PT Jornal Oficial da União Europeia L 158/1

REGULAMENTO (UE) N.o 536/2014 DO PARLAMENTO EUROPEU E DO CONSELHO

de 16 de abril de 2014

relativo aos ensaios clínicos de medicamentos para uso humano e que revoga a Diretiva 2001/20/CE

(Texto relevante para efeitos do EEE)

O PARLAMENTO EUROPEU E O CONSELHO DA UNIÃO EUROPEIA,

Tendo em conta o Tratado sobre o Funcionamento da União Europeia, nomeadamente o artigo 114.o e o artigo 168.o, n.o 4, alínea c),

Tendo em conta a proposta da Comissão Europeia,

Após transmissão do projeto de ato legislativo aos parlamentos nacionais,

Tendo em conta o parecer do Comité Económico e Social Europeu (1),

Após consulta ao Comité das Regiões,

Deliberando de acordo com o processo legislativo ordinário (2),

Considerando o seguinte:

(1) Num ensaio clínico é necessário proteger os direitos, a segurança, a dignidade e o bem-estar dos sujeitos do ensaio e os dados produzidos devem ser fiáveis e robustos. Os interesses dos sujeitos do ensaio deverão ter sempre prioridade sobre todos os outros interesses.

(2) Para que possa ser feito um controlo independente da observância destes princípios, os ensaios clínicos deverão ser sujeitos a autorização prévia.

(3) Importa clarificar a definição de ensaio clínico em vigor, estabelecida na Diretiva 2001/20/CE do Parlamento Europeu e do Conselho (3). Para esse efeito, o conceito de ensaio clínico deverá ser definido de forma mais precisa, mediante a introdução do conceito mais amplo de «estudo clínico», de que o ensaio clínico constitui uma categoria. Essa categoria deverá ser definida com base em critérios específicos. Esta abordagem toma devidamente em conta as diretrizes internacionais e está em conformidade com o direito da União relativo aos medicamentos, que se baseia na dicotomia entre «ensaio clínico» e «estudo sem intervenção».

(4) A Diretiva 2001/20/CE tem por objetivo simplificar e harmonizar as disposições administrativas relativas a ensaios clínicos na União. Contudo, a experiência demonstrou que a abordagem de harmonização da regulamentação dos ensaios clínicos só foi parcialmente conseguida. Esta situação dificulta, em especial, a realização de um dado ensaio clínico em vários Estados-Membros. No entanto, a evolução científica leva a crer que, no futuro, os ensaios clínicos visarão populações de doentes mais específicas, por exemplo subgrupos identificados através de informação genómica. Para que esses ensaios clínicos incluam um número de doentes suficiente, poderá ser necessário envolver muitos ou mesmo todos os Estados-Membros. Os novos procedimentos de autorização de ensaios clínicos deverão incentivar a inclusão do maior número possível de Estados-Membros. Por conseguinte, a fim de simplificar os procedimentos de apresentação de pedidos para a autorização de um ensaio clínico, deverá evitar-se a apresentação repetida de informações em grande parte idênticas, prevendo-se em vez disso a apresentação de um só dossiê de pedido a todos os Estados-Membros em causa, através de um portal único. Dado que os ensaios clínicos realizados num único Estado-Membro são igualmente importantes para a investigação clínica europeia, o dossiê de pedido relativo a esses ensaios clínicos deverá ser também transmitido através desse portal único.

(5) No que diz respeito à Diretiva 2001/20/CE, a experiência adquirida indica também que a forma jurídica de um regulamento apresentaria vantagens para os promotores e investigadores, nomeadamente no contexto de ensaios clínicos realizados em vários Estados-Membros, uma vez que poderão guiar-se diretamente pelas respetivas disposições, mas também em matéria de comunicação de informações de segurança e de rotulagem dos medicamentos experimentais. As divergências de abordagem entre os vários Estados-Membros serão, assim, limitadas ao mínimo.

(6) Os Estados-Membros em causa deverão cooperar no âmbito da avaliação de um pedido de autorização de ensaio clínico. Esta cooperação não deverá abranger aspetos de natureza intrinsecamente nacional, como o consentimento esclarecido.

(7) Para que possa ser dado início aos ensaios clínicos sem atrasos administrativos, o procedimento deverá ser flexível e eficaz, sem comprometer a segurança dos doentes ou a saúde pública.

(8) Os prazos para a avaliação dos dossiês de pedido de autorização de ensaios clínicos deverão ser suficientes para permitir a avaliação do dossiê, assegurando, ao mesmo tempo, um rápido acesso a tratamentos novos e inovadores e garantindo que a União continua a ser um local atrativo para a realização de ensaios clínicos. Neste contexto, a Diretiva 2001/20/CE introduziu o conceito de autorização tácita. Este conceito deverá ser mantido a fim de assegurar o cumprimento dos prazos. Em caso de crise de saúde pública, os Estados-Membros deverão ter a possibilidade de avaliar e autorizar rapidamente um pedido de autorização de ensaio clínico. Por conseguinte, não deverão ser estabelecidos prazos mínimos de aprovação.

(9) Importa fomentar os ensaios clínicos dos medicamentos órfãos, tal como definidos no Regulamento (CE) n.o 141/2000 do Parlamento Europeu e do Conselho (4), e dos medicamentos destinados a pessoas que sofrem de doenças graves, debilitantes e, muitas vezes, potencialmente letais, que têm um limite de prevalência de um caso em cada 50 000 na União (doenças ultra-raras).

(10) Os Estados-Membros deverão avaliar todos os pedidos de ensaios clínicos de forma eficiente e dentro dos prazos fixados. É particularmente importante fazer uma avaliação célere e, simultaneamente, aprofundada no caso dos ensaios clínicos que dizem respeito a quadros clínicos gravemente debilitantes e/ou potencialmente mortais, em relação aos quais as opções terapêuticas são limitadas ou inexistentes, como no caso das doenças raras e ultra-raras.

(11) Os riscos para a segurança dos sujeitos de um ensaio clínico provêm principalmente de duas fontes: o medicamento experimental e a intervenção. No entanto, muitos ensaios clínicos apresentam apenas um risco adicional mínimo para a segurança dos sujeitos do ensaio em comparação com a prática clínica normal. É este o caso, em especial, quando o medicamento experimental está coberto por uma autorização de introdução no mercado, ou seja, a qualidade, a segurança e a eficácia já foram avaliadas no âmbito do procedimento de autorização de introdução no mercado, ou, se o produto não é utilizado nos termos da autorização de introdução no mercado, essa utilização é comprovada e sustentada por provas científicas publicadas em matéria de segurança e eficácia do mesmo produto, e a intervenção apresenta apenas um risco adicional muito limitado para o sujeito do ensaio em comparação com a prática clínica normal. Esses ensaios clínicos com mínima intervenção são frequentemente de importância determinante para avaliar tratamentos e diagnósticos-padrão, otimizando assim a utilização dos medicamentos e contribuindo, por conseguinte, para um elevado nível de saúde pública. Esses ensaios clínicos deverão ser objeto de regras menos rigorosas no que diz respeito à monitorização, aos requisitos relativos ao conteúdo do processo permanente do ensaio clínico e à rastreabilidade dos medicamentos experimentais. No entanto, a fim de garantir a segurança dos sujeitos do ensaio, deverão ser submetidos ao mesmo procedimento de pedido tal como qualquer outro ensaio clínico. As provas científicas publicadas que sustentam a segurança e eficácia de um medicamento experimental não utilizado de acordo com as condições da autorização de introdução no mercado poderiam incluir dados de elevada qualidade publicados em artigos de revistas científicas, assim como protocolos de tratamento nacionais, regionais ou institucionais, relatórios de avaliação de tecnologias da saúde ou outras provas adequadas.

(12) A Recomendação do Conselho da Organização de Cooperação e de Desenvolvimento Económicos (OCDE) relativa à governação dos ensaios clínicos, de 10 de dezembro de 2012, introduziu diferentes categorias de riscos para os ensaios clínicos. Essas categorias de riscos são compatíveis com as categorias de ensaios clínicos definidas no presente regulamento, já que as categorias OCDE A e B (1) correspondem à definição de ensaio clínico com mínima intervenção nos termos do presente regulamento, e as categorias OCDE B (2) e C correspondem à definição de ensaio clínico nos termos do presente regulamento.

(13) A avaliação do pedido de autorização de um ensaio clínico deverá abordar, em especial, os benefícios esperados, tanto terapêuticos como em matéria de saúde pública (a seguir designados «relevância»), e os riscos e inconvenientes para o sujeito do ensaio. Quanto à relevância, deverão ser tidos em conta vários aspetos, incluindo o facto de o ensaio clínico ter, ou não, sido recomendado ou exigido pelas autoridades reguladoras responsáveis pela avaliação dos medicamentos e pela autorização da sua introdução no mercado e se os parâmetros de avaliação final (end-points) de substituição, caso sejam utilizados, são justificados.

(14) Salvo se justificado em contrário no protocolo, os sujeitos que participam num ensaio clínico deverão representar os grupos populacionais, por exemplo, grupos de género ou etários, que provavelmente irão utilizar o medicamento sob investigação.

(15) A fim de melhorar os tratamentos à disposição de grupos vulneráveis, como as pessoas de saúde débil ou idosas, as pessoas que sofrem de afeções crónicas múltiplas e as pessoas que sofrem de perturbações da saúde mental, os medicamentos suscetíveis de ser portadores de importante valor clínico deverão ser estudados de forma exaustiva e adequada quanto aos efeitos nestes grupos específicos, incluindo no que respeita aos requisitos relativos às suas características específicas e à proteção da saúde e bem-estar de sujeitos do ensaio pertencentes a estes grupos.

(16) O procedimento de autorização deverá prever a possibilidade de se prorrogar os prazos da avaliação, a fim de permitir que o promotor responda às perguntas ou observações que surjam durante a avaliação do dossiê de pedido. Além disso, deverá garantir-se que, durante o período de prorrogação, há sempre tempo suficiente para avaliar as informações complementares apresentadas.

(17) A autorização para a realização de um ensaio clínico deverá abordar todos os aspetos da proteção dos sujeitos do ensaio e a robustez e fiabilidade dos dados. Essa autorização deverá, por conseguinte, ser objeto de uma única decisão administrativa tomada pelo Estado-Membro em causa.

(18) Deverá ser deixada ao Estado-Membro em causa a determinação do organismo ou organismos aos quais caberá efetuar a avaliação do pedido com vista à realização de um ensaio clínico, bem como a organização da participação das comissões de ética dentro do prazo estabelecido no presente regulamento para a autorização desse ensaio clínico. Essas decisões dependem da organização interna de cada Estado-Membro. Aquando da determinação do organismo ou organismos competentes, os Estados-Membros deverão assegurar a participação de leigos, nomeadamente, de doentes ou de organizações de doentes. Deverão igualmente assegurar que estão disponíveis os conhecimentos especializados necessários. De acordo com as diretrizes internacionais, a avaliação deverá ser feita conjuntamente por um número razoável de pessoas que possuam coletivamente as qualificações e a experiência necessárias. As pessoas que avaliam o pedido deverão ser independentes do promotor, do centro de ensaios clínicos e dos investigadores envolvidos, e livres de qualquer outra influência indevida.

(19) A avaliação dos pedidos de autorização de ensaios clínicos deverá ser realizada com base em conhecimentos especializados apropriados. É necessário ter em consideração os conhecimentos específicos quando se trata de avaliar ensaios clínicos que envolvam sujeitos em situação de emergência, menores, sujeitos incapazes, grávidas e lactantes e, se for caso disso, outros grupos populacionais específicos identificados, como os idosos ou pessoas que sofram de doenças raras e ultra-raras.

(20) Na prática, os promotores nem sempre dispõem de toda a informação necessária para apresentarem um pedido completo de autorização de um ensaio clínico em todos os Estados-Membros em que o ensaio clínico acabará por ser realizado. Os promotores deverão poder apresentar um pedido unicamente com base nos documentos avaliados conjuntamente pelos Estados-Membros onde o ensaio clínico poderá ser efetuado.

