Nr. C 293/8 Publikatieblad van de Europese Gemeenschappen 5. 11.84 
het Gemeenschapsrecht op het gebied van 
gevaarlijke substanties erkende of, bij 
gebreke daarvan, overeenkomstig de door 
de Organisatie voor Economische Samen­
werking en Ontwikkeling aanbevolen begin­
selen van goed laboratoriumgedrag worden 
ingevoerd." 
b) In Hoofdstuk I, B wordt de vierde alinea 
van paragraaf 1 als volgt gelezen: 
„Deze studie moet betrekking hebben op 
waargenomen verschijnselen, met name de 
lokale verschijnselen. De periode van obser­
vatie van de proefdieren moet door de des­
kundige zodanig worden bepaald, dat de 
schade aan of het herstel van weefsels of 
organen aan het licht komt; doorgaans zal 
dat een periode van veertien dagen zijn, 
maar zij mag niet minder dan zeven dagen 
bedragen, zonder de dieren evenwel aan een 
langdurig lijden bloot te stellen. Dieren die 
gedurende de observatieperiode sterven, 
dienen aan autopsie te worden onderwor­
pen, evenals alle dieren die tot het eind van 
de observatieperiode in leven blijven. Wan­
neer een orgaan bij de autopsie macroscopi­
sche veranderingen vertoont moet het ver­
richten van histopathologisch onderzoek 
worden overwogen. Uit de bij het onder­zoek betrokken dieren dient zoveel mogelijk 
informatie te worden verkregen. De proeven 
met betrekking tot de toxiciteit bij eenma­
lige toediening dienen zo te worden uitge­
voerd dat verschijnselen van acute toxiciteit 
aan het licht komen en de wijze van sterven 
zo veel mogelijk wordt vastgesteld. Bij 
geschikte soorten moet een kwantitatieve 
evaluatie van de approximatieve letale dosis 
worden verricht en gegevens betreffende het 
verband tussen dosis en uitwerking worden 
verkregen, hoewel een hoog niveau van 
nauwkeurigheid niet is vereist.". 
Artikel 2 
De Lid-Staten nemen de nodige maatregelen om 
uiterlijk 1 januari 1986 aan het bepaalde in deze 
richtlijn te voldoen. Zij stellen de Commissie daar­
van onverwijld in kennis. 
Artikel 3 
Deze richtlijn is gericht tot de Lid-Staten. 
Voorstel voor een aanbeveling van de Raad betreffende de proeven met het oog op het in 
de handel brengen van farmaceutische specialiteiten 
COM(84) 437 def. 
(Door de Commissie bij de Raad ingediend op 3 oktober 1984) 
(84/C 293/04) 
DE RAAD VAN DE EUROPESE 
GEMEENSCHAPPEN, 
Gelet op het Verdrag tot oprichting van de Europese 
Economische Gemeenschap, 
Gezien het voorstel van de Commissie, 
Gezien het advies van het Europese Parlement, 
Gezien het advies van het Economisch en Sociaal 
Comité, 
Overwegende dat de Raad in zijn Aanbeveling 83/ 
57l/EEG van 26 oktober 1983 betreffende de proe­
ven met het oog op het in de handel brengen van 
farmaceutische specialiteiten ('), een eerste reeks toelichtingen heeft vastgesteld om beoordelingsver­
schillen te voorkomen bij de toepassing van de nor­
men en voorschriften betreffende proeven op farma­
ceutische specialiteiten, als bedoeld in Richtlijn 
75/318/EEG van de Raad van 20 mei 1975 betref­
fende de onderlinge aanpassing van de wetgevingen 
van de Lid-Staten inzake de analytische, toxicolo-
gisch-farmacologische en klinische normen en voor­
schriften betreffende proeven op farmaceutische 
specialiteiten (2), gewijzigd bij Richtlijn 83/570/ 
EEG(3); 
Overwegende dat door de vaststelling van nieuwe 
toelichtingen waarmee die welke in de bijlagen bij 
Aanbeveling 83/571/EEG zijn opgenomen, worden 
vervolledigd, het vrije verkeer van farmaceutische 
(>) PBnr. L 332 van 28. 11. 1983, blz. 11. (2) PBnr. L 147 van 9. 6. 1975, blz. 1. 
(3) PB nr. L 332 van 28. 11. 1983, blz. 1. 
5. 11.84 Publikatieblad van de Europese Gemeenschappen Nr. C 293/9 
specialiteiten zal worden bevorderd, omdat het 
daardoor wordt vergemakkelijkt dat de Lid-Staten, 
met vergunningen voor het in de handel brengen, 
die reeds door andere Lid-Staten zijn afgegeven 
rekening houden; 
Overwegende dat het Geneesmiddelencomité en het 
Comité voor farmaceutische specialiteiten over de 
maatregelen in deze aanbeveling zijn geraadpleegd, 
BEVEELT DE LID-STATEN AAN: erop toe te zien dat de aanvragers van vergun­
ningen voor het in de handel brengen van far­
maceutische specialiteiten bij het uitvoeren van 
proeven en het overleggen van resultaten, de 
beginselen en de methodiek van de in de bijla­
gen opgenomen toelichtingen naleven. 
de aanvragen om een vergunning voor het in de 
handel brengen overeenkomstig deze toelichtin­
gen te behandelen en te beoordelen. 
BIJLAGE I 
TOXICITEIT BIJ EENMALIGE TOEDIENING 
Richtsnoer voor de toepassing van de bijlage bij Richtlijn 75/318/EEG, deel II, hoofdstuk I, 
paragraaf B, sub 1, met het oog op het verlenen van de vergunning voor het in de handel brengen 
van een nieuw geneesmiddel. 
1. INLEIDING 
Deze richtsnoeren behandelen de kwalitatieve en kwantitatieve bestudering van toxische 
verschijnselen en het aan het licht komen daarvan, gerelateerd aan de tijd, na één enkele 
toediening van de stof (of combinatie van stoffen). 
Deze studies kunnen een aanwijzing geven omtrent de vermoedelijke effecten van acute 
overdosering bij de mens en kunnen nuttig zijn voor de opzet van dosis-toxiciteitsstudies 
waarbij herhaalde toediening is vereist bij de betrokken diersoorten. 
De afzonderlijke-dosis toxiciteitsproeven dienen zo te worden uitgevoerd dat tekenen van 
acute toxiciteit aan het licht komen en de wijze van sterven wordt vastgesteld. Bij geschikte 
soorten moet een kwantitatieve evaluatie worden gemaakt van de approximatieve letale 
dosis en moeten gegevens betreffende het verband tussen dosis en uitwerking worden verkre­
gen, maar een hoog niveau van nauwkeurigheid is niet vereist. 
De toxicologen moeten er bij de opzet van de studies zoveel mogelijk naar streven een maxi­
mum aantal relevante gegevens te verkrijgen met zo weinig mogelijk dieren. 
BESCHRIJVING VAN HET PRODUKT 
a) Geneeskrachtige stof 
De werkzame stof moet, zo mogelijk, hetzelfde patroon van onzuiverheden vertonen als 
het produkt dat op de markt zal worden gebracht. Wanneer zou worden aangetoond dat 
de uiteindelijke doseringsvorm onzuiverheden bevat die, hetzij in kwantiteit, hetzij in 
kwaliteit, significant verschillen van de in de proefpartij aanwezige onzuiverheden, 
moeten verdere stappen worden ondernomen om de mogelijke toxiciteit ervan na te 
gaan. Er dient aandacht te worden besteed aan de fysische kenmerken van de genees­
krachtige stoffen in verband met de toedieningsweg, bij voorbeeld de deeltjesgrootte 
van een verbinding die oraal wordt toegediend. 
b) Eindprodukt 
Wanneer bij de acute-toxiciteitsstudie grote dieren worden gebruikt, kan het mogelijk 
zijn een onderzoek uit te voeren met de farmaceutische formulering die bestemd is om 
op de markt te worden gebracht. Dit is in het bijzonder wenselijk wanneer die formule­
ring zou kunnen leiden tot grote veranderingen in de biologische beschikbaarheid van 
het (de) werkzame bestanddeel (bestanddelen). 
c) Excipiëntia 
Wanneer een nieuw excipièns voor de eerste maal wordt gebruikt, dient dit te worden 
beoordeeld als een nieuwe werkzame stof. 
Nr. C 293/10 Publikatieblad van de Europese Gemeenschappen 5. 11.84 
d) Produkten die een combinatie van werkzame stoffen bevatten 
Bij combinaties van werkzame stoffen is het nodig een onderzoek te verrichten van elke 
actieve stof afzonderlijk, en van de combinatie van actieve stoffen, zulks in dezelfde 
verhoudingen als in het beoogde eindprodukt, ten einde na te gaan of de toxiciteit al 
dan niet is toegenomen dan wel of er zich nieuwe toxische effecten voordoen. Afwijkin­
gen van dit proefschema moeten berusten op de geregistreerde verschillen van farmaco-
kinetische of farmacodynamische aard tussen de te onderzoeken dieren en de mens. 
e) Afbraakprodukten 
Wanneer tijdens de opslag afbraakprodukten ontstaan, dient aandacht te worden 
besteed aan hun mogelijke toxiciteit en dit kan het best worden nagegaan met een 
acute-toxiciteitsstudie. 
3. DIEREN 
a) Enkelvoudige-dosis toxiciteitsproeven moeten op ten minste twee zoogdiersoorten van 
een bekend ras worden uitgevoerd, met gebruik van gelijke aantallen van beide geslach­
ten. Knaagdieren zoals de muis, de rat en de hamster zijn geschikt voor de kwalitatieve 
studie van toxische verschijnselen en voor de kwantitatieve bepaling van de approxima­
tieve letale dosis. Indien tussen de dieren geen verschillen in reactie volgens het 
geslacht worden waargenomen bij de eerste soort knaagdieren, is het voldoende enkel 
dieren van één geslacht te onderzoeken bij het verdere onderzoek naar de acute toxici­
teit. Toxische verschijnselen moeten ook bij andere zoogdieren bij elk gebruikt dier wor­
den waargenomen en in detail worden genoteerd. 
b) Welke soort of welk ras van dieren ook wordt geselecteerd, het is essentieel dat de vol­
gende informatie wordt verschaft: leeftijd, geslacht, gewicht, oorsprong en de duur van 
aanwezigheid in het laboratorium vóór de proef, of de dieren al dan niet als specifiek 
pathogeenvrij zijn geclassificeerd en of de dieren al dan niet zijn gevaccineerd of aan 
enige andere behandeling onderworpen. Er dienen details te worden opgegeven in ver­
band met de huisvesting en de begeleidende omstandigheden. De bereikbaarheid van 
het voedsel en de aard van het voedselpakket en de beschikbaarheid van water dienen 
te worden aangegeven. Van alle voornoemde factoren weet men dat ze de acute toxici­
teit van stoffen beïnvloeden. 
4. TOEDIENING 
a) Toedieningsweg 
Bij knaagdieren in het algemeen dienen twee toedieningswegen te worden gebruikt en, 
zo mogelijk, dienen deze ook de toedieningswegen te omvatten die voor de mens wor­
den beoogd; hierbij moet ten minste één toegangsweg waarborgen dat het geneesmiddel 
volledig en ongewijzigd in de bloedsomloop terecht komt. Indien de voorgestelde toe­
dieningsweg bij de mens intraveneus is, dan is het aanvaardbaar als alleen deze toedie­
ningsweg bij dierproeven wordt toegepast. 
b) Voorwaarden voor de toediening 
Er dienen details te worden verstrekt in verband met de toediening van het produkt en 
deze dienen bijzonderheden te bevatten in verband met de excipiéns of de gebruikte 
adjuvantia, de methode van bereiding van de suspensie bij onoplosbare produkten, de 
concentratie van de gebruikte oplossing en de toegediende hoeveelheid. De toedie­
ningsweg en -methodes dienen duidelijk te worden opgegeven. De toedieningsvorm 
moet zo weinig mogelijk irriterend zijn, en zijn pH en osmolaliteit moeten zo dicht 
mogelijk bij de fysiologische waarden liggen. Speciale aandacht is nodig indien het 
geneesmiddel qua samenstelling alkalisch, zuur of potentieel corrosief is. Overschrijding 
van het toelaatbare volume dient te worden voorkomen. Bij gebruik van intraveneuze 
toediening dienen het tempo van de infusie (ml/min.) en de pH en de temperatuur van 
de toegediende oplossing te worden opgegeven. 
Wanneer voor een parenterale toediening meer dan één plaats van injectie moet worden 
gebruikt, dient dit te worden opgegeven. 
c) Dosisniveaus 
Bij alle gebruikte diersoorten dient het aantal dosisniveaus zodanig te zijn, dat het spec­
trum van toxiciteit waarneembaar wordt. Bij knaagdieren dient een kwantitatieve schat­
ting van approximatieve letaliteit en het verband tussen de dosis en de uitwerking te 
worden verkregen. 
5. 11.84 Publikatieblad van de Europese Gemeenschappen Nr.C 293/11 
5. OBSERVATIE 
De dieren dienen met geregelde tussenpozen te worden geobserveerd en alle tekenen van 
toxiciteit en het tijdstip van het eerste voorkomen daarvan, alsook de ernst, de duur en de 
toeneming ervan, dienen te worden genoteerd. Het ogenblik en de wijze van sterven dienen 
te worden geregistreerd; alle tekenen van toxiciteit moeten voor elk dier afzonderlijk worden 
aangegeven. 
De observatie dient als regel een periode van veertien dagen te bestrijken, maar dient zolang 
te worden voortgezet als tekenen van toxiciteit waarneembaar zijn, bij voorbeeld voortschrij­
dend gewichtsverlies of inhibitie van de groei. 
6. AUTOPSIE 
Alle dieren die in leven blijven tot het einde van de studie en alle dieren die gedurende de 
observatieperiode sterven, dienen aan autopsie te worden onderworpen. Organen die macro­
scopische veranderingen (die geen agonale veranderingen zijn) vertonen, moeten aan een 
histopathologisch onderzoek worden onderworpen, tenzij die veranderingen behoorlijk gere­
gistreerd zijn en er op grond van vroeger opgedane ervaringen met dieren van het betrokken 
ras een passende verklaring voor kan worden gegeven. 
7. PRESENTATIE VAN DE GEGEVENS 
De resultaten op basis waarvan de berekeningen zijn gemaakt, dienen in detail te worden 
opgegeven; de gebruikte berekeningsmethodes moeten worden vermeld. 
De toxische effecten, met inbegrip van de evaluatie van de morbiditeit, dienen voor elke 
soort en voor elke toedieningsweg bij alle dosisniveaus te worden beschreven. 
De onderzoeker dient alle relevante conclusies te trekken uit de gegevens die via deze stu­
dies worden verkregen. 
Significante afwijkingen van deze richtsnoeren dienen te worden gemotiveerd. 
BIJLAGE II 
TOELICHTING VOOR PROEVEN OP GENEESMIDDELEN BIJ ONDERZOEK NAAR 
DE MUTAGENE WERKING ERVAN 
1. INLEIDING 
Bij de mutagene werking gaat het om de veranderingen die spontaan optreden dan wel door 
chemische of fysische middelen teweeg worden gebracht in het genetische materiaal van 
individuen of cellen en waarbij de nakomelingen hiervan blijvende en overerfelijke verschil­
len ten opzichte van hun voorgangers vertonen. De opvatting dat vele chemicaliën mutagene 
eigenschappen bezitten, die een potentieel genetisch gevaar voor komende generaties en een 
potentieel gevaar voor kanker voor de huidige generatie inhouden, wordt door de huidige 
wetenschappelijke kennis met talrijke bewijzen gestaafd. Het is derhalve noodzakelijk che­
micaliën met dergelijke eigenschappen te identificeren en de blootstelling van de mens aan 
dat soort substanties te beperken. De positieve bewijzen van mutageniteit moeten mede in 
aanmerking worden genomen bij de evaluatie van het gevaar voor carcinogeniteit (Richtlijn 
75/318/EEG, gewijzigd bij Richtlijn 83/570/EEG). Met onderhavig richtsnoer wordt er 
evenwel in de eerste plaats naar gestreefd de mogelijke aanwezigheid van een gevaar voor 
mutagene werking vast te stellen. 
Beschadiging van het genetisch apparaat kan plaatsvinden op het niveau van de afzonder­
lijke genen (bij genmutaties), maar de interferentie kan ook van een grover type zijn, waarbij 
de structuur van de chromosomen (bij chromosoommutaties) of het aantal chromosomen (bij 
genoommutaties) veranderingen ondergaan. Indien de structuurverandering gering is en 
deleties van één of van enkele genen tot gevolg heeft, kan het wel eens moeilijk zijn het 
netto-effect hiervan te onderscheiden van een genmutatie. Er zijn talrijke methoden bedacht 
voor onderzoek naar het vermogen van een chemisch preparaat om deze verschillende soor­
ten mutaties te induceren in organismen, die kunnen variëren van die met de eenvoudigste 
configuratie van de deoxyribonucleïnezuurmolecule (DNA) bij bacteriën (prokaryoten) tot 
die waarbij het DNA via een zeer complexe structuur met proteïnen en enzymsystemen 
Nr. C 293/12 Publikatieblad van de Europese Gemeenschappen 5. 11.84 
(chromatine) het chromosomaal systeem vormt dat men aantreft bij de eukaryoten, van een­
voudige organismen zoals paddestoelen via insecten tot zoogdieren. 
2. DOEL VAN EEN METHODE VOOR ONDERZOEK NAAR DE MUTAGENE 
WERKING 
Krachtens Richtlijn 75/318/EEG, gewijzigd bij Richtlijn 83/570/EEG, moet elke nieuwe 
substantie die bestemd is om in geneesmiddelen te worden verwerkt op haar mutagene wer­
king worden onderzocht voordat zij in de handel wordt gebracht. Met onderhavig richtsnoer 
wordt ernaar gestreefd enig houvast te bieden bij de uitvoering van dergelijk onderzoek. Bij 
de uitwerking van een methode voor onderzoek naar de mutagene werking dient vooral op 
het volgende te worden gelet: 
a) De methode moet geschikt zijn om chemicaliën met mutagene eigenschappen met de 
grootst mogelijke nauwkeurigheid en tegen een redelijke prijs te identificeren. Het is 
derhalve gewenst uit de talrijke voorhanden zijnde proeven een weloverwogen keuze te 
maken. 
b) Bij toepassing van de gekozen methode moet het mogelijk zijn de aanwezigheid van de 
hoofdklassen van relevante genetische beschadigingen, in het bijzonder de genmutatie, 
de chromosoommutatie en — indien mogelijk — de genoommutatie, vast te stellen. 
c) Hoewel het DNA algemeen is voor zowel de prokaryoten als de eukaryoten is het gene­
tisch materiaal bij beide soorten organismen zeer verschillend van opbouw. Bij de uit­
voering van de proeven dient hiermede rekening te worden gehouden. 
d) Het vermogen om xenobiotische verbindingen te metabolizeren loopt sterk uiteen tus­
sen de organismen en tussen de testsystemen. Bij onderzoek in vitro wordt het metabo­
lisme bij zoogdieren door toevoeging van een of meer van buiten komende systemen 
voor metabolische activeringssystemen gesimuleerd. Het is evenwel mogelijk dat op die 
wijze de situatie in vivo niet kan worden nagebootst op kritieke punten. Het is daarom 
noodzakelijk ook één test in vivo uit te voeren. Bij al deze proeven dient rekening te 
worden gehouden met de karakteristieken van het metabolisme van de substantie. 
3. VOORGESTELDE MUTAGENITEITSPROEVEN OP GENEESMIDDELEN 
Men neemt algemeen aan dat aan bovenstaande eisen en beschouwingen niet met afzonder­
lijke proeven, maar uitsluitend met een weloverwogen combinatie van proeven tegemoet 
wordt gekomen. De combinatie in kwestie dient evenwel in ieder afzonderlijk geval te wor­
den bepaald aan de hand van de specifieke karakteristieken van de te onderzoeken substan­
tie. 
