DIRECTIVA DO CONSELHO

de 20 de Maio de 1975

relativa à aproximação das legislações dos Estados-membros respeitantes às normas e protocolos analíticos , tóxico-farmacológicos e clínicos em matéria de ensaios de especialidades farmacêuticas

( 75/318/CEE )

O CONSELHO DAS COMUNIDADES EUROPEIAS ,

Tendo em conta o Tratado que institui a Comunidade Económica Europeia e , nomeadamente , o seu artigo 100 º ,

Tendo em conta a proposta da Comissão ,

Considerando que importa , por um lado , prosseguir a aproximação iniciada pela Directiva 65/65/CEE do Conselho , de 26 de Janeiro de 1965 , relativa à aproximação das disposições legislativas , regulamentares e administrativas respeitantes às especialidades farmacêuticas (1) , e , por outro lado , assegurar a aplicação dos princípios estabelecidos nessa directiva ;

Considerando que , de entre as disparidades que subsistem , as que se referem ao controlo das especialidades farmacêuticas apresentam uma importância primordial e que o ponto 8 do segundo parágrafo do artigo 4 º da referida directiva prevê a apresentação de informações e documentos relativos aos resultados de ensaios efectuados nas especialidades farmacêuticas que são objecto de um pedido de autorização de colocação no mercado ;

Considerando que normas e protocolos para a execução de ensaios nas especialidades farmacêuticas , que são um meio eficaz para o controlo destas e , portanto , para a protecção da saúde pública , podem facilitar a circulação das especialidades farmacêuticas , se fixarem regras comuns para a condução dos ensaios , a constituição dos processos e a instrução dos pedidos ;

Considerando que a adopção das mesmas normas e protocolos por todos os Estados-membros permitirá às autoridades competentes pronunciar-se com base em ensaios harmonizados e em função de critérios comuns e contribuirá , por consequência , para evitar as divergências de apreciação ;

Considerando que os ensaios físico-químicos , biológicos ou microbiológicos , previstos no ponto 8 du segundo parágrafo do artigo 4 º da Directiva 65/65/CEE , estão estreitamente ligados aos pontos 3 , 4 , 6 e 7 do mesmo parágrafo e que é , portanto , necessário definir igualmente os dados que devem ser fornecidos por força destes pontos ;

Considerando que a qualidade dos ensaios é a consideração essencial ; que , por isso , os ensaios efectuados de acordo com as presentes disposições devem ser tomados em consideração qualquer que seja a nacionalidade dos peritos que os executam e o país onde são efectuados ;

Considerando que as noções de « nocividade » e de « efeito terapêutico » constantes do artigo 5 º da Directiva 65/65/CEE não podem ser examinadas senão em relação recíproca e apenas têm um significado relativo , apreciado em função do progresso da ciência e tendo em conta o destino da especialidade farmacêutica ; que dos documentos e informações que devem ser juntos ao pedido de autorização de colocação no mercado deve sobressair a eficácia terapêutica em relação aos riscos potenciais ; que , se tal não for o caso , o pedido deve ser rejeitado ;

Considerando que a apreciação da nocividade e do efeito terapêutico pode evoluir em virtude de novas descobertas , e que as normas e protocolos devem ser adaptados periodicamente ao progresso científico ,

ADOPTOU A PRESENTE DIRECTIVA :

Artigo 1 º

Os Estados-membros tomarão todas as medidas apropriadas para que as informações e documentos que devem ser juntos ao pedido de autorização de colocação no mercado de uma especialidade farmacêutica , por força dos pontos 3 , 4 , 6 , 7 e 8 do segundo parágrafo do artigo 4 º da Directiva 65/65/CEE , sejam apresentados pelos interessados , em conformidade com o Anexo da presente directiva .

A presente directiva é aplicável por analogia no caso em que , por força do ponto 8 , alíneas a ) ou b ) do segundo parágrafo do artigo 4 º da referida directiva , seja apresentada uma documentação bibliográfica .

Artigo 2 º

Os Estados-membros tomarão todas as medidas adequadas para que as autoridades competentes examinem as informações e os documentos apresentados em apoio do pedido de autorização de colocação no mercado , em conformidade com os critérios do anexo da presente directiva , sem prejuízo do disposto em outras directivas relativas às especialidades farmacêuticas .

Artigo 3 º

Os Estados-membros porão em vigor todas as medidas necessárias para darem cumprimento à presente directiva no prazo de dezoito meses após a sua notificação e desse facto informarão imediatamente a Comissão .

Os Estados-membros devem assegurar que seja comunicado à Comissão o texto das principais disposições de direito nacional que adoptarem no domínio regulado pela presente directiva .

Artigo 4 º

Os Estados-membros são destinatários da presente directiva .

Feito em Bruxelas em 20 de Maio de 1975 .

Pelo Conselho

O Presidente

R. RYAN

(1) JO n º 22 de 9 . 2 . 1965 , p. 369/65 .

ANEXO

PARTE I

ENSAIOS FÍSICO-QUÍMICOS , BIOLÕGICOS OU MICROBIOLÓGICOS DAS ESPECIALIDADES FARMACÊUTICAS

A . COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DOS COMPONENTES

As informações e documentos que devem ser juntos ao pedido de autorização , por força do disposto no ponto 3 do segundo parágrafo do artigo 4 º da Directiva 65/65/CEE , serão apresentados em conformidade com as seguintes disposições :

1 . Por « composição qualitativa » de todos os componentes da especialidade deve entender-se a designação ou a descrição :

- do ou dos princípios activos ,

- do ou dos constituintes do excipiente , qualquer que seja a sua natureza e qualquer que seja a quantidade utilizada , com inclusão dos corantes , conservantes , estabilizantes , espessantes , emulsionantes , correctivos do paladar , aromatizantes , etc. ,

- dos elementos para dar forma farmacéutica destinados a ser ingeridos ou , em geral , administrados ao doente , tais como cápsulas ou cápsulas gelatinosas , hóstias , invólucros de cápsulas rectais , etc .

