NL Publicatieblad van de Europese Unie L 158/1

VERORDENING (EU) Nr. 536/2014 VAN HET EUROPEES PARLEMENT EN DE RAAD

van 16 april 2014

betreffende klinische proeven met geneesmiddelen voor menselijk gebruik en tot intrekking van Richtlijn 2001/20/EG

(Voor de EER relevante tekst)

HET EUROPEES PARLEMENT EN DE RAAD VAN DE EUROPESE UNIE,

Gezien het Verdrag betreffende de werking van de Europese Unie, en met name artikel 114 en artikel 168, lid 4, onder c),

Gezien het voorstel van de Europese Commissie,

Na toezending van het ontwerp van wetgevingshandeling aan de nationale parlementen,

Gezien het advies van het Europees Economisch en Sociaal Comité (1),

Na raadpleging van het Comité van de Regio's,

Handelend volgens de gewone wetgevingsprocedure (2),

Overwegende hetgeen volgt:

(1) Bij klinische proeven moeten de rechten, de veiligheid, de waardigheid en het welzijn van de proefpersonen worden beschermd en betrouwbare en robuuste gegevens worden gegenereerd. De belangen van de proefpersonen moeten altijd voorrang krijgen boven alle andere belangen.

(2) Om een onafhankelijke controle op de naleving van deze beginselen mogelijk te maken, is een voorafgaande toelating voor klinische proeven vereist.

(3) De bestaande definitie van een klinische proef die is opgenomen in Richtlijn 2001/20/EG van het Europees Parlement en de Raad (3) moet worden verduidelijkt. Het begrip „klinische proef” moet daarbij nauwkeuriger worden gedefinieerd door het ruimere begrip „klinische studie” in te voeren, waarvan een klinische proef een categorie vormt. Die categorie moet op basis van specifieke criteria worden gedefinieerd. Deze benadering houdt naar behoren rekening met de internationale richtsnoeren en is in overeenstemming met het recht van de Unie inzake geneesmiddelen, die berust op een tweedeling tussen „klinische proeven” en „studies zonder interventie”.

(4) Richtlijn 2001/20/EG heeft tot doel de administratieve bepalingen inzake klinische proeven in de Unie te vereenvoudigen en te harmoniseren. De ervaring leert echter dat slechts ten dele een geharmoniseerde benadering van de regelgeving voor klinische proeven tot stand is gebracht. Dit bemoeilijkt met name de uitvoering van een bepaalde klinische proef in verscheidene lidstaten. De wetenschappelijke ontwikkelingen wijzen er echter op dat toekomstige klinische proeven gericht zullen zijn op specifiekere patiëntenpopulaties, zoals subgroepen die op basis van genoominformatie worden gekozen. Om voldoende patiënten voor dergelijke klinische proeven te kunnen selecteren, moeten die proeven mogelijk vele, of zelfs alle, lidstaten omvatten. De nieuwe procedures voor de toelating van klinische proeven moeten de betrokkenheid van zo veel mogelijk lidstaten bevorderen. Om de procedures voor het indienen van een aanvraagdossier tot toelating van een klinische proef te vereenvoudigen, moet de meervoudige indiening van grotendeels identieke informatie dan ook worden vervangen door de indiening van één aanvraagdossier bij alle betrokken lidstaten via een centraal portaal. Aangezien klinische proeven die slechts in één lidstaat worden uitgevoerd even belangrijk zijn voor het Europees klinisch onderzoek, dient het aanvraagdossier voor dergelijke klinische proeven ook via dat centrale portaal te worden ingediend.

(5) De ervaring met Richtlijn 2001/20/EG wijst tevens uit dat de juridische vorm van een verordening voordelen voor opdrachtgevers en onderzoekers met zich mee zou brengen, bijvoorbeeld wanneer klinische proeven in meer dan een lidstaat plaatsvinden, aangezien zij zich rechtstreeks zullen kunnen baseren op de bepalingen ervan, maar ook bij de veiligheidsrapportage en de etikettering van geneesmiddelen voor onderzoek. Uiteenlopende benaderingen in verschillende lidstaten zullen derhalve tot een minimum worden beperkt.

(6) De betrokken lidstaten moeten samenwerken bij de beoordeling van een verzoek om toelating van een klinische proef. Deze samenwerking moet geen betrekking hebben op aspecten van wezenlijk nationale aard, zoals geïnformeerde toestemming.

(7) Om administratieve vertragingen voor het starten van een klinische proef te voorkomen, moet de te volgen procedure flexibel en efficiënt zijn zonder dat de veiligheid van de patiënten of de volksgezondheid in gevaar wordt gebracht.

(8) De termijnen voor de beoordeling van een aanvraagdossier voor klinische proeven moeten toereikend zijn om het dossier te beoordelen, terwijl, tegelijkertijd snelle toegang tot nieuwe, innovatieve behandelingen mogelijk wordt gemaakt en er wordt gewaarborgd dat de Unie een aantrekkelijke plaats blijft om klinische proeven te verrichten. Tegen deze achtergrond, werd in Richtlijn 2001/20/EG het begrip „stilzwijgende toelating” opgenomen. Dit begrip moet worden behouden om te waarborgen dat de termijnen worden nageleefd. Bij een volksgezondheidscrisis moeten de lidstaten een aanvraag van een klinische proef snel kunnen beoordelen en toelaten. Daarom moeten geen minimumtermijnen voor de goedkeuring worden vastgesteld.

(9) Klinische proeven voor de ontwikkeling van weesgeneesmiddelen als gedefinieerd in Verordening (EG) nr. 141/2000 van het Europees Parlement en de Raad (4) en van geneesmiddelen die bestemd zijn voor proefpersonen die getroffen zijn door ernstige, gezondheidsondermijnende en vaak levensbedreigende ziekten die in de Unie voorkomen bij minder dan 1 op de 50 000 personen (uiterst zeldzame ziekten), moet worden gesteund.

(10) De lidstaten moeten alle aanvragen voor klinische proeven op efficiënte wijze en binnen de gestelde termijnen beoordelen. Een snelle maar grondige beoordeling is van bijzonder belang voor klinische proeven betreffende medische aandoeningen die de gezondheid ernstig ondermijnen en/of levensbedreigend zijn en waarvoor het aantal therapeutische opties beperkt is of er geen therapeutische opties bestaan, zoals in het geval van zeldzame en uiterst zeldzame ziekten.

(11) Het veiligheidsrisico dat proefpersonen bij een klinische proef lopen, houdt verband met twee zaken: het geneesmiddel voor onderzoek en de interventie. Bij veel klinische proeven is het veiligheidsrisico voor de proefpersoon echter slechts iets hoger dan bij de normale klinische praktijk. Dit geldt in het bijzonder wanneer voor het geneesmiddel voor onderzoek een vergunning voor het in de handel brengen is verleend, dit betekent dat de kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid al tijdens de vergunningsprocedure zijn beoordeeld, of, wanneer dat geneesmiddel niet volgens de bepalingen van de vergunning voor het in de handel brengen wordt gebruikt, is dat gebruik op bewijs gebaseerd en wordt het gestaafd door gepubliceerd wetenschappelijk bewijs inzake veiligheid en werkzaamheid en levert de interventie slechts een zeer gering additioneel risico voor de proefpersoon dan de normale klinische praktijk. Deze „klinische proeven met beperkte interventie” zijn vaak van cruciaal belang om standaardbehandelingen en -diagnoses te beoordelen en zo het gebruik van geneesmiddelen te optimaliseren, waardoor wordt bijgedragen aan een hoog niveau van volksgezondheid. Voor die klinische proeven moeten minder strenge voorschriften gelden, ten aanzien van de monitoring, de eisen aan de inhoud van het basisdossier en de traceerbaarheid van geneesmiddelen voor onderzoek. Om de veiligheid van de proefpersonen te waarborgen moet echter dezelfde aanvraagprocedure worden gevolgd als voor andere klinische proeven. Het gepubliceerde wetenschappelijke bewijs ter staving van de veiligheid en de werkzaamheid van een geneesmiddel voor onderzoek dat niet gebruikt wordt in overeenstemming met de voorwaarden als vermeld in de vergunning voor het in de handel brengen ervan zou kunnen bestaan uit hoogwaardige data die gepubliceerd zijn in artikelen in wetenschappelijke tijdschriften, alsmede nationale, regionale of institutionele behandelingsprotocollen, beoordelingsrapporten over gezondheidstechnologie of ander degelijk bewijs.

(12) De Aanbeveling van de Organisatie voor Economische Samenwerking en Ontwikkeling (OESO-Raad) over de governance van klinische proeven van 10 december 2012 introduceerde verschillende risicocategorieën voor klinische proeven. Deze categorieën zijn verenigbaar met de categorieën van klinische proeven bepaald in deze verordening, aangezien de OESO-categorieën A en B(1) overeenkomen met de definitie van een klinische proef met beperkte interventie als bedoeld in deze verordening, en de OESO-categorieën B(2) en C corresponderen met de definitie van een klinische proef als bedoeld in deze verordening.

(13) Bij de beoordeling van de aanvraag voor een klinische proef moet met name aandacht worden besteed aan de verwachte therapeutische en volksgezondheidsvoordelen (de „relevantie”) en aan het risico en de ongemakken voor de proefpersoon. Met betrekking tot de relevantie moeten verschillende aspecten in aanmerking worden genomen, waaronder de vraag of de klinische proef is aanbevolen of opgelegd door de regelgevende autoriteiten die met de beoordeling van geneesmiddelen en de verlening van vergunningen voor het in de handel brengen ervan zijn belast en of de surrogaateindpunten, wanneer zij worden gebruikt, gerechtvaardigd zijn.

(14) Tenzij dit in het protocol anderszins wordt gemotiveerd, moeten de proefpersonen die deelnemen aan een klinische proef representatief zijn voor de populatiegroepen, bijvoorbeeld qua geslacht en leeftijd die het geneesmiddel dat in de klinische proef wordt onderzocht gaan gebruiken.

(15) Om behandelingen te verbeteren die beschikbaar zijn voor kwetsbare groepen, zoals broze of oudere personen, personen die meerdere chronische aandoeningen hebben en personen met psychische stoornissen, dienen de geneesmiddelen die waarschijnlijk een significante klinische waarde zullen hebben volledig en naar behoren te worden bestudeerd wat betreft de effecten ervan in bovengenoemde specifieke groepen, waarbij ook moet worden gekeken naar eisen ten aanzien van de specifieke kenmerken van deze groepen en de bescherming van de gezondheid en het welzijn van tot die groepen behorende proefpersonen.

(16) De toelatingsprocedure moet voorzien in de mogelijkheid om de termijn voor de beoordeling te verlengen om de opdrachtgever in de gelegenheid te stellen te reageren op vragen of opmerkingen die tijdens de beoordeling van het toelatingsdossier naar voren komen. Bovendien moet worden gewaarborgd dat er binnen de verlengde termijn voldoende tijd is om de ingediende aanvullende informatie te beoordelen.

(17) Bij de toelating voor de uitvoering van een klinische proef moeten alle aspecten inzake de bescherming van proefpersonen en de betrouwbaarheid en robuustheid van gegevens aan de orde worden gesteld. Daarom moet die toelating in één administratiefrechtelijk besluit van de betrokken lidstaat worden vervat.

(18) Het moet aan de betrokken lidstaat worden overgelaten om te bepalen welk orgaan of welke organen bij de beoordeling van de aanvraag tot het uitvoeren van een klinische proef betrokken zijn en om de betrokkenheid van ethische commissies te organiseren binnen de termijnen voor de toelating van die klinische proef als bepaald in deze verordening. Deze beslissingen betreffen de interne organisatie van elke lidstaat. Wanneer de lidstaten dit orgaan of deze organen aanwijzen, moeten zij zorgen voor betrokkenheid van leken, onder meer van patiënten en patiëntenorganisaties. Bovendien moeten zij waarborgen dat er voldoende deskundigheid beschikbaar is. De beoordeling moet, overeenkomstig de internationale richtsnoeren, gezamenlijk worden verricht door een redelijk aantal personen die tezamen over de nodige kwalificaties en ervaring beschikken. De personen die de aanvraag beoordelen, moeten onafhankelijk zijn van de betrokken opdrachtgever, de locatie waar de klinische proef doorgaat en de onderzoekers, en vrij zijn van elke andere ongepaste beïnvloeding.

(19) De aanvragen tot toelating van klinische proeven moeten worden beoordeeld met adequate deskundigheid. Er moet specifieke deskundigheid worden aangewend voor de beoordeling van aanvragen voor klinische proeven waarbij proefpersonen worden betrokken die zich in noodsituaties bevinden, minderjarigen, wilsonbekwame proefpersonen, zwangere en borstvoeding gevende vrouwen en, waar nodig, andere specifieke populatiegroepen, zoals ouderen of mensen die lijden aan zeldzame en uiterst zeldzame ziekten.

