MEDEDELING VAN DE COMMISSIE

Richtsnoer betreffende de vorm en de inhoud van aanvragen van een aanwijzing als weesgeneesmiddel en betreffende de overdracht van de ene naar de andere initiatiefnemer

(2022/C 440/02)

INLEIDING

Deze richtsnoeren verschaffen aanvullend advies over de informatie die initiatiefnemers (sponsoren) moeten verstrekken wanneer zij een aanvraag indienen voor de aanwijzing van een geneesmiddel als weesgeneesmiddel. Zij hebben betrekking op zowel de vorm als de inhoud van de aanvraag en moeten worden opgevolgd, tenzij er goede redenen zijn om daarvan af te wijken.

De richtsnoeren moeten worden gelezen in samenhang met bestaande informatie en richtsnoeren over de vorm van de aanvragen, die beschikbaar zijn op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) (1). In de onlinerichtsnoeren van het EMA wordt in detail uitgelegd welke stappen moeten worden doorlopen alvorens een onlineaanvraag wordt ingediend via het platform “IRIS” van het EMA (2).

Elke aanvraag voor de aanwijzing van een geneesmiddel als weesgeneesmiddel moet bij het EMA worden ingediend en moet de in deze richtsnoeren gespecificeerde informatie bevatten.

In afdeling G van deze richtsnoeren wordt advies gegeven over het overdragen van de aanwijzing van een weesgeneesmiddel op een andere initiatiefnemer en over het wijzigen van de naam of het adres van een initiatiefnemer.

In afdeling H wordt advies verstrekt over het wijzigen van een bestaande aanwijzing van een weesgeneesmiddel.

RECHTSGRONDSLAG

Krachtens artikel 5 van Verordening (EG) nr. 141/2000 (3) inzake weesgeneesmiddelen moet de Commissie, in overleg met de lidstaten, het EMA en de belanghebbende partijen, gedetailleerde richtsnoeren opstellen over:

— de vorm en de inhoud van aanvragen voor de aanwijzing van geneesmiddelen als weesgeneesmiddelen (artikel 5, lid 3); en

— de vorm en de inhoud van aanvragen voor de overdracht van aanwijzingen op een andere initiatiefnemer (artikel 5, lid 11).

In artikel 4 van dezelfde verordening is bepaald dat een van de taken van het Comité voor weesgeneesmiddelen erin bestaat de Commissie bij te staan bij het opstellen van gedetailleerde richtsnoeren. In Verordening (EG) nr. 847/2000 van de Commissie van 27 april 2000 (4) is bepaald hoe de criteria inzake de aanwijzing van weesgeneesmiddelen moeten worden toegepast en wordt verwezen naar verdere richtsnoeren die zijn opgesteld op grond van artikel 5, lid 3, van Verordening (EG) nr. 141/2000. In mededeling 2016/C 424/03 van de Commissie van 18 november 2016 (5) worden de interpretaties van de Commissie met betrekking tot bepaalde kwesties in verband met de uitvoering van de bepalingen inzake aanwijzing en marktexclusiviteit uiteengezet.

DEFINITIES

De definities van Richtlijn 2001/83/EG, Verordening (EG) nr. 141/2000 en Verordening (EG) nr. 847/2000 van de Commissie zijn van toepassing.

Voor de toepassing van deze richtsnoeren wordt bovendien verstaan onder:

a) aandoening: elke afwijking van de normale structuur of functie van het lichaam die zich manifesteert door een kenmerkende reeks tekenen en symptomen, doorgaans erkende en waarneembare ziekten of syndromen);

b) weesaandoening: een zoals hierboven gedefinieerde aandoening die voldoet aan de criteria van artikel 3 van Verordening (EG) nr. 141/2000. Ook moet worden aangegeven of het geneesmiddel waarop de aanwijzingsaanvraag betrekking heeft, is bestemd voor diagnose, preventie of behandeling van de aandoening;

c) therapeutische indicatie: de voorgestelde indicatie(s) voor de toekomstige vergunning voor het in de handel brengen, op basis van de verwachtingen van de initiatiefnemer op het moment dat de aanvraag tot aanwijzing als weesgeneesmiddel wordt ingediend. Elke toekomstige therapeutische indicatie moet binnen de draagwijdte van de aangewezen “weesaandoening” vallen. De therapeutische indicatie die door de vergunning voor het in de handel brengen of de later verleende uitgebreide indicatie wordt verleend, hangt af van het resultaat van een beoordeling van de gegevens over de kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid die samen met de aanvraag voor de vergunning voor het in de handel brengen worden ingediend. Deze indicatie kan verschillen van de indicatie die wordt voorgesteld op het moment dat de aanvraag voor aanwijzing als weesgeneesmiddel wordt ingediend.

TIJDSCHEMA VAN INDIENING VAN AANVRAGEN

Een initiatiefnemer kan in elk stadium van de ontwikkeling van het geneesmiddel een aanvraag indienen om een geneesmiddel als weesgeneesmiddel aan te wijzen, voordat de aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen wordt ingediend. Indien dezelfde initiatiefnemer in een EU-lidstaat (6) of centraal via het EMA echter reeds een aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen voor hetzelfde geneesmiddel heeft ingediend, komt het geneesmiddel niet langer in aanmerking voor aanwijzing voor een weesaandoening die de voorgestelde therapeutische indicatie in de aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen omvat, ook al is de vergunning voor het in de handel brengen nog niet verleend.

Initiatiefnemers worden sterk aangemoedigd om voorafgaand aan het indienen van de aanvraag voor aanwijzing als weesgeneesmiddel kosteloos een vergadering met het EMA aan te vragen, met name wanneer zij voor het eerst een aanvraag voor aanwijzing als weesgeneesmiddel indienen.

