VERORDENING (EG) Nr. 429/2008 VAN DE COMMISSIE

van 25 april 2008

tot vaststelling van voorschriften ter uitvoering van Verordening (EG) nr. 1831/2003 van het Europees Parlement en de Raad wat betreft de opstelling en indiening van aanvragen en de beoordeling van en de verlening van vergunningen voor toevoegingsmiddelen voor diervoeding

(Voor de EER relevante tekst)

DE COMMISSIE VAN DE EUROPESE GEMEENSCHAPPEN,

Gelet op het Verdrag tot oprichting van de Europese Gemeenschap,

Gelet op Verordening (EG) nr. 1831/2003 van het Europees Parlement en de Raad van 22 september 2003 betreffende toevoegingsmiddelen voor diervoeding (1), en met name op artikel 7, leden 4 en 5,

Na raadpleging van de Europese Autoriteit voor voedselveiligheid overeenkomstig artikel 7, leden 4 en 5, van Verordening (EG) nr. 1831/2003,

Overwegende hetgeen volgt:

Er moeten uitvoeringsvoorschriften worden vastgesteld voor de procedure voor de verlening van vergunningen voor toevoegingsmiddelen voor diervoeding krachtens Verordening (EG) nr. 1831/2003, waaronder voorschriften voor de opstelling en indiening van de aanvragen en voor de beoordeling van en de verlening van vergunningen voor deze toevoegingsmiddelen. Deze voorschriften moeten in de plaats komen van de bepalingen in de bijlage bij Richtlijn 87/153/EEG van de Raad (2) tot vaststelling van richtsnoeren voor de beoordeling van toevoegingsmiddelen in diervoeding.

In deze voorschriften moet worden bepaald aan welke vereisten het bij de aanvraag gevoegde dossier moet voldoen. Met name moet worden bepaald welke wetenschappelijke gegevens ter identificatie en karakterisering van het toevoegingsmiddel in kwestie moeten worden ingediend en welke onderzoeken moeten worden voorgelegd om aan te tonen dat het toevoegingsmiddel werkzaam is en veilig is voor mens, dier en milieu, zodat de Europese Autoriteit voor Voedselveiligheid (hierna „de Autoriteit” genoemd) de vergunningsaanvragen kan controleren en beoordelen.

Afhankelijk van de aard van het toevoegingsmiddel of de wijze van gebruik waarvoor een aanvraag wordt ingediend, kunnen min of meer uitgebreide onderzoeken nodig zijn om de eigenschappen of effecten van het toevoegingsmiddel te beoordelen. De bedrijven moet dus enige flexibiliteit worden gegund wat betreft de soort onderzoeken en gegevens die zij moeten indienen om aan te tonen dat het toevoegingsmiddel in kwestie veilig en werkzaam is. Bedrijven die van deze flexibiliteit gebruikmaken, moeten dat in het dossier verantwoorden.

Bij de opstelling van dossiers betreffende toevoegingsmiddelen die voor gebruik in voeder of water bestemd zijn, is het essentieel dat passende kwaliteitsnormen worden toegepast zodat er geen betwisting is over de resultaten van de laboratoriumtests.

In de uitvoeringsvoorschriften voor vergunningsaanvragen moet ermee rekening worden gehouden dat voor voedselproducerende dieren andere vereisten gelden dan voor niet-voedselproducerende dieren, aangezien de beoordeling van de veiligheid voor de menselijke verbruiker bij deze laatste niet relevant is.

Om te voorkomen dat onderzoeken onnodig worden herhaald, moet worden voorzien in vereenvoudigde procedures voor de verlening van een vergunning voor toevoegingsmiddelen die reeds in levensmiddelen mogen worden gebruikt.

Wat betreft toevoegingsmiddelen waarvoor reeds krachtens Richtlijn 70/524/EEG van de Raad (4) een vergunning zonder tijdsbeperking is verleend, moet de aanvrager, indien er geen onderzoeken beschikbaar zijn, zo nodig de mogelijkheid krijgen om de werkzaamheid aan te tonen aan de hand van andere informatie, met name informatie over de lange gebruiksgeschiedenis van het toevoegingsmiddel in kwestie.

In de bepalingen betreffende de onderzoeken naar de veiligheid en werkzaamheid die ter staving van de aanvraag moeten worden verricht, moet worden voorzien in een overgangsperiode gedurende welke de huidige voorschriften van toepassing blijven. Aanvragen die vóór de inwerkingtreding van deze verordening worden ingediend, moeten nog overeenkomstig de bijlage bij Richtlijn 87/153/EEG worden behandeld. Aangezien sommige onderzoeken veel tijd in beslag nemen, moeten aanvragers die hun aanvraag binnen een bepaalde termijn na de inwerkingtreding indienen, de keuze hebben tussen de voorschriften van deze verordening en die van de bijlage bij Richtlijn 87/153/EEG. De uitvoeringsvoorschriften zijn opgesteld op basis van de huidige wetenschappelijke en technische kennis en moeten zo nodig aan nieuwe ontwikkelingen worden aangepast.

De in deze verordening vervatte maatregelen zijn in overeenstemming met het advies van het Permanent Comité voor de voedselketen en de diergezondheid,

HEEFT DE VOLGENDE VERORDENING VASTGESTELD:

Artikel 1

Definities

Voor de toepassing van deze verordening gelden de volgende definities:

Artikel 2

Toepassing

1. Een aanvraag voor een vergunning voor een toevoegingsmiddel voor diervoeding, als bedoeld in artikel 7 van Verordening (EG) nr. 1831/2003, wordt ingediend aan de hand van het formulier in bijlage I.

De aanvraag gaat vergezeld van een dossier overeenkomstig artikel 3 (hierna „het dossier” genoemd), dat alle nadere gegevens en documenten als bedoeld in artikel 7, lid 3, van Verordening (EG) nr. 1831/2003 bevat.

2. Indien de aanvrager overeenkomstig artikel 18 van Verordening (EG) nr. 1831/2003 vraagt om bepaalde delen van het in lid 1 bedoelde dossier vertrouwelijk te behandelen, voert hij voor ieder document of ieder deel van een document verifieerbare redenen aan waarom de openbaarmaking van die informatie een aanzienlijke nadelige invloed kan hebben op zijn concurrentiepositie. Vertrouwelijke delen worden van de rest van het dossier gescheiden en worden niet opgenomen in de samenvatting als bedoeld in artikel 7, lid 3, onder h), van Verordening (EG) nr. 1831/2003. De aanvrager zendt de Commissie een kopie van de delen van het dossier die hij vertrouwelijk behandeld wenst te zien en van de daarvoor aangevoerde redenen.

Artikel 3

Dossier

1. In het dossier moet op adequate en toereikende wijze worden aangetoond dat het toevoegingsmiddel voldoet aan de voorwaarden voor vergunningverlening van artikel 5 van Verordening (EG) nr. 1831/2003.

2. De algemene vereisten voor de opstelling en indiening van het dossier zijn vermeld in bijlage II.

De specifieke vereisten waaraan het dossier in voorkomend geval moet voldoen, zijn vermeld in bijlage III.

De minimale duur van langetermijnonderzoeken is vermeld in bijlage IV.

3. In afwijking van lid 2 mag de aanvrager een dossier indienen dat niet aan de in lid 2 genoemde vereisten voldoet, mits hij een geldige reden aanvoert voor ieder element dat niet aan die vereisten voldoet.

Artikel 4

Overgangsmaatregelen

1. Op aanvragen voor een vergunning die vóór de datum van inwerkingtreding van deze verordening worden ingediend, blijft de bijlage bij Richtlijn 87/153/EEG van toepassing.

2. Als aanvragers hun aanvraag voor een vergunning vóór 11 juni 2009 indienen, kunnen zij ervoor opteren dat de secties III en IV van de delen I en II van de bijlage bij Richtlijn 87/153/EEG verder worden toegepast in plaats van de punten 1.3, 1.4, 2.1.3, 2.1.4, 2.2.3, 2.2.4, 3.3, 3.4, 4.1.3, 4.1.4, 4.2.3, 4.2.4, 5.3, 5.4, 6.3, 6.4, 7.3, 7.4, 8.3 en 8.4 van bijlage III en in plaats van de bepalingen in de kolom „Minimale duur van langetermijnonderzoeken naar de werkzaamheid” van de tabellen in bijlage IV.

Artikel 5

Inwerkingtreding

Deze verordening treedt in werking op de twintigste dag volgende op die van haar bekendmaking in het Publicatieblad van de Europese Unie.

Deze verordening is verbindend in al haar onderdelen en is rechtstreeks toepasselijk in elke lidstaat.

(1) PB L 268 van 18.10.2003, blz. 29. Verordening gewijzigd bij Verordening (EG) nr. 378/2005 van de Commissie (PB L 59 van 5.3.2005, blz. 8).

(2) PB L 64 van 7.3.1987, blz. 19. Ingetrokken bij Verordening (EG) nr. 1831/2003.

(3) PB L 358 van 18.12.1986, blz. 1. Richtlijn gewijzigd bij Richtlijn 2003/65/EG van het Europees Parlement en de Raad (PB L 230 van 16.9.2003, blz. 32).

(4) PB L 270 van 14.12.1970, blz. 1. Richtlijn laatstelijk gewijzigd bij Verordening (EG) nr. 1800/2007 van de Commissie (PB L 317 van 16.10.2004, blz. 37).

bevestiging dat de bijdrage in de kosten aan het CRL is betaald (artikel 4 van Verordening (EG) nr. 378/2005 (5) ).

Maximumresidugehalte in weefsels of producten (μg/kg):

Maximumdosis (indien van toepassing): mg of aantal activiteitseenheden of CFU of ml/kg aanvullend diervoeder met een vochtgehalte van 12 %

Minimumdosis (indien van toepassing): mg of aantal activiteitseenheden of CFU of ml/kg aanvullend diervoeder met een vochtgehalte van 12 %

Maximumdosis (indien van toepassing): mg of aantal activiteitseenheden of CFU of ml/l water

Minimumdosis (indien van toepassing): mg of aantal activiteitseenheden of CFU of ml/l water

Maximumdosis (indien van toepassing): mg of aantal activiteitseenheden of CFU of ml/kg volledig diervoeder met een vochtgehalte van 12 %

Minimumdosis (indien van toepassing): mg of aantal activiteitseenheden (4) of kolonievormende eenheden (CFU) of ml/kg volledig diervoeder met een vochtgehalte van 12 %

hetzij nadere gegevens over een eventuele aanvraag voor een vergunning overeenkomstig Verordening (EG) nr. 1829/2003 die in behandeling is:

Indien het product geheel of gedeeltelijk uit een genetisch gemodificeerd organisme (ggo) bestaat of daarmee is geproduceerd, gelieve de volgende gegevens te verstrekken:

Voor dit toevoegingsmiddel is reeds overeenkomstig de levensmiddelenwetgeving een vergunning verleend krachtens Richtlijn ..…/………(E)EG of Verordening (EG) nr. ……/………met nummer ………… als

Voor dit toevoegingsmiddel is reeds overeenkomstig de voederwetgeving een vergunning verleend krachtens Richtlijn ..…/………/(E)EG of Verordening (EG) nr. ……/…… met nummer …………. als (categorie toevoegingsmiddel)

Naam van het toevoegingsmiddel (karakterisering van de werkzame stof(fen) of het agens (de agentia) zoals gedefinieerd in de punten 2.2.1.1 en 2.2.1.2 van bijlage II):

BIJLAGE II

ALGEMENE VEREISTEN WAARAAN HET IN ARTIKEL 3 BEDOELDE DOSSIER MOET VOLDOEN

ALGEMEEN

Deze bijlage bevat de vereisten voor de vaststelling van de lijst en de kenmerken van de onderzoeken en informatie over stoffen, micro-organismen en preparaten die overeenkomstig artikel 7 van Verordening (EG) nr. 1831/2003 moeten worden ingediend met dossiers voor:

— een vergunning voor een nieuw toevoegingsmiddel;

— een vergunning voor een nieuw gebruik van een toevoegingsmiddel;

— een wijziging van een bestaande vergunning voor een toevoegingsmiddel, of

— een verlenging van een vergunning voor een toevoegingsmiddel.

Aan de hand van de dossiers moet het mogelijk zijn de toevoegingsmiddelen op grond van de meest recente gegevens te beoordelen en na te gaan of zij voldoen aan de fundamentele toelatingsvoorwaarden die zijn vastgesteld in artikel 5 van Verordening (EG) nr. 1831/2003.

Welke onderzoeken moeten worden voorgelegd en hoe uitgebreid deze moeten zijn, hangt af van de aard, de categorie en de functionele groep van het toevoegingsmiddel, het type vergunning (al dan niet aan de vergunninghouder gebonden), de stof zelf, de doeldieren en de gebruiksvoorwaarden. In deze bijlage en in bijlage III wordt aangegeven welke onderzoeken en informatie de aanvrager bij zijn aanvraag moet voegen.

Als in het dossier bepaalde gegevens ontbreken of als anderszins wordt afgeweken van de in deze bijlage of in de bijlagen II, III en IV gevraagde gegevens, moet de aanvrager daar duidelijk de redenen voor opgeven.

Het dossier moet gedetailleerde verslagen bevatten van de verrichte onderzoeken. Deze moeten worden gepresenteerd volgens de nummering in deze bijlage. Het dossier moet de referenties en kopieën van alle aangehaalde wetenschappelijke publicaties bevatten, alsook kopieën van eventuele andere adviezen ter zake die reeds door erkende wetenschappelijke instellingen zijn uitgebracht. Indien deze onderzoeken reeds overeenkomstig de communautaire wetgeving door een Europese wetenschappelijke instantie zijn beoordeeld, volstaat een verwijzing naar de resultaten van die beoordeling. Gegevens uit eerder verrichte en gepubliceerde of collegiaal getoetste onderzoeken moeten duidelijk betrekking hebben op hetzelfde toevoegingsmiddel als dat waarvoor de vergunning wordt aangevraagd.

