„ZAŁĄCZNIK I

CHEMICZNE, FARMACEUTYCZNE I ANALITYCZNE NORMY, BADANIA BEZPIECZEŃSTWA I POZOSTAŁOŚCI, BADANIA PRZEDKLINICZNE I KLINICZNE W ODNIESIENIU DO BADAŃ WETERYNARYJNYCH PRODUKTÓW LECZNICZYCH

SPIS TREŚCI

WPROWADZENIE I ZASADY OGÓLNE

TYTUŁ I

WYMAGANIA DOTYCZĄCE WETERYNARYJNYCH PRODUKTÓW LECZNICZYCH INNYCH NIŻ IMMUNOLOGICZNE WETERYNARYJNE PRODUKTY LECZNICZE

CZĘŚĆ 1: STRESZCZENIE DOKUMENTACJI

A. INFORMACJE ADMINISTRACYJNE

B. CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO, ETYKIETOWANIE I ULOTKA DOŁĄCZONA DO OPAKOWANIA

C. SZCZEGÓŁOWE I KRYTYCZNE STRESZCZENIA

CZĘŚĆ 2: INFORMACJE FARMACEUTYCZNE (FIZYKOCHEMICZNE, BIOLOGICZNE LUB MIKROBIOLOGICZNE (JAKOŚĆ))

Podstawowe zasady i wymagania

A. JAKOŚCIOWE I ILOŚCIOWE DANE SZCZEGÓŁOWE DOTYCZĄCE SKŁADNIKÓW

1. Jakościowe dane szczegółowe

2. Powszechna terminologia

3. Ilościowe dane szczegółowe

4. Leki rozwojowe

B. OPIS METODY WYTWARZANIA

C. KONTROLA MATERIAŁÓW WYJŚCIOWYCH

1. Wymagania ogólne

1.1. Substancje czynne

1.1.1. Substancje czynne wymienione w farmakopeach

1.1.2. Substancje czynne niewymienione w farmakopei

1.1.3. Cechy fizykochemiczne mogące wpływać na dostępność biologiczną

1.2. Substancje pomocnicze

1.3. System zamykania opakowania

1.3.1. Substancja czynna

1.3.2. Produkt gotowy

1.4. Substancje pochodzenia biologicznego

D. BADANIA KONTROLNE PRZEPROWADZANE NA ETAPACH POŚREDNICH PROCESU WYTWARZANIA

E. BADANIA PRODUKTU GOTOWEGO

1. Ogólne cechy produktu gotowego

2. Identyfikacja i oznaczanie substancji czynnej

3. Identyfikacja i oznaczanie składników substancji pomocniczej

4. Badania bezpieczeństwa

F. BADANIE STABILNOŚCI

1. Substancje czynne

2. Produkt gotowy

G. INNE INFORMACJE

CZĘŚĆ 3: BADANIA BEZPIECZEŃSTWA I POZOSTAŁOŚCI

A. Badania bezpieczeństwa

ROZDZIAŁ I: WYKONYWANIE BADAŃ

1. Dokładna identyfikacja produktu i jego substancji czynnych

2. Farmakologia

2.1. Farmakodynamika

2.2. Farmakokinetyka

3. Toksykologia

3.1. Toksyczność pojedynczej dawki

3.2. Toksyczność powtórnej dawki

3.3. Tolerancja gatunków docelowych

3.4. Toksyczność reprodukcyjna, w tym toksyczność rozwojowa

3.4.1. Badania dotyczące oddziaływania na reprodukcję

3.4.2. Badanie toksyczności rozwojowej

3.5. Genotoksyczność

3.6. Rakotwórczość

3.7. Wyjątki

4. Inne wymagania

4.1. Badania specjalne

4.2. Mikrobiologiczne właściwości pozostałości

4.2.1. Potencjalny wpływ na florę jelitową człowieka

4.2.2. Potencjalny wpływ na mikroorganizmy stosowane do przemysłowego przetwarzania żywności

4.3. Obserwacje u ludzi

4.4. Rozwój oporności

5. Bezpieczeństwo użytkownika

6. Ocena ryzyka środowiskowego

6.1. Ocena ryzyka środowiskowego dotyczącego weterynaryjnych produktów leczniczych niezawierających lub niezłożonych z organizmów zmodyfikowanych genetycznie

6.2. Ocena ryzyka środowiskowego dotyczącego weterynaryjnych produktów leczniczych zawierających organizmy zmodyfikowane genetycznie lub z nich złożonych

ROZDZIAŁ II: PRZEDSTAWIENIE DANYCH SZCZEGÓŁOWYCH I DOKUMENTÓW

B. Badanie pozostałości

ROZDZIAŁ I: WYKONYWANIE BADAŃ

1. Wprowadzenie

2. Metabolizm i kinetyka pozostałości

2.1. Farmakokinetyka (wchłanianie, rozmieszczenie, metabolizm, wydalanie)

2.2. Ubytek pozostałości

3. Metoda analityczna dotycząca pozostałości

ROZDZIAŁ II: PRZEDSTAWIENIE DANYCH SZCZEGÓŁOWYCH I DOKUMENTÓW

1. Identyfikacja produktu

CZĘŚĆ 4: PRÓBY PRZEDKLINICZNE I KLINICZNE

ROZDZIAŁ I: WYMAGANIA PRZEDKLINICZNE

A. Farmakologia

A.1. Farmakodynamika

A.2. Rozwój oporności

A.3. Farmakokinetyka

B. Tolerancja u zwierząt gatunków docelowych

ROZDZIAŁ II: WYMAGANIA KLINICZNE

1. Zasady ogólne

2. Przeprowadzanie prób klinicznych

ROZDZIAŁ III: DANE SZCZEGÓŁOWE I DOKUMENTY

1. Wyniki prób przedklinicznych

2. Wyniki prób klinicznych

TYTUŁ II

WYMAGANIA W STOSUNKU DO IMMUNOLOGICZNYCH WETERYNARYJNYCH PRODUKTÓW LECZNICZYCH

CZĘŚĆ 1: STRESZCZENIE DOKUMENTACJI

A. INFORMACJE ADMINISTRACYJNE

B. CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO, ETYKIETOWANIE I ULOTKA DOŁĄCZONA DO OPAKOWANIA

C. SZCZEGÓŁOWE I KRYTYCZNE STRESZCZENIA

CZĘŚĆ 2: INFORMACJE CHEMICZNE, FARMACEUTYCZNE I BIOLOGICZNE/MIKROBIOLOGICZNE (JAKOŚĆ)

A. JAKOŚCIOWE I ILOŚCIOWE DANE SZCZEGÓŁOWE DOTYCZĄCE SKŁADNIKÓW

1. Jakościowe dane szczegółowe

2. »Powszechna terminologia«

3. Ilościowe dane szczegółowe

4. Rozwój produktu

B. OPIS METODY WYTWARZANIA

C. WYTWARZANIE I KONTROLA MATERIAŁÓW WYJŚCIOWYCH

1. Materiały wyjściowe wymienione w farmakopeach

2. Materiały wyjściowe niewymienione w farmakopei

2.1. Materiały wyjściowe pochodzenia biologicznego

2.2. Materiał wyjściowy pochodzenia niebiologicznego

D. BADANIA KONTROLNE W TRAKCIE PROCESU WYTWARZANIA

E. BADANIA KONTROLNE PRODUKTU GOTOWEGO

1. Ogólne charakterystyki produktu gotowego

2. Identyfikacja substancji czynnych

3. Miano lub moc partii

4. Identyfikacja i oznaczanie adiuwantów

5. Identyfikacja i oznaczanie składników substancji pomocniczej

6. Badania bezpieczeństwa

7. Badanie sterylności i czystości

8. Wilgotność resztkowa

9. Inaktywacja

F. ZGODNOŚĆ MIĘDZY POSZCZEGÓLNYMI PARTIAMI

G. BADANIA STABILNOŚCI

H. INNE INFORMACJE

CZĘŚĆ 3: BADANIA BEZPIECZEŃSTWA

A. WPROWADZENIE I WYMAGANIA OGÓLNE

B. BADANIA LABORATORYJNE

1. Bezpieczeństwo podania jednej dawki

2. Bezpieczeństwo jednorazowego podania nadmiernej dawki

3. Bezpieczeństwo powtórnego podania jednej dawki

4. Badanie wydajności reprodukcyjnej

5. Badanie funkcji immunologicznych

6. Specjalne wymagania w stosunku do żywych szczepionek

6.1. Rozprzestrzenianie się szczepu szczepionki

6.2. Rozsiewanie w zaszczepionym zwierzęciu

6.3. Odwrócenie zjadliwości szczepionek atenuowanych

6.4. Właściwości biologiczne szczepu szczepionki

6.5. Rekombinacja lub genomiczny reasortyment szczepów

7. Bezpieczeństwo użytkownika

8. Badanie pozostałości

9. Interakcje

C. BADANIA TERENOWE

D. OCENA RYZYKA ŚRODOWISKOWEGO

E. OCENA WYMAGANA W PRZYPADKU WETERYNARYJNYCH PRODUKTÓW LECZNICZYCH ZAWIERAJĄCYCH ORGANIZMY ZMODYFIKOWANE GENETYCZNIE LUB Z NICH ZŁOŻONYCH

CZĘŚĆ 4: BADANIA SKUTECZNOŚCI

ROZDZIAŁ I

1. Zasady ogólne

2. Przeprowadzanie prób

ROZDZIAŁ II

A. Wymagania ogólne

B. Próby laboratoryjne

C. Próby terenowe

CZĘŚĆ 5: DANE SZCZEGÓŁOWE I DOKUMENTY

A. WPROWADZENIE

B. BADANIA LABORATORYJNE

C. BADANIA TERENOWE

CZĘŚĆ 6: ODNIESIENIA BIBLIOGRAFICZNE

TYTUŁ III

WYMAGANIA DOTYCZĄCE OKREŚLONYCH WNIOSKÓW O POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

1. Generyczne weterynaryjne produkty lecznicze

2. Podobne biologiczne weterynaryjne produkty lecznicze

3. Ugruntowane zastosowanie weterynaryjne

4. Skojarzone weterynaryjne produkty lecznicze

5. Wnioski związane ze świadomą zgodą

6. Dokumentacja dla wniosków w wyjątkowych okolicznościach

7. Mieszane wnioski o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

TYTUŁ IV

WYMAGANIA DOTYCZĄCE WNIOSKÓW O POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU DLA SZCZEGÓLNYCH WETERYNARYJNYCH PRODUKTÓW LECZNICZYCH

1. IMMUNOLOGICZNE WETERYNARYJNE PRODUKTY LECZNICZE

2. HOMEOPATYCZNE WETERYNARYJNE PRODUKTY LECZNICZE

WPROWADZENIE I ZASADY OGÓLNE

1. Dane szczegółowe i dokumenty dołączone do wniosku o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu na podstawie art. 12–13d przedstawia się zgodnie z wymaganiami określonymi w niniejszym załączniku i z uwzględnieniem wytycznych zawartych w opublikowanych przez Komisję »Wytycznych dotyczących nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii w Unii Europejskiej«, tom 6 B, Uwagi dla wnioskodawców, Weterynaryjne produkty lecznicze, Prezentacja i zawartość dokumentacji.

2. Gromadząc dokumentację w celu przedłożenia wniosku o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu, wnioskodawcy biorą także pod uwagę obecny stan weterynaryjnej wiedzy medycznej, naukowe wytyczne odnoszące się do jakości, bezpieczeństwa i skuteczności weterynaryjnych produktów leczniczych, opublikowane przez Europejską Agencję Leków (Agencja), oraz inne wspólnotowe wytyczne farmaceutyczne publikowane przez Komisję w różnych tomach »Wytycznych dotyczących nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii w Unii Europejskiej«.

3. W przypadku weterynaryjnych produktów leczniczych innych niż immunologiczne weterynaryjne produkty lecznicze, w odniesieniu do jakościowej (farmaceutycznej) części (badania fizykochemiczne, biologiczne i mikrobiologiczne) dokumentacji stosuje się wszystkie odpowiednie monografie, w tym monografie ogólne i rozdziały ogólne Farmakopei europejskiej. W przypadku weterynaryjnych produktów leczniczych, w odniesieniu do części dokumentacji dotyczących jakości, bezpieczeństwa i skuteczności, stosuje się wszystkie odpowiednie monografie, w tym monografie ogólne i rozdziały ogólne Farmakopei europejskiej.

4. Proces wytwarzania spełnia wymagania dyrektywy Komisji 91/412/EWG (1) ustanawiającej zasady i wytyczne dotyczące weterynaryjnych produktów leczniczych oraz jest zgodny z zasadami i wytycznymi dobrej praktyki wytwarzania (GMP) opublikowanymi przez Komisję w »Wytycznych dotyczących nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii w Unii Europejskiej«, tom 4.

5. Wszystkie informacje związane z oceną danego weterynaryjnego produktu leczniczego są dołączone do wniosku, bez względu na to, czy są one korzystne, czy niekorzystne dla tego produktu. W szczególności przedstawia się wszystkie stosowne szczegółowe informacje dotyczące niepełnych lub nieprzeprowadzonych badań lub prób odnoszących do tego weterynaryjnego produktu leczniczego.

6. Badania farmakologiczne, toksykologiczne, pozostałości i bezpieczeństwa przeprowadzane są zgodnie z przepisami odnoszącymi się do dobrej praktyki laboratoryjnej (GLP) ustanowionymi w dyrektywie 2004/10/WE Parlamentu Europejskiego i Rady (2) i dyrektywie 2004/9/WE Parlamentu Europejskiego i Rady (3).

7. Państwa członkowskie dopilnowują, by przeprowadzanie wszystkich badań na zwierzętach odbywało się zgodnie z dyrektywą Rady 86/609/EWG (4).

8. W celu monitorowania oceny korzyści/ryzyka wszelkie nowe informacje niezawarte w pierwotnym wniosku oraz wszystkie informacje dotyczące nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii przedkładane są właściwym organom. Po przyznaniu pozwolenia na dopuszczenie do obrotu jakąkolwiek zmianę dokumentacji przedkłada się właściwym organom zgodnie z wymogami rozporządzeń Komisji (WE) nr 1084/2003 (5) lub (WE) nr 1085/2003 (6) dotyczącymi weterynaryjnych produktów leczniczych dopuszczonych zgodnie z procedurą określoną w art. 1 tych rozporządzeń.

