«ANEXO II

REQUISITOS TÉCNICOS A QUE SE REFERE O Artigo 8.o, N.o 1, ALÍNEA B)

Índice

SECÇÃO I PRINCÍPIOS GERAIS E REQUISITOS 11

I.1. Princípios gerais 11

I.2. Requisitos relativos à composição do processo 11

I.2.1. Parte 1: Resumo do processo 11

I.2.2. Parte 2: Documentação relativa à qualidade (informações físico-químicas, biológicas ou microbiológicas) 12

I.2.3. Parte 3: Documentação relativa à segurança (ensaios de segurança e de resíduos) 13

I.2.4. Parte 4: Documentação relativa à eficácia (estudos pré-clínicos e ensaios clínicos) 13

I.2.5. Requisitos pormenorizados aplicáveis aos diferentes tipos de medicamentos veterinários ou processos de autorização de introdução no mercado 14

SECÇÃO II REQUISITOS APLICÁVEIS AOS MEDICAMENTOS VETERINÁRIOS QUE NÃO CONSTITUAM MEDICAMENTOS VETERINÁRIOS BIOLÓGICOS 14

II.1. PARTE 1: Resumo do processo 14

II.2. PARTE 2: Documentação relativa à qualidade (informações físico-químicas, biológicas ou microbiológicas) 14

II.2A. Descrição do produto 14

II.2A1. Composição qualitativa e quantitativa 14

II.2A2. Desenvolvimento de medicamentos 16

II.2B. Descrição do método de fabrico 16

II.2C. Produção e controlo dos materiais de base 16

II.2C1. Substância(s) ativa(s) 17

II.2C1.1. Substâncias ativas constantes das farmacopeias 18

II.2C1.2. Substâncias ativas que não constam de qualquer farmacopeia 18

II.2C1.3. Características físico-químicas suscetíveis de alterar a biodisponibilidade 18

II.2C2. Excipientes 19

II.2C3. Embalagens (recipientes e sistemas de fecho) 19

II.2C3.1. Substância ativa 19

II.2C3.2. Produto acabado 19

II.2C4. Substâncias de origem biológica 20

II.2D. Testes de controlo efetuados nos produtos intermédios isolados durante o processo de fabrico 20

II.2E. Testes de controlo do produto acabado 20

II.2E1. Características gerais do produto acabado 21

II.2E2. Identificação e doseamento da(s) substância(s) ativa(s) 21

II.2E3. Identificação e doseamento dos componentes do(s) excipiente(s) 21

II.2E4. Controlos microbiológicos 21

II.2E5. Uniformidade dos lotes 21

II.2E6. Outros controlos 22

II.2F. Ensaio de estabilidade 22

II.2F1. Substância(s) ativa(s) 22

II.2F2. Produto acabado 22

II.2G. Outras informações 23

II.3 Parte 3: Documentação relativa à segurança (ensaios de segurança e de resíduos) 23

II.3A. Ensaios de segurança 23

II.3A1. Identificação exata do medicamento e da(s) sua(s) substância(s) ativa(s) 24

II.3A2. Farmacologia 24

II.3A2.1. Farmacodinâmica 24

II.3A2.2. Farmacocinética 25

II.3A3. Toxicologia 25

II.3A4. Outros requisitos 26

II.3A.4.1. Estudos especiais 26

II.3A.4.2. Observações no ser humano 26

II.3A.4.3. Desenvolvimento de resistência e risco relacionado para o ser humano 27

II.3A5. Segurança do utilizador 27

II.3A6. Avaliação do risco ambiental 27

II.3B. Ensaios de resíduos 28

II.3B1. Identificação do produto 28

II.3B2. Depleção de resíduos (metabolismo e cinética dos resíduos) 28

II.3B3. Método de análise dos resíduos 29

II.4. Parte 4: Documentação relativa à eficácia (estudos pré-clínicos e ensaios clínicos) 29

II.4A. Estudos pré-clínicos 29

II.4A1. Farmacologia 29

II.4A.1.1. Farmacodinâmica 29

II.4A.1.2. Farmacocinética 29

II.4A2. Desenvolvimento de resistência e risco relacionado para os animais 30

II.4A3. Determinação e confirmação da dose 30

II.4A4. Tolerância nas espécies-alvo 30

II.4B. Ensaio(s) clínico(s) 31

II.4B1. Princípios gerais 31

II.4B2. Documentação 31

II.4AB2.1. Resultados dos estudos pré-clínicos 31

II.4AB2.2. Resultados dos ensaios clínicos 32

SECÇÃO III REQUISITOS APLICÁVEIS AOS MEDICAMENTOS VETERINÁRIOS BIOLÓGICOS 32

SECÇÃO IIIa REQUISITOS APLICÁVEIS AOS MEDICAMENTOS VETERINÁRIOS BIOLÓGICOS QUE NÃO CONSTITUAM MEDICAMENTOS VETERINÁRIOS IMUNOLÓGICOS 33

IIIa.1. Parte 1: Resumo do processo 33

IIIa.2. Parte 2: Documentação relativa à qualidade (informações físico-químicas, biológicas ou microbiológicas) 33

IIIa.2A. Descrição do produto 33

IIIa.2A1. Composição qualitativa e quantitativa 33

IIIa.2A2. Desenvolvimento de medicamentos 34

IIIa.2A3. Caracterização 34

IIIa.2A3.1. Elucidação da estrutura e outras características 34

IIIa.2A3.2. Impurezas 35

IIIa.2B. Descrição do método de fabrico 35

IIIa.2C. Produção e controlo dos materiais de base 35

IIIa.2C1. Materiais de base constantes das farmacopeias 36

IIIa.2C2. Materiais de base que não constam de qualquer farmacopeia 36

IIIa.2C2.1. Materiais de base de origem biológica 36

IIIa.2C2.2. Materiais de base de origem não biológica 37

IIIa.2D. Testes de controlo no decurso do processo de fabrico 37

IIIa.2E. Testes de controlo do produto acabado 38

IIIa.2E1 Especificação do produto acabado 38

IIIa.2E2 Descrição dos métodos e validação dos testes de aprovação 38

IIIa.2E3. Substâncias ou materiais de referência 39

IIIa.2F. Uniformidade dos lotes 39

IIIa.2F1. Substância ativa 39

IIIa.2F2. Produto acabado 39

IIIa.2G. Ensaios de estabilidade 39

IIIa.2H. Outras informações 40

IIIa.3. PARTE 3: Documentação relativa à segurança (ensaios de segurança e de resíduos) 40

IIIa.3A. Ensaios de segurança 41

IIIa.3A1. Identificação exata do medicamento e da(s) sua(s) substância(s) ativa(s): 41

IIIa.3A2. Farmacologia 41

IIIa.3A2.1. Farmacodinâmica 42

IIIa.3A2.2. Farmacocinética 42

IIIa.3A3. Toxicologia 42

IIIa.3A3.1. Toxicidade por dose única 42

IIIa.3A3.2. Toxicidade por dose repetida 42

IIIa.3A3.3. Tolerância nas espécies-alvo 43

IIIa.3A3.4. Toxicidade para a função reprodutora e o desenvolvimento 43

IIIa.3A3.5. Genotoxicidade 43

IIIa.3A3.6. Carcinogenicidade 43

IIIa.3A3.7. Exceções 43

IIIa.3A4. Outros requisitos 44

IIIa.3A4.1. Estudos especiais 44

IIIa.3A4.2. Observações no ser humano 44

IIIa.3A4.3. Desenvolvimento de resistência e risco relacionado para o ser humano 44

IIIa.3A5. Segurança do utilizador 45

IIIa.3A6. Avaliação do risco ambiental 45

IIIa.3A6.1. Avaliação do risco ambiental dos medicamentos veterinários que não contenham nem sejam constituídos por organismos geneticamente modificados 45

IIIa.3A6.2. Avaliação do risco ambiental dos medicamentos veterinários que contenham ou sejam constituídos por organismos geneticamente modificados 45

IIIa.3B. Ensaios de resíduos 46

IIIa.3B1. Identificação do produto 46

IIIa.3B2. Depleção de resíduos 46

IIIa.3B3. Método de análise dos resíduos 46

IIIa.4. Parte 4: Documentação relativa à eficácia (estudos pré-clínicos e ensaios clínicos) 47

IIIa.4A. Estudos pré-clínicos 47

IIIa.4A1. Farmacologia 47

IIIa.4A1.1. Farmacodinâmica 47

IIIa.4A1.2. Farmacocinética 47

IIIa.4A2. Desenvolvimento de resistência e risco relacionado para os animais 48

IIIa.4A3. Determinação e confirmação da dose 48

IIIa.4A4. Tolerância nas espécies-alvo 48

IIIa.4B. Ensaios clínicos 48

IIIa.4B1. Princípios gerais 48

IIIa.4B2. Documentação 49

IIIa.4B2.1. Resultados dos estudos pré-clínicos 49

IIIa.4B2.2. Resultados dos ensaios clínicos 49

SECÇÃO IIIb REQUISITOS APLICÁVEIS AOS MEDICAMENTOS VETERINÁRIOS IMUNOLÓGICOS 50

IIIb.1. Parte 1: Resumo do processo 50

IIIb.2. Parte 2: Documentação relativa à qualidade (informações físico-químicas, biológicas e microbiológicas) 50

IIIb.2.A. Descrição do produto 50

IIIb.2A1. Composição qualitativa e quantitativa 50

IIIb.2A2. Desenvolvimento de medicamentos 51

IIIb.2B. Descrição do método de fabrico 52

IIIb.2C. Produção e controlo dos materiais de base 52

IIIb.2C1. Materiais de base constantes das farmacopeias 53

IIIb.2C2. Materiais de base que não constam de qualquer farmacopeia 53

IIIb.2C2.1. Materiais de base de origem biológica 53

IIIb.2C2.2. Materiais de base de origem não biológica 54

IIIb.2D. Testes de controlo no decurso do processo de fabrico 54

IIIb.2E. Testes de controlo do produto acabado 55

IIIb.2F. Uniformidade dos lotes 56

IIIb.2G. Ensaios de estabilidade 56

IIIb.2H. Outras informações 57

IIIb.3. PARTE 3: Documentação relativa à segurança (ensaios de segurança e de resíduos) 57

IIIb.3A. Requisitos gerais 57

IIIb.3B. Estudos pré-clínicos 58

IIIb.3C. Ensaios clínicos 60

IIIb.3D. Avaliação do risco ambiental 60

IIIb.3E. Avaliação necessária no caso dos medicamentos veterinários que contenham ou sejam constituídos por organismos geneticamente modificados 61

IIIb.3F. Ensaios de resíduos a incluir nos estudos pré-clínicos 61

IIIb.4. PARTE 4: Documentação relativa à eficácia (estudos pré-clínicos e ensaios clínicos) 61

IIIb.4A. Requisitos gerais 61

IIIb.4B. Estudos pré-clínicos 62

IIIb.4C. Ensaios clínicos 63

SECÇÃO IV REQUISITOS APLICÁVEIS A PEDIDOS DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO ESPECÍFICOS 64

IV.1. Pedidos referentes a medicamentos veterinários genéricos 64

IV.2. Pedidos referentes a medicamentos veterinários híbridos 65

IV.3. Pedidos referentes a medicamentos veterinários que contenham associações de substâncias 66

IV.4. Pedidos com base num consentimento informado 66

IV.5. Pedidos com base em dados bibliográficos 66

IV.6. Pedidos relativos a mercados limitados 68

IV.7. Pedidos em circunstâncias excecionais 68

SECÇÃO V REQUISITOS PARA PEDIDOS DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO DE MEDICAMENTOS VETERINÁRIOS ESPECÍFICOS 68

V.1. Medicamentos veterinários para terapias inovadoras 68

V.1.1 Requisitos gerais 68

V.1.2. Requisitos de qualidade 69

V.1.3. Requisitos de segurança 70

V.1.4. Requisitos de eficácia 70

V.1.5. Requisitos de dados específicos aplicáveis a determinados tipos de medicamentos para terapias inovadoras 70

V.1.5.1. Princípios 70

V.1.5.2. Medicamentos veterinários de terapia genética 70

V.1.5.3. Medicamentos veterinários de medicina regenerativa, engenharia de tecidos e terapia celular 71

V.1.5.4. Medicamento veterinário especificamente concebido para a fagoterapia 72

V.1.5.5. Medicamento veterinário resultante das nanotecnologias 72

V.1.5.6. Medicamentos de terapia com ARN antimensageiro e com ARN de interferência 73

V.2. Dossiê principal do antigénio da vacina 74

V.3. Dossiê multiestirpes 75

V.4. Tecnologia de plataformas de vacinas 75

V.5. Medicamentos veterinários homeopáticos autorizados 76

SECÇÃO I

PRINCÍPIOS GERAIS E REQUISITOS

I.1. Princípios gerais

I.1.1. A documentação apensa aos pedidos de autorização de introdução no mercado, nos termos dos artigos 8. o e 18. o a 25. o , deve ser apresentada em conformidade com os requisitos constantes do presente anexo e ter em conta os documentos de orientação publicados pela Comissão e os requisitos relativos ao formato eletrónico publicados pela Agência.

