2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 1
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►BDIRECTIVA2001/83/CE DO PARLAMENTO EUROPEU E DO CONSELHO
de 6 de Novembro de 2001
Que estabelece um código comunitário relativo aos medicamentos para uso humano
(JO L 311 de 28.11.2001, p. 67)
Alterada por:
Jornal Oficial
n.opágina data
►M1Directiva 2002/98/CE do Parlamento Europeu e do Conselho de 27 de
Janeiro de 2003L 33 30 8.2.2003
►M2Directiva 2003/63/CE da Comissão de 25 de Junho de 2003 L 159 46 27.6.2003
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DIRECTIVA 2001/83/CE DO PARLAMENTO EUROPEU E DO
CONSELHO
de 6 de Novembro de 2001
Que estabelece um código comunitário relativo aos medicamentos
para uso humano
O PARLAMENTO EUROPEU E O CONSELHO DA UNIÃO EUROPEIA,
Tendo em conta o Tratado que institui a Comunidade Europeia e,nomeadamente, o seu artigo 95.
o,
Tendo em conta a proposta da Comissão,
Tendo em conta o parecer do Comité Económico e Social (1),
Deliberando nos termos do artigo 251.odo Tratado (2),
Considerando o seguinte:
(1)A Directiva 65/65/CEE do Conselho, de 26 de Janeiro de 1965,
relativa à aproximação das disposições legislativas, regulamen-tares e administrativas, respeitantes às especialidadesfarmacêuticas (
3), a Directiva 75/318/CEE do Conselho, de 20
de Maio de 1975, relativa à aproximação das legislações dos
Estados-Membros respeitantes às normas e protocolos analíticos,
tóxico-farmacológicos e clínicos em matéria de ensaios de espe-cialidades farmacêuticas (
4), a Directiva 75/319/CEE do
Conselho, de 20 de Maio de 1975, relativa à aproximação dasdisposições legislativas, regulamentares e administrativas, respei-
tantes às especialidades farmacêuticas (
5), a Directiva 89/342/
/CEE do Conselho, de 3 de Maio de 1989 que alarga o âmbitode aplicação das Directivas 65/65/CEE e 75/319/CEE, e queestabelece disposições complementares para os medicamentosimunológicos que consistam em vacinas, toxinas ou soros e aler-génios(
6), a Directiva 89/343/CEE do Conselho, de 3 de Maio
de 1989, que amplia o âmbito de aplicação das Directivas 65/
/65/CEE e 75/319/CEE, e prevê disposições complementarespara os medicamentos radiofarmacêuticos (
7), a Directiva 89/
/381/CEE do Conselho, de 14 de Julho de 1989, que alarga oâmbito de aplicação das Directivas 65/65/CEE e 75/319/CEE,
relativas à aproximação das disposições legislativas, regulamen-
tares e administrativas, respeitantes às especialidadesfarmacêuticas e que prevê disposições especiais para os medica-mentos derivados do sangue ou do plasma humanos (
8), a
Directiva 92/25/CEE do Conselho, de 31 de Março de 1992,relativa à distribuição por grosso dos medicamentos para uso
humano (
9), a Directiva 92/26/CEE do Conselho, de 31 de
Março de 1992, relativa à classificação dos medicamentos parauso humano (
10), a Directiva 92/27/CEE do Conselho, de 31 de
Março de 1992, relativa à rotulagem e à bula dos medicamentospara uso humano (
11), a Directiva 92/28/CEE do Conselho, de 31
de Março de 1992, relativa à publicidade dos medicamentos para2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 2
(1) JO C 368 de 20.12.1999, p. 3.
(2) Parecer do Parlamento Europeu de 3 de Julho de 2001 (ainda não publicado
no Jornal Oficial) e decisão do Conselho de 27 de Setembro de 2001.
(3) JO 22 de 9.2.1965, p. 369/65. Directiva com a última redacção que lhe foi
dada pela Directiva 93/39/CEE (JO L 214 de 24.8.1993, p. 22).
(4) JO L 147 de 9.6.1975, p. 1. Directiva com a última redacção que lhe foi
dada pela Directiva 1999/83/CE da Comissão (JO L 243 de 15.9.1999, p. 9).
(5) JO L 147 de 9.6.1975, p. 13. Directiva com a última redacção que lhe foi
dada pela Directiva 2000/38/CE da Comissão (JO L 139 de 10.6.2000, p.
28).
(6) JO L 142 de 25.5.1989, p. 14.
(7) JO L 142 de 25.5.1989, p. 16.
(8) JO L 181 de 28.6.1989, p. 44.
(9) JO L 113 de 30.4.1992, p. 1.
(10) JO L 113 de 30.4.1992, p. 5.
(11) JO L 113 de 30.4.1992, p. 8.
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uso humano (1), e a Directiva 92/73/CEE do Conselho, de 22 de
Setembro de 1992, que alarga o âmbito de aplicação das Direc-tivas 65/65/CEE e 75/319/CEE, relativas à aproximação das
disposições legislativas, regulamentares e administrativas, respei-
tantes aos medicamentos e que estabelecem disposiçõescomplementares para os medicamentos homeopáticos (
2), foram
por diversas vezes alteradas de modo substancial. É conveniente,por uma questão de lógica e clareza, proceder à codificação das
referidas directivas num único texto.
(2)Toda a regulamentação em matéria de produção, de distribuiçãoou de utilização de medicamentos deve ter por objectivo essen-
cial garantir a protecção da saúde pública.
(3)Todavia, este objectivo deve ser atingido por meios que nãopossam travar o desenvolvimento da indústria farmacêutica e ocomércio de medicamentos na Comunidade.
(4)As disparidades entre certas disposições nacionais, e nomeada-mente as disposições relativas aos medicamentos, com excepçãodas substâncias ou composições que são géneros alimentícios,alimentos destinados aos animais ou produtos de higiene, têm
por efeito entravar o comércio de medicamentos na Comunidade
e têm, devido a este facto, uma incidência directa sobre ofuncionamento do mercado interno.
(5)Importa, por conseguinte, eliminar estes entraves. Para atingireste objectivo, é necessária uma aproximação das disposiçõesem causa.
(6)Para reduzir as disparidades que subsistem, importa, por umlado, determinar as regras relativas ao controlo de medicamentose, por outro lado, definir as tarefas que incumbem às autoridadescompetentes dos Estados-Membros para assegurar o respeito das
disposições legais.
(7)As noções de nocividade e de efeito terapêutico não podem serexaminadas senão em relação recíproca e apenas têm um signifi-
cado relativo, apreciado em função do progresso da ciência etendo em conta o destino do medicamento. Os documentos einformações que devem ser juntos ao pedido de autorização deintrodução no mercado devem demonstrar que o benefício
conjuntamente com a eficácia do medicamento se sobrepõem
aos riscos potenciais.
(8)Normas e protocolos para a execução de ensaios nos medica-mentos, que são um meio eficaz para o controlo destes e,portanto, para a protecção da saúde pública, podem facilitar acirculação dos medicamentos, se fixarem regras comuns para acondução dos ensaios, a constituição dos processos e a instruçãodos pedidos.
(9)A experiência demonstrou que é conveniente precisar aindamelhor os casos em que não é necessário fornecer os resultados
dos ensaios toxicológicos, farmacológicos ou clínicos para obter
autorização de um medicamento essencialmente similar a ummedicamento autorizado, embora zelando por que as firmasinovadoras não fiquem em desvantagem.
(10)Contudo, considerações de ordem pública se opõem a que osensaios no homem ou no animal sejam repetidos sem que umanecessidade imperiosa o justifique.
(11)A adopção das mesmas normas e protocolos por todos osEstados-Membros permitirá às autoridades competentes pronun-
ciar-se com base em ensaios harmonizados e em função de
critérios comuns e contribuirá, por consequência, para evitar asdivergências de apreciação.2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 3
(1) JO L 113 de 30.4.1992, p. 13.
(2) JO L 297 de 13.10.1992, p. 8.
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(12)Excepto no que respeita aos medicamentos sujeitos ao procedi-
mento comunitário centralizado de autorização previsto no
Regulamento (CEE) n.o2309/93 do Conselho, de 22 de Julho
de 1993, que estabelece procedimentos comunitários de autori-zação e fiscalização dos medicamentos de uso humano eveterinário e institui uma Agência Europeia de Avaliação dosMedicamentos (
1), a autorização de introdução no mercado
emitida pela autoridade competente de um Estado-Membro deve
ser reconhecida pelas autoridades competentes dos restantesEstados-Membros, a menos que haja fortes indícios para pres-supor que a autorização do medicamento em questão podeconstituir um risco para a saúde pública. Em caso de divergência
entre os Estados-Membros relativamente à eficácia, qualidade e
segurança de um medicamento, deve ser realizada a nível comu-nitário uma análise científica que resulte numa decisãoinequívoca nessa matéria e que vincule os Estados-Membros emquestão. A referida decisão deve ser adoptada na sequência deum procedimento rápido que assegure a cooperação estreita entre
a Comissão e os Estados-Membros.
(13)Para tal, convém criar um Comité das Especialidades Farmacêu-
ticas no âmbito da Agência Europeia de Avaliação dosMedicamentos, instituída pelo referido Regulamento (CEE) n.
o
2309/93.
(14)A presente directiva constitui uma fase importante na realizaçãodo objectivo da livre circulação de medicamentos. Mas novas
medidas poderão ser necessárias para esse fim, tendo em conta
a experiência adquirida, nomeadamente no seio do dito Comitédas Especialidades Farmacêuticas, com o objectivo de eliminaros obstáculos à livre circulação que ainda subsistem.
(15)Por forma a proteger melhor a saúde pública e a evitar dupli-cações desnecessárias de esforços aquando da análise dos
pedidos de autorização de introdução de medicamentos no
mercado, os Estados-Membros devem elaborar sistematicamenterelatórios de avaliação relativamente a cada medicamento queautorizem, bem como proceder ao intercâmbio de relatórios,mediante pedido. Por outro lado, os Estados-Membros devem
poder suspender o exame de um pedido de autorização de intro-
dução de um medicamento no mercado, que se encontre já emestudo noutro Estado-Membro, tendo em vista o reconhecimentoda decisão tomada por este último.
(16)Devido à criação do mercado interno, a dispensa de controlosespecíficos destinados a garantir a qualidade dos medicamentosimportados de países terceiros só pode ser concedida em caso
de acordo entre os referidos países e a Comunidade destinado a
garantir a realização dos controlos necessários no país expor-tador.
(17)É necessário adoptar disposições particulares para os medica-mentos imunológicos, homeopáticos, radiofarmacêuticos, assimcomo para os medicamentos derivados do sangue ou do plasma
humanos.
(18)Todas as disposições que regulam os medicamentos radiofarma-
cêuticos devem ter em conta as disposições da Directiva 84/466//Euratom do Conselho, de 3 de Setembro de 1984, que estabeleceas medidas fundamentais para a protecção contra radiações depessoas sujeitas a exames ou tratamentos médicos (
2). Deve ser
igualmente tida em conta a Directiva 80/836/Euratom do
Conselho, de 15 de Julho de 1980, que altera as directivas quefixam as normas básicas de segurança para a protecção da saúde2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 4
(1) JO L 214 de 24.8.1993, p. 1. Regulamento com a redacão que lhe foi dada
pelo Regulamento (CE) n.o649/98 da Comissão (JO L 88 de 24.3.1998, p.
7).
(2) JO L 265 de 5.10.1984, p. 1. Directiva revogada com efeitos a partir de 13
de Maio de 2000, pela Directiva 97/43/Euratom (JO L 180 de 9.7.1997, p.
22).
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da população e dos trabalhadores contra os perigos de radiações
ionizantes (1), que tem por objectivo garantir a protecção de
trabalhadores ou de pacientes contra os níveis excessivos ou
desnecessariamente elevados de radiações ionizantes e, em espe-
cial, a alínea c) do seu artigo 5.oque exige uma autorização
prévia para adicionar substâncias radioactivas na produção e nofabrico dos medicamentos, bem como para a importação de taismedicamentos.
(19)A Comunidade apoia plenamente os esforços do Conselho daEuropa no sentido de promover a dádiva voluntária e não remu-nerada de sangue e de plasma, tendo por objectivo a auto--suficiência do conjunto da Comunidade em matéria deabastecimento de produtos sanguíneos e para assegurar ocumprimento dos princípios éticos no comércio de substâncias
terapêuticas de origem humana.
(20)As regras que permitem garantir a qualidade, a segurança e a
eficácia dos medicamentos derivados do sangue ou do plasmahumanos devem-se aplicar do mesmo modo aos estabeleci-mentos públicos e privados, bem como ao sangue e ao plasmaimportados de países terceiros.
(21)Dadas as características específicas dos medicamentos homeopá-ticos, como o seu muito reduzido teor de princípios activos e adificuldade de se lhes aplicar a metodologia estatística conven-cional dos ensaios clínicos, afigura-se aconselhável prever umprocesso de registo simplificado especial para os medicamentoshomeopáticos introduzidos no mercado sem indicações terapêu-
ticas e sob forma farmacêutica e dosagem que não apresente
riscos para o paciente.
(22)Os medicamentos antroposóficos descritos numa farmacopeiaoficial e preparados segundo um método homeopático são equi-paráveis, no que se refere ao registo e à autorização de
introdução no mercado, a medicamentos homeopáticos.
(23)Relativamente aos medicamentos homeopáticos, importa
fornecer prioritariamente aos seus utilizadores indicações muitoclaras quanto ao seu carácter homeopático e garantias bastantesquanto à sua qualidade e inocuidade.
(24)As regras relativas ao fabrico, controlo e inspecções dos medica-mentos homeopáticos devem ser harmonizadas, por forma a
permitir a circulação de medicamentos seguros e de boa quali-
dade em toda a Comunidade.
(25)No que respeita aos medicamentos homeopáticos comerciali-zados com indicações terapêuticas ou com uma apresentaçãosusceptível de acarretar riscos, a ponderar uma função do efeito
terapêutico pretendido, devem ser aplicadas as regras habituais
da autorização de introdução dos medicamentos no mercado,nomeadamente, os Estados-Membros com tradições homeopá-ticas devem poder aplicar regras específicas na avaliação dosresultados dos ensaios destinados a determinar a segurança e aeficácia destes medicamentos, desde que as notifiquem à
Comissão.
(26)A fim de facilitar a circulação de medicamentos e de evitar que
os controlos efectuados num Estado-Membro sejam repetidosnum outro Estado-Membro, importa determinar as condiçõesmínimas de fabrico e importação em proveniência de paísesterceiros e da concessão da respectiva autorização.
(27)Importa que, nos Estados-Membros, a fiscalização e o controloda fabricação de medicamentos sejam assegurados por umapessoa que preencha as condições mínimas de qualificação.2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 5
(1) JO L 246 de 17.9.1980, p. 1. Directiva com a redacção que lhe foi dada pela
Directiva 84/467/Euratom (JO L 265 de 5.10.1984, p. 1) e revogada com
efeitos a partir de 13 de Maio de 2000 pela Directiva 96/29/Euratom (JO L
314 de 4.12.1996, p. 20).
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(28)Antes de emitir uma autorização de introdução de um medica-
mento imunológico ou de um medicamento derivado do sangue
ou do plasma humanos no mercado, o fabricante deve demons-trar a sua capacidade de assegurar de forma contínua aconformidade dos lotes. Em relação aos medicamentos derivadosdo sangue e do plasma humanos o fabricante deve tambémdemonstrar, na medida em que o desenvolvimento técnico o
permita, a ausência de contaminação viral específica.
(29)Importa harmonizar as condições de fornecimento dos medica-
mentos ao público.
(30)Assim, qualquer pessoa que circule no interior da Comunidadetem o direito de transportar consigo uma quantidade razoávelde medicamentos obtidos de modo lícito para seu uso pessoal.Deve igualmente ser possível a uma pessoa estabelecida numEstado-Membro pedir o envio, a partir de outro Estado-Membro,de uma quantidade razoável de medicamentos destinados ao seu
uso pessoal.
(31)Por outro lado, por força do Regulamento (CEE) n.o2309/93,
certos medicamentos são objecto de uma autorização comuni-tária de introdução no mercado. Neste âmbito, importaestabelecer a classificação em matéria de fornecimento de medi-
camentos abrangidos por uma autorização comunitária de
introdução no mercado. Importa, portanto, fixar os critérios combase nos quais devem ser tomadas as decisões comunitárias.
(32)Importa, por conseguinte, numa primeira fase, harmonizar os
princípios básicos aplicáveis à classificação em matéria de forne-
cimento de medicamentos na Comunidade ou no Estado--Membro em questão, com base nos princípios já estabelecidospelo Conselho da Europa, bem como nos trabalhos de harmoni-zação realizados no âmbito das Nações Unidas no que respeitaaos estupefacientes e aos psicotrópicos.
(33)As disposições relacionadas com a classificação de matérias rela-tivas ao fornecimento de medicamentos não prejudicam odisposto nos regimes nacionais de segurança social quanto aoreembolso ou ao pagamento dos medicamentos sujeitos a receita
médica.
(34)Numerosas operações de distribuição por grosso de medica-
mentos para uso humano são susceptíveis de abrangersimultaneamente vários Estados-Membros.
(35)É necessário exercer um controlo de toda a cadeia de distri-buição dos medicamentos, desde o fabrico ou importação naComunidade até ao fornecimento ao público, por forma agarantir que estes sejam conservados, transportados e manipu-lados em condições adequadas. As disposições que importaadoptar para este efeito vão facilitar consideravelmente a retirada
de produtos defeituosos do mercado e permitir combater mais
eficazmente as contrafacções.
(36)Qualquer pessoa que intervenha na distribuição por grosso dosmedicamentos deve ser titular de uma autorização específica.
Importa, contudo, dispensar desta autorização os farmacêuticos
e as pessoas autorizadas a fornecer medicamentos ao público eque se dediquem apenas a esta actividade. No entanto, a fim degarantir o controlo de toda a cadeia de distribuição de medica-mentos, é necessário que os farmacêuticos e as pessoashabilitadas a fornecer medicamentos ao público mantenham
registos das transacções de entrada.
(37)A autorização deve ficar sujeita a certos requisitos essenciais,
incumbindo ao Estado-Membro em causa verificar a suaobservância. Cada Estado-Membro deve reconhecer as autori-
zações concedidas pelos restantes Estados-Membros.
(38)Alguns Estados-Membros impõem aos grossistas abastecedores
de medicamentos aos farmacêuticos, bem como às pessoas auto-rizadas a fornecê-los ao público, certas obrigações de serviçopúblico. Os Estados-Membros devem poder aplicar essas obri-2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 6
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gações aos grossistas estabelecidos no seu território. Devem
poder igualmente aplicá-las aos grossistas dos outros Estados--Membros desde que não lhes imponham obrigações mais
estritas que as que impõem aos seus próprios grossistas, e na
medida em que estas possam considerar-se justificadas porrazões de protecção da saúde pública e sejam proporcionais aoobjectivo dessa protecção.
(39)Importa especificar as normas a que a rotulagem deve obedecer
e de acordo com as quais a bula deve ser redigida.
(40)As disposições relativas à informação dos doentes devem
garantir um elevado nível de protecção dos consumidores, porforma a possibilitar a utilização correcta dos medicamentos,com base numa informação completa e compreensível.
(41)A comercialização dos medicamentos cujas rotulagem e bulasejam elaboradas em conformidade com a presente directivanão deve ser proibida nem restringida por motivos que seprendam com a rotulagem ou a bula.
(42)Em 10 de Setembro de 1984, o Conselho aprovou a Directiva84/450/CEE (
1) relativa à aproximação das disposições legisla-
tivas, regulamentares e administrativas em matéria depublicidade enganosa. A presente directiva não prejudica a apli-cação de medidas tomadas ao abrigo da referida directiva.
(43)Todos os Estados-Membros adoptaram medidas específicas rela-tivas à publicidade relativa a medicamentos. Registam-sedisparidades entre tais medidas. Essas disparidades têm repercus-sões no funcionamento do mercado interno, na medida em que apublicidade difundida num Estado-Membro pode produzir efeitosnos outros Estados-Membros.
(44)A Directiva 89/552/CEE do Conselho, de 3 de Outubro de 1989,relativa à coordenação de certas disposições legislativas, regula-mentares e administrativas dos Estados-Membros relativas aoexercício de actividades de radiodifusão televisiva (
2), proíbe a
publicidade televisiva de medicamentos que apenas sejam
vendidos mediante receita médica no Estado-Membro a cuja
esfera de competência pertence o organismo de radiodifusãotelevisiva. Justifica-se generalizar este princípio, tornando-oextensivo a outros meios de comunicação.
(45)A publicidade junto do público em geral de medicamentos
vendidos sem receita médica poderia afectar a saúde pública se
fosse excessiva e irreflectida. Tal publicidade, aquando da suaautorização, deve portanto satisfazer determinados critériosessenciais, que importa definir.
(46)Além disso, deve ser proibida a distribuição gratuita de amostras
ao público para efeitos de promoção.
(47)A publicidade de medicamentos junto de pessoas habilitadas
para os receitar ou fornecer contribui para a informação dessaspessoas. Importa, todavia, submetê-la a condições estritas e aum controlo efectivo, com base, nomeadamente, nos trabalhos
efectuados no âmbito do Conselho da Europa.
(48)A publicidade relativa a medicamentos deve ser sujeita a um
controlo adequado e eficaz. Importa, para o efeito, tomar porbase os mecanismos de controlo criados pela Directiva 84/450//CEE.
(49)Os delegados de propaganda médica desempenham um impor-tante papel na promoção dos medicamentos. Importa, porconseguinte, sujeitá-los a determinadas obrigações, nomeada-2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 7
(1) JO L 250 de 19.9.1984, p. 17. Directiva com a redacção que lhe foi dada
pela Directiva 97/55/CE (JO L 290 de 23.10.1997, p. 18).
(2) JO L 298 de 17.10.1989, p. 23. Directiva com a redacção que lhe foi dada
pela Directiva 97/36/CE (JO L 202 de 30.7.1997, p. 60).
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mente a de distribuir à pessoa visitada o resumo das caracterís-
ticas do produto.
(50)As pessoas habilitadas a receitar medicamentos devem sercapazes de exercer essas funções com toda a objectividade, semserem influenciadas por estímulos financeiros directos ou indi-rectos.
(51)Importa que possam ser fornecidas amostras gratuitas de medica-mentos, observando determinadas condições restritivas, àspessoas habilitadas a receitar ou fornecer medicamentos, por
forma a que se familiarizem com os novos medicamentos e
adquiram experiência da sua utilização.
(52)Embora seja necessário que as pessoas habilitadas a receitar ou
fornecer medicamentos disponham de fontes de informação
neutras e objectivas sobre os medicamentos disponíveis nomercado, é porém aos Estados-Membros que incumbe adoptaras medidas adequadas para o efeito, em função das suassituações específicas.
(53)É conveniente que cada empresa que produza ou importe medi-camentos crie um dispositivo que permita assegurar que qualquerinformação comunicada acerca de um dado medicamento sejaconforme com as condições de utilização aprovadas.
(54)Para continuar a garantir a segurança dos medicamentos disponí-veis, é necessário que os sistemas de farmacovigilância daComunidade sejam continuamente adaptados, por forma a que
atendam ao progresso científico e técnico.
(55)É necessário tomar em consideração as mudanças decorrentes da
harmonização internacional das definições e da terminologia e
da evolução tecnológica no domínio da farmacovigilância.
(56)A utilização crescente de redes electrónicas para a transmissão
de informação sobre as reacções adversas aos medicamentos
introduzidos no mercado comunitário destina-se a permitir às
autoridades competentes partilhar simultaneamente a referidainformação.
(57)A Comunidade está interessada em assegurar a consistência entreos sistemas de farmacovigilância aplicáveis aos medicamentosautorizados centralmente e aos autorizados através de outrosprocedimentos.
(58)Além disso, é necessário que os titulares da autorização de intro-dução no mercado assumam, no que respeita aos medicamentosque introduzam no mercado, a responsabilidade de uma farmaco-vigilância contínua.
(59)As medidas necessárias à execução da presente directiva serãoaprovadas nos termos da Decisão 1999/468/CE do Conselho, de28 de Junho de 1999, que fixa as regras de exercício dascompetências de execução atribuídas à Comissão (
1).
(60)A Comissão deve poder adoptar todas e quaisquer modificaçõesao anexo I necessárias à sua adaptação ao progresso científico etécnico.
(61)A presente directiva não deve prejudicar as obrigações dosEstados-Membros relativas aos prazos de transposição das direc-tivas que figuram na parte B do anexo II,2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 8
(1) JO L 184 de 17.7.1999, p. 23 (rectificação JO L 269 de 19.10.1999, p. 45).
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ADOPTARAM A PRESENTE DIRECTIVA:
TÍTULO I
DEFINIÇÕES
Artigo 1.o
Para efeitos da presente directiva, entende-se por:
1)«Especialidade farmacêutica»:
Todo o medicamento preparado antecipadamente, introduzido no
mercado com denominação e acondicionamento especiais.
2)«Medicamento»:
Toda a substância ou composição apresentada como possuindo
propriedades curativas ou preventivas relativas a doenças humanas.
A substância ou composição que possa ser administrada ao
homem, com vista a estabelecer um diagnóstico médico ou arestaurar, corrigir ou modificar as funções fisiológicas no homem,
é igualmente considerada como medicamento.
3)«Substância»:
Toda a matéria, seja qual for a sua origem, podendo esta ser:— humana, tal como
o sangue humano e os produtos derivados do sangue humano,
— animal, tal como
os microrganismos, animais inteiros, partes de órgãos,
secreções animais, toxinas, substâncias obtidas por extracção,produtos derivados do sangue,
— vegetal, tal como
os microrganismos, plantas, partes de plantas, secreções vege-
tais, substâncias obtidas por extracção,
— química, tal como
os elementos, as matérias químicas naturais e os produtos
químicos de transformação e de síntese.
4)«Medicamento imunológico»:
Qualquer medicamento que consista em vacinas, toxinas, soros ou
alergénios:
a) Vacinas, toxinas ou soros, abrangendo:
i) os agentes utilizados com vista a provocar uma imunidade
activa tais como a vacina anticolérica, a BCG, a vacinaantipoliomielítica, a vacina antivariólica,
ii) os agentes utilizados com vista a diagnosticar o grau de
imunidade, compreendendo nomeadamente a tuberculina,assim como a tuberculina PPD, as toxinas utilizadas paraos testes de Schicked eDick, a brucelina,
iii) os agentes utilizados com vista a provocar uma imunidade
passiva tais como a antitoxina diftérica, a globulina antiva-riólica, a globulina antilinfocitária;
b) Produtos alergénios tal como qualquer medicamento destinado a
identificar ou induzir uma alteração adquirida específica na
resposta imunológica a um agente alergénio.
5)«Medicamento homeopático»:
Qualquer medicamento obtido a partir de produtos, substâncias ou
composições denominadas matérias-primas homeopáticas, de
acordo com um processo de fabrico homeopático descrito na
Farmacopeia Europeia ou, quando dela não conste, nas farmaco-
peias actualmente utilizadas de modo oficial nos Estados--Membros.
Um medicamento homeopático também pode conter vários princí-
pios.2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 9
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6)«Medicamento radiofarmacêutico»:
Qualquer medicamento que, quando pronto para ser utilizado,
contenha um ou vários radionuclídeos (isótopos radioactivos) desti-nados a uso médico.
7)«Gerador de radionuclídeos»:
Qualquer sistema que contenha um radionuclídeo genitor especí-
fico a partir do qual se produz um radionuclídeo de filiação
obtido por eluição ou por outro método e utilizado num medica-mento radiofarmacêutico.
8)«Kit de radionuclídeos»:
Qualquer preparado destinado a ser reconstituído ou combinado
com radionuclídeos no medicamento radiofarmacêutico final,
normalmente antes da sua administração.
9)«Precursor de radionuclídeos»:
Qualquer outro radionuclídeo produzido para a rotulagem radioac-
tiva de uma outra substância antes da sua administração.
10)«Medicamentos derivados do sangue ou do plasma humanos»:
Medicamentos à base de componentes de sangue preparados indus-
trialmente por estabelecimentos públicos ou privados; taismedicamentos compreendem nomeadamente a albumina, os
factores de coagulação e as imunoglobulinas de origem humana.
11)«Reacção adversa»:
Qualquer reacção nociva e involuntária a um medicamento que
ocorra com doses geralmente utilizadas no ser humano na profi-laxia, diagnóstico ou tratamento de doenças ou na recuperação,
correcção ou modificação de funções fisiológicas.
12)«Reacção adversa grave»:
Qualquer reacção adversa que conduza à morte, ponha a vida em
perigo, requeira a hospitalização ou o prolongamento da hospitali-zação, conduza a incapacidade persistente ou significativa ou
envolva uma anomalia congénita.
13)«Reacção adversa inesperada»:
Qualquer reacção adversa cuja natureza, gravidade ou consequên-
cias não sejam compatíveis com os dados constantes do resumodas características do produto.
14)«Relatórios periódicos actualizados de segurança»:
As comunicações periódicas dos registos referidos no artigo 104.
o
15)«Estudo de segurança pós-autorização»:
Um estudo farmacoepidemiológico ou um ensaio clínico efectuado
em conformidade com os termos da autorização de introdução no
mercado, destinado a identificar ou quantificar um risco de segu-rança associado a um medicamento autorizado.
16)«Abuso de medicamentos»:
A utilização intencional e excessiva, persistente ou esporádica, de
medicamentos associada a consequências físicas ou psicológicas
lesivas.
17)«Distribuição por grosso de medicamentos»:
Qualquer actividade que consista no abastecimento, posse, forneci-
mento ou exportação de medicamentos, excluindo o fornecimento
de medicamentos ao público; tais actividades são efectuadas com
fabricantes ou com os seus depositários, importadores, outros gros-sistas ou com os farmacêuticos ou pessoas autorizadas ouhabilitadas para fornecer medicamentos ao público no Estado--Membro em causa.2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 10
▼B
18)«Dever de serviço público»:
A obrigação de os grossistas em causa garantirem permanente-
mente uma variedade de medicamentos aptos a responder àsnecessidades de um território geograficamente determinado e deassegurarem o fornecimento de encomendas em todo o territórioem prazos muito curtos.
19)«Receita médica»:
Qualquer receita de medicamentos prescrita por um profissional
habilitado para esse efeito.
20)«Denominação do medicamento»:
A designação, que pode ser quer um nome de fantasia quer uma
designação comum ou científica acompanhada de uma marca oudo nome do fabricante; o nome de fantasia não pode confundir-secom a designação comum.
21)«Denominação comum»:
A designação comum internacional recomendada pela Organização
Mundial de Saúde ou, na falta desta, a designação comum habitual.
22)«Dosagem do medicamento»:
O teor de substância activa, expresso em quantidade por unidade
de administração ou por unidade de volume ou de peso, segundoa sua apresentação.
23)«Acondicionamento primário»:
O recipiente ou qualquer outra forma de acondicionamento que
esteja em contacto directo com o medicamento.
24)«Embalagem externa»:
A embalagem em que o acondicionamento primário é introduzido.
25)«Rotulagem»:
As menções contidas na embalagem externa ou no acondiciona-
mento primário.
26)«Bula»:
A literatura que se destina ao utilizador e acompanha o medica-
mento.
27)«Agência»:
A Agência Europeia de Avaliação dos Medicamentos, criada pelo
Regulamento (CEE) n.
o2309/93.
28)«Risco para a saúde pública»:
Qualquer risco relacionado com a eficácia, a qualidade e a segu-
rança do medicamento.
TÍTULO II
ÂMBITO DE APLICAÇÃO
Artigo 2.o
As disposições da presente directiva aplicam-se aos medicamentos para
uso humano produzidos industrialmente e destinados a serem introdu-zidos no mercado dos Estados-Membros.
Artigo 3.
o
A presente directiva não se aplica:
1) Aos medicamentos preparados numa farmácia segundo receita
médica destinada a um doente específico (denominados em geral
«fórmula magistral»).
2) Aos medicamentos preparados numa farmácia segundo as indi-
cações de uma farmacopeia e destinados a serem directamente2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 11
▼B
entregues aos pacientes abastecidos por essa farmácia (denominados
em geral «fórmula oficinal»).
3) Aos medicamentos destinados a experiências de investigação e de
desenvolvimento.
4) Aos produtos intermédios destinados a uma transformação posterior
por um fabricante autorizado.
5) Aos radionuclídeos utilizados sob forma de fontes seladas.6) Ao sangue total, ao plasma e às células sanguíneas de origem
humana.
Artigo 4.
o
1. Nenhuma das disposições da presente directiva prejudica as regu-
lamentações comunitárias relativas à protecção contra radiações depessoas sujeitas a exames ou tratamentos médicos ou as regulamen-tações comunitárias que estabelecem as normas de base relativas à
protecção da saúde da população e dos trabalhadores contra os perigos
de radiações ionizantes.
2. A presente directiva não prejudica o disposto na Decisão 86/346/
/CEE do Conselho, de 25 de Junho de 1986, relativa à aceitação, em
nome da Comunidade, do Acordo Europeu relativo ao Intercâmbio deSubstâncias Terapêuticas de Origem Humana (
1).
3. O disposto na presente directiva não prejudica as competências
das autoridades dos Estados-Membros, nem em matéria de fixação dos
preços dos medicamentos, nem no que se refere à sua inclusão noâmbito de aplicação dos sistemas nacionais de saúde, com base emcondições sanitárias, económicas e sociais.
4. A presente directiva não prejudica a aplicação de legislação
nacional que proíba ou restrinja a venda, a dispensa ou a utilização demedicamentos contraceptivos ou abortivos. Os Estados-Membrosdevem comunicar à Comissão a legislação nacional em questão.
Artigo 5.
o
De acordo com a legislação em vigor e a fim de responder a necessi-
dades especiais, um Estado-Membro pode excluir das disposições da
presente directiva os medicamentos fornecidos para satisfazer umaencomenda leal e não solicitada, elaborados de acordo com as especifi-cações de um médico reconhecido e destinados aos seus doentes sob asua responsabilidade pessoal directa.
TÍTULO III
INTRODUÇÃONO MERCADO
CAPÍTULO 1
Autorização de introdução no mercado
Artigo 6.o
1. Nenhum medicamento pode ser introduzido no mercado num
Estado-Membro sem que para tal tenha sido emitida pela autoridade
competente desse Estado-Membro uma autorização de introdução nomercado, nos termos da presente directiva, ou sem que tenha sidoconcedida uma autorização nos termos do Regulamento (CEE) n.
o
2309/93.
2. A autorização mencionada no n.o1 é igualmente exigida para os
geradores de radionuclídeos, os «kits» de radionuclídeos e os produtosradiofarmacêuticos precursores de radionuclídeos, bem como para osmedicamentos radiofarmacêuticos preparados industrialmente.2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 12
(1) JO L 207 de 30.7.1986, p. 1.
▼B
Artigo 7.o
Não é exigida uma autorização de introdução no mercado para os
medicamentos radiofarmacêuticos preparados no momento da utili-
zação por uma pessoa ou uma instituição autorizadas, segundo a
legislação nacional, a utilizar tais medicamentos num centro de saúdeaprovado, e exclusivamente a partir de geradores de radionuclídeos,dekitsde radionuclídeos ou de precursores de radionuclídeos permi-
tidos e em conformidade com as instruções do fabricante.
Artigo 8.
o
1. Tendo em vista a concessão da autorização de introdução de um
medicamento no mercado que não seja objecto de processo previsto
pelo Regulamento (CEE) n.o2309/93, deve ser apresentado um pedido
à autoridade competente do Estado-Membro em causa.
2. A autorização de introdução no mercado só pode ser concedida a
requerente estabelecido na Comunidade.
3. O pedido deve ser acompanhado das informações e documentos
apresentados em conformidade com o anexo I:
a) Nome ou firma e domicílio ou sede social do requerente e, eventual-
mente, do fabricante;
b) Denominação do medicamento;
c) Composição qualitativa e quantitativa de todos os componentes do
medicamento, em termos usuais, com exclusão das fórmulasquímicas brutas, e com a denominação comum internacional reco-mendada pela Organização Mundial de Saúde, no caso de existir
tal denominação;
d) Descrição do modo de fabrico;
e) Indicações terapêuticas, contra-indicações e reacções adversas;
f) Posologia, forma farmacêutica, modo e via de administração e prazo
de validade;
g) Se aplicável, fundamentos na base de quaisquer medidas preventivas
e de segurança a adoptar no armazenamento do medicamento, nasua administração a doentes e na eliminação de resíduos, bemcomo indicação de quaisquer riscos potenciais do medicamento
para o ambiente;
h) Métodos de controlo utilizados pelo fabricante (análise qualitativa e
quantitativa dos componentes e do produto acabado, ensaios particu-lares, por exemplo, ensaios de esterilidade, ensaios para pesquisa de
substâncias pirotécnicas, pesquisa de metais pesados, ensaios de
estabilidade, ensaios biológicos e de toxicidade; controlos sobre osprodutos intermédios do fabrico);
i) Resultado dos ensaios:
— físico-químicos, biológicos ou microbiológicos,
— toxicológicos e farmacológicos,— clínicos;
j) Um resumo das características do produto, de acordo com o artigo
11.
o, uma ou várias amostras ou reproduções da embalagem externa
e do acondicionamento primário do medicamento, assim como a
bula;
k) Um documento que demonstre que o fabricante está autorizado a
produzir medicamentos no seu país;
l) Cópias de toda e qualquer autorização de introdução no mercado do
medicamento em questão emitida por outro Estado-Membro ou paísterceiro, bem como uma lista dos Estados-Membros em que se
estiver a proceder à análise de pedidos de autorização apresentados
nos termos da presente directiva; cópias do resumo das caracterís-ticas do produto proposto pelo requerente em conformidade com oartigo 11.
o, ou aprovado pela autoridade competente do Estado-
-Membro em conformidade com o artigo 21.o; cópias do folheto
informativo proposto nos termos do artigo 59.oou aprovado pela2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 13
▼B
autoridade competente do Estado-Membro nos termos do artigo
61.o; informações pormenorizadas sobre toda e qualquer decisão de
recusa de autorização, quer na Comunidade quer num país terceiro,
e respectiva fundamentação.
Estas informações devem ser actualizadas com regularidade.
