02013R0283 — PT — 21.11.2022 — 002.002

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►B REGULAMENTO (UE) N.o 283/2013 DA COMISSÃO de 1 de março de 2013 que estabelece os requisitos em matéria de dados aplicáveis às substâncias ativas, em conformidade com o Regulamento (CE) n.o 1107/2009 do Parlamento Europeu e do Conselho relativo à colocação de produtos fitofarmacêuticos no mercado (Texto relevante para efeitos do EEE) (JO L 093 de 3.4.2013, p. 1)

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▼B

REGULAMENTO (UE) N.o 283/2013 DA COMISSÃO

de 1 de março de 2013

que estabelece os requisitos em matéria de dados aplicáveis às substâncias ativas, em conformidade com o Regulamento (CE) n.o 1107/2009 do Parlamento Europeu e do Conselho relativo à colocação de produtos fitofarmacêuticos no mercado

(Texto relevante para efeitos do EEE)







Artigo 1.o

Requisitos em matéria de dados para as substâncias ativas

Os requisitos em matéria de dados para a substância ativa previstos no artigo 8.o, n.o 1, alínea b), do Regulamento (CE) n.o 1107/2009 são os estabelecidos no anexo do presente regulamento.

Artigo 2.o

Revogação

É revogado o Regulamento (UE) n.o 544/2011.

As referências ao regulamento revogado devem entender-se como sendo feitas ao presente regulamento.

Artigo 3.o

Medidas de transição no que se refere aos procedimentos relativos às substâncias ativas

No que se refere às substâncias ativas, o Regulamento (UE) n.o 544/2011 deve continuar a aplicar-se no que diz respeito ao seguinte:

a) Procedimentos relativos à aprovação de uma substância ativa ou à alteração da aprovação dessa substância nos termos do artigo 13.o do Regulamento (CE) n.o 1107/2009, cujos processos previstos no artigo 8.o, n.o 1 e n.o 2, tenham sido apresentados até 31 de dezembro de 2013;

b) Procedimentos relativos à renovação da aprovação de uma substância ativa nos termos do artigo 20.o do Regulamento (CE) n.o 1107/2009, cujos processos complementares referidos no artigo 9.o do Regulamento (UE) n.o 1141/2010 da Comissão ( 1 ) tenham sido apresentados até 31 de dezembro de 2013.

Artigo 4.o

Medidas de transição no que se refere aos procedimentos relativos aos produtos fitofarmacêuticos

▼M1

1. o do Regulamento (CE) n. o 1107/2009, relativos a produtos fitofarmacêuticos que contenham uma ou mais substâncias ativas cujos processos tenham sido apresentados em conformidade com o artigo 3. o ou cuja aprovação não tenha sido renovada em conformidade com o artigo 14. o do Regulamento (CE) n. o 1107/2009 e em conformidade com o Regulamento de Execução (UE) n. o 844/2012 da Comissão ( o 544/2011 deve continuar a aplicar-se à apresentação de dados relativos a essa(s) substância(s) ativa(s). Em caso de pedidos de autorização, como referido no artigo 28.do Regulamento (CE) n.1107/2009, relativos a produtos fitofarmacêuticos que contenham uma ou mais substâncias ativas cujos processos tenham sido apresentados em conformidade com o artigo 3.ou cuja aprovação não tenha sido renovada em conformidade com o artigo 14.do Regulamento (CE) n.1107/2009 e em conformidade com o Regulamento de Execução (UE) n.844/2012 da Comissão ( 2 ), o Regulamento (UE) n.544/2011 deve continuar a aplicar-se à apresentação de dados relativos a essa(s) substância(s) ativa(s).

▼B

2. Em derrogação ao n. o 1, a partir de 1 de janeiro de 2014, os requerentes podem optar por aplicar os requisitos em matéria de dados constantes do anexo do presente regulamento. Esta opção deve ser indicada por escrito no momento da apresentação do pedido e é irrevogável.

Artigo 5.o

Entrada em vigor e data de aplicação

1. O presente regulamento entra em vigor no vigésimo dia seguinte ao da sua publicação no Jornal Oficial da União Europeia .

2. No caso dos procedimentos relativos à renovação da aprovação de substâncias ativas cuja aprovação termina em 1 de janeiro de 2016 ou mais tarde, o presente regulamento é aplicável a partir da data de entrada em vigor.

No que se refere a todos os outros procedimentos, é aplicável a partir de 1 de janeiro de 2014.

O presente regulamento é obrigatório em todos os seus elementos e diretamente aplicável em todos os Estados-Membros.









ANEXO

▼M2

INTRODUÇÃO

Informações a apresentar, sua produção e sua apresentação

Deve ser apresentado um processo em conformidade com a parte A se a substância ativa for:

a) Uma substância química (incluindo semioquímicos e extratos de material biológico), ou

b) Um metabolito produzido por um microrganismo, sempre que: — o metabolito seja purificado a partir do microrganismo, ou — o metabolito não seja purificado a partir de um microrganismo produtor que já não tem capacidade de replicação ou de transferência de material genético.

Deve ser apresentado um processo em conformidade com a parte B se a substância ativa for:

a) Um microrganismo, quer enquanto estirpe única quer enquanto combinação de estirpes definida qualitativamente, tal como se apresentam no estado natural ou tal como são fabricadas, ou

b) Um microrganismo, quer enquanto estirpe única quer enquanto combinação de estirpes definida qualitativamente, tal como se apresentam no estado natural ou tal como são fabricadas, e um ou mais metabolitos produzidos pelo microrganismo relativamente aos quais se declara que contribuem para a ação fitossanitária (ou seja, quando a aplicação do(s) metabolito(s) purificado(s) a partir do microrganismo não causaria a alegada ação fitossanitária).

1. Para efeitos do presente anexo, entende-se por:

1) «Eficácia», uma medida do efeito global da aplicação de um produto fitofarmacêutico no sistema agrícola em que é utilizado (ou seja, que inclui os efeitos positivos do tratamento na realização da atividade fitossanitária pretendida e os efeitos negativos, tais como o desenvolvimento de resistência, a fitotoxicidade e a redução do rendimento qualitativo ou quantitativo);

2) «Impureza relevante», uma impureza química que constitui motivo de preocupação para a saúde humana, a saúde animal ou o ambiente;

3) «Efetividade», a capacidade do produto fitofarmacêutico para produzir um efeito positivo no que se refere à atividade fitossanitária pretendida;

4) «Toxicidade», o grau de lesão ou dano num organismo causados por uma toxina ou uma substância tóxica;

5) «Toxina», uma substância que é produzida no interior de células ou organismos vivos e é capaz de causar lesões ou danos num organismo vivo.

As informações apresentadas devem cumprir os requisitos estabelecidos nos pontos 1.1 a 1.14.

1.1. As informações devem ser suficientes para avaliar os riscos previsíveis, quer imediatos quer a prazo, que a substância ativa pode apresentar para o ser humano, incluindo grupos vulneráveis, os animais e o ambiente, e conter, pelo menos, as informações relativas aos estudos referidos no presente anexo, bem como os seus resultados.

1.2. Devem incluir-se quaisquer informações, incluindo quaisquer dados conhecidos, sobre os efeitos potencialmente nocivos da substância ativa, dos seus metabolitos e das suas impurezas para a saúde humana e animal e sobre a sua presença potencial nas águas subterrâneas.

1.3. Devem incluir-se quaisquer informações, incluindo quaisquer dados conhecidos, sobre os efeitos potencialmente inaceitáveis da substância ativa, dos seus metabolitos e das suas impurezas para o ambiente, os vegetais e os produtos vegetais.

1.4. As informações devem incluir todos os dados relevantes da literatura científica publicada revista pelos pares referentes à substância ativa, aos metabolitos relevantes e, quando pertinente, aos produtos de degradação ou de reação e aos produtos fitofarmacêuticos que contêm a substância ativa, e que digam respeito aos efeitos secundários para a saúde humana e animal, o ambiente e as espécies não visadas. Deve ser fornecido um resumo destes dados.

1.5. As informações devem incluir um relatório detalhado e objetivo dos estudos efetuados e uma descrição completa dos mesmos. Essas informações não são exigidas se for apresentada uma justificação que demonstre que:

a) Não são necessárias atendendo à natureza do produto fitofarmacêutico ou às respetivas utilizações propostas, ou não são cientificamente necessárias; ou

b) Não é tecnicamente possível apresentá-las.

1.6. Deve ser comunicada a utilização simultânea da substância ativa como produto biocida ou num medicamento veterinário. Se o requerente da aprovação da substância ativa no produto fitofarmacêutico for idêntico ao responsável pela notificação da substância ativa como produto biocida ou como medicamento veterinário, deve ser apresentado um resumo de todos os dados pertinentes apresentados para aprovação do produto biocida ou do medicamento veterinário. Quando pertinente, esse resumo deve incluir valores toxicológicos de referência e propostas de LMR, tendo em conta qualquer exposição cumulativa eventual devido a utilizações diferentes da mesma substância, com base em métodos científicos aceites pelas autoridades competentes da União, juntamente com informação sobre os resíduos, os dados toxicológicos e a utilização do produto fitofarmacêutico. Se o requerente da aprovação da substância ativa no produto fitofarmacêutico não for idêntico ao responsável pela notificação da substância ativa como produto biocida ou como medicamento veterinário, deve ser apresentado um resumo de todos os dados disponíveis.

1.7. Quando pertinente, as informações devem ser produzidas com recurso a métodos de ensaio, incluídos na lista referida na secção 6.

Na ausência de orientações de ensaio adequadas validadas a nível internacional ou nacional, devem ser utilizados protocolos de ensaio debatidos com as autoridades competentes da União e por estas aceites. Quaisquer desvios em relação às orientações de ensaio devem ser descritos e justificados.

1.8. As informações devem incluir uma descrição completa dos métodos de ensaio utilizados.

1.9. As informações devem incluir uma lista de parâmetros para a substância ativa, quando pertinente.

1.10. Quando pertinente, as informações devem ser produzidas nos termos da Diretiva 2010/63/UE do Parlamento Europeu e do Conselho ( 3 ).

1.11. As informações sobre a substância ativa, juntamente com as informações sobre um ou mais produtos fitofarmacêuticos que contenham a substância ativa e, se adequado, em conjunto com as informações relativas aos fitoprotetores, agentes sinergéticos e outros componentes do produto fitofarmacêutico, devem ser suficientes para:

a) Permitir avaliar os riscos para o ser humano associados ao manuseamento e à utilização de produtos fitofarmacêuticos que contenham a substância ativa;

b) No caso das substâncias ativas químicas: permitir avaliar os riscos para a saúde humana e animal decorrentes dos resíduos da substância ativa e dos seus metabolitos, impurezas e, quando pertinente, produtos de degradação e reação relevantes que permanecem na água, no ar, nos géneros alimentícios e nos alimentos para animais;

c) No caso das substâncias ativas que são microrganismos: permitir avaliar os riscos para a saúde humana e animal decorrentes dos resíduos dos metabolitos que suscitam preocupação presentes na água, no ar, nos géneros alimentícios e nos alimentos para animais;

d) No caso das substâncias ativas químicas: prever a distribuição, destino e comportamento no ambiente da substância ativa e seus metabolitos e produtos de degradação e de reação, sempre que estes se revistam de significância toxicológica ou ambiental, bem como a evolução temporal envolvida;

e) Permitir uma avaliação do impacto sobre as espécies não visadas (flora e fauna), incluindo o impacto no respetivo comportamento, suscetíveis de serem expostas à substância ativa, aos seus metabolitos relevantes e, quando pertinente, aos seus produtos de degradação e de reação, sempre que estes se revistam de significância toxicológica, patogénica ou ambiental. O impacto pode resultar de exposição única, prolongada ou repetida e pode ser direto ou, quando relevante, indireto, e reversível ou irreversível;

f) Avaliar o impacto na biodiversidade e no ecossistema;

g) Identificar as espécies e as populações não visadas para as quais existam riscos decorrentes de uma potencial exposição;

h) Permitir uma avaliação dos riscos a curto e a longo prazo para as espécies não visadas - populações, comunidades e processos;

i) Classificar a substância ativa química relativamente ao perigo que representa em conformidade com o Regulamento (CE) n.o 1272/2008 do Parlamento Europeu e do Conselho ( 4 );

