuno, pode ser incluída no teste uma activação metabólica extrínseca;

d)Teste in vivo das lesões genéticas

A principal função do testein vivo nas quatro categorias de testes consiste em verificar se um composto mutagéneo não foi detectado pelos testes in vitrodevido à utilização de sistemas de activação metabólica inadequados. Os testes mais válidos são os que apresentam, como pontos terminais, os danos cromossómicos, por exemplo os testes de metafase da medula óssea e os testes de micronúcleo, bem como o teste de letalidade dominante. Enquanto teste in vivodestinado a evidenciar as mutações génicas somáticas, o teste pontual no rato (spot test) é cada vez mais utilizado. Todos os testes utilizados deverão ser correctamente validados e a sua execução deverá estar em conformidade com procedimentos reconhecidos, que constam das publicações internacionais actuais. O conjunto de ensaios recomendado e descrito anteriormente apresenta uma omissão importante, dado que não menciona um teste concebido, de origem, para a detecção das mutações do genoma (não disjunção, aneuploidia). Os métodos específicos actualmente em vias de desenvolvimento não são suficientemente válidos para que seja possível tomá-los em consideração. Para a preparação das presentes notas explicativas teve-se em conta o estado actual dos conhecimentos, podendo esperar-se que sejam elaborados posteriormente e aplicados na prática novos procedimentos de ensaios, modificados. Com o objectivo de ter em conta tais desenvolvimentos futuros, é necessária a actualização periódica destas notas explicativas.

"D"

4. INTERPRETAÇÃO DOS RESULTADOS

O objectivo dos procedimentos de testes de mutagénese é determinar, com um grau razoável de certeza, se uma substância possui ou não um potencial mutagéneo. Em seguida, um segundo problema nitidamente distinto consistirá na avaliação dos resultados obtidos em termos de risco genético para ohomem. Se todos os resultados indicarem de um modo convincente, queumasubs-tância terapêutica não tem qualquer efeito, seja qual for o teste utilizado, parece razoável concluir que a probabilidade de um risco de mutagenia é suficientemente reduzida para ser aceitável (se bem que se possa estimar que os índices de ausência de risco cancerígeno são insuficientes). Se todos os resultados - tratem-se de testes in vitro ou de testesin vivo - indicarem que o composto tem propriedades mutagéneas, é possível alegar, com fortes possibilidades de não haver engano, que este medicamento apresenta um risco para o homem. Frequentemente, os resultados são heterogéneos. É uma situação que deve ser esperada desde o momento em que os testes são concebidos para apresentar pontos terminais diferentes e/ou características diferentes em matéria de activação metabólica. Em tais casos, o significado de resultados positivos e negativos deve ser apreciado não em função do seu número mas em função da sua natureza. Assim, no âmbito do conjunto dos testes anteriores um resultado positivo num teste in vivo é mais determinante do que um teste bacteriano positivo. Esta diferença de apreciação não se aplica aos resultados negativos; por outras palavras, um resultado negativo num teste in vivo não invalida, necessariamente, uma série de resultados positivos obtidos no âmbito de um teste in vitro. É possível chegar a uma melhor compreensão do potencial genotóxico de uma substância efectuando testes suplementares. Cabe ao fabricante decidir se devem ser efectuados testes complementares e que testes devem ser escolhidos. Esta selecção é baseada em resultados já obtidos, sobre outras propriedades do composto e sobre a utilização para a qual é destinado. Poderão ser úteis contactos com as autoridades competentes.

"E"

5. AVALIAÇÃO DO RISCO/BENEFÍCIO

O facto de serem estabelecidas as propriedades mutagéneas de um composto indica que a substância apresenta um risco genético potencial para o homem (e, simultaneamente, um risco tumorígeno). Os testes em mamíferos, como o teste da translocação transmissível ou o teste do ponto específico, podem, no momento, revelar-se úteis para apreciar o risco genético destas substâncias para o homem. Estes testes são onerosos e exigem a utilização de um grande número de animais. Apenas se justificam em casos bem precisos. No conjunto, a avaliação global do risco/benefício inerente a uma substância mutagénea não deve tomar em consideração apenas os resultados dos testes de mutagénese mas, igualmente, os dados da farmacocinética, do metabolismo e do perfil completo de toxicidade. Além disso ter-se-ão em conta as utilizações para as quais o medicamento é destinado, o nível de exposição, de idade e de fecundidade do paciente, bem como os riscos potenciais que coloca a administração de substâncias de substituição disponíveis.

ANEXO III

GLICÓSIDOS CARDÍACOS

"A"

1. INFORMAÇÕES GERAIS

As observações que se seguem destinam-se a permitir a avaliação clínica dos glicósidos cardíacos e podem igualmente aplicar-se a outros produtos farmacêuticos que exerçam acções farmacológicas similares sobre o coração, isto é, efeitos positivos inotrópicos e efeitos negativos cronotrópicos e dromotrópicos. A leitura das presentes notas de informação deve ser feita com base nas normas e protocolos (Directiva 75/318/CEE); estas notas destinam-se apenas a facilitar a interpretação dessas normas e protocolos por parte dos requerentes no que diz respeito aos problemas específicos suscitados pelos glicósidos cardíacos e pelos medicamentos da mesma natureza. O tratamento clínico das perturbações cardíacas com esses produtos farmacêuticos (e, por conseguinte, a avaliação dos produtos utilizados nessas condições) encontra dificuldades consecutivas, por exemplo:

- a fraca relação dose terapêutica/dose tóxica destes compostos,

- os problemas ligados à sua farmacocinética, por exemplo a tendência para a acumulação,

- os problemas de biodisponibilidade,

- uma quantidade de factores extrínsecos e intrínsecos que influenciam o efeito terapêutico,

- o facto de os estudos dedicados a esses medicamentos dizerem inevitavelmente respeito a doentes cujo estado é crítico e que acusam uma evolução patológica instável com uma etiologia variável.

"B"

2. PROBLEMAS DECORRENTES DA FRACA RELAÇÃO DOSE TERAPÊUTICA/DOSE TÓXICA

a) Observações geraisético

Não é raro um fraco excedente de dose provocar sintomas extra-cardíacos de toxicidade, sem sinal de toxicidade cardíaca. Por outro lado, pode ser difícil determinar se a dose é insuficiente. Determinados métodos de análise das concentrações no plasma permitiram obter alguns esclarecimentos, apesar de ainda não se conhecerem inteiramente as relações entre a farmacocinética e a farmacodinâmica, por um lado, e, por outro lado, os efeitos terapêuticos e tóxicos;

b)Recomendações

Apesar dos problemas inerentes às análises das concentrações ao nível do plasma, estas análises devem ser efectuadas, dado que são susceptíveis de fornecer uma informação válida sobre a questão de saber se determinados efeitos secundários imprevistos são devidos a uma concentração tóxica do medicamento ou dos seus metabolitos ao nível do local receptor ou de outros órgãos-alvo e se o insucesso do tratamento está ligado a valores anormalmente baixos. Seria útil fornecer, se possível, uma informação quantitativa sobre a relação das concentrações terapêutica/tóxica ao nível do plasma e sobre a sua correlação com as doses administradas.

"C"

3. TENDÊNCIA PARA A ACUMULAÇÃO

a)Observações geraisético

Os glicósidos cardíacos são geralmente caracterizados por uma absorção relativamente lenta e por uma ampla fixação ao nível dos tecidos, bem como por uma semi-vida prolongada com acção de longa duração. É, por conseguinte, importante definir rigorosamente os factores farmacocinéticos e farmacodinâmicos desse tipo;

b)Recomendações

Os limites posológicos devem ser determinados com exactidão para evitar uma acumulação excessiva; seria necessário dispor de dados clínicos e, se possível, farmacocinéticos que justifiquem as doses a administrar, no âmbito do tratamento crónico, com (se for caso disso) ou sem dose(s) de choque, ao paciente para o qual é indicado o uso de tais medicamentos, bem como de dados relativos ao tempo que pode decorrer entre o início da administração e os primeiros sinais de efeito clínico. Por conseguinte, os estudos clínicos iniciais dos efeitos do medicamento devem continuar para além do tempo necessário à obtenção de níveis plasmáticos estáveis; assim, a duração da análise fundamental dependerá da farmacocinética de cada glicósido. Além disso, ao contrário de outros medicamentos de administração prolongada, a eficácia, os efeitos adversos e, nomeadamente, as eventuais provas clínicas de acumulação devem ser estudadas durante um período prolongado; por ocasião de tais estudos, convém recolher informações complementares que permitam eliminar o risco de acumulação. Aquando da análise dos dados, convém tomar em consideração factores clínicos tais como os referidos no n° 4 que são susceptíveis de alterar consideravelmente o comportamento farmacocinético do medicamento.

