ARCHIVESHISTORIQUES
DELACOMMISSION
COLLECTION RELIEEDES
DOCUMENTS "COM"
COM(80)789
Vol.1980/0248

Disclaimer
Conformément aurèglement(CEE,Euratom)n°354/83duConseildu1erfévrier1983
concernantl'ouvertureaupublicdesarchiveshistoriquesdelaCommunauté économique
européenneetdelaCommunautéeuropéennedel'énergieatomique(JOL43du15.2.1983,
p.1),telquemodifiéparlerèglement(CE,Euratom)n°1700/2003du22septembre2003
(JOL243du27.9.2003,p.1),cedossierestouvertaupublic.Lecaséchéant,lesdocuments
classifiésprésentsdanscedossierontétédéclassifiésconformément àl'article5dudit
règlement.
InaccordancewithCouncilRegulation(EEC,Euratom)No354/83of1February1983
concerningtheopeningtothepublicofthehistoricalarchivesoftheEuropeanEconomic
CommunityandtheEuropeanAtomicEnergyCommunity(OJL43,15.2.1983,p.1),as
amendedbyRegulation(EC,Euratom)No1700/2003of22September2003(OJL243,
27.9.2003,p.1),thisfileisopentothepublic.Wherenecessary,classifieddocumentsinthis
filehavebeendeclassified inconformitywithArticle5oftheaforementioned regulation.
InÜbereinstimmung mitderVerordnung(EWG,Euratom)Nr.354/83desRatesvom1.
Februar1983überdieFreigabederhistorischen ArchivederEuropäischen
Wirtschaftsgemeinschaft undderEuropäischen Atomgemeinschaft (ABI.L43vom15.2.1983,
S.1),geändertdurchdieVerordnung(EG,Euratom)Nr.1700/2003vom22.September2003
(ABI.L243vom27.9.2003,S.1),istdieseDateiderÖffentlichkeitzugänglich.Soweit
erforderlich,wurdendieVerschlusssachen indieserDateiinÜbereinstimmung mitArtikel5
dergenanntenVerordnungfreigegeben.

COMMISSIE VANDEEUROPESEGEMEENSCHAPPEN
COM(80)789 def.
Brussel,28november1980
RAPPORTOVEREENAANPASSING VANDEWETGEVINGEN
INZAKEFARMACEUTISCHE SPECIALITEITEN
Voorstelvooreen
RICHTLIJN VANDERAAD
houdendewijzigingvanderichtlijnen 65/65/EEG,75/318/EEGen75/319/EEGbetreffende
deaanpassing vandewettelijke enbestuursrechtelijke bepalingeninzakefarmaceutische
specialiteiten
Voorstelvooreen
AANBEVELING VANDERAAD
betreffende deproevenmethetoogophetindehandelbrengenvanfarmaceutische spe­
cialiteiten
(doordeCommissiebijdeRaadIgediend)mmUM-".
COM(80)789def

'--1-
RAPPORTOVEREEN,AANPASSING' VANDEWETGEVINGEN -
INZAKEFARMACEUTISCHE SPECIALITEITEN
1.Hetdoelvanditrapportisdevoorstellen endedénkbeelden vande
Commissieophetgebiedvanfarmaceutische specialiteiten ineenalgemeen
kaderweertegeven.DeGemeenschappen werkenenerzijdsaanhettotstand
brengenvaneengemakkelijker toegankelijke,ruimemarktenanderzijdsaan
hetverbeterenvanhetfunctioneren daarvanom.tekomentoteenmeer
duidelijkeenoverzichtelijke marktsituatie .
I.Eéngroteopenmarkt,-' .,
... 1.Bereikteresultaten .;
2.Erzijnvierrichtlijnen eneenbesluitvandeRaadaangenomen met
alsdoelstelling deopheffingvandebelemmeringen voorhetvrijeverkeer
vangeneesmiddelen .Hiertoezijnwaarborgenvoordevolksgezondheid y.
geschapenoptweeniveaus:bijdeconceptievanhetproduktenbijde
vervaardiging . \
3.Dejuisteconceptievanhetgeneesmiddel wordtindeeersteplaats
gewaarborgd doordeuittevoerenproevenendetijdensdezeproevente
' ■ ' . '- ./
volgenbeginselen. '■
Eentweedewaarborgis-deinvoeringvaneenstelselvanvoorafte
verlenenvergunning;deverleninggeschiedtopgrondvandriefundamentele
voorwaarden :dekwaliteit,deonschadelijkheid endetherapeutische
werkingvanhetgeneesmiddel .\
U.Dejuistevervaardigingswi jzewordtindeeersteplaatsgewaarborgd
dooreenfabricagevergunning ,waarvooraanvoorwaarden ophetgebiedvan
werkruimten,technischeuitrustingenpersoneelmoetwordenvoldaan;in
detweedeplaatsdoordeverplichteaanwezigheid vaneenbevoegdepersoon,
dieverantwoordelijk isvoordevervaardiging endecontrole;tenslotte
doordeinspectiesdiewordenverrichtindebedrijfsruimten .
5.Zodradezewaarborgenwareningevoerd,kondendesystematische con­
trolesbijhethandelsverkeer tussendelid-statenvervallen :onafhanke­
lijkvandeplaatsvanvervaardiging binnendeGemeenschap wordt:hetgenees
middelvervaardigdengecontroleerd metinachtneming vandezelfderegels
enondertoezichtvanpersonenmet'gelijkwaardige bevoegdheden .

Devergunningen voorhetindehandelbrengenzijnechtereennationale
aangelegenheid gebleven.Teneindeuiteenlopende beslissingen zoveelmogelijk
tevermijden,iseensamenwerking tussenbevoegdeinstantiestotstand
gebrachtinhetkadervaneenComitévoorfarmaceutische specialiteiten (hierna
tenoemenCFS).
6.TenslotteisereenGeneesmiddelencomité opgericht,teneindede
Commissieallerleinuttigeadviezentegevenophetgebiedvanfarmaceutische
specialiteiten .
2.Geconstateerde tekortkomingen
7.Detoepassingvanderichtlijnenisoverhetalgemeenbevredigend .
Allelid-statenhebbenhetstelselvanvoorafteverlenenvergunningen inhun
wetgevingopgenomenenslechtsenkelespecifiekepuntenvansommigenationale
wetgevingen moetenworden"herzien.DeCommissiehoudtzichhierovereenkomstig
artikel169vanhetEEG-Verdrag meebezigvoorwatbetreftBelgië,Luxemburg
enItalië.
8.Indereedsaanvaarderichtlijnenisnietaltijdvolledigrekening
gehoudenmetdeeisenvaneenGemeenschappelijke Markt.Bepalingen,die
bevredigendzijnvooreennationalemarkt,zijnongeschiktofonvoldoende voor
eenGemeenschappelijke Markt.
Aangezienerophetgrondgebied vandeGemeenschap steedsmeerverkeer
plaatsvindt vanmensenenvangoederen,ishetvoordevolksgezondheid van
belangdatidentiekeproduktenookdezelfdenaamdragen,tenzijhiertegen
geldigeredenenbestaan.
Bovendienishetnietvoldoendedateenbevoegdeinstantiedevergun­
ningenvoorhetin.dehandelbrengen,diedoordeanderelid-statenzijnver­
leend,kent.Zijdientooktewetenwaarvoorenopwelkevoorwaardenvergunning
isverleend.
Tenslotteishetnodigdebepalingen,diedehandeltussendelid­
statenbelemmeren,tebeperkentoteenminimumdatnodigisvoerdebescherming
vandevolksgezondheid ,endaarentegen bepalingen optestellendiegericht
zijnophandhavingvandehomogeniteit vandeexperimenten indeverschillende
lid-statenenopconvergentie vandebesluitenvandenationaleinstanties.
β
9.Eenderdegroeptekortkomingen heeftbetrekkingopdeaangenomen
bepalingenzelf,oflievergezegdophetgeringegebruikdatervanwordt

gemaakt ,met name van deprocedure van het CFS voor hetindehandel brengen
van farmaceutische specialiteiten ..Begin september 1980,d.w.z .naeen periode
vanbijna vier jaar,zijn slechtsacht aanvragen ingediend voor toepassing van
deze procedure .Ermoet echter gewezen worden opeen toename van het aantal
aanvragen indeloop van delaatste maanden ,hetgeen zonder twijfel samen­
hangt met eenbetere voorlichting van debetrokken kringen .
Hetstaat desondanks vast dat defarmaceutische industrie zich terug ->
houdend opstelt tenopzichte van deze procedure .Zijisvooral van mening dat
debestaande procedure geenszins geschikt isvoor het beoogde doel endient
teworden gewijzigd optwee belangrijke punten :de-instelling van deprocedure
isaanteveel beperkingen gebonden ,-deaanvrager heeft geen gelegenheid tijdens
deprocedure teworden gehoord . -
Het' raadgevend consumentencomité ,d.w.z *een van dewerkgroepen hier­
van,iseveneens van mening dat dehuidige procedure ongeschikt is;volgens |
deze werkgroep beschikt ,het CFSover onvoldoende bevoegdheden omdoeltreffend
tekunnen werken .Dewerkgroep iseenfervent tegenstander van deerkenning ;
van devergunningen enverlangt dat het CFSgeleidelijk wordt omgevormd tot j
een Europees registratiekantoor . ;
3.Voorgestelde verbeteringen enaanvullingen , j
10. Naar aanleiding van degenoemde problemen enzeer uitgebreide i
besprekingen metalle betrokken groeperingen heeft deCommissie devolgende r.
standpunten ingenomen : j
-hetisgewenst debepalingen van derichtlijnen 65/65/EEG en
75/318/EEGbijtewerken enaantevullen ,ten einde devooruitgang van de
wetenschap tevolgen enbeter rekening tehouden met deeisen van een
Gemeenschappelijke Markt ;indit verband kan eveneens nog eens worden gewezen
ophetvoorstel voor eenrichtlijn dat op2juni 1980 aan deRaad isvoor­
gelegd metalsdoel deinvoering van een gemeenschappelijk régistratiestelsel
voor parallele importeurs ,vanfarmaceutische specialiteiten ;
-hetisgewenst hoofdstuk III vanrichtlijn 75/319/EEG;waarbij het
Comité voor farmaceutische specialiteiten isingesteld ,tewijzigen ,als voor­
zien inartikel 15,'lid 2,van voornoemde richtlijn ;onder dehuidige conjunc­
tuur engezien hetfeit dat ermet het oog opdevolksgezondheid geen dringende
redenen voor zijn,lijkt deoprichting van een Europese instelling voor het
verlenen enintrekken vanvergunningen voor hetindehandel brengen ,dan wel
devoortzetting van hethuidige ,sterk bekritiseerde systeem -dat dusdient
opgegeven teworden -niet opportuun ;erkenning van devergunningen lijkt de

eenvoudigste enmeest doeltreffende werkwijze :een geneesmiddel ,dat ineen
lid-staat opgrond van geharmoniseerde bepalingen wordt vervaardigd enverkocht
moet inprincipe inalle andere lid-staten tot dehandel worden toegelaten ,
waarbij geschillen terbeoordeling kunnen worden voorgelegd aan het Comité voor
farmaceutische specialiteiten ;
»
-hetisgewenst debeginselen nauwkeurig teomschrijven ,die krach­
tens debepalingen vanrichtlijn 75/318/EEG met betrekking tot denormen en
voorschriften voor deproeven opfarmaceutische specialiteiten dienen tewor­
den toegepast ,ten einde convergentie van denationale besluiten tebewerk­
stelligen ;een aanbeveling van deRaad lijkt het meest geschikte hulpmiddel
omdeevolutie van wetenschap entechniek bijtekunnen hpuden enomrekening
tekunnen houden met het belang vanditproject voor debescherming van de
patiënt enhet farmaceutisch onderzoek .
II.Een transparente engeorgani seerde markt
11. Het indehandel brengen van geneesmiddelen istegenwoordig niet
meer zo'n probleem alsvroeger ,dank zij deaanpassing vannationale wet­
gevingen enopvattingen .Andere belemmeringen voor hetvrije verkeer van
produkten endevrije mededinging worden érdes tebelangrijker door .Het
isderhalve van hetgrootste belang dat deGemeenschap gebruik maakt vanzijn
aan het Verdrag ontleende recht optoezicht endenodige maatregelen voor de
harmonisatie treft .
1.Prijzen
12. Vraagstukken inverband met deprijzen van geneesmiddelen ende
terugbetaling daarvan door deziekenfondsen vormen belangrijke hinderpalen
voor hetvrije verkeer .Hetvaststellen vantelage prijzen ofdeuitsluiting
van een medicament van deterugbetaling vormen een even doeltreffende barrière
als deweigering van eenvergunning voor hetindehandel brengen .
Ten aanzien van hettoezicht zijn dedoctrine van deCommissie ende
jurisprudentie van het Hoften aanzien van detoepassing van deartikelen
30t/m36van hetVerdrag duidelijk .HetVerdrag tast inbeginsel hetrecht
van delid-staten inhetgeheel niet aan ommaatregelen tetreffen diezij
nodig achten ophetgebied van deprijsvaststelling ;erisechter sprake van
inbreuk opartikel 30wanneer eenprijsregeling het eenproducent ofeen
importeur indeGemeenschap onmogelijk maakt opdemarkt vandielid-staat
zijn produkt tegen winstgevende prijzen teverkopen .Erwerden reeds maat­
regelen getroffen enandere zijn noginstudie . .../...

Evennoodzakelijk ishetechterzichlostemakenuitdehuidige
dichotomie,waarbijgeneesmiddelerr ensocialevoorzieningen ,consumenten­
bescherming enopvoeringvandéconsumptiedooroverkoepelende enbegeleidende
maatregelenterverbetering vandeconcurrentie opbasisvandeprijzen,
tegenoverelkaarstaan.Sterkereconcurrentie kandereorganisatie vande
systemenvoorsocialevoorzieningen slechtsindehandwerken.
Inditverbandmagwordenherinnerdaanhetvoorstelvooreen'richt^
lijndatop2juni19S0aandeRaadisvoorgelegd entotdoelheefttekomen
toteengeharmoniseerd systeemvoor'registratie doorparalleleimporteursvan
farmaceutische specialiteiten .Inhetbijzonderwordtvoorgesteld kunstmatige
verschillentussenproduktenindeafzonderlijke lid-statenteverbieden
wanneerdezeverschillenberustenopeentherapeutisch nietverantwoorde
wijzigingvandesamenstelling ofopongewettigde wijzigingvandebenaming.
DeCormissiezalblijvenwerkenaanh&totstandkomenvaneen 1
duidelijkeenoverzichtelijke marktwaaropdeprijsdehemeigenregulerende
rolkanspelen. , . '
2.Publiciteit
13.Depubliciteitiseenbelangrijkmiddelomtotdemarktdoorte
dringenendienteveneenstervoorlichting vanartsenenverbruikers .De
Commissieheeftgetrachtdeuiteenlopende nationalewetgevingen opditgebied.
teharmoniseren .Hetisonmogelijkgebleken'een gemeenschappelijke oplossing
tevindenvooi*decontroleopdepubticiteit :depreventie(vergunningvooraf)
derepressie (sanctiesnamisbruik)enzelfcontrole (vrijwillige gedragscodè )
lijkenbevredigendtevoldoenvoordegenendiehiermeeopdehoogtezijn.
IneentweedeetappeheeftdeCommissiegetrachtdebeginselendie
deinhoudvandepubliciteit beheersennadertotelkaartebrengen.Reeds i
spoedigbleekechterdatdezegemeenschappelijke beginselendieinfeite
slechtsminimaleverplichtingen inhouden/ophetgebiedvanhetvrijeverkeer
vanproduktenofvandeconcurrentie geengevolgenkondenhebbenaangezien
iederelid-staatnogsteeds'vrij zouzijnomdedesbetreffende bepalingen
uittebreiden.

-7-
Dezeuitgebreidediscussieshaddenindeeersteplaatshetvoordeel
datzijallebetrokkenpartijen(autoriteiten,industrie,beroepsorganisaties )
ertoehebbengebrachtoverdezezakennatedenkenenhebbenvervolgensaan­
getoonddat,geziendehuidigesituatie,eenvoorstelvooreenrichtlijngeen
werkelijkevooruitgang zoubetekenen.
Daarnaastdienttewordenherinnerdaanhetvoorstelvooreenricht­
lijninzakemisleidende enonwaarachtige reklamewaarinopmeeralgemeen
niveaudegrondslagvoordeconsumentenbescherming wordtgelegd.
Onderdezeomstandigheden lijkthetdeCommissienietgewensteen
specifiekvoorstelvoorfarmaceutische specialiteiten uittewerken.
3.Toekomstige ontwikkelingen
14.-Hoebelangrijkdeeconomische,technischeenfinanciëleproblemenook
mogenzijn,tochmagdeaandachtnietalleenhieropwordengericht.Hetonder­
zoekisdemotorwaaropdefarmaceutische industriedraaiten,zoalskortelings
ineenrapportwerdgesteld,"zullendevindingrijkheid ophetgebiedvan
biologieengeneticaongetwijfeld eensteedsbelangrijker rolspelenbijde
vervaardiging vanbepaaldemoleculenmetgeneeskrachtige werking".
OphetgebiedvanhetonderzoekheeftdeCommissieop22januari1980
aandeRaadeenvoorstelvoorgelegdvooreenvijfjarenprogramma voorin
opdrachtuittevoerenbiomoleculai ronderzoek-Op4augustus1980heeftzij
deRaadeenvoorsteldoentoekomenwaarbijdelid-statenwordtaanbevolenhet
onderzoekinzakedesoxyribonucleïnezuur (DNA)recombinantteregistreren .
Hetishoogtijdzichbezigtehoudenmetdejuridische enbestuurs-
rechtelijkeconsequenties vanhetindepraktijkbrengenvanditonderzoek,
metnamei.v.m.detoepassingdaarvanvoortherapeutische doeleinden.
15.TenslottekanhetgeenkwaadwanneermenzichbuitendeGemeenschap
hetbelanggaatrealiserenvandewaarborgendiedezeprogressieve ensoepele
harmonisatie inhoudt,waarborgendieinzekerezinhetkwaliteitsmerk voor
onzeproduktenvormen,endatmendaarmedeindeinternationale handel
rekeninggaathouden.

VOORSTEL VOOR EEN RICHTLIJN VAN DERAAD
houdende wijziging van derichtlijnen 65/65/EEG,75/318/EEG en75/319/EEG
betreffende deaanpassing van dewettelijke enbestuursrechtelijke
bepalingen inzake farmaceutische specialiteiten
Samenvatting
Het doel vanditvoorstel istweeledig : .
-bijwerking van derichtlijnen diein1965 en1975 ophet gebied van
farmaceutische specialiteiten zijn aangenomen ;
• · - .V
-wijziging van deprocedure van het comité voor farmaceutische speciali -
A"teiten eninvoering vanhetbeginsel vanerkenning van de,vergunningen
voor hetindehandel brengen .

