VERORDENING (EU) Nr. 544/2011 VAN DE COMMISSIE

van 10 juni 2011

tot uitvoering van Verordening (EG) nr. 1107/2009 van het Europees Parlement en de Raad wat de gegevensvereisten voor werkzame stoffen betreft

(Voor de EER relevante tekst)

DE EUROPESE COMMISSIE,

Gezien het Verdrag betreffende de werking van de Europese Unie,

Gezien Verordening (EG) nr. 1107/2009 van het Europees Parlement en de Raad van 21 oktober 2009 betreffende het op de markt brengen van gewasbeschermingsmiddelen en tot intrekking van de Richtlijnen 79/117/EEG en 91/414/EEG van de Raad (1), en met name artikel 8, lid 4, eerste zin,

Na raadpleging van het Permanent Comité voor de voedselketen en de diergezondheid,

Overwegende hetgeen volgt:

Overeenkomstig Verordening (EG) nr. 1107/2009 moet het dossier dat voor de goedkeuring van een werkzame stof of voor de goedkeuring van een gewasbeschermingsmiddel moet worden ingediend aan dezelfde voorschriften met betrekking tot de gegevensvereisten voor het gewasbeschermingsmiddel voldoen als onder de voorheen geldende regelgeving zoals vastgelegd in de bijlagen II en III bij Richtlijn 91/414/EEG van de Raad van 15 juli 1991 betreffende het op de markt brengen van gewasbeschermingsmiddelen (2) .

Voor de uitvoering van Verordening (EG) nr. 1107/2009 is het daarom noodzakelijk een verordening met die gegevensvereisten voor werkzame stoffen vast te stellen. In een dergelijke verordening mogen geen ingrijpende wijzigingen voorkomen,

HEEFT DE VOLGENDE VERORDENING VASTGESTELD:

Artikel 1

De gegevensvereisten voor de goedkeuring van een werkzame stof zoals bedoeld in artikel 8, lid 1, onder b), van Verordening (EG) nr. 1107/2009 worden in de bijlage bij deze verordening vastgesteld.

Artikel 2

Deze verordening treedt in werking op de twintigste dag na die van de bekendmaking ervan in het Publicatieblad van de Europese Unie.

Zij is van toepassing met ingang van 14 juni 2011.

Deze verordening is verbindend in al haar onderdelen en is rechtstreeks toepasselijk in elke lidstaat.

(1) PB L 309 van 24.11.2009, blz. 1.

(2) PB L 230 van 19.8.1991, blz. 1.

BĲLAGE

GEGEVENSVEREISTEN VOOR WERKZAME STOFFEN ZOALS BEDOELD IN ARTIKEL 8, LID 1, ONDER b), VAN VERORDENING (EG) Nr. 1107/2009

INLEIDING

1. Ten aanzien van de te verstrekken informatie geldt het volgende:

1.1. er wordt een technisch dossier overgelegd met de gegevens die nodig zijn voor de evaluatie van de te voorziene risico’s die de werkzame stof onmiddellijk dan wel na verloop van tijd voor mens, dier of milieu kan opleveren, met ten minste de gegevens en de resultaten van het hieronder vermelde onderzoek;

1.2. voor zover relevant, is de informatie verkregen aan de hand van de het laatst vastgestelde versie van de in deze bijlage bedoelde of beschreven richtsnoeren voor het uitvoeren van proeven; wanneer reeds met het onderzoek is begonnen alvorens de wijziging van deze bijlage in werking is getreden, is de informatie verkregen aan de hand van internationaal of nationaal erkende richtsnoeren voor het uitvoeren van proeven of, bij ontbreken daarvan, aan de hand van door de bevoegde autoriteit aanvaarde richtsnoeren voor het uitvoeren van proeven;

1.3. indien een richtsnoer niet geschikt of niet beschreven is, of wanneer een niet in deze bijlage aangegeven richtsnoer is gevolgd, wordt dit ten genoegen van de bevoegde autoriteit gemotiveerd. Meer in het bijzonder, wanneer in deze bijlage wordt verwezen naar een in Verordening (EG) nr. 440/2008 van de Commissie (1) vastgestelde methode die een omzetting is van een door een internationale organisatie (bv. de OESO) ontwikkelde methode, mogen de lidstaten aanvaarden dat voor het verkrijgen van de vereiste informatie gebruik wordt gemaakt van de laatste versie van die methode indien bij de aanvang van het onderzoek de methode van Verordening (EG) nr. 440/2008 nog niet is bijgewerkt;

1.4. wanneer de bevoegde autoriteit dit vereist, wordt een volledige beschrijving van de gevolgde richtsnoeren overgelegd, tenzij in deze bijlage naar deze richtsnoeren wordt verwezen of zij in deze bijlage worden beschreven, en een volledige beschrijving van alle punten waarop van deze richtsnoeren wordt afgeweken, hetgeen ten genoegen van de bevoegde autoriteit moet worden gemotiveerd;

1.5. er wordt een volledig en objectief verslag en een volledige beschrijving van het onderzoek overgelegd, of een motivering ten genoegen van de bevoegde autoriteit, wanneer: — specifieke gegevens en informatie die, omdat zij gezien de aard van het middel of de voorgestelde toepassingen ervan niet nodig zijn, niet worden verstrekt, of — het wetenschappelijk overbodig of technisch onmogelijk is informatie en gegevens te verstrekken;

1.6. voor zover relevant, is de informatie verkregen overeenkomstig het bepaalde in Richtlijn 86/609/EEG van de Raad (2).

2. Proeven en analyses

2.1. De proeven en analyses worden uitgevoerd overeenkomstig de beginselen die zijn vastgelegd in Richtlijn 2004/10/EG van het Europees Parlement en de Raad (3), wanneer wordt getest om gegevens te verkrijgen over de eigenschappen en/of de veiligheid voor de gezondheid van mens of dier of voor het milieu.

2.2. In afwijking van punt 2.1 mogen de lidstaten voorschrijven dat de proeven en analyses die op hun grondgebied worden uitgevoerd om gegevens te verkrijgen over de eigenschappen en/of de veiligheid van de werkzame stof met betrekking tot honingbijen en andere nuttige geleedpotigen dan bijen worden uitgevoerd door officiële of officieel erkende testinrichtingen of -organisaties die ten minste aan de in de punten 2.2 en 2.3 van de inleiding van de bijlage bij Verordening (EU) nr. 545/2011 van de Commissie (4) vastgestelde eisen voldoen. Deze afwijking geldt voor proeven waarmee uiterlijk op 31 december 1999 daadwerkelijk is begonnen.

2.3. In afwijking van punt 2.1 mogen de lidstaten voorschrijven dat de residuproeven die op hun grondgebied in overeenstemming met punt 6, „Residuen in of op behandelde producten, levensmiddelen en diervoeders”, onder toezicht worden verricht op gewasbeschermingsmiddelen die werkzame stoffen bevatten die twee jaar na de kennisgeving van Richtlijn 91/414/EEG reeds op de markt zijn, worden uitgevoerd door officiële of officieel erkende testinrichtingen of -organisaties die ten minste aan in de punten 2.2 en 2.3 van de inleiding van de bijlage bij Verordening (EU) nr. 545/2011 vastgestelde eisen voldoen. Deze afwijking geldt voor onder toezicht verrichte residuproeven waarmee uiterlijk op 31 december 1997 daadwerkelijk is begonnen.

2.4. In afwijking van punt 2.1 mogen, voor werkzame stoffen bestaande uit micro-organismen of virussen, de proeven en analyses die worden uitgevoerd om gegevens te verkrijgen over de eigenschappen en/of de veiligheid met betrekking tot andere aspecten dan de gezondheid van de mens, zijn uitgevoerd door officiële of officieel erkende testinrichtingen of -organisaties die ten minste aan de in de punten 2.2 en 2.3 van de inleiding van de bijlage bij Verordening (EU) nr. 545/2011 vastgestelde eisen voldoen.

DEEL A

CHEMISCHE STOFFEN

1. Identiteit van de werkzame stof

De verstrekte gegevens moeten toereikend zijn om iedere werkzame stof nauwkeurig te identificeren, te specificeren en te karakteriseren. De gegevens moeten worden verstrekt voor alle werkzame stoffen, tenzij anders is aangegeven.

1.1. Aanvrager (naam, adres enz.)

De naam en het adres van de aanvrager moeten worden vermeld, evenals de naam, de functie, het telefoonnummer en het fax van de contactpersoon.

Indien de aanvrager bovendien een kantoor, agent of vertegenwoordiger heeft, hetzij in de lidstaat waar de aanvraag voor goedkeuring wordt ingediend, hetzij in de door de Commissie als rapporteur aangewezen lidstaat, moeten de naam en het adres van dit kantoor of van deze agent of vertegenwoordiger worden vermeld, evenals de naam, de functie, het telefoonnummer en het fax van de contactpersoon.

1.2. Fabrikant (naam, adres, met inbegrip van de vestigingsplaats van de fabriek)

De naam en het adres van de fabrikant(en) van de werkzame stof moeten worden vermeld, evenals de naam en het adres van iedere fabriek waar de werkzame stof wordt geproduceerd. Er moet een contactpunt (bij voorkeur een centraal contactpunt, inclusief naam, telefoonnummer en fax) worden vermeld, met het oog op het verschaffen van aanvullende informatie en het beantwoorden van eventuele vragen over de productietechnologie, de productieprocessen en de kwaliteit van het product (voor zover relevant met inbegrip van afzonderlijke batches). Indien er na goedkeuring van de werkzame stof wijzigingen optreden in de fabriekslocaties of in het aantal fabrikanten, moeten de vereiste gegevens opnieuw worden gemeld aan de Commissie en de lidstaten.

1.3. ISO-naam of voorgestelde ISO-naam en synoniemen

De ISO-naam of voorgestelde ISO-naam en, voor zover relevant, andere namen of voorgestelde namen (synoniemen), met inbegrip van de naam (titel) van de betreffende naamgevende instantie, moeten worden vermeld.

1.4. Chemische naam (IUPAC- en CA-nomenclatuur)

De in bijlage VI bij Verordening (EG) nr. 1272/2008 van het Europees Parlement en de Raad (5) vermelde chemische naam, of, indien de chemische naam niet in die verordening is opgenomen, de chemische naam volgens de IUPAC- en CA-nomenclatuur moet worden vermeld.

1.5. Door de fabrikant bij de ontwikkeling gebruikte codeaanduiding(en)

Codeaanduidingen die ten tijde van de ontwikkeling zijn gebruikt ter identificatie van de werkzame stof en, indien beschikbaar, van formuleringen die de werkzame stof bevatten, moeten worden vermeld. Bij iedere opgegeven codeaanduiding moet worden vermeld op welk materiaal zij betrekking heeft, in welke periode zij is gebruikt, en in welke lidstaten of andere landen zij in gebruik is (geweest).

1.6. CAS-, EG- en CIPAC-nummer (indien beschikbaar)

Het eventuele beschikbare CAS-nummer (Chemical Abstracts), EG-nummer (Einecs of Elincs) en CIPAC-nummer moeten worden vermeld.

1.7. Molecuulformule, structuurformule en moleculaire massa

De molecuulformule, de moleculaire massa en de structuurformule van de werkzame stof moeten worden vermeld evenals, voor zover relevant, de structuurformule van iedere stereo-isomeer en optische isomeer die in de werkzame stof aanwezig is.

1.8. Fabricagemethode (synthesetraject) van de werkzame stof

Voor iedere fabriek moet worden aangegeven welke fabricagemethode wordt toegepast, dat wil zeggen de identiteit van de grondstoffen die worden gebruikt, de chemische synthesetrajecten die worden gevolgd, en de identiteit van de bijproducten en onzuiverheden die in het eindproduct aanwezig zijn. In het algemeen hoeft geen informatie te worden verstrekt over de technische kant van het productieproces.

Indien de verstrekte gegevens betrekking hebben op productie in een proefopstelling, moeten de vereiste gegevens opnieuw worden verstrekt zodra er sprake is van voldoende ingeregelde productiemethoden en -procedés op industriële schaal.

1.9. Specificatie van de zuiverheid van de werkzame stof in g/kg

Het minimumgehalte in g/kg aan zuivere werkzame stof (exclusief inactieve isomeren) in het gefabriceerde materiaal voor de productie van geformuleerde producten, moet worden vermeld.

Indien de verstrekte gegevens betrekking hebben op productie in een proefopstelling, moeten de vereiste gegevens opnieuw aan de Commissie en de lidstaten worden verstrekt zodra er sprake is van voldoende ingeregelde productiemethoden en -procedés op industriële schaal, als wijzigingen in de productie leiden tot een andere specificatie van de zuiverheid.

1.10. Identiteit van de isomeren, onzuiverheden en additieven (bijvoorbeeld stabilisatoren), alsmede de structuurformule en de gehalten in g/kg

Het maximale gehalte aan inactieve isomeren in g/kg en de verhouding van de gehalten aan isomeren/diastereomeren moeten, voor zover relevant, worden vermeld. Bovendien moet het maximale gehalte in g/kg aan iedere andere component, met inbegrip van bijproducten en onzuiverheden, worden vermeld, met uitzondering van additieven. In het geval van additieven moet het gehalte in g/kg worden vermeld.

