1987L0153 — PT — 26.10.2001 — 003.001 — 1
Este documento constitui um instrumento de documentação e não vincula as instituições
►B DIRECTIVADO CONSELHO
de 16 de Fevereiro de 1987
que fixa linhas directrizes para a avaliação dos aditivos na alimentação para animais
(87/153/CEE)
(JO L 64 de 7.3.1987, p. 19)
Alterada por:
Jornal Oficial
n.opágina data
►M1Directiva 94/40/CE da Comissão de 22 de Julho de 1994 L 208 15 11.8.1994
►M2Directiva 95/11/CE da Comissão de 4 de Maio de 1995 L 106 23 11.5.1995
►M3Directiva 2001/79/CE da Comissão de 17 de Setembro de 2001 L 267 1 6.10.2001
▼B
DIRECTIVADO CONSELHO
de 16 de Fevereiro de 1987
que fixa linhas directrizes para a avaliação dos aditivos na alimen-
tação para animais
(87/153/CEE)
O CONSELHO DAS COMUNIDADES EUROPEIAS,
Tendo em conta o Tratado que institui a Comunidade Económica Euro-
peia,
Tendo em conta a Directiva 70/524/CEE do Conselho, de 23 de
Novembro de 1970, relativa aos aditivos na alimentação paraanimais(
1), com a última redacção que lhe foi dada pela Directiva 86/
/525/CEE da Comissão(2), e, nomeadamente, o seu artigo 9.o,
Tendo em conta a proposta da Comissão,
Considerando que a Directiva 70/524/CEE prevê que o exame dos
aditivos deve ser efectuado com base num processo transmitido oficial-mente aos Estados-membros e à Comissão;
Considerando que esses processos devem permitir verificar que os
aditivos correspondem, para a utilização proposta, aos princípios geraisimpostos pela directiva para a sua inclusão nos anexos da mesma;
Considerando que se revelou necessário prever que esses processos
sejam emitidos segundo linhas directrizes comuns que definam os
dados científicos que permitem identificar e caracterizar os produtos
em causa, bem como os estudos necessários para avaliar, nomeada-mente, a sua eficácia e a sua inocuidade para o homem, os animais eo ambiente;
Considerando que as linhas directrizes constituem, antes de tudo, um
guia de carácter geral; que, segundo a natureza do aditivo ou as
condições da sua utilização, a extensão dos estudos necessários paraavaliar as suas propriedades ou efeitos pode variar;
Considerando que é necessário aplicar os princípios da boa prática de
laboratório aquando da elaboração dos aditivos destinados à alimen-tação animal, com vista a garantir que os resultados dos ensaios
experimentais não sejam postos em causa; que, além disso, é acon-
selhável limitar tanto quanto possível os processos que recorrem àutilização de animais de laboratório para efeitos experimentais ou paraoutros fins científicos;
Considerando que as linhas directrizes foram estabelecidas com base
nos conhecimentos científicos e técnicos actuais e que podem ser adap-
tadas, se for caso disso, a qualquer progresso nesse domínio,
ADOPTOU A PRESENTE DIRECTIVA:
Artigo 1.o
Os Estados-membros determinarão que os processos que devem acom-
panhar qualquer pedido de inclusão de um aditivo ou de uma nova
utilização de um aditivo nos anexos da Directiva 70/524/CEE sejamfeitos segundos as linhas directrizes constantes do anexo da presentedirectiva.
Artigo 2.
o
A presente directiva aplicar-se-á sem prejuízo das disposições relativas:
a) À boa prática de laboratório para efeitos da aceitação mútua dos
dados para a avaliação de produtos químicos e,1987L0153 — PT — 26.10.2001 — 003.001 — 2
(1)J O n .oL 270 de 14. 12. 1970, p. 1.
(2)J O n .oL 310 de 5. 11. 1986, p. 19.
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b) À protecção dos animais utilizados para efeitos experimentais ou
para outros fins científicos.
Artigo 3.o
Os Estados-membros porão em vigor as disposições legislativas, regu-
lamentares e administrativas necessárias para darem cumprimento àpresente directiva o mais tardar em 31 de Dezembro de 1987. Dessefacto informarão imediatamente a Comissão.
Artigo 4.
o
Os Estados-membros são destinatários da presente directiva.1987L0153 — PT — 26.10.2001 — 003.001 — 3
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ANEXO
LINHAS DIRECTRIZES PARA A AVALIAÇÃO DOS ADITIVOS NA
ALIMENTAÇÃO PARA ANIMAIS
PARTE I
ADITIVOSDIFERENTESDE MICRORGANISMOSE ENZIMAS
CONSIDERAÇÕES GERAIS
O objectivo do presente documento é servir de orientação à organização de
processos sobre as substâncias e preparações susceptíveis de serem admitidascomo aditivos nos alimentos para animais ou em novas utilizações enquantoaditivos autorizados. Nestas directrizes, o termo «aditivo» refere-se àssubstâncias activas quimicamente especificadas ou às preparações que contêmsubstâncias activas, no estado em que serão incorporadas nas pré-misturas enos alimentos para animais. Os processos devem permitir avaliar os aditivos deacordo com o estado actual dos conhecimentos e assegurar que obedeçam aosprincípios fundamentais impostos para a sua autorização, os quais são objectodo disposto no artigo 3.
oA da Directiva 70/524/CEE.
Quando um processo se referir a um aditivo que seja constituído ou contenha
organismos geneticamente modificados, na acepção dos n.os1 e 2 do artigo 2.o
da Directiva 2001/18/CE do Conselho(1), o processo deve incluir as informações
adicionais especificadas no n.o1 do artigo 7.oA da Directiva 70/524/CEE, para
além das exigidas pelas presentes directrizes.
Os processos devem incluir relatórios detalhados de todos os estudos realizados,
apresentados com a ordem e a numeração propostas nas presentes directrizes.Devem incluir referências e cópias de todos os dados científicos publicadoscom relevância para a avaliação do aditivo. Deve ser disponibilizada uma versãoelectrónica do processo. Os estudos destinam-se a demonstrar a segurança dautilização do aditivo:
a) Para as espécies-alvo, aos níveis propostos de incorporação nos alimentos
para animais;
b) Para as pessoas susceptíveis de serem expostas ao aditivo por inalação ou
contacto com outras mucosas, com os olhos ou com a pele, enquanto mani-pulam o aditivo, tal qual ou incorporado nas pré-misturas ou nos alimentospara animais;
c) Para os consumidores que ingerem produtos alimentares obtidos a partir de
animais aos quais foi administrado o aditivo, que podem conter resíduos doaditivo ou os seus metabolitos; isto será normalmente assegurado através doestabelecimento de limites máximos de resíduos (LMR) e de intervalos desegurança;
d) Para os animais e seres humanos, através da selecção e propagação de genes
com resistência antimicrobiana;
e) Para o ambiente, em virtude do próprio aditivo ou de produtos dele deri-
vados, tanto directamente como excretados pelos animais.
Regra geral, devem ser fornecidos os estudos destinados a estabelecer a identi-
dade, as condições de utilização, as propriedades físico-químicas, os métodos decontrolo e a eficácia do aditivo, bem como o seu destino metabólico e os seusresíduos, e ainda os seus efeitos fisiológicos e toxicológicos nas espécies-alvo.Se o aditivo se destinar a uma categoria específica de animais de uma espéciedefinida, os estudos da eficácia e dos resíduos devem ser realizados comanimais dessa categoria. Os estudos necessários para a avaliação dos riscospara a saúde humana e para o ambiente dependerão essencialmente da naturezado aditivo e das circunstâncias do seu emprego. A este respeito, não prevaleceránenhuma regra estrita. Em caso de necessidade, serão solicitadas informaçõessuplementares. A ausência, no processo, de qualquer dado previsto deve serjustificada. Em especial, só se podem dispensar os estudos relativos aos efeitosmutagénicos e cancerígenos bem como à toxicidade para a função reprodutoraquando a composição química, a experiência prática ou quaisquer outras consi-derações possam razoavelmente excluir estes efeitos.
Estes estudos devem ser realizados e comunicados de acordo com as normas de
qualidade adequadas [nomeadamente as boas práticas de laboratório consignadasna Directiva 87/18/CEE do Conselho, de 18 de Dezembro de 1986, relativa àaproximação das disposições legislativas, regulamentares e administrativas1987L0153 — PT — 26.10.2001 — 003.001 — 4
(1) JO L 106 de 17.4.2001, p. 1.▼M3
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respeitantes à aplicação dos princípios de boas práticas de laboratório e ao
controlo da sua aplicação para os ensaios sobre as substâncias químicas(1)].
Devem fornecer-se relatórios de peritos relativos à qualidade, eficácia e segu-
rança. Os seus autores, que deverão possuir qualificações relevantes e serperitos reconhecidos no domínio em causa, não devem ter tido um envolvimentopessoal na realização dos ensaios incluídos no processo. Os relatórios devemproporcionar uma avaliação crítica da documentação fornecida pelo requerente,não se considerando suficiente um resumo factual.
A determinação das propriedades físico-químicas, toxicológicas e ecotoxicoló-
gicas será efectuada pelos métodos fixados na Directiva 67/548/CEE doConselho, de 27 de Junho de 1967, relativa à aproximação das disposições legis-lativas, regulamentares e administrativas respeitantes à classificação, embalageme rotulagem das substâncias perigosas(
2), com a última redacção que lhe foi
dada pela Directiva 2000/33/CE da Comissão(3), ou por métodos actualizados
reconhecidos por organismos científicos internacionais. A utilização de métodosdiferentes dos referidos deve ser justificada.
Cada processo incluirá um resumo adequado, uma proposta em anexo e, even-
tualmente, uma monografia. Os processos relativos a antibióticos,coccidiostáticos e outras substâncias medicamentosas bem como a factores decrescimento devem, além disso, ser necessariamente acompanhados de umamonografia conforme ao modelo que consta do capítulo V e que permita identi-ficar e caracterizar o aditivo em causa em conformidade com o artigo 9.
oNd a
Directiva 70/524/CEE. Para todos os aditivos, deve fornecer-se uma nota identi-ficativa em conformidade com o modelo constante do capítulo VI.
