Voorstel voor een VERORDENING VAN HET EUROPEES PARLEMENT EN DE RAAD betreffende klinische proeven met geneesmiddelen voor menselijk gebruik en tot intrekking van Richtlijn 2001/20/EG /* COM/2012/0369 final - 2012/0192 (COD) */





TOELICHTING 1. ACHTERGROND VAN HET VOORSTEL Een klinische proef in de zin van Richtlijn 2001/20/EG van het Europees Parlement en de Raad van 4 april 2001 betreffende de onderlinge aanpassing van de wettelijke en bestuursrechtelijke bepalingen van de lidstaten inzake de toepassing van goede klinische praktijken bij de uitvoering van klinische proeven met geneesmiddelen voor menselijk gebruik[1] is een bij mensen uitgevoerd onderzoek waarbij geneesmiddelen, op basis van een onderzoeksprotocol, op andere wijze dan in de normale klinische praktijk worden gebruikt. Klinische proeven worden in zeer uiteenlopende contexten verricht. Aanvragen van een vergunning voor het in de handel brengen en publicaties in medische tijdschriften berusten op gegevens die in klinische proeven zijn gegenereerd. Daarom vormen klinische proeven een onontbeerlijk onderdeel van het klinisch onderzoek, dat op zijn beurt essentieel is voor de ontwikkeling van geneesmiddelen en de verbetering van medische behandelingen. Zonder klinische proeven zouden er geen nieuwe geneesmiddelen komen, zouden bestaande geneesmiddelen niet verder ontwikkeld worden en zouden behandelingen met geneesmiddelen niet op basis van feiten kunnen worden verbeterd. In de EU/EER worden jaarlijks zo’n 4 400 aanvragen voor klinische proeven ingediend[2]. Zo’n 60 % van de klinische proeven vindt plaats in opdracht van de farmaceutische industrie en 40 % in opdracht van andere belanghebbenden, zoals wetenschappers. Ongeveer 24 % van alle in de EU aangevraagde klinische proeven is multinationaal, dat wil zeggen dat het de bedoeling is dat de proef in ten minste twee lidstaten wordt uitgevoerd. Hoewel dit aandeel relatief klein lijkt, is ongeveer 67 % van alle proefpersonen die aan een klinische proef deelnemen, bij deze 24 % van de klinische proeven betrokken. Dit betekent dat gemiddeld gezien klinische proeven met meer dan veertig proefpersonen in meer dan een lidstaat worden verricht. De klinische proeven die in één lidstaat worden verricht, betreffen kleine studies met lage aanwervingsstreefcijfers. Richtlijn 2001/20/EG heeft belangrijke verbeteringen opgeleverd voor de veiligheid en de ethische verantwoordheid van klinische proeven in de EU en de betrouwbaarheid van de gegevens van klinische proeven. Gebleken is dat de Richtlijn inzake klinische proeven echter ook het onderdeel van de EU-geneesmiddelenwetgeving is waarop de zwaarste kritiek wordt geleverd. Deze kritiek is afkomstig van alle belanghebbenden: patiënten, bedrijfsleven en wetenschappelijk onderzoek. De beschikbare gegevens geven de critici gelijk: · het aantal aanvragen van klinische proeven daalde tussen 2007 en 2011 met 25 %[3]; · de kosten voor de uitvoering van klinische proeven zijn gestegen. Ten opzichte van de situatie voordat Richtlijn 2001/20/EG van toepassing werd hebben opdrachtgevers in het bedrijfsleven twee keer zo veel personeel nodig voor taken in verband met aanvragen van klinische proeven (+ 107 %); voor kleine bedrijven is de toename nog groter. Voor niet-commerciële opdrachtgevers stegen de administratieve kosten met 98 % als gevolg van de toename van de administratieve vereisten op grond van Richtlijn 2001/20/EG. Bovendien zagen opdrachtgevers in het bedrijfsleven de verzekeringspremies met 800 % toenemen sinds Richtlijn 2001/20/EG van toepassing werd; · de gemiddelde vertraging voor het begin van een klinische proef is met 90 % toegenomen en bedraagt nu 152 dagen. Het zou onjuist zijn om de afgenomen activiteit op het gebied van klinische proeven geheel aan Richtlijn 2001/20/EG toe te schrijven. De richtlijn heeft echter vele rechtstreekse effecten op de kosten en de haalbaarheid van de uitvoering van klinische proeven gehad, wat indirect tot een daling van deze activiteit in de EU heeft geleid. Bovendien werden andere oorzaken (zoals de salariskosten en de noodzaak om multinationale studies uit te voeren om aanwervingsstreefcijfers te halen) versterkt door de voorschriften en de daaruit voortvloeiende kosten van Richtlijn 2001/20/EG. De bestaande bepalingen van Richtlijn 2001/20/EG blijken de uitvoering van klinische proeven in Europa dus te hebben gehinderd. Daarom moet de Commissie handelend optreden. 2. RESULTATEN VAN RAADPLEGINGEN VAN BELANGHEBBENDE PARTIJEN EN EFFECTBEOORDELING Ter voorbereiding van de effectbeoordeling voor dit voorstel heeft de Commissie twee openbare raadplegingen gehouden, die van 9 oktober 2009 tot en met 8 januari 2010 en van 9 februari 2011 tot en met 13 mei 2011 plaatsvonden. Beide raadplegingen beantwoordden aan de “algemene beginselen en minimumnormen voor raadpleging van de betrokken partijen door de Commissie”. De Commissie heeft de antwoorden en een samenvatting van de antwoorden gepubliceerd. Bovendien heeft de Commissie sinds 2009 enkele vergaderingen met belanghebbenden gehouden om hun mening over de werking van de Richtlijn inzake klinische proeven te vernemen en de gevolgen van mogelijke beleidsopties te bespreken. Op 31 maart 2011 werd een grote workshop met belanghebbenden gehouden om enkele punten te verduidelijken die naar voren waren gebracht in de conceptnota voor de openbare raadpleging. De Commissie heeft overeenkomstig haar richtsnoeren een effectbeoordeling uitgevoerd en de resultaten daarvan in een effectbeoordelingsverslag gepubliceerd. 3. JURIDISCHE ELEMENTEN VAN HET VOORSTEL 3.1. Toepassingsgebied (hoofdstukken I en II van de voorgestelde verordening) Het toepassingsgebied van de voorgestelde verordening is in grote lijnen gelijk aan dat van Richtlijn 2001/20/EG. Het omvat alleen klinisch onderzoek naar geneesmiddelen, maar is zeer ruim in de zin dat de enige studies die van het toepassingsgebied zijn uitgesloten, klinische studies “zonder interventie” zijn (bv. “datamining” en enquêtes onder artsen zonder aanvullende interventie). Voor studies zonder interventie die veiligheidsstudies na toelating zijn die door de houder van de vergunning voor het in de handel brengen vrijwillig of op grond van door de bevoegde autoriteit voor handelsvergunningen opgelegde verplichtingen worden begonnen, beheerd of gefinancierd, gelden de voorschriften in Richtlijn 2001/83/EG van het Europees Parlement en de Raad van 6 november 2001 tot vaststelling van een communautair wetboek betreffende geneesmiddelen voor menselijk gebruik[4]. 3.2. Toelatingsprocedure en toelatingsdossier (indiening, beoordeling, besluit; hoofdstukken II, III, XIV en XV van de voorgestelde verordening) Volgens het voorstel wordt een nieuwe toelatingsprocedure voor klinische proeven ingevoerd die op de volgende elementen berust: · een geharmoniseerd toelatingsdossier, waarmee de bestaande richtsnoeren van de Commissie in EudraLex, deel 10, deels worden gecodificeerd; · één portaal voor de indiening van aanvragen voor klinische proeven, dat aan een EU-databank gekoppeld is. Dit portaal wordt door de Europese Commissie beheerd en er zijn voor de opdrachtgever geen kosten aan verbonden; · een flexibele en snelle beoordelingsprocedure zonder invoering van nieuwe centrale bureaucratie. Deze beoordeling wordt hoofdzakelijk door de lidstaten geleid. Alle lidstaten waar de opdrachtgever de klinische proef wil verrichten, zijn bij de beoordeling betrokken; · een duidelijk mechanisme voor de aanwijzing van een “rapporterende lidstaat”; · duidelijke termijnen en een systeem van stilzwijgende goedkeuring om de naleving te waarborgen; · een coördinatie- en adviesforum voor de behandeling van vraagstukken die zich tijdens de toelatingsprocedure aandienen. Dit forum wordt door de Commissie beheerd en voorgezeten; · een duidelijk onderscheid tussen de aspecten waarvoor de lidstaten bij de beoordeling samenwerken en de aspecten van wezenlijke ethische of nationale dan wel plaatselijke aard, waarvoor elke lidstaat een afzonderlijke beoordeling verricht; · de mogelijkheid dat een lidstaat in bepaalde duidelijk omschreven gevallen de conclusies van een beoordeling van een aanvraag tot toelating van een klinische proef kan verwerpen (“gekwalificeerde opt-out”); · de organisatorische opzet en interne bevoegdheden voor de beoordeling van aanvragen tot toelating van klinische proeven worden aan de lidstaten overgelaten, al moeten zij wel de internationale richtsnoeren voor de onafhankelijkheid van de beoordelaars naleven; · een snelle procedure voor de uitbreiding van een klinische proef tot andere lidstaten; · wanneer een klinische proef wordt gewijzigd nadat zij is toegelaten, moet ook deze wijziging worden toegelaten als de wijziging wezenlijke gevolgen heeft voor de veiligheid of de rechten van de proefpersonen of voor de betrouwbaarheid en robuustheid van de in de klinische proef gegenereerde gegevens. Een cruciaal element van de voorschriften voor de toelating van een klinische proef is het duidelijke onderscheid tussen de aspecten waarvoor de lidstaten samenwerken bij de beoordeling van aanvragen (artikel 6 van de voorgestelde verordening) en de aspecten die de lidstaten afzonderlijk beoordelen (artikel 7 van de voorgestelde verordening). Tot deze laatste categorie behoren aspecten van wezenlijk nationale aard (bv. aansprakelijkheid), van ethische aard (bv. geïnformeerde toestemming) of van plaatselijke aard (bv. geschiktheid van de locatie van de klinische proef). Dit onderscheid staat echter los van het orgaan dat in een lidstaat de beoordeling verricht. Het voorstel raakt niet aan de interne organisatie van de lidstaat betreffende de organen die bij de toelating van klinische proeven betrokken zijn. De organisatorische opzet waarmee aan de toelatingsprocedure van deze verordening wordt voldaan, wordt aan de lidstaten overgelaten. Dit betekent dat de voorgestelde verordening, anders dan Richtlijn 2001/20/EG, niet bepaalt welk orgaan of welke organen binnen een lidstaat verantwoordelijk zijn voor de toelating van klinische proeven. De voorgestelde verordening regelt of harmoniseert dus niet de precieze werking van ethische commissies, schrijft geen stelselmatige samenwerking tussen de ethische commissies in de EU op operationeel niveau voor en beperkt het beoordelingsterrein van de ethische commissies niet tot strikt ethische vraagstukken (wetenschap en ethiek kunnen niet van elkaar worden gescheiden). Volgens het voorstel wordt de interne organisatie van de toekenning van taken aan verschillende organen aan de lidstaten overgelaten. De hoofdzaak is namelijk dat de lidstaten ervoor zorgen dat binnen de in de wetgeving vastgelegde termijnen een onafhankelijke en kwalitatief hoogwaardige beoordeling plaatsvindt. Bovendien is het cruciaal dat duidelijk is welke vraagstukken de lidstaten in onderlinge samenwerking beoordelen en welke vraagstukken vanwege de wezenlijk nationale, plaatselijke of ethische aard ervan door elke lidstaat afzonderlijk worden beoordeeld. Bij deze aanpak blijft de voorgestelde verordening echter waarborgen dat elke aanvraag voor een klinische proef gezamenlijk wordt beoordeeld door een redelijk aantal personen die onafhankelijk zijn en tezamen over de nodige kwalificaties en ervaring op alle relevante terreinen beschikken, waarbij ook acht moet worden geslagen op de mening van leken. Het voorstel blijft dus voldoen aan de internationale richtsnoeren en garandeert dat aanvragen voor klinische proeven in de hele EU een grondige, onafhankelijke en kwalitatief hoogwaardige beoordeling ondergaan, zonder dat wordt getreden in de bevoegdheden van de lidstaten inzake de organisatie van hun interne besluitvorming over aanvragen tot toelating van klinische proeven. 