MEMORIE VAN TOELICHTING
ALGEMEEN
1. Ditvoorstel van deCommissie beoogt eentweeledig doel :
-teneerste :wijziging van deprocedure van het comité voor farmaceutische
specialiteiten (CFS),teneinde eenvrij verkeer van deze produkten te
bewerkstelligen ;
-ten tweede :wijziging -enaanvulling van dealaangenomen richtlijnen
betreffende deaanpassing van dewettelijke enbestuursrechtelijke
bepalingen inzake farmaceutische specialiteiten inverband met debijwer­
king hiervan .
2. Artikel 15,lid 2,vanrichtlijn 75/319/EEGbepaalt :
"Opgrond van deopgedane ervaring legt deCommissie uiterlijk vier jaar na
het van kracht worden van deze richtlijn aan deRaad eenvoorstel voor ,be­
vattende alle passende maatregelen totopheffing van denog bestaande
belemmeringen voor hetvrije verkeer van farmaceutische specialiteiten ."
Uit deervaring isgebleken dat debelemmeringen voor hetvrije
verkeer ,die -samenhangen met hetstelsel vannationale vergunningen voor
hetindehandel brengen ,slechts ingeringe mate zijn teruggedrongen door
deprocedure van het comité voor farmaceutische specialiteiten (CFS)dat in
hoofdstuk III van voornoemde richtlijn wordt ingesteld .
3. Nudeprocedure van het CFSvier jaar inwerking is,isdeterughoudend
heid van deindustrie jegens deze procedure duidelijk gebleken .
Ditisongetwijfeld tewijten aan deprocedure zelf die wordt geregeld
"inrichtlijn 75/319/EEG?Hetisdaarom gewenst deze procedure ,met name
optwee door deindustrie naar voren gebrachte belangrijke punten ,te
verbeteren :demogelijkheden omdeprocedure intezetten moeten worden
verruimd endeaanvragers moeten degelegenheid hebben teworden gehoord
tijdens deprocedure .

-ΊΟ-
4. Hetblijkt echter dat behalve deprocedure ook hetstelsel -zelf de
oorzaak is.
Defarmaceutische industrie isvan mening dat debestaande procedures
ingeen enkel opzicht toereikend zijn voor het beoogde doel .Onderlinge -
erkenning ,diealoptaLrijke gebieden wordt gehanteerd ,isvoor haar het
enige aanvaardbaar stelsel . ,/
Deconsumenten zijn daarentegen van mening dat erkenning ,net
als dehuidige procédures ,niet kanleiden tot een gemeenschappelijke , .
Europese politiek inzake farmaceutische specialiteiten .Die kanalleen
worden verwezenlijkt door eenstelsel van communautaire vergunningen , ■
afgegeven door een Europees bureau .•
Dediensten van delid-staten die meermalen zijn geraadpleegd inhet
kader vanhetgeneensmiddelencomité ,hebben geen gemeenschappelijk stand­
punt kunnen innemen ,hoewel -demeerderheid ervoor isopmeer ofminder lange "
termijn over tegaan tot erkenning van devergunningen voor hetindéhandel
brengen ., ~
5. Vanwege deuiteenlopende *standpunten engezien dewerkzaamheden van
het comité voor farmaceutische specigliteiten ,isdeCommissie van mening
dat een eenvoudige verbetering van dehuidige procedure deproblemen niet
wezenLijk verandert endat deze verbetering instrijd zouzijn metletter
engeest vanartikel 15,lid 2,vanrichtlijn 75/319/EEG. .
Een communautair vergunningenstelsel isuiteraard omprincipiële
redenen ergaantrekkelijk ,maar lijkt onder dehuidige omstandigheden nógal
overdreven .Deoprichting van een Europese instelling ,met wetenschappe - '
lijke deskundi gen van zeer hoog niveau ,een omvangrijke administratieve staf,
eneventueel onderzoeklaboratoria ten behoeve van genoemde deskundigen , ~
zouonoverkomelijke kosten met zich meebrengen ,temeer daar deze Europese
instèlling gedurende onbepaalde tijd naast denationale instellingen zou
moeten functioneren .
Zelfs als depolitieke ,juridische enmateriële problemen van deze
oplossing buiten beschouwing worden gelaten ,l'ijkén definanciële lasten
van eendergelijke instelling onder dehuidige omstandigheden ervgezien
deteverwachten resultaten buitensporig . ,
6. DeCommissie stelt daarom voor over tegaan totonderlinge erkenning J
van devergunningen voor hetindehandel brengen diezijn afgegeven door

nationale instanties opgrond van geharmoniseerde bepalingen .Een
specialiteit dieinéénstaat wordt vervaardigd enverhandeld volgens
geharmoniseerde voorschri ften,moet,uitzonderingen daar gelaten ,worden
toegelaten opdemarkt van de >andere lid-staten .
Bijgeschillen wordt het CFS om .advies gevraagd .
Ditzijn kort samengevat deachtergronden van hetvoorstel inzake
eengeleidelijke verwezenlijking van hetvrije verkeer van farmaceutische
specialiteiten .
Debepalingen terbijwerking enaanvulling van dereeds aangenomen •
richtlijnen worden indetoelichting perartikel behandeld .

II.TOELICHTING PER ARTIKEL
Arti kel 1
7., Ditartikel dient totwijziging van richtlijn 65/65/EEGvan deRaad .
Debelangrijkste wijziging betreft ,dèinvoering vaneentechnische
lijst (Leden 2en3),alshetware eenfotografische weergave vandetoege­
laten farmaceutische specialiteit .Hetbetreft met andere woorden een
document -waarin degoede enslechte eigenschappen van hetprodukt zijn­
. '~ #
samengevat zoals deze door debevoegde instanties zijn geconstateerd .
Metbehulp vandeze lijst moeten debevoegde instanties instaat
zijn inbeknopte vorm te .overzien waarvoor vergunning isverleend .
Voor deproducenten ^moet hierdoor vaststaan wetfee gegevens zij ,
kunnen vermelden indepublieksreclame ofinmededelingen voor debetrokken
vakkringen . N , -
Deeconomische gegevens bedoeld inlid3.8 .zijn niet verplicht
gesteld aangezien daar vaak wijzigingen inontstaan .Het lijkt echter
nuttig omalle gegevens inzake farmaceutische specialiteiten -ofdeze
nubetrekking hebben opdegezondheidszorg dan weladministratief of ~ -
economisch zijn -zoveel mogel'ijk opéénplaats bijeen tebrengen .
8. .Deoverige wijzigingen behoeven geen bijzondere toelichting ,met
uitzondering vandewijziging vanartikel 13,punt 1.Systematische
vermelding vandedoor dewereldgezondheidsorganisatie aanbevolen algemene
internationale benaming achter demerknaam lijkt onontbeerlijk wilmen de
geneesmiddelenmarkt enigszins doorzi chtig ,houden .Het ishetessentiële .
middel ,waardoor artsen enapothekers uit deveelheid vanmerknamen dé
ware identiteit vandeprodukten kunnen achterhalen .Hetvormt daarom een
elementaire bepaling voor zowel degezondheidszorg alsvoor deconcurrentie

-13-
Artikel 2
9. Ditartikel dient totwijziging vanrichtlijn 75/318/EEGvandeRaad .
Dewijzigingen metbetrekking tot heteerste deel van debijlage van
derichtlijn (fysisch-chemi sche ,biologische ofmicro-biologische proeven )
dienen inwezen ombepaalde punten teverduidelijken ennader teomschrijven .
10.Debeginselen vandeonderzoeken naar biologische beschikbaarheid en
mutagene werking zijn echter ingelast vanwege deontwikkeling vande
wetenschap .Onderzoek van debiologische beschikbaarheid moet gegevens
verschaffen over hoe snel eninwelke hoeveelheden een werkzaam bestanddeel
vaneengeneesmiddel ,ofeengedeelte daarvan ,belandt opdetebehandelen'
plaats /nadat hetgeneesmiddel istoegediend ineenbepaalde farmaceutische
vorm .
Demutagene werking heeft betrekking opveranderingen van hetgenetische
materiaal van individuen ofcellen ,die zich spontaan dan welonder
invloed van chemische produkten ofvanstraling voltrekken endie tot ge­
volg hebben dat devoLgende generaties plotseling blijvende ,erfelijke
verschillen vertonen met devoorgaande generaties .Dehuidige wetenschap
gaat uitvan deveronderstelling dattalrijke chemische produkten dergelijke
mutagene eigenschappen bezitten ,zodat hetnodig isdeze produkten te
identificeren enhunverspreiding inhetmenselijk milieu tebeperken .
Elke nieuwe therapeutische substantie ,dienieuwe hulpstoffen ofnieuwe
werkzame bestanddelen bevat enwaaraan demens insterke mate wordt bloot­
gesteld ,moet onderworpen worden aanonderzoek naar demutagene werking .
Debeginselen omditonderzoek enonderzoek van debiologische
beschikbaarheid uit tevoeren zullen worden uiteengezet inaanbevelingen van
deCommissie .
Arti kel 3
11.DitartikeL wijzigt hoofdstuk IIIvanrichtlijn 75/319/EEGmet
betrekking tot hetcomité voor farmaceutische specialiteiten .
Inplaats van hetoude stelsel ,waarin het CFS,datvanaf hetbegin
bijeenaanvraag betrokken was,despil wasvoor deaanvragen voor een
vergunning voor hetindehandel brengen ,kont hetstelsel vandeerkenning
vandeoorspronkelijke vergunning ,hetgeen inwezen eenzaak is'tussen
producent endelid-staten ,waar hijzijn aanvraag indient .HetCFSwordt
alleen opdehoogte gesteld enkomt slechts tussenbeide omeenadvies
uittebrengen inuitzonderingsgevallen ,waarin deerkenning wordt betwist .
•a•Im»m

12.Hetoudeartikel8,waarderolvanhetCFSnaderwordtomschreven/
wordtoptweepuntengewijzigd :hetbegriponderlingeerkenningvande
vergunningen wordtingevoerdenderolvanhetCFSwordtnaderverklaard:
hetCFSbehandeltalleproblemenoverdekwaliteit,deveiligheid ende
doeltreffendheid vaneenbepaaldgeneesmiddel ofvaneengroepgeneesmiddelen
.13.Hetbeginselvandeerkenningendewijsjewaaropdeaanvraagtot
erkenningmoetplaatsvinden zijnnaderomschreveninartikel9.Voordeze
aanvraagishetvoldoendedatvoordebetrokkenspecialiteit ineenandere
lid-staateenvergunning'voorhetindehandelbrengenisverleend.Inhet
oudestelselwasvoordeinschakeling vanhetCFSnietalleen >dezeeerste
vergunningnodig,maardeaanvraagvoorhetindehandelbrengenmoest
bovendienintenminstevijfanderelid-statenwordeningediend.
14.Degevallen,.waarinhetcomitéwordtingeschakeld,zijnomschrevenin
denieuweartikelen10,en12:
-indieneeninstantiezichverzettegendeerkenningvandevergunning •-
(artikei10), - \,
-indiennationalebesluitenelkaartegenspreken (artikel11),
-indieneeninstantiehetadviesvanhetCFSinzakeeenprobleemvan
gemeenschappelijk belangwervsttehoren,alvorenseenbesluittenemen
(artikel12). . .
15.Deerkenningwordtinde^regelverleendbinneneenvastetermijn
van120dagen.Dezetermijnistamelijklang,vanwegedeaanzienlijke
werkzaamheden terherziening vandéoudeprodukten,waarmeedeinstanties '
zijnbelastkrachtensartikel39,lid2,vanrichtlijn75/319/EEG,envan­
wegedenieuwetaken,waarmeede'nationaleinstantieszijnbelastkrachtens
hetnieuweartikel13endemogelijkheden dezetermijnteverkortendie
zijnvoorzieninartikel15,lid.2.
16.Zodra'derichtlijnvankrachtis(artikel4),wordtdetermijnvarï
|20dagenvoordefarmaceutische specialiteitert bedoeldinartikei13,
lid1teruggebracht tot60dagen.Hetbetreftspècialitëiten'met eennieuw •
werkzaambestanddeel,d.w.z.eenbestanddeel dat-voordeeerste,keervoor­
komtineenaanvraagvooreenvergunningvoorhetindehandelbrengenin
debetrokkenlid-staat.Dezenieuweprocedureiseerderbestemdvoornieuwe
produktendanvooroudeproduktendiealop-verschillendemarkteninde
handelzijn. -
••■/•e•.

_15--
Dehandhavingvandezeverkortetermijnwordtvergemakkelijkt,doordat
erevaluatierapporten zijnoverderesultatenvanproevendoortenminste
<*
éénlid-staat;dezerapportenvormentotopzekerehoogteeenuitgewerkte
motiveringvandegoedkeuring vandevergunning.Hetkanopheteerste
gezichtparadoxaal'lijkenomdezesnelleproceduretereserverenvoornieuwe
produktendieperdefinitieminderbekendzijndanoudeprodukten.Delaatst
genoemdewordenechteropnationaalniveauopnieuwgeëvalueerd (zie
artikel39,lid2,vanrichtlijn75/319/EEG),waarbijgebruikwordtgemaakt
vanvaakmoeilijktebeoordelenervaringsfeiten enliteratuurgegevens (zie
artikel4,lid8,tweedealinea).
Opdenieuweproduktenzijnechtergrondigeproevenuitgevoerdvolgens
gemeenschappelijke beginseleneninovereenstemming metdestandvande
wetenschap,dieuitgebreid wordenuiteengezet indetoelichtingbijde
aanvraagvoorhetindehandelbrengenvanfarmaceutische specialiteiten .
Dezeexperimenten zijnzorgvuldigbeoordeelddoordebevoegdeinstanties
vantenminsteéénlid-staat,diehunbesluitvolledighebbengerecht­
vaardigd.Eenbeterekennisvanhetbetrokkengeneesmiddel zaleerder*
wordenverkregendoorcontroleophetprodukt,nadathetindehandelis
gebracht,dandooreennieuwadministratief onderzoekopgrondvandezelfde
gegevens.
Bovendienwordthetevaluatierapport zonodigaangevuldmetgegevens,
metnameverkregenuithettoezichtopdegeneesmiddelen (artikel13,lid3)
d.w.z.metgegevensoverongewenstebijwerkingen vangeneesmiddelen die
zijnvastgesteld,nadathetproduktindehandelisgebracht.
17.Artikel14bevatdeprocedurevoorschriften bijinschakeling van
hetCFS.Vergeleken metdevroegerevoorschriften zijnerformeleveran-
\deringen:devroegeroververschillende artikelenverspreidevoorschriften
zijnhiersamengevat,eneenwezenlijkeverandering :degenediehet
geneesmiddel indehandelwilbrengenkanmondelingdanwelschriftelijk
toelichting gevenaanhetCFS,hetgeennadrukkelijk wasverlangddoor
deindustrie.
mmm/mmm
9

• - v
•I- • • ,
OERAADVANDEEUROPESEGEMEENSCHAPPEN , , ;
Geletop-hetVerdragtotoprichtingvandeEuropeseEconomische
Gemeenschap/inzonderheid opartikel100; - |
GezienhetvoorstelvandeCommissie,
GezientietadviesvanhetEuropeseParlement,\ ■
Gezienhetadviesvanhet,EconomischenSociaalComité,.
Overwegende datderichtlijnenbetreffende deaanpassingvandewetgevingen
inzakefarmaceutische specialiteiten dienentewordenaangepastaande
vooruitgang vandewetenschapendatindezerichtlijnen desindsde
inwerkingtreding opgedaneervaringdient.tewordenverwerkt;
Overwegendedatinartikel15,lid2,vanrichtlijn75/319/EEGvandeRaad-
betreffende deaanpassingvandewettelijkeenbestuursrechtelijke bepalingen
inzakefarmaceutische specialiteiten wordtbepaalddatdeCommissieuiterlijk
4jaarnahetvankrachtwordenvanvoornoemderichtlijnaandeRaadeen
voorstelvoorlegt,"bevatterfdeallepassendemaatregelentotopheffingvan*
denogbestaandebelemmeringen voorhetvrijeverkeervanfarmaceutische' ;
specialiteiten "; - ^ ' '
Overwegende dathetmethetoogopdevolksgezondheid enhetvrijeverkeer,
vanproduktennodigisdatdebevoegdeinstanties,deproducentenendeï
consumentenmoeiteloos kunnen'beschikken over*allenuttigegegevensover
detoegelatenspecialiteiten ,metnamedoormiddelvantechnischelijsten ,
eneenpassendeetikettering;^ j"
/ - . ?
Overwegendedathetnodigissommigebepalingeninzakefysisch-chemische ,'■
biologischeofmicrobiologische proevenopfarmaceutische specialiteiten
nadertoetelichtenenhetonderzoeknaarbiologische beschikbaarheid ;
enmutagenewerkinginbeginselintevoerenteneindedevolksgezondheid
tebeschermen;' ' !
" 9"'-"-
<1)PBL147van9.6.1975 s

Overwegende dat deaanpassing van dewetgeving opdit gebied totgevolg
moet hebben ,dat eenspecialiteit dieinéénlid-staat wordt vervaardigd
enverhandeld opgrond van geharmoniseerde bepalingen ,door erkenning
van deoorspronkelijke vergunning moet worden toegelaten opdemarkt
vanalle andere lid-staten ,zulks metuitzondering van bijzondere gevallen
die worden onderworpen aan het oordeel van het Comité voor farmaceutische
specialiteiten - .
HEEFT DE VOLGENDE RICHTLIJN VASTGESTELD

-is- . , : . .
 Artikel 1
Richtlijn 65/65/EEG van deRaad betreffende deaanpassing van dewette­
lijke enbestuursrechtelijke bepalingen inzake farmaceutische specialiteiten (1)
wordt alsvolgt .gewijzigd : ' -
' - . τ
1)artikel 4wordt aldus gewijzigd : ;.
a)Punt 6,dewoorden "wanneer deze minder dandrie jaar is"
vervallen . , ■
b)Punt 8,sub a)van deEngelse versie ,dewoorden "published
references "worden vervangen door "published data". .
2)onderstaand artikel 4bis wo/dtingevoerd naartikel 4:
"Bij deaanvraag bedoeld inartikel .4wordt eveneens eentechnische *!
lijst gevoegd .Deze bevat devolgende inlichtingen :
1.naam van despecialiteit ; '
2.door deWereldgezondheidsorganisatie aanbevolen algemene inter­
nationale benaming vanelk werkzaam bestanddeel ,wanneer zulk een
benaming bestaat ,dan wel/bijontbreken hiervan ,algemene benaming
ofscheikundige benaming ; _
3.farmaceutische vorm ; i
4.farmacologische eigenschappen enfarmacokinetische gegevens ,voor'
zover van belang voor détherapeutische toepassing ;
5.klinische gegevens :
5.1.therapeutische indicaties y
5.2.contra-indicaties
» •• 1 ,
5.3.ongewenste bijwerkingen (frequentie enernst )
5.4.bijzondere voorzorgen bij gebruik
5.5.gebruik tijdens zwangerschap enlactatie
5.6.onverenigbaarheid met andere geneesmiddelen ofstoffen
5.7.dosering enwijze vantoediening
5.8.overdosering (symptomen ,behandeling innoodgeval len,tegengiffen )
5.9.bijzondere waarschuwingen ;
•••/••• -
(1)PBnr.22van 9.2.1965

-19-
6.farmaceutische gegevens :
6.1.kwalitatieve enkwantitatieve samenstelling aanwerkzamebestand-.
delen
6.2.bestanddelen vanhetexcipiënswaarvandekennisonmisbaarisvoor
dejuistetoediening vanhetgeneesmiddel
6.3.voornaamste gevallenvanonverenigbaarheid
6.4.houdbaarheid
6.5.bijzonderemaatregelenbijopslag
6.6.inhoudvandeverpakking
6.7.naamenadresvandehoudervandevergunningvoorhetinde
handelbrengen;"
3)onderstaandartikel4terwordtingevoegdachterartikel4bis:
."Debevoegdeinstantiesvandelid-statentreffenallenodigemaat­
regelenopdatdegegevensopdetechnischelijstinovereenstemming zijn
metdetijdensofnahetverlenenvandevergunningvoorhetindehan­
delbrengenverkregengegevens.
Bovendienwordtdeinartikel4bisgenoemdetechnischelijstaangevuld
metdevolgendeinlichtingen :
7.administratieve gegevens:
7.1.nummervandevergunningvoorhetindehandelbrengen
7.2.voorwaarden voordeleveringaanhetpubliek
7.3.datumwaaropdetechnischelijstisopgemaaktendatumvande
laatsteherziening.
Tenslotte -kanzewordenaangevuldmetdevolgendeinlichtingen :
8.economische gegevenst *
8.1.prijsvandeverschillende verpakkingen entoedieningsvormen bij
verkoopaanhetpubliek
8.2.prijsvandebehandeling perdag
8.3.situatiet.o.v.deziektekostenverzekering .»
4)artikel5,tweedealineawordtaldusgewijzigd :
"Devergunningwordteveneensgeweigerdwanneerdetotstavingvande
aanvraagverstrektebescheiden engegevensnietvoldoenaan.hetbepaalde
inartikel4en4bis
•••/•■•

