“BIJLAGE II

VOORSCHRIFTEN ALS BEDOELD IN ARTIKEL 8, LID 1, ONDER B)

Inhoud

AFDELING I BASISBEGINSELEN EN VOORSCHRIFTEN 11

I.1. Algemene beginselen 11

I.2. Voorschriften voor de samenstelling van het dossier 11

I.2.1. Deel 1: Samenvatting van het dossier 11

I.2.2. Deel 2: Kwaliteitsdocumentatie (fysisch-chemische, biologische of microbiologische informatie) 12

I.2.3. Deel 3: Veiligheidsdocumentatie (veiligheids- en residuonderzoek) 13

I.2.4. Deel 4: Documentatie betreffende de werkzaamheid (preklinisch onderzoek en klinische proeven) 13

I.2.5. Gedetailleerde voorschriften voor verschillende soorten diergeneesmiddelen of dossiers inzake vergunningen voor het in de handel brengen 14

AFDELING II VOORSCHRIFTEN VOOR ANDERE DIERGENEESMIDDELEN DAN BIOLOGISCHE DIERGENEESMIDDELEN 14

II.1. DEEL 1: Samenvatting van het dossier 14

II.2. DEEL 2: Kwaliteitsdocumentatie (fysisch-chemische, biologische of microbiologische informatie) 14

II.2A. Productbeschrijving 14

II.2A1. Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling 14

II.2A2. Productontwikkeling 16

II.2B. Beschrijving van de fabricagewijze 16

II.2C. Productie en controle van de grondstoffen 16

II.2C1. Werkzame stof(fen) 17

II.2C1.1. In farmacopees opgenomen werkzame stoffen 18

II.2C1.2. Niet in farmacopees opgenomen werkzame stoffen 18

II.2C1.3. Fysisch-chemische eigenschappen die de biologische beschikbaarheid kunnen beïnvloeden 18

II.2C2. Excipiënten 19

II.2C3. Verpakking (recipiënten en sluitsystemen) 18

II.2C3.1. Werkzame stof 18

II.2C3.2. Het afgewerkte product 18

II.2C4. Stoffen van biologische herkomst 20

II.2D. Controles op geïsoleerde tussenproducten tijdens het fabricageproces 20

II.2E. Controle op het afgewerkte product 20

II.2E1. Algemene eigenschappen van het afgewerkte product 21

II.2E2. Kwalitatieve en kwantitatieve analyse van de werkzame stof(fen) 21

II.2E3. Kwalitatieve en kwantitatieve analyse van de excipiënten 21

II.2E4. Microbiologische controles 21

II.2E5. Consistentie tussen partijen 21

II.2E6. Andere controles 22

II.2F. Houdbaarheidsonderzoek 22

II.2F1. Werkzame stof(fen) 22

II.2F2. Het afgewerkte product 22

II.2G. Overige informatie 23

II.3. DEEL 3: Veiligheidsdocumentatie (veiligheids- en residuonderzoek) 23

II.3A. Veiligheidsonderzoek 23

II.3A1. Een exacte beschrijving van het geneesmiddel en van de werkzame stof(fen) ervan 24

II.3A2. Farmacologie 24

II.3A2.1. Farmacodynamica 24

II.3A2.2. Farmacokinetica 25

II.3A3. Toxicologie 25

II.3A4. Overige voorschriften 26

II.3A.4.1. Speciale studies 26

II.3A.4.2. Waarnemingen bij de mens 26

II.3A.4.3. Ontwikkeling van resistentie en daaraan verbonden risico’s bij mensen 27

II.3A5. Gebruiksveiligheid 27

II.3A6. Milieurisicobeoordeling 27

II.3B. Residuonderzoek 28

II.3B1. Beschrijving van het product 28

II.3B2. Depletie van residuen (metabolisme en kinetiek van residuen) 28

II.3B3. Analysemethode voor residuen 29

II.4. DEEL 4: Documentatie betreffende de werkzaamheid (preklinisch onderzoek en klinische proeven) 29

II.4A. Preklinische onderzoek 29

II.4A1. Farmacologie 29

II.4A.1.1. Farmacodynamica 29

II.4A.1.2. Farmacokinetica 29

II.4A2. Ontwikkeling van resistentie en daaraan verbonden risico’s bij dieren 30

II.4A3. Bepaling en bevestiging van de dosis 30

II.4A4. Tolerantie bij de doeldiersoort 30

II.4B. Klinische proeven 31

II.4B1. Algemene beginselen 31

II.4B2. Documentatie 31

II.4AB2.1. Resultaten van preklinisch onderzoek 31

II.4AB2.2. Resultaten van klinische proeven 32

AFDELING III VOORSCHRIFTEN VOOR BIOLOGISCHE DIERGENEESMIDDELEN 32

AFDELING IIIa VOORSCHRIFTEN VOOR BIOLOGISCHE DIERGENEESMIDDELEN ANDERS DAN IMMUNOLOGISCHE DIERGENEESMIDDELEN 33

IIIa.1. DEEL 1: Samenvatting van het dossier 33

IIIa.2. DEEL 2: Kwaliteitsdocumentatie (fysisch-chemische, biologische of microbiologische informatie) 33

IIIa.2A. Productbeschrijving 33

IIIa.2A1. Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling 33

IIIa.2A2. Productontwikkeling 34

IIIa.2A3. Typering 34

IIIa.2A3.1. Opheldering van de structuur en van andere kenmerken 34

IIIa.2A3.2. Onzuiverheden 35

IIIa.2B. Beschrijving van de fabricagewijze 35

IIIa.2C. Productie en controle van de grondstoffen 35

IIIa.2C1. In farmacopees opgenomen grondstoffen 36

IIIa.2C2. Niet in een farmacopee opgenomen grondstoffen 36

IIIa.2C2.1. Grondstoffen van biologische herkomst 36

IIIa.2C2.2. Grondstoffen van niet-biologische herkomst 37

IIIa.2D. Controle tijdens het fabricageproces 37

IIIa.2E. Controle op het afgewerkte product 38

IIIa.2E1. Productspecificatie voor het afgewerkte product 38

IIIa.2E2. Beschrijving van de methode en validatie van vrijgavetests 38

IIIa.2E3. Referentienormen of -materialen 39

IIIa.2F. Consistentie tussen partijen 39

IIIa.2F1. Werkzame stof 39

IIIa.2F2. Het afgewerkte product 39

IIIa.2G. Houdbaarheidsonderzoek 39

IIIa.2H. Overige informatie 40

IIIa.3. DEEL 3: Veiligheidsdocumentatie (veiligheids- en residuonderzoek) 40

IIIa.3A. Veiligheidsonderzoek 41

IIIa.3A1. Een exacte beschrijving van het geneesmiddel en van de werkzame stof(fen) ervan: 41

IIIa.3A2. Farmacologie 41

IIIa.3A2.1. Farmacodynamica 42

IIIa.3A2.2. Farmacokinetica 42

IIIa.3A3. Toxicologie 42

IIIa.3A3.1. Toxiciteit bij eenmalige toediening 42

IIIa.3A3.2. Toxiciteit bij herhaalde toediening 42

IIIa.3A3.3. Tolerantie bij de doelsoort 43

IIIa.3A3.4. Voortplantings- en ontwikkelingstoxiciteit 43

IIIa.3A3.5. Genotoxiciteit 43

IIIa.3A3.6. Carcinogeniteit 43

IIIa.3A3.7. Uitzonderingen 43

IIIa.3A4. Overige voorschriften 44

IIIa.3A4.1. Speciale studies 44

IIIa.3A4.2. Waarnemingen bij de mens 44

IIIa.3A4.3. Ontwikkeling van resistentie en daaraan verbonden risico’s bij mensen 44

IIIa.3A5. Gebruiksveiligheid 45

IIIa.3A6. Milieurisicobeoordeling 45

IIIa.3A6.1. Milieurisicobeoordeling van diergeneesmiddelen die niet geheel of gedeeltelijk uit genetisch gemodificeerde organismen bestaan 45

IIIa.3A6.2. Milieurisicobeoordeling van diergeneesmiddelen die geheel of gedeeltelijk uit genetisch gemodificeerde organismen bestaan 45

IIIa.3B. Residuonderzoek 46

IIIa.3B1. Beschrijving van het product 46

IIIa.3B2. Depletie van residuen 46

IIIa.3B3. Analysemethode voor residue 46

IIIa.4. DEEL 4: Documentatie betreffende de werkzaamheid (preklinisch onderzoek en klinische proeven) 47

IIIa.4A. Preklinische onderzoek 47

IIIa.4A1. Farmacologie 47

IIIa.4A1.1. Farmacodynamica 47

IIIa.4A1.2. Farmacokinetica 47

IIIa.4A2. Ontwikkeling van resistentie en daaraan verbonden risico’s bij dieren 48

IIIa.4A3. Bepaling en bevestiging van de dosis 48

IIIa.4A4. Tolerantie bij de doeldiersoort 48

IIIa.4B. Klinische proeven 48

IIIa.4B1. Algemene beginselen 48

IIIa.4B2. Documentatie 49

IIIa.4B2.1. Resultaten van preklinisch onderzoek 49

IIIa.4B2.2. Resultaten van klinische proeven 49

AFDELING IIIb VOORSCHRIFTEN VOOR IMMUNOLOGISCHE DIERGENEESMIDDELEN 50

IIIb.1. DEEL 1: Samenvatting van het dossier 50

IIIb.2. DEEL 2: Kwaliteitsdocumentatie (fysisch-chemische, biologische en microbiologische informatie) 50

IIIb.2.A. Productbeschrijving 50

IIIb.2A1. Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling 50

IIIb.2A2. Productontwikkeling 51

IIIb.2B. Beschrijving van de fabricagewijze 52

IIIb.2C. Productie en controle van de grondstoffen 52

IIIb.2C1. In farmacopees opgenomen grondstoffen 53

IIIb.2C2. Niet in een farmacopee opgenomen grondstoffen 53

IIIb.2C2.1. Grondstoffen van biologische herkomst 53

IIIb.2C2.2. Grondstoffen van niet-biologische herkomst 54

IIIb.2D. Controle tijdens het fabricageproces 54

IIIb.2E. Controle op het afgewerkte product 55

IIIb.2F. Consistentie tussen partijen 56

IIIb.2G. Houdbaarheidsonderzoek 56

IIIb.2H. Overige informatie 57

IIIb.3. DEEL 3: Veiligheidsdocumentatie (veiligheids- en residuonderzoek) 57

IIIb.3A. Algemene voorschriften 57

IIIb.3B. Preklinische onderzoek 58

IIIb.3C. Klinische proeven 60

IIIb.3D. Milieurisicobeoordeling 60

IIIb.3E. Beoordeling van diergeneesmiddelen die geheel of gedeeltelijk uit genetisch gemodificeerde organismen bestaan 61

IIIb.3F. Residuonderzoek dat in het preklinische onderzoek moet worden opgenomen 61

IIIb.4. DEEL 4: Documentatie betreffende de werkzaamheid (preklinisch onderzoek en klinische proeven) 61

IIIb.4A. Algemene voorschriften 61

IIIb.4B. Preklinische onderzoek 62

IIIb.4C. Klinische proeven 63

AFDELING IV VEREISTEN VOOR SPECIFIEKE AANVRAGEN VAN VERGUNNINGEN VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 64

IV.1. Aanvragen voor generieke diergeneesmiddelen 64

IV.2. Aanvragen voor hybride diergeneesmiddelen 65

IV.3. Aanvragen voor combinatiediergeneesmiddelen 66

IV.4. Aanvragen op basis van geïnformeerde toestemming 66

IV.5. Aanvragen op grond van bibliografische gegevens 66

IV.6. Aanvragen voor beperkte markten 68

IV.7. Aanvragen in uitzonderlijke omstandigheden 68

AFDELING V VEREISTEN VOOR AANVRAGEN VAN VERGUNNINGEN VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN VAN SPECIFIEKE GENEESMIDDELEN VOOR DIERGENEESKUNDIG GEBRUIK 68

V.1. Voor nieuwe therapieën bestemde diergeneesmiddelen 68

V.1.1. Algemene voorschriften 68

V.1.2. Kwaliteitseisen 69

V.1.3. Veiligheidsvoorschriften 70

V.1.4. Werkzaamheidsvereisten 70

V.1.5. Specifieke gegevensvereisten voor bepaalde soorten geneesmiddelen die voor nieuwe therapieën zijn bestemd 70

V.1.5.1. Beginselen 70

V.1.5.2. Voor gentherapie bestemde diergeneesmiddelen 70

V.1.5.3. Regeneratieve geneesmiddelen, weefseltechniek en diergeneesmiddelen voor celtherapie 71

V.1.5.4. Specifiek voor faagtherapie ontworpen diergeneesmiddelen 72

V.1.5.5. Via nanotechnologieën verkregen diergeneesmiddelen 72

V.1.5.6. Geneesmiddelen voor antisense-RNA-therapie en RNA-interferentietherapie 73

V.2. Basisdossier vaccinantigeen 74

V.3. Meerstammendossier 75

V.4. Vaccinplatformtechnologieën 75

V.5. Homeopathische diergeneesmiddelen waarvoor een vergunning is verleend 76

AFDELING I

BASISBEGINSELEN EN VOORSCHRIFTEN

I.1. Algemene beginselen

I.1.1. De documentatie die op grond van artikel 8 en artikel 18 tot en met artikel 25 bij een aanvraag van een vergunning voor het in de handel brengen wordt gevoegd, wordt ingediend in overeenstemming met de voorschriften in deze bijlage en met inachtneming van de richtsnoeren die de Commissie heeft gepubliceerd en de door het Bureau gepubliceerde voorschriften voor het elektronische formaat.