I.1.2. Ao constituírem o processo de pedido de autorização de introdução no mercado, os requerentes devem ter igualmente em conta os conhecimentos veterinários mais atualizados e as diretrizes científicas relativas à qualidade, segurança e eficácia dos medicamentos veterinários, publicadas pela Agência.

I.1.3. No que respeita aos medicamentos veterinários, são aplicáveis às partes relevantes do processo todas as monografias pertinentes da Farmacopeia Europeia, incluindo as monografias gerais e os capítulos gerais.

I.1.4. Os processos de fabrico da(s) substância(s) ativa(s) e do produto acabado devem respeitar as boas práticas de fabrico (BPF).

I.1.5. Dos pedidos devem constar todas as informações relevantes para a avaliação do medicamento veterinário em questão, independentemente de lhe serem ou não favoráveis. Devem nomeadamente ser fornecidos todos os elementos pertinentes respeitantes a qualquer estudo ou ensaio incompleto ou interrompido relativo ao medicamento veterinário.

I.1.6. Os estudos farmacológicos, toxicológicos, de resíduos e pré-clínicos devem ser realizados em conformidade com as disposições relativas às boas práticas de laboratório (BPL) estabelecidas nas Diretivas 2004/10/CE ( 1 ) e 2004/9/CE ( 2 ) do Parlamento Europeu e do Conselho.

I.1.7. Todas as experiências com animais devem decorrer em conformidade com os princípios estabelecidos na Diretiva 2010/63/UE, não obstante o local de realização das experiências.

I.1.8. O processo deve conter, num documento separado, a avaliação do risco ambiental associado à libertação de medicamentos veterinários que contenham ou sejam compostos por organismos geneticamente modificados (OGM) na aceção do artigo 2. o da Diretiva 2001/18/CE. A informação deve ser apresentada de acordo com o disposto na Diretiva 2001/18/CE, tendo em conta as orientações publicadas pela Comissão.

I.1.9. O requerente deve confirmar, na parte 1 do processo de pedido de autorização de introdução no mercado, que todos os dados apresentados referentes à qualidade, segurança e eficácia do medicamento veterinário, incluindo os dados publicamente disponíveis, não estão sujeitos a proteção da documentação técnica.

I.2. Requisitos relativos à composição do processo

Qualquer processo de pedido de autorização de introdução no mercado de um medicamento veterinário deve ser composto pelas seguintes partes:

I.2.1. Parte 1: Resumo do processo

A parte 1 deve incluir as informações administrativas descritas no anexo I, do seguinte modo:

a) Parte 1A: pontos 1 a 4 e 6.1 a 6.4;

b) Parte 1B: ponto 5;

c) Parte 1C: ponto 6.5.

No que diz respeito à parte 1B, ponto 5.1, em articulação com o artigo 35.o, n.o 1, alínea l), um pedido que proponha a classificação de um medicamento veterinário como “não sujeito a receita médico-veterinária” deve incluir uma análise crítica das características do medicamento, a fim de justificar a adequação dessa classificação tendo em conta a segurança dos animais visados e não visados, a saúde pública e a segurança ambiental, tal como descrito nos critérios estabelecidos no artigo 34.o, n.o 3, alíneas a) a g).

Os relatórios críticos de peritos devem ser elaborados tomando em conta o estado dos conhecimentos científicos aquando da apresentação do pedido. Devem conter uma avaliação dos vários testes e ensaios que constituem o processo de autorização de introdução no mercado e abordar todos os aspetos pertinentes para a avaliação da qualidade, segurança e eficácia do medicamento veterinário. Devem igualmente expor circunstanciadamente os resultados dos testes e ensaios apresentados, bem como referências bibliográficas precisas. Devem ser fornecidas cópias das referências bibliográficas citadas.

Os relatórios críticos de peritos devem ser assinados e datados pelo respetivo autor e conter em anexo informação sobre as habilitações, formação e experiência profissional do autor. Deve ser declarada a relação profissional entre o autor e o requerente.

Os relatórios críticos de peritos e os respetivos apêndices devem conter referências claras à informação incluída na documentação técnica.

Se a parte 2 for apresentada sob a forma de Documento Técnico Comum (DTC), deve utilizar-se o resumo geral da qualidade para o relatório crítico de peritos sobre a qualidade.

No que respeita às partes 3 e 4, o relatório crítico de peritos deve incluir igualmente um resumo, em forma tabelar, de toda a documentação técnica e dos dados pertinentes apresentados.

I.2.2. Parte 2: Documentação relativa à qualidade (informações físico-químicas, biológicas ou microbiológicas)

(1) Os dados (físico-químicos, biológicos ou microbiológicos) referentes à qualidade farmacêutica a apresentar relativamente à(s) substância(s) ativa(s) e ao medicamento veterinário acabado devem incluir informações sobre o processo de fabrico, a caracterização e as propriedades, os procedimentos e requisitos de controlo da qualidade, a estabilidade, bem como uma descrição da composição, do desenvolvimento e da apresentação do medicamento veterinário.

(2) São aplicáveis todas as monografias, incluindo as monografias específicas, as monografias gerais e os capítulos gerais da Farmacopeia Europeia. No que respeita aos medicamentos veterinários imunológicos, são aplicáveis todas as monografias, incluindo as monografias específicas, as monografias gerais e os capítulos gerais da Farmacopeia Europeia, salvo justificação em contrário. Caso não exista na Farmacopeia Europeia uma monografia, pode aplicar-se a monografia da farmacopeia de um Estado-Membro. Caso uma substância não se encontre descrita nem na Farmacopeia Europeia nem na farmacopeia de um Estado-Membro, poderá ser aceite a observância da monografia constante da farmacopeia de um país terceiro, se a respetiva conformidade for demonstrada; nesse caso, o requerente deve apresentar uma cópia da monografia, bem como, se adequado, a respetiva tradução. Devem ser apresentados dados que comprovem a adequação da monografia no que respeita ao controlo da qualidade da substância.

(3) Caso se utilizem testes que não constem da farmacopeia, a utilização desses testes deve ser justificada mediante a demonstração de que os materiais, caso fossem testados em conformidade com a farmacopeia, cumpririam os requisitos de qualidade da monografia da farmacopeia pertinente.

(4) Os procedimentos de ensaio para a análise e o controlo da qualidade devem ter em conta as diretrizes e os requisitos estabelecidos. Devem ser fornecidos os resultados dos estudos de validação. Todos os procedimentos de ensaio devem ser descritos com o pormenor necessário para que sejam reprodutíveis em testes de controlo efetuados a pedido da autoridade competente e para que possam ser devidamente avaliados pela autoridade competente. Quaisquer instrumentos ou equipamentos especiais suscetíveis de serem utilizados devem ser adequadamente descritos, podendo esta descrição ser acompanhada por diagramas, se relevante. As fórmulas dos reagentes laboratoriais devem, se necessário, ser acompanhadas do respetivo método de preparação. No que respeita aos procedimentos de ensaio constantes da Farmacopeia Europeia ou da farmacopeia de um Estado-Membro, a referida descrição poderá ser substituída por uma referência pormenorizada à farmacopeia em questão.

(5) Quando disponível, deve ser utilizado material de referência químico e biológico da Farmacopeia Europeia. Se forem utilizadas outras preparações e substâncias de referência, estas devem ser identificadas e descritas em pormenor.

(6) Os dados (físico-químicos, biológicos ou microbiológicos) referentes à qualidade farmacêutica da substância ativa e/ou do produto acabado podem ser incluídos no processo sob a forma de Documento Técnico Comum (DTC).

(7) No que respeita aos medicamentos veterinários biológicos, incluindo os imunológicos, devem ser incluídas no processo informações sobre os solventes necessários para a preparação do produto final. Um medicamento veterinário biológico é considerado um só produto mesmo quando seja necessário mais de um solvente a fim de obter preparações diferentes do produto final, que podem destinar-se a vias ou modos de administração diferentes. Os solventes fornecidos com medicamentos veterinários biológicos podem ser embalados juntamente com o recipiente da substância ativa ou separadamente.

(8) Em conformidade com a Diretiva 2010/63/UE e a Convenção Europeia sobre a Proteção dos Animais Vertebrados Utilizados para Fins Experimentais ou Outros Fins Científicos, os ensaios devem ser realizados de modo a utilizarem o menor número possível de animais e causarem o mínimo de dor, sofrimento, angústia ou lesões permanentes. Se disponível, deve ser utilizado um teste in vitro alternativo se tal conduzir à substituição ou redução da utilização de animais ou à redução do sofrimento.

I.2.3. Parte 3: Documentação relativa à segurança (ensaios de segurança e de resíduos)

(1) O processo relativo aos estudos de segurança deve incluir: a) Uma síntese dos ensaios realizados em conformidade com a presente parte, bem como referências bibliográficas pormenorizadas que contenham uma análise objetiva de todos os resultados obtidos. Deve ser indicada e justificada a eventual omissão de quaisquer dos testes ou ensaios enumerados, bem como a eventual inclusão de um tipo de estudo alternativo; b) Uma declaração de conformidade com as boas práticas de laboratório para os estudos pré-clínicos, se aplicável, juntamente com uma análise do possível contributo que qualquer estudo não BPL possa oferecer no âmbito da avaliação global dos riscos, bem como uma justificação do estatuto “não BPL”.

(2) O processo deve incluir os seguintes elementos: a) Um índice de todos os estudos e ensaios incluídos no processo; b) A justificação da eventual omissão de qualquer tipo de estudo e ensaio; c) A fundamentação da eventual inclusão de um tipo de estudo ou ensaio alternativo; d) Uma análise do possível contributo que eventuais estudos ou ensaios não BPL possam oferecer no âmbito da avaliação global dos riscos, bem como a justificação do estatuto “não BPL”.

I.2.4. Parte 4: Documentação relativa à eficácia (estudos pré-clínicos e ensaios clínicos)

(1) O processo relativo à eficácia deve incluir toda a documentação pré-clínica e clínica, independentemente de ser ou não favorável ao medicamento veterinário, para permitir uma avaliação global objetiva da relação benefício/risco do produto.

(2) O processo relativo aos estudos de eficácia deve incluir: a) Uma síntese dos ensaios realizados em conformidade com a presente parte, bem como referências bibliográficas pormenorizadas que contenham uma análise objetiva de todos os resultados obtidos. Deve ser indicada e justificada a eventual omissão de quaisquer dos testes ou ensaios enumerados, bem como a eventual inclusão de um tipo de estudo alternativo; b) Uma declaração de conformidade com as boas práticas de laboratório para os estudos pré-clínicos, se aplicável, juntamente com uma análise do possível contributo que qualquer estudo não BPL possa oferecer no âmbito da avaliação global dos riscos, bem como uma justificação do estatuto “não BPL”.

(3) O processo deve incluir os seguintes elementos: a) Um índice de todos os estudos incluídos no processo; b) A justificação da eventual omissão de qualquer tipo de estudo; c) A fundamentação da eventual inclusão de um tipo de estudo alternativo.

(4) O objetivo dos ensaios descritos na presente parte é demonstrar a eficácia do medicamento veterinário. Todas as afirmações do requerente respeitantes às propriedades, aos efeitos e à utilização do medicamento devem ser integralmente fundamentadas através dos resultados de ensaios específicos incluídos no pedido de autorização de introdução no mercado.

