02002D0364 — PT — 02.03.2021 — 004.001

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►B DECISÃO DA COMISSÃO de 7 de Maio de 2002 relativa a especificações técnicas comuns para dispositivos médicos de diagnóstico in vitro [notificada com o número C(2002) 1344] (Texto relevante para efeitos do EEE) (2002/364/CE) (JO L 131 de 16.5.2002, p. 17)

Alterada por:









▼B

DECISÃO DA COMISSÃO

de 7 de Maio de 2002

relativa a especificações técnicas comuns para dispositivos médicos de diagnóstico in vitro

[notificada com o número C(2002) 1344]

(Texto relevante para efeitos do EEE)

(2002/364/CE)







Artigo 1.o

As especificações técnicas fixadas no anexo da presente decisão são adoptadas como especificações técnicas comuns para os dispositivos médicos de diagnóstico in vitro constantes da lista A do anexo II da Directiva 98/79/CE.

Artigo 2.o

Os Estados-Membros são os destinatários da presente decisão.

▼M2









ANEXO

ESPECIFICAÇÕES TÉCNICAS COMUNS (ETC) PARA DISPOSITIVOS MÉDICOS DE DIAGNÓSTICO IN VITRO

1. ÂMBITO DE APLICAÇÃO

As especificações técnicas comuns estabelecidas no presente anexo são aplicáveis para efeitos da lista A do anexo II da Directiva 98/79/CE.

2. DEFINIÇÕES E TERMOS

Sensibilidade (de diagnóstico)

A probabilidade de o dispositivo dar um resultado positivo em presença do marcador-alvo.

Verdadeiro positivo

Uma amostra que se saiba ser positiva para o marcador-alvo e que seja classificada correctamente pelo dispositivo.

Falso negativo

Uma amostra que se saiba ser positiva para o marcador-alvo e que seja classificada incorrectamente pelo dispositivo.

Especificidade (de diagnóstico)

A probabilidade de o dispositivo dar um resultado negativo na ausência do marcador-alvo.

Falso positivo

Uma amostra que se saiba ser negativa para o marcador-alvo e seja classificada incorrectamente pelo dispositivo.

Verdadeiro negativo

Uma amostra que se saiba ser negativa para o marcador-alvo e que seja classificada correctamente pelo dispositivo.

Sensibilidade analítica

A sensibilidade analítica pode ser expressa como o limite de detecção, ou seja, a quantidade mais pequena do marcador-alvo que pode ser detectada com precisão.

Especificidade analítica

A especificidade analítica constitui a capacidade do método para determinar apenas o marcador-alvo.

Técnicas de amplificação dos ácidos nucleicos (NAT)

O termo «NAT» é utilizado para os testes de detecção e/ou quantificação dos ácidos nucleicos por amplificação de uma sequência-alvo, por amplificação de um sinal ou por hibridação.

Teste rápido

Entende-se por «teste rápido» os dispositivos médicos de diagnóstico in vitro qualitativos ou semiquantitativos, usados isoladamente ou numa pequena série, mediante procedimentos não automatizados, que foram concebidos para dar um resultado rápido.

Robustez

A robustez de um procedimento analítico é a capacidade de esse procedimento permanecer inalterado por variações pequenas mas deliberadas dos parâmetros do método, fornecendo uma indicação da sua fiabilidade em condições normais de utilização.

Taxa de erro global do sistema

A taxa de erro global do sistema é a frequência de insucessos quando todo o processo é realizado tal como indicado pelo fabricante.

▼M5

Teste de primeira linha

O teste de primeira linha é um ensaio utilizado para detetar um marcador ou analito, e que pode ser seguido de um teste de confirmação. Os dispositivos destinados exclusivamente a ser utilizados para monitorizar um marcador ou analito determinado anteriormente não são considerados testes de primeira linha.

▼M5

Teste de confirmação

Trata-se de um teste utilizado para efeitos de confirmação de um resultado reativo obtido num teste de primeira linha.

▼M2

Teste de tipagem de vírus

Este teste é utilizado para a tipagem com amostras positivas já conhecidas e não para um diagnóstico primário da infecção ou um rastreio.

Amostras de seroconversão para HIV

As amostras de seroconversão para o HIV apresentam as seguintes características:

— resposta positiva ao antigénio p24 e/ou ao ARN do HIV, e

— reconhecimento por todos os testes de rastreio de anticorpos, e

— testes de confirmação positivos ou indeterminados.

Amostras de seroconversão precoce para HIV

As amostras de seroconversão precoce para o HIV apresentam as seguintes características:

— resposta positiva ao antigénio p24 e/ou ao ARN do HIV, e

— não reconhecimento por todos os testes de rastreio de anticorpos, e

— testes de confirmação indeterminados ou negativos.

