UITVOERINGSVERORDENING (EU) 2022/20 VAN DE COMMISSIE

van 7 januari 2022

tot vaststelling van uitvoeringsbepalingen voor Verordening (EU) nr. 536/2014 van het Europees Parlement en de Raad wat betreft de vaststelling van voorschriften en procedures voor de samenwerking van de lidstaten bij de veiligheidsbeoordeling van klinische proeven

(Voor de EER relevante tekst)

DE EUROPESE COMMISSIE,

Gezien het Verdrag betreffende de werking van de Europese Unie,

Gezien Verordening (EU) nr. 536/2014 van het Europees Parlement en de Raad van 16 april 2014 betreffende klinische proeven met geneesmiddelen voor menselijk gebruik en tot intrekking van Richtlijn 2001/20/EG (1), en met name artikel 44, lid 2,

Overwegende hetgeen volgt:

In de artikelen 42 en 43 van Verordening (EU) nr. 536/2014 is bepaald dat de opdrachtgever van een klinische proef vermoedelijke onverwachte ernstige bijwerkingen van in de klinische proef gebruikte geneesmiddelen voor onderzoek moet melden en jaarlijks veiligheidsrapporten moet indienen bij het Europees Geneesmiddelenbureau (“het Bureau”) via de in artikel 40, lid 1, van die verordening bedoelde databank. Overeenkomstig artikel 44 van Verordening (EU) nr. 536/2014 moet de uit hoofde van die bepalingen gerapporteerde informatie door het Bureau worden toegezonden aan de betrokken lidstaten die, waar nodig met betrokkenheid van de verantwoordelijke ethische commissie, moeten meewerken aan de beoordeling van die informatie.

Het toezicht op de veiligheid van werkzame stoffen die als geneesmiddelen voor onderzoek in klinische proeven worden gebruikt die slechts in één lidstaat zijn toegelaten (mononationale werkzame stoffen), werkzame stoffen in geneesmiddelen voor onderzoek die als referentie worden gebruikt (met inbegrip van placebo’s), en werkzame stoffen die in auxiliaire geneesmiddelen worden gebruikt, moet buiten het toepassingsgebied van deze verordening vallen.

Rekening houdend met de aanzienlijke uitval van werkzame stoffen gedurende de ontwikkelingscyclus en het feit dat slechts een deel van de werkzame stoffen in de Unie als multinationale werkzame stoffen zal worden onderzocht, moet veiligheidsgerelateerde informatie voor een mononationale werkzame stof door de rapporterende lidstaat worden beoordeeld. Die beoordelingen door de rapporterende lidstaat moeten zodanig worden geregistreerd dat transparantie wordt gewaarborgd en continuïteit mogelijk wordt gemaakt als een oorspronkelijk mononationale werkzame stof een multinationale werkzame stof wordt, bijvoorbeeld wanneer de klinische proef tot een andere lidstaat wordt uitgebreid of wanneer een andere lidstaat een klinische proef met dezelfde werkzame stof heeft toegelaten. Zodra een mononationale werkzame stof een multinationale stof wordt, moet hiervoor een gecoördineerde veiligheidsbeoordeling plaatsvinden.

De selectie van de eerste veiligheidsbeoordelende lidstaat voor een werkzame stof waarvoor samenwerking inzake de veiligheidsbeoordeling nodig is, wordt door de in artikel 5 van Verordening (EU) nr. 536/2014 bedoelde rapporterende lidstaat van de eerste klinische proef waarbij deze werkzame stof in de Unie wordt gebruikt, aangestuurd. De rapporterende lidstaat moet de veiligheidsbeoordelende lidstaat selecteren wanneer meer dan één lidstaat, of geen enkele lidstaat, belangstelling toont om de veiligheidsbeoordelende lidstaat voor een werkzame stof te worden.

De taken in verband met veiligheidsbeoordelingen moeten evenredig over de lidstaten worden verdeeld. De werklast in verband met het veiligheidstoezicht op een werkzame stof kan onder meer afhangen van bestaande kennis over de veiligheid van de werkzame stof, het aanpassen van de screeningsfrequentie aan risico’s en de omvang van de beoordelingen.