9. Ocena ryzyka środowiskowego związanego z dopuszczaniem weterynaryjnych produktów leczniczych zawierających organizmy zmodyfikowane genetycznie (GMO) w rozumieniu art. 2 dyrektywy 2001/18/WE Parlamentu Europejskiego i Rady (7) lub złożonych z tych organizmów przedstawiana jest w dokumentacji. Informacje przedstawiane są zgodnie z przepisami dyrektywy 2001/18/WE i rozporządzenia (WE) nr 726/2004 Parlamentu Europejskiego i Rady (8) oraz z uwzględnieniem wytycznych opublikowanych przez Komisję.

10. W przypadku wniosków o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu dotyczących weterynaryjnych produktów leczniczych przeznaczonych dla gatunków zwierząt i wskazań stanowiących mniejsze sektory rynku, można stosować bardziej elastyczne podejście. W takich przypadkach należy uwzględnić odpowiednie naukowe wytyczne lub porady.

Niniejszy załącznik jest podzielony na cztery tytuły:

Tytuł I opisuje znormalizowane wymagania dotyczące wniosków w sprawie weterynaryjnych produktów leczniczych innych niż immunologiczne weterynaryjne produkty lecznicze.

Tytuł II opisuje znormalizowane wymagania dotyczące wniosków w sprawie immunologicznych weterynaryjnych produktów leczniczych.

Tytuł III opisuje określone rodzaje dokumentacji i wymagań dotyczących pozwolenia na dopuszczenie do obrotu.

Tytuł IV opisuje wymagania dotyczące dokumentacji dla szczególnych rodzajów weterynaryjnych produktów leczniczych.

TYTUŁ I

WYMAGANIA DOTYCZĄCE WETERYNARYJNYCH PRODUKTÓW LECZNICZYCH INNYCH NIŻ IMMUNOLOGICZNE WETERYNARYJNE PRODUKTY LECZNICZE

Do weterynaryjnych produktów leczniczych innych niż immunologiczne weterynaryjne produkty lecznicze stosują się następujące wymagania, o ile w tytule III nie określono inaczej.

CZĘŚĆ 1: STRESZCZENIE DOKUMENTACJI

A. INFORMACJE ADMINISTRACYJNE

Weterynaryjny produkt leczniczy będący przedmiotem wniosku jest identyfikowany na podstawie nazwy oraz nazwy substancji czynnych, łącznie z mocą, postacią farmaceutyczną, drogą i metodą podawania (zob. art. 12 ust. 3 lit. f) dyrektywy) oraz opisem ostatecznej prezentacji produktu, w tym opakowania, etykietowania i ulotki dołączonej do opakowania (zob. art. 12 ust. 3 lit. l) dyrektywy).

Podaje się nazwę i adres wnioskodawcy wraz z nazwą i adresem producentów oraz miejsc zaangażowanych na różnych etapach wytwarzania, badania i dopuszczania (łącznie z producentem produktu gotowego oraz producentami substancji czynnych), a w stosownych przypadkach również nazwę i adres importera.

Wnioskodawca określa liczbę i tytuły tomów dokumentacji przedstawionych na poparcie wniosku oraz wskazuje, jakie próbki, jeżeli są, zostały przedłożone.

Do danych administracyjnych załącza się dokument wskazujący na to, że producent posiada pozwolenie na wytwarzanie objętych postępowaniem weterynaryjnych produktów leczniczych określonych w art. 44, razem z wykazem państw, w których udzielono takiego pozwolenia, kopie wszystkich charakterystyk produktu leczniczego zgodnie z art. 14, zatwierdzonych przez państwa członkowskie oraz wykaz państw, w których wniosek został złożony lub odrzucony.

B. CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO, ETYKIETOWANIE I ULOTKA DOŁĄCZONA DO OPAKOWANIA

Wnioskodawca przedstawia charakterystykę produktu leczniczego zgodnie z art. 14 niniejszej dyrektywy.

Dostarcza się proponowany tekst etykiety dla opakowania bezpośredniego i zewnętrznego zgodnie z tytułem V niniejszej dyrektywy, jak również ulotkę dołączoną do opakowania, jeśli jest ona wymagana zgodnie z art. 61. Dodatkowo wnioskodawca dostarcza jedną lub więcej próbek lub wzorców ostatecznej prezentacji weterynaryjnego produktu leczniczego w co najmniej jednym języku urzędowym Unii Europejskiej; wzorzec może być przedłożony w postaci czarno-białej i elektronicznie, jeżeli uzyskano uprzednią zgodę właściwego organu.

C. SZCZEGÓŁOWE I KRYTYCZNE STRESZCZENIA

Zgodnie z art. 12 ust. 3 przedstawia się szczegółowe i krytyczne streszczenia dotyczące wyników badań farmaceutycznych (fizykochemicznych, biologicznych lub mikrobiologicznych), badań bezpieczeństwa i pozostałości, prób przedklinicznych i klinicznych oraz badań oceniających potencjalne zagrożenie, jakie weterynaryjny produkt leczniczy może stwarzać dla środowiska naturalnego.

Każda szczegółowa i krytyczna charakterystyka jest przygotowywana w świetle stanu wiedzy naukowej i technicznej w momencie przedkładania wniosku. Zawiera ona ocenę różnych badań i prób, które stanowią dokumentację pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, i odnosi się do wszystkich punktów istotnych dla oceny jakości, bezpieczeństwa i skuteczności weterynaryjnego produktu leczniczego. Podaje ona szczegółowe wyniki przedstawionych badań i prób oraz dokładne odniesienia bibliograficzne.

Wszystkie ważne dane są streszczone w dodatku, w formie tabelarycznej lub graficznej, ilekroć jest to możliwe. Szczegółowe i krytyczne streszczenia oraz załączniki zawierają precyzyjne odniesienia do informacji zawartych w głównej dokumentacji.

Szczegółowe i krytyczne streszczenia są podpisane i datowane oraz dołączone są do nich informacje dotyczące wykształcenia, przeszkolenia oraz doświadczenia zawodowego autora. Określa się zawodowy stosunek autora do wnioskodawcy.

W przypadku, w którym substancje czynne zawarte są w produkcie leczniczym stosowanym u ludzi i dopuszczonym zgodnie z wymaganiami załącznika I do dyrektywy 2001/83/WE Parlamentu Europejskiego i Rady (9), ogólne streszczenie jakości przewidziane w module 2 sekcji 2.3 tego załącznika może zastąpić streszczenie związane z dokumentacją dotyczącą odpowiednio substancji czynnej lub produktu.

Jeżeli właściwe organy publicznie ogłoszą, że informacje chemiczne, farmaceutyczne i biologiczne/mikrobiologiczne dotyczące produktu gotowego można zawrzeć w dokumentacji jedynie w formacie Wspólnego Dokumentu Technicznego (CTD), szczegółowe i krytyczne streszczenia wyników badan farmaceutycznych można zaprezentować w formacie ogólnego streszczenia jakości.

W przypadku wniosków dotyczących gatunków zwierząt lub wskazań reprezentujących mniejsze sektory rynku, format ogólnego streszczenia jakości można zastosować bez wcześniejszej zgody właściwych organów.

CZĘŚĆ 2: INFORMACJE FARMACEUTYCZNE (FIZYKOCHEMICZNE, BIOLOGICZNE LUB MIKROBIOLOGICZNE (JAKOŚĆ))

Podstawowe zasady i wymagania

Dane szczegółowe i dokumenty towarzyszące wnioskowi o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu na podstawie art. 12 ust. 3 lit. j) tiret pierwsze składane są zgodnie z poniższymi wymogami.

Dane farmaceutyczne (fizykochemiczne, biologiczne lub mikrobiologiczne) zawierają dla substancji czynnej i dla gotowego weterynaryjnego produktu leczniczego informacje na temat: procesu wytwarzania, charakterystyki i właściwości, procedur i wymagań dotyczących kontroli jakości, stabilności, jak również opisu składu, opracowania i prezentacji weterynaryjnego produktu leczniczego.

Zastosowanie mają wszystkie monografie, w tym monografie ogólne i rozdziały ogólne Farmakopei Europejskiej, lub, jeśli jest to niemożliwe, państwa członkowskiego.

Wszystkie procedury badawcze muszą spełniać kryteria dotyczące analizy i kontroli jakości materiałów wyjściowych i produktu gotowego oraz uwzględniać ustalone wytyczne i wymagania. Przedstawiane są wyniki badań walidacyjnych.

Wszystkie procedury badawcze są opisane wystarczająco szczegółowo, tak aby w przypadku wniosku właściwych organów można było je powtórzyć w badaniach kontrolnych; jakakolwiek specjalistyczna aparatura i wyposażenie, które mogą być zastosowane, są opisane dostatecznie szczegółowo, jeśli możliwe wraz z rysunkiem. Formuły odczynników laboratoryjnych uzupełniane są przez podanie metody przygotowania, jeżeli jest to niezbędne. W przypadku procedur badawczych zawartych w Farmakopei Europejskiej lub farmakopei państwa członkowskiego opis ten można zastąpić szczegółowym odniesieniem do danej farmakopei.

W stosownych przypadkach stosuje się chemiczny i biologiczny materiał odniesienia z Farmakopei Europejskiej. Jeżeli stosowane są inne preparaty odniesienia i wzorce, są one określane i szczegółowo opisywane.

W przypadku, w którym substancje czynne zawarte są w produkcie leczniczym stosowanym u ludzi i dopuszczonym zgodnie z wymaganiami załącznika I do dyrektywy 2001/83/WE, informacje chemiczne, farmaceutyczne i biologiczne/mikrobiologiczne przewidziane w module 3 tejże dyrektywy mogą zastąpić dokumentację dotyczącą odpowiednio substancji czynnej lub produktu gotowego.

Informacje chemiczne, farmaceutyczne i biologiczne/mikrobiologiczne dotyczące substancji czynnej lub produktu gotowego można włączyć do dokumentacji w formacie CTD jedynie w przypadku, w którym właściwy organ publicznie ogłosił taką możliwość.

W przypadku wszelkich wniosków dotyczących gatunków zwierząt lub wskazań reprezentujących mniejsze sektory rynku, można zastosować format CTD bez wcześniejszej zgody właściwych organów.

A. JAKOŚCIOWE I ILOŚCIOWE DANE SZCZEGÓŁOWE DOTYCZĄCE SKŁADNIKÓW

1. Jakościowe dane szczegółowe

»Jakościowe dane szczegółowe« dotyczące wszystkich składników produktu leczniczego oznaczają oznaczenie lub opis:

— substancji czynnych,

— składników substancji pomocniczych, niezależnie od ich charakteru lub użytej ilości, włączając substancje barwiące, konserwanty, adiuwanty, stabilizatory, zagęszczacze, emulsyfikatory, substancje zapachowe i aromaty,

— składników zewnętrznej powłoki weterynaryjnych produktów leczniczych przeznaczonych do stosowania doustnego lub podawania zwierzętom w inny sposób, np. kapsułki, kapsułki żelatynowe.

Te dane szczegółowe muszą być poparte wszystkimi istotnymi danymi dotyczącymi bezpośredniego opakowania, opakowania wtórnego, jeśli jest to właściwe, oraz, w stosownych przypadkach, rodzaju zamknięcia, wraz z informacjami szczegółowymi dotyczącymi urządzenia, za pomocą którego produkt leczniczy będzie stosowany lub podawany oraz które będzie dostarczane wraz z produktem leczniczym.

2. Powszechna terminologia

»Powszechna terminologia« stosowana przy opisywaniu składników weterynaryjnych produktów leczniczych, niezależnie od zastosowania innych przepisów art. 12 ust. 3 lit. c), oznacza:

— w odniesieniu do składników, które występują w Farmakopei Europejskiej, lub, jeżeli tam nie występują, w farmakopei krajowej jednego z państw członkowskich – tytuł główny na początku monografii, o której mowa, z odniesieniem do farmakopei, której dotyczy,

— w odniesieniu do innych składników – międzynarodową niezastrzeżoną nazwę (INN), zalecaną przez Światową Organizację Zdrowia, której może towarzyszyć inna niezastrzeżona nazwa lub, w przypadku jej braku, dokładne naukowe przeznaczenie; substancje, które nie posiadają międzynarodowej niezastrzeżonej nazwy lub dokładnego naukowego przeznaczenia, są opisane stwierdzeniem, jak i z czego zostały przygotowane, a w stosownych przypadkach – uzupełnione innymi istotnymi informacjami szczegółowymi,

— w odniesieniu do substancji barwiących – oznaczenie za pomocą kodu »E« przypisanego im w dyrektywie 78/25/EWG (10).

3. Ilościowe dane szczegółowe

3.1. W celu podania »ilościowych danych szczegółowych« wszystkich substancji czynnych produktu leczniczego konieczne jest, w zależności od danej postaci farmaceutycznej, podanie masy lub liczby jednostek aktywności biologicznej każdej substancji czynnej lub na jednostkę dawki lub na jednostkę masy lub objętości. Jednostki aktywności biologicznej są stosowane w odniesieniu do substancji, które nie mogą być określone chemicznie. W przypadku, w którym jednostka międzynarodowa aktywności biologicznej została określona przez Światową Organizację Zdrowia, należy ją zastosować. W przypadku braku określenia tej jednostki, należy określić jednostki aktywności biologicznej w taki sposób, aby dostarczyć jednoznacznych informacji na temat aktywności substancji, stosując w stosownych przypadkach jednostki Farmakopei Europejskiej. Ilekroć jest to możliwe, wskazuje się aktywność biologiczną na jednostkę masy lub objętości. Informacje te uzupełnia się: — w odniesieniu do preparatów w pojedynczych dawkach – o masę lub jednostki aktywności biologicznej każdej substancji czynnej w jednostkowym opakowaniu, w stosownych przypadkach biorąc pod uwagę stosowaną objętość produktu po rozpuszczeniu, — w odniesieniu do preparatów leczniczych weterynaryjnych podawanych w kroplach – o masę lub jednostki aktywności biologicznej każdej substancji czynnej w jednej kropli lub w liczbie kropli, które odpowiadają 1 ml lub 1 g preparatu, — w odniesieniu do syropów, zawiesin, preparatów granulowanych i innych postaci farmaceutycznych, które mają być podawane w mierzonych ilościach – o masę lub jednostki aktywności biologicznej każdej substancji czynnej na odmierzaną ilość.