3. ESPECIFICAÇÕES TÉCNICAS COMUNS (ETC) PARA OS PRODUTOS REFERIDOS NA LISTA A DO ANEXO II DA DIRECTIVA 98/79/CE

3.1. ETC para a avaliação do comportamento funcional de reagentes e produtos reagentes para detecção, confirmação e quantificação, em amostras humanas, de marcadores da infecção por HIV (HIV 1 e 2), HTLV I e II, e hepatite B, C e D

Princípios gerais:

▼M5

3.1.1. Os dispositivos de deteção de infeções virais devem cumprir os requisitos relativos à sensibilidade e à especificidade estabelecidos no quadro 1, no quadro 3, no quadro 4 e no quadro 5, que lhes são aplicáveis tendo em conta a finalidade prevista dos dispositivos em causa, o tipo de vírus e as entidades a detetar (antigénio e/ou anticorpos). Ver também o ponto 3.1.11 relativo aos testes de primeira linha.

▼M2

3.1.2. Os dispositivos destinados pelo fabricante a testar os fluidos corporais além do soro ou do plasma, por exemplo, urina, saliva, etc., cumprirão os mesmos requisitos das ETC para os testes de soro ou plasma, quanto à sensibilidade e à especificidade. A avaliação do comportamento funcional testará amostras dos mesmos indivíduos em ambos os testes a aprovar e em testes correspondentes de soro ou plasma.

▼M5

3.1.3. Os dispositivos destinados ao autodiagnóstico devem cumprir os mesmos requisitos das ETC quanto à sensibilidade e à especificidade que os dispositivos correspondentes para uso profissional. Certas partes da avaliação do comportamento funcional serão realizadas (ou repetidas) por utilizadores leigos para validar o funcionamento do dispositivo e as instruções de utilização. Os utilizadores leigos selecionados para a avaliação do comportamento funcional devem ser representativos dos grupos de utilizadores previstos. A avaliação do comportamento funcional de um dispositivo de autodiagnóstico deve incluir, para cada fluido corporal passível, segundo indicado, de ser utilizado no dispositivo, por exemplo, sangue total, urina, saliva, etc., pelo menos 200 utilizadores leigos que se saiba serem positivos para a infeção e pelo menos 400 utilizadores leigos que desconheçam o seu estatuto, dos quais pelo menos 200 estejam em risco elevado de contrair a infeção. A sensibilidade e a especificidade do dispositivo de autodiagnóstico utilizado pelos utilizadores leigos devem ser definidas em função do estatuto confirmado do doente relativamente à infeção.

▼M2

3.1.4. Todas as avaliações do comportamento funcional serão realizadas em comparação directa com um dispositivo reconhecidamente de tecnologia de ponta. O dispositivo utilizado para comparação ostentará a marcação CE, se estiver comercializado na altura da avaliação do comportamento funcional.

3.1.5. Se se identificarem resultados discrepantes durante uma avaliação, a situação será resolvida na medida do possível, por exemplo: — avaliando a amostra discrepante através de outros sistemas de teste, — usando um método ou um marcador alternativo, — analisando novamente a situação clínica e o diagnóstico do doente, e — testando novas amostras.

3.1.6. A avaliação do comportamento funcional será realizada numa população equivalente à população europeia.

3.1.7. Serão seleccionadas amostras positivas utilizadas na avaliação do comportamento funcional por forma a reflectir as diferentes fases da(s) doenças(s) correspondentes, diferentes padrões de anticorpos, diferentes genótipos, diferentes subtipos, mutações, etc.

3.1.8. A sensibilidade com verdadeiros positivos e amostras de seroconversão será avaliada do seguinte modo: 3.1.8.1. A sensibilidade dos testes de diagnóstico durante a seroconversão tem de reflectir o progresso técnico. Os resultados dos novos testes dos mesmos painéis ou de painéis de seroconversão suplementares, quer sejam realizados pelo organismo notificado, quer pelo fabricante, confirmarão os dados iniciais da avaliação do comportamento funcional (ver quadro 1). Os painéis de seroconversão devem iniciar-se com amostras negativas e caracterizar-se por curtos intervalos de colheita. 3.1.8.2. No caso dos dispositivos para testes de rastreio do sangue (à excepção dos testes de HBsAg e anti-HBc), todas as amostras verdadeiras positivas devem ser identificadas como positivas pelo dispositivo que ostentará a marcação CE (quadro 1). No caso dos testes HBsAg e anti-HBc, o novo dispositivo terá um comportamento funcional global pelo menos equivalente ao do dispositivo reconhecido (ver ponto 3.1.4). 3.1.8.3. No que diz respeito aos testes de HIV: — todas as amostras de seroconversão para HIV serão identificadas como positivas, e — serão submetidas a teste pelo menos 40 amostras de seroconversão precoce para o HIV. Os resultados devem reflectir o progresso técnico.

▼M5

3.1.9. A avaliação do comportamento funcional dos testes de primeira linha deve incluir 25 amostras positivas (se disponíveis, em caso de infeções raras) de soro «do dia» (≤ 1 dia após a colheita).

▼M2

3.1.10. As amostra negativas utilizadas numa avaliação do comportamento funcional devem ser definidas por forma a reflectir a população-alvo à qual se destina o teste, por exemplo, dadores de sangue, pacientes hospitalizados, grávidas, etc.

▼M5

3.1.11. No caso de avaliações do comportamento funcional para testes de primeira linha (quadro 1 e quadro 3), serão investigadas populações de dadores de sangue de, pelo menos, dois centros de doação de sangue e consistirão em dádivas de sangue consecutivas que não tenham sido selecionadas para excluir dadores que deram sangue pela primeira vez.