Estas indicações serão completadas por todas as informações úteis sobre o recipiente e , eventualmente , sobre o modo como é fechado .

2 . Por « termos usuais » destinados a designar os componentes da especialidade , deve entender-se , sem prejuízo da aplicação de outras definições previstas no ponto 3 , segundo parágrafo , do artigo 4 º da Directiva 65/65/CEE :

- para os produtos que figuram na farmacopeia europeia ou , na sua falta , na farmacopeia nacional de um dos Estados-membros , obrigatoriamente a denominação principal contida na monografia respettiva , com indicação da referida farmacopeia ,

- para os outros produtos , à denominação comum internacional recomendada pela Organização Mundial de Saúde ( OMS ) , que pode ser acompanhada de uma outra denominação comum ou , na sua falta , da denominação científica exacta ; os produtos desprovidos de denominação comum internacional ou de denominação científica exacta serão designados por uma menção da origem e do modo de obtenção completada , se for caso disso , por todas as precisões úteis ,

- para as matérias corantes , a designação pelo número « E » que lhes será atribuído numa futura directiva do Conselho relativa à aproximação das legislações dos Estados-membros respeitantes às matérias que podem ser adiciondas às especialidades farmacêuticas tendo em vista a sua coloração .

3 . Para indicar a « composição quantitativa » de todos os componentes activos da especialidade , é necessário , consoante a forma farmacêutica , precisar , para os princípios activos , o peso ou o número de unidades internacionais , quer por unidade de dose , quer por unidade de peso ou de volume .

Estas indicações devem ser completadas :

- para as preparações injectáveis , pelo peso de cada princípio activo contido no recipiente unitário , tendo em conta o volume utilizável ,

- para as especialidades destinadas a ser administradas por gotas , pelo peso de cada princípio activo contido no número de gotas correspondente a uma dose média ,

- para os xaropes , emulsões , granulados e outras formas farmacêuticas que devem ser administradas por medidas , pelo peso de cada princípio activo por medida .

Os princípios activos sob a forma de compostos ou de derivados são designados quantitativamente pelo peso global respectivo e , se for necessário ou relevante , pelo peso da ou das fracções activas da molécula ( por exemplo , para o palmitato de cloranfenicol são definidos o peso do ester e o peso do cloranfenicol correspondentes ) .

As unidades biológicas de produtos não definidos quimicamente , para os quais não existe documentação bibliográfica suficiente , devem ser expressas de modo a dar uma informação inequívoca sobre a actividade da substância .

B . DESCRIÇÃO DO MODO DE PREPARAÇÃO

A « descrição sumária do modo de preparação » junta ao pedido de autorização , por força do ponto 4 do segundo parágrafo do artigo 4 º da Directiva 65/65/CEE , deve ser feita de modo a dar uma ideia satisfatória da natureza das operações utilizadas .

Para este efeito ela deve incluir , no mínimo :

- a menção das diversas fases de fabrico que permitam apreciar se os processos empregados na obtenção das formas farmacêuticas teriam podido provocar uma alteração dos componentes ,

- no caso de fabrico contínuo , todas as informações sobre as garantias de homogeneidade da preparação acabada ,

- a fórmula real de fabrico , com indicação quantitativa de todas as substâncias utilizadas , podendo todavia as quantidades de excipiente serem dadas de maneira aproximada , na medida em que a forma farmacêutica o torne necessário ; deve ser feita menção dos produtos que desapareceram durante a fabricação ,

- a designação das fases de fabrico em que são efectuadas colheitas de amostras para ensaios durante o fabrico , sempre que estes , juntamente com outros elementos do processo , pareçam necessários ao controlo da qualidade da especialidade .

C . CONTROLO DAS MATÉRIAS-PRIMAS

Para a aplicação da presente secção , deve entender-se por « matérias-primas » todos os componentes da especialidade e , se for necessário , o recipiente , tais como são indicados no ponto 1 da secção A .

As informações e documentos que devem ser juntos ao pedido de autorização , por força dos pontos 7 e 8 do segundo parágrafo do artigo 4 º da Directiva 65/65/CEE , compreendem nomeadamente os resultados dos ensaios que dizem respeito ao controlo de qualidade de todos os constituintes utilizados . As informações e documentos devem ser apresentados em conformidade com as disposições seguintes .

1 . Matérias-primas inscritas nas farmacopeias

As monografias da farmacopeia europeia são aplicáveis a todos os produtos que nela figuram .

Para os outros produtos , cada Estado-membro pode impor , em relação às fabricações realizadas no seu território , o respeito pela farmacopeia nacional .

A conformidade dos componentes com as disposições da farmacopeia europeia ou da farmacopeia de um dos Estados-membros é suficiente para a aplicação do ponto 7 do segundo parágrafo do artigo 4 º da Directiva 65/65/CEE . Neste caso , a descrição dos métodos de análise pode ser substituída pela referência pormenorizada à farmacopeia em causa .

Todavia , quando uma matéria-prima inscrita na farmacopeia europeia ou na farmacopeia de um dos Estados-membros tiver sido preparada segundo um método susceptivel de deixar impurezas não mencionadas na monografia desta farmacopeia , estas impurezas devem ser assinaladas com a indicação do teor máximo admissível e deve ser proposto um método de pesquisa apropriado .

A referência a qualquer uma das farmacopeias de países terceiros pode ser autorizada se a substância não estiver descrita nem na farmacopeia europeia nem na farmacopeia nacional respectiva ; neste caso , a monografia utilizada deve ser apresentada acompanhada , se for caso disso , de uma tradução feita sob a responsabilidade do requerente .

As matérias corantes devem , em todos os casos , satisfazer as exigências de uma futura directiva do Conselho relativa à aproximação das legislações dos Estados-membros respeitantes às matérias que podem ser adicionadas às especialidades farmacêuticas tendo em vista a sua coloração .

Para os ensaios de rotina de cada lote de matéria-prima , só é obrigatória a parte da farmacopeia relativa aos controlos ( pureza e doseamento ) ; não é necessário efectuar todos os ensaios de identidade , desde que os que foram efectuados permita am uma caracterização inequívoca . A referência à monografia da farmacopeia , acima mencionada , deve ser então acompanhada de esclarecimentos sobre este assunto .