Voor iedere component die in hoeveelheden van 1 g/kg of meer aanwezig is, moeten, voor zover relevant, de volgende gegevens worden verstrekt:

— chemische naam volgens de IUPAC- en de CA-nomenclatuur,

— ISO-naam of voorgestelde ISO-naam, indien beschikbaar,

— CAS-nummer, EG-nummer (Einecs of Elincs) en CIPAC-nummer, indien vastgesteld,

— molecuulformule en structuurformule,

— moleculaire massa, en

— maximaal gehalte in g/kg.

Indien het productieproces van zodanige aard is dat er in de werkzame stof bepaalde onzuiverheden en bijproducten aanwezig kunnen zijn die vanwege hun toxicologische of ecotoxicologische eigenschappen of hun effect op het milieu bijzonder ongewenst zijn, moet het gehalte aan elk van dergelijke onzuiverheden of bijproducten worden bepaald en vermeld. In dergelijke gevallen moet voor iedere relevante verbinding tevens worden aangegeven welke analysemethode is toegepast en welke aantoonbaarheidsgrenzen, die voldoende laag moeten zijn, voor die methode gelden. Daarnaast moeten, voor zover relevant, de volgende gegevens worden verstrekt:

— chemische naam volgens de IUPAC- en de CA-nomenclatuur,

— ISO-naam of voorgestelde ISO-naam, indien beschikbaar,

— CAS-nummer, EG-nummer (Einecs of Elincs) en CIPAC-nummer, indien vastgesteld,

— molecuulformule en structuurformule,

— moleculaire massa, en

— maximaal gehalte in g/kg.

Indien de verstrekte gegevens betrekking hebben op productie in een proefopstelling, moeten de vereiste gegevens opnieuw worden verstrekt zodra er sprake is van voldoende ingeregelde productiemethoden en -procedés op industriële schaal, als wijzigingen in de productie leiden tot een andere specificatie van de zuiverheid.

Indien de verstrekte gegevens een component (te weten condensaten) niet volledig identificeren, moeten voor dat component nadere gegevens over de samenstelling worden verstrekt.

De handelsnaam van componenten die voorafgaand aan de fabricage van het geformuleerde product aan de werkzame stof worden toegevoegd om de stabiliteit ervan te handhaven en de verwerking ervan te vereenvoudigen, moet eveneens worden vermeld. Daarnaast moeten, voor zover relevant, de volgende gegevens over dergelijke additieven worden verstrekt:

— chemische naam volgens de IUPAC- en de CA-nomenclatuur,

— ISO-naam of voorgestelde ISO-naam, indien beschikbaar,

— CAS-nummer, EG-nummer (Einecs of Elincs) en CIPAC-nummer, indien vastgesteld,

— molecuulformule en structuurformule,

— moleculaire massa, en

— maximaal gehalte in g/kg.

Bij toegevoegde componenten die geen werkzame stof en geen uit het productieproces voortvloeiende onzuiverheden zijn, moet de functie van het component (het additief) worden vermeld:

— antischuimmiddel;

— antivriesmiddel;

— bindmiddel;

— stabilisator;

— buffer;

— dispergeermiddel;

— overige (specificeren).

1.11. Analytisch profiel van batches

Representatieve monsters van de werkzame stof moeten worden geanalyseerd op hun gehalte aan zuivere werkzame stof, inactieve isomeren, onzuiverheden en additieven, indien aanwezig. Bij de opgegeven uitkomsten van deze analyse moeten voor alle componenten die in hoeveelheden van meer dan 1 g/kg aanwezig zijn, de kwantitatieve gegevens worden vermeld, uitgedrukt als het gehalte aan deze componenten in g/kg, en de analyse moet ten minste 98 % van het geanalyseerde materiaal verantwoorden. Het feitelijke gehalte aan componenten die vanwege hun toxicologische of ecotoxicologische eigenschappen of hun effect op het milieu bijzonder ongewenst zijn, moet worden bepaald en vermeld. De uitkomsten van de analyse van afzonderlijke monsters en een overzicht van alle gegevens, met het minimale of maximale en typerende gehalte aan ieder relevant component, moeten deel uitmaken van de verstrekte gegevens.

Wanneer een werkzame stof in verschillende bedrijven wordt geproduceerd, moet deze informatie voor elk bedrijf afzonderlijk worden verstrekt.

Indien monsters van een werkzame stof die is aangemaakt in het kader van laboratoriumwerkzaamheden of op productie gerichte proefopstellingen beschikbaar en relevant zijn, moeten deze eveneens worden geanalyseerd wanneer zij gebruikt zijn voor het verkrijgen van toxicologische en ecotoxicologische gegevens.

2. Fysische en chemische eigenschappen van de werkzame stof

i) De verstrekte gegevens moeten de fysische en chemische eigenschappen van de werkzame stoffen beschrijven en moeten, in samenhang met andere relevante gegevens, deze stoffen karakteriseren. De verstrekte gegevens moeten het met name mogelijk maken: — fysische, chemische en technische gevaren die met de werkzame stoffen verband houden, te identificeren, — de werkzame stof in een bepaalde gevarenklasse in te delen, — toepasselijke beperkingen en voorwaarden te stellen aan goedkeuringen en — toepasselijke gevarenaanduidingen en veiligheidsaanbevelingen op te stellen. De bedoelde informatie en gegevens moeten worden verstrekt voor alle werkzame stoffen, tenzij anders aangegeven.

ii) De verstrekte gegevens, in samenhang met de gegevens die worden verstrekt voor relevante preparaten, moeten het mogelijk maken de fysische, chemische en technische gevaren die met deze preparaten verband houden, te identificeren, de preparaten in te delen, en vast te stellen of de preparaten zonder onnodige problemen te gebruiken zijn en van een zodanige aard zijn dat de blootstelling van mens, dier en milieu aan deze preparaten tot een minimum beperkt blijft, rekening houdend met de wijze van toepassing.

iii) Aangegeven moet worden in hoeverre de werkzame stoffen waarvoor goedkeuring wordt gevraagd, voldoen aan de toepasselijke FAO-specificaties. Afwijkingen van de FAO-specificaties moeten uitvoerig worden beschreven en worden verantwoord.

iv) In een aantal specifieke gevallen moeten proeven worden uitgevoerd met gebruikmaking van gezuiverde werkzame stoffen met een aangegeven specificatie. In dergelijke gevallen moeten de beginselen van de zuiveringsmethode(n) worden vermeld. De zuiverheidsgraad van dergelijk proefmateriaal, die zo hoog moet zijn als met de best beschikbare technologie kan worden verkregen, moet worden vermeld. In gevallen waarin de verkregen zuiverheidsgraad lager is dan 980 g/kg, moet hiervoor een met redenen omklede verantwoording worden gegeven. Uit deze verantwoording moet duidelijk blijken dat al het technisch redelijkerwijs mogelijke is gedaan om zuivere werkzame stof te produceren.

2.1. Smeltpunt en kookpunt

2.1.1. Het smeltpunt of, indien van toepassing, het vriespunt of stolpunt van de gezuiverde werkzame stof moet worden bepaald en gerapporteerd overeenkomstig methode A 1 van Verordening (EG) nr. 440/2008. Er worden metingen verricht tot 360 °C.

2.1.2. Zo nodig moet het kookpunt van de gezuiverde werkzame stoffen worden bepaald en gerapporteerd overeenkomstig methode A 2 van Verordening (EG) nr. 440/2008. Er worden metingen verricht tot 360 °C.

2.1.3. Indien smeltpunt en/of kookpunt niet kunnen worden bepaald vanwege de ontleding of sublimatie, moet worden aangegeven bij welke temperatuur deze ontleding of sublimatie plaatsvindt.

2.2. Relatieve dichtheid

In het geval van vloeibare of vaste werkzame stoffen moet de relatieve dichtheid van de gezuiverde werkzame stof worden bepaald en gerapporteerd overeenkomstig methode A 3 van Verordening (EG) nr. 440/2008.

2.3. Dampspanning (in Pa), vluchtigheid (bijvoorbeeld constante van de wet van Henry)

2.3.1. De dampspanning van de gezuiverde werkzame stof moet worden gerapporteerd overeenkomstig methode A 4 van Verordening (EG) nr. 440/2008. Is de dampspanning lager dan 10–5 Pa, dan mag de dampspanning bij 20 of 25 °C worden geschat aan de hand van een dampdrukcurve.

2.3.2. In het geval van vaste of vloeibare werkzame stoffen moet de vluchtigheid (constante van de wet van Henry) van de gezuiverde werkzame stof worden bepaald of berekend uit de oplosbaarheid in water en de dampspanning; de vluchtigheid moet worden gerapporteerd (in Pa × m3 × mol–1).

2.4. Voorkomen (fysische vorm, kleur en geur; indien bekend)

2.4.1. Er moet een beschrijving worden gegeven van de kleur, indien aanwezig, en de fysische vorm zowel van de werkzame stof zoals die wordt geproduceerd als van de gezuiverde werkzame stof.

2.4.2. Als bij de verwerking van de materialen in laboratoria of productiefaciliteiten een bepaalde geur in verband wordt gebracht met de werkzame stof zoals die wordt geproduceerd en de gezuiverde werkzame stof, moet deze geur worden beschreven.

2.5. Absorptiespectra (UV/VIS, IR, NMR, MS), moleculaire extinctie bij relevante golflengten

2.5.1. De volgende spectra, met daarbij een tabel van signaalkarakteristieken die nodig zijn voor de interpretatie ervan, moeten worden bepaald en gerapporteerd: ultraviolet/zichtbaar licht (UV/VIS), infrarood (IR), kernspinresonantie (NMR), en massaspectra (MS) van de gezuiverde werkzame stof; ook de moleculaire extinctie bij relevante golflengten moet worden bepaald en gerapporteerd.

De golflengten waarbij moleculaire extinctie van ultraviolet/zichtbaar licht plaatsvindt, moeten worden bepaald en gerapporteerd; daarin moet, zo nodig, een golflengte met een hoogste absorptiewaarde boven 290 nm inbegrepen zijn.

In het geval van werkzame stoffen die gescheiden optische isomeren zijn, moet de optische zuiverheid worden gemeten en gerapporteerd.

2.5.2. Indien nodig voor de identificatie van de onzuiverheden die om toxicologische, ecotoxicologische of milieutechnische redenen belangrijk worden geacht, moeten de absorptiespectra voor ultraviolet en zichtbaar licht, alsmede de IR-, NMR- en MS-spectra worden bepaald en gerapporteerd.

2.6. Oplosbaarheid in water, met inbegrip van het effect van pH (4-10) op oplosbaarheid

De oplosbaarheid in water van gezuiverde werkzame stoffen onder atmosferische druk moet worden bepaald en gerapporteerd overeenkomstig methode A 6 van Verordening (EG) nr. 440/2008. Deze bepalingen van de oplosbaarheid in water moeten worden uitgevoerd in het neutrale gebied (dat wil zeggen in gedestilleerd water dat in evenwicht is met het kooldioxide in de lucht). Indien de werkzame stof in staat is ionen te vormen, moeten eveneens bepalingen worden uitgevoerd in het zure bereik (pH 4-6) en in het basische bereik (pH 8-10), en moeten de uitkomsten hiervan worden gerapporteerd. Indien de stabiliteit van de werkzame stof in waterige media zodanig is dat de oplosbaarheid in water niet kan worden bepaald, moet hiervoor verantwoording worden afgelegd aan de hand van testgegevens.

2.7. Oplosbaarheid in organische oplosmiddelen

Er moet een bepaling plaatsvinden van de oplosbaarheid van de werkzame stoffen zoals die worden geproduceerd, in de volgende organische oplosmiddelen bij een temperatuur van 15 tot 25 °C; indien de oplosbaarheid geringer is dan 250 g/kg moet zij worden gerapporteerd; de toegepaste temperatuur moet worden vermeld:

— alifatische koolwaterstof: bij voorkeur N-heptaan,

— aromatische koolwaterstof: bij voorkeur xyleen,

— gehalogeneerde koolwaterstof: bij voorkeur 1,2-dichloorethaan,

— alcohol: bij voorkeur methanol of isopropylalcohol,

— keton: bij voorkeur aceton,

— ester: bij voorkeur ethylacetaat.

Indien voor een bepaalde werkzame stof een of meer van deze oplosmiddelen ongeschikt zijn (bijvoorbeeld omdat zij reageren met het proefmateriaal), kunnen in plaats daarvan andere oplosmiddelen worden toegepast. In dergelijke gevallen moet de gemaakte keuze worden verantwoord aan de hand van de structuur en polariteit.

2.8. Verdelingscoëfficiënt N-octanol/water, met inbegrip van het effect van pH (4-10)

De verdelingscoëfficiënt N-octanol/water van de gezuiverde werkzame stof moet worden bepaald en gerapporteerd overeenkomstig methode A 8 van Verordening (EG) nr. 440/2008. De invloed van de zuurgraad (pH 4-10) moet worden onderzocht in het geval van een stof die zuur of basisch is volgens de desbetreffende pKa-waarde (< 12 voor zuren, > 2 voor basen).

2.9. Stabiliteit in water, hydrolysesnelheid, fotochemische afbraak, kwantumrendement en aard van het (de) afbraakproduct(en), dissociatieconstante, met inbegrip van het effect van pH (4-9)

2.9.1. De hydrolysesnelheid van gezuiverde werkzame stoffen (gewoonlijk radioactief gemerkte werkzame stoffen, > 95 % zuiver) voor elk van de pH-waarden 4, 7 en 9, onder steriele omstandigheden, bij afwezigheid van licht, moet worden bepaald en gerapporteerd overeenkomstig methode C 7 van Verordening (EG) nr. 440/2008. De hydrolysesnelheid van stoffen waarbij de hydrolyse traag verloopt, kan worden bepaald bij 50 °C of een andere geschikte temperatuur.

