02002D0364 — NL — 02.07.2020 — 003.001

Onderstaande tekst dient louter ter informatie en is juridisch niet bindend. De EU-instellingen zijn niet aansprakelijk voor de inhoud. Alleen de besluiten die zijn gepubliceerd in het Publicatieblad van de Europese Unie (te raadplegen in EUR-Lex) zijn authentiek. Deze officiële versies zijn rechtstreeks toegankelijk via de links in dit document

►B BESCHIKKING VAN DE COMMISSIE van 7 mei 2002 betreffende gemeenschappelijke technische specificaties voor medische hulpmiddelen voor in-vitrodiagnostiek (kennisgeving geschied onder nummer C(2002) 1344) (Voor de EER relevante tekst) (2002/364/EG) (PB L 131 van 16.5.2002, blz. 17)

Gewijzigd bij:









▼B

BESCHIKKING VAN DE COMMISSIE

van 7 mei 2002

betreffende gemeenschappelijke technische specificaties voor medische hulpmiddelen voor in-vitrodiagnostiek

(kennisgeving geschied onder nummer C(2002) 1344)

(Voor de EER relevante tekst)

(2002/364/EG)







Artikel 1

De in de bijlage bij deze beschikking vermelde technische specificaties worden vastgesteld als gemeenschappelijke technische specificaties voor de in lijst A van bijlage II bij Richtlijn 98/79/EG genoemde medische hulpmiddelen voor in-vitrodiagnostiek.

Artikel 2

Deze beschikking is gericht tot de lidstaten.

▼M2









BIJLAGE

GEMEENSCHAPPELIJKE TECHNISCHE SPECIFICATIES (GTS) VOOR MEDISCHE HULPMIDDELEN VOOR IN-VITRODIAGNOSTIEK

1. WERKINGSSFEER

De gemeenschappelijke technische specificaties in deze bijlage gelden voor de toepassing van lijst A van bijlage II bij Richtlijn 98/79/EG.

2. DEFINITIES EN TERMEN

(Diagnostische) gevoeligheid

De kans dat het hulpmiddel een positief resultaat geeft in aanwezigheid van de doelmerker.

Terecht positief

Een specimen waarvan bekend is dat het positief is voor de doelmerker en dat door het hulpmiddel correct ingedeeld wordt.

Fout-negatief

Een specimen waarvan bekend is dat het positief is voor de doelmerker en dat door het hulpmiddel verkeerd ingedeeld wordt.

(Diagnostische) specificiteit

De kans dat het hulpmiddel een negatief resultaat geeft in afwezigheid van de doelmerker.

Fout-positief

Een specimen waarvan bekend is dat het negatief is voor de doelmerker en dat door het hulpmiddel verkeerd ingedeeld wordt.

Terecht negatief

Een specimen waarvan bekend is dat het negatief is voor de doelmerker en dat door het hulpmiddel correct ingedeeld wordt.

Analytische gevoeligheid

Kan uitgedrukt worden als de aantoonbaarheidsgrens, dat wil zeggen de kleinste hoeveelheid doelmerker die nauwkeurig kan worden aangetoond.

Analytische specificiteit

Het vermogen van de methode om uitsluitend de doelmerker te bepalen.

Amplificatietechnieken voor nucleïnezuur (NAT)

De term „NAT” wordt gebruikt voor tests voor het detecteren en/of kwantificeren van nucleïnezuren hetzij door amplificatie van een doelsequentie, hetzij door amplificatie van een signaal, hetzij door hybridisatie.

Sneltest

„Sneltests” zijn kwalitatieve of semikwantitatieve medische hulpmiddelen voor in-vitrodiagnostiek die voor een enkel specimen afzonderlijk of in een kleine reeks worden gebruikt, niet-geautomatiseerde procedures omvatten en ontworpen zijn om een snel resultaat te verschaffen.

Robuustheid

De robuustheid van een analytische procedure is het vermogen ervan niet beïnvloed te worden door kleine maar doelbewuste variaties in methodeparameters en verschaft een aanwijzing van de betrouwbaarheid ervan bij normaal gebruik.

Faalpercentage van het gehele systeem

Het faalpercentage van het gehele systeem is de faalfrequentie wanneer het volledige proces volgens de voorschriften van de fabrikant uitgevoerd wordt.

Bevestigingstest

Een bevestigingstest is een test om een reactief resultaat van een screeningtest te bevestigen.

Virustyperingstest

Een virustyperingstest is een typeringstest met al bekende positieve monsters die niet gebruikt wordt voor de primaire diagnose van infectie of voor screening.

Hiv-seroconversiemonsters

Hiv-seroconversiemonsters zijn monsters:

— die positief zijn voor p24-antigeen en/of HIV-RNA,

— die door alle antilichaamscreeningtests worden herkend, en

— waarvan de bevestigingstests positief of onbestemd zijn.

Vroege hiv-seroconversiemonsters

Vroege hiv-seroconversiemonsters zijn monsters:

— die positief zijn voor p24-antigeen en/of HIV-RNA,

— die niet door alle antilichaamscreeningtests worden herkend, en

— waarvan de bevestigingstests onbestemd of negatief zijn.

