SCONCLUSIE VAN ADVOCAAT‑GENERAAL

F G. JACOBS

van 8 juli 2004 ( )

Zaak C‑36/03

Approved Prescription Services Ltd

tegen

Licensing Authority (vertegenwoordigd door het Medicines Control Agency)

[Verzoek van de High Court of Justice (England & Wales), Queen’s Bench Division (Administrative Court) (Verenigd Koninkrijk) om een prejudiciële beslissing]

„Farmaceutische specialiteiten – Geneesmiddelen voor menselijk gebruik – Vergunning voor in handel brengen – Verkorte procedure”

1. Het onderhavige verzoek om een prejudiciële beslissing van de High Court of Justice (England & Wales), Queen’s Bench Division, heeft betrekking op een aanvraag voor een nationale vergunning voor het in de handel brengen (hierna: „VHB”) van een geneesmiddel overeenkomstig richtlijn 2001/83/EG van het Europees Parlement en de Raad van 6 november 2001 tot vaststelling van een communautair wetboek betreffende geneesmiddelen voor menselijk gebruik (hierna: „richtlijn”)( ), zoals deze luidde vóór haar recente wijziging.( )

2. De richtlijn stelt als algemene regel dat een aanvrager volledige gegevens dient te verstrekken om aan te tonen dat zijn product veilig en werkzaam is. In afwijking van die volledige procedure voorziet de richtlijn tevens in verschillende verkorte procedures, waarin de aanvrager is vrijgesteld van de verplichting om bepaalde gegevens te verstrekken en in plaats daarvan kan verwijzen naar gegevens die zijn verstrekt met betrekking tot een ander, eerder toegelaten product. Volgens één van die procedures, zoals die in de voor deze zaak relevante periode van toepassing was, mocht de aanvrager een dergelijke verwijzing maken indien zijn product in wezen gelijkwaardig was aan het andere product en het andere product gedurende een bepaalde periode was toegelaten (in het onderhavige geval vastgesteld op tien jaar). Volgens een andere procedure mocht de aanvrager voor een deel verwijzen naar de gegevens die met betrekking tot een ander product waren overgelegd, maar tevens aanvullende „overbruggingsgegevens” overleggen in verband met bepaalde soorten verschillen tussen de twee overigens gelijkwaardige producten.

3. De onderhavige zaak heeft betrekking op fluoxetine in de vorm van siroop, de generieke naam van een antidepressivum dat het werkzame bestanddeel is van producten die onder de merknaam Prozac op de markt worden gebracht. De eerste VHB voor Prozac in de vorm van capsules is in 1988 afgegeven, en voor Prozac in de vorm van siroop in 1992 (op basis van overbruggingsgegevens ter aanvulling van de gegevens die reeds voor de capsules waren verstrekt). In 1999, minder dan tien jaar na de toelating van Prozac in de vorm van siroop, heeft een producent van generieke geneesmiddelen een VHB aangevraagd voor generieke fluoxetine in de vorm van siroop, waarbij hij zijn aanvraag heeft gebaseerd op de gegevens die voor de eerdere toelating waren verstrekt. Die aanvraag is afgewezen op grond dat Prozac in de vorm van siroop minder dan tien jaar was toegelaten en dat fluoxetine in de vorm van siroop niet in wezen gelijkwaardig was aan Prozac in de vorm van capsules.

4. In het kader van een verzoek om rechterlijke toetsing van die weigering wenst de verwijzende rechter te vernemen of de aanvrager van een VHB voor een nieuw geneesmiddel (hierna: „nieuw product” of „product C”) krachtens de toepasselijke bepalingen zijn aanvraag kan baseren op gegevens die zijn verstrekt met betrekking tot een in wezen gelijkwaardig product (hierna: „variant” of „product B”) dat korter dan de vastgestelde periode in de Gemeenschap is toegelaten, maar een versie is van een product (hierna: „oorspronkelijk product” of „product A”) dat gedurende ten minste die periode is toegelaten geweest, ondanks het feit dat de producten A en B een verschillende farmaceutische vorm hebben, dan wel anderszins niet wezenlijk gelijkwaardig zijn.

5. Het Hof heeft zich verscheidene malen gebogen over de uitlegging van de richtlijn, en de prejudiciële vraag dient te worden beantwoord in het licht van zijn arresten Generics (UK) e.a.( ) en Novartis Pharmaceuticals.( ) Sinds de feiten van deze zaak is de richtlijn aldus gewijzigd dat voor de toekomst het antwoord op de gestelde vraag duidelijk bevestigend is.

Rechtskader

Bepalingen van gemeenschapsrecht

6. De richtlijn brengt in één tekst een aantal richtlijnen op het gebied van geneesmiddelen samen en codificeert de wijzigingen die daarin zijn aangebracht. Hoofdstuk 1 van titel III van de richtlijn bestaat uit de artikelen 6 tot en met 12 en behandelt de VHB voor geneesmiddelen.( ) Sinds de feiten van deze zaak is de richtlijn verscheidene malen gewijzigd. Van belang voor de in de onderhavige zaak gestelde vraag zijn de bij richtlijn 2004/27/EG aangebrachte wijzigingen, die hieronder worden uiteengezet.( )

7. Artikel 6, lid 1, bepaalt dat een geneesmiddel in een lidstaat slechts in de handel mag worden gebracht wanneer door de bevoegde autoriteit van die lidstaat een VHB is afgegeven.

8. De artikelen 8 en 10 voorzien in verschillende procedures ter verkrijging van een VHB. Artikel 8, lid 3, noemt de gegevens en bescheiden die bij een aanvraag moeten worden verstrekt volgens wat men de volledige procedure zou kunnen noemen. Het bepaalt dat die informatie moet worden „gepresenteerd overeenkomstig bijlage I” bij de richtlijn. Volgens artikel 8, lid 3, sub i( ), moet de aanvrager gewoonlijk de resultaten verstrekken van de proeven:

„– van fysisch-chemische, biologische of microbiologische aard,

– van toxicologische en farmacologische aard,

– van klinische aard”.

