RICHTLIJN VAN DE RAAD van 28 september 1981 inzake de analytische, toxicologisch-farmacologische en klinische normen en voorschriften betreffende proeven op geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik (81/852/EEG)

DE RAAD VAN DE EUROPESE GEMEENSCHAPPEN,

Gelet op het Verdrag tot oprichting van de Europese Economische Gemeenschap, inzonderheid op artikel 100,

Gezien het voorstel van de Commissie (1),

Overwegende dat enerzijds de onderlinge aanpassing, die is ingezet met Richtlijn 81/851/EEG van de Raad van 28 september 1981 betreffende de onderlinge aanpassing van de wetgevingen der Lid-Staten inzake geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik (2), moet worden voortgezet en dat anderzijds de toepassing van de in die richtlijn neergelegde beginselen moet worden gewaarborgd;

Overwegende dat van de nog bestaande verschillen, die welke verband houden met de controle op geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik het belangrijkst zijn, en voorts dat in artikel 5, tweede alinea, punt 10, van Richtlijn 81/851/EEG overlegging wordt voorgeschreven van gegevens en bescheiden inzake de resultaten van de proeven op het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik waarvoor een vergunning voor het in de handel brengen is aangevraagd;

Overwegende dat normen en voorschriften voor het doen van proeven op geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik een doeltreffend middel zijn voor de controle hierop en dus voor de bescherming van de volksgezondheid ; dat zij bovendien het verkeer in geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik vergemakkelijken, indien zijn gemeenschappelijke regels stellen voor het uitvoeren van de proeven en de samenstelling van de dossiers;

Overwegende dat wanneer alle Lid-Staten dezelfde normen en voorschriften aannemen, de bevoegde instanties zich kunnen uitspreken op basis van eenvormige proeven en aan de hand van gemeenschappelijke criteria, waardoor verschillen in beoordeling kunnen worden voorkomen;

Overwegende dat de fysisch-chemische, biologische of microbiologische proeven waarvan sprake is in artikel 5, tweede alinea, punt 10, van Richtlijn 81/851/EEG nauw samenhangen met de punten 3, 4, 6 en 9 van die alinea en dat dus ook de gegevens welke krachtens die punten moeten worden verstrekt, duidelijk dienen te worden omschreven;

Overwegende dat de in artikel 5, tweede alinea, punt 8, van Richtlijn 81/851/EEG genoemde wachttijd moet worden bepaald aan de hand van de resultaten van de in punt 10 van dat artikel genoemde proeven;

Overwegende dat de begrippen "schadelijk" en "therapeutische werking" waarvan sprake is in artikel 11 van Richtlijn 81/851/EEG, slechts in onderling verband kunnen worden onderzocht en slechts een relatieve betekenis hebben, die moet worden beoordeeld aan de hand van de stand van de wetenschap en met inachtneming van de bestemming van het geneesmiddel ; dat uit de gegevens en bescheiden die bij de aanvraag om een vergunning voor het in de handel brengen moeten worden gevoegd, moet blijken dat bij afweging van het belang van de therapeutische werking, ten opzichte van mogelijke risico's, het therapeutische belang de doorslag geeft ; dat indien zulks niet het geval is de aanvraag moet worden afgewezen;

Overwegende dat de kwaliteit van de proeven het belangrijkste is ; dat derhalve proeven die overeenkomstig deze voorschriften zijn verricht, moeten worden aanvaard ongeacht de nationaliteit van de hierbij betrokken deskundigen of het land waar zij worden verricht,

HEEFT DE VOLGENDE RICHTLIJN VASTGESTELD:

Artikel 1

De Lid-Staten nemen de nodige maatregelen opdat de gegevens en bescheiden die krachtens artikel 5, tweede alinea, punten 3, 4, 6, 8, 9 en 10, van Richtlijn 81/851/EEG bij de aanvraag om een vergunning voor het in de handel brengen van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik moeten worden gevoegd, worden overgelegd overeenkomstig de bijlage bij de onderhavige richtlijn.

In geval krachtens artikel 5, tweede alinea, punt 10, sub a) en b), van bovengenoemde richtlijn een (1) PB nr. C 152 van 5.7.1976, blz. 11. (2) Zie blz. 1 van dit Publikatieblad. bibliografische documentatie wordt verstrekt, zijn de bepalingen van de onderhavige richtlijn van overeenkomstige toepassing.

Artikel 2

Het in artikel 16 van Richtlijn 81/851/EEG bedoelde Comité voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik kan ieder vraagstuk in verband met de toepassing van deze richtlijn onderzoeken.

Artikel 3

De Lid-Staten treffen de maatregelen die nodig zijn om binnen vierentwintig maanden na kennisgeving van deze richtlijn aan deze richtlijn te voldoen. Zij stellen de Commissie daarvan onverwijld in kennis.

De Lid-Staten dragen zorg voor kennisgeving aan de Commissie van de tekst van de nationale bepalingen van wezenlijk belang welke zij op het door deze richtlijn bestreken gebied vaststellen.

Artikel 4

Deze richtlijn is gericht tot de Lid-Staten.

Gedaan te Brussel, 28 september 1981.

Voor de Raad

De Voorzitter

P. WALKER

BIJLAGE

DEEL 1 ANALYTISCHE (FYSISCH-CHEMISCHE, BIOLOGISCHE OF MICROBIOLOGISCHE) PROEVEN OP GENEESMIDDELEN VOOR DIERGENEESKUNDIG GEBRUIK

A. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING VAN DE BESTANDDELEN

De gegevens en bescheiden die overeenkomstig artikel 5, tweede alinea, punt 3, van Richtlijn 81/851/EEG bij de aanvraag om een vergunning voor het in de handel brengen moeten worden gevoegd, worden overeenkomstig de volgende voorschriften overgelegd, waarbij eventuele wijzigingen ten opzichte van deze voorschriften om redenen die verband houden met de vooruitgang van de wetenschap, uitvoerig moeten worden gemotiveerd. 1. Onder "kwalitatieve samenstelling" van alle bestanddelen van het geneesmiddel moet worden verstaan de benaming of de beschrijving: - van het werkzame bestanddeel of van de werkzame bestanddelen;

- van het bestanddeel of de bestanddelen van het excipiëns, ongeacht hun aard en de gebruikte hoeveelheid, met inbegrip van kleurstoffen, conserveermiddelen, stabilisatoren, verdikkingsmiddelen, emulgatoren, anti-agglutinatiemiddelen, smaakverbeterende stoffen, aromatische stoffen, drijfgassen, enz.;

- van de bestanddelen die aan het middel zijn farmaceutische vorm geven en die met het middel worden ingenomen of, meer algemeen, aan het dier worden toegediend.

Deze gegevens worden aangevuld met alle dienstige inlichtingen over de recipiënt en eventueel over de wijze van sluiting.

2. Onder "algemeen gebruikelijke termen" ter aanduiding van de bestanddelen van het geneesmiddel dient men, onverminderd de overige gegevens, waarvan sprake is in artikel 5, tweede alinea, punt 3, van Richtlijn 81/851/EEG, te verstaan: - bij produkten welke voorkomen in de Europese farmacopee of, indien zulks niet het geval is, in de nationale farmacopee van één van de Lid-Staten : verplicht, de hoofdbenaming in de betreffende monografie, onder verwijzing naar de bedoelde farmacopee;

- bij andere produkten : de door de Wereldgezondheidsorganisatie aanbevolen algemene internationale benaming, die gecombineerd kan worden met een andere algemene benaming, of, zo deze ontbreekt, de exacte wetenschappelijke benaming ; produkten zonder algemene internationale benaming of zonder exacte wetenschappelijke benaming dienen te worden aangeduid met een verwijzing naar de herkomst en de wijze van verkrijging, zo nodig aangevuld met alle andere dienstige vermeldingen;

- bij kleurstoffen : de aanduiding door de "E"- nummers die daarvoor zijn vastgesteld bij Richtlijn 78/25/EEG van de Raad van 12 december 1977 betreffende de onderlinge aanpassing van de wetgevingen van de Lid-Staten inzake stoffen die kunnen worden toegevoegd aan geneesmiddelen om deze te kleuren (1), gewijzigd bij Richtlijn 81/464/EEG (2).