(21) O promotor deverá ser autorizado a retirar o pedido de autorização de um ensaio clínico. No entanto, a fim de garantir a fiabilidade do funcionamento do processo de avaliação, só se deverá poder retirar um pedido relativamente à totalidade do ensaio clínico. O promotor deverá poder apresentar um novo pedido de autorização de um ensaio clínico após a retirada de um pedido anterior.

(22) Na prática, a fim de atingir os objetivos de recrutamento ou por outras razões, os promotores podem ter interesse em alargar o ensaio clínico a mais Estados-Membros após a respetiva autorização inicial. Deverá prever-se um mecanismo de autorização para permitir esse alargamento sem que seja necessária uma reavaliação do pedido por todos os Estados-Membros envolvidos na autorização inicial do ensaio clínico.

(23) Os ensaios clínicos são geralmente sujeitos a muitas alterações após terem sido autorizados. Estas alterações podem dizer respeito à realização, à conceção, à metodologia, ao medicamento experimental ou auxiliar, ou ao investigador ou centro de ensaio clínico envolvidos. Caso essas alterações tenham um impacto substancial na segurança ou nos direitos dos sujeitos do ensaio clínico ou na fiabilidade e robustez dos dados nele produzidos, deverão ser objeto de um procedimento de autorização semelhante ao procedimento de autorização inicial.

(24) O conteúdo do dossiê de pedido de autorização de um ensaio clínico deverá ser harmonizado, a fim de garantir que todos os Estados-Membros dispõem da mesma informação e simplificar o processo de apresentação de um pedido de ensaios clínicos.

(25) A fim de aumentar a transparência em matéria de ensaios clínicos, os dados relativos a um ensaio clínico apenas deverão ser fornecidos em apoio de um pedido de autorização de ensaio clínico se o mesmo tiver sido registado numa base de dados acessível ao público e gratuita, a qual consiste num registo principal ou parceiro da plataforma internacional de registo de ensaios clínicos da Organização Mundial de Saúde (PIREC da OMS) ou num fornecedor de dados dessa plataforma. Os fornecedores de dados da PIREC da OMS criam e administram registos de ensaios clínicos de modo que seja compatível com os critérios de registo da OMS. Deverão ser previstas disposições específicas para os dados relativos a ensaios clínicos iniciados antes da data de aplicação do presente regulamento.

(26) Deverá competir a cada Estado-Membro estabelecer os requisitos linguísticos aplicáveis ao dossiê de pedido. Para assegurar o bom funcionamento do procedimento de avaliação do pedido de autorização de um ensaio clínico, os Estados-Membros deverão considerar a possibilidade de aceitarem um idioma comummente compreendido no domínio médico como idioma da documentação não destinada aos sujeitos do ensaio.

(27) A dignidade e o direito à integridade do ser humano são reconhecidos na Carta dos Direitos Fundamentais da União Europeia (a seguir designada «Carta»). A Carta exige, em especial, que qualquer intervenção no domínio da biologia e da medicina só possa ser realizada com o consentimento livre e esclarecido da pessoa em causa. A Diretiva 2001/20/CE contém um vasto conjunto de regras de proteção dos sujeitos dos ensaios. Estas regras deverão ser mantidas. As regras relativas à determinação dos representantes legalmente autorizados de pessoas incapazes e de menores diferem entre os Estados-Membros. Deverá, pois, ser conferida aos Estados-Membros a faculdade de determinar os representantes legalmente autorizados de pessoas incapazes e de menores. Pessoas incapazes, menores, grávidas e lactantes requerem medidas de proteção específicas.

(28) Um médico que possua as qualificações adequadas ou, se for caso disso, um dentista qualificado deverão ser responsáveis por todos os cuidados médicos prestados ao sujeito, incluindo os cuidados médicos prestados por outros membros do pessoal médico.

(29) As universidades e outras instituições de investigação deverão, em determinadas circunstâncias que respeitem o direito de proteção de dados aplicável, ser capazes de recolher dados dos ensaios clínicos para serem utilizados em futuros projetos de investigação científica, por exemplo, para efeitos de investigação na área das ciências médicas, naturais ou sociais. A recolha de dados para tais fins requer que o sujeito do ensaio dê consentimento à utilização dos seus dados fora do âmbito do protocolo do ensaio clínico, reservando-se o direito de revogar esse consentimento a qualquer altura. É igualmente necessário que, antes de serem realizados, os projetos de investigação que se baseiam nesse tipo de dados sejam submetidos a análises que são adequadas a investigações conduzidas com base em dados obtidos em seres humanos, por exemplo, no que respeita aos aspetos éticos.

(30) De acordo com as diretrizes internacionais, o consentimento esclarecido de um sujeito do ensaio deverá ser reduzido a escrito. Quando o sujeito do ensaio não puder escrever, o seu consentimento pode ser registado através de meios alternativos adequados, por exemplo, gravadores de som ou de vídeo. Antes da obtenção de um consentimento esclarecido, o potencial sujeito do ensaio deverá receber informações no âmbito de uma entrevista prévia realizada num idioma que o sujeito possa compreender facilmente. O sujeito do ensaio deverá ter a oportunidade de colocar questões a qualquer momento. Deverá ser concedido tempo adequado ao sujeito para ponderar a sua decisão. Tendo em conta que, em alguns Estados-Membros, nos termos do direito nacional, apenas um médico está habilitado para realizar uma entrevista com um potencial sujeito do ensaio, enquanto noutros Estados-Membros essa entrevista é realizada por outros profissionais, é conveniente estabelecer que a entrevista prévia com um potencial sujeito do ensaio deverá ser realizada por um membro da equipa de investigação habilitado para desempenhar essa função nos termos do direito nacional do Estado-Membro onde é efetuado o recrutamento.

(31) A fim de garantir que o consentimento esclarecido é dado livremente, o investigador deverá ter em conta todas as circunstâncias relevantes que possam influenciar a decisão de um potencial sujeito do ensaio de participar num ensaio clínico, nomeadamente se o potencial sujeito do ensaio pertence a um grupo desfavorecido do ponto de vista económico ou social ou se se encontra numa situação de dependência institucional ou hierárquica que possa influenciar indevidamente a sua decisão.

(32) O presente regulamento deverá aplicar-se sem prejuízo do direito nacional que imponha que, para além do consentimento esclarecido dado pelo representante legalmente autorizado, um menor capaz de formar uma opinião e avaliar as informações que lhe são transmitidas dê o seu assentimento em participar num ensaio clínico.

(33) É conveniente permitir a obtenção do consentimento esclarecido por meio simplificado no caso de determinados ensaios clínicos cuja metodologia exige que grupos de sujeitos do ensaio, em vez de sujeitos do ensaio individuais, recebam diferentes medicamentos experimentais. Em tais ensaios clínicos, os medicamentos experimentais são utilizados em conformidade com as autorizações de introdução no mercado e o sujeito do ensaio individual é submetido a um tratamento normalizado independentemente de aceitar ou recusar participar no ensaio clínico, ou se se retirar do ensaio, de modo que a única consequência da não participação é que os dados relativos a esse sujeito individual não serão utilizados para efeitos do ensaio clínico. Estes ensaios clínicos, que têm como finalidade a comparação entre tipos de tratamento estabelecidos, deverão ser sempre realizados num único Estado-Membro.

(34) Deverão ser definidas disposições específicas tendo em vista a proteção das grávidas e lactantes que participem em ensaios clínicos e, em particular, para os casos em que o ensaio clínico possivelmente não comporte benefícios diretos para a sua saúde ou a do embrião, do feto ou do recém-nascido.

(35) As pessoas que se encontrem a cumprir o serviço militar obrigatório, as pessoas privadas de liberdade, as pessoas que, por força de uma decisão judicial, não podem participar num ensaio clínico e as pessoas que devido à sua idade, incapacidade ou estado de saúde são dependentes e, por esta razão, residem em instituições de cuidados de saúde, ou seja, residências que disponibilizam assistência contínua a pessoas que necessitam deste tipo de cuidados, encontram-se em situação de subordinação ou dependência factual, pelo que requerem medidas de proteção específicas. Os Estados-Membros deverão poder manter tais medidas adicionais.

(36) O presente regulamento deverá prever regras claras relativas ao consentimento esclarecido em situações de emergência. Tais situações abrangem casos em que, por exemplo, um doente se encontre repentinamente numa situação clínica de perigo de vida devido a traumatismos múltiplos, acidente vascular cerebral ou ataque cardíaco, necessitando de intervenção médica imediata. Neste tipo de casos, a intervenção no âmbito de um ensaio clínico em curso que já tenha sido aprovado pode ser pertinente. Porém, em certas situações de emergência, não é possível obter o consentimento esclarecido antes da intervenção. O regulamento deverá, pois, estabelecer regras claras que permitam integrar o doente no ensaio clínico sob condições muito rigorosas. Além disso, o ensaio clínico em questão deverá estar diretamente relacionado com a situação clínica em razão da qual não é possível, dentro dos limites da janela terapêutica, obter o consentimento esclarecido prévio do sujeito do ensaio ou do seu representante legalmente autorizado que impede o doente de dar. Deverá respeitar-se qualquer objeção anteriormente expressa pelo doente e deverá obter-se assim que possível o consentimento esclarecido do sujeito do ensaio ou do seu representante legalmente autorizado.

(37) A fim de permitir que os doentes avaliem as possibilidades de participar num ensaio clínico, e para permitir a supervisão eficaz de um ensaio clínico pelo Estado-Membro em causa, o início do ensaio clínico, o final do recrutamento de sujeitos para o ensaio clínico e a conclusão do ensaio clínico deverão ser notificados. Em conformidade com as normas internacionais, os resultados do ensaio clínico deverão ser comunicados no prazo de um ano a contar da conclusão do ensaio.

(38) A data do primeiro ato de recrutamento de um potencial sujeito do ensaio é a data da realização do primeiro ato da estratégia de recrutamento descrita no protocolo, por exemplo a data em que é estabelecido contacto com um potencial sujeito do ensaio ou a data da publicação de um anúncio referente a um ensaio clínico em particular.

(39) O promotor deverá enviar um resumo dos resultados do ensaio clínico juntamente com um resumo que seja compreensível para um leigo e, se for caso disso, o relatório do estudo clínico, dentro dos prazos estabelecidos. Caso não seja possível enviar um resumo dos resultados dentro dos prazos estabelecidos, por motivos científicos, por exemplo, quando o ensaio clínico ainda estiver em curso em países terceiros e os dados relativos a essa parte do ensaio ainda não estiverem disponíveis, o que torna uma análise estatística não pertinente, o promotor deverá apresentar uma justificação para tal no protocolo e indicar a data em que os resultados serão disponibilizados.

(40) Para que o promotor possa avaliar todas as informações de segurança potencialmente relevantes, o investigador deverá, por regra, comunicar-lhe todos os acontecimentos adversos graves.

(41) O promotor deverá avaliar as informações enviadas pelo investigador e comunicar à Agência Europeia de Medicamentos (a seguir designada «Agência») as informações de segurança sobre acontecimentos adversos graves que constituam suspeitas de reações adversas graves inesperadas.

(42) A Agência deverá transmitir essas informações aos Estados-Membros para que estes as avaliem.

(43) Os membros da Conferência Internacional de Harmonização dos Requisitos Técnicos para o Registo de Medicamentos para Uso Humano (ICH) acordaram num conjunto de diretrizes pormenorizadas de boas práticas clínicas que constituem agora uma norma aceite internacionalmente para a conceção, a realização, o registo e a notificação de ensaios clínicos, de acordo com princípios que têm a sua origem na Declaração de Helsínquia da Associação Médica Mundial. Quando da conceção, realização, registo e notificação de ensaios clínicos, podem surgir questões de pormenor quanto ao padrão de qualidade adequado. Neste caso, as diretrizes da ICH em matéria de boas práticas clínicas deverão ser devidamente tomadas em consideração para a aplicação das regras estabelecidas no presente regulamento, na condição de a Comissão não ter emitido outras orientações específicas e de essas diretrizes serem compatíveis com o disposto no presente regulamento.

