2001L0083 — PT — 08.02.2003 — 001.001 — 1
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►BDIRECTIVA2001/83/CE DO PARLAMENTO EUROPEU E DO CONSELHO
de 6 de Novembro de 2001
Que estabelece um código comunitário relativo aos medicamentos para uso humano
(JO L 311 de 28.11.2001, p. 67)
Alterada por:
Jornal Oficial
n.opágina data
►M1Directiva 2002/98/CE do Parlamento Europeu e do Conselho de 27 de
Janeiro de 2003L 33 30 8.2.2003
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DIRECTIVA 2001/83/CE DO PARLAMENTO EUROPEU E DO
CONSELHO
de 6 de Novembro de 2001
Que estabelece um código comunitário relativo aos medicamentos
para uso humano
O PARLAMENTO EUROPEU E O CONSELHO DA UNIÃO EUROPEIA,
Tendo em conta o Tratado que institui a Comunidade Europeia e,nomeadamente, o seu artigo 95.
o,
Tendo em conta a proposta da Comissão,
Tendo em conta o parecer do Comité Económico e Social (1),
Deliberando nos termos do artigo 251.odo Tratado (2),
Considerando o seguinte:
(1) A Directiva 65/65/CEE do Conselho, de 26 de Janeiro de 1965,
relativa à aproximação das disposições legislativas, regulamen-tares e administrativas, respeitantes às especialidadesfarmacêuticas (
3), a Directiva 75/318/CEE do Conselho, de 20
de Maio de 1975, relativa à aproximação das legislações dos
Estados-Membros respeitantes às normas e protocolos analíticos,
tóxico-farmacológicos e clínicos em matéria de ensaios de espe-cialidades farmacêuticas (
4), a Directiva 75/319/CEE do
Conselho, de 20 de Maio de 1975, relativa à aproximação dasdisposições legislativas, regulamentares e administrativas, respei-
tantes às especialidades farmacêuticas (
5), a Directiva 89/342/
/CEE do Conselho, de 3 de Maio de 1989 que alarga o âmbitode aplicação das Directivas 65/65/CEE e 75/319/CEE, e queestabelece disposições complementares para os medicamentosimunológicos que consistam em vacinas, toxinas ou soros e aler-génios (
6), a Directiva 89/343/CEE do Conselho, de 3 de Maio
de 1989, que amplia o âmbito de aplicação das Directivas 65/
/65/CEE e 75/319/CEE, e prevê disposições complementarespara os medicamentos radiofarmacêuticos (
7), a Directiva 89/
/381/CEE do Conselho, de 14 de Julho de 1989, que alarga oâmbito de aplicação das Directivas 65/65/CEE e 75/319/CEE,
relativas à aproximação das disposições legislativas, regulamen-
tares e administrativas, respeitantes às especialidadesfarmacêuticas e que prevê disposições especiais para os medica-mentos derivados do sangue ou do plasma humanos (
8), a
Directiva 92/25/CEE do Conselho, de 31 de Março de 1992,relativa à distribuição por grosso dos medicamentos para uso
humano (
9), a Directiva 92/26/CEE do Conselho, de 31 de
Março de 1992, relativa à classificação dos medicamentos parauso humano (
10), a Directiva 92/27/CEE do Conselho, de 31 de
Março de 1992, relativa à rotulagem e à bula dos medicamentospara uso humano (
11), a Directiva 92/28/CEE do Conselho, de 31
de Março de 1992, relativa à publicidade dos medicamentos para2001L0083 — PT — 08.02.2003 — 001.001 — 2
(1) JO C 368 de 20.12.1999, p. 3.
(2) Parecer do Parlamento Europeu de 3 de Julho de 2001 (ainda não publicado
no Jornal Oficial) e decisão do Conselho de 27 de Setembro de 2001.
(3) JO 22 de 9.2.1965, p. 369/65. Directiva com a última redacção que lhe foi
dada pela Directiva 93/39/CEE (JO L 214 de 24.8.1993, p. 22).
(4) JO L 147 de 9.6.1975, p. 1. Directiva com a última redacção que lhe foi
dada pela Directiva 1999/83/CE da Comissão (JO L 243 de 15.9.1999, p. 9).
(5) JO L 147 de 9.6.1975, p. 13. Directiva com a última redacção que lhe foi
dada pela Directiva 2000/38/CE da Comissão (JO L 139 de 10.6.2000, p.
28).
(6) JO L 142 de 25.5.1989, p. 14.
(7) JO L 142 de 25.5.1989, p. 16.
(8) JO L 181 de 28.6.1989, p. 44.
(9) JO L 113 de 30.4.1992, p. 1.
(10) JO L 113 de 30.4.1992, p. 5.
(11) JO L 113 de 30.4.1992, p. 8.
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uso humano (1), e a Directiva 92/73/CEE do Conselho, de 22 de
Setembro de 1992, que alarga o âmbito de aplicação das Direc-tivas 65/65/CEE e 75/319/CEE, relativas à aproximação das
disposições legislativas, regulamentares e administrativas, respei-
tantes aos medicamentos e que estabelecem disposiçõescomplementares para os medicamentos homeopáticos (
2), foram
por diversas vezes alteradas de modo substancial. É conveniente,por uma questão de lógica e clareza, proceder à codificação das
referidas directivas num único texto.
(2) Toda a regulamentação em matéria de produção, de distribuiçãoou de utilização de medicamentos deve ter por objectivo essen-
cial garantir a protecção da saúde pública.
(3) Todavia, este objectivo deve ser atingido por meios que nãopossam travar o desenvolvimento da indústria farmacêutica e ocomércio de medicamentos na Comunidade.
(4) As disparidades entre certas disposições nacionais, e nomeada-mente as disposições relativas aos medicamentos, com excepçãodas substâncias ou composições que são géneros alimentícios,alimentos destinados aos animais ou produtos de higiene, têm
por efeito entravar o comércio de medicamentos na Comunidade
e têm, devido a este facto, uma incidência directa sobre ofuncionamento do mercado interno.
(5) Importa, por conseguinte, eliminar estes entraves. Para atingireste objectivo, é necessária uma aproximação das disposiçõesem causa.
(6) Para reduzir as disparidades que subsistem, importa, por umlado, determinar as regras relativas ao controlo de medicamentose, por outro lado, definir as tarefas que incumbem às autoridadescompetentes dos Estados-Membros para assegurar o respeito das
disposições legais.
(7) As noções de nocividade e de efeito terapêutico não podem serexaminadas senão em relação recíproca e apenas têm um signifi-
cado relativo, apreciado em função do progresso da ciência etendo em conta o destino do medicamento. Os documentos einformações que devem ser juntos ao pedido de autorização deintrodução no mercado devem demonstrar que o benefício
conjuntamente com a eficácia do medicamento se sobrepõem
aos riscos potenciais.
(8) Normas e protocolos para a execução de ensaios nos medica-mentos, que são um meio eficaz para o controlo destes e,portanto, para a protecção da saúde pública, podem facilitar acirculação dos medicamentos, se fixarem regras comuns para acondução dos ensaios, a constituição dos processos e a instruçãodos pedidos.
(9) A experiência demonstrou que é conveniente precisar aindamelhor os casos em que não é necessário fornecer os resultados
dos ensaios toxicológicos, farmacológicos ou clínicos para obter
autorização de um medicamento essencialmente similar a ummedicamento autorizado, embora zelando por que as firmasinovadoras não fiquem em desvantagem.
(10) Contudo, considerações de ordem pública se opõem a que osensaios no homem ou no animal sejam repetidos sem que umanecessidade imperiosa o justifique.
(11) A adopção das mesmas normas e protocolos por todos osEstados-Membros permitirá às autoridades competentes pronun-
ciar-se com base em ensaios harmonizados e em função de
critérios comuns e contribuirá, por consequência, para evitar asdivergências de apreciação.2001L0083 — PT — 08.02.2003 — 001.001 — 3
(1) JO L 113 de 30.4.1992, p. 13.
(2) JO L 297 de 13.10.1992, p. 8.
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(12) Excepto no que respeita aos medicamentos sujeitos ao procedi-
mento comunitário centralizado de autorização previsto no
Regulamento (CEE) n.o2309/93 do Conselho, de 22 de Julho
de 1993, que estabelece procedimentos comunitários de autori-zação e fiscalização dos medicamentos de uso humano eveterinário e institui uma Agência Europeia de Avaliação dosMedicamentos (
1), a autorização de introdução no mercado
emitida pela autoridade competente de um Estado-Membro deve
ser reconhecida pelas autoridades competentes dos restantesEstados-Membros, a menos que haja fortes indícios para pres-supor que a autorização do medicamento em questão podeconstituir um risco para a saúde pública. Em caso de divergência
entre os Estados-Membros relativamente à eficácia, qualidade e
segurança de um medicamento, deve ser realizada a nível comu-nitário uma análise científica que resulte numa decisãoinequívoca nessa matéria e que vincule os Estados-Membros emquestão. A referida decisão deve ser adoptada na sequência deum procedimento rápido que assegure a cooperação estreita entre
a Comissão e os Estados-Membros.
(13) Para tal, convém criar um Comité das Especialidades Farmacêu-
ticas no âmbito da Agência Europeia de Avaliação dosMedicamentos, instituída pelo referido Regulamento (CEE) n.
o
2309/93.
(14) A presente directiva constitui uma fase importante na realizaçãodo objectivo da livre circulação de medicamentos. Mas novas
medidas poderão ser necessárias para esse fim, tendo em conta
a experiência adquirida, nomeadamente no seio do dito Comitédas Especialidades Farmacêuticas, com o objectivo de eliminaros obstáculos à livre circulação que ainda subsistem.
(15) Por forma a proteger melhor a saúde pública e a evitar dupli-cações desnecessárias de esforços aquando da análise dos
pedidos de autorização de introdução de medicamentos no
mercado, os Estados-Membros devem elaborar sistematicamenterelatórios de avaliação relativamente a cada medicamento queautorizem, bem como proceder ao intercâmbio de relatórios,mediante pedido. Por outro lado, os Estados-Membros devem
poder suspender o exame de um pedido de autorização de intro-
dução de um medicamento no mercado, que se encontre já emestudo noutro Estado-Membro, tendo em vista o reconhecimentoda decisão tomada por este último.
(16) Devido à criação do mercado interno, a dispensa de controlosespecíficos destinados a garantir a qualidade dos medicamentosimportados de países terceiros só pode ser concedida em caso
de acordo entre os referidos países e a Comunidade destinado a
garantir a realização dos controlos necessários no país expor-tador.
(17) É necessário adoptar disposições particulares para os medica-mentos imunológicos, homeopáticos, radiofarmacêuticos, assimcomo para os medicamentos derivados do sangue ou do plasma
humanos.
(18) Todas as disposições que regulam os medicamentos radiofarma-
cêuticos devem ter em conta as disposições da Directiva 84/466//Euratom do Conselho, de 3 de Setembro de 1984, que estabeleceas medidas fundamentais para a protecção contra radiações depessoas sujeitas a exames ou tratamentos médicos (
2). Deve ser
igualmente tida em conta a Directiva 80/836/Euratom do
Conselho, de 15 de Julho de 1980, que altera as directivas quefixam as normas básicas de segurança para a protecção da saúde2001L0083 — PT — 08.02.2003 — 001.001 — 4
(1) JO L 214 de 24.8.1993, p. 1. Regulamento com a redacão que lhe foi dada
pelo Regulamento (CE) n.o649/98 da Comissão (JO L 88 de 24.3.1998, p.
7).
(2) JO L 265 de 5.10.1984, p. 1. Directiva revogada com efeitos a partir de 13
de Maio de 2000, pela Directiva 97/43/Euratom (JO L 180 de 9.7.1997, p.
22).
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da população e dos trabalhadores contra os perigos de radiações
ionizantes (1), que tem por objectivo garantir a protecção de
trabalhadores ou de pacientes contra os níveis excessivos ou
desnecessariamente elevados de radiações ionizantes e, em espe-
cial, a alínea c) do seu artigo 5.oque exige uma autorização
prévia para adicionar substâncias radioactivas na produção e nofabrico dos medicamentos, bem como para a importação de taismedicamentos.
(19) A Comunidade apoia plenamente os esforços do Conselho daEuropa no sentido de promover a dádiva voluntária e não remu-nerada de sangue e de plasma, tendo por objectivo a auto--suficiência do conjunto da Comunidade em matéria deabastecimento de produtos sanguíneos e para assegurar ocumprimento dos princípios éticos no comércio de substâncias
terapêuticas de origem humana.
(20) As regras que permitem garantir a qualidade, a segurança e a
eficácia dos medicamentos derivados do sangue ou do plasmahumanos devem-se aplicar do mesmo modo aos estabeleci-mentos públicos e privados, bem como ao sangue e ao plasmaimportados de países terceiros.
(21) Dadas as características específicas dos medicamentos homeopá-ticos, como o seu muito reduzido teor de princípios activos e adificuldade de se lhes aplicar a metodologia estatística conven-cional dos ensaios clínicos, afigura-se aconselhável prever umprocesso de registo simplificado especial para os medicamentoshomeopáticos introduzidos no mercado sem indicações terapêu-
ticas e sob forma farmacêutica e dosagem que não apresente
riscos para o paciente.
(22) Os medicamentos antroposóficos descritos numa farmacopeiaoficial e preparados segundo um método homeopático são equi-paráveis, no que se refere ao registo e à autorização de
introdução no mercado, a medicamentos homeopáticos.
(23) Relativamente aos medicamentos homeopáticos, importa
fornecer prioritariamente aos seus utilizadores indicações muitoclaras quanto ao seu carácter homeopático e garantias bastantesquanto à sua qualidade e inocuidade.
(24) As regras relativas ao fabrico, controlo e inspecções dos medica-mentos homeopáticos devem ser harmonizadas, por forma a
permitir a circulação de medicamentos seguros e de boa quali-
dade em toda a Comunidade.
(25) No que respeita aos medicamentos homeopáticos comerciali-zados com indicações terapêuticas ou com uma apresentaçãosusceptível de acarretar riscos, a ponderar uma função do efeito
terapêutico pretendido, devem ser aplicadas as regras habituais
da autorização de introdução dos medicamentos no mercado,nomeadamente, os Estados-Membros com tradições homeopá-ticas devem poder aplicar regras específicas na avaliação dosresultados dos ensaios destinados a determinar a segurança e aeficácia destes medicamentos, desde que as notifiquem à
Comissão.
(26) A fim de facilitar a circulação de medicamentos e de evitar que
os controlos efectuados num Estado-Membro sejam repetidosnum outro Estado-Membro, importa determinar as condiçõesmínimas de fabrico e importação em proveniência de paísesterceiros e da concessão da respectiva autorização.
(27) Importa que, nos Estados-Membros, a fiscalização e o controloda fabricação de medicamentos sejam assegurados por umapessoa que preencha as condições mínimas de qualificação.2001L0083 — PT — 08.02.2003 — 001.001 — 5
(1) JO L 246 de 17.9.1980, p. 1. Directiva com a redacção que lhe foi dada pela
Directiva 84/467/Euratom (JO L 265 de 5.10.1984, p. 1) e revogada com
efeitos a partir de 13 de Maio de 2000 pela Directiva 96/29/Euratom (JO L
314 de 4.12.1996, p. 20).
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(28) Antes de emitir uma autorização de introdução de um medica-
mento imunológico ou de um medicamento derivado do sangue
ou do plasma humanos no mercado, o fabricante deve demons-trar a sua capacidade de assegurar de forma contínua aconformidade dos lotes. Em relação aos medicamentos derivadosdo sangue e do plasma humanos o fabricante deve tambémdemonstrar, na medida em que o desenvolvimento técnico o
permita, a ausência de contaminação viral específica.
(29) Importa harmonizar as condições de fornecimento dos medica-
mentos ao público.
(30) Assim, qualquer pessoa que circule no interior da Comunidadetem o direito de transportar consigo uma quantidade razoávelde medicamentos obtidos de modo lícito para seu uso pessoal.Deve igualmente ser possível a uma pessoa estabelecida numEstado-Membro pedir o envio, a partir de outro Estado-Membro,de uma quantidade razoável de medicamentos destinados ao seu
uso pessoal.
(31) Por outro lado, por força do Regulamento (CEE) n.o2309/93,
certos medicamentos são objecto de uma autorização comuni-tária de introdução no mercado. Neste âmbito, importaestabelecer a classificação em matéria de fornecimento de medi-
camentos abrangidos por uma autorização comunitária de
introdução no mercado. Importa, portanto, fixar os critérios combase nos quais devem ser tomadas as decisões comunitárias.
(32) Importa, por conseguinte, numa primeira fase, harmonizar os
princípios básicos aplicáveis à classificação em matéria de forne-
cimento de medicamentos na Comunidade ou no Estado--Membro em questão, com base nos princípios já estabelecidospelo Conselho da Europa, bem como nos trabalhos de harmoni-zação realizados no âmbito das Nações Unidas no que respeitaaos estupefacientes e aos psicotrópicos.
(33) As disposições relacionadas com a classificação de matérias rela-tivas ao fornecimento de medicamentos não prejudicam odisposto nos regimes nacionais de segurança social quanto aoreembolso ou ao pagamento dos medicamentos sujeitos a receita
médica.
(34) Numerosas operações de distribuição por grosso de medica-
mentos para uso humano são susceptíveis de abrangersimultaneamente vários Estados-Membros.
(35) É necessário exercer um controlo de toda a cadeia de distri-buição dos medicamentos, desde o fabrico ou importação naComunidade até ao fornecimento ao público, por forma agarantir que estes sejam conservados, transportados e manipu-lados em condições adequadas. As disposições que importaadoptar para este efeito vão facilitar consideravelmente a retirada
de produtos defeituosos do mercado e permitir combater mais
eficazmente as contrafacções.
(36) Qualquer pessoa que intervenha na distribuição por grosso dosmedicamentos deve ser titular de uma autorização específica.
Importa, contudo, dispensar desta autorização os farmacêuticos
e as pessoas autorizadas a fornecer medicamentos ao público eque se dediquem apenas a esta actividade. No entanto, a fim degarantir o controlo de toda a cadeia de distribuição de medica-mentos, é necessário que os farmacêuticos e as pessoashabilitadas a fornecer medicamentos ao público mantenham
registos das transacções de entrada.
(37) A autorização deve ficar sujeita a certos requisitos essenciais,
incumbindo ao Estado-Membro em causa verificar a suaobservância. Cada Estado-Membro deve reconhecer as autori-
zações concedidas pelos restantes Estados-Membros.
(38) Alguns Estados-Membros impõem aos grossistas abastecedores
de medicamentos aos farmacêuticos, bem como às pessoas auto-rizadas a fornecê-los ao público, certas obrigações de serviçopúblico. Os Estados-Membros devem poder aplicar essas obri-2001L0083 — PT — 08.02.2003 — 001.001 — 6
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gações aos grossistas estabelecidos no seu território. Devem
poder igualmente aplicá-las aos grossistas dos outros Estados--Membros desde que não lhes imponham obrigações mais
estritas que as que impõem aos seus próprios grossistas, e na
medida em que estas possam considerar-se justificadas porrazões de protecção da saúde pública e sejam proporcionais aoobjectivo dessa protecção.
(39) Importa especificar as normas a que a rotulagem deve obedecer
e de acordo com as quais a bula deve ser redigida.
(40) As disposições relativas à informação dos doentes devem
garantir um elevado nível de protecção dos consumidores, porforma a possibilitar a utilização correcta dos medicamentos,com base numa informação completa e compreensível.
(41) A comercialização dos medicamentos cujas rotulagem e bulasejam elaboradas em conformidade com a presente directivanão deve ser proibida nem restringida por motivos que seprendam com a rotulagem ou a bula.
(42) Em 10 de Setembro de 1984, o Conselho aprovou a Directiva84/450/CEE (
1) relativa à aproximação das disposições legisla-
tivas, regulamentares e administrativas em matéria depublicidade enganosa. A presente directiva não prejudica a apli-cação de medidas tomadas ao abrigo da referida directiva.
(43) Todos os Estados-Membros adoptaram medidas específicas rela-tivas à publicidade relativa a medicamentos. Registam-sedisparidades entre tais medidas. Essas disparidades têm repercus-sões no funcionamento do mercado interno, na medida em que apublicidade difundida num Estado-Membro pode produzir efeitosnos outros Estados-Membros.
(44) A Directiva 89/552/CEE do Conselho, de 3 de Outubro de 1989,relativa à coordenação de certas disposições legislativas, regula-mentares e administrativas dos Estados-Membros relativas aoexercício de actividades de radiodifusão televisiva (
2), proíbe a
publicidade televisiva de medicamentos que apenas sejam
vendidos mediante receita médica no Estado-Membro a cuja
esfera de competência pertence o organismo de radiodifusãotelevisiva. Justifica-se generalizar este princípio, tornando-oextensivo a outros meios de comunicação.
(45) A publicidade junto do público em geral de medicamentos
vendidos sem receita médica poderia afectar a saúde pública se
fosse excessiva e irreflectida. Tal publicidade, aquando da suaautorização, deve portanto satisfazer determinados critériosessenciais, que importa definir.
(46) Além disso, deve ser proibida a distribuição gratuita de amostras
ao público para efeitos de promoção.
(47) A publicidade de medicamentos junto de pessoas habilitadas
para os receitar ou fornecer contribui para a informação dessaspessoas. Importa, todavia, submetê-la a condições estritas e aum controlo efectivo, com base, nomeadamente, nos trabalhos
efectuados no âmbito do Conselho da Europa.
(48) A publicidade relativa a medicamentos deve ser sujeita a um
controlo adequado e eficaz. Importa, para o efeito, tomar porbase os mecanismos de controlo criados pela Directiva 84/450//CEE.
(49) Os delegados de propaganda médica desempenham um impor-tante papel na promoção dos medicamentos. Importa, porconseguinte, sujeitá-los a determinadas obrigações, nomeada-2001L0083 — PT — 08.02.2003 — 001.001 — 7
(1) JO L 250 de 19.9.1984, p. 17. Directiva com a redacção que lhe foi dada
pela Directiva 97/55/CE (JO L 290 de 23.10.1997, p. 18).
(2) JO L 298 de 17.10.1989, p. 23. Directiva com a redacção que lhe foi dada
pela Directiva 97/36/CE (JO L 202 de 30.7.1997, p. 60).
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mente a de distribuir à pessoa visitada o resumo das caracterís-
ticas do produto.
(50) As pessoas habilitadas a receitar medicamentos devem sercapazes de exercer essas funções com toda a objectividade, semserem influenciadas por estímulos financeiros directos ou indi-rectos.
(51) Importa que possam ser fornecidas amostras gratuitas de medica-mentos, observando determinadas condições restritivas, àspessoas habilitadas a receitar ou fornecer medicamentos, por
forma a que se familiarizem com os novos medicamentos e
adquiram experiência da sua utilização.
(52) Embora seja necessário que as pessoas habilitadas a receitar ou
fornecer medicamentos disponham de fontes de informação
neutras e objectivas sobre os medicamentos disponíveis nomercado, é porém aos Estados-Membros que incumbe adoptaras medidas adequadas para o efeito, em função das suassituações específicas.
(53) É conveniente que cada empresa que produza ou importe medi-camentos crie um dispositivo que permita assegurar que qualquerinformação comunicada acerca de um dado medicamento sejaconforme com as condições de utilização aprovadas.
(54) Para continuar a garantir a segurança dos medicamentos disponí-veis, é necessário que os sistemas de farmacovigilância daComunidade sejam continuamente adaptados, por forma a que
atendam ao progresso científico e técnico.
(55) É necessário tomar em consideração as mudanças decorrentes da
harmonização internacional das definições e da terminologia e
da evolução tecnológica no domínio da farmacovigilância.
(56) A utilização crescente de redes electrónicas para a transmissão
de informação sobre as reacções adversas aos medicamentos
introduzidos no mercado comunitário destina-se a permitir às
autoridades competentes partilhar simultaneamente a referidainformação.
(57) A Comunidade está interessada em assegurar a consistência entreos sistemas de farmacovigilância aplicáveis aos medicamentosautorizados centralmente e aos autorizados através de outrosprocedimentos.
(58) Além disso, é necessário que os titulares da autorização de intro-dução no mercado assumam, no que respeita aos medicamentosque introduzam no mercado, a responsabilidade de uma farmaco-vigilância contínua.
(59) As medidas necessárias à execução da presente directiva serãoaprovadas nos termos da Decisão 1999/468/CE do Conselho, de28 de Junho de 1999, que fixa as regras de exercício dascompetências de execução atribuídas à Comissão (
1).
(60) A Comissão deve poder adoptar todas e quaisquer modificaçõesao anexo I necessárias à sua adaptação ao progresso científico etécnico.
(61) A presente directiva não deve prejudicar as obrigações dosEstados-Membros relativas aos prazos de transposição das direc-tivas que figuram na parte B do anexo II,2001L0083 — PT — 08.02.2003 — 001.001 — 8
(1) JO L 184 de 17.7.1999, p. 23 (rectificação JO L 269 de 19.10.1999, p. 45).
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ADOPTARAM A PRESENTE DIRECTIVA:
TÍTULO I
DEFINIÇÕES
Artigo 1.o
Para efeitos da presente directiva, entende-se por:
1)«Especialidade farmacêutica»:
Todo o medicamento preparado antecipadamente, introduzido no
mercado com denominação e acondicionamento especiais.
2)«Medicamento»:
Toda a substância ou composição apresentada como possuindo
propriedades curativas ou preventivas relativas a doenças humanas.
A substância ou composição que possa ser administrada ao
homem, com vista a estabelecer um diagnóstico médico ou arestaurar, corrigir ou modificar as funções fisiológicas no homem,
é igualmente considerada como medicamento.
3)«Substância»:
Toda a matéria, seja qual for a sua origem, podendo esta ser:— humana, tal como
o sangue humano e os produtos derivados do sangue humano,
— animal, tal como
os microrganismos, animais inteiros, partes de órgãos,
secreções animais, toxinas, substâncias obtidas por extracção,produtos derivados do sangue,
— vegetal, tal como
os microrganismos, plantas, partes de plantas, secreções vege-
tais, substâncias obtidas por extracção,
— química, tal como
os elementos, as matérias químicas naturais e os produtos
químicos de transformação e de síntese.
4)«Medicamento imunológico»:
Qualquer medicamento que consista em vacinas, toxinas, soros ou
alergénios:
a) Vacinas, toxinas ou soros, abrangendo:
i) os agentes utilizados com vista a provocar uma imunidade
activa tais como a vacina anticolérica, a BCG, a vacinaantipoliomielítica, a vacina antivariólica,
ii) os agentes utilizados com vista a diagnosticar o grau de
imunidade, compreendendo nomeadamente a tuberculina,assim como a tuberculina PPD, as toxinas utilizadas paraos testes de Schick ed eDick, a brucelina,
iii) os agentes utilizados com vista a provocar uma imunidade
passiva tais como a antitoxina diftérica, a globulina antiva-riólica, a globulina antilinfocitária;
b) Produtos alergénios tal como qualquer medicamento destinado a
identificar ou induzir uma alteração adquirida específica na
resposta imunológica a um agente alergénio.
5)«Medicamento homeopático»:
Qualquer medicamento obtido a partir de produtos, substâncias ou
composições denominadas matérias-primas homeopáticas, de
acordo com um processo de fabrico homeopático descrito na
Farmacopeia Europeia ou, quando dela não conste, nas farmaco-
peias actualmente utilizadas de modo oficial nos Estados--Membros.
Um medicamento homeopático também pode conter vários princí-
pios.2001L0083 — PT — 08.02.2003 — 001.001 — 9
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6)«Medicamento radiofarmacêutico»:
Qualquer medicamento que, quando pronto para ser utilizado,
contenha um ou vários radionuclídeos (isótopos radioactivos) desti-nados a uso médico.
7)«Gerador de radionuclídeos»:
Qualquer sistema que contenha um radionuclídeo genitor especí-
fico a partir do qual se produz um radionuclídeo de filiação
obtido por eluição ou por outro método e utilizado num medica-mento radiofarmacêutico.
8)«Kit de radionuclídeos»:
Qualquer preparado destinado a ser reconstituído ou combinado
com radionuclídeos no medicamento radiofarmacêutico final,
normalmente antes da sua administração.
9)«Precursor de radionuclídeos»:
Qualquer outro radionuclídeo produzido para a rotulagem radioac-
tiva de uma outra substância antes da sua administração.
10)«Medicamentos derivados do sangue ou do plasma humanos»:
Medicamentos à base de componentes de sangue preparados indus-
trialmente por estabelecimentos públicos ou privados; taismedicamentos compreendem nomeadamente a albumina, os
factores de coagulação e as imunoglobulinas de origem humana.
11)«Reacção adversa»:
Qualquer reacção nociva e involuntária a um medicamento que
ocorra com doses geralmente utilizadas no ser humano na profi-laxia, diagnóstico ou tratamento de doenças ou na recuperação,
correcção ou modificação de funções fisiológicas.
12)«Reacção adversa grave»:
Qualquer reacção adversa que conduza à morte, ponha a vida em
perigo, requeira a hospitalização ou o prolongamento da hospitali-zação, conduza a incapacidade persistente ou significativa ou
envolva uma anomalia congénita.
13)«Reacção adversa inesperada»:
Qualquer reacção adversa cuja natureza, gravidade ou consequên-
cias não sejam compatíveis com os dados constantes do resumodas características do produto.
14)«Relatórios periódicos actualizados de segurança»:
As comunicações periódicas dos registos referidos no artigo 104.
o
15)«Estudo de segurança pós-autorização»:
Um estudo farmacoepidemiológico ou um ensaio clínico efectuado
em conformidade com os termos da autorização de introdução no
mercado, destinado a identificar ou quantificar um risco de segu-rança associado a um medicamento autorizado.
16)«Abuso de medicamentos»:
A utilização intencional e excessiva, persistente ou esporádica, de
medicamentos associada a consequências físicas ou psicológicas
lesivas.