3. Ter aanduiding van de "kwantitatieve samenstelling van de bestanddelen van het geneesmiddel" dient, naar gelang van de farmaceutische vorm, voor de werkzame bestanddelen het gewicht of het aantal internationale eenheden te worden aangegeven, hetzij per in te nemen eenheid, hetzij per gewichts- of volume-eenheid en voor de bestanddelen van het excipiëns, het gewicht of het volume van ieder van die bestanddelen, rekening houdend met de in het hierna volgende punt B verstrekte bijzonderheden.

Deze gegevens dienen te worden aangevuld: - bij geneesmiddelen die in druppelvorm worden toegediend, met het gewicht van elk werkzaam bestanddeel per aantal druppels dat overeenkomt met de aanbevolen dosis;

- bij siropen, emulsies, granula en andere farmaceutische vormen van geneesmiddelen die volgens een bepaalde maat moeten worden toegediend, het gewicht van elk werkzaam bestanddeel per maateenheid.

Werkzame bestanddelen in de vorm van verbindingen of van derivaten dienen kwantitatief te worden aangegeven met hun totale gewicht en, indien zulks noodzakelijk of belangrijk is, met het gewicht van het werkzame molecuulgedeelte of van de werkzame molecuulgedeelten (voor chlooramfenicolpalmitaat bij voorbeeld wordt het gewicht van de ester en het overeenkomstige gewicht van het chlooramfenicol aangegeven).

Biologische eenheden van chemisch niet bepaalde produkten waarover geen voldoende bibliografische documentatie voorhanden is, dienen zo te worden uitgedrukt dat op ondubbelzinnige wijze de werkzaamheid van de stof wordt aangegeven, bij voorbeeld door het fysiologische effect te vermelden waarop de gehaltebepaling berust.

(1) PB nr. L 11 van 14.1.1978, blz. 18. (2) PB nr. L 183 van 4.7.1981, blz. 33. B. BESCHRIJVING VAN DE BEREIDINGSWIJZE

De krachtens artikel 5, tweede alinea, punt 4, van Richtlijn 81/851/EEG bij de aanvraag om een vergunning gevoegde "korte beschrijving van de bereidingswijze" moet een bevredigend inzicht geven in de aard van de verrichte handelingen.

Hiertoe moet de beschrijving ten minste bevatten: - de verschillende fabricagefasen, zodat men kan nagaan of de voor de farmaceutische vormgeving gebruikte methodes niet kunnen leiden tot verandering van de bestanddelen;

- in geval van continue produktie, alle inlichtingen over de waarborgen betreffende de homogeniteit van het eindpreparaat;

- het daadwerkelijk gebruikte fabricagevoorschrift, met kwantitatieve opgaven van alle gebruikte stoffen, waarbij de hoeveelheden excipiëntia evenwel bij benadering kunnen worden opgegeven, voor zover de farmaceutische vorm dit nodig maakt ; produkten die gedurende de fabricage verdwijnen, moeten worden vermeld;

- de opgave van de fabricagestadia waarin monsternemingen plaatsvinden met het oog op de proeven tijdens het fabricageproces, wanneer dit blijkens andere gegevens uit het dossier noodzakelijk is voor de kwaliteitscontrole van het geneesmiddel.

C. CONTROLE DER GRONDSTOFFEN

Voor de toepassing van deze paragraaf moeten onder "grondstoffen" worden verstaan, alle bestanddelen van het geneesmiddel en, indien nodig, de recipiënt, zoals genoemd in punt A, sub 1.

De gegevens en bescheiden die overeenkomstig artikel 5, tweede alinea, punten 9 en 10, van Richtlijn 81/851/EEG bij de aanvraag om een vergunning moeten worden gevoegd, omvatten met name de resultaten van de proeven die betrekking hebben op de kwaliteitscontrole van alle bestanddelen die zijn gebruikt. Zij worden overeenkomstig de volgende voorschriften overgelegd.

1. In de farmacopees opgenomen grondstoffen

De monografieën van de Europese farmacopee zijn verbindend voor alle daarin voorkomende produkten.

Voor de overige produkten kan iedere Lid-Staat voor fabricages die op zijn grondgebied plaatsvinden, de naleving van zijn nationale farmacopee voorschrijven.

Voor de toepassing van het bepaalde in artikel 5, tweede alinea, punt 9, van Richtlijn 81/851/EEG is het voldoende dat de bestanddelen in overeenstemming zijn met de voorschriften van de Europese farmacopee of van de farmacopee van één der Lid-Staten. In dit geval kan de beschrijving van de analysemethoden worden vervangen door de gedetailleerde verwijzing naar de betrokken farmacopee.

Wanneer evenwel een in de Europese farmacopee of in de farmacopee van één van de Lid-Staten opgenomen grondstof bereid is volgens een methode waarbij niet in de monografie van deze farmacopee opgenomen onzuiverheden in de grondstof kunnen achterblijven, moet van deze onzuiverheden alsmede van het maximum toelaatbare gehalte melding worden gemaakt en moet een passende onderzoekmethode worden voorgesteld.

De verwijzing naar enige farmacopee uit een derde land kan slechts worden toegestaan indien de stof noch in de Europese, noch in de betrokken nationale farmacopee wordt beschreven ; in dat geval wordt de gebruikte monografie overgelegd, eventueel vergezeld van een onder verantwoordelijkheid van de aanvrager gemaakte vertaling.

De kleurstoffen dienen in alle gevallen te voldoen aan de eisen van Richtlijn 78/25/EEG.

Het routineonderzoek dat moet worden verricht op elke partij grondstoffen, dient te worden aangegeven in de aanvraag voor het in de handel brengen. Dit onderzoek moet het mogelijk maken het bewijs te leveren dat elke partij grondstoffen voldoet aan de kwaliteitseisen van de betrokken monografie van de farmacopee.

Voor het geval dat de specificatie van een monografie van de Europese farmacopee of van de nationale farmacopee van een Lid-Staat onvoldoende mocht zijn om de kwaliteit van het produkt te waarborgen kunnen de bevoegde instanties van de aanvrager een meer passende specificatie eisen.

2. Niet in een farmacopee opgenomen grondstoffen

Bestanddelen die in geen enkele farmacopee voorkomen, dienen te worden beschreven in een monografie die gegevens bevat over ieder der hieronder vermelde rubrieken: a) de benaming van de stof, overeenkomstig punt A, sub 2, dient te worden aangevuld met de commerciële of de wetenschappelijke synoniemen;

b) de beschrijving van de stof, op dezelfde wijze opgesteld als een monografie uit de Europese farmacopee, dient te zijn vergezeld van alle nodige bewijsstukken, met name, indien nodig, betreffende de moleculaire structuur ; deze bewijsstukken dienen een beknopte aanduiding van de wijze van synthetische vervaardiging te bevatten. Bij produkten die slechts door hun bereidingswijze kunnen worden gedefinieerd, moet deze voldoende nauwkeurig worden beschreven om een in samenstelling en werking constant produkt te kunnen karakteriseren;

c) de identificatieproeven kunnen worden gesplitst in volledige technieken, zoals deze werden gebezigd bij de ontwikkeling van het geneesmiddel, en in proeven die bij wijze van routine dienen te worden verricht;

d) de zuiverheidsproeven dienen te worden beschreven in het licht van alle te verwachten onzuiverheden, met name van die welke een schadelijke werking kunnen hebben, en, zo nodig, van die welke, gezien de samenstelling van het geneesmiddel waarop de aanvraag betrekking heeft, de stabiliteit van het geneesmiddel of de resultaten van het analytische onderzoek ongunstig kunnen beïnvloeden;

e) de gehaltebepaling of -bepalingen moeten uitvoerig worden beschreven opdat zij reproduceerbaar zijn bij op verzoek van de bevoegde overheidsinstanties verrichte controles ; bijzondere apparatuur die daarbij mogelijkerwijs wordt gebruikt, dient voldoende nauwkeurig te worden beschreven, eventueel met toevoeging van een schema ; de formules van de in het laboratorium gebruikte reagentia dienen zo nodig te worden aangevuld met de beschrijving van de bereidingswijze.

