ANEXO II

REQUISITOS TÉCNICOS A QUE SE REFERE O ARTIGO 8.o, n.o 1, ALÍNEA B) (*1)

INTRODUÇÃO E PRINCÍPIOS GERAIS

1. Os elementos e documentos apensos aos pedidos de autorização de introdução no mercado, nos termos dos artigos 12. o a 13. o -D, devem ser apresentados em conformidade com os requisitos constantes do presente anexo e atender às diretrizes publicadas pela Comissão nas Regras que regem os produtos farmacêuticos na União Europeia, Volume 6 B – Informações aos Requerentes, Medicamentos Veterinários, Apresentação e conteúdo do dossier.

2. Ao constituírem o processo de pedido de autorização de introdução no mercado, os requerentes devem atender ao estado atual dos conhecimentos no domínio veterinário e às diretrizes científicas relativas à qualidade, segurança e eficácia dos medicamentos veterinários, publicadas pela Agência Europeia de Medicamentos (a Agência), e as outras diretrizes farmacêuticas comunitárias publicadas pela Comissão nos vários volumes das Regras que regem os produtos farmacêuticos na União Europeia.

3. No que respeita aos medicamentos veterinários que não constituem medicamentos veterinários imunológicos são aplicáveis, no âmbito da parte do processo relativa à qualidade (testes físico-químicos, biológicos e microbiológicos) (parte farmacêutica), todas as monografias pertinentes, incluindo as monografias gerais e os capítulos gerais da Farmacopeia Europeia. No que respeita aos medicamentos veterinários imunológicos são aplicáveis, no âmbito das partes do processo relativas à qualidade, segurança e eficácia, todas as monografias pertinentes, incluindo as monografias gerais e os capítulos gerais da Farmacopeia Europeia.

4. O processo de fabrico deve respeitar os requisitos da Diretiva 91/412/CEE da Comissão ( 1 ) , que estabelece os princípios e diretrizes das boas práticas de fabrico de medicamentos veterinários, bem como os princípios e diretrizes das boas práticas de fabrico publicados pela Comissão no volume 4 das Regras que regem os produtos farmacêuticos na União Europeia.

5. Dos pedidos devem constar todas as informações relevantes para a avaliação do medicamento veterinário em questão, independentemente de lhe serem ou não favoráveis. Devem nomeadamente ser fornecidos todos os elementos pertinentes respeitantes a qualquer teste ou ensaio incompleto ou interrompido relativo ao medicamento veterinário.

6. Os testes farmacológicos, os testes toxicológicos, os ensaios de resíduos e os ensaios de segurança devem ser realizados em conformidade com as disposições relativas às boas práticas de laboratório (BPL) estabelecidas na Diretiva 2004/10/CE do Parlamento Europeu e do Conselho ( 2 ) e na Diretiva 2004/9/CE do Parlamento Europeu e do Conselho ( 3 )

7. Os Estados-Membros devem assegurar que todas as experiências com animais decorram em conformidade com a Diretiva 86/609/CEE do Conselho ( 4 )

8. o 1084/2003 o 1085/2003 o dos referidos regulamentos. De forma a monitorizar a avaliação risco/benefício, devem ser enviadas às autoridades competentes quaisquer novas informações que não constem do pedido inicial e todas as informações de farmacovigilância. Após a concessão de autorização de introdução no mercado, qualquer alteração do conteúdo do processo deve ser apresentada às autoridades competentes de acordo com o disposto nos Regulamentos (CE) n.1084/2003 ( 5 ) ou (CE) n.1085/2003 ( 6 ) da Comissão no que respeita aos medicamentos veterinários autorizados, tal como definidos no artigo 1.dos referidos regulamentos.

9. o da Diretiva 2001/18/CE do Parlamento Europeu e do Conselho o 726/2004 do Parlamento Europeu e do Conselho O processo deve conter a avaliação do risco ambiental associado à libertação de medicamentos veterinários que contenham ou sejam compostos por organismos geneticamente modificados (OGM) na aceção do artigo 2.da Diretiva 2001/18/CE do Parlamento Europeu e do Conselho ( 7 ) . A informação deve ser apresentada de acordo com o disposto na Diretiva 2001/18/CE e no Regulamento (CE) n.726/2004 do Parlamento Europeu e do Conselho ( 8 ) , tendo em conta os documentos de orientação publicados pela Comissão.

10. No caso de pedidos de autorização de introdução no mercado de medicamentos veterinários destinados a espécies e indicações terapêuticas que representem segmentos de mercado restritos, pode adotar-se uma abordagem mais flexível. Em tais casos, importa ter em conta as diretrizes e/ou os pareceres científicos relevantes. O presente anexo está dividido em quatro títulos: O título I descreve os requisitos normalizados aplicáveis aos pedidos relativos a medicamentos veterinários que não constituam medicamentos imunológicos. O título II descreve os requisitos normalizados aplicáveis aos pedidos relativos a medicamentos veterinários imunológicos. O título III descreve tipos específicos de pedidos de introdução no mercado e os respetivos requisitos. O título IV descreve os requisitos aplicáveis a determinados tipos de medicamentos veterinários.

TÍTULO I

Requisitos aplicáveis aos medicamentos veterinários que não constituam medicamentos veterinários imunológicos

O disposto no presente título é aplicável aos medicamentos veterinários que não constituam medicamentos veterinários imunológicos, salvo disposição em contrário do título III.

PARTE 1

Resumo do processo

A. INFORMAÇÕES ADMINISTRATIVAS

O medicamento veterinário objeto do pedido deve ser identificado através do respetivo nome e da designação da(s) substância(s) ativa(s), bem como da dosagem, forma farmacêutica, modo e via de administração (ver artigo 12.o, n.o 3, alínea f) da diretiva) e da descrição da apresentação final do produto, incluindo o acondicionamento, a rotulagem e o folheto informativo (ver artigo 12.o, n.o 3, alínea l) da diretiva).

Deve indicar-se o nome e endereço do requerente, bem como dos fabricantes e instalações envolvidos nas várias fases de fabrico, ensaio e aprovação [incluindo o fabricante do produto acabado e o(s) fabricante(s) da(s) substância(s) ativa(s)] e, se aplicável, o nome e endereço do importador.

O requerente deve indicar o número e os títulos dos volumes de documentação de apoio ao pedido e, caso aplicável, quais as amostras fornecidas.

Deve ser anexado às informações administrativas um documento comprovativo de que o fabricante está autorizado a fabricar os medicamentos veterinários em questão, em conformidade com o artigo 44.o, bem como uma lista dos países em que foi concedida a autorização, cópias de todos os resumos das características do medicamento, em conformidade com o artigo 14.o e na forma em que foram aprovados pelos Estados-Membros, e uma lista dos países em que foi submetido, ou recusado, um pedido.

B. RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO, ROTULAGEM E FOLHETO INFORMATIVO

O requerente deve propor um resumo das características do medicamento em conformidade com o artigo 14.o da presente diretiva.

Deve ser fornecida uma proposta de texto de rotulagem para o acondicionamento primário e secundário, em conformidade com o título V da presente diretiva, bem como um folheto informativo, sempre que este for exigido nos termos do artigo 61.o. Além disso, o requerente deve fornecer uma ou mais amostras ou reproduções da apresentação ou apresentações finais do medicamento veterinário em pelo menos uma língua oficial da União Europeia; as reproduções podem ser fornecidas a preto e branco e por via eletrónica, caso tenha sido obtido o acordo prévio da autoridade competente.

C. RESUMOS PORMENORIZADOS E CRÍTICOS

Em conformidade com o artigo 12.o, n.o 3, devem ser fornecidos resumos pormenorizados e críticos respeitantes aos resultados dos ensaios farmacêuticos (físico-químicos, biológicos ou microbiológicos), dos ensaios de segurança e de resíduos, dos ensaios pré-clínicos e clínicos e dos ensaios de avaliação dos riscos ambientais potenciais do medicamento veterinário.

Os resumos pormenorizados e críticos devem ser elaborados tomando em conta o estado dos conhecimentos científicos aquando da submissão do pedido. Devem conter uma avaliação dos vários testes e ensaios que constituem o processo de autorização de introdução no mercado e abordar todos os aspetos pertinentes para a avaliação da qualidade, segurança e eficácia do medicamento veterinário. Devem igualmente expor circunstanciadamente os resultados dos testes e ensaios apresentados, bem como referências bibliográficas precisas.

Todos os dados importantes devem ser resumidos num apêndice, tanto quanto possível sob a forma de tabelas ou gráficos. Os resumos pormenorizados e críticos e os respetivos apêndices devem conter referências precisas à informação incluída na documentação de base.

Os resumos devem ser assinados e datados e conter em anexo informação sobre as habilitações, formação e experiência profissional do autor. Deve ser declarada a relação profissional entre o autor e o requerente.

Caso a substância ativa tenha sido incluída num medicamento para uso humano autorizado em conformidade com os requisitos do anexo I da Diretiva 2001/83/CE do Parlamento Europeu e do Conselho (9), o resumo geral da qualidade previsto no módulo 2, secção 2.3, desse anexo pode substituir o resumo no que se refere à documentação relacionada com a substância ativa ou o medicamento, conforme adequado.

Caso a autoridade competente tenha comunicado publicamente que a informação química, farmacêutica e biológica/microbiológica respeitante ao produto acabado só poderá ser incluída no processo sob a forma de Documento Técnico Comum (DTC), o resumo pormenorizado e crítico relativo aos resultados dos ensaios farmacêuticos pode ser apresentado sob a forma de resumo geral da qualidade.

No caso de pedidos relativos a medicamentos destinados a espécies animais ou indicações terapêuticas que representem segmentos de mercado restritos, o formato de resumo geral da qualidade pode ser utilizado sem acordo prévio das autoridades competentes.

PARTE 2

Informação farmacêutica (físico-química, biológica ou microbiológica) (qualidade)

Princípios e requisitos básicos

Os elementos e documentos apensos ao pedido de autorização de introdução no mercado, por força do artigo 12.o, n.o 3, alínea j), primeiro travessão, devem ser apresentados em conformidade com os requisitos que se seguem.

Os dados farmacêuticos (físico-químicos, biológicos ou microbiológicos) a apresentar relativamente à(s) substância(s) ativa(s) e ao medicamento veterinário acabado devem incluir informação sobre o processo de fabrico, a caracterização e as propriedades, os procedimentos e requisitos de controlo da qualidade, a estabilidade, bem como uma descrição da composição, do desenvolvimento e da apresentação do medicamento veterinário.

São aplicáveis todas as monografias, incluindo as monografias gerais e os capítulos gerais da Farmacopeia Europeia ou, caso dela não constem, de um Estado-Membro.

Os procedimentos de ensaio devem respeitar os critérios de análise e de controlo da qualidade dos materiais de base e do produto acabado e ter em conta as diretrizes e os requisitos estabelecidos. Devem ser fornecidos os resultados dos estudos de validação.

Todo(s) o(s) procedimento(s) de ensaio deve(m) ser descrito(s) com o pormenor necessário para que sejam reprodutíveis em testes de controlo efetuados a pedido da autoridade competente; quaisquer instrumentos ou equipamentos suscetíveis de ser utilizados devem ser adequadamente descritos, podendo eventualmente esta descrição ser acompanhada por diagramas. As fórmulas dos reagentes laboratoriais devem, se necessário, ser acompanhadas do respetivo método de preparação. No que respeita aos procedimentos de ensaio constantes da Farmacopeia Europeia ou da farmacopeia de um Estado-Membro, a referida descrição poderá ser substituída por uma referência pormenorizada à farmacopeia em questão.

Quando relevante, deve ser utilizado material de referência químico e biológico da Farmacopeia Europeia. Se forem utilizadas outras preparações e substâncias de referência, estas devem ser identificadas e descritas em pormenor.