Se uma especificação de uma monografia da farmacopeia europeia ou da farmacopeia nacional de um Estado-membro não for suficiente para garantir a qualidade do produto , as autoridades competentes podem exigir do responsável pela colocação no mercado especificações mais apropriadas .

2 . Matérias-primas não inscritas em qualquer farmacopeia

Os componentes não constantes de qualquer farmacopeia serão objecto de uma monografia relativa a cada uma das rubricas seguintes :

a ) A denominação da substância , que obedece ao disposto no ponto 2 da secção A , será completada pelos sinónimos comerciais ou científicos ;

b ) A descrição da substância conforme à que é considerada para a redacção de um artigo da farmacopeia europeia será acompanhada de todas as justificações necessárias , nomeadamente no que respeita à estrutura molecular , se for caso disso ; esta deve então ser acompanhada da indicação sumária do modo de fabricação sintético ; no que respeita aos produtos que apenas possam ser definidos pelo modo de preparação , deve este último ser suficientemente pormenorizado para caracterizar um produto constante quanto à sua composiçao e aos seus efeitos ;

c ) Os métodos de identificação podem ser descritos sob a forma de técnicas completas , como as que foram empregadas por ocasião do acabamento do produto , e sob a forma de ensaios que devem ser praticados por rotina ;

d ) Os ensaios de pureza devem ser descritos em função do conjunto das impurezas previsíveis , especialmente das que podem ter um efeito nocivo e , se necessário , das que tendo em conta a associação medicamentosa que é objecto do pedido , podem apresentar uma influência desfavorável sobre a estabilidade da especialidade ou alterar os resultados analíticos ;

e ) A ou as técnicas de doseamento devem ser pormenorizadas , a fim de serem reprodutíveis aquando dos controlos efectuados a pedido das autoridades competentes ; o material específico que pode ser utilizado deve ser objecto de uma descrição suficiente , eventualmente acompanhada de um esquema , e a fórmula dos reagentes de laboratório deve ser , se necessário , completada pelo modo de preparação .

O desvio-padrão do método , a sua fidelidade e limites de aceitação dos resultados devem ser indicados e , eventualmente , justificados .

No que respeita aos produtos complexos de origem vegetal ou animal , é necessário distinguir o caso em que acções farmacológicas múltiplas precisem de um controlo químico , físico ou biológico dos principais constituintes , e o caso dos produtos que encerrem um ou mais grupos de princípios de actividade análoga , para os quais pode ser admitido um método global de doseamento ;

f ) As eventuais precauções especiais de armazenamento , assim como , se necessário , os prazos de conservação da matéria-prima , devem ser indicados .

D . CONTROLOS DOS PRODUTOS INTERMÉDIOS

As informações e documentos que devem ser juntos ao pedido de autorização , por força dos pontos 7 e 8 do segundo parágrafo do artigo 4 º da Directiva 65/65/CEE , implicam nomeadamente as informações relacionadas com os controlos que podem ser efectuados sobre os produtos intermédios , a fim de assegurar a constância das características tecnológicas e a regularidade da fabricação .

Estes ensaios são indispensáveis para permitir o controlo de conformidade da especialidade com a fórmula quando , a título excepcional , o requerente apresentar uma técnica de ensaio analítico do produto acabado que não inclua o doseamento da totalidade dos princípios activos ( ou dos constituintes do excipiente submetidos às mesmas exigências que os principios activos ) .

O mesmo acontece quando as verificações efectuadas no decurso da fabricação condicionarem o controlo da qualidade do produto acabado , nomeadamente no caso em que o produto é essencialmente definido pelo seu modo de preparação .

E . CONTROLOS DO PRODUTO ACABADO

As informações e documentos que devem ser juntos ao pedido de autorização , por força dos pontos 7 e 8 do segundo parágrafo do artigo 4 º da Directíva 65/65/CEE , compreendem nomeadamente as informações relacionadas com os controlos efectuados sobre o produto acabado . As informações e documentos devem ser apresentados em conformidade com as disposições seguintes .

1 . Características gerais das diversas formas farmacêuticas

Certos controlos das características gerais que podem ser efectuados durante o fabrico figuram , obrigatoriamente , entre os ensaios do produto acabado .

A título indicativo , e sem prejuízo das eventuais disposições da farmacopeia europeia ou das farmacopeias nacionais dos Estados-membros , são mencionadas no ponto 5 as características gerais que devem ser verificadas para diversas formas farmacêuticas .

Estes controlos incidem , sempre que for caso disso , sobre a determinação dos pesos médios e dos desvios máximos , sobre os ensaios mecânicos , físicos e microbiológicos , sobre as características organolépticas tais como a limpidez , cor e sabor , sobre as características físicas , tais como a densidade , pH , índice de refracção , etc . Para cada uma destas características , devem ser definidos pelo requerente , em cada caso particular , as normas e limites .

2 . Identificação e doseamento do ou dos princípios activos

A exposição da técnica analítica do produto acabado deve descrever , com precisão bastante para que sejam directamente reprodutíveis , os métodos utilizados para a identificação e o doseamento do ou dos princípios activos , quer numa amostra média representativa do lote de fabricação , quer num determinado número de unidades de dose consideradas isoladamente .

Em todos os casos , os métodos devem corresponder ao estado de avanço do progresso científico e fornecer pormenores e justificações quanto aos desvios-padrão , à fidelidade do método analítico e aos desvios máximos toleráveis .

Em certos casos excepcionais de misturas particularmente complexas , em que o doseamento de princípios activos , numerosos ou em fraca proporção , necessitaria de pesquisas delicadas dificilmente aplicáveis a cada lote de fabrico , tolera-se que um ou mais princípios activos não sejam doseados no produto acabado , com a condição expressa de que os doseamentos sejam efectuados nos produtos intermédios ; esta derrogação não pode ser extensiva à caracterização das ditas substâncias . Esta técnica simplificada deve ser então completada por um método de avaliação quantitativa que permita às autoridades competentes fazer verificar a conformidade com a fórmula da especialidade comercializada .