9. Artikel 10 bevat als alternatief voor de volledige procedure verschillende procedures waarbij de aanvrager in bepaalde omstandigheden kan worden vrijgesteld van de verplichting om sommige of alle resultaten van farmacologische, toxicologische en klinische proeven te verstrekken die gewoonlijk krachtens artikel 8, lid 3, sub i, zijn vereist, en in plaats daarvan zijn aanvraag kan baseren op gegevens die zijn verstrekt met betrekking tot een ander „referentieproduct” dat reeds is toegelaten. De verplichting om volledige gegevens te verschaffen over de fysisch-chemische aard van het product blijft van kracht.

10. In de voor deze zaak relevante periode voorzag artikel 10, lid 1, sub a, in de zogenoemde „verkorte” procedure, die de aanvrager vrijstelde van de verplichting om de betrokken soorten gegevens te verschaffen, wanneer hij kon aantonen dat:

„[...]

i) hetzij het geneesmiddel in wezen gelijkwaardig is aan een geneesmiddel dat in de lidstaat waarop de aanvraag betrekking heeft, is toegelaten en dat de houder van de [VHB] van het oorspronkelijke geneesmiddel erin heeft toegestemd dat, met het oog op de behandeling van de betrokken aanvraag, de toxicologische, farmacologische en/of klinische documentatie in het dossier van het oorspronkelijke geneesmiddel wordt benut,

[...]

iii) hetzij het geneesmiddel in wezen gelijkwaardig is aan een geneesmiddel dat al minstens zes jaar volgens de geldende communautaire bepalingen in de Gemeenschap is toegelaten en dat in de lidstaat waarop de aanvraag betrekking heeft, in de handel wordt gebracht; [...] een lidstaat [kan] deze periode [...] tot tien jaar verlengen bij één enkel besluit dat betrekking heeft op alle op zijn grondgebied in de handel gebrachte geneesmiddelen, als die lidstaat zulks om redenen van volksgezondheid noodzakelijk acht. [...]”

11. In de voor deze zaak relevante periode bevatte de laatste alinea van artikel 10, lid 1, sub a – een bepaling die doorgaans „het voorbehoud” wordt genoemd – een andere procedure, algemeen bekend als de „hybride verkorte procedure”:

„Evenwel dienen, in het geval waarin het geneesmiddel bestemd is voor een ander therapeutisch gebruik of dient te worden toegediend langs andere wegen dan wel in andere doses dan de andere in de handel zijnde geneesmiddelen, de resultaten van geëigende toxicologische, farmacologische en/of klinische proeven te worden verschaft.”

12. Op grond van het voorbehoud behoefde een aanvrager dus enkel de resultaten te verschaffen van de farmacologische of toxicologische en klinische proeven die geschikt waren gelet op de verschillen in therapeutisch gebruik, wijze van toediening of dosering met de andere in de handel zijnde geneesmiddelen. Voor het overige baseerde de aanvrager zijn aanvraag op de gegevens met betrekking tot het referentieproduct dat hij op grond van artikel 10, lid 1, sub a‑i of iii, moest specificeren. De aanvullende gegevens die de aanvrager op grond van het voorbehoud moest verschaffen, werden doorgaans „overbruggingsgegevens” genoemd.

13. De doelstellingen die aan de verschillende procedures ter verkrijging van een VHB ten grondslag liggen, blijken uit de considerans van de richtlijn. De tweede overweging van de considerans maakt duidelijk dat elke regeling op het gebied van de productie, de distributie en het gebruik van geneesmiddelen de bescherming van de volksgezondheid tot voornaamste doelstelling moet hebben. Zoals blijkt uit de negende en de tiende overweging van de considerans zijn de in artikel 10, lid 1, sub a, genoemde procedures tevens bedoeld om ervoor te zorgen dat innoverende ondernemingen niet worden benadeeld en om te voorkomen dat zonder dwingende noodzaak proeven op mens en dier worden herhaald.

Mededeling aan aanvragers

14. Zoals hierboven vermeld, moeten op grond van artikel 8, lid 3, van de richtlijn de gegevens en bescheiden ter ondersteuning van een aanvraag voor een VHB worden „gepresenteerd overeenkomstig bijlage I”.

15. Volgens de eerste alinea van de inleiding van die bijlage dienen de gegevens en bescheiden waarvan een aanvraag voor een VHB vergezeld moet gaan, te worden gepresenteerd op een manier die overeenstemt met de richtsnoeren van de Commissie, gepubliceerd in een document met de toenmalige naam „Voorschriften inzake geneesmiddelen in de Europese Gemeenschap, deel 2: Mededeling aan aanvragers van vergunningen voor het in de handel brengen van geneesmiddelen voor menselijk gebruik in de lidstaten van de Europese Gemeenschap” (The rules governing medicinal products in the European Community, Volume II: Notice to applicants for marketing authorisations for medicinal products for human use in the Member States of the European Community).( ) Deel 2 staat algemeen bekend als de Mededeling aan aanvragers en wordt hierna aldus aangeduid.( )

16. Zoals wordt uitgelegd in het voorwoord, is de Mededeling aan aanvragers door de Europese Commissie „opgesteld in overleg met de bevoegde autoriteiten van de lidstaten en het Europees Bureau voor de Geneesmiddelenbeoordeling”. Zij geeft derhalve de „geharmoniseerde standpunten” van de lidstaten en dat Bureau weer met betrekking tot de manier waarop „kan worden voldaan aan de juridische vereisten van de richtlijnen en de verordeningen”. In het voorwoord wordt tevens verklaard dat de Mededeling „geen kracht van wet heeft en niet noodzakelijkerwijs het definitieve standpunt van de Commissie weergeeft”. In geval van twijfel moet daarom de geëigende gemeenschapswetgeving worden geraadpleegd.

17. Deel 2A van de Mededeling aan aanvragers betreft procedures voor VHB’s. Afdeling 4.2 van hoofdstuk 1 van dat deel is gewijd aan aanvragen volgens de verkorte procedure. Daarin wordt verklaard:

„Het dossier voor een nieuwe concentratie, een nieuwe farmaceutische vorm, een nieuwe indicatie (bewust ‚line extension’ genoemd, zie afdeling 5.2) van een bestaand geneesmiddel van dezelfde houder van een VHB die is gebaseerd op een volledig dossier, wordt eveneens beschouwd als een volledig dossier. Een in wezen gelijkwaardig product (geïnformeerde of generieke toestemming) kan verwijzen naar het dossier van de ‚line extension’ van het oorspronkelijke geneesmiddel. Een ‚line extension’ voor een generiek geneesmiddel kan dus worden aangevraagd onder verwijzing naar de ‚line extension’ van het oorspronkelijke geneesmiddel.”