(44) A realização de um ensaio clínico deverá ser devidamente monitorizada pelo promotor, a fim de garantir a fiabilidade e a robustez dos resultados. A monitorização pode também contribuir para a segurança dos sujeitos do ensaio, tendo em conta as características do ensaio clínico e respeitando os direitos fundamentais dos sujeitos do ensaio. Aquando da determinação da extensão da monitorização, deverá atender-se às características do ensaio clínico.

(45) As pessoas envolvidas na realização de um ensaio clínico, em especial os investigadores e outros profissionais de saúde, deverão ser suficientemente qualificadas para desempenharem as suas tarefas e as instalações onde um ensaio clínico será realizado deverão ser adequadas para o efeito.

(46) A fim de garantir a segurança dos sujeitos de um ensaio clínico e a fiabilidade e robustez dos dados nele produzidos, é conveniente prever o estabelecimento de modalidades de rastreabilidade, armazenamento, devolução e destruição dos medicamentos experimentais, dependendo da natureza do ensaio clínico. Pelas mesmas razões, tais modalidades deverão igualmente ser estabelecidas para os medicamentos auxiliares não autorizados.

(47) Durante um ensaio clínico, o promotor pode ter conhecimento de infrações graves às regras relativas à realização desse ensaio clínico. Este facto deverá ser comunicado aos Estados-Membros em causa para que tomem medidas adequadas, se necessário.

(48) Para além da notificação de suspeitas de reações adversas graves inesperadas, podem ocorrer outros acontecimentos relevantes em termos da relação benefício-risco, os quais deverão ser comunicados atempadamente aos Estados-Membros em causa. É importante para a segurança dos sujeitos do ensaio que, para além dos acontecimentos e reações adversos graves, todos os acontecimentos inesperados que possam influenciar materialmente a avaliação da relação benefício-risco do medicamento ou que possam conduzir a alterações na administração de um medicamento ou na realização global de um ensaio clínico sejam notificadas aos Estados-Membros em causa. Tais acontecimentos inesperados podem incluir um aumento da taxa de ocorrência de reações adversas graves esperadas potencialmente relevantes do ponto de vista clínico, um risco significativo para a população de doentes, nomeadamente a falta de eficácia de um medicamento, ou a descoberta de novos dados importantes relativos à segurança em estudos em animais recentemente terminados (tais como estudos de carcinogenicidade).

(49) Caso os acontecimentos inesperados exijam uma alteração urgente de um ensaio clínico, o promotor e o investigador deverão poder tomar medidas urgentes de segurança sem aguardarem autorização prévia. Caso tais medidas constituam uma interrupção temporária do ensaio clínico, o promotor deverá apresentar um pedido de alteração substancial antes de reiniciar o ensaio clínico.

(50) A fim de assegurar que um ensaio clínico seja realizado em cumprimento do protocolo, e para que os investigadores sejam informados sobre os medicamentos experimentais que administram, o promotor deverá fornecer aos investigadores uma brochura do investigador.

(51) As informações produzidas num ensaio clínico deverão ser registadas, tratadas e armazenadas de modo adequado para garantir os direitos e a segurança dos sujeitos do ensaio, a robustez e a fiabilidade dos dados produzidos no ensaio, a comunicação e interpretação rigorosas, a monitorização eficaz por parte do promotor e a inspeção efetiva pelos Estados-Membros.

(52) A fim de poder demonstrar o cumprimento do protocolo e do presente regulamento, o promotor e o investigador deverão manter um processo permanente do ensaio clínico, que contenha documentação relevante para permitir uma supervisão eficaz (monitorização pelo promotor e inspeção pelos Estados-Membros). Esse processo permanente deverá ser arquivado adequadamente a fim de permitir a supervisão depois de o ensaio clínico ter terminado.

(53) Caso haja dificuldades na disponibilidade de medicamentos auxiliares autorizados, os medicamentos auxiliares não autorizados podem ser utilizados em casos devidamente justificados. O preço de um medicamento auxiliar autorizado não deverá constituir um fator condicionante da disponibilidade de tais medicamentos.

(54) Os medicamentos destinados a ensaios de investigação e desenvolvimento não são abrangidos pelo âmbito de aplicação da Diretiva 2001/83/CE do Parlamento Europeu e do Conselho (5). Entre esses medicamentos contam-se os medicamentos utilizados no contexto de um ensaio clínico. Tais medicamentos deverão ser abrangidos por regras específicas que tenham em conta as suas especificidades. Ao estabelecer essas regras, deverá ser feita uma distinção entre os medicamentos experimentais (medicamento testado e respetivos medicamentos de referência, incluindo placebos) e os medicamentos auxiliares (medicamentos utilizados no contexto de um ensaio clínico, mas não como medicamentos experimentais), tais como medicamentos utilizados na terapêutica de base, agentes indutores, medicação de resgate, ou medicamentos utilizados para avaliar os parâmetros de avaliação final num ensaio clínico. Os medicamentos auxiliares não deverão incluir medicação concomitante, ou seja, medicação não relacionada com o ensaio clínico e não relevante para a sua conceção.

(55) A fim de garantir a segurança dos sujeitos de um ensaio clínico e a fiabilidade e robustez dos dados nele produzidos, bem como para permitir a distribuição de medicamentos experimentais e auxiliares aos centros de ensaio clínico em toda a União, deverão estabelecer-se regras sobre o fabrico e a importação tanto de medicamentos experimentais como de medicamentos auxiliares. Como é já o caso no âmbito da Diretiva 2001/20/CE, essas regras deverão refletir as normas existentes em matéria de boas práticas de fabrico dos medicamentos abrangidos pela Diretiva 2001/83/CE. Em alguns casos específicos, deverá ser possível autorizar desvios a essas regras, a fim de facilitar a realização de um ensaio clínico. Por conseguinte, as regras aplicáveis deverão permitir uma certa flexibilidade, desde que a segurança dos sujeitos e a fiabilidade e robustez dos dados produzidos no ensaio clínico não sejam comprometidas.

(56) A exigência da posse de uma autorização para o fabrico e a importação de medicamentos experimentais não deverá ser aplicável à preparação de radiofarmacêuticos experimentais a partir de geradores de radionuclídeos, de kits de radionuclídeos ou de precursores de radionuclídeos em conformidade com as instruções do fabricante para uso em hospitais, centros de saúde ou clínicas que participem no mesmo ensaio clínico no mesmo Estado-Membro.

(57) Os medicamentos experimentais e os medicamentos auxiliares deverão ser rotulados de forma adequada a fim de garantir a segurança dos sujeitos dos ensaios e a fiabilidade e robustez dos dados produzidos nos ensaios clínicos, bem como para permitir a distribuição desses medicamentos aos centros de ensaio clínico em toda a União. As regras de rotulagem deverão ser adaptadas aos riscos para a segurança dos sujeitos dos ensaios e para a fiabilidade e robustez dos dados produzidos nos ensaios clínicos. Quando o medicamento experimental ou o medicamento auxiliar já tiverem sido introduzidos no mercado como medicamentos autorizados de acordo com a Diretiva 2001/83/CE e o Regulamento (CE) n.o 726/2004 do Parlamento Europeu e do Conselho (6), regra geral não deverá ser exigida rotulagem adicional para os ensaios clínicos que não impliquem a ocultação do rótulo. Além disso, para certos produtos específicos, como os medicamentos radiofarmacêuticos utilizados como medicamentos experimentais de diagnóstico, as regras gerais em matéria de rotulagem são inadequadas tendo em conta o contexto muito controlado da utilização de medicamentos radiofarmacêuticos em ensaios clínicos.

(58) A fim de definir claramente as responsabilidades, a Diretiva 2001/20/CE introduziu o conceito de «promotor» de um ensaio clínico, em conformidade com orientações internacionais. Este conceito deverá ser mantido.

(59) Na prática, um ensaio clínico pode ser realizado conjuntamente por redes informais, pouco estruturadas, de investigadores ou instituições de investigação. Essas redes deverão poder atuar como copromotores de ensaios clínicos. A fim de não enfraquecer o conceito de responsabilidade num ensaio clínico, se o ensaio clínico tiver vários promotores, estes deverão estar todos sujeitos às obrigações impostas aos promotores pelo presente regulamento. No entanto, os copromotores deverão poder repartir as responsabilidades do promotor por acordo contratual.

(60) A fim de assegurar que os Estados-Membros podem aplicar medidas coercivas e que, nos casos apropriados, é possível instaurar processos judiciais, é conveniente garantir que os promotores não estabelecidos na União são representados por um representante legal na União. No entanto, tendo em conta as abordagens divergentes entre os Estados-Membros em matéria de responsabilidade civil e penal, cada Estado-Membro em causa deverá tomar a decisão sobre a eventual exigência de um representante legal no seu território, contanto que pelo menos uma pessoa de contacto se encontre estabelecida na União.

(61) Se, no decurso de um ensaio clínico, eventuais danos causados ao sujeito do ensaio implicarem a responsabilidade civil ou penal do promotor ou do investigador, deverão continuar a ser previstas pelo direito nacional as condições que, nesses casos, são aplicáveis em matéria de responsabilidade, nomeadamente no que diz respeito ao nexo de causalidade e ao nível da compensação pelos danos e das sanções.

(62) Em ensaios clínicos, deverá ser garantida compensação por danos reconhecidos em conformidade com a legislação aplicável. Por conseguinte, os Estados-Membros deverão garantir que estão em vigor sistemas de compensação por danos sofridos por um sujeito do ensaio que sejam adequados à natureza e à extensão do risco.

(63) O Estado-Membro em causa deverá ter competência para revogar a autorização de um ensaio clínico, suspender um ensaio clínico ou exigir do promotor a alteração de um ensaio clínico.

(64) A fim de garantir a conformidade com o presente regulamento, os Estados-Membros deverão poder efetuar inspeções e deverão dispor de capacidades de inspeção adequadas.

(65) A Comissão deverá poder verificar se os Estados-Membros procedem a uma correta supervisão do cumprimento do presente regulamento. Além disso, a Comissão deverá poder verificar se os sistemas normativos de países terceiros asseguram o cumprimento das disposições específicas do presente regulamento e da Diretiva 2001/83/CE relativas aos ensaios clínicos realizados em países terceiros.

(66) A fim de agilizar e facilitar o fluxo de informações entre os promotores e os Estados-Membros, bem como entre Estados-Membros, a Agência deverá, em colaboração com os Estados-Membros e a Comissão, criar e manter uma base de dados da UE, acessível através de um portal da UE.

(67) A fim de garantir um nível de transparência suficiente nos ensaios clínicos, a base de dados da UE deverá conter todas as informações pertinentes para o ensaio clínico apresentado através do portal da UE. A base de dados da UE deverá ser acessível ao público e os dados nela contidos apresentados num formato facilmente acessível, com uma ligação entre os dados e documentos conexos através do número UE do ensaio e de hiperligações, por exemplo, estabelecendo uma ligação entre o resumo, o resumo para leigos, o protocolo e o relatório do estudo clínico de um ensaio clínico, bem como uma ligação com os dados relativos a outros ensaios clínicos que tenham utilizado o mesmo medicamento experimental. Antes de iniciar qualquer ensaio clínico dever-se-á proceder ao respetivo registo na base de dados da UE. Em regra, as datas de início e de fim do recrutamento de sujeitos do ensaio deverão ser igualmente publicadas na base de dados da UE. Na base de dados da UE não deverão ser registados dados pessoais dos sujeitos que participem em ensaios clínicos. As informações da base de dados da UE deverão ser públicas, salvo se, por razões específicas, uma determinada informação não deva ser publicada, a fim de proteger o direito das pessoas à vida privada e o direito à proteção dos dados pessoais, reconhecidos nos artigos 7.o e 8.o da Carta. As informações acessíveis ao público que constam da base de dados da UE deverão contribuir para proteger a saúde pública e fomentar a capacidade inovadora da investigação médica europeia, reconhecendo simultaneamente os interesses económicos legítimos dos promotores.