É obrigatória uma titulação da actividade biológica quando os métodos físico-químicos forem insuficientes para informar sobre a qualidade do produto .

Quando das indicações fornecidas na secção 8 resultar uma superdosagem importante de um princípio activo na fabricação da especialidade , a descrição dos métodos de controlo do produto acabado deve compreender , se for caso disso , o estudo químico e , se necessário , tóxico-farmacológico da alteração sofrida por esta substância com eventual caracterização ou doseamento dos produtos de degradação .

3 . Identificação e doseamento dos constituintes do excipiente

Na medida em que for necessário , os constituintes do excipiente devem ser , no mínimo , objecto de uma caracterização .

A técnica apresentada para a identificação dos corantes deve permitir verificar se estes figuram na lista que será anexa a uma futura directiva do Conselho relativa à aproximação das legislações dos Estados-membros respeitantes às matérias que podem ser adicionadas às especialidades farmacêuticas tendo em vista a sua coloração .

Serão obrigatoriamente objecto de um ensaio limite superior os constituintes do excipiente dependentes da regulamentação das substâncias tóxicas ou que são utilizados como conservantes ; por outro lado , serão objecto de um doseamento os que são susceptíveis de ter uma acção sobre as funções orgânicas .

4 . Ensaios de inocuidade

Independentemente dos ensaios tóxico-farmacológicos apresentados com o pedido de autorização de colocação no mercado , devem figurar no processo analítico os controlos de inocuidade ou de tolerância local no animal , sempre que tais controlos devam ser praticados por rotina a fim de verificar a qualidade do produto .

5 . Características gerais que devem ser sistematicamente verificadas nos produtos acabados conforme a forma farmacêutica que apresentarem

As exigências acima referidas são mencionadas a título indicativo e sem prejuizo das eventuais disposições da farmacopeia ou das farmacopeias nacionais dos Estados-membros ; por exemplo , o controlo microbiológico das preparações administradas por via oral será efectuado em função das disposições da farmacopeia europeia .

Comprimidos e pílulas : cor , peso e desvios de peso unitário tolerados ; se necessário , tempo de desagregação com método de determinação .

Comprimidos revestidos : cor , tempo de desagregação com método de determinação ; peso dos comprimidos acabados , peso do núcleo e desvios de peso unitário tolerados .

Cápsulas e cápsulas gelatinosas : cor , tempo de desagregação com método de determinação ; aspecto e peso do conteúdo com desvios de peso unitário tolerados .

Preparações ácido-resistentes ( comprimidos , cápsulas , cápsulas gelatinosas , granulados ) : além das exigências específicas de cada forma farmacêutica , tempo de resistência em meio gástrico artificial , com método de determinação ; tempo de desagregação em meio intestinal artificial , com método de determinação .

Preparações com revestimento protector especial ( comprimidos , cápsulas , cápsulas gelatinosas , granulados ) : além das exigências especificas de cada forma farmacêutica , verificação da eficácia do revestimento em relação ao fim pretendido .

Preparações com libertação progressiva do princípio activo : além das exigências específicas de cada forma farmacêutica , exigências relativas à libertação progressiva com método de determinação .

Hóstias , pacotes e saquinhos : natureza e peso de conteúdo e desvios de peso unitário tolerados .

Preparações injectáveis : cor , volume do conteúdo e desvios tolerados deste volume ; pH , limpidez das soluções , tamanho limite das partículas para as suspensões ; controlo da esterilidade , com descrição do método ; salvo casos especiais , ensaio da apirogenicidade com descrição do método , para as preparações de uma dose unitária igual ou superior a 10 ml .

Ampolas com conteúdo sólido : quantidade de produto por ampola e limites permitidos de variação de peso ; ensaios e exigências de esterilidade .

Ampolas bebíveis : cor , aspecto , volume do conteúdo e desvios tolerados .

Pomadas , cremes , etc. : cor e consistência ; peso e margens de variação toleradas ; natureza do recipiente ; controlo microbiológico em certos casos .

Suspensões : cor ; quando houver formação de um depósito , facilidade de reposição em suspensão .

Emulsões : cor , tipo , estabilidade .

Supositórios e óvulos : cor , peso e desvios de peso unitário tolerados ; temperatura de fusão ou tempo de desagregação , com método de determinação .

Aerossóis : descrição do recipiente e da válvula , com precisões sobre o débito ; tamanho limite das partículas quando o produto se destina à inalação .

Colírios , pomadas oftálmicas , banhos oculares : cor , aspecto ; controlo de esterilidade com descrição do método ; se for caso disso , limpidez ou tamanho limite das partículas para as suspensões , determinação do pH .

Xaropes , soluções , etc. : cor , aspecto .

F . ENSAIOS DE ESTABILIDADE

As informações e documentos que devem ser juntos ao pedido de autorização , por força dos pontos 7 e 8 do segundo parágrafo do artigo 4 º da Directiva 65/65/CEE , devem ser apresentados em conformidade com o seguinte :

O requerente tera de descrever os ensaios que permitiram determinar o prazo de validade proposto .

Quando um produto acabado for susceptível de dar origem a produtos tóxicos de degradação , o requerente deve-os assinalar , indicando os métodos de caracterização ou de dosagem .

As conclusões devem incluir os resultados das análises que justificam o prazo de validade proposto em condições normais ou , se for caso disso , em condições especiais de conservação .

Deve ser apresentado um estudo sobre a interacção do produto e do recipiente sempre que se possa prever um risco desta natureza , nomeadamente quando se tratar de preparações injectáveis ou de aerossóis para uso interno .

PARTE II

ENSAIOS TOXICOLÓGICOS E FARMACOLÓGICOS

As informações e documentos que devem ser juntos ao pedido de autorização por força do ponto 8 do segundo parágrafo do artigo 4 º da Directiva 65/65/CEE , devem ser apresentados em conformidade com as disposições dos capítulos I e II .