17)«Distribuição por grosso de medicamentos»:
Qualquer actividade que consista no abastecimento, posse, forneci-
mento ou exportação de medicamentos, excluindo o fornecimento
de medicamentos ao público; tais actividades são efectuadas com
fabricantes ou com os seus depositários, importadores, outros gros-sistas ou com os farmacêuticos ou pessoas autorizadas ouhabilitadas para fornecer medicamentos ao público no Estado--Membro em causa.2001L0083 — PT — 08.02.2003 — 001.001 — 10
▼B
18)«Dever de serviço público»:
A obrigação de os grossistas em causa garantirem permanente-
mente uma variedade de medicamentos aptos a responder àsnecessidades de um território geograficamente determinado e deassegurarem o fornecimento de encomendas em todo o territórioem prazos muito curtos.
19)«Receita médica»:
Qualquer receita de medicamentos prescrita por um profissional
habilitado para esse efeito.
20)«Denominação do medicamento»:
A designação, que pode ser quer um nome de fantasia quer uma
designação comum ou científica acompanhada de uma marca oudo nome do fabricante; o nome de fantasia não pode confundir-secom a designação comum.
21)«Denominação comum»:
A designação comum internacional recomendada pela Organização
Mundial de Saúde ou, na falta desta, a designação comum habitual.
22)«Dosagem do medicamento»:
O teor de substância activa, expresso em quantidade por unidade
de administração ou por unidade de volume ou de peso, segundoa sua apresentação.
23)«Acondicionamento primário»:
O recipiente ou qualquer outra forma de acondicionamento que
esteja em contacto directo com o medicamento.
24)«Embalagem externa»:
A embalagem em que o acondicionamento primário é introduzido.
25)«Rotulagem»:
As menções contidas na embalagem externa ou no acondiciona-
mento primário.
26)«Bula»:
A literatura que se destina ao utilizador e acompanha o medica-
mento.
27)«Agência»:
A Agência Europeia de Avaliação dos Medicamentos, criada pelo
Regulamento (CEE) n.
o2309/93.
28)«Risco para a saúde pública»:
Qualquer risco relacionado com a eficácia, a qualidade e a segu-
rança do medicamento.
TÍTULO II
ÂMBITO DE APLICAÇÃO
Artigo 2.o
As disposições da presente directiva aplicam-se aos medicamentos para
uso humano produzidos industrialmente e destinados a serem introdu-zidos no mercado dos Estados-Membros.
Artigo 3.
o
A presente directiva não se aplica:
1) Aos medicamentos preparados numa farmácia segundo receita
médica destinada a um doente específico (denominados em geral
«fórmula magistral»).
2) Aos medicamentos preparados numa farmácia segundo as indi-
cações de uma farmacopeia e destinados a serem directamente2001L0083 — PT — 08.02.2003 — 001.001 — 11
▼B
entregues aos pacientes abastecidos por essa farmácia (denominados
em geral «fórmula oficinal»).
3) Aos medicamentos destinados a experiências de investigação e de
desenvolvimento.
4) Aos produtos intermédios destinados a uma transformação posterior
por um fabricante autorizado.
5) Aos radionuclídeos utilizados sob forma de fontes seladas.6) Ao sangue total, ao plasma e às células sanguíneas de origem
humana.
Artigo 4.
o
1. Nenhuma das disposições da presente directiva prejudica as regu-
lamentações comunitárias relativas à protecção contra radiações depessoas sujeitas a exames ou tratamentos médicos ou as regulamen-tações comunitárias que estabelecem as normas de base relativas à
protecção da saúde da população e dos trabalhadores contra os perigos
de radiações ionizantes.
2. A presente directiva não prejudica o disposto na Decisão 86/346/
/CEE do Conselho, de 25 de Junho de 1986, relativa à aceitação, em
nome da Comunidade, do Acordo Europeu relativo ao Intercâmbio deSubstâncias Terapêuticas de Origem Humana (
1).
3. O disposto na presente directiva não prejudica as competências
das autoridades dos Estados-Membros, nem em matéria de fixação dos
preços dos medicamentos, nem no que se refere à sua inclusão noâmbito de aplicação dos sistemas nacionais de saúde, com base emcondições sanitárias, económicas e sociais.
4. A presente directiva não prejudica a aplicação de legislação
nacional que proíba ou restrinja a venda, a dispensa ou a utilização demedicamentos contraceptivos ou abortivos. Os Estados-Membrosdevem comunicar à Comissão a legislação nacional em questão.
Artigo 5.
o
De acordo com a legislação em vigor e a fim de responder a necessi-
dades especiais, um Estado-Membro pode excluir das disposições da
presente directiva os medicamentos fornecidos para satisfazer umaencomenda leal e não solicitada, elaborados de acordo com as especifi-cações de um médico reconhecido e destinados aos seus doentes sob asua responsabilidade pessoal directa.
TÍTULO III
INTRODUÇÃONO MERCADO
CAPÍTULO 1
Autorização de introdução no mercado
Artigo 6.o
1. Nenhum medicamento pode ser introduzido no mercado num
Estado-Membro sem que para tal tenha sido emitida pela autoridade
competente desse Estado-Membro uma autorização de introdução nomercado, nos termos da presente directiva, ou sem que tenha sidoconcedida uma autorização nos termos do Regulamento (CEE) n.
o
2309/93.
2. A autorização mencionada no n.o1 é igualmente exigida para os
geradores de radionuclídeos, os «kits» de radionuclídeos e os produtosradiofarmacêuticos precursores de radionuclídeos, bem como para osmedicamentos radiofarmacêuticos preparados industrialmente.2001L0083 — PT — 08.02.2003 — 001.001 — 12
(1) JO L 207 de 30.7.1986, p. 1.
▼B
Artigo 7.o
Não é exigida uma autorização de introdução no mercado para os
medicamentos radiofarmacêuticos preparados no momento da utili-
zação por uma pessoa ou uma instituição autorizadas, segundo a
legislação nacional, a utilizar tais medicamentos num centro de saúdeaprovado, e exclusivamente a partir de geradores de radionuclídeos,dekitsde radionuclídeos ou de precursores de radionuclídeos permi-
tidos e em conformidade com as instruções do fabricante.
Artigo 8.
o
1. Tendo em vista a concessão da autorização de introdução de um
medicamento no mercado que não seja objecto de processo previsto
pelo Regulamento (CEE) n.o2309/93, deve ser apresentado um pedido
à autoridade competente do Estado-Membro em causa.
2. A autorização de introdução no mercado só pode ser concedida a
requerente estabelecido na Comunidade.
3. O pedido deve ser acompanhado das informações e documentos
apresentados em conformidade com o anexo I:
a) Nome ou firma e domicílio ou sede social do requerente e, eventual-
mente, do fabricante;
b) Denominação do medicamento;
c) Composição qualitativa e quantitativa de todos os componentes do
medicamento, em termos usuais, com exclusão das fórmulasquímicas brutas, e com a denominação comum internacional reco-mendada pela Organização Mundial de Saúde, no caso de existir
tal denominação;
d) Descrição do modo de fabrico;
e) Indicações terapêuticas, contra-indicações e reacções adversas;
f) Posologia, forma farmacêutica, modo e via de administração e prazo
de validade;
g) Se aplicável, fundamentos na base de quaisquer medidas preventivas
e de segurança a adoptar no armazenamento do medicamento, nasua administração a doentes e na eliminação de resíduos, bemcomo indicação de quaisquer riscos potenciais do medicamento
para o ambiente;
h) Métodos de controlo utilizados pelo fabricante (análise qualitativa e
quantitativa dos componentes e do produto acabado, ensaios particu-lares, por exemplo, ensaios de esterilidade, ensaios para pesquisa de
substâncias pirotécnicas, pesquisa de metais pesados, ensaios de
estabilidade, ensaios biológicos e de toxicidade; controlos sobre osprodutos intermédios do fabrico);
i) Resultado dos ensaios:
— físico-químicos, biológicos ou microbiológicos,
— toxicológicos e farmacológicos,— clínicos;
j) Um resumo das características do produto, de acordo com o artigo
11.
o, uma ou várias amostras ou reproduções da embalagem externa
e do acondicionamento primário do medicamento, assim como a
bula;
k) Um documento que demonstre que o fabricante está autorizado a
produzir medicamentos no seu país;
l) Cópias de toda e qualquer autorização de introdução no mercado do
medicamento em questão emitida por outro Estado-Membro ou paísterceiro, bem como uma lista dos Estados-Membros em que se
estiver a proceder à análise de pedidos de autorização apresentados
nos termos da presente directiva; cópias do resumo das caracterís-ticas do produto proposto pelo requerente em conformidade com oartigo 11.
o, ou aprovado pela autoridade competente do Estado-
-Membro em conformidade com o artigo 21.o; cópias do folheto
informativo proposto nos termos do artigo 59.oou aprovado pela2001L0083 — PT — 08.02.2003 — 001.001 — 13
▼B
autoridade competente do Estado-Membro nos termos do artigo
61.o; informações pormenorizadas sobre toda e qualquer decisão de
recusa de autorização, quer na Comunidade quer num país terceiro,
e respectiva fundamentação.
Estas informações devem ser actualizadas com regularidade.
Artigo 9.o
Para além dos requisitos constantes do artigo 8.oed on .o1 do artigo
10.o, um pedido de autorização de introdução de um gerador de radio-
nuclídeos no mercado deve conter igualmente as seguintes informaçõese especificações:
— uma descrição geral do sistema conjuntamente com uma descrição
pormenorizada dos componentes do sistema susceptíveis de afectara composição ou a qualidade de um preparado do nuclídeo defiliação,
— as características qualitativas e quantitativas da substância eluída ou
sublimada.
Artigo 10.
o
1. Em derrogação ao n.o3, alínea i), do artigo 8.oe sem prejuízo do
direito à protecção da propriedade industrial e comercial:
a) O requerente não é obrigado a fornecer os resultados dos ensaios
toxicológicos, farmacológicos e clínicos se puder demonstrar:
i) Que o medicamento é essencialmente similar a um medica-
mento autorizado no Estado-Membro a que se refere o pedidoe que o titular da autorização de introdução do medicamentooriginal no mercado consentiu que se recorra, com vista à
análise do presente pedido, à documentação toxicológica, farma-
cológica e/ou clínica que consta do processo do medicamentooriginal,
ii) Ou que o ou os componentes do medicamento se destinam a um
uso médico bem determinado e apresentam uma eficácia reco-nhecida e um nível de segurança aceitável, através de umabibliografia científica detalhada,
iii) Ou que o medicamento é essencialmente similar a um medica-
mento autorizado na Comunidade há pelo menos seis anos
segundo disposições comunitárias em vigor e comercializadono Estado-Membro a que o pedido se refere; esse período éaumentado para dez anos no caso de medicamentos de altatecnologia, que tenham sido autorizados nos termos do n.
o5d o
artigo 2.oda Directiva 87/22/CEE do Conselho (1) Um Estado-
-Membro pode igualmente alargar o referido período para dez
anos, através de uma decisão única que abranja todos os medi-camentos introduzidos no mercado no seu território, seconsiderar que as exigências da saúde pública assim o exigem.Os Estados-Membros podem não aplicar o período de seis anos
acima referido para além da data limite da vigência de uma
licença que proteja o medicamento original.
Todavia, nos casos em que o medicamento se destine a uso tera-
pêutico diferente, ou deva ser administrado por vias diferentesou em dose diferente em relação aos outros medicamentoscomercializados, devem ser fornecidos os resultados dos ensaiostoxicológicos, farmacológicos e/ou clínicos adequados;
b) No que se refere a uma especialidade nova que contenha compo-
nentes conhecidos, mas ainda não associados para fins terapêuticos,devem ser fornecidos os resultados dos ensaios toxicológicos,
farmacológicos e clínicos relativos à associação, sem que seja
necessário fornecer a documentação relativa a cada um dos compo-nentes.2001L0083 — PT — 08.02.2003 — 001.001 — 14
(1) JO L 15 de 17.1.1987, p. 38. Directiva revogada pela Directiva 93/41/CEE
(JO L 214 de 24.8.1993, p. 40).
▼B
2. Aplica-se por analogia o anexo I quando se apresente uma biblio-
grafia científica detalhada, por força da alínea a), subalínea ii), do n.o1.
Artigo 11.o
O resumo das características do produto incluirá as seguintes infor-
mações:
1. Denominação do medicamento.
2. Composição qualitativa e quantitativa em substâncias activas, em
componentes do excipiente cujo conhecimento é necessário parauma boa administração do medicamento; são utilizadas as deno-minações comuns ou as denominações químicas.
3. Forma farmacêutica.4. Propriedades farmacológicas e, na medida em que estas infor-
mações sejam úteis para a utilização terapêutica, elementos de
farmacocinética.
5. Informações clínicas:
5.1. Indicações terapêuticas;
5.2. Contra-indicações;
5.3. Reacções adversas (frequência e gravidade);
5.4. Precauções especiais de utilização (nomeadamente informações
relativas a quaisquer precauções especiais que devam ser tomadaspelas pessoas que manuseiam o medicamento imunológico e oadministram aos pacientes, bem como quaisquer precauções quedevem eventualmente ser tomadas pelo paciente);
5.5. Utilização em caso de gravidez e de lactação;
5.6. Interacções medicamentosas e outras;
5.7. Posologia e modo de administração para os adultos e, na medida
em que tal for necessário, para as crianças;
5.8. Dosagem excessiva (sintomas, medidas de urgência, antídotos);
5.9. Precauções especiais;
5.10. Efeitos sobre a capacidade de condução e a utilização de
máquinas.
6. Informações farmacêuticas:
6.1. Incompatibilidades (maiores);
6.2. Duração da estabilidade, se necessário após reconstituição do
medicamento ou quando o acondicionamento primário é abertopela primeira vez;
6.3. Precauções particulares de conservação;
6.4. Natureza e conteúdo do acondicionamento primário;
6.5. Precauções especiais para a eliminação dos medicamentos não
utilizados ou dos resíduos derivados desses medicamentos, casoexistam.
7. Nome ou firma e domicílio ou sede social do titular da autori-
zação de introdução no mercado.
8. Para os medicamentos radiofarmacêuticos, pormenores completos
sobre a dosimetria interna das radiações.
9. Para os medicamentos radiofarmacêuticos, instruções comple-
mentares pormenorizadas para a preparação extemporânea e o
controlo de qualidade desta preparação e, se for caso disso, o
período máximo de armazenamento durante o qual qualquerpreparação intermédia, tal como uma substância eluída ou subli-mada ou o medicamento radiofarmacêutico pronto para serutilizado, corresponde às especificações previstas.2001L0083 — PT — 08.02.2003 — 001.001 — 15
▼B
Artigo 12.o
1. Os Estados-Membros tomarão todas as medidas necessárias para
que os documentos e informações enumerados no n.o3, alíneas h) e
i), do artigo 8.oen .o1 do artigo 10.o, antes de serem apresentados às
autoridades competentes, sejam elaborados por peritos que possuam asqualificações técnicas ou profissionais necessárias. Tais documentos e
informações serão assinados por esses peritos.
2. Segundo as respectivas qualificações, compete aos peritos:
a) Proceder aos trabalhos da sua disciplina (análise, farmacologia e
ciências experimentais análogas, clínica) e descrever objectivamenteos resultados obtidos (qualitativos e quantitativos);
b) Descrever as verificações que fizeram de acordo com o anexo I e
informar nomeadamente:
— quanto ao analista, se o medicamento está de acordo com a
composição declarada, concretizando inteiramente os métodosde controlo utilizados pelo fabricante,
— quanto ao farmacologista ou especialista que possua
competência experimental análoga, qual a toxicidade do produto
e quais as propriedades farmacológicas verificadas,
— quanto ao clínico, se pode encontrar nas pessoas tratadas com o
medicamento os efeitos correspondentes às informações dadaspelo requerente de acordo com os artigos 8.
oe 10.o; se o medi-
camento é bem tolerado, que posologia aconselha e quais são as
eventuais contra-indicações e reacções adversas;
c) Justificar o eventual recurso à bibliografia científica detalhada refe-
rida no n.o1, alínea a), subalínea ii), do artigo 10.onos termos
previstos no anexo I.
3. Os relatórios pormenorizados dos peritos constarão do processo
que o requerente apresentar às autoridades competentes.
CAPÍTULO 2
Disposições específicas aplicáveis aos medicamentos homeopáticos
Artigo 13.o
1. Os Estados-Membros devem velar por que os medicamentos
homeopáticos fabricados e introduzidos no mercado comunitário sejam
registados ou autorizados em conformidade com os artigos 14.o, 15.oe
16.o, excepto quando estes medicamentos estejam abrangidos por um
registo ou por uma autorização concedidos de acordo com a legislaçãonacional até 31 de Dezembro de 1993 (e independentemente da prorro-
gação desse registo ou dessa autorização após essa data). Cada Estado-
-Membro deve tomar em devida consideração os registos ou asautorizações já dados por outro Estado-Membro.
2. Os Estados-Membros podem abster-se de criar um processo de
registo simplificado especial dos medicamentos homeopáticos referidosno artigo 14.
oOs Estados-Membros devem informar a Comissão desse
facto. Neste caso, os referidos Estados-Membros devem permitir a utili-zação no seu território dos medicamentos registados por outrosEstados-Membros, em conformidade com os artigos 14.
oe 15.o
Artigo 14.o
1. Só estão sujeitos a um processo de registo simplificado especialos medicamentos homeopáticos que preencham todas as condições aseguir enumeradas:
— via de administração oral ou externa,
— ausência de indicações terapêuticas especiais no rótulo ou em qual-
quer informação relativa ao medicamento,
— grau de diluição que garanta a inocuidade do medicamento; em
especial, o medicamento não pode conter nem mais de uma partepor 10 000 da tintura-mãe nem mais de 1/100 da mais pequenadose eventualmente utilizada em alopatia para as substâncias2001L0083 — PT — 08.02.2003 — 001.001 — 16
▼B
activas cuja presença num medicamento alopático acarrete a obri-
gação de apresentar uma receita médica.
Os Estados-Membros estabelecerão a classificação em matéria de
distribuição do medicamento, aquando do seu registo.
2. Os critérios e as normas de procedimento previstos no n.o4d o
artigo 4.o, no artigo 17.o,n .o1, e nos artigos 22.oa 26.o, 112.o, 116.oe
125.osão aplicáveis por analogia ao processo de registo simplificado
especial dos medicamentos homeopáticos, com excepção da prova do
efeito terapêutico.
3. A prova do efeito terapêutico não é requerida no que respeita aos
medicamentos homeopáticos registados em conformidade com o n.o1
do presente artigo ou, eventualmente, admitidos nos termos do n.o2
do artigo 13.o
Artigo 15.o
O pedido de registo simplificado especial pode abranger toda uma série
de medicamentos obtidos a partir da(s) mesma(s) matéria(s)-prima(s)homeopática(s). O pedido deve ser acompanhado dos seguintes docu-mentos, destinados a comprovar, nomeadamente, a qualidade
farmacêutica e a homogeneidade dos lotes de fabrico desses medica-
mentos:
— denominação científica ou outra denominação constante de uma
farmacopeia da(s) matéria(s)-prima(s) homeopática(s), com mençãodas várias vias de administração, apresentações e graus de diluiçãoque se pretendem registar,
— processo que descreva o modo de obtenção e o controlo da(s) maté-
ria(s)-prima(s) e que fundamente o seu carácter homeopático, combase em bibliografia adequada,
— processo de fabrico e controlo de todas as apresentações e descrição
dos métodos de diluição e de dinamização,
— autorização de fabrico dos medicamentos em questão,— cópia dos registos ou autorizações eventualmente obtidos para os
mesmos medicamentos noutros Estados-Membros,
— uma ou mais amostras ou reproduções da embalagem externa e do
acondicionamento primário dos medicamentos a registar,
— dados relativos à estabilidade do medicamento.
Artigo 16.
o
1. Os medicamentos homeopáticos não previstos no n.o1 do artigo
14.odevem ser autorizados e rotulados em conformidade com os artigos
8.o, 10.oe 11.o
2. Qualquer Estado-Membro pode introduzir ou manter no seu terri-tório normas específicas para os ensaios toxicológicos, farmacológicos
e clínicos dos medicamentos homeopáticos não previstos no n.
o1d o
artigo 14.o, de acordo com os princípios e as particularidades da medi-
cina homeopática nesse Estado-Membro.
Se assim for, o Estado-Membro notificará a Comissão das normas
específicas em vigor.
3. As disposições do título IX são aplicáveis aos medicamentos
homeopáticos, à excepção dos referidos no n.o1 do artigo 14.o
CAPÍTULO 3
Processo relativo à autorização de introdução no mercado
Artigo 17.o
1. O Estados-Membros tomarão as medidas adequadas para asse-
gurar que o processo de concessão de autorizações de introdução demedicamentos no mercado fique concluído no prazo de 210 dias acontar da apresentação de um pedido válido.2001L0083 — PT — 08.02.2003 — 001.001 — 17
▼B
2. Caso um Estado-Membro tenha conhecimento de que um pedido
de autorização se encontra já em exame noutro Estado-Membro, podedecidir suspender o exame pormenorizado do pedido, a fim de aguardar
o relatório de avaliação elaborado pelo outro Estado-Membro, nos
termos do n.
o4 do artigo 21.o
O Estado-Membro em questão comunicará ao outro Estado-Membro eao requerente a decisão de suspender o exame pormenorizado dopedido em causa. Logo que concluir o exame do pedido e adoptaruma decisão, o outro Estado-Membro enviará cópia do seu relatóriode avaliação ao Estado-Membro interessado.
Artigo 18.
o
Sempre que um Estado-Membro seja notificado, em conformidade com
on .o3, alínea l), do artigo 8.o, de que outro Estado-Membro autorizou
um medicamento objecto de um pedido de autorização nesse Estado--Membro, deve imediatamente solicitar às autoridades do Estado--Membro que concedeu a autorização o envio do relatório de avaliação
referido no n.
o4 do artigo 21.o
No prazo de 90 dias a contar da recepção do relatório de avaliação, oEstado-Membro em causa deve reconhecer a decisão do primeiro
Estado-Membro e o resumo das características do produto por ele apro-vado ou, caso considere existirem razões para supor que a autorizaçãodo medicamento pode constituir um risco para a saúde pública, aplicaros procedimentos previstos nos artigos 29.
oa 34.o
Artigo 19.o
Para instruir o pedido apresentado nos termos do artigo 8.oed on .o1
do artigo 10.o, a autoridade competente do Estado-Membro:
1. Deve verificar a conformidade com o artigo 8.oe com o n.o1d o
artigo 10.odo processo apresentado e examinar se estão preenchidas
as condições de concessão da autorização de introdução no mercado.
2. Pode submeter o medicamento, as suas matérias-primas e, se
necessário, os seus produtos intermédios ou outros componentes, ao
controlo de um laboratório estatal ou de um laboratório designado
para o efeito, e certificar-se de que os métodos de controlo utili-zados pelo fabricante e descritos no processo, nos termos do n.
o3,
alínea h), do artigo 8.o, são satisfatórios.
3. Pode, se for caso disso, exigir do requerente que complete o
processo no que respeita aos elementos referidos no n.o3 do artigo
8.oen on .o1 do artigo 10.oCaso a autoridade competente faça uso
desta faculdade, os prazos previstos no artigo 17.oficam suspensos
até que tenham sido fornecidos os dados complementares reque-ridos. Os referidos prazos são suspensos pelo tempo eventualmenteconcedido ao requerente para se explicar oralmente ou por escrito.
Artigo 20.
o
Os Estados-Membros tomarão todas as medidas necessárias para que:
a) As autoridades competentes verifiquem que os fabricantes e os
importadores de medicamentos provenientes de países terceiros
estão em condições de realizar o fabrico de acordo com as indi-cações fornecidas em cumprimento do n.
o3, alínea d), do artigo 8.o
e/ou de efectuar os controlos segundo os métodos descritos noprocesso, em conformidade com o n.
o3, alínea h), do artigo 8.o;
b) As autoridades competentes possam autorizar os fabricantes e os
importadores de medicamentos provenientes de países terceiros, emcasos excepcionais e justificados, a mandar realizar por terceiroscertas fases do fabrico e/ou certos controlos previstos na alínea a);neste caso, as verificações das autoridades competentes efectuam-seigualmente no estabelecimento designado.2001L0083 — PT — 08.02.2003 — 001.001 — 18
▼B
Artigo 21.o
1. Aquando da emissão da autorização de introdução no mercado, a
autoridade competente do Estado-Membro em questão deve comunicarao titular da autorização o resumo das características do produto naforma por ela aprovado.
2. A autoridade competente deve tomar todas as medidas necessárias
para garantir que as informações constantes do resumo estejam emconformidade com as aceites aquando da emissão da autorização deintrodução no mercado ou posteriormente.
3. A autoridade competente deve enviar à Agência uma cópia da
autorização, juntamente com o resumo das características do produto.
4. A autoridade competente deve elaborar um relatório de avaliação
e tecer observações sobre o processo no tocante aos resultados dosensaios analíticos, fármaco-toxicológicos e clínicos do medicamentoem questão. O relatório de avaliação deve ser actualizado sempre quesurjam novas informações que se revelem importantes para a avaliaçãoda eficácia, qualidade ou segurança do medicamento em questão.
Artigo 22.
o
Em circunstâncias excepcionais e após consulta ao requerente, pode ser
concedida uma autorização, sob reserva de determinadas obrigações
específicas, que vise:
— a realização de estudos complementares após a concessão da autori-
zação,
— a comunicação de reacções adversas do medicamento.
Estas decisões excepcionais só podem ser tomadas por razões objec-
tivas e verificáveis e devem assentar num dos motivos contempladosna parte IV, secção G, do anexo I.
Artigo 23.
o
Após a emissão da autorização, o titular da autorização de introdução
do medicamento no mercado deve atender aos progressos cientifícos etécnicos no que respeita aos métodos de fabrico e controlo referidos non.
o3, alíneas d) e h), do artigo 8.oe introduzir todas as alterações
necessárias para que o medicamento possa ser fabricado e controlado
segundo métodos científicos e técnicos geralmente aceites.
Tais alterações devem ser sujeitas à aprovação da autoridade compe-
tente do Estado-Membro interessado.
Artigo 24.o
A autorização é válida por cinco anos, renovável por iguais períodos, a
pedido do titular, apresentado pelo menos três meses antes do termo da
autorização, e após exame, pela autoridade competente, de um processoque descreva, nomeadamente, a situação respeitante aos dados dafarmacovigilância e inclua outras informações pertinentes para ocontrolo do medicamento.
Artigo 25.
o
A autorização não afecta a responsabilidade civil e criminal do fabri-
cante e, eventualmente, do titular da autorização de introdução no
mercado.
Artigo 26.o
A autorização de introdução no mercado é recusada quando, após veri-
ficação das informações e documentos enumerados no artigo 8.oen o
n.o1 do artigo 10.o, se revelar:
a) Que a especialidade é nociva em condições normais de emprego; ou
b) Que falta o efeito terapêutico da especialidade ou está insuficiente-
mente comprovado pelo requerente; ou2001L0083 — PT — 08.02.2003 — 001.001 — 19
▼B
c) Que a especialidade não tem a composição qualitativa e quantitativa
declarada.
A autorização será igualmente recusada se a documentação e as infor-
mações apresentadas em apoio do pedido não estiverem conformescom o disposto no artigo 8.
oen on .o1 do artigo 10.o
CAPÍTULO 4
Reconhecimento mútuo das autorizações
Artigo 27.o
1. É criado um Comité das Especialidades Farmacêuticas, adiante
designado por «Comité», a fim de facilitar a adopção de uma posição
comum pelos Estados-Membros no que se refere à autorização dos
medicamentos, assente em critérios científicos de eficácia, qualidade esegurança, e a favorecer assim a livre circulação de medicamentos naComunidade. O Comité está integrado na Agência.
2. Para além das outras atribuições que lhe são conferidas pela legis-
lação comunitária, compete ao Comité analisar as questões relativas àconcessão, alteração, suspensão ou revogação da autorização de intro-dução de medicamentos no mercado que lhe sejam apresentadas de
acordo com o disposto na presente directiva.
3. O Comité aprovará o seu regulamento interno.
Artigo 28.
o
1. Antes de apresentar um pedido de reconhecimento de uma autori-
zação de introdução no mercado, o titular da autorização deve informaro Estado-Membro que tiver concedido a autorização que serve de baseao pedido (Estado-Membro de referência) de que irá ser apresentadoum pedido em conformidade com a presente directiva, e deve comu-nicar-lhe quaisquer aditamentos ao processo original; o referido
Estado-Membro pode exigir que o requerente lhe faculte todos os docu-
mentos e informações que lhe permitam verificar que os processosregistados são idênticos.
Além disso, o titular da autorização deve solicitar ao Estado-Membro
de referência que elabore um relatório de avaliação sobre o medica-mento em causa ou, se necessário, que actualize o relatório deavaliação já existente. O referido Estado-Membro elaborará ou actua-lizará o relatório de avaliação no prazo de 90 dias a contar da
recepção do requerimento.
Aquando da apresentação do pedido, em conformidade com o n.
o2, o
Estado-Membro de referência deve enviar o relatório de avaliação ao
ou aos Estados-Membros a que o pedido diga respeito.
2. Para obter o reconhecimento, de acordo com o processo estabele-
cido no presente capítulo, num ou mais Estados-Membros, de uma
autorização de introdução no mercado emitida por um Estado-Membro,o titular da autorização deve apresentar um pedido às autoridadescompetentes do Estado-Membro ou Estados-Membros em questão,acompanhado das informações e dos documentos referidos no artigo
8.
o,n on .o1 do artigo 10.oe no artigo 11.oO titular deve certificar
que se trata de um processo em tudo idêntico ao admitido peloEstado-Membro de referência ou indicar quaisquer aditamentos ou alte-rações que ele possa conter. Neste último caso, deve certificar que oresumo das características do produto que propôs em conformidadecom o artigo 11.
oé idêntico ao aceite pelo Estado-Membro de
referência nos termos do artigo 21.oAlém disso, deve certificar que
todos os processos registados no âmbito deste procedimento sãoidênticos.