3.2. Substancje czynne obecne w postaci związków lub pochodnych są opisane ilościowo ich masą całkowitą, a jeżeli jest to niezbędne lub istotne – masą jednostki lub jednostek aktywnych w molekule.

3.3. W przypadku weterynaryjnych produktów leczniczych zawierających substancję czynną, która jest przedmiotem wniosku o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu w którymkolwiek państwie członkowskim po raz pierwszy, określenie ilościowe substancji czynnej, która jest solą lub wodzianem, jest systematycznie wyrażone masą jednostki lub jednostek aktywnych w molekule. Wszystkie późniejsze weterynaryjne produkty lecznicze dopuszczone w państwach członkowskich posiadają skład ilościowy stwierdzony dla tej samej substancji czynnej w taki sam sposób.

4. Leki rozwojowe

Podaje się wyjaśnienie w odniesieniu do: wyboru składu, składników, opakowania bezpośredniego, możliwego dalszego opakowania, opakowania zewnętrznego, jeżeli jest to istotne, a także zamierzonej funkcji substancji pomocniczych w produkcie gotowym oraz metody wytwarzania produktu gotowego. Wyjaśnienie to jest poparte danymi naukowymi dotyczącymi leków rozwojowych. Podaje się nadwyżkę wsadu z jej uzasadnieniem. Wykazuje się, że charakterystyki mikrobiologiczne (czystość mikrobiologiczna i aktywność przeciwdrobnoustrojowa) i instrukcje stosowania są odpowiednie w stosunku do planowanego wykorzystania weterynaryjnego produktu leczniczego, które określono w dokumentacji wniosku o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu.

B. OPIS METODY WYTWARZANIA

Wskazuje się nazwę, adres i odpowiedzialność każdego producenta oraz każdego proponowanego miejsca produkcji lub obiektu uczestniczącego w wytwarzaniu i badaniu.

Opis metody wytwarzania dołączony do wniosku o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu na podstawie art. 12 ust. 3 lit. d) sporządzony jest w taki sposób, aby podać odpowiednie streszczenie charakteru zastosowanych działań.

W tym celu zawiera on co najmniej:

— uwagi dotyczące różnych etapów wytwarzania, tak aby można było ocenić, czy proces zastosowany przy produkcji postaci farmaceutycznej mógł doprowadzić do niepożądanych zmian w składnikach,

— w przypadku wytwarzania ciągłego – pełne szczegółowe informacje dotyczące środków zapobiegawczych podjętych w celu zapewnienia homogeniczności produktu gotowego,

— dokładną formułę wytwarzania, ze szczegółowymi danymi ilościowymi dotyczącymi użytych substancji, ilości substancji pomocniczych, jednakże podawaną w przybliżeniu o tyle, o ile wymaga tego postać farmaceutyczna; wyszczególnia się każdą substancję, która może zniknąć w trakcie wytwarzania; podaje się każdą nadwyżkę wsadu wraz z jej uzasadnieniem,

— podanie etapów wytwarzania, na których przeprowadza się pobieranie próbek do celów badań kontrolnych procesu, oraz stosowane limity, w przypadku, w którym pozostałe dane w dokumentach wspierających wniosek wskazują, że takie badania są niezbędne dla kontroli jakości produktu gotowego,

— badania doświadczalne potwierdzające proces wytwarzania oraz, w stosownych przypadkach, system walidacji procesu w skali produkcyjnej,

— w odniesieniu do sterylnych produktów, gdy stosowane są niefarmakopealne standardowe warunki sterylizacji – szczegółowe informacje o procesie sterylizacji lub zastosowanych procedurach aseptycznych.

C. KONTROLA MATERIAŁÓW WYJŚCIOWYCH

1. Wymagania ogólne

Do celów niniejszego ustępu określenie »materiały wyjściowe« oznacza wszystkie składniki weterynaryjnego produktu leczniczego oraz, jeżeli to konieczne, jego opakowania wraz z zamknięciem, określonego w sekcji A pkt 1 powyżej.

Dokumentacja zawiera specyfikacje i informacje dotyczące badań przeprowadzanych dla celów kontroli jakości wszystkich partii materiałów wyjściowych.

Rutynowe badania przeprowadzane na każdej partii materiałów wyjściowych są zgodne z podanymi we wniosku o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu. Jeżeli stosuje się badania inne niż wspomniane w farmakopei, uzasadnia się to, przedstawiając dowód na to, że materiały wyjściowe spełniają wymogi jakości danej farmakopei.

Jeżeli w odniesieniu do materiału wyjściowego, substancji czynnej lub substancji pomocniczej Europejska Dyrekcja ds. Jakości Leków wydała świadectwo zgodności, stanowi ono odniesienie do odpowiedniej monografii Farmakopei Europejskiej.

W przypadku odesłań do świadectwa zgodności producent przekazuje wnioskodawcy pisemne zapewnienie o tym, że proces wytwarzania nie został zmodyfikowany od momentu przyznania świadectwa zgodności przez Europejską Dyrekcję ds. Jakości Leków.

Świadectwa analizy przedstawiane są dla materiałów wyjściowych w celu wykazania zgodności z określoną specyfikacją.

1.1. Substancje czynne

Wskazuje się nazwę, adres i odpowiedzialność każdego producenta oraz każdego proponowanego miejsca produkcji lub urządzenia uczestniczącego w wytwarzaniu i badaniu.

Dla wyraźnie określonej substancji czynnej producent tej substancji lub wnioskodawca mogą ustalić, aby poniższe informacje dostarczone były jako główny zbiór danych dotyczących substancji czynnej (ASMF) w oddzielnym dokumencie bezpośrednio do właściwych organów przez producenta substancji czynnej.

a) szczegółowy opis procesu wytwarzania;

b) opis kontroli jakości w trakcie wytwarzania;

c) opis walidacji procesu.

W takim przypadku producent dostarcza wnioskodawcy wszystkie dane, które mogą być dla niego niezbędne do wzięcia odpowiedzialności za weterynaryjny produkt leczniczy. Producent pisemnie zapewnia wnioskodawcę, że zapewni jednolitość każdej partii i nie zmodyfikuje procesu wytwarzania lub specyfikacji bez poinformowania o tym wnioskodawcy. Dokumenty i dane szczegółowe wspierające wniosek o taką zmianę dostarczane są właściwym organom; te dokumenty i dane szczegółowe dostarcza się także wnioskodawcy, gdy odnoszą się one do jego części głównego zbioru danych dotyczących substancji czynnych.

Ponadto dostarczane są informacje o metodzie wytwarzania, kontroli jakości, zanieczyszczeniach oraz dowody dotyczące struktury molekularnej, jeżeli świadectwo zgodności dla substancji czynnej nie jest dostępne.

1) Informacje o procesie wytwarzania zawierają opis procesu wytwarzania substancji czynnej stanowiący zobowiązanie wnioskodawcy w zakresie wytwarzania substancji czynnej. Wymienia się w wykazie wszystkie materiały niezbędne do wytworzenia substancji czynnej, określając gdzie każdy materiał jest użyty w procesie. Dostarcza się informacji o jakości i kontroli tych materiałów. Dostarcza się informacji wykazujących, że materiały spełniają normy właściwe do ich zamierzonego wykorzystania.

2) Informacje o kontroli jakości zawierają badania (w tym kryteria akceptacji) przeprowadzane na każdym krytycznym etapie, informacje o jakości i kontroli produktów pośrednich oraz odpowiednio o walidacji procesu lub badaniach w zakresie oceny. W stosownych przypadkach informacje te zawierają również dane walidacyjne dotyczące metod analitycznych stosowanych wobec substancji czynnej.

3) Informacje o zanieczyszczeniach wskazują łączną ilość przewidywanych zanieczyszczeń oraz poziomy i rodzaj zaobserwowanych zanieczyszczeń. W stosownych przypadkach zawierają one również dane dotyczące bezpieczeństwa tych zanieczyszczeń.

4) W przypadku biotechnologicznych weterynaryjnych produktów leczniczych, dowody dotyczące struktury molekularnej zawierają schematyczną sekwencję aminokwasów i względną masę cząsteczkową.

1.1.1. Substancje czynne wymienione w farmakopeach

Ogólne i konkretne monografie Farmakopei Europejskiej mają zastosowanie do wszystkich substancji czynnych w niej występujących.

Składniki spełniające wymagania Farmakopei Europejskiej lub farmakopei jednego z państw członkowskich uważa się za wystarczająco zgodne z art. 12 ust. 3 lit. i). W takim przypadku opis metody analitycznej i procedur zastępuje się w każdej odpowiedniej sekcji stosownym odniesieniem do danej farmakopei.

W przypadkach gdy specyfikacja zawarta w monografii Farmakopei Europejskiej lub farmakopei krajowej państwa członkowskiego jest niewystarczająca do zapewnienia jakości substancji, właściwe organy mogą wymagać od wnioskodawcy bardziej odpowiednich specyfikacji, w tym limitów określonych zanieczyszczeń wraz z potwierdzonymi procedurami badania.

Właściwe organy powiadamiają władze odpowiedzialne za daną farmakopeę. Posiadacz pozwolenia na dopuszczenie do obrotu dostarcza władzom tej farmakopei szczegółowe informacje o domniemanej niewystarczalności oraz zastosowane dodatkowe specyfikacje.

W przypadku braku monografii Farmakopei Europejskiej dla danej substancji czynnej oraz jej obecności w farmakopei państwa członkowskiego można zastosować tę monografię.

W przypadku, w którym substancja czynna nie jest opisana ani w Farmakopei Europejskiej, ani w żadnej innej farmakopei państwa członkowskiego, można zaakceptować zgodność z monografią farmakopei państwa trzeciego; w takich przypadkach wnioskodawca przedkłada kopię monografii, do której w stosownych przypadkach dołącza tłumaczenie. Przedstawia się dane wykazujące zdolność tej monografii do wystarczającej kontroli jakości substancji czynnej.

1.1.2. Substancje czynne niewymienione w farmakopei

Składniki, które nie są ujęte w żadnej farmakopei, są opisane w postaci monografii przy zastosowaniu następujących pozycji:

a) nazwa składnika spełniającego wymagania sekcji A pkt 2 jest uzupełniona wszelkimi dostępnymi nazwami handlowymi lub synonimami naukowymi;

b) definicji substancji, podanej w formie podobnej do tej stosowanej w Farmakopei Europejskiej, towarzyszy każdy konieczny dowód wyjaśniający, w szczególności dotyczący struktury molekularnej. W przypadkach gdy substancje można opisać jedynie za pomocą metody wytwarzania, opis musi być na tyle szczegółowy, aby scharakteryzować substancję, która jest stała zarówno w swoim składzie, jak i działaniu;

c) metody identyfikacji mogą być opisane w postaci kompletnych technik, które stosuje się w produkcji substancji, oraz w postaci badań, które powinny być wykonywane rutynowo;

d) badania czystości są opisane w odniesieniu do każdego przewidywanego zanieczyszczenia z osobna, w szczególności tych zanieczyszczeń, które mogą mieć szkodliwy wpływ oraz, gdy jest to niezbędne, tych, które z uwagi na skład substancji, których wniosek dotyczy, mogłyby mieć niekorzystny wpływ na stabilność produktu leczniczego lub zniekształcić wyniki badań analitycznych;

e) w stosownych przypadkach opisywane są badania i granice dotyczące kontroli parametrów istotnych dla produktu gotowego, takie jak wielkość cząsteczki i sterylność, oraz potwierdzane są metody;

f) w odniesieniu do substancji złożonych pochodzenia roślinnego lub zwierzęcego należy rozróżniać między przypadkiem, w którym wiele efektów farmakologicznych powoduje, że niezbędna jest chemiczna, fizyczna lub biologiczna kontrola głównych składników, a przypadkiem substancji zawierających jedną lub więcej grup zasad o podobnej aktywności, w stosunku do których można zaakceptować ogólną metodę oznaczania.

Dane te wykazują, że proponowany zestaw procedur badawczych jest wystarczający do kontroli jakości substancji czynnej z określonego źródła.

1.1.3. Cechy fizykochemiczne mogące wpływać na dostępność biologiczną

Przedstawia się następujące informacje dotyczące substancji czynnych jako część ogólnego opisu tych substancji czynnych, bez względu na to, czy są one wyszczególnione w farmakopei, jeżeli dostępność biologiczna weterynaryjnego produktu leczniczego jest od nich zależna:

— postać krystaliczna i współczynniki rozpuszczalności,

— wielkość cząsteczki, w stosownych przypadkach po sproszkowaniu,

— stan uwodnienia,

— współczynnik cząstek olej/woda,

— wartości pK/pH.

Trzy pierwsze tiret nie mają zastosowania w przypadku substancji stosowanych jedynie w roztworze.

1.2. Substancje pomocnicze

Ogólne i konkretne monografie Farmakopei Europejskiej mają zastosowanie do wszystkich substancji w niej występujących.

Substancje pomocnicze spełniają wymogi odpowiedniej monografii Farmakopei Europejskiej. Jeżeli taka monografia nie istnieje, można odnieść się do farmakopei państwa członkowskiego. Wobec braku tej monografii można odnieść się do farmakopei kraju trzeciego. W tym przypadku wykazuje się stosowność tej monografii. W stosownych przypadkach uzupełnienie monografii stanowią dodatkowe badania parametrów kontrolnych, takich jak: rozmiar cząsteczki, sterylność, pozostałość rozpuszczalników. Wobec braku monografii farmakopealnej przedstawia się i uzasadnia specyfikację. Przestrzega się przy tym wymagań dotyczących specyfikacji określonych w sekcji 1.1.2 lit. a)–e) w odniesieniu do substancji czynnej. Przedstawia się proponowane metody i potwierdzające je dane walidacyjne.

Substancje barwiące zawarte w weterynaryjnych produktach leczniczych spełniają wymagania dyrektywy Rady 78/25/EWG, z wyjątkiem określonych weterynaryjnych produktów leczniczych do stosowania miejscowego, takich jak obroże owadobójcze i kolczyki, w których uzasadnione jest zastosowanie innych substancji barwiących.

Substancje barwiące muszą spełniać kryteria czystości ustanowione w dyrektywie 95/45/WE (11).