3.3. Relatie met “wetenschappelijk advies” Regelgevende instanties kunnen ook los van de regelgeving voor klinische proeven bij de voorbereidende fase van een proef betrokken zijn in het kader van technische bijstand[5], plannen voor pediatrisch onderzoek[6], wetenschappelijk advies[7] en veiligheids- en werkzaamheidsstudies na toelating[8] (hierna “wetenschappelijk advies” genoemd). De voorgestelde verordening waarborgt om twee redenen dat het aspect van wetenschappelijk advies gescheiden blijft van de toelating van een klinische proef: · de betrokkenheid van de regelgevende instantie bij wetenschappelijk advies dient een heel ander doel dan de toelating van een klinische proef: in het eerste geval wordt vastgesteld welke klinische gegevens wenselijk zijn om in een later stadium mogelijk een vergunning voor het in de handel brengen te verlenen of te handhaven, terwijl in het tweede geval wordt vastgesteld of een klinische proef aanvaardbaar is met het oog op de rechten en de veiligheid van de patiënten en de betrouwbaarheid en robuustheid van de gegevens. Het is dan ook zeer goed denkbaar dat deze twee benaderingen verschillende uitkomsten opleveren (zoals in het verleden ook al is voorgekomen): met het oog op de verlening van een toekomstige vergunning voor het in de handel brengen kan het wenselijk zijn bepaalde klinische gegevens aan de hand van proeven met mensen te verkrijgen, ofschoon die klinische proeven met het oog op de bescherming van de proefpersonen onaanvaardbaar kunnen zijn; · de EU-wetgeving voor klinische proeven geldt voor klinische proeven in het algemeen, dat wil zeggen ongeacht of de resultaten bestemd zijn voor gebruik in een toekomstige aanvraag van een vergunning voor het in de handel brengen of voor enig ander doel (bv. om behandelingsstrategieën te verbeteren of een vergelijking te maken met behandeling met andere geneesmiddelen). Wanneer dit onderscheid wordt gemaakt, wordt meestal gesproken van “commerciële” en “academische” klinische proeven. De laatste groep vertegenwoordigt zo’n 40 % van de klinische proeven die in de EU worden aangevraagd. Vermenging van het wetenschappelijk advies en de toelating van klinische proeven zou voor meer dan een derde van alle klinische proeven dan ook niet werkbaar zijn. Het zijn echter met name deze “academische” klinische proeven die dit voorstel beoogt te stimuleren. 3.4. Bescherming van proefpersonen en geïnformeerde toestemming (hoofdstuk V van de voorgestelde verordening) Overeenkomstig artikel 3, lid 2, onder a), van het Handvest van de grondrechten van de Europese Unie is voor elke interventie in het kader van de geneeskunde en de biologie de vrije en geïnformeerde toestemming van de betrokkene noodzakelijk. Het EU-recht moet aan dit beginsel voldoen. In het wetgevingsproces dat tot Richtlijn 2001/20/EG heeft geleid, zijn de voorschriften voor de bescherming van proefpersonen en voor de vrije en geïnformeerde toestemming uitvoerig besproken. Deze voorschriften worden door de voorgestelde verordening niet inhoudelijk gewijzigd, afgezien van de voorschriften voor klinische proeven in noodsituaties (zie volgende alinea). Omwille van de duidelijkheid zijn enkele bepalingen echter wel verplaatst en waar mogelijk beknopter geformuleerd. Zo zijn de bepalingen betreffende de toelatingsprocedure maar de hoofdstukken II en III van de voorgestelde verordening verplaatst en de bepalingen betreffende schadevergoeding naar hoofdstuk XII. Richtlijn 2001/20/EG bevat nog geen specifieke bepalingen voor spoedeisende situaties waarin geen vrije en geïnformeerde toestemming van de proefpersoon of zijn wettelijke vertegenwoordiger kan worden verkregen (“klinische proeven in noodsituaties”). Om in deze leemte te voorzien zijn specifieke bepalingen voor klinische proeven in noodsituaties toegevoegd, die overeenstemmen met de bestaande internationale richtsnoeren op dit gebied. Bovendien zijn de bepalingen van Richtlijn 95/46/EG[9] en Verordening (EG) nr. 45/2001[10] betreffende de bescherming van persoonsgegevens van toepassing. In de EU-databank zullen geen gegevens worden opgenomen over de proefpersonen die aan een proef deelnemen. Het is belangrijk dat de persoonsgegevens van onderzoekers die in de EU-databank verzameld kunnen worden, worden bewaard overeenkomstig de uitzondering die is opgenomen in artikel 17, lid 3, onder b), van het voorstel voor een verordening van het Europees Parlement en de Raad betreffende de bescherming van natuurlijke personen in verband met de verwerking van persoonsgegevens en betreffende het vrije verkeer van die gegevens (algemene verordening gegevensbescherming). Wanneer bijvoorbeeld wordt vastgesteld dat bij de uitvoering van een klinische proef fouten zijn begaan, is het namelijk belangrijk dat alle klinische proeven kunnen worden opgespoord waarbij dezelfde onderzoekers betrokken waren, ook al zijn die al verscheidene jaren voordien beëindigd. 3.5. Veiligheidsrapportage (hoofdstuk VII van de voorgestelde verordening) De voorschriften voor veiligheidsrapportage volgen de beginselen van de toepasselijke internationale richtsnoeren. In vergelijking met Richtlijn 2001/20/EG zijn de voorschriften op de volgende wijze gestroomlijnd, vereenvoudigd en gemoderniseerd: · de mogelijkheid ongewenste voorvallen uit te sluiten van de melding door de onderzoeker aan de opdrachtgever als dit in het protocol is vastgelegd; · rechtstreekse rapportage van vermoedelijke onverwachte ernstige bijwerkingen door de opdrachtgever aan de Europese databank EudraVigilance; · vereenvoudigde indiening van het jaarlijkse veiligheidsverslag door de opdrachtgever. Het jaarlijkse veiligheidsverslag wordt bovendien niet ingediend voor toegelaten geneesmiddelen voor onderzoek die overeenkomstig de toegelaten indicatie worden gebruikt. Op deze geneesmiddelen zijn de normale geneesmiddelenbewakingsvoorschriften van toepassing. De gedetailleerde voorschriften voor veiligheidsrapportage, die deels een codificatie van de bestaande richtsnoeren van de Commissie[11] zijn, zijn opgenomen in een bijlage bij de voorgestelde verordening. Hierdoor kunnen de bestaande voorschriften gemakkelijker aan de vooruitgang van de techniek of aan wereldwijde ontwikkelingen op het gebied van regelgeving worden aangepast, namelijk bij gedelegeerde handeling. EudraVigilance is een bestaande Europese databank die al voor geneesmiddelenbewakingsactiviteiten in het kader van Richtlijn 2001/83/EG en Verordening (EG) nr. 726/2004 wordt gebruikt en door het Europees Geneesmiddelenbureau wordt onderhouden en beheerd. In Richtlijn 2001/20/EG werd al naar deze databank en de rol van het Europees Geneesmiddelenbureau bij het beheer ervan verwezen. De voorgestelde verordening brengt op dit punt geen verandering. 3.6. Uitvoering van de proef (hoofdstuk VIII van de voorgestelde verordening) Richtlijn 2001/20/EG bevat vrij weinig voorschriften voor de feitelijke uitvoering van proeven. Deze voorschriften zijn gedeeltelijk opgenomen in Richtlijn 2005/28/EG van de Commissie van 8 april 2005 tot vaststelling van beginselen en gedetailleerde richtsnoeren inzake goede klinische praktijken wat geneesmiddelen voor onderzoek voor menselijk gebruik betreft en tot vaststelling van de eisen voor vergunningen voor de vervaardiging of invoer van die geneesmiddelen[12] en gedeeltelijk in richtsnoeren van de Commissie. In de voorgestelde verordening worden deze voorschriften bijeengebracht. 3.7. Geneesmiddelen voor onderzoek en auxiliaire geneesmiddelen, vervaardiging, etikettering (hoofdstukken IX en X van de voorgestelde verordening) Geneesmiddelen die voor proeven in het kader van onderzoek en ontwikkeling zijn bestemd, zijn uitgesloten van het toepassingsgebied van Richtlijn 2001/83/EG en dus ook van de voorschriften voor de vervaardiging, invoer en etikettering. De desbetreffende voorschriften zijn opgenomen in de Richtlijnen 2001/20/EG en 2005/28/EG en in richtsnoeren van de Commissie. In de voorgestelde verordening worden deze voorschriften bijeengebracht. Het begrip “geneesmiddel voor onderzoek” wordt in de nieuwe voorschriften gehandhaafd. Daarin komt echter duidelijker naar voren dat geneesmiddelen voor onderzoek toegelaten kunnen zijn, wat betekent dat zij reeds overeenkomstig Richtlijn 2001/83/EG in de handel zijn gebracht. Bovendien leert de ervaring met Richtlijn 2001/20/EG dat duidelijkheid geschapen moet worden over geneesmiddelen die in een klinische proef worden gebruikt, maar geen geneesmiddelen voor onderzoek zijn. Er komen evenredige voorschriften voor de vervaardiging en etikettering van deze “auxiliaire geneesmiddelen” (in de uitvoeringsrichtsnoeren van de Commissie tot nu toe aangeduid als “geneesmiddelen die geen geneesmiddel voor onderzoek zijn”). 3.8. Opdrachtgevers, gedeeld opdrachtgeverschap, EU-contactpersoon (hoofdstuk XI van de voorgestelde verordening) Elke klinische proef moet een opdrachtgever hebben, dat wil zeggen een natuurlijke of rechtspersoon die verantwoordelijk is voor het beginnen en beheren van de klinische proef. Deze verantwoordelijkheid mag niet worden verward met de aansprakelijkheid voor door patiënten geleden schade. De regels voor aansprakelijkheid hangen af van de toepasselijke nationale aansprakelijkheidswetgeving en staan los van de verantwoordelijkheid van de opdrachtgever. Wat de verantwoordelijkheid aangaat, verdient het duidelijk de voorkeur om één opdrachtgever per klinische proef te hebben. Aldus kan het beste worden gewaarborgd dat alle informatie over de hele klinische proef wordt verstrekt aan de organen die toezicht op de klinische proef houden en dat alle noodzakelijke maatregelen worden genomen. Klinische proeven worden echter steeds vaker gestart door losse netwerken van wetenschappers of wetenschappelijke instellingen in een of meer lidstaten. Om praktische of juridische redenen kan het voor deze netwerken in sommige gevallen lastig zijn om te bepalen wie als “enige opdrachtgever” zal optreden. Ook bij de gezamenlijke oprichting van één rechtspersoon die als “enige opdrachtgever” moet optreden, kunnen deze netwerken praktische of juridische moeilijkheden ondervinden. Om dit probleem aan te pakken en toch een doeltreffend toezicht op klinische proeven te waarborgen, wordt in de voorgestelde verordening het begrip “gedeeld opdrachtgeverschap” ingevoerd. In eerste instantie zijn alle medeopdrachtgevers verantwoordelijk voor de hele klinische proef. De voorgestelde verordening biedt medeopdrachtgevers echter de mogelijkheid de verantwoordelijkheid voor de klinische proef onderling te verdelen. Ook als de medeopdrachtgevers de verantwoordelijkheden verdelen, blijven zij echter allen verantwoordelijk voor de aanwijzing van een opdrachtgever die maatregelen kan nemen die door een lidstaat worden verlangd en informatie over de klinische proef als geheel kan verschaffen. De verplichtingen van de opdrachtgever staan los van de vraag of de opdrachtgever in de EU of in een derde land is gevestigd. Als hij echter in een derde land is gevestigd, moet een EU-contactpersoon worden aangewezen om een doeltreffend toezicht op de klinische proef mogelijk te maken. Communicatie met die contactpersoon wordt beschouwd als communicatie met de opdrachtgever. 3.9. Schadevergoeding (hoofdstuk XII van de voorgestelde verordening) Bij Richtlijn 2001/20/EG werd een verzekering of andere waarborg verplicht gesteld. Door deze verplichting stegen de kosten en de administratieve belasting voor de uitvoering van klinische proeven, maar er zijn geen aanwijzingen dat het aantal schadegevallen of het schadebedrag met de inwerkingtreding van de richtlijn is toegenomen. In de voorgestelde verordening wordt erkend dat klinische proeven niet in alle gevallen een hoger risico voor proefpersonen opleveren dan behandeling volgens de normale klinische praktijk. Voor klinische proeven die geen of een verwaarloosbaar hoger risico opleveren is bijgevolg geen specifieke schadevergoeding (in de vorm van een verzekering of een andere waarborg) vereist. In deze gevallen volstaat de dekking door de verzekering van de arts of de instelling, dan wel de productaansprakelijkheidsverzekering. Als de klinische proef wel een hoger risico oplevert, is de opdrachtgever volgens de voorgestelde verordening verplicht schadevergoeding te waarborgen door middel van een verzekering of een waarborgmechanisme. De lidstaten worden verplicht een nationaal waarborgmechanisme zonder winstoogmerk in te stellen. Dit moet met name niet-commerciële opdrachtgevers helpen de risico’s van mogelijke schadevergoedingen te dekken. Zij ondervinden sinds de invoering van de verplichte verzekering of andere waarborg op grond van Richtlijn 2001/20/EG grote moeilijkheden om deze risico’s af te dekken. 3.10. Inspecties (hoofdstuk XIII van de voorgestelde verordening) De bepalingen betreffende inspecties zijn grotendeels op Richtlijn 2001/20/EG gebaseerd. In verband met de inspectiecapaciteit verschaft de voorgestelde verordening een rechtsgrondslag voor de uitvoering van controles door personeel van de Commissie in de lidstaten en in derde landen in het kader van het EU-acquis voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik en klinische proeven. 