▼M2

3.1.12. Os dispositivos terão uma especificidade de, pelo menos, 99,5 % relativamente às dádivas de sangue, salvo indicação em contrário nos quadros anexos. A especificidade será calculada utilizando a frequência de resultados repetidamente reactivos (ou seja, falsos positivos) em dadores de sangue negativos para o marcador-alvo.

3.1.13. Os dispositivos serão avaliados para estabelecer o efeito de substâncias potencialmente interferentes, no âmbito da avaliação do comportamento funcional. As substâncias potencialmente interferentes a avaliar dependerão, em certa medida, da composição do reagente e do tipo do teste. As substâncias potencialmente interferentes serão identificadas no âmbito da análise de risco exigida pelos requisitos essenciais para cada novo dispositivo, mas podem incluir, por exemplo: — amostras que representem infecções «afins», — amostras de multíparas, ou seja, mulheres que tenham tido mais de uma gravidez, ou de pacientes com factor reumatóide positivo, — para os antigénios recombinantes, anticorpos humanos a componentes do sistema de expressão, por exemplo, anti-E. coli ou antilevedura.

3.1.14. No caso de dispositivos destinados pelo fabricante a serem utilizados com soro ou plasma, a avaliação do comportamento funcional tem de demonstrar uma equivalência entre o soro e o plasma. Isto será demonstrado em, pelo menos, 50 dádivas (25 positivas e 25 negativas).

3.1.15. No caso de dispositivos destinados a serem utilizados com plasma, a avaliação do comportamento funcional verificará o comportamento funcional do dispositivo utilizando todos os anticoagulantes que o fabricante indicou para serem usados com o dispositivo. Isto será demonstrado em, pelo menos, 50 dádivas (25 positivas e 25 negativas).

3.1.16. No âmbito da análise de risco exigida, a taxa de erro global do sistema que origina resultados falsos negativos será determinada através da repetição de testes em amostras fracamente positivas.

3.1.17. Se um novo dispositivo médico de diagnóstico in vitro constante da lista A do anexo II não for especificamente abrangido pela especificação técnica comum, tomar-se-á em consideração a especificação técnica comum de um dispositivo afim. Os dispositivos podem considerar-se afins por diversas razões, por exemplo, por terem a mesma utilização prevista ou uma utilização similar, ou por apresentarem riscos semelhantes.

▼M4

3.2. Requisitos suplementares para os testes combinados de antigénios e anticorpos para o VIH e o VHC

3.2.1. Os testes combinados de antigénios e anticorpos do VIH destinados à deteção do antigénio p24 do VIH-1 e dos anticorpos do VIH-1 e VIH-2 devem satisfazer os requisitos de sensibilidade e de especificidade estabelecidos nos quadros 1 e 5.

3.2.2. Os testes combinados de antigénios e anticorpos para o vírus da hepatite C (VHC) destinados à deteção do antigénio do VHC e dos anticorpos do VHC devem cumprir os requisitos de sensibilidade e especificidade estabelecidos no quadro 1 e no quadro 5. Os painéis de seroconversão do VHC para a avaliação dos testes combinados de antigénios e anticorpos devem começar com um ou mais testes sanguíneos negativos e, em seguida, incluir outros testes do painel de infeção precoce pelo VHC (antigénio core do VHC e/ou VHC ARN positivo mas anti-HCV negativo). Os testes combinados de antigénios e anticorpos devem demonstrar maior sensibilidade relativamente à deteção da infeção precoce pelo VHC em comparação com os testes destinados a detetar apenas os anticorpos do VHC.

▼M2

3.3. Requisitos adicionais para as técnicas de amplificação dos ácidos nucleicos (NAT)

Os critérios de avaliação do comportamento funcional para os testes NAT constam do quadro 2.

3.3.1. Nos testes de amplificação de sequências-alvo, para cada amostra efectuar-se-á um controlo de funcionalidade (controlo interno) representativo do progresso técnico. Este controlo será utilizado o mais possível em todo o processo, ou seja, extracção, amplificação/hibridação, detecção.

▼M4

3.3.2. A sensibilidade analítica ou o limite de deteção para os testes NAT serão expressos pelo valor de corte associado a 95 % de positividade. Este valor é a concentração do analito em que 95 % dos testes dão resultados positivos após a diluição em série de um material de referência internacional, se estiver disponível, como seja um padrão internacional da Organização Mundial da Saúde (OMS) ou um material de referência calibrado com um padrão internacional da OMS.

▼M4

3.3.2-A. Os testes NAT qualitativos para o VIH destinados a ser utilizados para detetar a presença do VIH no sangue, componentes sanguíneos, células, tecidos ou órgãos, ou em qualquer dos seus derivados, a fim de determinar se são adequados para transfusão, transplante, ou administração de células, devem ser concebidos para poder detetar o VIH-1 e o VIH-2.

3.3.2-B. Os testes NAT qualitativos para o VIH, que não sejam testes de tipagem de vírus, devem ser concebidos de modo que compense o potencial insucesso do teste NAT para uma região-alvo do VIH-1, incluindo duas regiões-alvo independentes.