De onderzoeken, inclusief eerder verrichte en gepubliceerde of collegiaal getoetste onderzoeken moeten worden verricht en gedocumenteerd volgens passende kwaliteitsnormen, bv. goede laboratoriumpraktijken (GLP), zoals vastgesteld bij Richtlijn 2004/10/EG van het Europees Parlement en de Raad van 11 februari 2004 betreffende de onderlinge aanpassing van de wettelijke en bestuursrechtelijke bepalingen inzake de toepassing van de beginselen van goede laboratoriumpraktijken en het toezicht op de toepassing ervan voor tests op chemische stoffen (1) of door de Internationale Organisatie voor Normalisatie (ISO).

Als in-vivo- of in-vitro-onderzoek buiten de Gemeenschap wordt uitgevoerd, moet de aanvrager aantonen dat de onderzoeksfaciliteiten voldoen aan de GLP-beginselen van de Organisatie voor Economische Samenwerking en Ontwikkeling (OESO) of de ISO-normen.

De fysisch-chemische, toxicologische en ecotoxicologische eigenschappen moeten worden bepaald volgens de methoden van Richtlijn 67/548/EEG van de Raad van 27 juni 1967 betreffende de aanpassing van de wettelijke en bestuursrechtelijke bepalingen inzake de indeling, de verpakking en het kenmerken van gevaarlijke stoffen (2), laatstelijk gewijzigd bij Richtlijn 2004/73/EG van de Commissie (3), of volgens geactualiseerde methoden die door internationale wetenschappelijke instanties zijn erkend. Indien andere methoden worden gebruikt, moet dat worden gemotiveerd.

Het gebruik van in-vitromethoden en methoden waardoor de gebruikelijke tests op laboratoriumdieren worden verfijnd of vervangen of waarvoor minder proefdieren nodig zijn, wordt aangemoedigd. Deze methoden moeten dezelfde kwaliteit en zekerheid bieden als de methode die zij vervangen.

De beschrijving van de analysemethoden in diervoeder en water moet in overeenstemming zijn met de GLP-voorschriften van Richtlijn 2004/10/EG en/of EN ISO/IEC 17025. Deze methoden moeten voldoen aan de bepalingen van artikel 11 van Verordening (EG) nr. 882/2004 van het Europees Parlement en de Raad van 29 april 2004 inzake officiële controles op de naleving van de wetgeving inzake diervoeders en levensmiddelen en de voorschriften inzake diergezondheid en dierenwelzijn (4).

Ieder dossier moet een openbare samenvatting en een gedetailleerde wetenschappelijke samenvatting bevatten aan de hand waarvan het toevoegingsmiddel in kwestie kan worden geïdentificeerd en gekarakteriseerd.

Ieder dossier moet een voorstel voor monitoring na het in de handel brengen, voor zover vereist krachtens artikel 7, lid 3, onder g), van Verordening (EG) nr. 1831/2003, en een voorstel voor etiketteringsvoorschriften als bedoeld in artikel 7, lid 3, onder e), van Verordening (EG) nr. 1831/2003 bevatten.

Beoordeling van de veiligheid

Deze is gebaseerd op onderzoeken die beogen aan te tonen dat het gebruik van het toevoegingsmiddel veilig is voor:

a) de doelsoorten bij de hoogste voorgestelde concentraties in het diervoeder of het water en bij een veelvoud van die concentraties om een veiligheidsmarge vast te stellen;

b) consumenten die levensmiddelen consumeren die afkomstig zijn van dieren waarin het toevoegingsmiddel of residuen of metabolieten daarvan aanwezig zijn. In dit geval wordt de veiligheid gewaarborgd door het vaststellen van maximumresidugehalten (MRL's) en wachttijden op basis van een aanvaardbare dagelijkse inname (ADI) of een „tolerable upper intake level” (UL);

c) personen die wellicht door inademing of door contact met slijmvliezen, ogen of huid aan het toevoegingsmiddel worden blootgesteld wanneer zij het toevoegingsmiddel hanteren of aan voormengsels of volledige diervoeders toevoegen of wanneer zij voeder of water gebruiken dat het toevoegingsmiddel bevat;

d) mens en dier gelet op de selectie en verspreiding van genen voor antimicrobiële resistentie, en

e) het milieu, wat betreft het toevoegingsmiddel zelf of daarvan, rechtstreeks en/of door uitscheiding van de dieren, afgeleide producten.

Als het toevoegingsmiddel uit verscheidene bestanddelen bestaat, mag de veiligheid voor de consument van elk bestanddeel afzonderlijk worden beoordeeld en mag vervolgens het cumulatieve effect in aanmerking worden genomen, mits wordt aangetoond dat er geen wisselwerking tussen de bestanddelen is. Zo niet moet het volledige mengsel worden beoordeeld.

Beoordeling van de werkzaamheid

Deze is gebaseerd op onderzoeken die beogen aan te tonen dat het toevoegingsmiddel werkzaam is met betrekking tot de beoogde gebruiksdoeleinden als omschreven in artikel 6, lid 1, en bijlage I van Verordening (EG) nr. 1831/2003.

1. SECTIE I: SAMENVATTING VAN HET DOSSIER

1.1. Openbare samenvatting overeenkomstig artikel 7, lid 3, onder h), van Verordening (EG) nr. 1831/2003

De aanvrager moet een samenvatting indienen waarin de voornaamste kenmerken van het toevoegingsmiddel worden beschreven. Deze samenvatting bevat geen vertrouwelijke informatie en wordt als volgt ingedeeld:

1.1.1. Inhoud

a) naam van de aanvrager(s);

b) identificatie van het toevoegingsmiddel;

c) productiemethode en analysemethode;

d) onderzoeken naar de veiligheid en werkzaamheid van het toevoegingsmiddel;

e) voorgestelde gebruiksvoorwaarden, en

f) voorstel voor monitoring na het in de handel brengen.

1.1.2. Beschrijving

a) naam en adres van de aanvrager(s) Deze informatie moet in alle gevallen worden verstrekt, ongeacht het type vergunning (al dan niet aan de vergunninghouder gebonden). Indien het dossier door een groep aanvragers wordt ingediend, moeten de namen van alle aanvragers worden vermeld.

b) identificatie van het toevoegingsmiddel De identificatie van het toevoegingsmiddel omvat samenvatting van de volgens bijlage II of III vereiste informatie, afhankelijk van het type vergunning. Het gaat met name om de naam van het toevoegingsmiddel, de voorgestelde indeling naar categorie en functionele groep, de doeldiersoorten of -categorieën en de doses.

c) productiemethode en analysemethode Het productieproces moet worden beschreven. Er moet een beschrijving worden gegeven van de algemene procedures van de analysemethoden voor de officiële controles op het toevoegingsmiddel als zodanig in voormengsels en in diervoeders, zoals voorgeschreven in deze bijlage en bijlage III. Op basis van de informatie die overeenkomstig deze bijlage en bijlage III wordt ingediend, moet in voorkomend geval ook de procedure van de methode(n) voor de officiële controles op het toevoegingsmiddel of metabolieten daarvan in voedsel van dierlijke oorsprong worden beschreven.

d) onderzoeken naar de veiligheid en werkzaamheid van het toevoegingsmiddel Er moet worden vermeld welke conclusie uit de verschillende verrichte onderzoeken is getrokken met betrekking tot de veiligheid en werkzaamheid van het toevoegingsmiddel. Ter staving van de conclusie van de aanvrager(s) kunnen de resultaten van de onderzoeken in tabelvorm worden vermeld. Alleen onderzoeken overeenkomstig bijlage III moeten in de samenvatting worden vermeld.

e) voorgestelde gebruiksvoorwaarden De gebruiksvoorwaarden moeten door de aanvrager(s) worden voorgesteld. Met name moet de aanvrager de te gebruiken concentratie in water of diervoeder aangeven, alsook gedetailleerde voorwaarden voor gebruik in aanvullend diervoeder. Er moet ook informatie worden verstrekt over eventuele andere wijzen van toediening of toevoeging aan diervoeder of water. In voorkomend geval moeten de specifieke gebruiksvoorwaarden (bv. onverenigbaarheid), de specifieke etiketteringsvoorschriften en de diersoorten waarvoor het toevoegingsmiddel bestemd is, worden vermeld.

f) voorstel voor monitoring na het in de handel brengen Dit deel heeft alleen betrekking op toevoegingsmiddelen die overeenkomstig artikel 7, lid 3, onder g), van Verordening (EG) nr. 1831/2003 tot een andere categorie behoren dan genoemd in artikel 6, lid 1, onder a) en b), en op toevoegingsmiddelen die vallen onder de communautaire wetgeving inzake het in de handel brengen van producten die geheel of gedeeltelijk uit ggo's bestaan of daarmee zijn geproduceerd.

1.2. Wetenschappelijke samenvatting van het dossier

Er moet een wetenschappelijke samenvatting worden ingediend met gegevens uit elk deel van de documenten die overeenkomstig deze bijlage en bijlage III ter staving van de aanvraag worden ingediend. Ook de conclusies van de aanvrager(s) moeten worden vermeld.

In de samenvatting moeten, in dezelfde volgorde als in deze bijlage, alle onderdelen ter sprake komen, waarbij naar de desbetreffende bladzijden van het dossier wordt verwezen.

1.3. Lijst van documenten en andere bijzonderheden

De aanvrager moet het nummer en de titel vermelden van de stukken die hij ter staving van de aanvraag indient. Er moet een gedetailleerde index met verwijzing naar de stukken en bladzijden worden bijgevoegd.

1.4. Lijst van de delen van het dossier waarvoor een vertrouwelijke behandeling wordt gevraagd (in voorkomend geval)

In de lijst moet worden verwezen naar de desbetreffende stukken en bladzijden.

2. SECTIE II: IDENTITEIT EN KARAKTERISERING VAN EN GEBRUIKSVOORWAARDEN VOOR HET TOEVOEGINGSMIDDEL; ANALYSEMETHODEN

Het toevoegingsmiddel moet volledig worden geïdentificeerd en gekarakteriseerd.

2.1. Identiteit van het toevoegingsmiddel

2.1.1. Naam van het additief

Voor toevoegingsmiddelen die aan een vergunninghouder gebonden zijn, wordt zo nodig een handelsnaam voorgesteld.

2.1.2. Voorgestelde indeling

Naargelang van de voornaamste functies van het toevoegingsmiddel overeenkomstig artikel 6 en bijlage I van Verordening (EG) nr. 1831/2003 wordt een voorstel gedaan om het in een of meer categorieën en functiegroepen in te delen.

Er moeten ook gegevens over andere bekende aanwendingsmogelijkheden van identieke werkzame stoffen of agentia (bv. in levensmiddelen, in de humane of diergeneeskunde, in landbouw en de industrie) worden verstrekt. Eventuele andere vergunningen voor gebruik als toevoegingsmiddel voor diervoeder, levensmiddelenadditief of diergeneesmiddel of andere soorten vergunningen voor de werkzame stof moeten worden vermeld.

2.1.3. Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling (werkzame stof/agens, overige bestanddelen, onzuiverheden, variatie tussen charges)

De werkzame stof(fen)/het agens (de agentia) en alle overige bestanddelen van het toevoegingsmiddel moeten met het gewichtsaandeel in het eindproduct worden vermeld. De kwalitatieve en kwantitatieve variatie tussen charges van de werkzame stof(fen)/het agens (de agentia) moet worden bepaald.

Bij micro-organismen moet het aantal levensvatbare cellen of sporen, uitgedrukt in CFU per gram, worden bepaald.

Bij enzymen moet elke gedeclareerde (voornaamste) activiteit worden beschreven en moet het aantal eenheden van elke activiteit in het eindproduct worden vermeld. Ook relevante nevenactiviteiten moeten worden vermeld. De activiteitseenheden moeten worden gedefinieerd, bij voorkeur als μmol product dat per minuut uit het substraat vrijkomt, met vermelding van pH en temperatuur.

Als het werkzame bestanddeel van het toevoegingsmiddel een mengsel van werkzame bestanddelen of agentia is, die alle duidelijk (kwalitatief en kwantitatief) kunnen worden bepaald, moeten deze werkzame stoffen/agentia afzonderlijk worden beschreven en moet de mengverhouding worden vermeld.

Andere mengsels, waarvan de bestanddelen niet met één chemische formule kunnen worden beschreven en/of niet allemaal kunnen worden geïdentificeerd, moeten worden gekarakteriseerd door het bestanddeel of de bestanddelen die tot de activiteit van het mengsel bijdragen en/of door een of meer typische hoofdbestanddelen.

Onverminderd eventuele verzoeken van de Autoriteit om aanvullende informatie overeenkomstig artikel 8, lid 2, van Verordening (EG) nr. 1831/2003, hoeft de aanvrager geen beschrijving te geven van overige bestanddelen die geen veiligheidsrisico's inhouden, met uitzondering van werkzame stoffen en agentia voor toevoegingsmiddelen die niet tot de categorieën zoötechnische toevoegingsmiddelen, coccidiostatica en histomonostatica behoren en niet binnen de werkingssfeer van Verordening (EG) nr. 1829/2003 vallen. In ieder geval moeten alle in het dossier vermelde onderzoeken zijn uitgevoerd op hetzelfde toevoegingsmiddel als dat waarvoor de vergunning wordt aangevraagd. Daarnaast mag informatie worden verstrekt over eventuele andere bereidingen die ermee kunnen worden gemaakt. In documenten van derden mag een interne identificatiecode worden gebruikt. In een verklaring moet een lijst van de identificatiecodes worden opgenomen en moet worden bevestigd dat de identificatiecodes verwijzen naar de formuleringen waarvoor de aanvraag wordt ingediend.