j) Especificar os pictogramas, palavras-sinal e advertências de perigo e recomendações de prudência relevantes que devem ser utilizados na rotulagem tendo a vista a proteção da saúde humana e animal, das espécies não visadas e do ambiente;

k) Estabelecer, sempre que relevante, uma dose diária admissível (DDA) para o ser humano;

l) Estabelecer, sempre que relevante, os níveis aceitáveis de exposição do operador (NAEO);

m) Estabelecer, sempre que relevante, uma dose aguda de referência (DAR) para o ser humano;

n) Identificar as medidas de primeiros socorros pertinentes, bem como as medidas adequadas de diagnóstico e terapêuticas a tomar em caso de envenenamento ou infeção no ser humano;

o) No caso das substâncias ativas químicas: definir a composição isomérica e a conversão metabólica possível dos isómeros, sempre que relevante;

p) Estabelecer definições de resíduos adequadas para a avaliação dos riscos, sempre que relevante;

q) Estabelecer definições de resíduos adequadas para fins de monitorização e de controlo da aplicação dos requisitos, sempre que relevante;

r) Permitir uma avaliação do risco de exposição do consumidor incluindo, sempre que relevante, uma avaliação do risco cumulativo decorrente da exposição a mais de uma substância ativa;

s) Permitir uma estimativa da exposição dos operadores, trabalhadores, residentes e pessoas estranhas ao tratamento incluindo, sempre que relevante, a exposição cumulativa a mais de uma substância ativa;

t) Definir, quando relevante, limites máximos de resíduos e fatores de concentração/diluição em conformidade com o Regulamento (CE) n.o 396/2005 do Parlamento Europeu e do Conselho ( 5 );

u) Permitir uma avaliação da natureza e extensão dos riscos para o ser humano e os animais (espécies normalmente alimentadas e criadas pelo ser humano ou animais produtores de alimentos) e dos riscos para outras espécies de vertebrados não visadas;

v) Identificar as medidas necessárias para atenuar os riscos identificados para a saúde humana e animal, o ambiente e/ou as espécies não visadas;

w) No caso das substâncias ativas químicas: decidir se a substância ativa deve ou não ser considerada como um poluente orgânico persistente (POP), uma substância persistente, bioacumulável e tóxica (PBT) ou uma substância muito persistente e muito bioacumulável (mPmB), em conformidade com os critérios estabelecidos no anexo II do Regulamento (CE) n.o 1107/2009;

x) Decidir se a substância ativa pode ou não ser aprovada;

y) No caso das substâncias ativas químicas: decidir se a substância ativa deve ou não ser considerada como candidata a substituição, em conformidade com os critérios estabelecidos no anexo II do Regulamento (CE) n.o 1107/2009;

z) Decidir se a substância ativa deve ou não ser considerada como uma substância ativa de baixo risco, em conformidade com os critérios estabelecidos no anexo II do Regulamento (CE) n.o 1107/2009;

aa) Especificar as condições ou restrições a associar a uma eventual aprovação.

1.12. Quando pertinente, os ensaios devem ser concebidos e os dados analisados através de métodos estatísticos adequados. Os pormenores da análise estatística devem ser comunicados de forma transparente.

1.13. Os cálculos da exposição devem fazer referência a métodos científicos aceites pela Autoridade Europeia para a Segurança dos Alimentos, sempre que estes estejam disponíveis. Os métodos adicionais, quando utilizados, devem ser fundamentados.

1.14. Para cada secção do presente anexo deve ser apresentado um resumo de todos os dados, informações e avaliações. Este resumo deve incluir uma avaliação pormenorizada e crítica em conformidade com o disposto no artigo 4.o do Regulamento (CE) n.o 1107/2009.

2. Os requisitos definidos no presente anexo constituem o conjunto mínimo de dados a apresentar. Os Estados-Membros podem estabelecer requisitos adicionais a nível nacional para atender a circunstâncias, cenários de exposição e padrões de utilização específicos que não os tidos em conta para a aprovação. O requerente deve prestar uma atenção especial às condições ambientais, climáticas e agronómicas quando forem definidos ensaios sujeitos à aprovação do Estado-Membro em que o pedido foi apresentado.

3. Boas práticas de Laboratório (BPL)

3.1. Os ensaios e análises devem ser realizados em conformidade com os princípios definidos na Diretiva 2004/10/CE do Parlamento Europeu e do Conselho ( 6 ), sempre que sejam realizados ensaios para obter dados relativos às propriedades ou à segurança para a saúde humana, a saúde animal e o ambiente.

3.2. Em derrogação do disposto no ponto 3.1:

a) No que diz respeito às substâncias ativas que são microrganismos, os ensaios e análises realizados para obter dados sobre as suas propriedades e a segurança relativamente a aspetos que não a saúde humana podem ser efetuados por organizações ou laboratórios oficiais ou oficialmente reconhecidos que satisfaçam, pelo menos, os requisitos dos pontos 3.2 e 3.3 da introdução do anexo do Regulamento (UE) n.o 284/2013 da Comissão ( 7 ).

b) No que se refere aos ensaios e análises realizados a fim de obter dados para culturas menores, exigidos ao abrigo da parte A, pontos 6.3 e 6.5.2: — a fase de campo pode ter sido realizada por organizações ou laboratórios oficiais ou oficialmente reconhecidos que satisfaçam os requisitos dos pontos 3.2 e 3.3 da introdução do anexo do Regulamento (UE) n. o 284/2013, — a fase analítica, se não for efetuada em conformidade com os princípios de boas práticas de laboratório (princípios BPL), deve ser realizada por laboratórios acreditados para o método relevante segundo a Norma Europeia EN ISO/IEC 17025 «Requisitos gerais relativos à competência dos laboratórios de ensaio e de calibração»;

c) Os estudos realizados antes da aplicação do presente regulamento, mesmo que não cumpram plenamente os princípios BPL ou os métodos de ensaio atuais, podem ser integrados na avaliação se tiverem sido efetuados em conformidade com orientações de ensaio validadas cientificamente, evitando assim a repetição de ensaios em animais, em especial no que diz respeito a estudos de carcinogenicidade e de toxicidade para a reprodução. Esta derrogação ao ponto 3.1 é aplicável, em especial, aos estudos com espécies de vertebradas.

4. Material de ensaio

4.1. Deve ser fornecida uma descrição pormenorizada (especificação) do material de ensaio utilizado. Quando da realização de ensaios com a substância ativa, o material de ensaio utilizado deve respeitar a especificação que será utilizada no fabrico dos produtos fitofarmacêuticos a autorizar, exceto no caso de substâncias químicas marcadas radioativamente ou da substância ativa química purificada.

4.2. Sempre que sejam realizados com uma substância ativa fabricada no laboratório ou num sistema de produção-piloto, os estudos devem ser repetidos com a substância ativa tal como fabricada, exceto se o requerente demonstrar que, para efeitos de ensaio e avaliação toxicológica, patológica, ecotoxicológica, ambiental e de resíduos, o material de ensaio utilizado é essencialmente o mesmo. Em caso de dúvida, devem ser apresentados estudos comparativos que permitam decidir quanto à eventual necessidade de repetição dos estudos.

4.3. Sempre que sejam efetuados estudos com recurso a uma substância ativa de pureza diferente ou que contenha impurezas diferentes ou níveis de impurezas diferentes da especificação técnica, ou sempre que a substância ativa seja uma mistura de componentes, a significância das diferenças deve ser analisada através de dados ou casos científicos. Em caso de dúvida, devem ser apresentados estudos adequados que utilizem a substância ativa tal como fabricada para produção comercial, a fim de servir de base para uma decisão.

4.4. No caso de estudos em que a administração se prolongue por um certo período (p. ex., estudos de dose repetida), deve ser utilizado o mesmo lote de substância ativa, se a estabilidade o permitir. Sempre que um ensaio implique a utilização de doses diferentes, deve ser indicada a relação entre as doses e os efeitos adversos.

4.5. No caso das substâncias ativas químicas, quando forem efetuados ensaios utilizando uma substância ativa química purificada (≥ 980 g/kg) correspondente a uma determinada especificação, a pureza desse material de ensaio deve ser a mais elevada que é possível obter-se com recurso à melhor tecnologia disponível, e deve ser indicada. Deve ser apresentada uma justificação nos casos em que o grau de pureza alcançado seja inferior a 980 g/kg. Essa justificação deve demonstrar que foram esgotadas todas as possibilidades tecnicamente possíveis e razoáveis de produção da substância ativa química purificada.

4.6. No caso das substâncias ativas químicas, quando for utilizado material de ensaio da substância ativa química marcado radioativamente, os marcadores radioativos devem estar colocados em locais (um ou mais, conforme necessário) que facilitem o esclarecimento das vias metabólicas e de transformação e a investigação da distribuição da substância ativa e dos seus metabolitos e produtos de degradação e de reação.

5. Ensaios em animais vertebrados

5.1. Os ensaios em animais vertebrados devem ser realizados apenas quando não existam outros métodos validados. Os métodos alternativos devem incluir métodos in vitro ou in silico. Devem também ser incentivados os métodos de redução e refinamento no que respeita aos ensaios in vivo, para reduzir ao mínimo o número de animais utilizados nos ensaios.

5.2. Os princípios da substituição, redução e refinamento da utilização de animais vertebrados devem ser tidos em conta na conceção dos métodos de ensaio, nomeadamente sempre que se tornem disponíveis métodos validados adequados para substituir, reduzir ou aperfeiçoar os ensaios com animais.

5.3. A conceção dos estudos deve ser cuidadosamente considerada do ponto de vista ético, tomando em conta as possibilidades de redução, refinamento e substituição dos ensaios em animais. Por exemplo, incluir um ou mais grupos de dose ou momentos de colheita de sangue adicionais num estudo pode evitar a necessidade de realização de outro estudo.

6. Para efeitos de informação e harmonização, a lista de métodos de ensaio e de documentos de orientação pertinentes para a execução do presente regulamento deve ser publicada no Jornal oficial da União Europeia. Essa lista será atualizada regularmente.

