2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 1
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►B DIRECTIVA 2001/83/CE DO PARLAMENTO EUROPEU E DO CONSELHO
de 6 de Novembro de 2001
Que estabelece um código comunitário relativo aos medicamentos para uso humano
(JO L 311 de 28.11.2001, p. 67)
Alterada por:
Jornal Oficial
n.opágina data
►M1 Directiva 2002/98/CE do Parlamento Europeu e do Conselho de 27 de
Janeiro de 2003L 33 30 8.2.2003
►M2 Directiva 2003/63/CE da Comissão de 25 de Junho de 2003 L 159 46 27.6.2003
►M3 Directiva 2004/24/CE do Parlamento Europeu e do Conselho de 31 de
Março de 2004L 136 85 30.4.2004
►M4 Directiva 2004/27/CE do Parlamento Europeu e do Conselho de 31 de
Março de 2004L 136 34 30.4.2004
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DIRECTIVA 2001/83/CE DO PARLAMENTO EUROPEU E DO
CONSELHO
de 6 de Novembro de 2001
Que estabelece um código comunitário relativo aos medicamentos
para uso humano
O PARLAMENTO EUROPEU E O CONSELHO DA UNIÃO EUROPEIA,
Tendo em conta o Tratado que institui a Comunidade Europeia e,
nomeadamente, o seu artigo 95.o,
Tendo em conta a proposta da Comissão,Tendo em conta o parecer do Comité Económico e Social (
1),
Deliberando nos termos do artigo 251.odo Tratado (2),
Considerando o seguinte:
(1) A Directiva 65/65/CEE do Conselho, de 26 de Janeiro de 1965,
relativa à aproximação das disposições legislativas, regulamen-
tares e administrativas, respeitantes às especialidades
farmacêuticas (3), a Directiva 75/318/CEE do Conselho, de 20
de Maio de 1975, relativa à aproximação das legislações dosEstados-Membros respeitantes às normas e protocolos analíticos,tóxico-farmacológicos e clínicos em matéria de ensaios de espe-
cialidades farmacêuticas (
4), a Directiva 75/319/CEE do
Conselho, de 20 de Maio de 1975, relativa à aproximação dasdisposições legislativas, regulamentares e administrativas, respei-tantes às especialidades farmacêuticas (
5), a Directiva 89/342/
/CEE do Conselho, de 3 de Maio de 1989 que alarga o âmbitode aplicação das Directivas 65/65/CEE e 75/319/CEE, e que
estabelece disposições complementares para os medicamentos
imunológicos que consistam em vacinas, toxinas ou soros e aler-génios (
6), a Directiva 89/343/CEE do Conselho, de 3 de Maio
de 1989, que amplia o âmbito de aplicação das Directivas 65//65/CEE e 75/319/CEE, e prevê disposições complementarespara os medicamentos radiofarmacêuticos (
7), a Directiva 89/
/381/CEE do Conselho, de 14 de Julho de 1989, que alarga o
âmbito de aplicação das Directivas 65/65/CEE e 75/319/CEE,relativas à aproximação das disposições legislativas, regulamen-tares e administrativas, respeitantes às especialidadesfarmacêuticas e que prevê disposições especiais para os medica-
mentos derivados do sangue ou do plasma humanos (
8), a
Directiva 92/25/CEE do Conselho, de 31 de Março de 1992,relativa à distribuição por grosso dos medicamentos para usohumano (
9), a Directiva 92/26/CEE do Conselho, de 31 de
Março de 1992, relativa à classificação dos medicamentos parauso humano (
10), a Directiva 92/27/CEE do Conselho, de 31 de
Março de 1992, relativa à rotulagem e à bula dos medicamentos
para uso humano (11), a Directiva 92/28/CEE do Conselho, de 31
de Março de 1992, relativa à publicidade dos medicamentos2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 2
(1) JO C 368 de 20.12.1999, p. 3.
(2) Parecer do Parlamento Europeu de 3 de Julho de 2001 (ainda não publicado
no Jornal Oficial) e decisão do Conselho de 27 de Setembro de 2001.
(3) JO 22 de 9.2.1965, p. 369/65. Directiva com a última redacção que lhe foi
dada pela Directiva 93/39/CEE (JO L 214 de 24.8.1993, p. 22).
(4) JO L 147 de 9.6.1975, p. 1. Directiva com a última redacção que lhe foi
dada pela Directiva 1999/83/CE da Comissão (JO L 243 de 15.9.1999, p. 9).
(5) JO L 147 de 9.6.1975, p. 13. Directiva com a última redacção que lhe foi
dada pela Directiva 2000/38/CE da Comissão (JO L 139 de 10.6.2000, p.
28).
(6) JO L 142 de 25.5.1989, p. 14.
(7) JO L 142 de 25.5.1989, p. 16.
(8) JO L 181 de 28.6.1989, p. 44.
(9) JO L 113 de 30.4.1992, p. 1.
(10) JO L 113 de 30.4.1992, p. 5.
(11) JO L 113 de 30.4.1992, p. 8.
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para uso humano (1), e a Directiva 92/73/CEE do Conselho, de
22 de Setembro de 1992, que alarga o âmbito de aplicação dasDirectivas 65/65/CEE e 75/319/CEE, relativas à aproximação
das disposições legislativas, regulamentares e administrativas,
respeitantes aos medicamentos e que estabelecem disposiçõescomplementares para os medicamentos homeopáticos (
2), foram
por diversas vezes alteradas de modo substancial. É conveniente,por uma questão de lógica e clareza, proceder à codificação das
referidas directivas num único texto.
(2) Toda a regulamentação em matéria de produção, de distribuiçãoou de utilização de medicamentos deve ter por objectivo essen-
cial garantir a protecção da saúde pública.
(3) Todavia, este objectivo deve ser atingido por meios que nãopossam travar o desenvolvimento da indústria farmacêutica e ocomércio de medicamentos na Comunidade.
(4) As disparidades entre certas disposições nacionais, e nomeada-mente as disposições relativas aos medicamentos, com excepçãodas substâncias ou composições que são géneros alimentícios,alimentos destinados aos animais ou produtos de higiene, têm
por efeito entravar o comércio de medicamentos na Comunidade
e têm, devido a este facto, uma incidência directa sobre ofuncionamento do mercado interno.
(5) Importa, por conseguinte, eliminar estes entraves. Para atingireste objectivo, é necessária uma aproximação das disposiçõesem causa.
(6) Para reduzir as disparidades que subsistem, importa, por umlado, determinar as regras relativas ao controlo de medicamentose, por outro lado, definir as tarefas que incumbem às autoridadescompetentes dos Estados-Membros para assegurar o respeito das
disposições legais.
(7) As noções de nocividade e de efeito terapêutico não podem serexaminadas senão em relação recíproca e apenas têm um signifi-
cado relativo, apreciado em função do progresso da ciência etendo em conta o destino do medicamento. Os documentos einformações que devem ser juntos ao pedido de autorização deintrodução no mercado devem demonstrar que o benefício
conjuntamente com a eficácia do medicamento se sobrepõem
aos riscos potenciais.
(8) Normas e protocolos para a execução de ensaios nos medica-mentos, que são um meio eficaz para o controlo destes e,portanto, para a protecção da saúde pública, podem facilitar acirculação dos medicamentos, se fixarem regras comuns para acondução dos ensaios, a constituição dos processos e a instruçãodos pedidos.
(9) A experiência demonstrou que é conveniente precisar aindamelhor os casos em que não é necessário fornecer os resultados
dos ensaios toxicológicos, farmacológicos ou clínicos para obter
autorização de um medicamento essencialmente similar a ummedicamento autorizado, embora zelando por que as firmasinovadoras não fiquem em desvantagem.
(10) Contudo, considerações de ordem pública se opõem a que osensaios no homem ou no animal sejam repetidos sem que umanecessidade imperiosa o justifique.
(11) A adopção das mesmas normas e protocolos por todos osEstados-Membros permitirá às autoridades competentes pronun-
ciar-se com base em ensaios harmonizados e em função de
critérios comuns e contribuirá, por consequência, para evitar asdivergências de apreciação.2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 3
(1) JO L 113 de 30.4.1992, p. 13.
(2) JO L 297 de 13.10.1992, p. 8.
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(12) Excepto no que respeita aos medicamentos sujeitos ao procedi-
mento comunitário centralizado de autorização previsto no
Regulamento (CEE) n.o2309/93 do Conselho, de 22 de Julho
de 1993, que estabelece procedimentos comunitários de autori-zação e fiscalização dos medicamentos de uso humano eveterinário e institui uma Agência Europeia de Avaliação dosMedicamentos (
1), a autorização de introdução no mercado
emitida pela autoridade competente de um Estado-Membro deve
ser reconhecida pelas autoridades competentes dos restantesEstados-Membros, a menos que haja fortes indícios para pres-supor que a autorização do medicamento em questão podeconstituir um risco para a saúde pública. Em caso de divergência
entre os Estados-Membros relativamente à eficácia, qualidade e
segurança de um medicamento, deve ser realizada a nível comu-nitário uma análise científica que resulte numa decisãoinequívoca nessa matéria e que vincule os Estados-Membros emquestão. A referida decisão deve ser adoptada na sequência deum procedimento rápido que assegure a cooperação estreita entre
a Comissão e os Estados-Membros.
(13) Para tal, convém criar um Comité das Especialidades Farmacêu-
ticas no âmbito da Agência Europeia de Avaliação dosMedicamentos, instituída pelo referido Regulamento (CEE) n.
o
2309/93.
(14) A presente directiva constitui uma fase importante na realizaçãodo objectivo da livre circulação de medicamentos. Mas novas
medidas poderão ser necessárias para esse fim, tendo em conta
a experiência adquirida, nomeadamente no seio do dito Comitédas Especialidades Farmacêuticas, com o objectivo de eliminaros obstáculos à livre circulação que ainda subsistem.
(15) Por forma a proteger melhor a saúde pública e a evitar dupli-cações desnecessárias de esforços aquando da análise dos
pedidos de autorização de introdução de medicamentos no
mercado, os Estados-Membros devem elaborar sistematicamenterelatórios de avaliação relativamente a cada medicamento queautorizem, bem como proceder ao intercâmbio de relatórios,mediante pedido. Por outro lado, os Estados-Membros devem
poder suspender o exame de um pedido de autorização de intro-
dução de um medicamento no mercado, que se encontre já emestudo noutro Estado-Membro, tendo em vista o reconhecimentoda decisão tomada por este último.
(16) Devido à criação do mercado interno, a dispensa de controlosespecíficos destinados a garantir a qualidade dos medicamentosimportados de países terceiros só pode ser concedida em caso
de acordo entre os referidos países e a Comunidade destinado a
garantir a realização dos controlos necessários no país expor-tador.
(17) É necessário adoptar disposições particulares para os medica-mentos imunológicos, homeopáticos, radiofarmacêuticos, assimcomo para os medicamentos derivados do sangue ou do plasma
humanos.
(18) Todas as disposições que regulam os medicamentos radiofarma-
cêuticos devem ter em conta as disposições da Directiva 84/466//Euratom do Conselho, de 3 de Setembro de 1984, que estabeleceas medidas fundamentais para a protecção contra radiações depessoas sujeitas a exames ou tratamentos médicos (
2). Deve ser
igualmente tida em conta a Directiva 80/836/Euratom do
Conselho, de 15 de Julho de 1980, que altera as directivas quefixam as normas básicas de segurança para a protecção da saúde2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 4
(1) JO L 214 de 24.8.1993, p. 1. Regulamento com a redacão que lhe foi dada
pelo Regulamento (CE) n.o649/98 da Comissão (JO L 88 de 24.3.1998, p.
7).
(2) JO L 265 de 5.10.1984, p. 1. Directiva revogada com efeitos a partir de 13
de Maio de 2000, pela Directiva 97/43/Euratom (JO L 180 de 9.7.1997, p.
22).
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da população e dos trabalhadores contra os perigos de radiações
ionizantes (1), que tem por objectivo garantir a protecção de
trabalhadores ou de pacientes contra os níveis excessivos ou
desnecessariamente elevados de radiações ionizantes e, em espe-
cial, a alínea c) do seu artigo 5.oque exige uma autorização
prévia para adicionar substâncias radioactivas na produção e nofabrico dos medicamentos, bem como para a importação de taismedicamentos.
(19) A Comunidade apoia plenamente os esforços do Conselho daEuropa no sentido de promover a dádiva voluntária e não remu-nerada de sangue e de plasma, tendo por objectivo a auto--suficiência do conjunto da Comunidade em matéria deabastecimento de produtos sanguíneos e para assegurar ocumprimento dos princípios éticos no comércio de substâncias
terapêuticas de origem humana.
(20) As regras que permitem garantir a qualidade, a segurança e a
eficácia dos medicamentos derivados do sangue ou do plasmahumanos devem-se aplicar do mesmo modo aos estabeleci-mentos públicos e privados, bem como ao sangue e ao plasmaimportados de países terceiros.
(21) Dadas as características específicas dos medicamentos homeopá-ticos, como o seu muito reduzido teor de princípios activos e adificuldade de se lhes aplicar a metodologia estatística conven-cional dos ensaios clínicos, afigura-se aconselhável prever umprocesso de registo simplificado especial para os medicamentoshomeopáticos introduzidos no mercado sem indicações terapêu-
ticas e sob forma farmacêutica e dosagem que não apresente
riscos para o paciente.
(22) Os medicamentos antroposóficos descritos numa farmacopeiaoficial e preparados segundo um método homeopático são equi-paráveis, no que se refere ao registo e à autorização de
introdução no mercado, a medicamentos homeopáticos.
(23) Relativamente aos medicamentos homeopáticos, importa
fornecer prioritariamente aos seus utilizadores indicações muitoclaras quanto ao seu carácter homeopático e garantias bastantesquanto à sua qualidade e inocuidade.
(24) As regras relativas ao fabrico, controlo e inspecções dos medica-mentos homeopáticos devem ser harmonizadas, por forma a
permitir a circulação de medicamentos seguros e de boa quali-
dade em toda a Comunidade.
(25) No que respeita aos medicamentos homeopáticos comerciali-zados com indicações terapêuticas ou com uma apresentaçãosusceptível de acarretar riscos, a ponderar uma função do efeito
terapêutico pretendido, devem ser aplicadas as regras habituais
da autorização de introdução dos medicamentos no mercado,nomeadamente, os Estados-Membros com tradições homeopá-ticas devem poder aplicar regras específicas na avaliação dosresultados dos ensaios destinados a determinar a segurança e aeficácia destes medicamentos, desde que as notifiquem à
Comissão.
(26) A fim de facilitar a circulação de medicamentos e de evitar que
os controlos efectuados num Estado-Membro sejam repetidosnum outro Estado-Membro, importa determinar as condiçõesmínimas de fabrico e importação em proveniência de paísesterceiros e da concessão da respectiva autorização.
(27) Importa que, nos Estados-Membros, a fiscalização e o controloda fabricação de medicamentos sejam assegurados por umapessoa que preencha as condições mínimas de qualificação.2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 5
(1) JO L 246 de 17.9.1980, p. 1. Directiva com a redacção que lhe foi dada pela
Directiva 84/467/Euratom (JO L 265 de 5.10.1984, p. 1) e revogada com
efeitos a partir de 13 de Maio de 2000 pela Directiva 96/29/Euratom (JO L
314 de 4.12.1996, p. 20).
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(28) Antes de emitir uma autorização de introdução de um medica-
mento imunológico ou de um medicamento derivado do sangue
ou do plasma humanos no mercado, o fabricante deve demons-trar a sua capacidade de assegurar de forma contínua aconformidade dos lotes. Em relação aos medicamentos derivadosdo sangue e do plasma humanos o fabricante deve tambémdemonstrar, na medida em que o desenvolvimento técnico o
permita, a ausência de contaminação viral específica.
(29) Importa harmonizar as condições de fornecimento dos medica-
mentos ao público.
(30) Assim, qualquer pessoa que circule no interior da Comunidadetem o direito de transportar consigo uma quantidade razoávelde medicamentos obtidos de modo lícito para seu uso pessoal.Deve igualmente ser possível a uma pessoa estabelecida numEstado-Membro pedir o envio, a partir de outro Estado-Membro,de uma quantidade razoável de medicamentos destinados ao seu
uso pessoal.
(31) Por outro lado, por força do Regulamento (CEE) n.o2309/93,
certos medicamentos são objecto de uma autorização comuni-tária de introdução no mercado. Neste âmbito, importaestabelecer a classificação em matéria de fornecimento de medi-
camentos abrangidos por uma autorização comunitária de
introdução no mercado. Importa, portanto, fixar os critérios combase nos quais devem ser tomadas as decisões comunitárias.
(32) Importa, por conseguinte, numa primeira fase, harmonizar os
princípios básicos aplicáveis à classificação em matéria de forne-
cimento de medicamentos na Comunidade ou no Estado--Membro em questão, com base nos princípios já estabelecidospelo Conselho da Europa, bem como nos trabalhos de harmoni-zação realizados no âmbito das Nações Unidas no que respeitaaos estupefacientes e aos psicotrópicos.
(33) As disposições relacionadas com a classificação de matérias rela-tivas ao fornecimento de medicamentos não prejudicam odisposto nos regimes nacionais de segurança social quanto aoreembolso ou ao pagamento dos medicamentos sujeitos a receita
médica.
(34) Numerosas operações de distribuição por grosso de medica-
mentos para uso humano são susceptíveis de abrangersimultaneamente vários Estados-Membros.
(35) É necessário exercer um controlo de toda a cadeia de distri-buição dos medicamentos, desde o fabrico ou importação naComunidade até ao fornecimento ao público, por forma agarantir que estes sejam conservados, transportados e manipu-lados em condições adequadas. As disposições que importaadoptar para este efeito vão facilitar consideravelmente a retirada
de produtos defeituosos do mercado e permitir combater mais
eficazmente as contrafacções.
(36) Qualquer pessoa que intervenha na distribuição por grosso dosmedicamentos deve ser titular de uma autorização específica.
Importa, contudo, dispensar desta autorização os farmacêuticos
e as pessoas autorizadas a fornecer medicamentos ao público eque se dediquem apenas a esta actividade. No entanto, a fim degarantir o controlo de toda a cadeia de distribuição de medica-mentos, é necessário que os farmacêuticos e as pessoashabilitadas a fornecer medicamentos ao público mantenham
registos das transacções de entrada.
(37) A autorização deve ficar sujeita a certos requisitos essenciais,
incumbindo ao Estado-Membro em causa verificar a suaobservância. Cada Estado-Membro deve reconhecer as autori-
zações concedidas pelos restantes Estados-Membros.
(38) Alguns Estados-Membros impõem aos grossistas abastecedores
de medicamentos aos farmacêuticos, bem como às pessoas auto-rizadas a fornecê-los ao público, certas obrigações de serviçopúblico. Os Estados-Membros devem poder aplicar essas obri-2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 6
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gações aos grossistas estabelecidos no seu território. Devem
poder igualmente aplicá-las aos grossistas dos outros Estados--Membros desde que não lhes imponham obrigações mais
estritas que as que impõem aos seus próprios grossistas, e na
medida em que estas possam considerar-se justificadas porrazões de protecção da saúde pública e sejam proporcionais aoobjectivo dessa protecção.
(39) Importa especificar as normas a que a rotulagem deve obedecer
e de acordo com as quais a bula deve ser redigida.
(40) As disposições relativas à informação dos doentes devem
garantir um elevado nível de protecção dos consumidores, porforma a possibilitar a utilização correcta dos medicamentos,com base numa informação completa e compreensível.
(41) A comercialização dos medicamentos cujas rotulagem e bulasejam elaboradas em conformidade com a presente directivanão deve ser proibida nem restringida por motivos que seprendam com a rotulagem ou a bula.
(42) Em 10 de Setembro de 1984, o Conselho aprovou a Directiva84/450/CEE (
1) relativa à aproximação das disposições legisla-
tivas, regulamentares e administrativas em matéria depublicidade enganosa. A presente directiva não prejudica a apli-cação de medidas tomadas ao abrigo da referida directiva.
(43) Todos os Estados-Membros adoptaram medidas específicas rela-tivas à publicidade relativa a medicamentos. Registam-sedisparidades entre tais medidas. Essas disparidades têm repercus-sões no funcionamento do mercado interno, na medida em que apublicidade difundida num Estado-Membro pode produzir efeitosnos outros Estados-Membros.
(44) A Directiva 89/552/CEE do Conselho, de 3 de Outubro de 1989,relativa à coordenação de certas disposições legislativas, regula-mentares e administrativas dos Estados-Membros relativas aoexercício de actividades de radiodifusão televisiva (
2), proíbe a
publicidade televisiva de medicamentos que apenas sejam
vendidos mediante receita médica no Estado-Membro a cuja
esfera de competência pertence o organismo de radiodifusãotelevisiva. Justifica-se generalizar este princípio, tornando-oextensivo a outros meios de comunicação.
(45) A publicidade junto do público em geral de medicamentos
vendidos sem receita médica poderia afectar a saúde pública se
fosse excessiva e irreflectida. Tal publicidade, aquando da suaautorização, deve portanto satisfazer determinados critériosessenciais, que importa definir.
(46) Além disso, deve ser proibida a distribuição gratuita de amostras
ao público para efeitos de promoção.
(47) A publicidade de medicamentos junto de pessoas habilitadas
para os receitar ou fornecer contribui para a informação dessaspessoas. Importa, todavia, submetê-la a condições estritas e aum controlo efectivo, com base, nomeadamente, nos trabalhos
efectuados no âmbito do Conselho da Europa.
(48) A publicidade relativa a medicamentos deve ser sujeita a um
controlo adequado e eficaz. Importa, para o efeito, tomar porbase os mecanismos de controlo criados pela Directiva 84/450//CEE.
(49) Os delegados de propaganda médica desempenham um impor-tante papel na promoção dos medicamentos. Importa, porconseguinte, sujeitá-los a determinadas obrigações, nomeada-2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 7
(1) JO L 250 de 19.9.1984, p. 17. Directiva com a redacção que lhe foi dada
pela Directiva 97/55/CE (JO L 290 de 23.10.1997, p. 18).
(2) JO L 298 de 17.10.1989, p. 23. Directiva com a redacção que lhe foi dada
pela Directiva 97/36/CE (JO L 202 de 30.7.1997, p. 60).
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mente a de distribuir à pessoa visitada o resumo das caracterís-
ticas do produto.
(50) As pessoas habilitadas a receitar medicamentos devem sercapazes de exercer essas funções com toda a objectividade, semserem influenciadas por estímulos financeiros directos ou indi-rectos.
(51) Importa que possam ser fornecidas amostras gratuitas de medica-mentos, observando determinadas condições restritivas, àspessoas habilitadas a receitar ou fornecer medicamentos, por
forma a que se familiarizem com os novos medicamentos e
adquiram experiência da sua utilização.
(52) Embora seja necessário que as pessoas habilitadas a receitar ou
fornecer medicamentos disponham de fontes de informação
neutras e objectivas sobre os medicamentos disponíveis nomercado, é porém aos Estados-Membros que incumbe adoptaras medidas adequadas para o efeito, em função das suassituações específicas.
(53) É conveniente que cada empresa que produza ou importe medi-camentos crie um dispositivo que permita assegurar que qualquerinformação comunicada acerca de um dado medicamento sejaconforme com as condições de utilização aprovadas.
(54) Para continuar a garantir a segurança dos medicamentos disponí-veis, é necessário que os sistemas de farmacovigilância daComunidade sejam continuamente adaptados, por forma a que
atendam ao progresso científico e técnico.
(55) É necessário tomar em consideração as mudanças decorrentes da
harmonização internacional das definições e da terminologia e
da evolução tecnológica no domínio da farmacovigilância.
(56) A utilização crescente de redes electrónicas para a transmissão
de informação sobre as reacções adversas aos medicamentos
introduzidos no mercado comunitário destina-se a permitir às
autoridades competentes partilhar simultaneamente a referidainformação.
(57) A Comunidade está interessada em assegurar a consistência entreos sistemas de farmacovigilância aplicáveis aos medicamentosautorizados centralmente e aos autorizados através de outrosprocedimentos.
(58) Além disso, é necessário que os titulares da autorização de intro-dução no mercado assumam, no que respeita aos medicamentosque introduzam no mercado, a responsabilidade de uma farmaco-vigilância contínua.
(59) As medidas necessárias à execução da presente directiva serãoaprovadas nos termos da Decisão 1999/468/CE do Conselho, de28 de Junho de 1999, que fixa as regras de exercício dascompetências de execução atribuídas à Comissão (
1).
(60) A Comissão deve poder adoptar todas e quaisquer modificaçõesao anexo I necessárias à sua adaptação ao progresso científico etécnico.
(61) A presente directiva não deve prejudicar as obrigações dosEstados-Membros relativas aos prazos de transposição das direc-tivas que figuram na parte B do anexo II,2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 8
(1) JO L 184 de 17.7.1999, p. 23 (rectificação JO L 269 de 19.10.1999, p. 45).
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ADOPTARAM A PRESENTE DIRECTIVA:
TÍTULO I
DEFINIÇÕES
Artigo 1.o
Para efeitos da presente directiva, entende-se por:
2) «Medicamento»:
a) Toda a substância ou associação de substâncias apresentada
como possuindo propriedades curativas ou preventivas rela-
tivas a doenças em seres humanos; ou
b) Toda a substância ou associação de substâncias que possa
ser utilizada ou administrada em seres humanos com vista
a estabelecer um diagnóstico médico ou a restaurar, corrigir
ou modificar funções fisiológicas ao exercer uma acçãofarmacológica, imunológica ou metabólica, ou a estabelecerum diagnóstico médico.
3) «Substância»:
Toda a matéria, seja qual for a sua origem, podendo esta ser:
— humana, tal como
o sangue humano e os produtos derivados do sangue
humano,
— animal, tal como
os microrganismos, animais inteiros, partes de órgãos,
secreções animais, toxinas, substâncias obtidas porextracção, produtos derivados do sangue,
— vegetal, tal como
os microrganismos, plantas, partes de plantas, secreções
vegetais, substâncias obtidas por extracção,
— química, tal como
os elementos, as matérias químicas naturais e os produtos
químicos de transformação e de síntese.
4) «Medicamento imunológico»:
Qualquer medicamento que consista em vacinas, toxinas, soros
ou alergénios:
a) Vacinas, toxinas ou soros, abrangendo:
i) os agentes utilizados com vista a provocar uma imuni-
dade activa tais como a vacina anticolérica, a BCG, avacina antipoliomielítica, a vacina antivariólica,
ii) os agentes utilizados com vista a diagnosticar o grau de
imunidade, compreendendo nomeadamente a tubercu-lina, assim como a tuberculina PPD, as toxinas
utilizadas para os testes de Schick ed e Dick , a bruce-
lina,
iii) os agentes utilizados com vista a provocar uma imuni-
dade passiva tais como a antitoxina diftérica, aglobulina antivariólica, a globulina antilinfocitária;
b) Produtos alergénios tal como qualquer medicamento desti-
nado a identificar ou induzir uma alteração adquirida
específica na resposta imunológica a um agente alergénio.
5) «Medicamento homeopático»:
Qualquer medicamento obtido a partir de substâncias denomi-
nadas stocks homeopáticos, em conformidade com um2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 9
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processo de fabrico homeopático descrito na Farmacopeia
Europeia ou, na falta de tal descrição, nas farmacopeias actual-mente utilizadas de modo oficial nos Estados-Membros. Os
medicamentos homeopáticos podem conter vários princípios.
6) «Medicamento radiofarmacêutico»:
Qualquer medicamento que, quando pronto para ser utilizado,
contenha um ou vários radionuclídeos (isótopos radioactivos)
destinados a uso médico.
7) «Gerador de radionuclídeos»:
Qualquer sistema que contenha um radionuclídeo genitor
específico a partir do qual se produz um radionuclídeo defiliação obtido por eluição ou por outro método e utilizadonum medicamento radiofarmacêutico.
8)►
M4 «Kit»◄:
Qualquer preparado destinado a ser reconstituído ou combi-
nado com radionuclídeos no medicamento radiofarmacêuticofinal, normalmente antes da sua administração.
9) «Precursor de radionuclídeos»:
Qualquer outro radionuclídeo produzido para a rotulagem radi-
oactiva de uma outra substância antes da sua administração.
10) «Medicamentos derivados do sangue ou do plasma humanos»:
Medicamentos à base de componentes de sangue preparados
industrialmente por estabelecimentos públicos ou privados;tais medicamentos compreendem nomeadamente a albumina,os factores de coagulação e as imunoglobulinas de origemhumana.
11) «Reacção adversa»:
Qualquer reacção nociva e involuntária a um medicamento
que ocorra com doses geralmente utilizadas no ser humano
na profilaxia, diagnóstico ou tratamento de doenças ou na
recuperação, correcção ou modificação de funções fisiológicas.
12) «Reacção adversa grave»:
Qualquer reacção adversa que conduza à morte, ponha a vida
em perigo, requeira a hospitalização ou o prolongamento dahospitalização, conduza a incapacidade persistente ou signifi-cativa ou envolva uma anomalia congénita.
13) «Reacção adversa inesperada»:
Qualquer reacção adversa cuja natureza, gravidade ou conse-
quências não sejam compatíveis com os dados constantes do
resumo das características do produto.
14) «Relatórios periódicos actualizados de segurança»:
As comunicações periódicas dos registos referidos no artigo
104.
o
15) «Estudo de segurança pós-autorização»:
Um estudo farmacoepidemiológico ou um ensaio clínico efec-
tuado em conformidade com os termos da autorização deintrodução no mercado, destinado a identificar ou quantificarum risco de segurança associado a um medicamento autori-zado.2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 10
▼B
▼B
16) «Abuso de medicamentos»:
A utilização intencional e excessiva, persistente ou esporádica,
de medicamentos associada a consequências físicas ou psicoló-
gicas lesivas.
17) «Distribuição por grosso de medicamentos»:
Qualquer actividade que consista no abastecimento, posse,
fornecimento ou exportação de medicamentos, excluindo o
fornecimento de medicamentos ao público; tais actividadessão efectuadas com fabricantes ou com os seus depositários,importadores, outros grossistas ou com os farmacêuticos oupessoas autorizadas ou habilitadas para fornecer medicamentos
ao público no Estado-Membro em causa.
18) «Dever de serviço público»:
A obrigação de os grossistas em causa garantirem permanente-
mente uma variedade de medicamentos aptos a responder às
necessidades de um território geograficamente determinado e
de assegurarem o fornecimento de encomendas em todo oterritório em prazos muito curtos.
18-A) «Representante do titular da autorização de introdução no
mercado»:
A pessoa, normalmente denominada como representante local,
designada pelo titular da autorização de introdução nomercado para o representar no Estado-Membro em questão.
19) «Receita médica»:
Qualquer receita de medicamentos prescrita por um profissi-
onal habilitado para esse efeito.
20) «Nome do medicamento»:
O nome, que pode ser quer um nome de fantasia que não
possa confundir-se com a denominação comum, ou uma deno-minação comum ou científica acompanhada de uma marca oudo nome do titular da autorização de introdução no mercado.
21) «Denominação comum»:
A designação comum internacional recomendada pela Organi-
zação Mundial de Saúde ou, na falta desta, a designaçãocomum habitual.
22) «Dosagem do medicamento»:
O teor de substância activa, expresso em quantidade por
unidade de administração ou por unidade de volume ou de
peso, segundo a sua apresentação.
23) «Acondicionamento primário»:
O recipiente ou qualquer outra forma de acondicionamento
que esteja em contacto directo com o medicamento.
24) «Embalagem externa»:
A embalagem em que o acondicionamento primário é introdu-
zido.
25) «Rotulagem»:
As menções contidas na embalagem externa ou no acondicio-
namento primário.2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 11
▼M4
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▼B
▼B
26)►M4 «Folheto informativo»:
A literatura com informações destinadas ao utilizador, que
acompanha o medicamento. ◄
27) «Agência»:
A Agência Europeia de Medicamentos, criada pelo Regula-
mento (CE) n.o726/2004 (1).
28) «Risco associado ao uso do medicamento»:
— Qualquer risco para a saúde dos doentes ou a saúde pública
relacionado com a qualidade, a segurança e a eficácia domedicamento;
— Qualquer risco de efeitos indesejados sobre o ambiente.
28-A) «Relação risco-benefício»:
Uma avaliação dos efeitos terapêuticos positivos do medica-
mento em relação ao risco definido no primeiro travessão doponto 28).
29) Medicamento tradicional à base de plantas:
Qualquer medicamento à base de plantas que observe as
condições do n.
o1 do artigo 16.oA.
30) Medicamento à base de plantas:
Qualquer medicamento que tenha exclusivamente como
substâncias activas uma ou mais substâncias derivadas deplantas, uma ou mais preparações à base de plantas ou uma
ou mais substâncias derivadas de plantas em associação com
uma ou mais preparações à base de plantas.
31) Substâncias derivadas de plantas:
Quaisquer plantas inteiras, fragmentadas ou cortadas, partes de
plantas, algas, fungos e líquenes não transformados, geral-mente secos, mas por vezes frescos. São igualmenteconsiderados substâncias derivadas de plantas alguns exsu-
dados não sujeitos a um tratamento específico. As substâncias
derivadas de plantas são definidas de forma exacta através daparte da planta utilizada e da taxonomia botânica, de acordocom o sistema binomial (género, espécie, variedade e autor).
32) Preparações à base de plantas:
Preparações obtidas submetendo as substâncias derivadas de
plantas a tratamentos como a extracção, a destilação, a
expressão, o fraccionamento, a purificação, a concentração oua fermentação. São disso exemplo as substâncias derivadas deplantas pulverizadas ou em pó, as tinturas, os extractos, osóleos essenciais, os sucos espremidos e os exsudados transfor-mados.2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 12
(1) JO L 136 de 30.4.2004, p. 1.▼M4
▼M3
▼B
TÍTULO II
ÂMBITO DE APLICAÇÃO
Artigo 2.o
1. A presente directiva aplica-se aos medicamentos para uso humano
destinados a serem colocados no mercado dos Estados-Membros epreparados industrialmente ou em cujo fabrico intervenha um processoindustrial.
2. Em caso de dúvida, se, tendo em conta a globalidade das suas
características, um produto corresponder simultaneamente à definição
do medicamento e à definição de um produto regido por outras dispo-
sições legislativas comunitárias, aplicam-se as outras disposições dapresente directiva.
3. Não obstante o n.
o1 e o ponto 4) do artigo 3.o, o Título IV da
presente directiva é aplicável aos medicamentos destinados apenas àexportação e aos produtos intermédios.
Artigo 3.
o
A presente directiva não se aplica:
1) Aos medicamentos preparados numa farmácia segundo receita
médica destinada a um doente específico (denominados em geral«fórmula magistral»).
2) Aos medicamentos preparados numa farmácia segundo as indi-
cações de uma farmacopeia e destinados a serem directamenteentregues aos pacientes abastecidos por essa farmácia (denominadosem geral «fórmula oficinal»).
3) Aos medicamentos destinados a ensaios de investigação e de desen-
volvimento, sem prejuízo do disposto na Directiva 2001/20/CE doParlamento Europeu e do Conselho, de 4 de Abril de 2001, relativaà aproximação das disposições legislativas, regulamentares e admi-
nistrativas dos Estados-Membros respeitantes à aplicação de boas
práticas clínicas na condução dos ensaios clínicos de medicamentospara uso humano (
1).
4) Aos produtos intermédios destinados a uma transformação posterior
por um fabricante autorizado.
5) Aos radionuclídeos utilizados sob forma de fontes seladas.
6) Ao sangue total, ao plasma e às células sanguíneas de origem
humana à excepção do plasma em cuja produção intervenha umprocesso industrial.
Artigo 4.
o
1. Nenhuma das disposições da presente directiva prejudica as regu-
lamentações comunitárias relativas à protecção contra radiações de
pessoas sujeitas a exames ou tratamentos médicos ou as regulamen-tações comunitárias que estabelecem as normas de base relativas àprotecção da saúde da população e dos trabalhadores contra os perigosde radiações ionizantes.
2. A presente directiva não prejudica o disposto na Decisão 86/346/
/CEE do Conselho, de 25 de Junho de 1986, relativa à aceitação, em
nome da Comunidade, do Acordo Europeu relativo ao Intercâmbio deSubstâncias Terapêuticas de Origem Humana (
2).2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 13
(1) JO L 121 de 1.5.2001, p. 34.
(2) JO L 207 de 30.7.1986, p. 1.▼M4
▼B
▼M4
▼B
▼M4
▼B
▼B
3. O disposto na presente directiva não prejudica as competências
das autoridades dos Estados-Membros, nem em matéria de fixação dospreços dos medicamentos, nem no que se refere à sua inclusão no
âmbito de aplicação dos sistemas nacionais de saúde, com base em
condições sanitárias, económicas e sociais.
4. A presente directiva não prejudica a aplicação de legislação
nacional que proíba ou restrinja a venda, a dispensa ou a utilização de
medicamentos contraceptivos ou abortivos. Os Estados-Membros
devem comunicar à Comissão a legislação nacional em questão.
Artigo 5.
o
1. De acordo com a legislação em vigor e a fim de responder a
necessidades especiais, um Estado-Membro pode excluir das dispo-sições da presente directiva os medicamentos fornecidos parasatisfazer um pedido de boa fé não solicitado («pedido de uso compas-
sivo»), elaborados de acordo com as especificações de um profissional
de saúde autorizado e destinados a um doente determinado sob a suaresponsabilidade pessoal directa.
2. Os Estados-Membros podem autorizar temporariamente a distri-
buição de um medicamento não autorizado em resposta à suspeita ou
à confirmação da dispersão de agentes patogénicos, toxinas, substâncias
químicas ou de radiação nuclear susceptíveis de causar efeitos nocivos.
3. Sem prejuízo do disposto no n.
o1, os Estados-Membros estabe-
lecem disposições destinadas a assegurar que os titulares da
autorização de introdução no mercado, os fabricantes e os profissionais
de saúde não fiquem sujeitos a responsabilidade civil e administrativapor todas as consequências resultantes da utilização de um medica-mento que não respeite as indicações autorizadas ou da utilização deum medicamento não autorizado, quando tal utilização seja recomen-dada ou exigida por uma autoridade competente em resposta à
suspeita ou à confirmação da dispersão de agentes patogénicos, toxinas,
substâncias químicas ou radiação nuclear susceptíveis de causar efeitosnocivos. Estas disposições aplicam-se quer tenha sido, ou não, conce-dida uma autorização nacional ou comunitária.
4. A responsabilidade decorrente dos produtos defeituosos, tal como
estabelecida na Directiva 85/374/CEE do Conselho, de 25 de Julho de1985, relativa à aproximação das disposições legislativas, regulamen-tares e administrativas dos Estados-Membros em matéria deresponsabilidade decorrente dos produtos defeituosos (
1), não é afectada
pelo n.o3.
TÍTULO III
INTRODUÇÃO NO MERCADO
CAPÍTULO 1
Autorização de introdução no mercado
Artigo 6.o
1. Nenhum medicamento pode ser introduzido no mercado num
Estado-Membro sem que para tal tenha sido emitida pela autoridadecompetente desse Estado-Membro uma autorização de introdução nomercado, nos termos da presente directiva, ou sem que tenha sidoconcedida uma autorização nos termos do Regulamento (CEE) n.
o
2309/93.2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 14
(1) JO L 210 de 7.8.1985, p. 29. Directiva com a última redacção que lhe foi
dada pela Directiva 1999/34/CE do Parlamento Europeu e do Conselho (JO
L 141 de 4.6.1999, p. 20).▼M4
▼B
▼M4
Sempre que um medicamento tiver obtido uma autorização inicial de
introdução no mercado nos termos do primeiro parágrafo, quaisquerdosagens, formas farmacêuticas, vias de administração e apresentações
adicionais, bem como quaisquer alterações e extensões, devem também
receber uma autorização nos termos do primeiro parágrafo ou serincluídas na autorização inicial de introdução no mercado. Considera--se que todas estas autorizações de introdução no mercado fazem parteda mesma autorização de introdução no mercado global, nomeada-
mente para efeitos da aplicação do n.
o1 do artigo 10.o
1-A. O titular da autorização de introdução no mercado é
responsável pela introdução do medicamento no mercado. A desig-
nação de um representante não exonera o titular da autorização de
introdução do mercado da sua responsabilidade jurídica.
2. A autorização mencionada no n.o1 é igualmente exigida para os
geradores de radionuclídeos, os ►M4 «kits»◄ de radionuclídeos e
os produtos radiofarmacêuticos precursores de radionuclídeos, bemcomo para os medicamentos radiofarmacêuticos preparados industrial-mente.
Artigo 7.
o
Não é exigida uma autorização de introdução no mercado para os
medicamentos radiofarmacêuticos preparados no momento da utili-
zação por uma pessoa ou uma instituição autorizadas, segundo a
legislação nacional, a utilizar tais medicamentos num centro de saúdeaprovado, e exclusivamente a partir de geradores de radionuclídeos,de►
M4 «kits»◄ou de precursores de radionuclídeos permitidos e
em conformidade com as instruções do fabricante.
Artigo 8.o
1. Tendo em vista a concessão da autorização de introdução de um
medicamento no mercado que não seja objecto de processo previstopelo Regulamento (CEE) n.
o2309/93, deve ser apresentado um pedido
à autoridade competente do Estado-Membro em causa.
2. A autorização de introdução no mercado só pode ser concedida a
requerente estabelecido na Comunidade.
3. O pedido deve ser acompanhado das informações e documentos
apresentados em conformidade com o anexo I:
a) Nome ou firma e domicílio ou sede social do requerente e,
eventualmente, do fabricante;
b) Nome do medicamento;
c) Composição qualitativa e quantitativa de todos os componentes
do medicamento, compreendendo a menção da sua denomi-nação comum internacional (DCI) recomendada pela OMS,
caso exista uma DCI para o medicamento, ou a menção da
denominação química relevante;
c-A) Avaliação dos riscos que o medicamento poderia apresentar
para o ambiente. Esse impacto deve ser estudado e, caso acaso, devem ser previstas disposições particulares que visemlimitá-lo.
d) Descrição do modo de fabrico;
e) Indicações terapêuticas, contra-indicações e reacções adversas;
f) Posologia, forma farmacêutica, modo e via de administração e
prazo de validade;
g) Fundamentos na base de quaisquer medidas preventivas e de
segurança a adoptar no armazenamento do medicamento, nasua administração a doentes e na eliminação de resíduos, bemcomo indicações dos riscos potenciais do medicamento para oambiente;2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 15
▼B
▼M4
▼B
▼M4
▼M4
h) Descrição do métodos de controlo utilizados pelo fabricante;
i) Resultados dos ensaios:
— farmacêuticos (físico-químicos, biológicos ou microbioló-
gicos),
— pré-clínicos (toxicológicos e farmacológicos),
— clínicos;
i-A) Descrição circunstanciada do sistema de farmacovigilância e,
se for caso disso, do sistema de gestão de riscos que o reque-
rente vai aplicar;
i-B) Comprovativo de que os ensaios clínicos realizados fora da
União Europeia respeitam os requisitos éticos da Directiva2001/20/CE;
j) Um resumo das características do medicamento, em conformi-
dade com o artigo 11.
o, uma reprodução da embalagem exterior
com as menções estabelecidas no artigo 54.oe do acondiciona-
mento primário do medicamento com as menções estabelecidasno artigo 55.
o, bem como o folheto informativo em conformi-
dade com o artigo 59.o;
k) Um documento que demonstre que o fabricante está autorizado
a produzir medicamentos no seu país;
l) Cópias de toda e qualquer autorização de introdução no
mercado do medicamento em questão emitida por outro
Estado-Membro ou país terceiro, bem como uma lista dos
Estados-Membros em que se estiver a proceder à análise depedidos de autorização apresentados nos termos da presentedirectiva; cópias do resumo das características do produtoproposto pelo requerente em conformidade com o artigo 11.
o,
ou aprovado pela autoridade competente do Estado-Membro
em conformidade com o artigo 21.o; cópias do folheto informa-
tivo proposto nos termos do artigo 59.oou aprovado pela
autoridade competente do Estado-Membro nos termos do artigo61.
o; informações pormenorizadas sobre toda e qualquer
decisão de recusa de autorização, quer na Comunidade quer
num país terceiro, e respectiva fundamentação.
