02013R0283 — PL — 17.11.2014 — 001.003

Dokument ten służy wyłącznie do celów informacyjnych i nie ma mocy prawnej. Unijne instytucje nie ponoszą żadnej odpowiedzialności za jego treść. Autentyczne wersje odpowiednich aktów prawnych, włącznie z ich preambułami, zostały opublikowane w Dzienniku Urzędowym Unii Europejskiej i są dostępne na stronie EUR-Lex. Bezpośredni dostęp do tekstów urzędowych można uzyskać za pośrednictwem linków zawartych w dokumencie

►B ROZPORZĄDZENIE KOMISJI (UE) NR 283/2013 z dnia 1 marca 2013 r. ustanawiające wymogi dotyczące danych dla substancji czynnych, zgodnie z rozporządzeniem Parlamentu Europejskiego i Rady (WE) nr 1107/2009 dotyczącym wprowadzania do obrotu środków ochrony roślin (Tekst mający znaczenie dla EOG) (Dz.U. L 093 z 3.4.2013, s. 1)

zmienione przez:









▼B

ROZPORZĄDZENIE KOMISJI (UE) NR 283/2013

z dnia 1 marca 2013 r.

ustanawiające wymogi dotyczące danych dla substancji czynnych, zgodnie z rozporządzeniem Parlamentu Europejskiego i Rady (WE) nr 1107/2009 dotyczącym wprowadzania do obrotu środków ochrony roślin

(Tekst mający znaczenie dla EOG)







Artykuł 1

Wymogi dotyczące danych dla substancji czynnych

Wymogi dotyczące danych dla substancji czynnej, o których mowa w art. 8 ust. 1 lit. b) rozporządzenia (WE) nr 1107/2009, ustanawia się zgodnie z załącznikiem do niniejszego rozporządzenia.

Artykuł 2

Uchylenie

Rozporządzenie (UE) nr 544/2011 traci moc.

Odesłania do uchylonego rozporządzenia traktuje się jako odesłania do niniejszego rozporządzenia.

Artykuł 3

Środki przejściowe dotyczące procedur mających zastosowanie do substancji czynnych

W odniesieniu do substancji czynnych rozporządzenie (UE) nr 544/2011 ma nadal zastosowanie do:

a) procedur dotyczących zatwierdzenia substancji czynnej lub zmiany warunków zatwierdzenia takiej substancji na podstawie art. 13 rozporządzenia (WE) nr 1107/2009, dla których to substancji do dnia 31 grudnia 2013 r. złożono dokumentację przewidzianą w art. 8 ust. 1 i 2 tego rozporządzenia;

b) procedur dotyczących odnowienia zatwierdzenia substancji czynnej na podstawie art. 20 rozporządzenia (WE) nr 1107/2009, dla których to substancji do dnia 31 grudnia 2013 r. złożono dodatkową dokumentację, o której mowa w art. 9 rozporządzenia Komisji (UE) nr 1141/2010 ( 1 ).

Artykuł 4

Środki przejściowe dotyczące procedur mających zastosowanie do środków ochrony roślin

▼M1

1. W odniesieniu do wniosków o udzielenie zezwolenia, o którym mowa w art. 28 rozporządzenia (WE) nr 1107/2009, dotyczących środków ochrony roślin zawierających substancję czynną lub substancje czynne, w przypadku której lub których złożono dokumentację zgodnie z art. 3 lub w przypadku której lub których nie odnowiono zatwierdzenia zgodnie z art. 14 rozporządzenia (WE) nr 1107/2009 i zgodnie z rozporządzeniem wykonawczym Komisji (UE) nr 844/2012 ( 2 ), rozporządzenie (UE) nr 544/2011 ma nadal zastosowanie w odniesieniu do przekazywania danych dotyczących tej substancji czynnej lub tych substancji czynnych.

▼B

2. W drodze odstępstwa od ust. 1, od dnia 1 stycznia 2014 r. wnioskodawcy mogą zadecydować o stosowaniu wymogów dotyczących danych określonych w załączniku do niniejszego rozporządzenia. Wybór taki należy zgłosić na piśmie, składając wniosek. Wybór ten jest nieodwołalny.

Artykuł 5

Wejście w życie i data rozpoczęcia stosowania

1. Niniejsze rozporządzenie wchodzi w życie dwudziestego dnia po jego opublikowaniu w Dzienniku Urzędowym Unii Europejskiej.

2. W odniesieniu do procedur dotyczących odnowienia zatwierdzenia substancji czynnych, których zatwierdzenie upływa dnia 1 stycznia 2016 r. lub później, niniejsze rozporządzenie stosuje się z dniem wejścia w życie.

W odniesieniu do wszystkich pozostałych procedur niniejsze rozporządzenie stosuje się od dnia 1 stycznia 2014 r.

Niniejsze rozporządzenie wiąże w całości i jest bezpośrednio stosowane we wszystkich państwach członkowskich.









ZAŁĄCZNIK

WPROWADZENIE

Informacje obowiązkowo podawane, ich uzyskiwanie i prezentacja

1. Podawane informacje powinny spełniać następujące wymagania: 1.1. Informacje powinny być wystarczające do oceny przewidywalnych zagrożeń, natychmiastowych lub późniejszych, które substancja czynna może nieść ze sobą dla ludzi, w tym grup szczególnie wrażliwych, dla zwierząt i dla środowiska, i powinny obejmować przynajmniej informacje o badaniach, o których mowa w niniejszym załączniku, oraz wyniki takich badań. 1.2. Należy w nich ująć wszelkie informacje o potencjalnie szkodliwym wpływie substancji czynnej, jej metabolitów i zanieczyszczeń na zdrowie ludzi i zwierząt lub na wody podziemne. 1.3. Należy w nich ująć wszelkie informacje o potencjalnie niedopuszczalnym wpływie substancji czynnej, jej metabolitów i zanieczyszczeń na środowisko, rośliny lub produkty roślinne. 1.4. Informacje powinny obejmować wszelkie istotne dane pochodzące z poddanych wzajemnej ocenie, ogólnie dostępnych publikacji naukowych, dotyczące substancji czynnej, metabolitów i produktów rozkładu lub produktów reakcji, środków ochrony roślin zawierających substancję czynną oraz dane dotyczące postępowania wobec skutków ubocznych dla zdrowia, środowiska i gatunków niebędących przedmiotem zwalczania. Należy udostępnić podsumowanie tych danych. 1.5. Informacje powinny zawierać pełne i obiektywne sprawozdanie z przeprowadzonych badań, jak również ich pełny opis. Informacje takie nie są wymagane, jeśli spełniony jest jeden z następujących warunków: a) nie są one konieczne z uwagi na charakter środka ani jego proponowane zastosowania, ani nie są konieczne z naukowego punktu widzenia; b) ich dostarczenie jest technicznie niemożliwe. W takim przypadku podaje się uzasadnienie. 1.6. Należy zgłosić równoczesne wykorzystanie substancji czynnej jako biocydu lub weterynaryjnego produktu leczniczego. Jeżeli autor wniosku dotyczącego substancji czynnej w środku ochrony roślin jest zarazem odpowiedzialny za zgłoszenie substancji czynnej jako biocydu lub weterynaryjnego produktu leczniczego, należy złożyć podsumowanie wszystkich istotnych danych przedstawionych w celu zatwierdzenia biocydu lub weterynaryjnego produktu leczniczego. Podsumowanie to powinno zawierać toksykologiczne wartości referencyjne i propozycje najwyższego dopuszczalnego poziomu pozostałości, uwzględniające możliwe skumulowane narażenie wynikające z różnych zastosowań tej samej substancji, oparte na metodach naukowych uznanych przez właściwe organy europejskie, oraz podsumowanie danych dotyczących pozostałości i danych toksykologicznych, a także informacje o zastosowaniu produktu. Jeżeli autor wniosku dotyczącego substancji czynnej w środku ochrony roślin nie jest odpowiedzialny za zgłoszenie substancji czynnej jako biocydu lub weterynaryjnego produktu leczniczego, należy złożyć podsumowanie wszystkich dostępnych danych. 1.7. W stosownych przypadkach informacje powinny być uzyskiwane przy wykorzystaniu metod badania ujętych w wykazie, o którym mowa w pkt 6. W razie braku odpowiednich wytycznych dotyczących badań uznanych na forum międzynarodowym lub krajowym, należy stosować wytyczne dotyczące badań zaakceptowane przez właściwy organ europejski. Wszelkie odstępstwa należy opisać i uzasadnić. 1.8. Informacje powinny obejmować pełen opis zastosowanych metod badania. 1.9. Informacje powinny zawierać wykaz punktów końcowych dla substancji czynnej. 1.10. W stosownych przypadkach informacje należy uzyskiwać zgodnie z dyrektywą Parlamentu Europejskiego i Rady 2010/63/UE ( 3 ). 1.11. Informacje dotyczące substancji czynnej, wraz z informacjami dotyczącymi jednego lub większej liczby środków ochrony roślin zawierających tę substancję czynną i, w stosownych przypadkach, informacjami dotyczącymi sejfnerów i synergetyków oraz innych składników środka ochrony roślin, powinny być wystarczające do: a) umożliwienia oceny ryzyka dla ludzi związanego z obchodzeniem się ze środkiem ochrony roślin zawierającym substancję czynną i jego stosowaniem; b) umożliwienia oceny ryzyka dla zdrowia ludzi i zwierząt związanego z pozostałościami substancji czynnej i jej metabolitów, zanieczyszczeń, produktów rozkładu i produktów reakcji w wodzie, powietrzu, żywności i paszy; c) przewidzenia rozprzestrzeniania się, losów i zachowania w środowisku substancji czynnej i metabolitów, produktów rozkładu i produktów reakcji istotnych z pespektywy toksykologicznej lub środowiskowej, jak również przebiegu w czasie tych przemian; d) umożliwienia oceny wpływu na gatunki niebędące przedmiotem zwalczania (flora i fauna), które będą prawdopodobnie narażone na substancję czynną, jej metabolity oraz produkty rozkładu i produkty reakcji istotne z pespektywy toksykologicznej lub środowiskowej, w tym wpływ na zachowanie tych gatunków. Wpływ może być skutkiem jednorazowego, przedłużonego lub wielokrotnego narażenia i może być bezpośredni lub pośredni, odwracalny lub nieodwracalny. e) oceny wpływu na bioróżnorodność i na ekosystem; f) umożliwienia identyfikacji gatunków niebędących przedmiotem zwalczania i populacji, które mogą być zagrożone wskutek potencjalnego narażenia; g) umożliwienia oceny krótko- i długotrwałego ryzyka dla gatunków, populacji, grup i procesów niebędących przedmiotem zwalczania; h) sklasyfikowania substancji czynnej ze względu na zagrożenie zgodnie z rozporządzeniem Parlamentu Europejskiego i Rady (WE) nr 1272/2008 ( 4 ); i) określenia piktogramów, haseł ostrzegawczych oraz odpowiednich zwrotów określających zagrożenie i zwrotów określających środki ostrożności, które należy umieścić jako etykiety na opakowaniach, dla celów ochrony ludzi, gatunków niebędących przedmiotem zwalczania i środowiska; j) ustalenia, w stosownych przypadkach, wysokości dopuszczalnego dziennego pobrania (ADI) dla ludzi; k) ustalenia dopuszczalnego poziomu narażenia operatora (AOEL); l) ustalenia, w stosownych przypadkach, ostrej dawki referencyjnej (ARfD) dla ludzi; m) ustalenia odpowiednich sposobów udzielania pierwszej pomocy oraz właściwych środków diagnostycznych i terapeutycznych w przypadku zatrucia ludzi; n) ustalenia, w stosownych przypadkach, struktury izomerów oraz możliwej przemiany metabolicznej izomerów; o) ustalenia definicji pozostałości odpowiednich do celów oceny ryzyka; p) ustalenia definicji pozostałości odpowiednich do celów monitorowania i egzekwowania; q) umożliwienia oceny ryzyka narażenia konsumenta, w tym, w stosownych przypadkach, oceny ryzyka skumulowanego wynikającego z narażenia na więcej niż jedną substancję czynną; r) umożliwienia oceny narażenia operatorów, pracowników, mieszkańców i osób postronnych, w tym, w stosownych przypadkach, skumulowanego narażenia na więcej niż jedną substancję czynną; s) ustanowienia najwyższego dopuszczalnego poziomu pozostałości oraz współczynników stężenia lub rozcieńczenia zgodnie z rozporządzeniem (WE) nr 396/2005 Parlamentu Europejskiego i Rady ( 5 ); t) umożliwienia dokonania oceny charakteru i zakresu ryzyka dla ludzi, zwierząt (gatunków zazwyczaj karmionych i utrzymywanych przez człowieka lub zwierząt, od których lub z których pozyskuje się żywność) i ryzyka dla innych gatunków kręgowców niebędących przedmiotem zwalczania; u) określenia niezbędnych środków mających na celu zminimalizowanie skażenia środowiska i wpływu na gatunki niebędące przedmiotem zwalczania; v) zdecydowania, czy substancja czynna ma zostać uznana za trwałe zanieczyszczenie organiczne (POP), za substancję trwałą, wykazującą zdolność do bioakumulacji i toksyczną (PBT) lub bardzo trwałą i wykazującą bardzo dużą zdolność do bioakumulacji (vPvB) zgodnie z kryteriami ustanowionymi w załączniku II do rozporządzenia (WE) nr 1107/2009; w) zdecydowania, czy substancja czynna ma zostać uznana za substancję kwalifikującą się do zastąpienia zgodnie z kryteriami ustanowionymi w załączniku II do rozporządzenia (WE) nr 1107/2009; x) zdecydowania, czy substancja czynna ma zostać uznana za substancję czynną niskiego ryzyka zgodnie z kryteriami ustanowionymi w załączniku II do rozporządzenia (WE) nr 1107/2009; y) umożliwienia podjęcia decyzji o zatwierdzeniu substancji czynnej; z) określenia warunków lub ograniczeń towarzyszących takiemu zatwierdzeniu. 1.12. W stosownych przypadkach do opracowania badań i przeprowadzenia analizy danych należy zastosować odpowiednie metody statystyczne. 1.13. Obliczenia dotyczące narażenia powinny odnosić się do metod naukowych uznanych przez Europejski Urząd ds. Bezpieczeństwa Żywności („Urząd”), o ile metody takie są dostępne. Należy uzasadnić przypadki zastosowania dodatkowych metod. 1.14. W odniesieniu do każdej sekcji zawierającej wymogi dotyczące danych należy przedstawić podsumowanie wszystkich danych, informacji i dokonanych ocen. Podsumowanie takie powinno zawierać szczegółową i krytyczną ocenę zgodnie z przepisami art. 4 rozporządzenia (WE) nr 1107/2009.