CAPÍTULO I

CONDUÇÃO DOS ENSAIOS

A . INTRODUÇÃO

Os ensaios toxicológicos e farmacológicos devem pôr em evidência :

1 . Os limites de toxicidade do produto e os seus eventuais efeitos perigosos ou indesejáveis nas condições de utilização previstas no homem ; estes efeitos devem ser avaliados em função da gravidade do estado patológico ;

2 . As suas propriedades farmacológicas em relação qualitativa e quantitativa com a utilização preconizada no homem . Todos os resultados devem ser fidedignos e generalizáveis . Na medida em que pareça justificado , serão utilizados processos matemáticos e estatísticos para a elaboração dos métodos experimentais e a apreciação dos resultados .

Além disso , é necessário esclarecer os clinicos sobre a possibilidade de utilizar o produto em terapêutica .

B . TOXICIDADE

1 . Toxicidade por administração única ( toxicidade « aguda » )

Por prova de toxicidade aguda entende-se o estudo qualitativo e quantitativo dos fenómenos tóxicos que é possível detectar após administração única da ou das substâncias activas contidas na especialidade , nas proporções em que as referidas substâncias estão presentes na própria especialidade .

Tanto quanto possível , o produto , na sua forma farmacêutica , será submetido a uma prova de toxicidade aguda .

Este estudo descreverá os sintomas observados , incluindo os fenómenos locais , e fornecerá , tanto quanto possível , a indicação da DL50 com os seus limites de confiança ( 95 % ) . A duração da observação dos animais será determinada pelo perito e não deve ser inferior a uma semana .

A prova de toxicidade aguda deve ser efectuada em pelo menos duas espécies de mamíferos de estirpe definida e , normalmente , pelo menos por duas vias de administração : uma , idêntica ou semelhante à preconizada para uso humano ; outra , susceptível de assegurar a reabsorção do produto . Esta determinação deve ser efectuada num número igual de animais machos e fêmeas .

No caso de associação de princípios activos , o estudo será efectuado de modo a verificar se há ou não fenómenos de potencialização ou novos efeitos tóxicos .

2 . Toxicidade por administração repetida ( toxicidade subaguda e toxicidade « crónica » )

As provas de toxicidade por administração repetida têm por fim pôr em evidência as alterações funcionais e/ou anátomopatológicas induzidas por administrações repetidas da substância activa ou da associação das substâncias activas e estabelecer as condições do aparecimento dessas alterações em função da posologia .

De um modo geral é desejável realizar duas provas : uma , a curto prazo , com uma duração de duas ou quatro semanas ; outra , a longo prazo , cuja duração depende das condições de aplicação clínica . Esta última prova tem por fim verificaros limites da inocuiade experimental do produto examinado e a sua duração habitual é de três a seis meses .

Para as especialidades farmacêuticas que devem ser administradas em dose única ao homem , será realizada uma só prova com uma duração de duas a quatro semanas .

Se , todavia , tendo em conta a duração previsível da utilização no homem , o experimentador responsável julgar conveniente adoptar períodos de experimentação diferentes - por excesso ou por defeito - dos acima indicados , terá então de fornecer uma justificação adequada .

O experimentador deve fornecer , além disso , a justificação das doses escolhidas .

As experimentações por administrações repetidas devem ser efectuadas em duas espêcies de mamíferos - uma das quais não deve pertencer a ordem dos roedores - e a escolha da ou das vias de administração deve ter em conta as previstas para o emprego terapêutico e as possibilidades de reabsorção . O modo e o ritmo das administrações devem ser claramente indicados .

É útil escolher a dose mais elevada de modo a fazer aparecer os efeitos nocivos . As doses inferiores permitem , então , situar a margem de tolerância do produto no animal .

As condições experimentais e os controlos utilizados devem ter em conta a importância do problema considerado e permitir , tanto quanto possível , e sempre no que respeita aos pequenos roedores , a estimativa dos limites de segurança .

A apreciação dos efeitos tóxicos é feita com base no exame do comportamento , do crescimento , da fórmula sanguínea e das provas funcionais , particularmente as que dizem respeito aos órgãos excretores , e ainda com base nos relatórios das autópsias acompanhados dos exames histológicos correspondentes . O tipo e a extensão de cada categoria de exame são escolhidos tendo em conta a espécie animal utilizada e o estado dos conhecimentos científicos .

No caso de associações novas de substâncias já conhecidas e estudadas segundo as disposições da presente directiva , os ensaios crónicos a longo prazo podem , com justificação do experimentador , ser simplificados de uma maneira adequada , salvo no caso em que o exame das toxicidades aguda e subaguda tenha revelado fenómenos de potencialização ou efeitos tóxicos novos . São equiparadas às substâncias já conhecidas e estudadas segundo as presentes disposições as substâncias que se revelaram não nocivas no decurso de uma utilização muito prolongada de pelo menos três anos na terapêutica humana e após exames controlados .

Um excipiente utilizado pela primeira vez no domínio farmacêutico é considerado como um princípio activo .

C . TOXICIDADE FETAL

Este estudo consiste em examinar os fenómenos tóxicos , especialmente teratogénicos , que é possível observar no produto da concepção quando o medicamento examinado for administrado à fêmea no decurso da gestação .

Se bem que estes ensaios apenas tenham tido até ao presente um valor de previsão limitado no que respeita à transposição dos resultados para a espécie humana , considera-se que eles permitem recolher informações importantes quando os resultados revelarem complicações tais como reabsorções , anomalias , etc .

A não realização destes ensaios , quer para as especialidades que normalmente não são utilizadas pelas mulheres susceptíveis de ter filhos , quer noutros casos , deve ser justificada de uma maneira adequada .

Os ensaios em questão serão efectuados pelo menos em duas espécies : o coelho ( de uma raça sensível às substâncias reconhecidas como dotadas de toxicidade fetal ) e a ratazana ou o rato ( especificando a estirpe ) , ou eventualmente uma outra espécie animal .

As modalidades de experiência ( número de animais , doses , momento de administração e critérios de avaliação dos resultados ) serão determinados tendo em conta o estado dos conhecimentos científicos no momento da entrega do processo e do significado estatístico que os resultados devem atingir .

