2001L0083 — NL — 08.02.2003 — 001.001 — 1
Dit document vormt slechts een documentatiehulpmiddel en verschijnt buiten de verantwoordelijkheid van de instellingen
►B RICHTLIJN 2001/83/EG VAN HET EUROPEES PARLEMENT EN DE RAAD
van 6 november 2001
tot vaststelling van een communautair wetboek betreffende geneesmiddelen voor menselijk
gebruik
(PB L 311 van 28.11.2001, blz. 67)
Gewijzigdbij:
Publicatieblad
nr. blz. datum
►M1Richtlijn 2002/98/EG van het Europees Parlement en de Raad van 27
januari 2003L 33 30 8.2.2003
▼B
RICHTLIJN 2001/83/EG VAN HET EUROPEES PARLEMENT
EN DE RAAD
van 6 november 2001
tot vaststelling van een communautair wetboek betreffende genees-
middelen voor menselijk gebruik
HET EUROPEES PARLEMENT EN DE RAAD VAN DE EUROPESE UNIE,
Gelet op het Verdrag tot oprichting van de Europese Gemeenschap,
inzonderheid op artikel 95,
Gezien het voorstel van de Commissie,Gezien het advies van het Economisch en Sociaal Comité (
1),
Volgens de procedure van artikel 251 van het Verdrag (2),
Overwegende hetgeen volgt:
(1)Richtlijn 65/65/EEG van de Raad van 26 januari 1965 betref-
fende de aanpassing van de wettelijke en bestuursrechtelijkebepalingen inzake farmaceutische specialiteiten (
3), Richtlijn 75/
318/EEG van de Raad van 20 mei 1975 betreffende de onder-
linge aanpassing van de wetgevingen van de lidstaten inzake deanalytische, toxicologisch-farmacologische en klinische normenen voorschriften betreffende proeven op geneesmiddelen (
4), de
Tweede Richtlijn 75/319/EEG van de Raad van 20 mei 1975
betreffende de aanpassing van de wettelijke en bestuursrechte-
lijke bepalingen inzake farmaceutische specialiteiten (5),
Richtlijn 89/342/EEG van de Raad van 3 mei 1989 tot uitbrei-ding van de werkingssfeer van de Richtlijnen 65/65/EEG en 75/319/EEG en tot vaststelling van bijkomende bepalingen voorimmunologische geneesmiddelen bestaande uit vaccins, toxinen,
serums of allergenen (
6), Richtlijn 89/343/EEG van de Raad van
3 mei 1989 tot uitbreiding van de werkingssfeer van de Richt-lijnen 65/65/EEG en 75/319/EEG en tot vaststelling vanbijkomende bepalingen voor radiofarmaceutica (
7), Richtlijn 89/
381/EEG van de Raad van 14 juni 1989 tot uitbreiding van dewerkingssfeer van de Richtlijnen 65/65/EEG en 75/319/EEG
betreffende de aanpassing van de wettelijke en bestuursrechte-
lijke bepalingen inzake farmaceutische specialiteiten en totvaststelling van bijzondere bepalingen voor uit menselijk bloedof plasma bereide geneesmiddelen (
8); Richtlijn 92/25/EEG van
de Raad van 31 maart 1992 betreffende de groothandel in
geneesmiddelen voor menselijk gebruik (9); Richtlijn 92/26/EEG
van de Raad van 31 maart 1992 betreffende de indeling vangeneesmiddelen voor menselijk gebruik (
10); Richtlijn 92/27/
EEG van de Raad van 31 maart 1992 betreffende de etiketteringen de bijsluiter van geneesmiddelen voor menselijk gebruik (
11);
Richtlijn 92/28/EEG van de Raad van 31 maart 1992 betreffende
reclame voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (12),
alsmede Richtlijn 92/73/EEG van de Raad van 22 september1992 tot uitbreiding van het toepassingsgebied van de Richt-2001L0083 — NL — 08.02.2003 — 001.001 — 2
(1) PB C 368 van 20.12.1999, blz. 3.
(2) Advies van het Europees Parlement van 3.7.2001 (nog niet bekendgemaakt
in het Publicatieblad) en besluit van de Raad van 27 september 2001.
(3) PB 22 van 9.2.1965, blz. 1. Richtlijn laatstelijk gewijzigdbij Richtlijn 93/
39/EEG (PB L 214 van 24.8.1993, blz. 22).