Nem sempre será necessário submeter os aditivos exclusivamente destinados à
alimentação de animais de companhia a um programa de ensaios de toxicidadecrónica, efeitos mutagénicos e cancerígenos e de toxicidade para a função repro-dutora tão exaustivo como o que se exige para os aditivos destinados aalimentos para animais de rendimento cujos produtos se destinam ao consumohumano. Não são exigidos estudos de resíduos em animais de companhia.
Exigem-se estudos do destino metabólico do aditivo em animais-alvo destinados
à alimentação humana bem como em espécies laboratoriais utilizadas nosensaios de toxicidade por forma a:
a) Garantir a existência de dados adequados relativos à toxicidade do aditivo
progenitor bem como de quaisquer metabolitos produzidos nas espécies-alvoàs quais o consumidor pode ser exposto. Para o efeito, é importante compararos destinos metabólicos do aditivo nas espécies de animais-alvo e nas espé-cies de animais de laboratório utilizadas nos ensaios de toxicidade;
b) Identificar e quantificar o ou os resíduos marcadores adequados a utilizar na
fixação do LMR para o resíduo marcador bem como dos intervalos de segu-rança para o produto final.1987L0153 — PT — 26.10.2001 — 003.001 — 5
(1) JO L 15 de 17.1.1987, p. 29.
(2) JO L 196 de 16.8.1987, p. 1.
(3) JO L 136 de 8.6.2000, p. 90.
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ÍNDICE
1.Capítulo I: Resumo dos dados do processo
2.Capítulo II: Identidade, características e condições de utilização do
aditivo; métodos de controlo
2.1. Identidade do aditivo
2.2. Caracterização da ou das substâncias activas
2.3. Caracterização do aditivo: propriedades físico-químicas e tecnológicas2.4. Condições de utilização do aditivo2.5. Métodos de controlo
3.Capítulo III: Estudosrelativos à eficácia do aditivo
3.1. Estudos sobre os efeitos nos alimentos para animais
3.2. Estudos sobre os efeitos nos animais3.3. Estudos sobre a qualidade dos produtos de origem animal3.4. Estudos sobre os efeitos nas características dos resíduos de origem
animal
4.Capítulo IV: Estudosrelativos à segurança de utilização do aditivo
4.1. Estudos sobre as espécies-alvo4.2. Estudos em animais de laboratório4.3. Avaliação da segurança para o consumidor humano4.4. Avaliação da segurança dos trabalhadores4.5. Avaliação dos riscos para o ambiente
5.Capítulo V: Modelo de monografia
5.1. Identidade do aditivo5.2. Especificações relativas à substância activa5.3. Propriedades físico-químicas, tecnológicas e biológicas do aditivo5.4. Métodos de controlo
5.5. Propriedades biológicas do aditivo
5.6. Indicações qualitativas e quantitativas dos resíduos eventuais nos
tecidos-alvo dos produtos de origem animal, no seguimento da utili-zação do aditivo nas condições previstas
5.7. Devem referir-se, se adequado, a DDA, o LMR bem como o intervalo
de segurança
5.8. Outras características relevantes para a identificação do aditivo5.9. Condições de utilização5.10. Data
6.Capítulo VI: Modelo de nota identificativa
7.Capítulo VII: Renovação da autorização de aditivos cuja autori-
zação vincule um responsável pela sua colocação em circulação
8.Capítulo VIII: Novo requerente que se baseia na primeira autori-
zação de um aditivo cuja autorização se encontra vinculada a umresponsável pela sua colocação em circulação1987L0153 — PT — 26.10.2001 — 003.001 — 6
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1.Capítulo I: Resumo dos dados do processo
O resumo deverá abordar todas os elementos, seguindo a ordem das
directrizes e referindo as páginas relevantes do processo. Deverá incluiruma proposta que contenha todas as condições relativas à autorizaçãosolicitada.
2.Capítulo II: Identidade, características e condições de utilização do
aditivo; métodos de controlo
2.1. Identidade do aditivo
2.1.1. Designações comerciais propostas.
2.1.2. Tipo de aditivo segundo o efeito principal. Sempre que possível, devem
incluir-se provas do ou dos modos de actuação. Devem especificar-sequaisquer outras utilizações da substância activa.
2.1.3. Composição qualitativa e quantitativa (substância activa, outros consti-
tuintes, impurezas, variação entre lotes). Se a substância activa forconstituída por uma mistura de constituintes activos, que devem sertodos claramente definíveis, os constituintes principais devem serdescritos individualmente, devendo mencionar-se as respectivas propo-rções na mistura.
2.1.4. Estado físico, distribuição da dimensão das partículas, forma das partí-
culas, densidade, densidade aparente; para líquidos: viscosidade, tensãosuperficial.
2.1.5. Processo de fabrico, incluindo eventuais tratamentos específicos.
2.2. Caracterização da ou das substâncias activas
2.2.1. Designação genérica, designação química segundo a nomenclatura
IUPAC (União Internacional de Química Pura e Aplicada — Internati-onal Union of Pure and Applied Chemistry), outras designações eabreviaturas genéricas internacionais. Número CAS (ChemicalAbstracts Service).
2.2.2. Fórmula estrutural, fórmula molecular e peso molecular.
Para as substâncias activas que sejam produtos de fermentação: origem
microbiana (designação e localização da colecção de culturas, reconhe-cida como autoridade de depósito internacional, se possível naComunidade Europeia, em que a estirpe se encontra armazenada, bemcomo o número de registo e todas as propriedades morfológicas, fisio-lógicas, genéticas e moleculares relevantes para a sua identificação).Para as estirpes geneticamente modificadas, devem fornecer-se infor-mações relativas à modificação genética.
2.2.3. Pureza
Identificação e quantificação das impurezas químicas e microbianas e
das substâncias tóxicas presentes, confirmação da ausência de orga-nismos produtores.
2.2.4. Propriedades relevantes
Propriedades físicas das substâncias quimicamente especificadas: cons-
tante de dissociação, pKa, propriedades electrostáticas, ponto de fusão,ponto de ebulição, densidade, pressão de vapor, solubilidade em água eem solventes orgânicos, K
oweKoc, espectro de massa e de absorção,
dados de RMN, possíveis isómeros e qualquer outra propriedade físicapertinente.
2.2.5. Produção, processos de purificação, meios utilizados e, no que respeita
aos produtos de fermentação, variação entre lotes.
2.3. Caracterização do aditivo: propriedades físico-químicas e tecnológicas
2.3.1. Estabilidade de cada formulação do aditivo à exposição a condições
ambientais tais como luz, temperatura, pH, humidade, oxigénio e mate-rial de embalagem. Prazo de validade esperado para o aditivo na suaforma comercial.
2.3.2. Estabilidade de cada formulação do aditivo durante a preparação e
armazenagem das pré-misturas e dos alimentos para animais, em espe-cial a estabilidade às condições previstas de processamento//armazenagem (calor, humidade, pressão/tensão de corte, tempo ematerial de embalagem). Eventuais produtos de degradação ou decom-posição. Prazo de validade esperado para o aditivo.1987L0153 — PT — 26.10.2001 — 003.001 — 7
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2.3.3. Outras propriedades físico-químicas ou tecnológicas adequadas para
obter e manter misturas homogéneas tanto nas pré-misturas como nosalimentos para animais, propriedades anti-poeiras e electrostáticas,dispersabilidade em líquidos.
2.3.4. Incompatibilidades ou interacções que se possam esperar com os
alimentos para animais, excipientes, outros aditivos aprovados ou medi-camentos.
2.4. Condições de utilização do aditivo
2.4.1. Quando um aditivo tiver efeitos significativos tanto a nível tecnológico
como zootécnico, deve satisfazer os requisitos de ambas as reivindi-cações. As reivindicações para cada aditivo devem ser identificadas ejustificadas.
2.4.2. Utilização tecnológica prevista na produção de alimentos para animais
ou, se for caso disso, nas matérias-primas.
2.4.3. Modo de utilização proposto na alimentação animal (por exemplo, espé-
cies ou categorias de animais e grupo etário/fase de produção doanimal, tipo de alimento e contra-indicações).
2.4.4. Método proposto e nível de inclusão nas pré-misturas e nos alimentos
para animais, expresso, sempre que adequado, como a proporção doaditivo e das substâncias quimicamente especificadas em peso de pré--mistura, de alimento para animais ou de matéria-prima, conforme ocaso, indicando a dose proposta no alimento final e a duração propostapara a administração bem como o intervalo de segurança, se for casodisso.
2.4.5. Devem fornecer-se dados relativos a outras utilizações conhecidas da
substância activa (por exemplo, nos géneros alimentícios, na medicinahumana ou veterinária, na agricultura e na indústria).
2.4.6. Ficha de segurança proposta para o material tal como previsto na Direc-
tiva 91/155/CEE da Comissão(
1), que define e estabelece, nos termos
do artigo 10.oda Directiva 88/379/CEE do Conselho(2), as modalidades
do sistema de informação específico relativo às preparações perigosas,e, caso necessário, medidas propostas para a prevenção de riscos profis-sionais e meios de protecção durante o fabrico, manipulação, utilizaçãoe eliminação.
2.5. Métodos de controlo
2.5.1. Descrição dos métodos aplicados para determinar os critérios enun-
ciados nos pontos 2.1.3, 2.1.4, 2.2.3, 2.2.4, 2.3.1, 2.3.2, 2.3.3 e 2.3.4.
2.5.2. Descrição dos métodos de análise qualitativa e quantitativa utilizados
no controlo de rotina da substância activa nas pré-misturas e nosalimentos para animais. Este método tem de ser validado com umaprova do anel ( ring test) envolvendo pelo menos quatro laboratórios
ou então validado internamente seguindo directrizes internacionaisharmonizadas para a validação interna de métodos de análise(
3)n o
tocante aos seguintes parâmetros: aplicabilidade, selectividade, cali-bração, rigor, precisão, intervalo de aplicação, limite de detecção,limite de quantificação, sensibilidade, robustez e exequibilidade. Devemfornecer-se provas de que estas características foram avaliadas (2.5.4).
2.5.3. Descrição dos métodos utilizados na análise qualitativa e quantitativa
do ou dos resíduos marcadores(
4) da substância activa nos tecidos-alvo
bem como nos produtos de origem animal.