2. Dane zgodne z wymaganiami ustanowionymi w niniejszym rozporządzeniu stanowią minimum danych, które mają być przedłożone. Dodatkowe wymagania ustanowione na szczeblu krajowym mogą być konieczne w określonych okolicznościach, czyli w przypadku określonych scenariuszy czy wzorów stosowania, innych niż te, które uwzględniono w zatwierdzeniu. Przy określaniu i zatwierdzaniu badań przez właściwe organy należy zwrócić szczególną uwagę na warunki środowiskowe, klimatyczne i rolnicze.

3. Dobra praktyka laboratoryjna 3.1. Badania i analizy należy wykonywać zgodnie z zasadami ustanowionymi w dyrektywie 2004/10/WE Parlamentu Europejskiego i Rady ( 6 ), jeśli badania są przeprowadzane w celu uzyskania danych dotyczących właściwości lub bezpieczeństwa w odniesieniu do zdrowia ludzi lub zwierząt, lub środowiska. 3.2. W drodze odstępstwa od pkt 3.1: 3.2.1. W przypadku substancji czynnych zawierających mikroorganizmy lub wirusy badania i analizy przeprowadzone w celu uzyskania danych dotyczących właściwości lub bezpieczeństwa w odniesieniu do innych aspektów niż zdrowie ludzi mogą być przeprowadzone przez urzędowe lub urzędowo uznane instytucje lub organizacje badawcze, które spełniają co najmniej wymogi określone w pkt 3.2 i 3.3 wprowadzenia do załącznika do rozporządzenia Komisji (UE) nr 284/2013 ( 7 ). 3.2.2. W przypadku badań i analiz przeprowadzanych w celu uzyskania danych dotyczących upraw małoobszarowych, wymaganych w pkt 6.3 i 6.5.2 części A: — faza terenowa może być przeprowadzana przez urzędowe lub urzędowo uznane instytucje lub organizacje badawcze, które spełniają co najmniej wymogi określone w pkt 3.2 i 3.3 wprowadzenia do załącznika do rozporządzenia (UE) nr 284/2013, — faza analityczna, jeżeli nie jest przeprowadzana zgodnie z wymogami dobrej praktyki laboratoryjnej, powinna być przeprowadzana przez laboratoria posiadające akredytację w odniesieniu do stosowania danej metody zgodnie z normą europejską EN ISO/IEC 17025 „Ogólne wymagania dotyczące laboratoriów badawczych i wzorcujących”. 3.2.3. Badania przeprowadzone przed rozpoczęciem stosowania niniejszego rozporządzenia, nawet jeśli nie są w pełni zgodne z wymogami dobrej praktyki laboratoryjnej lub z obecnymi metodami badań, mogą zostać włączone do oceny, jeśli właściwe organy zaakceptują je jako naukowo ważne, dzięki czemu zbędne będzie powtórzenie badań na zwierzętach, w szczególności badań rakotwórczości i toksyczności reprodukcyjnej. Odstępstwo to ma zastosowanie do badań wszystkich gatunków kręgowców.

4. Materiał do badań 4.1. Należy przedłożyć szczegółowy opis (specyfikację) stosowanego materiału. Jeśli badanie przeprowadza się przy zastosowaniu substancji czynnej, użyty materiał musi być zgodny ze specyfikacją, która będzie stosowana do produkcji środków ochrony roślin, na które ma zostać udzielone zezwolenie, z wyjątkiem przypadków stosowania materiału znakowanego izotopowo lub substancji czynnej oczyszczonej. 4.2. W przypadku przeprowadzania badań przy zastosowaniu substancji czynnej wyprodukowanej w laboratorium lub w zakładowym systemie produkcji pilotażowej, badania należy powtórzyć stosując substancję czynną w takiej postaci, w jakiej została wyprodukowana, chyba że wnioskodawca wykaże, że badany materiał jest zasadniczo taki sam do celów badań toksykologicznych, ekotoksykologicznych, środowiskowych lub w zakresie pozostałości oraz do celów oceny w tym zakresie. W przypadkach, gdy nie ma takiej pewności, należy przedłożyć pomostowe badania, które posłużą jako podstawa dla decyzji o ewentualnej potrzebie powtórzenia badań. 4.3. W przypadku badań przeprowadzany przy wykorzystaniu substancji czynnej o innej czystości, bądź zawierającej inny rodzaj zanieczyszczeń lub inny niż w specyfikacjach technicznych poziom zanieczyszczeń, lub też gdy substancja czynna jest mieszaniną różnych składników, znaczenie tych różnic powinno być wyjaśnione przez odwołanie się do danych lub przypadku naukowego. Jeżeli nie pozwala to na uzyskanie pewności, należy przedstawić odpowiednie badania przeprowadzone przy wykorzystaniu substancji czynnej w postaci, w jakiej została wyprodukowana do celów handlowych, które stanowić będą podstawę decyzji. 4.4. W przypadku badań, w których dawkowanie wykracza poza jeden sezon (na przykład badań dawki powtarzanej), dawkowanie należy prowadzić przy użyciu pojedynczej partii substancji czynnej, jeśli pozwala na to stabilność. Jeżeli badania wiążą się ze stosowaniem różnych dawek, należy podać współzależność między dawką a niekorzystnym wpływem. 4.5. Jeżeli badania przeprowadzane są przy zastosowaniu oczyszczonej substancji czynnej (≥ 980 g/kg) o cechach objętych ustaloną specyfikacją, materiał używany do badań powinien mieć możliwie najwyższą czystość osiągalną z wykorzystaniem najlepszej dostępnej technologii. Należy podać czystość materiału. W przypadku gdy osiągnięta czystość wynosi poniżej 980 g/kg należy przedstawić uzasadnienie. Uzasadnienie takie musi wykazywać, że wyczerpane zostały wszelkie technicznie wykonalne i realistyczne możliwości wyprodukowania czystej substancji czynnej. 4.6. W przypadku stosowania do badań substancji znakowanej izotopowo wskaźniki izotopowe powinny być umieszczone w takich miejscach (jednym lub więcej, stosownie do potrzeb), aby ułatwić zrozumienie dróg transformacji i ścieżek metabolicznych oraz zbadanie rozprzestrzeniania się substancji czynnej i jej metabolitów, produktów reakcji i produktów rozkładu.

5. Badania na kręgowcach 5.1. Badania na kręgowcach należy przeprowadzać jedynie wtedy, gdy brak jest innych zwalidowanych metod. Alternatywne metody, które należy wziąć pod uwagę, powinny obejmować metody in vitro i metody in silico. Należy również zachęcać do stosowania metod ograniczania i udoskonalania badań in vivo w celu ograniczenia do minimum liczby zwierząt wykorzystywanych do badań. 5.2. Przy opracowywaniu metod badań należy uwzględnić zasady zastępowania, ograniczania i doskonalenia badań na zwierzętach, zwłaszcza jeśli dostępne są odpowiednie zatwierdzone metody mogące zastąpić, ograniczyć lub udoskonalić badania na zwierzętach. 5.3. Do celów niniejszego rozporządzenia nie należy przeprowadzać badań obejmujących celowe podawanie ludziom i innym naczelnym substancji czynnej lub środka ochrony roślin. 5.4. Z powodów etycznych należy uważnie rozważyć projekt badań, uwzględniając możliwość ograniczenia, udoskonalenia i zastąpienia badań na zwierzętach. Przykładowo można uniknąć potrzeby przeprowadzenia kolejnego badania dodając, w ramach pobierania krwi w jednym badaniu, jedną lub więcej grup dawkowania lub jedno lub kilka pobrań krwi.

6. Do celów informacji i harmonizacji wykaz metod badania i wytyczne istotne dla wykonania niniejszego rozporządzenia są publikowane w Dzienniku Urzędowym Unii Europejskiej. Wykaz ten należy regularnie aktualizować.