Estas informações devem ser actualizadas com regularidade;
m) Uma cópia de qualquer designação do medicamento como
medicamento órfão ao abrigo do Regulamento (CE) n.o141/
/2000 do Parlamento Europeu e do Conselho, de 16 de
Dezembro de 1999, relativo aos medicamentos órfãos (1),
acompanhada de uma cópia do respectivo parecer da Agência;
n) Prova de que o requerente dispõe dos serviços de uma pessoa
qualificada responsável pela farmacovigilância e dos meios
necessários para notificar qualquer suspeita de reacção adversa
que ocorra, quer na Comunidade, quer num país terceiro.
Os documentos e as informações relativos aos resultados dos ensaios
farmacêuticos, pré-clínicos e clínicos referidos na alínea i) do primeiroparágrafo devem ser acompanhados de resumos pormenorizados elabo-rados em conformidade com o disposto no artigo 12.
o
Artigo 9.o
Para além dos requisitos constantes do artigo 8.oed on .o1 do artigo
10.o, um pedido de autorização de introdução de um gerador de radio-
nuclídeos no mercado deve conter igualmente as seguintes informaçõese especificações:
— uma descrição geral do sistema conjuntamente com uma
descrição pormenorizada dos componentes do sistema susceptí-2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 16
(1) JO L 18 de 22.1.2000, p. 1.▼B
▼M4
▼B
▼B
veis de afectar a composição ou a qualidade de um preparado do
nuclídeo de filiação,
— as características qualitativas e quantitativas da substância eluída
ou sublimada.
Artigo 10.o
1. Em derrogação da alínea i) do n.o3 do artigo 8.oe sem prejuízo
das leis relativas à protecção da propriedade industrial e comercial, orequerente não é obrigado a fornecer os resultados dos ensaios pré--clínicos e clínicos se puder demonstrar que o medicamento é umgenérico de um medicamento de referência que seja ou tenha sido auto-
rizado nos termos do artigo 6.
ohá, pelo menos, oito anos num Estado-
-Membro ou na Comunidade.
Os medicamentos genéricos autorizados nos presentes termos só podem
ser comercializados 10 anos após a autorização inicial do medicamentode referência.
O primeiro parágrafo é igualmente aplicável quando o medicamento de
referência não tiver sido autorizado no Estado-Membro em que tenhasido apresentado o pedido relativo ao medicamento genérico. Nestecaso, o requerente deve indicar no pedido o nome do Estado-Membroem que o medicamento de referência está ou foi autorizado. A pedido
da autoridade competente do Estado-Membro em que o pedido tiver
sido apresentado, a autoridade competente do outro Estado-Membrodeve transmitir, no prazo de um mês, a confirmação de que o medica-mento de referência está ou foi autorizado, bem como a composiçãocompleta do medicamento de referência e, se necessário, a demais
documentação relevante.
O período de dez anos referido no segundo parágrafo será alargado a
um máximo de onze anos se, nos primeiros oito desses dez anos, otitular da autorização de introdução no mercado obtiver uma autori-zação para uma ou mais indicações terapêuticas novas que, na
avaliação científica prévia à sua autorização, se considere trazerem
um benefício clínico significativo em comparação com as terapias exis-tentes.
2. Para efeitos do presente artigo, entende-se por:
a) Medicamento de referência, um medicamento autorizado, nos
termos do artigo 6.
o, em conformidade com o disposto no artigo 8.o;
b) Medicamento genérico, um medicamento com a mesma composição
qualitativa e quantitativa em substâncias activas, a mesma formafarmacêutica que o medicamento de referência e cuja bioequi-valência com este último tenha sido demonstrada por estudos
adequados de biodisponibilidade. Os diferentes sais, ésteres, éteres,
isómeros, misturas de isómeros, complexos ou derivados de umasubstância activa são considerados uma mesma substância activa, amenos que difiram significativamente em propriedades relacionadascom segurança e/ou eficácia, caso em que o requerente deve
fornecer dados suplementares destinados a fornecer provas da segu-
rança e/ou da eficácia dos vários sais, ésteres ou derivados de umasubstância activa autorizada. As diferentes formas farmacêuticasorais de libertação imediata são consideradas como uma mesmaforma farmacêutica. O requerente pode ser dispensado da apresen-tação dos estudos de biodisponibilidade, se puder demonstrar que o
medicamento genérico satisfaz os critérios pertinentes definidos nas
directrizes pormenorizadas na matéria.
3. Nos casos em que o medicamento não esteja abrangido pela defi-
nição de medicamento genérico da alínea b) do n.
o2, ou em que a
bioequivalência não possa ser demonstrada através de estudos de
biodisponibilidade, ou no caso de alterações da ou das substânciasactivas, das indicações terapêuticas, da dosagem, da forma farmacêu-tica ou da via de administração relativamente às do medicamento dereferência, os resultados dos ensaios pré-clínicos ou clínicos adequadosdevem ser apresentados.2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 17
▼M4
▼M4
4. Caso um medicamento biológico que seja similar a um medica-
mento biológico de referência não satisfaça as condições da definiçãode medicamento genérico, devido, em especial, às diferenças relacio-
nadas com as matérias-primas ou a diferenças entre os processos de
fabrico do medicamento biológico e do medicamento biológico dereferência, os resultados dos ensaios pré-clínicos ou clínicos adequadosrelacionados com essas condições devem ser apresentados. A naturezae a quantidade dos dados adicionais a fornecer devem corresponder aos
critérios pertinentes do Anexo I e às orientações circunstanciadas
conexas. Não devem ser apresentados os resultados de outros ensaiosconstantes do processo do medicamento de referência.
5. Para além do disposto no n.
o1, quando for apresentado um pedido
para uma nova indicação de uma substância bem estabelecida, seráconcedido um período de um ano de exclusividade dos dados, desdeque tenham sido realizados ensaios pré-clínicos ou clínicos relativos à
nova indicação.
6. A realização dos estudos e ensaios necessários à aplicação dos
n.
os1, 2, 3 e 4 e os consequentes requisitos práticos não são conside-
rados contrários aos direitos relativos à patente nem aos certificadossuplementares de protecção de medicamentos.
Artigo 10.
o-A
Em derrogação da alínea i) do n.o3 do artigo 8.oe sem prejuízo das leis
relativas à protecção da propriedade industrial e comercial, o reque-rente não é obrigado a fornecer os resultados dos ensaios pré-clínicosou clínicos se puder demonstrar que as substâncias activas do medica-
mento têm tido um uso médico bem estabelecido na Comunidade desde
há, pelo menos, 10 anos, com eficácia reconhecida e um nível de segu-rança aceitável nos termos das condições previstas no Anexo I. Nestecaso, os resultados desses ensaios são substituídos por bibliografia cien-tífica adequada.
Artigo 10.
o-B
No caso de medicamentos que contenham substâncias activas presentes
na composição de medicamentos autorizados, mas que ainda nãotenham sido associadas para fins terapêuticos, devem ser fornecidos os
resultados dos novos ensaios pré-clínicos ou clínicos relativos à asso-
ciação, em conformidade com a alínea i) do n.
o3 do artigo 8.o,
embora não seja necessário fornecer as referências científicas de cadauma das substâncias activas.
Artigo 10.
o-C
Após a concessão da autorização de introdução no mercado, o titular da
autorização pode consentir que a documentação farmacêutica, pré--clínica e clínica que figure no processo do medicamento seja utilizadapara o exame de um pedido subsequente, relativo a um medicamento
que tenha a mesma composição qualitativa e quantitativa em
substâncias activas e a mesma forma farmacêutica.
Artigo 11.
o
O resumo das características do medicamento deve incluir, pela ordem
que se segue, as seguintes informações:
1. Nome do medicamento, seguido da dosagem e da forma farmacêu-
tica.
2. Composição qualitativa e quantitativa em substâncias activas e em
componentes do excipiente cujo conhecimento é essencial para
uma correcta administração do medicamento. Serão utilizadas as
habituais denominações comuns ou denominações químicas.
3. Forma farmacêutica.4. Informações clínicas:
4.1. Indicações terapêuticas;2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 18
▼M4
4.2. Posologia e modo de administração para os adultos e, quando
necessário, para as crianças;
4.3. Contra-indicações;4.4. Advertências e precauções especiais de utilização e, no caso
de medicamentos imunológicos, quaisquer precauções espe-ciais que devam ser tomadas pelas pessoas que manuseiam
esses medicamentos e os administram aos doentes, bem como
quaisquer precauções que devam eventualmente ser tomadaspelo doente;
4.5. Interacções medicamentosas e outras formas de interacção;4.6. Utilização durante a gravidez e a lactação;
4.7. Efeitos sobre a capacidade de condução e de utilização de
máquinas;
4.8. Efeitos indesejáveis;
4.9. Sobredosagem (sintomas, medidas de emergência, antídotos).
5. Propriedades farmacológicas:
5.1. Propriedades farmacodinâmicas;
5.2. Propriedades farmacocinéticas;
5.3. Dados de segurança pré-clínica.
6. Informações farmacêuticas:
6.1. Lista de excipientes;
6.2. Incompatibilidades graves;6.3. Prazo de validade, se necessário após reconstituição do medi-
camento ou quando o acondicionamento primário é aberto pela
primeira vez;
6.4. Precauções especiais de conservação;
6.5. Natureza e composição do recipiente;6.6. Precauções especiais para a eliminação de medicamentos utili-
zados ou de resíduos derivados desses medicamentos, casoexistam.
7. Titular da autorização de introdução no mercado.8. Número ou números da autorização de introdução no mercado.9. Data da primeira autorização ou renovação da autorização.
10. Data da revisão do texto.11. Para os medicamentos radiofarmacêuticos, pormenores completos
sobre a dosimetria interna das radiações.
12. Para os medicamentos radiofarmacêuticos, instruções complemen-
tares pormenorizadas para a reconstituição e o controlo dequalidade desta preparação e, se for caso disso, o período máximode armazenamento durante o qual qualquer preparação intermédia,tal como uma substância eluída ou sublimada ou o medicamentoradiofarmacêutico pronto para ser utilizado, corresponde às especi-
ficações previstas.
Para obter uma autorização ao abrigo do artigo 10.
o, não é necessário
incluir as partes do resumo das características do medicamento dereferência que se referem às indicações ou à dosagem que estavam
abrangidas pelo direito da patente na altura da comercialização do
medicamento genérico.
Artigo 12.
o
1. O requerente deve assegurar-se de que os resumos pormenori-
zados referidos no último parágrafo do n.o3 do artigo 8.osejam
elaborados e assinados por pessoas que possuam as habilitaçõestécnicas ou profissionais necessárias, as quais devem constar de umbreve curriculum vitae , antes de serem apresentados às autoridades
competentes.2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 19
▼M4
2. As pessoas que possuam as habilitações técnicas ou profissionais
necessárias referidas no n.o1 devem justificar o eventual recurso à
bibliografia científica mencionada no artigo 10.o-A, nas condições
previstas no Anexo I.
3. Os resumos pormenorizados devem constar do processo que o
requerente apresentar às autoridades competentes.
CAPÍTULO 2
Disposições específicas aplicáveis aos medicamentos homeopáticos
Artigo 13.o
1. Os Estados-Membros velam por que os medicamentos homeopá-
ticos fabricados e introduzidos no mercado comunitário sejamregistados ou autorizados em conformidade com os artigos 14.
o, 15.oe
16.o, salvo se esses medicamentos estiverem cobertos por um registo ou
uma autorização concedidos em conformidade com a legislação
nacional até 31 de Dezembro de 1993. No caso dos registos, aplicar--se-á o disposto nos artigos 28.
oe 29.o,n .os1a3 .
2. Os Estados-Membros devem criar um procedimento de registo
simplificado especial para os medicamentos homeopáticos referidos noartigo 14.
o
Artigo 14.o
1. Só estão sujeitos a um processo de registo simplificado especialos medicamentos homeopáticos que preencham todas as condições aseguir enumeradas:
— via de administração oral ou externa,
— ausência de indicações terapêuticas especiais no rótulo ou em qual-
quer informação relativa ao medicamento,
— grau de diluição que garanta a inocuidade do medicamento; em
especial, o medicamento não pode conter nem mais de uma parte
por 10 000 da tintura-mãe nem mais de 1/100 da mais pequenadose eventualmente utilizada em alopatia para as substânciasactivas cuja presença num medicamento alopático acarrete a obri-gação de apresentar uma receita médica.
Se novos conhecimentos científicos o justificarem, a Comissão pode
adaptar o disposto no terceiro travessão do primeiro parágrafo, nos
termos do n.
o2 do artigo 121.o
Os Estados-Membros estabelecerão a classificação em matéria dedistribuição do medicamento, aquando do seu registo.
2. Os critérios e as normas de procedimento previstos no n.
o4d o
artigo 4.o, no artigo 17.o,n .o1, e nos artigos 22.oa 26.o, 112.o, 116.oe
125.osão aplicáveis por analogia ao processo de registo simplificado
especial dos medicamentos homeopáticos, com excepção da prova do
efeito terapêutico.
Artigo 15.o
O pedido de registo simplificado especial pode abranger toda uma sériede medicamentos obtidos a partir da(s) mesma(s) matéria(s)-prima(s)homeopática(s). O pedido deve ser acompanhado dos seguintes docu-mentos, destinados a comprovar, nomeadamente, a qualidade2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 20
▼B
▼M4
▼B
▼M4
▼B
▼M4
▼B
▼B
farmacêutica e a homogeneidade dos lotes de fabrico desses medica-
mentos:
— denominação científica ou outra denominação constante de uma
farmacopeia da(s) matéria(s)-prima(s) homeopática(s), com mençãodas várias vias de administração, apresentações e graus de diluiçãoque se pretendem registar,
— processo que descreva o modo de obtenção e o controlo do(s)
stock(s) homeopático(s) — e que fundamente a utilização homeopá-
tica, com base em bibliografia adequada,
— processo de fabrico e controlo de todas as apresentações e
descrição dos métodos de diluição e de dinamização,
— autorização de fabrico dos medicamentos em questão,
— cópia dos registos ou autorizações eventualmente obtidos para os
mesmos medicamentos noutros Estados-Membros,
— uma ou mais reproduções da embalagem exterior e do acondiciona-
mento primário dos medicamentos a registar,
— dados relativos à estabilidade do medicamento.
Artigo 16.
o
1. Os medicamentos homeopáticos não previstos no n.o1 do artigo
14.odevem ser autorizados e rotulados em conformidade ►M4 com
os artigos 8.o, 10.o, 10.o-A, 10.o-B, 10.o-C e 11.o◄
2. Qualquer Estado-Membro pode introduzir ou manter no seu terri-
tório normas específicas para os ensaios ►M4 pré-clínicos ◄ e
clínicos dos medicamentos homeopáticos não previstos no n.o1d o
artigo 14.o, de acordo com os princípios e as particularidades da medi-
cina homeopática nesse Estado-Membro.
Se assim for, o Estado-Membro notificará a Comissão das normas
específicas em vigor.
3. As disposições do título IX são aplicáveis aos medicamentos
homeopáticos, à excepção dos referidos no n.o1 do artigo 14.o
CAPÍTULO 2A
Disposições específicas aplicáveis aos medicamentos tradicionais à
base de plantas
Artigo 16.oA
1. É instituído um procedimento de registo simplificado (adiante
designado «registo de utilização tradicional») para os medicamentos àbase de plantas que preencham todos os seguintes critérios:
a) Terem indicações adequadas exclusivamente aos medicamentos
tradicionais à base de plantas que, dadas a sua composição e finali-
dade, se destinem e sejam concebidos para serem utilizados sem a
vigilância de um médico para fins de diagnóstico, de prescrição oude monitorização do tratamento;
b) Destinarem-se exclusivamente a serem administrados de acordo com
a dosagem e posologia especificadas;
c) Serem preparações administráveis por via oral, externa e/ou inala-
tória;
d) Já ter decorrido o período de utilização tradicional previsto na alínea
c) do n.
o1 do artigo 16.oC;
e) Ser suficiente a informação sobre a utilização tradicional do medica-
mento; em particular, o medicamento ser comprovadamente nãonocivo nas condições de utilização especificadas e os efeitos farma-cológicos ou a eficácia do medicamento serem plausíveis, tendo emconta a utilização e a experiência de longa data.2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 21
▼M4
▼B
▼M4
▼B
▼M3
▼M3
2. Sem prejuízo do disposto no ponto 30 do artigo 1.o, a presença,
nos medicamentos à base de plantas, de vitaminas ou minerais cujasegurança esteja devidamente comprovada não impede o medicamento
de poder beneficiar de um registo nos termos do n.
o1, desde que a
acção das vitaminas ou minerais seja complementar da acção dassubstâncias activas à base de plantas em relação à ou às indicaçõesespecificadas invocadas.
3. Todavia, nos casos em que as autoridades competentes conside-
rarem que um medicamento tradicional à base de plantas preenche os
critérios para uma autorização, nos termos do artigo 6.
o,o ud eu m
registo, nos termos do artigo 14.o, não se aplica o disposto no presente
capítulo.
Artigo 16.oB
1. O requerente e o titular do registo devem estar estabelecidos na
Comunidade.
2. Para que seja concedido o registo de utilização tradicional, o
requerente deve apresentar um pedido à autoridade competente doEstado-Membro em questão.
Artigo 16.
oC
1. Ao pedido devem ser juntos:
a) Os dados e documentos:
i) referidos nas alíneas a) a h), j) e k), do n.o3 do artigo 8.o,
ii) os resultados dos ensaios farmacológicos referidos no artigo 8.o,
n.o3, alínea i), segundo travessão,
iii) O resumo das características do medicamento, sem os dados
especificados no n.o4 do artigo 11.o,
iv) Em relação às associações referidas no ponto 30 do artigo 1.o
ou no n.o2 do artigo 16.oA, os dados referidos na alínea e) do
n.o1 do artigo 16.oA relativos à própria associação; se as
substâncias activas não forem individualmente suficientementeconhecidas, os dados também deverão dizer respeito a cadauma delas;
b) Qualquer autorização ou registo, obtidos pelo requerente noutro
Estado-Membro ou num país terceiro, com vista à introdução domedicamento no mercado, bem como pormenores sobre qualquereventual decisão de recusa de concessão de autorização ou de
registo, na Comunidade ou num país terceiro, e os motivos de tal
decisão;
c) Dados bibliográficos ou pareceres de peritos que provem que o
medicamento em questão, ou um medicamento correspondente,teve uma utilização terapêutica pelo menos durante os 30 anos ante-
riores à data do pedido, incluindo pelo menos 15 anos no território
da Comunidade. A pedido do Estado-Membro onde foi apresentadoo pedido de registo de utilização tradicional, o Comité dos Medica-mentos à Base de Plantas elabora um parecer sobre a adequação dasprovas da longa utilização do medicamento, devendo o referido
Estado-Membro apresentar documentos justificativos pertinentes;
d) Uma revisão bibliográfica dos dados de segurança, acompanhada de
um relatório pericial e, nos casos em que a autoridade competente,mediante pedido suplementar, assim o exija, os dados necessáriospara a avaliação da segurança do medicamento.
O anexo I aplica-se por analogia às informações e documentos especi-
ficados na alínea a).
2. O medicamento correspondente, referido na alínea c) do n.
o1,
caracteriza-se por possuir as mesmas substâncias activas, independente-mente dos excipientes utilizados, uma finalidade pretendida igual ouidêntica, uma dosagem e posologia equivalentes e uma via de adminis-tração igual ou idêntica à do medicamento a que o pedido se refere.
3. O requisito da comprovação da utilização terapêutica ao longo do
período de 30 anos, referido na alínea c) do n.
o1, fica preenchido2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 22
▼M3
mesmo que a comercialização do medicamento se não tenha baseado
numa autorização específica. Fica igualmente preenchido se o númeroou a quantidade de substâncias presentes no medicamento tiverem sido
reduzidos durante esse período.
4. Sempre que o medicamento tenha sido utilizado na Comunidade
durante menos 15 anos, mas possa, quanto ao mais, beneficiar do
registo simplificado, o Estado-Membro onde tiver sido apresentado opedido de registo de utilização tradicional remete o medicamento parao Comité dos Medicamentos à Base de Plantas. Compete ao Estado--Membro apresentar os documentos justificativos pertinentes dessaremissão.
O comité ponderará a questão de saber se estão satisfeitos todos os
outros critérios de registo simplificado constantes do artigo 16.
oA. Se
o comité o considerar possível, elaborará uma monografia comunitária
de plantas medicinais, tal como consta do n.o3 do artigo 16.oH, que
será tida em conta pelo Estado-Membro aquando da sua decisão final.
Artigo 16.oD
1. Sem prejuízo do disposto no n.o1 do artigo 16.oH, o capítulo 4 do
título III é aplicável por analogia aos registos concedidos nos termos doartigo 16.
oA, desde que:
a) Tenha sido elaborada uma monografia comunitária de plantas medi-
cinais nos termos do n.o3 do artigo 16.oH; ou
b) O medicamento à base de plantas seja composto por substâncias
derivadas de plantas, preparações ou associações das mesmas, cons-tantes da lista referida no artigo 16.
oF.
2. Relativamente aos outros medicamentos à base de plantas refe-
ridos no artigo 16.oA, cada Estado-Membro deve ter devidamente em
conta, ao avaliar os pedidos de registo de utilização tradicional, osregistos concedidos por outro Estado-Membro nos termos do presentecapítulo.
Artigo 16.
oE
1. O registo de utilização tradicional deve ser indeferido se o pedido
não cumprir o disposto nos artigos 16.oA, 16.oB ou 16.oC, ou se se veri-
ficar, pelo menos, uma das condições que se seguem:
a) A composição qualitativa e/ou quantitativa não serem as declaradas;b) As indicações não observarem as condições definidas no artigo
16.
oA;
c) O medicamento poder ser nocivo em condições normais de utili-
zação;
d) Os dados sobre a utilização tradicional serem insuficientes, designa-
damente se os efeitos farmacológicos ou a eficácia não foremplausíveis, tendo em conta a utilização e a experiência de longadata;
e) A qualidade farmacêutica não ter sido devidamente demonstrada.
2. As autoridades competentes dos Estados-Membros devem noti-
ficar o requerente, a Comissão e qualquer outra autoridade competenteque o solicite, das decisões de indeferimento de registo de utilizaçãotradicional e a respectiva fundamentação.
Artigo 16.
oF
1. Será elaborada uma lista de substâncias derivadas de plantas,
preparações e associações das mesmas, para a sua utilização em medi-camentos tradicionais à base de plantas, nos termos do n.
o2 do artigo
121.o. Esta lista deve incluir, para cada substância derivada de plantas,
a indicação terapêutica, a dosagem especificada e a posologia, a via deadministração e quaisquer outros dados necessários para a sua utili-
zação segura como medicamento tradicional.
2. Se o pedido de registo de utilização tradicional disser respeito a
uma substância derivada de plantas, preparação ou associações das2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 23
▼M3
mesmas constante da lista referida no n.o1, não é necessário apresentar
os dados especificados nas alíneas b), c) e d) do n.o1 do artigo 16.oC.
Não é aplicável o disposto nas alíneas c) e d) do n.o1 do artigo 16.oE.
3. Se uma substância derivada de plantas, preparação ou mistura das
mesmas for retirada da lista referida no n.o1, serão revogados os
registos de medicamentos à base de plantas que contenham estasubstância, abrangidos pelo n.
o2, excepto se, no prazo de três meses,
forem apresentados os dados e documentos referidos no n.o1 do artigo
16.oC.
Artigo 16.oG
1. Os n.os1 e 2 do artigo 3.o,on .o4 do artigo 4.o,on .o1 do artigo
6.o, o artigo 12.o,on .o1 do artigo 17.o, os artigos 19.o, 20.o, 23.o, 24.o,
25.o, 40.oa 52.o, 70.oa 85.o, 101.oa 108.o,o sn .os1 e 3 do artigo 111.o,
os artigos 112.o, 116.oa 118.o, 122.o, 123.oe 125.o, o segundo parágrafo
do artigo 126.oe o artigo 127.oda presente directiva, e a Directiva 91/
/356/CEE (1), são aplicáveis, por analogia, ao registo de utilização
tradicional concedido ao abrigo do presente capítulo.
2. Além dos requisitos previstos nos artigos 54.oa 65.o, a rotulagem
e a bula devem conter uma menção que refira que:
a) O produto é um medicamento tradicional à base de plantas para
utilização na ou nas indicações especificadas, baseado exclusiva-mente numa utilização de longa data; e
b) O utilizador deve consultar um médico ou um profissional de
cuidados de saúde qualificado se os sintomas persistirem durante operíodo de utilização do medicamento ou se surgirem efeitos
adversos não mencionados na bula.
Os Estados-Membros podem exigir que a rotulagem e a bula também
indiquem a natureza da tradição em questão.
3. Além dos requisitos previstos nos artigos 86.
oa 99.o, a publici-
dade dos medicamentos registados ao abrigo do presente capítulo deveconter a seguinte menção: medicamento tradicional à base de plantas,para utilização na ou nas indicações especificadas, baseado exclusiva-mente numa utilização de longa data.
Artigo 16.
oH
1. É instituído o Comité dos Medicamentos à Base de Plantas. O
comité faz parte da Agência e tem as seguintes competências:
a) Relativamente aos registos simplificados:
— desempenho das funções previstas nos n.o1 e 4 do artigo 16.oC,
— desempenho das funções decorrentes do artigo 16.oD,
— preparação de um projecto de lista de substâncias derivadas de
plantas, preparações e associações das mesmas, a que se refereon .
o1 do artigo 16.oF, e
— elaboração de monografias comunitárias de medicamentos tradi-
cionais à base de plantas, a que se refere o n.o3 do presente
artigo;
b) Relativamente às autorizações de medicamentos à base de plantas,
elaboração de monografias comunitárias de plantas medicinais desti-nadas aos medicamentos à base de plantas a que se refere o n.
o3d o
presente artigo;
c) Relativamente à intervenção da Agência nos termos do capítulo 4
do título III, em relação aos medicamentos à base de plantas refe-ridos no artigo 16.
oA, desempenho das funções previstas no artigo
32.o;
d) Sempre que a Agência seja consultada nos termos do capítulo 4 do
título III sobre outros medicamentos que contenham substâncias2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 24
(1) JO L 193 de 17.7.1991, p. 30.
▼M3
derivadas de plantas, deve, se necessário, dar um parecer sobre a
substância derivada de plantas.
Por último, o Comité dos Medicamentos à Base de Plantas desempenha
quaisquer outras funções que lhe sejam atribuídas pela legislação
comunitária.
A coordenação adequada com o Comité dos Medicamentos de Uso
Humano é assegurada através de um procedimento a estabelecer pelodirector executivo da Agência nos termos do n.
o2 do artigo 57.odo
Regulamento (CEE) n.o2309/93.
2. Cada Estado-Membro nomeia, por um período de três anos, even-
tualmente renovável, um membro efectivo e um membro suplente parao Comité dos Medicamentos à Base de Plantas.
Os membros suplentes representam os membros efectivos e votam por
eles na sua ausência. Os membros efectivos e suplentes são seleccio-nados com base no seu papel e experiência na avaliação de
medicamentos à base de plantas e representam as respectivas autori-
dades nacionais competentes.
Este Comité pode cooptar um máximo de cinco membros suplemen-
tares escolhidos com base na sua competência científica específica.Estes membros são nomeados por um período de três anos, eventual-mente renovável, e não dispõem de suplentes.
Para efeito da cooptação desses membros, o referido comité deve iden-
tificar a competência científica complementar específica do ou dosmembros suplementares. Os membros cooptados são escolhidos entreos peritos designados pelos Estados-Membros ou pela Agência.
Os membros deste comité podem fazer-se acompanhar por peritos em
domínios científicos ou técnicos específicos.
3. O Comité dos Medicamentos à Base de Plantas elabora monogra-
fias comunitárias de plantas medicinais respeitantes a medicamentos àbase de plantas abrangidos pela aplicação do artigo 10.
o,n .o1, alínea
a), subalínea ii), e a medicamentos tradicionais à base de plantas. Estecomité desempenha outras funções que lhe sejam atribuídas pelopresente capítulo ou por outros actos legislativos comunitários.
As monografias comunitárias de plantas medicinais, na acepção do
presente número, devem, quando existam, ser tidas em conta pelosEstados-Membros na análise dos pedidos. Se ainda não tiverem sidoelaboradas monografias comunitárias, pode ser feita referência a outrasmonografias, publicações ou dados apropriados.
Quando for aprovada uma nova monografia comunitária de plantas
medicinais, o titular do registo ponderará da necessidade de alterar o
processo de registo nesse sentido. O titular do registo notifica a autori-dade competente dos Estados-Membros em causa das eventuaisalterações.
As monografias de plantas medicinais serão publicadas.4. As disposições gerais do Regulamento (CEE) n.
o2309/93 rela-
tivas ao Comité dos Medicamentos de Uso Humano são aplicáveis por
analogia ao Comité dos Medicamentos à Base de Plantas.
Artigo 16.oI
Antes de 30 de Abril de 2007, a Comissão apresentará ao Parlamento
Europeu e ao Conselho um relatório sobre a aplicação do presentecapítulo.
O relatório deve incluir uma avaliação do possível alargamento do
registo de utilização tradicional a outras categorias de medicamentos.2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 25
▼B
CAPÍTULO 3
Processo relativo à autorização de introdução no mercado
Artigo 17.o
1. Os Estados-Membros tomam as medidas adequadas para asse-
gurar que o procedimento de concessão de autorizações de introduçãono mercado de medicamentos fique concluído no prazo máximo de 210dias a contar da apresentação de um pedido válido.
Os pedidos de autorização de introdução no mercado em dois ou mais
Estados-Membros relativamente ao mesmo medicamento devem serapresentados em conformidade com os artigos 27.
oa 39.o
2. Caso um Estado-Membro tenha conhecimento de que um pedidode autorização de introdução no mercado relativo ao mesmo medica-mento está a ser examinado noutro Estado-Membro, o Estado-Membro
em questão deve recusar proceder à avaliação do pedido e deve
informar o requerente de que são aplicáveis os artigos 27.
oa 39.o
Artigo 18.o
Sempre que um Estado-Membro for informado, em conformidade coma alínea l) do n.
o3 do artigo 8.o, de que outro Estado-Membro auto-
rizou um medicamento objecto de um pedido de autorização de
introdução no mercado no Estado-Membro em questão, o primeiro
Estado-Membro deve recusar o pedido se este não tiver sido apresen-tado em conformidade com os artigos 27.
oa 39.o
Artigo 19.o
Para instruir o pedido apresentado nos termos do artigo ►M4 «dos
artigos 8.o, 10.o, 10.o-A, 10.o-B e 10.o-C»◄, a autoridade competente
do Estado-Membro:
1. Deve verificar a conformidade com o artigo ►M4 com os artigos
8.o, 10.o, 10.o-A, 10.o-B e 10.o-C◄ do processo apresentado e
examinar se estão preenchidas as condições de concessão da autori-
zação de introdução no mercado.
2. Pode submeter o medicamento, as suas matérias-primas e, se
necessário, os seus produtos intermédios ou outros componentes, ao
controlo ►M4 de um Laboratório Oficial de Controlo de Medica-
mentos ou de um laboratório que um Estado-Membro designe parao efeito◄, e certificar-se de que os métodos de controlo utilizados
pelo fabricante e descritos no processo, nos termos do n.
o3, alínea
h), do artigo 8.o, são satisfatórios.
3. Pode, se for caso disso, exigir do requerente que complete o
processo no que respeita aos elementos referidos ►M4 no n.o3d o
artigo 8.oe nos artigos 10.o, 10.o-A, 10.o-B e 10.o-C.◄Caso a auto-
ridade competente faça uso desta faculdade, os prazos previstos no
artigo 17.oficam suspensos até que tenham sido fornecidos os dados
complementares requeridos. Os referidos prazos são suspensos pelotempo eventualmente concedido ao requerente para se explicar oral-mente ou por escrito.
Artigo 20.
o
Os Estados-Membros tomarão todas as medidas necessárias para que:
a) As autoridades competentes verifiquem que os fabricantes e os
importadores de medicamentos provenientes de países terceiros estãoem condições de realizar o fabrico de acordo com as indicaçõesfornecidas em cumprimento do n.
o3, alínea d), do artigo 8.oe/ou
de efectuar os controlos segundo os métodos descritos no processo,
em conformidade com o n.o3, alínea h), do artigo 8.o;
b) As autoridades competentes possam autorizar os fabricantes e os
importadores de medicamentos provenientes de países terceiros, em2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 26
▼M4
▼B
▼B
►M4 casos justificados ◄, a mandar realizar por terceiros certas
fases do fabrico e/ou certos controlos previstos na alínea a); nestecaso, as verificações das autoridades competentes efectuam-se igual-
mente no estabelecimento designado.
Artigo 21.
o
1. Aquando da emissão da autorização de introdução no mercado, a
autoridade competente do Estado-Membro em questão deve comunicarao titular da autorização o resumo das características do produto naforma por ela aprovado.
2. A autoridade competente deve tomar todas as medidas necessárias
para garantir que as informações constantes do resumo estejam em
conformidade com as aceites aquando da emissão da autorização de
introdução no mercado ou posteriormente.
3. As autoridades competentes colocam sem demora à disposição do
público a autorização de introdução no mercado, juntamente com oresumo das características do medicamento, para cada medicamento
que tenham autorizado.
4. As autoridades competentes elaboram um relatório de avaliação e
tecem observações sobre o processo no tocante aos resultados dosensaios farmacêuticos, pré-clínicos e clínicos do medicamento emquestão. O relatório de avaliação deve ser actualizado sempre quesurjam novas informações importantes para a avaliação da qualidade,segurança e eficácia do medicamento em questão.
As autoridades competentes colocam sem demora o relatório de
avaliação à disposição do público, juntamente com a fundamentaçãodo seu parecer, depois de suprimida qualquer informação comercial denatureza confidencial. A fundamentação será facultada de forma sepa-rada para cada indicação requerida.
Artigo 22.
o
Em circunstâncias excepcionais e após consulta ao requerente, pode ser
concedida uma autorização, sujeita à obrigação do requerente de
respeitar determinadas condições, designadamente relativas à segurança
do medicamento, à informação das autoridades competentes sobre qual-quer incidente associado à sua utilização e às medidas a tomar. Estaautorização só pode ser concedida por razões objectivas e verificáveise deve assentar num dos motivos referidos no Anexo I. A manutençãoda autorização fica subordinada à reavaliação anual dessas condições.
A lista destas condições será colocada sem demora à disposição do
público, juntamente com os prazos e as datas de execução.
Artigo 23.
o
Após a emissão da autorização, o titular da autorização de introdução
do medicamento no mercado deve atender aos progressos cientifícos etécnicos no que respeita aos métodos de fabrico e controlo referidos non.
o3, alíneas d) e h), do artigo 8.oe introduzir todas as alterações
necessárias para que o medicamento possa ser fabricado e controlado
segundo métodos científicos e técnicos geralmente aceites.
Tais alterações devem ser sujeitas à aprovação da autoridade compe-
tente do Estado-Membro interessado.
O titular da autorização deve fornecer imediatamente à autoridade
competente quaisquer novas informações que possam implicar a modi-
ficação das informações ou dos documentos referidos no n.o3 do artigo
8.o, nos artigos 10.o, 10.o-A, 10.o-B e 11.o,n on .o5 do artigo 32.oou no
Anexo I.
Nomeadamente, deve comunicar imediatamente à autoridade compe-
tente quaisquer proibições ou restrições impostas pelas autoridadescompetentes de qualquer país em que o medicamento para uso humano2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 27
▼M4
▼B
▼M4
▼M4
seja comercializado e quaisquer outras novas informações que possam
influenciar a avaliação dos benefícios e dos riscos do medicamentopara uso humano em questão.
A fim de se poder avaliar continuamente a relação risco-benefício, a
autoridade competente pode, em qualquer altura, pedir ao titular daautorização de introdução no mercado o envio de dados que demons-
trem que essa relação se mantém favorável.
Artigo 23.
o-A
Após a concessão de uma autorização de introdução no mercado, o
titular da autorização deve informar a autoridade competente do
Estado-Membro que a tenha emitido da data de comercialização efec-tiva do medicamento para uso humano nesse Estado-Membro, tendoem conta as diferentes apresentações autorizadas.
O titular deve notificar igualmente a autoridade competente de qual-
quer eventual cessação de comercialização do medicamento, tantotemporária como permanente. Salvo circunstâncias excepcionais, essanotificação deve fazer-se, pelo menos, dois meses antes da interrupçãoda comercialização do medicamento.
A pedido da autoridade competente, nomeadamente no âmbito da
farmacovigilância, o titular da autorização de introdução no mercadodeve fornecer-lhe todos os dados relativos ao volume de vendas domedicamento e quaisquer dados que possua relacionados com o volumede prescrições.
Artigo 24.
o
1. Sem prejuízo dos n.os4 e 5, a autorização de introdução no
mercado é válida por cinco anos.
2. A autorização de introdução no mercado pode ser renovada ao
fim de cinco anos com base numa reavaliação da relação risco--benefício pela autoridade competente do Estado-Membro deautorização.
Para o efeito, o titular da autorização de introdução no mercado deve
fornecer à autoridade competente uma versão consolidada do processono que respeita à qualidade, segurança e eficácia, incluindo todas asalterações introduzidas desde que foi concedida a autorização de intro-
dução no mercado, pelo menos seis meses antes de a autorização de
introdução no mercado caducar de acordo com o n.
o1.
3. Uma vez renovada, a autorização de introdução no mercado é
válida por um período ilimitado, a menos que a autoridade competente,
por motivos justificados relacionados com a farmacovigilância, decidaprever uma renovação adicional de cinco anos, de acordo com o n.
o2.
4. Caducará a autorização que, nos três anos a seguir à sua
concessão, não seja seguida da efectiva comercialização do medica-
mento autorizado no Estado-Membro que o autorizou.
5. Quando um medicamento autorizado, anteriormente introduzido
no mercado do Estado-Membro que o autorizou, deixar de se encontrar
efectivamente no mercado durante três anos consecutivos, a autorização
concedida para esse medicamento caduca.
6. Em circunstâncias excepcionais e por razões de saúde pública, a
autoridade competente pode conceder derrogações dos n.os4 e 5. Essas
derrogações devem ser devidamente fundamentadas.
Artigo 25.o
A autorização não afecta a responsabilidade civil e criminal do fabri-
cante e, eventualmente, do titular da autorização de introdução nomercado.2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 28
▼B
▼M4
Artigo 26.o
1. A autorização de introdução no mercado será recusada se, após
verificação das informações e dos documentos enumerados nos artigos8.
o, 10.o, 10.o-A, 10.o-B e 10.o-C, for manifesto que:
a) A relação risco-benefício não é considerada favorável; ou
b) O efeito terapêutico do medicamento está insuficientemente
comprovado pelo requerente; ou
c) O medicamento não tem a composição qualitativa e quantitativa
declarada.
2. A autorização será igualmente recusada se as informações ou os
documentos apresentados em apoio do pedido não cumprirem odisposto nos artigos 8.
o, 10.o, 10.o-A, 10.o-B e 10.o-C.
3. O requerente ou o titular da autorização de introdução no
mercado é responsável pela exactidão dos documentos e dos dadosque apresentar.
CAPÍTULO 4
Procedimento de reconhecimento mútuo e procedimento descentra-
lizado
Artigo 27.o
1. É criado um grupo de coordenação para examinar todas as ques-
tões relativas à autorização de introdução no mercado de ummedicamento em dois ou mais Estados-Membros, de acordo com osprocedimentos previstos no presente Capítulo. A Agência assegura osecretariado deste grupo de coordenação.
2. O grupo de coordenação é composto por um representante por
Estado-Membro, nomeado por um período de três anos renovável. Osmembros do grupo de coordenação podem fazer-se acompanhar por
peritos.
3. O grupo de coordenação estabelece o seu regulamento interno,
que entrará em vigor após parecer favorável da Comissão. Este regula-
mento interno será tornado público.
Artigo 28.
o
1. Com vista à concessão de uma autorização de introdução no
mercado de um medicamento em mais do que um Estado-Membro, o
requerente deve apresentar um pedido baseado num processo idêntico
nesses Estados-Membros. O processo deve incluir as informações e osdocumentos referidos nos artigos 8.
o, 10.o, 10.o-A, 10.o-B, 10.o-C e 11.o.
Os documentos apresentados devem incluir uma lista dos Estados--Membros envolvidos pelo pedido.
O requerente deve solicitar a um dos Estados-Membros que aja na
qualidade de «Estado-Membro de referência» e que prepare um rela-tório de avaliação sobre o medicamento, nos termos do n.
o2o ud on .o3.
2. Se o medicamento tiver já recebido uma autorização de intro-
dução no mercado no momento do pedido, os Estados-Membrosenvolvidos reconhecerão a autorização de introdução no mercado
concedida pelo Estado-Membro de referência. Para tal, o titular da
autorização de introdução no mercado solicita ao Estado-Membro dereferência que prepare um relatório de avaliação sobre o medicamentoou, se necessário, que actualize um relatório de avaliação existente. OEstado-Membro de referência prepara ou actualiza o relatório de
avaliação no prazo de 90 dias a contar da recepção de um pedido
válido. O relatório de avaliação, bem como o resumo das característicasdo medicamento, a rotulagem e o folheto informativo aprovados, sãoenviados aos Estados-Membros envolvidos e ao requerente.
3. Se o medicamento não tiver recebido uma autorização de intro-
dução no mercado no momento do pedido, o requerente solicitará aoEstado-Membro de referência que prepare um projecto de relatório deavaliação, um projecto de resumo das características do medicamento e2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 29
▼M4
um projecto de rotulagem e de folheto informativo. O Estado-Membro
de referência prepara estes projectos no prazo de 120 dias a contar darecepção de um pedido válido e transmite-os aos Estados-Membros
envolvidos e ao requerente.
4. No prazo de 90 dias após a recepção dos documentos referidos
nos n.
os2 e 3, os Estados-Membros envolvidos aprovam o relatório de
avaliação e o resumo das características do medicamento, bem como arotulagem e o folheto informativo, e dão conhecimento deste facto aoEstado-Membro de referência. Este constata o acordo geral, encerra o
procedimento e dá conhecimento deste facto ao requerente.
5. Cada Estado-Membro em que tenha sido apresentado um pedido
nos termos do n.
o1 toma uma decisão em conformidade com o rela-
tório de avaliação, o resumo das características do medicamento, arotulagem e o folheto informativo aprovados, no prazo de 30 dias acontar da constatação do acordo.
Artigo 29.
o
1. Se, no prazo referido no n.o4 do artigo 28.o, um Estado-Membro
não puder aprovar o relatório de avaliação, o resumo das característicasdo medicamento, a rotulagem e o folheto informativo devido a um
potencial risco grave para a saúde pública, deverá enviar uma funda-
mentação pormenorizada dos motivos da sua posição ao Estado--Membro de referência, aos outros Estados-Membros envolvidos e aorequerente. Os elementos do desacordo são comunicados sem demoraao grupo de coordenação.
2. A Comissão adoptará orientações que incluam uma definição de
potencial risco grave para a saúde pública.
3. No âmbito do grupo de coordenação, todos os Estados-Membros
referidos no n.
o1 devem envidar esforços no sentido de chegarem a
acordo quanto às medidas a adoptar. Devem facultar ao requerente apossibilidade de expor a sua opinião, oralmente ou por escrito. Se, noprazo de 60 dias a contar da comunicação dos elementos do desacordo,os Estados-Membros chegarem a acordo, o Estado-Membro de
referência constatará o acordo, encerrará o procedimento e dará conhe-
cimento deste facto ao requerente. É aplicável o n.
o5 do artigo 28.o
4. Se os Estados-Membros não chegarem a acordo no prazo de 60dias referido no n.
o3, a Agência será imediatamente informada, a fim
de ser aplicado o procedimento previsto nos artigos 32.o, 33.oe 34.o.
Deve ser fornecida à Agência uma exposição pormenorizada das ques-
tões relativamente às quais os Estados-Membros não tenham podido
chegar a acordo e dos motivos do desacordo. Deve ser enviada umacópia ao requerente.