2.1.4. Zuiverheid

Chemische en microbiële onzuiverheden en stoffen met toxische of andere ongewenste eigenschappen die niet opzettelijk aan het toevoegingsmiddel worden toegevoegd en niet aan de activiteit ervan bijdragen, moeten door de aanvrager worden geïdentificeerd en gekwantificeerd. Bij gistingsproducten moet de aanvrager ook bevestigen dat er geen productieorganismen in het toevoegingsmiddel aanwezig zijn. Het protocol voor de routinescreening van de productiepartijen op contaminanten en onzuiverheden moet worden beschreven.

Alle verstrekte gegevens moeten het voorstel voor een specificatie van het toevoegingsmiddel ondersteunen.

Afhankelijk van het productieproces zijn krachtens de communautaire wetgeving de onderstaande voorschriften van toepassing.

2.1.4.1. Toevoegingsmiddelen waarvoor de vergunning aan een vergunninghouder gebonden is

In het geval van toevoegingsmiddelen waarvoor de vergunning aan de vergunninghouder gebonden is, moet op basis van de bestaande normen voor andere, soortgelijke doeleinden worden beschreven welk specifiek proces de producent gebruikt. Daarvoor kunnen specificaties van het Gezamenlijk Comité van deskundigen voor levensmiddelenadditieven van de FAO/WHO (JECFA) of specificaties uit EG-vergunningen voor levensmiddelenadditieven worden gebruikt.

2.1.4.2. Toevoegingsmiddelen waarvoor de vergunning niet aan een vergunninghouder gebonden is

In het geval van toevoegingsmiddelen waarvoor de vergunning niet aan een vergunninghouder gebonden is, mogen bestaande normen worden gebruikt die voor andere, soortgelijke doeleinden worden gebruikt of die specificaties uit in de EG toegelaten levensmiddelenadditieven of JECFA-specificaties bevatten. Indien er geen dergelijke normen beschikbaar zijn, of indien dit op het productieproces van toepassing is, moeten ten minste de volgende bijzonderheden worden beschreven en moeten de desbetreffende concentraties worden bepaald:

— voor micro-organismen: microbiologische verontreiniging, mycotoxinen en zware metalen;

— voor gistingsproducten (die geen micro-organismen als werkzame agentia bevatten) gelden dezelfde voorschriften als voor micro-organismen (zie hierboven). Voorts moet worden vermeld in welke mate er afgewerkt groeimedium in het eindproduct aanwezig is;

— voor uit planten gewonnen stoffen: microbiologische en botanische verontreiniging (met name ricinus, onkruidzaden en moederkoren), mycotoxinen, pesticidenverontreiniging, maximumgehalten aan oplosmiddelen en, in voorkomend geval, toxicologisch relevante stoffen die in de plant van oorsprong kunnen voorkomen;

— voor uit dieren gewonnen stoffen: microbiologische verontreiniging, zware metalen en, in voorkomend geval, maximumgehalten aan oplosmiddelen;

— voor minerale stoffen: zware metalen, dioxinen en pcb's;

— voor producten die door chemische synthese en processen zijn verkregen: alle chemische stoffen die in de synthetische processen zijn gebruikt, alsook alle tussenproducten die in het eindproduct achterblijven, moeten worden geïdentificeerd, met opgave van de desbetreffende concentraties.

In voorkomend geval moeten de mycotoxinen voor analysedoeleinden worden geselecteerd volgens de verschillende matrices.

2.1.5. Aggregatietoestand van elke vorm van het product

Wat vaste preparaten betreft, moeten gegevens worden verstrekt over deeltjesgrootteverdeling, deeltjesvorm, dichtheid, bulkdichtheid, stofvorming en het gebruik van processen die de fysische eigenschappen beïnvloeden. Wat vloeibare preparaten betreft, moeten gegevens over viscositeit en oppervlaktespanning worden verstrekt. Als het toevoegingsmiddel bestemd is om in water te worden gebruikt, moet de oplosbaarheid of dispersiegraad worden gedocumenteerd.

2.2. Karakterisering van de werkzame stof(fen)/het agens (de agentia)

2.2.1. Beschrijving

De werkzame stof of het agens moet kwalitatief worden beschreven. Dit omvat de zuiverheid en de oorsprong van de stof of het agens en eventuele andere relevante kenmerken.

2.2.1.1. Chemische stoffen

Chemisch gedefinieerde stoffen moeten worden beschreven met de generische naam, de chemische naam volgens de IUPAC-nomenclatuur, andere internationale generische namen en afkortingen en/of het CAS-nummer. Ook de structuurformule, de molecuulformule en het molecuulgewicht moeten worden vermeld.

Van chemisch gedefinieerde verbindingen die als aroma worden gebruikt, moeten het Flavis-nummer en de desbetreffende chemische groep worden vermeld. In het geval van plantenextracten moeten de fytochemische merkers worden vermeld.

Mengsels waarvan de bestanddelen niet met één chemische formule kunnen worden beschreven en/of niet allemaal kunnen worden geïdentificeerd, moeten worden gekarakteriseerd door het bestanddeel of de bestanddelen die tot de activiteit van het mengsel bijdragen en/of door een of meer typische hoofdbestanddelen. De merkstof moet worden geïdentificeerd om de stabiliteit te kunnen beoordelen en voor de traceerbaarheid.

Wat enzymen en enzympreparaten betreft, moet voor elke gedeclareerde activiteit het nummer en de systematische naam worden vermeld die de International Union of Biochemistry (IUB) voorstelt in de recentste editie van de „Enzyme Nomenclature”. Voor activiteiten die nog niet zijn opgenomen, moet een systematische naam worden gebruikt overeenkomstig de nomenclatuurregels van de IUB. Triviale namen kunnen worden aanvaard voor zover zij ondubbelzinnig zijn, in het hele dossier op consistente wijze worden gebruikt en bij de eerste vermelding duidelijk in verband kunnen worden gebracht met de systematische naam en het IUB-nummer. Van elke enzymactiviteit moet de biologische herkomst worden vermeld.

Van chemische stoffen die door gisting worden geproduceerd, moet ook de microbiële herkomst worden vermeld (zie punt 2.2.1.2. Micro-organismen).

2.2.1.2. Micro-organismen

Van alle micro-organismen, ongeacht of zij als product of als productiestam worden gebruikt, moet de herkomst worden vermeld.

Van micro-organismen die als product of productiestam worden gebruikt, moet in voorkomend geval de wijzigingsgeschiedenis worden vermeld. Van elk micro-organisme moeten de naam en de taxonomische classificatie worden vermeld volgens de recentst gepubliceerde internationale nomenclatuurregels (ICN). Bacteriestammen moeten in een internationaal erkende kweekverzameling (bij voorkeur in de EU) worden gedeponeerd en daar gedurende de toegestane levensduur van het toevoegingsmiddel worden bijgehouden. Er moet een bewijs van deponering worden afgegeven waarop het volgnummer wordt vermeld waaronder de stam wordt bijgehouden. Daarnaast moeten alle relevante morfologische, fysiologische en moleculaire kenmerken worden beschreven die nodig zijn om de stam eenduidig te identificeren, en moet worden beschreven hoe de genetische stabiliteit kan worden bevestigd. In het geval van ggo's moeten de genetische wijzigingen worden beschreven. Van elk ggo moet het eenduidige identificatienummer worden vermeld overeenkomstig Verordening (EG) nr. 65/2004 van de Commissie van 14 januari 2004 tot vaststelling van een systeem voor de ontwikkeling en toekenning van eenduidige identificatienummers voor genetisch gemodificeerde organismen.

2.2.2. Relevante eigenschappen

2.2.2.1. Chemische stoffen

De fysische en chemische eigenschappen moeten worden beschreven. Voor zover van toepassing moeten dissociatieconstante, pKa, elektrostatische eigenschappen, smeltpunt, kookpunt, dichtheid, dampspanning, oplosbaarheid in water en organische oplosmiddelen, Kow en Kd/Koc, massa- en absorptiespectra, NMR-gegevens, mogelijke isomeren en eventuele andere relevante fysische eigenschappen worden vermeld.

Door gisting geproduceerde stoffen moeten vrij zijn van antimicrobiële activiteiten die een rol spelen bij het gebruik van antibiotica bij mens of dier.

2.2.2.2. Micro-organismen

— toxinen en virulentiefactoren Wat toxinen en virulentiefactoren betreft, moet worden aangetoond dat deze afwezig zijn of geen probleem vormen. Bacteriestammen die behoren tot een taxonomische groep waarvan bekend is dat bepaalde leden toxinen of andere virulentiefactoren kunnen produceren, moeten afdoende worden getest om op moleculair niveau en zo nodig op celniveau aan te tonen dat er geen reden tot zorg is. In het geval van stammen micro-organismen die geen geschiedenis van blijkbaar veilig gebruik hebben en waarvan de biologie relatief onbekend is, is een volledig pakket toxicologische onderzoeken nodig.

— antibioticaproductie en antibioticaresistentie Micro-organismen die als toevoegingsmiddel of productiestam worden gebruikt, moeten vrij van antibiotica-activiteit zijn en mogen niet in staat zijn stoffen te produceren die bij mens of dier als antibiotica worden gebruikt. Stammen micro-organismen die bestemd zijn om als toevoegingsmiddel te worden gebruikt, mogen niet verder bijdragen aan het reservoir antibioticaresistente genen dat reeds aanwezig is in de darmflora van dieren en in het milieu. Daarom moeten alle bacteriestammen worden getest op resistentie tegen antibiotica die in de humane geneeskunde en de diergeneeskunde worden gebruikt. Als resistentie wordt vastgesteld, moeten de genetische basis van de resistentie en het risico van overdracht naar andere darmorganismen worden bepaald. Stammen micro-organismen die resistentie hebben ontwikkeld tegen één of meer antimicrobiële stoffen mogen niet als toevoegingsmiddel worden gebruikt, tenzij wordt aangetoond dat de resistentie het gevolg is van één of meer chromosoommutaties en niet overdraagbaar is.

2.3. Productieproces en eventuele specifieke bewerkingsprocedés

Om na te gaan welke kritieke punten van het proces van invloed kunnen zijn op de zuiverheid van de werkzame stof(fen), het agens (de agentia) of het toevoegingsmiddel, moet het productieproces worden beschreven. Er moet een veiligheidsinformatieblad worden verstrekt betreffende de chemische stoffen die in het productieproces worden gebruikt.

2.3.1. Werkzame stof(fen)/agens (agentia)

Het productieproces (bv. chemische synthese, gisting, kweek, extractie uit organisch materiaal, distillatie) voor de bereiding van het toevoegingsmiddel moet, zo nodig met een flowchart, worden beschreven. De samenstelling van de gistings- of cultuurmedia moet worden vermeld. De zuiveringsmethoden moeten gedetailleerd worden beschreven.

Op genetisch gemodificeerde micro-organismen die als bron van toevoegingsmiddelen worden gebruikt en onder ingeperkte omstandigheden gekweekt worden, is Richtlijn 90/219/EEG (5) van de Raad van toepassing. Het gistingsproces (cultuurmedium, gistingsomstandigheden en verdere verwerking van de gistingsproducten) moet worden beschreven.

2.3.2. Toevoegingsmiddel

Het productieproces van het toevoegingsmiddel moet gedetailleerd worden beschreven. De voornaamste fasen van de bereiding van het toevoegingsmiddel, waaronder het punt (de punten) waarop de werkzame stof(fen) of het agens (de agentia) wordt (worden) toegevoegd, en alle verdere stappen die van invloed zijn op de bereiding, moeten, zo nodig met een flowchart, worden beschreven.

2.4. Fysisch-chemische en technologische eigenschappen van het toevoegingsmiddel

2.4.1. Stabiliteit

De stabiliteit wordt over het algemeen gemeten door een analytische follow-up van de werkzame stof(fen) of het agens (de agentia) of de activiteit of levensvatbaarheid daarvan. Bij enzymen kan de stabiliteit worden gedefinieerd in termen van afname van de katalytische werking, bij micro-organismen in termen van afname van de levensvatbaarheid en bij aroma's in termen van smaakverlies. Bij andere chemische mengsels en extracten kan de stabiliteit worden beoordeeld door een of meer geschikte merkstoffen te monitoren.

Stabiliteit van het toevoegingsmiddel

De stabiliteit van elke formulering van het toevoegingsmiddel bij blootstelling aan verschillende omgevingsfactoren (licht, temperatuur, pH, vocht, zuurstof en verpakkingsmateriaal) moet worden onderzocht. De verwachte houdbaarheid van het toevoegingsmiddel zoals het in de handel wordt gebracht, moet worden gebaseerd op ten minste twee modelsituaties die de diverse te verwachten gebruiksomstandigheden omvatten (bv. 25 oC en 60 % relatieve luchtvochtigheid (HR) en 40 oC en 75 % HR).

Stabiliteit van het toevoegingsmiddel bij gebruik in voormengsels en diervoeder

Bij toevoegingsmiddelen die in voormengsels en diervoeders worden gebruikt, met uitzondering van aromatische stoffen, moet de stabiliteit van elke formulering van het toevoegingsmiddel onder de gewoonlijke productie- en opslagomstandigheden van voormengsels en diervoeder worden onderzocht. De onderzoeken naar de stabiliteit in voormengsels moeten ten minste zes maanden beslaan. De stabiliteit moet bij voorkeur worden getest met voormengsels die sporenelementen bevatten. Zo niet moet op het etiket van het toevoegingsmiddel worden vermeld: „niet mengen met sporenelementen”.

