2001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 1
Dit document vormt slechts een documentatiehulpmiddel en verschijnt buiten de verantwoordelijkheid van de instellingen
►B RICHTLIJN 2001/82/EG VAN HET EUROPEES PARLEMENT EN DE RAAD
van 6 november 2001
tot vaststelling van een communautair wetboek betreffende geneesmiddelen voor diergeneeskundig
gebruik
(PB L 311 van 28.11.2001, blz. 1)
Gewijzigd bij:
Publicatieblad
nr. blz. datum
►M1 Richtlijn 2004/28/EG van het Europees Parlement en de Raad van
31 maart 2004L 136 58 30.4.2004
▼B
RICHTLIJN 2001/82/EG VAN HET EUROPEES PARLEMENT
EN DE RAAD
van 6 november 2001
tot vaststelling van een communautair wetboek betreffende genees-
middelen voor diergeneeskundig gebruik
HET EUROPEES PARLEMENT EN DE RAAD VAN DE EUROPESE UNIE,
Gelet op het Verdrag tot oprichting van de Europese Gemeenschap,inzonderheid op artikel 95,
Gezien het voorstel van de Commissie,Gezien het advies van het Economisch en Sociaal Comité (
1),
Volgens de procedure van artikel 251 van het Verdrag (2),
Overwegende hetgeen volgt:
(1) Richtlijn 81/851/EEG van de Raad van 28 september 1981
betreffende de onderlinge aanpassing van de wetgevingen der
lidstaten inzake geneesmiddelen voor diergeneeskundig
gebruik (3), Richtlijn 81/852/EEG van de Raad van 28 september
1981 inzake de analytische, toxicologisch-farmacologische enklinische normen en voorschriften betreffende proeven opgeneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik (
4), Richtlijn 90/
677/EEG van de Raad van 13 december 1990 tot uitbreiding van
de werkingssfeer van Richtlijn 81/851/EEG betreffende de
onderlinge aanpassing van de wetgevingen der lidstaten inzakegeneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik, en houdendeaanvullende bepalingen voor immunologische geneesmiddelenvoor diergeneeskundig gebruik (
5), alsmede Richtlijn 92/74/EEG
van de Raad van 22 september 1992 tot uitbreiding van het
toepassingsgebied van Richtlijn 81/851/EEG betreffende de
aanpassing van de wettelijke en bestuursrechtelijke bepalingeninzake geneesmiddelen en tot vaststelling van aanvullende bepa-lingen voor homeopathische geneesmiddelen voordiergeneeskundig gebruik (
6) zijn herhaaldelijk en ingrijpend
gewijzigd. Zij dienen derhalve zowel om redenen van rationele
ordening van de tekst als om redenen van duidelijkheid teworden gecodificeerd door deze in één tekst samen te brengen.
(2) Elke regeling op het gebied van de productie en de distributievan geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik moet de
bescherming van de volksgezondheid als hoofddoel hebben.
(3) Evenwel moet dit doel worden bereikt met middelen die de
ontwikkeling van de industrie en de handel in geneesmiddelenin de Gemeenschap niet kunnen afremmen.
(4) Voorzover in de lidstaten reeds bepaalde wettelijke of bestuurs-rechtelijke bepalingen inzake geneesmiddelen voordiergeneeskundig gebruik bestaan, wijken deze bepalingen opbelangrijke punten van elkaar af. Zij hebben ten gevolge dat dehandel in geneesmiddelen in de Gemeenschap wordt belemmerd
en daardoor rechtstreeks van invloed zijn op de werking van de
interne markt.
(5) Het is derhalve van belang deze belemmeringen op te heffen en,om deze doelstelling te verwezenlijken, is een aanpassing van debetrokken voorschriften noodzakelijk.2001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 2
(1) PB C 75 van 15.3.2000, blz. 11.
(2) Advies van het Europees Parlement van 3 juli 2001 (nog niet bekendge-
maakt in het Publicatieblad) en besluit van de Raad van 27 september 2001.
(3) PB L 317 van 6.11.1981, blz. 1. Richtlijn laatstelijk gewijzigd bij Richtlijn
2000/37/EG van de Commissie PB L 139 van 10.6.2000, blz. 25).
(4) PB L 317 van 6.11.1981, blz. 16. Richtlijn laatstelijk gewijzigd bij Richtlijn
1999/104/EG van de Commissie PB L 3 van 6.1.2000, blz. 18).
(5) PB L 373 van 31.12.1990, blz. 26.
(6) PB L 297 van 13.10.1992, blz. 12.
▼B
(6) Het is met het oog op de volksgezondheid en het vrije verkeer
van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik noodzakelijk
dat de bevoegde over alle nuttige gegevens met betrekking tot detoegelaten geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruikkunnen beschikken in de vorm van goedgekeurde samenvat-tingen van de eigenschappen van het product.
(7) Een vergunning voor het in de handel brengen van een genees-middel voor diergeneeskundig gebruik afgegeven door debevoegde autoriteit van een lidstaat, behalve voor die genees-middelen waarvoor vergunning moet worden verleend mettoepassing van de gecentraliseerde communautaire proceduredie is voorzien bij Verordening (EEG) nr. 2309/93 van de Raad
van 22 juli 1993 tot vaststelling van communautaire procedures
voor het verlenen van vergunningen voor en het toezicht opgeneesmiddelen voor menselijk en diergeneeskundig gebruik entot oprichting van een Europees Bureau voor de geneesmiddelen-beoordeling (
1), moet door de bevoegde autoriteit van de overige
lidstaten worden erkend, tenzij er gegronde redenen zijn om aan
te nemen dat de vergunning voor het desbetreffende genees-middel voor diergeneeskundig gebruik gevaren voor degezondheid van mens of dier of voor het milieu kan opleveren.Bij een verschil van mening tussen lidstaten omtrent de kwali-teit, de veiligheid of de werkzaamheid van een geneesmiddel,
behoort er op gemeenschapsniveau een wetenschappelijke beoor-
deling te gebeuren om tot één enkel, voor de desbetreffendelidstaten bindend besluit over de geschilpunten te komen. Ditbesluit moet tot stand komen met toepassing van een snelleprocedure, waarbij voor nauwe samenwerking tussen Commissieen de lidstaten wordt gezorgd.
(8) Daartoe dient een Comité voor geneesmiddelen voor diergenees-kundig gebruik te worden ingesteld dat onder het bijVerordening (EEG) nr. 2309/93 opgerichte Europees Bureauvoor de geneesmiddelenbeoordeling ressorteert.
(9) Deze richtlijn vormt een belangrijke stap op de weg naar hetvrije verkeer van geneesmiddelen voor diergeneeskundiggebruik. Te dien einde, naar aanleiding van de met name invorengenoemd Comité voor geneesmiddelen voor diergenees-kundig gebruik opgedane ervaring, kunnen nieuwe maatregelen
nodig blijken om de nog overgebleven belemmeringen voor het
vrije verkeer weg te nemen.
(10) Diervoeders met medicinale werking vallen niet onder hettoepassingsgebied van de onderhavige richtlijn doch, zowel omvolksgezondheids- als om economische redenen, moet het
gebruik van geneesmiddelen, waarvoor geen vergunning voor
de vervaardiging van diervoeders met medicinale werking isverleend, worden verboden.
(11) De begrippen „schadelijk” en „therapeutische werking” kunnenslechts in onderling verband worden onderzocht en slechts een
relatieve betekenis hebben, die moet worden beoordeeld aan de
hand van de stand van de wetenschap en met inachtneming vande bestemming van het geneesmiddel. Uit de gegevens enbescheiden die bij de aanvraag om een vergunning voor het inde handel brengen moeten worden gevoegd, moet blijken datbij afweging van het belang van de therapeutische werking ten
opzichte van mogelijke risico's, het therapeutische belang de
doorslag geeft. Indien zulks niet het geval is, dient de aanvraagte worden afgewezen.
(12) De vergunning voor het in de handel brengen van het genees-middel moet worden geweigerd wanneer de therapeutische
werking ontbreekt of onvoldoende wordt aangetoond en het
begrip „therapeutische werking” moet worden opgevat als hetdoor de fabrikant beloofde gevolg.2001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 3
(1) PB L 214 van 24.8.1993, blz. 1. Verordening gewijzigd bij Verordening
(EG) nr. 649/98 van de Commissie (PB L 88 van 24.3.1998, blz. 7).
▼B
(13) De vergunning voor het in de handel brengen moet ook worden
geweigerd in het geval dat de aangegeven wachttijd ontoereikend
is om gevaar voor de gezondheid ten gevolge van residuen wegte nemen.
(14) Alvorens een vergunning kan worden verleend om een immuno-logisch geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik in dehandel te brengen, moet de producent aantonen dat hij onderlingconsistente partijen kan vervaardigen.
(15) De bevoegde instanties hebben ook de bevoegdheid om hetgebruik van een immunologisch geneesmiddel voor diergenees-
kundig gebruik te verbieden als de immunologische reacties van
de behandelde dieren niet stroken met een nationaal of commu-nautair programma voor de diagnose, de uitroeiing of de controlevan een dierziekte.
(16) Het is wenselijk de gebruikers van homeopathische geneesmid-delen in de eerste plaats zeer duidelijk te informeren over hethomeopathisch karakter ervan en hen voldoende garanties te
bieden voor kwaliteit en onschadelijkheid ervan.
(17) De voorschriften voor de vervaardiging, controle en inspectievan homeopathische geneesmiddelen voor diergeneeskundig
gebruik moeten worden geharmoniseerd, teneinde het vrijeverkeer van veilige en kwalitatief goede geneesmiddelen in degehele Gemeenschap mogelijk te maken.
(18) Het komt wenselijk voor om, gelet op de bijzondere eigen-schappen van homeopathische geneesmiddelen, zoals de zeerlage concentratie werkzame bestanddelen en de geringe toepas-
baarheid van conventionele statistische methoden voor klinische
proeven, een speciale vereenvoudigde registratieprocedure in tevoeren voor traditionele homeopathische geneesmiddelen diezonder therapeutische indicatie in een voor het dier ongevaar-lijke farmaceutische vorm en dosering in de handel wordengebracht.
(19) Op homeopathische geneesmiddelen voor diergeneeskundiggebruik die in de handel worden gebracht onder vermelding van
een therapeutische indicatie of in een vorm die mogelijke risico's
met zich brengt, waarbij deze riciso's tegen de verwachte thera-peutische werking moeten worden afgewogen, dient hetgebruikelijke vergunningenstelsel voor het in de handel brengenvan geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik te worden
toegepast. De lidstaten moeten evenwel bijzondere voorschriften
kunnen toepassen met betrekking tot de beoordeling van deresultaten van proeven die erop zijn gericht de veiligheid enwerkzaamheid van deze geneesmiddelen aan te tonen die voorgezelschapsdieren en exotische soorten zijn bestemd, op voor-waarde dat zij de Commissie hiervan in kennis stellen.
(20) De lidstaten, met het oog op een betere bescherming van de
gezondheid van mens en dier en het voorkomen van onnodige
doublures bij het onderzoek van aanvragen voor een vergunningvoor het in de handel brengen van geneesmiddelen voor dierge-neeskundig gebruik, dienen systematisch, voor elk geneesmiddelvoor diergeneeskundig gebruik waarvoor door hen vergunningwordt verleend, beoordelingsrapporten op te stellen die op
verzoek door hen dienen te worden uitgewisseld. Een lidstaat
moet bovendien de bestudering van een aanvraag voor eenvergunning voor het in de handel brengen van een geneesmiddelvoor diergeneeskundig gebruik, die op dat tijdstip in een anderelidstaat daadwerkelijk in behandeling is, kunnen opschorten om
het besluit van laatstgenoemde lidstaat te erkennen.
(21) Het is dienstig, teneinde het verkeer van geneesmiddelen voordiergeneeskundig gebruik te vergemakkelijken en te voorkomen
dat de controles die in een lidstaat hebben plaatsgevonden, ineen andere lidstaat nogmaals worden uitgevoerd, de minimalevoorwaarden voor de vervaardiging, de invoer uit derde landenen de verlening van de desbetreffende vergunningen toe tepassen op geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik.2001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 4
▼B
(22) De kwaliteit van de in de Gemeenschap vervaardigde genees-
middelen voor diergeneeskundig gebruik moet worden
gewaarborgd door te eisen dat de principes van een goedeproductiepraktijk voor geneesmiddelen worden nageleefd, onge-acht de uiteindelijke bestemming van die geneesmiddelen.
(23) Er moeten maatregelen worden getroffen om te waarborgen datverdelers van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruikeen vergunning van de lidstaten hebben en passende registers
bijhouden.
(24) Normen en voorschriften voor het doen van proeven op genees-
middelen voor diergeneeskundig gebruik zijn een doeltreffendmiddel voor de controle hierop en dus voor de bescherming vande volksgezondheid. Zij vergemakkelijken bovendien het verkeerin geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik, indien zijgemeenschappelijke regels stellen voor het uitvoeren van de
proeven en de samenstelling van de dossiers. De bevoegde
instanties kunnen zich zodoende uitspreken op basis van eenvor-mige proeven en aan de hand van gemeenschappelijke criteria,en kunnen bijdragen tot het voorkomen van verschillen in beoor-deling.
(25) Het is wenselijk duidelijker te bepalen in welke gevallen geen
resultaten van farmacologische, toxicologische of klinische
proeven behoeven te worden voorgelegd om voor een genees-middel voor diergeneeskundig gebruik dat gelijkwaardig is aaneen innoverend geneesmiddel, een vergunning te krijgen, zonderdaarbij innoverende ondernemingen te benadelen. Het is omredenen van openbaar belang evenwel niet wenselijk dierproeven
te herhalen indien daartoe geen dwingende noodzaak bestaat.
(26) Na de totstandkoming van de interne markt kan slechts van
specifieke controles om de kwaliteit van uit derde landen inge-voerde geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik tewaarborgen worden afgezien, indien door de Gemeenschappassende maatregelen zijn getroffen om te waarborgen dat denoodzakelijke controles in het land van uitvoer hebben plaatsge-
vonden.
(27) Teneinde de veiligheid van geneesmiddelen voor diergenees-
kundig gebruik bij het gebruik blijvend te waarborgen moetervoor worden gezorgd dat de systemen voor geneesmiddelenbe-waking in de Gemeenschap voortdurend aan de vorderingen ophet gebied van wetenschap en techniek worden aangepast.
(28) Met het oog op de bescherming van de volksgezondheid dienen
relevante gegevens over bijwerkingen van geneesmiddelen voor
diergeneeskundig gebruik bij de mens te worden verzameld enbeoordeeld.
(29) In de systemen voor geneesmiddelenbewaking moet rekeningworden gehouden met de beschikbare gegevens over onvol-doende werkzaamheid.
(30) Daarnaast kan het vaste toezicht op een goed gebruik vangeneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik worden bevor-
derd door de verzameling van informatie over bijwerkingen
door afwijkend gebruik, over onderzoek naar de juistheid vande wachttijd en over potentiële milieuproblemen.
(31) Er dient rekening te worden gehouden met wijzigingen tengevolge van een internationale harmonisatie van definities,terminologie en technologische ontwikkelingen op het gebiedvan de geneesmiddelenbewaking.
(32) Het toenemende gebruik van elektronische communicatiemid-
delen voor informatie over bijwerkingen van in de
Gemeenschap in de handel gebrachte geneesmiddelen voor dier-geneeskundig gebruik is bedoeld om één centraal punt voor demelding van bijwerkingen mogelijk te maken en er tevens voorte zorgen dat ook de bevoegde instanties in alle lidstaten overdeze informatie beschikken.2001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 5
▼B
(33) Het is in het belang van de Gemeenschap ervoor te zorgen dat
de systemen voor diergeneeskundige geneesmiddelenbewaking
voor centraal toegelaten geneesmiddelen en onder andere proce-dures vallende geneesmiddelen verenigbaar zijn.
(34) De houders van vergunningen voor het in de handel brengendienen pro-actief verantwoordelijk te zijn voor de lopende
geneesmiddelenbewaking bij de door hen in de handel gebrachte
geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik.
(35) De voor de uitvoering van deze richtlijn vereiste maatregelenmoeten worden vastgesteld overeenkomstig Besluit 1999/468/
EG van de Raad van 28 juni 1999 tot vastelling van de voor-
waarden voor de uitoefening van de aan de Commissieverleende uitvoeringsbevoegdheden (
1).
(36) Met het oog op een betere bescherming van de volksgezondheidmoet worden bepaald dat dieren die bij klinische experimenten
met geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik zijn
gebruikt, niet voor de vervaardiging van voor de menselijkeconsumptie bestemde levensmiddelen mogen worden gebruikt,tenzij overeenkomstig de bepalingen van Verordening (EEG) nr.2377/90 van de Raad van 26 juni 1990 houdende een commu-
nautaire procedure tot vaststelling van maximumwaarden voor
residuen van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik inlevensmiddelen van dierlijke oorsprong (
2) voor residuen van
het desbetreffende geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruikeen maximumwaarde is vastgesteld.
(37) De Commissie dient de bevoegdheid te verkrijgen om in bijlageI, teneinde deze aan te passen aan de vooruitgang van de weten-schap en de techniek, elke daartoe benodigde wijziging aan tebrengen.
(38) Deze richtlijn laat de verplichtingen van de lidstaten wat de inbijlage II, deel B, vermelde termijnen voor omzetting van derichtlijnen in nationaal recht betreft, onverlet,
HEBBEN DE VOLGENDE RICHTLIJN VASTGESTELD:
TITEL I
DEFINITIES
Artikel 1
Voor de doeleinden van de onderhavige richtlijn wordt verstaan onder:
2.geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik
a) Elke enkelvoudige of samengestelde substantie, aangediend als
hebbende therapeutische of profylactische eigenschappen metbetrekking tot ziekten bij dieren; of
b) Elke enkelvoudige of samengestelde substantie, die bij dieren kan
worden gebruikt of aan dieren kan worden toegediend hetzij om
fysiologische functies te herstellen, te verbeteren of te wijzigen,
door een farmacologisch, immunologisch of metabolisch effect tebewerkstelligen, hetzij om een medische diagnose te stellen;2001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 6
(1) PB L 184 van 17.7.1999, blz. 23.
(2) PB L 224 van 18.8.1990, blz. 1. Verordening laatstelijk gewijzigd bij Veror-
dening (EG) nr. 1274/2001 van de Commissie (PB L 175 van 28.6.2001,
blz. 14).▼M1
▼M1
4.substantie
elke stof, ongeacht haar oorsprong, zijnde:
— menselijke oorsprong, zoals:
menselijk bloed en daarvan afgeleide producten;
— dierlijke oorsprong, zoals:
micro-organismen, gehele dieren, delen van organen, afscheidings-
producten van dieren, toxinen, door extractie verkregen
substanties, van bloed afgeleide producten;
— plantaardige oorsprong, zoals:
micro-organismen, planten, delen van planten, plantaardige afschei-
dingsproducten, door extractie verkregen substanties,
— chemische oorsprong, zoals:
elementen, natuurlijke chemische stoffen en chemische producten
verkregen door omzetting of synthese;
5.voormengsel voor diervoeders met medicinale werking
elk geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik dat van tevoren is
bereid om later verwerkt te worden in diervoeders met medicinale
werking;
6.diervoeders met medicinale werking
elk mengsel van geneesmiddel(en) voor diergeneeskundig gebruik en
diervoeder(s) dat vóór het in de handel brengen is bereid en is bestemdom als zodanig vanwege de therapeutische, profylactische of andere inpunt 2 bedoelde eigenschappen van het geneesmiddel aan dieren teworden toegediend;
7.immunologisch geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik
een geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik dat aan dieren wordt
toegediend om actieve of passieve immuniteit tot stand te brengen ofde mate van immuniteit te bepalen;
8.Homeopathisch geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik
elk geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik dat volgens een in de
Europese Farmacopee of, bij ontstentenis daarvan, in de thans in de
lidstaten officieel gebruikte farmacopees beschreven homeopathisch
fabricageprocédé wordt verkregen uit homeopathische grondstoffengenoemde substanties. Een homeopathisch geneesmiddel voor dierge-neeskundig gebruik kan verscheidene werkzame bestanddelen bevatten;
9.Wachttijd
Tijd die moet verstrijken tussen enerzijds de laatste toediening van het
geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik aan het dier onder de
normale gebruiksvoorwaarden en overeenkomstig de bepalingen vandeze richtlijn, en anderzijds de productie van levensmiddelen die vandit dier afkomstig zijn, teneinde de volksgezondheid te beschermendoor te waarborgen dat deze levensmiddelen geen residuen bevatten ingrotere hoeveelheden dan de uit hoofde van Verordening (EEG)
nr. 2377/90 vastgestelde maxima voor residuen van werkzame stoffen;
10. Bijwerking
Een reactie op een geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik die
schadelijk en ongewild is en die optreedt bij doses die normaal bijdieren voor de profylaxe, diagnose of behandeling van een ziekte ofvoor het herstellen, verbeteren of wijzigen van een fysiologischefunctie worden gebruikt;2001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 7
▼B
▼M1
▼B
11. bijwerking bij de mens
een reactie die schadelijk en onbedoeld is en die na de blootstelling aan
een geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik bij een mensoptreedt;
12. ernstige bijwerking
een bijwerking die tot de dood leidt, levensgevaar oplevert, een signifi-
cante handicap of lichamelijke ongeschiktheid veroorzaakt, eenaangeboren afwijking/geboorteafwijking is of tot blijvende of langdu-rige verschijnselen bij de behandelde dieren leidt;
13. onverwachte bijwerking
een bijwerking waarvan de aard, de ernst of het gevolg niet met de
samenvatting van de kenmerken van het product verenigbaar is;
14. periodiek veiligheidsverslag
het periodieke verslag met de in artikel 75 vermelde gegevens;
15. veiligheidsonderzoek na toelating
een farmaco-epidemiologisch onderzoek of een klinische proef die
overeenkomstig de voorwaarden van de vergunning voor het in dehandel brengen wordt uitgevoerd teneinde een gevaar voor de veilig-heid in verband met een toegelaten geneesmiddel voor
diergeneeskundig gebruik te specificeren of te onderzoeken;
16. afwijkend gebruik
het gebruik van een geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik dat
niet met de samenvatting van de kenmerken van het product in over-eenstemming is, met inbegrip van een verkeerd gebruik of ernstigmisbruik van het product;
17. groothandel in geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik
elke werkzaamheid die de aankoop, verkoop, invoer, uitvoer of een
andere handelstransactie van geneesmiddelen voor diergeneeskundiggebruik omvat, al dan niet met een winstoogmerk, met uitzonderingvan:
— de levering door een fabrikant van door hem zelf vervaardigde
geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik,
— de kleinhandel in geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik
door personen die overeenkomstig artikel 66 daartoe zijn gemach-
tigd;
17 bis. Vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het
in de handel brengen
De als plaatselijke vertegenwoordiger bekendstaande persoon die door
de houder van de vergunning voor het in de handel brengen is aange-wezen om hem in de desbetreffende lidstaat te vertegenwoordigen;
18. Bureau
Het Europees Geneesmiddelenbureau dat is opgericht bij Verordening
(EG) nr. 726/2004 (
1);
19. Risico's verbonden aan het gebruik van het geneesmiddel
— elk risico voor de gezondheid van dieren of mensen dat verband
houdt met de kwaliteit, veiligheid en de werkzaamheid van genees-middelen voor diergeneeskundig gebruik;
— elk risico van ongewenste effecten op het milieu;2001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 8
(1) PB L 136 van 30.4.2004, blz. 1.▼M1
▼M1
20. Risico/batenverhouding
Een beoordeling van de positieve therapeutische effecten van het
geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik in verhouding tot hethierboven omschreven risico van ongewenste effecten;
21. Voorschrift van een dierenarts
Elk voorschrift voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik
dat wordt uitgegeven door een daartoe door de nationale wetgeving
gerechtigd beoefenaar;
22. Naam van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik
De naam, die een fantasienaam kan zijn die geen verwarring doet
ontstaan met de algemene benaming, dan wel een algemene of weten-schappelijke benaming vergezeld van een merk of van de naam van dehouder van de vergunning voor het in de handel brengen;
23. Algemene benaming
De door de Wereldgezondheidsorganisatie aanbevolen algemene inter-
nationale benaming of, bij ontstentenis daarvan, de gangbare algemenebenaming;
24. Concentratie van het geneesmiddel
Het gehalte aan werkzame stoffen, uitgedrukt in hoeveelheid per dose-
rings-, volume- of gewichtseenheid, naar gelang van de presentatie;
25. Primaire verpakking
De recipiënt of enige andere verpakkingsvorm die rechtstreeks met het
geneesmiddel in aanraking komt;
26. Buitenverpakking
De verpakking waarin de primaire verpakking wordt geplaatst;
27. Etikettering
De vermeldingen op de buitenverpakking of op de primaire verpak-
king;
28. Bijsluiter
Het informatieblad ten behoeve van de gebruiker, dat het geneesmiddel
vergezelt.
TITEL II
TOEPASSINGSGEBIED
Artikel 2
1. Deze richtlijn is van toepassing op geneesmiddelen voor dierge-
neeskundig gebruik, met inbegrip van voormengsels voor diervoeders
met medicinale werking, die zijn bestemd om in lidstaten in de handel
te worden gebracht en die industrieel of met gebruikmaking van eenindustrieel procédé worden vervaardigd.
2. Ingeval van twijfel zijn, wanneer een product, gezien zijn
kenmerken, aan de definitie van geneesmiddel voor diergeneeskundiggebruik en aan de definitie van een product dat onder de toepassingvan andere communautaire wetgeving valt, beantwoordt, de bepalingen
van deze richtlijn van toepassing, zelfs indien het product tevens
binnen de werkingssfeer van andere communautaire wetgeving valt.
3. Onverminderd lid 1 geldt deze richtlijn ook voor als grondstoffen
gebruikte werkzame stoffen, op de in de artikelen 50, 50 bis, 51 en 80aangegeven wijze, alsmede voor bepaalde stoffen die als geneesmid-delen voor diergeneeskundig gebruik kunnen worden gebruikt, welke2001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 9
▼B
▼M1
▼M1
anabole, anti-infectieuze, anti-parasitaire, ontstekingsremmende,
hormonale of psychotrope eigenschappen hebben, volgens de in artikel68 vastgestelde regeling.
Artikel 3
1. Deze richtlijn is niet van toepassing op:
a) diervoeders met medicinale werking, zoals omschreven in Richtlijn
90/167/EEG van de Raad van 26 maart 1990 tot vaststelling van devoorwaarden voor de bereiding, het in de handel brengen en het
gebruik van diervoeders met medicinale werking (
1);
b) geïnactiveerde immunologische geneesmiddelen voor diergenees-
kundig gebruik die zijn vervaardigd met behulp van pathogeneorganismen en antigenen afkomstig van een dier of van dieren vaneenzelfde veehouderij en die worden gebruikt om dat dier of de
dieren van die veehouderij ter plaatse te behandelen;
c) geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik op basis van radio-
actieve isotopen;
d) de toevoegingsmiddelen, bedoeld in Richtlijn 70/524/EEG van de
Raad van 23 november 1970 betreffende toevoegingsmiddelen in
de veevoeding (
2), die overeenkomstig de voorwaarden van
genoemde richtlijn in diervoeders en in aanvullende diervoederszijn opgenomen; en
e) onverminderd artikel 95, geneesmiddelen voor diergeneeskundig
gebruik die voor proeven in het kader van onderzoek en ontwikke-
ling zijn bestemd.
De onder a) bedoelde diervoeders met medicinale werking mogen
evenwel slechts worden bereid uit voormengsels voor diervoeders metmedicinale werking waarvoor overeenkomstig de onderhavige richtlijneen vergunning is afgegeven.
2. Behoudens de bepalingen betreffende het bezit, het voorschrijven,
de verstrekking en de toediening van geneesmiddelen voor diergenees-
kundig gebruik is deze richtlijn niet van toepassing op:
a) geneesmiddelen die in de apotheek volgens een voorschrift van een
dierenarts voor een bepaald dier of een kleine groep dieren wordenbereid, algemeen „formula magistralis” geheten; en
b) geneesmiddelen die in de apotheek overeenkomstig de voorschriften
van een farmacopee worden bereid en die voor directe verstrekking
aan de eindgebruiker zijn bestemd, algemeen „formula officinalis”
geheten.
Artikel 4
1. De lidstaten mogen bepalen dat deze richtlijn niet van toepassing
is op niet-geïnactiveerde immunologische geneesmiddelen voor dierge-
neeskundig gebruik die zijn vervaardigd met behulp van pathogeneorganismen en antigenen afkomstig van een dier of van dieren vaneenzelfde houderijbedrijf en die worden gebruikt om dat dier of datbedrijf in dezelfde plaats te behandelen.
2. Voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik die uitslui-
tend bestemd zijn om te worden gebruikt voor aquariumvissen,
kooivogels, postduiven, terrariumdieren, kleine knaagdieren en alsgezelschapsdier gehouden fretten en konijnen, kunnen de lidstaten ophun grondgebied afwijkingen van de artikelen 5 tot en met 8 toestaan,voorzover deze geneesmiddelen geen substanties bevatten waarvan hetgebruik een veterinaire controle vereist en alle maatregelen worden2001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 10
(1) PB L 92 van 7.4.1990, blz. 42.
(2) PB L 270 van 14.12.1970, blz. 1. Richtlijn laatstelijk gewijzigd bij Verorde-
ning (EG) nr. 1756/2002 (PB L 265 van 3.10.2002, blz. 1).▼B
▼M1
▼M1
genomen om te vermijden dat deze geneesmiddelen ten onrechte voor
andere dieren worden gebruikt.
TITEL III
HET IN DE HANDEL BRENGEN
HOOFDSTUK 1
Vergunning voor het in de handel brengen
Artikel 5
1. Een geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik mag niet in een
lidstaat in de handel worden gebracht tenzij door de bevoegde autoriteitvan deze lidstaat een vergunning voor het in de handel brengen is
verleend overeenkomstig deze richtlijn of wanneer een vergunning
voor het in de handel brengen is afgegeven overeenkomstig Verorde-ning (EG) nr. 726/2004.
Als voor een geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik een
oorspronkelijke vergunning overeenkomstig de eerste alinea is
verleend, wordt voor eventuele nieuwe soorten, en andere concentra-ties, farmaceutische vormen, toedieningswijzen en aanbiedingsvormenervan, alsmede voor iedere wijziging en uitbreiding die wordt aange-bracht, ook een vergunning overeenkomstig de eerste alinea verleendof valt het geneesmiddel onder de oorspronkelijke vergunning voor
het in de handel brengen. Al die vergunningen voor het in de handel
brengen worden geacht deel uit te maken van dezelfde algemenevergunning voor het in de handel brengen, met name voor de toepas-sing van artikel 13, lid 1.
2. De houder van de vergunning voor het in de handel brengen is
verantwoordelijk voor het in de handel brengen van het geneesmiddel.
De aanwijzing van een vertegenwoordiger ontheft de houder van eenvergunning voor het in de handel brengen niet van zijn/haar wettelijkeaansprakelijkheid.
Artikel 6
1. Voor een geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik kan geen
vergunning worden afgegeven voor het in de handel brengen met hetoog op toediening aan een of meer voor de productie van levensmid-delen bestemde diersoorten, tenzij de farmacologisch werkzamestoffen van dat middel zijn opgenomen in bijlage I, II of III bij Veror-
dening (EEG) nr. 2377/90.
2. Wanneer een wijziging van de bijlagen bij Verordening (EEG)
nr. 2377/90 zulks rechtvaardigt, nemen de houder van de vergunningvoor het in de handel brengen of, in voorkomend geval, de bevoegdeautoriteiten binnen 60 dagen na de bekendmaking van deze wijziging
van de bijlagen bij die verordening in het Publicatieblad van de Euro-
pese Unie alle maatregelen die nodig zijn om de vergunning voor het
in de handel brengen te wijzigen of in te trekken.
3. In afwijking van lid 1 mogen geneesmiddelen voor diergenees-
kundig gebruik die farmacologische werkzame stoffen bevatten welke
niet zijn opgenomen in de bijlagen I, II of III bij Verordening (EEG)nr. 2377/90 (
1), worden toegelaten voor specifieke dieren van de familie
van de paardachtigen, op voorwaarde dat overeenkomstig Beschikking93/623/EEG van de Commissie tot vaststelling van het identificatiedo-cument (paspoort) dat geregistreerde paardachtigen moet vergezellen en
Beschikking 2000/68/EG van de Commissie van 22 december 1999
houdende wijziging van Beschikking 93/626/EEG en tot vaststellingvan de identificatievoorschriften voor als fok- en gebruiksdier2001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 11
(1) PB L 298 van 3.12.1993, blz. 45. Beschikking gewijzigd bij Beschikking
van de Commissie 2000/68/EG (PB L 23 van 28.1.200, blz. 72).▼B
▼M1
▼M1
gehouden paardachtigen (1), is verklaard dat die dieren niet bedoeld zijn
als slachtdier voor menselijke consumptie. Deze geneesmiddelen voordiergeneeskundig gebruik mogen geen werkzame stoffen bevatten die
in bijlage IV bij Verordening (EEG) nr. 2377/90 zijn opgenomen of
bestemd zijn om te worden toegediend voor de behandeling vanaandoeningen als omschreven in de erkende samenvatting van dekenmerken van het product, waarvoor een geneesmiddel voor dierge-neeskundig gebruik voor dieren van de familie van paardachtigen is
toegelaten.
Artikel 7
Wanneer de gezondheidstoestand zulks vereist, kan een lidstaat
toestaan dat geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik, die dooreen andere lidstaat overeenkomstig deze richtlijn zijn toegestaan, in de
handel worden gebracht of aan dieren worden toegediend.
Artikel 8
Ingeval van ernstige epizoötische ziekten kunnen de lidstaten het
gebruik van immunologische geneesmiddelen voor diergeneeskundiggebruik zonder vergunning voor het in de handel brengen voorlopigtoestaan, wanneer er geen geschikt geneesmiddel voorhanden is en
nadat de Commissie in kennis is gesteld van de gedetailleerde
gebruiksvoorwaarden.
De Commissie kan van de in de eerste alinea bedoelde mogelijkheid
gebruik maken wanneer dit uitdrukkelijk in de communautaire bepa-
lingen betreffende bepaalde ernstige epizoötische ziekten is geregeld.
Wanneer een dier uit een derde land wordt ingevoerd of daarheen
wordt uitgevoerd en er in verband hiermee specifieke verplichtegezondheidsbepalingen moeten worden toegepast, kan een lidstaat
toestaan voor dit dier een immunologisch geneesmiddel voor dierge-
neeskundig gebruik te gebruiken waarvoor in die lidstaat geenvergunning voor het in de handel brengen is verleend, maar dat in dewetgeving van het betrokken derde land wel is toegestaan. De lidstatennemen alle dienstige maatregelen met betrekking tot de controle op de
invoer en het gebruik van een dergelijk immunologisch geneesmiddel.
Artikel 9
Aan dieren mag geen enkel geneesmiddel voor diergeneeskundig
gebruik worden toegediend zonder dat daarvoor de vergunning voorhet in de handel brengen is afgegeven, tenzij het gaat om de in artikel
12, lid 3, onder j), bedoelde proeven met geneesmiddelen voor dierge-
neeskundig gebruik die door de bevoegde nationale autoriteiten zijnaanvaard, na kennisgeving of vergunning, volgens de geldende natio-nale wetgeving.
Artikel 10
1. De lidstaten zien erop toe dat, indien er in een lidstaat voor een
aandoening van een niet voor de productie van levensmiddelen
bestemde diersoort geen toegelaten geneesmiddelen voor diergenees-kundig gebruik bestaan, de verantwoordelijke dierenarts bij wijze vanuitzondering onder zijn rechtstreekse persoonlijke verantwoordelijkheidde betrokken dieren, met name teneinde deze dieren onaanvaardbaar
lijden te besparen, kan behandelen met:
a) geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik waarvoor in de
betrokken lidstaat overeenkomstig deze richtlijn of overeenkomstigVerordening (EG) nr. 726/2004 vergunning voor toediening aan2001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 12
(1) PB L 23 van 28.1.2000, blz. 72.▼B
▼M1
▼B
▼M1
▼M1
een andere diersoort of voor een andere aandoening bij dezelfde
diersoort is verleend; of
b) indien een onder a) bedoeld geneesmiddel niet bestaat:
i) geneesmiddelen waarvoor in de betrokken lidstaat overeenkom-
stig Richtlijn 2001/83/EG van het Europees Parlement en deRaad of overeenkomstig Verordening (EG) nr. 726/2004 vergun-ning voor menselijk gebruik is verleend; of
ii) in overeenstemming met specifieke nationale bepalingen genees-
middelen voor diergeneeskundig gebruik waarvoorovereenkomstig deze richtlijn in een andere lidstaat een vergun-ning voor dezelfde of een andere diersoort voor de betrokkenaandoening of voor een andere aandoening is verleend; of
c) indien een onder b) bedoeld geneesmiddel niet bestaat en binnen de
beperkingen die in de wetgeving van de betrokken lidstaat zijn neer-gelegd, geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik die door een
daartoe volgens de nationale wetgeving gemachtigd persoon over-
eenkomstig een voorschrift van een dierenarts ex tempore wordenbereid.
De dierenarts kan het geneesmiddel persoonlijk toedienen of het
iemand anders laten doen onder zijn verantwoordelijkheid.
2. In afwijking van artikel 11 zijn de bepalingen van lid 1 van dit
artikel ook van toepassing op de behandeling van een paardachtigedoor een dierenarts, op voorwaarde dat overeenkomstig Beschikking93/623/EEG van de Commissie en Beschikking 2000/68/EG van de
Commissie is verklaard dat dit dier niet is bedoeld als slachtdier voor
menselijke consumptie.
3. In afwijking van artikel 11 stelt de Commissie overeenkomstig de
in artikel 89, lid 2, bedoelde procedure een lijst op van de substantiesdie voor de behandeling van paardachtigen onontbeerlijk zijn en waar-
voor de wachttijd volgens het controlemechanisme bedoeld in de
Beschikkingen 93/623/EEG en 2000/68/EG van de Commissie tenminste zes maanden bedraagt.
Artikel 11
1. De lidstaten nemen de nodige maatregelen om zich ervan te
verzekeren dat, indien er in een lidstaat voor een aandoening van eenvoor de productie van levensmiddel bestemde diersoort geen toegelatengeneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik bestaat, de verantwoor-delijke dierenarts bij wijze van uitzondering onder zijn rechtstreeksepersoonlijke verantwoordelijkheid de betrokken dieren van een bepaald
bedrijf, met name teneinde deze dieren onaanvaardbaar lijden te
besparen, kan behandelen met:
a) geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik waarvoor in de
betrokken lidstaat overeenkomstig deze richtlijn of overeenkomstig
Verordening (EG) nr. 726/2004 een vergunning voor toediening
aan een andere diersoort of voor een andere aandoening bij dezelfdediersoort is verleend; of
b) indien een onder a) bedoeld geneesmiddel niet bestaat:
i) hetzij geneesmiddelen waarvoor in de betrokken lidstaat over-
eenkomstig Richtlijn 2001/83/EG of overeenkomstig
Verordening (EEG) nr. 726/2004 vergunning voor menselijkgebruik is verleend,
ii) hetzij geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik waarvoor
overeenkomstig deze richtlijn in een andere lidstaat vergunningvoor dezelfde of een andere voor de productie van levensmid-
delen bestemde diersoort, voor de betrokken aandoening of voor
een andere aandoening is verleend; of
c) indien een onder b) bedoeld geneesmiddel niet bestaat en binnen de
beperkingen die in de wetgeving van de betrokken lidstaat zijn neer-gelegd, een geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik dat dooreen daartoe volgens de nationale wetgeving gemachtigd persoonovereenkomstig een voorschrift van een dierenarts ex tempore wordtbereid.2001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 13
▼M1
De dierenarts kan het geneesmiddel persoonlijk toedienen of het
iemand anders laten doen onder zijn verantwoordelijkheid.
2. De bepalingen van lid 1 zijn van toepassing op voorwaarde dat de
farmacologisch werkzame stoffen in het geneesmiddel zijn opgenomenin bijlage I, II of III bij Verordening (EEG) nr. 2377/90 en de dieren-arts een passende wachttijd vaststelt.
Tenzij op het gebruikte geneesmiddel de wachttijd voor de betrokken
diersoorten is aangegeven, mag de opgegeven wachttijd niet minder
bedragen dan:
— 7 dagen: voor eieren,
— 7 dagen: voor melk,— 28 dagen: voor vlees van pluimvee en van zoogdieren, met inbegrip
van vet en afval,
— 500 graaddagen: voor visvlees.
Deze specifieke wachttijden kunnen echter volgens de procedure van
artikel 89, lid 2, gewijzigd worden.
3. Voor homeopathische geneesmiddelen voor diergeneeskundig
gebruik waarvan de werkzame bestanddelen zijn vermeld in bijlage IIvan Verordening (EEG) nr. 2377/90, bedraagt de in lid 2, tweede alineabedoelde wachttijd nul.
