22. 5. 86 Publikatieblad van de Europese Gemeenschappen Nr. C 122/7 
Wijziging op het voorstel voor een richtlijn van de Raad tot wijziging van Richtlijn 81/852/EEG 
betreffende de onderlinge aanpassing van de wetgevingen van de Lid-Staten inzake de analyti­
sche, toxicologisch-farmacologische en klinische normen en voorschriften betreffende proeven 
op geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik (') 
COM(86)117def. 
(Door de Commissie ingediend bij de Raad ingevolge het tweede lid van artikel 149 van het 
EEG-Verdrag op 14 maart 1986) 
(86/C 122/10) 
Op 25 september 1984 diende de Commissie bovenge­
noemd voorstel in bij de Raad. Om de in de toelichting 
uiteengezette redenen wordt het oorspronkelijke voorstel 
hierbij als volgt gewijzigd: 
1. In artikel 1 wordt het volgende punt 2 ingelast: 
„2. Deel I van de bijlage „Analytische (fysisch-chemi-
sche, biologische of microbiologische) proeven op 
geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik" 
wordt als volgt gewijzigd: 
a) in deel I (A) wordt het volgende punt 4 inge­
last: 
„4. Op de keuze van samenstelling, bestand­
delen en verpakking dient een toelichting 
te worden verstrekt, die steunt op gege­
vens uit farmaceutisch onderzoek. Een 
overdosering moet worden vermeld en ge­
rechtvaardigd." 
b) in deel I (B) wordt het volgende vijfde streepje 
ingelast: 
(') PB nr. C 293 van 5. 11. 1984, blz. 6. „— experimentele studies die, indien een niet-
standaard fabricagemethode is toegepast 
of indien dit essentieel is voor het pro-
dukt, de juistheid van het fabricageproces 
aantonen." 
c) in deel I (C) (2) wordt punt b) vervangen door 
het volgende: 
,,b) de beschrijving van de stof, op dezelfde 
wijze opgesteld als een monografie uit de 
Europese farmacopee, dient te zijn verge­
zeld van alle nodige bewijsstukken, met 
name, indien nodig, betreffende de mole­
culaire structuur; deze bewijsstukken die­
nen een passende beschrijving van de 
wijze van synthetische vervaardiging te 
bevatten. Bij produkten die slechts door 
hun bereidingswijze worden gedefinieerd 
moet deze voldoende nauwkeurig worden 
beschreven om een in samenstelling en 
werking constant produkt te kunnen ka­
rakteriseren;" ". 
2. In artikel 1 wordt het huidige punt 2 punt 3. 
Wijziging op het voorstel voor een aanbeveling van de Raad betreffende de proeven met het oog 
op het in de handel brengen van farmaceutische specialiteiten (') 
COM(86) 117 def. 
(Door de Commissie ingediend bij de Raad ingevolge het tweede lid van artikel 149 van het 
EEG-Verdrag op 14 maart 1986) 
(86/C 122/11) 
Op 25 september 1984 diende de Commissie bovengenoemd voorstel in bij de Raad. Om de in 
de toelichting uiteengezette redenen wordt het oorspronkelijke voorstel hierbij als volgt gewij­
zigd: 
Toegevoegd worden bijlage XIII „Geneesmiddelen tegen angina pectoris" en bijlage XIV „Op 
de huid aan te brengen corticosteroïden". 
O PB nr. C 293 van 5. 11. 1984, blz. 8. 
Nr. C 122/8 Publikatieblad van de Europese Gemeenschappen 22. 5. 86 
BIJLAGE XIII 
GENEESMIDDELEN TEGEN ANGINA PECTORIS 
1. ALGEMEEN 
Het onderstaande is bedoeld als richtsnoer voor klinisch onderzoek ter bepaling van de bruikbaar­
heid van geneesmiddelen bij het voorkómen van aanvallen van angina pectoris, ongeacht de aard, 
het werkingsmechanisme of de wijze van toediening van deze geneesmiddelen. 
Dit richtsnoer dient te worden gezien in het licht van de Normen en Voorschriften (Richtlijn 
75/318/EEG) en is uitsluitend bedoeld als hulp voor aanvragers bij de interpretatie daarvan met 
betrekking tot de specifieke problemen die zich voordoen bij geneesmiddelen tegen angina pectoris. 
De klinische eigenschappen van een dergelijk geneesmiddel dienen zowel in de acute (experimen­
tele) situatie, d.w.z. bij inductie van aanvallen van angina p. of ischaemie, als onder normale om­
standigheden te worden bestudeerd. In beide gevallen worden betrouwbare gegevens alleen verkre­
gen als voldoende rekening wordt gehouden met factoren als het geprononceerde placebo-effect bij 
angina p., de aanzienlijke variatie in aard en hevigheid van de symptomen en het subjectieve karak­
ter van „pijn op de borst". In alle stadia van het onderzoek moet rekening worden gehouden met 
de mogelijkheid dat plotselinge onthouding van een werkzaam geneesmiddel een verheviging van de 
symptomen kan veroorzaken. Indien het gaat om een nieuw werkingsmechanisme dient dit extra te 
worden onderzocht. Volledig onderzoek naar de kinetiek is zeer gewenst. 
Er moet onderscheid worden gemaakt tussen angina p. door inspanning en spontane angina p. 
(angina p. in rust). De mechanismen kunnen verschillend zijn en zij dienen apart te worden onder­
zocht. 
2. INSPANNINGS ANGINA PECTORIS 
Angina p. door inspanning wordt gekenmerkt door voorbijgaande aanvallen van pijn in de borst 
waarvan het optreden wordt bevorderd door inspanning of door andere situaties die een toename 
van de zuurstofbehoefte van het myocard ten gevolge hebben. 
2.1. Karakterisering en selectie van patiënten 
Voor enig stadium van dit onderzoek geschikt bevonden patiënten dienen insufficièntie van de 
kransslagaderen te vertonen met of zonder angina-achtige pijn en reproduceerbare ischaemische 
veranderingen bij de inspanningstest. 