Op grond van de huidige kennis wordt een systeem met vier categorieën proeven voorgesteld 
om op passende wijze tegemoet te komen aan de sub 2 a) tot en met d) gestelde eisen. Dit 
betekent echter niet dat andere proeven ongeschikt zijn, of dat het door middel van andere 
proeven verkregen bewijsmateriaal niet als alternatief voor een deel van het pakket kan gel­
den. Afwijkingen van de voorgestelde methoden zouden bijvoorbeeld wenselijk kunnen zijn, 
indien de te onderzoeken verbinding speciale karakteristieken vertoont of indien het meta­
bolisme ervan een bijzonder kenmerk heeft. Voorts kan het bijvoorbeeld volledig ongepast 
worden geacht een krachtig antibacterieel middel te evalueren door middel van een bacterio­
logische test. Omgekeerd kan het gebruik van kiemcellen bij 3 d) aangewezen zijn, indien 
uit toxiciteitsonderzoek is gebleken dat het betrokken middel inwerkt op de voortplantings­
functie. De aanvrager zal in ieder geval zijn keuze van proeven moeten rechtvaardigen en 
ook de algemene strategie moeten toelichten die hij bij het systeem van gekozen proeven 
heeft toegepast. Normaal dient één proef van ieder van de volgende vier categorieën te wor­
den gekozen. 
a) Proef voor de genmutaties bij bacteriën 
Deze soort proeven behoren tot de meest gebruikte ter evaluatie van de mutagene eigen­
schappen van chemicaliën. Men gebruikt hierbij verschillende goed gedefinieerde bacte­
riestammen met de bedoeling het optreden van verscheidene soorten genetische muta­
ties vast te stellen, met inbegrip van skeletverschuiving en baseveranderingën. De 
proeven worden uitgevoerd met en zonder van buiten komende metabolische activering. 
b) Proef in vitro voor de afwijkingen bij de chromosoomverdeling in zoogdiercellen 
Hiervoor kan gebruik worden gemaakt van menselijke lymfocyten of van verschillende 
zoogdiercellijnen. De beschadiging wordt geregistreerd door microscopisch onderzoek 
van de chromosomen tijdens de mitotische metafase. De proeven worden uitgevoerd 
met en zonder van buiten komende metabolische activering. 
5. 11. 84 Publikatieblad van de Europese Gemeenschappen Nr. C 293/13 
c) Proef voor de genmutatie in een eukaryotisch systeem 
De relevantie van deze proef bestaat erin dat een positief resultaat dat bij bacteriën 
wordt gevonden bovendien kan worden onderzocht in een systeem dat de complexe 
eukaryotische chromosomale structuur vertoont. Deze complexiteit op het gebied van 
de structuur maakt het ook mogelijk het optreden vast te stellen van mutaties die teweeg 
worden gebracht door mechanismen die zich niet kunnen voordoen bij het eenvoudige 
bacteriegenoom. Tot de geschikte proeven behoren die waarbij gebruik wordt gemaakt 
van zoogdiercellen met de bedoeling de inductie van mutaties op specifieke loei vast te 
stellen, zoals die welke coderen voor de enzymen hypoxantine-guanine-fosforibosyl-
transferase of thymidine kinase. Andere eukaryoten, zoals paddestoelen en insecten, 
kunnen in aanmerking worden genomen. Een geschikte, van buiten komende metaboli­
sche activering kan in deze proef worden opgenomen. 
d) Proef in vivo voor de genetische beschadiging 
Bij de vier categorieën proeven is het onderzoek in vivo er in de eerste plaats op gericht 
erachter te komen of men bij de proeven in vitro een mutagene verbinding heeft gemist 
wegens toepassing van minder geschikte systemen voor de metabolische activering. Bij 
de deugdelijkste proeven is het eindpunt de chromosomale beschadiging, b.v. de been-
mergmetafasetest en de micronucleustest, alsmede de dominant letaal test. Als proef in 
vivo voor de mutatie van de somatische genen wordt op grotere schaal gebruik gemaakt 
van de „mouse spot test". 
Alle toegepaste proeven moeten deugdelijk zijn bevonden en worden uitgevoerd op de wijze 
die in de lopende internationale literatuur is aangegeven. 
In het hierboven aanbevolen proevenpakket ontbreekt één belangrijke proef, namelijk een 
proef die aanvankelijk is bedoeld voor de vaststelling van het optreden van de genoommuta­
tie (non-disjunction, aneuploïdie). De specifieke methoden die thans worden ontwikkeld 
zijn niet voldoende deugdelijk bevonden om opgenomen te kunnen worden in het pakket. 
Dit richtsnoer is uitgewerkt in het licht van de huidige kennis. Vermoedelijk zullen in de toe­
komst nieuwe en herziene testmethoden worden ontwikkeld en in de praktijk worden toege­
past. Om rekening te houden met die ontwikkeling moet dit richtsnoer op gezette tijden 
worden herzien. 
4. BEOORDELING VAN DE RESULTATEN 
Het doel van mutageniteitsproeven bestaat erin met een redelijke zekerheid uit te maken of 
een bepaalde substantie al dan niet mutageen is. Los daarvan levert dit een tweede resultaat 
op, namelijk de betekenis van de verkregen resultaten in termen van gevaar voor genetische 
beschadiging voor de mens. Indien uit alle resultaten op overtuigende wijze blijkt dat met 
betrekking tot een bepaalde substantie bij geen enkele van de proeven een mutagene wer­
king is vastgesteld, mag redelijkerwijze worden aangenomen dat de kans op mutageniteit 
aanvaardbaar gering is (al kan dit een onvoldoende bewijs worden geacht voor het ontbre­
ken van een carcinogene werking). Indien alle resultaten, zowel die van de proeven in vitro 
als die van de proeven in vivo, erop wijzen dat de verbinding in kwestie mutagene eigen­
schappen bezit, is er veel kans op gevaar voor de mens. Een veel voorkomende situatie is dat 
de resultaten niet eenvormig zijn. Dit mag men verwachten omdat de proeven nu eenmaal 
op een verschillend eindpunt zijn gericht en/of verschillende karakteristieken voor de meta­
bolische activering moeten bezitten. In dergelijke gevallen moet de significantie van de posi­
tieve en negatieve resultaten niet naar het aantal maar naar de aard worden beoordeeld. Bij 
bovengenoemd pakket zal bij voorbeeld aan het positieve resultaat bij een proef in vivo meer 
waarde moeten worden gehecht dan aan een positieve bacterietest. Dit geldt niet voor nega­
tieve resultaten: door één negatieve proef in vivo worden niet noodzakelijk een serie posi­
tieve resultaten van proeven in vitro waardeloos gemaakt. Een beter inzicht in het geno-
toxisch vermogen van de substantie kan worden verkregen door middel van extra onderzoek. 
De fabrikant moet uitmaken of extra proeven dienen te worden uitgevoerd en welke. Bij de 
keuze van deze proeven moet men uitgaan van de reeds verkregen resultaten en van andere 
eigenschappen van de verbinding, alsmede van het voorgenomen gebruik. Het verdient aan­
beveling de regelende instanties hierbij te betrekken. 
5. RISICO/VOORDEEL 
Wanneer gebleken is dat een verbinding mutagene eigenschappen bezit, wijst dit op de 
mogelijkheid dat de substantie in kwestie een gevaar voor genetische beschadiging voor de 
mens inhoudt (en tegelijk een mogelijk risico voor wat betreft de inductie van een tumor). 
Zoogdierenproeven, zoals de overerfbare-translocatieproef of de specifieke-locusproef, kun­
nen bij gelegenheid nuttig zijn voor een dergelijke evaluatie van het genetisch risico voor de 
Nr. C 293/14 Publikatieblad van de Europese Gemeenschappen 5. 11.84 
mens. Dergelijke proeven zijn duur en er zijn veel dieren voor nodig; alleen in gegronde 
gevallen is de toepassing ervan gerechtvaardigd. 
Bij de algemene risico/voordeel-evaluatie van een mutagene substantie moet niet alleen 
rekening worden gehouden met de resultaten van mutageniteitsproeven, maar ook met de 
farmacokinetica, het metabolisme en het volledige toxiciteitsprofiel. Voorts moet rekening 
worden gehouden met het voorgenomen gebruik van het geneesmiddel, de graad van bloot­
stelling eraan, de leeftijd en de voortplantingsstatus van de patiënt en het potentieel risico 
dat aan subsidiair verkrijgbare substanties is verbonden. 
BIJLAGE III 
CARDIOGLYCOSIDEN 
1. ALGEMEEN 
Onderstaande opmerkingen zijn opgesteld met het oog op de klinische evaluatie van car-
dioglycosiden en kunnen tevens van toepassing zijn op andere geneesmiddelen die een­
zelfde farmacologische uitwerking op het hart hebben, d.w.z. positieve inotropie en nega­
tieve chronotropie en dromotropie effecten. 
Deze aanbevelingen voor indieners van registratieverzoeken dienen gezien te worden in het 
licht van de Normen en Voorschriften (75/318/EEG) en zijn uitsluitend bedoeld als hulp 
voor aanvragers bij de interpretatie van deze Normen en Voorschriften voor wat betreft spe­
cifieke problemen die zich bij cardioglycosiden en soortgelijke medicamenten voordoen. 
De behandeling van hartziekten in de klinische praktijk waarbij van deze geneesmiddelen 
gebruik wordt gemaakt (en als gevolg daarvan de evaluatie van dergelijke medicamenten 
voor toepassing in deze situatie) vertoont talrijke problemen die b.v. het gevolg zijn van: 
— de geringe therapeutisch/toxische dosisverhouding van deze verbindingen; 
— problemen die verband houden met hun farmacokinetische eigenschappen, zoals b.v. de 
neiging tot accumulatie; 
— problemen in verband met de biologische werkzaamheid; 
— het grote aantal extrinsieke en intrinsieke factoren die hun therapeutische werkzaam­
heid beïnvloeden; 
— het feit dat studies van dergelijke geneesmiddelen onvermijdelijkerwijze hierbij patiën­
ten betrekken die in een kritiek ziektestadium verkeren met niet-constante ziektebeelden 
van uiteenlopende aetiologie. 
2. VRAAGSTUKKEN RESULTEREND UIT DE GERINGE THERAPEUTISCH/TOXI­
SCHE DOSISVERHOUDING 
a) Algemeen 
In veel gevallen veroorzaakt een bescheiden overdosis niet met het hart verband hou­
dende vergiftigingssymptomen zonder enig bewijs van hartvergiftiging. Daarnaast zou een 
onderdosering moeilijk kunnen worden gedefinieerd. Bepalingsmethoden van plasma­
concentraties hebben enig inzicht verschaft, hoewel in de relaties tussen farmacokineti­
sche, farmacodynamische en therapeutische en toxische effecten nog geen volledig 
inzicht bestaat. 
b) Aanbevelingen 
Ondanks de problemen inzake plasmaconcentratiebepalingsproeven, zoals hierboven 
vermeld, zouden dergelijke bepalingen moeten worden uitgevoerd aangezien zij waarde­
volle informatie opleveren ten aanzien van de vraag of onverwachte neveneffecten ver­
band houden met toxische concentraties van het geneesmiddel of van de metabolieten 
op de receptorplaats of andere beoogde organen, alsmede met betrekking tot de vraag 
of het falen van de behandeling verband houdt met onverwacht lage waarden. Indien 
mogelijk, zal het nut hebben kwantitatieve informatie te verschaffen inzake de therapeu­
tisch/toxische plasmaconcentratieverhouding en de correlatie daarvan met de dosering. 
5. 11. 84 Publikatieblad van de Europese Gemeenschappen Nr. C 293/15 
3. NEIGING TOT ACCUMULATIE 
a) Algemeen 
Cardioglycosiden worden in het algemeen gekenmerkt door een betrekkelijk langzame 
opneming in de weefsels, omvangrijke weefselbinding en een langdurige halveringstijd 
en langdurige werking. Dergelijke farmacokinetische en farmacodynamische factoren 
dienen derhalve nauwkeurig te worden gedefinieerd. 
b) Aanbevelingen 
Er dienen duidelijke bewijzen te worden verkregen met betrekking tot de doseringsgren-
zen indien men overmatige accumulatie wil voorkomen; men zou eventueel moeten 
beschikken over farmacokinetische gegevens ter rechtvaardiging van doseringsvoor­
schriften tijdens ononderbroken behandelingen, zowel met (indien dit noodzakelijk 
wordt geacht) als zonder belastingdoseringen bij patiënten bij welke het gebruik van 
dergelijke geneesmiddelen als indicatie is gesteld, in combinatie met gegevens inzake de 
tijdspanne die men verwacht tussen de aanvang van de therapie en de eerste tekenen 
van een klinisch effect. Zelfs klinische aanvangsstudies van het effect van het genees­
middel zouden derhalve langer moeten duren dan de tijd die noodzakelijk is om 
steady-state plasmaniveau's te verkrijgen; de duur van het basisonderzoek is derhalve 
afhankelijk van de farmacokinetische eigenschappen van het afzonderlijke glycoside. 
Voorts zou gedurende een langere periode, zoals bij andere geneesmiddelen die op lan­
gere termijn worden gebruikt, een studie moeten worden gemaakt van de doelmatig­
heid, ongunstige neveneffecten en in het bijzonder van eventuele klinische bewijzen van 
accumulatie, terwijl tijdens die studies naar verdere bewijzen moet worden gezocht ter 
uitsluiting van het accumulatierisico. Bij het analyseren van de gegevens zou rekening 
moeten worden gehouden met klinische factoren zoals vermeld in punt 4, welke een 
grondige verandering kunnen teweegbrengen in de farmacokinetische gedragingen van 
het geneesmiddel. 
4. PROBLEMEN IN VERBAND MET DE BIOLOGISCHE WERKZAAMHEID 
a) Algemeen 
Betrekkelijk geringe verschillen in de farmaceutische formules kunnen resulteren in 
opmerkelijke variaties in de plasmaconcentraties van verschillende personen als gevolg 
van verschillen in het tempo en de omvang van de opneming van cardioglycosiden na 
orale toediening. Op grond van hun smalle therapeutische index kunnen dergelijke 
variaties in de plasmaconcentraties risico's inhouden. Er is duidelijk aangetoond dat 
deze factor van het allergrootste belang is voor het merendeel van de cardioglycosiden; 
elke mogelijke mate van biologische werkzaamheid variërend van ongeveer 3 % otale 
ouabaïne tot ongeveer 90 % in het geval van digitexine kunnen in de klinische praktijk 
worden aangetroffen. Individuele en intersubjectvariaties in de plasmaconcentratie 
nemen toe bij afnemende biologische werkzaamheid. 
Orale absorptie is afhankelijk van farmacochemische eigenschappen van het glycoside 
en van de farmaceutische formule. 
b) Aanbevelingen 
Is het geneesmiddel zowel in orale vorm als in intraveneuze vorm voorhanden dan kan 
het werkzaamheidspercentage van de in te nemen tablet, capsule of oplossing op ideale 
wijze worden beoordeeld door vergelijking van de farmacokinetische gegevens na orale 
toediening met die welke verkregen worden na intraveneuze toediening. Er dient een 
volledige beschrijving te worden gegeven van radiochemische of andere biochemische 
methoden die bij dergelijke studies worden toegepast voor de bepaling van plasma- of 
urineconcentraties van het geneesmiddel en/of van de metabolieten, alsmede van de 
nauwkeurigheid, gevoeligheid en specifiekheid van de aangegeven methode. Bij bereke­
ning van het gebied onder de curve (A.U.C.) dient rekening te worden gehouden met de 
betrekkelijk lange verdelingsfase van cardioglycosiden, terwijl het gebied moet worden 
berekend door extrapolatie van de elimineringsfase naar oneindig. 
Biologische werkzaamheid kleiner dan een orde van grootte van 50 % lijkt voor elk car-
dioglycoside onaanvaardbaar. Individuele variaties moeten worden gedefinieerd en die­
nen zo klein mogelijk te zijn. 
Voor elk nieuwe glycoside dient de oplossingssnelheid in vitro te worden bepaald. Alle 
achtereenvolgende veranderingen in de farmaceutische formule of verwerking scheppen 
de noodzakelijkheid om nieuwe en passende studies voor te leggen van de oplossings­
snelheid in vitro. In sommige van zulke gevallen en afhankelijk van de bevindingen in 
vitro en de omvang van de verandering, zou een in vivo vergelijking moeten worden 
verstrekt van de snelheid en de omvang van de absorptie van de nieuwe formule ten 
Nr. C 293/16 Publikatieblad van de Europese Gemeenschappen 5. 11.84 
opzichte van de oude, waarbij dan gebruik wordt gemaakt van studies van enkel- of 
meervoudige dosis plasmaconcentraties. 
Het is raadzaam studies voor te leggen van steady-plate-plasmaconcentraties tijdens 
chronische orale toediening (meerdosisstudies). 
Indien wordt aangetoond dat een bekend en aanzienlijk gedeelte van het geneesmiddel 
ongemetaboliseerd in de urine wordt afgescheiden, kunnen urinebepalingen aanvaard­
baar zijn voor vergelijkende studies van de biologische werkzaamheid. 
5. KLINISCH ONDERZOEK EN FACTOREN DIE DOELMATIGHEID EN VEILIG­
HEID BEÏNVLOEDEN 
a) Algemeen 
De klinische doelmatigheid van een glycoside moet aan de hand van voldoend omvang­
rijke patiëntgroepen worden aangetoond, waarbij klinische syndromen de voornaamste 
indicatie vormen voor het gebruik van cardioglycosiden, bijv. het falen van de linker 
hartkamer en snel atriaal fibrilleren. Klinische doelmatigheid en veiligheid zijn afhanke­
lijk van talrijke individuele factoren bij de patiënt en gegevens die verkregen zijn aan de 
hand van gezonde vrijwillige proefpersonen, zijn misschien niet van toepassing indien 
een of meer van genoemde factoren in het spel zijn. Terwijl de invloed van factoren 
zoals jeugdige of hoge leeftijd en verstoring van nier- en leverfunctie meestal redelijk 
goed kunnen worden beoordeeld aan de hand van farmacokinetische functies, geldt 
zulks zeker niet ten aanzien van factoren die van invloed zijn op de farmacodynamica, 
zoals hypokalaemia en schildklierstoornissen. 
b) Aanbevelingen 
Het is noodzakelijk een volledige beoordeling te verschaffen van de klinisch relevante 
effecten van het glycoside op patiënten met atriale fibrillatie in combinatie met ramin­
gen van de plasmaconcentraties. Hoewel moeilijker, is het toch bijzonder gewenst en 
soms zelfs van essentieel belang kwantitatieve gegevens te bezitten van de hartfunctie 
(bijv. hart-index) ten minste bij een aantal patiënten met hartgebreken en regelmatig 
sinusritme bij wie cardioglycosiden worden gebruikt ten einde een positief inotroop 
effect te bewerkstelligen of ter voorkoming van stoornissen in de regelmaat van de hart­
slag. Indien mogelijk dienen plasmaconcentratiegegevens te worden geregistreerd. Bij 
nieuwe geneesmiddelen gaat het erom te weten te komen of er een correlatie is tussen 
plasmaniveaus en het optreden van ongewenste effecten. 
De tijdens deze studies voorkomende negatieve reacties dienen zorgvuldig te worden 
gevolgd; hoewel de meeste van deze reacties op cardioglycosiden symptomen vormen 
van overdosering, dienen zowel los van het hart optredende als eventuele reacties van 
het hart zelf (onregelmatige hartslag) duidelijk te worden omschreven. Het aldus bestu­
deerde aantal patiënten behoeft niet noodzakelijk groot te zijn, maar de onderzoekingen 
dienen wel zorgvuldig te zijn opgezet, uitgevoerd en geregistreerd. Klinische studies 
zouden bij voorkeur moeten worden verricht bij patiënten zonder de hierboven ver­
melde (5a) complicerende factoren, maar gegevens die verkregen worden bij patiënten 
met complicaties moeten niet uitdrukkelijk worden weggelaten. 
