Beschikking van de Commissie

van 26 november 2003

betreffende de steun die Italië voornemens is te verlenen aan het farmaceutische bedrijf Cesare Serono SpA voor de ontwikkeling van nieuwe chemische syntheseprocessen voor orale farmaceutische vormen van polypeptiden en geconjugeerde substanties

(Kennisgeving geschied onder nummer C(2003) 3519)

(Slechts de tekst in de Italiaanse taal is authentiek)

(Voor de EER relevante tekst)

(2004/169/EG)

DE COMMISSIE VAN DE EUROPESE GEMEENSCHAPPEN,

Gelet op het Verdrag tot oprichting van de Europese Gemeenschap, en met name op artikel 88, lid 2, eerste alinea,

Gelet op de Overeenkomst betreffende de Europese Economische Ruimte, en met name op artikel 62, lid 1, onder a),

Gelet op Verordening (EG) nr. 659/1999 van de Raad(1),

Na de belanghebbenden te hebben aangemaand hun opmerkingen te maken(2),

Overwegende hetgeen volgt:

1. PROCEDURE

(1) Bij brief nr. A/32355 die bij de Commissie op 27 maart 2002 werd ingeschreven, hebben de Italiaanse autoriteiten overeenkomstig artikel 88, lid 3, van het EG-Verdrag een voorgenomen steunmaatregel ten behoeve van het farmaceutische bedrijf Cesare Serono SpA (IFS) aangemeld.

(2) De Commissie verzocht om aanvullende gegevens betreffende de aangemelde steun bij brieven nrs. D/52251 van 7 mei 2002, D/54639 en D/54654 van 12 augustus 2002 en D/56044 van 25 oktober 2002.

(3) De Commissie ontving aanvullende gegevens van de Italiaanse autoriteiten op 8 augustus 2002 (brief nr. A/36069), 23 augustus 2002 (brief nr. A/36253), 7 oktober 2002 (brief nr. A/37252), 21 oktober 2002 (brief nr. A/37664) en 26 november 2002 (brief nr. A/38716).

(4) De Commissie deelde op 7 februari 2003 haar besluit mede de procedure van artikel 88, lid 2, van het EG-Verdrag (hierna "het besluit tot inleiding van de procedure") in te leiden ten aanzien van de in brief nr. SG(2003) D/228432 bedoelde maatregel.

(5) Het besluit van de Commissie om de procedure in te leiden werd gepubliceerd in het Publicatieblad van de Europese Unie, met het verzoek aan de belanghebbenden om hun opmerkingen, overeenkomstig artikel 6, lid 1, van Verordening (EG) nr. 659/1999, binnen de vastgestelde termijn (een maand) te maken.

(6) De opmerkingen van IFS werden op 13 juni 2003 ontvangen.

(7) Bij brief nr. D/53893 van 17 juni 2003 deed de Commissie de opmerkingen van IFS aan de Italiaanse regering toekomen.

(8) De Italiaanse Republiek heeft geen officieel antwoord gezonden op de brieven van de Commissie van 7 februari en 17 juni 2003.

2. GEDETAILLEERDE BESCHRIJVING VAN DE STEUN

2.1. Rechtsgrond en voorwerp van de steun

(9) De steun in kwestie heeft als rechtsgrond het Decreto legislativo n. 297 del 27.7.1999(3), een bestaande steunregeling die door de Commissie op 26 juli 2000 is goedgekeurd (brief nr. SG (2000) D/430165, steunmaatregel nr. N 173/2000)(4).

(10) De steun is bestemd voor "de ontwikkeling van nieuwe chemische syntheseprocessen voor orale farmaceutische vormen van polypeptiden en geconjugeerde substanties".

(11) Het steunvoornemen in kwestie zal IFS in de gelegenheid stellen de positie die het bedrijf in de traditionele therapeutische sectoren (neurologie, vruchtbaarheid) heeft, te versterken en terzelfder tijd initiatieven te ontwikkelen in therapeutische sectoren die nieuw zijn voor het bedrijf (ontstekingsremmend, antitumoraal, cardiologie).