(a) In elk stadium van de klinische experimenten (zie 5: klinisch onderzoek) dienen de patiënten 
een stabiele inspaningsangina te vertonen: hun toestand dient nagenoeg stabiel te zijn; er mag 
bijvoorbeeld gedurende een periode van ten minste één maand (l) geen duidelijke verslechtering 
of verbetering zijn opgetreden. De ernst van hun aandoening dient nauwkeurig bekend te zijn. 
Aangezien inspanningsangina gerelateerd is aan permanente occlusie van de kransslagader, is 
selectieve coronariografie die vaak bij deze categorie patiënten wordt uitgevoerd, in dit opzicht 
van veel waarde. Patiënten die om welke redenen dan ook afwijkingen aan het ECG in rust 
vertonen, waardoor interpretatie van ST-T-veranderingen moeilijk wordt, dienen van de experi­
menten te worden uitgesloten. Risicofactoren zoals roken, hypertensie of hypercholesterolaemie 
dienen evenals het gebruik van geneesmiddelen, al of niet tegen angina, zorgvuldig te worden 
vastgelegd. Andere aspecten van de leefwijze die van belang kunnen zijn, bijvoorbeeld lichaams­
beweging, dienen te worden vermeld en veranderingen daarin vastgelegd. 
De volgende categorieën patiënten dienen van het onderzoek te worden uitgesloten: (a) patiën­
ten die gedurende de voorafgaande (ten minste drie) maanden een hartinfarct hebben gehad; (b) 
patiënten met een klinisch beeld dat wijst op een dreigend infarct; (c) patiënten die lijden aan 
angina p. in rust; (d) patiënten waarbij de angina p. geheel of gedeeltelijk een gevolg is van 
andere ziekten dan aandoeningen van de kransslagaderen; (e) patiënten die lijden aan een aan­
doening die de resultaten van een onderzoek ongeldig zou kunnen maken. 
(') Nomenclature and criteria for diagnosis of ischemic heart disease. Circulation (1979), 59, 607-609. 
22. 5. 86 Publikatieblad van de Europese Gemeenschappen Nr. C 122/9 
Een aanloopperiode met enkelblinde toediening van placebo is noodzakelijk teneinde: 
i) de stabiliteit van de aandoening van de patiënten vast te stellen of te controleren; 
ii) de ernst van de aandoening van de patiënten vast te stellen, d.w.z. de mate van lichamelijke 
inspanning of de intensiteit van de inductieprikkel die nodig is om een positieve reactie te 
veroorzaken en/of het aantal angina-aanvallen per week: een zeker minimumaantal is 
noodzakelijk bij voor het onderzoek geselecteerde patiënten; 
iii) informatie te verkrijgen over het vermogen van de patiënten om een dagelijks overzicht bij 
te houden van angina-aanvallen en het gebruik van trinitraat; 
iv) patiënten te wennen aan de procedure en zodoende placebo-effecten tijdens het daarop 
volgende onderzoek te minimaliseren; 
v) resterende effecten van voorafgaande medicatie te elimineren. 
De aanloopperiode dient enkele weken te duren (bijv. twee tot zes weken); de exacte duur is 
afhankelijk van de hevigheid en de frequentie van de angina-aanvallen en de aard van de voor­
afgaande behandeling; de periode moet uiteraard lang genoeg zijn om te voldoen aan de hier­
boven onder i) — v) genoemde doelstellingen. 
(b) Voor de acute experimentele fase (zie 4), bijv.: „bij gekwantificeerde inspanning, kan een aan­
loopperiode van een paar dagen voldoende zijn om patiënten te doen wennen aan het inspan -
ningsonderzoek, hun lichamelijke conditie vast te stellen en er zorg voor te dragen dat eerder 
toegediende geneesmiddelen tegen angina p. in voldoende mate uit het lichaam verwijderd 
zijn". 
2.2. Gebruik van placebo's 
Vanwege het aanzienlijke placebo-effect bij de behandeling van angina pectoris dienen bepaalde 
hieronder vermelde onderzoeken met een nieuw geneesmiddel op dit gebied te worden uitgevoerd 
in vergelijking met een placebo. Alle bij onderzoeken naar geneesmiddelen tegen angina p. betrok­
ken patiënten dienen kort werkzaam trinitraat ter beschikking te hebben voor gebruik bij een even­
tuele aanval; het gebruik hiervan dient te worden vastgelegd. 
2.3. Vergelijkend onderzoek 
Om de effecten van een placebo en die van het geneesmiddel te kunnen onderscheiden dient het 
initiële (acute) onderzoek te worden opgezet als dubbelblind vergelijkend onderzoek, bijvoorbeeld 
cross-over. Bij dit onderzoek is het nuttig het bestudeerde agens te vergelijken met een placebo. Bij 
elk initieel klinisch onderzoek moet vergelijking plaatsvinden met een placebo en/of met een ge­
neesmiddel waarvan de werking bekend is. In het onderzoek als geheel dient het middel te worden 
vergeleken met enkele erkende anginamiddelen; dat is nuttig als het later in de kliniek wordt toege­
diend. 
2.4. Acuut (experimenteel) onderzoek 
Angina p.-achtige pijn of verschijnselen van acute ischaemie dienen te worden opgewekt onder 
nauwkeurig bekende omstandigheden, m.a.w., er bestaat behoefte aan reproduceerbare gekwantifi­
ceerde inspanningsonderzoeken, uitgevoerd onder streng toezicht en strikte controle. De onderzoe­
ken dienen onder nauwkeurig vastgelegde omstandigheden te worden uitgevoerd, o.a. met betrek­
king tot de tijd van de dag, de na toediening van het middel of de placebo verstreken periode en de 
keuze van het tijdstip ten opzichte van de etenstijden. De wijze van toediening dient geschikt te zijn 
voor het voorgestelde gebruik van het middel. 
De belangrijkste objectieve variabelen zijn de maximale en/of de totale belasting bij het optreden 
van: 
(a) voor angina p. karakteristieke pijn; 
(b) ST-T-veranderingen; 
(c) dyspnoë; 
(d) maximale hartfrequentie; 
(e) verstoring van het ritme en de geleiding; 
(f) onevenredig grote veranderingen in de bloeddruk; 
(g) buitensporige vermoeidheid. 
