c)

onder „gelijkwaardige werkzame stof” wordt verstaan: een identieke werkzame stof of een werkzame stof met dezelfde hoofdkenmerken qua molecuulstructuur (maar niet noodzakelijkerwijs volledig identieke molecuulstructuurkenmerken) en hetzelfde werkingsmechanisme. In het geval van geneesmiddelen voor geavanceerde therapie, waarbij de hoofdkenmerken qua molecuulstructuur niet volledig kunnen worden vastgesteld, wordt de gelijkwaardigheid van twee werkzame stoffen echter op basis van hun biologische en functionele kenmerken beoordeeld. Voor de toepassing van het bovenstaande punt c) is het volgende van toepassing op: 1. chemische geneesmiddelen: de hoofdkenmerken qua molecuulstructuur zijn de relevante structuurelementen van een werkzame stof. Het kan daarbij gaan om het hele molecuul of een deel ervan. Of twee of meer moleculen dezelfde hoofdkenmerken qua molecuulstructuur hebben, wordt vastgesteld door de structuren ervan met elkaar te vergelijken: 1.1. isomeren, mengsels van isomeren, complexen, esters, ethers, zouten en derivaten van de oorspronkelijke werkzame stof of een werkzame stof waarvan de molecuulstructuur slechts ondergeschikte verschillen heeft ten opzichte van de oorspronkelijke werkzame stof, zoals een structurele analoog, worden als gelijkwaardig beschouwd; 1.2. synthetische enkel- of dubbelstrengs polynucleotiden die uit twee of meer verschillende nucleotiden bestaan, waarbij: — het verschil in de nucleotidesequentie van purine- en pyrimidinebasen of hun derivaten gering is, worden als gelijkwaardig beschouwd. Voor antisense-nucleotiden of interfererende nucleotiden wordt toevoeging, substitutie of deletie van een nucleotide zonder significante gevolgen voor de kinetiek van hybridisatie aan de doelsequentie derhalve gewoonlijk als gelijkwaardig beschouwd; — het verschil in structuur verband houdt met wijzigingen in de ribose- of deoxyribosesuikers van de ruggengraat of met de vervanging van die suikers door synthetische analogen, worden gewoonlijk als gelijkwaardig beschouwd. Voor antisense-nucleotiden of interfererende nucleotiden worden veranderingen in de (deoxy)ribose zonder significante gevolgen voor de kinetiek van hybridisatie aan de doelsequentie, gewoonlijk als gelijkwaardig beschouwd; 2. biologische geneesmiddelen (met uitzondering van geneesmiddelen voor geavanceerde therapie): de hoofdkenmerken qua molecuulstructuur zijn de structuurelementen van een werkzame stof die relevant zijn voor de functionele kenmerken van die stof. De hoofdkenmerken qua molecuulstructuur kunnen bestaan uit een therapeutische fractie of uit een therapeutische fractie in combinatie met een of meer aanvullende structuurelementen die significant bijdragen tot de functionele kenmerken van de werkzame stof. Dergelijke aanvullende structuurelementen kunnen geconjugeerd, gefuseerd of op andere wijze verbonden worden met de therapeutische fractie of kunnen een uitbreiding vormen van de eiwitketen van de therapeutische fractie door toevoeging van aanvullende aminozuren. Stoffen met structuurelementen waarvoor soortgelijke modificatie- of conjugatietechnieken zijn gebruikt, resulteren gewoonlijk in gelijkwaardige stoffen. Biologische werkzame stoffen waarvan de molecuulstructuur slechts ondergeschikte verschillen heeft ten opzichte van de oorspronkelijke biologische stof, worden als gelijkwaardig beschouwd; 2.1. eiwitachtige stoffen: als het structuurverschil wordt veroorzaakt door posttranslationele wijzigingen (zoals verschillende glycosyleringspatronen), worden de stoffen gewoonlijk als gelijkwaardig