1995R0541 — PT — 06.06.1998 — 001.001 — 1
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►BREGULAMENTO (CE) No541/95 DA COMISSÃO
de 10 de Março de 1995
relativo à análise da alteração dos termos das autorizações de introdução no mercado de medica-
mentos concedidas pelas autoridades competentes dos Estados-membros
(JO L 55 de 11.3.1995, p. 7)
Alterado por:
JornalOficial
n.opágina data
►M1 Regulamento (CE) no1146/98 da Comissão de 2 de Junho de 1998 L 159 31 3.6.1998
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REGULAMENTO (CE) No541/95 DA COMISSÃO
de 10 de Março de 1995
relativo à análise da alteração dos termos das autorizações de
introdução no mercado de medicamentos concedidas pelas autori-
dades competentes dos Estados-membros
A COMISSÃO DAS COMUNIDADES EUROPEIAS,
Tendo em conta o Tratado que institui a Comunidade Europeia,
Tendo em conta a Directiva 75/319/CEE do Conselho, de 20 de Maio
de 1975, relativa à aproximação das disposições legislativas, regula-mentares e administrativas, respeitantes às especialidadesfarmacêuticas (
1), com a última redacção que lhe foi dada pela Direc-
tiva 93/39/CEE (2), e, nomeadamente, o seu artigo 15o,
Tendo em conta a Directiva 81/851/CEE do Conselho, de 28 de
Setembro de 1981, relativa à aproximação das legislações dosEstados-membros respeitantes aos medicamentos veterinários (
3), com
a última redacção que lhe foi dada pela Directiva 93/40/CEE (4), e,
nomeadamente, o seu artigo 23o,
Considerando que devem ser adoptadas medidas adequadas com vista à
análise das alterações dos termos das autorizações de introdução nomercado de medicamentos que tenham beneficiado dos procedimentosde reconhecimento mútuo previstos nos artigos 7
oe7oA da Directiva
65/65/CEE do Conselho, de 26 de Janeiro de 1965, relativa à aproxi-mação das disposições legislativas, regulamentares e administrativas
respeitantes às especialidades farmacêuticas (
5), com a última redacção
que lhe foi dada pela Directiva 93/39/CEE, no no4 do artigo 9oda
Directiva 75/319/CEE, bem como de medicamentos em que tenhahavido recurso aos procedimentos previstos nos artigos 13
oe1 4oda
Directiva 75/319/CEE ou nos artigos 21oe2 2oda Directiva 81/851/
/CEE;
Considerando que estas medidas se devem aplicar igualmente à análise
de pedidos de alteração dos termos das autorizações de introdução nomercado que se considere serem abrangidos pelo domínio de aplicaçãoda Directiva 87/22/CEE do Conselho, de 22 de Dezembro de 1986,relativa à aproximação das medidas nacionais respeitantes à colocação
no mercado dos medicamentos de alta tecnologia, nomeadamente os
resultantes da biotecnologia (
6);
Considerando que se adequa introduzir um sistema de notificação ou
procedimentos administrativos relativos a alterações menores, para oque importa definir de modo preciso alterações menores;
Considerando, além disso, que é necessário discriminar, de entre as
alterações que não possam ser classificadas como menores, aquelasque alternem de tal modo a autorização de introdução no mercado,designadamente no que respeita à qualidade, segurança ou eficácia dosmedicamentos, que seja necessário um novo pedido de autorização deintrodução no mercado;
Considerando que o disposto no presente regulamento está em confor-
midade com o parecer do Comité permanente dos medicamentos parauso humano e do Comité permanente dos medicamentos veterinários,1995R0541 — PT — 06.06.1998 — 001.001 — 2
(1)J O noL 147 de 9. 6. 1975, p. 13.
(2)J O noL 214 de 24. 8. 1993, p. 22.
(3)J O noL 317 de 6. 11. 1981, p. 1.
(4)J O noL 214 de 24. 8. 1993, p. 31.
(5)J O no22 de 9. 2. 1965, p. 369/65.
(6)J O noL 15 de 17. 1. 1987, p. 38.
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ADOPTOU O PRESENTE REGULAMENTO:
Âmbito de aplicação e definições
Artigo 1o
1. O presente regulamento estabelece o procedimento de análise dos
pedidos de alteração dos termos das autorizações de introdução nomercado de medicamentos que se considera estarem abrangidos pelo
domínio de aplicação da Directiva 87/22/CEE, de medicamentos que
beneficiaram dos procedimentos de reconhecimento mútuo previstosnos artigos 7
oe7oA da Directiva 65/65/CEE, no no4 do artigo 9oda
Directiva 75/319/CEE ou nos artigos 8oe8oA e no no4 do artigo 17o
da Directiva 81/851/CEE, bem como de medicamentos em que se
recorreu aos procedimentos previstos nos artigos 13oe1 4oda Directiva
75/319/CEE ou nos artigos 21oe2 2oda Directiva 81/851/CEE.