6. MOEILIJKHEDEN BIJ HET OPSTELLEN VAN PASSENDE DOSERINGSAANBE­
VELINGEN 
Doseringsaanbevelingen (met inbegrip van het vul- of verpakkingsbestanddeel) moeten 
gebaseerd zijn op betrouwbaar farmacokinetisch bewijsmateriaal. Eisen inzake doseringsre­
gelingen die afwijkingen vertonen van het normale gebruik zouden gebaseerd moeten wor­
den op goed-gedocumenteerde waarnemingen ten aanzien van passende klinische syndro­
men zoals snelle atriale fibrillatie, abnormale nier-, lever- of schildklierfunctie, of tijdens 
hartchirurgie en cardioversie. Indien specifieke eisen worden gesteld inzake veiligheid of 
doeltreffendheid onder bepaalde klinische omstandigheden, moeten passende farmacokine­
tische en farmacodynamische studies worden verricht. 
7. AANBEVELINGEN MET BETREKKING TOT DATASHEETS EN BIJSLUITERS 
MET AANWIJZINGEN 
a) Doseringsaanbevelingen 
Er dienen steeds richtlijnen te worden verstrekt voor doseringen voor kinderen, oudere 
patiënten en andere groepen voor welke speciale doseringseisen worden gesteld. Aange­
zien een groot aantal in- en extrinsieke, farmacokinetische en farmacodynamische fac­
toren van invloed kunnen zijn op de therapeutische werking van cardioglycosiden en 
5. 11.84 Publikatieblad van de Europese Gemeenschappen Nr. C 293/17 
deze zich meestal voordoen in ernstige klinische situaties, moeten doseringsaanbevelin­
gen (dosiswijzigingen, wijzigingen in de intervallen of andere therapeutische maatrege­
len), al dan niet gebaseerd op klinische gegevens, verstrekt worden in de volgende 
omstandigheden: 
— Verminderde nierfunctie, 
— Leverstoornis, 
— Hypo- en hyperthyroïdisme, 
— Jeugd en ouderdom. 
Ten aanzien van het gebruik van cardioglycosiden dient een passende waarschuwing te 
worden gegeven in de volgende omstandigheden: 
— Hypokalaemia, 
— Hypercalcaemia, 
— Hypomagnesaemia, 
— Cardioversie, 
— Hartchirurgie. 
b) Wisselwerking 
Indien er aanwijzingen zijn dat er kans bestaat op wisselwerkingen die klinisch rele­
vant kunnen zijn, dient hiervan een gedetailleerde studie te worden gemaakt en moet 
hiervan in de bijsluiter melding worden gemaakt. 
c) Voorzorgsmaatregelen 
Alle beschikbare gegevens inzake therapeutische maatregelen met het oog op eventueel 
voorkomende gevallen van ongewilde overdosering of opzettelijke (zelQvergiftiging die­
nen beschikbaar te worden gesteld. 
8. VASTGESTELDE COMBINATIES 
Met het oog op de smalle therapeutische index van cardioglycosiden en de behoefte aan 
zorgvuldige individuele titrering van de dosering, is het buitengewoon onwaarschijnlijk dat 
vaste combinaties van cardioglycosiden en andere geneesmiddelen voldoen aan de eisen die 
gesteld zijn in de Normen en Voorschriften (zie de richtsnoeren inzake Vaste Combinatie-
produkten). 
BIJLAGE IV 
KLINISCH ONDERZOEK OVER ORALE CONTRACEPTIVA 
1. ALGEMEEN 
Deze richtlijnen moeten worden gezien in het licht van de normen en protocollen (doe. 
EEG/75/318) alsmede van de eerste richtlijn (EEG/65/65) en zijn alleen bestemd om indie­
ners van aanvragen ter zijde te staan bij het interpreteren van deze documenten voor wat 
betreft de specifieke klinische problemen die zich voordoen bij het vaststellen van de veilig­
heid en doeltreffendheid van orale contraceptiva. 
Deze richtlijnen werden in de eerste plaats opgesteld voor contraceptiva op hormonale basis 
die oraal aan vrouwen worden toegediend. Uiteraard geldt voor alle voorbehoedsmiddelen, 
naar gelang van de wetgeving op het gebied van geneesmiddelen, voor de beoordeling van 
doeltreffendheid en veiligheid een analoge, maar niet noodzakelijkerwijze identieke benade­
ringswijze. 
Een contraceptivum dat uit twee of meer bestanddelen bestaat, dient ook te worden onder­
worpen aan een onderzoek in verband met de punten die zijn vermeld in de richtlijnen voor 
vaste combinatieprodukten, d.w.z. de eigenschappen van de afzonderlijke bestanddelen en 
de bijdrage die zij leveren tot het totale effect moeten bekend zijn. 
In gevallen waarin een nieuw contraceptivum kan worden beschouwd als een wijziging van 
een middel waarvan reeds bekend is dat het veilig en doeltreffend is (meer in het bijzonder 
Nr. C 293/18 Publikatieblad van de Europese Gemeenschappen 5. 11.84 
bij een geringe wijziging van de dosering of indien één oestrogene stof door een andere aan­
vaarde oestrogene stof wordt vervangen) kan het onderzoek worden vereenvoudigd, mits de 
theoretische grondslag voor de nieuwe samenstelling gezond lijkt. 
2. KLINISCH-FARMACOLOGISCHE STUDIES 
De klinisch-farmacologische studies met een oraal contraceptivum (en bij vaste combinatie-
produkten ook met de bestanddelen daarvan) zullen met grote waarschijnlijkheid aan de 
standaardeisen voldoen die zijn vermeld in de normen en protocollen, deel 3, hoofdstuk 
II(A), leden 1 t/m 4, indien zij zodanig worden ontworpen dat zij gegevens opleveren 
inzake: 
a) Het farmacologische effect of de effecten op de mens die leiden tot een contraceptieve 
werking. 
b) Andere farmacologische effecten op het voortplantingssysteem en -proces, met inbegrip 
van die op de werkzaamheid van de hypothalamus en de epifyse, de endocriene afschei­
ding van de eierstokken, de ovulatie, de histologie en de biochemische activiteit van de 
baarmoeder, het baarmoederslijmvlies en de cytologie en afscheiding van de vagina. 
Effecten op de functie van de eileiders die in de regel niet bij de mens kunnen worden 
bestudeerd, kunnen met behulp van proefdieren worden onderzocht. 
c) De mate van de progestogene, oestrogene, androgene, corticosteroïdale en andere hor­
monale of anti-hormonale werkingen van het produkt en van de bestanddelen daarvan 
bij de mens. Weliswaar zal het kwantitatieve onderzoek inzake sommige van deze effec­
ten (met name androgeniciteit en de anti-androgeniciteit) in de klinisch-farmacologi­
sche fase moeilijk zijn, maar conclusies ter zake kunnen ook worden getrokken uit 
onderzoek met proefdieren en uit bijwerkingen die bij het doeltreffendheidsonderzoek 
worden waargenomen. 
d) Aard en hormonale werking van de voornaamste metabolieten. 
e) Vermoede of gevreesde wisselwerkingen met andere geneesmiddelen die de doeltref­
fendheid van het produkt waarschijnlijk ongunstig beïnvloeden. 
f) Nadelige effecten die waarschijnlijk, zelfs in een beperkte populatie, kunnen worden 
vastgesteld bij produkten van dit type, waaronder die op de leverfunctie, de adrenaline-
activiteit, het metabolisme van vetten en koolhydraten, de schildklier en de hemostati-
sche mechanismen. 
3. KLINISCH ONDERZOEK NAAR DOELTREFFENDHEID EN VEILIGHEID 
De waarschijnlijkheid dat het klinische onderzoek met orale contraceptiva aan de standaard­
eisen vermeld in de normen en protocollen, deel 3, hoofdstuk II(B), voldoet is het grootst 
indien de volgende beginselen in acht worden genomen: 
a) Proefpopulatie 
De bestudeerde populatie zou redelijk vergelijkbaar moeten zijn met die in het land of 
de landen waar men het produkt denkt te lanceren. Daarbij dient te worden overwogen 
dat eetgewoonten, endemische ziekten, lichaamsgewicht, analfabetisme enz. van aan­
zienlijke invloed kunnen zijn op de resultaten die met een gegeven geboortebeperkings­
methode worden bereikt. 
b) Omvang van het onderzoek 
Het klinische onderzoek dient zo uitgebreid te zijn dat een betrouwbare berekening van 
de doeltreffendheid (uitgedrukt in de Pearl index en volgens de levenstabelmethode) en 
van het optreden van ongewenste bijwerkingen mogelijk is. In de praktijk blijkt het in 
het algemeen wenselijk bij een geheel nieuw contraceptivum (b.v. een middel met een 
nieuwe progestagene stof) ruim 20 000 behandelingscyclussen te bestuderen. Bij onder­
zoek over een wijziging van een bestaand produkt kunnen soms redelijke conclusies 
worden getrokken op grond van meer beperkt materiaal. Aangezien zowel het effect 
van het produkt en de mate van nauwkeurigheid waarmee het wordt ingenomen bij het 
gebruik op lange termijn een wijziging kunnen ondergaan, dient een aanzienlijk deel 
van de gehele bestudeerde populatie het contraceptivum minstens 12 maanden te heb­
ben ingenomen. Ongeveer een kwart van alle beschikbare gegevens zouden betrekking 
moeten hebben op gebruik op lange termijn. 
Hoewel onderzoek op grote schaal inzake orale contraceptiva in het algemeen vanuit 
verschillende centra zal moeten worden uitgevoerd, dienen in de totale analyse alleen 
gegevens te worden opgenomen van die centra welke uitgebreide ervaring met het pro­
dukt hebben opgedaan. 
5. 11.84 Publikatieblad van de Europese Gemeenschappen Nr. C 293/19 
c) Studies voor toelating 
Het opnemen van de anamnese en een klinisch onderzoek ten tijde van de toelating tot 
de proef moeten een nauwkeurige lijst opleveren van alle risicofactoren, relatieve con­
tra-indicaties of andere elementen die later van belang kunnen zijn bij de beoordeling 
van de doeltreffendheid en vermoede ongewenste bijwerkingen; het gaat hierbij b.v. 
om: 
— leeftijd, 
— obesitas, 
— rookgewoonten, 
— alcoholisme, 
— hart- en vaatziekten, 
— psychische afwijkingen of symptomen, 
— migraine, 
— endocriene en stofwisselingsafwijkingen, 
— epilepsie, 
— anemie, 
— afwijkingen aan het hemostatische systeem, 
— nierafwijkingen, 
— leverafwijingen, 
— tumoren. 
Het obstetrische, gynaecologische en anti-conceptionele verleden van de deelneemster 
zou bekend moeten zijn en even tevoren of ten tijde van het onderzoek ingenomen 
geneesmiddelen dienen te worden genoteerd. De resultaten voor sommige van bovenbe­
doelde punten kunnen er uiteraard toe leiden dat sommige deelneemsters van het 
onderzoek worden uitgesloten. 
d) Weergave van de gegevens 
Bij een onderzoek over contraceptiva wordt aanbevolen om de individuele gegevens 
van de deelneemsters op een naar behoren erkend formulier weer te geven, zoals het 
formulier dat door de Wereldgezondheidsorganisatie wordt aanbevolen. Medewerkers 
aan het onderzoek zouden de deelneemsters ten minste om de drie maanden moeten 
kunnen zien. 
Alle deelneemsters die bij een dergelijk onderzoek zijn betrokken dienen op gezette tij­
den gynaecologisch te worden onderzocht, met inbegrip van een uitstrijkje van de baar-
moederhals en een onderzoek van de borsten, gewicht en bloeddruk, glucosespiegel van 
de urine en een nauwkeurig overzicht van de menstruatie-anamnese en van alle ver­
dachte ongunstige bijwerkingen. Door de deelneemster vermelde ongunstige bijwerkin­
gen, alsmede tijdens het onderzoek optredende ziektes, dienen te worden genoteerd, 
evenals eventuele veranderingen in de libido. 
Een gedeelte van de deelneemsters dient te worden betrokken bij een nauwkeurig labo­
ratoriumonderzoek ten einde eventuele wijzigingen vast te stellen van het normale 
endometrium, leverfunctie, vetmetabolisme, hematologische parameters, proteïnespec­
trum, serumelektrolyten, urinesamenstelling, adrenaline-activiteit, koolhydratenmetabo-
lisme en andere parameters waarvan op grond van de farmacologische en toxicologi­
sche gegevens kan worden verwacht dat zij worden beïnvloed. Indien duidelijke afwij­
kingen worden vastgesteld dient de patiënte klinisch te worden onderzocht en moeten 
de resultaten worden genoteerd ongeacht de vraag of zij aan het onderzoek blijft deelne­
men. 
Alle deelneemsters die tot het onderzoek worden toegelaten, ongeacht de aanwezigheid 
van een aantal risicofactoren of functionele afwijkingen ten tijde van de toelating, die­
nen tijdens het onderzoek regelmatig op deze punten te worden onderzocht. 
Bij falen van het contraceptivum dienen gegevens over de zwangerschap en de toestand 
van de neonatus of het embryo te worden genoteerd en dient te worden beoordeeld in 
hoeverre de deelneemster zelf kan hebben gefaald. 
Indien een deelneemster zich terugtrekt van het onderzoek dienen de redenen daarvoor 
te worden genoteerd; steeds wanneer mogelijk zal betrokkene in het oog moeten wor­
den gehouden ten einde na te gaan op welk tijdstip de menstruatie en de vruchtbaarheid 
weer normaal zijn en of effecten op een later intredende zwangerschap kunnen worden 
waargenomen. 
Nr. C 293/20 Publikatieblad van de Europese Gemeenschappen 5. 11. 84 
Nacontrole. Indien bij een deelneemster een significante verandering in stofwisselings­
functies wordt waargenomen, dient deze na afloop van het onderzoek onder controle te 
blijven om na te gaan of en zo ja, wanneer deze functies weer normaal worden. 
e) Analyse van de gegevens 
i) Algemeen 
Gegevens inzake de doeltreffendheid, de controle op de cyclus, negatieve reacties 
en laboratoriumonderzoek moeten zowel voor het hele onderzoekprogramma als 
voor de individuele studies worden ingediend; tevens dient te worden nagegaan in 
hoeverre er tussen deze gegevens en factoren die op de resultaten van invloed kun­
nen zijn, verband bestaat. 
ii) Doeltreffendheid 
Indien zich tijdens de studie zwangerschappen hebben voorgedaan, dient een 
nauwkeurige analyse van elk individueel geval te worden overgelegd. 
iii) Controle op de cyclus 
Gegevens inzake de controle op de cyclus dienen op zodanige wijze te worden 
weergegeven dat daaruit duidelijk het voorkomen en de ernst van menstruele afwij­
kingen, spotting, doorbraakbloedingen en amenorroea blijken en dat alle variaties 
daarin tussen individuen of over een gegeven periode kunnen worden afgelezen. 
Het is nuttig te vermelden in hoeverre deze afwijkingen door de deelneemsters en 
de onderzoekers als aanvaardbaar werden beschouwd. 
iv) Resultaten van laboratoriumonderzoek 
Abnormale resultaten van laboratoriumonderzoek dienen onder meer te worden 
geanalyseerd met het oog op een mogelijk verband tussen die resultaten en de 
resultaten van het klinische onderzoek van de betrokken deelneemsters. 
f) Absolute en relatieve doeltreffendheid en veiligheid 
Een oraal contraceptivum zal waarschijnlijk als doeltreffend worden beschouwd 
indien de mate van doeltreffendheid als voorbehoedmiddel, die in de praktijk door een 
normale populatie bij gebruik van het produkt wordt bereikt, niet geringer is dan die 
welke in de regel wordt bereikt met andere anticonceptiemiddelen die op grote schaal 
worden toegepast. Een iets geringere mate van doeltreffendheid kan aanvaardbaar zijn 
indien daar voordelen op het gebied van veiligheid en tolerantie tegenover staan en 
indien de kansen op falen van het contraceptivum kunnen worden gekwantificeerd en 
in de voor de gebruikster bestemde bijsluiter duidelijk worden uitgelegd. 
Een oraal contraceptivum zal waarschijnlijk als onschadelijk worden beschouwd indien 
de ongewenste bijwerkingen niet ernstiger zijn of langer aanhouden dan bij gebruike­
lijke orale contraceptiva en onder voorwaarde dat gebruik op lange termijn niet leidt tot 
een blijvende verstoring van de menstruatiecyclus, noch tot blijvende veranderingen na 
beëindiging van de toediening. 
g) Onderzoek nadat het middel op de markt is gebracht 
Hoewel krachtens de Richtlijnen 65/65/EEG en 75/318/EEG geen onderzoek moet 
worden uitgevoerd nadat de middelen op de markt zijn gebracht, worden indieners van 
aanvragen voor het op de markt brengen van orale contraceptiva van een nieuw type 
met nadruk verzocht de mogelijkheid te overwegen continu klinisch onderzoek op lange 
termijn en controlewerkzaamheden uit te voeren nadat de betrokken middelen werden 
gelanceerd; dat zal de beoordeling van rapporten over veronderstelde ongewenste bij­
werkingen aanzienlijk vergemakkelijken. 
BIJLAGE V 
VOOR GEBRUIKSTERS BESTEMDE INFORMATIE OVER ORALE CONTRACEPTIVA 
1. ALGEMEEN 
Het onderstaande is bedoeld aan te geven wat aan informatie over orale contraceptiva moet 
worden verstrekt aan de gebruiksters van deze produkten, b. v. in de bijsluiter (artikel 6 van 
Richtlijn 75/319/EEG). In dit verband moet worden opgemerkt dat: 
5. 11. 84 Publikatieblad van de Europese Gemeenschappen Nr. C 293/21 
a) De desbetreffende tekst uitsluitend bestemd is voor de gebruikster; hij is derhalve selec­
tief en niet in wetenschappelijke termen gesteld. Indien de bijsluiter ook geacht wordt 
informatie te bevatten die bestemd is voor arts of apotheker dan dient hij veel uitgebrei­
der te zijn; in dat geval verdient het aanbeveling deze technische voorlichting geschei­
den te houden van de informatie bestemd voor de gebruikster. 
b) De tekst is opgesteld in het licht van de huidige kennis en slaat op orale contraceptiva 
die progestagenen en oestrogenen bevatten, die worden gebruikt voor het remmen van 
de ovulatie. Voor andere types contraceptiva moet de tekst wellicht worden aangepast. 
c) De tekst is slechts een algemeen model; in sommige situaties kan het wenselijker wor­
den geacht meer gedetailleerde of uitgebreide informatie te verstrekken of gedeelten 
weg te laten, die in de nationale situatie niet relevant zijn. 
d) De tekst dient te worden gepresenteerd op een wijze die voor de gemiddelde gebruikster 
gemakkelijk bevattelijk is. 
e) De volgorde waarin de informatie wordt verstrekt behoeft niet overeen te komen met 
die welke in deze richtsnoeren werd aangehouden. 
2. AARD VAN HET PRODUKT 
De aard van het produkt en het doeleind/de doeleinden waarvoor het is bestemd dienen te 
worden vermeld. Dat betekent dat in gevallen waarin een produkt voor gebruik als oraal 
contraceptivum én als gynaecologisch geneesmiddel in aanmerking komt, hierop duidelijk 
moet worden gewezen. 
3. RAADPLEGING VAN DE ARTS 
Onder dit hoofd dienen b. v. verklaringen met de volgende inhoud te worden opgenomen: 
a) „Raadpleeg de arts alvorens met het innemen van dit middel te beginnen; hij is de enige 
die kan beoordelen of het middel voor u geschikt is. Raadpleeg de arts eveneens alvo­
rens van één oraal voorbehoedsmiddel over te stappen op een ander. 
b) Onder sommige omstandigheden is het in het algemeen niet aanbevelenswaardig orale 
contraceptiva in te nemen. Van bijzonder belang is het de arts te laten weten of u ooit 
geleden hebt aan een van de volgende aandoeningen: 
— bloedproppen in benen of longen, 
— beroerten, hartaanvallen of angina pectoris, 
— bekende of vermoede kanker of gezwellen, 
— ongebruikelijke vaginale bloedingen met onbekende oorzaak, 
— geelzucht. 