5)onderstaandartikel9biswordtingevoegdachterartikel9:
"Degenedieverantwoordelijk isvoorhetindehandelbrengenmoet,na
afgiftevandevérgunning,voorwatdeinartikel4,punt7genoemde
controlemethode betreft,rekeninghoudenmetdevooruitgang vanweten­
schapentechniek,endeveranderingen aanbrengendievooreenbetere
controleopde.farmaceutischespecialiteit nodigzijn.":^
6)artikel10wordtaldusgewijzigd :
"Devergunningisgeldigvooreen - -
periodevanvijfjaarenzijwordtopverzoekvandehouder,ingediend
minstensdriemaandenvoorhetverstrijken vandetermijn,telkens -voor
vijfjaarverlengd;" j
7)artikel11,"tweedealinea,wordtaldusgewijzigd :
eveneens I
"Devergunningwordt/geschorst.ófingetrokken,wanneerblijktdatde;
krachtensdebepalingen .vanartikel4en4bisinhetdossiervoor-;
komendegegevensonjuistzijn,ofnietzijngewijzigdinovereenstem-.
mingmetartikeL9bis,ofwanneerdeinartikel8vandezerichtlijn,
ofinartikel27vandetweederichtlijn75/319/EEGvandeRaadvan
20mei1975,betreffende deaanpassingvandewettelijkeenbestuurs-;'
-»•
rechtelijke bepalingeninzakefarmaceutische specialiteiten ,genoemde
controlesopheteindproduktnietzijnuitgevoerd;".
8)artikel13,punt1,2en7,wordtaldusgewijzigd :-
"1.benamingvandespecialiteit,dieeenfantasienaam ofeenalgemeen
gebruikelijke benaming,metvermeldingvanmerkofnaamvande
fabrrkant,ofeenwetenschappelijke benamingmetvermeldingvan
merkofnaamvandefabrikantkanzijn.Wordtvooreengeneesmiddel
datslechtséénwerkzaambestanddeel bevat>eenfantasienaam
.gebruikt,dandientdezestelselmatig enduidelijktewordenge­
volgddoordealgemeneinternationale benaming,alsaanbevolen
doordeWereldgezondheidsorganisatie ,wanneerdezebenamingbestaat
2.dekwalitatieve enkwantitatieve samenstelling,aanwerkzamebe­
standdelenpergebruikseenheid ofalspercentage,alnaargelangde
farmaceutische vorm,waarbijdealgemeneinternationale benamingen
moetenwordengebruikt,wanneerdezebestaan.
7.Begrijpelijke aanduidingvandeuiterstegebruiksdatum ."

-21-
Artikel2
DebijlagebijrichtlijnvandeRaad75/318/EEGbetreffende deonderlinge
aanpassingvandewetgevingen vandelid-stateninzakedeanalytische,
toxicologisch-farmacologi scheenklinischenormenenvoorschriften betref­
fendeproëvenopfarmaceutischespecialiteiten (1.)wordtalsvolgtgewijzigd
1)indeelI,C,lid1,wordtde7dealineavervangendoordevolgendetekst
"Deopelkepartijgrondstoffen uittevoerenroutine-onderzoeken
moetenwordenvermeldindeaanvraagvooreenvergunningvoorhetin
dehandelbrengen,alsmedehetbewijsdatelkepartijgrondstoffen
voldoetaandekwaliteitseisen vermeldinhetdesbetreffende artikel
vandefarmacopee;"
Deachtstealineawordtaldusaangevuld :
"Deinstantiesstellenhiervandevoordebetreffende farmacopeever­
antwoordelijke instanties opdehoogte;"
2)indeelI,C,wordtonderstaandlid3ingevoegd : *
3.Fysisch-chemische eigenschappen diedebiologische beschikbaar-
heidkunnenbe'invloeden
Onderstaande gégevensmetbetrekkingtotaldannietindefarma-
cope^ënopgenomenwerkzamebestanddelen moeten,indiendezede
biologische beschikbaarheid vanhetgeneesmiddel beïnvloeden
wordenvermeld:
-kristalvorm enoplosbaarheidscoëfficiënten ,
-afmetingvandedeeltjes,eventueelnaverpulvering,
-hydratatietoestand ,
-verdelingscoeff icientvoorolie/water.
Devoorschriften vandeeerstedriestreepjeszijnnietvantoe­
passingopstoffendieuitsluitend inopgelostevormworden .
gebruikt;
3)indeelI,E,wordtdevolgendetweedealineaingevoegd:
"Eenfabricagelot vaneenfarmaceutische specialiteit omvatalle
eenhedenineenbepaaldefarmaceutische bereidingdiezijnvervaardigd
uitéénbasismassa enzijnonderworpen aanéénreeksmechanische
bewerkingen ofaanéénvormvansterilisatie;"
(1)PBL147van9,6*1975 '

4)IndeelI,E,wordtlid1aangevuldmetonderstaande vierdealinea:
"Bovendienwordendeoraaltoetedienenfarmaceutische bereidingenin
vastevormeventueelonderworpenaanonderzoekinvitronaarhetvrij­
komenendeoplossingssnelheid vanhetofdewerkzamebestanddeel (delen)
> • '~ 't, iZolangdedesbetreffende normennognietindeEuropesefarmacopee i
zijngepubliceerd,dienendetestomstandigheden endegebruikte j
apparatuurnauwkeurigteworden,beschreven;" |
5)indeelI,E,lid2,wordtdetweedealineaaldusaangevuld :
"Demaximaaltoelaatbareafwijkingen mogen,tenzijhiervoorgegrondej
redenenaanwezigzijn,nietgroterzijndan5 * !
6)IndeelI>E,lid3,wordtdederdealineavervangendoordevolgende !
tekst: ' j'
"Debepalingvandebovenste -grenswaardeisverplichtvoorconser­
veringsmiddelen envooralleanderebestanddelen vanhetexcipiënsdie
hetfunctioneren vandeorganenongunstigkunnenbeïnvloeden;debe-'
'palingvandebovensteenonderstegrenswaarden voorhetexcipiënsis.
verplichtalshetdebiologische beschikbaarheid vaneenwerkzaambe-**
standdeelkanbeïnvloeden;" r/ • •,
7)indéélI,E,lid5,wordtdeeerstealineavervangendoordevolgende
■■tekst:'• .• . '.;
"IndiepindeEuropesefarmacopeeofindenationalefarmacopeeën van;,
delid-statenalgemene -artikelenvoorkomenoverfarmaceutische be-;
rei'dingen,moetendegeredeproduktenaandedaaringesteldeeisen
voldoen.Produktendienietindefarmacopeeën voorkomen,vallen
onderonderstaande bepalingen;"
Voortswordendeonderstaande alinea'salsvolgtgewijzigd :
'"lDiÊ£ÜÊE£ËEI£§lÊD _:"10ml"wordtvervangendoor"15ml"."
"ZaL^ven^_crèmesen2.:kleurenconsistentie;afmetingvandedeeltjes
vandewerkzamebestanddelen,gewichtentoegelatenmarge;aardvande
verpakking;zonodig,microbiologische controle."
"§yiEËQsies_:'kleur;sedimentatiesnelheid ;resu-spendeerbaarheid na
sedimentatie ."• •
" :kleur;afmetingvandedeeltjesvandewerkzame
bestanddelen ;gewichtentoegelatenspreidingvanhetgewichtper
eenheid;smelttemperatuur ofüiteenvaltijd,metvermeldingvande
methodenvoorhetbepalendaarvan." , ,-

-23-
8)indeel II,hoofdstuk I,wordt onderstaand punt D'ingevoegd tussen de
punten "D"en"E":
"D 1.MUTAGENE WERKING
Het onderzoek van demutagene werking heeft tot doel veranderingen aan
hetlicht tebrengen die door eensubstantie teweeg worden gebracht in
heterfelijk materiaal vanindividuen ofcellen ,metalsgevolg dat de
nakomelingen hiervan blijvende ,erfelijke verschillen met hunvoorgan­
gers vertonen .Ditonderzoek isverplicht voor elke nieuwe substantie ";
9)indeel II,hoofdstuk I,wordt punt "E.KANKERVERWEKKENDE .
EFFECTEN "vervangen door :"E.CARCINOGENE WERKING ".
Bovendien wordt deeerste alinea
"Proefondervindelijk onderzoek waarbij een eventuele carcinogene werking
blijkt ,isinderegel verplicht bij:". (restant ongewijzigd )
Tevens wordt eenlid 3ingevoegd : .
%
"3.produkten diepositieve resultaten hebben opgeleverd bij onderzoek
naar demutagene werking ofbij andere kortlopende tests inverband
met carcinogene effecten .";
10)indeel II,hoofdstuk I,G,wordt
tussen devierde envijfde alinea een nieuwe alinea met devolgende
inhoud ingevoegd :
"Bij geneesmiddelen ,waarvoor een bepaling van debiologische beschik­
baarheid isvereist ,moet bij degegevens rekening worden gehouden met
deevolutie van deresultaten alsfunctie van detijd enmoeten aan de
gegevens ,meer inhet algemeen ,informatie kunnen worden ontleend over
debiologische beschikbaarheid van het produkt ofzijn metabolieten .";
11)indeel III,hoofdstuk II, wordt punt "A.Farmacolo­
gische gegevens (humane farmacologie )"vervangen door "A.Farmacolo­
gische gegevens (humane farmacologie enbiologische beschikbaarheid )";
Hetzelfde hoofdstuk II,A,wordt aangevuld metlid 5met devolgende
inhoud :
"5.Debiologische beschikbaarheid moet worden onderzocht inalle
gevallen ,waarin deze voor depatiënt van belang is,bijvoorbeeld
indien detherapeutische marge gering is,ofwanneer uit «vooraf­
gaande proeven afwijkingen zijn gebleken die kunnen berusten op
een onregelmatige absorptie ."

Artikel3
Richtlijn75/319/EEGbetreffendedeonderlingeaanpassingvandewettelijke
enbestuursrechteli jkebepalingeninzakefarmaceutische specialiteiten wordt
alsvolgtgewijzigd : --
HetbepaaldeinhoofdstukIIIwordtvervangendoordevolgendebepalingen :
"Artikel8'
1.Teneindehetaannemenvaneengezamenlijke houdingderlid-staten
inzakehetverlenenvanvergunningen voorhetindehandelbrengentever­
»
gemakkelijkenenonderlingeerkenningmogelijktemaken,wordteen"comité
voorfarmaceutische specialiteiten ",hiernatenoemen"comité",opgericht
datissamengesteld uitvertegenwoordigers vandelid-staten ende
Commissie.• «
2.Hetcomitéheefttottaakom,opverzoekvaneenvanzijnleden,
alleproblementebehandeleninzakedekwaliteit,veiligheid endoeltref-"
fendheidvanfarmaceutische specialiteiten eninhetbijzonder,overeen--
komstigdeartikelen9totenmet14,deproblemenmetbetrekkingtotde
toepassingvandeartikelen 5en11vanrichtlijn65/65/EEG.
3.Hetcomitésteltzijnreglementvanordeva$t. .»■
Artikel9
1..DehoudervaneenvergunningVoorhetindehandelbrengen,diein
eenlid-staatisafgegeveninovereenstemming metdebepalingen vande
richtlijnen metbetrekkingtotfarmaceutische specialiteiten ,kanerkenning
vandezevergunningvragen
overeenkomstig artikel4vanrichtlijn65/65/EEGeenaanvragevooreen.'-,.,
vergunningineenofmeerlid-statenindient.
2.Hijstelthetcomitéinkennisvandezeaanvragè,deelthetcomité
medebijwelkelid-statenhijdezeheeftingediendenoverhandigt het
comitéeencopievandereedsverleendevergunning(en )voorhetindehan­
delbrengen. ,
3..Hetcomitésteltdelid-statenvandezegegevensinkennis.
4.Debetrokkenlid-sta(a)t (en)verlenendezeerkenningdoorafgiftevan
eenvoor.hunmarktgeldendevergunning.Dezewordt,onverminderd deonder­
staandebepalingen,binneneentermijnvan120dagenmet.ingangvan'boven­
bedoeldemededelingofvan60dagen,indienhetgaatomeen-inartikel-13
bedoeldefarmaceutische specialiteit,afgegeven. \.

~25-
Artikel10
1.Indieneenlid-staatmeentdevergunningvoorhetindehandelbrengen
niettekunnenerkennen,zendthij,,binnendetermijnenbedoeldinartikel9,
lid4,zijnmetopartikel5vanrichtlijn65/65/EEGberustenderedenen
omkledebezwarenaanhetcomitéenaandegenedieverantwoordelijk isvoor
hetindehandelbrengen.
2.Naafloopvandezetermijnneemthetcomitédezaakinbehandeling en
wordtdeinartikel14genoemdeproceduretoegepast.
3.Zodradegenedieverantwoordelijk isvoorhetindehandelbrengende
bezwarenbedoeldinlid1vanditartikelheeftontvangen,legthijonver­
wijldaanhetcomitéeencopievoorvandeinartikel4,lid2,vanricht­
lijn65/65/EEGbedoeldegegevensendocumenten.
Artikel11
Indienvooreenfarmaceutische specialiteit verschillende aanvragen
volgensartikel4vanrichtlijn65/65/EEGvooreenvergunning voorhetinde
handelbrengenzijningediend fenindieneenofmeerlid-statendievergun--
ninghebbenverleend,terwijleenofmeeranderelid-statendezehebbenge­
weigerd,kaneenlidvanhetcomitédezaakaanhetcomitévoorleggen,ten
eindedeinartikel14genoemdeproceduretoetepassen.
Hetzelfdegeldtwanneereenofmeerlid-stateneenvergunningvoor
hetindehandelbrengenhebbengeschorstofingetrokken,terwijleenof
meerlid-statenniettoteendergelijkeschorsingofintrekkingzijnover­
gegaan.
Artikel12
Debevoegdeinstantiesvandelid-statenkunnen,inbijzonderegeval-'
lenvangemeenschappelijk belang,?hetcomitéinschakelentertoepassingvan
deinartikel14genoemdeprocedure,alvorenstebeslissenovereenaan­
vraagvoor,ofeenschorsingofintrekkingvaneenvergunningvoorhetin
dehandelbrengen,metnameindienzijeenaanvraagmetbetrekkingtot
eennieuwespecialiteit alsbedoeldinartikel13,lid1,diealirieen
\ »
anderelid-staatistoegelaten,willenafwijzen.

Artikel 13
1. Ten einde het eventuele beraad van het comité tevergemakkelijken
stellen debevoegde instanties eenevaluatierapport op.over deresultaten
van deanalytische /toxi cologi sch–farmacologische enklinische proeven die
zijn uitgevoerd opelke specialiteit die een nieuw werkzaam bestanddeel
bevat /waarvoor voor deeerste keer een aanvrage voor eenvergunning voor
hetindehandel brengen indebetrokken lid-staat wordt ingediend /ofdie
zijn uitgevoerd opelke andere door hen gewenste specialiteit .
2. Onmiddellijk naontvangst van deinartikel 9,lid 3/bedoelde kennis­
geving doen debevoegde instanties aan deoverige lid-staten enaan het
comité een copie toekomen vanelkevaluatierapport over debetrokken spe­
cialiteit /dan welover eenspecialiteit diehetzelfde werkzame bestanddeel '-
•\
bevat .Dit gebeurt eveneens ,indien het comité wordt ingeschakeld krach­
tens deartikelen 11en12.
3. Hetevaluatierapport wordt zonodig bijgewerkt /met name met gegevens
vergaard inhet kader van hettoezicht opdevolksgezondheid .
Arti kel 14
1. Wanneer een beroep wordt gedaan opdeprocedure die inditartikel
wordt beschreven ,beraadslaagt thet comité enbrengt het een met redenen
omkleed advies uit binnen eentermijn van 60dagen nadat dezaak bij het :
comité aanhangig isgemaakt .
Ihdegevallen bedoeld onder artikel 10kan degene die verantwoorde­
lijk isvoor hetindehandel brengen /opzijn'verzoek /mondeling ofschrif­
telijk toelichting geven alvorens het .comité advies uitbrengt .Ook kan
hijuitstel verkrijgen van deindevorige alinea bedoelde termijn .
2. Hetadvies van het comité heeft betrekking opdevraag ofdebetrok -,
kenfarmaceutische specialiteit aan deinartikel 5of11vanrichtlijn
65/65/EEG genoemde voorwaarden voldoet . ,
* -
Het "comité deelt zijn advies oi,ingeval van uiteenlopende meningen /
die vanzijn leden ,onmiddellijk mee aan debetrokken lid-sta(a)t(en )enaan
degene dieverantwoordelijk isvoor hetindehandel brengen .
3* Debetrokken lid-sta(a)t (en)doen binnen eentermijn van 30dagen nade
lid 2genoemde kennisgeving uitspraak over degevolgen diezij aanhet
*
advies van hetcomité verbinden .Zijstellen hetcomité onmiddellijk van
hun besluit inkennis .

Artikel15
1.DeCommissiebrengtomdetweejaaraandeRaadverslaguitoverde
werkingvandeindithoofdstukaangegevenprocedureendeinvloedervanop
deontwikkeling vanhetintracommunautaire handelsverkeer .
opbasisvanartikel100vanhetVerdrag
2.OpgrondvandeopgedaneervaringdoetdeCommissie/uiterlijkper
1januari1983eenvoorstelinzakeverkortingvandeinartikel10genoemde
termijneneneventueeleenvoorstelinzakeaanvullende maatregelenter
vergemakkelijking vandeonderlingeerkenningvandevergunningen voorhet
indehandelbrengen.
3.DeRaadspreektzichuiterlijkop1januari1989uitoverhetvoor­
stelvandeCommissie.
Artikel4
Delid-statenstellenuiterlijkop1januari1983denodigewette­
lijkeenbestuursrechtelijke bepalingeninwerkingomaandezerichtlijnte
voldoen.ZijstellendeCommissiedaarvanonverwijldinkennis.
Delid-statendelendeCommissiedetekstmedevandebepalingen van
internrechtdiezijophetonderdezerichtlijnvallendegebiedvast­
stellen.
Artikel5
Dezerichtlijnisgerichttotdelid-staten.
GedaanteBrussel
VoordeRaad
DeVoorzitter »

VOORSTEL VOOR EEN AANBEVELING VAN "DERAAD
betreffende deproeven met hetoogophet indehandel brengen
vanfarmaceutische specialiteiten

-29-
VOORSTEL VOOR EEN AANBEVELING VAN DE RAAD
betreffende deproeven met het oog ophet indehandel brengen
van farmaceutische specialiteiten
SAMENVATTING
DeCommissie beveelt delid-staten aan erop toe tezien dat deproeven met
het oog ophetindehandel brengen van farmaceutische specialiteiten worden
uitgevoerd endat deresultaten vandie proeven worden overgelegd overeen­
komstig debeginselen enmethodiek diezijn aangegeven inrichtsnoeren bij
richtlijn 75/318/EEG inzake denormen envoorschriften betreffende proeven
opgeneesmiddelen .
« .
Die richtsnoeren zijn gewijd aan devolgende aspecten inverband met de
veiligheid endedoeltreffendheid van geneesmiddelen :
-toxiciteit bij eenmalige toediening ,
-toxiciteit bij herhaalde toediening ,
-bestudering van devoortplanting ,
-kankerverwekkende effecten ,
-farmacokinet icaenmetabolisme bijdieren uit het oogpunt van
deveiligheid ,
-gespecialiseerde combinaties met een therapeutisch oogmerk .