2.5.4. Os métodos referidos nos pontos 2.5.2 e 2.5.3 devem ser acompanhados
de informações tais como o método de amostragem utilizado, a percen-tagem de recuperação, a especificidade, o rigor, a precisão, o limite dedetecção, o limite de quantificação bem como o procedimento de vali-dação utilizado. Devem estar disponíveis padrões de referência dasubstância activa e/ou do ou dos resíduos marcadores bem como infor-
mações acerca das condições óptimas para a sua armazenagem. Ao
conceber métodos, deve ter-se em conta que o seu limite de quantifi-1987L0153 — PT — 26.10.2001 — 003.001 — 8
(1) JO L 76 de 22.3.1991, p. 35.
(2) JO L 187 de 16.7.1988, p. 14.
(3) Method Validation — A Laboratory Guide (Validação de métodos — Guia laborato-
rial), Eurachem Secretariat, Laboratory of the Government Chemist, Teddington, UK,1996.
(
4) O resíduo marcador é um resíduo para o qual se conhece a relação entre a sua concen-
tração e a velocidade de redução da concentração dos resíduos totais no tecido-alvo.
▼M3
cação tem de ser inferior ao LMR. Além disso, deve ainda ter-se em
conta a sua adequação a análises de rotina.
3.Capítulo III: Estudosrelativos à eficácia do aditivo
3.1. Estudos sobre os efeitos nos alimentos para animais
Estes estudos dizem respeito aos aditivos tecnológicos, tais como antio-
xidantes, conservantes, aglomerantes, emulsionantes, estabilizantes,gelificantes, modificadores de pH, etc., que se destinam a melhorar ouestabilizar as características das pré-misturas e dos alimentos paraanimais mas não têm um efeito biológico directo na produção animal.Todos os efeitos ou actividades atribuídos ao aditivo devem ser justifi-cados cientificamente.
Devem fornecer-se provas da eficácia do aditivo mediante critérios
adequados, indicados em métodos reconhecidos e aceites, nas condiçõesde utilização e em comparação com alimentos para animais de controloadequados. Estas investigações devem ser concebidas e realizadas demodo a permitir uma avaliação estatística.
Devem fornecer-se informações completas acerca das substâncias
activas, preparações, pré-misturas e alimentos para animais examinados,o número de referência dos lotes, o tratamento detalhado e as condiçõesde análise. Para cada experiência, devem descrever-se os efeitos posi-tivos e negativos, tanto tecnológicos como biológicos.
3.2. Estudos sobre os efeitos nos animais
Os estudos relativos aos aditivos zootécnicos devem ser efectuados em
espécies ou categorias animais às quais o aditivo se destina em compa-ração com grupos de controlo negativo (sem antibióticos, promotores decrescimento ou outros medicamentos) e, eventualmente, com gruposque ingiram alimentos contendo aditivos aprovados na UE com eficáciaconhecida e utilizados nas doses recomendadas (controlo positivo).
Os animais utilizados devem ser saudáveis e, de preferência, prove-
nientes de um grupo homogéneo.
Os estudos devem permitir a avaliação da eficácia do aditivo de acordo
com as práticas de criação na União Europeia. Sempre que possível,devem usar-se protocolos com concepção semelhante em todos osensaios para que se possa posteriormente testar a sua homogeneidade ereagrupá-los (se os ensaios assim o indicarem) para efeitos de avaliaçãoestatística.
Não se recomenda uma concepção única, dando-se flexibilidade que
permita uma liberdade científica na concepção e na condução dosestudos. A concepção experimental utilizada deve ser justificada deacordo com a utilização que se pretende dar ao aditivo e deve incluirelementos estatísticos de eficácia adequada.
3.2.1. Para coccidiostáticos e outras substâncias medicamentosas
Deve dedicar-se uma importância primordial à verificação dos efeitos
específicos [por exemplo, espécies controladas, fase(s) afectada(s) doseu ciclo de vida] e, em especial, às propriedades profilácticas (porexemplo, morbilidade, mortalidade, contagem de oocistos e índice delesões).
Devem fornecer-se informações relativas ao efeito no rendimento dos
alimentos para animais e ao aumento de peso vivo.
Os dados relativos à eficácia envolvem três fases da experimentação
nos animais-alvo:
a) Experiências controladas de gaiolas em bateria (infecções simples e
mistas);
b) Estudos controlados de criação no solo em recinto fechado (simu-
lação das condições de utilização);
c) Ensaios de campo controlados (condições reais de utilização).
Simultaneamente e sempre que relevante, no âmbito dos ensaios de
eficácia, devem registar-se dados adicionais que permitam a avaliaçãodas interferências com o crescimento e a conversão alimentar (avesdestinadas à engorda, substituição de poedeiras e coelhos), efeitos sobrea fertilidade e a taxa de eclosão dos ovos (aves de criação).1987L0153 — PT — 26.10.2001 — 003.001 — 9
▼M3
3.2.2. Para outros aditivos zootécnicos
Devem fornecer-se informações relativas aos efeitos da ingestão de
alimentos para animais, peso corporal, rendimento alimentar (depreferência em relação à matéria seca), qualidade e rendimento doproduto e qualquer outro parâmetro com efeitos benéficos para oanimal, o ambiente, o produtor ou o consumidor. Os estudos devemincluir, sempre que apropriado, uma indicação da relação dose/resposta.
3.2.3. Condições experimentais
Os ensaios devem ser efectuados em pelo menos duas localizações dife-
rentes. Devem ser comunicados individualmente, fornecendopormenores acerca dos controlos e de cada tratamento experimental. Oprotocolo dos ensaios deve ser cuidadosamente elaborado e conter osseguintes dados descritivos gerais:
3.2.3.1. Rebanho ou efectivo: localização e tamanho; condições de alimentação
e criação, método de alimentação; para espécies aquáticas, dimensão enúmero de tanques ou recintos na exploração e qualidade da água.
3.2.3.2. Animais: espécie (para as espécies aquáticas destinadas ao consumo
humano, deve referir-se o seu nome comum seguido, entre parêntesis,do seu nome em latim ou da descrição de linnean), raça, idade, sexo,
modo de identificação, fase fisiológica e estado geral de saúde.
3.2.3.3. Número de grupos de ensaio e de grupos-testemunha, número de
animais de cada grupo. O número de animais envolvidos nos ensaiosdeve permitir a realização de análises estatísticas. Devem referir-se osmétodos utilizados para as avaliações estatísticas. Por forma a demons-trar os efeitos invocados, é necessário fornecer pelo menos três (3)ensaios independentes comparáveis com p < 0,05 para cada uma dascategorias de animais em causa. No caso dos ruminantes, pode aceitar--se um nível inferior de probabilidade: p < 0,10. O relatório deve incluirtodos os animais ou unidades experimentais envolvidos nos ensaios. Oscasos que não puderem ser avaliados devido a falta ou perda de dadosdevem ser comunicados e deve ser classificada a sua distribuição nosgrupos de animais.
3.2.3.4. Regimes alimentares: descrição do fabrico e da composição quantitativa
do ou dos regimes alimentares em termos de ingredientes utilizados,nutrientes relevantes (valores analisados) e energia. Registos relativosà ingestão de alimentos.
3.2.3.5. Deve estabelecer-se a concentração da substância activa (e, quando for
caso disso, de outra substâncias utilizadas como termo de comparação)nos alimentos para animais através de uma análise de controlo, utili-zando um método reconhecido adequado. Número(s) de referência doslotes.
3.2.3.6. Datas e duração exacta dos ensaios. Datas e natureza dos exames efec-
tuados.
3.2.3.7. Estudos de determinação das doses: o objectivo destes estudos é
explicar a justificação para a selecção de uma dose ou de uma gamade doses consideradas óptimas em termos de eficácia. A determinaçãoda dose basear-se-á num controlo (sem antibióticos, promotores de cres-cimento ou outros medicamentos) e, pelo menos, três níveis diferentesde zero nos animais-alvo.
3.2.3.8. Deve comunicar-se o momento e a prevalência de quaisquer consequên-
cias indesejáveis do tratamento em indivíduos ou grupos (fornecerpormenores acerca do programa de observações utilizado no estudo).
3.2.3.9. Todos os aditivos estudados em explorações agrícolas devem dispor de
provas científicas válidas quanto à sua segurança para os utilizadores,os consumidores, os animais e o ambiente. Quando um aditivo nãocumprir os requisitos em matéria de segurança dos consumidores, qual-quer estudo levado a efeito deverá ser concebido por forma a evitar queos produtos derivados dos animais testados entrem na cadeia alimentarhumana.
3.3. Estudos sobre a qualidade dos produtos de origem animal
Os produtos de origem animal devem ser examinados, conforme for
adequado, quanto às suas propriedades organolépticas, nutritivas, higié-nicas e tecnológicas.1987L0153 — PT — 26.10.2001 — 003.001 — 10
▼M3
3.4. Estudos sobre os efeitos nas características dos resíduos de origem
animal
Se os aditivos se destinarem a alterar algumas das características dos
resíduos de origem animal (por exemplo, azoto, fósforo, cheiro,volume) são necessários estudos que demonstrem estas propriedades.
4.Capítulo IV: Estudos relativos à segurança de utilização do aditivo
Os estudos indicados neste capítulo destinam-se a avaliar:
— a segurança de utilização do aditivo nas espécies-alvo,
— qualquer risco associado à selecção e/ou transferência de resistência
a antibióticos e ao aumento da persistência e disseminação deagentes enteropatogénicos,
— os riscos que possam resultar para o consumidor do consumo de
géneros alimentícios que contenham resíduos do aditivo ou dosseus metabolitos,
— os riscos da inalação e do contacto com outras mucosas, com os
olhos ou com a pele, para as pessoas susceptíveis de manipular oaditivo, tal qual ou incorporado nas pré-misturas ou nos alimentospara animais,
— os riscos de efeitos nocivos para o ambiente decorrentes do próprio
aditivo ou de produtos dele derivados, tanto directamente comoexcretados pelos animais.
Devem ter-se em consideração as incompatibilidades e/ou interacções
conhecidas entre o aditivo e medicamentos veterinários e/ou compo-nentes relevantes do regime alimentar das espécies em causa.
Regra geral, estes estudos deviam ser realizados na íntegra para cada
aditivo, a menos que a directiva especifique exclusões ou alterações.
