*****

RICHTLIJN VAN DE RAAD

van 22 december 1986

tot wijziging van Richtlijn 75/318/EEG betreffende de onderlinge aanpassing van de wetgevingen van de Lid-Staten inzake de analytische, toxicologisch-farmacologische en klinische normen en voorschriften betreffende proeven op farmaceutische specialiteiten

(87/19/EEG)

DE RAAD VAN DE EUROPESE GEMEENSCHAPPEN,

Gelet op het Verdrag tot oprichting van de Europese Economische Gemeenschap, inzonderheid op artikel 100,

Gezien het voorstel van de Commissie (1),

Gezien het advies van het Europese Parlement (2),

Gezien het advies van het Economisch en Sociaal Comité (3),

Overwegende dat de proeven met farmaceutische specialiteiten regelmatig aan de wetenschappelijke en technische vooruitgang moeten worden aangepast om voor een optimaal niveau van bescherming van de volksgezondheid in de Gemeenschap zorg te dragen;

Overwegende dat, om dat optimale niveau van bescherming van de volksgezondheid te kunnen bereiken, de voor farmaceutisch onderzoek bestemde middelen niet dienen te worden verspild aan verouderde proeven of aan proeven die wegens de verschillen tussen de Lid-Staten bij de beoordeling van de stand van de wetenschappelijke en technische kennis herhaald moeten worden;

Overwegende dat op ethische gronden, zodra de wetenschappelijke en technische vooruitgang dit mogelijk maakt, de bestaande methodes door methodes die zo weinig mogelijk laboratoriumdieren vereisen, dienen te worden vervangen;

Overwegende dat het derhalve van belang is een snelle procedure in te stellen tot aanpassing aan de technische vooruitgang van de vereisten op het gebied van proeven met geneesmiddelen die zijn vermeld in de bijlage van Richtlijn 75/318/EEG (4), gewijzigd bij Richtlijn 83/570/EEG (5), waarbij tevens wordt zorg gedragen voor een nauwe samenwerking tussen de Lid-Staten en de Commissie in het »Comité voor de aanpassing aan de technische vooruitgang van de richtlijnen voor de opheffing van de technische handelsbelemmeringen in de sector van de farmaceutische specialiteiten";

Overwegende dat de vereisten op het gebied van proeven met geneesmiddelen aan de hand van de ontwikkeling van de proefnemingsmethodes en van goede laboratoriumpraktijken die door de Gemeenschap of in het internationaal handelsverkeer in geneesmiddelen worden erkend, eveneens met gebruikmaking van dezelfde procedure snel moeten kunnen worden herzien,

HEEFT DE VOLGENDE RICHTLIJN VASTGESTELD:

Artikel 1

Richtlijn 75/318/EEG wordt als volgt gewijzigd:

1. de volgende artikelen worden ingevoegd:

»Artikel 2 bis

De ter aanpassing van de bijlage aan de technische vooruitgang noodzakelijke wijzigingen worden vastgesteld volgens de procedure van artikel 2 quater.

In voorkomend geval stelt de Commissie de Raad een herziening voor van de procedure van artikel 2 quater aan de hand van de vaststelling van de regels voor de uitoefening van aan de Commissie toevertrouwde uitvoeringsbevoegdheden.

Artikel 2 ter

1. Er wordt een Comité voor de aanpassing aan de technische vooruitgang van de richtlijnen voor de opheffing van de technische handelsbelemmeringen in de sector van de farmaceutische specialiteiten ingesteld, hierna »het Comité" te noemen, dat is samengesteld uit vertegenwoordigers van de Lid-Staten en wordt voorgezeten door een vertegenwoordiger van de Commissie.

2. Het Comité stelt zijn reglement van orde vast.

Artikel 2 quater

1. In de gevallen waarin wordt verwezen naar de in dit artikel omschreven procedure, wordt deze door de voorzitter, hetzij op diens initiatief, hetzij op verzoek van de vertegenwoordiger van een Lid-Staat, bij het Comité ingeleid.

2. De vertegenwoordiger van de Commissie legt aan het Comité een ontwerp voor van de te nemen maatregelen. Het Comité brengt over dit ontwerp advies uit binnen een naar gelang van de urgentie van het desbetreffende vraagstuk door de voorzitter te bepalen termijn. Het Comité spreekt zich uit met gekwalificeerde meerderheid van stemmen, waarbij de stemmen van de Lid-Staten overeenkomstig het bepaalde in artikel 148, lid 2, van het Verdrag worden gewogen. De voorzitter neemt niet aan de stemming deel.