(4) PB L 147 van 9.6.1975, blz. 1. Richtlijn laatstelijk gewijzigdbij Richtlijn
1999/83/EG van de Commissie (PB L 243 van 15.9.1999, blz. 9).
(5) PB L 147 van 9.6.1975, blz. 13. Richtlijn laatstelijk gewijzigdbij Richtlijn
2000/38/EG van de Commissie (PB L 139 van 10.6.2000, blz. 28).
(6) PB L 142 van 25.5.1989, blz. 14.
(7) PB L 142 van 25.5.1989, blz. 16.
(8) PB L 181 van 28.6.1989, blz. 44.
(9) PB L 113 van 30.4.1992, blz. 1.
(10) PB L 113 van 30.4.1992, blz. 5.
(11) PB L 113 van 30.4.1992, blz. 8.
(12) PB L 113 van 30.4.1992, blz. 13.
▼B
lijnen 65/65/EEG en 75/319/EEG betreffende de aanpassing van
de wettelijke en bestuursrechtelijke bepalingen inzake genees-middelen en tot vaststelling van aanvullende bepalingen voor
homeopathische geneesmiddelen (
1), zijn herhaaldelijk en ingrij-
pend gewijzigd. Derhalve dienen zij, zowel om redenen vanrationele ordening van de tekst als om redenen van duidelijkheid,te worden gecodificeerd door deze in één tekst samen tebrengen.
(2)Elke regeling op het gebied van de productie, distributie engebruik van geneesmiddelen moet de bescherming van de volks-gezondheid tot voornaamste doelstelling hebben.
(3)Evenwel moet dit doel worden bereikt door maatregelen die deontwikkeling van de farmaceutische industrie en de handel ingeneesmiddelen binnen de Gemeenschap niet mogen afremmen.
(4)De verschillen tussen sommige nationale voorschriften, inzon-derheid tussen de voorschriften inzake geneesmiddelen,uitgezonderd substanties of samengestelde substanties die levens-middelen, voedsel voor dieren en cosmetische producten zijn,hebben ten gevolge dat de handel in geneesmiddelen binnen deGemeenschap wordt belemmerd en daardoor rechtstreeks van
invloed zijn op de werking van de interne markt.
(5)Het is derhalve van belang deze belemmeringen op te heffen en,
om deze doelstelling te verwezenlijken, is een aanpassing van debetreffende voorschriften noodzakelijk.
(6)Het is van belang, ter vermindering van de nog bestaandeverschillen, regels voor de controle op geneesmiddelen vast te
stellen en voorts de taken te omschrijven die met het oog op
het toezicht op de naleving van de wettelijke voorschriften opde bevoegde overheidsdiensten van de lidstaten rusten.
(7)De begrippen „schadelijk” en „therapeutische werking” kunnenslechts in onderling verband worden onderzocht en slechts een
relatieve betekenis hebben, die wordt beoordeeld aan de hand
van de stand van de wetenschap en met inachtneming van debestemming van het geneesmiddel; uit de gegevens enbescheiden die bij de aanvraag om een vergunning voor het inde handel brengen moeten worden gevoegd, moet blijken datbij afweging van het belang van de therapeutische werking ten
opzichte van mogelijke risico's, het therapeutische belang de
doorslag geeft.
(8)Normen en voorschriften voor het doen van proeven op genees-middelen zijn een doeltreffend middel voor de controle daaropen dus voor de bescherming van de volksgezondheid; zij verge-makkelijken bovendien het verkeer in geneesmiddelen, indien zij
gemeenschappelijke regels geven voor het uitvoeren van de
proeven, de samenstelling van de dossiers en het onderzoek vande aanvragen.
(9)De ervaring heeft uitgewezen dat het dienstig is nog duidelijkerde gevallen te omschrijven waarin voor het verkrijgen van een
vergunning voor een geneesmiddel dat in wezen gelijkwaardig
is aan een geneesmiddel waarvoor reeds een vergunning isverleend, de resultaten van de toxicologische, farmacologischeof klinische proeven niet behoeven te worden verschaft, waarbijervoor moet worden gewaakt dat innoverende ondernemingenworden benadeeld.
(10)Evenwel verzetten redenen van openbare orde zich ertegen datzonder dwingende noodzaak proeven op mens en dier wordenherhaald.