(5) Todos os ensaios de eficácia devem ser efetuados em conformidade com um protocolo de ensaio pormenorizado devidamente analisado, estabelecido por escrito antes do início do ensaio. O bem-estar dos animais submetidos ao ensaio deve ser objeto de controlo veterinário e inteiramente analisado aquando da elaboração do protocolo de ensaio e durante todo o período de duração do ensaio.

(6) Salvo justificação em contrário, os ensaios clínicos (ensaios de campo) devem ser realizados em conformidade com princípios estabelecidos de boa prática clínica.

(7) Antes do início de um ensaio de campo, é necessário obter e documentar o consentimento informado do proprietário dos animais. Em especial, este deve ser informado por escrito sobre as consequências da participação no ensaio no que respeita ao destino subsequente dos animais tratados, ou à obtenção de géneros alimentícios a partir desses animais.

I.2.5. Requisitos pormenorizados aplicáveis aos diferentes tipos de medicamentos veterinários ou processos de autorização de introdução no mercado

(1) As secções seguintes do presente anexo descrevem os requisitos pormenorizados aplicáveis aos diferentes tipos de medicamentos veterinários ou a tipos específicos de processos de autorização de introdução no mercado: a) A secção II descreve os requisitos normalizados aplicáveis aos pedidos relativos a medicamentos veterinários que não constituam medicamentos biológicos; b) A secção III descreve os requisitos normalizados aplicáveis aos pedidos relativos a medicamentos veterinários biológicos: i) a secção IIIa descreve os requisitos normalizados aplicáveis aos pedidos relativos a medicamentos veterinários biológicos que não constituam medicamentos veterinários imunológicos, ii) a secção IIIb descreve os requisitos normalizados aplicáveis aos pedidos relativos a medicamentos veterinários imunológicos; c) A secção IV descreve os requisitos aplicáveis a tipos específicos de processos de autorização de introdução no mercado; d) A secção V descreve os requisitos aplicáveis a determinados tipos de medicamentos veterinários.

SECÇÃO II

REQUISITOS APLICÁVEIS AOS MEDICAMENTOS VETERINÁRIOS QUE NÃO CONSTITUAM MEDICAMENTOS VETERINÁRIOS BIOLÓGICOS

Os requisitos pormenorizados na presente secção são aplicáveis aos medicamentos veterinários que não constituam medicamentos veterinários biológicos, salvo disposição em contrário na secção IV.

II.1. PARTE 1: Resumo do processo

Consultar a secção I.

II.2. PARTE 2: Documentação relativa à qualidade (informações físico-químicas, biológicas ou microbiológicas)

II.2A. Descrição do produto

II.2A1. Composição qualitativa e quantitativa

(1) Entende-se por “composição qualitativa”, no que respeita aos componentes do medicamento, a designação ou descrição de: a) Substância(s) ativa(s); b) Excipientes, componentes dos excipientes, qualquer que seja a sua natureza ou a quantidade utilizada, incluindo os corantes, conservantes, adjuvantes, estabilizantes, espessantes, emulsionantes, corretivos do paladar e aromatizantes; c) Outros componentes destinados a ser ingeridos ou administrados ao animal que fazem parte do revestimento externo dos medicamentos veterinários, como cápsulas, cápsulas de gelatina e dispositivos intrarruminais, por exemplo; d) Quaisquer dados pertinentes relativos ao acondicionamento primário, ao acondicionamento secundário (se for o caso) e ao respetivo modo de fecho, caso aplicável, bem como elementos sobre os dispositivos por intermédio dos quais o medicamento veterinário será utilizado ou administrado e que serão fornecidos com o medicamento.

(2) Entende-se por “terminologia habitual”, a utilizar na descrição dos componentes de medicamentos veterinários, sem prejuízo da aplicação de outras disposições do artigo 8. o : a) No que respeita às substâncias constantes da Farmacopeia Europeia ou, caso dela não constem, da farmacopeia nacional de um dos Estados-Membros, a denominação principal constante do título da respetiva monografia, com indicação da farmacopeia em questão; b) No que respeita a outras substâncias, a denominação comum internacional (DCI) recomendada pela Organização Mundial da Saúde (OMS), que pode ser acompanhada por uma outra denominação comum, ou, caso não exista, a denominação científica exata; c) Os componentes que não disponham de denominação comum internacional nem de denominação científica exata devem ser descritos através de uma menção da origem e do modo como foram preparados, complementada, se necessário, por outros elementos relevantes; d) No que respeita às matérias corantes, a designação através do código “E” que lhes foi atribuído pela Diretiva 2009/35/CE do Parlamento Europeu e do Conselho.

(3) A fim de especificar a “composição quantitativa” de todas as substâncias ativas e excipientes dos medicamentos veterinários, importa, dependendo da forma farmacêutica em questão, especificar a massa ou o número de unidades de atividade biológica de cada substância ativa e excipiente por unidade de dose ou por unidade de massa ou volume.

(4) Especificar-se-ão unidades de atividade biológica no que respeita às substâncias que não possam ser definidas quimicamente. Caso se encontre definida, deve ser utilizada a unidade internacional de atividade biológica. Caso não esteja definida uma unidade internacional, as unidades de atividade biológica devem ser expressas por forma que veiculem informação inequívoca sobre a atividade das substâncias, utilizando, se aplicável, unidades da Farmacopeia Europeia.

(5) Há que acrescentar à composição quantitativa: a) No que respeita às preparações de dose única: a massa ou unidades de atividade biológica de cada substância ativa contidas no recipiente unitário, atendendo ao volume utilizável do medicamento, se aplicável após reconstituição; b) No que respeita aos medicamentos veterinários administrados em gotas: a massa ou unidades de atividade biológica de cada substância ativa contidas em cada gota ou no número de gotas correspondente a um mililitro ou a um grama da preparação; c) No que respeita às formas farmacêuticas que envolvam medidas: a massa ou unidades de atividade biológica de cada substância ativa por medida.

(6) As substâncias ativas presentes sob a forma de compostos ou derivados devem ser descritas quantitativamente através da respetiva massa total e, se necessário ou pertinente, através da massa das frações ativas da molécula.

(7) No caso dos medicamentos veterinários com uma substância ativa que é objeto de um pedido de autorização de introdução no mercado na União pela primeira vez, a declaração quantitativa de uma substância ativa que seja um sal ou um hidrato deve ser sistematicamente expressa em termos da massa da fração ou frações ativas da molécula. A composição quantitativa de todos os medicamentos veterinários autorizados subsequentemente nos Estados-Membros deve ser declarada da mesma forma para a mesma substância ativa.

II.2A2. Desenvolvimento de medicamentos

(1) Deve ser apresentada uma justificação no que respeita à escolha da composição, dos componentes e da embalagem, bem como à função prevista dos excipientes no produto acabado e ao método de fabrico do produto acabado, incluindo justificação da seleção do método e pormenores dos processos de esterilização e/ou de assepsia utilizados. Esta justificação deve ser apoiada por dados científicos no domínio do desenvolvimento de medicamentos. Deve ser indicada e justificada qualquer hiperdosagem no fabrico. Deve demonstrar-se que as características microbiológicas (pureza microbiológica e atividade antimicrobiana) e as instruções de utilização são adequadas para a utilização prevista do medicamento veterinário, tal como especificada no processo de pedido de autorização de introdução no mercado.

(2) Deve ser apresentado um estudo da interação entre o produto acabado e o acondicionamento primário, caso se considere possível uma tal interação, especialmente no que respeita às preparações injetáveis.

(3) As dimensões das embalagens propostas devem ser justificadas em função da via de administração proposta, da posologia e das espécies-alvo, em especial no caso das substâncias (ativas) antimicrobianas.

(4) Se for fornecido um dispositivo de medição de doses com o produto acabado, deve ser demonstrada a exatidão da(s) dose(s).

(5) Quando se recomenda a utilização de um teste complementar com o produto acabado (por exemplo, um teste de diagnóstico), devem ser fornecidas informações relevantes sobre o teste.

(6) No que respeita aos medicamentos veterinários destinados a ser incorporados em alimentos para animais, devem ser fornecidas informações sobre taxas de inclusão, instruções de incorporação, homogeneidade nos alimentos para animais e compatibilidade/alimentos adequados.

II.2B. Descrição do método de fabrico

(1) A descrição do método de fabrico que acompanha o pedido de autorização de introdução no mercado, por força do artigo 8. o , deve oferecer uma sinopse adequada da natureza das operações efetuadas.

(2) Para esse efeito deve incluir, no mínimo: a) A fórmula real de fabrico para a(s) dimensão(ões) comercial(ais) proposta(s) do lote e os elementos quantitativos sobre todas as substâncias utilizadas. Devem ser indicadas as substâncias suscetíveis de desaparecer durante o fabrico; deve ser indicada qualquer eventual hiperdosagem; b) Descrição das várias fases de fabrico com informações sobre as condições de funcionamento do processo, acompanhada de um fluxograma do processo; c) No caso de fabrico contínuo, todas as informações sobre as medidas adotadas para garantir a homogeneidade do produto acabado. Devem ser fornecidas informações sobre a forma como um lote é definido (por exemplo, expresso em termos de período de tempo ou quantidade de produto, ou eventualmente sob a forma de intervalos entre dois valores); d) Uma lista dos controlos durante o fabrico, incluindo a fase de fabrico em que são realizados e os critérios de aceitabilidade; e) Estudos experimentais de validação do processo de fabrico e, se for o caso, um plano de validação do processo para os lotes à escala de produção; f) No que respeita aos produtos esterilizados, caso sejam utilizadas condições de esterilização que não constem das farmacopeias, informações sobre os processos de esterilização e/ou de assepsia utilizados.

II.2C. Produção e controlo dos materiais de base

(1) Para efeitos do presente ponto, entende-se por “materiais de base” as substâncias ativas, os excipientes e as embalagens (acondicionamento primário com o seu sistema de fecho e, se aplicável, acondicionamento secundário e qualquer dispositivo de medição de doses fornecido com o medicamento veterinário).

(2) O processo deve incluir as especificações e informações sobre os testes a efetuar com vista ao controlo da qualidade de todos os lotes de materiais de base.

(3) Os testes de rotina dos materiais de base devem ser efetuados do mesmo modo que o indicado no processo.

(4) Caso a Direção Europeia da Qualidade dos Medicamentos e Cuidados de Saúde tenha emitido um certificado de conformidade para um material de base, substância ativa ou excipiente, esse certificado constituirá a referência à monografia pertinente da Farmacopeia Europeia.

(5) Se for feita referência a um certificado de conformidade, o fabricante garantirá por escrito ao requerente que o processo de fabrico não foi modificado desde a concessão do certificado de conformidade pela Direção Europeia da Qualidade dos Medicamentos e Cuidados de Saúde. Se o campo “ box of access ” (caixa de acesso) do certificado estiver preenchido e assinado, o requisito é considerado preenchido sem necessidade de garantias adicionais.

(6) Devem ser apresentados certificados de análise dos materiais de base, a fim de demonstrar o cumprimento da especificação definida.

II.2C1. Substância(s) ativa(s)

(1) Os dados exigidos devem ser apresentados de uma das três formas descritas nos n. os 2 a 4.

(2) Devem ser apresentadas as seguintes informações: a) Informações sobre a identidade, a estrutura e uma lista das propriedades físico-químicas e outras propriedades relevantes da substância ativa, em especial as propriedades físico-químicas suscetíveis de afetar a segurança e a eficácia da substância ativa. Quando pertinente, os dados relativos à estrutura molecular devem incluir a sequência esquemática de aminoácidos e a massa molecular relativa; b) Informações sobre o processo de fabrico, com uma descrição do processo de fabrico da substância ativa que representa o compromisso do requerente em fabricar a substância ativa. Devem indicar-se todas as matérias necessárias para fabricar a(s) substância(s) ativa(s), identificando em que fase do processo é utilizada cada matéria. Devem ser fornecidas informações sobre a qualidade e o controlo dessas matérias, bem como informações que demonstrem que as matérias satisfazem os padrões adequados para o uso a que se destinam; c) Informações sobre o controlo da qualidade, com indicação dos testes (incluindo critérios de aceitabilidade) realizados em cada fase crítica, informação sobre a qualidade e o controlo dos produtos intermédios e indicação dos estudos de validação e/ou avaliação do processo, conforme adequado. Estas informações devem conter também dados de validação dos métodos analíticos aplicados à substância ativa, se for o caso; d) Informações sobre impurezas, com indicação das impurezas previsíveis, bem como dos níveis e da natureza das impurezas observadas. Estas informações devem também conter informação sobre a segurança das impurezas, se pertinente.

