Wykaz leków dodatkowo monitorowanych jest publikowany przez EMA i aktualizowany co miesiąc, co ma na celu dodanie nowych produktów leczniczych i wprowadzenie wszelkich zmian w statusie monitorowania tych produktów leczniczych w wykazie.

Bezpieczeństwo produktów leczniczych jest monitorowane przez cały cykl ich życia, w tym w drodze gromadzenia informacji o podejrzewanych niepożądanych działaniach (skutkach ubocznych) leku. EMA jest odpowiedzialna za opracowanie i utrzymanie EudraVigilance , systemu informatycznego do celów zarządzania informacjami i analizowania informacji o podejrzewanych niepożądanych działaniach leku w odniesieniu do produktów leczniczych dopuszczonych do obrotu w Europejskim Obszarze Gospodarczym (EOG).

Rozporządzenie (WE) nr 726/2004 i dyrektywa 2001/83/WE zapewniają ramy prawne UE na potrzeby nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii w odniesieniu do produktów leczniczych stosowanych u ludzi. Przepisy dotyczące nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii zmieniono w latach 2010 i 2012 . W wyniku tych zmian zadania i obowiązki wszystkich stron określono w ramach proaktywnego i proporcjonalnego systemu zarządzania ryzykiem. Wzmocniono związek między ocenami bezpieczeństwa a działaniami regulacyjnymi, a także przejrzystość, komunikację i zaangażowanie pacjentów. Niniejsze sprawozdanie dotyczy doświadczenia zdobytego w związku z „dodatkowym monitorowaniem”, szczególnym aspektem działań z zakresu nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii, które wprowadzono poprzez zmianę prawodawstwa.

Produkty lecznicze stosowane u ludzi podlegają w UE surowym badaniom i ocenie pod kątem jakości, skuteczności i bezpieczeństwa przed wydaniem pozwolenia na dopuszczenie ich do obrotu na poziomie krajowym albo poziomie UE. Po wprowadzeniu do obrotu bezpieczeństwo produktów leczniczych jest nadal monitorowane za pośrednictwem systemu nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii. Oznacza to, że wszystko, co wpływa na profil bezpieczeństwa produktu leczniczego, można szybko wykryć, ocenić i zrozumieć. Można wprowadzić odpowiednie środki w celu zarządzania tą kwestią i zapewnienia zdrowia publicznego i zdrowia pacjentów.

W grupie pracowników służby zdrowia 85 % zaobserwowało co najmniej jedno NDL, z czego 76 % zgłosiło co najmniej jedno NDL. W grupie osób niebędących pracownikami służby zdrowia 67 % doświadczyło co najmniej jednego NDL, z czego 73 % zgłosiło co najmniej jedno NDL.

Dodatkowemu monitorowaniu podlegają wyłącznie produkty lecznicze wyraźnie wymienione w wykazie. Oznacza to, że produkty lecznicze, które nie zostały wyraźnie wymienione, nie podlegają dodatkowemu monitorowaniu, nawet jeśli zawierają tę samą substancję czynną i wskazanie, co produkty lecznicze z wykazu.

·produkty, w odniesieniu do których przyznano warunkowe pozwolenie na dopuszczenie do obrotu;

·produkty, w odniesieniu do których w momencie wydawania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu lub po wydaniu pozwolenia wystąpiono z wnioskiem o przeprowadzenie porejestracyjnego badania bezpieczeństwa (PASS);

·produktów leczniczych dopuszczonych do obrotu w Unii zawierających nową substancję czynną, która w dniu 1 stycznia 2011 r. nie występowała w żadnym produkcie leczniczym dopuszczonym do obrotu w Unii;