(68) Para efeitos do presente regulamento, regra geral, os dados incluídos num relatório referente a um ensaio clínico não deverão ser considerados informações comerciais confidenciais logo que a autorização de introdução no mercado tiver sido concedida, o procedimento de concessão da autorização de introdução no mercado estiver concluído ou o pedido de autorização de introdução no mercado tiver sido retirado. Além disso, as principais características de um ensaio clínico, a conclusão relativa à parte I do relatório de avaliação para a autorização de um ensaio clínico, a decisão relativa à autorização de um ensaio clínico, a alteração substancial de um ensaio clínico e os resultados de um ensaio clínico, incluindo os motivos para a interrupção temporária ou a conclusão antecipada do mesmo, regra geral, não deverão ser considerados informações confidenciais.

(69) Num Estado-Membro podem existir vários organismos envolvidos na autorização de ensaios clínicos. A fim de permitir uma cooperação efetiva e eficiente entre os Estados-Membros, cada Estado-Membro deverá designar um ponto de contacto.

(70) O procedimento de autorização estabelecido no presente regulamento é, em grande parte, controlado pelos Estados-Membros. No entanto, a Comissão e a Agência deverão prestar apoio no sentido de assegurar o bom funcionamento desse procedimento, nos termos do presente regulamento.

(71) Tendo em vista a realização das atividades previstas no presente regulamento, os Estados-Membros deverão ser autorizados a cobrar taxas. Todavia, os Estados-Membros não deverão exigir pagamentos múltiplos a diferentes organismos envolvidos na avaliação, num dado Estado-Membro, de um pedido de autorização de um ensaio clínico.

(72) A fim de garantir condições uniformes para a execução do presente regulamento, deverão ser atribuídas competências de execução à Comissão no que diz respeito à criação ou alteração de normas para a cooperação entre Estados-Membros quando avaliarem as informações comunicadas pelos promotores na base de dados Eudravigilance e à especificação das modalidades dos procedimentos de inspeção. Essas competências deverão ser exercidas nos termos do Regulamento (UE) n.o 182/2011 do Parlamento Europeu e do Conselho (7).

(73) A fim de complementar ou alterar certos elementos não essenciais do presente regulamento, o poder de adotar atos nos termos do artigo 290.o do Tratado sobre o Funcionamento da União Europeia (TFUE) deverá ser delegado na Comissão no que diz respeito à alteração dos anexos I, II, IV e V do presente regulamento com o objetivo de os adaptar ao progresso técnico ou à evolução da regulamentação a nível internacional, na qual a União ou os Estados-Membros estão envolvidos, no domínio dos ensaios clínicos; à alteração do Anexo III com o objetivo de melhorar as informações sobre a segurança dos medicamentos, de adaptar os requisitos técnicos ao progresso técnico, ou de tomar em conta a evolução da regulamentação a nível internacional no domínio dos requisitos de segurança dos ensaios clínicos autorizados por organismos no âmbito dos quais a União ou os Estados-Membros participam; à especificação dos princípios e das diretrizes das boas práticas de fabrico, assim como das modalidades de inspeção, que garantam a qualidade dos medicamentos experimentais; e à alteração do Anexo VI com o objetivo de garantir a segurança dos sujeitos dos ensaios clínicos e a fiabilidade e robustez dos dados neles produzidos ou para o adaptar ao progresso técnico. É particularmente importante que a Comissão proceda às consultas adequadas durante os trabalhos preparatórios, inclusive ao nível de peritos. A Comissão, quando preparar e redigir atos delegados, deverá assegurar a transmissão simultânea, atempada e adequada dos documentos relevantes ao Parlamento Europeu e ao Conselho.

(74) Nos termos da Diretiva 2001/83/CE, essa diretiva não afeta a aplicação de legislação nacional que proíba ou restrinja a venda, o fornecimento ou a administração de medicamentos utilizados como abortivos. A Diretiva 2001/83/CE determina que a legislação nacional que proíba ou restrinja a utilização de qualquer tipo específico de células de origem humana ou animal não é, em princípio, afetada pela referida diretiva, nem por qualquer dos regulamentos nela referidos. Do mesmo modo, o presente regulamento não deverá afetar o direito nacional que proíba ou restrinja a utilização de qualquer tipo específico de células de origem humana ou animal, ou a venda, o fornecimento ou a utilização de medicamentos utilizados como abortivos. Além disso o presente regulamento não deverá afetar o direito nacional que proíba ou restrinja a venda, o fornecimento ou a utilização de medicamentos que contenham estupefacientes, na aceção das convenções internacionais em vigor, tal como a Convenção Única das Nações Unidas sobre Estupefacientes de 1961. Os Estados-Membros deverão comunicar essas disposições nacionais à Comissão.

(75) Nos termos da Diretiva 2001/20/CE, não podem ser realizados quaisquer ensaios de terapia génica que deem origem a modificações na identidade genética germinal do sujeito do ensaio. É conveniente manter essa disposição.

(76) A Diretiva 95/46/CE do Parlamento Europeu e do Conselho (8) é aplicável ao tratamento de dados pessoais efetuado nos Estados-Membros no quadro do presente regulamento, sob a supervisão das respetivas autoridades competentes, em especial as autoridades públicas independentes por eles designadas, e o Regulamento (CE) n.o 45/2001 do Parlamento Europeu e do Conselho (9) rege o tratamento de dados pessoais efetuado pela Comissão e pela Agência no quadro do presente regulamento, sob a supervisão da Autoridade Europeia para a Proteção de Dados. Os referidos instrumentos legislativos reforçam os direitos relativos à proteção dos dados pessoais, que englobam o direito ao acesso, retificação e revogação, para além de especificarem as situações em que é possível impor uma restrição a esses direitos. A fim de respeitar esses direitos, salvaguardando ao mesmo tempo a fiabilidade e robustez dos dados produzidos nos ensaios clínicos utilizados para fins científicos, bem como a segurança dos sujeitos que participam em ensaios clínicos, é adequado prever que, sem prejuízo da Diretiva 95/46/CE, a retirada do consentimento esclarecido não deverá afetar os resultados das atividades já realizadas tais como o armazenamento e a utilização de dados obtidos com base no consentimento esclarecido antes de este ter sido retirado.

(77) Salvo disposição em contrário na legislação do Estado-Membro em causa, os sujeitos do ensaio não deverão ter de pagar os medicamentos experimentais, os medicamentos auxiliares, os dispositivos médicos utilizados para a administração destes ou os procedimentos especificamente exigidos pelo protocolo.

(78) O procedimento de autorização estabelecido no presente regulamento deverá ser aplicado o mais rapidamente possível para que os promotores possam colher os benefícios de um procedimento de autorização simplificado. No entanto, tendo em conta a importância das vastas funcionalidades informáticas requeridas para o procedimento de autorização, deverá estabelecer-se que o presente regulamento apenas se tornará aplicável quando for possível confirmar a total operacionalidade do portal da UE e da base de dados da UE.

(79) Há que revogar a Diretiva 2001/20/CE a fim de garantir que a realização de ensaios clínicos na União seja regida por um único conjunto de regras. A fim de facilitar a transição para as regras estabelecidas no presente regulamento, os promotores deverão ser autorizados a iniciar e realizar um ensaio clínico nos termos da Diretiva 2001/20/CE durante um período transitório.

(80) O presente regulamento respeita os principais documentos internacionais de orientação sobre ensaios clínicos, por exemplo a versão 2008 da Declaração de Helsínquia da Associação Médica Mundial, e respeita as boas práticas clínicas que emanam da Declaração de Helsínquia.

(81) No que respeita à Diretiva 2001/20/CE, a experiência adquirida revelou também que uma grande proporção dos ensaios clínicos é realizada por promotores sem fins lucrativos. Os promotores não comerciais dependem frequentemente de financiamento que, em parte ou na totalidade, provém de fundos públicos ou de instituições de solidariedade social. A fim de maximizar este importante contributo dos promotores sem fins lucrativos e de continuar a estimular a sua investigação sem que tal comprometa a qualidade dos ensaios clínicos, os Estados-Membros deverão pôr em prática medidas destinadas a incentivar a realização de ensaios clínicos pelos referidos promotores.

(82) O presente regulamento fundamenta-se numa dupla base jurídica, o artigo 114.o e o artigo 168.o, n.o 4, alínea c), do TFUE. Tem como objetivo a realização de um mercado interno no que diz respeito aos ensaios clínicos e aos medicamentos para uso humano, tomando como base um nível elevado de proteção da saúde. Ao mesmo tempo, o presente regulamento define normas elevadas de qualidade e de segurança dos medicamentos para responder às preocupações comuns de segurança relativas a esses produtos. Ambos os objetivos são visados em simultâneo. Estes dois objetivos estão ligados de forma indissociável, nenhum deles sendo secundário em relação ao outro. Em relação ao artigo 114.o do TFUE, o presente regulamento harmoniza as regras relativas à realização de ensaios clínicos na União, garantindo assim o funcionamento do mercado interno no que diz respeito à realização de um ensaio clínico em vários Estados-Membros, a aceitabilidade em toda a União de dados produzidos num ensaio clínico e apresentados no pedido de autorização de outro ensaio clínico ou de autorização da introdução de um medicamento no mercado, bem como a livre circulação de medicamentos utilizados no contexto de um ensaio clínico. Em relação ao artigo 168.o, n.o 4, alínea c), do TFUE, o presente regulamento estabelece normas elevadas de qualidade e segurança dos medicamentos ao garantir a robustez e fiabilidade dos dados produzidos nos ensaios clínicos, assegurando assim que as terapêuticas e medicamentos que se destinam a constituir uma melhoria no tratamento dos doentes assentem em dados fiáveis e robustos. Além disso, o presente regulamento define normas elevadas de qualidade e segurança dos medicamentos utilizados no contexto de um ensaio clínico, garantindo, assim, a segurança dos sujeitos de ensaios clínicos.

(83) O presente regulamento respeita os direitos fundamentais e observa os princípios reconhecidos, nomeadamente, na Carta, em especial a dignidade e a integridade do ser humano, os direitos das crianças, o respeito pela vida privada e familiar, a proteção dos dados pessoais e a liberdade das artes e das ciências. O presente regulamento deverá ser aplicado pelos Estados-Membros de acordo com esses direitos e princípios.

(84) A Autoridade Europeia para a Proteção de Dados emitiu parecer (10) nos termos do artigo 28.o, n.o 2, do Regulamento (CE) n.o 45/2001.

(85) Atendendo a que o objetivo do presente regulamento, a saber, assegurar, em toda a União, a fiabilidade e robustez dos dados dos ensaios clínicos, garantido ao mesmo tempo o respeito pelos direitos, a segurança, a dignidade e o bem-estar dos sujeitos dos ensaios, não pode ser suficientemente alcançado pelos Estados-Membros, mas pode, devido à sua dimensão, ser mais bem alcançado ao nível da União, a União pode adotar medidas em conformidade com o princípio da subsidiariedade consagrado no artigo 5.o do Tratado da União Europeia. Em conformidade com o princípio da proporcionalidade consagrado no mesmo artigo, o presente regulamento não excede o necessário para alcançar esse objetivo,

ADOTARAM O PRESENTE REGULAMENTO:

CAPÍTULO I

DISPOSIÇÕES GERAIS

Artigo 1.o

Âmbito de aplicação

O presente regulamento é aplicável a todos os ensaios clínicos realizados na União.

O presente regulamento não é aplicável a estudos sem intervenção.

Artigo 2.o

Definições

1. Para efeitos do presente regulamento, aplicam-se as definições de «medicamento», «medicamento radiofarmacêutico», «reação adversa», «reação adversa grave», «acondicionamento primário» e «embalagem externa» constantes respetivamente do artigo 1.o, pontos 2, 6, 11, 12, 23 e 24, da Diretiva 2001/83/CE.