"D"

4. PROBLEMAS LIGADOS À BIODISPONIBILIDADE

a) Observações gerais

Diferenças relativamente fracas na fórmula farmacêutica podem traduzir-se por variações individuais consideráveis das concentrações ao nível do plasma, devido a diferenças de taxas e graus de absorção dos glicósidos cardíacos, administrados por via oral. Dado o seu espectro terapêutico estreito, estas variações de concentração podem apresentar riscos. Foi nitidamente demonstrado, que este factor tinha uma importância capital para a maioria dos glicósidos car-díacos; na prática clínica, podem-se encontrar todos os graus possíveis de biodisponibilidade que vão desde cerca de 3 % para a uabaína oral até cerca de 90 % no caso da digitoxina. As variações individuais e pessoais da concentração ao nível do plasma aumentam em função da redução da biodisponibilidade. A absorção oral depende das propriedades farmacoquímicas do glicósido e da sua fórmula farmacêutica;

b)RecomendaçõesNo caso de o produto poder ser administrado por injecção intravenosa e por via oral, a percentagem de biodisponibilidade do comprimido, da cápsula ou da solução deve, idealmente ser avaliada por comparação entre os dados farmacocinéticos consecutivos à administração oral e os dados obtidos após administração intravenosa. Deve ser fornecida uma descrição completa dos métodos radioquímicos ou dos outros métodos bioquímicos utilizados aquando desses estudos para a análise das concentrações do medicamento e/ou dos seus metabolitos ao nível do plasma e na urina, e devem ser indicados o grau de exactidão, a sensibilidade e a especificidade do método. Aquando do cálculo da superfície abrangida pela curva (A. U. C. ), será necessário tomar em consideração a fase de distribuição relativamente longa dos glicósidos por extrapolação da fase de eliminação até à assimptota. Nenhuma percentagem de biodisponibilidade inferior a 50 deve ser admitida para qualquer glicósido cardíaco. As variações individuais devem ser definidas e manter-se o mais fracas possível. Para cada glicósido novo, deve ser determinada a velocidade de dissolução in vitro. Qualquer alteração ulterior da fórmula farmacêutica ou do tratamento requer novos estudos sobre a velocidade de dissolução in vitro. Consoante as verificações in vitro e a importância da alteração, será necessário proceder a uma comparação in vivo da velocidade e do grau de absorção da nova fórmula em relação à antiga, com base em estudos de concentração ao nível do plasma, quer em dose única ou em doses múltiplas. É conveniente proceder a estudos de concentração ao nível do plasma no estado estável durante a administração crónica oral (estudos de doses múltiplas). No caso de se demonstrar que uma proporção conhecida e considerável do produto é eliminada sem ser metabolizada na urina, podem ser admitidas análises de urina para os estudos comparativos de biodisponibilidade.

"E"

5. INVESTIGAÇÕES CLÍNICAS E FACTORES QUE INFLUENCIAM A EFICÁCIA E A SEGURANÇA

a) Observações gerais

A eficácia clínica de um glicósido deve ser demonstrada em grupos de pacientes suficientemente importantes, cujos síndromas clínicos constituem a principal indicação para uma utilização de glicósidos cardíacos, por exemplo deficiência do ventrículo esquerdo e fibrilação atrial rápida. A eficácia clínica e a segurança dependem de múltiplos factores individuais e os dados obtidos em relação a voluntários com boa saúde podem não se aplicar na presença de um ou vários desses factores. Se os estudos farmacocinéticos permitem avaliar a influência de factores tais como a idade e a perturbação das funções renais e hepáticas, tal não é o caso dos factores que influenciam a farmacodinâmica, como a hipocaliémia e a disfunção tirodiana;

b)Recomendações

É importante avaliar integralmente os efeitos, importantes do ponto de vista clínico, do glicósido aplicado a pacientes que sofrem de fribilação atrial e calcular as concentrações ao nível do plasma. Apesar de ser mais difícil, também é altamente conveniente e pode mesmo revelar-se essencial dispor de dados quantitativos sobre o funcionamento cardíaco (isto é, índice cardíaco) de pelo menos alguns pacientes que sofram de deficiências cardíacas e manifestem um ritmo regular do sinus aórtico, aos quais sejam administrados glicósidos cardíacos, para obter um efeito inotrópico positivo ou evitar as taquiarritmias. No caso de estarem disponíveis, devem ser registados os dados relativos à concentração ao nível do plasma. No que diz respeito aos novos medicamentos, é necessário estabelecer se existe uma correlação entre as concentrações ao nível do plasma e o aparecimento de efeitos indesejáveis. Devem controlar-se cuidadosamente as reacções adversas susceptíveis de se produzirem durante estes estudos; apesar de a maior parte das reacções adversas aos glicósidos cardíacos constituirem sintomas de uma dosagem excessiva, devem descrever-se com exactidão tanto as reacções extracardíacas como as reacções cardíacas adversas eventuais (arritmias). O número de pacientes abrangidos por estes estudos não deve necessariamente ser elevado, mas as investigações devem ser concebidas, executadas e registadas com cuidado. Os estudos clínicos incidirão de preferência sobre pacientes que não manifestem os factores de complicação mencionados acima [ponto 5, alínea a)], mas não serão excluídos per se os dados obtidos em pacientes que os manifestem.

"F"

6. DIFICULDADES LIGADAS ÀS RECOMENDAÇÕES EM MATÉRIA DE POSOLOGIA

As recomendações relativas à posologia (incluindo as doses de choque) devem basear-se em elementos farmacocinéticos seguros. Se tiverem de ser administradas doses que se afastam do normal, é conveniente basear-se em observações feitas no âmbito de síndromas clínicos adequados, tais como fibrilação atrial rápida, funcionamento anormal dos rins, do fígado ou da tiróide, cirurgia cardíaca e cardioversão. Qualquer afirmação específica relativa à segurança ou eficácia em determinadas situações clínicas deve basear-se em estudos farmacocinéticos e farmacodinâmicos adequados.

"G"

7. RECOMENDAÇÕES RELATIVAS AO MODO DE EMPREGO E À LITERATURA INCLUSA

a) Recomendações posológicas

Em todos os casos, devem ser fornecidas indicações no que diz respeito às doses a administrar às crianças, aos pacientes idosos e a outros grupos que requeiram regimes especiais. Um grande número de factores farmacocinéticos e farmacodinâmicos, intrínsecos e extrínsecos, pode influenciar o efeito terapêutico positivo dos glicósidos cardíacos e a maior parte desses factores dizem respeito a situações clínicas graves; é, por conseguinte, importante que sejam formuladas recomendações em matéria de doses (alterações da dose, da frequência de administração e de outras medidas terapêuticas), baseadas ou não em dados clínicos, tendo em conta os seguintes elementos:

- diminuição da função renal,

- deficiência hepática,

- hipotiróide e hipertiróide,

- idade. Nas seguintes circunstâncias, devem ser incluídas advertências adequadas no que diz respeito à utilização dos glicósidos cardíacos:

- hipocaliémia,

- hipercalcémia,

- hipomagnesémia,

- cardioversão,

- cirurgia cardíaca;

b)InteracçõesNo caso de se verificar a possibilidade de se produzirem interacções e que estas podem ter uma importância do ponto de vista clínico, é conveniente estudá-las pormenorizadamente e mencioná-las na literatura inclusa;

c)Precauções

Devem ser fornecidas todas as informações disponíveis relativas às medidas terapêuticas a prever em caso de dosagem excessiva acidental ou de (auto) envenenamento voluntário.

"H"

8. ASSOCIAÇÕES FIXAS

Dado o espectro terapêutico extremamente estreito dos glicósidos cardíacos e a necessidade de efectuar um doseamento individual exacto, as associações fixas de glicósidos cardíacos e de outros produtos farmacêuticos não serão provavelmente conformes às normas adoptadas no âmbito das normas e protocolos (ver as notas explicativas sobre as associações medicamentosas especializadas).

ANEXO IV

EXAME CLÍNICO DOS CONTRACEPTIVOS ORAIS

"A"

1. GENERALIDADES

As presentes notas explicativas devem ser lidas à luz das normas e protocolos (Directiva 75/318/CEE), bem como da Directiva 65/65/CEE (1) que se destina unicamente a ajudar os requerentes a interpretar estes documentos no que diz respeito aos problemas clínicos específicos colocados pelo estabelecimento da inocuidade e da eficácia dos contraceptivos orais. As presentes notas foram redigidas tendo em vista, essencialmente, os contraceptivos que exercem uma acção hormonal e que são administrados à mulher por via oral. É evidente que para os outros contraceptivos sujeitos à legislação relativa aos medicamentos, os métodos de investigação necessários à avaliação da eficácia e da inocuidade serão análogos sem serem necessariamente idênticos. Qualquer preparado contraceptivo composto por, pelo menos, dois elementos deve, igualmente, ser analisado a fim de elucidar os pontos enumerados nas notas explicativas sobre as associações medicamentosas especializadas; trata-se, pois, de determinar as propriedades dos diferentes componentes e a sua contribuição para o efeito total. Quando um novo produto contraceptivo puder ser considerado como uma alteração de um contraceptivo já reconhecido como eficaz e seguro (em especial quando apenas se tratar de uma pequena alteração de dosagem ou da substituição de um estrogéneo por outro estrogéneo admitido), os ensaios podem ser simplificados desde que a base teórica da nova fórmula possa ser considerada correcta.

"B"

2. ENSAIOS CLÍNICOS E FARMACOLÓGICOS

Os ensaios clínicos e farmacológicos efectuados sobre um anticonceptivo oral (e, no caso de uma associação especializada, igualmente sobre os seus componentes) têm todas as possibilidades de ser conformes às condições previstas na terceira parte das normas e protocolos, Capítulo II A, n 1 a 4, se tiverem como objecto fornecer dados sobre:

a) A acção ou as acções farmacológicas que produzem o efeito contraceptivo na mulher;

b)Os outros efeitos farmacológicos sobre o sistema e o processo de reprodução, incluindo os efeitos sobre a actividade do hipotálamo e pituitária, sobre as secreções endócrinas ováricas, sobre a ovulação, sobre a histologia e a actividade bioquímica do endométrio, sobre a mucosa cervical e sobre a citologia e as secreções vaginais. Os efeitos sobre a função tubária, que, actualmente, não podem ser estudados na mulher, podem sê-lo nos animais;

c)O grau de actividade progestogénea, estrogénea androgénea, corticosteróide e outras acções hormonais ou anti-hormonais do produto e dos seus componentes na mulher. O estudo quantitativo de alguns destes efeitos (em especial da androgenia) no decurso da fase clínica e farmacológica pode ser difícil, mas podem igualmente tirar-se conclusões sobre estes pontos dos estudos efectuados sobre animais e dos efeitos secundários que se manifestam durante as investigações sobre a eficácia;

d)A natureza e a actividade hormonal dos metabolitos principais;

e)As eventuais interacções entre medicamentos que sejam de natureza a afectar a eficácia do produto;

f)Os efeitos nocivos susceptíveis de serem detectados relativamente aos produtos deste mesmo tipo numa população limitada, nomeadamente os efeitos sobre a função hepática, a actividade da adrenalina, o metabolismo dos lípidos e dos hidratos de carbono, a tiróide e os mecanismos hemostáticos.