(3) Dossiê principal da substância ativa No caso de uma substância ativa não biológica, o requerente pode tomar medidas para que as informações relativas à substância ativa no n.o 2 sejam enviadas diretamente às autoridades competentes pelo fabricante dessa mesma substância, sob a forma de um “dossiê principal da substância ativa” (Active Substance Master File). Neste caso, o fabricante da substância ativa deve fornecer ao requerente todos os dados (parte do dossiê principal da substância ativa a cargo do requerente) eventualmente necessários para que este se responsabilize pelo medicamento veterinário. O processo do medicamento deve incluir uma cópia dos dados fornecidos pelo fabricante da substância ativa ao requerente. O fabricante da substância ativa deve confirmar por escrito ao requerente que assegurará a homogeneidade dos lotes e que não alterará nem o processo de fabrico nem as especificações sem o informar.

(4) Certificado de conformidade emitido pela Direção Europeia da Qualidade dos Medicamentos e Cuidados de Saúde Deve ser fornecido o certificado de conformidade e quaisquer dados adicionais relevantes para a forma farmacêutica não abrangidos pelo certificado de conformidade.

II.2C1.1. Substâncias ativas constantes das farmacopeias

(1) Considera-se satisfeito o artigo 8. o caso as substâncias ativas preencham os requisitos da Farmacopeia Europeia ou, na ausência de uma monografia da Farmacopeia Europeia, da farmacopeia de um dos Estados-Membros. Neste caso, a descrição dos métodos e procedimentos de análise pode ser substituída em cada secção relevante por uma referência adequada à farmacopeia em questão.

(2) Caso a especificação constante de uma monografia da Farmacopeia Europeia ou de uma farmacopeia nacional de um Estado-Membro não seja suficiente para garantir a qualidade da substância, as autoridades competentes podem pedir especificações mais adequadas ao requerente, incluindo critérios de aceitabilidade aplicáveis a impurezas específicas, com procedimentos de ensaio validados.

(3) As autoridades competentes devem informar as autoridades responsáveis pela farmacopeia em causa. O titular da autorização de introdução no mercado deve fornecer às autoridades responsáveis por essa farmacopeia os elementos sobre a alegada insuficiência e as especificações adicionais aplicadas.

II.2C1.2. Substâncias ativas que não constam de qualquer farmacopeia

(1) As substâncias ativas que não constem de qualquer farmacopeia devem ser descritas numa monografia que abranja os seguintes pontos: a) Denominação do componente, em conformidade com o disposto na parte II.2A1, ponto 2, a que há que acrescentar outras designações comerciais ou científicas; b) Definição da substância, em forma análoga à utilizada na Farmacopeia Europeia, acompanhada de quaisquer dados explicativos eventualmente necessários, nomeadamente os relativos à estrutura molecular. No que respeita às substâncias que apenas possam ser descritas através do respetivo método de fabrico, a descrição deve ser suficientemente pormenorizada para que caracterize uma substância constante em termos quer da sua composição quer dos seus efeitos; c) Métodos de identificação, descritos através quer de todas as técnicas utilizadas na produção da substância quer dos testes que se devem efetuar por rotina; d) Testes de pureza, descritos para cada uma das impurezas previsíveis, nomeadamente as suscetíveis de provocar efeitos nocivos e, se necessário, as que, atendendo à associação de substâncias a que o pedido se refere, possam afetar negativamente a estabilidade do medicamento ou distorcer os resultados analíticos; e) Descrição dos testes e critérios de aceitabilidade aplicados a fim de controlar os parâmetros relevantes para o produto acabado, como, por exemplo, a esterilidade, e validação dos métodos, se pertinente; f) No que respeita às substâncias complexas de origem vegetal ou animal, importa distinguir entre situações em que múltiplos efeitos farmacológicos tornem necessário o controlo químico, físico ou biológico dos principais componentes e situações que envolvam substâncias com um ou mais grupos de princípios com atividade análoga para os quais seja aceitável um método global de ensaio.

(2) Os dados fornecidos devem demonstrar que o conjunto de procedimentos de ensaio proposto é suficiente para controlar a qualidade da substância ativa a partir da fonte definida.

II.2C1.3. Características físico-químicas suscetíveis de alterar a biodisponibilidade

A descrição geral das substâncias ativas deve abranger os dados que se seguem, relativos às substâncias ativas, caso determinem a biodisponibilidade do medicamento veterinário:

a) Forma cristalina e solubilidade;

b) Dimensão das partículas;

c) Estado de hidratação;

d) Coeficiente de partição óleo/água;

e) Valores pK/pH.

As alíneas a) a c) não se aplicam às substâncias utilizadas unicamente em solução.

II.2C2. Excipientes

(1) Considera-se satisfeito o artigo 8. o caso os excipientes preencham os requisitos da Farmacopeia Europeia ou, na ausência de uma monografia da Farmacopeia Europeia, da farmacopeia de um dos Estados-Membros. Nesse caso, a descrição dos métodos e procedimentos de análise pode ser substituída em cada secção relevante por uma referência adequada à farmacopeia em questão. Os requisitos da monografia podem ser completados, se for o caso, por testes adicionais destinados a controlar parâmetros como a dimensão das partículas, a esterilidade e/ou os solventes residuais.

(2) Quando não exista uma monografia de uma farmacopeia, deve ser proposta e fundamentada uma especificação. Devem cumprir-se os requisitos aplicáveis às especificações das substâncias ativas indicados na parte II.2C1.2, n. o 1, alíneas a) a e). É necessário descrever os métodos propostos e apresentar a respetiva validação.

(3) Deve ser apresentada uma declaração para confirmar que as matérias corantes destinadas a medicamentos veterinários cumprem os requisitos da Diretiva 2009/35/CE do Parlamento Europeu e do Conselho ( 3 ) , exceto quando o pedido de autorização de introdução no mercado diga respeito a determinados medicamentos veterinários para aplicação tópica, tais como coleiras medicamentosas e marcas auriculares.

(4) o 231/2012 da Comissão Deve ser apresentada uma declaração para confirmar que as matérias corantes utilizadas obedecem aos critérios de pureza estabelecidos no Regulamento (UE) n.231/2012 da Comissão ( 4 )

(5) Para excipientes novos, ou seja, excipientes utilizados pela primeira vez na União num medicamento veterinário ou através de uma nova via de administração, devem ser fornecidos dados pormenorizados sobre o fabrico, a caracterização e os controlos, com referências a dados de segurança que os apoiem, tanto clínicos como não clínicos. No que respeita às matérias corantes, as declarações de conformidade referidas nos n. os 3 e 4 devem ser consideradas suficientes.

II.2C3. Embalagens (recipientes e sistemas de fecho)

II.2C3.1. Substância ativa

(1) Devem ser fornecidas informações sobre o recipiente da substância ativa e o seu sistema de fecho, nomeadamente a identificação de cada material de acondicionamento primário e as respetivas especificações. O nível de informação necessário é função do estado físico (líquido, sólido) da substância ativa.

(2) Caso seja apresentado um certificado de conformidade para a substância ativa proveniente da fonte proposta que especifique o recipiente e sistema de fecho, as informações pormenorizadas sobre o recipiente e sistema de fecho da substância ativa proveniente dessa fonte podem ser substituídas por uma referência ao certificado de conformidade válido.

(3) Caso seja apresentado um dossiê principal da substância ativa proveniente da fonte proposta que especifique o recipiente e sistema de fecho, as informações pormenorizadas sobre o recipiente e sistema de fecho da substância ativa proveniente dessa fonte podem ser substituídas por uma referência ao dossiê principal da substância ativa.

II.2C3.2. Produto acabado

(1) Devem ser fornecidas informações sobre o recipiente do produto acabado e o seu sistema de fecho e qualquer dispositivo, incluindo a identificação de cada material de acondicionamento primário e as respetivas especificações. O nível de informação necessário é determinado pela via de administração do medicamento veterinário e pelo estado físico (líquido, sólido) da posologia.

(2) Na ausência de monografias de farmacopeias, deve ser proposta e fundamentada uma especificação para o material de acondicionamento.

(3) No que respeita aos materiais de acondicionamento utilizados pela primeira vez na União e que entrem em contacto com o medicamento, é necessário fornecer informações sobre a sua composição, fabrico e segurança.

II.2C4. Substâncias de origem biológica

(1) Devem ser fornecidas informações sobre a fonte, o processamento, a caracterização e o controlo de todas as matérias de origem biológica (humanas, animais, à base de plantas ou de microrganismos) utilizadas no fabrico dos medicamentos veterinários, incluindo dados de segurança viral, em conformidade com as diretrizes pertinentes.

(2) Deve ser fornecida documentação que demonstre que as matérias provenientes de espécies animais relevantes em termos de transmissão de encefalopatias espongiformes transmissíveis (EET) cumprem o disposto na Norma Orientadora sobre a minimização do risco de transmissão de agentes das encefalopatias espongiformes animais através dos medicamentos para uso humano e veterinário, bem como na monografia correspondente da Farmacopeia Europeia. Para demonstrar a observância dessas disposições, podem ser utilizados certificados de conformidade emitidos pela Direção Europeia da Qualidade dos Medicamentos e Cuidados de Saúde.

II.2D. Testes de controlo efetuados nos produtos intermédios isolados durante o processo de fabrico

(1) Para efeitos da presente secção, entende-se por “produto intermédio isolado” o material parcialmente transformado que pode ser armazenado durante um período de tempo definido e que será submetido a outras fases de transformação antes de se tornar no produto acabado.

(2) Deve ser estabelecida uma especificação para cada produto intermédio e os métodos analíticos devem ser descritos e validados, se aplicável.

(3) Devem ser fornecidas informações sobre o acondicionamento primário do produto intermédio, se forem diferentes das do produto acabado.

(4) Há que definir um prazo de validade e as condições de conservação do produto intermédio com base nos dados resultantes de estudos de estabilidade.

II.2E. Testes de controlo do produto acabado

(1) Para efeitos do controlo do produto acabado, entende-se por lote de um produto acabado o conjunto de todas as unidades de uma dada forma farmacêutica preparadas a partir de uma mesma quantidade inicial de material e submetidas à mesma série de operações de fabrico e/ou esterilização. Caso se trate de um processo de fabrico contínuo, a dimensão do lote pode ser expressa em termos de período de tempo ou quantidade de produto, podendo ser expressa em intervalos.

(2) Devem indicar-se os testes efetuados no produto acabado. A especificação proposta deve ser fundamentada. Deve indicar-se a frequência dos testes não efetuados por rotina, com a respetiva justificação. Há que indicar os critérios de aceitabilidade para a aprovação.

(3) O processo deve incluir informações relativas aos testes de controlo do produto acabado efetuados quando da aprovação e respetiva validação. Os testes devem ser apresentados em conformidade com os requisitos que se seguem.

(4) Caso se utilizem métodos de ensaio e critérios de aceitabilidade não especificados nas monografias pertinentes e nos capítulos gerais da Farmacopeia Europeia nem na farmacopeia de um Estado-Membro, tal deve ser justificado mediante a comprovação de que o produto acabado, caso fosse ensaiado em conformidade com as referidas monografias, observaria os requisitos de qualidade da referida farmacopeia no que respeita à forma farmacêutica em questão.

II.2E1. Características gerais do produto acabado

(1) Os testes do produto acabado devem incluir sempre determinados testes das características gerais de um produto. Estes testes, caso aplicável, abrangem a verificação das massas/volumes médios e dos desvios máximos, testes mecânicos e físicos, o aspeto visual e as características físicas, como o pH ou a dimensão das partículas. O requerente deve indicar, para cada uma destas características, normas e critérios de aceitabilidade.

(2) Caso não figurem na Farmacopeia Europeia nem na farmacopeia de um Estado-Membro, as condições dos testes, o equipamento/aparelhagem e as normas utilizadas devem ser descritos pormenorizadamente; deve proceder-se do mesmo modo caso não sejam aplicáveis os métodos prescritos nas referidas farmacopeias.