D . EXAME DA FUNÇÃO REPRODUTORA

Se os resultados das outras experiências efectuadas revelarem elementos que levam a supor efeitos nefastos para a descendência ou alterações na fecundidade do macho ou da fêmea , a função reprodutora deve ser controlada de modo adequado .

E . CANCERIGENICIDADE

São indispensáveis experiências que possam revelar efeitos cancerígenos :

1 . Para os produtos que apresentam uma estreita analogia química com compostos reconhecidos como cancerígenos ou cocancerígenos ;

2 . Para os produtos que , aquando do estudo toxicológico a longo prazo , provocaram manifestações suspeitas .

Essas experiências podem igualmente ser pedidas para as substâncias que entrem na composição das especialidades farmacêuticas susceptíveis de ser administradas durante um periodo longo da vida do doente .

F . FARMACODINAMIA

Entende-se por farmacodinamia o estudo das variações provocadas pelo medicamento nas funções fisiológicas , sejam estas normais ou alteradas experimentalmente .

Este estudo deve ser efectuado segundo dois princípios distintos .

Por um lado , este estudo deve descrever de maneira adequada as acções que estão na base das aplicações práticas preconizadas , exprimindo os resultados sob forma quantitativa ( curvas dose-efeito , tempo-efeito , ou outras ) e , tanto quanto possível , em comparação com um produto cuja actividade seja bem conhecida . Se um produto é apresentado como tendo um coeficiente terapêutico superior , a diferença deve ser demonstrada e deve ser estatisticamente significativa .

Por outro lado , o experimentador deve fornecer uma caracterização geral do produto , referindo especialmente a possibilidade de efeitos secundários . Em geral , convém explorar as principais funções , tanto da vida vegetativa como da vida de relação , e esta exploração deve ser tanto mais aprofundada quanto mais as doses que podem suscitar estes efeitos secundários se aproximem das doses responsáveis pelas acções principais para as quais o produto é proposto .

As técnicas experimentais , quando não forem habituais , devem ser descritas de modo a permitir a sua reprodutibilidade , e o experimentador deve demonstrar a sua validade . Os resultados experimentais devem ser apresentados de maneira explícita e , para certos tipos de ensaios , deve ser fornecido o seu significado estatístico .

Salvo justificação apropriada , deve ser igualmente investigada a eventual modificação quantitativa dos efeitos após administração repetida das doses .

As associações medicamentosas podem ser resultado de premissas farmacológicas ou de indicações clínicas .

No primeiro caso , o estudo farmacológico deve pôr em evidência as interacções que tornam a associação como tal recomendável para uso clínico .

No segundo caso , em que a associação medicamentosa tem de ser justificada cientificamente pela experimentação clínica , deve ser investigado se os efeitos esperados da associação podem ser postos em evidência no animal e deve ser controlada , pelo menos , a importância dos efeitos colaterais .

Se uma associação incluir uma substância activa nova , esta última deve ser objecto de um estudo prévio aprofundado .

G . FARMACOCINÉTICA

Entende-se por farmacocinética o destino da substância activa no organismo . A farmacocinética abrange o estudo da absorção , da distribuição , da biotransformação ( ou metabolismo ) e da eliminação .

O estudo das diferentes fases pode ser efectuado com a ajuda de métodos físicos , químicos ou biológicos , assim como pela observação da actividade farmacodinâmica própria do produto .

As informações relativas à distribuição e eliminação são necessárias para os produtos quimioterapêuticos ( antibióticos , etc. ) e para aqueles cujo uso se baseia em efeitos não farmacodinâmicos ( nomeadamente numerosos produtos auxiliares de diagnóstico , etc. ) , e em todos os casos em que as informações obtidas são indispensáveis para a aplicação no homem .

Para os produtos dotados de efeitos farmacodinâmicos , e desejável o exame farmacocinético .

No caso de associações novas de substâncias já conhecidas e estudadas segundo as disposições da presente directiva , não são exigidas as pesquisas farmacocinéticas se os ensaios toxicológicos e a experimentação clínica justificarem a sua omissão . São equiparadas às substâncias já conhecidas e estudadas segundo as presentes normas , as substâncias que se revelaram eficazes e não nocivas no decurso de uma utilização muito longa de pelo menos três anos na terapêutica humana e após exames controlados .

H . PRODUTOS PARA USO TÓPICO

Quando uma especialidade farmacêutica for destinada ao uso tópico , a reabsorção deve ser estudada tendo igualmente em conta a aplicação eventual do produto numa pele que apresente lesões . Só quando se tenha provado que , nestas condições , a reabsorção é de desprezar , podem os ensaios da toxicidade por administrações repetidas por via geral , os ensaios de toxicidade fetal e o controlo da função reprodutora ser eliminados .

Se , no entanto , aquando da experimentação clínica , for provada a existência de reabsorção , é necessário efectuar os ensaios de toxicidade no animal , incluindo , se for caso disso , os ensaios de toxicidade fetal .

Em todos os casos , os ensaios de tolerância local após aplicação repetida devem ser particularmente cuidados e incluir controlos histológicos ; devem ser encaradas pesquisas sobre a possibilidade de sensibilização e o poder cancerígeno deve ser investigado nos casos previstos na secção E .

