VERORDENING (EG) Nr. 1069/98 VAN DE COMMISSIE van 26 mei 1998 houdende wijziging van Verordening (EG) nr. 542/95 betreffende het onderzoek van wijzigingen in de voorwaarden van een vergunning om een geneesmiddel in de handel te brengen die binnen het toepassingsgebied van Verordening (EEG) nr. 2309/93 van de Raad valt

DE COMMISSIE VAN DE EUROPESE GEMEENSCHAPPEN,

Gelet op het Verdrag tot oprichting van de Europese Gemeenschap,

Gelet op Verordening (EEG) nr. 2309/93 van de Raad van 22 juli 1993 tot vaststelling van communautaire procedures voor het verlenen van vergunningen voor en het toezicht op geneesmiddelen voor menselijk en diergeneeskundig gebruik en tot oprichting van een Europees Bureau voor de geneesmiddelenbeoordeling (1), gewijzigd bij Verordening (EG) nr. 649/98 (2), inzonderheid op artikel 15, lid 4, en artikel 37, lid 4,

Overwegende dat op basis van de praktische ervaring die is opgedaan bij de toepassing van Verordening (EG) nr. 542/95 van de Commissie van 10 maart 1995 betreffende het onderzoek van wijzigingen in de voorwaarden van een vergunning om een geneesmiddel in de handel te brengen die binnen het toepassingsgebied van Verordening (EEG) nr. 2309/93 van de Raad valt (3), de bepalingen van deze verordening op bepaalde punten dienen te worden aangepast;

Overwegende dat er een procedure dient te worden ingevoerd die kan worden gevolgd wanneer de Commissie urgente beperkende veiligheidsmaatregelen oplegt;

Overwegende dat bovendien de bijlagen van deze verordening op bepaalde punten dienen te worden gewijzigd;

Overwegende dat de in deze verordening vervatte maatregelen in overeenstemming zijn met het advies van het Permanent Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik en het Permanent Comité voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik,

HEEFT DE VOLGENDE VERORDENING VASTGESTELD:

Artikel 1

Verordening (EG) nr. 542/95 wordt als volgt gewijzigd:

1. In artikel 1 wordt het volgende lid 3 toegevoegd:

"3. Wanneer de Commissie de houder van de vergunning voor het in de handel brengen voorlopige urgente beperkende veiligheidsmaatregelen oplegt, is de houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht een aanvraag voor een wijziging in te dienen waarin rekening wordt gehouden met de beperkende veiligheidsmaatregelen die door de Commissie zijn opgelegd. Deze aanvraag wordt onverwijld bij het Bureau ingediend, zodat de procedures van de artikelen 6 en 7 van deze verordening kunnen worden gevolgd. Dit lid laat artikel 18 van Verordening (EEG) nr. 2309/93 onverlet.".

2. In artikel 8 worden de leden 1 en 2 vervangen door:

"1. Wanneer het bevoegde comité een advies uitbrengt, deelt het Bureau dit onmiddellijk mee aan de houder van de vergunning en de Commissie en zendt het de Commissie de wijzigingen die in de voorwaarden van de vergunning dienen te worden aangebracht, vergezeld van de in artikel 9, lid 3, en artikel 31, lid 3, van Verordening (EEG) nr. 2309/93 bedoelde documenten.

2. Artikel 9, leden 1 en 2, en artikel 31, leden 1 en 2, van Verordening (EEG) nr. 2309/93 zijn van toepassing op de door het bevoegde comité vastgestelde adviezen.".

3. In bijlage I wordt de tekst van deel A vervangen door:

"A. In afwijking van het bepaalde in deze verordening wordt de in de artikelen 6, 7 en 8 van deze verordening beschreven procedure gevolgd:

- bij de hier vermelde kleine wijzigingen nrs. 11, 12, 13, 15 en 16 en de kleine wijzigingen nrs. 24 en 25 indien voor de controleprocedure geen fysisch-chemische methode wordt gebruikt, voor geneesmiddelen die binnen het toepassingsgebied van de Richtlijnen 89/342/EEG (*), 89/381/EEG (**) of 90/677/EEG (***) van de Raad vallen of voor geneesmiddelen die als behorende tot lijst A van Verordening (EEG) nr. 2309/93 zijn beschouwd;

- bij iedere kleine wijziging wanneer een specifieke inspectie van een fabricagelocatie moet worden uitgevoerd.