Om de beoordeling van aanvragen voor aanwijzing als weesgeneesmiddel te doen samenvallen met de vergaderingen van het Comité voor weesgeneesmiddelen, zijn termijnen voor het indienen van aanvragen vastgesteld en op de website van het EMA bekendgemaakt.

Een initiatiefnemer kan een aanvraag voor aanwijzing van een reeds goedgekeurd geneesmiddel als weesgeneesmiddel indienen, mits de aanvraag betrekking heeft op een andere weesaandoening dan de in de goedgekeurde therapeutische indicatie vermelde aandoening. Indien voor het geneesmiddel reeds een vergunning voor het in de handel brengen van niet-weesgeneesmiddelen is verleend, moet de houder van de vergunning voor het in de handel brengen een afzonderlijke vergunning voor het in de handel brengen aanvragen (met een andere fantasienaam), die alleen betrekking zal hebben op de weesaandoening.

Meer dan één initiatiefnemer kan een aanvraag voor aanwijzing indienen voor hetzelfde geneesmiddel, met als doel dezelfde of een andere aandoening te diagnosticeren, te voorkomen of te behandelen. Elke initiatiefnemer moet een afzonderlijke aanvraag invullen.

TAAL

De volledige aanvraag moet in het Engels worden ingediend. Voor bibliografische verwijzingen in andere talen moet waar mogelijk een samenvatting in het Engels worden opgenomen.

Bij de indiening van de aanvraag moet ook de volgende informatie worden verstrekt in alle officiële talen van de EU, plus het IJslands en het Noors:

— de naam van de werkzame stof (algemene internationale benaming (INN), indien beschikbaar, of algemene benaming);

— de voorgestelde weesaandoening.

TE VERSTREKKEN INFORMATIE

De aanvraag moet elektronisch door de initiatiefnemer worden ondertekend en daarbij moet worden aangeven dat de verstrekte documentatie volledig en nauwkeurig is. Het wetenschappelijke document dat bij de aanvraag wordt ingediend (delen A-E) moet over het algemeen relatief kort en beknopt zijn (maximaal dertig bladzijden).

Indien voor meer dan één weesaandoening aanwijzing wordt aangevraagd voor hetzelfde geneesmiddel, moeten voor elke weesaandoening afzonderlijke aanvragen worden ingediend. Daartoe worden elke verschillende “diagnose”, “behandeling” en “preventie” voor dezelfde aandoening als afzonderlijke weesaandoeningen beschouwd en moeten afzonderlijke aanvragen voor aanwijzing worden ingediend.

Elke aanvraag voor aanwijzing moet volledige bibliografische referenties bevatten, overeenkomstig de wettelijke voorschriften en het op de website van het EMA gepubliceerde advies inzake procedures.

Initiatiefnemers in spe moeten het op de openbare website van het EMA beschikbare advies inzake procedures raadplegen en bij vragen of behoefte aan opheldering contact opnemen met het EMA.

IN DE AANVRAAG OP TE NEMEN INFORMATIE

1. Naam van de werkzame stof(fen)

Voordat de aanvraag wordt ingediend, moet elke werkzame stof als gecontroleerde term worden geregistreerd in de desbetreffende databank voor het beheer van gegevens over stoffen van het EMA, waarbij de aanbevolen algemene internationale benaming (INN) wordt gebruikt, indien van toepassing vergezeld van de zoutvorm of de gehydrateerde vorm. Indien er geen aanbevolen INN is, moet de benaming in de Europese Farmacopee worden gebruikt, of, indien de stof niet in de farmacopee is opgenomen, de gebruikelijke algemene benaming. Bij het ontbreken van een algemene benaming moet de exacte wetenschappelijke benaming worden gegeven. Stoffen zonder exacte wetenschappelijke benaming worden beschreven met een verwijzing naar de herkomst en de wijze van verkrijging, samen met alle relevante details. Indien de werkzame stof van biologische oorsprong is, moeten de gebruikte cellen of het gebruikte expressiesysteem worden vermeld.

Indien de werkzame stof van plantaardige oorsprong is, moet de vermelding van de werkzame stof in overeenstemming zijn met de richtsnoeren voor de kwaliteit van kruidengeneesmiddelen.

2. Voorgestelde weesaandoening

De initiatiefnemer moet nadere gegevens verstrekken over de voorgestelde weesaandoening waarvoor aanwijzing wordt aangevraagd, waarbij moet worden aangegeven of het geneesmiddel bestemd is voor diagnose, preventie of behandeling van de aandoening. Er moet worden opgemerkt dat de voorgestelde weesaandoening uitgebreider kan zijn dan de voorgestelde therapeutische indicatie (zie de bovenstaande definities).

Indien voor hetzelfde geneesmiddel meer dan één weesaandoening wordt aangevraagd, moeten voor elke aandoening afzonderlijke aanvragen worden ingediend.

3. Fantasienaam, concentratie, farmaceutische vorm en wijze van toediening

Indien mogelijk moeten nadere gegevens worden verstrekt over de voorgestelde fantasienaam, de concentratie (kwantitatieve samenstelling van het werkzame bestanddeel), de farmaceutische vorm en de wijze van toediening van het weesgeneesmiddel. Voor geneesmiddelen die zich in een vroeg ontwikkelingsstadium bevinden is dit wellicht niet mogelijk.