De onderzoeken naar de stabiliteit in diervoeder moeten normaliter ten minste drie maanden beslaan. De algemene stabiliteit moet worden gecontroleerd in slobber en pellets (ook de invloed van de verwerking tot pellets of andere soorten behandeling) voor de voornaamste in de aanvraag genoemde diersoorten.

Bij toevoegingsmiddelen die bestemd zijn om in water te worden gebruikt, moet de stabiliteit van elke formulering in water en onder gesimuleerde gebruiksomstandigheden worden onderzocht.

Als de stabiliteit afneemt, moeten zo nodig de eventuele afbraak- of ontledingsproducten worden gekarakteriseerd.

Er moeten gegevens worden verstrekt van analyses die ten minste één waarneming aan het begin en één waarneming aan het einde van de opslagperiode omvatten.

Zo nodig moet een gedetailleerde beschrijving worden gegeven van de kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling van de voormengsels of diervoeders die voor het onderzoek zijn gebruikt.

2.4.2. Homogeniteit

Behalve voor aromastoffen moet worden aangetoond dat het toevoegingsmiddel zich homogeen kan verdelen in voormengsels, diervoeder of water.

2.4.3. Overige kenmerken

Andere kenmerken, zoals stofvorming, elektrostatische eigenschappen en dispergeerbaarheid in vloeistoffen moeten worden beschreven.

2.4.4. Fysisch-chemische onverenigbaarheid of interacties

Te verwachten fysisch-chemische onverenigbaarheid of interacties met diervoeder, dragermateriaal, andere toegelaten toevoegingsmiddelen of geneesmiddelen moeten worden vermeld.

2.5. Gebruiksvoorwaarden voor het toevoegingsmiddel

2.5.1. Voorgestelde gebruikswijze in diervoeder

De diersoort of -categorie en de leeftijdsgroep of het productiestadium van het dier moeten worden aangegeven volgens de categorieën in bijlage IV bij deze verordening. Eventuele contra-indicaties moeten worden vermeld. Het voorgestelde gebruik, in water of diervoeder, moet worden omschreven.

Er moeten nadere gegevens worden verstrekt over de wijze van toediening en de aan voormengsels, diervoeder of drinkwater toe te voegen hoeveelheid. Ook de voorgestelde dosis in het volledige diervoeder, de voorgestelde duur van de toediening en de eventuele wachttijd moeten worden vermeld. Als een bijzonder gebruik van een toevoegingsmiddel in aanvullend diervoeder wordt voorgesteld, moet dat worden gerechtvaardigd.

2.5.2. Informatie over de veiligheid van gebruikers en werknemers

2.5.2.1. Chemische stoffen

Er moet een veiligheidsinformatieblad worden verstrekt overeenkomstig Richtlijn 91/155/EEG van de Commissie van 5 maart 1991 houdende beschrijving en vaststelling van de wijze van uitvoering van het systeem voor specifieke informatie inzake gevaarlijke preparaten krachtens artikel 10 van Richtlijn 88/379/EEG van de Raad (6). Zo nodig moeten bij de productie, hantering, gebruik en verwijdering maatregelen ter preventie van beroepsrisico's en beschermingsmiddelen worden voorgesteld.

2.5.2.2. Micro-organismen

Er moet een classificatie worden verstrekt overeenkomstig Richtlijn 2000/54/EG van het Europees Parlement en de Raad van 18 september 2000 betreffende de bescherming van de werknemers tegen de risico's van blootstelling aan biologische agentia op het werk (zevende bijzondere richtlijn in de zin van artikel 16, lid 1, van Richtlijn 89/391/EEG) (7). Over micro-organismen die overeenkomstig deze richtlijn niet in groep 1 zijn ingedeeld, moeten de afnemers informatie krijgen zodat zij overeenkomstig artikel 3, lid 2, van deze richtlijn de nodige maatregelen ter bescherming van de veiligheid van hun werknemers kunnen treffen.

2.5.2.3. Etiketteringsvoorschriften

Onverminderd de etiketterings- en verpakkingsvoorschriften van artikel 16 van Verordening (EG) nr. 1831/2003 moeten eventuele specifieke etiketteringsvoorschriften en, zo nodig, specifieke gebruiks- en hanteringsvoorwaarden (waaronder bekende onverenigbaarheid en contra-indicaties) en aanwijzingen voor een correct gebruik worden verstrekt.

2.6. Analysemethoden en referentiemonsters

De analysemethoden moeten worden verstrekt volgens de genormaliseerde presentatie die door de ISO wordt aanbevolen (namelijk ISO 78-2).

Overeenkomstig de Verordeningen (EG) nr. 1831/2003 en (EG) nr. 378/2005 worden de in deze rubriek genoemde analysemethoden door het CRL geëvalueerd. Het CRL zendt de Autoriteit een evaluatieverslag waarin het aangeeft of deze methoden geschikt zijn voor officiële controles op het toevoegingsmiddel waarvoor een vergunning wordt aangevraagd. De evaluatie door het CRL betreft vooral de in de punten 2.6.1 en 2.6.2 vermelde methoden.

Indien overeenkomstig Verordening (EG) nr. 2377/90 van de Raad van 26 juni 1990 houdende een communautaire procedure tot vaststelling van maximumwaarden voor residuen van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik in levensmiddelen van dierlijke oorsprong (8) een MRL is vastgesteld voor het toevoegingsmiddel waarvoor een vergunning wordt aangevraagd, hoeft punt 2.6.2 niet door het CRL te worden geëvalueerd. Wat punt 2.6.2 betreft, verstrekt de aanvrager dezelfde methode, informatie en bijzonderheden (waaronder desbetreffende updates) die moeten worden verstrekt aan het Europees Geneesmiddelenbureau overeenkomstig bijlage V bij Verordening (EG) nr. 2377/90 en de „Notice to Applicants and Guidelines”, vol. 8 van de reeks „Voorschriften inzake geneesmiddelen in de Europese Gemeenschap”.

Als het CRL, de Autoriteit of de Commissie dat nodig achten, kunnen ook de in punt 2.6.3 beschreven analysemethoden worden geëvalueerd.

Overeenkomstig Verordening (EG) nr. 378/2005 zendt de aanvrager de referentiemonsters vóór de evaluatie van het technische dossier rechtstreeks naar het CRL; vóór de vervaldatum stuurt hij vervangingsmonsters.

De aanvragers volgen de gedetailleerde richtsnoeren die het CRL overeenkomstig artikel 12 van Verordening (EG) nr. 378/2005 verstrekt.

2.6.1. Analysemethoden voor de werkzame stof

Er moet een gedetailleerde karakterisering worden verstrekt van de kwalitatieve en, indien van toepassing, kwantitatieve analysemethode(n) voor de controle op de naleving van de voorgestelde maximum- of minimumgehalten van de werkzame stof(fen)/het agens (de agentia) in het toevoegingsmiddel, voormengsels, diervoeder en, in voorkomend geval, water.

2.6.1.1. Deze methoden moeten aan dezelfde eisen voldoen als analysemethoden voor officiële controles, overeenkomstig artikel 11 van Verordening (EG) nr. 882/2004. Met name moeten zij aan ten minste een van de volgende eisen voldoen: — in overeenstemming zijn met de communautaire voorschriften (bv. communautaire analysemethoden, voor zover deze bestaan); — in overeenstemming zijn met internationaal erkende regels of protocollen, bv. die welke door het Europees Comité voor Normalisatie (CEN) zijn goedgekeurd of die welke deel uitmaken van de nationale wetgeving (bv. door het CEN gestandaardiseerde methoden); — voor het beoogde doel geschikt zijn, volgens wetenschappelijke protocollen ontwikkeld zijn en door een volgens een internationaal erkend protocol inzake gemeenschappelijke proeven (bv. ISO 5725 of IUPAC) uitgevoerde ringtest gevalideerd zijn, of — intern gevalideerd zijn volgens internationale geharmoniseerde richtsnoeren voor de interne validatie van analysemethode (9) wat de in punt 2.6.1.2 genoemde karakteriserende parameters betreft.

2.6.1.2. Bij de gedetailleerde karakterisering van de methode(n) moeten de nodige kenmerken worden beschreven zoals vermeld in bijlage III bij Verordening (EG) nr. 882/2004.

2.6.1.3. De prestatiekenmerken van intern gevalideerde methoden moeten worden gecontroleerd door de methode in een tweede, erkend en onafhankelijk laboratorium te laten testen. Samen met de resultaten van deze tests kan eventueel andere informatie worden ingediend waaruit blijkt dat de methode ook door een officieel laboratorium kan worden gebruikt. Indien het tweede laboratorium deel uitmaakt van het consortium van nationale referentielaboratoria (NRL's) dat het CRL overeenkomstig Verordening (EG) nr. 378/2005 bijstaat, moet dit laboratorium, met het oog op de onafhankelijkheid en de betrokkenheid bij de beoordeling van de door de aanvrager ingediende informatie, zodra het CRL de aanvraag ontvangt een belangenverklaring aan het CRL toezenden waarin het zijn werkzaamheden in verband met de aanvraag beschrijft, en mag het niet aan de beoordeling van de aanvraag meewerken.

2.6.1.4. In zijn evaluatieverslag voor de Autoriteit kan het CRL passende kenmerken selecteren als genoemd in bijlage III bij Verordening (EG) nr. 882/2004.

2.6.1.5. De prestatiecriteria voor methoden voor bepaalde groepen stoffen (bv. enzymen) kunnen worden vastgesteld in de gedetailleerde richtsnoeren die het CRL opstelt overeenkomstig artikel 12 van Verordening (EG) nr. 378/2005.

2.6.2. Analysemethoden voor de bepaling van het gehalte aan residuen van het toevoegingsmiddel of metabolieten daarvan in voedsel

Er moet een gedetailleerde karakterisering worden verstrekt van de kwalitatieve en kwantitatieve analysemethode(n) voor de bepaling van de indicatorresiduen en/of metabolieten van het toevoegingsmiddel in de te onderzoeken weefsels en dierlijke producten.

2.6.2.1. Deze methoden moeten aan dezelfde eisen voldoen als analysemethoden voor officiële controles, overeenkomstig artikel 11 van Verordening (EG) nr. 882/2004. Met name moeten zij aan ten minste een van de in punt 2.6.1.1 genoemde eisen voldoen.

2.6.2.2. Bij de gedetailleerde karakterisering van de methode(n) moeten de nodige kenmerken worden beschreven zoals vermeld in bijlage III bij Verordening (EG) nr. 882/2004 en moeten de voorschriften van Beschikking 2002/657/EG van de Commissie (10) in acht worden genomen. Zo nodig moeten dezelfde prestatiecriteria worden onderzocht als in de besluiten van de Commissie tot vaststelling van analysemethoden voor het opsporen van bepaalde stoffen en residuen daarvan in producten van levende dieren overeenkomstig Richtlijn 96/23/EG van de Raad. De bepaalbaarheidsgrens van elke methode mag niet meer bedragen dan de helft van de desbetreffende MRL en moet ten minste gevalideerd zijn voor een bereik van de helft van de MRL tot tweemaal de MRL.

2.6.2.3. De prestatiekenmerken van intern gevalideerde methoden moeten worden gecontroleerd door de methode in een tweede, erkend en onafhankelijk laboratorium te laten testen. De resultaten van die tests moeten worden verstrekt. Indien het tweede laboratorium deel uitmaakt van het consortium van nationale referentielaboratoria (NRL's) dat het CRL overeenkomstig Verordening (EG) nr. 378/2005 bijstaat, moet dit laboratorium, met het oog op de onafhankelijkheid en de betrokkenheid bij de beoordeling van de door de aanvrager ingediende informatie, zodra het CRL de aanvraag ontvangt een belangenverklaring aan het CRL toezenden waarin het zijn werkzaamheden in verband met de aanvraag beschrijft, en mag het niet aan de beoordeling van de aanvraag meewerken.

2.6.2.4. In zijn evaluatieverslag voor de Autoriteit kan het CRL passende kenmerken selecteren uit de in punt 2.6.2.2 genoemde kenmerken.

2.6.2.5. De prestatiecriteria voor methoden voor bepaalde groepen stoffen (bv. enzymen) kunnen worden vastgesteld in de gedetailleerde richtsnoeren die het CRL opstelt overeenkomstig artikel 12 van Verordening (EG) nr. 378/2005.

2.6.3. Analysemethoden voor de identificatie en karakterisering van het toevoegingsmiddel

De aanvrager moet een beschrijving geven van de methoden die zijn gebruikt voor de bepaling van de in de punten 2.1.3, 2.1.4, 2.1.5, 2.2.2, 2.4.1, 2.4.2, 2.4.3 en 2.4.4 genoemde kenmerken.

Overeenkomstig bijlage II bij Verordening (EG) nr. 1831/2003, gewijzigd bij Verordening (EG) nr. 378/2005, kunnen de overeenkomstig dit punt voorgelegde methoden, indien dat nuttig wordt geacht, in het kader van de beoordeling van de aanvraag ook door de Autoriteit of de Commissie worden geëvalueerd.

Het is aan te bevelen dat de overeenkomstig dit punt beschreven methoden internationaal erkend zijn. Methoden die niet internationaal erkend zijn, moeten volledig worden beschreven. In dat geval moeten er onderzoeken worden uitgevoerd door erkende en onafhankelijke laboratoria. Deze moeten volgens passende kwaliteitsnormen (bv. GLP overeenkomstig Richtlijn 2004/10/EG of ISO-normen) worden gedocumenteerd.