5. Logo que tenha sido informado de que a questão foi apresentada
à Agência, o requerente envia-lhe de imediato uma cópia das infor-mações e dos documentos referidos no primeiro parágrafo do n.
o1d o
artigo 28.o
6. No caso referido no n.o4, os Estados-Membros que tiverem apro-
vado o relatório de avaliação, o projecto de resumo das características
do medicamento, a rotulagem e o folheto informativo do Estado--Membro de referência, podem, a pedido do requerente, autorizar aintrodução no mercado do medicamento sem esperar pela conclusãodo procedimento previsto no artigo 32.
o. Neste caso, a autorização é
concedida sem prejuízo da conclusão desse procedimento.
Artigo 30.o
1. Caso tenham sido apresentados dois ou mais pedidos de autori-
zação de introdução no mercado para um dado medicamento, em
conformidade com os artigos 8.o, 10.o, 10.o-A, 10.o-B, 10.o-C e 11.o,e
os Estados-Membros tenham tomado decisões divergentes relativa-mente à sua autorização, suspensão ou revogação, um Estado--Membro, a Comissão, ou o requerente ou o titular da autorização deintrodução no mercado podem submeter a questão ao Comité dos2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 30
▼M4
Medicamentos para Uso Humano, a seguir designado «Comité», para
que se aplique o procedimento previsto nos artigos 32.o, 33.oe 34.o
2. Para promover a harmonização dos medicamentos autorizados naComunidade, os Estados-Membros devem enviar todos os anos aogrupo de coordenação uma lista de medicamentos relativamente aosquais devem ser elaborados resumos das características do medica-mento harmonizados.
O grupo de coordenação aprova uma lista, tendo em conta as propostas
apresentadas por todos os Estados-Membros, que comunica àComissão.
A Comissão ou um Estado-Membro, em acordo com a Agência e tendo
em conta os pontos de vista das partes interessadas, pode submeter
esses medicamentos ao Comité em conformidade com o n.
o1.
Artigo 31.o
1. Em casos específicos em que esteja envolvido o interesse comu-
nitário, os Estados-Membros, a Comissão, ou o requerente ou o titular
da autorização de introdução no mercado submetem a questão aoComité, com vista à aplicação do procedimento previsto nos artigos32.
o, 33.oe 34.o, antes de ser tomada qualquer decisão sobre o pedido,
a suspensão ou a revogação da autorização de introdução no mercado,ou sobre qualquer outra alteração, eventualmente necessária, dos
termos da referida autorização, nomeadamente para atender à infor-
mação obtida em conformidade com o Título IX.
O Estado-Membro em causa ou a Comissão deve definir claramente a
questão submetida à consideração do Comité e informar o requerente
ou o titular da autorização de introdução no mercado.
Os Estados-Membros e o requerente ou o titular da autorização de
introdução no mercado devem enviar ao Comité toda a informaçãodisponível relativa ao assunto em questão.
2. Se a questão submetida ao Comité disser respeito a uma série de
medicamentos ou a um grupo fármaco-terapêutico, a Agência poderálimitar o procedimento a certas partes específicas da autorização.
Neste caso, o artigo 35.
osó será aplicável aos medicamentos em
questão se estes forem abrangidos pelos procedimentos de autorização
de introdução no mercado referidos no presente Capítulo.
Artigo 32.o
1. Em caso de remissão para o procedimento previsto no presente
artigo, o Comité delibera sobre o assunto em questão e emite parecer
fundamentado no prazo de 60 dias a contar da data em que o assunto
lhe for submetido.
Contudo, nos casos submetidos à apreciação do Comité em conformi-
dade com os artigos 30.oe 31.o, esse prazo pode ser prorrogado pelo
Comité por um período suplementar máximo de 90 dias, tendo em
conta os pontos de vista dos requerentes ou dos titulares da autorizaçãode introdução no mercado envolvidos.
Em casos urgentes e sob proposta do presidente, o Comité pode fixar
um prazo mais curto.
2. Para analisar a questão, o Comité nomeia como relator um dos
seus membros. O Comité pode igualmente designar peritos indepen-dentes para o aconselhar sobre assuntos específicos. Ao designar essesperitos, o Comité define as suas tarefas e fixa o prazo para a respectiva
execução.
3. Antes de emitir o seu parecer, o Comité deve dar ao requerente
ou ao titular da autorização de introdução no mercado a possibilidadede apresentar explicações orais ou escritas dentro de um prazo a fixarpelo Comité.2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 31
▼M4
O parecer do Comité deve ser acompanhado pelo projecto de resumo
das características do medicamento, bem como pelos projectos de rotu-lagem e de folheto informativo.
Sempre que o considerar oportuno, o Comité pode convidar qualquer
outra pessoa a prestar informações relativamente à questão que lhe foisubmetida.
O Comité pode suspender o prazo previsto no n.
o1, por forma a
permitir que o requerente ou o titular da autorização de introdução nomercado prepare as suas explicações.
4. A Agência informa de imediato o requerente ou o titular da auto-
rização de introdução no mercado quando o Comité for do parecer que:
a) O pedido não satisfaz os critérios de autorização; oub) O resumo das características do medicamento proposto pelo reque-
rente ou pelo titular da autorização de introdução no mercado em
conformidade com o artigo 11.
o, deve ser alterado; ou
c) A autorização deve ser concedida sob certas condições, atendendo
às condições consideradas essenciais para uma utilização segura eeficaz do medicamento, incluindo a farmacovigilância; ou
d) A autorização de introdução no mercado deve ser suspensa, alterada
ou revogada.
No prazo de 15 dias a contar da recepção do parecer, o requerente ou o
titular da autorização de introdução no mercado pode notificar àAgência, por escrito, a sua intenção de requerer a revisão do parecer.
Nesse caso, deve apresentar à Agência a fundamentação pormenorizada
do requerimento de revisão no prazo de 60 dias a contar da recepçãodo parecer.
No prazo de 60 dias a contar da recepção da fundamentação, o Comité
revê o seu parecer em conformidade com o quarto parágrafo do n.
o1
do artigo 62.odo Regulamento (CE) n.o726/2004. As razões que funda-
mentam as conclusões são anexadas ao relatório de avaliação referido
no n.o5 do presente artigo.
5. No prazo de 15 dias a contar da sua aprovação, a Agência envia
aos Estados-Membros, à Comissão e ao requerente ou ao titular daautorização de introdução no mercado o parecer definitivo do Comité,acompanhado de um relatório descrevendo a avaliação do medicamento
e fundamentando as suas conclusões.
Se o parecer for favorável à concessão ou à manutenção da autorização
de introdução no mercado do medicamento em questão, serão anexadosao parecer os seguintes documentos:
a) O projecto de resumo das características do medicamento, nos
termos do artigo 11.
o;
b) As eventuais condições a que a autorização esteja sujeita, na
acepção da alínea c) do n.o4;
c) A exposição pormenorizada de quaisquer condições ou restrições
recomendadas em relação à utilização segura e eficaz do medica-mento;
d) A rotulagem e o folheto informativo propostos.
Artigo 33.
o
No prazo de ►M4 15 dias◄após a recepção do parecer, a Comissão
deve elaborar um projecto da decisão a tomar relativamente ao pedido,
que tenha em conta o direito comunitário.
Caso se trate de um projecto de decisão que preveja a concessão da
autorização de introdução no mercado, devem ser-lhe apensos os docu-mentos referidos ►
M4 no segundo parágrafo do n.o5 do artigo
32.o◄2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 32
▼B
▼B
Caso, a título excepcional, o projecto de decisão não corresponda ao
parecer da Agência, a Comissão deve fundamentar pormenorizada-mente num anexo os motivos de quaisquer divergências.
O projecto de decisão será enviado aos Estados-Membros e ao reque-
rente►
M4 ou titular da autorização de introdução no mercado. ◄
Artigo 34.o
1. A Comissão toma uma decisão final nos termos do n.o3 do artigo
121.o, no prazo de 15 dias a contar da conclusão do procedimento aí
estabelecido.
2. O regulamento interno do Comité Permanente instituído no n.o1
do artigo 121.oserá adaptado para ter em conta as atribuições que lhe
incumbem nos termos do presente Capítulo.
Essas adaptações consistem no seguinte:
a) Excepto nos casos previstos no terceiro parágrafo do artigo 33.o,o
parecer do Comité Permanente é dado por escrito;
b) Os Estados-Membros têm 22 dias para comunicar à Comissão as
suas observações escritas sobre o projecto de decisão. Todavia, nos
casos em que a tomada de decisão revista carácter de urgência, opresidente pode fixar um prazo mais curto, em função da urgência;este prazo não será, salvo em circunstâncias excepcionais, inferior acinco dias;
c) Os Estados-Membros podem solicitar por escrito que o projecto de
decisão seja debatido em sessão plenária do Comité Permanente.
Se a Comissão considerar que as observações escritas apresentadas por
um Estado-Membro levantam novas questões importantes de caráctercientífico ou técnico que não tenham sido abordadas no parecer daAgência, o presidente interromperá o processo, remetendo de novo opedido à Agência, para uma análise mais aprofundada.
A Comissão toma as disposições necessárias à execução do presente
número nos termos do n.
o2 do artigo 121.o
3. A decisão referida no n.o1 tem por destinatários todos os
Estados-Membros e é comunicada para informação ao titular da autori-
zação de introdução no mercado ou ao requerente. Os Estados--Membros envolvidos e o Estado-Membro de referência concedem ourevogam a autorização de introdução no mercado ou alteram os termosdessa autorização que possam ser necessários por forma a daremcumprimento ao disposto na decisão, no prazo de 30 dias após a sua
notificação, e fazendo referência à decisão. Do facto devem informar
a Comissão e a Agência.
Artigo 35.
o
1. Qualquer pedido do titular da autorização de introdução no
mercado destinado a alterar os termos da autorização de introdução nomercado concedida em conformidade com o disposto no presente
capítulo deve ser apresentado a todos os Estados-Membros que tenham
já autorizado o medicamento em questão.
Depois de consultar a Agência, a Comissão tomará as disposições
necessárias para a análise de modificações aos termos da autorizaçãode introdução no mercado.
As mesmas disposições serão aprovadas pela Comissão através de umregulamento de execução, nos termos do n.
o2 do artigo 121.o
2. No caso de arbitragem submetida à Comissão, as medidasprevistas nos artigos 32.
o, 33.oe 34.oaplicam-se mutatis mutandis às
alterações introduzidas na autorização de introdução no mercado.2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 33
▼M4
▼B
▼M4
▼B
▼B
Artigo 36.o
1. Caso um Estado-Membro considere necessário, para proteger a
saúde pública, alterar os termos de uma autorização de introdução no
mercado concedida em conformidade com o disposto no presente
capítulo, suspendê-la ou revogá-la, submeterá de imediato a questão àAgência, a fim de que sejam aplicados os processos previstos nosartigos 32.
o, 33.oe 34.o
2. Sem prejuízo do disposto no artigo 31.o, em casos excepcionais
em que seja necessária uma acção urgente para proteger a saúde
pública e até ser tomada uma decisão definitiva, qualquer Estado--Membro pode suspender a introdução no mercado e a utilização domedicamento em questão no seu território. Deve notificar a Comissãoe os outros Estados-Membros, o mais tardar no dia útil seguinte, dosmotivos dessa medida.
Artigo 37.
o
Os artigos 35.oe 36.oaplicam-se por analogia aos medicamentos auto-
rizados pelos Estados-Membros na sequência de um parecer do Comitédado antes de 1 de Janeiro de 1995 nos termos do artigo 4.
oda Direc-
tiva 87/22/CEE.
Artigo 38.o
1. A Agência publicará um relatório anual sobre a aplicação dos
processos previstos no presente capítulo, que enviará, para informação,
ao Parlamento Europeu e ao Conselho.
2. Pelo menos de 10 em 10 anos, a Comissão publica um relatório
sobre a experiência adquirida com a aplicação dos procedimentosdescritos no presente Capítulo e propõe as modificações que se
afigurem necessárias para melhorar a sua aplicação. A Comissão
submete esse relatório ao Parlamento Europeu e ao Conselho.
Artigo 39.
o
Os n.os4, 5 e 6 do artigo 29.oe os artigos 30.oa 34.onão são aplicáveis
aos medicamentos homeopáticos referidos no artigo 14.o
Os artigos 28.oa 34.onão são aplicáveis aos medicamentos homeopá-
ticos referidos no n.o2 do artigo 16.o
TÍTULO IV
FABRICO E IMPORTAÇÃO
Artigo 40.o
1. Os Estados-Membros tomarão todas as medidas necessárias para
que o fabrico dos medicamentos no seu território esteja dependente datitularidade de uma autorização. Exige-se igualmente a autorização defabrico quando os medicamentos sejam fabricados para a exportação.
2. A autorização referida no n.
o1 é exigida tanto para o fabrico total
ou parcial como para as operações de divisão, acondicionamento ou
apresentação.
Todavia, a autorização não é exigida para as preparações, divisões,
alterações de acondicionamento ou apresentação, quando tais operaçõesforem executadas, unicamente tendo em vista a distribuição a retalho,
por farmacêuticos numa farmácia ou por outras pessoas legalmente
habilitadas nos Estados-Membros a efectuar as ditas operações.
3. A autorização referida no n.
o1 é igualmente exigida num Estado-
-Membro para as importações provenientes de países terceiros; para esteefeito, o presente título e o artigo 118.
oaplicam-se a tais importações
da mesma maneira que se aplicam ao fabrico.2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 34
▼M4
▼B
▼M4
4. Os Estados-Membros devem enviar uma cópia da autorização
referida no n.o1 à Agência. A Agência introduz esta informação na
base de dados comunitária referida no n.o6 do artigo 111.o
Artigo 41.o
Para obter a autorização de fabrico, os requerentes devem satisfazerpelo menos os requisitos seguintes:
a) Especificar os medicamentos e as formas farmacêuticas a fabricar
ou a importar assim como o local do seu fabrico e ou do seucontrolo;
b) Dispor, para o seu fabrico ou importação, de locais, de equipamento
técnico e das possibilidades de controlo apropriadas e suficientes
que respondam às exigências legais que o Estado-Membro em causa
prevê, tanto do ponto de vista do fabrico e do controlo como daconservação dos medicamentos, nos termos do disposto no artigo20.
o;
c) Dispor pelo menos duma pessoa qualificada nos termos do disposto
no artigo 48.o
O requerente deve fornecer, no seu pedido, as informações comprova-
tivas da observância dos referidos requisitos.
Artigo 42.o
1. A autoridade competente do Estado-Membro não concederá a
autorização de fabrico sem que previamente se tenha assegurado,através de um inquérito realizado pelos seus agentes, de que sãoexactas as informações fornecidas nos termos do artigo 41.
o
2. A autorização pode ser acompanhada, para garantir o respeito dodisposto no artigo 41.
o, de certas obrigações impostas quer no momento
da sua concessão, quer posteriormente a esta.
3. A autorização aplica-se apenas aos locais indicados no pedido
assim como aos medicamentos e às formas farmacêuticas indicadas
nesse mesmo pedido.
Artigo 43.o
Os Estados-Membros tomarão todas as medidas necessárias para que a
duração do processo para concessão da autorização de fabrico nãoexceda o prazo de 90 dias a contar da data da recepção do pedido
pela autoridade competente.
Artigo 44.
o
No caso de pedido de alteração pelo titular da autorização de fabrico de
um dos elementos referidos no n.o1, alíneas a) e b), do artigo 41.o,a
duração do processo relativo a este pedido não excederá 30 dias. Emcasos excepcionais, o prazo pode ser prorrogado até 90 dias.
Artigo 45.
o
A autoridade competente do Estado-Membro pode exigir do requerente
complementos de informação no que respeita às informações fornecidasnos termos do artigo 41.
o, assim como no que diz respeito à pessoa
qualificada referida no artigo 48.o; no caso de a autoridade competente
fazer uso desta faculdade, os prazos previstos nos artigos 43.oe 44.o
ficam suspensos até que os dados complementares requeridos sejam
fornecidos.
Artigo 46.o
O titular da autorização de fabrico deve pelo menos:
a) Dispor de pessoal que responda às exigências legais previstas pelo
Estado-Membro em causa, tanto do ponto de vista do fabrico comodos controlos;2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 35
▼B
▼B
b) Apenas dispor dos medicamentos autorizados em conformidade
com a legislação dos Estados-Membros em causa;
c) Informar previamente a autoridade competente de qualquer modifi-
cação que deseje introduzir nalguma das informações fornecidas nostermos do artigo 41.
o; contudo, a autoridade competente será infor-
mada sem demora em caso de substituição imprevista da pessoaqualificada referida no artigo 48.
o;
d) Tornar os seus locais, em qualquer altura, acessíveis aos agentes da
autoridade competente do Estado-Membro em causa;
e) Colocar a pessoa qualificada referida no artigo 48.oem condições de
cumprir os deveres que lhe incumbem, nomeadamente colocando à
sua disposição todos os meios necessários;
f) Observar os princípios e as directrizes de boas práticas de fabrico de
medicamentos e, neste contexto, só utilizar como matérias-primas
substâncias activas que tenham sido fabricadas em conformidadecom as directrizes pormenorizadas relativas às boas práticas defabrico das matérias-primas.
A presente alínea é igualmente aplicável a determinados excipientes
cuja lista e condições específicas de aplicação serão determinadasatravés de uma directiva aprovada pela Comissão nos termos do n.
o2
do artigo 121.o
Artigo 46.o-A
1. Para efeitos da presente directiva, o fabrico de substâncias activas
utilizadas como matérias-primas inclui o fabrico total ou parcial, ou aimportação de uma substância activa utilizada enquanto matéria-prima,
tal como definida no ponto 3.2.1.1. b) da Parte I do Anexo I, bem
como as diversas operações de divisão, acondicionamento ou emba-lagem anteriores à sua incorporação num medicamento, incluindo oreacondicionamento e a re-rotulagem, tais como efectuados, nomeada-mente, por um distribuidor por grosso de matérias-primas.
2. Qualquer modificação necessária para adaptar o n.
o1 ao progresso
científico e técnico será aprovada nos termos do n.o2 do artigo 121.o
Artigo 47.o
Os princípios e directrizes de boas práticas de fabrico dos medica-
mentos referidos na alínea f) do artigo 46.oserão aprovados sob a
forma de directiva, nos termos do n.o2 do artigo 121.o
A Comissão publicará directrizes circunstanciadas conformes a essesprincípios, que serão, se necessário, revistas para tomar em conta oprogresso científico e técnico.
Os princípios relativos às boas práticas de fabrico das substâncias
activas utilizadas como matérias-primas, referidas na alínea f) do artigo46.
o, são adoptados sob a forma de directrizes pormenorizadas.
A Comissão publica igualmente directrizes sobre a forma e o conteúdo
da autorização referida no n.o1 do artigo 40.o, sobre os relatórios refe-
ridos no n.o3 do artigo 111.oe sobre a forma e o conteúdo do
certificado de boas práticas de fabrico referido no n.o5 do artigo 111.o
Artigo 48.o
1. Os Estados-Membros tomarão todas as medidas necessárias para
que o titular da autorização de fabrico disponha, de forma permanentee contínua, pelo menos de uma pessoa qualificada que preencha ascondições previstas no artigo 49.
o, responsável nomeadamente pela
execução das obrigações especificadas no artigo 51.o2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 36
▼M4
▼B
▼M4
▼B
▼B
2. Se o titular da autorização preencher pessoalmente as condições
previstas no artigo 49.o, pode assumir ele próprio a responsabilidade
referida no n.o1
Artigo 49.o
1. Os Estados-Membros assegurar-se-ão de que a pessoa qualificada
referida no artigo 48.opreenche as condições de qualificação previstas
nos n.os2e3 .
2. A pessoa qualificada deve ser titular de um diploma, certificado
ou outro título comprovativo de um ciclo de formação universitária ou
de um ciclo de formação reconhecido como equivalente pelo Estado-
-Membro em causa, abrangendo uma duração mínima de quatro anosde ensino teórico e prático numa das disciplinas científicas seguintes:farmácia, medicina, medicina veterinária, química e tecnologia farma-cêuticas e biologia.
Contudo, a duração mínima do ciclo de formação universitária pode ser
de três anos e meio quando o ciclo de formação for seguido dumperíodo de formação teórica e prática com a duração mínima de umano incluindo um estágio de pelo menos seis meses numa farmácia
aberta ao público e findar com um exame de nível universitário.
Sempre que, num Estado-Membro, coexistam dois ciclos de formação
universitária ou reconhecidos como equivalentes por esse Estado, em
que um tenha a duração de quatro anos e o outro de três anos, o
diploma, certificado ou outro título que comprove o ciclo de formaçãouniversitária ou reconhecido como equivalente de três anos é conside-rado como preenchendo a condição de duração prevista no primeiroparágrafo desde que os diplomas, certificados ou outros títulos quecomprovem os dois ciclos de formação sejam reconhecidos como equi-
valentes por esse Estado.
O ciclo de formação compreende um ensino teórico e prático e incide
pelo menos nas matérias de base seguintes:
— Física experimental,
— Química geral e inorgânica,
— Química orgânica,— Química analítica,
— Química farmacêutica, incluindo a análise dos medicamentos,
— Bioquímica geral e aplicada (médica),— Fisiologia,— Microbiologia,
— Farmacologia,
— Tecnologia farmacêutica,— Toxicologia,
— Farmacognosia (matéria médica) (estudo da composição e dos
efeitos das substâncias activas naturais de origem vegetal ouanimal).
O ensino destas matérias deve ser ministrado por forma a permitir ao
interessado assumir as obrigações especificadas no artigo 51.
o
Caso certos diplomas, certificados ou outros títulos enumerados no
primeiro parágrafo não respeitem os critérios fixados no presente
número, a autoridade competente do Estado-Membro certificar-se-á deque o interessado fez prova de conhecimentos satisfatórios nas matériasem causa.
3. A pessoa qualificada deve ter exercido, durante pelo menos dois
anos, numa ou em várias empresas que tenham obtido uma autorizaçãode fabrico, as actividades de análise qualitativa dos medicamentos, deanálise quantitativa das substâncias activas, assim como de ensaios everificações necessários para assegurar a qualidade dos medicamentos.
A duração da experiência prática pode ser diminuída de um ano sempre
que o ciclo de formação universitária tenha uma duração de pelomenos cinco anos, e de um ano e meio quando esse ciclo de formaçãotenha uma duração de pelo menos seis anos.2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 37
▼B
Artigo 50.o
1. Quem exercer num Estado-Membro as actividades da pessoa refe-
rida no artigo 48.oà data do começo de aplicação da Directiva 75/319/
/CEE►M4 no interior da Comunidade ◄, sem satisfazer ao disposto
no artigo 49.o, pode continuar a exercer essas actividades nesse Estado.
2. O titular de um diploma, certificado ou outro título que comprove
um ciclo de formação universitária ou ciclo de formação reconhecidocomo equivalente pelo Estado-Membro em causa numa disciplina cien-tífica que o habilite a exercer as actividades da pessoa referida noartigo 48.
oem conformidade com a legislação desse Estado, pode,
sempre que tenha começado a sua formação antes de 21 de Maio de
1975, ser onsiderado qualificado para assumir nesse Estado o cargo dapessoa referida no artigo 48.
ona condição de ter exercido previamente,
antes de 21 de Maio de 1985, durante pelo menos dois anos, em umaou várias empresas titulares de uma autorização de fabrico, actividades
de fiscalização da produção e/ou actividades de análise qualitativa e
quantitativa das substâncias activas, assim como de ensaios e verifi-cações necessários para assegurar a qualidade dos medicamentos sob aautoridade directa de uma pessoa referida no artigo 48.
o
Sempre que o interessado haja adquirido a experiência prática previstano primeiro parágrafo antes de 21 de Maio de 1965, é exigido um anosuplementar de experiência prática que preencha as condições referidasno primeiro parágrafo e tenha sido efectuada imediatamente antes doexercício dessas actividades.
Artigo 51.
o
1. Os Estados-Membros tomarão todas as medidas necessárias para
que a pessoa qualificada referida no artigo 48.o, sem prejuízo das suas
relações com o titular da autorização de fabrico, tenha a responsabili-
dade, no âmbito dos processos previstos no artigo 52.o, de velar por
que:
a) No caso de medicamentos fabricados no Estado-Membro em causa,
cada lote de medicamentos tenha sido fabricado e controlado de
acordo com a legislação em vigor nesse Estado-Membro e norespeito pelas exigências fixadas para a autorização de introduçãono mercado;
b) No caso de medicamentos provenientes de países terceiros, mesmo
que o respectivo fabrico tenha tido lugar na Comunidade, cada lotede fabrico importado tenha sido objecto, num Estado-Membro, deuma análise qualitativa completa, de uma análise quantitativa de,pelo menos, todas as substâncias activas e de todos os outros
ensaios ou verificações necessários para assegurar a qualidade dos
medicamentos, no respeito das exigências fixadas para a autorizaçãode introdução no mercado.
Os lotes de medicamentos assim controlados num Estado-Membro
ficam dispensados dos controlos referidos no n.
o1, alínea b), quando
forem introduzidos no mercado de outro Estado-Membro, acompa-nhados dos relatórios de controlo assinados pela pessoa qualificada.
2. No caso de medicamentos importados de um país terceiro, quando
existam acordos adequados entre a Comunidade e o país exportadorque garantam que o fabricante do medicamento aplica normas de boaprática de fabrico, no mínimo equivalentes às fixadas pela Comuni-
dade, e que os controlos referidos na alínea b) do n.
o1 foram
efectuados no país exportador, a pessoa qualificada pode ser dispensadada responsabilidade de efectuar tais controlos.
3. Em qualquer caso, e nomeadamente quando os medicamentos
forem introduzidos no mercado a pessoa qualificada deve atestar, emlivro de registo ou documento equivalente previsto para este efeito,que cada lote de fabrico obedece ao disposto no presente artigo; o refe-rido livro de registo ou documento equivalente deve ser actualizado àmedida que as operações são efectuadas e introduzido à disposição dos2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 38
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agentes da autoridade competente durante um período que respeite as
disposições do Estado-Membro em causa e pelo menos durante cincoanos.
Artigo 52.
o
Os Estados-Membros assegurarão o respeito das obrigações da pessoa
qualificada referida no artigo 48.opor meio de medidas administrativas
adequadas, ou pela sujeição a uma disciplina profissional.
Os Estados-Membros podem prever a suspensão temporária dessa
pessoa desde o início do processo administrativo ou disciplinar contra
ela instaurado por incumprimento das suas obrigações.
Artigo 53.o
As disposições do presente título são igualmente aplicáveis aos medica-
mentos homeopáticos.
TÍTULO V
ROTULAGEM E BULA
Artigo 54.o
A embalagem externa ou, caso não exista, o acondicionamento
primário de qualquer medicamento deve conter as seguintes menções:
a) O nome do medicamento, seguido das suas dosagem e forma
farmacêutica e, se for caso disso, a menção para lactentes, criançasou adultos; quando o medicamento contenha um máximo de trêssubstâncias activas, a denominação comum internacional (DCI) ou,se não existir, a denominação comum deve ser incluída;
b) A composição qualitativa e quantitativa em substâncias activas por
unidade de administração ou, em função do modo de adminis-
tração, para um volume ou peso determinados, expressa em
termos das designações comuns;
c) A apresentação e conteúdo em peso, volume ou unidades de admi-
nistração;
d) A lista dos excipientes com acção ou efeito notórios previstos nas
►
M4 indicações pormenorizadas ◄ publicadas por força do
artigo 65.oNo entanto, se se tratar de um produto injectável, de
uma preparação tópica ou de um colírio, devem ser mencionadas
todas as substâncias;
e) O modo e, se necessário, a via de administração; deve ser previsto
um espaço na embalagem que permita ao farmacêutico indicar aposologia prescrita;
f) Uma advertência especial indicando que o medicamento deve ser
mantido fora do alcance e da vista das crianças;
g) Uma advertência especial, se for necessária, para o medicamento
em causa;
h) O prazo de validade explícito (mês/ano);
i) Os cuidados específicos de conservação, se for caso disso;
j) Precauções específicas relativas à eliminação de medicamentos não
utilizados ou de resíduos de medicamentos, segundo o caso, bemcomo uma referência a qualquer sistema apropriado de recolha
existente;
k) O nome e endereço do titular da autorização de introdução no
mercado e, se for o caso, o nome do representante do titular poreste designado;2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 39
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l) O número da autorização de introdução no mercado;
m) O número do lote de fabrico;
n) A indicação de utilização para os medicamentos não sujeitos a
receita médica.
Artigo 55.o
1. Os acondicionamentos primários não referidos nos n.os2e3
devem conter as menções previstas ►M4 no artigo 54.o◄
2. Quando contidos em embalagens externas em conformidade com
o disposto nos artigos 54.oe 62.o, os acondicionamentos primários sob a
forma de blisters devem incluir, pelo menos, as seguintes menções:
— o nome do medicamento tal como previsto na alínea a) do artigo
54.o,
— o nome do titular da autorização de introdução no mercado,
— o prazo de validade,— o número do lote de fabrico.
3. Os pequenos acondicionamentos primários em que seja
impossível mencionar as informações previstas nos artigos 54.
oe 62.o
devem incluir, pelo menos, as seguintes menções:
— a designação do medicamento e, se necessário, a dosagem e a via
de administração,
— o nome do medicamento tal como previsto na alínea a) do artigo
54.oe, se necessário, a via de administração,
— o prazo de validade,
— o número de lote de fabrico,
— o conteúdo em peso, volume ou unidades.
Artigo 56.o
As menções previstas nos artigos 54.o, 55.oe 62.odevem ser inscritas de
modo a que sejam claramente legíveis, facilmente compreensíveis e
indeléveis.
Artigo 56.o-A
O nome do medicamento, como previsto na alínea a) do artigo 54.o,
terá igualmente de figurar em formato Braille na embalagem. O titularda autorização de introdução no mercado garantirá que o folheto infor-
mativo estará disponível a pedido de organizações de doentes, em
formatos apropriados aos invisuais e às pessoas com deficiências devisão.
Artigo 57.
o
Em derrogação do artigo 60.o, os Estados-Membros podem exigir a
observância de certas regras de rotulagem do medicamento que
permitam a indicação:
— do preço do medicamento,
— das condições de reembolso pelos organismos de segurança social,
— do regime jurídico de fornecimento ao doente, em conformidade
com o título VI,
— da identificação e da autenticidade do medicamento.
No que se refere aos medicamentos autorizados em conformidade com
o disposto no Regulamento (CE) n.o726/2004, para a aplicação do2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 40
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presente artigo, os Estados-Membros devem respeitar as indicações
pormenorizadas referidas no artigo 65.oda presente directiva.
Artigo 58.o
É obrigatória a inclusão de uma bula na embalagem de todos os medi-
camentos, excepto se a informação requerida pelos artigos 59.oe 62.o
estiver directamente inscrita na embalagem externa ou no acondiciona-mento primário.
Artigo 59.
o
1. O folheto informativo é elaborado em conformidade com o
resumo das características do medicamento. Deve incluir, por estaordem:
a) No que respeita à identificação do medicamento:
i) O nome do medicamento, seguido das suas dosagem e forma
farmacêutica e, se for caso disso, a menção para lactentes,crianças ou adultos; A denominação comum deve ser incluídase o medicamento contiver apenas uma única substância activae o seu nome for um nome de fantasia;
ii) A categoria fármaco-terapêutica ou o tipo de actividade, em
termos facilmente compreensíveis para o doente;
b) As indicações terapêuticas;
c) A enumeração das informações necessárias antes da tomada do
medicamento:
i) contra-indicações,
ii) precauções de utilização adequadas,
iii) interacções medicamentosas e outras (por exemplo: álcool,
tabaco, alimentos) susceptíveis de afectar a acção do medica-mento,
iv) advertências especiais.
d) As habituais instruções necessárias à sua boa utilização, especial-
mente:
i) a posologia,
ii) o modo e, se necessário, a via de administração,
iii) a frequência de administração, especificando, se necessário, o
momento em que o medicamento pode ou deve ser adminis-trado,
e, se for caso disso, em função da natureza do produto:
iv) a duração do tratamento, quando deva ser limitada,
v) as medidas a tomar em caso de sobredosagem (por exemplo,
sintomas, tratamento de urgência),
vi) a atitude a adoptar, caso não tenham sido administradas uma ou
mais doses,
vii) a indicação, se necessário, de que existe o risco de um síndroma
de privação;
viii) uma recomendação específica para consultar o médico ou o
farmacêutico para qualquer esclarecimento sobre a utilização
do medicamento;
e) Uma descrição das reacções adversas que podem manifestar-se
aquando da utilização normal do medicamento e, se necessário, asmedidas a tomar. O doente deve ser expressamente convidado acomunicar ao seu médico ou farmacêutico qualquer reacção adversa
não descrita no folheto informativo;
f) Uma chamada de atenção para o prazo de validade inscrito no
rótulo, que inclua:
i) uma advertência quanto aos perigos de não ser respeitado esse
prazo,
ii) se for caso disso, precauções específicas relativas à conservação,2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 41
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iii) se for caso disso, uma advertência sobre certos sinais visíveis de
deterioração;
iv) a composição qualitativa completa (em substâncias activas e
excipientes), bem como a composição quantitativa emsubstâncias activas, utilizando as denominações comuns, para
cada apresentação do medicamento,
v) a forma farmacêutica e o conteúdo em peso, volume ou unidade
de administração, para cada apresentação do medicamento,
vi) o nome e endereço do titular da autorização de introdução no
mercado e, se for o caso, o nome dos seus representantes desig-nados nos Estados-Membros,
vii) o nome e o endereço do fabricante.
g) Se o medicamento tiver sido autorizado ao abrigo dos artigos 28.
oa
39.o, sob diferentes nomes nos Estados-Membros envolvidos, uma
lista do nome autorizado em cada Estado-Membro;
h) A data em que o folheto informativo foi revisto pela última vez.
2. A enumeração prevista na alínea c) do n.o1 deve:
a) Ter em conta a situação especial de certas categorias de utilizadores
(crianças, mulheres grávidas ou que estejam a amamentar, idosos,pessoas com determinadas patologias específicas);
b) Mencionar, se for caso disso, os possíveis efeitos do tratamento na
capacidade de conduzir veículos ou de manipular determinadas
máquinas;
c) Incluir uma lista dos excipientes cujo conhecimento seja importante
para uma utilização eficaz e segura do medicamento e que estejaprevista nas indicações pormenorizadas publicadas por força do
artigo 65.
o
3. O folheto informativo deve reflectir as consultas com grupos-alvo
de doentes de forma a assegurar a sua legibilidade, clareza e facilidadede utilização.
Artigo 60.
o
Os Estados-Membros não podem proibir ou impedir a introdução no
mercado, no seu território, de medicamentos por motivos relativos àrotulagem e à bula, quando esta respeite as normas do presente título.
Artigo 61.
o
1. Aquando do pedido de autorização de introdução no mercado,
devem ser submetidas às autoridades competentes para a referida auto-rização de introdução no mercado uma ou mais reproduções daembalagem exterior e do acondicionamento primário, bem como oprojecto do folheto informativo. Devem também ser fornecidos às auto-
ridades competentes os resultados das avaliações realizadas em
cooperação com grupos-alvo de doentes.
2. A autoridade competente não se oporá à introdução do medica-
mento no mercado se a rotulagem ou a bula estiverem emconformidade com as normas do presente título e com as informaçõescontidas no resumo das características do produto.
3. Qualquer projecto de alteração de um elemento da rotulagem ou
da bula abrangido pelo presente título e que não esteja relacionado como resumo das características do produto será submetido à apreciação
das autoridades competentes para a autorização de introdução no
mercado. Caso estas não se pronunciem contra o projecto de alteraçãono prazo de 90 dias a contar da data de apresentação do pedido, orequerente pode introduzir as alterações.
4. O facto de a autoridade competente não se opor à introdução do
medicamento no mercado, nos termos do n.
o2, ou à alteração da rotu-
lagem ou da bula, nos termos do n.o3, não afecta a responsabilidade2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 42
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civil do fabricante nem ►M4 ◄do titular da autorização
de introdução no mercado.
Artigo 62.o
A embalagem externa e a bula podem incluir sinais ou imagens desti-
nados a explicitar certas informações mencionadas no artigo 54.oen o
n.o1 do artigo 59.o, bem como outras informações compatíveis com o
resumo das características do produto e úteis ►M4 para o doente ◄,
sendo excluído todo e qualquer elemento de carácter publicitário.
Artigo 63.o
1. As menções previstas nos artigos 54.o, 59.oe 62.orelativas à rotu-
lagem, devem ser redigidas na ou nas línguas oficiais do Estado-
-Membro em que se procede à introdução no mercado.
A disposição do primeiro parágrafo não impede que as referidas
menções sejam redigidas em várias línguas, desde que as mesmas
menções constem em todas as línguas utilizadas.
No caso de certos medicamentos órfãos, as menções previstas no artigo
54.opodem, mediante pedido devidamente fundamentado, ser redigidas
só numa das línguas oficiais da Comunidade.
2. O folheto informativo deve ser redigido e estruturado de modo
claro e compreensível, permitindo aos utentes agirem de modo
adequado, se necessário com o apoio de profissionais de saúde. O
folheto informativo deve ser claramente legível na língua oficial ounas línguas oficiais do Estado-Membro em cujo mercado o medica-mento seja comercializado.
O disposto no primeiro parágrafo não obsta a que o folheto informativo
seja redigido em várias línguas, desde que as mesmas informaçõesfigurem em todas as línguas utilizadas.
3. Sempre que o medicamento não se destinar a ser fornecido ao
doente, as autoridades competentes podem prever a não-obrigatorie-
dade de incluir determinadas menções na rotulagem e no folhetoinformativo de certos medicamentos e de redigir o folheto informativona ou nas línguas oficiais do Estado-Membro em que o medicamento écolocado no mercado.
Artigo 64.
o
Em caso de não cumprimento das normas do presente título, as autori-
dades competentes dos Estados-Membros podem, após notificação dointeressado não seguida de cumprimento, proceder à suspensão da auto-rização de introdução no mercado até que a rotulagem e a bula domedicamento em causa estejam em conformidade com as normas dopresente título.
Artigo 65.
o
A Comissão, após consulta aos Estados-Membros e às partes interes-
sadas, formula e publica indicações pormenorizadas relativas,nomeadamente:
a) À formulação de certas advertências especiais, no que respeita a
determinadas categorias de medicamentos;
b) Às necessidades específicas de informações relativas aos medica-
mentos não sujeitos a receita médica;
c) À legibilidade das menções inscritas na rotulagem ou no folheto
informativo;
d) Aos métodos de identificação e autenticação dos medicamentos;
e) À lista dos excipientes que devem constar da rotulagem dos medica-
mentos, bem como ao modo de indicação dos referidos excipientes;2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 43
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f) Às modalidades harmonizadas de aplicação do artigo 57.o
Artigo 66.o
1. A embalagem externa e o recipiente de medicamentos que conte-
nham radionuclídeos devem ser rotulados em conformidade com a
regulamentação da Agência Internacional da Energia Atómica relativaà segurança do transporte de materiais radioactivos. Além disso, a rotu-lagem deve ser conforme às disposições dos n.
os2e3 .
2. O rótulo da blindagem de protecção deve incluir as especificações
referidas no artigo 54o. Além disso, a rotulagem da blindagem de
protecção deve fornecer todas as explicações relativas aos códigos utili-zados no recipiente e, se for caso disso, indicar, para uma hora e datadeterminadas, a quantidade de radioactividade por dose ou por recipi-ente e o número de cápsulas ou, para os líquidos, o número demililitros contidos no recipiente.
3. O rótulo do recipiente deve conter as seguintes informações:
— o número ou código do medicamento incluindo a designação ou o
símbolo químico do radionuclídeo,
— a identificação do lote e data de validade,— o símbolo internacional da radioactividade,
— o nome e o endereço do fabricante,— a quantidade de radioactividade tal como especificado no n.
o2.
Artigo 67.o
A autoridade competente deve verificar a inclusão de um folheto de
instruções pormenorizadas no acondicionamento em embalagem de
medicamentos radiofarmacêuticos, geradores de radionuclídeos, kits de
radionuclídeos ou precursores de radionuclídeos. O texto do folhetodeve ser estabelecido em conformidade com as disposições do artigo59.
oO folheto deve, também, incluir quaisquer precauções a tomar
pelo utilizador e pelo paciente durante a preparação e a administração
do medicamento e as precauções especiais para eliminar a embalageme o seu conteúdo não utilizado.
Artigo 68.
o
Sem prejuízo do disposto no artigo 69.o, os medicamentos homeopá-
ticos devem ser rotulados de acordo com as disposições do presentetítulo e identificados pela menção da sua natureza homeopática em
caracteres claros e legíveis.
Artigo 69.
o
1. A rotulagem e, eventualmente, a bula dos medicamentos referidos
no n.o1 do artigo 14.odevem conter obrigatória e exclusivamente as
seguintes menções, para além da indicação «medicamento homeopá-tico» aposta de forma bem visível:
— denominação científica do ou dos stocks , seguida do grau de
diluição, utilizando os símbolos da farmacopeia adoptada, de acordocom o n.
o5 do artigo 1.o; se o medicamento homeopático for
composto de vários stocks , a denominação científica desses stocks
na rotulagem pode ser completada por um nome de fantasia,
— nome e endereço do titular do registo e, se for caso disso, do fabri-
cante,
— modo de administração e, se necessário, via de administração,— prazo de validade explícito (mês, ano),— forma farmacêutica,— capacidade do modelo para venda,
— precauções específicas de conservação, se for caso disso,2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 44
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— advertência especial no caso de o medicamento assim o exigir,
— número do lote de fabrico,
— número de registo,
— «medicamento homeopático sem indicações terapêuticas apro-
vadas»,
— aviso aconselhando o doente a consultar o médico se os sintomas
persistirem.
2. Em derrogação ao n.o1, os Estados-Membros podem exigir o
recurso a certas modalidades de rotulagem que permitam a indicação:
— do preço do medicamento,
— das condições de reembolso pelos organismos de segurança social.
TÍTULO VI
CLASSIFICAÇÃO DOS MEDICAMENTOS
Artigo 70.o
1. Sempre que autorizarem a introdução de um dado medicamento
no mercado, as autoridades competentes especificarão a classificaçãodo medicamento em:
— medicamento sujeito a receita médica,
— medicamento não sujeito a receita médica.
Para o efeito, aplicarão os critérios enunciados no n.
o1 do artigo 71.o
2. As autoridades competentes podem fixar subcategorias para os
medicamentos que só podem ser fornecidos mediante receita médica.
Nesse caso, devem utilizar a seguinte classificação:
a) Medicamentos sujeitos a receita médica com emissão renovável ou
não;
b) Medicamentos para os quais é obrigatória uma receita médica espe-
cial;
c) Medicamentos sujeitos a receita médica, reservados a certos meios
especializados, ditos de receita médica restrita.
Artigo 71.o
1. Estão sujeitos a receita médica os medicamentos que:
— possam constituir, directa ou indirectamente um risco, mesmo
quando usados para o fim a que se destinam, se não forem utili-
zados sob vigilância médica,
ou
— sejam com frequência utilizados em quantidade considerável para
fins diferentes daquele a que se destinam, se daí puder resultarqualquer risco directo ou indirecto para a saúde,
ou
— contenham substâncias ou preparações à base dessas substâncias,
cuja actividade e/ou reacções adversas seja indispensável apro-fundar,
ou
— salvo excepção, sejam prescritos pelo médico para ser adminis-
trados por via parentérica.2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 45
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2. Na previsão da subcategoria de medicamentos para os quais é
obrigatória uma receita médica especial, os Estados-Membros devemter em consideração os seguintes elementos:
— o medicamento contém, em dose não dispensada de receita, uma
substância classificada como estupefaciente ou psicotrópico, nostermos das convenções internacionais, como a Convenção dasNações Unidas de 1961 e 1971,
ou
— o medicamento pode, em caso de utilização anormal, dar origem a
riscos importantes de abuso medicamentoso, criar toxicode-pendência ou ser utilizado para fins ilegais,
ou
— o medicamento contém uma substância que, pela sua novidade ou
propriedades, possa considerar-se, por precaução, incluída no gruporeferido no segundo travessão.