(20) In de praktijk beschikken opdrachtgevers niet altijd over alle informatie die nodig is voor de indiening van een volledige aanvraag tot toelating van een klinische proef in alle lidstaten waar een klinische proef uiteindelijk zal worden verricht. Opdrachtgevers moeten de mogelijkheid hebben een aanvraag in te dienen die alleen documenten bevat die gezamenlijk worden beoordeeld door de lidstaten waar de klinische proef kan worden uitgevoerd.

(21) De opdrachtgever moet de aanvraag tot toelating van een klinische proef kunnen intrekken. Met het oog op een goed verloop van de beoordelingsprocedure moet een aanvraag tot toelating van een klinische proef echter alleen voor de gehele klinische proef kunnen worden ingetrokken. De opdrachtgever moet na intrekking van een aanvraag een nieuwe aanvraag tot toelating van de klinische proef kunnen indienen.

(22) In de praktijk kunnen opdrachtgevers er, om streefcijfers qua werving te halen of om andere redenen, belang bij hebben een klinische proef na de oorspronkelijke toelating tot andere lidstaten uit te breiden. Er moet een toelatingsmechanisme zijn dat een dergelijke uitbreiding mogelijk maakt zonder dat de aanvraag opnieuw moet worden beoordeeld door alle lidstaten die bij de oorspronkelijke toelating van de klinische proef betrokken waren.

(23) Klinische proeven ondergaan na de toelating gewoonlijk vele wijzigingen. Deze wijzigingen kunnen betrekking hebben op de uitvoering, de opzet, de methodologie, het geneesmiddel voor onderzoek, het auxiliaire geneesmiddel, de onderzoeker of de locatie van de klinische proef. Wanneer deze wijzigingen een substantieel effect op de veiligheid of de rechten van de proefpersonen dan wel op de betrouwbaarheid en robuustheid van de in de klinische proef gegenereerde gegevens hebben, moet hiervoor een toelatingsprocedure gelden die gelijkwaardig is aan de oorspronkelijke toelatingsprocedure.

(24) Om te garanderen dat alle lidstaten over dezelfde informatie beschikken en om het aanvraagproces voor klinische proeven te vereenvoudigen, moet de inhoud van het aanvraagdossier voor de toelating van een klinische proef worden geharmoniseerd.

(25) Om de transparantie op het gebied van klinische proeven te vergroten, mogen de gegevens over een klinische proef slechts ter ondersteuning van een aanvraag voor een klinische proef worden ingediend, indien die klinische proef in een openbaar en gratis toegankelijke databank zijn opgenomen die fungeert als primair of partnerregister van, of een dataverstrekker aan, het internationale registerplatform voor klinische proeven van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO ICTRP — International Clinical Trials Registry Platform). Dataverstrekkers aan het WHO ICTRP maken dossiers inzake klinische proeven aan en beheren deze in overeenstemming met de WHO-registercriteria. Er moeten specifieke bepalingen komen voor gegevens over klinische proeven welke zijn gestart voor de datum waarop deze verordening van toepassing wordt.

(26) Het moet aan de lidstaten worden overgelaten om de taalvoorschriften voor het aanvraagdossier vast te stellen. Met het oog op een soepel verloop van de beoordeling van aanvragen tot toelating van een klinische proef moeten de lidstaten overwegen om voor de documentatie die niet voor de proefpersoon bestemd is, een taal te aanvaarden die door alle betrokkenen op medisch gebied wordt begrepen.

(27) In het Handvest van de grondrechten van de Europese Unie (het „Handvest”) zijn de menselijke waardigheid en het recht op integriteit van de persoon erkend. Het Handvest schrijft in het bijzonder voor dat voor elke interventie in het kader van de biologie en de geneeskunde de vrije en geïnformeerde toestemming van de betrokkene noodzakelijk is. Richtlijn 2001/20/EG bevat een uitvoerige reeks voorschriften voor de bescherming van proefpersonen. Deze voorschriften moeten worden behouden. De voorschriften voor het bepalen van de wettelijke vertegenwoordigers van wilsonbekwame personen en minderjarigen verschillen in de lidstaten. Daarom moet het aan de lidstaten worden overgelaten om de wettelijke vertegenwoordiger van wilsonbekwame personen en minderjarigen te bepalen. Voor wilsonbekwame personen, minderjarigen, zwangere vrouwen en borstvoeding gevende vrouwen zijn specifieke beschermende maatregelen nodig.

(28) Een voldoende gekwalificeerde arts of, naar gelang, een gekwalificeerd tandarts moet verantwoordelijk zijn voor alle medische zorg die aan de proefpersoon wordt verleend, met inbegrip van de medische zorg die wordt verleend door overig medisch personeel.

(29) Het is zinvol dat universiteiten en andere onderzoeksinstellingen onder bepaalde omstandigheden, die in overeenstemming zijn met het geldende recht inzake gegevensbescherming, gegevens van klinische proeven mogen verzamelen om deze te gebruiken voor toekomstig wetenschappelijk onderzoek, bijvoorbeeld voor onderzoeksdoeleinden op het gebied van medische, natuur- of sociale wetenschappen. Om gegevens voor dergelijke doeleinden te verzamelen is het noodzakelijk dat de proefpersoon toestemming verleent om zijn of haar gegevens buiten het protocol van de klinische proef te gebruiken en het recht heeft die toestemming te allen tijde in te trekken. Het is ook noodzakelijk dat onderzoeksprojecten die gebaseerd zijn op dergelijke gegevens onderworpen moeten kunnen worden aan toetsingen voor onderzoek naar menselijke gegevens, bijvoorbeeld op ethische aspecten alvorens zij worden verricht.

(30) Overeenkomstig de internationale richtsnoeren moet de geïnformeerde toestemming van een proefpersoon schriftelijk worden gegeven. Wanneer de proefpersoon niet in staat is om te schrijven, mag de toestemming ook op andere wijze worden vastgelegd, bijvoorbeeld door middel van een geluidsopname of videobeelden. Voorafgaand aan het verkrijgen van de geïnformeerde toestemming, moet de potentiële proefpersoon informatie ontvangen in een voor hem of haar gemakkelijk te begrijpen taal. De proefpersoon moet in de gelegenheid worden gesteld om te allen tijde vragen te stellen. De proefpersoon moet voldoende tijd krijgen om na te denken over zijn of haar beslissing. Aangezien in bepaalde lidstaten de enige persoon die krachtens het nationaal recht een interview mag houden met een potentiele proefpersoon een arts is, terwijl dit in andere lidstaten wordt gedaan door andere beroepsbeoefenaren, is het zinvol om te bepalen dat het voorafgaande interview met een potentiële proefpersoon moet worden afgenomen door een lid van het onderzoeksteam dat krachtens het nationale recht van de lidstaat waar de werving plaatsvindt gekwalificeerd is voor deze taak.

(31) Om te waarborgen dat de geïnformeerde toestemming vrijwillig wordt gegeven, moet de onderzoeker rekening houden met alle relevante omstandigheden die het besluit van een potentieel proefpersoon om deel te nemen aan een klinische proef kunnen beïnvloeden, met name of de potentiële proefpersoon behoort tot een economisch of sociaal achtergestelde groep of zich in een positie bevindt van institutionele of hiërarchische afhankelijkheid die zijn of haar besluit om deel te nemen op ongepaste wijze zou kunnen beïnvloeden.

(32) Deze verordening moet het nationale recht onverlet laten waarin wordt bepaald dat naast de geïnformeerde toestemming van zijn of haar wettelijke vertegenwoordiger, een minderjarige die in staat is om zelf een mening te vormen en de informatie te beoordelen die hem of haar wordt verstrekt, zelf ook dient in te stemmen om deel te nemen aan een klinische proef.

(33) Het is zinvol om toe te staan dat geïnformeerde toestemming op vereenvoudigde wijze wordt verkregen voor bepaalde klinische proeven waarbij de methodologie van de proef vereist dat groepen van proefpersonen en niet zozeer individuele proefpersonen worden aangewezen om verschillende geneesmiddelen voor onderzoek toegediend te krijgen. In die klinische proeven worden de geneesmiddelen voor onderzoek gebruikt in overeenstemming met de vergunningen voor het in de handel brengen, en de individuele proefpersoon ontvangt een standaard behandeling ongeacht of hij of zij al dan niet deelneemt aan de klinische proef, of zich terugtrekt, zodat de enige consequentie van niet-deelname is dat zijn of haar gegevens niet worden gebruikt voor de klinische proef. Dergelijke klinische proeven, die bedoeld zijn om gevestigde behandelingen te vergelijken, moeten altijd worden verricht binnen één lidstaat.

(34) Er moeten specifieke bepalingen worden vastgesteld voor de bescherming van zwangere en borstvoeding gevende vrouwen die deelnemen aan klinische proeven en met name wanneer de klinische proef niet het perspectief biedt om resultaten op te leveren die rechtstreeks ten goede komen aan haar gezondheid of aan die van haar embryo, foetus of kind na de geboorte.

(35) Personen die hun dienstplicht vervullen, personen die van hun vrijheid zijn beroofd, personen die op grond van een rechterlijke beslissing niet mogen deelnemen aan klinische proeven, en personen die vanwege hun leeftijd, handicap of gezondheidstoestand zijn aangewezen op zorg en om die reden zijn opgenomen in een zorginstelling, dit zijn instellingen die ononderbroken zorg verlenen aan mensen die behoefte hebben aan die zorg, bevinden zich in een ondergeschikte of feitelijk afhankelijke positie en behoeven om die reden specifieke beschermende maatregelen. De lidstaten moeten in staat gesteld worden dergelijke aanvullende maatregelen te handhaven.

(36) Deze verordening moet duidelijke voorschriften omvatten voor geïnformeerde toestemming in noodsituaties. Een dergelijke situatie doet zich bijvoorbeeld voor wanneer een patiënt als gevolg van meervoudige traumata, beroertes of hartaanvallen plotseling in een levensbedreigende medische toestand verkeert waarin onmiddellijk medisch ingrijpen noodzakelijk is. In dergelijke gevallen kan interventie binnen een reeds goedgekeurde lopende klinische proef wenselijk zijn. In sommige noodsituaties kan er echter voorafgaand aan de interventie geen geïnformeerde toestemming worden verkregen. Daarom moeten in deze verordening duidelijke voorschriften worden vastgesteld op grond waarvan dergelijke patiënten onder zeer strikte voorwaarden in de klinische proef mogen worden opgenomen. Bovendien moet een dergelijke klinische proef direct verband houden met de medische aandoening op grond waarvan het in het kader van de behandeling niet mogelijk is om voorafgaand geïnformeerde toestemming te verkrijgen van de proefpersoon of zijn of haar wettelijke vertegenwoordiger. Er moet rekening worden gehouden met elk eerder door de patiënt gemaakt bezwaar en er moet zo spoedig mogelijk worden geprobeerd geïnformeerde toestemming van de proefpersoon of zijn of haar wettelijke vertegenwoordiger te verkrijgen.

(37) Om patiënten in staat te stellen de mogelijkheden om aan een klinische proef deel te nemen te beoordelen en een doeltreffend toezicht op een klinische proef door de betrokken lidstaat mogelijk te maken, moet kennisgeving worden gedaan van de start van de klinische proef, het eind van de werving van proefpersonen voor de klinische proef en het eind van de klinische proef. De resultaten van de klinische proef moeten overeenkomstig internationale normen binnen een jaar na het eind van de klinische proef worden gerapporteerd.

(38) De datum van de eerste handeling van werving van een potentieel proefpersoon is de datum waarop de eerste handeling na de wervingsstrategie als beschreven in het protocol is verricht, d.w.z. de datum van een contact met een potentieel proefpersoon of de datum van de publicatie van een advertentie voor een specifieke klinische proef.

(39) De opdrachtgever moet binnen de gestelde termijnen een samenvatting van de resultaten van de klinische proef indienen, samen met een voor een leek begrijpelijke samenvatting en, indien van toepassing, het klinisch onderzoeksrapport. Wanneer het niet mogelijk is binnen de gestelde termijnen een samenvatting van de resultaten van de klinische proef in te dienen, bijvoorbeeld wanneer de klinische proef in derde landen nog wordt voortgezet en de gegevens van dat deel van de proef niet beschikbaar zijn waardoor een statistische analyse niet relevant is, moet de opdrachtgever dit in het protocol motiveren en aangeven wanneer de resultaten zullen worden ingediend.

(40) Met het oog op de beoordeling van alle mogelijk relevante veiligheidsinformatie door de opdrachtgever moet de onderzoeker over het algemeen alle ernstige ongewenste voorvallen aan de opdrachtgever rapporteren.

(41) De opdrachtgever moet de van de onderzoeker ontvangen informatie beoordelen en veiligheidsinformatie over ernstige ongewenste voorvallen die vermoedelijke onverwachte ernstige bijwerkingen zijn, aan het Europees Geneesmiddelenbureau („het Bureau”) rapporteren.

(42) Het Bureau moet die informatie doorsturen naar de lidstaten, zodat zij deze kunnen beoordelen.