"C"

3. EXAMES CLÍNICOS DA EFICÁCIA E DA INOCUIDADE

Os estudos relativos a um contraceptivo oral têm todas as possibilidades de ser conformes às condições previstas na terceira parte das normas e protocolos, Capítulo II B, se respeitarem os seguintes princípios:

a) População submetida ao ensaio

A população estudada deve ser sensivelmente comparável à do ou dos países onde se prevê introduzir o produto. É importante ter em conta que, por exemplo, os hábitos alimentares, as doenças endémicas, o peso corporal e o analfabetismo podem afectar substancialmente os resultados obtidos por um dado método contraceptivo;

b)Âmbito dos ensaios

As investigações clínicas serão bastante alargadas, de modo a permitir uma estimativa fiável da eficácia (segundo o índice Pearl e o método dos quadros de mortalidade) e da frequência das reacções indesejáveis. Na prática, considera-se que, para um produto contraceptivo inteiramente novo (por exemplo, um produto que contenha um novo progestagéneo), é necessário estudar cerca de 20 000 ciclos de tratamento. Quando as investigações dizem respeito à alteração de um produto existente, podem por vezes tirar-se conclusões válidas de dados mais limitados. Dado que o efeito do produto e a regularidade da sua tomada podem alterar-se em caso de utilização prolongada, uma parte importante da população total estudada deve ter utilizado o contraceptivo durante um período de, pelo menos, doze meses, ou seja, um quarto dos dados totais disponíveis deve aplicar-se a uma utilização prolongada. Ainda que qualquer estudo em grande escala de um contraceptivo oral deva, em princípio, ser conduzido simultaneamente em vários centros, apenas os dados emanados dos centros que adquiriram uma vasta experiência em matéria de administração do produto devem ser incluídos na análise total;

c)Estudos sobre os critérios de admissão aos ensaios

A anamnese e o exame clínico no momento da admissão aos ensaios devem fornecer informações pormenorizadas sobre todos os factores de risco, as contra-indicações relativas ou outros elementos que possam ter importância para a avaliação da eficácia e dos eventuais efeitos nocivos, por exemplo:

- a idade,

- a obesidade,

- o tabaco,

- o alcoolismo,

- as doenças cardiovasculares,

- as perturbações ou sintomas psíquicos,

- a enxaqueca,

- as perturbações endócrinas e metabólicas,

- a epilepsia,

- a anemia,

- as perturbações do sistema hemostático,

- as perturbações renais,

- as perturbações hepáticas,

- os tumores. A anamnese de ordem obstétrica, ginecológica e anticoncepcional deve ser conhecida e a administração recente ou concomitante de medicamentos será anotada. Os dados relativos a alguns dos elementos referidos podem conduzir à exclusão de determinados indivíduos dos ensaios;

d)Registo dos dados

Recomenda-se, para os estudos relativos a contraceptivos, o registo dos dados respeitantes a cada paciente num formulário-tipo, como o recomendado pela Organização Mundial de Saúde. Os indivíduos submetidos ao ensaio serão examinados a intervalos não superiores a três meses. Todos os indivíduos que participam nestes estudos serão submetidos a uma consulta ginecológica periódica que inclui o exame da mucosa cervical, dos seios, do peso e da tensão arterial, um teste da glicosúria e um relatório pormenorizado sobre o ciclo menstrual e sobre as eventuais reacções indesejáveis. As doenças concomitantes, os fenómenos indesejáveis verificados pela paciente, bem como qualquer alteração da líbido, serão registados. Serão efectuados, num subgrupo, exames de laboratório pormenorizados com vista a detectar qualquer alteração do endométrio, da função hepática, do metabolismo dos lípidos, dos parâmetros hematológicos, do espectro proteinico, dos electrólitos do soro, da composição das urinas, da actividade da adrenalina, do metabolismo dos hidratos de carbono e de qualquer parâmetro que pudesse ter sido afectado de acordo com as previsões baseadas nas observações de ordem farmacológica e toxicológica. Se se detectarem anomalias notáveis, a paciente será submetida a exames clínicos e os resultados serão registados, quer o indivíduo continue ou não a participar nos ensaios. Todas as pacientes admitidas aos ensaios apesar da existência, no momento da admissão, de determinados factores de risco ou de perturbações funcionais serão submetidas a um exame regular destes pontos no decurso do ensaio. Em caso de fracasso da contracepção, serão registados dados relativos à gravidez e ao estado do recém-nascido ou do embrião e avaliada a possibilidade de erro por parte da paciente. Quando um indivíduo interrompe os ensaios, as razões de tal interrupção serão anotadas e o indivíduo será, se possível, acompanhado, a fim de determinar a data do reaparecimento das regras, o regresso da fertilidade e qualquer efeito eventual sobre a gravidez. Acompanhamento:

Todas as pacientes cujas funções metabólicas acusarem variações sensíveis devem ser acompanhadas para determinar se e, na afirmativa, em que momento após o fim do período de ensaio o seu estado volta a ser normal;

e)Análise dos dados

i) Generalidades

Serão apresentados, para o programa de investigação global e para os vários estudos, dados relativos à eficácia, ao controlo do ciclo, às reacções indesejáveis e às observações de laboratório; tais dados serão, igualmente, analisados para se tentar estabelecer uma correlação com os factores passíveis de afectar os resultados.

ii) EficáciaCaso ocorram casos de gravidez durante o período estudado, será apresentada uma análise pormenorizada de cada caso.

iii) Controlo do ciclo

Os dados relativos ao controlo do ciclo serão registados e apresentados de modo a evidenciar a existência e a gravidade das irregularidades menstruais, das perdas, das hemorragias e da amenorreia, a fim de mostrar qualquer variação destes fenómenos entre indivíduos ou no tempo. É útil indicar se estes fenómenos são considerados aceitáveis pelas interessadas e pelos examinadores.

iv) Observações de laboratório

As anomalias observadas em laboratório serão analisadas, nomeadamente para determinar as eventuais correlações com as observações clínicas feitas nos indivíduos estudados;

f)Eficácia e inocuidade absolutas e relativas

Um contraceptivo oral é considerado eficaz se o grau de eficácia contraceptiva obtida aquando da utilização do produto, em condições naturais, por uma população normal não for inferior ao geralmente obtido com outros métodos contraceptivos correntemente utilizados. Pode ser admitido um grau de eficácia ligeiramente inferior, se for compensado por vantagens de inocuidade e de tolerância e desde que os riscos de fracasso da contracepção possam ser quantificados e sejam claramente explicados nos folhetos postos à disposição das utilizadoras. Um contraceptivo oral é considerado como não nocivo se os seus efeitos indesejáveis não forem mais marcados ou mais prolongados que os dos contraceptivos orais correntemente utilizados e se não provocar nem perturbação contínua do ciclo menstrual em caso de utilização prolongada nem alteração persistente após a interrupção do período de ensaio;

g)Estudos posteriores à colocação no mercado

Ainda que as Directivas 65/65/CEE e 75/318/CEE não imponham a realização de estudos após a comercialização, aconselha-se vivamente aos requerentes que desejem colocar no mercado contraceptivos de um novo tipo que considerem a possibilidade de prosseguir os ensaios e os controlos clínicos a longo prazo após a introdução dos produtos em questão; tal procedimento facilitaria em larga medida a avaliação das declarações relativas a eventuais reacções indesejáveis.

(1)JO n° 22 de 9. 2. 1965, p. 369/65.

ANEXO V

INFORMAÇÃO DAS UTILIZADORAS SOBRE CONTRACEPTIVOS ORAIS

"A"

1. INFORMAÇÕES GERAIS

A presente nota tem por objecto fornecer informações sobre contraceptivos orais que deveriam ser dadas à utilizadora desses produtos, por exemplo na literatura inclusa (artigo 6 da Directiva 75//319/CEE). Convém assinalar os seguintes pontos:

a) Dado que a presente nota se destina exclusivamente à mulher que utiliza o produto, é de carácter selectivo e redigido numa linguagem não técnica. Se a literatura de acompanhamento se dirigir igualmente ao médico e ao farmacêutico deve ser consideravelmente mais exacta; neste caso é conveniente separar essa informação técnica da informação destinada à utilizadora;

b)A presente nota é elaborada de acordo com os conhecimentos actuais e diz respeito a contraceptivos orais que contêm progestagéneos e estrogéneos utilizados para inibir a ovulação. Em relação a contraceptivos de outro tipo será eventualmente necessária uma adaptação do texto;

c)A presente nota representa apenas uma exigência geral. Em determinadas situações convém fornecer eventualmente informações mais pormenorizadas ou mais amplas ou omitir pontos não pertinentes, no contexto nacional;

d)O texto deve apresentar-se de forma a ser de fácil compreensão para a utilizadora média;

e)A ordem a adoptar para o fornecimento das informações não terá necessariamente que corresponder à das notas de orientação.

"B"

2. NATUREZA DO PRODUTO

A natureza do produto e a sua utilização deveriam ser indicadas. Isto é, há que chamar a atenção para o facto de o mesmo produto poder ser simultaneamente utilizado como contraceptivo oral e no tratamento ginecológico.

"C"

3. CONSULTA DO MÉDICO

Este ponto deveria incluir uma indicação do seguinte tipo:

«'a) Consulte o seu médico antes de tomar este preparado, só o médico lhe poderá dizer se este será conveniente para o seu caso; consulte igualmente o seu médico antes de mudar de tipo de contraceptivo oral.

b)Em determinadas condições não é aconselhável utilizar contraceptivos orais. É especialmente importante indicar ao seu médico se teve alguma das seguintes doenças:

- coágulos de sangue nas pernas e pulmões,

- apoplexias, ataques cardíacos ou anginas de peito,

- cancro ou tumor de carácter conhecido ou suspeito,

- hemorragia vaginal anormal cuja causa se desconheça,

- icterícia. Deve indicar igualmente ao seu médico se houver a possibilidade de estar grávida;

c)Em determinados casos o médico quererá tomar precauções especiais ou aconselhar-lhe a utilização de um determinado tipo de contracepção. Certifique-se de que o médico está informado sobre algumas doenças que tenha tido anteriormente:

- perturbações a nível dos seios, corrimento,

- diabetes,

- hipertensão,

- elevado teor de lípidos no sangue,

- enxaquecas,

- doenças cardíacas,

- doenças renais,

- epilepsia,

- surdez,

- depressão nervosa,

- fibroma do útero,

- afeccão da vesícula biliar. Informe igualmente o seu médico sobre um eventual consumo de tabaco (os grandes fumadores correm riscos no plano dos efeitos secundários) e acerca de eventuais medicamentos de uso episódico, nomeadamente analgésicos».