I.1.2. Bij de samenstelling van het dossier voor een aanvraag van een vergunning voor het in de handel brengen, houdt de aanvrager ook rekening met de meest actuele kennis over diergeneesmiddelen en met de door het Bureau gepubliceerde wetenschappelijke richtsnoeren met betrekking tot de kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid van diergeneesmiddelen.

I.1.3. Bij diergeneesmiddelen zijn alle relevante monografieën van de Europese Farmacopee, waaronder de algemene monografieën en hoofdstukken, van toepassing op de desbetreffende delen van het dossier.

I.1.4. De fabricageprocessen voor de werkzame stof(fen) en het afgewerkte product voldoen aan de goede praktijken voor de vervaardiging.

I.1.5. Alle al dan niet gunstige informatie die van belang is voor de beoordeling van het diergeneesmiddel, wordt bij de aanvraag gevoegd. Met name alle relevante gegevens betreffende onvoltooide of gestaakte onderzoeken of proeven met betrekking tot het diergeneesmiddel, worden overgelegd.

I.1.6. Er wordt farmacologisch, toxicologisch, residu- en preklinisch onderzoek verricht volgens de beginselen van goede laboratoriumpraktijken (“GLP”) die zijn vastgesteld in de Richtlijnen 2004/10/EG ( 1 ) en 2004/9/EG ( 2 ) van het Europees Parlement en de Raad.

I.1.7. Alle dierproeven worden met inachtneming van de beginselen van Richtlijn 2010/63/EU uitgevoerd, ongeacht de plaats waar de proeven worden uitgevoerd.

I.1.8. De beoordeling van het milieurisico in verband met de vrijgave van diergeneesmiddelen die geheel of gedeeltelijk bestaan uit genetisch gemodificeerde organismen (ggo’s) in de zin van artikel 2 van Richtlijn 2001/18/EG, wordt als afzonderlijk document in het dossier opgenomen. De informatie wordt overeenkomstig Richtlijn 2001/18/EG ingediend, waarbij rekening wordt gehouden met door de Commissie gepubliceerde richtsnoeren.

I.1.9. De aanvrager bevestigt in deel 1 van het dossier voor een aanvraag van een vergunning voor het in de handel brengen dat alle ingediende gegevens die relevant zijn voor de kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid van het diergeneesmiddel, met inbegrip van openbaar beschikbare gegevens, niet aan de bescherming van technische documentatie zijn onderworpen.

I.2. Voorschriften voor de samenstelling van het dossier

Alle dossiers voor een aanvraag van een vergunning voor het in de handel brengen van een diergeneesmiddel bestaan uit de volgende delen:

I.2.1. Deel 1: Samenvatting van het dossier

Deel 1 omvat de administratieve informatie als omschreven in bijlage I, en wel als volgt:

a) deel 1A: punten 1 tot en met 4 en 6.1 tot en met 6.4;

b) deel 1B: punt 5;

c) deel 1C: punt 6.5.

In het kader van deel 1B, punt 5.1, in samenhang met artikel 35, lid 1, punt 1, bevat een aanvraag voor de indeling van een diergeneesmiddel als “diergeneesmiddel waarvoor geen diergeneeskundig voorschrift verplicht is” een kritische beoordeling van de producteigenschappen om de geschiktheid van deze indeling te verantwoorden, waarbij de veiligheid voor het doeldier, de niet-doeldieren, de volksgezondheid en het milieu in overweging worden genomen, zoals uiteengezet in de criteria in artikel 34, lid 3, onder a) tot en met g).

Elk kritisch deskundigenrapport wordt opgesteld in het licht van de stand van de wetenschap op het tijdstip van de indiening van de aanvraag. Het rapport bevat een evaluatie van de verschillende proeven en onderzoeken die het dossier van de vergunning voor het in de handel brengen vormen, waarbij wordt ingegaan op alle aspecten die voor de beoordeling van de kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid van het diergeneesmiddel van belang zijn. Ook bevat het rapport gedetailleerde resultaten van de overgelegde proeven en onderzoeken en een nauwkeurige literatuuropgave. Er worden kopieën van de aangehaalde bibliografische referenties verstrekt.

De kritische deskundigenrapporten worden ondertekend en gedateerd door de auteurs van die rapporten en gaan vergezeld van informatie omtrent de opleiding, scholing en de beroepservaring van de auteur. Vermeld wordt of er beroepshalve een relatie bestaat tussen de auteur en de aanvrager.

De kritische deskundigenrapporten en de aanhangsels bevatten exacte en duidelijke verwijzingen naar de informatie in de technische documentatie.

Als deel 2 wordt gepresenteerd in het formaat van het gemeenschappelijk technisch document (CTD), wordt de algemene kwaliteitssamenvatting (QOS) gebruikt voor het kritische deskundigenrapport over de kwaliteit.

Voor de delen 3 en 4 bevat het kritische deskundigenrapport ook een samenvatting in tabelvorm van alle ingediende technische documentatie en relevante gegevens.

I.2.2. Deel 2: Kwaliteitsdocumentatie (fysisch-chemische, biologische of microbiologische informatie)

1) De farmaceutische (fysisch-chemische, biologische en microbiologische) kwaliteitsgegevens omvatten voor de werkzame stof(fen) en voor het eindproduct onder meer informatie over het fabricageproces, de typering en eigenschappen, de procedures en voorschriften betreffende de kwaliteitscontrole, de houdbaarheid, en een beschrijving van de samenstelling, de ontwikkeling en de aanbiedingsvorm van het diergeneesmiddel.

2) Alle monografieën, met inbegrip van specifieke monografieën, algemene monografieën en algemene hoofdstukken van de Europese Farmacopee, zijn van toepassing. Voor immunologische diergeneesmiddelen zijn alle monografieën, met inbegrip van specifieke monografieën, algemene monografieën en algemene hoofdstukken van de Europese Farmacopee van toepassing, tenzij anderszins gemotiveerd. Als er geen monografie van de Europese Farmacopee is, kan de monografie van een farmacopee van een lidstaat worden toegepast. Wanneer een stof noch in de Europese Farmacopee noch in de farmacopee van een lidstaat wordt beschreven, kan het aanvaardbaar zijn dat de monografie van een farmacopee van een derde land wordt gevolgd indien de deugdelijkheid ervan is aangetoond; in dat geval legt de aanvrager een kopie van de monografie over, zo nodig vergezeld van een vertaling. Aan de hand van gegevens wordt aangetoond dat de kwaliteit van de stof via de monografie adequaat kan worden gecontroleerd.

3) Als van andere tests dan de in de farmacopee vermelde gebruik wordt gemaakt, wordt het gebruik van deze tests gerechtvaardigd door aan te tonen dat de grondstoffen, indien getest in overeenstemming met de farmacopee, zouden voldoen aan de kwaliteitseisen van de desbetreffende monografie van de farmacopee.

4) Bij alle testprocedures voor analyse en kwaliteitscontrole wordt rekening gehouden met de vastgestelde richtsnoeren en voorschriften. De resultaten van het validatieonderzoek worden vermeld. De beschrijving van de onderzoeksprocedures is dusdanig uitgebreid dat zij bij op verzoek van de bevoegde autoriteit verrichte controles reproduceerbaar zijn en zij door de bevoegde controleautoriteit naar behoren beoordeeld kunnen worden. Bijzondere apparatuur en uitrusting die daarbij mogelijkerwijs wordt gebruikt, wordt adequaat beschreven, met toevoeging van een schema, indien van toepassing. De formules van de in het laboratorium gebruikte reagentia worden zo nodig aangevuld met een beschrijving van de bereidingswijze. Voor onderzoeksprocedures die zijn opgenomen in de Europese Farmacopee of de farmacopee van een lidstaat, kan deze beschrijving worden vervangen door een gedetailleerde verwijzing naar de desbetreffende farmacopee.

5) Voor zover beschikbaar wordt chemisch en biologisch referentiemateriaal van de Europese Farmacopee gebruikt. Wanneer andere referentiepreparaten en -standaarden worden gebruikt, worden deze gedetailleerd aangeduid en beschreven.

6) De farmaceutische (fysisch-chemische, biologische en microbiologische) kwaliteitsgegevens betreffende de werkzame stof en/of het afgewerkte product kunnen in het dossier in het formaat van het gemeenschappelijk technisch document (CTD) worden opgenomen.

7) Voor biologische diergeneesmiddelen, met inbegrip van immunologische geneesmiddelen, wordt informatie over de oplosmiddelen die nodig zijn voor de bereiding van het eindproduct in het dossier opgenomen. Een biologisch diergeneesmiddel wordt beschouwd als één geneesmiddel, ook al is er meer dan een oplosmiddel benodigd, zodat er verscheidene preparaten van het definitieve geneesmiddel kunnen worden aangemaakt, die via verschillende wegen en op verschillende wijze kunnen worden toegediend. Oplosmiddelen die bij biologische diergeneesmiddelen worden geleverd, mogen samen met de flacons van de werkzame stof of afzonderlijk worden verpakt.

8) Overeenkomstig Richtlijn 2010/63/EU en de Europese Overeenkomst voor de bescherming van gewervelde dieren die worden gebruikt voor experimentele en andere wetenschappelijke doeleinden, worden de proeven zodanig uitgevoerd dat het minimumaantal dieren wordt gebruikt en de minste pijn, lijden, angst of blijvende schade wordt veroorzaakt. Indien beschikbaar wordt een alternatieve in-vitrotest gebruikt, wanneer dit leidt tot vervanging of vermindering van het gebruik van dieren of vermindering van lijden.

I.2.3. Deel 3: Veiligheidsdocumentatie (veiligheids- en residuonderzoek)

1) Het dossier over de veiligheidsonderzoeken bevat onder meer het volgende: a) een synthese van de tests die overeenkomstig dit deel zijn uitgevoerd, met gedetailleerde verwijzingen naar de gepubliceerde literatuur en met een objectieve bespreking van alle verkregen resultaten. Het eventueel achterwege laten van onderzoeken en proeven en het opnemen van alternatieve studies wordt vermeld en besproken; b) een verklaring dat, waar nodig, aan de beginselen van goede laboratoriumpraktijken voor preklinisch onderzoek is voldaan, gecombineerd met een bespreking van de eventuele bijdrage aan de algemene risicobeoordeling van onderzoek dat niet volgens GLP is uitgevoerd, en een motivering waarom bij dat onderzoek niet aan GLP is voldaan.

2) Het dossier bevat het volgende: a) een register van alle in het dossier opgenomen studies en proeven; b) een motivering voor het eventueel ontbreken van een bepaalde soort studie of proef; c) een verklaring voor het opnemen van alternatieve studies of proeven; d) een bespreking van de eventuele bijdrage aan de algemene risicobeoordeling van studies of proeven die niet volgens GLP zijn uitgevoerd, en een motivering waarom bij die studies en proeven niet aan GLP is voldaan.

I.2.4. Deel 4: Documentatie betreffende de werkzaamheid (preklinisch onderzoek en klinische proeven)

1) Het dossier over de werkzaamheid bevat alle preklinische en klinische documentatie, met zowel gunstige als ongunstige uitslag voor de diergeneesmiddelen, zodat een objectieve totale beoordeling van de verhouding voordelen/risico’s van het geneesmiddel mogelijk is.

2) Het dossier over de werkzaamheidsonderzoeken bevat onder meer het volgende: a) een synthese van de tests die overeenkomstig dit deel zijn uitgevoerd, met gedetailleerde verwijzingen naar de gepubliceerde literatuur en met een objectieve bespreking van alle verkregen resultaten. Het eventueel achterwege laten van onderzoeken en proeven en het opnemen van alternatieve studies wordt vermeld en besproken; b) een verklaring dat, waar nodig, aan de beginselen van goede laboratoriumpraktijken voor preklinisch onderzoek is voldaan, gecombineerd met een bespreking van de eventuele bijdrage aan de algemene risicobeoordeling van onderzoek dat niet volgens GLP is uitgevoerd, en een motivering waarom bij dat onderzoek niet aan GLP is voldaan.

3) Het dossier bevat het volgende: a) een register van alle in het dossier opgenomen studies; b) een motivering voor het eventueel ontbreken van een bepaalde soort studie; c) een verklaring voor het opnemen van alternatieve studies.

4) Het doel van de in dit deel beschreven proeven is om de werkzaamheid van het diergeneesmiddel aan te tonen. Alle beweringen van de aanvrager met betrekking tot de eigenschappen, de werking en het gebruik van het geneesmiddel worden volledig ondersteund door de resultaten van specifiek in de vergunningsaanvraag voor het in de handel brengen vermelde proeven.

5) Alle werkzaamheidsonderzoeken worden uitgevoerd volgens een weloverwogen, gedetailleerd protocol, dat voor het begin van het onderzoek schriftelijk wordt vastgelegd. Het welzijn van de proefdieren wordt door een dierenarts bewaakt en bij het opstellen van elk onderzoeksprotocol en gedurende de gehele onderzoeksduur wordt met dat welzijn ten volle rekening gehouden.

6) Klinische proeven (praktijkproeven) worden uitgevoerd in overeenstemming met de vaste beginselen van goede klinische praktijk, tenzij anderszins gemotiveerd.