Dla nowych substancji pomocniczych, tj. użytych po raz pierwszy w weterynaryjnym produkcie leczniczym lub przez nową drogę podania, dostarcza się szczegółowe informacje dotyczące wytwarzania, charakteryzacji i kontroli, wraz odniesieniami potwierdzającymi bezpieczeństwo danych zarówno klinicznych, jak i nieklinicznych.

1.3. System zamykania opakowania

1.3.1. Substancja czynna

Podaje się informacje o systemie zamykania opakowania substancji czynnej. Wymagane informacje zależą od stanu fizycznego substancji czynnej (płynny, stały).

1.3.2. Produkt gotowy

Podaje się informacje o systemie zamykania opakowania produktu gotowego. Wymagane informacje zależą od drogi podawania weterynaryjnego produktu leczniczego oraz stanu fizycznego formy produktu (płynny, stały).

Opakowanie spełnia wymogi odpowiedniej monografii Farmakopei Europejskiej. Jeżeli taka monografia nie istnieje, można odnieść się do farmakopei państwa członkowskiego. Wobec braku tej monografii można odnieść się do farmakopei kraju trzeciego. W tym przypadku wykazuje się stosowność tej monografii.

Wobec braku monografii farmakopealnej przedstawia się i uzasadnia specyfikację opakowania.

Przedstawia się dane naukowe dotyczące wyboru i stosowności opakowania.

W przypadku nowych opakowań mających kontakt z produktem, przedstawia się informacje o ich składzie, wytwarzaniu i bezpieczeństwie.

Dla każdego urządzenia do dawkowania lub podawania weterynaryjnego produktu leczniczego i dostarczanego razem z tym produktem przedstawia się specyfikacje oraz, w stosownych przypadkach, dane dotyczące wydajności.

1.4. Substancje pochodzenia biologicznego

W przypadku, w którym do wytworzenia weterynaryjnego produktu leczniczego stosuje się materiały źródłowe, takie jak mikroorganizmy, tkanki pochodzenia roślinnego lub zwierzęcego, komórki lub płyny (włącznie z krwią) pochodzenia ludzkiego lub zwierzęcego albo biotechnologiczne konstrukcje komórkowe, opisuje się i dokumentuje pochodzenie i historię materiału wyjściowego.

Opis materiału wyjściowego zawiera strategię wytwarzania, procedury oczyszczania/inaktywacji wraz z ich walidacją oraz wszelkie kontrole przeprowadzane podczas trwania procesu, stworzone w celu zapewnienia jakości, bezpieczeństwa i jednolitości każdej partii produktu gotowego.

W przypadku korzystania z banku komórek podaje się charakterystykę komórek, aby wykazać, że pozostały niezmienione na poziomie pasażowania stosowanym w produkcji i później.

Materiały siewne, banki komórek, zbiorniki surowicy oraz, ilekroć jest to możliwe, materiały źródłowe, z którego zostały pozyskane, są badane na obecność czynników obcych.

W przypadku stosowania materiałów wyjściowych pochodzenia ludzkiego lub zwierzęcego, opisuje się środki gwarantujące, że preparat jest wolny od potencjalnych czynników patogenicznych.

Jeżeli obecność potencjalnie patogenicznych czynników obcych jest nieunikniona, materiał używany jest jedynie wtedy, gdy dalsze przetwarzanie zapewni ich usunięcie lub inaktywację i zostanie to zatwierdzone.

Przedstawia się dokumentację wykazującą, że materiały siewne, inokulatory, partie surowicy i inne materiały pochodzące od gatunków zwierząt najbardziej narażonych na zakażenie TSE są zgodne z Wytycznymi w sprawie minimalizowania ryzyka przenoszenia czynników zwierzęcej encefalopatii gąbczastej poprzez produkty lecznicze stosowane u ludzi i weterynaryjne (12) oraz z odpowiednią monografią Farmakopei Europejskiej. Zgodność tę można wykazać, przedstawiając świadectwa zgodności wydane przez Europejską Dyrekcję ds. Jakości Leków z odniesieniem do odpowiedniej monografii Farmakopei Europejskiej.

D. BADANIA KONTROLNE PRZEPROWADZANE NA ETAPACH POŚREDNICH PROCESU WYTWARZANIA

Dokumentacja zawiera dane szczegółowe odnoszące się do badań kontrolnych produktu, które mogą być wykonywane na etapach pośrednich procesu wytwarzania, mając na celu zapewnienie spójności charakterystyk technicznych oraz procesu produkcyjnego.

Badania te są niezbędne dla sprawdzania zgodności weterynaryjnego produktu leczniczego z formułą, gdy w drodze wyjątku wnioskodawca proponuje dla zbadania produktu gotowego metodę analityczną, która nie obejmuje oznaczania wszystkich substancji czynnych (lub wszystkich składników substancji pomocniczych podlegających tym samym wymaganiom co substancje czynne).

To samo stosuje się w przypadku, w którym kontrola jakości produktu gotowego zależy od badań kontrolnych podczas procesu, zwłaszcza jeżeli substancja jest przede wszystkim określona przez jej metodę wytwarzania.

Jeżeli produkt pośredni może być przechowywany przed dalszym przetwarzaniem lub obróbką, długość okresu przechowywania tego produktu określa się na podstawie danych wynikających z badań stabilności.

E. BADANIA PRODUKTU GOTOWEGO

W przypadku kontroli produktu gotowego partia produktu gotowego zawiera wszystkie jednostki postaci farmaceutycznej, które są wykonane z tej samej początkowej ilości materiału i które przeszły ten same ciąg działań wytwórczych lub sterylizacyjnych, lub, w przypadku ciągłego procesu produkcyjnego, wszystkie jednostki wytworzone w danej jednostce czasu.

Wniosek o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu wymienia te badania, które są wykonywane rutynowo dla każdej partii produktu gotowego. Podaje się częstotliwość wykonywania badań, które nie są przeprowadzane rutynowo. Wskazuje się limity dopuszczania.

Dokumentacja zawiera dane szczegółowe dotyczące badań kontrolnych na produkcie gotowym w momencie dopuszczania. Składa się je zgodnie z poniższymi wymogami.

Przepisy odpowiednich monografii i ogólnych rozdziałów Farmakopei Europejskiej, lub w przypadku ich braku, farmakopei państwa członkowskiego, stosują się do wszystkich produktów w niej określonych.

Jeżeli stosuje się procedury badań i limity inne niż podane w odpowiednich monografiach i ogólnych rozdziałach Farmakopei Europejskiej, lub, jeżeli tam nie występują, farmakopei państwa członkowskiego, uzasadnia się to przedstawieniem dowodu na to, że produkt gotowy, w przypadku przeprowadzenia badań zgodnie z tymi monografiami, spełniłby wymagania jakościowe danej farmakopei dla postaci farmaceutycznej, której to dotyczy.

1. Ogólne cechy produktu gotowego

Niektóre badania ogólnych charakterystyk produktu są zawsze włączane do badań produktu gotowego. Badania te odnoszą się, zastosowaniowe wszystkich stosownych przypadkach, do kontroli średniej masy i maksymalnych odchyleń, do badań mechanicznych, fizycznych lub mikrobiologicznych, charakterystyk organoleptycznych, charakterystyk fizycznych takich jak: gęstość, pH, współczynnik załamania. W każdym konkretnym przypadku wnioskodawca wyszczególnia dla każdej z tych charakterystyk normy i limity tolerancji.

Warunki tych badań i, w stosownych przypadkach, zastosowane urządzenia/aparatura oraz normy opisane są szczegółowo zawsze kiedy nie są podane w Farmakopei Europejskiej lub farmakopei państw członkowskich; to samo dotyczy przypadków, w których metody zalecone przez te farmakopee nie mają zastosowania.

Ponadto farmaceutyczne postacie stałe, które mają być podawane doustnie, podlegają badaniom in vitro dotyczącym tempa uwalniania i rozpuszczania substancji czynnej, chyba że uzasadnione jest inne postępowanie. Badania te są wykonywane także w przypadku innego sposobu podawania, jeżeli właściwe organy danego państwa członkowskiego uznają to za niezbędne.

2. Identyfikacja i oznaczanie substancji czynnej

Identyfikację i oznaczanie substancji czynnej przeprowadza się albo na reprezentatywnych próbkach z partii produkcyjnej, albo na pewnej ilości jednostek dawkowania analizowanych pojedynczo.

Jeżeli nie istnieje właściwe uzasadnienie dla zastosowania innego progu, to maksymalne dopuszczalne odchylenie w zawartości substancji czynnej w produkcie gotowym w momencie wytwarzania nie może przekroczyć ± 5 %.

Na podstawie badań stabilności producent proponuje i uzasadnia maksymalne dopuszczalne limity tolerancji dotyczące zawartości substancji czynnej w produkcie gotowym aż do końca proponowanego okresu przechowywania.

W pewnych przypadkach dotyczących szczególnie złożonych mieszanek, w których oznaczanie bardzo licznych lub występujących w bardzo niewielkich ilościach substancji czynnych powodowałoby konieczność zastosowania skomplikowanych, trudnych do przeprowadzenia badań w odniesieniu do każdej partii, oznaczanie jednej lub więcej substancji czynnych w produkcie gotowym może zostać pominięte, jednakże pod warunkiem, że takie oznaczenia są przeprowadzane na etapach pośrednich procesu produkcyjnego. To uproszczenie nie może zostać rozszerzone na charakterystykę substancji, których ono dotyczy. Uproszczenie to jest uzupełniane metodą oceny ilościowej, pozwalającą właściwym organom na zweryfikowanie zgodności produktu leczniczego ze specyfikacją po wprowadzeniu preparatu do obrotu.

W przypadku, w którym fizykochemiczne metody nie mogą dostarczyć wystarczających informacji na temat jakości produktu, obowiązkowe jest przeprowadzenie oznaczania biologicznego in vivo lub in vitro. Kiedy tylko jest to możliwe, oznaczenie to zawiera materiały odniesienia oraz analizę statystyczną pozwalającą na obliczenie przedziałów ufności. W przypadku, w którym badań tych nie można przeprowadzić na produkcie gotowym, można je przeprowadzić na jak najpóźniejszych etapach pośrednich procesu wytwarzania.

Jeżeli podczas wytwarzania produktu gotowego występuje rozpad, wskazuje się maksymalne dopuszczalne poziomy pojedynczych i wszystkich produktów rozpadu bezpośrednio po wytworzeniu.

W przypadku, w którym dane szczegółowe podane w sekcji B wskazują, że do wytworzenia produktu leczniczego używana jest znaczna nadwyżka wsadu substancji czynnej, lub jeśli dane dotyczące stabilności wskazują, że oznaczanie substancji czynnej zmniejsza się podczas przechowywania, opis badań kontrolnych produktu gotowego zawiera w stosownych przypadkach badania chemiczne oraz, gdy jest to niezbędne, toksykofarmakologiczne, zmian, jakie zaszły w tej substancji, jak również cechy charakterystyczne lub oznaczenie produktów rozpadu.

3. Identyfikacja i oznaczanie składników substancji pomocniczej

Dla każdego konserwantu przeciwmikrobiologicznego oraz każdej substancji pomocniczej, która może wpływać na dostępność biologiczną substancji czynnej, obowiązkowe są badania identyfikacyjne i badania górnej i dolnej granicy, chyba że dostępność biologiczna jest gwarantowana przez inne odpowiednie badania. Badania identyfikacyjne oraz badania górnej granicy są obowiązkowe dla każdego przeciwutleniacza oraz każdej substancji pomocniczej, która może negatywnie wpływać na funkcje fizjologiczne, przy czym w odniesieniu do przeciwutleniaczy obowiązkowe jest również badanie dolnej granicy, przeprowadzane podczas uwalniania.

4. Badania bezpieczeństwa

Poza badaniami toksykofarmakologicznymi przedłożonymi wraz z wnioskiem o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu, dane szczegółowe dotyczące badań bezpieczeństwa, takich jak sterylność oraz endotoksyny bakteryjne, zawarte są w szczegółowych danych analitycznych za każdym razem, gdy takie badanie musi zostać wykonane rutynowo w celu zweryfikowania jakości produktu.

F. BADANIE STABILNOŚCI

1. Substancje czynne

Określa się okres ponownego badania oraz warunki przechowywania substancji czynnej, z wyjątkiem przypadków, gdy substancja czynna jest przedmiotem monografii Farmakopei Europejskiej, a producent produktu gotowego przeprowadza kompletne ponowne badanie substancji czynnej bezpośrednio przed jej wykorzystaniem do wytworzenia produktu gotowego.

W celu uzasadnienia określonego okresu ponownego badania oraz warunków przechowywania przedstawia się dane dotyczące stabilności. Przedstawia się rodzaj przeprowadzonych badań stabilności, zastosowane protokoły i procedury analityczne oraz ich walidację wraz ze szczegółowymi wynikami. Przedstawia się zobowiązanie dotyczące stabilności wraz ze streszczeniem protokołu.

W przypadku, w którym w odniesieniu do substancji czynnej pochodzącej z proponowanego źródła, dostępne jest świadectwo zgodności określające okres ponownego badania oraz warunki przechowywania, dane dotyczące stabilności substancji czynnej pochodzące z tego źródła nie są wymagane.

2. Produkt gotowy

Podaje się opis badań, na podstawie których ustalono proponowane przez wnioskodawcę: długość okresu przechowywania, zalecane warunki przechowywania oraz specyfikacje przy końcu okresu przechowywania.

Przedstawia się rodzaj przeprowadzonych badań stabilności, zastosowane protokoły i procedury analityczne oraz ich walidację wraz ze szczegółowymi wynikami.

W przypadku, w którym produkt gotowy wymaga rozpuszczenia lub rozcieńczenia przed podaniem, wymagane jest podanie okresu przechowywania rozpuszczonego/rozcieńczonego produktu, poparte odpowiednimi danymi dotyczącymi stabilności.

W przypadku pojemników zawierających większą ilość dawek, podaje się dane dotyczące stabilności w celu uzasadnienia okresu przechowywania po pierwszym otwarciu opakowania oraz określa się specyfikację w trakcie stosowania.

W przypadku, w którym produkt gotowy może być podatny na wystąpienie produktów rozpadu, wnioskodawca określa je i wskazuje metody identyfikacji oraz procedury badawcze.