Se a substância ativa tiver sido incluída num medicamento para uso humano autorizado em conformidade com o disposto no anexo I da Diretiva 2001/83/CE, as informações químicas, farmacêuticas e biológicas/microbiológicas previstas no módulo 3 dessa diretiva podem substituir a documentação relativa à substância ativa ou ao produto acabado, conforme o caso.

As informações químicas, farmacêuticas e biológicas/microbiológicas relativas à substância ativa ou ao produto acabado só podem ser incluídas no processo sob a forma de um DTC se a autoridade competente tiver comunicado publicamente esta possibilidade.

No caso de pedidos relativos a medicamentos destinados a espécies animais ou indicações terapêuticas que representem segmentos de mercado restritos, o formato DTC pode ser utilizado sem acordo prévio das autoridades competentes.

A. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DOS COMPONENTES

1. Composição qualitativa

Entende-se por «composição qualitativa», no que respeita aos componentes do medicamento, a designação ou descrição de:

— substância(s) ativa(s),

— componentes dos excipientes, qualquer que seja a sua natureza ou a quantidade utilizada, incluindo os corantes, conservantes, adjuvantes, estabilizantes, espessantes, emulsionantes, corretivos do paladar e aromatizantes,

— componentes destinados a ser ingeridos ou administrados ao animal que fazem parte do revestimento externo dos medicamentos, como cápsulas e cápsulas de gelatina, por exemplo.

Estas informações devem ser completadas por quaisquer dados pertinentes relativos ao acondicionamento primário, ao acondicionamento secundário (se for o caso) e ao respetivo modo de fecho, caso aplicável, bem como por elementos sobre os dispositivos por intermédio dos quais o medicamento irá ser utilizado ou administrado e que serão fornecidos com o medicamento.

2. Terminologia habitual

Entende-se por «terminologia habitual», a utilizar na descrição dos componentes de medicamentos veterinários, sem prejuízo da aplicação de outras disposições do artigo 12.o, n.o 3, alínea c):

— no que respeita aos componentes constantes da Farmacopeia Europeia ou, caso dela não constem, da farmacopeia nacional de um dos Estados-Membros, a denominação principal constante do título da respetiva monografia, com indicação da farmacopeia em questão,

— no que respeita a outros componentes, a denominação comum internacional (DCI) recomendada pela Organização Mundial de Saúde (OMS), que pode ser acompanhada por uma outra denominação comum, ou, caso não exista, a denominação científica exata; os componentes que não disponham de denominação comum internacional nem de denominação científica exata devem ser descritos através de uma menção da origem e do modo como foram preparados, complementada, se necessário, por outros elementos relevantes,

— no que respeita às matérias corantes, a designação através do código «E» que lhes foi atribuído pela Diretiva 78/25/CEE (10).

3. Composição quantitativa

3.1. A fim de especificar a «composição quantitativa» de todas as substâncias ativas dos medicamentos veterinários, importa, dependendo da forma farmacêutica em questão, especificar a massa ou o número de unidades de atividade biológica de cada substância ativa por unidade de dose ou por unidade de massa ou volume. Especificar-se-ão unidades de atividade biológica no que respeita às substâncias que não possam ser definidas quimicamente. Caso a Organização Mundial de Saúde tenha definido uma Unidade Internacional de atividade biológica, deverá utilizar-se a referida unidade. Caso não esteja definida uma Unidade Internacional, as unidades de atividade biológica devem ser expressas por forma a que veiculem informação inequívoca sobre a atividade das substâncias, utilizando, se aplicável, unidades da Farmacopeia Europeia. Sempre que possível, deve especificar-se a atividade biológica por unidade de massa ou volume. Há que acrescentar a esta informação: — no que respeita às preparações de dose única, a massa ou unidades de atividade biológica de cada substância ativa contidas no recipiente unitário, atendendo ao volume utilizável do medicamento, se aplicável após reconstituição, — no que respeita aos medicamentos veterinários administrados em gotas, a massa ou unidades de atividade biológica de cada substância ativa contidas em cada gota ou no número de gotas correspondente a um mililitro ou a um grama da preparação, — no que respeita aos xaropes, emulsões, granulados ou outras formas farmacêuticas que envolvam medidas, a massa ou unidades de atividade biológica de cada substância ativa por medida.

3.2. As substâncias ativas presentes sob a forma de compostos ou derivados devem ser descritas quantitativamente através da respetiva massa total e, se necessário ou pertinente, através da massa das frações ativas da molécula.

3.3. No caso dos medicamentos veterinários com uma substância ativa que é objeto de um pedido de autorização de introdução no mercado em qualquer Estado-Membro pela primeira vez, a declaração quantitativa de uma substância ativa que seja um sal ou um hidrato deve ser sistematicamente expressa em termos da massa da fração ou frações ativas da molécula. A composição quantitativa de todos os medicamentos veterinários autorizados subsequentemente nos Estados-Membros deve ser declarada da mesma forma para a mesma substância ativa.

4. Desenvolvimento de medicamentos

Deve ser apresentada uma justificação no que respeita à escolha da composição, dos componentes, do acondicionamento primário, de outro acondicionamento eventualmente existente e do acondicionamento secundário, se pertinente, bem como à função prevista dos excipientes no produto acabado e ao método de fabrico do produto acabado. Esta justificação deve ser apoiada por dados científicos no domínio do desenvolvimento de medicamentos. Deve ser indicada e justificada a hiperdosagem no fabrico. Deve demonstrar-se que as características microbiológicas (pureza microbiológica e atividade antimicrobiana) e as instruções de utilização são adequadas para a utilização prevista do medicamento veterinário, tal como especificada no processo de pedido de autorização de introdução no mercado.

B. DESCRIÇÃO DO MÉTODO DE FABRICO

Deve indicar-se o nome, o endereço e as responsabilidades de cada fabricante e de cada local ou instalação de produção propostos envolvidos no fabrico e nos ensaios.

A descrição do método de fabrico que acompanha o pedido de autorização de introdução no mercado, por força do artigo 12.o, n.o 3, alínea d), deve ser redigida por forma a que constitua uma sinopse adequada da natureza das operações utilizadas.

Para este efeito deve incluir, no mínimo:

— a menção das diversas fases de fabrico, por forma a que se possa apreciar se os processos empregados na obtenção das formas farmacêuticas são suscetíveis de provocar uma alteração dos componentes,

— no caso de fabrico contínuo, todas as informações sobre as medidas adotadas para garantir a homogeneidade do produto acabado,

— a fórmula real de fabrico e os elementos quantitativos sobre todas as substâncias utilizadas, podendo todavia as quantidades de excipientes ser especificadas de modo aproximado, caso a forma farmacêutica o torne necessário; deve ser feita menção das substâncias suscetíveis de desaparecer durante o fabrico; deve ser indicada e justificada qualquer eventual hiperdosagem,

— indicação das fases de fabrico em que se procede a colheitas de amostras para testes de controlo durante o fabrico, bem como dos limites aplicados, sempre que outros elementos constantes dos documentos justificativos do pedido comprovem a necessidade da realização desses testes para o controlo da qualidade do produto acabado,

— estudos experimentais de validação do processo de fabrico e, se for o caso, um plano de validação do processo para os lotes à escala de produção.

— no que respeita aos produtos esterilizados, caso sejam utilizadas condições de esterilização que não constem das farmacopeias, informações sobre os processos de esterilização e/ou de assepsia utilizados.

C. CONTROLO DOS MATERIAIS DE BASE

1. Requisitos gerais

Para efeitos do presente ponto, entende-se por «materiais de base» o conjunto dos componentes do medicamento veterinário e, se necessário, do seu recipiente e sistema de fecho, referidos no ponto 1 da secção A.

O processo deve incluir as especificações e informações sobre os testes a efetuar com vista ao controlo da qualidade de todos os lotes de materiais de base.

Os testes de rotina a efetuar em cada lote de materiais de base devem ser os especificados no pedido de autorização de introdução no mercado. Caso se utilizem testes que não constem de uma farmacopeia, tal deve ser justificado mediante a demonstração de que os materiais de base cumprem os critérios de qualidade dessa farmacopeia.

Caso a Direção Europeia da Qualidade dos Medicamentos e Cuidados de Saúde tenha emitido um certificado de conformidade para um material de base, substância ativa ou excipiente, esse certificado constituirá a referência à monografia pertinente da Farmacopeia Europeia.

Se for feita referência a um certificado de conformidade, o fabricante garantirá por escrito ao requerente que o processo de fabrico não foi modificado desde a concessão do certificado de conformidade pela Direção Europeia da Qualidade dos Medicamentos e Cuidados de Saúde.

Devem ser apresentados certificados de análise dos materiais de base, a fim de demonstrar o cumprimento da especificação definida.

1.1. Substâncias ativas

Deve indicar-se o nome, o endereço e as responsabilidades de cada fabricante e de cada local ou instalação de produção propostos envolvidos no fabrico e nos ensaios das substâncias ativas.

No caso de uma substância ativa bem definida, o seu fabricante ou o requerente podem adotar medidas para que constem de um documento separado, denominado «dossier principal da substância ativa», enviado diretamente às autoridades competentes pelo fabricante dessa mesma substância:

a) Uma descrição pormenorizada do processo de fabrico;

b) Uma descrição do controlo de qualidade durante o fabrico;

c) Uma descrição do processo de validação.

Neste caso, o fabricante deve porém fornecer ao requerente todos os dados eventualmente necessários para que este se responsabilize pelo medicamento veterinário. O fabricante deve confirmar por escrito ao requerente que irá assegurar a homogeneidade dos lotes e que não alterará nem o processo de fabrico nem as especificações sem o informar. Devem ser fornecidos às autoridades competentes documentos e elementos justificativos do pedido com vista a uma tal alteração; esses documentos e elementos justificativos devem igualmente ser fornecidos ao requerente na medida em que digam respeito à sua parte do dossier principal da substância ativa.

Se não estiver disponível um certificado de conformidade para a substância ativa, devem ser fornecidas igualmente informações sobre o método de fabrico, o controlo de qualidade e as impurezas, bem como dados sobre a estrutura molecular:

1) As informações sobre o processo de fabrico devem incluir uma descrição do processo de fabrico da substância ativa que representa o compromisso do requerente em fabricar a substância ativa. Devem indicar-se todas as matérias necessárias para fabricar a(s) substância(s) ativa(s), identificando em que fase do processo é utilizada cada matéria. Devem ser fornecidas informações sobre a qualidade e o controlo dessas matérias, bem como informações que demonstrem que as matérias satisfazem os padrões adequados para o uso a que se destinam.

2) As informações sobre o controlo da qualidade devem abranger os testes (incluindo critérios de aceitabilidade) realizados em cada fase crítica, a informação sobre a qualidade e o controlo dos produtos intermédios e os estudos de validação e/ou avaliação do processo, conforme adequado. Devem conter também dados de validação dos métodos analíticos aplicados à substância ativa, se for o caso.

3) As informações sobre impurezas devem indicar as impurezas previsíveis, bem como os níveis e a natureza das impurezas observadas. Devem também conter informação sobre a segurança dessas impurezas, se pertinente.

4) No caso dos medicamentos veterinários biotecnológicos, os dados relativos à estrutura molecular devem incluir a sequência esquemática de aminoácidos e a massa molecular relativa.

1.1.1. Substâncias ativas constantes das farmacopeias

As monografias gerais e específicas da Farmacopeia Europeia são aplicáveis a todas as substâncias ativas que dela constem.