2. Para efeitos do presente regulamento, são igualmente aplicáveis as seguintes definições:

1) «Estudo clínico»: qualquer investigação relacionada com seres humanos destinada:

a) A descobrir ou verificar os efeitos clínicos, farmacológicos ou outros efeitos farmacodinâmicos de um ou mais medicamentos;

b) A identificar quaisquer reações adversas a um ou mais medicamentos; ou

c) A estudar a absorção, a distribuição, o metabolismo e a excreção de um ou mais medicamentos;

com o objetivo de apurar a segurança e/ou eficácia desses medicamentos;

2) «Ensaio clínico»: um estudo clínico que satisfaz qualquer uma das seguintes condições:

a) A aplicação ao sujeito do ensaio de uma determinada estratégia terapêutica é decidida antecipadamente, não se inserindo na prática clínica normal no Estado-Membro em causa;

b) A decisão de prescrever o medicamento experimental é tomada ao mesmo tempo que a decisão de incluir o sujeito do ensaio no estudo clínico; ou

c) A aplicação ao sujeito do ensaio de procedimentos de diagnóstico ou de monitorização complementares em relação à prática clínica normal;

3) «Ensaio clínico com mínima intervenção»: um ensaio clínico que satisfaz todas as condições seguintes:

a) Os medicamentos experimentais, com exceção dos placebos, estão autorizados;

b) De acordo com o protocolo do ensaio clínico, i) os medicamentos experimentais são utilizados em conformidade com os termos da autorização de introdução no mercado, ou ii) a utilização dos medicamentos experimentais é comprovada e sustentada por provas científicas publicadas em matéria de segurança e eficácia desses medicamentos experimentais em qualquer dos Estados-Membros em causa; e

c) Os procedimentos de diagnóstico ou de monitorização complementares não representam mais do que um risco ou sobrecarga adicionais mínimos para a segurança dos sujeitos do ensaio em comparação com a prática clínica normal em qualquer Estado-Membro em causa;

4) «Estudo sem intervenção»: um estudo clínico que não seja um ensaio clínico;

5) «Medicamento experimental»: um medicamento que é testado ou utilizado como referência, incluindo como placebo, num ensaio clínico;

6) «Prática clínica normal»: o regime de tratamento normalmente seguido para tratar, prevenir ou diagnosticar uma doença ou afeção;

7) «Medicamento experimental de terapia avançada»: um medicamento experimental que constitui um medicamento de terapia avançada tal como definido no artigo 2.o, n.o 1, alínea a), do Regulamento (CE) n.o 1394/2007 do Parlamento Europeu e do Conselho (11);

8) «Medicamento auxiliar»: um medicamento utilizado para as necessidades de um ensaio clínico tal como descritas no protocolo, mas não como medicamento experimental;

9) «Medicamento experimental autorizado»: um medicamento autorizado nos termos do Regulamento (CE) n.o 726/2004 ou, em qualquer Estado-Membro em causa, de acordo com a Diretiva 2001/83/CE, independentemente de alterações à respetiva rotulagem, que é utilizado como medicamento experimental;

10) «Medicamento auxiliar autorizado»: um medicamento autorizado nos termos do Regulamento (CE) n.o 726/2004 ou, em qualquer Estado-Membro em causa, nos termos da Diretiva 2001/83/CE, independentemente de alterações à respetiva rotulagem, que é utilizado como medicamento auxiliar;

11) «Comissão de ética»: um organismo independente estabelecido num Estado-Membro, nos termos do direito desse Estado-Membro e com competência para emitir pareceres para efeitos do presente regulamento, tendo em consideração o ponto de vista de leigos, em particular de doentes ou organizações de doentes;

12) «Estado-Membro em causa»: o Estado-Membro em que foi apresentado um pedido de autorização de um ensaio clínico ou de uma alteração substancial ao abrigo dos capítulos II ou III, respetivamente, do presente regulamento;

13) «Alteração substancial»: qualquer alteração a qualquer aspeto do ensaio clínico efetuada após notificação de uma decisão referida nos artigos 8.o, 14.o, 19.o, 20.o ou 23.o e que seja suscetível de ter um impacto substancial na segurança ou nos direitos dos sujeitos do ensaio ou na fiabilidade e robustez dos dados produzidos no ensaio clínico;

14) «Promotor»: uma pessoa, empresa, instituto ou organismo responsável pela iniciação, pela gestão e pela criação de mecanismos de financiamento do ensaio clínico;

15) «Investigador»: uma pessoa responsável pela realização de um ensaio clínico num centro de ensaio clínico;

16) «Investigador principal»: um investigador responsável pela equipa de investigadores que realiza um ensaio clínico num centro de ensaio clínico;

17) «Sujeito do ensaio»: uma pessoa que participa num ensaio clínico, quer como recetor de um medicamento experimental, quer para efeitos de controlo;

18) «Menor»: um sujeito do ensaio que, de acordo com a legislação do Estado-Membro em causa, não atingiu a idade legal para dar o seu consentimento esclarecido;

19) «Sujeito incapaz»: um sujeito do ensaio que, por outros motivos que não a idade legal para dar o consentimento esclarecido, seja incapaz de dar o seu consentimento esclarecido de acordo com a legislação do Estado-Membro em causa;

20) «Representante legalmente autorizado»: uma pessoa singular ou coletiva, uma entidade ou um organismo que, de acordo com o direito do Estado-Membro em causa, tem poderes para dar o consentimento esclarecido em nome de um sujeito incapaz ou de um menor;

21) «Consentimento esclarecido»: a expressão livre e voluntária por parte de um sujeito do ensaio da sua vontade de participar num ensaio clínico específico, depois de ter sido informado de todos os aspetos do ensaio clínico que sejam relevantes para a sua decisão de participar, ou, no caso de um menor ou de um sujeito incapaz, uma autorização ou a concordância do seu representante legalmente autorizado sobre a sua inclusão no ensaio clínico;

22) «Protocolo»: um documento que descreve os objetivos, a conceção, a metodologia, os aspetos estatísticos e a organização de um ensaio clínico. O termo «protocolo» engloba as versões sucessivas do protocolo e as alterações ao mesmo;

23) «Brochura do investigador»: uma compilação dos dados clínicos e não clínicos relativos ao ou aos medicamentos experimentais, pertinentes para o estudo desse(s) medicamento(s) em seres humanos;

24) «Fabrico»: o fabrico total ou parcial, bem como as várias operações de divisão, acondicionamento e rotulagem (incluindo ocultação);

25) «Início de um ensaio clínico»: o primeiro ato de recrutamento de um potencial sujeito para um ensaio clínico específico, salvo definição diferente constante do protocolo;

26) «Conclusão de um ensaio clínico»: a última visita do último sujeito do ensaio, ou uma visita posterior de acordo com a definição constante do protocolo;

27) «Cessação antecipada de um ensaio clínico»: conclusão prematura de um ensaio clínico, seja por que motivo for, antes de terem sido satisfeitas as condições estabelecidas no protocolo;

28) «Interrupção temporária de um ensaio clínico»: uma interrupção, não prevista no protocolo, da realização de um ensaio clínico pelo promotor quando este tem a intenção de retomar o mesmo ensaio;

29) «Suspensão de um ensaio clínico»: interrupção da realização de um ensaio clínico por um Estado-Membro;

30) «Boas práticas clínicas»: um conjunto de requisitos de qualidade éticos e científicos pormenorizados para a conceção, realização, execução, monitorização, auditoria, registo, análise e notificação de ensaios clínicos, que asseguram a proteção dos direitos, da segurança e do bem-estar dos sujeitos dos ensaios e a fiabilidade e robustez dos dados produzidos no ensaio clínico;

31) «Inspeção»: o ato praticado por uma autoridade competente que consiste em proceder à análise oficial dos documentos, instalações, registos, sistemas de garantia de qualidade e quaisquer outros elementos que, na opinião da autoridade competente, estejam relacionados com o ensaio clínico e que podem encontrar-se no centro de ensaio clínico, nas instalações do promotor e/ou do organismo de investigação contratado, ou em qualquer outro estabelecimento que a autoridade competente considere necessário inspecionar;

32) «Acontecimento adverso»: qualquer manifestação nociva registada num sujeito do ensaio a quem foi administrado um medicamento e que não tem necessariamente uma relação causal com esse tratamento;

33) «Acontecimento adverso grave»: qualquer manifestação nociva que, independentemente da dose administrada, requeira a hospitalização ou o prolongamento da hospitalização, resulte em deficiência ou incapacidade persistente ou significativa, resulte numa anomalia ou numa malformação congénitas, ponha em perigo a vida ou provoque a morte;

34) «Reação adversa grave inesperada»: uma reação adversa grave cuja natureza, gravidade ou consequências não sejam compatíveis com as informações de segurança de referência;

35) «Relatório de estudo clínico»: um relatório sobre o ensaio clínico apresentado numa forma facilmente acessível, preparado nos termos do Anexo I, Parte I, Módulo 5, da Diretiva 2001/83/CE, e que acompanha o pedido de autorização de introdução no mercado.

3. Para efeitos do presente regulamento, um sujeito do ensaio que seja abrangido tanto pela definição de «menor» como pela de «sujeito incapaz» deve ser considerado como sujeito incapaz.

Artigo 3.o

Princípio geral

Um ensaio clínico só pode ser realizado se:

a) Os direitos, a segurança, a dignidade e o bem-estar dos sujeitos do ensaio estiverem protegidos e prevalecerem sobre todos os outros interesses; e

b) Tiver como objetivo a produção de dados fiáveis e robustos.

CAPÍTULO II

PROCEDIMENTO DE AUTORIZAÇÃO DE ENSAIOS CLÍNICOS

Artigo 4.o

Autorização prévia

Os ensaios clínicos devem ser submetidos a uma análise científica e ética e autorizados em conformidade com o presente regulamento.

A análise ética fica a cargo de uma comissão de ética de acordo com o direito do Estado-Membro em causa. A análise realizada pela comissão de ética pode englobar aspetos tratados na parte I do relatório de avaliação para a autorização de um ensaio clínico referido no artigo 6.o e tratados na parte II desse relatório de avaliação referido no artigo 7.o, conforme for adequado para cada Estado-Membro.

Os Estados-Membros devem garantir que os prazos e os procedimentos estabelecidos para a realização da análise pelas comissões de ética são compatíveis com os prazos e procedimentos previstos no presente regulamento para a avaliação do pedido de autorização de um ensaio clínico.

Artigo 5.o

Apresentação de um pedido

1. A fim de obter uma autorização, o promotor deve apresentar através do portal referido no artigo 80.o (a seguir designado «portal da UE») um dossiê de pedido aos Estados-Membros em causa previstos.

O promotor deve propor um dos Estados-Membros em causa como Estado-Membro relator.

Se um Estado-Membro em causa, outro que não seja o Estado-Membro relator, desejar ser Estado-Membro relator, ou se o Estado-Membro relator proposto não quiser desempenhar essa função, tal deve ser notificado através do portal da UE a todos os Estados-Membros em causa no máximo três dias após a apresentação do dossiê de pedido.

Se apenas um Estado-Membro em causa desejar ser o Estado-Membro relator ou se o ensaio implicar um único Estado-Membro, esse será o Estado-Membro relator.

Se nenhum Estado-Membro em causa desejar ser o Estado-Membro relator ou se mais do que um Estado-Membro em causa desejar desempenhar essa função, o Estado-Membro relator deve ser selecionado com base num acordo concluído entre os Estados-Membros em causa tendo em conta as recomendações referidas no artigo 85.o, n.o 2, alínea c).

Se os Estados-Membros em causa não chegarem a acordo, o Estado-Membro relator proposto desempenha essa função.

O Estado-Membro relator notifica o promotor e os outros Estados-Membros em causa, através do portal da UE, da sua função de Estado-Membro relator no prazo de seis dias a contar da data de apresentação do dossiê de pedido.