Om in de loop van de tijd een evenredige verdeling van het werk tussen de lidstaten te handhaven, moet het mogelijk zijn om op verzoek van de oorspronkelijke veiligheidsbeoordelende lidstaat de rol van veiligheidsbeoordelende lidstaat over te dragen wanneer de oorspronkelijke veiligheidsbeoordelende lidstaat niet langer is betrokken bij klinische proeven waarbij een werkzame stof wordt gebruikt of wanneer de werklast van de voor de veiligheidsbeoordeling verantwoordelijke lidstaat onevenredig hoog wordt in vergelijking met de werklast van de andere lidstaten. Tijdens het proces waarbij er opnieuw een veiligheidsbeoordelende lidstaat wordt geselecteerd, moet de continuïteit van de veiligheidsbeoordeling echter te allen tijde worden gewaarborgd.

De veiligheidsbeoordelende lidstaten moeten de informatie die als vermoedelijke onverwachte ernstige bijwerking wordt ingediend en de informatie in de jaarlijkse veiligheidsrapporten, zoals bedoeld in de artikelen 42 en 43 van Verordening (EU) nr. 536/2014, beoordelen. Wanneer er op grond van die beoordelingen bezorgdheid over de veiligheid ontstaat, moet de veiligheidsbeoordelende lidstaat algemene aanbevelingen met betrekking tot de veiligheid van de werkzame stof opstellen voor de rapporterende lidstaten en voor de lidstaten die betrokken zijn bij klinische proeven met geneesmiddelen voor onderzoek die deze werkzame stof bevatten. Dit stelt de betrokken rapporterende lidstaten en de betrokken lidstaten in de gelegenheid om wanneer dat nodig is, passende en evenredige corrigerende maatregelen en andere maatregelen voor veiligheidstoezicht met betrekking tot de werkzame stof te nemen.

Daarnaast kunnen rapporterende lidstaten overwegen de veiligheidsbeoordelende lidstaat bij de beoordeling van aanvragen voor substantiële wijzigingen van de overeenkomstig artikel 16 van Verordening (EU) nr. 536/2014 ingediende referentie-informatie over de veiligheid te betrekken. Substantiële wijzigingen van de referentie-informatie over de veiligheid kunnen gevolgen hebben voor de bepaling van de vraag of ernstige bijwerkingen al dan niet worden verwacht en als gevolg daarvan voor de rapportage van vermoedelijke onverwachte ernstige bijwerkingen. Om te bepalen of ernstige bijwerkingen van een geneesmiddel voor onderzoek al dan niet worden verwacht, is het daarom passend een geharmoniseerde aanpak van de veiligheidsbeoordeling op basis van een gemeenschappelijk referentiedocument vast te stellen. De rapporterende lidstaat en de betrokken lidstaten blijven verantwoordelijk voor de beoordeling van elke substantiële wijziging van de referentie-informatie over de veiligheid.

Om het toezicht en de harmonisatie verder te versterken en te voorkomen dat verschillende veiligheidsbeoordelende lidstaten verschillende geneesmiddelen voor onderzoek met dezelfde werkzame stof beoordelen, moet één veiligheidsbeoordelende lidstaat waar mogelijk de veiligheid beoordelen van alle geneesmiddelen voor onderzoek die dezelfde werkzame stof bevatten, ongeacht de onderzochte farmaceutische vorm en sterkte of indicatie, en ongeacht of deze geneesmiddelen in verscheidene klinische proeven worden gebruikt die door dezelfde of verschillende opdrachtgevers worden beheerd. Een dergelijke gecoördineerde aanpak van de veiligheidsbeoordeling op basis van de werkzame stof in plaats van op het geneesmiddel voor onderzoek voorkomt dubbel werk en zorgt er tegelijkertijd voor dat de veiligheidsbeoordelende lidstaten voldoende context hebben om hun veiligheidsbeoordelingen uit te voeren. Deze aanpak is ook in overeenstemming met het relevante richtsnoer inzake het veiligheidsrapport van de Internationale Raad voor harmonisatie van de technische voorschriften voor de registratie van geneesmiddelen voor menselijk gebruik (ICH E2F), waarin wordt aanbevolen om voor een werkzame stof één veiligheidsrapport op te stellen om een uitgebreide analyse te bevorderen.

