Richtsnoeren om het risico op de overdracht van dierlijke spongiforme encefalopathieën via geneesmiddelen voor menselijk en diergeneeskundig gebruik tot een minimum te beperken

(EMEA/410/01 Rev. 1 - mei 2001)

goedgekeurd door het Comité voor farmaceutische specialiteiten (CPMP) en het Comité voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik (CVMP)

Juli 2001

(2001/C 286/04)

NB:

Deze richtsnoeren zijn herzien in het licht van de huidige wetenschappelijke kennis inzake TSE en worden aangeboden onverminderd toekomstige maatregelen die de communautaire instellingen op dit vlak kunnen treffen.

Deze gezamenlijke Richtsnoeren van het CPMP en het CVMP om het risico op de overdracht van dierlijke spongiforme encefalopathieën via geneesmiddelen voor menselijk en diergeneeskundig gebruik tot een minimum te beperken vervangen de volgende richtsnoeren:

- Richtsnoeren van het CPMP om het risico op de overdracht van dierlijke spongiforme encefalopathieën via geneesmiddelen tot een minimum te beperken, herziening september 2000 (CPMP/BWP/1230/98/Rev. 1);

- Richtsnoeren van het CVMP om het risico op de overdracht van dierlijke spongiforme encefalopathieën via geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik tot een minimum te beperken, herziening juni 1999 (EMEA/CVMP/145/97 herziening).

Achtergrondnota

Het doel van deze gezamenlijke richtsnoeren van het CPMP/CVMP is de wetenschappelijke principes vast te stellen aan de hand waarvan het mogelijke risico op overdracht van spongiforme encefalopathie via geneesmiddelen voor menselijk en diergeneeskundig gebruik tot het uiterste beperkt wordt. Deze principes omvatten een aantal controlemaatregelen zoals de keuze van de bron van het uitgangsmateriaal en de kwaliteitscontrole daarop, en de opzet en controle van de productiemethode. Al deze maatregelen samen verzekeren een veilig product. Bijzondere aandacht is besteed aan de keuze van de bron van het materiaal en het categoriseren van weefsel.

Deze richtsnoeren werden bijgewerkt met inachtneming van de opmerkingen van de lidstaten en van andere betrokken partijen.

Zij moeten worden opgevat en toegepast samen met de EU-wetgeving inzake TSE(1).

1. ALGEMENE OPMERKINGEN

Overdraagbare spongiforme encefalopathieën (TSE) omvatten scrapie bij schapen en geiten, chronic wasting disease bij muildierherten en elanden, boviene spongiforme encefalopathie (BSE) bij rundvee, evenals kuru en de ziekte van Creutzfeldt-Jakob (CJD) bij de mens. Agentia die deze ziekten veroorzaken, planten zich voort bij besmette personen, doorgaans zonder dat middels de beschikbare in vivo toepasbare diagnostische tests een infectie kan worden aangetoond. Na een incubatieperiode van soms meerdere jaren veroorzaken de agentia ziekte, met uiteindelijk de dood tot gevolg. Er is geen behandeling bekend.

De diagnose berust op klinische tekenen met post mortem bevestiging van kenmerkende hersenletsels door histopathologisch onderzoek of aantonen van de voor spongiforme encefalopathieën kenmerkende fibrillaire eiwitten. Het aantonen van besmettelijkheid door inoculatie van verdacht weefsel bij doelsoorten of laboratoriumdieren kan ook ter bevestiging worden gebruikt, maar de incubatieperiode duurt maanden tot jaren. Iatrogene overdracht van spongiforme encefalopathieën is ook gemeld. Bij schapen is scrapie onbedoeld overgedragen door gebruik van het Louping Ill vaccin, bereid uit samengevoegde, met formaldehyde behandelde schapenhersenen en -milt, waarin per ongeluk materiaal van met scrapie besmette schapen terechtgekomen was. Bij de mens zijn gevallen van overdracht van CJD gemeld die toegeschreven werden aan herhaalde parenterale toediening van groeihormoon en gonadotropine afkomstig van de hypofyses van overledenen. Gevallen van CJD zijn ook toegeschreven aan het gebruik van besmette instrumenten bij hersenchirurgie en bij transplantatie van menselijke hersenvliezen en hoornvliezen.