7) Voor het begin van elke praktijkproef wordt toestemming van de eigenaar van de bij de proeven te gebruiken dieren verkregen en vastgelegd, nadat deze op de hoogte is gesteld. De eigenaar van de dieren wordt met name schriftelijk ingelicht omtrent de consequenties van deelneming aan de proeven voor de latere verwijdering van de behandelde dieren of van het gebruik van deze dieren voor voedingsmiddelen.

I.2.5. Gedetailleerde voorschriften voor verschillende soorten diergeneesmiddelen of dossiers inzake vergunningen voor het in de handel brengen

1) Gedetailleerde voorschriften voor de verschillende soorten diergeneesmiddelen of specifieke soorten dossiers voor vergunningen voor het in de handel brengen zijn opgenomen in de volgende afdelingen van deze bijlage: a) afdeling II bevat een beschrijving van de gestandaardiseerde vereisten voor aanvragen voor andere diergeneesmiddelen dan biologische diergeneesmiddelen; b) afdeling III bevat een beschrijving van de gestandaardiseerde vereisten voor aanvragen voor biologische diergeneesmiddelen: i) afdeling IIIa bevat een beschrijving van de gestandaardiseerde vereisten voor aanvragen voor andere biologische diergeneesmiddelen dan immunologische diergeneesmiddelen; ii) afdeling IIIb bevat een beschrijving van de gestandaardiseerde vereisten voor aanvragen voor immunologische diergeneesmiddelen; c) afdeling IV bevat een beschrijving van de voorschriften voor het dossier voor specifieke soorten vergunning voor het in de handel brengen; d) afdeling V bevat een beschrijving van de voorschriften voor het dossier voor bijzondere soorten diergeneesmiddelen.

AFDELING II

VOORSCHRIFTEN VOOR ANDERE DIERGENEESMIDDELEN DAN BIOLOGISCHE DIERGENEESMIDDELEN

Voor andere diergeneesmiddelen dan biologische diergeneesmiddelen gelden de volgende gedetailleerde voorschriften, tenzij anders bepaald in afdeling IV.

II.1. Deel 1: Samenvatting van het dossier

Zie afdeling I.

II.2. Deel 2: Kwaliteitsdocumentatie (fysisch-chemische, biologische of microbiologische informatie)

II.2A. Productbeschrijving

II.2A1. Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling

1) Onder “kwalitatieve samenstelling” van alle bestanddelen van het geneesmiddel wordt verstaan de benaming of de beschrijving van: a) de werkzame stof(fen); b) excipiënten, de bestanddelen van de excipiënten, ongeacht de aard ervan en de gebruikte hoeveelheid, met inbegrip van kleurstoffen, conserveermiddelen, hulpstoffen, stabilisatoren, verdikkingsmiddelen, emulgatoren, smaakverbeterende en aromatische stoffen; c) andere bestanddelen die aan de diergeneesmiddelen hun farmaceutische vorm geven en die met het middel worden ingenomen of anderszins aan dieren worden toegediend, zoals capsules, gelatinecapsules en intra-ruminale hulpmiddelen; d) alle relevante gegevens over de primaire verpakking en, indien van toepassing, de buitenverpakking en eventueel over de wijze van sluiten, alsmede bijzonderheden omtrent instrumenten waarmee het diergeneesmiddel zal worden gebruikt of toegediend en die met het geneesmiddel zullen worden geleverd.

2) Onder algemeen gebruikelijke termen ter aanduiding van de bestanddelen van diergeneesmiddelen worden, niettegenstaande de overige bepalingen in artikel 8, verstaan: a) voor stoffen die voorkomen in de Europese Farmacopee of, indien dit niet het geval is, in de nationale farmacopee van een van de lidstaten: de hoofdbenaming in de titel van de desbetreffende monografie, waarbij wordt verwezen naar de betrokken farmacopee; b) voor de overige stoffen: de door de Wereldgezondheidsorganisatie (“WHO”) aanbevolen algemene internationale benaming (“INN”), die gecombineerd kan worden met een andere algemene benaming of, indien deze ontbreekt, de exacte wetenschappelijke benaming; c) bestanddelen zonder algemene internationale of exacte wetenschappelijke benaming worden aangeduid met een verwijzing naar de herkomst en de wijze van bereiding, zo nodig aangevuld met alle andere relevante bijzonderheden; d) voor kleurstoffen: het “E-nummer”, zoals dat aan deze stoffen is toegekend in Richtlijn 2009/35/EG van het Europees Parlement en de Raad.

3) Ter aanduiding van de kwantitatieve samenstelling van alle werkzame stoffen en excipiënten van diergeneesmiddelen wordt, al naargelang van de farmaceutische vorm, voor elke werkzame stof en elk excipiënt de massa of het aantal eenheden van biologische activiteit aangegeven, hetzij per eenheid van dosering hetzij per massa- of volume-eenheid.

4) Eenheden van biologische activiteit worden gebruikt voor stoffen die niet chemisch kunnen worden gedefinieerd. Wanneer een internationale eenheid van biologische activiteit is gedefinieerd, wordt deze gebruikt. Wanneer geen internationale eenheid is gedefinieerd, worden de eenheden van biologische activiteit zodanig uitgedrukt dat ondubbelzinnige informatie wordt verstrekt over de activiteit van de stoffen door eventueel de eenheden van de Europese Farmacopee te gebruiken.

5) De kwantitatieve samenstelling wordt aangevuld: a) wat betreft preparaten voor eenmalige toediening: met de massa of de eenheden van biologische activiteit van elke werkzame stof per recipiënt, rekening houdend met het volume van het product dat, eventueel na reconstitutie e.d., kan worden gebruikt; b) wat betreft diergeneesmiddelen die in druppelvorm worden toegediend: met de massa of de eenheden van biologische activiteit van elke werkzame stof per druppel of corresponderend met het aantal druppels per milliliter of per gram van de bereiding; c) wat betreft de farmaceutische vormen die volgens een bepaalde maat worden toegediend: met de massa of de eenheden van biologische activiteit van elke werkzame stof per maateenheid.

6) Werkzame stoffen in de vorm van verbindingen of van derivaten worden kwantitatief aangegeven met hun totale massa en, indien zulks noodzakelijk of belangrijk is, met de massa van het werkzame molecuulgedeelte of van de werkzame molecuulgedeelten.

7) Voor diergeneesmiddelen die een werkzame stof bevatten waarvoor in de Unie voor het eerst een aanvraag om een vergunning voor het in de handel brengen wordt ingediend, wordt de kwantitatieve opgave van een werkzame stof die een zout of hydraat is, systematisch uitgedrukt in termen van de massa van het werkzame deel of de werkzame delen in het molecuul. Voor alle diergeneesmiddelen waarvoor later in de lidstaten een vergunning wordt verleend, wordt de kwantitatieve samenstelling voor dezelfde werkzame stof op dezelfde wijze aangegeven.

II.2A2. Productontwikkeling

1) Er wordt een toelichting gegeven met betrekking tot de keuze van de samenstelling, de bestanddelen, de verpakking, de beoogde functie van de excipiënten in het afgewerkte product en de voor de productie daarvan gebruikte methode, met inbegrip van een motivering van de keuze van de methode en nadere gegevens over de sterilisatieprocédés en/of de aseptische procedures. Deze toelichting is gebaseerd op wetenschappelijke gegevens uit farmaceutisch onderzoek. Eventuele overdoseringen worden vermeld en gemotiveerd. Bewezen moet zijn dat de microbiologische eigenschappen (de microbiologische zuiverheid en de antimicrobiële werking) en de gebruiksaanwijzing geschikt zijn voor het beoogde gebruik van het diergeneesmiddel, zoals aangegeven in het aanvraagdossier van een vergunning voor het in de handel brengen.

2) Een beschrijving van de interactie tussen het afgewerkte product en de primaire verpakking wordt overgelegd in alle gevallen waarin het mogelijk wordt geacht dat het risico van een dergelijke interactie bestaat, vooral wanneer het gaat om injecteerbare preparaten.

3) De voorgestelde verpakkingsgrootten staan in de juiste verhouding tot de voorgestelde toedieningsweg, de dosering en de doelsoort, met name voor antimicrobiële (werkzame) stoffen.

4) Wanneer het afgewerkte product vergezeld gaat van een doseerapparaat, wordt de nauwkeurigheid van de dosis (doses) aangetoond.

5) Wanneer wordt aanbevolen om een begeleidende test (bv. een diagnostische test) bij het afgewerkte product te gebruiken, wordt relevante informatie over de test verstrekt.

6) Voor diergeneesmiddelen die bestemd zijn voor toevoeging aan diervoeders, wordt informatie verstrekt over toe te voegen percentages, aanwijzingen voor de toevoeging, de homogeniteit van de diervoeders en compatibele/geschikte diervoeders.

II.2B. Beschrijving van de fabricagewijze

1) In de op grond van artikel 8 bij de aanvraag om een vergunning voor het in de handel brengen gevoegde beschrijving van de fabricagewijze wordt een adequaat inzicht gegeven in de aard van de verrichte handelingen.

2) Daartoe bevat de beschrijving ten minste: a) het daadwerkelijk gebruikte fabricagevoorschrift voor de voorgestelde commerciële partijgrootte(n), met de kwantitatieve gegevens van alle gebruikte stoffen. Alle stoffen die tijdens de fabricage kunnen verdwijnen, worden vermeld; eventuele overdoseringen worden vermeld; b) een uitgebreide beschrijving van de verschillende productiestadia met informatie over de bedrijfsomstandigheden van het proces, vergezeld van een stroomschema; c) in geval van continuproductie, alle inlichtingen over de maatregelen die zijn genomen om de homogeniteit van het afgewerkte product te waarborgen. Er wordt informatie verstrekt over de wijze waarop een partij wordt gedefinieerd (bijvoorbeeld uitgedrukt in een tijdsduur, een hoeveelheid product, of bereiken daarvan); d) een lijst van procesbewakingscontroles, waarbij ook de productiefase waarin zij worden uitgevoerd en de acceptatiecriteria vermeld worden; e) experimentele studies die de juistheid van het fabricageproces aantonen en, indien nodig, een procesvalidatieschema voor partijen op productieschaal; f) voor steriele geneesmiddelen, indien er sprake is van niet in een farmacopee opgenomen sterilisatiecondities, bijzonderheden ten aanzien van de gebruikte sterilisatieprocedés en/of aseptische procedures.

II.2C. Productie en controle van de grondstoffen

1) Voor de toepassing van dit punt wordt onder “grondstoffen” verstaan werkzame stoffen, excipiënten en verpakking (primaire verpakking met sluitsysteem en, indien van toepassing, buitenverpakking en doseerapparaat dat bij het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik wordt geleverd).

2) Het dossier bevat de specificaties en informatie over de tests die ten behoeve van de kwaliteitscontrole op alle partijen van grondstoffen worden uitgevoerd.

3) De routinetests op grondstoffen worden op dezelfde wijze uitgevoerd als in het dossier is aangegeven.

4) Wanneer het Europees Directoraat voor de kwaliteit van medicijnen en gezondheidszorg (European Directorate for the Quality of Medicines and HealthCare) een goedkeuringscertificaat voor een grondstof, werkzame stof of excipiënt heeft afgegeven, vormt dit certificaat de verwijzing naar de desbetreffende monografie van de Europese Farmacopee.

5) Wanneer er naar een goedkeuringscertificaat wordt verwezen, geeft de fabrikant de aanvrager schriftelijk een verzekering dat het fabricageproces niet is gewijzigd sinds het verlenen van het goedkeuringscertificaat door het Europees Directoraat voor de kwaliteit van medicijnen en gezondheidszorg. Indien het veld “ verklaring van toegang ” op het certificaat is ingevuld en ondertekend, wordt aan dit voorschrift geacht te zijn voldaan zonder dat aanvullende onderbouwing nodig is.

6) Er worden voor de grondstoffen analysecertificaten overgelegd om aan te tonen dat aan de vastgestelde specificatie wordt voldaan.

II.2C1. Werkzame stof(fen)

1) De vereiste gegevens worden op een van de drie manieren zoals beschreven in de punten 2 tot en met 4, ingediend.

2) De volgende details worden ingediend: a) er wordt informatie verstrekt over de identiteit, de structuur en de verschillende fysisch-chemische en andere relevante eigenschappen van de werkzame stof, met name fysisch-chemische eigenschappen die van invloed kunnen zijn op de veiligheid en werkzaamheid ervan. Indien relevant worden als bewijs van de molecuulstructuur ook de schematische aminozuursequentie en de relatieve molecuulmassa vermeld; b) de informatie over het fabricageproces van de werkzame stof omvat een beschrijving van het productieproces ervan, dat de verbintenis van de aanvrager voor de fabricage van de werkzame stof vormt. Alle voor de fabricage van de werkzame stof(fen) benodigde materialen worden vermeld, met opgave van de fase waarin elk materiaal wordt gebruikt. Er wordt informatie gegeven over de kwaliteit en de controle van die materialen. Ook wordt informatie gegeven waaruit blijkt dat de materialen voldoen aan normen die passen bij het beoogde gebruik ervan; c) de informatie betreffende de kwaliteitscontrole omvat de bij elke cruciale stap uitgevoerde proeven (met inbegrip van acceptatiecriteria), gegevens over de kwaliteit en de controle van tussenproducten en over procesvalidatie en/of beoordelingsonderzoeken. Ook kunnen validatiegegevens voor de bij de werkzame stof toegepaste analysemethoden ertoe behoren; d) bij de informatie over verontreinigingen worden de te verwachten verontreinigingen en de gehalten aan en de aard van verontreinigingen aangegeven. Eveneens wordt zo nodig informatie over de veiligheid van die verontreinigingen gegeven.