Indien wordt waargenomen dat de stof bij 50 °C wordt afgebroken, moet de afbraaksnelheid worden bepaald bij een andere temperatuur, en moet er aan de hand van een volgens de vergelijking van Arrhenius uitgezette curve een schatting worden gemaakt van de hydrolysesnelheid bij 20 °C. De identiteit van de gevormde hydrolyseproducten en de waargenomen snelheidsconstante moeten worden gerapporteerd. De geschatte DT50-waarde moet eveneens worden gerapporteerd.

2.9.2. Voor verbindingen met een molaire extinctiecoëfficiënt (ε) > 10 (1 × mol–1 × cm–1) bij een golflengte λ ≥ 290 nm, moet de directe fotochemische omzetting in zuiver (bijvoorbeeld gedestilleerd) water bij een temperatuur van 20 tot 25 °C, van de gezuiverde werkzame stof, gewoonlijk radioactief gemerkt, in kunstlicht en onder steriele omstandigheden, indien nodig met gebruikmaking van een oplosmiddel, worden bepaald en gerapporteerd. Sensibilisatoren zoals aceton mogen niet worden gebruikt als hulpoplosmiddel of oplosmiddel. De lichtbron moet het zonlicht simuleren en moet zijn voorzien van filters die straling bij golflengten λ < 290 nm tegenhouden. De identiteit van gevormde afbraakproducten die op enig moment tijdens de studie in hoeveelheden ≥ 10 % van de toegevoegde werkzame stof aanwezig zijn, moet worden gerapporteerd, evenals een massabalans die ten minste 90 % van de toegepaste radioactiviteit kan verantwoorden en de fotochemische halveringstijd.

2.9.3. Waar zulks nodig is om de directe fotochemische omzetting te onderzoeken, moet het kwantumrendement van directe fotodegradatie in water worden bepaald en gerapporteerd, samen met berekeningen ter inschatting van de theoretische levensduur van de werkzame stof in de bovenste laag van waterige systemen en de werkelijke levensduur van de stof.

De methode is beschreven in de Revised Guidelines on Environmental Criteria for the Registration of Pesticides van de FAO (6).

2.9.4. Indien dissociatie in water optreedt, moeten de dissociatieconstante(n) (pKa-waarden) van de gezuiverde werkzame stoffen worden bepaald en gerapporteerd overeenkomstig OESO-richtsnoer 112. De op grond van theoretische overwegingen vastgestelde identiteit van de gevormde dissociatieproducten moet worden gerapporteerd. Indien de werkzame stof een zout is, moet de pKa-waarde van het werkzame component worden vermeld.

2.10. Stabiliteit in lucht, fotochemische afbraak, aard van het (de) afbraakproduct(en)

Er moet een schatting worden overgelegd van de fotochemische oxidatieve afbraak (indirecte fotochemische omzetting) van de werkzame stof.

2.11. Ontvlambaarheid met inbegrip van zelfontvlambaarheid

2.11.1. In het geval van vaste of gasvormige stoffen of stoffen die uiterst ontvlambare gassen ontwikkelen, moet de ontvlambaarheid van werkzame stoffen zoals die worden geproduceerd, naar gelang van het geval worden bepaald en gerapporteerd overeenkomstig methode A 10, A 11 of A 12 van Verordening (EG) nr. 440/2008.

2.11.2. De zelfontvlambaarheid van werkzame stoffen zoals die worden geproduceerd, moet worden bepaald en gerapporteerd overeenkomstig methode A 15 of A 16 van Verordening (EG) nr. 440/2008 en/of, zo nodig, de UN-Bowes-Cameron-Cage-Test (UN-Recommendations on the Transport of Dangerous Goods, Chapter 14, Nr. 14.3.4).

2.12. Vlampunt

Het vlampunt van werkzame stoffen zoals die worden geproduceerd, die een smeltpunt beneden 40 °C hebben, moet worden bepaald en gerapporteerd overeenkomstig methode A 9 van Verordening (EG) nr. 440/2008; er worden uitsluitend „closed cup”-methoden gebruikt.

2.13. Explosiegevaar

De explosieve eigenschappen van werkzame stoffen zoals die worden geproduceerd, moet zo nodig worden bepaald en gerapporteerd overeenkomstig methode A 14 van Verordening (EG) nr. 440/2008.

2.14. Oppervlaktespanning

De oppervlaktespanning moet worden bepaald en gerapporteerd overeenkomstig methode A 5 van Verordening (EG) nr. 440/2008.

2.15. Oxiderende eigenschappen

De oxiderende eigenschappen van werkzame stoffen zoals die worden geproduceerd, moeten worden bepaald en gerapporteerd overeenkomstig methode A 17 van Verordening (EG) nr. 440/2008, met uitzondering van die gevallen waarbij na onderzoek van de structuurformule van de stof buiten iedere redelijke twijfel vaststaat dat de werkzame stof niet in staat is exotherm te reageren met een brandbaar materiaal. In dergelijke gevallen volstaat het verstrekken van desbetreffende informatie als verantwoording voor het niet bepalen van de oxiderende eigenschappen van de werkzame stof.

3. Verdere gegevens over de werkzame stof

i) In de verstrekte gegevens moeten worden vermeld: doel waarvoor preparaten met de werkzame stof worden gebruikt of zullen worden gebruikt, dosering en de wijze van gebruik of voorgesteld gebruik.

ii) De verstrekte gegevens moeten specificeren welke de normale methoden en voorzorgsmaatregelen moeten zijn bij de hantering, de opslag en het vervoer van de werkzame stof.

iii) De voorgelegde studies, gegevens en informatie moeten, in samenhang met andere relevante studies, gegevens en informatie, de in geval van brand te volgen methoden en in acht te nemen voorzorgen specificeren en verantwoorden. Op grond van de chemische structuur en de chemische en fysische eigenschappen van de werkzame stof wordt nagegaan welke verbrandingsproducten bij brand ontstaan.

iv) De voorgelegde studies, gegevens en informatie moeten, in samenhang met andere relevante studies, gegevens en informatie, de geschiktheid van de voor noodsituaties voorgestelde maatregelen aantonen.

v) De bedoelde informatie en gegevens moeten worden verstrekt voor alle werkzame stoffen, tenzij anders aangegeven.

3.1. Toepassingsgebied, bijvoorbeeld fungicide, herbicide, insecticide, insectenwerend middel, groeiregulerend middel.

Het toepassingsgebied moet als volgt worden gespecificeerd:

— acaricide;

— bactericide;

— fungicide;

— herbicide;

— insecticide;

— molluskicide;

— nematicide;

— plantengroeiregulator;

— afweermiddel (repellent);

— rodenticide;

— signaalstoffen;

— talpicide (mollenbestrijdingsmiddel);

— viricide;

— overige (specificeren).

3.2. Effecten op schadelijke organismen, bijvoorbeeld contactgif, ademhalingsgif, maaggif, schimmeldodend middel enz., al dan niet systemisch in planten

3.2.1. De aard van de effecten op schadelijke organismen moet worden vermeld:

— werking bij contact,

— werking in de maag,

— werking bij inhalatie,

— schimmeldodende werking,

— schimmelvorming belemmerende werking,

— vocht onttrekkende werking,

— voortplanting belemmerende werking,

— overige (specificeren).

3.2.2. Er moet worden aangegeven of er translocatie van de werkzame stof in de plant optreedt en, voor zover relevant, of het daarbij een translocatie betreft die apoplastisch, symplastisch of beide is.

3.3. Beoogd toepassingsgebied, bijvoorbeeld veld, bedekte teelten, opslag van plantaardige producten, moestuin

Het (de) bestaande en voorgestelde toepassingsgebied(en) van preparaten met de werkzame stof moet (moeten) als volgt worden gespecificeerd:

— veldtoepassing, zoals landbouw, tuinbouw, bosbouw en wijnbouw;

— bedekte teelten;

— openbare groenvoorzieningen;

— onkruidbestrijding op niet-beteelde percelen;

— moestuin;

— kamerplanten;

— opslag van plantaardige producten;

— overige (specificeren).

3.4. Te bestrijden schadelijke organismen of te beschermen of te behandelen gewassen of producten

3.4.1. Er moeten uitvoerige gegevens worden verstrekt over het bestaande en beoogde gebruik, met name de te behandelen — en, voor zover relevant, te beschermen — gewassen, groepen gewassen, planten of plantaardige producten.

3.4.2. Als dat relevant is, moeten uitvoerige gegevens worden verstrekt over de schadelijke organismen waartegen bescherming wordt geboden.

3.4.3. Voor zover relevant moet worden aangegeven welke effecten worden bereikt, bijvoorbeeld onderdrukking van scheutvorming, vertraging van rijping, reductie van stamlengte, verhoging van vruchtbaarheid enz.

3.5. Werkingsmechanisme

3.5.1. Voor zover hierover duidelijkheid is verkregen, moet een verklaring worden gegeven van de werkingswijze van de werkzame stof, met name, voor zover relevant, van het (de) betreffende biochemische en fysiologische mechanisme(n) en het (de) biochemische traject(en). Indien relevant experimenteel onderzoek is uitgevoerd, moeten de uitkomsten hiervan worden gerapporteerd.

3.5.2. Indien bekend is dat de werkzame stof, om het beoogde effect te bereiken, na toepassing of gebruik van de preparaten die de stof bevatten, moet worden omgezet in een metaboliet of afbraakproduct, moeten de volgende gegevens, voorzien van kruisverwijzingen naar en puttend uit de gegevens die zijn verstrekt in de context van de punten 5.6, 5.11, 6.1, 6.2, 6.7, 7.1, 7.2 en 9, voor zover relevant, worden verstrekt voor de werkzame metaboliet of het werkzame afbraakproduct:

— chemische naam volgens de IUPAC- en de CA-nomenclatuur,

— ISO-naam of voorgestelde ISO-naam,

— CAS-nummer, EG-nummer (Einecs of Elincs) en CIPAC-nummer, indien beschikbaar,

— empirische formule en structuurformule, en

— moleculaire massa.

3.5.3. Voor zover beschikbaar moeten over de vorming van werkzame metabolieten en afbraakproducten gegevens worden verstrekt met betrekking tot:

— de desbetreffende processen, mechanismen en reacties;

— kinetische en andere gegevens over de omzettingssnelheid en, indien bekend, de snelheidsbepalende stap;

— milieutechnische en andere factoren die van invloed zijn op de snelheid en mate van omzetting.

3.6. Informatie over de (mogelijke) ontwikkeling van resistentie en passende beheersstrategieën

Waar beschikbaar moeten gegevens worden verstrekt over het mogelijk ontstaan van resistentie of kruisresistentie.

3.7. Aanbevolen methoden en voorzorgsmaatregelen bij hantering, opslag, vervoer of brand

Voor alle werkzame stoffen moet een veiligheidsinformatieblad worden verstrekt overeenkomstig artikel 31 van Verordening (EG) nr. 1907/2006 van het Europees Parlement en de Raad (7).

3.8. Procedures voor vernietiging of decontaminatie

3.8.1. Gecontroleerde verbranding

In veel gevallen is gecontroleerde verbranding in een erkende verbrandingsoven de te prefereren of zelfs de enige manier om werkzame stoffen, verontreinigde materialen of verontreinigd verpakkingsmateriaal veilig te verwijderen.

Indien het halogeengehalte van de werkzame stof hoger is dan 60 % moeten gegevens worden verstrekt over het pyrolytische gedrag van de werkzame stof onder gecontroleerde omstandigheden (met inbegrip, voor zover relevant, van toevoer van zuurstof en nauwkeurig bekende verbrandingstijd) bij 800 °C, alsmede over het gehalte aan meervoudig gehalogeneerde dibenzo-p-dioxinen en dibenzofuranen in de pyrolyseproducten. De aanvrager moet uitvoerige instructies verstrekken voor een veilige vernietiging.

3.8.2. Overige

Wanneer andere methoden worden voorgesteld om de werkzame stof, de verontreinigde verpakking of verontreinigde materialen te verwijderen, moeten deze uitputtend worden beschreven. Er moeten gegevens worden verstrekt waarmee de effectiviteit en de veiligheid van dergelijke methoden worden aangetoond.

3.9. Noodmaatregelen bij ongevallen

Er moet worden bepaald hoe moet worden opgetreden voor het decontamineren van water wanneer zich een ongeval heeft voorgedaan.

4. Analysemethoden

Inleiding

Deze sectie heeft uitsluitend betrekking op de analysemethoden die vereist zijn voor de controle en het toezicht na de registratie.

Voor analysemethoden die worden gebruikt voor het verkrijgen van de op grond van deze verordening te verstrekken gegevens of voor andere doeleinden, moet de aanvrager de toegepaste methode verantwoorden; zo nodig moeten voor dergelijke methoden specifieke richtsnoeren worden vastgesteld op basis van dezelfde eisen als die welke gelden voor de methoden die voor de controle en het toezicht na de registratie worden toegepast.

In de beschrijving van de toegepaste methoden moeten nadere bijzonderheden worden gegeven van de apparatuur, de materialen en de gebruiksomstandigheden.