De informatie over de kenmerken van deze agentia is beperkt. Ze zijn uiterst resistent tegen de meeste chemische en fysische bewerkingen die gangbare virussen inactiveren. Ze induceren geen aantoonbare immuunrespons. Er zijn natuurlijke barrières die de verspreiding van infecties tussen soorten onderling beperken, maar die kunnen in de juiste omstandigheden doorbroken worden. Dit hangt doorgaans af van de stam, de dosis, de blootstellingsweg en de speciesbarrière. Uit studies bij laboratoriumdieren blijkt dat intracerebrale inoculatie de meest efficiënte weg is.

De mens wordt sinds minstens 200 jaar op natuurlijke wijze blootgesteld aan het scrapie-agens van schapen, maar ondanks diepgaande epidemiologische studies is er geen enkel teken van overdracht van scrapie op de mens gevonden. Boviene spongiforme encefalopathie (BSE) is voor het eerst herkend in 1986 in het Verenigd Koninkrijk. Een grote hoeveelheid rundvee en beslagen werden getroffen. Het is duidelijk dat BSE een via de voeding overgedragen infectie is. Andere landen hebben een aantal gevallen van BSE gekend, hetzij bij uit het Verenigd Koninkrijk ingevoerde dieren, hetzij bij inheemse dieren. Daar de biologische eigenschappen van het BSE-agens verschillen van die van scrapie, is het denkbaar dat ook de speciesbarrières verschillend zijn. Er zijn overtuigende aanwijzingen dat de nieuwe variant van CJD veroorzaakt wordt door het agens dat verantwoordelijk is voor BSE bij rundvee.

Het opduiken van een nieuwe variant van CJD bij de mens heeft de ongerustheid over het feit dat het BSE-agens op de mens kan worden overgedragen, nog doen toenemen. Daarom blijft gepaste voorzichtigheid geboden wanneer biologisch materiaal van dieren die, anders dan door experimentele blootstelling, door deze ziekte zijn aangetast, en dan vooral runderen, voor de vervaardiging van geneesmiddelen gebruikt wordt.

Derhalve moeten onderstaande aanbevelingen in acht genomen worden om het risico op besmetting tot het uiterste te beperken. Niettegenstaande deze richtsnoeren moet benadrukt worden dat de potentiële risico's verbonden aan een bepaald geneesmiddel afzonderlijk zullen moeten worden overwogen in het licht van de specifieke omstandigheden en de huidige kennis.

2. DRAAGWIJDTE VAN DE RICHTSNOEREN

In deze richtsnoeren wordt ingegaan op de implicaties van TSE voor geneesmiddelen voor menselijk en diergeneeskundig gebruik en worden maatregelen besproken om het risico op overdracht door het gebruik daarvan tot een minimum te beperken. De richtsnoeren zijn dus van toepassing op materiaal van dierlijke oorsprong, en vooral indien het afkomstig is van herkauwers, dat gebruikt wordt voor de bereiding van:

- werkzame bestanddelen,

- hulpstoffen,

- grondstoffen of uitgangsmateriaal en reagentia gebruikt voor de productie (bijv. boviene serumalbumine, enzymen, voedingsbodems met inbegrip van die om gebruikerscelbanken of nieuwe moedercelbanken te bereiden).

Deze richtsnoeren zijn ook van toepassing op materiaal dat rechtstreeks in aanraking komt met de voor de vervaardiging gebruikte apparatuur (en dus aanleiding kan geven tot besmetting), bijvoorbeeld in testmedia gebruikt voor de validering van installaties en apparatuur.

Deze richtsnoeren hebben betrekking op materiaal van alle herkauwers. De voorgestelde maatregelen zijn vooral van toepassing op bovien materiaal en moeten mogelijk aangepast worden voor maatregelen met betrekking tot materiaal van schapen, geiten en andere diersoorten waarvan bekend is dat ze vatbaar zijn voor TSE, anders dan door experimentele blootstelling.