Nr.C 122/10 Publikatieblad van de Europese Gemeenschappen 22.5.86 
De waarnemingen met betrekking tot (a) en (b) houden rechtstreeks verband met de ischaemische 
toestand van het myocard en dienen afzonderlijk te worden beschouwd van de waarnemingen met 
betrekking tot (c) tot (g) die, hoewel belangrijk op zichzelf, niet kunnen worden beschouwd als 
specifieke criteria voor een werkzaamheid tegen angina pectoris. 
De hartslag en de systolische bloeddruk dienen te worden geregistreerd. Nieuwe technieken voor 
het opsporen van ischaemie en de bestudering van het zuurstofverbruik van het myocard komen 
beschikbaar (b.v. thallium scan en angiografie m.b.v. isotopen); deze zouden nuttig kunnen blijken. 
De opzet van de experimenten dient de bestudering van het verband tussen dosis en effect, de 
werkingsduur van één enkelvoudige dosis en indien mogelijk het verband tussen bloedspiegel en 
effect te omvatten. Wanneer een haemodynamisch effect wordt aangetoond, houdt dit niet automa­
tisch in dat het geneesmiddel leidt tot verlichting van de bij angina p. optredende pijn. Indien een 
dergelijke parallel wordt geclaimd dient deze afdoend te worden aangetoond gedurende gebruik 
van het geneesmiddel op lange termijn. 
2.5. Klinisch onderzoek 
(a) Onderzoek op korte termijn (b.v. enige weken) dient goed te worden opgezet en gecontroleerd 
om gegevens op te leveren over de werkzaamheid van het nieuwe geneesmiddel in vergelijking 
met een ander middel. Tenminste een gedeelte van dit onderzoek dient dubbelblind te worden 
uitgevoerd in vergelijking met placebo. Dit eerste onderzoek moet voldoende gegevens ople­
veren over de dosering, de werkingsduur en de mogelijke bijwerkingen om het schema voor 
verder onderzoek vast te stellen. 
(b) Onderzoek op middellange termijn (b.v. maximaal zes maanden) dient te worden opgezet voor 
de bestudering van doeltreffendheid en veiligheid van het middel onder omstandigheden die 
zoveel mogelijk overeenkomen met de gebruiksomstandigheden, alsmede om een afname of een 
toename van het effect van het middel bij langdurig gebruik te constateren. Een gedeelte van dit 
onderzoek dient vergelijkend te worden uitgevoerd. Als criteria voor de doeltreffendheid kan 
het aantal aanvallen van angina p., het gebruik van trinitraat en/of de inspanningstolerantie 
worden aangehouden. Gegevens over trinitraatgebruik dienen met enig voorbehoud te worden 
beschouwd, tenzij het gebruik tevoren gedurende een lange periode constant is geweest, het­
geen zelden voorkomt. Bij sommige onderzoeken dient de inspanningstolerantie systematisch te 
worden onderzocht. Het aantal uitvallers en de redenen daarvoor, b.v. bijwerkingen, hartinfarct 
en overlijden met indien mogelijk de oorzaak daarvan, dienen te worden vastgelegd. Er moet 
rekening worden gehouden met de mogelijkheid dat plotseling staken van de toediening van het 
geneesmiddel tot een verheviging van de symptomen kan leiden. 
Er dienen ook gegevens beschikbaar te zijn voor een evalutie van bij eerder onderzoek verkre­
gen resultaten (b.v. met betrekking tot bijwerkingen), van bijzondere claims van de fabrikant 
(o.a. inzake het werkingsmechanisme) en van mogelijke interacties met andere vaak door deze 
categorie patiënten gebruikte geneesmiddelen. 
(c) Onderzoek op lange termijn (zie ook het richtsnoer voor „geneesmiddelen bestemd voor lang­
durig gebruik") 
Bepaalde klinische onderzoeken (b.v. bij 100 patiënten) dienen te worden uitgevoerd gedurende 
tenminste een jaar om veranderingen in het klinisch effect gedurende deze periode te constate­
ren en ongewenste effecten vast te stellen. Onderzoek op lange termijn behoeft niet vergelijkend 
te zijn. Redenen voor het optreden van uitvallers dienen te worden gedocumenteerd. 
Het is duidelijk dat bij de opzet van een onderzoek, waarbij angina p. of veranderingen in het ECG 
worden geïnduceerd, rekening moet worden gehouden met de noodzaak onnodige gevaren voor de 
patiënt te vermijden; zie b.v. American Heart Journal (1978), 95, nr. 1, 102-114. 
3. SPONTANE ANGINA PECTORIS (ANGINA P. IN RUST) 
Spontane angina p. (angina p. in rust) wordt gekenmerkt door in rust en vaak enigszins atypisch 
optredende pijn op de borst en/of perioden van ischaemie zonder enige duidelijke aanleiding. Dit 
wordt gewoonlijk veroorzaakt door een spasme van de kransslagaderen (vasospastische angina). 
Veel patiënten vertonen een mengvorm van angina p. waarbij spasmen samengaan met permanente 
stenose van de kransslagaderen; deze patiënten dienen afzonderlijk te worden bestudeerd. Spasmen 
kunnen worden veroorzaakt door agentia die de tonus van de kransslagaderen verhogen zoals ergo-
novinemaleaat en in mindere mate alfa-adrenoceptor-agonisten of kou; dergelijke experimenten zijn 
echter riskant en worden onder normale omstandigheden niet vereist. Als de onderzoeker zelf der­
gelijk werk noodzakelijk acht voor de diagnose en/of de behandeling, kunnen de resultaten van 
dergelijke procedures niettemin als bewijsmateriaal worden aanvaard, mits uitgevoerd in een hartbe-
wakingseenheid met gebruikmaking van standaardmethodes om de risico's te beperken. Sommige 
voor angina door inspanning gebruikte diagnostische methodes kunnen op dit gebied waardevol zijn 
zoals een thallium scan of angiografie m.b.v. isotopen. 