Voor zover mogelijk moeten bij deze methoden de volgende uitgangspunten gelden: een zo eenvoudig mogelijke aanpak, zo laag mogelijke kosten en het gebruik van algemeen beschikbare uitrusting en apparatuur.

Binnen deze sectie wordt verstaan onder:

onzuiverheden, metabolieten, relevante metabolieten: zoals gedefinieerd in Verordening (EG) nr. 1107/2009 relevante onzuiverheden: onzuiverheden die van belang zijn in toxicologisch en/of ecotoxicologisch of milieuopzicht significante onzuiverheden: onzuiverheden waarvan het gehalte in de werkzame stof zoals die wordt geproduceerd ≥ 1 g/kg

Op verzoek moeten de volgende monsters ter beschikking worden gesteld:

i) standaardmonsters van de zuivere werkzame stof;

ii) monsters van de werkzame stof zoals die wordt geproduceerd;

iii) standaardmonsters van relevante metabolieten en van alle andere componenten die onder de definitie van „residu” vallen;

iv) indien beschikbaar, monsters van referentiestoffen voor de relevante onzuiverheden.

4.1. Methoden voor de analyse van de werkzame stof zoals die wordt geproduceerd

Voor de toepassing van dit punt gelden de volgende definities:

i) specificiteit

onder specificiteit wordt verstaan de eigenschap van een methode om onderscheid te maken tussen de te meten stof en andere stoffen;

ii) lineariteit

onder lineariteit wordt verstaan de eigenschap van de methode om binnen een bepaald bereik een aanvaardbare lineaire correlatie te verkrijgen tussen de resultaten en de concentratie van de stof in monsters;

iii) nauwkeurigheid

onder de nauwkeurigheid van een methode wordt verstaan de mate van overeenstemming tussen de waarde die voor een stof in een monster is verkregen en de aangenomen referentiewaarde (zie bv. ISO 5725);

iv) precisie

onder precisie wordt verstaan de mate van overeenstemming tussen de onder vastgelegde omstandigheden verkregen resultaten van onafhankelijk van elkaar verrichte analysen;

herhaalbaarheid: precisie onder herhaalbaarheidsomstandigheden, d.w.z. omstandigheden waaronder in hetzelfde laboratorium door dezelfde analist met dezelfde apparatuur volgens dezelfde methode bij identiek analysemateriaal resultaten worden verkregen van met een korte tussentijd onafhankelijk van elkaar verrichte analysen.

Reproduceerbaarheid is niet vereist voor de werkzame stof zoals die wordt geproduceerd (voor de definitie van reproduceerbaarheid zie ISO 5725).

4.1.1. Er moeten uitputtend beschreven methoden worden overgelegd voor de bepaling van het gehalte van de zuivere werkzame stof in de werkzame stof zoals die wordt geproduceerd, zoals gespecificeerd in het dossier dat is ingediend met het oog op goedkeuring. De toepasbaarheid van bestaande CIPAC-methoden moet worden gerapporteerd.

4.1.2. Ook moeten er methoden worden overgelegd voor de bepaling van significante en/of relevante onzuiverheden en additieven (bv. stabilisatoren) in de werkzame stof zoals die wordt geproduceerd.

4.1.3. Specificiteit, lineariteit, nauwkeurigheid en herhaalbaarheid

4.1.3.1. De specificiteit van de voorgestelde methoden moet worden aangetoond en gerapporteerd. Bovendien moet worden bepaald in hoeverre de onderzoekresultaten worden gestoord door andere stoffen die in de werkzame stof zoals die wordt geproduceerd aanwezig zijn (bv. isomeren, onzuiverheden of additieven).

Hoewel storingen door andere componenten bij de vaststelling van de nauwkeurigheid van de methoden die zijn voorgesteld voor het bepalen van zuivere werkzame stof in de werkzame stof zoals die wordt geproduceerd, als systematische afwijkingen kunnen worden aangemerkt, moet een verklaring worden gegeven telkens wanneer de storende componenten meer dan ± 3 % van het totale bepaalde gehalte uitmaken. Bij methoden voor het bepalen van onzuiverheden moet eveneens worden aangetoond in welke mate de resultaten door andere componenten worden gestoord.

4.1.3.2. De lineariteit van de voorgestelde methoden moet over een geschikt traject worden bepaald en gerapporteerd. Voor het bepalen van de zuivere werkzame stof moet het kalibratietraject zich (ten minste 20 %) verder uitstrekken dan het hoogste en het laagste nominale gehalte van de te analyseren stof in de desbetreffende analyseoplossingen. De kalibratie moet in duplo worden uitgevoerd met drie of meer concentraties. Ook enkelvoudige metingen, mits verricht met vijf concentraties, zijn toegestaan. In de overgelegde rapporten moeten ook de wiskundige vergelijking van de kalibratielijn en de correlatiecoëfficiënt zijn vermeld; ook moeten bij de rapporten representatieve en deugdelijk gelabelde analysedocumenten (bv. chromatogrammen) zijn gevoegd.

4.1.3.3. Nauwkeurigheid is vereist bij methoden voor de bepaling van de zuivere werkzame stof en significante en/of relevante onzuiverheden in de werkzame stof zoals die wordt geproduceerd.

4.1.3.4. Om te voldoen aan het criterium van de herhaalbaarheid voor het bepalen van de zuivere werkzame stof moeten in principe ten minste vijf bepalingen worden gedaan. De relatieve standaardafwijking (% RSD) moet worden gerapporteerd. Uitbijters die volgens een geschikte methode (bv. Dixons- of Grubbs-test) zijn vastgesteld, kunnen buiten beschouwing worden gelaten. Dit moet dan wel duidelijk worden vermeld. Tevens moet worden getracht een verklaring te geven voor het vóórkomen van afzonderlijke uitbijters.

4.2. Methoden voor de bepaling van residuen

De methoden moeten geschikt zijn om de werkzame stof en/of relevante metabolieten te kunnen bepalen. Voor elke methode en elke relevante en representatieve matrix moeten specificiteit, precisie, terugvinding en bepalingsgrens proefondervindelijk worden bepaald en gerapporteerd.

In principe worden multiresidumethoden voorgesteld; er moet een voor residubepaling geschikte standaard-multiresidumethode worden vastgesteld en gerapporteerd. Indien de voorgestelde residumethoden geen multiresidumethoden zijn of niet met dergelijke methoden verenigbaar zijn, moet een alternatieve methode worden voorgesteld. Indien deze eis tot een te groot aantal afzonderlijke methoden leidt, dan kan één gemeenschappelijke bepaling van de individuele verbindingen van een product worden toegestaan.

Voor de toepassing van deze sectie gelden de volgende definities:

i) specificiteit

onder specificiteit wordt verstaan de eigenschap van een methode om onderscheid te maken tussen de te meten stof en andere stoffen;

ii) precisie

onder precisie wordt verstaan de mate van overeenstemming tussen de onder vastgelegde omstandigheden verkregen resultaten van onafhankelijk van elkaar verrichte analysen;

herhaalbaarheid: precisie onder herhaalbaarheidsomstandigheden, d.w.z. omstandigheden waaronder in hetzelfde laboratorium door dezelfde analist met dezelfde apparatuur volgens dezelfde methode bij identiek analysemateriaal resultaten worden verkregen van met een korte tussentijd onafhankelijk van elkaar verrichte analysen.

reproduceerbaarheid: aangezien de in relevante publicaties (bv. in ISO 5725) gegeven definitie van reproduceerbaarheid over het algemeen niet bruikbaar is voor residumethoden, wordt in deze verordening onder reproduceerbaarheid verstaan een validatie van herhaalbaarheid van terugvinding, bij representatieve matrices en representatieve gehalten, door ten minste één laboratorium dat onafhankelijk is van het laboratorium dat de studie aanvankelijk heeft gevalideerd (dit onafhankelijke laboratorium mag wel deel uitmaken van dezelfde onderneming) (validatie door een onafhankelijk laboratorium);

iii) terugvinding

het percentage van de hoeveelheid werkzame stof of relevante metaboliet, die oorspronkelijk is toegevoegd aan een monster van de geschikte matrix dat zelf geen detecteerbare hoeveelheid van de te meten stof bevat;

iv) bepalingsgrens

onder bepalingsgrens wordt verstaan de laagste onderzochte concentratie waarbij een aanvaardbare gemiddelde terugvinding wordt verkregen (normaliter 70-110 % met een relatieve standaardafwijking van, bij voorkeur, ten hoogste 20 %; in bepaalde gevallen waarin daar aanleiding toe bestaat, kunnen eventueel zowel hogere of lagere gemiddelde terugvindingspercentages als hogere relatieve standaardafwijkingen worden aanvaard).

4.2.1. Residuen in en/of op planten, plantaardige producten, levensmiddelen (van plantaardige of dierlijke oorsprong) en diervoeders

De overgelegde methoden moeten geschikt zijn voor de bepaling van alle componenten die inbegrepen zijn in de residudefinitie zoals ingediend overeenkomstig de punten 6.1 en 6.2 om de lidstaten in staat te stellen na te gaan of de vastgestelde maximumresidugehalten (MRL’s) niet worden overschreden dan wel de residuen te bepalen die afgegeven kunnen worden.

De specificiteit van de methode moet zodanig zijn dat alle componenten die begrepen zijn in de residudefinitie, kunnen worden bepaald, zo nodig via de toepassing van een extra bevestigingsmethode.

De herhaalbaarheid moet worden bepaald en gerapporteerd. Hiertoe kunnen uit één monster van op het veld behandeld materiaal met ingesloten residuen voor replicatieonderzoek bestemde analyseporties worden bereid. Een andere mogelijkheid is om uit één monster van onbehandeld materiaal voor replicatieonderzoek bestemde analyseporties te bereiden met deelmonsters die tot het (de) vereiste niveau(s) zijn opgewerkt.

De uitkomsten van een validatie door een onafhankelijk laboratorium moeten worden gerapporteerd.

De bepalingsgrens, met inbegrip van de individuele en de gemiddelde terugvinding, moeten worden bepaald en gerapporteerd. Zowel de totale relatieve standaardafwijking als de voor elke opwerkingswaarde verkregen relatieve standaardafwijking moet proefondervindelijk worden bepaald en gerapporteerd.

4.2.2. Residuen in de bodem

Er moeten methoden worden overgelegd voor de analyse van de bodem op uitgangsverbindingen en/of relevante metabolieten.

De specificiteit van de methoden moet van dien aard zijn dat de uitgangsverbinding en/of relevante metabolieten kunnen worden bepaald, zo nodig via de toepassing van een extra bevestigingsmethode.

De herhaalbaarheid, terugvinding en bepalingsgrens, met inbegrip van de individuele en de gemiddelde terugvinding, moeten worden bepaald en gerapporteerd. Zowel de totale relatieve standaardafwijking als de voor elke opwerkingswaarde verkregen relatieve standaardafwijking moet proefondervindelijk worden bepaald en gerapporteerd.

De voorgestelde bepalingsgrens mag niet hoger zijn dan een concentratie die gevaar oplevert wanneer niet-doelsoorten daaraan worden blootgesteld, of die fytotoxische effecten heeft. Normaliter is de voorgestelde bepalingsgrens niet hoger dan 0,05 mg/kg.

4.2.3. Residuen in water (met inbegrip van drinkwater, grondwater en oppervlaktewater)

Er moeten methoden worden overgelegd voor de analyse van water op uitgangsverbindingen en/of relevante metabolieten.

De specificiteit van de methoden moet van dien aard zijn dat de uitgangsverbinding en/of relevante metabolieten kunnen worden bepaald, zo nodig via de toepassing van een extra bevestigingsmethode.

De herhaalbaarheid, terugvinding en bepalingsgrens, met inbegrip van de individuele en de gemiddelde terugvinding, moeten worden bepaald en gerapporteerd. Zowel de totale relatieve standaardafwijking als de voor elke opwerkingswaarde verkregen relatieve standaardafwijking moet proefondervindelijk worden bepaald en gerapporteerd.

Voor drinkwater mag de voorgestelde bepalingsgrens niet hoger zijn dan 0,1 μg/l. Voor oppervlaktewater mag de voorgestelde bepalingsgrens niet hoger zijn dan de concentratie waarvan het effect op niet-doelsoorten onaanvaardbaar wordt geacht overeenkomstig de vereisten in de bijlage bij Verordening (EG) nr. 546/2011 van de Commissie (8).

4.2.4. Residuen in de lucht

Er moeten methoden voor de bepaling, tijdens of kort na de toepassing, van de werkzame stof en/of relevante metabolieten in de lucht worden overgelegd, tenzij kan worden aangetoond dat toedieners, werknemers of omstanders daar naar alle waarschijnlijkheid niet aan worden blootgesteld.

De specificiteit van de methoden moet van dien aard zijn dat de uitgangsverbinding en/of relevante metabolieten kunnen worden bepaald, zo nodig via de toepassing van een extra bevestigingsmethode.

De herhaalbaarheid, terugvinding en bepalingsgrens, met inbegrip van de individuele en de gemiddelde terugvinding, moeten worden bepaald en gerapporteerd. Zowel de totale relatieve standaardafwijking als de voor elke opwerkingswaarde verkregen relatieve standaardafwijking moet proefondervindelijk worden bepaald en gerapporteerd.

De voorgestelde bepalingsgrens moet rekening houden met de relevante gezondheidskundige drempelwaarden of de relevante blootstellingsniveaus.