2. O presente regulamento não obsta a que os detentores de autori-
zações de introdução no mercado adoptem medidas urgentes desegurança, em caso de risco para a saúde pública ou animal. Os deten-tores devem informar de imediato as autoridades nacionaiscompetentes. Caso estas não levantem quaisquer objecções no prazo
de 24 horas, podem ser aplicadas as referidas medidas urgentes de
segurança, devendo o pedido para a alteração em questão ser subme-tido de imediato às autoridades nacionais competentes, com vista àaplicação do disposto nos artigos 6
oe7odo presente regulamento.
3. Se as autoridades nacionais competentes impuserem, com carácter
de urgência restrições provisórias de segurança contra o titular de uma
autorização de introdução no mercado, este é obrigado a apresentar umpedido de alteração que tenha em conta as restrições de segurançaimpostas pelas autoridades nacionais. O pedido é apresentado semdemora às autoridades nacionais com competência para aplicar osprocedimentos enunciados nos artigos 6
oe7odo presente regulamento.
Esta disposição não prejudica o disposto nos artigos 15oA da Directiva
72/319/CEE e 23oA da Directiva 81/851/CEE.
Artigo 2o
Para efeitos do disposto no presente regulamento, aplicam-se as defi-
nições que se seguem:
1. «Alteração dos termos de uma autorização de introdução no
mercado»:
— no que respeita aos medicamentosdeusohumano , a alteração do
conteúdo dos documentos referidos nos artigos 4oe4oAd a
Directiva 65/65/CEE, no anexo da Directiva 75/318/CEE e noartigo 2
oda Directiva 75/319/CEE, com a redacção que tinham
aquando da adopção da decisão relativa à autorização de intro-dução ou após a aprovação de quaisquer alterações prévias,
— no que respeita aos medicamentos veterinários, a alteração do
conteúdo dos documentos referidos nos artigos 5
o,5oAe7oda
Directiva 85/851/CEE, com a redacção que tinham aquando da
adopção da decisão relativa à autorização de introdução no
mercado, após a aprovação de quaisquer alterações prévias,excepto se for necessário apresentar um novo pedido de autori-zação de introdução no mercado, ao abrigo do anexo II dopresente regulamento.
2. «Estado-membro de referência» aquele que, no que respeita a um
dado medicamento, elaborou o relatório de avaliação que serviu debase para os procedimentos comunitários previstos no artigo 1
odo
presente regulamento, ou, alternativamente, o Estado-Membro esco-lhido pelo detentor da autorização com vista à aplicação do presente
regulamento.
3. «Media urgente de segurança» uma mudança transitória da infor-
mação sobre o medicamento, efectuada pelo detentor daautorização de introdução no mercado, que restrinja a(s) indicaç-1995R0541 — PT — 06.06.1998 — 001.001 — 3
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ão(ões) e/ou a dose e/ou a espécie animala que o medicamento se
destina, ou que introduza uma contra-indicação e/ou advertência emvirtude de novos dados relacionados com a segurança da utilização
do medicamento.
Artigo 3
o
1. a) Entende-se por «alteração menor» (do tipo I) qualquer alteração
descrita no artigo 2oe constante do anexo I do presente regula-
mento, desde que sejam observadas as respectivas condiçõesprevistas no referido anexo;
b) Entende-se por «alteração maior» (do tipo II) qualquer alteração
descrita no artigo 2
oque não possa ser considerada do tipo I na
acepção da alínea anterior.
2. Para efeitos do disposto no presente regulamento, não se consi-
dera alteração, na acepção do ponto 1 do artigo 2o, a transferência da
autorização de introdução no mercado para um novo titular, excepto
nos casos previstos no ponto 3 do anexo I do presente regulamento.
Procedimento de notificação de alterações menores
Artigo 4o
1. a) Para obter uma alteração do tipo I, o titular da autorização de
introdução no mercado de medicamentos deve apresentar simul-
taneamente às autoridades competentes dos Estados-membros em
que o medicamento foi autorizado um pedido idêntico; este deveser acompanhado de documentos comprovativos da observânciadas condições estabelecidas no anexo I do presente regulamentopara a alteração solicitada, bem como todos os documentos alte-
rados em virtude do pedido.
b) Os documentos supracitados devem incluir a lista dos Estados-
-membros envolvidos no pedido de alteração, bem comoidentificar o Estado-membro de referência do medicamento emquestão.