22. 5. 86 Publikatieblad van de Europese Gemeenschappen Nr. C 122/11 
Aan de volgende specifieke punten dient aandacht te worden geschonken: 
(a) fluctuaties over een etmaal; 
(b) extreme spontane veranderlijkheid van het ziektebeeld; 
(c) frequent optreden van voorbijgaande, voor ischaemie van het myocard karakteristieke verande­
ringen in het ECG in afwezigheid van pijn op de borst; 
(d) problemen bij het stellen van de diagnose en frequentie van ernstige complicaties die opname 
van de patiënt in een hartbewakingseenheid noodzakelijk maken; 
(e) ethische overwegingen ten gevolge van de ernstige aard van de ziekte. 
Hoewel in de toekomst waarschijnlijk nieuwe evaluatiemethodes ter beschikking komen, vormen de 
volgende algemene principes van onderzoek een richtsnoer in overeenstemming met de huidige 
praktijk. 
3.1. Selectie van patiënten 
Patiënten vertonen aanvallen van angina p. in rust zonder complicaties, in combinatie met verande­
ringen in het ECG t.g.v. ischaemie en angiografische verschijnselen die duiden op vasospastische 
angina. Patiënten met tenminste driemaal per dag een al dan niet pijnlijke aanval van ischaemie zijn 
het meest geschikt voor onderzoek met de huidige beschikbare technieken. 
3.2. Klinisch onderzoek 
Alle proefpersonen dienen te beschikken over kortwerkend trinitraat voor gebruik bij een eventuele 
aanval van angina; het gebruik hiervan dient te worden geregistreerd. 
(a) Onderzoek op zeer korte termijn (enkele dagen) dient onder streng toezicht in gespecialiseerde 
afdelingen te worden uitgevoerd. Bij de beoordeling van de doeltreffendheid wordt uitgegaan 
van één of meer van de volgende criteria: 
— optreden van spontane of geïnduceerde ST-T-veranderingen, waargenomen door continue 
registratie van het ECG; 
— frequentie van spontane of geïnduceerde aanvallen van angina p.; 
— gebruik van kortwerkende trinitraten. 
Dubbelblind cross-over onderzoek met placebo is zeer gewenst en uitvoerbaar. Men heeft zich 
nogal bezorgd gemaakt over het gebruik van dubbelblind gecontroleerd gerandomiseerd onder­
zoek, voornamelijk tegenover placebo, bij patiënten met vasospastische angina. Acuut hartin­
farct en plotseling overlijden bij dergelijke patiënten werden gesignaleerd. Indien echter gedu­
rende deze experimenten persistente angina p. met uit het ECG af te leiden aanwijzingen voor 
ischaemie optreedt dient de patiënt uit de proefgroep te worden genomen en naar behoren te 
worden behandeld. 
(b) Onderzoek op middellange termijn (enkele weken tot enkele maanden) 
Nieuwe verbindingen dienen in het algemeen te worden onderzocht in vergelijking met erkende 
geneesmiddelen. De belangrijkste objectieve criteria bij de beoordeling zijn: 
— de frequentie van pijn op de borst; 
— het gebruik van kortwerkende trinitraten; 
— het aantal malen dat een voorbijgaande verschuiving van het ST-segment optreedt, waarge­
nomen bij ambulante ECG registratie (b.v. maandelijks); 
— instabiliteit van de angina p; of dreigend hartinfarct ten gevolge van het falen van de behan­
deling; 
— plotseling overlijden; 
en eventueel periodieke reacties op provocatietests. 
Bijwerkingen dienen zorgvuldig te worden genoteerd. In het bijzonder dient te worden gelet op 
een mogelijke rebound bij het staken van de toediening van het geneesmiddel. 
Nr.C 122/12 Publikatieblad van de Europese Gemeenschappen 22.5.86 
(c) Onderzoek op lange termijn 
De behandeling van patiënten die lijden aan vasospastische angina kan maanden of jaren duren; 
daarom is evenals bij angina door inspanning onderzoek op lange termijn over de duur van ten 
minste één jaar gewenst. 
Wanneer van een nieuwe verbinding wordt beweerd dat deze werkzaam is bij angina p. bij 
inspanning en in rust dient klinisch onderzoek (met b.v. 100 patiënten: zie B, 5 c) te worden 
uitgevoerd met homogene en representatieve groepen voor beide vormen van angina p. 
Wanneer alleen angina p. in rust wordt onderzocht kan, gezien de moeilijke uitvoerbaarheid 
van dergelijk onderzoek, een aantal van minder dan 100 patiënten volstaan; het aantal patiënten 
dient echter voldoende te zijn voor de observatie van de klinische werkzaamheid en de vaststel­
ling van bijwerkingen op lange termijn. 
BIJLAGE XIV 
OP DE HUID AAN TE BRENGEN CORTICOSTEROÏDEN 
1. INLEIDING 
De volgende richtlijnen voor klinisch onderzoek zijn in principe van toepassing op alle op de huid 
aan te brengen lokaal werkzame corticosteroïden. De effecten met inbegrip van lokale bijwerkingen 
zijn in principe gelijk voor alle corticosteroïden omdat zij dezelfde eigenschappen hebben, namelijk 
anti-inflammatoire werking, reductie van de mitose en remming van de collageensynthese. Schijn­
bare verschillen tussen verbindingen zijn in feite het gevolg van verschillen in werkzaamheid, con­
centratie en absorptie- en eliminatiesnelheid. 
Dit richtsnoer dient te worden gezien in het licht van de Normen en Voorschriften (Richtlijn 
75/318/EEG) en is uitsluitend bedoeld als hulp voor aanvragers bij de interpretatie daarvan met 
betrekking tot de specifieke problemen die zich voordoen bij lokaal gebruikte corticosteroïden. Be­
handeld worden: 
— algemene kenmerken van lokaal werkzame corticosteroïden (zie 2) en 
— specifieke punten die voor ieder nieuw produkt met een corticosteroïde als werkzaam bestand­
deel bij de mens dienen te worden onderzocht (zie 3). 