3. a) De Commissie stelt de beoogde maatregelen vast, wanneer zij met het advies van het Comité in overeenstemming zijn.

b) Wanneer de beoogde maatregelen niet met het advies van het Comité in overeenstemming zijn of indien een advies ontbreekt, dient de Commissie onverwijld bij de Raad een voorstel in betreffende de te nemen maatregelen. De Raad besluit met gekwalificeerde meerderheid van stemmen.

c) Indien de Raad na een termijn van drie maanden, te rekenen vanaf de indiening van het voorstel, geen besluit heeft genomen, worden de voorgestelde maatregelen door de Commissie vastgesteld.";

2. deel I van de bijlage »Fysisch-chemische, biologische of microbiologische proeven op farmaceutische specialiteiten" wordt als volgt gewijzigd:

a) onder A wordt het volgende punt ingelast:

»4. Op de keuze van samenstelling, bestanddelen en verpakking dient een toelichting te worden verstrekt, die steunt op gegevens uit farmaceutisch onderzoek. Een overdosering moet worden vermeld en gerechtvaardigd.";

b) onder B wordt het volgende vijfde streepje ingelast:

»- experimentele studies die, indien een niet-standaard fabricagemethode is toegepast of indien dit essentieel is voor het produkt, de juistheid van het fabricageproces aantonen.";

c) onder C.2 wordt punt b) vervangen door:

»b) de beschrijving van de stof, op dezelfde wijze opgesteld als een monografie uit de Europese farmacopee, dient te zijn vergezeld van alle nodige bewijsstukken, met name, indien nodig, betreffende de moleculaire structuur; deze bewijsstukken dienen een passende beschrijving van de wijze van synthetische vervaardiging te bevatten. Bij produkten die slechts door hun bereidingswijze kunnen worden gedefinieerd moet deze voldoende nauwkeurig worden beschreven om een in samenstelling en werking constant produkt te kunnen karakteriseren;";

3. in de bijlage wordt deel II »Toxicologische en farmacologische proeven" als volgt gewijzigd:

a) na de eerste alinea wordt de volgende alinea ingevoegd:

»De Lid-Staten zien erop toe dat de proeven inzake veiligheid overeenkomstig de door het Gemeenschapsrecht op het gebied van gevaarlijke substanties erkende of, bij gebreke daarvan, overeenkomstig de door de Organisatie voor Economische Samenwerking en Ontwikkeling aanbevolen beginselen van goede laboratoriumpraktijken worden uitgevoerd.";

b) onder B wordt punt 1 vervangen door:

»1. Toxiciteit bij eenmalige toediening

Onder acute toxiciteitsproef wordt verstaan de kwalitatieve en kwantitatieve bestudering van de toxiciteitsverschijnselen die zich kunnen voordoen na eenmalige toediening van de werkzame stof(fen) van de specialiteit in de mengverhouding en de fysisch-chemische toestand waarin zij in de specialiteit aanwezig zijn.

De acute toxiciteitsproef moet op twee of meer soorten zoogdieren van een bepaalde stam worden uitgevoerd, behalve wanneer het gebruik van één enkele soort gerechtvaardigd is. Normaliter dient het produkt langs ten minste twee wegen te worden toegediend: de ene dient gelijk of gelijkwaardig te zijn aan die welke voor menselijk gebruik wordt aanbevolen, terwijl de andere zekerheid moet geven dat het produkt wordt geresorbeerd.

Deze studie moet betrekking hebben op waargenomen verschijnselen, met name de lokale verschijnselen. De periode van observatie van de proefdieren moet door de deskundige zodanig worden bepaald, dat de schade aan of het herstel van weefsels of organen aan het licht komt; doorgaans zal dat een periode van veertien dagen zijn, maar zij mag niet minder dan zeven dagen bedragen, zonder de dieren evenwel aan een langdurig lijden bloot te stellen. Dieren die gedurende de observatieperiode sterven, dienen aan autopsie te worden onderworpen, evenals alle dieren die tot het eind van de observatieperiode in leven blijven. Wanneer een orgaan bij de autopsie macroscopische veranderingen vertoont moet het verrichten van histopathologisch onderzoek worden overwogen. Uit de bij het onderzoek betrokken dieren dient zoveel mogelijk informatie te worden verkregen. De proeven met betrekking tot de toxiciteit bij eenmalige toediening dienen zo te worden uitgevoerd dat verschijnselen van acute toxiciteit aan het licht komen en de wijze van sterven zoveel mogelijk wordt vastgesteld. Bij geschikte soorten moet een kwantitatieve evaluatie van de approximatieve letale dosis worden verricht en gegevens betreffende het verband tussen dosis en uitwerking worden verkregen, hoewel een hoog niveau van nauwkeurigheid niet is vereist.

Deze studies kunnen een aanwijzing geven omtrent de vermoedelijke effecten van acute overdosering bij de mens en kunnen nuttig zijn voor de opzet van dosis-toxiciteitsstudies waarbij herhaalde toediening is vereist bij de betrokken diersoorten. In geval van combinatie van werkzame bestanddelen moet worden nagegaan of de toxiciteit al dan niet is toegenomen dan wel of er zich nieuwe toxische effecten voordoen.".

Artikel 2

De Lid-Staten nemen de nodige maatregelen om vóór 1 juli 1987 aan deze richtlijn te voldoen. Zij stellen de Commissie daarvan onverwijld in kennis.

Artikel 3

Deze richtlijn is gericht tot de Lid-Staten.

Gedaan te Brussel, 22 december 1986.

Voor de Raad

De Voorzitter

G. SHAW

(1) PB nr. C 293 van 5. 11. 1984, blz. 4.

(2) PB nr. C 36 van 17. 2. 1986, blz. 152.

(3) PB nr. C 160 van 1. 7. 1985, blz. 18.

(4) PB nr. L 147 van 9. 6. 1975, blz. 1.

(5) PB nr. L 332 van 28. 11. 1983, blz. 1.