02000R0847 — PT — 19.06.2018 — 001.001

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REGULAMENTO (CE) N.o 847/2000 DA COMISSÃO

de 27 de Abril de 2000

que estabelece as modalidades de aplicação dos critérios de designação dos medicamentos como medicamentos órfãos e definições dos conceitos de «medicamento similar» e de «superioridade clínica»







Artigo 1.o

Objectivo

O presente regulamento estabelece os factores a que há que atender ao aplicar o artigo 3.o do Regulamento (CE) n.o 141/2000 relativo aos medicamentos órfãos, bem como as definições de «medicamento similar» e de «superioridade clínica». Destina-se a apoiar eventuais promotores, o Comité dos Medicamentos Órfãos e as autoridades competentes na interpretação do Regulamento (CE) n.o 141/2000.

Artigo 2.o

Critérios de designação

1.

Prevalência de uma condição na Comunidade

Para estabelecer, ao abrigo do disposto no n.o 1, alínea a), primeiro parágrafo, do artigo 3.o do Regulamento (CE) n.o 141/2000, que um medicamento se destina ao diagnóstico, prevenção ou tratamento de uma patologia na Comunidade que ponha a vida em perigo ou seja cronicamente debilitante e que afecte até cinco em cada 10 mil pessoas da Comunidade, aplicam-se as seguintes regras específicas e deve ser apresentada a documentação que se segue, em conformidade com as normas de orientação elaboradas ao abrigo do n.o 3 do artigo 5.o do Regulamento (CE) n.o 141/2000:

a) A documentação deve incluir em anexo referências fidedignas que demonstrem que a doença ou condição para que o medicamento deveria ser administrado afectava até cinco em cada 10 mil pessoas da Comunidade na altura em que o pedido de designação foi apresentado, se essas referências existirem;

b) Os dados devem incluir a especificação adequada da condição que se pretende tratar, bem como a demonstração do carácter debilitante crónico, ou susceptível de pôr a vida em risco, dessa condição, com base em referências médicas ou científicas;

c) A documentação apresentada pelo promotor deve incluir, ou conter uma remissão para uma revisão da literatura científica relevante e conter informação proveniente das bases de dados relevantes da Comunidade, caso existam. Se não houver base de dados comunitária, poder-se-á apresentar referências relativas a bases de dados existentes em países terceiros, desde que sejam feitas extrapolações adequadas;

d) Se uma doença ou condição tiver sido analisada no âmbito de outras actividades comunitárias sobre doenças raras, tal informação deve ser comunicada. No que respeita às doenças ou condições abrangidas por projectos suportados financeiramente pela Comunidade para melhorar a informação sobre doenças raras, deve ser apresentado um extracto relevante de tal informação que inclua, designadamente, dados sobre a prevalência da doença ou condição em causa.

2.

Rendimento potencial do investimento

Para estabelecer, ao abrigo do n.o 1, alínea a), segundo parágrafo, do artigo 3.o do Regulamento (CE) n.o 141/2000, que um medicamento se destina ao diagnóstico, prevenção ou tratamento de uma patologia na Comunidade que ponha a vida em perigo ou seja cronicamente debilitante, e que, sem incentivos, é improvável que o mercado do medicamento comunitário gere o rendimento suficiente para justificar o investimento necessário, aplicar-se-ão as seguintes regras específicas e será apresentada a documentação apropriada, em conformidade com as normas de orientação elaboradas ao abrigo do n.o 3 do artigo 5.o do Regulamento (CE) n.o 141/2000:

a) Os dados devem incluir pormenores adequados sobre a condição que se pretende tratar, bem como a demonstração do carácter susceptível de pôr a vida em risco, fortemente debilitante ou grave e crónico dessa condição, com base em referências médicas ou científicas;

b) A documentação apresentada pelo promotor deve incluir dados sobre todas as despesas suportadas pelo promotor no decurso do desenvolvimento do medicamento;

c) A documentação fornecida deve apresentar dados sobre quaisquer subsídios, incentivos fiscais ou outras disposições de reembolso das despesas, quer na Comunidade quer em países terceiros;