"D"

4. MODO DE EMPREGO

Este ponto deveria incluir os seguintes elementos:

a) Informações:

- dia do início do tratamento,

- altura do dia em que se deve tomar o medicamento,

- duração da ingestão para cada ciclo,

- ordem a seguir durante a ingestão dos comprimidos (caso estejam acondicionados segundo uma ordem especial),

- dia do início do segundo ciclo de tratamento e dos ciclos posteriores;

b)Indicação exacta sobre as medidas a tomar pela utilizadora no caso de:

- esquecimento de tomar um ou mais comprimidos,

- ausência de hemorragia por supressão («'withdrawal bleeding»);

c)Indicação dos factores que poderiam pôr em causa a fiabilidade do preparado. Estes factores podem variar de acordo com a natureza e a dosagem do produto, podendo, no entanto, englobar o primeiro ciclo de tratamento (nomeadamente no caso de se ter utilizado anteriormente um preparado de doses elevadas), a utilização simultânea de determinados medicamentos e o aparecimento de vómitos ou de fortes diarreias.

"E"

5. INFORMAÇÕES E INDICAÇÕES DE CARÁCTER GERAL

a) O grau de fiabilidade do preparado deverá ser indicado em termos gerais;

b)Aquando da consulta de um médico ou cirurgião por qualquer razão, a utilizadora deverá informá-lo de que utiliza contraceptivos orais, dado que este factor pode ter repercussões sobre o diagnóstico ou o tratamento;

c)A utilizadora deverá consultar novamente o médico que prescreveu o produto, devendo submeter-se a exames regulares nos seguintes casos:

- se constatar durante a utilização sintomas inquietantes,

- se tiver a mínima suspeita de uma gravidez,

- antes de retomar o tratamento após interrupção,

- antes de retomar o tratamento após uma gravidez ou durante o período de lactaçãod) A utilizadora deverá ser informada sobre as consequências de uma interrupção do tratamento (por exemplo, na altura do aparecimento da menstruação seguinte e reaparecimento da fertilidade) e dever-se-á aconselhá-la a consultar novamente o médico no caso de nesse momento de se verificar qualquer anomalia;

e)Uma mulher que queira engravidar deverá adiar esta intenção durante três meses após interrupção da pílula, de modo a permitir que a função reprodutiva retome integralmento o seu equilíbrio inicial.

"F"

6. EFEITOS SECUNDÁRIOS

a) Os efeitos secundários que surgem correntemente deverão ser enumerados acompanhados de algumas indicações sobre a questão de serem ou não comuns no início do tratamento. Os efeitos em questão deveriam incluir os sintomas gastrointestinais, ligeiras dores de cabeça, sensação de mal-estar ou inchaço dos seios, aumento do peso, cloasma (manchas de gravidez) e ligeira depressão. Os efeitos do ciclo menstrual deverão ser descritos em termos adaptados ao produto em questão;

b)Dever-se-á mencionar a existência de reacções secundárias menos comuns mas graves, nomeadamente a trombose e a colestase, bem como sinais premonitórios que justifiquem a consulta imediata de um médico, tal como:

- hemorragia do mamilo e formação de nódulos,

- acentuada modificação da estrutura do período menstrual,

- secreção vaginal acentuada,

- vertigens, mal-estar,

- icterícia,

- súbito enfraquecimento da vista,

- dores súbitas no peito ou abdómen,

- dores nas pernas ou inchaço,

- dores de cabeça ou enxaqueca grave,

- qualquer outro sintoma alarmante.

ANEXO VI

FICHA TÉCNICA RELATIVA AOS MEDICAMENTOS ANTIMICROBIANOS

"A"

1. GENERALIDADES

Tendo em conta a extensa gama de produtos antimicrobianos disponíveis e a complexidade da informação que se torna necessária, relativamente a cada um deles, se se quiser escolher e utilizar da melhor forma o produto mais adequado a um caso determinado, é desejável normalizar em certa medida a apresentação da informação técnica relativa a este tipo de produtos. O presente documento não tem por objectivo substituir ou alterar qualquer directiva, seja nacional ou internacional, que exista ou possa existir em matéria de apresentação de «'fichas técnicas» ou «'modo de emprego», mas limita-se a sugerir os aspectos para os quais convém chamar a atenção aquando da redacção de documentos deste tipo para medicamentos antimicrobianos e para a melhor forma de redigir a informação. Estas notas informativas são válidas para todos os medicamentos, qualquer que seja o modo de administração ou a forma farmacêutica. Na apresentação da informação acerca de um medicamento antimicrobiano, as comparações com outros agentes antimicrobianos, os quais devem ser referidos através da sua designação genérica, só se justificam quando constituirem um elemento indispensável à compreensão da utilização adequada do produto. Tendo em conta as possíveis alterações da resistência dos microrganismos, as fichas técnicas relativas aos agentes antimicrobianos devem ser datadas e, se for caso disso, revistas.

"B"

2. APRESENTAÇÃO GERAL

O texto deve compreender os seguintes capítulos, classificados e intitulados nos termos da alínea a) do artigo 4 da Directiva 65/65/CEE:

- composição,

- microbiologia,

- farmacocinética,

- indicações,

- contra-indicações,

- utilização durante a gravidez,

- utilização durante o período de aleitamento,

- advertências,

- precauções,

- interacções,

- posologia e outras indicações relativas ao modo de emprego,

- toxicologia no homem e tratamento em caso de absorção de doses excessivas,

- conservação e estabilidade,

- acondicionamento. Nem todos os capítulos deste documento se aplicam estritamente a todos os tipos e a todas as apresentações de agentes antimicrobianos. Para certos medicamentos administrados por via oral, fracamente absorvidos, será suficiente, por exemplo, mencionar este aspecto em vez de entrar em pormenores de farmacocinética, ainda que seja necessário especificar que a absorção deste tipo de medicamento é fortemente acrescida em caso de deterioração da pele ou da mucosa intestinal. Os capítulos seguintes dizem respeito mais especialmente aos agentes antimicrobianos:

a) Microbiologia

A classificação, a natureza e o modo de acção do medicamento devem ser indicados, bem como os grupos de microrganismos sensíveis ao medicamento. Estes dados devem ser apoiados por ensaios em estirpes múltiplas não aparentadas - e recentemente isoladas no plano epidemiológico- com espécies sobre as quais o medicamento é suposto agir. Deve ser feita uma menção especial a microorganismos especialmente sensíveis ou insensíveis ao medicamento, sobretudo quando o fenómeno for inesperado dada a natureza deste último. O texto deve indicar em que medida, a que ritmo e em que condições a resistência pode ser produzida. Devem ser referidas as possibilidades de resistência cruzada a outros agentes antimicrobianos. Se possível, devem ser indicados os limites críticos de resistência. Se forem incluídos dados MIC (Minimum Inhibitory Concentration), estes, para serem significativos, devem cumprir as seguintes normas:

- os microrganismos devem ser enumerados por grupos apresentados sob forma de quadro na ordem crescente dos valores MIC,

- devem ser dadas algumas especificações relativamente aos métodos microbiológicos utilizados para a determinação dos valores MIC, por exemplo, a dimensão do inóculo, a origem dos organismos e o número de estirpes testadas, o meio e da data de realização do estudo,

- se a diferença entre os valores MIC e MBC (Minimum Bacteriological Concentration) for extremamente pequena ou extremamente grande, é necessário referir este facto. Quando, no decorrer da utilização terapêutica, se atingirem concentrações bactericidas in vitro, tal facto pode ser referido desde que apresente interesse do ponto de vista clínico; devem ser especificados os microrganismos em questão e as condições em que as concentrações são atingidas. Se for verificado um grau importante de sinergismo ou de antagonismo relativamente a outros medicamentos antimicrobianos, é necessário referir tal facto; b)Farmacocinética

É aconselhável agrupar as informações relativas à farmacocinética no homem nos números respeitantes à absorção, distribuição, biotransformação e excreção.

i) Biodisponibilidade e absorção

Deve indicar-se a biodisponibilidade do medicamento activo. Devem ser enumerados os factores que exerçam um efeito importante sobre o grau e taxa de absorção.

ii) Distribuição e concentração ao nível do plasma

Para os medicamentos antimicrobianos, devem dar-se, acerca da distribuição, indicações que apresentem interesse do ponto de vista clínico. Os pontos seguintes são especialmente importantes:

- média das concentrações máximas e mínimas no soro e no plasma após administração de forma adequada, com indicação da dose administrada, da posologia e dos prazos em que é atingida uma concentração máxima. Quando a variação individual da concentração do medicamento for importante, deve referir-se tal facto,

- meia-vida no plasma,

- penetração noutros fluidos orgânicos, na medida em que este aspecto apresente inte-resse para as indicações e/ou toxicidade,

- quando o medicamento penetrar de uma forma intracelular, deve indicar-se tal facto,

- quando a distribuição for essencialmente extracelular, basta indicar a concentração livre no plasma,

- na medida em que apresente interesse no plano terapêutico, devem enumerar-se os órgãos ou tecidos em que o medicamento penetre mal (por exemplo, olhos, próstata, SNC),

- quando os estudos efectuados em animais demonstrarem que o medicamento se acumula mais especialmente em certos órgãos ou tecidos e se este facto apresentar interesse no plano clínico, tal deve ser indicado.

iii) Biotransformação

O esquema da biotransformação deve ser indicado; para os medicamentos antimicrobianos é especialmente importante a inclusão de dados disponíveis acerca dos metabolitos que exerçam uma acção antimicrobiana ou tóxica pertinente.