(43) De leden van de Internationale Conferentie voor harmonisatie van de technische voorschriften voor de registratie van geneesmiddelen voor menselijk gebruik (Internationale Conference on Harmonisation — ICH) zijn een reeks gedetailleerde richtsnoeren inzake goede klinische praktijken overeengekomen, die internationaal erkend zijn als norm voor de opzet, uitvoering, registratie en rapportering van klinische proeven en die overeenstemmen met de beginselen die zijn neergelegd in de Verklaring van Helsinki van de World Medical Association. Bij de opzet, uitvoering, registratie en rapportering van klinische proeven kunnen gedetailleerde vragen rijzen over de kwaliteitsnorm die het beste kan worden toegepast. In dat geval moet voor de toepassing van de voorschriften in deze verordening naar behoren rekening worden gehouden met de ICH-richtsnoeren inzake goede klinische praktijken, op voorwaarde dat de Commissie geen andere specifieke richtsnoeren heeft verstrekt en dat die ICH-richtsnoeren verenigbaar zijn met deze verordening.

(44) Om de betrouwbaarheid en robuustheid van de resultaten te waarborgen, moet de opdrachtgever de uitvoering van een klinische proef adequaat monitoren. Monitoring kan ook bijdragen tot de veiligheid van de proefpersonen, rekening houdend met de kenmerken van de klinische proef en de naleving van de grondrechten van proefpersonen. Bij de vaststelling van de reikwijdte van de monitoring moet rekening worden gehouden met de kenmerken van de klinische proef.

(45) De personen die bij de uitvoering van een klinische proef betrokken zijn, in het bijzonder onderzoekers en andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg, moeten voldoende gekwalificeerd zijn om hun taken te verrichten en de faciliteiten waar een klinische proef zal worden uitgevoerd, moeten geschikt zijn voor die klinische proef.

(46) Om de veiligheid van de proefpersonen alsook de betrouwbaarheid en robuustheid van de gegevens van klinische proeven te waarborgen, is het zinvol te bepalen dat er regelingen moeten komen voor de traceerbaarheid, opslag, teruggave en vernietiging van geneesmiddelen voor onderzoek, naar gelang de aard van de klinische proef. Om dezelfde redenen moeten er ook dergelijke regelingen komen voor niet-toegelaten auxiliaire geneesmiddelen.

(47) Tijdens een klinische proef kan een opdrachtgever kennisnemen van ernstige inbreuken op de voorschriften voor de uitvoering van die klinische proef. Dit moet aan de betrokken lidstaten worden gemeld, zodat zij zo nodig maatregelen kunnen nemen.

(48) Naast de vermoedelijke onverwachte ernstige bijwerkingen die worden gerapporteerd, kunnen andere voorvallen plaatsvinden die van belang zijn voor de verhouding tussen de voordelen en de risico's en die tijdig aan de betrokken lidstaten gerapporteerd moeten worden. Het is voor de veiligheid van de proefpersonen van belang dat naast ernstige ongewenste voorvallen en ernstige bijwerkingen, alle onverwachte voorvallen die de beoordeling van de verhouding tussen de voordelen en de risico's aanzienlijk zouden kunnen beïnvloeden of die zouden leiden tot wijzigingen in de toediening van een geneesmiddel of in de uitvoering van de klinische proef in haar geheel, door de lidstaten worden gemeld. Voorbeelden van dergelijke onverwachte voorvallen zijn o.a. een stijging van de mate waarin zich verwachte ernstige bijwerkingen voordoen die klinisch gesproken van belang kunnen zijn, en een aanzienlijk risico voor patiëntenpopulatie, zoals ontoereikende werkzaamheid van een geneesmiddel, of een baanbrekende conclusie over de veiligheid van een geneesmiddel naar aanleiding van een pas afgesloten dierproef (zoals carcinogeniteit).

(49) Wanneer een klinische proef vanwege onverwachte voorvallen dringend moet worden gewijzigd, moeten de opdrachtgever en de onderzoeker dringende veiligheidsmaatregelen kunnen nemen zonder op voorafgaande toelating te wachten. Als dergelijke maatregelen leiden tot een tijdelijke stopzetting van de klinische proef, moet de opdrachtgever een aanvraag indienen voor een substantiële wijziging alvorens de klinische proef mag worden hervat.

(50) Om te waarborgen dat een klinische proef volgens het protocol wordt uitgevoerd en de onderzoekers te informeren over de geneesmiddelen voor onderzoek die zij toedienen, moet de opdrachtgever een onderzoekersdossier aan de onderzoekers verstrekken.

(51) De informatie die in een klinische proef wordt gegenereerd, moet adequaat worden vastgelegd, verwerkt en bewaard teneinde de rechten en de veiligheid van de proefpersonen, de robuustheid en betrouwbaarheid van de in de klinische proef gegenereerde gegevens, nauwkeurige rapportage en interpretatie, doeltreffende monitoring door de opdrachtgever en doeltreffende inspectie door de lidstaten te waarborgen.

(52) Om te kunnen aantonen dat het protocol en deze verordening worden nageleefd houden de opdrachtgever en de onderzoeker een basisdossier van de klinische proef bij, dat alle relevante documentatie bevat om een doeltreffend toezicht (monitoring door de opdrachtgever en inspectie door de lidstaten) mogelijk te maken. Het basisdossier van de klinische proef wordt naar behoren gearchiveerd om toezicht na beëindiging van de klinische proef mogelijk te maken.

(53) Wanneer er problemen zijn met betrekking tot de beschikbaarheid van toegelaten auxiliaire geneesmiddelen, mogen er in gemotiveerde gevallen in een klinische proef niet-toegelaten auxiliaire geneesmiddelen worden gebruikt. De prijs van de toegelaten auxiliaire geneesmiddelen mag niet beschouwd worden als van invloed zijnde op de beschikbaarheid van dergelijke geneesmiddelen.

(54) Geneesmiddelen die voor proeven in het kader van onderzoek en ontwikkeling zijn bestemd, vallen buiten het toepassingsgebied van Richtlijn 2001/83/EG van het Europees Parlement en de Raad (5). Geneesmiddelen die in een klinische proef worden gebruikt, zijn dergelijke geneesmiddelen. Hierop moeten specifieke voorschriften van toepassing zijn, die rekening houden met de bijzonderheden ervan. Bij de vaststelling van die voorschriften moet een onderscheid worden gemaakt tussen geneesmiddelen voor onderzoek (het geteste geneesmiddel en de referentiegeneesmiddelen ervan, waaronder placebo's) en auxiliaire geneesmiddelen (de overige geneesmiddelen die in een klinische proef worden gebruikt), zoals geneesmiddelen die voor achtergrondbehandeling worden gebruikt, opwekkingsagentia (challenge agents), reddingsmedicatie of geneesmiddelen die voor de beoordeling van de eindpunten van een klinische proef worden gebruikt. Bijkomende medicatie, dat wil zeggen geneesmiddelen die geen verband houden met de klinische proef en irrelevant zijn voor de opzet van de klinische proef, mag niet als auxiliair geneesmiddel worden beschouwd.

(55) Om de veiligheid van de proefpersonen en de betrouwbaarheid en robuustheid van de in een klinische proef gegenereerde gegevens te waarborgen en de distributie van geneesmiddelen voor onderzoek en auxiliaire geneesmiddelen naar locaties van klinische proeven in de hele Unie mogelijk te maken, moeten voorschriften voor de vervaardiging en invoer van geneesmiddelen voor onderzoek en auxiliaire geneesmiddelen worden vastgesteld. Daarin moeten de bestaande voorschriften voor goede praktijken bij het vervaardigen van geneesmiddelen die onder Richtlijn 2001/83/EG vallen tot uitdrukking komen, zoals al het geval is in Richtlijn 2001/20/EG. In enkele specifieke gevallen moet van die voorschriften afgeweken kunnen worden om de uitvoering van een klinische proef te vergemakkelijken. Daarom moeten de toepasselijke voorschriften enige flexibiliteit mogelijk maken, zonder dat de veiligheid van de proefpersonen of de betrouwbaarheid en robuustheid van de in de klinische proef gegenereerde gegevens in het gedrang mogen komen.

(56) De vereiste om een vergunning te hebben voor de vervaardiging of invoer van geneesmiddelen voor onderzoek mag niet gelden voor de voorbereiding van radiofarmaceutica voor onderzoek die afkomstig zijn uit radionuclide generatoren, kits of radionuclide precursoren overeenkomstig de instructies van de fabrikant voor gebruik in ziekenhuizen, gezondheidscentra of klinieken die deelnemen aan dezelfde klinische proef in dezelfde lidstaat.

(57) Geneesmiddelen voor onderzoek en auxiliaire geneesmiddelen moeten op passende wijze geëtiketteerd worden om de veiligheid van de proefpersonen en de betrouwbaarheid en robuustheid van de in klinische proeven gegenereerde gegevens te waarborgen en de distributie van deze producten naar locaties van klinische proeven in de hele Unie mogelijk te maken. De etiketteringsvoorschriften moeten afgestemd zijn op de risico's voor de veiligheid van de proefpersonen en de betrouwbaarheid en robuustheid van de in klinische proeven gegenereerde gegevens. Als het geneesmiddel voor onderzoek of het auxiliaire geneesmiddel al als toegelaten geneesmiddel overeenkomstig Richtlijn 2001/83/EG en Verordening (EG) nr. 726/2004 van het Europees Parlement en de Raad (6) in de handel is gebracht, moet voor klinische proeven waarbij het etiket niet geblindeerd wordt gewoonlijk geen aanvullende etikettering worden voorgeschreven. Voor specifieke producten, zoals radiofarmaceutica die als diagnostische geneesmiddelen voor onderzoek worden gebruikt, zijn de algemene etiketteringsvoorschriften echter niet geschikt vanwege de strikt gecontroleerde omgeving waarin radiofarmaceutica bij klinische proeven worden gebruikt.

(58) Om de verantwoordelijkheden goed af te bakenen, werd in Richtlijn 2001/20/EG overeenkomstig internationale richtsnoeren het begrip „opdrachtgever” van een klinische proef ingevoerd. Dit begrip moeten worden behouden.

(59) In de praktijk kan een klinische proef gezamenlijk worden verricht door losse, informele netwerken van onderzoekers of onderzoeksinstellingen. Die netwerken moeten medeopdrachtgever van een klinische proef kunnen zijn. Om het concept van de verantwoordelijkheid bij een klinische proef niet te verzwakken, moeten de verplichtingen voor de opdrachtgever uit hoofde van deze verordening in geval van gedeeld opdrachtgeven voor alle opdrachtgevers gelden. De medeopdrachtgevers moeten evenwel de mogelijkheid hebben een contract te sluiten waarin zij de verantwoordelijkheden van de opdrachtgever verdelen.

(60) Om ervoor te zorgen dat de lidstaten handhavingsmaatregelen kunnen nemen en dat er in passende gevallen juridische procedures worden ingesteld, is het zinvol om te bepalen dat opdrachtgevers die niet in de Unie zijn gevestigd moeten worden vertegenwoordigd door een wettelijke vertegenwoordiger in de Unie. Met het oog op de uiteenlopende benaderingen van de lidstaten met betrekking tot burgerlijke en strafrechtelijke aansprakelijkheid is het zinvol om aan iedere betrokken lidstaat de keuze te laten om op zijn grondgebied al dan niet een dergelijke wettelijke vertegenwoordiger verplicht te stellen, mits er ten minste een contactpersoon in de Unie is gevestigd.

(61) De voorwaarden voor de burgerlijke of strafrechtelijke aansprakelijkheid van de onderzoeker of opdrachtgever ingeval een proefpersoon tijdens een klinische proef schade ondervindt, waaronder het causaliteitsvraagstuk en de hoogte van de schade en de sancties, moeten een zaak van nationaal recht blijven.

(62) Bij klinische proeven moet worden gewaarborgd dat een schadevergoeding wordt gegeven indien daarop met succes een beroep wordt gedaan overeenkomstig de toepasselijke wetgeving. Om die reden moeten lidstaten ervoor zorgen dat er regelingen van kracht zijn voor de vergoeding van door een proefpersoon geleden schade, die zijn afgestemd op de aard en de omvang van het risico.

(63) De betrokken lidstaat moet de bevoegdheid krijgen om de toelating van een klinische proef in te trekken, een klinische proef te schorsen of van een opdrachtgever te eisen een klinische proef te wijzigen.

(64) Om de naleving van deze verordening te waarborgen, moeten de lidstaten inspecties kunnen verrichten en over voldoende inspectiecapaciteit beschikken.

(65) De Commissie moet kunnen controleren of de lidstaten op de juiste wijze toezicht houden op de naleving van deze verordening. Bovendien moet de Commissie kunnen controleren of de regelgevingssystemen van derde landen waarborgen dat specifieke bepalingen van deze verordening en van Richtlijn 2001/83/EG betreffende klinische proeven die in derde landen worden verricht, worden nageleefd.

(66) Om de informatiestroom tussen de opdrachtgevers en de lidstaten en tussen de lidstaten onderling te stroomlijnen en te vergemakkelijken moet het Bureau, in samenwerking met de lidstaten en de Commissie, een EU-databank oprichten en onderhouden die via een EU-portaal toegankelijk is.