CZĘŚĆ A

CHEMICZNE SUBSTANCJE CZYNNE

SPIS TREŚCI SEKCJA 1 Tożsamość substancji czynnej 1.1. Wnioskodawca 1.2. Producent 1.3. Proponowana nazwa zwyczajowa lub nazwa zatwierdzona przez ISO i ich synonimy 1.4. Nazwa chemiczna (wg nomenklatury IUPAC i CA) 1.5. Numer kodowy nadany przez producenta na etapie rozwoju 1.6. Numery CAS, EC i CIPAC 1.7. Wzór cząsteczkowy i strukturalny, masa cząsteczkowa 1.8. Metoda produkcji (ścieżka syntezy) substancji czynnej 1.9. Specyfikacja czystości substancji czynnej w g/kg 1.10. Tożsamość i zawartość dodatków (takich jak stabilizatory) i zanieczyszczeń 1.10.1. Dodatki 1.10.2. Znaczne zanieczyszczenia 1.10.3. Istotne zanieczyszczenia 1.11. Profil analityczny partii SEKCJA 2 Właściwości fizyczne i chemiczne substancji czynnej 2.1. Temperatura topnienia i wrzenia 2.2. Prężność pary, lotność 2.3. Wygląd (stan skupienia, barwa) 2.4. Widma (UV/VIS, IR, NMR, MS), ekstynkcja cząsteczkowa przy odpowiednich długościach fal, czystość optyczna 2.5. Rozpuszczalność w wodzie 2.6. Rozpuszczalność w rozpuszczalnikach organicznych 2.7. Współczynnik podziału n-oktanol/woda 2.8. Dysocjacja w wodzie 2.9. Palność i samonagrzewanie 2.10. Temperatura zapłonu 2.11. Właściwości wybuchowe 2.12. Napięcie powierzchniowe 2.13. Właściwości utleniające 2.14. Inne badania SEKCJA 3 Dodatkowe informacje na temat substancji czynnej 3.1. Wykorzystanie substancji czynnej 3.2. Funkcja 3.3. Wpływ na organizmy szkodliwe 3.4. Przewidywany obszar stosowania 3.5. Zwalczane organizmy szkodliwe oraz uprawy lub produkty chronione lub poddane działaniu środka 3.6. Sposób działania 3.7. Informacje na temat występowania lub możliwego rozwoju oporności i odpowiednie procedury postępowania 3.8. Metody i środki ostrożności dotyczące obchodzenia się, przechowywania, transportu lub mające zastosowanie w przypadku pożaru 3.9. Sposoby niszczenia i odkażania 3.10. Środki podejmowane w nagłych wypadkach SEKCJA 4 Metody analityczne Wprowadzenie 4.1. Metody stosowane do uzyskiwania danych przed wydaniem zezwolenia 4.1.1. Metody analizy substancji czynnej w takiej postaci, w jakiej została wyprodukowana 4.1.2. Metody oceny ryzyka 4.2. Metody do celów kontroli i monitorowania po wydaniu zezwolenia SEKCJA 5 Badania toksykologiczne i badania metabolizmu Wprowadzenie 5.1. Badania wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania u ssaków 5.1.1. Wchłanianie, dystrybucja, metabolizm i wydalanie po narażeniu drogą pokarmową 5.1.2. Wchłanianie, dystrybucja, metabolizm i wydalanie po narażeniu innymi drogami 5.2. Toksyczność ostra 5.2.1. Pokarmowa 5.2.2. Skórna 5.2.3. Inhalacyjna 5.2.4. Podrażnienie skóry 5.2.5. Podrażnienie oka 5.2.6. Badanie działania uczulającego na skórę 5.2.7. Fototoksyczność 5.3. Toksyczność krótkookresowa 5.3.1. 28-dniowe badanie toksyczności pokarmowej 5.3.2. 90-dniowe badanie toksyczności pokarmowej 5.3.3. Pozostałe drogi 5.4. Badanie genotoksyczności 5.4.1. Badania in vitro 5.4.2. Badania komórek somatycznych in vivo 5.4.3. Badania in vivo komórek germinalnych 5.5. Toksyczność długookresowa i rakotwórczość 5.6. Badanie wpływu na rozrodczość 5.6.1. Badania pokoleniowe 5.6.2. Badania toksyczności rozwojowej 5.7. Badania neurotoksyczności 5.7.1. Badania neurotoksyczności u gryzoni 5.7.2. Badania opóźnionej polineuropatii 5.8. Inne badania toksykologiczne 5.8.1. Badania toksyczności metabolitów 5.8.2. Badania dodatkowe substancji czynnej 5.8.3. Właściwości zaburzania funkcjonowania układu hormonalnego 5.9. Dane medyczne 5.9.1. Nadzór medyczny nad personelem zakładu produkcyjnego i badania w zakresie monitorowania 5.9.2. Dane gromadzone w odniesieniu do ludzi 5.9.3. Bezpośrednie obserwacje 5.9.4. Badania epidemiologiczne 5.9.5. Diagnozowanie zatruć (oznaczanie substancji czynnej, metabolitów), charakterystyczne objawy zatruć, badania kliniczne 5.9.6. Proponowane leczenie: udzielanie pierwszej pomocy, antidotum, opieka medyczna 5.9.7. Przewidywane skutki zatrucia SEKCJA 6 Pozostałości w lub na produktach, żywności i paszy poddanych działaniu środka 6.1. Stabilność pozostałości przy przechowywaniu 6.2. Metabolizm, rozprzestrzenianie się i ekspresja pozostałości 6.2.1. Rośliny 6.2.2. Drób 6.2.3. Przeżuwacze w okresie laktacji 6.2.4. Świnie 6.2.5. Ryby 6.3. Badania wielkości pozostałości w roślinach 6.4. Badania żywienia zwierząt 6.4.1. Drób 6.4.2. Przeżuwacze 6.4.3. Świnie 6.4.4. Ryby 6.5. Wpływ przetwarzania 6.5.1. Rodzaj pozostałości 6.5.2. Rozmieszczenie pozostałości między niejadalną skórką a miąższem 6.5.3. Badania wielkości pozostałości w towarach przetworzonych 6.6. Pozostałości w roślinach uprawianych następczo 6.6.1. Metabolizm roślin uprawianych następczo 6.6.2. Badania wielkości pozostałości w roślinach uprawianych następczo 6.7. Proponowane definicje pozostałości i najwyższe dopuszczalne poziomy pozostałości 6.7.1. Proponowane definicje pozostałości 6.7.2. Proponowane najwyższe dopuszczalne poziomy pozostałości i ich uzasadnienie 6.7.3. Proponowane maksymalne poziomy pozostałości i ich uzasadnienie dla przywożonych produktów (tolerancja przywozowa) 6.8. Proponowane bezpieczne odstępy 6.9. Ustalenie potencjalnego i rzeczywistego narażenia z dietą i innymi drogami 6.10. Inne badania 6.10.1. Poziom pozostałości w pyłku i produktach pszczelich SEKCJA 7 Losy i zachowanie w środowisku 7.1. Losy i zachowanie w glebie 7.1.1. Droga degradacji w glebie 7.1.1.1. Degradacja tlenowa 7.1.1.2. Degradacja beztlenowa 7.1.1.3. Fotoliza glebowa 7.1.2. Szybkość degradacji w glebie 7.1.2.1. Badania laboratoryjne 7.1.2.1.1. Degradacja tlenowa substancji czynnej 7.1.2.1.2. Degradacja tlenowa metabolitów, produktów rozkładu i produktów reakcji 7.1.2.1.3. Degradacja substancji czynnej w warunkach beztlenowych 7.1.2.1.4. Degradacja w warunkach beztlenowych metabolitów, produktów rozkładu i produktów reakcji 7.1.2.2. Badania w warunkach polowych 7.1.2.2.1. Badania zanikania w glebie 7.1.2.2.2. Badania akumulacji w glebie 7.1.3. Adsorpcja i desorpcja w glebie 7.1.3.1. Adsorpcja i desorpcja 7.1.3.1.1. Adsorpcja i desorpcja substancji czynnej 7.1.3.1.2. Adsorpcja i desorpcja metabolitów, produktów rozkładu i produktów reakcji 7.1.3.2. Sorpcja w warunkach przyspieszonego starzenia 7.1.4. Mobilność w glebie 7.1.4.1. Badania wymywania w kolumnie 7.1.4.1.1. Wymywanie w kolumnie substancji czynnej 7.1.4.1.2. Wymywanie w kolumnie metabolitów, produktów rozkładu i produktów reakcji 7.1.4.2. Badania lizymetryczne 7.1.4.3. Badanie wymywania w warunkach polowych 7.2. Losy i zachowanie w wodzie i osadzie 7.2.1. Ścieżka i szybkość degradacji w systemach wodnych (degradacja chemiczna i fotochemiczna) 7.2.1.1. Degradacja hydrolityczna 7.2.1.2. Bezpośrednia degradacja fotochemiczna 7.2.1.3. Pośrednia degradacja fotochemiczna 7.2.2. Ścieżka i szybkość degradacji biologicznej w systemie wodnym 7.2.2.1. „Szybka biodegradowalność” 7.2.2.2. Mineralizacja tlenowa w wodach powierzchniowych 7.2.2.3. Badania w układzie osad-woda 7.2.2.4. Badania w układzie osad-woda poddanym działaniu promieniowania 7.2.3. Degradacja w strefie nasyconej 7.3. Losy i zachowanie w powietrzu 7.3.1. Droga i szybkość degradacji w powietrzu 7.3.2. Przenoszenie w powietrzu 7.3.3. Efekty lokalne i globalne 7.4. Definicja pozostałości 7.4.1. Definicja pozostałości do celów oceny ryzyka 7.4.2. Definicja pozostałości do celów monitorowania 7.5. Dane z monitorowania SEKCJA 8 Badania ekotoksykologiczne Wprowadzenie 8.1. Wpływ na ptaki i inne kręgowce lądowe 8.1.1. Wpływ na ptaki 8.1.1.1. Ostra toksyczność pokarmowa w odniesieniu do ptaków 8.1.1.2. Krótkookresowa toksyczność pokarmowa dla ptaków 8.1.1.3. Toksyczność podprzewlekła i reprodukcyjna dla ptaków 8.1.2. Wpływ na kręgowce lądowe inne niż ptaki 8.1.2.1. Ostra toksyczność pokarmowa dla ssaków 8.1.2.2. Badanie toksyczności długoterminowej i reprodukcyjnej dla ssaków 8.1.3. Biokoncentracja substancji czynnej w ofiarach ptaków i ssaków drapieżnych 8.1.4. Wpływ na dzikie kręgowce lądowe (ptaki, ssaki, gady i płazy) 8.1.5. Właściwości zaburzania funkcjonowania układu hormonalnego 8.2. Wpływ na organizmy wodne 8.2.1. Toksyczność ostra dla ryb 8.2.2. Długoterminowa i przewlekła toksyczność dla ryb 8.2.2.1. Badanie toksyczności na wczesnych etapach życia ryb 8.2.2.2. Badanie pełnego cyklu życia ryb 8.2.2.3. Biokoncentracja w rybach 8.2.3. Właściwości zaburzania funkcjonowania układu hormonalnego 8.2.4. Toksyczność ostra dla bezkręgowców wodnych 8.2.4.1. Ostra toksyczność dla Daphnia magna 8.2.4.2. Ostra toksyczność dla dodatkowego gatunku wodnych bezkręgowców 8.2.5. Długoterminowa i przewlekła toksyczność dla bezkręgowców wodnych 8.2.5.1. Toksyczność reprodukcyjna i rozwojowa dla Daphnia magna 8.2.5.2. Toksyczność reprodukcyjna i rozwojowa dla dodatkowego gatunku wodnych bezkręgowców 8.2.5.3. Rozwój i wylęg Chironomus riparius 8.2.5.4. Organizmy żyjące w osadzie 8.2.6. Wpływ na wzrost alg 8.2.6.1. Wpływ na wzrost alg zielonych 8.2.6.2. Wpływ na wzrost dodatkowych gatunków alg 8.2.7. Wpływ na makrofity wodne 8.2.8. Dalsze badania na organizmach wodnych 8.3. Wpływ na stawonogi 8.3.1. Wpływ na pszczoły 8.3.1.1. Ostra toksyczność dla pszczół 8.3.1.1.1. Ostra toksyczność pokarmowa 8.3.1.1.2. Ostra toksyczność kontaktowa 8.3.1.2. Toksyczność przewlekła dla pszczół 8.3.1.3. Wpływ na rozwój i inne etapy życia pszczół miodnych 8.3.1.4. Efekty subletalne 8.3.2. Wpływ na niebędące przedmiotem zwalczania stawonogi inne niż pszczoły 8.3.2.1. Wpływ na Aphidius rhopalosiphi 8.3.2.2. Wpływ na Typhlodromus pyri 8.4. Wpływ na niebędącą przedmiotem zwalczania mezo- i makrofaunę glebową 8.4.1. Dżdżownice – efekty subletalne 8.4.2. Wpływ na niebędącą przedmiotem zwalczania mezo- i makrofaunę glebową (inną niż dżdżownice) 8.4.2.1. Badanie na poziomie gatunków 8.5. Wpływ na przemianę azotu obecnego w glebie 8.6. Wpływ na niebędące przedmiotem zwalczania lądowe rośliny wyższe 8.6.1. Podsumowanie danych pochodzących z badań przesiewowych 8.6.2. Badania na roślinach niebędących przedmiotem zwalczania 8.7. Wpływ na inne organizmy lądowe (flora i fauna) 8.8. Wpływ na biologiczne metody oczyszczania ścieków 8.9. Dane z monitorowania SEKCJA 9 Dane literaturowe SEKCJA 10 Klasyfikacja i oznakowanie

SEKCJA 1

Tożsamość substancji czynnej

Podane informacje powinny być wystarczające do dokładnego zidentyfikowania każdej substancji czynnej i do określenia jej specyfikacji i charakteru.

1.1. Wnioskodawca

Należy podać imię i nazwisko lub nazwę wnioskodawcy oraz jego adres, a także imię i nazwisko, stanowisko, numer telefonu, adres e-mail i numer faksu osoby wyznaczonej do kontaktów.

1.2. Producent

Należy podać nazwę i adres producenta substancji czynnej, a także nazwę i adres każdego zakładu produkcyjnego, w którym wytwarzana jest substancja czynna. Należy podać dane osoby wyznaczonej do kontaktów (imię i nazwisko, numer telefonu, adres e-mail i numer faksu). Jeżeli po zatwierdzeniu substancji czynnych mają miejsce zmiany w lokalizacji lub liczbie producentów, wymagane informacje należy ponownie dostarczyć Komisji, Urzędowi i państwom członkowskim.

1.3. Proponowana nazwa zwyczajowa lub nazwa zatwierdzona przez ISO i ich synonimy

Należy podać zwyczajową nazwę ISO lub proponowaną nazwę zwyczajową ISO oraz, w stosownych przypadkach, inne proponowane lub zatwierdzone nazwy zwyczajowe (synonimy), włącznie z nazwą (tytułem) odpowiedniego organu ds. nomenklatury.

1.4. Nazwa chemiczna (wg nomenklatury IUPAC i CA)

Należy podać nazwę chemiczną wymienioną w części III załącznika VI do rozporządzenia (WE) nr 1272/2008 lub, jeżeli nie jest objęta tym rozporządzeniem, nazwę zgodną zarówno z nomenklaturą Międzynarodowej Unii Chemii Czystej i Stosowanej (IUPAC), jak i z nomenklaturą CA (Chemical Abstracts), zależnie od przypadku.

1.5. Numer kodowy nadany przez producenta na etapie rozwoju

Należy podać numery kodowe używane do identyfikowania substancji czynnej oraz,, o ile są dostępne, postaci użytkowych zawierających substancję czynną stosowane w fazie rozwoju produktu. Dla każdego z podanych numerów kodowych należy określić materiał, którego dotyczy, okres, w którym był stosowany, i państwo członkowskie lub inne państwa, w których był lub jest stosowany.

1.6. Numery CAS, EC i CIPAC

Należy podać numery Chemical Abstracts Service (CAS), Komisji Europejskiej (EC) i Międzynarodowej Rady Współpracy w dziedzinie Analizy Pestycydów (CIPAC), o ile istnieją.

1.7. Wzór cząsteczkowy i strukturalny, masa cząsteczkowa

Należy podać wzór cząsteczkowy, masę cząsteczkową i wzór strukturalny substancji czynnej oraz, tam gdzie stosowne, wzór strukturalny każdego z izomerów obecnych w substancji czynnej.

W przypadku wyciągów z roślin można przyjąć odmienne podejście, o ile jest ono odpowiednio uzasadnione.

1.8. Metoda produkcji (ścieżka syntezy) substancji czynnej

Dla każdego z zakładów produkcyjnych należy podać metodę produkcji, uwzględniając tożsamość (nazwę, nr CAS, wzór strukturalny) i czystość materiałów wyjściowych i wskazać, czy są one dostępne w obrocie handlowym, oraz podać zastosowaną ścieżkę reakcji chemicznych i identyfikację zanieczyszczeń obecnych w produkcie końcowym. Należy szczegółowo wskazać pochodzenie tych zanieczyszczeń. Wszystkie zanieczyszczenia należy podzielić na następujące kategorie: pozostałości będące wynikiem reakcji pobocznych, zanieczyszczenia materiału wyjściowego, pozostałości produktów pośrednich lub pozostałości obecne w materiałach wyjściowych. Należy uwzględnić ich znaczenie toksykologiczne, ekotoksykologiczne i środowiskowe. Informacje te powinny także obejmować zanieczyszczenia, które nie zostały wykryte, ale które teoretycznie mogłyby powstać. Informacje dotyczące technologii procesu zwykle nie są wymagane.

Gdy podawane są wymagane informacje dotyczące zakładowego systemu produkcji pilotażowej, należy podać je ponownie po ustabilizowaniu metod i procedur produkcji na skalę przemysłową. Informacje dotyczące produkcji na skalę przemysłową, o ile są dostępne, należy podać przed zatwierdzeniem zgodnie z rozporządzeniem (WE) nr 1107/2009. Jeżeli nie są dostępne dane dotyczące produkcji na skalę przemysłową, należy podać uzasadnienie.

1.9. Specyfikacja czystości substancji czynnej w g/kg

Należy podać minimalną zawartość w g/kg czystej substancji czynnej w wytworzonym materiale stosowanym do produkcji środków ochrony roślin. Minimalną zawartość podaną w specyfikacji należy uzasadnić. Uzasadnienie powinno zawierać analizę statystyczną danych dotyczących co najmniej pięciu reprezentatywnych partii, zgodnie z pkt 1.11. Dostarczyć można dodatkowych danych uzasadniających specyfikacje techniczne.

Gdy podawane są wymagane informacje dotyczące zakładowego systemu produkcji pilotażowej, należy podać je ponownie po ustabilizowaniu metod i procedur produkcji na skalę przemysłową. Informacje dotyczące produkcji na skalę przemysłową, o ile są dostępne, należy podać przed zatwierdzeniem zgodnie z rozporządzeniem (WE) nr 1107/2009. Jeżeli nie są dostępne dane dotyczące produkcji na skalę przemysłową, należy podać uzasadnienie.

Jeżeli substancja czynna jest wytwarzana pod postacią koncentratu technicznego należy podać minimalną i maksymalną zawartość czystej substancji czynnej, wraz z jej zawartością w przeliczeniu teoretycznym na suchą masę.

Jeżeli substancja czynna jest mieszaniną izomerów, należy podać proporcję lub przedział zawartości izomerów. Należy podać względną aktywność biologiczną każdego izomeru, zarówno pod względem skuteczności, jak i toksyczności.

W przypadku wyciągów z roślin można przyjąć odmienne podejście, o ile jest ono odpowiednio uzasadnione.

1.10. Tożsamość i zawartość dodatków (takich jak stabilizatory) i zanieczyszczeń

Należy podać minimalną i maksymalną zawartość każdego dodatku w g/kg.

Należy podać także maksymalną zawartość wszystkich innych składników, innych niż dodatki, w g/kg.

Jeżeli substancja czynna jest wytwarzana pod postacią koncentratu technicznego, należy podać maksymalną zawartość zanieczyszczeń każdego rodzaju, wraz z ich zawartością w przeliczeniu teoretycznym na suchą masę.

Za zanieczyszczenia uznawane są izomery niebędące elementem nazwy zwyczajowej ISO.

Jeżeli dostarczone informacje nie identyfikują w pełni składnika (np. kondensatów), należy podać szczegółowe informacje o składzie każdego z takich składników.