iv) Excreção

Deve indicar-se o esquema de excreção do medicamento e dos seus principais metabolitos. A excreção na urina, bílis e fezes deve ser indicada em percentagem da dose total administrada e, quando tal facto apresentar interesse do ponto de vista clínico, devem ser enumeradas as concentrações que podem ser atingidas. Deve referir-se a excreção na saliva quando tal facto apresentar interesse no plano das indicações;

c)Indicações

É necessário especificar claramente que o medicamento apenas é indicado para doenças causadas por microrganismos sensíveis ao medicamento. Mas, mesmo neste domínio, é desejável limitar as indicações relativas a um novo medicamento antimicrobiano para salvaguardar a sua utilidade durante um período tão longo quanto possível. É admissível um resumo dos órgãos e tecidos atingidos por infecções microbianas que podem ser tratados de forma eficaz pelo medicamento. Não é desejável especificar as doenças, excepto se a utilidade clínica de um medicamento apenas puder ser definida relativamente a uma doença em especial, ou quando for necessário sublinhar que o medicamento não convém para o tratamento de um caso especial. Quando forem enumeradas indicações profilácticas, é conveniente referir, em termos gerais ou especificos, as doenças a que se referem, na condição de que o valor do medicamento para esta finalidade tenha sido suficientemente demonstrado. Os domínios gerais de indicação (por exemplo «'infecções cirúrgicas», «'infecções pediátricas» são inadmissíveis. Se, em certos casos, for mais conveniente uma outra forma de administração, deve referir-se tal facto;

d)Utilização em período de aleitamento

Convém assinalar se o medicamento é excretado no leite e se apresenta risco de sensibilização do lactante;

e)Advertências

Devem ser enumerados os outros medicamentos susceptíveis de provocar uma hipersensibilidade cruzada e/ou uma resistência cruzada. Deve ser referida, caso apresente interesse, a possibilidade de sobre-infecção pelos microrganismos não sensíveis;

f)Posologia e outras indicações relativas ao modo de emprego

Devem ser enumeradas as doses habitualmente administradas nos diferentes casos clínicos para os quais o medicamento tem utilidade e que podem variar consideravelmente. É necessário especificar se a adaptação da posologia é necessária em caso de insuficiência renal ou em presença de outras doenças concomitantes e se o medicamento pode ser administrado durante os primeiros anos de vida ou a pessoas muito idosas. Se o medicamento puder ser administrado a crianças, recém-nascidos e prematuros, a dose destinada a crianças de menos de três anos deve ser indicada em quantidades diárías por quilo ou m². Para crianças mais crescidas e para adultos, pode ser indicada a dose total. Se for caso disso, deve ser indicada uma posologia especial para pessoas idosas, sobretudo quando a deterioração das funções renais a tornar necessária. As doses máximas totais que podem ser administradas sem perigo durante o período do tratamento devem ser enumeradas sempre que forem conhecidas. Deve ser especificada a compatibilidade com as perfusões quando o medicamento for susceptível de ser administrado desta forma.

ANEXO VII

EXIGÊNCIAS EM MATÉRIA DE ENSAIOS CLÍNICOS DE MEDICAMENTOS PARA UTILIZAÇÃO A LONGO PRAZO

INTRODUÇÃOAs exigências gerais relativas aos ensaios clínicos encontram-se na parte 3 da Directiva 75/318/CEE. As presentes notas explicativas informam sobre os ensaios clínicos susceptíveis de serem pedidos para as utilizações de grande duração. A planificação e a concepção dos estudos de pré-comercialização a longo prazo deveriam ter em conta os problemas específicos colocados por cada tipo de medicamento ou de doença. As recomendações que se seguem têm um carácter geral e não excluem de modo algum as recomendações específicas relativas a categorias terapêuticas especiais. "A"

1. DEFINIÇÃO DE UTILIZAÇÃO A LONGO PRAZO

a) O comité das especialidades farmacêuticas define a partir de agora a utilização a longo prazo na sua nota explicativa relativa aos poderes cancerígenos, como sendo aquela «'em que o medicamento é susceptível de ser administrado regularmente durante um período de vida substancial, continuamente durante um período mínimo de seis meses ou frequentemente de modo intermitente, de modo que a exposição total seja a mesma»;

b)É por esta razão que a terapêutica medicamentosa pode ser subdividida do seguinte modo:

i) ocasional, por exemplo, a utilização não frequente de um analgésico para uma dor de dentes ou de cabeça ocasionais, a prescrição não repetitiva de um antibiótico, ou o recurso a um gás anestésico. Não se trata de uma utilização a longo prazo.

ii) a utilização intermitente, por exemplo um antibiótico prescrito de modo regular em caso de bronquite crónica, ou a utilização regular de um analgésico para a dismenorreia.

iii) a utilização prolongada por exemplo, o tratamento da epilepsia, da hipertensão, da artrite reumática ou de uma deficiência cardíaca.

iv) a utilização durante toda a vida

As categorias iii) e iv) são consideradas como correspondendo a uma utilização a longo prazo e serão utilizadas em relação a qualquer medicamento que a prática médica corrente faça incluir numa delas, seja qual for a recomendação especial do respectivo fabricante. O facto de saber se ii) constitui uma utilização a longo prazo no sentido das presentes notas explicativas dependerá das circunstâncias especiais de cada caso, nomeadamente da natureza da perturbação, mas também dos riscos tomados em consideração e da novidade do produto. Os exemplos citados revestem-se de carácter ilustrativo e não constituem um inventário exaustivo.

"B"

2. ESTUDO DA EFICÁCIA NOS ESTUDOS A LONGO PRAZO

a) A necessidade de uma prova de eficácia a longo prazo supõe, regra geral, que a eficácia da utilização a curto prazo foi estabelecida para cada utilização proposta por estudos judiciosamente controlados, acompanhados da formulação e da posologia propostas. Convém também demonstrar que a eficácia persiste durante a utilização a longo prazo ou em caso de utilização descontínua repetida;

b)Quando existem critérios de eficácia objectivos e pertinentes, estes serão utilizados de preferência a critérios subjectivos;

c)A definição dos pacientes expostos aos ensaios será efectuada com precisão a nível do estabelecimento do diagnóstico e da existência de factores de risco, sendo estes pacientes tão representativos quanto possível da população a quem o medicamento será administrado posteriormente. Será reservado, em especial, um lugar judicioso aos grupos etários extremos (idosos e crianças). Do ponto de vista da eficácia em geral, a pertinência de cada utilização proposta deverá decorrer de estudos correctamente controlados, cada um referente a um número adequado de pacientes comparáveis com um objectivo de validade científica, entendendo-se que os pontos terminais que devem servir de critérios de eficácia serão adequados e definidos com precisão. A amostra será numericamente suficiente para evidenciar diferenças significativas adequadas. Se os medicamentos-testemunho acusam diferenças não significativas, será preciso demonstrar, pelo cálculo da potência ou dos intervalos de confiança, que a sensibilidade do ensaio foi suficiente para pôr em evidência a existência de diferenças pertinentes. Normalmente, deveriam ser feitos ensaios por controlo aleatório, sabendo-se que o placebo será utilizado logo que a situação seja propícia. Outros tipos de estudo podem constituir uma prova suplementar de eficácia, na condição de serem concebidos e executados com cuidado. A duração dos estudos poderá variar em função da finalidade dos ensaios e da natureza do medicamento. Deverá bastar tomar em consideração os seguintes elementos:

variações espontâneas durante a doença, efeitos eventuais do medicamento na evolução da doença e alterações de tolerância susceptíveis de se produzirem. Se houver razões para crer que as variações ao longo do ano têm influência na evolução da doença ou na resposta ao tratamento terapêutico, é conveniente ter em conta esse facto, na organização dos ensaios e na interpretação dos resultados. A avaliação dos resultados incluirá sempre, pelo menos, uma análise de todos os pacientes admitidos ao tratamento bem como de grupos de controlo, incluindo todas as desistências, seja qual for a razão. Na medida do possível, anotar-se-ão as razões invocadas pelos pacientes para não terminarem o período abrangido pelo estudo. É indispensável proceder a uma descrição pormenorizada de todos os factos críticos, mesmo os que se verificaram após a intervenção do tratamento terapêutico;

d)Desde que a eficácia tenha sido estabelecida através de estudos a curto prazo enquanto que os níveis de dose eram superiores aos níveis propostos nos estudos e longo prazo, a prova da eficácia deverá ser baseada no estudo de uma amostra adequada de pacientes que administraram a dose real ou o conjunto proposto de doses.