2. O Estado-membro de referência deve notificar de imediato a
recepção do pedido e a data de início do procedimento a todos os
restantes Estados-membros interessados. O Estado-membro dereferência deve informar também o(s) titular(es) da autorização deintrodução no mercado sobre a data de início do procedimento.
3. Os pedidos na acepção do n
o1 não podem abranger mais do que
uma alteração da autorização de introdução no mercado. Caso deva
proceder-se a várias alterações de uma única autorização de introdução,dever-se-á apresentar um pedido na acepção do n
o1 relativamente a
cada uma das alterações pretendidas; cada um destes pedidos deveconter uma referência a todos os restantes pedidos.
4. Sem prejuízo do disposto no n
o3, se uma alteração da autorização
de introdução no mercado tiver como consequência outras alterações,estas poderão ser incluídas no mesmo requerimento, o qual deverádescrever a relação entre a alteração principal e as alterações conse-
quentes.
5. Para que se possa considerar válido nos termos do n
o1, o pedido
deve observar o disposto no presente artigo e ser acompanhado da taxa
prevista nas regulamentações nacionais aplicáveis.
Artigo 5o
1. Se, no prazo de 30 dias após o início do procedimento, as autori-
dades nacionais competentes do Estado-membro de referência nãotiverem enviado ao detentor da autorização de introdução no mercadoque apresentou o pedido a notificação prevista no n
o2 do presente
artigo, o pedido de alteração deve ser considerado deferido por todosos Estados-membros que o tenham recebido.1995R0541 — PT — 06.06.1998 — 001.001 — 4
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2. Se alguma das autoridades nacionais competentes envolvidas não
aceitar o pedido de alteração, deve enviar a justificação objectiva danão aceitação ao Estado-membro de referência no prazo de 20 dias
após a data de início do procedimento. Antes de ter expirado o prazo
previsto no n
o1, o Estado-membro de referência deve enviar uma noti-
ficação ao detentor da autorização de introdução no mercado queapresentou o pedido:
a) No prazo de 30 dias após a recepção da referida notificação, o
detentor da autorização de introdução no mercado pode alterar opedido uma única vez, por forma a atender devidamente aos funda-mentos invocados na notificação. Nesse caso, aplica-se ao pedido
alterado o disposto no presente artigo e considerar-se-á que foram
alterados da mesma maneira todos os pedidos previstos no artigo 4
o;
b) Se o detentor da autorização de introdução não alterar o pedido tal
como previsto na alínea a), considerar-se-à que todos os pedidosforam rejeitados. As autoridades nacionais competentes do Estado--membro de referência devem notificar de imediato a rejeição ao
detentor da autorização de introdução no mercado, bem como a
todas as restantes autoridades nacionais competentes interessadas.
3. No prazo de 10 dias após a conclusão do procedimento referido
no n
o2 do presente artigo, bem como caso haja posições divergentes
entre as autoridades nacionais competentes dos Estados-membros inte-ressados que conduzam a uma rejeição, o detentor da autorização deintrodução no mercado poderá submeter a questão à Agência Europeiade Avaliação dos Medicamentos (a seguir denominada «Agência»), a
fim de que seja aplicado o último número do artigo 15
oda Directiva
75/319/CEE ou o último número do artigo 23oda Directiva 81/851/
/CEE.
Procedimento de aprovação de alterações maiores
Artigo 6o
1. a) Para obter uma alteração do tipo II, deve apresentar-se simulta-
neamente um pedido idêntico às autoridades nacionaiscompetentes dos vários Estados-membros em que o medicamento
tenha sido autorizado. Este deve ser acompanhado dos dados e
respectivos documentos comprovativos relevantes referidos noponto 1 do artigo 2
odo presente regulamento.
O pedido deve igualmente ser acompanhado por:— dados confirmativos no que respeita à alteração solicitada,
— todos os documentos alterados no âmbito do pedido,
— uma adenda ou uma actualização dos relatórios de peritos
existentes, que atendam à alteração solicitada.
b) Os documentos supracitados devem incluir a lista dos Estados-
-membros envolvidos no pedido de alteração, bem como
identificar o Estado-membro de referência do medicamento emquestão.
2. Os Estados-membros interessados devem notificar de imediato ao
Estado-membro de referência a recepção do pedido. O Estado-membrode referência deve informar que os Estados-membros interessados quero detentor da autorização de introdução no mercado sobre a data deinício do procedimento.
3. Os pedidos formulados nos termos do n
o1 não podem abranger
mais do que uma alteração da autorização de introdução no mercado.Cada requerimento apresentado nos termos do n
o1 deve dizer respeito
a apenas uma alteração, devendo, em caso de serem requeridas simul-
taneamente várias alterações, cada pedido referir os outrosrequerimentos.