Het document is niet specifiek van toepassing op onderzoek van combinatiepreparaten; de in het 
richtsnoer met betrekking tot combinatiepreparaten opgestelde algemene principes zijn echter volle­
dig van toepassing op dergelijke produkten; met name dienen de voordelen van dergelijke combina­
ties en de significante bijdrage van elk van de actieve bestanddelen tot de klinische werking te 
worden aangetoond. 
2. ALGEMENE KENMERKEN VAN LOKAAL WERKZAME CORTICOSTEROÏDEN 
2.1. Penetratie in de huid en lokale werking 
Om lokaal werkzaam te zijn moeten corticosteroïden in de huid penetreren. Aangetoond werd dat 
de mate van absorptie en dus van de klinische werking, alsmede de meeste bijwerkingen afhankelijk 
zijn van zowel de stof zelf als, bij één bepaald corticosteroïde, van verschillende factoren: 
(a) de concentratie van het geneesmiddel: 
boven een zekere concentratie in een bepaald medium resulteert een verdere verhoging van de 
concentratie echter niet in een proportioneel groter effect maar in een toenemend aantal bijwer­
kingen; 
(b) de farmaceutische bereiding: 
de penetratie van het actieve bestanddeel in de huid hangt af van de fysisch-chemische eigen­
schappen van de drager. Door de aanwezigheid van andere componenten of excipiëntia kunnen 
de penetratie via het stratum corneum en/of het effect (b.v. salicylzuur, ureum, propyleenglycol, 
antibiotica, antiseptica en teer) worden gewijzigd; 
22. 5. 86 Publikatieblad van de Europese Gemeenschappen Nr. C 122/13 
(c) plaats van applicatie: 
een dik stratum corneum is de oorzaak van een geringe penetratie op plaatsen zoals de voetzo­
len en de handpalmen. Een zeer snelle en aanzienlijke absorptie kan optreden in het tegenover­
gestelde geval, bijvoorbeeld bij de slijmvliezen, de huid van het scrotum, van de oogleden en in 
iets mindere mate de huid van het voorhoofd en het behaarde gedeelte van het hoofd; 
(d) conditie van de huid: 
de penetratie is verhoogd bij een beschadigde huid (bijvoorbeeld ontvelling of pathologische 
situaties zoals parakeratose). Een beschadigd stratum corneum herstelt echter bij behandeling 
dikwijls binnen een paar dagen; 
(e) omstandigheden van applicatie: 
penetratie in de huid wordt bevorderd door occlusie: dit kan onopzettelijk worden veroorzaakt 
door luiers bij babies of kan het gevolg zijn van applicatie op intertrigineuze gebieden of bij 
flexuren. 
Tijdens de klinische experimenten dient rekening te worden gehouden met de invloed van deze 
verschillende factoren. 
2.2. Werkzaamheid en indicaties 
De werkzaamheid van een produkt wordt bepaald door de mate waarin penetratie in de huid op­
treedt (2.1), de intrinsieke activiteit van de verbinding en de eliminatiesnelheid ervan. Afhankelijk 
van de verbinding en de concentratie worden de bekende corticosteroïden gewoonlijk ingedeeld in 
vier groepen, van zwak werkzaam via vrij sterk en sterk oplopend tot zeer sterk werkzaam. De 
gegevens in de in de bijlage opgenomen tabel I zijn in aangepaste vorm overgenomen van J.A. 
Miller en D.D. Munro (Drugs, 1980, 19, 119-134). 
Deze leidraad is onnauweurig aangezien er geen rechtstreekse vergelijking heeft plaatsgevonden 
tussen al deze preparaten. De scheidslijn tussen de groepen, met name tussen de middelste groepen 
„vrij sterk" en „sterk", is niet gemakkelijk te trekken. Sommige corticosteroïden zijn beschikbaar in 
verschillende concentraties zodat ze op grond daarvan qua klinische werking kunnen thuishoren in 
een andere categorie. Bovendien kan de werkzaamheid onder invloed van het medium veranderen 
zodat indeling in een andere klasse noodzakelijk is (2.1, b). Met het oog op deze variabelen zou het 
in principe wenselijk zijn te beschikken over een objectieve vergelijking van alle bestaande speciali­
teiten van dit soort volgens een methode waarvan de geldigheid algemeen erkend is. Gezien het 
grote aantal specialiteiten en het ontbreken van een algemeen aanvaarde methode is dit echter nog 
niet uitvoerbaar. 
De correlatie tussen bepaalde indicaties van corticosteroïd-gevoelige dermatose en de werkzaamheid 
van het preparaat zoals in de als bijlage opgenomen tabellen I en II vermeld is algemeen aanvaard: 
deze lijst dient slechts als leidraad en kan aan de nationale situaties worden aangepast. 
2.3. Bijwerkingen 
Bij de meeste corticosteroïden richt de bezorgdheid zich bij normaal gebruik niet in de eerste plaats 
op de mogelijke systemische bijwerkingen ten gevolge van de resorptie door de huid maar op de 
vaak irreversibele plaatselijke bijwerkingen óp de huid zoals huidatrofie. 
2.3.1. Locale bijwerkingen 
Hoe sterker de preparaten, hoe groter de kans op het ontstaan van bijwerkingen, zoals: 
(a) huidatrofie die dikwijls irreversibel wordt en een klinische verdunning van de huid, teleangiecta-
sie, purpura en striae veroorzaakt; 
(b) rosacea-achtige en periorale dermatitis met of zonder huidatrofie; 
(c) „rebound-effect" dat kan leiden tot afhankelijkheid van steroïden; 
(d) remming van het genezingsproces; 
(e) effecten op het oog: toename van de vatbaarheid voor glaucoom en staar en verergering van 
mycose en herpes simplex; 
(f) diversen: depigmentatie, hypertrichosis, . . . 
Nr. C 122/14 Publikatieblad van de Europese Gemeenschappen 22. 5. 86 
De kans op het ontstaan van huidtoxiciteit neemt ook toe naarmate de behandeling langer duurt en 
wanneer applicatie plaatsvindt bij occlusie of op bepaalde plaatsen zoals het gezicht (2.1, c). 