II.2E2. Identificação e doseamento da(s) substância(s) ativa(s)

(1) A identificação e o doseamento da(s) substância(s) ativa(s) devem efetuar-se quer numa amostra representativa do lote de produção, quer num dado número de unidades de dose analisadas separadamente.

(2) Salvo justificação adequada, o desvio máximo aceitável para o teor de substância ativa no produto acabado não deve exceder ± 5 % aquando do fabrico.

(3) Em determinados casos que envolvam misturas extraordinariamente complexas e em que o doseamento de substâncias ativas presentes em grande número ou em quantidades extremamente reduzidas careça de análises delicadas e dificilmente executáveis em cada lote de produção, pode omitir-se o doseamento de uma ou mais substâncias ativas no produto acabado, sob condição expressa de tais doseamentos se efetuarem nas fases intermédias do processo de produção. Essa técnica simplificada não se aplica à caracterização das substâncias em causa. Deve ser suplementada por um método de avaliação quantitativa que permita a verificação por parte da autoridade competente da conformidade do medicamento com a respetiva especificação após a sua introdução no mercado.

(4) Caso os métodos físico-químicos não proporcionem informação adequada sobre a qualidade do produto, é obrigatório o ensaio da atividade biológica in vivo ou in vitro . O referido ensaio deve, sempre que possível, envolver materiais de referência e análises estatísticas que permitam calcular limites de confiança. Caso não se possam efetuar no produto acabado, estes testes podem ser executados numa fase intermédia e tão tardia quanto possível do processo do fabrico.

(5) Devem ser especificados os níveis máximos aceitáveis de produtos de degradação individuais e totais imediatamente após o fabrico. Deve ser apresentada a fundamentação para a inclusão ou exclusão de produtos de degradação no caderno de especificações.

II.2E3. Identificação e doseamento dos componentes do(s) excipiente(s)

Deve obrigatoriamente efetuar-se um teste de identificação e um teste dos limites superior e inferior de cada conservante que iniba o crescimento de microorganismos e de qualquer excipiente que possa afetar a biodisponibilidade da substância ativa, a menos que a biodisponibilidade seja comprovada através de outros testes adequados. Deve obrigatoriamente efetuar-se um teste de identificação e um teste do limite superior de qualquer antioxidante e excipiente suscetíveis de prejudicar funções fisiológicas, bem como um teste dos limites mínimos dos antioxidantes quando da aprovação.

II.2E4. Controlos microbiológicos

Os dados analíticos devem incluir informações relativas aos testes microbiológicos, como os de esterilidade e endotoxinas bacterianas, caso tais testes devam ser efetuados por rotina, a fim de verificar a qualidade do produto.

II.2E5. Uniformidade dos lotes

Por forma a garantir a uniformidade dos vários lotes em termos de qualidade e para demonstrar a conformidade com as especificações, devem ser fornecidos dados dos lotes com os resultados de todos os testes realizados em geral em [3] lotes fabricados nos locais de fabrico propostos, de acordo com o processo de produção descrito.

II.2E6. Outros controlos

É necessário controlar quaisquer outros testes considerados necessários para confirmar a qualidade do medicamento.

II.2F. Ensaio de estabilidade

II.2F1. Substância(s) ativa(s)

(1) É necessário definir um período de reensaio e as condições de conservação da substância ativa, exceto se o fabricante do produto acabado proceder a um reensaio completo dessa substância imediatamente antes da sua utilização no fabrico do produto acabado.

(2) Devem ser apresentados dados de estabilidade que fundamentem o modo como a qualidade de uma substância ativa varia ao longo do tempo, sob a influência de uma variedade de fatores ambientais, e que fundamentem o período de reensaio definido e as condições de conservação especificadas, se aplicável. Devem indicar-se os tipos de estudos de estabilidade efetuados, os protocolos utilizados, os procedimentos analíticos empregues e a respetiva validação, acompanhados dos resultados detalhados.

(3) Se estiver disponível para a substância ativa proveniente da fonte proposta um certificado de conformidade, que especifique um período de reensaio e as condições de conservação, os dados de estabilidade relativos à substância ativa proveniente dessa fonte podem ser substituídos por uma referência ao certificado de conformidade válido.

(4) Caso seja apresentado um dossiê principal da substância ativa proveniente da fonte proposta que especifique os dados de estabilidade, as informações pormenorizadas sobre a estabilidade da substância ativa proveniente dessa fonte podem ser substituídas por uma referência ao dossiê principal da substância ativa.

II.2F2. Produto acabado

(1) Devem ser descritos os exames com base nos quais o requerente determinou o prazo de validade, as condições de conservação recomendadas e as especificações no fim do prazo de validade.

(2) Devem indicar-se os tipos de estudos de estabilidade efetuados, os protocolos utilizados, os procedimentos analíticos empregues e a respetiva validação, acompanhados dos resultados detalhados.

(3) Caso um produto acabado deva ser reconstituído ou diluído antes da respetiva administração, deve indicar-se o prazo de validade proposto e a especificação do produto reconstituído/diluído, apoiados por dados de estabilidade pertinentes.

(4) No que respeita aos recipientes multidose, se for o caso, devem apresentar-se dados de estabilidade que fundamentem o prazo de validade do produto após a primeira utilização ou abertura e deve definir-se a especificação para o produto aberto.

(5) Caso um produto acabado possa originar produtos de degradação, o requerente deve declarar esses produtos e especificar os métodos de identificação e de ensaio utilizados.

(6) Caso os dados de estabilidade indiquem que o doseamento da substância ativa diminui durante a conservação, a descrição dos testes de controlo do produto acabado deve abranger, caso aplicável, o estudo químico e, se necessário, tóxico-farmacológico das alterações sofridas pela referida substância e eventualmente a caracterização e/ou o doseamento dos produtos de degradação.

(7) Deve ser especificado e fundamentado o nível máximo aceitável de produtos de degradação individuais e totais no fim do prazo de validade.

(8) Com base nos resultados dos ensaios de estabilidade, devem indicar-se e justificar-se os ensaios efetuados no produto acabado durante o prazo de validade e os respetivos critérios de aceitabilidade.

(9) As conclusões devem incluir os resultados das análises e fundamentar o prazo de validade proposto e, se adequado, o prazo de validade após a abertura, nas condições de conservação recomendadas.

(10) Além disso, no que respeita aos medicamentos veterinários destinados a ser incorporados em alimentos para animais, devem ser fornecidas informações sobre a estabilidade e o prazo de validade proposto após a sua incorporação em alimentos para animais. Deve igualmente apresentar-se uma especificação para os alimentos medicamentosos para animais fabricados com estes medicamentos veterinários de acordo com as instruções de utilização recomendadas.

II.2G. Outras informações

Podem ser incluídas neste ponto do processo informações relacionadas com a qualidade do medicamento veterinário não abrangidas noutras secções da presente parte.

II.3 PARTE 3: Documentação relativa à segurança (ensaios de segurança e de resíduos)

(1) O relatório de cada estudo deve incluir: a) Uma cópia do plano de estudo (protocolo); b) Uma declaração de conformidade com as boas práticas de laboratório, se aplicável; c) Uma descrição dos métodos, aparelhos e materiais utilizados; d) Uma descrição e fundamentação do sistema de ensaio; e) Uma descrição dos resultados obtidos, com o pormenor suficiente para que os mesmos possam ser avaliados criticamente, independentemente da interpretação dada pelo autor; f) Se aplicável, a análise estatística dos resultados; g) Uma análise dos resultados, incluindo comentários sobre os níveis com efeitos observados e sem efeitos observados, bem como sobre quaisquer constatações anormais; h) O nome do laboratório; i) O nome do diretor do estudo; j) Assinatura e data; k) O local e o período de tempo durante o qual o estudo decorreu; l) Uma legenda para abreviaturas e códigos, independentemente de serem ou não aceites internacionalmente; m) Uma descrição dos métodos matemáticos e estatísticos.

(2) Podem ser aceites estudos publicados se contiverem uma quantidade suficiente de dados e pormenores suficientes para permitir uma avaliação independente. As técnicas experimentais devem ser descritas com o pormenor necessário para permitir a sua reprodução e o investigador deve estabelecer a respetiva validade. Não podem ser aceites como documentação válida os resumos dos estudos para os quais não existam relatórios pormenorizados. Caso a substância tenha sido previamente avaliada para o estabelecimento do limite máximo de resíduos (LMR), a fim de cumprir determinados requisitos de segurança, pode ser feita referência aos relatórios públicos europeus de avaliação (EPAR) do LMR. Caso seja feita referência ao EPAR do LMR, não é necessário apresentar estudos já avaliados no âmbito da avaliação do LMR; apenas devem ser apresentados novos estudos não disponíveis para a avaliação do LMR. Se a via de exposição (por exemplo, do utilizador) não for idêntica à via utilizada em conformidade com o Regulamento (UE) 2018/782 da Comissão ( 5 ) , poderão ser necessários novos estudos.

II.3A. Ensaios de segurança

(1) A documentação relativa à segurança deve ser adequada para avaliar: a) A toxicidade potencial do medicamento veterinário, bem como quaisquer eventuais efeitos perigosos ou indesejáveis nas espécies-alvo suscetíveis de serem observados nas condições de utilização propostas; b) Os riscos potenciais decorrentes da exposição de seres humanos ao medicamento veterinário, por exemplo, aquando da sua administração a animais; c) Os riscos potenciais para o ambiente decorrentes da utilização do medicamento veterinário.

(2) Em certos casos, pode ser necessário ensaiar os metabolitos do composto de origem, caso constituam os resíduos em causa.

(3) Os excipientes utilizados pela primeira vez num medicamento veterinário ou através de uma nova via de administração devem merecer tratamento idêntico ao das substâncias ativas.

II.3A1. Identificação exata do medicamento e da(s) sua(s) substância(s) ativa(s)

a) Denominação comum internacional (DCI);

b) Denominação IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry);

c) Número CAS (Chemical Abstract Service);

d) Classificação terapêutica, farmacológica e química;

e) Sinónimos e abreviaturas;

f) Fórmula estrutural;

g) Fórmula molecular;

h) Peso molecular;

i) Grau de pureza;

j) Composição qualitativa e quantitativa das impurezas;

k) Descrição das propriedades físicas: i) ponto de fusão, ii) ponto de ebulição, iii) pressão de vapor, iv) solubilidade em água e solventes orgânicos, expressa em g/l, com indicação da temperatura, v) densidade, vi) refração da luz, rotação ótica, etc.;

l) Formulação do produto.

II.3A2. Farmacologia

(1) Os estudos farmacológicos revestem-se de importância fundamental para a clarificação dos mecanismos através dos quais o medicamento veterinário produz efeitos terapêuticos, pelo que devem ser incluídos estudos farmacológicos efetuados em espécies de experimentação e nas espécies animais a que o medicamento se destina. Pode ser feita referência, se for caso disso, aos estudos apresentados na parte 4 do processo.

(2) Caso um medicamento veterinário produza efeitos farmacológicos sem resposta tóxica ou com uma dose inferior à necessária para que se verifique toxicidade, deve atender-se a esses efeitos farmacológicos aquando da avaliação da segurança para o utilizador do medicamento veterinário.

(3) A documentação da segurança deve ser sempre precedida por elementos relativos aos estudos farmacológicos efetuados em animais de laboratório e por toda a informação relevante respeitante aos estudos clínicos no animal-alvo.

II.3A2.1 Farmacodinâmica

Devem ser fornecidas informações sobre o mecanismo de ação da(s) substância(s) ativa(s), bem como sobre os efeitos farmacodinâmicos primários e secundários, de modo a contribuir para a compreensão de eventuais reações adversas no âmbito dos estudos em animais. Na parte 4A do processo deve ser comunicado um relatório pormenorizado das propriedades farmacodinâmicas relacionadas com o efeito terapêutico.

II.3A2.2 Farmacocinética

Devem ser apresentados dados sobre o destino da substância ativa e dos seus metabolitos nos animais de laboratório, abrangendo a absorção, a distribuição, o metabolismo e a excreção (ADME) dessa substância. Estes dados devem ser confrontados com as conclusões dos estudos farmacológicos e toxicológicos sobre a relação dose/efeito, a fim de determinar a exposição adequada.