d) Se o medicamento estiver já autorizado para qualquer outra indicação ou estiver a ser objecto de investigação para uma ou mais outras indicações, há que apresentar uma explicação e justificação claras do método utilizado para repartir as despesas de desenvolvimento pelas várias indicações;

e) Deve ser apresentada uma declaração e justificação de todas as despesas de desenvolvimento que o promotor espera incorrer após a apresentação do pedido de designação;

f) Deve ser apresentada uma declaração e justificação de todas as despesas de produção e comercialização que o promotor incorreu no passado e espera vir a incorrer nos primeiros 10 anos após a autorização do medicamento;

g) Estimativa e justificação do rendimento previsto das vendas do medicamento na Comunidade nos primeiros 10 anos após a autorização;

h) Todos os dados relativos a despesas e rendimento serão determinados em conformidade com a prática contabilística geralmente aceite e devem ser certificados por um contabilista registado na Comunidade;

i) A documentação fornecida deve incluir dados sobre a prevalência e incidência na Comunidade da condição em relação à qual o medicamento seria administrado no momento da apresentação do pedido de designação.

3.

Existência de outros métodos de diagnóstico, prevenção ou tratamento

Os pedidos de designação de medicamentos como medicamentos órfãos podem ser apresentados em conformidade com o disposto nos n.os 1 ou 2 do presente artigo. Independentemente de o pedido de designação ser apresentado em conformidade com os n.os 1 ou 2, o promotor deve igualmente determinar que não existe nenhum método satisfatório de diagnóstico, prevenção ou tratamento da condição em questão, ou, caso exista, que o medicamento em questão oferece um benefício significativo a quem sofre dessa condição.Para estabelecer, ao abrigo do disposto no n.o 1, alínea b), do artigo 3.o do Regulamento (CE) n.o 141/2000, que não existe nenhum método satisfatório de diagnóstico, prevenção ou tratamento de tal patologia, ou, caso exista, que o medicamento em questão oferece um benefício significativo àqueles que sofram dessa patologia, aplicar-se-ão as seguintes regras:

a) Os dados relativos a métodos existentes, autorizados na Comunidade, de diagnóstico, prevenção ou tratamento da condição em causa devem ser apresentados utilizando-se referências à literatura médica ou científica, ou a outra informação relevante. Podem referir-se a medicamentos autorizados, dispositivos médicos ou outros métodos de diagnóstico, prevenção ou tratamento utilizados na Comunidade;

b) A justificação dos motivos por que os métodos referidos na alínea a) supra não são considerados satisfatórios;

ou

c) A justificação do pressuposto de que o medicamento para que se pretende obter a designação oferece um benefício significativo a quem sofre dessa condição.

4.

Disposições gerais

a) Um promotor que peça a designação de um medicamento como órfão deve fazê-lo em qualquer fase do desenvolvimento do medicamento antes de ter ocorrido o pedido de autorização de introdução no mercado. No entanto, o pedido de designação pode ser apresentado em relação a uma nova indicação terapêutica de um medicamento já autorizado. Nesse caso, o titular da autorização de introdução no mercado deve pedir uma autorização de introdução no mercado distinta, que abrangerá apenas a ou as indicações órfãs.

b) O pedido de designação de medicamento órfão para um mesmo medicamento destinado a prevenir, tratar ou diagnosticar a mesma doença ou condição pode ser deferido para mais do que um promotor, desde que, em cada caso, seja apresentado um pedido completo de designação, em conformidade com as normas de orientação elaboradas ao abrigo do n.o 3 do artigo 5.o

c) Se um medicamento for designado pelo Comité dos Medicamentos Órfãos, a referência aos critérios de designação deve reportar-se ou ao n.o 1 do artigo 2.o, ou ao n.o 2 do artigo 2.o do presente regulamento.

Artigo 3.o

Definições

1. As definições utilizadas no artigo 2.o do Regulamento (CE) n.o 141/2000 aplicam-se aos termos constantes do presente regulamento:

— «substância» : uma substância utilizada no fabrico de um medicamento para uso humano tal como definido no artigo 1.o da Directiva 65/65/CEE.

2. Para efeitos de aplicação do artigo 3.o do Regulamento (CE) n.o 141/2000 relativo aos medicamento órfãos, aplica-se a seguinte definição:

— «benefício significativo» : uma vantagem clinicamente relevante, ou uma contribuição importante para os cuidados do doente.