4. Initiatiefnemer/contactpersoon

De naam of handelsnaam en het geregistreerde adres van de initiatiefnemer moeten, voordat de aanvraag wordt ingediend, als gecontroleerde term worden geregistreerd in de databank van de beheerdienst voor organisaties van het EMA (Organisation Management Service). Aanvragers die tot dezelfde groep ondernemingen behoren, gelden als één enkele initiatiefnemer.

De initiatiefnemer moet in de EU zijn gevestigd en documentatie verstrekken waaruit zijn vaste adres in de EU blijkt.

Een organisatie voor onderzoek op contractbasis kan de initiatiefnemer van een weesgeneesmiddel zijn, op voorwaarde dat zij in de EU is gevestigd, zoals vereist in Verordening (EG) nr. 141/2000.

De initiatiefnemer moet een persoon aanwijzen die gemachtigd is om gedurende de aanwijzingsprocedure namens hem met het EMA te communiceren. De initiatiefnemer moet contactgegevens (telefoonnummer in de EU en e-mailadres) verstrekken voor eventuele vragen van patiënten, gezondheidswerkers of andere belanghebbenden na de aanwijzing. Voor deze interacties na de aanwijzing is het raadzaam een niet-gepersonaliseerd/algemeen zakelijk e-mailadres te verstrekken in plaats van een e-mailadres dat aan een specifiek persoon is gekoppeld.

IN HET WETENSCHAPPELIJKE DEEL VAN DE AANVRAAG OP TE NEMEN INFORMATIE

Bij elke aanvraag moet een lijst van afkortingen worden verstrekt. Er moet een overzicht van de relevante wetenschappelijke literatuur worden opgenomen, ondersteund door en met verwijzing naar gepubliceerde referenties. De volgende informatie moet worden verstrekt:

A. Beschrijving van de aandoening

1. Details over de weesaandoening

Er moet een duidelijke beschrijving worden gegeven van de ziekte of aandoening die met het geneesmiddel moet worden gediagnosticeerd, voorkomen of behandeld. Deze beschrijving moet op gepubliceerde referenties zijn gebaseerd. Er moeten details over de oorzaken en symptomen worden verstrekt.

De weesaandoening kan een bredere populatie omvatten dan de populatie die door de voorgestelde therapeutische indicatie wordt gedefinieerd. Deze bredere populatie moet dienen als uitgangspunt voor de raming van de prevalentie.

Tijdens de aanwijzingsprocedure kan het Comité voor weesgeneesmiddelen de weesaandoening waarvoor een aanvraag is ingediend wijzigen. Bovendien doet een aangewezen weesaandoening geen afbreuk aan de in de vergunning voor het in de handel brengen overeen te komen definitieve therapeutische indicatie(s).

2. Medische geloofwaardigheid

In deze rubriek, die voor alle aanvragen moet worden ingevuld, moet een gedetailleerde motivering worden gegeven voor het gebruik van het geneesmiddel voor de voorgestelde weesaandoening. Hierin moet een beschrijving van het geneesmiddel worden gegeven en moet het werkingsmechanisme ervan worden uiteengezet, voor zover dit bekend is. Ter ondersteuning van de redenen waarom het geneesmiddel voor de voorgestelde aandoening moet worden ontwikkeld, zijn in het algemeen niet-klinische of voorlopige klinische gegevens vereist. Het is belangrijk om, voor zover mogelijk, een bespreking op te nemen van de resultaten van niet-klinische studies waarbij het specifieke geneesmiddel een rol speelt in modellen van de specifieke aandoening die in de aanvraag worden genoemd, en/of een bespreking van voorlopige klinische gegevens bij patiënten die aan de aandoening lijden. De aanvraag moet, indien beschikbaar, onderzoeksverslagen van de initiatiefnemer bevatten die het gebruik ondersteunen van het geneesmiddel voor de aandoening waarvoor een aanvraag is ingediend. Het doel, de methodologie, de resultaten van alle relevante studies enz. moeten samen met de aanvraag worden ingediend.

Wanneer de voorgestelde weesaandoening betrekking heeft op een subgroep van een bepaalde aandoening, moet in deze rubriek worden gerechtvaardigd waarom het medisch geloofwaardig is het gebruik van het geneesmiddel tot de subgroep te beperken. Ook moeten de methoden of criteria worden beschreven die worden gebruikt om deze subgroep van de populatie af te bakenen.

Bij het beoordelen van de vraag hoe de aandoening moet worden gedefinieerd moeten de volgende punten in aanmerking worden genomen. Deze punten hebben met name betrekking op de vraag welke aandoeningen aanvaardbaar zijn, wat als ongeldige subgroepen binnen een aandoening zouden worden beschouwd en hoe deze elementen verband houden met bestaande behandelingen, het aanzienlijke voordeel van nieuwe behandelingen en met de voorgestelde therapeutische indicatie.

Algemene eisen

Erkende, afzonderlijke medische entiteiten worden in het algemeen als aanvaardbare aandoeningen beschouwd. Dergelijke entiteiten worden in het algemeen gedefinieerd aan de hand van hun specifieke kenmerken, bv. pathofysiologische en histopathologische kenmerken, kenmerken van het genetische subtype/genomische kenmerken, en klinische kenmerken. Op zichzelf zou het bestaan van een subgroep van patiënten die naar verwachting van het geneesmiddel gebruikmaken (zoals gedefinieerd in de voorgestelde therapeutische indicatie) in het algemeen geen aanvaardbaar criterium voor het definiëren van een afzonderlijke aandoening zijn.