3. O titular da autorização de introdução no mercado deve comu-
nicar à Agência o referido pedido, bem como quais os Estados--Membros envolvidos e as datas de apresentação do pedido, e enviar--lhe uma cópia da autorização concedida pelo Estado-Membro dereferência. Deve igualmente enviar à Agência cópias de todas as auto-2001L0083 — PT — 08.02.2003 — 001.001 — 20
▼B
rizações de introdução no mercado concedidas por outros Estados-
-Membros relativamente ao medicamento em questão e mencionar sehá ou não um pedido de autorização já em estudo em qualquer
Estado-Membro.
4. Salvo no caso excepcional previsto no n.
o1 do artigo 29.o, todos
os Estados-Membros devem reconhecer a autorização de introdução nomercado concedida pelo Estado-Membro de referência no prazo de 90
dias após a recepção do pedido e do relatório de avaliação. Desse facto
devem informar o Estado-Membro de referência, os restantes Estados--Membros a que o pedido diga respeito, a Agência e o titular daautorização de introdução do medicamento no mercado.
Artigo 29.
o
1. Caso um Estado-Membro considere existirem razões para supor
que a autorização de um medicamento pode constituir um risco para asaúde pública, deve de imediato informar do facto o requerente, o
Estado-Membro de referência, os demais Estados-Membros a que o
pedido diga respeito e a Agência. O Estado-Membro deve exporpormenorizadamente os seus motivos e indicar quais as medidas even-tualmente necessárias para suprir as deficiências do pedido.
2. Todos os Estados-Membros interessados devem envidar esforços
no sentido de chegarem a acordo quanto às medidas a adoptar relativa-mente ao pedido. Devem facultar ao requerente a possibilidade deexpor a sua opinião, oralmente ou por escrito. Todavia, caso osEstados-Membros não cheguem a acordo no prazo previsto no n.
o4
do artigo 28.o, devem informar de imediato a Agência no sentido de
submeter a questão ao Comité, por forma a que seja aplicado o
processo previsto no artigo 32.o
3. No prazo referido no n.o4 do artigo 28.o, os Estados-Membros a
que o pedido diga respeito devem apresentar ao Comité uma exposição
pormenorizada das questões em que não tenham podido chegar a
acordo e dos motivos de divergência. Deve ser enviada ao requerentecópia dessa informação.
4. Logo que tenha sido informado da apresentação da questão ao
Comité, o requerente deve enviar-lhe de imediato uma cópia das infor-
mações e documentos referidos no n.
o2 do artigo 28.o
Artigo 30.o
Caso tenham sido apresentados vários pedidos de autorização de intro-dução no mercado para um dado medicamento em conformidade com oartigo 8.
o, com o n.o1 do artigo 10.oe com o artigo 11.oe os Estados-
-Membros tenham adoptado decisões divergentes relativamente à suaautorização, suspensão ou revogação, os Estados-Membros, ou aComissão, ou o titular da autorização de introdução no mercado podem
submeter a questão ao Comité, a fim de que se aplique o processo
previsto no artigo 32.
o
O Estado-Membro em causa, o titular da autorização de introdução nomercado ou a Comissão devem definir claramente a questão submetida
à consideração do Comité e, se necessário, informar o titular.
O Estados-Membros e o titular da autorização de introdução no
mercado enviarão ao Comité todas as informações disponíveis sobre oassunto em questão.
Artigo 31.
o
Em casos específicos em que esteja envolvido o interesse comunitário,
os Estados-Membros, a Comissão, o requerente ou o titular da autori-
zação podem submeter a questão ao Comité, com vista à aplicação do
processo previsto no artigo 32.o, antes de ser tomada qualquer decisão
sobre o pedido, a suspensão ou a revogação da autorização de intro-dução no mercado ou sobre qualquer outra alteração, eventualmentenecessária, dos termos da referida autorização, nomeadamente paraatender às informações obtidas em conformidade com o título IX.2001L0083 — PT — 08.02.2003 — 001.001 — 21
▼B
O Estado-Membro em causa ou a Comissão devem definir claramente a
questão submetida à consideração do Comité e informar o titular daautorização de introdução no mercado.
Os Estados-Membros e o titular da autorização de introdução no
mercado enviarão ao Comité todas as informações disponíveis sobre oassunto em questão.
Artigo 32.
o
1. Em caso de remissão para o processo estatuído no presente artigo,
o Comité analisará o assunto em questão e dará um parecer fundamen-tado no prazo de 90 dias a contar da data em que o assunto lhe for
submetido.
Contudo, nos casos submetidos à apreciação do Comité em conformi-
dade com os artigos 30.
oe 31.o, esse prazo pode ser prorrogado por um
período suplementar de 90 dias.
Em casos urgentes e sob proposta do presidente, o Comité pode fixar
um prazo mais curto.
2. Para analisar a questão, o Comité pode nomear relator um dos
seus membros. O Comité pode igualmente nomear peritos indepen-dentes para o aconselhar sobre assuntos específicos. Ao nomear osperitos, o Comité deve definir as suas tarefas e o prazo para a respec-tiva execução.
3. Nos casos referidos nos artigos 29.
oe 30.o, antes de dar o seu
parecer, o Comité facultará ao titular da autorização de introdução nomercado a possibilidade de apresentar explicações orais ou escritas.
No caso referido no artigo 31.
o, o titular da autorização de introdução
do medicamento no mercado pode ser convidado a apresentar expli-cações oralmente ou por escrito.
Sempre que o considere oportuno, o Comité pode convidar qualquer
outra pessoa a prestar informações relativamente à questão que lhe foisubmetida.
O Comité pode suspender o prazo previsto no n.
o1 por forma a
permitir que o titular da autorização de introdução no mercado prepare
as suas explicações.
4. A Agência deve informar de imediato o titular da autorização de
introdução no mercado quando, segundo o parecer do Comité:
— o pedido não obedeça aos critérios de autorização,
ou
— o resumo das características do produto proposto pelo requerente
em conformidade com o artigo 11.odeva ser alterado,
ou
— a autorização deva ser concedida sob certas condições, atendendo às
condições consideradas essenciais para uma utilização racional do
medicamento, incluindo a farmacovigilância,
ou
— deva ser suspensa, alterada ou revogada uma autorização de intro-
dução no mercado.
No prazo de 15 dias a contar da recepção do parecer, o titular da auto-
rização de introdução no mercado pode comunicar por escrito àAgência de que tenciona interpor recurso. Neste caso deve apresentar
à Agência a fundamentação pormenorizada do recurso no prazo de 60
dias a contar da data de recepção do parecer. No prazo de 60 dias acontar da recepção da fundamentação do recurso, o Comité determinaráse o seu parecer deve ou não ser revisto, sendo as conclusões adoptadassobre o recurso apensas ao relatório de avaliação referido no n.
o5.
5. No prazo de 30 dias após a sua adopção, a Agência enviará aos
Estados-Membros, à Comissão e ao titular da autorização de introduçãono mercado o parecer definitivo do Comité, acompanhado de um rela-tório descrevendo a avaliação do medicamento e fundamentando assuas conclusões.2001L0083 — PT — 08.02.2003 — 001.001 — 22
▼B
Caso o parecer seja favorável à concessão ou manutenção da autori-
zação de introdução no mercado do medicamento em questão, serãoanexados ao parecer os seguintes documentos:
a) Um projecto de resumo das características do produto, nos termos
do artigo 11.
o;
b) Eventualmente, as condições a que a autorização estiver sujeita na
acepção do n.o4.
Artigo 33.o
No prazo de 30 dias após a recepção do parecer, a Comissão deve
elaborar um projecto da decisão a tomar relativamente ao pedido, quetenha em conta o direito comunitário.
Caso se trate de um projecto de decisão que preveja a concessão da
autorização de introdução no mercado, devem ser-lhe apensos os docu-
mentos referidos no n.
o5, alíneas a) e b), do artigo 32.o
Caso, a título excepcional, o projecto de decisão não corresponda ao
parecer da Agência, a Comissão deve fundamentar pormenorizada-mente num anexo os motivos de quaisquer divergências.
O projecto de decisão será enviado aos Estados-Membros e ao reque-
rente.
Artigo 34.
o
1. A decisão final sobre o pedido será adoptada nos termos do n.o2
do artigo 121.o
2. O regulamento interno do Comité Permanente, estabelecido no n.o
1 do artigo 121.o, será adaptado para ter em conta as atribuições que
lhe incumbem nos termos do presente capítulo.
Essas adaptações consistem no seguinte:
— excepto nos casos previstos no terceiro parágrafo do artigo 33.o,o
parecer do Comité Permanente será dado por escrito,
— os Estados-Membros disporão de, pelo menos, 28 dias para enviar à
Comissão observações por escrito sobre o projecto de decisão,
— os Estados-Membros podem solicitar por escrito que o projecto de
decisão seja debatido no Comité Permanente, fundamentando
pormenorizadamente a sua pretensão.
Se a Comissão considerar que as observações escritas de um Estado-
-Membro levantam novas questões importantes de carácter científicoou técnico que não tenham sido abordadas no parecer da Agência, opresidente interromperá o processo, remetendo de novo o pedido paraa Agência, para uma análise mais aprofundada.
A Comissão tomará as disposições necessárias à execução deste
número nos termos do n.
o2 do artigo 121.o
3. A decisão referida no n.o1 será enviada aos Estados-Membros em
causa e comunicada ao titular da autorização de introdução nomercado. Os Estados-Membros devem conceder ou revogar a autori-zação de introdução no mercado, ou alterar os termos dessaautorização, por forma a darem cumprimento ao disposto na decisãono prazo de 30 dias a contar da sua notificação. Devem informar desse
facto a Comissão e a Agência.
Artigo 35.
o
1. Qualquer pedido do titular da autorização de introdução no
mercado destinado a alterar os termos da autorização de introdução no
mercado concedida em conformidade com o disposto no presentecapítulo deve ser apresentado a todos os Estados-Membros que tenhamjá autorizado o medicamento em questão.
Depois de consultar a Agência, a Comissão tomará as disposições
necessárias para a análise de modificações aos termos da autorizaçãode introdução no mercado.2001L0083 — PT — 08.02.2003 — 001.001 — 23
▼B
Tais disposições devem incluir um sistema de notificação ou processos
administrativos para modificações menores e definir claramente oconceito de «modificação menor».
As mesmas disposições serão aprovadas pela Comissão através de um
regulamento de execução, nos termos do n.
o2 do artigo 121.o
2. No caso de arbitragem submetida à Comissão, as medidasprevistas nos artigos 32.
o, 33.oe 34.oaplicam-se mutatis mutandis às
alterações introduzidas na autorização de introdução no mercado.
Artigo 36.o
1. Caso um Estado-Membro considere necessário, para proteger a
saúde pública, alterar os termos de uma autorização de introdução no
mercado concedida em conformidade com o disposto no presentecapítulo, suspendê-la ou revogá-la, submeterá de imediato a questão àAgência, a fim de que sejam aplicados os processos previstos nosartigos 32.
o, 33.oe 34.o
2. Sem prejuízo do disposto no artigo 31.o, em casos excepcionais
em que seja necessária uma acção urgente para proteger a saúde
pública e até ser tomada uma decisão definitiva, qualquer Estado--Membro pode suspender a introdução no mercado e a utilização domedicamento em questão no seu território. Deve notificar a Comissãoe os outros Estados-Membros, o mais tardar no dia útil seguinte, dos
motivos dessa medida.
Artigo 37.
o
Os artigos 35.oe 36.oaplicam-se por analogia aos medicamentos auto-
rizados pelos Estados-Membros na sequência de um parecer do Comitédado antes de 1 de Janeiro de 1995 nos termos do artigo 4.
oda Direc-
tiva 87/22/CEE.
Artigo 38.o
1. A Agência publicará um relatório anual sobre a aplicação dos
processos previstos no presente capítulo, que enviará, para informação,
ao Parlamento Europeu e ao Conselho.
2. Antes de 1 de Janeiro de 2001, a Comissão publicará um relatório
pormenorizado sobre a aplicação dos processos previstos no presentecapítulo, propondo quaisquer alterações que se afigurem necessáriaspara melhorar a sua aplicação.
O Conselho deliberará, nas condições previstas no Tratado, sobre a
proposta da Comissão, no ano seguinte à sua transmissão.
Artigo 39.
o
As disposições dos artigos 27.oa 34.onão são aplicáveis aos medica-
mentos homeopáticos referidos no n.o2 do artigo 16.o
TÍTULO IV
FABRICO E IMPORTAÇÃO
Artigo 40.o
1. Os Estados-Membros tomarão todas as medidas necessárias para
que o fabrico dos medicamentos no seu território esteja dependente datitularidade de uma autorização. Exige-se igualmente a autorização defabrico quando os medicamentos sejam fabricados para a exportação.
2. A autorização referida no n.
o1 é exigida tanto para o fabrico total
ou parcial como para as operações de divisão, acondicionamento ouapresentação.
Todavia, a autorização não é exigida para as preparações, divisões,
alterações de acondicionamento ou apresentação, quando tais operaçõesforem executadas, unicamente tendo em vista a distribuição a retalho,2001L0083 — PT — 08.02.2003 — 001.001 — 24
▼B
por farmacêuticos numa farmácia ou por outras pessoas legalmente
habilitadas nos Estados-Membros a efectuar as ditas operações.
3. A autorização referida no n.o1 é igualmente exigida num Estado-
-Membro para as importações provenientes de países terceiros; para esteefeito, o presente título e o artigo 118.
oaplicam-se a tais importações
da mesma maneira que se aplicam ao fabrico.
Artigo 41.o
Para obter a autorização de fabrico, os requerentes devem satisfazer
pelo menos os requisitos seguintes:
a) Especificar os medicamentos e as formas farmacêuticas a fabricar
ou a importar assim como o local do seu fabrico e ou do seucontrolo;
b) Dispor, para o seu fabrico ou importação, de locais, de equipamento
técnico e das possibilidades de controlo apropriadas e suficientes
que respondam às exigências legais que o Estado-Membro em causa
prevê, tanto do ponto de vista do fabrico e do controlo como daconservação dos medicamentos, nos termos do disposto no artigo20.
o;
c) Dispor pelo menos duma pessoa qualificada nos termos do disposto
no artigo 48.o
O requerente deve fornecer, no seu pedido, as informações comprova-tivas da observância dos referidos requisitos.
Artigo 42.
o
1. A autoridade competente do Estado-Membro não concederá a
autorização de fabrico sem que previamente se tenha assegurado,através de um inquérito realizado pelos seus agentes, de que sãoexactas as informações fornecidas nos termos do artigo 41.
o
2. A autorização pode ser acompanhada, para garantir o respeito dodisposto no artigo 41.
o, de certas obrigações impostas quer no momento
da sua concessão, quer posteriormente a esta.
3. A autorização aplica-se apenas aos locais indicados no pedido
assim como aos medicamentos e às formas farmacêuticas indicadasnesse mesmo pedido.
Artigo 43.
o
Os Estados-Membros tomarão todas as medidas necessárias para que a
duração do processo para concessão da autorização de fabrico nãoexceda o prazo de 90 dias a contar da data da recepção do pedidopela autoridade competente.
Artigo 44.
o
No caso de pedido de alteração pelo titular da autorização de fabrico de
um dos elementos referidos no n.o1, alíneas a) e b), do artigo 41.o,a
duração do processo relativo a este pedido não excederá 30 dias. Emcasos excepcionais, o prazo pode ser prorrogado até 90 dias.
Artigo 45.
o
A autoridade competente do Estado-Membro pode exigir do requerente
complementos de informação no que respeita às informações fornecidas
nos termos do artigo 41.o, assim como no que diz respeito à pessoa
qualificada referida no artigo 48.o; no caso de a autoridade competente
fazer uso desta faculdade, os prazos previstos nos artigos 43.oe 44.o
ficam suspensos até que os dados complementares requeridos sejamfornecidos.2001L0083 — PT — 08.02.2003 — 001.001 — 25
▼B
Artigo 46.o
O titular da autorização de fabrico deve pelo menos:
a) Dispor de pessoal que responda às exigências legais previstas pelo
Estado-Membro em causa, tanto do ponto de vista do fabrico comodos controlos;
b) Apenas dispor dos medicamentos autorizados em conformidade com
a legislação dos Estados-Membros em causa;
c) Informar previamente a autoridade competente de qualquer modifi-
cação que deseje introduzir nalguma das informações fornecidas nostermos do artigo 41.
o; contudo, a autoridade competente será infor-
mada sem demora em caso de substituição imprevista da pessoa
qualificada referida no artigo 48.o;
d) Tornar os seus locais, em qualquer altura, acessíveis aos agentes da
autoridade competente do Estado-Membro em causa;
e) Colocar a pessoa qualificada referida no artigo 48.oem condições de
cumprir os deveres que lhe incumbem, nomeadamente colocando à
sua disposição todos os meios necessários;
f) Observar os princípios e directrizes de boas práticas de fabrico de
medicamentos previstos pelo direito comunitário.
Artigo 47.o
Os princípios e directrizes de boas práticas de fabrico dos medica-
mentos referidos na alínea f) do artigo 46.oserão aprovados sob a
forma de directiva, nos termos do n.o2 do artigo 121.o
A Comissão publicará directrizes circunstanciadas conformes a essesprincípios, que serão, se necessário, revistas para tomar em conta oprogresso científico e técnico.
Artigo 48.
o
1. Os Estados-Membros tomarão todas as medidas necessárias para
que o titular da autorização de fabrico disponha, de forma permanente
e contínua, pelo menos de uma pessoa qualificada que preencha ascondições previstas no artigo 49.
o, responsável nomeadamente pela
execução das obrigações especificadas no artigo 51.o
2. Se o titular da autorização preencher pessoalmente as condiçõesprevistas no artigo 49.
o, pode assumir ele próprio a responsabilidade
referida no n.o1
Artigo 49.o
1. Os Estados-Membros assegurar-se-ão de que a pessoa qualificada
referida no artigo 48.opreenche as condições de qualificação previstas
nos n.os2e3 .
2. A pessoa qualificada deve ser titular de um diploma, certificado
ou outro título comprovativo de um ciclo de formação universitária oude um ciclo de formação reconhecido como equivalente pelo Estado-
-Membro em causa, abrangendo uma duração mínima de quatro anos
de ensino teórico e prático numa das disciplinas científicas seguintes:farmácia, medicina, medicina veterinária, química e tecnologia farma-cêuticas e biologia.
Contudo, a duração mínima do ciclo de formação universitária pode ser
de três anos e meio quando o ciclo de formação for seguido dumperíodo de formação teórica e prática com a duração mínima de um
ano incluindo um estágio de pelo menos seis meses numa farmácia
aberta ao público e findar com um exame de nível universitário.
Sempre que, num Estado-Membro, coexistam dois ciclos de formação
universitária ou reconhecidos como equivalentes por esse Estado, emque um tenha a duração de quatro anos e o outro de três anos, odiploma, certificado ou outro título que comprove o ciclo de formaçãouniversitária ou reconhecido como equivalente de três anos é conside-rado como preenchendo a condição de duração prevista no primeiro2001L0083 — PT — 08.02.2003 — 001.001 — 26
▼B
parágrafo desde que os diplomas, certificados ou outros títulos que
comprovem os dois ciclos de formação sejam reconhecidos como equi-valentes por esse Estado.
O ciclo de formação compreende um ensino teórico e prático e incide
pelo menos nas matérias de base seguintes:
— Física experimental,
— Química geral e inorgânica,
— Química orgânica,— Química analítica,
— Química farmacêutica, incluindo a análise dos medicamentos,
— Bioquímica geral e aplicada (médica),— Fisiologia,
— Microbiologia,
— Farmacologia,
— Tecnologia farmacêutica,
— Toxicologia,— Farmacognosia (matéria médica) (estudo da composição e dos
efeitos das substâncias activas naturais de origem vegetal ouanimal).
O ensino destas matérias deve ser ministrado por forma a permitir ao
interessado assumir as obrigações especificadas no artigo 51.
o
Caso certos diplomas, certificados ou outros títulos enumerados noprimeiro parágrafo não respeitem os critérios fixados no presentenúmero, a autoridade competente do Estado-Membro certificar-se-á deque o interessado fez prova de conhecimentos satisfatórios nas matérias
em causa.
3. A pessoa qualificada deve ter exercido, durante pelo menos dois
anos, numa ou em várias empresas que tenham obtido uma autorização
de fabrico, as actividades de análise qualitativa dos medicamentos, deanálise quantitativa das substâncias activas, assim como de ensaios everificações necessários para assegurar a qualidade dos medicamentos.
A duração da experiência prática pode ser diminuída de um ano sempre
que o ciclo de formação universitária tenha uma duração de pelomenos cinco anos, e de um ano e meio quando esse ciclo de formação
tenha uma duração de pelo menos seis anos.
Artigo 50.
o
1. Quem exercer num Estado-Membro as actividades da pessoa refe-
rida no artigo 48.oà data do começo de aplicação da Directiva 75/319/
/CEE nesse Estado, sem satisfazer ao disposto no artigo 49.o, pode
continuar a exercer essas actividades nesse Estado.
2. O titular de um diploma, certificado ou outro título que comprove
um ciclo de formação universitária ou ciclo de formação reconhecido
como equivalente pelo Estado-Membro em causa numa disciplina cien-tífica que o habilite a exercer as actividades da pessoa referida noartigo 48.
oem conformidade com a legislação desse Estado, pode,
sempre que tenha começado a sua formação antes de 21 de Maio de
1975, ser onsiderado qualificado para assumir nesse Estado o cargo da
pessoa referida no artigo 48.ona condição de ter exercido previamente,
antes de 21 de Maio de 1985, durante pelo menos dois anos, em umaou várias empresas titulares de uma autorização de fabrico, actividadesde fiscalização da produção e/ou actividades de análise qualitativa equantitativa das substâncias activas, assim como de ensaios e verifi-
cações necessários para assegurar a qualidade dos medicamentos sob a
autoridade directa de uma pessoa referida no artigo 48.
o
Sempre que o interessado haja adquirido a experiência prática previstano primeiro parágrafo antes de 21 de Maio de 1965, é exigido um anosuplementar de experiência prática que preencha as condições referidasno primeiro parágrafo e tenha sido efectuada imediatamente antes doexercício dessas actividades.2001L0083 — PT — 08.02.2003 — 001.001 — 27
▼B
Artigo 51.o
1. Os Estados-Membros tomarão todas as medidas necessárias para
que a pessoa qualificada referida no artigo 48.o, sem prejuízo das suas
relações com o titular da autorização de fabrico, tenha a responsabili-
dade, no âmbito dos processos previstos no artigo 52.o, de velar por
que:
a) No caso de medicamentos fabricados no Estado-Membro em causa,
cada lote de medicamentos tenha sido fabricado e controlado deacordo com a legislação em vigor nesse Estado-Membro e norespeito pelas exigências fixadas para a autorização de introdução
no mercado;
b) No caso de medicamentos provenientes de países terceiros, cada lote
de fabrico importado tenha sido objecto, no Estado-Membro impor-tador, de uma análise qualitativa completa, de uma análise
quantitativa de pelo menos todas as substâncias activas e de todos
os outros ensaios ou verificações necessários para assegurar a quali-dade das especialidades farmacêuticas no respeito pelas exigênciasfixadas para a autorização de introdução no mercado.
Os lotes de medicamentos assim controlados num Estado-Membro
ficam dispensados dos controlos referidos no n.
o1, alínea b), quando
forem introduzidos no mercado de outro Estado-Membro, acompa-
nhados dos relatórios de controlo assinados pela pessoa qualificada.
2. No caso de medicamentos importados de um país terceiro, quando
existam acordos adequados entre a Comunidade e o país exportadorque garantam que o fabricante do medicamento aplica normas de boaprática de fabrico, no mínimo equivalentes às fixadas pela Comuni-
dade, e que os controlos referidos na alínea b) do n.
o1 foram
efectuados no país exportador, a pessoa qualificada pode ser dispensadada responsabilidade de efectuar tais controlos.
3. Em qualquer caso, e nomeadamente quando os medicamentos
forem introduzidos no mercado a pessoa qualificada deve atestar, emlivro de registo ou documento equivalente previsto para este efeito,que cada lote de fabrico obedece ao disposto no presente artigo; o refe-
rido livro de registo ou documento equivalente deve ser actualizado à
medida que as operações são efectuadas e introduzido à disposição dosagentes da autoridade competente durante um período que respeite asdisposições do Estado-Membro em causa e pelo menos durante cincoanos.
Artigo 52.
o
Os Estados-Membros assegurarão o respeito das obrigações da pessoa
qualificada referida no artigo 48.opor meio de medidas administrativas
adequadas, ou pela sujeição a uma disciplina profissional.
Os Estados-Membros podem prever a suspensão temporária dessa
pessoa desde o início do processo administrativo ou disciplinar contraela instaurado por incumprimento das suas obrigações.
Artigo 53.
o
As disposições do presente título são igualmente aplicáveis aos medica-
mentos homeopáticos.
TÍTULO V
ROTULAGEM E BULA
Artigo 54.o
A embalagem externa ou, caso não exista, o acondicionamento
primário de qualquer medicamento deve conter as seguintes menções:
a) A designação do medicamento seguida da designação comum, caso
o medicamento contenha apenas uma substância activa e a suadesignação seja ou não um nome de fantasia; caso existam paraum medicamento várias apresentações e/ou dosagens distintas, a2001L0083 — PT — 08.02.2003 — 001.001 — 28
▼B
apresentação e/ou a dosagem (se for caso disso, para lactentes,
crianças, adultos) devem constar da designação do medicamento;
b) A composição qualitativa e quantitativa em substâncias activas por
unidade de administração ou, em função do modo de adminis-tração, para um volume ou peso determinados, expressa emtermos das designações comuns;
c) A apresentação e conteúdo em peso, volume ou unidades de admi-
nistração;
d) A lista dos excipientes com acção ou efeito notórios previstos nas
directrizes publicadas por força do artigo 65.
oNo entanto, se se
tratar de um produto injectável, de uma preparação tópica ou deum colírio, devem ser mencionadas todas as substâncias;
e) O modo e, se necessário, a via de administração;
f) Uma advertência especial indicando que o medicamento deve ser
mantido fora do alcance das crianças;
g) Uma advertência especial, se for necessária, para o medicamento
em causa;
h) O prazo de validade explícito (mês/ano);
i) Os cuidados específicos de conservação, se for caso disso;
j) Os cuidados específicos quanto à eliminação dos medicamentos não
utilizados ou dos detritos provenientes desses medicamentos, se forcaso disso;
k) O nome e endereço do titular da autorização de introdução no
mercado;
l) O número da autorização de introdução no mercado;
m) O número do lote de fabrico;
n) A indicação de utilização para os medicamentos de automedicação.
Artigo 55.
o
1. Os acondicionamentos primários não referidos nos n.os2e3
devem conter as menções previstas nos artigos 54.oe 62.o
2. Quando contidos em embalagens externas em conformidade como disposto nos artigos 54.
oe 62.o, os acondicionamentos primários sob a
forma de blisters devem incluir, pelo menos, as seguintes menções:
— a designação do medicamento tal como prevista na alínea a) do
artigo 54.o,
— o nome do titular da autorização de introdução no mercado,
— o prazo de validade,
— o número do lote de fabrico.
3. Os pequenos acondicionamentos primários em que seja
impossível mencionar as informações previstas nos artigos 54.oe 62.o
devem incluir, pelo menos, as seguintes menções:
— a designação do medicamento e, se necessário, a dosagem e a via
de administração,
— o modo de administração,
— o prazo de validade,— o número de lote de fabrico,
— o conteúdo em peso, volume ou unidades.
Artigo 56.
o
As menções previstas nos artigos 54.o, 55.oe 62.odevem ser inscritas de
modo a que sejam claramente legíveis, facilmente compreensíveis eindeléveis.2001L0083 — PT — 08.02.2003 — 001.001 — 29
▼B
Artigo 57.o
Em derrogação do artigo 60.o, os Estados-Membros podem exigir a
observância de certas regras de rotulagem do medicamento quepermitam a indicação:
— do preço do medicamento,
— das condições de reembolso pelos organismos de segurança social,
— do regime jurídico de fornecimento ao doente, em conformidade
com o título VI,
— da identificação e da autenticidade do medicamento.
Artigo 58.
o
É obrigatória a inclusão de uma bula na embalagem de todos os medi-
camentos, excepto se a informação requerida pelos artigos 59.oe 62.o
estiver directamente inscrita na embalagem externa ou no acondiciona-mento primário.