3. Na previsão da subcategoria de medicamentos que carecem de
receita médica restrita, os Estados-Membros devem ter em conside-ração os seguintes elementos:
— pelas suas características farmacológicas, pela sua novidade ou por
motivos de saúde pública, o medicamento está reservado à reali-zação de tratamentos que só possam efectuar-se em meio hospitalar,
ou
— o medicamento é utilizado no tratamento de patologias cujo diag-
nóstico deva ser efectuado em meio hospitalar ou emestabelecimentos com meios de diagnóstico adequados, ainda quea sua administração e o acompanhamento dos pacientes possamrealizar-se fora desses centros,
ou
— o medicamento destina-se a pacientes ambulatórios mas a sua utili-
zação pode produzir reacções adversas muito graves, pelo querequer uma receita passada, se necessário, por um especialista euma vigilância especial durante o tratamento.
4. A autoridade competente pode derrogar à aplicação dos n.
os1, 2 e
3 atendendo:
a) À dose máxima única, à dose máxima diária, à dosagem, ao modo
de apresentação e a determinados tipos de acondicionamento; e/ou
b) A outras condições de utilização que tenha determinado.
5. Caso não proceda à classificação de determinado medicamento
numa das subcategorias referidas no n.o2 do artigo 70.o, a autoridade
competente deve, não obstante, ter em consideração os elementos refe-ridos nos n.
os2 e 3 do presente artigo para determinar se um
medicamento deve ou não ser classificado na categoria dos que
carecem de receita médica.
Artigo 72.o
Os medicamentos não sujeitos a receita médica são os que não corres-
pondem aos critérios enunciados no artigo 71.o
Artigo 73.o
As autoridades competentes elaborarão a lista dos medicamentos cujo
fornecimento carece de receita médica no respectivo território, especi-
ficando, se necessário, a categoria a que pertencem, e actualizarão essalista anualmente.
Artigo 74.
o
Quando cheguem ao conhecimento das autoridades competentes
elementos novos, estas devem reexaminar e, se for caso disso, modi-ficar a classificação de um medicamento, aplicando os critériosenunciados no artigo 71.
o2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 46
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Artigo 74.o-A
Quando uma alteração da classificação de um medicamento tenha sido
autorizada com base em ensaios pré-clínicos ou clínicos significativos,a autoridade competente não fará referência aos resultados dessesensaios aquando do exame de um pedido de um outro requerente outitular da autorização de introdução no mercado, para efeitos de alte-
ração da classificação da mesma substância, durante um período de
um ano após a autorização da primeira alteração.
Artigo 75.
o
Os Estados-Membros comunicarão anualmente à Comissão e aos
restantes Estados-Membros as alterações por eles introduzidas na listareferida no artigo 73.
o
TÍTULO VII
DISTRIBUIÇÃO POR GROSSO DE MEDICAMENTOS
Artigo 76.o
►M4 1.◄ Sem prejuízo do artigo 6.o, os Estados-Membros
tomarão todas as medidas necessárias para que, no seu território,
apenas sejam distribuídos medicamentos para os quais tenha sidoemitida uma autorização de introdução no mercado conforme ao direitocomunitário.
2. No que se refere às actividades de distribuição por grosso e de
armazenagem, o medicamento deve ser objecto de uma autorização deintrodução no mercado concedida em conformidade com o Regula-mento (CE) n.
o726/2004 ou pelas autoridades competentes de um
Estado-Membro, nos termos da presente directiva.
3. Qualquer distribuidor que não seja titular da autorização de intro-
dução no mercado e que importe um medicamento de outro Estado--Membro deve notificar o titular da autorização de introdução nomercado e a autoridade competente do Estado-Membro para o qual o
medicamento será importado da sua intenção de o importar. No caso
de medicamentos que não tenham obtido uma autorização nos termosdo Regulamento (CE) n.
o726/2004, a notificação à autoridade compe-
tente será feita sem prejuízo dos procedimentos adicionaisestabelecidos na legislação desse Estado-Membro.
Artigo 77.
o
1. Os Estados-Membros adoptarão todas as disposições necessárias
para que a distribuição por grosso de medicamentos esteja condicio-nada à posse de uma autorização de exercício da actividade de
grossista de medicamentos, que especifique o local para o qual essa
autorização é válida.
2. Sempre que as pessoas autorizadas ou habilitadas a fornecer
medicamentos ao público possam igualmente, por força da legislação
interna, exercer uma actividade de grossista, ficam sujeitas à autori-
zação referida no n.
o1.
3. A posse da autorização de fabrico sobrepõe-se à da distribuição
por grosso dos medicamentos em causa nessa autorização. A posse de
uma autorização para o exercício da actividade de grossista de medica-mentos não dispensa da obrigação de possuir a autorização de fabrico ede preencher as condições estatuídas para o efeito, mesmo que a activi-dade de fabrico ou importação seja exercida acessoriamente.
4. A pedido da Comissão ou de qualquer Estado-Membro, os
Estados-Membros devem prestar todas as informações necessáriasacerca das autorizações individuais que tenham concedido ao abrigodo n.
o1.2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 47
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▼B
5. O controlo das pessoas e estabelecimentos autorizados a exercer a
actividade de grossista de medicamentos e a inspecção das respectivasinstalações serão efectuados sob a responsabilidade do Estado-Membro
que tenha concedido a autorização.
6. O Estado-Membro que tenha concedido a autorização referida no
n.
o1 suspenderá ou revogará essa autorização se deixarem de se veri-
ficar as condições de autorização. Desse facto deve informarimediatamente os restantes Estados-Membros e a Comissão.
7. Sempre que um Estado-Membro considerar, no que respeita ao
titular de uma autorização concedida nos termos do n.
o1 por outro
Estado-Membro, que não se verificam ou deixaram de se verificar ascondições de autorização, informará imediatamente desse facto aComissão e o outro Estado-Membro. Este deve adoptar todas asmedidas necessárias e comunicar à Comissão e ao primeiro Estado-
-Membro as decisões adoptadas e os motivos dessas decisões.
Artigo 78.
o
Os Estados-Membros zelarão por que o processo de exame do pedido
de autorização de distribuição não exceda 90 dias a contar da data derecepção do pedido pela autoridade competente do Estado-Membro emcausa.
Se necessário, a autoridade competente pode exigir que o requerente
preste todas as informações necessárias relativamente aos termos daautorização. Quando a autoridade competente fizer uso dessa faculdade,
o prazo previsto no primeiro parágrafo fica suspenso enquanto não
forem fornecidos os dados complementares necessários.
Artigo 79.
o
Para obter a autorização de distribuição, o requerente deve satisfazer,
no mínimo, as seguintes condições:
a) Dispor de locais, instalações e equipamentos adaptados e sufi-
cientes, por forma a assegurar uma boa conservação e distribuiçãodos medicamentos;
b) Dispor de pessoal, nomeadamente de uma pessoa responsável, como
tal designada e qualificada, que preencha as condições previstas na
legislação do Estado-Membro em causa;
c) Comprometer-se a cumprir as obrigações que lhe incumbem por
força do artigo 80.
o
Artigo 80.o
O titular da autorização de distribuição deve satisfazer, no mínimo, asseguintes condições:
a) Possibilitar a todo o tempo o acesso aos locais, instalações e equi-
pamentos referidos na alínea a) do artigo 79.
oaos agentes
responsáveis pela sua inspecção;
b) Aprovisionar-se de medicamentos apenas junto de pessoas que
possuam a autorização de distribuição ou estejam dispensadas dessa
autorização por força do n.o3 do artigo 77.o;
c) Apenas fornecer medicamentos a pessoas que possuam a autori-
zação de distribuição ou estejam habilitadas a fornecermedicamentos ao público no Estado-Membro em causa;
d) Dispor de um plano de emergência que permita a execução efectiva
de uma acção de retirada do mercado ordenada pelas autoridadescompetentes ou encetada em cooperação com o fabricante do medi-
camento em questão ou com o titular da autorização de introdução
do referido medicamento no mercado;
e) Conservar documentação, sob a forma de facturas de compra e
venda, informatizada ou sob qualquer outra forma que, em relaçãoa qualquer transacção de entrada e saída, contenha, no mínimo, asseguintes informações:
— a data,2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 48
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— nome do medicamento,
— a quantidade recebida ou fornecida,
— os nome e endereço do fornecedor ou do destinatário, consoante
o caso;
f) Manter a documentação referida na alínea e) à disposição das auto-
ridades competentes para efeitos de inspecção, durante um período
de cinco anos;
g) Observar os princípios e directrizes relativos às boas práticas de
distribuição previstas no artigo 84.o
Artigo 81.o
No que respeita ao abastecimento de medicamentos aos farmacêuticos
e às pessoas autorizadas ou habilitadas a dispensar medicamentos aopúblico, os Estados-Membros não impõem ao titular da autorização dedistribuição, concedida por outro Estado-Membro, qualquer obrigação,
nomeadamente de serviço público, mais estrita que as que impõem às
pessoas a que eles próprios permitem exercer uma actividade equiva-lente.
O titular da autorização de introdução de um medicamento no mercado
e os distribuidores desse medicamento efectivamente colocado no
mercado de um Estado-Membro asseguram, no limite das respectivas
responsabilidades, o fornecimento adequado e contínuo desse medica-mento às farmácias e às pessoas autorizadas a dispensarmedicamentos, de forma a satisfazer as necessidades dos doentes doEstado-Membro em causa.
É, além disso, conveniente que as modalidades de aplicação do
presente artigo se justifiquem por razões de protecção da saúde públicae sejam proporcionais ao objectivo dessa protecção, no respeito pelasregras do Tratado, nomeadamente pelas relativas à livre circulação das
mercadorias e à concorrência.
Artigo 82.
o
O grossista autorizado deve, em relação a todos os abastecimentos de
medicamentos a qualquer pessoa autorizada ou habilitada a fornecermedicamentos ao público no Estado-Membro em causa, juntar umdocumento que inclua:
— a data,
— o nome e a forma farmacêutica do medicamento,— a quantidade fornecida,
— os nomes e endereços do fornecedor e do destinatário.
Os Estados-Membros tomarão todas as medidas adequadas para
garantir que as pessoas habilitadas a fornecer medicamentos ao público
possam prestar as informações que permitam retraçar as vias de distri-buição de cada medicamento.
Artigo 83.
o
O disposto no presente título não prejudica a aplicação de disposições
mais estritas a que os Estados-Membros sujeitem a distribuição porgrosso:
— de substâncias narcóticas ou psicotrópicas no seu território,
— de medicamentos derivados do sangue,— de medicamentos imunológicos,— de medicamentos radiofarmacêuticos.2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 49
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Artigo 84.o
A Comissão deve publicar directrizes relativas às boas práticas de
distribuição. Para o efeito, consultará o Comité dos Medicamentospara Uso Humano e o Comité Farmacêutico instituído pela Decisão75/320/CEE do Conselho (
1).
Artigo 85.o
O presente Título aplica-se aos medicamentos homeopáticos.
TÍTULO VIII
PUBLICIDADE
Artigo 86.o
1. Para efeitos do presente título, entende-se por «publicidade dos
medicamentos»: qualquer acção de informação, de prospecção ou deincentivo destinada a promover a prescrição, o fornecimento, a vendaou o consumo de medicamentos; abrange, em especial:
— a publicidade dos medicamentos junto do público em geral,
— a publicidade dos medicamentos junto das pessoas habilitadas a
receitá-los ou a fornecê-los,
— a visita de delegados de propaganda médica a pessoas habilitadas a
receitar ou a fornecer medicamentos,
— o fornecimento de amostras de medicamentos,
— o incentivo à prescrição ou ao fornecimento de medicamentos,
através da concessão, oferta ou promessa de benefícios pecuniáriosou em espécie, excepto quando o seu valor intrínseco seja insignifi-cante,
— o patrocínio de reuniões de promoção a que assistam pessoas habi-
litadas a receitar ou a fornecer medicamentos,
— o patrocínio de congressos científicos em que participem pessoas
habilitadas a receitar ou a fornecer medicamentos, nomeadamente
a tomada a cargo das respectivas despesas de deslocação e estadia
nessa ocasião.
2. O presente título não abrange:
— a rotulagem e a bula dos medicamentos que são abrangidos pelo
título V,
— a correspondência, eventualmente acompanhada de qualquer docu-
mento não publicitário, necessária para dar resposta a umapergunta específica sobre determinado medicamento,
— as informações concretas e os documentos de referência relativos
por exemplo, às mudanças de embalagem, às advertências sobre osefeitos secundários no âmbito da farmacovigilância, bem como aoscatálogos de venda e às listas de preços, desde que não contenhamqualquer informação sobre o medicamento,
— as informações relativas à saúde humana ou a doenças humanas,
desde que não façam referência, ainda que indirecta, a um medica-
mento.
Artigo 87.
o
1. Os Estados-Membros devem proibir toda a publicidade de medi-
camentos para os quais não tenha sido concedida uma autorização deintrodução no mercado conforme com o direito comunitário.
2. Todos os elementos da publicidade dos medicamentos devem
estar de acordo com as informações constantes do resumo das carac-terísticas do produto.2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 50
(1) JO L 147 de 9.6.1975, p. 23.▼B
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▼B
3. A publicidade dos medicamentos:
— deve fomentar a utilização racional dos medicamentos, apresen-
tando-os de modo objectivo e sem exagerar as suas propriedades,
— não pode ser enganosa.
Artigo 88.o
1. Os Estados-Membros proíbem a publicidade junto do público em
geral dos medicamentos que:
a) Só possam ser obtidos mediante receita médica, nos termos do
Título VI,
b) Contenham substâncias definidas como psicotrópicas ou estupefa-
cientes por convenções internacionais, como as Convenções dasNações Unidas de 1961 e de 1971.
2. Podem ser objecto de publicidade junto do público em geral os
medicamentos que, dada a sua composição e finalidade, sejamprevistos e concebidos para serem utilizados sem intervenção médicapara efeitos de diagnóstico, prescrição ou vigilância do tratamento, ese necessário com o conselho do farmacêutico.
3. Os Estados-Membros podem proibir no seu território a publici-
dade junto do público em geral dos medicamentos que possam sercomparticipados.
4. A proibição referida no n.
o1 não se aplica às campanhas de vaci-
nação efectuadas pela indústria e aprovadas pelas autoridadescompetentes dos Estados-Membros.
5. A proibição referida no n.
o1 aplica-se sem prejuízo do disposto
no artigo 14.oda Directiva 89/552/CEE.
6. Os Estados-Membros proíbem a distribuição directa de medica-
mentos ao público pela indústria, para efeitos de promoção.
TÍTULO VIII-A
INFORMAÇÃO E PUBLICIDADE
Artigo 88.o-A
No prazo de três anos após a entrada em vigor da Directiva 2004/726/
/CE, a Comissão, após consulta das organizações de doentes, deconsumidores, de médicos e de farmacêuticos dos Estados-Membros ede outras partes interessadas, apresentará ao Parlamento Europeu e ao
Conselho um relatório sobre as práticas actuais em matéria de infor-
mação — nomeadamente por internet — e sobre os respectivos riscose benefícios para o doente.
Após análise desses dados, a Comissão apresentará, se o julgar útil,
propostas para a definição de uma estratégia de informação capaz degarantir uma informação de qualidade, objectiva, fiável e não promo-cional sobre os medicamentos e outros tratamentos, e abordará aquestão da responsabilidade da fonte de informação.
Artigo 89.
o
1. Sem prejuízo do disposto no artigo 88.o, toda a publicidade de um
dado medicamento junto do público em geral deve:
a) Ser concebida por forma a que o carácter publicitário da mensagem
seja evidente e o produto seja claramente identificado como medica-mento;
b) Incluir, no mínimo:
— o nome do medicamento, bem como a denominação comum,
caso o medicamento contenha apenas uma substância activa,2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 51
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— as informações indispensáveis à adequada utilização do medica-
mento,
— um convite explícito e legível à leitura atenta das instruções que
constam da bula ou da embalagem externa, consoante o caso.
2. Os Estados-Membros podem determinar que a publicidade de um
medicamento junto do público possa, em derrogação do n.o1, incluir
apenas o nome do medicamento, e, caso exista, a sua denominação
comum internacional ou a sua marca, quando se destine exclusivamentea recordar esse nome ou essa marca.
Artigo 90.
o
A publicidade de um dado medicamento junto do público em geral não
pode incluir qualquer elemento que:
a) Possa fazer crer supérflua a consulta médica ou a intervenção cirúr-
gica, nomeadamente através da sugestão de um diagnóstico ou dapreconização de um tratamento por correspondência;
b) Sugira uma garantia da acção do medicamento, sem reacções
adversas, com resultados superiores ou equivalentes aos de outro
tratamento ou medicamento;
c) Sugira que o estado normal de saúde da pessoa pode ser melhorado
através da utilização do medicamento;
d) Sugira que o estado normal de saúde da pessoa pode ser prejudicado
caso o medicamento não seja utilizado; esta proibição não se aplica
às campanhas de vacinação referidas no n.
o4 do artigo 88.o;
e) Se destine exclusiva ou principalmente a crianças;
f) Faça referência a uma recomendação formulada por um cientista,
um profissional da saúde ou uma pessoa que, embora não sendo
cientista nem profissional da saúde, possa, pela sua celebridade,incitar ao consumo de medicamentos;
g) Trate o medicamento como género alimentício, produto cosmético
ou qualquer outro produto de consumo;
h) Sugira que a segurança ou a eficácia do medicamento se deve ao
facto de se tratar de uma substância natural;
i) Possa induzir, por uma descrição ou representação detalhada da
anamnese, a um falso autodiagnóstico;
j) Se refira de forma abusiva, assustadora ou enganosa a atestações de
cura;
k) Utilize de forma abusiva, assustadora ou enganosa representações
visuais das alterações do corpo humano causadas por doenças ou
lesões, ou da acção de um medicamento no corpo humano ou em
partes do corpo humano.
Artigo 91.o
1. Toda a publicidade de um medicamento junto das pessoas habili-tadas para o receitar ou fornecer deve incluir:
— as informações essenciais compatíveis com o resumo das caracterís-
ticas do produto,
— a classificação do medicamento para efeitos de fornecimento.
Os Estados-Membros podem exigir, além disso, que esta publicidade
inclua o preço de venda ou a tarifa indicativa das várias formas deapresentação e as condições de reembolso pelos organismos de segu-rança social.
2. Os Estados-Membros podem determinar que a publicidade de um
medicamento junto das pessoas habilitadas para o receitar ou dispensar2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 52
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pode, em derrogação do n.o1, incluir apenas o nome do medicamento e
a sua denominação comum internacional, caso exista, ou a sua marca,quando se destine exclusivamente a recordar esse nome ou essa marca.
Artigo 92.
o
1. Toda a documentação relativa a um dado medicamento, que seja
distribuída no âmbito da promoção deste junto das pessoas habilitadaspara o receitar ou fornecer deve incluir, no mínimo, as informações a
que se refere o n.
o1 do artigo 91.o, e indicar a data em que foi estabe-
lecida ou revista pela última vez.
2. Todas as informações contidas na documentação a que se refere o
n.o1 devem ser exactas, actualizadas, verificáveis e suficientemente
completas para que o destinatário possa formar uma opinião pessoal
quanto ao valor terapêutico do medicamento.
3. As citações, quadros e outras ilustrações provenientes de revistas
médicas ou obras científicas utilizadas na documentação referida no n.o
1 devem ser fielmente reproduzidas e indicada a sua fonte exacta.
Artigo 93.o
1. Os delegados de propaganda médica devem ser adequadamente
formados pela firma que os emprega e dispor de conhecimentos cien-
tíficos bastantes para que possam fornecer informações precisas e tãocompletas quanto possível sobre os medicamentos que apresentam.
2. Em cada uma das visitas, os delegados de informação médica
devem apresentar à pessoa visitada ou colocar à sua disposição, quantoa cada um dos medicamentos que apresentem, o resumo das caracterís-
ticas do produto, completado, quando a legislação do Estado-Membro o
permita, pelas informações sobre o preço e as condições de reembolsopelos organismos de segurança social.
3. Os delegados de propaganda médica devem comunicar ao serviço
científico referido no n.
o1 do artigo 98.oquaisquer informações rela-
tivas à utilização dos medicamentos que promovem, em especial no
que se refere a reacções adversas, que lhes sejam transmitidas pelaspessoas visitadas.
Artigo 94.
o
1. No âmbito da promoção de medicamentos junto das pessoas habi-
litadas para os receitar ou fornecer, é proibido conceder, oferecer ou
prometer a essas pessoas quaisquer prémios, benefícios pecuniários ou
benefícios em espécie, excepto quando se trate de objectos de valorinsignificante e não estejam relacionados com a prática da medicinaou da farmacologia.
2. Nas acções de promoção de vendas, o acolhimento deve sempre
limitar-se estritamente ao objectivo principal da acção e não pode seralargado a pessoas que não sejam profissionais da saúde.
3. As pessoas habilitadas a receitar ou fornecer medicamentos não
podem solicitar nem aceitar qualquer dos incentivos proibidos porforça do n.
o1 ou contrários ao n.o2.
4. As medidas ou práticas comerciais existentes nos Estados-
-Membros em matéria de preços, margens e descontos não sãoafectadas pelos n.
os1, 2 e 3.
Artigo 95.o
O disposto no n.o1 do artigo 94.onão obsta ao acolhimento de forma
directa ou indirecta, em manifestações de carácter exclusivamenteprofissional e científico; esse acolhimento deve sempre limitar-se estri-2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 53
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tamente ao objectivo científico principal da manifestação; não pode ser
alargado a pessoas que não sejam profissionais de saúde.
Artigo 96.o
1. As amostras gratuitas apenas podem ser entregues a título excep-
cional às pessoas habilitadas a receitar e nas seguintes condições:
a) Um número limitado de amostras de cada medicamento por ano e
por pessoa habilitada a receitar;
b) Cada fornecimento de amostras deve ter por base um pedido escrito,
datado e assinado, proveniente da pessoa habilitada a receitar;
c) As entidades que fornecem as amostras devem criar um sistema
adequado de controlo e de responsabilização;
d) As amostras não devem ser maiores que a mais pequena das emba-
lagens comercializadas;
e) As amostras devem conter a menção «amostra médica gratuita —
venda proibida» ou qualquer outra indicação de significado análogo;
f) As amostras devem ser acompanhadas de um exemplar do resumo
das características do produto;
g) Não pode ser fornecida qualquer amostra de medicamentos
contendo psicotrópicos ou estupefacientes, nos termos das conve-nções internacionais, como a Convenção das Nações Unidas de1961 e 1971.
2. Os Estados-Membros podem restringir ainda mais a distribuição
de amostras de determinados medicamentos.
Artigo 97.
o
1. Os Estados-Membros velarão por que existam meios adequados e
eficazes para o controlo da publicidade dos medicamentos. Essesmeios, que podem basear-se num sistema de controlo prévio, devem
sempre incluir disposições nos termos das quais as pessoas ou organi-
zações que, de acordo com a legislação nacional, tenham um interesselegítimo na proibição de publicidade incompatível com o presentetítulo, possam intentar uma acção judicial contra essa publicidade ousubmeter essa publicidade à apreciação de um órgão administrativocompetente, quer para deliberar sobre as queixas quer para prosseguir
as acções judiciais adequadas.
2. No âmbito das disposições a que se refere o n.
o1, os Estados-
-Membros conferirão aos tribunais ou aos órgãos administrativos ospoderes que os habilitem, no caso de considerarem que tais medidassão necessárias, tendo em conta todos os interesses em jogo e, nomea-damente, o interesse geral:
— a ordenar a cessação de uma publicidade enganosa ou a dar início
aos procedimentos adequados para fazer cessar esta publicidade,
ou
— a proibir tal publicidade ou dar início aos procedimentos adequados
para ordenar a proibição da publicidade enganosa quando ela não
tenha ainda sido levada ao conhecimento do público, mas quando
a sua publicação esteja eminente,
mesmo na ausência de prova de ter havido uma perda ou prejuízo real
ou de uma intenção ou negligência da parte do anunciante.
3. Os Estados-Membros devem prever que as medidas referidas no
n.
o2 possam ser tomadas no âmbito de um processo acelerado quer
com efeito provisório, quer com efeito definitivo.
Incumbe a cada Estado-Membro determinar a opção escolhida de entre
as duas opções previstas no primeiro parágrafo.
4. Os Estados-Membros podem conferir aos tribunais ou aos órgãos
administrativos os poderes que os habilitem, tendo em vista eliminar os2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 54
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efeitos persistentes de uma publicidade enganosa cuja cessação tenha
sido ordenada por decisão definitiva:
— a exigir a publicação dessa decisão, no todo ou em parte, na forma
que considerarem adequada,
— a exigir a publicação de um comunicado rectificativo.
5. Os n.os1 a 4 não excluem o controlo voluntário da publicidade
dos medicamentos por organismos de auto-regulamentação nem o
recurso a tais organismos, caso haja processos perante esses orga-
nismos, para além dos de ordem judicial ou administrativa previstosno n.
o1.
Artigo 98.o
1. O titular da autorização de introdução no mercado deve criar na
sua empresa um serviço científico responsável pela informação relativaaos medicamentos que introduza no mercado.
2. O titular da autorização de introdução no mercado deve:
— manter à disposição ou comunicar às autoridades ou órgãos
responsáveis pelo controlo da publicidade farmacêutica um exem-plar de toda a publicidade realizada pela sua empresa,
acompanhado de uma ficha que mencione os destinatários, o modo
de difusão e a data da primeira difusão,
— certificar-se de que a publicidade farmacêutica efectuada pela sua
empresa observa as disposições do presente título,
— verificar se os delegados de propaganda médica ao serviço da sua
empresa são adequadamente formados e respeitam as obrigaçõesque lhes incumbem nos termos dos n.
os2 e 3 do artigo 93.o,
— fornecer às autoridades ou aos órgãos responsáveis pelo controlo da
publicidade farmacêutica as informações e a assistência de que
carecem para o exercício das suas competências,
— zelar por que as decisões adoptadas pelas autoridades ou pelos
órgãos responsáveis pelo controlo da publicidade farmacêutica
sejam imediata e inteiramente respeitadas.
3. Os Estados-Membros não proíbem as actividades de co-promoção
de um mesmo medicamento pelo titular da autorização de introdução
no mercado e uma ou mais empresas designadas por este último.
Artigo 99.o
Os Estados-Membros tomarão as medidas adequadas para garantir a
aplicação de todas as disposições do presente título e estabelecerão,nomeadamente, as sanções a aplicar em caso de infracção às dispo-
sições adoptadas para execução do presente título.
Artigo 100.
o
A publicidade dos medicamentos homeopáticos referidos no n.o1d o
artigo 14.oestá sujeita às disposições do presente Título, com excepção
do n.o1 do artigo 87.o
No entanto, na publicidade desses medicamentos só se podem utilizar
as informações constantes do n.o1 do artigo 69.o
TÍTULO IX
FARMACOVILIGÂNCIA
Artigo 101.o
Os Estados-Membros tomarão todas as medidas necessárias para incen-
tivar os médicos e outros profissionais de saúde a comunicarem àsautoridades competentes os casos de suspeita de reacções adversas.2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 55
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Os Estados-Membros podem impor obrigações específicas aos médicos
e a outros profissionais de saúde no que respeita à comunicação desuspeitas de reacções adversas graves ou inesperadas.
Artigo 102.
o
A fim de garantir a aprovação de decisões regulamentares adequadas e
harmonizadas relativamente aos medicamentos autorizados na Comuni-dade, tendo em conta as informações obtidas sobre suspeitas dereacções adversas aos medicamentos em condições normais de utili-
zação, os Estados-Membros devem criar um sistema de
farmacovigilância. Este sistema deve ser utilizado para recolher infor-mações úteis para a vigilância dos medicamentos, nomeadamente sobreas reacções adversas nos seres humanos, e para proceder à avaliaçãocientífica dessas informações.
Os Estados-Membros asseguram que as informações pertinentes reco-
lhidas através do referido sistema sejam comunicadas aos outrosEstados-Membros e à Agência. Estas informações são registadas nabase de dados referida no artigo 51.
o,n .o1, segundo parágrafo, alínea
l), do Regulamento (CE) n.o726/2004 e devem poder ser consultadas
em permanência por todos os Estados-Membros e de imediato pelo
público.
Este sistema deve ter igualmente em conta eventuais informações sobre
a utilização indevida e abusiva dos medicamentos com possívelimpacto na avaliação dos respectivos benefícios e riscos.
Artigo 102.
o-A
A gestão dos fundos destinados às actividades de farmacovigilância, ao
funcionamento das redes de comunicação e à fiscalização do mercadoestá sujeita ao controlo permanente das autoridades competentes, a fimde garantir a independência destas últimas.
Artigo 103.
o
O titular da autorização de introdução no mercado deve ter permanente
e continuamente à disposição uma pessoa com qualificações apro-priadas em matéria de farmacovigilância.
Essa pessoa qualificada deve residir na Comunidade e é responsável
pelas seguintes tarefas:
a) Criar e gerir um sistema que garanta que a informação relativa a
todas as suspeitas de reacções adversas comunicadas ao pessoal eaos delegados de informação da empresa seja recolhida, avaliada e
coligida a fim de estar disponível em pelo menos um lugar determi-
nado;
b) Preparar e submeter às autoridades competentes os relatórios
previstos no artigo 104.
o, na forma por elas determinada, em confor-
midade com as directrizes referidas no n.o1 do artigo 106.o;
c) Assegurar resposta pronta e integral a qualquer pedido das autori-
dades competentes de informações adicionais necessárias àavaliação das vantagens e dos riscos de um medicamento, incluindoinformações relativas ao volume de vendas ou de prescrição domedicamento em questão.
d) Fornecer às autoridades competentes quaisquer outros dados rele-
vantes para a avaliação dos riscos e benefícios de ummedicamento, nomeadamente dados adequados sobre estudos desegurança pós-autorização.2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 56
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Artigo 104.o
1. O titular da autorização de introdução no mercado deve manter
registos pormenorizados de todas as suspeitas de reacções adversasque ocorram, quer na Comunidade, quer em países terceiros.
Salvo em circunstâncias excepcionais, essas reacções são comunicadas
sob a forma de relatório por via electrónica, em conformidade com as
directrizes referidas no n.
o1 do artigo 106.o
2. O titular da autorização de introdução no mercado deve registartodas as suspeitas de reacções adversas graves para as quais tenha
sido alertado por profissionais de saúde, devendo comunicá-las pronta-mente à autoridade competente do Estado-Membro em cujo territóriose tenha produzido o incidente, e o mais tardar 15 dias após ter rece-bido a informação.
3. O titular da autorização de introdução no mercado deve registar
todas as outras suspeitas de reacções adversas graves, que preenchamos critérios de notificação de acordo com as directrizes referidas no
n.
o1 do artigo 106.o, de que devesse, razoavelmente, ter tido conheci-
mento, devendo comunicá-las prontamente à autoridade competente doEstado-Membro em cujo território se tenha produzido o incidente, e omais tardar 15 dias após ter recebido a informação.
4. O titular da autorização de introdução no mercado deve assegurar
que todas as suspeitas de reacções adversas graves inesperadas, bemcomo todas as suspeitas de transmissão de um agente infeccioso através
de um medicamento ocorridas num país terceiro, sejam prontamente
comunicadas, em conformidade com as directrizes referidas no n.
o1
do artigo 106.o, a fim de que a Agência e as autoridades competentes
dos Estados-Membros em que o medicamento está autorizado delaspossam ter conhecimento, e o mais tardar 15 dias após ter recebido ainformação.
5. Em derrogação dos n.
os2, 3 e 4, no que respeita aos medica-
mentos que sejam abrangidos pela Directiva 87/22/CEE, que tenham
beneficiado de procedimentos nos termos dos artigos 28.oe 29.oda
presente directiva ou que tenham sido objecto dos procedimentosprevistos nos artigos 32.
o, 33.oe 34.oda presente directiva, o titular da
autorização de introdução no mercado deve igualmente assegurar quetodas as suspeitas de reacções adversas graves ocorridas na Comuni-
dade sejam comunicadas por forma a serem acessíveis ao Estado-
-Membro de referência ou a uma autoridade competente que aja naqualidade de Estado-Membro de referência. O Estado-Membro dereferência deve assumir a responsabilidade da análise e do acompanha-mento das referidas reacções adversas.
6. A menos que tenham sido estabelecidas outras obrigações como
condição para a concessão da autorização de comercialização ou,subsequentemente, tal como indicado nas directrizes referidas no n.
o1
do artigo 106.o, a comunicação de quaisquer reacções adversas deve ser
feita à autoridade competente, sob a forma de relatório periódico actua-lizado de segurança, imediatamente, mediante pedido, ou pelo menosde seis em seis meses após a concessão de autorização e até à colo-cação no mercado. Os relatórios periódicos actualizados de segurança
serão também imediatamente apresentados mediante pedido ou, pelos
menos, de seis em seis meses durante os primeiros dois anos subse-quentes à primeira colocação no mercado e anualmente durante osdois anos seguintes e, posteriormente, de três em três anos, ou imedia-tamente, mediante pedido.
Dos relatórios periódicos actualizados de segurança deve constar uma
avaliação científica da relação risco-benefício do medicamento.
7. A Comissão pode estabelecer disposições para modificar o n.
o6
tendo em conta a experiência adquirida com a sua aplicação. AComissão aprova essas disposições nos termos do n.
o2 do artigo 121.o2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 57
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8. Após a concessão da autorização de introdução no mercado, o
respectivo titular pode requerer a modificação dos prazos referidos non.
o6, nos termos do Regulamento (CE) n.o1084/2003 da Comissão (1).
9. O titular de uma autorização de introdução no mercado não pode
comunicar ao público em geral informações sobre questões de farmaco-vigilância relativas ao seu medicamento autorizado sem que haja prévia
ou simultaneamente notificado a autoridade competente.
Em qualquer dos casos, o titular de uma autorização de introdução no
mercado deve assegurar-se de que essas informações são apresentadas
de forma objectiva e não são enganosas.
Os Estados-Membros tomam as medidas necessárias para assegurar que
o titular de uma autorização de introdução no mercado que não cumpra
estas obrigações seja passível de sanções efectivas, proporcionadas e
dissuasivas.
Artigo 105.
o
1. A Agência, em colaboração com os Estados-Membros e a
Comissão, cria uma rede informática para facilitar o intercâmbio deinformações sobre farmacovigilância relativas aos medicamentoscomercializados na Comunidade, com o objectivo de permitir que as
autoridades competentes partilhem a informação ao mesmo tempo.
2. Através do recurso à rede prevista no n.
o1, os Estados-Membros
devem assegurar que a comunicação de suspeitas de reacções adversas
graves ocorridas nos respectivos territórios se faça prontamente à
Agência e aos outros Estados-Membros, o mais tardar 15 dias após acomunicação.
3. Os Estados-Membros devem assegurar que a comunicação de
suspeitas de reacções adversas graves nos respectivos territórios sejaenviada prontamente ao titular da autorização de introdução nomercado, o mais tardar 15 dias após a comunicação.
Artigo 106.
o
1. Para facilitar o intercâmbio de informações relativas à farmacovi-
gilância a nível da Comunidade, a Comissão, após consulta à Agência,aos Estados-Membros e às partes interessadas, elabora directrizes sobre
a recolha, a verificação e a apresentação dos relatórios sobre reacções
adversas, incluindo sobre os requisitos técnicos de intercâmbio electró-nico de informações relativas à farmacovigilância em conformidadecom os formatos internacionalmente aprovados, e publica umareferência a uma terminologia médica internacionalmente aceite.
De acordo com as directrizes, os titulares de autorizações de introdução
no mercado devem utilizar a terminologia médica internacionalmenteaceite para o envio dos relatórios sobre reacções adversas.
Estas directrizes serão publicadas no volume 9 das Regras que regem
os medicamentos na Comunidade Europeia e terão em conta os traba-
lhos de harmonização internacional no domínio da farmacovigilância.
2. O titular da autorização de introdução no mercado e as autori-
dades competentes devem reportar-se às directrizes referidas no n.
o1
para efeito da interpretação das definições previstas nos pontos 11) a16) do artigo 1.
oe dos princípios constantes do presente Título.
Artigo 107.o
1. Caso um Estado-Membro considere, na sequência da avaliação de
dados de farmacovigilância, que a autorização de introdução nomercado deve ser suspensa, revogada ou alterada de acordo com asdirectrizes referidas no n.
o1 do artigo 106.o, deve informar imediata-
mente do facto a Agência, os restantes Estados-Membros e o titularda autorização de introdução no mercado.2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 58
(1) JO L 159 de 27.6.2003, p. 1.;
▼M4
2. Em caso de necessidade de uma acção urgente para proteger a
saúde pública, o Estado-Membro em causa pode suspender a autori-zação de introdução no mercado de um medicamento, desde que
notifique a Agência, a Comissão e os restantes Estados-Membros, o
mais tardar no dia útil seguinte.
Uma vez informada a Agência em conformidade com o n.
o1, relativa-
mente a qualquer suspensão ou revogação, ou com o primeiroparágrafo do presente número, o Comité deve dar parecer num prazoa determinar em função da urgência da questão. No que se refere àsalterações, o Comité pode dar parecer, a pedido de um Estado--Membro.
Com base nesse parecer, a Comissão pode solicitar a todos os Estados-
-Membros em que o medicamento seja comercializado que tomem
imediatamente medidas provisórias.
As medidas definitivas são tomadas nos termos do n.
o3 do artigo 121.o
Artigo 108.o
Todas as alterações que se revelarem necessárias para adaptar as dispo-
sições dos artigos 101.oa 107.oao progresso científico e técnico serão
adoptadas nos termos do n.o2 do artigo 121.o
TÍTULO X
NORMAS ESPECIAIS RELATIVAS A MEDICAMENTOS DERIVADOS
DO SANGUE E DO PLASMA HUMANOS
Artigo 109.o
À colheita e análise de sangue e plasma humanos aplica-se o disposto
na Directiva 2002/98/CE do Parlamento Europeu e do Conselho, de 27
de Janeiro de 2003, que estabelece normas de qualidade e segurança
em relação à colheita, análise, processamento, armazenamento e distri-buição de sangue humano e de componentes sanguíneos e que altera aDirectiva 2001/83/CE (
1).
Artigo 110.o
Os Estados-Membros tomarão todas as medidas necessárias para
promover a auto-suficiência da Comunidade em sangue e plasma
humanos. Para o efeito, estimularão as dádivas voluntárias e não remu-neradas de sangue e tomarão todas as medidas necessárias para odesenvolvimento da produção e da utilização dos produtos derivadosdo sangue e do plasma humanos provenientes de dádivas voluntárias enão remuneradas. Os Estados-Membros notificarão a Comissão das
medidas adoptadas.
TÍTULO XI
FISCALIZAÇÃO E SANÇÕES
Artigo 111.o
1. A autoridade competente do Estado-Membro em causa deve certi-
ficar-se através de inspecções repetidas e, se necessário, nãoanunciadas, bem como, eventualmente, mediante a realização deensaios com amostras efectuados por um laboratório oficial de controlode medicamentos ou um laboratório designado para o efeito, de que são
respeitadas as prescrições legais relativas aos medicamentos.
A autoridade competente pode proceder igualmente a inspecções não
anunciadas junto dos fabricantes de substâncias activas utilizadas2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 59
(1) JO L 33 de 8.2.2003, p. 30.▼B
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como matérias-primas no fabrico dos medicamentos, ou das instalações
dos titulares de autorizações de introdução no mercado, sempre queconsidere existirem motivos para supor que os princípios e as direc-
trizes de boas práticas de fabrico referidos no artigo 47.
onão são
respeitados. Estas inspecções podem igualmente ser efectuadas apedido de um Estado-Membro, da Comissão ou da Agência.
A fim de verificar a conformidade dos dados apresentados com vista à
obtenção do certificado de conformidade com as monografias da
Farmacopeia Europeia, o organismo de normalização das nomencla-turas e normas de qualidade, nos termos da Convenção relativa àElaboração de uma Farmacopeia Europeia (
1) (Direcção Europeia da
Qualidade dos Medicamentos), pode dirigir-se à Comissão ou àAgência para pedir uma inspecção, quando a matéria-prima em causa
for objecto de uma monografia da Farmacopeia Europeia.
A autoridade competente do Estado-Membro em causa pode efectuar
inspecções junto de fabricantes de matérias-primas, a pedido do própriofabricante.
As inspecções devem ser efectuadas por agentes da autoridade compe-
tente que devem estar habilitados a:
a) Proceder à inspecção dos estabelecimentos de fabrico ou comércio
de fabricantes de medicamentos ou substâncias activas utilizadascomo matérias-primas no fabrico dos medicamentos, bem como
dos laboratórios encarregados pelo titular da autorização de fabrico
de efectuar controlos nos termos do artigo 20.
o;
b) Colher amostras também com vista a uma análise independente por
um laboratório oficial de controlo de medicamentos ou por um labo-
ratório designado para o efeito por um Estado-Membro;
c) Examinar todos os documentos que se reportem ao objecto da
inspecção, sob reserva das disposições em vigor nos Estados-
-Membros a 21 de Maio de 1975, que limitam esta faculdade noque respeita à descrição do método de fabrico;
d) Inspeccionar as instalações, os registos e a documentação dos titu-
lares de autorizações de introdução no mercado ou de qualquerempresa encarregada pelo titular de autorização de introdução nomercado de realizar as actividades descritas no Título IX, nomeada-mente nos artigos 103.
oe 104.o
2. Os Estados-Membros adoptarão todas as disposições úteis paraque os processos de fabrico de medicamentos imunológicos sejam devi-
damente validados e permitam assegurar de modo contínuo a
conformidade dos lotes.
3. Após cada uma das inspecções referidas no n.
o1, os agentes da
autoridade competente devem apresentar um relatório sobre o cumpri-mento, por parte do fabricante, dos princípios e das directrizes de boaspráticas de fabrico referidos no artigo 47.
oou, se for caso disso, das
obrigações estabelecidas nos artigos 101.oa 108.o. O conteúdo desses
relatórios deve ser comunicado ao fabricante ou ao titular da autori-
zação de introdução no mercado submetidos a inspecção.
4. Sem prejuízo de eventuais acordos celebrados entre a Comuni-
dade e um país terceiro, um Estado-Membro, a Comissão ou aAgência pode solicitar a um fabricante estabelecido num país terceiroque se submeta a uma inspecção nos termos do n.
o1.
5. No prazo de 90 dias após uma inspecção nos termos do n.o1, será
passado ao fabricante um certificado de boas práticas de fabrico, se dainspecção se concluir que o fabricante em questão respeita os princí-pios e as directrizes de boas práticas de fabrico previstos na legislaçãocomunitária.2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 60
(1) JO L 158 de 25.6.1994, p. 19.;▼B
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▼M4
Se as inspecções forem realizadas no âmbito do procedimento de certi-
ficação com as monografias da Farmacopeia Europeia, será emitido umcertificado.
6. Os Estados-Membros fazem constar os certificados de boas
práticas de fabrico que emitirem de uma base de dados comunitáriamantida pela Agência, em nome da Comunidade.
7. Se da inspecção nos termos do n.
o1 se concluir que o fabricante
não respeita os princípios e as directrizes de boas práticas de fabricocomo previstos na legislação comunitária, esta informação deve ser
incluída na base de dados comunitária referida no n.
o6.