4. Sem prejuízo do disposto no n
o3, se uma alteração da autorização
de introdução no mercado tiver como consequência outras alterações,estas poderão ser incluídas no mesmo requerimento, o qual deverádescrever a relação entre a alteração principal e as alterações conse-quentes.1995R0541 — PT — 06.06.1998 — 001.001 — 5
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5. Para que se possa considerar válido nos termos do no1, o pedido
deve observar o disposto no presente artigo e ser acompanhado darespectiva taxa nas regulamentações nacionais aplicáveis.
Artigo 7
o
1. No prazo de 60 dias após a data de início do procedimento, as
autoridades nacionais competentes do Estado-membro de referênciadevem elaborar um relatório de avaliação e um projecto de decisão,
os quais devem ser enviados às restantes autoridades nacionais compe-
tentes interessadas.
2. Dentro desse período, as autoridades competentes do Estado-
-membro de referência podem enviar ao detentor da autorização deintrodução no mercado um único pedido de informações suplementaresem relação às já prestadas ao abrigo do artigo 6
oNesse caso, o período
será prorrogado por 60 dias. Este período pode ser alargado por um
período determinado pela respectiva autoridade competente, por sua
própria iniciativa ou a pedido do detentor da autorização de introduçãono mercado.
3. No prazo de 30 dias após a recepção do projecto de decisão e do
relatório de avaliação, as restantes autoridades nacionais competentesinteressadas deverão aceitar este projecto de decisão e informar asautoridades nacionais competentes do Estado-membro de referência aeste propósito.
4. Cada uma das autoridades nacionais competentes interessadas no
pedido de alteração deve adoptar uma decisão em conformidade com o
projecto de decisão previsto no número anterior, a qualentra em vigor
no nonagésimo dia após a recepção de talpedido. As decisões nacio-nais entram em vigor no dia acordado após conversações entre asautoridades nacionais competentes do Estado-membro de referência eo detentor da autorização de introdução no mercado, após consulta
com as outras autoridades nacionais competentes envolvidas.
5. Se dentro do prazo previsto no n
o3 uma ou mais das autoridades
competentes não puderem proceder ao reconhecimento mútuo do
projecto de decisão das autoridades competentes do Estado-membrode referência, haverá que recorrer ao disposto no último número doartigo 15
oda Directiva 75/319/CEE ou no último número do artigo
23oda Directiva 81/851/CEE.
Artigo 7oA
Dadas as especificidades inerentes ao fabrico de vacinas contra a gripe
humana, são aplicáveis as seguintes disposições:
1) No prazo de 30 dias a contar da data de início do procedimento, as
autoridades nacionais competentes do Estado-membro de referênciapreparam um relatório de avaliação do processo farmacêutico e umprojecto de decisão, dirigidos às restantes autoridades nacionais
competentes interessadas.
2) Dentro do referido prazo, a autoridade competente do Estado-
-membro de referência pode enviar ao titular da autorização deintrodução no mercado um pedido simples de informação emcomplemento à já fornecida por força do artigo 6
oDesse facto
deve notificar as restantes autoridades competentes interessadas.
3) No prazo de 12 dias a contar da recepção do projecto de decisão e
do relatório de avaliação, as restantes autoridades nacionais compe-tentes interessadas aceitam o projecto de decisão e desse factonotificam a autoridade nacionalcompetente do Estado-membro de
referência.
4) Os dados clínicos e, se pertinente, os dados relativos à estabilidade
do medicamento são enviados pelo requerente às autoridadescompetentes do Estado-membro de referência e às autoridadescompetentes dos restantes Estados-membros interessados, até 12dias a contar do finaldo prazo estabel ecido no n
o3.1995R0541 — PT — 06.06.1998 — 001.001 — 6
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O Estado-membro de referência avalia esses dados e, no prazo de
sete dias a contar da recepção dos dados mencionados no primeiroparágrafo, prepara um projecto de decisão final. Cada uma das
restantes autoridades nacionais competentes aceita o projecto e,
dentro do prazo subsequente de sete dias, adopta uma decisão emconformidade com ele.
5) Se, no decurso do procedimento previsto no presente artigo, uma
autoridade competente levantar uma questão de saúde pública que,
na sua perspectiva, coloque obstáculos ao reconhecimento mútuoda decisão a tomar, aplica-se de imediato o disposto no artigo 15
o,
último parágrafo, da Directiva 75/319/CEE.
Artigo 7oB
Sem prejuízo do artigo 7oA, no caso de uma situação de pandemia
devidamente reconhecida pela Organização Mundial de Saúde, as auto-ridades nacionais competentes podem, a título excepcional e
temporário, considerar a alteração a aceitar desde que seja entregue
um pedido completo e antes de se concluir o procedimento previstono artigo 7
oA.