De standaardafwijking en de betrouwbaarheid van de methode en de grenzen waarbinnen de resultaten aanvaardbaar zijn, dienen nauwkeurig te worden aangegeven en eventueel te worden gemotiveerd, rekening houdend met de mogelijkheden en met de stand van de wetenschappelijke kennis.

Bij samengestelde produkten van plantaardige of dierlijke oorsprong moet onderscheid worden gemaakt tussen het geval waarin meervoudige farmacologische werking een chemische, fysische of biologische controle van de voornaamste samenstellende stoffen nodig maakt en het geval van produkten die één of meer groepen bestanddelen met soortgelijke werking bevatten, die als één geheel mogen worden bepaald;

f) de eventuele bijzondere voorzorgen voor bewaring en, zo nodig de bewaartermijn van de grondstof moeten worden opgegeven.

D. CONTROLES TIJDENS DE VERVAARDIGING

De gegevens en bescheiden die overeenkomstig artikel 5, tweede alinea, punten 9 en 10, van Richtlijn 81/851/EEG bij de aanvraag om een vergunning moeten worden gevoegd, betreffen met name de controles die men op de tussenprodukten tijdens de vervaardiging kan verrichten ten einde zich van de bestendigheid van de technologische eigenschappen en het regelmatige verloop van de vervaardiging te vergewissen.

Deze proeven zijn noodzakelijk om de controle op de overeenkomst van het geneesmiddel met de formule mogelijk te maken, wanneer de aanvrager, bij wijze van uitzondering, voor het eindprodukt een analysemethode indient, welke niet de gehaltebepaling van alle werkzame bestanddelen omvat (of van de bestanddelen van het excipiëns waarvoor dezelfde eisen gelden als voor de werkzame bestanddelen).

Hetzelfde geldt wanneer de controles tijdens de vervaardiging bepalend zijn voor de kwaliteitscontrole van het eindprodukt, met name wanneer het geneesmiddel in belangrijke mate wordt bepaald door de wijze van vervaardiging.

E. CONTROLE OP HET EINDPRODUKT

De gegevens en bescheiden die overeenkomstig artikel 5, tweede alinea, punten 9 en 10, van Richtlijn 81/851/EEG bij de aanvraag om een vergunning moeten worden gevoegd, betreffen met name de controles op het eindprodukt. Zij worden overeenkomstig de volgende voorschriften overgelegd.

1. Algemene eigenschappen van de verschillende farmaceutische vormen

Bepaalde controles van algemene eigenschappen, die tijdens het vervaardigingsproces kunnen worden verricht, moeten verplicht voorkomen onder de proeven op het eindprodukt.

Ter oriëntatie worden, onder voorbehoud van eventuele voorschriften van de Europese farmacopee of van de nationale farmacopees van de Lid-Staten, in punt 5 de algemene eigenschappen genoemd die voor verschillende farmaceutische vormen gecontroleerd moeten worden.

Deze controles hebben, telkens wanneer zulks nodig is, betrekking op de bepaling van het gemiddeld gewicht en de toegelaten spreiding, op de mechanische, fysische of microbiologische proeven op de organoleptische eigenschappen zoals helderheid, kleur en smaak, op fysische eigenschappen zoals dichtheid, pH, brekingsindex, enz. Voor elk van deze eigenschappen moeten door de aanvrager in elk afzonderlijk geval normen en aanvaardbaarheidsgrenzen worden omschreven.

2. Identificatie en gehaltebepaling van het werkzame bestanddeel of de werkzame bestanddelen

In de uiteenzetting over de techniek voor de analyse van het eindprodukt moeten de methoden die voor het identificeren en bepalen van het gehalte van het werkzame bestanddeel of de werkzame bestanddelen zijn gevolgd hetzij ten aanzien van een gemiddeld, voor de fabricagepartij representatief monster, hetzij ten aanzien van een aantal afzonderlijke beschouwde gebruikseenheden, met voldoende bijzonderheden worden beschreven om zonder meer reproduceerbaar te zijn.

In alle gevallen moeten de methoden stroken met de stand van de wetenschappelijke vooruitgang en nadere gegevens en bewijzen verschaffen zowel over de standaardafwijkingen en de betrouwbaarheid van de analysemethode, als over de maximaal toelaatbare afwijkingen.

In bepaalde uitzonderlijke gevallen van bijzonder ingewikkelde mengsels, waarbij de gehaltebepaling van de werkzame bestanddelen, doordat er veel zijn of hun gehalte gering is, een gecompliceerd onderzoek vereist, dat bezwaarlijk voor elke fabricagepartij uitvoerbaar is, wordt toegestaan dat een of meer werkzame bestanddelen niet in het eindprodukt worden bepaald, onder de uitdrukkelijke voorwaarde evenwel dat deze gehaltebepalingen plaatsvinden in tussenprodukten tijdens de vervaardiging. Deze uitzondering mag niet worden uitgebreid tot de identificatie van genoemde stoffen. Deze vereenvoudigde methode dient in dat geval te worden aangevuld met een methode voor kwantitatieve beoordeling, die de bevoegde autoriteiten in staat stelt na te gaan of het in de handel gebrachte geneesmiddel overeenstemt met de formule.

Een bepaling van de biologische activiteit is verplicht wanneer de fysisch-chemische methoden onvoldoende inlichtingen verstrekken over de kwaliteit van het produkt.

Wanneer uit de gegevens van punt B een aanzienlijke overmaat van een werkzaam bestanddeel bij de vervaardiging van het geneesmiddel blijkt, moet in de beschrijving van de methoden voor de controle op het eindprodukt eventueel een chemisch onderzoek of zelfs een toxicologischfarmacologisch onderzoek zijn opgenomen naar de verandering die dit bestanddeel heeft ondergaan, eventueel vergezeld van een karakterisering of gehaltebepaling van de afbraakprodukten.

3. Identificatie en gehaltebepaling van de bestanddelen van het excipiëns

De bepaling van de bovenste grenswaarde is verplicht voor die bestanddelen van het excipiëns, waarop de bepalingen inzake vergiften van toepassing zijn of die worden toegepast als conserveermiddel ; van bestanddelen, die het functioneren van de organen kunnen beïnvloeden, dient een kwantitatieve bepaling te worden uitgevoerd.

Met de voor de identificatie van de kleurstoffen beschreven techniek moet kunnen worden nagegaan of zij zijn toegestaan krachtens Richtlijn 78/25/EEG.

Voor zover zulks noodzakelijk is, dienen de andere bestanddelen van het excipiëns ten minste te worden geidentificeerd.

4. Proeven betreffende de onschadelijkheid

Los van de toxicologisch-farmacologische proeven die met de aanvraag om een vergunning voor het in de handel brengen worden overgelegd, dienen in het analytische gedeelte van het dossier de controles voor te komen die zijn verricht inzake onschadelijkheid (abnormale toxiciteit) of lokale tolerantie bij proefdieren, zulks telkens wanneer deze proeven als routineproeven nodig zijn ter controle van de kwaliteit van het geneesmiddel.