Artigo 9.o
Para além dos requisitos constantes do artigo 8.oed on .o1 do artigo
10.o, um pedido de autorização de introdução de um gerador de radio-
nuclídeos no mercado deve conter igualmente as seguintes informaçõese especificações:
— uma descrição geral do sistema conjuntamente com uma descrição
pormenorizada dos componentes do sistema susceptíveis de afectara composição ou a qualidade de um preparado do nuclídeo defiliação,
— as características qualitativas e quantitativas da substância eluída ou
sublimada.
Artigo 10.
o
1. Em derrogação ao n.o3, alínea i), do artigo 8.oe sem prejuízo do
direito à protecção da propriedade industrial e comercial:
a) O requerente não é obrigado a fornecer os resultados dos ensaios
toxicológicos, farmacológicos e clínicos se puder demonstrar:
i) Que o medicamento é essencialmente similar a um medica-
mento autorizado no Estado-Membro a que se refere o pedidoe que o titular da autorização de introdução do medicamentooriginal no mercado consentiu que se recorra, com vista à
análise do presente pedido, à documentação toxicológica, farma-
cológica e/ou clínica que consta do processo do medicamentooriginal,
ii) Ou que o ou os componentes do medicamento se destinam a um
uso médico bem determinado e apresentam uma eficácia reco-nhecida e um nível de segurança aceitável, através de umabibliografia científica detalhada,
iii) Ou que o medicamento é essencialmente similar a um medica-
mento autorizado na Comunidade há pelo menos seis anos
segundo disposições comunitárias em vigor e comercializadono Estado-Membro a que o pedido se refere; esse período éaumentado para dez anos no caso de medicamentos de altatecnologia, que tenham sido autorizados nos termos do n.
o5d o
artigo 2.oda Directiva 87/22/CEE do Conselho (1) Um Estado-
-Membro pode igualmente alargar o referido período para dez
anos, através de uma decisão única que abranja todos os medi-camentos introduzidos no mercado no seu território, seconsiderar que as exigências da saúde pública assim o exigem.Os Estados-Membros podem não aplicar o período de seis anos
acima referido para além da data limite da vigência de uma
licença que proteja o medicamento original.
Todavia, nos casos em que o medicamento se destine a uso tera-
pêutico diferente, ou deva ser administrado por vias diferentesou em dose diferente em relação aos outros medicamentoscomercializados, devem ser fornecidos os resultados dos ensaiostoxicológicos, farmacológicos e/ou clínicos adequados;
b) No que se refere a uma especialidade nova que contenha compo-
nentes conhecidos, mas ainda não associados para fins terapêuticos,devem ser fornecidos os resultados dos ensaios toxicológicos,
farmacológicos e clínicos relativos à associação, sem que seja
necessário fornecer a documentação relativa a cada um dos compo-nentes.2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 14
(1) JO L 15 de 17.1.1987, p. 38. Directiva revogada pela Directiva 93/41/CEE
(JO L 214 de 24.8.1993, p. 40).
▼B
2. Aplica-se por analogia o anexo I quando se apresente uma biblio-
grafia científica detalhada, por força da alínea a), subalínea ii), do n.o1.
Artigo 11.o
O resumo das características do produto incluirá as seguintes infor-
mações:
1. Denominação do medicamento.
2. Composição qualitativa e quantitativa em substâncias activas, em
componentes do excipiente cujo conhecimento é necessário parauma boa administração do medicamento; são utilizadas as deno-minações comuns ou as denominações químicas.
3. Forma farmacêutica.4. Propriedades farmacológicas e, na medida em que estas infor-
mações sejam úteis para a utilização terapêutica, elementos de
farmacocinética.
5. Informações clínicas:
5.1. Indicações terapêuticas;
5.2. Contra-indicações;
5.3. Reacções adversas (frequência e gravidade);
5.4. Precauções especiais de utilização (nomeadamente informações
relativas a quaisquer precauções especiais que devam ser tomadaspelas pessoas que manuseiam o medicamento imunológico e oadministram aos pacientes, bem como quaisquer precauções quedevem eventualmente ser tomadas pelo paciente);
5.5. Utilização em caso de gravidez e de lactação;
5.6. Interacções medicamentosas e outras;
5.7. Posologia e modo de administração para os adultos e, na medida
em que tal for necessário, para as crianças;
5.8. Dosagem excessiva (sintomas, medidas de urgência, antídotos);
5.9. Precauções especiais;
5.10. Efeitos sobre a capacidade de condução e a utilização de
máquinas.
6. Informações farmacêuticas:
6.1. Incompatibilidades (maiores);
6.2. Duração da estabilidade, se necessário após reconstituição do
medicamento ou quando o acondicionamento primário é abertopela primeira vez;
6.3. Precauções particulares de conservação;
6.4. Natureza e conteúdo do acondicionamento primário;
6.5. Precauções especiais para a eliminação dos medicamentos não
utilizados ou dos resíduos derivados desses medicamentos, casoexistam.
7. Nome ou firma e domicílio ou sede social do titular da autori-
zação de introdução no mercado.
8. Para os medicamentos radiofarmacêuticos, pormenores completos
sobre a dosimetria interna das radiações.
9. Para os medicamentos radiofarmacêuticos, instruções comple-
mentares pormenorizadas para a preparação extemporânea e o
controlo de qualidade desta preparação e, se for caso disso, o
período máximo de armazenamento durante o qual qualquerpreparação intermédia, tal como uma substância eluída ou subli-mada ou o medicamento radiofarmacêutico pronto para serutilizado, corresponde às especificações previstas.2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 15
▼B
Artigo 12.o
1. Os Estados-Membros tomarão todas as medidas necessárias para
que os documentos e informações enumerados no n.o3, alíneas h) e
i), do artigo 8.oen .o1 do artigo 10.o, antes de serem apresentados às
autoridades competentes, sejam elaborados por peritos que possuam asqualificações técnicas ou profissionais necessárias. Tais documentos e
informações serão assinados por esses peritos.
2. Segundo as respectivas qualificações, compete aos peritos:
a) Proceder aos trabalhos da sua disciplina (análise, farmacologia e
ciências experimentais análogas, clínica) e descrever objectivamenteos resultados obtidos (qualitativos e quantitativos);
b) Descrever as verificações que fizeram de acordo com o anexo I e
informar nomeadamente:
— quanto ao analista, se o medicamento está de acordo com a
composição declarada, concretizando inteiramente os métodosde controlo utilizados pelo fabricante,
— quanto ao farmacologista ou especialista que possua
competência experimental análoga, qual a toxicidade do produto
e quais as propriedades farmacológicas verificadas,
— quanto ao clínico, se pode encontrar nas pessoas tratadas com o
medicamento os efeitos correspondentes às informações dadaspelo requerente de acordo com os artigos 8.
oe 10.o; se o medi-
camento é bem tolerado, que posologia aconselha e quais são as
eventuais contra-indicações e reacções adversas;
c) Justificar o eventual recurso à bibliografia científica detalhada refe-
rida no n.o1, alínea a), subalínea ii), do artigo 10.onos termos
previstos no anexo I.
3. Os relatórios pormenorizados dos peritos constarão do processo
que o requerente apresentar às autoridades competentes.
CAPÍTULO 2
Disposições específicas aplicáveis aos medicamentos homeopáticos
Artigo 13.o
1. Os Estados-Membros devem velar por que os medicamentos
homeopáticos fabricados e introduzidos no mercado comunitário sejam
registados ou autorizados em conformidade com os artigos 14.o, 15.oe
16.o, excepto quando estes medicamentos estejam abrangidos por um
registo ou por uma autorização concedidos de acordo com a legislaçãonacional até 31 de Dezembro de 1993 (e independentemente da prorro-
gação desse registo ou dessa autorização após essa data). Cada Estado-
-Membro deve tomar em devida consideração os registos ou asautorizações já dados por outro Estado-Membro.
2. Os Estados-Membros podem abster-se de criar um processo de
registo simplificado especial dos medicamentos homeopáticos referidosno artigo 14.
oOs Estados-Membros devem informar a Comissão desse
facto. Neste caso, os referidos Estados-Membros devem permitir a utili-zação no seu território dos medicamentos registados por outrosEstados-Membros, em conformidade com os artigos 14.
oe 15.o
Artigo 14.o
1. Só estão sujeitos a um processo de registo simplificado especialos medicamentos homeopáticos que preencham todas as condições aseguir enumeradas:
— via de administração oral ou externa,
— ausência de indicações terapêuticas especiais no rótulo ou em qual-
quer informação relativa ao medicamento,
— grau de diluição que garanta a inocuidade do medicamento; em
especial, o medicamento não pode conter nem mais de uma partepor 10 000 da tintura-mãe nem mais de 1/100 da mais pequenadose eventualmente utilizada em alopatia para as substâncias2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 16
▼B
activas cuja presença num medicamento alopático acarrete a obri-
gação de apresentar uma receita médica.
Os Estados-Membros estabelecerão a classificação em matéria de
distribuição do medicamento, aquando do seu registo.
2. Os critérios e as normas de procedimento previstos no n.o4d o
artigo 4.o, no artigo 17.o,n .o1, e nos artigos 22.oa 26.o, 112.o, 116.oe
125.osão aplicáveis por analogia ao processo de registo simplificado
especial dos medicamentos homeopáticos, com excepção da prova do
efeito terapêutico.
3. A prova do efeito terapêutico não é requerida no que respeita aos
medicamentos homeopáticos registados em conformidade com o n.o1
do presente artigo ou, eventualmente, admitidos nos termos do n.o2
do artigo 13.o
Artigo 15.o
O pedido de registo simplificado especial pode abranger toda uma série
de medicamentos obtidos a partir da(s) mesma(s) matéria(s)-prima(s)homeopática(s). O pedido deve ser acompanhado dos seguintes docu-mentos, destinados a comprovar, nomeadamente, a qualidade
farmacêutica e a homogeneidade dos lotes de fabrico desses medica-
mentos:
— denominação científica ou outra denominação constante de uma
farmacopeia da(s) matéria(s)-prima(s) homeopática(s), com mençãodas várias vias de administração, apresentações e graus de diluiçãoque se pretendem registar,
— processo que descreva o modo de obtenção e o controlo da(s) maté-
ria(s)-prima(s) e que fundamente o seu carácter homeopático, combase em bibliografia adequada,
— processo de fabrico e controlo de todas as apresentações e descrição
dos métodos de diluição e de dinamização,
— autorização de fabrico dos medicamentos em questão,— cópia dos registos ou autorizações eventualmente obtidos para os
mesmos medicamentos noutros Estados-Membros,
— uma ou mais amostras ou reproduções da embalagem externa e do
acondicionamento primário dos medicamentos a registar,
— dados relativos à estabilidade do medicamento.
Artigo 16.
o
1. Os medicamentos homeopáticos não previstos no n.o1 do artigo
14.odevem ser autorizados e rotulados em conformidade com os artigos
8.o, 10.oe 11.o
2. Qualquer Estado-Membro pode introduzir ou manter no seu terri-tório normas específicas para os ensaios toxicológicos, farmacológicos
e clínicos dos medicamentos homeopáticos não previstos no n.
o1d o
artigo 14.o, de acordo com os princípios e as particularidades da medi-
cina homeopática nesse Estado-Membro.
Se assim for, o Estado-Membro notificará a Comissão das normas
específicas em vigor.
3. As disposições do título IX são aplicáveis aos medicamentos
homeopáticos, à excepção dos referidos no n.o1 do artigo 14.o
CAPÍTULO 3
Processo relativo à autorização de introdução no mercado
Artigo 17.o
1. O Estados-Membros tomarão as medidas adequadas para asse-
gurar que o processo de concessão de autorizações de introdução demedicamentos no mercado fique concluído no prazo de 210 dias acontar da apresentação de um pedido válido.2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 17
▼B
2. Caso um Estado-Membro tenha conhecimento de que um pedido
de autorização se encontra já em exame noutro Estado-Membro, podedecidir suspender o exame pormenorizado do pedido, a fim de aguardar
o relatório de avaliação elaborado pelo outro Estado-Membro, nos
termos do n.
o4 do artigo 21.o
O Estado-Membro em questão comunicará ao outro Estado-Membro eao requerente a decisão de suspender o exame pormenorizado dopedido em causa. Logo que concluir o exame do pedido e adoptaruma decisão, o outro Estado-Membro enviará cópia do seu relatóriode avaliação ao Estado-Membro interessado.
Artigo 18.
o
Sempre que um Estado-Membro seja notificado, em conformidade com
on .o3, alínea l), do artigo 8.o, de que outro Estado-Membro autorizou
um medicamento objecto de um pedido de autorização nesse Estado--Membro, deve imediatamente solicitar às autoridades do Estado--Membro que concedeu a autorização o envio do relatório de avaliação
referido no n.
o4 do artigo 21.o
No prazo de 90 dias a contar da recepção do relatório de avaliação, oEstado-Membro em causa deve reconhecer a decisão do primeiro
Estado-Membro e o resumo das características do produto por ele apro-vado ou, caso considere existirem razões para supor que a autorizaçãodo medicamento pode constituir um risco para a saúde pública, aplicaros procedimentos previstos nos artigos 29.
oa 34.o
Artigo 19.o
Para instruir o pedido apresentado nos termos do artigo 8.oed on .o1
do artigo 10.o, a autoridade competente do Estado-Membro:
1. Deve verificar a conformidade com o artigo 8.oe com o n.o1d o
artigo 10.odo processo apresentado e examinar se estão preenchidas
as condições de concessão da autorização de introdução no mercado.
2. Pode submeter o medicamento, as suas matérias-primas e, se
necessário, os seus produtos intermédios ou outros componentes, ao
controlo de um laboratório estatal ou de um laboratório designado
para o efeito, e certificar-se de que os métodos de controlo utili-zados pelo fabricante e descritos no processo, nos termos do n.
o3,
alínea h), do artigo 8.o, são satisfatórios.
3. Pode, se for caso disso, exigir do requerente que complete o
processo no que respeita aos elementos referidos no n.o3 do artigo
8.oen on .o1 do artigo 10.oCaso a autoridade competente faça uso
desta faculdade, os prazos previstos no artigo 17.oficam suspensos
até que tenham sido fornecidos os dados complementares reque-ridos. Os referidos prazos são suspensos pelo tempo eventualmenteconcedido ao requerente para se explicar oralmente ou por escrito.
Artigo 20.
o
Os Estados-Membros tomarão todas as medidas necessárias para que:
a) As autoridades competentes verifiquem que os fabricantes e os
importadores de medicamentos provenientes de países terceiros
estão em condições de realizar o fabrico de acordo com as indi-cações fornecidas em cumprimento do n.
o3, alínea d), do artigo 8.o
e/ou de efectuar os controlos segundo os métodos descritos noprocesso, em conformidade com o n.
o3, alínea h), do artigo 8.o;
b) As autoridades competentes possam autorizar os fabricantes e os
importadores de medicamentos provenientes de países terceiros, emcasos excepcionais e justificados, a mandar realizar por terceiroscertas fases do fabrico e/ou certos controlos previstos na alínea a);neste caso, as verificações das autoridades competentes efectuam-seigualmente no estabelecimento designado.2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 18
▼B
Artigo 21.o
1. Aquando da emissão da autorização de introdução no mercado, a
autoridade competente do Estado-Membro em questão deve comunicarao titular da autorização o resumo das características do produto naforma por ela aprovado.
2. A autoridade competente deve tomar todas as medidas necessárias
para garantir que as informações constantes do resumo estejam emconformidade com as aceites aquando da emissão da autorização deintrodução no mercado ou posteriormente.
3. A autoridade competente deve enviar à Agência uma cópia da
autorização, juntamente com o resumo das características do produto.
4. A autoridade competente deve elaborar um relatório de avaliação
e tecer observações sobre o processo no tocante aos resultados dosensaios analíticos, fármaco-toxicológicos e clínicos do medicamentoem questão. O relatório de avaliação deve ser actualizado sempre quesurjam novas informações que se revelem importantes para a avaliaçãoda eficácia, qualidade ou segurança do medicamento em questão.
Artigo 22.
o
Em circunstâncias excepcionais e após consulta ao requerente, pode ser
concedida uma autorização, sob reserva de determinadas obrigações
específicas, que vise:
— a realização de estudos complementares após a concessão da autori-
zação,
— a comunicação de reacções adversas do medicamento.
Estas decisões excepcionais só podem ser tomadas por razões objec-
tivas e verificáveis e devem assentar num dos motivos contempladosna►
M2parte II, ponto 6 ◄, do anexo I.
Artigo 23.o
Após a emissão da autorização, o titular da autorização de introdução
do medicamento no mercado deve atender aos progressos cientifícos etécnicos no que respeita aos métodos de fabrico e controlo referidos non.
o3, alíneas d) e h), do artigo 8.oe introduzir todas as alterações
necessárias para que o medicamento possa ser fabricado e controlado
segundo métodos científicos e técnicos geralmente aceites.
Tais alterações devem ser sujeitas à aprovação da autoridade compe-
tente do Estado-Membro interessado.
Artigo 24.o
A autorização é válida por cinco anos, renovável por iguais períodos, a
pedido do titular, apresentado pelo menos três meses antes do termo da
autorização, e após exame, pela autoridade competente, de um processoque descreva, nomeadamente, a situação respeitante aos dados dafarmacovigilância e inclua outras informações pertinentes para ocontrolo do medicamento.
Artigo 25.
o
A autorização não afecta a responsabilidade civil e criminal do fabri-
cante e, eventualmente, do titular da autorização de introdução no
mercado.
Artigo 26.o
A autorização de introdução no mercado é recusada quando, após veri-
ficação das informações e documentos enumerados no artigo 8.oen o
n.o1 do artigo 10.o, se revelar:
a) Que a especialidade é nociva em condições normais de emprego; ou
b) Que falta o efeito terapêutico da especialidade ou está insuficiente-
mente comprovado pelo requerente; ou2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 19
▼B
c) Que a especialidade não tem a composição qualitativa e quantitativa
declarada.
A autorização será igualmente recusada se a documentação e as infor-
mações apresentadas em apoio do pedido não estiverem conformescom o disposto no artigo 8.
oen on .o1 do artigo 10.o
CAPÍTULO 4
Reconhecimento mútuo das autorizações
Artigo 27.o
1. É criado um Comité das Especialidades Farmacêuticas, adiante
designado por «Comité», a fim de facilitar a adopção de uma posição
comum pelos Estados-Membros no que se refere à autorização dos
medicamentos, assente em critérios científicos de eficácia, qualidade esegurança, e a favorecer assim a livre circulação de medicamentos naComunidade. O Comité está integrado na Agência.
2. Para além das outras atribuições que lhe são conferidas pela legis-
lação comunitária, compete ao Comité analisar as questões relativas àconcessão, alteração, suspensão ou revogação da autorização de intro-dução de medicamentos no mercado que lhe sejam apresentadas de
acordo com o disposto na presente directiva.
3. O Comité aprovará o seu regulamento interno.
Artigo 28.
o
1. Antes de apresentar um pedido de reconhecimento de uma autori-
zação de introdução no mercado, o titular da autorização deve informaro Estado-Membro que tiver concedido a autorização que serve de baseao pedido (Estado-Membro de referência) de que irá ser apresentadoum pedido em conformidade com a presente directiva, e deve comu-nicar-lhe quaisquer aditamentos ao processo original; o referido
Estado-Membro pode exigir que o requerente lhe faculte todos os docu-
mentos e informações que lhe permitam verificar que os processosregistados são idênticos.
Além disso, o titular da autorização deve solicitar ao Estado-Membro
de referência que elabore um relatório de avaliação sobre o medica-mento em causa ou, se necessário, que actualize o relatório deavaliação já existente. O referido Estado-Membro elaborará ou actua-lizará o relatório de avaliação no prazo de 90 dias a contar da
recepção do requerimento.
Aquando da apresentação do pedido, em conformidade com o n.
o2, o
Estado-Membro de referência deve enviar o relatório de avaliação ao
ou aos Estados-Membros a que o pedido diga respeito.
2. Para obter o reconhecimento, de acordo com o processo estabele-
cido no presente capítulo, num ou mais Estados-Membros, de uma
autorização de introdução no mercado emitida por um Estado-Membro,o titular da autorização deve apresentar um pedido às autoridadescompetentes do Estado-Membro ou Estados-Membros em questão,acompanhado das informações e dos documentos referidos no artigo
8.
o,n on .o1 do artigo 10.oe no artigo 11.oO titular deve certificar
que se trata de um processo em tudo idêntico ao admitido peloEstado-Membro de referência ou indicar quaisquer aditamentos ou alte-rações que ele possa conter. Neste último caso, deve certificar que oresumo das características do produto que propôs em conformidadecom o artigo 11.
oé idêntico ao aceite pelo Estado-Membro de
referência nos termos do artigo 21.oAlém disso, deve certificar que
todos os processos registados no âmbito deste procedimento sãoidênticos.
3. O titular da autorização de introdução no mercado deve comu-
nicar à Agência o referido pedido, bem como quais os Estados--Membros envolvidos e as datas de apresentação do pedido, e enviar--lhe uma cópia da autorização concedida pelo Estado-Membro dereferência. Deve igualmente enviar à Agência cópias de todas as auto-2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 20
▼B
rizações de introdução no mercado concedidas por outros Estados-
-Membros relativamente ao medicamento em questão e mencionar sehá ou não um pedido de autorização já em estudo em qualquer
Estado-Membro.
4. Salvo no caso excepcional previsto no n.
o1 do artigo 29.o, todos
os Estados-Membros devem reconhecer a autorização de introdução nomercado concedida pelo Estado-Membro de referência no prazo de 90
dias após a recepção do pedido e do relatório de avaliação. Desse facto
devem informar o Estado-Membro de referência, os restantes Estados--Membros a que o pedido diga respeito, a Agência e o titular daautorização de introdução do medicamento no mercado.
Artigo 29.
o
1. Caso um Estado-Membro considere existirem razões para supor
que a autorização de um medicamento pode constituir um risco para asaúde pública, deve de imediato informar do facto o requerente, o
Estado-Membro de referência, os demais Estados-Membros a que o
pedido diga respeito e a Agência. O Estado-Membro deve exporpormenorizadamente os seus motivos e indicar quais as medidas even-tualmente necessárias para suprir as deficiências do pedido.
2. Todos os Estados-Membros interessados devem envidar esforços
no sentido de chegarem a acordo quanto às medidas a adoptar relativa-mente ao pedido. Devem facultar ao requerente a possibilidade deexpor a sua opinião, oralmente ou por escrito. Todavia, caso osEstados-Membros não cheguem a acordo no prazo previsto no n.
o4
do artigo 28.o, devem informar de imediato a Agência no sentido de
submeter a questão ao Comité, por forma a que seja aplicado o
processo previsto no artigo 32.o
3. No prazo referido no n.o4 do artigo 28.o, os Estados-Membros a
que o pedido diga respeito devem apresentar ao Comité uma exposição
pormenorizada das questões em que não tenham podido chegar a
acordo e dos motivos de divergência. Deve ser enviada ao requerentecópia dessa informação.
4. Logo que tenha sido informado da apresentação da questão ao
Comité, o requerente deve enviar-lhe de imediato uma cópia das infor-
mações e documentos referidos no n.
o2 do artigo 28.o
Artigo 30.o
Caso tenham sido apresentados vários pedidos de autorização de intro-dução no mercado para um dado medicamento em conformidade com oartigo 8.
o, com o n.o1 do artigo 10.oe com o artigo 11.oe os Estados-
-Membros tenham adoptado decisões divergentes relativamente à suaautorização, suspensão ou revogação, os Estados-Membros, ou aComissão, ou o titular da autorização de introdução no mercado podem
submeter a questão ao Comité, a fim de que se aplique o processo
previsto no artigo 32.
o
O Estado-Membro em causa, o titular da autorização de introdução nomercado ou a Comissão devem definir claramente a questão submetida
à consideração do Comité e, se necessário, informar o titular.
O Estados-Membros e o titular da autorização de introdução no
mercado enviarão ao Comité todas as informações disponíveis sobre oassunto em questão.
Artigo 31.
o
Em casos específicos em que esteja envolvido o interesse comunitário,
os Estados-Membros, a Comissão, o requerente ou o titular da autori-
zação podem submeter a questão ao Comité, com vista à aplicação do
processo previsto no artigo 32.o, antes de ser tomada qualquer decisão
sobre o pedido, a suspensão ou a revogação da autorização de intro-dução no mercado ou sobre qualquer outra alteração, eventualmentenecessária, dos termos da referida autorização, nomeadamente paraatender às informações obtidas em conformidade com o título IX.2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 21
▼B
O Estado-Membro em causa ou a Comissão devem definir claramente a
questão submetida à consideração do Comité e informar o titular daautorização de introdução no mercado.
Os Estados-Membros e o titular da autorização de introdução no
mercado enviarão ao Comité todas as informações disponíveis sobre oassunto em questão.
Artigo 32.
o
1. Em caso de remissão para o processo estatuído no presente artigo,
o Comité analisará o assunto em questão e dará um parecer fundamen-tado no prazo de 90 dias a contar da data em que o assunto lhe for
submetido.
Contudo, nos casos submetidos à apreciação do Comité em conformi-
dade com os artigos 30.
oe 31.o, esse prazo pode ser prorrogado por um
período suplementar de 90 dias.
Em casos urgentes e sob proposta do presidente, o Comité pode fixar
um prazo mais curto.
2. Para analisar a questão, o Comité pode nomear relator um dos
seus membros. O Comité pode igualmente nomear peritos indepen-dentes para o aconselhar sobre assuntos específicos. Ao nomear osperitos, o Comité deve definir as suas tarefas e o prazo para a respec-tiva execução.
3. Nos casos referidos nos artigos 29.
oe 30.o, antes de dar o seu
parecer, o Comité facultará ao titular da autorização de introdução nomercado a possibilidade de apresentar explicações orais ou escritas.
No caso referido no artigo 31.
o, o titular da autorização de introdução
do medicamento no mercado pode ser convidado a apresentar expli-cações oralmente ou por escrito.
Sempre que o considere oportuno, o Comité pode convidar qualquer
outra pessoa a prestar informações relativamente à questão que lhe foisubmetida.
O Comité pode suspender o prazo previsto no n.
o1 por forma a
permitir que o titular da autorização de introdução no mercado prepare
as suas explicações.
4. A Agência deve informar de imediato o titular da autorização de
introdução no mercado quando, segundo o parecer do Comité:
— o pedido não obedeça aos critérios de autorização,
ou
— o resumo das características do produto proposto pelo requerente
em conformidade com o artigo 11.odeva ser alterado,
ou
— a autorização deva ser concedida sob certas condições, atendendo às
condições consideradas essenciais para uma utilização racional do
medicamento, incluindo a farmacovigilância,
ou
— deva ser suspensa, alterada ou revogada uma autorização de intro-
dução no mercado.
No prazo de 15 dias a contar da recepção do parecer, o titular da auto-
rização de introdução no mercado pode comunicar por escrito àAgência de que tenciona interpor recurso. Neste caso deve apresentar
à Agência a fundamentação pormenorizada do recurso no prazo de 60
dias a contar da data de recepção do parecer. No prazo de 60 dias acontar da recepção da fundamentação do recurso, o Comité determinaráse o seu parecer deve ou não ser revisto, sendo as conclusões adoptadassobre o recurso apensas ao relatório de avaliação referido no n.
o5.
5. No prazo de 30 dias após a sua adopção, a Agência enviará aos
Estados-Membros, à Comissão e ao titular da autorização de introduçãono mercado o parecer definitivo do Comité, acompanhado de um rela-tório descrevendo a avaliação do medicamento e fundamentando assuas conclusões.2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 22
▼B
Caso o parecer seja favorável à concessão ou manutenção da autori-
zação de introdução no mercado do medicamento em questão, serãoanexados ao parecer os seguintes documentos:
a) Um projecto de resumo das características do produto, nos termos
do artigo 11.
o;
b) Eventualmente, as condições a que a autorização estiver sujeita na
acepção do n.o4.
Artigo 33.o
No prazo de 30 dias após a recepção do parecer, a Comissão deve
elaborar um projecto da decisão a tomar relativamente ao pedido, quetenha em conta o direito comunitário.
Caso se trate de um projecto de decisão que preveja a concessão da
autorização de introdução no mercado, devem ser-lhe apensos os docu-
mentos referidos no n.
o5, alíneas a) e b), do artigo 32.o
Caso, a título excepcional, o projecto de decisão não corresponda ao
parecer da Agência, a Comissão deve fundamentar pormenorizada-mente num anexo os motivos de quaisquer divergências.
O projecto de decisão será enviado aos Estados-Membros e ao reque-
rente.
Artigo 34.
o
1. A decisão final sobre o pedido será adoptada nos termos do n.o2
do artigo 121.o
2. O regulamento interno do Comité Permanente, estabelecido no n.o
1 do artigo 121.o, será adaptado para ter em conta as atribuições que
lhe incumbem nos termos do presente capítulo.
Essas adaptações consistem no seguinte:
— excepto nos casos previstos no terceiro parágrafo do artigo 33.o,o
parecer do Comité Permanente será dado por escrito,
— os Estados-Membros disporão de, pelo menos, 28 dias para enviar à
Comissão observações por escrito sobre o projecto de decisão,
— os Estados-Membros podem solicitar por escrito que o projecto de
decisão seja debatido no Comité Permanente, fundamentando
pormenorizadamente a sua pretensão.
Se a Comissão considerar que as observações escritas de um Estado-
-Membro levantam novas questões importantes de carácter científicoou técnico que não tenham sido abordadas no parecer da Agência, opresidente interromperá o processo, remetendo de novo o pedido paraa Agência, para uma análise mais aprofundada.
A Comissão tomará as disposições necessárias à execução deste
número nos termos do n.
o2 do artigo 121.o
3. A decisão referida no n.o1 será enviada aos Estados-Membros em
causa e comunicada ao titular da autorização de introdução nomercado. Os Estados-Membros devem conceder ou revogar a autori-zação de introdução no mercado, ou alterar os termos dessaautorização, por forma a darem cumprimento ao disposto na decisãono prazo de 30 dias a contar da sua notificação. Devem informar desse
facto a Comissão e a Agência.
Artigo 35.
o
1. Qualquer pedido do titular da autorização de introdução no
mercado destinado a alterar os termos da autorização de introdução no
mercado concedida em conformidade com o disposto no presentecapítulo deve ser apresentado a todos os Estados-Membros que tenhamjá autorizado o medicamento em questão.
Depois de consultar a Agência, a Comissão tomará as disposições
necessárias para a análise de modificações aos termos da autorizaçãode introdução no mercado.2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 23
▼B
Tais disposições devem incluir um sistema de notificação ou processos
administrativos para modificações menores e definir claramente oconceito de «modificação menor».
As mesmas disposições serão aprovadas pela Comissão através de um
regulamento de execução, nos termos do n.
o2 do artigo 121.o
2. No caso de arbitragem submetida à Comissão, as medidasprevistas nos artigos 32.
o, 33.oe 34.oaplicam-se mutatis mutandis às
alterações introduzidas na autorização de introdução no mercado.
Artigo 36.o
1. Caso um Estado-Membro considere necessário, para proteger a
saúde pública, alterar os termos de uma autorização de introdução no
mercado concedida em conformidade com o disposto no presentecapítulo, suspendê-la ou revogá-la, submeterá de imediato a questão àAgência, a fim de que sejam aplicados os processos previstos nosartigos 32.
o, 33.oe 34.o
2. Sem prejuízo do disposto no artigo 31.o, em casos excepcionais
em que seja necessária uma acção urgente para proteger a saúde
pública e até ser tomada uma decisão definitiva, qualquer Estado--Membro pode suspender a introdução no mercado e a utilização domedicamento em questão no seu território. Deve notificar a Comissãoe os outros Estados-Membros, o mais tardar no dia útil seguinte, dos
motivos dessa medida.
Artigo 37.
o
Os artigos 35.oe 36.oaplicam-se por analogia aos medicamentos auto-
rizados pelos Estados-Membros na sequência de um parecer do Comitédado antes de 1 de Janeiro de 1995 nos termos do artigo 4.
oda Direc-
tiva 87/22/CEE.
Artigo 38.o
1. A Agência publicará um relatório anual sobre a aplicação dos
processos previstos no presente capítulo, que enviará, para informação,
ao Parlamento Europeu e ao Conselho.
2. Antes de 1 de Janeiro de 2001, a Comissão publicará um relatório
pormenorizado sobre a aplicação dos processos previstos no presentecapítulo, propondo quaisquer alterações que se afigurem necessáriaspara melhorar a sua aplicação.
O Conselho deliberará, nas condições previstas no Tratado, sobre a
proposta da Comissão, no ano seguinte à sua transmissão.
Artigo 39.
o
As disposições dos artigos 27.oa 34.onão são aplicáveis aos medica-
mentos homeopáticos referidos no n.o2 do artigo 16.o
TÍTULO IV
FABRICO E IMPORTAÇÃO
Artigo 40.o
1. Os Estados-Membros tomarão todas as medidas necessárias para
que o fabrico dos medicamentos no seu território esteja dependente datitularidade de uma autorização. Exige-se igualmente a autorização defabrico quando os medicamentos sejam fabricados para a exportação.
2. A autorização referida no n.
o1 é exigida tanto para o fabrico total
ou parcial como para as operações de divisão, acondicionamento ouapresentação.
Todavia, a autorização não é exigida para as preparações, divisões,
alterações de acondicionamento ou apresentação, quando tais operaçõesforem executadas, unicamente tendo em vista a distribuição a retalho,2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 24
▼B
por farmacêuticos numa farmácia ou por outras pessoas legalmente
habilitadas nos Estados-Membros a efectuar as ditas operações.
3. A autorização referida no n.o1 é igualmente exigida num Estado-
-Membro para as importações provenientes de países terceiros; para esteefeito, o presente título e o artigo 118.
oaplicam-se a tais importações
da mesma maneira que se aplicam ao fabrico.
Artigo 41.o
Para obter a autorização de fabrico, os requerentes devem satisfazer
pelo menos os requisitos seguintes:
a) Especificar os medicamentos e as formas farmacêuticas a fabricar
ou a importar assim como o local do seu fabrico e ou do seucontrolo;
b) Dispor, para o seu fabrico ou importação, de locais, de equipamento
técnico e das possibilidades de controlo apropriadas e suficientes
que respondam às exigências legais que o Estado-Membro em causa
prevê, tanto do ponto de vista do fabrico e do controlo como daconservação dos medicamentos, nos termos do disposto no artigo20.
o;
c) Dispor pelo menos duma pessoa qualificada nos termos do disposto
no artigo 48.o
O requerente deve fornecer, no seu pedido, as informações comprova-tivas da observância dos referidos requisitos.
Artigo 42.
o
1. A autoridade competente do Estado-Membro não concederá a
autorização de fabrico sem que previamente se tenha assegurado,através de um inquérito realizado pelos seus agentes, de que sãoexactas as informações fornecidas nos termos do artigo 41.
o
2. A autorização pode ser acompanhada, para garantir o respeito dodisposto no artigo 41.
o, de certas obrigações impostas quer no momento
da sua concessão, quer posteriormente a esta.
3. A autorização aplica-se apenas aos locais indicados no pedido
assim como aos medicamentos e às formas farmacêuticas indicadasnesse mesmo pedido.
Artigo 43.
o
Os Estados-Membros tomarão todas as medidas necessárias para que a
duração do processo para concessão da autorização de fabrico nãoexceda o prazo de 90 dias a contar da data da recepção do pedidopela autoridade competente.
Artigo 44.
o
No caso de pedido de alteração pelo titular da autorização de fabrico de
um dos elementos referidos no n.o1, alíneas a) e b), do artigo 41.o,a
duração do processo relativo a este pedido não excederá 30 dias. Emcasos excepcionais, o prazo pode ser prorrogado até 90 dias.
Artigo 45.
o
A autoridade competente do Estado-Membro pode exigir do requerente
complementos de informação no que respeita às informações fornecidas
nos termos do artigo 41.o, assim como no que diz respeito à pessoa
qualificada referida no artigo 48.o; no caso de a autoridade competente
fazer uso desta faculdade, os prazos previstos nos artigos 43.oe 44.o
ficam suspensos até que os dados complementares requeridos sejamfornecidos.2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 25
▼B
Artigo 46.o
O titular da autorização de fabrico deve pelo menos:
a) Dispor de pessoal que responda às exigências legais previstas pelo
Estado-Membro em causa, tanto do ponto de vista do fabrico comodos controlos;
b) Apenas dispor dos medicamentos autorizados em conformidade com
a legislação dos Estados-Membros em causa;
c) Informar previamente a autoridade competente de qualquer modifi-
cação que deseje introduzir nalguma das informações fornecidas nostermos do artigo 41.
o; contudo, a autoridade competente será infor-
mada sem demora em caso de substituição imprevista da pessoa
qualificada referida no artigo 48.o;
d) Tornar os seus locais, em qualquer altura, acessíveis aos agentes da
autoridade competente do Estado-Membro em causa;
e) Colocar a pessoa qualificada referida no artigo 48.oem condições de
cumprir os deveres que lhe incumbem, nomeadamente colocando à
sua disposição todos os meios necessários;
f) Observar os princípios e directrizes de boas práticas de fabrico de
medicamentos previstos pelo direito comunitário.
Artigo 47.o
Os princípios e directrizes de boas práticas de fabrico dos medica-
mentos referidos na alínea f) do artigo 46.oserão aprovados sob a
forma de directiva, nos termos do n.o2 do artigo 121.o
A Comissão publicará directrizes circunstanciadas conformes a essesprincípios, que serão, se necessário, revistas para tomar em conta oprogresso científico e técnico.
Artigo 48.
o
1. Os Estados-Membros tomarão todas as medidas necessárias para
que o titular da autorização de fabrico disponha, de forma permanente
e contínua, pelo menos de uma pessoa qualificada que preencha ascondições previstas no artigo 49.
o, responsável nomeadamente pela
execução das obrigações especificadas no artigo 51.o
2. Se o titular da autorização preencher pessoalmente as condiçõesprevistas no artigo 49.
o, pode assumir ele próprio a responsabilidade
referida no n.o1
Artigo 49.o
1. Os Estados-Membros assegurar-se-ão de que a pessoa qualificada
referida no artigo 48.opreenche as condições de qualificação previstas
nos n.os2e3 .
2. A pessoa qualificada deve ser titular de um diploma, certificado
ou outro título comprovativo de um ciclo de formação universitária oude um ciclo de formação reconhecido como equivalente pelo Estado-
-Membro em causa, abrangendo uma duração mínima de quatro anos
de ensino teórico e prático numa das disciplinas científicas seguintes:farmácia, medicina, medicina veterinária, química e tecnologia farma-cêuticas e biologia.