4. Bij de toepassing van de leden 1 en 2 door een dierenarts, houdt
deze een register bij met alle relevante gegevens, zoals de datumwaarop de dieren werden onderzocht, de gegevens van de eigenaar,het aantal behandelde dieren, de diagnose, de voorgeschreven genees-middelen, de toegediende doses, de duur van de behandeling en de
door hem vastgestelde wachttijden. Hij houdt die gegevens ten minste
vijf jaar voor inspectie ter beschikking van de bevoegde autoriteiten.
5. Onverminderd de andere bepalingen van de richtlijn nemen de
lidstaten alle voor de invoer, de handel, de verstrekking en de infor-matie dienstige bepalingen in acht ten aanzien van de geneesmiddelenwaarvan zij de toediening aan voor de productie van levensmiddelen
bestemde dieren overeenkomstig lid 1, punt b), onder ii), toestaan.
Artikel 12
1. Om een vergunning voor het in de handel brengen van het
geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik te verkrijgen, welke nietis voorzien in de procedure die is ingesteld bij Verordening (EG)nr. 726/2004, dient bij de bevoegde autoriteit van de betrokken lidstaat
een aanvraag te worden ingediend.
Bij geneesmiddelen die voor een of meer voor de productie van levens-
middelen bestemde diersoorten zijn bestemd en waarvan defarmacologisch werkzame stoffen voor de betrokken diersoort of dier-soorten nog niet in bijlage I, II of III bij Verordening (EEG) nr. 2377/
90 zijn opgenomen, mag de aanvraag van een vergunning voor het in
de handel brengen pas worden ingediend wanneer een geldige aanvraagvoor de vaststelling van maximumwaarden voor residuen volgens debepalingen van die verordening is gedaan. Tussen de geldige aanvraagtot vaststelling van maximumwaarden voor residuen en de aanvraagvan een vergunning voor het in de handel brengen moeten ten minste
zes maanden liggen.
Voor de in artikel 6, lid 3, bedoelde geneesmiddelen voor diergenees-
kundig gebruik mag evenwel een vergunning voor het in de handelbrengen worden aangevraagd zonder dat wordt voldaan aan Verorde-ning (EEG) nr. 2377/90. Alle wetenschappelijke documentatie moet
worden verstrekt die nodig is om de kwaliteit, de veiligheid en de
werkzaamheid van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruikaan te tonen, zoals bepaald in lid 3.
2. Een vergunning voor het in de handel brengen mag slechts aan de
aanvrager ervan worden afgegeven indien deze in de Gemeenschap isgevestigd.2001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 14
▼M1
3. Het dossier voor de aanvraag van een vergunning voor het in de
handel brengen moet alle administratieve gegevens en alle wetenschap-pelijke documentatie bevatten waarmee de kwaliteit, de veiligheid en
de werkzaamheid van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik
kan worden aangetoond. Dit dossier moet worden ingediend overeen-komstig bijlage I en moet met name de volgende informatie bevatten:
a) naam of handelsnaam en woonplaats of bedrijfsmatige vestiging
van de aanvrager en degene die verantwoordelijk is voor het op de
markt brengen van het product, en, ingeval dat afwijkt, van de
betrokken fabrikant of fabrikanten, alsmede de productieplaatsen;
b) naam van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik;
c) kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling van alle bestanddelen
van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik, met vermel-
ding van de door de Wereldgezondheidsorganisatie aanbevolen
algemene internationale benaming van het geneesmiddel (INN),wanneer deze bestaat, of van de scheikundige naam;
d) beschrijving van de fabricagewijze;
e) therapeutische indicaties, tegenindicaties en bijwerkingen;
f) dosering voor de verschillende diersoorten waarvoor het genees-
middel voor diergeneeskundig gebruik is bestemd, zijnfarmaceutische vorm, wijze van gebruik en toediening en voorge-stelde houdbaarheidstermijn;
g) de redenen voor voorzorgs- en veiligheidsmaatregelen die bij de
opslag van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik, detoediening van het geneesmiddel aan dieren en de verwijdering
van afvalproducten moeten worden genomen, alsmede de gegevens
omtrent mogelijke risico's die het geneesmiddel voor diergenees-kundig gebruik voor het milieu, voor de gezondheid van mens endier en voor planten kan inhouden;
h) opgave van de wachttijd voor geneesmiddelen ingeval het middel
bestemd is voor diersoorten voor de productie van levensmiddelen;
i) beschrijving van de door de fabrikant toegepaste testmethoden;
j) resultaten van:
— de farmaceutische (fysisch-chemische, biologische of microbio-
logische) proeven,
— de onschadelijkheids- en residuproeven,— de preklinische en klinische proeven;— evaluatie van de risico's die het geneesmiddel voor het milieu
inhoudt. Deze gevolgen worden onderzocht en per geval worden
bijzondere maatregelen overwogen om deze gevolgen te
beperken;
k) een uitvoerige beschrijving van het systeem van geneesmiddelenbe-
waking en, indien van toepassing, van het systeem van
risicomanagement dat de aanvrager zal instellen;
l) een samenvatting van de productkenmerken overeenkomstig artikel
14, een model van de primaire verpakking en de buitenverpakking
van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik en debijsluiter, overeenkomstig de artikelen 58 tot en met 61;
m) een document waaruit blijkt dat de fabrikant in zijn land een
vergunning is verleend om geneesmiddelen voor diergeneeskundiggebruik te vervaardigen;
n) een kopie van elke, in een andere lidstaat of in een derde land voor
het betreffende geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruikverkregen vergunning voor het in de handel brengen, alsmede eenlijst van de lidstaten waar de in overeenstemming met deze richtlijningediende aanvraag voor een vergunning in behandeling is; en
kopieën van de samenvatting van de productkenmerken die over-
eenkomstig artikel 14 door de aanvrager is voorgesteld,respectievelijk overeenkomstig artikel 25 door de bevoegde autori-teit van de lidstaat is goedgekeurd; kopieën van de voorgesteldebijsluiter; bijzonderheden omtrent elk, in de Gemeenschap of ineen derde land genomen besluit waarbij een vergunning wordt2001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 15
▼M1
geweigerd, en de redenen van deze besluiten. Al deze gegevens
dienen regelmatig te worden bijgewerkt;
o) een bewijs dat de aanvrager over een gekwalificeerd persoon die
verantwoordelijk is voor de geneesmiddelenbewaking, en over denodige middelen beschikt om elke vermoedelijke bijwerking die
zich in de Gemeenschap of een derde land voordoet, te melden;
p) voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik die bestemd
zijn voor een of meer voor de productie van levensmiddelen
bestemde diersoorten, waarvan de farmacologisch werkzamestof(fen) voor de betrokken diersoort of diersoorten nog niet inbijlage I, II of III bij Verordening (EEG) nr. 2377/90 zijn opge-nomen, een attest ter certifiëring dat een geldige aanvraag totvaststelling van maximumwaarden voor residuen bij het Bureau is
ingediend overeenkomstig de bepalingen van genoemde verorde-
ning.
De bescheiden en gegevens betreffende de in de eerste alinea bedoelde
resultaten van de proeven moeten vergezeld gaan van uitvoerige, kriti-
sche samenvattingen, die zijn opgesteld volgens de bepalingen van
artikel 15.
Artikel 13
1. In afwijking van artikel 12, lid 3, eerste alinea, onder j), en onver-
minderd het recht inzake de bescherming van de industriële en
commerciële eigendom is de aanvrager niet gehouden de resultatenvan de onschadelijkheids- en residuproeven of van de preklinische enklinische proeven te verschaffen wanneer hij kan aantonen dat hetgeneesmiddel generiek is ten opzichte van een referentiegeneesmiddelwaarvoor sinds ten minste acht jaar in een lidstaat of in de Gemeen-
schap een vergunning krachtens artikel 5 is verleend.
Een generiek geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik dat over-
eenkomstig deze bepaling is toegelaten, mag pas tien jaar na deoorspronkelijke toelating van het referentieproduct in de handel worden
gebracht.
De eerste alinea is ook van toepassing indien het referentiegenees-
middel niet is toegelaten in de lidstaat waar de aanvraag voor hetgenerieke geneesmiddel wordt ingediend. In dat geval vermeldt deaanvrager in de aanvraag in welke lidstaat het referentiegeneesmiddel
is toegelaten of toegelaten is geweest. Op verzoek van de bevoegde
autoriteit van de lidstaat waar de aanvraag wordt ingediend zendt debevoegde autoriteit van de andere lidstaat binnen een maand een beves-tiging dat het referentiegeneesmiddel toegelaten is of is geweest,alsmede de volledige samenstelling van het referentieproduct en, zo
nodig, andere relevante documentatie.
Voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik die bestemd zijn
voor vissen en bijen of andere volgens de procedure van artikel 89, lid2 te bepalen diersoorten, beloopt de in de tweede alinea bedoeldetermijn echter dertien jaar.
2. Voor de toepassing van dit artikel wordt verstaan onder:
a)referentiegeneesmiddel:
een geneesmiddel waarvoor overeenkomstig de bepalingen van artikel
12 een vergunning in de zin van artikel 5 is verleend;
b) generiek geneesmiddel:
een geneesmiddel met dezelfde kwalitatieve en kwantitatieve samen-
stelling aan werkzame stoffen en dezelfde farmaceutische vorm als hetreferentiegeneesmiddel, waarvan de biologische equivalentie met het
referentiegeneesmiddel is aangetoond in relevante studies inzake biolo-
gische beschikbaarheid. De verschillende zouten, esters, ethers,isomeren, mengsels van isomeren, complexen en derivaten van eenwerkzame stof worden beschouwd als dezelfde werkzame stof, tenzijde eigenschappen daarvan aanzienlijk afwijken wat betreft veiligheiden/of werkzaamheid, in welk geval de aanvrager aanvullende gegevens2001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 16
▼M1
moet verstrekken om aan te tonen dat de verschillende zouten, esters of
derivaten van een toegelaten werkzame stof wel degelijk veilig en/ofeffectief zijn. De verschillende orale farmaceutische vormen voor
rechtstreeks gebruik worden als één enkele farmaceutische vorm
beschouwd. De aanvrager wordt vrijgesteld van de studies naar debiologische beschikbaarheid, indien hij kan aantonen dat het generiekegeneesmiddel aan de desbetreffende criteria, vermeld in de toepasse-lijke gedetailleerde aanwijzingen voldoet.
3. Indien het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik niet valt
onder de in lid 2, onder b) vervatte definitie van generiek genees-middel, of wanneer de biologische equivalentie niet aangetoond kan
worden door biologische-beschikbaarheidsstudies, of ingeval de werk-
zame stof(fen), de therapeutische indicaties, de concentratie, defarmaceutische vorm, de toedieningswijze wordt of worden gewijzigdten opzichte van die van het referentiegeneesmiddel, moeten de resul-taten van de desbetreffende onschadelijkheids- en residuproeven en
preklinische en klinische proeven worden verstrekt.
4. Indien een biologisch geneesmiddel dat vergelijkbaar is met een
referentie-biologisch product, niet voldoet aan de voorwaarden in de
definitie van generieke geneesmiddelen, onder meer omdat er andere
grondstoffen zijn gebruikt of omdat het biologische geneesmiddel enhet referentie-biologisch geneesmiddel niet op dezelfde manier wordenvervaardigd, moeten de resultaten van passende preklinische of klini-sche proeven met betrekking tot deze voorwaarden worden
overgelegd. Deze aanvullende gegevens dienen qua aard en aantal te
voldoen aan de desbetreffende criteria, als vermeld in bijlage I en inde uitvoerige richtsnoeren die daarop betrekking hebben. De resultatenvan andere proeven in het dossier van het referentiegeneesmiddelworden niet overgelegd.
5. Voor geneesmiddelen die voor een of meer voor de productie van
levensmiddelen bestemde diersoorten bestemd zijn en die een nieuwewerkzame stof bevatten die op 30 april 2004 nog niet in de Gemeen-
schap is toegelaten, wordt de in lid 1, tweede alinea, bedoelde termijn
van tien jaar met een jaar verlengd voor iedere uitbreiding van devergunning tot een andere voor de productie van levensmiddelenbestemde diersoort, indien daarvoor binnen vijf jaar na de verkrijgingvan de oorspronkelijke vergunning voor het in de handel brengenvergunning wordt verleend.
Deze termijn mag evenwel niet langer zijn dan in totaal dertien jaar
voor een vergunning voor het in de handel brengen voor vier of meervoor de productie van levensmiddelen bestemde diersoorten.
De verlenging van de termijn van tien jaar tot elf, twaalf of dertien jaar
voor een geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik dat is bedoeld
voor diersoorten die voor de productie van levensmiddelen zijn
bestemd, wordt evenwel alleen verleend indien de houder van devergunning voor het in de handel brengen ook een aanvraag tot vast-stelling van maximumwaarden voor residuen voor de in de vergunningbedoelde diersoorten heeft ingediend.
6. Het uitvoeren van de voor de toepassing van de leden 1 tot en
met 5 noodzakelijke studies en de daaruit voortvloeiende praktischeeisen wordt niet beschouwd als een inbreuk op rechten ter zake van
octrooien en aanvullende beschermingscertificaten voor geneesmid-
delen.
Artikel 13 bis
1. In afwijking van artikel 12, lid 3, eerste alinea, onder j), en onver-
minderd het recht inzake de bescherming van de industriële encommerciële eigendom is de aanvrager niet gehouden de resultaten
van de onschadelijkheids- en residuproeven of van de preklinische of
klinische proeven te verschaffen wanneer hij kan aantonen dat de werk-zame stoffen van het geneesmiddel reeds ten minste tien jaar zonderproblemen in de Gemeenschap in de diergeneeskunde worden gebruikten een erkende werkzaamheid alsmede een aanvaardbaar veiligheidsni-veau bieden overeenkomstig de voorwaarden van bijlage I. In dat geval2001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 17
▼M1
worden de resultaten van deze proeven vervangen door een desbetref-
fende wetenschappelijke bibliografie.
2. Het beoordelingsrapport dat het Bureau na beoordeling van een
aanvraag tot vaststelling van maximumwaarden voor residuen overeen-
komstig Verordening (EEG) nr. 2377/90 publiceert, kan op de juistewijze als wetenschappelijke bibliografie worden gebruikt, met name inplaats van de resultaten van de onschadelijkheidsproeven.
3. Wanneer de aanvrager ter verkrijging van een vergunning voor
een voor de productie van levensmiddelen bestemde diersoort naareen wetenschappelijke bibliografie verwijst en met het oog op de
verkrijging van een vergunning voor een andere voor de productie van
levensmiddelen bestemde diersoort met betrekking tot hetzelfdegeneesmiddel nieuwe residustudies ingevolge Verordening (EEG)nr. 2377/90 alsook nieuwe klinische proeven indient, kan gedurendedrie jaar na de verlening van de vergunning waarvoor deze studies en
proeven zijn uitgevoerd, een derde zich niet in het kader van artikel 13
op deze studies en proeven beroepen.
Artikel 13 ter
Wanneer geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik werkzame
stoffen bevatten die al zijn opgenomen in geneesmiddelen voor dierge-neeskundig gebruik waarvoor een vergunning voor het in de handelbrengen is verleend, maar niet eerder met therapeutisch oogmerk zijnsamengevoegd, moeten de resultaten van de onschadelijkheids- en resi-duproeven en, indien nodig, nieuwe preklinische en klinische proeven
met betrekking tot de samenvoeging worden overgelegd overeenkom-
stig artikel 12, lid 3, onder j), maar is het niet nodig dewetenschappelijke documentatie voor elke werkzame stof afzonderlijkte verstrekken.
Artikel 13 quater
Nadat een vergunning voor het in de handel brengen is verleend, kan
de houder van deze vergunning erin toestemmen dat bij de behandelingvan een volgende aanvraag voor een geneesmiddel voor diergenees-
kundig gebruik met dezelfde kwalitatieve en kwantitatieve
samenstelling aan werkzame stoffen en met dezelfde farmaceutischevorm gebruik wordt gemaakt van de documentatie over de farmaceuti-sche proeven, de onschadelijkheids- en residuproeven en depreklinische en klinische proeven, die in het dossier van het genees-middel voor diergeneeskundig gebruik is opgenomen.
Artikel 13 quinquies
In afwijking van artikel 12, lid 3, eerste alinea, onder j), is in het geval
van immunologische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik de
aanvrager onder uitzonderlijke omstandigheden niet gehouden de resul-taten van bepaalde veldproeven bij de beoogde diersoort te verstrekkenindien deze om naar behoren gemotiveerde redenen, en met name inge-volge andere communautaire bepalingen, niet kunnen wordenuitgevoerd.
Artikel 14
De samenvatting van de productkenmerken bevat in onderstaande volg-
orde de volgende inlichtingen:
1) naam van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik,
gevolgd door de concentratie en de farmaceutische vorm.
2) kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling aan werkzame stoffen
en excipiënten, waarvan de kennis onmisbaar is voor een juistetoediening van het geneesmiddel. De gebruikelijke algemene bena-
mingen of de scheikundige benamingen moeten worden gebruikt.
3) farmaceutische vorm.4) klinische gegevens:
4.1. diersoorten waarvoor het geneesmiddel is bestemd,2001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 18
▼M1
4.2. bij welke aandoening te gebruiken met specificering van de
diersoorten waarvoor het geneesmiddel is bestemd,
4.3. contra-indicaties,
4.4. bijzondere waarschuwingen voor iedere diersoort waarvoor
het geneesmiddel is bestemd,
4.5. bijzondere voorzorgsmaatregelen bij het gebruik, waaronder
de bijzondere voorzorgsmaatregelen die in acht moeten
worden genomen door degene die het geneesmiddel aan dedieren toedient,
4.6. bijwerkingen (frequentie en ernst),
4.7. gebruik tijdens drachtigheid, lactatie of eierproductie,
4.8. interacties met andere geneesmiddelen of andere vormen van
interactie,
4.9. dosering en wijze van toediening,
4.10. overdosering (symptomen, noodprocedures, tegengiffen), in
voorkomend geval,
4.11. wachttijden voor de verschillende levensmiddelen, waaronder
die waarvoor geen wachttijd is.
5) Farmacologische eigenschappen:
5.1. farmacodynamische eigenschappen,
5.2. farmacokinetische bijzonderheden.
6) Farmaceutische gegevens:
6.1. lijst van excipientia,
6.2. voornaamste onverenigbaarheden,
6.3. uiterste gebruiksduur, zo nodig na reconstitutie van het
geneesmiddel of wanneer de primaire verpakking voor heteerst wordt geopend,
6.4. bijzondere voorzorgsmaatregelen bij opslag,
6.5. aard en samenstelling van de primaire verpakking,6.6. bijzondere voorzorgsmaatregelen bij de verwijdering van niet-
gebruikte geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik of,
in voorkomend geval, van afvalstoffen die ontstaan bij hetgebruik van die geneesmiddelen.
7) De houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
8) De nummers van de vergunning voor het in de handel brengen.
9) Datum van de eerste toelating of van de verlenging van de toela-
ting.
10) datum van herziening van de tekst.
Voor vergunningen krachtens artikel 13 behoeven de delen van de
samenvatting van productkenmerken van het referentiegeneesmiddel
die verwijzen naar indicaties of doseringsvormen, die nog onder hetoctrooirecht vielen op het tijdstip waarop een generiek geneesmiddelop de markt werd gebracht, niet te worden vermeld.
Artikel 15
1. De aanvrager ziet erop toe dat de in artikel 12, lid 3, tweede
alinea, bedoelde uitvoerige, kritische samenvattingen, alvorens bij debevoegde autoriteiten te worden ingediend, worden opgesteld en onder-tekend door personen die de vereiste technische capaciteiten of
beroepskwalificaties bezitten, vermeld in een beknopt curriculum vitae.
2. De personen die de in lid 1 bedoelde technische capaciteiten of
beroepskwalificaties bezitten, moeten een eventuele verwijzing naar dein artikel 13 bis, lid 1, bedoelde bibliografie overeenkomstig de voor-waarden van bijlage I rechtvaardigen.
3. In een bijlage van de uitvoerige, kritische samenvattingen moet
een kort curriculum vitae van de in lid 1 bedoelde personen wordenopgenomen.2001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 19
▼B
HOOFDSTUK 2
Voor homeopatische geneesmiddelen voor diergeneeskundig
gebruik geldende bijzondere bepalingen
Artikel 16
1. De lidstaten zien erop toe dat de in de Gemeenschap vervaardigde
en aldaar in de handel gebrachte homeopathische geneesmiddelen voor
diergeneeskundig gebruik overeenkomstig de artikelen 17, 18 en 19
worden geregistreerd of toegelaten, behalve indien die geneesmiddelenvallen onder een registratie of toelating in overeenstemming met denationale wetgeving tot en met 31 december 1993. Voor homeopathi-sche geneesmiddelen die zijn geregistreerd overeenkomstig artikel 17,zijn artikel 32 en artikel 33, leden 1 tot en met 3 van toepassing.
2. De lidstaten voeren een speciale vereenvoudigde registratieproce-
dure in voor de in artikel 17 bedoelde homeopathische geneesmiddelenvoor diergeneeskundig gebruik.
3. Homeopathische geneesmiddelen mogen in afwijking van artikel
10 onder de verantwoordelijkheid van een dierenarts aan niet voor de
productie van levensmiddelen bestemde dieren worden toegediend.
4. In afwijking van artikel 11, leden 1 en 2, staan de lidstaten toe
dat homeopathische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruikdie bestemd zijn voor diersoorten die voor de productie van levensmid-delen zijn bestemd en waarvan de werkzame bestanddelen in bijlage II
bij Verordening (EEG) nr. 2377/90 zijn opgenomen, onder de verant-
woordelijkheid van een dierenarts worden toegediend. De lidstatennemen passende maatregelen om het gebruik van homeopathischegeneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik die in een anderelidstaat overeenkomstig deze richtlijn voor het gebruik bij dezelfdediersoort zijn geregistreerd of toegelaten, te controleren.
Artikel 17
1. Onverminderd de bepalingen van Verordening (EEG) nr. 2377/90
inzake de vaststelling van maximumwaarden voor residuen van farma-cologisch werkzame stoffen die zijn bestemd voor dieren die voor deproductie van levensmiddelen bestemd zijn, mogen aan een specialevereenvoudigde registratieprocedure slechts homeopathische genees-middelen voor diergeneeskundig gebruik worden onderworpen die aan
alle volgende voorwaarden voldoen:
a) de wijze van toediening is beschreven in de Europese Farmacopee
of anders in de thans door de lidstaten officieel gebruikte farmaco-pees,
b) noch op het etiket noch in de informatie betreffende het genees-
middel voor diergeneeskundig gebruik is een specifieketherapeutische indicatie vermeld,
c) de verdunningsgraad is zodanig dat de onschadelijkheid van het
geneesmiddel gegarandeerd is. In het bijzonder mag het genees-middel niet meer dan een deel per 10 000 van de oertinctuurbevatten.
Indien nieuwe wetenschappelijke kennis dit rechtvaardigt, kunnen de
bepalingen van de eerste alinea, onder b) en c), worden aangepast over-eenkomstig de in artikel 89, lid 2, bedoelde procedure.
De lidstaten bepalen bij de registratie hoe het geneesmiddel met betrek-
king tot de verstrekking wordt ingedeeld (kanalisatie).
2. De criteria en procedurevoorschriften vervat in hoofdstuk 3,
behalve die in artikel 25, met uitzondering van de bepalingen betref-fende het bewijs van therapeutische werking, zijn vanovereenkomstige toepassing op de speciale vereenvoudigde registratie-2001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 20
▼M1
▼B
▼M1
▼B
▼B
procedure voor de in lid 1 bedoelde homeopathische geneesmiddelen
voor diergeneeskundig gebruik.
Artikel 18
Het verzoek om een speciale vereenvoudigde registratie mag betrek-
king hebben op een reeks geneesmiddelen die van dezelfdehomeopathische grondstof of grondstoffen zijn afgeleid. Teneinde inhet bijzonder de farmaceutische kwaliteit en de homogeniteit van decharges van deze geneesmiddelen aan te tonen, gaat dit verzoek verge-
zeld van de volgende documenten:
— de wetenschappelijke benaming of een andere in een farmacopee
voorkomende benaming van de homeopathische grondstof of grond-stoffen, onder vermelding van de verschillende te registrerentoedieningswijzen, farmaceutische vormen en verdunningsgraden,
— een dossier waarin wordt beschreven hoe de homeopathische grond-
stof of grondstoffen wordt, respectievelijk worden verkregen engecontroleerd en waarin het homeopathische karakter door een
gedegen bibliografie wordt geschraagd; in het geval van homeopa-
thische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik diebiologische stoffen bevatten, een beschrijving van de maatregelendie zijn genomen om te garanderen dat er geen ziekteverwekkersaanwezig zijn,
— productie- en controledossier voor elke farmaceutische vorm en een
beschrijving van de verdunnings- en potentiëringsmethode,
— de fabricagevergunning voor de betrokken geneesmiddelen,
— een kopie van de voor dezelfde geneesmiddelen in andere lidstaten
eventueel verkregen registraties of vergunningen,
— een of meer modellen van de buitenverpakking en van de primaire
verpakking van de te registreren geneesmiddelen,
— gegevens betreffende de houdbaarheid van het geneesmiddel,
— de voorgestelde wachttijd tezamen met alle daarvoor vereiste
gronden.
Artikel 19
1. Andere homeopathische geneesmiddelen voor diergeneeskundig
gebruik dan die bedoeld in artikel 17, lid 1, worden toegelaten overeen-komstig de artikelen 12 tot en met 14.
2. Een lidstaat mag op zijn grondgebied overeenkomstig de begin-
selen en de bijzondere kenmerken van de aldaar bedrevenhomeopathische geneeskunde bijzondere voorschriften invoeren of
handhaven voor de onschadelijkheidsproeven en de preklinische en
klinische proeven op niet onder artikel 17, lid 1, vallende homeopathi-sche geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik die zijn bestemdvoor gezelschapsdieren en voor exotische diersoorten die niet voor deproductie van levensmiddelen bestemd zijn. In dat geval stelt de
lidstaat de Commissie in kennis van de geldende bijzondere voor-
schriften.
Artikel 20
Dit hoofdstuk is niet van toepassing op immunologische geneesmid-
delen voor diergeneeskundig gebruik.
De titels VI en VII zijn van toepassing op homeopatische geneesmid-
delen voor diergeneeskundig gebruik.2001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 21
▼M1
▼B
▼M1
▼B
▼M1
▼B
▼M1
▼B
▼B
HOOFDSTUK 3
Procedure met betrekking tot de vergunning voor het in de handel
brengen
Artikel 21
1. De lidstaten nemen alle passende bepalingen om te waarborgen
dat de procedure voor het verlenen van een vergunning voor het in de
handel brengen van een geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik
niet langer duurt dan maximaal 210 dagen vanaf de indiening van eengeldige aanvraag.
Met het oog op de verlening van een vergunning voor het in de handel
brengen voor hetzelfde geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik inmeer dan één lidstaat moeten de aanvragen overeenkomstig de bepa-
lingen van de artikelen 31 tot en met 43 worden ingediend.
2. Wanneer een lidstaat vaststelt dat een aanvraag voor een vergun-
ning voor het in de handel brengen voor eenzelfde geneesmiddel al ineen andere lidstaat in behandeling is, weigert de betrokken lidstaat deaanvraag te beoordelen en stelt hij de aanvrager ervan in kennis dat deartikelen 31 tot en met 43 op deze aanvraag van toepassing zijn.
Artikel 22
Een lidstaat die overeenkomstig artikel 12, lid 3, onder n), ervan in
kennis wordt gesteld dat een andere lidstaat een vergunning heeft afge-geven voor een geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik waarvoor
in de betrokken lidstaat een aanvraag voor een vergunning is inge-
diend, wijst de aanvraag af indien deze niet overeenkomstig deartikelen 31 tot en met 43 is ingediend.
Artikel 23
Voor het onderzoek van de overeenkomstig de artikelen 12 tot en met
13 quinquies ingediende aanvraag:
1) moet de bevoegde autoriteit van een lidstaat nagaan of het overge-
legde dossier met de artikelen 12 tot en met 13 quinquies inovereenstemming is en onderzoeken of aan de voorwaarden voor
het verlenen van de vergunning voor het in de handel brengen is
voldaan;
2) kan de bevoegde autoriteit van een lidstaat het geneesmiddel, de
grondstoffen en, indien nodig, tussenproducten of andere bestand-delen daarvan onderwerpen aan een onderzoek door een officieel
laboratorium voor de controle van geneesmiddelen of door een
daartoe door een lidstaat aangewezen laboratorium, en zich ervanvergewissen dat de door de fabrikant toegepaste en overeenkomstigartikel 12, lid 3, eerste alinea, onder i), in het dossier beschrevencontrolemethoden bevredigend zijn;
3) kan de bevoegde autoriteit van een lidstaat op dezelfde wijze, met
name door overleg met het nationale of communautaire referentiela-boratorium, zich ervan vergewissen dat de door de aanvragerovereenkomstig artikel 12, lid 3, onder j), tweede streepje, voorge-legde analytische methode voor de opsporing van residuen
bevredigend is;
4) kan de bevoegde autoriteit van een lidstaat in voorkomend geval
van de aanvrager verlangen dat hij het dossier ten aanzien van dein de artikelen 12 tot en met 13 quinquies bedoelde gegevens
aanvult. Wanneer de bevoegde autoriteit van deze bevoegdheid
gebruik maakt, worden de in artikel 21 gestelde termijnen opge-schort totdat de verlangde aanvullende gegevens zijn verstrekt.Deze termijnen worden eveneens opgeschort voor de tijd die deaanvrager in voorkomend geval wordt gelaten om mondeling ofschriftelijk toelichting te verschaffen.2001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 22
▼M1
▼B
Artikel 24
De lidstaten treffen de nodige maatregelen om te bewerkstelligen:
a) dat de bevoegde autoriteiten nagaan of de fabrikanten en de impor-
teurs van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik uit derdelanden in staat zijn het geneesmiddel met inachtneming van dekrachtens artikel 12, lid 3, onder d), verstrekte gegevens te fabri-ceren en/of controles volgens de overeenkomstig artikel 12, lid 3,
punt i), in het dossier beschreven methoden te verrichten;
b) dat de bevoegde autoriteiten de fabrikanten en de importeurs van
geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik uit derde landen ingevallen waarin daartoe aanleiding is kunnen toestaan bepaaldefases van de productie en/of sommige van de onder a) bedoelde
controles, door derden te doen uitvoeren; in dat geval strekt het
onderzoek van de bevoegde autoriteiten zich eveneens tot diebedrijven uit.
Artikel 25
1. Bij het verlenen van de vergunning voor het in de handel
brengen, deelt de bevoegde autoriteit de vergunninghouder de door
haar goedgekeurde samenvatting van de kenmerken van het productmee.
2. De bevoegde autoriteit treft de nodige maatregelen om ervoor te
zorgen dat de gegevens over het geneesmiddel voor diergeneeskundiggebruik, en in het bijzonder de etikettering en de bijsluiter ervan, inovereenstemming zijn met de samenvatting van de productkenmerkendie bij of na het verlenen van de vergunning voor het in de handel
brengen is goedgekeurd.
3. De bevoegde autoriteit maakt onverwijld de vergunning voor het
in de handel brengen en de samenvatting van de kenmerken van het
product, van elk door haar toegelaten geneesmiddel voor diergenees-kundig gebruik voor het publiek toegankelijk.
4. De bevoegde autoriteit stelt een rapport op met een beoordeling
van en opmerkingen over het dossier betreffende de resultaten van defarmaceutische proeven, de onschadelijkheids- en residuproeven en depreklinische en klinische proeven op het betrokken geneesmiddel voor
diergeneeskundig gebruik. Dit beoordelingsrapport wordt bijgewerkt
zodra nieuwe gegevens beschikbaar komen die voor de beoordelingvan de kwaliteit, de veiligheid en de werkzaamheid van het betrokkengeneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik van belang zijn.
De bevoegde autoriteit maakt onverwijld het beoordelingsrapport en de
motieven voor haar advies, met weglating van alle vertrouwelijkecommerciële informatie, voor het publiek toegankelijk.
Artikel 26
1. Bij de vergunning voor het in de handel brengen kan de houder
worden verplicht op de primaire verpakking en/of op de buitenverpak-king en op de bijsluiter, wanneer deze vereist is, andere vermeldingenaan te brengen die van wezenlijk belang zijn voor de veiligheid en debescherming van de gezondheid, met inbegrip van de bij het gebruik te
nemen bijzondere voorzorgsmaatregelen en andere waarschuwingen op
grond van de in artikel 12, lid 3, onder j), en de in de artikelen 13 toten met 13 quinquies bedoelde proeven of de na het in de handelbrengen bij het gebruik van het geneesmiddel voor diergeneeskundiggebruik opgedane ervaringen.
3. In uitzonderlijke omstandigheden kan na overleg met deaanvrager aan een vergunning de eis worden verbonden dat deaanvrager specifieke procedures invoert, in het bijzonder betreffendede veiligheid van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik,2001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 23
▼M1
▼B
▼M1
▼M1
het in kennis stellen van de bevoegde autoriteiten van eventuele inci-
denten in verband met het gebruik ervan en eventueel te treffenmaatregelen. Deze vergunningen kunnen alleen om objectieve en
controleerbare redenen worden verleend. Verlenging van de vergunning
moet worden gekoppeld aan een jaarlijkse herbeoordeling van dezevoorwaarden.
Artikel 27
1. De houder moet, na de afgifte van de vergunning voor het in de
handel brengen, wat de in artikel 12, lid 3, onder d) en i), genoemdefabricage- en controlemethoden betreft, rekening houden met de voor-
uitgang van wetenschap en techniek en de wijzigingen aanbrengen die
nodig zijn om te waarborgen dat het geneesmiddel volgens algemeenaanvaarde wetenschappelijke methoden wordt vervaardigd en gecontro-leerd.
Deze wijzigingen zijn onderworpen aan goedkeuring door de bevoegde
autoriteit van de betrokken lidstaat.
2. De bevoegde autoriteit van een lidstaat kan van de houder van de
vergunning voor het in de handel brengen verlangen dat hij substanties
verstrekt in hoeveelheden die nodig zijn voor de controles om deaanwezigheid van residuen van de betrokken geneesmiddelen voordiergeneeskundig gebruik op te kunnen sporen.
Op verzoek van de bevoegde autoriteit draagt de houder van de vergun-
ning voor het in de handel brengen er met zijn vakkennis toe bij deuitvoering van de analytische methode voor de opsporing van residuenvan geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik in het overeenkom-
stig de bepalingen van Richtlijn 96/23/EG van de Raad van 29 april
1996 inzake controlemaatregelen ten aanzien van bepaalde stoffen enresiduen daarvan in levende dieren en in producten daarvan (
1) aange-
wezen nationaal referentielaboratorium te vergemakkelijken.
3. De houder van de vergunning stelt de bevoegde autoriteit onver-
wijld in kennis van alle nieuwe informatie welke kan leiden totwijziging van de gegevens en bescheiden als bedoeld in artikel 12, lid3, artikel 13, artikel 13 bis, artikel 13 ter en artikel 14 of bijlage I.
Hij stelt de bevoegde autoriteit met name onverwijld in kennis van elk
door de bevoegde autoriteit van elk land waar het geneesmiddel voordiergeneeskundig gebruik in de handel wordt gebracht, opgelegd
verbod of opgelegde beperking en van alle andere nieuwe gegevens
die op de beoordeling van de voordelen en risico's van het betrokkengeneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik van invloed kunnen zijn.
Teneinde een permanente afweging van voordelen en risico's mogelijk
te maken, kan de bevoegde autoriteit de houder van een vergunningvoor het in de handel brengen te allen tijde verzoeken om gegevenswaaruit blijkt dat de afweging van de voordelen en de risico's gunstigblijft uitvallen.
5. De houder van de vergunning voor het in de handel brengen legtelke door hem voorgenomen wijziging in de in de artikelen 12 tot enmet 13 quinquies bedoelde gegevens of bescheiden onverwijld tergoedkeuring aan de bevoegde autoriteiten voor.
Artikel 27 bis
Nadat er een vergunning voor het in de handel brengen is verleend,
deelt de vergunninghouder de bevoegde autoriteit van de lidstaat die
de vergunning heeft verleend de datum mee waarop het geneesmiddelvoor diergeneeskundig gebruik daadwerkelijk in die lidstaat in de2001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 24
(1) PB L 125 van 23.5.1996, blz. 1. Richtlijn laatstelijk gewijzigd bij Verorde-
ning (EG) nr. 806/2003 (PB L 122 van 16.5.2003, blz. 1).▼B
▼M1
▼M1
handel wordt gebracht, met inachtneming van de verschillende goedge-
keurde aanbiedingsvormen.
Wanneer het in de handel brengen van dit geneesmiddel in die lidstaat
tijdelijk of definitief wordt stopgezet, deelt de houder van de vergun-ning voor het in de handel brengen dit eveneens mee aan de bevoegdeautoriteit. Mededeling geschiedt, behoudens in uitzonderlijke omstan-digheden, minimaal 2 maanden voordat het in de handel brengen vanhet product wordt onderbroken.
Op verzoek van de bevoegde autoriteit, met name in de context van
geneesmiddelenbewaking, verstrekt de vergunninghouder de bevoegdeautoriteit alle informatie over het afzetvolume van het geneesmiddelvoor diergeneeskundig gebruik en alle in zijn bezit zijnde gegevensomtrent het aantal voorschriften.
Artikel 28
1. Onverminderd de leden 4 en 5 is een vergunning voor het in de
handel brengen vijf jaar geldig.
2. De vergunning kan na vijf jaar worden verlengd nadat de voor-
delen en de risico's opnieuw tegen elkaar zijn afgewogen.
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen dient
daartoe ten minste zes maanden voordat de vergunning voor het in dehandel brengen overeenkomstig lid 1 haar geldigheid verliest eengeconsolideerde lijst van alle ingediende documenten met betrekkingtot kwaliteit, veiligheid en doeltreffendheid in, inclusief alle verande-
ringen die zijn aangebracht sedert de vergunning is verleend. De
bevoegde autoriteit kan van de indiener verlangen dat hij de op dezelijst voorkomende documenten op om het even welk moment overlegt.
3. De vergunning voor het in de handel brengen is na de verlenging
voor onbeperkte tijd geldig, tenzij de bevoegde autoriteit, op gerecht-
vaardigde gronden in verband met de geneesmiddelenbewaking,
besluit de vergunning eenmaal voor nogmaals vijf jaar te verlengenovereenkomstig lid 2.
4. Iedere vergunning voor het in de handel brengen die niet binnen
drie jaar na de verlening ervan wordt gevolgd door het daadwerkelijk
in de handel brengen van het desbetreffende geneesmiddel voor dierge-
neeskundig gebruik in de lidstaat die de vergunning heeft verleend,verliest haar geldigheid.
5. Indien een geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik waarvoor
een vergunning voor het in de handel brengen is verleend en dat eerder
in de handel is gebracht in de lidstaat die de vergunning heeft verleend,
in die lidstaat gedurende drie opeenvolgende jaren niet meer daadwer-kelijk in de handel is, verliest de voor dat geneesmiddel voordiergeneeskundig gebruik verleende vergunning haar geldigheid.
6. In uitzonderlijke omstandigheden en om redenen van de gezond-
heid van mens of dier kan de bevoegde autoriteit vrijstelling verlenen
van het bepaalde in de leden 4 en 5. Die vrijstelling moet naar behorenworden gemotiveerd.
Artikel 29
De vergunning laat de gemeenrechtelijke aansprakelijkheid van de
fabrikant en, in voorkomend geval, van de houder van de vergunningvoor het in de handel brengen onverlet.
Artikel 30
De vergunning voor het in de handel brengen wordt geweigerd
wanneer het bij de bevoegde autoriteiten ingediende dossier niet inovereenstemming is met de bepalingen van de artikelen 12 tot en met13 quinquies en 15.2001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 25
▼B
▼M1
▼M1
De vergunning wordt ook geweigerd wanneer na verificatie van de in
artikel 12 en in artikel 13, lid 1, bedoelde gegevens en bescheidenblijkt:
a) dat de verhouding voordelen/risico's van het geneesmiddel voor
diergeneeskundig gebruik in de bij de aanvraag van de vergunningbeoogde gebruiksomstandigheden niet gunstig is, in het bijzonderrekening houdend met de voordelen voor de gezondheid en hetwelzijn van de dieren en met de veiligheid voor de consument,
indien de aanvraag betrekking heeft op geneesmiddelen voor
zoötechnisch gebruik, of
b) dat het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik geen therapeu-
tische werking heeft of dat de therapeutische werking van hetgeneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik door de aanvragervoor de te behandelen diersoort onvoldoende wordt aangetoond, of
c) dat het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik niet de opge-
geven kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling bezit, of
d) dat de door de aanvrager opgegeven wachttijd ontoereikend is als
garantie dat de van het behandelde dier afkomstige voedingsmid-delen geen residuen bevatten die gevaarlijk kunnen zijn voor degezondheid van de consument, of dat deze wachttijd onvoldoendewordt gemotiveerd, of
e) dat de door de aanvrager voorgestelde etikettering of bijsluiter niet
met deze richtlijn in overeenstemming zijn, of
f) dat het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik wordt aange-
boden voor een gebruik dat op grond van andere communautairevoorschriften verboden is.
Zolang nog geen communautaire regeling is goedgekeurd, kunnen de
bevoegde autoriteiten evenwel de vergunning voor een geneesmiddel
voor diergeneeskundig gebruik weigeren indien deze maatregel noodza-kelijk is ter bescherming van de volksgezondheid, van de consument ofvan de gezondheid van de dieren.