Wnioski zawierają wyniki analiz uzasadniające proponowaną długość okresu przechowywania oraz, w stosownych przypadkach, okres przechowywania podczas stosowania w przypadku stosowania zalecanych warunków przechowywania, jak również specyfikację produktu gotowego pod koniec okresu przechowywania produktu gotowego oraz, w stosownych przypadkach, okresu przechowywania podczas stosowania w przypadku stosowania zalecanych warunków przechowywania.

Wskazuje się maksymalny dopuszczalny poziom produktów rozpadu razem i z osobna, występujący pod koniec okresu przechowywania.

W każdym przypadku, gdy istnieje ryzyko wystąpienia interakcji między produktem a pojemnikiem, przedkłada się badanie tej interakcji, zwłaszcza gdy dotyczy to preparatów do wstrzyknięć.

Przedstawia się zobowiązanie dotyczące stabilności wraz ze streszczeniem protokołu.

G. INNE INFORMACJE

Informacje dotyczące jakości weterynaryjnego produktu leczniczego nieujęte w poprzednich sekcjach można zawrzeć w dokumentacji.

W przypadku premiksów leczniczych (produktów przeznaczonych do dodania do pasz leczniczych), przedstawia się informacje dotyczące wskaźników włączania, instrukcji dodawania, jednorodności w paszy, kompatybilnych/odpowiednich pasz, stabilności w paszy oraz proponowanej długości okresu przechowywania po dodaniu do paszy. Przedstawia się również specyfikację pasz leczniczych wytwarzanych z użyciem tych premiksów zgodnie z zaleceniami stosowania.

CZĘŚĆ 3: BADANIA BEZPIECZEŃSTWA I POZOSTAŁOŚCI

Dane szczegółowe i dokumenty towarzyszące wnioskowi o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu na podstawie art. 12 ust. 3 lit. j) tiret drugie i czwarte składane są zgodnie z poniższymi wymogami.

A. Badania bezpieczeństwa

ROZDZIAŁ I: WYKONYWANIE BADAŃ

Dokumentacja dotycząca bezpieczeństwa musi wykazywać:

a) potencjalną toksyczność weterynaryjnego produktu leczniczego oraz wszelkie działania niebezpieczne lub niepożądane, które mogą wystąpić w przypadku stosowania u zwierząt przy zastosowaniu proponowanych warunków; elementy te powinny być oceniane w odniesieniu do powagi warunków patologicznych, których dotyczy;

b) potencjalnie szkodliwe skutki wywołane u ludzi przez pozostałości weterynaryjnych produktów leczniczych lub substancji w środkach spożywczych pozyskiwanych od leczonych zwierząt oraz trudności, jakie te pozostałości mogą spowodować w przetwórstwie przemysłowym środków spożywczych;

c) potencjalne zagrożenia, które mogą być spowodowane narażeniem ludzi na działanie weterynaryjnego produktu leczniczego, na przykład podczas podawania go zwierzęciu;

d) potencjalne zagrożenia dla środowiska naturalnego wynikające ze stosowania weterynaryjnego produktu leczniczego.

Wszystkie wyniki powinny być wiarygodne i ogólnie ważne. W każdym przypadku, gdy jest to stosowne, przy opracowywaniu metod doświadczalnych oraz przy ocenie wyników stosuje się procedury matematyczne i statystyczne. Dodatkowo podaje się informacje dotyczące potencjału terapeutycznego produktu oraz zagrożeń wiążących się z jego stosowaniem.

W niektórych przypadkach może być konieczne przebadanie metabolitów związku wyjściowego, jeżeli stanowią one szkodliwe pozostałości.

Substancja pomocnicza stosowana w farmaceutyce po raz pierwszy traktowana jest jak substancja czynna.

1. Dokładna identyfikacja produktu i jego substancji czynnych

— Międzynarodowa niezastrzeżona nazwa (INN),

— nazwa Międzynarodowej Unii Chemii Czystej i Stosowanej (IUPAC),

— numer Chemical Abstract Service (CAS),

— klasyfikacja terapeutyczna, farmakologiczna i chemiczna,

— synonimy i skróty,

— wzór strukturalny,

— wzór molekularny,

— masa cząsteczkowa,

— stopień zanieczyszczenia,

— jakościowy i ilościowy skład zanieczyszczeń,

— opis właściwości fizycznych,

— temperatura topnienia,

— temperatura wrzenia,

— ciśnienie pary,

— rozpuszczalność w wodzie lub rozpuszczalnikach organicznych wyrażona w g/l, ze wskazaniem temperatury,

— gęstość,

— widma refrakcji, rotacji itp.,

— forma użytkowa produktu.

2. Farmakologia

Badania farmakologiczne mają fundamentalne znaczenie w wyjaśnianiu mechanizmów, za pomocą których weterynaryjny produkt leczniczy wywołuje skutek leczniczy, i z tego względu badania farmakologiczne przeprowadzane na eksperymentalnych oraz docelowych gatunkach zwierząt muszą być zawarte w części 4.

Jednakże badania farmakologiczne mogą być także pomocne w zrozumieniu zjawisk toksykologicznych. Ponadto jeżeli weterynaryjny produkt leczniczy wywołuje skutek farmakologiczny przy braku reakcji toksycznej lub przy dawkach mniejszych niż wymagane do wywołania toksyczności, te efekty farmakologiczne są brane pod uwagę podczas oceny bezpieczeństwa weterynaryjnego produktu leczniczego.

Z tego powodu dokumentacja dotycząca bezpieczeństwa jest zawsze poprzedzona szczegółowymi informacjami o badaniach farmakologicznych przeprowadzonych na zwierzętach laboratoryjnych oraz wszystkimi istotnymi informacjami zaobserwowanych podczas badań klinicznych na zwierzęciu docelowym.

2.1. Farmakodynamika

W celu ułatwienia zrozumienia wszelkich działań niepożądanych występujących w badaniach nad zwierzętami przedstawia się informacje o mechanizmie działania substancji czynnej wraz z danymi o głównych i ubocznych skutkach farmakodynamicznych.

2.2. Farmakokinetyka

Podaje się dane dotyczące losu substancji czynnej i jej metabolitów w gatunkach używanych w badaniach toksykologicznych, obejmujące wchłanianie, dystrybucję, metabolizmu i wydalanie tych substancji. Dane te związane są z wynikami dotyczącymi dawki/skutku w badaniach farmakologicznych i toksykologicznych, co ma na celu ustalenie odpowiedniej ekspozycji. W części 4 zawiera się porównanie z danymi farmakokinetycznymi uzyskanymi w określonych w części 4, rozdział I, sekcja A.2 badaniach nad gatunkami docelowymi, co ma na celu ustalenie znaczenia wyników badań toksykologicznych w odniesieniu do toksyczności dla gatunków docelowych.

3. Toksykologia

Dokumentacja toksykologiczna musi być zgodna z wytycznymi opublikowanymi przez Agencję w sprawie ogólnego podejścia do badań oraz z wytycznymi dotyczących konkretnych badań. Wytyczne te obejmują:

1) podstawowe badania wymagane dla wszystkich nowych weterynaryjnych produktów leczniczych przeznaczonych do stosowania u zwierząt, od których pozyskuje się żywność, mające na celu ocenę bezpieczeństwa i wszelkich pozostałości obecnych w żywności przeznaczonej do spożycia przez ludzi;

2) dodatkowe badania, które mogą być wymagane w zależności od konkretnych kwestii toksykologicznych, takich jak kwestie dotyczące struktury, klasy i sposobu działania substancji czynnych;

3) szczególne badania, które mogą być pomocne w interpretowaniu danych uzyskanych w badaniach podstawowych lub dodatkowych.

Badania te przeprowadza się na substancjach czynnych, a nie na produktach. W przypadku, w którym wymagane są badania produktu, jest to określone w poniższym tekście.

3.1. Toksyczność pojedynczej dawki

Badania toksyczności pojedynczej dawki mogą być zastosowane do przewidywania:

— możliwych skutków ostrego przedawkowania u gatunków docelowych,

— skutków, które mogą wystąpić w przypadku przypadkowego podania ludziom,

— dawek, które mogą być przydatne dla badań nad powtórnymi dawkami.

Badania toksyczności pojedynczej dawki powinny ujawnić ostre skutki toksyczne substancji oraz czas przebiegu ich wystąpienia i remisji.

Badania, które należy przeprowadzić, wybiera się, mając na uwadze dostarczenie informacji o bezpieczeństwie dla użytkownika, np. jeśli przewidziane jest znaczne narażenie użytkownika weterynaryjnego produktu leczniczego na kontakt z produktem poprzez wdychanie lub kontakt skórny.

3.2. Toksyczność powtórnej dawki

Badania toksyczności powtórnej dawki mają na celu wykrycie wszelkich fizjologicznych lub patologicznych zmian wywołanych powtórzonym podaniem substancji czynnej lub kombinacji substancji czynnych, które są poddane badaniu, oraz w celu ustalenia, jaka jest zależność tych zmian od dawkowania.

W przypadku substancji farmakologicznie czynnych lub weterynaryjnych produktów leczniczych przeznaczonych do stosowania jedynie u zwierząt, od których nie pozyskuje się żywności, zazwyczaj wystarczające jest badanie toksyczności powtórnej dawki tylko na jednym gatunku zwierząt doświadczalnych. Badanie to może zostać zastąpione badaniem na zwierzęciu docelowym. Częstotliwość oraz droga podawania, a także czas trwania badania są wybierane z uwzględnieniem proponowanych warunków zastosowania klinicznego. Prowadzący badania podaje swoje powody dotyczące zakresu i czasu trwania prób oraz wybranego dawkowania.

W przypadku substancji lub weterynaryjnych produktów leczniczych przeznaczonych do stosowania u zwierząt, od których pozyskuje się żywność, badanie toksyczności powtórnej dawki (po 90 dniach) przeprowadzane jest na gryzoniach oraz innych gatunkach zwierząt w celu określenia organów docelowych i toksykologicznych punktów końcowych, jak również określenia odpowiednich gatunków zwierząt i dawek, które należy zastosować w badaniu toksyczności długoterminowej, jeśli jest to stosowne.

Prowadzący badania podaje przyczyny wyboru gatunków, biorąc pod uwagę dostępną wiedzę na temat metabolizmu tego produktu u zwierząt oraz ludzi. Substancja badana jest podawana doustnie. Prowadzący badania jasno określa i podaje przyczyny wyboru metody i częstotliwości podawania oraz długości trwania prób.

Dawka maksymalna powinna być z zasady tak dobrana, aby spowodować wystąpienie objawów szkodliwych. Najniższa dawka nie powinna dawać żadnych dowodów toksyczności.

Ocena skutków toksycznych oparta jest na obserwacji zachowań, wzrostu, badaniach hematologicznych i fizjologicznych, w szczególności tych odnoszących się do organów wydalniczych, a także na sprawozdaniach z autopsji i towarzyszących im danych histologicznych. Wybór i zakres każdej grupy badań zależy od gatunku wykorzystanego zwierzęcia oraz od stanu wiedzy w danej chwili.

W przypadku nowych kombinacji znanych substancji, które były przebadane zgodnie z przepisami niniejszej dyrektywy, prowadzący badania może odpowiednio zmienić badania dawek powtórnych, za wyjątkiem przypadków, gdzie badania toksyczności wykazały nasilenie skutków toksyczności lub nowe skutki; badający podaje powody tych zmian.

3.3. Tolerancja gatunków docelowych

Podaje się streszczenie wszelkich objawów nietolerancji, jakie zostały zaobserwowane podczas badań przeprowadzonych na gatunkach docelowych, zwykle z zastosowaniem formy użytkowej produktu i zgodnie z wymaganiami części 4, rozdział 1, sekcja B. Określa się te badania, dawkę, przy której wystąpiła nietolerancja, oraz gatunki i rasy, których ona dotyczy. Przedstawia się również szczegółowe informacje dotyczące wszystkich nieprzewidzianych zmian fizjologicznych. Pełne sprawozdania z tych badań włącza się do części 4.

3.4. Toksyczność reprodukcyjna, w tym toksyczność rozwojowa

3.4.1. Badania dotyczące oddziaływania na reprodukcję

Celem tego badania jest identyfikacja możliwego upośledzenia męskich lub żeńskich funkcji rozrodczych lub szkodliwego wpływu na potomstwo, wynikających z podawania weterynaryjnego produktu leczniczego lub substancji będącej przedmiotem badania.

W przypadku substancji farmakologicznie czynnych lub weterynaryjnych produktów leczniczych przeznaczonych do stosowania u zwierzęta, od których pozyskuje się żywność, badania nad oddziaływaniem na reprodukcję przeprowadzane są w formie badania wielu pokoleń, mającego na celu wykryć każdy wpływ na reprodukcję ssaków. Badania te obejmują wpływ na: męską i żeńską płodność, krycie, zapłodnienie, implantację, zdolność do utrzymania ciąży do rozwiązania, poród, laktację, przetrwanie, wzrost i rozwój potomstwa od urodzenia do odsadzania, dojrzałość płciową i funkcje rozrodcze dorosłego potomstwa. Należy zastosować co najmniej trzy poziomy dawkowania. Dawka maksymalna powinna być dobrana w taki sposób, aby spowodować wystąpienie objawów szkodliwych. Najniższa dawka nie powinna dawać żadnych dowodów toksyczności.

3.4.2. Badanie toksyczności rozwojowej

W przypadku substancji farmakologicznie czynnych lub weterynaryjnych produktów leczniczych przeznaczonych do stosowania u zwierząt, od których pozyskuje się żywność, wykonuje się badania toksyczności rozwojowej. Badania te mają na celu wykrycie wszelkich działań niepożądanych występujących u ciężarnych samic oraz w rozwoju zarodków i płodów na skutek narażenia samicy na działanie od momentu zagnieżdżenia się jaja, przez okres ciąży aż do dnia przed spodziewanym porodem. Te działania niepożądane obejmują podwyższoną toksyczność względem toksyczności obserwowanej u samic, które nie są ciężarne, obumarcie zarodka/płodu, zmiany w rozwoju płodu oraz zmiany w strukturze płodu. Wymagane jest przeprowadzenie badania toksyczności rozwojowej na szczurach. W zależności od wyników konieczne może być przeprowadzenie badań na innym gatunku, zgodnie z ustalonymi wytycznymi.