- ' ■ • MEMORIE VAN TOELICHTING
> '·· ► ' ·'·
•'ν " - ' ' 'ί
• - ' <
1.Sinds vier jaar verlenen delid-staten vergunning voor het indehandel :
brengert vanfarmaceutische specialiteiten opbasis vandrie ,enthans
vier richtlijnen vandeRaad*. ' . I
Richtlijn 75/318/EEGbetreft inhetbijzonder deproeven waarmee het '
onschadelijke karakter ,/dedoeltreffendheid endekwaliteit van het
geneesmiddel vóAr het indehandel brengen daarvan dienen téworden vast­
gesteld .Indebijlage bijdeze richtlijn worden inzeer algemene bewoor­
dingen deverschillende categorieën proeven beschreven dieopanalytisch ,
toxicologisch-farmacologi sch enklinisch terrein moeten worden uitgevoerd
enaanwijzingen gegeven inzake deoverlegging vandocumenten enresultaten .
2.Uit deervaring blijkt dat hetoordeel van denationale autoriteiten over
eenzelfde geneesmiddel nogal eens uiteenloopt terzake vandetherapeutisch
• i
indicaties ,contra-indicaties enz.,enzelfs over debeslissing dit al
danniet opdemarkt toe telaten .
•• *
DeCommissie heeft gezien deze ervaring vastgésteld dat demet debestaande
richtlijnen bereikte graad vanharmonisatie ,wanneer ,deze niet vergezeld -
zougaan vaneennauwere samenwerking tussen de"nationale verantwoorde - !
lijken ,niet zouvolstaan omde.noodzakelijke voorwaarden voor hetvrije :
" ' ' . -. ', 'iverkeer vanfarmaceutische specialiteiten tescheppen .
i
3.HetComité voor farmaceutische specialiteiten ,ingesteld .teneinde het
aannemen vaneengemeenschappelijke houding der lid-staten inzake hetver **
lenen vanvergunningen voor het indehandel brengen tevergemakkelijken /
ensamengesteld uitvertegenwoordigers van 'delid-staten endeCommissie ,
heeft gepoogd eenbestek optemaken vandehuidige nationale eninter - |
nationale vereisten engemeenschappelijke oplossingen tezoeken aande
hand van destand vanwetenschap entechniek .DeCommissie heeft vanaf /;
hetbegin haar steun gegeven aanditstreven ,"datdestandpunten vande j
nationale autoriteiten aanzienlijk nader totelkaar zoukunnen brengen .
*>-richtlijn v^n26januari 1965 , ;
-richtlijn ' • 20 .mei1975 ' ;>
-richtlijn . .„van 20mei 1975
-richtlijn 78/25/EEGvan12december 1977
**) richtlijn 75/319/EEG,hoofdstuk III

-31-
Metdit oogmerk zijn door hetComité,krachtens artikel 13vanzijn
reglement vanorde,twee groepen door delid-staten aangewezen weten­
schappelijke deskundigen ingesteld ten einde richtsnoeren uittewerken
aan dehand van bepaalde prioriteiten inverband met hetvrije verkeer
van farmaceutische specialiteiten binnen deGemeenschap .
4.Deuitwerkings -enover legprocedure inverband met die richtsnoeren is
erop gericht derechtsgeldigheid ervan ,alsmede deaanvaarding ervan door
zowel deter zake bevoegde autoriteiten als debetrokken fabrikanten ,te
garanderen .
Deontwerpen van detwee groepen wetenschappelijke deskundigen ,degroep
"veiligheid "endegroep "doeltreffendheid ",werden insamenwerking met
specialisten ophet betrokken terrein uitgewerkt .
Dedoor het Comité voor farmaceutische specialiteiten inaanmerking
genomen ontwerpen werden inhet kader van deoverlegprocedure toegezonden
aan denationale autoriteiten enaan debedrijfsverenigingen van de
geneesmiddelenindustrie . '
Deze ontwerpen werden nogmaals door dedeskundigen inhetlicht van de
ontvangen commentaar behandeld entenslotte werd eendefinitief ontwerp
opgesteld ,dat door het Comité met algemene stemmen werd goedgekeurd .
5.Tenprincipale zijn deze richtsnoeren voornamelijk gebaseerd opdehuidige
ofinuitwerking zijnde vereisten ,zowel opnationaal als opinternationaal
niveau .Ophet ruimere gebied van degiftigheid van nieuwe stoffen zullen
door deCommissie soortgelijke teksten worden aanbevolen inhet kader van
dezesde wijziging van derichtlijn van 1967 inzake gevaarlijke stoffen .
6."Voor déaanvragers van vergunningen voor hetindehandel brengen van
geneesmiddelen ishetgrootste voordeel vandie richtsnoeren datzij van
tevoren bekend zijn met deeisen van denationale autoriteiten ,zodat zij
geen extra tijd nodig hebben omhundossier tevervolledigen .Ophet
niveau van hetintracommunautaire handelsverkeer en,openige termijn ,
van hetextracommunautai rehandelsverkeer ,zullen deze richtsnoeren voor­
komen datzijovereenkomstige proeven herhalen .Detestmode^len zijn
namelijk tot dusverre van land tot land anders vastgesteld .

Dezeextratijdsvereisten enherhalingenbestaannamelijkopdittijdstip
wel,metschadelijkegevolgenvoordekostenvannieuwe"geneesmiddelen *!
, t
Uithetoogpuntvandeethiekdientmeerinhetbijzonderdeherhaling
vanklinischeproevenaanmensentewordenvoorkomen,alsmededeonnodige
vermeerdering vanveledierproeven. i
Dezeeerstereeksrichtsnoeren wordtmeerinhetbijzondergewijdaanalle
aspectenvandeveiligheiddergeneesmiddelen ,metuitzondering vande
mutagenese.DeCommissieisvoornemens deopnemingvandelaatstgenoemde !-
materieonderdecategorieën proevenvanrichtlijn75/318/EEGvoorte
stéllen.Derichtsnoeren dieaandeveiligheidzijngewijdzullenperiodiek
wordenherzienmethetoogopdevoortdurende aanpassingervanaande,
vooruitgang ,vanwetenschapentechniek. .i
Dezereeksomvatookeenrichtsnoer metbetrekkingtotdedpeltreffendheid
vanspecialiteiten dieeencombinatievanwerkzamestoffenbevatten.j
Richtsnoeren meteenmeerspecifiekkarakter,gewijdaandeklinische:
proevenvangeneesmiddelen dietotbepaaldetherapeutische klassen"j
behoren,zulleneventueellaterinaanbevelingen wordenverwerkt. ■
... •«• |
.»- <
- -•: ••' . 'i
Waardezewetenschappelijke teksteneerdereenaansporingdandwingende' :
voorschriften inhouden,dienenzijopsoepelewijzetewordengeinter-
preteerdenvantijdtottijdtewordenherzien.Deaanbeveling vormt
daaromhetmeestgeschiktejuridischeinstrument.
Gezienhetbelangvandezerichtsnoeren voordebescherming vandepatiënt
enhetfarmaceutische onderzoek,achtdeCommissiehetgewenstdegoed-|
keuring,naadviesvanhetEuropeseParlementenhetEconomischenSociaal
Comité,vaneendergelijkeaanbevelingdoordeRaadvoortestellen.I

-33-
DERAAD VAN DEEUROPESE GEMEENSCHAPPEN ,
Gelet ophetVerdrag totoprichting vandeEuropese Economische Gemeenschap ,
Gezien hetvoorstel vandeCommissie ,
/
7 :
Gezien hetadvies van hetEuropese Parlement ,
Gezien hetadvies van hetEconomisch enSociaal Comité ,
t
*)
1.Overwegende dat richtlijn 65/65/EEGvan 26januari 1965 tot deonder­
linge aanpassing vandewettelijke enbestuursrechtelijke bepalingen van
delid-staten inzake farmaceutische specialiteiten heeft geleid endat
aandehandvanderichtlijnen 75/318/EEGen75/319/EEGvan20mei1975**^
dieaanpassing werd voortgezet endeindeoorspronkelijke richtlijn
vastgelegde beginselen werden ontwikkeld ;
2.Overwegende inhetbijzonder dat richttijn 75/318/EEGvan'deRaad een
algemeen kader aangeeft voor hettesten van farmaceutische specialiteiten ,
.•
eenopsomming geeft vandeverschillende typen uittevoeren proeven ,en
bepaalde beginselen stelt voor hetonderzoek van deaanvragen omeenver­
gunning voor het indehandel brengen ;
3.Overwegende dat uitdeervaring isgebleken datdeuitvoering eninhoud
van deproeven noggedetailleerder dienen teworden afgebakend ,teneinde
een uniforme toepassing van deGemeenschapsrichtlijnen bij hetuitvoeren
van deproeven enhetonderzoek van deaanvragen door denationale
autoriteiten mogelijk temaken ;
U.Overwegende datderhalve behoefte bestaat aanrichtsnoeren ombeoordelings -
verschillen bijdetoepassing vandenormen envoorschriften vanrichtlijn
75/318/EEGtevoorkomen endatdaardoor tevens hetvrije verkeer van
farmaceutische specialiteiten zalworden bevorderd ;
•••/mmm
*)PBEGnr.22van 9,2.1965 -
**) PBEGnr.L147 van 9.6.1975

5.Overwegende datdeproeven waarmee dekwaliteit ,-veiligheid endoeltref-j
fendheid van farmaceutische specialiteiten moet worden vastgesteld voort "1"
J
durend moeten worden aangepast aan destand van wetenschap entechniek , ;
zonder echter toteenverkwisting van ,hulpmiddelen teleiden ,nochtot j
' i ., • i
eengébruik van laboratoriumdieren dat hetstrikt noodzakelijke teboven 1
•gaat; ' _ j |
6.Overwegende dat hetderhalve uiterst gewenst isdat,enerzijds ,dericht -*
snoeren periodiek worden herzien omrekening ,tehouden met destanqi der i
techniek en,anderzijds ,dat nieuwe richtsnoeren worden opgesteld aan de
hand van derijzende prioriteiten ,1inoverleg met denationale autori­
teiten ;
7.Overwegende dat éendergelijke vooruitgang bij deharmonisatie ,dié nood­
zakelijk isincommunautair verband ,eveneens tengoede zalkomen aande!
erkenning ,opinternationaal niveau ,van volgens deze richtsnoeren uit- i
gevoerde proeven aangeneesmiddelen ,eneraldus toezalbijdragen dat j
1 '
'deherhaling van proeven met het oog ,opdeuitvoer naar derde landen wordt
| ' < ivoorkomen ; ^ j ./ ' •
8.Overwegende dat hetGeneesmiddelencomité enhet Comité voor farmaceut-ische
-specialiteiten over demaatregelen !vervat indeze aanbeveling zijn geraad­
pleegd; 1 |
BEVEELT DELID-STATEN AAN: <j , ^
1,eroptoeteziendatdeaanvragers ^vanvergunningen voörhetindehandel
brengen vanfarmaceutische specialiteiten bij hetuitvoeren van proeven
endeoverlegging vanresultaten beginselen enmethodiek van deinde
bijlage hierbij opgenomen richtsnoeren naleven ; "
2.overeenkomstig deze richtsnoeren deaanvragen -omeenvergunning voor het --
indehandel brengen teonderzoeken entebeoordelen ; ~
3.geleidelijk ,enuiterlijk binnen eentermijn van 3jaar nadekennis - i
geving-van deze aanbeveling -,deze richtsnoeren intoepassing tebrengen .«

-35-
BIJLAGEI:TOXICITEIT BIJEENMALIGE TOEDIENING
Rïchtinöërvoordetoepassingvandebijlagebijrichtlijn75/318/EEG,deelII,
hoofdstukI,B1,methetoogophetverlenenvandevergunningvoorhetinde
handelbrengenvaneennieuwgeneesmiddel . j
1.INLEIDING
Dezerichtsnoeren behandelen dekwalitatieve enkwantitatieve studievan
toxischeverschijnselen enhetaanhetlichtkomendaarvan,gerelateerd aan
detijd,naéénenkeletoedieningvandestof(ofcombinatievanstoffen).
Dezestudieskunneneenaanwijzinggevenomtrentdevermoedelijke effecten
vanacuteoverdosering bijdemensenkunnennuttigzijnvoordeopzetvan
dosis-toxiciteitsstudies -bijherhaaldetoedieningenvoortplantingsstüdies
bijdebetrokkendiersoorten . j
Deafzonderlijke dosis-toxiciteitsproeven dienenzotewordenuitgevoerd |
dattekenenvanacutetoxiciteitaanhetlichtkomenendewijzevan
stervenwordtvastgesteld .Bijgeschiktesoortenkaneenkwantitatieve !
evaluatiewordengemaaktvandeletaledosis,maareenhoogniveauvan
nauwkeurigheid isnietvereist.,
2.BESCHRIJVING VANHETPRODUKT ,. '
2.1Geneeskrachtige stof
Dewerkzamestofmoet,zomogelijk,hetzelfdepatroonvanonzuiver­
hedenvertonenalshetproduktdatopdemarktzalwordengebracht.
Wanneerzouwordenaangetoonddatdeuiteindelijke doseringsvorm onzui­
verhedenbevatdie,hetzijinkwantiteit,hetzijinkwaliteit,signifi­
cantverschillen vandeindeproefpartij aanwezigeonzuiverheden ,
moetenverderestappenwordenondernomen omdemogelijketoxiciteit
ervannategaan.Erdientaandachttewordenbesteedaandefysische
kenmerkenvandegeneeskrachtige stoffeninverbandmetdetoedienings-
weg,b.v»dedeeltjesgrootte vaneerfverbindingdieoraalwordttoege­
diend.
2.2Eindprodukt j
?\
Wanneerbijdeacutetoxiciteitsstudie grotedierenwordengebruikt,'
kanhetmogelijkzijneenstudieuittevoerenmetdefarmaceutische j
formuleringdiebestemdisomopdemarkttewordengebracht,enditjiswenselijk. I
2.3Excipiëntia !
Wanneereenmeuwexcipiënsvoordeeerstemaalwordtgebruikt,dient
dezetewordenbeoordeeldalseennieuwewerkzamestof. i
f
I
2.4Produktendieeencombinatievanwerkzamestoffenbevatten |
Bijcombinaties vanwerkzamestoffenishetnodigeenstudietemaken
vanelkeactievestofafzonderlijk,envandecombinatievanactieve
stoffen,zulksindezelfdeverhoudingenalsinhetbeoogdeeindprodukt,
teneindewijzigingenofmogelijketoxischeeffectenaanhetlichtte
brengen.
,2.5Afbraakprodukten
Wanneertijdensdeopslagafbraakprodukten ontstaan,dientaandachtte
wordenbesteedaanhunmogelijketoxiciteitenditkanhetbestworden
naaeciaan meteen

DIEREN
3.1Enkelvoudige dosistoxiciteitsproeven moeten.optenminstetweezoog-
diersoorten vaneenbekendraswordenuitgevoerd»metgebruikvangelijk
aantallenvanbeidegeslachten.Knaagdieren zoalsdemuis,deratende
hamsterzijngeschiktvoordekwalitatieve studievantoxischever­
schijnselen envoor'de.kwantitatieve bepalingvandeletaledosis*.Bij
anderezoogdierenmoetendetoxischeverschijnselen bijelkgebruikt
dierwordenwaargenomen enindetailwordengenoteerd.
"3.2welkesoortofwelkras-vandierenoo.kwordtgeselecteerd ,hetis
essentieeldatdevolgende .informatiewordtverschaft :leeftijd,'
geslacht,gewicht,oorsprong ,endetijdwelkeinhetlaboratorium werd
•doorgebracht vóórdeproef,ofdedierenaldannietalsspecifiek
pathogeenvrijzijngeclassificeerd enofdedierenaldannietzijn
gevaccineerd ofaanenigeanderebehandeling onderworpen.E»4dienen
detailsteworden'opgegeveninverbandmetdéonderbrenging ende.
begeleidende omstandigheden ..Debereikbaarheid vanhetvoedselende
aardvanhetvoedselpakket endebeschikbaarheid vanwaterdienente
wordenaangegeven.Vanallevoornoemdefactorenweetmendatzé-de
acutetoxiciteit van.stoffenbeïnvloeden .-
Τ0Ε0ΙΕΝΙΝ6 \ -ν/·■
4.1.Toedienmgsweg
Bijknaagdieren dienennormaaltenminstetweetoedieningswegen te
wordengebruikten,zomogelijk,dienendezeQokdetoedieningswegen
teomvattendievoordemenswordenbeoogd;hierbijmoettenminste
ééntoegangsweg waarborgendathetgeneesmiddel volledigenongewijzigd
indebloedsomloop terechtkomt.Indiendevoorgestelde toedieningsweg
bijdemensintraveneusis,danishetaanvaardbaar alsalleendeze
toedieningsweg bijdierproeven wordttoegepast.,-
4.2Voorwaarden voordetoediening '
Erdienendetailstewordenverstrektinverbandmetdetoedieningvan
hetproduktendezedienenbijzonderheden tebevattenihverbandmet
deexcipiënsofdegebruikteadjuvantia,demethodevanbereidingvan.
desuspensiebijonoplosbare produkten,deconcentratie vandegebruikte
oplossingendetoegediende hoeveelheid .Detoedieningsweg en-methodes
dienenduidelijktewordenopgegeven.Bijgebruikvanintraveneuze toe­
dieningdienenhettempovandeinfusie(ml/min.)endepHende
temperatuur vandetoegediende oplossingtewordenopgegeven.
Wanneervoor.eenparenterale toediening meerdanéénplaatsvaninjectie
moetwordengebruikt,dientdittewordenopgegeven.
4.3Dosismveaus •_ > •
J .-- .... ' '
Bijknaagdierendienthetaantalgebruiktedosismvegus vandieaardte
■zijndathetdemogelijkheid biedthetspectrumvanacute.toxiciteit
aantetonenendeLD50-waarde,methaar95'/,vertrouwensgrenzen ,voor
elketoedieningsweg envoorbeidegeslachtenvast.testellen,indien ,
zulksmogelijkis.. ■' .
' -I -:
Bijanderezoogdierendienthetaantaldosisniveaus zodanigtezijn,
dathetspectrumvantoxiciteitwaarneembaar wordteneenschatting
vandeletaliteit wordtverkregen. .