Gdy podawane są wymagane informacje dotyczące zakładowego systemu produkcji pilotażowej, należy podać je ponownie po ustabilizowaniu metod i procedur produkcji na skalę przemysłową. Informacje dotyczące produkcji na skalę przemysłową, o ile są dostępne, należy podać przed zatwierdzeniem zgodnie z rozporządzeniem (WE) nr 1107/2009. Jeżeli nie są dostępne dane dotyczące produkcji na skalę przemysłową, należy podać uzasadnienie.

W przypadku wyciągów z roślin można przyjąć odmienne podejście, o ile jest ono odpowiednio uzasadnione.

1.10.1. Dodatki

Należy także podać nazwę handlową składników dodawanych do substancji czynnej, zwanych dalej „dodatkami”, przed wyprodukowaniem środka ochrony roślin w celu zachowania jego stabilności i ułatwienia obchodzenia się z nim. Ponadto, w stosownych przypadkach, należy w stosunku do każdego z dodatków podać następujące informacje:

a) nazwę chemiczną, zgodnie z nomenklaturą IUPAC i CA;

b) nazwę zwyczajową ISO lub proponowaną nazwę zwyczajową, jeśli są dostępne;

c) numer CAS, numer KE;

d) wzór cząsteczkowy i strukturalny;

e) masę molową;

f) minimalną i maksymalną zawartość w g/kg;, oraz

g) funkcję (na przykład stabilizator).

1.10.2. Znaczne zanieczyszczenia

Za znaczne uznaje się zanieczyszczenia obecne w ilości równej lub większej niż 1 g/kg. W stosownych okolicznościach, dla znacznych zanieczyszczeń należy podać następujące informacje:

a) nazwę chemiczną, zgodnie z nomenklaturą IUPAC i CA;

b) nazwę zwyczajową ISO lub proponowaną nazwę zwyczajową, jeśli są dostępne;

c) numer CAS, numer KE;

d) wzór cząsteczkowy i strukturalny;

e) masę molową; oraz

f) maksymalną zawartość w g/kg.

Należy podać informację o sposobie określenia tożsamości strukturalnej zanieczyszczeń.

1.10.3. Istotne zanieczyszczenia

Za istotne uznaje się zanieczyszczenia, które są szczególnie niepożądane ze względu na ich własności toksykologiczne, ekotoksykologiczne lub środowiskowe. W stosownych okolicznościach, dla istotnych zanieczyszczeń należy podać następujące informacje:

a) nazwę chemiczną, zgodnie z nomenklaturą IUPAC i CA;

b) nazwę zwyczajową ISO lub proponowaną nazwę zwyczajową, jeśli są dostępne;

c) numer CAS, numer KE;

d) wzór cząsteczkowy i strukturalny;

e) masę molową; oraz

f) maksymalną zawartość w g/kg.

Należy podać informację o sposobie określenia tożsamości strukturalnej zanieczyszczeń.

1.11. Profil analityczny partii

Należy przeanalizować co najmniej pięć reprezentatywnych partii substancji czynnej, pochodzących z niedawnej lub bieżącej produkcji na skalę przemysłową, pod kątem zawartości czystej substancji czynnej, zanieczyszczeń, dodatków i wszystkich pozostałych składników innych niż dodatki. Wszystkie reprezentatywne partie nie powinny być starsze niż pięć lat. Jeżeli nie są dostępne dane dotyczące produkcji z poprzednich pięciu lat, należy podać uzasadnienie. Podawane wyniki analiz muszą obejmować dane ilościowe, wyrażone w g/kg zawartości, w odniesieniu do wszystkich składników obecnych w ilości równej lub większej niż 1 g/kg, i zazwyczaj powinny dotyczyć co najmniej 980 g/kg analizowanego materiału. W przypadku wyciągów z roślin i substancji semiochemicznych (takich jak feromony) dopuszczalne są uzasadnione odstępstwa. Należy wyjaśnić podstawę statystyczną zawartości proponowanych w specyfikacjach technicznych (na przykład: stwierdzony w praktyce maksymalny poziom, średnia plus trzy odchylenia standardowe od poziomów stwierdzonych w praktyce itp.). Dostarczyć można danych dodatkowo uzasadniających specyfikacje techniczne. Rzeczywista zawartość składników szczególnie niepożądanych ze względu na ich własności toksykologiczne, ekotoksykologiczne lub środowiskowe powinna być określona i podana, nawet jeżeli są one obecne w ilościach nieprzekraczających 1 g/kg. Podawane dane muszą zawierać wyniki analizy poszczególnych próbek i podsumowanie tych analiz, aby wykazać minimalną, maksymalną i średnią zawartość każdego z istotnych składników.

Jeżeli substancja czynna jest produkowana w różnych zakładach, informacje określone w pierwszym akapicie muszą zostać podane osobno dla każdego zakładu.

Ponadto, jeśli jest to istotne, należy poddać analizie próbki substancji czynnej produkowanej w skali laboratoryjnej lub w ramach systemu produkcji pilotażowej, jeżeli materiały te wykorzystywano do uzyskania danych toksykologicznych lub ekotoksykologicznych. Jeżeli dane te nie są dostępne, należy podać uzasadnienie.

Gdy podawane informacje dotyczą zakładowego systemu produkcji pilotażowej, należy ponownie podać wymagane informacje po ustabilizowaniu metod i procedur produkcji na skalę przemysłową. Informacje dotyczące produkcji na skalę przemysłową, o ile są dostępne, należy podać przed zatwierdzeniem zgodnie z rozporządzeniem (WE) nr 1107/2009. Jeżeli nie są dostępne dane dotyczące produkcji na skalę przemysłową, należy podać uzasadnienie.

SEKCJA 2

Właściwości fizyczne i chemiczne substancji czynnej

2.1. Temperatura topnienia i wrzenia

Należy określić i podać temperaturę topnienia i, w stosownych przypadkach, temperaturę zamarzania lub krzepnięcia oczyszczonej substancji czynnej. Pomiarów należy dokonywać do temperatury 360 °C.

Należy określić i podać temperaturę wrzenia oczyszczonej substancji czynnej. Pomiarów należy dokonywać do temperatury 360 °C.

Gdy temperatura topnienia lub wrzenia nie może być określona z powodu rozkładu lub sublimacji, należy podać temperaturę, w której następuje rozkład lub sublimacja.

2.2. Prężność pary, lotność

Należy podać prężność pary oczyszczonej substancji czynnej w temp. 20 °C lub 25 °C. Gdy prężność pary nie przekracza 10–5 Pa w temp. 20 °C należy oszacować prężność pary w temperaturze 20 °C lub 25 °C przy wykorzystaniu krzywej parowania obejmującej pomiary w wyższych temperaturach.

W przypadku substancji czynnych, które są ciałami stałymi lub cieczami, należy określić lub obliczyć i podać lotność (stała prawa Henry’ego) oczyszczonej substancji czynnej na podstawie jej rozpuszczalności w wodzie i prężności pary (w Pa × m3 × mol–1).

2.3. Wygląd (stan skupienia, barwa)

Należy podać opis zarówno barwy, jeżeli istnieje, jak i stanu skupienia zarówno substancji czynnej w takiej postaci, w jakiej została wyprodukowana, jak i oczyszczonej substancji czynnej.

2.4. Widma (UV/VIS, IR, NMR, MS), ekstynkcja cząsteczkowa przy odpowiednich długościach fal, czystość optyczna

Należy określić i podać następujące widma, włącznie z tabelarycznym zestawieniem charakterystyk sygnałów potrzebnym do celów interpretacyjnych: ultrafioletowe/widzialne (UV/VIS), podczerwone (IR), magnetyczny rezonans jądrowy (NMR) i widma masowe (MS) oczyszczonej substancji czynnej.

Należy określić i podać ekstynkcję cząsteczkową przy odpowiednich długościach fal (ε w L × mol–1 × cm–1). Odpowiednie długości fal obejmują wszystkie wartości maksymalne w widmie absorpcyjnym UV/VIS, a także zakres długości fal 290-700 nm.

W przypadku substancji czynnych, które są złożonymi izomerami optycznymi, należy zmierzyć i podać ich czystość optyczną.

W razie potrzeby, w celu zidentyfikowania zanieczyszczeń uznanych za mające znaczenie toksykologiczne, ekotoksykologiczne lub środowiskowe, należy określić i podać widma absorpcyjne UV/VIS, IR, NMR i MS.

2.5. Rozpuszczalność w wodzie

Należy określić rozpuszczalność w wodzie oczyszczonej substancji czynnej pod ciśnieniem atmosferycznym i podać jej wartość w temp. 20 °C. Oznaczenia rozpuszczalności w wodzie należy wykonać w środowisku obojętnym (tj. w wodzie destylowanej w równowadze z atmosferycznym dwutlenkiem węgla). Jeżeli pKa wynosi od 2 do 12, rozpuszczalność w wodzie należy określić również w środowisku kwaśnym (wartość pH 4 do 5) i zasadowym (wartość pH 9 do 10). Jeśli stabilność substancji czynnej w środowisku wodnym uniemożliwia oznaczenie jej rozpuszczalności w wodzie, należy przedstawić uzasadnienie na podstawie danych z przeprowadzonych badań.

2.6. Rozpuszczalność w rozpuszczalnikach organicznych

Należy określić i podać rozpuszczalność substancji czynnej w postaci, w jakiej została wyprodukowana, lub oczyszczonej substancji czynnej w następujących rozpuszczalnikach organicznych w temperaturze 15–25 °C, jeżeli jest niższa niż 250 g/l; należy podać zastosowana temperaturę. Wyniki należy podać w g/l.

a) węglowodór alifatyczny: najlepiej heptan;

b) węglowodór aromatyczny: najlepiej toluen;

c) węglowodór chlorowcowany: najlepiej dichlorometan;

d) alkohol: najlepiej metanol lub alkohol izopropylowy;

e) keton: najlepiej aceton;

f) ester: najlepiej octan etylu.

Jeżeli, dla określonej substancji czynnej, jeden lub kilka z tych rozpuszczalników jest nieodpowiedni (np. reaguje z materiałem poddanym badaniu), można zamiast nich zastosować rozpuszczalniki alternatywne. W takich przypadkach wybór rozpuszczalników musi zostać uzasadniony pod względem ich struktury i polarności.

2.7. Współczynnik podziału n-oktanol/woda

Należy określić i podać dla temp. 20 °C lub 25 °C współczynnik podziału oktanol/woda (Kow lub log Pow) oczyszczonej substancji czynnej i wszystkich elementów definicji pozostałości do celów oceny ryzyka. Należy przeanalizować wpływ wartości pH (4 do 10) jeżeli wartość pKa substancji czynnej wynosi od 2 do 12.

2.8 Dysocjacja w wodzie

Jeżeli zachodzi dysocjacja w wodzie, należy określić i podać stałe dysocjacji (wartości pKa) oczyszczonej substancji czynnej w temp. 20 °C. Należy podać tożsamość form dysocjowanych, na podstawie rozważań teoretycznych. Jeżeli substancja czynna jest solą, należy podać wartość pKa dla niezdysocjowanej formy substancji czynnej.

2.9. Palność i samonagrzewanie

Należy określić i podać palność i samonagrzewanie substancji czynnej w takiej postaci, w jakiej została wyprodukowana. Akceptuje się teoretyczne oszacowanie dokonane na podstawie struktury, jeśli oszacowanie to spełnia kryteria określone w załączniku 6 Zaleceń ONZ dotyczących transportu towarów niebezpiecznych: Podręcznik badań i kryteriów ( 8 ). W uzasadnionych przypadkach wykorzystane mogą być dane dla oczyszczonej substancji czynnej.

2.10. Temperatura zapłonu

Należy określić i podać temperaturę zapłonu substancji czynnej w takiej postaci, w jakiej została wyprodukowana, o temperaturze topnienia niższej niż 40 °C. W uzasadnionych przypadkach wykorzystane mogą być dane dla oczyszczonej substancji czynnej.

2.11. Właściwości wybuchowe

Należy określić i podać właściwości wybuchowe substancji czynnej w takiej postaci, w jakiej została wyprodukowana. Akceptuje się teoretyczne oszacowanie dokonane na podstawie struktury, jeśli oszacowanie to spełnia kryteria określone w załączniku 6 Zaleceń ONZ dotyczących transportu towarów niebezpiecznych: Podręcznik badań i kryteriów. W uzasadnionych przypadkach wykorzystane mogą być dane dla oczyszczonej substancji czynnej.

2.12. Napięcie powierzchniowe

Należy określić i podać napięcie powierzchniowe oczyszczonej substancji czynnej.

2.13. Właściwości utleniające

Należy określić i podać właściwości utleniające substancji czynnej w takiej postaci, w jakiej została wyprodukowana. Akceptuje się teoretyczne oszacowanie dokonane na podstawie struktury, jeśli oszacowanie to spełnia kryteria określone w załączniku 6 Zaleceń ONZ dotyczących transportu towarów niebezpiecznych: Podręcznik badań i kryteriów. W uzasadnionych przypadkach wykorzystane mogą być dane dla oczyszczonej substancji czynnej.

2.14. Inne badania

Należy przeprowadzić dodatkowe badania konieczne do klasyfikacji substancji czynnej ze względu na klasę zagrożenia zgodnie z rozporządzeniem (WE) nr 1272/2008.

SEKCJA 3

Dodatkowe informacje na temat substancji czynnej

3.1. Wykorzystanie substancji czynnej

Dostarczone informacje muszą opisywać zamierzone cele, do których środki ochrony roślin zawierające substancję czynną są stosowane lub będą stosowane, oraz dawkę i sposób stosowania lub proponowanego stosowania.

3.2. Funkcja

Należy określić funkcję, wybierając spośród następujących:

a) akarycyd;

b) bakteriocyd;

c) fungicyd;

d) herbicyd;

e) insektycyd;

f) moluskocyd;

g) nematocyd;

h) regulator wzrostu roślin;

i) repelent;

j) rodentycyd;

k) substancje semiochemiczne;

l) środek kretobójczy;

m) środek wirusobójczy;

n) inne (podlegają określeniu przez wnioskodawcę).

3.3. Wpływ na organizmy szkodliwe

Należy określić charakter wpływu na organizmy szkodliwe:

a) działanie kontaktowe;

b) działanie żołądkowe;

c) działanie oddechowe;

d) działanie grzybobójcze;

e) działanie fungistatyczne;

f) desykant;

g) inhibitor reprodukcji;

h) inne (podlegają określeniu przez wnioskodawcę).