(67) Om bij klinische proeven voor voldoende transparantie te zorgen, moet de EU-databank alle relevante informatie over de klinische proef bevatten die via het EU-portaal wordt ingediend. De EU-databank moet voor het publiek toegankelijk zijn en de gegevens moeten in een gemakkelijk doorzoekbare indeling worden gepresenteerd, met gerelateerde gegevens en documenten die aan elkaar gelinkt zijn via het EU-proefnummer en hyperlinks, waardoor bijvoorbeeld de samenvatting, de samenvatting voor leken, het protocol en het verslag van een klinische proef aan elkaar worden gekoppeld, alsmede gegevens van andere klinische proeven waarin hetzelfde geneesmiddel voor onderzoek werd gebruikt. Alle klinische proeven moeten in de EU-databank zijn ingeschreven voordat ermee wordt aangevangen. De aanvangs- en einddatum van de werving van proefpersonen moet over het algemeen ook in de EU-databank worden gepubliceerd. In de databank mogen geen persoonsgegevens worden opgenomen over de proefpersonen die aan een klinische proef deelnemen. De informatie in de EU-databank moet openbaar zijn, tenzij er specifieke redenen zijn om bepaalde gegevens niet te publiceren teneinde het recht van personen op een privéleven en het recht op bescherming van persoonsgegevens, zoals erkend in de artikelen 7 en 8 van het Handvest, te beschermen. Voor het publiek beschikbare informatie in de EU-databank moet bijdragen tot de bescherming van de volksgezondheid en de bevordering van het innovatievermogen van Europees medisch onderzoek, terwijl de rechtmatige economische belangen van opdrachtgevers worden erkend.

(68) Voor de toepassing van deze verordening mogen de in klinische onderzoeksrapporten opgenomen gegevens in de regel niet meer als commercieel vertrouwelijke informatie worden beschouwd van zodra er een vergunning voor het in de handel brengen is verleend of de procedure voor de verlening van een vergunning voor het in de handel brengen is afgehandeld, of een aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen is ingetrokken. Bovendien mogen de belangrijkste kenmerken van de klinische proef, de conclusie over deel I van het beoordelingsrapport voor de toelating van een klinische proef, het besluit over de toelating van een klinische proef, de substantiële wijziging van een klinische proef, en de resultaten van de klinische proef inclusief de redenen voor de tijdelijke stopzetting en voortijdige beëindiging ervan, in het algemeen, niet als vertrouwelijk worden beschouwd.

(69) Binnen een lidstaat kunnen verscheidene organen bij de toelating van klinische proeven betrokken zijn. Om een doeltreffende en doelmatige samenwerking tussen de lidstaten mogelijk te maken, moet elke lidstaat één aanspreekpunt aanwijzen.

(70) De bij deze verordening ingestelde toelatingsprocedure wordt hoofdzakelijk door de lidstaten geleid. De Commissie en het Bureau moeten de goede werking van deze procedure echter overeenkomstig deze verordening ondersteunen.

(71) De lidstaten moeten een vergoeding kunnen vragen voor de activiteiten die zij uit hoofde van deze verordening uitvoeren. Zij mogen echter niet verlangen dat verscheidene vergoedingen worden betaald aan verschillende organen die in een bepaalde lidstaat betrokken zijn bij het beoordelen van een aanvraag tot toelating van een klinische proef.

(72) Om eenvormige voorwaarden voor de uitvoering van deze verordening te waarborgen, moeten aan de Commissie uitvoeringsbevoegdheden worden toegekend met betrekking tot de vaststelling en wijziging van voorschriften inzake samenwerking tussen de lidstaten bij het beoordelen van de informatie die ter beschikking wordt gesteld door de betrokken opdrachtgever over de Eudravigilance-databank en de specificatie van gedetailleerde regelingen voor inspectieprocedures. De uitvoeringsbevoegdheden moeten worden uitgeoefend overeenkomstig Verordening (EU) nr. 182/2011 van het Europees Parlement en de Raad (7).

(73) Om bepaalde niet-essentiële onderdelen van deze verordening te kunnen aanvullen of wijzigen moet aan de Commissie de bevoegdheid worden overgedragen om overeenkomstig artikel 290 van het Verdrag betreffende de werking van de Europese Unie (VWEU) gedelegeerde handelingen vast te stellen, met betrekking tot: de wijziging van bijlagen I, II, IV en V bij deze verordening teneinde deze aan te passen aan de technische vooruitgang of om rekening te houden met ontwikkelingen in internationale regelgeving, waarbij de Unie of de lidstaten betrokken zijn, de wijziging van bijlage III teneinde de informatie over de veiligheid van geneesmiddelen te verbeteren, om technische vereisten aan te passen aan de technische vooruitgang of om rekening te houden met ontwikkelingen in internationale regelgeving op het gebied van de veiligheidseisen bij klinische proeven, die worden goedgekeurd door organen waarin de Unie of de lidstaten zitting hebben, de specificatie van de beginselen en richtsnoeren inzake goede praktijken bij het vervaardigen van geneesmiddelen en de gedetailleerde inspectieregelingen teneinde de kwaliteit van de geneesmiddelen voor onderzoek te waarborgen, de wijziging van bijlage IV teneinde de veiligheid van proefpersonen en de betrouwbaarheid en robuustheid van de gegevens afkomstig van een klinische proef te waarborgen of om rekening te houden met technische vooruitgang. Het is van bijzonder belang dat de Commissie bij haar voorbereidende werkzaamheden tot passende raadpleging overgaat, onder meer op deskundigenniveau. De Commissie moet bij de voorbereiding en opstelling van de gedelegeerde handelingen ervoor zorgen dat de desbetreffende documenten tijdig en op gepaste wijze gelijktijdig worden toegezonden aan het Europees Parlement en aan de Raad.

(74) In Richtlijn 2001/83/EG wordt bepaald dat die richtlijn geen afbreuk doet aan de toepassing van de nationale wetgeving waarbij de verkoop, de verstrekking of het gebruik van geneesmiddelen als abortivum wordt verboden of beperkt. In Richtlijn 2001/83/EG is bepaald dat die richtlijn of elke andere verordening waarnaar in die richtlijn wordt verwezen in beginsel geen afbreuk mag doen aan de toepassing van het nationaal recht waarbij het gebruik van specifieke soorten menselijke of dierlijke cellen wordt verboden of beperkt. Ook deze verordening moet het nationaal recht waarbij het gebruik van specifieke soorten menselijke of dierlijke cellen of de verkoop, de verstrekking of het gebruik van geneesmiddelen die gebruikt worden als abortivum, onverlet laten. Bovendien dient deze verordening het nationaal recht onverlet te laten waarbij de verkoop, de verstrekking of het gebruik van geneesmiddelen die narcotische stoffen bevatten in de zin van de geldende relevante internationale verdragen, zoals het Enkelvoudig Verdrag van de Verenigde Naties inzake verdovende middelen van 1961, wordt verboden of beperkt. De lidstaten dienen die nationale bepalingen aan de Commissie mededelen.

(75) In Richtlijn 2001/20/EG wordt bepaald dat er geen proeven voor gentherapie mogen worden verricht die leiden tot modificatie van de kiembaan van de proefpersoon en de daarin vastgelegde genetische identiteit van de proefpersoon. Het is zinvol die bepaling te handhaven.

(76) Richtlijn 95/46/EG van het Europees Parlement en de Raad (8) is van toepassing op de verwerking in het kader van deze verordening van persoonsgegevens in de lidstaten onder toezicht van de bevoegde autoriteiten van de lidstaten, in het bijzonder de door de lidstaten aangewezen onafhankelijke openbare autoriteiten, en Verordening (EG) nr. 45/2001 van het Europees Parlement en de Raad (9) is van toepassing op de verwerking van persoonsgegevens door de Commissie en het Europees Geneesmiddelenbureau in het kader van deze verordening, onder toezicht van de Europese Toezichthouder voor gegevensbescherming. Die instrumenten versterken de rechten inzake de bescherming van persoonsgegevens, waaronder het recht op toegang, rectificatie en intrekking, en tevens wordt gespecificeerd in welke situaties die rechten mogen worden ingeperkt. Om die rechten te eerbiedigen, met inachtneming van de betrouwbaarheid en robuustheid van gegevens van klinische proeven die gebruikt worden voor wetenschappelijke doeleinden en de veiligheid van de proefpersonen die deelnemen aan klinische proeven, is het zinvol te bepalen dat onverminderd Richtlijn 95/46/EG, de intrekking van de geïnformeerde toestemming geen gevolgen mag hebben voor de resultaten van de reeds uitgevoerde activiteiten, zoals de opslag en het gebruik van de op basis van de geïnformeerde toestemming vóór de intrekking verkregen gegevens.

(77) Geneesmiddelen voor onderzoek, auxiliaire geneesmiddelen, medische hulpmiddelen voor hun toediening en procedures die specifiek worden voorgeschreven door het protocol moeten gratis zijn voor de proefpersonen, tenzij anders wordt bepaald in het nationaal recht van de betrokken lidstaten.

(78) De bij deze verordening ingestelde toelatingsprocedure moet zo snel mogelijk van toepassing worden, zodat opdrachtgevers voordeel kunnen halen uit de gestroomlijnde toelatingsprocedure. Met het oog op het belang van de benodigde uitgebreide IT-functies voor de toelatingsprocedure, is het echter zinvol te bepalen dat deze verordening pas van toepassing wordt nadat is nagegaan dat het EU-portaal en de EU-databank volledig operationeel zijn.

(79) Richtlijn 2001/20/EG moet worden ingetrokken om te waarborgen dat slechts één reeks voorschriften van toepassing is op de uitvoering van klinische proeven in de Unie. Om de overgang naar de voorschriften van deze verordening te vergemakkelijken, moet worden voorzien in een overgangsperiode waarin opdrachtgevers een klinische proef overeenkomstig Richtlijn 2001/20/EG mogen starten en uitvoeren.

(80) Deze verordening is in overeenstemming met de belangrijkste internationale richtsnoeren voor klinische proeven, zoals de versie van 2008 van de Verklaring van Helsinki en goede klinische praktijken die is gebaseerd op de Verklaring van Helsinki.

(81) De ervaring met Richtlijn 2001/20/EG wijst tevens uit dat een groot deel van de klinische proeven wordt uitgevoerd door niet-commerciële opdrachtgevers. Niet-commerciële opdrachtgevers zijn vaak geheel of gedeeltelijk afhankelijk van financiering uit publieke middelen of door liefdadigheidsinstellingen. Om de waardevolle bijdrage van dergelijke niet-commerciële opdrachtgevers optimaal te benutten en het onderzoek verder te stimuleren, zonder afbreuk te doen aan de kwaliteit van de klinische proeven, dienen de lidstaten maatregelen te nemen om klinische proeven die door die niet-commerciële opdrachtgevers worden uitgevoerd, aan te moedigen.

(82) Deze verordening berust op de dubbele rechtsgrondslag van artikel 114 en artikel 168, lid 4, onder c), VWEU. Zij heeft tot doel een interne markt voor klinische proeven en geneesmiddelen voor menselijk gebruik tot stand te brengen, uitgaande van een hoog beschermingsniveau voor de gezondheid. Tegelijkertijd stelt deze verordening hoge kwaliteits- en veiligheidseisen aan geneesmiddelen om gemeenschappelijke veiligheidskwesties het hoofd te bieden. Beide doelstellingen worden tegelijkertijd nagestreefd. Zij zijn onverbrekelijk met elkaar verbonden en de ene is niet secundair ten opzichte van de andere. Op basis van artikel 114 VWEU harmoniseert deze verordening de voorschriften voor de uitvoering van klinische proeven in de Unie, waarmee de werking van de interne markt wordt verzekerd met het oog op de uitvoering van een klinische proef in verscheidene lidstaten, de aanvaardbaarheid in de hele Unie van gegevens die in een klinische proef worden gegenereerd en worden ingediend in een aanvraag tot toelating van een andere klinische proef of in een aanvraag van een vergunning voor het in de handel brengen van een geneesmiddel, alsook het vrije verkeer van geneesmiddelen die in een klinische proef worden gebruikt. Op basis van artikel 168, lid 4, onder c), VWEU stelt deze verordening hoge kwaliteits- en veiligheidseisen aan geneesmiddelen door te waarborgen dat gegevens die in klinische proeven worden gegenereerd betrouwbaar en robuust zijn, waarmee wordt gegarandeerd dat behandelingen en geneesmiddelen die geacht worden een verbetering van de behandeling van patiënten in te houden op betrouwbare en robuuste gegevens berusten. Bovendien stelt deze verordening hoge kwaliteits- en veiligheidseisen aan geneesmiddelen die in een klinische proef worden gebruikt, waarmee de veiligheid van de proefpersonen van een klinische proef wordt gewaarborgd.