De methoden voor de identificatie en karakterisering van het toevoegingsmiddel moeten aan dezelfde eisen voldoen als de analysemethoden die voor officiële controles worden gebruikt, namelijk de eisen van artikel 11 van Verordening (EG) nr. 882/2004, met name als het om wettelijke voorschriften gaat (bv. onzuiverheden en ongewenste stoffen).

3. SECTIE III: ONDERZOEKEN NAAR DE VEILIGHEID VAN HET TOEVOEGINGSMIDDEL

Met de in deze sectie en in de specifieke bijlagen genoemde onderzoeken wordt beoogd te beoordelen:

— of het toevoegingsmiddel bij de doelsoorten veilig kan worden gebruikt;

— of er een risico is op selectie en/of overdracht van antibioticaresistentie en verhoogde persistentie en verspreiding van maag-darmpathogenen;

— aan welke risico's de consument kan worden blootgesteld door het consumeren van voedsel afkomstig van dieren die voeder hebben gegeten dat het toevoegingsmiddel bevat of daarmee behandeld is, of door het consumeren van voedsel dat residuen van het toevoegingsmiddel of metabolieten daarvan bevat;

— welke risico's er bij inademing of bij contact met slijmvliezen, ogen of huid zijn voor personen die waarschijnlijk in aanraking zullen komen met het toevoegingsmiddel als zodanig of met voormengsels of diervoeder waarin het toevoegingsmiddel is verwerkt, en

— wat de risico's zijn op nadelige gevolgen voor het milieu door het toevoegingsmiddel zelf of daarvan afkomstige producten, rechtstreeks en/of door uitscheiding door de dieren.

3.1. Onderzoek naar de veiligheid van het gebruik van het toevoegingsmiddel voor de doeldieren

Met de in deze sectie genoemde onderzoeken wordt beoogd te beoordelen:

— of het toevoegingsmiddel als zodanig veilig kan worden gebruikt bij de doelsoorten, en

— of er een risico is op selectie en/of overdracht van antibioticaresistentie en verhoogde persistentie en verspreiding van maag-darmpathogenen.

3.1.1. Tolerantie bij de doeldieren

Doel van het tolerantieonderzoek is een beperkte beoordeling van de toxiciteit op korte termijn van het toevoegingsmiddel bij de doeldieren te maken. Voorts wordt hiermee een veiligheidsmarge vastgesteld voor als het toevoegingsmiddel in hogere doses dan de aanbevolen dosis wordt geconsumeerd. Voor elke diersoort of -categorie waarvoor een aanvraag wordt ingediend, moet een dergelijk tolerantieonderzoek worden verricht om aan te tonen dat het toevoegingsmiddel veilig is. In sommige gevallen is het aanvaardbaar dat een aantal elementen van het tolerantieonderzoek in het kader van een van de onderzoeken naar de werkzaamheid worden onderzocht, mits deze onderzoeken aan onderstaande voorwaarden voldoen. Alle in deze sectie genoemde onderzoeken moeten gebaseerd zijn op het in sectie II beschreven toevoegingsmiddel.

3.1.1.1. De opzet van een tolerantieonderzoek moet minimaal drie groepen omvatten:

— een groep die geen toevoegingsmiddel krijgt toegediend;

— een groep die de hoogste aanbevolen dosis krijgt toegediend, en

— een experimentele groep die een veelvoud van de hoogste aanbevolen dosis krijgt toegediend.

De experimentele groep krijgt gewoonlijk tienmaal de hoogste aanbevolen dosis van het toevoegingsmiddel toegediend. De proefdieren moeten regelmatig worden gecontroleerd op zichtbare tekenen van klinische effecten, prestatiekenmerken, productkwaliteit (indien van toepassing), hematologie, routinebloedchemie en andere parameters die met de biologische eigenschappen van het toevoegingsmiddel verband kunnen houden. Kritische eindpunten die bekend zijn van de toxicologische onderzoeken bij laboratoriumdieren, moeten in overweging worden genomen. Bij het onderzoek naar de werkzaamheid gevonden nadelige effecten moeten hier ook worden vermeld. Onverklaarde sterfgevallen bij het tolerantieonderzoek moeten met een necropsie en zo nodig histologisch worden onderzocht.

Indien wordt aangetoond dat het honderdvoudige van de hoogste aanbevolen dosis getolereerd wordt, zijn geen hematologie of routinebloedchemie nodig. Indien het product slechts bij minder dan tienmaal de hoogste aanbevolen dosis wordt getolereerd, moet het onderzoek zo worden opgezet dat een veiligheidsmarge voor het toevoegingsmiddel kan worden berekend en moeten extra eindpunten worden versterkt (met een necropsie, histologie of zo nodig andere criteria).

Naargelang van hun van toxiciteit, metabolisme of gebruik hoeft voor sommige toevoegingsmiddelen geen tolerantieonderzoek te worden verricht.

Bij de proefopzet moet aandacht worden besteed aan een toereikend statistisch onderscheidingsvermogen.

3.1.1.2. Duur van de tolerantieonderzoeken

Tabel 1

Duur van de tolerantieonderzoeken: varkens

Doeldieren Duur van de onderzoeken Kenmerk van de doeldieren Speenvarkens 14 dagen Bij voorkeur van 14 dagen tot het spenen Gespeende biggen 42 dagen Gedurende 42 dagen na het spenen Mestvarkens 42 dagen Lichaamsgewicht ≤ 35 kg bij het begin van het onderzoek Fokzeugen 1 cyclus Vanaf de inseminatie totdat de biggen gespeend zijn

Als de aanvraag wordt ingediend voor speenvarkens en gespeende biggen, wordt een gecombineerd onderzoek (14 dagen bij speenvarkens en 28 dagen bij gespeende biggen) voldoende geacht. Als de tolerantie bij gespeende biggen is aangetoond, is geen afzonderlijk onderzoek bij mestvarkens vereist.

Tabel 2

Duur van de tolerantieonderzoeken: pluimvee

Doeldieren Duur van de onderzoeken Kenmerk van de doeldieren Mestkippen/opfokleghennen 35 dagen Vanaf het uitkomen Legkippen 56 dagen Bij voorkeur tijdens het eerste derde deel van de legtijd Mestkalkoenen 42 dagen Vanaf het uitkomen

De gegevens over de tolerantie bij mestkippen en mestkalkoenen kunnen worden gebruikt om de tolerantie bij leg- en fokkippen, respectievelijk leg- en fokkalkoenen aan te tonen.

Tabel 3

Duur van de tolerantieonderzoeken: runderen

Doeldieren Duur van de onderzoeken Kenmerk van de doeldieren Mestkalveren 28 dagen Aanvankelijk lichaamsgewicht ≤ 70 kg Opfokkalveren, mestrunderen of fokrunderen 42 dagen Melkkoeien 56 dagen

Indien een aanvraag wordt ingediend voor opfokkalveren en mestrunderen, wordt een gecombineerd onderzoek (28 dagen voor elke periode) voldoende geacht.

Tabel 4

Duur van de tolerantieonderzoeken: schapen

Doeldieren Duur van de onderzoeken Kenmerk van de doeldieren Opfok- en mestlammeren 28 dagen





Tabel 5

Duur van de tolerantieonderzoeken: zalmachtigen en andere vissen

Doeldieren Duur van de onderzoeken Kenmerk van de doeldieren Zalm en forel 90 dagen

In plaats van een 90 dagenonderzoek mag ook een onderzoek worden uitgevoerd waarbij het oorspronkelijke lichaamsgewicht van de dieren vanaf het begin van de test minstens verdubbelt.

Indien het toevoegingsmiddel alleen voor broedvissen bestemd is, moet het tolerantieonderzoek zo dicht mogelijk bij de paaitijd worden uitgevoerd. Het tolerantieonderzoek moet minimaal 90 dagen duren en er moet aandacht worden besteed aan de kwaliteit van de eitjes en het aantal eitjes dat in leven blijft.

Tabel 6

Duur van de tolerantieonderzoeken: gezelschapsdieren en andere niet-voedselproducerende dieren

Doeldieren Duur van de onderzoeken Kenmerk van de doeldieren Honden en katten 28 dagen





Tabel 7

Duur van de tolerantieonderzoeken: konijnen

Doeldieren Duur van de onderzoeken Kenmerk van de doeldieren Mestkonijnen 28 dagen Fokkonijnen 1 cyclus Vanaf de inseminatie totdat de jongen gespeend zijn

Als de aanvraag wordt ingediend voor konijntjes die gezoogd worden en gespeende konijnen, wordt een periode van 49 dagen (vanaf één week na de geboorte) voldoende geacht. Het moerkonijn moet tot het spenen worden onderzocht.

Indien een toevoegingsmiddel gedurende een specifieke, kortere periode wordt toegediend dan voor de diercategorie vermeld is, moet het volgens de voorgestelde gebruiksvoorwaarden worden toegediend. De observatieperiode mag echter niet minder dan 28 dagen bedragen en betreft de betrokken eindpunten (bv. bij fokzeugen: het aantal levend geboren biggen wat de zwangerschap betreft, en het gewicht van de gespeende biggen wat de lactatieperiode betreft).

3.1.1.3. Omstandigheden waaronder de experimenten hebben plaatsgevonden

Er moet over elk onderzoek afzonderlijk verslag worden uitgebracht, met gedetailleerde gegevens over alle experimentele groepen. Het testprotocol moet zorgvuldig worden opgesteld en algemene beschrijvende gegevens bevatten. In het bijzonder moet het volgende worden opgetekend:

1) beslag of koppel: plaats en grootte; voederings- en opfokomstandigheden, voedermethode; voor waterdieren: grootte van en aantal bakken of hokken op het bedrijf, lichtomstandigheden en waterkwaliteit, inclusief watertemperatuur en zoutgehalte;

2) dieren: diersoort (voor waterdieren bestemd voor menselijke consumptie moet de gewone naam worden vermeld, met tussen haakjes de binomiale Latijnse naam), ras of stam, leeftijd (grootte voor waterdieren), geslacht, identificatieprocedure, fysiologische status en algemene gezondheid;

3) data en precieze duur van de tests: datum en aard van de verrichte onderzoeken;

4) voeding: beschrijving van de vervaardiging en kwantitatieve samenstelling van de voeding: gebruikte ingrediënten, relevante voedingsstoffen (geanalyseerde waarden) en voedingswaarde. Gegevens over de voederopname;

5) de concentratie van de werkzame stof(fen) of het agens (de agentia) (en van eventueel ter vergelijking gebruikte stoffen) in het diervoeder moet worden bepaald door een controleanalyse volgens een adequate, erkende methode: referentienummer(s) van de charges;

6) aantal proef- en controlegroepen en het aantal dieren in elke groep: het aantal in de proeven opgenomen dieren moet voldoende zijn voor statistische analyses. Vermeld moet worden welke statistische evaluatiemethoden zijn gebruikt. Het verslag moet betrekking hebben op alle bij de proeven betrokken dieren en/of experimentele eenheden. Gevallen die niet kunnen worden beoordeeld door gebrek aan of verlies van gegevens moeten worden vermeld, waarbij de verdeling binnen de groepen dieren moet worden geclassificeerd;

7) ongewenste bijwerkingen van de behandeling bij afzonderlijke dieren of groepen moeten worden gerapporteerd onder vermelding van het moment van optreden en de prevalentie (met bijzonderheden over het in het onderzoek gebruikte observatieprogramma), en

8) therapeutische of preventieve behandelingen mogen geen wisselwerking hebben met de voorgestelde wijze van werking van het toevoegingsmiddel en moeten afzonderlijk worden opgetekend.

3.1.2. Microbieel onderzoek

Er moet onderzoek worden verricht om te bepalen in welke mate het toevoegingsmiddel in staat is kruisresistentie tegen in de humane of diergeneeskunde gebruikte antibiotica te induceren, onder praktijkomstandigheden in de doelsoort op resistente bacteriestammen te selecteren, effect te hebben op opportunistische pathogenen die zich in het spijsverteringskanaal bevinden, en verspreiding of uitscheiding van relevante zoönoseverwekkers te veroorzaken.

Indien de werkzame stof bij de in het voeder gebruikte concentraties een antimicrobiële werking heeft, moet de minimaal remmende concentratie (MIC) voor de desbetreffende soorten bacteriën volgens gestandaardiseerde procedures worden bepaald. Indien een relevante antimicrobiële activiteit wordt aangetoond, moet worden bepaald in welke mate het toevoegingsmiddel in staat is in vitro en in de doelsoort op resistente bacteriestammen te selecteren en om kruisresistentie tegen de desbetreffende antibiotica te induceren (11).

Er moeten tests bij de aanbevolen te gebruiken hoeveelheid worden uitgevoerd voor alle microbiële toevoegingsmiddelen en voor andere toevoegingsmiddelen waarbij een effect op de darmflora kan worden verwacht. Deze onderzoeken moeten aantonen dat het gebruik van het toevoegingsmiddel geen omstandigheden creëert die leiden tot een wildgroei en verspreiding van potentieel ziekteverwekkende micro-organismen.

De keuze van de te controleren micro-organismen hangt af van de doelsoort, maar moet relevante zoönotische soorten omvatten, ongeacht of zij symptomen veroorzaken bij de doeldieren.

3.2. Onderzoek naar de veiligheid van het gebruik van het toevoegingsmiddel voor de consumenten

Doel is de veiligheid van het gebruik van het toevoegingsmiddel voor de consument te beoordelen en te bepalen welke residuen van het toevoegingsmiddel of metabolieten daarvan eventueel kunnen achterblijven in voedsel dat afkomstig is van dieren die water of voeder hebben gekregen dat het toevoegingsmiddel bevatte of daarmee behandeld was.