Met betrekking tot de frequentie van de screening van veiligheidsinformatie, de omvang van de beoordeling ervan en de tijdschema’s voor beoordeling en rapportage moet een risicogebaseerde aanpak worden gevolgd. Aanpassingen aan risico’s moeten afhangen van de kennis over het veiligheidsprofiel van de werkzame stof. Zo hoeven werkzame stoffen met een vergunning voor het in de handel brengen in de Unie minder vaak te worden gescreend dan niet-toegelaten werkzame stoffen.

Bij de beoordeling van de veiligheid van werkzame stoffen die als geneesmiddelen voor onderzoek in klinische proeven worden gebruikt, moet de samenwerking tussen de lidstaten door relevante informatiesystemen die door het Bureau worden beheerd, waaronder het informatiesysteem voor klinische proeven, de EudraVigilance-databank en het EU-geneesmiddelenwoordenboek, worden ondersteund. Op deze wijze zou integratie van de informatie over en de samenwerking bij de veiligheidsbeoordeling van klinische proeven mogelijk worden, waardoor het inzicht in de veiligheid van geneesmiddelen die in de Unie op de markt zullen komen of hier al beschikbaar zijn, aanzienlijk zal toenemen.

De Commissie moet kunnen controleren of de lidstaten correct toezicht houden op de naleving van de voorschriften voor de gecoördineerde veiligheidsbeoordeling van de informatie die in de rapporten over vermoedelijke onverwachte ernstige bijwerkingen en in jaarlijkse veiligheidsrapporten wordt ingediend.

De in deze verordening vervatte maatregelen zijn in overeenstemming met het advies van het bij Richtlijn 2001/83/EG van het Europees Parlement en de Raad (2) ingestelde Permanent Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik.

HEEFT DE VOLGENDE VERORDENING VASTGESTELD:

HOOFDSTUK I

ALGEMENE BEPALINGEN

3. Deze verordening is niet van toepassing op mononationale werkzame stoffen, werkzame stoffen in geneesmiddelen voor onderzoek die als referentiegeneesmiddel worden gebruikt, met inbegrip van placebo’s, of werkzame stoffen die in auxiliaire geneesmiddelen worden gebruikt.

2. Deze verordening is van toepassing op alle werkzame stoffen die in geneesmiddelen voor onderzoek in klinische proeven worden gebruikt, die overeenkomstig artikel 8 van Verordening (EU) nr. 536/2014 in ten minste twee lidstaten zijn toegelaten, ongeacht of de klinische proef in kwestie krachtens die verordening dan wel oorspronkelijk krachtens Richtlijn 2001/20/EG (3) en vervolgens krachtens Verordening (EU) nr. 536/2014 is toegelaten.

de betrokkenheid van de veiligheidsbeoordelende lidstaten bij de beoordeling van substantiële wijzigingen van de referentie-informatie over de veiligheid overeenkomstig artikel 5, lid 1, punt c), en artikel 9, lid 2, punt c);

de ontwikkeling van aanbevelingen voor de rapporterende lidstaten, als bedoeld in artikel 5 van Verordening (EU) nr. 536/2014, en de betrokken lidstaten, die zijn gericht op het aanpakken van veiligheidsproblemen die als gevolg van de in punt b) bedoelde beoordelingen aan het licht komen, en het voorstellen van corrigerende maatregelen en andere maatregelen voor veiligheidstoezicht met betrekking tot de werkzame stof;

de beoordeling van de ingediende informatie over vermoedelijke onverwachte ernstige bijwerkingen en van de informatie in jaarlijkse veiligheidsrapporten overeenkomstig de artikelen 6 en 7;

“Screening van vermoedelijke onverwachte ernstige bijwerkingen”: de systematische identificatie van vermoedelijke onverwachte ernstige bijwerkingen waarvoor een beoordeling nodig is, die leidt tot een besluit over de noodzaak om de rapporterende lidstaten en de betrokken lidstaten in kennis te stellen.

