REGULAMENTO (CE) N.o 429/2008 DA COMISSÃO

de 25 de Abril de 2008

relativo às regras de execução do Regulamento (CE) n.o 1831/2003 do Parlamento Europeu e do Conselho no que se refere à preparação e apresentação de pedidos e à avaliação e autorização de aditivos destinados à alimentação animal

(Texto relevante para efeitos do EEE)

A COMISSÃO DAS COMUNIDADES EUROPEIAS,

Tendo em conta o Tratado que institui a Comunidade Europeia,

Tendo em conta o Regulamento (CE) n.o 1831/2003 do Parlamento Europeu e do Conselho, de 22 de Setembro de 2003, relativo aos aditivos destinados à alimentação animal (1), nomeadamente os n.os 4 e 5 do artigo 7.o,

Após consulta da Autoridade Europeia para a Segurança dos Alimentos, nos termos dos n.os 4 e 5 do artigo 7.o do Regulamento (CE) n.o 1831/2003,

Considerando o seguinte:

É necessário estabelecer regras de execução relativas ao procedimento de autorização de aditivos destinados à alimentação animal ao abrigo do Regulamento (CE) n.o 1831/2003, incluindo regras para a preparação e apresentação de pedidos e para a avaliação e autorização de tais aditivos. Estas regras têm por objectivo substituir as disposições previstas no anexo da Directiva 87/153/CEE do Conselho (2) , que fixa linhas directrizes para a avaliação dos aditivos na alimentação para animais.

Essas regras devem prever os requisitos a satisfazer pelo processo que acompanha o pedido. Devem, em particular, definir os dados científicos a apresentar para a identificação e caracterização do aditivo em causa e os estudos a apresentar para demonstrar a sua eficácia e segurança para o ser humano, para os animais e para o ambiente tendo em vista a verificação e avaliação dos pedidos de autorização pela Autoridade Europeia para a Segurança dos Alimentos (a Autoridade).

A extensão dos estudos necessários para avaliar as suas propriedades ou efeitos pode variar em função da natureza do aditivo ou das condições de utilização solicitadas. Por conseguinte, deve conceder-se aos operadores certa flexibilidade no que diz respeito ao tipo de estudos e de material a submeter para demonstrar a segurança e eficácia do aditivo em causa. Os operadores que utilizem esta flexibilidade devem ter de justificar no processo a sua escolha.

A Autoridade deve dispor da possibilidade de solicitar informação suplementar, quando necessário, a fim de determinar se o aditivo cumpre as condições de autorização referidas no artigo 5.o do Regulamento (CE) n.o 1831/2003.

Se necessário, devem ser definidos requisitos específicos para cada categoria de aditivos referida no n.o 1 do artigo 6.o do Regulamento (CE) n.o 1831/2003.

Com o objectivo de estimular os esforços para obter autorizações para espécies menores, mantendo todavia o nível necessário de segurança, devem ser previstas condições específicas para ter em conta a possibilidade de se extrapolarem para as espécies menores os resultados dos estudos efectuados sobre as espécies principais.

Deve-se reduzir ao mínimo o recurso a procedimentos que envolvam a utilização de animais de laboratório para fins experimentais ou outros fins científicos e para ensaios em animais, de acordo com a Directiva 86/609/CEE do Conselho, de 24 de Novembro de 1986, relativa à aproximação das disposições legislativas, regulamentares, e administrativas dos Estados-Membros respeitantes à protecção dos animais utilizados para fins experimentais e outros fins científicos (3) .

No que respeita aos aditivos já autorizados por um período ilimitado ao abrigo da Directiva 70/524/CEE do Conselho (4) , deve ser prevista a possibilidade, se necessário, de o requerente demonstrar a eficácia, sempre que não estejam disponíveis estudos, através de qualquer outro material disponível para esse fim, em especial material referente ao longo historial de utilização do aditivo em causa.

Devem ser previstas regras para pedidos de alteração de autorizações, em conformidade com o n.o 3 do artigo 13.o do Regulamento (CE) n.o 1831/2003.

Devem também ser previstas regras para pedidos de renovação de autorização, em conformidade com o artigo 14.o do Regulamento (CE) n.o 1831/2003.

No que diz respeito às disposições referentes aos estudos de segurança e eficácia a realizar em apoio ao pedido, é necessário prever um período de transição durante o qual continuam a aplicar-se as regras actuais. Os pedidos apresentados antes da entrada em vigor do presente regulamento devem continuar a ser tratados em conformidade com o anexo da Directiva 87/153/CEE. No que diz respeito aos pedidos apresentados durante um determinado período após a entrada em vigor, tendo em conta o longo período de tempo necessário para alguns estudos, os requerentes devem poder optar entre as regras previstas no presente regulamento e as do anexo da Directiva 87/153/CEE. As regras de execução foram definidas com base nos conhecimentos científicos e técnicos actuais e devem ser adaptadas, se for caso disso, a qualquer novo progresso.

As medidas previstas no presente regulamento estão em conformidade com o parecer do Comité Permanente da Cadeia Alimentar e da Saúde Animal,

ADOPTOU O PRESENTE REGULAMENTO:

Artigo 1.o

Definições

Para efeitos do presente regulamento, entende-se por:

Artigo 2.o

Apresentação de um pedido

1. Um pedido de autorização de um aditivo destinado à alimentação animal, tal como previsto no artigo 7.o do Regulamento (CE) n.o 1831/2003, é apresentado utilizando o formulário definido no anexo I.

É acompanhado de um processo, tal como previsto no artigo 3.o (a seguir designado «o processo»), contendo os dados e documentos referidos no n.o 3 do artigo 7.o do Regulamento (CE) n.o 1831/2003.

2. Sempre que, em conformidade com o artigo 18.o do Regulamento (CE) n.o 1831/2003, o requerente solicite que determinadas partes do processo referido no n.o 1 sejam mantidas confidenciais, este apresenta uma justificação verificável para cada documento ou cada parte de um documento cuja divulgação da informação nele contida poderia significativamente lesar a sua posição concorrencial. As partes confidenciais são submetidas separadamente do resto do processo e não são incluídas no resumo referido no n.o 3, alínea h), do artigo 7.o do Regulamento (CE) n.o 1831/2003. O requerente envia à Comissão uma cópia das partes do processo cujo tratamento foi solicitado como confidencial e a justificação que as deve acompanhar.

Artigo 3.o

Processo

1. O processo demonstra adequada e suficientemente que o aditivo destinado à alimentação animal satisfaz as condições de autorização prevista no artigo 5.o do Regulamento (CE) n.o 1831/2003.

2. Os requisitos gerais para a preparação e apresentação do processo são os estabelecidos no anexo II.

Os requisitos específicos a cumprir pelo processo, conforme o caso, são os estabelecidos no anexo III.

A duração mínima dos estudos a longo prazo é a estabelecida no anexo IV.

3. Em derrogação ao disposto no n.o 2, o requerente pode apresentar um processo que não cumpra os requisitos previstos no n.o 2, desde que apresente uma justificação para cada elemento que não obedeça a esses requisitos.

Artigo 4.o

Medidas de transição

1. Continua a aplicar-se a pedidos de autorização apresentados antes da data de entrada em vigor do presente regulamento o anexo da Directiva 87/153/CEE.

2. Para os pedidos de autorização apresentados antes de 11 de Junho de 2009 os requerentes podem optar pela continuação da aplicação das secções III e IV das partes I e II do anexo da Directiva 87/153/CEE em vez dos pontos 1.3, 1.4, 2.1.3, 2.1.4, 2.2.3, 2.2.4, 3.3, 3.4, 4.1.3, 4.1.4, 4.2.3, 4.2.4, 5.3, 5.4, 6.3, 6.4, 7.3, 7.4, 8.3 e 8.4 do anexo III e em vez das disposições previstas na coluna «Duração mínima dos estudos de eficácia a longo prazo» dos quadros do anexo IV.

Artigo 5.o

Entrada em vigor

O presente regulamento entra em vigor no vigésimo dia seguinte ao da sua publicação no Jornal Oficial da União Europeia.

(1) JO L 268 de 18.10.2003, p. 29. Regulamento alterado pelo Regulamento (CE) n.o 378/2005 da Comissão (JO L 59 de 5.3.2005, p. 8).

(2) JO L 64 de 7.3.1987, p. 19. Revogada pelo Regulamento (CE) n.o 1831/2003.

(3) JO L 358 de 18.12.1986, p. 1; versão rectificada no JO L 117 de 5.5.1987, p. 31. Directiva com a redacção que lhe foi dada pela Directiva 2003/65/CE do Parlamento Europeu e do Conselho (JO L 230 de 16.9.2003, p. 32).

(4) JO L 270 de 14.12.1970, p. 1. Directiva com a última redacção que lhe foi dada pelo Regulamento (CE) n.o 1800/2004 da Comissão (JO L 317 de 16.10.2004, p. 37).

(5) Regulamento (CE) n.o 378/2005 da Comissão, de 4 de Março de 2005, sobre as regras de execução do Regulamento (CE) n.o 1831/2003 do Parlamento Europeu e do Conselho relativo às competências e funções do Laboratório Comunitário de Referência no respeitante aos pedidos de autorização de aditivos destinados à alimentação animal ( JO L 59 de 5.3.2005, p. 8 ). Regulamento alterado pelo Regulamento (CE) n.o 850/2007 ( JO L 188 de 20.7.2007, p. 3 ).

Pormenores de contacto para apresentar um pedido de autorização de um aditivo destinado à alimentação animal ao abrigo do Regulamento (CE) n.o 1831/2003

Preencher as partes adequadas do formulário e suprimir as que não são relevantes. O formulário de pedido original (com os restantes anexos solicitados) é enviado directamente para a Comissão Europeia.

Confirmação do pagamento da taxa ao LCR [artigo 4.o do Regulamento (CE) n.o 378/2005 (5) ].

Três amostras do aditivo destinado à alimentação animal para o LCR, em conformidade com o n.o 3, alínea f), do artigo 7.o do Regulamento (CE) n.o 1831/2003 (apenas para o LCR);

A cópia deste pedido foi enviada directamente com o processo à Autoridade e ao LCR com as amostras de referência.

Quer os pormenores de qualquer pedido de autorização pendente ao abrigo do Regulamento (CE) n.o 1829/2003:

Quer os pormenores sobre qualquer autorização concedida em conformidade com o Regulamento (CE) n.o 1829/2003 do Parlamento Europeu e do Conselho (3) :

Este aditivo já está autorizado em legislação relativa à alimentação animal pela Directiva …/…/CE(E) ou pelo Regulamento (CE) n.o …/… sob o número … como (categoria do aditivo)

Nome do detentor da autorização: [n.o 6 do artigo 9.o do Regulamento (CE) n.o 1831/2003]

O(s) requerente(s) e/ou o(s) seu(s) representante(s) na Comunidade [n.o 3 do artigo 4.o do Regulamento (CE) n.o 1831/2003], nas condições exigidas no n.o 3, alínea a), do artigo 7.o do Regulamento (CE) n.o 1831/2003 (nome, endereço…)

Autorização urgente [artigo 15.o do Regulamento (CE) n.o 1831/2003]

Renovação de uma autorização de um aditivo destinado à alimentação animal [artigo 14.o do Regulamento (CE) n.o 1831/2003]

Alteração de uma autorização existente [n.o 3 do artigo 13.o do Regulamento (CE) n.o 1831/2003]

Autorização de um produto existente [n.os 2 ou 7 do artigo 10.o do Regulamento (CE) n.o 1831/2003]

Autorização de um aditivo destinado à alimentação animal ou de uma nova utilização de um aditivo destinado à alimentação animal [n.o 1 do artigo 4.o do Regulamento (CE) n.o 1831/2003]

Pedido de autorização de um aditivo destinado à alimentação animal em conformidade com o Regulamento (CE) n.o 1831/2003.

FORMULÁRIO DE PEDIDO REFERIDO NO N.o 1 DO ARTIGO 2.o E DADOS ADMINISTRATIVOS

ANEXO II

REQUISITOS GERAIS A CUMPRIR PELO PROCESSO PREVISTO NO ARTIGO 3.o

ASPECTOS GERAIS

O presente anexo define os requisitos para estabelecer a lista e as características de estudos e informação sobre substâncias, microrganismos e preparados a apresentar com os processos nos termos do artigo 7.o do Regulamento (CE) n.o 1831/2003 para:

— uma autorização como novo aditivo destinado à alimentação animal,

— uma autorização para uma nova utilização de um aditivo destinado à alimentação animal,

— uma alteração de uma autorização existente de um aditivo destinado à alimentação animal, ou

— uma renovação da autorização de um aditivo destinado à alimentação animal.