Normalmente, aceitar-se-á uma candidatura mais reduzida para uma
proposta de extensão da autorização do uso numa espécie próxima, doponto de vista fisiológico e metabólico, de outra espécie para a qual autilização do aditivo já tenha sido aprovada. Este conjunto de dadosreduzido deve demonstrar a segurança para a nova espécie e a ausênciade diferenças significativas no destino metabólico e nos resíduos nostecidos comestíveis. Devem justificar-se o LMR e o intervalo de segu-rança propostos para a espécie.
Por forma a avaliar os riscos para os consumidores e, consequente-
mente, a determinação do LMR e do intervalo de segurança, devemfornecer-se as informações seguintes:
— a estrutura química da substância activa,
— metabolismo nas espécies-alvo propostas,— a natureza dos resíduos nessas espécies-alvo,
— estudo da redução dos resíduos nos tecidos,
— dados relativos aos efeitos biológicos da substância activa bem
como dos respectivos metabolitos.
Pode igualmente ter utilidade o conhecimento da biodisponibilidade dos
resíduos (tanto livres como ligados) nomeadamente quando seproduzem vários metabolitos sem se evidenciar um resíduo marcador(ver ponto 4.1.3.3).
Por outro lado, o conhecimento da composição e das propriedades
físico-químicas e biológicas dos principais materiais excretados deri-vados do aditivo será necessário para definir os limites dos estudosdestinados a avaliar os riscos de efeitos nocivos para o ambiente ou depersistência no ambiente (ver ponto 4.5).
4.1. Estudos sobre as espécies-alvo
4.1.1. Ensaios de tolerância nas espécies/categorias animais alvo
O objectivo é a determinação de uma margem de segurança (ou seja, a
margem entre o nível de dose máximo proposto nos alimentos paraanimais e o nível mínimo que provoca efeitos indesejáveis). Contudo,uma margem de segurança de factor 10, no mínimo, é considerada sufi-ciente para não exigir ensaios complementares. Este ensaio detolerância deve ser efectuado nas espécies/categorias animais alvo depreferência durante a totalidade do período de produção emboranormalmente seja aceitável um período de ensaio de um mês. Exige--se, pelo menos, a avaliação dos sinais clínicos e de outros parâmetrosque verifiquem os efeitos sobre a saúde dos animais envolvidos. Deveincluir-se um grupo de controlo negativo (sem antibióticos, promotores1987L0153 — PT — 26.10.2001 — 003.001 — 11
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de crescimento ou outros medicamentos). Podem também ser exigidos
parâmetros adicionais, dependendo do perfil toxicológico. Quaisquerefeitos nocivos detectados durante os ensaios de eficácia devemtambém ser comunicados neste capítulo.
Sempre que o produto se destinar a ser utilizado em animais que
possam ser usados para reprodução, devem realizar-se estudos paraidentificar possíveis comprometimentos da função reprodutora mascu-lina ou feminina, bem como os efeitos nocivos na descendênciaresultantes da administração do aditivo em estudo.
4.1.2. Segurança microbiológica do aditivo4.1.2.1. Todos os estudos devem ser realizados com o mais elevado nível de
dose proposto.
4.1.2.2. Se a substância activa possuir actividade antimicrobiana ao nível de
concentração no alimento para animais, deve determinar-se a concen-tração inibitória mínima (MIC, Minimum Inhibitory Concentration )e m
bactérias adequadas, tanto patogénicas como não-patogénicas, endó-genas e exógenas, em conformidade com os procedimentosnormalizados.
4.1.2.3. Ensaios destinados a determinar a capacidade do aditivo para:
— induzir resistência cruzada aos antibióticos relevantes,
— seleccionar estirpes bacterianas resistentes em condições não labora-
toriais nas espécies-alvo e, se tal acontecer, investigação dosmecanismos genéticos de transferência dos genes resistentes.
4.1.2.4. Ensaios destinados a determinar os efeitos do aditivo sobre:
— diversos agentes patogénicos oportunistas presentes no tracto diges-
tivo (por exemplo, enterobacteriaceae, enterococci eclostridia ),
— a disseminação ou excreção de microrganismos zoonóticos rele-
vantes, por exemplo, salmonella spp, campylobacter spp .
4.1.2.5. Caso a substância activa possua acção antimicrobiana, devem fornecer-
-se estudos efectuados em condições não laboratoriais para controlar aresistência bacteriana ao aditivo.
4.1.3. Estudos do metabolismo e dos resíduos4.1.3.1. O objectivo dos estudos é:
— estabelecer os passos metabólicos da substância activa como base
para a sua avaliação toxicológica,
— identificar os resíduos e estabelecer a sua cinética nos tecidos
comestíveis e nos produtos (leite, ovos),
— identificar as substâncias excretadas como pré-requisito para avaliar
o seu impacto no ambiente.
Ocasionalmente, como por exemplo nos aditivos derivados de processos
fermentativos, pode ser necessário alargar estes estudos a outrassubstâncias adicionadas ou produzidas durante a fermentação. Umexemplo desta circunstância seria a existência de uma toxicidade signi-
ficativa em comparação com a do(s) componente(s) activo(s) do
aditivo.
4.1.3.2. Farmacocinética
O planeamento e a concepção experimental dos estudos deve ter em
conta as particularidades anatómicas, fisiológicas (idade, tipo, sexo),ambientais bem como a categoria zootécnica da população-alvo.Sempre que adequado, deve ter-se em conta a influência da microfloraintestinal ou do rúmen, do ciclo entero-hepático e da cecotrofia. Oregime de doses testado deve ser o que se pretende na utilização e,possivelmente, quando se justifique, um múltiplo daquela dose. Asubstância activa (incluindo a substância marcada) deve ser incorporadano alimento para animais a menos que haja uma justificação para não ofazer.
Os estudos exigidos são os seguintes:
— balanço metabólico e cinética no plasma/sangue após a adminis-
tração de uma única dose para avaliar a taxa e o grau de absorção,de distribuição e de excreção (urina, fezes, guelras, bílis, ar expi-rado, leite ou ovos),
— identificação dos principais (> 10 %) metabolitos nas excreções,
excepto se um metabolito secundário (< 10 %) se revelasse preocu-pante do ponto de vista toxicológico,1987L0153 — PT — 26.10.2001 — 003.001 — 12
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— distribuição do material marcado em tecidos e produtos após a
administração de uma única dose a animais que já tenham atingidoo estado estacionário de equilíbrio com o aditivo não marcado.
Os estudos referidos nos pontos 4.1.3.1 e 4.1.3.2 devem incluir um
isótopo marcador ou um método alternativo relevante.
4.1.3.3. Estudo dos resíduos
— identificação dos resíduos [composto de origem, metabolitos,
produtos da degradação, resíduos ligados(
1)] que apresentam mais
de 10 % dos resíduos totais (excepto se um metabolito secundáriose revelasse preocupante do ponto de vista toxicológico) nos tecidoscomestíveis e nos produtos (leite, ovos) em equilíbrio metabólico,ou seja, após uma administração da substância marcada em dosesrepetidas; razão entre o resíduo marcador e os resíduos totais,
— estudo cinético dos resíduos nos tecidos (incluindo leite e ovos, se
for caso disso) durante o período de depleção após se ter alcançadoo estado estacionário utilizando o nível mais alto proposto, perfilmetabólico, identificação do tecido-alvo(
2) e do resíduo marcador,
— estudo da depleção do resíduo marcador nos tecidos-alvo (incluindo
o leite e os ovos, se adequado) após remoção do aditivo nasequência da sua administração repetida de acordo com ascondições de utilização propostas e durante tempo suficiente parase alcançar o estado estacionário, por forma a estabelecer um inter-valo de segurança com base no LMR fixado,
— o intervalo de segurança para o aditivo não deve ser inferior ao
tempo necessário para que a concentração do resíduo marcadordeterminada no tecido-alvo se situe abaixo do valor do LMR (limitede confiança de 95 %). Consideram-se requisitos mínimos pontosintervalados no tempo adequadamente escolhidos por referência àfase de depleção da substância activa e dos seus metabolitos, bemcomo, pelo menos, quatro animais por ponto dependendo da espécie(dimensão, variabilidade genética)(
3).
4.2. Estudos em animais de laboratório
Estes estudos devem ser efectuados com a substância activa e utilizando
métodos de ensaio normalizados internacionalmente reconhecidos talcomo descrito nas directrizes da OCDE relativas os pormenores meto-dológicos bem como na Directiva 67/548/CEE, e de acordo com osprincípios de boas práticas de laboratório (BPL). Podem ser necessáriosestudos adicionais relativos a metabolitos específicos produzidos pelasespécies-alvo, caso estes não se formem de forma significativa nasespécies para ensaio em laboratório. De igual modo, quando existiremdados relativos à espécie humana, pode ser necessário ter este facto emconsideração ao decidir os estudos adicionais a levar a cabo.
4.2.1. Toxicidade aguda
Os estudos de toxicidade oral aguda devem ser efectuados em, pelo
menos, duas espécies de mamíferos. Uma espécie de animais de labora-tório pode ser substituída, se adequado, por uma espécie-alvo. Não énecessário identificar um LD50 exacto; é normalmente suficiente umadeterminação aproximada da dose letal mínima. Por forma a reduzir onúmero de animais envolvidos bem como o seu sofrimento, a dosemáxima não deve exceder 2 000 mg/kg de peso corporal e reco-mendam-se métodos alternativos (ensaios limite, método da dose fixa,método da classe de toxicidade aguda).
Devem avaliar-se os riscos para os trabalhadores numa série de estudos
utilizando o produto (substância activa mais excipiente na forma que sepretende comercializar). Devem efectuar-se estudos relativos à irritaçãocutânea e caso tenham resultados positivos, devem avaliar-se a irritação1987L0153 — PT — 26.10.2001 — 003.001 — 13
(1) Os resíduos ligados correspondem à fracção residual no tecido que não é extraível
através de métodos fisico-químicos ou biológicos. Resultam da ligação covalente entreo metabolito do composto e macromoléculas celulares.
(
2) O tecido-alvo é o tecido comestível seleccionado para monitorizar os resíduos totais no
animal-alvo.