(11)Wanneer alle lidstaten dezelfde normen en voorschriftenaanvaarden, zullen de bevoegde autoriteiten zich kunnenuitspreken op basis van eenvormige proeven, aan de hand van2001L0083 — NL — 08.02.2003 — 001.001 — 3
(1) PB L 297 van 13.10.1992, blz. 8.
▼B
gemeenschappelijke criteria en mede daardoor kunnen
verschillen in beoordeling worden voorkomen.
(12)Een vergunning om een geneesmiddel voor menselijk gebruik in
één lidstaat in de handel te brengen, behalve voor geneesmid-
delen waarvoor de vergunning moet worden verleend volgensde gecentraliseerde communautaire procedure van Verordening(EEG) nr. 2309/93 van de Raad van 22 juli 1993 tot vaststellingvan communautaire procedures voor het verlenen van vergun-ningen voor en het toezicht op geneesmiddelen voor menselijk
en diergeneeskundig gebruik en tot oprichting van een Europees
Bureau voor de geneesmiddelenbeoordeling (
1), moet door de
bevoegde autoriteiten van de overige lidstaten worden erkend,tenzij er gegronde redenen zijn om aan te nemen dat de vergun-ning voor het betrokken geneesmiddel voor menselijk gebruik
gevaren voor de volksgezondheid kan opleveren. Bij een verschil
van mening tussen lidstaten omtrent de kwaliteit, de veiligheidof de werkzaamheid van een geneesmiddel behoort er opgemeenschappelijk niveau een wetenschappelijke beoordeling tegebeuren om tot één enkele, voor de betrokken lidstatenbindende beslissing over de geschilpunten te komen. Deze
beslissing moet tot standkomen met gebruikmaking van een
snelle procedure, waarbij zorg wordt gedragen voor nauwesamenwerking tussen de Commissie en de lidstaten.
(13)Daartoe dient een Comité voor farmaceutische specialiteiten teworden ingesteld dat onder het bij vorengenoemde Verordening(EEG) nr. 2309/93 opgerichte Europees Bureau voor de genees-
middelenbeoordeling ressorteert.
(14)Deze richtlijn vormt een belangrijke stap op de weg naar het
vrije verkeer van geneesmiddelen. Te dien einde kunnen, naaraanleiding van de met name in vorengenoemd Comité voorfarmaceutische specialiteiten opgedane ervaring, nieuwe maatre-gelen nodig blijken teneinde de nog overblijvende
belemmeringen van het vrije verkeer weg te nemen.
(15)De lidstaten dienen, met het oog op een betere bescherming van
de volksgezondheid en het voorkomen van nodeloze doubluresbij het onderzoek van aanvragen voor een vergunning voor hetin de handel brengen van geneesmiddelen, systematisch voorelk geneesmiddel waarvoor zij een vergunning verlenen, beoor-
delingsrapporten op te stellen die op verzoek door hen dienen
te worden uitgewisseld. Een lidstaat moet bovendien de bestude-ring van een aanvraag voor een vergunning voor het in de handelbrengen van een geneesmiddel, die op dat tijdstip in een anderelidstaat daadwerkelijk wordt behandeld, kunnen opschorten met
de bedoeling de beslissing van laatstgenoemde lidstaat te
erkennen.
(16)Na de totstandkoming van de interne markt kan slechts vanspecifieke controles ter waarborging van de kwaliteit van uitderde landen ingevoerde geneesmiddelen worden afgezien indiendoor de Gemeenschap passende maatregelen zijn getroffen om te
waarborgen dat de noodzakelijke controles in het uitvoerende
landhebben plaatsgevond en.
(17)Het is noodzakelijk specifieke bepalingen vast te stellen voorimmunologische, homeopatische en radiofarmaceutische genees-middelen, alsook voor geneesmiddelen op basis van menselijkbloedof menselijk plasma.
(18)Bij elke regeling met betrekking tot de radiofarmaceutica moet
rekening worden gehouden met de bepalingen van Richtlijn 84/
466/Euratom van de Raad van 3 september 1984 tot vaststellingvan fundamentele maatregelen met betrekking tot de stralingsbe-2001L0083 — NL — 08.02.2003 — 001.001 — 4
(1) PB L 214 van 24.8.1993, blz. 1. Verordening gewijzigd bij Verordening
(EG) Nr. 649/98 van de Commissie (PB L 88 van 24.3.1998, blz. 7).