Om dezelfde redenen zou u de arts ook moeten laten weten of er redenen aanwezig zijn 
om te veronderstellen dat u reeds zwanger bent. 
c) Onder sommige omstandigheden kan de arts er de voorkeur aan geven bijzondere voor­
zorgsmaatregelen te treffen of hij kan het gebruik van een ander type voorbehoedsmid­
del aanraden. Let erop dat hij op de hoogte is van het feit dat u, ongeacht wanneer, last 
hebt gehad van: 
— afwijkingen aan de borst of afscheidingen uit de tepel, 
— suikerziekte, 
— hoge bloeddruk, 
— hoog vetgehalte van het bloed, 
— migraine, 
— hartziekten, 
— nierziekten, 
— epilepsie, 
— doofheid, 
— geestelijke depressies, 
— baarmoederfibromen, 
— galblaasaandoeningen. 
Om dezelfde redenen dient u de arts op de hoogte te stellen van uw rookgewoonten 
(vooral omdat zwaar roken de kans op bepaalde bijwerkingen kan vergroten) en van 
alle geneesmiddelen die u vaak moet nemen met inbegrip van pijnstillers." 
Nr. C 293/22 Publikatieblad van de Europese Gemeenschappen 5. 11.84 
4. GEBRUIKSAANWIJZING 
Onder dit hoofd dienen te worden vermeld: 
a) Duidelijke instructies inzake: 
— de dag waarop het eerste tablet moet worden ingenomen, 
— het uur van de dag waarop het tablet moet worden ingenomen (indien zulks van 
belang is), 
— de periode waarin het middel tijdens iedere cyclus moet worden ingenomen, 
— de volgorde waarin de tabletten moeten worden ingenomen (indien deze in de ver­
pakking in een bepaalde volgorde zijn opgenomen), 
— de dag waarop de tweede en volgende behandelingscyclussen dienen te beginnen. 
b) Aan de gebruikster dient duidelijk advies te worden verstrekt over hoe zij dient te han­
delen indien: 
— zij het innemen van één of meer tabletten is vergeten, 
— na het beëindigen van het innemen geen bloeding optreedt. 
c) Er dient te worden gewaarschuwd voor omstandigheden waaronder de betrouwbaarheid 
van het middel ongunstig kan worden beïnvloed. Deze hangen af van aard en samen­
stelling van het produkt, maar daaronder kan ook de eerste behandelingscyclus vallen 
(vooral indien vroeger een preparaat met een hogere dosis werd gebruikt), gelijktijdig 
gebruik van bepaalde andere geneesmiddelen en het feit dat de gebruikster moet braken 
of lijdt aan ernstige diarrhee. 
5. ALGEMENE INFORMATIE EN ADVIEZEN 
a) De mate van betrouwbaarheid van het preparaat dient in algemene termen te worden 
vermeld. 
b) De gebruikster dient te worden geadviseerd iedere arts of chirurg die zij om welke reden 
dan ook raadpleegt mede te delen dat zij orale contraceptiva slikt, aangezien dit van 
belang kan zijn voor de diagnose of voor de behandeling. 
c) De gebruikster moet worden aanbevolen de dokter die het middel heeft voorgeschreven 
nogmaals te raadplegen bij regelmatige tussenpozen, welke met hem zijn overeengeko­
men en bovendien 
— indien zich bij het innemen ernstige symptomen voordoen, 
— indien zij enige reden heeft om aan te nemen dat zij zwanger is geworden, 
— alvorens opnieuw met de behandeling te beginnen na een onderbreking, 
— alvorens opnieuw met de behandeling te beginnen na zwangerschap of tijdens de 
lactatie. 
d) De gebruikster dient erop te worden gewezen wat er waarschijnlijk geschiedt zodra zij 
ophoudt het middel in te nemen (b. v. het tijdstip waarop de volgende periode begint en 
van welk ogenblik af zij weer vruchtbaar is); haar moet worden aangeraden de dokter 
nogmaals te raadplegen indien er tijdens die periode iets ongebruikelijks gebeurt. 
e) Indien een gebruikster wenst zwanger te worden moet haar worden aangeraden hiermee 
te wachten tot drie maanden na beëindiging van het gebruik van het produkt, zodat de 
voortplantingsfunctie weer volledig met het oorspronkelijke schema overeenstemt. 
6. ONGEWENSTE BIJWERKINGEN 
a) Veelvuldig voorkomende ongewenste bijwerkingen moeten worden vermeld waarbij 
moet worden opgegeven of zij in het algemeen meer voorkomen in het begin van de 
behandeling. In dit verband dienen te worden genoemd aandoeningen van het maag­
darmkanaal, lichte hoofdpijn, spanning of opzetten van de borsten, enige gewichtstoe-
name, chloasma en lichte depressie. Het effect op de menstruatiecyclus dient te worden 
beschreven in termen die zijn aangepast bij het betrokken produkt. 
b) Minder gebruikelijke maar ernstige ongewenste bijwerkingen dienen te worden vermeld, 
meer in het bijzonder trombose en cholestase; een lijst van waarschuwingssignalen die 
het onmiddellijk raadplegen van de arts rechtvaardigen dient te worden verstrekt; hier­
onder vallen: 
— afscheiding uit de tepel en de vorming van knobbeltjes in de borst, 
— ernstige verstoring van de menstruatiecyclus, 
— sterke vaginale afscheiding, 
5. 11. 84 Publikatieblad van de Europese Gemeenschappen Nr. C 293/23 
— duizeling, flauwvallen, 
— geelzucht, 
— plotselinge vermindering van het gezichtsvermogen, 
— plotselinge pijn in borst of buik, 
— pijn in of opzetting van de benen, 
— zware hoofdpijn of migraine, 
— enig ander onverwacht symptoom. 
BIJLAGE VI 
TECHNISCHE LIJSTEN VOOR ANTIMICROBIËLE GENEESMIDDELEN 
1. ALGEMEEN 
Wegens de vele antimicrobiële produkten die beschikbaar zijn en de complexiteit van de 
informatie over ieder van die produkten, die noodzakelijk is wil men voor een bepaald geval 
het meest geschikte produkt kunnen kiezen en optimaal aanwenden, verdient het aanbeve­
ling de inhoud van de technische informatie betreffende dergelijke produkten tot op zekere 
hoogte te standaardiseren. 
Het is niet de bedoeling om met dit document bestaande of toekomstige, nationale of inter­
nationale richtsnoeren voor de inhoud van „technische lijsten", „data sheets", „fiches tech-
niques" of „package inserts" te vervangen of te wijzigen, wel om aan te geven waarop bij de 
opstelling van dergelijke documenten voor antimicrobiële geneesmiddelen speciaal moet 
worden gelet en hoe de informatie het best kan worden geredigeerd. 
Dit richtsnoer geldt voor alle antimicrobiële geneesmiddelen, ongeacht de wijze van toedie­
ning of de farmaceutische vorm. 
Bij de bepaling van de inhoud van de informatie betreffende een antimicrobieel geneesmid­
del mogen alleen vergelijkingen met andere antimicrobiële agentia, die met hun algemene 
benaming dienen te worden vermeld, worden gemaakt indien deze van essentieel belang zijn 
om het juiste gebruik van het produkt te begrijpen. 
Daar de mogelijkheid bestaat dat in de resistentie van de micro-organismen veranderingen 
optreden, moeten technische lijsten voor antimicrobiële agentia van een datum zijn voorzien 
en dienen zij waar nodig te worden herzien. 
2. ALGEMENE INHOUD 
De tekst moet de volgende afdelingen omvatten, en deze moeten zijn ingedeeld en van 
opschriften voorzien in overeenstemming met artikel 4 A van Richtlijn 65/65/EEG: 
— Samenstelling, 
— Mircrobiologie, 
— Farmacokinetica, 
— Indicaties, 
— Contra-indicaties, 
— Gebruik tijdens zwangerschap, 
— Gebruik tijdens lactatie, 
— Waarschuwingen, 
— Voorzorgen, 
— Interacties, 
— Dosering en andere aanwijzingen voor het gebruik, 
— Ongewenste reacties, 
— Toxicologie bij de mens en behandeling van overdosering, 
Nr. C 293/24 Publikatieblad van de Europese Gemeenschappen 5. 11.84 
— Opslag en stabiliteit, 
— Verpakkingsvorm. 
Niet alle afdelingen van dit document zullen precies van toepassing zijn op iedere soort of 
aanbiedingsvorm van een antimicrobieel middel. Bij bepaalde uitwendig gebruikte of via de 
mond toegediende geneesmiddelen die in geringe mate worden geabsorbeerd, zal het bij 
voorbeeld voldoende zijn dit te vermelden in plaats van een gedetailleerde farmacokinetica 
op te nemen; indien evenwel de mate waarin een dergelijk geneesmiddel wordt opgenomen 
aanzienlijk toeneemt in omstandigheden zoals een beschadiging van huid of ingewanden 
moet dit worden vermeld. 
De volgende afdelingen zijn voor antimicrobièle agentia bijzonder relevant: 
a) Microbiologie 
De indeling, de aard en de wijze van werking van het geneesmiddel moeten worden 
aangegeven. Groepen micro-organismen die gevoelig zijn voor het geneesmiddel dienen 
te worden vermeld. Deze gegevens moeten zijn gebaseerd op proeven waarbij gebruik 
wordt gemaakt van talrijke nog niet lang geleden geïsoleerde en epidemiologisch niet-
verwante stammen van iedere soort waarvoor een effect wordt genoemd. In dit verband 
moet speciale aandacht worden besteed aan micro-organismen die bijzonder gevoelig of 
ongevoelig zijn, vooral wanneer dit gezien de aard van het geneesmiddel onverwacht is. 
In de tekst moet worden vermeld in welke mate, hoe snel en onder welke omstandighe­
den de resistentie kan toenemen. Het voorkomen van een kruisresistentie met andere 
antimicrobièle agentia moet worden vermeld. Breekpunten moeten zoveel mogelijk wor­
den aangegeven. 
Indien gegevens betreffende de minimale bacteriegroeiremmende concentratie (mini­
mal inhibitory concentration MIC) worden opgenomen, moet een dergelijke informatie, 
wil zij iets betekenen, aan de volgende standaarden voldoen: 
— gevoelige micro-organismen moeten in groepen worden ingedeeld in een 
overzichtstabel in stijgende orde van MIC-waarden; 
— de microbiologische methoden die werden toegepast voor de bepaling van de 
MIC-waarden moeten in het kort worden gespecificeerd, b.v. grootte van het inocu-
lum, oorsprong van de organismen en aantal aan de proef onderworpen stammen, 
medium en datum van het onderzoek; 
— indien het verschil tussen de MIC- en de MBC-waarden (minimale bacterie-
dodende concentratie — minimal bactericidal concentration) zeer klein of zeer 
groot is, moet dit worden vermeld. Indien gedurende het therapeutische gebruik 
concentraties worden gevormd die bacteriedodend zijn in vitro kan dit worden ver­
meld voor zover het klinisch relevant is; de betrokken micro-organismen en de 
plaats van de concentraties moeten worden genoemd. 
Indien een significante graad van synergisme of antagonisme met andere antimicrobièle 
geneesmiddelen is waargenomen, moet dit worden vermeld. 
b) Farmacokinetica 
Het verdient aanbeveling de informatie betreffende de farmacokinetica bij de mens in 
de subafdelingen absorptie, verspreiding, biotransformatie en uitscheiding te groeperen. 
i) Biologische beschikbaarheid en absorptie 
De biologische beschikbaarheid van het werkzame geneesmiddel moet worden ver­
meld. 
Factoren die van grote invloed zijn op de mate waarin en de snelheid waarmede 
het geneesmiddel wordt geabsorbeerd, dienen te worden genoemd. 
ii) Verspreiding en niveaus in plasma 
Bij antimicrobièle geneesmiddelen moet klinisch relevante informatie over de ver­
spreiding worden verstrekt. 
Van bijzonder belang zijn hierbij: 
— het gemiddelde maximumgehalte en laagste gehalte in serum of plasma dat na 
toediening volgens de regels dient te worden opgegeven onder vermelding van 
de toegediende dosis, de dosering en de tussenpozen tussen de momenten 
waarop een maximumconcentratie wordt bereikt. Indien er een grote indivi­
duele variatie voor wat betreft de concentratie van het geneesmiddel wordt 
waargenomen, moet dit worden vermeld, 
— halveringstijd in plasma, 
5. 11.84 Publikatieblad van de Europese Gemeenschappen Nr. C 293/25 
— doordringing in andere lichaamsvochten voor zover dit te maken heeft met de 
indicaties en/of de toxiciteit, 
— in geval van intracellulaire doordringing van het geneesmiddel dient dit te 
worden vermeld, 
— indien de verspreiding overwegend extracellulair is, volstaat het de vrije con­
centratie van het geneesmiddel in plasma op te geven, 
— voor zover een en ander te maken heeft met het therapeutische gebruik moeten 
organen of weefsels waarin het geneesmiddel slechts weinig doordringt (b.v. 
ogen, prostaat, centraal zenuwstelsel) worden genoemd, 
— indien uit onderzoek aan dieren blijkt dat het geneesmiddel zich in bijzondere 
organen of weefsels opstapelt en dit klinisch of toxicologisch relevant is, moet 
dit worden vermeld. 
iii) Biotransformatie 
Het biotransformatiepatroon moet worden aangegeven; bij antimicrobiële genees­
middelen is het van groot belang de beschikbare gegevens te vermelden met betrek­
king tot de metabolieten die relevante antimicrobiële of toxische effecten hebben. 
iv) Uitscheiding 
De uitscheidingspatronen van het geneesmiddel en de belangrijke metabolieten 
ervan dienen te worden aangegeven. Excretie via de urine, de gal en de faeces moet 
worden opgegeven in percentage van de totale toegediende dosis; waar dit klinisch 
relevant is moeten de concentraties die naar alle waarschijnlijkheid zullen worden 
bereikt worden genoemd. Voor zover de uitscheiding via sputum te maken heeft 
met de indicaties, dient zij te worden vermeld. 
c) Indicaties 
Het moet duidelijk zijn dat het geneesmiddel alleen aangewezen is voor ziekten die 
worden veroorzaakt door micro-organismen die voor dat geneesmiddel gevoelig zijn. 
Dan nog is het wenselijk de indicaties van een nieuw antimicrobieel geneesmiddel te 
beperken ten einde de nuttigheid ervan gedurende een zo lang mogelijke periode te 
behouden. 
Er mag een kort overzicht worden gegeven van de organen en weefsels waarvan de aan­
doeningen met succes met het geneesmiddel kunnen worden behandeld. Het is niet 
gewenst specifieke ziekten te vermelden, tenzij het klinische nut van een geneesmiddel 
alleen kan worden aangegeven aan de hand van een bijzondere ziekte of indien het 
nodig is aan te geven dat het geneesmiddel ongeschikt is voor de behandeling van een 
bijzondere ziektetoestand. Indien profylactische indicaties worden genoemd, is het 
gepast de betrokken ziekten in algemene of specifieke bewoordingen te vermelden voor 
zover de deugdelijkheid van het geneesmiddel ten aanzien van het beoogde doel op 
adequate wijze is aangetoond. 
Algemene indicatiegebieden (b.v. „chirurgicale infecties", „pediatrische infecties") wor­
den niet aanvaard. 
Indien het in bepaalde gevallen beter is het geneesmiddel in een andere vorm toe te 
dienen, moet dit worden vermeld. 
d) Gebruik tijdens lactatie 
Men moet aangeven of het geneesmiddel wordt uitgescheiden via de melk en of er 
risico's zijn voor sensitisatie van het kind. 
e) Waarschuwingen 
Andere antimicrobiële geneesmiddelen waarmede een kruissensitiviteit en/of een kruis-
resistentie kan ontstaan, moeten worden aangegeven. 
f) Dosering en andere gebruiksaanwijzingen 
De gebruikelijke doses in de verschillende klinische situaties waarin het geneesmiddel 
werkzaam is en die sterk uiteen kunnen lopen, moeten worden aangegeven. 
In dit verband moet speciaal worden vermeld of de doses moeten worden aangepast bij 
niergebreken of bij gelijktijdige aanwezigheid yan een andere ziekte en of het genees­
middel mag worden toegediend aan zeer jonge en zeer oude mensen. 
Indien het geneesmiddel mag worden gebruikt bij kinderen en bij pasgeborenen en pre­
matuur geborenen moet worden voorzien in een doseringsschema voor kinderen bene­
den de drie jaar, waarin de dosis per kg of m2 per dag is aangegeven. Met betrekking tot 
oudere kinderen en volwassenen mag een totale dosis worden aangegeven. 
Nr. C 293/26 Publikatieblad van de Europese Gemeenschappen 5. 11.84 
Voor zover relevant, moet een speicale dosering voor bejaarden worden aangegeven, in 
het bijzonder wanneer dit wegens fysiologisch verval van de nierfunctie noodzakelijk is. 
De maximale totale dosis, die over de hele tijd van de behandeling veilig kan worden 
gebruikt, moet telkens wanneer zij bekend is worden vermeld. Het verenigbaar zijn met 
infusies moet worden aangegeven indien het geneesmiddel naar alle waarschijnlijkheid 
op die wijze zal worden toegediend. 
BIJLAGE VII 
VEREISTEN INZAKE KLINISCHE PROEVEN MET GENEESMIDDELEN DIE VOOR 
LANGDURIGE TOEDIENING ZIJN BESTEMD 
INLEIDING 
De algemene vereisten voor klinische proeven zijn opgenomen in Richtlijn 75/318/EEG, deel 
III. Het onderhavige richtsnoer geldt voor de klinische proeven, die waarschijnlijk zullen worden 
geëist ten aanzien van geneesmiddelen die voor langdurige toediening zijn bestemd. Bij het 
ondernemen en opzetten van onderzoek op lange termijn, dat moet worden uitgevoerd voordat 
het geneesmiddel in de handel wordt gebracht, dient rekening te worden gehouden met de speci­
fieke problemen waarmede men met betrekking tot iedere soort geneesmiddel en ziekte wordt 
geconfronteerd; het richtsnoer dat hierna wordt gegeven heeft een algemeen karakter en sluit 
geen specifieke aanbevelingen voor speciale therapeutische klassen uit. 
1. DEFINITIE VAN LANGDURIGE TOEDIENING 
a) Het Comité voor farmaceutische specialiteiten omschreef het begrip „langdurige toedie­
ning" in zijn richtsnoer betreffende geneesmiddelen met kankerverwekkende effecten 
als volgt: „indien het medicament waarschijnlijk regelmatig wordt toegediend gedu­
rende een lange levensperiode (ten minste zes maanden continu of frequent intermitte­
rend gebruik zodat de patiënt vergelijkbaar lang wordt blootgesteld)". 
b) Derhalve kan de behandeling met geneesmiddelen worden ingedeeld als volgt: 
i) occasioneel, b. v. het niet-frequente gebruik van een pijnstillend middel tegen occa­
sionele kies- of hoofdpijn, de voorschrijving van een antibioticum dat vermoedelijk 
niet herhaaldelijk zal worden toegediend, of een narcosegas. Dit is geen langdurige 
toediening. 
ii) intermitterende toediening, b. v. een antibioticum dat geregeld voorgeschreven 
wordt tegen chronische bronchitis, of de regelmatige toediening van een pijnstil­
lend middel tegen dysmenorroe. 
iii) langdurige toediening 
I b. v. bij de behandeling van epilepsie, hypertensie, reuma-
f toïde artritis of hartverlamming. iv) levenslange toediening] 
De categorieën iii) en iv) worden als langdurige toediening beschouwd en zullen van 
toepassing zijn op elk geneesmiddel indien dit geneesmiddel volgens de courante medi­
sche praktijk naar alle waarschijnlijkheid in een van deze twee categorieën wordt inge­
deeld, zonder dat daarbij rekening wordt gehouden met bijzondere aanbevelingen van 
de betrokken maatschappij. Of categorie ii) in de zin van het onderhavige richtsnoer al 
dan niet als langdurige toediening moet worden aangemerkt, zal van de omstandighe­
den in het afzonderlijke geval afhangen, vooral dan van de aard van de aandoening, 
maar ook van de risico's die er wellicht aan zijn verbonden en van de mate waarin de 
verbinding in kwestie nieuw is. De gegeven voorbeelden zijn ter illustratie vermeld en 
vormen geen exclusieve lijst. 