18. Afdeling 4.2 geeft tevens de volgende definities:

„Wezenlijke gelijkwaardigheid: het product waarvoor de aanvraag volgens de verkorte procedure wordt ingediend moet in wezen gelijkwaardig zijn aan het oorspronkelijke/referentiegeneesmiddel. In dit kader zijn de volgende definities van toepassing.

Een oorspronkelijk geneesmiddel is een geneesmiddel dat al minstens zes of tien jaar in de Gemeenschap is toegelaten. De VHB van dit geneesmiddel is gebaseerd op een volledig dossier.

Een referentiegeneesmiddel is een versie van het oorspronkelijke geneesmiddel dat op de markt wordt gebracht in de lidstaat waarvoor de aanvraag is ingediend en ten aanzien waarvan wezenlijke gelijkwaardigheid wordt aangevoerd. In deze lidstaat kan het referentiegeneesmiddel minder dan zes of tien jaar zijn toegelaten. Dit referentiegeneesmiddel kan een andere concentratie of farmaceutische vorm hebben of zijn goedgekeurd voor andere indicaties of andere excipiënsen bevatten dan het oorspronkelijke geneesmiddel.

Een geneesmiddel dat wordt gebruikt ter vergelijking in een onderzoek naar de biologische equivalentie, wanneer een dergelijk onderzoek geboden is, is een versie van het oorspronkelijke geneesmiddel die in de Gemeenschap is toegelaten. Dit geneesmiddel is gewoonlijk hetzelfde als het referentiegeneesmiddel.”

Communautaire rechtspraak

19. Het Hof heeft zich reeds verscheidene malen gebogen over de tekst van artikel 10, lid 1, sub a, zoals die luidde in de voor de onderhavige zaak relevante periode, in het bijzonder in de zaken Generics (UK) e.a. en Novartis Pharmaceuticals.( ) Die zaken hebben duidelijkheid verschaft over de betekenis van het begrip wezenlijke gelijkwaardigheid, de werking van de hybride verkorte procedure waarin het voorbehoud voorziet, en de omstandigheden waarin een aanvrager op grond van artikel 10, lid 1, sub a‑iii wezenlijke gelijkwaardigheid kan aanvoeren met een latere versie van het referentieproduct die minder dan zes of tien jaar eerder is toegelaten, en zijn aanvraag kan baseren op gegevens die met betrekking tot die versie zijn verstrekt.

Het begrip wezenlijke gelijkwaardigheid

20. Het Hof heeft in zijn arrest Generics (UK) e.a.( ) verklaard en in zijn arrest Novartis Pharmaceuticals( ) bevestigd dat een farmaceutische specialiteit in wezen gelijkwaardig is aan een andere „wanneer zij voldoet aan de criteria van dezelfde kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling aan werkzame bestanddelen, dezelfde farmaceutische vorm en biologische equivalentie, mits die farmaceutische specialiteit, gelet op de wetenschappelijke inzichten, niet aanzienlijk blijkt te verschillen van de oorspronkelijke specialiteit wat de veiligheid of doeltreffendheid betreft”.

21. Wat de betekenis van het begrip „farmaceutische vorm” in de context van deze toetsing betreft, heeft het Hof in het arrest Novartis Pharmaceuticals verklaard dat voor de vaststelling van de farmaceutische vorm van een bepaald product „rekening moet worden gehouden met de vorm waarin dit wordt aangeboden en de vorm waarin het wordt toegediend, met inbegrip van de fysieke vorm”.( )

De hybride verkorte procedure

22. Evenals de verkorte procedure maakt het voorbehoud het duidelijk mogelijk om de aanvraag in zekere mate te baseren op gegevens die eerder met betrekking tot een referentieproduct zijn verstrekt, maar het vereist aanvullende gegevens wegens de verschillen in therapeutisch gebruik, wijze van toediening of dosering tussen het referentieproduct en het nieuwe product waarop de aanvraag betrekking heeft.

23. In het arrest Novartis Pharmaceuticals heeft het Hof verklaard dat het voorbehoud kan worden gebruikt in combinatie met hetzij artikel 10, lid 1, sub a‑i (wanneer het referentieproduct is toegelaten in het land waarop de aanvraag betrekking heeft, en diegene die voor het in de handel brengen van het referentieproduct verantwoordelijk is, toestemming heeft gegeven), hetzij artikel 10, lid 1, sub a‑iii (wanneer het referentieproduct al minstens zes of tien jaar in de Gemeenschap is toegelaten en in de lidstaat waarop de aanvraag betrekking heeft in de handel wordt gebracht).( )

24. Het Hof heeft tevens erkend dat de hybride verkorte procedure, in tegenstelling tot de verkorte procedure, niet verlangt dat het product waarvoor de VHB wordt aangevraagd, in alle gevallen in wezen gelijkwaardig is aan het referentieproduct.