Considera-se satisfeito o artigo 12.o, n.o 3, alínea i) caso os componentes preencham os requisitos da Farmacopeia Europeia ou da farmacopeia de um dos Estados-Membros. Neste caso, a descrição dos métodos e procedimentos de análise pode ser substituída em cada secção relevante por uma referência adequada à farmacopeia em questão.

Caso a especificação constante de uma monografia da Farmacopeia Europeia ou de uma farmacopeia nacional de um Estado-Membro não seja suficiente para garantir a qualidade da substância, as autoridades competentes podem pedir especificações mais adequadas ao requerente, incluindo limites aplicáveis a impurezas específicas, com procedimentos de ensaio validados.

As autoridades competentes devem informar as autoridades responsáveis pela farmacopeia em causa. O titular da autorização de introdução no mercado deve fornecer às autoridades responsáveis por essa farmacopeia os elementos sobre a alegada insuficiência e as especificações adicionais aplicadas.

Caso não exista na Farmacopeia Europeia uma monografia para uma substância ativa e esta substância ativa seja descrita na farmacopeia de um Estado-Membro, pode aplicar-se esta última.

Caso uma substância ativa não se encontre descrita nem na Farmacopeia Europeia nem na farmacopeia de um Estado-Membro, poderá ser aceite a observância da monografia constante da farmacopeia de um país terceiro, se a respetiva conformidade for demonstrada; nesse caso, o requerente deve apresentar uma cópia da monografia, bem como, se adequado, a respetiva tradução. Devem ser apresentados dados que comprovem a adequação da monografia no que respeita ao controlo da qualidade da substância ativa.

1.1.2. Substâncias ativas que não constam de qualquer farmacopeia

Os componentes que não constem de qualquer farmacopeia devem ser descritos numa monografia que abranja os seguintes pontos:

a) Denominação do componente, em conformidade com o disposto no ponto 2 da secção A, a que há que acrescentar outras designações comerciais ou científicas;

b) Definição da substância, em forma análoga à utilizada na Farmacopeia Europeia, acompanhada de quaisquer dados explicativos eventualmente necessários, nomeadamente os relativos à estrutura molecular. No que respeita às substâncias que apenas possam ser descritas através do respetivo método de fabrico, a descrição deve ser suficientemente pormenorizada para que caracterize uma substância constante em termos quer da sua composição quer dos seus efeitos;

c) Métodos de identificação, descritos através quer de todas as técnicas utilizadas na produção da substância quer dos testes que se devem efetuar por rotina;

d) Testes de pureza, descritos para cada uma das impurezas previsíveis, nomeadamente as suscetíveis de provocar efeitos nocivos e, se necessário, as que, atendendo à associação de substâncias a que o pedido se refere, possam afetar negativamente a estabilidade do medicamento ou distorcer os resultados analíticos;

e) Descrição dos testes e limites aplicados a fim de controlar os parâmetros relevantes para o produto acabado, como, por exemplo, dimensão das partículas e esterilidade, e validação dos métodos, se pertinente;

f) No que respeita às substâncias complexas de origem vegetal ou animal, importa distinguir entre situações em que múltiplos efeitos farmacológicos tornem necessário o controlo químico, físico ou biológico dos principais componentes e situações que envolvam substâncias com um ou mais grupos de princípios com atividade análoga para os quais seja aceitável um método global de ensaio.

Os dados fornecidos devem demonstrar que o conjunto de procedimentos de ensaio proposto é suficiente para controlar a qualidade da substância ativa a partir da fonte definida.

1.1.3. Características físico-químicas suscetíveis de alterar a biodisponibilidade

A descrição geral das substâncias ativas deve abranger as informações que se seguem, relativas às substâncias ativas, independentemente de constarem ou não das farmacopeias, caso determinem a biodisponibilidade do medicamento veterinário:

— forma cristalina e coeficientes de solubilidade,

— dimensão das partículas, se aplicável após pulverização,

— estado de hidratação,

— coeficiente de partição óleo/água,

— valores pK/pH.

Os três primeiros travessões não se aplicam às substâncias utilizadas unicamente em solução.

1.2. Excipientes

As monografias gerais e específicas da Farmacopeia Europeia são aplicáveis a todas as substâncias que dela constem.

Os excipientes devem estar em conformidade com os requisitos da monografia pertinente da Farmacopeia Europeia. Na sua falta, pode ser feita referência à farmacopeia de um Estado-Membro. Caso esta não inclua tal monografia, pode ser feita referência à farmacopeia de um país terceiro. Neste último caso, é necessário demonstrar a conformidade desta monografia. Os requisitos da monografia podem ser completados, se for o caso, por testes adicionais destinados a controlar parâmetros como a dimensão das partículas, a esterilidade e os solventes residuais. Quando não exista uma monografia de uma farmacopeia, deve ser proposta e fundamentada uma especificação. Devem cumprir-se os requisitos aplicáveis às especificações das substâncias ativas indicados no ponto 1.1.2, alíneas a) a e). É necessário descrever os métodos propostos e apresentar a respetiva validação.

As matérias corantes destinadas a medicamentos veterinários devem cumprir os requisitos da Diretiva 78/25/CEE, exceto no que respeita a determinados medicamentos veterinários para aplicação tópica, tais como coleiras inseticidas e marcas auriculares, relativamente aos quais se justifica a utilização de outras matérias corantes.

As matérias corantes devem obedecer aos critérios de pureza estabelecidos na Diretiva 95/45/CE da Comissão (11).

Para excipientes novos, ou seja, excipientes utilizados pela primeira vez num medicamento veterinário ou através de uma nova via de administração, devem ser fornecidos dados pormenorizados sobre o fabrico, a caracterização e os controlos, com referências a dados de segurança que os apoiem, tanto clínicos como não clínicos.

1.3. Recipientes e sistemas de fecho

1.3.1. Substância ativa

Devem ser fornecidas informações sobre o recipiente da substância ativa e seu sistema de fecho. O nível de informação necessário é função do estado físico (líquido, sólido) da substância ativa.

1.3.2. Produto acabado

Devem ser fornecidas informações sobre o recipiente do produto acabado e o seu sistema de fecho. O nível de informação necessário é função da via de administração do medicamento veterinário e do estado físico (líquido, sólido) da posologia.

O material de acondicionamento deve cumprir os requisitos da monografia pertinente da Farmacopeia Europeia. Na sua falta, pode ser feita referência à farmacopeia de um Estado-Membro. Caso esta não inclua tal monografia, pode ser feita referência à farmacopeia de um país terceiro. Neste último caso, é necessário demonstrar a conformidade desta monografia.

Na ausência de monografias de farmacopeias, deve ser proposta e fundamentada uma especificação para o material de acondicionamento.

Devem ser apresentados dados científicos relativos à escolha e adequação do material de acondicionamento.

No que respeita a novos materiais de acondicionamento que entrem em contacto com o medicamento, é necessário fornecer informações sobre a sua composição, fabrico e segurança.

Devem ser apresentadas especificações e, se adequado, dados de desempenho para qualquer dispositivo de medição de doses ou de administração fornecido com o medicamento veterinário.

1.4. Substâncias de origem biológica

Caso no fabrico de medicamentos veterinários se utilizem materiais como microrganismos, tecidos de origem quer vegetal quer animal, células e fluidos (incluindo sangue) de origem humana ou animal ou estruturas celulares biotecnológicas, é necessário descrever e documentar a origem e o historial dos referidos materiais de base.

A descrição dos materiais de base deve abranger a estratégia de fabrico, os procedimentos de purificação/inativação e a respetiva validação e todos os procedimentos de controlo durante o fabrico destinados a assegurar a qualidade, segurança e homogeneidade dos lotes de produto acabado.

Caso se utilizem bancos de células, deve demonstrar-se que as características celulares se mantêm inalteradas no nível de passagem utilizado na produção e etapas subsequentes.

Os materiais para semente, os bancos de células, a mistura de frações de soro, bem como, sempre que possível, os materiais de que provenham, devem ser analisados por forma a comprovar a ausência de agentes estranhos.

Caso se utilizem materiais de base de origem animal ou humana, devem descrever-se as medidas aplicadas para assegurar a ausência de agentes potencialmente patogénicos.

Caso seja inevitável a presença de agentes estranhos potencialmente patogénicos, os materiais apenas devem ser utilizados se o tratamento subsequente assegurar a sua eliminação e/ou inativação, facto que deve ser validado.

Deve ser fornecida documentação que demonstre que os materiais para semente, as células semente, os lotes de soro e outras matérias provenientes de espécies animais relevantes em termos de transmissão de EET cumprem o disposto na Norma Orientadora sobre a minimização do risco de transmissão de agentes das encefalopatias espongiformes animais através dos medicamentos para uso humano e veterinário (12), bem como na monografia correspondente da Farmacopeia Europeia. Para demonstrar a observância dessas disposições, podem ser utilizados certificados de conformidade emitidos pela Direção Europeia da Qualidade dos Medicamentos e Cuidados de Saúde.

D. TESTES DE CONTROLO EFETUADOS NAS FASES INTERMÉDIAS DO PROCESSO DE FABRICO

O processo deve incluir informações relativas aos testes de controlo de medicamentos que possam efetuar-se nas fases intermédias do processo de fabrico, por forma a assegurar a uniformidade das características técnicas e do processo de produção.

Estes testes são indispensáveis para verificar a conformidade do medicamento veterinário com a respetiva fórmula caso o requerente proponha, a título excecional, um método analítico para o ensaio do produto acabado que não abranja o doseamento de todas as substâncias ativas (ou de todos os componentes do excipiente a que se apliquem os mesmos requisitos que para as substâncias ativas).

O mesmo se verifica caso o controlo de qualidade do produto acabado dependa de testes de controlo no decurso do processo, nomeadamente caso a substância seja essencialmente definida através do respetivo método de fabrico.

Caso um produto intermédio possa ser armazenado antes da transformação posterior ou do processamento primário, deve ser definido um prazo de validade para o mesmo com base nos dados resultantes de estudos de estabilidade.

E. TESTES DE CONTROLO DO PRODUTO ACABADO

Para efeitos do controlo do produto acabado, entende-se por lote de um produto acabado o conjunto de todas as unidades de uma dada forma farmacêutica preparadas a partir de uma mesma quantidade inicial de material e submetidas à mesma série de operações de fabrico e/ou esterilização ou, caso se trate de um processo de produção contínua, o conjunto das unidades fabricadas num dado período de tempo.

O pedido de autorização de introdução no mercado deve especificar os testes efetuados por rotina em cada lote de produto acabado. Deve indicar-se a frequência dos testes não efetuados por rotina, bem como os limites para a aprovação.

O processo deve incluir informações relativas aos testes de controlo do produto acabado efetuados quando da aprovação. Os testes devem ser apresentados em conformidade com os requisitos que se seguem.

As disposições constantes das monografias pertinentes e dos capítulos gerais da Farmacopeia Europeia ou, caso dela não constem, da de um Estado-Membro são aplicáveis a todos os produtos nela definidos.

Caso se utilizem métodos de ensaio e limites não especificados nas monografias pertinentes e nos capítulos gerais da Farmacopeia Europeia nem na farmacopeia de um Estado-Membro, tal deve ser justificado mediante a comprovação de que o produto acabado, caso fosse ensaiado em conformidade com as referidas monografias, observaria os requisitos de qualidade da referida farmacopeia no que respeita à forma farmacêutica em questão.

1. Características gerais do produto acabado

Os testes do produto acabado devem incluir sempre determinados testes das características gerais de um produto. Estes testes, caso aplicável, abrangem a verificação das massas médias e dos desvios máximos, testes mecânicos, físicos e microbiológicos, características organoléticas e características físicas, como a densidade, pH, índice de refração, etc. Em cada caso específico, o requerente deve indicar, para cada uma destas características, normas e limites de tolerância.