Op grond van de kenmerken van een afzonderlijke aandoening moet een groep patiënten kunnen worden bepaald waarvoor de ontwikkeling van een geneesmiddel plausibel is, gezien de pathogenese van de aandoening en farmacodynamische bewijzen en veronderstellingen. Verschillende stadia van een ziekte, of een verschillende mate van ernst, worden in het algemeen niet beschouwd als afzonderlijke aandoeningen. Om aan de criteria voor aanwijzing te voldoen, moet de uitgebreidere aandoening in aanmerking worden genomen.

Bijzondere overwegingen

a) Gezien de bovenstaande algemene eisen zouden overtuigende argumenten moeten worden aangevoerd om de medische geloofwaardigheid van een voorgestelde subgroep en de redenen voor het uitsluiten van de grotere populatie aan te tonen. Een subgroep van een aandoening die, in haar geheel beschouwd, een prevalentie heeft van meer dan 5 op de 10 000, kan bij wijze van uitzondering als een aanvaardbare aandoening worden beschouwd, indien de patiënten in die subgroep afzonderlijke en unieke te beoordelen kenmerken met een plausibel verband met de aandoening vertonen, en indien dergelijke kenmerken essentieel zijn voor de werking van het geneesmiddel. In het bijzonder moeten het genetische subtype/profiel en/of de pathofysiologische kenmerken van deze subgroep op zodanige wijze nauw verband houden met de diagnostische en/of preventieve en/of behandelende werking van het geneesmiddel dat het ontbreken van deze kenmerken het geneesmiddel onwerkzaam zal maken bij de rest van de populatie die aan de aandoening lijdt.

b) Patiënten kunnen aan meer dan één aandoening lijden. In het algemeen zou het naast elkaar bestaan van twee (of meer) bijkomende aandoeningen niet als een aanvaardbare aandoening worden beschouwd. Dit zou echter aanvaardbaar kunnen zijn als het zou resulteren in een bepaald nieuw en beoordeelbaar kenmerk dat essentieel is voor het farmacologische effect en het medische effect.

c) In zeldzame gevallen kan een specifieke behandelingsmethode worden overwogen om een afzonderlijke aandoening te definiëren. Dit zou kunnen gelden voor geneesmiddelen die nodig zijn voor geneeskundige procedures, ongeacht de specifieke onderliggende aandoening.

3. Motivering van het levensbedreigende of invaliderende karakter van de aandoening

a) Voor aanvragen die worden ingediend op grond van artikel 3, lid 1, punt a), eerste alinea, van Verordening (EG) nr. 141/2000 moet een verklaring worden verstrekt waarin het levensbedreigende of chronisch invaliderende karakter van de aandoening wordt toegelicht, gestaafd met wetenschappelijke of medische referenties.

b) Voor aanvragen die worden ingediend op grond van artikel 3, lid 1, punt a), tweede alinea, van Verordening (EG) nr. 141/2000, moet een verklaring worden verstrekt waaruit het levensbedreigende, ernstig invaliderende of ernstige en chronische karakter van de aandoening blijkt, ondersteund door wetenschappelijke of medische referenties.

B. Prevalentie van de aandoening (7)

Wanneer een aanvraag voor aanwijzing wordt ingediend op grond van artikel 3, lid 1, punt a), eerste alinea, van Verordening (EG) nr. 141/2000, moet informatie over de prevalentie van de aandoening of ziekte in de EU worden verstrekt in overeenstemming met de voorschriften van Verordening (EG) nr. 847/2000 van de Commissie. In de aanvraag moet worden vermeld wat de prevalentie (het aantal personen dat op een bepaald moment in een bepaalde populatie aan een aandoening lijdt) van de aandoening in de EU (8) is op het moment dat de aanvraag voor aanwijzing wordt ingediend, en deze moet worden berekend voor de aandoening waarvoor de aanvraag voor aanwijzing wordt ingediend. De berekeningsmethode moet duidelijk worden beschreven.

Alvorens deze rubriek van de aanvraag in te vullen, wordt de initiatiefnemers aangeraden de richtsnoeren van het Comité voor weesgeneesmiddelen “Points to consider on the estimation and reporting on the prevalence of a condition for the purpose of orphan designation” (aandachtspunten voor de raming van en rapportage over de prevalentie van een aandoening voor de aanwijzing als weesgeneesmiddel) (9) te raadplegen.

1. Prevalentie van de weesziekte of -aandoening in de EU

1.1. Referentie-informatie

De informatie moet een uitgebreide beoordeling omvatten van gezaghebbende referenties (met inbegrip van bronnen zoals epidemiologische en collegiaal getoetste medische artikelen, databanken en registers) waaruit blijkt dat op het moment van de aanvraag niet meer dan 5 op de 10 000 personen in de EU lijden aan de ziekte of aandoening waarvoor het geneesmiddel zou worden toegediend. Deze informatie moet, voor zover mogelijk, een zo duidelijk mogelijk beeld geven van de prevalentie van de aandoening in de EU (in zo veel mogelijk lidstaten) en een conclusie bevatten over de geraamde prevalentie per 10 000 personen in de EU op het moment dat de aanvraag voor aanwijzing wordt ingediend.

Voor geneesmiddelen die bestemd zijn voor de diagnose of preventie van een aandoening, moet de prevalentie worden berekend op basis van de populatie waaraan het geneesmiddel naar verwachting jaarlijks zal worden toegediend.

De initiatiefnemer moet duidelijk toelichten hoe de geraamde prevalentie is berekend en daarbij de methoden en resultaten vermelden voor zowel het identificeren van brongegevens/-informatie (collegiaal getoetste artikelen, databanken en registers) als voor het berekenen van de prevalentie (zie “Points to consider on the estimation and reporting on the prevalence of a condition for the purpose of orphan designation”) (10).