beschouwd. In uitzonderlijke gevallen kunnen bepaalde posttranslationele wijzigingen, als zij een significant effect op de functionele kenmerken van de stof hebben, echter leiden tot een niet-gelijkwaardige stof. Als het verschil in de aminozuursequentie gering is, worden de stoffen gewoonlijk als gelijkwaardig beschouwd. Twee farmacologisch verwante eiwitachtige stoffen van dezelfde groep (bijvoorbeeld met verschillen in de N-terminale methionine, of op natuurlijke wijze geëxtraheerde versus met behulp van rDNA geproduceerde eiwitten of andere kleine varianten) worden bijgevolg gewoonlijk als gelijkwaardig beschouwd. De toevoeging van een structuurelement kan echter tot gevolg hebben dat de stoffen als niet-gelijkwaardig worden beschouwd, als hierdoor significant wordt bijgedragen tot de functionele kenmerken van de stof. Monoklonale antilichamen die aan hetzelfde doelepitoop binden, worden gewoonlijk als gelijkwaardig beschouwd. Van twee monoklonale antilichaamconjugaten of fusie-eiwitten kan echter worden bepaald dat zij niet-gelijkwaardig zijn als de sequenties van de complementariteitsbepalende regio van het antilichaam of het aanvullende structuurelement van het geconjugeerde monoklonale antilichaam verschillend waren; 2.2. polysachariden: als bij de stoffen dezelfde sacharide-eenheden zich herhalen, ook als het aantal eenheden verschilt, worden zij gewoonlijk als gelijkwaardig beschouwd. Een geconjugeerd polysacharidevaccin wordt beschouwd als niet-gelijkwaardig aan een niet-geconjugeerd polysacharidevaccin met hetzelfde antigeen; 3. geneesmiddelen voor geavanceerde therapie (ATMP's): 3.1. ATMP's op basis van cellen: twee verwante geneesmiddelen op basis van cellen zijn niet gelijkwaardig als: — er verschillen in de uitgangsmaterialen of in de uiteindelijke samenstelling van het geneesmiddel zijn die significante gevolgen voor de biologische kenmerken en/of de biologische activiteit hebben, die relevant zijn voor de beoogde therapeutische werking en/of de veiligheidskenmerken van het geneesmiddel. Een verschillende bron van de uitgangsmaterialen (bv. bij autologe ATMP's) vormt op zichzelf geen reden om twee producten als niet-gelijkwaardig te beschouwen, of — er verschillen in de productietechnologie zijn die significante gevolgen voor de biologische kenmerken en/of de biologische activiteit hebben, die relevant zijn voor de beoogde therapeutische werking en/of de veiligheidskenmerken van het geneesmiddel; 3.2. geneesmiddelen voor gentherapie: twee geneesmiddelen voor gentherapie worden niet als gelijkwaardig beschouwd als er verschillen in de therapeutische sequentie, de virale vector, het overdrachtsysteem, de regulerende sequenties of de productietechnologie zijn die significante gevolgen voor de biologische kenmerken en/of de biologische activiteit hebben, die relevant zijn voor de beoogde therapeutische werking en/of de veiligheidskenmerken van het geneesmiddel. Verschillen in de therapeutische sequentie die geen significant effect hebben op de beoogde therapeutische werking, vormen op zichzelf geen reden om twee geneesmiddelen voor gentherapie als niet-gelijkwaardig te beschouwen; 3.3. genetisch gemodificeerde cellen: hierop zijn de overweging in de punten 3.1. en 3.2 van toepassing; 4. radiofarmaceutische geneesmiddelen: radiofarmaceutische werkzame stoffen die hetzelfde zijn of die van elkaar verschillen in radionuclide, ligand, plaats van labelling of koppelingsmechanisme tussen het molecuul en de radionuclide maar hetzelfde werkingsmechanisme hebben, worden als gelijkwaardig beschouwd.”.