4.2.5. Residuen in lichaamsvloeistoffen en -weefsels

Wanneer een werkzame stof als toxisch of zeer toxisch is ingedeeld, moeten er geschikte analysemethoden worden overgelegd.

De specificiteit van de methoden moet van dien aard zijn dat de uitgangsverbinding en/of relevante metabolieten kunnen worden bepaald, zo nodig via de toepassing van een extra bevestigingsmethode.

De herhaalbaarheid, terugvinding en bepalingsgrens, met inbegrip van de individuele en de gemiddelde terugvinding, moeten worden bepaald en gerapporteerd. Zowel de totale relatieve standaardafwijking als de voor elke opwerkingswaarde verkregen relatieve standaardafwijking moet proefondervindelijk worden bepaald en gerapporteerd.

5. Toxicologisch onderzoek en onderzoek naar het metabolisme

Inleiding

i) De verstrekte informatie moet, samen met de informatie over een of meer preparaten die de werkzame stof bevatten, toereikend zijn om een evaluatie mogelijk te maken van de risico’s voor de mens die verbonden zijn aan de hantering en het gebruik van gewasbeschermingsmiddelen die de werkzame stof bevatten, alsmede van het risico voor de mens als gevolg van residuen in levensmiddelen en water. Bovendien moeten de verstrekte gegevens toereikend zijn om: — te kunnen beslissen of de werkzame stof kan worden goedgekeurd of niet, — te bepalen welke toepasselijke beperkingen en voorwaarden moeten worden gesteld aan goedkeuringen, — de werkzame stof in een bepaalde gevarenklasse in te delen, — een relevante aanvaardbare dagelijkse inname (ADI) voor de mens te kunnen vaststellen, — een aanvaardbaar niveau (aanvaardbare niveaus) van blootstelling van de toediener (AOEL) te kunnen vaststellen, — de pictogrammen, signaalwoorden en relevante gevarenaanduidingen en veiligheidsaanbevelingen op de verpakking (recipiënten) te kunnen specificeren ter bescherming van mens, dier en milieu, — maatregelen voor eerste hulp en adequate diagnostische en therapeutische maatregelen bij vergiftiging van de mens vast te stellen, en — een evaluatie mogelijk te maken van aard en omvang van de risico’s voor mens en dier (soorten die gewoonlijk door de mens worden gevoed en gehouden of die de mens tot voedsel dienen), alsmede van de gevaren voor andere gewervelde dieren van niet-doelsoorten.

ii) Alle mogelijk nadelige effecten die zijn vastgesteld bij toxicologisch routineonderzoek (met inbegrip van effecten op organen en speciale systemen zoals immunotoxiciteit en neurotoxiciteit) moeten worden onderzocht en gerapporteerd; daarnaast moet zo nodig worden onderzocht welke mechanismen vermoedelijk bovengenoemde effecten veroorzaken, van welk onderzoek verslag moet worden gedaan; tevens moeten de hoogste niveaus waarbij geen nadelige effecten worden waargenomen (NOAEL’s) worden vastgesteld en moet de significantie van deze effecten worden beoordeeld. Alle beschikbare biologische gegevens en gegevens die relevant zijn voor de beoordeling van de toxicologische kenmerken van de onderzochte stof, moeten worden gerapporteerd.

iii) Gezien het mogelijke effect van onzuiverheden op toxicologisch gedrag is het van wezenlijk belang dat voor elke overgelegde studie een gedetailleerde beschrijving (specificatie) van het gebruikte materiaal als bedoeld in deel A, punt 1.11, wordt gegeven. De proeven worden uitgevoerd met gebruikmaking van de werkzame stof van de specificatie die wordt toegepast bij de vervaardiging van preparaten waarvoor toelating wordt gevraagd, tenzij radioactief gemerkt materiaal is voorgeschreven of toegestaan.

iv) Onderzoek dat wordt uitgevoerd met gebruikmaking van een in een laboratorium of bij productie in een proefopstelling geproduceerde werkzame stof, moet worden herhaald met gebruikmaking van de werkzame stof zoals die wordt geproduceerd, tenzij kan worden aangetoond dat het gebruikte proefmateriaal in essentie identiek is, met het oog op de toxicologische toetsing en beoordeling. In geval van twijfel moeten er toepasselijke opschalingsonderzoeken worden overgelegd, op basis waarvan beoordeeld kan worden of herhaling van het onderzoek noodzakelijk is.

v) In geval van onderzoek waarbij de toediening zich uitstrekt over een bepaalde periode, wordt bij deze toediening bij voorkeur gebruikgemaakt van één en dezelfde batch van de werkzame stof, indien voldoende stabiel.

vi) Bij alle studies moet de feitelijk bereikte dosis, uitgedrukt in mg per kg lichaamsgewicht en in andere daarvoor geschikte eenheden, worden gerapporteerd. Wanneer de stof met de voeding wordt toegediend, moet de onderzochte verbinding homogeen door het voedsel verdeeld zijn.

vii) Indien het eindresidu (waaraan consumenten of werknemers zoals gedefinieerd in deel A, punt 7.2.3, van de bijlage bij Verordening (EU) nr. 545/2011 worden blootgesteld) als gevolg van metabolisme of andere processen in of op behandelde planten of als gevolg van de verwerking van behandelde producten, een stof bevat die niet de werkzame stof zelf is en die niet is geïdentificeerd als metaboliet in zoogdieren, moet er onderzoek worden verricht naar de toxiciteit van deze componenten van het eindresidu, tenzij kan worden aangetoond dat de blootstelling van de consument of werknemer aan deze stoffen geen relevant risico voor de gezondheid inhoudt. Onderzoek naar toxicokinetiek en metabolisme van metabolieten en afbraakproducten wordt uitsluitend verricht indien de bevindingen betreffende de toxiciteit van de metaboliet niet kunnen worden geëvalueerd aan de hand van de beschikbare resultaten voor de werkzame stof.

viii) De wijze van toediening van de onderzochte stof is afhankelijk van de voornaamste blootstellingsroutes. In gevallen waarin de blootstelling met name plaatsvindt in de gasvormige fase, is inhalatieonderzoek waarschijnlijk beter op zijn plaats dan oraal onderzoek.

5.1. Onderzoek naar absorptie, distributie, excretie en metabolisme bij zoogdieren

Op dit gebied zijn vaak slechts beperkte gegevens, zoals in het onderstaande beschreven en beperkt tot één proefdiersoort (normaliter de rat), noodzakelijk. Deze gegevens kunnen nuttig zijn bij de opzet en interpretatie van verdere toxiciteitsproeven. In dit verband moet echter in gedachten worden gehouden dat gegevens over verschillen tussen soorten cruciaal kunnen zijn bij de extrapolatie van gegevens over dieren naar de mens en dat gegevens over percutane penetratie, absorptie, distributie, excretie en metabolisme van nut kunnen zijn bij de beoordeling van de risico’s voor toedieners. Het is niet mogelijk om op alle terreinen gedetailleerde eisen inzake gegevens op te stellen, aangezien de exacte eisen afhankelijk zullen zijn van de voor elke afzonderlijke onderzochte stof verkregen resultaten.

Doel van de proeven

De proeven leveren voldoende gegevens op om het volgende mogelijk te maken:

— een evaluatie van de absorptiesnelheid en -omvang;

— een evaluatie van de distributie in de weefsels en de snelheid en omvang van de excretie van de onderzochte stof en de relevante metabolieten;

— de identificatie van metabolieten en de metabole route.

Er wordt eveneens onderzoek gedaan naar het effect van de dosis op deze parameters; bovendien wordt nagegaan of de resultaten in geval van een eenmalige en herhaalde dosis onderling afwijken.

Gevallen waarin de proef vereist is

Er moet zowel een toxicokinetische studie bij ratten met eenmalige toediening (oraal) van ten minste twee dosisniveaus als een toxicokinetische studie bij ratten met herhaalde toediening (oraal) van één dosisniveau worden uitgevoerd en gerapporteerd. Soms kan het noodzakelijk zijn om aanvullend onderzoek te verrichten bij andere soorten (bijvoorbeeld geiten of kippen).

Richtsnoer voor de proef

Methode B 36, toxicokinetiek, van Verordening (EG) nr. 440/2008 (9).

5.2. Acute toxiciteit

De te verstrekken en te evalueren studies, gegevens en informatie moeten toereikend zijn om te bepalen welke effecten optreden na eenmalige blootstelling aan de werkzame stof en, meer in het bijzonder, om de hieronder genoemde zaken te kunnen vaststellen of aangeven:

— de toxiciteit van de werkzame stof,

— het tijdsverloop en de kenmerken van de effecten met volledige nadere gegevens over gedragsveranderingen en eventuele algemene pathologische bevindingen bij autopsie,

— waar mogelijk de toxische werking, en

— het aan de verschillende blootstellingsroutes verbonden relatieve gevaar.

Hoewel de nadruk moet liggen op het schatten van de desbetreffende toxiciteitsniveaus, moet het aan de hand van de verkregen gegevens ook mogelijk zijn de werkzame stof in te delen overeenkomstig Verordening (EG) nr. 1272/2008. De bij het onderzoek naar acute toxiciteit verkregen gegevens zijn bijzonder nuttig bij de beoordeling van gevaren die zich kunnen voordoen bij ongevallen.

5.2.1. Oraal

Gevallen waarin de proef vereist is

De acute orale toxiciteit van de werkzame stof moet altijd worden gerapporteerd.

Richtsnoer voor de proef

De proef moet worden uitgevoerd overeenkomstig methode B 1 bis of B 1 ter in de bijlage bij Verordening (EG) nr. 440/2008.

5.2.2. Percutaan

Gevallen waarin de proef vereist is

De acute percutane toxiciteit van de werkzame stof moet altijd worden gerapporteerd.

Richtsnoer voor de proef

Er moet onderzoek worden gedaan naar zowel lokale als systemische effecten. De proef moet worden uitgevoerd overeenkomstig methode B 3 in de bijlage bij Verordening (EG) nr. 440/2008.

5.2.3. Inhalatie

Gevallen waarin de proef vereist is

De inhalatietoxiciteit van de werkzame stof moet worden gerapporteerd wanneer de werkzame stof:

— een gas of vloeibaar gemaakt gas is,

— bestemd is voor gebruik als fumigatiemiddel,

— bestemd is voor opname in een rook voortbrengend, aerosol of damp verspreidend preparaat,

— bestemd is voor gebruik in vernevelingsapparatuur,

— een dampspanning heeft > 1 × 10–2 Pa en bestemd is voor opname in preparaten die worden gebruikt in besloten ruimten, zoals magazijnen of kassen,

— bestemd is voor opname in preparaten in poedervorm die voor een belangrijk deel bestaan uit deeltjes met een doorsnede < 50 μm (> 1 % op gewichtsbasis), of

— bestemd is voor opname in preparaten die op zodanige wijze worden gebruikt dat er verspreiding plaatsvindt van een groot aantal deeltjes of druppeltjes met een doorsnede < 50 μm (> 1 % op gewichtsbasis).

Richtsnoer voor de proef

De proef moet worden uitgevoerd overeenkomstig methode B 2 van de bijlage bij Verordening (EG) nr. 440/2008.

5.2.4. Huidirritatie

Doel van de proef

De proef levert gegevens op over de mogelijke irriterende werking van de werkzame stof op de huid, met inbegrip van de potentiële reversibiliteit van de waargenomen effecten.

Gevallen waarin de proef vereist is

De irriterende werking van de werkzame stof op de huid moet worden vastgesteld, tenzij het volgens de criteria van het richtsnoer voor de proef waarschijnlijk is dat de desbetreffende werkzame stof ernstige dermale effecten heeft of dat effecten kunnen worden uitgesloten.

Richtsnoer voor de proef

Het onderzoek naar de acute huidirritatie moet worden uitgevoerd overeenkomstig methode B 4 van de bijlage bij Verordening (EG) nr. 440/2008.

5.2.5. Oogirritatie

Doel van de proef

De proef levert gegevens op over de mogelijke irriterende werking van de werkzame stof op de ogen, met inbegrip van de potentiële reversibiliteit van de waargenomen effecten.

Gevallen waarin de proef vereist is

Er moeten oogirritatieproeven worden uitgevoerd, tenzij het volgens de criteria van het richtsnoer voor de proef waarschijnlijk is dat het desbetreffende middel ernstige effecten op de ogen heeft.

Richtsnoeren voor de proef

De acute oogirritatie moet worden vastgesteld overeenkomstig methode B 5 van de bijlage bij Verordening (EG) nr. 440/2008.

5.2.6. Sensibilisering van de huid

Doel van de proef

De proef levert voldoende gegevens op om te kunnen beoordelen of de werkzame stof huidsensibiliseringsreacties kan opwekken.

Gevallen waarin de proef vereist is

De proef moet altijd worden uitgevoerd, tenzij het gaat om een stof die als sensibilisator bekend staat.

Richtsnoer voor de proef

De proef moet worden uitgevoerd overeenkomstig methode B 6 van de bijlage bij Verordening (EG) nr. 440/2008.