Contudo, a duração mínima do ciclo de formação universitária pode ser
de três anos e meio quando o ciclo de formação for seguido dumperíodo de formação teórica e prática com a duração mínima de um
ano incluindo um estágio de pelo menos seis meses numa farmácia
aberta ao público e findar com um exame de nível universitário.
Sempre que, num Estado-Membro, coexistam dois ciclos de formação
universitária ou reconhecidos como equivalentes por esse Estado, emque um tenha a duração de quatro anos e o outro de três anos, odiploma, certificado ou outro título que comprove o ciclo de formaçãouniversitária ou reconhecido como equivalente de três anos é conside-rado como preenchendo a condição de duração prevista no primeiro2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 26
▼B
parágrafo desde que os diplomas, certificados ou outros títulos que
comprovem os dois ciclos de formação sejam reconhecidos como equi-valentes por esse Estado.
O ciclo de formação compreende um ensino teórico e prático e incide
pelo menos nas matérias de base seguintes:
— Física experimental,
— Química geral e inorgânica,
— Química orgânica,— Química analítica,
— Química farmacêutica, incluindo a análise dos medicamentos,
— Bioquímica geral e aplicada (médica),— Fisiologia,
— Microbiologia,
— Farmacologia,
— Tecnologia farmacêutica,
— Toxicologia,— Farmacognosia (matéria médica) (estudo da composição e dos
efeitos das substâncias activas naturais de origem vegetal ouanimal).
O ensino destas matérias deve ser ministrado por forma a permitir ao
interessado assumir as obrigações especificadas no artigo 51.
o
Caso certos diplomas, certificados ou outros títulos enumerados noprimeiro parágrafo não respeitem os critérios fixados no presentenúmero, a autoridade competente do Estado-Membro certificar-se-á deque o interessado fez prova de conhecimentos satisfatórios nas matérias
em causa.
3. A pessoa qualificada deve ter exercido, durante pelo menos dois
anos, numa ou em várias empresas que tenham obtido uma autorização
de fabrico, as actividades de análise qualitativa dos medicamentos, deanálise quantitativa das substâncias activas, assim como de ensaios everificações necessários para assegurar a qualidade dos medicamentos.
A duração da experiência prática pode ser diminuída de um ano sempre
que o ciclo de formação universitária tenha uma duração de pelomenos cinco anos, e de um ano e meio quando esse ciclo de formação
tenha uma duração de pelo menos seis anos.
Artigo 50.
o
1. Quem exercer num Estado-Membro as actividades da pessoa refe-
rida no artigo 48.oà data do começo de aplicação da Directiva 75/319/
/CEE nesse Estado, sem satisfazer ao disposto no artigo 49.o, pode
continuar a exercer essas actividades nesse Estado.
2. O titular de um diploma, certificado ou outro título que comprove
um ciclo de formação universitária ou ciclo de formação reconhecido
como equivalente pelo Estado-Membro em causa numa disciplina cien-tífica que o habilite a exercer as actividades da pessoa referida noartigo 48.
oem conformidade com a legislação desse Estado, pode,
sempre que tenha começado a sua formação antes de 21 de Maio de
1975, ser onsiderado qualificado para assumir nesse Estado o cargo da
pessoa referida no artigo 48.ona condição de ter exercido previamente,
antes de 21 de Maio de 1985, durante pelo menos dois anos, em umaou várias empresas titulares de uma autorização de fabrico, actividadesde fiscalização da produção e/ou actividades de análise qualitativa equantitativa das substâncias activas, assim como de ensaios e verifi-
cações necessários para assegurar a qualidade dos medicamentos sob a
autoridade directa de uma pessoa referida no artigo 48.
o
Sempre que o interessado haja adquirido a experiência prática previstano primeiro parágrafo antes de 21 de Maio de 1965, é exigido um anosuplementar de experiência prática que preencha as condições referidasno primeiro parágrafo e tenha sido efectuada imediatamente antes doexercício dessas actividades.2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 27
▼B
Artigo 51.o
1. Os Estados-Membros tomarão todas as medidas necessárias para
que a pessoa qualificada referida no artigo 48.o, sem prejuízo das suas
relações com o titular da autorização de fabrico, tenha a responsabili-
dade, no âmbito dos processos previstos no artigo 52.o, de velar por
que:
a) No caso de medicamentos fabricados no Estado-Membro em causa,
cada lote de medicamentos tenha sido fabricado e controlado deacordo com a legislação em vigor nesse Estado-Membro e norespeito pelas exigências fixadas para a autorização de introdução
no mercado;
b) No caso de medicamentos provenientes de países terceiros, cada lote
de fabrico importado tenha sido objecto, no Estado-Membro impor-tador, de uma análise qualitativa completa, de uma análise
quantitativa de pelo menos todas as substâncias activas e de todos
os outros ensaios ou verificações necessários para assegurar a quali-dade das especialidades farmacêuticas no respeito pelas exigênciasfixadas para a autorização de introdução no mercado.
Os lotes de medicamentos assim controlados num Estado-Membro
ficam dispensados dos controlos referidos no n.
o1, alínea b), quando
forem introduzidos no mercado de outro Estado-Membro, acompa-
nhados dos relatórios de controlo assinados pela pessoa qualificada.
2. No caso de medicamentos importados de um país terceiro, quando
existam acordos adequados entre a Comunidade e o país exportadorque garantam que o fabricante do medicamento aplica normas de boaprática de fabrico, no mínimo equivalentes às fixadas pela Comuni-
dade, e que os controlos referidos na alínea b) do n.
o1 foram
efectuados no país exportador, a pessoa qualificada pode ser dispensadada responsabilidade de efectuar tais controlos.
3. Em qualquer caso, e nomeadamente quando os medicamentos
forem introduzidos no mercado a pessoa qualificada deve atestar, emlivro de registo ou documento equivalente previsto para este efeito,que cada lote de fabrico obedece ao disposto no presente artigo; o refe-
rido livro de registo ou documento equivalente deve ser actualizado à
medida que as operações são efectuadas e introduzido à disposição dosagentes da autoridade competente durante um período que respeite asdisposições do Estado-Membro em causa e pelo menos durante cincoanos.
Artigo 52.
o
Os Estados-Membros assegurarão o respeito das obrigações da pessoa
qualificada referida no artigo 48.opor meio de medidas administrativas
adequadas, ou pela sujeição a uma disciplina profissional.
Os Estados-Membros podem prever a suspensão temporária dessa
pessoa desde o início do processo administrativo ou disciplinar contraela instaurado por incumprimento das suas obrigações.
Artigo 53.
o
As disposições do presente título são igualmente aplicáveis aos medica-
mentos homeopáticos.
TÍTULO V
ROTULAGEM E BULA
Artigo 54.o
A embalagem externa ou, caso não exista, o acondicionamento
primário de qualquer medicamento deve conter as seguintes menções:
a) A designação do medicamento seguida da designação comum, caso
o medicamento contenha apenas uma substância activa e a suadesignação seja ou não um nome de fantasia; caso existam paraum medicamento várias apresentações e/ou dosagens distintas, a2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 28
▼B
apresentação e/ou a dosagem (se for caso disso, para lactentes,
crianças, adultos) devem constar da designação do medicamento;
b) A composição qualitativa e quantitativa em substâncias activas por
unidade de administração ou, em função do modo de adminis-tração, para um volume ou peso determinados, expressa emtermos das designações comuns;
c) A apresentação e conteúdo em peso, volume ou unidades de admi-
nistração;
d) A lista dos excipientes com acção ou efeito notórios previstos nas
directrizes publicadas por força do artigo 65.
oNo entanto, se se
tratar de um produto injectável, de uma preparação tópica ou deum colírio, devem ser mencionadas todas as substâncias;
e) O modo e, se necessário, a via de administração;
f) Uma advertência especial indicando que o medicamento deve ser
mantido fora do alcance das crianças;
g) Uma advertência especial, se for necessária, para o medicamento
em causa;
h) O prazo de validade explícito (mês/ano);
i) Os cuidados específicos de conservação, se for caso disso;
j) Os cuidados específicos quanto à eliminação dos medicamentos não
utilizados ou dos detritos provenientes desses medicamentos, se forcaso disso;
k) O nome e endereço do titular da autorização de introdução no
mercado;
l) O número da autorização de introdução no mercado;
m) O número do lote de fabrico;
n) A indicação de utilização para os medicamentos de automedicação.
Artigo 55.
o
1. Os acondicionamentos primários não referidos nos n.os2e3
devem conter as menções previstas nos artigos 54.oe 62.o
2. Quando contidos em embalagens externas em conformidade como disposto nos artigos 54.
oe 62.o, os acondicionamentos primários sob a
forma de blistersdevem incluir, pelo menos, as seguintes menções:
— a designação do medicamento tal como prevista na alínea a) do
artigo 54.o,
— o nome do titular da autorização de introdução no mercado,
— o prazo de validade,
— o número do lote de fabrico.
3. Os pequenos acondicionamentos primários em que seja
impossível mencionar as informações previstas nos artigos 54.oe 62.o
devem incluir, pelo menos, as seguintes menções:
— a designação do medicamento e, se necessário, a dosagem e a via
de administração,
— o modo de administração,
— o prazo de validade,— o número de lote de fabrico,
— o conteúdo em peso, volume ou unidades.
Artigo 56.
o
As menções previstas nos artigos 54.o, 55.oe 62.odevem ser inscritas de
modo a que sejam claramente legíveis, facilmente compreensíveis eindeléveis.2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 29
▼B
Artigo 57.o
Em derrogação do artigo 60.o, os Estados-Membros podem exigir a
observância de certas regras de rotulagem do medicamento quepermitam a indicação:
— do preço do medicamento,
— das condições de reembolso pelos organismos de segurança social,
— do regime jurídico de fornecimento ao doente, em conformidade
com o título VI,
— da identificação e da autenticidade do medicamento.
Artigo 58.
o
É obrigatória a inclusão de uma bula na embalagem de todos os medi-
camentos, excepto se a informação requerida pelos artigos 59.oe 62.o
estiver directamente inscrita na embalagem externa ou no acondiciona-mento primário.
Artigo 59.
o
1. A bula é elaborada em conformidade com o resumo das carac-
terísticas do produto. Deve incluir, por esta ordem:
a) No que respeita à identificação do medicamento:
— a designação do medicamento seguida da designação comum,
caso o medicamento contenha apenas uma substância activa e a
sua designação seja um nome de fantasia. Caso existam para um
medicamento várias apresentações e/ou dosagens distintas, aapresentação e/ou dosagem (por exemplo, lactentes, crianças,adultos) devem constar da designação do medicamento,
— a composição qualitativa completa (em substâncias activas e
excipientes), bem como a composição quantitativa emsubstâncias activas, utilizando as designações comuns, paracada apresentação do medicamento,
— a apresentação e o conteúdo em peso, volume ou unidade de
administração para cada apresentação do medicamento,
— a categoria fármaco-terapêutica ou o tipo de actividade, em
termos facilmente compreensíveis para o doente,
— o nome e o endereço do titular da autorização de introdução no
mercado e do fabricante;
b) As indicações terapêuticas;
c) A enumeração das informações necessárias antes da tomada do
medicamento:
— contra-indicações,
— precauções de utilização adequadas,
— interacções medicamentosas e outras (por exemplo: álcool,
tabaco, alimentos) susceptíveis de afectar a acção do medica-mento,
— advertências especiais;
Esta enumeração deve:
— ter em conta a situação especial de certas categorias de utiliza-
dores (crianças, mulheres grávidas ou que estejam a amamentar,
idosos, pessoas com determinadas patologias específicas),
— mencionar, se for caso disso, os possíveis efeitos do tratamento
na capacidade de conduzir veículos ou de manipular determi-
nadas máquinas,
— incluir uma lista dos excipientes cujo conhecimento seja impor-
tante para uma utilização eficaz e segura do medicamento e queesteja prevista nas directrizes publicadas por força do artigo 65.
o;
d) As habituais instruções necessárias à sua boa utilização, especial-
mente:
— a posologia,
— o modo e, se necessário, a via de administração,2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 30
▼B
— a frequência de administração, especificando, se necessário, o
momento em que o medicamento pode ou deve ser administrado,
e, se for caso disso, em função da natureza do produto:
— a duração do tratamento, quando deva ser limitada,
— as medidas a tomar em caso de hiperdosagem (por exemplo,
sintomas, tratamento de urgência),
— a atitude a adoptar, caso não tenham sido administradas uma ou
mais doses,
— a indicação, se necessário, de que existe o risco de um síndroma
de privação;
e) Uma descrição das reacções adversas que podem manifestar-se
aquando da utilização normal do medicamento e, se necessário, asmedidas a tomar. O doente deve ser expressamente convidado a
comunicar ao seu médico ou farmacêutico qualquer reacção adversa
não descrita na bula;
f) Uma chamada de atenção para o prazo de validade inscrito na
embalagem, que inclua:
— uma advertência quanto aos perigos de não ser respeitado esse
prazo,
— se for caso disso, precauções específicas relativas à conservação,— se for caso disso, uma advertência contra certos sinais visíveis
de deterioração;
g) A data em que a bula foi revista pela última vez.
2. Em derrogação da alínea b) do n.
o1, a autoridade competente
pode decidir que determinadas indicações terapêuticas não sejam refe-ridas na bula quando a divulgação dessas informações possa acarretar
graves inconvenientes para o doente.
Artigo 60.
o
Os Estados-Membros não podem proibir ou impedir a introdução no
mercado, no seu território, de medicamentos por motivos relativos à
rotulagem e à bula, quando esta respeite as normas do presente título.
Artigo 61.o
1. Aquando do pedido de autorização de introdução no mercado,
devem ser submetidas às autoridades competentes para a autorizaçãode introdução no mercado uma ou mais amostras ou reprodução daembalagem externa e do acondicionamento primário, bem como oprojecto da bula.
2. A autoridade competente não se oporá à introdução do medica-
mento no mercado se a rotulagem ou a bula estiverem emconformidade com as normas do presente título e com as informaçõescontidas no resumo das características do produto.
3. Qualquer projecto de alteração de um elemento da rotulagem ou
da bula abrangido pelo presente título e que não esteja relacionado como resumo das características do produto será submetido à apreciaçãodas autoridades competentes para a autorização de introdução no
mercado. Caso estas não se pronunciem contra o projecto de alteração
no prazo de 90 dias a contar da data de apresentação do pedido, orequerente pode introduzir as alterações.
4. O facto de a autoridade competente não se opor à introdução do
medicamento no mercado, nos termos do n.
o2, ou à alteração da rotu-
lagem ou da bula, nos termos do n.o3, não afecta a responsabilidade
civil do fabricante nem, se for caso disso, do titular da autorização deintrodução no mercado.
Artigo 62.
o
A embalagem externa e a bula podem incluir sinais ou imagens desti-
nados a explicitar certas informações mencionadas no artigo 54.oen o
n.o1 do artigo 59.o, bem como outras informações compatíveis com o2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 31
▼B
resumo das características do produto e úteis para a educação sanitária,
sendo excluído todo e qualquer elemento de carácter publicitário.
Artigo 63.o
1. As menções previstas nos artigos 54.o, 59.oe 62.orelativas à rotu-
lagem, devem ser redigidas na ou nas línguas oficiais do Estado--Membro em que se procede à introdução no mercado.
A disposição do primeiro parágrafo não impede que as referidas
menções sejam redigidas em várias línguas, desde que as mesmasmenções constem em todas as línguas utilizadas.
2. A bula deve ser redigida em termos claros e compreensíveis para
o utilizador, na ou nas línguas oficiais do Estado-Membro em que se
procede à introdução no mercado, e de modo a ser facilmente legível.
A disposição do primeiro parágrafo não impede que a bula possa ser
redigida em várias línguas, desde que as mesmas informações constemem todas as línguas utilizadas.
3. Sempre que o medicamento não se destinar a ser fornecido ao
paciente para automedicação, as autoridades competentes podem prevera não obrigatoriedade de incluir determinadas menções nos rótulos enas bulas de certos medicamentos e de redigir a bula na ou nas línguasoficiais do Estado-Membro em que o medicamento é introduzido no
mercado.
Artigo 64.
o
Em caso de não cumprimento das normas do presente título, as autori-
dades competentes dos Estados-Membros podem, após notificação do
interessado não seguida de cumprimento, proceder à suspensão da auto-
rização de introdução no mercado até que a rotulagem e a bula domedicamento em causa estejam em conformidade com as normas dopresente título.
Artigo 65.
o
Se necessário, a Comissão publicará directrizes relativas, nomeada-
mente:
— à formulação de certas advertências especiais, no que respeita a
determinadas categorias de medicamentos,
— às necessidades específicas de informações relativas à automedi-
cação,
— à legibilidade das menções inscritas na rotulagem ou na bula,
— aos métodos de identificação e autenticação dos medicamentos,
— à lista dos excipientes que devem constar da rotulagem dos medica-
mentos, bem como ao modo de indicação dos referidos excipientes.
As directrizes serão adoptadas sob a forma de uma directiva, nos
termos do n.o2 do artigo 121.o
Artigo 66.o
1. A embalagem externa e o recipiente de medicamentos que conte-nham radionuclídeos devem ser rotulados em conformidade com aregulamentação da Agência Internacional da Energia Atómica relativaà segurança do transporte de materiais radioactivos. Além disso, a rotu-lagem deve ser conforme às disposições dos n.
os2e3 .
2. O rótulo da blindagem de protecção deve incluir as especificações
referidas no artigo 54o. Além disso, a rotulagem da blindagem de
protecção deve fornecer todas as explicações relativas aos códigos utili-zados no recipiente e, se for caso disso, indicar, para uma hora e datadeterminadas, a quantidade de radioactividade por dose ou por recipi-ente e o número de cápsulas ou, para os líquidos, o número demililitros contidos no recipiente.2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 32
▼B
3. O rótulo do recipiente deve conter as seguintes informações:
— o número ou código do medicamento incluindo a designação ou o
símbolo químico do radionuclídeo,
— a identificação do lote e data de validade,
— o símbolo internacional da radioactividade,— o nome do fabricante,
— a quantidade de radioactividade tal como especificado no n.
o2.
Artigo 67.o
A autoridade competente deve verificar a inclusão de um folheto de
instruções pormenorizadas no acondicionamento em embalagem demedicamentos radiofarmacêuticos, geradores de radionuclídeos, kitsde
radionuclídeos ou precursores de radionuclídeos. O texto do folheto
deve ser estabelecido em conformidade com as disposições do artigo59.
oO folheto deve, também, incluir quaisquer precauções a tomar
pelo utilizador e pelo paciente durante a preparação e a administraçãodo medicamento e as precauções especiais para eliminar a embalageme o seu conteúdo não utilizado.
Artigo 68.
o
Sem prejuízo do disposto no artigo 69.o, os medicamentos homeopá-
ticos devem ser rotulados de acordo com as disposições do presente
título e identificados pela menção da sua natureza homeopática em
caracteres claros e legíveis.
Artigo 69.o
1. A rotulagem e, eventualmente, a bula dos medicamentos referidos
no n.o1 do artigo 14.odevem conter obrigatória e exclusivamente as
seguintes menções, para além da indicação «medicamento homeopá-tico» aposta de forma bem visível:
— denominação científica da(s) matéria(s)-prima(s), seguida do grau
de diluição, utilizando os símbolos da farmacopeia adoptada, de
acordo com o n.
o5 do artigo 1.o,
— nome e endereço do titular do registo e, se for caso disso, do fabri-
cante,
— modo de administração e, se necessário, via de administração,— prazo de validade explícito (mês, ano),— forma farmacêutica,
— capacidade do modelo para venda,
— precauções específicas de conservação, se for caso disso,— advertência especial no caso de o medicamento assim o exigir,
— número do lote de fabrico,
— número de registo,— «medicamento homeopático sem indicações terapêuticas apro-
vadas»,
— aviso aconselhando o paciente a consultar o médico se persistirem
os sintomas durante a utilização do medicamento.
2. Em derrogação ao n.
o1, os Estados-Membros podem exigir o
recurso a certas modalidades de rotulagem que permitam a indicação:
— do preço do medicamento,
— das condições de reembolso pelos organismos de segurança social.
TÍTULO VI
CLASSIFICAÇÃODOS MEDICAMENTOS
Artigo 70.o
1. Sempre que autorizarem a introdução de um dado medicamento
no mercado, as autoridades competentes especificarão a classificaçãodo medicamento em:
— medicamento sujeito a receita médica,2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 33
▼B
— medicamento não sujeito a receita médica.
Para o efeito, aplicarão os critérios enunciados no n.o1 do artigo 71.o
2. As autoridades competentes podem fixar subcategorias para os
medicamentos que só podem ser fornecidos mediante receita médica.Nesse caso, devem utilizar a seguinte classificação:
a) Medicamentos de receita médica renovável ou não;
b) Medicamentos para os quais é obrigatória uma receita médica espe-
cial;
c) Medicamentos de receita médica restrita, reservados a certos meios
especializados.
Artigo 71.
o
1. Estão sujeitos a receita médica os medicamentos que:
— possam constituir, directa ou indirectamente um risco, mesmo
quando usados para o fim a que se destinam, se não forem utili-zados sob vigilância médica,
ou
— sejam com frequência utilizados em quantidade considerável para
fins diferentes daquele a que se destinam, se daí puder resultarqualquer risco directo ou indirecto para a saúde,
ou
— contenham substâncias ou preparações à base dessas substâncias,
cuja actividade e/ou reacções adversas seja indispensável apro-fundar,
ou
— salvo excepção, sejam prescritos pelo médico para ser adminis-
trados por via parentérica.
2. Na previsão da subcategoria de medicamentos para os quais é
obrigatória uma receita médica especial, os Estados-Membros devemter em consideração os seguintes elementos:
— o medicamento contém, em dose não dispensada de receita, uma
substância classificada como estupefaciente ou psicotrópico, nos
termos das convenções internacionais, como a Convenção das
Nações Unidas de 1961 e 1971,
ou
— o medicamento pode, em caso de utilização anormal, dar origem a
riscos importantes de abuso medicamentoso, criar toxicode-pendência ou ser utilizado para fins ilegais,
ou
— o medicamento contém uma substância que, pela sua novidade ou
propriedades, possa considerar-se, por precaução, incluída no grupo
referido no segundo travessão.
3. Na previsão da subcategoria de medicamentos que carecem de
receita médica restrita, os Estados-Membros devem ter em conside-
ração os seguintes elementos:
— pelas suas características farmacológicas, pela sua novidade ou por
motivos de saúde pública, o medicamento está reservado à reali-zação de tratamentos que só possam efectuar-se em meio hospitalar,
ou
— o medicamento é utilizado no tratamento de patologias cujo diag-
nóstico deva ser efectuado em meio hospitalar ou em
estabelecimentos com meios de diagnóstico adequados, ainda que
a sua administração e o acompanhamento dos pacientes possamrealizar-se fora desses centros,
ou
— o medicamento destina-se a pacientes ambulatórios mas a sua utili-
zação pode produzir reacções adversas muito graves, pelo querequer uma receita passada, se necessário, por um especialista euma vigilância especial durante o tratamento.2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 34
▼B
4. A autoridade competente pode derrogar à aplicação dos n.os1, 2 e
3 atendendo:
a) À dose máxima única, à dose máxima diária, à dosagem, ao modo
de apresentação e a determinados tipos de acondicionamento; e/ou
b) A outras condições de utilização que tenha determinado.
5. Caso não proceda à classificação de determinado medicamento
numa das subcategorias referidas no n.o2 do artigo 70.o, a autoridade
competente deve, não obstante, ter em consideração os elementos refe-ridos nos n.
os2 e 3 do presente artigo para determinar se um
medicamento deve ou não ser classificado na categoria dos que
carecem de receita médica.
Artigo 72.o
Os medicamentos não sujeitos a receita médica são os que não corres-
pondem aos critérios enunciados no artigo 71.o
Artigo 73.o
As autoridades competentes elaborarão a lista dos medicamentos cujofornecimento carece de receita médica no respectivo território, especi-ficando, se necessário, a categoria a que pertencem, e actualizarão essalista anualmente.
Artigo 74.
o
Aquando da renovação quinquenal da autorização de introdução no
mercado, ou quando cheguem ao conhecimento das autoridades compe-tentes elementos novos, estas devem reexaminar e, se for caso disso,modificar a classificação do medicamento em questão, aplicando os
critérios enunciados no artigo 71.
o
Artigo 75.o
Os Estados-Membros comunicarão anualmente à Comissão e aosrestantes Estados-Membros as alterações por eles introduzidas na lista
referida no artigo 73.
o
TÍTULO VII
DISTRIBUIÇÃOPOR GROSSO DE MEDICAMENTOS
Artigo 76.o
Sem prejuízo do artigo 6.o, os Estados-Membros tomarão todas as
medidas necessárias para que, no seu território, apenas sejam distri-buídos medicamentos para os quais tenha sido emitida uma
autorização de introdução no mercado conforme ao direito comunitário.
Artigo 77.
o
1. Os Estados-Membros adoptarão todas as disposições necessárias
para que a distribuição por grosso de medicamentos esteja condicio-
nada à posse de uma autorização de exercício da actividade degrossista de medicamentos, que especifique o local para o qual essaautorização é válida.
2. Sempre que as pessoas autorizadas ou habilitadas a fornecer
medicamentos ao público possam igualmente, por força da legislaçãointerna, exercer uma actividade de grossista, ficam sujeitas à autori-
zação referida no n.
o1.
3. A posse da autorização de fabrico sobrepõe-se à da distribuição
por grosso dos medicamentos em causa nessa autorização. A posse deuma autorização para o exercício da actividade de grossista de medica-mentos não dispensa da obrigação de possuir a autorização de fabrico ede preencher as condições estatuídas para o efeito, mesmo que a activi-dade de fabrico ou importação seja exercida acessoriamente.2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 35
▼B
4. A pedido da Comissão ou de qualquer Estado-Membro, os
Estados-Membros devem prestar todas as informações necessáriasacerca das autorizações individuais que tenham concedido ao abrigo
do n.
o1.
5. O controlo das pessoas e estabelecimentos autorizados a exercer a
actividade de grossista de medicamentos e a inspecção das respectivasinstalações serão efectuados sob a responsabilidade do Estado-Membroque tenha concedido a autorização.
6. O Estado-Membro que tenha concedido a autorização referida no
n.
o1 suspenderá ou revogará essa autorização se deixarem de se veri-
ficar as condições de autorização. Desse facto deve informar
imediatamente os restantes Estados-Membros e a Comissão.
7. Sempre que um Estado-Membro considerar, no que respeita ao
titular de uma autorização concedida nos termos do n.o1 por outro
Estado-Membro, que não se verificam ou deixaram de se verificar ascondições de autorização, informará imediatamente desse facto aComissão e o outro Estado-Membro. Este deve adoptar todas asmedidas necessárias e comunicar à Comissão e ao primeiro Estado-
-Membro as decisões adoptadas e os motivos dessas decisões.
Artigo 78.
o
Os Estados-Membros zelarão por que o processo de exame do pedido
de autorização de distribuição não exceda 90 dias a contar da data de
recepção do pedido pela autoridade competente do Estado-Membro emcausa.
Se necessário, a autoridade competente pode exigir que o requerente
preste todas as informações necessárias relativamente aos termos daautorização. Quando a autoridade competente fizer uso dessa faculdade,o prazo previsto no primeiro parágrafo fica suspenso enquanto não
forem fornecidos os dados complementares necessários.
Artigo 79.
o
Para obter a autorização de distribuição, o requerente deve satisfazer,
no mínimo, as seguintes condições:
a) Dispor de locais, instalações e equipamentos adaptados e sufi-
cientes, por forma a assegurar uma boa conservação e distribuição
dos medicamentos;
b) Dispor de pessoal, nomeadamente de uma pessoa responsável, como
tal designada e qualificada, que preencha as condições previstas nalegislação do Estado-Membro em causa;
c) Comprometer-se a cumprir as obrigações que lhe incumbem por
força do artigo 80.
o
Artigo 80.o
O titular da autorização de distribuição deve satisfazer, no mínimo, asseguintes condições:
a) Possibilitar a todo o tempo o acesso aos locais, instalações e equi-
pamentos referidos na alínea a) do artigo 79.
oaos agentes
responsáveis pela sua inspecção;
b) Aprovisionar-se de medicamentos apenas junto de pessoas que
possuam a autorização de distribuição ou estejam dispensadas dessa
autorização por força do n.o3 do artigo 77.o;
c) Apenas fornecer medicamentos a pessoas que possuam a autori-
zação de distribuição ou estejam habilitadas a fornecermedicamentos ao público no Estado-Membro em causa;
d) Dispor de um plano de emergência que permita a execução efectiva
de uma acção de retirada do mercado ordenada pelas autoridadescompetentes ou encetada em cooperação com o fabricante do medi-camento em questão ou com o titular da autorização de introduçãodo referido medicamento no mercado;2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 36
▼B
e) Conservar documentação, sob a forma de facturas de compra e
venda, informatizada ou sob qualquer outra forma que, em relaçãoa qualquer transacção de entrada e saída, contenha, no mínimo, as
seguintes informações:
— a data,
— a designação do medicamento,— a quantidade recebida ou fornecida,— os nome e endereço do fornecedor ou do destinatário, consoante
o caso;
f) Manter a documentação referida na alínea e) à disposição das auto-
ridades competentes para efeitos de inspecção, durante um períodode cinco anos;
g) Observar os princípios e directrizes relativos às boas práticas de
distribuição previstas no artigo 84.
o
Artigo 81.o
No que respeita ao abastecimento de medicamentos aos farmacêuticose às pessoas autorizadas ou habilitadas a fornecer medicamentos aopúblico, os Estados-Membros não imporão ao titular da autorização dedistribuição, concedida por outro Estado-Membro, qualquer obrigação,
nomeadamente de serviço público, mais estrita que as que impõem às
pessoas a que eles próprios permitem exercer uma actividade equiva-lente.
É, além disso, conveniente que tais obrigações se justifiquem, de
acordo com o Tratado, por razões de protecção da saúde pública esejam proporcionais ao objectivo dessa protecção.
Artigo 82.
o
O grossista autorizado deve, em relação a todos os abastecimentos de
medicamentos a qualquer pessoa autorizada ou habilitada a fornecermedicamentos ao público no Estado-Membro em causa, juntar umdocumento que inclua:
— a data,
— a designação e a apresentação do medicamento,
— a quantidade fornecida,
— os nomes e endereços do fornecedor e do destinatário.
Os Estados-Membros tomarão todas as medidas adequadas para
garantir que as pessoas habilitadas a fornecer medicamentos ao público
possam prestar as informações que permitam retraçar as vias de distri-buição de cada medicamento.
Artigo 83.
o
O disposto no presente título não prejudica a aplicação de disposições
mais estritas a que os Estados-Membros sujeitem a distribuição por
grosso:
— de substâncias narcóticas ou psicotrópicas no seu território,
— de medicamentos derivados do sangue,— de medicamentos imunológicos,— de medicamentos radiofarmacêuticos.
Artigo 84.
o
A Comissão publicará directrizes relativas às boas práticas de distri-
buição. Para o efeito, consultará o Comité de EspecialidadesFarmacêuticas e o Comité Farmacêutico instituído pela Decisão 75//320/CEE do Conselho (
1).2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 37
(1) JO L 187 de 9.6.1975, p. 23.
▼B
Artigo 85.o
As disposições do presente título são aplicáveis aos medicamentos
homeopáticos, à excepção dos referidos no n.o1 do artigo 14.o
TÍTULO VIII
PUBLICIDADE
Artigo 86.o
1. Para efeitos do presente título, entende-se por «publicidade dos
medicamentos»: qualquer acção de informação, de prospecção ou deincentivo destinada a promover a prescrição, o fornecimento, a vendaou o consumo de medicamentos; abrange, em especial:
— a publicidade dos medicamentos junto do público em geral,
— a publicidade dos medicamentos junto das pessoas habilitadas a
receitá-los ou a fornecê-los,
— a visita de delegados de propaganda médica a pessoas habilitadas a
receitar ou a fornecer medicamentos,
— o fornecimento de amostras de medicamentos,
— o incentivo à prescrição ou ao fornecimento de medicamentos,
através da concessão, oferta ou promessa de benefícios pecuniáriosou em espécie, excepto quando o seu valor intrínseco seja insignifi-
cante,
— o patrocínio de reuniões de promoção a que assistam pessoas habi-
litadas a receitar ou a fornecer medicamentos,
— o patrocínio de congressos científicos em que participem pessoas
habilitadas a receitar ou a fornecer medicamentos, nomeadamentea tomada a cargo das respectivas despesas de deslocação e estadianessa ocasião.
2. O presente título não abrange:
— a rotulagem e a bula dos medicamentos que são abrangidos pelo
título V,
— a correspondência, eventualmente acompanhada de qualquer docu-
mento não publicitário, necessária para dar resposta a uma
pergunta específica sobre determinado medicamento,
— as informações concretas e os documentos de referência relativos
por exemplo, às mudanças de embalagem, às advertências sobre osefeitos secundários no âmbito da farmacovigilância, bem como aos
catálogos de venda e às listas de preços, desde que não contenham
qualquer informação sobre o medicamento,
— as informações relativas à saúde humana ou a doenças humanas,
desde que não façam referência, ainda que indirecta, a um medica-mento.
Artigo 87.
o
1. Os Estados-Membros devem proibir toda a publicidade de medi-
camentos para os quais não tenha sido concedida uma autorização de
introdução no mercado conforme com o direito comunitário.
2. Todos os elementos da publicidade dos medicamentos devem
estar de acordo com as informações constantes do resumo das carac-
terísticas do produto.
3. A publicidade dos medicamentos:
— deve fomentar a utilização racional dos medicamentos, apresen-
tando-os de modo objectivo e sem exagerar as suas propriedades,
— não pode ser enganosa.
Artigo 88.o
1. Os Estados-Membros devem proibir a publicidade junto do
público em geral dos medicamentos que:
— só possam ser fornecidos mediante receita médica, nos termos do
título VI,2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 38
▼B
— contenham psicotrópicos ou estupefacientes, nos termos das conve-
nções internacionais como a Convenção das Nações Unidas de 1961e 1971,
— não possam ser objecto de publicidade junto do público em geral,
nos termos do n.
o2, segundo parágrafo.
2. Podem ser objecto de publicidade junto do público em geral os
medicamentos que, dada a sua composição e finalidade, sejamprevistos e concebidos para serem utilizados sem intervenção médicapara efeitos de diagnóstico, prescrição ou vigilância do tratamento, ese necessário com o conselho do farmacêutico.
Os Estados-Membros proibirão, na publicidade junto do público, a
menção de indicações terapêuticas, tais como:
— tuberculose,
— doenças venéreas,
— outras doenças infecciosas graves,
— cancro e outras doenças tumorais,— insónia crónica,
— diabetes e outras doenças do metabolismo.
3. Os Estados-Membros podem proibir no seu território a publici-
dade junto do público em geral dos medicamentos reembolsáveis.
4. A proibição referida no n.
o1 não se aplica às campanhas de vaci-
nação efectuadas pela indústria aprovadas pelas autoridades
competentes dos Estados-Membros.
5. A proibição a que se refere o n.o1 aplica-se sem prejuízo do
disposto no artigo 14.oda Directiva 89/552/CEE.
6. Os Estados-Membros devem proibir a distribuição directa de
medicamentos ao público, para efeitos de promoção pela indústria;podem, contudo, em casos excepcionais, autorizar essa distribuiçãopara outros fins.
Artigo 89.
o
1. Sem prejuízo do disposto no artigo 88.o, toda a publicidade de um
dado medicamento junto do público em geral deve:
a) Ser concebida por forma a que o carácter publicitário da mensagem
seja evidente e o produto seja claramente identificado como medica-
mento;
b) Incluir, no mínimo:
— a denominação do medicamento, bem como a denominação
comum, caso o medicamento contenha apenas uma substância
activa,
— as informações indispensáveis à adequada utilização do medica-
mento,
— um convite explícito e legível à leitura atenta das instruções que
constam da bula ou da embalagem externa, consoante o caso.
2. Os Estados-Membros podem prever que a publicidade de um
medicamento junto do público possa, em derrogação do n.o1, incluir
apenas a denominação do medicamento, quando se destine exclusiva-mente a recordar essa mesma denominação.
Artigo 90.
o
A publicidade de um dado medicamento junto do público em geral não
pode incluir qualquer elemento que:
a) Possa fazer crer supérflua a consulta médica ou a intervenção cirúr-
gica, nomeadamente através da sugestão de um diagnóstico ou dapreconização de um tratamento por correspondência;
b) Sugira uma garantia da acção do medicamento, sem reacções
adversas, com resultados superiores ou equivalentes aos de outrotratamento ou medicamento;2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 39
▼B
c) Sugira que o estado normal de saúde da pessoa pode ser melhorado
através da utilização do medicamento;
d) Sugira que o estado normal de saúde da pessoa pode ser prejudicado
caso o medicamento não seja utilizado; esta proibição não se aplicaàs campanhas de vacinação referidas no n.
o4 do artigo 88.o;
e) Se destine exclusiva ou principalmente a crianças;
f) Faça referência a uma recomendação formulada por um cientista,
um profissional da saúde ou uma pessoa que, embora não sendo
cientista nem profissional da saúde, possa, pela sua celebridade,
incitar ao consumo de medicamentos;
g) Trate o medicamento como género alimentício, produto cosmético
ou qualquer outro produto de consumo;
h) Sugira que a segurança ou a eficácia do medicamento se deve ao
facto de se tratar de uma substância natural;
i) Possa induzir, por uma descrição ou representação detalhada da
anamnese, a um falso autodiagnóstico;
j) Se refira de forma abusiva, assustadora ou enganosa a atestações de
cura;
k) Utilize de forma abusiva, assustadora ou enganosa representações
visuais das alterações do corpo humano causadas por doenças oulesões, ou da acção de um medicamento no corpo humano ou em
partes do corpo humano;
l) Refira que o medicamento recebeu uma autorização de introdução
no mercado.
Artigo 91.
o
1. Toda a publicidade de um medicamento junto das pessoas habili-
tadas para o receitar ou fornecer deve incluir:
— as informações essenciais compatíveis com o resumo das caracterís-
ticas do produto,
— a classificação do medicamento para efeitos de fornecimento.
Os Estados-Membros podem exigir, além disso, que esta publicidade
inclua o preço de venda ou a tarifa indicativa das várias formas de
apresentação e as condições de reembolso pelos organismos de segu-rança social.