Artigo 112.o
Os Estados-Membros tomarão todas as medidas necessárias para que o
titular da autorização de introdução no mercado e, se for caso disso, otitular da autorização de fabrico comprovem a execução dos controlosrealizados no medicamento e/ou nos componentes e produtos intermé-
dios do fabrico, segundo os métodos fixados para a autorização de
introdução no mercado referidos no n.
o3, alínea h), do artigo 8.o
Artigo 113.o
Para efeitos de aplicação do disposto no artigo 112.o, os Estados-
-Membros podem exigir aos fabricantes de medicamentos imunológicosou de medicamentos derivados do sangue ou do plasma humanos aapresentação à autoridade competente de cópia de todos os relatóriosde controlo assinados pela pessoa qualificada, nos termos do artigo 51.
o
Artigo 114.o
1. Sempre que o considere necessário no interesse da saúde pública,
um Estado-Membro pode exigir que o titular da autorização de intro-
dução no mercado:
— de uma vacina viva,
— de um medicamento imunológico utilizado na imunização primária
de crianças de tenra idade ou de grupos de risco,
— de um medicamento imunológico utilizado nos programas de imuni-
zação no domínio da saúde pública, ou
— de um medicamento imunológico novo ou fabricado com a ajuda de
técnicas novas ou modificadas, ou que apresentem um carácter de
novidade para determinado fabricante, durante um período transi-
tório normalmente fixado na autorização de introdução no mercado,
submeta ao controlo ►M4 de um Laboratório Oficial de Controlo de
Medicamentos ou de um laboratório que um Estado-Membro designepara o efeito ◄, amostras de cada lote do produto a granel e/ou do
medicamento, antes da sua introdução em circulação, a não ser que,
no caso de um lote fabricado noutro Estado-Membro, a autoridade
competente deste Estado-Membro tenha já analisado o lote em causa eo tenha declarado conforme às especificações aprovadas. Os Estados--Membros garantirão que este exame esteja terminado no prazo de 60dias a contar da recepção das amostras.
2. Se, no interesse da saúde, a legislação de um Estado-Membro o
previr, as autoridades competentes podem exigir que o titular da auto-
rização de introdução no mercado de medicamentos derivados doplasma ou do sangue humanos submeta ao controlo ►
M4 de um
Laboratório Oficial de Controlo de Medicamentos ou de um laboratórioque um Estado-Membro designe para o efeito ◄amostras de cada lote
do produto a granel e/ou do medicamento antes da sua entrada em
circulação, a menos que a autoridade competente de outro Estado--Membro tenha já examinado o lote em questão e o tenha declaradoem conformidade com as especificações aprovadas. Os Estados--Membros velarão por que este exame esteja terminado no prazo de 60dias a contar da data de recepção das amostras.2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 61
▼B
▼B
Artigo 115.o
Os Estados-Membros adoptarão todas as disposições necessárias para
que os processos de fabrico e de purificação utilizados na produção demedicamentos derivados de sangue ou de plasma humanos sejam devi-damente validados e permitam assegurar de modo contínuo a
conformidade dos lotes e garantir, na medida em que o desenvolvi-
mento da técnica o permita, a ausência de contaminação viralespecífica. Para o efeito, o fabricante deve comunicar às autoridadescompetentes o método utilizado para deduzir ou eliminar os vírus pato-génicos susceptíveis de serem transmitidos pelos medicamentosderivados do sangue ou do plasma humanos. As autoridades compe-
tentes podem submeter ao controlo de um laboratório estatal ou de um
laboratório designado para esse efeito amostras do produto a granel e//ou do medicamento, por ocasião do exame do pedido previsto no artigo19.
oou após a emissão da autorização de introdução no mercado.
Artigo 116.o
As autoridades competentes suspendem, revogam, retiram ou alteram
uma autorização de introdução no mercado, quando se considerar queo medicamento é nocivo nas condições normais de utilização, ou que
falta o efeito terapêutico, ou que a relação risco-benefício não é
favorável nas condições normais de utilização ou que o medicamentonão tem a composição quantitativa e qualitativa declarada. O efeitoterapêutico falta quando se apurar que o medicamento não permiteobter resultados terapêuticos.
A autorização é igualmente suspensa, retirada, revogada ou alterada
quando se considerar que as informações que constam do processo,por força dos artigos 8.
o, 10.o10.o-A, 10.o-B, 10.o-C e 11.o, estão incor-
rectas ou não foram alteradas nos termos do artigo 23.o, ou quando os
controlos previstos no artigo 112.onão tiverem sido efectuados.
Artigo 117.o
1. Sem prejuízo das medidas previstas no artigo 116.o, os Estados-
-Membros tomam todas as medidas necessárias para que a dispensa domedicamento seja proibida e o medicamento seja retirado do mercadoquando se considere que:
a) O medicamento é nocivo em condições normais de utilização; ou
b) Falta o efeito terapêutico do medicamento; ou
c) A relação risco-benefício não é favorável nas condições de utili-
zação autorizadas; ou
d) Que o medicamento não tem a composição qualitativa e quantitativa
declarada; ou
e) Os controlos do medicamento e/ou dos componentes e produtos
intermédios do fabrico não foram efectuados ou outra exigência ou
obrigação relativa à concessão da autorização de fabrico não foirespeitada.
2. A autoridade competente pode restringir a proibição do forneci-
mento e a retirada do mercado apenas aos lotes de fabrico que forem
contestados.
Artigo 118.
o
1. A autoridade competente suspenderá ou revogará a autorização
em matéria de fabrico para uma categoria de preparações ou para oconjunto de preparações sempre que uma das exigências previstas noartigo 41.
odeixar de ser observada.
2. A autoridade competente, além das medidas previstas no artigo
117.o, pode, quer suspender o fabrico ou a importação de medicamentos
provenientes de países terceiros, quer suspender ou revogar a autori-2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 62
▼M4
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▼B
▼B
zação referida no artigo 43.opara uma categoria de preparações ou para
o conjunto de preparações no caso de violação dos artigos 42.o, 46.o,
51.oe 112.o
Artigo 119.o
O disposto no presente Título é aplicável aos medicamentos homeopá-ticos.
TÍTULO XII
COMITÉ PERMANENTE
Artigo 120.o
As alterações necessárias para adaptar o anexo I ao progresso científico
e técnico serão adoptadas nos termos do no n.o2 do artigo 121.o
Artigo 121.o
1. Para a adaptação ao progresso técnico das directivas destinadas a
eliminar os entraves técnicos ao comércio no sector dos medicamentos,
a Comissão é assistida pelo Comité Permanente dos Medicamentospara Uso Humano (a seguir denominado «Comité Permanente»).
2. Sempre que se faça referência ao presente número, são aplicáveis
os artigos 5.
oe7 .oda Decisão 1999/468/CE, tendo-se em conta o
disposto no seu artigo 8.o
O prazo previsto no n.o6 do artigo 5.oda Decisão 1999/468/CE é de
três meses.
3. Sempre que se faça referência ao presente número, são aplicáveis
os artigos 4.oe7 .oda Decisão 1999/468/CE, tendo-se em conta o
disposto no seu artigo 8.o
O prazo previsto no n.o3 do artigo 4.oda Decisão 1999/468/CE é de
um mês.
4. O Comité Permanente aprovará o seu regulamento interno. Este
regulamento será tornado público.
TÍTULO XIII
DISPOSIÇÕES GERAIS
Artigo 122.o
1. Os Estados-Membros tomam todas as medidas adequadas para
que as autoridades competentes em causa transmitam entre si as infor-mações apropriadas para garantir o respeito pelas exigências fixadaspara as autorizações referidas nos artigos 40.
oe 77.o, para os certifi-
cados referidos no n.o5 do artigo 111.oou para a autorização de
introdução no mercado.
2. Mediante pedido fundamentado, os Estados-Membros comunicam
imediatamente os relatórios referidos no n.o3 do artigo 111.oàs autori-
dades competentes de outro Estado-Membro.
3. As conclusões obtidas nos termos do n.o1 do artigo 111.osão
válidas em toda a Comunidade.
Contudo, em circunstâncias excepcionais, se um Estado-Membro não
puder, por razões ligadas à saúde pública, aceitar as conclusões deuma inspecção ao abrigo do n.
o1 do artigo 111.o, informará de
imediato a Comissão e a Agência. A Agência deve informar osEstados-Membros envolvidos.2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 63
▼M4
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▼M4
Quanto tomar conhecimento dessas divergências de opinião, a
Comissão pode, após consulta aos Estados-Membros envolvidos, soli-citar ao inspector que tiver procedido à primeira inspecção que
efectue uma nova inspecção; o inspector pode ser acompanhado por
dois outros inspectores de Estados-Membros que não sejam parte nodiferendo.
Artigo 123.
o
1. Os Estados-Membros tomarão todas as medidas necessárias para
que as decisões de autorização de introdução no mercado, de recusaou de revogação de autorização de introdução no mercado, de anulaçãode decisão de recusa ou de revogação de autorização de introdução no
mercado, de proibição de fornecimento, de retirada do mercado e os
seus motivos sejam imediatamente levados ao conhecimento daAgência.
2. O titular da autorização de introdução de um medicamento no
mercado deve comunicar imediatamente os Estados-Membros em causade qualquer acção por ele empreendida no sentido de suspender ouretirar um medicamento do mercado, bem como as razões de tal
acção, se a mesma disser respeito à eficácia do medicamento ou à
protecção da saúde pública. Os Estados-Membros devem assegurarque esta informação seja levada ao conhecimento da Agência.
3. Os Estados-Membros assegurarão que seja imediatamente comu-
nicada à Organização Mundial de Saúde, com cópia para a Agência,uma informação adequada sobre as acções empreendidas nos termos
dos n.
os1 e 2, que sejam susceptíveis de ter efeitos sobre a protecção
da saúde pública em países terceiros.
4. A Comissão publicará anualmente uma lista dos medicamentos
proibidos na Comunidade.
Artigo 124.o
Os Estados-Membros devem transmitir entre si todas as informações
necessárias para garantir a qualidade e a inocuidade dos medicamentoshomeopáticos fabricados e introduzidos no mercado da Comunidade,nomeadamente as mencionadas nos artigos 122.
oe 123.o
Artigo 125.o
Qualquer decisão das autoridades competentes dos Estados-Membrosvisada na presente directiva deve ser fundamentada de maneira precisa.
As decisões devem ser notificadas ao interessado com a indicação dos
meios de recurso previstos na legislação em vigor e do prazo dentro doqual o recurso pode ser interposto.
As decisões de concessão ou revogação de uma autorização de intro-
dução no mercado devem ser facultadas ao público.
Artigo 126.
o
A autorização de introdução no mercado apenas pode ser recusada,
suspensa ou revogada pelas razões enumeradas na presente directiva.
Qualquer decisão de suspensão de fabrico ou de importação de medica-
mentos provenientes de países terceiros, de proibição de fornecimento ede retirada do mercado dum medicamento apenas pode ser tomada comfundamento nos motivos enumerados nos artigos 117.
oe 118.o
Artigo 126.o-A
1. Na falta de uma autorização de introdução no mercado ou de um
pedido pendente relativo a um medicamento autorizado noutro Estado--Membro nos termos da presente directiva, um Estado-Membro pode2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 64
▼B
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▼B
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autorizar, por motivos justificados de saúde pública, a introdução no
mercado do referido medicamento.
2. No caso de um Estado-Membro utilizar esta possibilidade, tomará
as medidas necessárias para assegurar que sejam cumpridos os requi-
sitos da presente directiva, em especial os referidos nos Títulos V, VI,
VIII, IX e XI.
3. Antes de conceder essa autorização, o Estado-Membro deve:
a) Notificar o titular da autorização de introdução no mercado no
Estado-Membro em que o medicamento em questão está autorizadoda proposta de conceder uma autorização ao abrigo do presenteartigo para o medicamento em questão, e
b) Solicitar à autoridade competente desse Estado que forneça uma
cópia do relatório de avaliação referido no n.
o4 do artigo 21.oed a
autorização de introdução no mercado em vigor para o medicamentoem questão.
4. A Comissão deve criar um registo acessível ao público dos medi-
camentos autorizados nos termos do n.
o1. Os Estados-Membros devem
notificar a Comissão se qualquer medicamento for autorizado ou deixarde ser autorizado, nos termos do n.
o1, incluindo o nome ou a firma e o
endereço permanente do titular da autorização. A Comissão deve actua-
lizar o registo de medicamentos de forma correspondente edisponibilizará esse registo no seu sítio na internet.
5. Até 30 de Abril de 2008, a Comissão deve apresentar um rela-
tório ao Conselho e ao Parlamento Europeu sobre a aplicação dapresente disposição com vista a propor quaisquer alterações necessá-rias.
Artigo 126.
o-B
A fim de garantir a independência e a transparência, os Estados-
-Membros devem assegurar que os funcionários dos serviçosresponsáveis pela concessão das autorizações, os relatores e os peritos
envolvidos na autorização e supervisão dos medicamentos, não
possuam qualquer interesse financeiro ou de outro tipo na indústriafarmacêutica que possa comprometer a sua imparcialidade. Taispessoas devem efectuar uma declaração anual dos seus interesses finan-ceiros.
Além disso, os Estados-Membros devem garantir que a autoridade
competente torne acessível ao público o seu regulamento interno e o
dos seus comités, a ordem do dia das suas reuniões, os relatos das
mesmas, acompanhados das decisões tomadas, das votações circunstan-ciadas e dos motivos apresentados, incluindo as opiniões minoritárias.
Artigo 127.
o
1. A pedido do fabricante, do exportador, ou das autoridades de um
país terceiro importador, os Estados-Membros certificarão a titulari-dade, por parte de um fabricante de medicamentos, da autorização defabrico. Ao emitirem esses certificados, os Estados-Membros respei-tarão as seguintes condições:
a) Tomarão em linha de conta as disposições administrativas em vigor
na Organização Mundial de Saúde;
b) Fornecerão, para os medicamentos destinados à exportação já auto-
rizados no seu território, o resumo das características do produto, talcomo aprovado nos termos do artigo 21.
o
2. Quando o fabricante não possuir uma autorização de introduçãono mercado, deve fornecer às autoridades competentes para a emissãodo certificado referido no n.
o1 uma declaração em que justifique os
motivos pelos quais não dispõe dessa autorização.2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 65
▼B
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Artigo 127.o-A
Quando um medicamento estiver em vias de ser autorizado nos termos
do Regulamento (CE) n.o726/2004 e o Comité Científico remeter, no
seu parecer, para condições ou restrições recomendadas relativamente à
utilização segura e eficaz do medicamento, tal como previsto na alíneac) do n.
o4 do artigo 9.odo referido regulamento, deve ser aprovada,
nos termos dos artigos 33.oe 34.oda presente directiva, uma decisão
dirigida aos Estados-Membros relativa à execução dessas condições ourestrições.
Artigo 127.
o-B
Os Estados-Membros assegurarão a criação de sistemas adequados de
recolha de medicamentos não utilizados cujo prazo de validade tenha
expirado.
TÍTULO XIV
DISPOSIÇÕES FINAIS
Artigo 128.o
As Directivas 65/65/CEE, 75/318/CEE, 75/319/CEE, 89/342/CEE, 89/
/343/CEE, 89/381/CEE, 92/25/CEE, 92/26/CEE, 92/27/CEE, 92/28/
/CEE e 92/73/CEE, tais como alteradas pelas directivas que constam
da parte A do anexo II, são revogadas, sem prejuízo das obrigaçõesdos Estados-Membros relativamente aos prazos de transposição queconstam da parte B do anexo II.
As referências feitas às directivas revogadas devem entender-se como
feitas à presente directiva e ser lidas de acordo com o quadro de corres-pondência que consta do anexo III.
Artigo 129.
o
A presente directiva entra em vigor no vigésimo dia seguinte ao da sua
publicação no Jornal Oficial das Comunidades Europeias .
Artigo 130.o
Os Estados-Membros são destinatários da presente directiva.2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 66
▼B
▼M2
ANEXO I
NORMAS E PROTOCOLOS ANALÍTICOS, FARMACOTÓXICOLÓGICOS E CLÍNICOS EM
MATÉRIA DE ENSAIOS DE MEDICAMENTOS
ÍNDICE
Introdução e princípios gerais . ........................................................
Parte I: Requisitos normalizados para os dossiers de autorização de introdução no mercado ......
1. Módulo 1: Informações administrativas . ......................................
1.1. Índice ..................................................................
1.2. Formulário do pedido ......................................................
1.3. Resumo das características do medicamento, rotulagem e folheto informativo . . . .....
1.3.1. Resumo das características do medicamento . . .................................
1.3.2. Rotulagem e folheto informativo . ............................................
1.3.3. Modelos e amostras .......................................................
1.3.4. Resumos das características do medicamento já aprovados nos Estados-Membros .....
1.4. Informações sobre os peritos ................................................
1.5. Requisitos específicos para os diferentes tipos de pedidos . . ......................
1.6. Avaliação do risco ambiental . . . ............................................
2. Módulo 2: Resumos .......................................................
2.1. Índice geral . . ............................................................
2.2. Introdução . . . ............................................................
2.3. Resumo geral da qualidade .................................................
2.4. Síntese não clínica . .......................................................
2.5. Síntese clínica ............................................................
2.6. Resumo não clínico .......................................................
2.7. Resumo clínico ...........................................................
3. Módulo 3: Informações químicas, farmacêuticas e biológicas relativas aos medica-
mentos que contêm substâncias activas químicas e/ou biológicas . . ................
3.1. Formato e apresentação . . . .................................................
3.2. Conteúdo: princípios e requisitos básicos ......................................
3.2.1. Substância(s) activa(s) .....................................................
3.2.1.1. Informação geral e informação relacionadas com os materiais de base e as matérias-
-primas .................................................................
3.2.1.2. Processo de fabrico da(s) substância(s) activa(s) ................................
3.2.1.3. Caracterização da(s) substância(s) activa(s) . . . .................................
3.2.1.4. Controlo da(s) substância(s) activa(s) . . . ......................................
3.2.1.5. Substâncias ou preparações de referência ......................................
3.2.1.6. Recipiente e sistema de fecho da substância activa . . . ...........................
3.2.1.7. Estabilidade da(s) substância(s) activa(s) ......................................
3.2.2. Produto acabado . . . .......................................................
3.2.2.1. Descrição e composição do produto acabado . . .................................
3.2.2.2. Desenvolvimento farmacêutico . . ............................................
3.2.2.3. Processo de fabrico do produto acabado ......................................
3.2.2.4. Controlo dos excipientes . . .................................................
3.2.2.5. Controlo do produto acabado . . . ............................................
3.2.2.6. Substâncias ou preparações de referência ......................................
3.2.2.7. Recipiente e sistema de fecho do produto acabado . . . ...........................
3.2.2.8. Estabilidade do produto acabado . ............................................
4. Módulo 4: Relatórios não clínicos ...........................................
4.1. Formato e apresentação . . . .................................................2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 67
▼M2
4.2. Conteúdo: princípios e requisitos básicos ......................................
4.2.1. Farmacologia ............................................................
4.2.2. Farmacocinética . . . .......................................................
4.2.3. Toxicologia . . ............................................................
5. Módulo 5: Relatórios de estudos clínicos ......................................
5.1. Formato e apresentação . . . .................................................
5.2. Conteúdo: princípios e requisitos básicos ......................................
5.2.1. Relatórios de estudos biofarmacêuticos . ......................................
5.2.2. Relatórios de estudos farmacocinéticos relevantes que utilizam substâncias biológicas
de origem humana . .......................................................
5.2.3. Relatórios de estudos farmacocinéticos no homem . . . ...........................
5.2.4. Relatórios de estudos farmacodinâmicos no ser homem ..........................
5.2.5. Relatórios de estudos de eficácia e segurança . .................................
5.2.5.1. Relatórios de estudos clínicos controlados relevantes para a indicação requerida . .....
5.2.5.2. Relatórios de estudos clínicos não controlados, relatórios de análises de dados prove-
nientes de mais de um estudo e outros relatórios de estudos clínicos ...............
5.2.6. Relatórios de experiência pós-comercialização .................................
5.2.7. Formulários de notificação de casos e registos individuais dos doentes . . . ..........
Parte II: Dossiers abreviados de autorização de introdução no mercado — requisitos específicos . .1. Uso terapêutico bem estabelecido ............................................
2. Medicamentos essencialmente similares . ......................................
3. Dados suplementares necessários em situações específicas . . ......................
4. Medicamentos biológicos similares ...........................................
5. Associações fixas de medicamentos ..........................................
6. Documentação para pedidos em circunstâncias excepcionais ......................
7. Pedidos mistos de autorização de introdução no mercado . . ......................
Parte III: Requisitos para pedidos específicos de autorização de introdução no mercado . . . ......
1. Medicamentos biológicos . . .................................................
1.1. Medicamentos derivados do plasma ..........................................
1.2. Vacinas .................................................................
2. Medicamentos e precursores radiofarmacêuticos ................................
2.1. Medicamentos radiofarmacêuticos ............................................
2.2. Precursores radiofarmacêuticos para efeitos de marcação . . . ......................
3. Medicamentos homeopáticos ................................................
4. Medicamentos à base de plantas . ............................................
5. Medicamentos órfãos ......................................................
Parte IV: Medicamentos de terapia avançada ............................................
1. Medicamentos de terapia genética (de origem humana e xenogénica) ...............
1.1. Diversidade dos medicamentos de terapia genética . . . ...........................
1.2. Requisitos específicos no que respeita ao módulo 3 . . ...........................
2. Medicamentos de terapia com células somáticas (de origem humana e xenogénica) . . .
3. Requisitos específicos para os medicamentos de terapia genética e terapia com células
somáticas (de origem humana e xenogénica) no que respeita aos módulos 4 e 5 . .....
3.1. Módulo 4 . . . ............................................................
3.2. Módulo 5 . . . ............................................................2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 68
▼M2
3.2.1. Estudos de farmacologia humana e de eficácia .................................
3.2.2. Segurança . . . ............................................................
4. Declaração específica sobre medicamentos de xenotransplantação . . ................2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 69
▼M2
Introdução e princípios gerais
(1) Os elementos e documentos apensos aos pedidos de autorização de
introdução no mercado, nos termos do artigo 8.oed on .o1d o
artigo 10.o, devem ser apresentados em conformidade com os requisitos
constantes do presente anexo e atender às directrizes publicadas pela
Comissão nas Regras que regem os medicamentos na Comunidade
Europeia, Volume 2 B — Informações aos Requerentes, Medicamentos
para uso humano, Apresentação e conteúdo do dossier, Documento
Técnico Comum (DTC).
(2) Os referidos elementos e documentos devem ser apresentados em cinco
módulos: o módulo 1 fornece à União Europeia dados administrativos
específicos; o módulo 2 fornece resumos de qualidade, não clínicos e
clínicos, o módulo 3 presta informações químicas, farmacêuticas e
biológicas, o módulo 4 apresenta relatórios não clínicos e o módulo 5
apresenta relatórios de estudos clínicos. Esta apresentação implementa
um formato comum para todas as regiões ICH (1) (União Europeia,
Estados Unidos da América e Japão). Estes cinco módulos devem ser
apresentados em conformidade estrita com o formato, conteúdo e
sistema de numeração delineados em pormenor no volume 2 B das
Informações aos Requerentes acimareferido.
(3) A apresentação do DTC da União Europeia é aplicável a todos os tipos
de pedidos de autorização de introdução no mercado independente-
mente do procedimento a aplicar (ou seja, centralizado, de
reconhecimento mútuo ou nacional) e do facto de serem pedidos de
autorização completos ou abreviados. É também aplicável a todos os
tipos de produtos, incluindo novas entidades químicas (NEQ), medica-
mentos radiofarmacêuticos, medicamentos derivados do plasma,
vacinas, medicamentos à base de plantas, etc.
(4) Ao constituírem o dossier de pedido de autorização de introdução no
mercado, os requerentes devem atender às normas científicas relativas
à qualidade, segurança e eficácia dos medicamentos para uso humano,
adoptadas pelo Comité das Especialidades Farmacêuticas (CEF) e
publicadas pela Agência Europeia de Avaliação dos Medicamentos
(AEAM), e as outras normas farmacêuticas comunitárias publicadas
pela Comissão nos vários volumes das Regras que regem os medica-
mentos na União Europeia.
(5) No que respeita aos aspectos relacionados com a qualidade (química,
farmacêutica e biológica) incluídos no dossier, são aplicáveis todas as
monografias, incluindo monografias e capítulos gerais da Farmacopeia
Europeia.
(6) O processo de fabrico deve respeitar os requisitos da Directiva 91/356/
/CEE da Comissão, que estabelece os princípios e guia das boas práticas
de fabrico de medicamentos para uso humano (2), e os princípios e
guiadas boas práticas de fabrico publicadas pela Comissão no volume 4
das Regras que regem os medicamentos na União Europeia.
(7) Dos pedidos devem constar todas as informações relevantes para a
avaliação do medicamento em questão, independentemente de lhe
serem ou não favoráveis. Devem nomeadamente ser fornecidos todos
os elementos relevantes respeitantes a estudos ou ensaios farmacotoxi-
cológicos ou clínicos incompletos ou interrompidos relativos ao
medicamento e/ou a ensaios completos relativos a indicações terapêu-
ticas não abrangidas pelo pedido.
(8) Todos os ensaios clínicos efectuados no interior da União Europeia
devem respeitar os requisitos da Directiva 2001/20/CE do Parlamento
Europeu e do Conselho relativa à aproximação das disposições legisla-
tivas, regulamentares e administrativas dos Estados-Membros
respeitantes à aplicação de boas práticas clínicas na condução dos
ensaios clínicos de medicamentos para uso humano (3). Para que sejam
tidos em consideração durante a avaliação de um pedido, os ensaios
clínicos efectuados fora da União Europeia e respeitantes a medica-
mentos destinados a serem utilizados na União Europeia serão
concebidos, implementados e notificados, no que respeita à boa prática
clínica e aos princípios éticos, com base em princípios equivalentes aos
dispostos na Directiva 2001/20/CE. Devem ser realizados em conformi-
dade com os princípios éticos reflectidos, por exemplo, na Declaração
de Helsínquia.2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 70
(1) International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration
of Pharmaceuticals for Human Use.
(2) JO L 193 de 17.7.1991, p. 30.
(3) JO L 121 de 1.5.2001, p. 34.
▼M2
(9) Os estudos não clínicos (farmacotoxicológicos) devem ser realizados
em conformidade com as disposições relacionadas com as boas práticas
de laboratório estabelecidas na Directiva 87/18/CEE do Conselho rela-
tiva à aproximação das disposições legislativas, regulamentares e
administrativas respeitantes à aplicação dos princípios de boas práticas
de laboratório e ao controlo da sua aplicação aos ensaios sobre as
substâncias químicas (1) e na Directiva 88/320/CEE do Conselho rela-
tiva à inspecção e verificação das boas práticas de laboratório (BPL) (2).
(10) Os Estados-Membros devem também garantir que todos os ensaios
realizados com animais decorram em conformidade com a Directiva
86/609/CEE do Conselho, de 24 de Novembro de 1986, relativa à apro-
ximação das disposições legislativas, regulamentares e administrativas
dos Estados-Membros respeitantes à protecção dos animais utilizados
para fins experimentais e outros fins científicos.
(11) De forma a controlar a avaliação benefício/risco , devem ser enviadas
às autoridades competentes quaisquer novas informações que não
constem do pedido original e todos os relatórios de farmacovigilância.
Assim que a autorização de introdução no mercado tiver sido conce-
dida, qualquer alteração dos dados do dossier deve ser apresentada às
autoridades competentes de acordo com os requisitos dos Regulamentos
(CE) n.o1084/2003 (3) e (CE) n.o1085/2003 (4) da Comissão ou, se rele-
vante, em conformidade com as disposições nacionais, bem como com
os requisitos do volume 9 da publicação da Comissão Regras que
regem os medicamentos na União Europeia .
O presente anexo está divido em quatro partes distintas:
— A Parte I descreve o formato do pedido de autorização, o resumo
das características do medicamento, a rotulagem, o folheto informa-
tivo e os requisitos de apresentação para pedidos normalizados
(módulos 1 a 5).
— A Parte II prevê uma derrogação para «pedidos específicos», ou
seja, medicamentos de uso terapêutico bem estabelecido, medica-
mentos essencialmente similares, associações fixas, medicamentos
biológicos similares, pedidos em circunstâncias excepcionais e
pedidos mistos (pedidos em parte bibliográficos e em parte baseados
em estudos próprios).
— A Parte III trata os «requisitos para pedidos particulares» relativos a
medicamentos biológicos (dossier principal do plasma; dossier prin-
cipal do antigénio da vacina), medicamentos radiofarmacêuticos,
medicamentos homeopáticos, medicamentos à base de plantas e
medicamentos órfãos.
— A Parte IV trata os «medicamentos de terapia avançada» e diz
respeito a requisitos específicos para medicamentos de terapia gené-
tica (utilizando o sistema autólogo ou alogénico humano, ou o
sistema xenogénico), medicamentos de terapia celular, quer de
origem humana, quer de origem animal, e medicamentos de xeno-
transplantação.
PARTE I
REQUISITOS NORMALIZADOS PARA OS DOSSIERS DE AUTORI-
ZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
1. MÓDULO 1: INFORMAÇÕES ADMINISTRATIVAS
1.1. Índice
Deve ser apresentado um índice exaustivo dos módulos 1 a 5 do dossier
de autorização de introdução no mercado.
1.2. Formulário do pedido
O medicamento objecto de pedido deve ser identificado através da
respectivo nome e da designação da(s) substância(s) activa(s), bem
como da forma farmacêutica, do modo de administração, da dosagem
e da apresentação final, incluindo a embalagem.
Deve indicar-se o nome e endereço do requerente, bem como dos fabri-
cantes, e das instalações envolvidas nas várias fases de fabrico2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 71
(1) JO L 15 de 17.1.1987, p. 29.
(2) JO L 145 de 11.6.1988, p. 35.
(3) Ver página 1 do presente Jornal Oficial.
(4) Ver página 24 do presente Jornal Oficial.
▼M2
(incluindo do fabricante do produto acabado e do(s) fabricante(s) da(s)
substância(s) activa(s)) e, quando relevante o nome e o endereço do
importador.
O requerente deve identificar o tipo de pedido e indicar, se aplicável,
quais as amostras que são também fornecidas.
Anexadas às informações administrativas, devem ser entregues cópias
da autorização de fabrico, tal como disposto no artigo 40.o, juntamente
com a lista de países em que a autorização foi concedida, cópias de
todos os resumos das características do medicamento, em conformidade
com o artigo 11.oe na forma em que foram aprovados pelos Estados-
-Membros, e a lista dos países em que foi apresentado o pedido.
Tal como destacado no formulário, os requerentes fornecerão, inter
alia , informações pormenorizadas sobre o medicamento objecto do
pedido, o fundamento jurídico do pedido, o titular da autorização de
introdução no mercado e o(s) fabricante(s) proposto(s), informaçõessobre o estatuto de medicamento órfão, os pareceres científicos e o
programa de desenvolvimento pediátrico.
1.3. Resumo das características do medicamento, rotulagem e folheto
informativo
1.3.1. Resumo das características do medicamento
O requerente deve propor um resumo das características do medica-
mento em conformidade com o artigo 11.
o
1.3.2. Rotulagem e folheto informativo
Será fornecida uma proposta para o texto da rotulagem do acondiciona-
mento primário ou da embalagem exterior, bem como do folheto
informativo. Estes textos serão redigidos de acordo com todos os pontos
obrigatórios constantes da lista do Título V relativo à rotulagem dos
medicamentos para uso humano (artigo 63.o) e ao folheto informativo
(artigo 59.o).
1.3.3. Projectos de embalgem e amostras
O requerente deve fornecer amostras e/ou projectos do acondiciona-
mento primário e da embalagem exterior, dos rótulos e do folheto
informativo do medicamento em questão.
1.3.4. Resumos das características do medicamento já aprovados nos
Estados-Membros
Às informações administrativas do formulário do pedido devem ser
anexadas cópias de todos os resumos das características do medica-
mento, em conformidade com os artigos 11.oe 21.oe na forma em que
foram aprovados pelos Estados-Membros, quando aplicável, bem como
uma lista dos países em que foi apresentado um pedido.
1.4. Informações sobre os peritos
Em conformidade com o n.o2 do artigo 12.o, os peritos devem fornecer
relatórios detalhados das suas observações sobre os documentos e os
elementos específicos que constituem o dossier de autorização de intro-
dução no mercado, nomeadamente, sobre os módulos 3, 4 e 5
(documentação química, farmacêutica e biológica, documentação não
clínica e documentação clínica, respectivamente). Os peritos devem
tratar os pontos críticos relacionados com a qualidade do medicamento
e dos estudos efectuados em animais e em seres humanos, bem como
realçar todos os dados relevantes para a avaliação.
Para preencher estes requisitos deve fornecer-se um resumo geral da
qualidade, uma síntese não clínica (dados de estudos realizados com
animais) e uma síntese clínica que será introduzida no módulo 2 do
dossier do pedido de autorização de introdução no mercado. No
módulo 1, será apresentada uma declaração assinada pelos peritos,
bem como uma descrição sucinta das respectivas habilitações acadé-
micas, formação e experiência profissional. Os peritos terão
qualificações técnicas ou profissionais adequadas. Deve ser declarada a
relação profissional entre o perito e o requerente.
1.5. Requisitos específicos para diferentes tipos de pedidos
Os requisitos específicos para os diferentes tipos de pedidos são
tratados na Parte II do presente anexo.2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 72
▼M2
1.6. Avaliação do risco ambiental
Quando aplicável, os pedidos de autorização de introdução no mercado
devem incluir uma apreciação global da avaliação do risco com a indi-
cação dos riscos possíveis para o ambiente causados pela utilização e/
/ou eliminação do medicamento e propor disposições de rotulagem
adequadas. Deve ser abordado o risco ambiental associado à libertação
de medicamentos contendo ou que consistam em OGM (organismos
geneticamente modificados), na acepção do artigo 2.oda Directiva
2001/18/CE do Parlamento Europeu e do Conselho de 12 de Marzo
de 2001 relativa à libertação deliberada no ambiente de organismos
geneticamente modificados e que revoga a Directiva 90/220/CEE (1)
do Conselho.
A informação relativa ao risco ambiental deve ser apresentada como
apêndice ao módulo 1.
A informação deve ser apresentada de acordo com as disposições da
Directiva 2001/18/CE, tendo em conta os documentos de orientação
publicados pela Comissão no que respeita à aplicação da referida direc-
tiva.
A informação será constituída por:
— uma introdução;
— uma cópia de quaisquer consentimentos escritos para a libertação
deliberada no ambiente de organismos geneticamente modificadospara efeitos de investigação e de desenvolvimento, em conformi-
dade com a Parte B da Directiva 2001/18/CE;
— a informação solicitada nos Anexos II a IV da Directiva 2001/18/
/CE, incluindo os métodos de detecção e de identificação, bem
como, o código único dos OGM, e qualquer informação adicional
sobre os OGM ou o medicamento em causa para avaliar o risco
ambiental;
— um relatório sobre a avaliação dos risco ambiental (ARA) preparado
com base na informação especificada nos Anexos III e IV da Direc-
tiva 2001/18/CE e em conformidade com o Anexo II da Directiva
2001/18/CE;
— tendo em consideração a supracitada informação e a ARA, uma
conclusão que proponha uma estratégia adequada de gestão do risco
que inclua, no que toca ao OGM ou medicamento em causa, um
plano de vigilância pós-comercialização no mercado e a identifi-
cação de qualquer particularidade que deva constar no resumo das
características do medicamento, rotulagem e folheto informativo;
— medidas adequadas para informação ao público.
Deve incluir-se a data e a assinatura do autor, as habilitações acadé-
micas, a formação e a experiência profissional do mesmo, bem como,
uma declaração da relação profissional entre o autor e o requerente.
2. MÓDULO 2: RESUMOS
Este módulo visa resumir os dados químicos, farmacêuticos e bioló-
gicos, os dados não clínicos e os dados clínicos apresentados nos
módulos 3, 4 e 5 do dossier de autorização de introdução no mercado,
e fornecer os relatórios ou as sínteses descritos no artigo 12.
oda direc-
tiva.
Os pontos críticos serão abordados e analisados. Serão fornecidos
resumos factuais, inclusivamente sob a forma de tabelas. Dos relatórios
devem constar referências às tabelas ou à informação contida na docu-
mentação principal apresentada no módulo 3 (documentação química,
farmacêutica e biológica), no módulo 4 (documentação não clínica) e
no módulo 5 (documentação clínica).
A informação contida no módulo 2 deve ser apresentada de acordo com
o formato, o conteúdo e o sistema de numeração indicados no volume 2
das Informações aos Requerentes. As sínteses e os resumos devem
respeitar os princípios e requisitos básicos como a seguir se indica:
2.1. Índice geral
O módulo 2 deve conter um índice da documentação científica apresen-
tada nos módulos 2 a 5.2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 73
(1) JO L 106 de 17.4.2001, p. 1.
▼M2
2.2. Introdução
Deve ser fornecida informação sobre o grupo farmacológico, o modo de
acção e o uso clínico proposto do medicamento para o qual se solicitou
uma autorização de introdução no mercado.
2.3. Resumo geral da qualidade
Uma revisão da informação relacionada com os dados químicos, farma-
cêuticos e biológicos deve ser fornecida no resumo geral da qualidade.
Devem ser salientados os parâmetros críticos fundamentais e questões
relacionados com a qualidade, e deve ser dada uma justificação nos
casos em que as normas orientadoras correspondentes não tenham sido
seguidas. Este documento deve atender ao âmbito e às linhas gerais dos
correspondentes dados pormenorizados, apresentados no módulo 3.
2.4. Síntese não clínica
Será necessária uma apreciação integrada e crítica da avaliação não
clínica do medicamento em animais/in vitro. Incluir-se-á a argumen-
tação e a justificação da estratégia de ensaio e de qualquer desvio das
normas orientadoras correspondentes.
Excepto no caso dos medicamentos biológicos, uma avaliação das
impurezas e dos produtos de degradação deve ser incluída juntamente
com os seus potenciais efeitos farmacológicos e tóxicos. Devem ser
discutidas as implicações de quaisquer diferenças verificadas na quirali-
dade, na forma química e no perfil de impureza entre o composto
utilizado nos estudos não clínicos e o medicamento a introduzir no
mercado.
No caso dos medicamento biológicos, deve ser avaliada a comparação
entre o material utilizado nos estudos não clínicos e clínicos e o medi-
camento a introduzir no mercado.
Qualquer excipiente novo deve ser sujeito a uma avaliação de segu-
rança específica.
Devem ser definidas as características do medicamento, tal como
demonstradas pelos estudos não clínicos, e discutidas as implicações
das conclusões quanto à segurança do medicamento para a utilização
clínica no homem.
2.5. Síntese clínica
A síntese clínica pretende fornecer uma análise crítica dos dados
clínicos incluídos no resumo clínico e no módulo 5. Deve ser indicada
a abordagem a adoptar em termos do desenvolvimento clínico do medi-
camento, incluindo a concepção do estudo crítico, as decisões
relacionadas com os estudos e os resultados dos mesmos.
Deve ser fornecida uma síntese sucinta das conclusões clínicas,
incluindo as limitações mais importantes, bem como, uma avaliação
dos benefícios e dos riscos, baseada nessas conclusões. Deve ser apre-
sentada uma interpretação do modo como as conclusões em matéria de
eficácia e de segurança suporta mas indicações e as doses propostas e
uma avaliação em como o resumo das características do medicamento e
outras abordagens poderão optimizar os benefícios e gerir os riscos.
Devem ser explicados os aspectos de eficácia e de segurança encon-
trados no desenvolvimento e as questões por resolver.
2.6. Resumo não clínico
Os resultados dos estudos farmacológicos, farmacocinéticos e toxicoló-
gicos efectuados em animais/in vitro serão facultados em resumos
factuais descritivos e em tabelas que serão apresentados pela seguinte
ordem:
— Introdução
— Resumo descritivo farmacológico
— Resumo farmacológico em forma tabelar
— Resumo descritivo farmacocinético— Resumo farmacocinético em forma tabelar— Resumo descritivo toxicológico— Resumo toxicológico em forma tabelar.2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 74
▼M2
2.7. Resumo clínico
Deve ser apresentado um resumo factual pormenorizado da informação
clínica sobre o medicamento incluído no módulo 5, contendo os resul-
tados de todos os estudos biológicos e farmacêuticos, de estudos
farmacológicos clínicos e de estudos de eficácia e de segurança
clínicas. É necessária uma sinopse de cada estudo.
As informações clínicas resumidas serão apresentadas pela seguinte
ordem:
— Resumo dos métodos biológicos, farmacêuticos e analíticos asso-
ciados
— Resumo dos estudos farmacológicos clínicos— Resumo da eficácia clínica— Resumo da segurança clínica— Sinopses de estudos individuais
3. MÓDULO 3: INFORMAÇÕES QUÍMICA, FARMACÊUTICA E
BIOLÓGICA RELATIVAS AOS MEDICAMENTOS QUE CONTÊM
SUBSTÂNCIAS ACTIVAS QUÍMICAS E/OU BIOLÓGICAS
3.1. Formato e apresentação
O esboço geral do módulo 3 é o seguinte:
— Índice
— Conjunto dos dados
— Substância activa
Informações gerais
— Nomenclatura
— Estrutura— Propriedades gerais
Fabrico
— Fabricante(s)
— Descrição do processo de fabrico e dos controlos em
processo
— Controlo das matérias-primas— Controlos das fases críticas e das fases intermédias— Validação e/ou avaliação do processo— Desenvolvimento do processo de fabrico
Caracterização
— Elucidação da estrutura e outras características
— Impurezas
Controlo da substância activa
— Especificação
— Procedimentos analíticos— Validação dos procedimentos analíticos
— Boletins de análise
— Justificação da especificação
Substâncias ou preparações de referência
Sistema de fecho do recipiente
Estabilidade
— Resumo e conclusões quanto à estabilidade
— Protocolo de estabilidade pós-aprovação e compromisso de
estabilidade
— Dados de estabilidade
— Produto acabado
Descrição e composição do medicamento
Desenvolvimento farmacêutico
— Componentes do medicamento
— Substância activa
— Excipientes
— Medicamento
— Desenvolvimento da formulação2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 75
▼M2
— Sobrecarga no fabrico
— Propriedades físico-químicas e biológicas
— Desenvolvimento do processo de fabrico
— Sistema de fecho do recipiente
— Propriedades microbiológicos
— Compatibilidade
Fabrico— Fabricante(s)
— Fórmula de fabrico
— Descrição do processo de fabrico e dos controlos em
processo
— Controlos das fases críticas e das fases intermédias
— Avaliação e/ou Validação do processo
Controlo dos excipientes— Especificações
— Procedimentos analíticos
— Validação dos procedimentos analíticos
— Justificação das especificações
— Excipientes de origem humana ou animal
— Excipientes novos
Controlo do produto acabado
— Especificação(ões)
— Procedimentos analíticos
— Validação dos procedimentos analíticos
— Boletins de análise
— Perfilde impurezas
— Justificação da(s) especificação(ões)
Substâncias ou preparações de referência
Sistema de fecho do recipiente
Estabilidade— Resumo e conclusão quanto à estabilidade
— Protocolo de estabilidade pós-aprovação e compromisso de
estabilidade
— Dados à de estabilidade
— Apêndices
— Instalações e equipamento (apenas medicamentos biológicos
)
— Avaliação da segurança dos agentes adventícios
— Excipientes
— Informações adicionais para a União Europeia
— Esquema do processo de validação do medicamento
— Dispositivo médico
— Certificado(s) de conformidade
— Medicamentos que contêm ou utilizam no respectivo
processo de fabrico substâncias de origem animal e/ou
humana (procedimento EET)
— Referências bibliográficas
3.2. Conteúdo: princípios e requisitos básicos
(1) Os dados químicos, farmacêuticos e biológicos a apresentar relati-
vamente à(s) substância(s) activa(s) e ao produto acabado devem
incluir toda a informação relevante sobre o desenvolvimento, o
processo de fabrico, a caracterização e as propriedades, as
operações e os requisitos de controlo da qualidade, a estabilidade,
bem como a descrição da composição e da apresentação do
produto acabado.
(2) Devem ser apresentados dois conjuntos principais de informações
relacionados com a(s) substância(s) activa(s) e com o produto
acabado, respectivamente.
(3) Este módulo deve fornecer, além disso, informações detalhadas
sobre as substâncias de base, as matérias-primas utilizadas durante
as operações de fabrico da(s) substância(s) activa(s) e sobre os
excipientes incorporados na formulação do produto acabado.2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 76
▼M2
(4) Todos os procedimentos e métodos utilizados para o fabrico e
controlo da substância activa e do produto acabado devem ser
descritos com o pormenor necessário para que sejam reprodutíveis
em ensaios de controlo efectuados a pedido da autoridade compe-
tente. Todos os procedimentos analíticos devem corresponder ao
estado actual do progresso científico e ter sido objecto de vali-
dação. Devem ser fornecidos os resultados dos estudos de
validação. No que respeita aos procedimentos analíticos constantes
da Farmacopeia Europeia, a referida descrição será substituída
pela correspondente referência detalhada à(s) monografia(s) e
ao(s) capítulo(s) geral(ais).