II.3A3. Toxicologia

(1) A documentação em matéria de toxicologia deve atender às diretrizes publicadas pela Agência relativas à abordagem geral em matéria de ensaios e às diretrizes sobre estudos específicos. Em geral, os estudos de toxicidade devem ser efetuados na(s) substância(s) ativa(s) e não no produto formulado, salvo exigência específica em contrário.

(2) Os estudos em animais devem ser realizados em estirpes estabelecidas de animais de laboratório para os quais estão disponíveis (preferencialmente) dados históricos.

(3) Toxicidade por dose única Os estudos de toxicidade por dose única podem servir para prever: a) os eventuais efeitos da sobredosagem aguda na espécie-alvo, b) Os eventuais efeitos de uma administração acidental em seres humanos; c) As doses a utilizar nos estudos de toxicidade com dose repetida. Os estudos de toxicidade por dose única devem revelar os efeitos tóxicos agudos da substância e o respetivo início e remissão. Os estudos a efetuar devem ser selecionados de modo que forneçam informações sobre a segurança do utilizador. A título de exemplo, caso se preveja uma exposição significativa do utilizador do medicamento veterinário por inalação ou contacto dérmico, deve proceder-se ao estudo destas vias de exposição.

(4) Toxicidade por dose repetida Os testes de toxicidade por dose repetida destinam-se a revelar quaisquer alterações fisiológicas e/ou patológicas induzidas pela administração repetida da substância ativa ou da associação de substâncias ativas em estudo e a determinar o modo como se relacionam com a dose. Considerar-se-á por via de regra suficiente um estudo de toxicidade por dose repetida numa espécie animal de experimentação. Este estudo pode ser substituído por um estudo efetuado no animal-alvo. A frequência e via de administração, bem como a duração do estudo, devem ser selecionadas tendo em conta as condições propostas para a utilização clínica e/ou a exposição do utilizador. O requerente deve fundamentar o âmbito e a duração dos estudos, bem como as dosagens escolhidas.

(5) Tolerância nas espécies-alvo Deve fornecer-se um resumo de quaisquer sinais de intolerância observados durante os estudos efetuados nas espécies-alvo, por via de regra com a formulação final, em conformidade com os requisitos previstos na parte II.4A4 (Tolerância nas espécies-alvo). Devem especificar-se os estudos envolvidos, as doses em que a intolerância se verificou e as espécies e raças envolvidas. Devem igualmente especificar-se quaisquer alterações fisiológicas imprevistas. Os relatórios completos desses estudos devem ser inseridos na parte 4 do processo.

(6) Toxicidade para a função reprodutora e o desenvolvimento Estudo dos efeitos na reprodução No que respeita aos medicamentos destinados a animais reprodutores, devem ser fornecidos estudos de segurança reprodutiva em conformidade com a VICH GL43. Não são esperados estudos de toxicidade reprodutiva em animais de laboratório para a avaliação dos efeitos no utilizador.

(7) Estudo da toxicidade para o desenvolvimento Para a avaliação dos efeitos nas espécies-alvo, não são exigidos estudos de toxicidade para o desenvolvimento para os medicamentos destinados apenas a animais não reprodutores. No que respeita aos outros medicamentos, deve realizar-se um estudo da toxicidade para o desenvolvimento em pelo menos uma espécie, que pode ser a espécie-alvo. Se o estudo for conduzido na espécie-alvo, deve ser fornecido um resumo aqui e o relatório completo desse estudo deve ser inserido na parte 4 do processo. Para a avaliação da segurança dos utilizadores, devem ser efetuados ensaios normalizados de toxicidade para o desenvolvimento em conformidade com ensaios normalizados baseados em diretrizes estabelecidas (incluindo os ensaios da VICH GL32 e da OCDE) em todos os casos em que se possa esperar uma exposição significativa dos utilizadores.

(8) Genotoxicidade Devem efetuar-se testes do potencial genotóxico, a fim de revelar as alterações que uma substância possa causar no material genético das células. É necessário investigar as propriedades genotóxicas de todas as substâncias destinadas a ser utilizadas em medicamentos veterinários pela primeira vez. A(s) substância(s) ativa(s) deve(m) ser submetida(s) a um conjunto padronizado de testes de genotoxicidade, em conformidade com ensaios normalizados baseados em diretrizes estabelecidas (incluindo ensaios da VICH GL23 e da OCDE).

(9) Carcinogenicidade Para decidir da necessidade de realizar testes de carcinogenicidade, importa ter em conta os resultados dos testes de genotoxicidade, as relações estrutura-atividade e os resultados dos testes de toxicidade por dose repetida que possam demonstrar o potencial para alterações hiperplásicas/neoplásicas. Deve tomar-se em consideração qualquer especificidade de espécie do mecanismo de toxicidade que seja conhecida, bem como quaisquer diferenças de metabolismo entre as espécies de ensaio, as espécies-alvo e o ser humano. Os testes de carcinogenicidade devem ser efetuados de acordo com ensaios normalizados baseados em diretrizes estabelecidas (incluindo os ensaios da VICH GL28 e da OCDE).

(10) Exceções Caso um medicamento veterinário se destine a uso tópico, deve estudar-se a respetiva absorção sistémica nas espécies-alvo. Caso se comprove que a referida absorção é insignificante, podem omitir-se os testes de toxicidade por dose repetida, os testes de toxicidade para a função reprodutora e o desenvolvimento e os testes de carcinogenicidade, a menos que: a) Nas condições fixadas para a sua utilização, se preveja a ingestão do medicamento veterinário pelo animal; ou b) Nas condições fixadas para a sua utilização, se preveja a exposição oral do utilizador do medicamento veterinário.

II.3A4. Outros requisitos

II.3A.4.1 Estudos especiais

Para grupos específicos de substâncias, ou se os efeitos observados em estudos com dose repetida no animal incluírem alterações indicativas de, por exemplo, imunotoxicidade, neurotoxicidade ou disfunção endócrina, devem realizar-se outros testes, como, por exemplo, estudos de sensibilização ou de neurotoxicidade retardada. Dependendo da natureza do medicamento, pode ser necessário efetuar estudos adicionais a fim de avaliar o mecanismo que está na base do efeito tóxico ou do potencial efeito irritante.

No que respeita aos medicamentos para os quais pode haver exposição cutânea ou ocular, devem ser fornecidos estudos de irritação e sensibilização. Tais estudos devem ser levados a cabo com a formulação final.

Na conceção dos referidos estudos e na avaliação dos respetivos resultados atender-se-á ao estado dos conhecimentos científicos mais recentes e às diretrizes estabelecidas.

II.3A.4.2. Observações no ser humano

Deve especificar-se se as substâncias farmacologicamente ativas do medicamento veterinário são utilizadas em medicamentos para uso humano. Caso tal se verifique, devem compilar-se todos os efeitos (incluindo reações adversas) observados em seres humanos e a respetiva causa, na medida em que possam ser importantes para a avaliação da segurança do medicamento veterinário, integrando, se for o caso, os resultados de estudos publicados; caso os componentes dos medicamentos veterinários não sejam ou já não sejam utilizados em medicamentos para uso humano, devem apontar-se os motivos, se estiverem publicamente disponíveis.

II.3A.4.3. Desenvolvimento de resistência e risco relacionado para o ser humano

Os requisitos de dados descritos no presente ponto estão relacionados com as substâncias antibacterianas e podem não ser plenamente aplicáveis a outros tipos de antimicrobianos (nomeadamente antivirais, antifúngicos e antiprotozoários), embora, em princípio, os requisitos possam ser cumpridos, se aplicável.

Para esses medicamentos, são necessários dados sobre a possibilidade de aparecimento de bactérias resistentes ou de determinantes de resistência relevantes para a saúde humana e que estejam associados à utilização de medicamentos veterinários. O mecanismo de desenvolvimento e de seleção dessa resistência é particularmente importante neste contexto. Quando necessário, o requerente deve propor medidas destinadas a limitar o desenvolvimento de resistência associado à utilização prevista do medicamento veterinário.

Os dados sobre a resistência relevantes para a utilização clínica nos animais-alvo devem ser abordados em conformidade com a parte II.4A2. Quando pertinente, deve ser feita referência aos dados apresentados na parte II.4A2.

(1) Para os animais produtores de géneros alimentícios, a avaliação dos riscos deve incidir sobre: a) A identificação de bactérias resistentes ou de determinantes de resistência suscetíveis de estar associados a doenças humanas (bactérias zoonóticas e/ou comensais) e que sejam selecionados pela utilização do medicamento veterinário antimicrobiano nos animais-alvo (identificação de perigos); b) A probabilidade de libertação do(s) perigo(s) identificado(s) pelas espécies-alvo em resultado da utilização do medicamento veterinário em causa; c) A probabilidade de exposição humana subsequente ao(s) perigo(s) identificado(s) por via alimentar ou por contacto direto, e as consequências daí resultantes para a saúde humana (efeitos adversos para a saúde). Há diretrizes disponíveis na VICH GL27 e nas orientações (GL) da UE.

(2) Para os animais de companhia, a consideração do risco para a saúde humana ou pública deve incidir sobre: a) A identificação de bactérias resistentes ou de determinantes de resistência suscetíveis de estar associados a doenças humanas e que sejam selecionados pela utilização do medicamento veterinário antimicrobiano nos animais-alvo; b) Uma estimativa da exposição das bactérias zoonóticas e comensais nas espécies-alvo, com base nas condições de utilização do medicamento veterinário em causa; c) Consideração da exposição humana subsequente à resistência antimicrobiana (RAM) e das consequências daí resultantes para a saúde humana.

(3) Importa abordar a resistência no ambiente.

II.3A5. Segurança do utilizador

Esta secção deve incluir uma avaliação dos efeitos apontados nas partes II.3A a II.3A4, estabelecendo uma correlação entre esses efeitos e o tipo e dimensão da exposição humana ao produto, tendo em vista a formulação de advertências adequadas ao utilizador e outras medidas de gestão dos riscos.

A segurança do utilizador deve ser abordada em conformidade com as orientações do Comité dos Medicamentos para Uso Veterinário (CMV).

II.3A6. Avaliação do risco ambiental

(1) Deve ser efetuado um estudo do risco ambiental, a fim de avaliar os potenciais efeitos nocivos para o ambiente decorrentes da utilização do medicamento veterinário e determinar os riscos associados a tais efeitos. A avaliação deve identificar igualmente as eventuais medidas preventivas necessárias para a redução dos referidos riscos.

(2) Esta avaliação envolve duas fases. A primeira fase da avaliação é sempre efetuada. As informações respeitantes à avaliação devem ser apresentadas em conformidade com as diretrizes publicadas pela Agência. Devem indicar, nomeadamente, a possível exposição do ambiente ao produto e o nível de risco associado a essa exposição, tomando em conta, em especial, os seguintes aspetos: a) As espécies visadas e o padrão de utilização proposto; b) O modo de administração, nomeadamente o grau provável de penetração direta do medicamento nos sistemas ambientais; c) A possível excreção para o ambiente do medicamento e das suas substâncias ativas ou metabolitos relevantes por animais tratados; a persistência em tais excreções; d) A eliminação do medicamento veterinário não utilizado ou de outros resíduos.

(3) Na segunda fase, serão realizados estudos complementares sobre o destino e os efeitos do medicamento em ecossistemas específicos, em conformidade com as diretrizes publicadas pela Agência. Tomar-se-á em consideração o grau de exposição do ambiente ao medicamento e a informação disponível sobre as propriedades físico-químicas, farmacológicas e/ou toxicológicas da(s) substância(s) em questão (incluindo os metabolitos no caso de um risco identificado), apuradas aquando da realização dos restantes testes e ensaios requeridos pelo presente regulamento.

(4) o 1907/2006 do Parlamento Europeu e do Conselho No caso dos medicamentos destinados a espécies produtoras de géneros alimentícios, as substâncias persistentes, bioacumuláveis e tóxicas (PBT) ou muito persistentes e muito bioacumuláveis (mPmB) devem ser classificadas de acordo com os critérios constantes do anexo XIII do Regulamento (CE) n.1907/2006 do Parlamento Europeu e do Conselho ( 6 ) (Regulamento REACH) e avaliadas de acordo com as diretrizes para a avaliação PBT e mPmB das substâncias em medicamentos veterinários publicadas pela Agência.