De aanvrager of houder van een vergunning voor het in de handel
brengen is verantwoordelijk voor de juistheid van de door hem inge-
diende bescheiden en gegevens.
HOOFDSTUK 4
Procedure voor wederzijdse erkenning en gedecentraliseerde proce-
dure
Artikel 31
1. Er wordt een coördinatiegroep opgericht om alle vraagstukken in
verband met de afgifte van vergunningen voor het in de handel brengenvan een geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik in twee of meerlidstaten overeenkomstig de procedures van dit hoofdstuk te onder-
zoeken. Het secretariaat van deze coördinatiegroep berust bij het
Bureau.
2. De coördinatiegroep bestaat uit een vertegenwoordiger van iedere
lidstaat, die wordt benoemd voor een termijn van drie jaar, met moge-lijkheid tot verlenging. De leden van de coördinatiegroep kunnen zich
doen vergezellen door deskundigen.
3. De coördinatiegroep stelt zijn reglement van orde vast, dat in
werking treedt na gunstig advies van de Commissie. Dit reglementvan orde wordt openbaar gemaakt.
Artikel 32
1. Ter verkrijging van een vergunning voor het in de handel brengen
van een geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik in meer dan eenlidstaat dient de aanvrager bij deze lidstaten een aanvraag in op basisvan een identiek dossier. Het dossier voor de aanvraag van een vergun-ning voor het in de handel brengen bevat alle administratievebescheiden en wetenschappelijke en technische documentatie die is2001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 26
▼M1
bedoeld in de artikelen 12 tot en met 14. De ingediende informatie
omvat ook een lijst van de lidstaten waarop de aanvraag betrekkingheeft.
De aanvrager verzoekt een van deze lidstaten als referentielidstaat op te
treden en overeenkomstig de bepalingen van lid 2 of 3 een beoorde-lingsrapport over het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik opte stellen.
In voorkomend geval omvat het beoordelingsrapport een analyse ten
behoeve van artikel 13 of artikel 13 bis, lid 3.
2. Indien op het moment van de aanvraag al een vergunning voor
het in de handel brengen van het geneesmiddel voor diergeneeskundig
gebruik is verleend, erkennen de betrokken lidstaten de door de refe-
rentielidstaat verleende vergunning. Hiertoe verzoekt de houder vaneen vergunning voor het in de handel brengen de referentielidstaat eenbeoordelingsrapport op te stellen of, indien nodig, een bestaand beoor-delingsrapport bij te werken. Binnen 90 dagen na de ontvangst van degeldige aanvraag stelt de referentielidstaat het beoordelingsrapport op
of werkt deze het bij. Na goedkeuring worden het beoordelingsrapport,
de samenvatting van de productkenmerken, de etikettering en debijsluiter naar de betrokken lidstaten en naar de aanvrager gezonden.
3. Indien op het moment van de aanvraag geen vergunning voor het
in de handel brengen van het geneesmiddel voor diergeneeskundig
gebruik is verleend, verzoekt de aanvrager de referentielidstaat eenontwerpbeoordelingsrapport, een ontwerpsamenvatting van de product-kenmerken en een ontwerpetikettering en -bijsluiter op te stellen. Dereferentielidstaat stelt deze ontwerpen binnen 120 dagen na ontvangstvan de geldige aanvraag op en zendt deze naar de betrokken lidstaten
en naar de aanvrager.
4. Binnen negentig dagen na ontvangst van de in de leden 2 en 3
bedoelde documenten keuren de betrokken lidstaten het beoordelings-rapport, de samenvatting van de productkenmerken, de etikettering ende bijsluiter goed en stellen de referentielidstaat hiervan in kennis.
Deze registreert dat er algehele overeenstemming is bereikt, sluit de
procedure en stelt de aanvrager hiervan in kennis.
5. Iedere lidstaat waar overeenkomstig de bepalingen van lid 1 een
aanvraag is ingediend, neemt binnen dertig dagen na de vaststelling
van de algehele overeenstemming een beslissing in overeenstemming
met het beoordelingsrapport, de samenvatting van de productken-merken, de etikettering en de bijsluiter, zoals deze zijn goedgekeurd.
Artikel 33
1. Indien een lidstaat het beoordelingsrapport, de samenvatting van
de productkenmerken, de etikettering en de bijsluiter wegens mogelijke
ernstige risico's voor de gezondheid van mens of dier of voor hetmilieu niet binnen de in artikel 32, lid 4, bedoelde termijn kan goed-keuren, motiveert hij zijn standpunt uitvoerig en stelt hij dereferentielidstaat, de andere betrokken lidstaten en de aanvrager inkennis van zijn redenen. De punten waarover verschil van inzicht
bestaat, worden onverwijld aan de coördinatiegroep meegedeeld.
Wanneer een lidstaat waar een aanvraag is ingediend, een beroep doet
op de in artikel 71, lid 1, bedoelde motieven, wordt deze lidstaat nietmeer als een betrokken lidstaat in de zin van dit hoofdstuk beschouwd.
2. De Commissie stelt richtsnoeren vast waarin een mogelijk ernstig
risico voor de gezondheid van mensen of dieren of voor het milieuwordt gedefinieerd.
3. In de coördinatiegroep stellen alle in lid 1 bedoelde lidstaten alles
in het werk om overeenstemming te bereiken over de te nemen maat-
regelen. Zij bieden de aanvrager de gelegenheid zijn standpuntmondeling of schriftelijk toe te lichten. Indien de lidstaten binnenzestig dagen nadat aan de coördinatiegroep is meegedeeld over welkepunten verschil van inzicht bestaat, overeenstemming bereiken, regi-streert de referentielidstaat de algehele overeenstemming, sluit hij de2001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 27
▼M1
procedure en stelt hij de aanvrager hiervan in kennis. Artikel 32, lid 5,
is van toepassing.
4. Indien de lidstaten binnen de termijn van zestig dagen geen over-
eenstemming hebben bereikt, wordt het Bureau hiervan onverwijld in
kennis gesteld, zodat de procedure van de artikelen 36, 37 en 38 kan
worden ingeleid. Het Bureau wordt een uitvoerige beschrijving van depunten waarover geen overeenstemming kon worden bereikt en van deredenen hiervoor verstrekt. De aanvrager ontvangt een kopie van dezeinformatie.
5. Zodra de aanvrager ervan in kennis is gesteld dat de zaak aan het
Bureau is voorgelegd, zendt hij onverwijld een kopie van de in artikel32, lid 1, eerste alinea, bedoelde gegevens en bescheiden.
6. In het in lid 4 bedoelde geval kunnen de lidstaten die het beoor-
delingsrapport en de samenvatting van de productkenmerken, de
etikettering en de bijsluiter van de referentielidstaat hebben goedge-keurd, op verzoek van de aanvrager het in de handel brengen van hetgeneesmiddel toestaan zonder de uitkomst van de procedure van artikel36 af te wachten. In dat geval wordt de vergunning verleend zonderafbreuk te doen aan de uitkomst van deze procedure.
Artikel 34
1. Indien voor een geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik
verscheidene aanvragen voor een vergunning voor het in de handelbrengen overeenkomstig de artikelen 12 tot en met 14 zijn ingediend
en de lidstaten onderling afwijkende beslissingen hebben genomen
over de verlening, schorsing of intrekking van deze vergunning, kaneen lidstaat, de Commissie of de houder van de vergunning voor hetin de handel brengen deze aangelegenheid aan het Comité voor genees-middelen voor diergeneeskundig gebruik, hierna „het Comité”genoemd, voorleggen om de procedure van de artikelen 36, 37 en 38
te volgen.
2. Om de harmonisering van in de Gemeenschap toegelaten genees-
middelen voor diergeneeskundig gebruik te bevorderen en de
doeltreffendheid van de bepalingen van de artikelen 10 en 11 teversterken leggen de lidstaten uiterlijk op 30 april 2005 aan de coördi-natiegroep een lijst voor van de geneesmiddelen waarvoorgeharmoniseerde samenvattingen van de productkenmerken moeten
worden opgesteld.
De coördinatiegroep stelt een lijst van geneesmiddelen op waarbij reke-
ning wordt gehouden met de voorstellen van de lidstaten, en legt deze
voor aan de Commissie.
Op de in deze lijst opgenomen geneesmiddelen zijn volgens een samen
met het Bureau opgesteld tijdschema de bepalingen van lid 1 vantoepassing.
De Commissie stelt samen met het Bureau na overleg met de belang-
hebbenden de definitieve lijst en het tijdschema vast.
Artikel 35
1. De lidstaten, de Commissie, de aanvrager of de houder van de
vergunning voor het in de handel brengen moeten in bijzonderegevallen, wanneer de belangen van de Gemeenschap in het gedingzijn, de aangelegenheid aan het Comité voorleggen om de procedurevan de artikelen 36, 37 en 38 te volgen alvorens een beslissing wordt
genomen over een aanvraag van een vergunning voor het in de handel
brengen, over de schorsing of de intrekking van een vergunning of overeen wijziging in de voorwaarden van de vergunning voor het in dehandel brengen die noodzakelijk lijkt, zulks in het bijzonder om reke-ning te houden met de gegevens die overeenkomstig titel VII zijnverzameld.
De betrokken lidstaat of de Commissie geeft een duidelijke beschrij-
ving van de zaak die voor advies aan het Comité wordt voorgelegd en2001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 28
▼M1
stelt de aanvrager of de houder van de vergunning voor het in de
handel brengen hiervan in kennis.
De lidstaten en de aanvrager of de houder van de vergunning
verstrekken het Comité alle beschikbare gegevens die met de betrokkenzaak verband houden.
2. Indien de voorgelegde zaak betrekking heeft op een reeks genees-
middelen of een therapeutische klasse, kan het Bureau de procedurebeperken tot enkele specifieke delen van de vergunning.
In dat geval is artikel 39 uitsluitend op deze geneesmiddelen van
toepassing indien zij vallen onder de in dit hoofdstuk bedoelde proce-dures voor het verlenen van een vergunning voor het in de handelbrengen.
Artikel 36
1. Indien naar de procedure van dit artikel wordt verwezen, beraad-
slaagt het Comité en brengt het, binnen een termijn van 60 dagen nadat
de zaak aan het Comité is voorgelegd, een met redenen omkleed adviesuit.
In de overeenkomstig de artikelen 34 en 35 aan het Comité voorge-
legde gevallen kan het Comité deze termijn echter, rekening houdend
met de standpunten van de betrokken houders van de vergunningen
voor het in de handel brengen, met maximaal 90 dagen verlengen.
In spoedgevallen kan het Comité op voorstel van zijn voorzitter tot een
kortere termijn besluiten.
2. Met het oog op zijn beraadslagingen wijst het Comité een van
zijn leden als rapporteur aan. Het Comité kan ook onafhankelijke
deskundigen aanstellen om over specifieke zaken advies uit te brengen.
Bij de aanstelling van deze deskundigen stelt het Comité hun takenvast en geeft het aan binnen welke termijn deze dienen te zijn voltooid.
3. Alvorens advies uit te brengen stelt het Comité de aanvrager of
de houder van de vergunning voor het in de handel brengen in de gele-
genheid binnen een door het Comité vast te stellen termijn een
schriftelijke of mondelinge toelichting te geven.
Bij het advies van het Comité wordt een ontwerpsamenvatting van de
productkenmerken en de ontwerpen voor de etikettering en de bijsluitergevoegd.
Indien het Comité het nuttig acht, kan het andere personen uitnodigen
om inlichtingen te verstrekken over de zaak die aan het Comité is voor-gelegd.
Het Comité kan de in lid 1 genoemde termijn opschorten om de
aanvrager of de houder van de vergunning voor het in de handelbrengen de gelegenheid te bieden zijn toelichting voor te bereiden.
4. Het Bureau stelt de aanvrager of de houder van de vergunning
voor het in de handel brengen onmiddellijk ervan in kennis, wanneerhet Comité van oordeel is dat:
— de aanvraag niet aan de vergunningcriteria voldoet, of
— de overeenkomstig artikel 14 door de aanvrager of de houder van
de vergunning voor het in de handel brengen ingediende samenvat-ting van de productkenmerken moet worden gewijzigd, of
— aan de vergunning voorwaarden moeten worden verbonden die
essentieel worden geacht voor het veilig en werkzaam gebruik vanhet geneesmiddel alsook voor de geneesmiddelenbewaking, of
— een vergunning voor het in de handel brengen dient te worden
geschorst, gewijzigd of ingetrokken.
Binnen vijftien dagen na ontvangst van het advies kan de aanvrager of
de houder van de vergunning voor het in de handel brengen het Bureauschriftelijk kennis geven van zijn voornemen beroep aan te tekenen. Indat geval zendt hij het Bureau binnen zestig dagen na ontvangst vanhet advies de gedetailleerde gronden voor zijn beroep.2001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 29
▼M1
Binnen zestig dagen na ontvangst van de gronden van het beroep
heroverweegt het Comité zijn advies overeenkomstig artikel 62, lid 1,vierde alinea, van Verordening (EG) nr. 726/2004. De redenen voor het
over het beroep genomen besluit worden bij het in lid 5 van dit artikel
bedoelde beoordelingsrapport gevoegd.
5. Binnen 15 dagen na de vaststelling van het definitieve advies van
het Comité zendt het Bureau dit advies, alsmede een rapport met eenbeschrijving van de beoordeling van het geneesmiddel voor diergenees-
kundig gebruik en van de redenen voor de genomen besluiten, naar de
lidstaten, naar de Commissie en naar de aanvrager of de houder van devergunning voor het in de handel brengen.
Wanneer over de verlening of het behoud van een vergunning voor het
in de handel brengen gunstig advies wordt uitgebracht, worden bij dit
advies de volgende documenten gevoegd:
a) een ontwerpsamenvatting van de kenmerken van het product, als
bedoeld in artikel 14; indien nodig worden daarin de verschillentussen de in de lidstaten heersende veterinaire omstandighedenaangegeven;
b) indien van toepassing, de voorwaarden waaraan de vergunning
wordt onderworpen in de zin van lid 4;
c) bijzonderheden omtrent aanbevolen voorwaarden en beperkingen
met betrekking tot een veilig en doeltreffend gebruik van hetgeneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik; en
d) de ontwerpetikettering en de ontwerpbijsluiter.
Artikel 37
Binnen 15 dagen na ontvangst van het advies stelt de Commissie een
ontwerp op van de met betrekking tot de aanvraag vast te stellen
beschikking, waarbij met het Gemeenschapsrecht rekening wordt
gehouden.
Indien de ontwerpbeschikking inhoudt dat een vergunning voor het in
de handel brengen wordt verleend, worden de in artikel 36, lid 5,bedoelde documenten bijgevoegd.
Indien de ontwerpbeschikking bij wijze van uitzondering afwijkt van
het advies van het Bureau, voegt de Commissie tevens een gedetail-leerde uiteenzetting van de redenen voor de afwijkingen bij.
De ontwerpbeschikking wordt aan de lidstaten en aan de aanvrager of
de houder van de vergunning voor het in de handel brengen gezonden.
Artikel 38
1. De Commissie neemt een definitieve beschikking overeenkomstig
de in artikel 89, lid 3, bedoelde procedure, zulks binnen 15 dagen na deafronding van de in dat artikel bedoelde procedure.
2. Het reglement van orde van het bij artikel 89, lid 1, ingestelde
Permanent Comité wordt aangepast met het oog op de taken waarmeehet uit hoofde van dit hoofdstuk wordt belast.
Deze wijzigingen houden in dat:
— behalve in de in artikel 37, derde alinea, bedoelde gevallen, wordt
het advies van het Permanent Comité schriftelijk uitgebracht,
— de lidstaten over een termijn van 22 dagen beschikken om schrifte-
lijke opmerkingen over de ontwerpbeschikking bij de Commissie inte dienen. Indien er echter snel een besluit genomen moet worden,kan de voorzitter naargelang de urgentie een kortere termijn vast-stellen, die evenwel, behalve in uitzonderlijke omstandigheden,niet korter mag zijn dan 5 dagen,2001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 30
▼B
▼M1
▼B
▼M1
▼M1
— de lidstaten schriftelijk kunnen verzoeken dat het Permanent
Comité in een plenaire vergadering de ontwerpbeschikkingbespreekt.
Indien de schriftelijke opmerkingen van een lidstaat volgens de
Commissie belangrijke nieuwe vragen van wetenschappelijke of techni-sche aard doen rijzen waarop in het advies van het Bureau niet wasingegaan, schorst de voorzitter de procedure en verwijst hij deaanvraag voor verdere behandeling naar het Bureau.
De voor de uitvoering van dit lid noodzakelijke bepalingen worden
door de Commissie vastgesteld overeenkomstig de in artikel 89, lid 2,bedoelde procedure.
3. De in lid 1 bedoelde beschikking wordt aan alle lidstaten gericht
en wordt ter informatie aan de houder van de vergunning voor het in dehandel brengen of aan de aanvrager meegedeeld. Binnen dertig dagenna de kennisgeving van de beschikking verlenen de betrokken lidstatenen de referentielidstaat de vergunning voor het in de handel brengen oftrekken zij deze in, dan wel passen zij de voorwaarden van de vergun-
ning zodanig aan dat de vergunning aan de beschikking beantwoordt.
Hierbij verwijzen zij naar de beschikking. Zij stellen de Commissie enhet Bureau hiervan in kennis.
Artikel 39
1. Elke, door de houder van de vergunning voor het in de handel
brengen ingediende aanvraag tot wijziging van de voorwaarde van devergunning voor het in de handel brengen die overeenkomstig de bepa-lingen van dit hoofdstuk is verleend, wordt voorgelegd aan allelidstaten die voor het betrokken geneesmiddel voor diergeneeskundig
gebruik reeds een vergunning hebben verleend.
De Commissie treft, na overleg met het Bureau, de nodige voorzie-
ningen om de wijzigingen in de aan de vergunning voor het in dehandel brengen verbonden voorwaarden te onderzoeken.
Deze voorzieningen worden door de Commissie vastgesteld in de vormvan een uitvoeringsverordening overeenkomstig de in artikel 89, lid 2,bedoelde procedure.
2. In geval van aan de Commissie onderworpen arbitrage, is de in de
artikelen 36, 37 en 38 bedoelde procedure van overeenkomstige toepas-sing op de in de vergunning voor het in de handel brengen
aangebrachte wijzigingen.
Artikel 40
1. Indien een lidstaat van oordeel is dat ter bescherming van de
gezondheid van mens of dier of ter bescherming van het milieu devoorwaarden van een overeenkomstig dit hoofdstuk verleende vergun-ning voor het in de handel brengen moeten worden gewijzigd of dat
deze vergunning moet worden geschorst of ingetrokken, legt deze
lidstaat die aangelegenheid onverwijld aan het Bureau voor en wordende in de artikelen 36, 37 en 38 bedoelde procedures gevolgd.
2. Onverminderd artikel 35 kan een lidstaat in uitzonderlijke
gevallen, wanneer het ter bescherming van de gezondheid van mens
of dier of ter bescherming van het milieu beslist noodzakelijk is drin-
gende maatregelen te nemen, het in de handel brengen en het gebruikvan het betrokken geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik op zijngrondgebied opschorten totdat een definitieve beschikking wordt vast-gesteld. De lidstaat stelt de Commissie en de andere lidstaten uiterlijkop de volgende werkdag van de redenen voor deze maatregel in kennis.2001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 31
▼B
▼M1
▼B
▼M1
▼B
▼B
Artikel 41
De artikelen 39 en 40 zijn van overeenkomstige toepassing op genees-
middelen voor diergeneeskundig gebruik waarvoor na een door hetComité overeenkomstig artikel 4 van Richtlijn 87/22/EEG uitgebracht
advies, door de lidstaten vóór 1 januari 1995 vergunning is verleend.
Artikel 42
1. Het Bureau publiceert een jaarlijks verslag over de toepassing van
de in dit hoofdstuk bedoelde procedures en zendt dit verslag ter infor-
matie aan het Europees Parlement en aan de Raad.
2. Ten minste om de tien jaar publiceert de Commissie een verslag
over de ervaring die is opgedaan met de toepassing van de in dit hoofd-stuk beschreven procedures en stelt zij eventueel noodzakelijkewijzigingen ter verbetering van die procedures voor. De Commissie
zendt dit verslag toe aan het Europees Parlement en de Raad.
Artikel 43
De bepalingen van artikel 33, leden 4, 5 en 6, en van de artikelen 34
tot en met 38 zijn niet van toepassing op de in artikel 17 bedoelde
homeopathische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik.
De bepalingen van de artikelen 32 tot en met 38 zijn niet van toepas-
sing op de in artikel 19, lid 2, bedoelde homeopathischegeneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik.
TITEL IV
VERVAARDIGING EN INVOER
Artikel 44
1. De lidstaten treffen alle dienstige maatregelen om te bewerkstel-
ligen dat voor de vervaardiging, op hun grondgebied, vangeneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik een vergunning isvereist. Deze vergunning voor de vervaardiging is ook vereist voor
geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik die voor uitvoer zijn
bestemd.
2. De in lid 1 bedoelde vergunning is vereist voor zowel de gedeel-
telijke of volledige vervaardiging als de uit verdeling, verpakking ofpresentatie bestaande verrichtingen.
Deze vergunning is evenwel niet vereist voor het bereiden, het verdelen
en het veranderen van de verpakking of aanbiedingsvorm wanneer dezeverrichtingen uitsluitend voor verstrekking in het klein worden uitge-
voerd door apothekers in een apotheek of door andere personen die in
de lidstaten wettelijk bevoegd zijn genoemde verrichtingen uit tevoeren.
3. De in lid 1 bedoelde vergunning is eveneens vereist voor de
invoer uit derde landen in een lidstaat; hiertoe geldt het bepaalde indeze titel en in artikel 83 volgens dezelfde wijze voor deze invoer alsvoor de vervaardiging.
De lidstaten treffen alle dienstige maatregelen om te bewerkstelligen
dat de geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik die uit een derde
land op hun grondgebied worden binnengebracht en die voor een
andere lidstaat bestemd zijn, vergezeld zijn van een kopie van de inlid 1 bedoelde vergunning.
4. De lidstaten zenden een kopie van de in lid 1 bedoelde vergun-
ningen aan het Bureau. Het Bureau neemt deze informatie op in de inartikel 80, lid 6, bedoelde databank.2001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 32
▼M1
▼B
▼M1
▼B
Artikel 45
Ter verkrijging van de vergunning voor de vervaardiging moet de
aanvrager tenminste aan de volgende eisen voldoen:
a) nauwkeurig de te vervaardigen of in te voeren geneesmiddelen voor
diergeneeskundig gebruik en farmaceutische vormen alsmede de
plaats van vervaardiging daarvan en/of van de controles daaropopgeven;
b) voor de vervaardiging of de invoer ervan beschikken over lokalen,
technische uitrusting en controlemogelijkheden, die geschikt en
voldoende zijn en die voldoen aan de wettelijke eisen van debetrokken lidstaat, zowel ten aanzien van de vervaardiging en decontrole als met betrekking tot de bewaring van de geneesmiddelen,zulks met inachtneming van artikel 24;
c) beschikken over tenminste één bevoegd persoon in de zin van
artikel 52.
De aanvrager moet in zijn aanvraag de ter staving dienende inlich-
tingen verschaffen.
Artikel 46
1. De bevoegde autoriteit van de lidstaat geeft de vergunning voor
de vervaardiging eerst af na zich van de juistheid der overeenkomstigartikel 45 verstrekte inlichtingen te hebben vergewist door middel van
een door zijn personeel uit te voeren onderzoek.
2. Om de naleving van de in artikel 45 gestelde voorwaarden te
garanderen, kunnen aan de vergunning bij de verlening ervan of laterbepaalde verplichtingen worden verbonden.
3. De vergunning geldt slechts voor de in de aanvraag vermelde
lokalen, geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik en farmaceuti-sche vormen.
Artikel 47
De lidstaten treffen de nodige maatregelen opdat de duur van de proce-
dure voor het verlenen van de vergunning voor de vervaardiging een
termijn van negentig dagen niet te boven gaat, te rekenen vanaf dedatum van ontvangst van de aanvraag door de bevoegde autoriteit.
Artikel 48
In geval van een aanvraag tot wijziging van één van de in artikel 45,
eerste alinea, onder a) en b), bedoelde elementen door de houder vande vergunning voor de vervaardiging, duurt de procedure met betrek-king tot dit verzoek ten hoogste dertig dagen. In uitzonderlijke
gevallen kan deze termijn tot negentig dagen worden verlengd.
Artikel 49
De bevoegde autoriteit van de lidstaat kan eisen dat de aanvrager
nadere inlichtingen geeft over de krachtens artikel 45 verschafte inlich-
tingen alsmede over de in artikel 52 bedoelde bevoegde persoon;wanneer de bevoegde autoriteit van deze mogelijkheid gebruik maakt,worden de in de artikelen 47 en 48 genoemde termijnen opgeschorttotdat de verlangde nadere inlichtingen zijn verstrekt.
Artikel 50
De houder van de vergunning voor de vervaardiging is tenminste
verplicht:
a) over pesoneel te beschikken dat voldoet aan de wettelijke eisen die
de betrokken lidstaat aan vervaardiging en controle stelt;
b) de toegelaten geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik slechts
af te leveren in overeenstemming met de wettelijke voorschriftenvan de betrokken lidstaten;2001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 33
▼B
c) de bevoegde autoriteit vooraf in kennis te stellen van elke wijziging
die hij in één der krachtens artikel 45 verstrekte inlichtingen zouwensen aan te brengen; in geval van onverwachte vervanging van
de in artikel 52 bedoelde bevoegde persoon, wordt de bevoegde
autoriteit hiervan echter onverwijld in kennis gesteld;
d) het personeel van de bevoegde autoriteit van de betrokken lidstaat te
allen tijde toegang te verlenen tot zijn lokalen;
e) de in artikel 52 bedoelde bevoegde persoon in staat te stellen zijn
taak te vervullen, onder meer door alle noodzakelijke middelen tezijner beschikking te stellen;
f) de beginselen en richtsnoeren inzake goede praktijken bij het
vervaardigen van geneesmiddelen na te leven en als grondstof alleen
werkzame stoffen te gebruiken die zijn vervaardigd overeenkomstigde gedetailleerde richtsnoeren inzake goede praktijken bij devervaardiging van grondstoffen;
g) een gedetailleerd register bij te houden van alle geneesmiddelen
voor diergeneeskundig gebruik die hij heeft geleverd, met inbegripvan monsters, overeenkomstig de wetgeving van het land vanbestemming. Voor elke transactie, ongeacht of zij al dan niet tegenbetaling wordt verricht, moeten tenminste de volgende gegevensworden geregistreerd:
— datum,
— benaming van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik,
— geleverde hoeveelheid,
— naam en adres van de ontvanger,— partijnummer.
Dit register moet gedurende tenminste drie jaar voor inspectie door de
bevoegde autoriteiten toegankelijk zijn.
Artikel 50 bis
1. Voor de toepassing van deze richtlijn wordt onder vervaardiging
van als grondstoffen gebruikte werkzame stoffen verstaan de volledigeof gedeeltelijke vervaardiging, dan wel de invoer van een werkzamestof die als grondstof, zoals gedefinieerd in bijlage I, deel 2, rubriek
C, wordt gebruikt, alsmede de verschillende procédés met betrekking
tot de verdeling, verpakking of presentatie vóór de verwerking ervanin een geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik, met inbegrip vanhet opnieuw verpakken en het opnieuw etiketteren, zoals dit met namegebeurt door een groothandelaar in grondstoffen.
2. De wijzigingen die noodzakelijk zijn om de bepalingen van lid 1
aan de wetenschappelijke en technische vooruitgang aan te passen,worden vastgesteld volgens de in artikel 89, lid 2, bedoelde procedure.
Artikel 51
De in artikel 50, onder f), bedoelde beginselen en richtsnoeren inzake
goede praktijken bij het vervaardigen van geneesmiddelen voor dierge-
neeskundig gebruik worden vastgesteld in de vorm van een richtlijn,overeenkomstig de in artikel 89, lid 2, bedoelde procedure.
Met deze beginselen in overeenstemming zijnde gedetailleerde richt-
snoeren worden door de Commissie bekendgemaakt en zo nodig
herzien om rekening te houden met de wetenschappelijke en technische
vooruitgang.
De in artikel 50, onder f), bedoelde beginselen inzake goede praktijken
bij het vervaardigen van de werkzame stoffen die als grondstof wordengebruikt, worden vastgesteld in de vorm van gedetailleerde aanwij-zingen.2001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 34
▼M1
▼B
▼M1
▼B
▼M1
▼M1
De Commissie publiceert ook richtsnoeren over de vorm en inhoud van
de in artikel 44, lid 1, bedoelde vergunning, over de in artikel 80, lid 3,bedoelde verslagen en over de vorm en de inhoud van het in artikel 80,
lid 5, bedoelde certificaat van goede fabricagepraktijk.
Artikel 52
1. De lidstaten nemen de nodige maatregelen opdat de houder van
de vergunning voor de vervaardiging te allen tijde beschikt over
tenminste één bevoegd persoon die voldoet aan de in artikel 53gestelde eisen en die onder meer verantwoordelijk is voor het nakomenvan de in artikel 55 omschreven verplichtingen.
2. Indien de houder van de vergunning persoonlijk voldoet aan de in
artikel 53 gestelde eisen, mag hij zelf de in lid 1 bedoelde verantwoor-delijkheid dragen.
Artikel 53
1. De lidstaten zien erop toe dat de bevoegde persoon, bedoeld in
artikel 52, lid 1, aan de in de leden 2 en 3 van dit artikel bedoelde
kwalificatiecriteria voldoet.
2. De bevoegde persoon dient in het bezit te zijn van een diploma,
certificaat of ander bewijsstuk ter afsluiting van een universitaire, ofvan een door de betrokken lidstaat als gelijkwaardig erkende opleiding,die tenminste vier jaar theoretisch en praktisch onderwijs omvat in éénder volgende exacte wetenschappen: farmacie, geneeskunde, dierge-
neeskunde, scheikunde, farmaceutische scheikunde en technologie,
biologie.
Evenwel mag de minimumduur van de universitaire opleiding drie en
een half jaar bedragen wanneer na die opleiding een periode van theo-retische en praktische opleiding volgt met een minimumduur van éénjaar waarvan tenminste zes maanden stage in een voor het publiektoegankelijke apotheek, hetgeen wordt afgesloten met een examen van
universitair niveau.
Wanneer in een lidstaat twee universitaire of door deze Staat als
daarmee gelijkwaardig erkende opleidingen bestaan, waarvan de ene
vier en de andere drie jaar bestrijkt, het diploma, het certificaat ofandere bewijsstuk ter afsluiting van de universitaire, of de daarmeegelijkwaardig erkende, opleiding van drie jaar geacht te voldoen aande in de eerste alinea bedoelde eis inzake duur, voorzover de diploma's,
certificaten of andere bewijsstukken ter afsluiting van de beide oplei-
dingen door deze Staat als gelijkwaardig worden erkend.
De opleiding omvat theoretisch en praktisch onderricht in tenminste de
volgende basisvakken:
— experimentele natuurkunde,
— algemene en anorganische scheikunde,— organische scheikunde,
— analytische scheikunde,
— farmaceutische scheikunde, met inbegrip van geneesmiddelenana-
lyse,
— algemene en toegepaste (medische) biochemie,— fysiologie,
— microbiologie,
— farmacologie,— farmaceutische technologie,
— toxicologie,
— farmacognosie (studie van de samenstelling en van de werking van
de werkzame natuurlijke stoffen van plantaardige of dierlijkeoorsprong).2001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 35
▼B
▼M1
▼B
▼B
Het onderwijs in deze vakken dient zodanig te zijn gedoseerd dat de
betrokkene de in artikel 55 genoemde werkzaamheden kan uitoefenen.
Indien bepaalde in de eerste alinea opgesomde diploma's, certificaten
of andere bewijsstukken niet voldoen aan de in dit lid vastgesteldecriteria, dient de bevoegde autoriteit van de lidstaat zich ervan tevergewissen dat de betrokkene in de betreffende vakken kennis bezit
die op de vervaardiging van en de controle op geneesmiddelen voor
diergeneeskundig gebruik is afgestemd.
3. De bevoegde persoon dient gedurende minstens twee jaar in één
of meer ondernemingen met een fabricagevergunning kwalitatieve
analyses van geneesmiddelen, kwantitatieve analyse van de werkzamestoffen, alsmede proeven en controles die noodzakelijk zijn om dekwaliteit van geneesmiddelen te garanderen, te hebben verricht.
De duur van de praktische ervaring mag met één jaar worden vermin-
derd wanneer de universitaire opleiding tenminste vijf jaar bestrijkt, enmet anderhalf jaar wanneer deze tenminste zes jaar vergt.
Artikel 54
1. Degene die in een lidstaat de werkzaamheden van de in artikel
52, lid 1, bedoelde persoon verricht ten tijde van de tenuitvoerleggingvan Richtlijn 81/851/EEG en niet aan de in artikel 53 bedoelde kwali-ficatiecriteria voldoet, is bevoegd deze activiteiten in de Gemeenschap
te blijven verrichten.
2. De houder van een diploma, certificaat of ander bewijsstuk ter
afsluiting van een universitaire opleiding, of van een door de betrokkenlidstaat als daarmee gelijkwaardig erkende opleiding, in een exacte
wetenschap die hem de bevoegdheid verleent om de taak van de in
artikel 52 bedoelde persoon uit te oefenen overeenkomstig de wetge-ving van deze Staat, kan, wanneer hij zijn opleiding is begonnen vóór9 oktober 1981, als bevoegd worden beschouwd om in deze Staat detaak van de in artikel 52 bedoelde persoon uit te oefenen, op voor-waarde dat hij vooraf, vóór 9 oktober 1991, gedurende tenminste twee
jaar in één of meer ondernemingen met een vergunning voor de
vervaardiging, toezicht op de productie heeft uitgeoefend en/of kwalita-tieve en kwantitatieve analyses van de werkzame stoffen, alsmede testsen controles die noodzakelijk zijn om de kwaliteit van geneesmiddelenvoor diergeneeskundig gebruik te garanderen, onder rechtstreeks gezag
van een in artikel 52 bedoelde persoon heeft verricht.
Wanneer de betrokkene de in de eerste alinea bedoelde praktische erva-
ring vóór 9 oktober 1971 heeft verworven, wordt van hem een extra
jaar praktische ervaring geëist, dat aan de in de eerste alinea bedoelde
eisen beantwoordt en onmiddellijk vóór de uitoefening van deze werk-zaamheden wordt volbracht.
Artikel 55
1. De lidstaten nemen de nodige maatregelen opdat de in artikel 52
bedoelde bevoegde persoon, ongeacht zijn relatie tot de houder van devergunning voor de vervaardiging, in het kader van de procedures vanartikel 56 de verantwoordelijkheid ervoor draagt dat:
a) voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik die in de
betrokken lidstaat zijn vervaardigd, iedere partij geneesmiddelenvoor diergeneeskundig gebruik is vervaardigd en gecontroleerd
overeenkomstig de in deze lidstaat bestaande wetgeving en met
inachtneming van de eisen voor de vergunning voor het in de handelbrengen;
b) voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik uit derde
landen, ook al zijn deze in de Gemeenschap vervaardigd, moetiedere ingevoerde fabricagepartij in een lidstaat een volledige kwali-tatieve analyse, een kwantitatieve analyse van ten minste allewerkzame stoffen en alle andere proeven of controles hebben onder-2001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 36
▼M1
▼B
▼M1
▼M1
gaan om de noodzakelijke kwaliteit van de geneesmiddelen voor
diergeneeskundig gebruik te kunnen waarborgen met inachtnemingvan de eisen voor de vergunning voor het in de handel brengen.
De aldus in een lidstaat gecontroleerde partijen geneesmiddelen voor
diergeneeskundig gebruik worden van controles vrijgesteld wanneerzij in de handel worden gebracht in een andere lidstaat, vergezeld vande door de bevoegde persoon ondertekende controleverslagen.
2. Voor uit een derde land ingevoerde geneesmiddelen voor dierge-
neeskundig gebruik kan de bevoegde persoon, indien tussen deGemeenschap en het land van uitvoer passende afspraken zijn gemaaktom te waarborgen dat de fabrikant van het geneesmiddel voor dierge-
neeskundig gebruik normen voor goede vervaardigingspraktijken volgt
die tenminste gelijkwaardig zijn aan die welke door de Gemeenschapzijn vastgesteld, en dat de in lid 1, eerste alinea, onder b), genoemdecontroles in het land van uitvoer zijn verricht, van de verantwoordelijk-heid voor de uitvoering van deze controles worden ontheven.
3. In alle gevallen, en in het bijzonder wanneer de geneesmiddelen
voor diergeneeskundig gebruik voor de verkoop worden afgeleverd,dient de bevoegde persoon in een daartoe bestemd register of gelijk-waardig document te verklaren dat elke fabricagepartij aan de
bepalingen van dit artikel voldoet; dit register of gelijkwaardig docu-
ment moet bij iedere verrichting worden bijgehouden en gedurendeeen volgens de voorschriften van de betrokken lidstaat vereiste periodeen tenminste gedurende vijf jaar voor het personeel van de bevoegdeautoriteit ter beschikking worden gehouden.
Artikel 56
Door passende administratieve of tuchtrechtelijke maatregelen waar-
borgen de lidstaten dat de in artikel 52 bedoelde persoon zijnverplichtingen nakomt.
De lidstaten kunnen voorzien in de tijdelijke schorsing van die persoon,
zodra een administratieve of een tuchtrechtelijke procedure tegen hemis ingeleid wegens het niet nakomen van zijn verplichtingen.
Artikel 57
De bepalingen van deze titel zijn van toepassing op homeopathische
geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik.
TITEL V
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
Artikel 58
1.►M1 Behoudens bij de in artikel 17, lid 1, bedoelde geneesmid-
delen keurt de bevoegde autoriteit de primaire verpakkingen en debuitenverpakkingen van geneesmiddelen voor diergeneeskundiggebruik goed. Hierop moet in leesbaar schrift de volgende informatie
zijn aangebracht, die in overeenstemming moet zijn met de krachtens
de artikelen 12 tot en met 13 quinquies verstrekte gegevens enbescheiden en met de samenvatting van de productkenmerken: ◄
a) naam van het geneesmiddel, gevolgd door de concentratie en de
farmaceutische vorm. Wanneer het geneesmiddel slechts één werk-
zame stof bevat en de naam van het geneesmiddel een fantasienaamis, moet de algemene benaming worden vermeld;
b) de kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling aan werkzame
stoffen per doseringseenheid of, naar gelang van de toedienings-vorm, voor een bepaald volume of een bepaald gewicht, waarbij de
algemene benamingen worden gebruikt;
c) het nummer van de fabricagepartij;2001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 37
▼B
▼M1
▼B
▼B
d) het nummer van de vergunning voor het in de handel brengen;
e) de naam of handelsnaam en de woonplaats of plaats van vestiging
van de houder van de vergunning voor het in de handel brengenen, in voorkomend geval, van de door de houder van de vergunningaangewezen vertegenwoordiger;
f) de diersoorten waarvoor het geneesmiddel voor diergeneeskundig
gebruik is bestemd, de wijze van gebruik en eventueel de wijze
van toediening. Daarbij moet ruimte worden vrijgelaten om de voor-geschreven dosering te vermelden;
g) de wachttijd voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik
die bestemd zijn voor diersoorten die voor de productie van levens-
middelen zijn bestemd, en wel voor alle betrokken diersoorten envoor de verschillende betrokken levensmiddelen (vlees en slachtaf-vallen, eieren, melk, honing), waaronder die waarvoor geenwachttijd is;
h) begrijpelijke aanduiding van de uiterste gebruiksdatum;
i) zo nodig, de bijzondere voorzorgsmaatregelen voor bewaring;
j) eventueel, de bijzondere voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
van niet-gebruikte geneesmiddelen of van de van geneesmiddelen
afgeleide afvalstoffen, alsmede het vermelden van eventueelbestaande inzamelingssystemen;
k) zo nodig, de krachtens artikel 26, lid 1, verplichte aanduidingen;
l) de vermelding „voor diergeneeskundig gebruik”, of, in voorkomend
geval, voor de in artikel 67 bedoelde geneesmiddelen, de vermel-ding „voor diergeneeskundig gebruik — alleen afgeven opvoorschrift van een dierenarts”.
2. De farmaceutische vorm en de inhoud naar gewicht, volume of
doseringseenheid, mogen ook alleen op de buitenverpakking wordenaangegeven.
3. De bepalingen van bijlage I, deel 1, rubriek A, zijn van toepas-
sing op de in lid 1, onder b), voorgeschreven informatie voorzover zij
betrekking hebben op de kwalitatieve en kwantitatieve samenstellingaan werkzame stoffen van geneesmiddelen voor diergeneeskundiggebruik.
4. De in lid 1, onder f) tot en met l), vermelde informatie moet op
de buitenverpakking en op de recipiënt waarin de geneesmiddelen zichbevinden, worden vermeld in de taal of talen van het land waar het
geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik in de handel wordt
gebracht.