Ook kan contactallergie optreden, veroorzaakt door bestanddelen van het medium of een in het 
preparaat verwerkte verbinding, maar zelden door het corticosteroïd zelf. Ten gevolge van de on­
derdrukking van de immunologische afweer kan bij het onjuist gebruik van corticosteroïdpreparaten 
bij fungeuse, virale of bacterièle huidziektes verhulling en/of verergering van de infectie worden 
waargenomen. 
2.3.2. Systemische effecten 
Bij volwassenen kan ten gevolge van een remming van het hypothalamopituitair-adrenaal (HPA)-sy-
steem een daling van de plasmaconcentratie van cortisol in het algemeen gedurende de eerste dagen 
van de behandeling worden waargenomen. Deze systemische effecten treden zelden op. Ze komen 
vaker voor bij kinderen (bijvoorbeeld acute insufficiëntie van de bijnieren bij het staken van de 
toediening van het geneesmiddel, hypercorticisme, groeistilstand en intracraniale hypertensie) van­
wege het grote lichaamsoppervlak in verhouding met het gewicht en ongewilde occlusie door luiers. 
Deze systemische effecten treden op ten gevolge van de sterke penetratie van een sterk werkzame 
verbinding (of van de werkzame metaboliet(en) ervan); de oorzaak hiervan is het optreden van een 
of meer van de penetratiebevorderende factoren (2.1). Er is een toenemende kans op systemische 
effecten bij applicatie op grote oppervlakten, gebruik van grote hoeveelheden en langdurige toedie­
ning. 
Bij goed onderzochte en goed beschreven produkten kunnen lokale en systemische bijwerkingen in 
het algemeen worden vermeden wanneer bij de keuze van de sterkte van het preparaat en de aard 
van de farmaceutische vorm rekening wordt gehouden met het type dermatose, de plaats van appli­
catie, de behandelingsduur en de leeftijd van de patiënt en wanneer bij de toepassing van de pro­
dukten de door klinisch onderzoek bekrachtigde gebruiksaanwijzing wordt gevolgd. 
3. RICHTSNOER VOOR KLINISCH ONDERZOEK 
Met het oog op de bij punt 2 genoemde karakteristieken is het noodzakelijk dat een nieuw produkt 
van dit type op een zodanige manier wordt onderzocht dat de plaats van het betreffende corticoste­
roïd (gebruikt in de concentratie en het medium zoals gespecificeerd in de aanvraag) in het spec­
trum van corticosteroïdpreparaten kan worden bepaald en een gebruiksaanwijzing kan worden vast­
gesteld. 
3.1. Farmacodynamisch onderzoek 
De plaats van een nieuw produkt in het spectrum van corticosteroïdpreparaten en de optimale con­
centraties voor het klinisch gebruik kunnen grotendeels worden voorspeld op basis van de resultaten 
van een aantal farmacologische tests (anti-inflammatoir effect, remming van de mitose) bij dieren of 
„in vitro". 
Door corticosteroïden geïnduceerde vasoconstrictie bij de mens kan een voorlopige, ruwe maar 
nuttige richtwaarde opleveren voor de plaatselijke anti-inflammatoire werking. Van McKenzie en 
Stoughton (Archives of Dermatology, 1962; 86, 608-610) afgeleide vasocontrictietests met het in het 
bijbehorende medium opgenomen middel dienen daarom te worden vergeleken met het effect van 
erkende corticosteroïdpreparaten, niet alleen met ongeveer even werkzame, maar ook met sterkere 
en zwakkere preparaten. 
Andere methoden kunnen eveneens worden gebruikt of worden momenteel ontwikkeld. Het wordt 
niet wenselijk geacht bepaalde onderzoekmethoden verplicht te stellen; de bevoegde instanties zul­
len bereid zijn nieuwe methoden in overweging te nemen mits de klinische relevantie van deze 
methoden wordt aangetoond. De aan de hand van deze onderzoeken bepaalde mate van werkzaam­
heid moet altijd worden bevestigd door klinisch onderzoek (zie 3.2.1). 
22.5.86 Publikatieblad van de Europese Gemeenschappen Nr.C 122/15 
3.2. Klinisch onderzoek 
3.2.1. Werkzaamheid 
De in de onder 3.1 genoemde onderzoeken vastgestelde mate van werkzaamheid moet klinisch 
worden bevestigd. 
(a) Het produkt dient te worden onderzocht in dubbelblind onderzoek gerandomiseerd; enkelblind 
onderzoek dient alleen te worden toegestaan als het vrijwel onmogelijk is dubbelblind onder­
zoek uit te voeren. Parallelle onderzoeken zijn waarschijnlijk in de meeste gevallen optimaal, 
maar de meningen zijn verdeeld over de vraag of parallelle groepen te prefereren zijn boven 
onderzoek op de twee lichaamshelften van één proefpersoon (links-rechts-vergelijkingen). Als 
echter van het laatste type onderzoek gebruik wordt gemaakt dient te worden gelet op moge­
lijke interacties tussen de behandelingen ten gevolge van systemische overdracht van de ene 
lichaamshelft naar de andere, met name wanheer op grote oppervlaktes aangebrachte produkten 
met verschillende werkzaamheid worden vergeleken. Een produkt dient in principe te worden 
onderzocht in vergelijking met het medium ervan maar ook in vergelijking met bekende pro­
dukten met een verschillende werkzaamheid. Wanneer het produkt kan worden beschouwd als 
een geringe wijziging van een bestaand produkt zal het vaak mogelijk zijn af te gaan op een 
vergelijking met dit laatste produkt als referentie, tenminste door middel van een aan de eisen 
voldoende vasoconstrictietest. 
Voor nieuwe corticosteroïden moet de optimale concentratie voor klinisch gebruik worden be­
vestigd door vergelijkend onderzoek van verschillende concentraties. Dit is van belang vanwege 
de mogelijkheid van een toename van het optreden van bijwerkingen boven een bepaalde con­
centratie (2.1, a) zonder merkbare verbetering van de therapeutische werkzaamheid. In de rap­
porten dient de applicatiefrequentie duidelijk te worden beschreven, met name in de beginpe­
riode van de behandeling. Indien de frequentie afwijkt van de gewoonlijk aanbevolen frekwentie 
(dat wil zeggen één of hoogstens twee keer per dag) is het wenselijk dat de aanvrager hiervoor 
een verklaring geeft. De rapporten dienen ook een duidelijke omschrijving te bevatten van de 
plaats van applicatie, de behandelde oppervlaktes en de per week gebruikte hoeveelheid van het 
produkt. 