3. GEMEENSCHAPPELIJKE TECHNISCHE SPECIFICATIES (GTS) VOOR PRODUCTEN BEDOELD IN LIJST A VAN BIJLAGE II BIJ RICHTLIJN 98/79/EG

3.1. GTS voor het onderzoek van de doeltreffendheid van reagentia en reactieve producten voor het detecteren, bevestigen en kwantificeren van de aanwezigheid in menselijke specimens van merkers van besmetting met hiv (hiv-1 en -2), HTLV-I en -II, en hepatitis B, C en D

Algemene beginselen

▼M4

3.1.1. Hulpmiddelen voor het aantonen van virusinfecties moeten voldoen aan de eisen inzake gevoeligheid en specificiteit die in tabel 1 en tabel 5 per aangetoond virustype en entiteit (antigeen en/of antilichaam) zijn vastgesteld. Zie ook beginsel 3.1.11 voor screeningtests.

▼M2

3.1.2. Hulpmiddelen die door de fabrikant bestemd zijn voor het testen van andere lichaamsvloeistoffen dan serum of plasma, bv. urine, speeksel enz., moeten aan dezelfde GTS-eisen inzake gevoeligheid en specificiteit voldoen als serum- of plasmatests. Het doeltreffendheidsonderzoek omvat het testen van monsters afkomstig van dezelfde personen, zowel met de goed te keuren tests als met respectievelijk een serum- of plasmatest.

3.1.3. Hulpmiddelen die door de fabrikant bestemd zijn voor zelftesten, dat wil zeggen in een thuissituatie, moeten aan dezelfde GTS-eisen inzake gevoeligheid en specificiteit voldoen als de desbetreffende hulpmiddelen voor professioneel gebruik. De desbetreffende delen van het doeltreffendheidsonderzoek moeten door onervaren gebruikers uitgevoerd (of herhaald) worden om de werking van het hulpmiddel en de gebruiksaanwijzing te valideren.

3.1.4. Alle doeltreffendheidsonderzoeken moeten worden uitgevoerd door rechtstreekse vergelijking met een goedgekeurd hulpmiddel dat in overeenstemming is met de stand van de techniek. Het voor de vergelijking gebruikte hulpmiddel moet voorzien zijn van een CE-markering indien het op het tijdstip van het doeltreffendheidsonderzoek in de handel is.

3.1.5. Indien bij een onderzoek afwijkende testresultaten geïdentificeerd worden, moeten deze resultaten voor zover mogelijk rechtgezet worden, bijvoorbeeld: — door onderzoek van het afwijkende monster met andere testsystemen, — door gebruik van een alternatieve methode of merker, — door herbeoordeling van de klinische toestand van de patiënt en van de diagnose, en — door het testen van follow-upmonsters.

3.1.6. Doeltreffendheidsonderzoeken moeten worden uitgevoerd bij een aan de Europese populatie gelijkwaardige populatie.

3.1.7. Bij het doeltreffendheidsonderzoek gebruikte positieve specimens moeten zodanig worden gekozen dat ze de verschillende stadia van de desbetreffende ziekte(n), verschillende antilichaampatronen, verschillende genotypes, verschillende subtypes, mutanten enz. weerspiegelen.

3.1.8. De gevoeligheid met terecht positieve en seroconversiemonsters wordt als volgt beoordeeld: 3.1.8.1. de gevoeligheid van de diagnostische test tijdens de seroconversie moet in overeenstemming zijn met de stand van de techniek. Ongeacht of aanvullende tests van dezelfde of van aanvullende seroconversiepanels door de aangemelde instantie dan wel door de fabrikant worden uitgevoerd, moeten de resultaten de aanvankelijke gegevens van het doeltreffendheidsonderzoek bevestigen (zie tabel 1). Seroconversiepanels moeten beginnen met één of meer negatieve bloedmonsters en de tussenpozen tussen de bloedafnames moeten kort zijn; 3.1.8.2. voor hulpmiddelen voor bloedonderzoek (met uitzondering van HBsAg- en anti-HBc-tests), moeten alle terecht positieve monsters door het van een CE-markering te voorziene hulpmiddel als positief geïdentificeerd worden (tabel 1). Voor HBsAg- en anti-HBc-tests moet de prestatie als geheel van het nieuwe hulpmiddel ten minste gelijkwaardig zijn aan die van het al goedgekeurde hulpmiddel (zie 3.1.4). 3.1.8.3. voor HIV-tests geldt het volgende: — alle HIV-seroconversiemonsters moeten als positief worden geïdentificeerd, en — er moeten ten minste 40 vroege hiv-seroconversiemonsters worden getest. De resultaten moeten in overeenstemming zijn met de stand van de techniek.

3.1.9. Het doeltreffendheidsonderzoek van screeningtests moet worden uitgevoerd op 25 positieve monsters (indien die beschikbaar zijn als het gaat om zeldzame infecties) van vers serum en/of plasma van „dezelfde dag” (d.w.z. niet meer dan één dag na de afname).

3.1.10. De voor een doeltreffendheidsonderzoek gebruikte negatieve specimens moeten zodanig worden gekozen dat ze de doelpopulatie waarvoor de test bestemd is, bijvoorbeeld bloeddonors, ziekenhuispatiënten, zwangere vrouwen enz., weerspiegelen.

3.1.11. Voor doeltreffendheidsonderzoek van screeningtests (tabel 1) moeten de bloeddonorpopulaties van ten minste twee bloedinzamelingscentra onderzocht worden en opeenvolgende bloeddonaties omvatten, waarbij bloeddonors die voor de eerste maal bloed geven, niet uitgesloten worden.

3.1.12. Hulpmiddelen moeten een specificiteit van ten minste 99,5 % op bloeddonaties vertonen, tenzij anders aangegeven in de bijgevoegde tabellen. De specificiteit moet worden berekend aan de hand van de frequentie van herhaaldelijk reactieve (dat wil zeggen fout-positieve) resultaten bij bloeddonors die negatief zijn voor de doelmerker.