"C"

3. ESTUDO DA SEGURANÇA NAS INVESTIGAÇÕES A LONGO PRAZO

a) Tal como para os medicamentos de curta duração de utilização, convém que a prova seja fornecida por um número suficiente de pacientes que tenham sido vigiados, de modo a poderem excluir-se reacções desfavoráveis frequentes e graves e a definir a frequência de compilações mais benignas. As afirmações que demonstram uma frequência relativamente fraca de reacções desfavoráveis deverão ser apoiadas por estudos comparativos. A experiência clínica global, regra geral, incluirá dados relativos, a um importante grupo representativo de pacientes (por exemplo 100) que tenham tomado o medicamento durante, pelo menos, doze meses, independentemente das respectivas indicações. Em alguns casos, o requerente está em posição de provar que procedeu a trabalhos de investigação num número mais importante de pacientes (200-300) durante um período inferior (seis meses). Esta particularidade pode revelar-se importante, nomeadamente quando se trata de medicamentos utilizados de modo intermitente. Quando a única indicação do medicamento diz respeito a uma doença grave, pode admitir-se um número de pacientes mais restrito. Estes pacientes deverão ser objecto de um controlo integral das reacções desfavoráveis eventuais nos planos clínico, bioquímico e hematológico. Além disso, será útil conhecer os efeitos de certos medicamentos no sistema imunitário. As exigências precisas deverão necessariamente variar em função da natureza do medicamento e da doença, bem como dos efeitos desfavoráveis conhecidos dos produtos em causa. Bem entendido, este grupo totalmente controlado só incluirá, em princípio, uma parte da experiência clínica total ligada à utilização a longo prazo. Os dados relativos aos pacientes individuais a quem o medicamento foi administrado durante períodos prolongados deverão ser fornecidos se estiverem disponíveis;

b)Os aspectos científicos que se seguem merecem também ser analisados relativamente a qualquer medicamento que tenha sido objecto de uma proposta de utilização a longo prazo.

i) Nenhum estudo de pré-comercialização está em posição de fornecer um leque completo de reacções desfavoráveis a longo prazo e os fabricantes são desde já convidados a assumir o controlo adequado de pós-comercialização.

ii) Será conveniente demonstrar, por um lado, que o medicamento se acumula quando o calendário da posologia proposto é respeitado e, por outro, que este calendário é fiável e adequado. Estes elementos de prova deverão ser reforçados por uma demonstração clínica da segurança do medicamento.

iii) No contexto de uma utilização a longo prazo existe, bem entendido, uma maior probabilidade de se ver utilizar outros medicamentos concorrentes, o que obriga a uma atenção muito especial ao problema da interacção dos medicamentos.

iv) Quando se podem produzir reacções desfavoráveis devido a um fenómeno relacionado com a época do ano, por exemplo a fotossensibilidade, deve ser demonstrado de modo adequado que as exigências de segurança são preenchidas. Quando as reacções desfavoráveis podem afectar categorias particulares de pacientes (por exemplo, idosos, crianças) susceptíveis de utilizarem o medicamento, deverá ser demonstrado que a segurança destes pacientes está garantida.

v) Quando os efeitos desfavoráveis afectam uma categoria particular de pacientes e quando se afirma que o medicamento tem uma utilização segura para as categorias que não incluem esses pacientes, a prova de segurança de utilização do medicamento resultará da observação de um número adequado de pacientes, no âmbito do subgrupo a que o medicamento se destina.

vi) Se for necessário, efectuar-se-ão estudos com o objectivo de determinar se se verificam sintomas de rejeição ou de repercussão quando se interrompe a administração do medicamento. Na medida do possível, distinguir-se-ão estes efeitos de uma recrudescência banal dos sintomas originais.

vii) Quando resultarem efeitos desfavoráveis da administração de uma dose superior à dose proposta, a prova de segurança de utilização do medicamento deverá ser baseada no estudo de um número adequado da pacientes a quem foi administrado o nível de dose proposto.

"D"

4. ASSOCIAÇÕES MEDICAMENTOSAS ESPECIALIZADAS

(ver notas explicativas CEE sobre as associações medicamentosas especializadas)Em princípio, as presentes notas explicativas aplicam-se quer a novas associações fixas, quer a compostos inteiramente novos. No entanto, em casos individuais, os imperativos serão em função da natureza dos compostos, da originalidade da associação fixa e da utilização que lhe é proposta.

ANEXO VIII

MEDICAMENTOS ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDIANOS PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS CRÓNICAS

INTRODUÇÃO

A presente nota explicativa deve ser lida à luz das especificações gerais contidas nas normas e protocolos (Directiva 75/318/CEE). "A"

1. DEFINIÇÃO

O presente documento é aplicável aos pedidos de autorização de produtos anti-inflamatórios não esteroidianos destinados essencialmente ao tratatamento sintomático a longo prazo de afecções tais como a artrite reumatóide e a osteo-artrite, bem como outros estados articulares, musculares e tendinosos. Nas diferentes línguas utiliza-se correntemente os termos «'anti-reumático» e «'anti-flogístico» para designar aquelas substâncias. A presente nota não se destina, em princípio, aos medicamentos centrados na diminuição dos sintomas.

"B"

2. ETAPAS DO ESTUDO CLÍNICO

a) Estudos iniciais a curto prazo efectuados em pacientes (3 P14 dias)Os estudos clínicos iniciais empreendidos em pacientes servirão para definir os efeitos anti-inflamatórios da preparação bem como certas reacções desfavoráveis resultantes da administração a curto prazo, e ainda para indicar uma gama aproximada de doses. Pelo menos alguns destes estudos deverão ser efectuados por comparação com um placebo;

b)Estudos a médio prazo efectuados em pacientes (2 P8 semanas)Por ocasião de estudos ulteriores controlados, é conveniente comparar as propriedades anti-inflamatórias do produto em diversas doses com as propriedades de pelo menos uma outra substância bem estudada de tipo análogo, administrada em doses plenamente eficazes;

c)Estudos clínicos a longo prazo (ver igualmente a nota explicativa relativa aos«'Medicamentos para utilização a longo prazo») O facto de estes produtos se destinarem a ser utilizados durante períodos muito longos, pelo menos quanto a certas indicações, significa que é imperioso, do duplo ponto de vista da eficácia e da segurança, estudar os efeitos no decurso de uma utilização prolongada.

i) EficáciaA estrutura da eficácia a longo prazo quanto aos medicamentos deste tipo pode, de um modo geral, ser correctamente definida a favor de estudos controlados que podem atingir seis meses e respeitantes a cada uma das principais indicações consideradas. Quando o recurso a medicamentos deste tipo for especialmente indicado no tratamento da artrite reumatóide, um estudo daquele tipo a longo prazo deverá ter em conta aquele factor. A organização destes ensaios e a interpretação dos resultados deveriam ter em conta as variações notórias ao longo do ano que caracterizam a artrite reumatóide. Se a osteo-artrite ou a spondilo-artrite anquilosante constarem das indicações, será igualmente conveniente efectuar estudos a longo prazo tendo em conta aqueles factores, mas a amplitude e a duração daqueles trabalhos dependerão do conjunto das provas clínicas relativas ao medicamento, por exemplo a disponibilidade de estudos análogos consagrados à artrite reumatóide. No âmbito dos estudos a longo prazo, será concedida especial importância a todos os outros factores susceptíveis de influenciar os resultados, como por exemplo outras formas de tratamento. Devido à duração significativa desta fase de tratamento, a maioria dos pacientes será certamente objecto de uma terapia concomitante que deve ser tida em conta. Em especial, seja qual for o tipo de ensaio [pontos b), c)], poderá ser utilizado um medicamento analgésico sem efeitos anti-inflamatórios provados como meio terapêutico suplementar caso se mostre necessário. Um tratamento deste tipo deverá ser objecto de um relatório distinto.

ii)Segurança

No que respeita ao número de pacientes e à duração do tratamento, há que ter em conta a nota explicativa relativa aos «'Medicamentos para utilização a longo prazo». As exigências precisas podem variar em certa medida de um país para o outro em função do clima; nas regiões temperadas, estes medicamentos são normalmente administrados durante todo o ano, enquanto que nas regiões mais quentes há a tendência para suspender o tratamento durante o Verão. Contudo, o concepção dos ensaios deveria ter em conta variações eventuais dos efeitos desfavoráveis em função das estações. A posologia e a estrutura de utilização deveriam corresponder às que são normalmente aplicadas na prática. A escolha dos pacientes submetidos aos ensaios deveria compreender uma proporção significativa de pessoas idosas.

"C"

3. ACÇÃO ANALGÉSICA E ANTIPIRÉTICA

Se se atribui, expressa ou implicitamente, um poder analgésico ou antipirético específico ao medicamento, este fenómeno deve ter sido verificado directamente no âmbito de estudos controlados que compreendam comparações a curto prazo em duplamente cego com um placebo, bem como comparações com outros compostos.

"D"

4. PARÂMETROS CLÍNICOS

No que respeita a todos os estudos, os parâmetros clínicos devem permitir determinar sem ambiguidade em que medida a afecção, os sintomas e as funções físicas são influenciados. O leque dos critérios de que se dispõe para o diagnóstico e a apreciação da artrite reumatóide pode servir de base de apreciação.

"E"

5. GENERALIZAÇÃO DOS RESULTADOS

Dado que as diversas afecções das articulações, tendões, cavidades, etc. , que são geralmente tratadas com substâncias anti-inflamatórias e analgésicas, diferem no plano patológico, impõe-se estudar os efeitos terapêuticos de um medicamento em diversos tipos de condições clínicas claramente circunscritas e com base num diagnóstico meticuloso. A generalização dos resultados a uma infecção diferente é apenas admissível se as duas afecções se assemelham fortemente nos planos patológico e clínico. A afirmação segundo a qual a artrite reumatóide juvenil constitui uma indicação para a administração do medicamento deve ser confirmada por estudos levados a cabo em crianças atingidas por esta afecção.

"F"

6. EFEITOS SECUNDÁRIOS

É indispensável um estudo meticuloso dos efeitos desfavoráveis (natureza, frequência e gravidade). Qualquer afirmação no sentido de que a frequência de certos efeitos desfavoráveis seria menor do que em caso de administração de outros produtos do mesmo tipo deve ser confirmada por provas adequadas, adquiridas através da administração do produto em doses plenamente eficazes. Na apreciação deste elemento, será concedida especial atenção à tolerância gastro-intestinal, aos efeitos no sangue, à hematopese e à aglutinação das plaquetas, às reacções desfavoráveis que se podem deduzir da farmacologia e da toxicologia animal, bem como à medida em que as principais reacções desfavoráveis dependem da dose administrada. É necessário conhecer as razões que conduziram a interrupções de tratamento aquando dos estudos clínicos, dado que estes elementos podem fornecer indicações no que respeita à gravidade dos efeitos desfavoráveis. Se as informações farmacológicas e/ou toxicológicas permitem supor que um medicamento é de molde a favorecer ou a suprimir a resposta imunitária ou a perturbar sensivelmente o sistema imunitário, é conveniente determinar, com o auxílio de doses terapêuticas, se esses efeitos se revestem de importância clínica.

"G"

7. INTERACÇÕES

É conveniente investigar, no âmbito de ensaios clínicos, eventuais interacções com outros medicamentos prescritos concomitantemente e conservar um inventário rigoroso de todos os medicamentos assim administrados. Deveria proceder-se a estudos específicos sobre as interacções eventuais com determinados medicamentos susceptíveis de serem administrados concomitantemente quando existam razões que levem a suspeita da existência de tais interacções.