3.2.1. Metabolisme- en residuonderzoek

De bepaling van het metabolisme van het toevoegingsmiddel in de doelsoorten is een beslissende fase van de identificatie en kwantificatie van de residuen in eetbare weefsels of producten afkomstig van dieren die water of voeder met het toevoegingsmiddel hebben gekregen. Er moeten onderzoeken worden verstrekt over de absorptie, de distributie, het metabolisme en de uitscheiding van de stoffen (en metabolieten daarvan).

De onderzoeken moeten worden uitgevoerd volgens internationaal erkende standaardtestmethoden en overeenkomstig de geldende communautaire wetgeving of de Guidelines for methodological details van de OESO en de GLP-beginselen. Bij het onderzoek moet de communautaire wetgeving inzake dierenwelzijn worden nageleefd. Onderzoeken mogen niet onnodig worden herhaald.

Bij het metabolisme- en residuonderzoek moeten de doeldieren de werkzame stof in het voeder toegediend krijgen (niet via een maagsonde, tenzij dat naar behoren wordt gemotiveerd).

Van metabolieten die meer dan 10 % van de residuen in eetbare weefsels en producten en meer dan 20 % van de totale residuen in de uitscheidingsproducten uitmaken, moet een structurele identificatie worden verricht. Als het metabolisme van de werkzame stof van toxicologisch belang is, moeten ook metabolieten die minder dan bovengenoemde percentages uitmaken, worden geïdentificeerd.

Aan de hand van kinetisch onderzoek van de residuen wordt de blootstelling van de consument berekend en worden zo nodig een wachttijd en MRL's vastgesteld. Er moet een voorstel voor een indicatorresidu worden gedaan.

Naargelang van hun van aard of gebruik hoeft voor sommige toevoegingsmiddelen niet altijd een metabolisme- en residuonderzoek te worden verricht.

3.2.1.1. Metabolismeonderzoek

Doel van het metabolismeonderzoek is de absorptie, de verdeling, de biologische omzetting en de uitscheiding van het toevoegingsmiddel bij de doelsoorten te beoordelen.

De volgende onderzoeken zijn vereist:

1) metabolismebalans na eenmalige toediening van de werkzame stof bij de voorgestelde gebruiksdosis (totale hoeveelheid gelijk aan de dagelijkse inname) en eventueel (indien gerechtvaardigd) bij een veelvoud van die dosis, teneinde snelheid en mate van absorptie, verdeling (plasma/bloed) en uitscheiding (urine, gal, feces, melk of eieren, uitgeademde lucht, uitscheiding door de kieuwen) te bepalen, zo nodig bij mannelijke en vrouwelijke dieren, en

2) de metabole profilering, de identificatie van de metaboliet(en) in uitscheidingsproducten en weefsels en de verdeling in weefsels en producten worden bepaald na herhaaldelijke toediening van de gemerkte verbinding tot een aan de hand van de plasmaniveaus vastgestelde (metabolische) evenwichtstoestand is bereikt. De toegediende dosis moet overeenkomen met de hoogste voorgestelde gebruiksdosis en moet in het voeder worden gemengd.

3.2.1.2. Residuonderzoek

De hoeveelheid en de aard van de niet-extraheerbare residuen in eetbare weefsels en producten moeten worden onderzocht.

Residuonderzoek is vereist voor alle stoffen waarvoor metabolismeonderzoek vereist is.

Als de stof een natuurlijk bestanddeel van lichaamsvloeistoffen of -weefsels is, of van nature in aanzienlijke hoeveelheden aanwezig is in voedsel of diervoeder, mag het residuonderzoek beperkt blijven tot een vergelijking van het gehalte in weefsels/producten in een onbehandelde groep en in een groep die de hoogste aangegeven dosis heeft gekregen.

Bij gangbare soorten moeten tegelijk de totale residuen van toxicologisch belang worden beoordeeld en het indicatorresidu van de werkzame stof in eetbare weefsels (lever, nieren, spieren, huid, huid met vet) en producten (melk, eieren en honing) worden geïdentificeerd. Het indicatorresidu is de voor het analyse geselecteerde residu waarvan bekend is dat de concentratie verband houdt met het totale residu van toxicologisch belang in de weefsels. Het onderzoek moet ook aantonen hoelang de residuen in de weefsels of producten achterblijven, zodat een passende wachttijd kan worden vastgesteld.

Voor het bepalen van de wachttijd wordt voorgesteld minimaal de volgende aantallen dieren en/of producten op elk gekozen tijdstip te bemonsteren:

— eetbare weefsels: — runderen, schapen, varkens en minder gangbare soorten: 4; — pluimvee: 6; — zalmachtigen en andere vissen: 10;

— producten: — melk: 8 monsters per tijdstip; — eieren: 10 eieren per tijdstip; — honing: 8 monsters per tijdstip.

Zo nodig moet een passende verdeling tussen mannelijke en vrouwelijke dieren worden gemaakt.

De residuen moeten worden gemeten bij nul wachttijd (evenwichtstoestand) en op ten minste drie andere bemonsteringstijdstippen.

Er moet een indicatorresidu worden voorgesteld.

Het onderzoek naar absorptie, verdeling en uitscheiding, waaronder de identificatie van de voornaamste metabolieten, moet worden uitgevoerd bij laboratoriumdieren van de soorten waarbij de laagste NOAEL is verkregen of, standaard, bij ratten (mannetjes en vrouwtjes). Aanvullend onderzoek naar bepaalde metabolieten kan nodig zijn als die door de doelsoort worden geproduceerd maar niet in significante mate in het laboratoriumdier worden gevormd.

3.2.1.3. Onderzoek naar metabolisme en dispositie

Er moet een metabolismeonderzoek worden uitgevoerd dat de metabolismebalans, het metabole profiel en de identificatie van de voornaamste metabolieten in urine en feces omvat. Als een andere soort laboratoriumdieren een duidelijk verschil in gevoeligheid vertoont in vergelijking met ratten, moet aanvullende informatie worden verstrekt.

3.2.1.4. Biologische beschikbaarheid van residuen

Bij de evaluatie van het risico voor de consument als gevolg van gebonden residuen in dierlijke producten kan een extra veiligheidsfactor in aanmerking genomen worden op basis van de bepaling van de biologische beschikbaarheid van die residuen met behulp van geschikte laboratoriumdieren en erkende methoden.

3.2.2. Toxicologisch onderzoek

De veiligheid van het toevoegingsmiddel wordt beoordeeld op basis van toxicologisch in-vivo- en in-vitro-onderzoek bij laboratoriumdieren. Daarbij wordt gewoonlijk het volgende gemeten:

1) acute toxiciteit;

2) genotoxiciteit (mutageniteit, clastogeniteit);

3) subchronische orale toxiciteit;

4) chronische orale toxiciteit/carcinogeniteit;

5) reproductietoxiciteit, inclusief teratogeniteit, en

6) andere onderzoeken.

Indien er redenen tot ongerustheid zijn, moet verder onderzoek worden verricht dat de nodige aanvullende informatie oplevert voor de beoordeling van de veiligheid van de werkzame stof en residuen daarvan.

Op basis van de resultaten van deze onderzoeken moet een toxicologische NOAEL worden vastgesteld.

Aanvullend onderzoek naar bepaalde metabolieten kan nodig zijn als die door de doelsoort worden geproduceerd maar niet in significante mate in het laboratoriumdier worden gevormd. Als er gegevens over metabolisch onderzoek bij mensen beschikbaar zijn, moet daarmee rekening worden gehouden om te beslissen welk soort aanvullend onderzoek eventueel nodig is.

Het toxicologische onderzoek moet met de werkzame stof worden uitgevoerd. Als de werkzame stof aanwezig is in een gistingsproduct, moet het gistingsproduct worden getest. Het geteste gistingsproduct moet identiek zijn met het gistingsproduct dat in het commerciële product zal worden gebruikt.

De onderzoeken moeten worden uitgevoerd volgens internationaal erkende standaardtestmethoden en overeenkomstig de geldende communautaire wetgeving of de Guidelines for methodological details van de OESO en de GLP-beginselen. Bij onderzoek met dierproeven moet de communautaire wetgeving inzake dierenwelzijn worden nageleefd. Dergelijk onderzoek mag niet onnodig worden herhaald.

3.2.2.1. Acute toxiciteit

Onderzoek naar de acute toxiciteit is vereist om de toxiciteit van het bestanddeel te classificeren en in beperkte mate te karakteriseren.

Onderzoek naar de acute toxiciteit moet op ten minste twee soorten zoogdieren worden uitgevoerd. Zo nodig mag één soort laboratoriumdier worden vervangen door een doelsoort.

Er hoeft geen exacte LD50 te worden bepaald; het volstaat om de minimale letale dosis bij benadering te bepalen. De maximumdosis mag niet hoger zijn dan 2 000 mg/kg lichaamsgewicht.

Om het aantal en het lijden van de proefdieren te verminderen, worden er voortdurend nieuwe protocollen voor onderzoek naar de toxiciteit van een acute dosis ontwikkeld. Onderzoek dat volgens deze nieuwe procedures wordt uitgevoerd, wordt aanvaard mits het naar behoren gevalideerd is.

De volgende OESO-richtsnoeren moeten worden nageleefd: 402 (acute dermale toxiciteit), 420 (vastedosismethode), 423 (acutetoxiciteitsklasse) en 425 (up-and-downprocedure).

3.2.2.2. Onderzoek naar de genotoxiciteit, met inbegrip van de mutageniteit

Om werkzame stoffen en eventuele metabolieten en afbraakproducten daarvan met mutagene en genotoxische eigenschappen te identificeren, moet een goed gekozen combinatie van verschillende genotoxiciteitstests worden uitgevoerd. Zo nodig moeten de tests zonder en met metabole activering in een zoogdiersysteem worden uitgevoerd en moet rekening worden gehouden met de compatibiliteit van het testmateriaal met het testsysteem.

De basisreeks bestaat uit de volgende tests:

1) inductie van genmutaties bij bacteriën en/of in zoogdiercellen (bij voorkeur muizenlymfoom tk assay);

2) inductie van chromosoomafwijkingen in zoogdiercellen, en

3) in-vivotest bij zoogdiersoorten.

Aanvullende tests kunnen noodzakelijk zijn, afhankelijk van de resultaten van bovengenoemde tests en rekening houdend met het algehele toxiciteitsprofiel en het beoogde gebruik van de stof.

De protocollen moeten in overeenstemming zijn met OESO-richtsnoer 471 (Salmonella typhimurium Reverse Mutation Test), 472 (Escherichia coli Reverse Mutation Test), 473 (in vitro Mammalian Chromosomal Aberration Test), 474 (Mammalian Erythrocyte Micronucleus Test), 475 (Mammalian Bone Marrow Chromosomal Aberration Test), 476 (in vitro Mammalian Cell Gene Mutation Test) of 482 (Unscheduled DNA Synthesis in Mammalian Cells in vitro) en met andere relevante OESO-richtsnoeren voor in-vitro- en in-vivotests.

3.2.2.3. Onderzoek naar subchronische toxiciteit bij herhaalde toediening

Om het subchronische toxische potentieel van de werkzame stof te onderzoeken, moet ten minste één onderzoek van ten minste 90 dagen bij knaagdieren worden uitgevoerd. Als dat nodig wordt geacht, moet een tweede onderzoek bij een andere diersoort dan knaagdieren worden verricht. Naast de controlegroep moet de teststof oraal bij ten minste drie concentraties worden toegediend teneinde een dosis-effectrelatie te bepalen. Normaliter zullen er bij de maximale dosis schadelijke effecten aan het licht komen. Bij de laagste dosering mag normaliter geen toxiciteit blijken.

Het protocol voor dit onderzoek moet in overeenstemming zijn met de OESO-richtsnoer 408 (knaagdieren) of 409 (niet-knaagdieren).

3.2.2.4. Onderzoek naar de chronische orale toxiciteit (inclusief carcinogeniteit)

Om het chronische toxische potentieel en het carcinogene potentieel te onderzoeken, moet gedurende ten minste twaalf maanden een toxiciteitsonderzoek bij ten minste één soort worden uitgevoerd. De meest geschikte soort wordt gekozen op basis van alle beschikbare wetenschappelijke gegevens, waaronder de resultaten van het 90 dagenonderzoek. Standaard wordt voor ratten gekozen. Indien om een tweede onderzoek wordt gevraagd, wordt een knaagdier of een andere zoogdiersoort gebruikt. Naast de controlegroep moet de teststof oraal bij ten minste drie concentraties worden toegediend teneinde een dosis-effectrelatie te bepalen.

Indien het onderzoek naar de chronische toxiciteit wordt gecombineerd met een onderzoek naar de carcinogeniteit, wordt de duur verlengd tot 18 maanden voor muizen en hamsters en tot 24 maanden voor ratten.

Carcinogeniteitsonderzoek is wellicht niet nodig als de werkzame stof en de metabolieten daarvan:

1) bij de genotoxiciteitstests consequent negatieve resultaten opleveren;

2) niet structureel verwant zijn aan bekende carcinogenen, en

3) bij chronische toxiciteitstests geen effecten te zien geven die duiden op mogelijke pre(neoplasie).

De protocollen moeten in overeenstemming zijn met OESO-richtsnoer 452 (onderzoek naar chronische toxiciteit) of 453 (gecombineerd onderzoek naar chronische toxiciteit en carcinogeniteit).