(3) Para a determinação de um intervalo de segurança, são os seguintes os números
mínimos sugeridos de animais saudáveis amostrados em cada abate ou ponto temporal:
— bovinos em lactação, oito, incluindo animais na segunda lactação ou seguintes
(quatro bovinos de elevado rendimento numa fase precoce de lactação e quatrobovinos de baixo rendimento numa fase tardia de lactação),
— outros animais de grande porte, quatro por período de amostragem,— aves de capoeira, seis por período de amostragem,— aves poedeiras,10 ovos por ponto temporal,— peixes, 10 por período de amostragem.
▼M3
das mucosas (por exemplo, os olhos). O potencial alergénico — poten-
cial de sensibilização cutânea deve também ser avaliado. Devemtambém realizar-se estudos relativos à inalação aguda caso o produtopossa formar um pó ou vapor respirável.
4.2.2. Estudos de genotoxicidade incluindo a mutagenicidade
Por forma a identificar as substâncias activas e, quando apropriado, os
seus metabolitos e produtos de degradação com propriedades mutagé-nicas e genotóxicas, deve efectuar-se uma combinação seleccionadade, pelo menos, três ensaios diferentes de genotoxicidade. A bateria deensaios deve normalmente incluir sistemas de ensaio procarióticos eeucarióticos incluindo sistemas de ensaios em mamíferos in vitroein
vivo. Se adequado, os ensaios devem ser realizados sem e com acti-
vação metabólica mamífera.
Devem apresentar-se as razões para a escolha dos ensaios em relação à
sua fiabilidade para avaliar efeitos genotóxicos em diferentes meca-nismos genéticos a nível do gene, do cromossoma e do genoma. Podeser conveniente a realização de ensaios complementares dependendodos resultados obtidos e tendo em conta o perfil toxicológico dasubstância bem como a utilização a que se destina. Os ensaios devemser realizados de acordo com procedimentos estabelecidos, actualizadose validados. Caso o objectivo do ensaio seja a medula óssea e se oresultado for negativo, é exigida uma prova da exposição das células àsubstância de ensaio.
4.2.3. Estudos de toxicidade oral subcrónica (90 dias)
Os ensaios devem ter uma duração de, pelo menos, 90 dias. No que
respeita aos aditivos destinados a serem utilizados em espécies animaisprodutoras de alimentos, os estudos devem ser efectuados em duasespécies animais, uma das quais deve ser uma espécie não roedora,que pode ser a espécie-alvo. Para aditivos a utilizar em animais quenão se destinam ao consumo humano, são suficientes estudos nas espé-cies-alvo: a substância activa deve ser administrada oralmente pelomenos em três níveis bem como a um grupo de controlo, por forma aobter uma resposta à dose.
Normalmente, a dose máxima deve fornecer provas de efeitos nocivos.
A dose mínima não deve produzir quaisquer provas de toxicidade.
4.2.4. Estudos de toxicidade crónica oral (incluindo estudos relativos aos
efeitos cancerígenos)
Deve efectuar-se um estudo de toxicidade crónica, o qual pode incluir a
análise dos efeitos cancerígenos, realizado em, pelo menos, uma espéciede roedores.
Os estudos dos efeitos cancerígenos podem não ser necessários se a
substância activa e os seus metabolitos:
— fornecerem resultados negativos consistentes numa gama adequada
de ensaios de genotoxicidade,
— não estiverem estruturalmente relacionados com agentes cancerí-
genos conhecidos, e
— não produzirem efeitos indicativos de (pré)neoplasia potencial em
ensaios de toxicidade crónica.
4.2.5. Estudos de toxicidade para a função reprodutora, incluindo a teratogeni-
cidade
4.2.5.1. Estudo da toxicidade para a função reprodutora em duas gerações
— Os estudos da função reprodutora devem ser efectuados e estender-
-se por pelo menos duas gerações em linha directa (F1, F2) e podemcombinar-se com um estudo de teratogenicidade. A substância ainvestigar deve ser administrada aos machos e às fêmeas nummomento adequado antes do acasalamento. A administração deveprosseguir até ao desmame da geração F2.
— Devem observar-se e registar-se cuidadosamente todos os parâme-
tros relevantes relativos à fertilidade, gestação, parto,comportamento materno, lactação, crescimento e desenvolvimentoda geração F1 desde a fertilização até à maturidade bem como odesenvolvimento da geração F2 até ao desmame.
4.2.5.2. Estudo da teratogenicidade
O estudo da teratogenicidade abrange a toxicidade para o embrião e
para o feto. Deve ser efectuado em, pelo menos, duas espécies.1987L0153 — PT — 26.10.2001 — 003.001 — 14
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4.2.6. Estudos relativos ao metabolismo e à eliminação
Devem ser executados estudos relativos à absorção, distribuição nos
fluidos e tecidos corporais, bem como as vias de excreção. Deve efec-tuar-se um estudo metabólico que inclua o balanço metabólico e aidentificação dos principais metabolitos na urina e fezes, realizado emanimais de ambos os sexos e das mesmas estirpes que as utilizadas nosestudos toxicológicos. Deve administrar-se uma dose única da moléculamarcada (ver ponto 4.1.3) depois de se ter atingido o estado esta-cionário de equilíbrio alcançado utilizando o composto não marcadonuma dose semelhante ao nível mais elevado proposto para utilizaçãono animal-alvo.
4.2.7. Biodisponibilidade dos resíduos
Na avaliação dos riscos para os consumidores relacionados com deter-
minados resíduos contidos nos produtos de origem animal,nomeadamente resíduos ligados, pode ter-se em consideração um factorde segurança adicional baseado na determinação da sua biodisponibili-dade utilizando animais de laboratório adequados bem como métodosreconhecidos.
4.2.8. Outros estudos específicos toxicológicos e farmacológicos
Caso subsistam motivos de preocupação, devem realizar-se estudos
complementares que forneçam informações adicionais úteis para aavaliação da segurança da substância activa e dos seus resíduos.
4.2.9. Determinação do nível de efeito negativo não observado (NOAEL)
Na identificação de um NOAEL expresso em mg/kg de peso corporal
por dia, devem ter-se em conta todos os resultados anteriores bemcomo todos os dados publicados relevantes (incluindo qualquer infor-mação adequada relativa aos efeitos da substância activa na espéciehumana) e, se adequado, informações relativas a estruturas químicaspróximas. Deve seleccionar-se o NOAEL mais baixo.
Contudo, o NOAEL a utilizar no cálculo da dose diária admissível
(DDA) deve ser seleccionado com base nos efeitos toxicológicos oufarmacológicos, conforme adequado. Para alguns aditivos, por exemplo,os antibacterianos, a DDA ficará mais bem estabelecida se se basearnos efeitos sobre a microflora intestinal humana. Na ausência demétodos validados e internacionalmente aceites para a descrição daflora intestinal, podem ser mais apropriados os efeitos sobre estirpesbacterianas seleccionadas e sensíveis da flora intestinal humana.
4.3. Avaliação da segurança para o consumidor humano
4.3.1. Proposta de dose diária admissível para o aditivo
Sempre que adequado, deve propor-se uma DDA.A DDA (expressa como mg de aditivo ou de material relacionado com
o aditivo por pessoa por dia) obtém-se dividindo o NOAEL por umfactor de segurança adequado e multiplicando por um peso corporalhumano médio de 60 kg. Este NOAEL expresso em mg por kg depeso corporal por dia pode ser seleccionado utilizando resultados toxi-cológicos ou farmacológicos. Em alguns casos, pode ser mais adequadauma DDA baseada nas propriedades microbiológicas do aditivo. Aescolha dependerá da propriedade que se considera mais relevante emtermos de perigo para a saúde do consumidor.
O factor de segurança utilizado para determinar a DDA para um deter-
minado aditivo deve ser seleccionado tendo em conta os seguintesaspectos:
— a natureza do efeito biológico utilizado para identificar o NOAEL,
— a relevância deste efeito para a espécie humana e a reversibilidade
do efeito,
— a gama e a qualidade do dados utilizados para identificar o NOAEL,
— qualquer conhecimento relativo aos efeitos dos constituintes dos
resíduos.
No cálculo da DDA, é habitual utilizar um factor de segurança de, pelo
menos, 100 (ou seja, um factor de 10 relativo à potencial variação inter--espécies e um outro factor de 10 relativo a possíveis diferenças naresposta entre indivíduos da espécie humana). Quando estiveremdisponíveis dados relativos à substância activa em relação ao serhumano, pode ser aceitável um factor de segurança mais baixo.1987L0153 — PT — 26.10.2001 — 003.001 — 15
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4.3.2. Proposta de um limite máximo de resíduos (LMR) para o aditivo
No cálculo do LMR, assume-se que a ingestão de tecido comestível, de
leite e de ovos constitui a única fonte de exposição humana potencial.Se este não for o caso, deve fazer-se uma dedução de modo a ter emconta as outras fontes.
Algumas destas substâncias foram já utilizadas como aditivos na
alimentação animal bem como noutras aplicações. Nestes casos,espera-se que os LMR calculados sejam os mesmos. Pode tambémacontecer que, com base em considerações estritamente científicas, secalculem LMR diferentes para cada utilização, quando a via de admi-nistração, a quantidade, a frequência de dosagem e a respectivaduração forem suficientemente diferentes das adequadas para utilizaçãocomo aditivo na alimentação animal, de forma que haja provas indica-doras de que a cinética e/ou o metabolismo possam resultar em perfisde resíduos diferentes. Nestas circunstâncias, antecipa-se que seja apli-cado o LMR mais restrito.
Para estabelecer um LMR, deve definir-se a natureza química do mate-
rial, relacionado com o fármaco, que se pretende utilizar paraespecificar os níveis de resíduos nos tecidos. Este material designa-seresíduo marcador. Este constituinte dos resíduos não deve ser necessa-riamente o resíduo relevante do ponto de vista toxicológico, mas deveser escolhido como um indicador adequado para representar a totalidadedos resíduos significativos. Em todos os pontos temporais dos estudosde depleção, devem estabelecer-se as razões entre o resíduo marcadore os resíduos totais em ligação com a DDA (ou seja, razão resíduomarcador/resíduos radioactivos totais, resíduo marcador/todos osresíduos biologicamente activos). Em especial, esta razão deveria serconhecida no ponto temporal escolhido para definir o LMR. Devetambém estar disponível um método analítico adequado para esteresíduo marcador, de modo a garantir o cumprimento do LMR.