Verwijzingen naar medische en epidemiologische literatuur, databanken, registers en andere informatiebronnen die worden gebruikt voor het ramen van de prevalentie moeten in tabelvorm worden samengevat, met vermelding van de meest relevante informatie en resultaten van elk onderzoek, zoals de kenmerken en omvang van de onderzoekspopulatie, gevalsdefinitie enz. Indien er geen actuele, empirisch onderbouwde verwijzingen beschikbaar zijn, moet de initiatiefnemer duidelijke redenen geven voor de aanname dat de ziekte of aandoening op het moment van de aanvraag aan de criteria voor de prevalentie van weesaandoeningen zal voldoen. Daartoe moet de initiatiefnemer trends over een bepaalde tijdsperiode presenteren en bespreken met betrekking tot incidentie of een langere duur van de aandoening als gevolg van de verbetering van de behandelingsresultaten.

1.2. Informatie uit databanken over zeldzame ziekten

Indien beschikbaar moet informatie uit relevante gegevensbronnen, met inbegrip van databanken en registers in de EU, worden verstrekt. Indien een bestaande databank betrekking heeft op de prevalentie van de ziekte of aandoening in een lidstaat, moet worden uitgelegd waarom het passend is deze gegevens naar andere lidstaten te extrapoleren, rekening houdend met mogelijke etnische en culturele verschillen.

Indien, bij gebrek aan epidemiologische gegevens of databanken en registers, in de EU alleen meldingen van gevallen van de ziekte beschikbaar zijn, kan worden verwezen naar epidemiologische gegevens en databanken die in landen buiten de EU beschikbaar zijn, op voorwaarde dat de extrapolatie naar de EU-bevolking wordt toegelicht.

2. Prevalentie en incidentie van de aandoening in de EU

Wanneer uit hoofde van artikel 3, lid 1, punt a), tweede alinea, een aanvraag voor aanwijzing wordt ingediend, moet de initiatiefnemer ter informatie gegevens verstrekken over de prevalentie en incidentie van de aandoening in de EU op het moment dat de aanvraag voor aanwijzing wordt ingediend.

C. Potentieel rendement van investeringen

Voor aanvragen op grond van artikel 3, lid 1, punt a), tweede alinea, van Verordening (EG) nr. 141/2000, d.w.z. wanneer het zonder stimulansen onwaarschijnlijk is dat het in de handel brengen van het geneesmiddel in de EU voldoende rendement zou opleveren om de nodige investeringen te rechtvaardigen, moet de verstrekte informatie in overeenstemming zijn met artikel 2, lid 2, van Verordening (EG) nr. 847/2000 van de Commissie.

De kosten en ontvangsten moeten in de onderstaande subrubrieken worden gespecificeerd.

1. Subsidies en belastingpremies — subsidies, belastingpremies of andere vormen van financiële tegemoetkomingen die in de EU of in derde landen worden ontvangen.

2. Ontwikkelingskosten in het verleden en in de toekomst — bijzonderheden over de kosten die reeds bij de ontwikkeling van het geneesmiddel zijn gemaakt, en een verklaring en toelichting van alle ontwikkelingskosten die de initiatiefnemer verwacht te maken na het indienen van de aanvraag. De details van de kosten in het verleden moeten het volgende omvatten, maar zijn niet beperkt tot: preklinisch onderzoek, klinisch onderzoek, onderzoek naar formuleringen, stabiliteitsonderzoek, literatuuronderzoek, vergaderingen met regelgevende instanties, kosten van de levering van het geneesmiddel en voorbereiding van de aanvraag. De verstrekte informatie moet per geval het aantal uitgevoerde studies of onderzoeken, de duur en het tijdstip van elk onderzoek of elke activiteit, het aantal patiënten of dieren dat bij elk onderzoek of elke activiteit is betrokken, en het aantal gewerkte uren omvatten. Wanneer het geneesmiddel reeds voor een indicatie is toegelaten of voor een of meer andere indicaties in overweging wordt genomen, moet het kostenoverzicht een duidelijke verklaring en uitleg bevatten over de methode die is gebruikt om de ontwikkelingskosten over de verschillende indicaties te verdelen.

3. Productie- en marketingkosten — een verklaring en toelichting van alle productie- en marketingkosten die de initiatiefnemer in het verleden heeft gemaakt en verwacht in de eerste tien jaar na de toelating te zullen maken.

4. Verwachte opbrengsten — er wordt een raming en toelichting ingediend van de verwachte opbrengsten uit de verkoop van het geneesmiddel in de EU in de eerste tien jaar na de toelating.

5. Certificering door een registeraccountant — een ondertekende verklaring dat alle gegevens over kosten en inkomsten zijn berekend volgens algemeen aanvaarde boekhoudpraktijken en zijn gecertificeerd door een in de EU geregistreerde accountant.

D. Andere methoden voor het diagnosticeren, voorkomen of behandelen van de aandoening

Op grond van artikel 3, lid 1, punt b), van Verordening (EG) nr. 141/2000 en artikel 2, lid 3, van Verordening (EG) nr. 847/2000 van de Commissie is het de verantwoordelijkheid van de initiatiefnemer om vast te stellen dat er geen bevredigende methode bestaat voor de diagnose, preventie of behandeling van de betrokken aandoening of, indien een dergelijke methode wel bestaat, dat het geneesmiddelen degenen die aan deze aandoening lijden een aanzienlijk voordeel oplevert.