▼B

PARTE A

SUBSTÂNCIAS ATIVAS QUÍMICAS

ÍNDICE SECÇÃO 1. Identidade da substância ativa 1.1. Requerente 1.2. Produtor 1.3. Nome vulgar proposto ou aceite pela ISO e sinónimos 1.4. Nome químico (Nomenclatura IUPAC e CA) 1.5. Números de código de desenvolvimento do produtor 1.6. Números CAS, CE e CIPAC 1.7. Fórmula molecular e de estrutura, massa molar 1.8. Método de fabrico (processo de síntese) da substância ativa 1.9. Especificação da pureza da substância ativa expressa em g/kg 1.10. Identidade e teor de aditivos (tais como estabilizantes) e impurezas 1.10.1. Aditivos 1.10.2. Impurezas significativas 1.10.3. Impurezas relevantes 1.11. Características analíticas dos lotes SECÇÃO 2. Propriedades físicas e químicas da substância ativa 2.1. Ponto de fusão e ponto de ebulição 2.2. Pressão do vapor, volatilidade 2.3. Aspeto (estado físico, cor) 2.4. Espetros (UV/VIS, IR, RMN, MS), extinção molar em comprimentos de onda relevantes, pureza ótica 2.5. Solubilidade na água 2.6. Solubilidade em solventes orgânicos 2.7. Coeficiente de partição n-octanol/água 2.8. Dissociação em água 2.9. Inflamabilidade e auto-inflamabilidade 2.10. Ponto de inflamabilidade 2.11. Propriedades explosivas 2.12. Tensão superficial 2.13. Propriedades oxidantes 2.14. Outros estudos SECÇÃO 3. Informações adicionais sobre a substância ativa 3.1. Utilização da substância ativa 3.2. Função 3.3. Efeitos sobre os organismos nocivos 3.4. Domínio de utilização previsto 3.5. Organismos nocivos controlados e culturas ou produtos protegidos ou tratados 3.6. Modo de ação 3.7. Informações sobre a ocorrência ou possível ocorrência de desenvolvimento de resistência e estratégias de gestão adequadas 3.8. Métodos e precauções relativos ao manuseamento, armazenagem, transporte ou incêndio 3.9. Processos de destruição ou descontaminação 3.10. Medidas de emergência em caso de acidente SECÇÃO 4. Métodos de análise Introdução 4.1. Métodos utilizados para a criação dos dados pré-aprovação 4.1.1. Métodos de análise da substância ativa técnica 4.1.2. Métodos de avaliação do risco 4.2. Métodos de controlo e monitorização pós-aprovação SECÇÃO 5. Estudos toxicológicos e de metabolismo Introdução 5.1. Estudos relativos à absorção, distribuição, metabolismo e excreção em mamíferos 5.1.1. Absorção, distribuição, metabolismo e excreção após exposição por via oral 5.1.2. Absorção, distribuição, metabolismo e excreção após exposição por outras vias 5.2. Toxicidade aguda 5.2.1. Via oral 5.2.2. Via cutânea 5.2.3. Via inalatória 5.2.4. Irritação cutânea 5.2.5. Irritação ocular 5.2.6. Sensibilização cutânea 5.2.7. Fototoxicidade 5.3. Toxicidade a curto prazo 5.3.1. Estudo de toxicidade por via oral de 28 dias 5.3.2. Estudo de toxicidade por via oral de 90 dias 5.3.3. Outras vias 5.4. Ensaio de genotoxicidade 5.4.1. Estudos in vitro 5.4.2. Estudos in vivo em células somáticas 5.4.3. Estudos in vivo em células germinativas 5.5. Toxicidade e carcinogenicidade a longo prazo 5.6. Toxicidade para a reprodução 5.6.1. Estudos geracionais 5.6.2. Estudos de toxicidade para o desenvolvimento 5.7. Estudos de neurotoxicidade 5.7.1. Estudo de neurotoxicidade em roedores 5.7.2. Estudos de polineuropatia retardada 5.8. Outros estudos toxicológicos 5.8.1. Estudos de toxicidade dos metabolitos 5.8.2. Estudos complementares da substância ativa 5.8.3. Propriedades perturbadoras do sistema endócrino 5.9. Dados médicos 5.9.1. Vigilância médica do pessoal das instalações fabris e estudos de monitorização 5.9.2. Dados recolhidos em humanos 5.9.3. Observações diretas 5.9.4. Estudos epidemiológicos 5.9.5. Diagnóstico de envenenamento (determinação da substância ativa, metabolitos), sinais específicos de envenenamento, testes clínicos 5.9.6. Tratamento proposto: medidas de primeiros socorros, antídotos, tratamento clínico 5.9.7. Efeitos previsíveis do envenenamento SECÇÃO 6. Resíduos no interior e à superfície de produtos, géneros alimentícios e alimentos para animais, tratados 6.1. Estabilidade dos resíduos na armazenagem 6.2. Metabolismo, distribuição e expressão de resíduos 6.2.1. Vegetais 6.2.2. Aves de capoeira 6.2.3. Ruminantes lactantes 6.2.4. Suínos 6.2.5. Peixes 6.3. Ensaios da magnitude dos resíduos nos vegetais 6.4. Estudos alimentares com animais 6.4.1. Aves de capoeira 6.4.2. Ruminantes 6.4.3. Suínos 6.4.4. Peixes 6.5. Efeitos da transformação 6.5.1. Natureza dos resíduos 6.5.2. Distribuição do resíduo na casca não comestível e na polpa 6.5.3. Magnitude dos resíduos em produtos transformados 6.6. Resíduos em culturas rotativas 6.6.1. Metabolismo em culturas rotativas 6.6.2. Magnitude dos resíduos em culturas rotativas 6.7. Definições de resíduos e limites máximos de resíduos propostos 6.7.1. Definições de resíduos propostas 6.7.2. Limites máximos de resíduos (LMR) propostos e justificação da aceitabilidade dos limites propostos 6.7.3. Limites máximos de resíduos (LMR) propostos e justificação da aceitabilidade dos limites propostos para produtos importados (tolerância de importação) 6.8. Intervalos de segurança propostos 6.9. Estimativa da exposição potencial e real através do regime alimentar e por outras fontes 6.10. Outros estudos 6.10.1. Resíduos no pólen e produtos apícolas SECÇÃO 7. Destino e comportamento no ambiente 7.1. Destino e comportamento no solo 7.1.1. Via de degradação no solo 7.1.1.1. Degradação aeróbia 7.1.1.2. Degradação anaeróbia 7.1.1.3. Fotólise no solo 7.1.2. Taxa de degradação no solo 7.1.2.1. Estudos laboratoriais 7.1.2.1.1. Degradação aeróbia da substância ativa 7.1.2.1.2. Degradação aeróbia dos metabolitos e produtos da degradação e reação 7.1.2.1.3. Degradação anaeróbia da substância ativa 7.1.2.1.4. Degradação anaeróbia dos metabolitos e produtos da degradação e reação 7.1.2.2. Estudos de campo 7.1.2.2.1. Estudos de dissipação no solo 7.1.2.2.2. Estudos de acumulação no solo 7.1.3. Adsorção e dessorção no solo 7.1.3.1. Adsorção e dessorção 7.1.3.1.1. Adsorção e dessorção da substância ativa 7.1.3.1.2. Adsorção e dessorção dos metabolitos e produtos da degradação e reação 7.1.3.2. Sorção a prazo 7.1.4. Mobilidade no solo 7.1.4.1. Estudos de lixiviação em coluna 7.1.4.1.1. Lixiviação em coluna da substância ativa 7.1.4.1.2. Lixiviação em coluna dos metabolitos e produtos da degradação e reação 7.1.4.2. Estudos em lisímetros 7.1.4.3. Estudos de lixiviação no campo 7.2. Destino e comportamento na água e no sedimento 7.2.1. Via e taxa de degradação em sistemas aquáticos (degradação química e fotoquímica) 7.2.1.1. Degradação hidrolítica 7.2.1.2. Degradação fotoquímica direta 7.2.1.3. Degradação fotoquímica indireta 7.2.2. Via e taxa de degradação biológica em sistemas aquáticos 7.2.2.1. «Biodegradabilidade imediata» 7.2.2.2. Mineralização aeróbia nas águas superficiais 7.2.2.3. Estudo água/sedimento 7.2.2.4. Estudo água/sedimento irradiados 7.2.3. Degradação na zona saturada 7.3. Destino e comportamento no ar 7.3.1. Via e taxa de degradação no ar 7.3.2. Transporte através do ar 7.3.3. Efeitos locais e globais 7.4. Definição de resíduo 7.4.1. Definição de resíduos para efeitos de avaliação do risco 7.4.2. Definição de resíduos para efeitos de monitorização 7.5. Dados de monitorização SECÇÃO 8. Estudos ecotoxicológicos Introdução 8.1. Efeitos em aves e outros vertebrados terrestres 8.1.1. Efeitos em aves 8.1.1.1. Toxicidade aguda por via oral para aves 8.1.1.2. Toxicidade alimentar a curto prazo para aves 8.1.1.3. Toxicidade subcrónica e reprodutiva para aves 8.1.2. Efeitos em vertebrados terrestres, excluindo as aves 8.1.2.1. Toxicidade aguda por via oral para mamíferos 8.1.2.2. Toxicidade a longo prazo e reprodutiva para mamíferos 8.1.3. Bioconcentração da substância ativa em presas de aves e mamíferos 8.1.4. Efeitos em vertebrados terrestres selvagens (aves, mamíferos, répteis e anfíbios) 8.1.5. Propriedades perturbadoras do sistema endócrino 8.2. Efeitos em organismos aquáticos 8.2.1. Toxicidade aguda em peixes 8.2.2. Toxicidade a longo prazo e crónica para peixes 8.2.2.1. Ensaios de toxicidade nas primeiras fases da vida dos peixes 8.2.2.2. Ensaio do ciclo de vida completo dos peixes 8.2.2.3. Bioconcentração em peixes 8.2.3. Propriedades perturbadoras do sistema endócrino 8.2.4. Toxicidade aguda em invertebrados aquáticos 8.2.4.1. Toxicidade aguda para Daphnia magna 8.2.4.2. Toxicidade aguda para uma outra espécie de invertebrados aquáticos 8.2.5. Toxicidade a longo prazo e crónica para invertebrados aquáticos 8.2.5.1. Toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento para Daphnia magna 8.2.5.2. Toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento para uma outra espécie de invertebrados aquáticos 8.2.5.3. Desenvolvimento e emergência em Chironomus riparius 8.2.5.4. Organismos dos sedimentos 8.2.6. Efeitos sobre o crescimento das algas 8.2.6.1. Efeitos sobre o crescimento de algas verdes 8.2.6.2. Efeitos sobre o crescimento de uma outra espécie de algas 8.2.7. Efeitos sobre os macrófitos aquáticos 8.2.8. Outros ensaios em organismos aquáticos 8.3. Efeitos em artrópodes 8.3.1. Efeitos em abelhas 8.3.1.1. Toxicidade aguda em abelhas 8.3.1.1.1. Toxicidade aguda por via oral 8.3.1.1.2. Toxicidade aguda por contacto 8.3.1.2. Toxicidade crónica para abelhas 8.3.1.3. Efeitos sobre o desenvolvimento das abelhas e outras fases da vida das abelhas 8.3.1.4. Efeitos subletais 8.3.2. Efeitos em artrópodes não visados, excluindo as abelhas 8.3.2.1. Efeitos sobre Aphidius rhopalosiphi 8.3.2.2. Efeitos sobre Typhlodromus pyri 8.4. Efeitos na mesofauna e na macrofauna do solo não visada 8.4.1. Minhocas - efeitos subletais 8.4.2. Efeitos na mesofauna e na macrofauna do solo não visada (exceto minhocas) 8.4.2.1. Ensaio a nível da espécie 8.5. Efeitos na transformação do azoto do solo 8.6. Efeitos em plantas terrestres mais avançadas não visadas 8.6.1. Resumo dos dados da triagem 8.6.2. Ensaios em plantas não visadas 8.7. Efeitos noutros organismos terrestres (flora e fauna) 8.8. Efeitos nos métodos biológicos de tratamento das águas residuais 8.9. Dados de monitorização SECÇÃO 9. Dados relativos à literatura SECÇÃO 10. Classificação e rotulagem

SECÇÃO 1

Identidade da substância ativa

As informações fornecidas devem ser suficientes para identificar com precisão cada substância ativa e defini-la em termos das suas especificações e da sua natureza.

1.1. Requerente

Devem ser indicados o nome e o endereço do requerente, bem como o nome, cargo e números de telefone e de fax e endereço de correio eletrónico de um ponto de contacto.

1.2. Produtor

Devem ser indicados o nome e o endereço do produtor da substância ativa, bem como o nome e endereço de cada fábrica que produza a substância ativa. Deve ser indicado um ponto de contacto (nome, telefone, endereço de correio eletrónico e fax). Quando, após a aprovação da substância ativa, se registarem alterações na localização ou no número dos produtores, as informações exigidas devem ser de novo notificadas à Comissão, à Autoridade e aos Estados-Membros.

1.3. Nome vulgar proposto ou aceite pela ISO e sinónimos

Deve ser indicado o nome vulgar da Organização Internacional de Normalização (ISO), atual ou proposto e, quando pertinente, outros nomes vulgares propostos ou aceites (sinónimos) incluindo o nome (título) da autoridade responsável por essa nomenclatura.

1.4. Nome químico (Nomenclatura IUPAC e CA)

Deve ser indicado o nome químico tal como consta do anexo VI, parte III, do Regulamento (CE) n.o 1272/2008 ( 8 ) ou, se não estiver incluído naquele regulamento, em conformidade com a nomenclatura da União Internacional de Química Pura e Aplicada (IUPAC) e do Chemical Abstracts (CA), se aplicável.

1.5. Números de código de desenvolvimento do produtor

Devem ser indicados os números de código utilizados para identificar a substância ativa e, quando disponíveis, as formulações que contêm a substância ativa durante o trabalho de desenvolvimento. Relativamente a cada número de código indicado, deve mencionar-se qual o material a que se refere, o período durante o qual foi utilizado e os Estados-Membros ou outros países em que foi ou está a ser utilizado.

1.6. Números CAS, CE e CIPAC

Devem ser comunicados os números do Chemical Abstracts Service (CAS), da Comissão Europeia (CE) e do Collaborative International Pesticides Analytical Council (CIPAC), quando existam.

1.7. Fórmula molecular e de estrutura, massa molar

Devem ser indicadas a fórmula molecular, a massa molar e a fórmula de estrutura da substância ativa e, quando pertinente, a fórmula de estrutura de cada isómero presente na substância ativa

Para extratos vegetais pode ser empreendida uma abordagem diferente adequadamente justificada.

