NL Publicatieblad van de Europese Unie C 424/3

Mededeling van de Commissie betreffende de toepassing van de artikelen 3, 5 en 7 van Verordening (EG) nr. 141/2000 inzake weesgeneesmiddelen

(2016/C 424/03)

A. INLEIDING

Verordening (EG) nr. 141/2000 (1) inzake weesgeneesmiddelen beoogt het stimuleren van het onderzoek naar geneesmiddelen op het gebied van zeldzame ziekten. Het stelt een procedure van de Unie vast voor de aanwijzing van weesgeneesmiddelen en voorziet in stimulerende maatregelen ter bevordering van het onderzoek naar en de ontwikkeling en het in de handel brengen van dergelijke geneesmiddelen.

Overeenkomstig artikel 3, lid 2, en artikel 8, lid 4, van de verordening heeft de Commissie Verordening (EG) nr. 847/2000 van de Commissie (2), die de toepassing van de aanwijzingscriteria van weesgeneesmiddelen regelt en de begrippen „gelijkwaardig geneesmiddel” en „klinische superioriteit” definieert, aangenomen.

Op 29 juli 2003 heeft de Commissie een mededeling gepubliceerd over Verordening (EG) nr. 141/2000 (3) die een aantal aspecten behandelt met betrekking tot de artikelen 3 (aanwijzingscriteria), 5 (aanwijzings- en schrappingsprocedure) en 7 (communautaire vergunning voor het in de handel brengen).

Deze mededeling vervangt de bovengenoemde mededeling. Zij bestrijkt hetzelfde toepassingsgebied: zij beoogt de toepassing van de artikelen 3, 5 en 7 van Verordening (EG) nr. 141/2000 te vergemakkelijken. Deze mededeling is juridisch niet bindend en, in geval van twijfel, dient te worden verwezen naar de relevante richtlijnen en verordeningen van de Unie. Bij het lezen van deze tekst is het belangrijk te beseffen dat aan de wettelijke vereisten van de farmaceutische wetgeving van de Unie moet worden voldaan.

De procedure met betrekking tot weesgeneesmiddelen bestaat uit twee afzonderlijke fasen (4):

i. aanwijzing — dit kan plaatsvinden in gelijk welk stadium van de ontwikkeling van het geneesmiddel vóór de indiening van een aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen, op voorwaarde dat de initiatiefnemer kan aantonen dat aan de criteria van artikel 3 van de verordening is voldaan. Aanwijzing heeft geen gevolgen voor parallelle ontwikkelingen door andere initiatiefnemers. Het is een hulpmiddel om de kandidaat-geneesmiddelen op een transparante wijze te identificeren en om ze in aanmerking te laten komen voor financiële stimulansen. Aanwijzing zal worden bevestigd door een afzonderlijk besluit van de Commissie voor elk kandidaat-geneesmiddel en het aangewezen geneesmiddel zal worden opgenomen in het communautair register van weesgeneesmiddelen (artikel 5 van de verordening), alsmede

ii. vergunning voor het in de handel brengen.

B. AANWIJZINGSCRITERIA (ARTIKEL 3, LID 1)

De vereisten voor aanwijzing als weesgeneesmiddel als bepaald in artikel 3, lid 1, van de verordening zijn als volgt:

i. het geneesmiddel is bedoeld voor diagnose, preventie of behandeling van een zeldzame aandoening of de afzet van het geneesmiddel dat is bedoeld voor de diagnose, preventie of de behandeling van een levensbedreigende of ernstige aandoening zou ontoereikend zijn om de gedane investering te dekken, alsmede

ii. er bestaat in de EU geen bevredigende behandeling van de betrokken aandoening of indien een dergelijke behandeling wel bestaat, dan zullen degenen die aan deze aandoening lijden aanzienlijk baat hebben bij het betrokken geneesmiddel.

1. Zeldzame aandoening

Een aandoening heeft betrekking op iedere afwijking van de normale structuur of functie van het lichaam die zich manifesteert door een kenmerkende reeks tekenen en symptomen (doorgaans erkende en waarneembare ziekten of syndromen).

De door de initiatiefnemer voorgestelde aandoening vormt het uitgangspunt voor de wetenschappelijke beoordeling. Bij de behandeling van een aanvraag voor aanwijzing als weesgeneesmiddel kan het Comité voor weesgeneesmiddelen (COMP) van het Europees Geneesmiddelenbureau de initiatiefnemer raadplegen indien het niet akkoord gaat met de oorspronkelijk voorgestelde voorwaarde. Het COMP kan rekening houden met de beschikbare gegevens om de aandoening te bepalen (het kan bijvoorbeeld van oordeel zijn dat de aandoening ruimer is dan het voorstel van de initiatiefnemer). In dergelijke gevallen zal het een advies uitbrengen voor de aanwijzing van de aandoening die het geschikt acht.