Artigo 59.
o
1. A bula é elaborada em conformidade com o resumo das carac-
terísticas do produto. Deve incluir, por esta ordem:
a) No que respeita à identificação do medicamento:
— a designação do medicamento seguida da designação comum,
caso o medicamento contenha apenas uma substância activa e a
sua designação seja um nome de fantasia. Caso existam para um
medicamento várias apresentações e/ou dosagens distintas, aapresentação e/ou dosagem (por exemplo, lactentes, crianças,adultos) devem constar da designação do medicamento,
— a composição qualitativa completa (em substâncias activas e
excipientes), bem como a composição quantitativa emsubstâncias activas, utilizando as designações comuns, paracada apresentação do medicamento,
— a apresentação e o conteúdo em peso, volume ou unidade de
administração para cada apresentação do medicamento,
— a categoria fármaco-terapêutica ou o tipo de actividade, em
termos facilmente compreensíveis para o doente,
— o nome e o endereço do titular da autorização de introdução no
mercado e do fabricante;
b) As indicações terapêuticas;
c) A enumeração das informações necessárias antes da tomada do
medicamento:
— contra-indicações,
— precauções de utilização adequadas,
— interacções medicamentosas e outras (por exemplo: álcool,
tabaco, alimentos) susceptíveis de afectar a acção do medica-mento,
— advertências especiais;
Esta enumeração deve:
— ter em conta a situação especial de certas categorias de utiliza-
dores (crianças, mulheres grávidas ou que estejam a amamentar,
idosos, pessoas com determinadas patologias específicas),
— mencionar, se for caso disso, os possíveis efeitos do tratamento
na capacidade de conduzir veículos ou de manipular determi-
nadas máquinas,
— incluir uma lista dos excipientes cujo conhecimento seja impor-
tante para uma utilização eficaz e segura do medicamento e queesteja prevista nas directrizes publicadas por força do artigo 65.
o;
d) As habituais instruções necessárias à sua boa utilização, especial-
mente:
— a posologia,
— o modo e, se necessário, a via de administração,2001L0083 — PT — 08.02.2003 — 001.001 — 30
▼B
— a frequência de administração, especificando, se necessário, o
momento em que o medicamento pode ou deve ser administrado,
e, se for caso disso, em função da natureza do produto:
— a duração do tratamento, quando deva ser limitada,
— as medidas a tomar em caso de hiperdosagem (por exemplo,
sintomas, tratamento de urgência),
— a atitude a adoptar, caso não tenham sido administradas uma ou
mais doses,
— a indicação, se necessário, de que existe o risco de um síndroma
de privação;
e) Uma descrição das reacções adversas que podem manifestar-se
aquando da utilização normal do medicamento e, se necessário, asmedidas a tomar. O doente deve ser expressamente convidado a
comunicar ao seu médico ou farmacêutico qualquer reacção adversa
não descrita na bula;
f) Uma chamada de atenção para o prazo de validade inscrito na
embalagem, que inclua:
— uma advertência quanto aos perigos de não ser respeitado esse
prazo,
— se for caso disso, precauções específicas relativas à conservação,— se for caso disso, uma advertência contra certos sinais visíveis
de deterioração;
g) A data em que a bula foi revista pela última vez.
2. Em derrogação da alínea b) do n.
o1, a autoridade competente
pode decidir que determinadas indicações terapêuticas não sejam refe-ridas na bula quando a divulgação dessas informações possa acarretar
graves inconvenientes para o doente.
Artigo 60.
o
Os Estados-Membros não podem proibir ou impedir a introdução no
mercado, no seu território, de medicamentos por motivos relativos à
rotulagem e à bula, quando esta respeite as normas do presente título.
Artigo 61.o
1. Aquando do pedido de autorização de introdução no mercado,
devem ser submetidas às autoridades competentes para a autorizaçãode introdução no mercado uma ou mais amostras ou reprodução daembalagem externa e do acondicionamento primário, bem como oprojecto da bula.
2. A autoridade competente não se oporá à introdução do medica-
mento no mercado se a rotulagem ou a bula estiverem emconformidade com as normas do presente título e com as informaçõescontidas no resumo das características do produto.
3. Qualquer projecto de alteração de um elemento da rotulagem ou
da bula abrangido pelo presente título e que não esteja relacionado como resumo das características do produto será submetido à apreciaçãodas autoridades competentes para a autorização de introdução no
mercado. Caso estas não se pronunciem contra o projecto de alteração
no prazo de 90 dias a contar da data de apresentação do pedido, orequerente pode introduzir as alterações.
4. O facto de a autoridade competente não se opor à introdução do
medicamento no mercado, nos termos do n.
o2, ou à alteração da rotu-
lagem ou da bula, nos termos do n.o3, não afecta a responsabilidade
civil do fabricante nem, se for caso disso, do titular da autorização deintrodução no mercado.
Artigo 62.
o
A embalagem externa e a bula podem incluir sinais ou imagens desti-
nados a explicitar certas informações mencionadas no artigo 54.oen o
n.o1 do artigo 59.o, bem como outras informações compatíveis com o2001L0083 — PT — 08.02.2003 — 001.001 — 31
▼B
resumo das características do produto e úteis para a educação sanitária,
sendo excluído todo e qualquer elemento de carácter publicitário.
Artigo 63.o
1. As menções previstas nos artigos 54.o, 59.oe 62.orelativas à rotu-
lagem, devem ser redigidas na ou nas línguas oficiais do Estado--Membro em que se procede à introdução no mercado.
A disposição do primeiro parágrafo não impede que as referidas
menções sejam redigidas em várias línguas, desde que as mesmasmenções constem em todas as línguas utilizadas.
2. A bula deve ser redigida em termos claros e compreensíveis para
o utilizador, na ou nas línguas oficiais do Estado-Membro em que se
procede à introdução no mercado, e de modo a ser facilmente legível.
A disposição do primeiro parágrafo não impede que a bula possa ser
redigida em várias línguas, desde que as mesmas informações constemem todas as línguas utilizadas.
3. Sempre que o medicamento não se destinar a ser fornecido ao
paciente para automedicação, as autoridades competentes podem prevera não obrigatoriedade de incluir determinadas menções nos rótulos enas bulas de certos medicamentos e de redigir a bula na ou nas línguasoficiais do Estado-Membro em que o medicamento é introduzido no
mercado.
Artigo 64.
o
Em caso de não cumprimento das normas do presente título, as autori-
dades competentes dos Estados-Membros podem, após notificação do
interessado não seguida de cumprimento, proceder à suspensão da auto-
rização de introdução no mercado até que a rotulagem e a bula domedicamento em causa estejam em conformidade com as normas dopresente título.
Artigo 65.
o
Se necessário, a Comissão publicará directrizes relativas, nomeada-
mente:
— à formulação de certas advertências especiais, no que respeita a
determinadas categorias de medicamentos,
— às necessidades específicas de informações relativas à automedi-
cação,
— à legibilidade das menções inscritas na rotulagem ou na bula,
— aos métodos de identificação e autenticação dos medicamentos,
— à lista dos excipientes que devem constar da rotulagem dos medica-
mentos, bem como ao modo de indicação dos referidos excipientes.
As directrizes serão adoptadas sob a forma de uma directiva, nos
termos do n.o2 do artigo 121.o
Artigo 66.o
1. A embalagem externa e o recipiente de medicamentos que conte-nham radionuclídeos devem ser rotulados em conformidade com aregulamentação da Agência Internacional da Energia Atómica relativaà segurança do transporte de materiais radioactivos. Além disso, a rotu-lagem deve ser conforme às disposições dos n.
os2e3 .
2. O rótulo da blindagem de protecção deve incluir as especificações
referidas no artigo 54o. Além disso, a rotulagem da blindagem de
protecção deve fornecer todas as explicações relativas aos códigos utili-zados no recipiente e, se for caso disso, indicar, para uma hora e datadeterminadas, a quantidade de radioactividade por dose ou por recipi-ente e o número de cápsulas ou, para os líquidos, o número demililitros contidos no recipiente.2001L0083 — PT — 08.02.2003 — 001.001 — 32
▼B
3. O rótulo do recipiente deve conter as seguintes informações:
— o número ou código do medicamento incluindo a designação ou o
símbolo químico do radionuclídeo,
— a identificação do lote e data de validade,
— o símbolo internacional da radioactividade,— o nome do fabricante,
— a quantidade de radioactividade tal como especificado no n.
o2.
Artigo 67.o
A autoridade competente deve verificar a inclusão de um folheto de
instruções pormenorizadas no acondicionamento em embalagem demedicamentos radiofarmacêuticos, geradores de radionuclídeos, kitsde
radionuclídeos ou precursores de radionuclídeos. O texto do folheto
deve ser estabelecido em conformidade com as disposições do artigo59.
oO folheto deve, também, incluir quaisquer precauções a tomar
pelo utilizador e pelo paciente durante a preparação e a administraçãodo medicamento e as precauções especiais para eliminar a embalageme o seu conteúdo não utilizado.
Artigo 68.
o
Sem prejuízo do disposto no artigo 69.o, os medicamentos homeopá-
ticos devem ser rotulados de acordo com as disposições do presente
título e identificados pela menção da sua natureza homeopática em
caracteres claros e legíveis.
Artigo 69.o
1. A rotulagem e, eventualmente, a bula dos medicamentos referidos
no n.o1 do artigo 14.odevem conter obrigatória e exclusivamente as
seguintes menções, para além da indicação «medicamento homeopá-tico» aposta de forma bem visível:
— denominação científica da(s) matéria(s)-prima(s), seguida do grau
de diluição, utilizando os símbolos da farmacopeia adoptada, de
acordo com o n.
o5 do artigo 1.o,
— nome e endereço do titular do registo e, se for caso disso, do fabri-
cante,
— modo de administração e, se necessário, via de administração,— prazo de validade explícito (mês, ano),— forma farmacêutica,
— capacidade do modelo para venda,
— precauções específicas de conservação, se for caso disso,— advertência especial no caso de o medicamento assim o exigir,
— número do lote de fabrico,
— número de registo,— «medicamento homeopático sem indicações terapêuticas apro-
vadas»,
— aviso aconselhando o paciente a consultar o médico se persistirem
os sintomas durante a utilização do medicamento.
2. Em derrogação ao n.
o1, os Estados-Membros podem exigir o
recurso a certas modalidades de rotulagem que permitam a indicação:
— do preço do medicamento,
— das condições de reembolso pelos organismos de segurança social.
TÍTULO VI
CLASSIFICAÇÃODOS MEDICAMENTOS
Artigo 70.o
1. Sempre que autorizarem a introdução de um dado medicamento
no mercado, as autoridades competentes especificarão a classificaçãodo medicamento em:
— medicamento sujeito a receita médica,2001L0083 — PT — 08.02.2003 — 001.001 — 33
▼B
— medicamento não sujeito a receita médica.
Para o efeito, aplicarão os critérios enunciados no n.o1 do artigo 71.o
2. As autoridades competentes podem fixar subcategorias para os
medicamentos que só podem ser fornecidos mediante receita médica.Nesse caso, devem utilizar a seguinte classificação:
a) Medicamentos de receita médica renovável ou não;
b) Medicamentos para os quais é obrigatória uma receita médica espe-
cial;
c) Medicamentos de receita médica restrita, reservados a certos meios
especializados.
Artigo 71.
o
1. Estão sujeitos a receita médica os medicamentos que:
— possam constituir, directa ou indirectamente um risco, mesmo
quando usados para o fim a que se destinam, se não forem utili-zados sob vigilância médica,
ou
— sejam com frequência utilizados em quantidade considerável para
fins diferentes daquele a que se destinam, se daí puder resultarqualquer risco directo ou indirecto para a saúde,
ou
— contenham substâncias ou preparações à base dessas substâncias,
cuja actividade e/ou reacções adversas seja indispensável apro-fundar,
ou
— salvo excepção, sejam prescritos pelo médico para ser adminis-
trados por via parentérica.
2. Na previsão da subcategoria de medicamentos para os quais é
obrigatória uma receita médica especial, os Estados-Membros devemter em consideração os seguintes elementos:
— o medicamento contém, em dose não dispensada de receita, uma
substância classificada como estupefaciente ou psicotrópico, nos
termos das convenções internacionais, como a Convenção das
Nações Unidas de 1961 e 1971,
ou
— o medicamento pode, em caso de utilização anormal, dar origem a
riscos importantes de abuso medicamentoso, criar toxicode-pendência ou ser utilizado para fins ilegais,
ou
— o medicamento contém uma substância que, pela sua novidade ou
propriedades, possa considerar-se, por precaução, incluída no grupo
referido no segundo travessão.
3. Na previsão da subcategoria de medicamentos que carecem de
receita médica restrita, os Estados-Membros devem ter em conside-
ração os seguintes elementos:
— pelas suas características farmacológicas, pela sua novidade ou por
motivos de saúde pública, o medicamento está reservado à reali-zação de tratamentos que só possam efectuar-se em meio hospitalar,
ou
— o medicamento é utilizado no tratamento de patologias cujo diag-
nóstico deva ser efectuado em meio hospitalar ou em
estabelecimentos com meios de diagnóstico adequados, ainda que
a sua administração e o acompanhamento dos pacientes possamrealizar-se fora desses centros,
ou
— o medicamento destina-se a pacientes ambulatórios mas a sua utili-
zação pode produzir reacções adversas muito graves, pelo querequer uma receita passada, se necessário, por um especialista euma vigilância especial durante o tratamento.2001L0083 — PT — 08.02.2003 — 001.001 — 34
▼B
4. A autoridade competente pode derrogar à aplicação dos n.os1, 2 e
3 atendendo:
a) À dose máxima única, à dose máxima diária, à dosagem, ao modo
de apresentação e a determinados tipos de acondicionamento; e/ou
b) A outras condições de utilização que tenha determinado.
5. Caso não proceda à classificação de determinado medicamento
numa das subcategorias referidas no n.o2 do artigo 70.o, a autoridade
competente deve, não obstante, ter em consideração os elementos refe-ridos nos n.
os2 e 3 do presente artigo para determinar se um
medicamento deve ou não ser classificado na categoria dos que
carecem de receita médica.
Artigo 72.o
Os medicamentos não sujeitos a receita médica são os que não corres-
pondem aos critérios enunciados no artigo 71.o
Artigo 73.o
As autoridades competentes elaborarão a lista dos medicamentos cujofornecimento carece de receita médica no respectivo território, especi-ficando, se necessário, a categoria a que pertencem, e actualizarão essalista anualmente.
Artigo 74.
o
Aquando da renovação quinquenal da autorização de introdução no
mercado, ou quando cheguem ao conhecimento das autoridades compe-tentes elementos novos, estas devem reexaminar e, se for caso disso,modificar a classificação do medicamento em questão, aplicando os
critérios enunciados no artigo 71.
o
Artigo 75.o
Os Estados-Membros comunicarão anualmente à Comissão e aosrestantes Estados-Membros as alterações por eles introduzidas na lista
referida no artigo 73.
o
TÍTULO VII
DISTRIBUIÇÃOPOR GROSSO DE MEDICAMENTOS
Artigo 76.o
Sem prejuízo do artigo 6.o, os Estados-Membros tomarão todas as
medidas necessárias para que, no seu território, apenas sejam distri-buídos medicamentos para os quais tenha sido emitida uma
autorização de introdução no mercado conforme ao direito comunitário.
Artigo 77.
o
1. Os Estados-Membros adoptarão todas as disposições necessárias
para que a distribuição por grosso de medicamentos esteja condicio-
nada à posse de uma autorização de exercício da actividade degrossista de medicamentos, que especifique o local para o qual essaautorização é válida.
2. Sempre que as pessoas autorizadas ou habilitadas a fornecer
medicamentos ao público possam igualmente, por força da legislaçãointerna, exercer uma actividade de grossista, ficam sujeitas à autori-
zação referida no n.
o1.
3. A posse da autorização de fabrico sobrepõe-se à da distribuição
por grosso dos medicamentos em causa nessa autorização. A posse deuma autorização para o exercício da actividade de grossista de medica-mentos não dispensa da obrigação de possuir a autorização de fabrico ede preencher as condições estatuídas para o efeito, mesmo que a activi-dade de fabrico ou importação seja exercida acessoriamente.2001L0083 — PT — 08.02.2003 — 001.001 — 35
▼B
4. A pedido da Comissão ou de qualquer Estado-Membro, os
Estados-Membros devem prestar todas as informações necessáriasacerca das autorizações individuais que tenham concedido ao abrigo
do n.
o1.
5. O controlo das pessoas e estabelecimentos autorizados a exercer a
actividade de grossista de medicamentos e a inspecção das respectivasinstalações serão efectuados sob a responsabilidade do Estado-Membroque tenha concedido a autorização.
6. O Estado-Membro que tenha concedido a autorização referida no
n.
o1 suspenderá ou revogará essa autorização se deixarem de se veri-
ficar as condições de autorização. Desse facto deve informar
imediatamente os restantes Estados-Membros e a Comissão.
7. Sempre que um Estado-Membro considerar, no que respeita ao
titular de uma autorização concedida nos termos do n.o1 por outro
Estado-Membro, que não se verificam ou deixaram de se verificar ascondições de autorização, informará imediatamente desse facto aComissão e o outro Estado-Membro. Este deve adoptar todas asmedidas necessárias e comunicar à Comissão e ao primeiro Estado-
-Membro as decisões adoptadas e os motivos dessas decisões.
Artigo 78.
o
Os Estados-Membros zelarão por que o processo de exame do pedido
de autorização de distribuição não exceda 90 dias a contar da data de
recepção do pedido pela autoridade competente do Estado-Membro emcausa.
Se necessário, a autoridade competente pode exigir que o requerente
preste todas as informações necessárias relativamente aos termos daautorização. Quando a autoridade competente fizer uso dessa faculdade,o prazo previsto no primeiro parágrafo fica suspenso enquanto não
forem fornecidos os dados complementares necessários.
Artigo 79.
o
Para obter a autorização de distribuição, o requerente deve satisfazer,
no mínimo, as seguintes condições:
a) Dispor de locais, instalações e equipamentos adaptados e sufi-
cientes, por forma a assegurar uma boa conservação e distribuição
dos medicamentos;
b) Dispor de pessoal, nomeadamente de uma pessoa responsável, como
tal designada e qualificada, que preencha as condições previstas nalegislação do Estado-Membro em causa;
c) Comprometer-se a cumprir as obrigações que lhe incumbem por
força do artigo 80.
o
Artigo 80.o
O titular da autorização de distribuição deve satisfazer, no mínimo, asseguintes condições:
a) Possibilitar a todo o tempo o acesso aos locais, instalações e equi-
pamentos referidos na alínea a) do artigo 79.
oaos agentes
responsáveis pela sua inspecção;
b) Aprovisionar-se de medicamentos apenas junto de pessoas que
possuam a autorização de distribuição ou estejam dispensadas dessa
autorização por força do n.o3 do artigo 77.o;
c) Apenas fornecer medicamentos a pessoas que possuam a autori-
zação de distribuição ou estejam habilitadas a fornecermedicamentos ao público no Estado-Membro em causa;
d) Dispor de um plano de emergência que permita a execução efectiva
de uma acção de retirada do mercado ordenada pelas autoridadescompetentes ou encetada em cooperação com o fabricante do medi-camento em questão ou com o titular da autorização de introduçãodo referido medicamento no mercado;2001L0083 — PT — 08.02.2003 — 001.001 — 36
▼B
e) Conservar documentação, sob a forma de facturas de compra e
venda, informatizada ou sob qualquer outra forma que, em relaçãoa qualquer transacção de entrada e saída, contenha, no mínimo, as
seguintes informações:
— a data,
— a designação do medicamento,— a quantidade recebida ou fornecida,— os nome e endereço do fornecedor ou do destinatário, consoante
o caso;
f) Manter a documentação referida na alínea e) à disposição das auto-
ridades competentes para efeitos de inspecção, durante um períodode cinco anos;
g) Observar os princípios e directrizes relativos às boas práticas de
distribuição previstas no artigo 84.
o
Artigo 81.o
No que respeita ao abastecimento de medicamentos aos farmacêuticose às pessoas autorizadas ou habilitadas a fornecer medicamentos aopúblico, os Estados-Membros não imporão ao titular da autorização dedistribuição, concedida por outro Estado-Membro, qualquer obrigação,
nomeadamente de serviço público, mais estrita que as que impõem às
pessoas a que eles próprios permitem exercer uma actividade equiva-lente.
É, além disso, conveniente que tais obrigações se justifiquem, de
acordo com o Tratado, por razões de protecção da saúde pública esejam proporcionais ao objectivo dessa protecção.
Artigo 82.
o
O grossista autorizado deve, em relação a todos os abastecimentos de
medicamentos a qualquer pessoa autorizada ou habilitada a fornecermedicamentos ao público no Estado-Membro em causa, juntar umdocumento que inclua:
— a data,
— a designação e a apresentação do medicamento,
— a quantidade fornecida,
— os nomes e endereços do fornecedor e do destinatário.
Os Estados-Membros tomarão todas as medidas adequadas para
garantir que as pessoas habilitadas a fornecer medicamentos ao público
possam prestar as informações que permitam retraçar as vias de distri-buição de cada medicamento.
Artigo 83.
o
O disposto no presente título não prejudica a aplicação de disposições
mais estritas a que os Estados-Membros sujeitem a distribuição por
grosso:
— de substâncias narcóticas ou psicotrópicas no seu território,
— de medicamentos derivados do sangue,— de medicamentos imunológicos,— de medicamentos radiofarmacêuticos.
Artigo 84.
o
A Comissão publicará directrizes relativas às boas práticas de distri-
buição. Para o efeito, consultará o Comité de EspecialidadesFarmacêuticas e o Comité Farmacêutico instituído pela Decisão 75//320/CEE do Conselho (
1).2001L0083 — PT — 08.02.2003 — 001.001 — 37
(1) JO L 187 de 9.6.1975, p. 23.
▼B
Artigo 85.o
As disposições do presente título são aplicáveis aos medicamentos
homeopáticos, à excepção dos referidos no n.o1 do artigo 14.o
TÍTULO VIII
PUBLICIDADE
Artigo 86.o
1. Para efeitos do presente título, entende-se por «publicidade dos
medicamentos»: qualquer acção de informação, de prospecção ou deincentivo destinada a promover a prescrição, o fornecimento, a vendaou o consumo de medicamentos; abrange, em especial:
— a publicidade dos medicamentos junto do público em geral,
— a publicidade dos medicamentos junto das pessoas habilitadas a
receitá-los ou a fornecê-los,
— a visita de delegados de propaganda médica a pessoas habilitadas a
receitar ou a fornecer medicamentos,
— o fornecimento de amostras de medicamentos,
— o incentivo à prescrição ou ao fornecimento de medicamentos,
através da concessão, oferta ou promessa de benefícios pecuniáriosou em espécie, excepto quando o seu valor intrínseco seja insignifi-
cante,
— o patrocínio de reuniões de promoção a que assistam pessoas habi-
litadas a receitar ou a fornecer medicamentos,
— o patrocínio de congressos científicos em que participem pessoas
habilitadas a receitar ou a fornecer medicamentos, nomeadamentea tomada a cargo das respectivas despesas de deslocação e estadianessa ocasião.
2. O presente título não abrange:
— a rotulagem e a bula dos medicamentos que são abrangidos pelo
título V,
— a correspondência, eventualmente acompanhada de qualquer docu-
mento não publicitário, necessária para dar resposta a uma
pergunta específica sobre determinado medicamento,
— as informações concretas e os documentos de referência relativos
por exemplo, às mudanças de embalagem, às advertências sobre osefeitos secundários no âmbito da farmacovigilância, bem como aos
catálogos de venda e às listas de preços, desde que não contenham
qualquer informação sobre o medicamento,
— as informações relativas à saúde humana ou a doenças humanas,
desde que não façam referência, ainda que indirecta, a um medica-mento.
Artigo 87.
o
1. Os Estados-Membros devem proibir toda a publicidade de medi-
camentos para os quais não tenha sido concedida uma autorização de
introdução no mercado conforme com o direito comunitário.
2. Todos os elementos da publicidade dos medicamentos devem
estar de acordo com as informações constantes do resumo das carac-
terísticas do produto.
3. A publicidade dos medicamentos:
— deve fomentar a utilização racional dos medicamentos, apresen-
tando-os de modo objectivo e sem exagerar as suas propriedades,
— não pode ser enganosa.
Artigo 88.o
1. Os Estados-Membros devem proibir a publicidade junto do
público em geral dos medicamentos que:
— só possam ser fornecidos mediante receita médica, nos termos do
título VI,2001L0083 — PT — 08.02.2003 — 001.001 — 38
▼B
— contenham psicotrópicos ou estupefacientes, nos termos das conve-
nções internacionais como a Convenção das Nações Unidas de 1961e 1971,
— não possam ser objecto de publicidade junto do público em geral,
nos termos do n.
o2, segundo parágrafo.
2. Podem ser objecto de publicidade junto do público em geral os
medicamentos que, dada a sua composição e finalidade, sejamprevistos e concebidos para serem utilizados sem intervenção médicapara efeitos de diagnóstico, prescrição ou vigilância do tratamento, ese necessário com o conselho do farmacêutico.
Os Estados-Membros proibirão, na publicidade junto do público, a
menção de indicações terapêuticas, tais como:
— tuberculose,
— doenças venéreas,
— outras doenças infecciosas graves,
— cancro e outras doenças tumorais,— insónia crónica,
— diabetes e outras doenças do metabolismo.
3. Os Estados-Membros podem proibir no seu território a publici-
dade junto do público em geral dos medicamentos reembolsáveis.
4. A proibição referida no n.
o1 não se aplica às campanhas de vaci-
nação efectuadas pela indústria aprovadas pelas autoridades
competentes dos Estados-Membros.
5. A proibição a que se refere o n.o1 aplica-se sem prejuízo do
disposto no artigo 14.oda Directiva 89/552/CEE.
6. Os Estados-Membros devem proibir a distribuição directa de
medicamentos ao público, para efeitos de promoção pela indústria;podem, contudo, em casos excepcionais, autorizar essa distribuiçãopara outros fins.
Artigo 89.
o
1. Sem prejuízo do disposto no artigo 88.o, toda a publicidade de um
dado medicamento junto do público em geral deve:
a) Ser concebida por forma a que o carácter publicitário da mensagem
seja evidente e o produto seja claramente identificado como medica-
mento;
b) Incluir, no mínimo:
— a denominação do medicamento, bem como a denominação
comum, caso o medicamento contenha apenas uma substância
activa,
— as informações indispensáveis à adequada utilização do medica-
mento,
— um convite explícito e legível à leitura atenta das instruções que
constam da bula ou da embalagem externa, consoante o caso.
2. Os Estados-Membros podem prever que a publicidade de um
medicamento junto do público possa, em derrogação do n.o1, incluir
apenas a denominação do medicamento, quando se destine exclusiva-mente a recordar essa mesma denominação.
Artigo 90.
o
A publicidade de um dado medicamento junto do público em geral não
pode incluir qualquer elemento que:
a) Possa fazer crer supérflua a consulta médica ou a intervenção cirúr-
gica, nomeadamente através da sugestão de um diagnóstico ou dapreconização de um tratamento por correspondência;
b) Sugira uma garantia da acção do medicamento, sem reacções
adversas, com resultados superiores ou equivalentes aos de outrotratamento ou medicamento;2001L0083 — PT — 08.02.2003 — 001.001 — 39
▼B
c) Sugira que o estado normal de saúde da pessoa pode ser melhorado
através da utilização do medicamento;
d) Sugira que o estado normal de saúde da pessoa pode ser prejudicado
caso o medicamento não seja utilizado; esta proibição não se aplicaàs campanhas de vacinação referidas no n.
o4 do artigo 88.o;
e) Se destine exclusiva ou principalmente a crianças;
f) Faça referência a uma recomendação formulada por um cientista,
um profissional da saúde ou uma pessoa que, embora não sendo
cientista nem profissional da saúde, possa, pela sua celebridade,
incitar ao consumo de medicamentos;
g) Trate o medicamento como género alimentício, produto cosmético
ou qualquer outro produto de consumo;
h) Sugira que a segurança ou a eficácia do medicamento se deve ao
facto de se tratar de uma substância natural;
i) Possa induzir, por uma descrição ou representação detalhada da
anamnese, a um falso autodiagnóstico;
j) Se refira de forma abusiva, assustadora ou enganosa a atestações de
cura;
k) Utilize de forma abusiva, assustadora ou enganosa representações
visuais das alterações do corpo humano causadas por doenças oulesões, ou da acção de um medicamento no corpo humano ou em
partes do corpo humano;
l) Refira que o medicamento recebeu uma autorização de introdução
no mercado.
Artigo 91.
o
1. Toda a publicidade de um medicamento junto das pessoas habili-
tadas para o receitar ou fornecer deve incluir:
— as informações essenciais compatíveis com o resumo das caracterís-
ticas do produto,
— a classificação do medicamento para efeitos de fornecimento.
Os Estados-Membros podem exigir, além disso, que esta publicidade
inclua o preço de venda ou a tarifa indicativa das várias formas de
apresentação e as condições de reembolso pelos organismos de segu-rança social.
2. Os Estados-Membros podem prever que a publicidade de dado
medicamento junto das pessoas habilitadas para o receitar ou fornecerpode, em derrogação do n.
o1, incluir apenas a denominação do medi-
camento, quando tenha exclusivamente por objectivo recordar essa
mesma denominação.
Artigo 92.o
1. Toda a documentação relativa a um dado medicamento, que seja
distribuída no âmbito da promoção deste junto das pessoas habilitadaspara o receitar ou fornecer deve incluir, no mínimo, as informações aque se refere o n.
o1 do artigo 91.o, e indicar a data em que foi estabe-
lecida ou revista pela última vez.
2. Todas as informações contidas na documentação a que se refere o
n.o1 devem ser exactas, actualizadas, verificáveis e suficientemente
completas para que o destinatário possa formar uma opinião pessoalquanto ao valor terapêutico do medicamento.
3. As citações, quadros e outras ilustrações provenientes de revistas
médicas ou obras científicas utilizadas na documentação referida no n.
o
1 devem ser fielmente reproduzidas e indicada a sua fonte exacta.
Artigo 93.o
1. Os delegados de propaganda médica devem ser adequadamente
formados pela firma que os emprega e dispor de conhecimentos cien-tíficos bastantes para que possam fornecer informações precisas e tãocompletas quanto possível sobre os medicamentos que apresentam.2001L0083 — PT — 08.02.2003 — 001.001 — 40
▼B
2. Em cada uma das visitas, os delegados de informação médica
devem apresentar à pessoa visitada ou colocar à sua disposição, quantoa cada um dos medicamentos que apresentem, o resumo das caracterís-
ticas do produto, completado, quando a legislação do Estado-Membro o
permita, pelas informações sobre o preço e as condições de reembolsopelos organismos de segurança social.
3. Os delegados de propaganda médica devem comunicar ao serviço
científico referido no n.
o1 do artigo 98.oquaisquer informações rela-
tivas à utilização dos medicamentos que promovem, em especial no
que se refere a reacções adversas, que lhes sejam transmitidas pelaspessoas visitadas.
Artigo 94.
o
1. No âmbito da promoção de medicamentos junto das pessoas habi-
litadas para os receitar ou fornecer, é proibido conceder, oferecer ou
prometer a essas pessoas quaisquer prémios, benefícios pecuniários oubenefícios em espécie, excepto quando se trate de objectos de valorinsignificante e não estejam relacionados com a prática da medicinaou da farmacologia.