W przypadku substancji farmakologicznie czynnych lub weterynaryjnych produktów leczniczych nieprzeznaczonych do stosowania u zwierząt, od których pozyskuje się żywność, badania toksyczności rozwojowej przeprowadza się na co najmniej jednym gatunku, który może być gatunkiem docelowym, jeżeli produkt jest przewidziany do stosowania u samic zwierząt, które mogą być używane do hodowli. Jeżeli zastosowanie weterynaryjnego produktu leczniczego mogłoby spowodować znaczące narażenie użytkowników, przeprowadza się jednak standardowe badania toksyczności rozwojowej.

3.5. Genotoksyczność

Przeprowadza się badania potencjału genotoksycznego w celu wykrycia zmian, które substancja może wywołać w materiale genetycznym komórek. Wszelkie substancje, które po raz pierwszy mają być zawarte w weterynaryjnym produkcie leczniczym, muszą zostać zbadane pod względem właściwości genotoksycznych.

Na substancjach czynnych zwykle przeprowadza się standardowy zestaw badań in vitro i in vivo nad genotoksycznością zgodnie z ustalonymi wytycznymi. W niektórych przypadkach konieczne może być również zbadanie jednego lub więcej metabolitów, które występują w środkach spożywczych jako pozostałości.

3.6. Rakotwórczość

Decyzja o konieczności przeprowadzenia badań rakotwórczości uwzględnia wyniki badań nad genotoksycznością, związkami między strukturą a działaniem oraz ustalenia badań toksyczności ogólnoustrojowej, które mogą być istotne dla nowotworowych zmian patologicznych w badaniach długoterminowych.

Uwzględnia się każdą znaną specyficzność gatunkową mechanizmu toksyczności oraz wszelkie różnice w metabolizmie między gatunkami badanymi, gatunkami docelowymi, a ludźmi.

W przypadku, w którym konieczne jest badanie rakotwórczości, zwykle wymagane są dwuletnie badania na szczurach oraz 18-miesięczne badania na myszach. Jeżeli istnieje odpowiednie naukowe uzasadnienie, badania rakotwórczości można przeprowadzać na jednym gatunku gryzoni, najlepiej na szczurach.

3.7. Wyjątki

Jeżeli weterynaryjny produkt leczniczy jest przeznaczony do stosowania miejscowego, badane jest wchłanianie ogólnoustrojowe u docelowych gatunków zwierząt. Jeżeli zostanie udowodnione, że wchłaniane ogólnoustrojowe jest nieznaczne, można pominąć badania na toksyczność dawek powtórnych, badania toksyczności reprodukcyjnej oraz badania rakotwórczości, chyba że:

— zgodnie z przewidzianymi warunkami stosowania można się spodziewać, że weterynaryjny produkt leczniczy zostanie przyjęty przez zwierzę doustnie, lub

— zgodnie z przewidzianymi warunkami stosowania można się spodziewać, że użytkownik weterynaryjnego produktu leczniczego będzie narażony na kontakt z tym produktem drogą inną niż kontakt skórny, lub

— substancje czynne lub metabolity mogą dostać się do środków spożywczych pozyskanych od leczonego zwierzęcia.

4. Inne wymagania

4.1. Badania specjalne

W przypadku szczególnych grup substancji lub gdy działania zaobserwowane w trakcie badań nad powtórną dawką obejmują zmiany wskazujące na np. immunotoksyczność, neurotoksyczność lub zaburzenie działania układu hormonalnego, wymagane są dalsze badania, np. badania uczuleń lub opóźnionej neurotoksyczności. W zależności od charakteru produktu konieczne może być przeprowadzenie dodatkowych badań mających na celu ocenę mechanizmu leżącego u podstaw działania toksycznego lub podrażniającego. Badania te są zwykle przeprowadzane na końcowej formie użytkowej.

Przy opracowywaniu tych badań oraz podczas oceny ich wyników uwzględnia się stan wiedzy naukowej i przyjęte wytyczne.

4.2. Mikrobiologiczne właściwości pozostałości

4.2.1. Potencjalny wpływ na florę jelitową człowieka

Potencjalne ryzyko mikrobiologiczne stwarzane dla flory jelitowej człowieka przez pozostałości związków przeciwdrobnoustrojowych badane jest zgodnie z przyjętymi wytycznymi.

4.2.2. Potencjalny wpływ na mikroorganizmy stosowane do przemysłowego przetwarzania żywności

W niektórych przypadkach niezbędne może się okazać przeprowadzenie badań w celu ustalenia, czy mikrobiologicznie czynne pozostałości kolidują z procesami technologicznymi w przemysłowym przetwarzaniu środków spożywczych.

4.3. Obserwacje u ludzi

Dostarcza się informacje wskazujące na to, czy substancje farmakologicznie czynne weterynaryjnego produktu leczniczego są stosowane jako produkty lecznicze w leczeniu ludzi; jeżeli tak, to sporządza się opracowanie dotyczące wszystkich zaobserwowanych skutków u ludzi (w tym objawów niepożądanych) oraz ich przyczyny, biorąc pod uwagę, że mogą one być ważne w ocenie bezpieczeństwa weterynaryjnego produktu leczniczego; w stosownych przypadkach załącza się wyniki opublikowanych badań; jeżeli składniki weterynaryjnych produktów leczniczych nie są same w sobie stosowane lub już nie są stosowane jako produkty lecznicze w leczeniu ludzi, podaje się stosowne powody.

4.4. Rozwój oporności

W przypadku weterynaryjnych produktów leczniczych konieczne jest przedstawienie danych dotyczących możliwego pojawienia się opornych bakterii mających znaczenie dla zdrowia człowieka. W tej kwestii szczególnie ważny jest mechanizm rozwoju tej oporności. W razie konieczności proponuje się działania ograniczające rozwój oporności wynikającej z planowanego wykorzystania weterynaryjnego produktu leczniczego.

Oporność istotna dla klinicznego zastosowania produktu jest opisywana zgodnie z częścią 4. W stosownych przypadkach przedstawia się odniesienia do danych określonych w części 4.

5. Bezpieczeństwo użytkownika

Niniejsza sekcja zawiera omówienie skutków opisanych w poprzednich sekcjach i powiązanie ich z rodzajem i zakresem narażenia człowieka w kontakcie z produktem, co ma na celu opracowanie stosownych ostrzeżeń dla użytkowników oraz innych środków zarządzania ryzykiem.

6. Ocena ryzyka środowiskowego

6.1. Ocena ryzyka środowiskowego dotyczącego weterynaryjnych produktów leczniczych niezawierających lub niezłożonych z organizmów zmodyfikowanych genetycznie

Ocenę ryzyka środowiskowego przeprowadza się w celu oszacowania potencjalnie szkodliwych skutków dla środowiska naturalnego, które mogą zostać wywołane przez zastosowanie weterynaryjnego produktu leczniczego, oraz rozpoznania zagrożenia wiążącego się z tymi skutkami. Ocena określa również wszelkie środki zapobiegawcze, które mogą być konieczne do zmniejszenia tego zagrożenia.

Ocena ta jest zazwyczaj przeprowadzana w dwóch fazach. Pierwsza faza oceny jest przeprowadzana zawsze; szczegółowe informacje o ocenie podawane są zgodnie z przyjętymi wytycznymi. Ocena wykazuje potencjalne narażenie środowiska naturalnego na produkt oraz poziom ryzyka związany z wszelkiego rodzaju narażeniem, biorąc pod uwagę w szczególności:

— docelowe gatunki zwierząt oraz proponowany wzór stosowania,

— metodę podawania, w szczególności prawdopodobny zakres, w którym produkt wejdzie bezpośrednio do systemu środowiskowego,

— możliwe wydalanie produktu, jego substancji czynnych lub istotnych metabolitów do środowiska przez leczone zwierzęta; jego trwałość w tych wydalinach,

— usuwanie niewykorzystanego weterynaryjnego produktu leczniczego lub innych odpadów.

W drugiej fazie przeprowadza się dalsze dokładne badania losu i wpływu produktu na konkretne ekosystemy, zgodnie z ustalonymi wytycznymi. Uwzględnia się zakres kontaktu produktu ze środowiskiem naturalnym oraz dostępne informacje dotyczące właściwości fizycznych/chemicznych, farmakologicznych lub toksykologicznych substancji, łącznie z metabolitami w przypadku rozpoznanego ryzyka, które to informacje zostały uzyskane podczas przeprowadzania innych badań i prób wymaganych przez niniejszą dyrektywę.

6.2. Ocena ryzyka środowiskowego dotyczącego weterynaryjnych produktów leczniczych zawierających organizmy zmodyfikowane genetycznie lub z nich złożonych

W przypadku weterynaryjnego produktu leczniczego zawierającego organizmy zmodyfikowane genetycznie lub z nich złożonego, do wniosku należy załączyć dokumenty wymagane w art. 2 i części C dyrektywy 2001/18/WE.

ROZDZIAŁ II: PRZEDSTAWIENIE DANYCH SZCZEGÓŁOWYCH I DOKUMENTÓW

Dokumentacja dotycząca badań bezpieczeństwa zawiera:

— wykaz wszystkich badań zawartych w dokumentacji,

— oświadczenie potwierdzające, że wszystkie dane znane wnioskodawcy w czasie złożenia wniosku zostały ujęte, bez względu na to, czy są korzystne, czy niekorzystne,

— uzasadnienie pominięcia jakiegokolwiek rodzaju badania,

— wyjaśnienie włączenia alternatywnego rodzaju badania,

— omówienie wkładu, który do ogólnej oceny ryzyka mogą wnieść jakiekolwiek badania poprzedzające badania przeprowadzone zgodnie z dobrą praktyką laboratoryjną (GLP) według dyrektywy 2004/10/WE.

Każde sprawozdanie z badań zawiera:

— kopię planu badania (protokół),

— w stosownych przypadkach – poświadczenie zgodności z dobrą praktyką laboratoryjną,

— opis zastosowanych metod, aparatury i materiałów,

— opis i uzasadnienie systemu badań,

— na tyle dokładny opis uzyskanych wyników, aby umożliwiał ich krytyczną ocenę niezależnie od interpretacji autora,

— w stosownych przypadkach – analizę statystyczną wyników,

— omówienie wyników wraz z komentarzem dotyczącym poziomów zaobserwowanych i niezaobserwowanych skutków oraz wszelkich nietypowych wniosków,

— szczegółowy opis i dogłębne omówienie wyników badania dotyczącego profilu bezpieczeństwa substancji czynnej oraz ich przydatności dla oceny potencjalnych zagrożeń dla ludzi, powodowanych przez obecność pozostałości.

B. Badanie pozostałości

ROZDZIAŁ I: WYKONYWANIE BADAŃ

1. Wprowadzenie

Dla celów niniejszego załącznika zastosowanie mają definicje rozporządzenia Rady (EWG) nr 2377/90 (13).

Badania ubytku pozostałości w jadalnych tkankach, jajach, mleku lub miodzie pozyskanych od leczonych zwierząt ma na celu ustalenie, w jakich warunkach i w jakim stopniu pozostałości mogą utrzymywać się w środkach spożywczych pozyskanych od tych zwierząt. Ponadto badania te umożliwiają ustalenie okresu karencji.

W przypadku weterynaryjnych produktów leczniczych przeznaczonych do stosowania u zwierząt, od których pozyskuje się żywność, dokumentacja dotycząca pozostałości wykazuje:

1) w jakim zakresie oraz jak długo pozostałości weterynaryjnego produktu leczniczego lub jego metabolity pozostają w jadalnych tkankach leczonego zwierzęcia lub w mleku, jajach lub miodzie od niego pozyskanych;

2) że w celu zapobiegania jakiemukolwiek ryzyku dla zdrowia konsumenta środków spożywczych pochodzących od leczonego zwierzęcia lub trudnościom w przetwórstwie przemysłowym środków spożywczych, można ustalić realistyczne okresy karencji, które mogą być przestrzegane w praktycznych warunkach gospodarki rolnej;

3) że metody analityczne wykorzystane w badaniach ubytku pozostałości są potwierdzone w stopniu wystarczającym do koniecznego zapewnienia stosowności przedłożonych danych dotyczących pozostałości jako podstawy okresu karencji.

2. Metabolizm i kinetyka pozostałości

2.1. Farmakokinetyka (wchłanianie, rozmieszczenie, metabolizm, wydalanie)

Streszczenie danych farmakokinetycznych przedstawiane jest wraz z odniesieniami do badań farmakokinetycznych na gatunkach docelowych, które to badania przedstawione są w części 4. Nie ma obowiązku składania pełnego sprawozdania z badań.

Celem badań farmakokinetycznych w odniesieniu do pozostałości weterynaryjnych produktów leczniczych jest ocena wchłaniania, rozmieszczenia, metabolizmu oraz wydalania produktu u gatunków docelowych.

Produkt końcowy lub jego forma użytkowa, która posiada charakterystyki pod względem dostępności biologicznej porównywalne z produktem końcowym, są podawane gatunkowi docelowemu w zalecanej dawce maksymalnej.

Uwzględniając metodę podawania, należy dokładnie opisać zakres wchłaniania weterynaryjnego produktu leczniczego. Jeżeli zostanie udowodnione, że ogólnoustrojowe wchłaniane produktów do stosowania miejscowego jest nieznaczne, dalsze badania pozostałości nie będą wymagane.

Opisuje się rozmieszczenie weterynaryjnego produktu leczniczego w zwierzęciu docelowym; należy brać pod uwagę możliwość wiązania białka osocza krwi, przenikanie do mleka lub do jaj oraz akumulację związków lipofilnych.

Opisywana jest droga wydalania produktu ze zwierzęcia docelowego. Określa się i charakteryzuje główne metabolity.

2.2. Ubytek pozostałości

Celem tych badań, które mierzą szybkość, z jaką pozostałości ubywają ze zwierzęcia docelowego po podaniu ostatniej dawki produktu leczniczego, jest umożliwienie określenia okresu karencji.

W odpowiednich okresach po podaniu badanemu zwierzęciu ostatniej dawki weterynaryjnego preparatu leczniczego określa się ilość pozostałości, stosując zatwierdzone metody analityczne; wyszczególniane są procedury techniczne oraz pewność i czułość zastosowanych metod.