3.1.13. Als onderdeel van het doeltreffendheidsonderzoek moet het effect van mogelijk storende stoffen worden vastgesteld. De te onderzoeken mogelijk storende stoffen zijn in zekere mate afhankelijk van de samenstelling van het reagens en van de configuratie van de test. De identificatie van mogelijk storende stoffen is een onderdeel van de risicoanalyse die vereist is in het kader van de essentiële eisen waaraan elk nieuw hulpmiddel moet voldoen; het kan gaan om: — specimens die „verwante” infecties vertegenwoordigen, — specimens van multiparae, dat wil zeggen vrouwen die meer dan één zwangerschap achter de rug hebben, of van patiënten die reumafactor in het bloed hebben, — voor recombinante antigenen, menselijke antilichamen tegen componenten van het expressiesysteem, bijvoorbeeld anti-E. coli of anti-gist.

3.1.14. Voor hulpmiddelen die volgens de bedoeling van de fabrikant met serum en plasma gebruikt worden, moet bij het doeltreffendheidsonderzoek de gelijkwaardigheid voor serum en plasma aangetoond worden. Dit moet voor ten minste 50 donaties gebeuren (25 positieve en 25 negatieve).

3.1.15. Voor hulpmiddelen bestemd voor gebruik met plasma moet bij het doeltreffendheidsonderzoek de prestatie van het hulpmiddel bij gebruik van alle anticoagulantia die volgens de fabrikant bij het hulpmiddel gebruikt kunnen worden, gecontroleerd worden. Dit moet voor ten minste 50 donaties gebeuren (25 positieve en 25 negatieve).

3.1.16. Als onderdeel van de vereiste risicoanalyse moet het faalpercentage van het gehele systeem waarbij fout-negatieve resultaten optreden, in herhaalde tests op laag-positieve specimens worden bepaald.

3.1.17. Als een nieuw medisch hulpmiddel voor in-vitrodiagnostiek dat tot lijst A van bijlage II behoort niet specifiek onder de gemeenschappelijke technische specificatie valt, moet de gemeenschappelijke technische specificatie van een verwant hulpmiddel in aanmerking worden genomen. Een verwant hulpmiddel is bijvoorbeeld een hulpmiddel met hetzelfde of een vergelijkbaar beoogd doel of met soortgelijke risico’s.

▼M4

3.2. Bijkomende vereisten voor gecombineerde antigeen/antilichaamtests voor hiv en HCV.

3.2.1. Gecombineerde hiv-antigeen/antilichaamtests die bestemd zijn voor het aantonen van hiv-1-p24-antigeen en hiv-1/2-antilichamen, moeten voldoen aan de in tabel 1 en tabel 5 vermelde eisen inzake gevoeligheid en specificiteit.

3.2.2. Gecombineerde HCV-antigeen/antilichaamtests voor het aantonen van antigenen en antilichamen voor het hepatitis C-virus moeten voldoen aan de in tabel 1 en tabel 5 vermelde eisen inzake gevoeligheid en specificiteit. HCV-seroconversiepanels voor de evaluatie van de gecombineerde HCV-antigeen/antilichaamtests moeten beginnen met een of meer negatieve bloedmonsters en moeten panelleden bevatten uit een vroege HCV-infectie (HCV-kernantigeen en/of HCV-RNA-positief, maar anti-HCV-negatief). De gecombineerde HCV-antigeen/antilichaamtests moeten een grotere gevoeligheid vertonen bij vroege HCV-infecties in vergelijking met tests die uitsluitend gericht zijn op HCV-antilichamen.

▼M2

3.3. Bijkomende vereisten voor amplificatietechnieken voor nucleïnezuur (NAT)

De criteria voor het doeltreffendheidsonderzoek van NAT-tests zijn weergegeven in tabel 2.

3.3.1. Voor amplificatietests van doelsequenties moet voor elk testmonster een functionele controle (interne controle) overeenkomstig de stand van de techniek plaatsvinden. Deze controle moet voor zover mogelijk voor het gehele proces gebeuren, dat wil zeggen extractie, amplificatie/hybridisatie, detectie.

▼M4

3.3.2. De analytische gevoeligheid of aantoonbaarheidsgrens voor NAT-tests moet worden uitgedrukt als de 95 %-positieve onderwaarde. Dit is de analytconcentratie waarbij 95 % van de tests positieve resultaten geven na seriële verdunningen van internationaal referentiemateriaal zoals een internationale WHO-standaard, indien beschikbaar, of van referentiemateriaal dat tegen een internationale WHO-standaard is gekalibreerd.

▼M4

3.3.2 bis. Kwalitatieve hiv-NAT-tests bestemd om de aanwezigheid van hiv in bloed, bloedbestanddelen, cellen, weefsels of organen, of in afgeleide producten daarvan aan te tonen om hun geschiktheid te beoordelen voor transfusies, transplantaties of toediening van cellen, moeten worden ontworpen om zowel hiv-1 als hiv-2 te detecteren.

3.3.2 ter. Kwalitatieve hiv-NAT-tests, met uitzondering van virustyperingstests, moeten worden ontworpen om rekening te houden met de mogelijkheid dat een hiv-1-NAT-doelregio faalt, bijvoorbeeld door twee onafhankelijke doelregio's te gebruiken.