3.2.2.5. Onderzoek naar de reproductietoxiciteit (inclusief prenatale-ontwikkelingstoxiciteit)

Om eventuele aantasting van de mannelijke of vrouwelijke voortplantingsfunctie of schadelijke gevolgen voor de nakomelingen ten gevolge van de toediening van de werkzame stof vast te stellen, moeten de volgende onderzoeken van de voortplantingsfunctie worden uitgevoerd:

1) onderzoek naar de reproductietoxiciteit over twee generaties, en

2) onderzoek naar de prenatale-ontwikkelingstoxiciteit (teratogeniteitsonderzoek).

Voor nieuwe proeven mogen gevalideerde alternatieve methoden waarvoor minder proefdieren nodig zijn, worden gebruikt.

3.2.2.5.1. Onderzoek naar de reproductietoxiciteit over twee generaties

Er moet bij ten minste één soort, gewoonlijk knaagdieren, onderzoek naar de voortplantingsfunctie worden uitgevoerd dat zich over ten minste twee generaties nakomelingen (F1, F2) uitstrekt. Dit kan gecombineerd worden met onderzoek naar de teratogeniteit. De onderzochte stof moet op een passende tijd vóór de paring oraal worden toegediend aan het mannelijke en het vrouwelijke dier. De toediening moet worden voortgezet tot de F2-generatie gespeend is.

Alle relevante gegevens met betrekking tot vruchtbaarheid, dracht, werpen, moederlijk gedrag, zogen, groei en ontwikkeling van de F1-generatie vanaf de bevruchting tot de volgroeidheid en de ontwikkeling van de F2-generatie tot het spenen, moeten zorgvuldig worden geobserveerd en gerapporteerd. De protocollen voor het onderzoek naar de reproductietoxiciteit moeten in overeenstemming zijn met OESO-richtsnoer 416.

3.2.2.5.2. Onderzoek naar de prenatale-ontwikkelingstoxiciteit (teratogeniteitsonderzoek)

Doel is vast te stellen of de blootstelling, van de implantatie tot het einde van de zwangerschap, schadelijke effecten heeft op het drachtige vrouwtje of op de ontwikkeling van het embryo en de foetus. Mogelijke effecten zijn: hogere toxiciteit in het drachtige vrouwtje, dood van het embryo of de foetus, groeiafwijkingen en structurele afwijkingen bij de foetus.

Gewoonlijk worden voor het eerste onderzoek ratten gebruikt. Als het teratogeniteitsonderzoek een negatief of onduidelijk resultaat oplevert, moet een ander onderzoek naar de ontwikkelingstoxiciteit worden uitgevoerd bij een tweede soort, bij voorkeur konijnen. Als het teratogeniteitsonderzoek bij ratten een positief resultaat oplevert, is een onderzoek bij een tweede soort niet nodig, tenzij uit een overzicht van alle belangrijke onderzoeken blijkt dat de aanvaardbare dagelijkse inname (ADI) op de teratogeniteit bij ratten gebaseerd is. In dat geval is een onderzoek bij een tweede soort nodig om na te gaan wat de gevoeligste soort voor dit eindpunt is. De protocollen moeten in overeenstemming zijn met OESO-richtsnoer 414.

3.2.2.6. Ander specifiek toxicologisch en farmacologisch onderzoek

Indien er redenen tot ongerustheid zijn, moet verder onderzoek worden verricht dat nuttige aanvullende informatie oplevert voor de beoordeling van de veiligheid van de werkzame stof en residuen daarvan. Het kan onder meer gaan om onderzoek naar het farmacologische effect, het effect op jonge (prepuberale) dieren, immunotoxiciteit en neurotoxiciteit.

3.2.2.7. Bepaling van „no observed adverse effect levels” (NOAEL's)

NOAEL's zijn gewoonlijk gebaseerd op het toxicologische effect, maar soms is het farmacologische effect geschikter.

De laagste NOAEL moet worden genomen. Bij het bepalen van de laagste NOAEL, uitgedrukt als mg/kg lichaamsgewicht per dag, moet rekening worden gehouden met alle resultaten van de vorige punten, in combinatie met alle relevante gepubliceerde gegevens (met inbegrip van relevante informatie over de effecten van de werkzame stof op de mens) en, waar van toepassing, informatie over nauw verwante chemische structuren.

3.2.3. Beoordeling van de veiligheid voor de consument

De veiligheid voor de consument wordt beoordeeld door de vastgestelde ADI te vergelijken met de berekende theoretische inname van het toevoegingsmiddel of metabolieten daarvan via voedsel. Voor vitaminen en sporenelementen mag, in plaats van een ADI, een UL („tolerable upper intake level”) worden gebruikt.

3.2.3.1. Voorstel voor een aanvaardbare dagelijkse inname (ADI) voor de werkzame stof(fen)

De ADI (uitgedrukt in mg toevoegingsmiddel of aan het toevoegingsmiddel gerelateerd materiaal per persoon per dag) wordt berekend door de laagste NOAEL (mg per kg lichaamsgewicht) te delen door een geschikte veiligheidsfactor en te vermenigvuldigen met een gemiddeld menselijk lichaamsgewicht van 60 kg.

Indien van toepassing moet een ADI worden voorgesteld. Voor de ADI kan eventueel „geen limiet” worden vastgesteld vanwege de geringe toxiciteit in dierproeven. Als de stof genotoxische of carcinogene eigenschappen vertoont die van belang zijn voor de mens, mag geen ADI worden voorgesteld.

Opdat een ADI kan worden vastgesteld, moet het metabolisme van de werkzame stof hetzelfde zijn in de doeldieren en in de laboratoriumdieren (zie punt 3.2.1.4. Biologische beschikbaarheid van residuen), zodat de consumenten aan dezelfde residuen worden blootgesteld als de proefdieren in het toxicologische onderzoek. Zo niet kan alsnog een ADI worden vastgesteld aan de hand van aanvullend onderzoek bij een tweede soort laboratoriumdieren of met de metabolieten die specifiek zijn voor de doelsoort.

Bij het vaststellen van de veiligheidsfactor voor de vaststelling van de ADI voor een bepaald toevoegingsmiddel moet rekening worden gehouden met de aard van de biologische effecten, de kwaliteit van de gegevens die zijn gebruikt om de NOAEL vast te stellen, het belang van de effecten voor de mens, de omkeerbaarheid van de effecten en eventuele kennis over de rechtstreekse effecten van de residuen op de mens.

Bij de berekening van de ADI moet een veiligheidsfactor van ten minste 100 worden gebruikt (indien een volledig toxicologisch pakket beschikbaar is). Indien er gegevens over het effect van de werkzame stof op mensen beschikbaar zijn, kan een lagere veiligheidsfactor aanvaardbaar zijn. Indien er extra bronnen van onzekerheid zijn of indien de NOAEL wordt vastgesteld op grond van een bepaald kritisch eindpunt, bijvoorbeeld teratogeniteit, kunnen hogere veiligheidsfactoren worden gebruikt.

3.2.3.2. Tolerable upper intake level (UL)

Voor bepaalde toevoegingsmiddelen kan het beter zijn de veiligheidsbeoordeling te baseren op de UL. Dit is de maximale chronische dagelijkse inname van een voedingsstof (uit alle bronnen) waarvan het (door nationale of internationale wetenschappelijke instellingen) onwaarschijnlijk wordt geacht dat het een schadelijk effect op consumenten of bepaalde groepen consumenten heeft.

Het dossier moet gegevens bevatten die aantonen dat het gebruik van het toevoegingsmiddel niet zal leiden tot een situatie waarin de UL kan worden overschreden, rekening houdend met alle mogelijke bronnen van de voedingsstof.

Als het resulterende gehalte aan residuen van het toevoegingsmiddel of metabolieten daarvan in producten van dierlijke oorsprong hoger is dan wat voor deze producten normaal wordt geacht of kan worden verwacht, moet dat duidelijk worden aangegeven.

3.2.3.3. Blootstelling van de consument

De totale inname van het toevoegingsmiddel en/of metabolieten daarvan uit alle bronnen door de consument moet minder bedragen dan de ADI of de UL.

Bij de berekening van de theoretische inname uit voedsel van dierlijke oorsprong wordt rekening gehouden met de concentratie (totale residuen als rekenkundig gemiddelde en hoogste afzonderlijke waarde) die na het stoppen van het gebruik van het toevoegingsmiddel wordt gemeten in weefsels en producten. Zo nodig moeten daarnaast ook de waarden voor de dagelijkse menselijke voedselconsumptie na de verschillende wachttijden worden berekend volgens een worstcasescenario.

In het geval van toevoegingsmiddelen die voor verscheidene soorten bestemd zijn, moet de blootstelling door weefsels afzonderlijk worden berekend voor zoogdieren, vogels en vissen en moet de hoogste waarde worden genomen. Indien van toepassing moet de blootstelling door melk en eieren bij deze waarde worden opgeteld. Als een toevoegingsmiddel bijvoorbeeld wordt gebruikt bij zogende dieren en legkippen, worden de hoogste waarden voor de respectievelijke eetbare weefsels opgeteld bij die voor de consumptie van melk en eieren. Als een toevoegingsmiddel wordt gebruikt bij vissen, legpluimvee en zogende dieren, worden de hoogste waarden voor de respectievelijke eetbare weefsels opgeteld bij die voor de consumptie van eieren en melk. Andere combinaties worden op dezelfde wijze behandeld.

In sommige gevallen (bv. nutritionele en sensoriële toevoegingsmiddelen of toevoegingsmiddelen bestemd voor minder gangbare soorten) kan het passend zijn de beoordeling van de blootstelling van de consument verder te verfijnen aan de hand van meer realistische consumptiecijfers. Daarbij moet echter nog steeds de meest voorzichtige schatting worden genomen. Zo mogelijk moeten daarvoor communautaire gegevens worden gebruikt.

Tabel 1

Theoretische dagelijkse consumptie door de mens (g weefsels of producten)

Zoogdieren Vogels Vis Overige Spieren 300 300 300 (12) Lever 100 100 — Nieren 50 10 — Vet 50 (13) 90 (14) — + Melk 1 500 — — + Eieren — 100 — + Honing 20

3.2.3.4. Voorstel voor maximumresidugehalten (MRL's)

Het maximumresidugehalte is de maximale concentratie aan residuen (uitgedrukt in μg indicatorresidu per kg eetbaar nat weefsel of product) in voedsel dat de EG als wettelijk toegestaan aanvaardt of als aanvaardbaar erkent. Het is gebaseerd op het type en de hoeveelheid residu die overeenkomstig de ADI wordt geacht geen toxicologisch gevaar in te houden voor de gezondheid van de mens. Zonder ADI kan er geen MRL worden vastgesteld.

Bij de vaststelling van MRL's voor toevoegingsmiddelen moet ook rekening worden gehouden met residuen die uit andere bronnen (bv. voedsel van plantaardige oorsprong) afkomstig zijn. Voorts kan de MRL worden verlaagd om rekening te houden met de gebruiksvoorwaarden van toevoegingsmiddelen en de beschikbaarheid van praktische analysemethoden.

Zo nodig moeten voor verschillende weefsels of producten van de doelsoort afzonderlijke MRL's (uitgedrukt in μg indicatorresidu per kg eetbaar nat weefsel of product) worden vastgesteld. De afzonderlijke MRL's voor de verschillende weefsels of producten moeten afgestemd zijn op de depletiekinetiek en de variabiliteit van de residugehalten in die weefsels of producten bij de diersoorten waarvoor het toevoegingsmiddel bestemd is. De variabiliteit wordt gewoonlijk aangegeven met een 95 %-betrouwbaarheidsinterval van het gemiddelde. Als het betrouwbaarheidsinterval door een laag aantal monsters niet kan worden berekend, wordt de variabiliteit uitgedrukt met de hoogste afzonderlijke waarde.

Onderzoek naar de MRL's voor coccidiostatica en histomonostatica moet worden uitgevoerd volgens de geldende voorschriften voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik (Voorschriften inzake geneesmiddelen in de Europese Gemeenschap, vol. 8, Notice to Applicants and Guidelines. Veterinary medicinal products. Establishment of maximum residue limits (MRLs) for residues of veterinary medicinal products in foodstuffs of animal origin, oktober 2005).

Onderzoek naar de MRL's voor andere toevoegingsmiddelen dan coccidiostatica en histomonostatica moet in voorkomend geval worden uitgevoerd overeenkomstig deze bijlage.

Om de blootstelling van de consument aan de totale residuen (zoals berekend volgens punt 3.2.3.3) te bepalen, moeten de voorgestelde MRL's voor de verschillende weefsels rekening houden met de verhouding tussen het indicatorresidu en het totale residu (tabel 2).

Tabel 2

Definities die worden gebruikt voor het afleiden van een MRL

i-j Afzonderlijke weefsels/producten (lever, nier, spier, huid + vet, melk, eieren, honing) op verschillende tijdstippen MRLi-j Maximumresidugehalte in weefsels/producten (mg indicatorstof kg-1) Qti-j Dagelijkse consumptie door de mens van afzonderlijke weefsels/producten (kg), vastgesteld volgens tabel 1 of verfijning daarvan TRCi-j Totale concentratie aan residuen in afzonderlijke weefsels/producten (mg kg-1) MRCi-j Concentratie indicatorresidu in afzonderlijke weefsels/producten (mg kg-1) RMTRi-j Verhouding tussen MRCi-j en TRCi-j voor afzonderlijke weefsels/producten DITRi-j Opname via de voeding voor afzonderlijke weefsels/producten, berekend uit totale residuen (mg) DITRi-j = Qti-j × TRCi-j DITRMRLi-j Opname via de voeding, berekend uit de MRL's (mg) voor afzonderlijke weefsels/producten DITRMRLi-j = Qti-j × MRLi-j × RMTRi-j -1

De gemeten waarden voor TRC en MRC worden in voorkomend geval in het model in tabel 3 opgenomen. De overige waarden worden berekend. Indien er geen volledige reeks gegevens beschikbaar is doordat sommige waarden onder de aantoonbaarheidsgrens (LOD) liggen, is een extrapolatie van de RMTR aanvaardbaar.