(83) Deze verordening eerbiedigt de grondrechten en neemt de beginselen in acht die met name zijn erkend in het Handvest, in het bijzonder de menselijke waardigheid, de integriteit van de persoon, de rechten van het kind, de eerbiediging van het privéleven en van het familie- en gezinsleven, de bescherming van persoonsgegevens en de vrijheid van kunsten en wetenschappen. De lidstaten moeten deze verordening overeenkomstig die rechten en beginselen toepassen.

(84) De Europese toezichthouder voor gegevensbescherming heeft een advies (10) uitgebracht overeenkomstig artikel 28, lid 2, van Verordening (EG) nr. 45/2001.

(85) Daar de doelstelling van deze verordening, namelijk het waarborgen dat in de hele Unie de gegevens van klinische proeven betrouwbaar en robuust zijn met respect voor de rechten, de veiligheid, de waardigheid en het welzijn van proefpersonen, niet voldoende door de lidstaten kunnen worden verwezenlijkt, maar vanwege de omvang van het optreden beter op het niveau van de Unie kan worden verwezenlijkt, kan de Unie, overeenkomstig het in artikel 5 van het Verdrag betreffende de Europese Unie neergelegde subsidiariteitsbeginsel, maatregelen nemen. Overeenkomstig het in hetzelfde artikel neergelegde evenredigheidsbeginsel, gaat deze verordening niet verder dan nodig is om deze doelstelling te verwezenlijken,

HEBBEN DE VOLGENDE VERORDENING VASTGESTELD:

HOOFDSTUK I

ALGEMENE BEPALINGEN

Artikel 1

Toepassingsgebied

Deze verordening is van toepassing op alle klinische proeven die in de Unie worden uitgevoerd.

Zij is niet van toepassing op studies zonder interventie.

Artikel 2

Definities

1. Voor de toepassing van deze verordening zijn de definities van „geneesmiddel”, „radiofarmaceuticum”, „bijwerking”, „ernstige bijwerking”, „primaire verpakking” en „buitenverpakking”, neergelegd in respectievelijk de punten 2, 6, 11, 12, 23 en 24, van artikel 1, van Richtlijn 2001/83/EG van toepassing.

2. Voor de toepassing van deze verordening zijn daarnaast ook de volgende definities van toepassing:

1. „klinische studie”: onderzoek bij de mens dat bedoeld is om:

a) de klinische, farmacologische of andere farmacodynamische effecten van een of meer geneesmiddelen vast te stellen of te bevestigen;

b) eventuele bijwerkingen van een of meer geneesmiddelen vast te stellen, of

c) de resorptie, distributie, metabolisering en uitscheiding van een of meer geneesmiddelen te bestuderen;

teneinde de veiligheid en/of werkzaamheid van die geneesmiddelen vast te stellen;

2. „klinische proef”: een klinische studie die aan een of meer van de volgende voorwaarden voldoet:

a) de indeling van de proefpersoon bij een bepaalde therapeutische strategie wordt van tevoren bepaald en behoort niet tot de normale klinische praktijk van de betrokken lidstaat;

b) het besluit om de geneesmiddelen voor onderzoek voor te schrijven, wordt genomen samen met het besluit om de proefpersoon in de klinische studie op te nemen, of

c) aanvullende diagnostische of monitoringprocedures worden op de proefpersonen toegepast naast de normale klinische praktijk;

3. „klinische proef met beperkte interventie”: een klinische proef die aan alle volgende voorwaarden voldoet:

a) de geneesmiddelen voor onderzoek, met uitzondering van placebo's, zijn toegelaten;

b) volgens het protocol van de klinische proef, i) worden de geneesmiddelen voor onderzoek overeenkomstig de voorwaarden van de vergunning voor het in de handel brengen gebruikt, of ii) is het gebruik van geneesmiddelen voor onderzoek op bewijs gebaseerd en wordt het gestaafd door gepubliceerd wetenschappelijk bewijs inzake de veiligheid en werkzaamheid van die geneesmiddelen voor onderzoek in een of meer van de betrokken lidstaten, en

c) de aanvullende diagnostische of monitoringprocedures leveren, ten opzichte van de normale klinische praktijk in een betrokken lidstaat, niet meer dan een minimaal additioneel risico of een minimale additionele belasting voor de veiligheid van de proefpersonen op;

4. „studie zonder interventie”: een klinische studie die geen klinische proef is;

5. „geneesmiddel voor onderzoek”: een geneesmiddel dat bij een klinische proef wordt onderzocht of als referentie wordt gebruikt, met inbegrip van placebo's;

6. „normale klinische praktijk”: de behandeling die gewoonlijk wordt toegepast om een ziekte of aandoening te behandelen, te voorkomen of te diagnosticeren;

7. „geneesmiddel voor onderzoek voor geavanceerde therapie”: een geneesmiddel voor onderzoek dat een geneesmiddel voor geavanceerde therapie is zoals omschreven in artikel 2, lid 1, van Verordening (EG) nr. 1394/2007 van het Europees Parlement en de Raad (11);

8. „auxiliair geneesmiddel”: een geneesmiddel dat wordt gebruikt voor de behoeften van een klinische proef als beschreven in het protocol, maar niet als geneesmiddel voor onderzoek;

9. „toegelaten geneesmiddel voor onderzoek”: een geneesmiddel dat overeenkomstig Verordening (EG) nr. 726/2004 is toegelaten of overeenkomstig Richtlijn 2001/83/EG in een betrokken lidstaat is toegelaten, ongeacht wijzigingen in de etikettering van het geneesmiddel, en dat als geneesmiddel voor onderzoek wordt gebruikt;

10. „toegelaten auxiliair geneesmiddel”: een geneesmiddel dat overeenkomstig Verordening (EG) nr. 726/2004 is toegelaten of overeenkomstig Richtlijn 2001/83/EG in een betrokken lidstaat is toegelaten, ongeacht wijzigingen in de etikettering van het geneesmiddel, en dat als auxiliair geneesmiddel wordt gebruikt;

11. „ethische commissie”: een onafhankelijk orgaan dat in een lidstaat is gevestigd overeenkomstig het nationaal recht van die betrokken lidstaat en dat de bevoegdheid heeft om oordelen te geven voor de doeleinden van deze verordening, rekening houdend met de opvattingen van leken, met name patiënten en patiëntenorganisaties;

12. „betrokken lidstaat”: de lidstaat waar een aanvraag tot toelating van een klinische proef of voor een substantiële wijziging overeenkomstig de hoofdstukken II en III is ingediend;

13. „substantiële wijziging”: een verandering van een aspect van de klinische proef die na de kennisgeving van het in de artikelen 8, 14, 19, 20 of 23 bedoelde besluit wordt aangebracht en die wezenlijke gevolgen kan hebben voor de veiligheid of de rechten van de proefpersonen of voor de betrouwbaarheid en robuustheid van de in de klinische proef gegenereerde gegevens;

14. „opdrachtgever”: een persoon, bedrijf, instelling of organisatie die de verantwoordelijkheid op zich neemt voor het beginnen, voor het beheer en voor het opzetten van de financiering van de klinische proef;

15. „onderzoeker”: een persoon die verantwoordelijk is voor de uitvoering van een klinische proef op een klinische proeflocatie;

16. „hoofdonderzoeker”: een onderzoeker die verantwoordelijk is voor een team van onderzoekers die belast zijn met de uitvoering van een klinische proef op een klinische proeflocatie;

17. „proefpersoon”: een persoon die deelneemt aan een klinische proef, ongeacht of hij of zij het geneesmiddel voor onderzoek krijgt toegediend, dan wel tot de controlegroep behoort;

18. „minderjarige”: een proefpersoon die volgens het recht van de betrokken lidstaat jonger is dan de leeftijd waarop men wettelijk bevoegd is geïnformeerde toestemming te geven;

19. „wilsonbekwame proefpersoon”: een proefpersoon die om redenen andere dan de leeftijd waarop men wettelijk bekwaam is om geïnformeerde toestemming te geven, volgens het recht van de betrokken lidstaat niet in staat is geïnformeerde toestemming te geven;

20. „wettelijke vertegenwoordiger”: een natuurlijke persoon, rechtspersoon, instantie of orgaan die of dat volgens het recht van de betrokken lidstaat bevoegd is om geïnformeerde toestemming te geven namens een wilsonbekwame of minderjarige proefpersoon;

21. „geïnformeerde toestemming”: de vrije en vrijwillige wilsuiting door een proefpersoon bereid te zijn aan een bepaalde klinische proef deel te nemen, nadat hij naar behoren in kennis is gesteld van alle aspecten van de klinische proef die van belang zijn voor zijn beslissing om deel te nemen of, in geval van minderjarigen en wilsonbekwame proefpersonen, een toestemming of akkoord van hun wettelijke vertegenwoordiger om hen aan de klinische proef te laten deelnemen;

22. „protocol”: een document waarin de doelstellingen, de opzet, de methodologie, de statistische aspecten en de organisatie van een klinische proef worden beschreven. De term „protocol” bestrijkt tevens latere versies van het protocol en wijzigingen daarvan;

23. „onderzoekersdossier”: het geheel van de klinische en niet-klinische gegevens over het geneesmiddel of de geneesmiddelen voor onderzoek die relevant zijn voor de bestudering van het geneesmiddel of de geneesmiddelen voor onderzoek bij mensen;

24. „vervaardiging”: volledige en gedeeltelijke vervaardiging, alsook de verschillende verrichtingen voor de verdeling, verpakking en etikettering (met inbegrip van blindering);

25. „start van een klinische proef”: tenzij anders gedefinieerd in het protocol, de eerste handeling om een potentiële proefpersoon aan te werven voor een specifieke klinische proef;

26. „eind van een klinische proef”: het laatste bezoek van de laatste proefpersoon, of op een later tijdstip als gedefinieerd in het protocol;

27. „voortijdige beëindiging van een klinische proef”: de voortijdige beëindiging van een klinische proef om eender welke reden voordat er aan de in het protocol gespecificeerde voorwaarden is voldaan;

28. „tijdelijke stopzetting van een klinische proef”: een niet in het protocol voorziene onderbreking van de uitvoering van een klinische proef door de opdrachtgever, waarbij de opdrachtgever het voornemen heeft de proef te hervatten;

29. „schorsing van een klinische proef”: onderbreking van de uitvoering van een klinische proef door een lidstaat;

30. „goede klinische praktijk”: een geheel van uitvoerige kwaliteitseisen op ethisch en wetenschappelijk gebied betreffende de opzet, de uitvoering, de monitoring, de controle, de vastlegging, de analyse en de rapportering van klinische proeven, waarmee wordt gewaarborgd dat de rechten, de veiligheid en het welzijn van de proefpersonen worden beschermd en dat de in de klinische proef gegenereerde gegevens betrouwbaar en robuust zijn;

31. „inspectie”: officiële evaluatie door een bevoegde autoriteit van documenten, faciliteiten, dossiers, kwaliteitsborgingsregelingen en alle andere middelen die volgens die bevoegde autoriteit verband houden met de klinische proef en die zich kunnen bevinden op de locatie van de klinische proef, in de gebouwen van de opdrachtgever en/of de organisatie voor contractonderzoek of op een andere locatie die de bevoegde autoriteit relevant acht;

32. „ongewenst voorval”: een schadelijk medisch verschijnsel bij een proefpersoon aan wie een geneesmiddel wordt toegediend, welk verschijnsel niet noodzakelijk een oorzakelijk verband met die behandeling heeft;

33. „ernstig ongewenst voorval”: een schadelijk medisch verschijnsel dat, ongeacht de dosis, opname in een ziekenhuis of verlenging van de opname in een ziekenhuis noodzakelijk maakt, blijvende of significante invaliditeit of arbeidsongeschiktheid veroorzaakt dan wel zich uit in een aangeboren afwijking of misvorming, levensgevaar oplevert of dodelijk is;

34. „onverwachte ernstige bijwerking”: een ernstige bijwerking waarvan de aard, ernst of uitkomst niet overeenkomt met de referentie-informatie over de veiligheid;

35. „klinisch onderzoeksrapport”: een rapport over een klinische proef, gepresenteerd in een gemakkelijk doorzoekbare indeling en opgesteld overeenkomstig bijlage I, deel I, module 5, bij Richtlijn 2001/83/EG en ingediend in een aanvraagdossier voor het verkrijgen van een vergunning voor het op de markt brengen.

3. Voor de toepassing van deze verordening worden proefpersonen die onder de definities van zowel „minderjarige” als „wilsonbekwame proefpersoon” vallen, geacht wilsonbekwame proefpersonen te zijn.

Artikel 3

Algemeen beginsel

Een klinische proef mag alleen worden uitgevoerd als:

a) de rechten, de veiligheid, de waardigheid en het welzijn van de proefpersonen zijn beschermd en voorrang hebben op alle andere belangen, en

b) de proef is opgezet om betrouwbare en robuuste gegevens te genereren.

HOOFDSTUK II

TOELATINGSPROCEDURE VOOR EEN KLINISCHE PROEF

Artikel 4

Voorafgaande toelating

Voor een klinische proef is een wetenschappelijke en ethische toetsing en toelating overeenkomstig deze verordening vereist.