5. Voor geneesmiddelen waarvoor krachtens Verordening (EG)
nr. 726/2004 een vergunning voor het in de handel brengen is verleend,kunnen de lidstaten toestaan of eisen dat de buitenverpakking aanvul-lende informatie bevat over de verspreiding, het bezit, de verkoop of
de eventuele voorzorgsmaatregelen, mits deze informatie niet in strijd
is met het communautaire recht of met de voorwaarden voor hetverlenen van de vergunning voor het in de handel brengen en mits deinformatie geen verkoopbevorderend karakter heeft.
Deze aanvullende informatie moet worden opgenomen in een blau-
womlijnd kader, zodat deze duidelijk van de in lid 1 bedoeldeinformatie gescheiden is.2001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 38
▼M1
▼B
▼M1
▼B
▼M1
▼B
▼M1
▼B
Artikel 59
1. Wanneer het ampullen betreft, moet de in artikel 58, lid 1,
bedoelde informatie op de buitenverpakking worden vermeld. Op deprimaire verpakking zijn daarentegen slechts de volgende gegevensnoodzakelijk:
— de benaming van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik,
— de hoeveelheid werkzame stoffen,— de wijze van toediening,— het nummer van de fabricagepartij,— de uiterste gebruiksdatum,— de vermelding „voor diergeneeskundig gebruik”.
2. Bij kleine primaire verpakkingen, niet zijnde ampullen, die
slechts één gebruiksdosis bevatten en waarop de in lid 1 bedoeldeinformatie niet kan worden vermeld, zijn de voorschriften van artikel58, leden 1, 2 en 3, alleen van toepassing op de buitenverpakking.
3. De in lid 1, derde en zesde streepje, bedoelde informatie moet op
de buitenverpakking en op de primaire verpakking van de geneesmid-delen worden vermeld in de taal of de talen van het land waar hetgeneesmiddel in de handel wordt gebracht.
Artikel 60
Indien er geen buitenverpakking is, moet alle informatie die krachtens
de artikelen 58 en 59 op deze verpakking moet voorkomen, op de
primaire verpakking worden aangebracht.
Artikel 61
1. In de verpakking van geneesmiddelen voor diergeneeskundig
gebruik moet een bijsluiter zijn opgenomen, tenzij alle krachtens dit
artikel vereiste informatie op de primaire verpakking en op de buiten-
verpakking is aangebracht. De lidstaten nemen alle dienstigemaatregelen om te bewerkstelligen dat de bijsluiter uitsluitend hetgeneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik betreft, waarbij deze isgevoegd. De bijsluiter moet in voor het grote publiek begrijpelijkebewoordingen zijn gesteld in de officiële taal of talen van de lidstaat
waar het geneesmiddel in de handel wordt gebracht.
Het bepaalde in de eerste alinea staat niet in de weg dat de bijsluiter in
verschillende talen wordt opgesteld, op voorwaarde dat de informatie inalle gebruikte talen gelijk is.
Wanneer het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik alleen
bestemd is om door de dierenarts te worden toegediend, kan debevoegde autoriteit ontheffing verlenen van de verplichting ombepaalde gegevens op het etiket en in de bijsluiter van het betrokkengeneesmiddel te vermelden en van de verplichting om de bijsluiter opte stellen in de officiële taal of talen van de lidstaat waar het genees-
middel in de handel wordt gebracht.
2. De bevoegde autoriteiten dienen de bijsluiters goed te keuren. In
de bijsluiters moet ten minste de volgende informatie, in onderstaandevolgorde, zijn opgenomen overeenkomstig de krachtens de artikelen 12tot en met 13 quinquies verstrekte gegevens en bescheiden en de goed-
gekeurde samenvatting van de productkenmerken:
a) de naam of handelsnaam en de woonplaats of plaats van vestiging
van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen envan de fabrikant en, in voorkomend geval, van de vertegenwoor-
diger van de houder van de vergunning;
b) naam van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik, gevolgd
door de concentratie en de farmaceutische vorm. Wanneer het2001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 39
▼M1
▼B
▼M1
▼B
▼M1
▼M1
geneesmiddel slechts één werkzame stof bevat en de naam van het
geneesmiddel een fantasienaam is, moet de algemene benamingworden vermeld. Indien het geneesmiddel krachtens de procedure
van de artikelen 31 tot en met 43 onder verschillende namen in de
betrokken lidstaten is toegelaten: een lijst van de namen waaronderhet geneesmiddel in de lidstaten is toegelaten;
c) de therapeutische indicaties;
d) tegenindicaties en bijwerkingen voorzover deze informatie noodza-
kelijk is voor het gebruik van het geneesmiddel voordiergeneeskundig gebruik;
e) diersoorten waarvoor het geneesmiddel voor diergeneeskundig
gebruik is bestemd, dosering naar de diersoort, wijze van gebruiken wijze van toediening, eventueel aanwijzingen voor een juistetoediening;
f) de wachttijd, zelfs als deze nul is, voor geneesmiddelen voor dier-
geneeskundig gebruik die aan voor de productie vanlevensmiddelen bestemde dieren worden toegediend;
g) zo nodig, de bijzondere voorzorgsmaatregelen voor bewaring;h) zo nodig, de krachtens artikel 26, lid 1, verplichte informatie;
i) zo nodig, de bijzondere voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
van niet-gebruikte geneesmiddelen of van de van geneesmiddelenafgeleide afval.
Artikel 62
Indien de bepalingen van deze titel niet worden nageleefd kunnen de
bevoegde autoriteiten van de lidstaten, nadat een ingebrekestelling van
de betrokkene zonder gevolg is gebleven, overgaan tot schorsing of tot
intrekking van de vergunning voor het in de handel brengen.
Artikel 63
De voorschriften van de lidstaten betreffende de voorwaarden voor
levering aan het publiek, de vermelding van de prijzen van geneesmid-delen voor diergeneeskundig gebruik en de industriële eigendom,worden door de bepalingen van deze titel onverlet gelaten.
Artikel 64
1. Onverminderd lid 2 moeten homeopathische geneesmiddelen voor
diergeneeskundig gebruik overeenkomstig het bepaalde in deze titelworden geëtiketteerd, en moet op het etiket duidelijk leesbaar vermeldstaan: „homeopathisch geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik”.
2. Op het etiket en, in voorkomend geval, in de bijsluiter van de in
artikel 17, lid 1, bedoelde homeopathische geneesmiddelen voor dierge-neeskundig gebruik worden, behalve de duidelijke vermelding„homeopathisch geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik zonder
goedgekeurde therapeutische indicaties”, verplicht en uitsluitend de
volgende vermeldingen aangebracht:
— de wetenschappelijke benaming van de homeopathische grondstof
of grondstoffen, gevolgd door de verdunningsgraad, waarvoor
gebruik wordt gemaakt van de symbolen van de overeenkomstigartikel 1, onder 8, gebruikte farmacopee; indien het homeopathischegeneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik uit meer dan eenhomeopathische grondstof bestaat, kan de etikettering naast de
wetenschappelijke benaming van deze grondstoffen ook een fanta-
sienaam vermelden,
— naam en adres van de houder van de vergunning voor het in de
handel brengen en, in voorkomend geval, van de fabrikant,2001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 40
▼B
▼M1
▼B
▼M1
▼B
▼B
— de wijze van gebruik en, indien noodzakelijk, de wijze van toedie-
ning,
— een begrijpelijke aanduiding van de uiterste gebruiksdatum (maand,
jaar),
— de farmaceutische vorm,
— de inhoud van het handelsspecimen,
— zo nodig de bijzondere voorzorgsmaatregelen voor bewaring,
— de beoogde diersoorten,
— indien het geneesmiddel daartoe noopt een bijzondere waarschu-
wing,
— het nummer van de fabricagepartij,
— het registratienummer.
TITEL VI
BEZIT VAN, HANDEL IN EN VERSTREKKING VAN GENEES-
MIDDELEN VOOR DIERGENEESKUNDIG GEBRUIK
Artikel 65
1. De lidstaten nemen de nodige maatregelen om te bewerkstelligen
dat de groothandel in geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik
wordt onderworpen aan het bezit van een vergunning en dat vanaf de
datum waarop de bevoegde autoriteit de aanvraag ontvangt, de proce-dure voor de verlening van de vergunning niet meer dan negentigdagen vergt.
De lidstaten kunnen een uitzondering maken voor de levering van
kleine hoeveelheden geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruikdoor een kleinhandelaar aan een andere kleinhandelaar.
2. Om de groothandelsvergunning te verkrijgen moet de aanvrager
beschikken over technisch geschoold personeel en voldoende geschiktelokalen en installaties die beantwoorden aan de in de betrokken lidstaat
gestelde eisen inzake de bewaring en behandeling van geneesmiddelen
voor diergeneeskundig gebruik.
3. De houder van de groothandelsvergunning moet een gedetail-
leerde documentatie bijhouden. Voor elke inkomende of uitgaandetransactie moeten tenminste de volgende gegevens worden vermeld:
a) datum;
b) nauwkeurige identificatie van het geneesmiddel voor diergenees-
kundig gebruik;
c) nummer van de fabricagepartij; uiterste gebruiksdatum;
d) ontvangen of geleverde hoeveelheid;
e) naam en adres van de leverancier of van de ontvanger.
Tenminste eenmaal per jaar wordt een nauwkeurige controle gehouden
waarbij de lijst van inkomende en uitgaande geneesmiddelen wordt
vergeleken met de voorraden; verschillen moeten in een verslagworden gesignaleerd.
Deze gegevens moeten gedurende tenminste drie jaar voor inspectie ter
beschikking worden gehouden van de bevoegde autoriteiten.
3 bis. De houder van een groothandelsvergunning moet beschikken
over een noodplan dat de daadwerkelijke uitvoering garandeert vaneen maatregel tot het uit de handel nemen van geneesmiddelen opbevel van de bevoegde autoriteiten of in samenwerking met de fabri-kant van het betrokken geneesmiddel of de houder van de vergunning
voor het in de handel brengen ervan.
4. De lidstaten treffen alle dienstige maatregelen om te bewerkstel-
ligen dat groothandelaars geneesmiddelen voor diergeneeskundig2001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 41
▼M1
▼B
▼M1
▼B
▼B
gebruik uitsluitend leveren aan personen die overeenkomstig artikel 66
geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik mogen verstrekken ofaan andere personen die volgens de regels toestemming hebben
gekregen om door groothandelaren geleverde geneesmiddelen voor
diergeneeskundig gebruik te ontvangen.
5. Iedere distributeur die een geneesmiddel uit een andere lidstaat
invoert en geen houder is van een vergunning voor het in de handelbrengen ervan, stelt de houder van de vergunning voor het in de handelbrengen en de bevoegde autoriteit van de lidstaat van invoer in kennisvan zijn voornemen dit geneesmiddel in te voeren. In geval van
geneesmiddelen waarvoor geen vergunning overeenkomstig Verorde-
ning (EG) nr. 726/2004 is verleend, geschiedt de kennisgeving aan debevoegde autoriteit onverminderd bijkomende procedures waarin dewetgeving van die lidstaat voorziet
Artikel 66
1. De lidstaten treffen alle dienstige maatregelen om te bewerkstel-
ligen dat de kleinhandel in geneesmiddelen voor diergeneeskundig
gebruik alleen mag worden uitgeoefend door personen die krachtens
de wetgeving van de betrokken lidstaat daartoe zijn gemachtigd.
2.►
M1 Iedere persoon die krachtens lid 1 gemachtigd is om
geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik af te leveren, moeteen gedetailleerde documentatie bijhouden waarin voor geneesmiddelen
voor diergeneeskundig gebruik die alleen op voorschrift kunnen
worden verstrekt, voor elke inkomende of uitgaande transactie devolgende gegevens moeten worden vermeld: ◄
a) datum;
b) nauwkeurige identificatie van het geneesmiddel voor diergenees-
kundig gebruik;
c) nummer van de fabricagepartij;
d) ontvangen of geleverde hoeveelheid;
e) naam en adres van de leverancier of van de ontvanger;
f) in voorkomend geval, de naam en het adres van de dierenarts die
het geneesmiddel voorschrijft en kopie van het recept.
Tenminste eenmaal per jaar wordt een nauwgezette controle uitgevoerd
waarbij inkomende en uitgaande geneesmiddelen met de voorradenworden vergeleken en elk verschil in een verslag wordt gesignaleerd.
De gegevens worden gedurende vijf jaar voor inspectie ter beschikking
van de bevoegde autoriteiten gehouden.
3. De lidstaten kunnen toestaan dat op hun grondgebied geneesmid-
delen voor diergeneeskundig gebruik, bestemd voor dieren die voor de
productie van levensmiddelen zijn bestemd en waarvoor een voorschriftvan een dierenarts vereist is, worden afgeleverd door of onder toezichtvan een daartoe gemachtigd persoon die overeenkomstig de nationalewetgeving passende garanties biedt wat betreft kwalificaties, registratie
en rapportage. De lidstaten brengen de nationale bepalingen ter zake ter
kennis van de Commissie. Deze bepaling geldt niet voor de afleveringvan geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik voor de orale ofparenterale behandeling van bacteriële infecties.
Artikel 67
Onverminderd strengere communautaire of nationale regels betreffende
de verstrekking van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik enter bescherming van de gezondheid van mens en dier, mogen de2001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 42
▼M1
▼B
▼M1
▼B
▼M1
▼M1
volgende geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik uitsluitend op
voorschrift van een dierenarts aan het publiek worden verstrekt:
a) geneesmiddelen waarvoor officiële leverings- of gebruiksbeper-
kingen gelden, bijvoorbeeld:
— beperkingen die voortvloeien uit de tenuitvoerlegging van de
van toepassing zijnde verdragen van de Verenigde Naties tegen
sluikhandel in verdovende middelen en psychotrope stoffen,
— beperkingen die voortvloeien uit de communautaire wetgeving;
aa) geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik ten behoeve van
dieren die voor de productie van levensmiddelen bestemd zijn.
De lidstaten mogen echter vrijstellingen van deze eis toestaan op
grond van criteria die volgens de procedure van artikel 89, lid 2
worden vastgesteld.
De lidstaten mogen nationale bepalingen blijven toepassen tot
i) de toepassingsdatum van het overeenkomstig de vorige alinea
genomen besluit, of
ii) 1 januari 2007, indien er op 31 december 2006 nog geen besluit
in die zin is genomen;
b) geneesmiddelen ten aanzien waarvan de dierenarts bijzondere voor-
zorgsmaatregelen dient te nemen teneinde elk onnodig risico te
vermijden voor:
— de diersoort die de doelgroep vormt,
— degene die de geneesmiddelen aan het dier toedient,
— het milieu;
c) geneesmiddelen die bestemd zijn voor behandelingen of voor
pathologische processen waarvoor een nauwkeurige voorafgaandediagnose is vereist, of waarvan de toediening de diagnose of detherapie nadien kan bemoeilijken of beïnvloeden;
d) officinale geneesmiddelen, in de zin van artikel 3, lid 2, onder b),
bestemd voor dieren die voor de productie van levensmiddelen zijnbestemd.
De lidstaten treffen alle nodige voorzieningen om te waarborgen dat
voor geneesmiddelen die uitsluitend op voorschrift worden verstrekt,
de hoeveelheid die wordt voorgeschreven en afgeleverd beperkt blijfttot hetgeen noodzakelijk is voor de beoogde behandeling of therapie.
Voorts is een voorschrift vereist voor nieuwe geneesmiddelen voor
diergeneeskundig gebruik die een werkzame stof bevatten waarvan het
gebruik in geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik sinds minderdan vijf jaar is toegestaan.
Artikel 68
1. De lidstaten nemen de nodige maatregelen om te bewerkstelligen
dat slechts de krachtens hun geldende nationale wetgeving gemachtigde
personen in het bezit zijn van of controle hebben over een genees-
middel voor diergeneeskundig gebruik of een substantie die alsgeneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik kan worden gebruikt,welke anabole, anti-infectieuze, anti-parasitaire, anti-inflammatoire,hormonale of psychotrope eigenschappen hebben.
2. De lidstaten stellen een lijst op van de fabrikanten en van de
verdelers die mogen beschikken over werkzame substanties welkevoor de vervaardiging van geneesmiddelen voor diergeneeskundiggebruik met de in lid 1 bedoelde eigenschappen kunnen wordengebruikt. Deze personen moeten gedetailleerde registers bijhouden2001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 43
▼B
▼M1
▼B
▼M1
▼B
▼M1
▼B
▼B
over alle transacties met substanties die kunnen worden gebruikt voor
de vervaardiging van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik;zij moeten die registers tenminste drie jaar voor inspectie ter beschik-
king houden van de bevoegde autoriteiten.
3. De wijzigingen in de lijst van de in lid 1 genoemde substanties
dienen volgens de in artikel 89, lid 2, bedoelde procedure te worden
vastgesteld.
Artikel 69
De lidstaten zorgen ervoor dat de eigenaar of de verantwoordelijke van
voor de productie van levensmiddelen bestemde dieren de bewijzenkan leveren van de aankoop, het bezit en de toediening van geneesmid-delen voor diergeneeskundig gebruik aan deze dieren gedurende een
periode van vijf jaar na de toediening van de geneesmiddelen, ook als
de dieren in de loop van de periode van vijf jaar worden geslacht.
Zij kunnen met name eisen dat een register wordt bijgehouden waarin
tenminste de volgende gegevens voorkomen:
a) datum;
b) identificatie van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik;
c) hoeveelheid;
d) naam en adres van de leverancier van het geneesmiddel;
e) identificatie van de behandelde dieren.
Artikel 70
In afwijking van artikel 9 en onverminderd artikel 67 waarborgen de
lidstaten dat dierenartsen die in een andere lidstaat diensten verlenen,in kleine, de dagelijkse behoeften niet overschrijdende hoeveelhedengeneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik, niet zijnde immunolo-gische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik, bij zich mogenhebben en aan de dieren mogen toedienen wanneer die geneesmiddelen
niet zijn toegelaten in de lidstaat waar de diensten worden verleend,
hierna „de ontvangende lidstaat” genoemd, mits aan de volgende voor-waarden wordt voldaan:
a) de in de artikelen 5, 7 en 8 bedoelde vergunning voor het in de
handel brengen moet zijn afgegeven door de bevoegde autoriteiten
van de lidstaat waar de dierenarts is gevestigd;
b) de dierenarts moet de geneesmiddelen voor diergeneeskundig
gebruik in de oorspronkelijke verpakking van de fabrikantvervoeren;
c) in het geval van toediening van geneesmiddelen voor diergenees-
kundig gebruik aan voor de productie van levensmiddelen
bestemde dieren moeten deze geneesmiddelen kwalitatief en kwan-titatief dezelfde werkzame stoffen bevatten als die welkeovereenkomstig de artikelen 5, 7 en 8 in de ontvangende lidstaatzijn toegestaan;
d) de dierenarts die diensten verricht in een ontvangende lidstaat, stelt
zich op de hoogte van de in deze lidstaat gevolgde goede veterinaire
praktijken en neemt de wachttijd in acht die vermeld staat op hetetiket van het betrokken geneesmiddel voor diergeneeskundiggebruik, tenzij hij redelijkerwijs geacht kan worden te weten datovereenkomstig deze goede veterinaire praktijken een langerewachttijd moet worden voorgeschreven;
e) de dierenarts mag geen geneesmiddelen voor diergeneeskundig
gebruik leveren aan de eigenaren of de verantwoordelijken van inde ontvangende lidstaat behandelde dieren, tenzij de wetgeving vande ontvangende lidstaat dat toestaat; in dat geval levert hij eengeneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik alleen voor de dierendie aan zijn zorgen zijn toevertrouwd en uitsluitend in de minimale2001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 44
▼M1
▼B
▼M1
▼B
▼B
hoeveelheden van het geneesmiddel die noodzakelijk zijn voor de
voltooiing van de behandeling van de betrokken dieren;
f) de dierenarts moet gedetailleerde registers bijhouden over de behan-
delde dieren, de diagnose, de toegediende geneesmiddelen voordiergeneeskundig gebruik, de toegediende doses, de duur van de
behandeling en de in acht genomen wachttijd. Hij moet die registers
tenminste drie jaar voor inspectie ter beschikking houden van debevoegde autoriteiten van de ontvangende lidstaat;
g) het gamma en de hoeveelheid van de door de dierenarts vervoerde
geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik mogen het voor dedagelijkse behoeften van een goede diergeneeskundige praktijk alge-meen vereiste niveau niet overschrijden.
Artikel 71
1. Bij ontbreken van een specifieke communautaire wetgeving
inzake het gebruik van immunologische geneesmiddelen voor dierge-neeskundig gebruik voor het beheersen en bestrijden of voor hetuitroeien van een dierziekte mag een lidstaat overeenkomstig zijnnationale wetgeving de fabricage, de invoer, het houden, de verkoop,de levering en/of het gebruik van immunologische geneesmiddelen
voor diergeneeskundig gebruik voor zijn gehele grondgebied of voor
een deel daarvan verbieden indien wordt vastgesteld dat:
a) de toediening van het geneesmiddel aan dieren de uitvoering van
een nationaal programma voor de diagnose, de beheersing, debestrijding of de uitroeiing van een dierziekte doorkruist, of moei-
lijkheden zou opleveren voor het certificeren van de afwezigheid
van besmetting van levende dieren of van levensmiddelen of andereproducten die van de behandelde dieren verkregen zijn;
b) de ziekte waartegen het geneesmiddel geacht wordt immuniteit te
verlenen, in het betrokken gebied nauwelijks voorkomt.
De lidstaat kan ook een beroep doen op de bepalingen van de eerste
alinea om een vergunning voor het in de handel brengen volgens eengedecentraliseerde procedure zoals bepaald in de artikelen 31 tot enmet 43 te weigeren.
2. De bevoegde autoriteiten van de lidstaten brengen de Commissie
op de hoogte van alle gevallen waarin lid 1 wordt toegepast.
TITEL VII
GENEESMIDDELENBEWAKING
Artikel 72
1. De lidstaten treffen alle passende maatregelen om te bevorderen
dat vermoedelijke bijwerkingen van geneesmiddelen voor diergenees-
kundig gebruik bij de bevoegde autoriteit worden gemeld.
2. De lidstaten kunnen aan dierenartsen en andere beroepsbeoefe-
naren in de gezondheidszorg specifieke eisen stellen ten aanzien van
de melding van vermoedelijke ernstige of onverwachte bijwerkingenof vermoedelijke bijwerkingen bij de mens.
Artikel 73
Teneinde te waarborgen dat inzake in de Gemeenschap toegelaten
geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik passende, geharmoni-
seerde administratieve besluiten worden genomen, rekening houdendmet de verkregen informatie over vermoedelijke bijwerkingen van degeneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik bij normaal gebruik,voeren de lidstaten een systeem voor diergeneeskundige geneesmidde-lenbewaking in. Dit systeem wordt gebruikt voor de verzameling van2001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 45
▼M1
▼B
▼M1
▼B
▼M1
▼M1
informatie die nuttig is voor het toezicht op de geneesmiddelen voor
diergeneeskundig gebruik en met name over hun bijwerkingen bijdieren en bij mensen en voor de wetenschappelijke beoordeling van
deze informatie.
Deze informatie wordt gecombineerd met de beschikbare gegevens
over de verkoop en het voorschrijven van geneesmiddelen voor dierge-neeskundig gebruik.
De lidstaten zorgen ervoor dat de relevante gegevens die met dit
systeem worden verzameld, aan de overige lidstaten en aan het Bureauworden gezonden. Deze informatie moet worden opgenomen in de inartikel 57, lid 1, onder k), van Verordening (EG) nr. 726/2004 bedoelde
databank en moet voor alle lidstaten permanent toegankelijk zijn en
onverwijld door het publiek kunnen worden geraadpleegd.
Dit systeem houdt ook rekening met alle beschikbare informatie over
een lagere werkzaamheid dan te verwachten is, over afwijkend gebruik
en over onderzoek naar de juistheid van de wachttijd en potentiële
milieuproblemen ten gevolge van het gebruik van het geneesmiddel,geïnterpreteerd overeenkomstig de in artikel 77, lid 1, bedoelde richt-snoeren, die gevolgen voor de beoordeling van de baten en de risico'skan hebben.
Artikel 73 bis
Om de onafhankelijkheid van de bevoegde autoriteiten te waarborgen,
moet het beheer van de kredieten voor de activiteiten die verband
houden met geneesmiddelenbewaking, het functioneren van communi-
catienetwerken en markttoezicht voortdurend onder hun controle staan.
Artikel 74
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen wordt
voortdurend en zonder onderbreking bijgestaan door een terzakegekwalificeerde, voor de geneesmiddelenbewaking verantwoordelijkepersoon.
Deze gekwalificeerde persoon moet in de Gemeenschap gevestigd zijn
en verantwoordelijk zijn voor:
a) de totstandbrenging en het beheer van een systeem dat waarborgt
dat gegevens over alle vermoedelijke bijwerkingen die aan het
personeel van de onderneming, waaronder het verkooppersoneel en
de artsenbezoekers, worden gemeld, zodanig worden verzameld engeordend dat zij op ten minste één plaats in de Gemeenschaptoegankelijk zijn;
b) de voorbereiding van de in de artikel 75 genoemde verslagen voor
de bevoegde autoriteiten in de vorm die door deze autoriteiten wordt
voorgeschreven, overeenkomstig de in artikel 77, lid 1, bedoelde
richtsnoeren;
c) de taak ervoor te zorgen dat aan elk verzoek van de bevoegde auto-
riteiten om verstrekking van de nodige aanvullende gegevens voorde beoordeling van de aan een geneesmiddel voor diergeneeskundiggebruik verbonden voordelen en risico's, snel en volledig wordtvoldaan, met inbegrip van gegevens over het afzetvolume van of
het aantal recepten voor het betrokken geneesmiddel voor dierge-
neeskundig gebruik;
d) de verstrekking aan de bevoegde instanties van alle andere infor-
matie die relevant is voor de beoordeling van de baten en risico'svan een geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik, met inbegripvan relevante informatie over veiligheidsonderzoek na toelating.2001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 46
▼B
▼M1
▼B
▼M1
▼B
▼M1
▼B
▼M1
Artikel 75
1. De houder van de vergunning voor het in de handel brengen regi-
streert uitvoerig alle vermoedelijke bijwerkingen die zich in deGemeenschap of in een derde land voordoen.
Behoudens in uitzonderlijke omstandigheden worden deze bijwerkingen
langs elektronische weg meegedeeld in de vorm van een rapport over-
eenkomstig de in artikel 77, lid 1, bedoelde richtsnoeren.
2. De houder van de vergunning voor het in de handel brengen regi-
streert alle vermoedelijke ernstige bijwerkingen en bijwerkingen bij demens in verband met het gebruik van geneesmiddelen voor diergenees-
kundig gebruik waarvan hij in kennis wordt gesteld, en meldt deze
onmiddellijk en uiterlijk binnen vijftien dagen na ontvangst van deinformatie aan de bevoegde instantie van de lidstaat op het grondgebiedwaarvan het voorval zich heeft voorgedaan.
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen registreert
voorts alle vermoedelijke ernstige bijwerkingen en bijwerkingen bij de
mens in verband met het gebruik van geneesmiddelen voor diergenees-kundig gebruik waarvan redelijkerwijs kan worden verwacht dat hijdaarvan op de hoogte is, en meldt deze onmiddellijk en uiterlijk binnenvijftien dagen na ontvangst van de informatie aan de bevoegde autori-teit van de lidstaat op het grondgebied waarvan het voorval zich heeft
voorgedaan.
3. De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zorgt
ervoor dat alle vermoedelijke ernstige onverwachte bijwerkingen, allevermoedelijke bijwerkingen bij de mens en elk vermoeden van over-
dracht via een geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik van
infectieuze stoffen, die zich op het grondgebied van een derde landvoordoen, onmiddellijk en uiterlijk binnen vijftien dagen na ontvangstvan de informatie overeenkomstig de in artikel 77, lid 1, bedoelderichtsnoeren worden gemeld, zodat deze informatie beschikbaar isvoor het Bureau en de bevoegde autoriteiten van de lidstaten waar het
geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik is toegelaten.
4. In afwijking van de leden 2 en 3 garandeert de houder van de
vergunning voor het in de handel brengen, wanneer het gaat omgeneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik die onder Richtlijn 87/
22/EEG vallen of om geneesmiddelen waarvoor de procedures voor een
vergunning voor het in de handel brengen in de zin van de artikelen 31en 32 van deze richtlijn dan wel de procedures van de artikelen 36, 37en 38 van deze richtlijn zijn gevolgd, dat alle vermoedelijke ernstigebijwerkingen en bijwerkingen bij de mens die zich in de Gemeenschapvoordoen, op zodanige wijze worden bekendgemaakt dat de informatie
voor de referentielidstaat of voor een als referentielidstaat aangewezen
bevoegde instantie toegankelijk is. De referentielidstaat moet de verant-woordelijkheid voor de analyse en de follow-up van deze bijwerkingenop zich nemen.
5. Tenzij als voorwaarde voor de verlening van de vergunning voor
het in de handel brengen of nadien overeenkomstig de in artikel 77, lid1, bedoelde richtsnoeren andere eisen zijn vastgesteld, wordenmeldingen van alle bijwerkingen in de vorm van een periodiek veilig-heidsverslag bij de bevoegde autoriteiten ingediend, hetzij onmiddellijkop verzoek, hetzij op zijn minst elke zes maanden vanaf de toelating
totdat het geneesmiddel in de handel wordt gebracht. Daarnaast dienen
er ook periodiek bijgewerkte veiligheidsrapporten te worden overge-legd, hetzij onmiddellijk op verzoek, hetzij op zijn minst om de zesmaanden tijdens de eerste twee jaar nadat het geneesmiddel voor heteerst in de handel is gebracht en eenmaal per jaar tijdens de daaropvol-
gende twee jaren. Daarna dienen deze rapporten om de drie jaar dan
wel onmiddellijk op verzoek te worden overgelegd.
In de periodieke veiligheidsverslagen wordt ook een wetenschappelijke
beoordeling van de balans van voordelen en risico's van het genees-middel voor diergeneeskundig gebruik opgenomen.2001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 47
▼M1
6. Volgens de procedure van artikel 89, lid 2, kan lid 5 gewijzigd
worden, in het licht van de ervaring die is opgedaan met de toepassingervan.
7. Na de verlening van een vergunning voor het in de handel
brengen kan de houder verzoeken de in lid 5 genoemde perioden tewijzigen volgens de procedure van Verordening (EG) nr. 1084/2003
van de Commissie (
1).
8. De houder van een vergunning voor het in de handel brengen
mag, met betrekking tot het geneesmiddel voor diergeneeskundiggebruik waarvoor de vergunning is afgegeven, geen informatie
verstrekken aan het publiek over zorgwekkende vraagstukken die
verband houden met de geneesmiddelenbewaking zonder de bevoegdeautoriteit daarvan vooraf of gelijktijdig in kennis te stellen.
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zorgt er in
ieder geval voor dat de informatie objectief wordt gepresenteerd en niet
misleidend is.
De lidstaten nemen de nodige maatregelen om ervoor te zorgen dat aan
een houder van een vergunning voor het in de handel brengen die deze
verplichtingen niet nakomt doeltreffende, evenredige en afschrikwek-kende sancties worden opgelegd.
Artikel 76
1. Het Bureau zet in samenwerking met de lidstaten en de
Commissie een netwerk voor gegevensverwerking op om de uitwisse-ling van informatie over geneesmiddelenbewaking ten aanzien van in
de Gemeenschap in de handel gebrachte geneesmiddelen voor dierge-
neeskundig gebruik te vergemakkelijken, met de bedoeling dat allebevoegde autoriteiten de informatie op hetzelfde ogenblik kunnenontvangen.
2. Via het in lid 1 bedoelde netwerk zorgen de lidstaten ervoor dat
meldingen van vermoedelijke ernstige bijwerkingen en bijwerkingen bij
de mens die zich op hun grondgebied hebben voorgedaan, overeenkom-stig de in artikel 77, lid 1, bedoelde richtsnoeren onmiddellijk enuiterlijk binnen 15 kalenderdagen na de kennisgeving ter beschikkingvan het Bureau en de andere lidstaten worden gesteld.
3. De lidstaten zorgen ervoor dat meldingen van vermoedelijke
ernstige bijwerkingen en bijwerkingen bij de mens die zich op hungrondgebied hebben voorgedaan, onmiddellijk en uiterlijk binnen 15kalenderdagen na de kennisgeving ter beschikking van de houder van
de vergunning voor het in de handel brengen worden gesteld.
Artikel 77
1. Om de uitwisseling van gegevens over geneesmiddelenbewaking
in de Gemeenschap te vergemakkelijken stelt de Commissie, in overleg
met het Bureau, de lidstaten en de betrokken partijen, richtsnoeren opvoor de verzameling, de verifiëring en de presentatie van de verslagenover bijwerkingen en voor technische voorschriften voor de elektroni-sche uitwisseling van informatie over diergeneeskundigegeneesmiddelenbewaking overeenkomstig de internationaal overeenge-
komen terminologie.
In overeenstemming met deze richtsnoeren gebruikt de houder van de
vergunning voor het in de handel brengen voor de indiening van deverslagen over bijwerkingen een op internationaal niveau aanvaardeterminologie voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik.2001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 48
(1) PB L 159 van 27.6.2003, blz. 1.▼B
▼M1
▼B
▼M1
▼M1
Deze richtsnoeren worden door de Commissie gepubliceerd en bij de
opstelling ervan wordt rekening gehouden met de internationale harmo-nisatiewerkzaamheden op het gebied van de geneesmiddelenbewaking.
2. Voor de intepretatie van de in artikel 1, punten 10 tot en met 16,
gegeven definities en de in deze titel vermelde principes, worden dehouder van de vergunning voor het in de handel brengen en debevoegde instanties verwezen naar de in lid 1 bedoelde richtsnoeren.
Artikel 78
1. Indien een lidstaat op grond van de beoordeling van gegevens
over diergeneeskundige geneesmiddelenbewaking van mening is dat
een vergunning voor het in de handel brengen dient te worden
geschorst, ingetrokken of gewijzigd teneinde de indicaties of debeschikbaarheid te beperken, de dosering te wijzigen, een contra-indi-catie toe te voegen of een nieuwe voorzorgsmaatregel toe te voegen,stelt hij het Bureau, de andere lidstaten en de houder van de vergun-ning voor het in de handel brengen hiervan onmiddellijk in kennis.
2. In noodgevallen kan de betrokken lidstaat ter bescherming van de
gezondheid van mens of dier de vergunning voor het in de handelbrengen van een geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruikschorsen, mits het Bureau, de Commissie en de andere lidstatendaarvan uiterlijk op de volgende werkdag in kennis worden gesteld.
3. Wanneer het Bureau in kennis wordt gesteld van de toepassing
van lid 1 of lid 2 geeft het naargelang de urgentie van de aangelegen-
heid zo snel mogelijk zijn advies.
Op basis van dit advies kan de Commissie de lidstaten waar het
geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik in de handel wordtgebracht, verzoeken onmiddellijk tijdelijke maatregelen te nemen.
De definitieve maatregelen worden volgens de in artikel 89, lid 3,
bedoelde procedure vastgesteld.
Artikel 79
De wijzigingen die ter aanpassing van de bepalingen van de artikelen
72 tot en met 78 aan de wetenschappelijke en technische vooruitgang
noodzakelijk kunnen zijn, worden vastgesteld overeenkomstig de inartikel 89, lid 2, bedoelde procedure.
TITEL VIII
TOEZICHT EN SANCTIES
Artikel 80
1. De bevoegde autoriteit van de betrokken lidstaat ziet er op toe
door middel van herhaalde en, zo nodig, onaangekondigde inspecties
en eventueel door een officieel voor geneesmiddelencontroles erkend
en ad hoc aangewezen laboratorium voor het uitvoeren van proevenop monsters, dat de wettelijke voorschriften betreffende geneesmid-delen voor diergeneeskundig gebruik worden nageleefd.
De bevoegde autoriteit kan ook onaangekondigde, inspecties verrichten
bij de fabrikanten van werkzame stoffen die als grondstof voor genees-
middelen voor diergeneeskundig gebruik worden gebruikt, alsmede in
de gebouwen van de houder van de vergunning voor het in de handelbrengen, indien zij redenen denkt te hebben om aan te nemen dat debepalingen van artikel 51 niet worden nageleefd. Deze inspectieskunnen ook worden verricht op verzoek van een andere lidstaat, vande Commissie of van het Bureau.2001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 49
▼B
▼M1
▼B
▼M1
▼M1
Ter controle van de overeenstemming van de gegevens die voor het
verkrijgen van een certificaat van overeenstemming met de monogra-fieën van de Europese Farmacopee zijn ingediend, kan de instantie
voor de normalisatie van nomenclaturen en kwaliteitsnormen in de zin
van het Verdrag inzake de samenstelling van een Europese farma-copee (
1) (het Europees Directoraat voor de geneesmiddelenkwaliteit)
de Commissie of het Bureau om een dergelijke inspectie verzoekenindien de desbetreffende grondstof in een monografie van de Europese
Farmacopee voorkomt.
De bevoegde autoriteit van een lidstaat kan op verzoek van een fabri-
kant van een grondstof een inspectie bij hem uitvoeren.
Deze inspecties worden verricht door personeel van de bevoegde auto-
riteiten, dat gemachtigd moet zijn om:
a) inspecties te verrichten in de inrichtingen voor de vervaardiging en
de handel en in de laboratoria die er door de houder van de vergun-
ning voor de vervaardiging met de uitvoering van controles
krachtens artikel 24 zijn belast;
b) monsters te nemen mede met het oog op een onafhankelijke analyse
door een officieel voor geneesmiddelencontroles erkend of daartoedoor een lidstaat aangewezen laboratorium;
c) kennis te nemen van alle documenten die betrekking hebben op
hetgeen wordt geïnspecteerd, onder voorbehoud van de op 9 oktober
1981 in de lidstaten van kracht zijnde bepalingen die deze bevoegd-heid met betrekking tot de beschrijving van de fabricagewijzebeperken;
d) inspecties te verrichten in de gebouwen, registers en bescheiden van
de houders van een vergunning voor het in de handel brengen of
van elke onderneming die door de houder is belast met de in titelVII, en met name in de artikelen 74 en 75, beschreven activiteiten.
2. De lidstaten treffen alle dienstige maatregelen opdat de fabricage-
processen die voor de vervaardiging van immunologischegeneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik worden toegepast,volledig worden gevalideerd en toelaten te waarborgen dat de partijenononderbroken conform zijn.
3. Het daartoe gemachtigde personeel van de bevoegde autoriteit
brengt na iedere inspectie als bedoeld in lid 1, verslag uit over de nale-ving van de beginselen en richtsnoeren inzake goede
fabricagepraktijken als bedoeld in artikel 51, of in voorkomend geval,
van de in titel VII gestelde eisen. De inhoud van deze verslagen wordtmedegedeeld aan de fabrikant of aan de houder van de vergunning voorhet in de handel brengen, bij wie de inspectie is verricht.
4. Onverminderd eventuele overeenkomsten tussen de Gemeenschap
en een derde land kan een lidstaat, de Commissie of het Bureau een ineen derde land gevestigde fabrikant verzoeken zich aan een in lid 1bedoelde inspectie te onderwerpen.
5. Binnen negentig dagen na een in lid 1 bedoelde inspectie wordt
een certificaat van goede fabricagepraktijken voor de fabrikant opge-
steld indien de inspectie tot de conclusie leidt dat hij zich aan de
beginselen en richtsnoeren inzake goede fabricagepraktijken alsbedoeld in de communautaire wetgeving houdt.
Indien de inspectie voor het verkrijgen van een certificaat van overeen-
stemming met de monografieën op verzoek van de EuropeseFarmacopee wordt uitgevoerd, wordt een dergelijk certificaat afge-geven indien daaraan wordt voldaan.
6. De lidstaten laten de door hen afgegeven certificaten van goede
fabricagepraktijk opnemen in een communautaire databank die namensde Gemeenschap door het Bureau wordt bijgehouden.2001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 50
(1) PB L 158 van 25.6.1994, blz. 19.▼B
▼M1
▼M1
7. Indien een inspectie als bedoeld in lid 1 tot de conclusie leidt dat
de fabrikant zich niet aan de beginselen en richtsnoeren inzake goedefabricagepraktijken als bedoeld in de communautaire wetgeving houdt,
wordt deze informatie opgenomen in de in lid 6 bedoelde communau-
taire databank.
Artikel 81
1. De lidstaten treffen de nodige maatregelen opdat de houder van
de vergunning voor het in de handel brengen en, in voorkomend geval,
de houder van de vergunning voor de vervaardiging het bewijs leverendat de controles op het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruiken/of op de bestanddelen en op de tussenproducten tijdens de vervaar-diging, zijn verricht volgens de methoden die voor de vergunning voorhet in de handel brengen zijn vastgesteld.
2. Voor de toepassing van lid 1 kunnen de lidstaten van de houders
van de vergunning voor het in de handel brengen van immunologischegeneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik verlangen dat zijkopieën van alle controleverslagen, ondertekend door de bevoegdepersoon overeenkomstig artikel 55, aan de bevoegde autoriteiten voor-leggen.
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen van
immunologische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik moetervoor zorgen dat er van elke partij geneesmiddelen voor diergenees-kundig gebruik ten minste tot de uiterste gebruiksdatum ervanvoldoende monsters in voorraad worden gehouden en moet deze op
verzoek snel aan de bevoegde autoriteiten verschaffen.