Caso não figurem na Farmacopeia Europeia nem na farmacopeia de um Estado-Membro, as condições do teste, o equipamento/aparelhagem e as normas utilizadas devem ser descritos pormenorizadamente; deve proceder-se do mesmo modo caso não sejam aplicáveis os métodos prescritos nas referidas farmacopeias.

Além disso, salvo justificação em contrário, as formas farmacêuticas sólidas a administrar por via oral devem ser submetidas a estudos in vitro relativos à libertação e velocidade de dissolução da ou das substâncias ativas. Estes estudos devem também efetuar-se para outras formas de administração caso as autoridades competentes do Estado-Membro interessado o considerem necessário.

2. Identificação e doseamento da(s) substância(s) ativa(s)

A identificação e doseamento da(s) substância(s) ativa(s) devem efetuar-se quer numa amostra representativa do lote de produção, quer num dado número de unidades de dose analisadas separadamente.

Salvo justificação adequada, o desvio máximo aceitável para o teor de substância ativa no produto acabado não deve exceder ± 5 % aquando do fabrico.

O fabricante deve propor e fundamentar, com base nos testes de estabilidade, limites de desvio máximo aceitáveis para o teor da substância ativa no produto acabado até ao termo do prazo de validade proposto.

Em determinados casos que envolvam misturas extraordinariamente complexas e em que o doseamento de substâncias ativas presentes em grande número ou em quantidades extremamente reduzidas careça de análises delicadas e dificilmente executáveis em cada lote de produção, pode omitir-se o doseamento de uma ou mais substâncias ativas no produto acabado, sob condição expressa de tais doseamentos se efetuarem nas fases intermédias do processo de produção. Esta técnica simplificada não se aplica à caracterização das substâncias em causa. Deve ser suplementada por um método de avaliação quantitativa que permita a verificação por parte da autoridade competente da conformidade do medicamento com a respetiva especificação após a sua introdução no mercado.

Caso os métodos físico-químicos não proporcionem informação adequada sobre a qualidade do produto, é obrigatório o ensaio da atividade biológica in vivo ou in vitro. O referido ensaio deve, sempre que possível, envolver materiais de referência e análises estatísticas que permitam calcular limites de confiança. Caso não se possam efetuar no produto acabado, estes testes podem ser executados numa fase intermédia e tão tardia quanto possível do processo do fabrico.

Caso ocorra degradação durante o fabrico do produto acabado, devem ser especificados os níveis máximos aceitáveis de produtos de degradação individuais e totais imediatamente após o fabrico.

Caso os elementos constantes da secção B comprovem ter sido utilizada, no fabrico do medicamento, uma hiperdosagem significativa em termos da substância ativa, ou caso os dados de estabilidade indiquem que a dosagem da substância ativa diminui durante a armazenagem, a descrição dos testes de controlo do produto acabado deve abranger, caso aplicável, o estudo químico e, se necessário, tóxico-farmacológico das alterações sofridas pela referida substância e eventualmente a caracterização ou doseamento dos produtos de degradação.

3. Identificação e doseamento dos componentes do(s) excipiente(s)

Deve obrigatoriamente efetuar-se um teste de identificação e um teste dos limites superior e inferior de cada conservante que iniba o crescimento de microorganismos e de qualquer excipiente que possa afetar a biodisponibilidade da substância ativa, a menos que a biodisponibilidade seja comprovada através de outros testes adequados. Deve obrigatoriamente efetuar-se um teste de identificação e um teste do limite superior de qualquer antioxidante e excipiente suscetíveis de prejudicar funções fisiológicas, bem como um teste dos limites mínimos dos antioxidantes quando da aprovação.

4. Ensaios de segurança

Para além dos ensaios tóxico-farmacológicos apresentados com o pedido de autorização de introdução no mercado, os dados analíticos devem incluir informações relativas aos ensaios de segurança, como os de esterilidade e endotoxinas bacterianas, caso tais ensaios devam ser efetuados por rotina a fim de verificar a qualidade do produto.

F. ENSAIOS DE ESTABILIDADE

1. Substância(s) ativa(s)

É necessário definir um período de reensaio e as condições de conservação da substância ativa, exceto se esta for objeto de uma monografia da Farmacopeia Europeia e o fabricante do produto acabado proceder a um reensaio completo dessa substância imediatamente antes da sua utilização no fabrico do produto acabado.

Devem ser apresentados dados de estabilidade que fundamentem o período de reensaio definido e as condições de conservação especificadas. Devem indicar-se os tipos de estudos de estabilidade efetuados, os protocolos utilizados, os procedimentos analíticos empregues e a respetiva validação, acompanhados dos resultados detalhados. Deve fornecer-se o compromisso de estabilidade, acompanhado de um resumo do protocolo.

Porém, se estiver disponível para a substância ativa proveniente da fonte proposta um certificado de conformidade que especifique um período de reensaio e as condições de conservação, é desnecessário apresentar os dados de estabilidade relativos à substância ativa proveniente dessa fonte.

2. Produto acabado

Devem ser descritos os exames com base nos quais o requerente determinou o prazo de validade, as condições de conservação recomendadas e as especificações no fim do prazo de validade.

Devem indicar-se os tipos de estudos de estabilidade efetuados, os protocolos utilizados, os procedimentos analíticos empregues e a respetiva validação, acompanhados dos resultados detalhados.

Caso um produto acabado deva ser reconstituído ou diluído antes da respetiva administração, deve indicar-se o prazo de validade proposto e a especificação do produto reconstituído/diluído, apoiados por dados de estabilidade pertinentes.

No que respeita aos recipientes multidose, se for o caso devem apresentar-se dados de estabilidade que fundamentem o prazo de validade do produto após a primeira utilização e deve definir-se a especificação para o produto aberto.

Caso um produto acabado possa originar produtos de degradação, o requerente deve declarar estes últimos e especificar os respetivos métodos de identificação e de ensaio.

As conclusões devem incluir os resultados das análises, justificando o prazo de validade proposto e o prazo de validade após a abertura (se for o caso), nas condições de conservação recomendadas, bem como as especificações do produto acabado no fim do prazo de validade e do prazo de validade após a abertura (se for o caso), nas referidas condições de conservação.

Deve ser especificado o nível máximo aceitável de produtos de degradação individuais e totais no fim do prazo de validade.

Deve ser apresentado um estudo da interação entre o produto e o recipiente, caso se considere possível uma tal interação, especialmente no que respeita às preparações injetáveis.

Deve fornecer-se o compromisso de estabilidade, acompanhado de um resumo do protocolo.

G. OUTRAS INFORMAÇÕES

Podem ser incluídas no processo informações relacionadas com a qualidade do medicamento veterinário não abrangidas nas secções anteriores.

No que respeita a pré-misturas medicamentosas (produtos destinados a ser incorporados em alimentos medicamentosos para animais), devem ser fornecidas informações sobre taxas de inclusão, instruções de incorporação, homogeneidade nos alimentos para animais, compatibilidade/alimentos adequados, estabilidade nos alimentos para animais e prazo de conservação nesses alimentos proposto. Deve igualmente apresentar-se uma especificação para os alimentos medicamentosos para animais fabricados com estas pré-misturas de acordo com as instruções de utilização recomendadas.

PARTE 3

Ensaios de segurança e de resíduos

Os elementos e documentos apensos ao pedido de autorização de introdução no mercado por força do artigo 12.o, n.o 3, alínea j), segundo e quarto travessões, devem ser apresentados em conformidade com os requisitos seguintes.

A. ENSAIOS DE SEGURANÇA

Capítulo I

Execução dos ensaios

A documentação respeitante à segurança deve demonstrar:

a) A toxicidade potencial do medicamento veterinário, bem como quaisquer eventuais efeitos perigosos ou indesejáveis suscetíveis de serem observados nas condições de utilização previstas no animal; estes devem ser avaliados em função da gravidade do estado patológico em questão;

b) Os potenciais efeitos nocivos para o homem dos resíduos do medicamento veterinário ou substância presentes em géneros alimentícios provenientes de animais tratados, bem como os problemas suscitados pelos referidos resíduos no tratamento industrial dos géneros alimentícios;

c) Os riscos potenciais decorrentes da exposição do homem ao medicamento veterinário, por exemplo aquando da sua administração a animais;

d) Os riscos potenciais para o ambiente decorrentes da utilização do medicamento veterinário.

Todos os resultados devem ser fidedignos e de aplicação geral. Sempre que adequado, devem utilizar-se métodos matemáticos e estatísticos na conceção dos métodos experimentais e na avaliação dos resultados. Além disso, importa fornecer informações sobre o potencial terapêutico do medicamento e os riscos inerentes à sua utilização.

Em certos casos, pode ser necessário ensaiar os metabolitos do composto de origem, caso constituam os resíduos em causa.

Os excipientes utilizados pela primeira vez no domínio farmacêutico devem merecer tratamento idêntico ao das substâncias ativas.

1. Identificação exata do medicamento e da(s) sua(s) substância(s) ativa(s)

— Denominação comum internacional (DCI),

— Denominação IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry),

— Número CAS (Chemical Abstract Service),

— Classificação terapêutica, farmacológica e química,

— Sinónimos e abreviaturas,

— Fórmula estrutural,

— Fórmula molecular,

— Peso molecular,

— Grau de impureza,

— Composição qualitativa e quantitativa das impurezas,

— Descrição das propriedades físicas,

— Ponto de fusão,

— Ponto de ebulição,

— Pressão de vapor,

— Solubilidade em água e solventes orgânicos, expressa em g/l, com indicação da temperatura,

— Densidade,

— Espectros de refração, rotação, etc.

— Formulação do produto.

2. Farmacologia

Os estudos farmacológicos revestem-se de importância fundamental para a clarificação dos mecanismos através dos quais o medicamento veterinário produz efeitos terapêuticos, pelo que devem ser incluídos na parte 4 estudos farmacológicos efetuados em espécies de experimentação e nas espécies animais a que o medicamento se destina.

Todavia, os estudos farmacológicos podem igualmente contribuir para a compreensão de fenómenos toxicológicos. Além disso, caso um medicamento veterinário produza efeitos farmacológicos sem resposta tóxica ou com uma dose inferior à necessária para que se verifique toxicidade, deve atender-se a estes efeitos farmacológicos aquando da avaliação da segurança do medicamento veterinário.

Por conseguinte, a documentação da segurança deve ser sempre precedida por elementos relativos aos estudos farmacológicos efetuados em animais de laboratório e por toda a informação relevante respeitante aos estudos clínicos no animal-alvo.

2.1. Farmacodinâmica

Devem ser fornecidas informações sobre o mecanismo de ação da(s) substância(s) ativa(s), bem como sobre os efeitos farmacodinâmicos primários e secundários, de modo a contribuir para a compreensão de eventuais reações adversas no âmbito dos estudos em animais.

2.2. Farmacodinâmica

Devem ser apresentados dados sobre o destino da substância ativa e dos seus metabolitos nas espécies utilizadas nos estudos toxicológicos, abrangendo a absorção, a distribuição, o metabolismo e a excreção dessa substância (ADME). Estes dados devem ser confrontados com as conclusões dos estudos farmacológicos e toxicológicos sobre a relação dose/efeito, a fim de determinar a exposição adequada. A comparação com os dados farmacocinéticos obtidos nos estudos realizados com as espécies-alvo (parte 4, capítulo I, secção A.2) deve ser integrada na parte 4, a fim de avaliar a importância dos resultados obtidos nos estudos toxicológicos em termos de toxicidade para as espécies-alvo.