2. Os Estados-Membros podem prever que a publicidade de dado
medicamento junto das pessoas habilitadas para o receitar ou fornecerpode, em derrogação do n.
o1, incluir apenas a denominação do medi-
camento, quando tenha exclusivamente por objectivo recordar essa
mesma denominação.
Artigo 92.o
1. Toda a documentação relativa a um dado medicamento, que seja
distribuída no âmbito da promoção deste junto das pessoas habilitadaspara o receitar ou fornecer deve incluir, no mínimo, as informações aque se refere o n.
o1 do artigo 91.o, e indicar a data em que foi estabe-
lecida ou revista pela última vez.
2. Todas as informações contidas na documentação a que se refere o
n.o1 devem ser exactas, actualizadas, verificáveis e suficientemente
completas para que o destinatário possa formar uma opinião pessoalquanto ao valor terapêutico do medicamento.
3. As citações, quadros e outras ilustrações provenientes de revistas
médicas ou obras científicas utilizadas na documentação referida no n.
o
1 devem ser fielmente reproduzidas e indicada a sua fonte exacta.
Artigo 93.o
1. Os delegados de propaganda médica devem ser adequadamente
formados pela firma que os emprega e dispor de conhecimentos cien-tíficos bastantes para que possam fornecer informações precisas e tãocompletas quanto possível sobre os medicamentos que apresentam.2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 40
▼B
2. Em cada uma das visitas, os delegados de informação médica
devem apresentar à pessoa visitada ou colocar à sua disposição, quantoa cada um dos medicamentos que apresentem, o resumo das caracterís-
ticas do produto, completado, quando a legislação do Estado-Membro o
permita, pelas informações sobre o preço e as condições de reembolsopelos organismos de segurança social.
3. Os delegados de propaganda médica devem comunicar ao serviço
científico referido no n.
o1 do artigo 98.oquaisquer informações rela-
tivas à utilização dos medicamentos que promovem, em especial no
que se refere a reacções adversas, que lhes sejam transmitidas pelaspessoas visitadas.
Artigo 94.
o
1. No âmbito da promoção de medicamentos junto das pessoas habi-
litadas para os receitar ou fornecer, é proibido conceder, oferecer ou
prometer a essas pessoas quaisquer prémios, benefícios pecuniários oubenefícios em espécie, excepto quando se trate de objectos de valorinsignificante e não estejam relacionados com a prática da medicinaou da farmacologia.
2. Nas acções de promoção de vendas, o acolhimento deve ser
sempre de nível razoável e ter um carácter acessório em relação aoobjectivo principal da reunião; não pode ser alargado a pessoas quenão sejam profissionais da saúde.
3. As pessoas habilitadas a receitar ou fornecer medicamentos não
podem solicitar nem aceitar qualquer dos incentivos proibidos por
força do n.
o1 ou contrários ao n.o2.
4. As medidas ou práticas comerciais existentes nos Estados-
-Membros em matéria de preços, margens e descontos não sãoafectadas pelos n.
os1, 2 e 3.
Artigo 95.o
O disposto no n.o1 do artigo 94.onão obsta ao acolhimento de forma
directa ou indirecta, em manifestações de carácter exclusivamenteprofissional e científico; esse acolhimento deve ser sempre de nívelrazoável, ter um carácter acessório em relação ao objectivo científicoprincipal da reunião e não ser alargado a pessoas que não sejam profis-
sionais da saúde.
Artigo 96.
o
1. As amostras gratuitas apenas podem ser entregues a título excep-
cional às pessoas habilitadas a receitar e nas seguintes condições:
a) Um número limitado de amostras de cada medicamento por ano e
por pessoa habilitada a receitar;
b) Cada fornecimento de amostras deve ter por base um pedido escrito,
datado e assinado, proveniente da pessoa habilitada a receitar;
c) As entidades que fornecem as amostras devem criar um sistema
adequado de controlo e de responsabilização;
d) As amostras devem ser idênticas à mais pequena das embalagens
comercializadas;
e) As amostras devem conter a menção «amostra médica gratuita —
venda proibida» ou qualquer outra indicação de significado análogo;
f) As amostras devem ser acompanhadas de um exemplar do resumo
das características do produto;
g) Não pode ser fornecida qualquer amostra de medicamentos
contendo psicotrópicos ou estupefacientes, nos termos das conve-
nções internacionais, como a Convenção das Nações Unidas de1961 e 1971.
2. Os Estados-Membros podem restringir ainda mais a distribuição
de amostras de determinados medicamentos.2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 41
▼B
Artigo 97.o
1. Os Estados-Membros velarão por que existam meios adequados e
eficazes para o controlo da publicidade dos medicamentos. Essesmeios, que podem basear-se num sistema de controlo prévio, devemsempre incluir disposições nos termos das quais as pessoas ou organi-
zações que, de acordo com a legislação nacional, tenham um interesse
legítimo na proibição de publicidade incompatível com o presentetítulo, possam intentar uma acção judicial contra essa publicidade ousubmeter essa publicidade à apreciação de um órgão administrativocompetente, quer para deliberar sobre as queixas quer para prosseguir
as acções judiciais adequadas.
2. No âmbito das disposições a que se refere o n.
o1, os Estados-
-Membros conferirão aos tribunais ou aos órgãos administrativos os
poderes que os habilitem, no caso de considerarem que tais medidas
são necessárias, tendo em conta todos os interesses em jogo e, nomea-damente, o interesse geral:
— a ordenar a cessação de uma publicidade enganosa ou a dar início
aos procedimentos adequados para fazer cessar esta publicidade,
ou
— a proibir tal publicidade ou dar início aos procedimentos adequados
para ordenar a proibição da publicidade enganosa quando ela não
tenha ainda sido levada ao conhecimento do público, mas quandoa sua publicação esteja eminente,
mesmo na ausência de prova de ter havido uma perda ou prejuízo real
ou de uma intenção ou negligência da parte do anunciante.
3. Os Estados-Membros devem prever que as medidas referidas no
n.
o2 possam ser tomadas no âmbito de um processo acelerado quer
com efeito provisório, quer com efeito definitivo.
Incumbe a cada Estado-Membro determinar a opção escolhida de entre
as duas opções previstas no primeiro parágrafo.
4. Os Estados-Membros podem conferir aos tribunais ou aos órgãos
administrativos os poderes que os habilitem, tendo em vista eliminar osefeitos persistentes de uma publicidade enganosa cuja cessação tenhasido ordenada por decisão definitiva:
— a exigir a publicação dessa decisão, no todo ou em parte, na forma
que considerarem adequada,
— a exigir a publicação de um comunicado rectificativo.
5. Os n.
os1 a 4 não excluem o controlo voluntário da publicidade
dos medicamentos por organismos de auto-regulamentação nem orecurso a tais organismos, caso haja processos perante esses orga-nismos, para além dos de ordem judicial ou administrativa previstos
no n.
o1.
Artigo 98.o
1. O titular da autorização de introdução no mercado deve criar na
sua empresa um serviço científico responsável pela informação relativaaos medicamentos que introduza no mercado.
2. O titular da autorização de introdução no mercado deve:
— manter à disposição ou comunicar às autoridades ou órgãos
responsáveis pelo controlo da publicidade farmacêutica um exem-
plar de toda a publicidade realizada pela sua empresa,
acompanhado de uma ficha que mencione os destinatários, o modode difusão e a data da primeira difusão,
— certificar-se de que a publicidade farmacêutica efectuada pela sua
empresa observa as disposições do presente título,
— verificar se os delegados de propaganda médica ao serviço da sua
empresa são adequadamente formados e respeitam as obrigações
que lhes incumbem nos termos dos n.
os2 e 3 do artigo 93.o,
— fornecer às autoridades ou aos órgãos responsáveis pelo controlo da
publicidade farmacêutica as informações e a assistência de quecarecem para o exercício das suas competências,2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 42
▼B
— zelar por que as decisões adoptadas pelas autoridades ou pelos
órgãos responsáveis pelo controlo da publicidade farmacêuticasejam imediata e inteiramente respeitadas.
Artigo 99.
o
Os Estados-Membros tomarão as medidas adequadas para garantir a
aplicação de todas as disposições do presente título e estabelecerão,
nomeadamente, as sanções a aplicar em caso de infracção às dispo-
sições adoptadas para execução do presente título.
Artigo 100.o
A publicidade dos medicamentos homeopáticos referidos no n.o2d o
artigo 13.oen on .o1 do artigo 14.oestá sujeita às disposições do
presente título, com excepção do n.o1 do artigo 87.o
No entanto, na publicidade desses medicamentos, só se podem utilizaras informações constantes do n.
o1 do artigo 69.o
Além disso, qualquer Estado-Membro pode proibir, no seu território,qualquer tipo de publicidade aos medicamentos homeopáticos referidosno n.
o2 do artigo 13.oen on .o1 do artigo 14.o
TÍTULO IX
FARMACOVILIGÂNCIA
Artigo 101.o
Os Estados-Membros tomarão todas as medidas necessárias para incen-
tivar os médicos e outros profissionais de saúde a comunicarem às
autoridades competentes os casos de suspeita de reacções adversas.
Os Estados-Membros podem impor exigências específicas aos médicos
e outros profissionais de saúde no que respeita à comunicação desuspeitas de reacções adversas graves ou inesperadas, em particularquando a comunicação constitua uma condição para a autorização deintrodução no mercado.
Artigo 102.
o
A fim de garantir a adopção de decisões regulamentares adequadas
relativamente aos medicamentos autorizados na Comunidade, face àsinformações obtidas sobre suspeitas de reacções adversas dos medica-
mentos em condições normais de utilização, os Estados-Membros
devem criar um sistema de farmacovigilância. A este sistemaincumbirá recolher informações úteis para a vigilância dos medica-mentos, nomeadamente sobre as suas reacções adversas no serhumano, e proceder à avaliação científica dessas informações.
Tais informações devem ser sistematicamente cotejadas com os dados
respeitantes ao consumo dos medicamentos.
Este sistema deverá atender igualmente a todas as informações disponí-
veis sobre a utilização indevida e abusiva dos medicamentos com
possível impacto na avaliação dos respectivos riscos e benefícios.
Artigo 103.
o
O titular da autorização de introdução no mercado deve ter permanente
e continuamente à disposição uma pessoa com qualificações apro-
priadas em matéria de farmacovigilância.
A essa pessoa incumbe:
a) Criar e gerir um sistema que garanta que a informação relativa a
todas as suspeitas de reacções adversas comunicadas ao pessoal eaos delegados de informação da empresa seja recolhida, avaliada ecoligida a fim de estar disponível em pelo menos um lugar determi-nado;2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 43
▼B
b) Preparar e submeter às autoridades competentes os relatórios
previstos no artigo 104.o, na forma por elas determinada, em confor-
midade com as directrizes referidas no n.o1 do artigo 106.o;
c) Assegurar resposta pronta e integral a qualquer pedido das autori-
dades competentes de informações adicionais necessárias àavaliação das vantagens e dos riscos de um medicamento, incluindoinformações relativas ao volume de vendas ou de prescrição do
medicamento em questão.
d) Fornecer às autoridades competentes quaisquer outros dados rele-
vantes para a avaliação dos riscos e benefícios de ummedicamento, nomeadamente dados adequados sobre estudos desegurança pós-autorização.
Artigo 104.
o
1. O titular da autorização de introdução no mercado deve manter
registos pormenorizados de todas as suspeitas de reacções adversasocorridas quer na Comunidade quer em países terceiros.
2. O titular da autorização de introdução no mercado deve registar e
comunicar imediatamente e o mais tardar até 15 dias a contar da
recepção da informação, à autoridade competente do Estado-Membro
em cujo território o incidente tenha ocorrido, todas as suspeitas dereacções adversas graves que lhe sejam comunicadas por profissionaisde saúde.
3. O titular da autorização de introdução no mercado deve registar e
comunicar imediatamente e o mais tardar até 15 dias a contar darecepção da informação, à autoridade competente do Estado-Membro
em cujo território o incidente tenha ocorrido, todas as outras suspeitas
de reacções adversas graves, que preencham os critérios de comuni-cação, em conformidade com as directrizes referidas no n.
o1 do artigo
106.o, de que deva, razoavelmente, ter conhecimento.
4. O titular da autorização de introdução no mercado deve assegurar
que todas as suspeitas de reacções adversas graves e inesperadas queocorram no território de um país terceiro e que sejam levadas ao seu
conhecimento por um profissional de saúde sejam notificadas imediata-
mente e o mais tardar até 15 dias a contar da recepção da informação,em conformidade com as directrizes referidas no n.
o1 do artigo 106.o,a
fim de que a Agência e as autoridades competentes dos Estados--Membros em que o medicamento está autorizado delas possam terconhecimento.
5. No que respeita aos medicamentos abrangidos pela Directiva 87/
/22/CEE, ou que tenham beneficiado dos processos de reconhecimento
mútuo nos termos dos artigos 17.
oe 18.oda presente directiva, ou do n.o
4 do artigo 28.oda presente directiva, e aos medicamentos objecto de
processos previstos nos artigos 32.o, 33.oe 34.oda presente directiva, o
titular da autorização de introdução no mercado deve igualmente asse-gurar que todas as suspeitas de reacções adversas graves ocorridos na
Comunidade sejam comunicadas observando-se o formato e a perioci-
dade que venha a ser acordada com o Estado-Membro de referência, oucom uma autoridade competente que aja na qualidade de Estado--Membro de referência, por forma a que estejam acessíveis ao Estado--Membro de referência.
6. A menos que tenham sido estabelecidos outros requisitos, quer
como condição para a concessão da autorização, quer subsequente-
mente, tal como indicado nas directrizes referidas no n.
o1 do artigo
106.o, a comunicação de quaisquer reacções adversas deve ser feita à
autoridade competente, sob a forma de relatório periódico actualizadode segurança, quer imediatamente, mediante pedido, quer periodica-mente, semestralmente, nos primeiros dois anos após a autorização,
anualmente, nos dois anos subsequentes, e aquando da primeira reno-
vação. A partir de então, os relatórios periódicos actualizados desegurança devem ser apresentados quinquenalmente, juntamente como pedido de renovação da autorização. Dos relatórios periódicos actua-lizados de segurança deve constar uma avaliação científica dos riscos ebenefícios do medicamento.2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 44
▼B
7. Após a concessão da autorização de introdução no mercado, o
respectivo titular pode requerer a alteração dos prazos referidos nopresente artigo, nos termos do Regulamento (CE) n.
o541/95 da
Comissão (1).
Artigo 105.o
1. A Agência, em colaboração com os Estados-Membros e a
Comissão, deve criar uma rede de processamento de dados para faci-
litar o intercâmbio de dados de farmacovigilância relativos aosmedicamentos introduzidos no mercado comunitário, destinada apermitir que as autoridades competentes partilhem a informação aomesmo tempo.
2. Através do recurso à rede prevista no n.
o1, os Estados-Membros
devem assegurar que a comunicação de suspeitas de reacções adversasgraves nos respectivos territórios seja prontamente feita à Agência e aoresponsável pela introdução no mercado, o mais tardar até 15 dias acontar da comunicação.
3. Os Estados-Membros devem assegurar que a comunicação de
suspeitas de reacções adversas graves nos respectivos territórios sejaimediatamente enviada ao titular da autorização de introdução nomercado, o mais tardar até 15 dias a contar da comunicação.
Artigo 106.
o
1. Para facilitar o intercâmbio de informações relativas à farmacovi-
gilância a nível da Comunidade, a Comissão, depois de consultar aAgência, os Estados-Membros e os interessados directos, elaborará
directrizes para a recolha, verificação e apresentação das comunicações
de reacções adversas, nomeadamente os requisitos técnicos deintercâmbio electrónico de dados de farmacovigilância em conformi-dade com os formatos internacionalmente aprovados, e devempublicar um documento que faça referência a uma terminologia médicainternacionalmente aprovada.
Essas directrizes serão publicadas no volume 9 das Regras que regem
os produtos farmacêuticos na Comunidade Europeia e terão em conta
os trabalhos de harmonização internacional no domínio da farmacovi-gilância.
2. O titular da autorização de introdução no mercado e as autori-
dades competentes devem reportar-se às directrizes referidas no n.
o1
no que respeita à interpretação das definições previstas no artigo 1.o,
pontos 11 a 16, e os princípios constantes do presente título.
Artigo 107.o
1. Caso, na sequência da análise dos dados de farmacovigilância, um
Estado-Membro considere que a autorização de introdução no mercadodeve ser suspensa, revogada ou alterada de acordo com as directrizes
referidas no n.
o1 do artigo 106.o, deve informar imediatamente do facto
a Agência, os restantes Estados-Membros e o titular da autorização deintrodução no mercado.
2. Em caso de urgência, o Estado-Membro em causa pode suspender
a autorização de introdução de um medicamento no mercado, desde
que notifique a Agência, a Comissão e os restantes Estados-Membros,o mais tardar no dia útil seguinte.
Artigo 108.
o
Todas as alterações que se revelarem necessárias para adaptar as dispo-
sições dos artigos 101.oa 107.oao progresso científico e técnico serão
adoptadas nos termos do n.o2 do artigo 121.o2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 45
(1) JO L 55 de 11.3.1995, p. 7. Regulamento com a redacção que lhe foi dada
pelo Regulamento (CE) n.o1146/98 (JO L 159 de 3.6.1998, p. 31).
▼B
TÍTULO X
NORMAS ESPECIAIS RELATIVAS A MEDICAMENTOS DERIVADOS
DO SANGUEE DO PLASMA HUMANOS
Artigo 109.o
À colheita e análise de sangue e plasma humanos aplica-se o disposto
na Directiva 2002/98/CE do Parlamento Europeu e do Conselho, de 27de Janeiro de 2003, que estabelece normas de qualidade e segurançaem relação à colheita, análise, processamento, armazenamento e distri-
buição de sangue humano e de componentes sanguíneos e que altera a
Directiva 2001/83/CE (
1).
Artigo 110.o
Os Estados-Membros tomarão todas as medidas necessárias para
promover a auto-suficiência da Comunidade em sangue e plasmahumanos. Para o efeito, estimularão as dádivas voluntárias e não remu-
neradas de sangue e tomarão todas as medidas necessárias para o
desenvolvimento da produção e da utilização dos produtos derivadosdo sangue e do plasma humanos provenientes de dádivas voluntárias enão remuneradas. Os Estados-Membros notificarão a Comissão dasmedidas adoptadas.
TÍTULO XI
FISCALIZAÇÃOE SANÇÕES
Artigo 111.o
1. A autoridade competente do Estado-Membro em causa certificar-
-se-á, por meio de inspecções repetidas, de que são respeitadas as
prescrições legais relativas aos medicamentos.
As inspecções serão efectuadas por agentes da autoridade competente
que devem estar habilitados a:
a) Proceder à inspecção dos estabelecimentos de fabrico e de comércio
assim como dos laboratórios encarregados pelo titular da autori-
zação de fabrico de efectuar controlos nos termos do artigo 20.o;
b) Colher amostras;
c) Tomar conhecimento de todos os documentos que se reportem ao
objecto das inspecções, com reserva das disposições em vigor nosEstados-Membros a 21 de Maio de 1975, que limitem esta faculdade
no que respeita à descrição do modo de preparação.
2. Os Estados-Membros adoptarão todas as disposições úteis para
que os processos de fabrico de medicamentos imunológicos sejam devi-
damente validados e permitam assegurar de modo contínuo a
conformidade dos lotes.
3. Após cada uma das inspecções mencionadas no n.
o1, os agentes
da autoridade competente apresentarão um relatório sobre aobservância, por parte do fabricante, dos princípios e das directrizesde boas práticas de fabrico referidos no artigo 47.
oO teor desses rela-
tórios será comunicado ao fabricante sujeito a inspecção.
Artigo 112.o
Os Estados-Membros tomarão todas as medidas necessárias para que o
titular da autorização de introdução no mercado e, se for caso disso, otitular da autorização de fabrico comprovem a execução dos controlosrealizados no medicamento e/ou nos componentes e produtos intermé-dios do fabrico, segundo os métodos fixados para a autorização deintrodução no mercado referidos no n.
o3, alínea h), do artigo 8.o2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 46
(1) JO L 33 de 8.2.2003, p. 30.▼M1
▼B
▼B
Artigo 113.o
Para efeitos de aplicação do disposto no artigo 112.o, os Estados-
-Membros podem exigir aos fabricantes de medicamentos imunológicosou de medicamentos derivados do sangue ou do plasma humanos aapresentação à autoridade competente de cópia de todos os relatórios
de controlo assinados pela pessoa qualificada, nos termos do artigo 51.
o
Artigo 114.o
1. Sempre que o considere necessário no interesse da saúde pública,
um Estado-Membro pode exigir que o titular da autorização de intro-dução no mercado:
— de uma vacina viva,
— de um medicamento imunológico utilizado na imunização primária
de crianças de tenra idade ou de grupos de risco,
— de um medicamento imunológico utilizado nos programas de imuni-
zação no domínio da saúde pública, ou
— de um medicamento imunológico novo ou fabricado com a ajuda de
técnicas novas ou modificadas, ou que apresentem um carácter de
novidade para determinado fabricante, durante um período transi-
tório normalmente fixado na autorização de introdução no mercado,
submeta ao controlo de um laboratório de Estado, ou de um laboratório
designado para o efeito, amostras de cada lote do produto a granel e/oudo medicamento, antes da sua introdução em circulação, a não ser que,no caso de um lote fabricado noutro Estado-Membro, a autoridadecompetente deste Estado-Membro tenha já analisado o lote em causa eo tenha declarado conforme às especificações aprovadas. Os Estados-
-Membros garantirão que este exame esteja terminado no prazo de 60
dias a contar da recepção das amostras.
2. Se, no interesse da saúde, a legislação de um Estado-Membro o
previr, as autoridades competentes podem exigir que o titular da auto-rização de introdução no mercado de medicamentos derivados doplasma ou do sangue humanos submeta ao controlo de um laboratórioestatal ou de um laboratório designado para esse efeito amostras decada lote do produto a granel e/ou do medicamento antes da sua
entrada em circulação, a menos que a autoridade competente de outro
Estado-Membro tenha já examinado o lote em questão e o tenha decla-rado em conformidade com as especificações aprovadas. Os Estados--Membros velarão por que este exame esteja terminado no prazo de 60dias a contar da data de recepção das amostras.
Artigo 115.
o
Os Estados-Membros adoptarão todas as disposições necessárias para
que os processos de fabrico e de purificação utilizados na produção demedicamentos derivados de sangue ou de plasma humanos sejam devi-damente validados e permitam assegurar de modo contínuo aconformidade dos lotes e garantir, na medida em que o desenvolvi-
mento da técnica o permita, a ausência de contaminação viral
específica. Para o efeito, o fabricante deve comunicar às autoridadescompetentes o método utilizado para deduzir ou eliminar os vírus pato-génicos susceptíveis de serem transmitidos pelos medicamentosderivados do sangue ou do plasma humanos. As autoridades compe-
tentes podem submeter ao controlo de um laboratório estatal ou de um
laboratório designado para esse efeito amostras do produto a granel e//ou do medicamento, por ocasião do exame do pedido previsto no artigo19.
oou após a emissão da autorização de introdução no mercado.
Artigo 116.o
As autoridades competentes dos Estados-Membros suspenderão ou
revogarão a autorização de introdução no mercado, quando se revelar
que o medicamento é nocivo nas condições normais de emprego ouque falta o efeito terapêutico ou, por fim, que o medicamento não tema composição quantitativa e qualitativa declarada. O efeito terapêuticofalta quando se apurar que o medicamento não permite obter resultadosterapêuticos.2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 47
▼B
A autorização será igualmente suspensa ou revogada quando se reco-
nheça que as informações que constam do processo, por força doartigo 8.
o,d on .o1 do artigo 10.oe do artigo 11.oestão erradas ou não
foram alteradas nos termos do artigo 23.oou quando os controlos
previstos no artigo 112.onão são efectuados.
Artigo 117.o
1. Sem prejuízo das medidas previstas no artigo 116.o, os Estados-
-Membros tomarão todas as medidas necessárias para que ofornecimento do medicamento seja proibido e o medicamento seja reti-rado do mercado sempre que:
a) Se demonstrar que o medicamento é nocivo em condições normais
de utilização;
ou
b) Houver ausência de efeito terapêutico do medicamento;
ou
c) O medicamento não tiver a composição qualitativa e quantitativa
declarada;
ou
d) Os controlos do medicamento e/ou dos componentes e produtos
intermédios do fabrico não tiverem sido efectuados ou outra
exigência ou obrigação relativa à concessão da autorização defabrico não tiver sido respeitada.
2. A autoridade competente pode restringir a proibição do forneci-
mento e a retirada do mercado apenas aos lotes de fabrico que foremcontestados.
Artigo 118.
o
1. A autoridade competente suspenderá ou revogará a autorização
em matéria de fabrico para uma categoria de preparações ou para oconjunto de preparações sempre que uma das exigências previstas no
artigo 41.
odeixar de ser observada.
2. A autoridade competente, além das medidas previstas no artigo
117.o, pode, quer suspender o fabrico ou a importação de medicamentos
provenientes de países terceiros, quer suspender ou revogar a autori-zação referida no artigo 43.
opara uma categoria de preparações ou
para o conjunto de preparações no caso de violação dos artigos 42.o,
46.o, 51.oe 112.o
Artigo 119.o
São aplicáveis aos medicamentos homeopáticos as disposiçõesprevistas no presente título, sob reserva das disposições do n.
o3d o
artigo 14.o
TÍTULO XII
COMITÉ PERMANENTE
Artigo 120.o
As alterações necessárias para adaptar o anexo I ao progresso científico
e técnico serão adoptadas nos termos do no n.o2 do artigo 121.o
Artigo 121.o
1. A Comissão é assistida por um Comité Permanente dos Medica-mentos de Uso Humano para a adaptação ao progresso técnico dasdirectivas destinadas a eliminar os entraves técnicos ao comércio nosector dos medicamentos (a seguir denominado «Comité Permanente»).
2. Sempre que se faça referência ao presente número, são aplicáveis
os artigos 5.
oe7 .oda Decisão 1999/468/CE, tendo-se em conta o
disposto no artigo 8.oda mesma.2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 48
▼B
O prazo previsto no n.o6 do artigo 5.oda Decisão 1999/468/CE é de
três meses.
3. O Comité Permanente aprovará o seu regulamento interno.
TÍTULO XIII
DISPOSIÇÕESGERAIS
Artigo 122.o
Os Estados-Membros tomarão todas as medidas necessárias para que as
autoridades competentes em causa transmitam entre si as informações
apropriadas para garantir o respeito pelas exigências fixadas para a
autorização de fabrico ou para a autorização de introdução no mercado.
Mediante pedido fundamentado, os Estados-Membros comunicarão
imediatamente os relatórios referidos no n.o3 do artigo 111.oàs autori-
dades competentes de outro Estado-Membro. Se, após análise dosrelatórios, o Estado-Membro que os tiver recebido considerar que nãopode aceitar as conclusões da autoridade competente do Estado-
-Membro em que o relatório foi elaborado, deve informar a autoridade
competente em questão das suas razões e pode exigir informaçõessuplementares. Os Estados-Membros em causa envidarão esforços parachegarem a acordo. Se necessário, em caso de divergências graves, aComissão será informada por um dos Estados-Membros em causa.
Artigo 123.
o
1. Os Estados-Membros tomarão todas as medidas necessárias para
que as decisões de autorização de introdução no mercado, de recusaou de revogação de autorização de introdução no mercado, de anulação
de decisão de recusa ou de revogação de autorização de introdução no
mercado, de proibição de fornecimento, de retirada do mercado e osseus motivos sejam imediatamente levados ao conhecimento daAgência.
2. O titular da autorização de introdução de um medicamento no
mercado deve comunicar imediatamente os Estados-Membros em causade qualquer acção por ele empreendida no sentido de suspender ou
retirar um medicamento do mercado, bem como as razões de tal
acção, se a mesma disser respeito à eficácia do medicamento ou àprotecção da saúde pública. Os Estados-Membros devem assegurarque esta informação seja levada ao conhecimento da Agência.
3. Os Estados-Membros assegurarão que seja imediatamente comu-
nicada à Organização Mundial de Saúde, com cópia para a Agência,uma informação adequada sobre as acções empreendidas nos termos
dos n.
os1 e 2, que sejam susceptíveis de ter efeitos sobre a protecção
da saúde pública em países terceiros.
4. A Comissão publicará anualmente uma lista dos medicamentos
proibidos na Comunidade.
Artigo 124.o
Os Estados-Membros devem transmitir entre si todas as informações
necessárias para garantir a qualidade e a inocuidade dos medicamentoshomeopáticos fabricados e introduzidos no mercado da Comunidade,nomeadamente as mencionadas nos artigos 122.
oe 123.o
Artigo 125.o
Qualquer decisão das autoridades competentes dos Estados-Membrosvisada na presente directiva deve ser fundamentada de maneira precisa.
As decisões devem ser notificadas ao interessado com a indicação dos
meios de recurso previstos na legislação em vigor e do prazo dentro doqual o recurso pode ser interposto.
Cada Estado-Membro publicará no seu Jornal Oficial as autorizações
de introdução no mercado, bem como as decisões de revogação.2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 49
▼B
Artigo 126.o
A autorização de introdução no mercado apenas pode ser recusada,
suspensa ou revogada pelas razões enumeradas na presente directiva.
Qualquer decisão de suspensão de fabrico ou de importação de medica-
mentos provenientes de países terceiros, de proibição de fornecimento e
de retirada do mercado dum medicamento apenas pode ser tomada comfundamento nos motivos enumerados nos artigos 117.
oe 118.o
Artigo 127.o
1. A pedido do fabricante, do exportador, ou das autoridades de umpaís terceiro importador, os Estados-Membros certificarão a titulari-dade, por parte de um fabricante de medicamentos, da autorização defabrico. Ao emitirem esses certificados, os Estados-Membros respei-tarão as seguintes condições:
a) Tomarão em linha de conta as disposições administrativas em vigor
na Organização Mundial de Saúde;
b) Fornecerão, para os medicamentos destinados à exportação já auto-
rizados no seu território, o resumo das características do produto, talcomo aprovado nos termos do artigo 21.
o
2. Quando o fabricante não possuir uma autorização de introdução
no mercado, deve fornecer às autoridades competentes para a emissão
do certificado referido no n.o1 uma declaração em que justifique os
motivos pelos quais não dispõe dessa autorização.
TÍTULO XIV
DISPOSIÇÕES FINAIS
Artigo 128.o
As Directivas 65/65/CEE, 75/318/CEE, 75/319/CEE, 89/342/CEE, 89/
/343/CEE, 89/381/CEE, 92/25/CEE, 92/26/CEE, 92/27/CEE, 92/28/
/CEE e 92/73/CEE, tais como alteradas pelas directivas que constamda parte A do anexo II, são revogadas, sem prejuízo das obrigaçõesdos Estados-Membros relativamente aos prazos de transposição queconstam da parte B do anexo II.
As referências feitas às directivas revogadas devem entender-se como
feitas à presente directiva e ser lidas de acordo com o quadro de corres-
pondência que consta do anexo III.
Artigo 129.
o
A presente directiva entra em vigor no vigésimo dia seguinte ao da sua
publicação no Jornal Oficial das Comunidades Europeias .
Artigo 130.o
Os Estados-Membros são destinatários da presente directiva.2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 50
▼M2
ANEXO I
NORMASEPROTOCOLOSANALÍTICOS,FARMACOTÓXICOLÓGICOSECLÍNICOSEM
MATÉRIA DE ENSAIOS DE MEDICAMENTOS
ÍNDICE
Introdução e princípios gerais . ........................................................
Parte I: Requisitos normalizados para os dossiers de autorização de introdução no mercado ......
1. Módulo 1: Informações administrativas . ......................................
1.1. Índice ..................................................................
1.2. Formulário do pedido ......................................................
1.3. Resumo das características do medicamento, rotulagem e folheto informativo ... .....
1.3.1. Resumo das características do medicamento .. .................................
1.3.2. Rotulagem e folheto informativo . ............................................
1.3.3. Modelos e amostras .......................................................
1.3.4. Resumos das características do medicamento já aprovados nos Estados-Membros .....
1.4. Informações sobre os peritos ................................................
1.5. Requisitos específicos para os diferentes tipos de pedidos .. ......................
1.6. Avaliação do risco ambiental ... ............................................
2. Módulo 2: Resumos .......................................................
2.1. Índice geral .. ............................................................
2.2. Introdução ... ............................................................
2.3. Resumo geral da qualidade .................................................
2.4. Síntese não clínica . .......................................................
2.5. Síntese clínica ............................................................
2.6. Resumo não clínico .......................................................
2.7. Resumo clínico ...........................................................
3. Módulo 3: Informações químicas, farmacêuticas e biológicas relativas aos medica-
mentos que contêm substâncias activas químicas e/ou biológicas .. ................
3.1. Formato e apresentação ... .................................................
3.2. Conteúdo: princípios e requisitos básicos ......................................
3.2.1. Substância(s) activa(s) .....................................................
3.2.1.1. Informação geral e informação relacionadas com os materiais de base e as matérias-
-primas.................................................................
3.2.1.2. Processo de fabrico da(s) substância(s) activa(s) ................................
3.2.1.3. Caracterização da(s) substância(s) activa(s) ... .................................
3.2.1.4. Controlo da(s) substância(s) activa(s) ... ......................................
3.2.1.5. Substâncias ou preparações de referência ......................................
3.2.1.6. Recipiente e sistema de fecho da substância activa ... ...........................
3.2.1.7. Estabilidade da(s) substância(s) activa(s) ......................................
3.2.2. Produto acabado ... .......................................................
3.2.2.1. Descrição e composição do produto acabado .. .................................
3.2.2.2. Desenvolvimento farmacêutico .. ............................................
3.2.2.3. Processo de fabrico do produto acabado ......................................
3.2.2.4. Controlo dos excipientes .. .................................................
3.2.2.5. Controlo do produto acabado ... ............................................
3.2.2.6. Substâncias ou preparações de referência ......................................
3.2.2.7. Recipiente e sistema de fecho do produto acabado ... ...........................
3.2.2.8. Estabilidade do produto acabado . ............................................
4. Módulo 4: Relatórios não clínicos ...........................................
4.1. Formato e apresentação ... .................................................2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 51
▼M2
4.2. Conteúdo: princípios e requisitos básicos ......................................
4.2.1. Farmacologia ............................................................
4.2.2. Farmacocinética ... .......................................................
4.2.3. Toxicologia .. ............................................................
5. Módulo 5: Relatórios de estudos clínicos ......................................
5.1. Formato e apresentação ... .................................................
5.2. Conteúdo: princípios e requisitos básicos ......................................
5.2.1. Relatórios de estudos biofarmacêuticos . ......................................
5.2.2. Relatórios de estudos farmacocinéticos relevantes que utilizam substâncias biológicas
de origem humana . .......................................................
5.2.3. Relatórios de estudos farmacocinéticos no homem ... ...........................
5.2.4. Relatórios de estudos farmacodinâmicos no ser homem ..........................
5.2.5. Relatórios de estudos de eficácia e segurança . .................................
5.2.5.1. Relatórios de estudos clínicos controlados relevantes para a indicação requerida . .....
5.2.5.2. Relatórios de estudos clínicos não controlados, relatórios de análises de dados prove-
nientes de mais de um estudo e outros relatórios de estudos clínicos ...............
5.2.6. Relatórios de experiência pós-comercialização .................................
5.2.7. Formulários de notificação de casos e registos individuais dos doentes ... ..........
Parte II: Dossiers abreviados de autorização de introdução no mercado — requisitos específicos ..
1. Uso terapêutico bem estabelecido ............................................
2. Medicamentos essencialmente similares . ......................................
3. Dados suplementares necessários em situações específicas .. ......................
4. Medicamentos biológicos similares ...........................................
5. Associações fixas de medicamentos ..........................................
6. Documentação para pedidos em circunstâncias excepcionais ......................
7. Pedidos mistos de autorização de introdução no mercado .. ......................
Parte III: Requisitos para pedidos específicos de autorização de introdução no mercado ... ......
1. Medicamentos biológicos .. .................................................
1.1. Medicamentos derivados do plasma ..........................................
1.2. Vacinas .................................................................
2. Medicamentos e precursores radiofarmacêuticos ................................
2.1. Medicamentos radiofarmacêuticos ............................................
2.2. Precursores radiofarmacêuticos para efeitos de marcação ... ......................
3. Medicamentos homeopáticos ................................................
4. Medicamentos à base de plantas . ............................................
5. Medicamentos órfãos ......................................................
Parte IV: Medicamentos de terapia avançada ............................................
1. Medicamentos de terapia genética (de origem humana e xenogénica) ...............
1.1. Diversidade dos medicamentos de terapia genética ... ...........................
1.2. Requisitos específicos no que respeita ao módulo 3 .. ...........................
2. Medicamentos de terapia com células somáticas (de origem humana e xenogénica) ...3. Requisitos específicos para os medicamentos de terapia genética e terapia com células
somáticas (de origem humana e xenogénica) no que respeita aos módulos 4 e 5 . .....
3.1. Módulo 4 ... ............................................................
3.2. Módulo 5 ... ............................................................
3.2.1. Estudos de farmacologia humana e de eficácia .................................2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 52
▼M2
3.2.2. Segurança ... ............................................................
4. Declaração específica sobre medicamentos de xenotransplantação .. ................2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 53
▼M2
Introdução e princípios gerais
(1) Os elementos e documentos apensos aos pedidos de autorização de
introdução no mercado, nos termos do artigo 8.oed on .o1d o
artigo 10.o, devem ser apresentados em conformidade com os requisitos
constantes do presente anexo e atender às directrizes publicadas pela
Comissão nas Regras que regem os medicamentos na Comunidade
Europeia, Volume 2 B — Informações aos Requerentes, Medicamentos
para uso humano, Apresentação e conteúdo do dossier, Documento
Técnico Comum (DTC).
(2) Os referidos elementos e documentos devem ser apresentados em cinco
módulos: o módulo 1 fornece à União Europeia dados administrativos
específicos; o módulo 2 fornece resumos de qualidade, não clínicos e
clínicos, o módulo 3 presta informações químicas, farmacêuticas e
biológicas, o módulo 4 apresenta relatórios não clínicos e o módulo 5
apresenta relatórios de estudos clínicos. Esta apresentação implementa
um formato comum para todas as regiões ICH(1) (União Europeia,
Estados Unidos da América e Japão). Estes cinco módulos devem ser
apresentados em conformidade estrita com o formato, conteúdo e
sistema de numeração delineados em pormenor no volume 2 B das
Informações aos Requerentes acimareferido.