1.8. Método de fabrico (processo de síntese) da substância ativa

Deve ser indicado, relativamente a cada fábrica, o método de fabrico, em termos da identidade (nome, número CAS, fórmula de estrutura) e a pureza dos materiais iniciais, a sua disponibilidade comercial, os processos químicos envolvidos e a identidade das impurezas presentes no produto final. Devem ser apresentadas informações pormenorizadas referentes à origem dessas impurezas. Cada impureza deve ser classificada como resultante de reações secundárias, impurezas no material inicial, produtos intermédios da reação remanescentes ou materiais iniciais. Deve ser abordada a sua importância toxicológica, ecotoxicológica e ambiental. Estas informações devem também incluir impurezas que não são detetadas mas são teoricamente suscetíveis de se formar. Em geral, não são necessárias informações no domínio da engenharia de processos.

Quando as informações exigidas forem fornecidas relativamente a um sistema de produção-piloto, essas informações devem ser notificadas de novo quando os métodos e as técnicas de produção à escala industrial tiverem estabilizado. Sempre que disponíveis, os dados à escala industrial devem ser apresentados antes da aprovação nos termos do Regulamento (CE) n.o 1107/2009. Quando não existirem dados à escala de produção industrial, deve ser fornecida uma justificação.

1.9. Especificação da pureza da substância ativa expressa em g/kg

Deve ser indicado o teor mínimo em g/kg de substância ativa pura no material fabricado utilizado na produção de produtos fitofarmacêuticos. Deve ser apresentada uma justificação para o teor mínimo proposto nas especificações, que deve incluir uma análise estatística dos dados relativos a, pelo menos, cinco lotes representativos, tal como referido no ponto 1.11. Podem ser apresentados dados adicionais de apoio para melhor justificar as especificações técnicas.

Quando as informações exigidas forem fornecidas relativamente a um sistema de produção-piloto, essas informações devem ser notificadas de novo quando os métodos e as técnicas de produção à escala industrial tiverem estabilizado. Sempre que disponíveis, os dados à escala industrial devem ser apresentados antes da aprovação nos termos do Regulamento (CE) n.o 1107/2009. Quando não existirem dados à escala de produção industrial, deve ser fornecida uma justificação.

Se a substância ativa for fabricada como um concentrado técnico (TK), deve indicar-se o teor mínimo e máximo da substância ativa pura, juntamente com o seu teor no peso seco teórico do material.

Se a substância ativa for constituída por uma mistura de isómeros, de indicar-se o rácio ou a gama de rácio do teor de isómeros. Deve ser comunicada a atividade biológica relativa de cada isómero, em termos de eficácia e de toxicidade.

Para extratos vegetais pode ser empreendida uma abordagem diferente adequadamente justificada.

1.10. Identidade e teor de aditivos (tais como estabilizantes) e impurezas

Devem ser indicados o teor mínimo e o teor máximo em g/kg de cada aditivo.

Deve também ser indicado o teor máximo em g/kg de cada componente adicional que não os aditivos.

Se a substância ativa for fabricada como um concentrado técnico (TK), deve indicar-se o teor máximo de cada impureza, juntamente com o respetivo teor no peso seco teórico do material.

Os isómeros que não façam parte do nome comum ISO são considerados como impurezas.

Quando as informações fornecidas não permitam identificar completamente um componente (por exemplo, produtos de condensação), devem ser apresentados dados pormenorizados sobre a composição de cada componente.

Quando as informações exigidas forem fornecidas relativamente a um sistema de produção-piloto, essas informações devem ser notificadas de novo quando os métodos e as técnicas de produção à escala industrial tiverem estabilizado. Sempre que disponíveis, os dados à escala industrial devem ser apresentados antes da aprovação nos termos do Regulamento (CE) n.o 1107/2009. Quando não existirem dados à escala de produção industrial, deve ser fornecida uma justificação.

Para extratos vegetais pode ser empreendida uma abordagem diferente adequadamente justificada.

1.10.1. Aditivos

Deve ser também indicada a designação comercial dos componentes adicionados à substância ativa antes do fabrico do produto fitofarmacêutico para preservar a estabilidade e a facilitar a manipulação dos a seguir designados «aditivos». Devem ser fornecidas as seguintes informações, quando pertinente, em relação a esses aditivos:

a) nome químico de acordo com a nomenclatura IUPAC e CA;

b) nome vulgar ISO ou nome vulgar proposto, caso exista;

c) número CAS, número CE;

d) fórmula molecular e de estrutura;

e) massa molar;

f) teor mínimo e máximo, em g/kg; e

g) função (por exemplo, estabilizante).

1.10.2. Impurezas significativas

As impurezas presentes em quantidades iguais ou superiores a 1 g/kg devem ser consideradas como significativas. Para as impurezas significativas, devem ser fornecidas, quando pertinente, as seguintes informações:

a) nome químico de acordo com a nomenclatura IUPAC e CA;

b) nome vulgar ISO ou nome vulgar proposto, caso exista;

c) número CAS, número CE;

d) fórmula molecular e de estrutura;

e) massa molar; e

f) teor máximo, em g/kg.

Devem ser apresentadas informações sobre a forma como foi determinada a identidade estrutural das impurezas.

1.10.3. Impurezas relevantes

As impurezas especialmente indesejadas atendendo às suas propriedades toxicológicas, ecotoxicológicas ou ambientais devem ser consideradas como relevantes. Para as impurezas relevantes, devem ser fornecidas, quando pertinente, as seguintes informações:

a) nome químico de acordo com a nomenclatura IUPAC e CA;

b) nome vulgar ISO ou nome vulgar proposto, caso exista;

c) número CAS, número CE;

d) fórmula molecular e de estrutura;

e) massa molar; e

f) teor máximo, em g/kg.

Devem ser comunicadas informações sobre a forma como foi determinada a identidade estrutural das impurezas.

1.11. Características analíticas dos lotes

Devem ser analisados pelo menos cinco lotes representativos da produção à escala industrial recente e atual da substância ativa para determinação do teor de substância ativa pura, de impurezas, de aditivos e de qualquer outro componente para além dos aditivos, se adequado. Todos os lotes representativos devem ter sido fabricados nos últimos cinco anos. Quando não existirem dados sobre a produção dos últimos cinco anos, deve ser fornecida uma justificação. Os resultados analíticos registados devem incluir dados quantitativos referentes ao teor, expresso em g/kg, de todos os componentes presentes em quantidades iguais ou superiores a 1 g/kg e que tipicamente correspondem a pelo menos 980 g/kg do material analisado. Para extratos vegetais e substâncias semioquímicas (tais como feromonas) podem ser previstas exceções justificadas. A base estatística para o teor proposto nas especificações técnicas deve ser explicada (por exemplo, teor máximo constatado na prática, teor médio mais três desvios-padrão constatados na prática, etc.). Podem ser apresentados dados de apoio para melhor justificar as especificações técnicas. O teor real de componentes especialmente indesejados atendendo às suas propriedades toxicológicas, ecotoxicológicas ou ambientais deve ser determinado e indicado, mesmo que presente em quantidades inferiores a 1 g/kg. Os dados comunicados devem incluir o resultado da análise de amostras individuais e um resumo desses dados, que mostrem os teores mínimo, máximo e médio de cada componente relevante.

Quando a substância ativa seja produzida em fábricas diferentes, as informações previstas no primeiro parágrafo devem ser fornecidas separadamente para cada uma delas.

Além disso, quando pertinente, devem ser analisadas amostras da substância ativa produzida à escala laboratorial ou em sistemas de produção-piloto, se esse material for utilizado para a obtenção de dados toxicológicos ou ecotoxicológicos. Se estes dados não existirem, deve ser fornecida uma justificação.

Quando as informações fornecidas sejam respeitantes a um sistema de produção-piloto, as informações exigidas devem ser notificadas de novo quando os métodos e as técnicas de produção à escala industrial tiverem estabilizado. Sempre que disponíveis, os dados à escala industrial devem ser apresentados antes da aprovação nos termos do Regulamento (CE) n.o 1107/2009. Quando não existirem dados à escala de produção industrial, deve ser fornecida uma justificação.

SECÇÃO 2

Propriedades físicas e químicas da substância ativa

2.1. Ponto de fusão e ponto de ebulição

O ponto de fusão ou, quando adequado, de congelação ou de solidificação da substância ativa purificada deve ser determinado e comunicado. As determinações devem ser realizadas a uma temperatura igual ou inferior a 360 °C.

O ponto de ebulição da substância ativa purificada deve ser determinado e comunicado. As determinações devem ser realizadas a uma temperatura igual ou inferior a 360 °C.

Quando não seja possível a determinação do ponto de fusão ou ponto de ebulição devido à decomposição ou sublimação, deve indicar-se a temperatura de decomposição ou de sublimação.

2.2. Pressão do vapor, volatilidade

Deve ser comunicada a pressão do vapor da substância ativa purificada a 20 °C ou 25 °C. Quando a pressão do vapor for inferior a 10–5 Pa a 20 °C, a pressão do vapor a 20 °C ou a 25 °C deve ser estimada através de uma curva de pressão de vapor com medições a temperaturas mais elevadas.

No caso das substâncias ativas sólidas ou líquidas, a volatilidade (constante da lei de Henry) da substância ativa purificada deve ser determinada ou calculada a partir da sua solubilidade em água e da pressão de vapor e o valor (em Pa × m3 × mol–1) deve ser comunicado.

2.3. Aspeto (estado físico, cor)

Deve ser feita uma descrição da cor, se for caso disso, e do estado físico quer da substância ativa técnica quer da substância ativa purificada.

2.4. Espetros (UV/VIS, IR, RMN, MS), extinção molar em comprimentos de onda relevantes, pureza ótica

Devem ser obtidos e indicados os seguintes espetros, incluindo uma tabela dos sinais característicos necessários à sua interpretação: ultravioleta/visível (UV/VIS), infravermelho (IV), ressonância magnética nuclear (RMN) e espetrometria de massa (EM) da substância ativa purificada.

Deve ser determinada e comunicada a extinção molar nos comprimentos de onda relevantes ((ε em L × mol–1 × cm–1). Os comprimentos de onda relevantes incluem todos os máximos no espetro de absorção UV/visível, bem como os comprimentos de onda compreendidos na gama de 290-700 nm.

No caso das substâncias ativas constituídas por isómeros óticos resolvidos, deve ser medida e indicada a pureza ótica.

Devem ser determinados e comunicados os espetros de absorção no UV/VIS, e os espetros IV, RMN e EM, quando tal seja necessário para a identificação das impurezas consideradas como tendo significância do ponto de vista toxicológico, ecotoxicológico ou ambiental.

2.5. Solubilidade na água

A solubilidade em água das substâncias ativas purificadas, à pressão atmosférica, deve ser determinada e indicada a 20 °C. Estas determinações da hidrossolubilidade devem ser feitas em meio neutro (isto é, em água destilada em equilíbrio com o dióxido de carbono atmosférico). Se o valor de pKa for entre 2 e 12, a hidrossolubilidade deve ser determinada em meio ácido (pH compreendido entre 4 e 5) e alcalino (pH compreendido entre 9 e 10). Quando a estabilidade da substância ativa no meio aquoso for tal que a solubilidade na água não possa ser determinada, deve ser fornecida uma justificação com base em dados de ensaio.

2.6. Solubilidade em solventes orgânicos

A solubilidade das substâncias ativas técnicas, ou da substância ativa purificada, nos solventes orgânicos a seguir referidos, de 15 a 25 °C, deve ser determinada e indicada caso seja inferior a 250 g/L; a temperatura aplicada deve ser especificada. Os resultados devem ser comunicados em g/L.

a) hidrocarbonetos alifáticos: de preferência heptano;

b) hidrocarbonetos aromáticos: de preferência tolueno;

c) hidrocarbonetos halogenados: de preferência diclorometano;

d) álcool: de preferência metanol ou álcool isopropílico;

e) cetona: de preferência acetona;

f) éster: de preferência acetato de etilo.

Se um ou mais destes solventes forem inadequados para uma determinada substância ativa (por exemplo, reagirem com material de ensaio) podem ser utilizados solventes alternativos. Nesses casos, as escolhas dos solventes devem ser justificadas em termos da sua estrutura e polaridade.