3.11. Intrekking van wetgeving en inwerkingtreding (hoofdstuk XIX van de voorgestelde verordening) De voorgestelde verordening bestrijkt de aspecten die in Richtlijn 2001/20/EG zijn geregeld. Die richtlijn wordt bijgevolg ingetrokken. Om een soepele overgang van de voorschriften van de (omgezette) Richtlijn 2001/20/EG naar deze verordening mogelijk te maken, zullen vanaf de datum waarop deze verordening van toepassing wordt, beide reeksen voorschriften gedurende drie jaar naast elkaar van toepassing zijn. Dit zal de overgang vergemakkelijken, in het bijzonder voor aspecten in verband met de toelatingsprocedure. 3.12 Vereenvoudiging van substantiële voorschriften voor klinische proeven met toegelaten geneesmiddelen en voor klinische proeven met beperkte interventie De regelgeving voor klinische proeven betreft twee verschillende risico’s: het risico voor de veiligheid van de proefpersonen en het risico voor de betrouwbaarheid van de gegevens. Het eerste risico kan sterk uiteenlopen en hangt van een aantal factoren af, met name: · de bestaande kennis over en ervaring met het geneesmiddel voor onderzoek (in het bijzonder de vraag of het in de EU is toegelaten); en · de aard van de interventie (uiteenlopend van een eenvoudig bloedmonster tot een complexe biopsie). Een belangrijk punt van kritiek op Richtlijn 2001/20/EG is dat onvoldoende rekening wordt gehouden met dit verschil in risico. De meeste verplichtingen en beperkingen van Richtlijn 2001/20/EG gelden namelijk ongeacht het risico voor de veiligheid van de proefpersonen. Dit aspect is uitgebreid behandeld in het effectbeoordelingsverslag. Op grond van de risicobeoordeling is in de hele voorgestelde verordening zorgvuldig nagegaan of de voorschriften evenredig waren aan de risico’s. 3.13. Juridische vorm van een verordening Het voorstel betreft een verordening die in de plaats komt van Richtlijn 2001/20/EG. Met de juridische vorm van een verordening wordt een coherente procedure voor de indiening van aanvragen tot toelating van klinische proeven en wezenlijke wijzigingen daarvan gewaarborgd. De ervaring leert namelijk welke problemen ontstaan als de lidstaten zich bij hun samenwerking op soortgelijke, maar verschillende nationale omzettingsmaatregelen baseren. Alleen met een verordening wordt gewaarborgd dat de lidstaten hun beoordeling van een aanvraag tot toelating van een klinische proef op een identieke tekst baseren, en niet op uiteenlopende nationale omzettingsmaatregelen. Dit geldt niet alleen voor het volledige toelatingsproces, maar ook voor alle andere vraagstukken waarop deze verordening betrekking heeft, zoals de veiligheidsrapportage tijdens klinische proeven en de vereisten voor de etikettering van geneesmiddelen die in een klinische proef worden gebruikt. Bovendien heeft de ervaring uitgewezen dat lidstaten het omzettingsproces hebben aangegrepen om aanvullende procedurele voorschriften in te voeren. Ten slotte houdt de juridische vorm van een verordening ook een belangrijke vereenvoudiging in. Door de vervanging van de nationale omzettingsmaatregelen kunnen de betrokkenen zich bij de planning en uitvoering van klinische proeven, waaronder ook multinationale, baseren op één regelgevend kader in plaats van op een “lappendeken” van 27 nationale kaders bij de omzettingsmaatregelen van de lidstaten. Ondanks de juridische vorm van een verordening blijven er echter gebieden waarop het regelgevend kader op EU-niveau door nationale wetgeving zal worden aangevuld. Voorbeelden hiervan zijn de voorschriften voor de vaststelling van de wettelijke vertegenwoordiger van de proefpersoon en de substantiële voorschriften voor de aansprakelijkheid in geval van schade. 3.14. Bevoegdheden, dubbele rechtsgrondslag en subsidiariteit De voorgestelde verordening wordt net als Richtlijn 2001/20/EG gebaseerd op artikel 114 van het Verdrag betreffende de werking van de Europese Unie (VWEU). Daarnaast wordt de voorgestelde verordening op artikel 168, lid 4, onder c), VWEU gebaseerd. De voorgestelde verordening berust op artikel 114 VWEU omdat beoogd wordt het regelgevend kader voor klinische proeven te harmoniseren. De voorgestelde verordening moet bovendien bijdragen tot de harmonisatie van de voorschriften voor geneesmiddelen die in de handel worden gebracht, waaronder de verlening van vergunningen voor het in de handel brengen. Ten slotte is de voorgestelde verordening ook bedoeld om de voorschriften voor geneesmiddelen die in een klinische proef worden gebruikt te harmoniseren, zodat vrij verkeer van die geneesmiddelen in de Unie mogelijk wordt. Harmonisatie van de voorschriften voor klinische proeven: vrijwel elke klinische proef van een zekere omvang wordt in meer dan een lidstaat uitgevoerd. Ook kunnen de resultaten die in een klinische proef worden gegenereerd als basis voor andere klinische proeven dienen. Het is daarom essentieel dat de voorschriften voor de rechten en de veiligheid van patiënten en de betrouwbaarheid en robuustheid van gegevens worden geharmoniseerd, zodat de gegevens in de hele Unie worden erkend. Harmonisatie van de voorschriften voor geneesmiddelen in het algemeen: door de harmonisatie van de voorschriften voor klinische proeven wordt het mogelijk in aanvragen van vergunningen voor het in de Unie in de handel brengen van geneesmiddelen, met inbegrip van latere wijzigingen en uitbreidingen van die vergunningen, naar de resultaten en uitkomsten van klinische proeven te verwijzen. Harmonisatie van de voorschriften voor geneesmiddelen die in een klinische proef worden gebruikt: zoals bekend zijn geneesmiddelen die voor proeven in het kader van onderzoek en ontwikkeling zijn bestemd, uitgesloten van het communautair wetboek betreffende geneesmiddelen voor menselijk gebruik. Deze geneesmiddelen kunnen echter worden vervaardigd in een andere lidstaat dan die waar de klinische proef wordt uitgevoerd. Voor deze geneesmiddelen geldt dus geen afgeleid recht van de Unie dat het vrije verkeer ervan waarborgt en tegelijkertijd een hoog niveau van bescherming van de volksgezondheid in stand houdt. De voorgestelde verordening berust tevens op artikel 168, lid 4, onder c), VWEU omdat beoogd wordt hoge kwaliteits- en veiligheidseisen aan geneesmiddelen te stellen. Volgens artikel 168, lid 4, en artikel 4, lid 2, onder k), VWEU gaat het hier ‑ net als bij artikel 114 VWEU ‑ om een gedeelde bevoegdheid, die wordt uitgeoefend met de vaststelling van de voorgestelde verordening. Met de voorgestelde verordening wordt beoogd in twee opzichten hoge kwaliteits‑ en veiligheidseisen aan geneesmiddelen te stellen: · gewaarborgd wordt dat de gegevens die in klinische proeven worden gegenereerd betrouwbaar en robuust zijn, zodat behandelingen en geneesmiddelen die veiliger voor de patiënt worden geacht, op betrouwbare en robuuste klinische gegevens berusten. Alleen als de gegevens op basis waarvan deze beslissingen worden genomen betrouwbaar en robuust zijn, kunnen regelgevende instanties, wetenschappers, bedrijven en het grote publiek de juiste beslissingen nemen om hoge kwaliteits‑ en veiligheidseisen aan geneesmiddelen te stellen. De bepalingen waarmee dit wordt verwezenlijkt betreffen met name de toelatingsprocedure, de voorschriften voor de uitvoering van klinische proeven en de voorschriften voor monitoring en toezicht door de lidstaten; · beoogd wordt hoge kwaliteits‑ en veiligheidseisen te stellen aan geneesmiddelen die in een klinische proef aan proefpersonen worden toegediend (waarbij erkend wordt dat de ontbrekende kennis die kenmerkend is voor een klinische proef, de reikwijdte van deze waarborg noodzakelijkerwijs beperkt): dit wordt onder meer verwezenlijkt met de toelatingsprocedure van de voorgestelde verordening en met de voorschriften voor de vervaardiging van geneesmiddelen die in een klinische proef worden gebruikt, veiligheidsrapportage en inspecties. Om de volgende redenen kan artikel 168, lid 4, onder c), VWEU niet als enige rechtsgrondslag dienen, maar moet deze rechtsgrondslag met artikel 114 VWEU worden aangevuld: · zoals hierboven is aangegeven is de voorgestelde verordening tegelijkertijd gericht op de totstandbrenging en werking van de interne markt en op het stellen van hoge kwaliteits‑ en veiligheidseisen aan geneesmiddelen; · de voorgestelde verordening stelt hoge eisen aan de kwaliteit en veiligheid, maar ook aan de werkzaamheid van geneesmiddelen voor menselijk gebruik: naast het veiligheidsaspect wordt ook gewaarborgd dat de proefpersonen in een klinische proef een doeltreffende behandeling met geneesmiddelen kunnen krijgen. Ook wordt getracht te waarborgen dat de in een klinische proef gegenereerde gegevens niet alleen ten aanzien van de kwaliteit en veiligheid betrouwbaar en robuust zijn, maar ook ten aanzien van de werkzaamheid van het geneesmiddel. Dit werkzaamheidsaspect wordt echter niet genoemd in artikel 168, lid 4, onder c), VWEU. Dit aspect van de volksgezondheid wordt bestreken door artikel 114, lid 3, VWEU (hoog niveau van gezondheidsbescherming). Voordat Richtlijn 2001/20/EG in werking trad was de regelgeving voor dergelijke situaties ontoereikend. De wettelijke en bestuursrechtelijke bepalingen verschilden van lidstaat tot lidstaat. Vanwege deze verschillen moesten aanvragers van vergunningen voor het in de handel brengen van geneesmiddelen hun aanvragen aanpassen. Ook de distributie van deze producten werd erdoor gehinderd. Dit had een rechtstreeks effect op de voltooiing en de werking van de interne markt. De EU-wetgeving inzake klinische proeven is bedoeld om in deze behoefte te voorzien. Op EU-niveau worden procedurele voorschriften vastgesteld voor de toelating en uitvoering van klinische proeven, de veiligheidsrapportage en de vervaardiging en etikettering van geneesmiddelen die in een klinische proef worden gebruikt. Bij de regelgeving voor klinische proeven oefent de Unie haar gedeelde bevoegdheid overeenkomstig artikel 4, lid 2, van het VWEU uit. Wijziging van deze voorschriften door de lidstaten zou in strijd zijn met het Verdrag, aangezien alleen de Unie deze kan wijzigen. Het Verdrag stelt echter ook grenzen aan de harmonisatie van de ethische aspecten van de toelating van klinische proeven en de desbetreffende regelgeving. Deze ethische aspecten betreffen in het bijzonder de noodzaak van “geïnformeerde toestemming” van de proefpersoon of zijn wettelijke vertegenwoordiger. Ongeacht het risico dat een klinische proef voor een patiënt kan opleveren, volstaat het enkele feit dat de behandeling deel uitmaakt van een experiment — uit ethisch oogpunt — om geïnformeerde toestemming van de proefpersoon noodzakelijk te maken. De beoordeling van aspecten in verband met geïnformeerde toestemming maakt daarom geen deel uit van de samenwerking tussen de lidstaten, maar geschiedt door elke lidstaat afzonderlijk. Er zijn ook verscheidene aspecten van wezenlijk nationale aard, met name: · de voorschriften voor de vaststelling van de wettelijke vertegenwoordiger van proefpersonen die geen geïnformeerde toestemming kunnen geven (zoals kinderen): deze lopen in de EU sterk uiteen en zijn aan nationale tradities en gewoonten gebonden; · de voorschriften betreffende de reikwijdte van de aansprakelijkheid voor door proefpersonen geleden schade en de daarvoor geldende voorwaarden: deze zijn diep geworteld in het nationale burgerlijke recht inzake medische aansprakelijkheid. Dit is niet alleen van toepassing op de mate van nalatigheid (bv. risico- of schuldaansprakelijkheid), maar ook op de voorschriften inzake bewijslast en de berekening van de omvang van de schade. Dit betekent dat de regelgeving voor klinische proeven, en met name de herziening van Richtlijn 2001/20/EG, weliswaar verenigbaar is met het subsidiariteitsbeginsel, maar niettemin onderhevig is aan de in de Verdragen neergelegde beperkingen. 4. GEVOLGEN VOOR DE BEGROTING Dit voorstel heeft de volgende gevolgen voor de begroting: · kosten voor databanken (eenmalige kosten en onderhoud); · personeel van de Commissie voor het beheer van de werking van de verordening; · kosten van vergaderingen van de lidstaten om te waarborgen dat de toelatingsprocedure van deze verordening naar behoren functioneert; · personeel van de Commissie en andere kosten voor de uitvoering van controles en inspecties van de Unie. In het financieel memorandum wordt nader op de kosten ingegaan. In het effectbeoordelingsverslag zijn de kosten uitvoerig behandeld. De kosten zullen worden opgenomen in het budget van het programma Gezondheid voor groei (2014-2020). 