2. Nas acções de promoção de vendas, o acolhimento deve ser
sempre de nível razoável e ter um carácter acessório em relação aoobjectivo principal da reunião; não pode ser alargado a pessoas quenão sejam profissionais da saúde.
3. As pessoas habilitadas a receitar ou fornecer medicamentos não
podem solicitar nem aceitar qualquer dos incentivos proibidos por
força do n.
o1 ou contrários ao n.o2.
4. As medidas ou práticas comerciais existentes nos Estados-
-Membros em matéria de preços, margens e descontos não sãoafectadas pelos n.
os1, 2 e 3.
Artigo 95.o
O disposto no n.o1 do artigo 94.onão obsta ao acolhimento de forma
directa ou indirecta, em manifestações de carácter exclusivamenteprofissional e científico; esse acolhimento deve ser sempre de nívelrazoável, ter um carácter acessório em relação ao objectivo científicoprincipal da reunião e não ser alargado a pessoas que não sejam profis-
sionais da saúde.
Artigo 96.
o
1. As amostras gratuitas apenas podem ser entregues a título excep-
cional às pessoas habilitadas a receitar e nas seguintes condições:
a) Um número limitado de amostras de cada medicamento por ano e
por pessoa habilitada a receitar;
b) Cada fornecimento de amostras deve ter por base um pedido escrito,
datado e assinado, proveniente da pessoa habilitada a receitar;
c) As entidades que fornecem as amostras devem criar um sistema
adequado de controlo e de responsabilização;
d) As amostras devem ser idênticas à mais pequena das embalagens
comercializadas;
e) As amostras devem conter a menção «amostra médica gratuita —
venda proibida» ou qualquer outra indicação de significado análogo;
f) As amostras devem ser acompanhadas de um exemplar do resumo
das características do produto;
g) Não pode ser fornecida qualquer amostra de medicamentos
contendo psicotrópicos ou estupefacientes, nos termos das conve-
nções internacionais, como a Convenção das Nações Unidas de1961 e 1971.
2. Os Estados-Membros podem restringir ainda mais a distribuição
de amostras de determinados medicamentos.2001L0083 — PT — 08.02.2003 — 001.001 — 41
▼B
Artigo 97.o
1. Os Estados-Membros velarão por que existam meios adequados e
eficazes para o controlo da publicidade dos medicamentos. Essesmeios, que podem basear-se num sistema de controlo prévio, devemsempre incluir disposições nos termos das quais as pessoas ou organi-
zações que, de acordo com a legislação nacional, tenham um interesse
legítimo na proibição de publicidade incompatível com o presentetítulo, possam intentar uma acção judicial contra essa publicidade ousubmeter essa publicidade à apreciação de um órgão administrativocompetente, quer para deliberar sobre as queixas quer para prosseguir
as acções judiciais adequadas.
2. No âmbito das disposições a que se refere o n.
o1, os Estados-
-Membros conferirão aos tribunais ou aos órgãos administrativos os
poderes que os habilitem, no caso de considerarem que tais medidas
são necessárias, tendo em conta todos os interesses em jogo e, nomea-damente, o interesse geral:
— a ordenar a cessação de uma publicidade enganosa ou a dar início
aos procedimentos adequados para fazer cessar esta publicidade,
ou
— a proibir tal publicidade ou dar início aos procedimentos adequados
para ordenar a proibição da publicidade enganosa quando ela não
tenha ainda sido levada ao conhecimento do público, mas quandoa sua publicação esteja eminente,
mesmo na ausência de prova de ter havido uma perda ou prejuízo real
ou de uma intenção ou negligência da parte do anunciante.
3. Os Estados-Membros devem prever que as medidas referidas no
n.
o2 possam ser tomadas no âmbito de um processo acelerado quer
com efeito provisório, quer com efeito definitivo.
Incumbe a cada Estado-Membro determinar a opção escolhida de entre
as duas opções previstas no primeiro parágrafo.
4. Os Estados-Membros podem conferir aos tribunais ou aos órgãos
administrativos os poderes que os habilitem, tendo em vista eliminar osefeitos persistentes de uma publicidade enganosa cuja cessação tenhasido ordenada por decisão definitiva:
— a exigir a publicação dessa decisão, no todo ou em parte, na forma
que considerarem adequada,
— a exigir a publicação de um comunicado rectificativo.
5. Os n.
os1 a 4 não excluem o controlo voluntário da publicidade
dos medicamentos por organismos de auto-regulamentação nem orecurso a tais organismos, caso haja processos perante esses orga-nismos, para além dos de ordem judicial ou administrativa previstos
no n.
o1.
Artigo 98.o
1. O titular da autorização de introdução no mercado deve criar na
sua empresa um serviço científico responsável pela informação relativaaos medicamentos que introduza no mercado.
2. O titular da autorização de introdução no mercado deve:
— manter à disposição ou comunicar às autoridades ou órgãos
responsáveis pelo controlo da publicidade farmacêutica um exem-
plar de toda a publicidade realizada pela sua empresa,
acompanhado de uma ficha que mencione os destinatários, o modode difusão e a data da primeira difusão,
— certificar-se de que a publicidade farmacêutica efectuada pela sua
empresa observa as disposições do presente título,
— verificar se os delegados de propaganda médica ao serviço da sua
empresa são adequadamente formados e respeitam as obrigações
que lhes incumbem nos termos dos n.
os2 e 3 do artigo 93.o,
— fornecer às autoridades ou aos órgãos responsáveis pelo controlo da
publicidade farmacêutica as informações e a assistência de quecarecem para o exercício das suas competências,2001L0083 — PT — 08.02.2003 — 001.001 — 42
▼B
— zelar por que as decisões adoptadas pelas autoridades ou pelos
órgãos responsáveis pelo controlo da publicidade farmacêuticasejam imediata e inteiramente respeitadas.
Artigo 99.
o
Os Estados-Membros tomarão as medidas adequadas para garantir a
aplicação de todas as disposições do presente título e estabelecerão,
nomeadamente, as sanções a aplicar em caso de infracção às dispo-
sições adoptadas para execução do presente título.
Artigo 100.o
A publicidade dos medicamentos homeopáticos referidos no n.o2d o
artigo 13.oen on .o1 do artigo 14.oestá sujeita às disposições do
presente título, com excepção do n.o1 do artigo 87.o
No entanto, na publicidade desses medicamentos, só se podem utilizaras informações constantes do n.
o1 do artigo 69.o
Além disso, qualquer Estado-Membro pode proibir, no seu território,qualquer tipo de publicidade aos medicamentos homeopáticos referidosno n.
o2 do artigo 13.oen on .o1 do artigo 14.o
TÍTULO IX
FARMACOVILIGÂNCIA
Artigo 101.o
Os Estados-Membros tomarão todas as medidas necessárias para incen-
tivar os médicos e outros profissionais de saúde a comunicarem às
autoridades competentes os casos de suspeita de reacções adversas.
Os Estados-Membros podem impor exigências específicas aos médicos
e outros profissionais de saúde no que respeita à comunicação desuspeitas de reacções adversas graves ou inesperadas, em particularquando a comunicação constitua uma condição para a autorização deintrodução no mercado.
Artigo 102.
o
A fim de garantir a adopção de decisões regulamentares adequadas
relativamente aos medicamentos autorizados na Comunidade, face àsinformações obtidas sobre suspeitas de reacções adversas dos medica-
mentos em condições normais de utilização, os Estados-Membros
devem criar um sistema de farmacovigilância. A este sistemaincumbirá recolher informações úteis para a vigilância dos medica-mentos, nomeadamente sobre as suas reacções adversas no serhumano, e proceder à avaliação científica dessas informações.
Tais informações devem ser sistematicamente cotejadas com os dados
respeitantes ao consumo dos medicamentos.
Este sistema deverá atender igualmente a todas as informações disponí-
veis sobre a utilização indevida e abusiva dos medicamentos com
possível impacto na avaliação dos respectivos riscos e benefícios.
Artigo 103.
o
O titular da autorização de introdução no mercado deve ter permanente
e continuamente à disposição uma pessoa com qualificações apro-
priadas em matéria de farmacovigilância.
A essa pessoa incumbe:
a) Criar e gerir um sistema que garanta que a informação relativa a
todas as suspeitas de reacções adversas comunicadas ao pessoal eaos delegados de informação da empresa seja recolhida, avaliada ecoligida a fim de estar disponível em pelo menos um lugar determi-nado;2001L0083 — PT — 08.02.2003 — 001.001 — 43
▼B
b) Preparar e submeter às autoridades competentes os relatórios
previstos no artigo 104.o, na forma por elas determinada, em confor-
midade com as directrizes referidas no n.o1 do artigo 106.o;
c) Assegurar resposta pronta e integral a qualquer pedido das autori-
dades competentes de informações adicionais necessárias àavaliação das vantagens e dos riscos de um medicamento, incluindoinformações relativas ao volume de vendas ou de prescrição do
medicamento em questão.
d) Fornecer às autoridades competentes quaisquer outros dados rele-
vantes para a avaliação dos riscos e benefícios de ummedicamento, nomeadamente dados adequados sobre estudos desegurança pós-autorização.
Artigo 104.
o
1. O titular da autorização de introdução no mercado deve manter
registos pormenorizados de todas as suspeitas de reacções adversasocorridas quer na Comunidade quer em países terceiros.
2. O titular da autorização de introdução no mercado deve registar e
comunicar imediatamente e o mais tardar até 15 dias a contar da
recepção da informação, à autoridade competente do Estado-Membro
em cujo território o incidente tenha ocorrido, todas as suspeitas dereacções adversas graves que lhe sejam comunicadas por profissionaisde saúde.
3. O titular da autorização de introdução no mercado deve registar e
comunicar imediatamente e o mais tardar até 15 dias a contar darecepção da informação, à autoridade competente do Estado-Membro
em cujo território o incidente tenha ocorrido, todas as outras suspeitas
de reacções adversas graves, que preencham os critérios de comuni-cação, em conformidade com as directrizes referidas no n.
o1 do artigo
106.o, de que deva, razoavelmente, ter conhecimento.
4. O titular da autorização de introdução no mercado deve assegurar
que todas as suspeitas de reacções adversas graves e inesperadas queocorram no território de um país terceiro e que sejam levadas ao seu
conhecimento por um profissional de saúde sejam notificadas imediata-
mente e o mais tardar até 15 dias a contar da recepção da informação,em conformidade com as directrizes referidas no n.
o1 do artigo 106.o,a
fim de que a Agência e as autoridades competentes dos Estados--Membros em que o medicamento está autorizado delas possam terconhecimento.
5. No que respeita aos medicamentos abrangidos pela Directiva 87/
/22/CEE, ou que tenham beneficiado dos processos de reconhecimento
mútuo nos termos dos artigos 17.
oe 18.oda presente directiva, ou do n.o
4 do artigo 28.oda presente directiva, e aos medicamentos objecto de
processos previstos nos artigos 32.o, 33.oe 34.oda presente directiva, o
titular da autorização de introdução no mercado deve igualmente asse-gurar que todas as suspeitas de reacções adversas graves ocorridos na
Comunidade sejam comunicadas observando-se o formato e a perioci-
dade que venha a ser acordada com o Estado-Membro de referência, oucom uma autoridade competente que aja na qualidade de Estado--Membro de referência, por forma a que estejam acessíveis ao Estado--Membro de referência.
6. A menos que tenham sido estabelecidos outros requisitos, quer
como condição para a concessão da autorização, quer subsequente-
mente, tal como indicado nas directrizes referidas no n.
o1 do artigo
106.o, a comunicação de quaisquer reacções adversas deve ser feita à
autoridade competente, sob a forma de relatório periódico actualizadode segurança, quer imediatamente, mediante pedido, quer periodica-mente, semestralmente, nos primeiros dois anos após a autorização,
anualmente, nos dois anos subsequentes, e aquando da primeira reno-
vação. A partir de então, os relatórios periódicos actualizados desegurança devem ser apresentados quinquenalmente, juntamente como pedido de renovação da autorização. Dos relatórios periódicos actua-lizados de segurança deve constar uma avaliação científica dos riscos ebenefícios do medicamento.2001L0083 — PT — 08.02.2003 — 001.001 — 44
▼B
7. Após a concessão da autorização de introdução no mercado, o
respectivo titular pode requerer a alteração dos prazos referidos nopresente artigo, nos termos do Regulamento (CE) n.
o541/95 da
Comissão (1).
Artigo 105.o
1. A Agência, em colaboração com os Estados-Membros e a
Comissão, deve criar uma rede de processamento de dados para faci-
litar o intercâmbio de dados de farmacovigilância relativos aosmedicamentos introduzidos no mercado comunitário, destinada apermitir que as autoridades competentes partilhem a informação aomesmo tempo.
2. Através do recurso à rede prevista no n.
o1, os Estados-Membros
devem assegurar que a comunicação de suspeitas de reacções adversasgraves nos respectivos territórios seja prontamente feita à Agência e aoresponsável pela introdução no mercado, o mais tardar até 15 dias acontar da comunicação.
3. Os Estados-Membros devem assegurar que a comunicação de
suspeitas de reacções adversas graves nos respectivos territórios sejaimediatamente enviada ao titular da autorização de introdução nomercado, o mais tardar até 15 dias a contar da comunicação.
Artigo 106.
o
1. Para facilitar o intercâmbio de informações relativas à farmacovi-
gilância a nível da Comunidade, a Comissão, depois de consultar aAgência, os Estados-Membros e os interessados directos, elaborará
directrizes para a recolha, verificação e apresentação das comunicações
de reacções adversas, nomeadamente os requisitos técnicos deintercâmbio electrónico de dados de farmacovigilância em conformi-dade com os formatos internacionalmente aprovados, e devempublicar um documento que faça referência a uma terminologia médicainternacionalmente aprovada.
Essas directrizes serão publicadas no volume 9 das Regras que regem
os produtos farmacêuticos na Comunidade Europeia e terão em conta
os trabalhos de harmonização internacional no domínio da farmacovi-gilância.
2. O titular da autorização de introdução no mercado e as autori-
dades competentes devem reportar-se às directrizes referidas no n.
o1
no que respeita à interpretação das definições previstas no artigo 1.o,
pontos 11 a 16, e os princípios constantes do presente título.
Artigo 107.o
1. Caso, na sequência da análise dos dados de farmacovigilância, um
Estado-Membro considere que a autorização de introdução no mercadodeve ser suspensa, revogada ou alterada de acordo com as directrizes
referidas no n.
o1 do artigo 106.o, deve informar imediatamente do facto
a Agência, os restantes Estados-Membros e o titular da autorização deintrodução no mercado.
2. Em caso de urgência, o Estado-Membro em causa pode suspender
a autorização de introdução de um medicamento no mercado, desde
que notifique a Agência, a Comissão e os restantes Estados-Membros,o mais tardar no dia útil seguinte.
Artigo 108.
o
Todas as alterações que se revelarem necessárias para adaptar as dispo-
sições dos artigos 101.oa 107.oao progresso científico e técnico serão
adoptadas nos termos do n.o2 do artigo 121.o2001L0083 — PT — 08.02.2003 — 001.001 — 45
(1) JO L 55 de 11.3.1995, p. 7. Regulamento com a redacção que lhe foi dada
pelo Regulamento (CE) n.o1146/98 (JO L 159 de 3.6.1998, p. 31).
▼B
TÍTULO X
NORMAS ESPECIAIS RELATIVAS A MEDICAMENTOS DERIVADOS
DO SANGUEE DO PLASMA HUMANOS
Artigo 109.o
À colheita e análise de sangue e plasma humanos aplica-se o disposto
na Directiva 2002/98/CE do Parlamento Europeu e do Conselho, de 27de Janeiro de 2003, que estabelece normas de qualidade e segurançaem relação à colheita, análise, processamento, armazenamento e distri-
buição de sangue humano e de componentes sanguíneos e que altera a
Directiva 2001/83/CE (
1).
Artigo 110.o
Os Estados-Membros tomarão todas as medidas necessárias para
promover a auto-suficiência da Comunidade em sangue e plasmahumanos. Para o efeito, estimularão as dádivas voluntárias e não remu-
neradas de sangue e tomarão todas as medidas necessárias para o
desenvolvimento da produção e da utilização dos produtos derivadosdo sangue e do plasma humanos provenientes de dádivas voluntárias enão remuneradas. Os Estados-Membros notificarão a Comissão dasmedidas adoptadas.
TÍTULO XI
FISCALIZAÇÃOE SANÇÕES
Artigo 111.o
1. A autoridade competente do Estado-Membro em causa certificar-
-se-á, por meio de inspecções repetidas, de que são respeitadas as
prescrições legais relativas aos medicamentos.
As inspecções serão efectuadas por agentes da autoridade competente
que devem estar habilitados a:
a) Proceder à inspecção dos estabelecimentos de fabrico e de comércio
assim como dos laboratórios encarregados pelo titular da autori-
zação de fabrico de efectuar controlos nos termos do artigo 20.o;
b) Colher amostras;
c) Tomar conhecimento de todos os documentos que se reportem ao
objecto das inspecções, com reserva das disposições em vigor nosEstados-Membros a 21 de Maio de 1975, que limitem esta faculdade
no que respeita à descrição do modo de preparação.
2. Os Estados-Membros adoptarão todas as disposições úteis para
que os processos de fabrico de medicamentos imunológicos sejam devi-
damente validados e permitam assegurar de modo contínuo a
conformidade dos lotes.
3. Após cada uma das inspecções mencionadas no n.
o1, os agentes
da autoridade competente apresentarão um relatório sobre aobservância, por parte do fabricante, dos princípios e das directrizesde boas práticas de fabrico referidos no artigo 47.
oO teor desses rela-
tórios será comunicado ao fabricante sujeito a inspecção.
Artigo 112.o
Os Estados-Membros tomarão todas as medidas necessárias para que o
titular da autorização de introdução no mercado e, se for caso disso, otitular da autorização de fabrico comprovem a execução dos controlosrealizados no medicamento e/ou nos componentes e produtos intermé-dios do fabrico, segundo os métodos fixados para a autorização deintrodução no mercado referidos no n.
o3, alínea h), do artigo 8.o2001L0083 — PT — 08.02.2003 — 001.001 — 46
(1) JO L 33 de 8.2.2003, p. 30.▼M1
▼B
▼B
Artigo 113.o
Para efeitos de aplicação do disposto no artigo 112.o, os Estados-
-Membros podem exigir aos fabricantes de medicamentos imunológicosou de medicamentos derivados do sangue ou do plasma humanos aapresentação à autoridade competente de cópia de todos os relatórios
de controlo assinados pela pessoa qualificada, nos termos do artigo 51.
o
Artigo 114.o
1. Sempre que o considere necessário no interesse da saúde pública,
um Estado-Membro pode exigir que o titular da autorização de intro-dução no mercado:
— de uma vacina viva,
— de um medicamento imunológico utilizado na imunização primária
de crianças de tenra idade ou de grupos de risco,
— de um medicamento imunológico utilizado nos programas de imuni-
zação no domínio da saúde pública, ou
— de um medicamento imunológico novo ou fabricado com a ajuda de
técnicas novas ou modificadas, ou que apresentem um carácter de
novidade para determinado fabricante, durante um período transi-
tório normalmente fixado na autorização de introdução no mercado,
submeta ao controlo de um laboratório de Estado, ou de um laboratório
designado para o efeito, amostras de cada lote do produto a granel e/oudo medicamento, antes da sua introdução em circulação, a não ser que,no caso de um lote fabricado noutro Estado-Membro, a autoridadecompetente deste Estado-Membro tenha já analisado o lote em causa eo tenha declarado conforme às especificações aprovadas. Os Estados-
-Membros garantirão que este exame esteja terminado no prazo de 60
dias a contar da recepção das amostras.
2. Se, no interesse da saúde, a legislação de um Estado-Membro o
previr, as autoridades competentes podem exigir que o titular da auto-rização de introdução no mercado de medicamentos derivados doplasma ou do sangue humanos submeta ao controlo de um laboratórioestatal ou de um laboratório designado para esse efeito amostras decada lote do produto a granel e/ou do medicamento antes da sua
entrada em circulação, a menos que a autoridade competente de outro
Estado-Membro tenha já examinado o lote em questão e o tenha decla-rado em conformidade com as especificações aprovadas. Os Estados--Membros velarão por que este exame esteja terminado no prazo de 60dias a contar da data de recepção das amostras.
Artigo 115.
o
Os Estados-Membros adoptarão todas as disposições necessárias para
que os processos de fabrico e de purificação utilizados na produção demedicamentos derivados de sangue ou de plasma humanos sejam devi-damente validados e permitam assegurar de modo contínuo aconformidade dos lotes e garantir, na medida em que o desenvolvi-
mento da técnica o permita, a ausência de contaminação viral
específica. Para o efeito, o fabricante deve comunicar às autoridadescompetentes o método utilizado para deduzir ou eliminar os vírus pato-génicos susceptíveis de serem transmitidos pelos medicamentosderivados do sangue ou do plasma humanos. As autoridades compe-
tentes podem submeter ao controlo de um laboratório estatal ou de um
laboratório designado para esse efeito amostras do produto a granel e//ou do medicamento, por ocasião do exame do pedido previsto no artigo19.
oou após a emissão da autorização de introdução no mercado.
Artigo 116.o
As autoridades competentes dos Estados-Membros suspenderão ou
revogarão a autorização de introdução no mercado, quando se revelar
que o medicamento é nocivo nas condições normais de emprego ouque falta o efeito terapêutico ou, por fim, que o medicamento não tema composição quantitativa e qualitativa declarada. O efeito terapêuticofalta quando se apurar que o medicamento não permite obter resultadosterapêuticos.2001L0083 — PT — 08.02.2003 — 001.001 — 47
▼B
A autorização será igualmente suspensa ou revogada quando se reco-
nheça que as informações que constam do processo, por força doartigo 8.
o,d on .o1 do artigo 10.oe do artigo 11.oestão erradas ou não
foram alteradas nos termos do artigo 23.oou quando os controlos
previstos no artigo 112.onão são efectuados.
Artigo 117.o
1. Sem prejuízo das medidas previstas no artigo 116.o, os Estados-
-Membros tomarão todas as medidas necessárias para que ofornecimento do medicamento seja proibido e o medicamento seja reti-rado do mercado sempre que:
a) Se demonstrar que o medicamento é nocivo em condições normais
de utilização;
ou
b) Houver ausência de efeito terapêutico do medicamento;
ou
c) O medicamento não tiver a composição qualitativa e quantitativa
declarada;
ou
d) Os controlos do medicamento e/ou dos componentes e produtos
intermédios do fabrico não tiverem sido efectuados ou outra
exigência ou obrigação relativa à concessão da autorização defabrico não tiver sido respeitada.
2. A autoridade competente pode restringir a proibição do forneci-
mento e a retirada do mercado apenas aos lotes de fabrico que foremcontestados.
Artigo 118.
o
1. A autoridade competente suspenderá ou revogará a autorização
em matéria de fabrico para uma categoria de preparações ou para oconjunto de preparações sempre que uma das exigências previstas no
artigo 41.
odeixar de ser observada.
2. A autoridade competente, além das medidas previstas no artigo
117.o, pode, quer suspender o fabrico ou a importação de medicamentos
provenientes de países terceiros, quer suspender ou revogar a autori-zação referida no artigo 43.
opara uma categoria de preparações ou
para o conjunto de preparações no caso de violação dos artigos 42.o,
46.o, 51.oe 112.o
Artigo 119.o
São aplicáveis aos medicamentos homeopáticos as disposiçõesprevistas no presente título, sob reserva das disposições do n.
o3d o
artigo 14.o
TÍTULO XII
COMITÉ PERMANENTE
Artigo 120.o
As alterações necessárias para adaptar o anexo I ao progresso científico
e técnico serão adoptadas nos termos do no n.o2 do artigo 121.o
Artigo 121.o
1. A Comissão é assistida por um Comité Permanente dos Medica-mentos de Uso Humano para a adaptação ao progresso técnico dasdirectivas destinadas a eliminar os entraves técnicos ao comércio nosector dos medicamentos (a seguir denominado «Comité Permanente»).
2. Sempre que se faça referência ao presente número, são aplicáveis
os artigos 5.
oe7 .oda Decisão 1999/468/CE, tendo-se em conta o
disposto no artigo 8.oda mesma.2001L0083 — PT — 08.02.2003 — 001.001 — 48
▼B
O prazo previsto no n.o6 do artigo 5.oda Decisão 1999/468/CE é de
três meses.
3. O Comité Permanente aprovará o seu regulamento interno.
TÍTULO XIII
DISPOSIÇÕESGERAIS
Artigo 122.o
Os Estados-Membros tomarão todas as medidas necessárias para que as
autoridades competentes em causa transmitam entre si as informações
apropriadas para garantir o respeito pelas exigências fixadas para a
autorização de fabrico ou para a autorização de introdução no mercado.
Mediante pedido fundamentado, os Estados-Membros comunicarão
imediatamente os relatórios referidos no n.o3 do artigo 111.oàs autori-
dades competentes de outro Estado-Membro. Se, após análise dosrelatórios, o Estado-Membro que os tiver recebido considerar que nãopode aceitar as conclusões da autoridade competente do Estado-
-Membro em que o relatório foi elaborado, deve informar a autoridade
competente em questão das suas razões e pode exigir informaçõessuplementares. Os Estados-Membros em causa envidarão esforços parachegarem a acordo. Se necessário, em caso de divergências graves, aComissão será informada por um dos Estados-Membros em causa.
Artigo 123.
o
1. Os Estados-Membros tomarão todas as medidas necessárias para
que as decisões de autorização de introdução no mercado, de recusaou de revogação de autorização de introdução no mercado, de anulação
de decisão de recusa ou de revogação de autorização de introdução no
mercado, de proibição de fornecimento, de retirada do mercado e osseus motivos sejam imediatamente levados ao conhecimento daAgência.
2. O titular da autorização de introdução de um medicamento no
mercado deve comunicar imediatamente os Estados-Membros em causade qualquer acção por ele empreendida no sentido de suspender ou
retirar um medicamento do mercado, bem como as razões de tal
acção, se a mesma disser respeito à eficácia do medicamento ou àprotecção da saúde pública. Os Estados-Membros devem assegurarque esta informação seja levada ao conhecimento da Agência.
3. Os Estados-Membros assegurarão que seja imediatamente comu-
nicada à Organização Mundial de Saúde, com cópia para a Agência,uma informação adequada sobre as acções empreendidas nos termos
dos n.
os1 e 2, que sejam susceptíveis de ter efeitos sobre a protecção
da saúde pública em países terceiros.
4. A Comissão publicará anualmente uma lista dos medicamentos
proibidos na Comunidade.
Artigo 124.o
Os Estados-Membros devem transmitir entre si todas as informações
necessárias para garantir a qualidade e a inocuidade dos medicamentoshomeopáticos fabricados e introduzidos no mercado da Comunidade,nomeadamente as mencionadas nos artigos 122.
oe 123.o
Artigo 125.o
Qualquer decisão das autoridades competentes dos Estados-Membrosvisada na presente directiva deve ser fundamentada de maneira precisa.
As decisões devem ser notificadas ao interessado com a indicação dos
meios de recurso previstos na legislação em vigor e do prazo dentro doqual o recurso pode ser interposto.
Cada Estado-Membro publicará no seu Jornal Oficial as autorizações
de introdução no mercado, bem como as decisões de revogação.2001L0083 — PT — 08.02.2003 — 001.001 — 49
▼B
Artigo 126.o
A autorização de introdução no mercado apenas pode ser recusada,
suspensa ou revogada pelas razões enumeradas na presente directiva.
Qualquer decisão de suspensão de fabrico ou de importação de medica-
mentos provenientes de países terceiros, de proibição de fornecimento e
de retirada do mercado dum medicamento apenas pode ser tomada comfundamento nos motivos enumerados nos artigos 117.
oe 118.o
Artigo 127.o
1. A pedido do fabricante, do exportador, ou das autoridades de umpaís terceiro importador, os Estados-Membros certificarão a titulari-dade, por parte de um fabricante de medicamentos, da autorização defabrico. Ao emitirem esses certificados, os Estados-Membros respei-tarão as seguintes condições:
a) Tomarão em linha de conta as disposições administrativas em vigor
na Organização Mundial de Saúde;
b) Fornecerão, para os medicamentos destinados à exportação já auto-
rizados no seu território, o resumo das características do produto, talcomo aprovado nos termos do artigo 21.
o
2. Quando o fabricante não possuir uma autorização de introdução
no mercado, deve fornecer às autoridades competentes para a emissão
do certificado referido no n.o1 uma declaração em que justifique os
motivos pelos quais não dispõe dessa autorização.
TÍTULO XIV
DISPOSIÇÕES FINAIS
Artigo 128.o
As Directivas 65/65/CEE, 75/318/CEE, 75/319/CEE, 89/342/CEE, 89/
/343/CEE, 89/381/CEE, 92/25/CEE, 92/26/CEE, 92/27/CEE, 92/28/
/CEE e 92/73/CEE, tais como alteradas pelas directivas que constamda parte A do anexo II, são revogadas, sem prejuízo das obrigaçõesdos Estados-Membros relativamente aos prazos de transposição queconstam da parte B do anexo II.
As referências feitas às directivas revogadas devem entender-se como
feitas à presente directiva e ser lidas de acordo com o quadro de corres-
pondência que consta do anexo III.
Artigo 129.
o
A presente directiva entra em vigor no vigésimo dia seguinte ao da sua
publicação no Jornal Oficial das Comunidades Europeias .