2. ONDERZOEK NAAR DE WERKZAAMHEID VAN HET GENEESMIDDEL 
DOOR MIDDEL VAN LANGDURIG ONDERZOEK 
a) De behoefte aan bewijsmateriaal in verband met de werkzaamheid van het geneesmid­
del op lange termijn laat doorgaans vermoeden dat de werkzaamheid op korte termijn 
voor ieder gebruik dat wordt voorgesteld bewezen is aan de hand van zorgvuldig gecon­
troleerd onderzoek met de bereiding en de dosering die worden voorgesteld. Bovendien 
5. 11. 84 Publikatieblad van de Europese Gemeenschappen Nr. C 293/27 
moet worden bewezen dat de werkzaamheid wordt gehandhaafd bij langdurige of bij 
herhaalde onderbroken toediening. 
b) Indien relevante objectieve criteria in verband met de werkzaamheid voorhanden zijn, 
moet hieraan de voorkeur worden gegeven boven subjectieve criteria. 
c) De patiënten die bij de proeven worden betrokken, moeten goed worden gedefinieerd 
ten aanzien van de diagnose en de aanwezigheid van risicofactoren. Voorts moeten zij 
zo representatief mogelijk zijn voor de bevolkingsgroepen die later met het bewuste 
geneesmiddel zullen worden behandeld. In het bijzonder de extreme leeftijdsgroepen 
(bejaarden en kinderen) moeten op passende wijze zijn vertegenwoordigd. 
Zoals voor de werkzaamheid in het algemeen moet voor ieder voorgesteld gebruik 
bewijsmateriaal worden overgelegd dat is verkregen aan de hand van zorgvuldig gecon­
troleerd onderzoek, dat telkens is uitgevoerd met een geschikt aantal vergelijkbare 
patiënten met het oog op de wetenschappelijke deugdelijkheid en met geschikte en dui­
delijk gedefinieerde eindpunten als criteria van werkzaamheid. 
Het aantal proefpersonen moet groot genoeg zijn om adequate significante verschillen 
aan het licht te brengen. Indien er geen significante verschillen aan de hand van contro-
legeneesmiddelen worden waargenomen, is het nodig door berekening van de macht- of 
betrouwbaarheidsintervallen aan te tonen dat de gevoeligheid van de proef groot 
genoeg was om relevante verschillen aan te tonen. 
Normaliter moeten gerandomiseerde en zorgvuldig gecontroleerde proeven worden uit­
gevoerd; in de gevallen waarin dit van toepassing is, moet een placebo worden toege­
diend. 
Extra bewijzen van werkzaamheid kunnen worden verstrekt aan de hand van andere 
soorten onderzoek, dat dan wel zorgvuldig opgezet en uitgevoerd moet zijn. 
De duur van het onderzoek kan verschillen volgens het met de proeven beoogde doel en 
de aard van het geneesmiddel. De periode van onderzoek moet evenwel lang genoeg 
zijn om rekening te kunnen houden met alle spontane variaties in het verloop van de 
ziekte, de mogelijke effecten van het geneesmiddel op het verloop van de aandoening 
en de veranderingen die de uitvoering waarschijnlijk zal ondergaan. 
Indien men veronderstelt dat het verloop van de ziekte of de reactie op de behandeling 
door seizoenschommelingen zullen worden beïnvloed, dient met die schommelingen 
rekening te worden gehouden bij de uitwerking van de proeven en de interpretatie van 
de resultaten ervan. 
De evaluatie van de resultaten dient altijd ten minste één analyse van alle voor de 
behandeling aangewezen patiënten en controlegroepen, met inbegrip van alle stopzet­
tingen van de behandeling om welke reden ook, te omvatten. Waarom bepaalde patiën­
ten niet tot het einde van de onderzoekperiode zijn behandeld, dient waar mogelijk te 
worden vermeld. 
Een uitgebreide beschrijving van alle kritische gebeurtenissen is vereist, zelfs van 
gebeurtenissen die zich na de stopzetting van de behandeling hebben voorgedaan. 
d) Indien de werkzaamheid is vastgesteld aan de hand van onderzoek op korte termijn, 
waarbij hogere doses zijn toegediend dan de doses die voor het langdurige onderzoek 
worden voorgesteld, moet het bewijs van de werkzaamheid berusten op een adequaat 
aantal bij het onderzoek betrokken personen waaraan de feitelijke dosis is toegediend 
dan wel een dosis die binnen het voorgestelde doseringsspectrum is gelegen. 
3. ONDERZOEK NAAR DE VEILIGHEID DOOR MIDDEL VAN LANGDURIG 
ONDERZOEK 
a) Zoals ten aanzien van geneesmiddelen die bestemd zijn om gedurende korte tijd te wor­
den toegediend, is het van belang dat het bewijs wordt geleverd dat toezicht is uitgeoe­
fend op een adequaat aantal patiënten, ten einde de mogelijkheid van het voorkomen 
van frequente en ernstige ongewenste bijwerkingen uit te sluiten en de frequentie van 
minder ernstige complicaties vast te stellen. Beweringen als zouden slechts in relatief 
zeldzame gevallen ongewenste reacties optreden, dienen door vergelijkend onderzoek te 
worden gestaafd. 
De klinische proeven in hun geheel moeten doorgaans gegevens omvatten over een 
grote en representatieve groep patiënten (b. v. 100) die gedurende ten minste twaalf 
maanden met het geneesmiddel moeten worden behandeld, los van de indicaties. In 
bepaalde gevallen zal de aanvrager van een vergunning misschien het onderzoek van 
een groter aantal patiënten (200-300) gedurende een kortere periode (zes maanden) kun­
nen rechtvaardigen. Dit kan in het bijzonder relevant zijn bij geneesmiddelen die voor 
intermitterende toediening zijn bestemd. Indien de enige indicatie voor het geneesmid-
Nr. C 293/28 Publikatieblad van de Europese Gemeenschappen 5.11.84 
del een zeldzame ziekte is, kan een kleiner aantal patiënten aanvaardbaar worden 
geacht. 
Deze patiënten moeten volledig worden gecontroleerd op ongewenste reacties van klini­
sche, biochemische en hematologische aard. Voor bepaalde geneesmiddelen zou het 
bovendien nuttig zijn het effect op het immuniteitssysteem te kennen. De juiste vereis­
ten zullen uiteraard verschillen volgens de aard van het geneesmiddel en de aandoening 
en de bekende bijwerkingen van verwante verbindingen. In de regel zal deze streng 
gecontroleerde groep natuurlijk slechts een deel omvatten van de klinische proeven in 
hun geheel die betrekking hebben op de langdurige toediening. Voor zover beschikbaar 
moeten gegevens met betrekking tot individuele patiënten die het geneesmiddel langere 
tijd hebben ontvangen, worden overgelegd. 
b) Voorts dient aan de volgende specifieke punten aandacht te worden besteed met betrek­
king tot ieder geneesmiddel dat voor langdurige toediening wordt voorgesteld. 
i) Aan de hand van geen enkel onderzoek dat wordt uitgevoerd voordat het genees­
middel in de handel wordt gebracht, kan een volledig inzicht worden verkregen in 
de ongewenste reacties op lange termijn; in dit verband wordt er bij de fabrikanten 
op aangedrongen dat zij adequate controles zouden verrichten na het in de handel 
brengen. 
ii) Er zijn bewijzen nodig met betrekking tot de opstapeling van het geneesmiddel bij 
toepassing van het voorgestelde doseringsschema, waarbij ook het bewijs moet 
worden geleverd dat dit schema veilig en geschikt is. Dergelijk bewijsmateriaal 
moet worden aangevuld met klinische bewijzen van veiligheid. 
iii) Bij langdurige toediening is er klaarblijkelijk een grotere waarschijnlijkheid dat 
gelijktijdig andere geneesmiddelen worden gebruikt; er dient dus bijzondere aan­
dacht te worden besteed aan het vraagstuk van de interacties tussen geneesmidde­
len. 
iv) Indien er in bepaalde seizoenen ongunstige reacties kunnen optreden, b. v. fotosen-
sibiliteit, moet het bewijs van de veiligheid dienovereenkomstig worden verstrekt. 
Indien bij bijzondere categorieën patiënten (b. v. bij bejaarden of bij kinderen) aan 
wie het geneesmiddel waarschijnlijk zal worden toegediend ongunstige reacties 
kunnen optreden, moet het bewijs van de veiligheid voor dergelijke patiënten wor­
den geleverd. 
v) Indien bij een bijzondere categorie patiënten bijwerkingen optreden en indien 
wordt beweerd dat het geneesmiddel veilig kan worden gebruikt voor categorieën 
waartoe die patiënten niet behoren, moet het bewijs van de veiligheid berusten op 
een adequaat aantal onderzochte personen uit de subgroep waarvoor het gebruik 
van het geneesmiddel wordt voorgesteld. 
vi) Waar dit van toepassing is, moet worden uitgemaakt of er gewenningsverschijnse-
len dan wel opflikkeringen (rebound effects) zijn bij stopzetting van de toediening 
van het geneesmiddel. Dergelijke effecten moeten zoveel mogelijk worden onder­
scheiden van een loutere herverschijning van de aanvankelijke symptomen. 
vii) Indien bij toediening van een hogere dan de voorgestelde dosis bijwerkingen optre­
den, moet het bewijs van de veiligheid berusten op een adequaat aantal onder­
zochte personen die een dosis uit het voorgestelde doseringsspectrum hebben ont­
vangen. 
VASTE COMBINATIEPRODUKTEN 
(zie EEG-richtsnoer voor vaste combinatieprodukten) 
In principe is het onderhavige richtsnoer van toepassing op nieuwe vaste combinatieproduk­
ten én op volledig nieuwe verbindingen. In afzonderlijke gevallen worden de vereisten even­
wel vastgesteld volgens de aard van de verbindingen en de oorspronkelijkheid van het vaste 
combinatieprodukt en het gebruik dat voor dit produkt wordt voorgesteld. 
5. 11.84 Publikatieblad van de Europese Gemeenschappen Nr. C 293/29 
BIJLAGE VIII 
NIET-STEROÏDALE ANTI-INFLAMMATOIRE MIDDELEN VOOR DE BEHANDELING 
VAN CHRONISCHE AANDOENINGEN 
INLEIDING 
Deze richtsnoeren dienen te worden gezien in het licht van de algemene bepalingen die zijn neer­
gelegd in de Normen en Voorschriften (Richtlijn 75/318/EEG). 
1. DEFINITIE 
Dit document heeft betrekking op de indiening van aanvragen voor registratie van niet-ste-
roïdale anti-inflammatoire produkten die in de eerste plaats bestemd zijn voor de symptoma­
tische behandeling op lange termijn van aandoeningen als reumatoïde artritis en osteoartro-
sis en andere aandoeningen van gewrichten, spieren en pezen. In verschillende talen worden 
voor deze geneesmiddelen gewoonlijk termen als „anti-reumatisch" en „anti-flogistisch" 
gebruikt. 
Deze richtsnoeren zijn niet in de eerste plaats bestemd om te worden toegepast op genees­
middelen waarmede een remissie wordt beoogd. 
2. STADIA VAN HET KLINISCH ONDERZOEK 
a) Eerste onderzoek met patiënten op korte termijn (3-14 dagen) 
Het eerste klinische onderzoek met patiënten dient ter omschrijving van de anti-inflam­
matoire werking van het preparaat en van bepaalde ongewenste bijwerkingen bij toedie­
ning op korte termijn, alsmede voor het bij benadering vaststellen van het doserings­
spectrum. Bij ten minste enkele proeven moet een placebo worden toegediend. 
b) Onderzoek met patiënten op middellange termijn (2-8 weken) 
Bij later, streng gecontroleerd onderzoek verdient het aanbeveling de anti-inflammatoire 
eigenschappen van het produkt bij verschillende doses te vergelijken met die van ten 
minste één ander uitvoerig bestudeerd middel van soortgelijke aard dat in volledig 
effectieve dosis wordt verstrekt. 
c) Klinisch onderzoek op lange termijn (zie ook Richtsnoeren voor geneesmiddelen die voor 
langdurige toediening zijn bestemd) 
Het feit dat deze produkten bestemd zijn om gedurende zeer lange periodes te worden 
ingenomen, althans voor sommige indicaties, betekent dat het zowel uit een oogpunt 
van werkzaamheid als uit een oogpunt van veiligheid van het grootste belang is de 
effecten daarvan op lange termijn te bestuderen. 
i) Werkzaamheid 
Het patroon van de werkzaamheid op lange termijn voor dit soort geneesmiddelen 
kan doorgaans adequaat worden bepaald aan de hand van zorgvuldig gecontro­
leerd onderzoek over hoogstens zes maanden voor ieder van de grote indicaties die 
worden genoemd. 
Indien met betrekking tot dergelijke geneesmiddelen in de eerste plaats de indicatie 
reumatoïde artritis wordt genoemd, moet een dergelijk onderzoek op lange termijn 
op die aandoening betrekking hebben. Bij het opzetten van deze proeven en bij de 
interpretatie van de daarbij verkregen resultaten dient rekening te worden gehou­
den met de bekende seizoenschommelingen bij reumatoïde artritis. 
Indien als indicaties osteoartrosis of spondilitis ankylosans worden genoemd, dan 
dient het onderzoek op lange termijn zich tevens uit te strekken tot deze aandoe­
ningen, maar omvang en duur van dit soort werkzaamheden hangt af van het klini­
sche bewijsmateriaal dat voor het middel beschikbaar is in zijn geheel, b.v. de 
beschikbaarheid van soortgelijke onderzoekingen bij reumatoïde artritis. 
Bij klinisch onderzoek op lange termijn moet bijzondere aandacht worden besteed 
aan alle andere factoren die op het resultaat van invloed kunnen zijn, zoals andere 
behandelingswijzen. Gezien de lange duur van deze fase zullen de meeste patiënten 
gelijktijdig met andere geneesmiddelen worden behandeld; dat moet worden ver­
meld. In het bijzonder en los van de soort proef (sub b)-c)) kan een analgetisch 
middel zonder concrete anti-inflammatoire werking als aanvullende therapie wor-
Nr. C 293/30 Publikatieblad van de Europese Gemeenschappen 5. 11. 84 
den aangewend, indien de behoefte daaraan zich doet gevoelen. Een dergelijke 
behandeling dient afzonderlijk te worden vermeld. 
ii) Veiligheid 
Zie voor het aantal patiënten en de duur van de behandeling de richtsnoeren voor 
„Geneesmiddelen die voor langdurige toediening zijn bestemd". 
De nauwkeurige eisen moeten tot op zekere hoogte van land tot land verschillen 
wegens klimatologische variaties; in gebieden met een meer gematigd klimaat wor­
den dergelijke geneesmiddelen doorgaans het hele jaar door toegediend, terwijl 
men in warmere gebieden geneigd is de behandeling ermee in de zomer stop te zet­
ten. Er moeten echter toch de nodige proeven worden opgezet om rekening te hou­
den met eventuele seizoenschommelingen in de bijwerkingen. De dosering en het 
toedieningspatroon moeten gelijk zijn aan die welke naar alle waarschijnlijkheid in 
de praktijk zullen worden toegepast. Onder de patiënten de bij de proeven worden 
betrokken, moeten zich een groot aantal bejaarden bevinden. 
3. ANALGETISCHE EN ANTIPYRETISCHE WERKING 
Indien gesteld wordt of geïmpliceerd is dat het middel analgetisch werkt moet zulks direct in 
naar behoren gecontroleerde studies worden onderzocht, die ook vergelijkingen met andere 
verbindingen en op korte termijn dubbelblindvergelijkingen met placebo's omvatten. 
4. KLINISCHE PARAMETERS 
De klinische parameters moeten bij alle studies van dien aard zijn dat men zich een duidelijk 
beeld kan vormen van de omvang waarin de aandoening, de symptomen en de fysieke func­
ties worden beïnvloed. Bestaande reeksen criteria voor de diagnose en indeling van reuma-
toïde artritis kunnen hierbij als basis worden beschouwd. 
5. EXTRAPOLATIE VAN DE RESULTATEN 
Aangezien de verschillende aandoeningen van gewrichten, pezen, bursae enz., die in de regel 
met anti-inflammatoire en analgetische middelen worden behandeld, in pathologisch 
opzicht verschillen, is het van belang de therapeutische werking van een middel in verschil­
lende types nauwkeurig omschreven en zorgvuldig gediagnostiseerde klinische omstandighe­
den te bestuderen. Extrapolatie van de resultaten naar een andere aandoening is alleen 
toelaatbaar indien beide aandoeningen in pathologisch en klinisch opzicht nauw met elkaar 
in verband staan. Indien als indicatie voor het geneesmiddel juveniele reumatoïde artritis 
wordt genoemd, moet dit worden bewezen aan de hand van onderzoek bij kinderen die aan 
deze ziekte lijden. 
6. BIJWERKINGEN 
Een zorgvuldig onderzoek naar bijwerkingen (aard, frequentie en ernst) is vereist. Indien de 
indiener stelt dat de frequentie van bepaalde bijwerkingen geringer is dan bij andere produk-
ten van dit type, dan dient hiervoor het bewijs te worden geleverd via toediening in volledig 
effectieve doses. Bij de beoordeling van dit bewijsmateriaal moet bijzondere aandacht wor­
den besteed aan de kwestie van gastro-intestinale tolerantie, invloed op bloed en hemato-
poïese, invloed op de samenklontering van de bloedplaatjes en nadelige effecten die worden 
verwacht in het licht van farmacologisch en toxicologisch onderzoek aan dieren en naar de 
mate waarin de belangrijkste ongunstige effecten in verband staan met de dosis. 
Gegevens over de redenen voor uitvallers bij klinisch onderzoek dienen beschikbaar te zijn 
aangezien die licht kunnen werpen op de ernst van de bijwerkingen. 
Indien op grond van farmacologische en/of toxicologische gegevens de indruk ontstaat dat 
een middel de immuniteitsrespons kan stimuleren of onderdrukken dan wel significant kan 
inwerken op het immuniteitssysteem, dient bij toepassing van therapeutische doses te wor­
den nagegaan of deze effecten klinisch van belang zijn. 
7. ONDERLINGE INWERKING 
Bij het klinische onderzoek dient aandacht te worden besteed aan de wijze waarop het mid­
del en andere gelijktijdig voorgeschreven geneesmiddelen op elkaar inwerken, hetgeen vaak 
5. 11.84 Publikatieblad van de Europese Gemeenschappen Nr. C 293/31 
het geval is bij bejaarden, en alle gelijktijdig voorgeschreven medicaties dienen zorgvuldig te 
worden genoteerd. 
Gerichte studies over de mogelijkheid dat het middel en specifieke andere middelen die wel 
eens gelijktijdig zouden kunnen worden toegediend op elkaar inwerken, dienen te worden 
uitgevoerd indien er redenen zijn om aan te nemen dat deze mogelijkheid bestaat. 