25. Dienaangaande merkte het Hof op dat indien wezenlijke gelijkwaardigheid vereist was, het voorbehoud nauwelijks toepassing zou vinden in het geval van geneesmiddelen die op andere wijze of in een andere dosering moeten worden toegediend dan de andere geneesmiddelen die in de handel zijn, aangezien de eerstgenoemde in het algemeen niet bio-equivalent zijn aan die laatste.( )

26. Het Hof heeft dan ook geconcludeerd dat een aanvraag voor een VHB van een geneesmiddel op grond van het voorbehoud kan worden ingediend onder verwijzing naar een toegelaten geneesmiddel, op voorwaarde dat het geneesmiddel waarvoor de VHB wordt aangevraagd in wezen gelijkwaardig is aan het toegelaten geneesmiddel, met uitzondering van één of verscheidene van de in het voorbehoud genoemde verschillen.( )

De mogelijkheid om te verwijzen naar gegevens die met betrekking tot een variant van het oorspronkelijke product zijn verstrekt

27. In het arrest Generics (UK) e.a. heeft het Hof verklaard dat op grond van artikel 10, lid 1, sub a‑iii, een nieuw geneesmiddel dat in wezen gelijkwaardig is aan een ander product dat al minstens zes of tien jaar in de Gemeenschap is toegelaten en dat in de lidstaat waarop de aanvraag betrekking heeft in de handel wordt gebracht, kan worden toegelaten voor alle voor dat product reeds toegelaten therapeutische indicaties, doseringsvormen, sterktes of doseringsschema’s, met inbegrip van die welke sinds minder dan zes of tien jaar zijn toegelaten.( )

28. Dat arrest verduidelijkte aldus dat een aanvrager zijn aanvraag in bepaalde omstandigheden niet alleen kan baseren op de gegevens die minstens zes of tien jaar eerder zijn verstrekt ter verkrijging van de eerste VHB voor een referentieproduct, maar ook op gegevens die later zijn verstrekt om de vergunning voor een variant van het referentieproduct te verkrijgen, zelfs wanneer die in de laatste zes of tien jaar zijn verstrekt.

29. Het arrest Generics (UK) e.a. is op verschillende manieren uitgelegd. Volgens één uitlegging moet een aanvrager niet alleen aantonen dat zijn product in wezen gelijkwaardig is aan de variant, maar ook dat het oorspronkelijke product en zijn variant zelf in wezen gelijkwaardig aan elkaar zijn.

30. Het probleem van die uitlegging is dat verschillende soorten wijzigingen die in het arrest Generics (UK) e.a. worden genoemd, gelet op de door het Hof gegeven definitie van wezenlijke gelijkwaardigheid, onvermijdelijk tot gevolg zouden hebben dat het oorspronkelijke product en zijn variant niet in wezen gelijkwaardig zouden zijn.

31. De overheersende opvatting onder de nationale en communautaire autoriteiten, zoals die wordt weergegeven in de Mededeling aan aanvragers, is dat het arrest Generics (UK) e.a. aldus moet worden uitgelegd dat de aanvrager van een VHB voor een nieuw product in de in het arrest genoemde omstandigheden op grond van artikel 10, lid 1, sub a‑iii, kan verwijzen naar gegevens die met betrekking tot een variant van het oorspronkelijke product zijn verstrekt, zelfs wanneer de variant niet in wezen gelijkwaardig is aan het oorspronkelijke product, op voorwaarde dat het nieuwe product in wezen gelijkwaardig is aan de variant.

32. In het arrest Novartis Pharmaceuticals heeft het Hof dieper kunnen ingaan op zijn uitlegging van artikel 10, lid 1, sub a‑iii, in het arrest Generics (UK) e.a.

33. Ten eerste heeft het Hof verduidelijkt dat het niet altijd nodig is dat het oorspronkelijke product en zijn variant in wezen gelijkwaardig zijn om te kunnen verwijzen naar de gegevens die met betrekking tot de variant zijn verstrekt. Anders zouden de omstandigheden waarin een dergelijke verwijzing zou kunnen worden gemaakt, in feite worden beperkt tot nieuwe therapeutische indicaties, gezien de waarschijnlijke gevolgen van de andere soorten wijzigingen voor de biodisponibiliteit, één van de criteria voor wezenlijke gelijkwaardigheid.( )

34. Ten tweede heeft het Hof opnieuw aandacht besteed aan de soorten wijzigingen van het oorspronkelijke product die leiden tot een variant en die het mogelijk maken te verwijzen naar de gegevens over de variant.

35. Het Hof heeft verklaard dat een aanvrager zijn aanvraag kan baseren op dergelijke gegevens wanneer het oorspronkelijke product en zijn variant verschillen op één van de in het voorbehoud genoemde punten, namelijk qua therapeutische indicatie, wijze van toediening of dosering.( ) Het Hof overwoog:

„Gelet op het voorbehoud vormt [de variant] een ontwikkeling van het oorspronkelijke of referentiegeneesmiddel, op dezelfde voet als een geneesmiddel dat bestemd is voor een ander therapeutisch gebruik dan het oorspronkelijke of referentiegeneesmiddel.”( )

36. Het Hof gaf evenwel aan dat de in het voorbehoud uitdrukkelijk genoemde criteria niet uitputtend zijn en dat de variant nog op andere punten van het oorspronkelijke product kan verschillen zonder daardoor een aanvullende periode van gegevensexclusiviteit te verkrijgen.

37. Meer bepaald heeft het Hof verklaard dat wanneer de producten A en B in wezen gelijkwaardig zijn, op hun biodisponibiliteit na, een aanvrager van een VHB voor product C zijn aanvraag toch kan baseren op de gegevens die met betrekking tot product B zijn verstrekt.( ) De redenering van het Hof luidde als volgt:

„Indien [...] de aanvrager van een VHB voor product C kan verwijzen naar de [...] documentatie met betrekking tot product B, dat [...] in wezen gelijkwaardig is [met product A], met uitzondering [...] van de wijze van toediening of de dosering, waarbij de verschillen op deze laatste twee punten in het algemeen inhouden dat de producten A en B niet bio-equivalent zijn [...], moet hij immers a fortiori hetzelfde kunnen doen wanneer de producten A en B zich slechts door hun verschillende biodisponibiliteit onderscheiden terwijl de wijze van toediening en de dosering ervan onveranderd blijven.”( )

Latere wijzigingen van de richtlijn

38. Hoewel zij na de voor deze zaak relevante periode zijn vastgesteld, is het nuttig om een aantal bij richtlijn 2004/27/EG( ) in de richtlijn aangebrachte wijzigingen te onderzoeken. Bij artikel 1, lid 5, van die richtlijn is de volgende alinea toegevoegd aan artikel 6, lid 1, van de richtlijn:

„Wanneer voor een geneesmiddel oorspronkelijk een [VHB] overeenkomstig de eerste alinea is verleend, wordt voor bijkomende concentraties, farmaceutische vormen, toedieningswijzen en aandieningsvormen ervan, alsmede voor iedere wijziging en uitbreiding die wordt aangebracht, eveneens een vergunning overeenkomstig de eerste alinea verleend of worden deze toegelaten op grond van de oorspronkelijke [VHB]. Al deze [VHB’s] worden geacht deel uit te maken van dezelfde vergunning, met name voor de toepassing van artikel 10, lid 1.”