Artigo 8o
O presente regulamento entra em vigor no terceiro dia seguinte ao da
sua publicação no JornalOficial dasComunidadesEuropeias .
O presente regulamento é obrigatório em todos os seus elementos e
directamente aplicável em todos os Estados-membros.1995R0541 — PT — 06.06.1998 — 001.001 — 7
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ANEXOI
ALTERAÇÕES MENORES (DO TIPO I) DE AUTORIZAÇÕES DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO, REFERIDASNO No1 DO ARTIGO 3o
Generalidades
A. Por derrogação, o procedimento previsto nos artigos 6oe7odo presente
regulamento aplica-se:
— às alterações menores nºs11, 12, 13, 15 e 16 adiante in- dicadas às
alterações menores nºs24 e 25 se o procedimento de ensaio utilizado
não for um método físico-químico para medicamentos abrangidos
pelas directivas 89/342/CEE (1), 89/381/CEE (2) ou 90/677/CEE (3)d o
Conselho para medicamentos considerados como abrangidos pela lista
A da Directiva 87/22/CEE,
— a qualquer alteração menor quando houver que realizar uma inspecção
específica a um local de fabrico.
B. Se uma alteração requerer a actualização da informação relativa ao medi-
camento (resumo das características do medicamento, rotulagem e folheto
informativo), esta considera-se parte integrante da alteração e o prazo
para a implementação da referida actualização deverá ser aceite pelas
autoridades competentes aquando da aprovação da alteração.
1.Alteração da(s) seguinte(s) modificação(ões) da(s) autorização(ões) de
fabrico
Condições gerais: a autorização modificada deve ser apresentada à autori-
dade competente.
— Alteração do nome de um fabricante do medicamentoCondições a observar: o local de fabrico mantém-se inalterado.
— Alteração do(s) local(is) de fabrico em relação a uma parte ou à tota-
lidade do processo de fabrico do medicamento
Condições a observar: inalteração quer do processo de fabrico quer das
especificações, incluindo métodos de ensaio.
— Retirada da autorização de fabrico a um local de fabrico,
2.Alteração de denominação do medicamento (quer da denominação de
fantasia,querdadenominaçãocomum)
Condições a observar: deve evitar-se a confusão com as denominações de
outros medicamentos já existentes; se se tratar de uma denominação
comum, a alteração deverá efectuar-se respeitando a ordem de preferência
que se segue: denominação comum internacional, denominação na farma-
copeia ou denominação comum.
3.Alteração do nome e/ou morada do detentor da autorização de intro-
dução no mercado (ver artigo 4
o, alínea a), da Directiva 65/65/CEE ou
artigo5o,alíneaa),daDirectiva 81/851/CEE)
Condições a observar: o detentor da autorização de introdução no
mercado deve continuar a ser a mesma entidade.
4.Substituiçãodeumexcipienteporoutroexcipientecomparável(excluindo
osadjuvantesdasvacinas eosexcipientes deorigembiológica)
Condições a observar: mesmas características funcionais e perfilde disso-
lução inalterado no que respeita às formas sólidas.
5.Alteração do sistema de coloração do produto (adição, supressão ou
substituiçãodeumcorante)
Condições a observar: as mesmas características funcionais, sem alteração
do perfil de dissolução em formas farmacêuticas sólidas; qualquer ajusta-
mento menor da fórmula, para manter o peso total, deve ser obtido
mediante um excipiente maioritário na fórmula.1995R0541 — PT — 06.06.1998 — 001.001 — 8
(1)J O noL 142 de 25. 5. 1989, p. 14.
(2)J O noL 181 de 28. 6. 1989, p. 44.
(3)J O noL 373 de 31. 12. 1990, p. 26.▼M1
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6.Alteração do sistema de aromatização do produto (adição, supressão ou
substituiçãodeumaromatizante).
Condições a observar: o aromatizante proposto deve estar em conformi-
dade com a Directiva 88/388/CEE; qualquer ajustamento menor da
fórmula, para manter o peso total, deve ser obtido mediante um excipi-
ente maioritário na fórmula.
7.Alteração da composição quantitativa do revestimento dos comprimidos
oudoenvólucrodascápsulas
Condições a observar: perfil de dissolução inalterado.
8.Alteração na composição qualitativa do material de acondicionamento
primário
Condições a observar: o materialde acondicionamento proposto deve ser
pelo menos equivalente ao material aprovado no que respeita às proprie-
dades relevantes e a alteração não diz respeito a produtos estéreis.
9.Supressãodeumaindicação
Condições a observar: os dados em termos de farmacovigilância, segu-
rança pré-clínica ou qualidade não põem em causa a segurança da
utilização do medicamento. Deverá ser apresentada uma justificação.