Spośród wszystkich respondentów 51 % wskazało, że widzieli czarny trójkąt i towarzyszącą mu informację. Najwyższą świadomością wykazali się farmaceuci (83 %), natomiast najniższą pacjenci (30 %). Większość (83 %) wskazała, że rozumie znaczenie czarnego trójkąta / towarzyszącej mu informacji. Na podstawie odpowiedzi na pytanie dotyczące znaczenia czarnego trójkąta i towarzyszącej mu informacji EMA uznała jednak, że 53 % rozumiało tę koncepcję w zadowalającym stopniu, a 17 % rozumiało ją błędnie. Wśród odpowiedzi, które oceniono jako „brak zrozumienia”, najczęściej wymienianymi motywami przemawiającymi za umieszczeniem czarnego trójkąta były względy bezpieczeństwa lub brak danych dotyczących bezpieczeństwa.

Spośród wszystkich respondentów badania 36 % wykazało się zadowalającym zrozumieniem. Poziom zrozumienia był różny w różnych grupach respondentów. Najlepszy był wśród farmaceutów (45 %), a najniższy wśród pielęgniarek (23 %). Prawie połowa respondentów (48 %), którzy widzieli wcześniej czarny trójkąt, wykazuje „zadowalające” zrozumienie, w porównaniu z 24 % osób, które go wcześniej nie widziały.

W sprawozdaniu HMA/EMA wspomniano o badaniu przeprowadzonym w 2016 r. przez Europejską Organizację ds. Rzadkich Chorób (EURORDIS) na temat znaczenia nowego systemu nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii dla pacjentów . Według badania EURORDIS u 61 % pacjentów wystąpiło NDL, z czego 84 % zgłosiło NDL. W ramach badania 20 % pacjentów zgłosiło, że widzieli czarny trójkąt.

W Irlandii przeprowadzono badanie świadomości pracowników służby zdrowia w zakresie nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii w przypadku biologicznych produktów leczniczych. Większość pracowników służby zdrowia, którzy wzięli udział w badaniu, była świadoma koncepcji dodatkowego monitorowania (82 %). Świadomość wśród farmaceutów osiągnęła 94 % w porównaniu z 73 % wśród lekarzy i pielęgniarek. Wśród osób świadomych koncepcji dodatkowego monitorowania świadomość w zakresie czarnego trójkąta wynosiła 88 % wśród farmaceutów i 30 % wśród lekarzy i pielęgniarek.

4.Wpływ na monitorowanie skutków ubocznych

4.1Wykaz leków dodatkowo monitorowanych

Na podstawie doświadczenia zdobytego od kwietnia 2013 r. do grudnia 2016 r. EMA przeanalizowała, czy umieszczenie produktu leczniczego w wykazie leków dodatkowo monitorowanych miało wpływ na zgłaszanie NDL.

Pierwszą wersję wykazu leków dodatkowo monitorowanych opublikowano w kwietniu 2013 r. i zawierała ona 105 produktów leczniczych (101 leków, które uzyskały pozwolenie na dopuszczenie do obrotu w ramach procedury centralnej i 4 leki, które uzyskały pozwolenie na dopuszczenie do obrotu w ramach procedury innej niż centralna). Powodami umieszczenia w wykazie były: nowa substancja czynna –70 %; nowy biologiczny produkt leczniczy – 2 %; nałożony obowiązek przeprowadzenia PASS – 8 %; pozwolenie na dopuszczenie do obrotu przyznane w wyjątkowych okolicznościach lub warunkowe pozwolenie na dopuszczenie do obrotu – 21 %.