2. Quando o promotor requerer um ensaio clínico com mínima intervenção, em que o medicamento experimental não é utilizado de acordo com os termos da autorização de introdução no mercado, mas em que a sua utilização é comprovada e sustentada por provas científicas de segurança e eficácia publicadas, deve propor um dos Estados-Membros em causa, onde a sua utilização é comprovada, para a função de Estado-Membro relator.

3. No prazo de dez dias a contar da apresentação do dossiê de pedido, o Estado-Membro relator deve validar o pedido tendo em conta as considerações expressas pelos outros Estados-Membros em causa e notificar o promotor, através do portal da UE, do seguinte:

a) Se o ensaio clínico pedido é abrangido pelo âmbito de aplicação do presente regulamento;

b) Se o dossiê de pedido está completo, nos termos do Anexo I.

Os Estados-Membros em causa podem comunicar ao Estado-Membro relator quaisquer considerações pertinentes para a validação do pedido no prazo de sete dias a contar da apresentação do dossiê de pedido.

4. Caso o Estado-Membro relator não notifique o promotor no prazo referido no n.o 3, primeiro parágrafo, considera-se que o ensaio clínico a que o pedido se refere é abrangido pelo âmbito de aplicação do presente regulamento e que o dossiê de pedido está completo.

5. Caso o Estado-Membro relator, tendo em conta as considerações expressas pelos outros Estados-Membros em causa, considere que o dossiê de pedido não está completo, ou que o ensaio clínico a que o pedido se refere não é abrangido pelo âmbito de aplicação do presente regulamento, deve informar o promotor desse facto através do portal da UE e estabelecer um prazo máximo de dez dias para que o promotor apresente as suas observações sobre o pedido ou complete o respetivo dossiê através do portal da UE.

No prazo de cinco dias a contar da receção das observações ou do dossiê de pedido completo, o Estado-Membro relator notifica o promotor sobre se o pedido cumpre ou não os requisitos estabelecidos no n.o 3, primeiro parágrafo, alíneas a) e b).

Caso o Estado-Membro relator não notifique o promotor no prazo referido no segundo parágrafo, considera-se que o ensaio clínico é abrangido pelo âmbito de aplicação do presente regulamento e que o dossiê de pedido está completo.

Se o promotor não apresentar observações nem completar o dossiê de pedido no prazo referido no primeiro parágrafo, considera-se que o pedido caducou em todos Estados-Membros em causa.

6. Para efeitos do disposto no presente capítulo, a data em que o promotor for notificado nos termos dos n.os 3 ou 5 constitui a data de validação do pedido. Se o promotor não for notificado, a data de validação é o último dia dos prazos respetivos referidos nos n.os 3 e 5.

Artigo 6.o

Relatório de avaliação — Aspetos abrangidos pela parte I

1. O Estado-Membro relator avalia o pedido tendo em conta os seguintes aspetos:

a) Se se trata efetivamente de um ensaio clínico com mínima intervenção, caso tal seja alegado pelo promotor;

b) Conformidade com o capítulo V, no que se refere ao seguinte: i) benefícios esperados, tanto terapêuticos como em matéria de saúde pública, tendo em conta todos os elementos seguintes: — características dos medicamentos experimentais e conhecimentos sobre estes medicamentos, — pertinência do ensaio clínico, incluindo se os grupos de sujeitos que participam no ensaio representam a população a ser tratada ou, em caso negativo, a explicação e justificação prestada de acordo com o Anexo I, ponto 17, alínea y), do presente regulamento; o estado atual dos conhecimentos científicos; o facto de o ensaio clínico ter ou não sido recomendado ou imposto pelas autoridades reguladoras responsáveis pela avaliação e a autorização da introdução no mercado dos medicamentos; e, se for caso disso, eventuais pareceres formulados pelo Comité Pediátrico sobre um plano de investigação pediátrica nos termos do Regulamento (CE) n.o 1901/2006 do Parlamento Europeu e do Conselho (12), — fiabilidade e robustez dos dados produzidos no ensaio clínico, tendo em conta as abordagens estatísticas, a conceção do ensaio clínico e a metodologia, incluindo dimensão da amostra e aleatorização, comparador e parâmetros de avaliação final, ii) riscos e inconvenientes para o sujeito do ensaio, tendo em conta todos os elementos seguintes: — características dos medicamentos experimentais e dos medicamentos auxiliares e conhecimentos sobre estes medicamentos, — características da intervenção em comparação com a prática clínica normal, — medidas de segurança, incluindo disposições relativas a medidas de minimização dos riscos, monitorização, comunicação de informações de segurança e plano de segurança, — risco para a saúde dos sujeitos do ensaio decorrente da situação clínica para a qual o medicamento experimental está a ser investigado;

c) Conformidade com os requisitos em matéria de fabrico e importação de medicamentos experimentais e de medicamentos auxiliares estabelecidos no capítulo IX;

d) Conformidade com os requisitos de rotulagem estabelecidos no capítulo X;

e) Exaustividade e adequação da brochura do investigador.

2. O Estado-Membro relator deve elaborar um relatório de avaliação. A avaliação dos aspetos referidos no n.o 1 constitui a parte I do relatório de avaliação.

3. O relatório de avaliação deve conter uma das seguintes conclusões relativamente aos aspetos abordados na sua parte I:

a) A realização do ensaio clínico é aceitável tendo em conta os requisitos estabelecidos no presente regulamento;

b) A realização do ensaio clínico é aceitável tendo em conta os requisitos estabelecidos no presente regulamento, mas sob reserva do cumprimento de condições específicas que devem ser enumeradas na referida conclusão; ou

c) A realização do ensaio clínico não é aceitável tendo em conta os requisitos estabelecidos no presente regulamento.

4. O Estado-Membro relator deve apresentar através do portal da UE a parte I final do relatório de avaliação, incluindo a sua conclusão, ao promotor e aos outros Estados-Membros em causa no prazo de 45 dias a contar da data de validação.

5. Para os ensaios clínicos que envolvem mais do que um Estado-Membro, o processo de avaliação inclui três fases:

a) Uma fase de avaliação inicial levada a cabo pelo Estado-Membro relator no prazo de 26 dias a contar da data de validação;

b) Uma fase de análise coordenada realizada no prazo de 12 dias a contar da conclusão da fase de avaliação inicial e que envolve todos os Estados-Membros em causa;

c) Uma fase de consolidação levada a cabo pelo Estado-Membro relator no prazo de sete dias a contar da conclusão da fase de análise coordenada.

Durante a fase de avaliação inicial, o Estado-Membro relator elabora o projeto da parte I do relatório de avaliação e transmite-o a todos os outros Estados-Membros em causa.

Durante a fase de análise coordenada, todos os Estados-Membros em causa analisam conjuntamente o pedido com base no projeto da parte I do relatório de avaliação e partilham quaisquer considerações que sejam pertinentes para o pedido.

Durante a fase de consolidação, o Estado-Membro relator, ao finalizar a parte I do relatório de avaliação, deve ter em devida conta as considerações dos outros Estados-Membros em causa e registar o seguimento que lhes foi dado. O Estado-Membro relator apresenta a parte I final do relatório de avaliação ao promotor e a todos os outros Estados-Membros em causa dentro do prazo referido no n.o 4.

6. Para efeitos do presente capítulo, a data de apresentação pelo Estado-Membro relator da parte I final do relatório de avaliação ao promotor e aos outros Estados-Membros em causa é a data do relatório.

7. O Estado-Membro relator pode também prorrogar o prazo previsto no n.o 4 por um período complementar de 50 dias para ensaios clínicos com medicamentos experimentais de terapia avançada ou com um medicamento na aceção do Anexo, ponto 1, do Regulamento (CE) n.o 726/2004, a fim de poder consultar comités de peritos. Nesse caso, os prazos referidos nos n.os 5 e 8 do presente artigo aplicam-se com as necessárias adaptações.

8. Entre a data de validação e a data do relatório, apenas o Estado-Membro relator pode solicitar ao promotor informações complementares, tendo em conta as considerações referidas no n.o 5.

Para efeitos da obtenção e análise destas informações complementares junto do promotor nos termos do terceiro e do quarto parágrafos, o Estado-Membro relator pode prorrogar o prazo referido no n.o 4 por um período máximo de 31 dias.

O promotor apresenta as informações complementares que lhe foram solicitadas no prazo fixado pelo Estado-Membro relator, o qual não pode ser superior a 12 dias a contar da data de receção do pedido.

Após receção das informações complementares, os Estados-Membros em causa analisam conjuntamente todas as informações complementares fornecidas pelo promotor, bem como o pedido inicial, e partilham quaisquer considerações que sejam pertinentes para o pedido. A análise coordenada deve ser efetuada num prazo máximo de 12 dias a contar da receção das informações complementares, sendo que a posterior consolidação deve ser efetuada num prazo máximo de sete dias a contar da conclusão da análise coordenada. Ao finalizar a parte I do relatório de avaliação, o Estado-Membro relator deve ter em devida conta as considerações dos Estados-Membros em causa e deve registar o seguimento que lhes foi dado.

Caso o promotor não forneça informações complementares no prazo fixado pelo Estado-Membro relator nos termos do terceiro parágrafo, considera-se que o pedido caducou em todos os Estados-Membros em causa.

O pedido de informações complementares e as informações complementares são apresentados através do portal da UE.

Artigo 7.o

Relatório de avaliação — Aspetos abrangidos pela parte II

1. Cada Estado-Membro em causa avalia o pedido, para o seu próprio território, no que se refere aos seguintes aspetos:

a) Conformidade com os requisitos em matéria de consentimento esclarecido estabelecidos no capítulo V;

b) Conformidade das modalidades de retribuição ou compensação dos sujeitos do ensaio com os requisitos estabelecidos no capítulo V e dos investigadores;

c) Conformidade das modalidades de recrutamento dos sujeitos do ensaio com os requisitos estabelecidos no capítulo V;

d) Conformidade com a Diretiva 95/46/CE;

e) Conformidade com o artigo 49.o;

f) Conformidade com o artigo 50.o;

g) Conformidade com o artigo 76.o;

h) Conformidade com as regras aplicáveis à recolha, armazenamento e utilização futura de amostras biológicas do sujeito do ensaio.

A avaliação dos aspetos referidos no primeiro parágrafo constitui a parte II do relatório de avaliação.

2. Cada Estado-Membro em causa deve concluir a sua avaliação no prazo de 45 dias a contar da data de validação e enviar ao promotor, através o portal UE, a parte II do relatório de avaliação, incluindo a respetiva conclusão.

Cada Estado-Membro em causa pode solicitar informações complementares ao promotor quanto aos aspetos referidos no n.o 1, por motivos justificados, apenas durante o prazo referido no primeiro parágrafo.

3. Para efeitos da obtenção e análise de informações complementares referidas no n.o 2, segundo parágrafo, junto do promotor, nos termos do segundo e terceiro parágrafos, o Estado-Membro em causa pode prorrogar o prazo referido no n.o 2, primeiro parágrafo por um período máximo de 31 dias.

O promotor apresenta as informações complementares que lhe foram solicitadas no prazo fixado pelo Estado-Membro em causa, o qual não pode ser superior a 12 dias a contar da data de receção do pedido.

Após a receção das informações complementares, o Estado-Membro em causa deve concluir a sua avaliação no prazo máximo de 19 dias.

Caso o promotor não forneça informações complementares no prazo fixado pelo Estado-Membro em causa de acordo com o segundo parágrafo, considera-se que o pedido caducou no Estado-Membro em causa.

O pedido de informações complementares e as informações complementares devem ser apresentados através do portal da UE.

Artigo 8.o

Decisão sobre o ensaio clínico

1. Cada Estado-Membro em causa deve notificar ao promotor, através do portal da UE, se o ensaio clínico é autorizado, se é autorizado sob reserva do cumprimento de certas condições, ou se a autorização é recusada.

A notificação deve ser feita por meio de uma decisão única, no prazo de cinco dias a contar da data do relatório ou do último dia da avaliação referida no artigo 7.o, se esta data for posterior.

Uma autorização de um ensaio clínico sob reserva do cumprimento de certas condições é concedida apenas se existirem condições que, pela sua natureza, não possam ser cumpridas no momento dessa autorização.