5. Algemene kenmerken die systematisch moeten worden gecontroleerd bij geneesmiddelen naar gelang van hun farmaceutische vorm

De hierna gestelde eisen worden gegeven ter oriëntatie en onder voorbehoud van eventuele voorschriften in de Europese farmacopee of de nationale farmacopees van de Lid-Staten: - Tabletten en pillen : kleur, gewicht en toegelaten spreiding van het gewicht per eenheid ; indien nodig, uiteenvaltijd met vermelding van de voor de vaststelling daarvan gebruikte methode;

- Dragees : kleur, uiteenvaltijd met vermelding van de voor de vaststelling daarvan gebruikte methode ; gewicht van de dragees, kerngewicht en toegelaten spreiding van het gewicht per eenheid;

- Capsules van harde en zachte gelatine : kleur, uiteenvaltijd met vermelding van de voor de vaststelling daarvan gebruikte methode ; uiterlijk en gewicht van de inhoud met toegelaten spreiding van het gewicht per eenheid;

- Zuurbestendige preparaten (tabletten, capsules van harde en zachte gelatine en granules) : behalve de speciale eisen voor elke farmaceutische vorm, de gegevens betreffende de resistentieduur en de uiteenvaltijd bij een veranderlijke zuurheidsgraad (bij verschillende pH), met vermelding van de voor de vaststelling daarvan gebruikte methode;

- Preparaten met een speciale beschermende onhulling (tabletten, capsules van harde en zachte gelatine en granules) : behalve de speciale eisen voor elke farmaceutische vorm, controle van de doeltreffendheid van de omhulling met het oog op het nagestreefde doel;

- Preparaten die hun werkzame bestanddelen geleidelijk afgeven : behalve de speciale eisen voor elke farmaceutische vorm, de eisen in verband met de geleidelijke afgifte, met vermelding van de methode welke voor de vaststelling werd gebruikt;

- Ouwels, poeders en sachets : aard en gewicht van de inhoud en toegelaten spreiding van het gewicht per eenheid;

- Injectiepreparaten : kleur, volume en toegelaten spreiding van dit volume ; pH, helderheid van de oplossingen, toegelaten grootte van de deeltjes in geval van suspensies ; controle van de steriliteit, met beschrijving van de methoden en, indien nodig, test op de afwezigheid van pyrogene stoffen met beschrijving van de methode;

- Ampullen met vaste inhoud : hoeveelheid van het geneesmiddel per ampul en toegelaten gewichtsgrenzen ; proeven en eisen in verband met de steriliteit;

- Ampullen met drinkbare inhoud : kleur, uiterlijk, volume en toegelaten spreiding;

- Zalven, crèmes, enz. : kleur en consistentie, toegelaten gewicht en marges, aard van de verpakkingsvorm, in bepaalde gevallen, microbiologische controle;

- Suspensies : kleur, wanneer zich bezinksels vormen, resuspendeerbaarheid;

- Emulsies : kleur, aard, stabiliteit;

- Zetpillen, stiften en preparaten bestemd om in de baarmoederholte te worden ingebracht : kleur, gewicht en toegelaten spreiding van het gewicht per eenheid ; smelttemperatuur of uiteenvaltijd met beschrijving van de methode;

- Aërosols : beschrijving van het recipiënt en van het ventiel met nadere gegevens over de afgifte ; toegelaten grootte der deeltjes wanneer het geneesmiddel bestemd is voor inhalatie;

- Oogdruppels, oogzalven en oogbaden : kleur, uiterlijk ; steriliteitscontrole met beschrijving van de methode ; in voorkomend geval, helderheid of toegelaten grootte van de deeltjes in geval van suspensies ; pH-bepaling;

- Siropen, oplossingen, enz. : kleur, uiterlijk;

- Voormengsels voor diervoeders met medicinale werking : behalve de eisen die eigen zijn aan iedere farmaceutische vorm, alle nuttige aanwijzingen in verband met de kenmerken van het voormengsel aan de hand waarvan een diervoeder met medicinale werking kan worden bereid dat voldoende homogeen en voldoende stabiel is;

- Preparaten bestemd om via het tepelkanaal in de uier te worden ingebracht : kleur, consistentie ; gewicht van de inhoud en, bij produkten in de vorm van een injecteerbare eenheidsdosis, bruikbaar gewicht met toelaatbare afwijking ; steriliteitscontrole ; pH-bepaling.

F. HOUDBAARHEIDSPROEVEN

De gegevens en bescheiden die krachtens artikel 5, tweede alinea, punten 6 en 9, van Richtlijn 81/851/EEG bij de aanvraag om een vergunning moeten worden gevoegd, worden overeenkomstig de volgende voorschriften verstrekt.

De onderzoekingen op grond waarvan de door de aanvrager voorgestelde houdbaarheidstermijn kon worden bepaald worden beschreven ; wanneer het voormengsels voor diervoeders met medicinale werking betreft, dienen zo nodig tevens aanwijzingen te worden verstrekt over de houdbaarheidstermijn van de diervoeders met medicinale werking die op basis van deze voormengsels volgens de aanbevolen gebruiksaanwijzing worden vervaardigd.

Wanneer een eindprodukt toxische afbraakprodukten kan opleveren, dient de aanvrager daarvan opgave te doen en de methoden voor hun identificatie of analyse te verschaffen.

De conclusies moeten de resultaten bevatten van de analyses die het bewijs leveren voor de voorgestelde houdbaarheidstermijn in normale omstandigheden of, eventueel, in bijzondere bewaringsomstandigheden.

Een beschrijving van de interactie tussen het geneesmiddel en het recipiént moet worden overgelegd in alle gevallen waarin een dergelijk gevaar denkbaar is, met name wanneer het gaat om injicieerbare preparaten of om aërosols voor inwendig gebruik.

DEEL 2 TOXICOLOGISCHE EN FARMACOLOGISCHE PROEVEN

Er moet rekening worden gehouden met de bescherming van het dier als levend wezen ; erkend wordt evenwel dat inzake de geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik een zekere toxiciteit en een zeker risico voor het dier aanvaardbaar zijn, op voorwaarde dat deze toxiciteit geen gevolgen heeft voor de mens en wanneer de behandeling van het dier gerechtvaardigd is uit therapeutisch en/of economisch opzicht.

De gegevens en bescheiden die overeenkomstig artikel 5, tweede alinea, punt 10, van Richtlijn 81/851/EEG bij de aanvraag om een vergunning moeten worden gevoegd, worden overgelegd overeenkomstig de voorschriften van de hoofdstukken I en II.

HOOFDSTUK I UITVOERING VAN DE PROEVEN

A. INLEIDING

Uit de toxicologische en farmacologische proeven moeten blijken: 1. de toxiciteitsgrenzen van het geneesmiddel en de eventuele gevaarlijke of ongewenste bijwerking ervan in de voor dierlijk gebruik aangegeven omstandigheden, bij de vaststelling van welke werkingen rekening wordt gehouden met de ernst van de ziektetoestand;

2. de farmacologische eigenschappen in kwalitatief en kwantitatief verband met het aanbevolen gebruik bij het dier;

3. in welke mate en hoe lang er na het gebruik van het betrokken geneesmiddel bij het dier in de uit dat dier verkregen levensmiddelen residuen aanwezig zijn, wat de eventuele nadelige effecten van deze residuen zijn voor de mens en welke nadelen eraan verbonden zijn ten aanzien van de industriële verwerking van de levensmiddelen.

Alle resultaten moeten betrouwbaar zijn en algemene geldigheid bezitten. Voor zover zulks zinvol is, moet bij het uitwerken van de methoden van onderzoek en bij de evaluatie van de resultaten gebruik worden gemaakt van wiskundig-statistische methoden. Bovendien is het noodzakelijk de clinici voor te lichten omtrent de mogelijke bruikbaarheid van het produkt in de therapie en omtrent de risico's die aan het gebruik ervan zijn verbonden.

B. STUDIE VAN DE TOXICITEIT

1. Toxiciteit bij eenmalige toediening

Onder proef inzake toxiciteit bij eenmalige toediening wordt verstaan de kwalitatieve en kwantitatieve bestudering van de toxiciteitsverschijnselen die zich kunnen voordoen na eenmalige toediening van de werkzame stof(fen) van het geneesmiddel in de mengverhouding waarin zij in het geneesmiddel aanwezig zijn.

Telkens wanneer zulks noodzakelijk wordt geacht moet het produkt in zijn farmaceutische vorm worden onderworpen aan een acute-toxiciteitsproef.

De proef inzake toxiciteit bij eenmalige toediening moet op ten minste twee soorten zoogdieren van een bepaalde stam worden uitgevoerd, waarbij het produkt normaliter langs ten minste twee wegen wordt toegediend. De studie op twee soorten zoogdieren kan worden vervangen door de studie op één zoogdierensoort en een diersoort van een andere klasse, waarvoor het geneesmiddel bestemd is. Eén van de vormen van toediening moet gelijk aan of van dezelfde aard zijn als die welke wordt aanbevolen voor het dier waarvoor het geneesmiddel bestemd is, terwijl bij de andere de zekerheid moet bestaan dat het produkt wordt geresorbeerd. De studie moet worden verricht op een gelijk aantal mannelijke en vrouwelijke dieren.