2. Criteria voor prevalentie of potentieel rendement op investering

a) Prevalentiecriterium

Wat de criteria voor de aanwijzing als weesgeneesmiddel betreft, wordt in de verordening geen onderscheid gemaakt tussen geneesmiddelen die bedoeld zijn voor de behandeling van een aandoening en geneesmiddelen die bedoeld zijn voor diagnose of preventie van een aandoening (bv. vaccins).

Berekening van prevalentie voor geneesmiddelen die bedoeld zijn voor diagnose of preventie van een aandoening

Bij een geneesmiddel dat voor diagnose of preventie is bedoeld, kan de term „lijden aan” op diverse wijzen worden bepaald.

De verordening heeft tot doel de ontwikkeling van weesgeneesmiddelen te stimuleren wanneer dergelijke stimulerende maatregelen noodzakelijk zijn. Bij geneesmiddelen die voor de preventie zijn bedoeld (bv. vaccins), is de Commissie dus van oordeel dat bij de berekening van de prevalentie van de betrokken aandoening moet worden uitgegaan van het aantal personen dat het middel naar verwachting per jaar toegediend krijgt. Bijvoorbeeld, na geslaagde vaccinatiecampagnes kan de prevalentie van de betrokken aandoening zeer gering zijn, terwijl een zeer groot aantal personen is gevaccineerd. In dit geval moet de prevalentie worden berekend op basis van het aantal personen dat jaarlijks wordt gevaccineerd.

Prevalentie van een aandoening buiten de Europese Unie

Overdraagbare aandoeningen (bv. ebola, zikavirus of aviaire influenza) kunnen zeer snel een ernstige bedreiging vormen voor de volksgezondheid. De ontwikkeling van behandelingen voor deze ziekten kunnen economisch onaantrekkelijk zijn, waardoor ernstige bedreigingen van de volksgezondheid in ontwikkelingslanden, maar ook in de EU, niet worden aangepakt. Artikel 3, lid 1, onder a), van de verordening bepaalt dat een aandoening als zeldzaam wordt beschouwd wanneer „maximaal vijf per 10 000 personen in de Gemeenschap [Europese Unie]” hieraan lijden. Aangezien hierbij wordt uitgegaan van het aantal patiënten in de EU, heeft de prevalentie van de ziekte of aandoening buiten de EU geen invloed op de toepassing van deze criteria. Een geneesmiddel voor diagnose, preventie of behandeling van een ziekte die in sommige niet-EU-landen zeer vaak voorkomt maar in de Europese Gemeenschap een lage prevalentie heeft, of een prevalentie van ongeveer nul, kan volgens het prevalentiecriterium in aanmerking komen voor de aanwijzing als weesgeneesmiddel en, indien aan alle andere criteria is voldaan, voor de door de verordening verleende voordelen. Hoewel de huidige prevalentie in de EU ongeveer nul bedraagt, moet rekening worden gehouden met het risico dat personen in de EU getroffen kunnen worden.

b) Criterium voor potentieel rendement op investering

Een voor de behandeling van een levensbedreigende, ernstig invaliderende of chronische aandoening bedoeld geneesmiddel komt ook in aanmerking voor aanwijzing als weesgeneesmiddel wanneer de prevalentie hoger is dan vijf per 10 000, indien de afzet van het geneesmiddel waarschijnlijk onvoldoende rendement op investering zal genereren.

Dit zal worden beoordeeld op basis van alle vroegere en toekomstige ontwikkelingskosten en de verwachte inkomsten.

3. Voornemen tot diagnose, preventie of behandeling (medische geloofwaardigheid)

In de voorgestelde voorwaarde zijn in het algemeen preklinische en/of voorlopige klinische gegevens vereist ter ondersteuning van de motivering voor de ontwikkeling van het geneesmiddel.

De EU-wetgeving inzake weesgeneesmiddelen beoogt de bevordering van de ontwikkeling van medicijnen voor zeldzame ziekten die zo zelden voorkomen dat de kosten voor de ontwikkeling en het in de handel brengen niet zouden worden gedekt door de verwachte verkoop van het geneesmiddel. In toepassingen waarbij de voorgestelde weesindicatie naar ondergroepen van een bepaalde aandoening verwijst, is een rechtvaardiging voor de beperking van het gebruik van het geneesmiddel nodig. Patiënten in de ondergroep dienen verschillende en unieke beoordeelbare kenmerken te vertonen met een aannemelijk verband met de aandoening en dergelijke kenmerken moeten wezenlijk zijn voor de werkzaamheid van het geneesmiddel. Het genetische subtype/profiel en de pathofysiologische kenmerken die in verband worden gebracht met de ondergroep moeten met name zo nauw verbonden zijn met de diagnostische en/of preventieve en/of behandelende werkzaamheid van het geneesmiddel dat de afwezigheid van deze kenmerken het geneesmiddel niet effectief maken bij de overige bevolking die aan de aandoening lijdt.