3. Toxicologia

A documentação em matéria de toxicologia deve atender às diretrizes publicadas pela Agência relativas à abordagem geral em matéria de ensaios e às diretrizes sobre estudos específicos. Estas diretrizes incluem:

1) Ensaios de base necessários para todos os medicamentos veterinários novos destinados a animais utilizados na alimentação humana a fim de avaliar a segurança de quaisquer resíduos presentes nos alimentos para consumo humano;

2) Ensaios adicionais que possam ser necessários em razão de questões toxicológicas específicas, como as associadas à estrutura, grupo e modo de ação da(s) substância(s) ativa(s);

3) Ensaios especiais que possam ajudar a interpretar os dados obtidos nos ensaios de base ou adicionais.

Os estudos devem se efetuados na(s) substância(s) ativa(s) e não no produto formulado. Se forem necessários estudos no produto formulado, tal será especificado infra.

3.1. Toxicidade por dose única

Os estudos de toxicidade por dose única podem servir para prever:

— os eventuais efeitos da sobredosagem aguda na espécie-alvo,

— os eventuais efeitos de uma administração acidental no homem,

— as doses a utilizar nos estudos de toxicidade com dose repetida.

Os estudos de toxicidade por dose única devem revelar os efeitos tóxicos agudos da substância e o respetivo início e remissão.

Os estudos a efetuar devem ser selecionados de modo a que forneçam informações sobre a segurança do utilizador. A título de exemplo, caso se preveja uma exposição significativa do utilizador do medicamento veterinário por inalação ou contacto dérmico, deve proceder-se ao estudo destas vias de exposição.

3.2. Toxicidade por dose repetida

Os testes de toxicidade por dose repetida destinam-se a revelar quaisquer alterações fisiológicas e/ou patológicas induzidas pela administração repetida da substância ativa ou da associação de substâncias ativas em estudo e a determinar o modo como se relacionam com a dose.

No que respeita às substâncias farmacologicamente ativas ou medicamentos veterinários destinados apenas a animais não utilizados na alimentação humana, considerar-se-á por via de regra suficiente um estudo de toxicidade por dose repetida numa espécie animal de experimentação. Este estudo pode ser substituído por um estudo efetuado no animal-alvo. A frequência e via de administração, bem como a duração do estudo, devem ser selecionadas tendo em conta as condições propostas para a utilização clínica. O investigador deve fundamentar o âmbito e a duração dos ensaios, bem como as dosagens escolhidas.

No que respeita às substâncias ou aos medicamentos veterinários destinados a animais utilizados na alimentação humana, os ensaios de toxicidade por dose repetida (90 dias) devem efetuar-se num roedor e numa espécie não roedora, a fim de identificar os órgãos atingidos e os parâmetros toxicológicos e determinar as espécies adequadas e os níveis de dose a utilizar nos ensaios de toxicidade crónica, se for o caso.

O investigador deve fundamentar a escolha da espécie com base nos conhecimentos disponíveis sobre o metabolismo do produto no animal e no homem. A substância ensaiada deve ser administrada por via oral. O investigador deve especificar e fundamentar claramente o método e a frequência de administração, bem como a duração dos ensaios.

A dose máxima deve geralmente ser selecionada por forma a evidenciar efeitos nocivos. A dose mais baixa não deverá produzir quaisquer efeitos tóxicos.

A avaliação dos efeitos tóxicos deve assentar na observação do comportamento e crescimento, em testes hematológicos e fisiológicos, especialmente os respeitantes aos órgãos excretores, e em relatórios de autópsia e respetivos dados histológicos. O tipo e o âmbito de cada grupo de testes irá depender da espécie animal utilizada e dos conhecimentos científicos do momento.

No que respeita às novas associações de substâncias conhecidas investigadas em conformidade com o disposto na presente diretiva, e salvo no caso de os testes de toxicidade terem comprovado a existência de potenciação ou efeitos tóxicos novos, os ensaios de dose repetida podem ser devidamente alterados pelo investigador, o qual deve apresentar a respetiva justificação.

3.3. Tolerância nas espécies-alvo

Deve fornecer-se um resumo de quaisquer sinais de intolerância observados durante os estudos efetuados nas espécies-alvo, por via de regra com a formulação final, em conformidade com os requisitos previstos no capítulo I, secção B, da parte 4. Devem especificar-se os estudos envolvidos, as doses em que a intolerância se verificou e as espécies e raças envolvidas. Devem igualmente especificar-se quaisquer alterações fisiológicas imprevistas. Os relatórios completos destes estudos devem ser inseridos na parte 4.

3.4. Toxicidade para a função reprodutora e o desenvolvimento

3.4.1. Estudo dos efeitos na reprodução

Este estudo destina-se a determinar o eventual comprometimento da função reprodutora dos machos ou das fêmeas, bem como os efeitos nocivos na descendência resultantes da administração do medicamento veterinário ou substância em estudo.

No que respeita às substâncias farmacologicamente ativas ou aos medicamentos veterinários destinados a animais utilizados na alimentação humana, o estudo dos efeitos na reprodução deve assumir a forma de um estudo de reprodução multigerações, concebido para detetar quaisquer efeitos na reprodução dos mamíferos. Incluem-se os efeitos na fertilidade de machos e fêmeas, acasalamento, conceção, implantação, capacidade de manter a gravidez até ao termo, parição, lactação, sobrevivência, crescimento e desenvolvimento da descendência desde o nascimento até ao desmame, maturidade sexual e função reprodutiva subsequente da descendência na idade adulta. Devem utilizar-se pelo menos três níveis de dose. A dose máxima deve ser selecionada por forma a evidenciar efeitos nocivos. A dose mais baixa não deverá produzir quaisquer efeitos tóxicos.

3.4.2. Estudo da toxicidade para o desenvolvimento

No que respeita às substâncias farmacologicamente ativas ou aos medicamentos veterinários destinados a animais utilizados na alimentação humana, devem efetuar-se testes de toxicidade para o desenvolvimento. Estes testes devem ser concebidos por forma a detetar quaisquer efeitos nocivos na fêmea grávida e no desenvolvimento do embrião e do feto em consequência da exposição da fêmea, desde a implantação e durante o período de gestação até ao dia anterior à data de parição prevista. Tais efeitos incluem uma maior toxicidade em relação à observada em fêmeas não grávidas, a morte do feto/embrião, a alteração do crescimento fetal e anomalias estruturais no feto. Deve efetuar-se um ensaio de toxicidade para o desenvolvimento na ratazana. Em função dos resultados, poderá ser necessário efetuar um estudo numa segunda espécie, em conformidade com as diretrizes estabelecidas.

No que respeita às substâncias farmacologicamente ativas ou aos medicamentos veterinários que não se destinam a animais utilizados na alimentação humana, deve realizar-se um estudo da toxicidade para o desenvolvimento em pelo menos uma espécie, que pode ser a espécie-alvo, caso o produto se destine a fêmeas suscetíveis de ser usadas para reprodução. No entanto, se a utilização do medicamento veterinário provocar uma exposição significativa dos utilizadores, devem realizar-se estudos normalizados de toxicidade para o desenvolvimento.

3.5. Genotoxicidade

Devem efetuar-se testes do potencial genotóxico, a fim de revelar as alterações que uma substância possa causar no material genético das células. É necessário investigar as propriedades genotóxicas de todas as substâncias destinadas a ser utilizadas em medicamentos veterinários pela primeira vez.

Por via de regra, a(s) substância(s) ativa(s) deve(m) ser submetidas a um conjunto padronizado de testes de genotoxicidade in vitro e in vivo, em conformidade com as diretrizes estabelecidas. Nalguns casos poderá ser necessário testar igualmente um ou mais metabolitos que estejam presentes como resíduos nos géneros alimentícios.

3.6. Carcinogenicidade

Para decidir da necessidade de realizar testes de carcinogenicidade, importa ter em conta os resultados dos testes de genotoxicidade, as relações estrutura-atividade e os resultados dos testes de toxicidade sistémica que possam ser relevantes no que respeita a lesões neoplásicas nos estudos a mais longo prazo.

Deve tomar-se em consideração qualquer especificidade de espécie do mecanismo de toxicidade que seja conhecida, bem como quaisquer diferenças de metabolismo entre as espécies de ensaio, as espécies-alvo e o ser humano.

Se forem necessários testes de carcinogenicidade, deve, em geral, realizar-se um estudo de dois anos na ratazana e um estudo de 18 meses no rato. Caso exista fundamentação científica adequada, os estudos de carcinogenicidade podem ser efetuados numa só espécie roedora, de preferência a ratazana.

3.7. Exceções

Caso um medicamento veterinário se destine a uso tópico, deve estudar-se a respetiva absorção sistémica nas espécies-alvo. Caso se comprove que a referida absorção é insignificante, podem omitir-se os testes de toxicidade por dose repetida, os testes de toxicidade na função reprodutora e os testes de carcinogenicidade, a menos que:

— nas condições fixadas para a sua utilização, se preveja a ingestão do medicamento veterinário pelo animal,

— nas condições fixadas para a sua utilização, se preveja a exposição do utilizador do medicamento veterinário por outras vias que não a cutânea,

— a substância ativa ou os metabolitos possam estar presentes em géneros alimentícios obtidos a partir do animal tratado.

4. Outros requisitos

4.1. Estudos especiais

Para grupos de substâncias específicos, ou se os efeitos observados em estudos com dose repetida no animal incluírem alterações indicativas de, por exemplo, imunotoxicidade, neurotoxicidade ou disfunção endócrina, devem realizar-se outros testes, como, por exemplo, estudos de sensibilização ou de neurotoxicidade retardada. Dependendo da natureza do produto, pode ser necessário efetuar estudos adicionais a fim de avaliar o mecanismo que está na base do efeito tóxico ou do potencial efeito irritante. Tais estudos devem, de um modo geral, ser levados a cabo com a formulação final.

Na conceção dos referidos estudos e na avaliação dos respetivos resultados atender-se-á ao estado dos conhecimentos científicos e às diretrizes estabelecidas.

4.2. Propriedades microbiológicas dos resíduos

4.2.1. Potenciais efeitos na flora intestinal humana

Deve investigar-se o risco microbiológico potencial para a flora intestinal humana dos resíduos de compostos antimicrobianos, à luz das diretrizes estabelecidas.

4.2.2. Potenciais efeitos nos microrganismos utilizados no processamento industrial dos géneros alimentícios

Em determinados casos, pode ser necessário efetuar testes por forma a determinar se os resíduos com atividade microbiológica são suscetíveis de interferir nos processos tecnológicos utilizados no processamento industrial dos géneros alimentícios.

4.3. Observações no ser humano

Deve especificar-se se as substâncias farmacologicamente ativas do medicamento veterinário são utilizadas em medicamentos para uso humano; caso tal se verifique, devem compilar-se todos os efeitos (incluindo reações adversas) observados no homem e a respetiva causa, na medida em que possam ser importantes para a avaliação da segurança do medicamento veterinário, integrando, se for o caso, os resultados de estudos publicados; caso os componentes dos medicamentos veterinários não sejam ou já não sejam utilizados em medicamentos para uso humano, devem apontar-se os motivos.

4.4. Desenvolvimento de resistência

No caso dos medicamentos veterinários, são necessários dados sobre a possibilidade de aparecimento de bactérias resistentes relevantes em termos de saúde humana. O mecanismo de desenvolvimento dessa resistência é particularmente importante neste contexto. Quando necessário, devem ser propostas medidas destinadas a limitar o desenvolvimento de resistência associado à utilização prevista do medicamento veterinário.

Os casos de resistência relevantes para a utilização clínica devem ser abordados em conformidade com a parte 4. Quando pertinente, deve ser feita referência aos dados transmitidos na parte 4.

5. Segurança do utilizador

Esta secção deve incluir uma análise dos efeitos apontados nas secções precedentes, estabelecendo uma correlação entres esses efeitos e o tipo e dimensão da exposição humana ao produto, tendo em vista a formulação de advertências adequadas ao utilizador e outras medidas de gestão dos riscos.