Artigo 130.o
Os Estados-Membros são destinatários da presente directiva.2001L0083 — PT — 08.02.2003 — 001.001 — 50
▼B
ANEXO I
NORMAS E PROTOCOLOS ANALÍTICOS, TÓXICO-FARMACOLÓ-
GICOS E CLÍNICOS EM MATÉRIA DE ENSAIOS DE
MEDICAMENTOS
INTRODUÇÃO
Os elementos e documentos apensos aos pedidos de autorização de introdução
no mercado, nos termos do artigo 8.oed on .o1 do artigo 10.o, devem ser apre-
sentados em quatro partes, em conformidade com os requisitos constantes do
presente anexo e atendendo às directrizes publicadas pela Comissão no volume
2 dasRegras que regem os produtos farmacêuticos na Comunidade Europeia
(Informações aos requerentes de autorizações de comercialização de medica-
mentos para uso humano nos Estados-Membros da Comunidade Europeia).
Ao constituírem o processo de pedido de autorização de introdução no mercado,
os requerentes devem atender às directrizes comunitárias relativas à qualidade,
segurança e eficácia dos medicamentos publicadas pela Comissão no volume 3
das Regras que regem os produtos farmacêuticos na Comunidade Europeia e
nos seus suplementos: Directrizes quanto à qualidade, segurança e eficácia
dos medicamentos para uso humano.
Dos pedidos devem constar todas as informações relevantes para a avaliação do
medicamento em questão, independentemente de lhe serem ou não favoráveis.
Devem nomeadamente ser fornecidos todos os elementos pertinentes respei-
tantes a qualquer teste ou ensaio fármaco-toxicológico ou clínico do
medicamento incompleto ou interrompido. Além disso, por forma a monitorar
a avaliação risco/benefício após a concessão da autorização de introdução no
mercado, devem ser enviadas às autoridades competentes quaisquer alterações
dos dados constantes do processo, novas informações que não constem do
pedido original e todos os relatórios de farmacovigilância.
O presente anexo inclui pontos de carácter geral, cujas disposições se aplicam a
todas as categorias de medicamentos, bem como disposições especiais adicio-
nais, relativas aos medicamentos radiofarmacêuticos ou aos medicamentos
biológicos tais como os medicamentos imunológicos, os medicamentos deri-
vados do sangue ou plasma humanos. Os requisitos específicos adicionais
aplicáveis aos medicamentos biológicos são-no também aos medicamentos
obtidos através dos processos constantes da parte A e do primeiro travessão da
parte B do anexo do Regulamento (CEE) n.o2309/93.
Os Estados-Membros devem assegurar que todos os testes em animais decorram
em conformidade com a Directiva 86/609/CEE do Conselho, de 24 de
Novembro de 1986, relativa à aproximação das disposições legislativas, regula-
mentares e administrativas dos Estados-Membros respeitantes à protecção dos
animais utilizados para fins experimentais e outros fins científicos (1).
PARTE 1
RESUMO DO PROCESSO
A.Dados administrativos
O medicamento objecto de pedido deve ser identificado através da respec-
tiva denominação e da designação da(s) substância(s) activa(s), bem como
da forma farmacêutica, modo de administração, dose e apresentação final,
incluindo a embalagem.
Deve indicar-se o nome e morada do requerente, bem como do(s) fabri-
cante(s), e instalações envolvidos nas várias fases de fabrico [incluindo o
fabricante do produto acabado e o(s) fabricante(s) da(s) substância(s)
activa(s)] e, se aplicável, o nome e morada do importador.
O requerente deve indicar o número de volumes de documentação de apoio
ao pedido e, caso aplicável, quais as amostras fornecidas.
Devem ser anexados aos dados administrativos cópias da autorização de
fabrico, em conformidade com o artigo 40.o, bem como uma lista dos
países em que foi concedida a autorização, cópias de todos os resumos
das características do produto, em conformidade com o artigo 11.oen a
forma em que foram aprovados pelos Estados-Membros, e uma lista dos
países em que foi apresentado um pedido.2001L0083 — PT — 08.02.2003 — 001.001 — 51
(1) JO L 358 de 18.12.1986, p. 1.
▼B
B.Resumo das características do produto
O requerente deve propor um resumo das características do produto em
conformidade com o artigo 11.o
Além disso, o requerente deve fornecer amostras ou cópias da embalagem,
rótulos e bulas do medicamento em questão.
C.Relatórios dos peritos
Em conformidade com o n.o2 do artigo 12.o, devem ser apresentados rela-
tórios de peritos relativos, respectivamente, à documentação química,
farmacêutica, biológica, fármaco-toxicológica e clínica.
Os relatórios de peritos devem consistir numa avaliação crítica da quali-
dade do medicamento e dos estudos efectuados no animal e em seres
humanos, bem como realçar todos os dados pertinentes para a avaliação.
Devem ser redigidos por forma a que o leitor compreenda claramente as
propriedades, a qualidade, a especificação proposta e os métodos de
controlo, a segurança, a eficácia, as vantagens e os inconvenientes do medi-
camento.
Todos os dados importantes devem ser resumidos num apêndice ao rela-
tório do perito, tanto quanto possível sob a forma de quadros ou gráficos.
Do relatório do perito e dos resumos devem constar referências à infor-
mação contida na documentação de base.
Os relatórios dos peritos devem ser elaborados por pessoas adequadamente
qualificadas e experientes. Devem ser assinados e datados pelo perito e
conter em anexo uma descrição sucinta das habilitações, formação e activi-
dade profissional do mesmo. Devem ser declaradas relações profissionais
entre o perito e o requerente.
PARTE 2
TESTES QUÍMICOS, FARMACÊUTICOS E BIOLÓGICOS DE MEDI-
CAMENTOS
Todos os procedimentos analíticos devem corresponder aos progressos cien-
tíficos do momento e ter sido objecto de validação. Devem ser fornecidos os
resultados dos estudos de validação.
Todos os procedimentos analíticos devem ser descritos com o pormenor
necessário para que sejam reprodutíveis em testes de controlo efectuados a
pedido da autoridade competente; quaisquer instrumentos ou equipamentos
susceptíveis de serem utilizados devem ser adequadamente descritos, podendo
eventualmente esta descrição ser acompanhada por diagramas. As fórmulas dos
reagentes laboratoriais devem, se necessário, ser acompanhadas do respectivo
método de fabrico. No que respeita aos procedimentos analíticos constantes da
Farmacopeia Europeia ou da farmacopeia de um Estado-Membro, a referida
descrição poderá ser substituída por uma referência pormenorizada à farmaco-
peia em questão.
A.Composição qualitativa e quantitativa dos componentes
Os elementos e documentos apensos aos pedidos de autorização de introdução
no mercado, por força do disposto no do n.o3, alínea c), do artigo 8.o, deverão
ser apresentados em conformidade com os requisitos que se seguem.
1.Composição qualitativa
1.1. Entende-se por «composição qualitativa», no que respeita aos componentes
do medicamento, a designação ou descrição de:
— substância(s) activa(s),
— componente(s) dos excipientes, qualquer que seja a sua natureza ou a
quantidade utilizada, incluindo os corantes, conservantes, adjuvantes,
estabilizantes, espessantes, emulsionantes, correctivos do paladar,
aromatizantes, etc.,
— componente(s) destinados a serem ingeridos ou administrados ao paci-
ente que fazem parte do revestimento externo dos medicamentos —
cápsulas, cápsulas de gelatina, cápsulas rectais, etc.
Estas informações devem ser completadas por quaisquer dados pertinentes
relativos ao recipiente e, caso aplicável, ao respectivo modo de fecho, bem
como por elementos sobre os dispositivos por intermédio dos quais o medi-
camento irá ser utilizado ou administrado e que serão fornecidos junto com
o medicamento.
1.2. No que respeita aos kitsradiofarmacêuticos, que devem ser radiomarcados
após serem fornecidos pelo fabricante, considera-se substância activa o2001L0083 — PT — 08.02.2003 — 001.001 — 52
▼B
componente da formulação destinado a transportar ou ligar o radionuclídeo.
Deve ser indicada a fonte do radionuclídeo. Devem ser igualmente especi-
ficados quaisquer compostos essenciais para a marcação.
No que respeita aos geradores, devem ser considerados substâncias activas
quer os radionuclídeos originais quer os seus produtos de decaimento.
2. Entende-se por «terminologia habitual», a utilizar na descrição dos compo-
nentes de medicamentos, sem prejuízo da aplicação de outras disposições
do n.o3, alínea c), do artigo 8.oda presente directiva:
— no que respeita às substâncias constantes da Farmacopeia Europeia ou,
caso dela não constem, da farmacopeia nacional de um dos Estados-
-Membros, a denominação principal constante da respectiva
monografia, com indicação da farmacopeia em questão,
— no que respeita a outras substâncias, a denominação comum interna-
cional recomendada pela Organização Mundial de Saúde (OMS), que
pode ser acompanhada por uma outra denominação comum, ou, caso
não exista, a denominação científica exacta; as substâncias que não
disponham de denominação internacional comum nem de denominação
científica exacta devem ser descritas através de uma menção da origem
ou do modo como foram preparadas, complementada, se necessário, por
outros elementos pertinentes,
— no que respeita às matérias corantes, a designação através do código
«E» que lhes foi atribuído pela Directiva 78/25/CEE do Conselho, de
12 de Dezembro de 1977, relativa à aproximação das legislações do
Estados-Membros respeitantes às matérias que podem ser adicionadas
aos medicamentos tendo em vista a sua coloração (1).
3.Composição quantitativa
3.1. Por forma a especificar a «composição quantitativa» das substâncias activas
dos medicamentos, importa, dependendo da apresentação farmacêutica em
questão, especificar a massa ou o número de unidades de actividade bioló-
gica por unidade de dose ou por unidade de massa ou volume de cada
substância activa.
Especificar-se-ão as unidades de actividade biológica no que respeita às
substâncias que não possam ser definidas quimicamente. Caso a Organi-
zação Mundial de Saúde tenha definido uma dada unidade internacional
de actividade biológica, deverá utilizar-se a referida unidade. Caso não
esteja definida uma unidade internacional, a unidade de actividade bioló-
gica deve ser expressa por forma a que veicule informação desprovida de
ambiguidades sobre a actividade da substância.
Sempre que possível, deve especificar-se a actividade biológica por unidade
de massa.
Há que acrescentar a esta informação:
— no que respeita às preparações injectáveis, a massa ou as unidades de
actividade biológica de cada substância activa contida no recipiente
unitário, atendendo ao volume utilizável, se aplicável após reconsti-
tuição,
— no que respeita aos medicamentos administrados em gotas, a massa ou
unidades de actividade biológica de cada substância activa contidos no
número de gotas correspondente a um mililitro ou a um grama da
preparação,
— no que respeita aos xaropes, emulsões, granulados e outras apresen-
tações terapêuticas administradas através de quantidades bem
determinadas, a massa ou as unidade de actividade biológica de cada
substância activa por medida.
3.2. As substâncias activas presentes na forma de compostos ou derivados
devem ser descritas quantitativamente através da respectiva massa total e,
se necessário ou pertinente, através da massa das fracções activas da molé-
cula.
3.3. No que respeita aos medicamentos com uma substância activa objecto de
um primeiro pedido de autorização de introdução no mercado num dos
Estados-Membros, a composição quantitativa de uma substância activa
que seja um sal ou hidrato deve ser sistematicamente expressa em termos
da massa da ou das fracções activas da molécula. A composição quantita-
tiva de todos os medicamentos posteriormente utilizados nos Estados-
-Membros deve ser expressa na mesma forma no que respeita à mesma
substância activa.2001L0083 — PT — 08.02.2003 — 001.001 — 53
(1) JO L 11 de 14.1.1978, p. 18. Directiva com a última redacção que lhe foi dada pelo
Acto de Adesão de 1985.
▼B
3.4. No que respeita aos alergénios, a composição quantitativa deve ser expressa
em unidades de actividade biológica, excepto no que respeita aos alergé-
nios bem conhecidos, em que a concentração pode ser expressa através da
unidade de massa/volume.
3.5. O requisito nos termos do qual se deve exprimir o teor das substâncias
activas em termos da massa das fracções activas, constante do ponto 3.3.,
pode não ser aplicável aos produtos radiofarmacêuticos. No que respeita
aos radionuclídeos, a radioactividade deve ser expressa em bequerel numa
dada data e, se necessário, numa dada hora, com referência ao fuso horário.
Deve especificar-se o tipo de radiação.
4.Desenvolvimento de medicamentos
4.1. A escolha da composição, dos componentes, do recipiente e a função
prevista dos excipientes no produto acabado devem ser justificadas e
apoiadas por dados científicos no domínio do desenvolvimento de medica-
mentos. Deve ser indicada e justificada a hiperdosagem no fabrico.
4.2. No que respeita aos medicamentos radiofarmacêuticos, devem ser especifi-
cadas a pureza química/radioquímica e a sua relação com a biodistribuição.
B.Descrição do modo de fabrico
1. A descrição do modo de fabrico que acompanha o pedido de autorização,
por força do n.o3, alínea d), do artigo 8.o, deve ser redigida por forma a
que constitua uma sinopse adequada da natureza das operações utilizadas.
Para este efeito deve incluir, no mínimo:
— a menção das diversas fases de fabrico, por forma a que se possa apre-
ciar se os processos empregados na obtenção das formas farmacêuticas
eram susceptíveis de provocar uma alteração dos componentes,
— no caso de fabrico contínuo, todas as informações sobre as garantias da
homogeneidade do produto acabado,
— a fórmula real de fabrico e elementos quantitativos sobre todas as
substâncias utilizadas, podendo todavia as quantidades de excipiente
serem especificadas de modo aproximado, caso a forma farmacêutica o
torne necessário; deve ser feita menção às substâncias susceptíveis de
desaparecer durante o fabrico. Deve ser indicada e justificada qualquer
eventual hiperdosagem,
— indicação das fases de fabrico em que se procede a colheitas de amos-
tras para testes de controlo durante o fabrico, sempre que outros
elementos constantes dos documentos justificativos do pedido
comprovem a sua necessidade para o controlo da qualidade do produto
acabado,
— estudos experimentais de validação do processo de fabrico, caso se trate
de um método de fabrico não normalizado ou tal se afigure crítico parao produto,
— no que respeita aos medicamentos esterilizados, informações sobre os
processos de esterilização e/ou de assepsia utilizados.
2. No que respeita aos kitsradiofarmacêuticos, a descrição do modo de
fabrico deve também abranger informações relativas ao fabrico do kitea o
respectivo tratamento final recomendado com vista à produção do medica-
mento radioactivo.
No que respeita aos radionuclídeos, devem descrever-se as reacções nucle-
ares envolvidas.
C.Controlo das matérias-primas
1. Para efeitos da presente secção, entende-se por «matérias-primas» o
conjunto dos componentes do medicamento e, se necessário, do recipiente,
referidos no ponto 1 da secção A.
Caso se trate de:
— uma substância activa não descrita na Farmacopeia Europeia nem na
farmacopeia de um dos Estados-Membros, ou de
— uma substância activa descrita na Farmacopeia Europeia ou na farma-
copeia de um dos Estados-Membros obtida através de um método
susceptível de conduzir a impurezas que não constem da monografia
da farmacopeia e relativamente às quais a monografia se revele inade-
quada para o controlo adequado da sua qualidade,
e não fabricada pelo requerente, este poderá tomar medidas no sentido
de a descrição pormenorizada do processo de fabrico, do controlo de
qualidade durante o fabrico e do processo de validação ser enviada
directamente às autoridades competentes pelo fabricante do mesmo.
Neste caso, o fabricante deve porém fornecer ao requerente todos os2001L0083 — PT — 08.02.2003 — 001.001 — 54
▼B
dados eventualmente necessários para que este se responsabilize pelo
medicamento. O fabricante deve confirmar por escrito ao requerente
que irá assegurar a homogeneidade dos lotes e que não alterará nem o
processo de fabrico nem as especificações sem primeiro informar o
requerente. Devem ser fornecidos às autoridades competentes docu-
mentos e elementos justificativos do pedido com vista a uma tal
alteração.
Os elementos e documentos apensos ao pedido de autorização de intro-
dução no mercado, por força do n.o3, alíneas h) e i), do artigo 8.oed o
n.o1 do artigo 10.o, devem abranger os resultados dos testes relativos ao
controlo de qualidade de todos os componentes utilizados, incluindo as
análises dos lotes, especialmente no que respeita às substâncias activas, e
ser apresentados em conformidade com as disposições que se seguem.
1.1. Matérias-primas constantes das farmacopeias
As monografias da Farmacopeia Europeia são aplicáveis a todas as
substâncias que dela constem.
No que se refere às restantes substâncias, cada Estado-Membro pode
requerer a observância da respectiva farmacopeia no que respeita aos
produtos fabricados no seu próprio território.
Considera-se satisfeito o n.o3, alínea h), do artigo 8.o, caso os componentes
preencham os requisitos da Farmacopeia Europeia ou da farmacopeia de
um dos Estados-Membros. Em tal caso, a descrição dos métodos analíticos
pode ser substituída por uma referência pormenorizada à farmacopeia em
questão.
Todavia, caso uma matéria-prima constante da Farmacopeia Europeia ou
da farmacopeia de um dos Estados-Membros tenha sido preparada através
de um método susceptível de conduzir a impurezas não referidas na mono-
grafia da farmacopeia, devem especificar-se as referidas impurezas e os
respectivos limites de tolerância máxima, devendo propor-se um método
adequado para a sua pesquisa.
As matérias corantes devem observar sempre os requisitos da Directiva 78/
/25/CEE.
Os testes de rotina a efectuar em cada lote de matérias-primas devem ser os
especificados no pedido de autorização de introdução no mercado. Caso se
utilizem testes que não constem da farmacopeia, deve comprovar-se que as
matérias-primas preenchem os critérios de qualidade da mesma.
Caso a especificação constante de uma monografia da Farmacopeia Euro-
peiaou de uma farmacopeia nacional de um Estado-Membro não permita
garantir a qualidade da substância, as autoridades competentes poderão
requerer especificações mais adequadas ao titular da autorização de intro-
dução do medicamento no mercado.
As autoridades competentes devem informar desse facto as autoridades
responsáveis pela farmacopeia em questão. O titular da autorização de
introdução do medicamento no mercado deve fornecer às autoridades
responsáveis pela referida farmacopeia elementos relativos à insuficiência
alegada, bem como as especificações adicionais utilizadas.
Caso a matéria-prima se não encontre descrita nem na Farmacopeia Euro-
peianem na farmacopeia de um dos Estados-Membros, poderá ser aceite a
observância da monografia constante da farmacopeia de um país terceiro;
nesse caso, o requerente deve apresentar uma cópia da monografia e, se
necessário, a validação dos métodos de ensaio constantes da mesma, bem
como, se adequado, as respectivas traduções.
1.2. Matérias-primas que não constam de qualquer farmacopeia
Os componentes que não constem de qualquer farmacopeia devem ser
objecto de uma monografia descritiva que abranja os seguintes pontos:
a) Denominação da substância, em conformidade com o disposto no ponto
2 da secção A, a que há que acrescentar outras designações comerciais
ou científicas;
b) Definição da substância, em forma análoga à utilizada na Farmacopeia
Europeia , acompanhada de quaisquer dados explicativos eventualmente
necessários, nomeadamente, se aplicável, os relativos à estrutura mole-
cular; deve ser acompanhada por uma descrição adequada do método de
síntese. No que respeita às substâncias que apenas possam ser descritas
através do respectivo modo de fabrico, a descrição deve ser suficiente-
mente pormenorizada para que caracterize uma única substância, em
termos quer da sua composição quer dos seus efeitos;2001L0083 — PT — 08.02.2003 — 001.001 — 55
▼B
c) Métodos de identificação, descritos através quer de todas as técnicas
utilizadas no fabrico da substância quer dos testes que devem efectuar-
-se por rotina;
d) Testes de pureza, descritos para todo o conjunto das impurezas
previstas, nomeadamente as susceptíveis de provocar efeitos nocivos e,
se necessário, as que, atendendo à associação de substâncias a que o
pedido se refere, possam afectar negativamente a estabilidade do medi-
camento ou distorcer os resultados analíticos;
e) No que respeita às substâncias complexas de origem vegetal, animal ou
humana, importa distinguir entre situações em que múltiplos efeitos
farmacológicos tornem necessário o controlo químico, físico ou bioló-
gico dos principais componentes e situações que envolvam substâncias
com um ou mais grupos de princípios com actividade análoga para os
quais seja aceitável um método global de ensaio;
f) Caso se utilizem materiais de origem animal ou humana, descrição das
medidas necessárias para assegurar a ausência de agentes potencial-
mente patogénicos;
g) No que respeita aos radionuclídeos, deve especificar-se a respectiva
natureza, qual o isótopo, as eventuais impurezas, o transportador, a utili-
zação e a actividade específica;
h) Precauções específicas eventualmente necessárias de conservação das
matérias-primas e, se necessário, o prazo máximo de conservação após
o qual os testes devem ser repetidos.
1.3. Características físico-químicas susceptíveis de alterar a
biodisponibilidade
A descrição geral das substâncias activas deve abranger as informações que
se seguem, relativas às substâncias activas, independentemente de estas
constarem ou não das farmacopeias, caso determinem a biodisponibilidade
do medicamento:
— forma cristalina e coeficiente de solubilidade,
— dimensão das partículas, se for caso disso, após pulverização,
— estado de solvatação,— coeficiente de partição óleo/água (
1).
Os três primeiros travessões não se aplicam às substâncias utilizadas unica-
mente em solução.
2. No que respeita aos medicamentos biológicos, como medicamentos imuno-
lógicos e medicamentos derivados do sangue ou plasma humanos, aplicam-
-se os requisitos constantes do presente ponto.
Para efeitos do disposto no presente ponto, entende-se por «matérias-
-primas» quaisquer substâncias utilizadas no fabrico do medicamento e, se
necessário, do respectivo recipiente, como referido no ponto 1 da secção A,
bem como os materiais de origem, como os microrganismos, tecidos de
origem animal ou vegetal, células ou fluidos (incluindo o sangue) de
origem humana ou animal e estruturas celulares biotecnológicas. Devem
ser descritos e comentados a origem e o historial das matérias-primas.
A descrição da matéria-prima deve abranger a estratégia de fabrico, os
métodos de purificação/inactivação e respectiva validação e todos os
métodos de controlo no decorrer do fabrico destinados a garantir a quali-
dade, segurança e homogeneidade dos lotes do produto acabado.
2.1. Caso se utilizem bancos de células, deve demonstrar-se a preservação das
características celulares aquando da respectiva duplicação com vista à
produção e aos processos subsequentes.
2.2. Os materiais de base, os bancos de células, os bancos de soro e plasma não
processados e outros materiais de origem biológica, bem como, sempre que
possível, as matérias-primas de que derivam, devem ser testados por forma
a que se comprove a ausência de agentes adventícios.
Caso seja inevitável a presença de agentes adventícios potencialmente pato-
génicos, o material correspondente apenas deve ser utilizado quando o
respectivo tratamento subsequente assegurar a sua eliminação e/ou inacti-
vação, devendo este processo ser validado.
2.3. Sempre que possível, a produção de vacinas deve ser feita a partir de um
sistema de lote original e de bancos de células bem determinados; no que2001L0083 — PT — 08.02.2003 — 001.001 — 56
(1) As autoridades competentes podem igualmente requerer o valor do pK e do pH, caso
considerem essencial essa informação.
▼B
respeita aos soros, devem ser utilizados bancos bem definidos de matérias-
-primas.
No que respeita às vacinas bacterianas e víricas, as características do agente
infeccioso devem ser demonstradas no material de base. Além disso, no
que respeita às vacinas vivas, a estabilidade das características de
atenuação deve ser demonstrada no material de base; caso tal não baste,
as características de atenuação devem também ser demonstradas na fase
de produção.
2.4. No que respeita aos alergénios, devem descrever-se, de forma mais deta-
lhada possível, as especificações e métodos de controlo dos materiais de
origem. A descrição deve incluir informações relativas à colheita, pré-trata-
mento e conservação.
2.5. No que respeita aos medicamentos derivados do sangue ou plasma
humanos, devem descrever-se e documentar-se a origem e os critérios e
processos de colheita, transporte e conservação do material de origem.
Devem ser utilizados bancos definidos de material de origem.
3. No que respeita aos produtos radiofarmacêuticos, as matérias-primas
incluem os materiais objecto de irradiação.
D.Medidas específicas relativas à prevenção da transmissão de encefalo-
patias espongiformes veterinárias
O requerente deve comprovar que o medicamento é fabricado em confor-
midade com a orientação relativa à minimização do risco de transmissão
dos agentes das encefalopatias espongiformes veterinárias através dos
medicamentos e com as suas actualizações, publicadas pela Comissão no
volume 3 das Regras que regem os produtos farmacêuticos na Comunidade
Europeia .
E.Testes de controlo efectuados nas fases intermédias do processo de
fabrico
1. Os elementos e documentos apensos ao pedido de autorização de intro-
dução no mercado, por força do n.o3, alíneas h) e i), do artigo 8.oed o
n.o1 do artigo 10.o, devem incluir informações relativas aos testes de
controlo de medicamentos que possam eventualmente efectuar-se nas fases
intermédias do processo de fabrico, por forma a assegurar a consistência
das características técnicas e a regularidade do processo de fabrico.
Estes testes são indispensáveis para a verificação da conformidade do
medicamento com a respectiva fórmula caso o requerente proponha, a título
excepcional, uma forma de método analítico para o ensaio do produto
acabado que não abranja o doseamento de todas as substâncias activas (ou
todos os componentes do excipiente a que se apliquem os mesmos requi-
sitos que para as substâncias activas).
O mesmo se verifica caso o controlo de qualidade do produto acabado
dependa de testes de controlo no decurso do processo, nomeadamente
caso o medicamento seja essencialmente definido através do respectivo
modo de fabrico.
2. No que respeita aos medicamentos biológicos, como medicamentos imuno-
lógicos e medicamentos derivados do sangue ou plasma humanos, os
métodos e critérios de aceitabilidade publicados sob a forma de recomen-
dações da Organização Mundial de Saúde ( Requisitos Relativos às
Substâncias Biológicas ), devem servir de orientação para todos os controlos
das fases de produção não especificados na Farmacopeia Europeia ou, caso
dela não constem, na farmacopeia nacional de um Estado-Membro.
No que respeita às vacinas inactivadas ou purificadas, no decurso de cada
ciclo de produção deve verificar-se a eficácia da inactivação ou purificação,
a menos que o referido controlo implique um teste para o qual seja restrita
a disponibilidade de animais susceptíveis. Neste último caso, o teste deve
efectuar-se até que se comprove a homogeneidade da produção e a corre-
lação com controlos adequados no decurso do processo de fabrico, sendo
então substituído por controlos adequados no decurso do processo de
fabrico.
3. No que respeita aos alergénios modificados ou absorvidos, estes devem ser
quantitativa e qualitativamente caracterizados numa fase intermédia e tão
tardia quanto possível do processo de fabrico.
F.Testes de controlo do produto acabado
1. Para efeitos do controlo do produto acabado, entende-se por lote do medi-
camento o conjunto de todas as unidades de uma dada apresentação2001L0083 — PT — 08.02.2003 — 001.001 — 57
▼B
farmacêutica preparadas a partir de uma mesma massa inicial de material e
submetidas à mesma série de operações de fabrico e/ou esterilização ou,
caso se trate de um processo de produção contínua, o conjunto das
unidades fabricadas num dado período de tempo.
O pedido de autorização de introdução no mercado deve especificar os
testes efectuados por rotina em cada lote de produto acabado. Devem
indicar-se a frequência dos testes não efectuados por rotina e as especifi-
cações das quais depende a sua aprovação.
Os elementos e documentos apensos ao pedido de autorização de intro-
dução no mercado, por força do n.o3, alíneas h) e i), do artigo 8.oed o
n.o1 do artigo 10.oda presente directiva, devem incluir informações rela-
tivas aos testes de controlo do produto acabado e ser apresentados em
conformidade com os requisitos que se seguem.
As disposições constantes das monografias das apresentações farmacêu-
ticas, soros imunológicos, vacinas e preparações radiofarmacêuticas da
Farmacopeia Europeia ou, caso dela não constem, da farmacopeia de um
Estado-Membro, aplicam-se a todos os produtos nela definidos. No que
respeita a todos os controlos de medicamentos biológicos, como medica-
mentos imunológicos e medicamentos derivados do sangue ou plasma
humanos, cuja especificação não conste da Farmacopeia Europeia nem da
farmacopeia de um Estado-Membro, devem utilizar-se como orientações os
métodos e critérios de aceitabilidade publicados sob a forma de recomen-
dações nos Requisitos Relativos às Substâncias Biológicas da Organização
Mundial de Saúde.
Caso se utilizem métodos de ensaio e limites não especificados nas mono-
grafias da Farmacopeia Europeia nem nas farmacopeias nacionais dos
Estados-Membros, deve comprovar-se que o produto acabado, caso fosse
ensaiado em conformidade com as referidas monografias, observaria os
requisitos de qualidade das referidas farmacopeias no que respeita à apre-
sentação farmacêutica em questão.
1.1. Características gerais do pr oduto acabado
Os testes do produto acabado devem incluir sempre alguns dos testes das
características gerais de um produto. Estes testes, caso aplicável, abrangem
a verificação das massas médias e dos desvios máximos, testes mecânicos,
físicos e microbiológicos, características organolépticas e características
físicas, como a densidade, pH, índice de refracção, etc. Em cada caso
específico, o requerente deve indicar, para cada uma destas características,
normas e limites de tolerância.
Caso não figurem na Farmacopeia Europeia nem nas farmacopeias nacio-
nais dos Estados-Membros as condições do teste, o equipamento/
/aparelhagem e as normas utilizadas devem ser pormenorizadamente
descritos; deve proceder-se do mesmo modo caso não sejam aplicáveis os
métodos prescritos nas referidas farmacopeias.
Além disso, as apresentações farmacêuticas sólidas a administrar por via
oral devem ser submetidas a estudos in vitro relativos à libertação e veloci-
dade de dissolução da ou das substâncias activas; estes estudos devem
também efectuar-se para outras formas de administração, caso as autori-
dades competentes do Estado-Membro interessado o considerem necessário.