2.7. Coeficiente de partição n-octanol/água

O coeficiente de partição n-octanol/água (Kow ou log Poa) da substância ativa purificada e de todos os componentes abrangidos na definição de resíduo para efeitos de avaliação do risco devem ser determinados e comunicados a 20 °C ou 25 °C. O efeito de pH (4 a 10) deve ser investigado quando a substância tiver um valor pKa compreendido entre 2 e 12.

2.8 Dissociação em água

Quando ocorra a dissociação em água, as constantes de dissociação (valores pKa) da substância ativa purificada devem ser determinadas e comunicadas a 20 °C. Deve indicar-se a identidade dos produtos de dissociação formados, com base em considerações teóricas. No caso de a substância ativa ser um sal, deve ser indicado o valor pKa da forma não dissociada da substância ativa.

2.9. Inflamabilidade e auto-inflamabilidade.

Devem ser determinadas e comunicadas a inflamabilidade e a auto-inflamabilidade das substâncias ativas técnicas. Pode ser aceite uma estimativa teórica com base na estrutura, caso esta cumpra os critérios definidos no apêndice 6 do documento «Recomendações relativas ao transporte de mercadorias perigosas. Manual de ensaios e critérios», da ONU ( 9 ). Em casos devidamente justificados podem ser utilizados dados relativos à substância ativa purificada.

2.10. Ponto de inflamabilidade

Deve ser determinado e comunicado o ponto de inflamabilidade das substâncias ativas técnicas com um ponto de fusão inferior a 40 °C. Em casos devidamente justificados podem ser utilizados dados relativos à substância ativa purificada.

2.11. Propriedades explosivas

Devem ser determinadas e comunicadas as propriedades explosivas das substâncias ativas técnicas. Pode ser aceite uma estimativa teórica com base na estrutura, caso esta cumpra os critérios definidos no apêndice 6 do documento «Recomendações relativas ao transporte de mercadorias perigosas. Manual de ensaios e critérios», da ONU. Em casos devidamente justificados podem ser utilizados dados relativos à substância ativa purificada.

2.12. Tensão superficial

A tensão superficial da substância ativa purificada deve ser determinada e comunicada.

2.13. Propriedades oxidantes

Devem ser determinadas e comunicadas as propriedades oxidantes das substâncias ativas técnicas. Pode ser aceite uma estimativa teórica com base na estrutura, caso esta cumpra os critérios definidos no apêndice 6 do documento «Recomendações relativas ao transporte de mercadorias perigosas. Manual de ensaios e critérios», da ONU. Em casos devidamente justificados podem ser utilizados dados relativos à substância ativa purificada.

2.14. Outros estudos

Os estudos complementares necessários para a classificação da substância ativa em função do perigo devem ser realizados em conformidade com o Regulamento (CE) n.o 1272/2008.

SECÇÃO 3

Informações adicionais sobre a substância ativa

3.1. Utilização da substância ativa

As informações fornecidas devem descrever as utilizações, ou utilizações propostas, dos produtos fitofarmacêuticos que contêm a substância ativa e a dose e o modo de uso ou de uso proposto.

3.2. Função

Deve especificar-se a função de entre as seguintes:

a) acaricida;

b) bactericida;

c) fungicida;

d) herbicida;

e) inseticida;

f) moluscicida;

g) nematodicida;

h) regulador de crescimento;

i) repulsivo;

j) rodenticida;

k) semioquímico;

l) talpicida;

m) viricida;

n) outra (a especificar pelo requerente).

3.3. Efeitos sobre os organismos nocivos

Deve ser indicada a natureza dos efeitos nos organismos nocivos:

a) ação por contacto;

b) ação por ingestão;

c) ação por inalação;

d) ação fungitóxica;

e) ação fungistática;

f) dessecante;

g) inibidor da reprodução;

h) outra (a especificar pelo requerente).

Quando necessário, deve referir-se se a substância ativa é ou não translocada nos vegetais e, quando necessário, se essa translocação é apoplástica ou simplástica, ou ambas.

3.4. Domínio de utilização previsto

Os domínios de utilização, existentes e propostos, dos produtos fitofarmacêuticos que contêm a substância ativa devem ser especificados dentre os seguintes:

a) utilização de campo, como a agricultura, a horticultura, a silvicultura e a viticultura;

b) culturas protegidas;

c) espaços de lazer;

d) controlo de infestantes em zonas não cultivadas;

e) jardins e hortas familiares;

f) plantas de interior;

g) armazenagem de produtos vegetais;

h) outro (a especificar pelo requerente).

3.5. Organismos prejudiciais controlados e culturas ou produtos protegidos ou tratados

Devem ser fornecidos pormenores sobre a utilização existente ou proposta em termos de culturas, grupos de culturas, vegetais ou produtos vegetais tratados e, quando pertinente, protegidos.

Se for caso disso, devem ser fornecidas informações sobre os organismos prejudiciais contra os quais é obtida a proteção.

Quando pertinente, devem ser comunicados os efeitos conseguidos, por exemplo, efeito antiabrolhante, atraso da maturação, redução do comprimento dos caules, melhoria da fertilização.

3.6. Modo de ação

Na medida em que tal esteja esclarecido, deve ser fornecida uma declaração sobre o modo de ação da substância ativa em termos, quando pertinente, dos mecanismos bioquímicos e fisiológicos e processos bioquímicos envolvidos. Quando disponíveis, devem indicar-se os resultados de ensaios experimentais relevantes.

Quando se saiba que para exercer o efeito pretendido a substância ativa deve ser convertida num metabolito ou produto de degradação após a aplicação ou utilização dos produtos fitofarmacêuticos que a contêm, devem ser fornecidas as informações seguintes relativas ao metabolito ativo ou produto de degradação ativo:

a) nome químico de acordo com a nomenclatura IUPAC e CA;

b) nome vulgar ISO ou nome vulgar proposto;

c) número CAS, número CE;

d) fórmula molecular e de estrutura; e

e) massa molar.

Sempre que relevante, as informações referidas nas alíneas a) a e) devem ser cruzadas com as informações fornecidas nas secções 5 a 8 e basear-se nas mesmas.

As informações disponíveis sobre a formação de metabolitos ativos e de produtos da degradação ativos devem ser fornecidas, incluindo o seguinte:

— processos, mecanismos e reações envolvidos,

— dados cinéticos e outros dados relativos à velocidade de conversão e, quando conhecido, o passo limitante da velocidade,

— fatores ambientais e outros que afetam a velocidade e a extensão da conversão.

3.7. Informações sobre a ocorrência ou possível ocorrência de desenvolvimento de resistência e estratégias de gestão adequadas

Deve ser fornecida, quando disponível, informação sobre a ocorrência ou eventual ocorrência do desenvolvimento de resistência ou de resistência cruzada.

Devem ser previstas estratégias adequadas de gestão do risco para áreas nacionais/regionais.

3.8. Métodos e precauções relativos ao manuseamento, armazenagem, transporte ou incêndio

Em relação a todas as substâncias ativas, deve ser fornecida a ficha de dados de segurança em conformidade com o artigo 31.o do Regulamento (CE) n.o 1907/2006 do Parlamento Europeu e do Conselho ( 10 ).

Os estudos, dados e informações apresentados, juntamente com outros estudos, dados e informações relevantes, devem especificar e justificar os métodos e precauções a seguir em caso de incêndio. Devem ser previstos os eventuais produtos de combustão em caso de incêndio, com base na estrutura química e nas propriedades físicas e químicas da substância ativa.

3.9. Processos de destruição ou descontaminação

Em muitos casos, o único meio, ou o meio preferível, de eliminar com segurança as substâncias ativas, materiais contaminados ou embalagens contaminadas consiste na incineração controlada num incinerador autorizado. Essa incineração deve ser efetuada em conformidade com os critérios definidos na Diretiva 94/67/CE ( 11 ) do Conselho.

Devem ser descritos em pormenor outros métodos de eliminação das substâncias ativas, de embalagens e materiais contaminados, quando propostos. Devem ser fornecidos dados relativos a esses métodos, para determinar a sua eficácia e segurança.

3.10. Medidas de emergência em caso de acidente

Devem ser indicados processos de descontaminação da água e do solo em caso de acidente.

Os estudos, dados e informações apresentados, juntamente com outros estudos, dados e informações relevantes, devem demonstrar a adequabilidade das medidas propostas para utilização em situações de emergência.

SECÇÃO 4

Métodos de análise

Introdução

O disposto na presente secção abrange os métodos analíticos utilizados para a obtenção de dados pré-aprovação e necessários para efeitos de controlo e monitorização pós-aprovação.

Devem ser apresentadas descrições dos métodos, devendo ser incluídas indicações pormenorizadas relativas ao equipamento, materiais e condições utilizados.

Quando solicitadas, devem ser fornecidas as seguintes informações:

a) padrões analíticos da substância ativa purificada;

b) amostras da substância ativa técnica,

c) padrões analíticos de metabolitos relevantes e de todos os outros componentes incluídos em todas as definições de monitorização de resíduos;

d) amostras de substâncias de referência para as impurezas relevantes.

Sempre que possível, os padrões referidos nas alíneas a) e c) devem ser disponibilizados comercialmente e, a pedido, a empresa de distribuição deve ser indicada.

4.1. Métodos utilizados para a criação dos dados pré-aprovação

4.1.1. Métodos de análise da substância ativa técnica

Os métodos devem ser fornecidos, com uma descrição pormenorizada, para determinar:

a) a substância ativa pura na substância ativa técnica e especificada no processo apresentado em apoio da aprovação nos termos do Regulamento (CE) n.o 1107/2009;

b) impurezas e aditivos significativos e pertinentes (tais como estabilizantes) na substância ativa técnica.

Deve ser avaliada e comunicada a aplicabilidade dos métodos CIPAC existentes. No caso de utilização de um método CIPAC, não é necessário apresentar mais dados de validação mas, sempre que disponíveis, devem ser fornecidos cromatogramas exemplificativos.

Deve ser determinada e comunicada a especificidade dos métodos. Além disso, deve também ser determinado o grau de interferência por outras substâncias presentes na substância ativa técnica (por exemplo, impurezas ou aditivos).

Deve ser determinada e comunicada a linearidade dos métodos. A gama de calibração deve exceder (em pelo menos 20%) o teor nominal mais elevado e mais baixo do analito nas soluções analíticas relevantes. Devem ser efetuadas determinações em duplicado, em três ou mais concentrações, ou determinações simples, em cinco ou mais concentrações. Deve ser comunicada a equação da linha de calibração e o coeficiente de correlação e deve ser apresentada uma curva de calibração típica. Nos casos em que se utilize uma resposta não linear, o requerente deve justificar este facto.

Deve ser determinada e comunicada a precisão (repetibilidade) dos métodos. Devem efetuar-se, no mínimo, cinco determinações em amostras idênticas e comunicar-se o desvio médio, o desvio padrão relativo e o número de determinações.

Para a determinação do teor de substância ativa, deve efetuar-se uma avaliação da exatidão do método através de uma avaliação da interferência e da exatidão.

No que se refere aos aditivos e impurezas significativas e pertinentes:

— a exatidão dos métodos deve ser determinada em pelo menos duas amostras representativas nos níveis adequados aos dados sobre o lote e à especificação do material. Deve ser comunicado o desvio médio e o desvio padrão relativo das recuperações,

— não é necessária a determinação experimental do limite de quantificação (LOQ). No entanto, deve demonstrar-se que os métodos são suficientemente precisos para analisar impurezas significativas a níveis adequados à especificação do material e impurezas pertinentes numa concentração equivalente a, no mínimo, 20 % inferior ao limite de especificação.

4.1.2. Métodos de avaliação do risco

Os métodos devem ser apresentados com uma descrição completa para a determinação dos resíduos sem marcação isotópica em todas as áreas do processo, tal como definido em pormenor nos seguintes pontos:

a) no solo, na água, no sedimento, no ar e em quaisquer matrizes adicionais utilizadas para documentar estudos sobre o destino no ambiente;

b) no solo, na água, e em quaisquer matrizes adicionais utilizadas para apoiar estudos de eficácia;

c) em alimentos para animais, fluidos e tecidos corporais, no ar e em quaisquer matrizes adicionais utilizadas para documentar estudos toxicológicos;

d) em fluidos corporais, no ar e em quaisquer matrizes adicionais utilizadas para documentar sobre a exposição dos operadores, trabalhadores, residentes e pessoas estranhas ao tratamento;

e) no interior ou à superfície de vegetais, produtos vegetais, produtos alimentares transformados, géneros alimentícios de origem vegetal e animal, alimentos para animais e em quaisquer matrizes adicionais utilizadas para documentar estudos sobre resíduos;

f) no solo, na água, no sedimento, em alimentos para animais e em quaisquer matrizes adicionais utilizadas para documentar estudos ecotoxicológicos;

g) em água, soluções-tampão, solventes orgânicos e quaisquer matrizes adicionais utilizadas nos ensaios relativos às propriedades físicas e químicas.