Os processos devem permitir a realização de uma avaliação de aditivos com base no estado actual dos conhecimentos e permitir a verificação do cumprimento por parte destes aditivos dos princípios fundamentais para a autorização, estabelecidos no artigo 5.o do Regulamento (CE) n.o 1831/2003.

Os estudos a apresentar e a respectiva extensão dependerão da natureza do aditivo, da categoria e grupo funcional, do tipo de autorização (não específica ao requerente vs específica ao requerente), da própria de substância, dos animais-alvo e das condições de utilização. O requerente usa como referência o presente anexo e o anexo III a fim de avaliar quais os estudos e a informação a apresentar com o pedido.

O requerente apresenta claramente as razões para a omissão ou o desvio do processo em relação a quaisquer dados previstos no presente anexo, no anexo III e no anexo IV.

O processo inclui os relatórios pormenorizados de todos os estudos efectuados, apresentados em conformidade com o sistema de numeração proposto no presente anexo. O processo inclui referências e cópias de todos os dados científicos publicados mencionados e cópias de quaisquer outros pareceres relevantes que já tenham sido emitidos por qualquer organismo científico reconhecido. Sempre que estes estudos já tenham sido avaliados por um organismo científico europeu no seguimento da legislação em vigor na Comunidade, é suficiente uma referência ao resultado da avaliação. Os dados dos estudos que foram conduzidos e publicados previamente ou provenientes da avaliação interpares referem-se claramente ao mesmo aditivo que o apresentado no pedido de autorização.

Os estudos, incluindo os que foram conduzidos e publicados previamente ou provenientes da avaliação interpares, são executados e documentados de acordo com normas de qualidade adequadas [por exemplo, as Boas Práticas de Laboratório (BPL)], em conformidade com a Directiva 2004/10/CE do Parlamento Europeu e do Conselho, de 11 de Fevereiro de 2004, relativa à aproximação das disposições legislativas, regulamentares e administrativas respeitantes à aplicação dos princípios de boas práticas de laboratório e ao controlo da sua aplicação nos ensaios sobre as substâncias químicas (1) ou com a Organização Internacional de Normalização (ISO).

Quando forem realizados estudos in vivo ou in vitro fora da Comunidade, o requerente demonstra que as instalações em causa cumprem os princípios da Organização de Cooperação e de Desenvolvimento Económico (OCDE) das Boas Práticas de Laboratório ou de normas ISO.

A determinação das propriedades físico-químicas, toxicológicas e ecotoxicológicas tem de ser efectuada pelos métodos fixados na Directiva 67/548/CEE do Conselho, de 27 de Junho de 1967, relativa à aproximação das disposições legislativas, regulamentares e administrativas respeitantes à classificação, embalagem e rotulagem das substâncias perigosas (2), com a última redacção que lhe foi dada pela Directiva 2004/73/CE da Comissão (3), ou por métodos actualizados reconhecidos por organismos científicos internacionais. A utilização de métodos diferentes dos referidos deve ser justificada.

É incentivada a utilização de métodos in vitro ou de métodos que limitam ou substituem os ensaios habituais com recurso a animais para ensaio em laboratório ou que reduzem o número de animais utilizados nestes ensaios. Tais métodos devem apresentar a mesma qualidade e fornecer o mesmo nível de garantia que o método que pretendem substituir.

A descrição dos métodos de análise em alimentos para animais ou na água está em conformidade com as regras de BPL tal como definidas na Directiva 2004/10/CE e/ou na norma EN ISO/IEC 17025. Estes métodos cumprem o disposto no artigo 11.o do Regulamento (CE) n.o 882/2004 do Parlamento Europeu e do Conselho, de 29 de Abril de 2004, relativo aos controlos oficiais realizados para assegurar a verificação do cumprimento da legislação relativa aos alimentos para animais e aos géneros alimentícios e das normas relativas à saúde e ao bem-estar dos animais (4).

Cada processo contém um resumo público e um resumo científico pormenorizado, a fim de permitir ao aditivo em causa ser identificado e caracterizado.

Cada processo contém uma proposta de monitorização pós-comercialização, sempre que tal seja exigido pelo n.o 3, alínea g), do artigo 7.o do Regulamento (CE) n.o 1831/2003 e uma proposta de rotulagem, tal como referida no n.o 3, alínea e), do artigo 7.o do Regulamento (CE) n.o 1831/2003.

Avaliação da segurança

Baseia-se em estudos destinados a demonstrar a segurança da utilização do aditivo em relação:

a) Às espécies-alvo ao níveis mais elevados propostos de incorporação nos alimentos para animais ou na água e num múltiplo desse nível para determinar uma margem de segurança;

b) Aos consumidores que ingerem produtos alimentares obtidos de animais que receberam o aditivo, os seus resíduos ou os seus metabolitos. Neste caso, a segurança será garantida através da definição de Limites Máximos de Resíduos (LMR) e de intervalos de segurança com base numa Dose Diária Admissível (DDA) ou um Nível Máximo de Ingestão Tolerável (UL);

c) Às pessoas susceptíveis de serem expostas ao aditivo por contacto respiratório, das mucosas, oftalmológico ou cutâneo ao manipular o aditivo ou ao incorporá-lo em pré-misturas ou em alimentos completos para animais ou na água ou ao utilizar alimentos para animais e água que contenham o aditivo em causa;

d) Aos animais e seres humanos, no que se refere à selecção e propagação de genes com resistência antimicrobiana; e

e) Ao ambiente, em consequência do próprio aditivo ou de produtos dele derivados, directamente e/ou excretados pelos animais.

Sempre que um aditivo contenha múltiplos constituintes, cada um pode ser separadamente avaliado em termos de segurança para o consumidor e considerar-se depois o efeito cumulativo (sempre que se possa demonstrar que não há interacções entre os constituintes). Alternativamente, é avaliada a mistura completa.

Avaliação de eficácia

É feita com base em estudos cuja finalidade é demonstrar a eficácia de um aditivo em termos dos objectivos da sua utilização prevista, tal como definido no n.o 1 do artigo 6.o e no anexo I do Regulamento (CE) n.o 1831/2003.

1. SECÇÃO I: RESUMO DO PROCESSO

1.1. Resumo público em conformidade com o n.o 3, alínea h), do artigo 7.o do Regulamento (CE) n.o 1831/2003

O requerente apresenta um resumo que indica as principais características do aditivo em causa. O resumo não contém informação confidencial e é estruturado do seguinte modo:

1.1.1. Conteúdo

a) Nome do(s) requerente(s);

b) Identificação do aditivo;

c) Método de produção e método de análise;

d) Estudos sobre segurança e eficácia do aditivo;

e) Condições propostas de utilização; e

f) Proposta de monitorização pós-comercialização no mercado.

1.1.2. Descrição

a) Nome e endereço do(s) requerente(s); Esta informação é facultada em todos os casos, independentemente do tipo de autorização do aditivo destinado à alimentação animal (específica ao requerente ou não específica ao requerente). Quando um processo for apresentado por um grupo de requerentes, é indicado o nome de cada um deles.

b) Identificação do aditivo A identificação do aditivo contém um resumo da informação exigida de acordo com anexo II ou III, em função do tipo de autorização do aditivo destinado à alimentação animal. Designadamente: nome do aditivo, classificação proposta por categoria e grupo funcional, espécies/categorias animais-alvo e doses.

c) Método de produção e método de análise É descrito o processo de fabrico. São descritos os procedimentos gerais dos métodos analíticos a utilizar para a análise para efeitos de controlos oficiais do aditivo como tal, em pré-misturas e em alimentos para animais, tal como definido no presente anexo e no anexo III. Se necessário, com base na informação apresentada de acordo com o presente anexo e o anexo III, é incluído o protocolo do(s) método(s) a utilizar para a análise para efeitos de controlos oficiais dos aditivos ou seus metabolitos em alimentos de origem animal.

d) Estudos sobre segurança e eficácia do aditivo É fornecida a conclusão em relação à segurança e eficácia do aditivo com base nos diferentes estudos executados. Os resultados dos estudos podem ser incluídos em forma de tabela para apoiar a conclusão do(s) requerente(s). Apenas são indicados no resumo os estudos exigidos de acordo com anexo III.

e) Condições propostas de utilização O(s) requerente(s) apresenta(m) a proposta de condições de utilização. Em particular, o requerente descreve o nível de utilização na água ou em alimentos para animais, conjuntamente com as condições pormenorizadas de utilização em alimentos complementares para animais. É igualmente exigida informação quando forem utilizados outros métodos de administração ou incorporação em alimentos para animais ou na água. São descritas quaisquer condições específicas de utilização (por exemplo, incompatibilidades), requisitos específicos de rotulagem e espécies animais às quais se destinado o aditivo.

f) Proposta de monitorização pós-comercialização no mercado Esta parte refere-se apenas a aditivos que, de acordo com o n.o 3, alínea g), do artigo 7.o do Regulamento (CE) n.o 1831/2003, não pertençam às categorias mencionadas no n.o 1, alíneas a) e b), do artigo 6.o do mesmo regulamento e a aditivos abrangidos pelo âmbito de legislação comunitária referente à comercialização de produtos que consistam em, contenham ou sejam produzidos a partir de OGM.

1.2. Resumo científico do processo

É fornecido um resumo científico incluindo detalhes de cada parte dos documentos apresentados para apoiar o pedido, de acordo com o presente anexo e o anexo III. Este resumo inclui as conclusões elaboradas pelo(s) requerente(s).

O resumo tem de seguir a ordem do presente anexo e abordar todos os elementos com referência às páginas relevantes do processo.

1.3. Lista de documentos e outros pormenores

O requerente tem de identificar o número e os títulos dos volumes de documentação apresentados em apoio do pedido. É incluído um índice pormenorizado com referência a volumes e páginas.

1.4. Lista de partes do processo cujo tratamento foi solicitado como confidencial, se necessário

A lista faz referência aos volumes e às páginas relevantes do processo.

2. SECÇÃO II: IDENTIDADE, CARACTERIZAÇÃO E CONDIÇÕES DE UTILIZAÇÃO DO ADITIVO; MÉTODOS DE ANÁLISE

O aditivo tem de ser plenamente identificado e caracterizado.

2.1. Identidade do aditivo

2.1.1. Designação do aditivo

Se necessário, é feita uma proposta para a designação comercial para aditivos ligados a um detentor de autorização.

2.1.2. Proposta de classificação

É feita uma proposta para a classificação de um aditivo para uma ou mais categorias e grupos funcionais, de acordo com as suas funções principais, nos termos do artigo 6.o e do anexo I do Regulamento (CE) n.o 1831/2003.

Têm de ser fornecidos quaisquer dados relativos a outras utilizações conhecidas de substâncias activas ou agentes idênticos (por exemplo, nos géneros alimentícios, na medicina humana ou veterinária, na agricultura e na indústria). Tem de ser especificada qualquer outra autorização como aditivo destinado à alimentação humana ou animal, medicamento para uso veterinário ou outro tipo de autorização da substância activa.

2.1.3. Composição qualitativa e quantitativa (substância activa/agente, outros constituintes, impurezas, variação entre lotes)

Enumeram-se a(s) substância(s) activa(s)/agente(s) e todos os outros constituintes do aditivo, fornecendo-se a proporção em peso no produto final. É determinada a variação qualitativa e quantitativa da(s) substância(s) activa(s)/agente(s) lote a lote.

Quanto aos microrganismos: É determinado o número das células ou esporos viáveis expressas como UFC por grama.

Quanto às enzimas: É descrita cada actividade (principal) declarada e é revelado o número de unidades de cada actividade no produto final. São igualmente mencionadas as actividades colaterais relevantes. As unidades de actividade são definidas preferivelmente em μmoles de produto libertado por minuto a partir do substrato, indicando-se igualmente o pH e a temperatura.

Se o componente activo do aditivo for uma mistura de substâncias activas ou de agentes, sendo cada uma delas manifestamente definível (qualitativa e quantitativamente), os constituintes da(s) substância(s) activa(s)/agente(s) têm de ser descritos separadamente e fornecidas as respectivas proporções na mistura.