“Multinationale werkzame stof”: een werkzame stof die in een geneesmiddel voor onderzoek in klinische proeven wordt gebruikt, die in meer dan één lidstaat zijn toegelaten.

“Mononationale werkzame stof”: een werkzame stof die in een geneesmiddel voor onderzoek in klinische proeven wordt gebruikt, die slechts in één lidstaat zijn toegelaten.

“Veiligheidsprobleem in verband met een geneesmiddel voor onderzoek”: informatie over de veiligheid van het geneesmiddel voor onderzoek die mogelijk negatieve gevolgen voor de verhouding tussen de voordelen en de risico’s van het geneesmiddel heeft, of gevolgen voor de volksgezondheid.

“Nieuwe werkzame stof waarvoor samenwerking inzake de veiligheidsbeoordeling nodig is”: een werkzame stof die niet eerder is gebruikt in een geneesmiddel voor onderzoek in klinische proeven die op grond van Verordening (EU) nr. 536/2014 in de Unie zijn toegelaten, en waarvoor derhalve geen lidstaat is aangewezen die de veiligheid beoordeelt.

“Leidende veiligheidsbeoordelende lidstaat”: de veiligheidsbeoordelende lidstaat die de veiligheidsbeoordelingen coördineert van verschillende werkzame stoffen in een klinische proef of van verscheidene klinische proeven die door verschillende veiligheidsbeoordelende lidstaten worden uitgevoerd.

“Veiligheidsbeoordelende lidstaat”: de lidstaat die de informatie beoordeelt die als vermoedelijke onverwachte ernstige bijwerking is ingediend overeenkomstig artikel 42 van Verordening (EU) nr. 536/2014, en de informatie in de overeenkomstig artikel 43 van die verordening ingediende jaarlijkse veiligheidsrapporten voor klinische proeven met geneesmiddelen voor onderzoek die dezelfde werkzame stof bevatten, ongeacht de onderzochte farmaceutische vorm en sterkte of indicatie, en ongeacht of zij in één of meer klinische proeven worden gebruikt die door dezelfde of verschillende opdrachtgevers worden beheerd.

“Referentie-informatie over de veiligheid”: de informatie over de veiligheid in de meest recent goedgekeurde versie van het dossier van de klinische proef, die voor de opdrachtgever als basis dient om te bepalen of een bijwerking al dan niet wordt verwacht.

1. Voor de toepassing van deze verordening gelden de definities van “geneesmiddel”, “werkzame stof” en “bijwerking” in artikel 1, respectievelijk in de punten 2, 3 bis, en 11, van Richtlijn 2001/83/EG.

HOOFDSTUK II

GECOÖRDINEERDE VEILIGHEIDSBEOORDELING

Artikel 3

Selectie van de veiligheidsbeoordelende lidstaat

1. Voor elke werkzame stof die in klinische proeven wordt gebruikt, die overeenkomstig Verordening (EU) nr. 536/2014 in de Unie is toegelaten, wordt in elk van de volgende situaties een veiligheidsbeoordelende lidstaat geselecteerd die de veiligheid beoordeelt: a) de opdrachtgever dient overeenkomstig artikel 5 of 11 van Verordening (EU) nr. 536/2014 bij meer dan één lidstaat een aanvraagdossier in voor de toelating van een klinische proef met een nieuwe werkzame stof waarvoor samenwerking inzake de veiligheidsbeoordeling nodig is, en ten minste twee lidstaten verlenen overeenkomstig artikel 8 van die verordening toestemming voor die klinische proef; b) een substantiële wijziging waarbij aan een klinische proef een nieuwe werkzame stof waarvoor samenwerking inzake de veiligheidsbeoordeling nodig is, wordt toegevoegd, wordt in ten minste twee betrokken lidstaten toegelaten overeenkomstig respectievelijk artikel 19 en artikel 23 van Verordening (EU) nr. 536/2014; c) een mononationale werkzame stof wordt een multinationale werkzame stof.