W grudniu 2016 r. wykaz zawierał łącznie 2 099 produktów leczniczych (273 leki, które uzyskały pozwolenie na dopuszczenie do obrotu w ramach procedury centralnej i 1 826 leków, które uzyskały pozwolenie na dopuszczenie do obrotu w ramach procedury innej niż centralna) z podziałem na główny wykaz 301 produktów leczniczych i 13 załączników zawierających 1 798 produktów leczniczych. Każdy załącznik obejmował produkty lecznicze zawierające tę samą substancję czynną, w przypadku której w wyniku unijnego przeglądu bezpieczeństwa odnośnych substancji czynnych nałożono obowiązek przeprowadzenia PASS. Powodami umieszczenia w wykazie były: nowa substancja czynna – 9 %; nowy biologiczny produkt leczniczy – 2 %; nałożony obowiązek przeprowadzenia PASS – 88 %; pozwolenie na dopuszczenie do obrotu przyznane w wyjątkowych okolicznościach lub warunkowe pozwolenie na dopuszczenie do obrotu – 1 %. Jeśli jednak każdy z załączników uznać za jeden wpis do wykazu głównego (co daje łącznie 314 produktów), powodami umieszczenia byłyby: nowa substancja czynna – 63 %; nowy biologiczny produkt leczniczy – 15 %; nałożony obowiązek przeprowadzenia PASS – 18 %; pozwolenie na dopuszczenie do obrotu przyznane w wyjątkowych okolicznościach lub warunkowe pozwolenie na dopuszczenie do obrotu – 5 %. Większość (87 %) produktów znajdujących się w wykazie z grudnia 2016 r. stanowiły leki, które uzyskały pozwolenie na dopuszczenie do obrotu w ramach procedury innej niż centralna, ze względu na dużą liczbę produktów, dla których wydano pozwolenie w ramach procedury krajowej, w odniesieniu do których nałożono obowiązek przeprowadzenia PASS.

4.2Zgłaszanie skutków ubocznych (NDL) w przypadku produktów leczniczych podlegających dodatkowemu monitorowaniu

Podstawowym celem dodatkowego monitorowania jest poprawa w zakresie zgłaszania skutków ubocznych (NDL). EMA zbadała, czy zgłoszenia NDL do bazy danych EudraVigilance (EV) zmieniły się po umieszczeniu produktu leczniczego w wykazie leków dodatkowo monitorowanych.

EMA wykorzystała wykaz leków dodatkowo monitorowanych z grudnia 2015 r. do wskazania produktów leczniczych do analizy, ponieważ pozwoliło to na co najmniej 12-miesięczne obserwowanie zgłaszania NDL podczas dodatkowego monitorowania. Ostateczną analizę ograniczono do produktów leczniczych, w przypadku których z EOG otrzymywano co najmniej 10 zgłoszeń NDL miesięcznie. EMA przeanalizowała zgłaszanie NDL w odniesieniu do 11 produktów leczniczych w okresie 12 miesięcy przed ich umieszczeniem i 12 miesięcy po ich umieszczeniu w wykazie leków dodatkowo monitorowanych.

EMA poinformowała, że zmiany w zgłaszaniu NDL po umieszczeniu w wykazie były niejednorodne. Wśród pięciu leków zawierających nową substancję czynną w przypadku dwóch wykazano istotny statystycznie wzrost zgłaszania NDL po umieszczeniu ich w wykazie, a w przypadku pozostałych nie wykazano znaczących zmian. Wśród sześciu produktów uwzględnionych ze względu na obowiązek przeprowadzenia PASS w przypadku trzech produktów nie stwierdzono żadnych zmian w zgłaszaniu, natomiast w przypadku trzech produktów wykazano znaczny spadek zgłaszania NDL.

EMA zauważyła, że badanie miało kilka ograniczeń, na przykład ze względu na ograniczony zbiór danych (11 produktów leczniczych), długość okresu obserwacji (do 24 miesięcy). W analizie nie można było uwzględnić zależnych od czasu czynników zakłócających, a założenia obliczeń mogły mieć wpływ na wyniki. Moc analizy pozwalająca wykryć różnicę w zgłaszaniu była ograniczona.