3) Basisdossier werkzame stoffen Voor een niet-biologische actieve stof kan de aanvrager ervoor zorgen dat de fabrikant van de actieve stof de bevoegde autoriteiten rechtstreeks de informatie over de werkzame stof bij punt 2 toezendt als basisdossier werkzame stoffen. In dit geval verstrekt de fabrikant de aanvrager alle gegevens (het deel van de aanvrager uit het basisdossier werkzame stoffen) die voor laatstgenoemde nodig kunnen zijn om de verantwoordelijkheid voor het diergeneesmiddel op zich te nemen. Een kopie van de door de fabrikant van de werkzame stof aan de aanvrager verstrekte gegevens wordt in het geneesmiddelendossier opgenomen. De fabrikant van de werkzame stof bevestigt de aanvrager schriftelijk dat hij ervoor zal zorgen dat de verschillende partijen een constante samenstelling hebben en dat hij het fabricageproces of de specificaties niet zal wijzigen zonder de aanvrager hiervan op de hoogte te stellen.

4) Door het Europees Directoraat voor de kwaliteit van medicijnen en gezondheidszorg afgegeven goedkeuringscertificaat Het goedkeuringscertificaat en alle aanvullende gegevens die relevant zijn voor de doseringsvorm en die niet onder het goedkeuringscertificaat vallen, worden verstrekt.

II.2C1.1. In farmacopees opgenomen werkzame stoffen

1) Voor toepassing van het bepaalde in artikel 8, is het voldoende dat de werkzame stoffen in overeenstemming zijn met de voorschriften van de Europese Farmacopee of bij afwezigheid van een monografie van de Europese Farmacopee, van de farmacopee van een van de lidstaten. In dit geval kan de beschrijving van de analysemethoden en -procedures in elke relevante rubriek worden vervangen door een gedetailleerde verwijzing naar de desbetreffende farmacopee.

2) Wanneer de specificatie in een monografie van de Europese Farmacopee of in de nationale farmacopee van een lidstaat onvoldoende mocht zijn om de kwaliteit van een stof te waarborgen, kunnen de bevoegde autoriteiten van de aanvrager adequatere specificaties verlangen, waaronder met door middel van gevalideerde testprocedures bepaalde acceptatiecriteria voor specifieke verontreinigingen.

3) De bevoegde autoriteiten stellen de voor de betrokken farmacopee verantwoordelijke autoriteiten hiervan op de hoogte. De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verstrekt de autoriteiten van die farmacopee de bijzonderheden van de gesignaleerde ontoereikendheid alsmede de aangebrachte aanvullende specificaties.

II.2C1.2. Niet in farmacopees opgenomen werkzame stoffen

1) Werkzame stoffen die in geen enkele farmacopee zijn opgenomen, worden beschreven in een monografie met de volgende rubrieken: a) de benaming van het bestanddeel, overeenkomstig deel II.2A1, punt 2, wordt aangevuld met de handelsna(a)m(en) of wetenschappelijke synoniemen; b) de definitie van de stof, op dezelfde wijze opgesteld als in de Europese Farmacopee, gaat vergezeld van alle nodige bewijsstukken, met name betreffende de molecuulstructuur. Bij stoffen die slechts door hun fabricagewijze mogen worden gedefinieerd, wordt deze zo nauwkeurig beschreven dat een in samenstelling en werking constante stof kan worden gekarakteriseerd; c) de identificatiemethoden kunnen worden beschreven als volledige technieken, zoals deze werden gebezigd voor de productie van de werkzame stof, of als tests die routinematig worden verricht; d) de zuiverheidstests worden beschreven in relatie tot alle afzonderlijke te verwachten verontreinigingen, met name verontreinigingen die een schadelijke werking kunnen hebben, en, zo nodig, verontreinigingen die, gezien de samenstelling van het geneesmiddel waarop de aanvraag betrekking heeft, de stabiliteit van het geneesmiddel of de resultaten van het analytisch onderzoek ongunstig kunnen beïnvloeden; e) tests en acceptatiecriteria om de parameters te bewaken die van belang zijn voor het afgewerkte product, zoals steriliteit, worden beschreven en, indien van toepassing, gevalideerd; f) bij samengestelde stoffen van plantaardige of dierlijke oorsprong wordt onderscheid gemaakt tussen het geval waarin meervoudige farmacologische effecten een chemische, fysische of biologische controle van de voornaamste bestanddelen nodig maakt, en het geval van stoffen die een of meer groepen van bestanddelen met soortgelijke werking bevatten die als één geheel mogen worden bepaald.

2) Aan de hand van deze gegevens wordt aangetoond dat de voorgestelde reeks onderzoeksprocedures voldoende is om de kwaliteit van de werkzame stof vanaf de omschreven bron te bewaken.

II.2C1.3. Fysisch-chemische eigenschappen die de biologische beschikbaarheid kunnen beïnvloeden

Onderstaande gegevens met betrekking tot werkzame stoffen worden als onderdeel van de algemene beschrijving van de werkzame stoffen vermeld, indien de biologische beschikbaarheid van het diergeneesmiddel daarvan afhankelijk is:

a) kristalvormen en oplosbaarheid;

b) deeltjesgrootte;

c) hydratatietoestand;

d) verdelingscoëfficiënt voor olie/water;

e) de pK/pH-waarden.

De punten a) tot en met c) zijn niet van toepassing op stoffen die uitsluitend in opgeloste vorm worden gebruikt.

II.2C2. Excipiënten

1) Voor toepassing van het bepaalde in artikel 8, is het voldoende dat de excipiënten in overeenstemming zijn met de voorschriften van de Europese Farmacopee of, bij afwezigheid van een monografie van de Europese Farmacopee, van de farmacopee van een van de lidstaten. In dat geval kan de beschrijving van de analysemethoden en -procedures in elke relevante rubriek worden vervangen door een gedetailleerde verwijzing naar de desbetreffende farmacopee. Zo nodig worden de voorschriften van de monografie door extra tests aangevuld om parameters als deeltjesgrootte, steriliteit en/of oplosmiddelresten te bewaken.

2) Als er geen monografie van een farmacopee bestaat, wordt een specificatie voorgesteld en gemotiveerd. Hierbij worden de specificaties van de werkzame stof van deel II.2C1.2, punt 1, onder a) tot en met e), gevolgd. De voorgestelde methoden en de ondersteunende validatiegegevens ervan worden overlegd.

3) Er wordt een verklaring ingediend om te bevestigen dat aan diergeneesmiddelen toe te voegen kleurstoffen voldoen aan de eisen van Richtlijn 2009/35/EG van het Europees Parlement en de Raad ( 3 ) , behalve wanneer de aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen betrekking heeft op bepaalde voor lokale toepassing bestemde geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik zoals gemedicineerde halsbanden en oormerken.

4) Er wordt een verklaring ingediend om te bevestigen dat de gebruikte kleurstoffen voldoen aan de zuiverheidseisen van Verordening (EU) nr. 231/2012 van de Commissie ( 4 )

5) Van nieuwe excipiënten, d.w.z. excipiënten die voor de eerste keer in de Unie in een diergeneesmiddel of via een nieuwe toedieningsweg worden gebruikt, worden alle bijzonderheden betreffende de fabricage, de typering en de controles overgelegd, met verwijzingen om klinische en niet-klinische gegevens over de veiligheid te ondersteunen. Voor kleurstoffen worden de verklaringen van overeenstemming in de punten 3 en 4 als toereikend beschouwd.

II.2C3. Verpakking (recipiënten en sluitsystemen)

II.2C3.1. Werkzame stof

1) Voor de werkzame stof wordt informatie verstrekt over de recipiënt en het sluitsysteem ervan, waarbij alle materialen van de primaire verpakking en hun specificaties worden vermeld. De benodigde hoeveelheid informatie wordt bepaald door de fysische toestand (vloeibaar, vast) van de werkzame stof.

2) Wanneer een goedkeuringscertificaat voor de werkzame stof uit de voorgestelde bron wordt ingediend en een recipiënt en het sluitsysteem ervan worden gespecificeerd, mag voor de werkzame stof de gedetailleerde informatie hierover uit die bron worden vervangen door een verwijzing naar het geldige goedkeuringscertificaat.

3) Wanneer een basisdossier werkzame stoffen uit de voorgestelde bron wordt ingediend en een recipiënt en het sluitsysteem ervan worden gespecificeerd, mag voor de werkzame stof de gedetailleerde informatie hierover uit die bron worden vervangen door een verwijzing naar het basisdossier werkzame stoffen.

II.2C3.2. Het afgewerkte product

1) Voor het afgewerkte product wordt informatie verstrekt over de recipiënt, het sluitsysteem ervan en eventuele hulpmiddelen, waarbij alle materialen van de primaire verpakking en hun specificaties worden vermeld. De benodigde hoeveelheid informatie wordt bepaald door de toedieningsweg van het diergeneesmiddel en de fysische toestand (vloeibaar, vast) van de doseringsvormen.

2) Als er geen monografie van een farmacopee bestaat, wordt een specificatie voor het verpakkingsmateriaal voorgesteld en gemotiveerd.

3) Voor verpakkingsmateriaal dat voor het eerst in de Unie wordt gebruikt en in contact komt met het product, wordt informatie verstrekt over de samenstelling, fabricage en veiligheid.

II.2C4. Stoffen van biologische herkomst

1) Overeenkomstig relevante richtsnoeren wordt informatie verstrekt over de herkomst, de verwerking, de typering en de controle van alle materialen van biologische oorsprong (mensen, dieren, kruiden of micro-organismen) die bij de vervaardiging van diergeneesmiddelen worden gebruikt, met inbegrip van gegevens inzake virale veiligheid.

2) Er wordt documentatie verstrekt aan de hand waarvan wordt aangetoond dat het materiaal dat afkomstig is van diersoorten die overdraagbare spongiforme encefalopathieën (TSE) kunnen overdragen, in overeenstemming is met de “Richtsnoeren om het risico van de overdracht van dierlijke spongiforme encefalopathieën via geneesmiddelen voor menselijk en diergeneeskundig gebruik tot een minimum te beperken” en met de corresponderende monografie van de Europese Farmacopee. Door het Europees Directoraat voor de kwaliteit van medicijnen en gezondheidszorg afgegeven goedkeuringscertificaten waarin wordt verwezen naar de desbetreffende monografie van de Europese Farmacopee kunnen worden gebruikt om aan te tonen dat de voorschriften worden nageleefd.

II.2D. Controles op geïsoleerde tussenproducten tijdens het fabricageproces

1) Voor de toepassing van deze afdeling wordt onder “geïsoleerd tussenproduct” gedeeltelijk verwerkt materiaal verstaan, dat gedurende een bepaalde tijd kan worden opgeslagen en dat verdere verwerking ondergaat voordat het een afgewerkt product wordt.

2) Voor ieder tussenproduct wordt een specificatie vastgesteld en worden, indien van toepassing, de analysemethoden beschreven en gevalideerd.

3) Op de primaire verpakking van het tussenproduct wordt informatie verstrekt, indien deze verschilt van die voor het afgewerkte product.

4) De houdbaarheidstermijn en de opslagvoorschriften voor het tussenproduct worden vastgesteld aan de hand van de gegevens van houdbaarheidsstudies.

II.2E. Controle op het afgewerkte product

1) Voor de controle van het afgewerkte product omvat een partij van een afgewerkt product alle eenheden in een bepaalde farmaceutische vorm, die zijn vervaardigd van dezelfde oorspronkelijke hoeveelheid materiaal en zijn onderworpen aan dezelfde reeks fabricage- en/of sterilisatiebewerkingen. In het geval van continuproductie kan de grootte van een partij in een tijdsduur, een hoeveelheid product, of als bereik worden uitgedrukt.

2) De tests die op het afgewerkte product worden uitgevoerd, worden vermeld. De voorgestelde specificatie wordt gemotiveerd. Voor onderzoeken die niet routinematig worden uitgevoerd, wordt de frequentie aangegeven en gemotiveerd. De acceptatiecriteria voor vrijgave worden vermeld.

3) Het dossier bevat gegevens over de controles op het afgewerkte product bij vrijgave en over de validatie daarvan. Deze gegevens worden overeenkomstig de volgende voorschriften overgelegd.

4) Wanneer andere onderzoeksprocedures en acceptatiecriteria worden gebruikt dan zijn vermeld in de relevante monografieën en algemene hoofdstukken van de Europese Farmacopee of, bij het ontbreken hiervan, in de farmacopee van een lidstaat, worden die procedures en criteria gerechtvaardigd door aan te tonen dat het afgewerkte product, als het volgens die monografieën zou worden onderzocht, zou voldoen aan de kwaliteitseisen van die farmacopee voor de betrokken farmaceutische vorm.

II.2E1. Algemene eigenschappen van het afgewerkte product

1) Bepaalde controles op algemene eigenschappen zijn een verplicht onderdeel van het onderzoek naar het afgewerkte product. Deze controles hebben, telkens wanneer dit nodig is, betrekking op de bepaling van de gemiddelde massa/het gemiddelde volume en de toegelaten spreiding, op mechanische of fysische tests, uiterlijke kenmerken en op fysische eigenschappen zoals dichtheid, pH of deeltjesgrootte. Voor elk van die eigenschappen worden door de aanvrager normen en acceptatiecriteria omschreven.