2. In de in lid 1, punten a) en b), beschreven situaties kan elke lidstaat, ongeacht of hij de in die punten bedoelde aanvraag heeft ontvangen, binnen zeven dagen na de toelating van de klinische proef of van de substantiële wijziging in de tweede betrokken lidstaat, via de in artikel 11 beschreven IT-instrumenten belangstelling tonen om de veiligheidsbeoordelende lidstaat te worden. Indien meer dan één lidstaat belangstelling toont, selecteert de rapporterende lidstaat binnen vijf dagen na het einde van de in de eerste zin bedoelde periode van zeven dagen de veiligheidsbeoordelende lidstaat, rekening houdend met de bestaande deskundigheid van de lidstaten met betrekking tot de werkzame stof en een eerlijke verdeling van de werklast tussen de lidstaten. Indien geen enkele lidstaat belangstelling toont, wijst de rapporterende lidstaat binnen twaalf dagen na de toelating van de klinische proef of de substantiële wijziging in de tweede betrokken lidstaat, uit de betrokken lidstaten de veiligheidsbeoordelende lidstaat aan, rekening houdend met een eerlijke verdeling van de werklast tussen deze lidstaten.

3. Wanneer de toelating van een klinische proef of van een substantiële wijziging waarbij een werkzame stof aan een klinische proef wordt toegevoegd, betrekking heeft op een werkzame stof waarvoor reeds een veiligheidsbeoordelende lidstaat is aangewezen, wordt die veiligheidsbeoordelende lidstaat ook voor de nieuwe of gewijzigde klinische proef als veiligheidsbeoordelende lidstaat aangewezen, ongeacht of de aanvraag door dezelfde of een andere opdrachtgever is ingediend. Dit geldt ook wanneer de betrokken veiligheidsbeoordelende lidstaat, i) geen betrokken lidstaat is wat betreft de klinische proef, ii) de aanvraag voor een klinische proef heeft afgewezen, en iii) een aanvraag heeft ontvangen die beperkt is tot aspecten die onder deel I van het beoordelingsrapport als bedoeld in artikel 11 van Verordening (EU) nr. 536/2014 vallen, en iv) te maken krijgt met een klinische proef die niet langer op zijn grondgebied loopt.

4. Wanneer een werkzame stof die niet in lopende klinische proeven in de Unie wordt gebruikt, door de toelating van een nieuwe klinische proef of een substantiële wijziging van een klinische proef opnieuw wordt geïntroduceerd en er voor die werkzame stof in het verleden een veiligheidsbeoordelende lidstaat was aangewezen, wordt diezelfde lidstaat als veiligheidsbeoordelende lidstaat voor deze werkzame stof in de nieuwe of gewijzigde klinische proef aangewezen.

5. De rapporterende lidstaat van de klinische proef verifieert op basis van de overeenkomstig artikel 11, lid 3, punt b), verstrekte informatie of er voor elke werkzame stof die in geneesmiddelen voor onderzoek in de klinische proef wordt gebruikt, al een veiligheidsbeoordelende lidstaat beschikbaar is. Indien voor die werkzame stof reeds een veiligheidsbeoordelende lidstaat is geselecteerd, brengt de rapporterende lidstaat die geselecteerde lidstaat onmiddellijk na de toelating van die klinische proef door ten minste één betrokken lidstaat van die klinische proef op de hoogte, overeenkomstig artikel 8 van Verordening (EU) nr. 536/2014.

6. In de in lid 1, punt c), beschreven situatie stelt de nieuwe rapporterende lidstaat, indien nodig, de oorspronkelijke rapporterende lidstaat daarvan in kennis. Nadat de klinische proef in de tweede lidstaat is toegelaten, start de oorspronkelijke rapporterende lidstaat overeenkomstig lid 2 onverwijld de selectieprocedure voor de bepaling van de veiligheidsbeoordelende lidstaat en voert deze procedure uit.

7. Wanneer bij een klinische proef verscheidene geneesmiddelen voor onderzoek met verschillende nieuwe werkzame stoffen waarvoor samenwerking inzake de veiligheidsbeoordeling nodig is, worden gebruikt, zorgt de rapporterende lidstaat ervoor dat voor elke nieuwe werkzame stof waarvoor samenwerking inzake de veiligheidsbeoordeling nodig is, in die klinische proef een veiligheidsbeoordelende lidstaat wordt aangewezen.