Podsumowując, EMA wskazała, że istnieją pewne dowody na to, że częstotliwość zgłaszania mogła być większa w przypadku niektórych produktów leczniczych zawierających nową substancję czynną. Nie znaleziono dowodów na to, że dodatkowe monitorowanie prowadzi do częstszego zgłaszania NDL w przypadku produktów podlegających PASS. EMA zauważyła, że analizę ograniczono do niewielkiego podzbioru produktów i prawdopodobnie charakteryzowała się ona niewystarczającą mocą, dlatego wyniki należy interpretować z zachowaniem ostrożności. Ponadto EMA zauważyła, że liczba zgłoszeń NDL mogła również wzrosnąć z powodu innych czynników niż umieszczenie w wykazie leków dodatkowo monitorowanych.

W sprawozdaniu EMA/HMA stwierdzono: [g]dyby analizy wykazały wyraźny i stały wzrost liczby zgłoszeń NDL, wówczas uzasadnione byłoby stwierdzenie, że dodatkowe monitorowanie powoduje częstsze zgłaszanie tych produktów. Niespójne i marginalne wyniki, w połączeniu ze znanymi, rozbieżnymi oddziaływaniami zewnętrznymi na zgłaszanie NDL, sugerują jednak, że nawet przy większej próbie i dłuższym monitorowaniu możliwość ostatecznego wykazania związku przyczynowego między dodatkowym monitorowaniem a wzrostem liczby zgłoszeń jest mało prawdopodobna.

4.3Wpływ statusu dodatkowego monitorowania na sygnały dotyczące bezpieczeństwa produktów leczniczych

Sygnał dotyczący bezpieczeństwa jest informacją o nowym lub znanym zdarzeniu niepożądanym, które może być spowodowane produktem leczniczym i wymaga dalszego badania. EMA sprawdziła, czy umieszczenie produktu leczniczego w wykazie leków dodatkowo monitorowanych wpływa na wykrywanie związanych z nim sygnałów dotyczących bezpieczeństwa i zarządzanie nimi. Od kwietnia 2013 r. do grudnia 2016 r. PRAC ocenił 269 sygnałów, z których 58 dotyczyło tylko substancji czynnych w produktach leczniczych podlegających dodatkowemu monitorowaniu, natomiast 26 sygnałów dotyczyło kilku produktów leczniczych, w tym niektórych znajdujących się w wykazie leków dodatkowo monitorowanych.

Spośród 58 sygnałów (21 %), które dotyczyły substancji czynnych wyłącznie w produktach leczniczych podlegających dodatkowemu monitorowaniu, 78 % dotyczyło produktów leczniczych zawierających nową substancję czynną, 19 % dotyczyło produktów, w przypadku których nałożono obowiązek przeprowadzenia PASS, a 3 % – produktów, w odniesieniu do których przyznano pozwolenie na dopuszczenie do obrotu w wyjątkowych okolicznościach lub warunkowe pozwolenie na dopuszczenie do obrotu.

Przegląd (przekazywanie) spraw związanych z bezpieczeństwem zainicjowano w czterech przypadkach (7 %) sygnałów dotyczących produktów leczniczych umieszczonych w wykazie leków dodatkowo monitorowanych w porównaniu z 2 przypadkami (1 %) produktów leczniczych, które nie figurują w wykazie. Rozesłanie komunikatu do fachowych pracowników ochrony zdrowia (DHPC) zalecono w przypadku 7 % ocenionych sygnałów związanych z produktami leczniczymi umieszczonymi w wykazie leków dodatkowo monitorowanych w porównaniu z 5 % w przypadku produktów leczniczych, które nie figurują w wykazie. EMA zauważyła jednak, że wszelkie różnice należy oceniać z zachowaniem ostrożności. Po aktualizacji druku informacyjnego wynik wyniósł 38 % ocen w przypadku produktów leczniczych umieszczonych w wykazie w porównaniu z 49 % w przypadku produktów leczniczych, które nie figurują w wykazie. EMA stwierdziła, że wyniki sygnałów są podobne w przypadku produktów podlegających lub niepodlegających dodatkowemu monitorowaniu i że nie można stwierdzić, że status dodatkowego monitorowania ma wpływ na wyniki sygnałów.