5.3. Toxiciteit na kortdurende blootstelling

Onderzoek naar de toxiciteit na kortdurende blootstelling moet zodanig zijn opgezet dat gegevens worden verkregen over de hoeveelheid werkzame stof die te verdragen is zonder dat er toxische effecten optreden onder de onderzoeksomstandigheden. Dergelijk onderzoek levert bruikbare gegevens op over de gevaren voor degenen die omgaan met en gebruikmaken van preparaten die de werkzame stof bevatten. Meer in het bijzonder verschaft dergelijk onderzoek inzicht in de mogelijke cumulatieve werking van de werkzame stof alsmede in de gevaren voor werknemers die mogelijk te maken hebben met intensieve blootstelling. Bovendien levert kortetermijnonderzoek nuttige informatie op met betrekking tot het opzetten van onderzoek inzake chronische toxiciteit.

De te verstrekken en te evalueren studies, gegevens en informatie moeten toereikend zijn om te bepalen welke effecten optreden na herhaalde blootstelling aan de werkzame stof en, meer in het bijzonder, om de volgende zaken te kunnen vaststellen of aangeven:

— het verband tussen dosis en nadelige effecten,

— toxiciteit van de werkzame stof, waar mogelijk met inbegrip van het NOAEL,

— de doelorganen, voor zover relevant,

— tijdsverloop en kenmerken van de vergiftiging, met volledige nadere gegevens over gedragsveranderingen en eventuele pathologische bevindingen bij autopsie,

— specifieke toxische effecten en pathologische veranderingen,

— voor zover relevant, persistentie en reversibiliteit van bepaalde geconstateerde toxische effecten, na stopzetting van de toediening,

— waar mogelijk de toxische werking, en

— het aan de verschillende blootstellingsroutes verbonden relatieve gevaar.

5.3.1. Studie over 28 dagen bij orale toediening

Gevallen waarin de proef vereist is

Hoewel kortetermijnstudies over 28 dagen niet verplicht zijn, kunnen zij toch van pas komen als proeven om de toe te passen doses vast te stellen. Indien deze studies worden uitgevoerd, moeten zij worden gerapporteerd, aangezien de resultaten uiterst nuttig kunnen zijn bij de identificatie van adaptieve reacties die wellicht niet aan de oppervlakte komen bij onderzoek naar chronische toxiciteit.

Richtsnoer voor de proef

De proef moet worden uitgevoerd overeenkomstig methode B 7 van de bijlage bij Verordening (EG) nr. 440/2008.

5.3.2. Studie over 90 dagen bij orale toediening

Gevallen waarin de proef vereist is

De orale toxiciteit na kortdurende blootstelling (90 dagen) aan de werkzame stof voor zowel rat als hond moet altijd worden gerapporteerd. Indien er aanwijzingen zijn dat honden duidelijk gevoeliger zijn en indien dergelijke gegevens van nut kunnen zijn bij het extrapoleren van de resultaten naar de mens, moet er een studie over twaalf maanden naar de toxiciteit voor honden worden uitgevoerd en gerapporteerd.

Richtsnoeren voor de proef

De proef moet worden uitgevoerd overeenkomstig de methoden B 26 en B 27, subchronische orale toxiciteitstest bij herhaalde toediening 90, in de bijlage bij Verordening (EG) nr. 440/2008.

5.3.3. Overige toedieningsroutes

Gevallen waarin de proef vereist is

Het verrichten van aanvullend percutaan onderzoek kan nuttig zijn voor de beoordeling van de blootstelling van de toediener.

In geval van vluchtige stoffen (dampspanning > 10–2 Pascal) is het advies van deskundigen vereist om te beslissen of kortetermijnonderzoek gericht moet zijn op orale of inhalatoire blootstelling.

Richtsnoeren voor de proef

— 28 dagen, dermaal: Methode B 9, toxiciteit (dermaal) bij herhaalde toediening, van de bijlage bij Verordening (EG) nr. 440/2008.

— 90 dagen, dermaal: Methode B 28, subchronische dermale toxiciteitstest, van de bijlage bij Verordening (EG) nr. 440/2008.

— 28 dagen, inhalatie: Methode B 8, toxiciteit (inhalatie) bij herhaalde toediening, van de bijlage bij Verordening (EG) nr. 440/2008.

— 90 dagen, inhalatie: Methode B 29, subchronische inhalatietoxiciteitstest, van de bijlage bij Verordening (EG) nr. 440/2008.

5.4. Genotoxiciteitsproeven

Doel van de proef

Een dergelijk onderzoek is van nut bij:

— de voorspelling van de mogelijk genotoxische werking;

— het in een vroeg stadium identificeren van genotoxische carcinogene agentia;

— de opheldering van het werkingsmechanisme van bepaalde carcinogene agentia.

Om reacties te vermijden die artefacten zijn van de opzet van het onderzoek, mogen geen uitzonderlijk giftige doses worden toegediend bij mutageniteitsproeven in vitro dan wel in vivo. Deze benadering geldt slechts als algemeen richtsnoer. Het is belangrijk dat de aanpak flexibel is, en dat de verder te verrichten proeven worden gekozen naar gelang van de interpretatie van de resultaten in elk stadium.

5.4.1. Onderzoek in vitro

Gevallen waarin de proef vereist is

Mutageniteitsproeven in vitro (bacteriële proef voor genmutatie, onderzoek naar clastogeniteit in zoogdiercellen en onderzoek naar genmutatie in zoogdiercellen) moeten altijd worden uitgevoerd.

Richtsnoeren voor de proef

Als richtsnoeren voor de proef kunnen worden geaccepteerd:

— Methode B 13/14, terugmutatietest met bacteriën, van de bijlage bij Verordening (EG) nr. 440/2008.

— Methode B 10, in vitro test op chromosoomafwijkingen in zoogdiercellen, van de bijlage bij Verordening (EG) nr. 440/2008.

— Methode B 17, in vitro genmutatietest met zoogdierencellen, van de bijlage bij Verordening (EG) nr. 440/2008.

5.4.2. Onderzoek in vivo bij somatische cellen

Gevallen waarin de proef vereist is

Indien alle uitkomsten van het onderzoek in vitro negatief zijn, moet bij verder onderzoek de beschikbare relevante informatie in overweging worden genomen (met inbegrip van toxicokinetische, toxicodynamische en fysisch-chemische gegevens en gegevens over analoge stoffen). De proef kan bestaan uit een studie in vivo of een studie in vitro, met gebruikmaking van een ander dan het voordien gebruikte metaboliseringssysteem.

Wanneer de cytogenetische proef in vitro positief is, moet een proef in vivo met gebruikmaking van somatische cellen (metafaseonderzoek gericht op beenmerg van knaagdieren of micronucleusproef bij knaagdieren) worden verricht.

Indien één van de genmutatieproeven in vitro positief is, moet een proef in vivo voor het onderzoeken van DNA-herstelsynthese of een vlekkenproef bij muizen worden uitgevoerd.

Richtsnoeren voor de proef

Als richtsnoeren voor de proef kunnen worden geaccepteerd:

— Methode B 12, in vivo micronucleustest bij erytrocyten van zoogdieren, van de bijlage bij Verordening (EG) nr. 440/2008.

— Methode B 24, vlekkentest bij muizen, van de bijlage bij Verordening (EG) nr. 440/2008.

— Methode B 11, in vivo test op chromosoomafwijkingen in beenmergcellen van zoogdieren, van de bijlage bij Verordening (EG) nr. 440/2008.

5.4.3. Onderzoek in vivo bij kiemcellen

Gevallen waarin de proef vereist is

Indien een van de resultaten van de studie in vivo bij lichaamscellen positief is, zijn proeven in vivo naar effecten op kiemcellen wellicht op hun plaats. Of deze proeven uitgevoerd moeten worden, moet van geval tot geval worden bekeken, waarbij onder meer wordt uitgegaan van gegevens betreffende toxicokinetiek, gebruik en verwachte blootstelling. Bij de proeven moet worden gekeken naar de interactie met DNA (bijvoorbeeld onderzoek naar de dominante letale factor) en de mogelijke overgeërfde effecten, en moet waar mogelijk een kwantitatieve beoordeling plaatsvinden van erfelijke effecten. De noodzaak tot het uitvoeren van kwantitatief onderzoek moet nadrukkelijk worden aangetoond, gezien het complexe karakter ervan.

5.5. Toxiciteit bij langdurige blootstelling en carcinogeniteit

Doel van de proef

Het uit te voeren en te rapporteren langetermijnonderzoek moet, samen met andere relevante gegevens en informatie over de werkzame stof, toereikend zijn om te bepalen welke effecten optreden na herhaalde blootstelling aan de werkzame stof en, meer in het bijzonder, om:

— nadelige effecten als gevolg van de blootstelling aan de werkzame stof te kunnen identificeren,

— voor zover relevant, doelorganen te kunnen identificeren,

— het verband tussen dosis en effect te kunnen vaststellen,

— veranderingen in waargenomen vergiftigingsverschijnselen en -symptomen te kunnen vaststellen, en

— het NOAEL te kunnen vaststellen.

Ook het carcinogeniteitsonderzoek moet, samen met andere relevante gegevens en informatie over de werkzame stof, toereikend zijn om een beoordeling mogelijk te maken van de gevaren voor de mens na herhaalde blootstelling aan de werkzame stof en, meer in het bijzonder, om:

— de carcinogene effecten als gevolg van blootstelling aan de werkzame stof te kunnen identificeren,

— de soort- en orgaanspecificiteit van opgewekte tumoren te kunnen vaststellen,

— het verband tussen dosis en effect te kunnen vaststellen, en

— voor niet-genotoxische carcinogene agentia de maximale dosis te kunnen vaststellen waarbij nog geen nadelig effect optreedt (drempeldosis).

Gevallen waarin de proef vereist is

De toxiciteit bij langdurige blootstelling en de carcinogeniteit moeten voor alle werkzame stoffen worden vastgesteld. Indien in uitzonderingsgevallen aangevoerd wordt dat het uitvoeren van dergelijke proeven overbodig is, moet dit nadrukkelijk worden aangetoond aan de hand van toxicokinetische gegevens waaruit blijkt dat er geen absorptie van de werkzame stof plaatsvindt via het darmkanaal, de huid of de longen.

Proefomstandigheden

Er moeten langetermijnstudies naar orale toxiciteit en carcinogeniteit (twee jaar) van de werkzame stof worden uitgevoerd met ratten als proefdieren; deze studies kunnen worden gecombineerd.

Een studie over de carcinogeniteit van de werkzame stof moet worden uitgevoerd met muizen als proefdier.

Indien ervan wordt uitgegaan dat er sprake is van een niet-genotoxische carcinogeniteit, moet er een goed onderbouwd verslag worden ingediend dat wordt ondersteund door relevante proefgegevens, met inbegrip van gegevens die noodzakelijk zijn ter verheldering van het mechanisme waarvan mogelijk wel sprake is.

Normaliter dienen als referentiegegevens voor behandelingsreacties de controlegegevens die tijdens het onderzoek worden verzameld; controlegegevens uit eerder onderzoek kunnen echter van nut zijn bij de interpretatie van specifiek carcinogeniteitsonderzoek. Indien deze gegevens uit eerder onderzoek worden overgelegd, moeten zij betrekking hebben op dezelfde soort en dezelfde stam, gehouden onder soortgelijke omstandigheden, en moeten zij verkregen zijn uit gelijktijdig uitgevoerde studies. Controlegegevens uit eerder onderzoek moeten onder meer bestaan uit:

— identificatie van soort en stam, naam van de leverancier en specifieke kolonie-identificatie indien de leverancier verschillende vestigingsplaatsen heeft,

— naam van het laboratorium en data van de studie,

— beschrijving van de algemene omstandigheden waaronder de dieren zijn gehouden, met inbegrip van de soort of het merk voeder en, voor zover mogelijk, de verbruikte hoeveelheid,

— de leeftijd in dagen — bij benadering — van de controledieren bij aanvang van de studie en op het tijdstip van de natuurlijke of onnatuurlijke dood,

— beschrijving van het tijdens of aan het eind van de studie waargenomen mortaliteitspatroon van de controlegroep, alsmede andere relevante waarnemingen (bijvoorbeeld ziekten, infecties),

— namen van het laboratorium en van de betrokken wetenschappelijke onderzoekers die verantwoordelijk waren voor de verzameling en interpretatie van de pathologische gegevens van de desbetreffende studie, en

— een verklaring betreffende de aard van de tumoren die eventueel zijn gecombineerd om incidentiegegevens te verkrijgen.

De proefdoses, met inbegrip van de hoogste proefdosis, moeten worden gekozen op basis van de resultaten van kortetermijnproeven en, indien voorhanden ten tijde van de planning van het desbetreffende onderzoek, op basis van metabolisme- en toxicokinetische gegevens. De hoogste bij de studie over de carcinogeniteit toegediende dosis moet minimale vergiftigingsverschijnselen tot gevolg hebben, zoals een lichte teruggang in de toename van het lichaamsgewicht (minder dan 10 %), zonder weefselnecrose of metabolische verzadiging te veroorzaken en zonder de normale levensduur als gevolg van andere effecten dan tumoren wezenlijk te verkorten. Indien de studie over de toxiciteit bij langdurige blootstelling apart wordt uitgevoerd, moet de hoogste toegediende dosis duidelijke toxiciteitsverschijnselen tot gevolg hebben zonder echter in hoge mate dodelijk te zijn. Hogere doses die leiden tot buitengewoon hoge toxiciteit, worden niet relevant geacht voor de uit te voeren evaluaties.