2) Testomstandigheden, gebruikte uitrusting/apparatuur en normen die niet voorkomen in de Europese Farmacopee of de nationale farmacopees van een lidstaat worden voldoende gedetailleerd beschreven; dit geldt ook voor de gevallen waarin de in dergelijke farmacopees voorgeschreven methoden niet van toepassing zijn.

II.2E2. Kwalitatieve en kwantitatieve analyse van de werkzame stof(fen)

1) De kwalitatieve en kwantitatieve analyses van de werkzame stof(fen) worden uitgevoerd bij een voor de productiepartijen representatief monster of bij een aantal afzonderlijk geanalyseerde doseringseenheden.

2) De maximaal toelaatbare afwijkingen van het gehalte van de werkzame stoffen in het afgewerkte product mogen op het tijdstip van de productie niet groter zijn dan ± 5 %, tenzij hiervoor een acceptabele reden bestaat.

3) In bepaalde gevallen van uitzonderlijk ingewikkelde mengsels, waarbij de gehaltebepaling van de werkzame stoffen, doordat er veel zijn of hun gehalte gering is, een gecompliceerd onderzoek vereist dat bezwaarlijk voor elke partij uitvoerbaar is, wordt toegestaan dat een of meer werkzame stoffen niet in het afgewerkte product worden bepaald, onder de uitdrukkelijke voorwaarde echter dat deze gehaltebepalingen plaatsvinden in tussenproducten tijdens het productieproces. Die vereenvoudigde methode mag niet worden uitgebreid tot de typering van genoemde stoffen. Deze methode wordt in dat geval aangevuld met een methode voor kwantitatieve beoordeling, die de bevoegde autoriteiten in staat stelt na te gaan of het in de handel gebrachte geneesmiddel overeenstemt met de formule.

4) Een biologische bepaling in vivo of in vitro is verplicht, wanneer met fysisch-chemische methoden geen afdoende informatie over de kwaliteit van het geneesmiddel kan worden verkregen. Bij een dergelijke bepaling worden zo mogelijk referentiematerialen gebruikt en statistische analyses uitgevoerd, zodat berekening van de betrouwbaarheidsgrenzen mogelijk is. Indien die bepalingen niet bij het afgewerkte product kunnen worden gedaan, kunnen zij bij een tussenstap, zo laat mogelijk in het fabricageproces, worden uitgevoerd.

5) De maximaal aanvaardbare gehaltes aan afzonderlijke afbraakproducten en het totaal aan afbraakproducten direct na productie worden vermeld. De motivering voor de opname of uitsluiting van afbraakproducten in de specificatie worden vermeld.

II.2E3. Kwalitatieve en kwantitatieve analyse van de excipiënten

Een kwalitatieve bepaling en een controle van de onderste en bovenste grenswaarde zijn verplicht voor elk afzonderlijk antimicrobieel conserveermiddel en voor elke excipiënt die de biologische beschikbaarheid van een werkzame stof kan beïnvloeden, tenzij de biologische beschikbaarheid door andere in aanmerking komende proeven wordt gewaarborgd. Een kwalitatieve bepaling en een controle van de bovenste grenswaarde zijn verplicht voor elke antioxidant en voor elke excipiënt die fysiologische functies ongunstig kunnen beïnvloeden, waarbij ook een controle verplicht is van de onderste grenswaarde voor antioxidanten op het tijdstip dat zij vrijkomen.

II.2E4. Microbiologische controles

Wanneer microbiologische tests (zoals ten aanzien van steriliteit en bacteriële endotoxinen) routinematig nodig zijn om de kwaliteit van het geneesmiddel te controleren, worden gegevens daarover in het analytische gedeelte van het dossier opgenomen.

II.2E5. Consistentie tussen partijen

Om te waarborgen dat de productkwaliteit van partij tot partij constant is en om overeenstemming met de specificatie aan te tonen, worden gegevens betreffende de partij verstrekt met de resultaten van alle tests die in het algemeen worden uitgevoerd op [drie] partijen die volgens het beschreven productieproces op de voorgestelde productielocatie(s) zijn vervaardigd.

II.2E6. Andere controles

Alle andere tests die nodig worden geacht om de kwaliteit van het geneesmiddel te bevestigen, worden gecontroleerd.

II.2F. Houdbaarheidsonderzoek

II.2F1. Werkzame stof(fen)

1) Een heronderzoekstermijn en de opslagcondities voor de werkzame stof worden vermeld, behalve wanneer de fabrikant van het afgewerkte product de werkzame stof onmiddellijk voorafgaand aan het gebruik ervan bij de vervaardiging van het afgewerkte product aan een volledig heronderzoek onderwerpt.

2) Er worden houdbaarheidsgegevens overgelegd om aan te tonen hoe de kwaliteit van een werkzame stof naargelang van de tijd onder invloed van verschillende milieufactoren varieert, en om, indien van toepassing, de vastgestelde heronderzoekstermijn en opslagcondities te bevestigen. Er wordt informatie verstrekt over het soort uitgevoerde houdbaarheidsstudies, de gebruikte protocollen, de gehanteerde analyseprocedures en de validatie daarvan, alsook de gedetailleerde resultaten.

3) Wanneer een goedkeuringscertificaat voor de werkzame stof uit de voorgestelde bron beschikbaar is en een heronderzoekstermijn en opslagcondities worden gespecificeerd, mogen de houdbaarheidsgegevens van de werkzame stof uit die bron worden vervangen door een verwijzing naar het geldige goedkeuringscertificaat.

4) Wanneer een basisdossier werkzame stoffen uit de voorgestelde bron wordt ingediend en de houdbaarheidsgegevens worden gespecificeerd, mag de gedetailleerde informatie over de houdbaarheid van de werkzame stof uit die bron worden vervangen door een verwijzing naar het basisdossier werkzame stoffen.

II.2F2. Het afgewerkte product

1) Er wordt een beschrijving gegeven van het onderzoek dat is uitgevoerd om de door de aanvrager voorgestelde houdbaarheidstermijn, aanbevolen opslagcondities en specificaties aan het eind van de houdbaarheidstermijn te bepalen.

2) Er wordt informatie verstrekt over het soort uitgevoerde houdbaarheidsstudies, de gebruikte protocollen, de gehanteerde analyseprocedures en de validatie daarvan, alsook de gedetailleerde resultaten.

3) Wanneer een afgewerkt product wordt gereconstitueerd of verdund alvorens te worden toegediend, worden bijzonderheden over de voorgestelde houdbaarheidstermijn en de specificatie voor het gereconstitueerde/verdunde geneesmiddel verstrekt, onderbouwd met de relevante houdbaarheidsgegevens.

4) Voor recipiënten met meer dan een dosis worden in voorkomend geval gegevens overgelegd betreffende de houdbaarheidstermijn van het geneesmiddel nadat de recipiënt voor de eerste maal is aangebroken of geopend en wordt een gebruiksspecificatie vastgesteld.

5) Wanneer uit een afgewerkt product afbraakproducten kunnen ontstaan, doet de aanvrager daarvan opgave en vermeldt hij de toegepaste analysemethoden en onderzoeksprocedures.

6) Wanneer uit de houdbaarheidsgegevens blijkt dat de kwantitatieve analyse van de werkzame stof bij opslag vermindert, is in de beschrijving van de methoden voor de controle op het afgewerkte product eventueel een chemisch onderzoek of zelfs een toxicologisch-farmacologisch onderzoek opgenomen naar de verandering die de werkzame stof heeft ondergaan, eventueel vergezeld van een kwalitatieve en/of kwantitatieve analyse van de afbraakproducten.

7) Het maximaal aanvaardbare gehalte aan afzonderlijke afbraakproducten en het totaal aan afbraakproducten aan het eind van de houdbaarheidstermijn wordt vermeld en gemotiveerd.

8) Aan de hand van de resultaten van de houdbaarheidsproeven worden de tests en de acceptatiecriteria die in de loop van de houdbaarheidstermijn op het afgewerkte product worden uitgevoerd, vermeld en gemotiveerd.

9) In de conclusies worden de resultaten opgenomen van analyses op grond waarvan de voorgestelde houdbaarheidstermijn en eventueel de houdbaarheidstermijn tijdens gebruik, onder de aanbevolen opslagcondities is gemotiveerd.

10) Bovendien wordt, voor diergeneesmiddelen die bestemd zijn voor toevoeging aan diervoeders, informatie verstrekt over de houdbaarheid en de voorgestelde houdbaarheidstermijn na toevoeging aan diervoeders. Ook wordt een specificatie verstrekt voor de gemedicineerde diervoeders, die in overeenstemming met de aanbevolen gebruiksaanwijzingen voor diergeneesmiddelen zijn gefabriceerd.

II.2G. Overige informatie

Informatie betreffende de kwaliteit van het diergeneesmiddel die niet elders in dit deel aan de orde is gekomen, kan bij dit punt in het dossier worden opgenomen.

II.3. Deel 3: Veiligheidsdocumentatie (veiligheids- en residuonderzoek)

1) Elk onderzoeksverslag omvat: a) een exemplaar van het onderzoeksplan (protocol); b) een verklaring dat aan de beginselen van goede laboratoriumpraktijken is voldaan, indien van toepassing; c) een beschrijving van de gebruikte methoden, apparatuur en materialen; d) een beschrijving en motivering van de testmethoden; e) een beschrijving van de verkregen resultaten die zodanig gedetailleerd is dat een kritische beoordeling mogelijk is, onafhankelijk van de interpretatie die de auteur eraan geeft; f) een statistische analyse van de resultaten (indien van toepassing); g) een kritische bespreking van de resultaten, met op- en aanmerkingen omtrent de niveaus waarbij wel/geen effecten worden waargenomen, en omtrent uitzonderlijke bevindingen; h) de naam van het laboratorium; i) de naam van de onderzoeksleider; j) handtekening en datum; k) de plaats en de periode waarin de studie is uitgevoerd; l) de sleutel voor afkortingen en codes, ongeacht of deze al dan niet internationaal aanvaard zijn; m) een beschrijving van wiskundige en statistische procedures.

2) Gepubliceerde studies kunnen worden aanvaard indien zij voldoende gegevens en voldoende details bevatten om een onafhankelijke beoordeling mogelijk te maken. De onderzoekstechnieken worden zodanig beschreven dat zij reproduceerbaar zijn en de onderzoeker toont hun wetenschappelijke waarde aan. Samenvattingen van studies waarover geen gedetailleerde verslagen beschikbaar zijn, worden niet aanvaard als geldige documentatie. Wanneer de stof eerder, in het kader van bepaalde veiligheidsvoorschriften, is beoordeeld voor het vaststellen van maximumwaarden voor residuen (MRL), kan worden verwezen naar het Europese openbare beoordelingsverslag voor MRL’s (Epmar — European Public MRL Assessment Report). Wanneer naar het Epmar wordt verwezen, hoeven er geen studies te worden ingediend die reeds in het kader van de MRL-beoordeling zijn beoordeeld; alleen nieuwe onderzoeken die niet voor de MRL-beoordeling beschikbaar zijn, hoeven te worden verstrekt. Indien de blootstellingsroute (bijvoorbeeld voor de toediener) niet identiek is aan de route die wordt gebruikt overeenkomstig Verordening (EU) 2018/782 van de Commissie ( 5 ) , kunnen nieuwe studies nodig zijn.

II.3A. Veiligheidsonderzoek

1) De veiligheidsdocumentatie is toereikend voor de beoordeling van: a) de mogelijke toxiciteit van het diergeneesmiddel en de eventuele gevaarlijke of ongewenste bijwerking ervan bij doelsoorten onder de voorgestelde gebruiksvoorwaarden; b) de mogelijke risico’s van blootstelling van de mens aan het diergeneesmiddel, bijvoorbeeld bij toediening aan het dier; c) de mogelijke risico’s voor het milieu als gevolg van het gebruik van het diergeneesmiddel.

2) In sommige gevallen kan het noodzakelijk zijn de metabolieten van de oorspronkelijke stof te onderzoeken, indien dit de residuen zijn die problemen opleveren.

3) Een excipiënt die voor het eerst in een diergeneesmiddel of via een nieuwe toedieningsweg wordt gebruikt, wordt op dezelfde wijze behandeld als een werkzame stof.

II.3A1. Een exacte beschrijving van het geneesmiddel en van de werkzame stof(fen) ervan

a) De algemene internationale benaming (INN);

b) de naam volgens de International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC);

c) het nummer volgens de Chemical Abstract Service (CAS);

d) de therapeutische, farmacologische en chemische classificatie;

e) de synoniemen en afkortingen;

f) de structuurformule;

g) de molecuulformule;

h) het molecuulgewicht;

i) de zuiverheidsgraad;

j) de kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling van verontreinigingen;

k) de beschrijving van fysische eigenschappen: i) het smeltpunt; ii) het kookpunt; iii) de dampspanning; iv) de oplosbaarheid in water en organische oplosmiddelen, uitgedrukt in g/l, met vermelding van de temperatuur; v) de dichtheid; vi) brekingsindex, optische rotatie enz.;

l) de formulering van het product.

II.3A2. Farmacologie

1) Farmacologisch onderzoek is van fundamenteel belang voor het verkrijgen van inzicht in de mechanismen via welke diergeneesmiddelen hun therapeutische werking uitoefenen, dus wordt op proefdieren en de doeldiersoorten verricht farmacologisch onderzoek opgenomen. Indien van toepassing kan worden verwezen naar studies die zijn ingediend in deel 4 van het dossier.