Ao estabelecer os LMR (expressos em g/kg de resíduo marcador por kg de tecido comestível
húmido ou produto) com base numa DDA, devem aplicar-se os seguintes valores de consumohumano diário:
Mamíferos Aves Peixe
Músculo 300 g 300 g 300 g (*)
Fígado 100 g 100 gRim 50 g 10 gGordura 50 g (**) 90 g (***)
+ Leite 1 500 g
+ Ovos 100 g
(*) Músculo e pele nas proporções normais.
(**) Para os suínos, 50 g de gordura e pele nas proporções normais.
(***) Gordura e pele nas proporções normais.
Os LMR isolados relativos a diferentes tecidos devem reflectir a ciné-
tica de depleção dos resíduos nesses tecidos nas espécies animaisdestinadas ao consumo. É necessário um método analítico com limitede quantificação inferior ao LMR (ver ponto 2.5.3 do capítulo II).
Se uma substância puder originar resíduos em tecidos e produtos, o
LMR proposto deve ser tal que a quantidade total de resíduos ingeridosdiariamente, significativos do ponto de vista toxicológico (ou microbio-lógico)(
1), deve ser inferior à DDA (ver tabela supra).
O LMR só deve ser estabelecido após ter tomado em consideração e ter
incluído qualquer outra fonte potencial de exposição do consumidor aoscomponentes dos resíduos.
Em relação a determinados aditivos, os resíduos podem apresentar
níveis inferiores ao LMR no leite, nos ovos ou na carne, mas nãoobstante, podem interferir com a qualidade dos alimentos, nomeada-mente em procedimentos de transformação de alimentos, por exemplo,a utilização de leite no fabrico de queijos. Para estes aditivos, pode ser1987L0153 — PT — 26.10.2001 — 003.001 — 16
(1) Cálculo proposto: [500 g de carne (constituídos por 300 g de músculo, 100 g de fígado,
50 g de rim, 50 g de gordura) ou 500 g de ave de capoeira (constituídos por 300 g demúsculo, 100 g de fígado, 10 g de rim, 90 g de gordura) ou 300 g de peixe] + 1 500 gde leite + 100 g de ovos.
▼M3
adequado considerar um «nível máximo de resíduos compatível com a
transformação (de produtos alimentares)» , para além do estabeleci-mento do LMR.
Em alguns casos, não é exigido o estabelecimento de LMR, como por
exemplo:
— ausência de biodisponibilidade dos resíduos e ausência de efeitos
negativos para o intestino humano, incluindo a sua microflora,
— degradação completa em nutrientes ou substâncias inofensivas para
as espécies-alvo,
— DDA «não especificada» devido a toxicidade reduzida em ensaios
em animais,
— quando a utilização é restringida exclusivamente à alimentação de
animais de companhia,
— quando a substância se encontrar também aprovada como aditivo
para a alimentação humana(
1), normalmente não é exigido um
LMR se o resíduo marcador for a substância de origem e repre-sentar apenas uma fracção insignificante da DDA do aditivo para aalimentação humana.
4.3.3. Proposta do intervalo de segurança para o aditivo
O intervalo de segurança deve ser estabelecido com base no LMR. Este
intervalo de tempo inclui o período que é necessário para permitir queos níveis de resíduos se situem abaixo do LMR (limite de confiança de95 %) após a cessação da administração da formulação proposta doaditivo.
Para estabelecer um intervalo de segurança, pode identificar-se um
tecido comestível específico, que substitua todos os restantes, frequente-mente denominado tecido-alvo.
4.4. Avaliação da segurança dos trabalhadores
Os trabalhadores podem ser expostos essencialmente por inalação ou
exposição tópica enquanto fabricam, manipulam ou utilizam o aditivo,por exemplo, os trabalhadores agrícolas estão potencialmente expostosquando manipulam ou misturam o aditivo. Deve ser fornecida infor-mação adicional sobre a forma de manipular as substâncias. Deveincluir-se uma avaliação dos riscos para os trabalhadores.
A experiência nas unidades de produção é frequentemente uma impor-
tante fonte de informação na avaliação dos riscos para os trabalhadoresdecorrentes da exposição ao aditivo tanto pela via aérea como tópica.Merecem uma especial atenção os aditivos ou os alimentos paraanimais tratados com aditivos ou ainda as excreções animais que seencontram na forma pulverulenta ou que a possam originar, bem comoos aditivos para a alimentação animal que possam ter um potencial aler-génico.
4.4.1. Avaliação do risco toxicológico em relação à segurança dos trabalha-
dores
4.4.1.1. Efeitos no sistema respiratório
Devem fornecer-se provas de que os níveis de poeiras no ar não consti-
tuem um perigo para a saúde dos trabalhadores. Estas provas devemincluir, caso necessário, ensaios de inalação em animais de laboratório,dados epidemiológicos publicados e/ou os dados relativos à unidade deprodução do próprio requerente e/ou ensaios de irritação e de sensibili-zação do sistema respiratório.
4.4.1.2. Efeitos nos olhos e na pele
Quando disponível, devem fornecer-se provas directas da ausência de
irritação e/ou de sensibilização com base em situações humanas conhe-cidas. Estes dados podem ser complementados com resultados deensaios validados em animais relativos à irritação dos olhos e da pele,bem como ao potencial de sensibilização utilizando o aditivo adequado.
4.4.1.3. Toxicidade sistémica
Os dados relativos à toxicidade obtidos para o cumprimento dos requi-
sitos em matéria de segurança (incluindo a toxicidade em doses1987L0153 — PT — 26.10.2001 — 003.001 — 17
(1) Em conformidade com a Directiva 89/107/CEE do Conselho, de 21 de Dezembro de
1988, relativa à aproximação das legislações dos Estados-Membros respeitantes aosaditivos que podem ser utilizados nos géneros destinados à alimentação humana (JOL 40 de 11.2.1989, p. 27).
▼M3
repetidas, a mutagenicidade, o potencial cancerígeno, e os ensaios de
função reprodutora) devem ser utilizados para avaliar outros aspectosda segurança dos trabalhadores. Para este efeito, deve recordar-se quea contaminação cutânea e/ou a inalação do aditivo são as vias de expo-sição mais prováveis.
4.4.2. Avaliação da exposição
Devem fornecer-se informações acerca das utilizações do aditivo
susceptíveis de originar uma exposição através de todas as vias —inalatória, cutânea ou ingestão. Esta informação deverá incluir umaavaliação quantitativa quando esta se encontrar disponível, tal como aconcentração atmosférica típica, a contaminação cutânea ou a ingestão.Quando não se dispuser de informações quantitativas, devem fornecer--se informações suficientes para permitir uma avaliação adequada daexposição.
4.4.3. Medidas para controlar a exposição
Através das informações provenientes das avaliações toxicológicas e da
exposição, devem tirar-se conclusões acerca dos riscos para a saúde dosutilizadores (sistémicos, toxicidade, irritação ou sensibilização) aoaplicar as medidas de controlo da exposição razoáveis em função das
circunstâncias. Caso o risco for inaceitável, devem tomar-se medidas
de precaução para controlar ou eliminar a exposição. As soluções prefe-renciais são a reformulação do produto ou a alteração dos processos deprodução, de utilização e/ou de eliminação do aditivo. A utilização deaparelhos de protecção pessoal deve apenas ser encarada como umamedida de última instância para prevenir qualquer risco residual apósa implementação de medidas de controlo.
4.5. Avaliação dos riscos para o ambiente
É importante ter em conta o impacto ambiental dos aditivos nos
alimentos para animais uma vez que a administração destes aditivos seefectua tipicamente durante longos períodos de tempo (ou mesmo todaa vida), podem encontrar-se envolvidos grandes grupos de animais emuitos aditivos são pouco absorvidos e, por conseguinte, são em grandemedida excretados intactos. Não obstante, em certos casos, a necessi-dade de uma avaliação ambiental pode ser limitada. Nestas directrizesgerais, é inadequado o estabelecimento de normas estritas. Na determi-nação do impacto ambiental de um aditivo para a alimentação animal,deve seguir-se uma abordagem faseada (ver árvore de decisão), em cujaprimeira fase se podem identificar claramente os aditivos que nãocarecem de analises complementares. Para os restantes aditivos, énecessária uma segunda fase de estudo (Fase II A) para fornecer infor-mações adicionais, as quais podem revelar a necessidade de estudoscomplementares (Fase II B). Estes estudos, quando efectuados, devemser conduzidos em conformidade com a Directiva 67/548/CEE.
4.5.1. Fase I da avaliação
O objectivo da fase I da avaliação é determinar se é provável que o
aditivo ou os seus metabolitos tenham um impacto ambiental significa-tivo, essencialmente com base em dados já estabelecidos para outrosfins.
A fase II da avaliação será desnecessária se se cumprir um dos
seguintes critérios:
a) A natureza química e o efeito biológico do aditivo bem como a sua
utilização indicam que o impacto será negligenciável: ou seja,quando o aditivo e/ou os seus principais metabolitos (mais de 20 %dos resíduos totais nas excreções) são:
— substâncias fisiológicas/naturais (por exemplo, uma vitamina ou
um mineral) que não alteram a concentração no ambiente, amenos que haja motivos evidentes para preocupação (porexemplo, o cobre),
— aditivos destinados a animais de companhia (excluindo os
cavalos);
b) A concentração ambiental previsível (PEC), no caso mais desfa-
vorável, é demasiado baixa para ser preocupante.
É provável que o valor mais desfavorável da PEC relativa ao solo surja
quando se espalha sobre a terra o estrume gerado durante o período demáxima excreção dos principais constituintes dos resíduos (o aditivo e//ou os seus principais metabolitos). A PEC deve ser avaliada em relaçãoa cada um dos principais constituintes dos resíduos no estrume e paracada compartimento ambiental em causa. No que respeita ao comparti-1987L0153 — PT — 26.10.2001 — 003.001 — 18
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mento terrestre, não será necessário efectuar uma avaliação comple-
mentar caso a PEC não exceda 100 µg/kg para o total dos principaisconstituintes dos resíduos no estrume ou se os principais constituintesdos resíduos já se encontram degradados (tempo de degradação DT50 < 30 dias) (caso existam dados disponíveis) nos constituintes natu-rais ou em concentrações inferiores a 100 µg/kg, ou ainda se a PECno solo (profundidade 5 cm) for inferior a 10 µg/kg.