(5) As monografias da Farmacopeia Europeia são aplicáveis a todas as
substâncias, preparações e formas farmacêuticas que dela constem.
No que se refere a outras substâncias, cada Estado-Membro pode
requerer a observância da respectiva farmacopeia nacional.
No entanto, quando uma substância constante da Farmacopeia
Europeia ou da farmacopeia de um Estado-Membro tiver sido
preparada através de um método passível de deixar impurezas
não controladas pela monografia da farmacopeia, estas impurezas
e os respectivos limites máximos de tolerância devem ser decla-
rados, e o procedimento de análise adequado, deve ser descrito.
No caso de uma especificação incluída numa monografia da
Farmacopeia Europeia ou da farmacopeia nacional de um Estado-
-Membro ser insuficiente para assegurar a qualidade da substância,
as autoridades competentes podem solicitar especificações mais
adequadas ao titular da autorização de introdução no mercado. As
autoridades competentes devem informar as autoridades responsá-
veis pela farmacopeia em causa. O titular da autorização de
introdução no mercado deve fornecer às autoridades responsáveis
por essa farmacopeia os pormenores sobre a alegada insuficiência
e as especificações adicionais aplicadas.
No caso dos procedimentos analíticos incluídos na Farmacopeia
Europeia, esta descrição será substituída em cada secção relevante
pela correspondente referência pormenorizada à(s) monografia(s) e
ao(s) capítulo(s) geral(ais).
(6) Caso as substâncias de base e as matérias-primas, a(s)
substância(s) activa(s) ou os excipiente(s) não se encontrem
descritos nem na Farmacopeia Europeia nem na farmacopeia de
um dos Estados-Membros, poderá ser aceite a observância da
monografia constante de uma farmacopeia de um país terceiro.
Nesse caso, o requerente deve apresentar uma cópia da mono-
grafia acompanhada pela validação dos procedimentos analíticos
constantes da mesma, bem como, se adequado, da respectiva
tradução.
(7) Quando a substância activa e/ou a matéria-prima e a substância de
base ou excipiente(s) forem objecto de uma monografia da Farma-
copeia Europeia, o requerente pode pedir um certificado de
conformidade que, concedido pela Direcção Europeia de Quali-
dade dos Medicamentos, será apresentado na secção
correspondente deste módulo. Os referidos certificados de confor-
midade da monografia da Farmacopeia Europeia são considerados
como substitutos dos dados relevantes das secções correspondentes
descritas neste módulo. O fabricante garantirá por escrito ao
requerente que o processo de fabrico não foi modificado desde a
concessão do certificado de conformidade pela Direcção Europeia
de Qualidade dos Medicamentos.
(8) No caso de uma substância activa bem definida, o seu fabricante
ou requerente pode tomar medidas para que
(i) a descrição pormenorizada do processo de fabrico,
(ii) o controlo da qualidade durante o fabrico, e(iii) a validação do processo
constem de um documento separado, denominado dossier principal
da substância activa, enviado directamente às autoridades compe-
tentes pelo fabricante dessa mesma substância.
Nesse caso, o fabricante deverá, porém, fornecer ao requerente
todos os dados eventualmente necessários para que este possa
responsabilizar-se pelo medicamento. O fabricante deve confirmar
por escrito ao requerente que irá assegurar a homogeneidade dos
lotes e que não alterará nem o processo de fabrico nem as especi-
ficações sem o informar. Devem ser fornecidos às autoridades
competentes documentos e elementos justificativos do pedido2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 77
▼M2
com vista a uma tal alteração; estes documentos e elementos serão
também fornecidos ao requerente quando digam respeito à parte
aberta do dossier principal.
(9) Medidas específicas relativas à prevenção da transmissão de ence-
falopatias espongiformes animais (substâncias de origem
ruminante): em cada fase do processo de fabrico, o requerente
deve demonstrar a conformidade das substâncias utilizadas com a
Norma Orientadora sobre a Minimização do Risco de Transmissão
das Encefalopatias Espongiformes Animais através dos Medica-
mentos e suas actualizações, publicadas pela Comissão no Jornal
Oficial da União Europeia. A demonstração da conformidade
com a referida Norma Orientadora pode ser realizada quer apre-
sentando, de preferência, um certificado de conformidade com a
monografia correspondente da Farmacopeia Europeia concedida
pela Direcção Europeia de Qualidade dos Medicamentos, quer
fornecendo dados científicos que consubstanciem esta conformi-
dade.
(10) No caso dos agentes adventícios, será fornecida informação que
avalie o risco relativamente à contaminação potencial com estes
agentes, sejam eles não víricos ou víricos, como disposto nas
normas orientadoras relevantes, bem como na monografia geral e
no capítulo geral da Farmacopeia Europeia pertinentes.
(11) Quaisquer instrumentos ou equipamentos especiais susceptíveis de
serem utilizados em qualquer fase do processo de fabrico e nas
operações de controlo do medicamento devem ser descritos com
o pormenor adequado.
(12) Quando aplicável e se necessário, será fornecida a marcação CE
requerida pela legislação comunitária em matéria de dispositivos
médicos.
Será dada especial atenção os seguintes elementos.
3.2.1. Substância(s) activa(s)
3.2.1.1. I n f o r m a ç õ e s g e r a i s e i n f o r m a ç õ e s r e l a c i o n a d a s c o m a s
substâncias de base e as matérias-primas
a) Devem ser fornecidas informações sobre a nomenclatura da
substância activa, incluindo a denominação comum internacional
(DCI) recomendada, o nome da Farmacopeia Europeia, se relevante,e o(s) nome(s) químico(s).
Deve ser indicada a fórmula estrutural, incluindo a esteroquímica
relativa e absoluta, a fórmula molecular e a massa molecular rela-
tiva. No caso dos medicamento biotecnológicos, se aplicável, deve
ser também indicada a sequência esquemática de aminoácidos e a
massa molecular relativa.
Deve ser fornecida uma lista das propriedades físico-químicas e
outras propriedades relevantes da substância activa, incluindo a acti-
vidade biológica no caso dos medicamentos biológicos.
b) Para efeitos do presente anexo, entende-se por substância de base
todas as substâncias a partir dos quais a substância activa é fabricada
ou dos quais é extraída.
No que respeita aos medicamentos biológicos, entende-se por
substâncias de base todas as substâncias de origem biológica, como
microorganismos, órgãos e tecidos de origem vegetal ou animal,
células ou fluidos (incluindo sangue ou plasma) de origem humana
ou animal e estruturas celulares biotecnológicas (substratos de
células, sejam ou não recombinantes, incluindo as células primárias).
Um medicamento biológico é um medicamento cuja substância
activa é uma substância biológica. Entende-se por substância bioló-
gica uma substância extraída ou produzida a partir de uma fonte
biológica e cuja caracterização e definição de qualidade requerem a
combinação de ensaios físicos, químicos e biológicos, em conjunto
com o processo de fabrico e respectivo controlo. Devem consi-
derar-se como medicamentos biológicos os seguintes
medicamentos: medicamentos imunológicos e medicamentos deri-
vados do sangue e plasma humanos, tal como definidos,
respectivamente, no n.
o4 e no n.o10 do artigo 1.o, os medicamentos
abrangidos pela Parte A do Anexo do Regulamento (CEE) n.o2309/
/93 e os medicamentos de terapia avançada definidos na Parte IV do
presente anexo.
Quaisquer outras substâncias utilizadas para o fabrico ou para a
extracção da(s) substância(s) activa(s), mas das quais esta(s) não2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 78
▼M2
é(são) directamente derivada(s), como reagentes, meios de cultura,
soro fetal de vitelo, aditivos e soluções-tampão envolvidas em
cromatografia, etc., são denominadas matérias-primas.
3.2.1.2. Pr o c e sso d e f a b r i c o d a ( s) su b st â n c i a ( s) a c t i v a ( s)
a) A descrição do processo de fabrico da substância activa representa o
compromisso do requerente em fabricar a substância activa. Para
descrever adequadamente o processo de fabrico e os controlos do
processo, deve ser fornecida informação adequada em conformidade
com o estabelecido nas normas orientadoras publicadas pela
Agência.
b) Devem ser indicadas todas as substâncias necessárias para fabricar
a(s) substância(s) activa(s), identificando em que fase do processo é
utilizada cada substância. Deve ser fornecida informação sobre a
qualidade e o controlo dessas substâncias, bem como, informações
demonstrando que as substâncias satisfazem os padrões adequados
para o uso a que se destinam.
Deve ser elaborada uma lista das matérias-primas e devem ser
também documentados os respectivos processos de controlo e a
respectiva qualidade.
Deve indicar-se o nome, o endereço e a responsabilidade de cada
fabricante, incluindo dos adjudicatários e de cada local ou instalação
de produção propostos, envolvidos no fabrico e nos ensaios.
c) No caso dos medicamentos biológicos, aplicam-se os seguintes
requisitos adicionais.
A origem e o historial das substâncias de base devem ser descritos e
documentados.
No que respeita às medidas específicas para a prevenção da trans-
missão de encefalopatias espongiformes animais, o requerente deve
demonstrar a conformidade da substância activa com a Norma
Orientadora sobre a Minimização do Risco de Transmissão das
Encefalopatias Espongiformes Animais através dos Medicamentos e
suas actualizações, publicadas pela Comissão no Jornal Oficial da
União Europeia.
Caso se utilizem bancos de células, deve demonstrar-se que as
características celulares se mantiveram inalteradas na fase de tran-
sição para a produção e os processos subsequentes.
Os inóculos primários, os bancos de células, a mistura de fracções
de soro ou plasma e outras substâncias de origem biológica, bem
como, sempre que possível, os materiais de que derivam, devem
ser analisados por forma a comprovar a ausência de agentes adventí-
cios.
Caso seja inevitável a presença de agentes adventícios potencial-
mente patogénicos, a substância correspondente apenas deve ser
utilizada quando o respectivo tratamento subsequente assegurar a
sua eliminação e/ou desactivação, e o processo tiver sido validado.
Sempre que possível, a produção de vacinas deve ser feita a partir
de um sistema de lote de inoculaçãoe de bancos de células bem
determinados. No que respeita às vacinas bacterianas e víricas, as
características do agente infeccioso devem ser demonstradas no
inóculos primários. Além disso, no que respeita às vacinas vivas, a
estabilidade das características de atenuação deve ser demonstrada
no inóculo primário; caso tal não baste, as características de
atenuação devem também ser demonstradas na fase de produção.
No que respeita aos medicamentos derivados do sangue ou plasma
humanos, devem descrever-se e documentar-se a origem e os crité-
rios e processos de colheita, transporte e conservação do material de
base, de acordo com o disposto na Parte III do presente anexo.
Deve descrever-se as instalações e o equipamento de fabrico.
d) Os ensaios e os critérios de aceitabilidade aplicados em todas as
fases críticas, a informação sobre a qualidade e o controlo das fases
intermédias e os estudos de validação e/ou avaliação do processo
devem ser fornecidos conforme adequado.
e) Caso seja inevitável a presença de agentes adventícios potencial-
mente patogénicos, a substância correspondente apenas deve ser
utilizada quando o respectivo tratamento subsequente assegurar a
sua eliminação e/ou desactivação, devendo este processo ser vali-
dado na secção que aborda a avaliação da segurança vírica.2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 79
▼M2
f) Quaisquer alterações significativas efectuadas no processo de fabrico
durante o desenvolvimento e/ou fabrico no local de fabrico da
substância activa devem ser descritas e discutidas.
3.2.1.3. C a r a c t e r i z a ç ã o d a ( s) su b st â n c i a ( s) a c t i v a ( s)
Devem ser fornecidos dados que salientem a estrutura e outras carac-
terísticas da(s) substância(s) activa(s).
Devem ser facultadas informações para confirmação da estrutura da(s)
substância(s) activa(s) com base em quaisquer métodos físico-químicos
e/ou imunoquímicos e/ou biológicos, bem como informações sobre
impurezas.
3.2.1.4. C o n t r o l o d a ( s) su b st â n c i a ( s) a c t i v a ( s)
Devem ser fornecidas informações sobre as especificações utilizadas
para o controlo de rotina da(s) substância(s) activa(s), uma justificação
para a escolha dessas especificações, os métodos de análise e a sua vali-
dação.
Devem ser apresentados os resultados do controlo efectuado em lotes
individuais fabricados durante o desenvolvimento.
3.2.1.5. Pr e p a r a ç õ e s o u su b st â n c i a s d e r e f e r ê n c i a
As preparações e as substâncias de referência devem ser identificados e
descritos em pormenor. Quando relevante, deve ser utilizada substância
de referência química e biológica da Farmacopeia Europeia.
3.2.1.6. R e c i p i e n t e e si st e m a d e f e c h o d a su b st â n c i a a c t i v a
Deve ser fornecida uma descrição do recipiente e do(s) sistema(s) de
fecho e as suas especificações.
3.2.1.7. E st a b i l i d a d e d a ( s) su b st â n c i a ( s) a c t i v a ( s)
a) Deve ser apresentado um resumo dos tipos de estudos efectuados,
dos protocolos utilizados e dos resultados do estudos.
b) Os resultados detalhados dos estudos de estabilidade, incluindo as
informações sobre os procedimentos analíticos utilizados para obter
os dados e a validação destes procedimentos, devem ser apresen-
tados num formato adequado.
c) Devem ser apresentados o protocolo de estabilidade pós-aprovação e
o compromisso de estabilidade.
3.2.2. Produto acabado
3.2.2.1. De sc r i ç ã o e c o m p o si ç ã o d o p r o d u t o a c a b a d o
Deve ser apresentada uma descrição do produto acabado e da sua
composição. As informações devem incluir a descrição da forma farma-
cêutica e da composição com todos os componentes do produto
acabado, a sua quantidade por unidade e a função do(s) componente(s):
— da substância(s) activa(s),
— dos excipientes, qualquer que seja a sua natureza ou a quantidade
utilizada, incluindo corantes, conservantes, adjuvantes, estabili-
zantes, espessantes, emulsionantes, correctivos do paladar,
aromatizantes, etc.,
— destinados a serem ingeridos ou administrados por outra via ao
doente, que fazem parte do revestimento externo dos medicamentos
(cápsulas duras, cápsulas moles, cápsulas rectais, comprimidos
revestidos, comprimidos revestidos por película, etc.),
— estas informações devem ser completadas por quaisquer outros
dados relevantes relativos ao recipiente e, caso aplicável, ao respec-
tivo modo de fecho, bem como, por elementos sobre os dispositivos
por intermédio dos quais o medicamento irá ser utilizado ou admi-
nistrado e que devem ser fornecidos junto com o medicamento.
Entende-se por «terminologia habitual», a utilizar na descrição dos
componentes de medicamentos, sem prejuízo da aplicação de outras
disposições da alínea c) do n.o3 do artigo 8.o:
— no que respeita às substâncias constantes da Farmacopeia Europeia
ou, caso dela não constem, da farmacopeia nacional de um dos
Estados-Membros, a denominação principal constante do título da
respectiva monografia, com indicação da farmacopeia em questão,
— no que respeita a outras substâncias, a denominação comum interna-
cional (DCI) recomendada pela Organização Mundial de Saúde ou,
caso não exista, a denominação científica exacta; as substâncias que
não disponham de denominação comum internacional nem de deno-2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 80
▼M2
minação científica exacta devem ser descritas através de uma
menção da origem e do modo como foram preparadas, complemen-
tada, se necessário, por outros elementos relevantes,
— no que respeita às matérias corantes, a designação através do código
«E» que lhes foi atribuído pela Directiva 78/25/CEE do Conselho,
de 12 de Dezembro de 1977, relativa à aproximação das legislações
dos Estados-Membros respeitantes às matérias que podem ser
adicionadas aos medicamentos tendo em vista a sua coloração (1)e /
/ou na Directiva 94/36/CE do Parlamento Europeu e do Conselho, de
30 de Junho de 1994, relativa aos corantes para utilização nos
géneros alimentícios (2).
Por forma a especificar a «composição quantitativa» da(s) substância(s)
activa(s) do produto acabado, importa, dependendo da forma farmacêu-
tica em questão, especificar a massa ou o número de unidades de
actividade biológica por unidade de dose ou por unidade de massa ou
volume, de cada substância activa.
As substâncias activas presentes sob a forma de compostos ou deri-
vados devem ser designadas quantitativamente pela sua massa total e,
se necessário ou relevante, da massa da fracção activa ou das fracções
da molécula.
No caso dos medicamentos que contenham uma substância activa que é
objecto de um pedido de autorização de introdução no mercado em
qualquer Estado-Membro pela primeira vez, a declaração quantitativade uma substância activa que seja um sal ou um hidrato deve ser siste-
maticamente expressa em termos da massa da fracção activa ou das
fracções da molécula. A composição quantitativa de todos os medica-
mentos autorizados subsequentemente nos Estados-Membros deve ser
declarada da mesma forma para a mesma substância activa.
Devem ser especificadas — ser as unidades de actividade biológica no
que respeita às substâncias que não possam ser definidas em termos
moleculares. Caso a Organização Mundial de Saúde tenha definido
uma dada unidade internacional de actividade biológica, deverá
utilizar-se a referida unidade. Caso não esteja definida uma unidade
internacional, a unidade de actividade biológica deve ser expressa por
forma a que veicule informação desprovida de ambiguidades sobre a
actividade da substância, utilizando, se aplicável, as unidades da Farma-
copeia Europeia.
3.2.2.2. De se nvolvimento farmacêutico
Este capítulo deve ser dedicado à informação sobre os estudos de
desenvolvimento efectuados para determinar se a apresentação, a
formulação, o processo de fabrico, o sistema de fecho do recipiente, as
propriedades microbiológicas e as instruções de uso são adequados para
a utilização a que se destinam, especificada no dossier de pedido de
autorização de introdução no mercado.
Os estudos descritos neste capítulo são diferentes dos ensaios de
controlo de rotina efectuados de acordo com as especificações. Os parâ-
metros críticos da formulação e as características do processo que
possam influenciar a reprodutibilidade dos lotes, o desempenho e a
qualidade do medicamento devem ser identificados e descritos. Outros
dados de apoio, quando adequados, devem ser referenciados nos
capítulos correspondentes do módulo 4 (relatórios dos estudos não
clínicos) e no módulo 5 (relatórios dos estudos clínicos) do dossier do
pedido de autorização de introdução no mercado.
a) A compatibilidade da substância activa com os excipientes, bem
como, as características físico-químicas mais importantes da
substância activa que possam influenciar o desempenho do produto
acabado ou a compatibilidade das diferentes substâncias activas
entre si, no caso de produtos em associação, devem ser documen-
tadas.
b) A escolha dos excipientes, nomeadamente em relação às suas
funções e concentração respectivas, deve ser documentada.
c) Deve ser fornecida uma descrição do desenvolvimento do produto
acabado, tendo em consideração o modo e via de administração e a
utilização propostos.
d) Deve ser justificada qualquer eventual sobrecarga no fabrico da(s)
formulação(ões).2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 81
(1) JO L 11 de 14.1.1978, p. 18.
(2) JO L 237 de 10.9.1994, p. 13.
▼M2
e) — No que respeita às propriedades físico-químicas e biológicas,
qualquer parâmetro relevante para o desempenho do produto
acabado deve ser abordado e documentado.
f) Devem ser indicadas a selecção e optimização do processo de
fabrico, bem como, as diferenças entre o(s) processo(s) de fabrico
utilizados para produzir lotes clínicos críticos e o processo utilizado
para o fabrico do produto acabado proposto.
g) A adequação do recipiente e do sistema de fecho utilizado para
armazenamento, transporte e utilização do produto acabado deve
ser documentada. Uma possível interacção entre medicamento e
recipiente pode ter de ser considerada.
h) As propriedades microbiológicas da forma farmacêutica em relação
a produtos não estéreis e estéreis devem estar em conformidade com
a Farmacopeia Europeia e documentados tal como aí prescrito.
i) De forma a fornecer informações de apoio adequadas para a etique-
tagem, a compatibilidade do produto acabado com o(s) diluente(s)
de reconstituição ou os dispositivos de dose deve ser documentada.
3.2.2.3. Pr o c e sso d e f a b r i c o d o p r o d u t o a c a b a d o
a) A descrição do método de fabrico que acompanha o pedido de auto-
rização, por força da alínea d) do n.o3 do artigo 8.o, deve ser
redigida por forma a que constitua uma sinopse adequada da natu-
reza das operações utilizadas.
Para este efeito deve incluir, no mínimo:— a menção das diversas fases de fabrico, incluindo o processo de
controlo e os critérios de aceitação correspondentes, por forma a
que se possa apreciar se os processos empregues na obtenção da
forma farmacêutica são susceptíveis de provocar uma alteração
adversa dos componentes,
— no caso de fabrico contínuo, todas as informações detalhadas
sobre as medidas tomadas para garantir a homogeneidade do
produto acabado,
— estudos experimentais de validação do processo de fabrico, caso
se trate de um método de fabrico não normalizado ou tal se
afigure crítico para o produto,
— no que respeita aos medicamentos estéreis, informações sobre os
processos de esterilização e/ou de assepsia utilizados,
— a composição detalhada da fórmula de fabrico.
Deve indicar-se o nome, o endereço e a responsabilidade de cada
fabricante, incluindo dos adjudicatários e de cada local ou instalação
de produção propostos envolvidos no fabrico e nos ensaios.
b) Devem ser incluídas informações relativas aos ensaios de controlo
de medicamentos que possam eventualmente efectuar-se nas fases
intermédias do processo de fabrico, por forma a assegurar a regula-
ridade do processo de produção.
Estes ensaios são indispensáveis para a verificação da conformidade
do medicamento com a respectiva fórmula caso o requerente
proponha, a título excepcional, um método analítico para o ensaio
do produto acabado que não inclua o doseamento de todas as
substâncias activas (ou de todos os componentes do excipiente a
que se apliquem os mesmos requisitos que para as substâncias
activas).
O mesmo se verifica caso o controlo de qualidade do produto
acabado dependa de ensaios de controlo em processo, nomeada-
mente caso o medicamento seja essencialmente definido pelo
respectivo método de preparação.
c) Devem ser apresentados a descrição, a documentação e os resultados
dos estudos de validação para os passos ou doseamentos críticos
utilizados no processo de fabrico.
3.2.2.4. C o n t r o l o d o s e x c i p i e n t e s
a) Todas as substâncias necessárias para fabricar o(s) excipiente(s)
devem ser indicadas, identificando em que fase do processo cada
substância é utilizada. Devem ser fornecidas informações sobre a
qualidade e o controlo dessas substâncias, bem como, informações
que demonstram que as substâncias satisfazem os padrões adequados
para o uso a que se destinam.
Os corantes, em todos os casos, devem satisfazer os requisitos das
Directivas 78/25/CEE e/ou 94/36/CE. Além disso, os corantes
devem respeitar os critérios de pureza estabelecidos na Directiva
95/45/CE, com a última redacção que lhe foi dada.2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 82
▼M2
b) Para cada excipiente, as especificações e as suas justificações devem
ser detalhadas. Os procedimentos analíticos devem ser descritos e
devidamente validados.
c) Deve ser dada atenção específica aos excipientes de origem humana
ou animal.
No que respeita às medidas específicas relativas à prevenção da
transmissão das encefalopatias espongiformes animais, o requerente
deve demonstrar também para os excipientes que o medicamento é
fabricado de acordo com a Norma Orientadora sobre a Minimização
do Risco de Transmissão das Encefalopatias Espongiformes Animais
através dos Medicamentos e suas actualizações, publicadas pela
Comissão no Jornal Oficial da União Europeia.
A demonstração da conformidade com a referida norma orientadora
pode ser realizada quer apresentando, de preferência, um certificado
de conformidade com a monografia correspondente sobre as encefa-
lopatias espongiformes transmissíveis da Farmacopeia Europeia,
quer fornecendo dados científicos que consubstanciem essa confor-
midade.
d) Excipientes novos:
Para excipientes utilizados pela primeira vez num medicamento ou
através de um nova via de administração, os dados pormenorizados
sobre o fabrico, a caracterização e os controlos, com referências
cruzadas a dados de segurança que os apoiem, não clínicos e
clínicos, devem ser fornecidos de acordo com a substância activa
no formato previamente descrito.
Deve ser apresentado um documento contendo as informações
químicas, farmacêuticas e biológicas em pormenor. Estas infor-
mações devem ser formatadas na mesma ordem que a do capítulo
dedicado à(s) substância(s) activa(s) incluídas no módulo 3.
As informações sobre o(s) novo(s) excipiente(s) podem ser apresen-
tadas num documento único que respeite o formado descrito nos
anteriores parágrafos. Quando o requerente não seja o fabricante do
novo excipiente, o referido documento único deve ser posto à dispo-
sição do requerente para ser apresentado à autoridade competente.
As informações adicionais sobre os estudos de toxicidade com o
novo excipiente devem ser fornecidas no módulo 4 do dossier.
Os estudos clínicos devem ser fornecidos no módulo 5.
3.2.2.5. C o n t r o l o d o p r o d u t o a c a b a d o
Para efeitos de controlo do produto acabado, entende-se por lote do
medicamento o conjunto de todas as unidades de uma dada forma
farmacêutica preparadas a partir de uma mesma quantidade inicial desubstância e submetidas à mesma série de operações de fabrico e/ou
esterilização ou, caso se trate de um processo de produção contínua, o
conjunto das unidades fabricadas num dado período de tempo.
Salvo justificação adequada, o desvio máximo aceitável para o teor de
substância activa no produto acabado não deve exceder ± 5 % aquando
do fabrico.
Devem ser fornecidas informações pormenorizadas sobre as especifi-
cações, ( de libertação e de prazo de validade) justificação para a sua
escolha, os métodos de análise e a sua validação.
3.2.2.6. Pr e p a r a ç õ e s o u su b st â n c i a s d e r e f e r ê n c i a
As preparações e substâncias de referência utilizados para os ensaios do
produto acabado devem ser identificadas e descritas em pormenor se
não tiverem sido anteriormente fornecidos na secção relativa à
substância activa.
3.2.2.7. R e c i p i e n t e e si st e m a d e f e c h o d o p r o d u t o a c a b a d o
Deve ser fornecida uma descrição do recipiente e do(s) sistema(s) de
fecho, incluindo a identidade de cada material de acondicionamentoprimário e as suas especificações, que devem incluir a descrição e iden-
tificação. Os métodos não incluídos nas farmacopeias (com validação)
serão incluídos quando adequado.
No caso do material de embalagem exterior não funcional deve ser
fornecida apenas uma breve descrição. No caso do material de emba-
lagem exterior funcional, deve ser fornecida informação suplementar.2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 83
▼M2
3.2.2.8. E st a b i l i d a d e d o p r oduto acabado
a) Devem ser resumidos os tipos de estudos efectuados, os protocolos
utilizados e os resultados dos estudos.
b) Os resultados detalhados dos estudos de estabilidade, incluindo
informações sobre os procedimentos analíticos utilizados para obter
os dados e a validação desses procedimentos, devem ser apresen-
tados num formato adequado; no caso das vacinas, devem ser
fornecidas informações, quando adequado, sobre a estabilidade
cumulativa.
c) O protocolo de estabilidade pós-aprovação e o compromisso de esta-
bilidade devem ser fornecidos.
4. MÓDULO 4: RELATÓRIOS NÃO CLÍNICOS4.1. Formato e apresentação
O esboço geral do módulo 4 é o seguinte:
— Índice
— Relatório dos estudos
— Farmacologia
— Farmacodinâmica primária
— Farmacodinâmica secundária— Farmacologia de segurança— Interacções farmacodinâmicas
— Farmacocinética
— Relatórios sobre métodos analíticos e validação
— Absorção— Distribuição— Metabolismo— Excreção— Interacções farmacocinéticas (não clínicas)— Outros estudos farmacocinéticos
— Toxicologia
— Toxicidade por dose única
— Toxicidade por dose repetida— Genotoxicidade
— In vitro
— In vivo (incluindo avaliações toxicocinéticas de suporte )
— Carcinogenicidade
— Estudos a longo prazo
— Estudos a curto ou médio prazo— Outros estudos
— Toxicidade para a função reprodutora e para o desenvolvi-
mento
— Fertilidade e desenvolvimento embrionário inicial
— Desenvolvimento embrionário e fetal— Desenvolvimento pré-natal e pós-natal— Estudos em que a descendência (animais juvenis) é
tratada com determinadas doses e/ou posteriormente
avaliada
— Tolerância local
— Outros estudos de toxicidade
— Antigenicidade
— Imunotoxicidade— Estudos do mecanismo de acção— Dependência— Metabolitos— Impurezas— Outros
— Referências bibliográficas2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 84
▼M2
4.2. Conteúdo: princípios e requisitos básicos
Deve ser dada especial atenção aos seguintes elementos.(1) Os ensaios toxicológicos e farmacológicos devem demonstrar:
a) a toxicidade potencial do produto, bem como, quaisquer even-
tuais efeitos tóxicos perigosos ou indesejáveis nas condições de
utilização previstas no homem; estes devem ser avaliados em
função do estado patológico em questão;
b) as propriedades farmacológicas do produto, em termos quantita-
tivos e qualitativos, para a utilização prevista no homem. Todos
os resultados devem ser fidedignos e de aplicação geral. Sempre
que adequado, devem utilizar-se métodos matemáticos e estatís-
ticos na concepção dos métodos experimentais e na avaliação
dos resultados.
Além disso, importa informar os clínicos sobre o potencial tera-
pêutico e toxicológico do produto.
(2) No que respeita aos medicamentos biológicos, como medicamentos
imunológicos e medicamentos derivados do sangue e plasma
humanos, os requisitos do presente módulo poderão ter de sofrer
adaptações no que respeita a produtos específicos; por conseguinte,
o requerente deverá fundamentar o programa de ensaios efectuado.
Ao definir um programa de ensaios, deverá atender-se ao que se
segue:
todos os ensaios que requeiram a administração repetida do produto
devem ser concebidos por forma a atender à eventual indução de,
ou interferência, com anticorpos;
deve ponderar-se o exame da função reprodutora, da toxicidade
embrionária/fetal e perinatal e do potencial mutagénico e carcinogé-
nico. Caso sejam incriminados componentes que não constituam
substâncias activas, este estudo pode ser substituído pela validação
da sua supressão.
(3) Deve investigar-se a toxicologia e a farmacocinética de um excipi-
ente utilizado pela primeira vez no domínio farmacêutico.
(4) Caso seja possível a degradação significativa do medicamento
durante o armazenamento, deve atender-se à toxicologia dos
produtos de degradação.
4.2.1. Farmacologia
O estudo de farmacologia deve seguir duas abordagens distintas.
— Em primeiro lugar, devem investigar-se e descrever-se adequada-
mente as acções relacionadas com a utilização terapêutica prevista.
Quando possível, serão utilizados ensaios reconhecidos e validados,
quer in vivo, quer in vitro. Devem descrever-se pormenorizada-
mente as técnicas experimentais novas por forma a que possam ser
reproduzidas. Os resultados devem ser expressos em termos quanti-
tativos, através do recurso a, por exemplo, curvas dose-efeito,
tempo-efeito, etc. Sempre que possível serão feitas comparações
com os dados relativos a substâncias com uma acção terapêutica
semelhante.
— Em segundo lugar, o requerente deve investigar os potenciais efeitos
farmacodinâmicos indesejáveis da substância sobre as funções fisio-
lógicas. Estas investigações devem ser realizadas na gama de
exposição terapêutica prevista e além dela. Devem descrever-se
pormenorizadamente as técnicas experimentais, excepto caso se
trate de processos normalizados, por forma a que possam ser repro-
duzidas, devendo o investigador comprovar a sua validade. Deve ser
investigada qualquer suspeita de alteração das reacções resultantes
da administração repetida da substância.
No que respeita à interacção farmacodinâmica do medicamento, os
ensaios de associações de substâncias activas podem efectuar-se com
base, quer em premissas farmacológicas, quer em indicações de efeitos
terapêuticos. No primeiro caso, o estudo farmacodinâmico deve revelar
as interacções susceptíveis de contribuir para o valor terapêutico da
associação. No segundo caso, em que se pretende uma justificação cien-
tífica para a associação através de experimentação terapêutica, a
investigação deve determinar se é ou não possível comprovar no animal
os efeitos previstos da associação, devendo ser no mínimo investigada a
importância dos efeitos colaterais.2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 85
▼M2
4.2.2. Farmacocinética
A farmacocinética estuda a evolução da substância activa e dos seus
metabolitos no organismo, e abrange a absorção, a distribuição, o meta-
bolismo (biotransformação) e a excreção dessa substância.
O estudo destas diferentes fases pode ser efectuado sobretudo por meio
de métodos físicos, químicos ou possivelmente biológicos, e pela obser-
vação da actividade farmacodinâmica da própria substância.
A informação sobre a distribuição e eliminação pode ser necessária em
todos os casos que tais dados sejam indispensáveis para a determinação
da dose no homem e no que respeita a substâncias quimioterapêuticas
(antibióticos, etc.) e a substâncias cujo emprego dependa dos seus
efeitos não farmacodinâmicos (por exemplo, vários meios de diagnós-
tico, etc.).
Podem ser realizados estudos in vitro com a vantagem de se utilizar
substâncias de origemhumana para comparação com substâncias de
origem animal (ou seja, aglutinação de proteínas, metabolismo, inte-racção entre medicamentos).
Afigura-se necessária a investigação farmacocinética de todas as
substâncias farmacologicamente activas. No que respeita às associações
de novas de substâncias conhecidas e já investigadas, em conformidade
com o disposto na presente directiva, podem não ser solicitados estudos
farmacocinéticos, caso os ensaios de toxicidade e a experimentação
terapêutica justifiquem a sua omissão.
O programa farmacocinético deverá ser concebido para permitir a
comparação e a extrapolação entre os animais e o ser humano.
4.2.3. Toxicologia
a) Toxicidade por dose única
Um ensaio de toxicidade por dose única é um estudo qualitativo e
quantitativo dos efeitos tóxicos eventualmente resultantes da admi-
nistração única da ou das substâncias activas presentes num
medicamento, nas proporções e no estado físico-químico em que
estão presentes no mesmo.
O ensaio de toxicidade por dose única deve ser realizado de acordo
com as normas orientadoras correspondentes publicadas pela
Agência.
b) Toxicidade por dose repetida
Os ensaios de toxicidade por dose repetida destinam-se a revelar
quaisquer alterações fisiológicas e/ou anatomopatológicas induzidas
pela administração repetida da substância activa ou da associação
de substâncias activas em estudo e a determinar o modo como se
relacionam com a dose.
Em temos gerais, considera-se desejável a execução de dois ensaios:
um a curto prazo, com uma duração de duas a quatro semanas, e
outro a longo prazo. A duração deste último deve depender das
condições da sua utilização clínica. O seu objectivo é descrever os
potenciais efeitos adversos a que se deve prestar atenção nos estudos
clínicos. A duração está definida nas normas orientadoras correspon-
dentes publicadas pela Agência.
c) Genotoxicidade
O estudo do potencial mutagénico e clastogénico destina-se a revelar
as alterações que uma substância pode causar no material genético
dos indivíduos ou das células. As substâncias mutagénicas podem
ser perigosas para a saúde, uma vez que a exposição a estas
substâncias comporta o risco de mutação germinal, incluindo a
possibilidade de disfunções hereditárias, e o risco de mutações
somáticas, incluindo as que podem causar cancro. Este estudo é
obrigatório para todas as substâncias novas.
d) Carcinogenicidade
São geralmente requeridos ensaios de detecção de efeitos carcinogé-
nicos:
1. Estes estudos devem ser realizados para quaisquer medicamentos
susceptíveis de serem administrados regularmente durante um
período prolongado de vida dos doentes, quer de forma contínua,
quer repetidamente de forma intermitente.
2. Estes estudos são recomendados para certos medicamentos cujo
potencial carcinogénico suscite preocupação, por analogia, por
exemplo, a um medicamentodo mesmo grupo ou de estrutura2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 86
▼M2
semelhante, ou devido a provas provenientes de outros estudos de
toxicidade por dose repetida.
3. Não são necessários estudos com compostos cuja genotoxicidade
seja inequívoca, pois presume-se que são carcinogéneos inter-
-espécies que implicam um risco para os seres humanos. Se um
medicamento deste tipo se destinar a administração permanente
aos seres humanos, pode ser necessário um estudo crónico para
detectar efeitos tumorigénicos precoces.
e) Toxicidade para a função reprodutora e o desenvolvimento
Quaisquer perturbações da função reprodutora masculina ou femi-
nina, bem como os efeitos nocivos na descendência devem ser
investigados através de ensaios adequados.
Estes ensaios compreendem estudos do efeito sobre a função repro-
dutora adulta masculina ou feminina, estudos dos efeitos tóxicos e
teratogénicos em todas as fases de desenvolvimento, desde a
concepção à maturidade sexual, bem como, estudos dos efeitoslatentes quando o medicamento em investigação é administrado às
fêmeas durante a gravidez.
A omissão destes ensaios deve ser adequadamente justificada.
Dependendo da utilização indicada do medicamento, podem ser
necessários estudos suplementares que abordem o desenvolvimento
da descendência aquando da administração do medicamento.
Os ensaios de toxicidade embrionária e fetal devem normalmente
efectuar-se em duas espécies de mamíferos, uma das quais não
deve ser roedora. Os estudos perinatais e pós-natais devem efec-
tuar-se em pelo menos uma espécie. Caso o metabolismo de um
dado medicamento numa espécie particular seja análogo ao do
homem, afigura-se desejável a inclusão desta espécie. É igualmente
desejável que uma das espécies seja a utilizada nos estudos de toxi-
cidade por dose repetida.
Ao determinar a concepção do estudo deve atender-se ao estado dos
conhecimentos científicos aquando da apresentação do pedido.
f) Tolerância local
Os estudos de tolerância local destinam-se a determinar a tolerância
a medicamentos (quer substâncias activas quer excipientes) em
locais do corpo que poderão vir a entrar em contacto com o medica-
mento em consequência da sua administração na prática clínica. A
estratégia de ensaio deve ser de molde a que se possa diferenciar
entre efeitos mecânicos da administração ou acções meramente
físico-químicas do medicamento e efeitos tóxicos ou farmacodinâ-
micos.
Os ensaios de tolerância local devem ser realizados com a prepa-
ração que está a ser desenvolvida para uso humano, utilizando o
veículo e/ou os excipientes no tratamento do(s) grupo(s) de controlo.
Os controlos positivos ou as substâncias de referência serão
incluídos quando necessário.
A concepção dos ensaios de tolerância local (escolha de espécies,
duração, frequência, modo de administração, doses) dependerá do
problema a ser investigado e das condições de administração
propostas para utilização clínica. Deve ser realizada a reversibilidade
das lesões locais quando relevante.
Os estudos com animais podem ser substituídos por ensaios in vitro
desde que os resultados dos ensaios sejam de qualidade e utilidade
comparáveis, para efeitos de avaliação da segurança.
No caso de substâncias químicas a aplicar na pele (por exemplo,
dérmicas, rectais, vaginais), o potencial de sensibilização deve ser
avaliado, pelo menos, por um dos métodos de ensaio actualmente
disponíveis (o ensaio com cobaias ou o ensaio de gânglio linfático
local).
5. MÓDULO 5: RELATÓRIOS DE ESTUDOS CLÍNICOS5.1. Formato e apresentação
O esboço geral do módulo 5 é o seguinte:
— Índice dos relatórios de estudos clínicos
— Lista de todos os estudos clínicos em forma de tabela2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 87
▼M2
— Relatórios de estudos clínicos
— Relatórios de estudos biológicos e farmacêuticos
— Relatórios de estudos de biodisponibilidade
— Relatórios de estudos comparativos de biodisponibilidade e
de bioequivalência
— Relatórios de estudos de correlação in vitro — in vivo
— Relatórios de estudos de métodos bioanalíticos e analíticos
— Relatórios de estudos relevantes para a farmacocinética utili-
zando substâncias biológicas de origem humana
— Relatórios de estudos sobre a ligação às proteínas plasmá-
ticas
— Relatórios de estudos sobre o metabolismo hepático e a inte-
racção
— Relatórios de estudos que utilizam outros substâncias bioló-
gicas de origem humana.
— Relatórios de estudos farmacocinéticos no ser humano
— Relatórios de estudos farmacocinéticos e de tolerância inicial
em indivíduos saudáveis
— Relatórios de estudos farmacocinéticos e de tolerância inicial
em doentes
— Relatórios de estudos farmacocinéticos de factor intrínseco
— Relatórios de estudos farmacocinéticos de factor extrínseco
— Relatórios de estudos farmacocinéticos na população
— Relatórios de estudos farmacodinâmicos no ser humano
— Relatórios de estudos farmacodinâmicos e farmacocinéticos /
farmacodinâmicos em indivíduos saudáveis
— Relatórios de estudos farmacodinâmicos e farmacocinéticos /
farmacodinâmicos em doentes
— Relatórios de estudos de eficácia e segurança
— Relatórios de estudos clínicos controlados relevantes para a
indicação requerida
— Relatórios de estudos clínicos não controlados
— Relatórios de análises de dados provenientes de mais do que
um estudo, incluindo quaisquer análises integradas, meta-
-análises e análises de ligação.
— Outros relatórios de estudos
— Relatórios de experiência pós-comercialização
— Referências bibliográficas
5.2. Conteúdo: princípios e requisitos básicos
Deve ser dada especial atenção aos seguintes elementos.
a) Os elementos de ordem clínica a apresentar por força da alínea i) do
n.o3 do artigo 8.oed on .o1 do artigo 10.odevem permitir a elabo-
ração de um parecer cientificamente válido e suficientemente
fundamentado sobre se o medicamento satisfaz os critérios que
regem a concessão da autorização de introdução no mercado. Por
conseguinte, o facto de deverem ser notificados os resultados de
todos os ensaios clínicos, favoráveis ou desfavoráveis, constitui um
requisito essencial.
b) Os ensaios clínicos devem ser sempre precedidos de ensaios farma-
cológicos e toxicológicos adequados efectuados no animal em
conformidade com os requisitos do módulo 4 do presente anexo. O
investigador deve tomar conhecimento das conclusões dos estudos
farmacológicos e toxicológicos, devendo portanto o requerente
colocar à sua disposição pelo menos a brochura do investigador,
que inclui toda a informação relevante conhecida antes do início do
ensaio clínico e abrange os dados químicos, farmacêuticos e bioló-
gicos e os dados toxicológicos, farmacocinéticos e
farmacodinâmicos no animal, bem como, os resultados de ensaios
clínicos prévios, sendo os dados adequados para que se justifique a
natureza, ordem de grandeza e duração do ensaio proposto; devem
ser apresentados, mediante pedido, os relatórios farmacológicos e
toxicológicos integrais. No que respeita às substâncias de origem
humana ou animal, deve recorrer-se a todos os meios disponíveis
para assegurar a não transmissão de agentes infecciosos antes do
início do ensaio.
c) Os titulares das autorizações de introdução no mercado devem tomar
as medidas necessárias para que os documentos essenciais relativos2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 88
▼M2
aos ensaios clínicos (incluindo os formulários de notificação de
casos), à excepção dos processos médicos dos doentes, sejam
conservados pelos proprietários dos dados:
— durante, pelo menos, 15 anos após a conclusão ou interrupção do
ensaio,
— ou, pelo menos, 2 anos após a concessão da última autorização
de introdução na Comunidade Europeia e até não haver pendente
nem previsto qualquer pedido de introdução no mercado na
Comunidade Europeia,
— ou, pelo menos, 2 anos após a interrupção formal do desenvolvi-
mento clínico do medicamento experimental.
Os processos médicos dos doentes devem ser conservados em
conformidade com a legislação aplicável e de acordo com o período
de tempo máximo permitido pelo hospital, instituição ou consultório
particular.