2) Wanneer een diergeneesmiddel farmacologische effecten heeft zonder toxiciteitsverschijnselen, of bij toepassing van doses die kleiner zijn dan die waarbij toxische verschijnselen ontstaan, wordt met die farmacologische effecten bij de beoordeling van de veiligheid voor de toediener van het diergeneesmiddel rekening gehouden.

3) Documentatie over de veiligheid wordt steeds voorafgegaan door gedetailleerde gegevens over op laboratoriumdieren verricht onderzoek en door alle relevante gegevens die bij klinisch onderzoek van het doeldier naar voren zijn gekomen.

II.3A2.1. Farmacodynamica

Er wordt informatie verstrekt over het werkingsmechanisme van de werkzame stof(fen), alsook informatie over primaire en secundaire farmacodynamische effecten om een bijdrage te kunnen leveren aan een beter inzicht in eventuele bijwerkingen bij de dierproeven. Over de farmacodynamische eigenschappen die betrekking hebben op de therapeutische werking wordt in deel 4A van het dossier in detail gerapporteerd.

II.3A2.2. Farmacokinetica

Er worden gegevens overgelegd over de veranderingen in de absorptie, distributie, metabolisme en excretie (ADME) van de werkzame stof en de metabolieten ervan in laboratoriumdieren. De gegevens worden gecorreleerd aan de bevindingen betreffende de dosis-effectrelatie bij farmacologisch en toxicologisch onderzoek om de adequate blootstelling te kunnen bepalen.

II.3A3. Toxicologie

1) De documentatie betreffende toxicologie is gebaseerd op de door het Bureau gepubliceerde richtsnoeren inzake de algemene aanpak van onderzoek en richtsnoeren voor specifieke studies. In het algemeen wordt toxiciteitsonderzoek op de werkzame stof(fen) en niet het geformuleerde product uitgevoerd, behalve als specifiek anders vereist wordt.

2) Dierproeven worden uitgevoerd bij dieren die stammen van voor laboratoriumgebruik gefokte dieren waarvoor (bij voorkeur) historische gegevens beschikbaar zijn.

3) Toxiciteit bij eenmalige toediening Het onderzoek naar toxiciteit bij eenmalige toediening kan worden toegepast voor het doen van voorspellingen met betrekking tot: a) de mogelijke uitwerking van acute overdosering bij de doelsoort; b) de mogelijke uitwerking van ongewilde toediening aan de mens; c) de doses die bruikbaar kunnen zijn voor het onderzoek bij herhaalde toediening. Het onderzoek naar toxiciteit bij eenmalige toediening toont de acute toxische werking van de stof alsmede het tijdsverloop voor het begin en de afzwakking ervan aan. De uit te voeren studies worden uitgekozen met het oog op het bieden van voorlichting inzake gebruiksveiligheid; bijvoorbeeld indien wordt verwacht dat degene die het diergeneesmiddel toedient in sterke mate wordt blootgesteld door inhalering of huidcontact, worden deze blootstellingsroutes onderzocht.

4) Toxiciteit bij herhaalde toediening Het onderzoek inzake toxiciteit bij herhaalde toediening heeft ten doel mogelijke fysiologische en/of pathologische veranderingen bij herhaalde toediening van de onderzochte (combinatie van) werkzame stof(fen) vast te stellen en de relatie tussen die veranderingen en de dosering vast te stellen. Normaliter zal een onderzoek naar toxiciteit bij herhaalde toediening bij één soort proefdier voldoende zijn. Dit onderzoek kan worden vervangen door onderzoek bij het doeldier. De frequentie van toediening en de toedieningsweg, alsmede de duur van het onderzoek, worden zodanig gekozen dat zij overeenstemmen met het voorgestelde klinische gebruik en/of de blootstelling van de toediener. De aanvrager motiveert de omvang en duur van de studies en de gekozen doseringen.

5) Tolerantie bij de doelsoort Er wordt een samenvatting overgelegd van elk teken van intolerantie dat tijdens het overeenkomstig de voorschriften van deel II.4A4 uitgevoerde onderzoek, in de regel met de definitieve formulering, bij de doelsoort is waargenomen (tolerantie bij de doeldiersoort). Het desbetreffende onderzoek, de doseringen waarbij de intolerantie zich voordeed en de soorten en rassen worden gespecificeerd. Bijzonderheden omtrent eventuele onverwachte fysiologische veranderingen worden eveneens verstrekt. De volledige verslagen van die onderzoeken worden in deel 4 van het dossier opgenomen.

6) Voortplantings- en ontwikkelingstoxiciteit Onderzoek naar de uitwerking op de voortplanting Voor producten die bestemd zijn voor gebruik bij fokdieren, wordt onderzoek naar de reproductieve veiligheid in overeenstemming met VICH GL43 overgelegd. Voor de beoordeling van de effecten op de toediener worden geen onderzoeken naar voortplantingstoxiciteit bij proefdieren verwacht.

7) Onderzoek naar de ontwikkelingstoxiciteit Voor de evaluatie van de effecten bij doeldiersoorten zijn onderzoeken naar ontwikkelingstoxiciteit niet vereist voor producten die uitsluitend bestemd zijn voor gebruik bij niet-fokdieren. Voor andere producten wordt een onderzoek naar ontwikkelingstoxiciteit uitgevoerd bij ten minste één soort; dit mag de doelsoort zijn. Indien het onderzoek bij de doelsoort wordt uitgevoerd, wordt hier een samenvatting verstrekt en wordt het volledige verslag van het onderzoek opgenomen in deel 4 van het dossier. Voor de beoordeling van de gebruiksveiligheid worden er in alle gevallen waarin aanzienlijke blootstelling van de toediener kan worden verwacht standaardonderzoeken naar ontwikkelingstoxiciteit uitgevoerd die in overeenstemming zijn met standaardproeven op basis van vastgestelde richtsnoeren (waaronder VICH GL32- en OESO-tests).

8) Genotoxiciteit Onderzoek naar mogelijk genotoxische werking wordt uitgevoerd om de veranderingen aan het licht te brengen die een werkzame stof in het genetische materiaal van cellen teweeg zou kunnen brengen. Iedere werkzame stof die bestemd is voor de eerste maal in een diergeneesmiddel te worden opgenomen wordt beoordeeld op genotoxische eigenschappen. Op de werkzame stof(fen) wordt een standaardreeks genotoxiciteitstests uitgevoerd overeenkomstig standaardtests op basis van vastgelegde richtsnoeren (waaronder VICH GL23- en OESO-tests).

9) Carcinogeniteit Bij het besluit of testen op carcinogeniteit vereist is, wordt rekening gehouden met de resultaten van genotoxiciteitstests, structuur-activiteitsrelaties en de bevindingen bij toxiciteitstests met herhaalde toediening die aan kunnen tonen of er hyperplastische of neoplastische veranderingen kunnen ontstaan. Elke bekende soortspecificiteit van het toxiciteitsmechanisme wordt in overweging genomen, alsook verschillen qua metabolisme tussen de proefdiersoorten, doeldiersoorten en de mens. Carcinogeniteitsonderzoeken worden in overeenstemming met standaardtests op basis van vastgestelde richtsnoeren (waaronder VICH GL28- en OESO-tests) uitgevoerd.

10) Uitzonderingen Wanneer een diergeneesmiddel voor lokale toepassing is bestemd, wordt de systemische absorptie in de doeldiersoort onderzocht. Indien de systemische absorptie aantoonbaar verwaarloosbaar is, kunnen de proeven inzake toxiciteit bij herhaalde toediening, toxiciteit voor de voortplanting en ontwikkeling en de carcinogeniteitsproeven achterwege worden gelaten, tenzij: a) overeenkomstig de beoogde gebruiksvoorwaarden orale opname van het geneesmiddel door het dier zal geschieden, of b) overeenkomstig de beoogde gebruiksvoorwaarden orale blootstelling kan worden verwacht bij degene die het diergeneesmiddel toedient.

II.3A4. Overige voorschriften

II.3A.4.1. Speciale studies

Voor specifieke groepen stoffen of wanneer een van de waargenomen effecten tijdens onderzoek bij herhaalde toediening bij dieren veranderingen betreffen die wijzen op bijvoorbeeld immunotoxiciteit, neurotoxiciteit of endocriene stoornissen, wordt verder onderzoek verricht, zoals sensibilisatiestudies of onderzoek naar vertraagde neurotoxiciteit. Afhankelijk van de aard van het geneesmiddel kan het nodig zijn om aanvullend onderzoek te verrichten om het onderliggende mechanisme van de toxische effecten of het irritatiepotentieel te analyseren.

Voor geneesmiddelen waarbij huid en ogen mogelijk blootgesteld worden, wordt onderzoek naar irritatie en sensibilisering verstrekt. Dergelijk onderzoek wordt uitgevoerd met de definitieve formulering.

Bij de opzet van dit onderzoek en de beoordeling van de resultaten ervan worden de meest recente wetenschappelijke inzichten en de vastgestelde richtsnoeren in acht genomen.

II.3A.4.2. Waarnemingen bij de mens

Er worden gegevens verstrekt waaruit blijkt of de farmacologisch werkzame stoffen van het diergeneesmiddel worden toegepast in geneesmiddelen voor de mens. Als dat het geval is, wordt er een overzicht samengesteld van alle waargenomen effecten (met inbegrip van bijwerkingen) op de mens, alsmede over de oorzaak daarvan, voor zover dit van belang kan zijn voor de beoordeling van de veiligheid van het diergeneesmiddel, waar nodig met behulp van gepubliceerde studies; wanneer bestanddelen van het diergeneesmiddel niet of niet meer voor geneesmiddelen voor de mens worden toegepast, worden de redenen hiervoor vermeld, indien deze voor het publiek toegankelijk zijn.

II.3A.4.3. Ontwikkeling van resistentie en daaraan verbonden risico’s bij mensen

De in dit punt beschreven gegevensvereisten hebben betrekking op antibacteriële stoffen en zijn mogelijk niet volledig toepasbaar op andere soorten antimicrobiële stoffen (te weten antivirale middelen, antischimmelmiddelen en antiprotozoaire middelen), hoewel de voorschriften in beginsel in voorkomend geval kunnen worden gevolgd.

Van diergeneesmiddelen zijn gegevens nodig over het mogelijk ontstaan van resistente bacteriën of determinanten van resistentie met relevantie voor de menselijke gezondheid, die geassocieerd zijn met het gebruik ervan. Het mechanisme van de ontwikkeling en de selectie van een dergelijke resistentie is in dit opzicht van bijzonder belang. Waar nodig worden door de aanvrager maatregelen voorgesteld ter beperking van de ontwikkeling van resistentie als gevolg van het beoogde gebruik van het diergeneesmiddel.

Gegevens over resistentie die relevant zijn voor het klinische gebruik van het geneesmiddel bij doeldieren worden overeenkomstig deel II.4A2 behandeld. In voorkomend geval wordt verwezen naar de gegevens in deel II.4A2.

1) Voor voedselproducerende dieren heeft de risicobeoordeling betrekking op: a) de identificatie van resistente bacteriën of determinanten van resistentie die in verband kunnen worden gebracht met ziekten bij de mens (zoönotische en/of commensale bacteriën) en die worden geselecteerd door het gebruik van het antimicrobiële diergeneesmiddel bij doeldieren (bepaling van de gevaren); b) de waarschijnlijkheid dat die gevaarlijke elementen zich vanuit de doeldiersoort zullen verspreiden als gevolg van het gebruik van het betrokken diergeneesmiddel; c) de waarschijnlijkheid dat mensen later via voedsel of direct contact blootgesteld worden aan het (de) geïdentificeerde gevaar (gevaren) en de (schadelijke) gevolgen die deze blootstelling kan hebben voor de gezondheid van de mens. Zie VICH GL27 en de Europese richtsnoeren voor meer hierover.

2) Bij gezelschapsdieren wordt met het oog op de risico’s voor de gezondheid van de mens of de volksgezondheid aandacht besteed aan: a) de identificatie van resistente bacteriën of determinanten van resistentie die in verband kunnen worden gebracht met ziekten bij de mens en die worden geselecteerd door het gebruik van het antimicrobiële diergeneesmiddel bij doeldieren; b) een inschatting van de blootstelling aan zoönotische en commensale bacteriën bij de doeldiersoort op basis van de gebruiksomstandigheden van het betrokken diergeneesmiddel; c) beoordeling van de latere blootstelling van de mens aan antimicrobiële resistentie (AMR) en de daaruit voortvloeiende gevolgen voor de menselijke gezondheid.

3) Er wordt aandacht besteed aan de resistentie in het milieu.

II.3A5. Gebruiksveiligheid

Deze rubriek bevat een evaluatie van de in de delen II.3A tot en met II.3A4 vastgestelde effecten en relateert deze aan het soort en de omvang van de blootstelling van de mens aan het geneesmiddel om passende waarschuwingen voor de gebruiker en andere risicomanagementmaatregelen te kunnen formuleren.

Wat betreft de gebruiksveiligheid worden de richtsnoeren van het Comité voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik (CVMP) gevolgd.

II.3A6. Milieurisicobeoordeling

1) Er wordt een milieurisicobeoordeling uitgevoerd om de eventuele schadelijke gevolgen te beoordelen die het gebruik van het diergeneesmiddel voor het milieu kan hebben, en om de aan deze gevolgen verbonden risico’s in te schatten. Bij de beoordeling worden eveneens eventuele voorzorgsmaatregelen vastgesteld ter beperking van deze risico’s.