Als het de bedoeling is dat het preparaat wordt gebruikt onder occlusie dient de invloed hiervan 
op het effect bij klinisch onderzoek te worden onderzocht. 
(b) Slechts behandelingen voor dezelfde aandoening kunnen op een correcte manier met elkaar 
worden vergeleken. Een produkt dient te worden getest voor een reeks aandoeningen waarvan 
de eisen wat betreft de intensiteit van de behandeling voor elk op een verschillend niveau dienen 
te liggen. 
De linkerkolom van tabel III bevat een lijst van huidziektes die worden aanbevolen voor klini­
sche experimenten. Ze worden verdeeld in twee groepen: voor de ene groep zijn zeer sterk en 
sterk werkzame preparaten nodig en voor de andere kunnen matig sterk werkzame en zwak 
werkzame produkten worden gebruikt; psoriasis respectievelijk atopische dermatitis zijn de 
meest geschikte aandoeningen voor onderzoek. Op grond van de waargenomen werkzaamheid 
bij de verschillende klinische vormen van deze huidziektes kunnen de indicaties worden gepreci­
seerd en kan de plaats van het nieuwe produkt in het spectrum van corticosteroïdpreparaten 
definitief worden vastgesteld (zie de indeling van tabel II). Extrapolatie van de resultaten tot 
huidaandoeningen in de rechterkolom van tabel III is mogelijk mits produkten van dezelfde 
categorie nodig zijn voor de behandeling ervan. Klinische experimenten kunnen ook worden 
uitgevoerd bij huidaandoeningen in de rechterkolom maar daarbij is extrapolatie tot andere 
huidziektes niet toegestaan. Andere indicaties dan in de tabel opgenomen kunnen ook worden 
voorgesteld mits positieve resultaten zijn verkregen bij specifiek klinisch onderzoek dat is uitge­
voerd volgens een aan de eisen voldoende methodologie. 
In het algemeen is het niet correct te veronderstellen dat een bij een bepaald doseringsniveau 
actieve verbinding bij andere doseringsniveaus even bruikbaar zal zijn voor meer of minder 
ernstige ziektes. Wanneer de behandeling met een bepaald produkt geen succes heeft is het 
echter onder normale omstandigheden een aanvaardbare handelwijze om gedurende slechts en­
kele dagen een sterker preparaat te gebruiken en daarna een onderhoudsdosering van een 
zwakker produkt. Deze gebruiksaanwijzing dient op informatiebladen te worden vermeld. 
(c) Soms kunnen ook andere onderzoeken dan kortdurend onderzoek gedurende een of twee we­
ken relevant zijn voor de klinische vergelijking van twee lokaal werkzame steroïden. In de prak­
tijk worden deze soms gedurende lange tijd toegepast en verschillen in klinische werkzaamheid 
en veiligheid kunnen pas na behandeling gedurende verschillende weken of maanden zichtbaar 
worden. Daarom zullen soms bepaalde onderzoeken naar zowel de werkzaamheid als de veilig­
heid bij gebruik op lange termijn (bijvoorbeeld gedurende een periode van drie maanden) nodig 
zijn, naar gelang het produkt afwijkt van bestaande produkten en afhankelijk van de opgegeven 
indicaties. 
Nr.C 122/16 Publikatieblad van de Europese Gemeenschappen 22.5.86 
3.2.2. Veiligheid 
Aangezien de intensiteit van bijwerkingen niet noodzakelijk parallel loopt met de klinische werking 
dient de mogelijkheid van het optreden daarvan gedurende het klinisch onderzoek te worden bestu­
deerd. Wanneer wordt opgegeven dat een produkt minder, of minder ernstige, bijwerkingen veroor­
zaakt dan een erkend geneesmiddel met dezelfde mate van werkzaamheid dient dit te worden ge­
staafd met gecontroleerd onderzoek. 
(a) Plaatselijke bijwerkingen 
Mate van atrofie 
De mate waarin het produkt atrofie veroorzaakt moet na applicatie daarvan worden vastge­
steld. De gebruiksaanwijzing dient met inbegrip van de plaatsen van applicatie te worden 
gespecificeerd. De veranderingen ten gevolge van een verdunning van de epidermis en ver­
andering van de dermis kunnen met verschillende methoden worden geregistreerd, zoals 
meting van de dikte van de huid (radiografische technieken, ultrasonografie), histologie, 
meting van collagene vezels en stereomicroscopie. Deze kunnen pas worden waargenomen 
nadat plaatselijke behandeling bij normaal gebruik gedurende vier weken is uitgevoerd. 
Wanneer echter onder experimentele omstandigheden applicatie bij occlusie plaatsvindt kan 
de blootstelling van kortere duur zijn. 
Bij elk onderzoek moet de tolerantie zowel voor het complete produkt als voor het medium 
worden bepaald (uitdrogen van de huid, irritatie, sensibilisatie). Na afloop van het experi­
ment dienen huidtesten te worden uitgevoerd met het farmaceutisch preparaat en het me­
dium. 
(b) Systemische effecten 
Bruikbaar en uitvoerbaar is de directe bepaling van het effect op het HPA-systeem. Bepaling van 
de plasmaconcentratie van cortisol geeft dienaangaande meer informatie dan onderzoek naar 
metabolieten van cortisol in de urine. Bij de uitvoering van de bepaling van plasmaconcentratie 
van cortisol moet rekening worden gehouden met de dagelijkse variaties daarvan en met facto­
ren die invloed hebben op deze concentratie zoals stress, sekse, seizoeninvloeden, gebruik van 
orale contraceptiva enz. Aangezien bij de genezing van beschadigd stratum corneum, hetgeen 
vaak optreedt gedurende de eerste acht dagen van de behandeling, een afname van de systemi­
sche passage optreedt is het noodzakelijk gedurende de blootstellingsperiode herhaaldelijk bepa­
lingen te doen. Het is ook gebruikelijk de plasmaconcentratie van cortisol te bepalen bij nor­
male en extreem hoge applicatie; onder laatstgenoemde omstandigheden wordt een maximale 
absorptie bevorderd. Daarom is het wenselijk de plasmaconcentratie van cortisol bijvoorbeeeld 
onder de volgende omstandigheden te bepalen: 
— op de vijfde en de twintigste dag van de behandeling zonder occlusie en bij occlusie op de 
vijfde dag bij normale en aangetaste huid; 
— verschillende malen bij een aantal langdurig behandelde patiënten. 