10.Supressãodeumaviadeadministração
Condições a observar: os dados em termos de farmacovigilância, segu-
rança pré-clínica ou qualidade não põem em causa a segurança da
utilização do medicamento. Deverá apresentar-se uma justificação.
10 A.Adição ou substituição de um dispositivo de medição para formas fama-
cêuticaslíquidasoraiseoutras
Condições a observar: o tamanho e, se pertinente, o rigor do dispositivo
de medição proposto devem ser compatíveis com a posologia aprovada.
11.Mudançado(s)fabricante(s)da(s)substância(s)activa(s)
Condições a observar: as especificações, a via de síntese e os procedi-
mentos de controlo da qualidade são os já aprovados ou é apresentado
um certificado de adequação da farmacopeia europeia no respeitante à
substância activa.
11 A.Mudançadonomedeumfabricantedasubstânciaactiva
Condições a observar: mantém-se o fabricante da substância activa.
11 B.Mudançadofornecedordeumprodutointermédioutilizadonofabricoda
substânciaactiva
Condições a observar: as especificações, a via de síntese e os procedi-
mentos de controlo da qualidade devem ser iguais aos já aprovados.
12.Alteração menordoprocessodefabricodasubstânciaactiva
Condições a observar: as especificações não são modificadas no sentido
negativo; as propriedades físico-químicas não são alteradas e não há
novas impurezas nem alteração do nível de impurezas que exijam novos
estudos de segurança.
Condição alternativa «… ou é apresentado um certificado de adequação
pela Farmacopeia Europeia.»,
12 A.Alteração da especificação relativa ao material de base ou intermédio
utilizadonofabricodasubstânciaactiva
Condições a observar: especificações mais estritas ou introdução de
ensaios e limites adicionais.
13.Alteração dadimensãodoslotesdasubstânciaactiva
Condições a observar: os dados de cada lote devem demonstrar que a
alteração não afecta a consistência da produção nem as propriedades
físicas.
14.Alteração dasespecificações dasubstânciaactiva
Condições a observar: especificações mais estritas ou introdução de novos
ensaios e limites adicionais.1995R0541 — PT — 06.06.1998 — 001.001 — 9
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15.Alterações nofabricodomedicamento
Condições a observar: as especificações do medicamento não são modifi-
cadas no sentido negativo; o novo processo deve conduzir a um produto
idêntico em termos de qualidade, segurança e eficácia.
15 A.Alteração dos controlos de processo aplicados durante o fabrico do
produto
Condições a observar: especificações mais estritas ou introdução de
ensaios e limites adicionais.
16.Alteração dadimensãodoslotesdoprodutoacabado
Condições a observar: a alteração não afecta a consistência da produção.
17.Alteração daespecificação domedicamento
Condições a observar: especificações mais estritas ou introdução de
ensaios e limites adicionais.
18.Alterações na via de síntese ou no rendimento de fabrico de excipientes
que não constam da farmacopeia e não foram descritos no dossier
original
Condições a observar: as especificações não são modificadas no sentido
negativo; não há novas impurezas nem alteração do nível de impurezas
que exijam novos estudos de segurança; as propriedades físico-químicas
não são alteradas.
19.Alteraçãonaespecificaçãodosexcipientesdomedicamento(excluindoos
adjuvantesdevacinas)
Condições a observar: especificações mais estritas ou introdução de
ensaios ou limites adicionais.
20.Alargamentodoprazodevalidade previstoaquandodaautorização
Condições a observar: foram efectuados estudos de estabilidade em
conformidade com o protocolo aprovado aquando da concessão da autori-
zação de introdução no mercado; os estudos devem comprovar que as
especificações relativas ao fim do prazo de validade continuam a ser
observadas; o prazo de validade não deve exceder cinco anos.
20 A.Alargamentodoprazodevalidade oudereensaiodasubstânciaactiva
Condições a observar: foram efectuados estudos de estabilidade em
conformidade com o protocolo aprovado aquando da concessão da autori-
zação de introdução no mercado; os estudos devem comprovar que as
especificações aprovadas em relação ao fim do prazo de validade conti-
nuam a ser observadas.
21.Alteração doprazodevalidade apósaaberturainicial
Condições a observar: os estudos devem comprovar que as especificações
estabelecidas para o fim do prazo de validade acordado continuam a ser
observadas.
22.Alteração doprazodevalidade apósareconstituição
Condições a observar: os estudos devem comprovar que o produto
reconstituído deve continuar a observar as especificações estabelecidas
para o fim do prazo de validade acordado.
23.Alteração dascondiçõesdearmazenamento
Condições a observar: foram efectuados estudos de estabilidade em
conformidade com o protocolo aprovado aquando da concessão da autori-
zação de introdução no mercado; os estudos devem comprovar que as
especificações estabelecidas para o fim de prazo de validade acordado
continuam a ser observadas.