Należy stwierdzić, czy substancja czynna ulega przemieszczaniu w roślinach oraz, w stosownych okolicznościach, czy jest to przemieszczanie apoplastyczne, symplastyczne, czy oba.

3.4. Przewidywany obszar stosowania

Należy określić istniejące i proponowane obszary zastosowania środków ochrony roślin zawierających substancję czynną, wybierając spośród następujących:

a) zastosowanie polowe, jak np. rolnictwo, ogrodnictwo, leśnictwo i uprawa winorośli;

b) uprawy chronione;

c) tereny rekreacyjne;

d) zwalczanie chwastów na obszarach nie objętych uprawami;

e) ogrody przydomowe;

f) rośliny domowe;

g) praktyka przechowywania produktów roślinnych;

h) inne (podlegają określeniu przez wnioskodawcę).

3.5. Zwalczane organizmy szkodliwe oraz uprawy lub produkty chronione lub poddane działaniu środka

Należy podać szczegółowe informacje dotyczące istniejącego i zamierzonego stosowania w odniesieniu do upraw, grup upraw, roślin lub produktów roślinnych poddanych działaniu środka oraz, w stosownych przypadkach, chronionych.

W stosownych przypadkach należy podać szczegółowe informacje dotyczące organizmów szkodliwych, przed którymi zapewniana jest ochrona.

Należy podać, stosownie do okoliczności, osiągnięte skutki, np. supresja pędów, hamowanie dojrzewania, redukowanie długości łodyg, wspomaganie nawożenia.

3.6. Sposób działania

W zakresie, w jakim zostało to ustalone, należy złożyć oświadczenie w odniesieniu do sposobu działania substancji czynnej pod względem, w stosownych przypadkach, mechanizmów biochemicznych i fizjologicznych oraz szlaku biochemicznego. Należy podać wyniki istotnych badań doświadczalnych, jeżeli są dostępne.

Jeżeli wiadomo, że w celu wywarcia zamierzonego wpływu substancja czynna musi zostać przekształcona w metabolit lub produkt rozkładu powstający w następstwie jej zastosowania lub użycia środków ochrony roślin zawierających tę substancję, należy podać następujące informacje dotyczące aktywnego metabolitu lub produktów rozkładu:

a) nazwę chemiczną, zgodnie z nomenklaturą IUPAC i CA;

b) nazwę zwyczajową ISO lub proponowaną nazwę zwyczajową;

c) numer CAS, numer EC;

d) wzór cząsteczkowy i strukturalny; oraz

e) masę molową.

Informacje wymienione w lit. a) do e) powinny opierać się na informacjach, o których mowa w sekcjach 5 do 8 i, w stosownych przypadkach, odnosić się do nich.

Należy podać dostępne informacje odnoszące się do powstawania aktywnych metabolitów i produktów rozkładu. Informacje te obejmują:

— zachodzące procesy, mechanizmy i reakcje,

— dane kinetyczne i inne dane związane ze stopniem przekształcenia substancji oraz, jeżeli jest znany, zakres ograniczający jej przekształcanie,

— czynniki środowiskowe i inne czynniki wpływające na stopień i zakres przekształcania substancji.

3.7. Informacje na temat występowania lub możliwego rozwoju oporności i odpowiednie procedury postępowania

Należy podać informacje na temat występowania lub możliwego rozwoju oporności lub oporności krzyżowej, o ile informacje te są dostępne.

Na poziomie krajowym/regionalnym należy opracować odpowiednie strategie zarządzania ryzykiem.

3.8. Metody i środki ostrożności dotyczące obchodzenia się, przechowywania, transportu lub mające zastosowanie w przypadku pożaru

Dla wszystkich substancji czynnych należy dostarczyć kartę charakterystyki zgodnie z art. 31 rozporządzenia (WE) nr 1907/2006 Parlamentu Europejskiego i Rady ( 9 ).

Przedkładane wyniki badań, dane i informacje, wraz z innymi istotnymi wynikami badań, danymi i informacjami, muszą określać i uzasadniać metody i środki ostrożności, których należy przestrzegać w przypadku pożaru. Należy przewidzieć ewentualne produkty spalania w przypadku pożaru, w oparciu o strukturę chemiczną oraz fizyczne i chemiczne właściwości substancji czynnej.

3.9. Sposoby niszczenia i odkażania

W wielu przypadkach najlepszym lub jedynym sposobem bezpiecznego usuwania substancji czynnych, skażonych materiałów lub skażonych opakowań jest ich kontrolowane spalanie w spalarni, której udzielono zezwolenia. Spalanie należy przeprowadzać zgodnie z kryteriami określonymi w dyrektywie Rady 94/67/WE ( 10 ).

Należy wyczerpująco opisać inne metody usuwania substancji czynnych, skażonych opakowań i skażonych materiałów, jeżeli są one proponowane. Należy dostarczyć dane dotyczące takich metod w celu ustalenia ich skuteczności i bezpieczeństwa.

3.10. Środki podejmowane w nagłych wypadkach

Należy dostarczyć informacji dotyczących procedur odkażania wody i gleby w razie wypadku.

Przedkładane wyniki badań, dane i informacje, wraz z innymi istotnymi wynikami badań, danymi i informacjami, muszą wykazywać, że proponowane środki są odpowiednie do zastosowania w nagłych przypadkach.

SEKCJA 4

Metody analityczne

Wprowadzenie

Przepisy niniejszej sekcji dotyczą metod analitycznych stosowanych do uzyskiwania danych przed wydaniem zezwolenia i wymaganych do celów kontroli i monitorowania po wydaniu zezwolenia.

Należy przedstawić opisy metod i dołączyć szczegółowe opisy stosowanego sprzętu, materiałów i warunków.

Na żądanie należy dostarczyć, co następuje:

a) normy analityczne oczyszczonej substancji czynnej;

b) próbki substancji czynnej w takiej postaci, w jakiej została wyprodukowana;

c) normy analityczne istotnych metabolitów i wszystkich innych składników zawartych we wszystkich definicjach pozostałości do celów monitorowania;

d) próbki substancji referencyjnych dla istotnych zanieczyszczeń.

O ile to możliwe, normy, o których mowa w lit. a) i c), należy ponadto udostępnić komercyjnie, a na żądanie należy podać nazwę przedsiębiorstwa dystrybuującego.

4.1. Metody stosowane do uzyskiwania danych przed wydaniem zezwolenia

4.1.1. Metody analizy substancji czynnej w takiej postaci, w jakiej została wyprodukowana.

Należy podać metody wraz z wyczerpującym opisem w celu oznaczenia:

a) czystej substancji czynnej w substancji czynnej w takiej postaci, w jakiej została wyprodukowana i określona w dokumentacji złożonej do celów zatwierdzenia zgodnie z rozporządzeniem (WE) nr 1107/2009;

b) znacznych i istotnych zanieczyszczeń i dodatków (takich jak stabilizatory) obecnych w substancji czynnej w takiej postaci, w jakiej została wyprodukowana.

Należy ocenić i podać możliwość zastosowania istniejących metod CIPAC. W przypadku wykorzystania metod CIPAC nie wymaga się dalszych danych z walidacji, ale należy przedłożyć przykładowe chromotogramy w razie ich dostępności.

Należy określić i podać swoistość metod. Ponadto należy ustalić zakres interferencji pozostałych substancji obecnych w substancji czynnej w takiej postaci, w jakiej została wyprodukowana (takich jak zanieczyszczenia lub dodatki).

Należy określić i podać liniowość metod. Zakres kalibracji powinien przekraczać (o co najmniej 20 %) najwyższą i najniższą nominalną zawartość analitu w odpowiednich roztworach analitycznych. Należy wykonać albo dwa oznaczenia dla minimum trzech stężeń, albo pojedyncze oznaczenie dla minimum pięciu stężeń. Należy podać równanie linii kalibracji oraz współczynnik korelacji, a także przedłożyć typowy wykres kalibracji. Wnioskodawca przedkłada uzasadnienie w przypadku wykorzystania zależności nieliniowej.

Należy określić i podać precyzję (powtarzalność) metod. Należy wykonać przynajmniej pięć powtórzeń oznaczenia próbki oraz podać wartość średnią, a także względne odchylenie standardowe oraz liczbę oznaczeń.

W celu oznaczenia zawartości substancji czynnej należy przeprowadzić ocenę dokładności metody w drodze oceny interferencji oraz precyzji.

W odniesieniu do dodatków oraz znacznych i istotnych zanieczyszczeń:

— dokładność metod należy określić na przynajmniej dwóch reprezentatywnych próbkach na poziomach odpowiednich dla danych dotyczących partii oraz dla specyfikacji materiału. Należy podać wartość średnią i względne odchylenie standardowe dla odzysków,

— eksperymentalne oznaczenie granicy oznaczalności nie jest wymagane. Należy jednak wykazać, że metody są wystarczająco precyzyjne, by przeprowadzić analizę znacznych zanieczyszczeń na poziomach odpowiednich dla specyfikacji materiału oraz istotnych zanieczyszczeń w stężeniach o co najmniej 20 % niższych niż granica określona w specyfikacji.

4.1.2. Metody oceny ryzyka

Należy podać metody wraz z wyczerpującym opisem w celu oznaczenia nieznakowanych izotopowo pozostałości we wszystkich obszarach objętych dokumentacją, jak szczegółowo określono poniżej:

a) w glebie, wodzie, osadzie, powietrzu i każdej dodatkowej matrycy wykorzystanej do badań losów w środowisku;

b) w glebie, wodzie i każdej dodatkowej matrycy wykorzystanej do badań skuteczności;

c) w paszy, płynach ustrojowych i tkankach organizmu, powietrzu i każdej dodatkowej matrycy wykorzystanej do badań toksykologicznych;

d) w płynach ustrojowych, powietrzu i każdej innej matrycy wykorzystanej do badań narażenia operatora, pracownika, mieszkańca i osób postronnych;

e) w lub na roślinach, produktach roślinnych, przetworzonych produktach żywnościowych, żywności pochodzenia roślinnego i zwierzęcego, paszy lub każdej innej matrycy wykorzystanej do badań pozostałości;

f) w glebie, wodzie, osadzie, paszy i każdej dodatkowej matrycy wykorzystanej do badań ekotoksyczności;

g) w wodzie, roztworach buforowych, rozpuszczalnikach organicznych i każdej innej matrycy wykorzystywanej do badań właściwości fizycznych i chemicznych.

Należy określić i podać swoistość metod. W stosownych przypadkach przedkłada się zwalidowane metody potwierdzające.

Należy określić i podać liniowość, odzysk i precyzję (powtarzalność) metod.

Dane należy uzyskać dla granicy oznaczalności oraz albo dla prawdopodobnych poziomów pozostałości, albo dla dziesięciokrotności granicy oznaczalności. W uzasadnionych przypadkach należy określić i podać granicę oznaczalności dla każdego analitu.

4.2. Metody do celów kontroli i monitorowania po wydaniu zezwolenia

Należy podać, wraz z wyczerpującym opisem, metody:

a) oznaczania wszystkich składników zawartych w definicji pozostałości do celów monitorowania, podanej zgodnie z przepisami pkt 6.7.1, aby umożliwić państwom członkowskim stwierdzenie zgodności z ustalonymi najwyższymi dopuszczalnymi poziomami pozostałości, obejmującymi pozostałości w lub na żywności i paszy pochodzenia roślinnego i zwierzęcego;

b) oznaczania wszystkich składników zawartych w definicji pozostałości do celów monitorowania w odniesieniu do gleby i wody, podanej zgodnie z przepisami pkt 7.4.2;

c) analizy substancji czynnej lub istotnych produktów rozkładu powstałych podczas stosowania lub po zastosowaniu, chyba że wnioskodawca wykaże, że narażenie operatorów, pracowników, mieszkańców i osób postronnych jest nieistotne;

d) analizy płynów ustrojowych i tkanek pod kątem obecności substancji czynnej i istotnych metabolitów.

Metody te powinny w najszerszym możliwym zakresie wykorzystywać najprostsze podejście, angażować minimalne koszty i wymagać powszechnie dostępnego sprzętu.

Należy określić i podać swoistość metod. Powinno to umożliwić oznaczenie wszystkich składników zawartych w definicji pozostałości do celów monitorowania. W stosownych przypadkach przedkłada się zwalidowane metody potwierdzające.

Należy określić i podać liniowość, odzysk i precyzję (powtarzalność) metod.

Dane należy uzyskać dla granicy oznaczalności oraz albo dla prawdopodobnych poziomów pozostałości, albo dla dziesięciokrotności granicy oznaczalności. Granicę oznaczalności należy ustalić i podać dla każdego składnika zawartego w definicji pozostałości do celów monitorowania.

Dla pozostałości w lub na żywności i paszy pochodzenia roślinnego i zwierzęcego oraz dla pozostałości w wodzie pitnej należy określić odtwarzalność metody w drodze walidacji przez niezależne laboratorium oraz podać uzyskane dane.

SEKCJA 5

Badania toksykologiczne i badania metabolizmu

Wprowadzenie

1. Należy zbadać kwestię znaczenia uzyskiwania danych dotyczących toksyczności na modelach zwierzęcych o odmiennych niż u człowieka profilach metabolicznych, o ile takie informacje dotyczące metabolizmu są dostępne, i uwzględnić tę kwestię w opracowywaniu badań i ocenie ryzyka.

2. Należy podać wszelkie potencjalnie niekorzystne skutki wykryte podczas badań toksykologicznych (w tym wpływ na narządy i konkretne układy, np. układ immunologiczny, układ nerwowy i układ hormonalny). Niezbędne mogą być dodatkowe badania w celu analizy mechanizmów leżących u źródeł tych skutków, które mogą mieć zasadnicze znaczenie dla określenia zagrożeń i oceny ryzyka.

Należy podać wszystkie dostępne dane biologiczne oraz informacje istotne dla oceny profilu toksykologicznego badanej substancji czynnej, w tym dane z modelowania.

3. Archiwalne dane kontrolne powinny być podawane rutynowo, o ile są dostępne. Podawane dane powinny dotyczyć punktów końcowych, które mogą odpowiadać krytycznym niekorzystnym skutkom, oraz być specyficzne dla szczepu i pochodzić z laboratorium, które przeprowadziło badania wskaźnikowe. Powinny one obejmować okres pięciu lat wokół daty badania wskaźnikowego.