(12) Het project zal onderverdeeld zijn in een aantal welbepaalde fasen of stadia, waarvan elk een specifieke wetenschappelijke inhoud krijgt:

- fase 1: de karakterisering - op laboratoriumniveau - van de processen van chemische synthese van kleine moleculen, polypeptiden en geconjugeerde substanties voor de voorbereiding van voor preklinische proeven bestemde werkzame stoffen;

- fase 2: de ontwikkeling van een procédé voor de productie van de vormen in voldoende hoeveelheden voor de klinische proeven van fase 1;

- fase 3: de experimentele verifiëring en validering van de semi-kwantitatieve methode en de voorbereiding van de farmaceutische vormen voor zowel de stabiliteitsproeven als de klinische proeven;

- fase 4: definiëring en ontwikkeling van analytische methoden voor de kwalitatieve en kwantitatieve karakterisering van de tussenproducten, actieve stoffen, afbraakproducten en verontreinigende stoffen en van de orale farmaceutische vormen;

- fase 5: preklinische proeven met dieren, waaronder knaagdieren en honden (toxicologie en farmacokinetiek);

- fase 6: klinische proeven op gezonde subjecten (fase 1): evaluatie van de doeltreffendheid, de neveneffecten en de therapeutische eigenschappen.

(13) Meer specifiek vallen de producten die in alle hogervermelde fasen zullen worden bestudeerd onder drie groepen "moleculen":

A. Kleine moleculen

Op basis van de screening van circa 1 miljoen moleculen die van zijn buitenlandse dochterondernemingen afkomstig zijn, verwacht IFS ongeveer 40000 "hits" te krijgen. Deze zullen op hun beurt de identificatie opleveren van drie tot vijf "lead compounds" (proteïnen) - of actieve ingrediënten - met het oog op farmaceutische toepassingen. Een nieuw laboratorium in Guidonia Montecelio zal nieuwe methoden ontwikkelen voor de chemische synthese van kleine moleculen - door zowel de GLP (goede laboratoriumpraktijken) als de GMP (praktijken van goed beheer) te volgen - in voldoende hoeveelheid (zogenoemde "kilo-scale") en met een farmaceutische vorm die is toegesneden op de daaropvolgende preklinische en klinische proeven van fase 1, dat wil zeggen klinische proeven op gezonde patiënten. De doelstelling is om aan het eind van de uitvoering van het project ongeveer twaalf van dit soort moleculen te verkrijgen. Anders dan grote moleculen hebben kleine moleculen het vermogen om intracellulaire gebeurtenissen binnen de cel, zoals een proteïne, te verstoren en zodoende de pathologie te blokkeren. Zij zijn meer geschikt voor de farmaceutische vorm voor mondelinge toediening en hebben een betere resistentie voor het gastro-intestinale milieu.

B. Polypeptiden

Polypeptiden zijn het werkzame deel van de proteïne dat zich bindt met de celreceptor. Zij vervangen de proteïne in deze verbinding. Met het project wordt beoogd de chemische synthese van polypeptiden te ontwikkelen, als alternatief voor genetische manipulatie.

C. Geconjugeerde vormen

Door zijn superioriteit op het gebied van de biotechnologie ten volle te benutten, zal IFS synergieën tot stand brengen met de meer klassieke organische scheikunde (combinatie van enkelvoudige moleculen met complexe macro-moleculen). Geconjugeerde vormen verbinden actieve ingrediënten en inerte chemische samengestelde stoffen om de productie van antilichamen te minimaliseren. Wat dit aspect betreft hebben de Italiaanse autoriteiten een gedetailleerd opleidingsproject met het oog op specifieke activiteiten (O& O-projecten, analytische technieken, kwaliteits- en veiligheidsnormen, banden met universiteiten).

Om het O& O-project uit te voeren moet het bedrijf de vestiging te Guidonia Montecelio (Rome) uitbreiden. In het nieuwe gebouw (4500 m3) zal een laboratorium met 40 personeelsleden (onderzoekers (17), technici (13) en administratief personeel (tien)) worden ondergebracht. Dit nieuwe laboratorium zal tot taak hebben de chemische synthese van nieuwe moleculen, de productie van enkele kilo's werkzame bestanddelen en de formulering van de farmaceutische vormen.

2.2. Vorm van de steun

(14) De voorgenomen steun wordt in de vorm van een subsidie verleend.

2.3. Intensiteit van de steun, begunstigde en subsidiabele kosten

(15) Het begunstigde bedrijf, IFS, maakt deel uit van de multinationale groep Serono SpA, die haar hoofdkantoor in Genève (Zwitserland) heeft. Serono SpA is het derde biotechnologiebedrijf op wereldniveau, met een omzet van 1,38 miljard USD (2001).

(16) De subsidiabele kosten omvatten personeel, algemene kosten, uitrusting, consulentendiensten, materialen en gebouwen.

(17) Alle kosten in verband met preklinische en klinische proeven van fase 1 worden aangemerkt als kosten voor consulentendiensten, aangezien deze activiteiten niet te Guidonia Montecelio zullen worden verricht, maar aan andere sites van IFS (de centra te Colleretto Giacosa, Turijn, en Bourne Hall, Cambridge) zullen worden uitbesteed.