CAPÍTULO II

APRESENTAÇÃO DAS INFORMAÇÕES E DOCUMENTOS

Como em qualquer trabalho científico , o processo das experiências toxicológicas e farmacológicas deve incluir :

a ) Um prefácio que permita situar o assunto , acompanhado , eventualmente , de dados bibliográficos úteis ;

b ) Um plano experimental pormenorizado com a justificação da ausência eventual de certos ensaios acima previstos , uma descrição dos métodos utilizados , dos aparelhos e do material utilizados , da espécie , da raça ou da estirpe dos animais , da sua origem e do seu número , das condições de ambiente e de alimentação adoptadas , precisando , nomeadamente , se estão isentos de germes patogénicos específicos ( SPF ) ou tradicionais ;

c ) Todos os resultados importantes obtidos , favoráveis e desfavoráveis , os dados originais pormenorizados de modo a permitir a sua apreciação crítica , independentemente da interpretação que lhes der o autor ; a título de explicação e de exemplo , os resultados podem ser acompanhados de documentos reproduzindo traçados quimográficos , microfotografias , etc. ;

d ) Uma apreciação estatística dos resultados , quando esta está implicada na programação dos ensaios , e a variabilidade ;

e ) Uma discussão objectiva dos resultados obtidos que forneça conclusões sobre as propriedades toxicológicas e farmacológicas do produto , sobre as suas margens de segurança no animal e os seus efeitos secundários eventuais , sobre os campos de aplicação , sobre as doses activas e as incompatibilidades possíveis ;

f ) Todos os elementos necessários para esclarecer o melhor possível o clínico sobre a utilidade do produto proposto ; a discussão é completada por sugestões sobre as possibilidades de tratamento das intoxicações agudas e dos efeitos secundários eventuais no homem ;

g ) Um resumo e referências bibliográficas exactas .

PARTE III

ENSAIOS CLÍNICOS

As informações e documentos que devem ser juntos ao pedido de autorização , por força do ponto 8 do segundo parágrafo do artigo 4 º da Directiva 65/65/CEE , devem ser apresentadas em conformidade com as disposições dos Capítulos I e II .

CAPÍTULO I

CONDUÇÃO DOS ENSAIOS

1 . Os ensaios clínicos e de terapêutica experimental devem ser sempre precedidos de ensaios farmacológicos e toxicológicos adequados efectuados no animal segundo as disposições da presente directiva . O clínico deve tomar conhecimento das conclusões do exame farmacológico e toxicológico , e o requerente deve fornecer ao clínico o relatório completo .

2 . É necessário que os ensaios clínicos se efectuem sob a forma de controlled clinical trials ( ensaios controlados ) . A maneira como são realizados varia em cada caso e depende igualmente de considerações de ordem ética . Assim , pode por vezes ter mais interesse comparar o efeito terapêutico de uma nova especialidade com o de um medicamento já aplicado , cujo valor terapêutico é vulgarmente conhecido , do que com o dum placebo .

3 . Na medida do possível , mas sobretudo quando se trata de ensaios em que o efeito do produto não é objectivamente mensurável , é preciso recorrer a ensaios controlados realizados segundo o método double blind ( duplamente cego ) .

4 . Se , para determinar o efeito terapêutico , devem ser utilizados métodos estatísticos , os critérios adoptados no decurso dos ensaios devem ser suficientemente precisos para permitir um tratamento estatístico . O recurso a um grande número de pacientes durante um ensaio não deve , em caso nenhum , ser considerado como podendo substituir um ensaio controlado bem executado .

CAPÍTULO II

APRESENTAÇÃO DAS INFORMAÇÕES E DOCUMENTOS

1 . As informações clínicas a fornecer por força do ponto 8 , segundo parágrafo do artigo 4 º da Directiva 65/65/CEE , devem permitir formar uma opinião suficientemente fundada e cientificamente válida sobre a questão de saber se a especialidade satisfaz os critérios de concessão da autorização de colocação no mercado . É por isso que se exige , em primeiro lugar , que sejam comunicados os resultados de todos os ensaios clínicos efectuados , tanto favoráveis como desfavoráveis .

2 . Os resultados dos ensaios devem ser apresentados segundo o seguinte esquema .

A . INFORMAÇÕES DE FARMACOLOGIA CLÍNICA

( farmacologia humana )

1 . Tanto quanto possível devem ser fornecidas informações sobre os resultados :

a ) Dos ensaios que ponham em foco os efeitos farmacológicos ;

b ) Dos ensaios que ponham em evidência o mecanismo farmacodinâmico que se encontra na base do efeito terapêutico ;

c ) Dos ensaios que ponham em evidência a biotransformação ( metabolismo ) e os elementos farmacocinéticos essenciais .

Se faltarem estes dados , total ou parcialmente , será necessário justificá-lo .

No caso de aparecerem efeitos imprevistos durante os ensaios de farmacologia clínica , as experimentações toxicológicas e farmacológicas iniciais no animal devem ser retomadas e desenvolvidas em conformidade .

2 . Se a especialidade farmacêutica se destinar a uma administração prolongada , devem ser fornecidas informações sobre as eventuais modificações manifestadas na acção farmacológica após administrações repetidas .

3 . Se o produto deve correntemente ser utilizado simultaneamente com outros medicamentos , devem ser dadas informações sobre os ensaios de administração conjunta efectuados para pôr em evidência eventuais modificações da acção farmacológica .

4 . Devem ser assinalados individualmente todos os efeitos secundários verificados aquando destes ensaios .

B . INFORMAÇÕES CLÍNICAS

1 . Informações de ordem individual - Fichas clínicas

As informações fornecidas relativas aos ensaios clínicos ou à terapia experimental devem ser suficientemente pormenorizadas de modo a permitir um julgamento objectivo . Em princípio , estes ensaios devem ser efectuados num estabelecimento de cuidados de saúde .

Devem ser indicados o objectivo dos ensaios e os critérios de apreciação , tanto positivos como negativos .

Cada um dos experimentadores deve indicar o seu nome , morada , funções , títulos universitários e actividades hospitalares , lugar onde o tratamento foi feito , e recolher , para cada paciente individualmente , as seguintes informações :

1 . Identificação do paciente ( por exemplo pela indicação do número da sua ficha médica ) ;

2 . Critérios em função dos quais o paciente foi admitido aos ensaios ;

3 . Idade do paciente ;

4 . Sexo do paciente ;

5 . Diagnóstico e indicações para as quais o produto foi administrado , assim como os antecedentes do paciente ; deve ser fornecida qualquer informação útil sobre outras doenças eventuais do paciente ;

6 . Posologia e modo de administração do produto ;

7 . Frequência da administração e precauções tomadas aquando da administração ;

8 . Duração do tratamento e do período de observação subsequente ;

9 . Indicações sobre os medicamentos administrados prévia ou simultaneamente , quer dizer , no decurso do período do exame ;

10 . Regime alimentar , se for caso disso ;

11 . Todos os resultados dos ensaios clínicos ( incluindo os resultados desfavoráveis ou negativos ) , com menção completa das observações clínicas e dos resultados dos testes clínicos ( radiológicos , eléctricos , tais como electroencefalogramas ou electrocardiogramas , análises laboratoriais , provas funcionais , etc. ) necessários à apreciação do pedido ; devem ser indicados os métodos seguidos assim como o significado dos diferentes desvios observados ( variância do método , variância individual , influência da medicação ) ;

12 . Todas as informações sobre os efeitos secundários verificados , nocivos ou não , assim como sobre as medidas adoptadas em conformidade ; a relação causa-efeito deve ser estudada com o mesmo cuidado que o dedicado habitualmente à identificação dum efeito terapêutico ;

13 . Uma conclusão sobre cada caso particular .