Deze studie moet de waargenomen symptomen beschrijven, met inbegrip van de lokale verschijnselen, en, voor zover mogelijk, de LD50 aangeven met het 95 % -betrouwbaarheidsinterval. De duur van de waarneming van de proefdieren moet door degene die de proef verricht worden gepreciseerd en mag niet minder dan één week bedragen.

In geval van combinatie van werkzame bestanddelen moet worden nagegaan of er zich al dan niet potentialisatieverschijnselen of nieuwe toxische effecten voordoen.

2. Toxiciteit bij herhaalde toediening

De proeven inzake toxiciteit bij herhaalde toediening hebben ten doel de functionele en/of anatomisch-pathologische veranderingen bij herhaalde toediening van het onderzochte werkzame bestanddeel of van de onderzochte combinatie van werkzame bestanddelen vast te stellen en te bepalen in welke omstandigheden, afhankelijk van de doseringen, deze veranderingen zich voordoen.

In het algemeen is het wenselijk ten minste één proef te nemen waarvan de duur afhankelijk is van de klinische toepassingsomstandigheden en die ten doel heeft de experimentele onschadelijkheidsgrenzen van het onderzochte produkt tijdens de proef vast te stellen. Degene die de proef verricht moet omvang en duur van de proeven alsmede de gekozen doses verantwoorden.

Indien degene die verantwoordelijk is voor de te nemen proeven het, in het bijzonder in verband met de gebruiksaanwijzing van het geneesmiddel, dienstig acht dit onderzoek niet te verrichten, is hij vérplicht zulks voldoende te motiveren.

De toxiciteitsproeven met herhaalde toediening moeten op twee soorten zoogdieren worden uitgevoerd waarvan er één niet tot de orde der knaagdieren mag behoren. De studie op twee soorten zoogdieren kan worden vervangen door de studie op een zoogdierensoort en een andere diersoort waarvoor het geneesmiddel bestemd is. Bij de keuze van de wijze(n) van toediening moet rekening worden gehouden met de wijzen van toediening die voor therapeutisch gebruik zijn voorgeschreven en met de resorptiemogelijkheden. De wijze en het tijdschema van toediening alsmede de duur van de proeven moeten duidelijk worden aangegeven.

Het is raadzaam de hoogste dosis zodanig te kiezen dat zij schadelijke gevolgen heeft ; met behulp van de geringere doses kan dan de tolerantiemarge van het nieuwe produkt bij het dier worden bepaald.

De beoordeling van de toxische werking geschiedt op basis van het onderzoek van het gedrag, de groei, het bloedbeeld en de functieproeven, in het bijzonder die welke betrekking hebben op de excretieorganen, alsmede eventueel op basis van autopsieverslagen en de resultaten van het daarmede verband houdende histologische onderzoek. Bij de keuze van het type en de omvang van elke onderzoekscategorie dient rekening te worden gehouden met de gebruikte diersoort en met de stand van de wetenschappelijke kennis.

Bij nieuwe combinaties van reeds bekende en volgens de voorschriften van deze richtlijn bestudeerde stoffen kunnen de toxiciteitsproeven bij herhaalde toediening op gepaste en door de proefnemer verantwoorde wijze worden vereenvoudigd, behalve wanneer bij het onderzoek van de toxiciteit potentialisatieverschijnselen of nieuwe toxische effecten aan de dag zijn getreden. Met deze reeds bekende en volgens de onderhavige voorschriften bestudeerde stoffen worden die stoffen gelijkgesteld welke na een ten minste driejarige en zeer verbreide toepassing bij de behandeling van zieke mensen of zieke dieren en na gecontroleerde onderzoekingen onschadelijk zijn gebleken.

3. Tolerantie bij het dier waarvoor het geneesmiddel bestemd is

Deze studie moet worden uitgevoerd bij alle diersoorten waarvoor het geneesmiddel bestemd is. Zij is erop gericht op de diersoort(en) waarvoor het geneesmiddel bestemd is, proeven inzake lokale en algemene tolerantie te verrichten waarbij een getolereerde dosis die groot genoeg is om een adequate veiligheidsmarge te bepalen en de klinische intolerantiesymptomen bij toediening langs de aanbevolen weg(en) worden vastgesteld, voor zover dat kan worden bereikt door verhoging van de therapeutische dosis. In het protocol van de proefnemingen moeten zoveel mogelijk bijzonderheden worden verstrekt over de verwachte farmacologische effecten en de ongewenste neveneffecten, waarbij deze laatste moeten worden geraamd met inachtneming van de eventueel zeer hoge waarde van de proefdieren.

Het geneesmiddel wordt toegediend langs de wegen waarmede de nagestreefde farmacologische effecten kunnen worden bereikt.

Indien de proeven moeten worden verricht op dieren waarvan de prijs per stuk zeer hoog is, mag de in het aanhangsel beschreven sequentiële methode worden toegepast bij de proeven.

4. Toxiciteit voor de foetus

Deze proef bestaat in het onderzoeken van de ongeboren vrucht op toxische en abortieve verschijnselen wanneer het onderzochte geneesmiddel ook bestemd is om aan het wijfje te worden toegediend tijdens de dracht. Wanneer uit de experimentele onderzoeken die in verband met de effecten van de residuen zijn verricht, toxiciteit bij de foetus is gebleken of wanneer andere waarnemingen naast deze studies twijfel dienaangaande doen ontstaan, kunnen proeven worden verlangd op het dier waarvoor het geneesmiddel bestemd is. Deze kunnen in het kader van de klinische proeven worden verricht.

5. Onderzoek van de voortplantingsfunctie

Indien de resultaten van de andere verrichte experimenten aanwijzingen bevatten op grond waarvan veranderingen in de vruchtbaarheid van het mannetje of het wijfje dan wel schadelijke gevolgen voor het nageslacht kunnen worden vermoed, dient de vruchtbaarheid op adequate wijze te worden gecontroleerd.

Een excipiëns dat voor de eerste maal op farmaceutisch gebied wordt gebruikt, moet als een werkzaam bestanddeel worden behandeld.

C. STUDIE VAN DE FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

1. Farmacodynamica

Onder farmacodynamica wordt verstaan het onderzoek naar de door het geneesmiddel teweeggebrachte normale of langs experimentele weg veroorzaakte veranderingen in het functioneren van het organisme.

Dit onderzoek moet op tweeërlei wijze worden verricht.

In de eerste plaats moeten op toereikende wijze de werkingen worden omschreven die aan de aanbevolen praktische toepassingen ten grondslag liggen, waarbij de resultaten in kwantitatieve vorm worden uitgedrukt (curven dosis - uitwerking, tijd - uitwerking of andere) en, zoveel mogelijk, in vergelijking met een produkt waarvan de werkzaamheid goed bekend is. Indien voor een produkt een hogere therapeutische coëfficiënt wordt aangegeven, moet het verschil worden aangetoond aan de hand van het betrouwbaarheidsinterval.

In de tweede plaats moet een algemene farmacologische beoordeling van de stof worden verstrekt, waarbij bijzondere aandacht dient te worden geschonken aan de mogelijkheid van neveneffecten. In het algemeen behoren de voornaamste functies te worden onderzocht, en dit des te grondiger naarmate de doses die de bedoelde neveneffecten teweeg kunnen brengen dichter liggen bij de doses die de therapeutische werkingen veroorzaken waarvoor het produkt wordt aanbevolen.

De bij de proeven toegepaste technieken moeten, wanneer zij ongebruikelijk zijn, zodanig worden beschreven dat zij reproduceerbaar zijn en de proefnemer dient hun wetenschappelijke waarde aan te tonen. De experimentele gegevens moeten duidelijk worden uiteengezet en voor bepaalde typen proeven moet de statistische significantie worden aangegeven.