24.Alteração doprocedimentodeensaiodasubstânciaactiva
Condições a observar: os resultados do método de validação comprovam
que o novo procedimento analítico é, pelo menos, equivalente ao anterior.1995R0541 — PT — 06.06.1998 — 001.001 — 10
▼M1
▼B
▼M1
▼B
▼M1
24 A.Alteração do procedimento de ensaio de um material de base ou inter-
médioutilizadonofabricodasubstânciaactiva
Condições a observar: os resultados da validação do método comprovam
que o novo procedimento analítico é pelo menos equivalente ao anterior.
Especificação não prejudicada.
25.Alteração dosprocedimentosdeensaiodomedicamento
Condições a observar: as especificações do medicamento não são modifi-
cadas no sentido negativo: os resultados da validação do método
comprovam que o novo procedimento analítico é pelo menos equivalente
ao anterior.
26.Alterações destinada a cumprir o disposto nos suplementos às farmaco-
peias (1)
Condições a observar: alterações exclusivamente destinadas a imple-
mentar as novas disposições do suplemento.
27.Alteração dos procedimentos analíticos de excipientes não referidos em
farmacopeias
Condições a observar: os resultados da validação do método comprovam
que o novo processo de ensaio é pelo menos equivalente ao anterior.
28.Alteração doprocedimentoanalítico doacondicionamento primário
Condições a observar: os resultados da validação do método comprovam
que o novo processo de ensaio é pelo menos equivalente ao anterior.
29.Alteração doprocedimentoanalítico dodispositivodeadministração
Condições a observar: os resultados dos métodos de validação
comprovam que o novo processo de ensaio é pelo menos equivalente ao
anterior.
30.
Alteração dadimensãodaembalagemdeummedicamento
Condições a observar: as especificações do medicamento não são afec-
tadas; a nova dimensão é compatívelcom a posol ogia e a duração de
utilização aprovadas no resumo das características do medicamento; a
alteração não se refere a preparações parentéricas. ►M1Mantém-se o
materialde embal agem ◄.
31.Alteração daformadorecipiente Condiçõesaobservar:
inexistência de alterações da qualidade e da estabilidade do medicamento
no recipiente, bem como de interacções recipiente-produto.
A alteração não se refere a um componente fundamental do material de
embalagem que afecte o fornecimento ou a utilização do produto.
32.Alteração da gravação, do relevo ou de outras marcações (excepto as
ranhuras)decomprimidosoudecápsulas,incluindoadiçãooualteração
detintasutilizadasnamarcaçãodoproduto
Condições a observar: as novas marcações não devem criar confusões
com outros comprimidos ou cápsulas.
33.Alteração das dimensões dos comprimidos, cápsulas, supositórios ou
pessários sem alteração da sua composição quantitativa nem do seu
pesomédio.
Condições a observar: perfil de dissolução inalterado.1995R0541 — PT — 06.06.1998 — 001.001 — 11
(1)►M1Se o titular da autorização de introdução no mercado se referir à versão «actual»
da farmacopeia, não há que apresentar qualquer pedido, desde que a alteração seja efec-
tuada no prazo de seis meses após a adopção da monografia revista. ◄▼B
▼M1
▼B
▼M1
▼B
▼M1
34.Alteração do processo de fabrico de um componente não proteico, na
sequênciadeumpassobiotecnológico
Notas gerais:
Esta alteração específica não prejudica outras alterações do presente
anexo que podem ser aplicadas neste contexto particular.
A legislação comunitária aplicável a grupos específicos de produtos (1)
deve ser cumprida.
Os medicamentos com componentes proteicos obtidos mediante um
processo biotecnológico caem no âmbito da parte A do Regulamento
(CEE) no2309/93 do Conselho (2).
—Alterações no processo de fabrico de componentes que observem o
disposto numa monografia da Farmacopeia Europeia e sejam verifi-
cados por meio de um certificado de conformidade emitido pela
FarmacopeiaEuropeia
Condições a observar: mantêm-se as especificações, as propriedades
físico-químicas e todas as características do componente.