Bij de gegevensverzameling en opstelling van rapporten mogen de incidentiewaarden van goedaardige en kwaadaardige tumoren niet worden gecombineerd, tenzij er duidelijke aanwijzingen zijn dat bepaalde goedaardige tumoren mettertijd kwaadaardig worden. Evenzo mogen onderling verschillende, niet-verwante tumoren — ongeacht de vraag of ze goedaardig of kwaadaardig zijn — die zich in hetzelfde orgaan bevinden, niet worden gecombineerd bij de beschrijving van de resultaten. Om verwarring te voorkomen, moet in de nomenclatuur en bij de beschrijving van tumoren gebruik worden gemaakt van vaktermen die bijvoorbeeld zijn vastgesteld door de American Society of Toxicologic Pathologists (10) of door de Hannover Tumour Registry (RENI). De gebruikte terminologie moet worden gespecificeerd.

Het is van wezenlijk belang dat het voor het histopathologische onderzoek geselecteerde biologische materiaal bestaat uit materiaal dat is gekozen met het oog op het verkrijgen van nadere gegevens over laesies die worden vastgesteld bij globaal pathologisch onderzoek. Voor zover relevant voor de verduidelijking van het werkingsmechanisme en voor zover voorhanden, moeten er speciale histologische (kleurings)technieken, histochemische technieken en elektronenmicroscooponderzoeken worden toegepast respectievelijk uitgevoerd en worden gerapporteerd.

Richtsnoer voor de proef

Het onderzoek moeten worden uitgevoerd overeenkomstig methode B 30, chronische toxiciteitstest, methode B 32, carcinogeniteitsonderzoek of methode B 33, gecombineerde chronische toxiciteit/carcinogeniteitstest, van de bijlage bij Verordening (EG) nr. 440/2008.

5.6. Voortplantingstoxiciteit

Nadelige effecten op het voortplantingsmechanisme kunnen worden ingedeeld in de volgende hoofdtypen:

— vermindering van mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid;

— effecten op de normale ontwikkeling van het nageslacht (ontwikkelingstoxiciteit).

De mogelijke effecten op alle aspecten van de voortplantingsfysiologie bij zowel mannelijke als vrouwelijke dieren, alsmede de mogelijke effecten op prenatale en postnatale ontwikkeling, moeten worden onderzocht en gerapporteerd. Indien in uitzonderingsgevallen wordt aangevoerd dat het uitvoeren van dergelijke proeven overbodig is, moet dit nadrukkelijk worden aangetoond.

Normaliter dienen als referentiegegevens voor behandelingsreacties de controlegegevens die tijdens het onderzoek worden verzameld; controlegegevens uit eerder onderzoek kunnen echter van nut zijn bij de interpretatie van specifiek voortplantingsonderzoek. Indien deze gegevens uit eerder onderzoek worden overgelegd, moeten zij betrekking hebben op dezelfde soort en dezelfde stam, gehouden onder soortgelijke omstandigheden, en moeten zij verkregen zijn uit gelijktijdig uitgevoerde studies. Controlegegevens uit eerder onderzoek moeten onder meer bestaan uit:

— identificatie van soort en stam, naam van de leverancier en specifieke kolonie-identificatie indien de leverancier verschillende vestigingsplaatsen heeft,

— naam van het laboratorium en data van de studie,

— beschrijving van de algemene omstandigheden waaronder de dieren zijn gehouden, met inbegrip van de soort of het merk voeder en, voor zover mogelijk, de verbruikte hoeveelheid,

— de leeftijd in dagen — bij benadering — van de controledieren bij aanvang van de studie en op het tijdstip van de natuurlijke of onnatuurlijke dood,

— beschrijving van het tijdens of aan het eind van de studie waargenomen mortaliteitspatroon van de controlegroep, alsmede andere relevante waarnemingen (bijvoorbeeld ziekten, infecties), en

— namen van het laboratorium en van de betrokken wetenschappelijke onderzoekers die verantwoordelijk waren voor de verzameling en interpretatie van de toxicologische gegevens van de desbetreffende studie.

5.6.1. Multigeneratieonderzoek

Doel van de proef

De gerapporteerde studies moeten, samen met andere relevante gegevens en informatie over de werkzame stof, toereikend zijn om te bepalen welke effecten er ten aanzien van de voortplanting optreden na herhaalde blootstelling aan de werkzaam stof en, meer in het bijzonder, om:

— directe en indirecte effecten op de voortplanting als gevolg van blootstelling aan de werkzame stof te kunnen identificeren,

— versterking van algemene toxische effecten te kunnen vaststellen (waargenomen bij proeven inzake toxiciteit op korte termijn en inzake chronische toxiciteit),

— het verband tussen dosis en effect te kunnen vaststellen,

— veranderingen in waargenomen vergiftigingsverschijnselen en -symptomen te kunnen vaststellen, en

— het NOAEL te kunnen vaststellen.

Gevallen waarin de proef vereist is

Er moet altijd een studie over de voortplantingstoxiciteit bij ten minste twee generaties ratten worden uitgevoerd en gerapporteerd.

Richtsnoer voor de proef

De proef moet worden uitgevoerd overeenkomstig methode B 35, reproductietoxiciteitsonderzoek over twee generaties, van de bijlage bij Verordening (EG) nr. 440/2008. Bovendien moet het gewicht van de voortplantingsorganen worden gerapporteerd.

Aanvullend onderzoek

Indien nodig voor een betere interpretatie van de effecten op de voortplanting en voor zover deze gegevens nog niet beschikbaar zijn, kan het van nut zijn aanvullend onderzoek te verrichten:

— afzonderlijke studies naar mannelijke en vrouwelijke dieren,

— uit drie onderdelen bestaande opzet van het onderzoek,

— onderzoek naar de dominante letale oorzaak van onvruchtbaarheid bij mannelijke dieren,

— kruisingen tussen behandelde mannelijke dieren en niet behandelde vrouwelijke dieren en vice versa,

— effect op spermatogenese,

— effect op oögenese,

— motiliteit, mobiliteit en morfologie van het sperma, en

— onderzoek naar hormonale activiteit.

5.6.2. Onderzoek naar ontwikkelingstoxiciteit

Doel van de proef

De gerapporteerde studies moeten, samen met andere relevante gegevens en informatie over de werkzame stof, toereikend zijn om een beoordeling mogelijk te maken van de effecten op de embryonale en foetale ontwikkeling na herhaalde blootstelling aan de werkzame stof en, meer in het bijzonder om:

— de directe en indirecte effecten op de embryonale en foetale ontwikkeling als gevolg van blootstelling aan de werkzame stof te kunnen identificeren,

— maternale toxiciteit te kunnen vaststellen,

— het verband tussen waargenomen effecten en dosis bij zowel moederdier als jongen te kunnen vaststellen,

— veranderingen in waargenomen vergiftigingsverschijnselen en symptomen te kunnen vaststellen, en

— het NOAEL te kunnen vaststellen.

Bovendien leveren de proeven aanvullende gegevens op over de eventuele versterking van algemene toxische effecten op drachtige dieren.

Gevallen waarin de proef vereist is

De proeven moeten altijd worden uitgevoerd.

Proefomstandigheden

Ontwikkelingstoxiciteit moet zowel bij ratten als bij konijnen worden vastgesteld via orale toediening. Misvormingen en afwijkingen dienen afzonderlijk te worden gerapporteerd. In het desbetreffende rapport moet een overzicht van de terminologie en van de diagnostische beginselen worden gegeven voor alle misvormingen en afwijkingen.

Richtsnoer voor de proef

De proef moet worden uitgevoerd overeenkomstig methode B 31, onderzoek naar prenatale ontwikkelingstoxiciteit, van de bijlage bij Verordening (EG) nr. 440/2008.

5.7. Onderzoek naar vertraagd intredende neurotoxiciteit

Doel van de proef

De proef levert voldoende gegevens op om te kunnen evalueren of de werkzame stof vertraagd intredende neurotoxiciteit tot gevolg kan hebben na acute blootstelling.

Gevallen waarin de proef vereist is

Dit onderzoek moet worden uitgevoerd voor stoffen met structuren die vergelijkbaar zijn met of verwant zijn aan de structuren van stoffen die vertraagd intredende neurotoxiciteit tot gevolg kunnen hebben, zoals organofosfaten.

Richtsnoeren voor de proef

De proef moet worden uitgevoerd volgens OESO-richtsnoer 418.

5.8. Overig toxicologisch onderzoek

5.8.1. Onderzoek naar toxiciteit van metabolieten als bedoeld in punt vii) van de inleiding

Aanvullend onderzoek, voor zover betrekking hebbend op andere stoffen dan de werkzame stof, is niet per definitie vereist.

Of er al dan niet aanvullend onderzoek moet worden verricht, moet van geval tot geval worden bekeken.

5.8.2. Aanvullend onderzoek naar de werkzame stof

Het kan in bepaalde gevallen noodzakelijk zijn om aanvullend onderzoek te verrichten om meer duidelijkheid te verkrijgen over waargenomen effecten. Dit onderzoek kan onder meer bestaan uit:

— onderzoek naar absorptie, distributie, excretie en metabolisme;

— onderzoek naar de mogelijke neurotoxische werking;

— onderzoek naar de mogelijke immunotoxicologische werking;

— onderzoek gebaseerd op andere toedieningsroutes.

Of er al dan niet aanvullend onderzoek moet worden verricht, moet van geval tot geval worden bekeken, waarbij onder meer wordt uitgegaan van de resultaten van beschikbaar toxicologisch onderzoek en onderzoek naar metabolisme en wordt uitgegaan van de belangrijkste blootstellingsroutes.

De vereiste studies moeten op individuele basis worden opgezet, in het licht van de specifieke, te onderzoeken parameters en de te bereiken doelstellingen.

5.9. Medische gegevens

Indien beschikbaar en onverminderd artikel 10 van Richtlijn 98/24/EG van de Raad (11) moeten gegevens uit de praktijk en informatie met betrekking tot de herkenning van vergiftigingsverschijnselen en betreffende de effectiviteit van eerste hulp en therapeutische maatregelen worden overgelegd. Bovendien moeten er meer specifieke verwijzingen naar onderzoeken naar antidotale farmacologie of veiligheidsfarmacologie waarbij gebruik wordt gemaakt van dieren, worden overgelegd. Voor zover relevant, wordt de werkzaamheid van potentiële vergiftigingsantagonisten onderzocht en gerapporteerd.

Gegevens en informatie over de effecten van menselijke blootstelling, indien beschikbaar en van de vereiste kwaliteit, zijn uiterst nuttig bij de bevestiging van de validiteit van extrapolaties en conclusies met betrekking tot doelorganen, verbanden tussen doses en effecten en de reversibiliteit van toxische effecten. Dergelijke gegevens kunnen worden verkregen na accidentele blootstelling of blootstelling tijdens het werk.

5.9.1. Gegevens van het medisch toezicht op het bij de fabricage betrokken personeel

Verslagen van programma’s voor toezicht op gezonde werkomstandigheden, ondersteund door gedetailleerde gegevens over de opzet van het programma, de blootstelling aan de werkzame stof en de blootstelling aan andere chemicaliën, moeten worden overgelegd. Waar mogelijk bevatten dergelijke verslagen tevens gegevens over het werkingsmechanisme van de werkzame stof. Ook bevatten deze verslagen, indien voorhanden, gegevens over personen die in fabrieken of na toepassing van de werkzame stof (bijvoorbeeld bij werkzaamheidsproeven) aan de werkzame stof zijn blootgesteld.

Beschikbare gegevens over sensibilisering, met inbegrip van allergische reacties bij werknemers en andere personen die aan de werkzame stof zijn blootgesteld, moeten worden verstrekt en, voor zover relevant, bijzonderheden bevatten over eventuele incidentie van hypergevoeligheid. De verstrekte gegevens hebben betrekking op bijzonderheden als frequentie, niveau en duur van de blootstelling, waargenomen symptomen en andere relevante klinische informatie.

5.9.2. Rechtstreekse waarneming van bijvoorbeeld klinische gevallen en accidentele vergiftiging

Beschikbare rapporten uit de openbare literatuur inzake klinische gevallen en gevallen van vergiftiging moeten, voor zover zij zijn gepubliceerd in collegiaal getoetste vaktijdschriften of zijn ontleend aan officiële rapporten, samen met rapporten van eventueel follow-uponderzoek worden overgelegd. Dergelijke rapporten bevatten volledige beschrijvingen van aard, niveau en duur van de blootstelling, klinische symptomen, maatregelen voor eerste hulp en therapeutische maatregelen alsmede van verrichte metingen en gedane waarnemingen. Samenvattingen en uittreksels zijn niet bruikbaar in dit verband.

Mits zij diep genoeg op de materie ingaat, kan een dergelijke documentatie uiterst nuttig zijn bij de bevestiging van de validiteit van extrapolatie van gegevens over dieren naar de mens en bij de identificatie van voor de mens specifieke, onvoorziene nadelige effecten.

5.9.3. Waarnemingen inzake de blootstelling van de bevolking in het algemeen en, indien relevant, epidemiologisch onderzoek

Voor zover beschikbaar en ondersteund door gegevens over niveau en duur van de blootstelling, en voor zover uitgevoerd overeenkomstig de erkende normen (12), is epidemiologisch onderzoek uiterst nuttig en moet het worden overgelegd.