4. Przygotowując plan badań należy uwzględnić dostępne dane dotyczące badanej substancji, np. jej własności fizykochemicznych (takich jak lotność), czystości, reaktywności (takich jak szybkość hydrolizy, elektrofilowość) oraz związków między strukturą a aktywnością analogów chemicznych.

5. W odniesieniu do wszystkich przeprowadzonych badań należy podać dawkę wyrażaną w mg/kg masy ciała lub w innych odpowiednich jednostkach (takich jak mg/l przez drogi oddechowe, mg/cm2 przez skórę).

6. Wykorzystywane w badaniach toksyczności metody analityczne powinny być specyficzne dla mierzonej jednostki i odpowiednio zwalidowane. Granica oznaczalności powinna być odpowiednia dla pomiaru zakresu stężenia, którego wystąpienie jest spodziewane w wyniku generowania danych toksykokinetycznych.

7. Jeżeli w wyniku metabolizmu lub innych procesów zachodzących w lub na roślinach poddanych działaniu środka, u zwierząt gospodarskich, w glebie, wodach gruntowych, powietrzu lub też w wyniku przetwarzania produktów poddanych działaniu środka, końcowe pozostałości, na które będą narażeni ludzie, zawierają substancję, która nie jest substancją czynną jako taką i nie została zidentyfikowana jako znaczny metabolit u ssaków, badania toksyczności powinny być przeprowadzone, o ile jest to technicznie możliwe, na tej substancji, chyba że można wykazać, że narażenie ludzi na tę substancję nie powoduje istotnego ryzyka dla zdrowia.

Badania toksykokinetyczne i badania metabolizmu dotyczące metabolitów i produktów rozkładu należy przeprowadzać tylko wówczas, gdy ustaleń dotyczących toksyczności metabolitów nie można ocenić na podstawie dostępnych wyników odnoszących się do substancji czynnej.

8. O ile jest to praktyczne, należy zawsze stosować drogę pokarmową. W przypadkach, w których narażenie ludzi następuje głównie poprzez fazę gazową, bardziej właściwe będzie przeprowadzenie części badań przez drogi oddechowe.

9. W odniesieniu do wyboru dawki należy uwzględnić dane toksykokinetyczne, takie jak nasycenie absorpcji mierzone poprzez dostępność układową substancji lub metabolitów.

5.1. Badania wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania u ssaków

W krótko- i długoterminowych badaniach na odpowiednich gatunkach należy uzyskać informacje dotyczące stężenia substancji czynnej i istotnych metabolitów we krwi i w tkankach, na przykład w czasie potrzebnym do osiągnięcia najwyższego stężenia w osoczu (Tmax), aby podnieść wartość zgromadzonych danych toksykologicznych pod kątem zrozumienia badań toksyczności.

Głównym celem gromadzenia danych toksykokinetycznych jest opis narażenia układowego uzyskanego u zwierząt i jego związku ze stosowanymi dawkami i z przebiegiem w czasie badań toksyczności.

Pozostałe cele są następujące:

a) powiązanie narażenia uzyskanego w badaniach toksyczności z ustaleniami dotyczącymi toksyczności i przyczynienie się do oceny znaczenia tych ustaleń dla zdrowia ludzi, ze szczególnym uwzględnieniem grup szczególnie wrażliwych;

b) wspieranie opracowywania badań toksyczności (wybór gatunków, schemat dawkowania, wybór dawki) z uwzględnieniem kinetyki i metabolizmu;

c) uzyskanie informacji, które wraz z wynikami badań toksyczności przyczynią się do opracowania dodatkowych badań toksyczności, zgodnie z pkt 5.8.2;

d) porównanie metabolizmu szczurów z metabolizmem zwierząt gospodarskich, zgodnie z pkt 6.2.4.

5.1.1. Wchłanianie, dystrybucja, metabolizm i wydalanie po narażeniu drogą pokarmową

Dopuszczalne jest, by jedynymi danymi wymaganymi w odniesieniu do wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania po narażeniu drogą pokarmową były dane dla jednego gatunku badanego in vivo (zwykle jest to szczur). Dane te mogą dostarczyć informacji użytecznych w planowaniu i interpretacji późniejszych badań toksykologicznych. Należy jednak pamiętać, że informacje o różnicach międzygatunkowych są decydujące przy ekstrapolacji na ludzi danych uzyskanych na zwierzętach, a informacje dotyczące metabolizmu po podaniu innymi drogami mogą być użyteczne przy ocenie zagrożenia dla ludzi.

Nie jest możliwe określenie szczegółowych wymogów dotyczących danych we wszystkich obszarach, ponieważ dokładne wymogi będą zależne od wyników otrzymanych dla każdej poszczególnej substancji badanej.

Badania powinny dostarczyć wystarczających informacji na temat kinetyki substancji czynnej i jej metabolitów u odpowiednich gatunków po narażeniu na:

a) pojedynczą dawkę doustną (niską i wysoką dawkę);

b) dawkę dożylną (preferowane) lub, w miarę możliwości, pojedynczą dawkę doustną połączoną z oceną wydzielania żółci (niską dawkę); oraz

c) powtarzalną dawkę.

Kluczowym parametrem jest biodostępność układowa (F), obliczana przez porównanie pola pod krzywą (AUC) po dawkowaniu doustnym i dożylnym.

Jeżeli nie jest możliwe dawkowanie dożylne, należy podać uzasadnienie.

Plan wymaganych badań kinetycznych powinien obejmować:

a) ocenę stopnia i zakresu wchłaniania po podaniu doustnym, w tym najwyższe stężenie w osoczu (Cmax), AUC, Tmax oraz inne odpowiednie parametry, takie jak biodostępność;

b) potencjał bioakumulacji;

c) biologiczny okres półtrwania w osoczu;

d) dystrybucję w głównych narządach i tkankach;

e) informację o dystrybucji w komórkach krwi;

f) strukturę chemiczną i oznaczalność metabolitów w płynach ustrojowych i tkankach;

g) różne ścieżki metaboliczne;

h) drogę i przebieg w czasie wydalania substancji czynnej i metabolitów;

i) analizę tego, czy i w jakim stopniu ma miejsce krążenie wątrobowo-jelitowe.

Porównawcze badania metabolizmu in vitro należy przeprowadzać na zwierzętach tych gatunków, które zostaną wykorzystane w decydujących badaniach klinicznych, i na materiale ludzkim (mikrosomach lub nienaruszonych systemach komórkowych) w celu określenia ważności danych toksykologicznych uzyskanych z badań na zwierzętach i kierowania interpretacją ustaleń oraz dalszego definiowania strategii badań.

Jeżeli metabolit zostanie wykryty in vitro w materiale ludzkim, a nie zostanie wykryty u badanych gatunków zwierząt, należy podać wyjaśnienie lub przeprowadzić dalsze badania.

5.1.2. Wchłanianie, dystrybucja, metabolizm i wydalanie po narażeniu innymi drogami

Dane dotyczące wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania przy narażeniu przez skórę należy dostarczyć, gdy toksyczność po narażeniu przez skórę budzi obawy w porównaniu z toksycznością po narażeniu drogą pokarmową. Przed badaniem in vivo wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania po narażeniu przez skórę należy przeprowadzić badanie in vitro przenikania przez skórę w celu oceny prawdopodobnej wielkości i poziomu biodostępności.

Wchłanianie, dystrybucja, metabolizm i wydalanie po narażeniu przez skórę należy przeanalizować uwzględniając powyższe informacje, chyba że substancja czynna działa drażniąco na skórę, przez co wyniki badań nie byłyby wiarygodne.

Wchłanianie przez skórę oszacowane na podstawie danych z powyższych badań przeprowadzonych z wykorzystaniem substancji czynnej powinno zostać krytycznie ocenione pod kątem jego ważności dla ludzi. Pomiar wchłaniania przez skórę środków ochrony roślin jest uwzględniony w szczególności w części A pkt 7.3 załącznika do rozporządzenia (UE) nr 284/2013.

W przypadku lotnych substancji czynnych (prężność pary > 10–2 Pa) wchłanianie, dystrybucja, metabolizm i wydalanie po narażeniu drogą oddechową mogą być przydatne do oceny ryzyka dla ludzi.

5.2. Toksyczność ostra

Dostarczane i oceniane badania, dane i informacje powinny być wystarczające, aby umożliwić określenie wpływu jednorazowego narażenia na substancję czynną, a w szczególności ustalić lub określić:

a) toksyczność substancji czynnej;

b) przebieg w czasie i cechy wpływu wraz ze szczegółami zmian zachowań, widocznych objawów klinicznych oraz ewentualnych makroskopowych zmian patologicznych wykrytych w trakcie sekcji zwłok;

c) ewentualną potrzebę uwzględnienia ostrych dawek referencyjnych (takich jak ARfD, aAOEL ( 11 ));

d) sposób toksycznego działania, o ile to możliwe;

e) względne zagrożenie związane z różnymi drogami narażenia.

Choć szczególny nacisk należy położyć na oszacowanie zakresu toksyczności, to uzyskane informacje muszą także umożliwiać klasyfikację substancji czynnej zgodnie z rozporządzeniem (WE) nr 1272/2008. Informacje uzyskane w wyniku badań nad toksycznością ostrą mają szczególne znaczenie dla oceny zagrożeń mogących powstać w razie wypadku.

5.2.1. Pokarmowa

Okoliczności powodujące powstanie wymogu

Należy zawsze przeprowadzić badanie ostrej toksyczności pokarmowej substancji czynnej.

5.2.2. Skórna

Okoliczności powodujące powstanie wymogu

Należy przeprowadzić badanie ostrej toksyczności skórnej substancji czynnej, chyba że pominięcie go ma uzasadnienie naukowe (na przykład pokarmowa LD50 ( 12 ) jest większa niż 2 000 mg/kg). Należy zbadać zarówno działanie miejscowe, jak i układowe.

Stwierdzenie silnego podrażnienia skóry (rumień lub obrzęk 4 stopnia) w ramach badania toksyczności skórnej może zastąpić wykonanie konkretnego badania podrażnienia skóry.

5.2.3. Inhalacyjna

Okoliczności powodujące powstanie wymogu

Należy podać wyniki badania ostrej toksyczności inhalacyjnej substancji czynnej, jeśli:

— prężność pary substancji czynnej wynosi > 1 × 10 –2 Pa w temp. 20 °C;

— substancja czynna jest proszkiem zawierającym znaczną ilość cząstek o średnicy < 50 μm (> 1 % wagowo),

— substancja czynna jest obecna w produktach sproszkowanych lub przeznaczonych do stosowania przez zraszanie.

Należy zastosować metodę narażenia jedynie głowy/nosa, chyba że można uzasadnić narażenie całego ciała.

5.2.4. Podrażnienie skóry

Wyniki badania powinny dostarczyć informacji o możliwości podrażniania skóry przez substancję czynną, w tym, w stosownych przypadkach, o możliwości odwracalności zaobserwowanych skutków.

Przed podjęciem badań in vivo dotyczących uszkodzenia/podrażnienia wywołanych substancją czynną należy przeprowadzić analizę wagi dowodów przy wykorzystaniu istniejących odpowiednich danych. Jeżeli dostępne dane są niewystarczające, dane można uzyskać przy wykorzystaniu badań sekwencyjnych.

W strategii badań należy wykorzystać podejście wielopoziomowe:

1) ocena możliwości uszkodzenia skóry przy wykorzystaniu zwalidowanej metody badania in vitro;

2) ocena podrażnienia skóry przy wykorzystaniu zwalidowanej metody in vitro (jak np. zrekonstruowane modele skóry ludzkiej);

3) wstępne badanie in vivo podrażnienia skóry przy wykorzystaniu jednego zwierzęcia, a jeśli nie stwierdzono niekorzystnego wpływu;

4) badanie potwierdzające z wykorzystaniem jednego lub dwóch dodatkowych zwierząt.

Okoliczności powodujące powstanie wymogu

Badanie toksyczności dermalnej substancji czynnej należy przeprowadzić zawsze. W odpowiednich przypadkach, gdy badanie toksyczności dermalnej przy zastosowaniu dawki granicznej, tj. 2 000 mg/kg masy ciała, wykazało, że nie dochodzi do podrażnienia skóry, badanie to może posłużyć do wykluczenia potrzeby badania podrażnienia skóry.

5.2.5. Podrażnienie oka

Wyniki badania powinny dostarczyć informacji dotyczących możliwości podrażniania oka przez substancję czynną, w tym, w stosownych przypadkach, możliwości odwracalności zaobserwowanych skutków.

Przed podjęciem badań in vivo dotyczących uszkodzenia/podrażnienia oka wywołanych substancją czynną należy przeprowadzić analizę wagi dowodów przy wykorzystaniu istniejących odpowiednich danych. Jeżeli dostępne dane uważa się za niewystarczające, dalsze dane można uzyskać przy wykorzystaniu badań sekwencyjnych.

W strategii badań należy wykorzystać podejście wielopoziomowe:

1) wykorzystanie badania in vitro podrażnienia/uszkodzenia skóry w celu przewidzenia podrażnienia/uszkodzenia oka;

2) przeprowadzenie zwalidowanego lub zaakceptowanego badania in vitro podrażnienia oka w celu określenia substancji silnie drażniących dla oczu lub żrących (takich jak analizy BCOP, ICE, IRE, HET-CAM), a jeśli otrzymano wyniki ujemne, ocena podrażnienia oka przy wykorzystaniu metody badania in vitro do określania substancji niedrażniących i substancji drażniących, a w razie braku takiej metody;

3) wstępne badanie in vivo podrażnienia oka przy wykorzystaniu jednego zwierzęcia, a jeśli nie stwierdzono niekorzystnego wpływu;

4) badanie potwierdzające z wykorzystaniem jednego lub dwóch dodatkowych zwierząt.

Okoliczności powodujące powstanie wymogu

Badania podrażnienia oka należy przeprowadzić zawsze, chyba że istnieje prawdopodobieństwo wystąpienia silnego wpływu na oczy biorąc pod uwagę kryteria określone w metodzie badania.

5.2.6. Badanie działania uczulającego na skórę

Badanie powinno dostarczyć dostatecznych informacji w celu oceny możliwości wywołania przez substancję czynną reakcji uczuleniowej skóry.