2012/0192 (COD) Voorstel voor een VERORDENING VAN HET EUROPEES PARLEMENT EN DE RAAD betreffende klinische proeven met geneesmiddelen voor menselijk gebruik en tot intrekking van Richtlijn 2001/20/EG (Voor de EER relevante tekst) HET EUROPEES PARLEMENT EN DE RAAD VAN DE EUROPESE UNIE, Gezien het Verdrag betreffende de werking van de Europese Unie, en met name artikel 114 en artikel 168, lid 4, onder c), Gezien het voorstel van de Commissie[13], Na toezending van het ontwerp van wetgevingshandeling aan de nationale parlementen, Gezien het advies van het Europees Economisch en Sociaal Comité[14], Gezien het advies van het Comité van de Regio’s[15], Na raadpleging van de Europese Toezichthouder voor gegevensbescherming[16], Handelend volgens de gewone wetgevingsprocedure[17], Overwegende hetgeen volgt: (1) Bij klinische proeven moeten de veiligheid en rechten van de proefpersonen worden beschermd en betrouwbare en robuuste gegevens worden gegenereerd. (2) Om een onafhankelijke controle op de naleving van deze beginselen mogelijk te maken, is voorafgaande toelating voor klinische proeven vereist. (3) De bestaande definitie van een klinische proef die is opgenomen in Richtlijn 2001/20/EG van het Europees Parlement en de Raad van 4 april 2001 betreffende de onderlinge aanpassing van de wettelijke en bestuursrechtelijke bepalingen van de lidstaten inzake de toepassing van goede klinische praktijken bij de uitvoering van klinische proeven met geneesmiddelen voor menselijk gebruik[18], moet worden verduidelijkt. Het begrip “klinische proef” moet daarbij nauwkeuriger worden gedefinieerd door het ruimere begrip “klinische studie” in te voeren, waarvan een klinische proef een categorie vormt. Die categorie moet op basis van specifieke criteria worden gedefinieerd. Deze benadering houdt naar behoren rekening met de internationale richtsnoeren en is in overeenstemming met de geneesmiddelenwetgeving van de EU, die op een tweedeling tussen “klinische proeven” en “studies zonder interventie” berust. (4) Richtlijn 2001/20/EG had tot doel de administratieve bepalingen inzake klinische proeven in de Europese Unie te vereenvoudigen en te harmoniseren. De ervaring leert echter dat slechts ten dele een geharmoniseerde benadering van de regelgeving voor klinische proeven tot stand is gebracht. Dit bemoeilijkt met name de uitvoering van een klinische proef in verscheidene lidstaten. De wetenschappelijke ontwikkelingen wijzen er echter op dat toekomstige klinische proeven gericht zullen zijn op specifiekere patiëntenpopulaties, zoals subgroepen die op basis van genoominformatie worden gekozen. Om voldoende patiënten voor dergelijke proeven te kunnen selecteren, moeten die proeven mogelijk vele, of zelfs alle, lidstaten omvatten. De nieuwe procedures voor de toelating van klinische proeven moeten de betrokkenheid van zo veel mogelijk lidstaten bevorderen. Om de indieningsprocedures te vereenvoudigen moet de meervoudige indiening van grotendeels identieke informatie dan ook worden vervangen door de indiening van één aanvraagdossier bij alle betrokken lidstaten via een centraal portaal. (5) De ervaring met Richtlijn 2001/20/EG wijst tevens uit dat het doel van vereenvoudiging en harmonisatie van de administratieve bepalingen inzake klinische proeven in de Unie niet in de juridische vorm van een richtlijn kan worden bereikt, maar dat hiervoor een verordening vereist is. Alleen met een verordening wordt gewaarborgd dat de lidstaten hun beoordeling van een aanvraag tot toelating van een klinische proef op identieke criteria baseren, en niet op uiteenlopende nationale omzettingsmaatregelen. Dit geldt niet alleen voor het volledige toelatingsproces, maar ook voor alle andere vraagstukken waarop deze verordening betrekking heeft, zoals de veiligheidsrapportage tijdens klinische proeven en de vereisten voor de etikettering van geneesmiddelen die in een klinische proef worden gebruikt. (6) De betrokken lidstaten moeten samenwerken bij de beoordeling van een verzoek om toelating van een klinische proef. Deze samenwerking moet geen betrekking hebben op aspecten van wezenlijk nationale aard en op de ethische aspecten van een klinische proef, zoals geïnformeerde toestemming. (7) De procedure moet flexibel en doeltreffend zijn om administratieve vertraging voor aanvang van een klinische proef te voorkomen. (8) De termijnen voor de beoordeling van een aanvraagdossier voor klinische proeven moeten toereikend zijn om het dossier te beoordelen en tegelijkertijd snelle toegang tot nieuwe, innovatieve behandelingen mogelijk maken en waarborgen dat de Unie aantrekkelijk blijft als plaats om klinische proeven te verrichten. In dit licht werd in Richtlijn 2001/20/EG het begrip “stilzwijgende toelating” opgenomen. Dit begrip moet worden behouden om te waarborgen dat de termijnen worden nageleefd. Bij een volksgezondheidscrisis moeten de lidstaten een aanvraag van een klinische proef snel kunnen beoordelen en toelaten. Daarom moeten geen minimumtermijnen voor de goedkeuring worden vastgesteld. (9) Het veiligheidsrisico dat proefpersonen bij een klinische proef lopen, houdt verband met twee zaken: het geneesmiddel voor onderzoek en de interventie. Bij veel klinische proeven is het veiligheidsrisico voor de proefpersoon echter slechts iets hoger dan bij de normale klinische praktijk. Dit geldt in het bijzonder wanneer voor het geneesmiddel voor onderzoek een vergunning voor het in de handel brengen is verleend (dit betekent dat de kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid al tijdens de vergunningsprocedure zijn beoordeeld) en wanneer de interventie slechts een zeer gering hoger risico voor de proefpersoon oplevert dan de normale klinische praktijk. Deze “klinische proeven met beperkte interventie” zijn vaak van cruciaal belang om standaardbehandelingen en ‑diagnoses te beoordelen en zo het gebruik van geneesmiddelen te optimaliseren, waardoor wordt bijgedragen aan een hoog niveau van volksgezondheid. Hiervoor moeten minder strenge voorschriften gelden, zoals kortere toelatingstermijnen. (10) Bij de beoordeling van de aanvraag voor een klinische proef moet met name aandacht worden besteed aan de verwachte therapeutische en volksgezondheidsvoordelen (de “relevantie”) en aan het risico en de ongemakken voor de proefpersoon. Ten aanzien van de relevantie moeten talrijke aspecten in aanmerking worden genomen, waaronder de vraag of de klinische proef is aanbevolen of opgelegd door de regelgevende autoriteiten die met de beoordeling en de verlening van vergunningen voor het in de handel brengen van geneesmiddelen zijn belast. (11) De toelatingsprocedure moet voorzien in de mogelijkheid de beoordeling op te schorten om de opdrachtgever in de gelegenheid te stellen te reageren op vragen of opmerkingen die tijdens de beoordeling van het toelatingsdossier naar voren komen. De maximumduur van de opschorting moet afhankelijk zijn van de vraag of het een klinische proef met beperkte interventie is. Bovendien moet worden gewaarborgd dat er na afloop van de opschorting in alle gevallen voldoende tijd is om de ingediende aanvullende informatie te beoordelen. (12) Aan aanvragen voor klinische proeven zijn ook aspecten van wezenlijk nationale aard en ethische aspecten verbonden. Die aspecten moeten niet in het kader van de samenwerking tussen alle betrokken lidstaten worden beoordeeld. (13) Bij de toelating van een klinische proef moeten alle aspecten in verband met de bescherming van proefpersonen en de betrouwbaarheid en robuustheid van gegevens aan de orde worden gesteld. Daarom moet de toestemming voor de uitvoering van een klinische proef in één administratiefrechtelijk besluit van de betrokken lidstaat worden vervat. (14) Het moet aan de betrokken lidstaat worden overgelaten om te bepalen welk orgaan of welke organen bij deze beoordeling betrokken zijn. Deze beslissing betreft de interne organisatie van elke lidstaat. Wanneer de lidstaten dit orgaan of deze organen aanwijzen, moeten zij zorgen voor betrokkenheid van leken en patiënten. Bovendien moeten zij waarborgen dat er voldoende deskundigheid beschikbaar is. De beoordeling moet echter in ieder geval, overeenkomstig de internationale richtsnoeren, gezamenlijk worden verricht door een redelijk aantal personen die tezamen over de nodige kwalificaties en ervaring beschikken. De personen die de aanvraag beoordelen, moeten onafhankelijk zijn van de betrokken opdrachtgever, instelling van de proeflocatie en onderzoekers en vrij zijn van elke andere ongepaste beïnvloeding. (15) In de praktijk weten opdrachtgevers op het moment waarop zij een aanvraag tot toelating van een klinische proef indienen niet altijd zeker in welke lidstaten de proef uiteindelijk zal worden verricht. Opdrachtgevers moeten de mogelijkheid hebben een aanvraag in te dienen die alleen de documenten bevat die gezamenlijk worden beoordeeld door de lidstaten waar de klinische proef kan worden uitgevoerd. (16) De opdrachtgever moet de aanvraag tot toelating van een klinische proef kunnen intrekken. Met het oog op een goed verloop van de beoordelingsprocedure moet een aanvraag tot toelating van een klinische proef echter alleen voor de gehele klinische proef kunnen worden ingetrokken. De opdrachtgever moet na intrekking van een aanvraag een nieuwe aanvraag tot toelating van de klinische proef kunnen indienen. (17) In de praktijk kunnen opdrachtgevers er, om aanwervingsstreefcijfers te halen of om andere redenen, belang bij hebben een klinische proef na de oorspronkelijke toelating tot andere lidstaten uit te breiden. Er moet een toelatingsmechanisme zijn dat een dergelijke uitbreiding mogelijk maakt zonder dat de aanvraag opnieuw moet worden beoordeeld door alle lidstaten die bij de oorspronkelijke toelating van de klinische proef betrokken waren. (18) Klinische proeven ondergaan na de toelating gewoonlijk vele wijzigingen. Deze wijzigingen kunnen betrekking hebben op de uitvoering, de opzet, de methodologie, het geneesmiddel voor onderzoek, het auxiliaire geneesmiddel, de onderzoeker of de locatie van de proef. Wanneer deze wijzigingen een wezenlijk effect op de veiligheid of de rechten van de proefpersonen dan wel op de betrouwbaarheid en robuustheid van de in de klinische proef gegenereerde gegevens hebben, moet hiervoor een toelatingsprocedure gelden die gelijkwaardig is aan de oorspronkelijke toelatingsprocedure. (19) Om te garanderen dat alle lidstaten over dezelfde informatie beschikken en om het aanvraagproces voor klinische proeven te vereenvoudigen, moet de inhoud van het aanvraagdossier voor de toelating van een klinische proef worden geharmoniseerd. (20) Om de transparantie op het gebied van klinische proeven te vergroten, moeten de klinische proefgegevens die ter ondersteuning van een aanvraag voor een klinische proef worden ingediend, afkomstig zijn van klinische proeven die in een openbaar toegankelijke databank zijn opgenomen. (21) Het moet aan de lidstaten worden overgelaten om de taalvoorschriften voor het aanvraagdossier vast te stellen. Met het oog op een soepel verloop van de beoordeling van aanvragen tot toelating van een klinische proef moeten de lidstaten overwegen om voor de documentatie die niet voor de proefpersoon bestemd is, een taal te aanvaarden die door alle betrokkenen op medisch gebied wordt begrepen. (22) In het Handvest van de grondrechten van de Europese Unie zijn de menselijke waardigheid en het recht op menselijke integriteit erkend. Het Handvest schrijft in het bijzonder voor dat voor elke interventie in het kader van de biologie en de geneeskunde de vrije en geïnformeerde toestemming van de betrokkene noodzakelijk is. Richtlijn 2001/20/EG bevatte een uitvoerige reeks voorschriften voor de bescherming van proefpersonen. Deze voorschriften moeten worden behouden. De voorschriften voor het bepalen van de wettelijke vertegenwoordiger van wilsonbekwame personen en minderjarigen verschillen in de lidstaten. Daarom moet het aan de lidstaten worden overgelaten om de wettelijke vertegenwoordiger van wilsonbekwame personen en minderjarigen te bepalen. (23) Deze verordening moet duidelijke voorschriften omvatten voor geïnformeerde toestemming in noodsituaties. Een dergelijke situatie doet zich bijvoorbeeld voor wanneer een patiënt als gevolg van meervoudige traumata, beroertes of hartaanvallen plotseling in een levensbedreigende medische toestand verkeert waarin onmiddellijk medisch ingrijpen noodzakelijk is. In dergelijke gevallen kan interventie binnen een reeds goedgekeurde lopende klinische proef wenselijk zijn. In sommige omstandigheden kan