1.2. Identificação e doseamento da(s) substância(s) activa(s)
A identificação e doseamento da(s) substância(s) activa(s) devem efectuar-
-se quer numa amostra média representativa do lote produzido quer num
dado número de unidades de dose analisadas separadamente.
Salvo justificação adequada, os desvios máximos aceitáveis para o teor de
substância activa no produto acabado não devem exceder ± 5 % aquando
do fabrico.
O fabricante deve propor e fundamentar, com base nos testes de estabili-
dade, limites de tolerância máxima aceitáveis para o teor da substância
activa no produto acabado até ao termo do prazo de validade.
Em casos excepcionais, que envolvam misturas extraordinariamente
complexas e em que o doseamento de substâncias activas presentes em
grande número ou em quantidades extremamente reduzidas careça de
análises delicadas e dificilmente executáveis em cada lote de produção,
pode omitir-se o ensaio de uma ou mais substâncias activas no produto
acabado sob condição expressa de tais ensaios se efectuarem nas fases
intermédias do processo de produção. Esta facilidade não se aplica à carac-
terização das substâncias em causa. A técnica simplificada deve ser
suplementada por um método de avaliação quantitativa que permita a veri-
ficação por parte da autoridade competente da conformidade do
medicamento com a especificação do medicamento comercializado.2001L0083 — PT — 08.02.2003 — 001.001 — 58
▼B
Caso os métodos físico-químicos não proporcionem informação adequada
sobre a qualidade do produto, é obrigatório o ensaio da actividade biológica
in vivo ouin vitro . O referido ensaio deve, sempre que possível, envolver
materiais de referência e análises estatísticas que permitam calcular limites
de confiança. Caso não possam efectuar-se no produto acabado, estes testes
podem ser executados numa fase intermédia e tão tardia quanto possível do
processo de fabrico.
Caso os elementos constantes da secção B comprovem ter sido utilizada, no
fabrico do medicamento, uma hiperdosagem significativa em termos da
substância activa, a descrição dos testes de controlo do produto acabado
deve abranger, caso aplicável, a investigação das alterações químicas e, se
necessário, fármaco-toxicológicas sofridas pela referida substância e even-
tualmente a caracterização ou doseamento dos produtos de degradação.
1.3. Identificação e doseamento dos com ponentes do excipiente
Se necessário, o(s) componente(s) do(s) excipiente(s) deve(m) ser subme-
tido(s) no mínimo a testes de identificação.
O método analítico proposto para a identificação de matérias corantes deve
permitir a verificação de que estas constam da lista do anexo da Directiva
78/25/CEE.
Devem ser obrigatoriamente testados os limites máximo e mínimo dos
agentes conservantes e o limite máximo de qualquer outro componente do
excipiente susceptível de prejudicar funções orgânicas; caso o excipiente
possa afectar a biodisponibilidade de uma substância activa, devem ser
obrigatoriamente testados os respectivos limites máximo e mínimo, a
menos que a biodisponibilidade seja comprovada através de outros testes
adequados.
1.4. Testes de segurança1. Para além dos testes fármaco-toxicológicos apresentados com o pedido de
autorização de introdução no mercado, os dados analíticos devem incluir
informações relativas aos testes de segurança, como os de esterilidade,
endotoxinas bacterianas, efeitos pirogénicos e tolerância local no animal,
caso tais testes devam ser efectuados por rotina, a fim de se verificar a
qualidade do produto.
2. No que respeita aos controlos dos medicamentos biológicos, como medica-
mentos imunológicos e medicamentos derivados do sangue e plasma
humanos, não especificados na Farmacopeia Europeia nem na farmacopeia
nacional de um dos Estados-Membros, utilizar-se-ão como directrizes os
procedimentos e critérios de aceitabilidade publicados sob a forma de reco-
mendações nos Requisitos Relativos às Substâncias Biológicas da
Organização Mundial da Saúde.
3. No que respeita aos produtos radiofarmacêuticos, devem ser descritas as
respectivas pureza radionucleica e radioquímica e actividade específica. O
desvio em relação ao teor de radioactividade indicado no rótulo não deve
exceder ± 10 %.
No que respeita aos geradores, devem apresentar-se informações sobre os
testes dos radionuclídeos originais e dos seus produtos de decaimento.
Devem ser indicados os resultados dos testes dos radionuclídeos originais
e dos restantes componentes do sistema gerador dos eluatos dos geradores.
No que respeita aos kits, as especificações de produto acabado devem
incluir testes do comportamento dos produtos após radiomarcação. Devem
existir controlos adequados de pureza radioquímica e radionucleica do
composto marcado. Todos os materiais essenciais para a radiomarcação
devem ser identificados e doseados.
G.Testes de estabilidade
1. Os elementos e documentos apensos ao pedido de autorização de intro-
dução no mercado, por força do n.
o3, alíneas g) e h), do artigo 8.o, devem
ser apresentados em conformidade com os requisitos que se seguem.
Devem ser descritos os exames com base nos quais o requerente deter-
minou o prazo de validade, as condições de conservação recomendadas e
as especificações no fim do prazo de validade.
Caso um produto acabado possa originar produtos de degradação, o reque-
rente deve declarar estes últimos e especificar os respectivos métodos de
identificação e doseamento.
As conclusões devem incluir os resultados das análises e fundamentar o
prazo de validade proposto nas condições de conservação recomendadas,2001L0083 — PT — 08.02.2003 — 001.001 — 59
▼B
bem como as especificações do produto acabado no fim do prazo de vali-
dade que se encontre nestas mesmas condições.
Deve ser especificado o nível máximo aceitável de produtos de degradação
no fim do prazo de validade.
Deve ser apresentado um estudo da interacção entre o medicamento e o
recipiente caso se considere possível uma tal interacção, especialmente no
que respeita às preparações injectáveis ou aos aerossóis para uso interno.
2. No que respeita aos medicamentos biológicos, como medicamentos imuno-
lógicos e medicamentos derivados do sangue ou plasma humanos, caso os
testes de estabilidade se não possam efectuar no produto acabado, consi-
dera-se aceitável efectuar testes indicativos da estabilidade numa fase
intermédia e tão tardia quanto possível do processo de fabrico. Deve
também proceder-se a uma avaliação da estabilidade do produto acabado
através do recurso a outros testes secundários.
3. No que respeita aos medicamentos radiofarmacêuticos, devem ser prestadas
informações sobre a estabilidade dos geradores de radionuclídeos, dos kits
de radionuclídeos e dos produtos radiomarcados. Deve ser documentada a
estabilidade dos medicamentos radiofarmacêuticos em frascos multidoses
durante a sua utilização.
PARTE 3
TESTES TOXICOLÓGICOS E FARMACOLÓGICOS
I.Introdução
1. Os elementos e documentos apensos ao pedido de autorização de intro-
dução no mercado, por força do n.o3, alínea i), do artigo 8.oed on .o1d o
artigo 10.o, devem ser apresentados em conformidade com os requisitos que
se seguem.
Os Estados-Membros devem assegurar que os testes de segurança se efec-
tuem em conformidade com as disposições relativas à boa prática
laboratorial constantes das Directivas 87/18/CEE (1) e 88/320/CEE do
Conselho (2).
Os testes toxicológicos e farmacológicos devem demonstrar:
a) A toxicidade potencial do produto, bem como quaisquer eventuais
efeitos tóxicos perigosos ou indesejáveis nas condições de utilização
previstas no homem; estes devem ser avaliados em função do estado
patológico em questão;
b) As propriedades farmacológicas do produto, em termos quantitativos e
qualitativos, para a utilização prevista no homem. Todos os resultados
devem ser fidedignos e de aplicação geral. Sempre que adequado,
devem utilizar-se métodos matemáticos e estatísticos na concepção dos
métodos experimentais e na avaliação dos resultados.
Além disso, importa informar os clínicos sobre o potencial terapêutico do
produto.
2. Caso um medicamento se destine a uso tópico, deve estudar-se a respectiva
reabsorção e atender-se devidamente à hipotética utilização do produto em
pele com soluções de continuidade, bem como à sua absorção através de
outras superfícies relevantes. Apenas podem omitir-se testes de toxicidade
por dose repetida administrados por via geral, de toxicidade fetal e estudos
da função reprodutora caso se comprove ser desprezível a absorção sisté-
mica nestas condições.
Se, porém, se demonstrar reabsorção no decurso da experimentação tera-
pêutica, deve proceder-se a testes de toxicidade no animal, incluindo, se
necessário, testes de toxicidade fetal.
Devem sempre efectuar-se testes meticulosos de tolerância local após apli-
cação repetida, os quais devem incluir exames histológicos; nos casos
previstos na secção II.E da presente parte, deve investigar-se a possibili-
dade de hipersensibilização, bem como qualquer eventual potencial
carcinogéneo.
3. No que respeita aos medicamentos biológicos, como medicamentos imuno-
lógicos e medicamentos derivados do sangue e plasma humanos, os2001L0083 — PT — 08.02.2003 — 001.001 — 60
(1) JO L 15 de 17.1.1987, p. 29.
(2) JO L 145 de 11.6.1988, p. 35, Directiva com a redacção que lhe foi dada pela Directiva
90/18/CEE da Comissão (JO L 11 de 13.1.1990, p. 37).
▼B
requisitos da presente parte poderão ter de sofrer adaptações no que
respeita a produtos específicos; por conseguinte, o requerente deverá funda-
mentar o programa de testes efectuados.
Ao definir um programa de testes, deverá atender-se ao que se segue:
— todos os testes que requeiram a administração repetida do produto
devem ser concebidos por forma a atender à eventual indução de ou
interferência com anticorpos,
— deve ponderar-se o exame da função reprodutora, da toxicidade
embrionária/fetal e perinatal e do potencial mutagénico e carcinogéneo.
Caso sejam incriminados componentes que não constituam substâncias
activas, este estudo pode ser substituído pela validação da sua
supressão.
4. No que respeita aos produtos radiofarmacêuticos, reconhece-se poder existir
toxicidade em relação com a dose de radiação. No domínio do diagnóstico,
trata-se de uma consequência da utilização de produtos radiofarmacêuticos;
no âmbito da terapêutica, trata-se da propriedade pretendida. A avaliação
da segurança e eficácia dos produtos radiofarmacêuticos deve, por conse-
guinte, atender a requisitos relativos aos medicamentos e a questões de
dosimetria de radiações. Deve documentar-se a exposição dos órgãos/
/tecidos às radiações. As estimativas da dose de radiação absorvida devem
ser calculadas em conformidade com um sistema definido e internacional-
mente reconhecido para uma dada via de administração.
5. Deve investigar-se a toxicologia e a farmacocinética de um excipiente utili-
zado pela primeira vez no domínio farmacêutico.
6. Caso seja possível a degradação significativa do medicamento durante o
armazenamento, deve atender-se à toxicologia dos produtos de degradação.
II.EXECUÇÃO DOS ENSAIOS
A.Toxicidade
1.Toxicidade por dose única
Um teste de toxicidade aguda é um estudo qualitativo e quantitativo dos
efeitos tóxicos eventualmente resultantes da administração única da ou das
substâncias activas presentes num medicamento, nas proporções e estado
físico-químico em que estão presentes no mesmo.
O teste de toxicidade aguda deve efectuar-se em duas ou mais espécies de
mamíferos de ascendência conhecida, a menos que se possa justificar uma
única espécie. Por via de regra, devem utilizar-se pelo menos duas vias de
administração distintas, uma idêntica à proposta para uso humano e a outra
envolvendo a exposição à substância por via sistémica.
Este estudo deve abranger os sinais observados, incluindo as reacções
locais. O período de observação dos animais submetidos ao teste deve ser
o estabelecido pelo investigador como sendo adequado para revelar lesões
tecidulares ou orgânicas ou a sua reversão, sendo a sua duração geralmente
de 14 dias e nunca inferior a sete dias, muitoembora não deva sujeitar os
animais a sofrimento prolongado. Os animais que morram durante o
período de observação e os animais que sobrevivam até à sua conclusão
devem ser autopsiados. Devem contemplar-se exames histopatológicos de
quaisquer órgãos em que se verifiquem alterações macroscópicas na
autópsia. Deve obter-se o máximo de informação possível dos animais utili-
zados no estudo.
Os testes de toxicidade por dose única devem efectuar-se por forma a que
se manifestem sinais de toxicidade aguda e a que as condições da morte
sejam avaliadas tão completamente quanto possível. Deve proceder-se a
uma avaliação quantitativa da dose letal aproximada numa espécie
adequada e obter-se informação sobre a relação dose-efeito, muito embora
não seja necessário um elevado nível de precisão.
Estes estudos poderão conduzir a indicações sobre os efeitos prováveis da
hiperdosagem no homem e poderão ser úteis para a concepção de estudos
de toxicidade que careçam de doses repetidas em espécies adequadas de
animais.
No que respeita às associações de substâncias activas, o estudo deve efec-
tuar-se por forma a que se determine a ocorrência ou não de um aumento
da toxicidade ou de novos efeitos tóxicos.
2.Toxicidade por dose repetida (toxicidade subaguda ou crónica)
Os testes de toxicidade por dose repetida destinam-se a revelar quaisquer
alterações fisiológicas e/ou patológicas induzidas pela administração repe-2001L0083 — PT — 08.02.2003 — 001.001 — 61
▼B
tida da substância activa ou da associação de substâncias activas em estudo
e a determinar o modo como se relacionam com a dose.
Em temos gerais, considera-se desejável a execução de dois testes: um a
curto prazo, com uma duração de duas a quatro semanas, e outro a longo
prazo. A duração deste último deve depender das condições da sua utili-
zação clínica. Destina-se a determinar experimentalmente o intervalo de
dose do produto desprovido de efeitos tóxicos, devendo ter por via de regra
uma duração de três a seis meses.
No que respeita aos medicamentos apenas administrados ao homem em
dose única, deve efectuar-se um só teste com uma duração de duas a quatro
semanas.
Se, porém, atendendo à duração prevista da utilização no homem, o inves-
tigador considerar apropriada a execução de experiências com maior ou
menor duração do que a acima referida, esse investigador deverá apresentar
a respectiva justificação.
Devem igualmente justificar-se as doses escolhidas.
Os testes de toxicidade por dose repetida devem efectuar-se em duas espé-
cies de mamíferos, uma das quais deve ser um não roedor. A escolha de(s)
via(s) de administração deve depender dos fins terapêuticos pretendidos e
da possibilidade de absorção sistémica. Devem ser claramente indicados o
modo e a frequência das administrações.
A dose máxima deve ser escolhida por forma a que se evidenciem os
efeitos nocivos. Doses inferiores permitirão então determinar a tolerância
do animal ao produto.
Se possível, e em todos os casos de experiências com roedores, a
concepção da experiência e os processos de controlo devem ser adequados
à ordem de grandeza do problema em questão, bem como permitir deter-
minar os limites fiduciais.
A avaliação dos efeitos tóxicos deve basear-se na observação do comporta-
mento e crescimento, nos testes hematológicos e bioquímicos,
especialmente os relativos ao mecanismo de excreção, bem como nos rela-
tórios de autópsia e nos dados histológicos associados. A selecção e âmbito
de cada grupo de testes irão depender da espécie animal utilizada e dos
conhecimentos científicos do momento.
No que respeita às novas associações de substâncias conhecidas, investi-
gadas em conformidade com o disposto na presente directiva e, excepto,
caso os testes de toxicidade aguda ou subaguda tenham demonstrado poten-
ciação ou efeitos tóxicos novos, os testes crónicos a longo prazo podem ser
adequadamente modificados pelo investigador mediante apresentação da
respectiva justificação.
B.Avaliação da função reprodutora
Caso os resultados de outros testes sugiram quaisquer efeitos nocivos na
descendência ou perturbações da função reprodutora masculina ou femi-
nina, os referidos resultados deverão ser investigados através de testes
adequados.
C.Toxicidade embrionária/fetal e perinatal
Esta investigação envolve a demonstração dos efeitos tóxicos, em especial
os teratogénicos, observados no produto da concepção quando a substância
experimental é administrada às fêmeas durante a gravidez.
Embora os referidos testes até hoje apenas tenham tido um valor preditivo
restrito no que respeita à aplicação dos seus resultados aos seres humanos,
considera-se que fornecem informações importantes caso comprovem
efeitos do tipo de reabsorções e outras anomalias.
A omissão destes testes, quer porque o medicamento não é geralmente
utilizado em mulheres com capacidade reprodutora quer devida a outros
motivos, deve ser adequadamente justificada.
Os testes de toxicidade embrionária e fetal devem normalmente efectuar-se
em duas espécies de mamíferos, uma das quais deve ser um não roedor. Os
estudos perinatais e pós-natais devem efectuar-se em pelo menos uma
espécie. Caso o metabolismo de um dado medicamento numa espécie seja
análogo ao do homem, afigura-se desejável a inclusão desta espécie. É
igualmente desejável que uma das espécies seja a utilizada nos estudos de
toxicidade por dose repetida.
As condições do teste (número de animais, quantidades administradas,
horário da administração e critérios para a avaliação dos resultados) devem
depender do estado dos conhecimentos científicos do momento em que o2001L0083 — PT — 08.02.2003 — 001.001 — 62
▼B
requerimento é apresentado e do grau pretendido de significância estatís-
tica.
D.Potencial mutagénico
O estudo do potencial mutagénico destina-se a revelar as alterações que
uma substância pode causar no material genético dos indivíduos ou células
e que tenha por consequência tornar os descendentes permanente e heredi-
tariamente diferentes dos respectivos ascendentes. Este estudo é obrigatório
para todas as substâncias novas.
O número e os tipos de resultados e critérios para a sua avaliação devem
depender do estado dos conhecimentos científicos aquando da apresentação
do requerimento.
E.Potencial carcinogéneo
São geralmente requeridos testes de detecção de efeitos carcinogéneos no
que respeita a:
a) Substâncias quimicamente muito análogas a compostos carcinogéneos
ou co-carcinogéneos;
b) Substâncias que dêem origem a manifestações suspeitas no decurso dos
testes toxicológicos a longo prazo;
c) Substâncias que conduzam a resultados suspeitos nos testes de potencial
mutagénico ou noutros testes de carcinogenicidade a curto prazo.
Estes testes poderão ser igualmente requeridos para substâncias a incluir
nos medicamentos susceptíveis de serem administrados regularmente
durante um período prolongado de vida dos pacientes.
Ao estabelecer-se as condições dos testes deve atender-se ao estado dos
conhecimentos científicos aquando da apresentação do requerimento.
F.Farmacodinâmica
Entende-se por «farmacodinâmica» o estudo das alterações causadas pelo
medicamento nas funções dos sistemas fisiológicos, quer elas sejam
normais quer experimentalmente modificadas.
Este estudo deve envolver duas abordagens distintas.Em primeiro lugar, devem descrever-se adequadamente as acções em que
assenta a recomendação de aplicação terapêutica. Os resultados devem ser
expressos em termos quantitativos, através do recurso a, por exemplo,
curvas dose-efeito, tempo-efeito, etc., devendo tanto quanto possível ser
comparados com dados relativos a uma substância com actividade bem
conhecida. Caso se reclame uma maior potência terapêutica para uma
dada substância, deve comprovar-se a existência dessa diferença, a qual
deve ser estatisticamente significativa.
Em segundo lugar, o investigador deve apresentar uma descrição farmaco-
lógica geral da substância, com especial incidência nas respectivos reacções
adversas. Em termos gerais, devem investigar-se as principais funções dos
sistemas fisiológicos. O rigor desta investigação deve ser tanto maiorquanto mais as doses susceptíveis de produzir reacções adversas se apro-
ximem das que produzem o principal efeito para que se recomenda a
substância.
Devem descrever-se pormenorizadamente as técnicas experimentais,
excepto caso se trate de processos normalizados, por forma a que possam
ser reproduzidas, devendo o investigador comprovar o seu valor heurístico.
Os resultados experimentais devem ser claramente especificados e, quando
tal seja relevante para o teste em questão, deve indicar-se a respectiva
significância estatística.
Devem ser investigadas todas as modificações quantitativas de efeitos
resultantes da administração repetida da substância, a menos que se
comprove que tal se não justifica.
Os testes de associações de substâncias activas poderão efectuar-se com
base quer em premissas farmacológicas quer em indicações de efeitos tera-
pêuticos.
No primeiro caso, o estudo farmacodinâmico deve revelar as interacções
susceptíveis de contribuir para o valor terapêutico da associação.
No segundo caso, em que se pretende uma justificação científica para a
associação através de experimentação terapêutica, a investigação deve
determinar se é ou não possível comprovar no animal os efeitos previstos
da associação, devendo ser no mínimo investigada a importância das
reacções adversas.2001L0083 — PT — 08.02.2003 — 001.001 — 63
▼B
Caso uma associação envolva uma substância activa nova, esta deve ter
sido prévia e pormenorizadamente estudada.
G.Farmacocinética
Entende-se por «farmacocinética» o estudo do destino da substância activa
no organismo, o qual abrange a sua absorção, distribuição, metabolismo e
excreção.
O estudo destas várias fases pode efectuar-se através quer de métodos
físicos, químicos ou biológicos quer da observação da actividade farmaco-
dinâmica da própria substância.
Serão necessárias informações quanto à distribuição e eliminação (por
exemplo, biotransformação e excreção), sempre que tais dados sejam indis-
pensáveis para a determinação da dosagem no homem, bem como no que
respeita a substâncias quimioterapêuticas (antibióticos, etc.) e a substâncias
cujo emprego dependa dos seus efeitos não farmacodinâmicos (por
exemplo, inúmeros meios de diagnóstico, etc.).
Afigura-se necessária a investigação farmacocinética de substâncias farma-
cologicamente activas.
No que respeita às associações novas de substâncias conhecidas e já inves-
tigadas, em conformidade com o disposto na presente directiva, podem não
ser requeridos estudos farmacocinéticos, caso os testes de toxicidade e a
experimentação terapêutica justifiquem a sua omissão.
H.Tolerância local
Os estudos de tolerância local destinam-se a determinar a tolerância a
medicamentos (quer substâncias activas quer excipientes) em locais do
corpo que poderão vir a entrar em contacto com o produto em conse-
quência da sua administração na prática clínica. A estratégia de ensaio
deve ser de molde a que se possa diferenciar entre efeitos mecânicos da
administração ou acções meramente físico-químicas do produto e efeitos
tóxicos ou farmacodinâmicos.
I.Finalidade terapêutica já explorada
Para efeitos da comprovação, em conformidade com o disposto no n.o1,
alínea a), subalínea ii) do artigo 10.o, de que o ou os componentes de um
medicamento têm uma finalidade já explorada e um nível de segurança
aceitável, aplicar-se-ão as seguintes regras específicas:
a) Os factores a que há que atender a fim de estabelecer a «finalidade tera-
pêutica já explorada» dos componentes dos medicamentos são o período
de tempo durante o qual a substância foi utilizada, aspectos quantita-
tivos da utilização da substância, o grau de interesse científico na
utilização da substância (reflectido na literatura científica publicada) e
a coerência das avaliações científicas. Por conseguinte, podem ser
necessários períodos de tempo diferentes para estabelecer a «finalidade
já explorada» de substâncias diferentes. Em todo o caso, porém, o
período de tempo exigido para o estabelecimento da «finalidade tera-
pêutica já explorada» de um componente de um medicamento não
deve ser inferior a uma década após a primeira utilização sistemática e
documentada dessa substância como medicamento na Comunidade;
b) A documentação apresentada pelo candidato deve abranger todos os
aspectos da avaliação de segurança e incluir ou referir-se a uma revisão
da literatura relevante, que atenda a estudos antes e após a comerciali-
zação e à literatura científica publicada referente à experiência em
termos de estudos epidemiológicos, nomeadamente estudos epidemioló-
gicos comparativos. Toda a documentação, favorável e desfavorável,
deve ser comunicada;
c) Deve prestar-se particular atenção a qualquer informação inexistente e
deve ser apresentada uma justificação do motivo por que se pode
defender a demonstração de um nível de segurança aceitável, pese
embora a ausência de alguns estudos;
d) O relatório dos peritos deve explicar a importância de quaisquer dados
apresentados referentes a um produto diferente do produto destinado a
ser comercializado. Há que decidir se o produto estudado pode ser
considerado análogo ao produto a que será concedida uma autorização
de introdução no mercado, apesar das diferenças existentes;
e) A experiência após o início da comercialização com outros produtos que
contenham os mesmos componentes é particularmente importante e os
requerentes devem dar uma ênfase especial a esta questão.2001L0083 — PT — 08.02.2003 — 001.001 — 64
▼B
PARTE 4
DOCUMENTAÇÃOCLÍNICA
Os elementos e documentos apensos aos pedidos de autorização de introdução
no mercado, por força do n.o3, alínea i), do artigo 8.oed on .o1 do artigo 10.o,
devem ser apresentados em conformidade com as disposições que se seguem.
Entende-se por ensaio clínico qualquer estudo sistemático de medicamentos no
homem, quer em doentes quer em voluntários sãos, por forma a descobrir ou
verificar os efeitos de produtos experimentais e/ou a identificar as seus reacções
adversas e/ou a estudar a respectiva absorção, distribuição, metabolismo e
excreção, a fim de se determinar a eficácia e segurança destes produtos.
A avaliação do pedido de autorização de introdução no mercado deve ser feita
com base em ensaios clínicos, incluindo ensaios de farmacologia clínica, desti-
nados a determinar a eficácia e segurança terapêutica do produto em condições
normais de utilização, atendendo às suas indicações terapêuticas no homem. As
vantagens terapêuticas devem sobrelevar os riscos potenciais.
A.Requisitos de carácter geral
Os elementos de ordem clínica a apresentar, por força do n.o3, alínea i), do
artigo 8.oed on .o1 do artigo 10.o, devem permitir a elaboração de um
parecer cientificamente válido e suficientemente fundamentado sobre se o
medicamento satisfaz os critérios que regem a concessão das autorizações
de introdução no mercado. Por conseguinte, o facto de deverem ser notifi-
cados os resultados de todos os ensaios clínicos, quer os favoráveis quer os
desfavoráveis, constitui um requisito essencial.
Os ensaios clínicos devem ser sempre precedidos de testes farmacológicos
e toxicológicos adequados efectuados no animal em conformidade com os
requisitos da parte 3 do presente anexo. O investigador deve tomar conhe-
cimento das conclusões dos estudos farmacológicos e toxicológicos,
devendo portanto o requerente colocar à sua disposição pelo menos a
brochura do investigador, que inclui toda a informação relevante conhecida
antes do início do ensaio clínico e abrange dados químicos, farmacêuticos e
biológicos e os dados toxicológicos, farmacocinéticos e farmacodinâmicos
no animal, bem como os resultados de ensaios clínicos prévios, sendo os
dados adequados para que se justifique a natureza, ordem de grandeza e
duração da proposta de ensaio; devem ser apresentados, mediante pedido,
os relatórios farmacológicos e toxicológicos integrais. No que respeita aos
materiais de origem humana ou animal, deve recorrer-se a todos os meios
disponíveis para assegurar a não transmissão de agentes infecciosos antes
do início do ensaio.
B.Execução dos ensaios
1.Boa prática clínica
1.1. Todas as fases da investigação clínica, incluindo os estudos de disponibili-
dade e bioequivalência, devem ser concebidas, implementadas e notificadas
em conformidade com a boa prática clínica.
1.2. Todos os ensaios clínicos se devem efectuar em conformidade com os
princípios deontológicos constantes da última revisão da Declaração de
Helsínquia. Em princípio, deve ser obtido e documentado o livre consenti-
mento informado de todos os voluntários para o ensaio.
O protocolo do ensaio (incluindo a concepção estatística), os métodos e a
documentação do ensaio devem ser apresentados pelo patrocinador e/ou
investigador ao Comité Deontológico, para parecer. Os ensaios não devem
iniciar-se antes da recepção do parecer escrito do Comité.
1.3. Serão requeridos processos pré-definidos, sistemáticos e escritos com vista
à organização, execução, colheita de dados, documentação e verificação
dos ensaios clínicos.
1.4. No que respeita aos produtos radiofarmacêuticos, os ensaios clínicos devem
decorrer sob a responsabilidade de um médico autorizado a manusear radi-
onuclídeos para efeitos médicos.
2.Arquivos
O titular da autorização de introdução do medicamento no mercado deve
tomar medidas com vista ao arquivo da documentação:
a) O investigador deve conservar os códigos de identificação dos doentes
durante pelo menos 15 anos após a conclusão ou interrupção do ensaio;2001L0083 — PT — 08.02.2003 — 001.001 — 65
▼B
b) Os processos dos doentes e outros dados originais devem ser conser-
vados durante tanto tempo quanto o hospital, instituição ou consultório
o permitam;
c) O patrocinador ou outro proprietário dos dados deve conservar toda a
restante documentação relativa ao ensaio durante o período em que o
produto é autorizado. Estes dados devem abranger:
— o protocolo do ensaio, incluindo a fundamentação, objectivos e a
concepção estatística e a metodologia do ensaio, as condições ao
abrigo das quais este se processa e é gerido, bem como informações
sobre o produto experimental, o medicamento de referência e/ou o
placebo utilizados,
— processos operativos normalizados,
— todos os pareceres escritos relativos ao protocolo e aos processos,
— a brochura do investigador,
— formulários de notificação de casos relativos a cada um dos volun-
tários para o ensaio,
— o relatório final,
— o(s) certificado(s) de auditoria, se aplicável;
d) O patrocinador ou proprietário subsequente deve conservar o relatório
final durante cinco anos após o medicamento ter deixado de ser utili-
zado.
Deve ser documentada qualquer mudança da propriedade dos dados.Todos os dados e documentos devem ser introduzidos à disposição das
autoridades competentes.