O valor mais desfavorável da PEC para a água pode ocorrer quer a
partir da transferência directa de alimentos ou excreções contendo oaditivo e os seus metabolitos vertidos em massas de água quer atravésda lixiviação dos materiais das excreções ou do solo para os lençóisfreáticos. Será desnecessária a fase II A da avaliação do impactoambiental do aditivo no meio aquático se a PEC relativa à contami-nação das massas de água ou dos lençóis freáticos for estimada comsegurança num valor inferior a 0,1 µg por litro.
Se o requerente não puder demonstrar que o aditivo proposto se insere
em qualquer destas categorias de isenção ou quando o aditivo for direc-tamente libertado no ambiente (por exemplo, na aquicultura) seránormalmente exigida a fase II da avaliação.1987L0153 — PT — 26.10.2001 — 003.001 — 19
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RISCO AMBIENTAL DOS ADITIVOS NA ALIMENTAÇÃO ANIMAL
Árvore de decisão, fase Ι
1987L0153 — PT — 26.10.2001 — 003.001 — 20
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4.5.2. Fase II da avaliação
A fase II da avaliação é constituída por duas partes: A fase II A e a
fase II B.
Deve avaliar-se o potencial de bioacumulação do aditivo e/ou dos seus
principais metabolitos bem como a sua influência na margem de segu-rança prevista. Não se considera a bioacumulação como potencialmentesignificativa se, por exemplo, K
ow< 3 (coeficiente de partição). Se não
se poderem estabelecer estas margens de segurança, serão geralmentenecessários os estudos apropriados na fase II B.
4.5.2.1. Fase II A
O objectivo da fase II A da avaliação é identificar os riscos para o
ambiente mediante:
— a refinação do cálculo da ou das PEC,
— a determinação da relação entre a exposição, os níveis do aditivo e/
/ou dos principais metabolitos e os efeitos nocivos a curto prazo nasespécies animais e vegetais substitutas relevantes para o comparti-mento ambiental em questão,
— a utilização destes resultados para determinar a concentração
previsível sem efeitos (PNEC).
Para determinar o risco, recomenda-se o seguinte procedimento sequen-
cial:
a) Caso ainda não se tenha completado na fase I, deve calcular-se uma
PEC mais refinada para cada compartimento ambiental em causa.Ao determinar a PEC, deve ter-se em conta o seguinte:
— a concentração do aditivo e/ou dos seus principais metabolitos
no estrume após a administração do aditivo a animais no nívelde dose proposto. Este cálculo deve ter em conta os volumesexcretados e as taxas de dose,
— a diluição potencial dos materiais excretados relacionados com o
aditivo devido à pratica normal de processamento e armaze-nagem do estrume antes da sua aplicação na terra,
— a absorção/dessorção do aditivo e dos seus metabolitos no solo, a
persistência dos resíduos no solo (DT
50eD T90), sedimentos no
caso da aquicultura,
— outros factores tais como a fotólise, a hidrólise, a evaporação, a
degradação nos sistemas sedimentares do solo ou da água, adiluição através da lavra, etc.
Para efeitos da fase II A da avaliação dos riscos, deve adoptar-se o
maior valor da PEC obtida através destes cálculos para cada um doscompartimentos ambientais em causa.
Caso se preveja, em estado estacionário, uma elevada persistência no
solo (DT
90> 1 ano) em concentrações superiores a 10 g/kg, pode ser
necessária uma fase II B da avaliação;
b) Seguidamente, devem determinar-se os níveis que produzem efeitos
nocivos graves a curto prazo para vários níveis tróficos nos compar-timentos ambientais em estudo (solo, água). Estes ensaios devemseguir as directrizes da OCDE(
1) ou directrizes semelhantes bem
estabelecidas. Os ensaios adequados para o ambiente terrestreincluem: toxicidade para as minhocas (50 % de concentração letal,valor LC
50), fitotoxicidade (50 % da concentração eficaz, valor
EC50) nas plantas terrestres, efeitos sobre os microrganismos do
solo (por exemplo, EC50para os efeitos sobre a metanogénese e a
fixação de azoto). Para o ambiente aquático: peixes, um estudo deLC
50durante 96 horas; Daphnia magna , um estudo de EC50durante
48 horas; algas, um estudo de LC50e um estudo de toxicidade para
organismos sedimentares;
c) Deve efectuar-se o cálculo do valor PNEC para cada compartimento
ambiental em estudo. Normalmente, este cálculo é efectuadotomando o valor mais baixo observado (ou seja, o resultado naespécie mais sensível) relativo a um efeito nocivo nos ensaios deecotoxicidade supramencionados e dividindo por um factor de segu-rança de, pelo menos, 100, dependendo do indicador e do número deespécies utilizadas no ensaio;1987L0153 — PT — 26.10.2001 — 003.001 — 21
(1) Directrizes da OCDE para os ensaios a substâncias químicas.
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d) Devem comparar-se os valores calculados da PEC e da PNEC. A
razão aceitável entre estes valores dependerá da natureza do resul-tado utilizado para determinar a PNEC. Normalmente, situar-se-áentre 1 e 0,1. Caso se identifiquem razões significativamente infe-riores a estas, é improvável que sejam necessários mais ensaiosecotoxicológicos, a menos que se preveja a bioacumulação. Poroutro lado, razões mais elevadas exigirão alguns ensaios da fase II B.
4.5.2.2. Fase II B (estudos toxicológicos mais detalhados)
No que respeita aos aditivos para os quais, na sequência da fase II A da
avaliação, subsistirem dúvidas em relação ao seu impacto ambiental,são necessários estudos mais detalhados relativos aos efeitos sobre asespécies biológicas no ou nos compartimentos ambientais em que osestudos da fase II A indicaram possíveis problemas. Nesta situação,são necessários mais ensaios para determinar os efeitos crónicos emais específicos nos animais, nas plantas e nas espécies microbianasem causa. É possível que na fase II A da avaliação o valor PEC tenhasido sobrestimado. Para o demonstrar, pode ser necessário efectuarmedições das concentrações ambientais bem como da persistência doaditivo e/ou dos seus principais metabolitos em situações de utilizaçãoreais.
Os ensaios adicionais de ecotoxicidade adequados encontram-se
descritos em diversas publicações, por exemplo, nas directrizes daOCDE. Pode ser necessário ter em consideração três categorias de espé-cies ambientais, nomeadamente, os animais, as plantas e osmicrorganismos. É necessário escolher adequadamente estes ensaiospara garantir que são adequados à situação em que o aditivo e/ou osseus metabolitos podem ser libertados e dispersos no ambiente.
A avaliação do impacto sobre o compartimento terrestre pode incluir:
— um estudo subletal dos efeitos sobre as minhocas, estudos comple-
mentares sobre o impacto na microflora do solo, ensaios defitotoxicidade numa gama de espécies vegetais importantes do pontode vista económico, estudos dos invertebrados das pastagens,incluindo insectos e pássaros silvestres,
—NB:Pode não ser necessário uma avaliação separada da toxicidade
para os mamíferos, uma vez que este aspecto é provavelmente abor-dado nos ensaios da toxicidade em mamíferos efectuados paradeterminar a DDA.
A avaliação do impacto no compartimento aquático pode incluir:
— ensaios de toxicidade crónica nos organismos aquáticos mais sensí-
veis identificados na fase I A da avaliação, por exemplo, o ensaionas primeiras fases da vida dos peixes, o ensaio à reprodução daDaphnia, os ensaios de 72 horas em algas e ainda um estudo de
bioacumulação,
— quando não se puder estabelecer uma margem de segurança
adequada entre os valores PEC e PNEC, deve fornecer-se a identifi-cação de medidas eficazes de atenuação para limitar o impactoambiental.
5.Capítulo V: Modelo de monografia
5.1. Identidade do aditivo
5.1.1. Designações comerciais propostas.
5.1.2. Tipo de aditivo segundo o efeito principal. Devem especificar-se quais-
quer outras utilizações da substância activa.
5.1.3. Composição qualitativa e quantitativa (substância activa, outros consti-
tuintes, impurezas, variação entre lotes). Se a substância activa forconstituída por uma mistura de constituintes activos, que devem sertodos claramente definíveis, os constituintes principais devem serdescritos individualmente, devendo ser dadas as respectivas proporçõesna mistura.
5.1.4. Estado físico, distribuição da dimensão das partículas, forma das partí-
culas, densidade, densidade aparente; para líquidos: viscosidade, tensãosuperficial.
5.1.5. Processo de fabrico, incluindo quaisquer tratamentos específicos even-
tuais.1987L0153 — PT — 26.10.2001 — 003.001 — 22
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5.2. Especificações relativas à substância activa
5.2.1. Designação genérica, designação química segundo a nomenclatura
IUPAC, outras designações e abreviaturas genéricas internacionais.Número CAS ( Chemical Abstracts Service ).
5.2.2. Fórmula estrutural, fórmula molecular e peso molecular. Composição
qualitativa e quantitativa dos principais componentes, origem micro-biana (designação e localização da colecção de culturas em que aestirpe se encontra armazenada) se a substância activa for um produtode fermentação.
5.2.3. Pureza
Composição qualitativa e quantitativa das substâncias activas e das
impurezas e substâncias tóxicas presentes, confirmação da ausência deorganismos produtores.
5.2.4. Propriedades relevantes
Propriedades físicas para as substâncias quimicamente especificadas:
constante de dissociação, pKa, propriedades electrostáticas, ponto defusão, ponto de ebulição, densidade, pressão de vapor, solubilidade emágua e em solventes orgânicos, K
oweKoc, espectro de massa e de
absorção, dados de RMN, possíveis isómeros e qualquer outra proprie-dade física pertinente.
5.3. Propriedades físico-químicas, tecnológicas e biológicas do aditivo
5.3.1. Estabilidade do aditivo à exposição a condições ambientais tais como
luz, temperatura, pH, humidade e oxigénio. Prazo de validade proposto.
5.3.2. Estabilidade durante a preparação das pré-misturas e dos alimentos para
animais, em especial a estabilidade às condições previstas de processa-mento (calor, humidade, pressão/tensão de corte e tempo). Eventuaisprodutos de degradação ou decomposição.
5.3.3. Estabilidade durante a armazenagem das pré-misturas e dos alimentos
para animais em condições definidas. Prazo de validade proposto.