In het licht van de huidige wetenschappelijke kennis en ongeacht de geografische oorsprong is het onwaarschijnlijk dat melk een risico op TSE-besmetting inhoudt(2). Daarom zijn de richtsnoeren niet van toepassing op melk en louter van melk afgeleid materiaal, op voorwaarde dat de melk afkomstig is van gezonde dieren en in dezelfde omstandigheden verwerkt wordt als melk bestemd voor menselijke consumptie. De richtsnoeren zijn wel van toepassing op van melk van herkauwers afgeleide producten die zijn bereid met ander materiaal van herkauwers (bijv. pancreasenzymsplitsingsproducten van caseïne) wegens het gebruik van dit andere materiaal van herkauwers.

De richtsnoeren zijn evenmin van toepassing op van wol en haar van herkauwers afgeleide producten, zoals lanoline, wolalcohol en aminozuren, op voorwaarde dat de wol en het haar afkomstig zijn van levende dieren. De richtsnoeren zijn wel van toepassing op van wol en haar van herkauwers afgeleide producten bereid met ander materiaal van herkauwers (zoals pancreasenzymen) wegens het gebruik van dit andere materiaal van herkauwers.

Deze richtsnoeren moeten gelezen worden in samenhang met de verscheidene sinds 1991 geleidelijk ten uitvoer gelegde beschikkingen van de Commissie. In voorkomende gevallen wordt in de tekst naar deze beschikkingen verwezen.

3. VERVAARDIGING (MET INBEGRIP VAN DE VERZAMELING VAN UITGANGSMATERIAAL)

Wanneer fabrikanten de keuze hebben materiaal van herkauwers of van niet-herkauwers te gebruiken, krijgt het gebruik van materiaal van niet-herkauwers de voorkeur. Vervanging van uitgangsmateriaal van herkauwers door materiaal van andere soorten waarvan bekend is dat ze aan TSE lijden of die langs orale weg experimenteel besmet kunnen worden, is normaal gesproken niet aanvaardbaar.

In de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen moet de aanvrager bijzonderheden verschaffen over de oorsprong van het materiaal (met inbegrip van de geografische oorsprong van het dier) en over de andere maatregelen die genomen werden om het risico op de overdracht van TSE-agentia tot het uiterste te beperken. De geneesmiddelenfabrikant moet controles uitvoeren bij de leverancier van dit materiaal om te verzekeren dat het afkomstig is en verwerkt wordt in overeenstemming met deze richtsnoeren en de toepasselijke kwaliteitscontrolesystemen.

Het risico op overdracht van besmettelijke agentia kan aanzienlijk verminderd worden door een aantal parameters te controleren. Deze parameters omvatten:

- de oorsprong van de dieren,

- de aard van bij de vervaardiging gebruikt dierlijk weefsel,

- het/de productieproces(sen).

Er bestaat geen enkele benadering aan de hand waarvan de veiligheid van een product onomstotelijk bewezen wordt, zodat de drie bovenvermelde benaderingen elkaar mogelijk zullen moeten aanvullen om het risico op besmetting tot het uiterste te beperken.

3.1. Dieren als uitgangsmateriaal

Zorgvuldige selectie van uitgangsmateriaal is de belangrijkste maatstaf voor de veiligheid van geneesmiddelen.

3.1.1. Het meest bevredigende uitgangsmateriaal is afkomstig van landen waar geen BSE-gevallen werden gemeld(3) en die:

- een meldingsplicht hebben evenals

- een verplicht klinisch en laboratoriumonderzoek van verdachte gevallen.

Er moeten officiële certificaten beschikbaar zijn. Bovendien moet gewaarborgd worden dat er geen risico op BSE voortvloeit uit de volgende factoren:

- invoer van vee uit landen waar er een hoge incidentie van BSE is;

- invoer van nageslacht van aangetaste moederdieren;

- gebruik in veevoeder van vleesbeendermeel dat eiwit van herkauwers bevat dat afkomstig is van landen met een hoge of lage incidentie van BSE, of waar de BSE-status onbekend is(4).