Behoudens aannemelijke motivering moeten ook de eventuele kwantitatieve wijzigingen van de werking na herhaalde toediening der doses worden onderzocht.

Combinaties van werkzame stoffen kunnen het resultaat zijn van hetzij farmacologische premissen, hetzij klinische indicaties. In het eerste geval moet het farmacodynamische onderzoek de interacties aantonen die de combinatie als zodanig voor klinisch gebruik aanbevelenswaardig maken. In het tweede geval, waarin de wetenschappelijke rechtvaardiging van de combinatie op de klinische beproeving gebaseerd moet zijn, dient te worden nagegaan of de van de combinatie verwachte uitwerkingen kunnen worden aangetoond bij het dier ; hierbij moet ten minste de belangrijkheid van de neveneffecten worden gecontroleerd. Indien een combinatie een nieuwe werkzame stof bevat, moet deze vooraf grondig zijn bestudeerd.

2. Farmacokinetica

Onder farmacokinetica wordt verstaan het onderzoek naar de verandering die stoffen in het organisme ondergaan. Zij omvat het onderzoek naar de absorptie, de verdeling, de biochemische omzetting (metabolisme) en de eliminatie.

De bestudering van deze verschillende fasen kan geschieden met behulp van fysische, chemische of biologische methoden, alsmede door waarneming van de farmacodynamische werking van het geneesmiddel zelf.

De gegevens betreffende de verdeling en de eliminatie zijn noodzakelijk voor chemo-therapeutische produkten (antibiotica, enz.) en voor produkten waarvan het gebruik op niet-farmacodynamische effecten berust, alsmede in alle gevallen waarin de verkregen gegevens onmisbaar zijn voor de toepassing bij het dier of voor kennis van de residuen in levensmiddelen.

Bij nieuwe combinaties van reeds bekende en volgens de bepalingen van deze richtlijn bestudeerde stoffen kunnen de farmacokinetische onderzoekingen achterwege blijven, indien de toxicologische effecten en de klinische proefnemingen zulks rechtvaardigen. Met deze reeds bekende en volgens deze normen bestudeerde stoffen worden die stoffen gelijkgesteld welke na een ten minste driejarige en zeer verbreide toepassing bij de behandeling van zieke mensen of dieren en na gecontroleerde onderzoekingen doelmatig en onschadelijk zijn gebleken.

D. STUDIE VAN DE RESIDUEN

Bij de toepassing van deze richtlijn wordt onder "residu" verstaan alle werkzame bestanddelen of de metabolieten daarvan die overblijven in vlees of andere levensmiddelen afkomstig van het dier waaraan het betrokken geneesmiddel is toegediend.

De studie van de residuen is erop gericht na te gaan, of, en eventueel onder welke voorwaarden en in welke mate, er residuen overblijven in levensmiddelen die afkomstig zijn van de behandelde dieren, alsmede de wachttijden te bepalen die in acht moeten worden genomen om gevaar voor de menselijke gezondheid en/of nadelen voor de industriële verwerking van de levensmiddelen uit te schakelen.

De beoordeling van het door de residuen gevormde gevaar houdt de vaststelling in van de eventuele aanwezigheid van de residuen en de studie van de effecten van die residuen bij de onder normale gebruiksvoorwaarden behandelde dieren.

1. Bepaling van de residuen

Bij de vaststelling van de residuen moet met name rekening worden gehouden met de resultaten van de farmacokinetische proeven. Op veranderlijke tijden na de laatste toediening van het geneesmiddel aan het proefdier worden de aanwezige hoeveelheden residuen bepaald door middel van geschikte fysische, chemische of biologische methoden ; de technische modaliteiten, de betrouwbaarheid en de gevoeligheid van de toegepaste methoden moeten worden aangegeven. De resultaten moeten zoveel mogelijk worden gecontroleerd als dit praktische waarde heeft, op zijn minst door middel van steekproeven op zieke dieren waarvoor het betrokken geneesmiddel wordt aanbevolen.

Het is volstrekt noodzakelijk om bij een routineonderzoek toepasbare controlemethoden voor te stellen, met een gevoeligheidsgrens die het mogelijk maakt om in eetbare produkten van dierlijke oorsprong met zekerheid concentraties van residuen aan te tonen waarvan kan worden gevreesd dat zij de gezondheid kunnen schaden.

2. Studie van de effecten van de residuen

a) Toxiciteit van de residuen bij orale toediening

De studie van de toxiciteit van de residuen bij orale toediening wordt op een verschillende wijze uitgevoerd naar gelang het gaat om een geneesmiddel dat zonder te zijn omgezet wordt geëlimineerd dan wel om een gemetaboliseerd geneesmiddel. In het eerstgenoemde geval is het mogelijk de proeven direct op het geneesmiddel uit te voeren. In het tweede geval moeten de proeven eveneens worden uitgevoerd op de voornaamste metabolieten die voornamelijk worden aangetroffen in levensmiddelen. Indien deze niet kunnen worden geïsoleerd of gesynthetiseerd, moet de toxiciteit op andere wijze worden bestudeerd ; in dat geval kan worden overgegaan tot bestudering van de "relaistoxiciteit".

De proefnemingen moeten via orale toediening op twee soorten zoogdieren worden uitgevoerd, waarvan er één niet tot de orde der knaagdieren mag behoren. De gebruikelijke duur ervan bedraagt 3 tot 6 maanden. Indien de proeven direct op het geneesmiddel of op een metaboliet worden uitgevoerd, moeten de doses worden vastgesteld met inachtneming van de werkelijk aanwezige residuen en zodanig worden gekozen dat de grootste dosis zoveel mogelijk schadelijke effecten aan het licht brengt, waarbij dan aan de hand van geringere doses de tolerantiemarge bij het dier kan worden bepaald. Indien wordt overgegaan tot bestudering van de "relaistoxiciteit, wordt de gradatie van de doses naar boven beperkt door de hoeveelheid residuen die werkelijk aanwezig zijn.

De beoordeling van de toxische werking geschiedt op basis van het onderzoek van het gedrag, de groei, het bloedbeeld en de functieproeven, in het bijzonder die welke betrekking hebben op de excretieorganen, alsmede op basis van autopsieverslagen en de resultaten van het daarmede verband houdende histologische onderzoek. Bij de keuze van het type en de omvang van elke onderzoekcategorie dient rekening te worden gehouden met de gebruikte diersoort en met de stand van de wetenschappelijke kennis.

b) Andere effecten van de residuen bij orale toediening

De effecten van de residuen op de voortplantingsfuncties moeten worden gecontroleerd bij mannelijke en vrouwelijke knaagdieren.

Proeven die kankerverwekkende effecten aan het licht kunnen brengen zijn onontbeerlijk: 1. bij stoffen die een nauwe chemische verwantschap vertonen met verbindingen waarvan is gebleken dat ze kankerverwekkend of medekankerverwekkend zijn;

2. bij stoffen die bij de bestudering van toxiciteit bij herhaalde toediening verdachte verschijnselen hebben veroorzaakt;

3. wanneer uit de resultaten van de bestudering van de mutagene effecten blijkt dat er gevaar voor kanker bestaat.

Proeven die teratogene effecten aan het licht kunnen brengen zijn onontbeerlijk bij: 1. stoffen die een nauwe chemische verwantschap vertonen met produkten waarvan is gebleken dat zij teratogeen zijn;

2. stoffen die bij de bestudering van de effecten op de voortplantingsfuncties verdachte verschijnselen hebben veroorzaakt;

3. nieuwe moleculen met een chemische structuur die geen verwantschap vertoont met die van bekende produkten.

De bestudering van de teratogene effecten moet geschieden aan de hand van ten minste twee diersoorten : het konijn (van een ras dat gevoelig is voor stoffen waarvan is gebleken dat zij toxisch zijn voor de foetus) en de rat of de muis (waarbij de stam moet worden aangegeven). De modaliteiten van de proef (aantal dieren, doses, moment van toediening en criteria voor de beoordeling van de resultaten) worden bepaald met inachtneming van de stand van de wetenschappelijke kennis bij de indiening van het dossier en van de statistische significantie die bij de resultaten moet worden bereikt.