Deve ser determinada e comunicada a especificidade dos métodos. Se adequado, devem ser apresentados métodos de confirmação validados.

A linearidade, a recuperação e a precisão (repetibilidade) dos métodos devem ser determinadas e comunicadas.

Devem ser produzidos dados ao nível do LOQ e dos níveis prováveis de resíduos ou de dez vezes o LOQ. Se adequado, deve ser determinado e comunicado o LOQ para cada analito.

4.2. Métodos de controlo e monitorização pós-aprovação

Os métodos devem ser fornecidos, com uma descrição pormenorizada, para:

a) determinar todos os componentes incluídos na definição de monitorização de resíduos apresentada em conformidade com o disposto no ponto 6.7.1, a fim de permitir aos Estados-Membros determinar a conformidade com os limites máximos de resíduos (LMR); devem abranger resíduos no interior e à superfície de géneros alimentícios e alimentos para animais de origem vegetal e animal;

b) determinar todos os componentes incluídos para fins de monitorização nas definições de resíduos para o solo e a água apresentadas em conformidade com o disposto no ponto 7.4.2;

c) a análise no ar da substância ativa e produtos de degradação pertinentes formados durante ou após a aplicação, exceto se o requerente demonstrar que a exposição dos operadores, trabalhadores, residentes ou pessoas estranhas ao tratamento for negligenciável;

d) a análise nos fluidos e tecidos corporais para deteção das substâncias ativas e dos metabolitos pertinentes.

Na medida do possível, esses métodos devem utilizar a abordagem mais simples, ser o menos dispendiosos possível e utilizar equipamento correntemente disponível.

Deve ser determinada e comunicada a especificidade dos métodos, que deve permitir a determinação de todos os componentes incluídos na definição de monitorização de resíduos. Se adequado, devem ser apresentados métodos de confirmação validados.

A linearidade, a recuperação e a precisão (repetibilidade) dos métodos devem ser determinadas e comunicadas.

Devem ser produzidos dados ao nível do LOQ e dos níveis prováveis de resíduos ou de dez vezes o LOQ. Deve determinar-se e comunicar-se o LOQ para cada componente incluído na definição de monitorização de resíduos.

Para resíduos no interior ou à superfície de géneros alimentícios e de alimentos para animais de origem vegetal e animal e para resíduos na água potável, a reprodutibilidade do método deve ser determinada através de uma validação laboratorial independente (LIV) e comunicada.

SECÇÃO 5

Estudos toxicológicos e de metabolismo

Introdução

1. Deve abordar-se a pertinência da obtenção de dados toxicológicos em modelos animais com perfis metabólicos dissemelhantes aos dos humanos, caso essa informação metabólica esteja disponível, devendo ser tomada em consideração para a conceção do estudo e a avaliação do risco.

2. Devem ser comunicados todos os efeitos potencialmente adversos constatados durante as investigações toxicológicas (incluindo efeitos em órgãos/sistemas, tais como os sistemas imunitário, nervoso e endócrino). Podem ser necessários estudos adicionais para investigar os mecanismos subjacentes aos efeitos que podem ser críticos para a identificação do perigo ou para a avaliação do risco.

Devem ser comunicados todos os dados biológicos disponíveis e as informações relevantes para a avaliação do perfil toxicológico da substância ativa de ensaio, incluindo os modelos.

3. Devem ser fornecidos com caráter de rotina e dados relativos ao histórico do controlo, sempre que disponíveis. Os dados apresentados devem corresponder a parâmetros que podem representar efeitos adversos críticos e devem ser específicos à estirpe e provenientes do laboratório que efetuou o estudo de indexação. Devem abranger um período de cinco anos, centrando-se o mais perto possível da data do estudo de indexação.

4. Ao preparar um plano de estudo, deve ter-se em conta os dados disponíveis sobre a substância de ensaio, tais como as suas propriedades físico-químicas (como a volatilidade), a pureza, a reatividade (como a taxa de hidrólise, eletrofilicidade) e as relações estrutura-atividade de análogos químicos.

5. Em todos os estudos deve ser indicada a dose real obtida, expressa em mg/kg de peso corporal ou noutras unidades convenientes (tais como mg/L para a inalação, mg/cm2 para a via cutânea).

6. Os métodos analíticos a utilizar nos estudos de toxicidade devem ser específicos à entidade a ser medida e devem ser adequadamente validados. O LQ deve ser adequado para a medição da amplitude de concentrações cuja ocorrência se prevê na obtenção dos dados toxicocinéticos.

7. Sempre que, em resultado do metabolismo ou de outros processos verificados no interior ou à superfície dos vegetais tratados, nos animais de criação, no solo, nas águas subterrâneas, no ar ambiente ou em resultado da transformação dos produtos tratados, o resíduo terminal ao qual será exposto o ser humano contenha uma substância diferente da substância ativa e que não esteja identificada como um metabolito significativo nos mamíferos, devem ser efetuados, sempre que tecnicamente possível, estudos de toxicidade relativos a essa substância, exceto se for possível demonstrar que a exposição do ser humano a essa substância não constitui um risco significativo para a saúde.

Os estudos toxicocinéticos e de metabolismo relativos aos metabolitos e produtos de degradação só devem ser exigidos se não for possível avaliar a toxicidade do metabolito através dos resultados já disponíveis, respeitantes à substância ativa.

8. Se possível, deve ser sempre utilizada a via oral. Quando a exposição do ser humano se verifique principalmente através da fase gasosa, pode ser mais conveniente realizar alguns dos estudos com base na inalação.

9. Para a seleção da dose, devem ser considerados os dados toxicocinéticos como a saturação da absorção medida através da disponibilidade sistémica da substância e/ou dos metabolitos.

5.1. Estudos relativos à absorção, distribuição, metabolismo e excreção em mamíferos

As informações sobre a concentração da substância ativa e metabolitos relevantes no sangue e nos tecidos, por exemplo quando a concentração plásmica máxima for atingida (Tmax), devem ser obtidas a partir de estudos de curto e longo prazo em espécies relevantes, no sentido de potenciar o valor dos dados toxicológicos obtidos em termos de compreensão dos estudos de toxicidade.

O objetivo principal dos dados toxicocinéticos é descrever a exposição sistémica atingida em animais e a sua relação com as doses e a evolução temporal dos estudos de toxicidade.

Outros objetivos:

a) estabelecer a relação entre a exposição atingida nos estudos de toxicidade e as constatações toxicológicas e contribuir para a avaliação da relevância destas constatações para a saúde humana, com especial atenção para os grupos vulneráveis;

b) apoiar a conceção de um estudo de toxicidade (escolha da espécie, protocolo de tratamento, seleção das doses) no que respeita à cinética e ao metabolismo;

c) fornecer informações que, relativamente às constatações dos estudos de toxicidade, contribuam para a conceção de estudos de toxicidade suplementares, tal como assinalado no ponto 5.8.2;

d) comparar o metabolismo dos ratos com o metabolismo dos animais de criação, tal como assinalado no ponto 6.2.4.

5.1.1. Absorção, distribuição, metabolismo e excreção após exposição por via oral

Alguns dados limitados a uma espécie de análise in vivo (normalmente, o rato) podem ser suficientes em termos de absorção, distribuição, metabolismo e excreção após exposição por via oral. Estes dados podem dar indicações úteis para a conceção e interpretação de ensaios de toxicidade posteriores. No entanto, é necessário não esquecer que a informação relativa a diferenças entre espécies é fundamental aquando da extrapolação para o homem de dados obtidos com animais e as informações sobre o metabolismo após administração por outras vias podem ser úteis para as avaliações do risco para o ser humano.

É impossível especificar pormenorizadamente os dados a exigir em todos os domínios, já que as necessidades exatas dependerão dos resultados obtidos para cada substância ensaiada.

Os estudos devem fornecer informações suficientes sobre a cinética da substância ativa e seus metabolitos para as espécies pertinente após ter sido exposta às seguintes condições:

a) uma dose oral única (doses baixas e altas);

b) uma dose administrada por intravenosa de preferência ou, se disponível, uma dose oral única com avaliação da excreção biliar (dose baixa); e

c) uma dose repetida.

Um parâmetro essencial é a biodisponibilidade sistémica (F), obtida por comparação da área sob a curva (ASC) após administração da dose por via oral ou intravenosa.

Sempre que não seja viável a administração intravenosa deve ser fornecida uma justificação.

A conceção dos estudos cinéticos exigidos deve incluir:

a) uma avaliação da taxa e da extensão da absorção oral, incluindo concentração plásmica máxima (Cmax), ASC, Tmax e outros parâmetros adequados, tais como a biodisponibilidade;

b) o potencial de bioacumulação;

c) as semividas no plasma;

d) a distribuição nos principais órgãos e tecidos;

e) informações relativas à distribuição nas células sanguíneas;

f) a estrutura química e a quantificação dos metabolitos nos fluidos e tecidos biológicos;

g) as diferentes vias metabólicas;

h) a via e a evolução temporal da excreção da substância ativa e dos metabolitos;

i) estudos sobre uma eventual circulação entero-hepática e a respetiva extensão.

Devem ser efetuados estudos metabólicos comparativos in vitro nas espécies animais a utilizar nos estudos de base e em materiais humanos (microssomas ou sistemas celulares intactos) para determinar a relevância dos dados toxicológicos animais e para orientar a interpretação das constatações e melhor definir a estratégia de ensaio.

Deve ser apresentada uma explicação, ou realizados novos ensaios, sempre que um metabolito seja detetado in vitro em material humano e não na espécie animal ensaiada.

5.1.2. Absorção, distribuição, metabolismo e excreção após exposição por outras vias

Devem ser apresentados dados sobre absorção, distribuição, metabolismo e excreção (ADME) após exposição por via cutânea, sempre que a toxicidade após este tipo de exposição levante preocupações em comparação com a toxicidade decorrente da exposição por via oral. Antes de investigar a ADME in vivo após exposição cutânea, deve realizar-se um estudo de penetração cutânea in vitro para avaliar a magnitude e a taxa prováveis de biodisponibilidade cutânea.

A absorção, distribuição, metabolismo e excreção após exposição por via cutânea devem ser consideradas com base nas informações mencionadas supra, exceto se a substância ativa provocar irritação cutânea que comprometa o resultado do estudo.

A estimativa da absorção cutânea a partir dos dados gerados por estes estudos sobre a substância ativa deve ser avaliada criticamente para determinar a sua pertinência para o ser humano. A medição da absorção cutânea do produto fitofarmacêutico é abordada especificamente na parte A, ponto 7.3, do anexo do Regulamento (UE) n.o 284/2013.

Para as substâncias ativas voláteis (pressão de vapor > 10–2 Pa), pode ser útil para as avaliações do risco para o ser humano um estudo de absorção, distribuição, metabolismo e excreção após exposição por inalação.

5.2. Toxicidade aguda

Os estudos, dados e informações a fornecer e a avaliar devem ser suficientes para permitir a identificação dos efeitos decorrentes de uma exposição única à substância ativa, e para determinar ou indicar, em particular:

a) a toxicidade da substância ativa;

b) a evolução temporal e as características dos efeitos, incluindo dados pormenorizados sobre as alterações comportamentais, sinais clínicos, sempre que aparentes, e eventuais observações anatomopatológicas do exame post mortem;

c) a eventual necessidade de considerar a definição de doses agudas de referência (por exemplo, DAR, AOELa ( 12 ));

d) sempre que possível, mecanismo da ação tóxica;

e) o perigo relativo associado às diferentes vias de exposição.

Embora deva ser dada especial atenção à estimativa dos níveis de toxicidade envolvidos, a informação obtida deve também permitir a classificação da substância ativa nos termos do Regulamento (CE) n.o 1272/2008. As informações recolhidas durante os ensaios de toxicidade aguda têm interesse particular para a avaliação dos perigos prováveis em caso de acidente.