▼M2

3.3.3. A detecção dos genótipos será demonstrada por validação da concepção de iniciadores e de sondas apropriados e será também validada através de testes a amostras com genótipo caracterizado.

3.3.4. Os resultados de testes NAT quantitativos remeterão para os materiais padronizados internacionais ou para materiais de referência calibrados, se disponíveis, e serão expressos em unidades internacionais utilizadas no âmbito de aplicação específico.

3.3.5. Os testes NAT podem ser utilizados para detectar vírus em amostras negativas para anticorpos, ou seja, amostras de seroconversão precoce. Os vírus contidos em complexos imunes podem ter comportamentos diferentes dos vírus em liberdade, por exemplo, durante uma fase de centrifugação. Assim, é importante que durante os estudos de robustez sejam incluídas amostras negativas para anticorpos (seroconversão precoce).

3.3.6. Para a investigação de potenciais transferências, serão realizados durante os estudos de robustez pelo menos cinco testes, alternadamente, com amostras fortemente positivas e negativas. As amostras fortemente positivas consistirão em amostras com títulos elevados de vírus no estado natural.

3.3.7. A taxa de erro global do sistema que conduz a resultados falsos negativos será determinada através de testes a amostras fracamente positivas. As amostras fracamente positivas conterão uma concentração de vírus equivalente a 3 vezes a concentração do vírus correspondente ao valor limiar positivo de 95 %.

3.4. ETC para os testes de libertação, por parte dos fabricantes, de reagentes e produtos reagentes para detecção, confirmação e quantificação, em amostras humanas, de marcadores da infecção por HIV (HIV 1 e 2), HTLV I e II e hepatite B, C e D (apenas testes imunológicos)

3.4.1. Os critérios dos testes de libertação por parte do fabricante assegurarão que cada lote identifique sistematicamente os antigénios, epitopos e anticorpos pertinentes.

▼M5

3.4.2. Os testes de liberação de lote para os ensaios de primeira linha por parte do fabricante devem incluir, pelo menos, 100 amostras negativas relativamente ao analito pertinente.

▼M2

3.5. ETC para a avaliação do comportamento funcional de reagentes e produtos reagentes para determinação dos antigénios dos seguintes grupos sanguíneos: sistema ABO: ABO1 (A), ABO2 (B), ABO3 (A,B); sistema Rh: RH1 (D), RH2 (C), RH3 (E), RH4 (c), RH5 (e); sistema Kell: KEL1 (K)

O quadro 9 apresenta os critérios para a avaliação do comportamento funcional de reagentes e produtos reagentes para determinação dos antigénios dos grupos sanguíneos: sistema ABO: ABO1 (A), ABO2 (B), ABO3 (A,B); sistema Rh: RH1 (D), RH2 (C), RH3 (E), RH4 (c), RH5 (e); sistema Kell: KEL1 (K).

3.5.1. Todas as avaliações do comportamento funcional serão realizadas em comparação directa com um dispositivo reconhecidamente de tecnologia de ponta. O dispositivo utilizado para comparação ostentará a marcação CE, se estiver comercializado na altura da avaliação do comportamento funcional.

3.5.2. Se se identificarem resultados discrepantes durante uma avaliação, a situação será resolvida na medida do possível, por exemplo: — avaliando a amostra discrepante através de outros sistemas de teste, — usando um método alternativo.

3.5.3. A avaliação do comportamento funcional será realizada numa população equivalente à população europeia.

3.5.4. Serão seleccionadas amostras positivas utilizadas na avaliação do comportamento funcional para reflectir uma expressão antigénica variante e fraca.

3.5.5. Os dispositivos serão avaliados para estabelecer o efeito de substâncias potencialmente interferentes, no âmbito da avaliação do comportamento funcional. As substâncias potencialmente interferentes a avaliar dependerão, em certa medida, da composição do reagente e do tipo do teste. As substâncias potencialmente interferentes serão identificadas no âmbito da análise de risco exigida pelos requisitos essenciais para cada novo dispositivo.

3.5.6. No caso de dispositivos destinados a serem utilizados com plasma, a avaliação do comportamento funcional verificará o comportamento funcional do dispositivo utilizando todos os anticoagulantes que o fabricante indicou para serem usados com o dispositivo. Isto será demonstrado em, pelo menos, 50 dádivas.

3.6. ETC para os testes de libertação, por parte dos fabricantes, de reagentes e produtos reagentes para determinação dos antigénios dos grupos sanguíneos: sistema ABO: ABO1 (A), ABO2 (B), ABO3 (A,B); sistema Rh: RH1 (D), RH2 (C), RH3 (E), RH4 (c), RH5 (e); sistema Kell: KEL1 (K)

3.6.1. Os critérios dos testes de libertação por parte do fabricante assegurarão que cada lote identifique sistematicamente os antigénios, epitopos e anticorpos pertinentes.

3.6.2. Os requisitos para os testes de libertação de lote a efectuar pelos fabricantes são indicados no quadro 10.

▼M3

3.7. ETC para os testes de rastreio sanguíneo da variante da doença de Creuztfeldt-Jakob (vDCJ)

As ETC para os testes de rastreio sanguíneo da variante da doença de Creuztfeldt-Jakob (vDCJ) estão definidos no quadro 11.