(*) PB L 142 van 25. 5. 1989, blz. 14.

(**) PB L 181 van 28. 6. 1989, blz. 44.

(***) PB L 373 van 31. 12. 1990, blz. 26.".

4. In bijlage I wordt de tekst van wijziging nr. 1 vervangen door:

"1. - Verandering naar aanleiding van een of meer wijzigingen in de fabricagevergunning(en)

Algemene voorwaarde: de gewijzigde fabricagevergunning moet bij de bevoegde instantie worden ingediend.

- Verandering in de naam van een fabrikant van het geneesmiddel

Voorwaarde waaraan moet worden voldaan: de fabricagelocatie mag niet veranderen.

- Verandering in de fabricagelocatie(s) voor het volledige fabricageproces van het geneesmiddel of een gedeelte daarvan

Voorwaarde waaraan moet worden voldaan: het fabricageproces en de specificaties, inclusief controlemethoden, mogen niet veranderen.

- Intrekking van de fabricagevergunning voor een fabricagelocatie.".

5. In bijlage I wordt de tekst van wijziging nr. 5 vervangen door:

"5. Wijziging in het kleursysteem van het product (toevoeging, weglating of vervanging van een of meer kleurstoffen)

Voorwaarde waaraan moet worden voldaan: de functionele kenmerken en het oplosbaarheidsprofiel van vaste toedieningsvormen mogen niet veranderen. Iedere kleine wijziging in de formulering om het totale gewicht te handhaven moet worden aangebracht met een excipiënt dat reeds in belangrijke mate deel uitmaakt van de formulering van het geneesmiddel.".

6. In bijlage I wordt de tekst van wijziging nr. 6 vervangen door:

"6. Wijziging in het smaakstoffensysteem van het product (toevoeging, weglating of vervanging van een of meer smaakstoffen)

Voorwaarde waaraan moet worden voldaan: de voorgestelde smaakstof moet in overeenstemming zijn met Richtlijn 88/388/EEG van de Raad (*). Iedere kleine wijziging in de formulering om het totale gewicht te handhaven moet worden aangebracht met een excipiënt dat reeds in belangrijke mate deel uitmaakt van de formulering van het geneesmiddel.

(*) PB L 184 van 15. 7. 1988, blz. 61.".

7. In bijlage I wordt na wijziging nr. 10 de volgende tekst ingevoegd:

"10 bis. Toevoeging of vervanging van een afmeetvoorwerp voor vloeistoffen voor orale toediening en andere toedieningsvormen

Voorwaarde waaraan moet worden voldaan: de grootte en indien van toepassing de nauwkeurigheid van het voorgestelde afmeetvoorwerp moeten overeenstemmen met de goedgekeurde dosering.".

8. In bijlage I wordt na wijziging nr. 11 de volgende tekst ingevoegd:

"11 bis. Verandering in de naam van een fabrikant van de werkzame stof

Voorwaarde waaraan moet worden voldaan: de fabrikant van de werkzame stof mag niet veranderen.

11 ter. Verandering van leverancier van een halffabrikaat dat gebruikt wordt voor de fabricage van de werkzame stof

Voorwaarde waaraan moet worden voldaan: de specificaties, syntheseroute en kwaliteitsborgingsprocedures moeten dezelfde zijn als reeds zijn goedgekeurd.".

9. In bijlage I wordt na wijziging nr. 12 de volgende tekst ingevoegd:

"Alternatieve voorwaarde: ". . . of een goedkeuringscertificaat van de Europese farmacopee wordt ingediend".