39. Bij artikel 1, lid 8, van richtlijn 2004/27/EG is de vorige tekst van artikel 10 vervangen door een nieuwe reeks bepalingen. Artikel 10, lid 1, bevat nu een herziene versie van de verkorte procedure die eerder in artikel 10, lid 1, sub a‑iii, was vastgelegd. Het begrip wezenlijke gelijkwaardigheid is vervangen door het vereiste dat aanvragers aantonen dat hun product generiek is ten opzichte van een referentiegeneesmiddel dat al minstens acht jaar is toegelaten.

40. Een generiek geneesmiddel wordt in artikel 10, lid 2, sub b, gedefinieerd als „een geneesmiddel met dezelfde kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling aan werkzame stoffen en dezelfde farmaceutische vorm, waarvan de biologische equivalentie met het referentiegeneesmiddel is aangetoond in relevante studies inzake biologische beschikbaarheid”.

41. Artikel 10, lid 3, van de richtlijn bevat een variant van de hybride verkorte procedure. Hierin wordt het volgende bepaald:

„Indien een geneesmiddel niet voldoet aan de definitie van generiek geneesmiddel in lid 2, onder b, of de biologische equivalentie niet door middel van studies inzake biologische equivalentie kan worden aangetoond of de werkzame stof(fen), de therapeutische indicaties, de concentratie, de farmaceutische vorm of de wijze van toediening wordt of worden gewijzigd ten opzichte van die van het referentiegeneesmiddel, moeten de resultaten van de desbetreffende preklinische of klinische proeven worden verstrekt.”

42. Blijkens deze wijzigingen biedt de richtlijn thans uitdrukkelijk de mogelijkheid een nieuw product toe te laten dat generiek is ten opzichte van (dat wil zeggen in wezen gelijkwaardig aan) een variant van een oorspronkelijk product dat gedurende de vereiste periode is toegelaten en dat in zijn farmaceutische vorm verschilt van het oorspronkelijke product. Op grond van artikel 6, lid 1, tweede alinea, van de richtlijn dienen de met betrekking tot de variant verstrekte gegevens voor de toepassing van artikel 10, lid 1, van de richtlijn te worden geacht deel uit te maken van de oorspronkelijke VHB.

Bepalingen van nationaal recht

43. In het Verenigd Koninkrijk is de bij de Medicines Act 1968 ingestelde Licensing Authority aangewezen als de bevoegde instantie voor de toepassing van de richtlijn. Haar bestuursrechtelijke bevoegdheden worden uitgeoefend door een uitvoerend orgaan van het Department of Health. In de voor deze zaak relevante periode was dit het Medicines Control Agency (hierna: „MCA”). Het Verenigd Koninkrijk heeft gebruikgemaakt van de in artikel 10, lid 1, sub a‑iii, geboden mogelijkheid om de in die bepaling genoemde periode van zes jaar te verlengen tot tien jaar.

De feiten

44. In de onderhavige zaak bestrijdt Approved Prescriptions Services Limited (hierna: „APS”), een in het Verenigd Koninkrijk gevestigde producent van generieke geneesmiddelen, een beslissing van het MCA, waarbij deze heeft geweigerd de VHB-aanvraag van APS te behandelen volgens de verkorte procedure, die toentertijd in artikel 10, lid 1, sub a‑iii, van de richtlijn was vastgelegd.

45. In oktober 1999 heeft APS bij het MCA een VHB-aanvraag ingediend voor fluoxetine in de vorm van siroop 20 mg/5 ml, wat de generieke naam van een antidepressivum is.

46. Daarbij wilde APS gebruikmaken van de verkorte procedure van artikel 10, lid 1, sub a‑iii, op grond dat haar product in wezen gelijkwaardig was aan Prozac in de vorm van siroop. Prozac in de vorm van siroop is het gedeponeerd handelsmerk van een product dat wordt vervaardigd door Eli Lilly, een producent van geneesmiddelen, en dat fluoxetine bevat als werkzaam bestanddeel.

47. In haar aanvraag gaf APS 25 november 1988 op als datum van de eerste VHB van haar referentieproduct. Dat was de datum waarop in het Verenigd Koninkrijk Prozac in de vorm van capsules werd toegelaten, het eerste product met fluoxetine als werkzaam bestanddeel waarvoor een dergelijke toelating is afgegeven.

48. Prozac in de vorm van siroop is op 14 oktober 1992 voor het eerst in de Gemeenschap toegelaten, meer bepaald in Denemarken. In het Verenigd Koninkrijk is het op 28 oktober 1992 toegelaten, na een aanvraag van Eli Lilly volgens de hybride verkorte procedure, op grond van de regeling die later zou worden opgenomen in artikel 10, lid 1, sub a‑i en het voorbehoud. Het referentieproduct voor die aanvraag was Prozac in de vorm van capsules. Eli Lilly had erkend dat Prozac in de vorm van siroop wegens het verschil in de farmaceutische vorm niet wezenlijk gelijkwaardig was aan Prozac in de vorm van capsules, en zij had overbruggingsgegevens verstrekt om aan te tonen dat de producten bio-equivalent waren.

49. Het MCA was van oordeel dat APS haar aanvraag niet kon baseren op Prozac in de vorm van siroop als referentieproduct in de zin van artikel 10, lid 1, sub a‑iii, aangezien dat product op het tijdstip van de aanvraag van APS minder dan tien jaar was toegelaten. APS werd derhalve verzocht haar aanvraag in die zin te wijzigen dat als referentiegeneesmiddel Prozac in de vorm van capsules werd opgegeven, het eerste product met fluoxetine, dat al meer dan tien jaar was toegelaten. Aangezien Prozac in de vorm van capsules niet wezenlijk gelijkwaardig was aan fluoxetine in de vorm van siroop, zou APS alsdan gebruik moeten maken van de hybride verkorte procedure en overbruggingsgegevens moeten verstrekken in de vorm van een onderzoek van de biologische equivalentie waarbij beide soorten producten met elkaar worden vergeleken.