5.9.4. Diagnose van vergiftiging (bepaling van de werkzame stof, metabolieten), specifieke vergiftigingsverschijnselen, klinisch onderzoek

Er moet een gedetailleerde beschrijving van de klinische verschijnselen en vergiftigingsverschijnselen, met inbegrip van de in een vroeg stadium optredende verschijnselen en symptomen en volledige gegevens over klinisch onderzoek dat bruikbaar is in diagnostisch opzicht, indien voorhanden, worden verstrekt en deze beschrijving moet volledige bijzonderheden bevatten betreffende het tijdsverloop van ingestie van, dermale blootstelling aan of inhalatie van verschillende hoeveelheden van de werkzame stof.

5.9.5. Voorgestelde behandeling: maatregelen voor eerste hulp, antidota, medische behandeling

Er moeten maatregelen voor eerste hulp worden vastgesteld die toegepast moeten worden bij (feitelijke of waarschijnlijke) vergiftiging en bij contaminatie van de ogen.

Er moet een volledige beschrijving worden gegeven van de toe te passen behandeling bij vergiftiging of contaminatie van de ogen, met inbegrip van het gebruik van antidota, voor zover beschikbaar. Er moeten aan de praktijk — voor zover aanwezig en beschikbaar of bij gebreke hiervan, aan de theorie — ontleende gegevens over de effectiviteit van alternatieve behandelingsmethoden — voor zover relevant — worden verstrekt. Er moet een beschrijving worden gegeven van aan specifieke methoden verbonden contra-indicaties, met name van die welke betrekking hebben op „algemene medische problemen” en omstandigheden.

5.9.6. Te verwachten effecten van vergiftiging

Voor zover bekend moeten de te verwachten effecten van vergiftiging en de duur van deze effecten na vergiftiging worden beschreven en moet de invloed worden aangegeven van:

— soort, niveau en duur van blootstelling of ingestie, en

— verschillen in tijd tussen blootstelling of ingestie en aanvang van de behandeling.

5.10. Samenvatting van zoogdiertoxiciteit en globale evaluatie

Er moet een samenvatting worden overgelegd van alle in het kader van de punten 5.1 tot en met 5.10 verstrekte gegevens en informatie, die een uitvoerige en kritische beoordeling omvat van die gegevens in de context van relevante criteria en richtsnoeren voor evaluatie en besluitvorming, waarbij vooral aandacht wordt geschonken aan de risico’s die zich voor mens en dier (kunnen) voordoen, alsmede aan de omvang, kwaliteit en betrouwbaarheid van het gegevensbestand.

Voor zover relevant moet in het licht van de bevindingen met betrekking tot de analytische beschrijving van batches van de werkzame stof (punt 1.11) en van eventuele opschalingsonderzoeken (sectie 5, inleiding, punt iv)), de relevantie van de gegevens die worden overgelegd ter beoordeling van het toxicologische profiel van de werkzame stof zoals die wordt geproduceerd, worden aangetoond.

Op basis van de beoordeling van het gegevensbestand en de relevante voor de besluitvorming beslissende criteria en richtsnoeren, moeten de voor elke relevante studie voorgestelde NOAEL’s worden gemotiveerd.

Op basis van deze gegevens moeten er wetenschappelijk verantwoorde voorstellen worden ingediend voor de vaststelling van een ADI en AOEL(’s) voor de desbetreffende werkzame stof.

6. Residuen in of op behandelde producten, levensmiddelen en diervoeders

Inleiding

i) De verstrekte informatie moet, samen met de informatie over een of meer preparaten die de werkzame stof bevatten, toereikend zijn om een evaluatie mogelijk te maken van het risico voor de mens als gevolg van residuen van de werkzame stof en relevante metabolieten, afbraak- en reactieproducten in levensmiddelen. Bovendien moeten de verstrekte gegevens toereikend zijn om: — te kunnen beslissen of de werkzame stof kan worden goedgekeurd of niet; — te bepalen welke toepasselijke beperkingen en voorwaarden moeten worden gesteld aan goedkeuringen.

ii) Er moet een gedetailleerde beschrijving (specificatie) van het gebruikte materiaal, zoals bedoeld in punt 1.11, worden gegeven.

iii) Het onderzoek wordt uitgevoerd overeenkomstig de EU-richtsnoeren voor het verkrijgen van gegevens met betrekking tot residuen (13).

iv) Voor zover relevant, worden de gegevens geanalyseerd met behulp van geschikte statistische methoden. Alle details van de statistische analyse worden vermeld.

v) Stabiliteit van residuen tijdens de opslag. Het kan nodig zijn om onderzoek te verrichten naar de stabiliteit van residuen tijdens de opslag. Mits monsters over het algemeen binnen 24 uur na de monsterneming worden ingevroren en als niet uit ander onderzoek is gebleken dat een verbinding vluchtig of onstabiel is, zijn normaliter geen gegevens vereist voor monsters die binnen 30 dagen (voor radioactief gemerkt materiaal zes maanden) na de monsterneming zijn geëxtraheerd en geanalyseerd. Onderzoek met materiaal dat niet radioactief is gemerkt, wordt verricht met representatieve substraten en bij voorkeur met monsters van behandelde gewassen of van dieren die residuen bevatten. Indien dit niet mogelijk is, worden fracties van geprepareerde controlemonsters behandeld met een bekende hoeveelheid chemische stof, waarna deze fracties onder normale opslagcondities moeten worden bewaard. Indien de afbraak tijdens de opslag significant is (meer dan 30 %), is het wellicht noodzakelijk de opslagcondities te wijzigen of de monsters te analyseren zonder ze eerst op te slaan, en onderzoek waarbij de opslagcondities niet bevredigend waren, te herhalen. Er moet gedetailleerde informatie worden verstrekt met betrekking tot het prepareren van de monsters en ten aanzien van de opslagcondities (temperatuur en opslagduur) voor monsters en extracten. Gegevens over de stabiliteit bij opslag, waarbij gebruik wordt gemaakt van extracten van monsters, zijn eveneens vereist tenzij de monsters binnen 24 uur na het extraheren geanalyseerd worden.

6.1. Metabolisme, verdeling en uitdrukkingsvorm van residuen bij planten

Doel van de proeven

De doelstellingen van dit onderzoek zijn:

— het maken van een schatting van de totale hoeveelheid overblijvende residuen in het relevante deel van de gewassen bij de oogst, nadat de gewassen behandeld zijn zoals is voorgesteld;

— de identificatie van de belangrijkste componenten van de totale hoeveelheid overblijvende residuen;

— het bepalen van de verdeling van residuen over de relevante delen van gewassen;

— het kwantificeren van de belangrijkste componenten van de residuen en het bepalen van de doelmatigheid van de procedures voor het extraheren van deze componenten;

— het vastleggen van de definitie en de uitdrukkingsvorm van een residu.

Gevallen waarin de proef vereist is

Dit onderzoek moet altijd worden verricht, tenzij kan worden aangetoond dat er geen residuen achterblijven op planten of plantaardige producten die als levensmiddel of diervoeder worden gebruikt.

Proefomstandigheden

Wanneer onderzoek wordt verricht naar metabolisme, moet daarbij gebruik worden gemaakt van gewassen of categorieën van gewassen die normaliter zullen worden behandeld met gewasbeschermingsmiddelen die de betrokken werkzame stof bevatten. Indien het middel voor een groot aantal toepassingen op verschillende categorieën van gewassen of binnen de categorie fruit bestemd is, moet onderzoek worden verricht bij ten minste drie gewassen, tenzij kan worden aangetoond dat er weinig kans bestaat dat een ander metabolisme zal plaatsvinden. Indien het middel zal worden toegepast op verschillende categorieën van gewassen, moet het onderzoek representatief zijn voor de betrokken categorieën. Hiertoe kunnen de gewassen in vijf categorieën worden ingedeeld: wortelgroenten, bladgroenten, fruit, peulvruchten en oliehoudende zaden, granen. Indien gewassen uit drie verschillende categorieën onderzocht zijn en de resultaten erop wijzen dat de afbraakroute steeds dezelfde is, dan is in de meeste gevallen geen verder onderzoek meer nodig, tenzij kan worden verwacht dat een ander metabolisme zal plaatsvinden. Bij het onderzoek naar metabolisme moet wel rekening worden gehouden met de verschillende eigenschappen van de werkzame stof en met de beoogde toepassingsmethode.

Er moet een evaluatie van de resultaten van de verschillende studies worden overgelegd met betrekking tot de opname en de opnameroute (bv. via bladeren of wortels), en met betrekking tot de verdeling van residuen over de relevante delen van het gewas op het ogenblik van de oogst (met bijzondere aandacht voor de delen die als voedsel dienen voor mens of dier). Indien de werkzame stof of de betreffende metabolieten niet door de gewassen worden opgenomen, moet dit worden verklaard. Informatie over het werkingsmechanisme en de fysisch-chemische eigenschappen van de werkzame stof kan nuttig zijn bij het beoordelen van de gegevens die de proeven hebben opgeleverd.

6.2. Metabolisme, verdeling en uitdrukkingsvorm van residuen bij vee

Doel van de proeven

De doelstellingen van dit onderzoek zijn:

— het bepalen van de belangrijkste componenten van de totale hoeveelheid overblijvend residu in eetbare dierlijke producten;

— het bepalen van de afbraak- en excretiesnelheid van de totale hoeveelheid residu in bepaalde dierlijke producten (melk of eieren) en uitscheidingsproducten;

— het bepalen van de verdeling van residuen over de relevante eetbare dierlijke producten;

— het kwantificeren van de belangrijkste componenten van het residu en het bepalen van de doelmatigheid van de procedures voor het extraheren van deze componenten;

— het verkrijgen van gegevens op basis waarvan kan worden besloten of het in punt 6.4 bedoelde onderzoek naar vervoedering nodig is;

— het vastleggen van de definitie en de uitdrukkingsvorm van een residu.

Gevallen waarin de proef vereist is

Onderzoek naar het metabolisme bij dieren, zoals melkproducerende herkauwers (bv. geiten en koeien) of leghennen, is alleen vereist wanneer het gebruik van gewasbeschermingsmiddelen kan leiden tot significante hoeveelheden residuen in veevoeder (≥ 0,1 mg/kg van de totale hoeveelheid voer per dier, met uitzondering van speciale gevallen, bv. werkzame stoffen die zich ophopen). Indien duidelijk wordt dat de metabole routes bij herkauwers in belangrijke mate afwijken ten opzichte van die bij ratten, dan moet ook een studie worden verricht bij varkens, tenzij de verwachte opneming door varkens niet significant is.

6.3. Residuproeven

Doel van de proeven

De doelstellingen van dit onderzoek zijn:

— het bepalen van de te verwachten hoogste residugehalten in gewassen die volgens de voorgestelde goede landbouwpraktijk (GAP) zijn behandeld bij de oogst of bij het uithalen uit de opslagplaats, en

— het bepalen, voor zover relevant, van de snelheid waarmee de hoeveelheid achtergebleven residuen van het gewasbeschermingsmiddel vermindert.

Gevallen waarin de proef vereist is

Dit onderzoek moet altijd worden uitgevoerd wanneer het gewasbeschermingsmiddel wordt toegepast op planten of plantaardige producten die voor menselijke consumptie of vervoedering worden gebruikt, of wanneer dergelijke planten residuen kunnen opnemen uit de bodem of uit andere substraten, tenzij extrapolatie op basis van geschikte gegevens over een ander gewas mogelijk is.

Gegevens over residuproeven moeten worden opgenomen in het dossier voor die toepassingen van gewasbeschermingsmiddelen waarvoor toelating is aangevraagd op het moment waarop een dossier voor goedkeuring van de werkzame stof wordt ingediend.

Proefomstandigheden

Er moeten proeven onder toezicht worden uitgevoerd overeenkomstig de voorgestelde kritische goede landbouwpraktijk. Ten aanzien van de proefomstandigheden geldt dat rekening moet worden gehouden met de hoogste residugehalten die redelijkerwijs mogelijk zijn (bv. maximumaantal voorgestelde toepassingen, gebruik van de maximaal voorziene hoeveelheid, kortste veiligheidstermijnen tot de oogst, wachttijden of opslagperioden), maar die nog wel representatief zijn voor de meest ongunstige realistische omstandigheden waaronder de werkzame stof zou kunnen worden toegepast.

Er moeten voldoende gegevens zijn verkregen en overgelegd ter staving dat de vastgestelde patronen valabel zijn voor de gebieden en de reeks van omstandigheden die zich naar alle waarschijnlijkheid in die gebieden kunnen voordoen waar toepassing aanbevolen is.

Bij het opstellen van een programma voor proeven onder toezicht wordt normaliter rekening gehouden met factoren zoals klimatologische verschillen tussen de diverse productiegebieden, verschillende productiemethoden (bv. op de koude grond of onder glas), productieseizoen, type van de formuleringen enz.

Voor een vergelijkbare reeks omstandigheden is het in het algemeen nodig de proeven gedurende minimaal twee groeiseizoenen uit te voeren. Alle uitzonderingen moeten volledig ten genoegen van de bevoegde autoriteit worden gerechtvaardigd.

Het exacte aantal proeven dat nodig is, valt moeilijk te bepalen wanneer er nog geen eerste evaluatie van de proefresultaten heeft plaatsgevonden. Minimumeisen met betrekking tot gegevens gelden alleen wanneer vergelijkbaarheid kan worden vastgesteld tussen productiegebieden, bv. ten aanzien van het klimaat, productiemethoden, groeiseizoenen enz. Wanneer uitgegaan wordt van een