▼M2

3.3.3. De detectie van genotypes moet worden aangetoond door validatie van het primer- of probe-ontwerp en moet ook worden gevalideerd door het testen van gekarakteriseerde gegenotypeerde monsters.

3.3.4. De resultaten van kwantitatieve NAT-tests moeten te herleiden zijn tot internationale standaarden of gekalibreerde referentiematerialen, indien beschikbaar, en moeten in de in het specifieke toepassingsgebied gebruikte internationale eenheden worden uitgedrukt.

3.3.5. NAT-tests kunnen worden gebruikt voor het opsporen van virussen in antilichaamnegatieve monsters, dat wil zeggen preseroconversiemonsters. Virussen binnen immuuncomplexen kunnen zich anders gedragen dan vrije virussen, bijvoorbeeld tijdens een centrifugatiestap. Het is derhalve belangrijk dat tijdens robuustheidsstudies ook antilichaamnegatieve (preseroconversie-)monsters worden onderzocht.

3.3.6. Voor het onderzoek van mogelijke carry-over moeten in het kader van robuustheidsstudies ten minste vijf testruns op afwisselend hoog-positieve en negatieve specimens worden uitgevoerd. De hoog-positieve monsters moeten bestaan uit monsters met van nature hoge virustiters.

3.3.7. Het faalpercentage van het gehele systeem waarbij fout-negatieve resultaten optreden moet door het testen van laag-positieve monsters bepaald worden. Laag-positieve specimens moeten een virusconcentratie bevatten die overeenkomt met driemaal de 95 % positieve afkapvirusconcentratie.

3.4. GTS voor de door de fabrikant uitgevoerde tests met het oog op het vrijgeven van reagentia en reactieve producten voor het detecteren, bevestigen en kwantificeren van de aanwezigheid in menselijke specimens van merkers van besmetting met hiv (hiv-1 en -2), HTLV-I en -II, en hepatitis B, C en D (alleen immunologische tests)

3.4.1. De criteria voor de door de fabrikant uitgevoerde tests met het oog op het vrijgeven moeten er borg voor staan dat elke partij systematisch de relevante antigenen, epitopen en antilichamen aantoont.

3.4.2. De door de fabrikant uitgevoerde tests voor screeningtests met het oog op het vrijgeven van de partijen moeten ten minste 100 negatieve specimens voor de desbetreffende analyt omvatten.

3.5. GTS voor het doeltreffendheidsonderzoek van reagentia en reactieve producten voor het bepalen van de bloedgroepantigenen van het ABO-systeem: ABO1 (A), ABO2 (B), ABO3 (A,B), het Rh-systeem: Rh1 (D), Rh2 (C), Rh3 (E), Rh4 (c), Rh5 (e) en het Kell-systeem: KEL1 (K)

De criteria voor het doeltreffendheidsonderzoek van reagentia en reactieve producten voor het bepalen van de bloedgroepantigenen van het ABO-systeem: ABO1 (A), ABO2 (B), ABO3 (A,B), het Rh-systeem: Rh1 (D), Rh2 (C), Rh3 (E), Rh4 (c), Rh5 (e) en het Kell-systeem: KEL1 (K) zijn opgenomen in tabel 9.

3.5.1. Alle doeltreffendheidsonderzoeken moeten worden uitgevoerd door rechtstreekse vergelijking met een goedgekeurd hulpmiddel dat in overeenstemming is met de stand van de techniek. Het voor de vergelijking gebruikte hulpmiddel moet voorzien zijn van een CE-markering indien het op het tijdstip van het doeltreffendheidsonderzoek in de handel is.

3.5.2. Indien bij een onderzoek afwijkende testresultaten geïdentificeerd worden, moeten deze resultaten voor zover mogelijk rechtgezet worden, bijvoorbeeld: — door onderzoek van het afwijkende monster met andere testsystemen, — door gebruik van een alternatieve methode.

3.5.3. Doeltreffendheidsonderzoeken moeten worden uitgevoerd bij een aan de Europese populatie gelijkwaardige populatie.

3.5.4. Bij het doeltreffendheidsonderzoek gebruikte positieve specimens moeten zodanig worden gekozen dat ze wisselende en zwakke antigeenexpressie weerspiegelen.

3.5.5. Als onderdeel van het doeltreffendheidsonderzoek moet het effect van mogelijk storende stoffen worden vastgesteld. De te onderzoeken mogelijk storende stoffen zijn in zekere mate afhankelijk van de samenstelling van het reagens en van de configuratie van de test. De identificatie van mogelijke storende stoffen is een onderdeel van de risicoanalyse die vereist is in het kader van de essentiële eisen waaraan elk nieuw hulpmiddel moet voldoen.

3.5.6. Voor hulpmiddelen bestemd voor gebruik met plasma moet bij het doeltreffendheidsonderzoek de prestatie van het hulpmiddel bij gebruik van alle door de fabrikant opgegeven anticoagulantia die bij het hulpmiddel gebruikt kunnen worden, gecontroleerd worden. Dit moet voor ten minste 50 donaties gebeuren.

3.6. GTS voor de door de fabrikant uitgevoerde tests met het oog op het vrijgeven van reagentia en reactieve producten voor het bepalen van de bloedgroepantigenen van het ABO-systeem: ABO1 (A), ABO2 (B), ABO3 (A,B), het Rh-systeem: Rh1 (D), Rh2 (C), Rh3 (E), Rh4 (c), Rh5 (e) en het Kell-systeem: KEL1 (K)

3.6.1. De criteria voor de door de fabrikant uitgevoerde tests met het oog op het vrijgeven moeten er borg voor staan dat elke partij systematisch de relevante antigenen, epitopen en antilichamen aantoont.