5.2.1. Via oral

Circunstâncias em que os ensaios são exigidos

A toxicidade aguda por via oral da substância ativa deve ser sempre comunicada.

5.2.2. Via cutânea

Circunstâncias em que os ensaios são exigidos

A toxicidade cutânea aguda da substância ativa deve ser comunicada, exceto se o contrário se puder justificar cientificamente (por exemplo, quando a DL50 ( 13 ) for superior a 2 000 mg/kg). Devem ser investigados os efeitos tópicos e sistémicos.

Devem ser utilizadas as constatações de irritação cutânea grave (eritema de grau 4 ou edema) no estudo cutâneo em vez de se efetuar um estudo de irritação específico.

5.2.3. Via inalatória

Circunstâncias em que os ensaios são exigidos

A toxicidade aguda por inalação da substância ativa deve ser comunicada nos seguintes casos:

— a substância ativa possui uma pressão de vapor > 1 × 10 –2 Pa, a 20°C,

— a substância ativa é um pó que contem uma percentagem significativa de partículas de diâmetro < 50 μm (> 1 % em peso),

— a substância ativa encontra-se em produtos sob a forma de pó ou que são aplicados por pulverização.

Deve utilizar-se a exposição apenas da cabeça/ nariz, exceto quando se puder justificar a exposição do corpo inteiro.

5.2.4. Irritação cutânea

Os resultados do estudo devem fornecer informações sobre o potencial de irritação cutânea da substância ativa, incluindo a reversibilidade potencial dos efeitos observados, sempre que pertinente.

Antes de realizar ensaios in vivo para determinar o grau de corrosão/irritação da substância ativa, deve efetuar-se uma análise de importância das provas dos dados existentes pertinentes. No caso de não se encontrarem disponíveis dados suficientes, estes podem ser obtidos através da aplicação de ensaios sequenciais.

A estratégia de ensaio deve seguir uma abordagem por fases:

1) a avaliação da corrosividade cutânea com a utilização de um método de ensaio in vitro validado;

2) a avaliação da irritação cutânea com a utilização de um método de ensaio in vitro validado (tais como modelos de pele humana reconstituída);

3) um estudo inicial de irritação cutânea in vivo com recurso a um animal e sempre que não se verifiquem efeitos adversos;

4) ensaio de confirmação usando um ou dois animais adicionais.

Circunstâncias em que os ensaios são exigidos

O estudo de irritação cutânea da substância ativa deve ser sempre apresentado. Quando disponível, deve ser utilizado um estudo de toxicidade cutânea que revele não produzir irritação cutânea na dose-limite de ensaio de 2 000 mg/kg de peso corporal, para prescindir da necessidade de quaisquer estudos de irritação cutânea.

5.2.5. Irritação ocular

Os resultados do estudo devem determinar o potencial de irritação ocular da substância ativa, incluindo a reversibilidade potencial dos efeitos observados, sempre que pertinente.

Antes de realizar ensaios in vivo para determinar o grau de corrosão/irritação ocular da substância ativa, deve efetuar-se uma análise de importância das provas dos dados existentes pertinentes. No caso de os dados disponíveis serem considerados insuficientes, estes podem ser obtidos através da aplicação de ensaios sequenciais.

A estratégia de ensaio deve seguir uma abordagem por fases:

1) a utilização de um ensaio de irritação/corrosão cutânea in vitro para prever a irritação/corrosão ocular;

2) a realização de um estudo in vitro de irritação ocular validado ou aceite para identificar irritantes/corrosivos oculares graves [tais como o ensaio Bovine Corneal Opacity and Permeability (BCOP), o ensaioIsolated Chicken Eye (ICE), o ensaio Isolated Rabbit Eye (IRE), o ensaio Hen's Egg Test - Chorio-Allantoic Membrane (HET-CAM)] e, sempre que se obtenham resultados negativos, a avaliação da irritação ocular através de um método de ensaio in vitro para identificação de não irritantes ou irritantes, e sempre que não disponível;

3) um estudo inicial de irritação ocular in vivo com recurso a um animal e sempre que não se verifiquem efeitos adversos;

4) ensaio de confirmação usando um ou dois animais adicionais.

Circunstâncias em que os ensaios são exigidos

O potencial de irritação ocular da substância ativa deve ser sempre determinado, salvo nos casos em que, nos termos dos critérios do método de ensaio, sejam previsíveis efeitos graves para os olhos.

5.2.6. Sensibilização cutânea

O estudo deve fornecer informações suficientes para avaliar a capacidade da substância ativa de provocar reações de sensibilização cutânea.

Circunstâncias em que os ensaios são exigidos

Este estudo deve ser sempre realizado, salvo nos casos em que a substância ativa seja um sensibilizante conhecido. Deve ser utilizado o ensaio dos gânglios linfáticos locais (LLNA) incluindo, sempre que adequado, a variante reduzida do ensaio. No caso de não se poder realizar o LLNA, deve ser apresentada uma justificação e deve realizar-se o ensaio de maximização na cobaia (GPMT). Sempre que esteja disponível um ensaio em cobaia (de maximização ou de Buehler) que cumpra as diretrizes da OCDE e que apresente resultados claros, não se deve proceder a outros ensaios por motivos de bem-estar animal.

Visto que uma substância ativa identificada como um sensibilizante cutâneo pode potencialmente induzir uma reação de hipersensibilidade, a potencial sensibilização respiratória deve ser tida em conta quando estiverem disponíveis ensaios adequados ou quando existirem indicações de efeitos de sensibilização respiratória.

5.2.7. Fototoxicidade

O estudo deve fornecer informações sobre o potencial de determinadas substâncias ativas para induzir a citotoxicidade em combinação com a luz, por exemplo, substância ativas que são fototóxicas in vivo após exposição sistémica e distribuição até chegar à pele, bem como substâncias ativas que atuam como fotoirritantes na sequência da sua aplicação na pele. Um resultado positivo deve ser tido em conta ao considerar a exposição potencial do ser humano.

Circunstâncias em que os ensaios são exigidos

O estudo in vitro deve ser exigido sempre que a substância ativa absorva radiação eletromagnética no intervalo 290-700 nm e seja suscetível de atingir os olhos ou zonas da pele expostas à luz, por contacto direto ou por distribuição sistémica.

Se o coeficiente de extinção/absorção molar no ultravioleta/visível da substância ativa for inferior a 10 L × mol–1 × cm–1, não é necessário efetuar ensaios de toxicidade.

5.3. Toxicidade a curto prazo

Os estudos de toxicidade a curto prazo devem ser concebidos de forma a fornecer informações quanto à quantidade de substância ativa que pode ser tolerada sem efeitos adversos, nas condições do estudo, e a elucidar os perigos para a saúde que se verificam a doses mais altas. Estes estudos fornecem informações úteis sobre os riscos para as pessoas que manipulam e utilizam produtos fitofarmacêuticos que contêm a substância ativa, entre outros eventuais grupos expostos. Os estudos a curto prazo proporcionam, nomeadamente, indicações essenciais quanto a eventuais ações repetidas da substância ativa e quanto aos riscos para os seres humanos que possam estar expostos. Além disso, as informações fornecidas pelos estudos a curto prazo são úteis para a conceção dos estudos de toxicidade crónica.

Os estudos, dados e informações a fornecer e analisar devem ser suficientes para permitir a identificação dos efeitos da exposição repetida à substância ativa e, em particular, determinar ou indicar:

a) a relação entre a dose e os efeitos adversos;

b) a toxicidade da substância ativa, incluindo, sempre que possível, o nível sem efeitos adversos observáveis (NSEAO);

c) se relevante, os órgãos-alvo (incluindo os sistemas imunitário, nervoso e endócrino);

d) a evolução temporal e as características dos efeitos adversos, com informações pormenorizadas quanto às alterações de comportamento e eventuais alterações patológicas observadas no exame post mortem;

e) efeitos adversos específicos e alterações patológicas produzidas;

f) se relevante, a persistência e irreversibilidade de determinados efeitos adversos observados após a interrupção da administração;

g) sempre que possível, mecanismo da ação tóxica;

h) o perigo relativo associado às diferentes vias de exposição;

i) parâmetros críticos relevantes em momentos adequados para a definição de valores de referência, sempre que necessário;

Os dados toxicocinéticos (ou seja, a concentração no sangue) devem ser incluídos nos estudos a curto prazo. Para evitar o aumento do uso de animais, os dados podem ser derivados de estudos para a determinação do intervalo de concentrações.

Se os sistemas imunitário, nervoso ou endócrino forem alvos específicos nos estudos a curto prazo em doses que não produzem uma toxicidade acentuada, devem ser realizados estudos complementares, incluindo ensaios funcionais (ver ponto 5.8.2).

5.3.1. Estudo de toxicidade por via oral de 28 dias

Circunstâncias em que os ensaios são exigidos

Quando disponíveis, devem comunicar-se os estudos de 28 dias.

5.3.2. Estudo de toxicidade por via oral de 90 dias

Circunstâncias em que os ensaios são exigidos

A toxicidade a curto prazo (90 dias) da substância ativa por via oral em roedores (normalmente, o rato - é necessário justificar a utilização de outra espécie de roedores) e em não roedores (estudo de toxicidade de 90 dias em cães), deve ser sempre comunicada.

No estudo de 90 dias devem ser cuidadosamente abordados os efeitos neurotóxicos e imunotóxicos potenciais, a genotoxicidade através da formação de micronúcleos e os efeitos potencialmente relacionados com alterações do sistema hormonal.

5.3.3. Outras vias

Circunstâncias em que os ensaios são exigidos

Para a avaliação do risco para o ser humano, devem-se considerar-se estudos cutâneos adicionais numa base caso a caso, exceto se a substância ativa for um irritante grave.

Para as substâncias ativas voláteis (pressão de vapor > 10–2 Pa), é necessário um parecer especializado (por exemplo, com base em dados cinéticos específicos para a via de exposição) para decidir se os estudos a curto prazo têm de ser realizados com exposição por inalação.

5.4. Ensaio de genotoxicidade

Os objetivos do ensaio de genotoxicidade são:

— calcular o potencial genotóxico,

— identificar substâncias cancerígenas genotóxicas numa fase inicial,

— elucidar o mecanismo de ação de algumas substâncias cancerígenas.

Devem ser utilizadas nos ensaios in vitro e in vivo as doses adequadas, dependendo das necessidades do ensaio. Deve ser adotada uma abordagem por fases, selecionando os ensaios mais avançados em função da interpretação dos resultados obtidos na etapa anterior.

A estrutura de uma molécula pode condicionar a aplicação de requisitos especiais para o ensaio em relação à fotomutagenicidade. Se o coeficiente de extinção/absorção molar no ultravioleta/visível da substância ativa e dos seus principais metabolitos for inferior a 1 000 L × mol–1 × cm–1, não é necessário efetuar ensaios de fotomutagenicidade.

5.4.1. Estudos in vitro

Circunstâncias em que os ensaios são exigidos

Devem ser realizados os seguintes ensaios de mutagenicidade in vitro: ensaio bacteriano de mutação de genes, ensaio combinado de aberrações cromossómicas estruturais e numéricas em células de mamíferos e ensaio de mutação de genes em células de mamíferos.

Contudo, se se detetar mutação dos genes e clastogenicidade/aneuploidia num conjunto de ensaios constituído por ensaios de Ames e de micronúcleos in vitro (IVM), não é necessário realizar outros testes in vitro.

Se existirem indicações da formação de micronúcleos num ensaio de micronúcleos in vitro, devem realizar-se outros ensaios com técnicas de coloração adequadas para determinar a existência de uma resposta aneugénica ou clastogénica. Podem equacionar-se investigações suplementares da resposta aneugénica para determinar se existem provas suficientes para um mecanismo-limiar e uma concentração-limiar para a resposta aneugénica (especialmente para não disjunção).

As substâncias ativas que apresentam propriedades altamente bacteriostáticas, tal como demonstrado através de um ensaio de determinação do intervalo de concentrações, devem ser sujeitas a dois ensaios in vitro diferentes em células de mamíferos para deteção de mutação dos genes. A não execução do ensaio de Ames de ser justificada.

Para substâncias ativas que apresentam alertas estruturais que obtiveram resultados negativos no conjunto de ensaios-padrão, podem ser necessários ensaios complementares caso os ensaios-padrão não tiverem sido otimizados para aqueles alertas. A escolha de estudos adicionais ou de alterações ao plano de estudos depende da natureza química, da reatividade conhecida e dos dados relativos ao metabolismo na substância com alertas estruturais.