3.1.2. Het materiaal kan ook afkomstig zijn van landen waar zich een gering aantal inheemse gevallen hebben voorgedaan, indien bovenop de in lid 3.1.1 vermelde factoren:

- de karkassen van alle besmette dieren worden vernietigd;

- het nageslacht van aangetaste moederdieren niet wordt gebruikt;

- het voederen van herkauwers met van zoogdieren afkomstig eiwit(5) verboden is;

- brondieren geboren zijn nadat het voederverbod opgelegd werd. Indien de geboortedatum van de dieren niet bekend is, moet voor de veiligheid van de bron zowel rekening worden gehouden met de datum van tenuitvoerlegging van het verbod als met de incubatieperiode van TSE;

- beslagen met gemelde gevallen van BSE niet als bron worden gebruikt.

3.1.3. Uitgangsmateriaal van landen waar er een hoge incidentie van BSE(6) is, mag niet worden gebruikt.

Samen met deze maatregelen moeten de aanvragers van de vergunning voor het in de handel brengen hun strategie inzake bronnen rechtvaardigen met betrekking tot de categorie van het materiaal, de hoeveelheid uitgangsmateriaal en het voorgenomen gebruik van het geneesmiddel bij de mens. In de leverancierslanden kan uitgangsmateriaal van goed bewaakte beslagen een extra veiligheidsmarge verschaffen (zie bijlage).

3.2. Delen van lichamen, lichaamsvloeistoffen en secreties van dieren als uitgangsmateriaal

Bij een met TSE besmet dier verschilt de mate van besmettelijkheid van verschillende organen en secreties. Op basis van gegevens over natuurlijke scrapie zijn de organen, weefsels en vloeistoffen geclassificeerd in vier hoofdgroepen met verschillend potentieel risico, volgens onderstaande tabel. Ofschoon nu bekend is dat de besmettelijkheidsspreiding bij door BSE aangetast vee beperkter is, moet de classificatie van weefsels en lichaamsvloeistoffen in de tabel nog steeds in acht genomen worden voor de selectie van uitgangsmateriaal. De categorieën in de tabel zijn louter indicatief en het is belangrijk rekening te houden met de volgende punten:

- de classificatie van weefsel in de tabel berust op de titratie van besmettelijkheid bij muizen langs intracerebrale weg. In experimentele modellen met aan laboratoriumdieren aangepaste stammen kunnen hogere titers en een licht verschillende classificatie van weefsel voorkomen;

- in bepaalde situaties kan er kruisbesmetting zijn van weefsels van verschillende besmettelijkheidscategorieën. Het potentiële risico wordt beïnvloed door de omstandigheden waarin het weefsel werd verwijderd, in het bijzonder door contact van materiaal van een laagrisicogroep met materiaal van een hoogrisicogroep. Bijgevolg kan de kruisbesmetting van bepaalde weefsels groter zijn indien besmette dieren worden geslacht door penetrerende hersenverdoving of indien de hersenen en/of het ruggenmerg doorgezaagd worden. Het risico op kruisbesmetting zal lager zijn indien de lichaamsvloeistoffen opgevangen worden met minimale weefselbeschadiging en de celbestanddelen verwijderd worden, en indien foetaal bloed opgevangen wordt zonder besmetting door ander weefsel van de moeder of de foetus, met inbegrip van placenta, vruchtwater en allantoïsvocht.

- het door kruisbesmetting veroorzaakte risico hangt af van verscheidene elkaar aanvullende factoren, waaronder:

- de genomen voorzorgen om besmetting tijdens het verzamelen van weefsel te vermijden (zie hoger),

- de mate van besmetting (hoeveelheid besmettelijk weefsel),

- de hoeveelheid te gebruiken materiaal,

- het proces waaraan het materiaal zal worden onderworpen tijdens het vervaardigingsproces.

De fabrikanten moeten een risico-evaluatie voorleggen.