De ethische toetsing wordt verricht door een ethische commissie overeenkomstig het nationaal recht van de betrokken lidstaat. De toetsing door de ethische commissie kan betrekking hebben op aspecten die verband houden met deel I van het beoordelingsrapport voor de toelating van een klinische proef als bedoeld in artikel 6 en met deel II van het beoordelingsrapport overeenkomstig artikel 7, naar gelang de betrokken lidstaat.

De lidstaten zien erop toe dat de termijnen en procedures voor de toetsing door de ethische commissies verenigbaar zijn met de termijnen en procedures als bedoeld in deze verordening voor de beoordeling van de aanvraag tot toelating van een klinische proef.

Artikel 5

Indiening van een aanvraag

1. Om toelating te verkrijgen, dient de opdrachtgever een aanvraagdossier bij de beoogde betrokken lidstaten in via het in artikel 80 bedoelde portaal (het „EU-portaal”).

De opdrachtgever stelt een van de betrokken lidstaten als rapporterende lidstaat voor.

Als een betrokken lidstaat die niet de voorgestelde rapporterende lidstaat is, bereid is de rapporterende lidstaat te zijn of wanneer de voorgestelde lidstaat niet de rapporterende lidstaat wenst te zijn, worden alle betrokken lidstaten hiervan uiterlijk drie dagen na de indiening van het aanvraagdossier via het EU-portaal in kennis gesteld.

Als slechts een betrokken lidstaat bereid is de rapporterende lidstaat te zijn of als er slechts een lidstaat betrokken is bij de klinische proef, is die lidstaat de rapporterende lidstaat.

Als er geen enkele betrokken lidstaat bereid is om de rapporterende lidstaat te zijn of als er meerdere betrokken lidstaten bereid zijn de rapporterende lidstaat te zijn, wordt de rapporterende lidstaat geselecteerd op grond van overeenstemming tussen de betrokken lidstaten, waarbij rekening wordt gehouden met de aanbevelingen als bedoeld in artikel 85, lid 2, onder c).

Als er geen overeenstemming wordt bereikt tussen de betrokken lidstaten, is de voorgestelde lidstaat de rapporterende lidstaat.

De rapporterende lidstaat stelt de opdrachtgever en de andere betrokken lidstaten er binnen zes dagen na de indiening van het aanvraagdossier via het EU-portaal van in kennis dat hij de rapporterende lidstaat is.

2. De opdrachtgever stelt, bij de aanvraag voor een klinische proef met beperkte interventie waarbij het geneesmiddel voor onderzoek niet wordt gebruikt overeenkomstig de voorwaarden in de vergunning voor het in de handel brengen, maar het gebruik van dat middel op bewijs gebaseerde is en gestaafd wordt door wetenschappelijk bewijs inzake veiligheid en werkzaamheid van dat middel, een van de betrokken lidstaten, waar het gebruik ervan op bewijs gebaseerd is, als rapporterende lidstaat voor.

3. Binnen tien dagen na de indiening van het aanvraagdossier valideert de rapporterende lidstaat de aanvraag, waarbij rekening wordt gehouden met de op- en aanmerkingen van de andere betrokken lidstaten en stelt hij de opdrachtgever via het EU-portaal in kennis van het volgende:

a) of de klinische proef die wordt aangevraagd onder het toepassingsgebied van deze verordening valt;

b) of het aanvraagdossier overeenkomstig bijlage I volledig is.

De betrokken lidstaten kunnen binnen zeven dagen na de indiening van het aanvraagdossier eventuele op- en aanmerkingen die relevant zijn voor de validering van het aanvraagdossier meedelen aan de rapporterende lidstaat.

4. Als de rapporterende lidstaat niet binnen de in lid 3, eerste alinea, vermelde termijn de vereiste kennisgevingen aan de opdrachtgever heeft gedaan, wordt de aangevraagde klinische proef geacht onder het toepassingsgebied van deze verordening te vallen en wordt de aanvraag geacht volledig te zijn.

5. Als de rapporterende lidstaat, rekening houdend met de op- en aanmerkingen van de andere betrokken lidstaten, vaststelt dat het aanvraagdossier niet volledig is, of dat de aangevraagde klinische proef niet onder het toepassingsgebied van deze verordening valt, stelt hij de opdrachtgever hiervan via het EU-portaal in kennis en stelt hij een termijn van ten hoogste tien dagen vast waarbinnen de opdrachtgever opmerkingen kan maken op de aanvraag of het aanvraagdossier kan vervolledigen via het EU-portaal.

De rapporterende lidstaat stelt de opdrachtgever binnen vijf dagen na ontvangst van de opmerkingen of het vervolledigde aanvraagdossier in kennis van het feit of de aanvraag voldoet aan de vereisten in lid 3, eerste alinea, onder a) en b).

Indien de rapporterende lidstaat niet binnen de in de tweede alinea vermelde termijn de voorgeschreven kennisgevingen aan de opdrachtgever heeft gedaan, wordt de aangevraagde klinische proef geacht onder het toepassingsgebied van deze verordening te vallen en wordt de aanvraag geacht volledig te zijn.

Indien de opdrachtgever niet binnen de in de eerste alinea bedoelde termijn opmerkingen maakt of het aanvraagdossier vervolledigt, wordt de aanvraag geacht te zijn vervallen in alle betrokken lidstaten.

6. Voor de toepassing van dit hoofdstuk geldt de datum waarop de kennisgevingen overeenkomstig de leden 3 of 5 aan de opdrachtgever worden gedaan als valideringsdatum van de aanvraag. Als geen kennisgevingen aan de opdrachtgever worden gedaan, geldt de laatste dag van de in de leden 3 en 5 respectievelijk bedoelde termijnen als valideringsdatum.

Artikel 6

Beoordelingsrapport — aspecten die onder deel I vallen

1. De rapporterende lidstaat beoordeelt de volgende aspecten van de aanvraag:

a) of de klinische proef een klinische proef met beperkte interventie is, indien beweerd door de opdrachtgever.

b) de naleving van hoofdstuk V ten aanzien van: i) de verwachte therapeutische en volksgezondheidsvoordelen, rekening houdend met alle volgende punten: — de eigenschappen van en kennis over de geneesmiddelen voor onderzoek; — de relevantie van de klinische proef, met name of de groepen proefpersonen die aan de klinische proef deelnemen representatief zijn voor de te behandelen populatie, of — indien dat niet het geval is, — een toelichting en motivering worden gegeven overeenkomstig bijlage I bij deze verordening, punt 17, onder y), en rekening houdend met de laatste stand van de wetenschappelijke kennis en met de vraag of de klinische proef is aanbevolen of opgelegd door de regelgevende autoriteiten die met de beoordeling en de verlening van vergunningen voor het in de handel brengen van geneesmiddelen zijn belast, en waar van toepassing, met een advies van de pediatrische commissie over een plan voor pediatrisch onderzoek, overeenkomstig Verordening (EG) nr. 1901/2006 van het Europees Parlement en de Raad (12); — de betrouwbaarheid en robuustheid van de in de klinische proef gegenereerde gegevens, rekening houdend met de statistische benaderingen, de opzet van de klinische proef en de methodologie, waaronder de steekproefgrootte en randomisering, comparator en eindpunten; ii) de risico's en ongemakken voor de proefpersoon, rekening houdend met alle volgende punten: — de eigenschappen van en kennis over de geneesmiddelen voor onderzoek en de auxiliaire geneesmiddelen; — de kenmerken van de interventie ten opzichte van de normale klinische praktijk; — de veiligheidsmaatregelen, waaronder bepalingen voor risicobeperkende maatregelen, monitoring, veiligheidsrapportage en het veiligheidsplan; — het gezondheidsrisico voor de proefpersoon van de medische aandoening waarvoor het geneesmiddel voor onderzoek wordt onderzocht;

c) de naleving van de voorschriften voor de vervaardiging en invoer van geneesmiddelen voor onderzoek en auxiliaire geneesmiddelen in hoofdstuk IX;

d) de naleving van de etiketteringsvoorschriften in hoofdstuk X;

e) de volledigheid en geschiktheid van het onderzoekersdossier.

2. De rapporterende lidstaat stelt een beoordelingsrapport op. De beoordeling van de in lid 1 bedoelde aspecten vormt deel I van het beoordelingsrapport.

3. Het beoordelingsrapport bevat een van de volgende conclusies over de in deel I van het beoordelingsrapport behandelde aspecten:

a) de uitvoering van de klinische proef is aanvaardbaar in het licht van de voorschriften in deze verordening;

b) de uitvoering van de klinische proef is aanvaardbaar in het licht van de voorschriften in deze verordening mits specifieke, in de conclusie vermelde voorwaarden worden nageleefd, of

c) de uitvoering van de klinische proef is niet aanvaardbaar in het licht van de voorschriften in deze verordening.

4. De rapporterende lidstaat dient, via het EU-portaal, binnen 45 dagen na de valideringsdatum, het definitieve deel I van het beoordelingsrapport, met inbegrip van zijn conclusie, bij de opdrachtgever en de andere betrokken lidstaten in.

5. Voor klinische proeven waarbij meerdere lidstaten zijn betrokken bestaat de beoordelingsprocedure uit drie fasen:

a) een initiële beoordeling die binnen 26 dagen na de valideringsdatum door de rapporterende lidstaat wordt verricht;

b) een gecoördineerde beoordeling die binnen twaalf dagen na het einde van de initiële beoordeling wordt verricht, en waarbij alle betrokken lidstaten worden betrokken;

c) een geconsolideerde beoordeling die binnen zeven dagen na het einde van de gecoördineerde beoordeling door de rapporterende lidstaat wordt verricht.

Tijdens de initiële beoordeling stelt de rapporterende lidstaat een ontwerp-deel I van het beoordelingsrapport op en doet dit toekomen aan alle andere betrokken lidstaten.

Tijdens de gecoördineerde beoordeling beoordelen alle betrokken lidstaten gezamenlijk de aanvraag op basis van ontwerp-deel I van het beoordelingsrapport en delen zij eventuele op- en aanmerkingen die relevant zijn voor de aanvraag.

Tijdens de geconsolideerde beoordeling houdt de rapporterende lidstaat terdege rekening met de op- en aanmerkingen van de andere betrokken lidstaten bij het opstellen van het definitieve deel I en houdt hij bij wat er mee is gedaan. De rapporterende lidstaat dient het definitieve deel I van het beoordelingsrapport binnen de in lid 4 bedoelde termijn in bij de opdrachtgever en alle andere betrokken lidstaten.

6. Voor de toepassing van dit hoofdstuk geldt de datum waarop het definitieve deel I van het beoordelingsrapport bij de opdrachtgever en de andere betrokken lidstaten wordt ingediend door de rapporterende lidstaat als rapporteringsdatum.

7. De rapporterende lidstaat mag tevens de in lid 4 bedoelde termijn met nog eens 50 dagen verlengen, ingeval van klinische proeven waarbij er een geneesmiddel voor onderzoek voor geavanceerde therapie betrokken is of een geneesmiddel als gedefinieerd in punt 1 van de bijlage bij Verordening (EG) nr. 726/2004, ten behoeve van raadpleging van deskundigen. In een dergelijk geval is de in de leden 5 en 8 van dit artikel bedoelde termijn van overeenkomstige toepassing.

8. Tussen de validerings- en rapporteringsdatum mag alleen de rapporterende lidstaat de opdrachtgever verzoeken aanvullende informatie in het licht van de in lid 5 bedoelde op- en aanmerkingen te verstrekken.

Teneinde het verkrijgen en beoordelen van deze aanvullende informatie van de opdrachtgever overeenkomstig de derde en vierde alinea, kan de rapporterende lidstaat de in lid 4 bedoelde termijn met ten hoogste 31 dagen verlengen.

De opdrachtgever verstrekt de gevraagde aanvullende informatie binnen de door de rapporterende lidstaat vastgestelde termijn die de twaalf dagen na de ontvangst van het verzoek niet overschrijdt.

Na ontvangst van de aanvullende informatie, beoordelen de betrokken lidstaten gezamenlijk de aanvullende informatie die door de opdrachtgever is verstrekt samen met de oorspronkelijke aanvraag en bespreken zij eventuele op- en aanmerkingen die relevant zijn voor de aanvraag. De gecoördineerde beoordeling wordt binnen hoogstens twaalf dagen na de ontvangst van de aanvullende informatie verricht en de verdere consolidatie vindt binnen ten hoogste zeven dagen na het einde van de gecoördineerde beoordeling plaats. De rapporterende lidstaat houdt terdege rekening met de op- en aanmerkingen van de betrokken lidstaten bij het opstellen van het definitieve deel I en houdt bij wat met die op- en aanmerkingen is gedaan.

Indien de opdrachtgever niet binnen de overeenkomstig de derde alinea door de rapporterende lidstaat gestelde termijn aanvullende informatie verstrekt, wordt de aanvraag geacht in alle betrokken lidstaten te zijn vervallen.

Het verzoek om aanvullende informatie en de aanvullende informatie worden via het EU-portaal ingediend.