-37-
5.OBSERVATIE
Dedièrendienenmetgeregeldetussenpozentewordengeobserveerd enalle
tekenenvantoxiciteitenhettijdstipvanheteerstevoorkomendaarvan,
alsookdeernstenduurervan,dienentewordengenoteerd.Hetogenbliken
dewijzevanstervendienentewordengeregistreerd .Wanneergroteproef­
dierenwordengebruikt,moetenalletekenenvantoxiciteitvoorelkdier
afzonderlijk wordenaangegeven.
Deobservatiedientalsregeleenperiodevanveertiendagentebestrijken,
maardientzolangtewordenvoortgezetalstékenenvantoxiciteit waarneem­
baarzijn,b.v.geleidelijkgewichtsverlies ofinhibitievandegroei.
i '
6.AUTOPSIE * "
Alledierendieinlevenblijventotheteindevandestudieenalledieren
diegedurendedeobservatieperiode sterven,dienenaan.autopsieteworden
onderworpen .Indieninhetlaatstegevalautolysewordtverondersteld ,
dientdittewordenvermeld.
7.PRESENTATIE VANDEGEGEVENS
Deresultaten opbasiswaarvandeberekeningen zijngemaakt,dienenin
detailtewordenopgegeven;degebruikteberekeningsmethodes moetenworden
vermeld.
Detoxischeeffectendienenvoorelkesoortenvoorelketoedieningsweg
bijalledosisniveaus tewordenbeschreven.
Deonderzoekerdient,allerelevanteconclusiestetrekken'uitdegegevens
dieviadezestudieswordenverkregen.

:JKJ
BIJLAGE II :TOXICITEIT BIJHERHAALDE TOEDIENING •
Richtsnoer voor detoepassing vandebijlage bijrichtlijn 75/318/EEG,deel II,
hoofdstuk I,b2,methetoogophetverlenen vandevergunning voor hetinde
iiandet .brenqen vaneennieuw geneesmiddel .
1.-INLEIDING
>
Hetdoel vandeze studies isinformatie teverkrijgen metbetrekking totde
toxiciteit vaneenprodukt,' wanneer herhaalde blootstelling aanditgenees­
middel wordt verwacht ,zulks ten einde een evaluatie tekunnen maken van het
t
risico datvoortvloeit uittherapeutische toediening vanhetprodukt ,waarbij
rekening wordt gehouden metdepródukt envan'biotransformatie . ,
Deduur vandeze studies zalworden bepaald door hetbeoogde gebruik bijde
mens ofdoor devoorgenomen duur vanblootstelling vandemens .Devolgende
-toedieningsperiodes worden voorgesteld alsrichtsnoer omdeduur vande
toxiciteitsstudies metherhaalde toediening tecorreleren métdevoor­
gestelde duur vanblootstelling vandemens aanhetgeneesmiddel .
Voorgestelde behandel ingsduur . Voorgestelde duur vandedosis -
bii demens . toxiciteitsstudies bij herhaalde
Eenofverschillende dosissen in )
ééndag ' ' )toediening
2weken
Herhaalde dosissen gedurende ) &v ■hoogstens 7dagen . ) ween
/ - ·
Herhaalde dosissen gedurende , ) -> ■,u ^ ->nj > \ .3maandenhoogstens 30dagen )
Herhaalde dosissen gedurende . ) , ,
, __ , >6 maandenmeer dan 30dagen ^x • )6maanden
Wanneer deblootstelling vandemens vermoedelijk over eenlangere termijn
zallopen ,bijvoorbeeld wanneer frequente intermitterende toediening -
resulteert ineentotale blóots tellingsperiode vaneenmaand ofmeer ,
gedurende eenperiode vanéénjaar ,ofwanneer deretentie inhetlichaam
.vanéénenkele dosis vanhetgeneesmiddel wordt verlengd ,danzaldeduur
vandedosistoxiciteitsproeven bijherhaalde toediening zesmaanden bedragen .
Wanneer hetnodig istoxiciteitsstudies meteenduur .vandrie ofzesmaanden
uittevoeren ,kan eensubacute toxiciteitsstudie meteenduur van 2of •
vier wéken worden opgezet enopzodanige wijze uitgevoerd datzijkandienen
teroriëntatie voor hetonderzoek oplangere termijn (zie2.5.).
Dereden -hiervan isdatbijtoediening vaneentehoge dosis eraanhet .
einde vaneenstudie diedrie maanden oflanger duurt ,teweinig dieren nog
. »
inleven zouden zijn ;toediening vaneentelage dosis zoudeontwikkeling
vantoxische veranderingen verhinderen .
•••/•■•

-39-
1.1Algemene vereisten metbetrekking totdetoxiciteitsproeven bijherhaalde
toediening
Indeinleiding vandeEGrichtlijn "Normen envoorschriften EG75/318,bijlage ,
deel II,toxicologische enfarmacologische proeven "wordt vermeld datbijdeze
proeven onder meer detoxiciteitsgrenzen moeten worden opgegeven :
"Detoxiciteitsproeven bijherhaalde toediening hebben tendoel defunctionele
en/ofanatomisch-pathologische veranderingen bijherhaalde toediening vanhet
onderzochte werkzame bestanddeel ofvan combinaties vanwerkzame bestanddelen
vast testellen ,entebepalen inwelke omstandigheden ,afhankelijk vande
doseringen ,deze veranderingen zich voordoen ,
Inhetalgemeen ishetwenselijk twee proeven tenemen :eenkorte ,vantwee
totvier weken ,eneenlangere ,,waarvan deduur afhankelijk isvandeklinische
toepassingsomstandigheden ,Laatstgenoemde proef heeft tendoel ,deexperimentele
onschadel ijkhei dsgrenzenvanhetonderzochte produkt vast testellen ".
Aangezien deze grenzen slechts kunnen worden bepaaald door zeteoverschrijden ,
moet detoxiciteitsproef bijherhaalde toediening zozijn opgezet dattekenen
vantoxiciteit worden aangetoond ,Dit .impliceert dat :
1.1.1 Hetwenselijk is,bijdekeuze vanproefdiersoorten voor studies oplange
termijn ,voorafgaande aan het opdemarkt brengen ,dat denekoz^n soort
inzake metabolisme enfarrnacokinetica van her .geneesmiddel zodicht
mogelijk bijdemens ligt alsmogelijk isbinnen lietgewone spectrum van
laboratoriuiridieren die voor studies met herhaalde toediening worden
gebruikt .Indien ersignificante verschillen inmetabolisme zijn ,moet
hiermee rekening worden gehouden bijdeevaluatie vanderesultaten .
1.1.2 Hetwenselijk isdatdeorganen waarop defarmacologische werking van
hetprodukt isgericht endefarmacologische effecten vanhetprodukt
bijdegebruikte soort ,dezelfde zijn alsdiewelke bijhettherapeutische
effect datvoor demens wordt beoogd ,zijn betrokken ,voor zover dit :
bekend enuitvoerbaar is.
1.1.3 Dedosering ,detoedieningsweg endefrequentie vantoediening moeten zo
worden bepaald dat zijeenbelasting vanhetdierlijke organisme methet
produkt enzijn metabolieten bewerkstelligen dievoldoende isomschade­
lijke effecten aantetonen inhetorgaan (deorganen )waarop defarmaco­
logische werking vanhetprodukt isgericht .Bij hetopstellen van het
protocol wordt rekening gehouden met defarmacokinetische gegevens van
hetgeneesmiddel .
Door continue toediening vaneengeneesmiddel involdoende hoge dosissen
kunnen devolgende voornaamste stadia worden bereikt :
•••/•■•

' ■–40-
a)Debelasting vanhetorganisme met hetgeneesmiddel neemt toetotdat
eenevenwichtsstadium wordt bereikt ./ .
b)Aanpassing vanhetorganisme aan .debelasting metbetrekking totde
organen waarop defarmacologische werking isgericht ,debiotrans -
formatie-enzymen ofdeuitscheidingsmechanismen . •
c)Insommige gevallen kaneentweede metabolisch traject worden ge­
activeerd door eenoverbelasting vanheteerste öetoxicatietra ject ;
alsresultaat hiervan kan een nieuwe toxische metabol ietworden
gevormd . . ■ -
d)Eenfase waarin detoxiciteit voor hetdoelwi.torgaan zich mani­
festeert door storing vandefysiologische functies enuiteindelijk
_ • >
door pathologische veranderingen . ' •
Toediening vanhetprodukt inhetkader vantoxiciteitsstudies bijherhaalde
toediening dient voldoende tezijn wat dosering enduur betreft omditlaatste
stadium d)tebereiken ,zodat hettype toxiciteit datteweeg wordt gebracht
door eenovermatigé dosis enhetveelvoud vandetherapeutische dosis waarmee
toxiciteit wordt veroorzaakt ,kunnen worden vastgesteld .Onder dergelijke
omstandigheden zoumoeten worden bewezen datde .hoogst mogelijke dosis werd "
toegediend endathetgeneesmiddel indebloedbaan werd geabsorbeerd .
2,EISEN MET BETREKKING TOT HETGENEESMIDDEL EN .DETOEDIENING ERVAN
2.1Kwaliteit vanhetgeneesmiddel V : . '-^ "' ' --
Dewerkzame stof moet ,wanneer mogelijk ,hetzelfde patroon vanonzuiverheden \
vertonen alshet .produkt datopdemarkt moet woxden gebracht .Wanneer zou
worden aangetoond datdewerkzame -stof indeuiteindelijke doserings -
* . ' - * /
vorm onzuiverheden bevat die ,hetzij ,inkwantiteit ,hetzij inkwaliteit ,
significant verschillen vandeir*deproefpartij gebruikte ,moeten verdere
stappen worden ondernomen omdemogelijke toxiciteit ervan nategaan ..
Wanneer hetgeneesmiddel oraal wordt toegediend ,kunnen zijn fysische kenmerken ;
zoals dedeeltjesgrootte belangrijk zijn ;daarom moeten defysische kenmerken
-endestabiliteit vanhetmateriaal ,gebruikt indetoxiciteitsstudies bij'
herhaalde toediening ,inieder geval worden opgegeven .Wanneer meer danéén
partij vandewerkzame stof wordt gebruikt intoxiciteitsstudies bijherhaal­
detoediening ,moet ditworden opgegeven enmoet elke partij worden geïdenti­
ficeerd .Debijdetoxiciteitsstudies bijherhaalde toediening gebruikte
partij ofpartijen mag/mogen geen hogere zuiverheidsgraad hebben dandiewelke
bestemd zijn voor heteindprodukt »Wanneer hetgeneesmiddel wordt toegediend in
*voedsel ofdrinkwater ,moet worden vastgesteld ofhetinditmedium stabiel is.
Wanneer eennieuw ,excipiëns voor deeerste maal wordt gébruikt ,dient
dit aandezelfde criteria teworden getoetst alseennieuwe werkzame stof .
'•0•/a•«

-41-
2.2 Duur van detoediening
Deduur vandeze studies dient teworden gerelateerd aandeduur vanhet
beoogde therapeutische gebruik bijdemens (zie§i).
2,3Tocdienmgsweq
Overal waar dittechnisch uitvoerbaar is,moet hetprodukt worden toegediend
langs devoor gebruik bijdemens voorgeschreven wegenhetiswenselijk
dathetfarmacologisch effect langs deze wegkanworden aangetoond .Wanneer ,
ditniet kanworden aangetoond ,..moet hetgebruik van andere toedieningswegen
worden overwogen .(Toediening d.m,y tinhalatie isbesproken indebijlage ).
Dehoeveelheid geneesmiddel die vanuit degekozen plaats van 'toediening wordt
opgenomen ,moet bekend zijn uit farmacokinetische studies *Wanneer het
produkt wordt toegediend invoedsel ofdrinkwater ,moet deaanvrager waar­
borgen dateenredelijke enbekende hoeveelheid vanhetingenomen geneesmid­
delwordt opgenomen ,Bijdosering door opneming vandeonderzochte stof in
hetvoedsel ofindrinkwater isregelmatige aanpassing vandehoeveel­
heid geneesmiddel inhetvoedsel ofindrinkwater noodzakelijk omrekening
tehouden met degroei enmetwijzigingen van hetverbruik .
Naast desystemische toxiciteit moet voldoende aandacht worden besteed aan de
mogelijkheid vanlokale toxiciteit opdeplaats vantoediening ,b.v .inhet
geval vanaanbrenging opdehuid ,intravaginale toediening ,intraveneuze ,
intramuscul aire ,rectale ,sübcutane ,intr a-art .iculaire ,intrathecale ,
conjunctivale toediening enaanbrenging -inhetoorofwanneer hetgenees­
middel wordt geïnhaleerd ,
2„4Frequentie vandetoedi ening
Deevenwichtstoestand vandebelasting vanhetorganisme metbepaalde pro-
dukten wordt slechts bereikt wanneer deze produkten elke week gedurende
zeven dagen worden toegediend .Doorgaans moet detoediening vaneengenees­
middel aandieren opdeze basis worden uitgevoerd .Indien ditonmogelijk is,
dient dereden teworden opgegeven .
Wanneer desnelheid vaneliminatie trsag is,kanminder frequente toedie­
ning aanvaardbaar zijn .Eensnel eliminatietempo ofgastrische intolerantie
kunnen hetnoodzakelijk maken deprodukten meer daneens perdagtoete
dienen .
2,5 Dosisniveaus
#Debehandeling moet omvatten :
a)Eenhoge dosis ,gekozen methetoogophet-zomogelijk -veroorzaken van
toxiciteit inhetdoelwitorgaan of,bijhetontbreken hiervan ,eenandere ,
met specifieke toxiciteit •ofdemaximale dosis dienogkanworden toegediend .
•■•/«••

Voor een toxiciteitsstudie met een duur van 3of6maanden dient deze
dosis teworden afgeleid uiteensübacute toxiciteitétest ,meteenduur van
2of4weken ,die isopgezet enwordt uitgevoerd als «eenstudie omhet -
juiste dosistraject tèvinden . . ^
b)Eenlage dosis ,dievoldoende isom .eenfarmacodynamisch effect ofhetge­
wenste therapeutisch effect teveroorzaken ,ofombloedspiegels teprodu­
ceren dievergelijkbaar zijn metdiewelke noodzakelijk zijn omdeze effec­
tenbijdemens teweeg tebrengen . ,
c)Eentussenliggende dosis ,zoals hetmeetkundig gemiddelde tussen'de hoge
endelage doSis . - -- ■
d)Destudie dient hetnodige aantal controlegroepen teomvatten ;inbijzon­
dere gevallen kaneenpositieve controlegroep noodzakelijk zijn ...
Voornoemde overwegingen gelden evenwel niet wanneer hetfarmacodynamisch
effect opzichzelf toxiciteit veroorzaakt ;,hypoglykemie door antidiabetica
kanhier alsvoorbeeld worden genomen . , . •
,-
Deonderzoeker moet debasis aanduiden waarop dedosisniveaus werdengeselec -
-.teerd . • : ' *
2.6Voorlopers vangeneesmiddelen ("pro-drugs ") •
Wanneer hettoegediende produkt een'voorloper is,moet deomzetting daarvan
ineenwerkzaam geneesmiddel bijdebestudeerde soort worden aangetoond .
VEREISTEN VOOR HETPROEFDIER . ■ ■- .\ .
3.1 Diersoort :keuze enkenmerken ' ' T
■ ■I" .111 | V
Voor zover mogelijk moet desoort worden gekozen opbasis vanhaar gelijkenis
metde .mens watdefarmacokinetica betreft ,metinbegrip vandebiotrans -
formatie vanhetprodukt (zie §'t.1.1).
Hetfarmacodynamisch effect vanhetgeneesmiddel moet intenminste éénvan
desoorten worden aangetoond ,ominformatie teverkrijgen omtrent de'marge
tussen therapeutische entoxische effecten .
Deonderzoeker moet dekeuze vandesoort enhetrasmotiveren *Gebruik van
SPF-dieren verhoogt gewoonlijk dewaarde vandestudie * .,
3.2 Geslacht - '
ï , '
Normaal moeten gelijke aantallen mannelijke envrouwelijke dieren worden
.gebruikt . * . '• .

3.3Grootte van debehandel ingsgroepen
Bijhetbepalen vandegrootte vandebehandel ingsgr oepen ,dient aandacht
teworden besteed aanhetvolgende :
a)Degrootte vandebehandel ingsgroepen dient zotezijn datalle toxico­
logisch belangrijke effecten dieaanbehandeling zijn 'toe teschrijven ,
aan het licht komen .•
b)Debehandel ingsgroepen moeten groot genoeg zijn ombijtussenpozen ,
vóór heteinde vandemaximale behandelingsperiode voor deproeven ,
dieren tekunnen doden zonder datditeeninvloed heeft opdeuiteinde­
lijke statistische analyse .
c)Debehandel ingsgroepen moeten groot genoeg zijn omhet'mogelijk tema­
kendateenaantal dieren worden behouden bijdeafsluiting vande
doseringsperiode ,zodat dereversibiliteit vaneventuele toxische vei–
anderingen aanheteinde vandebehandeling kanworden beoordeeld .
d)Achtergrondkennis metbetrekking totdereeksen veranderlijken die
moeten worden bestudeerd bijdegebruikte soorten enrassen isook
relevant bijdebepaling vandegrootte vandegroep .
Degrootte vancontrole -enbehandel ingsgroepen zalevenwel omprak­
tische enfinanciële redenen enuithumane overwegingen altijd beperkt
zijn .
• •
3.4 Aantal soorten
Hetdoel vandetoxiciteitsstudies bijherhaalde toediening ishetver­
schaffen vaneendiermodel voor deherhaalde toediening vanhetprodukt
aandemens .Dewaarde van hetmodel voor deextrapolatie naar demens
isingrote mate afhankelijk vandekwalitatieve gelijkenis tussen het
diermodel endemens ;ditismeestal onbekend .Cmhetrisico van
fouten bijdeextrapolatie ,dietoeteschrijven zijn aanbepaalde effecten
ofaanhetontbreken vaneffecten dieeigen zijn aaneensoort ,tever­
minderen ,moeten tenminste twee soorten worden gebruikt :ééndaarvan
geen knaagdier .
Dekeuze der soorten moet worden verantwoord (zie §1.1.1 )*
VERZORGING DIEREN ■
Eriseenhoog niveau vancLierenverzorging vereist ;demilieuomstandigheden
dienen teworden beheerst enhetvoedselpakket moet gedurende degehele
periode eenbekende .,constante samenstelling hebben .Maatregelen dieworden
genomen omdeze voorwaarden teverkrijgen dienen inhetrapport tezijn
vermeld .