Rubriek D.1 (“Gedetailleerde informatie over bestaande methoden voor de diagnose, preventie of behandeling”) moet voor alle aanvragen worden ingevuld. Rubriek D.2 (“Motivering van de redenen waarom de methoden niet bevredigend worden geacht”) en rubriek D.3 (“Motivering van een aanzienlijk voordeel”) sluiten elkaar uit en slechts een ervan moet worden ingevuld.

1. Bijzonderheden over bestaande diagnose-, preventie- of behandelingsmethoden

Overeenkomstig artikel 2, lid 3, punt a), van Verordening (EG) nr. 847/2000 van de Commissie moet, indien er reeds geneesmiddelen bestaan voor de diagnose, preventie of behandeling van een weesaandoening, worden gemotiveerd waarom de bestaande methoden niet bevredigend worden geacht of waarom het nieuwe geneesmiddel degenen die aan de aandoening lijden een aanzienlijk voordeel zal opleveren.

In dit deel van de aanvraag moet de initiatiefnemer de beschikbare diagnose-, preventie- of behandelingsmethoden in de EU evalueren, onder verwijzing naar wetenschappelijke en medische literatuur of andere relevante informatie.

Als er momenteel geen andere methoden bestaan, moet dit worden vermeld.

Veelgebruikte methoden voor diagnose, preventie of behandeling (bv. operatieve behandeling, radiotherapie of medische hulpmiddelen) zonder vergunning voor het in de handel brengen, kunnen als bevredigend worden beschouwd als klinisch medici op het betrokken gebied het eens zijn over de waarde van dergelijke behandelingen of als er wetenschappelijk bewijs is voor de waarde van dergelijke methoden. Bij de beoordeling of een bepaalde methode als bevredigend kan worden beschouwd, moet rekening worden gehouden met de ervaring met de methode, gedocumenteerde resultaten en andere factoren, zoals de vraag of de methode invasief is of ziekenhuisopname vereist.

De evaluatie moet, indien van toepassing, het volgende omvatten:

— medische hulpmiddelen (met inbegrip van actieve implanteerbare medische hulpmiddelen) op de EU-markt, in overeenstemming met het toepasselijke rechtskader (11);

— magistrale of officinale bereidingen, indien deze algemeen bekend en veilig zijn en dit een algemene praktijk in de EU is (12);

— waar mogelijk, andere benaderingen voor het diagnosticeren, voorkomen of behandelen van de ziekte of aandoening in kwestie, zoals voeding of fysische middelen, die in de EU algemeen worden gebruikt.

In de evaluatie moet worden verwezen naar wetenschappelijke en medische literatuur of andere relevante informatie, zoals klinische richtsnoeren van Europese medische organisaties, indien beschikbaar.

Voor toegelaten geneesmiddelen moet de beoordeling betrekking hebben op geneesmiddelen waarvoor op nationaal niveau een vergunning is verleend in minstens één lidstaat (gedecentraliseerde of wederzijdse erkenningsprocedures) of door de Europese Commissie (gecentraliseerde procedure), voor de aandoening als zodanig, voor een bredere aandoening die de aandoening omvat waarop de aanvraag betrekking heeft, of voor dezelfde reeks symptomen. Er moet een overzichtstabel van alle relevante toegelaten geneesmiddelen worden verstrekt, met inbegrip van:

— de fantasienaam;

— de lidstaten waar de vergunning is verleend;

— de houder van de vergunning; en

— de toegestane indicatie.

Voor medische hulpmiddelen moeten de benaming en het goedgekeurde gebruik worden vermeld.

2. Motivering van de redenen waarom de methoden niet bevredigend zijn

De initiatiefnemer moet motiveren waarom de beoordeelde methoden niet bevredigend worden geacht. Deze redenen kunnen worden gebaseerd op klinische informatie of op wetenschappelijke literatuur.

Wanneer voor de voorgestelde weesaandoening reeds geneesmiddelen zijn toegestaan, zouden deze als “bevredigende methoden” worden beschouwd en zou de initiatiefnemer “aanzienlijke voordelen” moeten aanvoeren. Wanneer er aanwijzingen zijn dat magistrale of officinale bereidingen goed bekend en veilig zijn en dit een algemene praktijk is in de EU, wordt van de initiatiefnemer verwacht dat hij deze methoden in deze rubriek behandelt en uiteenzet waarom zij niet als “bevredigende methoden” worden beschouwd. Als deze rubriek wordt ingevuld, hoeft rubriek D3 (“Motivering van een aanzienlijk voordeel”) niet te worden ingevuld.

3. Motivering van een aanzienlijk voordeel

Wanneer er reeds methoden bestaan voor het diagnosticeren, voorkomen of behandelen van de aandoening in kwestie, moet de initiatiefnemer de aanname rechtvaardigen dat het geneesmiddel waarvoor de aanwijzing wordt aangevraagd degenen die aan de aandoening lijden aanzienlijk voordeel zal opleveren. In deze motivering moet worden verwezen naar de relevante wetenschappelijke literatuur of de resultaten van definitieve en voorlopige vergelijkende onderzoeken. Als deze rubriek wordt ingevuld, hoeft rubriek D2 (“Motivering van de redenen waarom de methoden niet bevredigend worden geacht”) niet te worden ingevuld.