Relatieve scrapiebesmettelijkheidstiters in weefsels en lichaamsvloeistoffen van op natuurlijke wijze besmette schapen en geiten met klinische scrapie((De tussen haakjes vermelde weefsels werden in de oorspronkelijke studies niet getitreerd, maar de relatieve besmettelijkheid ervan blijkt uit andere gegevens over spongiforme encefalopathieën. Niet genoemd materiaal kan worden geclassificeerd naar analogie van het vermelde materiaal op basis van de samenstelling ervan.))

>RUIMTE VOOR DE TABEL>

3.3. Validatie van het proces

Controle van de bron is de belangrijkste maatstaf voor het verkrijgen van een aanvaardbare veiligheid van het product gezien de aangetoonde resistentie van TSE-agentia tegen de meeste inactivatiebewerkingen.

Validatiestudies over verwijderings-/inactivatiebewerkingen zijn moeilijk te interpreteren aangezien hierbij rekening moet worden gehouden met de aard van het verrijkte materiaal en de relevantie ervan voor de natuurlijke toestand, met de opzet van de studie (met inbegrip van schaalverkleining van processen) en met de methode ter opsporing van het agens (in vitro of in vivo tests) na verrijking en behandeling. Nader onderzoek is vereist om inzicht te verwerven omtrent de meest geschikte methodologie voor validatiestudies. Bijgevolg zijn validatiestudies momenteel niet algemeen vereist. Indien echter van bepaalde vervaardigingsprocessen wordt beweerd dat zij TSE-agentia kunnen verwijderen of inactiveren, moet dit door geschikte validatiestudies gestaafd worden. Voor elk proces moeten specifieke validatiestudies uitgevoerd worden.

Naast de bijzondere beperkingen die van toepassing zijn op validatiestudies met betrekking tot TSE en de interpretatie ervan, is het identificeren van de stappen waardoor TSE-agentia tijdens de vervaardiging van biologische geneesmiddelen doeltreffend worden verwijderd of geïnactiveerd de belangrijkste hindernis. De fabrikanten worden ertoe aangespoord hun onderzoek inzake verwijderings- en inactiveringsmethoden voort te zetten teneinde stappen/processen te identificeren die ertoe zouden kunnen bijdragen dat de TSE-agentia verwijderd of geïnactiveerd worden.

In elk geval moet bij de opzet van een productieproces waar mogelijk rekening worden gehouden met de beschikbare informatie over methoden waarvan gemeend wordt dat daarmee TSE-agentia geïnactiveerd of verwijderd worden.

Bepaalde productieprocedures kunnen aanzienlijk bijdragen tot het verminderen van het risico op TSE-besmetting, bijv. procedures gebruikt bij de vervaardiging van talg en van talg afgeleide producten (zie verder).

3.4. Leeftijd van de dieren

Aangezien de accumulatie van TSE-besmettelijkheid gaandeweg gebeurt tijdens een incubatieperiode van meerdere jaren, kunnen voorzichtigheidshalve beter jonge dieren als bron gebruikt worden.

3.5. Specifieke producten

Talg gebruikt als uitgangsmateriaal voor de vervaardiging van van talg afgeleide producten moet worden geproduceerd middels een methode die minstens even krachtig en doeltreffend is als de methoden van Beschikking 92/562/EEG van de Commissie. Van talg afgeleide producten, zoals glycerol en vetzuren die uit talg vervaardigd worden middels doeltreffende processen, werden specifiek in overweging genomen en het wordt weinig waarschijnlijk geacht dat ze besmettelijk zijn. Voorbeelden van doeltreffende processen zijn:

- omestering of hydrolyse bij ten minste 200 °C gedurende ten minste 20 minuten onder druk (vervaardiging van glycerol, vetzuren en vetzuuresters);

- verzeping met NaOH 12 M (vervaardiging van glycerol en zeep);

- batchprocédé: bij ten minste 95 °C gedurende ten minste drie uur;

- continuprocédé: bij ten minste 140 °C, onder druk gedurende ten minste acht minuten, of het equivalent daarvan.