echter voorafgaand aan de interventie geen geïnformeerde toestemming worden verkregen doordat de patiënt niet bij bewustzijn is en er niet onmiddellijk een wettelijke vertegenwoordiger beschikbaar is. Daarom moeten in de verordening duidelijke voorschriften worden vastgesteld op grond waarvan dergelijke patiënten onder zeer strikte voorwaarden in de klinische proef mogen worden opgenomen. Bovendien moet een dergelijke klinische proef direct verband houden met de medische aandoening die er de oorzaak van is dat de patiënt geen geïnformeerde toestemming kan geven. Er moet rekening worden gehouden met eerder door de patiënt gemaakte bezwaren en er moet zo spoedig mogelijk worden geprobeerd geïnformeerde toestemming van de proefpersoon of zijn wettelijke vertegenwoordiger te verkrijgen. (24) Overeenkomstig internationale richtsnoeren moet de vrije en geïnformeerde toestemming van proefpersonen schriftelijk worden gegeven, behalve in uitzonderlijke situaties. De toestemming moet worden gegeven op basis van informatie die duidelijk, relevant en voor de proefpersoon begrijpelijk is. (25) Om patiënten in staat te stellen de mogelijkheden om aan een klinische proef deel te nemen te beoordelen en een doeltreffend toezicht op een klinische proef door de betrokken lidstaat mogelijk te maken, moet kennisgeving worden gedaan van het begin van de klinische proef, het eind van de aanwerving voor de klinische proef en het eind van de klinische proef. De resultaten van de klinische proef moeten overeenkomstig internationale normen binnen een jaar na het eind van de klinische proef aan de bevoegde autoriteiten worden gerapporteerd. (26) Met het oog op de beoordeling van alle mogelijk relevante veiligheidsinformatie door de opdrachtgever moet de onderzoeker alle ernstige ongewenste voorvallen aan de opdrachtgever rapporteren. (27) De opdrachtgever moet de van de onderzoeker ontvangen informatie beoordelen en veiligheidsinformatie over ernstige ongewenste voorvallen die vermoedelijke onverwachte ernstige bijwerkingen zijn, aan het Bureau rapporteren. (28) Het Bureau moet deze informatie doorsturen naar de lidstaten, zodat zij haar kunnen beoordelen. (29) De leden van de Internationale Conferentie voor harmonisatie van de technische voorschriften voor de registratie van geneesmiddelen voor menselijk gebruik (ICH) zijn een reeks gedetailleerde richtsnoeren inzake goede klinische praktijken overeengekomen, die inmiddels internationaal erkend zijn als norm voor de opzet, uitvoering, registratie en rapportering van klinische proeven en die overeenstemmen met de beginselen die zijn neergelegd in de Verklaring van Helsinki van de World Medical Association. Bij de opzet, uitvoering, registratie en rapportering van klinische proeven kunnen gedetailleerde vragen rijzen over de kwaliteitsnorm die het beste kan worden toegepast. In dat geval moeten de ICH-richtsnoeren inzake goede klinische praktijken als richtsnoer voor de toepassing van de voorschriften in deze verordening worden gebruikt, op voorwaarde dat de Commissie geen andere specifieke richtsnoeren heeft verstrekt en dat die ICH-richtsnoeren deze verordening onverlet laten. (30) Om de betrouwbaarheid en robuustheid van de resultaten te waarborgen, moet de opdrachtgever de uitvoering van een klinische proef adequaat monitoren. Monitoring kan ook bijdragen tot de veiligheid van de proefpersonen, rekening houdend met de kenmerken van de klinische proef en de naleving van de grondrechten van proefpersonen. Bij de vaststelling van de reikwijdte van de monitoring moet rekening worden gehouden met de kenmerken van de klinische proef. (31) De personen die bij de uitvoering van de klinische proef betrokken zijn, in het bijzonder onderzoekers en ander medisch personeel, moeten voldoende gekwalificeerd zijn om hun taken in de klinische proef te verrichten en de faciliteiten waar de klinische proef zal worden uitgevoerd, moeten geschikt zijn voor de klinische proef. (32) Afhankelijk van de omstandigheden van de klinische proef moet het mogelijk zijn de geneesmiddelen voor onderzoek en bepaalde auxiliaire geneesmiddelen te traceren om de veiligheid van de proefpersonen alsook de robuustheid en betrouwbaarheid van de gegevens te waarborgen. Om dezelfde redenen moeten die producten zo nodig worden vernietigd en, afhankelijk van de omstandigheden van de klinische proef, onder specifieke omstandigheden worden bewaard. (33) Tijdens een klinische proef kan een opdrachtgever kennisnemen van ernstige inbreuken op de voorschriften voor de uitvoering van de klinische proef. Dit moet aan de betrokken lidstaten worden gemeld, zodat zij zo nodig maatregelen kunnen nemen. (34) Naast de vermoedelijke onverwachte ernstige bijwerkingen die worden gerapporteerd, kunnen andere voorvallen plaatsvinden die van belang zijn voor de verhouding tussen de voordelen en de risico’s en tijdig aan de betrokken lidstaten gerapporteerd moeten worden. (35) Wanneer een klinische proef vanwege onverwachte voorvallen dringend moet worden gewijzigd, moeten de opdrachtgever en de onderzoeker dringende veiligheidsmaatregelen kunnen nemen zonder op voorafgaande toestemming te wachten. (36) Om te waarborgen dat de klinische proef volgens het protocol wordt uitgevoerd en de onderzoekers te informeren over de geneesmiddelen voor onderzoek die zij toedienen, moet de opdrachtgever een onderzoekersdossier aan de onderzoekers verstrekken. (37) De informatie die in de klinische proef wordt gegenereerd, moet adequaat worden vastgelegd, verwerkt en bewaard teneinde de rechten en de veiligheid van de proefpersonen, de robuustheid en betrouwbaarheid van de in de klinische proef gegenereerde gegevens, nauwkeurige rapportage en interpretatie, doeltreffende monitoring door de opdrachtgever en doeltreffende inspectie door de lidstaten of de Commissie te waarborgen. (38) Om te kunnen aantonen dat het protocol en deze verordening worden nageleefd houden de opdrachtgever en de onderzoeker een basisdossier van de klinische proef bij, dat alle relevante documentatie bevat om een doeltreffend toezicht (monitoring door de opdrachtgever en inspectie door de lidstaten en de Commissie) mogelijk te maken. Het basisdossier van de klinische proef wordt naar behoren gearchiveerd om toezicht na beëindiging van de klinische proef mogelijk te maken. (39) Geneesmiddelen die voor proeven in het kader van onderzoek en ontwikkeling zijn bestemd, vallen buiten het toepassingsgebied van Richtlijn 2001/83/EG van het Europees Parlement en de Raad van 6 november 2001 tot vaststelling van een communautair wetboek betreffende geneesmiddelen voor menselijk gebruik[19]. Geneesmiddelen die in een klinische proef worden gebruikt, zijn dergelijke geneesmiddelen. Hierop moeten specifieke voorschriften van toepassing zijn, die rekening houden met de bijzonderheden ervan. Bij de vaststelling van die voorschriften moet een onderscheid worden gemaakt tussen geneesmiddelen voor onderzoek (het geteste geneesmiddel en de referentiegeneesmiddelen ervan, waaronder placebo’s) en auxiliaire geneesmiddelen (de overige geneesmiddelen die in een klinische proef worden gebruikt), zoals geneesmiddelen die voor achtergrondbehandeling worden gebruikt, opwekkingsagentia (“challenge agents”), reddingsmedicatie en geneesmiddelen die voor de beoordeling van de eindpunten van een klinische proef worden gebruikt. Bijkomende medicatie, dat wil zeggen geneesmiddelen die geen verband houden met de klinische proef en irrelevant zijn voor de opzet van de klinische proef, mag niet als auxiliair geneesmiddel worden beschouwd. (40) Om de veiligheid van de proefpersonen en de betrouwbaarheid en robuustheid van de in een klinische proef gegenereerde gegevens te waarborgen en de distributie van geneesmiddelen voor onderzoek en auxiliaire geneesmiddelen naar locaties van klinische proeven in de hele Unie mogelijk te maken, moeten voorschriften voor de vervaardiging en invoer van geneesmiddelen voor onderzoek en auxiliaire geneesmiddelen worden vastgesteld. Daarin moeten de bestaande voorschriften voor goede praktijken bij het vervaardigen van geneesmiddelen die onder Richtlijn 2001/83/EG vallen tot uitdrukking komen, zoals al het geval is in Richtlijn 2001/20/EG. In enkele specifieke gevallen moet van die voorschriften afgeweken kunnen worden om de uitvoering van een klinische proef te vergemakkelijken. Daarom moeten de toepasselijke voorschriften enige flexibiliteit mogelijk maken, zonder dat de veiligheid van de proefpersonen of de betrouwbaarheid en robuustheid van de in de klinische proef gegenereerde gegevens in het gedrang mogen komen. (41) Geneesmiddelen voor onderzoek en auxiliaire geneesmiddelen moeten op passende wijze geëtiketteerd worden om de veiligheid van de proefpersonen en de betrouwbaarheid en robuustheid van de in een klinische proef gegenereerde gegevens te waarborgen en de distributie van deze producten naar locaties van klinische proeven in de hele Unie mogelijk te maken. De etiketteringsvoorschriften moeten afgestemd zijn op de risico’s voor de veiligheid van de proefpersonen en de betrouwbaarheid en robuustheid van de in een klinische proef gegenereerde gegevens. Als het geneesmiddel voor onderzoek of het auxiliaire geneesmiddel al als toegelaten geneesmiddel overeenkomstig Richtlijn 2001/83/EG in de handel is gebracht, moet voor proeven met open etiket gewoonlijk geen aanvullende etikettering worden voorgeschreven. Voor specifieke producten, zoals radiofarmaceutica die als diagnostische geneesmiddelen voor onderzoek worden gebruikt, zijn de algemene etiketteringsvoorschriften echter niet geschikt vanwege de strikt gecontroleerde omgeving waarin radiofarmaceutica bij klinische proeven worden gebruikt. (42) Om de verantwoordelijkheden goed af te bakenen werd in Richtlijn 2001/20/EG overeenkomstig internationale richtsnoeren het begrip “opdrachtgever” van een klinische proef ingevoerd. Dit begrip moeten worden behouden. (43) In de praktijk kan een klinische proef gezamenlijk worden verricht door losse, informele netwerken van onderzoekers of onderzoeksinstellingen. Die netwerken moeten medeopdrachtgever van een klinische proef kunnen zijn. Om het concept van de verantwoordelijkheid bij een klinische proef niet te verzwakken, moeten de verplichtingen voor de opdrachtgever uit hoofde van deze verordening in geval van gedeeld opdrachtgeverschap voor alle opdrachtgevers gelden. De medeopdrachtgevers moeten evenwel de mogelijkheid hebben een contract te sluiten waarin zij de verantwoordelijkheden van de opdrachtgever verdelen. (44) De opdrachtgever van een klinische proef mag in een derde land gevestigd zijn. Om het toezicht en de controle te vergemakkelijken moet een in een derde land gevestigde opdrachtgever een in de Unie gevestigde contactpersoon hebben, zodat de bevoegde autoriteit van de betrokken lidstaat met de opdrachtgever kan communiceren. Die contactpersoon kan een rechtspersoon of een natuurlijke persoon zijn. (45) De voorwaarden voor de burgerlijke of strafrechtelijke aansprakelijkheid van de onderzoeker of opdrachtgever ingeval een proefpersoon bij een klinische proef schade ondervindt, waaronder het causaliteitsvraagstuk en de hoogte van de schade en de sancties, moeten een zaak van nationale wetgeving blijven. (46) Bij klinische proeven met niet-toegelaten geneesmiddelen voor onderzoek, of wanneer de interventie meer dan een onbeduidend risico voor de veiligheid van de proefpersoon oplevert, moet worden gewaarborgd dat een schadevergoeding wordt gegeven indien daarop met succes een beroep wordt gedaan overeenkomstig de toepasselijke wetgeving. (47) Momenteel wordt in een dergelijke schadevergoeding voorzien door middel van een verzekering. Deze kan schade dekken die de opdrachtgever en de onderzoeker aan de proefpersoon verschuldigd zijn nadat vastgesteld is dat zij hiervoor aansprakelijk zijn. Ook kan zij de proefpersoon direct schadeloosstellen zonder dat eerst wordt vastgesteld dat de opdrachtgever of de onderzoeker aansprakelijk is. De ervaring leert dat de verzekeringsmarkt klein is en dat de verzekeringspremies onevenredig hoog zijn. Bovendien is het sluiten van een dergelijke verzekering overeenkomstig de nationale wetgeving voor opdrachtgevers van multinationale proeven lastig en omslachtig, aangezien de aansprakelijkheidsregelingen sterk uiteenlopen tussen de lidstaten. Daarom moet elke lidstaat een nationaal waarborgmechanisme instellen dat de proefpersonen overeenkomstig de wetgeving van die lidstaat schadeloosstelt. (48) De betrokken