II.3B. Ensaios de resíduos

(1) Para efeitos do disposto no presente ponto, são aplicáveis as definições do Regulamento (CE) n. o 470/2009.

(2) O estudo da depleção de resíduos dos tecidos comestíveis ou de ovos, leite e mel (cera, se for o caso) derivados de animais tratados destina-se a determinar se, e em que condições e em que medida, os resíduos persistem nos géneros alimentícios provenientes desses animais. Os estudos devem também permitir determinar os intervalos de segurança.

(3) No que respeita aos medicamentos destinados a animais utilizados na alimentação humana, a documentação relativa aos resíduos deve indicar: a) Em que medida e durante quanto tempo os resíduos do medicamento veterinário ou dos seus metabolitos persistem nos tecidos comestíveis do animal tratado ou no leite, ovos e/ou mel (cera, se for o caso) dele provenientes; b) Que, por forma a evitar quaisquer riscos para a saúde do consumidor de géneros alimentícios provenientes de animais tratados, é possível estabelecer intervalos de segurança realistas suscetíveis de serem observados em condições práticas de produção animal; c) Que os métodos analíticos utilizados no estudo da depleção de resíduos estão suficientemente validados de modo a fornecer as garantias necessárias de que os dados apresentados no que respeita aos resíduos são adequados como base para o estabelecimento de um intervalo de segurança.

II.3B1. Identificação do produto

Deve ser fornecida uma identificação do medicamento veterinário utilizado nos ensaios, incluindo:

a) A composição;

b) Os resultados dos ensaios físicos e químicos (potência e pureza) do(s) lote(s) relevante(s);

c) A identificação do lote.

II.3B2. Depleção de resíduos (metabolismo e cinética dos resíduos)

(1) O objetivo destes estudos, que determinam a velocidade de depleção dos resíduos no animal-alvo após a última administração do medicamento veterinário, consiste em permitir a determinação dos intervalos de segurança necessários para assegurar a inexistência, nos géneros alimentícios provenientes de animais tratados, de resíduos suscetíveis de constituir um risco para o consumidor.

(2) Deve ser indicado o estado atual do LMR dos componentes do medicamento veterinário nas espécies-alvo relevantes.

(3) Os níveis de resíduos presentes devem ser determinados num número suficiente de pontos temporais após os animais submetidos ao ensaio terem recebido a dose final do medicamento veterinário. Os estudos em mamíferos e aves devem ser realizados em conformidade com a VICH GL48 e outras orientações pertinentes. Os estudos de resíduos no mel devem ser realizados em conformidade com a VICH GL56 e os estudos de depleção em espécies aquáticas em conformidade com a VICH GL57.

(4) Com base na avaliação, deve ser abordada a lógica subjacente ao intervalo de segurança proposto.

II.3B3. Método de análise dos resíduos

O(s) estudo(s) de depleção de resíduos, o(s) método(s) analítico(s) e a respetiva validação devem ser realizados em conformidade com a VICH GL49.

O método de análise deve ter em conta os conhecimentos científicos e técnicos do momento em que o pedido for submetido.

II.4. PARTE 4: Documentação relativa à eficácia (estudos pré-clínicos e ensaios clínicos)

II.4A. Estudos pré-clínicos

Os estudos pré-clínicos visam investigar a segurança e eficácia do medicamento para os animais-alvo e são necessários para determinar a atividade farmacológica, as propriedades farmacocinéticas, a dose e o intervalo de dose, a resistência (se aplicável) e a tolerância do produto nos animais-alvo.

II.4A1. Farmacologia

II.4A.1.1. Farmacodinâmica

(1) Devem caracterizar-se os efeitos farmacodinâmicos da(s) substância(s) ativa(s) contida(s) no medicamento veterinário.

(2) Deve descrever-se adequadamente o modo de ação e os efeitos farmacológicos que estão na base da aplicação prática recomendada, incluindo eventuais efeitos secundários. De um modo geral, devem investigar-se os efeitos nas principais funções fisiológicas. Os resultados devem ser expressos em termos quantitativos (por exemplo, através do recurso a curvas dose-efeito e/ou tempo-efeito) e, sempre que possível, em comparação com uma substância com atividade bem definida (caso se invoque que a atividade é maior em comparação com a substância cuja atividade se encontra bem definida, deve comprovar-se que essa diferença é estatisticamente significativa).

(3) Devem investigar-se quaisquer efeitos das outras características dos produtos (via de administração ou formulação, por exemplo) na atividade farmacológica da substância ativa.

(4) A menos que constituam procedimentos normalizados, as técnicas experimentais devem ser especificadas por forma que possam ser reproduzidas e que a respetiva validade possa ser comprovada. Os resultados experimentais devem ser apresentados claramente, bem como o resultado de quaisquer comparações estatísticas.

(5) Salvo argumentação convincente em contrário, dever-se-ão igualmente investigar quaisquer alterações quantitativas das respostas decorrentes da administração repetida da substância.

II.4A.1.2. Farmacocinética

(1) No contexto da avaliação da segurança e eficácia do medicamento veterinário para as espécies-alvo, em especial se se tratar de uma nova substância ou formulação, é necessário dispor de dados farmacocinéticos básicos sobre a substância ativa.

(2) Os objetivos dos estudos farmacocinéticos nas espécies-alvo podem subdividir-se em quatro grandes áreas: a) Descrição das características farmacocinéticas básicas (nomeadamente a absorção, a distribuição, o metabolismo e a excreção) da substância ativa na formulação; b) Utilização destas características farmacocinéticas básicas na investigação das relações entre o regime de dose, a concentração plasmática e tecidular ao longo do tempo e os efeitos farmacológicos, terapêuticos ou tóxicos; c) Se for o caso, comparação dos parâmetros farmacocinéticos entre diferentes espécies-alvo e exploração de possíveis diferenças de espécie que tenham impacto na segurança e eficácia do medicamento veterinário para as espécies-alvo; d) Se for o caso, comparação da biodisponibilidade para apoiar a ligação de informações de segurança e eficácia entre diferentes produtos, formas farmacêuticas, dosagens ou vias de administração, ou comparação do impacto das alterações no fabrico ou na composição.

(3) São geralmente necessários estudos farmacocinéticos nas espécies-alvo, enquanto complemento dos estudos farmacodinâmicos tendo em vista o estabelecimento de regimes de dose seguros e eficazes (via e local de administração, dose, intervalo de dose, número de administrações, etc.). Podem ser necessários estudos farmacocinéticos adicionais, a fim de estabelecer regimes de dose em função de determinadas variáveis populacionais.

(4) Se tiverem sido apresentados estudos farmacocinéticos no âmbito da parte 3 do processo, pode ser feita referência a esses estudos. Relativamente às associações fixas, consultar a secção IV.

II.4A2. Desenvolvimento de resistência e risco relacionado para os animais

(1) Para os medicamentos veterinários relevantes (por exemplo, antimicrobianos, antiparasitários), devem ser fornecidas informações sobre a resistência atual (se aplicável) e sobre a possibilidade de aparecimento de resistência relevante em termos clínicos para a indicação invocada nas espécies-alvo. Sempre que possível, devem ser apresentadas informações sobre o(s) mecanismo(s) de resistência, a base genética molecular da resistência e a taxa de transferência dos determinantes de resistência. Se pertinente, devem ser apresentadas informações sobre a corresistência e a resistência cruzada. O requerente deve propor medidas destinadas a limitar o desenvolvimento de resistência nos organismos relevantes em termos clínicos para a utilização prevista do medicamento veterinário.

(2) Os casos de resistência relevantes para os riscos nos seres humanos devem ser abordados em conformidade com a parte II.3A4, ponto 3. Quando pertinente, deve ser feita referência aos dados apresentados na parte II.3A4, ponto 3.

II.4A3. Determinação e confirmação da dose

Devem ser fornecidos dados adequados para justificar a dose proposta, o intervalo de dose, a duração do tratamento e qualquer intervalo para repetição do tratamento.

No que respeita aos estudos realizados em condições de campo, devem ser fornecidas informações pertinentes, tal como descrito na parte II.4B, exceto quando devidamente justificado.

II.4A4. Tolerância nas espécies-alvo

Deve estudar-se a tolerância local e sistémica do medicamento veterinário nas espécies-alvo. Os estudos de segurança em animais-alvo têm como objetivo caracterizar os sinais de intolerância e estabelecer uma margem de segurança adequada para a(s) via(s) de administração recomendada(s), o que pode ser conseguido aumentando a dose e/ou a duração do tratamento. O(s) relatório(s) dos estudos deve(m) especificar todos os efeitos farmacológicos esperados e todas as reações adversas. A realização de estudos de segurança em animais-alvo deve estar em conformidade com as orientações internacionais da International Cooperation on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Veterinary Medicinal Products (Cooperação internacional para a harmonização dos requisitos técnicos para o registo dos medicamentos veterinários) (“VICH”) e com as diretrizes pertinentes publicadas pela Agência.. Outros estudos pré-clínicos, incluindo os estudos fornecidos na parte 3, juntamente com informações relevantes da literatura publicada, podem também fornecer informações sobre a segurança nas espécies-alvo. Os estudos sobre a toxicidade para o desenvolvimento nas espécies animais a que se destinam devem ser incluídos aqui e um resumo deve ser fornecido na parte 3 do processo.

II.4B. Ensaio(s) clínico(s)

II.4B1. Princípios gerais

(1) Os ensaios clínicos devem ser concebidos, realizados e comunicados de acordo com as orientações internacionais em matéria de boas práticas clínicas da VICH e as diretrizes pertinentes publicadas pela Agência. Os dados provenientes de ensaios clínicos realizados fora da União só podem ser tidos em consideração para a avaliação de um pedido de autorização de introdução no mercado se forem suficientemente representativos da situação da União.

(2) Salvo justificação em contrário, os dados experimentais, tais como ensaios exploratórios/piloto, ou os resultados de abordagens não experimentais devem ser confirmados por ensaios clínicos.

(3) Os ensaios clínicos destinam-se a analisar, em condições de campo, a segurança e eficácia de um medicamento veterinário para os animais-alvo, em condições normais de criação animal e/ou no âmbito das boas práticas veterinárias. Devem demonstrar o efeito do medicamento veterinário após a administração às espécies-alvo previstas, utilizando o regime de dose proposto e a(s) via(s) de administração proposta(s). A conceção do ensaio deve ter por objetivo apoiar as indicações e ter em conta quaisquer contraindicações consoante as espécies, idades, raças e sexos, as instruções de utilização do medicamento veterinário, bem como quaisquer eventuais reações adversas.

(4) Todos os ensaios clínicos veterinários devem ser efetuados em conformidade com um protocolo de ensaio pormenorizado.

(5) No caso de formulações destinadas a ensaios clínicos veterinários na União, a rotulagem deve conter a menção “Destinado apenas a ensaios clínicos veterinários”, bem visível e indelével.

(6) Salvo justificação em contrário, os ensaios clínicos devem envolver animais de controlo (ensaios clínicos controlados). Os resultados respeitantes à eficácia obtidos com o novo produto devem ser comparados com os resultados constatados nas espécies-alvo tratadas com um medicamento veterinário autorizado na União que tenha demonstrado um nível aceitável de eficácia e tenha sido aprovado para as indicações de utilização propostas nas mesmas espécies, ou com um placebo, ou que não receberam tratamento. Devem especificar-se todos os resultados obtidos, favoráveis ou desfavoráveis.

(7) Salvo justificação em contrário, a conceção dos protocolos, a análise e a avaliação dos ensaios clínicos devem basear-se em princípios estatísticos estabelecidos em conformidade com as diretrizes pertinentes publicadas pela Agência.