Outras misturas nas quais os componentes não podem ser descritos por uma única fórmula química e/ou onde nem tudo pode ser identificado são caracterizadas pelos componente(s) que contribuem para a sua actividade e/ou componente(s) principal(ais) típico(s).

Sem prejuízo de qualquer pedido de informação suplementar feito pela Autoridade em conformidade com o n.o 2 do artigo 8.o do Regulamento (CE) n.o 1831/2003, o requerente pode omitir a descrição de outros constituintes que não suscitem problemas de segurança à excepção de substâncias activas ou agentes para aditivos que não se enquadrem nas categorias dos aditivos zootécnicos, coccidiostáticos e histomonostáticos e não sejam abrangidos pelo âmbito de aplicação do Regulamento (CE) n.o 1829/2003. Em qualquer caso, todos os estudos assinalados no processo devem ser baseados no aditivo próprio cuja autorização se solicita e podem facultar informação sobre outros preparados diferentes possíveis que poderiam ser efectuados. Pode ser permitido um identificador interno, incluído em documentos de terceiros, e é necessária uma declaração para enumerar os identificadores e confirmar que o(s) identificador(es) se refere(m) à(s) formulação(ões) para a(s) qual(ais) é apresentado o pedido.

2.1.4. Pureza

O requerente identifica e quantifica as impurezas químicas e microbianas, substâncias com propriedades tóxicas ou outras propriedades indesejáveis que não são intencionalmente acrescentadas e que não contribuem para a actividade do aditivo. Além disso, para produtos de fermentação, o requerente confirma a ausência de organismos produtores no aditivo. É descrito o protocolo utilizado para o rastreio de rotina de lotes de produção para detecção de contaminantes e impurezas.

Todos os dados apresentados têm de apoiar a proposta de especificação do aditivo.

Encontram-se enumerados infra os requisitos específicos em função do processo de produção, em conformidade com a legislação comunitária em vigor.

2.1.4.1. Aditivos cuja autorização está ligada a um detentor de autorização

Para aditivos cuja autorização esteja ligada a um detentor de autorização, é fornecida a informação relevante relativa ao processo específico utilizado pelo fabricante, com base nas normas existentes utilizadas para outros fins relacionados. Podem ser utilizadas as especificações do Comité Misto FAO-OMS de Peritos em Aditivos Alimentares (CMPAA) ou as especificações de autorizações de aditivos alimentares da Comunidade Europeia.

2.1.4.2. Aditivos cuja autorização não está ligada a um detentor de autorização

Para aditivos destinados à alimentação animal cuja autorização não esteja ligada a um detentor de autorização, podem ser utilizadas as normas existentes utilizadas para outros fins relacionados, ou que possuam especificações para aditivos alimentares, tal como autorizados na Comunidade Europeia ou provenientes do CMPAA. Sempre que tais normas não estiverem disponíveis, ou sempre que relevante para o processo de fabrico, são, pelo menos, descritos os seguintes aspectos e determinadas as suas concentrações:

— quanto aos microrganismos: contaminação microbiológica, micotoxinas, metais pesados,

— para produtos de fermentação (que não contêm microrganismos como agentes activos): seguem os mesmos requisitos que os dos relativos aos produtos de microrganismos (ver supra). É igualmente indicado até que ponto o meio de crescimento gasto é incorporado no produto final,

— para substâncias derivadas de plantas: contaminação microbiológica e botânica (por exemplo, planta de óleo de rícino, sementes de ervas daninhas e, em especial, cravagem de centeio), micotoxinas, contaminação por pesticidas, valores máximos para solventes e, quando necessário, substâncias que levantam preocupação a nível toxicológico cuja ocorrência se conhece na planta original,

— para substâncias derivadas de animais: contaminação microbiológica, metais pesados e valores máximos para solventes, quando necessário,

— para substâncias minerais: metais pesados, dioxinas e PCB,

— para produtos produzidos por síntese e processos químicos: são identificados todos os produtos químicos utilizados nos processos de síntese e quaisquer produtos intermédios que permaneçam no produto final e são dadas as suas concentrações.

A selecção de micotoxinas para análise é feita de acordo com as diferentes matrizes, quando necessário.

2.1.5. Estado físico de cada forma do produto

No que se refere a preparados sólidos são apresentados dados relativos à distribuição da dimensão das partículas, forma das partículas, densidade, densidade aparente, potencial de formação de poeiras e à utilização de processos que afectam as propriedades físicas. Para preparados líquidos, são fornecidos dados sobre viscosidade e tensão superficial. Sempre que o aditivo se destine a ser utilizado na água, são demonstradas a solubilidade ou o grau de dispersão.

2.2. Caracterização da(s) substância(s) activa(s)/agente(s)

2.2.1. Descrição

É fornecida uma descrição qualitativa da substância activa ou do agente. Inclui a pureza e a origem da substância ou do agente e quaisquer outras características relevantes.

2.2.1.1. Produtos químicos

As substâncias quimicamente bem definidas são descritas pela designação genérica, designação química segundo a nomenclatura IUPAC (União Internacional de Química Pura e Aplicada), outras designações e abreviaturas genéricas internacionais e/ou Número CAS (Chemical Abstracts Service). Devem ser incluídos a fórmula estrutural e molecular e o peso molecular.

Para compostos quimicamente definidos utilizados como aromatizantes, é incluído o número FLAVIS relativo ao grupo químico relevante. Para extractos de plantas, devem ser incluídos os marcadores fitoquímicos.

As misturas nas quais os componentes não podem ser descritos por uma única fórmula química e/ou nem todos podem ser identificados são caracterizadas pelos componente(s) que contribuem para a sua actividade e/ou componente(s) principal(ais) típico(s). É identificado o composto marcador para permitir avaliar a estabilidade e apresentar uma forma de rastreabilidade.

Para as enzimas e preparados enzimáticos, são fornecidos para cada actividade declarada o número e o nome sistemático propostos pela União Internacional de Bioquímica (UIB) na edição mais recente da «Nomenclatura das Enzimas». Para as actividades ainda não incluídas, é utilizada uma designação sistemática coerente com as regras de nomenclatura da UIB. São aceitáveis designações triviais desde que sejam inequívocas e utilizadas de forma coerente no processo e que possam ser claramente relacionadas com a designação sistemática e o número UIB na sua primeira menção. Deve ser fornecida a origem biológica de cada actividade enzimática.

A origem microbiana de substâncias químicas produzidas por fermentação é igualmente descrita (ver 2.2.1.2 Microrganismos).

2.2.1.2. Microrganismos

É apresentada a origem para todos os microrganismos, quer sejam utilizados como produto ou como estirpe de produção.

Para microrganismos utilizados como produto ou como estirpe de produção, é indicada qualquer história de modificação. A designação e a classificação taxonómica de cada microrganismo são apresentadas, de acordo com a última informação publicada nos Códigos Internacionais de Nomenclatura (CIN). As estirpes microbianas são depositadas numa colecção de culturas internacionalmente reconhecida (de preferência na União Europeia) e mantidas pela colecção de culturas durante a vida autorizada do aditivo. Tem de ser fornecido um certificado de depósito emitido pela colecção, que especifica o número de adesão sob o qual a estirpe é mantida. Além disso, são descritas todas as características morfológicas, fisiológicas e moleculares relevantes necessárias para a identificação única da estirpe e os meios de confirmar a sua estabilidade genética. Para os OGM é fornecida a descrição das modificações genéticas. É incluído um identificador único a cada OGM, nos termos do Regulamento (CE) n.o 65/2004 da Comissão, de 14 de Janeiro de 2004, que estabelece um sistema para criação e atribuição de identificadores únicos aos organismos geneticamente modificados.

2.2.2. Propriedades relevantes

2.2.2.1. Produtos químicos

É fornecida a descrição das propriedades físicas e químicas. São fornecidas, sempre que adequado, a constante de dissociação, pKa, propriedades electrostáticas, ponto de fusão, ponto de ebulição, densidade, pressão de vapor, solubilidade em água e em solventes orgânicos, Kow e Kd/Koc, espectro de massa e de absorção, dados de RMN, possíveis isómeros e qualquer outra propriedade física pertinente.

Uma substância produzida através de fermentação está isenta de actividades antimicrobianas relevantes para a utilização de antibióticos em seres humanos ou animais.

2.2.2.2. Microrganismos

— Toxinas e factores de virulência É demonstrada a ausência ou a insignificância de toxinas ou factores de virulência. As estirpes de bactérias pertencentes a um grupo taxonómico que inclua membros cuja capacidade para produzir toxinas ou factores de virulência seja conhecida estão sujeitas a ensaios adequados para demonstrar a nível molecular e, se necessário, a nível celular a ausência de motivos de apreensão. Para as estirpes de microrganismos para as quais não existe historial de utilização segura aparente e cuja biologia permaneça mal conhecida, é necessário um conjunto completo de estudos toxicológicos.

— Produção de antibióticos e resistência aos antibióticos Os microrganismos utilizados como aditivos ou como estirpe de produção estão isentos de actividade antibiótica ou não são capazes de produzir substâncias antibióticas relevantes enquanto antibióticos em seres humanos e animais. As estirpes de microrganismos destinadas a utilização como aditivos não contribuem para aumentar o reservatório de genes de resistência aos antibióticos já presentes na flora intestinal dos animais e no ambiente. Consequentemente, todas as estirpes de bactérias são testadas à resistência aos antibióticos utilizados em medicamentos para uso humano e veterinário. Sempre que for detectada resistência, são estabelecidas a base genética da resistência e a probabilidade de transferência da resistência a outros organismos presentes no intestino. As estirpes de microrganismos que transportam uma resistência adquirida a antimicrobiano(s) não são utilizadas como aditivos destinados à alimentação animal, a menos que se possa demonstrar que a resistência é um resultado de mutação(ões) cromossomática(s) e não é transferível.

2.3. Processo de fabrico, incluindo quaisquer tratamentos específicos eventuais

Para definir os pontos críticos do processo que podem ter uma influência na pureza da(s) substância(s) activa(s)/agente(s) ou do aditivo é fornecida uma descrição do processo de fabrico. É fornecida uma ficha de segurança dos produtos químicos utilizados no processo de produção.

2.3.1. Substância(s) activa(s)/agente(s)

É apresentada uma descrição do processo de produção (por exemplo, síntese química, fermentação, cultivo, extracção do material orgânico ou destilação) utilizado na preparação da(s) substância(s) activa(s)/agente(s) do aditivo, se adequado, por meio de um fluxograma. É apresentada a composição dos meios de fermentação/cultivo. Os métodos de purificação são pormenorizadamente descritos.

Para microrganismos geneticamente modificados (MGM), utilizados como fonte de aditivos e produzidos em condições de confinamento, aplica-se a Directiva 90/219/CE do Conselho (5). É incluída uma descrição dos processos de fermentação (meio de cultura, condições de fermentação e tratamento a jusante dos produtos da fermentação).

2.3.2. Aditivo

É apresentada uma descrição pormenorizada do processo de fabrico do aditivo. Devem ser apresentadas as fases-chave na preparação do aditivo, incluindo o(s) ponto(s) de introdução da(s) substância(s) activa(s)/agente(s) e outros constituintes, e quaisquer etapas de tratamento subsequentes que afectem o preparado de aditivos, se adequado, por meio de um fluxograma.

2.4. Propriedades físico-químicas e tecnológicas do aditivo

2.4.1. Estabilidade

A estabilidade é, de modo geral, medida pelo acompanhamento analítico da(s) substância(s) activa(s)/agente(s) ou da sua actividade/viabilidade. Para as enzimas, a estabilidade pode ser definida em termos de perda de actividade catalítica; para os microrganismos em termos de perda de viabilidade; para as substâncias aromatizantes em termos de perda de aroma. Para outras misturas/extractos químicos a estabilidade pode ser avaliada mediante a monitorização da concentração de uma ou mais substâncias marcadoras adequadas.

Estabilidade do aditivo

É estudada a estabilidade de cada formulação do aditivo à exposição a diferentes condições ambientais (luz, temperatura, pH, humidade, oxigénio e material de embalagem). O prazo de validade esperado para o aditivo na sua forma comercial deve ser baseado em, pelo menos, dois modelos de situação que abranjam a gama provável de condições de utilização [por exemplo, 25 oC, 60 % humidade relativa do ar (HR) e 40 oC, 75 % HR].