Artikel 82
1. Indien een lidstaat zulks om redenen van de gezondheid van mens
of dier noodzakelijk acht, kan hij van de houder van de vergunningvoor het in de handel brengen van een immunologisch geneesmiddel
voor diergeneeskundig gebruik verlangen dat deze, vóór het in de
handel brengen, van de partijen van het product in onverpakte vormen/of van dat geneesmiddel ter controle monsters verschaft aan eenofficieel laboratorium voor geneesmiddelencontrole.
2. Op verzoek van de bevoegde autoriteiten levert de houder van de
vergunning voor het in de handel brengen de in lid 1 bedoelde
monsters met spoed, samen met de in artikel 81, lid 2, bedoelde contro-
leverslagen.
De bevoegde autoriteit stelt de andere lidstaten waar het geneesmiddel
voor diergeneeskundig gebruik is toegelaten en het Europese Directo-raat voor de geneesmiddelenkwaliteit in kennis van zijn voornemen debetrokken partij(en) te controleren.
In dat geval mogen de bevoegde autoriteiten van een andere lidstaat
niet eveneens de bepalingen van lid 1 toepassen.
3. Na bestudering van de in artikel 81, lid 2, bedoelde controlever-
slagen voert het met de controle belaste laboratorium op de geleverdemonsters alle door de fabrikant op het eindproduct uitgevoerde proeven
opnieuw uit overeenkomstig de hiertoe in het dossier voor de vergun-
ning voor het in de handel brengen vervatte bepalingen.
De lijst van de door het met de controle belaste laboratorium opnieuw
uit te voeren proeven kan evenwel worden beperkt tot de proeven diegerechtvaardigd zijn, op voorwaarde dat alle betrokken lidstatenhiermee instemmen, en ook het Europese Directoraat voor de genees-
middelenkwaliteit, als dat relevant is.
Voor immunologische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik
waarvoor krachtens Verordening (EG) nr. 726/2004 een vergunningvoor het in de handel brengen is verleend, kan de lijst van de doorhet controlelaboratorium opnieuw uit te voeren proeven alleen wordeningekort nadat het Bureau daarmee heeft ingestemd.2001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 51
▼B
▼M1
▼M1
4. Alle betrokken lidstaten dienen de resultaten van de proeven te
erkennen.
5. Tenzij aan de Commissie wordt medegedeeld dat meer tijd nodig
is om de analyses te voltooien, zien de lidstaten erop toe dat dit onder-
zoek binnen zestig dagen na ontvangst van de monsters wordt
uitgevoerd.
De bevoegde autoriteit stelt de andere betrokken lidstaten, het Europees
Directoraat voor de geneesmiddelenkwaliteit, de houder van de vergun-ning en in voorkomend geval de fabrikant binnen dezelfde termijn inkennis van het resultaat van deze proeven.
Indien een bevoegde autoriteit vaststelt dat een partij van een immuno-
logisch product voor diergeneeskundig gebruik niet in
overeenstemming is met de controleverslagen van de fabrikant of met
de specificaties in de vergunning voor het in de handel brengen, neemtzij alle nodige maatregelen tegen de houder van de vergunning voorhet in de handel brengen en in voorkomend geval de fabrikant, en steltzij de andere lidstaten waar het geneesmiddel voor diergeneeskundiggebruik is toegelaten, hiervan in kennis.
Artikel 83
1.►
M1 De vergunning voor het in de handel brengen wordt door
de bevoegde autoriteiten van de lidstaten geschorst, ingetrokken of
gewijzigd wanneer blijkt dat: ◄
a) de afweging van voordelen en risico's van het geneesmiddel voor
diergeneeskundig gebruik onder de toegelaten gebruiksvoorwaardenniet gunstig is, in het bijzonder rekening houdend met de voordelenvoor de gezondheid en het welzijn van de dieren en met de veilig-
heid van de consument, indien de vergunning betrekking heeft op
geneesmiddelen voor zoötechnisch gebruik;
b) de therapeutische werking van het geneesmiddel voor diergenees-
kundig gebruik bij de behandelde diersoort ontbreekt;
c) het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik niet de opgegeven
kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling bezit;
d) de aangegeven wachttijd niet voldoende is om te garanderen dat van
het behandelde dier afkomstige levensmiddelen geen residuen
bevatten die gevaren voor de gezondheid van de consument kunnen
opleveren;
e) het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik wordt aangeboden
voor een gebruik dat op grond van andere communautaire voor-schriften verboden is;
f) de krachtens artikel 12 tot en met 13 quinquies en artikel 27 in het
dossier voorkomende informatie onjuist is;
g) de in artikel 81, lid 1, bedoelde controles niet zijn verricht.
Wanneer nog geen communautaire regeling is vastgesteld, kunnen de
bevoegde autoriteiten de vergunning voor een geneesmiddel voor dier-geneeskundig gebruik weigeren indien deze maatregel noodzakelijk ister bescherming van de volksgezondheid, de consument of de gezond-heid van dieren;2001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 52
▼B
▼M1
▼B
▼M1
▼B
▼M1
▼B
2.►M1 De vergunning voor het in de handel brengen wordt
geschorst, ingetrokken of gewijzigd wanneer bewezen is dat: ◄
a) de krachtens artikel 12 tot en met 13 quinquies in het dossier voor-
komende inlichtingen niet zijn gewijzigd overeenkomstig artikel 27,leden 1 en 5;
b) niet ieder nieuw element als bedoeld in artikel 27, lid 3, ter kennis
van de bevoegde autoriteiten is gebracht.
Artikel 84
1. Onverminderd artikel 83 treffen de lidstaten de nodige maatre-
gelen om te bewerkstelligen dat de aflevering van het geneesmiddel
voor diergeneeskundig gebruik wordt verboden en het geneesmiddeluit de handel wordt genomen wanneer:
a) blijkt dat de afweging van voordelen en risico's van het genees-
middel voor diergeneeskundig gebruik onder de toegelatengebruiksvoorwaarden niet gunstig is, in het bijzonder rekeninghoudend met de voordelen voor de gezondheid en het welzijn van
de dieren en met de veiligheid en de gezondheidsvoordelen voor
de consument, indien de vergunning betrekking heeft op geneesmid-delen voor zoötechnisch gebruik;
b) de therapeutische werking van het geneesmiddel voor diergenees-
kundig gebruik op de behandelde diersoort ontbreekt;
c) het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik niet de opgegeven
kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling bezit;
d) de aangegeven wachttijd niet voldoende is om te garanderen dat van
het behandelde dier afkomstige levensmiddelen geen residuenbevatten die gevaren voor de gezondheid van de consument kunnenopleveren;
e) de in artikel 81, lid 1, bedoelde controles niet zijn verricht of
wanneer aan een andere eis of verplichting met betrekking tot hetverlenen van de vergunning voor de vervaardiging niet is voldaan.
2. De bevoegde autoriteit kan het verbod op aflevering en het uit de
handel nemen beperken tot de fabricagepartijen die betwist worden.
Artikel 85
1. De vergunning voor de vervaardiging wordt door de bevoegde
autoriteit van een lidstaat voor een bepaalde categorie preparaten ofvoor alle preparaten geschorst of ingetrokken wanneer aan één van de
eisen van artikel 45 niet meer wordt voldaan.
2. Behoudens de in artikel 84 genoemde maatregelen, kan de
bevoegde autoriteit van een lidstaat, hetzij de vervaardiging of deinvoer uit derde landen van geneesmiddelen voor diergeneeskundig
gebruik tijdelijk doen beëindigen, hetzij de vergunning voor de
vervaardiging voor een bepaalde categorie van preparaten of voor allepreparaten schorsen of intrekken indien de bepalingen voor de vervaar-diging of voor de invoer uit derde landen niet worden nageleefd.
3. De lidstaten verbieden publieksreclame voor geneesmiddelen voor
diergeneeskundig gebruik die
a) overeenkomstig artikel 67 uitsluitend op voorschrift van een dieren-
arts verkrijgbaar zijn, of
b) psychotrope stoffen of verdovende middelen bevatten, zoals die
welke onder de verdragen van de Verenigde Naties van 1961 en1971 vallen.2001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 53
▼M1
▼B
▼M1
▼B
▼M1
▼B
Artikel 86
De bepalingen van deze titel zijn van toepassing op homeopathische
geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik.
Artikel 87
De lidstaten treffen passende maatregelen om dierenartsen en andere
betrokken beroepscategorieën ertoe aan te sporen elke bijwerking vangeneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik aan de bevoegde auto-riteiten te melden.
TITEL IX
PERMANENT COMITÉ
Artikel 88
De voor de aanpassing van bijlage I aan de technische vooruitgang
benodigde wijzigingen worden vastgesteld volgens de in artikel 89, lid2, bedoelde procedure.
Artikel 89
1. De Commissie wordt voor de aanpassing aan de technische voor-
uitgang van de richtlijnen voor de opheffing van de technische
handelsbelemmeringen in de sector geneesmiddelen voor diergenees-
kundig gebruik bijgestaan door een Permanent Comité voorgeneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik, hierna het „Perma-nente Comité” genoemd.
2. In de gevallen waarin naar dit lid wordt verwezen, zijn de arti-
kelen 5 en 7 van Besluit 1999/468/EG van toepassing, met
inachtneming van artikel 8 van dat besluit.
De in artikel 5, lid 6, van Besluit 1999/468/EG bedoelde termijn wordt
op drie maanden vastgesteld.
3. In de gevallen waarin naar dit lid wordt verwezen zijn de arti-
kelen 4 en 7 van Besluit 1999/468/EG van toepassing, met
inachtneming van artikel 8 van dat besluit.
De in artikel 4, lid 3, van Besluit 1999/468/EG bedoelde termijn wordt
op een maand vastgesteld.
4. Het Comité stelt zijn reglement van orde vast. Dit reglement van
orde wordt openbaar gemaakt.
TITEL X
ALGEMENE BEPALINGEN
Artikel 90
De lidstaten treffen alle dienstige maatregelen om te bewerkstelligen
dat de betrokken bevoegde autoriteiten elkaar de nodige inlichtingenverstrekken, meer bepaald om te waarborgen dat aan de eisen voor deverlening van de in artikel 44 bedoelde vergunningen, de in artikel 80,
lid 5, bedoelde certificaten of de vergunning voor het in de handel
brengen wordt voldaan.
De lidstaten leggen, op een met redenen omkleed verzoek, onmiddellijk
de in artikel 80, lid 3, bedoelde verslagen voor aan de bevoegde auto-
riteiten van een andere lidstaat.
De resultaten van de in artikel 80, lid 1, bedoelde inspecties die door
inspecteurs van de betrokken lidstaat zijn uitgevoerd, zijn in de gehele
Gemeenschap geldig.
Indien een lidstaat in uitzonderlijke omstandigheden evenwel om
ernstige redenen in verband met de gezondheid van mens of dier de2001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 54
▼M1
▼B
▼M1
▼M1
conclusies van een in artikel 80, lid 1, bedoelde inspectie niet kan
delen, stelt deze lidstaat de Commissie en het Bureau hiervan onver-wijld in kennis. Het Bureau stelt op zijn beurt de betrokken lidstaten
van een en ander in kennis.
Wanneer de Commissie van deze ernstige redenen in kennis wordt
gesteld, kan zij, na raadpleging van de betrokken lidstaten, de inspec-
teur van de bevoegde controleautoriteit verzoeken een nieuwe inspectie
uit te voeren. Deze inspecteur kan worden vergezeld van twee inspec-teurs van lidstaten die niet bij het geschil zijn betrokken.
Artikel 91
1. Iedere lidstaat treft de nodige maatregelen om de besluiten tot
vergunning voor het in de handel brengen onverwijld het Bureau terkennis te brengen, evenals alle besluiten tot weigering of tot intrekkingvan een vergunning voor het in de handel brengen, tot vernietiging van
het besluit tot weigering of intrekking van een vergunning voor het in
de handel brengen, tot het verbieden van de aflevering en tot het uit dehandel nemen, alsmede de redenen voor die besluiten.
2. De houder van een vergunning voor het in de handel brengen, is
verplicht de betrokken lidstaten onverwijld in kennis te stellen van elkestap die door hem is ondernomen om het in de handel brengen van eengeneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik op te schorten of eengeneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik uit de handel te nemenonder opgave van de redenen van deze stap indien deze betrekking
heeft op de werkzaamheid van het geneesmiddel voor diergeneeskundig
gebruik of op de bescherming van de volksgezondheid. De lidstatenzien erop toe dat deze informatie ter kennis van het Bureau wordtgebracht.
3. De lidstaten vergewissen zich ervan dat passende informatie over
stappen die overeenkomstig de leden 1 en 2 worden ondernomen en dieeen weerslag kunnen hebben op de bescherming van de gezondheid inderde landen, onverwijld ter kennis worden gebracht van de bevoegdeinternationale organisaties met een aan het Bureau gerichte kopie.
Artikel 92
Teneinde de kwaliteit en onschadelijkheid van in de Gemeenschap
vervaardigde en in de handel gebrachte homeopathische geneesmid-
delen voor diergeneeskundig gebruik te waarborgen, verstrekken delidstaten elkaar de nodige inlichtingen, in het bijzonder die welke inde artikelen 90 en 91 zijn vermeld.
Artikel 93
1. Op verzoek van de fabrikant van geneesmiddelen voor dierge-
neeskundig gebruik, van de exporteur daarvan of van de autoriteiten
van een derde land van invoer certificeren de lidstaten dat deze fabri-
kant in het bezit is van de vergunning voor de vervaardiging. Voor hetafgeven van dergelijke certificaten is vereist dat de lidstaten:
a) rekening houden met de geldende administratieve voorschriften van
de Wereldgezondheidsorganisatie;
b) wat de voor uitvoer bestemde en op hun grondgebied reeds toege-
stane geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik betreft, eenovereenkomstig artikel 25 goedgekeurde samenvatting van dekenmerken van het product of, bij gebreke daarvan, een gelijk-waardig document verstrekken.2001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 55
▼B
▼B
2. Indien de fabrikant in het bezit is van een vergunning voor het in
de handel brengen, legt hij voor het opstellen van het in lid 1 bedoeldecertificaat aan de bevoegde autoriteiten een verklaring voor waarin
wordt uiteengezet waarom een dergelijke vergunning niet ontbreekt.
Artikel 94
Elk besluit van de bevoegde instanties van de lidstaten, zoals voorzien
in de onderhavige richtlijn, kan slechts worden genomen op grond vande in de onderhavige richtlijn genoemde redenen en moet nauwkeurigmet redenen worden omkleed.
Het besluit wordt de belanghebbende ter kennis gebracht onder opgave
van de volgens het geldende recht openstaande middelen van beroep en
van de termijn waarbinnen het beroep kan worden ingesteld.
Besluiten om een vergunning voor het in de handel brengen te verlenen
of in te trekken worden toegankelijk gemaakt voor het publiek.
Artikel 95
De lidstaten staan geen voor menselijke consumptie bestemde levens-
middelen toe die afkomstig zijn van dieren waarop geneesmiddelen
zijn beproefd, tenzij de bevoegde autoriteiten een voldoende ruimewachttijd hebben vastgesteld. Deze wachttijd moet
a) ten minste zo lang zijn als die van artikel 11, lid 2, met inbegrip
van, in voorkomend geval, een veiligheidsfactor waarin met deaard van de beproefde substantie rekening is gehouden, of
b) indien de Gemeenschap overeenkomstig Verordening (EEG)
nr. 2377/90 maximumwaarden aan residuen heeft vastgesteld, waar-borgen dat deze maximumwaarden in levensmiddelen wordennageleefd.
Artikel 95 bis
De lidstaten zien erop toe dat er geschikte inzamelingssystemen voor-
handen zijn voor niet- gebruikte veterinaire geneesmiddelen of
veterinaire geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum isverstreken.
Artikel 95 ter
Indien voor een geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik een
vergunning wordt verleend overeenkomstig Verordening (EG) nr. 726/2004, en het Wetenschappelijk Comité in zijn advies verwijst naar
aanbevolen voorwaarden of beperkingen met betrekking tot het veilig
en werkzaam gebruik van het geneesmiddel overeenkomstig artikel34, lid 4, onder d), van die verordening, wordt volgens de procedurevan de artikelen 37 en 38 van deze richtlijn een tot de lidstaten gerichtbesluit over de uitvoering van die voorwaarden en beperkingen vastge-
steld.
TITEL XI
SLOTBEPALINGEN
Artikel 96
De Richtlijnen 81/851/EEG, 81/852/EEG, 90/677/EEG en 92/74/EEG,
zoals gewijzigd bij de in bijlage II, deel A, genoemde richtlijnen,
worden ingetrokken, onverminderd de verplichtingen van de lidstaten
wat de in bijlage II, deel B, opgenomen termijnen voor de omzettingvan de richtlijnen in nationaal recht betreft.
Verwijzingen naar de ingetrokken richtlijnen gelden als verwijzingen
naar de onderhavige richtlijn en worden gelezen volgens de in bijlageIII opgenomen concordantietabel.2001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 56
▼M1
▼B
▼B
Artikel 97
Deze richtlijn treedt in werking op de twintigste dag volgende op die
van haar bekendmaking in het Publicatieblad van de Europese
Gemeenschappen .
Artikel 98
Deze richtlijn is gericht tot de lidstaten.2001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 57
▼B
BIJLAGE I
ANALYTISCHE, PRE-KLINISCHE EN KLINISCHE NORMEN EN
PROTOCOLLEN BETREFFENDE PROEVEN OP GENEESMIDDELEN
VOOR DIERGENEESKUNDIG GEBRUIK
INLEIDING
De gegevens en bescheiden waarvan een aanvraag voor een vergunning voor het
in de handel brengen van diergeneesmiddelen krachtens artikel 12 en artikel 13,
lid 1, vergezeld moet gaan, dienen te worden ingediend overeenkomstig de eisen
die in deze bijlage zijn beschreven en rekening houdend met de aanwijzingen in
de Mededeling aan de aanvragers van vergunningen voor het in de handel
brengen van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik in de lidstaten van
de Europese Gemeenschap , door de Commissie gepubliceerd in Voorschriften
inzake geneesmiddelen in de Europese Gemeenschap , deel V: Geneesmiddelen
voor diergeneeskundig gebruik .
Bij het samenstellen van het dossier voor een aanvraag voor een vergunning
voor het in de handel brengen, dienen de aanvragers rekening te houden met
de richtsnoeren van de Gemeenschap met betrekking tot de kwaliteit, de veilig-
heid en de werkzaamheid van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik,
door de Commissie gepubliceerd in Voorschriften inzake geneesmiddelen in de
Europese Gemeenschap .
Alle informatie die van belang is voor de beoordeling van het betrokken genees-
middel, ongeacht of zij voor het geneesmiddel gunstig dan wel ongunstig is,
moet bij de aanvraag worden gevoegd. Met name moeten alle relevante bijzon-
derheden worden verstrekt over elke onvoltooide of gestaakte controle of proef
met betrekking tot het geneesmiddel. Voorts moet ook, wanneer de vergunning
voor het in de handel brengen is verleend, alle informatie over voordelen/risico-
beoordeling, die niet bij de oorspronkelijke aanvraag was gevoegd, onverwijld
aan de bevoegde autoriteit worden medegedeeld.
De lidstaten zien erop toe dat alle dierproeven worden uitgevoerd overeenkom-
stig Richtlijn 86/609/EEG van de Raad van 24 november 1986 inzake de
onderlinge aanpassing van de wettelijke en bestuursrechtelijke bepalingen van
de lidstaten betreffende de bescherming van dieren die voor experimentele en
andere wetenschappelijke doeleinden worden gebruikt (1).
De bepalingen van titel I van deze bijlage zijn van toepassing op geneesmid-
delen voor diergeneeskundig gebruik met uitzondering van immunologische
geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik.
De bepalingen van titel II van deze bijlage zijn van toepassing op immunologi-
sche geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik.
TITEL I
Voorschriften voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik met uitzon-
dering van immunologische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik
DEEL 1
Samenvatting van het dossier
A. GEGEVENS VAN ADMINISTRATIEVE AARD
Van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik waarvoor de aanvraag
wordt ingediend, dienen de naam/namen van de werkzame stof(fen) te worden
vermeld, alsmede de dosering en de farmaceutische vorm ervan, de wijze en
de vorm van toediening en een beschrijving van de uiteindelijke aanbiedings-
vorm van het geneesmiddel met het oog op de verkoop ervan.
Verder dienen naam en adres van de aanvrager te worden vermeld, alsmede
naam en adres van de fabrikant(en) en van de locaties die betrokken zijn bij de
verschillende fasen van de vervaardiging (met inbegrip van de fabrikant van het
eindproduct en de fabrikant(en) van de werkzame stof(fen)) alsmede, in voorko-
mend geval, naam en adres van de importeur.
De aanvrager dient het aantal en de titels van de delen van de ter ondersteuning
van de aanvraag ingediende documentatie te vermelden en de in voorkomend
geval verstrekte monsters op te geven.2001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 58
(1) PB L 358 van 18.12.1986, blz. 1.
▼B
Bij de inlichtingen van administratieve aard dient door de aanvrager een docu-
ment te worden gevoegd, waaruit blijkt dat de fabrikant vergunning heeft
verkregen voor het vervaardigen van de geneesmiddelen voor diergeneeskundig
gebruik, zoals gedefinieerd in artikel 44, alsmede een lijst van landen waar een
vergunning is verleend, kopieën van alle samenvattingen van de kenmerken van
het product overeenkomstig artikel 14, zoals deze door de lidstaten zijn goedge-
keurd, alsmede een lijst van landen waar een aanvraag is ingediend.
B. SAMENVATTING VAN DE KENMERKEN VAN HET PRODUCT
De aanvrager dient overeenkomstig artikel 14 een samenvatting van de
kenmerken van het product over te leggen.
Daarnaast verstrekt de aanvrager een of meer monsters of maquettes van het
handelsspecimen van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik, even-
tueel vergezeld van de bijsluiter.
C. RAPPORTEN VAN DESKUNDIGEN
Overeenkomstig artikel 15, leden 2 en 3, moeten rapporten van deskundigen
worden verstrekt over de analytische documentatie, de farmacologisch-toxicolo-
gische documentatie, de documentatie betreffende residuen en de documentatie
betreffende klinische proeven.
Elk deskundigenrapport dient te bestaan uit een kritische beoordeling van de
verschillende proeven en/of onderzoeken die overeenkomstig deze richtlijn zijn
uitgevoerd, waarbij alle voor beoordeling relevante gegevens moeten worden
vermeld. De deskundige dient mede te delen of er naar zijn mening voldoende
garanties bestaan met betrekking tot de kwaliteit, de veiligheid en werkzaamheid
van het desbetreffende geneesmiddel. Een loutere samenvatting van de feiten is
ontoereikend.
Alle belangrijke gegevens dienen in een bijlage van het deskundigenrapport
kort, indien mogelijk in tabellen of grafieken, te worden samengevat. Het
deskundigenrapport en de samenvattingen dienen exacte verwijzingen naar de
informatie in de hoofddocumentatie te bevatten.
Elk deskundigenrapport dient te worden opgesteld door een persoon met
voldoende kwalificaties en ervaring. Het rapport dat door de deskundige wordt
gedateerd en ondertekend, dient vergezeld te gaan van beknopte informatie
omtrent de diploma's, de opleiding en de beroepsactiviteiten van de deskundige.
Banden die er beroepshalve tussen de deskundige en de aanvrager mochten
bestaan, dienen te worden gemeld.
DEEL 2
Analytisch (fysisch-chemisch, biologisch of microbiologisch) onderzoek van
geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik, met uitzondering van
immunologische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik
Alle onderzoekprocedures dienen in overeenstemming te zijn met de stand van
de wetenschap op dat tijdstip en dienen te zijn gevalideerd; de resultaten van het
validatieonderzoek moeten worden verstrekt.
Alle onderzoekprocedures moeten voldoende uitvoerig worden beschreven zodat
zij bij op verzoek van de bevoegde autoriteit verrichte controles reproduceerbaar
zijn; bijzondere apparatuur die daarbij mogelijkerwijs wordt gebruikt, dient
voldoende nauwkeurig te worden beschreven, eventueel met toevoeging van
een schema; de formules van de in het laboratorium gebruikte reagentia dienen
zo nodig te worden aangevuld met een beschrijving van de bereidingswijze.
Voor onderzoekprocedures die zijn opgenomen in de Europese Farmacopee of
in de farmacopee van een lidstaat, kan deze beschrijving worden vervangen
door een gedetailleerde verwijzing naar de desbetreffende farmacopee.
A. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING VAN DE
BESTANDDELEN
De gegevens en bescheiden die overeenkomstig artikel 12, lid 3, onder c), bij de
aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen moeten worden
gevoegd, dienen overeenkomstig de volgende voorschriften te worden overge-
legd.
1. Kwalitatieve samenstelling
Onder „kwalitatieve samenstelling” van alle bestanddelen van het genees-
middel moet worden verstaan, de benaming of de beschrijving van:
— de werkzame stof(fen),
— het bestanddeel of de bestanddelen van de excipiënten, ongeacht de
aard ervan en de gebruikte hoeveelheid, met inbegrip van kleurstoffen,2001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 59
▼B
conserveermiddelen, hulpstoffen, stabilisatoren, verdikkingsmiddelen,
emulgatoren, smaakverbeterende stoffen, aromatische stoffen, enz.,
— de bestanddelen die aan het middel zijn farmaceutische vorm geven en
die met het middel worden ingenomen of anderszins aan dieren worden
toegediend, zoals capsules, gelatinecapsules, enz.
Deze gegevens worden aangevuld met alle dienstige informatie over de
recipiënt en eventueel over de wijze van sluiting, alsmede bijzonderheden
omtrent instrumenten waarmee het geneesmiddel zal worden gebruikt of
toegediend en die met het geneesmiddel zullen worden verstrekt.
2. Onder „algemeen gebruikelijke termen” ter aanduiding van de bestanddelen
van geneesmiddelen worden, onverminderd de overige bepalingen in artikel
12, lid 3, onder c), verstaan:
— voor geneesmiddelen welke voorkomen in de Europese Farmacopee of,
indien zulks niet het geval is, in de nationale farmacopee van een der
lidstaten: de hoofdbenaming in de titel van de desbetreffende mono-
grafie, waarbij wordt verwezen naar de betrokken farmacopee,
— voor de overige geneesmiddelen: de door de Wereldgezondheidsorgani-
satie aanbevolen algemene internationale benaming, die gecombineerd
kan worden met een andere algemene benaming of, indien deze
ontbreekt, de exacte wetenschappelijke benaming; geneesmiddelen
zonder algemene internationale of exacte wetenschappelijke benaming
dienen te worden aangeduid met een verwijzing naar de herkomst en
de wijze van verkrijging, zo nodig aangevuld met alle andere dienstige
vermeldingen,
— voor kleurstoffen: het „E-nummer”, zoals dat aan deze stoffen is toege-
kend in Richtlijn 78/25/EEG van de Raad van 12 december 1977
betreffende de onderlinge aanpassing van de wetgevingen van de
lidstaten inzake stoffen die kunnen worden toegevoegd aan geneesmid-
delen om deze te kleuren (1).
3. Kwantitatieve samenstelling
3.1. Ter aanduiding van de „kwantitatieve samenstelling” van alle werkzame
stoffen van geneesmiddelen dient, al naar gelang van de farmaceutische
vorm, voor elke werkzame stof het gewicht of het aantal eenheden van
biologische activiteit te worden aangegeven, hetzij per in te nemen eenheid
hetzij per gewichts- of volume-eenheid.
Eenheden van biologische activiteit dienen te worden gebruikt voor stoffen
die niet chemisch kunnen worden gedefinieerd. Wanneer door de Wereld-
gezondheidsorganisatie een internationale eenheid van biologische activiteit
is gedefinieerd, dient deze te worden gebruikt. Indien geen internationale
eenheid is gedefinieerd, dienen de eenheden van biologische activiteit
zodanig te worden uitgedrukt, dat ondubbelzinnig informatie wordt
verstrekt over de activiteit van de stoffen.
Zoveel mogelijk dient de biologische activiteit per massa- of volume-
eenheid te worden vermeld.
Deze gegevens dienen te worden aangevuld:
— bij injecteerbare preparaten: met de massa of de eenheden van biologi-
sche activiteit van elke werkzame stof per recipiënt, rekening houdend
met het volume dat, eventueel na oplossen e.d., kan worden gebruikt,
— bij geneesmiddelen die in druppelvorm worden toegediend: met de
massa of de eenheden van biologische activiteit van elke werkzame
stof corresponderend met het aantal druppels per milliliter of per gram
van de bereiding,
— bij siropen, emulsies, granula en andere farmaceutische vormen van
geneesmiddelen die volgens een bepaalde maat moeten worden toege-
diend: met de massa of de eenheden van biologische activiteit van
elke werkzame stof per maateenheid.
3.2. Werkzame stoffen in de vorm van verbindingen of van derivaten dienen
kwantitatief te worden aangegeven met hun totale massa en, indien zulks
noodzakelijk of belangrijk is, met de massa van het werkzame moleculege-
deelte of van de werkzame moleculegedeelten.
3.3. Voor geneesmiddelen die een werkzame stof bevatten, waarvoor voor het
eerst in één van de lidstaten een aanvraag voor een vergunning voor het
in de handel brengen wordt ingediend, dient de kwantitatieve samenstelling
voor een werkzame stof dat een zout of een hydraat is, systematisch te
worden uitgedrukt in de massa van het werkzame deel of de werkzame2001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 60
(1) PB L 11 van 14.1.1978, blz. 18. Richtlijn laatstelijk gewijzigd bij de Akte van Toetre-
ding van 1985.
▼B
delen van het molecule. Voor alle later in de lidstaten toegelaten genees-
middelen moet de kwantitatieve samenstelling voor dezelfde werkzame
stof op dezelfde wijze worden vermeld.
4. Farmaceutisch onderzoek
Op de keuze van samenstelling, bestanddelen en verpakking en de
gewenste functie van de excipiënten van het eindproduct dient een toelich-
ting te worden verstrekt. Deze toelichting moet zijn gebaseerd op
wetenschappelijke gegevens uit farmaceutisch onderzoek. Een overdosering
moet worden vermeld en gemotiveerd.
B. BESCHRIJVING VAN DE FABRICAGEWIJZE
In de krachtens artikel 12, lid 3, onder d), bij de aanvraag om een vergunning
gevoegde beschrijving van de fabricagewijze moet een bevredigend inzicht
worden gegeven in de aard van de verrichte handelingen.
Hiertoe moet de beschrijving tenminste bevatten:
— de verschillende fabricagefasen, zodat men kan nagaan of de voor de farma-
ceutische vorm gebruikte methoden niet kunnen leiden tot verandering van
de bestanddelen,
— in geval van continuproductie, alle inlichtingen over de waarborgen betref-
fende de homogeniteit van het eindproduct,
— het daadwerkelijk gebruikte fabricagevoorschrift, met kwantitatieve opgaven
van alle gebruikte stoffen, waarbij de hoeveelheden excipiënten evenwel bij
benadering kunnen worden opgegeven, voorzover de farmaceutische vormdit nodig maakt; stoffen die gedurende de fabricage verdwijnen, moeten
worden vermeld; overdosering moet worden vermeld en gerechtvaardigd,
— de opgave van de fabricagestadia waarin monsternemingen plaatsvinden met
het oog op procesbewaking, wanneer dit blijkens andere gegevens uit het
dossier noodzakelijk is voor de kwaliteitscontrole van het eindproduct,
— experimentele studies die, indien een niet-standaard fabricagemethode is
toegepast of indien dit essentieel is voor het geneesmiddel, de juistheid van
het fabricageproces aantonen,
— voor steriele geneesmiddelen moeten details worden opgenomen ten aanzien
van de gebruikte sterilisatieprocédés en/of aseptische procedures.
C. CONTROLE VAN DE GRONDSTOFFEN
1. In de zin van dit hoofdstuk wordt onder „grondstoffen” verstaan: alle
bestanddelen van het geneesmiddel en, indien nodig, van de recipiënt, zoals
genoemd in rubriek A, onder 1.
Wanneer een werkzame stof,
— die niet wordt beschreven in de Europese Farmacopee noch in de
farmacopee van een lidstaat, of
— die wel wordt beschreven in de Europese Farmacopee of in de farma-
copee van een lidstaat, maar wordt bereid volgens een methode die
ertoe kan leiden dat niet in de monografie van de desbetreffende farma-
copee vermelde verontreinigingen achterblijven, en waarvoor de
kwaliteitscontrole niet afdoende aan de hand van de monografie kan
worden uitgevoerd,
wordt vervaardigd door een andere persoon dan de aanvrager, kan laatstge-
noemde ervoor zorgen dat de gedetailleerde beschrijving van de
fabricagemethode, de kwaliteitscontrole tijdens de fabricage en de proces-
validatie rechtstreeks door de fabrikant van de werkzame stof aan de
bevoegde autoriteiten wordt verstrekt. In dit geval dient de fabrikant de
aanvrager echter alle gegevens te verstrekken die voor laatstgenoemde
nodig kunnen zijn om de verantwoordelijkheid voor het geneesmiddel op
zich te nemen. De fabrikant dient de aanvrager schriftelijk te bevestigen
dat hij ervoor zal zorgen dat de verschillende charges een constante samen-
stelling hebben en dat hij het fabricageprocédé of de specificaties niet zal
wijzigen zonder de aanvrager hiervan op de hoogte te stellen. Documenten
en bijzonderheden ter ondersteuning van de aanvraag voor een dergelijke
verandering dienen aan de bevoegde autoriteiten te worden verstrekt.
De gegevens en bescheiden die overeenkomstig artikel 12, lid 3, onder i)
en j), en artikel 13, lid 1, bij de aanvraag om een vergunning moeten
worden gevoegd, omvatten met name de resultaten van het onderzoek,
voor werkzame stoffen met inbegrip van chargeanalyses, dat betrekking
heeft op de kwaliteitscontrole van alle bestanddelen die zijn gebruikt. Zij
worden overeenkomstig de volgende voorschriften overgelegd.2001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 61
▼B
1.1. In farmacopees opgenomen grondstoffen
De monografieën van de Europese Farmacopee zijn bindend voor alle
daarin voorkomende producten.
Voor de overige geneesmiddelen kan iedere lidstaat, voor geneesmiddelen
die op zijn grondgebied worden vervaardigd, de naleving van zijn nationale
farmacopee voorschrijven.
Voor toepassing van het bepaalde in artikel 12, lid 3, onder i), is het
voldoende dat de bestanddelen in overeenstemming zijn met de voor-
schriften van de Europese Farmacopee of van de farmacopee van één der
lidstaten. In dit geval kan de beschrijving van de analysemethoden worden
vervangen door een gedetailleerde verwijzing naar de desbetreffende farma-
copee.
Wanneer evenwel een in de Europese Farmacopee of in de farmacopee van
een der lidstaten opgenomen grondstof bereid is volgens een methode
waarbij niet in de monografie van deze farmacopee geverifieerde verontrei-
nigingen in de grondstof kunnen achterblijven, moet van deze
verontreinigingen alsmede van het maximaal toelaatbare gehalte melding
worden gemaakt en moet een passende onderzoekmethode worden
beschreven.
Kleurstoffen dienen in alle gevallen te voldoen aan de eisen van Richtlijn
78/25/EEG.
De op elke partij grondstoffen uit te voeren routineonderzoeken moeten
worden vermeld in de aanvraag voor een vergunning voor het in de handelbrengen. Als van andere onderzoeken dan de in de farmacopee vermelde
gebruik wordt gemaakt, moet worden aangetoond dat de grondstoffen
voldoen aan de kwaliteitseisen van die farmacopee.
Wanneer de specificatie in een monografie van de Europese Farmacopee of
in de nationale farmacopee van een lidstaat onvoldoende mocht zijn om de
kwaliteit van het geneesmiddel te waarborgen, kunnen de bevoegde autori-
teiten van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen een
meer passende specificatie eisen.
Zij stellen de voor de betrokken farmacopee verantwoordelijke autoriteiten
hiervan op de hoogte. De houder van de vergunning voor het in de handel
brengen verschaft de voor deze farmacopee verantwoordelijke autoriteiten
de bijzonderheden omtrent de opgegeven ontoereikendheid en de gebruikte
aanvullende specificaties.
Wanneer een grondstof noch in de Europese Farmacopee noch in de farma-
copee van een lidstaat wordt beschreven, kan het aanvaardbaar zijn dat de
monografie van een farmacopee van een derde land wordt gevolgd; in dat
geval legt de aanvrager een exemplaar van de monografie over, indien
nodig vergezeld van de validatie van de onderzoekprocedures in de mono-
grafie en, indien van toepassing, van een vertaling.
1.2. Niet in een farmacopee opgenomen grondstoffen
Bestanddelen die in geen enkele farmacopee voorkomen, dienen te worden
beschreven in een monografie die gegevens bevat over ieder der hieronder
vermelde rubrieken:
a) de benaming van de stof, overeenkomstig rubriek A, onder 2, dient te
worden aangevuld met de handelsnaam of de wetenschappelijke syno-
niemen;
b) de definitie van de stof, op dezelfde wijze opgesteld als in de Europese
Farmacopee, dient te zijn vergezeld van alle nodige bewijsstukken, met
name, indien nodig, betreffende de moleculaire structuur; deze bewijs-
stukken dienen een passende beschrijving van de syntheseweg te
bevatten. Bij stoffen die slechts door hun fabricagewijze kunnen worden
gedefinieerd, moet deze voldoende nauwkeurig worden beschreven om
een in samenstelling en werking constante stof te kunnen karakteriseren;
c) de identificatieproeven kunnen worden beschreven als volledige tech-
nieken, zoals deze werden gebezigd voor de vervaardiging van de stof,
en als proeven die bij wijze van routine dienen te worden verricht;
d) de zuiverheidsproeven dienen te worden beschreven in afhankelijkheid
van alle te verwachten verontreinigingen, met name van die welke een
schadelijke werking kunnen hebben, en, zo nodig, van die welke, gezien
de samenstelling van het geneesmiddel waarop de aanvraag betrekking
heeft, de stabiliteit van het geneesmiddel of de resultaten van het analy-
tisch onderzoek ongunstig kunnen beïnvloeden;
e) bij samengestelde stoffen van plantaardige of dierlijke oorsprong moet
onderscheid worden gemaakt tussen het geval waarin een meervoudige
farmacologische werking een chemische, fysische of biologische2001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 62
▼B
controle van de voornaamste bestanddelen nodig maakt, en het geval
van stoffen die één of meer groepen van bestanddelen met soortgelijke
werking bevatten die als één geheel mogen worden bepaald;
f) wanneer materiaal van dierlijke oorsprong wordt gebruikt, moeten maat-
regelen worden beschreven om de afwezigheid van mogelijk pathogeen
materiaal te garanderen;
g) eventuele bijzondere voorzorgen die tijdens de opslag van de grond-
stoffen nodig kunnen zijn en, indien nodig, de maximale bewaartijd
voordat de grondstof opnieuw moet worden onderzocht, dienen te
worden vermeld.
1.3. Fysisch-chemische eigenschappen die de biologische beschikbaarheid
kunnen beïnvloeden
Onderstaande gegevens met betrekking tot al dan niet in de farmacopee
opgenomen werkzame stoffen moeten als onderdeel van de algemene
beschrijving van de werkzame stoffen worden vermeld, indien deze de
biologische beschikbaarheid van het geneesmiddel beïnvloeden:
— kristalvormen en oplosbaarheidscoëfficiënten,
— afmeting van de deeltjes, eventueel na verpulvering,
— hydratatietoestand,
— verdelingscoëfficiënt voor olie/water (1).
De eerste drie streepjes zijn niet van toepassing op stoffen die uitsluitend in
opgeloste vorm worden gebruikt.
2. In gevallen waar uitgangsstoffen zoals micro-organismen, weefsels van
plantaardige of dierlijke oorsprong, cellen of vloeistoffen (met inbegrip
van bloed) van menselijke of dierlijke oorsprong of biotechnologische
celpreparaten bij de fabricage van geneesmiddelen voor diergeneeskundig
gebruik worden gebruikt, dienen de herkomst en bewerking van de grond-
stoffen te worden beschreven en gedocumenteerd.
Bij de beschrijving van de grondstoffen dient het fabricageprocédé te
worden vermeld, alsmede procedures voor zuivering/inactivering met vali-
datie daarvan en alle procedures voor procesbewaking die zijn bedoeld om
de kwaliteit, de veiligheid en de constante samenstelling van de verschil-
lende charges van het eindproduct te garanderen.
2.1. Wanneer celbanken zijn gebruikt, moet worden aangetoond dat de celka-
rakteristieken van de bij de productie en ook daarna gebruikte celpassage
onveranderd zijn gebleven.
2.2. Zaaimaterialen, celbanken en serumpools, alsmede ander materiaal van
biologische oorsprong en, indien mogelijk, de uitgangsstoffen waaruit deze
zijn verkregen, dienen te worden onderzocht op vreemd materiaal.
Indien de aanwezigheid van mogelijk pathogeen vreemd materiaal onver-
mijdelijk is, mag het materiaal alleen worden gebruikt wanneer
verwijdering en/of inactivering van dit materiaal bij de verdere bewerking
ervan gewaarborgd is en moet dit worden aangetoond.