No entanto, os documentos podem ser conservados durante mais
tempo se os requisitos regulamentares aplicáveis o exigirem ou por
acordo com o patrocinador. Cabe ao patrocinador informar o
hospital, a instituição ou o consultório de quando os documentos
deixam de ser necessários.
O patrocinador ou outro proprietário dos dados deve conservar toda
a restante documentação relativa ao ensaio durante o período em que
o medicamento é autorizado. Estes dados devem abranger: o proto-
colo do ensaio, incluindo a fundamentação, os objectivos e a
concepção estatística e a metodologia do ensaio, as condições ao
abrigo das quais este se processa e é gerido, bem como informações
sobre o medicamento experimental, o medicamento de referência e/
/ou o placebo utilizados; os processos operativos normalizados; todos
os pareceres escritos relativos ao protocolo e aos processos; a
brochura do investigador; os formulários de notificação de casos
relativos a cada um dos participantes no ensaio; o relatório final;
o(s) certificado(s) de auditoria, se disponíveis. O patrocinador ou
proprietário subsequente deve conservar o relatório final durante
cinco anos após o medicamento ter sido cancelado.
Além dos ensaios realizados no território da Comunidade Europeia,
o titular da autorização de introdução no mercado tomará as medidas
adicionais necessárias para arquivar a documentação em conformi-
dade com o disposto na Directiva 2001/20/CE e aplicar as
orientações pormenorizadas.
Deve ser documentada qualquer mudança de propriedade dos dados.
Todos os dados e documentos devem ser postos à disposição das
autoridades competentes se estas os exigirem.
d) As informações relativas a cada ensaio clínico devem ser suficiente-
mente pormenorizadas para que permitam um julgamento objectivo
relativamente:
— ao protocolo, incluindo a fundamentação, os objectivos e a
concepção estatística e metodologia do ensaio, as condições ao
abrigo das quais este se processa e é gerido, bem como infor-
mações sobre o medicamento experimental utilizado
— ao(s) certificado(s) de auditoria, se disponíveis— à lista do(s) investigador(es), devendo cada investigador indicar
o respectivo nome, morada, funções, qualificações e actividades
clínicas e especificar o local em que o ensaio se desenrolou;
cada investigador deve coligir separadamente a informação rela-
tiva a cada doente, incluindo os formulários de notificação de
casos relativos a cada um dos participantes no ensaio
— ao relatório final assinado pelo investigador e, para os ensaios
multicêntricos, por todos os investigadores ou pelo investigador
coordenador (principal).
e) As informações acima referidas relativas aos ensaios clínicos devem
ser enviadas às autoridades competentes. Contudo, mediante acordo
destas, o requerente poderá omitir parte desta informação. Mediante
pedido, a documentação integral deve ser imediatamente colocada à
disposição das autoridades competentes.
Nas suas conclusões sobre os dados experimentais, o investigador
deve emitir um parecer quanto à segurança do medicamento em
condições normais de utilização, à sua tolerância e à sua eficácia e
incluir todas as informações úteis relativas às indicações e contra-
-indicações, à posologia e à duração média do tratamento, bem
como, a quaisquer precauções especiais a tomar durante o trata-
mento e aos sintomas clínicos da sobre dosagem. Ao notificar os2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 89
▼M2
resultados de um estudo multicêntrico, o investigador principal deve
exprimir, nas respectivas conclusões, um parecer sobre a segurança e
eficácia do medicamento experimental em nome de todos os centros.
f) No que respeita a cada ensaio, devem ser resumidas informações
clínicas que especifiquem:
1) o número e o sexo dos indivíduos tratados;
2) a selecção e a repartição etária dos grupos de doentes exami-
nados e dos ensaios comparativos;
3) o número de doentes que abandonaram prematuramente o ensaio
e os respectivos motivos;
4) caso os ensaios controlados se tenham desenrolado de acordo
com as condições acima referidas, indicar se o grupo de controlo:
— não recebeu tratamento
— recebeu um placebo
— recebeu outro medicamento com efeitos conhecidos
— recebeu um outro tratamento sem medicamentos
5) a frequência das reacções adversas observadas;
6) informações relativas a doentes que possam apresentar um risco
acrescido (por exemplo, idosos, crianças, mulheres grávidas ou
com menstruação) ou cujo estado fisiológico ou patológico
careça de especial atenção;
7) parâmetros ou critérios de avaliação da eficácia e resultados em
termos desses parâmetros;
8) uma avaliação estatística dos resultados, quando tal se justifique
em virtude da concepção dos ensaios e dos factores variáveis em
questão.
g) Além disso, o investigador deve indicar sempre as suas observações
no tocante a:
1) quaisquer sinais de habituação, dependência ou dificuldades no
desmame dos doentes em relação ao medicamento;
2) quaisquer interacções observadas com outros medicamentos
administrados concomitantemente;
3) critérios que conduzam à exclusão de certos doentes do ensaio;
4) quaisquer mortes ocorridas durante o ensaio ou no período de
observação que se lhe segue.
h) As informações relativas a qualquer nova associação de medica-
mentos devem ser idênticas às requeridas para os medicamentos
novos e comprovar a segurança e eficácia da associação.
i) Deve justificar-se a omissão total ou parcial de dados. Caso se veri-
fiquem resultados imprevistos no decurso dos ensaios, devem
efectuar-se e analisar-se novos ensaios toxicológicos e farmacoló-
gicos pré-clínicos.
j) Caso o medicamento se destine a ser administrado a longo prazo,
devem ser dadas informações relativas a qualquer eventual alteração
da acção farmacológica na sequência de administrações repetidas,
devendo ser igualmente estabelecida a posologia para uma adminis-
tração a longo prazo.
5.2.1. Relatórios de estudos biológicos e farmacêuticos
Devem ser fornecidos relatórios de estudos de biodisponibilidade, rela-
tórios de estudos comparativos de biodisponiblidade e de
bioequivalência, relatórios sobre estudos de correlação in vitro e in
vivo, bem como, os métodos biológicos e analíticos.
A avaliação da biodisponibilidade deve também efectuar-se caso seja
necessária para demonstrar a bioequivalência dos medicamentos, como
referido na alínea a) do n.o1 do artigo 10.o
5.2.2. Relatórios de estudos relevantes para a farmacocinética utilizando
substâncias biológicas de origem humana
Para efeitos do presente anexo, entende-se por substâncias biológicas de
origem humana quaisquer proteínas, células, tecidos e substâncias afins
de origem humana que são utilizados in vitro ou ex vivo para avaliar as
propriedades farmacocinécias das substâncias medicamentosas.
A este respeito, devem ser fornecidos relatórios de estudos sobre a
ligação às proteínas plasmáticas, de estudos sobre o metabolismo2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 90
▼M2
hepático e a interacção de substâncias activas e relatórios de estudos
utilizando outros substâncias biológicas de origemhumana.
5.2.3. Relatórios de estudos farmacocinéticos no ser humano
a) Serão descritas as seguintes características farmacocinéticas:
— absorção (velocidade e grau),
— distribuição,
— metabolismo,
— excreção.
Devem ser descritas as características clinicamente significativas,
nomeadamente as implicações dos dados cinéticos na posologia,
especialmente nos doentes de risco, e as diferenças entre o homem
e as espécies animais utilizadas nos estudos pré-clínicos.
Além dos estudos farmacocinéticos normalizados de amostras múlti-
plas, as análises de farmacocinética populacional com base em
amostras dispersas feitas durante os estudos clínicos também podem
servir para abordar as questões relativas à contribuição de factores
intrínsecos e extrínsecos para a variabilidade da relação entre a
dose e a reacção farmacocinética. Devem ser fornecidos relatórios
de estudos farmacocinéticos e de tolerância inicial em indivíduossaudáveis e em doentes, relatórios de estudos farmacocinéticos para
avaliar os efeitos de factores intrínsecos e extrínsecos e relatórios de
estudos farmacocinéticos na população.
b) Caso o medicamento seja geralmente administrado concomitante-
mente com outros medicamentos, devem ser prestadas informações
sobre os ensaios de administração conjunta efectuados por forma a
demonstrar eventuais modificações da acção farmacológica.
As interacções farmacocinéticas entre a substância activa e outros
medicamentos ou substâncias devem ser investigadas.
5.2.4. Relatórios de estudos farmacodinâmicos no ser humano
a) Deve ser demonstrada a acção farmacodinâmica correlacionada com
a eficácia, incluindo:
— a relação dose-efeito e a respectiva evolução no tempo,
— a justificação da dose e das condições de administração,
— se possível, o modo de acção.
Deve ser descrita a acção farmacodinâmica não relacionada com a
eficácia.
A demonstração de efeitos farmacodinâmicos no homem, por si só,
não basta para justificar conclusões relativas a um dado efeito tera-
pêutico potencial.
b) Caso o medicamento seja geralmente administrado concomitante-
mente com outros medicamentos, devem ser prestadas informações
sobre os ensaios de administração conjunta efectuados por forma a
demonstrar eventuais modificações da acção farmacológica.
As interacções farmacodinâmicas entre a substância activa e outros
medicamentos e substâncias devem ser investigadas.
5.2.5. Relatórios de estudos de eficácia e segurança
5.2.5.1. R e l a t ó r i o s d e e st u d o s c l í n i c o s c o n t r o l a d o s r e l e v a n t e s p a r a a
indicação requerida
Os ensaios clínicos devem, em geral, assumir a forma de «ensaios
clínicos controlados» se possível, aleatórios e, conforme adequado, em
relação a um placebo e em relação a um medicamento conhecido com
valor terapêutico comprovado; qualquer outra modalidade deve ser
justificada. O tratamento atribuído ao grupo controlado varia consoante
os casos e depende igualmente de questões deontológicas e do domínio
terapêutico; assim, em certos casos, pode ser mais adequado comparar a
eficácia de um medicamento novo com a de um medicamento conhe-
cido com valor terapêutico comprovado e não com a de um placebo.
(1) Na medida do possível e em especial nos ensaios em que o efeito
do medicamento não possa ser objectivamente medido, devem
adoptar-se medidas de prevenção de erros??, como a aleatorização
e os ensaios cegos.
(2) O protocolo do ensaio deve conter uma descrição pormenorizada
dos métodos estatísticos a utilizar, do número de doentes e dos
motivos para sua inclusão (incluindo cálculos do valor estatístico
de ensaio), do grau de significância a utilizar e uma descrição da
unidade de calculo estatístico. Devem ser documentadas as medidas2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 91
▼M2
adoptadas para evitar os erros, nomeadamente métodos de aleatori-
zação. A inclusão de um grande número de indivíduos num ensaio
não deve ser encarada como uma forma de compensar a ausência
de um ensaio adequado.
Os dados relativos à segurança devem ser analisados à luz das normas
orientadoras publicadas pela Comissão, dando particular atenção a
acontecimentos resultantes de uma alteração da dose ou da necessidade
de medicação concomitante, a acontecimentos adversos graves, a acon-
tecimentos que tenham causado a exclusão do ensaio e a mortes. Os
doentes ou grupos de doentes em risco acrescido devem ser identifi-
cados, e deve ser dada especial atenção a doentes potencialmente
vulneráveis que possam estar presentes em número reduzido, por
exemplo, crianças, grávidas, idosos frágeis, pessoas com deficiências
evidentes de metabolismo ou de excreção, etc. Deve ser descrita a
implicação da avaliação da segurança para as possíveis utilizações do
medicamento.
5.2.5.2. R e l a t ó r i o s d e e st udos clínicos não controlados, relatórios
de análises de dados provenientes de mais de um estudo e
outros relatórios de estudos clínicos
Devem ser fornecidos os relatórios acima referidos.
5.2.6. Relatórios de experiência pós-comercialização
Caso o medicamento esteja já autorizado em países terceiros, devem ser
apresentadas informações relativamente às reacções adversas do medi-
camento em questão, bem como, aos medicamentos com a(s)
mesma(s) substância(s) activa(s), indicando se possível a sua incidência.
5.2.7. Formulários de notificação de casos e registos individuais dos doentes
Quando submetidos de acordo com a norma orientadora correspondente
publicada pela Agência, os formulários de notificação de casos e os
registos com os dados individuais dos doentes devem ser apresentados
pela mesma ordem que os relatórios de estudos clínicos e indexados por
estudo.
PARTE II
DOSSIERS E REQUISITOS ESPECÍFICOS DE AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
Alguns medicamentos apresentam características específicas tais, que todos os
requisitos do dossier do pedido de autorização de introdução no mercado,
conforme o disposto na Parte I do presente anexo, devem ser adaptados. Para
ter em conta estas situações especiais, os requerentes devem adaptar em confor-
midade a apresentação do dossier.
1. USO TERAPÊUTICO BEM ESTABELECIDO
Para medicamentos cuja(s) substância(s) activa(s) tenha(m) um «uso
terapêutico bem estabelecido», como referido na subalínea (ii) da alínea
a) do n.o1 do artigo 10.o, e apresenta(m) uma eficácia reconhecida e um
nível de segurança aceitável, devem aplicar-se as seguintes regras
específicas.
O requerente deve apresentar os módulos 1, 2 e 3 de acordo com a
Parte I do presente anexo.
Para os módulos 4 e 5, uma bibliografia científica detalhada abordará
características não clínicas e clínicas.
Aplicam-se as seguintes regras específicas de forma a demonstrar o uso
terapêutico bem estabelecido:
a) Os factores a que há que atender a fim de estabelecer o uso terapêu-
tico bem estabelecido dos componentes dos medicamentos são:
— o período de tempo durante o qual a substância foi utilizada,
— os aspectos quantitativos da utilização da substância,
— o grau de interesse científico na utilização da substância (reflec-
tido na literatura científica publicada) e
— a coerência das avaliações científicas.
Por conseguinte, podem ser necessários períodos de tempo diferentes
para estabelecer o uso bem estabelecido de substâncias diferentes.
Em todo o caso, porém, o período de tempo exigido para o estabe-
lecimento do uso bem estabelecido de um componente de um
medicamento não deve ser inferior a uma década após a primeira2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 92
▼M2
utilização sistemática e documentada dessa substância como medica-
mento na Comunidade.
b) A documentação apresentada pelo requerente deve abranger todos os
aspectos da avaliação da eficácia e/ou da segurança e incluir ou
referir-se a uma revisão da literatura relevante, que atenda a estudos
anteriores e posteriores à introdução no mercado e à literatura cien-tífica publicada referente à experiência em termos de estudos
epidemiológicos, nomeadamente estudos epidemiológicos compara-
tivos. Toda a documentação, favorável e desfavorável, deve ser
comunicada. No que respeita às disposições relativas ao «uso tera-
pêutico bem estabelecido», é particularmente necessário esclarecer
que «a referência bibliográfica» a outras fontes de dados (estudos
posteriores à introdução no mercado, estudos epidemiológicos,
etc.), e não apenas os dados relacionados com estudos e ensaios,
pode constituir uma prova válida de segurança e eficácia de um
medicamento, se o requerente explicar e fundamentar a utilização
de tais fontes de informação de forma satisfatória.
c) Deve prestar-se particular atenção a qualquer informação inexistente
e deve ser apresentada uma justificação do motivo por que se pode
defender a demonstração de um nível de segurança e/ou eficácia
aceitável, pese embora a ausência de alguns estudos.
d) As sínteses não clínicas e/ou clínicas devem explicar a importância
de quaisquer dados apresentados referentes a um medicamento dife-
rente do medicamento destinado a ser introduzido no mercado. Há
que decidir se o medicamento estudado pode ser considerado
análogo ao medicamento para o qual se apresentou um pedido de
autorização de introdução no mercado, apesar das diferenças exis-
tentes.
e) A experiência pós-comercialização com outros medicamentos que
contenham os mesmos componentes é particularmente importante e
os requerentes devem dar um ênfase especial a esta questão.
2. MEDICAMENTOS ESSENCIALMENTE SIMILARES
a) Os pedidos fundamentados na subalínea (i) da alínea a) do n.
o1d o
artigo 10.o(medicamentos essencialmente similares) devem conter
os dados descritos nos módulos 1, 2 e 3 da Parte I do presente
anexo, desde que o requerente tenha obtido o consentimento do
titular da autorização original de introdução no mercado para se
referir ao conteúdo dos módulos 4 e 5.
b) Os pedidos fundamentados na subalínea (iii) da alínea a) do n.o1d o
artigo 10.o(medicamentos essencialmente similares, ou seja, gené-
ricos) devem conter os dados descritos nos módulos 1, 2 e 3 da
Parte I do presente anexo e os dados que demonstrem biodisponibi-
lidade e bioequivalência com o medicamento original desde que este
não seja um medicamento biológico (ver ponto 4 da Parte II «Medi-
camentos biológicos similares»).
No que respeita a estes medicamentos, os resumos ou as sínteses não
clínicos e clínicos focarão em particular os seguintes elementos:
— os motivos por que se evoca uma semelhança essencial;
— um resumo das impurezas presentes nos lotes da(s) substância(s)
activa(s), bem como nos lotes do produto acabado (e, quando
aplicável, dos produtos de degradação que surgem durante o arma-
zenamento), tal como proposta(s) para utilização no medicamento a
introduzir no mercado, juntamente com uma avaliação dessas impu-
rezas;
— uma avaliação dos estudos de bioequivalência ou uma justificação
para os estudos não terem sido realizados de acordo com a norma
orientadora relativa ao «Estudo da biodisponibilidade e da bioequi-
valência»;
— uma actualização da literatura publicada referente à substância e à
aplicação presente. Pode ser aceite a referência para este efeito a
artigos publicados em revistas especializadas;
— todas as características evocadas no resumo das características do
medicamento que não sejam conhecidas ou não se possam deduzir
a partir das propriedades do medicamento e/ou do seu grupo tera-
pêutico devem ser discutidas nos resumo ou nas sínteses não
clínicos e clínicos e consubstanciadas por literatura publicada e/ou
estudos suplementares;
— se aplicável, quando este evoque uma semelhança essencial, o
requerente deve fornecer dados suplementares de forma a demons-
trar as provas da equivalência das propriedades de segurança e de2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 93
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eficácia dos vários sais, ésteres ou derivados de uma substância
activa autorizada.
3. DADOS SUPLEMENTARES NECESSÁRIOS EM SITUAÇÕES
ESPECÍFICAS
Caso a substância activa de um medicamento essencialmente similar
contenha o mesmo grupo terapêutico que o medicamento autorizado
original, associada a um sal/éster ou complexo/derivado diferente, deve
ser demostrado que não existe qualquer alteração na farmacocinética
deste grupo, na farmacodinâmica e/ou na toxicidade que possa afectar
o perfil de segurança/eficácia. Se não for esse o caso, esta associação
será considerada como a nova substância activa.
Se o medicamento se destinar a uma outra utilização, for apresentado
com uma forma farmacêutica distinta ou se destinar a ser administrado
por modos diferentes, em doses diferentes ou tenha uma posologia dife-
rente, devem ser fornecidos os resultados de ensaios toxicológicos e
farmacêuticos e/ou ensaios clínicos adequados.
4. MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS SIMILARES
As disposições da subalínea (iii) da alínea a) do n.o1 do artigo 10.o
podem não ser suficientes no caso dos medicamentos biológicos. Se as
informações requeridas no caso dos medicamentos essencialmente simi-
lares (genéricos) não permitirem a demonstração da natureza similar
dos dois medicamentos biológicos, devem ser fornecidos dados suple-
mentares, nomeadamente o perfil toxicológico e clínico.
Caso um medicamento biológico, tal como definido no ponto 3.2 da
Parte I do presente anexo, que diga respeito a um medicamento original
ao qual foi concedido uma autorização de introdução no mercado naComunidade, seja objecto de um pedido de autorização de introdução
no mercado por um requerente independente depois de terminado o
período de protecção de dados, deve ser aplicada a abordagem que se
segue.
— A informação a fornecer não se deve limitar aos módulos 1, 2 e 3
(dados farmacêuticos, químicos e biológicos), acompanhada por
dados de bioequivalência e de biodisponibilidade. Assim, o tipo e
a quantidade de dados suplementares (ou seja, dados toxicológicos
e outros dados não clínicos e clínicos apropriados) serão determi-
nados caso a caso.
— Devido à diversidade dos medicamentos biológicos, a necessidade
de estudos identificados previstos nos módulos 4 e 5 será decidida
pela autoridade competente, atendendo às características específicas
de cada medicamento individualmente.
Os princípios gerais a aplicar são abordados nas normas orientadoraspu-
blicadas pela Agência, tendo em conta as características do
medicamento biológico em questão. Caso o medicamento originalmente
autorizado tenha mais do que uma indicação, a eficácia e a segurança
do medicamento que se evoca como similar devem ser justificadas ou,
se necessário, demonstradas separadamente para cada uma das indi-
cações requeridas.
5. ASSOCIAÇÃOFIXA DE MEDICAMENTOS
Os pedidos fundamentados na alínea b) do n.
o1 do artigo 10.odizem
respeito a novos medicamentos composto de, pelo menos, duas
substâncias activas que não tenham sido anteriormente autorizados
como associação fixa.
Para estes pedidos, deve ser fornecido um dossier completo (módulos 1
a 5) para a associação fixa. Se aplicável, devem ser fornecidas as infor-
mações relativas aos locais de fabrico e à avaliação da segurança dos
agentes adventícios.
6. DOCUMENTAÇÃO PARA PEDIDOS EM CIRCUNSTÂNCIAS
EXCEPCIONAIS
Quando, como disposto no artigo 22.o, o requerente possa demonstrar
ser incapaz de fornecer dados completos sobre a eficácia e segurança
em condições normais de utilização, em virtude de:
— o medicamento em questão estar indicado em situações tão raras
que se não pode esperar que o requerente forneça dados completos,
ou2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 94
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— não ser possível apresentar informações completas no actual estado
dos conhecimentos científicos, ou
— a recolha de tal informação não se coadunar com os princípios
geralmente aceites de deontologia médica,
poderá ser concedida uma autorização de introdução no mercado caso
se verifiquem determinadas condições específicas.
Essas condições podem incluir o seguinte:
— o requerente deve proceder, no prazo especificado pelas autoridades
competentes, a um programa de estudos bem determinado, cujos
resultados irão estar na base de uma reavaliação da relação
benefício-risco,
— o medicamento em questão deve ser de receita obrigatória e só pode
ser administrado em certos casos sob controlo médico estrito, possi-
velmente num hospital ou, no que respeita a um medicamento
radiofarmacêutico, por uma pessoa autorizada,
— o folheto informativo e quaisquer outras informações médicas
chamarão a atenção do clínico para o facto de as informações exis-
tentes sobre o medicamento em questão serem ainda inadequadas
em certos aspectos específicos.
7. PEDIDOS MISTOS DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO
MERCADO
Os pedidos mistos de autorização de introdução no mercado são os
dossiers de pedidos de autorização de introdução no mercado em que
os módulos 4 e/ou 5 consistem de uma associação de relatórios de
estudos limitados não clínicos e/ou clínicos realizados pelo requerente
e de referências bibliográficas. Todos os outros módulos devem estar
em conformidade com a estrutura descrita na Parte I do presente anexo.
A autoridade competente aceitará caso a caso o formato proposto que o
requerente apresentar.
PARTE III
MEDICAMENTOS ESPECIAIS
A presente parte estabelece os requisitos específicos relacionados com a natu-
reza de determinados medicamentos.
1. MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS
1.1. Medicamentos derivados do plasma
No que respeita a medicamentos derivados do sangue ou plasma
humanos e em derrogação das disposições do módulo 3, o dossier
mencionado em «Informações relacionadas com os substâncias de base
e as matérias-primas», indicando os requisitos relativos aos substâncias
de base feitos de sangue/plasma humanos, pode ser substituído por um
dossier principal do plasma certificado de acordo com a presente parte.
a ) Princípios
Para efeitos do presente anexo:
— O dossier matéria-prima do plasmática constitui uma documentação
individual, separada do dossier de pedido de introdução no mercado,
que fornece todas as informações relevantes e detalhadas sobre as
características do plasma humano integral utilizado como substância
de base e/ou matéria-prima para o fabrico das subfracções ou
fracções intermediárias, dos componentes do excipiente e das
substância(s) activa(s) que fazem parte dos medicamentos ou dispo-
sitivos médicos referidos na Directiva 2000/70/CE do Parlamento
Europeu e do Conselho, de 16 de Novembro de 2000, que altera a
Directiva 93/42/CEE do Conselho em relação aos dispositivos que
integram derivados estáveis do sangue ou do plasma humanos (1).
— Todos os centros ou instalações de fraccionamento/tratamento do
plasma humano prepararão e conservarão actualizado o conjunto de
informações pormenorizadas relevantes referidas no dossier da
matéria-prima do plasmática.
— O dossier damatéria-prima do plasmática deve ser apresentado à
Agência ou à autoridade competente pelo requerente ou o titular de2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 95
(1) JO L 313 de 13.12.2000, p. 22.
▼M2
uma autorização de introdução no mercado. Caso o requerente ou o
titular de uma autorização de introdução no mercado não seja o
titular do dossier da matéria-prima plasmática, este dossier será
posto à disposição do requerente ou titular da autorização de intro-
dução no mercado para que seja apresentado à autoridade
competente. Em qualquer caso, o requerente ou o titular da autori-
zação de introdução no mercado será responsável pelo
medicamento.
— A autoridade competente que está a avaliar a autorização de intro-
dução no mercado esperará que a Agência emita o certificado antes
de tomar uma decisão quanto ao pedido.
— Todos os dossiers de autorização de introdução no mercado rela-
tivos a um componente derivado do plasma humano devem referir-
-se ao dossier damatéria-prima plasmática que corresponde ao
plasma utilizado como substância de base/matéria prima.
b ) Conteúdo
De acordo com o disposto no artigo 109.o, com a última redacção que
lhe foi dada pela Directiva 2002/98/CE (1), que se refere aos requisitos
respeitantes aos dadores e à análise das dádivas, o dossier da matéria-
-prima plasmática deve incluir informações sobre o plasma utilizado
como substância de base/matéria-prima, nomeadamente:
(1) Origem do plasma
(i) informações sobre os centros ou estabelecimentos nos quais se
efectua a colheita de sangue/plasma, incluindo em matéria de
inspecção e de aprovação, e dados epidemiológicos sobre infe-
cções transmissíveis através do sangue.
(ii) informações sobre os centros ou estabelecimentos nos quais se
efectuam as análises das dádivas e dos agregados de plasma,
incluindo informações em matéria de inspecção e de apro-
vação.
(iii) critérios de selecção/inspecção para os dadores de sangue/
/plasma.
(iv) sistema criado para permitir seguir o percurso de cada dádiva,
desde o estabelecimento de colheita do sangue/plasma até ao
produto final e vice versa.
(2) Qualidade e segurança do plasma
(i) conformidade com as monografias da Farmacopeia Europeia.
(ii) análise das dádivas e mistura das fracções de sangue/plasma
para detecção de agentes infecciosos, incluindo informações
sobre métodos de análise e, no caso dos agregados de plasma,
dados de validação para os testes utilizados.
(iii) características técnicas dos sacos para a colheita de sangue e
plasma, incluindo informações sobre as soluções anticoagu-
lantes utilizadas.
(iv) condições de armazenamento e transporte do plasma.
(v) procedimentos de elaboração de inventários e/ou eventual
período de quarentena.
(vi) caracterização da mistura de fracções do plasma.
(3) sistema criado entre, por um lado, o fabricante do medicamento
derivado do plasma e/ou o operador responsável pelo fracciona-
mento/tratamento do plasma e, por outro, os centros ou
estabelecimentos de colheita e análise do sangue/plasma, para
definir as respectivas condições de interacção e as especificações
acordadas.
Adicionalmente, o dossier da matéria-prima plasmática deve
fornecer uma lista dos medicamentos aos quais se aplica, quer esses
medicamentos tenham já obtido uma autorização de introdução no
mercado, quer estejam em vias de a obter, incluindo os medica-
mentos referidos no artigo 2.oda Directiva 2001/20/CE do
Parlamento Europeu e do Conselho relativa à aproximação das dis-
posições legislativas, regulamentares e administrativas dos Estados-
-Membros respeitantes à aplicação de boas práticas clínicas na
condução dos ensaios clínicos de medicamentos para uso humano.
c ) Avaliação e certificação— No caso de medicamentos ainda não autorizados, o requerente da
autorização de introdução no mercado deve apresentar à autoridade2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 96
(1) JO L 33 de 8.2.2003, p. 30.
▼M2
competente um dossier completo, que será acompanhado por um
dossier da matéria-prima plasmática separado, se ainda não existir
um.
— O dossier da matéria-prima plasmática é objecto de uma avaliação
científica e técnica efectuada pela Agência. Uma avaliação positiva
permitirá a emissão de um certificado de conformidade com a legis-
lação comunitária para o dossier da matéria-prima do plasmática,
que será acompanhado pelo relatório de avaliação. O certificado
emitido será aplicável em toda a Comunidade.
— O dossier da matéria-prima plasmática será actualizado e sujeito a
nova certificação anualmente.
— Quaisquer alterações introduzidas posteriormente aos termos do
dossier damatéria-prima plasmática devem seguir o procedimento
de avaliação previsto no Regulamento (CE) n.o542/95 da Comissão,
relativo à análise da alteração dos termos das autorizações de intro-
dução no mercado de medicamentos abrangidas pelo Regulamento
(CEE) n.o2309/93 de 22 de Julho de 1993 do Conselho, que estabe-
lece procedimentos comunitários de autorização e fiscalização de
medicamentos de uso humano e veterinário e institui uma Agência
Europeia de Avaliação dos Medicamentos (1). As condições para a
avaliação dessas alterações estão dispostas no Regulamento (CE)
n.o1085/2003.
— Numa segunda fase, no seguimento das disposições dos primeiro,
segundo, terceiro e quarto travessões, a autoridade competente que
concederá ou concedeu a autorização de introdução no mercado
terá em conta a certificação, a nova certificação ou a alteração do
dossier da matéria-prima do plasmática relativas ao(s) medica-
mento(s) em causa.
— Em derrogação do disposto no segundo travessão da presente alínea
(avaliação e certificação), caso um dossier principal do plasma
corresponda apenas a medicamentos derivados do sangue/plasma,
cuja autorização de introdução de mercado seja restrita a um único
Estado-Membro, a avaliação científica e técnica do referido dossier
da matéria-prima será realizada pela autoridade nacional competente
desse Estado-Membro.
1.2. Vacinas
No que respeita às vacinas para uso humano, e em derrogação ao
disposto no módulo 3 «Substância(s) activa(s)», aplicam-se os seguintes
requisitos quando se utiliza um sistema de dossier da matéria-prima do
antigénio da vacina.
O dossier do pedido de autorização de introdução no mercado de uma
vacina, excepto a vacina contra a gripe, deverá incluir um dossier da
matéria-primado antigénio da vacina para cada antigénio que seja uma
substância activa dessa vacina.
a ) PrincípiosPara efeitos do presente anexo:
— O dossier da matéria-prima do antigénio da vacina é um documento
individual que faz parte do dossier do pedido de autorização de
introdução no mercado de uma vacina e que contém todas as infor-
mações relevantes de natureza biológica, farmacêutica e química
relativas a cada uma das substâncias activas que fazem parte do
medicamento. O documento individual pode ser comum a uma ou
mais vacinas monovalentes e/ou combinadas apresentadas pelo
mesmo requerente ou titular de uma autorização de introdução no
mercado.
— A vacina pode conter um ou vários antigénios diferentes. Existe o
mesmo número de substâncias activas que de antigénios numa
vacina.
— Uma vacina combinada contém pelo menos dois antigénios dife-
rentes com vista a prevenir uma única ou várias doenças
infecciosas.
— Uma vacina monovalente é uma vacina que contém um antigénio
com vista a prevenir uma única doença contagiosa.
b ) Conteúdo
O dossier da matéria-prima do antigénio da vacina deverá conter as
seguintes informações extraídas da parte correspondente (substância2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 97
(1) JO L 214 de 24.8.1993, p. 1.
▼M2
activa) do módulo 3 «Dados sobre a qualidade», conforme esboçado na
Parte I do presente anexo:
Substância activa1. Informações gerais, incluindo a conformidade com a(s) monogra-
fia(s) pertinente(s) da Farmacopeia Europeia.
2. Informações sobre o fabrico da substância activa: este título deve
abranger o processo de fabrico, as informações sobre o as
substâncias de base e as matérias-primas, as medidas específicas de
avaliação da segurança em matéria de EET e de agentes adventícios,
bem como as instalações e o equipamento.
3. Caracterização da substância activa
4. Controlo da qualidade da substância activa
5. Substâncias e preparações de referência6. Recipiente e sistema de fecho da substância activa
7. Estabilidade da substância activa.
c ) Avaliação e certificação— No caso de vacinas novas, que contenham um novo antigénio da
vacina, o requerente apresentará a uma autoridade competente um
dossier completo de pedido de autorização de introdução no
mercado, incluindo todos os dossiersda matéria-prima do antigénio
da vacina correspondentes a cada antigénio individual que faça
parte da nova vacina quando não exista já um ficheiro principal
para o antigénio da vacina individual. A Agência deverá proceder
à avaliação científica e técnica de cada dossier da matéria-prima
do antigénio da vacina. Uma avaliação positiva permitirá a emissão
de um certificado de conformidade com a legislação comunitária
para o dossier da matéria-prima do antigénio da vacina, que será
acompanhado pelo relatório de avaliação. O certificado será
aplicável em toda a Comunidade.
— O disposto no primeiro travessão também se aplica a cada vacina
que consista numa nova combinação de antigénios, independente-
mente de um ou mais desses antigénios fazerem ou não parte de
vacinas já autorizadas na Comunidade.
— Quaisquer alterações do conteúdo de um dossier da matéria-prima
do antigénio da vacina para uma vacina autorizada na Comunidade
serão objecto de uma avaliação científica e técnica efectuada pela
Agência de acordo com o procedimento previsto no Regulamento
(CE) n.
o1085/2003 da Comissão. No caso de uma avaliação posi-
tiva, a Agência emitirá um certificado de conformidade com a
legislação comunitária para o dossier da matéria-prima do antigénio
da vacina. O certificado emitido será aplicável em toda a Comuni-
dade.
— Em derrogação do disposto nos primeiro, segundo e terceiro traves-
sões da presente alínea (avaliação e certificação), caso um dossier
da matéria-prima do antigénio da vacina corresponda apenas a uma
vacina que é objecto de uma autorização de introdução no mercado
que não tenha sido/não será concedida em conformidade com um
procedimento comunitário e, desde que a vacina autorizada inclua
antigénios que não tenham sido avaliados através de um procedi-
mento comunitário, a avaliação científica e técnica do referido
dossier da matéria-prima e das suas alterações posteriores será reali-
zada pela autoridade nacional competente que concedeu a
autorização de introdução no mercado.
— Numa segunda fase, no seguimento das disposições dos primeiro,
segundo, terceiro e quarto travessões, a autoridade competente que
concederá ou concedeu a autorização de introdução no mercado
terá em conta a certificação, a nova certificação ou a alteração damatéria-prima do antigénio da vacina relativas ao(s) medicamento(s)
em causa.
2. MEDICAMENTOS E PRECURSORES RADIOFARMACÊUTICOS
2.1. Medicamentos radiofarmacêuticos
Para efeitos do presente capítulo, os pedidos fundamentados no n.
o2d o
artigo 6.oe no artigo 9.orequerem um dossier completo no qual os
seguintes pormenores serão incluídos:
Módulo 3
a) No que respeita aos kits radiofarmacêuticos, que devem ser
marcados após serem fornecidos pelo fabricante, considera-se2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 98
▼M2
substância activa o componente da formulação destinado a trans-
portar ou ligar o radionuclído. A descrição do método de fabrico
dos kits radiofarmacêuticos incluirá os pormenores sobre o fabrico
do kit e sobre o tratamento final recomendado para produzir o medi-
camento radiofarmacêutico. As especificações necessárias do
radionuclído devem ser descritas em conformidade com a mono-
grafia geral ou as monografia específicas da Farmacopeia Europeia,
conforme o caso. Devem ser igualmente especificados quaisquer
compostos essenciais para a marcação. A estrutura do composto
marcado também será descrita.
Relativamente aos radionuclídos, serão discutidas as reacções nucle-
ares envolvidas.
No que respeita aos geradores, devem ser considerados substâncias
activas quer os radionuclídos originais quer os seus produtos de
decaimento.
b) Devem ser fornecidos pormenores sobre a natureza do radionuclído,
a identidade do isótopo, as eventuais impurezas, o transportador, a
utilização e a actividade específica.
c) Os produtos de partida incluem os materiais alvo de irradiação.
d) Devem ser especificadas a pureza química/radioquímica e a sua
relação com a biodistribuição.
e) Devem ser descritas a pureza radionuclídica e radioquímica, bem
como a actividade específica.
f) No que respeita aos geradores, devem apresentar-se informações
sobre os ensaiosdos radionuclídos originais e dos seus produtos de
decaimento. No caso dos eluatos de geradores, devem ser indicados
os resultados dos testes dos radionuclídos originais e dos restantes
componentes do sistema gerador.
g) O requisito nos termos do qual se deve exprimir o teor das
substâncias activas em termos da massa das fracções activas só se
aplica aos kits radiofarmacêuticos. No que respeita aos radio-
nuclídos, a radioactividade deve ser expressa em Bequerel numa
dada data e, se necessário, numa dada hora, com referência ao fuso
horário. Deve especificar-se o tipo de radiação.
h) No que respeita aos kits, as especificações do produto acabado
devem incluir testes do comportamento dos produtos após marcação.
Devem existir controlos adequados de pureza radioquímica e radio-
nuclídica do composto marcado. Todos os materiais essenciais para
a marcação devem ser identificados e doseados.
i) Devem ser prestadas informações sobre a estabilidade dos geradores
de radionuclídos, dos kits de radionuclídos e dos produtos marcados.
Deve ser documentada a estabilidade dos medicamentos radiofarma-
cêuticos em frascos multidoses durante a sua utilização.
Módulo 4Reconhece-se poder existir toxicidade em relação à dose de radiação.
No domínio do diagnóstico, trata-se de uma consequência da utilização
de medicamentos radiofarmacêuticos; no âmbito da terapêutica, trata-se
da indicação pretendida. A avaliação da segurança e eficácia dos medi-
camentos radiofarmacêuticos deve, por conseguinte, atender a requisitos
relativos aos medicamentos e a questões de dosimetria de radiações.
Deve documentar-se a exposição dos órgãos/tecidos às radiações. As
estimativas da dose de radiação absorvida devem ser calculadas em
conformidade com um sistema definido e internacionalmente reconhe-
cido para um determinado modo de administração.
Módulo 5Os resultados dos ensaios clínicos devem ser fornecidos, quando
aplicável, excepto se a omissão for justificada nas sínteses clínicas.
2.2. Precursores radiofarmacêuticos para efeitos de marcação
No caso de um precursor radiofarmacêutico destinado só para efeitos de
marcação, o objectivo principal será apresentar informações que
abordem as possíveis consequências de uma eficácia deficiente em
termos da marcação ou da dissociação in vivo da substância conjugada
marcada, ou seja, questões relacionadas com os efeitos produzidos no
paciente pelo radionuclído em liberdade. É igualmente necessário apre-
sentar informações relevantes relacionadas com os riscos profissionais,
ou seja, a exposição do pessoal hospitalar e a exposição do ambiente às
radiações.2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 99
▼M2
Em particular, devem ser fornecidas as seguintes informações quando
aplicável:
Módulo 3
As disposições do módulo 3 serão aplicáveis ao registo dos precursores
radiofarmacêuticos, como dito atrás [alíneas a) a i)], onde aplicável.
Módulo 4
No que respeita à toxicidade por dose única e por dose repetida, serão
apresentados os resultados de estudos efectuados em conformidade com
as disposições em matéria de boas práticas de laboratório estabelecidas
nas Directivas 87/18/CEE e 88/320/CEE, excepto se justificada a
omissão desses mesmos resultados.
Os estudos de mutagenicidade sobre o radionuclídeo não são conside-
rados úteis neste caso específico.
Devem ser apresentadas informações relacionadas com a toxicidade e a
disposição química do nuclídeo a «frio».
Módulo 5
As informações clínicas obtidas a partir de estudos clínicos utilizando o
próprio precursor não são consideradas pertinentes no caso específico
de um percursor radiofarmacêutico destinado apenas para efeitos de
radiomarcação.
No entanto, devem ser apresentadas informações demonstrando a utili-
dade clínica do precursor radiofarmacêutico quando ligado às moléculas
de transporte pertinentes.
3. MEDICAMENTOS HOMEOPÁTICOS
Esta secção estabelece disposições específicas quanto à aplicação dos
módulos 3 e 4 aos medicamentos homeopáticos, conforme definidos
no n.o5 do artigo 1.o
Módulo 3
As disposições do módulo 3 aplicam-se aos documentos apresentados,
em conformidade com o artigo 15.o, no registo simplificado de medica-
mentos homeopáticos referidos no n.o1 do artigo 14.o, bem como aos
documentos para a autorização de outros medicamentos homeopáticos
referidos no n.o1 do artigo 16.o, com as seguintes alterações.
a) Terminologia
A denominação latina da matéria-prima homeopática descrita no
dossier do pedido de autorização de introdução no mercado deve
estar em conformidade com a denominação latina constante da
Farmacopeia Europeia ou, em sua ausência, de uma farmacopeia
oficial de um Estado-Membro. Onde pertinente, será(ão) indicada(s)
a(s) denominações tradicional(ais) usada(s) em cada Estado-
-Membro.
b) Controlo dos materiais de base
Os elementos e documentos relativos aos materiais de base que
acompanham o pedido, ou seja, todos os materiais utilizados,
incluindo matérias-primas e intermediários até à diluição final a
incorporar no medicamento acabado, devem ser suplementados por
dados adicionais sobre a matéria-prima homeopática.
Os requisitos gerais de qualidade aplicam-se a todos os materiais de
base e matérias-primas, bem como às fases intermediárias do
processo de fabrico até à diluição final a incorporar no medicamento
acabado. Se possível, realizar-se-á um doseamento se estiverem
presentes componentes tóxicos e se a qualidade não puder ser
controlada na diluição final a incorporar devido ao elevado grau de
diluição. Cada fase do processo de fabrico, desde os materiais de
base até à diluição final a incorporar no medicamento acabado,
deve ser descrita integralmente.
Caso estejam envolvidas diluições, as fases de diluição devem
decorrer de acordo com os métodos de fabrico homeopáticos estabe-
lecidos na monografia correspondente da Farmacopeia Europeia ou,
quando dela não constem, numa farmacopeia oficial de um Estado-
-Membro.
c) Testes de controlo do medicamento acabado2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 100
▼M2
O requisitos gerais de qualidade aplicam-se aos medicamentos
homeopáticos acabados, devendo qualquer excepção ser devida-
mente justificada pelo requerente.
Devem ser efectuados a identificação e o doseamento de todos os
componentes relevantes em termos toxicológicos. Se se puder justi-
ficar o facto de não ser possível identificar e/ou dosear todos os
componentes relevantes em termos toxicológicos, devido, por
exemplo, à sua diluição no medicamento acabado, a qualidade será
demonstrada por uma validação completa do processo de fabrico e
de diluição.
d) Testes de estabilidade
A estabilidade do medicamento acabado deve ser demonstrada. Os
dados de estabilidade das matérias-primas homeopáticas são geral-
mente passíveis de transferência para as diluições/triturações
obtidas a partir delas. Se não for possível a identificação ou o dose-
amento da substância activa devido ao grau de diluição, há que
considerar os dados de estabilidade da apresentação farmacêutica.
Módulo 4As disposições do módulo 4 aplicam-se ao registo simplificado de
medicamentos homeopáticos referidos no n.
o1 do artigo 14.ocom as
seguintes especificações.
Qualquer informação inexistente deve ser justificada, ou seja, deve ser
apresentada uma justificação do motivo por que se pode defender a
demonstração de um nível de segurança aceitável, pese embora a
ausência de alguns estudos.
4. MEDICAMENTOS À BASE DE PLANTAS
Os pedidos relativos a medicamentos à base de plantas requerem um
dossier completo no qual os seguintes pormenores serão incluídos.