(3) A apresentação do DTC da União Europeia é aplicável a todos os tipos
de pedidos de autorização de introdução no mercado independente-
mente do procedimento a aplicar (ou seja, centralizado, de
reconhecimento mútuo ou nacional) e do facto de serem pedidos de
autorização completos ou abreviados. É também aplicável a todos os
tipos de produtos, incluindo novas entidades químicas (NEQ), medica-
mentos radiofarmacêuticos, medicamentos derivados do plasma,
vacinas, medicamentos à base de plantas, etc.
(4) Ao constituírem o dossier de pedido de autorização de introdução no
mercado, os requerentes devem atender às normas científicas relativas
à qualidade, segurança e eficácia dos medicamentos para uso humano,
adoptadas pelo Comité das Especialidades Farmacêuticas (CEF) e
publicadas pela Agência Europeia de Avaliação dos Medicamentos
(AEAM), e as outras normas farmacêuticas comunitárias publicadas
pela Comissão nos vários volumes das Regras que regem os medica-
mentos na União Europeia.
(5) No que respeita aos aspectos relacionados com a qualidade (química,
farmacêutica e biológica) incluídos no dossier, são aplicáveis todas as
monografias, incluindo monografias e capítulos gerais da Farmacopeia
Europeia.
(6) O processo de fabrico deve respeitar os requisitos da Directiva 91/356/
/CEE da Comissão, que estabelece os princípios e guia das boas práticas
de fabrico de medicamentos para uso humano (2), e os princípios e
guiadas boas práticas de fabrico publicadas pela Comissão no volume 4
das Regras que regem os medicamentos na União Europeia.
(7) Dos pedidos devem constar todas as informações relevantes para a
avaliação do medicamento em questão, independentemente de lhe
serem ou não favoráveis. Devem nomeadamente ser fornecidos todos
os elementos relevantes respeitantes a estudos ou ensaios farmacotoxi-
cológicos ou clínicos incompletos ou interrompidos relativos ao
medicamento e/ou a ensaios completos relativos a indicações terapêu-
ticas não abrangidas pelo pedido.
(8) Todos os ensaios clínicos efectuados no interior da União Europeia
devem respeitar os requisitos da Directiva 2001/20/CE do Parlamento
Europeu e do Conselho relativa à aproximação das disposições legisla-
tivas, regulamentares e administrativas dos Estados-Membros
respeitantes à aplicação de boas práticas clínicas na condução dos
ensaios clínicos de medicamentos para uso humano (3). Para que sejam
tidos em consideração durante a avaliação de um pedido, os ensaios
clínicos efectuados fora da União Europeia e respeitantes a medica-
mentos destinados a serem utilizados na União Europeia serão
concebidos, implementados e notificados, no que respeita à boa prática
clínica e aos princípios éticos, com base em princípios equivalentes aos
dispostos na Directiva 2001/20/CE. Devem ser realizados em conformi-
dade com os princípios éticos reflectidos, por exemplo, na Declaração
de Helsínquia.2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 54
(1) International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration
of Pharmaceuticals for Human Use.
(2) JO L 193 de 17.7.1991, p. 30.
(3) JO L 121 de 1.5.2001, p. 34.
▼M2
(9) Os estudos não clínicos (farmacotoxicológicos) devem ser realizados
em conformidade com as disposições relacionadas com as boas práticas
de laboratório estabelecidas na Directiva 87/18/CEE do Conselho rela-
tiva à aproximação das disposições legislativas, regulamentares e
administrativas respeitantes à aplicação dos princípios de boas práticas
de laboratório e ao controlo da sua aplicação aos ensaios sobre as
substâncias químicas (1) e na Directiva 88/320/CEE do Conselho rela-
tiva à inspecção e verificação das boas práticas de laboratório (BPL)(2).
(10) Os Estados-Membros devem também garantir que todos os ensaios
realizados com animais decorram em conformidade com a Directiva
86/609/CEE do Conselho, de 24 de Novembro de 1986, relativa à apro-
ximação das disposições legislativas, regulamentares e administrativas
dos Estados-Membros respeitantes à protecção dos animais utilizados
para fins experimentais e outros fins científicos.
(11) De forma a controlar a avaliação benefício/risco , devem ser enviadas
às autoridades competentes quaisquer novas informações que não
constem do pedido original e todos os relatórios de farmacovigilância.
Assim que a autorização de introdução no mercado tiver sido conce-
dida, qualquer alteração dos dados do dossier deve ser apresentada às
autoridades competentes de acordo com os requisitos dos Regulamentos
(CE) n.o1084/2003(3) e (CE) n.o1085/2003(4) da Comissão ou, se rele-
vante, em conformidade com as disposições nacionais, bem como com
os requisitos do volume 9 da publicação da Comissão Regras que
regem os medicamentos na União Europeia .
O presente anexo está divido em quatro partes distintas:
— A Parte I descreve o formato do pedido de autorização, o resumo
das características do medicamento, a rotulagem, o folheto informa-
tivo e os requisitos de apresentação para pedidos normalizados
(módulos 1 a 5).
— A Parte II prevê uma derrogação para «pedidos específicos», ou
seja, medicamentos de uso terapêutico bem estabelecido, medica-
mentos essencialmente similares, associações fixas, medicamentos
biológicos similares, pedidos em circunstâncias excepcionais e
pedidos mistos (pedidos em parte bibliográficos e em parte baseados
em estudos próprios).
— A Parte III trata os «requisitos para pedidos particulares» relativos a
medicamentos biológicos (dossier principal do plasma; dossier prin-
cipal do antigénio da vacina), medicamentos radiofarmacêuticos,
medicamentos homeopáticos, medicamentos à base de plantas e
medicamentos órfãos.
— A Parte IV trata os «medicamentos de terapia avançada» e diz
respeito a requisitos específicos para medicamentos de terapia gené-
tica (utilizando o sistema autólogo ou alogénico humano, ou o
sistema xenogénico), medicamentos de terapia celular, quer de
origem humana, quer de origem animal, e medicamentos de xeno-
transplantação.
PARTE I
REQUISITOS NORMALIZADOS PARA OS DOSSIERS DE AUTORI-
ZAÇÃO DE INTRODUÇÃONO MERCADO
1. MÓDULO 1: INFORMAÇÕES ADMINISTRATIVAS
1.1.Índice
Deve ser apresentado um índice exaustivo dos módulos 1 a 5 do dossier
de autorização de introdução no mercado.
1.2.Formulário do pedido
O medicamento objecto de pedido deve ser identificado através da
respectivo nome e da designação da(s) substância(s) activa(s), bem
como da forma farmacêutica, do modo de administração, da dosagem
e da apresentação final, incluindo a embalagem.
Deve indicar-se o nome e endereço do requerente, bem como dos fabri-
cantes, e das instalações envolvidas nas várias fases de fabrico2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 55
(1) JO L 15 de 17.1.1987, p. 29.
(2) JO L 145 de 11.6.1988, p. 35.
(3) Ver página 1 do presente Jornal Oficial.
(4) Ver página 24 do presente Jornal Oficial.
▼M2
(incluindo do fabricante do produto acabado e do(s) fabricante(s) da(s)
substância(s) activa(s)) e, quando relevante o nome e o endereço do
importador.
O requerente deve identificar o tipo de pedido e indicar, se aplicável,
quais as amostras que são também fornecidas.
Anexadas às informações administrativas, devem ser entregues cópias
da autorização de fabrico, tal como disposto no artigo 40.o, juntamente
com a lista de países em que a autorização foi concedida, cópias de
todos os resumos das características do medicamento, em conformidade
com o artigo 11.oe na forma em que foram aprovados pelos Estados-
-Membros, e a lista dos países em que foi apresentado o pedido.
Tal como destacado no formulário, os requerentes fornecerão, inter
alia, informações pormenorizadas sobre o medicamento objecto do
pedido, o fundamento jurídico do pedido, o titular da autorização de
introdução no mercado e o(s) fabricante(s) proposto(s), informaçõessobre o estatuto de medicamento órfão, os pareceres científicos e o
programa de desenvolvimento pediátrico.
1.3.Resumo das características do medicamento, rotulagem e folheto
informativo
1.3.1.Resumo das características do medicamento
O requerente deve propor um resumo das características do medica-
mento em conformidade com o artigo 11.
o
1.3.2.Rotulagem e folheto informativo
Será fornecida uma proposta para o texto da rotulagem do acondiciona-
mento primário ou da embalagem exterior, bem como do folheto
informativo. Estes textos serão redigidos de acordo com todos os pontos
obrigatórios constantes da lista do Título V relativo à rotulagem dos
medicamentos para uso humano (artigo 63.o) e ao folheto informativo
(artigo 59.o).
1.3.3.Projectos de embalgem e amostras
O requerente deve fornecer amostras e/ou projectos do acondiciona-
mento primário e da embalagem exterior, dos rótulos e do folheto
informativo do medicamento em questão.
1.3.4.Resumos das características do medicamento já aprovados nos
Estados-Membros
Às informações administrativas do formulário do pedido devem ser
anexadas cópias de todos os resumos das características do medica-
mento, em conformidade com os artigos 11.oe 21.oe na forma em que
foram aprovados pelos Estados-Membros, quando aplicável, bem como
uma lista dos países em que foi apresentado um pedido.
1.4.Informações sobre os peritos
Em conformidade com o n.o2 do artigo 12.o, os peritos devem fornecer
relatórios detalhados das suas observações sobre os documentos e os
elementos específicos que constituem o dossier de autorização de intro-
dução no mercado, nomeadamente, sobre os módulos 3, 4 e 5
(documentação química, farmacêutica e biológica, documentação não
clínica e documentação clínica, respectivamente). Os peritos devem
tratar os pontos críticos relacionados com a qualidade do medicamento
e dos estudos efectuados em animais e em seres humanos, bem como
realçar todos os dados relevantes para a avaliação.
Para preencher estes requisitos deve fornecer-se um resumo geral da
qualidade, uma síntese não clínica (dados de estudos realizados com
animais) e uma síntese clínica que será introduzida no módulo 2 do
dossier do pedido de autorização de introdução no mercado. No
módulo 1, será apresentada uma declaração assinada pelos peritos,
bem como uma descrição sucinta das respectivas habilitações acadé-
micas, formação e experiência profissional. Os peritos terão
qualificações técnicas ou profissionais adequadas. Deve ser declarada a
relação profissional entre o perito e o requerente.
1.5.Requisitos específicos para diferentes tipos de pedidos
Os requisitos específicos para os diferentes tipos de pedidos são
tratados na Parte II do presente anexo.2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 56
▼M2
1.6.Avaliação do risco ambiental
Quando aplicável, os pedidos de autorização de introdução no mercado
devem incluir uma apreciação global da avaliação do risco com a indi-
cação dos riscos possíveis para o ambiente causados pela utilização e/
/ou eliminação do medicamento e propor disposições de rotulagem
adequadas. Deve ser abordado o risco ambiental associado à libertação
de medicamentos contendo ou que consistam em OGM (organismos
geneticamente modificados), na acepção do artigo 2.oda Directiva
2001/18/CE do Parlamento Europeu e do Conselho de 12 de Marzo
de 2001 relativa à libertação deliberada no ambiente de organismos
geneticamente modificados e que revoga a Directiva 90/220/CEE (1)
do Conselho.
A informação relativa ao risco ambiental deve ser apresentada como
apêndice ao módulo 1.
A informação deve ser apresentada de acordo com as disposições da
Directiva 2001/18/CE, tendo em conta os documentos de orientação
publicados pela Comissão no que respeita à aplicação da referida direc-
tiva.
A informação será constituída por:
— uma introdução;
— uma cópia de quaisquer consentimentos escritos para a libertação
deliberada no ambiente de organismos geneticamente modificadospara efeitos de investigação e de desenvolvimento, em conformi-
dade com a Parte B da Directiva 2001/18/CE;
— a informação solicitada nos Anexos II a IV da Directiva 2001/18/
/CE, incluindo os métodos de detecção e de identificação, bem
como, o código único dos OGM, e qualquer informação adicional
sobre os OGM ou o medicamento em causa para avaliar o risco
ambiental;
— um relatório sobre a avaliação dos risco ambiental (ARA) preparado
com base na informação especificada nos Anexos III e IV da Direc-
tiva 2001/18/CE e em conformidade com o Anexo II da Directiva
2001/18/CE;
— tendo em consideração a supracitada informação e a ARA, uma
conclusão que proponha uma estratégia adequada de gestão do risco
que inclua, no que toca ao OGM ou medicamento em causa, um
plano de vigilância pós-comercialização no mercado e a identifi-
cação de qualquer particularidade que deva constar no resumo das
características do medicamento, rotulagem e folheto informativo;
— medidas adequadas para informação ao público.
Deve incluir-se a data e a assinatura do autor, as habilitações acadé-
micas, a formação e a experiência profissional do mesmo, bem como,
uma declaração da relação profissional entre o autor e o requerente.
2. MÓDULO 2: RESUMOS
Este módulo visa resumir os dados químicos, farmacêuticos e bioló-
gicos, os dados não clínicos e os dados clínicos apresentados nos
módulos 3, 4 e 5 do dossier de autorização de introdução no mercado,
e fornecer os relatórios ou as sínteses descritos no artigo 12.
oda direc-
tiva.
Os pontos críticos serão abordados e analisados. Serão fornecidos
resumos factuais, inclusivamente sob a forma de tabelas. Dos relatórios
devem constar referências às tabelas ou à informação contida na docu-
mentação principal apresentada no módulo 3 (documentação química,
farmacêutica e biológica), no módulo 4 (documentação não clínica) e
no módulo 5 (documentação clínica).
A informação contida no módulo 2 deve ser apresentada de acordo com
o formato, o conteúdo e o sistema de numeração indicados no volume 2
das Informações aos Requerentes. As sínteses e os resumos devem
respeitar os princípios e requisitos básicos como a seguir se indica:
2.1.Índice geral
O módulo 2 deve conter um índice da documentação científica apresen-
tada nos módulos 2 a 5.2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 57
(1) JO L 106 de 17.4.2001, p. 1.
▼M2
2.2.Introdução
Deve ser fornecida informação sobre o grupo farmacológico, o modo de
acção e o uso clínico proposto do medicamento para o qual se solicitou
uma autorização de introdução no mercado.
2.3.Resumo geral da qualidade
Uma revisão da informação relacionada com os dados químicos, farma-
cêuticos e biológicos deve ser fornecida no resumo geral da qualidade.
Devem ser salientados os parâmetros críticos fundamentais e questões
relacionados com a qualidade, e deve ser dada uma justificação nos
casos em que as normas orientadoras correspondentes não tenham sido
seguidas. Este documento deve atender ao âmbito e às linhas gerais dos
correspondentes dados pormenorizados, apresentados no módulo 3.
2.4.Síntese não clínica
Será necessária uma apreciação integrada e crítica da avaliação não
clínica do medicamento em animais/in vitro. Incluir-se-á a argumen-
tação e a justificação da estratégia de ensaio e de qualquer desvio das
normas orientadoras correspondentes.
Excepto no caso dos medicamentos biológicos, uma avaliação das
impurezas e dos produtos de degradação deve ser incluída juntamente
com os seus potenciais efeitos farmacológicos e tóxicos. Devem ser
discutidas as implicações de quaisquer diferenças verificadas na quirali-
dade, na forma química e no perfil de impureza entre o composto
utilizado nos estudos não clínicos e o medicamento a introduzir no
mercado.
No caso dos medicamento biológicos, deve ser avaliada a comparação
entre o material utilizado nos estudos não clínicos e clínicos e o medi-
camento a introduzir no mercado.
Qualquer excipiente novo deve ser sujeito a uma avaliação de segu-
rança específica.
Devem ser definidas as características do medicamento, tal como
demonstradas pelos estudos não clínicos, e discutidas as implicações
das conclusões quanto à segurança do medicamento para a utilização
clínica no homem.
2.5.Síntese clínica
A síntese clínica pretende fornecer uma análise crítica dos dados
clínicos incluídos no resumo clínico e no módulo 5. Deve ser indicada
a abordagem a adoptar em termos do desenvolvimento clínico do medi-
camento, incluindo a concepção do estudo crítico, as decisões
relacionadas com os estudos e os resultados dos mesmos.
Deve ser fornecida uma síntese sucinta das conclusões clínicas,
incluindo as limitações mais importantes, bem como, uma avaliação
dos benefícios e dos riscos, baseada nessas conclusões. Deve ser apre-
sentada uma interpretação do modo como as conclusões em matéria de
eficácia e de segurança suporta mas indicações e as doses propostas e
uma avaliação em como o resumo das características do medicamento e
outras abordagens poderão optimizar os benefícios e gerir os riscos.
Devem ser explicados os aspectos de eficácia e de segurança encon-
trados no desenvolvimento e as questões por resolver.
2.6.Resumo não clínico
Os resultados dos estudos farmacológicos, farmacocinéticos e toxicoló-
gicos efectuados em animais/in vitro serão facultados em resumos
factuais descritivos e em tabelas que serão apresentados pela seguinte
ordem:
— Introdução
— Resumo descritivo farmacológico
— Resumo farmacológico em forma tabelar
— Resumo descritivo farmacocinético— Resumo farmacocinético em forma tabelar— Resumo descritivo toxicológico— Resumo toxicológico em forma tabelar.2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 58
▼M2
2.7.Resumo clínico
Deve ser apresentado um resumo factual pormenorizado da informação
clínica sobre o medicamento incluído no módulo 5, contendo os resul-
tados de todos os estudos biológicos e farmacêuticos, de estudos
farmacológicos clínicos e de estudos de eficácia e de segurança
clínicas. É necessária uma sinopse de cada estudo.
As informações clínicas resumidas serão apresentadas pela seguinte
ordem:
— Resumo dos métodos biológicos, farmacêuticos e analíticos asso-
ciados
— Resumo dos estudos farmacológicos clínicos— Resumo da eficácia clínica— Resumo da segurança clínica— Sinopses de estudos individuais
3. MÓDULO 3: INFORMAÇÕES QUÍMICA, FARMACÊUTICA E
BIOLÓGICA RELATIVAS AOS MEDICAMENTOS QUE CONTÊM
SUBSTÂNCIAS ACTIVAS QUÍMICAS E/OU BIOLÓGICAS
3.1.Formato e apresentação
O esboço geral do módulo 3 é o seguinte:
— Índice
— Conjunto dos dados
—Substância activa
Informações gerais
— Nomenclatura
— Estrutura— Propriedades gerais
Fabrico
— Fabricante(s)
— Descrição do processo de fabrico e dos controlos em
processo
— Controlo das matérias-primas— Controlos das fases críticas e das fases intermédias— Validação e/ou avaliação do processo— Desenvolvimento do processo de fabrico
Caracterização
— Elucidação da estrutura e outras características
— Impurezas
Controlo da substância activa
— Especificação
— Procedimentos analíticos— Validação dos procedimentos analíticos
— Boletins de análise
— Justificação da especificação
Substâncias ou preparações de referência
Sistema de fecho do recipiente
Estabilidade
— Resumo e conclusões quanto à estabilidade
— Protocolo de estabilidade pós-aprovação e compromisso de
estabilidade
— Dados de estabilidade
—Produto acabado
Descrição e composição do medicamento
Desenvolvimento farmacêutico
— Componentes do medicamento
— Substância activa
— Excipientes
— Medicamento
— Desenvolvimento da formulação2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 59
▼M2
— Sobrecarga no fabrico
— Propriedades físico-químicas e biológicas
— Desenvolvimento do processo de fabrico
— Sistema de fecho do recipiente
— Propriedades microbiológicos
— Compatibilidade
Fabrico— Fabricante(s)
— Fórmula de fabrico
— Descrição do processo de fabrico e dos controlos em
processo
— Controlos das fases críticas e das fases intermédias
— Avaliação e/ou Validação do processo
Controlo dos excipientes— Especificações
— Procedimentos analíticos
— Validação dos procedimentos analíticos
— Justificação das especificações
— Excipientes de origem humana ou animal
— Excipientes novos
Controlo do produto acabado
— Especificação(ões)
— Procedimentos analíticos
— Validação dos procedimentos analíticos
— Boletins de análise
— Perfilde impurezas
— Justificação da(s) especificação(ões)
Substâncias ou preparações de referência
Sistema de fecho do recipiente
Estabilidade— Resumo e conclusão quanto à estabilidade
— Protocolo de estabilidade pós-aprovação e compromisso de
estabilidade
— Dados à de estabilidade
—Apêndices
— Instalações e equipamento (apenas medicamentos biológicos
)
— Avaliação da segurança dos agentes adventícios
— Excipientes
—Informações adicionais para a União Europeia
— Esquema do processo de validação do medicamento
— Dispositivo médico
— Certificado(s) de conformidade
— Medicamentos que contêm ou utilizam no respectivo
processo de fabrico substâncias de origem animal e/ou
humana (procedimento EET)
— Referências bibliográficas
3.2.Conteúdo: princípios e requisitos básicos
(1) Os dados químicos, farmacêuticos e biológicos a apresentar relati-
vamente à(s) substância(s) activa(s) e ao produto acabado devem
incluir toda a informação relevante sobre o desenvolvimento, o
processo de fabrico, a caracterização e as propriedades, as
operações e os requisitos de controlo da qualidade, a estabilidade,
bem como a descrição da composição e da apresentação do
produto acabado.
(2) Devem ser apresentados dois conjuntos principais de informações
relacionados com a(s) substância(s) activa(s) e com o produto
acabado, respectivamente.
(3) Este módulo deve fornecer, além disso, informações detalhadas
sobre as substâncias de base, as matérias-primas utilizadas durante
as operações de fabrico da(s) substância(s) activa(s) e sobre os
excipientes incorporados na formulação do produto acabado.2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 60
▼M2
(4) Todos os procedimentos e métodos utilizados para o fabrico e
controlo da substância activa e do produto acabado devem ser
descritos com o pormenor necessário para que sejam reprodutíveis
em ensaios de controlo efectuados a pedido da autoridade compe-
tente. Todos os procedimentos analíticos devem corresponder ao
estado actual do progresso científico e ter sido objecto de vali-
dação. Devem ser fornecidos os resultados dos estudos de
validação. No que respeita aos procedimentos analíticos constantes
da Farmacopeia Europeia, a referida descrição será substituída
pela correspondente referência detalhada à(s) monografia(s) e
ao(s) capítulo(s) geral(ais).
(5) As monografias da Farmacopeia Europeia são aplicáveis a todas as
substâncias, preparações e formas farmacêuticas que dela constem.
No que se refere a outras substâncias, cada Estado-Membro pode
requerer a observância da respectiva farmacopeia nacional.
No entanto, quando uma substância constante da Farmacopeia
Europeia ou da farmacopeia de um Estado-Membro tiver sido
preparada através de um método passível de deixar impurezas
não controladas pela monografia da farmacopeia, estas impurezas
e os respectivos limites máximos de tolerância devem ser decla-
rados, e o procedimento de análise adequado, deve ser descrito.
No caso de uma especificação incluída numa monografia da
Farmacopeia Europeia ou da farmacopeia nacional de um Estado-
-Membro ser insuficiente para assegurar a qualidade da substância,
as autoridades competentes podem solicitar especificações mais
adequadas ao titular da autorização de introdução no mercado. As
autoridades competentes devem informar as autoridades responsá-
veis pela farmacopeia em causa. O titular da autorização de
introdução no mercado deve fornecer às autoridades responsáveis
por essa farmacopeia os pormenores sobre a alegada insuficiência
e as especificações adicionais aplicadas.
No caso dos procedimentos analíticos incluídos na Farmacopeia
Europeia, esta descrição será substituída em cada secção relevante
pela correspondente referência pormenorizada à(s) monografia(s) e
ao(s) capítulo(s) geral(ais).
(6) Caso as substâncias de base e as matérias-primas, a(s)
substância(s) activa(s) ou os excipiente(s) não se encontrem
descritos nem na Farmacopeia Europeia nem na farmacopeia de
um dos Estados-Membros, poderá ser aceite a observância da
monografia constante de uma farmacopeia de um país terceiro.
Nesse caso, o requerente deve apresentar uma cópia da mono-
grafia acompanhada pela validação dos procedimentos analíticos
constantes da mesma, bem como, se adequado, da respectiva
tradução.
(7) Quando a substância activa e/ou a matéria-prima e a substância de
base ou excipiente(s) forem objecto de uma monografia da Farma-
copeia Europeia, o requerente pode pedir um certificado de
conformidade que, concedido pela Direcção Europeia de Quali-
dade dos Medicamentos, será apresentado na secção
correspondente deste módulo. Os referidos certificados de confor-
midade da monografia da Farmacopeia Europeia são considerados
como substitutos dos dados relevantes das secções correspondentes
descritas neste módulo. O fabricante garantirá por escrito ao
requerente que o processo de fabrico não foi modificado desde a
concessão do certificado de conformidade pela Direcção Europeia
de Qualidade dos Medicamentos.
(8) No caso de uma substância activa bem definida, o seu fabricante
ou requerente pode tomar medidas para que
(i) a descrição pormenorizada do processo de fabrico,
(ii) o controlo da qualidade durante o fabrico, e(iii) a validação do processo
constem de um documento separado, denominado dossier principal
da substância activa, enviado directamente às autoridades compe-
tentes pelo fabricante dessa mesma substância.
Nesse caso, o fabricante deverá, porém, fornecer ao requerente
todos os dados eventualmente necessários para que este possa
responsabilizar-se pelo medicamento. O fabricante deve confirmar
por escrito ao requerente que irá assegurar a homogeneidade dos
lotes e que não alterará nem o processo de fabrico nem as especi-
ficações sem o informar. Devem ser fornecidos às autoridades
competentes documentos e elementos justificativos do pedido2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 61
▼M2
com vista a uma tal alteração; estes documentos e elementos serão
também fornecidos ao requerente quando digam respeito à parte
aberta do dossier principal.
(9) Medidas específicas relativas à prevenção da transmissão de ence-
falopatias espongiformes animais (substâncias de origem
ruminante): em cada fase do processo de fabrico, o requerente
deve demonstrar a conformidade das substâncias utilizadas com a
Norma Orientadora sobre a Minimização do Risco de Transmissão
das Encefalopatias Espongiformes Animais através dos Medica-
mentos e suas actualizações, publicadas pela Comissão no Jornal
Oficial da União Europeia. A demonstração da conformidade
com a referida Norma Orientadora pode ser realizada quer apre-
sentando, de preferência, um certificado de conformidade com a
monografia correspondente da Farmacopeia Europeia concedida
pela Direcção Europeia de Qualidade dos Medicamentos, quer
fornecendo dados científicos que consubstanciem esta conformi-
dade.
(10) No caso dos agentes adventícios, será fornecida informação que
avalie o risco relativamente à contaminação potencial com estes
agentes, sejam eles não víricos ou víricos, como disposto nas
normas orientadoras relevantes, bem como na monografia geral e
no capítulo geral da Farmacopeia Europeia pertinentes.
(11) Quaisquer instrumentos ou equipamentos especiais susceptíveis de
serem utilizados em qualquer fase do processo de fabrico e nas
operações de controlo do medicamento devem ser descritos com
o pormenor adequado.
(12) Quando aplicável e se necessário, será fornecida a marcação CE
requerida pela legislação comunitária em matéria de dispositivos
médicos.
Será dada especial atenção os seguintes elementos.
3.2.1.Substância(s) activa(s)
3.2.1.1. Informações gerais e informações relacionadas com as
substâncias de base e as matérias-primas
a) Devem ser fornecidas informações sobre a nomenclatura da
substância activa, incluindo a denominação comum internacional
(DCI) recomendada, o nome da Farmacopeia Europeia, se relevante,e o(s) nome(s) químico(s).
Deve ser indicada a fórmula estrutural, incluindo a esteroquímica
relativa e absoluta, a fórmula molecular e a massa molecular rela-
tiva. No caso dos medicamento biotecnológicos, se aplicável, deve
ser também indicada a sequência esquemática de aminoácidos e a
massa molecular relativa.
Deve ser fornecida uma lista das propriedades físico-químicas e
outras propriedades relevantes da substância activa, incluindo a acti-
vidade biológica no caso dos medicamentos biológicos.
b) Para efeitos do presente anexo, entende-se por substância de base
todas as substâncias a partir dos quais a substância activa é fabricada
ou dos quais é extraída.
No que respeita aos medicamentos biológicos, entende-se por
substâncias de base todas as substâncias de origem biológica, como
microorganismos, órgãos e tecidos de origem vegetal ou animal,
células ou fluidos (incluindo sangue ou plasma) de origem humana
ou animal e estruturas celulares biotecnológicas (substratos de
células, sejam ou não recombinantes, incluindo as células primárias).
Um medicamento biológico é um medicamento cuja substância
activa é uma substância biológica. Entende-se por substância bioló-
gica uma substância extraída ou produzida a partir de uma fonte
biológica e cuja caracterização e definição de qualidade requerem a
combinação de ensaios físicos, químicos e biológicos, em conjunto
com o processo de fabrico e respectivo controlo. Devem consi-
derar-se como medicamentos biológicos os seguintes
medicamentos: medicamentos imunológicos e medicamentos deri-
vados do sangue e plasma humanos, tal como definidos,
respectivamente, no n.
o4 e no n.o10 do artigo 1.o, os medicamentos
abrangidos pela Parte A do Anexo do Regulamento (CEE) n.o2309/
/93 e os medicamentos de terapia avançada definidos na Parte IV do
presente anexo.
Quaisquer outras substâncias utilizadas para o fabrico ou para a
extracção da(s) substância(s) activa(s), mas das quais esta(s) não2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 62
▼M2
é(são) directamente derivada(s), como reagentes, meios de cultura,
soro fetal de vitelo, aditivos e soluções-tampão envolvidas em
cromatografia, etc., são denominadas matérias-primas.
3.2.1.2. Processo de fabrico da(s) substância(s) activa(s)
a) A descrição do processo de fabrico da substância activa representa o
compromisso do requerente em fabricar a substância activa. Para
descrever adequadamente o processo de fabrico e os controlos do
processo, deve ser fornecida informação adequada em conformidade
com o estabelecido nas normas orientadoras publicadas pela
Agência.
b) Devem ser indicadas todas as substâncias necessárias para fabricar
a(s) substância(s) activa(s), identificando em que fase do processo é
utilizada cada substância. Deve ser fornecida informação sobre a
qualidade e o controlo dessas substâncias, bem como, informações
demonstrando que as substâncias satisfazem os padrões adequados
para o uso a que se destinam.
Deve ser elaborada uma lista das matérias-primas e devem ser
também documentados os respectivos processos de controlo e a
respectiva qualidade.
Deve indicar-se o nome, o endereço e a responsabilidade de cada
fabricante, incluindo dos adjudicatários e de cada local ou instalação
de produção propostos, envolvidos no fabrico e nos ensaios.
c) No caso dos medicamentos biológicos, aplicam-se os seguintes
requisitos adicionais.
A origem e o historial das substâncias de base devem ser descritos e
documentados.
No que respeita às medidas específicas para a prevenção da trans-
missão de encefalopatias espongiformes animais, o requerente deve
demonstrar a conformidade da substância activa com a Norma
Orientadora sobre a Minimização do Risco de Transmissão das
Encefalopatias Espongiformes Animais através dos Medicamentos e
suas actualizações, publicadas pela Comissão no Jornal Oficial da
União Europeia.
Caso se utilizem bancos de células, deve demonstrar-se que as
características celulares se mantiveram inalteradas na fase de tran-
sição para a produção e os processos subsequentes.
Os inóculos primários, os bancos de células, a mistura de fracções
de soro ou plasma e outras substâncias de origem biológica, bem
como, sempre que possível, os materiais de que derivam, devem
ser analisados por forma a comprovar a ausência de agentes adventí-
cios.
Caso seja inevitável a presença de agentes adventícios potencial-
mente patogénicos, a substância correspondente apenas deve ser
utilizada quando o respectivo tratamento subsequente assegurar a
sua eliminação e/ou desactivação, e o processo tiver sido validado.
Sempre que possível, a produção de vacinas deve ser feita a partir
de um sistema de lote de inoculaçãoe de bancos de células bem
determinados. No que respeita às vacinas bacterianas e víricas, as
características do agente infeccioso devem ser demonstradas no
inóculos primários. Além disso, no que respeita às vacinas vivas, a
estabilidade das características de atenuação deve ser demonstrada
no inóculo primário; caso tal não baste, as características de
atenuação devem também ser demonstradas na fase de produção.
No que respeita aos medicamentos derivados do sangue ou plasma
humanos, devem descrever-se e documentar-se a origem e os crité-
rios e processos de colheita, transporte e conservação do material de
base, de acordo com o disposto na Parte III do presente anexo.
Deve descrever-se as instalações e o equipamento de fabrico.
d) Os ensaios e os critérios de aceitabilidade aplicados em todas as
fases críticas, a informação sobre a qualidade e o controlo das fases
intermédias e os estudos de validação e/ou avaliação do processo
devem ser fornecidos conforme adequado.
e) Caso seja inevitável a presença de agentes adventícios potencial-
mente patogénicos, a substância correspondente apenas deve ser
utilizada quando o respectivo tratamento subsequente assegurar a
sua eliminação e/ou desactivação, devendo este processo ser vali-
dado na secção que aborda a avaliação da segurança vírica.2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 63
▼M2
f) Quaisquer alterações significativas efectuadas no processo de fabrico
durante o desenvolvimento e/ou fabrico no local de fabrico da
substância activa devem ser descritas e discutidas.
3.2.1.3. Caracterização da(s) substância(s) activa(s)
Devem ser fornecidos dados que salientem a estrutura e outras carac-
terísticas da(s) substância(s) activa(s).
Devem ser facultadas informações para confirmação da estrutura da(s)
substância(s) activa(s) com base em quaisquer métodos físico-químicos
e/ou imunoquímicos e/ou biológicos, bem como informações sobre
impurezas.
3.2.1.4. Controlo da(s) substância(s) activa(s)
Devem ser fornecidas informações sobre as especificações utilizadas
para o controlo de rotina da(s) substância(s) activa(s), uma justificação
para a escolha dessas especificações, os métodos de análise e a sua vali-
dação.
Devem ser apresentados os resultados do controlo efectuado em lotes
individuais fabricados durante o desenvolvimento.
3.2.1.5. Preparações ou substâncias de referência
As preparações e as substâncias de referência devem ser identificados e
descritos em pormenor. Quando relevante, deve ser utilizada substância
de referência química e biológica da Farmacopeia Europeia.
3.2.1.6. Recipiente e sistema de fecho da substância activa
Deve ser fornecida uma descrição do recipiente e do(s) sistema(s) de
fecho e as suas especificações.
3.2.1.7. Estabilidade da(s) substância(s) activa(s)
a) Deve ser apresentado um resumo dos tipos de estudos efectuados,
dos protocolos utilizados e dos resultados do estudos.
b) Os resultados detalhados dos estudos de estabilidade, incluindo as
informações sobre os procedimentos analíticos utilizados para obter
os dados e a validação destes procedimentos, devem ser apresen-
tados num formato adequado.
c) Devem ser apresentados o protocolo de estabilidade pós-aprovação e
o compromisso de estabilidade.
3.2.2.Produto acabado
3.2.2.1. Descrição e composição do produto acabado
Deve ser apresentada uma descrição do produto acabado e da sua
composição. As informações devem incluir a descrição da forma farma-
cêutica e da composição com todos os componentes do produto
acabado, a sua quantidade por unidade e a função do(s) componente(s):
— da substância(s) activa(s),
— dos excipientes, qualquer que seja a sua natureza ou a quantidade
utilizada, incluindo corantes, conservantes, adjuvantes, estabili-
zantes, espessantes, emulsionantes, correctivos do paladar,
aromatizantes, etc.,
— destinados a serem ingeridos ou administrados por outra via ao
doente, que fazem parte do revestimento externo dos medicamentos
(cápsulas duras, cápsulas moles, cápsulas rectais, comprimidos
revestidos, comprimidos revestidos por película, etc.),
— estas informações devem ser completadas por quaisquer outros
dados relevantes relativos ao recipiente e, caso aplicável, ao respec-
tivo modo de fecho, bem como, por elementos sobre os dispositivos
por intermédio dos quais o medicamento irá ser utilizado ou admi-
nistrado e que devem ser fornecidos junto com o medicamento.
Entende-se por «terminologia habitual», a utilizar na descrição dos
componentes de medicamentos, sem prejuízo da aplicação de outras
disposições da alínea c) do n.o3 do artigo 8.o:
— no que respeita às substâncias constantes da Farmacopeia Europeia
ou, caso dela não constem, da farmacopeia nacional de um dos
Estados-Membros, a denominação principal constante do título da
respectiva monografia, com indicação da farmacopeia em questão,
— no que respeita a outras substâncias, a denominação comum interna-
cional (DCI) recomendada pela Organização Mundial de Saúde ou,
caso não exista, a denominação científica exacta; as substâncias que
não disponham de denominação comum internacional nem de deno-2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 64
▼M2
minação científica exacta devem ser descritas através de uma
menção da origem e do modo como foram preparadas, complemen-
tada, se necessário, por outros elementos relevantes,
— no que respeita às matérias corantes, a designação através do código
«E» que lhes foi atribuído pela Directiva 78/25/CEE do Conselho,
de 12 de Dezembro de 1977, relativa à aproximação das legislações
dos Estados-Membros respeitantes às matérias que podem ser
adicionadas aos medicamentos tendo em vista a sua coloração (1)e /
/ou na Directiva 94/36/CE do Parlamento Europeu e do Conselho, de
30 de Junho de 1994, relativa aos corantes para utilização nos
géneros alimentícios (2).
Por forma a especificar a «composição quantitativa» da(s) substância(s)
activa(s) do produto acabado, importa, dependendo da forma farmacêu-
tica em questão, especificar a massa ou o número de unidades de
actividade biológica por unidade de dose ou por unidade de massa ou
volume, de cada substância activa.
As substâncias activas presentes sob a forma de compostos ou deri-
vados devem ser designadas quantitativamente pela sua massa total e,
se necessário ou relevante, da massa da fracção activa ou das fracções
da molécula.
No caso dos medicamentos que contenham uma substância activa que é
objecto de um pedido de autorização de introdução no mercado em
qualquer Estado-Membro pela primeira vez, a declaração quantitativade uma substância activa que seja um sal ou um hidrato deve ser siste-
maticamente expressa em termos da massa da fracção activa ou das
fracções da molécula. A composição quantitativa de todos os medica-
mentos autorizados subsequentemente nos Estados-Membros deve ser
declarada da mesma forma para a mesma substância activa.