Voorts is bestudering van de mutagene effecten door middel van een passende proef (bij voorbeeld Ames-test) ter beoordeling van de risico's noodzakelijk. Bestudering van de allergieverschijnselen is gewenst.

c) Nadelen voor de industriële verwerking van levensmiddelen

In bepaalde gevallen kan het noodzakelijk zijn proeven te verrichten aan de hand waarvan kan worden uitgemaakt of aan de residuen nadelen verbonden zijn voor de technologische processen tijdens de industriële verwerking van levensmiddelen.

3. Afwijkingen

De bestudering van de effecten van de residuen overeenkomstig de punten a) tot en met c) is niet noodzakelijk indien is vastgesteld dat het geneesmiddel snel en volledig wordt geëlimineerd of er slechts occasioneel gebruik van wordt gemaakt. In die gevallen zal de wachttijd worden bepaald op grond van de beschikbare gegevens zodat geen enkel gevaar hoeft te worden gevreesd voor de gebruikers van de levensmiddelen.

E. GENEESMIDDELEN VOOR LOKALE TOEPASSING

In geval een geneesmiddel voor lokale toepassing is bestemd, dient de resorptie te worden bestudeerd bij het dier waarvoor het geneesmiddel bestemd is. Wanneer is bewezen dat de resorptie te verwaarlozen is, kan worden afgezien van de proeven inzake toxiciteit bij herhaalde toepassing, de proeven inzake toxiciteit voor de foetus en de controle van de voortplantingsfunctie, die worden genoemd in de punten B. 2, B. 4 en B. 5.

Indien het geneesmiddel wordt geresorbeerd in een hoeveelheid die significant is uit een oogpunt van residuen of uit een oogpunt van farmacodynamica (concentratrie) of indien bij de voorgeschreven wijze van gebruik een orale absorptie van het geneesmiddel door het dier kan worden verwacht, moet het geneesmiddel worden bestudeerd overeenkomstig de voorschriften van de punten B tot en met D.

In alle gevallen moeten proeven tot vaststelling van de lokale tolerantie na herhaalde toediening worden uitgevoerd en histologische controles omvatten. Indien een niet-geresorbeerd geneesmiddel kan overgaan in een levensmiddel afkomstig van het behandelde dier (uierinplant, enz.) moeten telkens de residuen worden opgespoord overeenkomstig punt D.

F. RESISTENTIE

In geval van geneesmiddelen (met name antibiotica) die worden gebruikt ter voorkoming of behandeling van besmettelijke dierziekten, moeten gegevens worden verstrekt inzake het verschijnen van resistente organismen.

HOOFDSTUK II OVERLEGGING VAN DE GEGEVENS EN BESCHEIDEN

Zoals bij ieder wetenschappelijk werk, moet het dossier inzake de toxicologische en farmacologische proeven bevatten: a) een inleiding ter bepaling van het onderwerp, eventueel met de nodige literatuuropgave;

b) een gedetailleerde beschrijving van de opzet der proeven, met een motivering voor het eventueel ontbreken van sommige van de hierboven voorgeschreven proeven, een omschrijving van de gevolgde methoden, de apparaten en het materiaal waarvan gebruik wordt gemaakt, de soort, het ras of de stam der dieren, hun herkomst, hun aantal en de omstandigheden waaronder ze leven en worden gevoederd, waarbij onder meer wordt vermeld of ze vrij zijn van specifieke (SPF) of banale ziektekiemen;

c) alle gunstige en ongunstige resultaten die zijn verkregen, de oorspronkelijke gegevens, zo gedetailleerd dat een kritische beoordeling mogelijk is, onafhankelijk van de interpretatie die de auteur eraan geeft ; ter verklaring en als voorbeeld kunnen de resultaten vergezeld gaan van kymogrammen, microfoto's, enz.;

d) een statistische beoordeling van de resultaten, indien de opzet der proeven zulks inpliceert, en de variabiliteit;

e) een objectieve beschouwing over de verkregen resultaten met de conclusies omtrent de toxicologische en farmacologische eigenschappen van het produkt, de veiligheidsmarges bij het proefdier en het dier waarvoor het geneesmiddel bestemd is en eventuele neveneffecten, de toepassingsgebieden, de werkzame doses en de mogelijke onverenigbaarheden;

f) inlichtingen waaruit blijkt of de in het geneesmiddel vervatte stoffen als geneesmiddel in de menselijke geneeskunde worden gebruikt ; indien dat het geval is, moeten alle geconstateerde effecten (met inbegrip van de neveneffecten) voor de mens en de oorzaak ervan, voor zover ze van belang kunnen zijn voor de beoordeling van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik worden gerapporteerd, eventueel in het licht van de resultaten van proeven of van bibliografische documenten ; indien in het geneesmiddel vervatte stoffen niet of niet meer als geneesmiddel in de menselijke geneeskunde worden gebruikt, moeten de redenen daarvoor worden opgegeven;

g) een gedetailleerde beschrijving en een diepgaande bespreking van de resultaten van de studie inzake de eventuele aanwezigheid van residuen in levensmiddelen en de beoordeling van de gevaren die zij inhouden voor de mens. Er dient rekening te worden gehouden met alle elementen die van belang kunnen zijn, met name gelet op de voedingsgewoonten en de omvang van de besmetting met vreemde stoffen ten gevolge van het milieu. Voor iedere aanbevolen toepassing moet deze beschrijving leiden tot de formulering van voorstellen in verband met de wachttijden, die, rekening houdend met een adequate veiligheidsmarge, zodanig moeten worden bepaald dat er geen enkel residu meer overblijft in de levensmiddelen of, indien dat onmogelijk is, zodanig dat alle gevaar voor de mens wordt uitgeschakeld door toepassing van op internationaal vlak erkende beoordelingscriteria : dosis zonder effect bij het dier, aanvaardbare dagelijkse dosis, veiligheidsmarge 1 : 100 of 1 : 100 volgens de beschikbare informatie, enz.;

h) alle gegevens die nodig zijn om de clinicus zo goed mogelijk voor te lichten omtrent het nut van het voorgelegde produkt ; de bespreking moet worden aangevuld met suggesties aangaande de neveneffecten en de behandelingsmogelijkheden in geval van acute intoxicatie bij het dier waarvoor het geneesmiddel bestemd is;

i) een samenvatting en nauwkeurige bibliografische verwijzingen.

DEEL 3 KLINISCHE PROEVEN

De gegevens en bescheiden die overeenkomstig artikel 5, tweede alinea, punt 10, van Richtlijn 81/851/EEG bij de aanvraag om een vergunning moeten worden gevoegd, worden overgelegd overeenkomstig de in de hoofdstukken I en II vervatte voorschriften.

HOOFDSTUK I UITVOERING VAN DE PROEVEN

De klinische proeven hebben tot doel de therapeutische werking van het geneesmiddel te laten uitkomen of te controleren, de indicaties en contra-indicaties ervan per soort, leeftijd, aan te geven, alsmede de wijze van gebruik, de eventuele neveneffecten en de onschadelijkheid ervan onder normale gebruiksvoorwaarden.

Aan de klinische proeven moeten toereikende toxicologische en farmacologische proeven voorafgaan die volgens de voorschriften van deze richtlijn zijn uitgevoerd en, voor zover uitvoerbaar, proeven die bij voorkeur zijn uitgevoerd op de diersoort(en) waarvoor het geneesmiddel bestemd is. Degene die de proeven verricht, dient kennis te nemen van de conclusies van die voorafgaande proeven.

Voor zover mogelijk moet bij de klinische proeven gebruik worden gemaakt van controledieren (gecontroleerde proeven) ; indien zulks economisch gerechtvaardigd is, verdient het aanbeveling de verkregen (therapeutische) werking te vergelijken zowel met de werking van een "placebo" als met de situatie waarin geen behandeling wordt toegepast en/of met de werking van een reeds toegepast geneesmiddel waarvan de therapeutische werking bekend is. Alle verkregen resultaten, zowel de positieve als de negatieve, dienen te worden vermeld.