2. Caso o Estado-Membro relator conclua, no que diz respeito à parte I do relatório de avaliação, que a realização do ensaio clínico é aceitável, ou aceitável sob reserva do cumprimento de certas condições, considera-se que essa conclusão é a conclusão do Estado-Membro em causa.

Não obstante o primeiro parágrafo, um Estado-Membro em causa pode discordar da conclusão do Estado-Membro relator quanto à parte I do relatório de avaliação unicamente pelos seguintes motivos:

a) Se considerar que a participação no ensaio clínico submeteria um sujeito do ensaio a um tratamento inferior ao da prática clínica normal no Estado-Membro em causa;

b) Violação do direito nacional a que se refere o artigo 90.o;

c) Considerações em matéria de segurança dos sujeitos do ensaio e de fiabilidade e robustez dos dados nos termos do artigo 6.o, n.o 5 ou n.o 8.

Caso um novo Estado-Membro em causa discorde da conclusão com base no segundo parágrafo, deve comunicar o seu desacordo à Comissão, a todos os Estados-Membros e ao promotor através do portal da UE, juntamente com uma justificação pormenorizada.

3. Caso, em relação a aspetos abrangidos pela parte I do relatório de avaliação, o ensaio clínico seja aceitável, ou aceitável sob reserva do cumprimento de certas condições, o Estado-Membro em causa deve incluir na sua decisão a sua conclusão sobre a parte II do relatório de avaliação.

4. Um Estado-Membro em causa deve recusar autorizar um ensaio clínico se discordar da conclusão do Estado-Membro relator quanto à parte I do relatório de avaliação por qualquer um dos motivos referidos no n.o 2, segundo parágrafo, ou se considerar, por razões devidamente justificadas, que não foram respeitados os aspetos tratados na parte II do relatório de avaliação, ou se uma comissão de ética tiver emitido um parecer negativo que nos termos do direito do Estado-Membro em causa seja válido em todo o Estado-Membro. Esse Estado-Membro deve prever um processo de recurso em relação à referida recusa.

5. Caso a conclusão do Estado-Membro relator sobre a parte I do relatório de avaliação seja a de que o ensaio clínico não é aceitável, considera-se que essa conclusão é a conclusão de todos os Estados-Membros em causa.

6. Caso o Estado-Membro em causa não notifique o promotor da sua decisão nos prazos relevantes referidos no n.o 1, considera-se que a conclusão relativa à parte I do relatório de avaliação constitui a decisão do Estado-Membro em causa sobre o pedido de autorização do ensaio clínico.

7. Os Estados-Membros em causa não podem solicitar ao promotor informações complementares sobre aspetos tratados na parte I do relatório de avaliação após a data do relatório.

8. Para efeitos do presente capítulo, a data de notificação é a data em que a decisão referida no n.o 1 é notificada ao promotor. Caso o promotor não tenha sido notificado nos termos do n.o 1, a data de notificação considera-se ser o último dia do prazo previsto no n.o 1.

9. Se nenhum sujeito tiver sido incluído no ensaio clínico num Estado-Membro em causa no prazo de dois anos a contar da data de notificação da autorização, a autorização caduca nesse Estado-Membro em causa, salvo se tiver sido autorizada uma prorrogação mediante pedido do promotor de acordo com o procedimento estabelecido no capítulo III.

Artigo 9.o

Pessoas encarregadas de avaliar o pedido

1. Os Estados-Membros asseguram que as pessoas encarregadas de validar e avaliar o pedido estão isentas de conflitos de interesses são independentes do promotor, do centro de ensaio clínico, dos investigadores envolvidos e dos indivíduos que financiam o ensaio clínico e estão livres de qualquer outra influência indevida.

A fim de garantir a independência e transparência, os Estados-Membros asseguram que as pessoas encarregadas de receber e avaliar o pedido no que diz respeito aos aspetos tratados nas partes I e II do relatório de avaliação não prosseguem quaisquer interesses de ordem financeira ou pessoal que possam afetar a sua imparcialidade. Tais pessoas devem efetuar uma declaração anual dos seus interesses financeiros.

2. Os Estados-Membros asseguram que a avaliação é feita conjuntamente por um número razoável de pessoas que possuam coletivamente as qualificações e a experiência necessárias.

3. Pelo menos um leigo deve participar na avaliação.

Artigo 10.o

Situação específica das populações vulneráveis

1. Caso os sujeitos do ensaio sejam menores, deve atender-se especificamente à avaliação do pedido de autorização do ensaio clínico feita com base em conhecimentos especializados pediátricos ou na sequência da obtenção de aconselhamento sobre questões clínicas, éticas e psicossociais no domínio pediátrico.

2. Caso os sujeitos do ensaio sejam sujeitos incapazes, deve atender-se especificamente à avaliação do pedido de autorização do ensaio clínico feita com base em conhecimentos especializados sobre a doença relevante e a população de doentes em causa ou na sequência da obtenção de aconselhamento sobre questões clínicas, éticas e psicossociais no domínio da doença relevante e da população de doentes em causa.

3. Caso os sujeitos do ensaio sejam grávidas ou lactantes, deve atender-se especificamente a uma avaliação do pedido de autorização de um ensaio clínico feita com base em conhecimentos especializados no que respeita à condição relevante e à população representada pelo sujeito do ensaio em causa.

4. Se, de acordo com o protocolo, um ensaio clínico previr a participação de grupos ou subgrupos específicos de sujeitos de ensaio, deve atender-se especificamente, se adequado, à avaliação do pedido de autorização desse ensaio clínico com base em conhecimentos especializados sobre a população representada pelos sujeitos em causa.

5. Em todos os pedidos de autorização de um ensaio clínico referido no artigo 35.o deve atender-se especificamente às circunstâncias da realização do mesmo.

Artigo 11.o

Apresentação e avaliação de pedidos limitados aos aspetos abrangidos pela parte I ou parte II do relatório de avaliação

Caso o promotor assim o solicite, o pedido de autorização de um ensaio clínico, a sua avaliação e a correspondente conclusão limitam-se aos aspetos abrangidos pela parte I do relatório de avaliação.

Após notificação da conclusão sobre os aspetos abrangidos pela parte I do relatório de avaliação, o promotor pode apresentar, no prazo de dois anos, um pedido de autorização limitado aos aspetos abrangidos pela parte II do relatório de avaliação. Nesse pedido de autorização, o promotor deve declarar que não tem conhecimento de qualquer informação substancial nova de natureza científica que alteraria a validade de qualquer um dos elementos apresentados no pedido sobre os aspetos abrangidos pela parte I do relatório de avaliação. Neste caso, esse pedido deve ser avaliado em conformidade com o artigo 7.o e o Estado-Membro em causa deve notificar a sua decisão relativa ao ensaio clínico em conformidade com o disposto no artigo 8.o. Nos Estados-Membros onde o promotor não apresente um pedido de autorização limitado aos aspetos abrangidos pela parte II do relatório de avaliação no prazo de dois anos, considera-se como tendo caducado o pedido sobre os aspetos abrangidos pela parte I do relatório de avaliação.

Artigo 12.o

Retirada do pedido

O promotor pode retirar o seu pedido a qualquer momento até à data do relatório. Em tal caso, o pedido só pode ser retirado no que diz respeito a todos os Estados-Membros em causa. Os motivos para a retirada do pedido devem ser comunicados através do portal da UE.

Artigo 13.o

Nova apresentação

O presente capítulo não prejudica a possibilidade de, após a recusa de concessão de uma autorização ou a retirada de um pedido, o promotor apresentar um pedido de autorização a qualquer Estado-Membro em causa pretendido. Esse pedido deve ser considerado como um novo pedido de autorização de outro ensaio clínico.

Artigo 14.o

Aditamento posterior de um Estado-Membro em causa

1. Caso o promotor pretenda alargar um ensaio clínico autorizado a outro Estado-Membro («novo Estado-Membro em causa»), deve apresentar um dossiê de pedido a esse Estado-Membro através do portal da UE.

O dossiê de pedido só pode ser apresentado após a data de notificação da decisão de autorização inicial.

2. O Estado-Membro relator do dossiê de pedido referido no n.o 1 é o Estado-Membro relator do procedimento de autorização inicial.

3. O novo Estado-Membro em causa deve notificar ao promotor através do portal da UE, no prazo de 52 dias a contar da data de apresentação do dossiê de pedido referido no n.o 1, por meio de uma decisão única, se o ensaio clínico é autorizado, se é autorizado sob reserva do cumprimento de certas condições ou se a autorização é recusada.

A autorização de um ensaio clínico sob reserva do cumprimento de certas condições é concedida apenas se existirem condições que, pela sua natureza, não possam ser cumpridas no momento dessa autorização.

4. Caso a conclusão do Estado-Membro relator no que diz respeito à parte I do relatório de avaliação seja a de que a realização do ensaio clínico é aceitável, ou aceitável sob reserva do cumprimento de certas condições, considera-se que essa conclusão é a conclusão do novo Estado-Membro em causa.

Não obstante o primeiro parágrafo, um novo Estado-Membro em causa pode discordar da conclusão do Estado-Membro relator quanto à parte I do relatório de avaliação exclusivamente com os seguintes fundamentos:

a) Se considerar que a participação no ensaio clínico submeteria um sujeito do ensaio a um tratamento inferior ao da prática clínica no Estado-Membro em causa;

b) Violação do direito nacional tal como referido no artigo 90.o;

c) Considerações em matéria de segurança dos sujeitos do ensaio e de fiabilidade e robustez dos dados nos termos do n.o 5 ou do n.o 6.

Caso um novo Estado-Membro em causa discorde da conclusão com base no segundo parágrafo, deve comunicar o seu desacordo à Comissão, a todos os Estados-Membros e ao promotor através do portal da UE, juntamente com uma justificação pormenorizada.

5. Entre a data de apresentação do dossiê de pedido referido no n.o 1 e cinco dias antes do termo do prazo referido no n.o 3, o novo Estado-Membro em causa pode comunicar ao Estado-Membro relator e aos outros Estados-Membros em causa quaisquer considerações relevantes para o pedido através do portal da UE.

6. Entre a data de apresentação do dossiê de pedido referido no n.o 1 e o termo do prazo referido no n.o 3, apenas o Estado-Membro relator pode solicitar ao promotor informações complementares relativas a aspetos tratados na parte I do relatório de avaliação, tendo em conta as considerações enunciadas no n.o 5.

Para efeitos da obtenção e análise dessas informações complementares junto do promotor, nos termos do terceiro e do quarto parágrafos, o Estado-Membro relator pode prorrogar o prazo referido no n.o 3, primeiro parágrafo, por um máximo de 31 dias.

O promotor apresenta as informações complementares que lhe foram solicitadas num prazo fixado pelo Estado-Membro relator, o qual não pode ser superior a 12 dias a contar da data de receção do pedido.

Após receção das informações complementares, o novo Estado-Membro em causa, em colaboração com todos os outros Estados-Membros em causa, devem analisar conjuntamente todas as informações complementares fornecidas pelo promotor, bem como o pedido inicial, e partilhar quaisquer considerações que sejam pertinentes para o pedido. A análise coordenada deve ser realizada num prazo máximo de 12 dias a contar da data de receção das informações complementares e a consolidação posterior deve ser realizada num prazo máximo de sete dias a contar da data de conclusão da análise coordenada. O Estado-Membro relator deve ter em devida conta as considerações dos Estados-Membros em causa e registar o seguimento que lhes foi dado.

Quando o promotor não fornecer informações complementares no prazo fixado pelo Estado-Membro relator nos termos do terceiro parágrafo, considera-se que o pedido caducou no novo Estado-Membro em causa.

O pedido de informações complementares e as informações complementares devem ser apresentados através do portal da UE.

7. O novo Estado-Membro em causa avalia, para o seu território, os aspetos tratados na parte II do relatório de avaliação no prazo referido no n.o 3 e apresenta ao promotor a parte II do relatório de avaliação, incluindo as suas conclusões, através do portal da UE. Durante esse prazo pode, por motivos justificados, solicitar ao promotor informações complementares quanto a aspetos tratados na parte II do relatório de avaliação, no que diga respeito ao seu território.