Se faltar uma ou mais das informações mencionadas nos pontos 1 a 13 , deve ser dada uma justificação .

As informações referidas acima devem ser transmitidas às autoridades competentes .

Estas podem dispensá-las , no todo ou em parte , se se tratar de uma documentação muito volumosa ou se outras razões da mesma ordem o justificarem , desde que , todavia , não haja dúvidas sobre a boa fundamentação do resumo e das conclusões visadas no ponto 2 que se segue .

O responsável pela colocação no mercado da especialidade farmacêutica tomará todas as medidas necessárias para assegurar que os documentos originais que serviram de base às informações fornecidas , assim como a codificação que permite estabelecer a ligação entre estes documentos e os pacientes respectivos , sejam conservados durante pelo menos cinco anos a contar do dia da transmissão do processo à autoridade competente .

2 . Resumo e conclusões

1 . As observações clínicas e a terapia experimental mencionadas nos pontos 1 a 13 do n º 1 devem ser resumidas recapitulando os ensaios e os seus resultados e indicando nomeadamente :

a )O número dos pacientes tratados , com indicação do sexo ;

b ) A selecção e a composição por idade dos grupos que são objecto do exame e dos ensaios comparativos ;

c ) O número de pacientes que interromperam os ensaios antes do seu termo assim como os motivos desta interrupção ;

d ) No caso de ensaios controlados , efectuados nas condições acima mencionadas , se o grupo experimental de controlo :

- não foi submetido a nenhuma terapêutica ,

- recebeu um placebo ,

- recebeu um medicamento com efeito conhecido ;

e ) A frequência dos efeitos secundários verificados ;

f ) Indicações precisas sobre pessoas particularmente susceptíveis ( velhos , crianças , mulheres grávidas ou no período menstrual ) , ou cujo estado fisiológico ou patológico seja de tomar em consideração ;

g ) Uma apreciação estatística dos resultados , quando esta estiver implicada na programação dos ensaios e a variabilidade .

2 . O experimentador deve , finalmente , a partir das conclusões gerais da experimentação , pronunciar-se sobre a não nocividade em condições normais de utilização , a tolerância , o efeito terapêutico do produto com todos os pormenores úteis sobre as indicações e contra-indicações , a posologia e a duração média do tratamento , assim como , se for caso disso , sobre as precauções particulares da utilização e os sinais clínicos da superdosagem .

C . CONSIDERAÇÕES DE ORDEM GERAL

1 . O clínico deve assinalar sempre as observações feitas sobre :

a ) Os fenómenos eventuais de habituação , de toxicomania ou de privação ;

b ) As interacções verificadas com outros medicamentos administrados simultaneamente ;

c ) Os critérios com base nos quais certos pacientes foram excluídos dos ensaios .

2 . As informações relativas a uma associação medicamentosa nova devem ser idênticas às previstas para um novo medicamento e devem justificar a associação em relação à não nocividade e ao efeito terapêutico .

CAPÍTULO III

INSTRUÇÃO DO PEDIDO DE AUTORIZAÇÃO DE COLOCAÇÃO NO MERCADO DE UMA ESPECIALIDADE FARMACÊUTICA

Para instruir o pedido apresentado por força do artigo 4 º da Directiva 65/65/CEE , as autoridades competentes dos Estados-membros devem basearse nos princípios seguintes :

1 . O pedido de autorização de colocação no mercado será apreciado com base nos ensaios clínicos ou de terapia experimental que incidam sobre o efeito terapêutico e a não nocividade em condições normais de utilização do produto em questão , tendo em conta as suas indicações terapêuticas no homem . As vantagens terapêuticas devem prevalecer sobre os riscos potenciais .

2 . Declarações clínicas sobre o efeito terapêutico e sobre a não nocividade em condições normais de utilização de uma especialidade que não tenham sido apoiadas cientificamente não podem ser aceites como provas válidas .

3 . A demonstração de um efeito farmacodinâmico no homem não chega , por si só , para justificar conclusões quanto a um eventual efeito terapêutico .

4 . O valor das informações respeitantes ao efeito terapêutico e à não nocividade em condições normais de utilização de uma especialidade aumenta fortemente , se essas informações provierem de vários pesquisadores competentes e independentes .

5 . Quando , para certas indicações terapêuticas , o requerente puder demonstrar que não está em condições de fornecer informações completas sobre o efeito terapêutico e a não nocividade em condições normais de utilização , porque :

a ) As indicações previstas para os produtos em causa se apresentam tão raramente que o requerente não pode em boa razão ser obrigado a fornecer as informações completas ;

b ) O estado actual da ciência não permite dar as informações completas ;

c ) Princípios de deontologia médica vulgarmente admitidos proibem recolher essas informações ,

a autorização de colocação no mercado pode ser concedida com as reservas seguintes :

a ) A especialidade em questão apenas deve poder ser entregue sob prescrição médica e , se for caso disso , a sua administração apenas pode ser autorizada sob estrita vigilância médica , eventualmente em meio hospitalar ;

b ) A literatura anexa e toda a informação médica devem chamar a atenção do médico para o facto de que , relativamente a certos aspectos especialmente designados , não existem ainda suficientes informações sobre a especialidade em questão .