Op het moment van aanwijzing kan de aanname van een aanzienlijk voordeel worden gebaseerd op niet-klinische of voorlopige klinische gegevens in de specifieke context van de aandoening. Aannamen van potentiële voordelen moeten geloofwaardig zijn en waar mogelijk gebaseerd zijn op deugdelijke farmacologische beginselen. Als ondersteunend bewijs moeten niet-klinische gegevens en voorlopige klinische gegevens worden toegevoegd. In het algemeen kan worden aangenomen dat met het aantonen van een grotere werkzaamheid en/of een verbeterd veiligheidsprofiel (d.w.z. klinisch relevant voordeel) het begrip aanzienlijk voordeel wordt ondersteund. Wanneer een aanzienlijk voordeel wordt aangevoerd voor een belangrijke bijdrage tot de zorg voor patiënten door een aanzienlijk verbeterde opvolging van de behandeling als gevolg van een gewijzigde farmaceutische vorm, moet dit vergezeld gaan van een discussie over de ernstige en gedocumenteerde moeilijkheden met de bestaande formulering en gegevens om aan te tonen dat met het voorgestelde geneesmiddel dergelijke moeilijkheden kunnen worden overwonnen. In alle gevallen zal het Comité voor weesgeneesmiddelen bepalen of deze aannamen al dan niet geloofwaardig zijn en in de aanvraag met passend bewijsmateriaal worden gestaafd.

Aangezien veel initiatiefnemers in een vroeg stadium van de ontwikkeling een aanvraag tot aanwijzing als weesgeneesmiddel zullen indienen, wanneer er vaak geen vergelijkende gegevens beschikbaar zijn, moet een kritische evaluatie worden verstrekt waarin bevredigende methoden worden vergeleken en waarin wordt uitgelegd waarom kan worden aangenomen dat er sprake is van een aanzienlijk voordeel. Bij deze evaluatie moet rekening worden gehouden met de beperkingen en risico’s van de beschikbare methoden en moet de nadruk worden gelegd op de verwachte voordelen van het voorgestelde geneesmiddel.

Alle aanwijzingen als weesgeneesmiddel worden getoetst om ervoor te zorgen dat de criteria worden gehandhaafd voordat een vergunning voor het in de handel brengen wordt verleend op het moment van vaststelling door het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik van het EMA. In dit stadium zullen initiatiefnemers van aangewezen weesgeneesmiddelen een aanzienlijk voordeel ten opzichte van momenteel bevredigende methoden moeten aantonen om de status van weesgeneesmiddel te behouden. Hiertoe zal het Comité voor geneesmiddelen voor het behoud van de status van weesgeneesmiddel een hoger niveau van gegevens/bewijsmateriaal verlangen dan voor de initiële aanwijzing.

Technische bijstand wordt ten zeerste aanbevolen om een passende klinische ontwikkeling van het weesgeneesmiddel te waarborgen. Technische bijstand moet ook richtsnoeren omvatten om een aanzienlijk voordeel ten opzichte van bevredigende diagnose-, preventie- of behandelingsmethoden aan te tonen.

Verdere informatie en voorbeelden zijn te vinden in de mededeling van de Commissie (2016/C 424/03).

E. Beschrijving van het ontwikkelingsstadium

1. Samenvatting van de ontwikkeling van het geneesmiddel

De initiatiefnemer moet een beknopte beschrijving geven van de huidige ontwikkelingsstatus van het weesgeneesmiddel in de EU, bv. voorlopig onderzoek, beknopte gegevens over de farmaceutische ontwikkeling, tabelvorm van preklinisch onderzoek, klinisch onderzoek, definitieve voorbereiding van een dossier over een vergunning voor het in de handel brengen. Er moeten nadere gegevens over de voorgestelde ontwikkelingsplannen voor de weesaandoening worden verstrekt. Er moet informatie over voorgestelde ontwikkelingen voor andere indicaties worden verstrekt. Deze informatie moet worden verstrekt in de vorm van een samenvatting in de stijl van een “onderzoekersdossier”. Er hoeven geen volledige onderzoeksverslagen van niet-klinisch en klinisch onderzoek te worden overgelegd, tenzij hierom wordt verzocht.

Deze rubriek moet ook informatie bevatten over de vraag of de initiatiefnemer voornemens is bij het EMA om technische bijstand te verzoeken. De verwachte data voor het indienen van de aanvraag voor technische bijstand en voor een vergunning voor het in de handel brengen, moeten worden vermeld, indien bekend.

2. Gegevens over de huidige regelgevingsstatus en de geschiedenis inzake het in de handel brengen in de EU en daarbuiten

Er moet een samenvatting van de wereldwijde regelgevingsstatus en de geschiedenis inzake het in de handel brengen van het geneesmiddel worden verstrekt. Dit moet bijvoorbeeld ook betrekking hebben op klinische proeven en de status van de aanvraag voor het in de handel brengen, bijzonderheden over de indicaties waarvoor het geneesmiddel in derde landen is goedgekeurd, eerdere aanvragen voor een vergunning voor het in de handel brengen en eventuele nadelige regelgevende maatregelen die in een willekeurig land tegen het geneesmiddel zijn genomen.

In deze rubriek moet ook worden vermeld of voor het geneesmiddel in andere landen de status van weesgeneesmiddel is aangevraagd of toegekend. Indien elders de status van weesgeneesmiddel is toegekend, is het nuttig een kopie van de beslissing over de aanwijzing als weesgeneesmiddel bij de aanvraag te voegen.

F. Bibliografie

Alle gepubliceerde referenties waarnaar wordt verwezen, moeten samen met de aanvraag worden ingediend. Wanneer informatie is gedownload of van een website is gehaald, moet worden vermeld op welke datum de website is geraadpleegd.

In de aanvraag moet bij voorkeur naar gepubliceerde literatuur worden verwezen met de hoofdauteur en het jaar, bv. (Smith et al., 2002).