Okoliczności powodujące powstanie wymogu

Badanie należy przeprowadzić zawsze, chyba że substancja czynna jest znanym czynnikiem uczulającym. Należy zastosować test miejscowych węzłów chłonnych (LLNA – Local Lymph Node Assay), w tym, w stosownych przypadkach, zredukowany wariant tego testu. Jeśli przeprowadzenie LLNA nie jest możliwe, należy podać uzasadnienie i przeprowadzić test maksymalizacji Magnussona i Klingmana z adjuwantem (GPMT – Guinea Pig Maximisation Test). Jeśli dostępny jest test GPMT (test maksymalizacji lub test Buehlera), który zgodny jest z wytycznymi OECD i który dostarcza klarownych wyników, nie należy przeprowadzać dalszych testów ze względu na dobrostan zwierząt.

Ponieważ substancja czynna zidentyfikowana jako substancja działająca uczulająco na skórę może potencjalnie wywołać reakcję nadwrażliwości, należy uwzględnić potencjalne działanie uczulające na drogi oddechowe, jeśli dostępne są odpowiednie badania lub jeśli istnieją wskazania występowania działania uczulającego na drogi oddechowe.

5.2.7. Fototoksyczność

Badanie powinno dostarczyć informacje o możliwości powodowania cytotoksyczności w połączeniu ze światłem przez niektóre substancje czynne, na przykład przez substancje czynne, które są fototoksyczne in vivo po narażeniu układowym i dystrybucji do skóry, a także przez substancje czynne, które po nałożeniu na skórę działają fotodrażniąco. Dodatni wynik należy uwzględnić rozpatrując potencjalne narażenie ludzi.

Okoliczności powodujące powstanie wymogu

Badanie in vitro należy przeprowadzić, gdy substancja czynna pochłania promieniowanie elektromagnetyczne w zakresie 290-700 nm i może dostać się do oczu lub wystawionych na działanie światła powierzchni skóry poprzez bezpośredni kontakt lub w drodze dystrybucji w ustroju.

Badanie toksyczności nie jest wymagane, jeżeli współczynnik ultrafioletowej/widzialnej ekstynkcji cząsteczkowej/absorpcji substancji czynnej wynosi poniżej 10 L × mol–1 × cm–1.

5.3. Toksyczność krótkookresowa

Badania toksyczności krótkookresowej mają na celu dostarczenie informacji o ilości substancji czynnej, która może być tolerowana bez wywoływania niekorzystnych skutków w warunkach badania, oraz wyjaśnienie zagrożeń dla zdrowia pojawiających się przy stosowaniu wyższych dawek. Badania te dostarczają użytecznych danych na temat zagrożeń dla osób obchodzących się ze środkami ochrony roślin zawierającymi substancję czynną lub stosujących takie środki, a także innych grup, które mogą być narażone. Badania toksyczności krótkookresowej dostarczają w szczególności istotnych informacji o ewentualnie powtarzającym się działaniu substancji czynnej i ryzyku dla osób, które mogą być narażone. Ponadto badania toksyczności krótkookresowej dostarczają informacji użytecznych w planowaniu badań toksyczności przewlekłej.

Dostarczane i oceniane badania, dane i informacje powinny być wystarczające, aby umożliwić określenia wpływu powtarzającego się narażenia na substancję czynną, w szczególności aby ustalić lub określić:

a) współzależność między dawką a niekorzystnym wpływem;

b) toksyczność substancji czynnej, w tym o ile jest to możliwe, poziom dawkowania, przy którym nie obserwuje się szkodliwych zmian (NOAEL);

c) organy docelowe (w tym w układzie odpornościowym, nerwowym i hormonalnym), w stosownych przypadkach;

d) przebieg w czasie i charakterystykę niekorzystnego wpływu, wraz ze szczegółowymi danymi dotyczącymi zmian zachowań oraz ewentualnych zmian patologicznych wykrytych podczas sekcji zwłok;

e) specyficzny niekorzystny wpływ i wywoływane tym zmiany patologiczne;

f) w stosownych przypadkach, utrzymywanie się i odwracalność niektórych zaobserwowanych niekorzystnych skutków po przerwaniu dawkowania;

g) sposób toksycznego działania, o ile to możliwe;

h) względne zagrożenia związane z różnymi drogami narażenia;

i) gdy to konieczne, istotne krytyczne punkty końcowe w momentach odpowiednich do ustalenia wartości referencyjnych.

Do badań krótkookresowych należy włączyć dane toksykokinetyczne (tj. stężenie we krwi). Wykorzystane mogą być dane uzyskane w badaniach służących ustaleniu zakresu, aby uniknąć zwiększonego wykorzystywania zwierząt.

Choć układ nerwowy, odpornościowy i hormonalny są szczególnymi obiektami badań krótkookresowych przy dawkach na poziomie niepowodującym wyraźnej toksyczności, należy przeprowadzić dodatkowe badania, w tym badania funkcjonalne (zob. pkt 5.8.2).

5.3.1. 28-dniowe badanie toksyczności pokarmowej

Okoliczności powodujące powstanie wymogu

Należy podać wyniki badań 28-dniowych, jeżeli są dostępne.

5.3.2. 90-dniowe badanie toksyczności pokarmowej

Okoliczności powodujące powstanie wymogu

Badanie krótkoterminowej toksyczności pokarmowej substancji czynnej na gryzoniach (90-dniowe), zwykle szczurach – należy uzasadnić wykorzystanie innych gryzoni – oraz na zwierzętach innych niż gryzonie (90-dniowe badanie toksyczności na psach), należy przeprowadzić zawsze.

W badaniu 90-dniowym należy starannie uwzględnić potencjalne skutki neurotoksyczne i immunotoksyczne, genotoksyczność poprzez badanie powstawania mikrojąder oraz skutki potencjalnie związane ze zmianami w układzie hormonalnym.

5.3.3. Pozostałe drogi

Okoliczności powodujące powstanie wymogu

W celu oceny ryzyka dla ludzi należy rozważyć – w odniesieniu do konkretnych przypadków – przeprowadzenie dodatkowych badań dermalnych, chyba że substancja czynna jest silnie drażniąca.

Dla substancji lotnych (prężność pary > 10–2 Pa) niezbędna jest ekspertyza (oparta na przykład na danych kinetycznych specyficznych dla danej drogi narażenia), aby podjąć decyzję, czy badania krótkookresowe należy przeprowadzić drogą narażenia przez drogi oddechowe.

5.4. Badanie genotoksyczności

Celem badanie genotoksyczności jest:

— przewidywanie potencjalnej genotoksyczności,

— identyfikacja na wczesnym etapie rakotwórczych substancji genotoksycznych,

— wyjaśnienie mechanizmu działania niektórych substancji rakotwórczych.

W badaniach in vitro i in vivo należy stosować odpowiednie poziomy dawek, zależnie od wymogów badania. Należy przyjąć podejście wielopoziomowe uzależniając wybór badań wyższego poziomu od interpretacji wyników każdego poziomu.

Struktura cząsteczki może wskazywać na konieczność przeprowadzenia specjalnych badań w związku z fotomutagenicznością. Badanie fotomutagenności nie jest wymagane, jeżeli współczynnik ultrafioletowej/widzialnej ekstynkcji cząsteczkowej/absorpcji substancji czynnej i jej głównych metabolitów wynosi poniżej 1 000 L × mol–1 × cm–1.

5.4.1. Badania in vitro

Okoliczności powodujące powstanie wymogu

Należy przeprowadzić następujące badania mutageniczności in vitro: analiza bakteryjna do oceny mutacji genowej, połączone badanie strukturalnych i liczbowych aberracji chromosomowych w komórkach ssaków i badanie nad mutacją genową w komórkach ssaków.

Jeżeli jednak w zestawie badań obejmującym test Amesa i test mikrojądrowy in vitro wykryta zostanie mutacja genu i klastogenność/aneuploidia, nie ma potrzeby prowadzenia dalszych badań in vitro.

Jeżeli test mikrojądrowy in vitro wskazuje na powstawanie mikrojąder należy przeprowadzić dalsze badania z wykorzystaniem odpowiedniej techniki barwienia w celu ustalenia, czy dochodzi do reakcji aneugenicznej lub klastogennej. Aby ustalić, czy istnieją wystarczające dowody na istnienie mechanizmu progowego i stężenia progowego dla reakcji aneugenicznej (w szczególności nondysjunkcji), można rozważyć przeprowadzenie dalszych badań reakcji aneugenicznej.

Substancje czynne, które w badaniach pozwalających na ustalenie zakresu wykazały silne zdolności bakteriostatyczne, należy zbadać pod kątem mutacji genowej w dwóch różnych badaniach in vitro komórek ssaków. Niewykonanie testu Amesa należy uzasadnić.

W przypadku substancji czynnych o strukturze o znanych właściwościach toksycznych, które w standardowym zestawie badań uzyskały wyniki ujemne, dodatkowe badania mogą być wymagane, jeżeli standardowe badania nie uwzględniały tych właściwości. Wybór dodatkowych badań lub zmiany w planie badań zależą od charakteru chemicznego, znanej reaktywności i danych dotyczących metabolizmu substancji czynnej o strukturze o znanych właściwościach toksycznych.

5.4.2. Badania komórek somatycznych in vivo

Okoliczności powodujące powstanie wymogu

Jeżeli wszystkie wyniki badań in vitro są ujemne, należy przeprowadzić co najmniej jedno badanie in vivo wykazujące narażenie badanych tkanek (takie jak toksyczność komórkowa lub badanie toksykokinetyczne), chyba że uzyskane zostaną ważne dane z testów mikrojądrowych in vivo dla dawki powtarzanej, a testy mikrojądrowe in vivo są właściwymi badaniami, by spełnić te wymagania dotyczące danych.

Ujemny wynik pierwszego badania in vivo na komórkach somatycznych powinien zapewnić wystarczającą pewność co do bezpieczeństwa substancji czynnych, które uzyskały ujemny wynik w trzech badaniach in vitro.

W przypadku substancji czynnych, dla których w jakimkolwiek badaniu in vitro otrzymano wynik niejednoznaczny lub dodatni, należy rozpatrzyć indywidualnie dla każdego przypadku rodzaj niezbędnych dodatkowych badań z uwzględnieniem wszelkich istotnych informacji i tego samego punktu końcowego, co w badaniach in vitro.

Jeżeli badanie in vitro aberracji chromosomowej u ssaków lub testy mikrojądrowe in vitro jest dodatnie w odniesieniu do klastogenności, należy przeprowadzić badanie klastogenności in vivo na komórkach somatycznych, takie jak analiza metafazy w szpiku kostnym gryzonia lub test mikrojądrowy u gryzoni.

Jeżeli wynik testu mikrojądrowego in vitro pod kątem liczbowych aberracji chromosomowych w komórkach ssaków jest dodatni lub wynik badania in vitro chromosomów u ssaków jest dodatni w odniesieniu do zmian liczbowych chromosomów, należy przeprowadzić testy mikrojądrowe in vivo. W przypadku uzyskania dodatniego wyniku w teście mikrojądrowym in vivo należy wykorzystać odpowiednią technikę barwienia, taką jak fluorescencyjna hybrydyzacja in situ, w celu określenia reakcji aneugenicznej lub klastogennej.

Jeżeli wynik jakiegokolwiek z badań mutacji genowych in vitro jest dodatni, należy przeprowadzić badanie in vivo, aby zbadać źródła mutacji genowej, takie jak Badanie mutacji genowej komórek somatycznych i germinalnych u gryzoni transgenicznych (Transgenic Rodent Somatic i Germ Cell Gene Mutation Assay).

Przeprowadzając badania genotoksyczności in vivo należy wykorzystywać tylko odpowiednie drogi i metody narażenia (takie jak podawanie z dietą, wodą pitną, nakładanie na skórę, przyjmowanie przez drogi oddechowe i karmienie sondą). Należy przedstawić przekonujące dowody na to, że substancja dotrze do odpowiednich tkanek poprzez wybraną drogę narażenia i metodę stosowania. Należy uzasadnić stosowanie innych technik narażenia (takich jak wstrzyknięcie dotrzewne lub podskórne), których prawdopodobnym wynikiem będzie zakłócona kinetyka, dystrybucja i metabolizm.

Należy uwzględnić przeprowadzenie badania in vivo jako części jednego z badań toksyczności krótkookresowej opisanych w pkt 5.3.

5.4.3. Badania in vivo komórek germinalnych

Okoliczności powodujące powstanie wymogu

Konieczność wykonania takich badań należy rozpatrywać w poszczególnych przypadkach, biorąc pod uwagę informacje o toksykokinetyce, stosowaniu i przewidywanym narażeniu.

W przypadku większości substancji czynnych uznanych za mutagenne dla komórek somatycznych in vivo nie są niezbędne żadne dalsze badania genotoksyczności, gdyż substancje te zostaną uznane za potencjalnie genotoksyczne substancje rakotwórcze i substancje potencjalnie mutagenne dla komórek germinalnych.

Niemniej w niektórych specyficznych przypadkach można podjąć badania komórek germinalnych, aby wykazać, czy substancja mutagenna dla komórek somatycznych jest także mutagenna dla komórek germinalnych.

Przy wyborze odpowiedniej analizy należy uwzględnić rodzaj mutacji spowodowanych we wcześniejszych badaniach, tj. mutacji genowych i zmian liczbowych lub strukturalnych chromosomów.

Należy rozważyć także przeprowadzenie badania na obecność adduktów DNA w komórkach gruczołów płciowych.

5.5. Toksyczność długookresowa i rakotwórczość

Podawane wyniki przeprowadzonych badań długookresowych, wraz z innymi istotnymi danymi oraz informacjami dotyczącymi substancji czynnej, muszą być wystarczające do określenia skutków powtarzającego się narażenia na substancję czynną, a w szczególności muszą być wystarczające, aby:

— określić niekorzystne skutki wynikające z długotrwałego narażenia na substancję czynną,

— określić organy docelowe, w stosownych przypadkach,

— ustalić zależność dawka-odpowiedź,

— określić NOAEL i w razie potrzeby inne odpowiednie punkty odniesienia.

Podobnie wyniki badań rakotwórczości, razem z innymi istotnymi danymi oraz informacjami dotyczącymi substancji czynnej, muszą być wystarczające, aby umożliwić ocenę zagrożenia dla ludzi wynikającego z powtarzającego się narażenia na substancję czynną, a w szczególności muszą być wystarczające, aby:

a) określić rakotwórczy wpływ wynikający z długotrwałego narażenia na substancję czynną;

b) ustalić swoistość gatunków, płci i narządów pod kątem powstawania nowotworów;

c) ustalić zależność dawka-odpowiedź;

d) gdy to możliwe, określić maksymalną dawkę niepowodującą rakotwórczego wpływu;

e) w odpowiednich przypadkach określić sposób działania i znaczenie dla ludzi wszelkiego rodzaju odpowiedzi o charakterze rakotwórczym.