Er is een toenemende verschuiving naar gepersonaliseerde geneeskunde, wat leidt tot de stratificatie van de patiëntenpopulatie. Niettemin zal het onderbrengen van een aandoening in een ondergroep op basis van biomarkers onaanvaardbaar zijn, tenzij de initiatiefnemer degelijk wetenschappelijk bewijs levert dat het geneesmiddel niet werkzaam zou zijn bij het grote deel van de bevolking.

4. Bevredigende, in de Unie toegelaten methode

Volgens artikel 3, lid 1, onder b), dient de initiatiefnemer aan te tonen „dat er geen bevredigende, in de Gemeenschap [Europese Unie] toegelaten methode bestaat voor de diagnose, preventie of behandeling van de betrokken aandoening”. Om een consistente toepassing te waarborgen en om de initiatiefnemers te helpen hun aanvragen te motiveren, is het belangrijk om het begrip „bevredigend” in dit verband nader toe te lichten. Volgens Verordening (EG) nr. 847/2000 moet de initiatiefnemer gedetailleerde informatie verstrekken over de „bestaande methoden”, waarbij het kan gaan om „toegelaten geneesmiddelen, medische hulpmiddelen of andere methoden voor diagnose, preventie of behandeling die in de Gemeenschap [Europese Unie] worden gebruikt”.

Er wordt een vergunning verleend wanneer de afweging van de risico’s en de voordelen positief uitvalt. Op het ogenblik waarop een geneesmiddel overeenkomstig de EU-wetgeving op de markt wordt toegelaten, wordt het dan ook geacht een „bevredigende methode” in de zin van artikel 3, lid 1, onder b), te bieden. In dit geval moeten de initiatiefnemers van een aanwijzing als weesgeneesmiddel in overeenstemming met het tweede deel van artikel 3, lid 1, onder b), trachten aan te tonen dat verondersteld kan worden dat degenen die aan de aandoening lijden aanzienlijk baat zullen hebben bij het geneesmiddel, en niet dat een bestaand toegelaten geneesmiddel geen bevredigende methode biedt.

Zodra een geneesmiddel in één lidstaat van de EU is toegelaten, wordt het in dit verband doorgaans als „in de Gemeenschap [Europese Unie] toegelaten” beschouwd. Aan het geneesmiddel hoeft geen communautaire vergunning te zijn verleend noch hoeft het in alle lidstaten te zijn toegelaten. De in aanmerking genomen geneesmiddelen moeten echter vergund zijn voor de behandeling van de ziekte als dusdanig of, op zijn minst, voor de behandeling van precies dezelfde reeks symptomen.

Elke verwijzing naar een toegelaten geneesmiddel moet worden beperkt tot de voorwaarden van de vergunning voor het in de handel brengen. Daarom kan een geneesmiddel dat wordt toegediend of toegepast buiten de goedgekeurde samenvatting van de kenmerken van het geneesmiddel („off-label”-gebruik), niet als een bevredigende methode in de zin van artikel 3, lid 1, onder b), worden beschouwd.

Gangbare methoden voor diagnose, preventie of behandeling waarvoor geen vergunningen worden verleend (bv. operatietechnieken, radiotherapie, medische apparatuur) kunnen als bevredigend worden beschouwd wanneer hun effectiviteit en veiligheid wetenschappelijk zijn aangetoond. Dergelijk bewijs zou verwijzen naar klinische richtsnoeren van Europese medische genootschappen of gepubliceerd wetenschappelijk bewijsmateriaal. In bepaalde gevallen kunnen geneesmiddelen die in de apotheek volgens medisch recept voor een bepaalde patiënt worden bereid, als bedoeld in artikel 3, lid 1, van Richtlijn 2001/83/EG (algemeen „formula magistralis” geheten), of die overeenkomstig de aanwijzingen van de farmacopee worden bereid en voor verstrekking rechtstreeks aan de klanten van die apotheek zijn bestemd als bedoeld in artikel 3, lid 2, van die richtlijn (algemeen „formula officinalis” geheten), kunnen worden beschouwd als bevredigende behandeling als ze bekend en veilig zijn en als het om een algemeen gebruikelĳke praktĳk in de EU gaat. Als het voor aanwijzing voorgestelde geneesmiddel niet vergund is om in de handel te worden gebracht, kunnen patiënten in de EU er nog steeds mee behandeld worden als het in de apotheek wordt bereid. Anderzijds moet een geneesmiddel dat in een ziekenhuis wordt bereid onder een ziekenhuisuitzonderingsregeling (zie artikel 3, lid 7, van Richtlijn 2001/83/EG) niet worden beschouwd als een bevredigende methode voor diagnose, preventie of behandeling van een aandoening.