G. Overdracht van de aanwijzing als weesgeneesmiddel op een andere initiatiefnemer en wijziging van de naam of het adres van de initiatiefnemer

1. Overdracht van de aanwijzing als weesgeneesmiddel op een andere initiatiefnemer

De aanwijzing van een weesgeneesmiddel kan op grond van artikel 5, lid 11, van Verordening (EG) nr. 141/2000 op een andere initiatiefnemer worden overgedragen.

Wanneer de aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen wordt ingediend, moeten de aanvrager van de vergunning voor het in de handel brengen en de initiatiefnemer van het weesgeneesmiddel dezelfde zijn om in aanmerking te komen voor de stimulerende vergoeding voor het weesgeneesmiddel. Hiertoe kan de initiatiefnemer zo nodig om een overdracht verzoeken voordat de aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen wordt ingediend. Zowel de aanvrager als de initiatiefnemer moeten in de EU zijn gevestigd.

Bij het indienen van een aanvraag tot overdracht moet de huidige initiatiefnemer de richtsnoeren inzake procedures op de website van het EMA volgen. Het EMA zal geen advies over de overdracht kunnen uitbrengen als de aanvraag onvolledig of onjuist is ingevuld.

Binnen dertig dagen na de indiening van het verzoek zendt het EMA zijn advies toe aan de huidige initiatiefnemer en aan de Commissie.

Indien de Commissie met de overdracht instemt, wijzigt zij het besluit waarbij de aanwijzing als weesgeneesmiddel wordt verleend. De overdracht is geldig vanaf de datum waarop de Commissie kennisgeeft van het gewijzigde besluit. De Commissie zal ook het besluit over het communautair register van weesgeneesmiddelen bekendmaken (13).

2. Wijziging van de naam of van het adres van de initiatiefnemer

Voor een wijziging van de naam of het adres van een bestaande initiatiefnemer hoeft geen nieuwe rechtshandeling te worden vastgesteld, mits de initiatiefnemer dezelfde persoon of juridische entiteit blijft.

De initiatiefnemer moet het verzoek indienen overeenkomstig de richtsnoeren inzake procedures op de website van het EMA. De initiatiefnemer moet eerst de relevante gegevens in de lijst van gecontroleerde termen in de databank van de Organisation Management Service van het EMA wijzigen.

Deze informatie wordt bewaard door het EMA en de Europese Commissie. Naamswijzigingen worden opgenomen in het communautaire register voor weesgeneesmiddelen.

H. Wijziging van een bestaande aanwijzing

In uitzonderlijke gevallen kan de voorgestelde aandoening worden gewijzigd overeenkomstig de mededeling van de Commissie (2016/C 424/03). Tijdens de ontwikkeling van het geneesmiddel kan de classificatie van een ziekte veranderen en kan het nodig zijn de aangewezen aandoening te wijzigen om beter rekening te houden met de indicatie die de initiatiefnemer wil aanvragen op het moment dat de vergunning voor het in de handel brengen wordt verleend. De wijzigingsprocedure wordt alleen toegepast voor wijzigingen in de classificatie van een ziekte. Zij kan niet worden toegepast om de weesaandoening op verzoek van de initiatiefnemer te verbreden of te beperken. Hiertoe moet de initiatiefnemer een herziene aanvraag tot aanwijzing als weesgeneesmiddel indienen voordat hij een vergunning voor het in de handel brengen aanvraagt. De initiatiefnemer moet alle relevante rubrieken dienovereenkomstig bijwerken, bv. inzake prevalentie. De initiatiefnemer moet de referentie voor de bestaande aanwijzing in rubriek I.1.3. vermelden.

Deze procedure kan niet worden gebruikt voor andere wijzigingen (bv. nieuw zout of een nieuwe INN) die geen gevolgen hebben voor de aandoening. Hiervoor moet een nieuwe aanvraag worden ingediend.

Een verzoek tot wijziging van een bestaande aangewezen aandoening wordt op dezelfde manier beoordeeld als een nieuwe aanwijzing. De aanvrager moet aantonen dat nog steeds aan alle criteria voor aanwijzing wordt voldaan. Als het Comité voor weesgeneesmiddelen instemt met het verzoek om wijziging, zal de Commissie een nieuw besluit nemen en wordt het oorspronkelijke besluit automatisch ingetrokken.

(1) https://www.ema.europa.eu/

(2) https://iris.ema.europa.eu/

(3) PB L 18 van 22.1.2000, blz. 1.

(4) PB L 103 van 28.4.2000, blz. 5.

(5) PB C 424 van 16.11.2016, blz. 3.

(6) Waar naar de EU wordt verwezen, moet dit worden gelezen als een verwijzing naar de EU-lidstaten en IJsland, Liechtenstein en Noorwegen.

(7) In de verordening wordt het woord “aandoening” gebruikt.

(8) Voor de aanwijzing als weesgeneesmiddel moet het aantal personen met de betrokken aandoening in de EU worden berekend op basis van de bevolking van de EU-lidstaten plus IJsland, Liechtenstein en Noorwegen.

(9) Points to consider on the estimation and reporting on the prevalence of a condition for the purpose of orphan designation, 20 juni 2019, EMA/COMP/436/01 Rev. 1.

(10) Zie voetnoot 7.

(11) Verordening (EU) 2017/745 van het Europees Parlement en de Raad van 5 april 2017 betreffende medische hulpmiddelen, tot wijziging van Richtlijn 2001/83/EG, Verordening (EG) nr. 178/2002 en Verordening (EG) nr. 1223/2009, en tot intrekking van Richtlijnen 90/385/EEG en 93/42/EEG van de Raad (PB L 117 van 5.5.2017, blz. 1).

(12) Zie de mededeling van de Commissie (2016/C 424/03) van 18 november 2016.

(13) https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/index_en.htm