(18) In onderstaande tabel wordt de intensiteit van de voorgenomen steun naar categorie van voor steun in aanmerking komende kosten uitgesplitst. Alle bedragen worden in miljoen euro uitgedrukt.

>RUIMTE VOOR DE TABEL>

(19) De Italiaanse autoriteiten hebben de voor de activiteiten op het gebied van industriële ontwikkeling en preconcurrentiële O& O maximale steunintensiteit voorgesteld.

(20) Opleiding wordt beschouwd als algemene opleiding in de zin van artikel 2 van Verordening (EG) nr. 68/2001 van de Commissie van 12 januari 2001 betreffende de toepassing van de artikelen 87 en 88 van het EG-Verdrag op opleidingssteun(5), aangezien de kwalificaties en vaardigheden die in het nieuwe laboratorium worden verworven, naar andere gebieden van O& O overdraagbaar zijn. De toegestane intensiteit is 50 %, overeenkomstig artikel 4, lid 3, van de verordening.

2.4. Budget en looptijd

(21) De kosten van het onderzoeks- en ontwikkelingsproject bedragen 72991000 EUR. De verwachte looptijd is zeven jaar: twee jaar voor de uitbreiding van het laboratorium en nog eens vijf jaar voor het verrichten van de O& O-activiteiten.

3. REDENEN VOOR HET INLEIDEN VAN DE PROCEDURE

(22) In haar besluit tot inleiding van de procedure hechtte de Commissie haar goedkeuring aan de door de Italiaanse regering aangemelde steunmaatregel, met uitzondering van één aspect daarvan.

(23) Haar twijfels hadden betrekking op de fase van de preklinische proeven (zie overweging 12, vijfde streepje, alsook overweging 18, punt 3, onder A), aangezien de aanmerking ervan als industrieel onderzoek - en dientengevolge de toekenning van een steunintensiteit van 50 % - niet voldoende was onderbouwd. In het besluit tot inleiding van de procedure werd het onderzoekkarakter van deze proeven, noch de stimulerende werking ervan in twijfel getrokken.

(24) De preklinische proeven gaan vooraf aan de klinische proeven van fase 1 en bestaan in het testen van werkzame bestanddelen op verscheidene diersoorten, waarbij geleidelijk soorten worden gebruikt die steeds dichter bij de mens staan.

(25) Enerzijds zijn de protocollen van preklinische proeven gebaseerd op een reeks proeven met een aantal verschillende diersoorten, waarvan het resultaat wordt geregistreerd en kritisch geanalyseerd om na te gaan of de proeven van fase 1 van start kunnen gaan. Deze activiteiten zouden kunnen worden beschouwd als geprogrammeerd onderzoek en kritisch onderzoek, die dan als industrieel onderzoek zouden kunnen worden aangemerkt.

(26) Anderzijds zijn preklinische proeven, net als de klinische proeven van fase 1, gebaseerd op "prototype"-versies van het product, weliswaar zeer ruwe versies. In dit opzicht zouden zij, niet als de klinische proef van fase 1, als activiteiten op het gebied van preconcurrentieel onderzoek kunnen worden aangemerkt (aangezien zij vóór de proeven van fase 1 komen en met minder "rijpe" producten worden verricht, is het duidelijk dat zij zich niet dichter bij de markt bevinden dan proeven van fase 1).

(27) Gelet op het voorgaande kon de Commissie niet uitsluiten dat ten minste een deel van de activiteiten op het gebied van preklinische proeven als preconcurrentieel onderzoek dichter bij de markt kon worden aangemerkt. De Commissie kon derhalve, zonder diepgaand onderzoek, niet haar goedkeuring hechten aan de intensiteit van 50 % (in BSE) van de door de Italiaanse autoriteiten voorgenomen steun en evenmin aan de in de O& O-kaderregeling voor preconcurrentiële ontwikkeling vastgestelde intensiteit van 25 % (in BSE).