3. Metoda analityczna dotycząca pozostałości

Metody analityczne stosowane w badaniach nad ubytkiem pozostałości oraz walidacja tych metod są szczegółowo opisywane.

Opisuje się następujące charakterystyki:

— specyficzność,

— dokładność,

— precyzję,

— granicę wykrywalności,

— granicę oznaczalności,

— praktyczność oraz możliwość zastosowania w normalnych warunkach laboratoryjnych,

— podatność na interferencję,

— stabilność zawartych pozostałości.

Przydatność proponowanej metody analitycznej oceniana jest w świetle stanu wiedzy naukowej i technicznej w momencie przedkładania wniosku.

Metoda analityczna przedstawiana jest w formacie uzgodnionym na szczeblu międzynarodowym.

ROZDZIAŁ II: PRZEDSTAWIENIE DANYCH SZCZEGÓŁOWYCH I DOKUMENTÓW

1. Identyfikacja produktu

Przedstawiana jest identyfikacja weterynaryjnego produktu leczniczego wykorzystanego w badaniach, w tym:

— skład,

— wyniki badań fizycznych i chemicznych (moc i czystość) dla odpowiednich partii,

— identyfikacja partii,

— związek z produktem końcowym,

— specyficzna aktywność oraz czystość radowa oznakowanych substancji,

— pozycja oznakowanych atomów w cząsteczce.

Dokumentacja badań pozostałości zawiera:

— wykaz wszystkich badań zawartych w dokumentacji,

— oświadczenie potwierdzające, że wszystkie dane znane wnioskodawcy w czasie złożenia wniosku zostały ujęte, bez względu na to, czy są korzystne, czy niekorzystne,

— uzasadnienie pominięcia jakiegokolwiek rodzaju badania,

— wyjaśnienie włączenia alternatywnego rodzaju badania,

— omówienie wkładu, który do ogólnej oceny ryzyka mogą wnieść jakiekolwiek badania poprzedzające badania przeprowadzone zgodnie z dobrą praktyką laboratoryjną (GLP),

— proponowany okres karencji.

Każde sprawozdanie z badań zawiera:

— kopię planu badania (protokół),

— w stosownych przypadkach – poświadczenie zgodności z dobrą praktyką laboratoryjną,

— opis zastosowanych metod, aparatury i materiałów,

— na tyle dokładny opis uzyskanych wyników, aby umożliwiał ich krytyczną ocenę niezależnie od interpretacji autora,

— w stosownych przypadkach – analizę statystyczną wyników,

— omówienie wyników,

— obiektywne omówienie uzyskanych wyników oraz propozycje dotyczące okresu karencji koniecznego do zagwarantowania, że w środkach spożywczych pozyskanych od leczonego zwierzęcia nie są obecne pozostałości, które mogłyby stanowić zagrożenie dla konsumentów.

CZĘŚĆ 4: PRÓBY PRZEDKLINICZNE I KLINICZNE

Dane szczegółowe i dokumenty towarzyszące wnioskowi o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu na podstawie art. 12 ust. 3 lit. j) tiret trzecie składane są zgodnie z poniższymi wymogami.

ROZDZIAŁ I: WYMAGANIA PRZEDKLINICZNE

Badania przedkliniczne wymagane są w celu ustalenia aktywności farmakologicznej oraz tolerancji produktu.

A. Farmakologia

A.1. Farmakodynamika

Przedstawia się farmakodynamiczne działanie substancji czynnych zawartych w weterynaryjnym produkcie leczniczym.

Po pierwsze, mechanizm działania oraz skutki farmakologiczne, na których opiera się zalecane w praktyce stosowanie, są odpowiednio opisane. Wyniki określane są w postaci ilościowej (stosując, na przykład, krzywe efektów dawki, krzywe efektu czasu itd.) oraz, gdy tylko możliwe, w porównaniu z substancją, której aktywność jest dobrze znana. W przypadku deklarowania wyższej skuteczności substancji czynnej przedstawia się różnice i wykazuje, że są statystycznie istotne.

Po drugie, podaje się ogólną farmakologiczną ocenę substancji czynnej, ze specjalnym odniesieniem do możliwości wystąpienia farmakologicznych efektów ubocznych. Na ogół badane jest działanie na główne funkcje organizmu.

Badane są wszelkie działania innych charakterystyk produktów (np. drogi podawania lub formy użytkowej) na aktywność farmakologiczną substancji czynnej.

Badania są wzmagane, jeżeli zalecana dawka jest bliska dawce powodującej wystąpienie działań niepożądanych.

Techniki doświadczalne, o ile nie są procedurami standardowymi, są opisane wystarczająco szczegółowo, aby było możliwe ich powtórzenie, a prowadzący badania ustala ich ważność. Wyniki doświadczalne są określone jasno, a dla niektórych rodzajów badań podaje się ich istotność statystyczną.

Jeżeli nie podano istotnych powodów przeciwstawnych, bada się również każdą ilościową modyfikację reakcji wynikającą z powtórnego podania substancji.

Mieszanki stałe mogą być tworzone albo z powodów farmakologicznych albo ze wskazań klinicznych. W pierwszym przypadku badania farmakodynamiczne lub farmakokinetyczne wykazują te interakcje, które mogłyby sprawić, że mieszanka byłaby wartościowa w zastosowaniu klinicznym. W drugim przypadku, gdy uzasadnienie naukowe dla mieszanki produktów leczniczych uzyskuje się poprzez doświadczenia kliniczne, badanie określa, czy wyniki oczekiwane mogą być wykazane w przypadku badanych zwierząt oraz sprawdza się przynajmniej znaczenie każdego działania niepożądanego. Jeżeli mieszanka zawiera nową substancję czynną, to musi ona zostać przedtem dokładnie przebadana.

A.2. Rozwój oporności

W przypadku weterynaryjnych produktów leczniczych konieczne jest przedstawienie danych dotyczących możliwego pojawienia się opornych organizmów mających znaczenie kliniczne, jeśli jest to istotne. W tej kwestii szczególnie ważny jest mechanizm rozwoju tej oporności. Wnioskodawca proponuje działania ograniczające rozwój oporności wynikającej z planowanego wykorzystania weterynaryjnego produktu leczniczego.

W stosownych przypadkach przedstawia się odniesienia do danych określonych w części 3.

A.3. Farmakokinetyka

Podstawowe dane farmakokinetyczne dotyczące nowej substancji czynnej są wymagane w kontekście oceny klinicznego bezpieczeństwa i skuteczności weterynaryjnego produktu leczniczego.

Cele badań farmakokinetycznych na docelowych gatunkach zwierząt można podzielić na trzy główne dziedziny:

(i) farmakokinetykę opisową prowadzącą do ustalenia podstawowych parametrów;

(ii) stosowanie tych parametrów do badań nad powiązaniami między trybem dawkowania, stężeniem w plazmie i tkankach z upływem czasu oraz efektami farmakologicznymi, leczniczymi lub toksycznymi;

(iii) w stosownych przypadkach – porównanie kinetyki między różnymi gatunkami docelowymi i zbadanie możliwych różnic między gatunkami mających wpływ na bezpieczeństwo zwierząt docelowych oraz skuteczność weterynaryjnego produktu leczniczego.

W przypadku gatunków docelowych badania farmakokinetyczne są z reguły niezbędne do uzupełnienia badań farmakodynamicznych w celu ustalenia skutecznego trybu dawkowania (drogi i miejsca podawania, dawki, przerw między dawkami, liczby podań itd.). Dodatkowe badania farmakokinetyczne mogą być wymagane do ustalenia trybu podawania w zależności od pewnych zmiennych populacji.

Jeżeli badania farmakokinetyczne przedstawiono w części 3, można wprowadzić odniesienie do tych badań.

W przypadku nowych mieszanek znanych substancji, które zostały przebadane zgodnie z przepisami niniejszej dyrektywy, badania farmakokinetyczne ustalonych mieszanek nie są wymagane, jeżeli można uzasadnić, że podanie substancji czynnych w stałej mieszance nie zmienia ich właściwości farmakokinetycznych.

W celu ustalenia równoważności biologicznej podejmuje się odpowiednie badania dostępności biologicznej:

— podczas porównywania produktu leczniczego o zmienionej formule z już istniejącym,

— kiedy jest to konieczne dla porównania nowej metody lub drogi podawania z już ustaloną.

B. Tolerancja u zwierząt gatunków docelowych

W docelowych gatunkach zwierząt badana jest tolerancja lokalna i ogólnoustrojowa na weterynaryjny produkt leczniczy. Celem tych badań jest scharakteryzowanie objawów nietolerancji oraz ustalenie właściwego marginesu bezpieczeństwa odnośnie do zalecanych dróg podawania. Można ten cel osiągnąć poprzez zwiększenie dawki leczniczej lub wydłużenie okresu trwania leczenia. Sprawozdanie z prób zawiera szczegółowe informacje o wszystkich oczekiwanych skutkach farmakologicznych i wszystkich działaniach niepożądanych.

ROZDZIAŁ II: WYMAGANIA KLINICZNE

1. Zasady ogólne

Celem prób klinicznych jest przedstawienie lub potwierdzenie skutków weterynaryjnego produktu leczniczego po zastosowaniu proponowanego trybu dawkowania i drogi podawania oraz ustalenie wskazań i przeciwwskazań w zależności od gatunku, wieku, rasy i płci, wskazówek dotyczących zastosowania, a także wszystkich działań niepożądanych, które może wywoływać.

Dane doświadczalne potwierdzane są przez dane uzyskiwane w normalnych warunkach terenowych.

Jeżeli nie uzasadniono innego postępowania, próby kliniczne przeprowadza się na zwierzętach kontrolnych (kontrolowane próby kliniczne). Uzyskane wyniki skuteczności należy porównać z wynikami uzyskanymi w badaniach na docelowych gatunkach zwierząt, które otrzymywały weterynaryjny produkt leczniczy dopuszczony we Wspólnocie dla tego samego wskazania i dla tych samych gatunków zwierząt docelowych, lub otrzymywały placebo albo nie były leczone. Podaje się wszystkie uzyskane wyniki, zarówno pozytywne, jak i negatywne.

W projekcie protokołu, analizie i ocenie prób klinicznych stosuje się ustalone zasady statystyczne, jeżeli nie uzasadniono inaczej.

W przypadku weterynaryjnego produktu leczniczego przeznaczonego głównie do stosowania jako stymulator wydajności zwraca się szczególną uwagę na:

1) wydajność produkcji zwierzęcej;

2) jakość produkcji zwierzęcej (jakość organoleptyczną, odżywczą, higieniczną oraz własności technologiczne);

3) wartość odżywczą oraz wzrost gatunków docelowych;

4) ogólny stan zdrowia gatunków docelowych.

2. Przeprowadzanie prób klinicznych

Wszystkie weterynaryjne próby kliniczne przeprowadza się zgodnie ze szczegółowym protokołem prób.

Kliniczne próby terenowe przeprowadza się zgodnie z ustalonymi zasadami dobrej praktyki klinicznej, chyba że uzasadnione jest inne postępowanie.

Przed rozpoczęciem jakiejkolwiek próby terenowej należy uzyskać i udokumentować świadomą zgodę właściciela zwierząt, które będą użyte w próbie. Właściciel zwierząt jest w szczególności informowany na piśmie o konsekwencjach wynikających z wzięcia udziału w próbie, a dotyczących późniejszego usunięcia leczonych zwierząt lub pozyskiwania środków spożywczych od leczonych zwierząt. Do dokumentacji z prób dołącza się kopię tego powiadomienia, kontrasygnowaną i datowaną przez właściciela zwierząt.

Jeżeli próba terenowa nie jest przeprowadzana ze ślepą próbą, to przez analogię przepisy art. 55, 56 oraz 57 mają zastosowanie do oznaczania form użytkowych przewidzianych do stosowania w weterynaryjnych próbach terenowych. We wszystkich przypadkach na etykietach znajduje się naniesiona w sposób wyraźny i nieusuwalny adnotacja »do stosowania jedynie w weterynaryjnych próbach terenowych«.

ROZDZIAŁ III: DANE SZCZEGÓŁOWE I DOKUMENTY

Dokumentacja dotycząca skuteczności zawiera całą dokumentację przedkliniczną i kliniczną lub wyniki prób, bez względu na to, czy są one korzystne, czy niekorzystne dla weterynaryjnych produktów leczniczych, co ma na celu umożliwienie dokonania obiektywnej ogólnej oceny bilansu ryzyka/korzyści w odniesieniu do produktu.

1. Wyniki prób przedklinicznych

Gdy jest to możliwe, podaje się dane szczegółowe dotyczące wyników:

a) badań ukazujących działania farmakologiczne;

b) badań ukazujących mechanizmy farmakodynamiczne leżące u podłoża działania leczniczego;

c) badań ukazujących główny profil farmakokinetyczny;

d) badań ukazujących bezpieczeństwo zwierząt docelowych;

e) badań dotyczących oporności.

Jeżeli podczas przeprowadzania badań wystąpią niespodziewane wyniki, to należy je wyszczególnić.

We wszystkich próbach przedklinicznych podaje się dodatkowo następujące dane szczegółowe:

a) streszczenie;

b) szczegółowy protokół doświadczalny opisujący zastosowane metody, aparaturę i materiały, dane takie jak: gatunek, wiek, waga, płeć, liczba, rasa lub odmiana zwierząt, ich identyfikacja, dawka, droga i schemat podawania;

c) w odpowiednich przypadkach – analizę statystyczną wyników;

d) obiektywne omówienie uzyskanych wyników prowadzące do wysunięcia wniosków dotyczących bezpieczeństwa oraz skuteczności weterynaryjnego produktu leczniczego.

Uzasadnia się zupełne lub częściowe pominięcie powyższych danych.

2. Wyniki prób klinicznych

Każdy prowadzący badania przedstawia wszystkie dane szczegółowe na oddzielnych arkuszach zapisów w przypadku leczenia indywidualnego oraz na zbiorczych arkuszach zapisów w przypadku leczenia zbiorowego.