▼M5







Quadro 1 Testes de primeira linha, excluindo testes rápidos: anti-HIV 1/2, HIV 1/2 Ag/Ab, anti-HTLV I/II, anti-HCV, HCV Ag/Ab, HBsAg, anti-HBc Anti-HIV 1/2, HIV 1/2 Ag/Ab Anti-HTLV-I/II Anti-HCV, HCV Ag/Ab HBsAg Anti-HBc Sensibilidade de diagnóstico Amostras positivas 400 HIV-1 100 HIV-2 Incluindo 40 subtipos não-B, todos os subtipos HIV/1 disponíveis devem estar representados por, pelo menos, três amostras por subtipo 300 HTLV-I 100 HTLV-II 400 (amostras positivas), incluindo amostras de fases diferentes de infeção e refletindo diferentes padrões de anticorpos. Genótipos 1-4: > 20 amostras por genótipo (incluindo subtipos não-a do genótipo 4); 5: > 5 amostras; 6: se disponíveis 400 Incluindo referência a subtipo 400 Incluindo avaliação de outros marcadores HBV Painéis de seroconversão 20 painéis 10 painéis suplementares (no organismo notificado ou no fabricante) A definir quando disponíveis 20 painéis 10 painéis suplementares (no organismo notificado ou no fabricante) 20 painéis 10 painéis suplementares (no organismo notificado ou no fabricante) A definir quando disponíveis Sensibilidade analítica Padrões 0,130 UI/ml (padrão internacional da OMS: Terceiro Padrão Internacional para HBsAg, subtipos ayw1/adw2, HBV genótipo B4, código NIBSC: 12/226 Especificidade Dadores não selecionados (incluindo dadores que deram sangue pela primeira vez) 5 000 5 000 5 000 5 000 5 000 Doentes hospitalizados 200 200 200 200 200 Amostras de sangue passíveis de reação cruzada (FR+, vírus afins, grávidas, etc.) 100 100 100 100 100