Een MRL kan slechts worden afgeleid indien de som van de afzonderlijke DITR's lager is dan de ADI. Indien de ADI wordt overschreden, kunnen ook gegevens van een langere wachttijd of lagere doses worden gebruikt. Een eerste voorstel voor een MRL kan worden verkregen door de MRC-waarde als leidraad te gebruiken en rekening te houden met de bepaalbaarheidsgrens (LOQ) van de analysemethode. De som van de DITRMRL's die uit de voorgestelde MRL's zijn verkregen, moet onder de ADI en dicht bij de som van de afzonderlijke DITR's liggen. Indien de ADI wordt overschreden, moet een lagere MRL worden voorgesteld en moet de vergelijking worden herhaald.

Sommige toevoegingsmiddelen kunnen aanleiding geven tot residuen beneden de MRL-waarden in melk, eieren of vlees, die niettemin van invloed kunnen zijn op de voedselkwaliteit bij bepaalde verwerkingsprocedés. Voor dergelijke toevoegingsmiddelen kan het aangewezen zijn niet alleen MRL's vast te stellen, maar ook een „maximumresidugehalte voor de verwerking van (levensmiddel)” (MPCR) te overwegen.

Tabel 3

Model voor het afleiden van een voorstel voor een MRL

Lever Nieren Spieren Huid + vet Melk Eieren Honing Totaal TRC (15) (mg kg-1) — MRC (16) (mg kg-1) — RMTR (16) — DITR (17) (mg) MRL proposed (mg kg-1) — DITRMRL(mg)

3.2.3.5. Voorstel voor een wachttijd

De wachttijd is de tijd die na het staken van de toediening van het toevoegingsmiddel moet verlopen om ervoor te zorgen dat de residugehalten tot onder de MRL's dalen.

3.3. Onderzoek naar de veiligheid van het gebruik van het toevoegingsmiddel voor gebruikers/werknemers

Werknemers worden voornamelijk blootgesteld door inademing of plaatselijke blootstelling bij de vervaardiging, het hanteren of het gebruik van het toevoegingsmiddel. Zo kunnen werknemers op landbouwbedrijven worden blootgesteld bij het hanteren of mengen van het toevoegingsmiddel. Er moet aanvullende informatie worden verstrekt over de wijze waarop de stoffen gehanteerd moeten worden.

Een beoordeling van het risico voor de werknemers moet worden bijgevoegd. In voorkomend geval is de ervaring in de fabriek waar de stof vervaardigd wordt, vaak een belangrijke informatiebron om te beoordelen hoeveel risico de werknemers lopen op blootstelling aan het toevoegingsmiddel zelf door inademing of aanraking. Er moet bijzondere aandacht worden besteed aan toevoegingsmiddelen/met toevoegingsmiddelen behandeld diervoeder en/of uitscheidingsproducten van dieren die bestaan uit of kunnen resulteren in droog poedervormig materiaal, en potentieel allergene toevoegingsmiddelen.

3.3.1. Toxicologische beoordeling van het risico voor de veiligheid van gebruikers/werknemers

De risico's voor werknemers moeten worden beoordeeld aan de hand van een reeks onderzoeken met het toevoegingsmiddel in de vorm waarvoor de aanvraag is ingediend. Er moet acute-inhalatieonderzoek worden verricht, tenzij het onwaarschijnlijk is dat dat product inadembaar stof of een nevel kan vormen. Er moet onderzoek naar huidirritatie worden verricht; indien dat negatieve resultaten oplevert, moet de irritatie van de slijmvliezen (bv. de ogen) worden beoordeeld. Ook de allergene potentie/potentie voor huidsensibilisatie moet worden beoordeeld. De met het oog op de veiligheid voor de consument verkregen toxiciteitsgegevens (zie punt 3.2.2) moeten worden gebruikt om de systemische toxiciteit te beoordelen. Al deze gegevens moeten zo nodig worden beoordeeld door rechtstreekse metingen en specifiek onderzoek.

3.3.1.1. Effect op de ademhalingswegen

Er moet worden aangetoond dat de stof- of nevelconcentraties van het toevoegingsmiddel in de lucht geen gevaar voor de gezondheid van gebruikers of werknemers opleveren. Dit moet zo nodig worden aangetoond met:

— inhalatieproeven bij laboratoriumdieren;

— gepubliceerde epidemiologische gegevens en/of de eigen gegevens van de aanvrager over zijn fabriek en/of irritatie, en

— proeven betreffende de sensibilisatie van de ademhalingswegen.

Indien deeltjes of druppeltjes met een diameter van minder dan 50 μm meer dan 1 gewichtspercent van het product uitmaken, moet onderzoek naar de acute inhalatietoxiciteit worden verricht.

De protocollen voor het onderzoek naar de acute inhalatietoxiciteit moeten in overeenstemming zijn met OESO-richtsnoer 403. Indien subchronischetoxiciteitsonderzoek nodig wordt geacht, moet dat worden uitgevoerd overeenkomstig OESO-richtsnoer 412 (inhalatietoxiciteit bij herhaalde toediening: onderzoek over 28 of 14 dagen) of 413 (subchronische inhalatietoxiciteit: onderzoek over 90 dagen).

3.3.1.2. Effect op de ogen en de huid

De afwezigheid van irritatie en/of sensibilisatie moet worden aangetoond met rechtreeks bewijsmateriaal afkomstig van bekende situaties betreffende mensen, voor zover dat beschikbaar is. Dit moet worden aangevuld met resultaten van gevalideerde dierproeven inzake huid- en oogirritatie en het sensibiliserende vermogen, waarbij het desbetreffende toevoegingsmiddel is gebruikt. Ook de allergene potentie/potentie voor huidsensibilisatie moet worden beoordeeld. De protocollen voor deze onderzoeken moeten in overeenstemming zijn met de OESO-richtsnoeren 404 (huidirritatie/corrosie), 405 (irritatie/corrosie van de ogen), 406 (huidsensibilisatie) en 429 (huidsensibilisatie — lokale lymfkliertest).

Indien er, uit gepubliceerde gegevens of specifieke in-vitrotests, bijtende eigenschappen bekend zijn, hoeven er geen verdere in-vivotests te worden uitgevoerd.

Indien het toevoegingsmiddel toxisch is bij inademing, moet de dermale toxiciteit in overweging worden genomen. De onderzoeken moeten in overeenstemming zijn met OESO-richtsnoer 402 (acute dermale toxiciteit).

3.3.1.3. Systemische toxiciteit

De met het oog op de veiligheid van de consument en andere vereisten verkregen toxiciteitsgegevens (onder meer toxiciteit bij herhaalde toediening, mutageniteit, carcinogeniteit, reproductietoxiciteit en metabolisme) moeten worden gebruikt om de systemische toxiciteit te beoordelen.

3.3.1.4. Beoordeling van de blootstelling

Er moet informatie worden verstrekt over de mogelijke blootstelling door het gebruik van het toevoegingsmiddel, via alle routes (door inademing, via de huid of door inslikken). De informatie moet zo mogelijk een kwantitatieve beoordeling bevatten, bijvoorbeeld de karakteristieke concentratie in de lucht, besmetting van de huid of inslikken. Indien geen kwantitatieve informatie beschikbaar is, moet voldoende informatie worden verstrekt om de blootstelling naar behoren te kunnen beoordelen.

3.3.2. Maatregelen om de blootstelling te beperken

Aan de hand van de informatie van de beoordeling van de toxicologie en de blootstelling moet een conclusie worden getrokken over de risico's voor de gezondheid van de gebruikers/werknemers (inademing, irritatie, sensibilisatie en systemische toxiciteit). Er kunnen voorzorgsmaatregelen worden voorgesteld om de blootstelling te verminderen of te elimineren. Persoonlijke beschermingsmiddelen mogen echter alleen als laatste toevluchtsmiddel worden gebruikt ter bescherming tegen eventuele restrisico's nadat beheersingsmaatregelen zijn genomen. Het verdient de voorkeur om bijvoorbeeld een andere formulering van het product te overwegen.

3.4. Onderzoek naar de veiligheid van het gebruik van het toevoegingsmiddel voor het milieu

Het is belangrijk het milieueffect van toevoegingsmiddelen te onderzoeken omdat toevoegingsmiddelen vaak langdurig en aan grote groepen dieren worden toegediend en omdat de werkzame stof(fen) in belangrijke mate kan (kunnen) worden uitgescheiden in de vorm van de oorspronkelijke stof of metabolieten daarvan.

Het milieueffect van toevoegingsmiddelen moet stapsgewijze worden beoordeeld. In een eerste fase moeten alle toevoegingsmiddelen worden beoordeeld om na te gaan welke toevoegingsmiddelen niet verder hoeven te worden getest. Voor de overige toevoegingsmiddelen is een tweede fase nodig om aanvullende informatie te verkrijgen. Op grond daarvan kan nader onderzoek nodig worden geacht. Dit onderzoek moet overeenkomstig Richtlijn 67/548/EEG worden uitgevoerd.

3.4.1. Fase I-beoordeling

Doel van de fase I-beoordeling is na te gaan of het waarschijnlijk is dat het toevoegingsmiddel of metabolieten daarvan een aanzienlijk milieueffect hebben, en of een fase II-beoordeling noodzakelijk is (zie beslissingsboom).

Indien een van beide onderstaande criteria van toepassing is, kan een fase II-beoordeling achterwege blijven, tenzij wetenschappelijk is aangetoond dat er reden tot bezorgdheid is:

a) uit de chemische aard en het biologische effect van het toevoegingsmiddel en de gebruiksvoorwaarden blijkt dat het effect te verwaarlozen zal zijn, bijvoorbeeld als het toevoegingsmiddel: — een fysiologische of natuurlijke stof is die de concentratie in het milieu niet wezenlijk zal verhogen, of — bestemd is voor niet-voedselproducerende dieren;

b) de ongunstigste voorspelde concentratie in het milieu („predicted environmental concentration”, PEC) is te gering om een reden van bezorgdheid te vormen. De PEC moet worden beoordeeld voor elk betrokken compartiment (zie verder), waarbij wordt verondersteld dat 100 % van de opgenomen dosis wordt uitgescheiden in de vorm van de oorspronkelijke stof.

Indien de aanvrager niet kan aantonen dat een van bovenstaande uitzonderingen op het toevoegingsmiddel van toepassing is, is een fase II-beoordeling vereist.

3.4.1.1. Toevoegingsmiddelen voor landzoogdieren

Als uitscheidingsproducten van vee worden uitgereden, kan het gebruik van toevoegingsmiddelen leiden tot verontreiniging van de bodem, het grondwater en het oppervlaktewater (door drainage of wegvloeien).

De ongunstigste PEC voor de bodem (PECbodem) zou zich voordoen als alle uitgescheiden stoffen werden uitgereden. Indien de PECbodem (standaardwaarde: 5 cm diepte) minder dan 10 μg/kg bedraagt, is geen verdere beoordeling vereist.

Als de PEC voor de grondwaterverontreiniging (PECgw) minder dan 0,1 μg/l bedraagt, is geen fase II-beoordeling van het milieueffect van het toevoegingsmiddel op het grondwater vereist.

3.4.1.2. Toevoegingsmiddelen voor waterdieren

Toevoegingsmiddelen in aquacultuur kunnen leiden tot verontreiniging van sediment en water. Bij vissen die in kooien worden gehouden, wordt verondersteld dat het sediment het belangrijkste compartiment is voor de beoordeling van het milieurisico. Bij vis die aan land wordt gekweekt, wordt de uitstroom naar het oppervlaktewater als het voornaamste milieurisico beschouwd.

De ongunstigste PEC voor het sediment (PECsediment) zou zich voordoen als alle uitgescheiden stoffen in het sediment terechtkwamen. Indien de PECsediment (standaardwaarde: 20 cm diepte) minder dan 10 μg/kg nat gewicht bedraagt, is geen verdere beoordeling vereist.

Indien de PEC in het oppervlaktewater (PECow) minder dan 0,1 μg/l bedraagt, is geen verdere beoordeling vereist.

Fase I — Beslissingsboom

3.4.2. Fase II-beoordeling

Doel van fase II is te beoordelen in welke mate toevoegingsmiddelen niet-doelsoorten in het milieu, waaronder zowel water- als landdieren, kunnen beïnvloeden of in onaanvaardbare concentraties in het grondwater kunnen terechtkomen. Het is niet praktisch om een beoordeling te maken van het effect van het toevoegingsmiddel op elke soort in het milieu die aan het toevoegingsmiddel kan worden blootgesteld nadat het aan de doelsoort is toegediend. De onderzochte taxonomische niveaus zijn bedoeld als surrogaat of indicator voor de diverse soorten die in het milieu aanwezig is.

De fase II-beoordeling wordt verricht op basis van een risicoquotiënt, waarbij voor elk compartiment de berekende PEC wordt vergeleken met de voorspelde concentratie waarbij geen effect optreedt („predicted no effect concentration”, PNEC). De PNEC wordt bepaald aan de hand van proefondervindelijk bepaalde eindpunten, gedeeld door een passende beoordelingsfactor. De PNEC-waarde moet voor elk compartiment worden berekend.

De fase II-beoordeling begint zo mogelijk met een verfijning van de PEC. Het milieurisico wordt in twee stappen beoordeeld.

Tijdens de eerste stap, fase II A, wordt een beperkt