Estabilidade do aditivo utilizado em pré-misturas e alimentos para animais

Para aditivos utilizados em pré-misturas e em alimentos para animais, com excepção de compostos de aromatizantes, é estudada a estabilidade de cada formulação do aditivo em condições de fabrico e armazenamento comuns de pré-misturas e de alimentos para animais. Os estudos de estabilidade em pré-misturas têm, pelo menos, seis meses de duração. A estabilidade é testada preferivelmente com pré-misturas contendo oligoelementos; de outra forma, o aditivo deve ser rotulado como «Não misturar com oligoelementos».

Os estudos de estabilidade em alimentos para animais têm normalmente uma duração de, pelo menos, três meses. A estabilidade é verificada de modo geral em alimentos para animais em pasta e granulados (incluindo a influência da granulação ou outras formas de tratamento) para as espécies animais principais do pedido.

Para aditivos destinados a serem utilizados em água, a estabilidade de cada formulação do aditivo tem de ser estudada em água em condições que imitem a utilização prática.

Sempre que se verifique uma perda de estabilidade, e sempre que necessário, são caracterizados os produtos potenciais da degradação ou decomposição.

São apresentados os dados de análises que incluam, pelo menos, uma observação no início e uma no final do período de armazenamento.

Se necessário, os estudos contêm a composição quantitativa e qualitativa pormenorizada das pré-misturas ou dos alimentos para animais utilizados nas experiências.

2.4.2. Homogeneidade

Tem de ser demonstrada a capacidade para a distribuição homogénea do aditivo destinado à alimentação animal (com excepção de compostos de aromatizantes) em pré-misturas, alimentos para animais ou água.

2.4.3. Outras características

Têm de ser descritas outras características, como potencial de formação de poeiras, propriedades electrostáticas ou dispersibilidade em líquidos.

2.4.4. Incompatibilidades ou interacções físico-químicas

Têm de ser demonstradas as incompatibilidades ou interacções físico-químicas que se possam esperar com os alimentos para animais, excipientes, outros aditivos aprovados ou medicamentos.

2.5. Condições de utilização do aditivo

2.5.1. Modo de utilização proposto na alimentação animal

São indicadas as espécies ou categorias animais, a faixa etária ou a fase de produção de animais, em conformidade com as categorias constantes do anexo IV do presente regulamento. São mencionadas as contra-indicações possíveis. É definida a utilização proposta, em alimentos para animais ou água.

Os pormenores do método de administração proposto e do nível de inclusão devem ser apresentados para pré-misturas, alimentos para animais ou água para abeberamento. Além disso, devem ser fornecidos quando necessário, a dose proposta nos alimentos completos para animais, a duração de administração proposta e o intervalo de segurança proposto. É exigida uma justificação sempre que uma utilização particular de um aditivo em alimentos complementares para animais seja proposta.

2.5.2. Informação relacionada com a segurança de utilizadores/trabalhadores

2.5.2.1. Produtos químicos

Tem de ser fornecida uma ficha de segurança para o material formatada em conformidade com a Directiva 91/155/CEE da Comissão, de 5 de Março de 1991, que define e estabelece, nos termos do artigo 10.o da Directiva 88/379/CEE do Conselho, as modalidades do sistema de informação específico relativo às preparações perigosas (6). Se necessário, são propostas medidas de prevenção dos riscos profissionais e meios de protecção durante o fabrico, manipulação, utilização e eliminação.

2.5.2.2. Microrganismos

É apresentada uma classificação em conformidade com a Directiva 2000/54/CE do Parlamento Europeu e do Conselho, de 18 de Setembro de 2000, relativa à protecção dos trabalhadores contra riscos ligados à exposição a agentes biológicos durante o trabalho (Sétima directiva especial nos termos do n.o 1 do artigo 16.o da Directiva 89/391/CEE) (7). Para microrganismos não classificados no grupo 1 nesta directiva, é facultada aos clientes informação que lhes permita adoptar as medidas de protecção relevantes para os seus trabalhadores, tal como definido no n.o 2 do artigo 3.o da referida directiva.

2.5.2.3. Requisitos de rotulagem

Sem prejuízo das disposições de rotulagem e embalagem definidas no artigo 16.o do Regulamento (CE) n.o 1831/2003, são indicados quaisquer requisitos específicos de rotulagem e, quando necessário, as condições específicas para utilização e manipulação (incluindo incompatibilidades e contra-indicações conhecidas) e instruções para a utilização adequada.

2.6. Métodos de análise e amostras de referência

Os métodos de análise são apresentados no formato normalizado recomendado pela ISO (ou seja, ISO 78-2).

De acordo com o Regulamento (CE) n.o 1831/2003 e com o Regulamento (CE) n.o 378/2005, são avaliados pelo LCR os métodos de análise incluídos nesta secção. O LCR apresenta à Autoridade um relatório de avaliação que indica se estes métodos são apropriados para ser utilizados em controlos oficiais do aditivo destinado à alimentação animal, objecto do pedido. A avaliação do LCR concentra-se nos métodos definidos nas secções 2.6.1 e 2.6.2.

Se o Regulamento (CEE) n.o 2377/90 do Conselho, de 26 de Junho de 1990, que prevê um processo comunitário para o estabelecimento de limites máximos de resíduos de medicamentos veterinários nos alimentos de origem animal (8), tiver estabelecido um LMR para a substância objecto do pedido, a secção 2.6.2 não será sujeita a avaliação pelo LCR. O requerente preenche a secção 2.6.2 facultando o mesmo método, informação e pormenores (incluindo actualizações relevantes) para apresentação à Agência Europeia dos Medicamentos (AEAM) em conformidade com o anexo V do Regulamento (CEE) n.o 2377/90 e em conformidade com a «Nota aos requerentes e orientações», volume 8 da série «Regras que regem os produtos farmacêuticos na Comunidade Europeia».

Podem igualmente ser incluídos na avaliação os métodos analíticos descritos em 2.6.3, se o LCR, a Autoridade ou a Comissão assim considerar necessário.

Em conformidade com o Regulamento (CE) n.o 378/2005, o requerente fornece amostras de referência directamente ao LCR antes da avaliação do dossier técnico e amostras de substituição antes da data de validade.

Os requerentes referem-se à orientação pormenorizada apresentada pelo LCR em conformidade com o artigo 12.o do Regulamento (CE) n.o 378/2005.

2.6.1. Métodos de análise para a substância activa

É fornecida a caracterização pormenorizada do(s) método(s) analítico(s) qualitativo(s) e, sempre que aplicável, quantitativo(s) para determinar o cumprimento dos níveis máximo ou mínimo propostos da(s) substância(s) activa(s)/agente(s) no aditivo, pré-misturas, alimentos para animais e, sempre que adequado, na água.

2.6.1.1. Estes métodos cumprem os mesmos requisitos que os relativos aos métodos de análise utilizados para fins de controlo oficial em conformidade com o artigo 11.o do Regulamento (CE) n.o 882/2004. Cumprem, nomeadamente, pelo menos um dos seguintes requisitos: — cumprimento das regras comunitárias relevantes (por exemplo, métodos comunitários de análise) sempre que existirem, — cumprimento de regras ou protocolos reconhecidos internacionalmente, por exemplo, os que o Comité Europeu de Normalização (CEN) aceitou, ou os acordados na legislação nacional (por exemplo, métodos-padrão do CEN), — são aptos para o objectivo pretendido, desenvolvidos em conformidade com protocolos científicos e validados numa prova do anel em conformidade com um protocolo internacionalmente reconhecido em matéria de experiências colaborativas (por exemplo, ISO 5725 ou IUPAC), ou — são validados internamente de acordo com orientações internacionais harmonizadas para a validação interna de métodos de análise (9) no que diz respeito aos parâmetros de caracterização mencionados em 2.6.1.2.

2.6.1.2. A caracterização pormenorizada do(s) método(s) inclui as características adequadas estabelecidas no anexo III do Regulamento (CE) n.o 882/2004.

2.6.1.3. As características de desempenho dos métodos validados internamente são verificadas mediante o ensaio do método num segundo laboratório acreditado e independente. Os resultados de tais ensaios são apresentados conjuntamente com qualquer outra informação que apoia a transferibilidade do método a um laboratório de controlo oficial. Por motivos de independência e participação na avaliação da documentação fornecida pelo requerente, sempre que o segundo laboratório seja um laboratório participante no consórcio de laboratórios nacionais de referência (LNR) assistindo o LCR, em conformidade com o Regulamento (CE) n.o 378/2005, o laboratório envia uma declaração de interesses ao LCR, assim que o pedido seja recebido pelo LCR, descrevendo o trabalho do laboratório no pedido e não participa na sua avaliação.

2.6.1.4. O LCR pode seleccionar características adequadas, tal como mencionado ao abrigo do anexo III do Regulamento (CE) no 882/2004 no seu relatório de avaliação à Autoridade.

2.6.1.5. Os critérios de desempenho para métodos de grupos específicos de substâncias (por exemplo, enzimas) podem ser estabelecidos nas orientações pormenorizadas apresentadas pelo LCR em conformidade com o artigo 12.o do Regulamento (CE) n.o 378/2005.

2.6.2. Métodos de análise para a determinação dos resíduos do aditivo ou dos seus metabolitos em géneros alimentícios

É apresentada a caracterização pormenorizada do(s) método(s) analítico(s) qualitativo(s) e quantitativo(s) para a determinação dos resíduos marcadores e/ou metabolitos do aditivo em tecidos-alvo e em produtos de origem animal.

2.6.2.1. Estes métodos cumprem os mesmos requisitos que os relativos aos métodos de análise utilizados para fins de controlo oficial em conformidade com o artigo 11.o do Regulamento (CE) n.o 882/2004. Nomeadamente, os métodos cumprem, pelo menos, um dos requisitos mencionados em 2.6.1.1.

2.6.2.2. A caracterização pormenorizada do(s) método(s) inclui as características adequadas tal como estabelecidas no anexo III do Regulamento (CE) n.o 882/2004 e tem em conta os requisitos estabelecidos na Decisão 2002/657/CE da Comissão (10). São considerados, quando necessário, os mesmos critérios de desempenho definidos em decisões da Comissão que estabelecem métodos analíticos a utilizar para detectar certas substâncias e seus resíduos em produtos de origem animal, de acordo com a Directiva 96/23/CE do Conselho. O limite de quantificação (LOQ) para cada método não deve exceder metade do LMR correspondente e deve ser validado na gama situada entre, pelo menos, metade e duas vezes o valor do LMR.

2.6.2.3. As características de desempenho dos métodos validados internamente são verificadas mediante o ensaio do método num segundo laboratório acreditado e independente. São apresentados os resultados de tais ensaios. Por motivos de independência e participação na avaliação da documentação fornecida pelo requerente, sempre que o segundo laboratório seja um laboratório participante no consórcio de laboratórios nacionais de referência (LNR) assistindo o LCR, em conformidade com o Regulamento (CE) n.o 378/2005, o laboratório envia uma declaração de interesses ao LCR, assim que o pedido seja recebido pelo LCR, descrevendo o trabalho do laboratório no pedido e não participa na sua avaliação.

2.6.2.4. O LCR pode seleccionar as características adequadas das mencionadas no ponto 2.6.2.2 no seu relatório de avaliação à Autoridade.

2.6.2.5. Os critérios de desempenho para métodos de grupos específicos de substâncias (por exemplo, enzimas) podem ser estabelecidos nas orientações pormenorizadas apresentadas pelo LCR em conformidade com o artigo 12.o do Regulamento (CE) n.o 378/2005.

2.6.3. Métodos de análise relativo à identidade e caracterização do aditivo

O requerente apresenta uma descrição dos métodos utilizados para a determinação das características constantes sob os números 2.1.3, 2.1.4, 2.1.5, 2.2.2, 2.4.1, 2.4.2, 2.4.3, e 2.4.4.

Em conformidade com anexo II do Regulamento (CE) n.o 1831/2003, com a redacção que lhe foi dada pelo Regulamento (CE) n.o 378/2005, os métodos apresentados ao abrigo desta secção podem igualmente ser avaliados, se tal for considerado relevante pela Autoridade ou pela Comissão para a avaliação do pedido.