3.6.2. De eisen waaraan de door de fabrikant uitgevoerde tests met het oog op het vrijgeven van de partijen moeten voldoen, zijn opgenomen in tabel 10.

▼M3

3.7. GTS voor tests voor de „variant van de ziekte van Creutzfeldt-Jakob (vCJD)” ten behoeve van bloedonderzoek

GTS voor tests voor de „variant van de ziekte van Creutzfeldt-Jakob (vCJD)” ten behoeve van bloedonderzoek worden vastgesteld in tabel 11.

▼M4







Tabel 1 Screeningtests: anti-hiv-1/2, hiv-1/2-Ag/Ab, anti-HTLV-I/II, anti-HCV, HCV-Ag/Ab, HBsAg, anti-HBc anti-hiv-1/2, hiv-1/2-Ag/Ab anti-HTLV-I/II anti-HCV, HCV-Ag/Ab HBsAg anti-HBc Diagnostische gevoeligheid Positieve specimens 400 hiv-1 100 hiv-2 met inbegrip van 40 non-B-subtypes; alle beschikbare hiv-1-subtypes moeten vertegenwoordigd zijn door ten minste 3 monsters per subtype 300 HTLV-I 100 HTLV-II 400 (positieve monsters) Met inbegrip van monsters die afkomstig zijn van verschillende infectiestadia en die verschillende antilichaampatronen weerspiegelen. Genotype 1-4: > 20 monsters per genotype (met inbegrip van non-a-subtypes van genotype 4); 5: > 5 monsters; 6: indien beschikbaar 400 met inbegrip van het in aanmerking nemen van subtypes 400 met inbegrip van de evaluatie van andere HBV-merkers Seroconversiepanels 20 panels 10 bijkomende panels (bij aangemelde instantie of fabrikant) Te bepalen indien beschikbaar 20 panels 10 bijkomende panels (bij aangemelde instantie of fabrikant) 20 panels 10 bijkomende panels (bij aangemelde instantie of fabrikant) Te bepalen indien beschikbaar Analytische gevoeligheid Standaarden 0,130 IE/ml (internationale WHO-standaard: derde internationale standaard voor HBsAg, subtypes ayw1/adw2, genotype B4, NIBSC-code: 12/226) Specificiteit Niet-geselecteerde donors (met inbegrip van donors die voor de eerste maal bloed geven) 5 000 5 000 5 000 5 000 5 000 Ziekenhuispatiënten 200 200 200 200 200 Bloedspecimens die mogelijk kruisreactie vertonen (RF+, verwante virussen, zwangere vrouwen enz.) 100 100 100 100 100