Devem ser especificadas — ser as unidades de actividade biológica no
que respeita às substâncias que não possam ser definidas em termos
moleculares. Caso a Organização Mundial de Saúde tenha definido
uma dada unidade internacional de actividade biológica, deverá
utilizar-se a referida unidade. Caso não esteja definida uma unidade
internacional, a unidade de actividade biológica deve ser expressa por
forma a que veicule informação desprovida de ambiguidades sobre a
actividade da substância, utilizando, se aplicável, as unidades da Farma-
copeia Europeia.
3.2.2.2. Dese nvolvimento farmacêutico
Este capítulo deve ser dedicado à informação sobre os estudos de
desenvolvimento efectuados para determinar se a apresentação, a
formulação, o processo de fabrico, o sistema de fecho do recipiente, as
propriedades microbiológicas e as instruções de uso são adequados para
a utilização a que se destinam, especificada no dossier de pedido de
autorização de introdução no mercado.
Os estudos descritos neste capítulo são diferentes dos ensaios de
controlo de rotina efectuados de acordo com as especificações. Os parâ-
metros críticos da formulação e as características do processo que
possam influenciar a reprodutibilidade dos lotes, o desempenho e a
qualidade do medicamento devem ser identificados e descritos. Outros
dados de apoio, quando adequados, devem ser referenciados nos
capítulos correspondentes do módulo 4 (relatórios dos estudos não
clínicos) e no módulo 5 (relatórios dos estudos clínicos) do dossier do
pedido de autorização de introdução no mercado.
a) A compatibilidade da substância activa com os excipientes, bem
como, as características físico-químicas mais importantes da
substância activa que possam influenciar o desempenho do produto
acabado ou a compatibilidade das diferentes substâncias activas
entre si, no caso de produtos em associação, devem ser documen-
tadas.
b) A escolha dos excipientes, nomeadamente em relação às suas
funções e concentração respectivas, deve ser documentada.
c) Deve ser fornecida uma descrição do desenvolvimento do produto
acabado, tendo em consideração o modo e via de administração e a
utilização propostos.
d) Deve ser justificada qualquer eventual sobrecarga no fabrico da(s)
formulação(ões).2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 65
(1) JO L 11 de 14.1.1978, p. 18.
(2) JO L 237 de 10.9.1994, p. 13.
▼M2
e) — No que respeita às propriedades físico-químicas e biológicas,
qualquer parâmetro relevante para o desempenho do produto
acabado deve ser abordado e documentado.
f) Devem ser indicadas a selecção e optimização do processo de
fabrico, bem como, as diferenças entre o(s) processo(s) de fabrico
utilizados para produzir lotes clínicos críticos e o processo utilizado
para o fabrico do produto acabado proposto.
g) A adequação do recipiente e do sistema de fecho utilizado para
armazenamento, transporte e utilização do produto acabado deve
ser documentada. Uma possível interacção entre medicamento e
recipiente pode ter de ser considerada.
h) As propriedades microbiológicas da forma farmacêutica em relação
a produtos não estéreis e estéreis devem estar em conformidade com
a Farmacopeia Europeia e documentados tal como aí prescrito.
i) De forma a fornecer informações de apoio adequadas para a etique-
tagem, a compatibilidade do produto acabado com o(s) diluente(s)
de reconstituição ou os dispositivos de dose deve ser documentada.
3.2.2.3. Processo de fabrico do produto acabado
a) A descrição do método de fabrico que acompanha o pedido de auto-
rização, por força da alínea d) do n.o3 do artigo 8.o, deve ser
redigida por forma a que constitua uma sinopse adequada da natu-
reza das operações utilizadas.
Para este efeito deve incluir, no mínimo:— a menção das diversas fases de fabrico, incluindo o processo de
controlo e os critérios de aceitação correspondentes, por forma a
que se possa apreciar se os processos empregues na obtenção da
forma farmacêutica são susceptíveis de provocar uma alteração
adversa dos componentes,
— no caso de fabrico contínuo, todas as informações detalhadas
sobre as medidas tomadas para garantir a homogeneidade do
produto acabado,
— estudos experimentais de validação do processo de fabrico, caso
se trate de um método de fabrico não normalizado ou tal se
afigure crítico para o produto,
— no que respeita aos medicamentos estéreis, informações sobre os
processos de esterilização e/ou de assepsia utilizados,
— a composição detalhada da fórmula de fabrico.
Deve indicar-se o nome, o endereço e a responsabilidade de cada
fabricante, incluindo dos adjudicatários e de cada local ou instalação
de produção propostos envolvidos no fabrico e nos ensaios.
b) Devem ser incluídas informações relativas aos ensaios de controlo
de medicamentos que possam eventualmente efectuar-se nas fases
intermédias do processo de fabrico, por forma a assegurar a regula-
ridade do processo de produção.
Estes ensaios são indispensáveis para a verificação da conformidade
do medicamento com a respectiva fórmula caso o requerente
proponha, a título excepcional, um método analítico para o ensaio
do produto acabado que não inclua o doseamento de todas as
substâncias activas (ou de todos os componentes do excipiente a
que se apliquem os mesmos requisitos que para as substâncias
activas).
O mesmo se verifica caso o controlo de qualidade do produto
acabado dependa de ensaios de controlo em processo, nomeada-
mente caso o medicamento seja essencialmente definido pelo
respectivo método de preparação.
c) Devem ser apresentados a descrição, a documentação e os resultados
dos estudos de validação para os passos ou doseamentos críticos
utilizados no processo de fabrico.
3.2.2.4. Controlo dos excipientes
a) Todas as substâncias necessárias para fabricar o(s) excipiente(s)
devem ser indicadas, identificando em que fase do processo cada
substância é utilizada. Devem ser fornecidas informações sobre a
qualidade e o controlo dessas substâncias, bem como, informações
que demonstram que as substâncias satisfazem os padrões adequados
para o uso a que se destinam.
Os corantes, em todos os casos, devem satisfazer os requisitos das
Directivas 78/25/CEE e/ou 94/36/CE. Além disso, os corantes
devem respeitar os critérios de pureza estabelecidos na Directiva
95/45/CE, com a última redacção que lhe foi dada.2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 66
▼M2
b) Para cada excipiente, as especificações e as suas justificações devem
ser detalhadas. Os procedimentos analíticos devem ser descritos e
devidamente validados.
c) Deve ser dada atenção específica aos excipientes de origem humana
ou animal.
No que respeita às medidas específicas relativas à prevenção da
transmissão das encefalopatias espongiformes animais, o requerente
deve demonstrar também para os excipientes que o medicamento é
fabricado de acordo com a Norma Orientadora sobre a Minimização
do Risco de Transmissão das Encefalopatias Espongiformes Animais
através dos Medicamentos e suas actualizações, publicadas pela
Comissão no Jornal Oficial da União Europeia.
A demonstração da conformidade com a referida norma orientadora
pode ser realizada quer apresentando, de preferência, um certificado
de conformidade com a monografia correspondente sobre as encefa-
lopatias espongiformes transmissíveis da Farmacopeia Europeia,
quer fornecendo dados científicos que consubstanciem essa confor-
midade.
d) Excipientes novos:
Para excipientes utilizados pela primeira vez num medicamento ou
através de um nova via de administração, os dados pormenorizados
sobre o fabrico, a caracterização e os controlos, com referências
cruzadas a dados de segurança que os apoiem, não clínicos e
clínicos, devem ser fornecidos de acordo com a substância activa
no formato previamente descrito.
Deve ser apresentado um documento contendo as informações
químicas, farmacêuticas e biológicas em pormenor. Estas infor-
mações devem ser formatadas na mesma ordem que a do capítulo
dedicado à(s) substância(s) activa(s) incluídas no módulo 3.
As informações sobre o(s) novo(s) excipiente(s) podem ser apresen-
tadas num documento único que respeite o formado descrito nos
anteriores parágrafos. Quando o requerente não seja o fabricante do
novo excipiente, o referido documento único deve ser posto à dispo-
sição do requerente para ser apresentado à autoridade competente.
As informações adicionais sobre os estudos de toxicidade com o
novo excipiente devem ser fornecidas no módulo 4 do dossier.
Os estudos clínicos devem ser fornecidos no módulo 5.
3.2.2.5. Controlo do produto acabado
Para efeitos de controlo do produto acabado, entende-se por lote do
medicamento o conjunto de todas as unidades de uma dada forma
farmacêutica preparadas a partir de uma mesma quantidade inicial desubstância e submetidas à mesma série de operações de fabrico e/ou
esterilização ou, caso se trate de um processo de produção contínua, o
conjunto das unidades fabricadas num dado período de tempo.
Salvo justificação adequada, o desvio máximo aceitável para o teor de
substância activa no produto acabado não deve exceder ± 5 % aquando
do fabrico.
Devem ser fornecidas informações pormenorizadas sobre as especifi-
cações, ( de libertação e de prazo de validade) justificação para a sua
escolha, os métodos de análise e a sua validação.
3.2.2.6. Preparações ou substâncias de referência
As preparações e substâncias de referência utilizados para os ensaios do
produto acabado devem ser identificadas e descritas em pormenor se
não tiverem sido anteriormente fornecidos na secção relativa à
substância activa.
3.2.2.7. Recipiente e sistema de fecho do produto acabado
Deve ser fornecida uma descrição do recipiente e do(s) sistema(s) de
fecho, incluindo a identidade de cada material de acondicionamentoprimário e as suas especificações, que devem incluir a descrição e iden-
tificação. Os métodos não incluídos nas farmacopeias (com validação)
serão incluídos quando adequado.
No caso do material de embalagem exterior não funcional deve ser
fornecida apenas uma breve descrição. No caso do material de emba-
lagem exterior funcional, deve ser fornecida informação suplementar.2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 67
▼M2
3.2.2.8. Estabilidade do pr oduto acabado
a) Devem ser resumidos os tipos de estudos efectuados, os protocolos
utilizados e os resultados dos estudos.
b) Os resultados detalhados dos estudos de estabilidade, incluindo
informações sobre os procedimentos analíticos utilizados para obter
os dados e a validação desses procedimentos, devem ser apresen-
tados num formato adequado; no caso das vacinas, devem ser
fornecidas informações, quando adequado, sobre a estabilidade
cumulativa.
c) O protocolo de estabilidade pós-aprovação e o compromisso de esta-
bilidade devem ser fornecidos.
4. MÓDULO 4: RELATÓRIOS NÃO CLÍNICOS4.1.Formato e apresentação
O esboço geral do módulo 4 é o seguinte:
— Índice
— Relatório dos estudos
—Farmacologia
— Farmacodinâmica primária
— Farmacodinâmica secundária— Farmacologia de segurança— Interacções farmacodinâmicas
—Farmacocinética
— Relatórios sobre métodos analíticos e validação
— Absorção— Distribuição— Metabolismo— Excreção— Interacções farmacocinéticas (não clínicas)— Outros estudos farmacocinéticos
—Toxicologia
— Toxicidade por dose única
— Toxicidade por dose repetida— Genotoxicidade
— In vitro
— In vivo (incluindo avaliações toxicocinéticas de suporte )
— Carcinogenicidade
— Estudos a longo prazo
— Estudos a curto ou médio prazo— Outros estudos
— Toxicidade para a função reprodutora e para o desenvolvi-
mento
— Fertilidade e desenvolvimento embrionário inicial
— Desenvolvimento embrionário e fetal— Desenvolvimento pré-natal e pós-natal— Estudos em que a descendência (animais juvenis) é
tratada com determinadas doses e/ou posteriormente
avaliada
— Tolerância local
—Outros estudos de toxicidade
— Antigenicidade
— Imunotoxicidade— Estudos do mecanismo de acção— Dependência— Metabolitos— Impurezas— Outros
— Referências bibliográficas2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 68
▼M2
4.2.Conteúdo: princípios e requisitos básicos
Deve ser dada especial atenção aos seguintes elementos.(1) Os ensaios toxicológicos e farmacológicos devem demonstrar:
a) a toxicidade potencial do produto, bem como, quaisquer even-
tuais efeitos tóxicos perigosos ou indesejáveis nas condições de
utilização previstas no homem; estes devem ser avaliados em
função do estado patológico em questão;
b) as propriedades farmacológicas do produto, em termos quantita-
tivos e qualitativos, para a utilização prevista no homem. Todos
os resultados devem ser fidedignos e de aplicação geral. Sempre
que adequado, devem utilizar-se métodos matemáticos e estatís-
ticos na concepção dos métodos experimentais e na avaliação
dos resultados.
Além disso, importa informar os clínicos sobre o potencial tera-
pêutico e toxicológico do produto.
(2) No que respeita aos medicamentos biológicos, como medicamentos
imunológicos e medicamentos derivados do sangue e plasma
humanos, os requisitos do presente módulo poderão ter de sofrer
adaptações no que respeita a produtos específicos; por conseguinte,
o requerente deverá fundamentar o programa de ensaios efectuado.
Ao definir um programa de ensaios, deverá atender-se ao que se
segue:
todos os ensaios que requeiram a administração repetida do produto
devem ser concebidos por forma a atender à eventual indução de,
ou interferência, com anticorpos;
deve ponderar-se o exame da função reprodutora, da toxicidade
embrionária/fetal e perinatal e do potencial mutagénico e carcinogé-
nico. Caso sejam incriminados componentes que não constituam
substâncias activas, este estudo pode ser substituído pela validação
da sua supressão.
(3) Deve investigar-se a toxicologia e a farmacocinética de um excipi-
ente utilizado pela primeira vez no domínio farmacêutico.
(4) Caso seja possível a degradação significativa do medicamento
durante o armazenamento, deve atender-se à toxicologia dos
produtos de degradação.
4.2.1.Farmacologia
O estudo de farmacologia deve seguir duas abordagens distintas.
— Em primeiro lugar, devem investigar-se e descrever-se adequada-
mente as acções relacionadas com a utilização terapêutica prevista.
Quando possível, serão utilizados ensaios reconhecidos e validados,
quer in vivo, quer in vitro. Devem descrever-se pormenorizada-
mente as técnicas experimentais novas por forma a que possam ser
reproduzidas. Os resultados devem ser expressos em termos quanti-
tativos, através do recurso a, por exemplo, curvas dose-efeito,
tempo-efeito, etc. Sempre que possível serão feitas comparações
com os dados relativos a substâncias com uma acção terapêutica
semelhante.
— Em segundo lugar, o requerente deve investigar os potenciais efeitos
farmacodinâmicos indesejáveis da substância sobre as funções fisio-
lógicas. Estas investigações devem ser realizadas na gama de
exposição terapêutica prevista e além dela. Devem descrever-se
pormenorizadamente as técnicas experimentais, excepto caso se
trate de processos normalizados, por forma a que possam ser repro-
duzidas, devendo o investigador comprovar a sua validade. Deve ser
investigada qualquer suspeita de alteração das reacções resultantes
da administração repetida da substância.
No que respeita à interacção farmacodinâmica do medicamento, os
ensaios de associações de substâncias activas podem efectuar-se com
base, quer em premissas farmacológicas, quer em indicações de efeitos
terapêuticos. No primeiro caso, o estudo farmacodinâmico deve revelar
as interacções susceptíveis de contribuir para o valor terapêutico da
associação. No segundo caso, em que se pretende uma justificação cien-
tífica para a associação através de experimentação terapêutica, a
investigação deve determinar se é ou não possível comprovar no animal
os efeitos previstos da associação, devendo ser no mínimo investigada a
importância dos efeitos colaterais.2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 69
▼M2
4.2.2.Farmacocinética
A farmacocinética estuda a evolução da substância activa e dos seus
metabolitos no organismo, e abrange a absorção, a distribuição, o meta-
bolismo (biotransformação) e a excreção dessa substância.
O estudo destas diferentes fases pode ser efectuado sobretudo por meio
de métodos físicos, químicos ou possivelmente biológicos, e pela obser-
vação da actividade farmacodinâmica da própria substância.
A informação sobre a distribuição e eliminação pode ser necessária em
todos os casos que tais dados sejam indispensáveis para a determinação
da dose no homem e no que respeita a substâncias quimioterapêuticas
(antibióticos, etc.) e a substâncias cujo emprego dependa dos seus
efeitos não farmacodinâmicos (por exemplo, vários meios de diagnós-
tico, etc.).
Podem ser realizados estudos in vitro com a vantagem de se utilizar
substâncias de origemhumana para comparação com substâncias de
origem animal (ou seja, aglutinação de proteínas, metabolismo, inte-racção entre medicamentos).
Afigura-se necessária a investigação farmacocinética de todas as
substâncias farmacologicamente activas. No que respeita às associações
de novas de substâncias conhecidas e já investigadas, em conformidade
com o disposto na presente directiva, podem não ser solicitados estudos
farmacocinéticos, caso os ensaios de toxicidade e a experimentação
terapêutica justifiquem a sua omissão.
O programa farmacocinético deverá ser concebido para permitir a
comparação e a extrapolação entre os animais e o ser humano.
4.2.3.Toxicologia
a) Toxicidade por dose única
Um ensaio de toxicidade por dose única é um estudo qualitativo e
quantitativo dos efeitos tóxicos eventualmente resultantes da admi-
nistração única da ou das substâncias activas presentes num
medicamento, nas proporções e no estado físico-químico em que
estão presentes no mesmo.
O ensaio de toxicidade por dose única deve ser realizado de acordo
com as normas orientadoras correspondentes publicadas pela
Agência.
b) Toxicidade por dose repetida
Os ensaios de toxicidade por dose repetida destinam-se a revelar
quaisquer alterações fisiológicas e/ou anatomopatológicas induzidas
pela administração repetida da substância activa ou da associação
de substâncias activas em estudo e a determinar o modo como se
relacionam com a dose.
Em temos gerais, considera-se desejável a execução de dois ensaios:
um a curto prazo, com uma duração de duas a quatro semanas, e
outro a longo prazo. A duração deste último deve depender das
condições da sua utilização clínica. O seu objectivo é descrever os
potenciais efeitos adversos a que se deve prestar atenção nos estudos
clínicos. A duração está definida nas normas orientadoras correspon-
dentes publicadas pela Agência.
c) Genotoxicidade
O estudo do potencial mutagénico e clastogénico destina-se a revelar
as alterações que uma substância pode causar no material genético
dos indivíduos ou das células. As substâncias mutagénicas podem
ser perigosas para a saúde, uma vez que a exposição a estas
substâncias comporta o risco de mutação germinal, incluindo a
possibilidade de disfunções hereditárias, e o risco de mutações
somáticas, incluindo as que podem causar cancro. Este estudo é
obrigatório para todas as substâncias novas.
d) Carcinogenicidade
São geralmente requeridos ensaios de detecção de efeitos carcinogé-
nicos:
1. Estes estudos devem ser realizados para quaisquer medicamentos
susceptíveis de serem administrados regularmente durante um
período prolongado de vida dos doentes, quer de forma contínua,
quer repetidamente de forma intermitente.
2. Estes estudos são recomendados para certos medicamentos cujo
potencial carcinogénico suscite preocupação, por analogia, por
exemplo, a um medicamentodo mesmo grupo ou de estrutura2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 70
▼M2
semelhante, ou devido a provas provenientes de outros estudos de
toxicidade por dose repetida.
3. Não são necessários estudos com compostos cuja genotoxicidade
seja inequívoca, pois presume-se que são carcinogéneos inter-
-espécies que implicam um risco para os seres humanos. Se um
medicamento deste tipo se destinar a administração permanente
aos seres humanos, pode ser necessário um estudo crónico para
detectar efeitos tumorigénicos precoces.
e) Toxicidade para a função reprodutora e o desenvolvimento
Quaisquer perturbações da função reprodutora masculina ou femi-
nina, bem como os efeitos nocivos na descendência devem ser
investigados através de ensaios adequados.
Estes ensaios compreendem estudos do efeito sobre a função repro-
dutora adulta masculina ou feminina, estudos dos efeitos tóxicos e
teratogénicos em todas as fases de desenvolvimento, desde a
concepção à maturidade sexual, bem como, estudos dos efeitoslatentes quando o medicamento em investigação é administrado às
fêmeas durante a gravidez.
A omissão destes ensaios deve ser adequadamente justificada.
Dependendo da utilização indicada do medicamento, podem ser
necessários estudos suplementares que abordem o desenvolvimento
da descendência aquando da administração do medicamento.
Os ensaios de toxicidade embrionária e fetal devem normalmente
efectuar-se em duas espécies de mamíferos, uma das quais não
deve ser roedora. Os estudos perinatais e pós-natais devem efec-
tuar-se em pelo menos uma espécie. Caso o metabolismo de um
dado medicamento numa espécie particular seja análogo ao do
homem, afigura-se desejável a inclusão desta espécie. É igualmente
desejável que uma das espécies seja a utilizada nos estudos de toxi-
cidade por dose repetida.
Ao determinar a concepção do estudo deve atender-se ao estado dos
conhecimentos científicos aquando da apresentação do pedido.
f) Tolerância local
Os estudos de tolerância local destinam-se a determinar a tolerância
a medicamentos (quer substâncias activas quer excipientes) em
locais do corpo que poderão vir a entrar em contacto com o medica-
mento em consequência da sua administração na prática clínica. A
estratégia de ensaio deve ser de molde a que se possa diferenciar
entre efeitos mecânicos da administração ou acções meramente
físico-químicas do medicamento e efeitos tóxicos ou farmacodinâ-
micos.
Os ensaios de tolerância local devem ser realizados com a prepa-
ração que está a ser desenvolvida para uso humano, utilizando o
veículo e/ou os excipientes no tratamento do(s) grupo(s) de controlo.
Os controlos positivos ou as substâncias de referência serão
incluídos quando necessário.
A concepção dos ensaios de tolerância local (escolha de espécies,
duração, frequência, modo de administração, doses) dependerá do
problema a ser investigado e das condições de administração
propostas para utilização clínica. Deve ser realizada a reversibilidade
das lesões locais quando relevante.
Os estudos com animais podem ser substituídos por ensaios in vitro
desde que os resultados dos ensaios sejam de qualidade e utilidade
comparáveis, para efeitos de avaliação da segurança.
No caso de substâncias químicas a aplicar na pele (por exemplo,
dérmicas, rectais, vaginais), o potencial de sensibilização deve ser
avaliado, pelo menos, por um dos métodos de ensaio actualmente
disponíveis (o ensaio com cobaias ou o ensaio de gânglio linfático
local).
5. MÓDULO 5: RELATÓRIOS DE ESTUDOS CLÍNICOS5.1.Formato e apresentação
O esboço geral do módulo 5 é o seguinte:
— Índice dos relatórios de estudos clínicos
— Lista de todos os estudos clínicos em forma de tabela2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 71
▼M2
— Relatórios de estudos clínicos
—Relatórios de estudos biológicos e farmacêuticos
— Relatórios de estudos de biodisponibilidade
— Relatórios de estudos comparativos de biodisponibilidade e
de bioequivalência
— Relatórios de estudos de correlação in vitro — in vivo
— Relatórios de estudos de métodos bioanalíticos e analíticos
—Relatórios de estudos relevantes para a farmacocinética utili-
zando substâncias biológicas de origem humana
— Relatórios de estudos sobre a ligação às proteínas plasmá-
ticas
— Relatórios de estudos sobre o metabolismo hepático e a inte-
racção
— Relatórios de estudos que utilizam outros substâncias bioló-
gicas de origem humana.
—Relatórios de estudos farmacocinéticos no ser humano
— Relatórios de estudos farmacocinéticos e de tolerância inicial
em indivíduos saudáveis
— Relatórios de estudos farmacocinéticos e de tolerância inicial
em doentes
— Relatórios de estudos farmacocinéticos de factor intrínseco
— Relatórios de estudos farmacocinéticos de factor extrínseco
— Relatórios de estudos farmacocinéticos na população
—Relatórios de estudos farmacodinâmicos no ser humano
— Relatórios de estudos farmacodinâmicos e farmacocinéticos /
farmacodinâmicos em indivíduos saudáveis
— Relatórios de estudos farmacodinâmicos e farmacocinéticos /
farmacodinâmicos em doentes
—Relatórios de estudos de eficácia e segurança
— Relatórios de estudos clínicos controlados relevantes para a
indicação requerida
— Relatórios de estudos clínicos não controlados
— Relatórios de análises de dados provenientes de mais do que
um estudo, incluindo quaisquer análises integradas, meta-
-análises e análises de ligação.
— Outros relatórios de estudos
—Relatórios de experiência pós-comercialização
— Referências bibliográficas
5.2.Conteúdo: princípios e requisitos básicos
Deve ser dada especial atenção aos seguintes elementos.
a) Os elementos de ordem clínica a apresentar por força da alínea i) do
n.o3 do artigo 8.oed on .o1 do artigo 10.odevem permitir a elabo-
ração de um parecer cientificamente válido e suficientemente
fundamentado sobre se o medicamento satisfaz os critérios que
regem a concessão da autorização de introdução no mercado. Por
conseguinte, o facto de deverem ser notificados os resultados de
todos os ensaios clínicos, favoráveis ou desfavoráveis, constitui um
requisito essencial.
b) Os ensaios clínicos devem ser sempre precedidos de ensaios farma-
cológicos e toxicológicos adequados efectuados no animal em
conformidade com os requisitos do módulo 4 do presente anexo. O
investigador deve tomar conhecimento das conclusões dos estudos
farmacológicos e toxicológicos, devendo portanto o requerente
colocar à sua disposição pelo menos a brochura do investigador,
que inclui toda a informação relevante conhecida antes do início do
ensaio clínico e abrange os dados químicos, farmacêuticos e bioló-
gicos e os dados toxicológicos, farmacocinéticos e
farmacodinâmicos no animal, bem como, os resultados de ensaios
clínicos prévios, sendo os dados adequados para que se justifique a
natureza, ordem de grandeza e duração do ensaio proposto; devem
ser apresentados, mediante pedido, os relatórios farmacológicos e
toxicológicos integrais. No que respeita às substâncias de origem
humana ou animal, deve recorrer-se a todos os meios disponíveis
para assegurar a não transmissão de agentes infecciosos antes do
início do ensaio.
c) Os titulares das autorizações de introdução no mercado devem tomar
as medidas necessárias para que os documentos essenciais relativos2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 72
▼M2
aos ensaios clínicos (incluindo os formulários de notificação de
casos), à excepção dos processos médicos dos doentes, sejam
conservados pelos proprietários dos dados:
— durante, pelo menos, 15 anos após a conclusão ou interrupção do
ensaio,
— ou, pelo menos, 2 anos após a concessão da última autorização
de introdução na Comunidade Europeia e até não haver pendente
nem previsto qualquer pedido de introdução no mercado na
Comunidade Europeia,
— ou, pelo menos, 2 anos após a interrupção formal do desenvolvi-
mento clínico do medicamento experimental.
Os processos médicos dos doentes devem ser conservados em
conformidade com a legislação aplicável e de acordo com o período
de tempo máximo permitido pelo hospital, instituição ou consultório
particular.
No entanto, os documentos podem ser conservados durante mais
tempo se os requisitos regulamentares aplicáveis o exigirem ou por
acordo com o patrocinador. Cabe ao patrocinador informar o
hospital, a instituição ou o consultório de quando os documentos
deixam de ser necessários.
O patrocinador ou outro proprietário dos dados deve conservar toda
a restante documentação relativa ao ensaio durante o período em que
o medicamento é autorizado. Estes dados devem abranger: o proto-
colo do ensaio, incluindo a fundamentação, os objectivos e a
concepção estatística e a metodologia do ensaio, as condições ao
abrigo das quais este se processa e é gerido, bem como informações
sobre o medicamento experimental, o medicamento de referência e/
/ou o placebo utilizados; os processos operativos normalizados; todos
os pareceres escritos relativos ao protocolo e aos processos; a
brochura do investigador; os formulários de notificação de casos
relativos a cada um dos participantes no ensaio; o relatório final;
o(s) certificado(s) de auditoria, se disponíveis. O patrocinador ou
proprietário subsequente deve conservar o relatório final durante
cinco anos após o medicamento ter sido cancelado.
Além dos ensaios realizados no território da Comunidade Europeia,
o titular da autorização de introdução no mercado tomará as medidas
adicionais necessárias para arquivar a documentação em conformi-
dade com o disposto na Directiva 2001/20/CE e aplicar as
orientações pormenorizadas.
Deve ser documentada qualquer mudança de propriedade dos dados.
Todos os dados e documentos devem ser postos à disposição das
autoridades competentes se estas os exigirem.
d) As informações relativas a cada ensaio clínico devem ser suficiente-
mente pormenorizadas para que permitam um julgamento objectivo
relativamente:
— ao protocolo, incluindo a fundamentação, os objectivos e a
concepção estatística e metodologia do ensaio, as condições ao
abrigo das quais este se processa e é gerido, bem como infor-
mações sobre o medicamento experimental utilizado
— ao(s) certificado(s) de auditoria, se disponíveis— à lista do(s) investigador(es), devendo cada investigador indicar
o respectivo nome, morada, funções, qualificações e actividades
clínicas e especificar o local em que o ensaio se desenrolou;
cada investigador deve coligir separadamente a informação rela-
tiva a cada doente, incluindo os formulários de notificação de
casos relativos a cada um dos participantes no ensaio
— ao relatório final assinado pelo investigador e, para os ensaios
multicêntricos, por todos os investigadores ou pelo investigador
coordenador (principal).
e) As informações acima referidas relativas aos ensaios clínicos devem
ser enviadas às autoridades competentes. Contudo, mediante acordo
destas, o requerente poderá omitir parte desta informação. Mediante
pedido, a documentação integral deve ser imediatamente colocada à
disposição das autoridades competentes.
Nas suas conclusões sobre os dados experimentais, o investigador
deve emitir um parecer quanto à segurança do medicamento em
condições normais de utilização, à sua tolerância e à sua eficácia e
incluir todas as informações úteis relativas às indicações e contra-
-indicações, à posologia e à duração média do tratamento, bem
como, a quaisquer precauções especiais a tomar durante o trata-
mento e aos sintomas clínicos da sobre dosagem. Ao notificar os2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 73
▼M2
resultados de um estudo multicêntrico, o investigador principal deve
exprimir, nas respectivas conclusões, um parecer sobre a segurança e
eficácia do medicamento experimental em nome de todos os centros.
f) No que respeita a cada ensaio, devem ser resumidas informações
clínicas que especifiquem:
1) o número e o sexo dos indivíduos tratados;
2) a selecção e a repartição etária dos grupos de doentes exami-
nados e dos ensaios comparativos;
3) o número de doentes que abandonaram prematuramente o ensaio
e os respectivos motivos;
4) caso os ensaios controlados se tenham desenrolado de acordo
com as condições acima referidas, indicar se o grupo de controlo:
— não recebeu tratamento
— recebeu um placebo
— recebeu outro medicamento com efeitos conhecidos
— recebeu um outro tratamento sem medicamentos
5) a frequência das reacções adversas observadas;
6) informações relativas a doentes que possam apresentar um risco
acrescido (por exemplo, idosos, crianças, mulheres grávidas ou
com menstruação) ou cujo estado fisiológico ou patológico
careça de especial atenção;
7) parâmetros ou critérios de avaliação da eficácia e resultados em
termos desses parâmetros;
8) uma avaliação estatística dos resultados, quando tal se justifique
em virtude da concepção dos ensaios e dos factores variáveis em
questão.
g) Além disso, o investigador deve indicar sempre as suas observações
no tocante a:
1) quaisquer sinais de habituação, dependência ou dificuldades no
desmame dos doentes em relação ao medicamento;
2) quaisquer interacções observadas com outros medicamentos
administrados concomitantemente;
3) critérios que conduzam à exclusão de certos doentes do ensaio;
4) quaisquer mortes ocorridas durante o ensaio ou no período de
observação que se lhe segue.
h) As informações relativas a qualquer nova associação de medica-
mentos devem ser idênticas às requeridas para os medicamentos
novos e comprovar a segurança e eficácia da associação.
i) Deve justificar-se a omissão total ou parcial de dados. Caso se veri-
fiquem resultados imprevistos no decurso dos ensaios, devem
efectuar-se e analisar-se novos ensaios toxicológicos e farmacoló-
gicos pré-clínicos.
j) Caso o medicamento se destine a ser administrado a longo prazo,
devem ser dadas informações relativas a qualquer eventual alteração
da acção farmacológica na sequência de administrações repetidas,
devendo ser igualmente estabelecida a posologia para uma adminis-
tração a longo prazo.
5.2.1.Relatórios de estudos biológicos e farmacêuticos
Devem ser fornecidos relatórios de estudos de biodisponibilidade, rela-
tórios de estudos comparativos de biodisponiblidade e de
bioequivalência, relatórios sobre estudos de correlação in vitro e in
vivo, bem como, os métodos biológicos e analíticos.
A avaliação da biodisponibilidade deve também efectuar-se caso seja
necessária para demonstrar a bioequivalência dos medicamentos, como
referido na alínea a) do n.o1 do artigo 10.o
5.2.2.Relatórios de estudos relevantes para a farmacocinética utilizando
substâncias biológicas de origem humana
Para efeitos do presente anexo, entende-se por substâncias biológicas de
origem humana quaisquer proteínas, células, tecidos e substâncias afins
de origem humana que são utilizados in vitro ou ex vivo para avaliar as
propriedades farmacocinécias das substâncias medicamentosas.
A este respeito, devem ser fornecidos relatórios de estudos sobre a
ligação às proteínas plasmáticas, de estudos sobre o metabolismo2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 74
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hepático e a interacção de substâncias activas e relatórios de estudos
utilizando outros substâncias biológicas de origemhumana.
5.2.3.Relatórios de estudos farmacocinéticos no ser humano
a) Serão descritas as seguintes características farmacocinéticas:
— absorção (velocidade e grau),
— distribuição,
— metabolismo,
— excreção.
Devem ser descritas as características clinicamente significativas,
nomeadamente as implicações dos dados cinéticos na posologia,
especialmente nos doentes de risco, e as diferenças entre o homem
e as espécies animais utilizadas nos estudos pré-clínicos.
Além dos estudos farmacocinéticos normalizados de amostras múlti-
plas, as análises de farmacocinética populacional com base em
amostras dispersas feitas durante os estudos clínicos também podem
servir para abordar as questões relativas à contribuição de factores
intrínsecos e extrínsecos para a variabilidade da relação entre a
dose e a reacção farmacocinética. Devem ser fornecidos relatórios
de estudos farmacocinéticos e de tolerância inicial em indivíduossaudáveis e em doentes, relatórios de estudos farmacocinéticos para
avaliar os efeitos de factores intrínsecos e extrínsecos e relatórios de
estudos farmacocinéticos na população.
b) Caso o medicamento seja geralmente administrado concomitante-
mente com outros medicamentos, devem ser prestadas informações
sobre os ensaios de administração conjunta efectuados por forma a
demonstrar eventuais modificações da acção farmacológica.
As interacções farmacocinéticas entre a substância activa e outros
medicamentos ou substâncias devem ser investigadas.
5.2.4.Relatórios de estudos farmacodinâmicos no ser humano
a) Deve ser demonstrada a acção farmacodinâmica correlacionada com
a eficácia, incluindo:
— a relação dose-efeito e a respectiva evolução no tempo,
— a justificação da dose e das condições de administração,
— se possível, o modo de acção.
Deve ser descrita a acção farmacodinâmica não relacionada com a
eficácia.
A demonstração de efeitos farmacodinâmicos no homem, por si só,
não basta para justificar conclusões relativas a um dado efeito tera-
pêutico potencial.
b) Caso o medicamento seja geralmente administrado concomitante-
mente com outros medicamentos, devem ser prestadas informações
sobre os ensaios de administração conjunta efectuados por forma a
demonstrar eventuais modificações da acção farmacológica.
As interacções farmacodinâmicas entre a substância activa e outros
medicamentos e substâncias devem ser investigadas.
5.2.5.Relatórios de estudos de eficácia e segurança
5.2.5.1. Relatórios de estudos clínicos controlados relevantes para a
indicação requerida
Os ensaios clínicos devem, em geral, assumir a forma de «ensaios
clínicos controlados» se possível, aleatórios e, conforme adequado, em
relação a um placebo e em relação a um medicamento conhecido com
valor terapêutico comprovado; qualquer outra modalidade deve ser
justificada. O tratamento atribuído ao grupo controlado varia consoante
os casos e depende igualmente de questões deontológicas e do domínio
terapêutico; assim, em certos casos, pode ser mais adequado comparar a
eficácia de um medicamento novo com a de um medicamento conhe-
cido com valor terapêutico comprovado e não com a de um placebo.
(1) Na medida do possível e em especial nos ensaios em que o efeito
do medicamento não possa ser objectivamente medido, devem
adoptar-se medidas de prevenção de erros??, como a aleatorização
e os ensaios cegos.
(2) O protocolo do ensaio deve conter uma descrição pormenorizada
dos métodos estatísticos a utilizar, do número de doentes e dos
motivos para sua inclusão (incluindo cálculos do valor estatístico
de ensaio), do grau de significância a utilizar e uma descrição da
unidade de calculo estatístico. Devem ser documentadas as medidas2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 75
▼M2
adoptadas para evitar os erros, nomeadamente métodos de aleatori-
zação. A inclusão de um grande número de indivíduos num ensaio
não deve ser encarada como uma forma de compensar a ausência
de um ensaio adequado.
Os dados relativos à segurança devem ser analisados à luz das normas
orientadoras publicadas pela Comissão, dando particular atenção a
acontecimentos resultantes de uma alteração da dose ou da necessidade
de medicação concomitante, a acontecimentos adversos graves, a acon-
tecimentos que tenham causado a exclusão do ensaio e a mortes. Os
doentes ou grupos de doentes em risco acrescido devem ser identifi-
cados, e deve ser dada especial atenção a doentes potencialmente
vulneráveis que possam estar presentes em número reduzido, por
exemplo, crianças, grávidas, idosos frágeis, pessoas com deficiências
evidentes de metabolismo ou de excreção, etc. Deve ser descrita a
implicação da avaliação da segurança para as possíveis utilizações do
medicamento.
5.2.5.2. Relatórios de est udos clínicos não controlados, relatórios
de análises de dados provenientes de mais de um estudo e
outros relatórios de estudos clínicos
Devem ser fornecidos os relatórios acima referidos.