ANEXO IX

PRODUTOS ANTI-EPILÉPTICOS/ANTI-CONVULSIONANTES

"A"

1. GENERALIDADES

As observações seguintes dizem essencialmente respeito à avaliação clínica dos produtos farma-cêuticos utilizados a longo prazo no tratamento de perturbações epilépticas. É essencial efectuar estudos clínicos a longo prazo, concebidos para este efeito, e apresentá-los ao mesmo tempo que os estudos a curto prazo relativos a certos aspectos especiais relativos à eficácia, tolerância e inocuidade. A experiência adquirida até hoje mostra que os fabricantes e os médicos deveriam continuar a vigiar este tipo de produtos farmacêuticos, independentemente de qualquer obrigação legal, após o registo e a colocação no mercado dos mesmos, tendo em vista detectar os efeitos que não são habituais, as reacções nocivas a longo prazo ou as alterações das propriedades terapêuticas após uso prolongado (ver igualmente as notas explicativas para os medicamentos de utilização prolongada).

"B"

2. EXPERIMENTADORES

Com excepção da fase de estudos relativos à tolerância, que se realizará em breve aconselha-se, em geral, que a avaliação clínica dos produtos anti-epilépticos seja efectuado por clínicos experientes no domínio da avaliação médica e do tratamento da epilepsia.

"C"

3. SELECÇÃO DOS PACIENTES

Nome adamente nos primeiros estádios dos estudos terapêuticos, recomenda-se que se proceda à selecção dos indivíduos que sofrem de um ou vários tipos de crises de características bem definidas e cuja frequência é conhecida. Os pacientes seleccionados para os principais estudos terapêuticos devem apresentar, de preferência, uma forma estável de epilepsia e, no caso de já terem absorvido produtos farmacêuticos, a sua reacção à terapia anterior deve ser conhecida. Certos estudos deveriam compreender igualmente uma investigação sobre o efeito terapêutico junto dos pacientes que apresentam diferentes graus de epilepsia. Admite-se que, no interesse do paciente, os novos produtos anti-epilépticos, devam ser frequentemente avaliados em combinação com outros tratamentos farmacêuticos conhecidos e, de uma maneira geral, este modo de abordagem será essencial no decurso das primeiras fases de avaliação. Os pacientes que não são completamente controlados no que diz respeito aos produtos existentes constituem um importante subgrupo a estudar com vista à definição do espectro de actividade do novo produto. Neste caso, é essencial que os produtos precedentes tenham sido recrutados durante um período suficientemente prolongado para que o seu efeito se tenha estabilizado. A concentração no sangue dos produtos administrados no decurso dos tratamentos precedentes deve ser conhecida e constante, e será objecto de uma vigilância contínua após administração do novo composto. Quando tiver sido determinado o efeito do novo composto em combinação com outros, é igualmente importante avaliar o efeito do produto quando administrado separadamente. Enquanto os estudos terapêuticos iniciais serão normalmente efectuados unicamente em pacientes hospitalizados, nas últimas fases é essencial estudar igualmente o efeito e a inocuidade do produto experimental, quando este é utilizado em pacientes não hospitalizados, incluindo os que desenvolvem uma actividade quotidiana normal.

"D"

4. FARMACOCINÉTICA E BIODISPONIBILIDADE

Entre os produtos anti-epilépticos existentes, vários colocam problemas cinéticos importantes para um controlo terapêutico (cinético não linear, alterações dos compostos proteicos, metabolitos activos, etc. ). Um estudo cinético composto é pois particularmente necessário para estes produtos e deveria incluir informações sobre o grau individual de variação dos parâmetros cinéticos importantes do ponto de vista clínico. Por conseguinte, devem ser fornecidos dados relativos a estes parâmetros por um número adequado de pacientes. Por vezes, estas investigações estão intimamente ligadas às investigações sobre as interacções dos produtos (ver supra). Os produtos anti-epilépticos existentes apresentam certas características (tais como margem terapêutica limitada e/ou relações complexas entre nível de dose e nível de soro) que levantam problemas de biodisponibilidade. Se a composição química do novo produto for semelhante à de medicamentos existentes, este problema deverá ser objecto de uma actuação particular (ver notas explicativas sobre a biodisponibilidade).

"E"

5. CRITÉRIOS DE EFICÁCIA

É aconselhável uma observação contínua durante os primeiros estudos. Neste estádio e posteriormente, uma diminuição da frequência das crises é o principal parâmetro clínico da eficácia. Para avaliar os casos ambulatórios e em particular em casos de pouca gravidade, pode ser recomendável a utilização da telemetria. Os efeitos no electroencefalograma (EEG) e no comportamento deverão ser registados sistematicamente, pelo menos em certos estudos, quer estejam ou não correlacionados com o poder anti-convulsionante do produto. Mais tarde, a diminuição da frequência e da gravidade das crises deverá ser medida e quantificada em condições controladas. Ao mesmo tempo, proceder-se-á à avaliação da capacidade de adaptação à vida em sociedade e ao trabalho. A diminuição das reacções nocivas deve ser considerada igualmente como um sintoma favorável. Reco-lher-se-ão igualmente elementos informativos sobre os efeitos da administração de mais de uma dose e vigiar-se-á a concentração do produto no soro (ver o n° 7).

"F"

6. ESTUDOS COMPARATIVOS

A utilização exclusiva do placebo em pacientes que apresentam convulsões deveria ser evitada, mas a aplicação de comparações com placebo deve ser possível (e é válida) na avaliação das vantagens de um novo produto associado a um regime conhecido, mas não apropriado. Para avaliar os efeitos nas outras formas de epilepsia (por exemplo, de pouca gravidade), pode ser igualmente testado num novo produto relativamente ao placebo. Dado que a comparação completa com um placebo nem sempre é possível, nem é normalmente admissível em casos de epilepsia convulsiva, efectuar-se-ão ensaios clínicos controlados (aleatórios) no decurso das últimas fases de avaliação, durante os quais o produto será comparado a outros medicamentos ou outras combinações de medicamentos geralmente utilizados no combate às crises em questão.

"G"

7. NÍVEIS DO SORO

A avaliação da dose/resposta (simultaneamente efeitos e efeitos secundários ligados à dose) não deve ser considerada como completa enquanto os dados precisos sobre a gama terapêutica e tóxica do produto, incluindo os estudos relativos ao nível do soro, não forem obtidos. Este último ponto é particularmente importante para determinar se a vigilância da concentração de soro é ou não judiciosa na prática e recomendável em condições terapêuticas. Se forem propostos outros parâmetros de controlo, por exemplo a concentração do produto na saliva, a sua importância e a sua fiabilidade serão estudadas de forma adequada.

"H"

8. EFEITOS INDESEJÁVEIS

Os acontecimentos que ocorrem durante o tratamento serão cuidadosamente registados, tendo em conta nomeadamente as mudanças neurológicas e psicológicas (por exemplo, os efeitos sobre a ideação, a marcha, a linguagem e a coordenação de movimentos, bem como o nistagmo ou a letargia) e qualquer outro problema que possa resultar de uma utilização prolongada. Convirá igualmente registar as observações clínicas resultantes de ensaios em laboratório.

"I"

9. INTERACÇÕES

Não raro, a farmacologia anti-epiléptica é assegurada pela combinação de dois ou vários produtos, e é, pois, particularmente importante que os estudos permitindo detectar as interacções dos produtos principais do ponto de vista clínico sejam efectuados. Estes estudos devem incidir sobre as combinações de produtos anti-epilépticos que serão provavelmente utilizados na prática e as combinações que parecem dever dar lugar a interacções. Numerosos produtos anti-epilépticos existentes (por exemplo fenitoína, barbitúricos e carbamazepina) são igualmente bem conhecidos pelas suas interferências com o metabolismo de outros tipos de produtos que implicam uma reacção enzimática ou uma inibição. É pois aconselhável que se proceda aos estudos necessários à detecção dos efeitos deste tipo, sobretudo se o novo produto se encontra em interacção com medicamentos cuja dosagem é crítica (por exemplo, os glicósidos car-díacos, os anticoagulantes e os anticonceptivos orais) ou com o álcool.

"J"

10. DURAÇÃO DOS ENSAIOS

Os princípios enunciados nas notas explicativas relativos aos produtos de uso prolongado serão evidentemente aplicáveis aos produtos anti-epilépticos/anti-convulsionantes. Observações bem documentadas relativas a pacientes tratados durante doze meses deverão estar disponíveis para a avaliação da segurança e a eficácia destes medicamentos, aquando de um uso prolongado. Os dados relativos à segurança deverão estar disponíveis e incidir no mínimo sobre 100 pacientes.

"K"

11. AFIRMAÇÕES ESPECIAIS

Por vezes, afirma-se a propósito dos novos medicamentos anti-epilépticos que estes apresentam propriedades especiais, como por exemplo efeitos psicológicos estimulantes. O fundamento destas afirmações deve ser estabelecido no decurso dos ensaios clínicos controlados, concebidos especialmente para este efeito.

"L"

12. ASSOCIAÇÕES FIXAS

Certos pacientes epilépticos são tratados através de dois ou vários anti-convulsionantes. No entanto, é particularmente importante em tais casos que se proceda a um ajustamento individual da dose para cada produto devido às variações individuais das curvas dose/resposta, da cinética variável e da margem terapêutica por vezes limitada. Salvo razão especial em contrário, as associações fixas de produtos utilizados para as perturbações convulsivas são geralmente desaconselháveis e não deveriam ser admitidas em caso algum, a menos que uma experiência prática aprofundada colhida durante vários anos tenha indicado que uma mistura especial é válida e bem tolerada na prática (ver notas explicativas sobre as associações medicamentosas especializadas).