▼B
scherming van personen die medisch worden onderzocht of
behandeld (1). Eveneens moet rekening worden gehouden met
Richtlijn 80/836/Euratom van de Raad van 15 juli 1980
houdende wijziging van de richtlijnen tot vaststelling van de
basisnormen voor de bescherming van de gezondheid der bevol-king en der werkers tegen de aan ioniserende straling verbondengevaren (
2), waarvan het doel is te voorkomen dat werknemers of
patiënten worden blootgesteld aan buitensporige of onnodig hoge
niveaus van ioniserende straling, en met name met artikel 5,
onder c), daarvan, dat voorafgaande vergunning vereist voor detoevoeging van radioactieve stoffen bij de productie en de fabri-cage van medicijnen alsook bij de invoer van dergelijkemedicijnen.
(19)De Gemeenschap ondersteunt de inspanningen van de Raad vanEuropa ter bevordering van de vrijwillige en gratis afgifte vanbloedof plasma, om in d e gehele Gemeenschap te streven naarzelfvoorziening inzake het aanbodvan uit bloedbereid e
producten en om te zorgen voor de inachtneming van ethische
beginselen bij de handel in therapeutische stoffen van menselijkeoorsprong, ten volle.
(20)De voorschriften die zijn bedoeld om de kwaliteit, de veiligheiden de werkzaamheid van uit menselijk bloed of menselijkplasma bereide geneesmiddelen te waarborgen, moeten opdezelfde wijze worden toegepast op openbare en particulierebedrijven, alsmede op uit derde landen ingevoerd bloed en
plasma.
(21)Het is dienstig, gelet op de bijzondere eigenschappen van
homeopathische geneesmiddelen, zoals de zeer lage concentratie
werkzame bestanddelen en de geringe toepasbaarheid van
conventionele statistische methoden voor klinische proeven, eenspeciale vereenvoudigde registratieprocedure in te voeren voorhomeopathische geneesmiddelen die zonder therapeutische indi-catie in een voor de patiënt ongevaarlijke farmaceutische vormen dosering in de handel worden gebracht.
(22)Antroposofische geneesmiddelen die beschreven zijn in een offi-ciële farmacopee en die volgens een homeopathische methodezijn bereid, kunnen op het vlak van registratie en vergunning
voor het in de handel brengen, worden gelijkgesteld met homeo-
pathische geneesmiddelen.
(23)Het is wenselijk de gebruikers van homeopathische geneesmid-
delen in de eerste plaats zeer duidelijk te informeren over het
homeopathische karakter ervan en hen voldoende garanties tebieden voor de kwaliteit en onschadelijkheid ervan.
(24)De voorschriften voor de vervaardiging, controle en inspectievan homeopathische geneesmiddelen moeten worden geharmoni-seerd, teneinde het vrije verkeer van veilige en kwalitatief goedegeneesmiddelen in de gehele Gemeenschap mogelijk te maken.
(25)Op homeopathische geneesmiddelen die in de handel wordengebracht onder vermelding van een therapeutische indicatie ofin een vorm die mogelijke risico's meebrengt, waarbij dezerisico's tegen de verwachte therapeutische werking moeten
worden afgewogen, dient het gebruikelijke vergunningenstelsel
voor het in de handel brengen van geneesmiddelen te wordentoegepast. Met name moeten de lidstaten met een homeopathi-sche traditie bijzondere voorschriften kunnen toepassen metbetrekking tot de beoordeling van de resultaten van proeven dieerop zijn gericht de veiligheid en werkzaamheid van deze2001L0083 — NL — 08.02.2003 — 001.001 — 5
(1) PB L 265 van 5.10.1984, blz. 1. Intrekking voorzien per 13.5.2000 bij Richt-
lijn 97/43/Euratom (PB L 180 van 9.7.1997, blz. 22).
(2) PB L 246 van 17.9.1980, blz. 1. Richtlijn laatstelijk gewijzigdbij Richtlijn
84/467/Euratom (PB L 265 van 5.10.1984, blz. 4); intrekking voorzien per
13.5.2000 bij Richtlijn 96/29/Euratom (PB L 314 van 4.12.1996, blz. 20).
▼B
geneesmiddelen aan te tonen, op voorwaarde dat zij de
Commissie hiervan in kennis stellen.
(26)Het is dienstig, teneinde het verkeer van geneesmiddelen tevergemakkelijken en te voorkomen dat de controles die in éénlidstaat hebben plaatsgevonden, in een andere lidstaat nogmaals
worden uitgevoerd, minimale voorwaarden vast te stellen voor
de vervaardiging, de invoer uit derde landen en de verleningvan de desbetreffende vergunning.