5. Aanzienlijke baat

Overeenkomstig artikel 3, lid 1, onder b), kan een geneesmiddel worden aangewezen als weesgeneesmiddel, ook al bestaat er een behandeling voor de betrokken aandoening, op voorwaarde dat degenen die aan deze aandoening lijden „aanzienlijk baat hebben” bij het geneesmiddel. „Aanzienlijk baat hebben” wordt aangetoond door middel van vergelijking met reeds bestaande toegelaten geneesmiddelen of methoden, niet enkel de beoordeling van de intrinsieke kwaliteiten van het betrokken geneesmiddel (5).

Volgens artikel 3, lid 2, van Verordening (EG) nr. 847/2000 moet onder geneesmiddelen waarbij patiënten „aanzienlijk baat hebben”, worden verstaan geneesmiddelen die „een klinisch relevant voordeel of een belangrijke bijdrage tot de zorg voor patiënten” bieden.

Het doel van de wetgeving is het aanmoedigen en belonen van innovatieve behandelingen. Dit vereist investeringen in onderzoek en de ontwikkeling van de verbeterde potentiële geneesmiddelen die zinvolle voordelen kunnen bieden aan patiënten (6). Uit de bewoordingen van artikel 3, lid 1, onder b), van Verordening (EG) nr. 141/2000 en de geest van het door deze verordening ingevoerde stelsel blijkt dat strikte criteria worden gehanteerd om te bepalen of sprake is van aanzienlijke baten (7). Bijvoorbeeld:

— „een klinisch relevant voordeel” kan worden gebaseerd op: — verbeterde effectiviteit voor de gehele bevolking die lijdt aan de aandoening of een bepaalde ondergroep van de bevolking of een ondergroep die resistent is tegen de bestaande behandelingen, of — een beter veiligheidsprofiel of een betere verdraagbaarheid voor de gehele bevolking die aan de aandoening lijdt of voor een bepaalde ondergroep. In beide gevallen moet de argumentatie worden gebaseerd op klinische ervaring;

— „belangrijke bijdrage tot de zorg voor patiënten” kan worden gebaseerd op: — gemakkelijke zelftoediening, bijvoorbeeld als de nieuwe behandeling ambulante behandeling mogelijk maakt in plaats van de behandeling uitsluitend in een ziekenhuis of als het een grote invloed heeft op het gebruiksgemak en de behandeling minder zwaar maakt, of — aanzienlijk verbeterde opvolging van de behandeling als gevolg van een gewijzigde farmaceutische vorm (bijvoorbeeld gereguleerde afgifte), voor zover er gedocumenteerde moeilijkheden zijn ten aanzien van de bestaande formulering en uit de gegevens blijkt dat met de nieuwe vorm betere klinische resultaten worden behaald. Moeilijkheden moeten worden gedocumenteerd in intercollegiaal getoetste publicaties, patiëntenregisters of therapeutische richtsnoeren. Een betere levenskwaliteit kan een voorbeeld zijn van een beter klinisch resultaat. Om te worden beschouwd als een belangrijke bijdrage tot de zorg voor patiënten, dienen de werkzaamheid, de veiligheid en de baten/risicoverhouding van het geneesmiddel ten minste gelijkwaardig te zijn ten opzichte van de toegelaten geneesmiddelen.

„Aanzienlijk baat hebben” moet niet worden gebaseerd op:

— de mogelijk verhoogde levering/beschikbaarheid wegens een tekort aan bestaande toegelaten geneesmiddelen of omdat bestaande geneesmiddelen slechts in één lidstaat of in een beperkt aantal lidstaten worden toegelaten. (Hiervan kan worden afgeweken indien door de initiatiefnemer wordt aangetoond dat de patiënt schade ondervindt);

— de verbetering van de farmaceutische kwaliteit van een geneesmiddel met inachtneming van de relevante richtsnoeren van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) — dit is een verplichting voor alle houders van vergunningen voor het in de handel brengen, of

— een nieuwe farmaceutische vorm, een nieuwe dosering of een nieuwe wijze van toediening, tenzij het een belangrijke bijdrage tot de zorg voor patiënten betekent, of

— een alternatief werkingsmechanisme zelf. In uitzonderlijke gevallen kunnen die ontwikkelingen echter in aanmerking worden genomen op het ogenblik waarop de aanwijzing wordt toegekend. Op het moment dat de criteria worden geëvalueerd met het oog op het verlenen van een vergunning voor het in de handel brengen, moet dit zich vertalen in een klinisch relevant voordeel of een belangrijke bijdrage tot de zorg voor patiënten.