5.3.4. Outras propriedades físico-químicas, tecnológicas ou biológicas
adequadas, tal como a dispersabilidade em condições favoráveis paraobter e manter misturas homogéneas tanto nas pré-misturas como nosalimentos para animais, propriedades anti-poeiras e antiestáticas, disper-sabilidade em líquidos.
5.4. Métodos de controlo
5.4.1. Descrição dos métodos aplicados para determinar os critérios enun-
ciados nos pontos 2.1.3, 2.1.4, 2.2.3, 2.2.4, 2.3.1, 2.3.2, 2.3.3 e 2.3.4.
5.4.2. Descrição dos métodos utilizados na análise qualitativa e quantitativa
do ou dos resíduos marcadores da substância activa nos tecidos-alvobem como nos produtos de origem animal.
5.4.3. Quando os métodos referidos tenham sido publicados, bastarão as
referências bibliográficas acompanhadas das respectivas separatas.
5.4.4. Informações relativas às condições óptimas de armazenagem dos
padrões de referência.
5.5. Propriedades biológicas do aditivo
5.5.1. Para os coccidiostáticos e outras substância medicamentosas: indicação
dos efeitos profilácticos (morbilidade, mortalidade, contagem deoocistos e índice de lesões, etc.).
5.5.2. Para os aditivos zootécnicos diferentes dos enumerados no ponto 5.5.1,
devem fornecer-se informações relativas aos efeitos da ingestão dealimentos para animais, peso corporal, rendimento alimentar, qualidadee rendimento do produto e qualquer outro parâmetro com efeitos bené-ficos para o animal, o ambiente, o produtor ou o consumidor.
5.5.3. Para os aditivos tecnológicos, efeitos tecnológicos relevantes.5.5.4. Eventuais efeitos nocivos, contra-indicações ou precauções (animais-
-alvo, consumidores, ambiente) incluindo interacções biológicas, erespectiva justificação. Devem especificar-se eventuais DDA ou LMRestabelecidos para outras utilizações da substância activa.1987L0153 — PT — 26.10.2001 — 003.001 — 23
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5.6. Indicações qualitativas e quantitativas dos resíduos eventuais nos
tecidos-alvo dos produtos de origem animal, no seguimento da utili-zação do aditivo nas condições previstas
5.7. Devem referir-se, se adequado, a DDA, o LMR bem como o intervalo
de segurança
5.8. Outras características relevantes para a identificação do aditivo
5.9. Condições de utilização
5.10. Data
6.Capítulo VI: Modelo de nota identificativa
1.Identidade do aditivo
1.1. Tipo de aditivo1.2. Estado físico
1.3. Composição qualitativa e quantitativa
1.4. Método de análise do aditivo e dos resíduos
1.5. Número de registo comunitário (número CE)
1.6. Acondicionamento
2.Especificações relativas à substância activa
2.1. Designação genérica, designação química número CAS
— Designação genérica
— Designação química (IUPAC)
— Número CAS
2.2. Fórmula empírica
3.Propriedades físico-químicas, tecnológicas e biológicas do aditivo
3.1. Estabilidade do aditivo
3.2. Estabilidade durante a preparação das pré-misturas e dos alimentos
para animais
3.3. Estabilidade durante a preparação das pré-misturas e dos alimentos
para animais
3.4. Outras propriedades4.Condições de utilização
4.1. Espécie ou categoria de animais, idade máxima, caso seja especifi-
cado
4.2. Teor máximo e mínimo nos alimentos para animais
4.3. Contra-indicações, interacções
4.4. Advertências
5.Pessoa responsável pela colocação em circulação
5.1. Nome5.2. Endereço
5.3. Número de registo
6.Fabricante
6.1. Nome
6.2. Endereço
6.3. Número de aprovação ou de registo atribuído ao estabelecimento
ou ao intermediário1987L0153 — PT — 26.10.2001 — 003.001 — 24
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7.Data
7.Capítulo VII: Renovação da autorização de aditivos cuja autori-
zação vincule um responsável pela sua colocação em circulação
1.Generalidades
Deve preparar-se um processo actualizado e uma monografia de
acordo com as directrizes mais recentes bem como fornecer umalista relativa a todas as alterações de qualquer natureza ocorridasdesde a última autorização de colocação em circulação ou desde aúltima renovação.
Deve confirmar-se que a monografia e o processo relativo à segu-
rança foram adaptados de modo a incluir todas as novasinformações relevantes para o aditivo ou as que são agora exigidas
como resultado das alterações nas presentes directrizes.
Devem igualmente fornecer-se informações relativas ao estatuto
internacional da autorização e ao volume de vendas.
2.Identidade da substância activa e do aditivo
Devem apresentar-se provas demonstrativas de que o aditivo não foi
alterado nem se modificou a sua composição, pureza ou actividadeem relação ao aditivo autorizado. Deve comunicar-se qualquer alte-ração no processo de fabrico.
3.Eficácia
Devem apresentar-se provas que mostrem que o aditivo tem a
eficácia declarada nas condições de produção animal normais naUnião Europeia aquando do pedido de renovação da autorização.Deve incluir-se um relatório relativo à experiência geral adquiridacom a utilização do aditivo bem como ao controlo do seu desem-penho.
4.Microbiologia
Deve prestar-se uma atenção especial ao possível desenvolvimento
de resistência a antimicrobianos durante a utilização a longo prazoem condições reais. Por conseguinte, os ensaios devem ser realizadosem condições reais em explorações nas quais o aditivo tenha sidoutilizado regularmente durante o maior período de tempo possível.Como organismos de ensaio, deve usar-se uma selecção das bacté-rias intestinais comuns, devendo a selecção incluir organismosrelevantes endógenos e exógenos, gram-positivos e gram-negativos.
Se os ensaios revelarem uma alteração no padrão de resistências em
comparação com os valores originais, a bactéria resistente deverá serexaminada em relação à resistência cruzada a antibióticos relevantesutilizados no tratamento de doenças infecciosas em humanos eanimais. Os antibióticos mais importantes são os que pertencem aomesmo grupo que o aditivo mas devem também incluir-se no ensaiooutros grupos de antibióticos.
Devem comunicar-se os resultados dos programas de controlo
adequados.
5.Segurança
Devem apresentar-se provas de que, à luz dos conhecimentos
actuais, o aditivo continua a ser seguro ao abrigo das condiçõesaprovadas para as espécies-alvo, os consumidores, os operadores eo ambiente. Deve apresentar-se uma actualização em matéria desegurança respeitante ao período decorrido desde a autorização decolocação em circulação ou desde a última renovação com infor-mações relativas às seguintes áreas:
— relatórios sobre os efeitos nocivos incluindo os acidentes (efeitos
anteriormente desconhecidos, efeitos graves de qualquer tipo,aumento da incidência dos efeitos conhecidos) para os animais--alvo, os operadores e o ambiente. O relatório relativo aosefeitos nocivos deve incluir a natureza do efeito, o número deindivíduos/organismos afectados, o resultado, as condições deutilização, a avaliação do nexo de causalidade,
— relatórios relativos a interacções e a contaminações cruzadas
anteriormente desconhecidas,
— dados relativos ao controlo de resíduos, sempre que adequado,1987L0153 — PT — 26.10.2001 — 003.001 — 25
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— qualquer outra informação relativa à segurança do aditivo.
Caso não se forneçam informações complementares relativas a qual-
quer destes factores, devem identificar-se claramente as razões paraeste facto.
8.Capítulo VIII: Novo requerente que se baseia na primeira autori-
zação de um aditivo cuja autorização se encontra vinculada a umresponsável pela sua colocação em circulação
Uma vez que se pode basear na avaliação dos dados fornecidos para a
autorização inicial, um processo preparado para efeitos de um pedidorealizado ao abrigo do n.
o3 do artigo 9.oC, deve apenas satisfazer os
requisitos mencionados a seguir.
Para este efeito, um aditivo pode ser considerado como idêntico se a
composição qualitativa e quantitativa e a pureza dos componentesactivos e inactivos forem, na essência, semelhantes, a preparação for amesma e as condições de utilização idênticas.
Para estes produtos, não será normalmente necessário repetir os estudos
farmacológicos, toxicológicos e de eficácia, podendo apresentar-se umpedido abreviado. Este deve ser acompanhado por relatórios elaboradospor peritos.
— Deve apresentar-se o capítulo II completo bem como uma mono-
grafia.
— Devem fornecer-se dados que indiquem que a gama de especifi-
cações das características físico-químicas do aditivo são, naessência, semelhantes às do produto autorizado.
— Deve confirmar-se que os conhecimentos científicos subsequentes
relativos ao aditivo e que constam da literatura disponível não alte-raram a avaliação original em matéria de eficácia desde aautorização de colocação em circulação do aditivo inicial.
— Deve dedicar-se uma atenção especial ao possível desenvolvimento
de resistência antimicrobiana durante a utilização a longo prazo dasubstância activa em condições reais. Estes ensaios devem ser reali-zados em condições reais nas explorações onde a substância activaesteja a ser utilizada regularmente durante o maior período detempo possível. Como organismos de ensaio, deve utilizar-se umaselecção de bactérias intestinais comuns, devendo a selecção incluirorganismos relevantes endógenos e exógenos, gram-positivos egram-negativos.
— Se os ensaios revelarem uma alteração do padrão de resistências em
comparação com os valores originais, as bactérias resistentes devemser analisadas quanto à sua resistência cruzada a antibióticos rele-vantes utilizados no tratamento de doenças infecciosas emhumanos e animais. Os antibióticos mais importantes são os quepertencem ao mesmo grupo que o aditivo, mas devem tambémincluir-se no ensaio outros grupos de antibióticos.
— Devem apresentar-se provas de que, à luz dos conhecimentos cien-
tíficos actuais constantes de literatura disponível, a utilização doaditivo continua a ser segura nas condições aprovadas para as espé-cies-alvo, os consumidores, os operadores e o ambiente.
— Deve estabelecer-se a conformidade do intervalo de segurança com
o LMR.
PARTE II
MICRORGANISMOS E ENZIMAS (
1)1987L0153 — PT — 26.10.2001 — 003.001 — 26
(1) Ver a Directiva 94/40/CE da Comissão (JO L 208 de 11.8.1994, p. 15), alterada pela
Directiva 95/11/CE.