3. ►M1 Para efeitos da aplicação do artigo 8.o do Regulamento (CE) n.o 141/2000 relativo aos medicamentos órfãos, aplicam-se as seguintes definições:

a) Suprimida;

b) «Medicamento similar»: um medicamento com uma ou mais substâncias ativas similares às contidas num medicamento órfão autorizado, destinado à mesma indicação terapêutica;

c) «Substância ativa similar»: uma substância ativa idêntica ou com as mesmas características estruturais moleculares principais (mas não necessariamente com todas as características estruturais moleculares iguais) e que atue através do mesmo mecanismo. No entanto, no caso dos medicamentos de terapia avançada, para os quais as características estruturais moleculares principais não podem ser totalmente definidas, a semelhança entre duas substâncias ativas deve ser avaliada com base nas características biológicas e funcionais.

Para efeitos da aplicação da alínea c), aplica-se o seguinte:

1) Medicamentos químicos

As características estruturais moleculares principais são os componentes estruturais relevantes de uma substância ativa. Podem ser a molécula inteira ou somente parte desta. Para saber se duas ou mais moléculas têm as mesmas características estruturais moleculares principais, é necessário comparar as respetivas estruturas;

1.1) Os isómeros, as misturas de isómeros, os complexos, os ésteres, os éteres, os sais e os derivados da substância ativa original, ou uma substância ativa que difere da substância ativa original apenas em relação a pequenas alterações na estrutura molecular, como os análogos estruturais, devem ser considerados similares;

1.2) As substâncias polinucleotídicas sintéticas, com cadeia simples ou dupla, constituídas por dois ou mais nucleótidos distintos, em que: — a diferença na sequência de nucleótidos das bases purínicas e pirimidínicas ou dos seus derivados é pouco importante, devem ser consideradas similares. Portanto, as substâncias nucleotídicas antissentido ou de interferência em que a adição, substituição ou supressão de um nucleótido não afete significativamente a cinética de hibridização com o alvo devem, normalmente, ser consideradas similares, — a diferença estrutural relacionada com as modificações dos açúcares ribose ou desoxirribose da cadeia principal ou com a substituição dos açúcares da cadeia principal por análogos sintéticos deve, normalmente, resultar em substâncias consideradas similares. As substâncias nucleotídicas antissentido ou de interferência em que as alterações na (desoxi)ribose não afetem significativamente a cinética de hibridização com o alvo devem, normalmente, ser consideradas similares;

2) Medicamentos biológicos (exceto os medicamentos de terapia avançada)

As características estruturais moleculares principais são os componentes estruturais de uma substância ativa que são relevantes para as características funcionais dessa substância. As características estruturais moleculares principais podem ser constituídas pela componente terapêutica ou pela componente terapêutica em combinação com um ou vários elementos estruturais adicionais que contribuam significativamente para as características funcionais da substância ativa.

Esses elementos estruturais adicionais podem ser conjugados, fusionados ou ligados por outros meios à componente terapêutica ou podem ser uma extensão da cadeia principal da proteína da componente terapêutica através de aminoácidos adicionais. As substâncias com elementos estruturais em que se utilizem métodos similares da tecnologia de modificação ou de conjugação devem, normalmente, resultar em substâncias similares.

As substâncias ativas biológicas que diferem da substância biológica original apenas em relação a alterações menores na estrutura molecular devem ser consideradas similares;

2.1) Substâncias proteináceas: Se a diferença estrutural entre as substâncias se deve a fenómenos pós-tradução (tais como padrões diferentes de glicosilação) as substâncias devem, normalmente, ser consideradas similares. No entanto, excecionalmente, algumas modificações pós-tradução podem resultar numa substância não similar se se verificar um efeito significativo sobre as características funcionais da substância. Se a diferença na sequência de aminoácidos não for importante, as substâncias devem, normalmente, ser consideradas similares. Assim, duas substâncias proteicas farmacologicamente relacionadas e do mesmo grupo (por exemplo, com diferenças relacionadas, nomeadamente, com a metionina N-terminal, proteínas extraídas naturalmente versus derivadas de ADNr ou outras variantes menores) devem, normalmente, ser consideradas similares. No entanto, a adição de um elemento estrutural pode resultar em substâncias consideradas não similares, se ficarem significativamente afetadas as características funcionais da substância. Os anticorpos monoclonais que se liguem ao mesmo epitopo alvo devem, normalmente, ser considerados similares. No entanto, dois anticorpos monoclonais conjugados ou proteínas de fusão podem ser considerados não similares se as sequências da região determinante de complementaridade do anticorpo ou o elemento estrutural adicional do anticorpo monoclonal conjugado forem diferentes;