12 bis. Verandering in de specificaties van uitgangsmateriaal of een halffabrikaat dat gebruikt wordt voor de fabricage van de werkzame stof

Voorwaarde waaraan moet worden voldaan: aanscherping van specificaties of toevoeging van nieuwe controles en grenswaarden.".

10. In bijlage I wordt na wijziging nr. 15 de volgende tekst ingevoegd:

"15 bis. Verandering in de controles die tijdens de fabricage van het product worden toegepast

Voorwaarde waaraan moet worden voldaan: aanscherping van specificaties of toevoeging van nieuwe controles en grenswaarden.".

11. In bijlage I wordt na wijziging nr. 20 de volgende tekst ingevoegd:

"20 bis. Verlenging van de houdbaarheidstermijn of de herbeproevingstermijn van de werkzame stof

Voorwaarde waaraan moet worden voldaan: er moeten stabiliteitsproeven zijn uitgevoerd volgens het protocol dat bij de afgifte van de vergunning voor het in de handel brengen is goedgekeurd; uit deze proeven moet blijken dat nog steeds aan de overeengekomen specificaties aan het einde van de houdbaarheidstermijn wordt voldaan.".

12. In bijlage I wordt na wijziging nr. 24 de volgende tekst ingevoegd:

"24 bis. Verandering in de controleprocedure van uitgangsmateriaal of een halffabrikaat dat gebruikt wordt voor de fabricage van de werkzame stof

Voorwaarde waaraan moet worden voldaan: uit de resultaten van de methodevalidering moet blijken dat de nieuwe controleprocedure ten minste gelijkwaardig is aan de vroegere procedure. Geen negatieve gevolgen voor de specificaties.".

13. In bijlage I wordt de voetnoot van wijziging nr. 26 als volgt gewijzigd:

"Wanneer de houder van de vergunning voor het in de handel brengen verwijst naar de laatste editie van de farmacopee, behoeft geen aanvraag voor een wijziging te worden ingediend indien de verandering wordt aangebracht binnen zes maanden na goedkeuring van de herziene monografie.".

14. In bijlage I wordt de titel van wijziging nr. 30 vervangen door:

"30. Verandering in de verpakkingsgrootte voor een geneesmiddel"

Er wordt een aanvullende voorwaarde toegevoegd: "Het verpakkingsmateriaal mag niet veranderen.".

15. In bijlage I wordt een nieuwe voorwaarde toegevoegd aan wijziging nr. 31:

"De verandering heeft geen betrekking op een fundamentele component van het verpakkingsmateriaal die van invloed is op de aflevering of het gebruik van het geneesmiddel.".

16. In bijlage I wordt de titel van wijziging nr. 32 vervangen door:

"32. Verandering in de inscriptie, de opdruk of andere merktekens (met uitzondering van de breukstrepen) op tabletten of de opdruk op capsules, inclusief toevoeging of verandering van voor het merken van het product gebruikte inkt".

17. In bijlage I wordt na wijziging nr. 33 wijziging nr. 34 toegevoegd:

"34. - Verandering in het fabricageprocédé van een niet-eiwitachtig bestanddeel door de latere invoering van een biotechnologische stap

Algemene opmerkingen:

- Deze specifieke wijziging is bedoeld als aanvulling op de reeds bestaande wijzigingen die in deze specifieke context kunnen worden toegepast, met name de wijzigingen nrs. 4, 11, 12, 18, 19 en 26.

- De communautaire wetgeving inzake specifieke groepen producten (*) moet worden nageleefd.

- Geneesmiddelen die een eiwitachtig bestanddeel bevatten dat via een biotechnologisch procédé wordt verkregen, vallen binnen het toepassingsgebied van deel A van Verordening (EEG) nr. 2309/93.

- Verandering in het fabricageprocédé van bestanddelen die dienen te voldoen aan een monografie in de Europese farmacopee, hetgeen is aangetoond aan de hand van een goedkeuringscertificaat van de Europese farmacopee

Voorwaarde waaraan moet worden voldaan: de specificaties en de fysisch-chemische eigenschappen mogen niet veranderen en geen van de kenmerken van het bestanddeel mag veranderen.