6. Avaliação dos riscos ambientais

6.1. Avaliação do risco ambiental dos medicamentos veterinários que não contenham nem sejam constituídos por organismos geneticamente modificados

Deve ser efetuado um estudo do risco ambiental, a fim de avaliar os potenciais efeitos nocivos para o ambiente decorrentes da utilização do medicamento veterinário e determinar os riscos associados a tais efeitos. A avaliação dever identificar igualmente as eventuais medidas preventivas necessárias para a redução dos referidos riscos.

Esta avaliação deve geralmente envolver duas fases. A primeira fase de avaliação é sempre efetuada. As informações respeitantes à avaliação devem ser apresentadas em conformidade com as diretrizes reconhecidas. Devem indicar, nomeadamente, a possível exposição do ambiente ao produto e o nível de risco associado a essa exposição, tomando em conta, em especial, os seguintes aspetos:

— as espécies visadas e o padrão de utilização proposto;

— método de administração, nomeadamente o grau provável de penetração direta do produto nos sistemas ambientais,

— a possível excreção para o ambiente do medicamento e das suas substâncias ativas ou metabolitos relevantes por animais tratados; a persistência de tais excreções,

— a eliminação do medicamento veterinário não utilizado ou de outros resíduos.

Na segunda fase, serão realizados estudos complementares sobre o destino e os efeitos do medicamento em ecossistemas específicos, em conformidade com as diretrizes estabelecidas. Tomar-se-á em consideração o grau de exposição do ambiente ao produto e a informação disponível sobre as propriedades físico-químicas, farmacológicas e/ou toxicológicas da(s) substância(s) em questão (incluindo os metabolitos no caso de um risco identificado), apuradas aquando da realização dos restantes testes e ensaios requeridos pela presente diretiva.

6.2. Avaliação do risco ambiental dos medicamentos veterinários que contenham ou sejam constituídos por organismos geneticamente modificados

Quando se trate de medicamentos veterinários que contenham ou sejam constituídos por organismos geneticamente modificados, o pedido deve ainda ser acompanhado dos documentos previstos no artigo 2.o e na parte C da Diretiva 2001/18/CE.

Capítulo II

Apresentação de elementos e documentos

O processo relativo aos ensaios de segurança deve incluir:

— um índice de todos os estudos incluídos no processo,

— uma declaração de que estão incluídas todas as informações conhecidas do requerente à data de submissão do pedido, independentemente de serem ou não favoráveis,

— a justificação da eventual omissão de qualquer tipo de estudo,

— a fundamentação da eventual inclusão de um tipo de estudo alternativo,

— uma análise do possível contributo que eventuais estudos anteriores aos realizados em conformidade com as boas práticas laboratoriais nos termos da Diretiva 2004/10/CE possam oferecer no âmbito da avaliação global dos riscos.

O relatório de cada estudo incluirá:

— uma cópia do plano de estudo (protocolo),

— uma declaração de conformidade com as boas práticas laboratoriais, se aplicável,

— uma descrição dos métodos, aparelhos e materiais utilizados,

— uma descrição e fundamentação do sistema de ensaio,

— uma descrição dos resultados obtidos, com o pormenor suficiente para que os mesmos possam ser avaliados criticamente, independentemente da interpretação dada pelo autor,

— se aplicável, a análise estatística dos resultados,

— uma análise dos resultados, incluindo comentários sobre os níveis com efeitos observados e sem efeitos observados, bem como sobre quaisquer constatações anormais,

— uma descrição pormenorizada e uma análise aprofundada dos resultados do estudo sobre o perfil de segurança da substância ativa e da sua relevância para a avaliação dos riscos potenciais dos resíduos para o homem.

B. ENSAIOS DE RESÍDUOS

Capítulo I

Execução dos ensaios

1. Introdução

Para efeitos do disposto no presente anexo, são aplicáveis as definições do Regulamento (CEE) n.o 2377/90 do Conselho (13).

O estudo da depleção de resíduos dos tecidos comestíveis ou de ovos, leite e mel derivados de animais tratados destina-se a determinar se, e em que condições e em que medida, os resíduos persistem nos géneros alimentícios provenientes desses animais. Os estudos devem também permitir determinar os intervalos de segurança.

No que respeita aos medicamentos destinados a animais utilizados na alimentação humana, a documentação relativa aos resíduos deve indicar:

1) Em que medida e durante quanto tempo os resíduos do medicamento veterinário ou dos seus metabolitos persistem nos tecidos comestíveis do animal tratado ou no leite, ovos e/ou mel dele provenientes;

2) Que, por forma a evitar quaisquer riscos para a saúde do consumidor de géneros alimentícios provenientes de animais tratados ou dificuldades no processamento industrial dos géneros alimentícios, é possível estabelecer intervalos de segurança realistas suscetíveis de serem observados em condições práticas de produção animal;

3) Que os métodos analíticos utilizados no estudo da depleção de resíduos estão suficientemente validados de modo a fornecer as garantias necessárias de que os dados apresentados no que respeita aos resíduos são adequados como base para o estabelecimento de um intervalo de segurança.

2. Metabolismo e cinética dos resíduos

2.1. Farmacocinética (absorção, distribuição, metabolismo e excreção)

Deve apresentar-se um resumo dos dados de farmacocinética, com referências aos estudos de farmacocinética nas espécies-alvo incluídos na parte 4. Não é necessário apresentar o relatório integral do estudo.

No que se refere aos resíduos de medicamentos veterinários, os estudos farmacocinéticos destinam-se a avaliar a absorção, distribuição, metabolismo e excreção do produto nas espécies-alvo.

O produto final, ou uma formulação com características comparáveis em termos de biodisponibilidade, deve ser administrado às espécies-alvo na dose máxima recomendada.

Deve descrever-se de modo exato o grau de absorção do medicamento veterinário, tendo em conta o método de administração. Caso se comprove ser insignificante a absorção sistémica de produtos para aplicação tópica, não serão requeridos estudos adicionais de resíduos.

Deve ser descrita a distribuição do medicamento veterinário no animal-alvo; deve atender-se à possibilidade de ligação às proteínas plasmáticas, de passagem para o leite ou ovos e de acumulação de compostos lipofílicos.

Devem descrever-se as vias de excreção do produto no animal-alvo. Devem ser especificados e caracterizados os principais metabolitos.

2.2. Depleção de resíduos

O objetivo destes estudos, que determinam a velocidade de depleção dos resíduos no animal-alvo após a última administração do medicamento, é permitir a determinação dos intervalos de segurança.

Após o animal testado ter recebido a dose final do medicamento veterinário, as quantidades de resíduos presentes devem ser determinadas, as vezes que forem necessárias, através de métodos analíticos validados; devem especificar-se os procedimentos técnicos e a fiabilidade e sensibilidade dos métodos utilizados.

3. Método de análise dos resíduos

Deve descrever-se pormenorizadamente o método ou métodos de análise utilizados no(s) estudo(s) de depleção de resíduos, bem como a respetiva validação.

Devem descrever-se as seguintes características:

— especificidade,

— exatidão

— precisão;

— limite de deteção;

— limite de quantificação;

— exequibilidade e aplicabilidade em condições laboratoriais normais,

— suscetibilidade às interferências,

— estabilidade dos resíduos encontrados.

A adequação do método de análise proposto deve ser avaliada à luz dos conhecimentos científicos e técnicos do momento em que o pedido for submetido.

Na apresentação do método de análise deve utilizar-se um formato acordado a nível internacional.

Capítulo II

Apresentação de elementos e documentos

1. Identificação do produto

Deve ser fornecida uma identificação do medicamento veterinário utilizado nos ensaios, nomeadamente:

— a composição,

— os resultados dos ensaios físicos e químicos (potência e pureza) do(s) lote(s) relevante(s),

— a identificação do lote,

— a relação com o produto final,

— a atividade específica e radiopureza das substâncias marcadas,

— a posição na molécula dos átomos marcados.

O processo relativo aos ensaios de resíduos deve conter:

— um índice de todos os estudos incluídos no processo,

— uma declaração de que estão incluídas todas as informações conhecidas do requerente à data de submissão do pedido, independentemente de serem ou não favoráveis,

— a justificação da eventual omissão de qualquer tipo de estudo,

— a fundamentação da eventual inclusão de um tipo de estudo alternativo,

— uma análise do possível contributo que eventuais estudos anteriores aos realizados em conformidade com as boas práticas laboratoriais possam oferecer no âmbito da avaliação global dos riscos,

— uma proposta de intervalo de segurança.

O relatório de cada estudo incluirá:

— uma cópia do plano de estudo (protocolo),

— uma declaração de conformidade com as boas práticas laboratoriais, se aplicável,

— uma descrição dos métodos, aparelhos e materiais utilizados,

— uma descrição dos resultados obtidos, com o pormenor suficiente para que os mesmos possam ser avaliados criticamente, independentemente da interpretação dada pelo autor,

— se aplicável, a análise estatística dos resultados,

— uma análise dos resultados,

— uma análise objetiva dos resultados obtidos e propostas relativas aos intervalos de segurança necessários para assegurar a inexistência, nos géneros alimentícios provenientes de animais tratados, de resíduos suscetíveis de constituir um risco para o consumidor.

PARTE 4

Ensaios pré-clínicos e clínicos

Os elementos e documentos apensos aos pedidos de autorização de introdução no mercado, por força do artigo 12.o, n.o 3, alínea j), terceiro travessão, devem ser apresentados em conformidade com o disposto na presente parte.

Capítulo I

Requisitos pré-clínicos

Devem efetuar-se estudos pré-clínicos para determinar a atividade farmacológica e tolerância do produto.

A. FARMACOLOGIA

A.1. Farmacodinâmica

Devem caracterizar-se os efeitos farmacodinâmicos da(s) substância(s) ativa(s) contidas no medicamento veterinário.

Em primeiro lugar, deve descrever-se adequadamente o mecanismo de ação e os efeitos farmacológicos que estão na base da aplicação prática recomendada. Os resultados devem ser expressos em termos quantitativos (por exemplo, através do recurso a curvas dose-efeito, tempo-efeito, etc.) e, sempre que possível, em comparação com uma substância com atividade bem definida. Caso se invoque a maior eficácia de uma substância ativa, deve comprovar-se que essa diferença é estatisticamente significativa.

Em segundo lugar, deve apresentar-se uma avaliação farmacológica global da substância ativa, com especial incidência na possibilidade de efeitos farmacológicos secundários. De um modo geral, devem investigar-se os efeitos nas principais funções fisiológicas.

Devem investigar-se quaisquer efeitos das outras características dos produtos (via de administração ou formulação, por exemplo) na atividade farmacológica da substância ativa.

As investigações devem ser mais intensivas caso a dose recomendada se aproxime de uma dose suscetível de causar reações adversas.

A menos que constituam procedimentos normalizados, as técnicas experimentais devem ser especificadas por forma a que possam ser reproduzidas e o investigador deve comprovar a respetiva validade. Os resultados experimentais devem ser apresentados claramente e, no que respeita a determinados tipos de teste, deve indicar-se a respetiva significância estatística.

Salvo argumentação convincente em contrário, dever-se-ão igualmente investigar quaisquer alterações quantitativas das respostas decorrentes da administração repetida da substância.

As associações fixas poder-se-ão justificar com base quer em motivos farmacológicos quer em indicações clínicas. No primeiro caso, os estudos farmacodinâmicos e/ou farmacocinéticos devem revelar as interações suscetíveis de contribuir para a utilidade clínica da própria associação. No segundo caso, se a fundamentação científica da associação medicamentosa assentar na experimentação clínica, a investigação deve apurar se os efeitos previsíveis da associação podem ser corroborados no animal e, no mínimo, dever-se-á investigar a importância das eventuais reações adversas. Caso uma associação inclua uma substância ativa nova, esta deve ter sido previamente estudada em profundidade.