8. Para efeitos da obtenção e análise de informações complementares referidas no n.o 7 junto do promotor, nos termos do segundo e terceiro parágrafos, o novo Estado-Membro em causa pode prorrogar o prazo referido no n.o 7 por um máximo de 31 dias.

O promotor apresenta as informações complementares que lhe foram solicitadas no prazo fixado pelo novo Estado-Membro em causa, o qual não pode ser superior a 12 dias a contar da data da receção do pedido.

Após a receção das informações complementares, o Estado-Membro em causa deve concluir a sua avaliação no prazo máximo de 19 dias.

Caso o promotor não forneça informações complementares no prazo no prazo fixado pelo novo Estado-Membro em causa, nos termos do segundo parágrafo, considera-se que o pedido caducou no novo Estado-Membro em causa.

O pedido de informações complementares e as informações complementares devem ser apresentados através do portal da UE.

9. Quando, em relação a aspetos tratados na parte I do relatório de avaliação, a realização do ensaio clínico for aceitável, ou for aceitável sob reserva do cumprimento de certas condições, o novo Estado-Membro em causa deve incluir na sua decisão a sua conclusão sobre a parte II do relatório de avaliação.

10. O novo Estado-Membro em causa deve recusar autorizar o ensaio clínico se discordar da conclusão do Estado-Membro relator quanto à parte I do relatório de avaliação por qualquer dos motivos referidos no n.o 4, segundo parágrafo, ou se considerar, por razões devidamente justificadas, que não foram respeitados aspetos tratados na parte II do relatório de avaliação, ou se uma comissão de ética tiver emitido um parecer negativo que, nos termos do direito do novo Estado-Membro em causa, é válido em todo esse novo Estado-Membro em causa. Esse novo Estado-Membro em causa deve prever um processo de recurso em relação à referida recusa.

11. Caso o novo Estado-Membro em causa não notifique o promotor da sua decisão dentro do prazo referido no n.o 3 ou, se esse prazo tiver sido prorrogado nos termos dos n.o 6 ou do n.o 8, caso o novo Estado-Membro em causa não tenha notificado o promotor da sua decisão dentro do prazo prorrogado, considera-se que a conclusão relativa à parte I do relatório de avaliação constitui a decisão desse novo Estado-Membro em causa sobre o pedido de autorização do ensaio clínico.

12. Um promotor não pode apresentar um dossiê de pedido nos termos do presente artigo se estiver pendente em relação a esse ensaio clínico um procedimento previsto no capítulo III.

CAPÍTULO III

PROCEDIMENTO DE AUTORIZAÇÃO DE UMA ALTERAÇÃO SUBSTANCIAL A UM ENSAIO CLÍNICO

Artigo 15.o

Princípios gerais

Uma alteração substancial, incluindo o aditamento de um centro de ensaio ou a substituição do investigador principal no centro do ensaio clínico, só pode ser efetuada se tiver sido aprovada pelo procedimento estabelecido no presente capítulo.

Artigo 16.o

Apresentação de um pedido

A fim de obter uma autorização, o promotor deve apresentar um dossiê de pedido aos Estados-Membros em causa através do portal da UE.

Artigo 17.o

Validação de um pedido de autorização de uma alteração substancial relativa a um aspeto abrangido pela parte I do relatório de avaliação

1. O Estado-Membro relator para a autorização de uma alteração substancial é o Estado-Membro que tiver sido relator no âmbito do procedimento de autorização inicial.

Os Estados-Membros em causa podem comunicar ao Estado-Membro relator quaisquer considerações pertinentes para a validação do pedido de uma alteração substancial no prazo de cinco dias a contar da apresentação do dossiê de pedido.

2. No prazo de seis dias a contar da apresentação do dossiê de pedido, o Estado-Membro relator deve validar o pedido tendo em conta as considerações expressas pelos outros Estados-Membros em causa e notificar o promotor, através do portal da UE, se:

a) A alteração substancial diz respeito a um aspeto abrangido pela parte I do relatório de avaliação; e

b) O dossiê de pedido está completo, em conformidade com o anexo II;

3. Caso o Estado-Membro relator não notifique o promotor no prazo referido no n.o 2, primeiro parágrafo, considera-se que a alteração substancial a que o pedido se refere diz respeito a um aspeto abrangido pela parte I do relatório de avaliação e considera-se que o dossiê de pedido está completo.

4. Caso o Estado-Membro relator, tendo em conta as considerações expressas pelos outros Estados-Membros em causa, considere que o pedido não diz respeito a um aspeto abrangido pela parte I do relatório de avaliação ou que o dossiê de pedido não está completo, deve informar o promotor desse facto através do portal da UE e estabelecer um prazo máximo de dez dias para que o promotor apresente as suas observações sobre o pedido ou complete o seu dossiê de pedido através do portal da UE.

No prazo de cinco dias a contar da receção das observações ou do dossiê de pedido completo, o Estado-Membro relator notifica o promotor com informação se o pedido cumpre ou não os requisitos estabelecidos no n.o 2, alíneas a) e b).

Caso o Estado-Membro relator não notifique o promotor no prazo referido no segundo parágrafo, considera-se que a alteração substancial a que o pedido se refere diz respeito a um aspeto abrangido pela parte I do relatório de avaliação e considera-se que o dossiê de pedido está completo.

Se o promotor não apresentar observações nem completar o dossiê de pedido no prazo referido no primeiro parágrafo, considera-se o pedido como tendo caducado em todos os Estados-Membros em causa.

5. Para efeitos do disposto nos artigos 18.o, 19.o e 22.o, a data em que o promotor for notificado nos termos do n.o 2 ou n.o 4 constitui a data de validação do pedido. Se o promotor não for notificado, a data de validação é o último dia dos respetivos prazos referidos no n.o 2 e no n.o 4.

Artigo 18.o

Avaliação de uma alteração substancial de um aspeto abrangido pela parte I do relatório de avaliação

1. O Estado-Membro relator deve avaliar o pedido no que se refere a um aspeto abrangido pela parte I do relatório de avaliação, nomeadamente a questão de saber se o ensaio clínico continuará a ser um ensaio clínico com mínima intervenção após a sua alteração substancial, e elaborar um relatório de avaliação.

2. O relatório de avaliação deve conter uma das seguintes conclusões relativamente aos aspetos abordados na sua parte I:

a) A alteração substancial é aceitável, tendo em consideração os requisitos estabelecidos no presente regulamento;

b) A alteração substancial é aceitável tendo em consideração os requisitos estabelecidos no presente regulamento, mas sob reserva do cumprimento de condições específicas que devem ser enumeradas na referida conclusão; ou

c) A alteração substancial não é aceitável, tendo em conta os requisitos estabelecidos no presente regulamento.

3. O Estado-Membro relator deve apresentar, através do portal da UE, o relatório de avaliação final, incluindo a sua conclusão, ao promotor e aos outros Estados-Membros em causa no prazo de 38 dias a contar da data de validação.

Para efeitos do presente artigo e dos artigos 19.o e 23.o, a data do relatório é a data em que o relatório de avaliação final é apresentado ao promotor e aos outros Estados-Membros em causa.

4. Para os ensaios clínicos que envolvem mais do que um Estado-Membro, o processo de avaliação de uma alteração substancial inclui três fases:

a) Uma fase de avaliação inicial levada a cabo pelo Estado-Membro relator no prazo de 19 dias a contar da data de validação;

b) Uma fase de análise coordenada realizada no prazo de 12 dias a contar da conclusão da fase de avaliação inicial e que envolve todos os Estados-Membros em causa; e

c) Uma fase de consolidação levada a cabo pelo Estado-Membro relator no prazo de sete dias a contar da conclusão da fase de análise coordenada.

Durante a fase de avaliação inicial, o Estado-Membro relator deve elaborar um projeto do relatório de avaliação e transmiti-lo a todos os Estados-Membros em causa.

Durante a fase de análise coordenada, todos os Estados-Membros em analisam conjuntamente o pedido com base no projeto do relatório de avaliação e partilham quaisquer considerações que sejam pertinentes para o pedido.

Durante a fase de consolidação, o Estado-Membro relator deve ter em devida conta as considerações dos outros Estados-Membros em causa quando finalizar o relatório de avaliação e deve registar o seguimento que lhes foi dado. O Estado-Membro relator deve apresentar o relatório de avaliação final ao promotor e a todos os outros Estados-Membros em causa na data do relatório.

5. O Estado-Membro relator pode também prorrogar o prazo referido no n.o 3 por um período complementar de 50 dias para ensaios clínicos com medicamentos de terapia experimental avançada ou com medicamentos previstos no ponto 1 do anexo do Regulamento (CE) n.o 726/2004, a fim de poder consultar comités de peritos. Nesse caso, os prazos referidos nos n.os 4 e 6 do presente artigo são aplicáveis com as necessárias adaptações.

6. Entre a data de validação e a data do relatório, só o Estado-Membro relator pode solicitar ao promotor informações complementares, tendo em conta as considerações referidas no n.o 4.

Para efeitos da obtenção e análise dessas informações complementares a partir do promotor, nos termos do terceiro e do quarto parágrafos, o Estado-Membro relator pode prorrogar o prazo referido no n.o 3, primeiro parágrafo, até um máximo de 31 dias.

O promotor deve apresentar as informações complementares que lhe foram solicitadas no prazo fixado pelo Estado-Membro relator o qual não pode ser superior a 12 dias a contar da data da receção do pedido.

Após receção das informações complementares, os Estados-Membros em causa devem analisar conjuntamente todas as informações complementares fornecidas pelo promotor, bem como o pedido inicial, e partilhar quaisquer considerações que sejam pertinentes para o pedido. A análise coordenada deve ser realizada num prazo máximo de 12 dias a contar da data de receção das informações complementares e a consolidação posterior deve ser realizada num prazo máximo de sete dias a contar da conclusão da análise coordenada. Quando finalizar o relatório de avaliação, o Estado-Membro relator deve ter em devida conta as considerações dos outros Estados-Membros em causa e deve registar o seguimento que lhes foi dado.

Quando o promotor não fornecer informações complementares no prazo fixado pelo Estado-Membro relator nos termos do terceiro parágrafo, considera-se que o pedido caducou em todos os Estados-Membros em causa.

O pedido de informações complementares e as informações complementares devem ser apresentados através do portal da UE.

Artigo 19.o

Decisão sobre a alteração substancial de um aspeto abrangido pela parte I do relatório de avaliação

1. Cada Estado-Membro em causa deve notificar ao promotor, através do portal da UE, se a alteração substancial é autorizada, se é autorizada sob reserva do cumprimento de certas condições, ou se a autorização é recusada.

A notificação deve ser feita por meio de uma decisão única, no prazo de cinco dias a contar da data do relatório.

A autorização de uma alteração substancial sob reserva do cumprimento de certas condições é concedida apenas se existirem condições que, pela sua natureza, não possam ser cumpridas no momento dessa autorização.

2. Quando o Estado-Membro relator concluir que a alteração substancial é aceitável, ou aceitável sob reserva do cumprimento de certas condições, considera-se que essa conclusão é a conclusão do Estado-Membro em causa.

Não obstante o primeiro parágrafo, um Estado-Membro em causa pode discordar da conclusão do Estado-Membro relator exclusivamente com os seguintes fundamentos:

a) Se considerar que a participação no ensaio clínico submeteria um sujeito do ensaio a um tratamento inferior ao da prática clínica no Estado-Membro em causa;

b) Violação do direito nacional a que se refere o artigo 90.o;

c) Considerações em matéria de segurança dos sujeitos do ensaio e de fiabilidade e robustez dos dados nos termos do artigo 18.o, n.o 4 ou n.o 6.

Caso o novo Estado-Membro em causa discorde da conclusão com base no segundo parágrafo, deve comunicar o seu desacordo à Comissão, a todos os