5.2.6.Relatórios de experiência pós-comercialização
Caso o medicamento esteja já autorizado em países terceiros, devem ser
apresentadas informações relativamente às reacções adversas do medi-
camento em questão, bem como, aos medicamentos com a(s)
mesma(s) substância(s) activa(s), indicando se possível a sua incidência.
5.2.7.Formulários de notificação de casos e registos individuais dos doentes
Quando submetidos de acordo com a norma orientadora correspondente
publicada pela Agência, os formulários de notificação de casos e os
registos com os dados individuais dos doentes devem ser apresentados
pela mesma ordem que os relatórios de estudos clínicos e indexados por
estudo.
PARTE II
DOSSIERS E REQUISITOS ESPECÍFICOS DE AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃONO MERCADO
Alguns medicamentos apresentam características específicas tais, que todos os
requisitos do dossier do pedido de autorização de introdução no mercado,
conforme o disposto na Parte I do presente anexo, devem ser adaptados. Para
ter em conta estas situações especiais, os requerentes devem adaptar em confor-
midade a apresentação do dossier.
1. USO TERAPÊUTICO BEM ESTABELECIDO
Para medicamentos cuja(s) substância(s) activa(s) tenha(m) um «uso
terapêutico bem estabelecido», como referido na subalínea (ii) da alínea
a) do n.o1 do artigo 10.o, e apresenta(m) uma eficácia reconhecida e um
nível de segurança aceitável, devem aplicar-se as seguintes regras
específicas.
O requerente deve apresentar os módulos 1, 2 e 3 de acordo com a
Parte I do presente anexo.
Para os módulos 4 e 5, uma bibliografia científica detalhada abordará
características não clínicas e clínicas.
Aplicam-se as seguintes regras específicas de forma a demonstrar o uso
terapêutico bem estabelecido:
a) Os factores a que há que atender a fim de estabelecer o uso terapêu-
tico bem estabelecido dos componentes dos medicamentos são:
— o período de tempo durante o qual a substância foi utilizada,
— os aspectos quantitativos da utilização da substância,
— o grau de interesse científico na utilização da substância (reflec-
tido na literatura científica publicada) e
— a coerência das avaliações científicas.
Por conseguinte, podem ser necessários períodos de tempo diferentes
para estabelecer o uso bem estabelecido de substâncias diferentes.
Em todo o caso, porém, o período de tempo exigido para o estabe-
lecimento do uso bem estabelecido de um componente de um
medicamento não deve ser inferior a uma década após a primeira2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 76
▼M2
utilização sistemática e documentada dessa substância como medica-
mento na Comunidade.
b) A documentação apresentada pelo requerente deve abranger todos os
aspectos da avaliação da eficácia e/ou da segurança e incluir ou
referir-se a uma revisão da literatura relevante, que atenda a estudos
anteriores e posteriores à introdução no mercado e à literatura cien-tífica publicada referente à experiência em termos de estudos
epidemiológicos, nomeadamente estudos epidemiológicos compara-
tivos. Toda a documentação, favorável e desfavorável, deve ser
comunicada. No que respeita às disposições relativas ao «uso tera-
pêutico bem estabelecido», é particularmente necessário esclarecer
que «a referência bibliográfica» a outras fontes de dados (estudos
posteriores à introdução no mercado, estudos epidemiológicos,
etc.), e não apenas os dados relacionados com estudos e ensaios,
pode constituir uma prova válida de segurança e eficácia de um
medicamento, se o requerente explicar e fundamentar a utilização
de tais fontes de informação de forma satisfatória.
c) Deve prestar-se particular atenção a qualquer informação inexistente
e deve ser apresentada uma justificação do motivo por que se pode
defender a demonstração de um nível de segurança e/ou eficácia
aceitável, pese embora a ausência de alguns estudos.
d) As sínteses não clínicas e/ou clínicas devem explicar a importância
de quaisquer dados apresentados referentes a um medicamento dife-
rente do medicamento destinado a ser introduzido no mercado. Há
que decidir se o medicamento estudado pode ser considerado
análogo ao medicamento para o qual se apresentou um pedido de
autorização de introdução no mercado, apesar das diferenças exis-
tentes.
e) A experiência pós-comercialização com outros medicamentos que
contenham os mesmos componentes é particularmente importante e
os requerentes devem dar um ênfase especial a esta questão.
2. MEDICAMENTOS ESSENCIALMENTE SIMILARES
a) Os pedidos fundamentados na subalínea (i) da alínea a) do n.
o1d o
artigo 10.o(medicamentos essencialmente similares) devem conter
os dados descritos nos módulos 1, 2 e 3 da Parte I do presente
anexo, desde que o requerente tenha obtido o consentimento do
titular da autorização original de introdução no mercado para se
referir ao conteúdo dos módulos 4 e 5.
b) Os pedidos fundamentados na subalínea (iii) da alínea a) do n.o1d o
artigo 10.o(medicamentos essencialmente similares, ou seja, gené-
ricos) devem conter os dados descritos nos módulos 1, 2 e 3 da
Parte I do presente anexo e os dados que demonstrem biodisponibi-
lidade e bioequivalência com o medicamento original desde que este
não seja um medicamento biológico (ver ponto 4 da Parte II «Medi-
camentos biológicos similares»).
No que respeita a estes medicamentos, os resumos ou as sínteses não
clínicos e clínicos focarão em particular os seguintes elementos:
— os motivos por que se evoca uma semelhança essencial;
— um resumo das impurezas presentes nos lotes da(s) substância(s)
activa(s), bem como nos lotes do produto acabado (e, quando
aplicável, dos produtos de degradação que surgem durante o arma-
zenamento), tal como proposta(s) para utilização no medicamento a
introduzir no mercado, juntamente com uma avaliação dessas impu-
rezas;
— uma avaliação dos estudos de bioequivalência ou uma justificação
para os estudos não terem sido realizados de acordo com a norma
orientadora relativa ao «Estudo da biodisponibilidade e da bioequi-
valência»;
— uma actualização da literatura publicada referente à substância e à
aplicação presente. Pode ser aceite a referência para este efeito a
artigos publicados em revistas especializadas;
— todas as características evocadas no resumo das características do
medicamento que não sejam conhecidas ou não se possam deduzir
a partir das propriedades do medicamento e/ou do seu grupo tera-
pêutico devem ser discutidas nos resumo ou nas sínteses não
clínicos e clínicos e consubstanciadas por literatura publicada e/ou
estudos suplementares;
— se aplicável, quando este evoque uma semelhança essencial, o
requerente deve fornecer dados suplementares de forma a demons-
trar as provas da equivalência das propriedades de segurança e de2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 77
▼M2
eficácia dos vários sais, ésteres ou derivados de uma substância
activa autorizada.
3. DADOS SUPLEMENTARES NECESSÁRIOS EM SITUAÇÕES
ESPECÍFICAS
Caso a substância activa de um medicamento essencialmente similar
contenha o mesmo grupo terapêutico que o medicamento autorizado
original, associada a um sal/éster ou complexo/derivado diferente, deve
ser demostrado que não existe qualquer alteração na farmacocinética
deste grupo, na farmacodinâmica e/ou na toxicidade que possa afectar
o perfil de segurança/eficácia. Se não for esse o caso, esta associação
será considerada como a nova substância activa.
Se o medicamento se destinar a uma outra utilização, for apresentado
com uma forma farmacêutica distinta ou se destinar a ser administrado
por modos diferentes, em doses diferentes ou tenha uma posologia dife-
rente, devem ser fornecidos os resultados de ensaios toxicológicos e
farmacêuticos e/ou ensaios clínicos adequados.
4. MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS SIMILARES
As disposições da subalínea (iii) da alínea a) do n.o1 do artigo 10.o
podem não ser suficientes no caso dos medicamentos biológicos. Se as
informações requeridas no caso dos medicamentos essencialmente simi-
lares (genéricos) não permitirem a demonstração da natureza similar
dos dois medicamentos biológicos, devem ser fornecidos dados suple-
mentares, nomeadamente o perfil toxicológico e clínico.
Caso um medicamento biológico, tal como definido no ponto 3.2 da
Parte I do presente anexo, que diga respeito a um medicamento original
ao qual foi concedido uma autorização de introdução no mercado naComunidade, seja objecto de um pedido de autorização de introdução
no mercado por um requerente independente depois de terminado o
período de protecção de dados, deve ser aplicada a abordagem que se
segue.
— A informação a fornecer não se deve limitar aos módulos 1, 2 e 3
(dados farmacêuticos, químicos e biológicos), acompanhada por
dados de bioequivalência e de biodisponibilidade. Assim, o tipo e
a quantidade de dados suplementares (ou seja, dados toxicológicos
e outros dados não clínicos e clínicos apropriados) serão determi-
nados caso a caso.
— Devido à diversidade dos medicamentos biológicos, a necessidade
de estudos identificados previstos nos módulos 4 e 5 será decidida
pela autoridade competente, atendendo às características específicas
de cada medicamento individualmente.
Os princípios gerais a aplicar são abordados nas normas orientadoraspu-
blicadas pela Agência, tendo em conta as características do
medicamento biológico em questão. Caso o medicamento originalmente
autorizado tenha mais do que uma indicação, a eficácia e a segurança
do medicamento que se evoca como similar devem ser justificadas ou,
se necessário, demonstradas separadamente para cada uma das indi-
cações requeridas.
5. ASSOCIAÇÃOFIXA DE MEDICAMENTOS
Os pedidos fundamentados na alínea b) do n.
o1 do artigo 10.odizem
respeito a novos medicamentos composto de, pelo menos, duas
substâncias activas que não tenham sido anteriormente autorizados
como associação fixa.
Para estes pedidos, deve ser fornecido um dossier completo (módulos 1
a 5) para a associação fixa. Se aplicável, devem ser fornecidas as infor-
mações relativas aos locais de fabrico e à avaliação da segurança dos
agentes adventícios.
6. DOCUMENTAÇÃO PARA PEDIDOS EM CIRCUNSTÂNCIAS
EXCEPCIONAIS
Quando, como disposto no artigo 22.o, o requerente possa demonstrar
ser incapaz de fornecer dados completos sobre a eficácia e segurança
em condições normais de utilização, em virtude de:
— o medicamento em questão estar indicado em situações tão raras
que se não pode esperar que o requerente forneça dados completos,
ou2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 78
▼M2
— não ser possível apresentar informações completas no actual estado
dos conhecimentos científicos, ou
— a recolha de tal informação não se coadunar com os princípios
geralmente aceites de deontologia médica,
poderá ser concedida uma autorização de introdução no mercado caso
se verifiquem determinadas condições específicas.
Essas condições podem incluir o seguinte:
— o requerente deve proceder, no prazo especificado pelas autoridades
competentes, a um programa de estudos bem determinado, cujos
resultados irão estar na base de uma reavaliação da relação
benefício-risco,
— o medicamento em questão deve ser de receita obrigatória e só pode
ser administrado em certos casos sob controlo médico estrito, possi-
velmente num hospital ou, no que respeita a um medicamento
radiofarmacêutico, por uma pessoa autorizada,
— o folheto informativo e quaisquer outras informações médicas
chamarão a atenção do clínico para o facto de as informações exis-
tentes sobre o medicamento em questão serem ainda inadequadas
em certos aspectos específicos.
7. PEDIDOS MISTOS DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO
MERCADO
Os pedidos mistos de autorização de introdução no mercado são os
dossiers de pedidos de autorização de introdução no mercado em que
os módulos 4 e/ou 5 consistem de uma associação de relatórios de
estudos limitados não clínicos e/ou clínicos realizados pelo requerente
e de referências bibliográficas. Todos os outros módulos devem estar
em conformidade com a estrutura descrita na Parte I do presente anexo.
A autoridade competente aceitará caso a caso o formato proposto que o
requerente apresentar.
PARTE III
MEDICAMENTOS ESPECIAIS
A presente parte estabelece os requisitos específicos relacionados com a natu-
reza de determinados medicamentos.
1. MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS
1.1.Medicamentos derivados do plasma
No que respeita a medicamentos derivados do sangue ou plasma
humanos e em derrogação das disposições do módulo 3, o dossier
mencionado em «Informações relacionadas com os substâncias de base
e as matérias-primas», indicando os requisitos relativos aos substâncias
de base feitos de sangue/plasma humanos, pode ser substituído por um
dossier principal do plasma certificado de acordo com a presente parte.
a) Princípios
Para efeitos do presente anexo:
— O dossier matéria-prima do plasmática constitui uma documentação
individual, separada do dossier de pedido de introdução no mercado,
que fornece todas as informações relevantes e detalhadas sobre as
características do plasma humano integral utilizado como substância
de base e/ou matéria-prima para o fabrico das subfracções ou
fracções intermediárias, dos componentes do excipiente e das
substância(s) activa(s) que fazem parte dos medicamentos ou dispo-
sitivos médicos referidos na Directiva 2000/70/CE do Parlamento
Europeu e do Conselho, de 16 de Novembro de 2000, que altera a
Directiva 93/42/CEE do Conselho em relação aos dispositivos que
integram derivados estáveis do sangue ou do plasma humanos (1).
— Todos os centros ou instalações de fraccionamento/tratamento do
plasma humano prepararão e conservarão actualizado o conjunto de
informações pormenorizadas relevantes referidas no dossier da
matéria-prima do plasmática.
— O dossier damatéria-prima do plasmática deve ser apresentado à
Agência ou à autoridade competente pelo requerente ou o titular de2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 79
(1) JO L 313 de 13.12.2000, p. 22.
▼M2
uma autorização de introdução no mercado. Caso o requerente ou o
titular de uma autorização de introdução no mercado não seja o
titular do dossier da matéria-prima plasmática, este dossier será
posto à disposição do requerente ou titular da autorização de intro-
dução no mercado para que seja apresentado à autoridade
competente. Em qualquer caso, o requerente ou o titular da autori-
zação de introdução no mercado será responsável pelo
medicamento.
— A autoridade competente que está a avaliar a autorização de intro-
dução no mercado esperará que a Agência emita o certificado antes
de tomar uma decisão quanto ao pedido.
— Todos os dossiers de autorização de introdução no mercado rela-
tivos a um componente derivado do plasma humano devem referir-
-se ao dossier damatéria-prima plasmática que corresponde ao
plasma utilizado como substância de base/matéria prima.
b) Conteúdo
De acordo com o disposto no artigo 109.o, com a última redacção que
lhe foi dada pela Directiva 2002/98/CE (1), que se refere aos requisitos
respeitantes aos dadores e à análise das dádivas, o dossier da matéria-
-prima plasmática deve incluir informações sobre o plasma utilizado
como substância de base/matéria-prima, nomeadamente:
(1) Origem do plasma
(i) informações sobre os centros ou estabelecimentos nos quais se
efectua a colheita de sangue/plasma, incluindo em matéria de
inspecção e de aprovação, e dados epidemiológicos sobre infe-
cções transmissíveis através do sangue.
(ii) informações sobre os centros ou estabelecimentos nos quais se
efectuam as análises das dádivas e dos agregados de plasma,
incluindo informações em matéria de inspecção e de apro-
vação.
(iii) critérios de selecção/inspecção para os dadores de sangue/
/plasma.
(iv) sistema criado para permitir seguir o percurso de cada dádiva,
desde o estabelecimento de colheita do sangue/plasma até ao
produto final e vice versa.
(2) Qualidade e segurança do plasma
(i) conformidade com as monografias da Farmacopeia Europeia.
(ii) análise das dádivas e mistura das fracções de sangue/plasma
para detecção de agentes infecciosos, incluindo informações
sobre métodos de análise e, no caso dos agregados de plasma,
dados de validação para os testes utilizados.
(iii) características técnicas dos sacos para a colheita de sangue e
plasma, incluindo informações sobre as soluções anticoagu-
lantes utilizadas.
(iv) condições de armazenamento e transporte do plasma.
(v) procedimentos de elaboração de inventários e/ou eventual
período de quarentena.
(vi) caracterização da mistura de fracções do plasma.
(3) sistema criado entre, por um lado, o fabricante do medicamento
derivado do plasma e/ou o operador responsável pelo fracciona-
mento/tratamento do plasma e, por outro, os centros ou
estabelecimentos de colheita e análise do sangue/plasma, para
definir as respectivas condições de interacção e as especificações
acordadas.
Adicionalmente, o dossier da matéria-prima plasmática deve
fornecer uma lista dos medicamentos aos quais se aplica, quer esses
medicamentos tenham já obtido uma autorização de introdução no
mercado, quer estejam em vias de a obter, incluindo os medica-
mentos referidos no artigo 2.oda Directiva 2001/20/CE do
Parlamento Europeu e do Conselho relativa à aproximação das dis-
posições legislativas, regulamentares e administrativas dos Estados-
-Membros respeitantes à aplicação de boas práticas clínicas na
condução dos ensaios clínicos de medicamentos para uso humano.
c) Avaliação e certificação— No caso de medicamentos ainda não autorizados, o requerente da
autorização de introdução no mercado deve apresentar à autoridade2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 80
(1) JO L 33 de 8.2.2003, p. 30.
▼M2
competente um dossier completo, que será acompanhado por um
dossier da matéria-prima plasmática separado, se ainda não existir
um.
— O dossier da matéria-prima plasmática é objecto de uma avaliação
científica e técnica efectuada pela Agência. Uma avaliação positiva
permitirá a emissão de um certificado de conformidade com a legis-
lação comunitária para o dossier da matéria-prima do plasmática,
que será acompanhado pelo relatório de avaliação. O certificado
emitido será aplicável em toda a Comunidade.
— O dossier da matéria-prima plasmática será actualizado e sujeito a
nova certificação anualmente.
— Quaisquer alterações introduzidas posteriormente aos termos do
dossier damatéria-prima plasmática devem seguir o procedimento
de avaliação previsto no Regulamento (CE) n.o542/95 da Comissão,
relativo à análise da alteração dos termos das autorizações de intro-
dução no mercado de medicamentos abrangidas pelo Regulamento
(CEE) n.o2309/93 de 22 de Julho de 1993 do Conselho, que estabe-
lece procedimentos comunitários de autorização e fiscalização de
medicamentos de uso humano e veterinário e institui uma Agência
Europeia de Avaliação dos Medicamentos (1). As condições para a
avaliação dessas alterações estão dispostas no Regulamento (CE)
n.o1085/2003.
— Numa segunda fase, no seguimento das disposições dos primeiro,
segundo, terceiro e quarto travessões, a autoridade competente que
concederá ou concedeu a autorização de introdução no mercado
terá em conta a certificação, a nova certificação ou a alteração do
dossier da matéria-prima do plasmática relativas ao(s) medica-
mento(s) em causa.
— Em derrogação do disposto no segundo travessão da presente alínea
(avaliação e certificação), caso um dossier principal do plasma
corresponda apenas a medicamentos derivados do sangue/plasma,
cuja autorização de introdução de mercado seja restrita a um único
Estado-Membro, a avaliação científica e técnica do referido dossier
da matéria-prima será realizada pela autoridade nacional competente
desse Estado-Membro.
1.2.Vacinas
No que respeita às vacinas para uso humano, e em derrogação ao
disposto no módulo 3 «Substância(s) activa(s)», aplicam-se os seguintes
requisitos quando se utiliza um sistema de dossier da matéria-prima do
antigénio da vacina.
O dossier do pedido de autorização de introdução no mercado de uma
vacina, excepto a vacina contra a gripe, deverá incluir um dossier da
matéria-primado antigénio da vacina para cada antigénio que seja uma
substância activa dessa vacina.
a) PrincípiosPara efeitos do presente anexo:
— O dossier da matéria-prima do antigénio da vacina é um documento
individual que faz parte do dossier do pedido de autorização de
introdução no mercado de uma vacina e que contém todas as infor-
mações relevantes de natureza biológica, farmacêutica e química
relativas a cada uma das substâncias activas que fazem parte do
medicamento. O documento individual pode ser comum a uma ou
mais vacinas monovalentes e/ou combinadas apresentadas pelo
mesmo requerente ou titular de uma autorização de introdução no
mercado.
— A vacina pode conter um ou vários antigénios diferentes. Existe o
mesmo número de substâncias activas que de antigénios numa
vacina.
— Uma vacina combinada contém pelo menos dois antigénios dife-
rentes com vista a prevenir uma única ou várias doenças
infecciosas.
— Uma vacina monovalente é uma vacina que contém um antigénio
com vista a prevenir uma única doença contagiosa.
b) Conteúdo
O dossier da matéria-prima do antigénio da vacina deverá conter as
seguintes informações extraídas da parte correspondente (substância2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 81
(1) JO L 214 de 24.8.1993, p. 1.
▼M2
activa) do módulo 3 «Dados sobre a qualidade», conforme esboçado na
Parte I do presente anexo:
Substância activa1. Informações gerais, incluindo a conformidade com a(s) monogra-
fia(s) pertinente(s) da Farmacopeia Europeia.
2. Informações sobre o fabrico da substância activa: este título deve
abranger o processo de fabrico, as informações sobre o as
substâncias de base e as matérias-primas, as medidas específicas de
avaliação da segurança em matéria de EET e de agentes adventícios,
bem como as instalações e o equipamento.
3. Caracterização da substância activa
4. Controlo da qualidade da substância activa
5. Substâncias e preparações de referência6. Recipiente e sistema de fecho da substância activa
7. Estabilidade da substância activa.
c) Avaliação e certificação— No caso de vacinas novas, que contenham um novo antigénio da
vacina, o requerente apresentará a uma autoridade competente um
dossier completo de pedido de autorização de introdução no
mercado, incluindo todos os dossiersda matéria-prima do antigénio
da vacina correspondentes a cada antigénio individual que faça
parte da nova vacina quando não exista já um ficheiro principal
para o antigénio da vacina individual. A Agência deverá proceder
à avaliação científica e técnica de cada dossier da matéria-prima
do antigénio da vacina. Uma avaliação positiva permitirá a emissão
de um certificado de conformidade com a legislação comunitária
para o dossier da matéria-prima do antigénio da vacina, que será
acompanhado pelo relatório de avaliação. O certificado será
aplicável em toda a Comunidade.
— O disposto no primeiro travessão também se aplica a cada vacina
que consista numa nova combinação de antigénios, independente-
mente de um ou mais desses antigénios fazerem ou não parte de
vacinas já autorizadas na Comunidade.
— Quaisquer alterações do conteúdo de um dossier da matéria-prima
do antigénio da vacina para uma vacina autorizada na Comunidade
serão objecto de uma avaliação científica e técnica efectuada pela
Agência de acordo com o procedimento previsto no Regulamento
(CE) n.
o1085/2003 da Comissão. No caso de uma avaliação posi-
tiva, a Agência emitirá um certificado de conformidade com a
legislação comunitária para o dossier da matéria-prima do antigénio
da vacina. O certificado emitido será aplicável em toda a Comuni-
dade.
— Em derrogação do disposto nos primeiro, segundo e terceiro traves-
sões da presente alínea (avaliação e certificação), caso um dossier
da matéria-prima do antigénio da vacina corresponda apenas a uma
vacina que é objecto de uma autorização de introdução no mercado
que não tenha sido/não será concedida em conformidade com um
procedimento comunitário e, desde que a vacina autorizada inclua
antigénios que não tenham sido avaliados através de um procedi-
mento comunitário, a avaliação científica e técnica do referido
dossier da matéria-prima e das suas alterações posteriores será reali-
zada pela autoridade nacional competente que concedeu a
autorização de introdução no mercado.
— Numa segunda fase, no seguimento das disposições dos primeiro,
segundo, terceiro e quarto travessões, a autoridade competente que
concederá ou concedeu a autorização de introdução no mercado
terá em conta a certificação, a nova certificação ou a alteração damatéria-prima do antigénio da vacina relativas ao(s) medicamento(s)
em causa.
2. MEDICAMENTOS E PRECURSORES RADIOFARMACÊUTICOS
2.1.Medicamentos radiofarmacêuticos
Para efeitos do presente capítulo, os pedidos fundamentados no n.
o2d o
artigo 6.oe no artigo 9.orequerem um dossier completo no qual os
seguintes pormenores serão incluídos:
Módulo 3
a) No que respeita aos kits radiofarmacêuticos, que devem ser
marcados após serem fornecidos pelo fabricante, considera-se2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 82
▼M2
substância activa o componente da formulação destinado a trans-
portar ou ligar o radionuclído. A descrição do método de fabrico
dos kits radiofarmacêuticos incluirá os pormenores sobre o fabrico
do kit e sobre o tratamento final recomendado para produzir o medi-
camento radiofarmacêutico. As especificações necessárias do
radionuclído devem ser descritas em conformidade com a mono-
grafia geral ou as monografia específicas da Farmacopeia Europeia,
conforme o caso. Devem ser igualmente especificados quaisquer
compostos essenciais para a marcação. A estrutura do composto
marcado também será descrita.
Relativamente aos radionuclídos, serão discutidas as reacções nucle-
ares envolvidas.
No que respeita aos geradores, devem ser considerados substâncias
activas quer os radionuclídos originais quer os seus produtos de
decaimento.
b) Devem ser fornecidos pormenores sobre a natureza do radionuclído,
a identidade do isótopo, as eventuais impurezas, o transportador, a
utilização e a actividade específica.
c) Os produtos de partida incluem os materiais alvo de irradiação.
d) Devem ser especificadas a pureza química/radioquímica e a sua
relação com a biodistribuição.
e) Devem ser descritas a pureza radionuclídica e radioquímica, bem
como a actividade específica.
f) No que respeita aos geradores, devem apresentar-se informações
sobre os ensaiosdos radionuclídos originais e dos seus produtos de
decaimento. No caso dos eluatos de geradores, devem ser indicados
os resultados dos testes dos radionuclídos originais e dos restantes
componentes do sistema gerador.
g) O requisito nos termos do qual se deve exprimir o teor das
substâncias activas em termos da massa das fracções activas só se
aplica aos kits radiofarmacêuticos. No que respeita aos radio-
nuclídos, a radioactividade deve ser expressa em Bequerel numa
dada data e, se necessário, numa dada hora, com referência ao fuso
horário. Deve especificar-se o tipo de radiação.
h) No que respeita aos kits, as especificações do produto acabado
devem incluir testes do comportamento dos produtos após marcação.
Devem existir controlos adequados de pureza radioquímica e radio-
nuclídica do composto marcado. Todos os materiais essenciais para
a marcação devem ser identificados e doseados.
i) Devem ser prestadas informações sobre a estabilidade dos geradores
de radionuclídos, dos kits de radionuclídos e dos produtos marcados.
Deve ser documentada a estabilidade dos medicamentos radiofarma-
cêuticos em frascos multidoses durante a sua utilização.
Módulo 4Reconhece-se poder existir toxicidade em relação à dose de radiação.
No domínio do diagnóstico, trata-se de uma consequência da utilização
de medicamentos radiofarmacêuticos; no âmbito da terapêutica, trata-se
da indicação pretendida. A avaliação da segurança e eficácia dos medi-
camentos radiofarmacêuticos deve, por conseguinte, atender a requisitos
relativos aos medicamentos e a questões de dosimetria de radiações.
Deve documentar-se a exposição dos órgãos/tecidos às radiações. As
estimativas da dose de radiação absorvida devem ser calculadas em
conformidade com um sistema definido e internacionalmente reconhe-
cido para um determinado modo de administração.
Módulo 5Os resultados dos ensaios clínicos devem ser fornecidos, quando
aplicável, excepto se a omissão for justificada nas sínteses clínicas.
2.2.Precursores radiofarmacêuticos para efeitos de marcação
No caso de um precursor radiofarmacêutico destinado só para efeitos de
marcação, o objectivo principal será apresentar informações que
abordem as possíveis consequências de uma eficácia deficiente em
termos da marcação ou da dissociação in vivo da substância conjugada
marcada, ou seja, questões relacionadas com os efeitos produzidos no
paciente pelo radionuclído em liberdade. É igualmente necessário apre-
sentar informações relevantes relacionadas com os riscos profissionais,
ou seja, a exposição do pessoal hospitalar e a exposição do ambiente às
radiações.2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 83
▼M2
Em particular, devem ser fornecidas as seguintes informações quando
aplicável:
Módulo 3
As disposições do módulo 3 serão aplicáveis ao registo dos precursores
radiofarmacêuticos, como dito atrás [alíneas a) a i)], onde aplicável.
Módulo 4
No que respeita à toxicidade por dose única e por dose repetida, serão
apresentados os resultados de estudos efectuados em conformidade com
as disposições em matéria de boas práticas de laboratório estabelecidas
nas Directivas 87/18/CEE e 88/320/CEE, excepto se justificada a
omissão desses mesmos resultados.
Os estudos de mutagenicidade sobre o radionuclídeo não são conside-
rados úteis neste caso específico.
Devem ser apresentadas informações relacionadas com a toxicidade e a
disposição química do nuclídeo a «frio».
Módulo 5
As informações clínicas obtidas a partir de estudos clínicos utilizando o
próprio precursor não são consideradas pertinentes no caso específico
de um percursor radiofarmacêutico destinado apenas para efeitos de
radiomarcação.
No entanto, devem ser apresentadas informações demonstrando a utili-
dade clínica do precursor radiofarmacêutico quando ligado às moléculas
de transporte pertinentes.
3. MEDICAMENTOS HOMEOPÁTICOS
Esta secção estabelece disposições específicas quanto à aplicação dos
módulos 3 e 4 aos medicamentos homeopáticos, conforme definidos
no n.o5 do artigo 1.o
Módulo 3
As disposições do módulo 3 aplicam-se aos documentos apresentados,
em conformidade com o artigo 15.o, no registo simplificado de medica-
mentos homeopáticos referidos no n.o1 do artigo 14.o, bem como aos
documentos para a autorização de outros medicamentos homeopáticos
referidos no n.o1 do artigo 16.o, com as seguintes alterações.
a) Terminologia
A denominação latina da matéria-prima homeopática descrita no
dossier do pedido de autorização de introdução no mercado deve
estar em conformidade com a denominação latina constante da
Farmacopeia Europeia ou, em sua ausência, de uma farmacopeia
oficial de um Estado-Membro. Onde pertinente, será(ão) indicada(s)
a(s) denominações tradicional(ais) usada(s) em cada Estado-
-Membro.
b) Controlo dos materiais de base
Os elementos e documentos relativos aos materiais de base que
acompanham o pedido, ou seja, todos os materiais utilizados,
incluindo matérias-primas e intermediários até à diluição final a
incorporar no medicamento acabado, devem ser suplementados por
dados adicionais sobre a matéria-prima homeopática.
Os requisitos gerais de qualidade aplicam-se a todos os materiais de
base e matérias-primas, bem como às fases intermediárias do
processo de fabrico até à diluição final a incorporar no medicamento
acabado. Se possível, realizar-se-á um doseamento se estiverem
presentes componentes tóxicos e se a qualidade não puder ser
controlada na diluição final a incorporar devido ao elevado grau de
diluição. Cada fase do processo de fabrico, desde os materiais de
base até à diluição final a incorporar no medicamento acabado,
deve ser descrita integralmente.
Caso estejam envolvidas diluições, as fases de diluição devem
decorrer de acordo com os métodos de fabrico homeopáticos estabe-
lecidos na monografia correspondente da Farmacopeia Europeia ou,
quando dela não constem, numa farmacopeia oficial de um Estado-
-Membro.
c) Testes de controlo do medicamento acabado2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 84
▼M2
O requisitos gerais de qualidade aplicam-se aos medicamentos
homeopáticos acabados, devendo qualquer excepção ser devida-
mente justificada pelo requerente.
Devem ser efectuados a identificação e o doseamento de todos os
componentes relevantes em termos toxicológicos. Se se puder justi-
ficar o facto de não ser possível identificar e/ou dosear todos os
componentes relevantes em termos toxicológicos, devido, por
exemplo, à sua diluição no medicamento acabado, a qualidade será
demonstrada por uma validação completa do processo de fabrico e
de diluição.
d) Testes de estabilidade
A estabilidade do medicamento acabado deve ser demonstrada. Os
dados de estabilidade das matérias-primas homeopáticas são geral-
mente passíveis de transferência para as diluições/triturações
obtidas a partir delas. Se não for possível a identificação ou o dose-
amento da substância activa devido ao grau de diluição, há que
considerar os dados de estabilidade da apresentação farmacêutica.
Módulo 4As disposições do módulo 4 aplicam-se ao registo simplificado de
medicamentos homeopáticos referidos no n.
o1 do artigo 14.ocom as
seguintes especificações.
Qualquer informação inexistente deve ser justificada, ou seja, deve ser
apresentada uma justificação do motivo por que se pode defender a
demonstração de um nível de segurança aceitável, pese embora a
ausência de alguns estudos.
4. MEDICAMENTOS À BASE DE PLANTAS
Os pedidos relativos a medicamentos à base de plantas requerem um
dossier completo no qual os seguintes pormenores serão incluídos.
Módulo 3As disposições do módulo 3, incluindo a conformidade com a(s) mono-
grafia(s) da Farmacopeia Europeia, aplicam-se à autorização de
medicamentos à base de plantas. Deve ser tido em conta o estado dos
conhecimentos científicos do momento em que o pedido é apresentado.
Devem ser considerados os seguintes aspectos relativos aos medica-
mentos à base de plantas:
(1) Substâncias e preparações à base de plantasPara efeitos do presente anexo, a expressão «substâncias e preparações
à base de plantas» ( herbal substances and preparations ) será conside-
rada equivalente à expressão «herbal drugs and herbal drug
preparations» , como constante da Farmacopeia Europeia.
No que respeita à nomenclatura da substância à base de plantas, serão
indicados o nome científico binomial da planta (género, espécie, varie-
dade e autor) e o quimiotipo (se aplicável), as partes das plantas, a
definição da substância à base de plantas, os outros nomes (sinónimos
mencionados noutras farmacopeias) e o código de laboratório.
No que respeita à nomenclatura da preparação à base de plantas, serão
indicados o nome científico binomial da planta (género, espécie, varie-
dade e autor) e o quimiotipo (se aplicável), as partes das plantas, a
definição da preparação à base de plantas, a relação da substância à
base de plantas com a preparação, o(s) solvente(s) de extracção, os
outros nomes (sinónimos mencionados noutras farmacopeias) e o
código de laboratório.
Para documentar a secção sobre a estrutura da(s) substância(s) e da(s)
preparação(ões) à base de plantes, conforme aplicável, serão indicados
a forma física, a descrição dos componentes com actividade terapêutica
conhecida ou dos marcadores (fórmula molecular, massa molecular
relativa, fórmula estrutural, incluindo a esteroquímica relativa e abso-
luta), bem como outros componentes.
Para documentar a secção sobre o fabricante da substância à base de
plantas, serão indicados, onde apropriado, o nome, o endereço e a
responsabilidade de cada fornecedor, incluindo dos adjudicatários, e
cada local ou instalação propostos envolvidos na produção/colheita e
ensaios da substância.
Para documentar a secção sobre o fabricante da preparação à base de
plantas, serão indicados, onde apropriado, o nome, o endereço e a2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 85
▼M2
responsabilidade de cada fornecedor, incluindo dos adjudicatários, e
cada local ou instalação propostos envolvidos na produção/colheita e
ensaios da preparação.
No que respeita à descrição do processo de fabrico e do processo de
controlo da substância à base de plantas, serão prestadas informações
para descrever adequadamente a produção e a colheita de plantas,
incluindo a origem geográfica da planta medicinal e as respectivas
condições de cultivo, colheita, secagem e armazenamento.
No que respeita à descrição do processo de fabrico e do processo de
controlo da preparação à base de plantas, serão prestadas informações
para descrever adequadamente o processo de fabrico da preparação,
incluindo uma descrição do tratamento, dos solventes e reagentes, das
fases de purificação e da normalização.
No que respeita ao desenvolvimento do processo de fabrico, deve ser
fornecido um resumo sucinto que descreva o desenvolvimento da(s)
substância(s) e da(s) preparação(ões) à base de plantas, conforme
aplicável, tendo em consideração o modo de administração e a utili-
zação propostos. Quando apropriado, devem ser discutidos os
resultados que comparem o composição fitoquímica da(s) substância(s)
e da(s) preparação(ões) à base de plantas, conforme aplicável, utilizadas
nos dados bibliográficos de apoio e a(s) substância(s) e a(s) preparaç-
ão(ões) à base de plantas, conforme aplicável, contida(s) na(s)
substância(s) activa(s) objecto do pedido.
No que respeita à elucidação da estrutura e de outras características da
substância à base de plantas, serão prestadas informações sobre a carac-
terização botânica, macroscópica, microscópica e fitoquímica, bem
como sobre a actividade biológica, se necessário.
No que respeita à elucidação da estrutura e de outras características da
preparação à base de plantas, serão prestadas informações sobre a
caracterização fitoquímica e físico-química, bem como sobre a activi-
dade biológica, se necessário.
Serão fornecidas as especificações relativamente à(s) substância(s) e
à(s) preparação(ões) à base de plantas, conforme aplicável.
Serão indicados os procedimentos analíticos utilizados para testar a(s)
substância(s) e a(s) preparação(ões) à base de plantas, conforme
aplicável.
No que respeita à validação dos procedimentos analíticos, serão forne-
cidas informações sobre a validação analítica, incluindo os dados
experimentais relativos aos procedimentos analíticos utilizados para
testar a(s) substância(s) e a(s) preparação(ões) à base de plantas,
conforme aplicável.
No que respeita à análise dos lotes, será fornecida uma descrição dos
lotes e os resultados das análises dos lotes da(s) substância(s) e da(s)
preparação(ões) à base de plantas, conforme aplicável, incluindo os
das substâncias farmacopeicas.
Será fornecida uma justificação para as especificações da(s)
substância(s) e da(s) preparação(ões) à base de plantas, conforme
aplicável.
Serão prestadas informações sobre os padrões e materiais de referência
utilizados para os ensaios da(s) substância(s) e da(s) preparação(ões) à
base de plantas, conforme aplicável.
Quando a substância ou preparação à base de plantas for objecto de
uma monografia, o requerente pode pedir um certificado de conformi-
dade concedido pela Direcção Europeia de Qualidade dos
Medicamentos.
( 2 ) M e d i c a m e n t o sàb a s ed ep l a n t a sNo que respeita ao desenvolvimento da formulação, deve ser fornecido
um resumo sucinto que descreva o desenvolvimento do medicamento à
base de plantas, tendo em consideração o modo de administração e a
utilização propostos. Quando apropriado, devem ser discutidos os resul-
tados que comparem o composição fitoquímica do produto utilizado nos
dados bibliográficos de apoio e o medicamento à base de plantas
objecto do pedido.