"M"

13. CRIANÇAS

Nos termos da Terceira Parte, último número, do Capítulo III, da Directiva 75/318/CEE, um medicamento anti-epiléptico raramente pode ser administrado sem restrições às crianças, antes da aquisição de uma experiência a nível de diversos grupos e tipos de pacientes (por exemplo, os espasmos infantis e as crises acinéticas), tendo em vista determinar a sua dosagem, a sua concentração no soro e a sua eficácia. Prever-se-ão, se possível, estudos a longo prazo para a detecção de quaisquer efeitos sobre a aprendizagem, inteligência, crescimento e puberdade. Tal como se indica no ponto 1, tais estudos poderão dever ser efectuados após a comercialização.

ANEXO X

ESTUDO DA BIODISPONIBILIDADE

"A"

1. OBSERVAÇÕES GERAIS

Os estudos de biodisponibilidade avaliam o comportamento in vivo das diferentes formas de administração e exigem geralmente um conhecimento da farmacocinética do medicamento. Há dois tipos de estudos de biodisponibilidade:

a) Os estudos efectuados durante o aperfeiçoamento de um novo produto;

b)As comparações entre as apresentações já existentes e as novas. É de notar que a Directiva 75/318/CEE, embora referindo-se, quer na sua secção farmacológica (Segunda Parte, Capítulo I, Secção G) quer na sua secção clínica (Terceira Parte, Capítulo II, ponto 2 A, n° 1 alínea c), à necessidade de estudos farmacocinéticos, não coloca qualquer exigência no que se refere ao estudo da biodisponibilidade. Esse silêncio está relacionado com o facto de que quando um produto farmacêutico for sujeito aos diferentes estudos farmacológicos, farmacocinéticos e terapêuticos especificados na referida directiva, os relatórios estabelecidos com base nesses estudos contêm, em geral, dados precisos relativamente à absorção e à finalidade do medicamento que permitem extrair conclusões claras quanto ao carácter adequado e seguro da biodisponibilidade desse medicamento sob a forma em que deverá ser comercializado. Porém, em certos casos específicos, a questão da biodisponibilidade reveste-se de particular importância e pode até dever ser objecto de um estudo mais exaustivo e mais explícito. São citados alguns desses casos nas presentes notas explicativas. Observe-se que um certo número de questões, geralmente consideradas como aspectos da biodisponibilidade, se relacionam, de facto, com a farmacocinética; será feita referência a estas questões nas notas explicativas sobre os estudos de farmacocinética humana.

"B"

2. DEFINIÇÕES

No presente caso, entende-se por biodisponibilidade a velocidade e as proporções em que um componente activo ou uma fracção terapêutica chegam ao local onde devem agir quando o medicamento é administrado sob uma forma farmacêutica particular. A biodisponibilidade é uma característica dessa forma, mas não é necessariamente paralela aos efeitos farmacológicos ou terapêuticos particulares. A biodisponibilidade é geralmente determinada através da taxa e da rapidez de absorção de um medicamento a partir da sua forma farmacêutica, mas podem existir outros parâmetros significativos, tais como o metabolismo na primeira passagem. Pode ser útil estabelecer a distinção entre a biodisponibilidade «'absoluta» de uma forma farmacêutica dada em relação à biodisponibilidade (100 %) consecutiva à administração por via intravenosa e a biodisponibilidade «'relativa» em relação a uma outra forma, não administrativa por via intravenosa (por exemplo, comprimidos/gélulas). É evidente que a concentração no local de acção raramente é directamente mensurável e que, muitas vezes, têm de ser utilizados parâmetros indirectos (ver n 3, «'Parâmetros»).

"C"

3. PARÂMETROS

Os problemas de biodisponibilidade colocam-se, a maior parte das vezes, para produtos administrados por via oral e foi nessa óptica que se estabeleceram as presentes notas explicativas. Em princípio, o que dá a melhor medida da biodisponibilidade desses produtos é a curva das concentrações sanguíneas do componente activo, da sua fracção activa ou dos seus metabolistos activos em função do tempo, curva essa que deveria normalmente ilustrar a concentração atingida no local de acção. No entanto, a administração por outras vias levanta por vezes problemas análogos, que necessitam de uma abordagem comparável (embora diferente). O estudo das concentrações sanguíneas não é sempre realizável e não informa sempre directamente sobre os efeitos de um medicamento; em tais casos, as medições de outras concentrações (por exemplo nas urinas), ou dos efeitos farmacológicos, ou da eficácia terapêutica, com o auxílio de métodos sensíveis e reprodutíveis, podem ser utilizadas e, por vezes, são mesmo mais realistas. Não parece desejável fixar aqui as regras metodológicas precisas para o estudo da biodisponibilidade, mas podem ser feitas algumas observações gerais:

a) A absorção de um medicamento por diferentes indivíduos pode ser influenciada por factores de ordem genética, pelo ambiente, pelo regime alimentar e por factores de ordem nutricional, bem como pela idade e por uma exposição anterior ao mesmo medicamento; para eliminar, ou ao menos minimizar, esses factores, independentes das apresentações, é pelo menos necessário efectuar estudos comparativos em condições bem definidas e controladas. Esses estudos são geralmente realizados de modo cruzado, o que exige menos indivíduos que os estudos paralelos. O método que utiliza medicamentos marcados por isótopos estáveis e medicamentos não marcados permite a utilização simultânea por diferentes vias e, desse modo, simplifica o protocolo;

b)Paralelamente à biodisponibilidade, que normalmente é estudada em jejum, é por vezes útil estudar a cinética de um medicamento para determinar a sua utilidade em indivíduos que não estejam em jejum, o que corresponde a condições frequentes de utilização do medicamento na prática.

"D"

4. PEDIDOS ACOMPANHADOS POR UM PROCESSO CLÍNICO COMPLETO

Nos casos de medicamentos à base de novas substâncias químicas e no caso de novas formas farmacêuticas de substâncias conhecidas, pode supor-se que será apresentada toda a documentação especificada na Directiva 75/318/CEE. Mesmo se essa documentação contiver todas as informações que, como foi acima referido, permitem tirar conclusões quanto à biodisponibilidade a partir da forma farmacêutica final, é provável que seja necessário um estudo mais explícito e mais exaustivo em situações como as seguintes:

a) Se estudos efectuados no animal ou no homem tiverem dado resultados muito variáveis e se existe a possibilidade de essa variação se dever a um efeito particularmente marcado do modo de preparação farmacêutica sobre a absorção;

b)Se for particularmente importante garantir uma dosagem exacta, por exemplo porque a curva de reacção em função da dose apresentada numa descida acentuada ou porque a margem entre dose terapêutica e dose tóxica é reduzida e/ou porque o paciente corre perigo em caso de ineficácia do produto;

c)Se a substância for muito parecida com outra substância que seja conhecida por colocar problemas de biodisponibilidade;

d)Se as propriedades fisico-químicas em farmacocinéticas de um medicamento forem tais que qualquer alteração subsequente da fórmula ou do modo de preparação farmacêutica seja susceptível de modificar a biodisponibilidade;

e)Se o processo farmacêutico for de uso pouco corrente ou de natureza tal que seja difícil prever a constância da biodisponibilidade, o que pode ser o caso, nomeadamente, para comprimidos com revestimento protector, para formas farmacêuticas de libertação lenta ou para medicamentos em que o princípio activo constitua apenas uma pequena parte do conjunto da fórmula;

f)Se o produto contiver diversos componentes activos, desde que haja considerações teóricas ou experimentais que levem a temer que um desses componentes possa aumentar ou diminuir a biodisponibilidade do outro (ou dos outros).

"E"

5. PEDIDOS NÃO ACOMPANHADOS POR UM PROCESSO COMPLETO

Certos pedidos dizem respeito a novas especialidades de composição análoga, ou até idêntica, a especialidades existentes. Outros dizem respeito a modificações feitas a produtos existentes. É evidente que, em tais casos, não é necessário repetir todos os estudos efectuados sobre a especialidade inicial. A questão essencial que se coloca é a de se saber se a antiga fórmula e a nova fórmula são bioequivalentes (ver apêndice) ou se as diferenças de biodisponibilidade que apresentam correm o risco de causar uma modificação importante da eficácia e/ou da segurança. Os princípios a aplicar são os seguintes:

a) Se se tratar de uma modificação importante em relação à fórmula inicial, se se tratar de um fabricante diferente ou se se souber que o medicamento coloca problemas como os referidos no n 4, «'Pedidos acompanhados por um processo clínico completo», serão necessários, para se poderem tirar conclusões, estudos de biodisponibilidade adequados nos planos clínico e estatístico, e que incluam uma comparação directa das duas fórmulas no homem;

b)Nos outros casos, quando se tratar somente de fazer uma pequena alteração a um pedido existente, por exemplo, mudar o corante, convém proceder in vitro a uma comparação directa entre a antiga e a nova fórmula, do ponto de vista, por exemplo, do comportamento da curva de dissolução em função de tempo ou da libertação do composto activo.

"F"

6. CASOS EM QUE NÃO É EXIGIDO UM ESTUDO DA BIODISPONIBILIDADE

Não é geralmente exigido um estudo de biodisponibilidade nos seguintes casos:

a) Se o medicamento for destinado unicamente à administração por via intravenosa;

b)Se o medicamento for destinado a um uso terapêutico local (o que não exclui, a priori, a necessidade de estudar a sua passagem na circulação geral);

c)Se o medicamento for uma preparação oral que não se destina a ser absorvida (o que não exclui, a priori, a necessidade de estudar a sua passagem na circulação geral);

d)Se o medicamento não diferir, senão pela quantidade de princípio activo que contiver, de um outro medicamento com a mesma forma farmacêutica contendo a mesma proporção de componente activo e de excipientes e produzido pelo mesmo fabricante, desde que a biodisponibilidade desse outro medicamento tenha sido demonstrada e que a ambos os produtos seja feito um ensaio de dissoluçãoin vitro;

e)Se, embora tendo sido alterada a fórmula, o medicamento permanecer idêntico (excepto no que se refere ao corante, ao edulcorante ou ao consoante) ao medicamento anteriormente preparado pelo mesmo fabricante, desde que a biodisponibilidade desse último seja conhecida e que a ambas as variantes seja feito um ensaio de dissolução in vitro.

Apêndice

Definição de bio