De nationale procedure en de prejudiciële vragen

50. APS heeft bij de High Court of Justice beroep ingesteld tegen de beslissing van het MCA waarbij deze heeft geweigerd de aanvraag van APS voor een VHB van fluoxetine in de vorm van siroop volgens de verkorte procedure van artikel 10, lid 1, sub a‑iii, van de richtlijn te behandelen. Met een beroep op het arrest Generics (UK) e.a. en de Mededeling aan aanvragers heeft zij voor de nationale rechter betoogd dat zij haar aanvraag wel degelijk kon baseren op de gegevens die met betrekking tot Prozac in de vorm van siroop waren verstrekt.

51. De High Court of Justice heeft de behandeling van de zaak geschorst en het Hof de volgende prejudiciële vraag gesteld:

„Kan een aanvraag voor een [VHB] van geneesmiddel C worden ingediend volgens artikel 10, lid 1, sub a‑iii, eerste alinea, van richtlijn 2001/83/EG, wanneer met de aanvraag wordt beoogd aan te tonen dat geneesmiddel C in wezen gelijkwaardig is aan geneesmiddel B, en wanneer

1) geneesmiddel B gerelateerd is aan oorspronkelijk geneesmiddel A, in die zin dat geneesmiddel B is toegelaten als ,line extension’ van geneesmiddel A, doch een andere farmaceutische vorm dan geneesmiddel A heeft, dan wel anderszins niet in wezen gelijkwaardig is aan geneesmiddel A in de zin van artikel 10, lid 1, sub a‑iii,

2) geneesmiddel A langer dan de in artikel 10, lid 1, sub a‑iii, bedoelde periode van zes/tien jaar in de Gemeenschap in de handel is toegelaten, en

3) geneesmiddel B minder dan de in artikel 10, lid 1, sub a‑iii, bedoelde periode van zes/tien jaar in de handel is toegelaten?”

52. De verwijzing naar artikel 10, lid 1, sub a‑iii, eerste alinea, heeft vermoedelijk tot doel duidelijk te maken dat de vraag uitsluitend betrekking heeft op de verkorte procedure en niet op de hybride verkorte procedure van het voorbehoud. Sinds het arrest Novartis Pharmaceuticals is duidelijk dat het voorbehoud geen deel uitmaakte van artikel 10, lid 1, sub a‑iii, maar veeleer op artikel 10, lid 1, sub a, in zijn geheel van toepassing was.

53. Het Hof heeft schriftelijke opmerkingen ontvangen van APS, Eli Lilly, de Deense, de Franse, de Nederlandse regering en de regering van het Verenigd Koninkrijk, alsmede de Commissie. APS, de Deense regering en de regering van het Verenigd Koninkrijk, alsmede de Commissie hebben ter terechtzitting mondelinge opmerkingen gemaakt.

Beoordeling

54. Na de terechtzitting blijkt uit de voor het Hof gemaakte opmerkingen dat er sprake is van drie onderscheiden opvattingen.

55. In de eerste plaats stellen APS, de Commissie, Denemarken, Frankrijk en Nederland dat ter ondersteuning van een aanvraag voor een VHB van product C die wordt ingediend volgens de verkorte procedure van artikel 10, lid 1, sub a‑iii, kan worden verwezen naar de gegevens die met betrekking tot een in wezen gelijkwaardig product B zijn verstrekt, wanneer product B een nieuwe farmaceutische vorm van product A is en product A gedurende de vereiste periode van zes tot tien jaar toegelaten is geweest. Zij stellen derhalve voor de prejudiciële vraag bevestigend te beantwoorden.

56. In de tweede plaats betogen Eli Lilly en de regering van het Verenigd Koninkrijk in hun schriftelijke opmerkingen, die zijn ingediend voordat het Hof uitspraak deed in de zaak Novartis Pharmaceuticals( ), dat wie toelating vraagt om product C op grond van artikel 10, lid 1, sub a‑iii, in de handel te brengen, moet aantonen dat dit product in wezen gelijkwaardig is zowel aan product A (het oorspronkelijke product dat al minstens zes of tien jaar is toegelaten) als aan product B (een variant of „line extension” van product A) om zijn aanvraag te kunnen baseren op de gegevens van product B. Volgens deze benadering dient de prejudiciële vraag ontkennend te worden beantwoord.

57. In de derde plaats heeft de regering van het Verenigd Koninkrijk ter terechtzitting haar standpunt in het licht van het arrest Novartis Pharmaceuticals gewijzigd. Zij erkent dat ter ondersteuning van de aanvraag voor product C kan worden verwezen naar de gegevens van product B, ondanks het verschil in farmaceutische vorm tussen de producten A en B. Zij stelt evenwel dat de aanvraag met betrekking tot product C zou moeten worden ingediend volgens de hybride verkorte procedure van het voorbehoud. Zij blijft derhalve bij haar ontkennende antwoord op de prejudiciële vraag, die betrekking heeft op de verkorte procedure waarin artikel 10, lid 1, sub a‑iii, in de voor deze zaak relevante periode voorzag.

58. Mijns inziens is het eerste standpunt, dat van APS, de Commissie, Denemarken, Frankrijk en Nederland, het juiste.

59. Uit het arrest Novartis Pharmaceuticals blijkt thans duidelijk dat in bepaalde omstandigheden kan worden verwezen naar gegevens die voor een variant van een oorspronkelijk product zijn meegedeeld, wanneer het oorspronkelijke product gedurende de vastgestelde periode toegelaten is geweest, ook al is de variant niet even lang toegelaten.( ) Het standpunt dat Eli Lilly en het Verenigd Koninkrijk in hun schriftelijke opmerkingen hebben ingenomen, is dus niet meer vol te houden.

60. Dan moeten nog twee vragen worden onderzocht. De eerste is of een dergelijke verwijzing mogelijk is wanneer het verschil tussen de producten A en B ligt in hun farmaceutische vorm. De tweede is of de aanvraag volgens artikel 10, lid 1, sub a‑iii, kan worden ingediend, zoals APS, de Commissie, Denemarken, Frankrijk en Nederland stellen, dan wel of zij op grond van het voorbehoud moet worden ingediend.