Recomenda-se que os métodos descritos ao abrigo desta secção sejam internacionalmente reconhecidos. Para os métodos que não sejam internacionalmente reconhecidos, os mesmos têm de ser plenamente descritos. Nesses casos, os estudos são executados por laboratórios acreditados e independentes e documentados de acordo com as normas de qualidade adequadas (por exemplo, BPL em conformidade com a Directiva 2004/10/CE ou normas ISO).

Os métodos de identificação e caracterização do aditivo cumprem os mesmos requisitos que os relativos aos métodos de análise utilizados para fins de controlo oficial em conformidade com no artigo 11.o do Regulamento (CE) n.o 882/2004, em especial sempre que estejam definidos requisitos legais (por exemplo impurezas, substâncias indesejáveis).

3. SECÇÃO III: ESTUDOS RELATIVOS À SEGURANÇA DO ADITIVO

Os estudos incluídos nesta secção e nos anexos específicos destinam-se a permitir a avaliação:

— da segurança de utilização do aditivo nas espécies-alvo,

— de qualquer risco associado à selecção e/ou transferência de resistência a antimicrobianos e ao aumento da persistência e disseminação de agentes enteropatogénicos,

— dos riscos para o consumidor de géneros alimentícios derivados de animais alimentados com alimentos contendo ou tratados com o aditivo ou que poderiam resultar do consumo de géneros alimentícios contendo resíduos do aditivo ou dos seus metabolitos,

— dos riscos da inalação e do contacto com outro tecido das mucosas, com os olhos ou com a pele, para as pessoas susceptíveis de manipular o aditivo, tal qual ou incorporado nas pré-misturas ou nos alimentos para animais, e

— dos riscos de efeitos nocivos para o ambiente decorrentes do próprio aditivo ou de produtos dele derivados, tanto directamente como excretados pelos animais.

3.1. Estudos relativos à segurança de utilização do aditivo em animais-alvo

Os estudos incluídos nesta secção destinam-se a avaliar:

— a segurança de utilização do aditivo nas próprias espécies-alvo, e

— qualquer risco associado à selecção e/ou transferência de resistência a antimicrobianos e ao aumento da persistência e disseminação de agentes enteropatogénicos.

3.1.1. Estudos de tolerância para as espécies-alvo

O objectivo do ensaio de tolerância é apresentar uma avaliação limitada da toxicidade a curto prazo do aditivo para os animais-alvo. É igualmente utilizado para determinar uma margem de segurança, se o aditivo for consumido em doses mais elevadas do que as recomendadas. Tais ensaios de tolerância devem ser realizados para apresentar provas da segurança para cada uma das espécies/categorias animais-alvo para as quais é efectuada um pedido. Em alguns casos é aceitável incluir alguns elementos do ensaio de tolerância numa das experiências de eficácia desde que os requisitos para estes ensaios referidos infra sejam cumpridos. Todos os estudos relatados nesta secção devem ser baseados no aditivo descrito na secção II.

3.1.1.1. A concepção de um ensaio de tolerância inclui um mínimo de três grupos:

— um grupo sem suplemento,

— um grupo com a dose recomendada mais elevada, e

— um grupo experimental com o nível múltiplo da dose recomendada mais elevada.

No grupo experimental, o aditivo é dado, de modo geral, a um valor correspondente a dez vezes a dose recomendada mais elevada. Os animais testados são submetidos a uma rotina de monitorização para detecção de provas visuais dos efeitos clínicos, características do desempenho, qualidade do produto, hematologia e análises químicas de rotina do sangue e de outros parâmetros susceptíveis de estarem relacionados com as propriedades biológicas do aditivo. São considerados parâmetros críticos conhecidos dos estudos toxicológicos em animais para ensaio em laboratório. Qualquer efeito nocivo detectado durante os ensaios de eficácia é também comunicado nesta secção. A mortalidade inexplicada no ensaio de tolerância é investigada por necropsia e, se necessário, histologia.

Se se puder demonstrar a tolerância a um valor igual a 100 vezes a dose máxima recomendada, não é exigida a realização de hematologia ou análises químicas de rotina do sangue. Se o produto for tolerado apenas a um nível inferior a dez vezes a dose recomendada mais elevada, o estudo é projectado de modo a que possa ser calculada uma margem de segurança para o aditivo e são apresentados parâmetros adicionais (por necropsia e histologia, se relevante, e outros critérios adequados).

Para alguns aditivos, em função da sua toxicologia e metabolismo ou utilização, pode não ser necessário realizar ensaios de tolerância.

A concepção experimental utilizada tem de incluir elementos estatísticos de eficácia adequada.

3.1.1.2. Duração dos ensaios de tolerância

Quadro 1

Duração dos ensaios de tolerância: Suínos

Animais-alvo Duração dos estudos Característica dos animais-alvo Leitões não desmamados 14 dias Preferivelmente, a partir de 14 dias anteriores ao desmame Leitões desmamados 42 dias Durante 42 dias após o desmame Suínos de engorda 42 dias Massa corporal no início do estudo ≤ 35 kg Porcas reprodutoras 1 ciclo Desde a inseminação até ao fim do período de desmame

Se se solicitar a aplicação em leitões não desmamados e desmamados, seria considerado suficiente um estudo combinado (14 dias para leitões não desmamados e 28 dias para leitões desmamados). Se a tolerância para leitões desmamados for demonstrada, não é exigido um estudo separado para suínos de engorda.

Quadro 2

Duração dos ensaios de tolerância: Aves de capoeira

Animais-alvo Duração dos estudos Característica dos animais-alvo Frangos de engorda/frangos para postura 35 dias A partir da incubação Galinhas poedeiras 56 dias Preferivelmente, durante o primeiro terço do período de postura Perus de engorda 42 dias A partir da incubação

Podem ser utilizados dados de tolerância de frangos ou perus de engorda para demonstrar a tolerância relativamente a frangos/galinhas ou perus/peruas para postura/criação, respectivamente.

Quadro 3

Duração dos ensaios de tolerância: Bovinos

Animais-alvo Duração dos estudos Característica dos animais-alvo Vitelos de engorda 28 dias Massa corporal inicial ≤ 70 kg Vitelos de criação; bovinos de engorda ou reprodução 42 dias Vacas leiteiras 56 dias

Se se solicitar a aplicação em vitelos de criação e bovinos de engorda, seria considerado suficiente um estudo combinado (28 dias para cada período).

Quadro 4

Duração dos ensaios de tolerância: Ovinos

Animais-alvo Duração dos estudos Característica dos animais-alvo Borregos de criação e engorda 28 dias





Quadro 5

Duração dos ensaios de tolerância: Salmonídeos e outros peixes

Animais-alvo Duração dos estudos Característica dos animais-alvo Salmão e truta 90 dias

Em alternativa a uma duração de 90 dias, poderia ser executado um estudo no qual os peixes aumentem pelo menos por um factor de dois a sua massa corporal inicial relativamente ao início da experiência.

Se o aditivo se destinar a ser utilizado apenas em reprodutores, os ensaios de tolerância são realizados o mais próximo possível do período de postura. Os ensaios de tolerância duram durante 90 dias e é prestada atenção à qualidade dos ovos e à sua sobrevivência.

Quadro 6

Duração dos ensaios de tolerância: Animais de companhia e outros animais não produtores de géneros alimentícios

Animais-alvo Duração dos estudos Característica dos animais-alvo Cães e gatos 28 dias





Quadro 7

Duração dos ensaios de tolerância: Coelhos

Animais-alvo Duração dos estudos Característica dos animais-alvo Coelhos de engorda 28 dias Coelhas reprodutoras 1 ciclo Desde a inseminação até ao fim do período de desmame

Se se solicitar a aplicação em coelhos não desmamados e desmamados, seria considerado suficiente um período de 49 dias (com início uma semana após o nascimento) e deve incluir as coelhas até ao desmame.

Se um aditivo for aplicado durante um período específico e mais curto que o estabelecido pela definição da categoria animal, é administrado de acordo com as condições propostas de utilização. Contudo, o período de observação não é mais curto que 28 dias e envolve o parâmetro relevante (por exemplo, para porcas de reprodução o número de leitões nascidos vivos ao considerar o período de gestação, ou o número e peso de leitões desmamados ao considerar o período de amamentação).

3.1.1.3. Condições experimentais

Os estudos são relatados individualmente, dando pormenores de todos os grupos experimentais. O protocolo dos ensaios é cuidadosamente elaborado em relação aos dados descritivos gerais. Em especial, é registado o seguinte:

1. Efectivo ou bando: localização e tamanho; condições de alimentação e criação, método de alimentação; para espécies aquáticas, dimensão e número de tanques ou recintos na exploração, condições de luz e qualidade da água, incluindo temperatura e salinidade;

2. Animais: espécie (para as espécies aquáticas destinadas ao consumo humano, deve referir-se o seu nome comum seguido, entre parêntesis, do seu binómio latino), raça, idade (tamanho para as espécies aquáticas), sexo, modo de identificação, fase fisiológica e estado geral de saúde;

3. Datas e duração exacta dos ensaios: Datas e natureza dos exames efectuados;

4. Regimes alimentares: descrição do fabrico e da composição quantitativa do ou dos regimes alimentares em termos de ingredientes utilizados, nutrientes relevantes (valores analisados) e energia. Registos relativos à ingestão de alimentos;

5. Estabelece-se a concentração da(s) substância(s) activa(s) ou agente(s) (e, quando for caso disso, de outra substâncias utilizadas como termo de comparação) nos alimentos para animais através de uma análise de controlo, utilizando um método reconhecido adequado: Número(s) de referência dos lotes;

6. Número de grupos de ensaio e de grupos-testemunha, número de animais de cada grupo: O número de animais envolvidos nos ensaios deve permitir a realização de análises estatísticas. Devem referir-se os métodos utilizados para as avaliações estatísticas. O relatório inclui todos os animais e/ou unidades experimentais envolvidos nos ensaios. Os casos que não puderem ser avaliados devido à falta ou perda de dados são comunicados e é classificada a sua distribuição nos grupos de animais;

7. Deve comunicar-se o momento e a prevalência de quaisquer consequências indesejáveis do tratamento em indivíduos ou grupos (fornecer pormenores acerca do programa de observações utilizado no estudo); e

8. Os tratamentos terapêuticos/preventivos, se necessário, não interagem com o modo proposto de acção do aditivo e são registados individualmente.

3.1.2. Estudos microbianos

São apresentados estudos para determinar a capacidade do aditivo de induzir resistência cruzada a antibióticos utilizados em medicamentos para uso humano ou veterinário, de seleccionar estirpes bacterianas resistentes em condições reais nas espécies-alvo, de causar efeitos em organismos patogénicos oportunistas presentes no tracto digestivo, de causar a disseminação ou excreção de microrganismos zoonóticos.

Se a(s) substância(s) activa(s) possuir(em) actividade antimicrobiana ao nível de concentração no alimento para animais, é determinada a concentração inibitória mínima (MIC, Minimum Inhibitory Concentration) em espécies bacterianas adequadas, em conformidade com os procedimentos normalizados. Sempre que seja demonstrada actividade antimicrobiana relevante, é estabelecida a capacidade do aditivo de seleccionar estirpes bacterianas resistentes in vitro e nas espécies-alvo e de induzir resistência cruzada aos antibióticos relevantes (11).

São apresentados para todos os aditivos microbianos ensaios a nível de utilização recomendada bem como para aqueles outros aditivos para os quais se possa antecipar um efeito na microflora do intestino. Estes estudos demonstram que a utilização do aditivo não cria condições conducentes a um crescimento excessivo e disseminação de microrganismos potencialmente patogénicos.

A escolha dos microrganismos a monitorizar depende das espécies-alvo, mas inclui espécies zoonóticas relevantes, independentemente de se produzirem efectivamente ou não sintomas em animais-alvo.

3.2. Estudos relativos à segurança de utilização do aditivo para os consumidores

O objectivo é avaliar a segurança do aditivo para o consumidor e estabelecer resíduos potenciais do aditivo ou dos seus metabolitos em alimentos derivados de animais alimentados com alimentos ou água contendo ou tratados com o aditivo.