BIJLAGE IX 
ANTI-EPILEPTICA / ANTICONVULSIVA 
1. ALGEMEEN 
Onderstaande aanbevelingen hebben primair betrekking op de klinische beoordeling van 
geneesmiddelen bestemd voor de behandeling op lange termijn van epileptische aandoe­
ningen. Zorgvuldig geconcipieerde klinische onderzoekingen op lange termijn zijn daarom 
van wezenlijk belang. De resultaten daarvan zouden, naast die van studies op korte termijn 
van bepaalde aspecten van de werkzaamheid, de tolerantie en de veiligheid, moeten wor­
den ingediend. Uit ervaring blijkt dat fabrikanten en artsen er goed aan doen om, ongeacht 
de vraag of zij hiertoe wettelijk verplicht zijn, dergelijke geneesmiddelen, ook nadat zij 
zijn geregistreerd en op de markt gebracht, te blijven bestuderen ten einde ongebruikelijke 
werkingen, ongewenste bijwerkingen op lange termijn of wijzigingen in de therapeutische 
werking over een langere periode op te sporen (zie ook Richtsnoeren inzake „Geneesmid­
delen voor gebruik op lange termijn"). 
2. ONDERZOEKERS 
Met uitzondering van de allereerste fase van het onderzoek inzake de tolerantie is het in het 
algemeen wenselijk dat de klinische beoordeling van anti-epileptica wordt uitgevoerd door 
clinici die bedreven zijn in de medische beoordeling en behandeling van epilepsie. 
3. KEUZE VAN DE PATIËNTEN 
Vooral in het beginstadium van het therapeutische onderzoek verdient het aanbeveling 
patiënten te kiezen die lijden aan één of meer types zorgvuldig gedefinieerde epileptische 
aanvallen, waarvan de frequentie bekend is. Patiënten die voor het voornaamste therapeuti­
sche onderzoek worden geselecteerd, zouden bij voorkeur moeten lijden aan een stabiele 
vorm van epilepsie en indien zij reeds geneesmiddelen krijgen toegediend, moet de thera­
peutische respons op deze eerder toegediende therapie bekend zijn. Sommige studies zou­
den ook onderzoek moeten omvatten van de therapeutische resultaten bij patiënten die in 
verschillende mate aan epilepsie lijden. 
Wel wordt ingezien dat nieuwe anti-epileptica in het belang van de patiënten vaak in com­
binatie met andere bekende geneeskundige behandelingswijzen moeten worden beoordeeld 
en tijdens de eerste fasen van de evaluatie is deze benadering in het algemeen van wezen­
lijk belang. Patiënten die niet volledig onder controle zijn met bestaande geneesmiddelen 
vormen een belangrijke subgroep voor studie gericht op de definitie van het werkingsspec­
trum van het nieuwe middel. In dergelijke gevallen is het van wezenlijk belang dat de 
voorgaande middelen zó lang worden toegediend tot een stabiel stadium is bereikt. De 
bloedspiegels bij deze voorgaande therapie moeten bekend en stabiel zijn en moeten ook 
na toediening van het nieuwe middel nog worden gecontroleerd. Zodra de werkzaamheid 
van het nieuwe middel in combinatie met andere is vastgesteld, is het eveneens van belang 
na te gaan hoe het middel werkt wanneer het alleen wordt verstrekt. Terwijl het eerste thera­
peutische onderzoek in het algemeen alleen zal worden uitgevoerd met ziekenhuispatiën­
ten, is het van wezenlijk belang in de latere fasen de doeltreffendheid en de veiligheid van 
het te testen middel ook te bestuderen op lopende patiënten, met inbegrip van hen die zich 
met hun gewone werkzaamheden bezighouden. 
4. FARMACOKINETICA EN BIOLOGISCHE BESCHIKBAARHEID 
Bij bestaande anti-epileptica zijn verschillende voorbeelden te vinden van kinetische pro­
blemen die van belang zijn voor de therapeutische controle (niet-lineaire kinetica, wijzigin­
gen in de eiwitbinding, actieve metabolieten enz.). Een zorgvuldig kinetisch onderzoek is 
Nr. C 293/32 Publikatieblad van de Europese Gemeenschappen 5. 11.84 
daarom van bijzonder belang voor dergelijke middelen en dit zou ook het zoeken naar 
informatie moeten omvatten over de mate waarin kinetische parameters op klinisch rele­
vante wijze van individu tot individu verschillen. Daarom zouden gegevens voor dergelijke 
parameters moeten worden ingediend van een behoorlijk aantal patiënten. Dit onderzoek 
staat vaak in nauw verband met dat betreffende de wijze waarop wisselwerkingen ontstaan 
(zie hieronder). De huidige anti-epileptica hebben bepaalde eigenschappen (zoals een 
nauwe therapeutische marge en/of een complexe verhouding tussen de dosis en de bloed­
spiegel) waardoor biologische beschikbaarheidsproblemen ontstaan. Indien de nieuwe stof 
chemische gelijkenis vertoont met bestaande geneesmiddelen dient aan deze problemen 
bijzondere aandacht te worden besteed (zie Richtsnoeren inzake biologische beschikbaar­
heid). 
5. DOELTREFFENDHEIDSCRITERIA 
Bij het begin van de studies is voortdurende waarneming wenselijk. In dit en in latere sta­
dia is de daling van de aanvalfrequentie de voornaamste klinische parameter voor de doel­
treffendheid. Bij de beoordeling van ambulante en vooral van petit*mal-patiënten kan toe­
passing van telemetrie aanbeveling verdienen. Tenminste bij sommige onderzoekingen 
dient de invloed op het EEG en op het gedrag systematisch te worden genoteerd, ongeacht 
het verband tussen deze invloed en de anticonvulsieve werking van het middel. In een later 
stadium dient de daling van zowel de frequentie als de ernst van de aanvallen onder zorg­
vuldig gecontroleerde omstandigheden te worden gemeten. Het is van belang tevens het 
sociale functioneren en de arbeidscapaciteit te beoordelen. Ook de controle op het afnemen 
van ongunstige bijwerkingen verdient aanbeveling. Aangeraden wordt gegevens te verza­
melen over de doeltreffendheid bij meer dan één doseringsniveau en controle op de serum-
spiegel toe te passen (zie punt 7). 
6. VERGELIJKENDE STUDIES 
Er dient te worden vermeden dat convulsieve patiënten alleen met placebo's worden 
behandeld, maar toepassing van vergelijkingen met placebo's zal mogelijk moeten zijn (en 
is waardevol) indien de beoordeling van de voordelen van een nieuw middel als toevoeging 
tot een bekende maar onvoldoende medicatie gewenst is. Ook bij de beoordeling van de 
invloed op sommige andere epilepsievormen (b.v. petit-mal) kan een nieuw middel worden 
getest tegenover placebo's. Aangezien een volledige vergelijking tegenover placebo's bij 
convulsieve patiënten niet steeds doenlijk of ethisch aanvaardbaar zal zijn, is het van 
belang in de latere stadia van de evaluatie gecontroleerde (willekeurig gespreide) klinische 
proeven te nemen waarbij het middel wordt vergeleken met andere geneesmiddelen of com­
binaties daarvan, die in de regel ter bestrijding van de betrokken aanvallen worden 
gebruikt. 
7. BLOEDSPIEGEL 
De dosis/respons-evaluatie (zowel de eigenlijke werking als de bijwerkingen die op de 
dosis berusten) mag niet als volledig worden beschouwd zolang er geen duidelijk inzicht is 
verkregen in de therapeutische en toxische marges van het middel, waartoe ook bloedspie-
gelonderzoek behoort. Dit laatste is van bijzonder belang indien het erom gaat te bepalen 
of controle op de bloedspiegel in de therapeutische situatie van betekenis is en in de prak­
tijk zou moeten worden aanbevolen. 
Indien andere parameters voor controle worden voorgesteld, zoals het gehalte in het speek­
sel, dient het belang en de betrouwbaarheid daarvan naar behoren te worden bestudeerd. 
8. ONGUNSTIGE BIJWERKINGEN 
Gebeurtenissen die zich tijdens de behandeling voordoen, dienen zorgvuldig te worden 
genoteerd; daarbij dient bijzondere aandacht te worden besteed aan neurologische en psy­
chologische veranderingen (b. v. die waarbij denkprocessen, lichaamshouding, spraak, coör­
dinatie, nystagmus of lethargie zijn betrokken) alsmede aan eventuele problemen bij 
gebruik op lange termijn en aan klinische waarnemingen die worden gecompleteerd met 
het nodige laboratoriumonderzoek. 
9. WISSELWERKINGEN 
Bij de farmacotherapie van de epilepsie wordt vaak gebruik gemaakt van een combinatie 
van twee of meer geneesmiddelen en daarom is het van bijzonder belang dat de in klinisch 
opzicht belangrijke wisselwerkingen tussen verschillende geneesmiddelen worden bestu­
deerd. Een dergelijk onderzoek moet die combinaties van anti-epileptica omvatten waarvan 
5. 11.84 Publikatieblad van de Europese Gemeenschappen Nr. C 293/33 
kan worden aangenomen dat zij in de praktijk worden toegepast, alsmede die waarbij der­
gelijke wisselwerkingen kunnen worden verwacht. 
Veel bestaande anti-epileptica (zoals fenytoïne, barbituraten, carbamazepine) zijn ook 
bekend voor hun invloed op het metabolisme van andere types geneesmiddelen waarbij 
inductie of remming door enzymen kan zijn betrokken; daarom verdient het aanbeveling 
een onderzoek in te stellen naar het eventueel optreden van dergelijke wisselwerkingen, 
speciaal indien hierbij geneesmiddelen met een kritische dosering zijn betrokken (b.v. hart-
glycosiden, anticoagulantia, orale contraceptiva) alsmede naar wisselwerkingen met alco­
hol. 
10. DUUR VAN DE PROEVEN 
De beginselen die zijn neergelegd in de Richtsnoeren inzake geneesmiddelen voor gebruik 
op lange termijn zijn uiteraard van toepassing op anti-epileptica en anticonvulsiva. Ten 
einde de veiligheid en werkzaamheid van deze geneesmiddelen voor gebruik op lange ter­
mijn vast te stellen, dienen goed gedocumenteerde waarnemingen van patiënten die gedu­
rende 12 maanden daarmede behandeld zijn, beschikbaar te zijn. Gegevens ten aanzien van 
de veiligheid behoren beschikbaar te zijn met betrekking tot ten minste 100 zodanige 
patiënten. 
11. BIJZONDERE EIGENSCHAPPEN 
Voor nieuwe anti-epileptica worden soms bijzondere eigenschappen geclaimd, zoals een 
stimulerende werking op de psyche. Dergelijke beweringen moeten worden gestaafd door 
naar behoren gecontroleerde klinische proeven die speciaal voor dit doel zijn geconci­
pieerd. 
12. COMBINATIEPRODUKTEN 
Sommige epilepsiepatiënten worden behandeld met twee of meer anticonvulsiva. Een 
individuele aanpassing van de dosis van elk geneesmiddel is echter in dergelijke gevallen in 
het begin van belang, gezien de variaties in de individuele dosis/respons-krommen, de ver­
schillende kinetica en de soms nauwe therapeutische marges van deze middelen. Tenzij 
voor een dergelijke therapie een bijzondere reden bestaat, zijn combinatieprodukten van 
betrekkelijk nieuwe middelen tegen convulsieve aandoeningen in het algemeen ongewenst; 
zij zullen waarschijnlijk onaanvaardbaar blijken tot of tenzij bij een uitgebreid veldonder­
zoek gedurende enkele jaren is gebleken dat een bijzondere samenstelling feitelijk waarde­
vol is en in de praktijk goed wordt getolereerd (zie Richtsnoeren voor combinatieproduk­
ten). 
13. KINDEREN 
Gelet op het bepaalde in Richtlijn 75/318/EEG, deel 3, hoofdstuk III, laatste lid, zal een 
anti-epilepticum waarschijnlijk niet worden aanvaard voor onbeperkte toediening aan kin­
deren alvorens met verschillende groepen en types patiënten voldoende ervaring is opge­
daan (b.v. bij infantiele spasmen, akinetische aanvallen) ter bepaling van de dosering, de 
serumspiegels en de doeltreffendheid. Indien mogelijk zouden studies op lange termijn zó 
moeten worden geconcipieerd dat een eventuele invloed op het leervermogen, de intelligen­
tie, de groei en de puberteit kan worden opgespoord. Zoals vermeld in paragraaf 1, is het 
mogelijk dat dergelijke studies moeten worden uitgevoerd na het op de markt brengen van 
het geneesmiddel. 
BIJLAGE X 
ONDERZOEK NAAR DE BIOLOGISCHE BESCHIKBAARHEID 
1. ALGEMEEN 
Bij onderzoek naar de biologische beschikbaarheid worden de prestaties in vivo van dose-
ringsvormen geëvalueerd. Voor het uitvoeren van dergelijk onderzoek is in het algemeen 
kennis van de farmacokinetica van het geneesmiddel vereist. Algemeen beschouwd zijn er 
twee soorten onderzoek naar de biologische beschikbaarheid, namelijk: 
Publikatieblad van de Europese Gemeenschappen 5. 11.84 
a) onderzoek gedurende de ontwikkeling van een nieuw produkt, en 
b) vergelijkingen tussen bestaande en nieuwe bereidingswijzen. 
In Richtlijn 75/318/EEG wordt weliswaar zowel in de farmacologische (deel II, hoofd­
stuk 1, sectie G) als in de klinisch-farmacologische (deel III, hoofdstuk 2, paragraaf 2A, lc)) 
secties verwezen naar de behoefte van een farmacokinetisch onderzoek, maar worden geen 
eisen gesteld ten aanzien van het onderzoek naar de biologische beschikbaarheid. Dit berust 
op het feit dat, wanneer een geneesmiddel werd onderworpen aan alle farmacologische, far-
macokinetische en therapeutische studies die in de richtlijn zijn vermeld, de rapporten over 
deze studies in het algemeen nauwkeurige gegevens omvatten over de absorptie van het 
geneesmiddel en de weg die het in het lichaam volgt, waaruit duidelijk conclusies kunnen 
worden getrokken ten aanzien van de geschiktheid en betrouwbaarheid van dat middel op 
grond van de vorm waarin het in de handel wordt gebracht. Er doen zich echter een aantal 
specifieke situaties voor, waarin het vraagstuk van de biologische beschikbaarheid van bij­
zonder belang wordt en deze zullen nader en op grotere schaal moeten worden bestudeerd. 
Op sommige van deze situaties wordt in deze richtsnoeren nader ingegaan. 
Opgemerkt zij dat een aantal onderwerpen die in de regel worden beschouwd als aspecten 
van de biologische beschikbaarheid, in feite onder de farmacokinetica vallen; ten aanzien 
daarvan dient te worden verwezen naar de afzonderlijke richtsnoeren voor farmacokinetisch 
onderzoek bij de mens. 
2. DEFINITIES 
Voor wat betreft deze richtsnoeren wordt onder „biologische beschikbaarheid" verstaan, de 
snelheid waarmede en de omvang waarin een werkzaam bestanddeel van een geneesmiddel 
of het therapeutische gedeelte daarvan wordt gebracht op de plaats waar het moet werken, 
indien een geneesmiddel in een bijzondere farmaceutische vorm wordt toegediend. De bio­
logische beschikbaarheid wordt in het algemeen gedetermineerd door de mate en snelheid 
waarin een geneesmiddel uit zijn farmaceutische vorm wordt geabsorbeerd, maar er kunnen 
ook nog andere belangrijke determinanten een rol spelen, zoals „first-pass"-metabolisme. 
Het kan nuttig zijn te onderscheiden tussen de „absolute" biologische beschikbaarheid van 
een gegeven farmaceutische vorm in vergelijking tot die (100 %) bij intraveneuze toediening 
en de „relatieve" biologische beschikbaarheid in vergelijking met een andere vorm die langs 
andere wegen dan intraveneus wordt toegediend (b.v. tabletten in vergelijking tot capsules). 
Uiteraard kan de concentratie op de plaats waar het geneesmiddel zijn werking moet ont­
plooien zelden rechtstreeks worden gemeten; hiervoor moeten vaak indirecte parameters 
worden gebruikt (zie paragraaf „parameters"). 
3. PARAMETERS 
Kwesties in verband met de biologische beschikbaarheid rijzen in het algemeen bij produk-
ten die oraal worden toegediend. Bij het opstellen van deze richtsnoeren werd dan ook aan 
dergelijke produkten gedacht. In dergelijke gevallen is de beste maat voor de biologische 
beschikbaarheid in de regel de bloedconcentratie/tijd-kromme van het werkzame bestand­
deel en/of het actieve gedeelte daarvan of de metabolieten, aangezien daaruit naar alle 
waarschijnlijkheid de concentratie blijkt op de plaats waar het middel zijn werking moet ont­
plooien. Bij toediening langs andere wegen rijzen uiteraard soms soortgelijke problemen die 
om een vergelijkbare, zij het ook andere benaderingswijze vragen. Het onderzoek naar de 
bloedconcentratie is soms onuitvoerbaar en in andere gevallen is dit niet rechtstreeks rele­
vant voor de werking van het geneesmiddel; in dergelijke gevallen kan de bepaling van de 
concentratie elders (b.v. in de urine), van de farmacologische effecten of de therapeutische 
werkzaamheid, waarbij gebruik moet worden gemaakt van nauwkeurige en reproduceerbare 
methodes, aanvaardbaar en soms meer realistisch zijn. 
Het wordt niet wenselijk geacht hier nauwkeurige voorschriften vast te leggen voor de me­
thode van de bestudering van de biologische beschikbaarheid, maar er kunnen een aantal 
algemene opmerkingen worden gemaakt: 
a) De absorptie van een geneesmiddel door verschillende individuen kan worden beïn­
vloed door factoren in verband met de genetica, het milieu, het dieet en de voedingstoe­
stand, alsmede door de leeftijd van de patiënt en de mate waarin hij vroeger met 
hetzelfde geneesmiddel werd behandeld; om factoren die niets te maken hebben met de 
bereiding uit te schakelen of althans zoveel mogelijk te beperken, is vergelijkend onder­
zoek in duidelijk omschreven en zorgvuldig gecontroleerde omstandigheden nodig. Bij 
dergelijk onderzoek wordt doorgaans gebruik gemaakt van omwisselingsontwerpen 
(cross-over designs), waarvoor minder subjecten nodig zijn dan bij parallelonderzoek. 
Bij de benaderingswijze waarbij gebruikt wordt gemaakt van stabiele geneesmiddelen 
die met isotopen gemerkt zijn of die niet gemerkt zijn, is gelijktijdige toediening langs 
verschillende wegen mogelijk zodat het voorschrift wordt vereenvoudigd. 
5. 11. 84 Publikatieblad van de Europese Gemeenschappen Nr. C 293/35 
b) Naast onderzoek naar de biologische beschikbaarheid dat in de regel wordt uitgevoerd 
met de nuchtere patiënt, kunnen er soms redenen bestaan kinetische studies uit te voe­
ren ter bepaling van de weg die het geneesmiddel volgt bij gevulde maag, zoals zich dat 
in de praktijk bij toediening van het geneesmiddel vaak zal voordoen. 