4. OPMERKINGEN VAN BELANGHEBBENDEN

(28) Op 13 juni 2003 deed IFS zijn opmerkingen aan de Commissie toekomen overeenkomstig artikel 6, lid 1, van Verordening (EG) nr. 653/1999. IFS houdt staande dat preklinische proeven industrieel onderzoek in de zin van de O& O-kaderregeling zijn. Het voornaamste argument hierbij is dat de activiteiten die in deze fase worden verricht, niet automatisch de volgende fase bereiken, omdat de chemische synthese van een werkzaam bestanddeel vrijwel nooit geoptimaliseerd is en de toxicologische werking nog onbekend is. Dit wordt aangetoond door het volgende:

- ongeveer 60-70 % van de moleculen wordt geëlimineerd omdat zij niet verder geraken dan één of verscheidene fasen van de preklinische toxicologische proeven;

- ongeveer 20-30 % van de moleculen wordt teruggezonden naar de laboratoria van Medicinal Chemistry (Discovery) om te worden onderworpen aan een proces, "lead optimization" genoemd, dat tot doel heeft door wijziging van de chemische structuur ongewenste toxische effecten te minimaliseren;

- slechts 10 % van de moleculen bereikt de volgende fase: "Klinische proef van fase 1".

(29) Bovendien zijn proeven met laboratoriumdieren zeer ver verwijderd van de toepassingen op gezonde menselijke subjecten van fase 1.

(30) IFS is dan ook van mening dat preklinische proeven inderdaad "kritisch onderzoek vormen dat gericht is op de verwerving van nieuwe kennis die van fundamenteel belang kan zijn voor de ontwikkeling van nieuwe producten, processen of diensten".

(31) Daarnaast stelt IFS een preciezere kwantificatie van de kosten van consulentendiensten (preklinische en klinische proeven van fase 1) voor. De totale investeringskosten dienen derhalve te worden aangepast. Anderzijds stelt IFS voor een nieuwe kostenpost "Universiteiten" - ten belope van 775 miljoen EUR - op te nemen, zonder niettemin te preciseren of deze onder de definitie "industrieel onderzoek" of "preconcurrentiële ontwikkeling" valt.

5. BEOORDELING

5.1. Wettigheid van de steun

(32) De Italiaanse autoriteiten hebben aan hun verplichting uit hoofde van artikel 88, lid 3, van het EG-Verdrag voldaan door de steunmaatregel vóór de uitvoering ervan bij de Commissie aan te melden.

5.2. Aanwezigheid van het steunelement in de zin van artikel 87, lid 1, van het Verdrag

(33) Overeenkomstig artikel 87, lid 1, "zijn steunmaatregelen van de staten of in welke vorm ook met staatsmiddelen bekostigd, die de mededinging door begunstiging van bepaalde ondernemingen of bepaalde producties vervalsen of dreigen te vervalsen, onverenigbaar met de gemeenschappelijke markt, voorzover deze steun het handelsverkeer tussen de lidstaten ongunstig beïnvloedt".

(34) 34) De steun begunstigt met staatsmiddelen (subsidie) een onderneming, die kan worden aangemerkt als een grote multinationale onderneming (IFS maakt deel uit van de multinationale groep Serono SA). Deze maatregel heeft derhalve een selectief karakter. Gelet op de economische activiteit die door de begunstigde onderneming wordt uitgeoefend, heeft de steun potentieel tot gevolg dat de mededinging zodanig wordt vervalst dat het handelsverkeer tussen de lidstaten ongunstig wordt beïnvloed zoals bedoeld in artikel 87, lid 1, van het EG-Verdrag.

5.3. Beoordeling van de steun in het licht van artikel 87, lid 2 en lid 3, van het EG-Verdrag

(35) In artikel 87, lid 3, onder c) wordt bepaald: "[...] Als verenigbaar met de gemeenschappelijke markt kunnen worden beschouwd steunmaatregelen om de ontwikkeling van bepaalde vormen van economische bedrijvigheid of van bepaalde regionale economieën te vergemakkelijken, mits de voorwaarden waaronder het handelsverkeer plaatsvindt daardoor niet zodanig worden veranderd dat het gemeenschappelijk belang wordt geschaad".

(36) De steun ten aanzien waarvan de Commissie twijfels heeft geuit is steun voor onderzoek en ontwikkeling, die moet worden beoordeeld aan de hand van de communautaire kaderregeling inzake staatssteun voor onderzoek en ontwikkeling(6).

(37) In bijlage I, tweede streepje, bij de kaderregeling wordt bepaald dat onder industrieel onderzoek wordt verstaan " geprogrammeerd of kritisch onderzoek dat gericht is op het opdoen van nieuwe kennis met het doel deze kennis bij de ontwikkeling van nieuwe producten, processen of diensten te gebruiken, of om bestaande producten, processen of diensten aanmerkelijk te verbeteren".