II.4B2. Documentação

II.4B2.1. Resultados dos estudos pré-clínicos

Sempre que possível, devem especificar-se os resultados de:

(1) testes que demonstrem a atividade farmacológica, incluindo testes que demonstrem os mecanismos farmacodinâmicos subjacentes ao efeito terapêutico e testes que demonstrem o perfil farmacocinético principal;

(2) testes e investigações sobre a resistência, se for caso disso;

(3) Ensaios que demonstrem a segurança do animal-alvo;

(4) testes para determinar e confirmar a dose (incluindo o intervalo de dose, a duração do tratamento e qualquer intervalo para repetição do tratamento);

Caso ocorram resultados inesperados durante a execução dos ensaios, esses resultados devem ser descritos em pormenor. Dever-se-á fundamentar a omissão de quaisquer desses dados. Devem fornecer-se os seguintes elementos para cada relatório dos estudos pré-clínicos:

a) Resumo;

b) Protocolo de estudo;

c) Descrição pormenorizada dos objetivos, da conceção e da realização, incluindo os métodos, aparelhos e materiais utilizados, elementos como a espécie, idade, peso, sexo, número, raça e variedade dos animais, a identificação dos animais e a dose, via e calendário de administração;

d) uma análise estatística dos resultados, se aplicável;

e) Análise objetiva dos resultados obtidos que conduza a conclusões sobre a segurança e eficácia do medicamento veterinário para o animal-alvo.

II.4B2.2. Resultados dos ensaios clínicos

Os investigadores devem apresentar todos os elementos em fichas de registo individuais, no que respeita aos tratamentos individuais, e em fichas de registo coletivas, no que se refere aos tratamentos coletivos.

O titular da autorização de introdução do medicamento veterinário no mercado deve adotar todas as medidas necessárias para garantir que os documentos originais em que assentam os dados fornecidos sejam conservados durante, pelo menos, cinco anos após o fim da autorização do medicamento.

Para cada ensaio clínico, dever-se-á elaborar uma sinopse das observações clínicas que resuma os ensaios e os respetivos resultados e especifique designadamente:

a) O número de controlos e de animais tratados individual ou coletivamente, discriminados em termos de espécies, raças ou variedades, idade e sexo;

b) O número de animais retirados prematuramente dos ensaios e os respetivos motivos;

c) No que respeita aos animais de controlo, uma indicação sobre se: i) não receberam tratamento, ii) receberam um placebo, ou iii) receberam outro medicamento veterinário autorizado na União que tenha demonstrado um nível aceitável de eficácia e tenha sido aprovado para as indicações de utilização propostas nas mesmas espécies-alvo, ou iv) receberam a substância ativa objeto de investigação numa outra formulação ou através de uma via diferente;

d) A frequência das reações adversas observadas;

e) Observações sobre as consequências em termos de rendimento, se adequado;

f) Informações sobre os animais submetidos ao ensaio que possam estar sujeitos a um risco acrescido em virtude da idade, do modo como foram criados ou alimentados ou do objetivo a que se destinam, ou sobre animais cujas condições fisiológicas ou patológicas mereçam especial atenção;

g) Uma avaliação estatística dos resultados.

O investigador principal deve formular conclusões de caráter geral sobre a eficácia e segurança do medicamento veterinário para o animal-alvo nas condições de utilização propostas e, em especial, apontar quaisquer informações respeitantes às indicações e contraindicações, posologia, duração média de tratamento e eventuais interações observadas com outros medicamentos veterinários ou aditivos para a alimentação animal, bem como quaisquer precauções especiais a tomar no decurso do tratamento e os sinais clínicos de sobredosagem, se observados.

SECÇÃO III

REQUISITOS APLICÁVEIS AOS MEDICAMENTOS VETERINÁRIOS BIOLÓGICOS

Sem prejuízo das disposições específicas da legislação da União sobre o controlo e a erradicação de certas doenças infecciosas dos animais, são aplicáveis aos medicamentos veterinários biológicos os seguintes requisitos, salvo se estes medicamentos se destinarem a ser utilizados em determinadas espécies ou com indicações específicas, tal como definido nas secções IV e V e nas diretrizes aplicáveis.

SECÇÃO IIIa

REQUISITOS APLICÁVEIS AOS MEDICAMENTOS VETERINÁRIOS BIOLÓGICOS QUE NÃO CONSTITUAM MEDICAMENTOS VETERINÁRIOS IMUNOLÓGICOS

O disposto na presente secção é aplicável aos medicamentos veterinários biológicos definidos no artigo 4.o, ponto 6, excetuando os medicamentos definidos no artigo 4.o, ponto 5, ou salvo disposição em contrário na secção IV.

É permitida flexibilidade no que respeita ao cumprimento dos requisitos especificados na presente secção, mas quaisquer desvios aos requisitos do presente anexo devem ser cientificamente justificados e baseados em propriedades específicas do medicamento biológico. Para determinadas substâncias, podem ser necessários dados de segurança para além dos requisitos enumerados na presente secção, em função da natureza do medicamento.

IIIa.1. PARTE 1: Resumo do processo

Consultar a secção I.

IIIa.2. PARTE 2: Documentação relativa à qualidade (informações físico-químicas, biológicas ou microbiológicas)

IIIa.2A. Descrição do produto

IIIa.2A1. Composição qualitativa e quantitativa

(1) Deve indicar-se a composição qualitativa e quantitativa do medicamento veterinário biológico. A presente secção deve incluir informações sobre: a) A(s) substância(s) ativa(s); b) O(s) componente(s) dos excipientes, qualquer que seja a sua natureza ou a quantidade utilizada, incluindo os adjuvantes, conservantes, estabilizantes, espessantes, emulsionantes, corantes, corretivos do paladar e aromatizantes, marcadores, etc.; c) A composição, ou seja, uma lista de todos os componentes da forma farmacêutica e a sua quantidade por unidade (incluindo eventuais hiperdosagens), a função dos componentes e uma referência aos seus padrões de qualidade (por exemplo, monografias compendiais ou especificações do fabricante); d) o(s) solvente(s) de reconstituição fornecido(s); e) o tipo de recipiente e de fecho utilizados para a forma farmacêutica e para os solventes e dispositivos de reconstituição que os acompanham, se aplicável. Se os dispositivos não forem fornecidos com o medicamento veterinário biológico, devem ser apresentadas informações pertinentes sobre os mesmos.

(2) A fim de especificar a “composição quantitativa” de todas as substâncias ativas e excipientes dos medicamentos veterinários, importa, dependendo da forma farmacêutica em questão, especificar a massa ou o número de unidades de atividade biológica de cada substância ativa e excipiente por unidade de dose ou por unidade de massa ou volume.

(3) Sempre que possível, deve especificar-se a atividade biológica por unidade de massa ou volume. Caso se encontre definida, deve ser utilizada a unidade internacional de atividade biológica, salvo justificação em contrário. Caso não esteja definida uma unidade internacional, as unidades de atividade biológica devem ser expressas por forma que veiculem informação inequívoca sobre a atividade das substâncias, utilizando, se aplicável, unidades da Farmacopeia Europeia.

(4) Entende-se por “terminologia habitual”, a utilizar na descrição dos componentes dos medicamentos veterinários biológicos, sem prejuízo da aplicação de outras disposições do artigo 8. o : a) No que respeita às substâncias constantes da Farmacopeia Europeia, ou, caso dela não constem, da farmacopeia de um dos Estados-Membros, a denominação principal constante do título da respetiva monografia, que será obrigatória para todas estas substâncias, com indicação da farmacopeia em questão; b) No que respeita a outras substâncias, a DCI recomendada pela OMS, que pode ser acompanhada por uma outra denominação comum ou, caso não exista, pela denominação científica exata; as substâncias que não disponham de denominação comum internacional nem de denominação científica exata devem ser descritas através de uma menção da origem e do modo como foram preparadas, complementada, se necessário, por outros elementos relevantes; c) No que respeita às matérias corantes, a designação através do código “E” que lhes foi atribuído pela Diretiva 2009/35/CE.

IIIa.2A2. Desenvolvimento de medicamentos

Deve ser apresentada uma justificação que inclua, entre outros elementos:

a) A escolha da composição e dos componentes, em especial no que respeita às funções previstas e às respetivas concentrações;

b) A inclusão de um conservante na composição;

c) o acondicionamento primário e a adequação do recipiente e do sistema de fecho utilizados para a conservação e utilização do produto acabado. Deve ser apresentado um estudo da interação entre o produto acabado e o acondicionamento primário, caso se considere possível uma tal interação, especialmente no que respeita às preparações injetáveis;

d) As características microbiológicas (pureza microbiológica e atividade antimicrobiana) e as instruções de utilização;

e) Outro acondicionamento eventualmente existente e acondicionamento secundário, se pertinente;

f) As dimensões das embalagens propostas em função da via de administração proposta, da posologia e das espécies-alvo;

g) Qualquer eventual hiperdosagem na formulação, a fim de garantir uma potência mínima no final do prazo de validade, com a respetiva fundamentação;

h) A seleção do processo de fabrico da substância ativa e do produto acabado;

i) Uma análise das diferenças entre o(s) processo(s) de fabrico utilizado(s) para produzir os lotes utilizados em ensaios clínicos e o processo descrito no pedido de autorização de introdução no mercado;

j) Se for fornecido um dispositivo de medição de doses com o produto acabado, uma demonstração da exatidão da(s) dose(s);

k) quando se recomenda a utilização de um teste complementar com o produto acabado (por exemplo, um teste de diagnóstico), devem ser fornecidas informações pertinentes sobre o teste.

l) Esta justificação deve ser apoiada por dados científicos no domínio do desenvolvimento de medicamentos.

IIIa.2A3. Caracterização

IIIa.2A3.1. Elucidação da estrutura e outras características

(1) A caracterização de uma substância biotecnológica ou biológica (que inclui a determinação das propriedades físico-químicas, da atividade biológica, das propriedades imunoquímicas, da pureza e das impurezas) por meio de técnicas adequadas é necessária para permitir o estabelecimento de uma especificação adequada. A referência apenas a dados da literatura não é aceitável, salvo justificação em contrário pelo conhecimento prévio de moléculas semelhantes para modificações em que não existam preocupações de segurança. Deve ser efetuada uma caracterização adequada na fase de desenvolvimento e, se necessário, na sequência de alterações significativas do processo.

(2) Devem ser fornecidas todas as informações pertinentes disponíveis sobre a estrutura primária, secundária e de ordem superior, incluindo as modificações pós-tradução (por exemplo, glicoformas) e outras modificações da substância ativa.

(3) Devem ser fornecidas informações pormenorizadas sobre a atividade biológica (nomeadamente a aptidão ou capacidade específica de um produto para obter um efeito biológico definido). Normalmente, a atividade biológica deve ser determinada ou avaliada utilizando um método adequado, fiável e qualificado. Dever-se-á fundamentar a inexistência de tal avaliação. Reconhece-se que a extensão dos dados de caracterização aumentará durante o desenvolvimento.

(4) Dever-se-á fundamentar a escolha dos métodos utilizados para a caracterização e justificar a sua adequação.

IIIa.2A3.2. Impurezas

(1) Devem ser abordadas as impurezas relacionadas com o processo (por exemplo, proteínas da célula hospedeira, ADN da célula hospedeira, resíduos de meios, lixiviáveis em colunas) e as impurezas relacionadas com o produto (por exemplo, precursores, formas clivadas, produtos de degradação, agregados). Devem ser fornecidas informações quantitativas sobre as impurezas, incluindo a quantidade máxima para a dose mais elevada. Para determinadas impurezas relacionadas com o processo (por exemplo, agentes antiespumantes), pode justificar-se uma estimativa da depuração.

(2) Caso apenas sejam fornecidos dados qualitativos para determinadas impurezas, tal deve ser justificado.

IIIa.2B. Descrição do método de fabrico

(1) A descrição do método de fabrico que acompanha o pedido de autorização de introdução no mercado, por força do artigo 8. o , deve ser redigida por forma a descrever adequadamente a natureza das operações utilizadas.

(2) Deve indicar-se o(s) nome, o(s) endereço(s) e as responsabilidades de cada fabricante, incluindo dos adjudicatários, e de cada local ou instalação de produção propostos envolvidos no fabrico, nos ensaios e na libertação de lotes.

(3) A descrição do processo de fabrico deve incluir, no mínimo: a) A menção das diversas fases de fabrico, incluindo a produção da substância ativa e a descrição das fases de purificação; b) Um fluxograma do processo com todas as fases sucessivas, por forma que se possa apreciar a reprodutibilidade do processo de fabrico, bem como os riscos de efeitos adversos nos produtos acabados, como a contaminação m