Bepaling van de plasmaconcentratie van cortisol na toediening van een stimulans (ACTH) is 
ook een bruikbare methode bij de vaststelling van het vermogen van het HPA-systeem om op 
een stimulus te reageren. 
Vergelijkbare gegevens over één of meerdere onder dezelfde omstandigheden gebruikte referen-
tieprodukten zijn in principe noodzakelijk om volledig de mate van systemische absorptie vast te 
kunnen stellen. 
Aangezien de opname in de bloedsomloop afhankelijk is van verschillende factoren (2.3.2) die­
nen de exacte omstandigheden (d.w.z. behandelde plaatsen en percentages van het lichaams­
oppervlak en gebruikte hoeveelheid van het produkt) en de gebruiksaanwijzing voor iedere be­
handelde patiënt te worden vermeld. Voor produkten die door de fabrikant worden aangemeld 
voor de behandeling van chronische aandoeningen in een gebied met een hoge absorptie moet 
een onderzoek worden uitgevoerd naar de absorptie na applicatie op deze plaats. Als het pro­
dukt wordt aanbevolen voor gebruik bij jonge kinderen dienen ook de systemische effecten bij 
deze leeftijdsgroep te worden geregistreerd maar er dient extra aandacht te worden besteed aan 
de ethische aspecten van dergelijk onderzoek. 
22. 5. 86 Publikatieblad van de Europese Gemeenschappen Nr. C 122/17 
TABEL I 
Werkzaamheid van bekende corticosteroïden 
(aangepast naar J. A. Miller en D. D. Munro, Drugs, 1980, 19, 119—134) 
Corticosteroïd 
Beclometasondipropionaat 
Betamethasonbenzoaat 
Betamethasondipropionaat 
Betamethasonvaleraat 
Clobetasolpropionaat 
Clobetasonbutyraat 
Desonide 
Desoxymethason 
Dexamethason 
Diflorasondiacetaat 
Diflucortolonvaleraat 
Fluclorolonacetonide 
Fludroxycortide (flurandrenolon) 
Flumetasonpivalaat 
Fluocinolonacetonide 
Fluocinonide ' 
Fluocortinebutylester 
Fluocortolon 
Fluoprednideenacetaat 
Halcinonide 
Hydrocortison 
Hydrocortisonbutyraat 
Methylprednisolon 
Triamcinolonacetonide Zeer sterk 
0,5 % 
— 
— 
— 
0,05 % 
— 
— 
— 
— 
— 
0,3 % 
— 
— 
— 
0,2 o/o 
— 
— 
— 
— 
— 
— 
— 
— Sterk 
0,025 % 
0,025 % 
0,05 % 
0,1 % 
— 
— 
0,05 % 
0,25 % 
— 
0,05 % 
0,1 % 
0,025 % 
0,05 % 
— 
0,025 % 
0,05 % 
— 
0,5 % 
0,1 % 
0,1 % 
— 
0,1 % 
— 
0,1 o/o Vrij sterk 
— 
— 
— 
— 
— 
0,05 % 
— 
— 
— 
— 
— 
— 
0,0125 a 
0,025 % 
0,02 % 
0,01 % 
0,75 % 
0,2 % 
— Zwak 
— 
— 
— 
— 
— 
— 
— 
— 
0,01 % 
— 
— 
— 
— 
— 
— 
— 
— 
— 
— 
— 
0,1 a 1 % 
— 
0,25 % 
TABEL II 
Indicaties voor lokaal werkzame corticosteroïden gerelateerd aan de mate van werkzaamheid 
ZEER STERKE WERKZAAMHEID 
Gelokaliseerde en resistente vlekken veroorzaakt door: 
— psoriasis 
— lichenificatie 
— lupus erythematosus discoïdes 
— hypertrofische lichen 
Hypertrofie van littekens 
STERKE WERKZAAMHEID 
Psoriasis 
Lichenificatie 
Lichen planus 
Lichen sclerosus et atrophicus 
Granuloma annulare 
Lupus erythematosus discoïdes 
Pustulosis palmaris en plantaris 
Mycosis fungoïdes 
Nr. C 122/18 Publikatieblad van de Europese Gemeenschappen 22. 5. 86 
VRIJ STERKE WERKZAAMHEID 
Atopische dermatitis 
Contactdermatitis door irritatie en/of allergie 
Dermatitis nummularis 
Pompholyx („dyshidrose") 
ZWAKKE WERKZAAMHEID 
Seborrhoïsche dermatitis 
Stasis dermatitis 
Ano-genitale pruritus. 
TABEL III 
Aanbevolen huidaandoeningen voor het klinisch onderzoek van plaatselijk werkzame corticosteroïden 
Aanbevolen Niet-aanbevolen 
ZEER STERKE EN STERKE CORTICOSTEROÏDEN 
— Psoriasis 
— Lichen planus 
— Lichen sclerosus et atrophicus (genitaal) 
— Pustolosis palmaris en plantaris 
— Gelokaliseerde lichenificatie — Granuloma annulare 
— Lupus erythematosus discoïdes 
— Mycosis fungoïdes 
VRIJ STERKE EN ZWAKKE CORTICOSTEROÏDEN 
— Atopische dermatitis 
— Seborrhoïsche dermatitis 
— Dermatitis nummularis — Contactdermatitis door irritatie en/of allergie 
— Stasis dermatitis 
— Pompholyx („dyshidrose") 
— Ano-genitale pruritus