lidstaat moet de bevoegdheid krijgen een klinische proef voortijdig te beëindigen, te schorsen of te wijzigen. (49) Om de naleving van deze verordening te waarborgen, moeten de lidstaten inspecties kunnen verrichten en over voldoende inspectiecapaciteit beschikken. (50) De Commissie moet kunnen controleren of de lidstaten op juiste wijze toezicht houden op de naleving van deze verordening. Bovendien moet de Commissie kunnen controleren of de regelgevingssystemen van derde landen waarborgen dat specifieke bepalingen van deze verordening en van Richtlijn 2001/83/EG betreffende klinische proeven die in derde landen worden uitgevoerd, worden nageleefd. (51) Om de informatiestroom tussen de opdrachtgevers en de lidstaten en tussen de lidstaten onderling te stroomlijnen en te vergemakkelijken moet de Commissie een databank oprichten en onderhouden die via een portaal toegankelijk is. (52) Deze databank moet alle relevante informatie over de klinische proef bevatten. In de databank mogen geen gegevens worden opgenomen over de proefpersonen die aan een klinische proef deelnemen. De informatie in de databank moet openbaar zijn, tenzij er specifieke redenen zijn om bepaalde gegevens niet te publiceren teneinde het recht van personen op een privéleven en het recht op bescherming van persoonsgegevens, zoals erkend in de artikelen 7 en 8 van het Handvest van de grondrechten van de Europese Unie, te beschermen. (53) Binnen een lidstaat kunnen verscheidene organen bij de toelating van klinische proeven betrokken zijn. Om een doeltreffende en doelmatige samenwerking tussen de lidstaten mogelijk te maken, moet elke lidstaat één contactpunt aanwijzen. (54) De bij deze verordening ingestelde toelatingsprocedure wordt hoofdzakelijk door de lidstaten geleid. De Commissie moet de goede werking van deze procedure echter overeenkomstig deze verordening ondersteunen. (55) De lidstaten moeten een vergoeding kunnen vragen voor de activiteiten die zij uit hoofde van deze verordening uitvoeren. Zij mogen echter niet verlangen dat verscheidene vergoedingen worden betaald aan verschillende organen die in een bepaalde lidstaat een aanvraag tot toelating van een klinische proef beoordelen. (56) Om eenvormige voorwaarden voor de uitvoering deze verordening te waarborgen moeten aan de Commissie uitvoeringsbevoegdheden met betrekking tot inspecties worden toegekend. De uitvoeringsbevoegdheden moeten worden uitgeoefend overeenkomstig Verordening (EU) nr. 182/2011 van het Europees Parlement en de Raad van 16 februari 2011 tot vaststelling van de algemene voorschriften en beginselen die van toepassing zijn op de wijze waarop de lidstaten de uitoefening van de uitvoeringsbevoegdheden door de Commissie controleren[20]. (57) Teneinde te waarborgen dat een aanvraag tot toelating van een klinische proef of een wezenlijke wijziging op basis van de erin opgenomen informatie en documentatie kan worden beoordeeld in het licht van de vooruitgang van de techniek en de wereldwijde regelgevingsvereisten en teneinde een hoog niveau van bescherming van de proefpersonen en betrouwbaarheid en robuustheid van de in een klinische proef gegeneerde gegevens te waarborgen door middel van een goed werkend veiligheidsrapportageproces en door middel van gedetailleerde voorschriften voor de vervaardiging en etikettering van geneesmiddelen die in een klinische proef worden gebruikt, moet aan de Commissie de bevoegdheid worden overgedragen om overeenkomstig artikel 290 van het Verdrag betreffende de werking van de Europese Unie handelingen vast te stellen tot wijziging van de lijst van in een aanvraag tot toelating van een klinische proef of een wezenlijke wijziging op te nemen documentatie en informatie, tot wijziging van de technische aspecten van de veiligheidsrapportage in het kader van een klinische proef, tot vaststelling van precieze voorschriften voor goede praktijken bij het vervaardigen en tot wijziging van de lijst van informatie die moet worden vermeld op het etiket van geneesmiddelen die in een klinische proef worden gebruikt. Het is van bijzonder belang dat de Commissie bij haar voorbereidende werkzaamheden tot passende raadpleging overgaat, onder meer op deskundigenniveau. De Commissie moet bij de voorbereiding en opstelling van de gedelegeerde handelingen ervoor zorgen dat de desbetreffende documenten tijdig en op gepaste wijze gelijktijdig worden toegezonden aan het Europees Parlement en de Raad. (58) In artikel 4, lid 5, van Richtlijn 2001/83/EG is bepaald dat die richtlijn en alle verordeningen waarnaar in die richtlijn wordt verwezen de toepassing van nationale wetgeving waarbij het gebruik van specifieke soorten menselijke of dierlijke cellen wordt verboden of beperkt in beginsel onverlet moeten laten. Ook deze verordening moet nationale wetgeving waarbij het gebruik van specifieke soorten menselijke of dierlijke cellen wordt verboden of beperkt onverlet laten. Zoals bepaald is in Richtlijn 2001/83/EG moeten de lidstaten die nationale bepalingen aan de Commissie mededelen. (59) Richtlijn 95/46/EG van het Europees Parlement en de Raad van 24 oktober 1995 betreffende de bescherming van natuurlijke personen in verband met de verwerking van persoonsgegevens en betreffende het vrije verkeer van die gegevens[21] is van toepassing op de verwerking van persoonsgegevens in de lidstaten onder toezicht van de bevoegde autoriteiten van de lidstaten, in het bijzonder de door de lidstaten aangewezen onafhankelijke openbare autoriteiten, en Verordening (EG) nr. 45/2001 van het Europees Parlement en de Raad van 18 december 2000 betreffende de bescherming van natuurlijke personen in verband met de verwerking van persoonsgegevens door de communautaire instellingen en organen en betreffende het vrije verkeer van die gegevens[22] is van toepassing is op de verwerking van persoonsgegevens door de Commissie en het Europees Geneesmiddelenbureau in het kader van deze verordening, onder toezicht van de Europese Toezichthouder voor gegevensbescherming. (60) Onverminderd de nationale stelsels voor de kosten en de vergoeding van medische behandelingen moeten geneesmiddelen voor onderzoek gratis zijn voor de proefpersonen. (61) De bij deze verordening ingestelde toelatingsprocedure moet zo snel mogelijk van toepassing worden, zodat opdrachtgevers profijt kunnen hebben van de gestroomlijnde toelatingsprocedure. Om de voor de toelatingsprocedure benodigde uitgebreide IT-functies op EU-niveau te kunnen ontwikkelen, moet deze verordening echter pas na enige tijd van toepassing worden. (62) Richtlijn 2001/20/EG moet worden ingetrokken om te waarborgen dat slechts één reeks voorschriften van toepassing is op de uitvoering van klinische proeven in de Unie. Om de overgang naar de voorschriften van deze verordening te vergemakkelijken, moet worden voorzien in een overgangsperiode waarin opdrachtgevers een klinische proef overeenkomstig Richtlijn 2001/20/EG mogen beginnen en uitvoeren. (63) Deze verordening is in overeenstemming met de belangrijkste internationale richtsnoeren voor klinische proeven, zoals de recentste versie (2008) van de Verklaring van Helsinki en goede klinische praktijken op basis van de Verklaring van Helsinki. (64) Deze verordening berust op de dubbele rechtsgrondslag van artikel 114 en artikel 168, lid 4, onder c), VWEU. Zij heeft tot doel een interne markt voor klinische proeven en geneesmiddelen voor menselijk gebruik tot stand te brengen, uitgaande van een hoog beschermingsniveau voor de gezondheid. Tegelijkertijd stelt deze verordening hoge kwaliteits- en veiligheidseisen aan geneesmiddelen om gemeenschappelijke veiligheidskwesties het hoofd te bieden. Deze doelstellingen worden tegelijkertijd nagestreefd. Zij zijn onverbrekelijk met elkaar verbonden en de ene is niet secundair ten opzichte van de andere. Op basis van artikel 114 VWEU harmoniseert deze verordening de voorschriften voor de uitvoering van klinische proeven in de EU, waarmee de werking van de interne markt wordt verzekerd met het oog op de uitvoering van een klinische proef in verscheidene lidstaten, de aanvaardbaarheid in de hele Unie van gegevens die in een klinische proef worden gegenereerd en worden ingediend in een aanvraag tot toelating van een andere klinische proef of in een aanvraag van een vergunning voor het in de handel brengen van een geneesmiddel, alsook het vrije verkeer van geneesmiddelen die in een klinische proef worden gebruikt. Op basis van artikel 168, lid 4, onder c), VWEU stelt deze verordening hoge kwaliteits‑ en veiligheidseisen aan geneesmiddelen door te waarborgen dat gegevens die in klinische proeven worden gegenereerd betrouwbaar en robuust zijn, waarmee wordt gegarandeerd dat behandelingen en geneesmiddelen die geacht worden een verbetering van de behandeling van patiënten in te houden op betrouwbare en robuuste gegevens berusten. Bovendien stelt deze verordening hoge kwaliteits‑ en veiligheidseisen aan geneesmiddelen die in een klinische proef worden gebruikt, waarmee de veiligheid van de proefpersonen van een klinische proef wordt gewaarborgd. (65) Deze verordening eerbiedigt de grondrechten en neemt de beginselen in acht die met name zijn erkend in het Handvest van de grondrechten van de Europese Unie, in het bijzonder de menselijke waardigheid, de menselijke integriteit, de rechten van het kind, de eerbiediging van het privéleven en van het familie- en gezinsleven, de bescherming van persoonsgegevens en de vrijheid van kunsten en wetenschappen. De lidstaten moeten deze verordening overeenkomstig die rechten en beginselen toepassen. (66) Daar de doelstellingen van deze verordening, namelijk het waarborgen dat in de hele Unie de gegevens van klinische proeven betrouwbaar en robuust zijn en tegelijkertijd de veiligheid en de rechten van proefpersonen worden beschermd, niet voldoende door de lidstaten kunnen worden verwezenlijkt en derhalve vanwege de omvang van het optreden beter op het niveau van de Unie kunnen worden verwezenlijkt, kan de Unie, overeenkomstig het in artikel 5 van het Verdrag betreffende de Europese Unie neergelegde subsidiariteitsbeginsel, maatregelen nemen. Overeenkomstig het in dat artikel neergelegde evenredigheidsbeginsel, gaat deze verordening niet verder dan nodig is om deze doelstellingen te verwezenlijken, HEBBEN DE VOLGENDE VERORDENING VASTGESTELD: Hoofdstuk I Algemene bepalingen Artikel 1 Toepassingsgebied Deze verordening is van toepassing op klinische proeven die in de Unie worden uitgevoerd. Zij is niet van toepassing op studies zonder interventie. Artikel 2 Definities Voor de doeleinden van deze verordening zijn de definities van “geneesmiddel”, “radiofarmaceuticum”, “bijwerking”, “ernstige bijwerking”, “primaire verpakking” en “buitenverpakking” in artikel 1, punten 2, 6, 11, 12, 23 en 24, van Richtlijn 2001/83/EG van toepassing. Daarnaast wordt verstaan onder: 1) “klinische studie”: onderzoek bij de mens dat bedoeld is om: a) de klinische, farmacologische of andere farmacodynamische effecten van een of meer geneesmiddelen vast te stellen of te bevestigen; b) eventuele bijwerkingen van een of meer geneesmiddelen vast te stellen; of c) de resorptie, de distributie, het metabolisme en de uitscheiding van een of meer geneesmiddelen te bestuderen; teneinde de veiligheid of werkzaamheid van deze geneesmiddelen vast te stellen; 2) “klinische proef”: een klinische studie die aan een of meer van de volgende voorwaarden voldoet: a) de geneesmiddelen voor onderzoek zijn niet toegelaten; b) de geneesmiddelen voor onderzoek worden volgens het protocol van de klinische studie niet overeenkomstig de voorwaarden van de vergunning voor het in de handel brengen van de betrokken lidstaat gebruikt; c) de indeling van de proefpersoon bij een bepaalde therapeutische strategie wordt van tevoren bepaald en behoort niet tot de normale klinische praktijk van de betrokken lidstaat; d) de besluiten om de geneesmiddelen voor onderzoek voor te schrijven en om de proefpersoon in de klinische studie op te nemen worden samen genomen; e) naast de normale klinische praktijk worden aanvullende diagnostische of monitoringprocedures op de proefpersonen toegepast; 3) “klinische proef met beperkte interventie”: een klinische proef die aan alle volgende voorwaarden voldoet: a) de geneesmiddelen voor onderzoek zijn toegelaten; b) de geneesmiddelen voor onderzoek worden volgens het protocol van de klinische proef overeenkomstig de voorwaarden van de vergunning voor het in de handel brengen gebruikt of het gebruik ervan is een