5.4.2. Estudos in vivo em células somáticas

Circunstâncias em que os ensaios são exigidos

Se todos os resultados dos estudos in vitro forem negativos, deve realizar-se pelo menos um estudo in vivo com demonstração da exposição ao tecido a ensaiar (tal como, dados sobre toxicidade celular ou dados toxicocinéticos), exceto se forem gerados dados in vivo válidos sobre os micronúcleos num estudo de dose repetida e o ensaio in vivo dos micronúcleos for o ensaio adequado a realizar para dar resposta a este requisito em matéria de informações.

Um resultado negativo no primeiro ensaio in vivo em células somáticas fornece segurança suficiente para as substâncias ativas com resultados negativos nos três ensaios in vitro.

Para substâncias ativas para as quais se obtenha um resultado equívoco ou positivo em qualquer dos ensaios in vitro, importa considerar a natureza dos ensaios adicionais necessários numa base caso a caso, tendo em conta todas as informações relevantes que utilizam o mesmo parâmetro que no ensaio in vitro.

Se o ensaio in vitro de aberrações cromossómicas em mamíferos ou o ensaio de micronúcleos forem positivos para a clastogenicidade, deve realizar-se um ensaio in vivo de clastogenicidade com células somáticas (análise da metáfase em medula óssea de roedores ou ensaio de micronúcleos em roedores).

Se o ensaio in vitro de micronúcleos para deteção de aberrações cromossómicas numéricas em células de mamíferos for positivo ou se o ensaio in vitro dos cromossomas de mamíferos for positivo para as alterações numéricas dos cromossomas, deve realizar-se um ensaio in vivo de micronúcleos. Em caso de resultado positivo no ensaio in vivo de micronúcleos, devem utilizar-se técnicas de coloração adequadas, tais como a hibridização in situ por fluorescência (FISH) para identificar uma resposta aneugénica e/ou clastogénica.

Quando qualquer dos dois ensaios de mutação de genes in vitro for positivo, deve efetuar-se um ensaio in vivo para investigar a indução da mutação de genes, tal como o ensaio de mutação de genes das células somáticas e germinativas de roedores transgénicos.

Ao realizar estudos in vivo de genotoxicidade, apenas devem ser utilizadas as vias e os métodos de exposição que sejam relevantes (tais como adição à alimentação, água, aplicação cutânea, inalação e gavagem). Devem existir dados convincentes de que o tecido pertinente será alcançado pela via de exposição e pelo método de aplicação selecionados. Deve justificar-se a utilização de outras técnicas de exposição (por exemplo, injeção intraperitonial ou subcutânea) suscetíveis de produzir uma cinética, uma distribuição ou um metabolismo anormais.

Deve considerar-se a realização de um ensaio in vivo como parte de um dos estudos de toxicidade a curto prazo descritos no ponto 5.3.

5.4.3. Estudos in vivo em células germinativas

Circunstâncias em que os ensaios são exigidos

A necessidade de realizar estes testes deve ser avaliada caso a caso, tendo em consideração informações relativas à toxicocinética, utilização e exposição previsível.

Para a maior parte das substâncias ativas reconhecidas como agentes mutagénicos in vivo de células somáticas não é necessário qualquer outro ensaio de genotoxicidade, visto que serão considerados como agentes cancerígenos genotóxicos potenciais e agentes mutagénicos potenciais das células germinativas.

No entanto, em determinados casos específicos, podem realizar-se estudos das células germinativas para demonstrar se um agente mutagénico das células somáticas é ou não um agente mutagénico das células germinativas.

Ao selecionar-se o ensaio adequado deve ter-se em conta o tipo de mutação produzida em estudos anteriores, nomeadamente mutação génica, alterações cromossómicas numéricas ou estruturais.

Pode considerar-se também a realização de um estudo para deteção da presença de aductos de ADN em células gaméticas.

5.5. Toxicidade e carcinogenicidade a longo prazo

Os resultados dos estudos a longo prazo realizados e incluídos no relatório devem, juntamente com outros dados e informações relevantes sobre a substância ativa, ser suficientes para permitir a identificação dos efeitos decorrentes de uma exposição repetida à substância ativa e, nomeadamente, para:

— identificar os efeitos adversos resultantes da exposição a longo prazo à substância ativa,

— identificar os órgãos-alvo, caso existam,

— determinar a relação dose-resposta,

— estabelecer o NSEAO e, se necessário, outros pontos de referência adequados.

Da mesma forma, os estudos de carcinogenicidade devem, juntamente com outros dados e informações pertinentes sobre a substância ativa, ser suficientes para permitir a avaliação dos perigos para o ser humano em resultado de uma exposição repetida à substância ativa e, nomeadamente, para:

a) identificar os efeitos carcinogénicos resultantes da exposição a longo prazo à substância ativa;

b) determinar a especificidade, ao nível da espécie, do sexo e ao nível dos órgãos, dos tumores induzidos;

c) determinar a relação dose-resposta;

d) sempre que possível, identificar a dose máxima que não induz qualquer efeito carcinogénico;

e) sempre que possível, determinar o modo de ação e a relevância para o ser humano de qualquer resposta carcinogénica identificada.

Circunstâncias em que os ensaios são exigidos

A toxicidade e a carcinogenicidade a longo prazo devem ser determinados para todas as substâncias ativas. Caso, em circunstâncias excecionais, se alegue que os testes são desnecessários, essa alegação deve ser devidamente fundamentada.

Condições de ensaio

Deve ser efetuado um estudo (dois anos) da toxicidade oral a longo prazo e um estudo da carcinogenicidade a longo prazo da substância ativa em ratos; sempre que possível, estes estudos devem ser combinados.

Deve ser efetuado um segundo estudo de carcinogenicidade da substância ativa em ratinhos, exceto quando se possa justificar cientificamente que tal não é necessário. Nestes casos, podem ser utilizados modelos alternativos de carcinogenicidade validados cientificamente, em vez de um segundo estudo de carcinogenicidade.

Se os dados metabólicos comparativos indicarem que o rato ou o ratinho não são modelos adequados para a avaliação do risco de cancro nos humanos, pode considerar-se a utilização de uma espécie alternativa.

Devem ser apresentados dados experimentais, incluindo a elucidação do eventual modo de ação envolvido e a relevância para o ser humano, sempre que o modo de ação da carcinogenicidade seja considerado não genotóxico.

Caso sejam apresentados, os dados de controlos históricos devem referir-se a estudos contemporâneos realizados com a mesma espécie e estirpe, mantida em condições semelhantes no mesmo laboratório. Podem ser comunicados separadamente dados de controlos históricos adicionais obtidos noutros laboratórios, a título de informações complementares.

As informações a fornecer no que se refere aos dados de controlos históricos devem incluir:

a) a identificação da espécie e da estirpe, o nome do fornecedor e a identificação específica da colónia, caso o fornecedor tenha mais do que uma localização geográfica;

b) o nome do laboratório e datas de realização do estudo;

c) a descrição das condições gerais em que os animais foram mantidos, incluindo o tipo ou marca dos alimentos e, sempre que possível, a quantidade consumida;

d) a idade aproximada, em dias, e o peso dos animais de controlo no início do estudo e no momento do sacrifício ou morte;

e) a descrição do padrão de mortalidade observado no grupo de controlo, durante o estudo ou no seu termo, e outras observações pertinentes (por exemplo, doenças, infeções);

f) o nome do laboratório e dos investigadores encarregues do exame e responsáveis pela obtenção e interpretação dos dados patológicos do estudo;

g) uma declaração da natureza dos tumores que possam ter sido combinados para produzir dados de incidência.

Os dados de controlos históricos devem ser apresentados numa base estudo a estudo, fornecendo valores absolutos e ainda as percentagens e os valores relativos ou transformados sempre que estes sejam úteis para a avaliação. Se forem apresentados dados combinados ou resumidos, estes devem conter informações sobre a amplitude de valores, a média, a mediana e, se aplicável, o desvio-padrão.

As doses a testar, incluindo a mais elevada, devem ser selecionadas com base nos resultados dos testes de curto prazo, bem como nos dados referentes ao metabolismo e à toxicocinética, sempre que estes estejam disponíveis aquando da planificação dos estudos em questão. A seleção da dose deve atender aos dados toxicocinéticos, como a saturação da absorção medida através da disponibilidade sistémica da substância ativa e/ou dos metabolitos.

As doses que causem toxicidade excessiva não devem ser consideradas relevantes para as avaliações previstas. Os estudos de longo prazo devem incluir a determinação da concentração no sangue da substância ativa (por exemplo, em redor da Tmax).

A incidência de tumores benignos e malignos não deve ser considerada em conjunto, nem na colheita de dados nem na elaboração dos relatórios. Tumores distintos e não associados, quer benignos quer malignos, que ocorram no mesmo órgão, não devem ser considerados em conjunto no relatório.

Para evitar equívocos, deve ser utilizada na classificação e registo dos tumores a terminologia histopatológica convencional utilizada normalmente aquando da realização do estudo, como por exemplo a publicada pela Agência Internacional de Investigação do Cancro. O sistema utilizado deve ser indicado.

O material biológico selecionado para exame histopatológico deve incluir material suscetível de fornecer informações adicionais sobre lesões identificadas durante o exame macroscópico. Sempre que estejam disponíveis e sejam relevantes para elucidar o mecanismo de ação, podem revelar-se úteis técnicas histológicas especiais (de coloração), técnicas histoquímicas e observações ao microscópio eletrónico e, quando realizadas, as mesmas devem ser comunicadas.

5.6. Toxicidade para a reprodução

Os efeitos possíveis sobre a fisiologia reprodutiva e o desenvolvimento de descendência devem ser investigados e notificados, no tocante aos seguintes aspetos:

— Distúrbios das funções ou capacidades reprodutivas masculinas e femininas decorrentes, por exemplo, de efeitos sobre o ciclo do estro, o comportamento sexual, qualquer aspeto da espermatogénese ou da oogénese ou a atividade hormonal ou resposta fisiológica que interfira na capacidade de fertilizar, na própria fertilização ou no desenvolvimento do ovo fertilizado até à fase de implantação, inclusive.

— Efeitos nocivos para a descendência, por exemplo, qualquer efeito que interfira com o desenvolvimento normal antes e após o nascimento. Incluem-se malformações morfológicas tais como distância anogenital, retenção do mamilo e perturbações funcionais (tal como efeitos reprodutivos e neurológicos).

Os efeitos agravados ao longo das gerações devem ser comunicados.

A substância ativa e os seus metabolitos relevantes devem ser medidos no leite como investigação de segunda fase sempre que se observarem ou esperarem efeitos relevantes na descendência (por exemplo, a partir de estudos para a determinação do intervalo de concentrações).

Os efeitos neurotóxicos e imunotóxicos potenciais e os efeitos potencialmente relacionados com alterações do sistema hormonal devem ser cuidadosamente abordados e comunicados.

As investigações devem ter em conta todos os dados disponíveis e pertinentes, incluindo os resultados de estudos de toxicidade geral caso estejam incluídos os parâmetros relevantes (tais como, análise do sémen, ciclos do estro, histopatologia dos órgãos reprodutivos), bem como os conhecimentos relativos a análogos estruturais da substância ativa.

Embora os pontos de referência a utilizar na determinação da resposta ao tratamento devam ser resultantes de um controlo concomitante, os dados de controlos históricos podem ser úteis para a interpretação de determinados estudos de reprodução. Caso sejam apresentados, os dados de controlos históricos devem referir-se a estudos contemporâneos realizados com a mesma espécie e estirpe, mantida em condições semelhantes no mesmo laboratório.

As informações a fornecer no que se refere aos dados de controlos históricos devem incluir:

a) a identificação da espécie e da estirpe, o nome do fornecedor e a identificação específica da colónia, caso o fornecedor tenha mais do que uma localização geográfica;

b) o nome do laboratório e datas de realização do estudo;

c) a descrição das condições gerais em que os animais foram mantidos, incluindo o tipo ou marca dos alimentos e, sempre que possível, a quantidade consumida;

d) a idade aproximada, em dias, e o peso dos animais de controlo no início do estudo e no momento do sacrifício ou morte;

e) a descrição do padrão de mortalidade observado no grupo de controlo, durante o estudo ou no seu termo, e out