De initiatiefnemer dient aan te tonen dat er sprake is van aanzienlijke baat ten opzichte van bestaande toegelaten geneesmiddelen en bevredigende methoden op het moment van de aanwijzing. Aangezien mogelijk nog weinig klinische ervaring is opgedaan met het weesgeneesmiddel in kwestie (bijvoorbeeld om een verhoogde veiligheid aan te tonen), motiveert de initiatiefnemer zijn aanvraag waarschijnlijk op basis van de veronderstelling dat patiënten aanzienlijk baat bij het geneesmiddel hebben op het moment van de aanwijzing. In alle gevallen dient het COMP te beoordelen of deze veronderstellingen worden gestaafd door de beschikbare gegevens die door de initiatiefnemer zijn verstrekt.

Technische bijstand (artikel 6) wordt aanbevolen om te zorgen voor een geschikte klinische ontwikkeling van het weesgeneesmiddel. Het kan onder meer gaan om begeleiding bij het aantonen dat patiënten aanzienlijk baat hebben bij het geneesmiddel ten opzichte van de toegelaten geneesmiddelen.

6. Behoud van de aanwijzing als weesgeneesmiddel bij het verkrijgen van een handelsvergunning

Aan de in artikel 3, lid 1, genoemde criteria moet steeds worden voldaan wanneer voor het als weesgeneesmiddel aangewezen geneesmiddel de vergunning voor het in de handel brengen als weesgeneesmiddel wordt verleend, aangezien (overeenkomstig artikel 5, lid 12, onder b)) vóór het verlenen van de vergunning voor het op de markt brengen ervan, een weesgeneesmiddel dat niet aan deze criteria voldoet uit het register moet worden geschrapt (8).

In dit stadium zullen ondernemingen normaal gesproken meer gegevens dienen te verstrekken dan op het moment van de aanwijzing. Zo dient een bewering betreffende een beter veiligheidsprofiel beter te worden gestaafd met bewijsmateriaal op het moment van de aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen. De beoordeling van het COMP met het oog op het behoud van de aanwijzing als weesgeneesmiddel zal op dergelijk bewijsmateriaal worden gebaseerd.

De aanzienlijke baat moet ook een kwantitatief element bevatten op basis waarvan de COMP de omvang van het effect ten opzichte van een reeds toegelaten geneesmiddel kan meten. Elk voordeel van het aangewezen weesgeneesmiddel zal worden beschouwd in de context van de ervaring met toegelaten geneesmiddelen voor de zeldzame aandoening, zelfs als vergelijkende klinische studies niet mogelijk zijn. In uitzonderlijke gevallen, als het niet mogelijk is om een steekproef te genereren die representatief genoeg is om voldoende vergelijkend bewijsmateriaal op te leveren, kunnen alternatieve werkwijzen (bv. indirecte vergelijkingen met externe gegevens) worden toegepast.

Het verlenen van een vergunning voor het in de handel brengen van een bestaand weesgeneesmiddel onder een nieuwe farmaceutische vorm zou de introductie van generieke geneesmiddelen op basis van bestaande geneesmiddelen kunnen voorkomen op grond van het feit dat ze zouden worden beschouwd als een vergelijkbaar weesgeneesmiddel. Daarom dient de belangrijke bijdrage tot de zorg voor patiënten van de nieuwe farmaceutische vorm in alle gevallen worden gerechtvaardigd aan de hand van relevante gegevens waaruit zinvolle voordelen voor patiënten blijken (zie hoger).

Om te voldoen aan een onvervulde medische behoefte en om te zorgen voor vroege toegang voor de patiënt, kan het dienstig zijn vergunningen voor het in de handel brengen van weesgeneesmiddelen te verlenen op basis van een minder volledige gegevensverzameling. In dergelijke gevallen kunnen initiatiefnemers een voorwaardelijke vergunning aanvragen. Niettemin kan de beperkte gegevensverzameling onvoldoende zijn om de aanzienlijke baat te bevestigen en kan het zijn dat de aanwijzing als weesgeneesmiddel niet wordt bevestigd op het moment dat de vergunning wordt verleend. Alvorens een voorwaardelijke vergunning te overwegen voor het op de markt brengen van een weesgeneesmiddel, is het daarom raadzaam om technische bijstand in te roepen.

C. AANWIJZINGS- EN SCHRAPPINGSPROCEDURE (ARTIKEL 5)

Artikel 5 bevat de te volgen procedure voor de aanwijzing en schrapping van geneesmiddelen in het communautaire register van weesgeneesmiddelen. Krachtens artikel 5, lid 12, onder b), wordt een aangewezen weesgeneesmiddel uit het register geschrapt „wanneer vóór het verlenen van de vergunning voor het op de markt brengen van het geneesmiddel wordt vastgesteld dat voor dat geneesmiddel niet langer aan de in artikel 3 genoemde criteria wordt voldaan”.