Artikel 7

Beoordelingsrapport — aspecten die onder deel II vallen

1. Elke betrokken lidstaat beoordeelt de volgende aspecten van de aanvraag voor zijn eigen grondgebied:

a) de naleving van de voorschriften voor geïnformeerde toestemming in hoofdstuk V;

b) of de beloning- of vergoedingsregelingen voor onderzoekers en proefpersonen aan de voorschriften in hoofdstuk V voldoen;

c) of de regelingen voor de werving van proefpersonen aan de voorschriften in hoofdstuk V voldoen;

d) de naleving van Richtlijn 95/46/EG;

e) de naleving van artikel 49;

f) de naleving van artikel 50;

g) de naleving van artikel 76;

h) de naleving van de toepasselijke voorschriften voor de verzameling, de opslag en het toekomstige gebruik van biologische monsters van de proefpersoon.

De beoordeling van de in de eerste alinea bedoelde aspecten vormt deel II van het beoordelingsrapport.

2. Elke betrokken lidstaat voltooit zijn beoordeling binnen 45 dagen na de valideringsdatum en doet deel II van het beoordelingsrapport, met inbegrip van de conclusie, via het EU-portaal toekomen aan de opdrachtgever.

Iedere betrokken lidstaat kan de opdrachtgever alleen binnen de in de eerste alinea bedoelde termijn om naar behoren gemotiveerde redenen verzoeken aanvullende informatie over de in lid 1 bedoelde aspecten te verstrekken.

3. Om de in lid 2, tweede alinea, bedoelde aanvullende informatie van de opdrachtgever te verkrijgen en te beoordelen kan de betrokken lidstaat overeenkomstig de tweede en de derde alinea de in de lid 2, eerste alinea, bedoelde termijn met ten hoogste 31 dagen verlengen.

De opdrachtgever verstrekt de gevraagde aanvullende informatie binnen de door de betrokken lidstaat gestelde termijn die de twaalf dagen na de ontvangst van het verzoek niet overschrijdt.

Na ontvangst van de aanvullende informatie, voltooit de betrokken lidstaat de beoordeling binnen hoogstens 19 dagen.

Indien de opdrachtgever niet binnen de overeenkomstig de tweede alinea door de lidstaat gestelde vastgestelde termijn aanvullende informatie verstrekt, wordt de aanvraag geacht te zijn vervallen in die betrokken lidstaat.

Het verzoek om aanvullende informatie en de aanvullende informatie worden via het EU-portaal ingediend.

Artikel 8

Besluit over de klinische proef

1. Elke betrokken lidstaat stelt de opdrachtgever via het EU-portaal ervan in kennis of de klinische proef wordt toegelaten, onder voorwaarden wordt toegelaten, dan wel wordt geweigerd.

Deze kennisgeving wordt binnen vijf dagen na de rapporteringsdatum of, als dat later is, de laatste dag van de in artikel 7 bedoelde beoordeling gedaan door middel van één besluit.

Een toelating van een klinische proef onder voorwaarden is beperkt tot voorwaarden waaraan gezien hun aard niet kan worden voldaan op het tijdstip van die toelating.

2. Indien de conclusie van de rapporterende lidstaat over deel I van het beoordelingsrapport is dat de uitvoering van de klinische proef aanvaardbaar is of onder specifieke voorwaarden aanvaardbaar is, wordt die conclusie geacht de conclusie te zijn van de betrokken lidstaat.

Onverminderd de eerste alinea kan een betrokken lidstaat alleen om de volgende redenen niet instemmen met de conclusie van de rapporterende lidstaat over deel I van het beoordelingsrapport:

a) wanneer de lidstaat van mening is dat deelname aan de klinische proef ertoe zou leiden dat een proefpersoon een minder goede behandeling zou krijgen dan bij de normale klinische praktijk in de betrokken lidstaat;

b) een inbreuk op het nationaal recht als bedoeld in artikel 90;

c) overwegingen op het gebied van de veiligheid en de betrouwbaarheid en de robuustheid van de gegevens ingediend overeenkomstig artikel 6, lid 5 of 8.

Indien een betrokken lidstaat op grond van de tweede alinea niet met de conclusie instemt, deelt hij dit, samen een uitvoerige motivering, via het EU-portaal aan de Commissie, alle lidstaten en de opdrachtgever mee.

3. Indien de klinische proef ten aanzien van de aspecten in deel I van het beoordelingsrapport aanvaardbaar is of onder specifieke voorwaarden aanvaardbaar is, vermeldt de betrokken lidstaat zijn conclusie over deel II van het beoordelingsrapport in zijn besluit.

4. Een betrokken lidstaat weigert om een klinische proef toe te laten als hij niet instemt met de conclusie van de rapporterende lidstaat over deel I van het beoordelingsrapport op een van de gronden als bedoeld in de tweede alinea van lid 2, of als hij op naar behoren gemotiveerde gronden van mening is dat er niet wordt voldaan aan de in deel II van het beoordelingsrapport bedoelde aspecten of wanneer een ethische commissie een negatief oordeel heeft afgegeven dat overeenkomstig het recht van de betrokken lidstaat, geldig is voor die gehele lidstaat. Die lidstaat voorziet in een beroepsprocedure tegen een dergelijke weigering.

5. Indien de conclusie van de rapporterende lidstaat over deel I van het beoordelingsrapport inhoudt de klinische proef niet aanvaardbaar is, wordt die conclusie geacht de conclusie te zijn van alle betrokken lidstaten.

6. Indien de betrokken lidstaat de opdrachtgever niet binnen de in lid 1 bedoelde relevante termijnen in kennis heeft gesteld van zijn besluit, wordt de conclusie over deel I van het beoordelingsrapport geacht het besluit te zijn van de betrokken lidstaat over de aanvraag tot toelating van de klinische proef.

7. Na de rapporteringsdatum mogen de betrokken lidstaten de opdrachtgever niet meer verzoeken nadere informatie over de aspecten in deel I van het beoordelingsrapport te verstrekken.

8. Voor de toepassing van dit hoofdstuk geldt de datum waarop de opdrachtgever in kennis wordt gesteld van het in lid 1 bedoelde besluit, als kennisgevingsdatum. Als geen kennisgeving overeenkomstig lid 1 aan de opdrachtgever wordt gedaan, wordt de kennisgevingsdatum geacht de laatste dag van de in lid 1 bedoelde termijn te zijn.

9. Indien binnen twee jaar na de datum van toelating geen enkel proefpersoon is opgenomen in de klinische proef in een betrokken lidstaat, verstrijkt de toelating in die betrokken lidstaat tenzij op verzoek van de opdrachtgever een verlenging is goedgekeurd overeenkomstig de procedure bedoeld in hoofdstuk III.

Artikel 9

Personen die de aanvraag beoordelen

1. De lidstaten waarborgen dat de personen die de aanvraag valideren en beoordelen, geen belangenconflicten hebben, onafhankelijk zijn van de betrokken opdrachtgever, van de klinische proeflocatie en onderzoekers en van personen die de klinische proef financieren en vrij zijn van elke andere ongepaste beïnvloeding.

Om de onafhankelijkheid en transparantie te waarborgen zorgen de lidstaten ervoor dat personen die de in de delen I en II van het beoordelingsrapport bedoelde aspecten aannemen en beoordelen, geen financiële of persoonlijke belangen hebben die van invloed zouden kunnen zijn op hun onpartijdigheid. Deze personen verstrekken jaarlijks een verklaring omtrent hun financiële belangen.

2. De lidstaten waarborgen dat de beoordeling gezamenlijk wordt verricht door een redelijk aantal personen die tezamen over de nodige kwalificaties en ervaring beschikken.

3. Ten minste één leek deel neemt aan de beoordeling.

Artikel 10

Specifieke aandacht voor kwetsbare bevolkingsgroepen

1. Als de proefpersonen minderjarigen zijn, wordt specifieke aandacht besteed aan de beoordeling van de aanvraag tot toelating van een klinische proef op grond van pediatrische deskundigheid of na het inwinnen van advies over klinische, ethische en psychosociale problemen op het gebied van de kindergeneeskunde.

2. Als de proefpersonen wilsonbekwaam zijn, wordt specifieke aandacht besteed aan de beoordeling van de aanvraag tot toelating van een klinische proef op grond van deskundigheid inzake de desbetreffende ziekte en patiëntengroep of na het inwinnen van advies over klinische, ethische en psychosociale vraagstukken op het gebied van de desbetreffende ziekte en de betrokken patiëntengroep.

3. Als de proefpersonen zwangere of borstvoeding gevende vrouwen zijn, moet er specifieke aandacht worden besteed aan de beoordeling van de aanvraag tot toelating van een klinische proef op grond van de deskundigheid betreffende de specifieke aandoening en de populatie waarvoor de proefpersoon representatief is.

4. Als de klinische proef volgens het protocol voorziet in de deelname van specifieke groepen of subgroepen van proefpersonen, moet waar nodig, specifieke aandacht worden besteed aan de beoordeling van de aanvraag tot toelating van die klinische proef op grond van de deskundigheid op het gebied van de populatie waarvoor de proefpersoon representatief is.

5. Bij aanvragen tot toelating van een in artikel 35 bedoelde klinische proef wordt specifieke aandacht besteed aan de omstandigheden waaronder de klinische proef wordt uitgevoerd.

Artikel 11

Indiening en beoordeling van aanvragen die beperkt zijn tot de aspecten die onder deel I of deel II van het beoordelingsrapport vallen

Op verzoek van de opdrachtgever worden de aanvraag tot toelating van een klinische proef, de beoordeling ervan en de conclusie beperkt tot de aspecten die onder deel I van het beoordelingsrapport vallen.

Na de kennisgeving van de conclusie over de aspecten die onder deel I van het beoordelingsrapport vallen, kan de opdrachtgever binnen twee jaar een aanvraag tot toelating indienen die beperkt is tot de aspecten die onder deel II van het beoordelingsrapport vallen. In die aanvraag verklaart de opdrachtgever dat hij zich niet bewust is van nieuwe substantiële wetenschappelijke informatie die iets zou afdoen aan de geldigheid van een onderdeel dat in de aanvraag met betrekking tot de in deel I van het beoordelingsrapport bedoelde aspecten is ingediend. In dat geval wordt de aanvraag overeenkomstig artikel 7 beoordeeld en doet de betrokken lidstaat overeenkomstig artikel 8 kennisgeving van zijn besluit over de klinische proef. In de lidstaat waar de opdrachtgever niet binnen twee jaar een aanvraag tot toelating indient die beperkt is tot de aspecten die onder deel II van het beoordelingsrapport vallen, wordt de aanvraag met betrekking tot de in deel I van het beoordelingsrapport bedoelde aspecten geacht te zijn vervallen.

Artikel 12

Intrekking

De opdrachtgever kan de aanvraag tot de rapporteringsdatum op ieder moment intrekken. In dat geval kan de aanvraag alleen voor alle betrokken lidstaten worden ingetrokken. De redenen van de intrekking moeten worden medegedeeld via het EU-portaal.

Artikel 13

Herindiening

Dit hoofdstuk doet geen afbreuk aan de mogelijkheid voor de opdrachtgever om, nadat geweigerd is toelating te verlenen of na intrekking van een aanvraag, opnieuw een aanvraag tot toelating bij een of meer beoogde betrokken lidstaten in te dienen. Een dergelijke aanvraag wordt geacht een nieuwe aanvraag tot toelating van een andere klinische proef te zijn.

Artikel 14

Latere toevoeging van een betrokken lidstaat

1. Indien de opdrachtgever een toegelaten klinische proef wenst uit te breiden tot een andere lidstaat („betrokken bijkomende lidstaat”), dient hij via het EU-portaal een aanvraagdossier bij die lidstaat in.

Het aanvraagdossier kan pas na de kennisgevingsdatum van het oorspronkelijke toelatingsbesluit worden ingediend.

2. De rapporterende lidstaat voor de oorspronkelijke toelatingsprocedure is tevens de rapporterende lidstaat voor een aanvraagdossier als bedoeld in lid 1.

3. De betrokken bijkomende lidstaat stelt de opdrachtgever er binnen 52 dagen na de indiening van het in lid 1 bedoelde aanvraagdossier door middel van één besluit via het EU-portaal van in kennis of de klinische proef wordt toegelaten, onder voorwaarden wordt toegelaten, dan wel wordt geweigerd:

Een toelating van een klinische proef onder voorwaarden is beperkt tot voorwaarden waaraan gezien hun aard niet kan worden voldaan op het tijdstip van die toelating.

4. Indien de conclusie van de rapporterende lidstaat over deel I van het beoordelingsrapport is dat de uitvoering van de klinische proef aanvaardbaar is of onder specifieke voorwaarden aanvaardbaar is, wordt die conclusie geacht de conclusie van de betrokken bijkomende lidstaat te zijn.