4. AANVRAGEN MET VOLLEDIGE KLINISCHE DOCUMENTATIE 
Bij geneesmiddelen die zijn gebaseerd op nieuwe chemische stoffen en nieuwe toedienings­
vormen van bekende stoffen mag worden aangenomen dat al het in Richtlijn 75/318/EEG 
gespecificeerde materiaal wordt overgelegd. Als reeds gezegd, wordt daarmede wellicht alle 
vereiste informatie over de biologische beschikbaarheid uit de definitieve farmaceutische 
vorm verstrekt, die nodig is om conclusies ter zake te kunnen trekken. Meer expliciete en 
uitgebreide onderzoekingen inzake de biologische beschikbaarheid zullen echter waarschijn­
lijk vereist zijn onder bepaalde omstandigheden, zoals: 
a) Gevallen waarin de resultaten van onderzoek aan proefdieren of aan de mens sterk 
variëren en de mogelijkheid bestaat dat deze variatie berust op een bijzonder duidelijke 
invloed van de farmaceutische verwerking op de absorptie. 
b) Gevallen waarin het van bijzonder belang is de nauwkeurige dosering te waarborgen, 
b.v. omdat het geneesmiddel een steile dosis/responsie-kromme of een gering verschil 
tussen de therapeutische en de toxische dosis vertoont en/of wanneer er een risico aan 
verbonden is voor de patiënt indien het geneesmiddel niet werkt. 
c) Gevallen waarin het geneesmiddel nauw verwant is aan een middel waarvan bekend is 
dat er problemen i.v.m. de biologische beschikbaarheid ontstaan. 
d) Gevallen waarin de fysisch-chemische of farmacokinetische eigenschappen van een 
geneesmiddel van zodanige aard zijn dat door enige later ingevoerde wijziging in de far­
maceutische bereidingswijze of verwerking de biologische beschikbaarheid wellicht 
wordt veranderd. 
e) Gevallen waarin het toegepaste farmaceutische proces ongebruikelijk is of van zodanige 
aard dat een constante biologische beschikbaarheid moeilijk vooraf te bepalen is. Dit 
kan b.v. het geval zijn bij tabletten met een beschermende laag, bij geneesmiddelvormen 
waaruit het middel slechts langzaam vrijkomt, of indien het werkzame bestanddeel 
slechts een zeer klein gedeelte van de gehele bereiding inneemt. 
0 Gevallen waarin het produkt meer dan één werkzaam bestanddeel omvat voor zover er 
theoretische of experimentele redenen bestaan om aan te nemen dat één daarvan de 
biologische beschikbaarheid van het andere bestanddeel/de andere bestanddelen kan 
versnellen of vertragen. 
5. AANVRAGEN ZONDER VOLLEDIGE DOCUMENTATIE 
Sommige aanvragen hebben betrekking op nieuwe specialiteiten die qua samenstelling zeer 
veel overeenkomst vertonen met, of zelfs identiek zijn aan bestaande specialiteiten. Andere 
aanvragen hebben betrekking op wijzigingen in bestaande produkten. Uiteraard behoeven in 
dergelijke gevallen niet alle studies die voor de oorspronkelijke specialiteit werden gedaan, 
te worden herhaald. De wezenlijke vraag waarop een antwoord moet worden gevonden is of 
de oude en de nieuwe bereiding biologisch equivalent zijn (zie aanhangsel) en of er enig ver­
schil in de biologische beschikbaarheid tussen deze beide bereidingen bestaat dat zou kun­
nen leiden tot significante veranderingen voor wat betreft de werkzaamheid en/of veiligheid. 
Hierbij gelden de volgende beginselen: 
a) Bij een grotere afwijking van de oorspronkelijke bereidingswijzen, of wanneer zich pro­
blemen voordoen vergelijkbaar met die genoemd onder „aanvragen met volledige klini­
sche documentatie" voor het betrokken geneesmiddel, zijn behoorlijke klinische en 
statistische studies over de biologische beschikbaarheid, met inbegrip van een recht­
streekse vergelijking van de twee bereidingen bij de mens, vereist ten einde conclusies te 
kunnen trekken. Ter aanvulling hiervan kan het van nut zijn farmacokinetische studies 
of de resultaten van therapeutische proeven in te dienen. 
b) In die andere gevallen waarin slechts een geringe wijziging in het bestaande produkt 
werd aangebracht, dient in vitro een geschikte vergelijking tussen de oude en de nieuwe 
bereidingswijze te worden uitgevoerd, b.v. ten aanzien van de voor de oplossing beno­
digde tijd of de tijd waarin het werkzame bestanddeel vrij komt. 
6. SITUATIES WAARIN DE BIOLOGISCHE BESCHIKBAARHEID NIET BEHOEFT 
TE WORDEN BESTUDEERD 
De biologische beschikbaarheid behoeft in het algemeen niet te worden bestudeerd: 
a) Indien het middel uitsluitend voor i.v.-gebruik is bestemd. 
Nr. C 293/36 Publikatieblad van de Europese Gemeenschappen 5. 11. 84 
b) Indien het middel bestemd is voor plaatselijk gebruik (hoewel dit niet noodzakelijker­
wijze de behoefte uitsluit aan studies over de mate waarin het in de algemene circulatie 
kan worden opgenomen). 
c) Indien het middel oraal wordt toegediend maar niet behoeft te worden geabsorbeerd 
(hoewel dit niet noodzakelijkerwijze de behoefte uitsluit aan studies over de mate 
waarin het in de algemene circulatie kan worden opgenomen). 
d) Indien het geneesmiddel zich alleen in hoeveelheid werkzaam bestanddeel onderscheidt 
van een ander middel met dezelfde farmaceutische vorm en dezelfde verhouding tussen 
werkzaam bestanddeel en excipiënten, vervaardigd door dezelfde fabrikant, mits de bio­
logische beschikbaarheid van laatstgenoemd middel is aangetoond en beide produkten 
bij een geschikte in vitro proef aan de eisen voldoen. 
e) Indien de samenstelling van het geneesmiddel werd gewijzigd maar (met uitzondering 
van de kleurstof, de zoetmaker of het conserveermiddel) identiek blijkt aan het eerder 
door dezelfde fabrikant vervaardigde middel, mits de biologische beschikbaarheid van 
laatstgenoemd middel bekend is en beide versies bij een geschikte test in vitro aan de 
eisen voldoen. 
AANHANGSEL 
FD'A-definitie van biologische equivalentie (Federal Register, vol. 42, nr. 5, 7 januari 1977) 
Onder „bio-equivalente geneesmiddelen" worden farmaceutische equivalenten of alternatieve 
geneesmiddelen verstaan, waarvan de mate waarin en de snelheid waarmede zij worden geabsor­
beerd geen significant verschil vertonen wanneer zij toegediend worden in dezelfde molaire dosis 
van het therapeutisch deel in gelijke experimenteeromstandigheden, hetzij bij eenmalige, hetzij 
bij herhaalde toediening. Bepaalde farmaceutische equivalenten of alternatieve geneesmiddelen 
kunnen equivalent zijn voor wat betreft de mate waarin zij worden geabsorbeerd, maar niet voor 
wat betreft de snelheid waarmede zij worden geabsorbeerd en toch als bio-equivalent worden 
aangemerkt, omdat die verschillen in snelheid een opzettelijk karakter hebben en blijken uit de 
etikettering, niet van essentieel belang zijn voor de vorming van effectieve concentraties van het 
geneesmiddel in het lichaam bij langdurig gebruik of worden beschouwd als in medisch opzicht 
onbelangrijk voor het te onderzoeken bijzondere geneesmiddel. 
BIJLAGE XI 
KLINISCH ONDERZOEK VAN GENEESMIDDELEN VOOR DE BEHANDELING VAN 
PERIFERE SLAGADERZIEKTEN MET EEN CHRONISCH KARAKTER 
1. INLEIDING 
Geneesmiddelen die van invloed zijn op de perifere hemodynamica, hetzij dat zij inwerken 
op de vaatwand, op het bloed zelf of anderszins, worden doorgaans in de handel gebracht 
ter verzachting van intermitterende claudicatie, restpijn of vaatkrampverschijnselen. De 
waarde van de voor dit doel beschikbare geneesmiddelen wordt in twijfel getrokken; boven­
dien is de betrouwbaarheid of de relevantie van veel klinisch onderzoek dat met deze pro­
dukten wordt verricht, twijfelachtig. 
2. ALGEMENE PRINCIPES 
Bij het klinische onderzoek van dergelijke geneesmiddelen dient te worden voldaan aan de 
eisen die doorgaans gelden voor deugdelijk onderzoek. Met name dient op het volgende te 
worden gelet: 
a) De indicaties die worden genoemd, moeten zijn gebaseerd op onderzoek waaruit direct 
een klinisch relevant en statistisch significant effect op de symptomen die de patiënt 
vertoont of op het verloop van de ziekte blijkt, en niet op louter farmacodynamische 
bevindingen of laboratoriumgegevens. 
b) De resultaten die betrekking hebben op specifieke pathologische entiteiten, soorten 
patiënten of toedieningsvormen mogen niet ongemotiveerd naar andere situaties wor­
den geëxtrapoleerd. 
c) De redenen waarom bepaalde patiënten niet tot aan het einde van de onderzoekperiode 
bij het onderzoek waren betrokken, dienen waar mogelijk te worden genoteerd. 
5. 11.84 Publikatieblad van de Europese Gemeenschappen Nr. C 293/37 
d) De nodige aandacht moet worden besteed aan de werkzaamheid van het geneesmiddel 
op lange termijn en de veiligheid van deze produkten, alsmede aan elk gewenningsef­
fect. 
SPECIFIEKE AANBEVELINGEN 
Bij het opzetten en analyseren van klinisch onderzoek moeten de aanvragers van vergunnin­
gen in het bijzonder de volgende punten in acht nemen. Deze gelden in eerste instantie voor 
onderzoek dat betrekking heeft op de intermitterende claudicatie, maar sommige punten zijn 
ook van toepassing voor het onderzoek met betrekking tot andere perifere ischemische toe­
standen. 
a) Definiëring van de patiënten 
Met het oog op deugdelijke vergelijkingen en de vorming van homogene subgroepen 
voor de analyse, is het van groot belang de proefpersonen op het ogenblik van de selec­
tie te karakteriseren ten aanzien van een aantal variabelen, met name: 
i) Aard, plaats en omvang van de perifere vasculaire aandoening. Deze moeten zo 
objectief mogelijk worden bepaald. De bij dit soort patiënten vaak toegepaste 
angiografie zal in dit opzicht van groot nut zijn. 
ii) Duur en ernst van de klinische verschijnselen. Bij onderzoek dat betrekking heeft 
op de onderste ledematen mogen alleen patiënten met een uitgesproken verminde­
ring van hun mobiliteit worden betrokken. 
iii) Relevante voedingsgewoonten en lichaamsgewicht. 
iv) Alcoholgebruik, rookgewoonten. 
v) Gebruik van andere geneesmiddelen. 
vi) Gelijktijdige aanwezigheid van andere relevante ziekten (b.v. suikerziekte, hyper-
tensie). 
vii) Gewone graad van fysische activiteit. 
Veranderingen in iii), iv), v), vi) en vii), die gedurende het onderzoek aan de dag treden, 
moeten worden genoteerd. 
b) Controles 
Omdat zich in het verloop van de verschijnselen die aan perifere ischemie zijn toe te 
schrijven spontaan schommelingen kunnen voordoen en die verschijnselen eventueel 
zeer sterk worden beïnvloed door factoren zoals oefeningen en andere wijzigingen in 
het gedrag en dergelijke, moeten de behandelde patiënten worden vergeleken met een 
gelijktijdig geobserveerde controlegroep. Aangezien de merites van alle op het betrok­
ken gebied bestaande geneesmiddelen sterk in twijfel worden getrokken, is het niet 
mogelijk een deugdelijke referentieverbinding voor te stellen, dat wil zeggen dat de ver­
gelijking thans de toediening van een placebo dient te omvatten. 
c) Selectie van de patiënten 
Voor de proeven moeten alerte, ambulante en poliklinisch behandelde patiënten met 
een stabiele intermitterende claudicatie worden uitgekozen, die doorgaans in een niet-
geavanceerd stadium van de chronische slagaderziekte verkeren. In dit document wordt 
onder „stabiel" verstaan, dat gedurende de drie aan het onderzoek voorafgaande maan­
den geen significante veranderingen in de ernst van de verschijnselen zijn opgetreden. 
Er is een lange observatieperiode nodig om de schommelingen in de verschijnselen vast 
te stellen en voor de patiënten om stabiel te worden dank zij algemene maatregelen 
zoals oefeningen, beperking van het tabak- en alcoholgebruik, het volgen van een pas­
send dieet en de behandeling van gelijktijdig aanwezige ziekten; deze maatregelen moe­
ten gedurende het hele onderzoek zo constant mogelijk worden gehouden. 
Voordat met het eigenlijke onderzoek wordt begonnen, moeten de patiënten die in de 
genoemde omstandigheden stabiel worden geacht een aanloopperiode doormaken, 
waarin zij een placebo ontvangen, ten einde hun stabiliteit te controleren en hun basis­
lijn vast te stellen. In deze voorbehandelingsperiode dienen op gezette tijden (b.v. om 
de twee weken) geschikte gestandaardiseerde oefeningen te worden uitgevoerd totdat 
resultaten worden verkregen die in voldoende mate reproduceerbaar zijn. De ervaring 
leert dat vier tot zes weken hiervoor vaak voldoende zullen zijn. 
Willekeurige aanwijzing van de patiënten voor de behandelings- of de placebogroepen 
dient na deze aanloopperiode plaats te vinden. 
Nr. C 293/38 Publikatieblad van de Europese Gemeenschappen 5. 11.84 
d) Parameters 
Als belangrijkste parameters gelden die waardoor de meting van het genoemde klinisch 
effect wordt weergegeven. 
De effecten die in verband met de intermitterende claudicatie worden genoemd, dienen 
te worden bestudeerd aan de hand van gestandaardiseerde oefeningen-tolerantieproe-
ven, b.v. met behulp van een loopbrug. Die proeven moeten worden uitgevoerd in zorg­
vuldig gecontroleerde temperatuuromstandigheden en met een langdurige acclimatisa-
tieperiode. Het onderzoek in kwestie kan worden aangevuld met het noteren van het 
eigen oordeel van de patiënt over de bereikte verbetering. 
De op het betrokken gebied ontwikkelde geneesmiddelen kunnen van invloed zijn op 
het resultaat van verschillende soorten zuiver objectief onderzoek (b.v. omvattende 
veneuze afsluiting, plethysmografie, xenonklaring als meting van de bloedstroom in de 
spieren, bloeddrukmetingen volgens Doppler, oscillometrie, calorimetrie, musculaire 
p 02). Vooralsnog blijkt evenwel geen methode beschikbaar te zijn die én volledig 
betrouwbaar is én in bruikbare mate gecorreleerd is aan de effecten die in klinisch 
opzicht worden gewenst. Dergelijke methoden zijn eventueel nuttig bij de screening van 
nieuwe produkten, maar indien een aanvrager van een vergunning wil beweren dat een 
dergelijke techniek feitelijk het klinische nut van een produkt bewijst, moet de relevan­
tie ervan worden bewezen. 
e) Vergelijkend onderzoek 
i) Om rekening te houden met spontane schommelingen in het verloop van de ziekte 
en met de mogelijke ontwikkeling van een tolerantie en van bepaalde vertraagde 
bijwerkingen moet de dubbelblindfase van de behandeling langer worden toege­
past (zes tot twaalf maanden). 
ii) Bij de aanwijzing van de patiënten moet rekening worden gehouden met de 
invloed van de seizoenen op de evolutie van dergelijke aandoeningen en met het 
optreden van bijwerkingen. 
iii) Er dient rekening te worden gehouden met alle relevante feiten die na het ophou­
den van de behandeling gedurende of na de proef worden waargenomen. 
f) Analyse van de resultaten 
De klinische effecten die worden verkregen zullen zich waarschijnlijk niet altijd uit­
strekken tot alle soorten behandelde patiënten en om een duidelijk inzicht te verkrijgen, 
zal een zorgvuldig uitgevoerde analyse van de resultaten, verkregen in vooraf gedefi­
nieerde subgroepen (zie afdeling a)), nodig zijn. 
BIJLAGE XII 
FARMACOKINETISCH ONDERZOEK BIJ DE MENS 
ALGEMEEN 
Dit richtsnoer is bedoeld om de aanvragers van vergunningen tot leidraad te dienen en bij te 
staan bij de interpretatie van het preklinisch en klinisch farmacokinetisch onderzoek van een 
nieuw geneesmiddel, los van de aard, de toedieningswijze of de toedieningsweg. 
Het moet in het licht van de normen en voorschriften (Richtlijn 75/318/EEG) worden gelezen en 
is er alleen op gericht de aanvragers bij de interpretatie van die normen en voorschriften bij te 
staan, rekening houdend met de specifieke problemen verbonden aan het farmacokinetische 
onderzoek, met inbegrip van de biotransformatie van geneesmiddelen, bij gezonde vrijwilligers 
en bij patiënten. 
In dit document worden alleen algemene regels gegeven; deze zijn niet noodzakelijk in hun 
geheel van toepassing op ieder geneesmiddel; ieder onderzoek moet dan ook worden onderno­
men en opgezet met inachtneming van de specifieke eigenschappen en indicaties van het betrok­
ken geneesmiddel. 
5. 11.84 Publikatieblad van de Europese Gemeenschappen Nr. C 293/39 
Het verband tussen de dosis, de concentraties in plasma en de therapeutische of toxische effecten 
moet, waar mogelijk, worden nagegaan. Farmacokinetisch onderzoek is doorgaans noodzakelijk 
om de geneesmiddelen in de beste omstandigheden voor wat betreft werkzaamheid en veiligheid 
te kunnen gebruiken. Dergelijk onderzoek is van essentieel belang met het oog op de vaststelling 
van therapeutische schema's, de evaluatie van de relevantie ervan of de aanpassing van de dose­
ring ten behoeve van bepaalde patiënten. Dit geldt in het bijzonder bij geneesmiddelen met een 
nauwe therapeutische marge of wanneer een nauw verband tussen de concentraties van het 
geneesmiddel in plasma en de therapeutische en/of toxische werking ervan kan worden aange­
toond of te verwachten is. 
In bepaalde gevallen kan farmacokinetisch onderzoek helemaal niet of slechts in beperkte mate 
uitvoerbaar zijn, b. v. wanneer daaraan onoverkomelijke moeilijkheden zijn verbonden dan wel 
een risico voor de proefpersonen; in dergelijke gevallen berust het gebruik van het geneesmiddel 
volledig of ten dele op farmacodynamisch en klinisch onderzoek. 
Dit richtsnoer bestaat uit twee delen: 
I. Te onderzoeken farmacokinetische factoren, 
omvattende: 
1. de absorptie, 
2. de verspreiding, 
3. de uitscheiding, 
alsmede de interacties en de ongunstige reacties, en 
II. Methodologie en omstandigheden van het onderzoek, 
omvattende: 
1. de keuze van de toediening (toedieningsweg, dosering, doseringsintervallen), 
2. de keuze van de proefpersonen (gezonde vrijwilligers, patiënten met relevante aandoe­
ningen, patiënten met andere storende factoren), 
3. de keuze van de methoden: monsterneming en analyse, gegevensverwerking en statistie­
ken. 
I. TE ONDERZOEKEN FARMACOKINETISCHE FACTOREN 
1. ABSORPTIE 
Zowel de snelheid waarmede als de mate waarin het werkzame bestanddeel van het 
geneesmiddel of het therapeutische deel ervan worden opgenomen, moeten bekend zijn. 
Er moeten gegevens beschikbaar zijn over de biologische beschikbaarheid, die het onder­
werp uitmaakt van het EEG-richtsnoer voor onderzoek naar de biologische beschikbaar­
heid. 
a) Stoffen waarmede systemische effecten moeten worden verkregen 
Los van de toedieningsweg (b. v. oraal, onder de tong, parenteraal, rectaal, percu-
taan, via de longen) moeten directe of indirecte gegevens betreffende de graad van 
absorptie worden overgelegd; waar mogelijk dient een vergelijking te worden 
gemaakt met een intraveneus toegediende dosis. Bij voorkeur moet een nauwkeu­
rige farmacokinetische analyse van het volledige plasmaprofiel, met inbegrip van 
de absorptie, de verspreiding en de uitscheiding, worden verstrekt, omdat er name­
lijk een groot onderling verband kan bestaan tussen die verschillende etappen. Dit 
geldt in het bijzonder bij speciale doseringsvormen waarvoor is opgegeven dat het 
werkzame bestanddeel vertraagd wordt losgelaten of dat het geneesmiddel langer 
inwerkt. Bij gebreke hiervan moeten ten minste gegevens betreffende de maximale 
concentratie van het geneesmiddel (Cmax), de tijd die nodig is om het maximum te 
bereiken (tmax) en het gebied beneden de concentratie-tijdcurve (AUC) worden ver­
strekt. 