Dat betekent dat een schrapping uit het register om deze reden moet worden voorafgegaan door een nieuwe beoordeling van de criteria van artikel 3 door het COMP. Een nieuwe beoordeling kan leiden tot schrapping indien er bewijzen zijn dat verandering is opgetreden in de grond voor de oorspronkelijke aanwijzing, bijvoorbeeld als:

— de aanname van klinisch relevant voordeel of een belangrijke bijdrage tot de zorg voor patiënten niet door gegevens wordt onderbouwd op het moment dat de vergunning wordt verleend, of

— uit nieuwe literatuurgegevens blijkt dat de prevalentie is toegenomen tussen het moment van de aanwijzing en het moment dat de vergunning wordt verleend.

1. Verstrekking van gegevens door de initiatiefnemer waaruit blijkt dat nog altijd aan de criteria wordt voldaan

Wanneer een initiatiefnemer een aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen van een aangewezen weesgeneesmiddel indient, moet de initiatiefnemer vermelden dat het betrokken geneesmiddel is aangewezen. De initiatiefnemer moet bovendien een verslag voorleggen over de criteria die hebben geleid tot de aanwijzing en de meest recente informatie waaruit blijkt dat nog altijd aan de criteria wordt voldaan.

Deze informatie zal parallel met de aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen van het geneesmiddel worden beoordeeld. Indien er redelijke twijfel bestaat over de vraag of nog altijd aan de aanwijzingscriteria wordt voldaan, kan de initiatiefnemer worden verzocht hetzij mondeling hetzij schriftelijk nadere toelichting te verstrekken.

2. Schrapping uit het register

Het Comité voor weesgeneesmiddelen heeft de uitsluitende verantwoordelijkheid voor de beoordeling van de criteria voor de aanwijzing van weesgeneesmiddelen. Bij de eerste aanwijzing brengt het COMP een wetenschappelijk advies uit. Aangezien de eerste aanwijzing tot gevolg heeft dat een geneesmiddel in het communautair register van weesgeneesmiddelen wordt opgenomen, moet voor de schrapping uit het register overeenkomstig artikel 5, lid 12, onder b), dezelfde procedure gelden, namelijk een wetenschappelijk advies gevolgd door een wettelijk besluit van de Commissie. Dat besluit zal deel uitmaken van het besluit tot verlening of wijziging van de vergunning voor het in de handel brengen (9).

3. Nieuwe beoordeling van de criteria voor de aanwijzing als weesgeneesmiddel bij de verlening van een vergunning voor het in de handel brengen — fase die aan het verlenen van de vergunning voorafgaat

In principe kan een aanwijzing het best opnieuw worden beoordeeld wanneer de vergunning voor het in de handel brengen op handen is, rond het tijdstip waarop een positief advies van het CHMP wordt verwacht.

Wanneer twee vergunningsaanvragen voor dezelfde aandoening op hetzelfde tijdstip door het Europees Geneesmiddelenbureau worden ontvangen, blijven zij misschien niet parallel verlopen. In dergelijke gevallen kan het als gevolg van de beperkt beschikbare informatie voor het tweede geneesmiddel moeilijk zijn om aanzienlijke baat ten opzichte van het eerste geneesmiddel aan te tonen.

Wanneer de twee aanvragen door het CHMP op hetzelfde moment worden beoordeeld, mag de initiatiefnemer van het tweede geneesmiddel niet worden verplicht aanzienlijke baat ten opzichte van het eerste geneesmiddel aan te tonen.

Anderzijds dient de tweede initiatiefnemer gegevens ter ondersteuning van aanzienlijke baat ten opzichte van het eerste geneesmiddel te verstrekken, als de kennisgeving van de vergunning voor het in de handel brengen ervan in het Publicatieblad van de Europese Unie is verschenen op het moment van de nieuwe beoordeling van de aanwijzingscriteria door het COMP. De aanzienlijke baat kan op indirecte vergelijking worden gebaseerd.

4. Effect van de schrapping uit het communautair register op de procedures voor het verlenen van vergunningen voor het in de handel brengen

Als een aangewezen geneesmiddel uit het register wordt geschrapt nadat de initiatiefnemer bij het Bureau een aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen heeft ingediend, kan aan het geneesmiddel toch een communautaire vergunning voor het in de handel brengen worden verleend. Het geneesmiddel zal evenwel niet in aanmerking komen voor verdere voordelen die uit de verordening inzake weesgeneesmiddelen voortvloeien (bv. marktexclusiviteit, latere kortingen op vergoedingen). Anderzijds zullen geen van de voordelen die vóór de schrapping uit het register werden genoten, zoals kortingen op vergoedingen, kunnen worden terugbetaald.