Módulo 3As disposições do módulo 3, incluindo a conformidade com a(s) mono-
grafia(s) da Farmacopeia Europeia, aplicam-se à autorização de
medicamentos à base de plantas. Deve ser tido em conta o estado dos
conhecimentos científicos do momento em que o pedido é apresentado.
Devem ser considerados os seguintes aspectos relativos aos medica-
mentos à base de plantas:
( 1 ) Substâncias e preparações à base de plantasPara efeitos do presente anexo, a expressão «substâncias e preparações
à base de plantas» ( herbal substances and preparations ) será conside-
rada equivalente à expressão «herbal drugs and herbal drug
preparations» , como constante da Farmacopeia Europeia.
No que respeita à nomenclatura da substância à base de plantas, serão
indicados o nome científico binomial da planta (género, espécie, varie-
dade e autor) e o quimiotipo (se aplicável), as partes das plantas, a
definição da substância à base de plantas, os outros nomes (sinónimos
mencionados noutras farmacopeias) e o código de laboratório.
No que respeita à nomenclatura da preparação à base de plantas, serão
indicados o nome científico binomial da planta (género, espécie, varie-
dade e autor) e o quimiotipo (se aplicável), as partes das plantas, a
definição da preparação à base de plantas, a relação da substância à
base de plantas com a preparação, o(s) solvente(s) de extracção, os
outros nomes (sinónimos mencionados noutras farmacopeias) e o
código de laboratório.
Para documentar a secção sobre a estrutura da(s) substância(s) e da(s)
preparação(ões) à base de plantes, conforme aplicável, serão indicados
a forma física, a descrição dos componentes com actividade terapêutica
conhecida ou dos marcadores (fórmula molecular, massa molecular
relativa, fórmula estrutural, incluindo a esteroquímica relativa e abso-
luta), bem como outros componentes.
Para documentar a secção sobre o fabricante da substância à base de
plantas, serão indicados, onde apropriado, o nome, o endereço e a
responsabilidade de cada fornecedor, incluindo dos adjudicatários, e
cada local ou instalação propostos envolvidos na produção/colheita e
ensaios da substância.
Para documentar a secção sobre o fabricante da preparação à base de
plantas, serão indicados, onde apropriado, o nome, o endereço e a2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 101
▼M2
responsabilidade de cada fornecedor, incluindo dos adjudicatários, e
cada local ou instalação propostos envolvidos na produção/colheita e
ensaios da preparação.
No que respeita à descrição do processo de fabrico e do processo de
controlo da substância à base de plantas, serão prestadas informações
para descrever adequadamente a produção e a colheita de plantas,
incluindo a origem geográfica da planta medicinal e as respectivas
condições de cultivo, colheita, secagem e armazenamento.
No que respeita à descrição do processo de fabrico e do processo de
controlo da preparação à base de plantas, serão prestadas informações
para descrever adequadamente o processo de fabrico da preparação,
incluindo uma descrição do tratamento, dos solventes e reagentes, das
fases de purificação e da normalização.
No que respeita ao desenvolvimento do processo de fabrico, deve ser
fornecido um resumo sucinto que descreva o desenvolvimento da(s)
substância(s) e da(s) preparação(ões) à base de plantas, conforme
aplicável, tendo em consideração o modo de administração e a utili-
zação propostos. Quando apropriado, devem ser discutidos os
resultados que comparem o composição fitoquímica da(s) substância(s)
e da(s) preparação(ões) à base de plantas, conforme aplicável, utilizadas
nos dados bibliográficos de apoio e a(s) substância(s) e a(s) preparaç-
ão(ões) à base de plantas, conforme aplicável, contida(s) na(s)
substância(s) activa(s) objecto do pedido.
No que respeita à elucidação da estrutura e de outras características da
substância à base de plantas, serão prestadas informações sobre a carac-
terização botânica, macroscópica, microscópica e fitoquímica, bem
como sobre a actividade biológica, se necessário.
No que respeita à elucidação da estrutura e de outras características da
preparação à base de plantas, serão prestadas informações sobre a
caracterização fitoquímica e físico-química, bem como sobre a activi-
dade biológica, se necessário.
Serão fornecidas as especificações relativamente à(s) substância(s) e
à(s) preparação(ões) à base de plantas, conforme aplicável.
Serão indicados os procedimentos analíticos utilizados para testar a(s)
substância(s) e a(s) preparação(ões) à base de plantas, conforme
aplicável.
No que respeita à validação dos procedimentos analíticos, serão forne-
cidas informações sobre a validação analítica, incluindo os dados
experimentais relativos aos procedimentos analíticos utilizados para
testar a(s) substância(s) e a(s) preparação(ões) à base de plantas,
conforme aplicável.
No que respeita à análise dos lotes, será fornecida uma descrição dos
lotes e os resultados das análises dos lotes da(s) substância(s) e da(s)
preparação(ões) à base de plantas, conforme aplicável, incluindo os
das substâncias farmacopeicas.
Será fornecida uma justificação para as especificações da(s)
substância(s) e da(s) preparação(ões) à base de plantas, conforme
aplicável.
Serão prestadas informações sobre os padrões e materiais de referência
utilizados para os ensaios da(s) substância(s) e da(s) preparação(ões) à
base de plantas, conforme aplicável.
Quando a substância ou preparação à base de plantas for objecto de
uma monografia, o requerente pode pedir um certificado de conformi-
dade concedido pela Direcção Europeia de Qualidade dos
Medicamentos.
( 2 ) M e d i c a m e n t o sàb a s ed ep l a n t a sNo que respeita ao desenvolvimento da formulação, deve ser fornecido
um resumo sucinto que descreva o desenvolvimento do medicamento à
base de plantas, tendo em consideração o modo de administração e a
utilização propostos. Quando apropriado, devem ser discutidos os resul-
tados que comparem o composição fitoquímica do produto utilizado nos
dados bibliográficos de apoio e o medicamento à base de plantas
objecto do pedido.
5. MEDICAMENTOS ÓRFÃOS
— No caso de um medicamento órfão determinado em conformidade
com o Regulamento (CE) n.
o141/2000, podem ser aplicadas as dis-2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 102
▼M2
posições gerais do ponto 6 da Parte II (circunstâncias excepcionais).
O requerente deve justificar nos resumos não clínicos e clínicos as
razões por que não é possível apresentar informações completas e
dará uma justificação do equilíbrio risco-benefício do medicamento
órfão em causa.
— Quando um requerente de uma autorização de introdução no
mercado para um medicamento órfão evocar as disposições da
subalínea (ii) da alínea a) do n.o1 do artigo 10.oe do ponto 1 da
Parte II do presente anexo (finalidade terapêutica já explorada), a
utilização sistemática e documentada da substância em causa pode
dizer respeito — como forma de derrogação — à utilização dessa
substância de acordo com as disposições do artigo 5.oda presente
directiva.
PARTE IV
MEDICAMENTOS DE TERAPIA AVANÇADA
Os medicamentos de terapia avançada baseiam-se em processos de fabrico que
se centram em várias moléculas biológicas produzidas por transferência genética
e/ou células terapêuticas modificadas, biologicamente avançadas, como
substâncias activas ou parte de substâncias activas.
Para estes medicamentos, a apresentação do dossier do pedido de autorização de
introdução no mercado respeitará os requisitos em termos de formato descritos
na Parte I do presente anexo.
Aplicam-se os módulos 1 a 5. No caso dos organismos geneticamente modifi-
cados e da sua libertação deliberada no ambiente, deve atender-se
especialmente à persistência dos organismos geneticamente modificados no
receptor e à possível duplicação e/ou modificação dos organismos genetica-
mente modificados quando libertados no ambiente. As informações relativas
aos riscos ambientais devem ser apresentadas no anexo do módulo 1.
1. MEDICAMENTOS DE TERAPIA GENÉTICA (DE ORIGEM
HUMANA E XENOGÉNICA)
Para efeitos do presente anexo, um medicamento de terapia genética
significa um medicamente obtido através de uma série de processos de
fabrico destinados a transferir, in vivo ou ex vivo, um gene profilático,
de diagnóstico ou terapêutico (ou seja, uma sequência de ácido
nucleico), para células humanas/animais, com a subsequente expressão
in vivo. A transferência do gene envolve um sistema de expressão
contido num sistema de transporte, o chamado vector, que pode ser de
origem vírica ou não vírica. O vector pode ser também incluído numa
célula humana ou animal.
1.1. Diversidade dos medicamentos de terapia genética
a) Medicamentos de terapia genética baseados em células alogénicas
ou xenogénicas
O vector é preparado antecipadamente e armazenado antes de ser
transferido para as células hospedeiras.
As células foram obtidas previamente e podem ser tratadas como um
banco de células (recolha a partir de um banco ou banco estabele-
cido a partir da obtenção de células primárias) com uma
viabilidade limitada.
As células geneticamente modificadas pelo vector representam uma
substância activa.
Podem ser efectuadas etapas adicionais para obter o produto
acabado. Essencialmente, um medicamento deste tipo é destinado a
ser administrado a um certo número de doentes.
b) Medicamentos de terapia genética utilizando células autólogas
humanas
A substância activa é um lote de um vector preparado antecipada-
mente e armazenado antes de ser transferido para as células
autólogas.
Podem ser efectuadas etapas adicionais para obter o produto
acabado.
Estes produtos são preparados a partir de células de um doente indi-
vidual. As células são então geneticamente modificadas utilizando
um vector preparado antecipadamente, contendo o gene apropriado2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 103
▼M2
que foi preparado de antemão e que constitui a substância activa. A
preparação é injectada de novo no doente e é destinada, por defi-
nição, a um único doente. Todo o processo de fabrico, desde a
recolha das células do paciente até à re-injecção no doente, será
considerado com uma única intervenção.
c) Administração de vectores previamente preparados com material
genético inserido (profilático, de diagnóstico ou terapêutico)
A substância activa é um lote de um vector previamente preparado.Podem ser efectuadas etapas adicionais para obter o produto
acabado. Este tipo de medicamento destina-se a ser administrado a
vários doentes.
A transferência do material genético pode ser efectuada por injecção
directa do vector previamente preparado nos receptores.
1.2. Requisitos específicos no que respeita ao módulo 3
Os medicamentos de terapia genética incluem:
— ácido nucleico livre
— ácido nucleico complexado e vectores não víricos— vectores víricos— células geneticamente modificadas
Quando aos outros medicamentos, é possível identificar os três
elementos principais do processo de fabrico, ou seja:
— substancias de base: substâncias a partir das quais a substância
activa é fabricada, como por exemplo, o gene em causa, os plasmí-
deos de expressão, os bancos de células e os lotes de vírus ou o
vector não vírico;
— substância activa: vector recombinante, vírus, plasmídeos livres
(«naked» ) ou complexos, células produtoras de vírus, células gene-
ticamente modificadas in vitro;
— produto acabado: substância activa formulada no seu recipiente
primário final para a utilização médica prevista. Dependendo do
tipo de medicamento de terapia genética, o modo de administração
e as condições de utilização podem exigir um tratamento ex vivo
das células do paciente (ver 1.1.b).
Deve ser dada especial atenção aos seguintes aspectos:
a) Devem ser prestadas informações sobre as características relevantes
do medicamento de terapia genética, incluindo a sua expressão na
população celular alvo. Deve ser também prestadas informações
sobre a origem, construção, caracterização e verificação da
sequência genética de codificação, incluindo a sua integridade e
estabilidade. Além da informação sobre o gene terapêutico, deve
ser ainda fornecida a informação sobre a sequência completa de
outros genes, os elementos reguladores e a estrutura do vector.
b) Devem ser prestadas informações relativas à caracterização do
vector utilizado para transferir e transportar o gene, o que deve
incluir a sua caracterização físico-química e/ou biológica/imunoló-
gica.
No caso de medicamentos que utilizam micro-organismos, como
bactérias ou vírus, para facilitar a transferência genética (trans-
ferência genética biológica), devem ser fornecidos dados sobre a
patogénese da estirpe parental e sobre o seu tropismo para certos
tipos de tecidos ou de células, bem como a dependência da inte-
racção em termos do ciclo celular.
No caso de medicamentos que utilizam meios não biológicos para
facilitar a transferência genética, devem ser indicadas as proprie-
dades físico-químicas dos componentes, individualmente e em
combinação.
c) Os princípios em matéria de estabelecimento de bancos de células
ou de lotes de inóculos primários e da respectiva caracterização são
aplicáveis aos medicamentos produzidos por transferência genética
conforme adequado.
d) Deve ser indicada a origem das células hospedeiras do vector
recombinante.
No caso de células de origem humana, devem ser indicadas carac-
terísticas, tais como a idade, o sexo, os resultados de ensaios2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 104
▼M2
microbiológicos e víricos, os critérios de exclusão e o país de prove-
niência.
No caso de células de origem animal, devem ser fornecidas infor-
mações pormenorizadas relativas aos seguintes aspectos:
— Origem dos animais
— Produção e cuidados animais— Animais transgénicos (métodos de criação, caracterização das
células transgénicas, natureza do gene inserido)
— Medidas para prevenir e controlar infecções nos animais de
origem/dadores
— Ensaios de detecção de agentes infecciosos— Instalações— Controlo dos inóculos-primáriose das matérias-primas.
Será feita uma descrição da metodologia de recolha de células,
incluindo a localização, o tipo de tecido, o processo operativo, o
transporte, o armazenamento e a rastreabilidade. Além disso, os
controlos efectuados durante o processo de recolha devem ser docu-
mentados.
e) A avaliação da segurança em termos de vírus, bem como a rastrea-
bilidade dos produtos, desde o dador até ao produto acabado,
constituem uma parte essencial da documentação a fornecer. Por
exemplo, deve ser excluída a presença de vírus capazes de repli-
cação em lotes de vectores víricos incapazes de replicação.
2. MEDICAMENTOS DE TERAPIA COM CÉLULAS SOMÁTICAS
(DE ORIGEM HUMANA E XENOGÉNICA)
Para efeitos do presente anexo, a terapia com células somáticas signi-
fica a administração a seres humanos de células somáticas vivas
autólogas (do próprio doente), alogénicas (de outro ser humano) ou
xenogénicas (de um animal), cujas características biológicas foram
substancialmente alteradas em resultado da sua manipulação para obter
um efeito terapêutico, de diagnóstico ou preventivo, através de meios
metabólicos, farmacológicos e imunológicos. Esta manipulação inclui a
propagação ou activação de populações de células autólogas ex vivo
(p. ex., imunoterapia adoptiva) e a utilização de células alogénicas e
xenogénicas associadas a dispositivos médicos utilizados ex vivo ou in
vivo (p. ex., microcápsulas, matrizes intrínsecas, moldes, biodegradá-
veis ou não).
Requisitos específicos para os medicamentos de terapia celular no que
respeita ao módulo 3
Os medicamentos de terapia com células somáticas incluem:
— células manipuladas com vista a modificar as suas propriedades
imunológicas, metabólicas ou outras propriedades funcionais em
aspectos qualitativos e quantitativos;
— células separadas, seleccionadas e manipuladas e subsequentemente
sujeitas a um processo de fabrico para se obter o produto acabado;
— células manipuladas e combinadas com componentes não celulares
(por exemplo, matrizes ou dispositivos médicos biológicos ou
inertes) e que exercem a acção principal prevista no produto
acabado;
— derivados de células autólogas expressas in vitro em condições
específicas de cultura;
— células geneticamente modificadas ou manipuladas de outra forma
para exprimir propriedades funcionais homólogas ou não homólogas
anteriormente não expressas.
Todo o processo de fabrico, desde a recolha das células do doente
(situação autóloga) até à re-injecção no doente, será considerado com
uma única intervenção.
Quanto aos outros medicamentos, serão identificados os três elementos
do processo de fabrico:
— substâncias de base: substâncias a partir dos quais se fabrica a
substância activa, ou seja, órgãos, tecidos, fluidos corporais ou
células;
— substâncias activa: células manipuladas, lisados celulares, células
em proliferação e células utilizadas juntamente com matrizes e
dispositivos médicos inertes;
— produto acabado: substância activa formulada no seu recipiente
primário final para a utilização médica prevista.2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 105
▼M2
a) Informações gerais sobre a(s) substância(s) activa(s)
As substâncias activas dos medicamentos de terapia celular
consistem de células que, devido a um tratamento in vitro, mostram
propriedades profiláticas, de diagnóstico ou terapêuticas diferentes
das suas propriedades fisiológicas e biológicas originais.
Esta secção descreverá o tipo de células e de culturas em causa.
Serão documentados os tecidos, órgãos e fluidos biológicos de que
derivam as células, bem como a natureza autóloga, alogénica ou
xenogénica da dádiva e a sua origem geográfica. A recolha, a amos-
tragem e o armazenamento de células antes de se efectuarem outros
tratamentos serão pormenorizados. No caso de células alogénicas,
será prestada uma atenção especial à primeira fase do processo, que
incide sobre a selecção dos dadores. Deve indica-se o tipo de mani-
pulação efectuado e a função fisiológica das células que são usadas
como substância activa.
b) Informações relacionadas as substânciasde base da(s) substância(s)
activa(s)
1 . Células somáticas humanas
Os medicamentos de terapia com células somáticas de origem
humana são feitos a partir de um número definido (agregado) de
células viáveis, que derivam de um processo de fabrico que começa
quer ao nível dos órgãos ou tecidos retirados de um ser humano,
quer a nível de um sistema de banco de células bem definido, onde
o agregado de células se baseia em linhas de células contínuas. Para
efeitos deste capítulo, entende-se por substância activa o agregado
original de células humanas e por produto acabado o agregado
original de células humanas formuladas para a utilização médica
prevista.
As substâncias de base e cada fase do processo de fabrico, incluindo
os aspectos da segurança em termos de vírus, devem ser integral-
mente documentados.
(1) Órgãos, tecidos, fluidos corporais e células de origem humana
Neste caso, devem ser indicadas as características tais como a idade,
o sexo, o estado microbiológico, os critérios de exclusão e o país de
proveniência.
Será feita uma descrição da recolha de amostras, incluindo o local, o
tipo, o processo operativo, os métodos de agrupamento, o transporte,
o armazenamento e a rastreabilidade. Além disso, os controlos efec-
tuados sobre as amostras devem ser documentados.
(2) Sistemas de bancos de células
Os requisitos pertinentes indicados na Parte I aplicar-se-ão à prepa-
ração e ao controlo da qualidade dos sistemas de bancos de células.
Isto pode incidir especialmente sobre as células alogénicas ou xeno-
génicas.
(3) Substâncias auxiliares ou dispositivos médicos auxiliares
Serão fornecidas informações sobre a utilização de quaisquer maté-
rias-primas (p. ex., citocinas, factores de crescimento, meios de
cultura) ou de possíveis substâncias e dispositivos médicos auxi-
liares (por exemplo, dispositivos de separação de células, polímeros
biocompatíveis, matrizes, fibras, esférolas) em termos de biocompa-
tibilidade e de funcionalidade, bem como do risco de agentes
infecciosos.
2 . Células somáticas animais (xenogénicas)
Devem ser fornecidas informações pormenorizadas relativas aos
seguintes aspectos:
— Origem dos animais
— Produção e cuidados animais
— Animais geneticamente modificados (métodos de criação, carac-
terização das células transgénicas, natureza do gene inserido ou
cortado ( «knock out» ))
— Medidas para prevenir e controlar infecções nos animais de
origem/dadores2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 106
▼M2
— Ensaios de detecção de agentes infecciosos, incluindo micro-
-organismos transmitidos verticalmente (também retrovírus
endógenos)
— Instalações— Sistemas de bancos de células— Controlo das substâncias de base e das matérias-primas.
a) Informações sobre o processo de fabrico da(s) substância(s)
activa(s) e do produto acabado
Deve documentar-se as diferentes fases do processo de fabrico,
como a dissociação do órgão ou do tecido, a selecção da população
celular em causa, a cultura de células in vitro, a transformação das
células por agentes físico-químicos ou por transferência de genes.
b) Caracterização da(s) substância(s) activa(s)
Serão fornecidas todas as informações relevantes sobre a caracteri-
zação da população celular em causa em termos de identidade
(espécies de origem, citogenética por bandas, análise morfológica),
pureza (agentes adventícios microbianos e contaminantes celulares),
potência (actividade biológica definida) e adequação (testes de
cariologia e de tumorigenicidade) para a utilização médica prevista.
c) Desenvolvimento farmacêutico do produto acabado
Além do método específico de administração utilizado (perfusão
intravenosa, injecção local, cirurgia de transplante), deve também
prestar-se informações sobre a utilização de possíveis dispositivos
médicos auxiliares (polímeros biocompatíveis, matrizes, fibras, esfé-
rolas) em termos de biocompatibilidade e durabilidade.
d) Rastreabilidade
Deve ser fornecido um organograma pormenorizado que garanta a
rastreabilidade dos produtos, desde o dador até ao produto acabado.
3. REQUISITOS ESPECÍFICOS PARA OS MEDICAMENTOS DE
TERAPIA GENÉTICA E TERAPIA COM CÉLULAS SOMÁTICAS
(DE ORIGEM HUMANA E XENOGÉNICA) NO QUE RESPEITA
AOS MÓDULOS 4 E 5
3.1. Módulo 4
No que respeita aos medicamentos de terapia genética e com células
somáticas, reconhece-se que os requisitos convencionais, tais como
indicados no módulo 4 para os ensaios não clínicos dos medicamentos,
nem sempre são adequados devido às propriedades estruturais e bioló-
gicas únicas e diversificadas dos medicamentos em causa, incluindo o
alto grau de especificidade das espécies, a especificidade dos indivi-
duos, as barreiras imunológicas e as diferenças nas reacções
pleiotrópicas.
Os princípios subjacentes ao desenvolvimento não clínico e aos critérios
utilizados para escolher espécies e modelos relevantes serão devida-
mente indicados no módulo 2.
Pode ser necessário identificar ou desenvolver novos modelos animais
que contribuam para a extrapolação de conclusões específicas sobre
parâmetros funcionais e toxicidade para a actividade in vivo dos
produtos nos seres humanos. Deve ser fornecida uma justificação cien-tífica para o uso desses modelos animais de doenças para apoiar a
segurança e a comprovação do conceito em termos de eficácia.
3.2. Módulo 5
A eficácia dos medicamentos de terapia avançada deve ser demonstrada
conforme descrito no módulo 5. No entanto, no caso de certos medica-
mentos e de certas indicações terapêuticas, pode não ser possível
realizar ensaios clínicos convencionais. Qualquer desvio das normas
orientadoras existentes deve ser justificado no módulo 2.
O desenvolvimento clínico dos medicamentos de terapia avançada
comporta certas características especiais associadas à natureza
complexa e lábil das substâncias activas. Requer considerações adicio-
nais ligadas a questões de viabilidade, proliferação, migração e
diferenciação das células (terapia com células somáticas) devido às
circunstâncias clínicas especiais em que os medicamentos são utilizados2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 107
▼M2
ou devido ao modo de acção especial por expressão genética (terapia
genética somática).
Os riscos específicos associados a esses medicamentos provocados pela
possível contaminação por agentes infecciosos devem ser abordados no
pedido de autorização de introdução no mercado de medicamentos de
terapia avançada. Deve ser colocado um ênfase especial, quer nas
primeiras fases de desenvolvimento, incluindo a escolha dos dadores
no caso dos medicamentos de terapia celular, quer na intervenção tera-
pêutica no seu conjunto, incluindo o manuseamento e a administração
adequados do produto.
Além disso, o módulo 5 do pedido deve conter, se aplicável, dados
sobre as medidas para vigiar e controlar as funções e o desenvolvi-
mento de células vivas no receptor, para impedir a transmissão de
agentes infecciosos para o receptor e minimizar qualquer risco potencial
para a saúde pública.
3.2.1. Estudos de farmacologia humana e de eficácia
Os estudos de farmacologia humana devem incluir informações sobre o
modo de acção previsto, a eficácia prevista com base em parâmetros
justificados, a biodistribuição, a dose adequada, a programação e os
métodos de administração ou modalidade de uso desejável para os
estudos de eficácia.
Os estudos de farmacocinética convencionais podem não ser relevantes
para certos medicamentos de terapia avançada. Por vezes, os estudos
realizados com voluntários saudáveis não são viáveis e o estabeleci-
mento da dose e da cinética será difícil de determinar nos ensaios
clínicos. É necessário, no entanto, estudar a distribuição e o comporta-
mento in vivo do medicamento, incluindo a proliferação e a função dascélulas a longo prazo, bem como a extensão e distribuição do medica-
mento genético e a duração da expressão genética desejada. Devem ser
usados ensaios adequados e, se necessário, estes devem ser desenvol-
vidos para permitir o rastreio no corpo humano do medicamento
celular ou da célula que expressa o gene desejado e para controlar a
função das células que foram administradas ou transfectadas.
A avaliação da eficácia e segurança de um medicamento de terapia
avançada deve incluir uma descrição e uma avaliação cuidadosas do
procedimento terapêutico no seu conjunto, incluindo modos de adminis-
tração especiais (tais como a transfecção de células ex vivo, a
manipulação de células in vitro ou a utilização de técnicas intervencio-
nais) e a análise dos possíveis regimes associados (incluindo
tratamentos imunossupressores, antivirais e citotóxicos).
Todo o procedimento deve ser testado em ensaios clínicos e descrito na
informação sobre o medicamento.
3.2.2. Segurança
Serão consideradas as questões de segurança que resultam da imunidade
ao medicamento ou às proteínas expressas, da imunorejeição, da
imunossupressão e da avaria dos dispositivos de imuno-isolação.
Certos medicamentos de terapia avançada genética e com células
somáticas (por exemplo, medicamentos de terapia com células xenogé-
nicas e certos medicamentos baseados na transferência genética) podem
conter partículas e/ou agentes infecciosos capazes de replicação. O
doente pode ter de ser vigiado em caso de desenvolvimento de possí-
veis infecções e/ou de sequelas patológicas durante as fases anterior e/
/ou posterior à autorização; esta vigilância pode ter de ser alargada aos
contactos directos do doente, incluindo os profissionais de cuidados de
saúde.
O risco de contaminação por agentes potencialmente transmissíveis não
pode ser totalmente eliminado na utilização de certos medicamentos de
terapia com células somáticas e de certos medicamentos produzidos por
transferência genética. O risco pode ser minimizado, no entanto, por
medidas adequadas conforme descrito no módulo 3.
As medidas incluídas no processo de produção devem ser complemen-
tadas por métodos de ensaio assistidos, processos de controlo da
qualidade e por métodos de vigilância apropriados que devem ser
descritos no módulo 5.
O uso de certos medicamentos de terapia avançada com células
somáticas pode ter de se limitar, temporariamente ou permanentemente,
a estabelecimentos que tenham uma experiência e instalações devida-
mente documentadas para permitir um acompanhamento adequado da
segurança dos pacientes. Pode ser necessária uma abordagem seme-2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 108
▼M2
lhante para certos medicamentos de terapia genética a que está asso-
ciado um risco potencial de agentes infecciosos capazes de replicação.
Onde relevante, devem ser igualmente considerados e abordados no
pedido os aspectos de vigilância a longo prazo relativamente ao desen-
volvimento de complicações tardias.
Se aplicável, o requerente deve apresentar um plano detalhado de
gestão dos riscos que abranja os dados clínicos e laboratoriais do paci-
ente, os dados epidemiológicos emergentes e, se pertinente, os dados
provenientes de arquivos de amostras de tecidos do dador e do receptor.
Este sistema é necessário para garantir a rastreabilidade do medica-
mento e uma resposta rápida a padrões suspeitos de acontecimentos
adversos.
4. DECLARAÇÃO ESPECÍFICA SOBRE MEDICAMENTOS DE
XENOTRANSPLANTAÇÃO
Para efeitos do presente anexo, por xenotransplantação entende-se qual-
quer procedimento que envolva o transplante, o implante ou a perfusão
num receptor humano de tecidos ou órgãos vivos retirados de animais,
ou de fluidos, células, tecidos ou órgãos do corpo humano que entraram
em contacto ex vivo com células, tecidos ou órgãos animais vivos.
Deve ser dado um ênfase especial aos materiais de base.A este respeito, devem ser fornecidas, de acordo com directrizes especí-
ficas, informações pormenorizadas relativas aos seguintes aspectos:
— Origem dos animais
— Produção e cuidados animais
— Animais geneticamente modificados (métodos de criação, caracteri-
zação das células transgénicas, natureza do gene inserido ou cortado
(«knock out» )
— Medidas para prevenir e controlar infecções nos animais de origem/
/dadores
— Testes de detecção de agentes infecciosos— Instalações
— Controlo dos materiais de base e das matérias-primas
— Rastreabilidade.2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 109
▼B
ANEXO II
PARTE A
Directivas revogadas e suas sucessivas alterações (referidas no artigo 128.o)
Directiva 65/65/CEE do Conselho (JO 22 de 9. 2. 1965, p. 369/65)
Directiva 66/454/CEE do Conselho (JO L 144 de 5. 8. 1966, p. 2658/66)
Directiva 75/319/CEE do Conselho (JO L 147 de 9.6.1975, p. 13)Directiva 83/570/CEE do Conselho (JO L 332 de 28. 11. 1983, p. 1)Directiva 87/21/CEE do Conselho (JO L 15 de 17. 1. 1987, p. 36)
Directiva 89/341/CEE do Conselho (JO L 142 de 25. 5. 1989, p. 11)
Directiva 92/27/CEE do Conselho (JO 113 de 30.4.1992, p. 8)Directiva 93/39/CEE do Conselho (JO L 214 de 24. 8. 1993, p. 22)
Directiva 75/318/CEE do Conselho (JO L 147 de 9. 6. 1975, p. 1)
Directiva 83/570/CEE do Conselho
Directiva 87/19/CEE do Conselho (JO L 15 de 17. 1. 1987, p. 31)
Directiva 89/341/CEE do ConselhoDirectiva 91/507/CEE da Comissão (JO L 270 de 26. 9. 1991, p. 32)
Directiva 93/39/CEE do Conselho
Directiva 1999/82/CE da Comissão (JO L 243 de 15.9.1999, p. 7)Directiva 1999/83/CE da Comissão (JO L 243 de 15.9.1999, p. 9)
Directiva 75/319/CEE do Conselho
Directiva 78/420/CEE do Conselho (JO L 123 de 11. 5. 1978, p. 26)
Directiva 83/570/CEE do Conselho
Directiva 89/341/CEE do ConselhoDirectiva 92/27/CEE do ConselhoDirectiva 93/39/CEE do Conselho
Directiva 2000/38/CE da Comissão (JO L 139 de 10.6.2000, p. 28)
Directiva 89/342/CEE do Conselho (JO L 142 de 25. 5. 1989, p. 14)
Directiva 89/343/CEE do Conselho (JO L 142 de 25. 5. 1989, p. 16)
Directiva 89/381/CEE do Conselho (JO L 181 de 28. 6. 1989, p. 44)Directiva 92/25/CEE do Conselho (JO L 113 de 30. 4. 1992, p. 1)
Directiva 92/26/CEE do Conselho (JO L 113 de 30. 4. 1992, p. 5)
Directiva 92/27/CEE do Conselho
Directiva 92/28/CEE do Conselho (JO L 113 de 30. 4. 1992, p. 13)
Directiva 92/73/CEE do Conselho (JO L 297 de 13. 10. 1992, p. 8)2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 110
▼B
PARTE B
Lista dos prazos de transposição para o direito nacional (referidos no artigo
128.o)
Directiva Data-limite de transposição
Directiva 65/65/CEE 31 de Dezembro de 1966
Directiva 66/454/CEE —
Directiva 75/318/CEE 21 de Novembro de 1976
Directiva 75/319/CEE 21 de Novembro de 1976Directiva 78/420/CEE —
Directiva 83/570/CEE 31 de Outubro de 1985
Directiva 87/19/CEE 1 de Julho de 1987
Directiva 87/21/CEE 1 de Julho de 1987
1 de Janeiro de 1992 (
1)
Directiva 89/341/CEE 1 de Janeiro de 1992
Directiva 89/342/CEE 1 de Janeiro de 1992
Directiva 89/343/CEE 1 de Janeiro de 1992
Directiva 89/381/CEE 1 de Janeiro de 1992
Directiva 91/507/CEE 1 de Janeiro de 1992 (2)
1 de Janeiro de 1995 (3)
Directiva 92/25/CEE 1 de Janeiro de 1993
Directiva 92/26/CEE 1 de Janeiro de 1993
Directiva 92/27/CEE 1 de Janeiro de 1993
Directiva 92/28/CEE 1 de Janeiro de 1993
Directiva 92/73/CEE 31 de Dezembro de 1993
Directiva 93/39/CEE 1 de Janeiro de 1995 (4)
1 de Janeiro de 1998 (5)
Directiva 1999/82/CE 1 de Janeiro de 2000
Directiva 1999/83/CE 1 de Março de 2000
Directiva 2000/38/CE 5 de Dezembro de 2001
(1) Data limite de transposição aplicável à Grécia, Espanha e Portugal.
(2) Excepto a secção A, ponto 3.3, da parte II do anexo.
(3) Data-limite de transposição aplicável à secção A. ponto 3.3, da parte II do anexo.
(4) Excepto o ponto 6 do artigo 1.o
(5) Data-limite de transposição aplicável ao ponto 7 do artigo 1.o2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 111
ANEXO III
QUADRO DE CORRESPONDÊNCIA
Presente direc-
tiva65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE
Artigo 1.o,
pontos 1 a 3Artigo 1.o,
pontos 1 a 3
Artigo 1.o,
ponto 4Anexo Artigo 1.o,n .os
1e2
Artigo 1.o,
ponto 5Artigo 1.o
Artigo 1.o,
pontos 6 a 9Artigo 1.o,n .o
2
Artigo 1.o,
ponto 10Artigo 1.o,n .o
1
Artigo 1.o,
pontos 11 a 16Artigo 29.oB,
1.oparágrafo
Artigo 1.o,
pontos 17 e 18Artigo 1.o,n .o
2
Artigo 1.o,
ponto 19Artigo 1.o,n .o
2, 2.afrase
Artigo 1.o,
pontos 20 a 26Artigo 1.o,n .o
2
Artigo 1.o,
ponto 27Artigo 8.o,1 .o
parágrafo
Artigo 1.o,
ponto 28Artigo 10.o,
n.o1
Artigo 2.oArtigo 2.o,n .o
1▼B2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 112
Presente direc-
tiva65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE
Artigo 3.o,
pontos 1 e 2Artigo 1.o,
pontos 4 e 5
Artigo 2.o,n .o
3, 1.o
parágrafo
Artigo 3.o,
pontos 3 e 4Artigo 2.o,n .o
3, 2.oe3 .o
travessões
Artigo 3.o,
ponto 5Artigo 1.o,n .o
1
Artigo 3.o,
ponto 6Artigo 1.o,n .o
2
Artigo 4.o,n .o1 Artigo 1.o,n .o
3
Artigo 4.o,n .o2 Artigo 1.o,n .o
3
Artigo 4.o,n .o3 Artigo 3.o,2 .o
parágrafo
Artigo 4.o,n .o4 Artigo 6.o
Artigo 5.oArtigo 2.o,n .o
4
Artigo 6.o,n .o1 Artigo 3.o,1 .o
parágrafo
Artigo 6.o,n .o2 Artigo 2.o,1 .o
frase
Artigo 7.oArtigo 2.o,2 .o
frase▼B2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 113
Presente direc-
tiva65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE
Artigo 8.o,n .os
1e2Artigo 4.o,1 .o
e2 .o
parágrafos
Artigo 8.o,n .o
3, alíneas a) a
e)Artigo 4.o,3 .o
parágrafo,
pontos 1 a 5Artigo 1.o,1 .o
parágrafo
Artigo 8.o,n .o
3, alíneas f) a
i)Artigo 4.o,3 .o
parágrafo,
pontos 6 a 8.1
Artigo 8.o,n .o
3, alíneas j) a
l)Artigo 4.o,3 .o
parágrafo,
pontos 9 a 11
Artigo 9.oArtigo 3.o
Artigo 10.o,n .o
1Artigo 4.o,3 .o
parágrafo,
ponto 8.2
Artigo 10.o,n .o
2Artigo 1.o,2 .o
parágrafo
Artigo 11.o,
pontos 1 a 5.3Artigo 4.oA,
pontos 1 a 5.3
Artigo 11.o,
ponto 5.4Artigo 4.oA,
ponto 1 a 5.4Artigo 3.o
Artigo 11.o,
ponto 5.5 a 6.4Artigo 4.oA,
ponto 5.5 a
6.4
Artigo 11.o,
ponto 6.5Artigo 4.oA,
ponto 6.6
Artigo 11.o,
ponto 7Artigo 4.oA,
ponto 6.5▼B2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 114
Presente direc-
tiva65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE
Artigo 11.o,
pontos 8 a 9Artigo 4.o
Artigo 12.o,
parágrafo 1Art 1.o
Artigo 12.o,
parágrafos 2 e
3Art 2.o
Artigo 13.oArtigo 6.o,n .o1
e2
Artigo 14.o,n .os
1e2Artigo 7.o,n .os
1e4
Artigo 14.o,n .o
3Artigo 4.o,2 .o
parágrafo
Artigo 15.oArtigo 8.o
Artigo 16.oArtigo 9.o
Artigo 17.oArtigo 7.o
Artigo 18.oArtigo 7.oA
Artigo 19.oArtigo 4.o
Artigo 20.oArtigo 5.o
Artigo 21.oArtigo 4.oB
Artigo 22.oArtigo 10.o,
n.o2
Artigo 23.oArtigo 9.oA▼B2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 115
Presente direc-
tiva65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE
Artigo 24.oArtigo 10.o,
n.o1
Artigo 25.oArtigo 9.o
Artigo 26.oArtigo 5.o
Artigo 27.oArtigo 8.o
Artigo 28.o,n .o
1Artigo 9.o,n .o
3
Artigo 28.o,n .o
2Artigo 9.o,n .o
1
Artigo 28.o,n .o
3Artigo 9.o,n .o
2
Artigo 28.o.n .o
4Artigo 9.o,n .o
4
Artigo 29.oArtigo 10.o
Artigo 30.oArtigo 11.o
Artigo 31.oArtigo 12.o
Artigo 32.oArtigo 13.o
Artigo 33.oArtigo 14.o,
n.o1
Artigo 34.oArtigo 14.o,
n.os2a4
Artigo 35.oArtigo 15.o
Artigo 36.oArtigo 15.oA▼B2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 116
Presente direc-
tiva65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE
Artigo 37.oArtigo 15.oB
Artigo 38.oArtigo 15.oC
Artigo 39.oArtigo 14.o,
n.o5
Artigo 40.oArtigo 16.o
Artigo 41.oArtigo 17.o
Artigo 42.oArtigo 18.o
Artigo 43.oArtigo 20.o,
n.o1
Artigo 44.oArtigo 20.o,
n.o2
Artigo 45.oArtigo 20.o,
n.o3
Artigo 46.oArtigo 19.o
Artigo 47.oArtigo 19.oA
Artigo 48.oArtigo 21.o
Artigo 49.oArtigo 23.o
Artigo 50.oArtigo 24.o
Artigo 51.o,n .os
1e2Artigo 22.o,
n.o1
Artigo 51.o,n .o
3Artigo 22.o,
n.o2
Artigo 52.oArtigo 25.o▼B2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 117
Presente direc-
tiva65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE
Artigo 53.oArtigo 3.o
Artigo 54.oArtigo 2.o,n .o
1
Artigo 55.oArtigo 3.o
Artigo 56.oArtigo 4.o,n .o
1
Artigo 57.oArtigo 5.o,n .o
2
Artigo 58.oArtigo 6.o
Artigo 59.oArtigo 7.o,n .os
1e2
Artigo 60.oArtigo 5.o,n .o
1 e artigo 9.o
Artigo 61.oArtigo 10.o,
n.os1a4
Artigo 62.oArtigo 2.o,n .o
2
e artigo 7.o,
n.o3
Artigo 63.o,n .o
1Artigo 4.o,n .o
2
Artigo 63.o,n .o
2Artigo 8.o
Artigo 63.o,n .o
3Artigo 10.o,
n.o5
Artigo 64.oArtigo 11.o,
n.o1▼B2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 118
Presente direc-
tiva65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE
Artigo 65.oArtigo 12.o
Artigo 66.oArtigo 5.o
Artigo 67.oArtigo 6.o,n .o
1
Artigo 68.oArtigo 2.o,n .o2
Artigo 69.oArtigo 7.o,n .os
2e3
Artigo 70.oArtigo 2.o
Artigo 71.oArtigo 3.o
Artigo 72.oArtigo 4.o
Artigo 73.oArtigo 5.o,n .o
1
Artigo 74.oArtigo 5.o,n .o
2
Artigo 75.oArtigo 6.o,n .o
2
Artigo 76.oArtigo 2.o
Artigo 77.oArtigo 3.o
Artigo 78.oArtigo 4.o,n .o
1
Artigo 79.oArtigo 5.o
Artigo 80.oArtigo 6.o
Artigo 81.oArtigo 7.o▼B2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 119
Presente direc-
tiva65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE
Artigo 82.oArtigo 8.o
Artigo 83.oArtigo 9.o
Artigo 84.oArtigo 10.o
Artigo 85.oArtigo 9.o
Artigo 86.oArtigo 1.o,n .os
3e4
Artigo 87.oArtigo 2.o
Artigo 88.oArtigo 3.os,
n.os1a6
Artigo 89.oArtigo 4.o
Artigo 90.oArtigo 5.o
Artigo 91.oArtigo 6.o
Artigo 92.oArtigo 7.o
Artigo 93.oArtigo 8.o
Artigo 94.oArtigo 9.o
Artigo 95.oArtigo 10.o
Artigo 96.oArtigo 11.o
Artigo 97.o,n .os
1a4Artigo 12.o,
n.os1e2
Artigo 97.o,n .o
5Artigo 12.o,
n.o4
Artigo 98.oArtigo 13.o▼B2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 120
Presente direc-
tiva65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE
Artigo 99.oArtigo 14.o
Artigo 100.oArtigo 6.o,n .o3
Artigo 101.oArtigo 29.oE
Artigo 102.oArtigo 29.oA
Artigo 103.oArtigo 29.oC
Artigo 104.oArtigo 29.oD
Artigo 105.oArtigo 29.oF
Artigo 106.o,
n.o1Artigo 29.oG
Artigo 106.o,
n.o2Artigo 29.oB,
2.oparágrafo
Artigo 107.oArtigo 29.oH
Artigo 108.oArtigo 29.oI
Artigo 109.oArtigo 3.o,
pontos 1 a 3
Artigo 110.oArtigo 3.o,
ponto 4
Artigo 111.o,
n.o1Artigo 26.o,
1.oe2 .o
parágrafos
Artigo 111.o,n .
2Artigo 4.o,n .o
1
Artigo 111.o,
n.o3Artigo 26.o,
3.oparágrafo▼B2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 121
Presente direc-
tiva65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE
Artigo 112.oArtigo 8.oArtigo 27.o
Artigo 113.oArtigo 4.o,n .o
2Artigo 4.o,n .o
2
Artigo 114.o,
n.o1Artigo 4.o,n .o
3
Artigo 114.o,
n.o2Artigo 4.o,n .o
3
Artigo 115.oArtigo 4.o,n .o
1
Artigo 116.oArtigo 11.o
Artigo 117.oArtigo 28.o
Artigo 118.oArtigo 29.o
Artigo 119.oArtigo 4.o,1 .o
parágrafo
Artigo 120.oArtigo 2.oA,
1.oparágrafo
Artigo 121.oArtigo 2.oB Artigo 37.oA
Artigo 122.oArtigo 30.o
Artigo 123.oArtigo 33.o
Artigo 124.oArtigo 5.o
Artigo 125.oArtigo 12.oArtigo 31.oArtigo 4.o,n .o
2Artigo 11.o,
n.o2Artigo 12.o,
n.o3
Artigo 126.o,
1.oparágrafoArtigo 21.o▼B2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 122
Presente direc-
tiva65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE
Artigo 126.o,
2.oparágrafoArtigo 32.o
Artigo 127.oArtigo 28.oA
Artigo 128.o———————————
Artigo 129.o———————————
Artigo 130.o———————————
Anexo I AnexoAnexo II — — —————————
Anexo III — — —————————▼B2001L0083 — PT — 30.04.2004 — 003.001 — 123