5. MEDICAMENTOS ÓRFÃOS
— No caso de um medicamento órfão determinado em conformidade
com o Regulamento (CE) n.
o141/2000, podem ser aplicadas as dis-2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 86
▼M2
posições gerais do ponto 6 da Parte II (circunstâncias excepcionais).
O requerente deve justificar nos resumos não clínicos e clínicos as
razões por que não é possível apresentar informações completas e
dará uma justificação do equilíbrio risco-benefício do medicamento
órfão em causa.
— Quando um requerente de uma autorização de introdução no
mercado para um medicamento órfão evocar as disposições da
subalínea (ii) da alínea a) do n.o1 do artigo 10.oe do ponto 1 da
Parte II do presente anexo (finalidade terapêutica já explorada), a
utilização sistemática e documentada da substância em causa pode
dizer respeito — como forma de derrogação — à utilização dessa
substância de acordo com as disposições do artigo 5.oda presente
directiva.
PARTE IV
MEDICAMENTOS DE TERAPIAAVANÇADA
Os medicamentos de terapia avançada baseiam-se em processos de fabrico que
se centram em várias moléculas biológicas produzidas por transferência genética
e/ou células terapêuticas modificadas, biologicamente avançadas, como
substâncias activas ou parte de substâncias activas.
Para estes medicamentos, a apresentação do dossier do pedido de autorização de
introdução no mercado respeitará os requisitos em termos de formato descritos
na Parte I do presente anexo.
Aplicam-se os módulos 1 a 5. No caso dos organismos geneticamente modifi-
cados e da sua libertação deliberada no ambiente, deve atender-se
especialmente à persistência dos organismos geneticamente modificados no
receptor e à possível duplicação e/ou modificação dos organismos genetica-
mente modificados quando libertados no ambiente. As informações relativas
aos riscos ambientais devem ser apresentadas no anexo do módulo 1.
1. MEDICAMENTOS DE TERAPIA GENÉTICA (DE ORIGEM
HUMANA E XENOGÉNICA)
Para efeitos do presente anexo, um medicamento de terapia genética
significa um medicamente obtido através de uma série de processos de
fabrico destinados a transferir, in vivo ou ex vivo, um gene profilático,
de diagnóstico ou terapêutico (ou seja, uma sequência de ácido
nucleico), para células humanas/animais, com a subsequente expressão
in vivo. A transferência do gene envolve um sistema de expressão
contido num sistema de transporte, o chamado vector, que pode ser de
origem vírica ou não vírica. O vector pode ser também incluído numa
célula humana ou animal.
1.1.Diversidade dos medicamentos de terapia genética
a) Medicamentos de terapia genética baseados em células alogénicas
ou xenogénicas
O vector é preparado antecipadamente e armazenado antes de ser
transferido para as células hospedeiras.
As células foram obtidas previamente e podem ser tratadas como um
banco de células (recolha a partir de um banco ou banco estabele-
cido a partir da obtenção de células primárias) com uma
viabilidade limitada.
As células geneticamente modificadas pelo vector representam uma
substância activa.
Podem ser efectuadas etapas adicionais para obter o produto
acabado. Essencialmente, um medicamento deste tipo é destinado a
ser administrado a um certo número de doentes.
b) Medicamentos de terapia genética utilizando células autólogas
humanas
A substância activa é um lote de um vector preparado antecipada-
mente e armazenado antes de ser transferido para as células
autólogas.
Podem ser efectuadas etapas adicionais para obter o produto
acabado.
Estes produtos são preparados a partir de células de um doente indi-
vidual. As células são então geneticamente modificadas utilizando
um vector preparado antecipadamente, contendo o gene apropriado2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 87
▼M2
que foi preparado de antemão e que constitui a substância activa. A
preparação é injectada de novo no doente e é destinada, por defi-
nição, a um único doente. Todo o processo de fabrico, desde a
recolha das células do paciente até à re-injecção no doente, será
considerado com uma única intervenção.
c) Administração de vectores previamente preparados com material
genético inserido (profilático, de diagnóstico ou terapêutico)
A substância activa é um lote de um vector previamente preparado.Podem ser efectuadas etapas adicionais para obter o produto
acabado. Este tipo de medicamento destina-se a ser administrado a
vários doentes.
A transferência do material genético pode ser efectuada por injecção
directa do vector previamente preparado nos receptores.
1.2.Requisitos específicos no que respeita ao módulo 3
Os medicamentos de terapia genética incluem:
— ácido nucleico livre
— ácido nucleico complexado e vectores não víricos— vectores víricos— células geneticamente modificadas
Quando aos outros medicamentos, é possível identificar os três
elementos principais do processo de fabrico, ou seja:
— substancias de base: substâncias a partir das quais a substância
activa é fabricada, como por exemplo, o gene em causa, os plasmí-
deos de expressão, os bancos de células e os lotes de vírus ou o
vector não vírico;
— substância activa: vector recombinante, vírus, plasmídeos livres
(«naked») ou complexos, células produtoras de vírus, células gene-
ticamente modificadas in vitro;
— produto acabado: substância activa formulada no seu recipiente
primário final para a utilização médica prevista. Dependendo do
tipo de medicamento de terapia genética, o modo de administração
e as condições de utilização podem exigir um tratamento ex vivo
das células do paciente (ver 1.1.b).
Deve ser dada especial atenção aos seguintes aspectos:
a) Devem ser prestadas informações sobre as características relevantes
do medicamento de terapia genética, incluindo a sua expressão na
população celular alvo. Deve ser também prestadas informações
sobre a origem, construção, caracterização e verificação da
sequência genética de codificação, incluindo a sua integridade e
estabilidade. Além da informação sobre o gene terapêutico, deve
ser ainda fornecida a informação sobre a sequência completa de
outros genes, os elementos reguladores e a estrutura do vector.
b) Devem ser prestadas informações relativas à caracterização do
vector utilizado para transferir e transportar o gene, o que deve
incluir a sua caracterização físico-química e/ou biológica/imunoló-
gica.
No caso de medicamentos que utilizam micro-organismos, como
bactérias ou vírus, para facilitar a transferência genética (trans-
ferência genética biológica), devem ser fornecidos dados sobre a
patogénese da estirpe parental e sobre o seu tropismo para certos
tipos de tecidos ou de células, bem como a dependência da inte-
racção em termos do ciclo celular.
No caso de medicamentos que utilizam meios não biológicos para
facilitar a transferência genética, devem ser indicadas as proprie-
dades físico-químicas dos componentes, individualmente e em
combinação.
c) Os princípios em matéria de estabelecimento de bancos de células
ou de lotes de inóculos primários e da respectiva caracterização são
aplicáveis aos medicamentos produzidos por transferência genética
conforme adequado.
d) Deve ser indicada a origem das células hospedeiras do vector
recombinante.
No caso de células de origem humana, devem ser indicadas carac-
terísticas, tais como a idade, o sexo, os resultados de ensaios2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 88
▼M2
microbiológicos e víricos, os critérios de exclusão e o país de prove-
niência.
No caso de células de origem animal, devem ser fornecidas infor-
mações pormenorizadas relativas aos seguintes aspectos:
— Origem dos animais
— Produção e cuidados animais— Animais transgénicos (métodos de criação, caracterização das
células transgénicas, natureza do gene inserido)
— Medidas para prevenir e controlar infecções nos animais de
origem/dadores
— Ensaios de detecção de agentes infecciosos— Instalações— Controlo dos inóculos-primáriose das matérias-primas.
Será feita uma descrição da metodologia de recolha de células,
incluindo a localização, o tipo de tecido, o processo operativo, o
transporte, o armazenamento e a rastreabilidade. Além disso, os
controlos efectuados durante o processo de recolha devem ser docu-
mentados.
e) A avaliação da segurança em termos de vírus, bem como a rastrea-
bilidade dos produtos, desde o dador até ao produto acabado,
constituem uma parte essencial da documentação a fornecer. Por
exemplo, deve ser excluída a presença de vírus capazes de repli-
cação em lotes de vectores víricos incapazes de replicação.
2. MEDICAMENTOS DE TERAPIA COM CÉLULAS SOMÁTICAS
(DE ORIGEM HUMANA E XENOGÉNICA)
Para efeitos do presente anexo, a terapia com células somáticas signi-
fica a administração a seres humanos de células somáticas vivas
autólogas (do próprio doente), alogénicas (de outro ser humano) ou
xenogénicas (de um animal), cujas características biológicas foram
substancialmente alteradas em resultado da sua manipulação para obter
um efeito terapêutico, de diagnóstico ou preventivo, através de meios
metabólicos, farmacológicos e imunológicos. Esta manipulação inclui a
propagação ou activação de populações de células autólogas ex vivo
(p. ex., imunoterapia adoptiva) e a utilização de células alogénicas e
xenogénicas associadas a dispositivos médicos utilizados ex vivo ou in
vivo (p. ex., microcápsulas, matrizes intrínsecas, moldes, biodegradá-
veis ou não).
Requisitos específicos para os medicamentos de terapia celular no que
respeita ao módulo 3
Os medicamentos de terapia com células somáticas incluem:
— células manipuladas com vista a modificar as suas propriedades
imunológicas, metabólicas ou outras propriedades funcionais em
aspectos qualitativos e quantitativos;
— células separadas, seleccionadas e manipuladas e subsequentemente
sujeitas a um processo de fabrico para se obter o produto acabado;
— células manipuladas e combinadas com componentes não celulares
(por exemplo, matrizes ou dispositivos médicos biológicos ou
inertes) e que exercem a acção principal prevista no produto
acabado;
— derivados de células autólogas expressas in vitro em condições
específicas de cultura;
— células geneticamente modificadas ou manipuladas de outra forma
para exprimir propriedades funcionais homólogas ou não homólogas
anteriormente não expressas.
Todo o processo de fabrico, desde a recolha das células do doente
(situação autóloga) até à re-injecção no doente, será considerado com
uma única intervenção.
Quanto aos outros medicamentos, serão identificados os três elementos
do processo de fabrico:
— substâncias de base: substâncias a partir dos quais se fabrica a
substância activa, ou seja, órgãos, tecidos, fluidos corporais ou
células;
— substâncias activa: células manipuladas, lisados celulares, células
em proliferação e células utilizadas juntamente com matrizes e
dispositivos médicos inertes;
— produto acabado: substância activa formulada no seu recipiente
primário final para a utilização médica prevista.2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 89
▼M2
a) Informações gerais sobre a(s) substância(s) activa(s)
As substâncias activas dos medicamentos de terapia celular
consistem de células que, devido a um tratamento in vitro, mostram
propriedades profiláticas, de diagnóstico ou terapêuticas diferentes
das suas propriedades fisiológicas e biológicas originais.
Esta secção descreverá o tipo de células e de culturas em causa.
Serão documentados os tecidos, órgãos e fluidos biológicos de que
derivam as células, bem como a natureza autóloga, alogénica ou
xenogénica da dádiva e a sua origem geográfica. A recolha, a amos-
tragem e o armazenamento de células antes de se efectuarem outros
tratamentos serão pormenorizados. No caso de células alogénicas,
será prestada uma atenção especial à primeira fase do processo, que
incide sobre a selecção dos dadores. Deve indica-se o tipo de mani-
pulação efectuado e a função fisiológica das células que são usadas
como substância activa.
b) Informações relacionadas as substânciasde base da(s) substância(s)
activa(s)
1. Células somáticas humanas
Os medicamentos de terapia com células somáticas de origem
humana são feitos a partir de um número definido (agregado) de
células viáveis, que derivam de um processo de fabrico que começa
quer ao nível dos órgãos ou tecidos retirados de um ser humano,
quer a nível de um sistema de banco de células bem definido, onde
o agregado de células se baseia em linhas de células contínuas. Para
efeitos deste capítulo, entende-se por substância activa o agregado
original de células humanas e por produto acabado o agregado
original de células humanas formuladas para a utilização médica
prevista.
As substâncias de base e cada fase do processo de fabrico, incluindo
os aspectos da segurança em termos de vírus, devem ser integral-
mente documentados.
(1) Órgãos, tecidos, fluidos corporais e células de origem humana
Neste caso, devem ser indicadas as características tais como a idade,
o sexo, o estado microbiológico, os critérios de exclusão e o país de
proveniência.
Será feita uma descrição da recolha de amostras, incluindo o local, o
tipo, o processo operativo, os métodos de agrupamento, o transporte,
o armazenamento e a rastreabilidade. Além disso, os controlos efec-
tuados sobre as amostras devem ser documentados.
(2) Sistemas de bancos de células
Os requisitos pertinentes indicados na Parte I aplicar-se-ão à prepa-
ração e ao controlo da qualidade dos sistemas de bancos de células.
Isto pode incidir especialmente sobre as células alogénicas ou xeno-
génicas.
(3) Substâncias auxiliares ou dispositivos médicos auxiliares
Serão fornecidas informações sobre a utilização de quaisquer maté-
rias-primas (p. ex., citocinas, factores de crescimento, meios de
cultura) ou de possíveis substâncias e dispositivos médicos auxi-
liares (por exemplo, dispositivos de separação de células, polímeros
biocompatíveis, matrizes, fibras, esférolas) em termos de biocompa-
tibilidade e de funcionalidade, bem como do risco de agentes
infecciosos.
2. Células somáticas animais (xenogénicas)
Devem ser fornecidas informações pormenorizadas relativas aos
seguintes aspectos:
— Origem dos animais
— Produção e cuidados animais
— Animais geneticamente modificados (métodos de criação, carac-
terização das células transgénicas, natureza do gene inserido ou
cortado («knock out» ))
— Medidas para prevenir e controlar infecções nos animais de
origem/dadores2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 90
▼M2
— Ensaios de detecção de agentes infecciosos, incluindo micro-
-organismos transmitidos verticalmente (também retrovírus
endógenos)
— Instalações— Sistemas de bancos de células— Controlo das substâncias de base e das matérias-primas.
a) Informações sobre o processo de fabrico da(s) substância(s)
activa(s) e do produto acabado
Deve documentar-se as diferentes fases do processo de fabrico,
como a dissociação do órgão ou do tecido, a selecção da população
celular em causa, a cultura de células in vitro, a transformação das
células por agentes físico-químicos ou por transferência de genes.
b) Caracterização da(s) substância(s) activa(s)
Serão fornecidas todas as informações relevantes sobre a caracteri-
zação da população celular em causa em termos de identidade
(espécies de origem, citogenética por bandas, análise morfológica),
pureza (agentes adventícios microbianos e contaminantes celulares),
potência (actividade biológica definida) e adequação (testes de
cariologia e de tumorigenicidade) para a utilização médica prevista.
c) Desenvolvimento farmacêutico do produto acabado
Além do método específico de administração utilizado (perfusão
intravenosa, injecção local, cirurgia de transplante), deve também
prestar-se informações sobre a utilização de possíveis dispositivos
médicos auxiliares (polímeros biocompatíveis, matrizes, fibras, esfé-
rolas) em termos de biocompatibilidade e durabilidade.
d) Rastreabilidade
Deve ser fornecido um organograma pormenorizado que garanta a
rastreabilidade dos produtos, desde o dador até ao produto acabado.
3. REQUISITOS ESPECÍFICOS PARA OS MEDICAMENTOS DE
TERAPIA GENÉTICA E TERAPIA COM CÉLULAS SOMÁTICAS
(DE ORIGEM HUMANA E XENOGÉNICA) NO QUE RESPEITA
AOS MÓDULOS 4 E 5
3.1.Módulo 4
No que respeita aos medicamentos de terapia genética e com células
somáticas, reconhece-se que os requisitos convencionais, tais como
indicados no módulo 4 para os ensaios não clínicos dos medicamentos,
nem sempre são adequados devido às propriedades estruturais e bioló-
gicas únicas e diversificadas dos medicamentos em causa, incluindo o
alto grau de especificidade das espécies, a especificidade dos indivi-
duos, as barreiras imunológicas e as diferenças nas reacções
pleiotrópicas.
Os princípios subjacentes ao desenvolvimento não clínico e aos critérios
utilizados para escolher espécies e modelos relevantes serão devida-
mente indicados no módulo 2.
Pode ser necessário identificar ou desenvolver novos modelos animais
que contribuam para a extrapolação de conclusões específicas sobre
parâmetros funcionais e toxicidade para a actividade in vivo dos
produtos nos seres humanos. Deve ser fornecida uma justificação cien-tífica para o uso desses modelos animais de doenças para apoiar a
segurança e a comprovação do conceito em termos de eficácia.
3.2.Módulo 5
A eficácia dos medicamentos de terapia avançada deve ser demonstrada
conforme descrito no módulo 5. No entanto, no caso de certos medica-
mentos e de certas indicações terapêuticas, pode não ser possível
realizar ensaios clínicos convencionais. Qualquer desvio das normas
orientadoras existentes deve ser justificado no módulo 2.
O desenvolvimento clínico dos medicamentos de terapia avançada
comporta certas características especiais associadas à natureza
complexa e lábil das substâncias activas. Requer considerações adicio-
nais ligadas a questões de viabilidade, proliferação, migração e
diferenciação das células (terapia com células somáticas) devido às
circunstâncias clínicas especiais em que os medicamentos são utilizados2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 91
▼M2
ou devido ao modo de acção especial por expressão genética (terapia
genética somática).
Os riscos específicos associados a esses medicamentos provocados pela
possível contaminação por agentes infecciosos devem ser abordados no
pedido de autorização de introdução no mercado de medicamentos de
terapia avançada. Deve ser colocado um ênfase especial, quer nas
primeiras fases de desenvolvimento, incluindo a escolha dos dadores
no caso dos medicamentos de terapia celular, quer na intervenção tera-
pêutica no seu conjunto, incluindo o manuseamento e a administração
adequados do produto.
Além disso, o módulo 5 do pedido deve conter, se aplicável, dados
sobre as medidas para vigiar e controlar as funções e o desenvolvi-
mento de células vivas no receptor, para impedir a transmissão de
agentes infecciosos para o receptor e minimizar qualquer risco potencial
para a saúde pública.
3.2.1.Estudos de farmacologia humana e de eficácia
Os estudos de farmacologia humana devem incluir informações sobre o
modo de acção previsto, a eficácia prevista com base em parâmetros
justificados, a biodistribuição, a dose adequada, a programação e os
métodos de administração ou modalidade de uso desejável para os
estudos de eficácia.
Os estudos de farmacocinética convencionais podem não ser relevantes
para certos medicamentos de terapia avançada. Por vezes, os estudos
realizados com voluntários saudáveis não são viáveis e o estabeleci-
mento da dose e da cinética será difícil de determinar nos ensaios
clínicos. É necessário, no entanto, estudar a distribuição e o comporta-
mento in vivo do medicamento, incluindo a proliferação e a função dascélulas a longo prazo, bem como a extensão e distribuição do medica-
mento genético e a duração da expressão genética desejada. Devem ser
usados ensaios adequados e, se necessário, estes devem ser desenvol-
vidos para permitir o rastreio no corpo humano do medicamento
celular ou da célula que expressa o gene desejado e para controlar a
função das células que foram administradas ou transfectadas.
A avaliação da eficácia e segurança de um medicamento de terapia
avançada deve incluir uma descrição e uma avaliação cuidadosas do
procedimento terapêutico no seu conjunto, incluindo modos de adminis-
tração especiais (tais como a transfecção de células ex vivo, a
manipulação de células in vitro ou a utilização de técnicas intervencio-
nais) e a análise dos possíveis regimes associados (incluindo
tratamentos imunossupressores, antivirais e citotóxicos).
Todo o procedimento deve ser testado em ensaios clínicos e descrito na
informação sobre o medicamento.
3.2.2.Segurança
Serão consideradas as questões de segurança que resultam da imunidade
ao medicamento ou às proteínas expressas, da imunorejeição, da
imunossupressão e da avaria dos dispositivos de imuno-isolação.
Certos medicamentos de terapia avançada genética e com células
somáticas (por exemplo, medicamentos de terapia com células xenogé-
nicas e certos medicamentos baseados na transferência genética) podem
conter partículas e/ou agentes infecciosos capazes de replicação. O
doente pode ter de ser vigiado em caso de desenvolvimento de possí-
veis infecções e/ou de sequelas patológicas durante as fases anterior e/
/ou posterior à autorização; esta vigilância pode ter de ser alargada aos
contactos directos do doente, incluindo os profissionais de cuidados de
saúde.
O risco de contaminação por agentes potencialmente transmissíveis não
pode ser totalmente eliminado na utilização de certos medicamentos de
terapia com células somáticas e de certos medicamentos produzidos por
transferência genética. O risco pode ser minimizado, no entanto, por
medidas adequadas conforme descrito no módulo 3.
As medidas incluídas no processo de produção devem ser complemen-
tadas por métodos de ensaio assistidos, processos de controlo da
qualidade e por métodos de vigilância apropriados que devem ser
descritos no módulo 5.
O uso de certos medicamentos de terapia avançada com células
somáticas pode ter de se limitar, temporariamente ou permanentemente,
a estabelecimentos que tenham uma experiência e instalações devida-
mente documentadas para permitir um acompanhamento adequado da
segurança dos pacientes. Pode ser necessária uma abordagem seme-2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 92
▼M2
lhante para certos medicamentos de terapia genética a que está asso-
ciado um risco potencial de agentes infecciosos capazes de replicação.
Onde relevante, devem ser igualmente considerados e abordados no
pedido os aspectos de vigilância a longo prazo relativamente ao desen-
volvimento de complicações tardias.
Se aplicável, o requerente deve apresentar um plano detalhado de
gestão dos riscos que abranja os dados clínicos e laboratoriais do paci-
ente, os dados epidemiológicos emergentes e, se pertinente, os dados
provenientes de arquivos de amostras de tecidos do dador e do receptor.
Este sistema é necessário para garantir a rastreabilidade do medica-
mento e uma resposta rápida a padrões suspeitos de acontecimentos
adversos.
4. DECLARAÇÃO ESPECÍFICA SOBRE MEDICAMENTOS DE
XENOTRANSPLANTAÇÃO
Para efeitos do presente anexo, por xenotransplantação entende-se qual-
quer procedimento que envolva o transplante, o implante ou a perfusão
num receptor humano de tecidos ou órgãos vivos retirados de animais,
ou de fluidos, células, tecidos ou órgãos do corpo humano que entraram
em contacto ex vivo com células, tecidos ou órgãos animais vivos.
Deve ser dado um ênfase especial aos materiais de base.A este respeito, devem ser fornecidas, de acordo com directrizes especí-
ficas, informações pormenorizadas relativas aos seguintes aspectos:
— Origem dos animais
— Produção e cuidados animais
— Animais geneticamente modificados (métodos de criação, caracteri-
zação das células transgénicas, natureza do gene inserido ou cortado
(«knock out» )
— Medidas para prevenir e controlar infecções nos animais de origem/
/dadores
— Testes de detecção de agentes infecciosos— Instalações
— Controlo dos materiais de base e das matérias-primas
— Rastreabilidade.2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 93
▼B
ANEXO II
PARTE A
Directivas revogadas e suas sucessivas alterações (referidas no artigo 128.o)
Directiva 65/65/CEE do Conselho (JO 22 de 9. 2. 1965, p. 369/65)
Directiva 66/454/CEE do Conselho (JO L 144 de 5. 8. 1966, p. 2658/66)
Directiva 75/319/CEE do Conselho (JO L 147 de 9.6.1975, p. 13)Directiva 83/570/CEE do Conselho (JO L 332 de 28. 11. 1983, p. 1)Directiva 87/21/CEE do Conselho (JO L 15 de 17. 1. 1987, p. 36)
Directiva 89/341/CEE do Conselho (JO L 142 de 25. 5. 1989, p. 11)
Directiva 92/27/CEE do Conselho (JO 113 de 30.4.1992, p. 8)Directiva 93/39/CEE do Conselho (JO L 214 de 24. 8. 1993, p. 22)
Directiva 75/318/CEE do Conselho (JO L 147 de 9. 6. 1975, p. 1)
Directiva 83/570/CEE do Conselho
Directiva 87/19/CEE do Conselho (JO L 15 de 17. 1. 1987, p. 31)
Directiva 89/341/CEE do ConselhoDirectiva 91/507/CEE da Comissão (JO L 270 de 26. 9. 1991, p. 32)
Directiva 93/39/CEE do Conselho
Directiva 1999/82/CE da Comissão (JO L 243 de 15.9.1999, p. 7)Directiva 1999/83/CE da Comissão (JO L 243 de 15.9.1999, p. 9)
Directiva 75/319/CEE do Conselho
Directiva 78/420/CEE do Conselho (JO L 123 de 11. 5. 1978, p. 26)
Directiva 83/570/CEE do Conselho
Directiva 89/341/CEE do ConselhoDirectiva 92/27/CEE do ConselhoDirectiva 93/39/CEE do Conselho
Directiva 2000/38/CE da Comissão (JO L 139 de 10.6.2000, p. 28)
Directiva 89/342/CEE do Conselho (JO L 142 de 25. 5. 1989, p. 14)
Directiva 89/343/CEE do Conselho (JO L 142 de 25. 5. 1989, p. 16)
Directiva 89/381/CEE do Conselho (JO L 181 de 28. 6. 1989, p. 44)Directiva 92/25/CEE do Conselho (JO L 113 de 30. 4. 1992, p. 1)
Directiva 92/26/CEE do Conselho (JO L 113 de 30. 4. 1992, p. 5)
Directiva 92/27/CEE do Conselho
Directiva 92/28/CEE do Conselho (JO L 113 de 30. 4. 1992, p. 13)
Directiva 92/73/CEE do Conselho (JO L 297 de 13. 10. 1992, p. 8)2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 94
▼B
PARTE B
Listadosprazosdetransposiçãoparaodireitonacional(referidosnoartigo
128.o)
Directiva Data-limite de transposição
Directiva 65/65/CEE 31 de Dezembro de 1966
Directiva 66/454/CEE —
Directiva 75/318/CEE 21 de Novembro de 1976
Directiva 75/319/CEE 21 de Novembro de 1976Directiva 78/420/CEE —
Directiva 83/570/CEE 31 de Outubro de 1985
Directiva 87/19/CEE 1 de Julho de 1987
Directiva 87/21/CEE 1 de Julho de 1987
1 de Janeiro de 1992(
1)
Directiva 89/341/CEE 1 de Janeiro de 1992
Directiva 89/342/CEE 1 de Janeiro de 1992
Directiva 89/343/CEE 1 de Janeiro de 1992
Directiva 89/381/CEE 1 de Janeiro de 1992
Directiva 91/507/CEE 1 de Janeiro de 1992(2)
1 de Janeiro de 1995(3)
Directiva 92/25/CEE 1 de Janeiro de 1993
Directiva 92/26/CEE 1 de Janeiro de 1993
Directiva 92/27/CEE 1 de Janeiro de 1993
Directiva 92/28/CEE 1 de Janeiro de 1993
Directiva 92/73/CEE 31 de Dezembro de 1993
Directiva 93/39/CEE 1 de Janeiro de 1995(4)
1 de Janeiro de 1998(5)
Directiva 1999/82/CE 1 de Janeiro de 2000
Directiva 1999/83/CE 1 de Março de 2000
Directiva 2000/38/CE 5 de Dezembro de 2001
(1) Data limite de transposição aplicável à Grécia, Espanha e Portugal.
(2) Excepto a secção A, ponto 3.3, da parte II do anexo.
(3) Data-limite de transposição aplicável à secção A. ponto 3.3, da parte II do anexo.
(4) Excepto o ponto 6 do artigo 1.o
(5) Data-limite de transposição aplicável ao ponto 7 do artigo 1.o2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 95
ANEXO III
QUADRO DE CORRESPONDÊNCIA
Presente direc-
tiva65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE
Artigo 1.o,
pontos 1 a 3Artigo 1.o,
pontos 1 a 3
Artigo 1.o,
ponto 4Anexo Artigo 1.o,n .os
1e2
Artigo 1.o,
ponto 5Artigo 1.o
Artigo 1.o,
pontos 6 a 9Artigo 1.o,n .o
2
Artigo 1.o,
ponto 10Artigo 1.o,n .o
1
Artigo 1.o,
pontos 11 a 16Artigo 29.oB,
1.oparágrafo
Artigo 1.o,
pontos 17 e 18Artigo 1.o,n .o
2
Artigo 1.o,
ponto 19Artigo 1.o,n .o
2, 2.afrase
Artigo 1.o,
pontos 20 a 26Artigo 1.o,n .o
2
Artigo 1.o,
ponto 27Artigo 8.o,1 .o
parágrafo
Artigo 1.o,
ponto 28Artigo 10.o,
n.o1
Artigo 2.oArtigo 2.o,n .o
1▼B2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 96
Presente direc-
tiva65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE
Artigo 3.o,
pontos 1 e 2Artigo 1.o,
pontos 4 e 5
Artigo 2.o,n .o
3, 1.o
parágrafo
Artigo 3.o,
pontos 3 e 4Artigo 2.o,n .o
3, 2.oe3 .o
travessões
Artigo 3.o,
ponto 5Artigo 1.o,n .o
1
Artigo 3.o,
ponto 6Artigo 1.o,n .o
2
Artigo 4.o,n .o1 Artigo 1.o,n .o
3
Artigo 4.o,n .o2 Artigo 1.o,n .o
3
Artigo 4.o,n .o3 Artigo 3.o,2 .o
parágrafo
Artigo 4.o,n .o4 Artigo 6.o
Artigo 5.oArtigo 2.o,n .o
4
Artigo 6.o,n .o1 Artigo 3.o,1 .o
parágrafo
Artigo 6.o,n .o2 Artigo 2.o,1 .o
frase
Artigo 7.oArtigo 2.o,2 .o
frase▼B2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 97
Presente direc-
tiva65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE
Artigo 8.o,n .os
1e2Artigo 4.o,1 .o
e2 .o
parágrafos
Artigo 8.o,n .o
3, alíneas a) a
e)Artigo 4.o,3 .o
parágrafo,
pontos 1 a 5Artigo 1.o,1 .o
parágrafo
Artigo 8.o,n .o
3, alíneas f) a
i)Artigo 4.o,3 .o
parágrafo,
pontos 6 a 8.1
Artigo 8.o,n .o
3, alíneas j) a
l)Artigo 4.o,3 .o
parágrafo,
pontos 9 a 11
Artigo 9.oArtigo 3.o
Artigo 10.o,n .o
1Artigo 4.o,3 .o
parágrafo,
ponto 8.2
Artigo 10.o,n .o
2Artigo 1.o,2 .o
parágrafo
Artigo 11.o,
pontos 1 a 5.3Artigo 4.oA,
pontos 1 a 5.3
Artigo 11.o,
ponto 5.4Artigo 4.oA,
ponto 1 a 5.4Artigo 3.o
Artigo 11.o,
ponto 5.5 a 6.4Artigo 4.oA,
ponto 5.5 a
6.4
Artigo 11.o,
ponto 6.5Artigo 4.oA,
ponto 6.6
Artigo 11.o,
ponto 7Artigo 4.oA,
ponto 6.5▼B2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 98
Presente direc-
tiva65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE
Artigo 11.o,
pontos 8 a 9Artigo 4.o
Artigo 12.o,
parágrafo 1Art 1.o
Artigo 12.o,
parágrafos 2 e
3Art 2.o
Artigo 13.oArtigo 6.o,n .o1
e2
Artigo 14.o,n .os
1e2Artigo 7.o,n .os
1e4
Artigo 14.o,n .o
3Artigo 4.o,2 .o
parágrafo
Artigo 15.oArtigo 8.o
Artigo 16.oArtigo 9.o
Artigo 17.oArtigo 7.o
Artigo 18.oArtigo 7.oA
Artigo 19.oArtigo 4.o
Artigo 20.oArtigo 5.o
Artigo 21.oArtigo 4.oB
Artigo 22.oArtigo 10.o,
n.o2
Artigo 23.oArtigo 9.oA▼B2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 99
Presente direc-
tiva65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE
Artigo 24.oArtigo 10.o,
n.o1
Artigo 25.oArtigo 9.o
Artigo 26.oArtigo 5.o
Artigo 27.oArtigo 8.o
Artigo 28.o,n .o
1Artigo 9.o,n .o
3
Artigo 28.o,n .o
2Artigo 9.o,n .o
1
Artigo 28.o,n .o
3Artigo 9.o,n .o
2
Artigo 28.o.n .o
4Artigo 9.o,n .o
4
Artigo 29.oArtigo 10.o
Artigo 30.oArtigo 11.o
Artigo 31.oArtigo 12.o
Artigo 32.oArtigo 13.o
Artigo 33.oArtigo 14.o,
n.o1
Artigo 34.oArtigo 14.o,
n.os2a4
Artigo 35.oArtigo 15.o
Artigo 36.oArtigo 15.oA▼B2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 100
Presente direc-
tiva65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE
Artigo 37.oArtigo 15.oB
Artigo 38.oArtigo 15.oC
Artigo 39.oArtigo 14.o,
n.o5
Artigo 40.oArtigo 16.o
Artigo 41.oArtigo 17.o
Artigo 42.oArtigo 18.o
Artigo 43.oArtigo 20.o,
n.o1
Artigo 44.oArtigo 20.o,
n.o2
Artigo 45.oArtigo 20.o,
n.o3
Artigo 46.oArtigo 19.o
Artigo 47.oArtigo 19.oA
Artigo 48.oArtigo 21.o
Artigo 49.oArtigo 23.o
Artigo 50.oArtigo 24.o
Artigo 51.o,n .os
1e2Artigo 22.o,
n.o1
Artigo 51.o,n .o
3Artigo 22.o,
n.o2
Artigo 52.oArtigo 25.o▼B2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 101
Presente direc-
tiva65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE
Artigo 53.oArtigo 3.o
Artigo 54.oArtigo 2.o,n .o
1
Artigo 55.oArtigo 3.o
Artigo 56.oArtigo 4.o,n .o
1
Artigo 57.oArtigo 5.o,n .o
2
Artigo 58.oArtigo 6.o
Artigo 59.oArtigo 7.o,n .os
1e2
Artigo 60.oArtigo 5.o,n .o
1 e artigo 9.o
Artigo 61.oArtigo 10.o,
n.os1a4
Artigo 62.oArtigo 2.o,n .o
2
e artigo 7.o,
n.o3
Artigo 63.o,n .o
1Artigo 4.o,n .o
2
Artigo 63.o,n .o
2Artigo 8.o
Artigo 63.o,n .o
3Artigo 10.o,
n.o5
Artigo 64.oArtigo 11.o,
n.o1▼B2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 102
Presente direc-
tiva65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE
Artigo 65.oArtigo 12.o
Artigo 66.oArtigo 5.o
Artigo 67.oArtigo 6.o,n .o
1
Artigo 68.oArtigo 2.o,n .o2
Artigo 69.oArtigo 7.o,n .os
2e3
Artigo 70.oArtigo 2.o
Artigo 71.oArtigo 3.o
Artigo 72.oArtigo 4.o
Artigo 73.oArtigo 5.o,n .o
1
Artigo 74.oArtigo 5.o,n .o
2
Artigo 75.oArtigo 6.o,n .o
2
Artigo 76.oArtigo 2.o
Artigo 77.oArtigo 3.o
Artigo 78.oArtigo 4.o,n .o
1
Artigo 79.oArtigo 5.o
Artigo 80.oArtigo 6.o
Artigo 81.oArtigo 7.o▼B2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 103
Presente direc-
tiva65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE
Artigo 82.oArtigo 8.o
Artigo 83.oArtigo 9.o
Artigo 84.oArtigo 10.o
Artigo 85.oArtigo 9.o
Artigo 86.oArtigo 1.o,n .os
3e4
Artigo 87.oArtigo 2.o
Artigo 88.oArtigo 3.os,
n.os1a6
Artigo 89.oArtigo 4.o
Artigo 90.oArtigo 5.o
Artigo 91.oArtigo 6.o
Artigo 92.oArtigo 7.o
Artigo 93.oArtigo 8.o
Artigo 94.oArtigo 9.o
Artigo 95.oArtigo 10.o
Artigo 96.oArtigo 11.o
Artigo 97.o,n .os
1a4Artigo 12.o,
n.os1e2
Artigo 97.o,n .o
5Artigo 12.o,
n.o4
Artigo 98.oArtigo 13.o▼B2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 104
Presente direc-
tiva65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE
Artigo 99.oArtigo 14.o
Artigo 100.oArtigo 6.o,n .o3
Artigo 101.oArtigo 29.oE
Artigo 102.oArtigo 29.oA
Artigo 103.oArtigo 29.oC
Artigo 104.oArtigo 29.oD
Artigo 105.oArtigo 29.oF
Artigo 106.o,
n.o1Artigo 29.oG
Artigo 106.o,
n.o2Artigo 29.oB,
2.oparágrafo
Artigo 107.oArtigo 29.oH
Artigo 108.oArtigo 29.oI
Artigo 109.oArtigo 3.o,
pontos 1 a 3
Artigo 110.oArtigo 3.o,
ponto 4
Artigo 111.o,
n.o1Artigo 26.o,
1.oe2 .o
parágrafos
Artigo 111.o,n .
2Artigo 4.o,n .o
1
Artigo 111.o,
n.o3Artigo 26.o,
3.oparágrafo▼B2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 105
Presente direc-
tiva65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE
Artigo 112.oArtigo 8.oArtigo 27.o
Artigo 113.oArtigo 4.o,n .o
2Artigo 4.o,n .o
2
Artigo 114.o,
n.o1Artigo 4.o,n .o
3
Artigo 114.o,
n.o2Artigo 4.o,n .o
3
Artigo 115.oArtigo 4.o,n .o
1
Artigo 116.oArtigo 11.o
Artigo 117.oArtigo 28.o
Artigo 118.oArtigo 29.o
Artigo 119.oArtigo 4.o,1 .o
parágrafo
Artigo 120.oArtigo 2.oA,
1.oparágrafo
Artigo 121.oArtigo 2.oB Artigo 37.oA
Artigo 122.oArtigo 30.o
Artigo 123.oArtigo 33.o
Artigo 124.oArtigo 5.o
Artigo 125.oArtigo 12.oArtigo 31.oArtigo 4.o,n .o
2Artigo 11.o,
n.o2Artigo 12.o,
n.o3
Artigo 126.o,
1.oparágrafoArtigo 21.o▼B2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 106
Presente direc-
tiva65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE
Artigo 126.o,
2.oparágrafoArtigo 32.o
Artigo 127.oArtigo 28.oA
Artigo 128.o———————————
Artigo 129.o———————————
Artigo 130.o———————————
Anexo I AnexoAnexo II — — —————————
Anexo III — — —————————▼B2001L0083 — PT — 01.07.2003 — 002.001 — 107