5. Moment van aanwijzing en overdracht naar een andere initiatiefnemer

In artikel 5, lid 1, is bepaald dat „om de aanwijzing van een geneesmiddel als weesgeneesmiddel te verkrijgen, […] de initiatiefnemer in gelijk welk stadium van de ontwikkeling van het geneesmiddel, doch vóór de indiening van een aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen, een aanvraag [indient] bij het Bureau”.

In artikel 5, lid 11, is bepaald dat de aanwijzing van een weesgeneesmiddel kan worden overgedragen naar een andere initiatiefnemer.

Volgens de lezing van artikel 5, lid 1, in samenhang met lid 11, kan een initiatiefnemer voor een bepaald geneesmiddel slechts één aanwijzing als weesgeneesmiddel per aandoening ontvangen. Eén geneesmiddel kan voor verschillende zeldzame en niet-zeldzame aandoeningen worden onderzocht. Nieuwe latere formuleringen en toedieningswijzen van een weesgeneesmiddel dat al is vergund, vallen binnen de werkingssfeer van de reeds bestaande aanwijzing als weesgeneesmiddel. Bovendien is het niet mogelijk om de aanwijzing van een weesgeneesmiddel over te dragen naar een initiatiefnemer die al een vergunning voor het op de markt brengen van hetzelfde geneesmiddel voor dezelfde aandoening heeft. Elke bijkomende farmaceutische vorm dient te worden vergund door wijziging van de bestaande vergunning voor het in de handel brengen. Wanneer een initiatiefnemer, om een onderscheid te maken tussen twee farmaceutische vormen en om medicatiefouten te vermijden, een afzonderlijke aanvraag indient voor een vergunning voor het in de handel brengen, dan zal de afzonderlijke vergunning onderworpen zijn aan dezelfde periode van exclusieve markttoegang.

D. DE WERKINGSSFEER VAN DE COMMUNAUTAIRE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN (ARTIKEL 7, LID 3)

1. In de aanwijzing genoemde aandoening en in de vergunning genoemde indicatie

In artikel 7, lid 3, is bepaald dat „de voor een weesgeneesmiddel verleende vergunning voor het in de handel brengen alleen [geldt] voor de therapeutische indicaties die voldoen aan de criteria van artikel 3”.

Een onderscheid dient te worden gemaakt tussen de procedure voor de aanwijzing van een weesgeneesmiddel en die voor het verlenen van een vergunning voor het in de handel brengen ervan. Hierop zijn verschillende criteria van toepassing, wat bijvoorbeeld betekent dat over de aandoening in de aanwijzing anders kan worden beslist dan over de therapeutische indicatie in de vergunning. Bij zijn beoordeling van een aanwijzingsaanvraag moet het COMP de aandoening waarvoor aanwijzing als weesgeneesmiddel wordt aangevraagd ruim opvatten om te voorkomen dat aanwijzingen betrekking hebben op kunstmatige ondergroepen van een bepaalde aandoening.

De vraag is gesteld of het mogelijk is om in het kader van de procedure voor het verlenen van een vergunning voor het in de handel brengen toelating te verlenen voor een therapeutische indicatie die niet overeenkomt met de aandoening die in de aanwijzing wordt genoemd. De aanwijzing als weesgeneesmiddel en de verdere daaruit voortvloeiende voordelen kunnen niet behouden blijven als de therapeutische indicatie in de aanvraag of de therapeutische indicatie waarvoor uiteindelijk een vergunning wordt verleend, afwijkt van de aandoening waarvoor het weesgeneesmiddel is aangewezen. De initiatiefnemer kan in dit verband verzoeken om wijziging van het aanwijzingsbesluit. Wijziging is mogelijk als de nieuwe aandoening enigszins afwijkt van de aandoening waarvoor het weesgeneesmiddel eerder is aangewezen. Indien het COMP niet akkoord gaat met wijziging van de aanwijzing of de initiatiefnemer niet om wijziging van de aanwijzing verzoekt, zal de indicatie in de vergunning geen aangewezen „weesindicatie” zijn.

Wanneer de therapeutische indicatie die via de vergunningsprocedure is goedgekeurd, een ondergroep van de in de aanwijzing als weesgeneesmiddel genoemde aandoening is, zal de vergunninghouder voor het betrokken geneesmiddel, voor die indicatie, exclusieve toegang tot de markt hebben. Indien dezelfde initiatiefnemer daarna voor een tweede ondergroep van de aandoening een vergunning aanvraagt, zal voor het geneesmiddel geen extra periode van exclusieve markttoegang gelden, dat wil zeggen op de tweede toegelaten indicatie is de bij de eerste toelating toegekende marktexclusiviteit van toepassing. Hiermee wordt geen afbreuk gedaan aan de rechten van een andere initiatiefnemer om voor de tweede ondergroep van de in de aanwijzing als weesgeneesmiddel genoemde aandoening een vergunning aan te vragen.