A.2. Desenvolvimento de resistência

Se for pertinente, são necessários, para os medicamentos veterinários, dados sobre a possibilidade de aparecimento de organismos resistentes relevantes em termos clínicos. O mecanismo de desenvolvimento dessa resistência é particularmente importante neste contexto. O requerente deve propor medidas destinadas a limitar o desenvolvimento de resistência associado à utilização prevista do medicamento veterinário.

Quando pertinente, deve ser feita referência aos dados apresentados na parte 3.

A.3. Farmacocinética

No contexto da avaliação da eficácia e segurança clínicas do medicamento veterinário, é necessário dispor de dados farmacocinéticos básicos para as novas substâncias ativas.

Os objetivos dos estudos farmacocinéticos nas espécies-alvo podem subdividir-se em três grandes áreas:

i) farmacocinética descritiva, que conduz à determinação de parâmetros básicos;

ii) utilização destes parâmetros na investigação das relações entre o regime de dose, a concentração plasmática e tecidular ao longo do tempo e os efeitos farmacológicos, terapêuticos ou tóxicos;

iii) se for o caso, comparação da cinética entre diferentes espécies-alvo e exploração de possíveis diferenças de espécie que tenham impacto na segurança e eficácia do medicamento veterinário para as espécies-alvo.

São geralmente necessários estudos farmacocinéticos nas espécies-alvo, enquanto complemento dos estudos farmacodinâmicos tendo em vista o estabelecimento de regimes de dose eficazes (via e local de administração, dose, intervalo de dose, número de administrações, etc.). Podem ser necessários estudos farmacocinéticos adicionais a fim de estabelecer regimes de dose em função de determinadas variáveis populacionais.

Se tiverem sido apresentados estudos farmacocinéticos no âmbito da parte 3, pode ser feita referência a esses estudos.

No que respeita a novas associações de substâncias conhecidas investigadas em conformidade com o disposto na presente diretiva, não são necessários estudos farmacocinéticos da associação fixa caso se possa comprovar que a administração das substâncias ativas em combinação fixa não altera as respetivas propriedades farmacocinéticas.

Proceder-se-á a estudos adequados de biodisponibilidade com vista a estabelecer a bioequivalência:

— ao comparar um medicamento veterinário reformulado com um medicamento existente,

— quando necessário para comparar métodos ou vias de administração novos com os já estabelecidos.

B. TOLERÂNCIA NAS ESPÉCIES-ALVO

Deve estudar-se a tolerância local e sistémica do medicamento veterinário nas espécies-alvo. Estes estudos têm como objetivo caracterizar os sinais de intolerância e estabelecer uma margem de segurança adequada para a(s) via(s) de administração recomenda(s), o que pode ser conseguido aumentando a dose terapêutica e/ou a duração do tratamento. O relatório dos ensaios deve especificar todos os efeitos farmacológicos esperados e todas as reações adversas.

Capítulo II

Requisitos clínicos

1. Princípios gerais

Os ensaios clínicos destinam-se a demonstrar ou fundamentar o efeito do medicamento veterinário após a administração de acordo com o regime de dose recomendado e através da via de administração proposta, e a especificar as suas indicações e contraindicações consoante as espécies, idades, raças e sexos, as instruções para a sua utilização, bem como quaisquer eventuais reações adversas.

Os dados experimentais devem ser confirmados por dados obtidos em condições normais de campo.

Salvo justificação em contrário, os ensaios clínicos devem envolver animais de controlo (ensaios clínicos controlados). Os resultados obtidos respeitantes à eficácia devem ser comparados com os resultados constatados nas espécies-alvo tratadas com um medicamento veterinário autorizado na Comunidade para as mesmas indicações e para as mesmas espécies, ou com um placebo, ou que não receberam tratamento. Devem especificar-se todos os resultados obtidos, favoráveis ou desfavoráveis.

Salvo justificação em contrário, a conceção dos protocolos, a análise e a avaliação dos ensaios clínicos devem basear-se em princípios estatísticos estabelecidos.

No que respeita aos medicamentos veterinários sobretudo destinados a aumentar o rendimento, dever-se-á prestar particular atenção:

1) ao rendimento dos produtos animais,

2) à qualidade dos produtos animais (qualidades organoléticas, nutritivas, higiénicas e tecnológicas),

3) ao rendimento nutricional e ao crescimento das espécies-alvo,

4) ao estado geral de saúde das espécies-alvo.

2. Execução dos ensaios clínicos

Todos os ensaios clínicos veterinários devem ser efetuados em conformidade com um protocolo de ensaio pormenorizado.

Salvo justificação em contrário, os ensaios clínicos de campo devem ser realizados em conformidade com os princípios estabelecidos de boa prática clínica.

Antes do início de um ensaio de campo, é necessário obter e documentar o consentimento informado do proprietário dos animais. Em especial, este deve ser informado por escrito sobre as consequências da participação no ensaio no que respeita ao destino subsequente dos animais tratados, ou à obtenção de géneros alimentícios a partir desses animais. A documentação do ensaio deve incluir uma cópia desta notificação, assinada e datada pelo proprietário dos animais.

A menos que se trate de um ensaio cego, o disposto nos artigos 55.o, 56.o e 57.o aplica-se por analogia à rotulagem de formulações destinadas a ensaios veterinários de campo. Além disso, a rotulagem deve conter sempre a menção «Destinado apenas a ensaios veterinários de campo», bem visível e indelével.

Capítulo III

Elementos e documentos

O processo relativo à eficácia deve incluir toda a documentação pré-clínica e clínica e/ou todos os resultados dos ensaios, independentemente de serem ou não favoráveis ao medicamento veterinário, para permitir uma avaliação global objetiva da relação risco/benefício do produto.

1. Resultados dos ensaios pré-clínicos

Sempre que possível, devem especificar-se os resultados de:

a) Ensaios que comprovem ações farmacológicas;

b) Ensaios que demonstrem os mecanismos farmacodinâmicos em que assenta o efeito terapêutico;

c) Ensaios que demonstrem o principal perfil farmacocinético;

d) Ensaios que demonstrem a segurança do animal-alvo;

e) Ensaios destinados a investigar a resistência.

Caso ocorram resultados inesperados durante a execução dos ensaios, estes devem ser especificados.

Além disso, devem fornecer-se os seguintes elementos para cada estudo pré-clínico:

a) Resumo;

b) Um protocolo experimental pormenorizado que descreva os métodos, aparelhos e materiais utilizados, elementos como a espécie, idade, peso, sexo, número, raça e variedade dos animais, a identificação dos animais e a dose, via e calendário de administração;

c) Se aplicável, uma análise estatística dos resultados;

d) Uma análise objetiva dos resultados obtidos que conduza a conclusões sobre a segurança e eficácia do medicamento.

Dever-se-á fundamentar a omissão parcial ou total destes dados.

2. Resultados dos ensaios clínicos

Os investigadores devem apresentar todos os elementos em fichas de registo individuais, no que respeita aos tratamentos individuais, e em fichas de registo coletivas, no que se refere aos tratamentos coletivos.

Os referidos elementos serão os seguintes:

a) Nome, morada, função e habilitações do investigador responsável;

b) Local e data do tratamento; nome e morada do proprietário dos animais;

c) Informações sobre o protocolo de ensaio, com a descrição dos métodos utilizados, incluindo os de aleatorização e métodos cegos, elementos como a via de administração, o calendário de administração, a dose, a identificação dos animais, espécies, raças ou variedades de animais, a idade, peso, sexo e estado fisiológico;

d) Método de criação e alimentação dos animais, que descreva a composição dos alimentos e a natureza e quantidade de quaisquer aditivos neles contidos;

e) Caso clínico (tão pormenorizado quanto possível), incluindo a ocorrência e evolução de quaisquer doenças intercorrentes;

f) Diagnóstico e respetivos meios;

g) Sinais clínicos, se possível de acordo com critérios convencionais;

h) Identificação exata da formulação do medicamento veterinário utilizada no ensaio clínico e dos resultados dos ensaios físicos e químicos do(s) lote(s) relevante(s);

i) Posologia do medicamento veterinário, método, via e frequência de administração e eventuais precauções adotadas no decurso da administração (duração da injeção, etc.);

j) Duração do tratamento e do período de observação subsequente;

k) Todas as informações sobre outros medicamentos veterinários administrados durante o período de exame, quer previamente, quer concomitantemente com o medicamento ensaiado e, neste último caso, informações sobre as interações observadas;

l) Todos os resultados dos ensaios clínicos, com uma descrição exaustiva dos mesmos em função dos critérios de eficácia e parâmetros especificados no protocolo de ensaio clínico e incluindo os resultados de análises estatísticas, se for o caso;

m) Todas as informações relativas a quaisquer ocorrências involuntárias observadas, independentemente de serem ou não nocivas, e das medidas adotadas em consequência; se possível, investigar-se-á a relação causa-efeito;

n) Efeitos no rendimento dos animais, se for o caso;

o) Efeitos na qualidade dos géneros alimentícios provenientes de animais tratados, designadamente no que respeita aos medicamentos veterinários destinados a aumentar o rendimento;

p) Uma conclusão sobre a segurança e eficácia em cada caso individual, ou uma síntese em termos de frequências ou outras variáveis adequadas se estiver em causa um tratamento em massa específico.

Deve justificar-se a omissão de quaisquer dos pontos a) a p).

O titular da autorização de introdução do medicamento veterinário no mercado deve adotar todas as medidas necessárias para garantir que os documentos originais em que assentam os dados fornecidos sejam conservados durante pelo menos cinco anos após o fim da autorização do medicamento.

Para cada ensaio clínico, dever-se-á elaborar uma sinopse das observações clínicas que resuma os ensaios e os respetivos resultados e especifique designadamente:

a) O número de controlos e de animais tratados individual ou coletivamente, discriminados em termos de espécies, raças ou variedades, idade e sexo;

b) O número de animais retirados prematuramente dos ensaios e os respetivos motivos;

c) No que respeita aos animais de controlo, uma indicação sobre se: — não receberam tratamento, ou — receberam um placebo, ou — receberam outro medicamento veterinário autorizado na Comunidade para a mesma indicação e a mesma espécie-alvo, ou — receberam a substância ativa objeto de investigação numa outra formulação ou através de uma via diferente;

d) A frequência das reações adversas observadas;

e) Observações sobre as consequências em termos de rendimento, se adequado;

f) Informações sobre os animais submetidos ao ensaio que possam estar sujeitos a um risco acrescido em virtude da idade, do modo como foram criados ou alimentados e do objetivo a que se destinam ou sobre animais cujas condições fisiológicas ou patológicas mereçam especial atenção;

g) Uma avaliação estatística dos resultados.

Por último, o investigador deve formular conclusões de carácter geral sobre a eficácia e segurança do medicamento veterinário nas condições de utilização propostas e, em especial, apontar quaisquer informações respeitantes às indicações e contraindicações, posologia, duração média de tratamento e eventuais interações observadas com outros medicamentos ou aditivos alimentares, bem como quaisquer precauções especiais a tomar no decurso do tratamento e os sintomas clínicos de sobredosagem, se observados.

No que respeita às associações fixas de medicamentos, o investigador deve igualmente formular conclusões sobre a segurança e eficácia do medicamento e compará-las com a administração isolada das substâncias ativas em questão.