Onverminderd de eerste alinea kan een betrokken bijkomende lidstaat alleen om de volgende redenen niet instemmen met de conclusie van de rapporterende lidstaat over deel I van het beoordelingsrapport:

a) wanneer de lidstaat van mening is dat deelname aan de klinische proef ertoe zou leiden dat een proefpersoon een minder goede behandeling zou krijgen dan bij de normale klinische praktijk in de betrokken lidstaat;

b) een inbreuk op het nationaal recht als bedoeld in artikel 90;

c) overwegingen op het gebied van de veiligheid en de betrouwbaarheid en de robuustheid van de gegevens ingediend overeenkomstig de leden 5 of 6.

Indien een betrokken bijkomende lidstaat op grond van de tweede alinea niet met de conclusie instemt, deelt hij dit via het EU-portaal aan de Commissie, alle lidstaten en de opdrachtgever mee, waarbij hij een uitvoerige motivering verstrekt.

5. Tussen de datum waarop de in lid 1 bedoelde aanvraag wordt ingediend en vijf dagen na het verstrijken van de in lid 3 bedoelde termijn mag de betrokken bijkomende lidstaat alle overwegingen die voor de aanvraag van belang zijn, aan de rapporterende lidstaat en de andere betrokken lidstaten meedelen via het EU-portaal.

6. Alleen de rapporterende lidstaat mag de opdrachtgever tussen de datum waarop het in lid 1 bedoelde aanvraagdossier wordt ingediend en het verstrijken van de in lid 3 bedoelde termijn verzoeken aanvullende informatie betreffende deel I van het beoordelingsrapport te verstrekken, rekening houdend met de in lid 5 bedoelde overwegingen.

Met het oog op het verkrijgen en beoordelen van deze aanvullende informatie van de opdrachtgever overeenkomstig de derde en vierde alinea, kan de rapporterende lidstaat de in de eerste alinea van lid 3 bedoelde termijn met ten hoogste 31 dagen verlengen.

De opdrachtgever verstrekt de gevraagde aanvullende informatie binnen de door de rapporterende lidstaat vastgestelde termijn die de twaalf dagen na ontvangst van het verzoek niet overschrijdt.

Na ontvangst van de aanvullende informatie, beoordeelt de betrokken bijkomende lidstaat samen met alle overige betrokken lidstaten gezamenlijk de aanvullende informatie die door de opdrachtgever is verstrekt samen met de oorspronkelijke aanvraag en bespreken zij eventuele op- en aanmerkingen die relevant zijn voor de aanvraag. De gecoördineerde beoordeling wordt binnen hoogstens twaalf dagen na de ontvangst van de aanvullende informatie verricht en de verdere consolidatie vindt binnen hoogstens zeven dagen na het einde van de gecoördineerde beoordeling plaats. De rapporterende lidstaat houdt terdege rekening met de op- en aanmerkingen van de betrokken lidstaten en houdt bij wat ermee is gedaan.

Indien de opdrachtgever niet binnen de overeenkomstig de derde alinea door de rapporterende lidstaat gestelde termijn aanvullende informatie verstrekt, wordt de aanvraag geacht te zijn vervallen in de betrokken bijkomende lidstaat.

Het verzoek om aanvullende informatie en de aanvullende informatie worden via het EU-portaal ingediend.

7. De betrokken bijkomende lidstaat beoordeelt, voor zijn eigen grondgebied, binnen de in lid 3 bedoelde termijn de aspecten die onder deel II van het beoordelingsrapport vallen en doet deel II van het beoordelingsrapport, met inbegrip van de conclusie, via het EU-portaal toekomen aan de opdrachtgever. Binnen deze termijn kan hij de opdrachtgever om naar behoren gemotiveerde redenen verzoeken aanvullende informatie te verstrekken op de aspecten die onder deel II van het beoordelingsrapport vallen, voor zover het zijn grondgebied betreft.

8. Om de in lid 7 bedoelde aanvullende informatie van de opdrachtgever te verkrijgen en te beoordelen kan de betrokken bijkomende lidstaat overeenkomstig de tweede en derde alinea de in lid 7 bedoelde termijn met ten hoogste 31 dagen verlengen.

De opdrachtgever verstrekt de gevraagde aanvullende informatie binnen de door de betrokken bijkomende lidstaat vastgestelde termijn die de twaalf dagen na ontvangst van het verzoek niet overschrijdt.

Na ontvangst van de aanvullende informatie, voltooit de betrokken lidstaat de beoordeling binnen hoogstens 19 dagen.

Indien de opdrachtgever niet binnen de overeenkomstig de tweede alinea door de betrokken bijkomende lidstaat gestelde termijn aanvullende informatie verstrekt, wordt de aanvraag geacht te zijn vervallen. in die betrokken bijkomende lidstaat.

Het verzoek om aanvullende informatie en de aanvullende informatie worden via het EU-portaal ingediend.

9. Indien de klinische proef inzake de aspecten in deel I van het beoordelingsrapport aanvaardbaar is of onder voorwaarden aanvaardbaar is, vermeldt de betrokken bijkomende lidstaat zijn conclusie over deel II van het beoordelingsrapport in zijn besluit.

10. De betrokken aanvullende lidstaat weigert om de klinische proef toe te laten als hij niet instemt met de conclusie van de rapporterende lidstaat over deel I van het beoordelingsrapport op gronden als bedoeld in de tweede alinea van lid 4, of als hij op naar behoren gemotiveerde gronden van mening is dat er niet wordt voldaan aan de aspecten die onder deel II van het beoordelingsrapport vallen of wanneer een ethische commissie een negatief oordeel heeft afgegeven dat overeenkomstig het nationaal recht van de betrokken bijkomende lidstaat geldig is voor die gehele bijkomende lidstaat. De betrokken aanvullende lidstaat voorziet in een beroepsprocedure tegen een dergelijke weigering.

11. Indien de betrokken aanvullende lidstaat de opdrachtgever niet binnen de in lid 3 bedoelde termijn in kennis heeft gesteld van zijn besluit, of ingeval die termijn werd verlengd overeenkomstig de leden 6 of 8, indien die betrokken bijkomende lidstaat de opdrachtgever niet binnen de verlengde termijn in kennis heeft gesteld van zijn besluit, wordt de conclusie over deel I van het beoordelingsrapport geacht het besluit te zijn van de betrokken bijkomende lidstaat over de aanvraag tot toelating van de klinische proef.

12. Wanneer over een klinische proef een procedure als bedoeld in hoofdstuk III loopt, dient de opdrachtgever geen aanvraagdossier overeenkomstig dit artikel in.

HOOFDSTUK III

TOELATINGSPROCEDURE VOOR EEN SUBSTANTIËLE WIJZIGING VAN EEN KLINISCHE PROEF

Artikel 15

Algemene beginselen

Een substantiële wijziging, met inbegrip van de toevoeging van een klinische proeflocatie of de wijziging van de hoofdonderzoeker op de klinische proeflocatie, mag alleen worden uitgevoerd als zij overeenkomstig de procedure van dit hoofdstuk is goedgekeurd.

Artikel 16

Indiening van een aanvraag

Om toelating te verkrijgen, dient de opdrachtgever via het EU-portaal een aanvraagdossier bij de betrokken lidstaten in.

Artikel 17

Validering van een aanvraag tot toelating van een substantiële wijziging van een aspect dat onder deel I van het beoordelingsrapport valt

1. De rapporterende lidstaat voor de oorspronkelijke toelatingsprocedure is tevens de rapporterende lidstaat voor de toelating van een substantiële wijziging.

De betrokken lidstaten kunnen binnen vijf dagen na de indiening van het aanvraagdossier eventuele op- en aanmerkingen die relevant zijn voor de validering van de aanvraag van een substantiële wijziging indienen bij de rapporterende lidstaat.

2. Binnen zes dagen na de indiening van het aanvraagdossier valideert de rapporterende lidstaat de aanvraag, waarbij rekening wordt gehouden met de op- en aanmerkingen van de overige betrokken lidstaten, en stelt hij de opdrachtgever via het EU-portaal in kennis van het volgende:

a) of de substantiële wijziging betrekking heeft op een aspect dat onder deel I van het beoordelingsrapport valt, en

b) of het aanvraagdossier overeenkomstig bijlage II volledig is;

3. Indien de rapporterende lidstaat de opdrachtgever niet in kennis heeft gesteld binnen de in lid 2 vermelde termijn, wordt de aangevraagde substantiële wijziging geacht betrekking te hebben op een aspect dat onder deel I van het beoordelingsrapport valt en wordt het aanvraagdossier geacht volledig te zijn.

4. Indien de rapporterende lidstaat, rekening houdend met de op- en aanmerkingen van de overige betrokken lidstaten, vaststelt dat de aanvraag niet betrekking heeft op een aspect dat onder deel I van het beoordelingsrapport valt of dat het aanvraagdossier niet volledig is, stelt hij de opdrachtgever hiervan via het EU-portaal in kennis en stelt hij een termijn van ten hoogste tien dagen vast waarbinnen de opdrachtgever opmerkingen over de aanvraag kan maken of het aanvraagdossier kan vervolledigen via het EU-portaal.

De rapporterende lidstaat stelt de opdrachtgever binnen vijf dagen na ontvangst van de opmerkingen of het vervolledigde aanvraagdossier in kennis of de aanvraag voldoet aan de vereisten vermeld in lid 2, onder a) en b).

Indien de rapporterende lidstaat de opdrachtgever niet in kennis heeft gesteld binnen de in lid 2 vermelde termijn, wordt de aangevraagde substantiële wijziging geacht betrekking te hebben op een aspect dat onder deel I van het beoordelingsrapport valt en wordt de aanvraag geacht volledig te zijn.

Indien de opdrachtgever niet binnen de in de eerste alinea bedoelde termijn opmerkingen maakt of het aanvraagdossier vervolledigt, wordt de aanvraag geacht te zijn vervallen in alle betrokken lidstaten.

5. Voor de toepassing van de artikelen 18, 19 en 22 geldt de datum waarop overeenkomstig lid 2 of 4 aan de opdrachtgever kennisgeving is gedaan, als valideringsdatum van de aanvraag. Als geen kennisgeving aan de opdrachtgever is gedaan, geldt de laatste dag van de in de leden 2 en 4 respectievelijk bedoelde termijnen als valideringsdatum.

Artikel 18

Beoordeling van een substantiële wijziging van een aspect dat onder deel I van het beoordelingsrapport valt

1. De rapporterende lidstaat beoordeelt de aanvraag met betrekking tot een aspect dat onder deel I van het beoordelingsrapport valt, en tevens of de proef na de substantiële wijziging nog steeds een klinische proef met beperkte interventie zal zijn, en stelt een beoordelingsrapport op.

2. Het beoordelingsrapport bevat een van de volgende conclusies over de in deel I van het beoordelingsrapport behandelde aspecten:

a) de substantiële wijziging is aanvaardbaar in het licht van de voorschriften in deze verordening;

b) de substantiële wijziging is aanvaardbaar in het licht van de voorschriften in deze verordening mits specifieke, in die conclusie vermelde voorwaarden worden nageleefd, of

c) de substantiële wijziging is niet aanvaardbaar in het licht van de voorschriften in deze verordening.

3. De rapporterende lidstaat dient via het EU-portaal binnen 38 dagen na de valideringsdatum het definitieve beoordelingsrapport, met inbegrip van zijn conclusie, bij de opdrachtgever en de andere betrokken lidstaten in.

Voor de toepassing van dit artikel en de artikelen 19 en 23 geldt de datum waarop het definitieve beoordelingsrapport bij de opdrachtgever en de andere betrokken lidstaten wordt ingediend als rapporteringsdatum.

4. Voor klinische proeven waarbij meer dan één lidstaat is betrokken, bestaat de beoordelingsprocedure van substantiële wijzigingen uit drie fasen:

a) een initiële beoordeling die binnen 19 dagen na de valideringsdatum door de rapporterende lidstaat wordt verricht;

b) een gecoördineerde beoordeling die binnen twaalf dagen na het einde van de initiële beoordeling wordt verricht, en waarbij alle betrokken lidstaten worden betrokken, en

c) een consolideerde beoordeling die binnen zeven dagen na het einde van de gecoördineerde beoordeling door de rapporterende lidstaat wordt verricht.

Tijdens de initiële beoordeling stelt de rapporterende lidstaat een ontwerpbeoordelingsrapport op en doet dit toekomen aan alle betrokken lidstaten.

Tijdens de gecoördineerde beoordeling beoordelen alle betrokken lidstaten gezamenlijk de aanvraag op basis van het ontwerpbeoordelingsrapport en bespreken zij eventuele op- en aanmerkingen die relevant zijn voor de aanvraag.

Tijdens de geconsolideerde beoordeling houdt de rapporterende lidstaat terdege rekening met de op- en aanmerkingen van de overige betrokken lidstaten bij het opstellen van het definitieve beoordelingsrapport en houdt hij bij wat met die op- en aanmerkingen is gedaan. De rapporterende lidstaat dient het definitieve beoordelingsrapport voor de rapporteringsdatum in bij de opdrachtgever en alle overige betrokken lidstaten.

5. De rapporterende lidstaat mag de in lid 3 genoemde termijn met nog eens 50 dagen verlengen, ingeval van klinische proeve