▼M2







Quadro 2 Testes NAT para HIV 1, HCV, HBV, HTLV I/II (qualitativos e quantitativos; não inclui tipagem molecular) HIV1 HCV HBV HTLV I/II Critérios de aceitação NAT Qualitativos Quantitativos Qualitativos Quantitativos Qualitativos Quantitativos Qualitativos Quantitativos Como para os testes quantitativos HIV Como para os testes quantitativos HIV Como para os testes quantitativos HIV Sensibilidade Limite de detecção Detecção da sensibilidade analítica (UI/ml; definida por padrões da OMS ou por materiais de referência calibrados) De acordo com as directrizes de validação da FE (1): várias diluições em série até à concentração limite; análises estatísticas (por exemplo, análises pelo método de Probit) com base em, pelo menos, 24 réplicas; cálculo do valor limiar de 95 % Limite de detecção: como para os testes qualitativos; Limite de quantificação: diluições (semilogarítmicas de base 10 ou menos) de preparações de referência calibradas, definição de limite de quantificação inferior e superior, precisão, exactidão, intervalo de medida «linear», «intervalo dinâmico». A reprodutibilidade em diferentes níveis de concentração deve ser demonstrada. De acordo com as directrizes de validação da FE (1): várias diluições em série até à concentração limite; análises estatísticas (por exemplo, análises pelo método de Probit) com base em, pelo menos, 24 réplicas; cálculo do valor limiar de 95 % De acordo com as directrizes de validação da FE (1): várias diluições em série até à concentração limite; análises estatísticas (por exemplo, análises pelo método de Probit) com base em, pelo menos, 24 réplicas; cálculo do valor limiar de 95 % De acordo com as directrizes de validação da FE (1): várias diluições em série até à concentração limite; análises estatísticas (por exemplo, análises pelo método de Probit) com base em, pelo menos, 24 réplicas; cálculo do valor limiar de 95 % Eficácia da detecção/quantificação do genótipo/subtipo Pelo menos 10 amostras por subtipo (segundo disponibilidade) Diluições em série de todos os genótipos/subtipos pertinentes, de preferência de materiais de referência segundo disponibilidade Pelo menos 10 amostras por genótipo (segundo disponibilidade) Segundo a disponibilidade de materiais de referência genotípicos calibrados Segundo a disponibilidade de materiais de referência genotípicos calibrados Sobrenadantes de culturas celulares (podem substituir os subtipos raros de HIV -1) Podem ser utilizados plasmídeos ou transcritos quantificados por métodos apropriados De acordo com as directrizes de validação da FE (1), na medida em que os materiais de referência calibrados por subtipo estejam disponíveis; transcritos in vitro podem ser uma opção De acordo com as directrizes de validação da FE (1), na medida em que os materiais de referência calibrados por subtipo estejam disponíveis; transcritos in vitro podem ser uma opção De acordo com as directrizes de validação da FE (1), na medida em que os materiais de referência calibrados por subtipo estejam disponíveis; transcritos in vitro podem ser uma opção De acordo com as directrizes de validação da FE (1), na medida em que os materiais de referência calibrados por subtipo estejam disponíveis; transcritos in vitro podem ser uma opção Especificidade de diagnóstico – amostras negativas 500 dadores de sangue 100 dadores de sangue 500 dadores de sangue 500 dadores de sangue 500 dádivas de sangue individuais Marcadores passíveis de reacção cruzada Provando que a concepção do teste é adequada (p. ex. por comparação de sequências) e/ou testando pelo menos 10 amostras positivas para um retrovírus humano (p. ex. HTLV) Como para os testes qualitativos Segundo a concepção do teste e/ou testando pelo menos 10 amostras positivas para os flavivírus humanos (ex. HGV, YFV) Segundo a concepção do teste e/ou testando pelo menos 10 amostras positivas para outros vírus ADN Segundo a concepção do teste ou testando pelo menos 10 amostras positivas para um retrovírus humano (p. ex. HIV) Robustez Como para os testes qualitativos Contaminação cruzada Pelo menos 5 ensaios independentes utilizando, em alternância, amostras fortemente positivas (conhecidas por ocorrerem naturalmente) e negativas Pelo menos 5 ensaios independentes utilizando, em alternância, amostras fortemente positivas (conhecidas por ocorrerem naturalmente) e negativas Pelo menos 5 ensaios independentes utilizando, em alternância, amostras fortemente positivas (conhecidas por ocorrerem naturalmente) e negativas Pelo menos 5 ensaios independentes utilizando, em alternância, amostras fortemente positivas (conhecidas por ocorrerem naturalmente) e negativas Inibição Controlo interno seguindo de preferência todo o processo NAT Controlo interno seguindo de preferência todo o processo NAT Controlo interno seguindo de preferência todo o processo NAT Controlo interno seguindo de preferência todo o processo NAT Taxa de erro global do sistema que conduz a resultados falsos negativos Pelo menos 100 amostras enriquecidas com o vírus a uma concentração de 3 vezes o valor limiar positivo de 95 % Pelo menos 100 amostras enriquecidas com o vírus a uma concentração de 3 vezes o valor limiar positivo de 95 % Pelo menos 100 amostras enriquecidas com o vírus a uma concentração de 3 vezes o valor limiar positivo de 95 % Pelo menos 100 amostras enriquecidas com o vírus a uma concentração de 3 vezes o valor limiar positivo de 95 % 99/100 de testes positivos ( 1 ) Farmacopeia Europeia. Notas: Critérios de aceitação para a «taxa de erro global do sistema que conduz a resultados falsos negativos»: 99/100 de testes positivos. No que diz respeito aos NAT quantitativos, realizar-se-á um estudo com, pelo menos, 100 amostras positivas, que reflicta as condições habituais dos utilizadores (por exemplo, sem selecção prévia das amostras). Em paralelo, devem produzir-se resultados comparativos com outro sistema de teste NAT. No que diz respeito aos NAT qualitativos, realizar-se-á um estudo sobre a sensibilidade de diagnóstico, recorrendo a, pelo menos, 10 painéis de seroconversão. Em paralelo, devem produzir-se resultados comparativos com outro sistema de teste NAT.

▼M5







Quadro 3 Testes rápidos: anti-HIV 1/2, HIV 1/2 Ag/Ab, anti-HCV, HCV Ag/Ab, HBsAg, anti-HBc, anti-HTLV I e II Anti-HIV 1/2, HIV 1/2 Ag/Ab Anti-HCV, HCV Ag/Ab HBsAg Anti-HBc Anti-HTLV I e II Critérios de aceitação Sensibilidade de diagnóstico Amostras positivas Mesmos critérios que os do quadro 1 Mesmos critérios que os do quadro 1 Mesmos critérios que os do quadro 1 Mesmos critérios que os do quadro 1 Mesmos critérios que os do quadro 1 Mesmos critérios que os do quadro 1 Painéis de seroconversão Mesmos critérios que os do quadro 1 Mesmos critérios que os do quadro 1 Mesmos critérios que os do quadro 1 Mesmos critérios que os do quadro 1 Mesmos critérios que os do quadro 1 Mesmos critérios que os do quadro 1 Especificidade de diagnóstico Amostras negativas 1 000 dádivas de sangue 1 000 dádivas de sangue 1 000 dádivas de sangue 1 000 dádivas de sangue 1 000 dádivas de sangue ≥ 99 % (anti-HBc: ≥ 96 %) 200 amostras clínicas 200 amostras clínicas 200 amostras clínicas 200 amostras clínicas 200 amostras clínicas 200 amostras de grávidas 200 amostras de grávidas 200 amostras de grávidas 200 amostras de grávidas 100 amostras potencialmente interferentes 100 amostras potencialmente interferentes 100 amostras potencialmente interferentes 100 amostras potencialmente interferentes 100 amostras potencialmente interferentes