-44-
,WAARNEMINGEN 'N : '
"5.1 -Waarden voorafgaande aan debehandeling encontrole-waarden -:
Cöntrolegegevens vandekolonie zijn noodzakelijk voor kleine zoogdieren ,
voor alle morfologische ,biochemische enfysiologische variabelen .Bij
grotere dieren dienen waarden voo'rafgaande aande .behandeling teworden .
.verkregen vandeindestudie gebruikte dieren .- .7
5.2 Controle tijdens destudie
5.2.1 Algemene controle
Tijdens destudie moet eenalgemene controle worden uitgevoerd endeze
moet devoedsel opname ,hetlichaamsgewicht ,hematologie ,klinische
chemie ,urine-analyse ,"oftalmologie ,ECGenalgemeen gedrag omvatten .
Deselectie vandegebruikte technieken endekeuze vanandere proeven
moet aangepast zijn aandehuidige stand van.de kennis eriaandege­
, bruikte diersoort .Bij.knaagdieren ishetaanvaardbaar ,indien ECGen
oftalmologischt.of andere gespecialiseerde onderzoeken noodzakelijk
zijn ,datdeze bijeenbeperkt aantal dieren opelkdosisniveau worden
uitgevoerd . ' ,
5.2.2 Frequentie vandecontrole . '•
Defrequentie vandecontrole naast diewelke vóór debehandeling zijn
uitgevoerd endeslotcontrole moet worden afgestemd ophetzich mani - v
festeren vantoxiciteit enook ,opdefarmacokinetica van hetgeneesmiddel
Detijdens decontrole uitgevoerde proeven (metinbegrip vandeinza-■'
meling 'van bloedmonsters )moeten ookvorden verricht opdecontroledie ren
enmogen deproefdieren nietzodanig beïnvloeden datdeuiteindelijke
interpretatie vanderesultaten vandetoxiciteits test wordt beïnvloed ."
5.2.3 Voedselopname ,
Wanneer produkten inhetvoedsel worden toegediend ,moet bijzondere
aandacht worden besteed aanheteffect vanhetprodukt ophetvoedsel -
"gebruik .Ermoet rekening worden gehouden .metdeopdeinneming van -
^ ι . : -
hetgeneesmiddel volgende effecten . -
5.3 Slotcontrole . ' . .
Deeindwaar nemingen moeten zovolledig mogelijk zijn .Aanalle daeren moet
autopsie worden uitgevoerd .Opalle indetabel opgegeven organfen enweefsels
vandegroepen waaraan dehoogste dosis wordt toegediend envandecontrole -.
groepen moet hïstopathologisch onderzoek woirden uitgevoerd .Bijknaagdieren
maghetonderzoek vandegroepen meteenlagere dosis worden beperkt tot

-AS-
aio orqor.on enweefsels cliepatho...ogiscne velanceringen vertonen bij de
autousie .Bijandere scorten waar kleine hoeveel "lieden dieren worden gebruikt ,
dient bijalle dieren er,voor alle dosissen histopathologisch onderzoek aan
deopgegeven weefsels teworden uitgevoerd .
Indien deorganen niet microscopisch worden onderzocht dienen paraffine -
bLokjes ofcoupes tekorden geprepareerd engedurende vijf jaar teworden
bewaard ,metingang vandedagwaarop hetprodukt opdemarkt werd gebracht ,
omzonodig tekunnen worden onderzocht .Eigenaardigheden bijdeverdeling
vanhetgeneesmiddel kunnen verdere histopathologische studi.es vereisen .
6.IMMUNO -INTERFERENTI E
Dehoge vlucht diedeimmunologie heeft genomen endeerkenning vanhetbelang
ervan hebben hetnoodzakelijk gemaakt aandacht tebesteden aandebeïnvloeding
vanhetimmunologisch systeem door geneesmiddelen ,zelfs wanneer eenenander
niet totdebeoogde werkzaamheid van hetgeneesmiddel behoort .Eendergelijke
beïnvloeding kanongewenste neveneffecten veroorzaken (interferentie metinfectie ;
carcinoom )„Derhalve ishetbijzonder belangrijk demilt ,dethymus eneen
aantal lymfeknopen macroscopisch enmicroscopisch teonderzoeken bij de
afsluiting van detoxiciteitss tudie .Deze weefsels dienen een aanduiding te
geven vanmogelijke effecten ophetimmunologisch systeem enaldus denoodzaak
0
van verdere proeven aan tetonen .
Aangezien onze huidige kennis opditgebied snel toeneemt ,dient' elke proef die
wordt gebruikt omdeimmunologische effecten vaneengeneesmiddel teonderzoeken ,
tezijn gebaseerd opdestand vandewetenschappelijke kennis opdatogenblik .
7•CONCLUSIES
Deonderzoeker moet conclusies uit deze studies trekken .

APPENDIX A
Lijstvanweefselsdiehistoloaisch moetenwordenbestudeerdbijuitvoering
vantoxiciteitsstudies bijherhaaldetoediening ,'
-grovelaesies . '
-gezwellenoftumoren(metinbegripvanplaatselijkelymfeknopen
-bloe'duitstrijk'jes (ingevalvananemie,vergrotethymus,lymfadenopathie)
-lymfeknopen
-borstklieren . ^
-speekselklieren -.
-sternebrae,dijbeenofwervels(metinbegripvanbeenmerg)
-hypofyse
-thymus .' '
-luchtpijp
-longen
-hart * . ;..■'
-schiIdklier v •
-slokdarm
-maag ~:
-dunnedarm("Swissrollmethod')
-dikkedarm
-lever '.• - ■
-galblaas >
–alvleesklier
-miIt.
-meren ,
-bijnieren 1 •
-blaas -'
-prostaat /
-testikels
-eierstokken
-baarmoeder
-hersenen(coronalesectiesopdr-ieniveaus)
-ogen.
•<..* ^ _ ;
-ruggemerg

-47-
APPENDI XB
Uitvoering van studies inzake toxiciteit d,m.v .inhalatie
INLEIDING -
Farmaceutische produkten diebestemd zijn voor toediening aanmensen
door middel vaninhalatie kunnen hetzij aerosolen zijn ,diedefarmacologisch
actieve stof invaste ofvloeibare toestand bevatten ,hetzij dampen of
gassen .Laatstgenoemde produkten worden gebruikt alsinhalatie-anaesthetica ,
terwijl aerosolen inhetalgemeen eengeneeskrachtige stof bevatten inde
vorm vandeeltjes dieineendrijfgas worden opgenomen datinprincipe
biologisch inactief moet zijn .
Toxicologische studies uitgevoerd d.m.v .inhalatie zijn noodzakelijk wanneer :
(a)defarmacokinetica natoediening viainhalatie kwalitatief ofkwanti­
tatief kanverschillen vanhetpatroon datbereikt wordt naandere
-toedieningswegen ;
of
(b)geneesmiddel endrijfgas inhetlichaam opelkaar kunnen inwerken ;
of
(c)hetgeïnhaleerde produkt eenplaatselijk effect kanhébben indelucht­
wegen ,hetzij eeneffect opkorte termijn (effect opdeciliaire functie
ofandere tekenen vanplaatselijke irritatie )ofeeneffect oplange
termijn (emfyseem ,bronchitis ,maligniteit ).
Aerosolen vrorden gebruikt voor detoediening vangeneesmiddelen ,om (1)een
plaatselijk effect inhetademhalingssysteem tebereiken ,Of (2)systemische
effecten teverkrijgen door hetgebruik vandebinnenwand van deluchtwegen
voor deabsorptie vandeactieve verbinding of (3)deverandering vangenees­
middelen inhetmaag-darmkanaal tevoorkomen .
Insommige omstandigheden kunnen toxicologische studies over hetgenees --
middel zijn uitgevoerd -metgebruik van andere toedieningswegen ,derhalve kan
reeds uitgebreid toxicologisch onderzoek via andere toedieningswegen zijn
uitgevoerd wanneer studies viainhalatie worden gepland .Inandere gevallen
b.v .bijplaatselijk actieve verbindingen ,zoals mucolytische agentia ,kan
toxicologisch onderzoek via .andere toedieningswegen niet aanwezig ofweinig
reievant zijn ,Bijdeplanning vanstudies inzake toxiciteit bijinhalatie
zourekening moeten worden gehouden metreeds bestaande toxicologische of
farmacologische kennis vandestof ,,
FYS ISCH-CHEMI SCHE EIGENSCHAPPEN
Deinformatie metbetrekking £otde .fysisch-chemische eigenschappen vande
actieve stof dient opdezelfde wijze teworden verschaft alsvoor een andere
toxicologische studie .Er .daentaanvullende informatie teworden verstrekt
metBetrekking totdekenmerken van --deaerosol ,waarin dekansverdeling van
dedeeltjes -ofdruppeltjesgrootte vandeactieve -stof en'defysisch-chemische
specificatie' van .destof .(ofstoffen )die alsdrijfgas worden ,gebruikt ,
dienen tezijn opgenomen -.
Het ,drijfgasssysteem datindeze •studies wordt gébruikt dient hetzelfde -te
zijn alswordt voorgesteld voor hetdefinitieve produkt .Indien •een .'nieuw
drijfgassys teem wordt gebruikt ,dient ditaandezelfde norm teworden
getoetst als eennieuwe actieve stof .

-48-
3.COSERINGSSCHEMA 'S
3.1 Ttiediening . '
Detoedieningsmethode isafhankelijk vandeaard vandestof envanhet
.voorgenomen gebruik bijdemens .Bijacute studies kanhetwenselijk zijn
destof direct indeluchtwegen toe te .dienen via eennaso-tracheale buis of
door eentracheotomie .Cpdeze wijze kandetoegediende hoeveelheid direct
worden bepaald ..
Bijstudies inzake blootstelling gedurende lange tijd -zal .hetmeestal nodig
zijn hetzij "alleen .kop "- ,of"alleen neus "expositiekamers ofinhalatiemaskers
tegebruiken .Indien gebruik wordt gemaakt vandeblootstelling vanhetvol -*
ledige lichaam dandient bijhetbepalen vandedosis vandetoegediende
stof rekening teworden gehouden metafzetting vanhetgeneesmiddel opde
.huid ,indevacht ,indebovenste luchtwegen enmet *de-Oraal ingenomen ,
hoeveelheid . . '
Ermoet worden aangetoond datdetoedieningsweg waarborgt datdesubstantie
degewenste plaats bereikt . •
3.2 Dosisniveaus
Indeze studies moeten normaal drie dosisniveaus en,alnaar wenselijkheid ,
.éénofmeer controlegroepen worden gebruikt ,zowel bijdeonderzoekingen
metenkelvoudige alsbijdiemetherhaalde toediening .Verschillende niveaus -
vanblootstelling aanhetgeneesmiddel kunnen worden bereikt door wijziging
vandeconcentratie vandé-geïnhaleerde stof ofdoor wijziging vandeduur
van deblootstelling .Bij deselectie van dedosisniveaus moeten dezelfde .
beginselen gelden ,voor zover zulks mogelijk is,alsvoor 'toxi citeits -
studies via andere wegen .•-
-Deredenen ombijzondere dosisniveaus tekiezen dienen teworden opgegeven .
3.3 Duur van destudie :
Deduur vandestudie dient ,tenminste totopzekere hoogte ,teworden
gerelateerd aandeduur van dtevoor demens beoogde blootstelling .
4.FARMACOKINETICA ENMSTABOLISME ' . . * ' ' '>,
Hetbiotransformatiepatroon vanhetviainhalatie toegediende geneesmiddel kan
verschillen vanhetpatroon datwerd geobserveerd natoediening viaandere wegen .
Deonderzoeker dient vast testellen oferfarmacokinetische ofmetabolische
verschillen zijn dierelevant zijn voor deinterpretatie vandetoxicologische
studies die viainhalatie worden uitgevoerd . .,\
/Wanneer biotransformatie indelong zelf plaatsgrijpt dient rekening teworden
gehouden metdemogelijkheid vanenzymatische inductie vanditproces ./
5.DIEREN . '' . ■'
Deproefdieren diebijdeze studies worden gebruikt dienen vrij tezijn vanlong-
infectie ,enniet altezeer aanandere pulmonaire pathologie telijdén . -
Hetaantal proefdieren dieinelke groep moeten worden gebruikt irtoet zich lenen
voor statistische analyse enwordt bepaald door deduur vanhetexperiment en
dooreet aantal observaties ,metingen entussentijdse secties gedurende de
-blootstellingsperiodes .Tenminste éénknaagdier enéénniet-knaagdiersoort
dienen voor alle onderzoekingen metherhaalde blootstelling .teworden gebruikt .

-49-
6.WAARNEMINGEN
Tussentijdse controle enafsluitende studies dienen teworden uitgevoerd
zoals aangeduid voor andere toxiciteitsstudies .Bijzondere aandacht dient te
worden besteed aaneventuele plaatselijke effecten .Indien hetgeneesmiddel
herhaaldelijk moet worden toegediend kunnen speciale studies vandeciliaire
functie enm.b.t .demicroflora noodzakelijk zijn .
Controle opdeaanwezigheid vanhetgeneesmiddel enhetdrijfgas inhet
bloed ofandere methodes omdeabsorptie vanhetgeneesmiddel en drijf­
gas nategaan ,dienen bijtussenpozen gedurende herhaalde dosisstudies
teworden uitgevoerd . ' .
Afsluitend onderzoek
Bijdeafsluiting vandestudie dient opalle dieren autopsie teworden •
uitgevoerd enmoet eenonderzoek vandeweefsels worden uitgevoerd ,zoals
bij andere toxicologische studies .
Bijstudies dieviainhalatie worden uitgevoerd ,dienen delongen van alle
dieren teworden gewogen enmoet histopathologisch onderzoek worden uitge­
voerd opweefselmonsters van alle blootgestelde niveaus vanhet adem-
halingskanaal envandaarmee verbonden lvmfoïd weefsel .
7.PRESENTATIE VAN DERESULTATEN ENCONCLUSIES
Deze dienen opdezelfde wijze teworden opgesteld alsbijandere toxiciteits -
studies .endeonderzoeker dient uitdestudie depassende conclusies te
trekken .

-50-
BIJLAGE III :BESTUDERING VAN DEVOORTPLANTINGSFUNCTIE
Richtsnoer voor detoepassing var )debijlage bijrichtlijn 75/318/EEG,deel II,
hoofdstuk I,CenD,met hetoogophetverlenen vandevergunning voor het in
dehandel brengen vaneennieuw geneesmiddel .
ALGEMENE OPMERKING
Destudie vandeeffecten vaneengeneesmiddel opdevoortplanting moet op
elknieuw geneesmiddel zodanig worden uitgevoerd datdeaanwezigheid wDrdt
aangetoond vaneventuele effecten ophetparingsgedrag envaneffecten die 1
kunnen leiden totverlies vandefoetus ,misvorming vandefoetus enschade
aandenakomelingen inhunlater leven ,zoals :
1.veranderingen indevruchtbaarheid ofindevoortbrenging vanabnormale
jongen ,dietoeteschrijven zijn aanbeschadiging vandemannelijke en -
vrouwelijke gameten •
2.invloed opdestadia vóór inplanting endestadia vandeinplanting bij
deontwikkeling vanhetbevruchte ei ,
3.toxische effecten ophetembryo -
4.toxische effecten opdefoetus
5.wijzigingen indefysiologie vandemoeder diesecondaire effecten op
embryo offoetus teweegbrengen »
6.effecten opdegroei ofontwikkeling vanbaarmoeder ofplacenta •
7.invloed opdebaring -
8.effecten opdepostnatale ontwikkeling enhetzogen vandenakomelingen
enopdemelkafscheiding bijdemoeder •
9.'late effecten opdenakomelingen .
SPECIFIEKE RICHTSNOEREN " . ,
Bijdeinterpretatie vandevolgende richtsnoeren moet menzich errekenschap
vangeven datditgeen strakke eisen zijn endatzemogelijk niet universeel
toepasbaar zijn .Deinterpretatie dient derhalve soepel tezijn enin ,verband
testaan methetvoorgestelde gebruik vanhetgeneèsmiddel ;dekeuze vande
studies .moet worden gemotiveerd . <_
1.SELECTIE VANDESOORTEN ' ... "
Embryotoxiciteitsstudies moeten inderegel optwee zoogdiersoorten worden ,
uitgevoerd ;ééndaarvan maggeen knaagdier zijn .Vruchtbaarheids -en ■ 
perinatale studies moeten bij tenminste ééndiersoort worden uitgevoerd ."
Wanneer menweet dathetmetabolisme vaneengeneesmiddel bijeenspecifieke
soort gelijkenis vertoont methetmetabolisme bijdemens ,ishetwenselijk
déze soort bijhetonderzoek tebetrekken .Het iswenselijk datéénvande
soorten dezelfde isalsbijdetoxiciteitsstudies bijherhaalde toediening .
_Studies meteenderde soort kunnen nuttig zijn ,wanneer menmetdeeerste
twee soorten tegenstrijdige resultaten verkrijgt .Deindestudies gebruikte
soorten enrassen moeten worden opgegeven . ^

DOSERING
Dosering vindt inde .regel plaats opdrie niveaus .Dehoogste dosis dient
gewoonlijk zohoog tezijn datenige vorm vantoxiciteit bijdemoeder kan
worden aangetoond ,b.v .eenafnemen vandetoename vanhetlichaamsgewicht .
Delaagste dosis moet voldoende zijn omeen farmacodynami scheffect te
verkrijgen datgelijkt ophetgewenste therapeutische effect ,ofombloed -
spiegels teproduceren overeenkomstig diewelke vareist zijn omheteffect
teweeg tebrengen (dit isniet vantoepassing indien hetfarmacodynamisch
effect opzichzelf toxiciteit veroorzaakt ).Deintermediaire dosis moet het
geometrisch gemiddelde zijn vandehoge endelage doses .
Hetmiddel moet worden verstrekt volgens devoorgestelde toedieningsv^gen .
Dedoseringsschema 'svoor hetonderzoek naar deeffecten vangeneesmiddelen
opdevoortplanting moeten inderegel omvatten ; ,
a)embryotoxiciteitsstudies ;dosering gedurende degehele periode vande
embryogenese (organogenese )bijtwee soorten waarvan deenegeen
knaagdier magzijn .
b)eenvruchtbaarheidsondersoek moet bij tenminste éénsoort worden
uitgevoerd .Metdetoediening aanmannelijke envrouwelijke
dieren moet lang genoeg vóór devoorgestelde paring worden aangevangen
zodat eventuele effecten van hetgeneesmiddel opdegametogenese aan
hetlicht kunnen worden gebracht .Dieren waaraan hetmiddel wordt toe­
gediend kunnen worden gepaard metpartners waaraan eveneens hetmiddel
wordt toegediend ;ingeval vanpositieve aanwijzingen voor eendefect bij
devoortplanting ,moet hetonderzoek -echter worden herhaald metniet
behandelde partners .Nadeparing moet detoediening aandebehandelde
•wijfjes tijdens degehele »dracht blijven doorgaan .
Dehelft vandewijfjes moet tijdens dedracht worden gedood ,bij
voorkeur enkele dagen voor deverwachte worpdaturn endefoetussen moeten
metdekeizersnede worden verwijderd enonderzocht ,Aanoverblijvende
vrouwelijke dieren moet demogelijkheid worden geboden omnormaal hun .
jongen ,tewerpen endeze groot tebrengen .
c)Ermoeten perinatale studies worden uitgevoerd bijtenminste één
diersoort .Tijdens dehele dracht ,vanheteinde vandeorganogenese tot
debaring endehele zogingsperiode ,tothetspenen ,moet detoediening
blijven doorgaan .
AANTAL DIEREN
Voor elk dosisniveau moeten zoveel dieren worden gebruikt datderesultaten
naar behoren kunnen worden beoordeeld .Metuitzondering vandeprimaten
worden devolgende minimum aantallen perdosisniveau voorgesteld :
a)Embryotoxiciteitsstudies :20drachtige wijfjes bijknaagdieren ,
12bijniet knaagdieren ;
-b)vruchtbaarheidsstudies :24wijfjes en24mannetjes ;
c)perinatale studies :12drachtige wijfjes . '