▼M2







Tabel 2 NAT-tests voor HIV-1, HCV, HBV, HTLV-I/II (kwalitatief en kwantitatief; geen moleculaire typering) HIV-1 HCV HBV HTLV-I/II Aanvaardingscriteria NAT Kwalitatief Kwantitatief Kwalitatief Kwantitatief Kwalitatief Kwantitatief Kwalitatief Kwantitatief Zoals voor hiv kwantitatief Zoals voor hiv kwantitatief Zoals voor hiv kwantitatief Gevoeligheid Aantoonbaarheidsgrens Bepaling van analytische gevoeligheid (IE/ml; bepaald met WHO-standaarden of gekalibreerde referentiematerialen) Overeenkomstig de EP-validatierichtsnoeren (1): verscheidene verdunningsreeksen tot grensconcentratie; statistische analyse (bv. Probit-analyse) op basis van een monster dat tenminste in 24-voud bepaald is, berekening van de 95 % afkapwaarde Aantoonbaarheidsgrens: zoals voor kwalitatieve tests; bepaalbaarheidsgrens: verdunningen (half-log 10 of minder) van gekalibreerde referentiepreparaten, definitie van onderste en bovenste bepaalbaarheidsgrens, precisie, juistheid, „lineair” meetbereik, „dynamisch bereik”. Reproduceerbaarheid bij verschillende concentraties aantonen Overeenkomstig de EP-validatierichtsnoeren (1): verscheidene verdunningsreeksen tot grensconcentratie; statistische analyse (bv. Probit-analyse) op basis van een monster dat tenminste in 24-voud bepaald is, berekening van de 95 % afkapwaarde Overeenkomstig de EP-validatierichtsnoeren (1): verscheidene verdunningsreeksen tot grensconcentratie; statistische analyse (bv. Probit-analyse) op basis van een monster dat tenminste in 24-voud bepaald is, berekening van de 95 % afkapwaarde Overeenkomstig de EP-validatierichtsnoeren (1): verscheidene verdunningsreeksen tot grensconcentratie; statistische analyse (bv. Probit-analyse) op basis van een monster dat tenminste in 24-voud bepaald is, berekening van de 95 % afkapwaarde Doeltreffendheid van aantoning en bepaling van genotypes/subtypes Ten minste 10 monsters per subtype (voor zover beschikbaar) Verdunningsreeksen van alle desbetreffende genotypes/subtypes, bij voorkeur van referentiematerialen, voor zover beschikbaar Ten minste 10 monsters per genotype (voor zover beschikbaar) Voor zover gekalibreerde genotypereferentiematerialen beschikbaar zijn Voor zover gekalibreerde genotypereferentiematerialen beschikbaar zijn Celkweeksupernatants (kunnen in de plaats komen van zeldzame hiv-1-subtypes Er kunnen met geschikte methoden gekwantificeerde kopieën of plasmiden worden gebruikt Overeenkomstig de EP-validatierichtsnoeren (1) voor zover gekalibreerde subtypereferentiematerialen beschikbaar zijn; in-vitrokopieën kunnen een mogelijkheid zijn Overeenkomstig de EP-validatierichtsnoeren (1) voor zover gekalibreerde subtypereferentiematerialen beschikbaar zijn; in-vitrokopieën kunnen een mogelijkheid zijn Overeenkomstig de EP-validatierichtsnoeren (1) voor zover gekalibreerde subtypereferentiematerialen beschikbaar zijn; in-vitrokopieën kunnen een mogelijkheid zijn Overeenkomstig de EP-validatierichtsnoeren (1) voor zover gekalibreerde subtypereferentiematerialen beschikbaar zijn; in-vitrokopieën kunnen een mogelijkheid zijn Diagnostische specificiteit negatieve monsters 500 bloeddonors 100 bloeddonors 500 bloeddonors 500 bloeddonors 500 afzonderlijke bloeddonaties Merkers die een kruisreactie kunnen veroorzaken Aantonen door geschikt testontwerp (bv. vergelijking van sequenties) en/of het testen van ten minste 10 humaanretroviruspositieve (bv. HTLV) monsters Zoals voor kwalitatieve tests Door testontwerp en/of het testen van ten minste 10 humaanflaviviruspositieve (bv. HGV, YFV) monsters Door testontwerp en/of het testen van ten minste 10 andere DNA-viruspositieve monsters Door testontwerp en/of het testen van ten minste 10 humaanretroviruspositieve (bv. hiv) monsters Robuustheid Zoals voor kwalitatieve tests Kruisbesmetting Ten minste 5 runs met afwisselend hoog-positieve (waarvan bekend is dat ze van nature voorkomen) en negatieve monsters Ten minste 5 runs met afwisselend hoog-positieve (waarvan bekend is dat ze van nature voorkomen) en negatieve monsters Ten minste 5 runs met afwisselend hoog-positieve (waarvan bekend is dat ze van nature voorkomen) en negatieve monsters Ten minste 5 runs met afwisselend hoog-positieve (waarvan bekend is dat ze van nature voorkomen) en negatieve monsters Remming Interne controle, bij voorkeur door het doorlopen van de volledige NAT-procedure Interne controle, bij voorkeur door het doorlopen van de volledige NAT-procedure Interne controle, bij voorkeur door het doorlopen van de volledige NAT-procedure Interne controle, bij voorkeur door het doorlopen van de volledige NAT-procedure Faalpercentage van het gehele systeem waarbij fout-negatieve resultaten optreden Ten minste 100 met virus verrijkte monsters met 3 × de 95 % positieve afkapconcentratie Ten minste 100 met virus verrijkte monsters met 3 × de 95 % positieve afkapconcentratie Ten minste 100 met virus verrijkte monsters met 3 × de 95 % positieve afkapconcentratie Ten minste 100 met virus verrijkte monsters met 3 × de 95 % positieve afkapconcentratie 99/100 tests positief (1) Richtsnoeren van de Europese farmacopee. NB: Aanvaardingscriteria voor „faalpercentage van het gehele systeem waarbij fout-negatieve resultaten optreden” = 99/100 tests positief. Voor kwantitatieve NAT’s moet een onderzoek worden uitgevoerd op ten minste 100 positieve specimens die overeenkomen met de praktijkomstandigheden van de gebruikers (bv. geen voorselectie van de specimens). Parallel hieraan moeten vergelijkende resultaten met een ander NAT-systeem worden verkregen. Voor kwalitatieve NAT’s moet de diagnostische gevoeligheid worden onderzocht met ten minste 10 seroconversiepanels. Parallel hieraan moeten vergelijkende resultaten met een ander NAT-systeem worden verkregen.







Tabel 3 Sneltests: anti-hiv-1 en -2, anti-HCV, HBsAg, anti-HBc, anti-HTLV-I en -II Anti-hiv-1/-2 Anti-HCV HBsAg Anti-HBc Anti-HTLV-I/II Aanvaardingscriteria Diagnostische gevoeligheid Positieve specimens Zelfde criteria als voor screeningtests Zelfde criteria als voor screeningtests Zelfde criteria als voor screeningtests Zelfde criteria als voor screeningtests Zelfde criteria als voor screeningtests Zelfde criteria als voor screeningtests Seroconversiepanels Zelfde criteria als voor screeningtests Zelfde criteria als voor screeningtests Zelfde criteria als voor screeningtests Zelfde criteria als voor screeningtests Zelfde criteria als voor screeningtests Zelfde criteria als voor screeningtests Diagnostische specificiteit Negatieve specimens 1 000 bloeddonaties 1 000 bloeddonaties 1 000 bloeddonaties 1 000 bloeddonaties 1 000 bloeddonaties ≥ 99 % (anti-HBc: ≥ 96 %) 200 klinische specimens 200 klinische specimens 200 klinische specimens 200 klinische specimens 200 klinische specimens 200 monsters afkomstig van zwangere vrouwen 200 monsters afkomstig van zwangere vrouwen 200 monsters afkomstig van zwangere vrouwen 200 monsters afkomstig van zwangere vrouwen 100 mogelijk storende monsters 100 mogelijk storende monsters 100 mogelijk storende monsters 100 mogelijk storende monsters 100 mogelijk storende monsters