—Alterações no processo de fabrico de componentes que careçam de
umnovoensaiodeanálisedeimpurezas
Condições a observar: mantêm-se as especificações, as propriedades
físico-químicas e todas as características do componente. Se o método
de fabrico é susceptívelde deixar impurezas não descritas na mono-
grafia da farmacopeia, estas devem ser declaradas, com descrição de
um procedimento de ensaio adequado. Este ensaio complementar deve
ser especificado num certificado de adequação da Farmacopeia Euro-
peia.1995R0541 — PT — 06.06.1998 — 001.001 — 12
(1) Os alimentos e ingredientes alimentares que cumprem o Regulamento (CE) no258/97
do Parlamento Europeu e do Conselho (JO L 43 de 14. 2. 1997 p. 1), os corantes para
utilização nos géneros alimentícios abrangidos pela Directiva 94/36/CE do Conselho(JO L 237 de 10. 9. 1994, p. 13), os aromas utilizados como aditivos alimentares abran-gidos pela Directiva 88/388/CEE do Conselho (JO L 184 de 15. 7. 1988, p. 61), ossolventes de extracção na acepção da Directiva 88/344/CEE do Conselho (JO L 157
de 24. 6. 1988 p. 28), com a última redacção que lhe foi dada pela Directiva 92/115/
/CEE (JO L 409 de 31. 12. 1992, p. 31), e os alimentos ou ingredientes alimentaresderivados de um método biotecnológico introduzido no fabrico ou na produção nãocarecem de ser notificados como alteração aos termos da autorização de introdução nomercado.
(
2) JO L 214 de 24. 8. 1993, p. 1.
▼B
ANEXOII
Alterações de autorizações de introdução no mercado que conduzam a um
novo pedido, de acordo com o disposto no artigo 2o
Algumas alterações das autorizações de introdução no mercado modificam de
modo substancialos termos destas autorizações e não podem, portanto, ser
consideradas alterações na acepção do artigo 15oda Directiva 75/319/CEE ou
do artigo 23oda Directiva 81/851/CEE, pelo que se exclui autorizá-las mediante
os procedimentos de alteração previstos nos artigos 4oa7odo presente regula-
mento. No que respeita a estas alterações, a seguir discriminadas, qualquer
pedido tem de ser considerado no âmbito de um procedimento completo de
avaliação científica (como para a concessão de uma autorização de introdução
no mercado). Consoante os casos, as autoridades nacionais competentes terão
de emitir uma autorização ou modificar a autorização vigente.
O presente anexo não prejudica o disposto no artigo 4oda Directiva 65/65/CEE
e no artigo 5oda Directiva 81/851/CEE.
1.Alterações da(s)substância(s)activa(s)
i) Introdução de uma ou mais substâncias activas, incluindo componentes
antigénicos de vacinas, sem prejuízo dos artigos 7oAe7oB no que
respeita à gripe humana;
ii) Supressão de uma ou mais substâncias activas, incluindo componentes
antigénicos de vacinas;
iii) Alteração quantitativa das substâncias activas;
iv) Substituição da ou das substâncias activas por um salou éster diferente
(complexo/derivado) (com a mesma parte activa terapêutica);
v) Substituição por um outro isómero ou por uma mistura de isómeros dife-
rentes, ou de uma mistura por um único isómero (por exemplo, de uma
mistura racémica por um único enantiómero);
vi) Substituição de uma substância biológica ou de um produto biotecnoló-
gico por outro com estrutura molecular diferente; alteração do vector
utilizado para produzir o antigénio/material de origem, incluindo um
banco de células de referência de origem diferente;
vii) Novo ligando ou mecanismo de acoplamento de produtos radiofarmacêu-
ticos.
2.Alterações dasindicações terapêuticas (1)
i) Nova indicação para uma área terapêutica diferente, nos domínios do
tratamento, do diagnóstico ou de profilaxia;
ii) Alteração da indicação para uma área terapêutica diferente, nos domínios
do tratamento, do diagnóstico ou da profilaxia.
3.Alteração dadosagem,daformafarmacêuticaedaviadeadministração (2)
i) Alteração da biodisponibilidade;
ii) Alteração da farmacocinética, como a alteração da taxa de libertação;
iii) Introdução de uma nova dosagem;
iv) Alteração ou introdução de uma nova forma farmacêutica;
v) Introdução de uma nova via de administração.
4.Outras alterações específicas dos medicamentos de uso veterinário desti-
nadosaanimaisprodutoresdealimentos
i) Adição ou alteração das espécies a que se destinam;
ii) Encurtamento do intervalo de segurança de um medicamento veterinário
se a alteração não estiver associada ao estabelecimento ou à modificação
de um limite máximo de resíduos, em conformidade com o Regulamento
no2377/90 (3).1995R0541 — PT — 06.06.1998 — 001.001 — 13
(1) A área terapêutica é definida como sendo o terceiro níveldo Anatomical Therapeutic
Chemical(A.T.C./A.T.C.Vet) Code .
(2) No que respeita à administração parentérica, importa distinguir entre as vias intra-arte-
rial, endovenosa, intramuscular, subcutânea e outras. No que respeita à administração aaves de capoeira, as vias respiratória, oral e ocular (nebulização) utilizadas na vaci-nação são consideradas as vias de administração equivalentes.
(
3) JO L 224 de 18. 8. 1990, p. 1.▼M1
▼B
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