3.2.1. Estudos metabólicos e de resíduos

O estabelecimento do destino metabólico do aditivo nas espécies-alvo é uma etapa determinante na identificação e quantificação dos resíduos nos tecidos ou produtos comestíveis derivados de animais alimentados com alimentos ou água contendo o aditivo. Têm de ser apresentados estudos no que se refere à absorção, distribuição, metabolismo e excreção da substância (e dos seus metabolitos).

Têm de ser realizados estudos utilizando métodos de ensaio internacionalmente validados e estes são executados em conformidade com a legislação europeia em vigor ou as directrizes da OCDE relativas aos pormenores metodológicos e de acordo com os princípios de BPL. O estudo respeita as regras relativas ao bem-estar dos animais estabelecidas na legislação comunitária e não são repetidos se tal não for necessário.

Os estudos metabólicos e de resíduos no(s) animal(ais)-alvo são executados com a substância activa incorporada na alimentação (não dada por gavagem a menos que tal seja adequadamente justificado).

É feita a identificação estrutural de metabolitos que representem mais de 10 % dos resíduos totais nos tecidos e produtos comestíveis e mais de 20 % dos resíduos totais nas excreções. Se os passos metabólicos da substância activa suscitarem quaisquer apreensões a nível toxicológico, são identificados os metabolitos abaixo dos limites supra.

Os estudos cinéticos dos resíduos constituirão a base para o cálculo da exposição dos consumidores e do estabelecimento de um intervalo de segurança e de LMR, se necessário. É apresentada uma proposta para resíduo marcador.

Para alguns aditivos, em função da sua natureza ou utilização, pode nem sempre ser necessário realizar estudos metabólicos e de resíduos.

3.2.1.1. Estudos metabólicos

O objectivo dos estudos metabólicos é avaliar a absorção, distribuição, biotransformação e excreção do aditivo nas espécies-alvo.

Os estudos exigidos são:

1. O balanço metabólico no seguimento da administração de uma dose única da substância activa na dosagem proposta para utilização (montante total correspondente à ingestão diária) e possivelmente uma dose múltipla (se justificada) para avaliar a taxa e o grau aproximados de absorção, distribuição (plasma/sangue) e excreção (urina, bílis, fezes, leite ou ovos, ar expirado, excreção através das guelras) em machos e fêmeas, quando necessário; e

2. O perfil metabólico, a identificação do(s) metabolito(s) em excreções e tecidos e a distribuição nos tecidos e produtos são estabelecidos no seguimento da administração repetida da dose do composto marcado a animais até ao estado estacionário (equilíbrio metabólico) identificado através dos níveis no plasma. A dose aplicada corresponde à dose mais elevada proposta para utilização e é incorporada na alimentação.

3.2.1.2. Estudos de resíduos

Tem-se em consideração a quantidade e natureza dos resíduos não extraíveis em tecidos ou produtos comestíveis.

São exigidos estudos de resíduos para todas as substâncias para as quais são necessários estudos metabólicos.

Se a substância for um constituinte natural de fluidos do corpo ou tecidos ou se encontrar naturalmente presente em montantes significativos em géneros alimentícios ou alimentos para animais, a exigência de realização de estudos de resíduos limita-se à comparação dos níveis no tecido/produto num grupo não tratado e no grupo a quem foi dada em suplemento a dose mais elevada objecto do pedido.

Para as espécies principais, os estudos avaliam simultaneamente os resíduos totais de importância toxicológica e identificam o resíduo marcador da substância activa no tecido comestível (fígado, rim, músculo, pele, pele + gordura) e em produtos (leite, ovos e mel). O resíduo marcador é o resíduo seleccionado para ensaio cuja concentração tem uma relação conhecida com o resíduo total nos tecidos que causa apreensão a nível toxicológico. Os estudos mostram igualmente a permanência dos resíduos nos tecidos ou produtos de forma a estabelecer um intervalo de segurança adequado.

Para a determinação de um intervalo de segurança, são os seguintes os números mínimos sugeridos de animais e/ou produtos amostrados em cada ponto temporal:

— Tecidos comestíveis: — bovinos, ovinos, suínos e espécies menores: 4, — aves de capoeira: 6, — salmonídeos e outros peixes: 10.

— Produtos: — leite: 8 amostras por ponto temporal, — ovos: 10 ovos por ponto temporal, — mel: 8 amostras por ponto temporal.

É tida em conta uma distribuição por sexo adequada.

Os resíduos são medidos em intervalo de segurança zero (estado estacionário) e, pelo menos, em três outros pontos temporais de amostragem.

É apresentada uma proposta para resíduo marcador.

Os estudos sobre a absorção, distribuição e excreção, incluindo a identificação dos metabolitos principais têm de ser executados nas espécies animais para ensaio em laboratório nas quais é obtido o NOAEL mais baixo ou, por defeito, no rato (ambos os sexos). Podem ser necessários estudos adicionais relativos a metabolitos específicos se estes metabolitos forem produzidos por espécies-alvo e não se formem de forma significativa nas espécies para ensaio em laboratório.

3.2.1.3. Estudos metabólicos e de eliminação

É executado um estudo relativo ao metabolismo, incluindo o balanço, o perfil metabólico e a identificação dos metabolitos principais na urina e nas fezes. Se outra espécie para ensaio em laboratório mostrar uma diferença acentuada em relação à sensibilidade do rato, será exigida informação adicional.

3.2.1.4. Biodisponibilidade dos resíduos

A avaliação dos riscos para os consumidores relacionados com resíduos associados a produtos de origem animal pode ter em consideração um factor de segurança adicional na determinação da sua biodisponibilidade utilizando animais para ensaio em laboratório adequados bem como métodos reconhecidos.

3.2.2. Estudos toxicológicos

A segurança do aditivo é avaliada com base nos estudos toxicológicos executados in vitro e in vivo em animais para ensaio em laboratório. De modo geral, incluem medições de:

1. Toxicidade aguda;

2. Genotoxicidade (mutagenicidade, clastogenicidade);

3. Toxicidade oral subcrónica;

4. Toxicidade oral crónica/carcinogénese;

5. Toxicidade na reprodução, nomeadamente teratogenicidade; e

6. Outros estudos.

Caso subsistam motivos de preocupação, realizam-se estudos complementares que forneçam informações adicionais necessárias para a avaliação da segurança da substância activa e dos seus resíduos.

Com base nos resultados destes estudos tem de ser estabelecido um NOAEL toxicológico.

Podem ser necessários estudos adicionais relativos a metabolitos específicos se estes metabolitos forem produzidos por espécies-alvo e não se formem de forma significativa nas espécies para ensaio em laboratório. Se estiverem disponíveis estudos metabólicos em seres humanos, os dados são tomados em consideração ao decidir da natureza de eventuais estudos adicionais.

Têm de ser realizados estudos toxicológicos com a substância activa. Se a substância activa estiver presente num produto de fermentação, é testado o produto de fermentação. O produto de fermentação testado tem de ser idêntico ao que se destina a ser utilizado no produto comercial.

Têm de ser realizados estudos utilizando métodos de ensaio internacionalmente validados e estes são executados em conformidade com a legislação europeia em vigor ou as directrizes da OCDE relativas os pormenores metodológicos e de acordo com os princípios de BPL. Os estudos envolvendo animais para ensaio em laboratório respeitam as regras relativas ao bem-estar dos animais estabelecidas na legislação comunitária e não são repetidos se tal não for necessário.

3.2.2.1. Toxicidade aguda

São necessários estudos de toxicidade aguda para classificar e apresentar a caracterização limitada da toxicidade do composto.

Os estudos de toxicidade aguda são efectuados em, pelo menos, duas espécies de mamíferos. Uma espécie de animais para ensaio em laboratório pode ser substituída, se adequado, por uma espécie-alvo.

Não é necessário identificar o valor DL50 exacto; é normalmente considerada suficiente uma determinação aproximada da dose letal mínima. A dosagem máxima não excede 2 000 mg/kg de massa corporal.

De forma a reduzir o número e o sofrimento dos animais em questão, estão continuamente a ser elaborados novos protocolos de ensaios de toxicidade aguda da dose. Os estudos realizados por estes novos procedimentos serão aceites, quando validados adequadamente.

Devem ser seguidas as Directrizes 402 (Toxicidade Dérmica Aguda), 420 (Método da Dose Fixa), 423 (Método da Classe de Toxicidade Aguda) e 425 (Protocolo Up and Down) da OCDE.

3.2.2.2. Estudos de genotoxicidade incluindo a mutagenicidade

De forma a identificar as substâncias activas e, quando apropriado, os seus metabolitos e produtos de degradação com propriedades mutagénicas e genotóxicas, deve efectuar-se uma combinação seleccionada de diferentes ensaios de genotoxicidade. Se adequado, os ensaios são realizados sem e com activação metabólica mamífera e é tida em conta a compatibilidade do material de ensaio com o sistema de ensaio.

O grupo principal inclui os seguintes ensaios:

1. Indução de mutações genéticas em bactérias e/ou células mamíferas (preferivelmente, o ensaio TK do linfoma no rato);

2. Indução de aberrações cromossomáticas em células mamíferas; e

3. Ensaio in vivo em espécies mamíferas.

Pode ser necessária a realização de ensaios complementares dependendo dos resultados obtidos nos ensaios mencionados supra e tendo em conta o perfil toxicológico da substância bem como a sua utilização prevista.

Os protocolos devem estar em conformidade com as Directrizes 471 (ensaio de mutação reversa de Salmonella typhimurium), 472 (ensaio de mutação reversa de Escherichia coli), 473 (ensaio de aberração cromossomática de mamíferos — in vitro), 474 (ensaio dos micronúcleos em eritrócitos de mamíferos), 475 (ensaio de aberração cromossomática da medula óssea de mamíferos), 476 (ensaio de mutação genética em células de mamíferos — in vitro) ou 482 (síntese de ADN não programada em células de mamífero — in vitro) da OCDE, assim como com outras directrizes da OCDE pertinentes para ensaios in vitro e in vivo.

3.2.2.3. Estudos de toxicidade oral subcrónica por repetição de dose

Para investigar o potencial tóxico subcrónico da substância activa, deve apresentar-se, pelo menos, um estudo sobre uma espécie roedora com uma duração mínima de 90 dias. Se considerado necessário, tem ser executado um segundo estudo com uma espécie não roedora. O item de ensaio deve ser administrado oralmente com um mínimo de três níveis para além de um grupo de controlo para obter uma resposta à dose. Normalmente, deve esperar-se que a dose máxima utilizada revele provas de efeitos nocivos. A dose mínima não deve produzir quaisquer provas de toxicidade.

Os protocolos para estes estudos devem estar em conformidade com as Directrizes 408 (roedores) ou 409 (não roedores) da OCDE.

3.2.2.4. Estudos de toxicidade crónica oral (incluindo estudos relativos aos efeitos cancerígenos)

Para investigar o potencial crónico tóxico e cancerígeno, tem de ser realizado um estudo de toxicidade crónica oral em, pelo menos, uma espécie cuja duração é de no mínimo 12 meses. As espécies escolhidas são as mais adequadas com base em todos os dados científicos disponíveis, incluindo os resultados dos estudos de 90 dias. A espécie por defeito é o rato. Se for solicitado um segundo estudo, são utilizados um roedor ou uma espécie mamífera não roedora. O item de ensaio deve ser administrado oralmente com um mínimo de três níveis para além de um grupo de controlo para obter uma resposta à dose.

Se o estudo de toxicidade crónica for combinado com um exame de carcinogenicidade, então a duração é alargada a 18 meses para ratinhos e hamsters e a 24 meses para ratos.

Os estudos dos efeitos cancerígenos podem não ser necessários se a substância activa e os seus metabolitos:

1. Derem resultados constantemente negativos nos ensaios de genotoxicidade;

2. Não estiverem estruturalmente relacionados com agentes cancerígenos conhecidos; e

3. Não produzirem efeitos indicativos de (pré)neoplasia potencial em ensaios de toxicidade crónica.

Os protocolos deveriam estar em conformidade com as Directrizes 452 (estudo de toxicidade crónica) ou 453 (estudo combinado de toxicidade crónica/carcinogenicidade) da OCDE.

3.2.2.5. Estudos de toxicidade na reprodução (incluindo toxicidade de desenvolvimento pré-natal)

Para identificar os danos possíveis para a função reprodutora masculina ou feminina ou os efeitos nocivos para a progenitura resultantes da administração da substância activa, têm de se realizar os seguintes estudos da função reprodutora:

1. Estudo da toxicidade para a função reprodutora em duas gerações; e

2. Estudo da toxicidade de desenvolvimento pré-natal (estudo de teratogenicidade).

Para novas experiências, podem ser utilizados métodos alternativos validados que reduzam a utilização de animais.