standaardbehandeling in een of meer van de betrokken lidstaten; c) de aanvullende diagnostische of monitoringprocedures leveren, ten opzichte van de normale klinische praktijk in een betrokken lidstaat, niet meer dan een minimaal hoger risico of een minimale hogere belasting voor de veiligheid van de proefpersonen op; 4) “studie zonder interventie”: een klinische studie die geen klinische proef is; 5) “geneesmiddel voor onderzoek”: een geneesmiddel dat bij een klinische proef wordt onderzocht of als referentie wordt gebruikt, met inbegrip van placebo’s; 6) “normale klinische praktijk”: de behandeling die gewoonlijk wordt toegepast om een ziekte of stoornis te behandelen, te voorkomen of te diagnosticeren; 7) “geneesmiddel voor onderzoek voor geavanceerde therapie”: een geneesmiddel voor onderzoek dat een geneesmiddel voor geavanceerde therapie is zoals omschreven in artikel 2, lid 1, van Verordening (EG) nr. 1394/2007 van het Europees Parlement en de Raad[23]; 8) “auxiliair geneesmiddel”: een geneesmiddel dat in een klinische proef wordt gebruikt, maar niet als geneesmiddel voor onderzoek; 9) “toegelaten geneesmiddel voor onderzoek”: een geneesmiddel dat overeenkomstig Verordening (EG) nr. 726/2004 is toegelaten of overeenkomstig Richtlijn 2001/83/EG in een betrokken lidstaat is toegelaten, ongeacht wijzigingen in de etikettering van het geneesmiddel, en dat als geneesmiddel voor onderzoek wordt gebruikt; 10) “toegelaten auxiliair geneesmiddel”: een geneesmiddel dat overeenkomstig Verordening (EG) nr. 726/2004 is toegelaten of overeenkomstig Richtlijn 2001/83/EG in een betrokken lidstaat is toegelaten, ongeacht wijzigingen in de etikettering van het geneesmiddel, en dat als auxiliair geneesmiddel wordt gebruikt; 11) “betrokken lidstaat”: de lidstaat waar een aanvraag tot toelating van een klinische proef of voor een wezenlijke wijziging overeenkomstig de hoofdstukken II en III is ingediend; 12) “wezenlijke wijziging”: een verandering van een aspect van de klinische proef die na de kennisgeving van het in de artikelen 8, 14, 19, 20 en 23 bedoelde besluit wordt aangebracht en die wezenlijke gevolgen kan hebben voor de veiligheid of de rechten van de proefpersonen of voor de betrouwbaarheid en robuustheid van de in de klinische proef gegenereerde gegevens; 13) “opdrachtgever”: een persoon, bedrijf, instelling of organisatie die de verantwoordelijkheid voor het beginnen en het beheer van de klinische proef op zich neemt; 14) “onderzoeker”: een persoon die verantwoordelijk is voor de uitvoering van een klinische proef op een klinische proeflocatie; 15) “proefpersoon”: een persoon die deelneemt aan een klinische proef, ongeacht of hij of zij het geneesmiddel voor onderzoek krijgt toegediend, dan wel tot de controlegroep behoort; 16) “minderjarige”: een proefpersoon die volgens de wetgeving van de betrokken lidstaat jonger is dan de leeftijd waarop men wettelijk bevoegd is geïnformeerde toestemming te geven; 17) “wilsonbekwame proefpersoon”: een proefpersoon die om andere redenen dan de leeftijd waarop men wettelijk bevoegd is geïnformeerde toestemming te geven, volgens de wetgeving van de betrokken lidstaat juridisch niet in staat is geïnformeerde toestemming te geven; 18) “wettelijk vertegenwoordiger”: een natuurlijke persoon, rechtspersoon, instantie of orgaan die of dat volgens het nationale recht van de betrokken lidstaat geïnformeerde toestemming geeft voor een wilsonbekwame of minderjarige proefpersoon; 19) “geïnformeerde toestemming”: een proces waarin een proefpersoon uit vrije wil bevestigt bereid te zijn aan een bepaalde proef deel te nemen, nadat hij in kennis is gesteld van alle aspecten van de proef die van belang zijn voor zijn beslissing om deel te nemen; 20) “protocol”: een document waarin de doelstellingen, de opzet, de methodologie, de statistische aspecten en de organisatie van een klinische proef worden beschreven; 21) “vervaardiging”: volledige en gedeeltelijke vervaardiging, alsook de verschillende verrichtingen voor de verdeling, verpakking en etikettering (met inbegrip van blindering); 22) “begin van de klinische proef”: tenzij anders gedefinieerd in het protocol, de eerste handeling om een potentiële proefpersoon aan te werven; 23) “eind van de klinische proef”: tenzij anders gedefinieerd in het protocol, het laatste bezoek van de laatste proefpersoon; 24) “tijdelijke stopzetting van de klinische proef”: onderbreking van de uitvoering van een klinische proef door de opdrachtgever, waarbij de opdrachtgever het voornemen heeft de proef te hervatten; 25) “schorsing van de klinische proef”: onderbreking van de uitvoering van een klinische proef door een lidstaat; 26) “goede klinische praktijk”: een geheel van uitvoerige kwaliteitseisen op ethisch en wetenschappelijk gebied betreffende de opzet, de uitvoering, de monitoring, de controle, de vastlegging, de analyse en de rapportering van klinische proeven, waarmee wordt gewaarborgd dat de rechten, de veiligheid en het welzijn van de proefpersonen worden beschermd en dat de in de klinische proef gegenereerde gegevens betrouwbaar en robuust zijn; 27) “inspectie”: officiële evaluatie door een bevoegde autoriteit van documenten, faciliteiten, dossiers, kwaliteitsborgingsregelingen en alle andere middelen die volgens die bevoegde autoriteit verband houden met de klinische proef en die zich kunnen bevinden op de locatie van de proef, in de gebouwen van de opdrachtgever en/of de organisatie voor contractonderzoek of op een andere locatie die de bevoegde autoriteit relevant acht; 28) “ongewenst voorval”: een schadelijk medisch verschijnsel bij een proefpersoon aan wie een geneesmiddel wordt toegediend, dat niet noodzakelijk een oorzakelijk verband met die behandeling heeft; 29) “ernstig ongewenst voorval”: een schadelijk medisch verschijnsel dat, ongeacht de dosis, opname in een ziekenhuis of verlenging van de opname in een ziekenhuis noodzakelijk maakt, blijvende of significante invaliditeit of arbeidsongeschiktheid veroorzaakt dan wel zich uit in een aangeboren afwijking of misvorming, levensgevaar oplevert of dodelijk is; 30) “onverwachte ernstige bijwerking”: een ernstige bijwerking waarvan de aard, ernst of uitkomst niet overeenkomt met de referentie-informatie over de veiligheid. Voor de toepassing van deze verordening worden proefpersonen die onder de definities van zowel “minderjarige” als “wilsonbekwame proefpersoon” vallen, als wilsonbekwame proefpersonen beschouwd. Artikel 3 Algemeen beginsel Een klinische proef mag alleen worden uitgevoerd als: – de rechten, de veiligheid en het welzijn van de proefpersonen zijn beschermd; en – de gegevens die in de klinische proef zullen worden gegenereerd, betrouwbaar en robuust zijn. Hoofdstuk II Toelatingsprocedure voor een klinische proef Artikel 4 Voorafgaande toelating Voor een klinische proef is toelating overeenkomstig dit hoofdstuk vereist. Artikel 5 Indiening van een aanvraag 1. Om toelating te verkrijgen, dient de opdrachtgever een aanvraagdossier bij de beoogde betrokken lidstaten in via het in artikel 77 bedoelde portaal (hierna “het EU-portaal” genoemd). De opdrachtgever stelt een van de betrokken lidstaten als rapporterende lidstaat voor. Als de voorgestelde lidstaat niet de rapporterende lidstaat wenst te zijn, spreekt die lidstaat met een andere betrokken lidstaat af dat die de rapporterende lidstaat zal zijn. Als geen van de betrokken lidstaten ermee instemt als rapporterende lidstaat op te treden, is de voorgestelde lidstaat de rapporterende lidstaat. 2. Binnen zes dagen na de indiening van het aanvraagdossier stelt de voorgestelde rapporterende lidstaat de opdrachtgever via het EU-portaal in kennis van het volgende: a) of hij de rapporterende lidstaat is, dan wel welke andere betrokken lidstaat de rapporterende lidstaat is; b) of de klinische proef onder het toepassingsgebied van deze verordening valt; c) of de aanvraag overeenkomstig bijlage I volledig is; d) of de klinische proef een klinische proef met beperkte interventie is, indien de opdrachtgever heeft aangegeven dat dit volgens hem het geval is. 3. Als de voorgestelde rapporterende lidstaat niet binnen de in lid 2 vermelde termijn de vereiste kennisgevingen aan de opdrachtgever heeft gedaan, wordt de aangevraagde klinische proef geacht onder het toepassingsgebied van deze verordening te vallen, wordt de aanvraag geacht volledig te zijn, wordt de klinische proef geacht een klinische proef met beperkte interventie te zijn indien de opdrachtgever heeft aangegeven dat dit volgens hem het geval is en is de voorgestelde lidstaat de rapporterende lidstaat. 4. Als de voorgestelde rapporterende lidstaat vaststelt dat de aanvraag niet volledig is, dat de aangevraagde klinische proef niet onder het toepassingsgebied van deze verordening valt of dat de klinische proef geen klinische proef met beperkte interventie is hoewel de opdrachtgever heeft aangegeven dat dit wel het geval is, stelt hij de opdrachtgever hiervan via het EU-portaal in kennis en stelt hij een termijn van ten hoogste zes dagen vast waarbinnen de opdrachtgever opmerkingen kan maken of de aanvraag kan aanvullen via het EU-portaal. Als de opdrachtgever niet binnen de in de eerste alinea bedoelde termijn opmerkingen maakt of de aanvraag aanvult, wordt de aanvraag geacht te zijn ingetrokken. Als de voorgestelde rapporterende lidstaat niet binnen drie dagen na ontvangst van de opmerkingen of van de aangevulde aanvraag de in lid 2, onder a) tot en met d), voorgeschreven kennisgevingen aan de opdrachtgever heeft gedaan, wordt de aanvraag geacht volledig te zijn, wordt de aangevraagde klinische proef geacht onder het toepassingsgebied van deze verordening te vallen, wordt de klinische proef geacht een klinische proef met beperkte interventie te zijn indien de opdrachtgever heeft aangegeven dat dit volgens hem het geval is en is de voorgestelde lidstaat de rapporterende lidstaat. 5. Voor de toepassing van dit hoofdstuk geldt de datum waarop de kennisgevingen overeenkomstig lid 2 aan de opdrachtgever worden gedaan als valideringsdatum van de aanvraag. Als geen kennisgevingen aan de opdrachtgever worden gedaan, geldt de laatste dag van de in de leden 2 en 4 bedoelde termijnen als valideringsdatum. Artikel 6 Beoordelingsverslag – aspecten die onder deel I vallen 1. De rapporterende lidstaat beoordeelt de volgende aspecten van de aanvraag: a) de naleving van hoofdstuk V ten aanzien van: i) de verwachte voordelen op therapeutisch en volksgezondheidsgebied, rekening houdend met alle volgende punten: – de eigenschappen van en kennis over de geneesmiddelen voor onderzoek; – de relevantie van de klinische proef, rekening houdend met de laatste stand van de wetenschappelijke kennis en met de vraag of de klinische proef is aanbevolen of opgelegd door de regelgevende autoriteiten die met de beoordeling en de verlening van vergunningen voor het in de handel brengen van geneesmiddelen zijn belast; – de betrouwbaarheid en robuustheid van de in de klinische proef gegenereerde gegevens, rekening houdend met de statistische benaderingen, de opzet van de proef en de methodologie (waaronder de steekproefgrootte en randomisering, comparator en eindpunten); ii) de risico’s en ongemakken voor de proefpersoon, rekening houdend met alle volgende punten: – de eigenschappen van en kennis over de geneesmiddelen voor onderzoek en de auxiliaire geneesmiddelen; – de kenmerken van de interventie ten opzichte van de normale klinische praktijk; – de veiligheidsmaatregelen, waaronder bepalingen voor risicobeperkende maatregelen, monitoring, veiligheidsrapportage en het veiligheidsplan; – het gezondheidsrisico voor de proefpersoon van de medische aandoening waarvoor het geneesmiddel voor onderzoek wordt onderzocht; b) de naleving van de voorschriften voor de vervaardiging en invoer van geneesmiddelen voor onderzoek en auxiliaire geneesmiddelen in hoofdstuk IX; c) de naleving van de etiketteringsvoorschriften in hoofdstuk X; d) de volledigheid en geschiktheid van het onderzoekersdossier. 2. De rapporterende lidstaat stelt een beoordelingsverslag op. De beoordeling van de in lid 1 bedoelde aspecten vormt deel I van het beoordelingsverslag. 3. Het beoordelingsverslag bevat een van de volgende conclusies over de in deel I van het beoordelingsverslag behandelde aspecten: a) de uitvoering van de klinische proef is aanvaardbaar in het licht van de voorschriften in deze verordening; b) de uitvoering van de klinische proef is aanvaardbaar in het licht van de voorschriften in deze verordening mits specifieke, in de conclusie vermelde voorwaarden worden nageleefd; c) de uitvoering van de klinische proef is niet aanvaardbaar in het licht van de voorschriften in deze verordening. 