Okoliczności powodujące powstanie wymogu

Należy obowiązkowo określić toksyczność długookresową i rakotwórczość substancji czynnej. Jeżeli w wyjątkowych przypadkach uważa się, że tego rodzaju badania są zbędne, należy twierdzenie to w pełni uzasadnić.

Warunki badania

Długookresowe badania toksyczności pokarmowej i rakotwórczości (dwa lata) substancji czynnej należy przeprowadzić wykorzystując szczura jako gatunek doświadczalny; o ile to możliwe badania należy połączyć.

Drugie badanie rakotwórczości substancji czynnej należy przeprowadzić wykorzystując mysz jako gatunek doświadczalny, chyba że można naukowo uzasadnić, że nie jest to konieczne. W takim przypadku, zamiast drugiego badania rakotwórczości można wykorzystać naukowo potwierdzone alternatywne modele rakotwórczości.

Jeżeli dane porównawcze w zakresie metabolizmu wskazują, że ani szczur, ani mysz nie są właściwym modelem dla oceny ryzyka w odniesieniu do nowotworów u ludzi, należy uwzględnić wykorzystanie innych gatunków.

Gdy działanie rakotwórcze uznawane jest za niegenotoksyczne, należy przedstawić dane doświadczalne obejmujące wyjaśnienie możliwego sposobu działania i ich znaczenie dla ludzi.

Przedkładane historyczne dane kontrolne muszą dotyczyć tego samego gatunku i szczepu, utrzymywanych w takich samych warunkach i w tym samym laboratorium, oraz muszą stanowić wyniki badań prowadzonych współcześnie. Dodatkowe historyczne dane kontrolne z innych laboratoriów mogą być przedstawione osobno jako informacje uzupełniające.

Przedkładane informacje na temat historycznych danych kontrolnych muszą obejmować:

a) określenie gatunku i szczepu, nazwę dostawcy i szczegółową identyfikację kolonii, jeśli dostawca ma więcej niż jedną lokalizację;

b) nazwę laboratorium i daty wykonania badań;

c) opis ogólnych warunków, w jakich trzymane były zwierzęta, w tym rodzaj i markę pokarmu i, jeśli to możliwe, ilość spożywanego przez nie pokarmu;

d) przybliżony wiek, w dniach, oraz wagę zwierząt kontrolnych w chwili rozpoczynania badań oraz w czasie ich zabijania lub śmierci;

e) opis śmiertelności grupy kontrolnej obserwowanej podczas badań lub w chwili ich zakończenia oraz inne istotne obserwacje (na przykład choroby, infekcje);

f) nazwę laboratorium i nazwiska pracowników naukowych odpowiedzialnych za gromadzenie i interpretację wynikających z badań danych z zakresu patologii;

g) stwierdzenie charakteru nowotworów, które posłużyło do uzyskania wszelkich danych dotyczących zachorowalności.

Dane historyczne należy przedstawiać osobno dla poszczególnych badań podając wartości absolutne oraz odsetki i dane względne lub przetworzone, o ile jest to przydatne do przeprowadzenia oceny. Jeżeli przedstawiane są dane połączone lub skrócone, powinny one zawierać informacje dotyczące zakresu wartości, średniej, mediany i, w stosownych przypadkach, odchylenia standardowego.

Badane dawki, w tym również najwyższe badane dawki, należy wybrać na podstawie wyników badań krótkookresowych i na podstawie danych dotyczących metabolizmu i danych toksykokinetycznych, jeśli są one dostępne w czasie planowania omawianych badań. W odniesieniu do wyboru dawki należy uwzględnić dane toksykokinetyczne, takie jak nasycenie absorpcji mierzone w drodze dostępności układowej substancji lub metabolitów.

Dawki powodujące nadmierną toksyczność nie powinny stanowić podstawy do przeprowadzanych ocen. W badaniach długoterminowych należy uwzględnić oznaczenie stężenia substancji czynnej we krwi (na przykład wokół Tmax).

Przy gromadzeniu danych i przygotowywaniu sprawozdań nie należy łączyć zachorowalności na nowotwory złośliwe i łagodne. Do celów sprawozdawczych nie należy łączyć niepodobnych, nieskojarzonych nowotworów, zarówno złośliwych, jak i łagodnych, występujących w tym samym narządzie.

Aby uniknąć pomyłek, w nomenklaturze i sprawozdaniach dotyczących nowotworów należy stosować konwencjonalną terminologię z zakresu histopatologii, powszechnie stosowaną w czasie przeprowadzania badania, taką jak publikowana przez Międzynarodową Agencję Badań nad Rakiem. Należy określić stosowany system.

Materiał biologiczny wybrany do badań histopatologicznych powinien zawierać materiał wybrany do dostarczenia dalszych informacji o uszkodzeniach stwierdzonych podczas ogólnych badań patologicznych. Jeśli jest to istotne do wyjaśnienia mechanizmu działania i możliwe, wartościowe może być zastosowanie specjalnych technik histologicznych (barwienie) i histochemicznych oraz przeprowadzenie badania pod mikroskopem elektronowym; należy podać wyniki takich badań.

5.6. Badanie wpływu na rozrodczość

Należy zbadać i podać możliwy wpływ na fizjologię reprodukcyjną oraz rozwój potomstwa w odniesieniu do następujących aspektów:

— upośledzenie funkcji lub zdolności rozrodczych u samców i samic, na przykład wpływ na cykl rozrodczy, zachowania seksualne, wszelkie aspekty spermatogenezy i oogenezy lub na aktywność hormonalną lub reakcje fizjologiczne mogące zakłócać zdolność do zapłodnienia, samo zapłodnienie lub rozwój zapłodnionego jaja, w tym jego implantację,

— szkodliwy wpływ na potomstwo, na przykład wszelkie skutki zakłócające normalny rozwój przed lub po narodzeniu. Obejmuje to morfologiczne wady rozwojowe, dotyczące na przykład odległości między odbytem a otworem płciowym, zatrzymywania płynu w brodawkach i zakłóceń funkcjonalnych, takich jak wpływ na rozrodczość i objawy neurologiczne.

Należy zgłaszać skutki nasilające się w kolejnych pokoleniach.

Należy zmierzyć zawartość w mleku substancji czynnej i jej istotnych metabolitów w ramach badań drugiego poziomu, gdy odpowiednie skutki są obserwowane u potomstwa lub są spodziewane (na przykład na podstawie badań pozwalających na ustalenie zakresu).

Należy starannie uwzględnić potencjalne działanie neurotoksyczne lub immunotoksyczne oraz działanie, które może być powiązane ze zmianami w układzie hormonalnym.

W badaniach należy uwzględnić wszelkie dostępne i ważne dane, w tym wyniki ogólnych badań toksyczności, o ile zawierają odpowiednie parametry (takie jak analiza nasienia, cykl rozrodczy, histopatologia organów rozrodczych), a także wiedzę o analogach strukturalnych substancji czynnej.

Podczas gdy standardowym punktem odniesienia dla odpowiedzi na środek powinny być bieżące dane kontrolne, historyczne dane kontrolne mogą być pomocne w interpretacji poszczególnych badań reprodukcyjnych. Przedkładane historyczne dane kontrolne muszą dotyczyć tego samego gatunku i szczepu, utrzymywanych w takich samych warunkach i w tym samym laboratorium, oraz muszą stanowić wyniki badań prowadzonych współcześnie.

Przedkładane informacje na temat historycznych danych kontrolnych muszą obejmować:

a) określenie gatunku i szczepu, nazwę dostawcy i szczegółową identyfikację kolonii, jeśli dostawca ma więcej niż jedną lokalizację;

b) nazwę laboratorium i daty wykonania badań;

c) opis ogólnych warunków, w jakich trzymane były zwierzęta, w tym rodzaj i markę pokarmu i, jeśli to możliwe, ilość spożywanego przez nie pokarmu;

d) przybliżony wiek, w dniach, oraz wagę zwierząt kontrolnych w chwili rozpoczynania badań oraz w czasie ich zabijania lub śmierci;

e) opis śmiertelności grupy kontrolnej obserwowanej podczas badań lub w chwili ich zakończenia oraz inne istotne obserwacje (na przykład choroby, infekcje);

f) nazwę laboratorium i nazwiska pracowników naukowych odpowiedzialnych za gromadzenie i interpretację wynikających z badań danych z zakresu patologii.

Dane historyczne należy przedstawiać osobno dla poszczególnych badań podając wartości absolutne oraz odsetki i dane względne lub przetworzone, o ile jest to przydatne do przeprowadzenia oceny. Jeżeli przedstawiane są dane połączone lub skrócone, powinny one zawierać informacje dotyczące zakresu wartości, średniej, mediany i, w stosownych przypadkach, odchylenia standardowego.

Aby uzyskać użyteczne informacje, w opracowywaniu i interpretacji badań nad toksycznością rozwojową informacje na temat stężenia substancji czynnej we krwi rodziców oraz płodu/potomstwa mogą być włączone do badań wyższego poziomu i podane.

5.6.1. Badania pokoleniowe

Przedstawione badania pokoleniowe, razem z innymi istotnymi danymi i informacjami dotyczącymi substancji czynnej muszą być wystarczające, aby umożliwić określenie wpływu na reprodukcję w następstwie powtarzającego się narażenia na substancję czynną, w szczególności muszą być wystarczające, aby:

a) określić bezpośredni i pośredni wpływ na reprodukcję wynikający z narażenia na substancję czynną;

b) określić niekorzystny wpływ na obszary inne niż reprodukcja zachodzący przy niższych dawkach niż w badaniu toksyczności krótkookresowej i przewlekłej;

c) ustanowić poziomy NOAEL dla toksyczności rodzicielskiej, wyników reprodukcji i rozwoju potomstwa.

Okoliczności powodujące powstanie wymogu

Należy podać badania toksyczności reprodukcyjnej u szczurów, przez co najmniej dwa pokolenia.

Przyjęte na szczeblu OECD rozszerzone badanie toksycznego działania na rozrodczość na jednym pokoleniu uznaje się za podejście alternatywne do badania na kilku pokoleniach.

Gdy jest to konieczne dla lepszej interpretacji wpływu na reprodukcję i o ile informacja ta nie jest jeszcze dostępna, wymagane mogą być dodatkowe badania w celu uzyskania informacji na temat płci dotkniętej wpływem i jego mechanizmu.

5.6.2. Badania toksyczności rozwojowej

Przedstawione badania toksyczności rozwojowej, razem z innymi istotnymi danymi i informacjami dotyczącymi substancji czynnej, muszą być wystarczające, aby umożliwić określenie wpływu na rozwój zarodkowy i płodowy w następstwie powtarzającego się narażenia na substancję czynną, w szczególności muszą być wystarczające, aby:

a) określić bezpośredni i pośredni wpływ na rozwój zarodkowy i płodowy wynikający z narażenia na substancję czynną;

b) określić toksyczność dla matek;

c) ustalić współzależność między dawką a obserwowaną odpowiedzią, zarówno u matek, jak i u potomstwa;

d) ustanowić poziomy NOAEL dla toksyczności dla matek i dla rozwoju potomstwa;

e) zapewnić dodatkowe informacje dotyczące niekorzystnych skutków u samic ciężarnych w porównaniu z samicami niebędącymi w ciąży;

f) dostarczyć dodatkowych informacji na temat ewentualnego nasilenia się ogólnych efektów toksycznych u zwierząt ciężarnych.

Okoliczności powodujące powstanie wymogu

Należy zawsze przeprowadzić badania toksyczności rozwojowej.

Warunki badania

Toksyczność rozwojową należy określić zarówno u szczura, jak i u królika, drogą pokarmową. Badania u szczura nie należy przeprowadzać, jeżeli toksyczność rozwojowa została odpowiednio oceniona w ramach rozszerzonego badania toksycznego działania na rozrodczość na jednym pokoleniu.

Dodatkowe sposoby badania mogą być przydatne dla oceny ryzyka dla ludzi. Wady rozwojowe i odchylenia należy podać oddzielnie oraz łącznie w taki sposób, aby wszystkie istotne zmiany, które zachodzą według charakterystycznych schematów w poszczególnych płodach, lub te, które mogą odpowiadać różnym poziomom dotkliwości zmian tego samego rodzaju, były zgłaszane w spójny sposób.

Sprawozdanie powinno zawierać kryteria diagnostyczne wad rozwojowych i odchyleń. Na ile to możliwe należy uwzględniać glosariusz terminologiczny opracowywany przez International Federation of Teratology Societies.

Jeżeli sugerują to obserwacje z innych badań lub sposób działania badanej substancji, wymagane mogą być dodatkowe badania lub informacje, w celu pozyskania danych o objawach pourodzeniowych, takich jak neurotoksyczność rozwojowa.

5.7. Badania neurotoksyczności

5.7.1. Badania neurotoksyczności u gryzoni

Badania neurotoksyczności u gryzoni powinny dostarczyć danych wystarczających do oceny potencjalnej neurotoksyczności substancji czynnej (skutki neurobehawioralne i neuropatologiczne) po jednorazowym i wielokrotnym narażeniu.

Okoliczności powodujące powstanie wymogu

Badania takie powinny być przeprowadzone dla substancji czynnych, których struktura jest podobna lub zbliżona do struktury substancji powodujących neurotoksyczność lub substancji czynnych, co do których w wyniku badań toksyczności istnieją podejrzenia, iż mogą powodować neurotoksyczność, objawy neurologiczne lub zmiany neuropatologiczne przy dawkach niepowiązanych z wyraźną ogólną toksycznością. Przeprowadzenie takich badań należy rozważyć także w przypadku substancji o neurotoksycznym sposobie działania.

Należy rozważyć włączenie badań neurotoksyczności do rutynowych badań toksykologicznych.

5.7.2. Badania opóźnionej polineuropatii

Badania opóźnionej polineuropatii powinny dostarczyć danych wystarczających do dokonania oceny, czy substancja czynna może spowodować opóźnioną polineuropatię po ostrym i wielokrotnym narażeniu. Badanie wielokrotnego narażenia można pominąć, chyba że istnie