3.2.2.5.1. Estudo da toxicidade para a função reprodutora em duas gerações

Os estudos da função reprodutora devem ser efectuados e estender-se por, pelo menos, duas gerações em linha directa (F1, F2) em pelo menos uma espécie, normalmente roedora, e podem combinar-se com um estudo de teratogenicidade. A substância a investigar é administrada oralmente aos machos e às fêmeas num momento adequado antes do acasalamento. A administração prossegue até ao desmame da geração F2.

Têm de se observar e registar cuidadosamente todos os parâmetros relevantes relativos à fertilidade, gestação, parto, comportamento materno, lactação, crescimento e desenvolvimento da geração F1 desde a fertilização até à maturidade bem como o desenvolvimento da geração F2 até ao desmame. Os protocolos para o estudo de toxicidade na reprodução devem estar em conformidade com a Directriz 416 da OCDE.

3.2.2.5.2. Estudo da toxicidade de desenvolvimento pré-natal (estudo de teratogenicidade)

O objectivo é detectar quaisquer efeitos nocivos na fêmea grávida e no desenvolvimento do embrião e do feto em consequência da exposição a partir da implantação e durante todo o período de gestação. Tais efeitos incluem o aumento da toxicidade nas fêmeas grávidas, da morte do feto/embrião, a alteração do crescimento fetal e malformações e anomalias estruturais no feto.

O rato é geralmente a espécie de escolha para o primeiro estudo. Se for observado um resultado negativo ou ambíguo para a teratogenicidade, é conduzido outro estudo de toxicidade de desenvolvimento numa segunda espécie, preferivelmente o coelho. Se o estudo no rato for positivo para a teratogenicidade, não é necessário um estudo numa segunda espécie, excepto se um exame de todos os estudos principais indicar que a DDA seria baseada na teratogenicidade do rato. Neste caso, seria exigido um estudo numa segunda espécie para determinar a espécie mais sensível a este parâmetro. Os protocolos devem estar em conformidade com a Directriz 414 da OCDE.

3.2.2.6. Outros estudos toxicológicos e farmacológicos específicos

Caso subsistam motivos de preocupação, realizam-se estudos complementares que forneçam informações adicionais úteis para a avaliação da segurança da substância activa e dos seus resíduos. Tais estudos podem incluir o exame dos efeitos farmacológicos, de efeitos em animais juvenis (pré-púberes), imunotoxicidade ou neurotoxicidade.

3.2.2.7. Determinação dos níveis de efeito negativo não observado (NOAEL)

O NOAEL tem por base, regra geral, os efeitos toxicológicos, mas os efeitos farmacológicos poderiam, ocasionalmente, ser mais adequados.

Selecciona-se o NOAEL mais baixo. Na identificação de um NOAEL expresso em mg/kg de massa corporal por dia, têm-se em conta todos os resultados das secções anteriores bem como todos os dados publicados relevantes (incluindo qualquer informação adequada relativa aos efeitos da substância activa na espécie humana) e, se adequado, informações relativas a estruturas químicas próximas.

3.2.3. Avaliação de segurança para o consumidor

A segurança para o consumidor é avaliada por uma comparação da DDA estabelecida (dose diária admissível) e da ingestão teórica calculada do aditivo ou dos seus metabolitos a partir dos géneros alimentícios. No caso de vitaminas e oligoelementos, pode ser utilizado o UL (Nível Máximo de Ingestão Tolerável) em vez da DDA.

3.2.3.1. Proposta de Dose Diária Admissível (DDA) para as substâncias activas

A Dose Diária Admissível (DDA) (expressa como mg de aditivo ou de material relacionado com o aditivo por pessoa por dia) obtém-se dividindo o NOAEL mais baixo (mg por kg de massa corporal) por um factor de segurança adequado e multiplicando por uma massa corporal humana média de 60 kg.

Sempre que adequado, propõe-se uma DDA. Uma DDA pode igualmente ser «não especificada» devido a uma baixa toxicidade em ensaios animais. Não é proposta uma DDA se a substância mostrar propriedades genotóxicas ou cancerígenas relevantes para o ser humano.

A definição de uma DDA exige normalmente a semelhança do destino metabólico da substância activa em animais-alvo e em animais para ensaio em laboratório (ver 3.2.1.4 Biodisponibilidade dos resíduos), o que assegura que os consumidores são expostos aos mesmos resíduos que os animais para ensaio em laboratório utilizados nos estudos toxicológicos. Se não for este o caso, estudos adicionais numa segunda espécie de animal para ensaio em laboratório ou com os metabolitos específicos às espécies-alvo podem ainda permitir a definição de uma DDA.

O factor de segurança utilizado para determinar a DDA para um aditivo particular tomará em consideração a natureza dos efeitos biológicos e a qualidade dos dados utilizados para identificar o NOAEL, a importância destes efeitos para o ser humano e a sua reversibilidade, bem como qualquer conhecimento do(s) efeito(s) directo(s) dos resíduos no ser humano.

É utilizado um factor de segurança de, pelo menos, 100 no cálculo da DDA (se for apresentado um conjunto toxicológico completo). Quando estiverem disponíveis dados relativos à substância activa em relação ao ser humano, pode ser aceitável um factor de segurança mais baixo. Poderiam ser aplicados factores de segurança mais elevados para justificar fontes de incerteza adicionais em relação a dados ou sempre que o NOAEL seja definido com base num parâmetro crítico particular, como a teratogenicidade.

3.2.3.2. Nível Máximo de Ingestão Tolerável (UL)

Para alguns aditivos pode ser mais adequado basear a avaliação de segurança no UL, que é o nível máximo de ingestão diária crónica total de um nutriente (de todas as fontes) considerado (por organismos científicos nacionais ou internacionais) como não sendo susceptível de constituir um risco de efeitos nocivos para a saúde dos consumidores ou de grupos específicos de consumidores.

O processo contém dados para demonstrar que a utilização do aditivo não levaria a uma situação na qual o UL poderia ser excedido considerando todas as fontes possíveis do nutriente.

Se os níveis de resíduos resultantes do aditivo alimentar ou do(s) seu(s) metabolito(s) em produtos de origem animal forem mais elevados que o considerado normal ou esperado para estes produtos, este facto é claramente indicado.

3.2.3.3. Exposição do consumidor

A ingestão total do aditivo e/ou dos seus metabolitos de todas as fontes pelo consumidor é inferior à DDA ou ao UL.

O cálculo da ingestão teórica de géneros alimentícios de origem animal é executado considerando a concentração (resíduos totais como a média aritmética e o maior valor individual) medida em tecidos e produtos aquando do fim da utilização do aditivo. Além disso, se necessário, nos diferentes intervalos de segurança, os valores diários provenientes do consumo de géneros alimentícios são determinados de acordo com um cenário pessimista.

Para aditivos destinados a multiespécies, a exposição proveniente dos tecidos é calculada independentemente para mamíferos, aves e peixes e é tomado o valor mais elevado. Sempre que adequado, a exposição proveniente do leite e dos ovos é acrescentada a este número. Por exemplo, sempre que se solicita a aplicação de um aditivo em mamíferos de lactação e aves poedeiras, os respectivos valores mais elevados nos tecidos comestíveis são acrescentados aos do consumo de leite e ovos. Sempre que se solicita a aplicação de um aditivo em peixes, aves poedeiras e mamíferos de lactação, os respectivos valores mais elevados nos tecidos comestíveis são acrescentados aos do consumo de leite e ovos. Outras combinações são previstas da mesma maneira.

Em certas situações (por exemplo, alguns dos aditivos nutritivos e sensoriais ou aditivos destinados a espécies menores), pode ser adequado refinar subsequentemente a avaliação da exposição humana utilizando valores relativos ao consumo mais realistas, mas mantendo mesmo assim a abordagem mais conservadora. Sempre que possível esta abordagem baseia-se em dados comunitários.

Quadro 1

Valores teóricos do consumo humano diário (g de tecidos ou produtos)

Mamíferos Aves Peixes Outros Músculo 300 300 300 (12) Fígado 100 100 — Rim 50 10 — Tecido adiposo 50 (13) 90 (14) — + Leite 1 500 — — + Ovos — 100 — + Mel 20

3.2.3.4. Proposta de Limites Máximos de Resíduos (LMR)

Um limite máximo de resíduos significa a concentração máxima de resíduos (expressos como μg de resíduo marcador por kg de tecido húmido ou produto comestível) que pode ser aceite pela Comunidade para ser legalmente permitido ou reconhecido como aceitável em géneros alimentícios. Tem por base o tipo e a quantidade de resíduos considerados sem nenhum risco toxicológico para a saúde humana, tal como expresso pela DDA. Um LMR não pode ser fixado na ausência de uma DDA.

Ao definir LMR para aditivos destinados à alimentação animal, é dada igualmente consideração a resíduos provenientes de outras fontes (por exemplo, géneros alimentícios de origem vegetal). Além disso, poderá reduzir-se o LMR para torná-lo coerente com as condições de utilização do aditivo destinado à alimentação animal e na medida em que se disponha de métodos práticos de análise.

Sempre que adequado, os LMR isolados (expressos como mg de resíduo marcador por kg de tecido natural ou produto comestível) são fixados para diferentes tecidos ou produtos das espécies animais-alvo. Os LMR isolados relativos a diferentes tecidos ou produtos reflectem a cinética de degradação e a variabilidade dos níveis de resíduos nesses tecidos/produtos nas espécies animais destinadas ao consumo. A variabilidade é normalmente reflectida mediante a utilização do limite de confiança de 95 % do valor médio. Se o limite de confiança não puder ser calculado devido a um baixo número de amostras, a variabilidade é expressa, em vez disso, mediante a tomada em consideração do valor individual mais elevado.

Os estudos referentes aos limites máximos de resíduos de coccidiostáticos e histomonostáticos devem ser realizados no seguimento das regras adequadas em vigor para medicamentos veterinários (volume 8 «Regras que regem os produtos farmacêuticos na Comunidade Europeia — Nota aos requerentes e orientações. Medicamentos veterinários. Definição de Limites Máximos de Resíduos (LMR) para os resíduos de medicamentos veterinários em géneros alimentícios de origem animal». Outubro de 2005).

Os estudos para estabelecer limites máximos de resíduos para categorias de aditivos que não coccidiostáticos e histomonostáticos são apresentados, se necessário, de acordo com o presente anexo.

Para determinar a exposição do consumidor aos resíduos totais (tal como calculados em 3.2.3.3), os LMR propostos para os diferentes tecidos ou produtos têm em conta a razão entre o resíduo marcador e o resíduo total (quadro 2).

Quadro 2

Definições usadas para a determinação de LMR

i-j Tecidos/produtos isolados (fígado, rim, músculo, pele + tecido adiposo, leite, ovos, mel) em momentos diferentes LMRi-j Limite máximo de resíduos em tecidos/produtos (mg de substância marcadora kg-1) Qti-j Consumo humano diário de tecidos/produtos isolados (kg) fixados pelo quadro 1 ou seu refinamento TRCi-j Concentração de resíduos total em tecidos/produtos isolados (mg kg-1) MRCi-j Concentração de resíduo marcador em tecidos/produtos isolados (mg kg-1) RMTRi-j Razão entre MRCi-j e TRCi-j para tecidos/produtos isolados DITRi-j Ingestão alimentar para tecidos/produtos isolados calculada a partir dos resíduos totais (mg) DITRi-j = Qti-j × TRCi-j DITRLMRi-j Ingestão alimentar calculada a partir de LMR (mg) dos tecidos/produtos isolados DITRMRLi-j = Qti-j × MRLi-j × RMTRi-j -1

Os valores medidos para TRC e MRC inserem-se segundo o caso no modelo constante no quadro 3, calculando-se os outros valores. Sempre que não estiver disponível um conjunto de dados completo porque os valores são inferiores ao limite de detecção (LD), uma extrapolação de RMTR pode ser aceitável.