Gelatine

- Voor uit runderbeenderen vervaardigde gelatine(7) dragen alle volgende parameters bij tot de veiligheid van dit product:

- de geografische oorsprong van de brondieren,

- schedels en ruggenmerg moeten uit het uitgangsmateriaal worden verwijderd(8),

- de uitsluiting van wervels wordt eveneens aanbevolen, vooral naar gelang van de geografische oorsprong,

- de huidige verkozen vervaardigingsmethode is het "alkalisch procédé",

- systemen zoals ISO 9000 certificatie en HACCP moeten voorhanden zijn voor het controleren van het productieproces en voor batchafbakening (met name batchdefinitie, scheiding van batches, reiniging tussen batches, enz.),

- er moeten procedures voorhanden zijn om de traceerbaarheid te verzekeren en voor het controleren van leveranciers van uitgangsmateriaal.

- Voor van runderhuid afkomstige gelatine:

- kruisbesmetting met mogelijk besmet materiaal moet worden vermeden.

De fabrikanten moeten een risico-evaluatie voorleggen.

4. SLOTBESCHOUWINGEN

De evaluatie van het met TSE gepaard gaande risico vereist een zorgvuldige overweging van alle vermelde parameters, en bij voorkeur moet worden vermeden materiaal te gebruiken afkomstig van dieren waarvan bekend is dat ze vatbaar zijn (anders dan door experimentele blootstelling) voor TSE in de door de farmaceutische industrie geproduceerde producten. De aanvaardbaarheid van een bepaald geneesmiddel dat dit materiaal bevat, of dat als gevolg van de vervaardiging dit materiaal mogelijk bevat, hangt af van een aantal factoren, waaronder:

- gedocumenteerde en geregistreerde oorsprong van dieren,

- de aard van het bij de vervaardiging gebruikte dierlijk weefsel,

- het/de productieproces(sen),

- de toedieningsweg,

- de hoeveelheid in de geneesmiddelen gebruikt weefsel,

- de maximale therapeutische dosis (dagelijkse dosis en behandelingsduur),

- het beoogde gebruik van het product.

De geneesmiddelenfabrikanten en producenten van geneesmiddelen van dierlijke oorsprong zijn verantwoordelijk voor de selectie en rechtvaardiging van adequate maatregelen. Er moet rekening worden gehouden met de stand van de wetenschap en technologie.

Niettegenstaande deze richtsnoeren moet benadrukt worden dat de potentiële risico's verbonden aan een bepaald geneesmiddel afzonderlijk zullen moeten worden overwogen in het licht van de specifieke omstandigheden en de huidige kennis.

Deze richtsnoeren moeten ook worden gebruikt bij de beoordeling van afzonderlijke producten op basis van een beoordeling van de verhouding tussen baten en risico's.

(1) In Beschikking 2000/418/EG van de Commissie is een definitie van gespecificeerd risicomateriaal opgenomen, maar deze beschikking is niet van toepassing op geneesmiddelen en het uitgangsmateriaal en tussenproducten van geneesmiddelen.

Behoudens juridische beperkingen dient gespecificeerd risicomateriaal, zoals gedefinieerd in Beschikking 2000/418/EG of toekomstige bijwerkingen van deze beschikking, echter in de regel niet te worden gebruikt voor de vervaardiging van geneesmiddelen, het uitgangsmateriaal en tussenproducten van geneesmiddelen (inclusief werkzame bestanddelen, hulpstoffen en reagentia), tenzij dat verantwoord is.

In buitengewone omstandigheden en als daar gegronde redenen voor zijn, kan worden overwogen gespecificeerd risicomateriaal te gebruiken voor de vervaardiging van werkzame bestanddelen, wanneer na uitvoering van een risico-evaluatie (volgens de Richtsnoeren om het risico op de overdracht van dierlijke spongiforme encefalopathieën via geneesmiddelen voor menselijk en diergeneeskundig gebruik tot een minimum te beperken) en gelet op de voorgenomen klinische toepassing, door de aanvrager van een vergunning voor het in de handel brengen van het product een positieve risicobatenverhouding kan worden aangetoond.