D. SPECIFIEKE MAATREGELEN TER VOORKOMING VAN DE OVER-
DRACHT VAN SPONGIFORME ENCEFALOPATHIEËN
De aanvrager moet aantonen dat het geneesmiddel voor diergeneeskundig
gebruik wordt vervaardigd met inachtneming van de richtsnoeren om het risico
op de overdracht van dierlijke spongiforme encefalopathieën via geneesmiddelen
voor diergeneeskundig gebruik tot een minimum te beperken en de aanpassingen
daarvan, die door de Europese Commissie worden gepubliceerd in deel 7 van de
door haar gepubliceerde „Voorschriften inzake geneesmiddelen in de Europese
Gemeenschap”.
E. CONTROLES OP DE TUSSENPRODUCTEN TIJDENS DE VERVAARDI-
GING
De gegevens en bescheiden die overeenkomstig artikel 12, lid 3, onder i) en j),
en artikel 13, lid 1, bij de aanvraag om een vergunning moeten worden gevoegd,
betreffen met name de controles die men op de tussenproducten tijdens de
vervaardiging kan verrichten teneinde zich van de bestendigheid van de techno-
logische eigenschappen en het regelmatige verloop van de vervaardiging te
vergewissen.2001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 63
(1) De bevoegde autoriteiten kunnen ook de pK- en pH-waarden vragen indien zij deze
gegevens onontbeerlijk achten.
▼B
Deze proeven zijn noodzakelijk om de controle op de overeenkomst van het
geneesmiddel met de formule mogelijk te maken, wanneer de aanvrager, bij
wijze van uitzondering, voor het eindproduct een analysemethode indient welke
niet de kwantitatieve analyse van alle werkzame stoffen (of van alle bestand-
delen van het excipiënt waarvoor dezelfde eisen gelden als voor de werkzame
stoffen) omvat.
Hetzelfde geldt wanneer procesbewaking bepalend is voor de kwaliteitscontrole
van het eindproduct, met name wanneer het geneesmiddel in belangrijke mate
wordt bepaald door de wijze van vervaardiging.
F. CONTROLE OP HET EINDPRODUCT
1. Voor de controle van het eindproduct omvat een batch van een eindproduct
alle eenheden in een bepaalde farmaceutische vorm, die zijn vervaardigd
van dezelfde oorspronkelijke hoeveelheid materiaal en zijn onderworpen
aan dezelfde reeks fabricage- en/of sterilisatiebewerkingen, of, in het geval
van een continuproductieproces, alle eenheden die in een bepaalde tijds-
spanne zijn vervaardigd.
In de aanvraag voor de vergunning voor het in de handel brengen dient te
worden vermeld welke onderzoeken bij elke batch van het eindproduct
worden uitgevoerd. Voor onderzoeken die niet bij elke charge worden
uitgevoerd, dient de frequentie te worden aangegeven. Ook tijdslimieten
voor vrijgeving dienen te worden vermeld.
De gegevens en bescheiden die overeenkomstig artikel 12, lid 3, onder i)
en j), en artikel 13, lid 1, bij de aanvraag om een vergunning moeten
worden gevoegd, betreffen met name de controles op het eindproduct bij
vrijgeving. Zij worden overeenkomstig de volgende voorschriften overge-
legd.
De bepalingen van de algemene monografieën van de Europese Farma-
copee of, in andere gevallen, van de farmacopee van een lidstaat zijn van
toepassing op alle daarin gedefinieerde producten.
Indien andere onderzoekprocedures en grenswaarden worden gebruikt dan
zijn vermeld in de algemene monografieën van de Europese Farmacopee
of, in andere gevallen, in de nationale farmacopee van een lidstaat, dient
te worden aangetoond dat het eindproduct, als het volgens deze monogra-
fieën zou worden onderzocht, zou voldoen aan de kwaliteitseisen van de
farmacopee voor de betrokken farmaceutische vorm.
1.1. Algemene eigenschappen van het eindproduct
Bepaalde controles van algemene eigenschappen moeten verplicht voor-
komen onder de proeven op het eindproduct. Deze controles hebben,
telkens wanneer zulks nodig is, betrekking op de bepaling van het gemid-
delde gewicht en de toegelaten spreiding, op mechanische, fysische of
microbiologische proeven, op organoleptische eigenschappen, op fysische
eigenschappen zoals dichtheid, pH, brekingsindex, enz. Voor elk van deze
eigenschappen moeten door de aanvrager in elk afzonderlijk geval normen
en aanvaardbaarheidsgrenzen worden omschreven.
De testomstandigheden, de gebruikte apparatuur en de normen worden
nauwkeurig beschreven wanneer zij niet voorkomen in de Europese Farma-
copee of de nationale farmacopees van de lidstaten; dit geldt ook voor de
gevallen waarin de in de voorgeschreven farmacopees bedoelde methoden
niet van toepassing zijn.
Bovendien worden de langs orale weg toe te dienen farmaceutische berei-
dingen in vaste vorm onderworpen aan onderzoek in vitro naar het
vrijkomen en de oplossnelheid van de werkzame stof(fen); dit onderzoek
wordt ook uitgevoerd in geval van toediening langs een andere weg, indien
de bevoegde autoriteiten van de betrokken lidstaat dit nodig achten.
1.2. Kwalitatieve en kwantitatieve analyse van de werkzame stof(fen)
De kwalitatieve en kwantitatieve analysen van de werkzame stof(fen)
dienen te worden uitgevoerd bij een voor de charge representatief monster
of bij een aantal afzonderlijk geanalyseerde gebruikseenheden.
De maximaal toelaatbare afwijkingen van het gehalte der werkzame stoffen
in het eindproduct mogen, tenzij hiervoor gegronde redenen aanwezig zijn,
op het moment van de fabricage niet groter zijn dan ± 5 %.
Op basis van stabiliteitsproeven moet de fabrikant de maximaal toelaatbare
tolerantiegrenzen van het gehalte aan werkzame stoffen in het eindproduct,
die van kracht zijn tot aan het einde van de voorgestelde houdbaarheidspe-
riode, voorstellen en rechtvaardigen.2001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 64
▼B
In bepaalde uitzonderlijke gevallen van ingewikkelde mengsels, waarbij de
gehaltebepaling van de werkzame stoffen, doordat er veel zijn of hun
gehalte gering is, een gecompliceerd onderzoek vereist, dat bezwaarlijk
voor elke productiebatch (partij) uitvoerbaar is, wordt toegestaan dat één
of meer werkzame stoffen niet in het eindproduct worden bepaald, onder
de uitdrukkelijke voorwaarde evenwel dat deze gehaltebepalingen plaats-
vinden in tussenproducten tijdens de vervaardiging. Deze uitzondering
mag niet worden uitgebreid tot de kwalitatieve analyse van genoemde
stoffen. Deze vereenvoudigde methode dient in dat geval te worden aange-
vuld met een methode voor kwantitatieve beoordeling, die de bevoegde
autoriteiten in staat stelt na te gaan of het in de handel gebrachte genees-
middel overeenstemt met de formule.
Een in vivo of in vitro biologische bepaling is verplicht, wanneer met
fysisch-chemische methoden geen afdoende informatie over de kwaliteit
van het geneesmiddel kan worden verkregen. Bij een dergelijke bepaling
moeten zo mogelijk referentiematerialen worden gebruikt en statistische
analyses worden uitgevoerd, zodat berekening van de betrouwbaarheids-
grenzen mogelijk is. Indien deze bepalingen niet bij het eindproduct
kunnen worden gedaan, kunnen zij bij een tussenstap, zo laat mogelijk in
het fabricageproces, worden uitgevoerd.
Wanneer uit de in rubriek B vermelde gegevens blijkt dat bij de vervaardi-
ging van het geneesmiddel een aanzienlijke overmaat van een werkzame
stof wordt gebruikt, moet in de beschrijving van de methoden voor de
controle op het eindproduct eventueel een chemisch onderzoek of zelfs
een toxicologisch-farmacologisch onderzoek zijn opgenomen naar de
verandering die dit bestanddeel heeft ondergaan, eventueel vergezeld van
een kwalitatieve en/of kwantitatieve analyse van de afbraakproducten.
1.3. Kwalitatieve en kwantitatieve analyse van de bestanddelen van de excipiëns
Voorzover zulks noodzakelijk is, dienen de bestanddelen van de excipiëns
tenminste kwalitatief te worden bepaald.
Met de voor de kwalitatieve analyse van kleurstoffen voorgestelde onder-
zoekprocedure moet kunnen worden nagegaan of zij voorkomen in de lijst
die is opgenomen in de bijlage van Richtlijn 78/25/EEG.
Een bepalingsmethode van de bovenste en de onderste grenswaarden is
verplicht voor conserveermiddelen en van de bovenste grenswaarde voor
alle andere bestanddelen van de excipiëns die fysiologische functies ongun-
stig kunnen beïnvloeden; de bepaling van de bovenste en onderste
grenswaarden voor de excipiëns is verplicht als het de biologische beschik-
baarheid van een werkzame stof kan beïnvloeden, tenzij de biologische
beschikbaarheid door andere passende proeven wordt gewaarborgd.
1.4. Proeven betreffende de veiligheid
Los van de toxicologisch-farmacologische proeven die met de aanvraag
voor een vergunning voor het in de handel brengen worden overgelegd,
dienen in het analytische gedeelte van het dossier de controles voor te
komen die zijn verricht inzake veiligheid, zoals steriliteit, bacteriële endo-
toxinen, pyrogene werking en lokale tolerantie bij proefdieren, zulks
telkens wanneer deze proeven als routineproeven nodig zijn ter controle
van de kwaliteit van het geneesmiddel.
G. HOUDBAARHEIDSPROEVEN
De gegevens en bescheiden die krachtens artikel 12, lid 3, onder f) en i), bij de
aanvraag om een vergunning moeten worden gevoegd, worden overeenkomstig
de volgende voorschriften verstrekt.
Er dient een beschrijving te worden gegeven van het onderzoek dat is uitge-
voerd om de houdbaarheidstermijn, de aanbevolen opslagomstandigheden en de
specificaties aan het eind van de door de aanvrager voorgestelde houdbaarheids-
termijn te bepalen.
Voor voormengsels voor diervoeders met medicinale werking dient de noodza-
kelijke informatie te worden verstrekt betreffende de houdbaarheidstermijn voor
deze diervoeders die overeenkomstig de aanbevolen gebruiksvoorschriften uit
deze voormengsels worden bereid.
Wanneer een eindproduct moet worden gereconstitueerd alvorens te worden
toegediend, dienen bijzonderheden over de voorgestelde houdbaarheidstermijn,
alsmede relevante gegevens betreffende de stabiliteit van het gereconstitueerde
geneesmiddel te worden verstrekt.
Voor recipiënten met meer dan een dosis moeten gegevens worden overgelegd
betreffende de houdbaarheidstermijn van de inhoud nadat de recipiënt voor de
eerste maal is doorboord.2001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 65
▼B
Wanneer een eindproduct afbraakproducten kan opleveren, dient de aanvrager
daarvan opgave te doen en analysemethoden en onderzoekprocedures te
vermelden.
In de conclusies dienen de resultaten te worden opgenomen van analyses op
grond waarvan de voorgestelde houdbaarheidstermijn onder de aanbevolen
opslagomstandigheden en de specificaties van het eindproduct aan het eind van
de houdbaarheidstermijn onder deze aanbevolen opslagomstandigheden zijn
bepaald.
Het maximaal aanvaardbare gehalte aan afbraakproducten aan het eind van de
houdbaarheidstermijn dient te worden vermeld.
Een beschrijving van de interactie tussen het geneesmiddel en de recipiënt moet
worden overgelegd in alle gevallen waarin het mogelijk wordt geacht dat het
risico van een dergelijke interactie bestaat, vooral wanneer het gaat om injec-
teerbare preparaten of om aërosolen voor inwendig gebruik.
DEEL 3
Controle op veiligheid en residuen
De gegevens en bescheiden die overeenkomstig artikel 12, lid 3, onder j), en
artikel 13, lid 1, bij de aanvraag om een vergunning moeten worden gevoegd,
worden overgelegd overeenkomstig de hieronder opgenomen voorschriften.
De lidstaten zorgen ervoor dat het onderzoek wordt uitgevoerd in overeenstem-
ming met de bepalingen ten aanzien van goede laboratoriumpraktijken die zijn
vastgelegd in Richtlijn 87/18/EEG van de Raad van 18 december 1986 betref-
fende de onderlinge aanpassing van de wettelijke en bestuursrechtelijke
bepalingen inzake de toepassing van de beginselen van goede laboratoriumprak-
tijken en het toezicht op de toepassing ervan voor tests op chemische stoffen (1)
en Richtlijn 88/320/EEG van de Raad van 9 juni 1988 inzake de inspectie en de
verificatie van de goede laboratoriumpraktijken (GLP) (2).
A. VEILIGHEIDSONDERZOEK
Hoofdstuk I
Uitvoering van het onderzoek
1. Inleiding
Uit de veiligheidsdocumentatie moet(en) blijken:
1) de mogelijke toxiciteit van het geneesmiddel en de eventuele gevaar-
lijke of ongewenste bijwerking ervan in de voor dierlijk gebruik
aangegeven omstandigheden; bij de beoordeling van deze bijwer-
kingen wordt rekening gehouden met de ernst van de ziektetoestand;
2) de mogelijke schadelijke uitwerking op de mens van residuen van het
geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik of stoffen in voedings-
middelen die zijn verkregen uit behandelde dieren, en de problemen
die deze residuen bij de industriële verwerking van levensmiddelen
kunnen veroorzaken;
3) de mogelijke risico's van blootstelling van de mens aan het genees-
middel, bijvoorbeeld bij toediening aan het dier;
4) de mogelijke risico's voor het milieu als gevolg van het gebruik van
het geneesmiddel.
Alle resultaten moeten betrouwbaar zijn en algemene geldigheid bezitten.
Voorzover zulks zinvol is, moet bij het uitwerken van de methoden van
onderzoek en bij de evaluatie van de resultaten gebruik worden gemaakt
van wiskundig-statistische methoden. Bovendien is het noodzakelijk de
clinici voor te lichten omtrent de mogelijke bruikbaarheid van het genees-
middel in de therapie en omtrent de risico's die aan het gebruik ervan zijn
verbonden.
In sommige gevallen kan het noodzakelijk zijn de metabolieten van de
oorspronkelijke stof te onderzoeken, indien dit de residuen zijn die
problemen opleveren.2001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 66
(1) PB L 15 van 17.1.1987, blz. 29. Richtlijn gewijzigd bij Richtlijn 1999/11/EG van de
Commissie (PB L 77 van 23.3.1999, blz. 8).
(2) PB L 145 van 11.6.1988, blz. 35. Richtlijn laatstelijk gewijzigd bij Richtlijn 1999/12/
EG van de Commissie (PB L 77 van 23.3.1999, blz. 22).
▼B
Een excipiëns dat voor de eerste keer voor farmaceutische doeleinden
wordt gebruikt, dient als een werkzame stof te worden behandeld.
2. Farmacologie
Farmacologisch onderzoek is van fundamenteel belang voor het
verkrijgen van inzicht in de mechanismen via welke geneesmiddelen
hun therapeutische werking uitoefenen; derhalve is het op proefdieren en
de soort dieren waarvoor het bestemd is gerichte onderzoek in deel 4
opgenomen.
Farmacologisch onderzoek kan echter tevens bijdragen tot het verkrijgen
van een beter inzicht in toxicologische verschijnselen. Wanneer boven-
dien een geneesmiddel een farmacologische werking heeft zonder
toxiciteitsverschijnselen, of bij toepassing van doses die kleiner zijn dan
die waarbij toxische verschijnselen ontstaan, dient met deze farmacologi-
sche werking bij de beoordeling van de veiligheid van het geneesmiddel
rekening te worden gehouden.
Derhalve moet documentatie over de veiligheid steeds worden voorafge-
gaan door gedetailleerde gegevens over op laboratoriumdieren verricht
onderzoek en voorts door alle relevante gegevens omtrent klinisch onder-
zoek van het dier waarvoor het geneesmiddel bestemd is.
3. Toxicologie
3.1. Toxiciteit bij eenmalige toediening
Het onderzoek naar toxiciteit bij eenmalige toediening kan worden toege-
past voor het doen van voorspellingen met betrekking tot:
— de mogelijke uitwerking van acute overdosering bij de soort waarvoor
het geneesmiddel bestemd is,
— de mogelijke uitwerking van ongewilde toediening aan de mens,
— de doses die bruikbaar kunnen zijn voor het onderzoek bij herhaalde
toediening.
Het onderzoek naar toxiciteit bij eenmalige toediening dient om de acute
toxische werking van de stof alsmede het tijdsverloop voor het begin en
de afzwakking ervan aan te tonen.
Dit onderzoek moet normaliter worden uitgevoerd op tenminste twee
soorten zoogdieren, waarbij desgewenst één soort zoogdier kan worden
vervangen door een diersoort waarvoor het geneesmiddel bestemd is. Er
dienen normaliter tenminste twee toedieningswegen te worden bestu-
deerd, waarvan er één dezelfde — of hiermee vergelijkbaar — kan zijn
als die welke voor de soort waarvoor het geneesmiddel bestemd is, is
voorgesteld. Wanneer verwacht wordt dat degene die het geneesmiddel
toedient hieraan in sterke mate wordt blootgesteld, bijvoorbeeld door
inhalering of huidcontact, dienen deze wegen te worden onderzocht.
Teneinde het aantal en het lijden van de betrokken dieren te verminderen
worden er voortdurend nieuwe voorschriften voor het onderzoek naar de
toxiciteit bij eenmalige toediening ontwikkeld. Onderzoek dat wordt
verricht overeenkomstig deze nieuwe procedures, evenals het overeen-
komstig de bestaande internationaal erkende richtlijnen verrichte
onderzoek, zal na afdoende validatie worden aanvaard.
3.2. Toxiciteit bij herhaalde toediening
Het onderzoek inzake toxiciteit bij herhaalde toediening heeft ten doel
mogelijke fysiologische en/of pathologische veranderingen bij herhaalde
toediening van de onderzochte (combinatie van) werkzame stof(fen) vast
te stellen en de relatie tussen de veranderingen en de dosering vast te
stellen.
Voor stoffen of geneesmiddelen die uitsluitend bedoeld zijn voor dieren
die niet bestemd zijn voor de productie van levensmiddelen, zal het
onderzoek naar de toxiciteit bij herhaalde toediening bij één soort proef-
dieren normaliter voldoende zijn. Dit onderzoek kan worden vervangen
door onderzoek bij een dier waarvoor het geneesmiddel bestemd is. De
frequentie en toedieningsweg, alsmede de duur van het onderzoek,
moeten zodanig worden gekozen dat zij overeenstemmen met het voorge-
stelde klinische gebruik. De onderzoeker dient de omvang en duur van de
proeven en de gekozen doseringen te motiveren.
Wanneer het onderzoek stoffen of geneesmiddelen betreft voor dieren die
bestemd zijn voor de productie van levensmiddelen, moet dit op
tenminste twee soorten worden uitgevoerd, waarvan er één niet tot de
orde der knaagdieren mag behoren. De onderzoeker dient zijn keuze van
de soort te motiveren, daarbij rekening houdend met de beschikbare2001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 67
▼B
kennis van het metabolisme van het geneesmiddel in dier en mens. De
stof moet oraal worden toegediend. De duur van de test moet tenminste
90 dagen zijn. De onderzoeker dient de methode en frequentie van toedie-
ning, alsmede de lengte van de proeven duidelijk te motiveren.
De hoogste dosis moet zodanig worden gekozen dat zij schadelijke
gevolgen aan het licht brengt. De laagste dosis mag geen aanwijzing
voor toxiciteit geven.
De beoordeling van de toxische werking geschiedt op basis van het
onderzoek van het gedrag, de groei, het bloedbeeld en de functieproeven,
in het bijzonder die welke betrekking hebben op de excretieorganen,
alsmede op basis van autopsieverslagen en de resultaten van het daarbij
uitgevoerde histologische onderzoek. Bij de keuze van het type en de
omvang van elke onderzoekcategorie dient rekening te worden gehouden
met de gebruikte diersoort en met de stand van de wetenschappelijke
kennis.
Bij nieuwe combinaties van reeds bekende en volgens de voorschriften
van deze richtlijn bestudeerde stoffen kunnen de toxiciteitsproeven bij
herhaalde toediening op gepaste en door de proefnemer verantwoorde
wijze worden gewijzigd, behalve wanneer bij het onderzoek van de toxi-
citeit potentiëringsverschijnselen of nieuwe toxische effecten zijn
opgetreden.
3.3. Tolerantie bij het dier waarvoor het geneesmiddel bestemd is
Over elk teken van intolerantie tijdens het overeenkomstig de eisen van
deel 4, hoofdstuk I, rubriek B, uitgevoerde onderzoek op het dier waar-
voor het geneesmiddel bestemd is, moeten bijzonderheden worden
verstrekt. Het desbetreffende onderzoek, de doseringen waarbij de intole-
rantie zich voordeed en de soorten en rassen dienen te worden
gespecificeerd. Bijzonderheden omtrent eventuele onverwachte fysiologi-
sche veranderingen moeten eveneens worden verstrekt.
3.4. Toxiciteit met betrekking tot de voortplanting, inclusief teratogene
werking
3.4.1. Onderzoek naar de uitwerking op de voortplanting
Het doel van dit onderzoek is de mogelijke beschadiging van de manne-
lijke of vrouwelijke voortplantingsfunctie of schadelijke gevolgen voor denakomelingen ten gevolge van de toediening van de onderzochte genees-
middelen of stoffen te analyseren.
Wanneer het onderzoek stoffen of geneesmiddelen betreft voor dieren die
bestemd zijn voor de productie van levensmiddelen, moet het onderzoek
naar de gevolgen voor de voortplanting zich uitstrekken over twee gene-
raties van tenminste één diersoort, gewoonlijk een knaagdier. De (het)
onderzochte stof dient op een passende tijd vóór de paring aan het
mannelijke en het vrouwelijke dier te worden toegediend. Het toedienen
moet worden voortgezet tot het spenen van de F2-generatie. Er moeten
tenminste drie doseringen worden toegepast. De hoogste dosering moet
zodanig worden gekozen dat er schadelijke gevolgen aan het licht komen.
De laagste dosering mag geen toxiciteit aantonen.
De beoordeling van de uitwerking op de voortplanting moet zijn geba-
seerd op de vruchtbaarheid, dracht en moederlijk gedrag; het zogen en
de groei en ontwikkeling van de F1-generatie vanaf de bevruchting tot
de volgroeidheid; de ontwikkeling van de F2-generatie tot het spenen.
3.4.2. Onderzoek naar de effecten van embryonale en foetale toxiciteit, inclusief
teratogene werking
Bij stoffen of geneesmiddelen die bedoeld zijn om voor dieren die
bestemd zijn voor de productie van levensmiddelen te worden gebruikt,
moet onderzoek worden gedaan naar de effecten van embryonale en
foetale toxiciteit, inclusief teratogene werking. Dit onderzoek dient bij
ten minste twee zoogdiersoorten te worden uitgevoerd, meestal het konijn
en een ander knaagdier. De gedetailleerde uitvoering van het onderzoek
(aantal dieren, doses, tijdstip van toediening en criteria voor de beoorde-
ling van de resultaten) is afhankelijk van de stand van de
wetenschappelijke kennis op het moment waarop de aanvraag wordt inge-
diend, en de statistische significantie van de resultaten. Het
knaagdieronderzoek kan worden gecombineerd met het onderzoek naar
de effecten op de voortplanting.
Wanneer stoffen of geneesmiddelen niet bedoeld zijn om bij dieren die
bestemd zijn voor de productie van levensmiddelen te worden gebruikt,
is een onderzoek naar de effecten van embryonale en foetale toxiciteit,2001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 68
▼B
inclusief teratogene werking, vereist bij tenminste één soort, eventueel de
soort waarvoor de stof bestemd is, indien het bedoeld is om te worden
gebruikt bij dieren die voor fokdoeleinden zouden kunnen worden
gebruikt.
3.5. Mutagene werking
Mutageniteitsonderzoek heeft ten doel het vermogen van stoffen om over-
draagbare veranderingen in het genetische materiaal van cellen tot stand
te brengen, te beoordelen.
Van elke nieuwe stof die voor gebruik in diergeneesmiddelen is bestemd,
moeten de mutagene eigenschappen worden beoordeeld.
Het aantal en de soorten proeven alsmede de criteria voor de beoordeling
van de resultaten worden vastgesteld met inachtneming van de stand van
de wetenschap op het tijdstip waarop het dossier wordt ingediend.
3.6. Carcinogene werking
Gewoonlijk zal langdurig onderzoek naar carcinogene werking nodig zijn
van die stoffen waaraan de mens wordt blootgesteld, en welke:
— een nauwe chemische verwantschap hebben met bekende carcino-
genen,
— tijdens de mutageniteitsproeven resultaten hebben opgeleverd die op
de mogelijkheid van een carcinogene werking wijzen,
— hebben geresulteerd in verdachte aanwijzingen tijdens het toxiciteits-
onderzoek.
Met de stand van de wetenschap op het tijdstip waarop het dossier wordt
ingediend, dient bij de opzet van het carcinogeniteitsonderzoek en de
beoordeling daarvan rekening te worden gehouden.
3.7. Uitzonderingen
Wanneer een geneesmiddel voor lokale toepassing moet dienen, dient de
systemische absorptie in het dier waarvoor het middel bestemd is, te
worden onderzocht. Indien de systemische absorptie gering blijkt te zijn,
kunnen de proeven inzake toxiciteit bij herhaalde toediening, toxiciteit bij
voortplanting en de carcinogeniteitsproeven achterwege worden gelaten,
tenzij:
— ingevolge de voorgeschreven gebruiksvoorwaarden orale opname van
het geneesmiddel door het dier zal geschieden, of
— het geneesmiddel kan overgaan in een voedingsmiddel dat afkomstig
is van het behandelde dier (intramammaire preparaten).
4. Overige voorschriften
4.1. Immunotoxiciteit
Wanneer er buiten de waargenomen effecten tijdens het onderzoek met
betrekking tot herhaalde toediening bij dieren tevens sprake is van speci-
fieke veranderingen in het gewicht van lymfe-organen en/of histologie en
veranderingen in de celeigenschappen van lymfeweefsels, beenmerg of
perifere leukocyten, moet de onderzoeker bepalen of vervolgonderzoek
naar de uitwerking van het geneesmiddel op het immuunsysteem noodza-
kelijk is.
Bij de opzet van dit onderzoek en de beoordeling van de resultaten ervan
dient de stand van de wetenschap op het tijdstip waarop het dossier wordt
ingediend in acht te worden genomen.
4.2. Microbiologische eigenschappen van residuen
4.2.1. Mogelijke uitwerking op de menselijke darmflora
Het door residuen van antimicrobiële verbindingen voor de darmflora van
de mens ontstane microbiologische risico dient te worden onderzocht met
inachtneming van de stand van de wetenschap op het tijdstip waarop het
dossier wordt ingediend.
4.2.2. Mogelijke uitwerking op bij de industriële verwerking van levensmid-
delen gebruikte micro-organismen
In bepaalde gevallen kunnen proeven noodzakelijk zijn om vast te stellen
of residuen problemen kunnen veroorzaken die de technologische
processen bij de industriële verwerking van levensmiddelen nadelig
kunnen beïnvloeden.2001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 69
▼B
4.3. Waarnemingen bij de mens
Er dienen gegevens te worden verstrekt waaruit blijkt of er bestanddelen
van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik worden toegepast in
geneesmiddelen voor de mens; in het bevestigende geval moet een
rapport worden opgemaakt over elk waargenomen effect (met inbegrip
van neveneffecten) op de mens, alsmede over de oorzaak daarvan, voor-
zover dit van belang kan zijn voor de beoordeling van het geneesmiddel
voor diergeneeskundig gebruik, waar nodig met behulp van testresultaten
uit de literatuur; ingeval bestanddelen van het geneesmiddel voor dierge-
neeskundig gebruik niet of niet meer voor geneesmiddelen voor de mens
worden toegepast, moeten de redenen hiervoor worden vermeld.
5. Ecotoxiciteit
5.1. Het doel van het onderzoek naar de ecotoxiciteit van geneesmiddelen
voor diergeneeskundig gebruik is de eventuele schadelijke gevolgen te
kunnen beoordelen die het gebruik van het geneesmiddel voor het milieu
kan hebben, en eventueel noodzakelijke voorzorgsmaatregelen ter beper-
king van deze risico's te kunnen specificeren.
5.2. Beoordeling van de ecotoxiciteit is verplicht bij elke aanvraag voor het in
de handel brengen van een geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik,
met uitzondering van aanvragen die worden ingediend overeenkomstig
artikel 12, lid 3, onder j), en artikel 13, lid 1.
5.3. De beoordeling omvat normaliter twee fasen.
In de eerste fase beoordeelt de onderzoeker de mate van eventuele bloot-
stelling van het milieu aan het geneesmiddel, de werkzame stoffen of
relevante metabolieten, waarbij rekening wordt gehouden met:
— de soort waarvoor het bestemd is en het voorgestelde gebruikspatroon
(massale of individuele toediening),
— de wijze van toediening, in het bijzonder de vermoedelijke omvang
waarin het geneesmiddel rechtstreeks in het milieu terechtkomt,
— de mogelijke uitscheiding van het geneesmiddel, de werkzame stoffen
of relevante metabolieten in het milieu door behandelde dieren; de
persistentie van deze stoffen,
— het opruimen van ongebruikte of afvalproducten.
5.4. In de tweede fase, die betrekking heeft op de mate van blootstelling van
het milieu aan het geneesmiddel en de beschikbare gegevens over de
fysisch/chemische, farmacologische en/of toxicologische eigenschappen
van de verbinding die tijdens de uitvoering van de volgens deze richtlijn
vereiste andere proeven en onderzoeken zijn verkregen, overweegt de
onderzoeker of een verder specifiek onderzoek naar de uitwerking van
het geneesmiddel op bepaalde ecosystemen noodzakelijk is.
5.5. Naar behoefte kan verder onderzoek nodig zijn van:
— de levensloop en het gedrag in de bodem,
— de levensloop en het gedrag in water en lucht,— de uitwerking op organismen in het water,
— de uitwerking op andere organismen dan waarvoor ze bedoeld zijn.
Dit verdere onderzoek dient te worden verricht overeenkomstig de
methodes voorzien in bijlage V van Richtlijn 67/548/EEG van de Raad
van 27 juni 1967 betreffende de aanpassing van de wettelijke en bestuurs-
rechtelijke bepalingen inzake de indeling, de verpakking en het
kenmerken van gevaarlijke stoffen (
1), of, indien deze methodes voor het
testen van een eindpunt niet voldoen, overeenkomstig de internationaal
erkende voorschriften, op het betreffende geneesmiddel voor diergenees-
kundig gebruik en/of, indien van toepassing, op zijn werkzame stoffen en/
of op de uitgescheiden metabolieten. Het aantal en de soort proeven
alsmede de criteria voor de beoordeling ervan worden vastgesteld met
inachtneming van de stand van de wetenschap op het tijdstip waarop het
dossier wordt ingediend.2001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 70
(1) PB 196 van 16.8.1967, blz. 1. Richtlijn laatstelijk gewijzigd bij Richtlijn 2000/33/EG
van de Commissie (PB L 136 van 8.6.2000, blz. 90).
▼B
Hoofdstuk II
Overlegging van de gegevens en bescheiden
Zoals bij ieder wetenschappelijk werk, moet het dossier inzake het veiligheids-
onderzoek bevatten:
a) een inleiding ter bepaling van het onderwerp, eventueel met de nodige litera-
tuuropgave;
b) een gedetailleerde beschrijving van de onderzochte stof, met vermelding van:
— de internationale algemene benaming (INN),
— de naam volgens de International Union of Pure and Applied Chemistry
(IUPAC),
— het nummer volgens de Chemical Abstract Service (CAS),— de therapeutische en farmacologische indeling,— de synoniemen en afkortingen,— de structuurformule,
— de moleculeformule,
— het moleculegewicht,— de mate van zuiverheid,— de kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling van verontreinigingen,
— de beschrijving van fysische eigenschappen,
— het smeltpunt,— het kookpunt,— de dampspanning,
— de oplosbaarheid in water en organische oplosmiddelen, uitgedrukt in g/l,
met aanduiding van de temperatuur,
— de dichtheid,— de brekingsindex, het rotatiespectrum, enz.;
c) een gedetailleerde beschrijving van de opzet der proeven, met een motivering
voor het eventueel ontbreken van sommige van de hierboven voorgeschreven
proeven, een omschrijving van de gevolgde methoden, de apparaten en het
materiaal waarvan gebruik werd gemaakt, de soort, het ras of de stam der
dieren, hun herkomst, hun aantal en de omstandigheden waaronder ze
werden gehuisvest en gevoederd, waarbij onder meer wordt vermeld of ze
vrij waren van specifieke ziektekiemen (SPF);
d) alle gunstige en ongunstige resultaten die zijn verkregen, de oorspronkelijke
gegevens, zo gedetailleerd dat een kritische beoordeling mogelijk is, onaf-
hankelijk van de interpretatie die de auteur eraan geeft; ter verklaring en als
voorbeeld kunnen de resultaten vergezeld gaan van illustraties;
e) een statistische analyse van de resultaten, indien de opzet der proeven zulks
impliceert, en de variante van de gegevens;
f) een objectieve beschouwing over de verkregen resultaten met de conclusies
omtrent de veiligheid van het geneesmiddel, de veiligheidsmarges bij het
proefdier en het dier waarvoor het geneesmiddel bestemd is en eventuele
neveneffecten, de toepassingsgebieden, de werkzame doses en de mogelijke
onverenigbaarheden;
g) een gedetailleerde beschrijving en een diepgaande bespreking van de resul-
taten van de studie inzake de veiligheid van residuen in levensmiddelen en
de samenhang met de beoordeling van de gevaren die zij inhouden voor de
mens. De bespreking moet worden gevolgd door voorstellen die waarborgen
dat elk gevaar voor de mens wordt uitgeschakeld door toepassing van op
internationaal vlak erkende criteria, bijvoorbeeld de dosis zonder waarge-
nomen effect (NOEL) op dieren, voorstellen betreffende de keuze van een
veiligheidsfactor en een aanvaardbare dagelijkse opname (ADI);
h) een diepgaande bespreking van eventuele risico's voor personen die het
geneesmiddel bereiden of het aan dieren toedienen, gevolgd door voorstellen
voor passende maatregelen ter vermindering van de risico's;
i) een diepgaande bespreking van de risico's die het gebruik van het diergenees-
middel in praktijkomstandigheden kan inhouden voor het milieu, gevolgd
door voorstellen voor vermindering van de risico's;
j) alle gegevens die nodig zijn om de clinicus zo goed mogelijk voor te lichten
omtrent het nut van het voorgelegde geneesmiddel; de bespreking moet
worden aangevuld met suggesties aangaande de neveneffecten en de behan-
delingsmogelijkheden in geval van acute toxische reacties bij het dier
waaraan het geneesmiddel wordt toegediend;
k) een afrondend deskundigenrapport dat een gedetailleerde kritische analyse
bevat van de hierboven vermelde gegevens, opgesteld met inachtneming
van de stand van de wetenschap op het tijdstip waarop het dossier wordt2001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 71
▼B
ingediend, alsmede een gedetailleerde samenvatting van alle resultaten van
het relevante veiligheidsonderzoek en nauwkeurige literatuuropgave.
B. ONDERZOEK AAN RESIDUEN
Hoofdstuk I
Uitvoering van het onderzoek
1. Inleiding
In de zin van deze richtlijn wordt onder „residu” verstaan: alle werkzame
stoffen of de metabolieten daarvan die overblijven in vlees of andere
levensmiddelen, afkomstig van het dier waaraan het betrokken genees-
middel is toegediend.
Onderzoek aan residuen is erop gericht na te gaan of, en eventueel onder
welke voorwaarden en in welke mate er residuen overblijven in levensmid-
delen die afkomstig zijn van de behandelde dieren, alsmede om de
wachttijden te bepalen die in acht moeten worden genomen om gevaar
voor de menselijke gezondheid en/of problemen bij de industriële verwer-
king van de levensmiddelen uit te schakelen.
De beoordeling van het door de residuen gevormde gevaar houdt de vast-
stelling in van de eventuele aanwezigheid van residuen en de studie van de
effecten van die residuen bij de onder normale gebruiksvoorwaarden behan-
delde dieren.
Wat de geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik bij dieren die
bestemd zijn voor de productie van levensmiddelen betreft, moet de docu-
mentatie over residuen aantonen:
1) in welke mate en hoe lang residuen van het geneesmiddel voor dierge-
neeskundig gebruik of de metabolieten ervan overblijven in de weefsels
van het behandelde dier of in de van deze dieren verkregen levensmid-
delen;
2) dat, ter vermijding van gevaar voor de gezondheid van de consument
van voedingsmiddelen afkomstig van behandelde dieren, of van
problemen bij de industriële verwerking van levensmiddelen, realisti-
sche wachttijden kunnen worden vastgesteld, die in de praktijk kunnen
worden aangehouden;
3) dat er praktische analysemethoden voor routinegebruik beschikbaar zijn
om te controleren of de wachttijd in acht wordt genomen.
2. Metabolisme en kinetiek van residuen
2.1. Farmacokinetiek (absorptie, distributie, biotransformatie, uitscheiding)
Farmacokinetisch onderzoek aan residuen van geneesmiddelen voor dierge-
neeskundig gebruik heeft ten doel de absorptie, de verdeling, de
biotransformatie en de uitscheiding van het geneesmiddel bij de dieren
waarvoor het bestemd is, te kunnen beoordelen.
Het eindproduct of een biologisch gelijkwaardige formulering moet in de
hoogste aanbevolen dosis aan de diersoort waarvoor het bedoeld is, worden
toegediend.
Wat de toedieningswijze betreft, dient de mate van absorptie van het
geneesmiddel volledig te worden beschreven. Als blijkt dat de systemische
absorptie van producten voor lokale toediening verwaarloosbaar is, is
verder residuonderzoek niet vereist.
De verdeling van het geneesmiddel in het dier waarvoor het bestemd is,
moet worden beschreven; met de mogelijkheid van binding aan plasma-
eiwitten of overgang naar melk of eieren en van accumulatie van lipofiele
stoffen moet rekening worden gehouden.
De routes voor uitscheiding van het geneesmiddel in het dier waarvoor het
geneesmiddel bestemd is, moeten worden beschreven. De belangrijkste
metabolieten dienen te worden geïdentificeerd en gekarakteriseerd.
2.2. Depletie van residuen
Het doel van deze studies, waarin de snelheid wordt gemeten waarmee resi-
duen in het behandelde dier na de laatste toediening van het geneesmiddel
verdwijnen, is bepaling van de wachttijd mogelijk te maken.
Op verschillende tijden nadat het proefdier de laatste dosis van het genees-
middel heeft gekregen, moeten de aanwezige hoeveelheden residu worden
bepaald via fysische, chemische of biologische methoden; de technische2001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 72
▼B
procedures en de betrouwbaarheid en gevoeligheid van de toegepaste
methoden moeten worden vermeld.
3. Gebruikelijke analysemethoden voor de detectie van residuen
Er dienen procedures te worden voorgesteld die bij een routineonderzoek
kunnen worden gehanteerd en die zo gevoelig zijn dat overschrijding van
de wettelijk toegestane maximale grenswaarden voor residuen zonder
uitzondering wordt ontdekt.
De voorgestelde analysemethode dient gedetailleerd te worden beschreven.
Tevens moet de methode worden gevalideerd en moet deze geschikt zijn
voor gebruik bij routinecontroles op residuen onder normale omstandig-
heden.
De volgende eigenschappen moeten worden beschreven:
— specificiteit,
— nauwkeurigheid, inclusief de gevoeligheid,— precisie,— detectielimiet,— kwantificatiegrenzen,— uitvoerbaarheid en toepasbaarheid onder normale laboratoriumomstan-
digheden,
— storingsgevoeligheid.
De geschiktheid van de voorgestelde analysemethode dient te worden
beoordeeld met inachtneming van de stand van de wetenschappelijke en
technische kennis op het tijdstip waarop het dossier wordt ingediend.
Hoofdstuk II
Overlegging van de gegevens en bescheiden
Zoals bij elk wetenschappelijk werk, moet het dossier inzake residucontrole het
volgende bevatten:
a) een inleiding ter bepaling van het onderwerp, eventueel met de nodige litera-
tuuropgave;
b) een gedetailleerde analyse van het geneesmiddel, met vermelding van:
— de samenstelling,
— de graad van zuiverheid,— de batch-analyse,— het verband met het eindproduct,— de specifieke activiteit en de radiologische zuiverheid van gelabelde
stoffen,
— de plaats van gelabelde atomen in het molecule;
c) een gedetailleerde beschrijving van de opzet van de proeven, met een moti-
vering voor het eventueel ontbreken van sommige van de hierboven
voorgeschreven proeven, een omschrijving van de gevolgde methoden, de
apparaten en het materiaal waarvan gebruik werd gemaakt, de soort, het ras
of de stam van de dieren, hun herkomst, hun aantal en de omstandigheden
waaronder ze werden gehuisvest en gevoederd;
d) alle gunstige en ongunstige resultaten die zijn verkregen en de oorspronke-
lijke gegevens, zodanig gedetailleerd dat een kritische beoordeling mogelijk
is, onafhankelijk van de interpretatie die de auteur eraan geeft. De resultaten
kunnen eventueel vergezeld gaan van illustraties;
e) een statistische beoordeling van de resultaten, indien de opzet van de
proeven zulks impliceert, en de variantie in de gegevens;
f) een objectieve beschouwing over de verkregen resultaten, gevolgd door voor-
stellen voor maximumwaarden voor residuen van werkzame stoffen in het
geneesmiddel, met vermelding van het desbetreffende indicatorresidu in de
betreffende weefsels, alsmede voorstellen betreffende de wachttijden die
nodig zijn om te verzekeren dat in de van behandelde dieren afkomstige
voedingsmiddelen geen residuen aanwezig zijn die gevaar voor consumenten
kunnen opleveren;
g) een afsluitend deskundigenrapport waarin een gedetailleerde kritische analyse
van de bovenvermelde informatie wordt gegeven met inachtneming van de
stand van de wetenschap op het tijdstip waarop het dossier is ingediend,
alsmede een gedetailleerde samenvatting van de resultaten van de proeven
en een nauwkeurige literatuuropgave.2001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 73
▼B
DEEL 4
Pre-klinische en klinische proeven
De gegevens en bescheiden die overeenkomstig artikel 12, lid 3, onder j), en
artikel 13, lid 1, bij de aanvraag om een vergunning moeten worden gevoegd,
worden overgelegd overeenkomstig de in dit deel vervatte voorschriften.