De voor het stellen van de diagnose toegepaste methoden moeten worden aangegeven. De resultaten moeten worden overgelegd door middel van kwantitatieve of conventionele criteria (door middel van kruisen, enz.).

HOOFDSTUK II GEGEVENS EN BESCHEIDEN

De overgelegde gegevens betreffende de klinische proeven moeten voldoende gedetailleerd zijn om een objectief oordeel mogelijk te maken.

1. Kaarten met klinische waarnemingen

Alle gegevens dienen door iedere onderzoeker te worden verstrekt op kaarten met klinische waarnemingen, individuele kaarten voor individuele behandelingen en verzamelfiches voor collectieve behandelingen.

De verstrekte gegevens worden als volgt ingedeeld: a) naam, adres, functie, universitaire titels van degene die de proef verricht;

b) plaats en datum van de toegepaste behandeling, alsmede naam en adres van de eigenaar van de dieren;

c) bij individuele behandelingen en, voor zover zij worden verricht, bij collectieve behandelingen, volledige identificatie van de dieren waarop de proef wordt verricht, naam of inschrijvingsnummer, soort, ras of stam, leeftijd, gewicht, geslacht (bij de wijfjes moet de situatie op het gebied van dracht, lactatie, leg, enz. worden vermeld);

d) fok- en voedingswijze, met vermelding van de aard en de hoeveelheid additieven die eventueel in het voeder zijn verwerkt;

e) zo volledig mogelijke anamnese ; optreden en ontwikkeling van eventuele intercurrente ziekten;

f) diagnose en voor het stellen van de diagnose aangewende middelen;

g) symptomen en ernst van de ziekte, indien mogelijk volgens de conventionele criteria (door middel van kruisen, enz.);

h) dosering van het geneesmiddel, gebruiksaanwijzing en wijze van toediening, frequentie van de toediening en, eventueel, daarbij genomen voorzorgen (injectieduur, enz.);

i) duur van de behandeling en daarop aansluitende observeringsperiode;

j) alle bijzonderheden over andere dan aan de proef onderworpen geneesmiddelen die tijdens de onderzoekperiode, hetzij eerder, hetzij gelijktijdig werden toegediend en in laatstgenoemd geval over de geconstateerde interacties;

k) alle resultaten van de klinische proeven (inclusief ongunstige of negatieve resultaten), met volledige opgave van de klinische waarnemingen en van de resultaten van voor de beoordeling van de aanvraag noodzakelijke objectieve proeven met betrekking tot de werkzaamheid (laboratoriumanalyses, functieproeven) ; de gevolgde methodes moeten worden opgegeven, evenals de betekenis van de verschillende waargenomen afwijkingen (variantie van de methode, individuele variantie, invloed van de medicatie) ; het aantonen van de farmacodynamische werking bij het dier is op zichzelf niet voldoende om conclusies omtrent een eventuele therapeutische werking te rechtvaardigen;

l) alle informaties betreffende de geconstateerde, al dan niet schadelijke neveneffecten, evenals de naar aanleiding daarvan getroffen maatregelen ; het oorzakelijke verband moet zo mogelijk worden onderzocht;

m) invloed op de prestaties van de dieren (bij voorbeeld leg, lactatie, vruchtbaarheid);

n) een conclusie voor elk bijzonder geval of, bij collectieve behandelingen, voor elk collectief geval.

Indien één of meer van de sub a) tot en met sub n) genoemde gegevens ontbreken, moet dit worden gemotiveerd.

Wanneer de aanvrager voor bepaalde therapeutische indicaties kan aantonen dat hij geen nadere inlichtingen kan verstrekken over de therapeutische werking omdat: a) de indicaties waarvoor de betrokken geneesmiddelen bestemd zijn, zo zelden voorkomen dat de aanvrager redelijkerwijs niet verplicht kan worden tot het verstrekken van volledige inlichtingen;

b) de stand van de wetenschap het niet mogelijk maakt volledige inlichtingen te verstrekken,

kan de vergunning voor het in de handel brengen worden afgegeven met de volgende beperkingen: a) het betrokken geneesmiddel mag slechts worden afgeleverd op voorschrift van een dierenarts en in voorkomende gevallen mag de toediening ervan slechts onder strenge controle van een dierenarts plaatsvinden;

b) in de bijsluiter en alle overige informatie dient de aandacht van de dierenarts te worden gevestigd op het feit dat bepaalde, met name te noemen aspecten van het betrokken geneesmiddel, nog onvoldoende bekend zijn.

Degene die verantwoordelijk is voor het op de markt brengen van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik treft alle nodige maatregelen ten einde ervoor te zorgen dat de oorspronkelijke documenten die ten grondslag hebben gelegen aan de overgelegde gegevens, gedurende ten minste vijf jaar worden bewaard, te rekenen vanaf de dag van toezending van het dossier aan de bevoegde autoriteit.

2. Samenvatting en conclusies

De in punt 1 genoemde klinische waarnemingen moeten worden samengevat, waarbij een overzicht wordt gegeven van de proeven en de resultaten daarvan ; hierbij moeten met name worden vermeld: a) het aantal individueel of collectief behandelde dieren, met opgave van de verdeling naar soort, ras of stam, leeftijd en geslacht;

b) het aantal dieren waarbij de behandeling voortijdig werd afgebroken, alsmede de redenen daarvoor;

c) mededeling of de controledieren - niet aan enige therapie onderworpen zijn geweest,

- een "placebo" hebben ontvangen,

- een geneesmiddel hebben ontvangen waarvan de werking bekend is;

d) de frequentie van de waargenomen neveneffecten;

e) opmerkingen over de invloed op de prestaties (bij voorbeeld : leg, lactatie, vruchtbaarheid), wanneer het geneesmiddel bestemd is om te worden toegepast op dieren waarvan het rendement van belang is;

f) nadere gegevens over proefdieren met een zekere gevoeligheid voor bepaalde aandoeningen wegens hun leeftijd, de wijze waarop zij gefokt of gevoed worden, het doel waarvoor zij zijn bestemd, of proefdieren waarvan de fysiologische of pathologische toestand in aanmerking moet worden genomen;

g) een statistische beoordeling van de resultaten, indien de opzet van de proeven hiertoe noopt.

De proefnemer moet ten slotte algemene conclusies trekken, waarbij hij zich binnen het kader van het uitgevoerde experimentele onderzoek uitspreekt over de onschadelijkheid bij normaal gebruik, de therapeutische werking van het geneesmiddel, met alle nuttige bijzonderheden over indicaties en contra-indicaties, dosering, gemiddelde duur van de behandeling en, eventueel, geconstateerde interacties met andere geneesmiddelen of voederadditieven, bijzondere voorzorgen bij het gebruik en klinische symptomen van overdosering.

Aanhangsel SEQUENTIËLE METHODE

Deze methode bestaat erin een theoretische dosis te berekenen die voor het betrokken dier niet dodelijk is ; voor de berekening hiervan wordt uitgegaan van doeltreffende farmacologische doses die werden bepaald bij de experimentele proeven met het geneesmiddel en wordt voorts rekening gehouden met de maximaal getolereerde doses waargenomen tijdens de studie van de toxiciteit bij eenmalige toediening, overeenkomstig punt B, sub 1. Die dosis wordt vervolgens toegediend aan een dier, dat zeer aandachtig wordt gadegeslagen ten einde zoveel mogelijk informatie te verkrijgen met betrekking tot de effecten van het geneesmiddel. Indien het dier geen intolerantiesymtomen vertoont, wordt het experiment op een ander dier herhaald met een sterkere dosis waarvan het niveau mag worden bepaald door degene die de proef verricht. Indien het dier die nieuwe dosis goed verdraagt, wordt het experiment voortgezet met een nieuwe en sterkere dosis. Het op een gegeven moment optreden van toxiciteitssymptomen maakt het mogelijk de dosis te vinden, die niet mag worden overschreden. Indien het dier sterft, wordt het experiment herhaald met een zwakkere dosis, enz. In alle gevallen moet een unieke dosering worden bepaald, aan de hand waarvan een gunstig farmacologisch effect kan worden verkregen zonder schade voor het dier.