61. Wat de eerste vraag betreft, bevestigen thans alle deelnemers aan de procedure, met uitzondering van Eli Lilly (die sinds de uitspraak van het Hof in de zaak Novartis Pharmaceuticals geen opmerkingen meer heeft gemaakt), dat ter ondersteuning van de aanvraag van product C kan worden verwezen naar de gegevens van product B wanneer de producten A en B verschillen in hun farmaceutische vorm.

62. Om verschillende redenen is die conclusie mijns inziens juist.

63. Ten eerste is het niet duidelijk of er een verschil is tussen de farmaceutische vorm en de doseringsvorm, die in het arrest Generics (UK) e.a. specifiek wordt genoemd als één van de soorten wijzigingen die ontoereikend is om een aanvullende periode van gegevensexclusiviteit te doen ingaan.( ) Eli Lilly en de Commissie stellen beide dat doseringsvorm de vakterm voor farmaceutische vorm is. De Mededeling aan aanvragers zegt hetzelfde.( ) Men zou dus kunnen stellen dat deze vraag reeds in het arrest Generics (UK) e.a. door het Hof is beantwoord. De verklaring van het Hof in die zaak dat wezenlijke gelijkwaardigheid dient te worden aangetoond, moet in het licht van het arrest Novartis Pharmaceuticals aldus worden opgevat, dat alleen vereist is dat de producten B en C in wezen gelijkwaardig zijn en niet de producten A en B.

64. Ten tweede is sinds het arrest Novartis Pharmaceuticals( ) in ieder geval duidelijk dat de soorten verschillen die uitdrukkelijk in het voorbehoud worden genoemd, niet de enige zijn die de producten A en B kunnen onderscheiden zonder uit te sluiten dat een aanvrager voor product C zijn aanvraag kan baseren op de gegevens van product B.

65. Het Hof heeft in het arrest Novartis Pharmaceuticals inzonderheid bevestigd dat naar de gegevens van product B kan worden verwezen wanneer de producten A en B niet bio-equivalent zijn, zelfs indien het verschil in biodisponibiliteit niet het gevolg is van één van de in het voorbehoud genoemde wijzigingen.( )

66. Het Hof overwoog dat indien een aanvrager kan verwijzen naar gegevens met betrekking tot een variant die van het oorspronkelijke of referentieproduct verschilt in de wijze van toediening of de dosering, waarbij de verschillen op deze laatste punten in het algemeen inhouden dat de producten A en B niet bio-equivalent zijn, hij a fortiori hetzelfde moet kunnen doen wanneer de producten A en B zich slechts door hun verschillende biodisponibiliteit onderscheiden, terwijl de wijze van toediening en de dosering ervan onveranderd blijven.( )

67. Zoals APS ter terechtzitting heeft gesteld, kan datzelfde argument naar analogie worden toegepast op een verandering in de farmaceutische vorm. Een verandering in de wijze van toediening komt neer op een verdere ontwikkeling van het oorspronkelijke of referentieproduct, zodat een aanvrager die het oorspronkelijke product als referentieproduct gebruikt, zijn aanvraag kan baseren op de gegevens die met betrekking tot een dergelijke variant zijn verstrekt. Een dergelijke verandering zal doorgaans ook een verandering in de farmaceutische vorm inhouden. Trekken we de redenering van het Hof in het arrest Novartis Pharmaceuticals door, dan moet een aanvrager dus a fortiori kunnen verwijzen naar gegevens met betrekking tot product B wanneer de producten A en B zich slechts door hun verschillende farmaceutische vorm onderscheiden, terwijl de wijze van toediening ervan onveranderd blijft.

68. Ten derde stellen verschillende deelnemers aan de procedure dat de omstandigheid dat het op basis van het referentiegeneesmiddel ontwikkelde product al dan niet een andere farmaceutische vorm heeft, niet noodzakelijk verband houdt met de kosten of de moeilijkheden die deze ontwikkeling met zich brengt. Het Hof heeft in het arrest Novartis Pharmaceuticals die factor relevant geacht bij zijn conclusie dat wezenlijke gelijkwaardigheid van de producten A en B niet altijd noodzakelijk is om een aanvraag te kunnen baseren op de gegevens van product B.( )

69. Ten slotte noemt de Mededeling aan aanvragers de farmaceutische vorm als één van de soorten wijzigingen die een oorspronkelijk product kunnen onderscheiden van wat daarin een „referentieproduct” of „line extension” van het oorspronkelijke product wordt genoemd. Volgens de Mededeling kan een aanvrager op basis van een dergelijk product wezenlijke gelijkwaardigheid aanvoeren, ook al is het minder dan zes of tien jaar toegelaten, op voorwaarde dat het oorspronkelijke product gedurende ten minste die periode is toegelaten.

70. Het lijdt geen twijfel dat de Mededeling aan aanvragers geen rechtskracht heeft in die zin dat zij niet juridisch verbindend is. Zij zou evenmin kunnen worden gebruikt ter ondersteuning van een standpunt dat duidelijk onverenigbaar is met de richtlijn. Mijns inziens moet er bij het uitleggen van de richtlijn echter wel enig belang aan worden toegekend.

71. Op een technisch ingewikkeld terrein lijkt het redelijk om terdege rekening te houden met een document dat de geharmoniseerde standpunten van de Commissie en de bevoegde autoriteiten van de lidstaten weergeeft over de manier waarop de gemeenschapswetgeving praktisch ten uitvoering kan worden gebracht. De richtlijn zelf vereist dat aanvragen worden gepresenteerd op een wijze die overeenstemt met de Mededeling aan aanvragers.( )

72. Bovendien heeft het Hof het belang benadrukt van een uniforme toepassing van het VHB-stelsel in alle lidstaten.( ) De Mededeling aan aanvragers speelt in dat opzicht onmiskenbaar een belangrijke rol.