(2) Bij het beoordelen en tot een minimum beperken van de risico's verbonden aan geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik bestemd voor herkauwers moeten zowel de aanvrager als de relevante bevoegde autoriteit rekening houden met bijkomende factoren die enkel en specifiek betrekking hebben op deze diersoorten. Deze factoren worden in detail besproken in de betreffende stellingname (EMEA/CVMP/121/01).

(3) Zowel het Internationaal Bureau voor besmettelijke veeziekten (IOE) als de Wetenschappelijke stuurgroep (WS) van de Europese Commissie ontwikkelen momenteel criteria voor de classificatie van landen of gebieden volgens hun BSE-status. De meest recente versie van het hoofdstuk over BSE in de internationale jaarlijkse gezondheidscode van het IOE is te vinden op de website van het IOE: http://www.oie.int. Adviezen van de WS zijn beschikbaar op de website van de Commissie: http://europa.eu.int/comm/food/fs/bse/index_en.html. Indien nodig zullen deze richtsnoeren bijgewerkt worden wanneer de IOE/WS-classificatie opgesteld is.

(4) Bij het beoordelen en tot een minimum beperken van de risico's verbonden aan geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik bestemd voor herkauwers moeten zowel de aanvrager als de relevante bevoegde autoriteit rekening houden met bijkomende factoren die enkel en specifiek betrekking hebben op deze diersoorten. Deze factoren worden in detail besproken in de betreffende stellingname (EMEA/CVMP/121/01).

(5) Eiwit zoals omschreven in Beschikking 94/381/EG van de Commissie, zoals gewijzigd.

(6) Beschikking 98/256/EG van de Raad van 16 maart 1998 inzake spoedmaatregelen ter bescherming tegen boviene spongiforme encefalopathie.

(7) Uitgangsmateriaal wordt beschouwd als beenderen vóór ontvetting.

(8) De toekomstige geografische spreiding van BSE/TSE kan niet worden voorspeld. Wijzigingen in de geografische spreiding van BSE/TSE kunnen, in het slechtste geval, de terugroeping van farmaceutische producten die gelatine bevatten, tot gevolg hebben. Gezien het grote aantal geneesmiddelen dat gelatine als hulpstof bevat en de "lange levensduur" van gelatine vanaf de productie ervan tot het verstrijken van de houdbaarheidsdatum van de farmaceutische producten, kan elke terugroeping dramatische gevolgen hebben voor de levering van essentiële geneesmiddelen. Daarom moeten schedel en ruggenmerg verwijderd worden uit het uitgangsmateriaal van uit runderbeenderen afgeleide gelatine, ongeacht de geografische oorsprong van de brondieren.

BIJLAGE

Ontwerp-vereisten voor van goed bewaakte beslagen afkomstig materiaal bestemd om gebruikt te worden voor de vervaardiging van geneesmiddelen

Het wetenschappelijke principe waarop het concept van goed bewaakte beslagen berust, is aantrekkelijk; de praktische uitvoering en het toezicht erop verdienen echter nadere beschouwing.

De criteria voor goed bewaakte beslagen zijn:

- zij mogen geen TSE-gevallen gehad hebben;

- zij mogen nooit voeder met van zoogdieren afkomstig eiwit gekregen hebben (Beschikking 94/381/EG van de Commissie, zoals gewijzigd);

- zij moeten een volledig gedocumenteerde fokgeschiedenis hebben;

- in het beslag mag enkel nieuw genetisch materiaal van beslagen met dezelfde BSE-vrije status geïntroduceerd zijn;

- de dieren moeten gemakkelijk identificeerbaar zijn.

De eventuele verdere waarborgen die goed bewaakte beslagen kunnen bieden, zijn afhankelijk van:

- het systeem voor de instelling van en controle op goed bewaakte beslagen bij zowel de aanvrager als de controleautoriteiten van het (de) betrokken land(en);

- de haalbaarheid en uitvoering van adequate inspecties en controles, afhankelijk van de omvang van het beslag en de hoeveelheid te verzamelen materiaal;

- de accuraatheid van de relevante certificaten.

Bovenvermelde criteria zijn cumulatief.