4. De rapporterende lidstaat dient binnen de volgende termijnen deel I van het beoordelingsverslag, met inbegrip van zijn conclusie, bij de opdrachtgever en de andere betrokken lidstaten in: a) voor klinische proeven met beperkte interventie: binnen 10 dagen na de valideringsdatum; b) voor klinische proeven die geen klinische proeven met beperkte interventie zijn: binnen 25 dagen na de valideringsdatum; c) voor klinische proeven met een geneesmiddel voor onderzoek voor geavanceerde therapie: binnen 30 dagen na de valideringsdatum. Voor de toepassing van dit hoofdstuk geldt de datum waarop het beoordelingsverslag bij de opdrachtgever en de andere betrokken lidstaten wordt ingediend als beoordelingsdatum. 5. Tot de beoordelingsdatum mag elke betrokken lidstaat alle overwegingen die voor de aanvraag van belang zijn, aan de rapporterende lidstaat meedelen. De rapporterende lidstaat houdt naar behoren rekening met die overwegingen. 6. Alleen de rapporterende lidstaat mag de opdrachtgever tussen de validerings- en beoordelingsdatum verzoeken een aanvullende toelichting in het licht van de in lid 5 bedoelde overwegingen te geven. Met het oog op deze aanvullende toelichting kan de rapporterende lidstaat de in lid 4 bedoelde termijn voor klinische proeven met beperkte interventie gedurende ten hoogste tien dagen en voor andere proeven gedurende ten hoogste twintig dagen opschorten. Als na ontvangst van de aanvullende toelichting in het geval van klinische proeven met beperkte interventie minder dan drie dagen en in het geval van andere proeven minder dan vijf dagen resteren van de termijn voor de indiening van deel I van het beoordelingsverslag, wordt deze termijn tot drie respectievelijk vijf dagen verlengd. Als de opdrachtgever niet binnen de overeenkomstig de tweede alinea door de rapporterende lidstaat gestelde termijn een aanvullende toelichting geeft, wordt de aanvraag geacht te zijn ingetrokken. Het verzoek om een aanvullende toelichting en de aanvullende toelichting worden via het EU-portaal ingediend. 7. De opdrachtgever kan alleen tussen de validerings- en beoordelingsdatum eigener beweging de inhoud van de aanvraag veranderen, en alleen om naar behoren gemotiveerde redenen. De rapporterende lidstaat kan dan, afhankelijk van de reikwijdte van de verandering van de inhoud van de aanvraag, de in lid 4 bedoelde termijn gedurende ten hoogste zestig dagen opschorten. Artikel 7 Beoordelingsverslag – aspecten die onder deel II vallen 1. Elke betrokken lidstaat beoordeelt de volgende aspecten van de aanvraag voor zijn eigen grondgebied: a) de naleving van de voorschriften voor geïnformeerde toestemming in hoofdstuk V; b) of de beloning- of vergoedingsregelingen voor onderzoekers en proefpersonen aan de voorschriften in hoofdstuk V voldoen; c) of de regelingen voor de aanwerving van proefpersonen aan de voorschriften in hoofdstuk V voldoen; d) de naleving van Richtlijn 95/46/EG; e) de naleving van artikel 46; f) de naleving van artikel 47; g) de naleving van artikel 72; h) de naleving van de toepasselijke voorschriften voor de verzameling, de opslag en het toekomstige gebruik van biologische monsters van de proefpersoon. De beoordeling van de in de eerste alinea bedoelde aspecten vormt deel II van het beoordelingsverslag. 2. Elke betrokken lidstaat voltooit zijn beoordeling binnen tien dagen na de valideringsdatum. Hij kan de opdrachtgever alleen binnen deze termijn om naar behoren gemotiveerde redenen verzoeken een aanvullende toelichting op de in lid 1 bedoelde aspecten te geven. 3. Met het oog op een aanvullende toelichting van de opdrachtgever kan de betrokken lidstaat de in lid 2 bedoelde termijn gedurende ten hoogste tien dagen opschorten. Als na ontvangst van de aanvullende toelichting minder dan vijf dagen resteren van de termijn waarbinnen de in lid 1 bedoelde beoordeling moet worden voltooid, wordt die termijn tot vijf dagen verlengd. Als de opdrachtgever niet binnen de overeenkomstig de eerste alinea door de lidstaat gestelde termijn een aanvullende toelichting geeft, wordt de aanvraag geacht te zijn ingetrokken. De intrekking geldt alleen voor de betrokken lidstaat. Het verzoek en de aanvullende toelichting worden via het EU-portaal ingediend. Artikel 8 Besluit over de klinische proef 1. Elke betrokken lidstaat stelt de opdrachtgever via het EU-portaal ervan in kennis of de klinische proef wordt toegelaten, onder voorwaarden wordt toegelaten, dan wel wordt geweigerd. Deze kennisgeving wordt binnen tien dagen na de beoordelingsdatum of, als dat later is, de laatste dag van de in artikel 7 bedoelde beoordeling gedaan door middel van één besluit. 2. Als de conclusie over deel I van het beoordelingsverslag van de rapporterende lidstaat is dat de uitvoering van de klinische proef aanvaardbaar is of onder voorwaarden aanvaardbaar is, is de conclusie van de betrokken lidstaat gelijk aan die van de rapporterende lidstaat. Onverminderd de eerste alinea kan een betrokken lidstaat alleen om de volgende redenen niet instemmen met de conclusie van de rapporterende lidstaat: a) er zijn belangrijke verschillen tussen de normale klinische praktijk in de betrokken lidstaat en in de rapporterende lidstaat, waardoor een proefpersoon een minder goede behandeling zou krijgen dan bij de normale klinische praktijk; b) een inbreuk op de nationale wetgeving als bedoeld in artikel 86. Als de betrokken lidstaat op grond van punt a) van de tweede alinea niet met de conclusie instemt, deelt hij dit via het EU-portaal aan de Commissie, alle lidstaten en de opdrachtgever mee, waarbij hij een uitvoerige motivering op basis van wetenschappelijke en sociaaleconomische argumenten alsmede een samenvatting daarvan verstrekt. 3. Als de klinische proef ten aanzien van deel I van het beoordelingsverslag aanvaardbaar is of onder voorwaarden aanvaardbaar is, vermeldt de betrokken lidstaat zijn conclusie over deel II van het beoordelingsverslag in zijn besluit. 4. Als de betrokken lidstaat de opdrachtgever niet binnen de in lid 1 bedoelde termijnen in kennis heeft gesteld van zijn besluit, wordt de conclusie over deel I van het beoordelingsverslag beschouwd als het besluit van de betrokken lidstaat over de aanvraag tot toelating van de klinische proef. 5. Na de beoordelingsdatum mogen de betrokken lidstaten de opdrachtgever niet meer verzoeken een nadere toelichting te geven. 6. Voor de toepassing van dit hoofdstuk geldt de datum waarop de opdrachtgever in kennis wordt gesteld van het in lid 1 bedoelde besluit, als kennisgevingsdatum. Als geen kennisgeving overeenkomstig lid 1 aan de opdrachtgever wordt gedaan, geldt de laatste dag van de in lid 1 bedoelde termijn als kennisgevingsdatum. Artikel 9 Personen die de aanvraag beoordelen 1. De lidstaten waarborgen dat de personen die de aanvraag valideren en beoordelen, geen belangenconflicten hebben, onafhankelijk zijn van de betrokken opdrachtgever, instelling van de proeflocatie en onderzoekers en vrij zijn van elke andere ongepaste beïnvloeding. 2. De lidstaten waarborgen dat de beoordeling gezamenlijk wordt verricht door een redelijk aantal personen die tezamen over de nodige kwalificaties en ervaring beschikken. 3. Bij de beoordeling wordt rekening gehouden met het standpunt van ten minste een persoon wiens primaire interessegebied van niet-wetenschappelijke aard is. Er wordt rekening gehouden met het standpunt van ten minste een patiënt. Artikel 10 Specifieke aandacht voor kwetsbare bevolkingsgroepen 1. Als de proefpersonen minderjarigen zijn, wordt specifieke aandacht besteed aan de beoordeling van de aanvraag tot toelating van een klinische proef op grond van pediatrische deskundigheid of na het inwinnen van advies over klinische, ethische en psychosociale problemen op het gebied van de kindergeneeskunde. 2. Als de proefpersonen wilsonbekwaam zijn, wordt specifieke aandacht besteed aan de beoordeling van de aanvraag tot toelating van een klinische proef op grond van deskundigheid inzake de desbetreffende ziekte en patiëntengroep of na het inwinnen van advies over klinische, ethische en psychosociale vraagstukken op het gebied van de desbetreffende ziekte en patiëntengroep. 3. Bij aanvragen tot toelating van de in artikel 32 bedoelde klinische proeven wordt specifieke aandacht besteed aan de omstandigheden waaronder de klinische proef wordt uitgevoerd. Artikel 11 Indiening en beoordeling van aanvragen die beperkt zijn tot de aspecten die onder deel I van het beoordelingsverslag vallen Op verzoek van de opdrachtgever worden de aanvraag tot toelating van een klinische proef, de beoordeling ervan en het besluit beperkt tot de aspecten die onder deel I van het beoordelingsverslag vallen. Na de kennisgeving van het besluit over de aspecten die onder deel I van het beoordelingsverslag vallen, kan de opdrachtgever een aanvraag tot toelating indienen die beperkt is tot de aspecten die onder deel II van het beoordelingsverslag vallen. In dat geval wordt de aanvraag overeenkomstig artikel 7 beoordeeld en doet de betrokken lidstaat overeenkomstig artikel 8 kennisgeving van zijn besluit over deel II van het beoordelingsverslag. Artikel 12 Intrekking De opdrachtgever kan de aanvraag tot de beoordelingsdatum op ieder moment intrekken. In dat geval kan de aanvraag alleen voor alle betrokken lidstaten worden ingetrokken. Artikel 13 Herindiening Dit hoofdstuk laat de mogelijkheid onverlet dat de opdrachtgever, nadat geweigerd is toelating te verlenen of na intrekking van een aanvraag, opnieuw een aanvraag tot toelating bij een of meer beoogde betrokken lidstaten indient. Een dergelijke aanvraag wordt beschouwd als een nieuwe aanvraag tot toelating van een andere klinische proef. Artikel 14 Latere toevoeging van een betrokken lidstaat 1. Als de opdrachtgever een toegelaten klinische proef wenst uit te breiden tot een andere lidstaat (hierna “aanvullende betrokken lidstaat” genoemd), dient hij via het EU-portaal een aanvraagdossier bij die lidstaat in. De aanvraag kan pas na de kennisgevingsdatum van het oorspronkelijke toelatingsbesluit worden ingediend. 2. De rapporterende lidstaat voor de oorspronkelijke toelatingsprocedure is tevens de rapporterende lidstaat voor een aanvraag als bedoeld in lid 1. 3. De aanvullende betrokken lidstaat stelt de opdrachtgever er binnen de volgende termijnen door middel van één besluit via het EU-portaal van in kennis of de klinische proef wordt toegelaten, onder voorwaarden wordt toegelaten, dan wel wordt geweigerd: a) voor klinische proeven met beperkte interventie: binnen 25 dagen na de datum waarop de in lid 1 bedoelde aanvraag wordt ingediend; b) voor klinische proeven die geen klinische proeven met beperkte interventie zijn: binnen 35 dagen na de datum waarop de in lid 1 bedoelde aanvraag wordt ingediend; c) voor klinische proeven met een geneesmiddel voor onderzoek voor geavanceerde therapie: binnen 40 dagen na de datum waarop de in lid 1 bedoelde aanvraag wordt ingediend. 4. Als de conclusie over deel I van het beoordelingsverslag van de rapporterende lidstaat is dat de uitvoering van de klinische proef aanvaardbaar is of onder voorwaarden aanvaardbaar is, is de conclusie van de aanvullende betrokken lidstaat gelijk aan de conclusie van de rapporterende lidstaat, als bedoeld in artikel 6, lid 3. Onverminderd de eerste alinea kan een aanvullende betrokken lidstaat alleen om de volgende redenen niet instemmen met de conclusie van de rapporterende lidstaat: a) er zijn belangrijke verschillen tussen de normale klinische praktijk in de betrokken lidstaat en in de rapporterende lidstaat, waardoor een proefpersoon een minder goede behandeling zou krijgen dan bij de normale klinische praktijk; b) een inbreuk op de nationale wetgeving als bedoeld in artikel 86. Als de aanvullende betrokken lidstaat op grond van punt a) van de tweede alinea niet met de conclusie instemt, deelt hij dit via het EU-portaal aan de Commissie, alle lidstaten en de opdrachtgever mee, waarbij hij een uitvoerige motivering op basis van wetenschappelijke en sociaaleconomische argumenten alsmede een samenvatting daarvan verstrekt. 5. Tussen de datum waarop de in lid 1 bedoelde aanvraag wordt ingediend en het verstrijken van de desbetreffende, in lid 3 bedoelde termijn mag de aanvullende betrokken lidstaat alle overwegingen die voor de aanvraag van belang zijn, aan de rappor