Hoofdstuk I
Pre-klinische eisen
Pre-klinisch onderzoek ter vaststelling van de farmacologische werking en de
tolerantiemarge van het product is noodzakelijk.
A. FARMACOLOGIE
A.1. Farmacodynamica
Het onderzoek van de farmacodynamica moet op tweeërlei wijze worden
verricht.
In de eerste plaats moeten op toereikende wijze de werkingsmechanismen en de
farmacologische effecten worden omschreven die aan de aanbevolen praktische
toepassingen ten grondslag liggen, waarbij de resultaten in kwantitatieve vorm
worden uitgedrukt, bijvoorbeeld de dosis-effect-curves, tijd-effect-curves, enz.,
en zoveel mogelijk in vergelijking met een product waarvan de werkzaamheid
goed bekend is. Indien voor een werkzame stof een grotere werkzaamheid wordt
aangegeven, moet het verschil worden aangetoond en moet blijken dat dit statis-
tisch significant is.
In de tweede plaats dient de onderzoeker een totale farmacologische beoordeling
van de werkzame stof te geven, waarbij bijzondere aandacht moet worden
geschonken aan de mogelijkheid van bijwerkingen. In het algemeen behoren de
belangrijkste functies te worden onderzocht.
De onderzoeker dient het effect van de wijze van toediening, de formulering,
enz. op de farmacologische werkzaamheid van de werkzame stof te analyseren.
De onderzoeken dienen te worden geïntensiveerd wanneer de aanbevolen dosis
in de buurt ligt van de dosis die tot bijwerkingen kan leiden.
De bij de proeven toegepaste technieken moeten, wanneer zij ongebruikelijk
zijn, zodanig worden beschreven dat zij reproduceerbaar zijn en de proefnemer
dient hun wetenschappelijke waarde aan te tonen. De experimentele gegevens
moeten duidelijk worden uiteengezet en voor bepaalde typen proeven moet de
statistische significatie worden aangegeven.
Tenzij een goede motivering is gegeven van het tegendeel, moet elke eventuele
kwantitatieve modificatie van de effecten na herhaalde toediening van de stof
worden onderzocht.
Combinaties van werkzame stoffen kunnen het resultaat zijn van hetzij farmaco-
logische premissen, hetzij klinische indicaties. In het eerste geval moet het
farmacodynamische en/of farmacokinetische onderzoek de interacties aantonen
die de combinatie als zodanig voor klinisch gebruik aanbevelenswaardig maken.
In het tweede geval, waarin de wetenschappelijke rechtvaardiging van de combi-
natie op de klinische beproeving gebaseerd moet zijn, dient te worden nagegaan
of de van de combinatie verwachte effecten kunnen worden aangetoond bij
dieren; hierbij moet tenminste de belangrijkheid van de bijwerkingen worden
gecontroleerd. Indien een combinatie een nieuwe werkzame stof bevat, moet
deze vooraf grondig zijn bestudeerd.
A.2. Farmacokinetica
Farmacokinetische basisinformatie betreffende de nieuwe werkzame stof is over
het algemeen nuttig in een klinische context.
Farmacokinetische doelstellingen kunnen in twee hoofdgebieden worden
verdeeld:
i) beschrijvende farmacokinetiek die zich richt op de evaluatie van basispara-
meters, zoals verdwijning uit het lichaam, verdelingsvolume(s), gemiddelde
verblijftijd, enz.;
ii) gebruik van deze parameters voor onderzoek naar de relaties tussen dose-
ringsschema, plasma- en weefselconcentratie en farmacologische,
therapeutische of toxische werking.
Voor de soorten waarvoor de geneesmiddelen zijn bestemd, is farmacokinetisch
onderzoek in de regel noodzakelijk om middelen met de grootst mogelijke
werkzaamheid en onschadelijkheid te kunnen toepassen. Dergelijk onderzoek is
vooral nuttig omdat het de clinicus helpt bij het vaststellen van doserings-
schema's (toedieningsmethode en -plaats, dosis, doseringsinterval, aantal2001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 74
▼B
toedieningen, enz.) en bij het invoeren van doseringsschema's in overeenstem-
ming met bepaalde populatievariabelen (bijvoorbeeld leeftijd, ziekte). Dit
onderzoek kan bij een aantal dieren meer rendement opleveren en verschaft in
het algemeen meer informatie dan het traditionele dosis-titratieonderzoek.
Bij nieuwe combinaties van reeds bekende en volgens de bepalingen van deze
richtlijn bestudeerde stoffen kunnen de farmacokinetische onderzoekingen van
de vaste combinatie achterwege blijven indien kan worden gemotiveerd dat de
toediening van de werkzame stoffen als vaste combinatie geen verandering in
de farmacokinetische eigenschappen ervan teweeg brengt.
A.2.1. Biologische beschikbaarheid/bio-equivalentie
Er dient passend onderzoek naar de biologische beschikbaarheid te worden
verricht ter vaststelling van bio-equivalentie:
— in geval van vergelijking van een opnieuw geformuleerd geneesmiddel met
het bestaande geneesmiddel,
— in geval van vergelijking van een nieuwe met een reeds bestaande wijze of
route van toediening,
— in alle gevallen vermeld in artikel 13, lid 1.
B. TOLERANTIE BIJ HET DOELDIER
Deze studie moet worden uitgevoerd bij alle doeldiersoorten. Zij is erop gericht
bij alle diersoorten waarvoor het geneesmiddel bestemd is, lokale en algemene
tolerantiestudies te verrichten, teneinde een getolereerde dosis die groot genoeg
is om een adequate veiligheidsmarge te bepalen en om de klinische intolerantie-
symptomen bij toediening langs de aanbevolen weg(en) vast te stellen,
voorzover dat kan worden bereikt door verhoging van de therapeutische dosis
en/of de duur van de behandeling. In het rapport van de proefnemingen moeten
zoveel mogelijk bijzonderheden worden verstrekt over de verwachte farmacolo-
gische effecten en de ongewenste bijwerkingen, waarbij deze laatste moeten
worden beoordeeld met inachtneming van de eventueel zeer hoge waarde van
de gebruikte dieren.
Het geneesmiddel wordt tenminste via de aanbevolen toedieningsmethode toege-
diend.
C. RESISTENTIE
In geval van geneesmiddelen die worden gebruikt ter voorkoming of behande-
ling van besmettelijke dierziekten of parasietenplagen, moeten gegevens
worden verstrekt inzake het ontstaan van resistente organismen.
Hoofdstuk II
Klinische eisen
1.Algemene principes
De klinische proeven hebben ten doel de werking van het geneesmiddel voor
diergeneeskundig gebruik na toediening van de aanbevolen doses aan te
tonen of te bevestigen en de indicaties en contra-indicaties naar gelang van
soort, leeftijd, ras en geslacht, de gebruiksaanwijzing, eventuele bijwerkingen
ervan en de veiligheid en tolerantie onder normale gebruiksomstandigheden
vast te stellen.
Tenzij anderszins gerechtvaardigd, moet klinisch onderzoek met controle-
groepen (gecontroleerd klinisch onderzoek) worden verricht. De werking
dient te worden vergeleken met de werking van een placebo of met afwezig-
heid van behandeling en/of met de werking van een toegelaten geneesmiddel
waarvan bekend is dat het een therapeutische werking heeft. Alle verkregen
resultaten, zowel de positieve als de negatieve, dienen te worden vermeld.
De bij het stellen van de diagnose toegepaste methoden moeten worden
vermeld. De resultaten moeten worden beschreven door middel van kwantita-
tieve of conventionele klinische criteria. Er dienen adequate statistische
methoden te worden gebruikt en gemotiveerd.
Indien een geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik primair bedoeld is
om de prestaties te verhogen, dan moet bijzondere aandacht geschonken
worden aan:
— het productierendement van het dier,
— de kwaliteit van het dierlijk geneesmiddel (organoleptische, hygiënische,
technologische eigenschappen en voedingswaarde),
— de voedingsefficiëntie en de groei van het dier,— de algemene gezondheidsstatus van het dier.2001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 75
▼B
De uit het onderzoek verkregen informatie dient door gegevens uit de prak-
tijk te worden bevestigd.
Wanneer de aanvrager met betrekking tot bijzondere therapeutische indicaties
kan aantonen dat hij geen volledige gegevens over de therapeutische werkingkan verstrekken, omdat:
a) de indicaties naar aanleiding waarvoor het geneesmiddel is bedoeld, zo
weinig voorkomen dat van de aanvrager redelijkerwijs niet kan worden
verwacht dat hij volledige bewijzen verstrekt,
b) bij de huidige stand van de wetenschap het verstrekken van volledige
informatie niet mogelijk is,
kan de vergunning voor het in de handel brengen uitsluitend onder de
volgende voorwaarden worden verleend:
a) het betreffende geneesmiddel mag slechts op voorschrift van de dierenarts
worden verstrekt en in sommige gevallen alleen onder streng toezicht vande dierenarts worden toegediend;
b) in de bijsluiter en eventuele andere informatie moet de aandacht van de
dierenarts erop worden gevestigd, dat in bepaalde gespecificeerde
opzichten de beschikbare gegevens over het betreffende geneesmiddel
vooralsnog onvolledig zijn.
2.Uitvoering van de proeven
Alle klinische diergeneeskundige proeven moeten worden uitgevoerd over-
eenkomstig een weloverwogen gedetailleerd voorschrift dat vóór het begin
van de proeven schriftelijk moet worden vastgelegd. Het toezicht op het
welzijn van de proefdieren valt onder de verantwoordelijkheid van de dieren-
arts; bij het uitwerken van alle voorschriften inzake proeven en gedurende de
volledige uitvoering van de proef dient hiermede volledig rekening te worden
gehouden.
Voor de organisatie, de uitvoering, het verzamelen van gegevens, documen-
tatie en controle van de klinische proeven zijn vooraf opgestelde
systematische schriftelijke procedures vereist.
Voor het begin van elk onderzoek dient, nadat deze is geïnformeerd, toestem-
ming van de eigenaar van de bij de proeven te gebruiken dieren te worden
verkregen en vastgelegd. De eigenaar van de dieren dient in het bijzonder
schriftelijk te worden ingelicht omtrent de consequenties van deelneming
aan de proeven voor de latere beschikbaarstelling van de behandelde dieren
en het gebruik van deze dieren voor voedingsmiddelen. Een door de eigenaar
van de dieren medeondertekende en gedateerde kopie van deze mededeling
moet bij de documentatie over de proeven worden gevoegd.
Tenzij de proef als een blind onderzoek wordt uitgevoerd, zijn de bepalingen
van de artikelen 58, 59 en 60 betreffende de etikettering van geneesmiddelen
voor diergeneeskundig gebruik op dezelfde wijze van toepassing op de etiket-
tering van formuleringen voor gebruik bij diergeneeskundige klinische
proeven. In alle gevallen moeten op het etiket duidelijk zichtbaar en onuit-
wisbaar de woorden „alleen voor diergeneeskundig klinisch onderzoek”
worden vermeld.
Hoofdstuk III
Gegevens en bescheiden
Evenals bij elk wetenschappelijk werk, moet het dossier over de werkzaamheid
een inleiding bevatten waarin het onderwerp wordt gedefinieerd, vergezeld
gaand van alle bruikbare literatuurgegevens.
Alle pre-klinische en klinische documentatie moet voldoende gegevens bevatten
om een objectieve beoordeling mogelijk te maken. Alle onderzoeken en
proeven, met zowel gunstige als ongunstige uitslag voor de aanvrager, dienen
te worden vermeld.
1. Verslagen over pre-klinisch onderzoek
Waar mogelijk moeten gegevens worden overgelegd over de resultaten van:
a) proeven waarmee de farmacologische werking is aangetoond;
b) proeven waarmee het farmacologische mechanisme waaraan de thera-
peutische werking ten grondslag ligt, is aangetoond;
c) proeven waarin de voornaamste farmacokinetische processen zijn aange-
toond.2001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 76
▼B
Indien zich tijdens de uitvoering van de proeven onverwachte effecten
voordoen, dan dienen deze gedetailleerd te worden vermeld.
Bovendien moet met betrekking tot alle pre-klinische onderzoeken de
volgende informatie worden verstrekt:
a) een samenvatting;
b) een gedetailleerd proefprotocol met vermelding van de methoden, de
gebruikte apparaten en materialen, bijzonderheden betreffende soort,
leeftijd, gewicht, geslacht, aantal, ras en stam van de dieren, alsmede
een specificatie van dieren, dosis, wijze en schema van toediening;
c) waar van toepassing, een statistische analyse van de resultaten;
d) een objectieve discussie van de verkregen resultaten waarop conclusies
betreffende de onschadelijkheid en werkzaamheid van het geneesmiddel
zijn gebaseerd.
Gehele of gedeeltelijke weglating van deze gegevens moet worden
verklaard.
2.1. Verslagen over klinisch onderzoek
De onderzoekers dienen alle bijzonderheden te vermelden op afzonderlijke
verslagbladen bij individuele behandeling en collectieve verslagbladen bij
collectieve behandeling.
De volgende bijzonderheden dienen te worden vermeld:
a) naam, adres, functie en bevoegdheden van de met het onderzoek
belaste persoon;
b) plaats en datum van behandeling; naam en adres van de eigenaar van
de dieren;
c) bijzonderheden over het proefprotocol, met een beschrijving van de
gevolgde methoden, met inbegrip van methoden voor aselecte indeling
en blind onderzoek, bijzonderheden over wijze en schema van toedie-
ning, de dosis, specificatie van de proefdieren, de soort, het ras of de
stam, leeftijd, gewicht, geslacht en fysiologische status;
d) de fok- en voedermethoden, met vermelding van de samenstelling van
het voeder en de aard en hoeveelheid van eventuele toevoegingen in
het voeder;
e) (zo volledig mogelijke) anamnese, het vóórkomen en verloop van even-
tuele intercurrente ziekten;
f) de diagnose en de manier waarop deze wordt gesteld;
g) symptomen en ernst van de ziekte, indien mogelijk volgens de conven-
tionele criteria;
h) een exacte beschrijving van de bij het onderzoek toegepaste formule-
ring;
i) de dosering van het geneesmiddel, de methode, wijze en frequentie van
toediening en eventuele tijdens de toediening (duur van de injectie,
enz.) getroffen voorzorgsmaatregelen;
j) de duur van de behandeling en de daaropvolgende observatieperiode;
k) alle bijzonderheden betreffende andere geneesmiddelen dan die welke
in onderzoek zijn, die tijdens de onderzoekperiode hetzij vóór of tege-
lijkertijd met het testproduct zijn toegediend en, in het laatste geval,
bijzonderheden over waargenomen interacties;
l) alle resultaten van de klinische proeven (inclusief ongunstige of nega-
tieve resultaten) met volledige vermelding van de klinische
waarnemingen en de resultaten van de objectieve proeven inzake de
werking (laboratoriumanalyses, fysiologische proeven) die voor beoor-
deling van de toepassing zijn vereist; de toegepaste technieken dienen
te worden aangegeven en de significantie van eventuele variaties in de
resultaten te worden verklaard (zoals variaties in methoden, tussen de
diverse dieren of in de effecten van de medicatie); aantonen van de
farmacodynamische werking in dieren is op zich niet voldoende om
conclusies betreffende enig therapeutisch effect te rechtvaardigen;
m) alle bijzonderheden betreffende alle waargenomen secundaire effecten,
schadelijk of onschadelijk, en alle als gevolg daarvan genomen maatre-
gelen; het verband tussen oorzaak en gevolg dient, indien mogelijk, te
worden onderzocht;
n) de uitwerking op het functioneren van de dieren (bijvoorbeeld leg,
melkproductie en voortplantingsfunctie);2001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 77
▼B
o) effecten op de kwaliteit van voedingsmiddelen die van behandelde
dieren worden verkregen, vooral wanneer het gaat om geneesmiddelen
die bedoeld zijn om te worden gebruikt om de resultaten te verbeteren;
p) een conclusie over elk afzonderlijk geval of, in geval van collectieve
behandeling, over elk collectief geval.
Weglating van gegevens betreffende een of meer van de punten a) tot en
met p) moet worden gemotiveerd.
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen van het
geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik dient alle noodzakelijke rege-
lingen te treffen om zeker te stellen dat de oorspronkelijke documenten die
de basis voor de verstrekte gegevens vormen, gedurende tenminste vijf jaar
na het vervallen van de toestemming voor het in de handel brengen van het
geneesmiddel worden bewaard.
2.2. Samenvatting en conclusies van klinische waarnemingen
Van elk klinisch onderzoek moeten de klinische waarnemingen worden
samengevat in een overzicht van de proeven en de resultaten ervan, met
in het bijzonder vermelding van:
a) het aantal controledieren, het aantal individueel of collectief behandelde
dieren, met verdeling naar soort, ras of stam, leeftijd en geslacht;
b) het aantal voortijdig uit de proeven teruggetrokken dieren en de reden
van de terugtrekking;
c) in geval van controledieren, of zij:
— geen behandeling hebben ondergaan,
— een placebo hebben gekregen,— een ander toegelaten geneesmiddel met een bekende werking hebben
gekregen,
— de onderzochte werkzame stof in een andere formulering of via een
andere toedieningsweg hebben gekregen;
d) de frequentie van waargenomen bijwerkingen;
e) waarnemingen van de invloed op de prestatie (zoals leg, melkproductie,
voortplantingsfunctie en voedselkwaliteit);
f) bijzonderheden betreffende proefdieren die een verhoogd risico lopen
vanwege de leeftijd, wijze van fokken of voederen of het doel waarvoor
zij bestemd zijn, of dieren waarvan de fysiologische of pathologische
toestand bijzondere aandacht vereist;
g) een statistische beoordeling van de resultaten, indien het onderzoekpro-
gramma dit vereist.
Ten slotte dient de onderzoeker algemene conclusies te trekken uit de
onderzoekresultaten, waarbij hij zijn mening geeft omtrent de onschadelijk-
heid van het geneesmiddel onder de voorgestelde gebruiksomstandigheden,
de therapeutische werking ervan en eventuele nuttige informatie met
betrekking tot indicaties en contra-indicaties, dosering en gemiddelde
behandelingsduur en, waar van toepassing, eventueel waargenomen interac-
ties met andere geneesmiddelen of voederadditieven evenals eventuele
tijdens de behandeling te treffen voorzorgsmaatregelen, alsmede klinische
symptomen van overdosering.
In geval van vaste combinatieproducten dient de onderzoeker tevens
conclusies te trekken omtrent de onschadelijkheid en werkzaamheid van
het geneesmiddel in vergelijking met de afzonderlijke toediening van de
desbetreffende werkzame stoffen.
3. Afsluitend deskundigenrapport
Het afsluitende deskundigenrapport moet een gedetailleerde kritische
analyse bevatten van alle pre-klinische en klinische documentatie, met
inachtneming van de stand van de wetenschap op het tijdstip waarop de
aanvraag wordt ingediend, alsmede een gedetailleerd overzicht van de
voorgelegde resultaten van het onderzoek en de proeven, alsmede een
nauwkeurige literatuuropgave.
TITEL II
Voorschriften voor immunologische geneesmiddelen voor diergeneeskundig
gebruik
Onverlet de specifieke vereisten vervat in de communautaire wetgeving inzake
het controleren of de uitroeiing van dierziekten zijn de volgende bepalingen van
toepassing op immunologische diergeneesmiddelen.2001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 78
▼B
DEEL 5
Samenvatting van het dossier
A. ADMINISTRATIEVE GEGEVENS
Van het immunologische geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik waarvoor
de aanvraag wordt ingediend, moeten de naam en de namen van de werkzame
stoffen worden vermeld, alsmede de sterkte en de farmaceutische vorm ervan,
de wijze en route van toediening en een beschrijving van de uiteindelijke vorm
voor aanbieding voor de verkoop.
Verder dienen naam en adres van de aanvrager te worden vermeld, alsmede de
naam en het adres van de fabrikant en de lokaties die betrokken zijn bij de
verschillende fasen van de vervaardiging (met inbegrip van de fabrikant van
het eindproduct en de fabrikant(en) van de werkzame stof(fen)) alsmede, indien
van toepassing, naam en adres van de importeur.
De aanvrager dient het aantal en de titels van de delen van de documentatie te
vermelden die ter ondersteuning van de aanvraag worden ingediend en aan te
geven welke monsters eventueel tevens worden verstrekt.
Bij de administratieve gegevens dienen kopieën van een document te worden
gevoegd, waaruit blijkt dat de fabrikant vergunning is verleend voor het vervaar-
digen van immunologische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik,
zoals gedefinieerd in artikel 44 (met een korte beschrijving van de productielo-
catie). Bovendien moet een lijst van op de productielocatie gebruikte
organismen worden verstrekt.
De aanvrager dient een lijst met de namen van landen waar vergunning is
verleend, over te leggen, alsmede kopieën van alle samenvattingen van produc-
teigenschappen, overeenkomstig artikel 14, zoals deze door de lidstaten zijn
goedgekeurd, en een lijst van landen waar een aanvraag is ingediend.
B. SAMENVATTING VAN DE KENMERKEN VAN HET PRODUCT
De aanvrager dient in overeenstemming met artikel 14 een samenvatting van de
kenmerken van het geneesmiddel over te leggen.
Daarnaast verstrekt de aanvrager een of meer monsters of modellen van de
verpakking waarin het immunologische geneesmiddel voor diergeneeskundig
gebruik voor verkoop wordt aangeboden, alsmede een eventueel vereiste
bijsluiter.
C. DESKUNDIGENRAPPORTEN
Overeenkomstig artikel 15, leden 2 en 3, moeten rapporten van deskundigen
worden verstrekt over alle aspecten van de documentatie.
Elk rapport dient te bestaan uit een kritische beoordeling van de verschillende
proeven en/of onderzoeken die overeenkomstig deze richtlijn zijn uitgevoerd,
waarbij alle voor beoordeling relevante gegevens moeten worden vermeld. De
deskundige dient mede te delen of er naar zijn mening voldoende garantie
bestaat met betrekking tot de kwaliteit, de veiligheid en werkzaamheid van het
desbetreffende geneesmiddel. Een samenvatting van de feiten wordt niet
voldoende geacht.
Alle belangrijke gegevens dienen in een bijlage bij het rapport kort, indien
mogelijk in tabellen of grafieken, te worden samengevat. Het deskundigenrap-
port en de samenvattingen dienen exacte verwijzingen naar de informatie in de
hoofddocumentatie te bevatten.
Elk rapport moet worden opgesteld door een persoon met voldoende kwalifica-
ties en ervaring. Het rapport dat door de deskundige wordt gedateerd en
ondertekend, dient vergezeld te gaan van beknopte informatie omtrent de scho-
ling, de opleiding en de beroepservaring van de deskundige. Tevens moet
worden aangegeven welke relatie er beroepshalve bestaat tussen de deskundige
en de aanvrager.
DEEL 6
Analytisch (fysisch-chemisch, biologisch of microbiologisch) onderzoek van
immunologische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik
Alle onderzoekprocedures dienen in overeenstemming te zijn met de stand van
de wetenschap op dat tijdstip en dienen te zijn gevalideerd; resultaten van het
validatieonderzoek moeten worden vermeld.
Alle onderzoekprocedures moeten voldoende uitvoerig worden beschreven zodat
zij bij op verzoek van de bevoegde overheidsinstanties verrichte controles repro-
duceerbaar zijn; bijzondere apparatuur die daarbij mogelijkerwijs wordt2001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 79
▼B
gebruikt, dient voldoende nauwkeurig te worden beschreven, indien mogelijk
met toevoeging van een schema; de formules van de in het laboratorium
gebruikte reagentia dienen zo nodig te worden aangevuld met een beschrijving
van de fabricagewijze. Voor onderzoekprocedures die zijn opgenomen in de
Europese Farmacopee of de farmacopee van een lidstaat, kan deze beschrijving
worden vervangen door een gedetailleerde verwijzing naar de desbetreffende
farmacopee.
A. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING VAN DE
BESTANDDELEN
De gegevens en bescheiden die overeenkomstig artikel 12, lid 3, onder c), bij de
aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen moeten worden
gevoegd, dienen overeenkomstig de volgende voorschriften te worden overge-
legd.
1. Kwalitatieve samenstelling
Onder „kwalitatieve samenstelling” van alle bestanddelen van het immuno-
logische geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik moet worden
verstaan de benaming of de beschrijving van:
— de werkzame stof(fen),
— de bestanddelen van de hulpstoffen,— het bestanddeel of de bestanddelen van de excipiënten ongeacht de aard
ervan en de gebruikte hoeveelheid, met inbegrip van conserveermid-
delen, stabilisatoren, emulgatoren, kleurstoffen, smaakstoffen,
aromatische stoffen, markeerstoffen, enz.,
— de bestanddelen van de aan dieren toegediende farmaceutische vorm
van het geneesmiddel.
Deze gegevens moeten worden aangevuld met alle dienstige informatie
over de recipiënt en eventueel over de wijze van sluiting, alsmede bijzon-
derheden omtrent instrumenten waarmee het geneesmiddel zal worden
gebruikt of toegediend en die met het geneesmiddel zullen worden
verstrekt.
2. Onder „algemeen gebruikelijke termen” ter aanduiding van de bestanddelen
van immunologische geneesmiddelen worden, onverminderd de overigebepalingen bedoeld in artikel 12, lid 3, onder c), verstaan:
— voor producten welke voorkomen in de Europese Farmacopee of, indien
zulks niet het geval is, in de nationale farmacopee van een der lidstaten:
de hoofdtitel van de desbetreffende monografie, die voor alle soortge-
lijke stoffen verplicht is, waarbij wordt verwezen naar de betrokken
farmacopee,
— voor andere producten: de door de Wereldgezondheidsorganisatie
aanbevolen algemene internationale benaming, die gecombineerd kan
worden met een andere algemene benaming of, indien deze ontbreekt,
de exacte wetenschappelijke benaming; producten zonder algemene
internationale of exacte wetenschappelijke benaming dienen te worden
aangeduid met een verwijzing naar de herkomst en de wijze van
verkrijging, zo nodig aangevuld met alle andere dienstige details,
— voor kleurstoffen: het „E-nummer”, zoals dat aan deze stoffen is toege-
kend in Richtlijn 78/25/EEG.
3. Kwantitatieve samenstelling
Ter aanduiding van de „kwantitatieve samenstelling” van de werkzame
stoffen van een immunologisch geneesmiddel voor diergeneeskundig
gebruik dienen, waar mogelijk, te worden aangegeven het aantal orga-
nismen, het specifieke proteïnegehalte, de massa, het aantal IE of
eenheden van biologische activiteit, per doseringseenheid of volume, en,
wat het hulpmiddel en de bestanddelen van de excipiënten betreft, de massa
of het volume van elk daarvan, waarbij rekening wordt gehouden met de in
afdeling B hieronder gegeven bijzonderheden.
Wanneer een internationale eenheid van biologische activiteit is gedefini-
eerd, moet deze worden gebruikt.
De eenheden van biologische activiteit waarover geen gepubliceerde gege-
vens beschikbaar zijn, moeten zodanig worden uitgedrukt dat zij
ondubbelzinnige gegevens verstrekken over de werkzaamheid van de
bestanddelen, bijvoorbeeld door vermelding van het immunologische effect
waarop de methode van doseringsbepaling is gebaseerd.
4. Farmaceutisch onderzoek
Met betrekking tot de samenstelling, bestanddelen en verpakking dient een
toelichting te worden verstrekt, gebaseerd op wetenschappelijke gegevens
uit farmaceutisch onderzoek. Een overdosering moet worden vermeld en2001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 80
▼B
gemotiveerd. De werkzaamheid van eventuele conserveermiddelen moet
worden aangetoond.
B. BESCHRIJVING VAN DE FABRICAGEWIJZE VAN HET EINDPRO-
DUCT
In de krachtens artikel 12, lid 3, onder d), bij de aanvraag om een vergunning
gevoegde beschrijving van de fabricagewijze moet een afdoende beschrijving
worden gegeven van de aard van de verrichte handelingen.
Hiertoe moet de beschrijving ten minste bevatten:
— de verschillende fabricagefasen (waaronder de zuiveringsprocedures), zodat
de reproduceerbaarheid van het fabricageproces en het risico van nadelige
gevolgen voor het eindproduct, zoals microbiologische verontreiniging,
kunnen worden beoordeeld,
— in geval van continu-productie, alle inlichtingen over de waarborgen betref-
fende de homogeniteit en consistentie van elke batch van het eindproduct,
— vermelding van stoffen die niet tijdens de fabricage kunnen worden terugge-
wonnen,
— bijzonderheden over het mengen, met kwantitatieve gegevens over alle
gebruikte stoffen,
— een verklaring over de productiefase waarin monsters worden genomen met
het oog op procesbewaking.
C. PRODUCTIE EN CONTROLE VAN DE GRONDSTOFFEN
In de zin van dit hoofdstuk wordt onder „grondstoffen” verstaan: alle bestand-
delen die gebruikt worden bij de productie van het immunologische
diergeneesmiddel. Kweekmedia gebruikt voor de productie van het actieve
bestanddeel worden beschouwd als één enkele grondstof.
Wanneer een:
— werkzame stof die niet wordt beschreven in de Europese Farmacopee of in
de farmacopee van een lidstaat, of een
— werkzame stof die wordt beschreven in de Europese Farmacopee of in de
farmacopee van een lidstaat, maar die wordt bereid volgens een methode
die ertoe kan leiden dat er niet in de monografie van de desbetreffende
farmacopee vermelde verontreinigingen achterblijven, en waarvoor de kwali-
teitscontrole niet afdoende aan de hand van de monografie kan worden
uitgevoerd,
wordt vervaardigd door een andere persoon dan de aanvrager, kan laatstge-
noemde ervoor zorgen dat de gedetailleerde beschrijving van de
fabricagemethode, de kwaliteitscontrole tijdens de fabricage en de procesvali-
datie rechtstreeks door de fabrikant van de werkzame stof aan de bevoegde
autoriteit wordt verstrekt. In dit geval dient de fabrikant de aanvrager echter
alle gegevens te verstrekken die voor laatstgenoemde nodig kunnen zijn om de
verantwoordelijkheid voor het geneesmiddel op zich te nemen. De fabrikant
dient de aanvrager schriftelijk te bevestigen dat hij ervoor zal zorgen dat de
verschillende batches een constante samenstelling hebben en dat hij het fabrica-
geprocédé of de specificaties niet zal wijzigen zonder de aanvrager hiervan op
de hoogte te stellen. Documenten en bijzonderheden ter ondersteuning van de
aanvraag voor een dergelijke verandering dienen aan de bevoegde autoriteit te
worden verstrekt.
De gegevens en bescheiden die overeenkomstig artikel 12, lid 3, onder i) en j),
en artikel 13, lid 1, bij de aanvraag om een vergunning moeten worden gevoegd,
moeten de resultaten van de proeven omvatten die betrekking hebben op de
kwaliteitscontrole van alle bestanddelen die zijn gebruikt en moeten overeen-
komstig de volgende voorschriften worden overgelegd.
1. In farmacopees opgenomen grondstoffen
De monografieën van de Europese Farmacopee zijn bindend voor alle
daarin voorkomende producten.
Voor de overige producten kan iedere lidstaat, voor producten die op zijn
grondgebied worden vervaardigd, de naleving van zijn nationale farma-
copee voorschrijven.
Voor toepassing van het bepaalde in artikel 12, lid 3, onder i), is het
voldoende dat de bestanddelen in overeenstemming zijn met de voor-
schriften van de Europese Farmacopee of van de farmacopee van een der
lidstaten. In dit geval kan de beschrijving van de analysemethoden worden
vervangen door een gedetailleerde verwijzing naar de desbetreffende farma-
copee.2001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 81
▼B
Verwijzing naar farmacopees van derde landen kan worden toegestaan in
gevallen waarin de stof noch in de Europese Farmacopee, noch in de natio-
nale farmacopee is beschreven. In dit geval moet de monografie worden
overgelegd, indien nodig vergezeld van een vertaling, waarvoor de
aanvrager verantwoordelijk is.
Kleurstoffen dienen in alle gevallen te voldoen aan de eisen van Richtlijn
78/25/EEG.
De op elke partij grondstoffen uit te voeren routineonderzoeken moeten
worden vermeld in de aanvraag voor een vergunning voor het in de handel
brengen. Als van andere onderzoeken dan de in de farmacopee vermelde
gebruik wordt gemaakt, moet worden aangetoond dat de grondstoffen
voldoen aan de kwaliteitseisen van die farmacopee.
Wanneer de specificatie of andere bepalingen in een monografie van de
Europese Farmacopee of in de nationale farmacopee van een lidstaat onvol-
doende mocht zijn om de kwaliteit van het geneesmiddel te waarborgen,
kan de bevoegde autoriteit van de aanvrager van de vergunning voor het
in de handel brengen een meer passende specificatie eisen.
Zij stellen de voor de betrokken farmacopee verantwoordelijke autoriteit
hiervan op de hoogte. De aanvrager van de vergunning voor het in de
handel brengen verschaft de voor deze farmacopee verantwoordelijke auto-
riteit de bijzonderheden omtrent de opgegeven ontoereikendheid en de
gebruikte aanvullende specificaties.
Wanneer een grondstof noch in de Europese Farmacopee noch in de farma-
copee van een lidstaat wordt beschreven, kan het aanvaardbaar zijn dat de
monografie van een farmacopee van een derde land wordt gevolgd; in dat
geval legt de aanvrager een exemplaar van de monografie over, indien
nodig vergezeld van de validatie van de onderzoekprocedures in de mono-
grafie, en, indien van toepassing, van een vertaling. Voor werkzame stoffen
moet de mogelijkheid van adequate controle van de kwaliteit ervan via de
monografie worden aangetoond.
2. Niet in een farmacopee opgenomen grondstoffen
2.1. Grondstoffen van biologische herkomst
De beschrijving dient te worden gegeven in de vorm van een monografie.
Waar mogelijk dient de vaccinproductie op een zaailotsysteem en op
bekende celbanken te zijn gebaseerd. Voor de productie van immunologi-
sche diergeneesmiddelen bestaande uit sera, moeten de herkomst, de
algemene gezondheidstoestand en de immunologische status van de dieren,
bestemd voor de productie, worden aangegeven; er dienen gespecificeerde
„pools” uitgangsstoffen te worden gebruikt.
De herkomst en bewerking van grondstoffen dienen te worden beschreven
en gedocumenteerd. Voor genetisch gemanipuleerde grondstoffen moet
deze informatie bepaalde bijzonderheden bevatten, zoals de beschrijving
van de uitgangscellen of -stammen, de constructie van de expressievector
(naam, herkomst, functie van het replicon, „promotor-enhancer” en andere
regulerende elementen), controle van de effectief ingevoegde DNA- of
RNA-sequenties, oligonucleotide sequenties van de plasmidevector in
cellen, voor cotransfectie gebruikte plasmiden, toegevoegde of wegge-
nomen genen, biologische eigenschappen van het eindconstruct en de tot
expressie gebrachte genen, aantal kopieën en genetische stabiliteit.
Entmaterialen, waarbij inbegrepen celbanken en onbewerkt serum voor
antiserumproductie, moeten worden beproefd op identiteit en vreemde
stoffen.
Er dienen gegevens te worden verstrekt over alle stoffen van biologische
herkomst die in elke fase van het productieproces worden gebruikt. De te
verstrekken gegevens moeten omvatten:
— bijzonderheden over de oorsprong van de stoffen,
— bijzonderheden over verwerking, zuivering en inactivering die hebben
plaatsgehad, met gegevens over de validering van deze proces- en „in-
proces”-controles,
— bijzonderheden over op elke batch van het materiaal uitgevoerde
controle op verontreiniging.
Wanneer de aanwezigheid van vreemde stoffen ontdekt of vermoed wordt,
moet het desbetreffende materiaal worden afgedankt of mag slechts in zeer
uitzonderlijke gevallen worden gebruikt wanneer eliminatie en/of inactive-
ring van de vreemde stoffen bij verdere verwerking zeker is; de eliminatie
en/of inactivering van deze vreemde stoffen dient te worden aangetoond.2001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 82
▼B
Waar celbanken worden gebruikt, moet blijken dat de eigenschappen van
de cellen onveranderd zijn gebleven tot en met de laatste passage waarin
de overgang naar het productieprocédé plaatsvindt.
Bij levende verzwakte vaccins moet bewijs van de stabiliteit van de attenu-
ering van het entmateriaal worden geleverd.
Wanneer zulks geëist wordt, moeten monsters van de biologische grondstof
of van bij de onderzoekprocedures gebruikte reagentia worden verstrekt,
zodat de bevoegde instantie controleonderzoek kan laten uitvoeren.
2.2. Grondstoffen van niet-biologische herkomst
De beschrijving dient te worden gegeven in de vorm van een monografie
over de volgende onderwerpen:
— de naam van de grondstof die aan de vereisten overeenkomstig rubriek
A, onder 2, voldoet, moet met de eventuele handels- of wetenschappe-
lijke synoniemen worden aangevuld,
— de beschrijving van de grondstof in een vorm die vergelijkbaar is met
die van een monografie in de Europese Farmacopee,
— de functie van de grondstof,— analysemethoden,— een beschrijving van de zuiverheid in verhouding tot het totale aantal
voorspelbare onzuiverheden, in het bijzonder die welke een schadelijk
effect kunnen hebben en, indien nodig, die welke, gezien de combinatie
van stoffen waarop de aanvraag betrekking heeft, een nadelige invloed
op de stabiliteit van het geneesmiddel kunnen hebben of de resultaten
van de analyse ongunstig kunnen beïnvloeden. Er dient een korte
beschrijving te worden gegeven van de proeven ter bepaling van de
zuiverheid van elke batch van de grondstof,
— eventuele voorzorgsmaatregelen die tijdens de bewaring van de grond-
stoffen moeten worden genomen, en indien nodig, de bewaartijd.
D. SPECIFIEKE MAATREGELEN TER VOORKOMING VAN DE OVER-
DRACHT VAN DIERLIJKE SPONGIFORME ENCEFALOPATHIEËN
De aanvrager moet aantonen dat het geneesmiddel voor diergeneeskundig
gebruik wordt vervaardigd met inachtneming van de richtsnoeren om het risico
op de overdracht van dierlijke spongiforme encefalopathieën via geneesmiddelen
voor diergeneeskundig gebruik tot een minimum te beperken en de aanpassingen
daarvan, die door de Europese Commissie worden gepubliceerd in deel 7 van dedoor haar gepubliceerde „Voorschriften inzake geneesmiddelen in de Europese
Gemeenschap”.
E. CONTROLES TIJDENS DE VERVAARDIGING
1.De gegevens en bescheiden die overeenkomstig artikel 12, lid 3, onder i) en j),
en artikel 13, lid 1, bij de aanvraag om een vergunning moeten worden gevoegd,
betreffen met name de controles op tussenproducten zodat men zich van de
consistentie van het productieproces en het eindproduct kan vergewissen.
2.Bij geïnactiveerde of gedetoxificeerde vaccins dient de inactivering of detoxifi-
catie tijdens elke productiecyclus direct na het inactiverings- of
detoxificatieproces te worden onderzocht.
F. CONTROLE OP HET EINDPRODUKT
De gegevens en bescheiden die overeenkomstig artikel 12, lid 3, onder i) en j),
en artikel 13, lid 1, bij de aanvraag om een vergunning moeten worden gevoegd,
betreffen met name de controles op het eindproduct. Indien er toepasselijke
monografieën bestaan en er andere onderzoekprocedures en grenzen dan die
vermeld in de monografieën van de Europese Farmacopee of, bij gebreke
hiervan, van een lidstaat worden toegepast, dan dient het bewijs te worden gele-
verd dat het eindproduct, wanneer het overeenkomstig deze monografieën zou
worden onderzocht, aan de kwaliteitseisen van de farmacopee voor de desbetref-
fende farmaceutische vorm voldoet. In de aanvraag voor de vergunning voor het
in de handel brengen, dient te worden vermeld welke onderzoeken op represen-
tatieve monsters van elke batch van het eindproduct worden uitgevoerd. Voor
onderzoeken die niet bij elke batch worden uitgevoerd, dient de frequentie te
worden aangegeven. Tijdslimieten voor vrijgeving moeten worden vermeld.