Quadro 4 Testes de confirmação e suplementares para anti-HIV 1/ 2, HIV 1/2 Ag/Ab, anti-HTLV I e II, anti-HCV, HCV Ag/Ab, HBsAg Testes de confirmação para anti-HIV 1/2, HIV 1/2 Ag/Ab Testes de confirmação anti-HTLV I e II Testes suplementares anti-HCV, HCV Ag/Ab Testes de confirmação HBsAg Critérios de aceitação Sensibilidade de diagnóstico Amostras positivas 200 HIV-1 e 100 HIV-2 Incluindo amostras de fases diferentes de infeção e refletindo diferentes padrões de anticorpos 200 HTLV-I e 100 HTLV-II 300 HCV (amostras positivas) Incluindo amostras de fases diferentes de infeção e refletindo diferentes padrões de anticorpos. Genótipos 1-4: > 20 amostras (incluindo subtipos não-a do genótipo 4); Genótipo 5: > 5 amostras; Genótipo 6: se disponíveis 300 HBsAg Incluindo amostras de diferentes fases de infeção 20 amostras «fortemente positivas» (>26 UI/ml); 20 amostras na gama do valor limiar Identificação correta como positiva (ou indeterminada), não como negativa Painéis de seroconversão 15 painéis de seroconversão/painéis de baixo título 15 painéis de seroconversão/painéis de baixo título 15 painéis de seroconversão/painéis de baixo título Sensibilidade analítica Padrões Terceiro Padrão Internacional para HBsAg, subtipos ayw1/adw2, HBV genótipo B4, código NIBSC: 12/226 Especificidade de diagnóstico Amostras negativas 200 dádivas de sangue 200 dádivas de sangue 200 dádivas de sangue 10 falsos positivos, se disponíveis na sequência da avaliação do comportamento funcional do teste de primeira linha (1) Nenhum resultado falso positivo/ (1) sem neutralização 200 amostras clínicas incluindo grávidas 200 amostras clínicas incluindo grávidas 200 amostras clínicas incluindo grávidas 50 amostras potencialmente interferentes, incluindo amostras com resultados indeterminados noutros testes de confirmação 50 amostras potencialmente interferentes, incluindo amostras com resultados indeterminados noutros testes de confirmação 50 amostras potencialmente interferentes, incluindo amostras com resultados indeterminados noutros testes suplementares 50 amostras potencialmente interferentes ( 1 ) Critérios de aceitação: sem neutralização para o teste de confirmação HBsAg.

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Quadro 5 Antigénio do VIH 1, VIH Ag/Ac, antigénio do VHC, VHC Ag/Ac Antigénio do VIH e testes VIH Ag/Ac Antigénio do VHC e testes VIH Ag/Ac Critérios de aceitação Sensibilidade para diagnóstico Amostras positivas 50 VIH-1 com antigénio positivo 50 sobrenadantes de culturas celulares incluindo diferentes subtipos de VIH-1 e VIH-2 25 amostras positivas para o antigénio do core do VHC e/ou VHC ARN positivo, mas amostras negativas anti-VHC, incluindo os genótipos VHC 1-6 (na ausência de um genótipo, será fornecida uma justificação) Ver princípio geral no ponto 3.1.8. Painéis de seroconversão (1) 20 painéis de seroconversão/painéis de baixo título 20 painéis de seroconversão/painéis de baixo título Sensibilidade analítica Calibradores Antigénio p24 do VIH-1, 1.o reagente de referência internacional, código NIBSC: 90/636 O limite de deteção do antigénio do core do VHC deve ser investigado mediante a utilização das diluições previstas na norma do antigénio do core do VHC da OMS: (código de produto do Ag core do HCV: PEI 129096/12) Para o antigénio p24 do VIH-1: ≤ 2 IU/ml Especificidade de diagnóstico 200 amostras de dadores de sangue 200 amostras clínicas 50 amostras potencialmente interferentes 200 amostras de dadores de sangue, 200 amostras clínicas, 50 amostras potencialmente interferentes > 99,5 % após neutralização ou, se não se dispuser de teste de neutralização, após resolução do perfil da amostra de acordo com os princípios gerais do ponto 3.1.5 ( 1 ) O número total de painéis de seroconversão para os ensaios combinados Ag/Ac (dos quadros 1 e 5) não tem de ser superior a 30.

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Quadro 6 Teste de serotipagem e genotipagem: HCV Teste de serotipagem e genotipagem do HCV Critérios de aceitação Sensibilidade de diagnóstic Amostras positivas 200 (amostras positivas) incluindo amostras de fases diferentes de infecção e reflectindo diferentes padrões de anticorpos. Genótipos 1 – 4: > 20 amostras (incluindo subtipos não-a do genótipo 4); 5: > 5 amostras; 6: se disponíveis ≥ 95 % de concordância entre a serotipagem e a genotipagem > 95 % de concordância entre a genotipagem e a sequenciação Especificidade de diagnóstico Amostras negativas 100