- Verandering in het fabricageprocédé van bestanddelen waarvoor een nieuwe controleprocedure op verontreinigingen nodig is

Voorwaarde waaraan moet worden voldaan: de specificaties en de fysisch-chemische eigenschappen mogen niet veranderen en geen van de kenmerken van het bestanddeel mag veranderen. Als door de fabricagemethode verontreinigingen kunnen achterblijven die niet in de monografie van de farmacopee worden gecontroleerd, moeten deze verontreinigingen worden vermeld en moet een geschikte controleprocedure worden beschreven. Deze aanvullende controle moet worden gespecificeerd in een goedkeuringscertificaat van de Europese farmacopee.

(*) Voor voedingsmiddelen en voedselingrediënten die voldoen aan Verordening (EG) nr. 258/97 van het Europees Parlement en de Raad (PB L 43 van 14. 2. 1997, blz. 1), kleurstoffen die in levensmiddelen mogen worden gebruikt die vallen onder Richtlijn 94/36/EG van het Europees Parlement en de Raad (PB L 237 van 10. 9. 1994, blz. 13), levensmiddelenadditieven die vallen onder Richtlijn 88/388/EEG (PB L 184 van 15. 7. 1988, blz. 61), extractiemiddelen in de zin van Richtlijn 88/344/EEG van de Raad (PB L 157 van 24. 6. 1988, blz. 28), laatstelijk gewijzigd bij Richtlijn 92/115/EEG (PB L 409 van 31. 12. 1992, blz. 31), en voedingsmiddelen of voedselingrediënten die zijn ontstaan bij de biotechnologische stap die in de vervaardiging/productie is ingevoerd, is geen kennisgeving van een wijziging van de voorwaarden van een vergunning voor het in de handel brengen vereist.".

18. In bijlage II worden na de titel de tekst van de eerste alinea en de subtitel vervangen door:

"Bepaalde wijzigingen in een vergunning om een geneesmiddel in de handel te brengen moeten worden beschouwd als een fundamentele wijziging in de voorwaarden van die vergunning en kunnen derhalve niet worden beschouwd als een wijziging in de zin van artikel 15, lid 4, van Verordening (EEG) nr. 2309/93, zodat daarvoor geen wijzigingsprocedure kan worden gevolgd. Voor deze wijzigingen, die hieronder worden vermeld, moet elke aanvraag in het kader van een volledige wetenschappelijke beoordelingsprocedure (zoals voor het verlenen van vergunning voor het in de handel brengen) worden bekeken. Een eventuele vergunning of wijziging van de bestaande vergunning moet door de bevoegde nationale instanties worden afgegeven.

Deze bijlage laat de bepalingen van artikel 4 van Richtlijn 65/65/EEG en artikel 5 van Richtlijn 81/851/EEG onverlet.".

19. In bijlage II wordt de tekst van wijziging nr. 4, onder ii), vervangen door:

"ii) Verkorting van de wachttijd na toediening van een geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik indien de verandering niet gekoppeld is aan de vaststelling of een wijziging van een maximumwaarde voor residuen overeenkomstig Verordening (EEG) nr. 2377/90 van de Raad (*).

(*) PB L 224 van 18. 8. 1990, blz. 1.".

Artikel 2

Deze verordening treedt in werking op de derde dag volgende op die van haar bekendmaking in het Publicatieblad van de Europese Gemeenschappen.

Deze verordening is verbindend in al haar onderdelen en is rechtstreeks toepasselijk in elke lidstaat.

Gedaan te Brussel, 26 mei 1998.

Voor de Commissie

Martin BANGEMANN

Lid van de Commissie

(1) PB L 214 van 24. 8. 1993, blz. 1.

(2) PB L 88 van 24. 3. 1998, blz. 7.

(3) PB L 55 van 11. 3. 1995, blz. 15.