TÍTULO II

Requisitos aplicáveis aos medicamentos veterinários imunológicos

Sem prejuízo das disposições específicas da legislação comunitária sobre o controlo e erradicação de certas doenças infeciosas dos animais, são aplicáveis aos medicamentos veterinários imunológicos os seguintes requisitos, salvo se estes medicamentos se destinarem a ser utilizados em determinadas espécies ou com indicações específicas, tal como definido no título III e nas diretrizes aplicáveis.

PARTE 1

Resumo do processo

A. INFORMAÇÕES ADMINISTRATIVAS

O medicamento veterinário imunológico objeto do pedido deve ser identificado através do respetivo nome e da designação da(s) substância(s) ativa(s), bem como da atividade biológica, titulação ou potência, forma farmacêutica, via e (se for o caso) modo de administração e da descrição da apresentação final do produto para venda, incluindo o acondicionamento, rotulagem e folheto informativo. Os diluentes podem ser embalados juntamente com o recipiente da vacina ou separadamente.

O processo deve conter informação sobre os diluentes necessários para a preparação final da vacina. Um medicamento veterinário imunológico é considerado um só produto mesmo quando seja necessário mais de um diluente a fim de obter preparações diferentes do produto final, que podem destinar-se a vias ou modos de administração diferentes.

Deve indicar-se o nome e morada do requerente, bem como do fabricante e das instalações envolvidas nas várias fases de fabrico e controlo [incluindo o fabricante do produto acabado e o(s) fabricante(s) da(s) substância(s) ativa(s)] e, se aplicável, o nome e morada do importador.

O requerente deve indicar o número e os títulos dos volumes de documentação de apoio ao pedido e, caso aplicável, quais as amostras fornecidas.

Deve anexar-se às informações administrativas uma cópia do documento comprovativo de que o fabricante está autorizado a fabricar os medicamentos veterinários imunológicos, tal como disposto no artigo 44.o. Deve ser igualmente especificada a lista dos organismos manipulados no local de produção.

O requerente deve apresentar uma lista dos países em que foi concedida a autorização, bem como uma lista dos países em que foi submetido, ou recusado, um pedido.

B. RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO, ROTULAGEM E FOLHETO INFORMATIVO

O requerente deve propor um resumo das características do medicamento em conformidade com o artigo 14.o.

Deve ser fornecida uma proposta de texto de rotulagem para o acondicionamento primário e secundário, em conformidade com o título V da presente diretiva, bem como um folheto informativo, sempre que este for exigido nos termos do artigo 61.o. Além disso, o requerente deve fornecer uma ou mais amostras ou reproduções da apresentação ou apresentações finais do medicamento veterinário em pelo menos uma língua oficial da União Europeia; as reproduções podem ser fornecidas a preto e branco e por via eletrónica, caso tenha sido obtido o acordo prévio da autoridade competente.

C. RESUMOS PORMENORIZADOS E CRÍTICOS

Os resumos pormenorizados e críticos referidos no artigo 12.o, n.o 3, segundo parágrafo, devem ser elaborados tomando em conta o estado dos conhecimentos científicos aquando da submissão do pedido. Devem conter uma avaliação dos vários testes e ensaios que constituem o processo de autorização de introdução no mercado e abordar todos os aspetos pertinentes para a avaliação da qualidade, segurança e eficácia do medicamento veterinário imunológico. Devem também expor circunstanciadamente os resultados dos testes e ensaios apresentados, bem como referências bibliográficas precisas.

Todos os dados importantes devem ser resumidos num apêndice aos resumos pormenorizados e críticos, tanto quanto possível sob a forma de tabelas ou gráficos. Estes resumos devem conter referências precisas à informação incluída na documentação de base.

Os resumos devem ser assinados e datados e conter em anexo informação sobre as habilitações, formação e experiência profissional do autor. Deve ser declarada a relação profissional entre o autor e o requerente.

PARTE 2

Informações químicas, farmacêuticas e biológicas/microbiológicas (qualidade)

Todos os procedimentos de ensaio devem respeitar os critérios aplicáveis em matéria de análise e controlo da qualidade dos materiais de base e do produto acabado e ter sido objeto de validação. Devem ser fornecidos os resultados dos estudos de validação. Quaisquer instrumentos ou equipamentos especiais suscetíveis de serem utilizados devem ser adequadamente descritos, podendo eventualmente esta descrição ser acompanhada por diagramas. As fórmulas dos reagentes laboratoriais devem, se necessário, ser acompanhadas do respetivo método de fabrico.

No que respeita aos procedimentos de ensaio constantes da Farmacopeia Europeia ou da farmacopeia de um Estado-Membro, a referida descrição poderá ser substituída por uma referência pormenorizada à farmacopeia em questão.

Quando disponível, deve ser utilizado material de referência químico e biológico da Farmacopeia Europeia. Se forem utilizadas outras preparações e substâncias de referência, estas devem ser identificadas e descritas em pormenor.

A. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DOS COMPONENTES

1. Composição qualitativa

Entende-se por «composição qualitativa», no que respeita aos componentes do medicamento veterinário imunológico, a designação ou descrição de:

— substância(s) ativa(s),

— componentes dos adjuvantes,

— componente(s) dos excipientes, qualquer que seja a sua natureza ou a quantidade utilizada, incluindo os conservantes, estabilizantes, emulsionantes, corantes, corretivos do paladar, aromatizantes, marcadores, etc.,

— componentes da forma farmacêutica administrada aos animais.

Estas informações devem ser completadas por quaisquer dados pertinentes relativos ao recipiente e, caso aplicável, ao respetivo modo de fecho, bem como por elementos sobre os dispositivos por intermédio dos quais o medicamento veterinário imunológico irá ser utilizado ou administrado e que serão fornecidos com o medicamento. Se os dispositivos não forem fornecidos com o medicamento veterinário imunológico, devem ser dadas informações pertinentes sobre os mesmos, sempre que necessário para efeitos de avaliação do medicamento.

2. Terminologia habitual

Entende-se por «terminologia habitual», a utilizar na descrição dos componentes dos medicamentos veterinários imunológicos, sem prejuízo da aplicação de outras disposições do artigo 12.o, n.o 3, alínea c):

— no que respeita às substâncias constantes da Farmacopeia Europeia, ou, caso dela não constem, da farmacopeia de um dos Estados-Membros, a denominação principal constante do título da respetiva monografia, que será obrigatória para todas estas substâncias, com indicação da farmacopeia em questão,

— no que respeita a outras substâncias, a denominação comum internacional recomendada pela Organização Mundial de Saúde, que pode ser acompanhada por uma outra denominação comum, ou, caso não exista, pela denominação científica exata; as substâncias que não disponham de denominação comum internacional nem de denominação científica exata devem ser descritas através de uma menção da origem e do modo como foram preparadas, complementada, se necessário, por outros elementos relevantes,

— no que respeita às matérias corantes, a designação através do código «E» que lhes foi atribuído pela Diretiva 78/25/CEE.

3. Composição quantitativa

Por forma a especificar a «composição quantitativa» das substâncias ativas de um medicamento veterinário imunológico, importa sempre que possível especificar o número de organismos, o teor específico de proteínas, a massa, o número de unidades internacionais (UI) ou de unidades de atividade biológica por unidade de dose ou por unidade de volume, e, no que respeita ao adjuvante ou aos constituintes dos excipientes, a massa ou volume de cada um, tomando em devida consideração os elementos constantes da secção B.

Caso se encontre definida, deve ser utilizada a unidade internacional de atividade biológica.

As unidades de atividade biológica relativamente às quais não haja dados publicados devem ser expressas por forma a que exprimam inequivocamente a atividade dos ingredientes, por exemplo através da referência ao efeito imunológico em que assenta o método de determinação da dose.

4. Desenvolvimento de medicamentos

A escolha da composição, dos componentes e dos recipientes deve ser justificada e apoiada por dados científicos no domínio do desenvolvimento de medicamentos. Deve ser indicada e justificada a hiperdosagem no fabrico.

B. DESCRIÇÃO DO MÉTODO DE FABRICO

A descrição do método de fabrico que acompanha o pedido de autorização de introdução no mercado, por força do artigo 12.o, n.o 3, alínea d), deve ser redigida por forma a que constitua uma descrição adequada da natureza das operações efetuadas.

Para este efeito, a descrição deve incluir, no mínimo:

— a menção das diversas fases de fabrico (incluindo a produção do antigénio e os processos de purificação), por forma a que se possa apreciar a reprodutibilidade do processo de fabrico, bem como os riscos de efeitos adversos nos produtos acabados, como a contaminação microbiológica; deve demonstrar-se a validação das etapas principais do processo de produção, bem como a validação do processo de produção na sua globalidade, com indicação dos resultados obtidos em 3 lotes consecutivos produzidos pelo método descrito,

— no caso de fabrico contínuo, todas as informações sobre as medidas adotadas para garantir a homogeneidade e uniformidade de cada lote do produto acabado,

— a lista de todas as substâncias nas diversas fases em que são utilizadas, incluindo as que não possam ser recuperadas no decurso do fabrico,

— informações sobre o processo de mistura, incluindo dados quantitativos sobre todas as substâncias utilizadas,

— a indicação das fases de fabrico em que se procede à colheita de amostras para testes de controlo durante o fabrico.

C. PRODUÇÃO E CONTROLO DOS MATERIAIS DE BASE

Para efeitos da presente secção, entende-se por «materiais de base» o conjunto de componentes utilizados na produção do medicamento veterinário imunológico. Os meios de cultura constituídos por vários componentes utilizados para a produção da substância ativa são considerados um só material de base. No entanto, se as autoridades considerarem que tal informação é importante para determinar a qualidade do produto acabado e eventuais riscos que possam surgir, deve indicar-se a composição qualitativa e quantitativa dos meios de cultura. Se na preparação destes meios de cultura forem utilizadas matérias de origem animal, deve indicar-se a espécie animal e o tecido em causa.

O processo deve incluir as especificações, informações sobre os testes a efetuar com vista ao controlo da qualidade de todos os lotes de materiais de base e os resultados obtidos num lote relativamente a todos os constituintes utilizados, e deve ser apresentado em conformidade com as disposições que se seguem.

1. Materiais de base constantes das farmacopeias

As monografias da Farmacopeia Europeia são aplicáveis a todos os materiais de base que dela constem.

No que se refere às restantes substâncias, cada Estado-Membro pode requerer a observância da respetiva farmacopeia no que respeita aos medicamentos fabricados no seu próprio território.

Considera-se satisfeito o artigo 12.o, n.o 3, alínea i)caso os componentes preencham os requisitos da Farmacopeia Europeia ou da farmacopeia de um dos Estados-Membros. Em tal caso, a descrição dos métodos de análise pode ser substituída por uma referência pormenorizada à farmacopeia em questão.

As matérias corantes devem observar sempre os requisitos da Diretiva 78/25/CEE.

Os testes de rotina a efetuar em cada lote de materiais de base devem ser os especificados no pedido de autorização de introdução no mercado. Caso se utilizem testes que não constem da farmacopeia, deve comprovar-se que os materiais de base observam os critérios de qualidade da mesma.

Caso a especificação ou outras disposições constantes de uma monografia da Farmacopeia Europeia ou da farmacopeia de um Estado-Membro não sejam suficientes para garantir a qualidade da substância, as autoridades competentes podem solicitar especificações mais adequadas ao requerente da autorização de introdução do medicamento no mercado. As autoridades competentes devem informar as autoridades responsáveis pela farmacopeia em causa da alegada insuficiência.

Caso o material de base se não encontre descrito nem na Farmacopeia Europeia nem na farmacopeia de um dos Estados-Membros, poderá ser aceite a observância da monografia constante da farmacopeia de um país terceiro; nesse caso, o requerente deve apresentar uma cópia da monografia e, se necessário, a validação dos métodos de ensaio constantes da mes