Wanneer een derde soort wordt gebruikt ,wordt voorgesteld voldoende behan­
delde dieren samen met controledieren tegebruiken omeenduidelijke
conclusie uit destudie tekunnen trekken ..
VERBLIJF ENVOEDING
Alle bijzonderheden omtrent deverblijf somstandigheden installen of
kooien moeten worden opgegeven .Ermoet eenvolledige specificatie van de ■
voeding (metinbegrip vanadditieven )worden overgelegd .
FARMACOKINETICA
Bij deuitvoering vanstudies inzake devoortplanting moet rekening worden
gehouden met defarmacokineti cavan het geneesmiddel bij hetdrachtige
dier .Demate waarin defoetus aan het geneesmiddel wordt blootgesteld
moet,voor zover dattechnisch mogelijk is,worden nagegaan .
BEOORDELINGEN „ 5 ' ■\^.
a)Defoetussen van dedieren dietijdens deembryogenese werden behandeld ,
moeten worden onderzocht .Dedieren moeten worden gedood endefoetussen
met dekeizersnede verwijderd .Bij deze dieren moeten hetaantal corpora
lutea ,de,inplantingsplaatsen (zichtbare endie welke met speciale tech­
nieken worden bepaald ,b.v.met deSalewsky-methode ),deresorpties ,
hetgewicht enhetgeslacht van deafzonderlijke foetussen worden
genoteerd .Deafzonderlijke foetussen moeten opuiterlijke afwijkingen
worden onderzocht enbijalle foetussen moeten hetskelet ,.deingewanden
ofbeide aan een passend onderzoek worden onderworpen .Wanneer duide­
lijke afwijkingen worden gevonden ,dient hetonderzoek 'teworden voort­
gezet .Bijzondere aandacht moet worden besteed aan abnormaal hoge aan-4
tallen resorpties ,aangezien dit kan wijzen opdenoodzaak van verdere
studies met het oog opteratogene effecten indevroege stadia van de
dracht . .
b)Bij het vruchtbaarheidsonderzoek moeten defoetussen vanvrouwelijke
dieren dietijdens dedracht werden gedood ,met keizersnede worden ver­
wijderd endienen devolgende gegevens geregistreerd ^aantal corpora
lutea ,inplantingsplaatsen ,resorpties ,gewicht engeslacht van de
.afzonderlijke foetussen .Alle foetussen moeten worden onderzocht met
het oog opafwijkingen aan hetskelet en/ofdeingewanden .
Van dedieren die gedurende het vruchtbaarheidsonderzoek werden behandeld
endie mennormaal laat werpen enhun jongen grootbrengen tot despeen-
tijd,moet men een .voldoende groot aantal nakomelingen laten léven en
hunvolle ontwikkeling doen bereiken omdemogelijkheid tebieden voor '
latere onderzoekingen .Late effecten van hetgeneesmiddel -opdenakome­
lingen ,uitgedrukt inverzwakking van hetgezichtsvermogen ,hetgehoor en
aantasting van hetgedrag ,moeten worden nagegaan .Devoortplant ingsfunct
bij denakomelingen moet worden vastgesteld door tenminste 1mannetje ,
en 1wijfje uitelke worp vandieren waaraan hetgeneesmiddel werd toe­
gediend één worp telaten voortbrengen (hetisniet debedoeling
nakomelingen van éénouderpaar teparen ).
c)Men moet dewijfjes dietijdens depre-endepostnatale periode werden
behandeld ,spontaan laten werpen endenakomelingen moeten bij het
spenen worden onderzocht .Alle dieren die gedood worden bij heteinde
van dezogingsperiode moeten aan eengrondige autopsie worden onder - ■
worpen .Onder bepaalde omstandigheden mogen eenaantal vair de -
•••/•••

-53-
nakomelingen blijvenlevenenhunvolleontwikkeling bereiken,zodat
hunvoortplantingsvermogen kanwordennagegaanenanderelateeffecten
vanhetgeneesmiddel opdenakomelingen,uitgedruktinverzwakking van
hetgezichtsvermogen enhetgehoorenaantastingvanhetgedrag,kunnen
wordenvastgesteld .
7.CONCLUSIES ^ '
Deonderzoeker moetalgemeneconclusiestrekkenuitderesultatenvan
dezestudies,waarinwordtaangegeven,hetzij
a)datergeennadeligeeffectenopdevoortplantingsfunctie(s )aantoon­
baarzijn,hetzij
b)daternadertespecifiërennadeligeeffectenopdevoortplantings-
functie^)aantoonbaarzijn,hetzij
c)datuitdebeschikbare gegevensgeenconclusieskunnenwordengetrokken .
Indienbepaaldeonderzoeken achterwegewerdengelaten,moetdeonderzoeker
ditverantwoorden .
BIJLAGE
Duurvandegametogenese .
Inderichtlijnen vandeFDAwordtvoorgesteld datbijstudiesmetknaag­
dierendedosesaanhetmannetjegedurendeminimaal60dagen"enaanhet
vrouwtjegedurendeminimaal14dagenvóórdeparingmoetenwordentoegediend .
Dedierenmoetenbijhetbegin.vandebehandeling ongeveer40dagenoudzijn.
Bijdehuidigestandvandekenniswordendezeperiodesalsaanvaardbaar
beschouwd.

-54-
BIJLAGEIV:KANKERVERWEKKENDE EFFECTEN • ''
Richtsnoervoordetoepassingvandebijlagebij'richtlijn75/318/EEG,deelII/
hoofdstuk I,E,methetoogophetverlenenvandevergunningvoorhetinde
handelbrengenvaneennieuwgeneesmiddel .
Hetsterkste'bewijsmateriaal omaantetonendateenverbindingbijdemens
kankerkanverwekkenisepidemiologi sch,hoeweldemeestestoffenwaarvan
bekendisdatzijbijdemenskankerverwekkend ,zijn,tevensbijproefdieren
kankerblijken ,teverwekken.Datalle;stoffendiecarcinogeenzijnvoordieren,
ookcarcinogeenzijnvoordemens,valtniettebewijzen,maarhetismoeilijk
testellendateenstofniet-carcinogeen voordemensis,wanneerzijbij
dierenstudies welkankerblijkttekunnenverwekken.
Deextrapolatie naardemensiseenmoeilijke,somswillekeurige procedureën
deidealemethodezouzijndemechanismenteonderzoeken dieeenrolspelen
bijdetoenemingvanhetaantalexperimentele tumorenenvasttestellenof
dergelijkemechanismen metspecifiekebiochemische reactiéwegen enhetont­
staanvanhetmeestvoorde.handliggendecarcinogeen,opdemensvantoepas­
singzijn.Decriteriawaaropdeextrapolatie isgebaseerd,kunnenvariëren
naargelang.vandeonderzochtestof,hetvoorgenomen gebruikdaarvan,de
doseringendewijzevantoedieningenerzijdsendesoort,de.locatie,het
voorkomenvantumorenendevereistedosisindeproefanderzijds.
Hetrisicovankankerbijdemensisgroter,wanneermeerkwaadaardige tumoren
ineenspecifiekweefselontstaanendetebeproevenstofaanhetproefdier
werdtoegediendlangsdewegdieookbijdemensmoetwordengebruiktenin•
eendosisdiegelijkisaanoflagerdandie.welkedeminimaletoxiciteit v
veroorzaakt.Aangezienerevenwelgeenovertuigende bewijzenyoorhetbestaan
vaneendrempelwaarde zijn,moeteentoenamevanhetaantalgoedaardige
tumoren,ofvankwaadaardige tumorenbijeenhogeredosering,öfeenverminde­
ringvandelatentietijd alseenmogelijkrisicovoordemensmordengeintei–
preteerd.Onderdergelijkeomsfandighëden wordtdestofinhetalgemeenals
mindergevaartijkbeschouwdenkanhetrisicogemakkelijker wordenafgewogen
tegendevoordelenvanhetgebruikvandestofvoortherapeutische doeleinden.
1.VEREISTEN VOORSTUDIESINZAKECARCINOGENE EIGENSCHAPPEN .
Dergelijkestudieszijngewoonlijknoodzakelijk onderdevolgendeomstandig­
heden:
Ca)indienhetmedicamentwaarschijnlijk gedurendeeenlangelevensperiode
(tenminste'6maandencontinuoffrequentintermitterend gebruikzodat
depatiëntvergelijkbaar langwordtblootgesteld )regelmatigwordt
toegediend •
of(b)indieneenstofeenchemischestructuurheeftdiedemogelijkheid van
kankerverwekking doetveronderstellen
of(c)indieneenstofeenzekereverontrusting wektdietoeteschrijvenis
aan: ,'
(i)eenspecifiekaspectvanzijnbiologische werking(b.v.een.
therapeutische groepstoffenwaarvanerreedsverschillende ,
positievecarcinogeneeffectenhebbenteweeggebracht )
(ii)zijntoxiciteits-ofretentiepatroon oplangetermijn(vanhet
geneesmiddel zelfofvanzijnbiotransformatieprodukten ),aan-
hetlichtgebrachtbijvorigestudies
(iii)derèsultatenvanexperimenteel onderzoeknaarmutageneeffecten
en/ofkortdurendonderzoekopcarcinogenitsit .
•••/•••

-55-
Onderzoekopcarcinogeneeigenschappen kanalsnietnoodzakelijk worden
beschouwdwanneerdedesbetreffende stofalleenwordtgebruiktbij
patiëntenvanwiedeverwachtelevensduurkorterisdandeperiodewaarin
eenchemischestofbijdemenszijncarcinogene werkingkanontplooien.
Moqhtendeomstandigheden veranderenenmochteengeneesmiddel vande
laatstesoortinminderernstigeomstandigheden wordengebruikt,danzou
onderzoekopcarcinogene eigenschappen alsnognoodzakelijk worden.Voor
onoplosbarestoffendienietwordenopgenomen,iseenformeelonderzoek
opcarcinogene eigenschappen somsoverbodig.
2.SELECTIE VANSOORTENENRASSEN
Iseenonderzoeknaardecarcinogene eigenschappen vereist,danmoetditinde
regeloptweesoortenwordenuitgevoerd.Debiotransformatie vanhetgeneesmiddel
indegebruiktesoortmoetbekendzijnenbijvoorkeurgelijkenissen metdebio-
transformatie indemensvertonen.Kennismoetwordengenomenvanreactiesvan
bekendesoortenenrassenopsoortgelijke chemicaliën.Soortenenrassenwaarbij
spontanetumorenvaakvoorkomenmoeteninderegelwordenvermeden.Voorde
studiedienensoortenenrassentewordengekozenwaarvanbekendisdatzij
gevoeligzijn.voorèènofmeercarcinogenestoffen.Positievecontrole-dieren zijn
nietstelselmatig vereist,maarhet.spontaanvoorkomenvantumorenbijde
gebruikterassenmoetwordengeregistreerd.
3.DOSERING
(a)Toediening enfrequentlewijze
Waarmogelijkzoudestofmoetenwordentoegediend opdewijzedieook
voordeklinischetoedieningsweg wordtvoorgesteld .Waarrelevant,moet
kunnenwordenaangetoonddatdestofwordtgeabsorbeerd .Inderegelzal
destofdagelijkswordentoegediend .
(b)Dosisniveaus
Hetonderzoekopcarcinogene eigenschappen dientinderegelmetdriever­
schillendedosestewordenuitgevoerd .Dehoogstedosismoeteenminimaal
toxischeffectteweegbrengen ,bijvoorbeeld eenverliesvan10%ingewicht,
gebrekkigegroeiofeenminimaletoxiciteitinhetdoelwit-orgaan .De
toxiciteitinhetdoelwit-orgaan wordtaangetoonddoorstoringvanfysio­
logischefunctiesenuiteindelijk doorpathologische veranderingen .Delaagste
dosismoetongeveertweetotdriemaalzogrootzijnalsdemaximale
therapeutische dosisvoormensenofdedosisdiebijdiereneenfarmaco­
logischeffectteweegbrengt .Demiddelstedosismoethetmeetkundig
gemiddeldezijnvandehogeendelagedosis.
Uitzonderingen opdezebeginselenkunnenvoorkomen,bv.wanneerdetoxische
dosisvanhetgeneesmiddel eengrootveelvoudisvandetherapeutische
dosis;onderdezeomstandigheden ishetaanvaardbaar datdehoogstedosis
wordtvastgesteld opcirca100maaldetherapeutische dosisvoormensen,
wanneerdittechnisch uitvoerbaar is.
4.PRAKTISCHE KENMERKEN
Dedierenmoetenbijhetbeginvandestudieingoedealgemenegezondheidver­
kerenendezemóetgedurendedehelestudiewordengehandhaafd .Dedierverzorging
moetaanhogeeisenvoldoen.Bijzonderevoorzorgsmaatregelen zijnnoodzakelijk
wanneerinhaleerbare.of vluchtigecarcinogenen wordenonderzocht.
Defarmaceutische kwaliteitvandegebruiktecharge(s)moetduidelijkworden
aangegeven .

-56
Ca)Leeftijd van dedieren bij het begin van destudie
Studies over carcinogene eigenschappen moeten zovlug mogelijk nahet
spenen worden aangevangen ,d.w.z .zodra dedieren aan hunvoedsel en
hun omgeving zijn gewend .
(b)Duur van destudies -
Dethans aanbevolen praktijk bestaat erin studies uittevoeren gedurende
24maanden aan derat en18maanden aan demuis endehamster .Wanneer
het over levingspercentage hoog is,kan het nodig zijn studies tot
30maand teverlengen aan derat entot 24maand aan demuis oftot de
*gehele levensduur van dedieren ,maar dantot 20 %overleving bij de
controledieren .
(c)Aantal dieren pergroep ;V
Voor routineproeven met muizen ,ratten enhamsters wordt voorgesteld
voor ieder geslacht 50dieren per behandelde groep tenemen entwee
controlegroepen van 50voor elkgeslacht waaraan alleen hetexcipiëns
viadezelfde weg wordt 'toegediend (indemeeste gevallen wordt het
/geneesmiddel met het voedsel toegediend ).
(d)Samenstelling van het,voedsel
Kwaliteit en'samenstelling van voedsel uit dehandel schommelen .Er .
moet voor worden gezorgd dat het voedsel gedurende dehele duur van
destudie zouniform mogelijk is.Het voedsel moet volledig worden
gespeci ficeerd . -
BIJKOMEND ONDERZOEK V
Carcinogeniteitsonderzoek moet zoworden ontworpen dat demaximale hoeveel -,
heid informatie uit degebruikte dieren-wordt verkregen ;onderzoekingen .
die worden ondernomen omaanvullende ,toxicologische gegevens teverkrijgen ,
mogen het hoofddoel van het onderzoek ,deevaluatie van het kankerverwekkend
vermogen van een geneesmiddel ,niet schaden .Informatie metbetrekking tot
deabsorptie ,deverdeling endebiotransformatie van het geneesmiddel ,
hetaldanniet accumuleren van hetgeneesmiddel ofdeenzym-inducerende
werking daarvan ,moet tijdens andere toxiciteitsstudies zijn verkregen .
STATISTISCHE OPZET VAN DESTUDIE
Dejuiste experimentele benadering moet worden gekozen waarbij erinhet
bijzonder voor moet worden gezorgd dat :
(i) dekooien met dedieren uit debehandelings -encpntrolegroepen zo
worden opgesteld inhetdierverblijf datafwijkingen die toete
schrijven zijn aan deeffecten van lokale milieufactoren worden ^
geëlimineerd ;. .
(ii)dedieren aselect worden verdeeld over de-verschi llende experimentele
eenheden (b.v.kooien )waarbij dehiervoor toegepaste methode duide­
lijk moet zijn aangegeven .
(iii)Wanneer ompraktische redenen inverband metdebehand'eling vanzulke
-grote aantallen dieren wordt besloten destudie niet metalle dieren
gelijktijdig tebeginnen ,ishetwenselijk datalle groepen bijelk
.beginpunt ingelijke mate zijn vertegenwoordigd .Indien destudie aldus
gespreid wordt begonnen ,moeten de.tijdstippen waarop deverschillende
gr-oepen dieren instudie worden genomen ,worden aangegeven . .•••/••■

-57"
7.TERMINAAL ONDERZOEK
11/ -
7.1Autopsie
Ermoeteenvolledigeautopsie .wordenuitgevoerd opalledierendietijdens
destudiestervenofwegenshunslechtegezondheidstoestand wordengedood.
Bijdeafsluitingvandestudiemoetenalleoverlevendedierenworden
gedood'enmoetopelkdiereen.volledigeautopsiewordenuitgevoerd.
Tevoren geblekentoxischeeffectenkunnenaanleidingvormentot
onderzoekopbijzonderepunten.Hematologischenbiochemisch onderzoekkan
nuttiqzijnbijdeinterpretatie vaneventueelaangetroffen laesies.
7.2Histopathologie
7.2.1Screeningm.b.t.carcinogemciteit:
(i)•Microscopisch onderzoekmoetwordenuitgevoerdzowelopalle
opgegevenweefselsenorganenvanalledierenindecontrole-
groepen
(ii)alsopweefselsvanelkdieruitelkegroepwaarbijbijde
autopsiemacroscopische laesiesvanenigeaardwerden
aangetroffen .
Indienderesultatenvan(i)eropwijzendatinéénofmeerorganen
ofweefselstumorenvoorkomen :
(iii)moetendezeweefselsbijdedierenindebehandelingsgroepen
metmiddelmatige enlagedosismicroscopisch wordenonderzocht ,,
alzijnzemacroscopisch normaal.
Aanalledierendietijdensdestudiestervenofwordengedood,
moetmicroscopisch onclerzoekwordenuitgevoerd opalleopgegeven
weefsels.
7.2„2Screeningm.b.t.toxiciteit
Vroegeraangetoondetoxischeeffectenkunneneenaanwijzingvormen
voorbijzondere'aspectendiemoetenwordenonderzocht.
Hematologischenbiochemisch onderzoekkannuttigzijnbijde
interpretatie vaneenwaargenomenlaesie.Bijzondereaandachtmoet
wordenbesteedaandeplaatsvantoediening,wanneerhetgeneesmiddel
andersdanoraalwordttoegediend.
8.PRINCIPES VOORDEOPSTELLING VANHETVERSLAGINZAKECARCINOGENE EIGENSCHAPPEN
8.1Definities
Eenneoplasma (tumor)wordtbeschouwdalseenpopulatievanabnormale
cellenmeteenonbeheerste enmeestalverhoogdeproliferatieve activiteit
enandereminderduidelijkomschrevenmorfologische enfunctionele
kenmerken .
Eenkwaadaardig neoplasmadringtdoorindeomringendeweefselsofvormt-
metastasen.Inhetalgemeenwordtdetumoralsgoedaardigof,kwaadaardig
beschouwdopbasisvanzijnhistopathologisch voorkomenenopbasisvan
hetverbanddatdoordepatholoogwordtgelegdtussendergelijke
•••/••

-58-
wijzigingen enbiologischgedrag -waarbijhijuitvroegereervaringweet
dathetvoorkomtintumorendievergelijkbare kenmerkenvertonen.
Detumorenmoetenworden'beschreveninconventionele histopathologische
termenovereenkomstig duidelijk omschrevenklassificaties Cb.v.WGO).
8.-2.Presentatie vandegegevens - '
IndeeersteplaatsmoetendeResultaten wordensamengevatvoorelke
bëhandelingsgroep 'enelkecontrolegroep afzonder!ijk,waarbijdegeslachten
gescheiden wordengehouden;aangegeven moetenworden:
1.aantalonderzochtedierenende-resultaten ,vanhetglobaleenmicro­
scopischeonderzoekvanelkdier
2.aantallen (enpercentages )dierenmettumorenvanelkgeïdentificeerd
typeineengespecificeerd weefsel,waarbijzomogelijkonderscheid
wordtgemaakttussenkwaadaardige engoedaardige tumoren;'
-3.voordierenmetèènofmeer:tumorenvanhetzelfdeofeenverschillend ,
type,eenfrequentieverdelingvanhettotaleaantalinhetdieraan­
getroffentumoren;eneenfrequentieverdeling vanhettotaleaantalin
hetdi'eraangetroffen kwaadaardige tumoren..Indiendetumorenniet
kunnenwordengeteld,moetindeplaatsdaarvaneensoortgradering
vandeaantallentumorenwordengebruikt;
\ y y.
4.tijdstipvanelktussentijdsoverlijden;
5.tijdstipvanverschijnen vaneengezwel(uitgaandevanklinische
betast>ng)wentoenemingdaarvan>zowel-alsdeuiteindélijkehisto-
pathologieervan.,-
9.ANALYSEVANDEGE6EVENS ...
. "... * *" •-
Devormvandeanalyseendegebruiktestatistische significantieproeven moeten
aangepastzijnaanhettypevangegevensenaandefundamentele proef--
opzet.Degebruiktestatistische methodesmoetenduidelijkwordenaangegeven.
Deresponsiesmoeten.opdevolgendewijzenwordenopgesteld:\
(i)Devaststelling vanhettotaalaantaldierenmettumoren.- ■
(ii)Devaststelling vanhettotaalaantaltumoren. - ,
(iii)Dévaststelling vanhetaantaltumorendiéineenspecifiekweefsel^
voorkomen. .. '
(iv)Devaststelling vanhetaantaltumorendiekwaadaardig wordengeacht.
(v)Delatentieperiode vóórhetverschijnen vandetumor(metgebruik
vanactuariële methoden).
Deanalysemoetgerichtzijnop:' '~
(a)devaststelling vandeaanwezigheid vaneventueleeffectenvandebe-
studeèrdestof,,zoalsaangetoonddoorhetcontrasttussenderesponsie
indedriebehandeldegroepenalsgeheel,enderesponsieirtdetwee
controlegroepen alsgeheel.
·*■ <
• /'