Tabel 4 Bevestigings-/aanvullende tests voor anti-hiv-1 en -2, anti-HTLV-I en -II, anti-HCV, HBsAg Anti-hiv-bevestigingstest Anti-HTLV-bevestigingstest HCV aanvullende test HBsAg-bevestigingstest Aanvaardingscriteria Diagnostische gevoeligheid Positieve specimens 200 hiv-1 en 100 hiv-2 200 HTLV-I en 100 HTLV-II 300 HCV (positieve monsters) 300 HBsAg Correcte identificatie als positief (of onbestemd), niet negatief Met inbegrip van monsters afkomstig van verschillende infectiestadia en die verschillende antilichaampatronen weerspiegelen Met inbegrip van monsters afkomstig van verschillende infectiestadia en die verschillende antilichaampatronen weerspiegelen. Genotypes 1-4: > 20 monsters (met inbegrip van non-a-subtypes van genotype 4); 5: > 5 monsters; 6: indien beschikbaar Met inbegrip van monsters afkomstig van verschillende infectiestadia 20 „hoogpositieve” monsters (> 26 IE/ml); 20 monsters in het afkapbereik Seroconversiepanels 15 seroconversiepanels/panels met lage titer 15 seroconversiepanels/panels met lage titer 15 seroconversiepanels/panels met lage titer Analytische gevoeligheid Standaarden Tweede internationale standaard voor HBsAg, subtype adw2, genotype A, NIBSC-code: 00/588 Diagnostische specificiteit Negatieve specimens 200 bloeddonaties 200 bloeddonaties 200 bloeddonaties 10 fout-positieven als beschikbaar uit het doeltreffendheidsonderzoek van de screeningtest (1) Geen fout-positieve resultaten/ (1) geen neutralisatie 200 klinische monsters, met inbegrip van monsters afkomstig van zwangere vrouwen 200 klinische monsters, met inbegrip van monsters afkomstig van zwangere vrouwen 200 klinische monsters, met inbegrip van monsters afkomstig van zwangere vrouwen 50 mogelijk storende monsters, met inbegrip van monsters met onbestemde resultaten in andere bevestigingstests 50 mogelijk storende monsters, met inbegrip van monsters met onbestemde resultaten in andere bevestigingstests 50 mogelijk storende monsters, met inbegrip van monsters met onbestemde resultaten in andere bevestigingstests 50 mogelijk storende monsters (1) Aanvaardingscriteria: geen neutralisatie voor HBsAg bevestigingstest.

▼M4







Tabel 5 hiv-1-antigeen, hiv-Ag/Ab, HCV-virus, HCV-Ag/Ab hiv-1-antigeen en hiv-Ag/Ab-tests HCV-antigeen en HCV-Ag/Ab-tests aanvaardbaarheidscriteria Diagnostische gevoeligheid Positieve specimens 50 hiv-1 antigeen positief 50 celkweeksupernatants, met inbegrip van verschillende hiv-1-subtypes en hiv-2 25 HCV-kernantigeen en/of HCV RNA-positief, maar negatieve anti-HCV-monsters, bestaande uit HCV-genotypes 1-6 (indien geen genotype beschikbaar is, wordt een motivering gegeven). Zie algemeen beginsel in § 3.1.8. Seroconversiepanels (1) 20 seroconversiepanels/panels met lage titer 20 seroconversiepanels/panels met lage titer Analytische gevoeligheid Standaarden Hiv-1 p24-antigeen, eerste internationaal referentiereagens, NIBSC-code: 90/636 De aantoonbaarheidsgrens voor het HCV-kernantigeen moet worden onderzocht met behulp van verdunningen van de internationale WHO-standaard voor HCV-kernantigeen: (HCV-core Ag, productcode: PEI 129096/12). Voor hiv-1-p24-antigeen: ≤ 2 IE/ml Diagnostische specificiteit 200 bloeddonaties 200 klinische monsters 50 mogelijk storende monsters 200 bloeddonaties, 200 klinische monsters, 50 potentieel storende monsters > 99,5 % na neutralisatie of, indien geen neutralisatietest beschikbaar is, na resolutie van de status van het monster overeenkomstig de algemene beginselen in punt 3.1.5 (1) Het totale aantal seroconversiepanels voor de gecombineerde Ag/Ab-tests (uit de tabellen 1 en 5) hoeft niet groter dan 30 te zijn.

▼M2







Tabel 6 Serotyperings- en genotyperingstest: HCV HCV-serotyperings- en genotyperingstest Aanvaardingscriteria Diagnostische gevoeligheid Positieve specimens 200 (positieve monsters) Met inbegrip van monsters afkomstig van verschillende infectiestadia en die verschillende antilichaampatronen weerspiegelen. Genotypes 1-4: > 20 monsters (met inbegrip van non-a-subtypes van genotype 4); 5: > 5 monsters; 6: indien beschikbaar ≥ 95 % overeenkomst tussen serotypering en genotypering > 95 % overeenkomst tussen serotypering en sequencing Diagnostische specificiteit Negatieve specimens 100