A definição de um LMR apenas pode ser executada se a soma dos DITR isolados for inferior à DDA. Se a DDA for ultrapassada, uma alternativa seria utilizar dados de um intervalo de segurança mais longo ou dosagens inferiores. Uma primeira proposta para um LMR pode ser obtida utilizando o valor MRC como guia e tomando em consideração o LOQ do método analítico. A soma do DITRLMR obtido a partir dos LMR propostos deve ser inferior à DDA e próximo da soma dos DITR isolados. Se a DDA for ultrapassada, é então proposto um LMR inferior e a comparação é repetida.

Em relação a determinados aditivos, os resíduos podem apresentar níveis inferiores ao LMR no leite, nos ovos ou na carne, mas não obstante, podem interferir com a qualidade dos géneros alimentícios, nomeadamente em procedimentos de transformação de géneros alimentícios. Para estes aditivos, pode ser adequado considerar um «nível máximo de resíduos compatível com a transformação (MPCR) (de produtos alimentares)», para além do estabelecimento do LMR.

Quadro 3

Modelo para definir uma proposta de LMR

Fígado Rim Músculo Pele + tecido adiposo Leite Ovos Mel Soma TRC (15) (mg kg-1) — MRC (16) (mg kg-1) — RMTR (16) — DITR (17) (mg) LMR proposto (mg kg-1) — DITRLMR(mg)

3.2.3.5. Proposta de um intervalo de segurança

Este intervalo de segurança inclui o período que é necessário para permitir que os níveis de resíduos se situem abaixo do LMR após a cessação da administração do aditivo.

3.3. Estudos relativos à segurança de utilização do aditivo para os utilizadores/trabalhadores

Os trabalhadores podem ser expostos principalmente por inalação ou por exposição tópica durante o fabrico, a manipulação ou a utilização do aditivo. Por exemplo, os trabalhadores de explorações agrícolas são potencialmente expostos ao manipular ou misturar o aditivo. É fornecida informação adicional sobre a forma de manipular as substâncias.

Inclui-se uma avaliação dos riscos para os trabalhadores. Sempre que disponível, a experiência nas unidades de produção é frequentemente uma importante fonte de informação na avaliação dos riscos para os trabalhadores decorrentes da exposição ao aditivo tanto por via aérea como tópica. Merecem uma especial atenção os aditivos ou os alimentos para animais tratados com aditivos ou ainda as excreções animais que se encontram na forma pulverulenta ou que a possam originar, bem como os aditivos destinados à alimentação animal que possam ter um potencial alergénico.

3.3.1. Avaliação do risco toxicológico em relação à segurança dos utilizadores/trabalhadores

Os riscos para trabalhadores são avaliados numa série de estudos utilizando o aditivo na forma para a qual o pedido é apresentado. Realizam-se também estudos de toxicidade relativos à inalação aguda excepto se o produto não possa formar um pó ou vapor respirável. Efectuam-se estudos relativos à irritação cutânea e caso tenham resultados negativos, avalia-se a irritação das mucosas (por exemplo, os olhos). É também avaliado o potencial alergénico/potencial de sensibilização cutânea. Os dados de toxicidade gerados para se responder aos critérios de segurança dos consumidores (ver o ponto 3.2.2) são utilizados para avaliar a toxicidade sistémica potencial do aditivo. Todos estes elementos são avaliados, se necessário, por medição directa e estudos específicos.

3.3.1.1. Efeitos no sistema respiratório

Fornecem-se provas de que os níveis de poeiras ou de vapor no ar não constituem um perigo para a saúde dos utilizadores/trabalhadores. Estas provas incluem, se necessário:

— ensaios de inalação em animais para ensaio em laboratório,

— dados epidemiológicos publicados e/ou dados do próprio requerente sobre a sua instalação de trabalho e/ou irritação, e

— ensaios de sensibilização do sistema respiratório.

São executados estudos de toxicidade relativos à inalação aguda se mais de 1 % em peso do produto for constituído por partículas ou gotas com um diâmetro de menos de 50 μm.

Os protocolos para os estudos de toxicidade relativos à inalação aguda devem estar em conformidade com a Directriz 403 da OCDE. Se forem considerados necessários estudos de toxicidade subcrónica, os mesmos deveriam seguir a Directriz 412 da OCDE (toxicidade de inalação em doses repetidas: estudo de 28 ou de 14 dias) ou 413 (toxicidade subcrónica de inalação: estudo de 90 dias).

3.3.1.2. Efeitos nos olhos e na pele

Quando disponível, fornecem-se provas directas da ausência de irritação e/ou de sensibilização com base em situações humanas conhecidas. Estes dados são complementados com resultados de ensaios validados em animais relativos à irritação dos olhos e da pele, bem como ao potencial de sensibilização utilizando o aditivo adequado. É também avaliado o potencial alergénico/potencial de sensibilização cutânea. Os protocolos para estes estudos deveriam estar em conformidade com as Directrizes 404 da OCDE (irritação/corrosão cutânea), 405 (irritação/corrosão ocular), 406 (sensibilização da pele), 429 (sensibilização da pele — ensaio do nódulo linfático local).

Se forem conhecidas propriedades corrosivas, quer dos dados publicados quer dos ensaios in vitro específicos, não são executados outros ensaios in vivo.

A toxicidade cutânea tem de ser considerada se o aditivo for tóxico por inalação. Os estudos têm de estar em conformidade com a Directriz 402 da OCDE (toxicidade cutânea aguda).

3.3.1.3. Toxicidade sistémica

Os dados de toxicidade gerados para se responder aos critérios de segurança dos consumidores e outros requisitos (incluindo a toxicidade em doses repetidas, a mutagenicidade, o potencial cancerígeno, os ensaios de função reprodutora e o destino metabólico) são utilizados para avaliar a toxicidade sistémica.

3.3.1.4. Avaliação da exposição

Fornecem-se informações acerca das utilizações do aditivo susceptíveis de originar uma exposição através de todas as vias (inalatória, cutânea ou ingestão). Esta informação inclui uma avaliação quantitativa quando esta se encontrar disponível, tal como a concentração atmosférica típica, a contaminação cutânea ou a ingestão. Quando não se dispuser de informações quantitativas, fornecem-se informações suficientes para permitir uma avaliação adequada da exposição.

3.3.2. Medidas para controlar a exposição

Com recurso à informação da avaliação toxicológica e de exposição, é tirada uma conclusão sobre os riscos para a saúde dos utilizadores/trabalhadores (inalação, irritação, sensibilização e toxicidade sistémica). Podem propor-se medidas cautelares para reduzir ou eliminar a exposição. Contudo, a utilização de equipamentos de protecção pessoal apenas é encarada como uma medida de última instância para prevenir qualquer risco residual após a implementação de medidas de controlo. É preferível, por exemplo, considerar a reformulação do produto.

3.4. Estudos relativos à segurança de utilização do aditivo para o ambiente

A consideração do impacto ambiental dos aditivos é importante uma vez que a administração de aditivos ocorre tipicamente durante períodos longos, envolve frequentemente grandes grupos de animais e a(s) substância(s) activa(s) podem ser excretadas em grande medida sob a forma de composto principal ou seus metabolitos.

É seguida uma abordagem por etapas para determinar o impacto ambiental dos aditivos. Todos os aditivos têm de ser avaliados através da Fase I para identificar quais os aditivos que não precisam de mais ensaios. Para os restantes aditivos, é necessária uma segunda fase de estudo (Fase II) para fornecer informações adicionais, as quais podem revelar a necessidade de estudos complementares. Estes estudos são efectuados em conformidade com a Directiva 67/548/CEE.

3.4.1. Fase I da avaliação

O objectivo da fase I da avaliação é determinar se é provável um efeito ambiental significativo do aditivo ou dos seus metabolitos e se é necessária uma fase II da avaliação (ver árvore de decisão).

A isenção da fase II da avaliação pode ser concedida com base num de dois critérios, a menos que haja motivos para preocupação com base científica:

a) A natureza química e o efeito biológico do aditivo e das suas condições de utilização indicam que o impacto será negligenciável, ou seja, sempre que o aditivo por: — uma substância fisiológica ou natural que não resultará num aumento substancial da sua concentração no ambiente, ou — destinado a animais não produtores de géneros alimentícios;

b) A concentração ambiental previsível (PEC), no caso mais desfavorável, é demasiado baixa para ser preocupante. A PEC é avaliada para cada compartimento que suscita preocupações (ver infra), supondo que 100 % da dose ingerida é excretada enquanto composto principal.

Se o requerente não puder demonstrar que o aditivo é abrangido por uma destas categorias de isenção, será exigida uma fase II da avaliação.

3.4.1.1. Aditivos para animais terrestres

Quando as excreções do gado forem aplicadas na terra, a utilização de aditivos destinados à alimentação animal pode dar origem à contaminação do solo, da água subterrânea e da água superficial (através de drenagem e escoamento).

Considerando todos os compostos excretados espalhados na terra, verificar-se-ia a PEC no caso mais desfavorável para o solo (PECsoil). Se a PECsoil (por defeito: 5 cm de profundidade) for inferior a 10 μg/kg, não é exigida outra avaliação.

Se a PEC para a contaminação da água subterrânea (PECgw) for inferior a 0,1 μg/l, não é necessária a fase II da avaliação do impacto ambiental do aditivo na água subterrânea.

3.4.1.2. Aditivos para animais aquáticos

Os aditivos destinados à alimentação animal utilizados em aquicultura podem resultar em contaminação do sedimento e da água. Na avaliação dos riscos ambientais para peixes de viveiro em gaiolas, supõe-se que seja o sedimento o compartimento que suscita preocupação. Para peixes de viveiro em sistemas em terra, considera-se que o efluente que flui para a água superficial constitui o risco ambiental principal.

Considerando todos os compostos excretados depositados no sedimento, verificar-se-ia a PEC no caso mais desfavorável para o sedimento (PECsediment). Se a PECsediment (por defeito: 20 cm de profundidade) é inferior a 10 μg/kg de peso húmido, não é exigida outra avaliação.

Se a PEC na água superficial (PECsw) for inferior a 0,1 μg/l, não é exigida outra avaliação.

Fase I — Árvore de decisão

3.4.2. Fase II da avaliação

O objectivo da fase II é avaliar o potencial de os aditivos afectarem espécies não alvo no ambiente, incluindo espécies aquáticas e terrestres ou de alcançarem a água subterrânea a níveis inaceitáveis. Não é prático avaliar os efeitos dos aditivos em todas as espécies no ambiente que podem ser expostas ao aditivo no seguimento da sua administração às espécies-alvo. Os níveis taxonómicos testados destinam-se a servir de substitutos ou indicadores para a gama de espécies presentes no ambiente.

A fase II da avaliação tem por base uma abordagem de quociente de risco, na qual é comparada a PEC calculada e a concentração previsível sem efeitos (PNEC) para cada compartimento. A PNEC é determinada a partir de parâmetros determinados experimentalmente divididos por um factor de avaliação adequado. O valor PNEC é calculado para cada compartimento.

A fase II da avaliação começa, se possível, com um refinamento da PEC e utiliza uma abordagem a dois níveis relativamente à avaliação dos riscos ambientais.

O primeiro nível, Fase II A, utiliza um número limitado de estudos de destino e efeito para produzir uma avaliação de risco conservadora baseada em exposição e efeitos no compartimento ambiental de preocupação. Se o rácio PEC/PNEC for inferior à unidade, não é exigida mais nenhuma avaliação, a menos que se espere bioacumulação.

Se o rácio PEC/PNEC previr um risco inaceitável (rácio > 1), o requerente progride para a fase IIB para refinar a avaliação dos riscos ambientais.

3.4.2.1. Fase II A

Para além dos compartimentos considerados na Fase I, a PEC para a água superficial tem de ser calculada considerando o escoamento e a drenagem.

Com base em dados não considerados na Fase I, pode calcular-se uma PEC mais refinada para cada compartimento ambiental em causa. Ao estimar a PEC refinada, tem-se em conta o seguinte:

a) A concentração da(s) substância(s) activa(s)/metabolitos que causam preocupação no estrume/fezes de peixe após a administração do aditivo a animais no nível de dose proposto. Este cálculo inclui a consideração das taxas de dosagem e da quantidade de excreções produzidas;

b) A degradação potencial da(s) substância(s) activa(s)/metabolitos que causam preocupação excretados devido à prática normal de processamento e armazenamento do estrume antes da sua aplicação na terra;

c) A adsorção/dessorção da(s) substância(s) act