Krachtens artikel 7, lid 3, geldt de voor een weesgeneesmiddel verleende vergunning voor het in de handel brengen alleen voor de indicaties die voldoen aan de criteria voor de aanwijzing, als weesgeneesmiddel. Dit algemene beginsel geldt voor de initiële vergunning voor het in de handel brengen, maar ook voor latere wijzigingen in de voorwaarden voor de vergunning voor het in de handel brengen van weesgeneesmiddelen. Om naleving te garanderen, dient de initiatiefnemer, als de specifieke werkingssfeer van de wijziging in dit opzicht aanleiding geeft tot grote en gegronde twijfel, te worden verzocht de vervulling van de criteria van de aanwijzing te staven.

Het kan zijn dat „aanzienlijk baat hebben” niet in brede zin is aangetoond, zodat niet alle mogelijke toepassingen binnen een zeldzame aandoening aan bod komen, maar alleen die ten aanzien van bepaalde ondergroepen van patiënten of indicaties. Daarom kan de aanzienlijke baat op het moment dat de initiële vergunning voor het in de handel brengen werd verleend, worden beperkt tot de tweedelijnsbehandeling. In dergelijke omstandigheden kan de initiële vergunning voor het in de handel brengen van het weesgeneesmiddel worden beperkt tot een dergelijke therapeutische indicatie als tweedelijnsbehandeling. Na de goedkeuring kan het echter gebeuren dat de vergunninghouder het gebruik van het geneesmiddel wenst uit te breiden naar bijkomende therapeutische indicaties die onder dezelfde zeldzame aandoening vallen of op basis van nieuw bewijsmateriaal een wijziging van de indicatie als een eerstelijnsbehandeling wenst. Hoewel dergelijke uitbreidingen van de therapeutische indicatie worden aangemoedigd ten behoeve van patiënten, kan het noodzakelijk zijn dat de bevoegde autoriteiten de aanzienlijke baat van deze belangrijke wijziging in vergelijking met bestaande behandelingen bepalen, om ervoor te zorgen dat de wijzigingen in de voorwaarden voor de vergunning voor het in de handel brengen van weesgeneesmiddelen in overeenstemming zijn met artikel 7, lid 3. Deze toetsing dient regelgevende procedures te omvatten met betrekking tot de toevoeging van een nieuwe therapeutische indicatie of de wijziging van een bestaande (bv. ingrijpende wijzigingen van het type II of verlenging van de vergunning voor het in de handel brengen).

2. Afzonderlijke vergunning voor het in de handel brengen

Overeenkomstig artikel 7, lid 3, heeft een initiatiefnemer van een weesgeneesmiddel de mogelijkheid „een afzonderlijke vergunning voor het in de handel brengen aan te vragen voor andere, buiten het bestek van deze verordening vallende indicaties”. Anderzijds kan ook de vergunninghouder voor een niet als weesgeneesmiddel aangewezen geneesmiddel dit geneesmiddel voor een weesaandoening ontwikkelen en voor deze nieuwe indicatie een aanwijzing als weesgeneesmiddel verkrijgen. In beide gevallen moeten op grond van artikel 7, lid 3, vergunningen voor het in de handel brengen van weesgeneesmiddelen en vergunningen voor het in de handel brengen van niet-weesgeneesmiddelen afzonderlijk worden behandeld om de rechtszekerheid te bieden dat de voordelen van een exclusieve markttoegang van de verordening kunnen worden gewaarborgd.

(1) Verordening (EG) nr. 141/2000 van het Europees Parlement en de Raad van 16 december 1999 inzake weesgeneesmiddelen (PB L 18 van 22.1.2000, blz. 1).

(2) PB L 103 van 28.4.2000, blz. 5.

(3) Mededeling van de Commissie over Verordening (EG) nr. 141/2000 van het Europees Parlement en de Raad inzake weesgeneesmiddelen (PB C 178 van 29.7.2003, blz. 2).

(4) Zaak T-74/08, Now Pharm AG/Europese Commissie, ECLI: EU:T:2010:376, punt 33.

(5) Zaak T-74/08, Now Pharm AG/Europese Commissie, ECLI: EU: T:2010:376, punt 46.

(6) Zaak T-264/07, CSL Behring/Europese Commissie en EMA, ECLI: EU: T:2010:371, punt 94.

(7) Zaak T-140/12, Teva Pharma BV/EMA en Europese Commissie, ECLI: EU: T:2015:41, punt 65.

(8) Zaak T-140/12, Teva Pharma BV/EMA en Europese Commissie, ECLI:EU:T:2015:41, punt 66.

(9) Zie: zaak T-140/12, Teva Pharma BV/EMA en Europese Commissie, ECLI:EU:T:2015:41, punt 53.