Quadro 7 Marcadores HBV: anti-HBs, IgM anti-HBc, anti-HBe, HBeAg Anti-HBs IgM anti-HBc Anti-HBe HBeAg Critérios de aceitação Sensibilidade de diagnóstico Amostras positivas 100 indivíduos vacinados 200 200 200 ≥ 98 % 100 indivíduos infectados de forma natural Incluindo amostras de fases diferentes de infecção (aguda/crónica, etc.) Os critérios de aceitação devem aplicar-se apenas a amostras da fase de infecção aguda. Incluindo amostras de fases diferentes de infecção (aguda/crónica, etc.) Incluindo amostras de fases diferentes de infecção (aguda/crónica, etc.) Painéis de seroconversão 10 amostras de seguimento ou seroconversões anti-HBs Quando disponível Sensibilidade analítica Padrões 1.a preparação internacional de referência da OMS, 1977; NIBSC, Reino Unido HBe – antigénio de referência 82; PEI Alemanha anti HBs: < 10 mUI/ml Especificidade de diagnóstico Amostras negativas 500 200 dádivas de sangue 200 dádivas de sangue 200 dádivas de sangue ≥ 98 % Incluindo amostras clínicas 200 amostras clínicas 200 amostras clínicas 200 amostras clínicas 50 amostras potencialmente interferentes 50 amostras potencialmente interferentes 50 amostras potencialmente interferentes 50 amostras potencialmente interferentes







Quadro 8 Marcadores HDV: anti-HDV, IgM anti-HDV, antigénio Delta anti-HDV IgM anti-HDV Antigénio Delta Critérios de aceitação Sensibilidade de diagnóstico Amostras positivas 100 50 10 ≥ 98 % especificando marcadores HBV especificando marcadores HBV especificando marcadores HBV Especificidade de diagnóstico Amostras negativas 200 200 200 ≥ 98 % Incluindo amostras clínicas Incluindo amostras clínicas Incluindo amostras clínicas 50 amostras potencialmente interferentes 50 amostras potencialmente interferentes 50 amostras potencialmente interferentes







Quadro 9 Antigénios de grupos sanguíneos nos sistemas ABO, Rh e Kel1 1 2 3 Especificidade N.o de testes por método recomendado N.o total de amostras a analisar para um produto em lançamento N.o total de amostras a analisar para uma nova formulação ou utilização de reagentes bem caracterizados Anti-ABO1 (anti-A), anti-ABO2 (anti-B), anti-ABO3 (anti-A,B) 500 3 000 1 000 Anti-RH1 (anti-D) 500 3 000 1 000 Anti-RH2 (anti-C), anti-RH4 (anti-c), anti-RH3 (anti-E) 100 1 000 200 Anti-RH5 (anti-e) 100 500 200 Anti-KEL1 (anti-K) 100 500 200

Critérios de aceitação:

Todos os reagentes atrás indicados devem demonstrar resultados comparáveis com reagentes reconhecidos com um comportamento funcional aceitável no que respeita à alegada reactividade do dispositivo. Para um reagente reconhecido, quando a sua aplicação ou utilização tenha sido alterada ou alargada, devem ser realizados outros testes de acordo com as exigências definidas na coluna 1 (em cima).

A avaliação do comportamento funcional dos reagentes anti-D deve incluir testes contra uma gama de amostras RH1 (D) fracas e RH1 (D) parciais, dependendo da utilização prevista do produto.

Qualificação:

Amostras clínicas : 10 % da população a testar

Amostras de recém-nascidos : > 2 % da população a testar

Amostras ABO : > 40 % A, B positivos

«D fraco» : > 2 % de RH1 (D) positivos

Quadro 10

Critérios de aprovação de lotes para reagentes e produtos reagentes para determinação de antigénios de grupos sanguíneos nos sistemas ABO, Rh e Kel1

Requisitos de especificidade dos testes para cada reagente

1. Reagentes de ensaio







Reagentes de grupo sanguíneo Número mínimo de células de controlo a testar Reacções positivas Reacções negativas A1 A2B Ax B 0 Anti-ABO1 (anti-A) 2 2 2 (*1) 2 2 B A1B A1 0 Anti-ABO2 (anti-B) 2 2 2 2 A1 A2 Ax B 0 Anti-ABO3 (anti-A,B) 2 2 2 2 4 R1r R2r D Fraco r’r r’r rr Anti-RH1 (anti-D) 2 2 2 (*1) 1 1 1 R1R2 R1r r’r R2R2 r’r rr Anti-RH2 (anti-C) 2 1 1 1 1 1 R1R2 R1r r’r R1R1 Anti-RH4 (anti-c) 1 2 1 3 R1R2 R2r r’r R1R1 r’r rr Anti-RH 3 (anti-E) 2 1 1 1 1 1 R1R2 R2r r’r R2R2 Anti-RH5 (anti-e) 2 1 1 3 Kk kk Anti-KEL1 (anti-K) 4 3 ( *1 ) Apenas através de técnicas recomendadas em que se alega a reacção contra estes antigénios. Nota: Os reagentes policlonais têm de ser testados com um painel mais amplo de células para confirmar a especificidade e excluir a presença de anticorpos contaminadores indesejáveis.

Critérios de aceitação:

Cada lote de reagente deve exibir resultados positivos ou negativos inequívocos através de todas as técnicas recomendadas em conformidade com os resultados extraídos dos dados da avaliação do comportamento funcional.

2. Materiais de controlo (glóbulos vermelhos)

O fenótipo dos glóbulos vermelhos utilizados no controlo dos reagentes atrás enumerados deve ser confirmado utilizando um dispositivo reconhecido.

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