Tabel 7 HBV-merkers: anti-HBs, anti-HBc IgM, anti-HBe, HBeAg Anti-HBs Anti-HBc IgM Anti-HBe HBeAg Aanvaardingscriteria Diagnostische gevoeligheid Positieve specimens 100 gevaccineerden 200 200 200 ≥ 98 % 100 op natuurlijke wijze besmette personen Met inbegrip van monsters afkomstig van verschillende infectiestadia (acuut/chronisch enz.) De aanvaardingscriteria moeten alleen worden toegepast op monsters van het acute infectiestadium. Met inbegrip van monsters afkomstig van verschillende infectiestadia (acuut/chronisch enz.) Met inbegrip van monsters afkomstig van verschillende infectiestadia (acuut/chronisch enz.) Seroconversiepanels 10 follow-ups van anti-HBs-seroconversies Indien beschikbaar Analytische gevoeligheid Standaarden Eerste internationale referentiepreparaat van de WHO; NIBSC, Verenigd Koninkrijk HBe - Referenzantigen 82; PEI, Duitsland Anti-HBs: < 10 mIE/ml Diagnostische specificiteit Negatieve specimens 500 bloeddonaties 200 bloeddonaties 200 bloeddonaties 200 bloeddonaties ≥ 98 % Met inbegrip van klinische monsters 200 klinische monsters 200 klinische monsters 200 klinische monsters 50 mogelijk storende monsters 50 mogelijk storende monsters 50 mogelijk storende monsters 50 mogelijk storende monsters







Tabel 8 HDV-merkers: anti-HDV, anti-HDV IgM, delta-antigeen Anti-HDV Anti-HDV IgM Delta-antigeen Aanvaardingscriteria Diagnostische gevoeligheid Positieve specimens 100 50 10 ≥ 98 % Met bepaling van HBV-merkers Met bepaling van HBV-merkers Met bepaling van HBV-merkers Diagnostische specificiteit Negatieve specimens 200 200 200 ≥ 98 % Met inbegrip van klinische monsters Met inbegrip van klinische monsters Met inbegrip van klinische monsters 50 mogelijk storende monsters 50 mogelijk storende monsters 50 mogelijk storende monsters







Tabel 9 Bloedgroepantigenen van het ABO-, Rh- en Kell-systeem 1 2 3 Specificiteit Aantal tests per aanbevolen methode Totaal aantal te testen monsters voor een in de handel te brengen product Totaal aantal te testen monsters voor een nieuwe formulering, of gebruik van goed gekarakteriseerde reagentia Anti-ABO1 (anti-A), anti-ABO2 (anti-B), anti-ABO3 (anti-A,B) 500 3 000 1 000 Anti-Rh1 (anti-D) 500 3 000 1 000 Anti-Rh2 (anti-C), anti-Rh4 (anti-c), anti-Rh3 (anti-E) 100 1 000 200 Anti-Rh5 (anti-e) 100 500 200 Anti-KEL1 (anti-K) 100 500 200

Aanvaardingscriteria:

Alle bovenvermelde reagentia moeten testresultaten vertonen die vergelijkbaar zijn met die van goedgekeurde reagentia met aanvaardbare prestaties met betrekking tot de aangegeven reactiviteit van het hulpmiddel. Voor goedgekeurde reagentia waarvan de toepassing of het gebruik gewijzigd of uitgebreid werd, moeten bijkomende tests worden uitgevoerd in overeenstemming met de in kolom 1 (boven) vermelde eisen.

Het doeltreffendheidsonderzoek van anti-D-reagentia moet tests tegen een reeks zwakke Rh1 (D)- en gedeeltelijke Rh1 (D)-monsters, naargelang het beoogde gebruik van het product, omvatten.

Kwalificaties:

Klinische monsters : 10 % van de testpopulatie

Neonatale specimens : > 2 % van de testpopulatie

ABO-monsters : > 40 % A, B positief

„Zwak D” : > 2 % Rh1 (D) positief

Tabel 10

Criteria voor het vrijgeven van de partijen voor reagentia en reactieve producten voor het bepalen van bloedgroepantigenen van het ABO-, Rh- en Kell-systeem

Eisen inzake specificiteitstests op elk reagens

1. Testreagentia







Bloedgroepreagentia Minimumaantal te testen controlecellen Positieve reacties Negatieve reacties A1 A2B Ax B 0 Anti-ABO1 (anti-A) 2 2 2 (*1) 2 2 B A1B A1 0 Anti-ABO2 (anti-B) 2 2 2 2 A1 A2 Ax B 0 Anti-ABO3 (anti-A,B) 2 2 2 2 4 R1r R2r Zwak D r’r r’r rr Anti-Rh1 (anti-D) 2 2 2 (*1) 1 1 1 R1R2 R1r r’r R2R2 r’r rr Anti-Rh2 (anti-C) 2 1 1 1 1 1 R1R2 R1r r’r R1R1 Anti-Rh4 (anti-c) 1 2 1 3 R1R2 R2r r’r R1R1 r’r rr Anti-Rh3 (anti-E) 2 1 1 1 1 1 R1R2 R2r r’r R2R2 Anti-Rh5 (anti-e) 2 1 1 3 Kk kk Anti-KEL1 (anti-K) 4 3 (*1) Alleen met aanbevolen technieken waarvoor reactiviteit tegen deze antigenen wordt aangegeven. NB: Polyklonale reagentia moeten met een breder panel van cellen getest worden om de specificiteit te bevestigen en de aanwezigheid van ongewenste verontreinigende antilichamen uit te sluiten.

Aanvaardingscriteria:

Elke reagenspartij moet met alle aanbevolen technieken ondubbelzinnige positieve of negatieve resultaten vertonen, in overeenstemming met de resultaten van het doeltreffendheidsonderzoek.

2. Controlematerialen (rode bloedcellen)

Het fenotype van rode bloedcellen die bij de controle van bovenvermelde bloedtyperingsreagentia worden gebruikt, moet met goedgekeurde hulpmiddelen worden bevestigd.

▼M3