Indien mag worden aangenomen dat de absorptie ten gevolge van bepaalde fysio­
logische of pathologische factoren, zoals de aanwezigheid van voedsel of van 
bepaalde voedselbestanddelen (b. v. zuivelprodukten) in de maag of ten gevolge 
van bepaalde functionele of anatomische stoornissen van het maagdarmkanaal 
misschien overwegend anders zal verlopen, moet aan geschikte vrijwilligers of 
patiënten afzonderlijk farmacokinetisch onderzoek worden uitgevoerd. 
b) Stoffen waarmede geen systemische effecten behoeven te worden verkregen 
Bij geneesmiddelen met een hoge intrinsieke werkzaamheid (b. v. corticosteroïden 
voor lokale toepassing, bepaalde verstuivers voor aandoeningen van de luchtwe-
Nr. C 293/40 Publikatieblad van de Europese Gemeenschappen 5. 11.84 
gen) is het vaak gewenst de overgang in de bloedcirculatie te onderzoeken omdat er 
namelijk uitgesproken systemische effecten kunnen ontstaan. Dat geldt ook ten 
aanzien van de lokale toepassing van geneesmiddelen bij patiënten met aandoenin­
gen van de huid of van de slijmvliezen. Derhalve moeten gegevens betreffende de 
systemische effecten worden overgelegd, dan wel directe farmacokinetische gege­
vens. 
2. VERSPREIDING 
Er moeten gegevens betreffende de adequate mathematische analyse (beschrijvende 
en/of interpreterende analyse of modellen) worden verstrekt, met inbegrip van gegevens 
betreffende de parameters die onafhankelijk zijn van de modellen. 
Het percentage en de karakteristieken van de binding aan plasma-eiwit moeten worden 
onderzocht aan de hand van geschikte in vivo of in vitro methoden. Met name bij 
geneesmiddelen, of de werkzame metabolieten ervan, waarvan een hoog percentage aan 
plasma-eiwit is gebonden, dienen de factoren te worden onderzocht die misschien van 
invloed zullen zijn op de binding aan eiwit en daardoor op de therapeutische werking. 
Ook de binding aan rode bloedcellen en aan andere bloedcomponenten moet bekend 
zijn. 
Bepaalde ziektetoestanden kunnen het verspreidingspatroon van een geneesmiddel op 
significante wijze verstoren. Indien dergelijke veranderingen (b. v. geringere mate van 
verspreiding bij nierinsufficiëntie, veranderingen voor wat betreft het doordringen van 
de antibiotica in de liquor cerebrospinalis (CSF) bij meningitis, veranderingen in de 
concentraties van de afzonderlijke eiwitten waaraan een geneesmiddel is gebonden, 
enz.) tot wijziging van de doseringsschema's of van de indicaties zouden kunnen leiden, 
moeten zij bij geschikte patiënten worden onderzocht. 
Voor zover relevant ten aanzien van de beweringen van de aanvragers van vergunnin­
gen, dient de verspreiding in toegankelijke lichaamsvochten (CSF, gewrichtsvloeistof) te 
worden nagegaan. 
De werkelijke concentratie van geneesmiddelen in weefsels kan zelden worden geme­
ten; dat soort gegevens moet evenwel worden overgelegd wanneer zij in het bijzonder 
gewenst of zelfs noodzakelijk zijn om bepaalde belangrijke problemen inzake werk­
zaamheid en veiligheid van het geneesmiddel te kunnen oplossen en wanneer dergelijke 
metingen uitvoerbaar zijn. 
3. UITSCHEID1NG 
De uitscheidingssnelheid voor wat betreft het moederbestanddeel (b. v. totale zuivering 
door het lichaam, uitscheidings-halveringstijd) dient te worden onderzocht bij vrijwilli­
gers met een normaal uitscheidingsmechanisme en, telkens wanneer de mogelijkheid 
daartoe bestaat, ook bij patiënten met functionele verstoringen van deze mechanismen. 
De aard van de voornaamste uitscheidingswegen en het relatieve aandeel ervan in de 
totale uitscheiding moeten bekend zijn. 
a) Biotransformatie 
Op enkele uitzonderingen na worden geneesmiddelen in grotere of kleinere mate 
metabolisch afgebroken in het menselijk lichaam. Uit het farmacokinetisch onder­
zoek moet blijken of de graad van biotransformatie aanzienlijk kan veranderen bij 
een genetisch enzymgebrek, en of binnen de normaal toegepaste doseringsniveaus 
verzadiging van het metabolisme kan optreden, waarbij de niet-lineaire kinetica 
wordt geïnduceerd. Voorts moet de mogelijkheid van een enzyminductie worden 
onderzocht indien de matabolische zuivering als fractie van de systemische zuive­
ring relatief hoog is. Bij de indicatie dat farmacologisch werkzame metabolieten 
(waarvan de kwalitatieve werking occasioneel ook kan verschillen van die van het 
moedergeneesmiddel) worden gevormd, moet dit worden bewezen en indien er 
redenen zijn om te vermoeden dat die metabolieten een significant aandeel hebben 
in de therapeutische werking en/of de ongunstige reacties bij de mens, moeten zij 
worden onderzocht aan de hand van geschikte diermodellen of, indien nodig, aan 
de hand van geschikt klinisch-farmacologisch onderzoek bij de mens. De farmaco­
kinetische gegevens met betrekking tot dergelijke metabolieten, de mate waarin zij 
worden gevormd en uitgescheiden en de karakteristieken ervan in verband met ver­
spreiding en zuivering moeten bekend zijn. 
b) Excretie 
De excretie via de urine moet worden bepaald aan de hand van parameters zoals 
— totale gecumuleerde hoeveelheden van het ongewijzigde en het gemetaboli-
seerde geneesmiddel die na eenmalige toediening in de urine worden gevon­
den, 
— renale zuivering van het geneesmiddel. 
5. 11. 84 Publikatieblad van de Europese Gemeenschappen Nr. C 293/41 
De excretie-halveringstijd en de graad van variatie tussen de individuen moeten 
worden bepaald. Bij geneesmiddelen met een hoge graad van renale zuivering of 
die in significante mate farmacologisch werkzame metabolieten vormen met een 
overheersende renale zuivering en die geschikt zijn om te worden toegediend aan 
patiënten die aan nierinsufficiëntie lijden, moeten waar mogelijk de karakteristie­
ken inzake uitscheiding en opstapeling bij patiënten met veranderlijke graden van 
vermindering van de glomerulusfiltratiesnelheid worden onderzocht. Verdere 
kwantitatieve gegevens betreffende het verband tussen de constante uitscheidings-
snelheid en de glomerulusfiltratiesnelheid moeten worden verstrekt of het bewijs 
moet worden geleverd dat dergelijke gegevens zijn af te leiden van de meting van 
de fractie van de opgenomen dosis die in ongewijzigde vorm wordt uitgescheiden 
in de urine van patiënten of gezonde vrijwilligers met een normale nierfunctie. 
Indien de zuivering door de nieren een aanzienlijk percentage vormt van de syste-
mische zuivering (b. v. meer dan 30 %) moet de aanwezigheid van een tubulaire 
secretie en/of terugabsorptie en pH-afhankelijkheid van de secretie worden nage­
gaan. Voor zover dit ten aanzien van de beweringen van de aanvragers van vergun­
ningen relevant is (namelijk langere werking veroorzaakt door entero-hepatische 
terugcirculatie) moeten andere uitscheidingswegen (via de gal, via de melk) worden 
onderzocht. Het kan nuttig zijn te weten of de stof dialyseerbaar is en/of zij kan 
worden verwijderd door hemoperfusie. 
4. INTERACTIES EN ONGEWENSTE REACTIES 
Farmacokinetische interacties kunnen zowel tijdens de absorptiefase als tijdens de ver-
spreidings- of de uitscheidingsfase optreden. Indien dergelijke interacties worden ver­
moed op basis van gegevens die met dieren zijn verkregen, verwacht op basis van de 
fysisch-chemische of farmacologische eigenschappen van het geneesmiddel of van 
soortgelijke verbindingen (d. w. z. binding aan eiwit, enzyminductie), dan wel waarge­
nomen gedurende (pre-)klinisch onderzoek dienen de farmacokinetische veranderingen 
die aan dergelijke interacties zijn toe te schrijven te worden gemeten en moeten, waar 
mogelijk, de mechanismen worden opgehelderd (b. v. enzyminductie, wederzijdse beïn­
vloeding bij de uitscheiding door de nieren, enz.). 
Sommige soorten ongewenste reacties zijn te wijten aan ongewone genetische farmaco­
kinetische variaties; hoewel het slechts zelden mogelijk zal zijn dit afwijkende gedrag 
op een prospectieve wijze te onderzoeken, moet alles in het werk worden gesteld om 
achter het (de) farmacokinetische mechanisme(n) te komen indien ook maar enigszins 
wordt vermoed dat de ongunstige reactie door de veranderde farmacokinetica van het 
geneesmiddel wordt veroorzaakt. 
II. METHOLOGIE EN OMSTANDIGHEDEN VAN HET ONDERZOEK 
1. TOEDIENINGSSCHEMA 
Zowel het onderzoek met betrekking tot de eenmalige toediening als dat met betrekking 
tot de herhaalde toediening moet binnen de aanbevolen doseringsspectra en doserings­
intervallen worden uitgevoerd. 
Onderzoek betreffende de herhaalde toediening dient voor zover mogelijk lang genoeg 
te worden voortgezet om de concentraties in vaste toestand van het geneesmiddel te 
kunnen vaststellen; met betrekking tot die niveaus moeten de afhankelijkheid van de 
dosis en de variabiliteit worden bepaald. De opstapelingskinetica van het geneesmiddel 
die is af te leiden uit de constante kinetica verkregen bij het onderzoek na eenmalige 
toediening moet experimenteel worden gecontroleerd: één onderzoek moet verschil­
lende doses omvatten, ten einde de afhankelijkheid van de dosis te bepalen en uit te 
maken of er veranderingen van lineair naar niet-lineair optreden bij de doseringsni­
veaus die normaal worden gehanteerd. Na de afbreking van een voortgezette behande­
ling moet de mogelijkheid van een zeer trage eindafneming van de concentraties in 
plasma, die op het bestaan van een diep compartiment kan wijzen, worden nagegaan. 
Dit is misschien een verklaring voor de discrepantie tussen de langdurige werking van 
de stof en de schijnbaar korte uitscheidings-halveringstijd die na eenmalige toediening 
van het geneesmiddel wordt gemeten. 
Hoewel deze principes normaal tot in de kleinste bijzonderheden in acht moeten wor­
den genomen, wordt toegegeven dat dit niet altijd uitvoerbaar is. 
2. PROEFPERSONEN 
a) Eerste onderzoek 
Een eerste onderzoek wordt doorgaans bij een beperkt aantal gezonde volwassen 
vrijwilligers, die moeten vasten, en in duidelijk omschreven en gecontroleerde 
omstandigheden uitgevoerd. Indien aan de stof een al te groot risico voor gezonde 
Nr. C 293/42 Publikatieblad van de Europese Gemeenschappen 5. 11.84 
vrijwilligers is verbonden (b. v. bij cytostatica) wordt dit onderzoek verricht bij 
patiënten die lijden aan een ziekte die tot de indicaties van het geneesmiddel 
behoort. 
b) Later onderzoek bij patiënten 
Later onderzoek moet worden uitgevoerd bij patiënten die lijden aan een ziekte die 
als indicatie voor het geneesmiddel wordt genoemd. De relatie tussen de dosis, de 
concentratie in plasma en de therapeutische werking moet waar mogelijk worden 
onderzocht. Met name dient vast te staan dat het farmacokinetisch gedrag van het 
geneesmiddel bij patiënten in overeenstemming is met dat bij gezonde proefperso­
nen. De volledige serie kinetische proeven behoeft alleen bij patiënten te worden 
herhaald indien uit onderzoek blijkt dat de farmacokinetica bij deze groep verschilt 
van die bij gezonde vrijwilligers. 
c) Invloed van uiteenlopende pathofysiologische toestanden 
Het is zeer nuttig de kinetica van geneesmiddelen te kennen met betrekking tot een 
groot aantal pathofysiologische situaties; het is evenwel duidelijk dat voor het ver­
werven van deze kennis veel, lang en duur onderzoek nodig is dat niet over de hele 
lijn kan worden uitgevoerd voordat de vergunning wordt verleend. 
Het enige onderzoek waarvan de resultaten, wil men redelijk blijven, moeten wor­
den overgelegd voordat het geneesmiddel in de handel wordt gebracht, is dan ook 
het onderzoek dat, gelet op de eigenschappen, de indicaties, de contra-indicaties, 
de uitscheidingswegen en het toedieningsschema van het geneesmiddel, noodzake­
lijk lijkt en dat vereist is om de noodzakelijke veranderingen in de dosering te 
bepalen die niet kunnen worden berekend aan de hand van de farmacokinetische 
parameters die beschikbaar zijn uit onderzoek bij vrijwilligers in gestandaardi­
seerde omstandigheden en bij patiënten zonder functionele stoornissen van de 
absorptie-, verspreidings- of uitscheidingssystemen. 
Voor zover relevant op grond van de indicaties dient de kinetica te worden onder­
zocht bij patiënten van extreme leeftijdsgroepen (j°nge kinderen, kinderen en 
bejaarden). Bij geneesmiddelen die bestemd zijn om via de mond te worden toege­
diend, is het van belang de effecten van het voedsel op de absorptie na te gaan. 
Andere factoren zoals het lichaamsgewicht, het moment van de dag, omgevingsfac­
toren, genetische verschillen, alcoholgebruik, rookgewoonten, gelijktijdig gebruik 
van andere geneesmiddelen, seksualiteit kunnen mede hun invloed doen gelden en 
indien er een bijzondere reden is om aan te nemen dat een en ander een grote 
invloed zou kunnen hebben op de resultaten en op de interpretatie van later kli­
nisch onderzoek dient het kinetisch onderzoek dienovereenkomstig te worden uit­
gebreid. 
3. METHODOLOGIE 
De kwaliteit van de farmacokinetische analyse kan niet beter zijn dan de kwaliteit 
van de experimentele gegevens die tot input voor dergelijke analyses dienen. Daar­
om dienen de volgende principes in acht te worden genomen: 
a) Monsterneming 
Het aantal bloedmonsters moet groot genoeg zijn en het tijdschema zodanig dat 
een adequate bepaling mogelijk is van de absorptie- en/of de verspreidings- en de 
uitscheidingsfase. De concentraties in plasma in de fase na de absorptie moet, waar 
mogelijk, worden bepaald over ten minste twee of drie halveringstijden om verwar­
ring tussen verspreidings- en uitscheidings-halveringstijden te voorkomen. Indien 
enig verschijnsel op een zeer lange eindhalveringstijd wijst, moeten de concentra­
ties in plasma over een veel langere periode worden genoteerd. Indien urinegege-
vens worden verkregen, moet de urine worden verzameld totdat er geen verdere 
aantoonbare uitscheiding van het moedergeneesmiddel of de metabolieten is bin­
nen de grenzen van de toegepaste methode. 
b) Stabiliteit 
Aan de stabiliteit van de stof gedurende de monsterneming en de opslag moet de 
nodige aandacht worden besteed. 
c) Uitvoering van de analyse 
De specificiteit, de nauwkeurigheid (gevoeligheid en reproduceerbaarheid) en de 
nauwgezetheid (b. v. ten aanzien van het herstel) van de methoden dienen te wor­
den vermeld. Zowel om veiligheidsredenen als om technische redenen moeten vaak 
koude analysemethoden boven technieken met radioactieve tracers worden verko­
zen. Indien gebruik wordt gemaakt van radioactieve isotopen moet de tracerdosis 
5. 11. 84 Publikatieblad van de Europese Gemeenschappen Nr. C 293/43 
altijd worden gecombineerd met een hoeveelheid niet-gemerkt geneesmiddel bin­
nen het therapeutische dosisspectrum. In de meeste gevallen zal het evenwel nood­
zakelijk zijn geschikte koude analysemethoden te ontwikkelen om de metabolieten 
en/of het moedergeneesmiddel af te scheiden en kwantitatief te bepalen. 
d) Interpretatie van de gegevens 
De toegepaste mathematische methoden (grafische voorstelling, computeranalyse, 
farmacokinetische formules) moeten worden aangegeven, met inbegrip van de 
betrouwbaarheidsgrenzen. 
e) Presentatie en evaluatie van de resultaten 
Bij de samenvatting van uit meer dan één proefpersoon verkregen gegevens ver­
dient het doorgaans de voorkeur de individuele gegevens te analyseren en in een 
later stadium het gemiddelde van de aldus verkregen farmacokinetische constanten 
te maken. 
Er dient een zorgvuldige statistische analyse van de verkregen gegevens te worden 
gemaakt; in ten minste enkele gevallen waarin het aantal proefpersonen groot 
genoeg is, moeten de inter- en intra-individuele variaties Worden geraamd. 
Voorstel voor een richtlijn van de Raad tot wijziging van Richtlijn 65/65/EEG 
betreffende de aanpassing van de wettelijke en bestuursrechtelijke bepalingen inzake 
farmaceutische specialiteiten 
COM(84)437def. 
(Door de Commissie bij de Raad ingediend op 3 oktober 1984) 
(84/C 293/05) 
DE RAAD VAN DE EUROPESE 
GEMEENSCHAPPEN, 
Gelet op het Verdrag tot oprichting van de Europese 
Economische Gemeenschap, inzonderheid op arti­
kel 100, 
Gezien het voorstel van de Commissie, 
Gezien het advies van het Europese Parlement, 
Gezien het advies van het Economisch en Sociaal 
Comité, 
Overwegende dat in artikel 4, tweede alinea, punt 8, 
van Richtlijn 65/65/EEG van de Raad(l), laatste­
lijk gewijzigd bij Richtlijn 83/570/EEG (2), is 
bepaald dat bij een aanvraag voor een vergunning 
voor het op de markt brengen verscheidene bewijs­
middelen voor de onschadelijkheid en de werk­
zaamheid van een farmaceutische specialiteit mogen 
worden verschaft, naar gelang van de objectieve 
situatie waarin het betrokken geneesmiddel zich 
bevindt; 
Overwegende dat de ervaring heeft uitgewezen dat 
het dienstig is de gevallen waarin met het oog op een vergunning voor een specialiteit die in wezen 
gelijkaardig is aan een produkt waarvoor reeds een 
vergunning is verleend, de resultaten van farmacolo­
gische, toxicologische of klinische proeven niet 
behoeven te worden verschaft, waarbij ervoor moet 
worden gewaakt dat de innoverende ondernemin­
gen niet worden benadeeld; 
Overwegende dat in Richtlijn 75/318/EEG van de 
Raad van 20 mei 1975 betreffende de onderlinge 
aanpassing van de wetgevingen van de Lid-Staten 
inzake de analytische, toxicologisch-farmacologi-
sche en klinische normen en voorschriften betref­
fende proeven op farmaceutische specialiteiten (3), 
gewijzigd bij Richtlijn 83/570/EEG van 26 oktober 
1983, voor de toepassing van die regeling bijko­
mende preciseringen zijn verschaft; 
Overwegende evenwel dat redenen van openbare 
orde zich ertegen verzetten dat zonder dwingende 
noodzaak proeven op de mens of op het dier wor­
den herhaald; 
Overwegende dat bovendien de verpakking van 
bepaalde, door drugverslaafden bijzonder op prijs 
gestelde geneesmiddelen neutraal dient te worden 
gehouden, door de verplichting op te heffen op de 
buitenverpakking en op het recipiënt waarin zich het 
(') PB nr. 22 van 9. 2. 1965, blz. 369/65. 
(2) PB nr. L 332 van 28. 11. 1983, blz. 1. (3) PB nr. L 147 van 9. 6. 1975, blz. 1.