-59-
(b)devaststelling ofeeneffect verband houdt met dedosis ,zoals blijkt
uit detendens inderesponsies indegroepen met lage,middelmatige
enhoge dosering .Deze vaststelling isstatistisch onafhankelijk van
die onder a)..
Men moet kunnen beschikken over deskundig statistisch advies omdeinvloed
van andere factoren tekunnen beoordelen ,zoals dedood van proefdieren
wegens andere ziekten ,enhetvoortijdig doden vandieren wegens klinisch
geconstateerde tumoren .Debijzondere toetsen opstatistische significantie
die moeten worden gebruikt bij debeoordeling van deaanwezigheid van een
effect ofvan een verband met dedosis worden opzettelijk niet nader
omschreven .Degegevens inéén experiment kunnen een benadering vereisen
dieverschilt van die voor degegevens ineen ander experiment .
Het teonderzoeken middel dient teworden beschouwd als instaat omneo-
.plastische wijzigingen tot stand tebrengen ,indien eenof,meer van de
voornoemde responsies objectief isvergroot (ofdelatentieperiode objec­
tief korter ,isgeworden ).Destof kan geacht worden ophetdier sterker
intewerken ,wanneer verschillende responsies afwijkingen vertonen en
indien zowel eenrelatie tussen dosis enresponsie als deaanwezigheid van
heteffect kan worden aangetoond .Een verhoogd voorkomen van tumoren in
behandelde dieren tenopzichte van decontroledieren isbelangrijk ,ongeacht
,hetveronderstelde ofvastgestelde mechanisme voor deontwikkeling van
dergelijke tumoren ^maar alle bijzondere omstandigheden moeten worden
geïdentificeerd ofopgemerkt .Voorbeelden hiervoor zijn bekende biotrans -
formatiewegen die specifiek kunnen zijn voor een soort (debiotransformatie
vangriseofulvine enporfyrine bij demuis),sterke stimulering van de
endocriene klieren (inhetbijzonder bij dehond),ofdeontwikkeling van
fysische kenmerken die specifiek zijn voor desoort (blaasstenen bij de
rat). •
Verschillende omstandigheden kunnen leiden tot :
.(i) een verhoogd voorkomen ofeenverkorte Latentieperiode van kwaad­
aardige tumoren v
(ii)een verhoogd voorkomen van goedaardige tumoren
,(iii)lokale inductie van tumoren opdeplaats van deinjectie .
10.NUT VAN KORTDURENDE STUDIES OVER CARCINOGENE EIGENSCHAPPEN
Deevaluatie van demutagene activiteit \/annieuwe stoffen iswenselijk .•
Debeschikbare technieken waarmee chemicaliën opkorte termijn ophun
mutageni citeit /carcinogeniciteit worden getest ,komen evenwel niet in
aanmerking als vervangmidde lvoor een onderzoek metdieren omdecarcino -
gene eigenschappen van een geneesmiddel vast testellen .Studies opkorte
termijn metpositieve resultaten wijzen altijd opdénoodzaak van een
formeel onderzoek naar decarcinogene eigenschappen indien hetinde
bedoeling ligt hetmiddel verder teontwikkelen ;studies metnegatieve
resultaten sluiten denoodzaak van een formeel onderzoek niet uit,wanneer
dit omdeinparagraaf 1vermelde redenen wenselijk is.
11.CONCLUSIES
Het isdetaak van deonderzoeker deconclusies uit deze studies te
trekken . - •

-60-
APPENDIX
Lijst vanweefsels diehistologi schmoeten worden bestudeerd bijeen
onderzoek naar carcinogene eigenschappen
-grove Laesies .. ''
-gezwellen oftumoren (metinbegrip vanplaatselijke lymfeknopen ). ,
-bloeduitstri jkjes (ingeval van "anemie ,,vergrote thymus ,lymfadenopathie )
-lymfeknopen •
-borstklieren . - , ^ '
-speekselklieren : ( . . 'j
-sternebrae ,dijbeen ofwervels (metinbegrip vanbeenmerg ) ,
-hypofyse _ .. . :
-thymus - . ; ■', : --
luchtpi jp ; : :!
-longen ; ... ;
-hàrt . .:j.
-schiIdklier - '
-slokdarm . ;
-maag . '• „ "\'
-dunne darm ("Swiss rol Lmethod *) ■ ■
- • .- *
-dikke darm . -. i ■*
-lever / • '■■- . ;
-galblaas ., ; - j
-alvleesklier . ! ^ ]
-miIt
-nieren
-bijnieren "
-blaas ■.'
-prostaat - ~ -■■■' '■
-testikels , ;. . _, "."i -r
-eierstokken " ; ,
-baarmoeder , ',- ; ~' ■i
-hersenen (coronale secties opdrie mveaus ) !
– ■ogen
-ruggemerg

61-
BIJLAGE V:BESTUDERING VAN DEFARMACOKINETICA ENVAN HET METABOLISME BIJ
========= DIEREN UIT HET OOGPUNT VAN DEVEILIGHEID ■• -
Richtsnoer voor detoepassing van debijlage bijrichtlijn 75/318/EEG,deel II,
hoofdstuk I,Fen G,met het oog ophetverlenen van devergunning voor hetin
dehandel brengen van een nieuw geneesmiddel .
1.INLEIDING
Deze richtsnoeren hebben betreklong ophet verloop indetijd van deabsorptie ,
deverdeling endeexcretie varv nieuwe geneesmiddelen alsmede opdebio-
transformatie daarvan insamenhang met hunveiligheid .Dergelijke gegevens
zijn vanessentieel belang voor verschillende fasen van het onderzoek van
een geneesmiddel ,o.a.: . -
(a)omhetgehalte inhetbloed ,delichaamsvochten enindeorganen van
hetgeneesmiddel inkwestie endemetabolieten daarvan alsmede hun
kinetiek tebepalen ;
Cb)omgegevens teverkrijgen over het verband tussen detoxiciteit voor
hetdoelwit-orgaan endeconcentraties van hetgeneesmiddel inhet
bloed ,delichaamsvochten endeorganen ;
(c)omdemogelijkheid van enzyminductie envan cumulatie van het genees­
middel bij herhaalde toediening vast testellen ;
(d)om,waar ditenigszins mogelijk is,voor hettoxicologisch onderzoek
diersoorten teselecteren die het geneesmiddel opsoortgelijke wijze " ■
verwerken als demens en omderelevantie van deze toxi citeitsonder -
zoek(ing)en voo-r demens tebepalen . ;
2.GEGEVENS OVER HET GENEESMIDDEL
Erdienen gedetailleerde gegevens teworden verstrekt over defysische en .
chemische eigenschappen van het werkzame bestanddeel van het geneesmiddel ,
endestabiliteit van hetpreparaat moet eveneens worden aangegeven .
Indien gebruik wordt gemaakt van een gemerkt geneesmiddel ,dienen deplaats
van demerkstof inhet molecule endespecifieke activiteit ,van het
materiaal teworden aangegeven .Bij het bepalen van deplaats van demerk-
stof,moet rekening worden gehouden' met deteverwachten biotransformatie .
3.METHODES
Gegevens over hetgehalte inhet bloed ,de .lichaamsvochten ,enindeorganen
endeexcreten van het geneesmiddel inkwestie endebiotrpnsformatie -
-produkten daarvan kunnen worden verkregen via fysische ,chemische of
biologische methodes »Deonderzoeker dient alle onderdelen van-de toe­
gepaste methodes teverantwoorden ,en.de deugdelijkheid ejireproduceerbaai –
hei.d metinbegrip van despecificiteit ,denauwkeurigheid endeprecisie
van detoegepaste methodes aantetonen ,(D.estudie van hettijdsverloop
waarbinnen de.farmacodynami sche effecten plaatsvinden kanwellicht dienstige
aanvullende gegevens opleveren ).
- r
Wanneer gebrul kwordt gemaakt van gemerkte geneesmiddelen ,magniet uit het
cog worden verloren dat dewaarden die indelichaamsvochten worden gemeten
•met noodzakelijkerwijze overeenstemmen metdie var ,hetniet ^ener^te genees­
middel .maar gemerkte biotransformat ieproducten enconjugatsn kunnen omvatten .
Ook demogelijkheid vanisotoopuitwisseling met enccge' everbindingen mag
niet 'uit he'ioog worden verloren . ' •
•I*)/nc0

62-
4.DIERSOORTEN . j
Voordezestudiesdienenzoveelmogelijkdezelfdediersoorten teworden
gebruiktalsdiewaarbijindelaboratoriadoorgaansdefarmacologische 1
,entoxicologische onderzoekingen wordenverricht.Indieneenanderedier­
soortwordtgekozen,moetenderedenendaarvoorwordenopgegeven.'
Eenpreliminaire studievandekinetiekendebiotransformatie vanhet
> geneesmiddel bijenkeleproefpersonen kandienstigeaanwijzingen opleveren
_<voordekeuzevandediersoortdievoordetoxiciteitsstudies metherhaalde
toedieningdienttewordengebruikt.
5.TOEDIENING VANHETGENEESMIDDEL .' ■ \
Detoegediende dosesvanhetgeneesmiddel endetoedieningswegen dienen
zoveelmogelijkverbandtehoudenmethetvoorgestelde klinischegebruik
vanhetgeneesmiddel .BijdeseLectievandetoedieningswegen moeterop
wordentoegeziendatbijtenminsteééndaarvanabsorptievanhetgenees­
middelplaatsvindt,indienditrelevantisvoorhetgebruikvanhet
geneesmiddel bijdemens.- '
6.PRESENTATIE VANDERESULTATEN ~ j
Devolgendegegevensdienentéwordenverstrekt : ,',-I
(i)deabsorptie(relatieveabsorptie,kinetiek); '
\(ii)deverspreiding indevoornaamste organenenweefselsenhet
tijdsverLoop indelichaamsvochten ;.
(in)dehalveringstijd inbloed,plasmaofserum; "i
(iv)bindingaanplasma-eiwit ; ' , j
(v)typeringvanhetpatroonvanmetabolieten inde'excreten en'
.waarditenigszinsmogelijkis,identificatie vanbelangrijke
■«metabolieten ; •.*;
(vi)hettijdsverloop waarbinnen deexcretievanhetgeneesmiddel
enzijnbiotransformatieproducten plaatsvindt endedaarbij '
gevolgdeweg;(ν)
•<«.
>(vii)indienexcretieviadegaleenbelangrijke uitscheidingsweg •
,is,dientde.mogelijkheid vaneenenterohepatische ofandere
kringlooptewordenonderzocht;,-
(viii)ermoetgetrachtwordenkwantitatief verslaguittébrengen
over"hetlotvandetoegediende dosis;
•(ix)demogelijkheden vanenzyminductie moetenwordenonderzocht *J:;
Indienenzyminductie wordtvastgesteld,moetderelevantie '
daarvanindecontextvanhetvoorgestelde gebruikvanhe*
- geneesmiddel wordenonderzocht.
7.CONCLUSIES
f
Uitdezestudiesmoetenpassendeconclusieswordengetrokkeninhetlicht
vandesubpunt1aangegevendoelstellingen .^ <(vm)
•(ix)

ν
63-
BIJLAGEVI:VASTÉCCv,3INAT!£P3"'33l )'<T£N
Richtsnoervoordetoeoaosin-jvandebijlagebijrichtlijn75/318/EEG,deelIII/
hoofdstukII/C2,methet00-300hetverlenenvandevergunningvoorhetin
dehandelbrengenvaneennieuwgeneesmiddel .
1.MOTIVERING
Indienerszullenwordenuitgenodigd hunvoorstelvooreenspecifieke combina­
tievanactievebestanddelen temotiveren.Combinatieprodukten wordenalleen
aanvaardbaar geachtindiendevoorgestelde combinatierationeelisenberust
opgezondètherapeutische beginselen.
Vooriederecombinatiemoetendepotentiële.voordelenindekliniekworden
afgewogentegeneventuelenadelen,teneindenategaanofhetproduktvol­
doetaandevereistenvandenormenenvoorschriften inzakedoeltreffendheid
enveiligheid.
Potentiëlevoordelenvancombinatieprodukten zijnondermeer: -
1.verbetering vandeverhoudingtussentherapeutische entoxischedosis
b.v.tengevolgevandepotentiëring vandetherapeutische werking;
2.vereenvoudiging vandetherapie,waardoordepatiëntzichergemakkelijker
aanhoudt.
Nadelenvancombinatieprodukten zijnondermeer:
1.hetfeitdatzelfseencombinatiedievoldoetaandebehoeftevande
gemiddeldepatiënt,waarschijnlijk geenideaalvoorschrift vormtvoorhet
individu;-
2.cumulatievanongewenstewerkingen.
Combinaties kynnenalshiet-rationeel wordenbeschouwdindiendeverblijf-
en/ofwerkingsduur vandeafzonderlijke bestanddelen duidelijkverschillen,
hetgeenechternietsteedsvantoepassingiswannee;rkanwordenaangetoond
datdecombinatieondanksverschilleninditopzichtklinischvanbelangis,
wanneerb.v.éénbestanddeel bestemdisomdeabsorptievanhetanderete
vergemakkelijken ofwanneerhetdebedoelingisdatdebestanddelen hun
werkingachtereenvolgens ontplooien.
Hetopnemenvaneenwerkzaambestanddeelterbestrijding vaneenhinderlijke
bijwerkingvaneenvandeanderebestanddelen kanalsgewettigdworden •
beschouwd,maaralleenindiendezehinderlijkebijwerkingregelrrtatigoptreedt.
Het«opnemenvaneenwerkzaambestanddeel metdebedoelingonprettigebij­
werkingenteveroorzakentervermijdingvanmisbruik,isongewenst.
Stoffenmeteenkritischdoseringsspectrum ofeennauwetherapeutische marge
komenwaarschijnlijk nietinaanmerking omtewordenopgenomenincombinatie-
produkten. ,

-64-
2.INDICATIES , * ■7
Deindicatiesdiewordenopgegevenvooreencombinatieprodukt moetenvandien
aardzijndatelkbestanddeel nodigisvoorelkeindicatie.Hetproduktmoet 1
zozijnsamengesteld datdosisenaandeelvaniederactiefbestanddeelgeschiktisvooralleaanbevolenindicaties .
Uiteraarddienteen"indicatie"eenduidelijkherkenbaarziektebeeld,een
disfunctionele toestand,eensyndroomofeenpathologischeentiteittevormen.
Deafzonderlijke bestanddelen vaneencombinatieprodukt kunnenbestemdzijn
voordegelijktijdige behandeling vanverschillende symptomenvaneenderge-,
lijkziektebeeld,maarhetzouonjuistzijnelkafzonderlijk symptoomals
indicatievoorhetcombinatieprodukt tebeschouwen,aangeziendatookbij-
andereziektenkanoptredenenvoordebehandeling vanalleenditsymptoom
deoverigebestanddelen irrelevantkunnenzijn.
3.VEILIGHEID ENDOELTREFFENDHEID . *''. .;.•
Ermoetonderscheid wordengemaakttussencombinatieprodukten dienauwver--
wantzijnmetcombinatiesdiereedsopruimeschaalwordenverspreid,mits
hierovervoldoendeenbetrouwbare gegevensbeschikbaarzijn,endiecombinaties,
welkewezenlijknieuwzijn(ofomdatdebetrokkengeneesmiddelen inderegel
nietwordengecombineerd,ofomdatdekwantitatieve samenstelling ongebruike­
lijk*isyofomdateen'vandeactievebestanddelen geheelnieuwis).'
Hetveiligheidsonderzoek metdierproevenvoorcombinatieprodukten zouinde-'>
regelmoetenplaatsvinden metdeactievebestanddelen indeverhoudingwaarin
dezeookinhet.produktaanwezigzijn.Dergelijkestudieszijnnietvereist
wanneerallébestanddelen opg-roteschaalenveiligopdemenswerdentoege­
pastindezelfdeofgoedvergelijkbare combinaties overeenlangeperiodeen
wanneerdeveiligheidvandergelijkecombinatiesduidelijkuitdeliteratuur
blijkt. " '' ,
Zoweldedoeltreffendheid alsdeveiligheidvancombinatieprodukten moeten
zijnonderzochtbijdemens.Voorerkendecombinatieprodukten .kaninsommige
gevallenwordenvolstaanmetgefundeerde literatuurgegevens .Vaak^zalhet
noodzakelijk zijnnieuwecombinatieprodukten indekliniektetesteninver­
gelijkingmetéénofmeervandewerkzamebestanddelen teneindenategaan
welkeroldoorelkafzonderlijk bestanddeel inhettotaalwordtgesp'eeld.
4.WISSELWERKINGEN . •,,
Demogelijkheid datdebestanddelen onderlingopelkaarinwerkendientsteeds
inhetoogtewordengehouden.Waarwisselwerkingen vanfarmaceutische,-
farmacokinetischeoffarmacodynami scheaardmogelijklijken,dientdeindiener
steedsgegevensoverteleggenwaaruitblijktdateendergelijkewisselwerking
zichnietvoordoet,danweldatdezeduidelijkisonderkendenomschreven.
5.ONGUNSTIGE BIJWERKINGEN '
Indienerredenenaanwezigzijnomaanteriemendateencombinatieprodukt aan­
zienlijkschadelijker isofvakerongunstigebijwerkingen veroorzaakt danéén
vandeactievebestanddelen indienditafzonderlijk wordttoegediend,dient
deindieneraantetonendatzulkszichbijtherapeutische toepassingniet
voordoetofdatdevoordelenvanhetcombinatieprodukt ,b.v.groteredoel­
treffendheid,belangrijker zijndandergelijkenadelen.

6.DOSERING
Hetcombinatieprodukt moetoverhetheleaanbevolendosenngsspectrum veilig
endoeltreffend zijn.
7.GECOMBINEERDE VERPAKKINGEN
Debeginselendievantoepassingzijn„opcombinatieprodukten wordeneveneens
toegepastbijdebeoordelingvanpreparatendieuitverschillende genees­
kundigeproduktenbestaaneningecombineerde verpakkingen wordenafgeleverd,
waarbijhetdebedoelingisdatdeproduktengelijktijdig ofineenbepaalde
volgordewordentoegediend.
8.CHEMISCHE COMBINATIES ENCOMPLEXEN
Stoffenvandittypedie,alvorenstewordengeabsorbeerd,intweeofmeer
actievebestanddelen uiteenvallen,kunnenvoordetoepassing'vanbovenstaande
bepalingenwordenbeschouwdalscombinatieprodukten vandezebestanddelen
ennietalschemischeentiteiten .
9.ETIKETTERING
Depresentatie enetikettering -vancombinatieprodukten moetvandienaard
zijndathetzoweldevoorschrijvende artsalsdekoperduidelijkisdathet
meerdanéénactiefbestanddeelbevat;defarmacologische ,aardvandeactieve
bestanddelen dientduidelijkindaartoestrekkendetermentewordenvermeld..