2) Deze beoordeling bestaat uit twee fasen. De eerste fase wordt in alle gevallen uitgevoerd. De details van de beoordeling worden in overeenstemming met de door het Bureau gepubliceerde richtsnoeren verstrekt. In de beoordeling wordt de mogelijke blootstelling van het milieu aan het geneesmiddel en het aan een dergelijke blootstelling verbonden risiconiveau aangegeven, waarbij in het bijzonder op de volgende punten wordt gelet: a) de doeldiersoorten en het voorgestelde gebruikspatroon; b) de toedieningswijze, in het bijzonder de vermoedelijke mate waarin het geneesmiddel rechtstreeks in het milieu terechtkomt; c) de mogelijke uitscheiding van het geneesmiddel, de werkzame stoffen of relevante metabolieten ervan in het milieu door behandelde dieren; de persistentie van deze uitscheidingsproducten; d) het verwijderen van niet gebruikte diergeneesmiddelen of andere afvalproducten.

3) In de tweede fase wordt in overeenstemming met de door het Bureau vastgestelde en gepubliceerde richtsnoeren nader specifiek onderzoek uitgevoerd naar de veranderingen en uitwerking van het geneesmiddel op bepaalde ecosystemen. De mate van blootstelling van het milieu aan het geneesmiddel en de beschikbare gegevens over de fysisch-chemische, farmacologische en/of toxicologische eigenschappen van de betrokken werkzame stof(fen), met inbegrip van metabolieten in geval van een geïdentificeerd risico, die tijdens de uitvoering van de volgens deze verordening vereiste andere tests en proeven zijn verkregen, worden in aanmerking genomen.

4) Voor producten die bestemd zijn voor voedselproducerende diersoorten worden persistente, bioaccumulerende en toxische (PBT) of zeer persistente en zeer bioaccumulerende stoffen (zPzB) ingedeeld volgens de criteria in bijlage XIII bij Verordening (EG) nr. 1907/2006 van het Europees Parlement en de Raad ( 6 ) (de Reach-verordening) en beoordeeld overeenkomstig de door het Bureau gepubliceerde richtsnoeren voor PBT- en zPzB-beoordelingen van stoffen in diergeneesmiddelen.

II.3B. Residuonderzoek

1) Voor de toepassing van dit punt gelden de definities van Verordening (EG) nr. 470/2009.

2) Eetbare weefsels, eieren, melk en honing (en in voorkomend geval was) van behandelde dieren worden op depletie van residuen onderzocht, om te bepalen onder welke omstandigheden en in welke mate residuen overblijven in van die dieren verkregen levensmiddelen. Voorts maakt dit onderzoek de bepaling van wachttijden mogelijk.

3) Wat betreft diergeneesmiddelen die bestemd zijn voor gebruik bij voedselproducerende dieren, toont de documentatie over residuen aan: a) in welke mate en hoe lang residuen van het diergeneesmiddel of de metabolieten ervan aanwezig blijven in de eetbare weefsels van het behandelde dier of in van deze dieren verkregen melk, eieren en/of honing (en in voorkomend geval was); b) dat er, ter vermijding van gevaar voor de gezondheid van de consument van levensmiddelen afkomstig van behandelde dieren, realistische wachttijden kunnen worden vastgesteld, die in de praktijk van de dierhouderij aan te houden zijn; c) dat de bij het onderzoek naar de depletie van residuen gehanteerde analysemethode(n) in zodanige mate gevalideerd is (zijn) dat veilig kan worden aangenomen dat de ingediende gegevens betreffende residuen kunnen dienen als uitgangspunt voor een wachttijd.

II.3B1. Beschrijving van het product

Er wordt een beschrijving van het (de) bij het onderzoek gebruikte geneesmiddel(en) voor diergeneeskundig gebruik ingediend, met inbegrip van:

a) de samenstelling;

b) de fysische en chemische onderzoeksresultaten (sterkte en zuiverheid) voor de desbetreffende partij(en);

c) partij-identificatie.

II.3B2. Depletie van residuen (metabolisme en kinetiek van residuen)

1) Het doel van deze studies, waarbij de snelheid wordt gemeten waarmee residuen in het behandelde dier na de laatste toediening van het diergeneesmiddel verdwijnen, is om de wachttijd te bepalen, dat wil zeggen de tijd die nodig is om ervoor te zorgen dat er in levensmiddelen afkomstig van behandelde dieren geen residuen achterblijven die een gevaar kunnen vormen voor de consument.

2) De huidige status van de MRL voor de bestanddelen van het diergeneesmiddel in de relevante doelsoorten wordt gerapporteerd.

3) Nadat de proefdieren de laatste dosis van het diergeneesmiddel hebben ontvangen worden de aanwezige gehalten van residuen op een voldoende aantal tijdstippen bepaald. De studies bij zoogdieren en vogels worden overeenkomstig VICH GL48 en andere relevante richtsnoeren uitgevoerd. Residustudies in honing worden overeenkomstig VICH GL56 uitgevoerd en depletiestudies bij aquatische soorten overeenkomstig VICH GL57.

4) De voorgestelde wachttijd wordt op basis van de evaluatie gemotiveerd.

II.3B3. Analysemethode voor residuen

De depletiestudie(s) van residuen, de analysemethode(n) en de validatie daarvan worden overeenkomstig VICH GL49 uitgevoerd.

De analysemethode is in overeenstemming met de stand van de wetenschappelijke en technische kennis op het tijdstip waarop het dossier wordt ingediend.

II.4. Deel 4: Documentatie betreffende de werkzaamheid (preklinisch onderzoek en klinische proeven)

II.4A. Preklinische onderzoek

Preklinisch onderzoek heeft tot doel de veiligheid en de werkzaamheid van het product bij het doeldier te onderzoeken en is vereist om de farmacologische werking, de farmacokinetische eigenschappen, de dosis en het doseringsinterval, de resistentie (indien van toepassing) en de tolerantiemarge van het doeldier voor het geneesmiddel vast te stellen.

II.4A1. Farmacologie

II.4A.1.1. Farmacodynamica

1) De farmacodynamische effecten van de in het diergeneesmiddel opgenomen werkzame stof(fen) worden gekarakteriseerd.

2) Het werkingsmechanisme en de farmacologische effecten waarop de aanbevolen praktische toepassing is gebaseerd, worden naar behoren beschreven, met inbegrip van eventuele secundaire effecten. In het algemeen worden de effecten op de belangrijkste lichaamsfuncties onderzocht. De resultaten worden in kwantitatieve termen uitgedrukt (bijvoorbeeld in de vorm van dosis-effectcurves en/of tijd-effectcurves) en waar mogelijk vergeleken met een stof waarvan de activiteit algemeen bekend is (wanneer wordt beweerd dat de stof actiever is dan een stof waarvan de activiteit algemeen bekend is, moet het verschil worden aangetoond en statistisch significant zijn).

3) Elk effect van de andere eigenschappen van de geneesmiddelen (zoals de toedieningsweg of formulering) op de farmacologische werkzaamheid van de werkzame stof wordt onderzocht.

4) Tenzij het standaardprocedures betreft, worden de bij de proeven toegepaste technieken zodanig beschreven dat zij reproduceerbaar zijn en hun wetenschappelijke waarde aantoonbaar is. De experimentele gegevens worden duidelijk uiteengezet en de resultaten van statistische vergelijkingen overlegd.

5) Tenzij er goede redenen worden gegeven voor het tegendeel, wordt elke eventuele kwantitatieve modificatie van de reacties na herhaalde toediening van de stof ook onderzocht.

II.4A.1.2. Farmacokinetica

1) Fundamentele farmacokinetische gegevens over de werkzame stof zijn noodzakelijk met het oog op de beoordeling van de veiligheid voor het doeldier en de werkzaamheid van het diergeneesmiddel bij de doelsoort, met name als het een nieuwe stof of formulering betreft.

2) De doelstellingen van farmacokinetische studies bij de doeldiersoorten kunnen in vier hoofdgebieden worden verdeeld: a) het beschrijven van de farmacokinetische basiskenmerken (namelijk de absorptie, distributie, metabolisme en excretie) van de werkzame stof in de formulering; b) het gebruiken van deze farmacokinetische basiskenmerken om de relaties tussen doseringsschema, plasma- en weefselconcentratie in de tijd en farmacologische, therapeutische of toxische werking te onderzoeken; c) het waar passend vergelijken van farmacokinetische parameters van de verschillende doelsoorten en onderzoeken van de verschillen tussen soorten die mogelijk van invloed zijn op de veiligheid en werkzaamheid van het diergeneesmiddel bij het doeldier; d) het waar passend vergelijken van de biologische beschikbaarheid ter verbetering van het onderlinge verband tussen de veiligheids- en werkzaamheidsgegevens van verschillende producten, farmaceutische vormen, sterkten of toedieningswijzen, of om het effect van veranderingen in de productie of samenstelling te vergelijken.

3) Voor de doeldiersoorten zijn farmacokinetische studies in de regel noodzakelijk als aanvulling op de farmacodynamische studies om de vaststelling van veilige en doeltreffende doseringsschema’s (toedieningsmethode en -plaats, dosis, doseringsinterval, aantal toedieningen enz.) te kunnen onderbouwen. Aanvullende farmacokinetische studies kunnen nodig zijn om doseringsschema’s in overeenstemming met bepaalde populatievariabelen vast te stellen.

4) Wanneer farmacokinetische studies zijn ingediend overeenkomstig deel 3 van het dossier, kan naar deze studies worden verwezen. Voor vaste combinaties, zie afdeling IV.

II.4A2. Ontwikkeling van resistentie en daaraan verbonden risico’s bij dieren

1) Voor relevante diergeneesmiddelen (bijvoorbeeld antimicrobiële stoffen, antiparasitica) wordt informatie verstrekt over de huidige resistentie (indien van toepassing) en over het mogelijke ontstaan van klinisch relevante resistentie voor de geclaimde indicatie bij de doeldiersoort. Waar mogelijk wordt informatie verstrekt over de resistentiemechanisme(n), de moleculaire genetische basis van resistentie en de mate van overdracht van resistentiedeterminanten. Wanneer het relevant is, wordt informatie over coresistentie en kruisresistentie verstrekt. Door de aanvrager worden maatregelen voorgesteld ter beperking van de ontwikkeling van resistentie bij organismen met klinische relevantie voor het beoogde gebruik van het diergeneesmiddel.

2) Resistentie die relevant is voor risico’s voor de mens wordt overeenkomstig deel II.3A4, punt 3, behandeld. In voorkomend geval wordt verwezen naar de gegevens in deel II.3A4, punt 3.

II.4A3. Bepaling en bevestiging van de dosis

Er worden passende gegevens verstrekt om de voorgestelde dosis, het doseringsinterval, de duur van de behandeling en eventuele intervallen tussen herbehandelingen te motiveren.

Voor studies die onder praktijkomstandigheden worden uitgevoerd, wordt relevante informatie verstrekt zoals beschreven in deel II.4B, tenzij anderszins naar behoren gemotiveerd.

II.4A4. Tolerantie bij de doeldiersoort

De lokale en systemische tolerantie van het diergeneesmiddel wordt bij de doeldiersoorten onderzocht. Het doel van veiligheidsonderzoek bij doeldieren is om tekenen van intolerantie te karakteriseren en een toereikende veiligheidsmarge vast te stellen, waarbij gebruik wordt gemaakt van de aanbevolen toedieningsweg(en). Dit kan worden bereikt door de dosis te verhogen en/of de duur van de behandeling te verlengen. Het (De) onderzoeksverslag(en) bevat(ten) bijzonderheden van alle verwachte farmacologische effecten en alle bijwerkingen. Het uitvoeren van veiligheidsonderzoeken bij doeldieren gebeurt in overeenstemming met de internationale richtsnoeren van de Internationale Samenwerking voor de harmonisatie van de technische voorschriften voor de registratie van diergeneesmiddelen (VICH) en met de relevante door het Bureau gepubliceerde richtsnoeren. Informatie over de veiligheid bij de doelsoorten kan ook op grond van ander preklinisch onderzoek, met inbegrip van het onderzoek uit deel 3, en klinische proeven en in combinatie met relevante informatie uit de gepubliceerde literatuur, worden verschaft. Onderzoek naar ontwikkelingstoxiciteit bij de doeldiersoort wordt hier opgenomen en een samenvatting wordt in deel 3 van het dossier gegeven.

II.4B. Klinische proeven

II.4B1. Algemene beginselen

1) Bij de opzet, uitvoering en rapportage van klinische proeven wordt naar behoren rekening gehouden met de internationale richtsnoeren voor goede klinische praktijken van de VICH en met de relevante door het Bureau gepubliceerde richtsnoeren. Voor de beoordeling van een aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen kunnen gegevens van buiten de Unie uitgevoerde klinische proeven enkel in aanmerking worden genomen indien deze gegevens voldoende representatief zijn voor de situatie in de Unie.

2) Experimentele gegevens zoals verkennende of pilot-proeven en resultaten van niet-experimentele benaderingen worden door klinische proeven bevestigd, tenzij anderszins gemotiveerd.

3) Het doel van klinische proeven is om onder praktijkomstandigheden de veiligheid en werkzaamheid van een diergeneesmiddel bij het doeldier onder normale dierhouderij-omstandigheden en/of volgens normale veterinaire praktijken te onderzoeken. Aan de hand van de proeven wordt het effect van het diergeneesmiddel aangetoond na toediening aan de beoogde doelsoort volgens het voorgestelde doseringsschema en de voorgestelde toedieningsweg(en). De opzet van de proef is erop gericht de indicaties te ondersteunen en rekening te houden met eventuele contra-indicaties naar soort, leeftijd, ras en geslacht, met de gebruiksaanwijzing van het diergeneesmiddel, en met eventuele bijwerkingen ervan.