2.2) Substâncias polissacarídicas: Se as substâncias tiverem unidades repetitivas de sacáridos idênticas, mesmo que o número de unidades varie, devem, normalmente, ser consideradas similares. Uma vacina polissacarídica conjugada comparada com uma vacina polissacarídica não conjugada contendo o mesmo antigénio é considerada uma substância não similar;

3) Medicamentos de terapia avançada

3.1) Medicamentos de terapia avançada baseados em células: dois medicamentos relacionados baseados em células não são similares se: — existirem diferenças nas matérias-primas ou na composição final do medicamento que têm um impacto significativo nas características biológicas e/ou na atividade biológica relevante para o efeito terapêutico pretendido e/ou os atributos de segurança do medicamento. Diferenças na origem das matérias-primas (por exemplo, como no caso de medicamentos de terapia avançada autólogos) não são suficientes para fundamentar uma alegação de que dois medicamentos não são similares, ou — existirem diferenças na tecnologia de fabrico que têm um impacto significativo nas características biológicas e/ou na atividade biológica relevante para o efeito terapêutico pretendido e/ou os atributos de segurança do medicamento;

3.2) Medicamentos de terapia génica: dois medicamentos de terapia génica não devem ser considerados similares quando existem diferenças na sequência terapêutica, no vetor viral, no sistema de transferência, nas sequências reguladoras ou na tecnologia de fabrico que afetem significativamente as características biológicas e/ou a atividade biológica relevantes para o efeito terapêutico pretendido e/ou os atributos de segurança do medicamento. Diferenças na sequência terapêutica sem um impacto significativo no efeito terapêutico pretendido não são suficientes para fundamentar a alegação de que dois medicamentos de terapia génica não são similares;

3.3) Células geneticamente modificadas: aplica-se o disposto nos pontos 3.1) e 3.2);

4) Medicamentos radiofarmacêuticos

A mesma substância ativa radiofarmacêutica, ou uma substância que difira da substância original no que respeita ao radionuclídeo, ao ligando, ao sítio de marcação ou ao mecanismo de acoplamento molécula-radionuclídeo, que liga a molécula ao radionuclídeo, desde que atue através do mesmo mecanismo, deve ser considerada uma substância similar; ◄

d) Entende-se por «clinicamente superior» um medicamento com vantagens terapêuticas ou de diagnóstico significativas em relação a um medicamento órfão autorizado, que se enquadre em pelo menos uma das descrições que se seguem:

1. Maior eficácia do que um medicamento órfão autorizado (avaliada em termos de efeitos em parâmetros clinicamente significativos em ensaios clínicos adequados e bem controlados). Por via de regra, tratar-se-ia do mesmo tipo de dados comprovativos necessário para substanciar uma alegação sobre a eficácia relativa de dois medicamentos diferentes. São geralmente necessários ensaios clínicos directos comparativos, mas podem ser utilizadas comparações baseadas em outros parâmetros, incluindo parâmetros alternativos. Em qualquer caso, a abordagem metodológica deve ser justificada;

ou

2. Maior segurança para uma parte substancial da ou das populações-alvo. Nalguns casos, serão necessários ensaios clínicos comparativos directos;

ou

3. Em casos excepcionais, em que não tenha sido demonstrada maior segurança nem maior eficácia, a comprovação de que o medicamento contribui de forma importante para o diagnóstico ou os cuidados do doente por outros meios.

Artigo 4.o

Entrada em vigor

O presente regulamento entra em vigor no dia seguinte ao da sua adopção pela Comissão e é aplicável a contar do mesmo dia.

O presente regulamento é obrigatório em todos os seus elementos e directamente aplicável em todos os Estados-Membros.