Dane szczegółowe przedkładane są w poniższej formie:

a) nazwisko, adres, funkcja i kwalifikacje prowadzącego badanie;

b) miejsce oraz data leczenia; nazwisko i adres właściciela zwierząt;

c) szczegółowe informacje z protokołu z prób, podające opis zastosowanych metod, w tym metod losowych i ślepych, dane takie jak: drogę podawania, schemat podawania, dawka, identyfikacja zwierząt użytych do prób, gatunek, rasa lub odmiana, wiek, waga, płeć, stan fizjologiczny;

d) metody hodowania i karmienia wraz z podaniem składu paszy oraz rodzaju i ilości wszelkich dodatków paszowych;

e) historia choroby (opisana możliwie najbardziej wyczerpująco), w tym występowanie i przebieg każdej współistniejącej choroby;

f) diagnoza i środki służące do jej postawienia;

g) objawy kliniczne według kryteriów konwencjonalnych, jeśli jest to możliwe;

h) precyzyjna identyfikacja formy użytkowej weterynaryjnego produktu leczniczego użytego w próbie klinicznej oraz wyniki badań fizycznych i chemicznych dla odpowiednich partii;

i) dawkowanie weterynaryjnego produktu leczniczego, metoda, droga oraz częstotliwość podawania oraz środki ostrożności, jeżeli istnieją, podjęte podczas podawania (czas trwania wstrzyknięcia itd.);

j) czas trwania leczenia oraz okres późniejszej obserwacji;

k) wszystkie szczegółowe informacje dotyczące innych produktów leczniczych, które były podawane podczas okresu badania przed lub równocześnie z produktem badanym oraz, w drugim przypadku, dane szczegółowe dotyczące wszelkich zaobserwowanych interakcji;

l) wszystkie wyniki prób klinicznych ze szczegółowym opisem wyników w oparciu o kryteria skuteczności i punkty końcowe określone w protokole próby klinicznej oraz z wynikami analiz statystycznych w stosownych przypadkach;

m) wszystkie dane szczegółowe dotyczące jakichkolwiek niezamierzonych wydarzeń, bez względu na ich szkodliwość lub nieszkodliwość oraz wszystkie działania podjęte w ich konsekwencji; jeżeli jest to możliwe, należy przebadać związek przyczynowo-skutkowy;

n) w stosownych przypadkach – wpływ na wydajność zwierząt;

o) wpływ na jakość środków spożywczych pozyskiwanych od leczonych zwierząt, w szczególności w przypadku weterynaryjnych produktów leczniczych przeznaczonych do stosowania jako stymulatory wydajności;

p) wnioski dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności w każdym poszczególnym przypadku lub podsumowane pod względem częstotliwości lub innych stosownych zmiennych w przypadku określonego leczenia zbiorowego.

Uzasadnia się pominięcie jakiegokolwiek elementu określonego w lit. a)–p).

Posiadacz pozwolenia na dopuszczenie do obrotu podejmuje wszelkie niezbędne kroki w celu zapewnienia przechowywania wszelkich oryginałów dokumentów będących podstawą dla dostarczanych danych przez co najmniej pięć lat od zakończenia ważności pozwolenia na weterynaryjny produkt leczniczy.

W odniesieniu do każdej próby klinicznej obserwacje kliniczne są podsumowywane w streszczeniu dotyczącym prób i ich wyników, wskazując w szczególności:

a) liczbę zwierząt kontrolnych i badanych, poddanych leczeniu pojedynczo lub zbiorowo, z podziałem według gatunku, rasy lub odmiany, wieku oraz płci;

b) liczbę zwierząt wycofanych z prób przed czasem i powody tego wycofania;

c) w odniesieniu do zwierząt kontrolnych czy: — nie były leczone, lub — otrzymywały placebo, lub — otrzymywały inny weterynaryjny produkt leczniczy dopuszczony do obrotu we Wspólnocie dla tego samego wskazania i dla tego samego gatunku docelowego, lub — otrzymywały tę samą badaną substancję czynną w innej formie użytkowej lub inną drogą;

d) częstotliwość obserwowanych działań niepożądanych;

e) w stosownych przypadkach – obserwacje dotyczące wpływu na wydajność zwierząt;

f) szczegółowe informacje dotyczące badanych zwierząt, które są w większym stopniu zagrożone ze względu na ich wiek, sposób hodowania lub karmienia, lub cel, dla którego są przeznaczone, lub zwierzęta, których stan fizjologiczny i patologiczny należy wziąć pod szczególną uwagę;

g) statystyczna ocena wyników.

Wreszcie prowadzący badania wyciąga ogólne wnioski dotyczące: skuteczności i bezpieczeństwa weterynaryjnego produktu leczniczego w proponowanych warunkach stosowania, wszelkich informacji odnoszących się do wskazań i przeciwwskazań, dawkowania i średniego czasu trwania leczenia oraz, w stosownych przypadkach, wszelkich zaobserwowanych interakcji z innymi weterynaryjnymi produktami leczniczymi lub dodatkami paszowymi, a także wszystkich szczególnych środków ostrożności, które należy stosować podczas leczenia, jak również klinicznych objawy przedawkowania, jeśli zostały zaobserwowane.

W przypadku stałych produktów skojarzonych prowadzący badanie wyciąga również wnioski dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności produktu w porównaniu z oddzielnym podawaniem danej substancji czynnej.

TYTUŁ II

WYMAGANIA W STOSUNKU DO IMMUNOLOGICZNYCH WETERYNARYJNYCH PRODUKTÓW LECZNICZYCH

Bez uszczerbku dla konkretnych wymagań określonych w prawodawstwie wspólnotowym dotyczącym kontroli i zwalczania określonych zwierzęcych chorób zakaźnych, poniższe wymagania dotyczą immunologicznych weterynaryjnych produktów leczniczych, z wyjątkiem przypadków, gdy produkty przeznaczone są do stosowania u niektórych gatunków lub w szczególnych wskazaniach zgodnie z definicją zawartą w tytule III i odpowiednich wytycznych.

CZĘŚĆ 1: STRESZCZENIE DOKUMENTACJI

A. INFORMACJE ADMINISTRACYJNE

Weterynaryjny produkt leczniczy będący przedmiotem wniosku jest identyfikowany na podstawie swojej nazwy oraz nazwy substancji czynnych, łącznie z aktywnością biologiczną, mocą lub mianem, postacią farmaceutyczną, drogą i metodą podawania, jeśli jest to właściwe, oraz opisem ostatecznej prezentacji produktu, w tym opakowania, etykietowania i ulotki dołączonej do opakowania. Rozcieńczalniki mogą być pakowane razem z fiolkami szczepionki lub osobno.

Informacje o rozcieńczalnikach potrzebnych do sporządzenia końcowego preparatu szczepionki włączane są do dokumentacji. Immunologiczny weterynaryjny produkt leczniczy jest uważany za jeden produkt, nawet jeśli do sporządzenia różnych preparatów produktu końcowego, np. w celu podania inną drogą lub w inny sposób, wymagany jest więcej niż jeden rozcieńczalnik.

Podana jest nazwa i adres wnioskodawcy oraz nazwa i adres producenta i miejsc biorących udział w różnych etapach wytwarzania i kontroli (łącznie z producentem produktu gotowego oraz producentem substancji czynnej) oraz, w stosownych przypadkach, nazwa i adres importera.

Wnioskodawca określa liczbę i tytuły tomów dokumentacji przedłożonych w celu poparcia wniosku oraz wskazuje, jakie próbki, jeżeli są, zostały przedłożone.

Do danych administracyjnych załącza się kopię dokumentu wykazującego, że producent ma pozwolenie na wytwarzanie immunologicznych weterynaryjnych produktów leczniczych zgodnie z art. 44. Ponadto podaje się wykaz organizmów wykorzystywanych w miejscu produkcji.

Wnioskodawca przedstawia wykaz krajów, w których udzielono pozwolenia, oraz wykaz krajów, w których wniosek został złożony lub odrzucony.

B. CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO, ETYKIETOWANIE I ULOTKA DOŁĄCZONA DO OPAKOWANIA

Wnioskodawca przedstawia charakterystykę produktu leczniczego zgodnie z art. 14.

Przedstawia się proponowany tekst etykiety dla opakowania bezpośredniego i zewnętrznego zgodnie z tytułem V niniejszej dyrektywy, jak również ulotkę dołączoną do opakowania, jeśli jest ona wymagana zgodnie z art. 61. Dodatkowo wnioskodawca dostarcza jedną lub więcej próbek lub wzorców ostatecznej prezentacji weterynaryjnego produktu leczniczego w co najmniej jednym języku urzędowym Unii Europejskiej; wzorzec może być przedłożony w postaci czarno-białej i elektronicznie, jeżeli uzyskano uprzednią zgodę właściwego organu.

C. SZCZEGÓŁOWE I KRYTYCZNE STRESZCZENIA

Każde szczegółowe i krytyczne streszczenie, o którym mowa w art. 12 ust. 3 akapit drugi, jest przygotowywane w świetle stanu wiedzy naukowej i technicznej w momencie przedkładania wniosku. Zawiera ono ocenę różnych badań i prób, które stanowią dokumentację pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, i odnosi się do wszystkich punktów istotnych dla oceny jakości, bezpieczeństwa i skuteczności immunologicznego weterynaryjnego produktu leczniczego. Podaje ono szczegółowe wyniki przedstawionych badań i prób oraz dokładne odniesienia bibliograficzne.

Wszystkie ważne dane są streszczone i zawarte w dodatku do streszczeń szczegółowych i krytycznych w formie tabelarycznej lub graficznej, ilekroć jest to możliwe. Szczegółowe i krytyczne streszczenia zawierają precyzyjne odniesienia do informacji zawartych w głównej dokumentacji.

Szczegółowe i krytyczne streszczenia są podpisane i datowane oraz dołączone są do nich informacje dotyczące wykształcenia, przeszkolenia oraz doświadczenia zawodowego autora. Określa się zawodowy stosunek autora do wnioskodawcy.

CZĘŚĆ 2: INFORMACJE CHEMICZNE, FARMACEUTYCZNE I BIOLOGICZNE/MIKROBIOLOGICZNE (JAKOŚĆ)

Wszystkie procedury badawcze muszą spełniać niezbędne kryteria w zakresie analizy i kontroli jakości materiałów wyjściowych i produktu gotowego oraz stanowią procedury zatwierdzone. Przedstawiane są wyniki badań walidacyjnych. Jakakolwiek specjalistyczna aparatura i wyposażenie, które może być zastosowane, są opisane odpowiednio szczegółowo i załączony jest rysunek, jeśli jest to możliwe. Formuły odczynników laboratoryjnych uzupełniane są przez podanie metody wytwarzania, jeśli jest to konieczne.

W przypadku procedur badawczych zawartych w Farmakopei Europejskiej lub farmakopei państwa członkowskiego opis ten można zastąpić szczegółowym odniesieniem do danej farmakopei.

Jeśli jest to możliwe, stosuje się chemiczny i biologiczny materiał odniesienia z Farmakopei Europejskiej. Jeżeli stosowane są inne preparaty odniesienia i wzorce, są one określane i szczegółowo opisywane.

A. JAKOŚCIOWE I ILOŚCIOWE DANE SZCZEGÓŁOWE DOTYCZĄCE SKŁADNIKÓW

1. Jakościowe dane szczegółowe

»Jakościowe dane szczegółowe« wszystkich składników immunologicznego weterynaryjnego produktu leczniczego oznaczają oznaczenie lub opis:

— substancji czynnych,

— składników adiuwantów,

— składników substancji pomocniczych, niezależnie od ich charakteru lub użytej ilości, włączając konserwanty, stabilizatory, emulsyfikatory, substancje barwiące, substancje aromatyczne, markery itp.,

— składników postaci farmaceutycznej podawanej zwierzętom.

Te dane szczegółowe są poparte wszystkimi istotnymi danymi dotyczącymi opakowania oraz, w stosownych przypadkach, rodzaju zamknięcia, wraz z informacjami szczegółowymi dotyczącymi urządzenia, za pomocą którego immunologiczny weterynaryjny produkt leczniczy będzie stosowany lub podawany oraz które będzie dostarczane wraz z produktem leczniczym. Jeżeli urządzenie nie jest dostarczane wraz z immunologicznym weterynaryjnym produktem leczniczym, przedstawia się istotne informacje o tym urządzeniu, jeśli jest to konieczne do oceny produktu.

2. »Powszechna terminologia«

»Powszechna terminologia« stosowana przy opisywaniu składników immunologicznych weterynaryjnych produktów leczniczych, niezależnie od zastosowania innych przepisów art. 12 ust. 3 lit. c), oznacza:

— w odniesieniu do substancji, które występują w Farmakopei Europejskiej lub, jeżeli tam nie występują, w farmakopei krajowej jednego z państw członkowskich, tytuł główny danej monografii, który będzie obowiązujący dla wszystkich tych substancji, z odniesieniem do farmakopei, której dotyczy,

— w odniesieniu do innych substancji – międzynarodową niezastrzeżoną nazwę (INN) zalecaną przez Światową Organizację Zdrowia, której może towarzyszyć inna niezastrzeżona nazwa lub, w przypadku jej braku, dokładne naukowe przeznaczenie; substancje, które nie posiadają międzynarodowej niezastrzeżonej nazwy lub dokładnego naukowego przeznaczenia, są opisane stwierdzeniem, jak i z czego zostały przygotowane, a w stosownych przypadkach uzupełnione wszelkimi innymi istotnymi informacjami szczegółowymi,

— w odniesieniu do substancji barwiących – oznaczenie za pomocą kodu »E« przypisanego im w dyrektywie 78/25/EWG.

3. Ilościowe dane szczegółowe

W celu podania »ilościowych danych szczegółowych« substancji czynnych immunologicznego weterynaryjnego produktu leczniczego niezbędne jest, ilekroć jest to możliwe, podanie liczby organizmów, zawartości specyficznych białek, masy, liczby jednostek międzynarodowych (IU) lub liczby jednostek aktywności biologicznej na jednostkę dawki lub na jednostkę objętości, oraz, w odniesieniu do adiuwantu i składników substancji pomocniczych, masy lub objętości każdego z nich, z uwzględnieniem szczegółowych informacji podanych w sekcji B.

W przypadku, w którym określono jednostkę międzynarodową aktywności biologicznej, jest ona stosowana.

Jednostki aktywności biologicznej, dla których nie ma opublikowanych danych, są wyrażane w taki sposób, aby podawały jednoznaczne informacje dotyczące aktywności składników np. poprzez określenie działania immunologicznego, na którym opiera się metoda ustalania dawki.

4. Rozwój produktu

Dostarcza się wyjaśnienie