1. Algemene eigenschappen van het eindproduct
Bepaalde controles van algemene eigenschappen moeten verplicht voor-
komen onder de proeven op het eindproduct, ook al zijn deze tijdens het
fabricageproces uitgevoerd.2001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 83
▼B
Deze controles moeten, indien van toepassing, betrekking hebben op de
bepaling van het gemiddelde gewicht en maximale spreiding, op mechani-
sche, fysische, chemische of microbiologische proeven, fysische
eigenschappen zoals dichtheid, pH, brekingsindex, enz. Voor elk van deze
eigenschappen moet door de aanvrager in elk afzonderlijk geval een speci-
ficatie met toepasselijke aanvaardbaarheidsgrenzen worden opgesteld.
2. Kwalitatieve en kwantitatieve analyse van de werkzame stof(fen)
Voor alle proeven moet een voldoende gedetailleerde beschrijving van de
analysetechniek voor het eindproduct worden gegeven, zodat deze gemak-
kelijk kan worden gereproduceerd.
De bepaling van de biologische werkzaamheid van de werkzame stof(fen)
moet op een representatief monster uit de productiebatch of op een aantal
afzonderlijk geanalyseerde doseringseenheden worden uitgevoerd.
Indien nodig dient tevens een specifieke analysemethode te worden uitge-
voerd.
In bepaalde uitzonderlijke gevallen waarbij de gehaltebepaling van de
werkzame stoffen, doordat er veel zijn of hun gehalte gering is, een gecom-
pliceerd onderzoek vereist, dat bezwaarlijk voor elke batch uitvoerbaar is,
wordt toegestaan dat een of meer werkzame stoffen niet in het eindproduct
worden bepaald, onder de uitdrukkelijke voorwaarde evenwel dat deze
gehaltebepalingen plaatsvinden in een zo laat mogelijke tussenfase tijdens
de vervaardiging. Deze uitzondering mag niet worden uitgebreid tot de
kwalitatieve analyse van genoemde stoffen. Deze vereenvoudigde methode
dient te worden aangevuld met een methode voor kwantitatieve beoorde-
ling, die de bevoegde autoriteiten in staat stelt na te gaan of het in de
handel gebrachte geneesmiddel overeenstemt met de formule.
3. Kwalitatieve en kwantitatieve analyse van hulpstoffen
Voorzover er onderzoekprocedures beschikbaar zijn, dienen de hoeveelheid
en aard van de hulpstof en de bestanddelen ervan in het eindproduct te
worden gecontroleerd.
4. Kwalitatieve en kwantitatieve analyse van de bestanddelen van het
excipiënt
Voorzover zulks noodzakelijk is, dienen de bestanddelen van het excipiënt
tenminste kwalitatief te worden bepaald.
Via de voor de kwalitatieve analyse van kleurstoffen voorgestelde onder-
zoekprocedure moet kunnen worden nagegaan of deze stoffen zijn
toegestaan krachtens Richtlijn 78/25/EEG.
Bepaling van de bovenste en de onderste grenswaarden is verplicht voor
conserveermiddelen; bepaling van de bovenste grenswaarde voor alle
andere bestanddelen van het excipiënt die bijwerkingen kunnen veroor-
zaken, is eveneens verplicht.
5. Proeven betreffende onschadelijkheid
Los van de krachtens deel 7 van deze bijlage overgelegde resultaten van de
proeven, moeten gegevens over de onschadelijkheidsproeven worden over-
gelegd. Deze proeven dienen bij voorkeur een overdoseringsonderzoek te
betreffen, dat dient te worden uitgevoerd bij minstens een van de meest
gevoelige soorten waarvoor het geneesmiddel bestemd is, tenminste
volgens de aanbevolen manier van toediening die het grootste risico met
zich brengt.
6. Steriliteits- en zuiverheidsproef
Er dienen afdoende proeven te worden genomen om de afwezigheid van
besmetting door vreemd materiaal of andere stoffen aan te tonen overeen-
komstig de aard van de immunologische geneesmiddelen voor
diergeneeskundig gebruik en de fabricagewijze en -omstandigheden.
7. Inactivering
Waar van toepassing, dient op het geneesmiddel in de definitieve recipiënt
een proef ter controle van de inactivering te worden genomen.
8. Vochtresiduen
Elke batch drooggevroren product dient op vochtresiduen te worden gecon-
troleerd.
9. Consistentie van elke batch
Teneinde te waarborgen dat de werkzaamheid van het geneesmiddel van
elke batch reproduceerbaar is en de overeenstemming met de specificaties2001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 84
▼B
aan te tonen, dienen in vitro ofin vivo potentieproeven, met inbegrip van,
indien beschikbaar, geschikte referentiestoffen, te worden uitgevoerd op
elke totale hoeveelheid of elke batch van het eindproduct, met inachtne-
ming van de juiste betrouwbaarheidsgrenzen; in bijzondere gevallen
kunnen potentieproeven in een zo laat mogelijke tussenfase van het produc-
tieproces worden uitgevoerd.
G. HOUDBAARHEIDSPROEVEN
De gegevens en bescheiden die krachtens artikel 12, lid 3, onder f) en i), bij de
aanvraag om een vergunning moeten worden gevoegd, moeten overeenkomstig
de volgende voorschriften worden verstrekt.
Er dient een beschrijving te worden gegeven van het onderzoek dat is uitge-
voerd ter bepaling van de door de aanvrager aanbevolen houdbaarheidstermijn.
Deze proeven dienen de werkelijke tijdsduur te omvatten en moeten worden
uitgevoerd op een voldoende aantal batches die overeenkomstig het beschreven
vervaardigingsprocédé zijn geproduceerd, alsmede op in de definitieve recipië-
nt(en) bewaarde producten; deze proeven omvatten biologische en fysisch-
chemische tests.
In de conclusies dienen de resultaten te worden opgenomen van analyses op
grond waarvan de voorgestelde houdbaarheidstermijn onder alle aanbevolen
opslagomstandigheden is bepaald.
In geval van in voeder toegediende producten moeten voorzover nodig gegevens
worden verstrekt over de houdbaarheidstermijn van het geneesmiddel in de
verschillende mengfasen, wanneer het mengen overeenkomstig de aanbevolen
voorschriften plaatsvindt.
Wanneer het eindproduct alvorens te worden toegediend, moet worden gerecon-
stitueerd, dienen gegevens over de voorgestelde houdbaarheidstermijn van het
op de aanbevolen wijze gereconstitueerde geneesmiddel te worden verstrekt.
Gegevens ter staving van de voorgestelde houdbaarheidstermijn van het gere-
constitueerde geneesmiddel moeten worden overgelegd.
DEEL 7
Veiligheidsonderzoek
A. INLEIDING
1. Het veiligheidsonderzoek moet de mogelijke risico's van het immunologi-
sche diergeneesmiddel aantonen, die zich onder de voorgestelde
gebruiksomstandigheden bij dieren kunnen voordoen; deze risico's dienen
in relatie tot de mogelijke voordelen van het product te worden beoordeeld.
Wanneer immunologische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik
uit levende organismen bestaan, in het bijzonder die welke door gevacci-
neerde dieren kunnen worden uitgescheiden, dan dient het mogelijke risico
voor niet-gevaccineerde dieren van dezelfde of eventueel een andere aan dit
risico blootgestelde soort, te worden beoordeeld.
2. De gegevens en bescheiden die krachtens artikel 12, lid 3, onder j), en
artikel 13, lid 1, bij de aanvraag voor een vergunning voor het op de markt
brengen moeten worden gevoegd, dienen te worden overgelegd overeen-
komstig de voorschriften van de onderstaande rubriek B.
3. Lidstaten dienen erop toe te zien dat de laboratoriumproeven worden uitge-
voerd overeenkomstig de beginselen van goede laboratoriumpraktijk zoals
neergelegd in Richtlijn 87/18/EEG en Richtlijn 88/320/EEG.
B. ALGEMENE EISEN
1. Het veiligheidsonderzoek dient te worden uitgevoerd op de doeldiersoort.2. De toe te passen dosis moet gelijk zijn aan de hoeveelheid geneesmiddel
die voor gebruik is aanbevolen en de maximale titer of potentie hebben
waarvoor de aanvraag is ingediend.
3. De voor het veiligheidsonderzoek gebruikte monsters dienen te worden
genomen van een batch of batches die overeenkomstig het in de aanvraag
voor een vergunning voor het op de markt brengen beschreven fabricage-
procédé is (zijn) vervaardigd.
C. LABORATORIUMONDERZOEK
1. Onschadelijkheid bij toediening van één dosis
Het immunologische geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik moet in
de aanbevolen dosis en op elke aanbevolen wijze van toediening worden2001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 85
▼B
toegediend aan elke soort en categorie dieren waarvoor het bestemd is, met
inbegrip van dieren die de minimumleeftijd voor toediening hebben. De
dieren moeten worden geobserveerd en onderzocht op tekens van systemi-
sche of lokale reacties. Eventueel dient het onderzoek ook een postmortem
macroscopisch en microscopisch onderzoek van de injectieplaats te
omvatten. Andere objectieve criteria, zoals de rectale temperatuur en de
resultaten van prestatiemetingen, dienen schriftelijk te worden vastgelegd.
De dieren moeten worden geobserveerd en onderzocht tot het tijdstip
waarop geen reactie meer kan worden verwacht, doch in alle gevallen
dienen observatie- en onderzoekperioden van tenminste 14 dagen na toedie-
ning te worden aangehouden.
2. Onschadelijkheid bij één toediening van een overdosis
Een overdosis van het immunologische geneesmiddel voor diergenees-
kundig gebruik moet op elke aanbevolen wijze van toediening worden
toegediend aan de meest gevoelige categorieën doeldieren. De dieren
moeten worden geobserveerd en onderzocht op tekens van systemische of
lokale reacties. Andere objectieve criteria, zoals de rectale temperatuur en
de resultaten van prestatiemetingen, dienen schriftelijk te worden vastge-
legd.
De dieren moeten gedurende ten minste 14 dagen na toediening worden
geobserveerd en onderzocht.
3. Onschadelijkheid bij herhaalde toediening van één dosis
Herhaalde toediening van één dosis kan nodig zijn om eventuele bijwer-
kingen bij deze toediening aan het licht te brengen. Dit onderzoek moet
worden uitgevoerd op de meest gevoelige categorieën doeldieren, waarbij
de aanbevolen wijze van toediening wordt toegepast.
De dieren moeten gedurende tenminste 14 dagen na de laatste toediening
worden geobserveerd en onderzocht op tekens van systemische en lokale
reacties. Andere objectieve criteria, zoals de rectale temperatuur en de
resultaten van prestatiemetingen, dienen schriftelijk te worden vastgelegd.
4. Onderzoek van de voortplantingsfunctie
Onderzoek van de voortplantingsfunctie dient te worden overwogen
wanneer de gegevens doen vermoeden dat de grondstof waaruit het genees-
middel is verkregen, een risicofactor kan vormen. De voortplantingsfunctie
van mannelijke, alsmede niet-drachtige en drachtige vrouwelijke dieren
moet worden onderzocht na toediening van de aanbevolen dosis op elke
aanbevolen wijze van toediening. Bovendien moeten zowel de schadelijke
effecten op de nakomelingen als de teratogene en abortieve werking
worden onderzocht.
Deze onderzoeken kunnen deel uitmaken van het bij punt 1 beschreven
veiligheidsonderzoek.
5. Onderzoek van immunologische functies
Wanneer het immunologische geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik
de immuunrespons van het gevaccineerde dier of de nakomelingen ervan
nadelig kan beïnvloeden, dient er passend onderzoek naar de immunologi-
sche functies te worden uitgevoerd.
6. Speciale voorschriften betreffende levende vaccins
6.1. Verspreiding van de vaccinstam
Verspreiding van de vaccinstam van gevaccineerde naar niet-gevaccineerde
dieren waarvoor het geneesmiddel bestemd is, dient te worden onderzocht,
waarbij gebruik wordt gemaakt van de aanbevolen wijze van toediening die
het meest waarschijnlijk tot verspreiding leidt. Bovendien kan het nodig
zijn een onderzoek naar verspreiding te doen bij soorten waarvoor het
geneesmiddel niet is bestemd en welke zeer gevoelig voor een levende
vaccinstam zouden kunnen zijn.
6.2. Verspreiding in het gevaccineerde dier
Faeces, urine, melk, eieren, afscheidingsproducten uit mond en neus,
alsmede andere afscheidingsproducten moeten op de aanwezigheid van het
organisme worden gecontroleerd. Bovendien kan onderzoek naar de
verspreiding van de vaccinstam in het lichaam noodzakelijk zijn, waarbij
speciaal aandacht dient te worden besteed aan de voorkeurplaatsen voor
voortplanting van de organismen. Dit onderzoek dient te worden verricht
in het geval dat levende vaccins voor de bestrijding van bekende zoönoti-
sche ziekten bestemd zijn voor dieren die bestemd zijn voor de productie
van levensmiddelen.2001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 86
▼B
6.3. Terugkeer naar virulentie van verzwakte vaccins
Terugkeer naar virulentie dient te worden onderzocht op het minst
verzwakte materiaal van het productieproces tussen de oorspronkelijke
entstof en het eindproduct. De eerste vaccinatie dient te worden uitgevoerd
via de aanbevolen wijze van toediening die het meest waarschijnlijk tot
terugkeer naar virulentie leidt. Er dienen tenminste vijf achtereenvolgende
passages door doeldieren plaats te vinden. Wanneer dit technisch niet
mogelijk is omdat het organisme zich niet voldoende vermenigvuldigt,
dienen er zoveel mogelijk passages in de soort waarvoor het geneesmiddel
bestemd is, plaats te vinden. Zonodig kan in vitro voortplanting van het
organisme tussen de in vivo passages plaatsvinden. De passages dienen te
worden gerealiseerd via de wijze van toediening welke het meest waar-
schijnlijk tot terugkeer naar virulentie leidt.
6.4. Biologische eigenschappen van de vaccinstam
Andere proeven kunnen nodig zijn om de intrinsieke biologische eigen-
schappen van de vaccinstam (bijvoorbeeld neurotropisme) zo nauwkeurigmogelijk te bepalen.
6.5. Recombinatie of genoom-herschikking van stammen
Mogelijke recombinatie of genoom-herschikking met veld- of andere
stammen dient te worden besproken.
7. Onderzoek van residuen
Bij immunologische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik zal het
normaliter niet nodig zijn de residuen te onderzoeken. Waar echter hulp-
stoffen en/of conserveermiddelen worden gebruikt bij de vervaardiging
van immunologische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik, dient
aandacht te worden geschonken aan de mogelijkheid dat er residuen in de
voedingsmiddelen achterblijven. Indien nodig moet de uitwerking van
zulke residuen worden onderzocht. Bovendien kan, in geval van levende
vaccins ter bestrijding van zoönotische ziekten, behalve het bij punt 6.2
beschreven onderzoek, ook bepaling van residuen op de plaats van injectie
nodig zijn.
Er dient een voorstel met betrekking tot de wachttijd te worden overgelegd,
waarvan de geschiktheid met inachtneming van onderzoek naar residuen
dat eventueel reeds is verricht, moet worden besproken.
8. Interacties
Alle bekende interacties met andere producten moeten worden vermeld.
D. ONDERZOEK IN DE PRAKTIJK
De resultaten van het laboratoriumonderzoek dienen te worden aangevuld met
ondersteunende gegevens uit onderzoek in de praktijk, tenzij er een motivering
kan worden gegeven voor het niet uitvoeren van dit onderzoek.
E. ECOTOXICITEIT
Het doel van het onderzoek naar de ecotoxiciteit van immunologische genees-
middelen voor diergeneeskundig gebruik is de eventuele schadelijke gevolgen
te kunnen beoordelen die het gebruik van het voor het milieu kan hebben en
eventueel noodzakelijke voorzorgsmaatregelen ter beperking van deze risico's
te kunnen specificeren.
Beoordeling van de ecotoxiciteit is verplicht bij elke aanvraag voor het in de
handel brengen van een immunologisch geneesmiddel voor diergeneeskundig
gebruik met uitzondering van aanvragen die worden ingediend overeenkomstig
artikel 12, lid 3, onder j), en artikel 13, lid 1.
De beoordeling omvat normaliter twee fasen.
De eerste fase dient steeds te worden uitgevoerd: de onderzoeker beoordeelt de
mate van eventuele blootstelling van het milieu aan het geneesmiddel, de werk-
zame stoffen of relevante metabolieten, waarbij rekening wordt gehouden met:
— de doeldieren en het voorgestelde gebruikspatroon (bijvoorbeeld massale of
individuele toediening),
— de wijze van toediening, in het bijzonder de vermoedelijke omvang waarin
het geneesmiddel rechtstreeks in het milieu terechtkomt,
— de mogelijke uitscheiding van het geneesmiddel, de werkzame stoffen of
relevante metabolieten in het milieu door behandelde dieren; de persistentie
van deze stoffen,
— het opruimen van ongebruikte of afvalproducten.2001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 87
▼B
Wanneer de conclusies over de eerste fase op mogelijke blootstelling van het
milieu aan het geneesmiddel duiden, dan dient de aanvrager over te gaan tot
de tweede fase en de mogelijke ecotoxiciteit van het geneesmiddel te beoor-
delen. Hierbij beziet hij de mate en de duur van blootstelling van het milieu
aan het geneesmiddel en de beschikbare gegevens over de fysisch/chemische,
farmacologische en/of toxicologische eigenschappen van de stof die tijdens de
uitvoering van de andere volgens deze richtlijn vereiste proeven en onderzoeken
zijn verkregen. Waar nodig dient verder onderzoek naar de uitwerking van het
geneesmiddel op het milieu (bodem, water, lucht, waterfauna en -flora en andere
organismen dan waarvoor het bedoeld is) te worden verricht.
Dit verdere onderzoek dient te worden verricht overeenkomstig de methodes
voorzien in bijlage V van Richtlijn 67/548/EEG, of, indien deze methodes voor
het testen van een eindpunt niet voldoen, overeenkomstig de internationaal
erkende voorschriften, op het betreffende immunologische geneesmiddel voor
diergeneeskundig gebruik en/of, indien van toepassing, op werkzame stoffen
en/of op de uitgescheiden metabolieten. Het aantal en de soort proeven alsmede
de criteria voor de beoordeling ervan worden vastgesteld met inachtneming van
de stand van de wetenschap op het tijdstip waarop het dossier wordt ingediend.
DEEL 8
Onderzoek naar werkzaamheid
A. INLEIDING
1. Het doel van de in dit deel beschreven onderzoek is de werkzaamheid van
het immunologische geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik aan te
tonen of te bevestigen. Alle beweringen van de aanvrager met betrekking
tot de eigenschappen, de werking en het gebruik van het geneesmiddel
dienen volledig te worden gestaafd door de resultaten van specifiek in de
aanvraag voor een vergunning voor het op de markt brengen vermeld
onderzoek.
2. Alle gegevens en bescheiden die overeenkomstig artikel 12, lid 3, onder j),
en artikel 13, lid 1, bij de aanvraag voor een vergunning voor het op de
markt brengen moeten worden gevoegd, dienen overeenkomstig de hier-
onder vermelde voorschriften te worden overgelegd.
3. Alle klinische diergeneeskundige proeven moeten worden uitgevoerd over-
eenkomstig een weloverwogen gedetailleerd voorschrift dat voor het begin
van de proeven schriftelijk moet worden vastgelegd. Het toezicht op het
welzijn van de proefdieren valt onder de verantwoordelijkheid van de
dierenarts; bij het uitwerken van alle voorschriften inzake proeven en gedu-
rende de volledige uitvoering van de proef dient hiermede volledig
rekening te worden gehouden.
Voor de organisatie, de uitvoering, het verzamelen van gegevens, documen-
tatie en controle van de klinische proeven zijn vooraf gestelde
systematische schriftelijke procedures vereist.
4. Vóór het begin van elk onderzoek dient, nadat deze is geïnformeerd,
toestemming van de eigenaar van de bij de proeven te gebruiken dieren te
worden verkregen en vastgelegd. De eigenaar van de dieren dient in het
bijzonder schriftelijk te worden ingelicht omtrent de consequenties van
deelneming aan de proeven voor de latere beschikbaarstelling van de
behandelde dieren en het gebruik van deze dieren voor voedingsmiddelen.
Een door de eigenaar van de dieren medeondertekende en gedateerde kopie
van deze mededeling moet bij de documentatie over de proeven worden
gevoegd.
5. Tenzij de proef als een blind onderzoek wordt uitgevoerd, zijn de bepa-
lingen van de artikelen 58, 59 en 60 op dezelfde wijze van toepassing op
de etikettering van formuleringen voor gebruik bij diergeneeskundige klini-
sche proeven. In alle gevallen moeten op het etiket duidelijk zichtbaar en
onuitwisbaar de woorden „alleen voor diergeneeskundig klinisch onder-
zoek” worden vermeld.
B. ALGEMENE EISEN
1. De keuze van de vaccinstammen dient te worden gemotiveerd op basis van
epizoölogische gegevens.
2. De in het laboratorium uitgevoerde onderzoeken op werkzaamheid dienen
gecontroleerd te zijn, waarbij tevens niet-behandelde controledieren moeten
worden onderzocht.
In het algemeen dient dit onderzoek te worden ondersteund door onder
praktijkomstandigheden uitgevoerd onderzoek, waarbij tevens niet-behan-
delde controledieren zijn inbegrepen.2001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 88
▼B
Alle onderzoeken dienen voldoende gedetailleerd te worden beschreven,
zodat deze bij op verzoek van de bevoegde autoriteit uitgevoerde controle-
onderzoeken reproduceerbaar zijn. De onderzoeker moet de
wetenschappelijke waarde van alle desbetreffende methoden aantonen.
Alle resultaten dienen in een zo nauwkeurig mogelijke vorm te worden
overgelegd.
Alle, zowel gunstige als ongunstige, resultaten die zijn verkregen, moeten
worden vermeld.
3. De werkzaamheid van een immunologisch geneesmiddel voor diergenees-
kundig gebruik moet voor elke categorie van elke soort doeldieren
waarvoor vaccinatie is aanbevolen, worden aangetoond via elke aanbevolen
wijze van toediening en met gebruikmaking van het voorgestelde toedie-
ningsschema. De invloed van passief verkregen en van de moeder
meegekregen antilichamen op de werkzaamheid van een vaccin dient op
afdoende wijze te worden beoordeeld. Elke bewering met betrekking tothet begin en de duur van de bescherming dient door onderzoekgegevens
te worden ondersteund.
4. De werkzaamheid van elk der componenten van polyvalente en gecombi-
neerde immunologische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik
moet worden aangetoond. Indien het geneesmiddel wordt aanbevolen voor
toediening in combinatie met of op dezelfde tijd als een ander diergenees-
middel, moet de verenigbaarheid hiervan worden aangetoond.
5. Wanneer een geneesmiddel een onderdeel vormt voor een door de
aanvrager aanbevolen vaccinatieschema, dient het „priming”- of „booster”-
effect of de bijdrage van het geneesmiddel aan de doeltreffendheid van het
schema als geheel te worden aangetoond.
6. De toe te passen dosis moet dezelfde hoeveelheid geneesmiddelen bevatten
als voor gebruik wordt aanbevolen en de minimale titer of potentie te
hebben waarvoor de aanvraag is ingediend.
7. De voor het onderzoek naar de werkzaamheid gebruikte monsters dienen te
worden genomen uit een of meer charges die vervaardigd zijn overeenkom-
stig het fabricageprocédé als beschreven in de aanvraag voor een
vergunning voor het op de markt brengen van het geneesmiddel.
8. Met betrekking tot aan dieren toegediende diagnostische immunologische
geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik, dient de aanvrager aan te
geven hoe de reacties op het geneesmiddel dienen te worden geïnterpre-
teerd.
C. LABORATORIUMPROEVEN
1. In beginsel dient de werkzaamheid onder goed gecontroleerde laboratori-
umomstandigheden te worden aangetoond door challenge-proeven na
toediening volgens de aanbevolen gebruiksvoorschriften van het immunolo-
gische diergeneesmiddel aan het doeldier. De omstandigheden waaronder
de challenge-proef wordt uitgevoerd moeten de natuurlijke omstandigheden
voor infectie zo dicht mogelijk benaderen, bijvoorbeeld met betrekking tot
de hoeveelheid organisme en de wijze van toediening.
2. Indien mogelijk dient een specificatie en documentatie te worden gegeven
betreffende het immuunmechanisme (cellulair/humoraal/lokaal/algemene
klassen immunoglobuline) dat begint te werken na toediening van het
immunologische diergeneesmiddel op de aanbevolen wijze van toediening
aan de dieren waarvoor het bestemd is.
D. ONDERZOEK IN DE PRAKTIJK
1. De resultaten van het laboratoriumonderzoek dienen te worden aangevuld
met ondersteunende gegevens uit onderzoek in de praktijk, tenzij er een
motivering kan worden gegeven voor het niet uitvoeren van dit onderzoek.
2. Indien de werkzaamheid niet door laboratoriumonderzoek kan worden
aangetoond, kan het aanvaardbaar zijn alleen praktijkonderzoek uit te
voeren.2001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 89
▼B
DEEL 9
Gegevens en documenten betreffende onderzoek naar de veiligheid en werk-
zaamheid van immunologische geneesmiddelen voor diergeneeskundig
gebruik
A. INLEIDING
Zoals voor elk wetenschappelijk werk geldt, moet ook het dossier over onder-
zoek naar veiligheid en werkzaamheid een inleiding bevatten waarin het
onderwerp van onderzoek wordt gedefinieerd en de proeven die overeenkomstig
deel 7 en deel 8 zijn uitgevoerd, worden vermeld; tevens dient het dossier een
samenvatting en verwijzing naar de gepubliceerde literatuur te bevatten. Het
eventueel achterwege laten van in deel 7 en deel 8 genoemde onderzoeken en
proeven dient te worden vermeld en gemotiveerd.
B. LABORATORIUMONDERZOEK
Van elk onderzoek dienen de volgende gegevens te worden verstrekt:
1) een samenvatting;
2) de namen van de instantie die het onderzoek heeft verricht;
3) een gedetailleerd onderzoekprotocol, met een beschrijving van de gevolgde
methoden, de gebruikte apparatuur en materialen, bijzonderheden met
betrekking tot soort, ras of stam van de dieren, de categorie dieren, de
herkomst, de identificatie en het aantal, de omstandigheden waaronder zij
gehuisvest waren en gevoederd werden (met vermelding van onder andere
of zij vrij waren van te vermelden pathogenen en/of te vermelden antili-
chamen, de aard en hoeveelheid van eventueel in het voeder aanwezige
additieven), dosis, wijze, schema en data van toediening en een beschrijving
van de toegepaste statistische methoden;
4) bij controledieren: of zij al dan niet een placebo hebben gekregen;5) alle algemene en individuele observaties en verkregen gunstige of ongun-
stige resultaten (met gemiddelden en standaardafwijkingen). De gegevens
moeten voldoende gedetailleerd worden beschreven, zodat de resultaten,
onafhankelijk van de interpretatie door de auteur, kritisch kunnen worden
beoordeeld. De onbewerkte gegevens dienen in tabelvorm te worden over-
gelegd. Ter verklaring en als voorbeeld kunnen de resultaten vergezeld zijn
van kopieën van registraties, microfiches, enz.;
6) de aard, frequentie en duur van waargenomen bijwerkingen;
7) het aantal voortijdig uit het onderzoek teruggetrokken dieren en de motive-
ring hiervoor;
8) een statistische analyse van de resultaten, indien het testprogramma zulks
impliceert, en variantie in de gegevens;
9) het vóórkomen en verloop van eventuele intercurrente ziekten;
10) alle bijzonderheden betreffende andere geneesmiddelen dan die welke in
onderzoek zijn, waarvan toediening in de loop van het onderzoek noodzake-
lijk was;
11) een objectieve discussie van de verkregen resultaten, met conclusies
omtrent de veiligheid en werkzaamheid van het geneesmiddel.
C. ONDERZOEK IN DE PRAKTIJK
Bijzonderheden betreffende onderzoek in de praktijk dienen voldoende gedetail-
leerd te zijn, zodat objectieve beoordeling mogelijk is. De gegevens dienen te
omvatten:
1) een samenvatting;
2) naam, adres, functie en kwalificaties van de leider van het onderzoek;
3) plaats en datum van toediening; naam en adres van de eigenaar van het (de)
dier(en);
4) bijzonderheden over het proefprotocol, met een beschrijving van de
gevolgde methoden, de gebruikte apparaten en materialen, bijzonderheden
betreffende de wijze van toediening, het toedieningsschema, de dosis, de
categorieën dieren, de duur van de observatie, de serologische reactie en
ander op de dieren na de toediening verricht onderzoek;
5) bij controledieren: of zij al dan niet een placebo hebben gekregen;
6) identificatie van de behandelde en de controledieren (collectief of indivi-
dueel), zoals soort, ras of stam, leeftijd, gewicht, geslacht en fysiologische
status;
7) een korte beschrijving van de fok- en voedermethoden, met opgave van de
aard en hoeveelheid van eventueel in het voeder aanwezige additieven;2001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 90
▼B
8) alle bijzonderheden over waarnemingen, prestaties en resultaten (met
gemiddelden en standaardafwijkingen); individuele gegevens dienen te
worden verstrekt wanneer proeven en metingen op individuele dieren zijn
verricht;
9) alle observaties en gunstige of ongunstige onderzoekresultaten, met volle-
dige vermelding van de observaties en de resultaten van de voor de
beoordeling van het geneesmiddel noodzakelijke objectieve effectiviteits-
testen; de toegepaste methoden dienen nauwkeurig te worden aangegeven
en de betekenis van elke spreiding in de resultaten moet worden verklaard;
10) de uitwerking op de prestaties van de dieren (leg, melkproductie, voortplan-
ting);
11) het aantal voortijdig uit het onderzoek teruggetrokken dieren en de motive-
ring hiervoor;
12) de aard, frequentie en duur van waargenomen bijwerkingen;
13) het vóórkomen en verloop van eventuele intercurrente ziekten;
14) alle bijzonderheden betreffende andere geneesmiddelen dan die welke in
onderzoek zijn, die óf voor óf gelijktijdig met het testproduct of tijdens de
observatieperiode zijn toegediend; bijzonderheden over eventueel waarge-
nomen interacties;
15) een objectieve discussie over de verkregen resultaten, met conclusies
omtrent de veiligheid en werkzaamheid van het geneesmiddel.
D. ALGEMENE CONCLUSIES
Er dienen algemene conclusies betreffende alle resultaten van de overeenkom-
stig deel 7 en deel 8 uitgevoerde proeven en onderzoeken te worden gegeven.
Zij moeten een objectieve discussie van alle verkregen resultaten bevatten, met
een conclusie betreffende de veiligheid en werkzaamheid van het immunologi-
sche geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik.
E. LITERATUUROPGAVE
De in de samenvatting in rubriek A vermelde literatuur moet nauwkeurig
worden opgegeven.2001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 91
▼B
BIJLAGE II
DEEL A
Ingetrokken richtlijnen, en de opeenvolgende wijzigingen ervan
(bedoeld in artikel 96)
Richtlijn 81/851/EEG van de Raad (PB L 317 van 6.11.1981, blz. 1)
Richtlijn 90/676/EEG van de Raad (PB L 373 van 31. 12. 1990, blz. 15)
Richtlijn 90/677/EEG van de Raad (PB L 373 van 31. 12. 1990, blz. 26)Richtlijn 92/74/EEG van de Raad (PB L 297 van 13. 10. 1992, blz. 12)
Richtlijn 93/40/EEG van de Raad (PB L 214 van 24. 8. 1993, blz. 31)
Richtlijn 2000/37/EG van de Commissie (PB L 139 van 10. 6. 2000, blz. 25)Richtlijn 81/852/EEG van de Raad (PB L 317 van 6. 11. 1981, blz. 16)Richtlijn 87/20/EEG van de Raad (PB L 15 van 17. 1. 1987, blz. 34)
Richtlijn 92/18/EEG van de Raad (PB L 97 van 10. 4. 1992, blz. 1)
Richtlijn 93/40/EEG van de RaadRichtlijn 1999/104/EG van de Commissie (PB L 3 van 6. 1. 2000, blz. 18)
DEEL B
Lijst van de voor omzetting in nationaal recht vastgestelde termijnen
(bedoeld in artikel 96)
Richtlijn Uiterste datum voor omzetting
Richtlijn 81/851/EEG 9 oktober 1983
Richtlijn 81/852/EEG 9 oktober 1983
Richtlijn 87/20/EEG 1 juli 1987
Richtlijn 90/676/EEG 1 januari 1992
Richtlijn 90/677/EEG 20 maart 1993
Richtlijn 92/18/EEG 1 april 1993Richtlijn 92/74/EEG 31 december 1993
Richtlijn 93/40/EEG 1 januari 1995
1 januari 1998 (art. 1, punt 7)
Richtlijn 1999/104/EG 1 januari 2000
Richtlijn 2000/37/EG 5 december 20012001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 92
BIJLAGE III
CONCORDANTIETABEL
Onderhavige richtlijn Richtlijn 65/65/EEG Richtlijn 81/851/EEG Richtlijn 81/852/EEG Richtlijn 90/677/EEG Richtlijn 92/74/EEG
art. 1, punten 1 en 2 art. 1, punten 1 en 2 art. 1, lid 1
art. 1, punt 3 art. 1, lid 2, 2de streepjeart. 1, punt 4 art. 1, punt 3 art. 1, lid 1art. 1, punten 5 en 6 art. 1, lid 2, 3de en 4de
streepje
art. 1, punt 7 art. 1, lid 2
art. 1, punt 8 art. 1
art. 1, punt 9 art. 5, 3de alinea, punt 8
art. 1, punten 10 t/m 16 art. 42 ter, 1ste alinea
art. 1, punt 17 art. 50 bis, lid 1, 2de alinea
art. 1, punt 18 art. 16, lid 1art. 1, punt 19 art. 18, lid 1, voetnoot
art. 2 art. 2, lid 1
art. 3, punt 1, lid 1 art. 2, lid 2, 1ste streepjeart. 3, punt 1, lid 2 art. 2, lid 3art. 3, punt 2 art. 1, lid 3
art. 3, punten 3 en 4 art. 1, punten 4 en 5 en art. 2,
lid 3art. 1, lid 1
art. 3, punt 5 art. 2, lid 2, 3de streepje▼B2001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 93
Onderhavige richtlijn Richtlijn 65/65/EEG Richtlijn 81/851/EEG Richtlijn 81/852/EEG Richtlijn 90/677/EEG Richtlijn 92/74/EEG
art. 3, punt 6 art. 1, lid 4
art. 4, lid 1 art. 1, lid 4
art. 4, lid 2 art. 3
art. 5 art. 4, lid 1, 1ste alinea
art. 6 art. 4, lid 2, 1ste alineaart. 7 art. 4, lid 1, 2de alineaart. 8 art. 4, lid 1, 3de alinea
art. 9 art. 4, lid 3, 1ste alinea
art. 10, lid 1 en lid 2, 1ste en
2de alineaart. 4, lid 4, 1ste en 2de
alinea
art. 10, lid 2, 3de alinea art. 2, lid 1, 2de alinea
art. 11 art. 4, lid 4, 3de alineaart. 12, lid 1 art. 5, 1ste alineaart. 12, lid 2 art. 5, 2de alineaart. 12, lid 3, onder a) t/m i) art. 5, 3de alinea, punten 1 t/
m9art. 1, 1ste alinea
art. 12, lid 3, onder j) art. 5, 3de alinea, punt 10,
1ste alinea
art. 12, lid 3, onder k) t/m n) art. 5, 3de alinea, punten 11 t/
m1 4
art. 13, lid 1 art. 5, 3de alinea, punt 10,
2de alinea
art. 13, lid 2 art. 1, 2de alinea▼B2001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 94
Onderhavige richtlijn Richtlijn 65/65/EEG Richtlijn 81/851/EEG Richtlijn 81/852/EEG Richtlijn 90/677/EEG Richtlijn 92/74/EEG
art. 14 art. 5 bis
art. 15, lid 1 art. 6art. 15, leden 2 en 3 art. 7
art. 16 art. 6
art. 17, lid 1 art. 7, lid 1
art. 17, lid 2 art. 7, lid 3
art. 17, lid 3 art. 4, 2de alinea
art. 18 art. 8
art. 19 art. 9
art. 20, eerste alinea art. 2, lid 3
art. 20, tweede alinea art. 9
art. 21 art. 8
art. 22 art. 8 bis
art. 23 art. 9art. 24 art. 10art. 25 art. 5 ter
art. 26, leden 1 en 2 art. 12
art. 26, lid 3 art. 15, lid 2art. 27, lid 1 art. 14, lid 1, 1ste alineaart. 27, lid 2 art. 14, lid 1, 2de alinea▼B2001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 95
Onderhavige richtlijn Richtlijn 65/65/EEG Richtlijn 81/851/EEG Richtlijn 81/852/EEG Richtlijn 90/677/EEG Richtlijn 92/74/EEG
art. 27, lid 3 art. 14, lid 2
art. 27, leden 4 en 5 art. 14, leden 3 en 4art. 28 art. 15, lid 1
art. 29 art. 13
art. 30 art. 11art. 31, lid 1 art. 16, lid 1art. 31, lid 2 art. 16, lid 2 art. 2
art. 31, lid 3 art. 16, lid 3
art. 32, lid 1 art. 17, lid 3art. 32, lid 2 art. 17, lid 1art. 32, lid 3 art. 17, lid 2
art. 32, lid 4 art. 17, lid 4
art. 33 art. 18art. 34 art. 19art. 35 art. 20art. 36 art. 21
art. 37 art. 22, lid 1
art. 38 art. 22, leden 2, 3 en 4art. 39 art. 23art. 40 art. 23 bis▼B2001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 96
Onderhavige richtlijn Richtlijn 65/65/EEG Richtlijn 81/851/EEG Richtlijn 81/852/EEG Richtlijn 90/677/EEG Richtlijn 92/74/EEG
art. 41 art. 23 ter
art. 42 art. 23 quater
art. 43 art. 22, lid 5
art. 44 art. 24
art. 45 art. 25
art. 46 art. 26
art. 47 art. 28, lid 1
art. 48 art. 28, lid 2
art. 49 art. 28, lid 3
art. 50 art. 27
art. 51 art. 27 bis
art. 52 art. 29
art. 53 art. 31
art. 54 art. 32
art. 55, lid 1 art. 30, lid 1, 1ste en 2de
alinea
art. 55, lid 2 art. 30, lid 1, 3de alinea
art. 55, lid 3 art. 30, lid 2
art. 56 art. 33
art. 57 art. 3▼B2001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 97
Onderhavige richtlijn Richtlijn 65/65/EEG Richtlijn 81/851/EEG Richtlijn 81/852/EEG Richtlijn 90/677/EEG Richtlijn 92/74/EEG
art. 58, leden 1, 2 en 3 art. 43
art. 58, lid 4 art. 47
art. 59, lid 1 art. 44
art. 59, lid 2 art. 45
art. 59, lid 3 art. 47
art. 60 art. 46
art. 61, lid 1 art. 48, 1ste alinea
art. 61, lid 2 art. 48, 2de alinea
art. 61, lid 3 art. 48, 3de alinea
art. 62 Art. 49, 1ste alinea
art. 63 art. 50
art. 64, lid 1 art. 2, lid 2
art. 64, lid 2 art. 7, lid 2
art. 65, lid 1 Art. 50 bis, lid 1, 1ste en 3de
alinea
art. 65, leden 2, 3 en 4 Art. 50 bis, leden 2, 3 en 4
art. 66 Art. 50 ter
art. 67 Art. 4, lid 3, 3de alinea
art. 68 art. 1, lid 5
art. 69 Art.50 quater▼B2001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 98
Onderhavige richtlijn Richtlijn 65/65/EEG Richtlijn 81/851/EEG Richtlijn 81/852/EEG Richtlijn 90/677/EEG Richtlijn 92/74/EEG
art. 70 art. 4, lid 5
art. 71 art. 4
art. 72 Art. 42 sexies
art. 73 Art. 42 bis
art. 74 Art. 42 quater
art. 75 Art. 42 quinquies
art. 76 Art. 42 septies
art. 77, lid 1 Art. 42 octies
art. 77, lid 2 Art. 42 ter, 2de alinea
art. 78 Art. 42 nonies
art. 79 Art. 42 decies
art. 80, lid 1 art. 34, 1ste en 2de alinea
art. 80, lid 2 art. 3, lid 1
art. 80, lid 3 art. 34, 3de alineaart. 81, lid 1 art. 35art. 81, lid 2 art. 3, lid 2
art. 82 art. 3, lid 3
art. 83 art. 36art. 84 art. 37art. 85 art. 38▼B2001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 99
Onderhavige richtlijn Richtlijn 65/65/EEG Richtlijn 81/851/EEG Richtlijn 81/852/EEG Richtlijn 90/677/EEG Richtlijn 92/74/EEG
art. 86 art. 4, 1ste alinea
art. 87 art. 38 bis
art. 88 art. 2 bis
art. 89 art. 42 undecies art. 2 ter
art. 90 art. 39art. 91 art. 42art. 92 art. 5
art. 93 art. 24 bis
art. 94 art. 40, 41 en 49, 2de alineaart. 95 art. 4, lid 2, 2de alineaart. 96 — — — — —
art. 97 — — — — —
art. 98 — — — — —BIJLAGE I BIJLAGE
BIJLAGE II — — — — —BIJLAGE III — — — — —▼B2001L0082 — NL — 30.04.2004 — 001.001 — 100