73. Het is derhalve niet verrassend dat het Hof in het verleden bij het uitleggen van de richtlijn verscheidene malen rekening heeft gehouden met de Mededeling aan aanvragers.( )

74. De enige vraag die nog moet worden beantwoord, is of een aanvrager die wenst te verwijzen naar de gegevens van product B, zijn aanvraag moet indienen volgens het voorbehoud (zoals het Verenigd Koninkrijk van mening is), dan wel of hij deze kan indienen volgens de verkorte procedure van artikel 10, lid 1, sub a‑iii (zoals APS, de Commissie, Denemarken, Frankrijk en Nederland stellen).

75. Het lijkt erop dat de vraag van louter procedurele aard is. Mijns inziens bedoelt het Verenigd Koninkrijk niet dat aanvragers die hun aanvraag willen baseren op de wezenlijke gelijkwaardigheid van hun product aan product B, meer gegevens moeten overleggen wanneer zij gebruik moeten maken van het voorbehoud. De vraag betreft veeleer de vorm.

76. Het Verenigd Koninkrijk baseert zijn stelling dat het voorbehoud de geëigende procedure is, op zijn lezing van het arrest Novartis Pharmaceuticals.

77. Het is waar dat in de zaak Novartis Pharmaceuticals de aanvraag waarop het hoofdgeding betrekking had, was ingediend volgens de hybride verkorte procedure.( ) Ook is het waar dat het Hof in de relevante overwegingen van het arrest het voorbehoud in zijn redenering betrekt.( )

78. De redenering van het Hof in het arrest Novartis Pharmaceuticals met betrekking tot de eerste twee vragen kan mijns inziens echter niet aldus worden opgevat dat zij beperkt is tot het voorbehoud.

79. De eerste twee prejudiciële vragen in de zaak Novartis Pharmaceuticals noemden het voorbehoud niet, maar refereerden aan de bepaling die later artikel 10, lid 1, sub a‑iii, zou worden.

80. Bovendien heeft het Hof bij zijn bespreking van die vragen het voorbehoud enkel genoemd om de soorten verschillen tussen de producten A en B vast te stellen op grond waarvan product B kan worden geacht te zijn ontwikkeld op basis van product A.

81. In werkelijkheid had de analyse van het Hof betrekking op de betekenis van het begrip geneesmiddel in de zin van artikel 10, lid 1, sub a‑iii. Het Hof concludeerde dat varianten van een geneesmiddel die op de verscheidene genoemde punten daarvan verschillen, zich niet voldoende van dat product onderscheiden om volledig nieuwe producten te kunnen vormen en aldus in aanmerking te komen voor een eigen aanvullende periode van gegevensexclusiviteit.( )

82. Derhalve bevat de analyse van het Hof in het arrest Novartis Pharmaceuticals geen enkele aanwijzing dat het alleen van toepassing is op aanvragen die volgens het voorbehoud worden ingediend.

83. Er zijn zelfs goede redenen om niet te vereisen dat een aanvraag met betrekking tot product C volgens het voorbehoud wordt ingediend. Het voorbehoud is van toepassing wanneer overbruggingsgegevens vereist zijn vanwege een verschil tussen het nieuwe product en het eerdere product of de eerdere producten waarnaar wordt verwezen. Wanneer wordt gesteld dat product C in wezen gelijkwaardig is aan product B dat een variant is van product A, zijn geen aanvullende gegevens vereist. Het is dan ook niet nodig om de procedure van het voorbehoud te volgen.

84. De uitlegging van het Hof van artikel 10, lid 1, sub a‑iii, stemt mijns inziens volledig overeen met de tekst van die bepaling. Een aanvrager moet nog steeds aantonen dat zijn product in wezen gelijkwaardig is aan de één of andere vorm van het referentieproduct en dat het referentieproduct al minstens zes of tien jaar in de Gemeenschap is toegelaten.

85. Nergens in artikel 10, lid 1, sub a‑iii, staat dat de gegevens waarnaar ter ondersteuning van een aanvraag wordt verwezen, minstens zes of tien jaar eerder aan een autoriteit moeten zijn verstrekt. Het is veeleer het product dat gedurende ten minste die periode moet zijn toegelaten.

86. De uitkomst van mijn benadering in het onderhavige geval stemt overeen met het door de richtlijn in zijn huidige, onlangs gewijzigde vorm uitdrukkelijk vereiste resultaat.( ) Eerdere versies van de richtlijn moeten natuurlijk onafhankelijk van dergelijke latere ontwikkelingen worden uitgelegd. Desalniettemin acht ik mij gesterkt door het feit dat de gemeenschapswetgever de door mij voorgestelde uitlegging van de bepalingen die in het verleden van kracht waren, onlangs uitdrukkelijk heeft herbevestigd.

87. Op de hierboven uiteengezette gronden ben ik derhalve van mening dat een aanvrager die verzoekt om een vergunning voor product C, op grond van artikel 10, lid 1, sub a‑iii, moet kunnen verwijzen naar gegevens die zijn verstrekt voor een in wezen gelijkwaardig product B dat is ontwikkeld op basis van een ander product A, dat gedurende ten minste de vereiste periode is toegelaten, maar dat van product A verschilt in zijn farmaceutische vorm.

Conclusie

88. Ik geef het Hof derhalve in overweging de prejudiciële vraag van de High Court of England and Wales (Queen’s Bench Division) te beantwoorden als volgt:

„Een aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen van een geneesmiddel C kan worden ingediend volgens artikel 10, lid 1, sub a‑iii, van richtlijn 2001/83/EG van het Europees Parlement en de Raad van 6 november 2001 tot vaststelling van een communautair wetboek betreffende geneesmiddelen voor menselijk gebruik, zonder dat op grond van artikel 10, lid 1, sub a, laatste alinea, aanvullende gegevens hoeven te worden verstrekt, wanneer met de aanvraag wordt beoogd aan te tonen dat een nieuw geneesmiddel (product C) in wezen gelijkwaardig is aan een ander product (product B), en wanneer

– product B een nieuwe farmaceutische vorm is van een ander product (product A) maar niet in wezen gelijkwaardig is aan product A in de zin van artikel 10, lid 1, sub a‑iii, en

– product A, maar niet product B, gedurende ten minste de in artikel 10, lid 1, sub a‑iii, bedoelde periode van zes of tien jaar in de Gemeenschap in de handel is toegelaten.”