(38) In bijlage I, derde streepje, bij de kaderregeling wordt bepaald dat onder preconcurrentiële ontwikkeling wordt verstaan: "de omzetting van de resultaten van industrieel onderzoek in plannen, schema's of ontwerpen voor nieuwe, gewijzigde of verbeterde producten, processen of diensten, of deze nu voor verkoop of gebruik zijn bestemd, met inbegrip van de fabricage van een eerste prototype dat niet voor commerciële doeleinden kan worden aangewend. Voorts kan daaronder de conceptuele formulering en het ontwerp van alternatieve producten, processen of diensten worden verstaan en eerste demonstratie- of modelprojecten, voorzover deze projecten niet voor industriële toepassing of commerciele exploitatie kunnen worden gebruikt of geschikt gemaakt. Daaronder wordt niet verstaan routinematige of periodieke wijzigingen van bestaande producten, productielijnen, fabricageprocessen of diensten en andere courante werkzaamheden, zelfs indien deze wijzigingen verbeteringen kunnen zijn".

(39) Uitgaande van de door IFS verstrekte elementen en gelet op het zeer hoge percentage proeven die niets hebben opgeleverd (60-70 %) in de ontwikkelingsfase van de preklinische proeven, is de Commissie van mening dat deze activiteit niet kan worden beschouwd als een technische certificering of als de validering van een prototype, dat wil zeggen als de conceptuele formulering van andere producten, procédé's of als eerste demonstratie- of modelprojecten, in de zin van bijlage I, derde streepje, bij de kaderregeling.

(40) Daarentegen is de Commissie van oordeel dat de door het bedrijf verrichte preklinische proeven meer gericht zijn op het opdoen van nieuwe kennis, die pas in een latere fase van de ontwikkeling fundamenteel zouden kunnen blijken te zijn. Het succespercentage van 10 % is in overeenstemming met het gemiddelde in de sector en toont aan dat de in deze fase van geneesmiddelenontwikkeling verkregen resultaten nog ver verwijderd zijn zowel van de productie van een bepaald geneesmiddel als van het op de markt brengen ervan. De Commissie heeft bovendien rekening gehouden met de hoge kosten van genoemde proeven.

(41) In het onderhavige geval kan het verrichten van preklinische proeven derhalve worden gelijkgesteld met industrieel onderzoek in de zin van de kaderregeling inzake staatssteun voor onderzoek en ontwikkeling.

(42) Wat de nieuwe berekening van de subsidiabele kosten (nieuwe kwantificatie van de kosten van consulentendiensten en invoering van een nieuwe kostenpost) betreft, kan de Commissie met deze elementen in deze beschikking geen rekening houden. Zij constateert dat de Italiaanse autoriteiten geen enkele wijziging van het steunvoornemen hebben aangemeld en overeenkomstig artikel 88, lid 3, van het Verdrag zijn zij als enige bevoegd om dit te doen.

6. CONCLUSIE

(43) Gelet op het voorgaande is de Commissie van oordeel dat de fase van de preklinische proeven van het steunvoornemen dat is aangemeld onder nummer N 213/02, voldoet aan de voorwaarden van de communautaire kaderregeling inzake staatssteun voor onderzoek en ontwikkeling, met name bijlage I, tweede streepje ("Industrieel onderzoek"), en dat derhalve ten aanzien daarvan op grond van artikel 87, lid 3, onder c), van het EG-Verdrag een afwijking kan worden toegestaan tot 50 % BSE overeenkomstig punt 5.3 van genoemde kaderregeling,

HEEFT DE VOLGENDE BESCHIKKING GEGEVEN:

Artikel 1

De fase van preklinische proeven van het door de Italiaanse Republiek aangemelde project betreffende de ontwikkeling van uit nieuwe moleculen van synthetische aard verkregen orale farmaceutische vormen is industrieel onderzoek overeenkomstig de communautaire kaderregeling inzake staatssteun voor onderzoek en ontwikkeling en kan derhalve tot 50 % brutosubsidie-equivalent worden gesubsidieerd.

De steun die deze intensiteit niet overschrijdt, is derhalve verenigbaar met de gemeenschappelijke markt overeenkomstig artikel 87, lid 3, onder c), van het EG-Verdrag.

Artikel 2

Deze beschikking is gericht tot de Italiaanse Republiek.

Gedaan te Brussel, 26 november 2003.

Voor de Commissie

Mario Monti

Lid van de Commissie

(1) PB L 83 van 27.3.1999, blz. 1.

(2) PB C 110 van 8.5.2003, blz. 2.

(3) En de desbetreffende uitvoeringsmaatregel: ministerieel decreet nr. 593 van 8.8.2000.

(4) PB C 310 van 28.10.2000, blz. 17.

(5) PB L 10 van 13.1.2001, blz. 20.

(6) PB C 45 van 17.2.1996, blz. 6.