C.Apresentação dos resultados
1. As informações relativas a cada ensaio clínico devem ser suficientemente
pormenorizadas para que permitam um julgamento objectivo relativamente:
— ao protocolo, incluindo a fundamentação, objectivos e a concepção
estatística e metodologia do ensaio, as condições ao abrigo das quais
este se processa e é gerido, bem como informações sobre o produto
experimental utilizado,
— ao(s) certificado(s) de auditoria, se aplicável,— à lista do(s) investigador(es), devendo cada investigador indicar o
respectivo nome, morada, funções, qualificações e actividades clínicas
e especificar o local em que o ensaio se desenrolou; cada investigador
deve coligir separadamente a informação relativa a cada paciente,
incluindo os formulários de notificação de casos relativos a cada um
dos voluntários para o ensaio,
— ao relatório final assinado pelo investigador e, para os ensaios multicên-
tricos, por todos os investigadores ou pelo investigador coordenador
principal.
2. As informações acima referidas relativas aos ensaios clínicos devem ser
enviadas às autoridades competentes. Contudo, mediante acordo destas, o
requerente poderá omitir parte desta informação. Mediante pedido, a docu-
mentação integral deve ser imediatamente colocada à disposição das
autoridades competentes.
3. No que respeita a cada ensaio, devem ser resumidas informações clínicas
que especifiquem:
a) O número e sexo dos pacientes tratados;
b) A selecção e a repartição etária dos grupos de pacientes examinados e
dos ensaios comparativos;
c) O número de doentes que abandonaram prematuramente o ensaio e os
respectivos motivos;
d) Caso os ensaios controlados se tenham desenrolado de acordo com as
condições acima referidas, indicação se o grupo de controlo:
— não recebeu tratamento,
— recebeu um placebo,
— recebeu outro medicamento com efeitos conhecidos,
— recebeu um outro tratamento sem medicamentos;
e) A frequência das reacções adversas observadas;
f) Informações relativas a doentes que possam apresentar um risco acres-
cido (por exemplo, idosos, crianças, mulheres grávidas ou com
menstruação) ou cujo estado fisiológico ou patológico careça de espe-
cial atenção;2001L0083 — PT — 08.02.2003 — 001.001 — 66
▼B
g) Parâmetros ou critérios de avaliação da eficácia e resultados em termos
dos referidos parâmetros;
h) Uma avaliação estatística dos resultados, quando tal se justifique em
virtude da concepção dos ensaios e das variáveis em questão.
4. Nas suas conclusões sobre os dados experimentais, o investigador deve
emitir um parecer quanto à segurança do produto em condições normais
de utilização, à sua tolerância, à sua eficácia e a quaisquer informações
úteis relativas às indicações e contra-indicações, posologia e duração do
tratamento e aos sintomas clínicos de hiperdosagem. Ao notificar os resul-
tados de um estudo multicêntrico, o investigador principal deve exprimir,
nas respectivas conclusões, um parecer sobre a segurança e eficácia do
produto experimental em nome de todos os centros.
5. Além disso, o clínico deve indicar sempre as suas observações no tocante
a:
a) Quaisquer sinais de habituação, dependência ou dificuldades no
desmame dos doentes em relação ao medicamento;
b) Quaisquer interacções com outros medicamentos administrados conco-
mitantemente;
c) Critérios que conduzam à exclusão de certos doentes do ensaio;
d) Quaisquer mortes ocorridas durante o ensaio ou no período de obser-
vação que se lhe segue.
6. As informações relativas a qualquer nova associação de substâncias medi-
cinais devem ser idênticas às requeridas para os medicamentos novos e
comprovar a segurança e eficácia da associação.
7. Deve justificar-se a omissão total ou parcial de dados. Caso se verifiquem
resultados imprevistos no decurso dos ensaios, devem efectuar-se e
analisar-se novos testes toxicológicos e farmacológicos pré-clínicos.
Caso o medicamento se destine a ser administrado a longo prazo, devem
ser dadas informações relativas a qualquer eventual alteração da acção
farmacológica na sequência de administrações repetidas, devendo ser igual-
mente estabelecida a posologia para uma administração a longo prazo.
D.Farmacologia clínica
1.Farmacodinâmica
Deve ser demonstrada a acção farmacodinâmica correlacionada com a
eficácia, incluindo:
— a relação dose-efeito e a respectiva evolução no tempo,
— a justificação da dosagem e das condições de administração,
— se possível, o mecanismo de acção.
Deve ser descrita a actividade farmacodinâmica não relacionada com a
eficácia.
A demonstração de efeitos farmacodinâmicos no homem, por si só, não
basta para justificar conclusões relativas a um dado efeito terapêutico
potencial.
2.Farmacocinética
Devem ser descritas as seguintes características farmacocinéticas:
— absorção (velocidade e grau),
— distribuição,
— metabolismo,— excreção.
Devem ser descritas as características clinicamente significativas, nomeada-
mente as implicações dos dados cinéticos na posologia, especialmente nos
doentes em risco, e as diferenças entre o homem e as espécies animais
utilizadas nos estudos pré-clínicos.
3.Interacções
Caso o produto seja geralmente administrado concomitantemente com
outros medicamentos, devem ser prestadas informações sobre os testes de
administração conjunta efectuados por forma a demonstrar eventuais modi-
ficações da actividade farmacológica.
Caso haja interacções farmacodinâmicas/farmacocinéticas entre a
substância e outros medicamentos e substâncias, como o álcool, a cafeína,
o tabaco e a nicotina, susceptíveis de serem tomados simultaneamente, ou2001L0083 — PT — 08.02.2003 — 001.001 — 67
▼B
caso sejam prováveis as referidas interacções, deve proceder-se à sua
descrição e análise, nomeadamente no que respeita à respectiva importância
clínica e à relação que tenham com a especificação das interacções cons-
tante do resumo das características do produto apresentado em
conformidade com o ponto 5.6 do artigo 11.o
E.Biodisponibilidade/bioequivalência
A avaliação da biodisponibilidade deve efectuar-se sempre que necessário
(por exemplo, caso a dose terapêutica seja próxima da dose tóxica ou caso
testes prévios tenham revelado anomalias que possam estar relacionadas
com propriedades farmacodinâmicas, como a absorção irregular).
A avaliação da biodisponibilidade deve também efectuar-se caso seja
necessária para demonstrar a bioequivalência dos medicamentos referidos
no n.o1, alínea a), do artigo 10.o
F.Eficácia e segurança clínicas
1. Os ensaios clínicos devem em geral assumir a forma de «ensaios clínicos
controlados» e, se possível, aleatórios; qualquer outra modalidade deve serjustificada. O tratamento atribuído ao grupo controlado varia consoante os
casos e depende igualmente de questões deontológicas; assim, em certos
casos, pode ser mais adequado comparar a eficácia de um medicamento
novo com a de um medicamento conhecido com valor terapêutico compro-
vado e não com a de um placebo.
Na medida do possível e em especial nos ensaios em que o efeito do
produto não possa ser objectivamente medido, devem adoptar-se medidas
de prevenção de erros, como a aleatorização e os ensaios cegos.
2. O protocolo do ensaio deve conter uma descrição pormenorizada dos
métodos estatísticos a utilizar, do número de pacientes e dos motivos para
sua inclusão (incluindo cálculos do valor estatístico de ensaio), do grau de
significância a utilizar e uma descrição da unidade de calculo estatístico.
Devem ser documentadas as medidas adoptadas para evitar o enviesamento.
A inclusão de um grande número de pessoas num ensaio não deve ser
encarada como uma forma de compensar a não execução de um ensaio
adequadamente controlado.
3. Não podem ser considerados dados válidos afirmações cientificamente não
comprovadas de carácter clínico relativas à eficácia e segurança de um
medicamento em condições normais de utilização.
4. O valor dos dados relativos à eficácia e segurança de um medicamento em
condições normais de utilização é muito maior caso os referidos dados
provenham de vários investigadores competentes que trabalham indepen-
dentemente uns dos outros.
5. No que respeita às vacinas e soros, o estado imunológico e a idade da
população do ensaio, bem como a epidemiologia local assumem uma
importância primordial, devendo ser monitorizados durante o ensaio e inte-
gralmente descritos.
No que respeita às vacinas vivas atenuadas, os ensaios clínicos devem ser
concebidos por forma a que revelem a transmissão potencial do agente
imunizante das pessoas vacinadas para as não vacinadas. Caso a trans-
missão seja possível, deve estudar-se a estabilidade genotípica e fenotípica
do agente imunizante.
No que respeita às vacinas e alergénios, os estudos de controlo incluem
ensaios imunológicos e, se for caso disso, ensaios de anticorpos.
6. O relatório do perito deve analisar a pertinência dos vários ensaios para a
avaliação da segurança e a validade dos métodos de avaliação.
7. Devem ser especificados e analisados todos os reacções adversas, incluindo
os resultados anormais de testes de biologia clínica, nomeadamente:
— em termos globais,
e
— em função do carácter, gravidade e causalidade das reacções adversas.
8. Deve proceder-se a uma avaliação crítica da segurança relativa, atendendo
às reacções adversas, no que respeita:
— à doença a tratar,
— a outras abordagens terapêuticas,— às características específicas de subgrupos de doentes,— aos dados pré-clínicos relativos à toxicologia e farmacologia.2001L0083 — PT — 08.02.2003 — 001.001 — 68
▼B
9. Devem ser formuladas recomendações quanto às condições de utilização, a
fim de se reduzir a incidência de reacções adversas.
G.Documentação para pedidos de autorização de introdução no mercado
em circunstâncias excepcionais
Caso, no que respeita a indicações terapêuticas específicas, o requerente
possa demonstrar ser incapaz de fornecer dados completos sobre a eficácia
e segurança terapêuticas em condições normais de utilização, em virtude
de:
— o produto em questão estar indicado em situações tão raras que se não
pode esperar que o requerente forneça dados completos,
ou de
— não ser possível apresentar informações completas no actual estado dos
conhecimentos científicos,
ou de
— a recolha de tal informação se não coadunar com princípios geralmente
aceites de deontologia médica,
poderá ser concedida uma autorização de introdução no mercado, caso se
verifiquem as seguintes condições:
a) O requerente proceda, no prazo especificado pelas autoridades compe-
tentes, a um programa de estudos bem determinado, cujos resultados
irão estar na base de uma reavaliação da relação benefício-risco;
b) O medicamento em questão seja de receita obrigatória e apenas possa
ser administrado em certos casos sob controlo médico estrito, possivel-
mente num hospital ou, no que respeita a um produto radiofarmacêutico,
por uma pessoa autorizada;
c) A bula e quaisquer outras informações médicas chamem a atenção do
clínico para o facto de as informações existentes sobre o medicamento
em questão serem ainda inadequadas em certos aspectos específicos.
H.Experiência pós-introdução no mercado
1. Caso o medicamento esteja já autorizado noutros países, devem ser apre-
sentadas informações relativamente às reacções adversas do medicamento
em questão, bem como aos medicamentos com a(s) mesma(s) substância(s)
activa(s), indicando se possível a sua incidência. Deve ser incluída infor-
mação sobre estudos à escala mundial relativos à inocuidade do
medicamento.
Para este efeito, considera-se reacção adversa um efeito nocivo e impre-
visto que ocorra com as doses normalmente utilizadas no homem para a
profilaxia, diagnóstico ou terapêutica de doenças ou para a modificação de
uma função fisiológica.
2. No que respeita às vacinas já autorizadas noutros países, deve ser apresen-
tada a informação disponível relativa à monitorização de pessoas vacinadas
com vista à avaliação da prevalência da doença em questão, por forma a
compará-la com a de pessoas não vacinadas.
3. No que respeita aos alergénios deve especificar-se a resposta em períodos
de exposição acrescida aos antigénios.
I.Finalidade terapêutica já explorada
Para efeitos da comprovação, em conformidade com o disposto no n.o1,
alínea a), subalínea ii) do artigo 10.o, de que o ou os componentes de um
medicamento têm uma finalidade já explorada e um nível de segurança
aceitável, aplicar-se-ão as seguintes regras específicas:
a) Os factores a que há que atender a fim de estabelecer a «finalidade tera-
pêutica já explorada» dos componentes dos medicamentos são o período
de tempo durante o qual a substância foi utilizada, aspectos quantita-
tivos da utilização da substância, o grau de interesse científico na
utilização da substância (reflectido na literatura científica publicada) e
a coerência das avaliações científicas. Por conseguinte, podem ser
necessários períodos de tempo diferentes para estabelecer a «finalidade
já explorada» de substâncias diferentes. Em todo o caso, porém, o
período de tempo exigido para o estabelecimento da «finalidade tera-
pêutica já explorada» de um componente de um medicamento não
deve ser inferior a uma década após a primeira utilização sistemática e
documentada dessa substância como medicamento na Comunidade;
b) A documentação apresentada pelo candidato deve abranger todos os
aspectos da avaliação de eficácia incluir ou referir-se a uma revisão da
literatura relevante, que atenda a estudos antes e após a comercialização2001L0083 — PT — 08.02.2003 — 001.001 — 69
▼B
e à literatura científica publicada referente à experiência em termos de
estudos epidemiológicos, nomeadamente estudos epidemiológicos
comparativos. Toda a documentação, favorável e desfavorável, deve
ser comunicada;
c) Deve prestar-se particular atenção a qualquer informação inexistente e
deve ser apresentada uma justificação do motivo por que se pode
defender a demonstração de um nível de eficácia aceitável, pese embora
a ausência de alguns estudos;
d) O relatório dos peritos deve explicar a importância de quaisquer dados
apresentados referentes a um produto diferente do produto destinado a
ser comercializado. Há que decidir se o produto estudado pode ser
considerado análogo ao produto a que será concedida uma autorização
de introdução no mercado, apesar das diferenças existentes;
e) A experiência após o início da comercialização com outros produtos que
contenham os mesmos componentes é particularmente importante e os
requerentes devem dar uma ênfase especial a esta questão.2001L0083 — PT — 08.02.2003 — 001.001 — 70
▼B
ANEXO II
PARTE A
Directivas revogadas e suas sucessivas alterações (referidas no artigo 128.o)
Directiva 65/65/CEE do Conselho (JO 22 de 9. 2. 1965, p. 369/65)
Directiva 66/454/CEE do Conselho (JO L 144 de 5. 8. 1966, p. 2658/66)
Directiva 75/319/CEE do Conselho (JO L 147 de 9.6.1975, p. 13)Directiva 83/570/CEE do Conselho (JO L 332 de 28. 11. 1983, p. 1)Directiva 87/21/CEE do Conselho (JO L 15 de 17. 1. 1987, p. 36)
Directiva 89/341/CEE do Conselho (JO L 142 de 25. 5. 1989, p. 11)
Directiva 92/27/CEE do Conselho (JO 113 de 30.4.1992, p. 8)Directiva 93/39/CEE do Conselho (JO L 214 de 24. 8. 1993, p. 22)
Directiva 75/318/CEE do Conselho (JO L 147 de 9. 6. 1975, p. 1)
Directiva 83/570/CEE do Conselho
Directiva 87/19/CEE do Conselho (JO L 15 de 17. 1. 1987, p. 31)
Directiva 89/341/CEE do ConselhoDirectiva 91/507/CEE da Comissão (JO L 270 de 26. 9. 1991, p. 32)
Directiva 93/39/CEE do Conselho
Directiva 1999/82/CE da Comissão (JO L 243 de 15.9.1999, p. 7)Directiva 1999/83/CE da Comissão (JO L 243 de 15.9.1999, p. 9)
Directiva 75/319/CEE do Conselho
Directiva 78/420/CEE do Conselho (JO L 123 de 11. 5. 1978, p. 26)
Directiva 83/570/CEE do Conselho
Directiva 89/341/CEE do ConselhoDirectiva 92/27/CEE do ConselhoDirectiva 93/39/CEE do Conselho
Directiva 2000/38/CE da Comissão (JO L 139 de 10.6.2000, p. 28)
Directiva 89/342/CEE do Conselho (JO L 142 de 25. 5. 1989, p. 14)
Directiva 89/343/CEE do Conselho (JO L 142 de 25. 5. 1989, p. 16)
Directiva 89/381/CEE do Conselho (JO L 181 de 28. 6. 1989, p. 44)Directiva 92/25/CEE do Conselho (JO L 113 de 30. 4. 1992, p. 1)
Directiva 92/26/CEE do Conselho (JO L 113 de 30. 4. 1992, p. 5)
Directiva 92/27/CEE do Conselho
Directiva 92/28/CEE do Conselho (JO L 113 de 30. 4. 1992, p. 13)
Directiva 92/73/CEE do Conselho (JO L 297 de 13. 10. 1992, p. 8)2001L0083 — PT — 08.02.2003 — 001.001 — 71
▼B
PARTE B
Listadosprazosdetransposiçãoparaodireitonacional(referidosnoartigo
128.o)
Directiva Data-limite de transposição
Directiva 65/65/CEE 31 de Dezembro de 1966
Directiva 66/454/CEE —
Directiva 75/318/CEE 21 de Novembro de 1976
Directiva 75/319/CEE 21 de Novembro de 1976Directiva 78/420/CEE —
Directiva 83/570/CEE 31 de Outubro de 1985
Directiva 87/19/CEE 1 de Julho de 1987
Directiva 87/21/CEE 1 de Julho de 1987
1 de Janeiro de 1992 (
1)
Directiva 89/341/CEE 1 de Janeiro de 1992
Directiva 89/342/CEE 1 de Janeiro de 1992
Directiva 89/343/CEE 1 de Janeiro de 1992
Directiva 89/381/CEE 1 de Janeiro de 1992
Directiva 91/507/CEE 1 de Janeiro de 1992 (2)
1 de Janeiro de 1995 (3)
Directiva 92/25/CEE 1 de Janeiro de 1993
Directiva 92/26/CEE 1 de Janeiro de 1993
Directiva 92/27/CEE 1 de Janeiro de 1993
Directiva 92/28/CEE 1 de Janeiro de 1993
Directiva 92/73/CEE 31 de Dezembro de 1993
Directiva 93/39/CEE 1 de Janeiro de 1995 (4)
1 de Janeiro de 1998 (5)
Directiva 1999/82/CE 1 de Janeiro de 2000
Directiva 1999/83/CE 1 de Março de 2000
Directiva 2000/38/CE 5 de Dezembro de 2001
(1) Data limite de transposição aplicável à Grécia, Espanha e Portugal.
(2) Excepto a secção A, ponto 3.3, da parte II do anexo.
(3) Data-limite de transposição aplicável à secção A. ponto 3.3, da parte II do anexo.
(4) Excepto o ponto 6 do artigo 1.o
(5) Data-limite de transposição aplicável ao ponto 7 do artigo 1.o2001L0083 — PT — 08.02.2003 — 001.001 — 72
ANEXO III
QUADRO DE CORRESPONDÊNCIA
Presente direc-
tiva65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE
Artigo 1.o,
pontos 1 a 3Artigo 1.o,
pontos 1 a 3
Artigo 1.o,
ponto 4Anexo Artigo 1.o,n .os
1e2
Artigo 1.o,
ponto 5Artigo 1.o
Artigo 1.o,
pontos 6 a 9Artigo 1.o,n .o
2
Artigo 1.o,
ponto 10Artigo 1.o,n .o
1
Artigo 1.o,
pontos 11 a 16Artigo 29.oB,
1.oparágrafo
Artigo 1.o,
pontos 17 e 18Artigo 1.o,n .o
2
Artigo 1.o,
ponto 19Artigo 1.o,n .o
2, 2.afrase
Artigo 1.o,
pontos 20 a 26Artigo 1.o,n .o
2
Artigo 1.o,
ponto 27Artigo 8.o,1 .o
parágrafo
Artigo 1.o,
ponto 28Artigo 10.o,
n.o1
Artigo 2.oArtigo 2.o,n .o
1▼B2001L0083 — PT — 08.02.2003 — 001.001 — 73
Presente direc-
tiva65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE
Artigo 3.o,
pontos 1 e 2Artigo 1.o,
pontos 4 e 5
Artigo 2.o,n .o
3, 1.o
parágrafo
Artigo 3.o,
pontos 3 e 4Artigo 2.o,n .o
3, 2.oe3 .o
travessões
Artigo 3.o,
ponto 5Artigo 1.o,n .o
1
Artigo 3.o,
ponto 6Artigo 1.o,n .o
2
Artigo 4.o,n .o1 Artigo 1.o,n .o
3
Artigo 4.o,n .o2 Artigo 1.o,n .o
3
Artigo 4.o,n .o3 Artigo 3.o,2 .o
parágrafo
Artigo 4.o,n .o4 Artigo 6.o
Artigo 5.oArtigo 2.o,n .o
4
Artigo 6.o,n .o1 Artigo 3.o,1 .o
parágrafo
Artigo 6.o,n .o2 Artigo 2.o,1 .o
frase
Artigo 7.oArtigo 2.o,2 .o
frase▼B2001L0083 — PT — 08.02.2003 — 001.001 — 74
Presente direc-
tiva65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE
Artigo 8.o,n .os
1e2Artigo 4.o,1 .o
e2 .o
parágrafos
Artigo 8.o,n .o
3, alíneas a) a
e)Artigo 4.o,3 .o
parágrafo,
pontos 1 a 5Artigo 1.o,1 .o
parágrafo
Artigo 8.o,n .o
3, alíneas f) a
i)Artigo 4.o,3 .o
parágrafo,
pontos 6 a 8.1
Artigo 8.o,n .o
3, alíneas j) a
l)Artigo 4.o,3 .o
parágrafo,
pontos 9 a 11
Artigo 9.oArtigo 3.o
Artigo 10.o,n .o
1Artigo 4.o,3 .o
parágrafo,
ponto 8.2
Artigo 10.o,n .o
2Artigo 1.o,2 .o
parágrafo
Artigo 11.o,
pontos 1 a 5.3Artigo 4.oA,
pontos 1 a 5.3
Artigo 11.o,
ponto 5.4Artigo 4.oA,
ponto 1 a 5.4Artigo 3.o
Artigo 11.o,
ponto 5.5 a 6.4Artigo 4.oA,
ponto 5.5 a
6.4
Artigo 11.o,
ponto 6.5Artigo 4.oA,
ponto 6.6
Artigo 11.o,
ponto 7Artigo 4.oA,
ponto 6.5▼B2001L0083 — PT — 08.02.2003 — 001.001 — 75
Presente direc-
tiva65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE
Artigo 11.o,
pontos 8 a 9Artigo 4.o
Artigo 12.o,
parágrafo 1Art 1.o
Artigo 12.o,
parágrafos 2 e
3Art 2.o
Artigo 13.oArtigo 6.o,n .o1
e2
Artigo 14.o,n .os
1e2Artigo 7.o,n .os
1e4
Artigo 14.o,n .o
3Artigo 4.o,2 .o
parágrafo
Artigo 15.oArtigo 8.o
Artigo 16.oArtigo 9.o
Artigo 17.oArtigo 7.o
Artigo 18.oArtigo 7.oA
Artigo 19.oArtigo 4.o
Artigo 20.oArtigo 5.o
Artigo 21.oArtigo 4.oB
Artigo 22.oArtigo 10.o,
n.o2
Artigo 23.oArtigo 9.oA▼B2001L0083 — PT — 08.02.2003 — 001.001 — 76
Presente direc-
tiva65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE
Artigo 24.oArtigo 10.o,
n.o1
Artigo 25.oArtigo 9.o
Artigo 26.oArtigo 5.o
Artigo 27.oArtigo 8.o
Artigo 28.o,n .o
1Artigo 9.o,n .o
3
Artigo 28.o,n .o
2Artigo 9.o,n .o
1
Artigo 28.o,n .o
3Artigo 9.o,n .o
2
Artigo 28.o.n .o
4Artigo 9.o,n .o
4
Artigo 29.oArtigo 10.o
Artigo 30.oArtigo 11.o
Artigo 31.oArtigo 12.o
Artigo 32.oArtigo 13.o
Artigo 33.oArtigo 14.o,
n.o1
Artigo 34.oArtigo 14.o,
n.os2a4
Artigo 35.oArtigo 15.o
Artigo 36.oArtigo 15.oA▼B2001L0083 — PT — 08.02.2003 — 001.001 — 77
Presente direc-
tiva65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE
Artigo 37.oArtigo 15.oB
Artigo 38.oArtigo 15.oC
Artigo 39.oArtigo 14.o,
n.o5
Artigo 40.oArtigo 16.o
Artigo 41.oArtigo 17.o
Artigo 42.oArtigo 18.o
Artigo 43.oArtigo 20.o,
n.o1
Artigo 44.oArtigo 20.o,
n.o2
Artigo 45.oArtigo 20.o,
n.o3
Artigo 46.oArtigo 19.o
Artigo 47.oArtigo 19.oA
Artigo 48.oArtigo 21.o
Artigo 49.oArtigo 23.o
Artigo 50.oArtigo 24.o
Artigo 51.o,n .os
1e2Artigo 22.o,
n.o1
Artigo 51.o,n .o
3Artigo 22.o,
n.o2
Artigo 52.oArtigo 25.o▼B2001L0083 — PT — 08.02.2003 — 001.001 — 78
Presente direc-
tiva65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE
Artigo 53.oArtigo 3.o
Artigo 54.oArtigo 2.o,n .o
1
Artigo 55.oArtigo 3.o
Artigo 56.oArtigo 4.o,n .o
1
Artigo 57.oArtigo 5.o,n .o
2
Artigo 58.oArtigo 6.o
Artigo 59.oArtigo 7.o,n .os
1e2
Artigo 60.oArtigo 5.o,n .o
1 e artigo 9.o
Artigo 61.oArtigo 10.o,
n.os1a4
Artigo 62.oArtigo 2.o,n .o
2
e artigo 7.o,
n.o3
Artigo 63.o,n .o
1Artigo 4.o,n .o
2
Artigo 63.o,n .o
2Artigo 8.o
Artigo 63.o,n .o
3Artigo 10.o,
n.o5
Artigo 64.oArtigo 11.o,
n.o1▼B2001L0083 — PT — 08.02.2003 — 001.001 — 79
Presente direc-
tiva65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE
Artigo 65.oArtigo 12.o
Artigo 66.oArtigo 5.o
Artigo 67.oArtigo 6.o,n .o
1
Artigo 68.oArtigo 2.o,n .o2
Artigo 69.oArtigo 7.o,n .os
2e3
Artigo 70.oArtigo 2.o
Artigo 71.oArtigo 3.o
Artigo 72.oArtigo 4.o
Artigo 73.oArtigo 5.o,n .o
1
Artigo 74.oArtigo 5.o,n .o
2
Artigo 75.oArtigo 6.o,n .o
2
Artigo 76.oArtigo 2.o
Artigo 77.oArtigo 3.o
Artigo 78.oArtigo 4.o,n .o
1
Artigo 79.oArtigo 5.o
Artigo 80.oArtigo 6.o
Artigo 81.oArtigo 7.o▼B2001L0083 — PT — 08.02.2003 — 001.001 — 80
Presente direc-
tiva65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE
Artigo 82.oArtigo 8.o
Artigo 83.oArtigo 9.o
Artigo 84.oArtigo 10.o
Artigo 85.oArtigo 9.o
Artigo 86.oArtigo 1.o,n .os
3e4
Artigo 87.oArtigo 2.o
Artigo 88.oArtigo 3.os,
n.os1a6
Artigo 89.oArtigo 4.o
Artigo 90.oArtigo 5.o
Artigo 91.oArtigo 6.o
Artigo 92.oArtigo 7.o
Artigo 93.oArtigo 8.o
Artigo 94.oArtigo 9.o
Artigo 95.oArtigo 10.o
Artigo 96.oArtigo 11.o
Artigo 97.o,n .os
1a4Artigo 12.o,
n.os1e2
Artigo 97.o,n .o
5Artigo 12.o,
n.o4
Artigo 98.oArtigo 13.o▼B2001L0083 — PT — 08.02.2003 — 001.001 — 81
Presente direc-
tiva65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE
Artigo 99.oArtigo 14.o
Artigo 100.oArtigo 6.o,n .o3
Artigo 101.oArtigo 29.oE
Artigo 102.oArtigo 29.oA
Artigo 103.oArtigo 29.oC
Artigo 104.oArtigo 29.oD
Artigo 105.oArtigo 29.oF
Artigo 106.o,
n.o1Artigo 29.oG
Artigo 106.o,
n.o2Artigo 29.oB,
2.oparágrafo
Artigo 107.oArtigo 29.oH
Artigo 108.oArtigo 29.oI
Artigo 109.oArtigo 3.o,
pontos 1 a 3
Artigo 110.oArtigo 3.o,
ponto 4
Artigo 111.o,
n.o1Artigo 26.o,
1.oe2 .o
parágrafos
Artigo 111.o,n .
2Artigo 4.o,n .o
1
Artigo 111.o,
n.o3Artigo 26.o,
3.oparágrafo▼B2001L0083 — PT — 08.02.2003 — 001.001 — 82
Presente direc-
tiva65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE
Artigo 112.oArtigo 8.oArtigo 27.o
Artigo 113.oArtigo 4.o,n .o
2Artigo 4.o,n .o
2
Artigo 114.o,
n.o1Artigo 4.o,n .o
3
Artigo 114.o,
n.o2Artigo 4.o,n .o
3
Artigo 115.oArtigo 4.o,n .o
1
Artigo 116.oArtigo 11.o
Artigo 117.oArtigo 28.o
Artigo 118.oArtigo 29.o
Artigo 119.oArtigo 4.o,1 .o
parágrafo
Artigo 120.oArtigo 2.oA,
1.oparágrafo
Artigo 121.oArtigo 2.oB Artigo 37.oA
Artigo 122.oArtigo 30.o
Artigo 123.oArtigo 33.o
Artigo 124.oArtigo 5.o
Artigo 125.oArtigo 12.oArtigo 31.oArtigo 4.o,n .o
2Artigo 11.o,
n.o2Artigo 12.o,
n.o3
Artigo 126.o,
1.oparágrafoArtigo 21.o▼B2001L0083 — PT — 08.02.2003 — 001.001 — 83
Presente direc-
tiva65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE
Artigo 126.o,
2.oparágrafoArtigo 32.o
Artigo 127.oArtigo 28.oA
Artigo 128.o———————————
Artigo 129.o———————————
Artigo 130.o———————————
Anexo I AnexoAnexo II — — —————————
Anexo III — — —————————▼B2001L0083 — PT — 08.02.2003 — 001.001 — 84