4) Alle klinische diergeneeskundige proeven worden uitgevoerd overeenkomstig een gedetailleerd proefprotocol.

5) Voor formuleringen die bestemd zijn voor gebruik bij klinische diergeneeskundige proeven in de Unie, worden de woorden “alleen voor klinisch diergeneeskundig onderzoek” duidelijk zichtbaar en onuitwisbaar op de etikettering aangebracht.

6) Klinische proeven worden met controledieren (gecontroleerde klinische proeven) verricht, tenzij anderszins gemotiveerd. De met het nieuwe geneesmiddel verkregen werkzaamheidsresultaten worden vergeleken met die van de doeldiersoorten waaraan een in de Unie toegelaten diergeneesmiddel is toegediend, waarvan een acceptabel werkzaamheidsniveau is aangetoond en dat ten aanzien van de voorgestelde indicatie(s) voor gebruik bij dezelfde doeldiersoorten is goedgekeurd, of waaraan een placebo is toegediend of die niet zijn behandeld. Zowel de positieve als de negatieve resultaten worden vermeld.

7) Bij de opzet van het protocol en de analyse en evaluatie van klinische proeven wordt gebruikgemaakt van algemeen aanvaarde statistische beginselen die in overeenstemming zijn met de relevante door het Bureau gepubliceerde richtsnoeren, tenzij anderszins gemotiveerd.

II.4B2. Documentatie

II.4B2.1. Resultaten van preklinisch onderzoek

Waar mogelijk worden gegevens overgelegd over de resultaten van:

a) tests die de farmacologische werking aantonen, met inbegrip van tests waarmee de farmacodynamische mechanismen worden aangetoond die ten grondslag liggen aan de therapeutische werking, en tests die het voornaamste farmacokinetische profiel aantonen;

b) tests en onderzoeken naar resistentie, indien van toepassing;

c) tests waarmee de veiligheid voor het doeldier is aangetoond;

d) tests om de dosis te bepalen en te bevestigen (met inbegrip van het doseringsinterval, de duur van de behandeling en eventuele intervallen tussen herbehandelingen).

Indien zich tijdens de uitvoering van de tests onverwachte effecten voordoen, worden die effecten gedetailleerd beschreven. Eventuele weglating van die gegevens wordt gemotiveerd. In alle preklinische studieverslagen wordt de volgende informatie verstrekt:

a) een samenvatting;

b) een onderzoeksprotocol;

c) een gedetailleerde beschrijving van de doelen, de opzet en uitvoering met inbegrip van methoden, de gebruikte apparaten en materialen, bijzonderheden betreffende soort, leeftijd, gewicht, geslacht, aantal, ras en stam van de dieren, alsmede een specificatie van dieren, dosis, wijze en schema van toediening;

d) een statistische analyse van de resultaten, indien van toepassing;

e) een objectieve uiteenzetting betreffende de verkregen resultaten, met conclusies omtrent de werkzaamheid van het diergeneesmiddel en de veiligheid ervan voor de doeldiersoort.

II.4B2.2. Resultaten van klinische proeven

De onderzoekers vermelden alle bijzonderheden op afzonderlijke verslagbladen bij individuele behandeling en op collectieve verslagbladen bij collectieve behandeling.

De houder van de vergunning voor het in de handel brengen van het diergeneesmiddel treft alle noodzakelijke regelingen om te waarborgen dat de oorspronkelijke documenten die de basis voor de verstrekte gegevens vormen, gedurende ten minste vijf jaar na het vervallen van de toestemming voor het in de handel brengen van het geneesmiddel worden bewaard.

Van elke klinische proef worden de klinische waarnemingen samengevat in een overzicht van de proeven en de resultaten ervan, met in het bijzonder vermelding van:

a) het aantal individueel of collectief behandelde controledieren en proefdieren, uitgesplitst naar soort, ras of stam, leeftijd en geslacht;

b) het aantal voortijdig uit de proeven teruggetrokken dieren en de reden van de terugtrekking;

c) in geval van controledieren, of zij: i) geen behandeling hebben ondergaan, ii) een placebo hebben gekregen, of iii) een ander diergeneesmiddel hebben gekregen dat in de Unie is toegelaten en waarbij een aanvaardbare mate van werkzaamheid is aangetoond en dat is goedgekeurd bij de voorgestelde indicatie(s) voor gebruik bij dezelfde doeldiersoort, of iv) dezelfde werkzame stof in een andere formulering of via een andere toedieningsweg hebben gekregen;

d) de frequentie van de waargenomen bijwerkingen;

e) waarnemingen betreffende de uitwerking op de prestaties van de dieren, in voorkomend geval;

f) bijzonderheden betreffende proefdieren die een verhoogd risico lopen vanwege leeftijd, wijze van fokken of voederen of het doel waarvoor zij bestemd zijn, of dieren waarvan de fysiologische of pathologische toestand bijzondere aandacht vereist;

g) een statistische beoordeling van de resultaten.

De hoofdonderzoeker trekt algemene conclusies betreffende de werkzaamheid van het diergeneesmiddel en de veiligheid ervan voor het doeldier onder de voorgestelde gebruiksomstandigheden en met name betreffende eventuele informatie inzake indicaties en contra-indicaties, dosering en gemiddelde behandelingsduur en, in voorkomend geval, eventueel waargenomen interacties met andere diergeneesmiddelen of toevoegingsmiddelen in diervoeder evenals eventuele tijdens de behandeling te treffen bijzondere voorzorgsmaatregelen, alsmede klinische tekenen van overdosering, indien waargenomen.

AFDELING III

VOORSCHRIFTEN VOOR BIOLOGISCHE DIERGENEESMIDDELEN

Onverminderd de specifieke wettelijke voorschriften van de Unie inzake de bestrijding en uitroeiing van dierziekten zijn de volgende bepalingen van toepassing op biologische diergeneesmiddelen, behalve wanneer de geneesmiddelen bedoeld zijn voor gebruik bij bepaalde diersoorten of bij specifieke indicaties overeenkomstig het bepaalde in afdelingen IV en V en in de desbetreffende richtsnoeren.

AFDELING IIIa

VOORSCHRIFTEN VOOR BIOLOGISCHE DIERGENEESMIDDELEN ANDERS DAN IMMUNOLOGISCHE DIERGENEESMIDDELEN

De volgende voorschriften gelden voor biologische diergeneesmiddelen als omschreven in artikel 4, punt 6, behalve geneesmiddelen als omschreven in artikel 4, punt 5, of indien anders bepaald in afdeling IV.

Wat de naleving van de in deze afdeling gespecificeerde voorschriften betreft, is flexibiliteit toegestaan, maar afwijkingen van de voorschriften in deze bijlage moeten wetenschappelijk worden gemotiveerd en gebaseerd op specifieke eigenschappen van het biologische geneesmiddel. Afhankelijk van de aard van het product kunnen voor bepaalde stoffen naast de in deze afdeling vermelde voorschriften ook veiligheidsgegevens worden verlangd.

IIIa.1. Deel 1: Samenvatting van het dossier

Zie afdeling I.

IIIa.2. Deel 2: Kwaliteitsdocumentatie (fysisch-chemische, biologische of microbiologische informatie)

IIIa.2A. Productbeschrijving

IIIa.2A1. Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling

1) De kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling van het biologische diergeneesmiddel wordt vermeld. Deze afdeling bevat informatie over: a) de werkzame stof(fen); b) het bestanddeel of de bestanddelen van de excipiënten ongeacht de aard ervan en de gebruikte hoeveelheid, met inbegrip van hulpstoffen, conserveermiddelen, stabilisatoren, verdikkingsmiddelen, emulgatoren, kleurstoffen, smaakstoffen, aromatische stoffen, markeerstoffen enz.; c) de samenstelling, dat wil zeggen, de lijst van alle bestanddelen van de doseringsvorm en de hoeveelheid daarvan per eenheid (met inbegrip van eventuele overdoseringen), de functie van de bestanddelen en een verwijzing naar hun kwaliteitsnormen (bijvoorbeeld monografieën uit een compendium of specificaties van de fabrikant); d) bijbehorend(e) oplosmiddel(en); e) het type recipiënt en sluitsysteem ervan dat wordt gebruikt voor de doseringsvorm en voor bijbehorende oplosmiddelen en hulpmiddelen voor reconstitutie, indien van toepassing. Wanneer het hulpmiddel niet samen met het biologisch diergeneesmiddel wordt geleverd, wordt relevante informatie over het hulpmiddel verschaft.

2) Ter aanduiding van de kwantitatieve samenstelling van alle werkzame stoffen en excipiënten van diergeneesmiddelen wordt, al naargelang van de farmaceutische vorm, voor elke werkzame stof en elk excipiënt de massa of het aantal eenheden van biologische activiteit aangegeven, hetzij per eenheid van dosering hetzij per massa- of volume-eenheid.

3) Waar mogelijk wordt de biologische activiteit per massa- of volume-eenheid vermeld. Wanneer een internationale eenheid van biologische activiteit is gedefinieerd, wordt deze gebruikt, tenzij anderszins gemotiveerd. Wanneer geen internationale eenheid is gedefinieerd, worden de eenheden van biologische activiteit zodanig uitgedrukt dat ondubbelzinnige informatie wordt verstrekt over de activiteit van de stoffen, door eventueel de eenheden van de Europese Farmacopee te gebruiken.

4) Onder “algemeen gebruikelijke termen” ter aanduiding van de bestanddelen van biologische diergeneesmiddelen worden, niettegenstaande de toepassing van het in artikel 8 bepaalde, verstaan: a) voor stoffen die in de Europese Farmacopee of, indien dat niet het geval is, in de nationale farmacopee van een van de lidstaten voorkomen: de hoofdtitel van de desbetreffende monografie, die voor alle soortgelijke stoffen verplicht is, onder verwijzing naar de betrokken farmacopee; b) voor andere stoffen: de door de WHO aanbevolen INN, die gecombineerd kan worden met een andere algemene benaming of, indien deze ontbreekt, de exacte wetenschappelijke benaming; stoffen zonder algemene internationale of exacte wetenschappelijke benaming worden aangeduid met een verwijzing naar de herkomst en de wijze van bereiding, zo nodig aangevuld met alle andere relevante bijzonderheden; c) voor kleurstoffen: het “E-nummer”, zoals dat aan deze stoffen is toegekend in Richtlijn 2009/35/EG.

IIIa.2A2. Productontwikkeling

Er wordt een toelichting gegeven, met inbegrip van, maar niet beperkt tot:

a) de keuze van de samenstelling en de keuze van de bestanddelen, met name wat betreft hun beoogde functies en hun respectieve concentraties;

b) de motivering voor het opnemen van een conserveermiddel in de samenstelling;

c) de primaire verpakking en de geschiktheid van de recipiënten en sluitsystemen ervan die worden gebruikt voor de opslag en het gebruik van het afgewerkte product. Een beschrijving van de interactie tussen het afgewerkte product en de primaire verpakking wordt overgelegd in alle gevallen waarin het mogelijk wordt geacht dat het risico van een dergelijke interactie bestaat, vooral wanneer het gaat om injecteerbare preparaten;

d) de microbiologische eigenschappen (microbiologische zuiverheid en antimicrobiële werking) en gebruiksaanwijzingen;

e) de eventuele verdere verpakking, buitenverpakking, indien van toepassing;

f) de verhouding tussen de voorgestelde verpakkingsgrootten en de voorgestelde toedieningsweg, de dosering en de doelsoort;

g) eventuele overdosering(en) in de formulering om een minimale sterkte aan het einde van de houdbaarheidstermijn te garanderen, met motivering;

h) de selectie van het fabricageproces van de werkzame stof en van het afgewerkte product;

i) een bespreking van de verschillen tussen het (de) fabricageproces(sen) van partijen die in klinische proeven worden gebruikt, en het proces dat wordt beschreven bij de aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen;

j) wanneer het afgewerkte product is voorzien van een doseerapparaat, wordt de nauwkeurigheid van de dosis (doses) aangetoond;

k) wanneer wordt aanbevolen om een begeleidende test (bv. een diagnostische test) bij het afgewerkte product te gebruiken, wordt relevante informatie over de test verstrekt.

l) Deze toelichting is gebaseerd op wetenschappelijke gegevens over productontwikkeling.

IIIa.2A3. Typering

IIIa.2A3.1. Opheldering van de structuur en van andere kenmerken

1) De typering van een biotechnologische of biologische stof (waaronder de bepaling van fysisch-chemische eigenschappen, biologische activiteit, immunochemische eigenschappen, zuiverheid en onzuiverheden) met behulp van de juiste technieken is noodzakelijk om een passende specificatie te kunnen vaststellen. Slechts verwijzen naar literatuurgegevens is niet aanvaardbaar, tenzij dit wordt gemotiveerd op grond van voorafgaande kennis over soortgelijke moleculen voor wijzigingen waarbij geen veiligheidsrisico bestaat. Een adequate typering wordt uitgevoerd in de ontwikkelingsfase en, indien nodig, na significante wijzigingen in het proces.

2) Alle relevante beschikbare informatie wordt verstrekt over de primaire, secundaire en de hogere orde structuur, met inbegrip van posttranslationele wijzigingen (bijvoorbeeld glycovormen) en andere wijzigingen van de werkzame stof.

3) Er wordt gedetailleerde informatie verschaft over de biologische activiteit (namelijk over het specifieke vermogen of de specifieke