(27)Het is van belang dat in de lidstaten het toezicht en de controleop de vervaardiging van geneesmiddelen worden uitgeoefenddoor een persoon wiens kwalificatie aan minimumeisen voldoet.
(28)Alvorens een vergunning voor het in de handel brengen van eenimmunologisch geneesmiddel of van een geneesmiddel op basisvan menselijk bloedof menselijk plasma kan word en afgegeven,moet de fabrikant aantonen dat hij in staat is continu de homo-
geniteit van de partijen te waarborgen. Hij moet, wat
geneesmiddelen op basis van menselijk bloed of van menselijkplasma betreft, bovendien aantonen, voorzover de stand van dewetenschap zulks mogelijk maakt, dat er geen specifieke viralebesmetting is.
(29)De voorwaarden voor het afleveren van geneesmiddelen aan hetpubliek dienen te worden geharmoniseerd.
(30)In dat opzicht heeft eenieder die zich in de Gemeenschapverplaatst, het recht een redelijke hoeveelheid rechtmatigverkregen geneesmiddelen voor eigen gebruik mee te nemen.Het moet ook voor een in een lidstaat gevestigd persoon moge-
lijk zijn zich voor persoonlijk gebruik een redelijke hoeveelheid
geneesmiddelen uit een andere lidstaat te laten toezenden
(31)Krachtens Verordening (EEG) nr. 2309/93 zijn bepaalde genees-middelen aan een communautaire vergunning voor het in dehandel brengen ervan onderworpen. In dit verband moet hetwettelijke regime voor het afleveren van geneesmiddelen ondercommunautaire vergunning voor het in de handel brengenworden vastgesteld. Derhalve moeten de criteria worden bepaald
op grond waarvan de communautaire besluiten zullen worden
genomen.
(32)Derhalve moeten in eerste instantie, uitgaande van de terzakereeds door de Raad van Europa vastgestelde beginselen en vande harmonisatiewerkzaamheden in het kader van de VerenigdeNaties met betrekking tot verdovende middelen en psychotropestoffen, de basisbeginselen van het wettelijke regime voor hetafleveren van geneesmiddelen in de Gemeenschap of in de
betrokken lidstaat worden geharmoniseerd.
(33)De bepalingen met betrekking tot de verstrekking van genees-middelen doen geen afbreuk aan die van de nationale
regelingen van sociale zekerheid betreffende de terugbetaling ofde betaling van aan een recept onderworpen geneesmiddelen.
(34)Talrijke groothandelsverrichtingen op het gebied van geneesmid-delen voor menselijk gebruik kunnen gelijktijdig verscheidenelidstaten bestrijken.
(35)Controle dient te worden uitgeoefend op de gehele distributie-keten van geneesmiddelen, van de fabricage of de invoer ervanin de Gemeenschap tot de aflevering aan het publiek, om tewaarborgen dat de geneesmiddelen onder passende voorwaardenworden bewaard, vervoerd en behandeld. De daartoe vast te
stellen voorschriften zullen het uit de handel nemen van ondeug-
delijke producten aanzienlijk vergemakkelijken en zullen hetmogelijk maken doeltreffender op te treden tegen namaak.
(36)Ieder die aan de groothandel in geneesmiddelen deelneemt, moeteen bijzondere vergunning bezitten. Apothekers en personen diegemachtigd zijn geneesmiddelen aan het publiek af te leveren enzich tot die activiteit beperken, dienen te worden ontheven vandeze vergunningsplicht. Apothekers en personen die gemachtigd2001L0083 — NL — 08.02.2003 — 001.001 — 6
▼B
zijn geneesmiddelen aan het publiek af te leveren, moeten een
register van de tot inslag van geneesmiddelen leidende transac-ties bijhouden teneinde de controle op de gehele
distributieketen van geneesmiddelen mogelijk te maken.
(37)Aan de vergunning moeten bepaalde essentiële eisen worden
verbonden, op de naleving waarvan de betrokken lidstaat dienttoe te zien. Iedere lidstaat moet de door de andere lidstatenverleende vergunningen erkennen.
(38)Sommige lidstaten leggen bepaalde „verplichtingen inzake open-
bare dienstverlening” op aan groothandelaren die
geneesmiddelen leveren aan apothekers en aan personen diegemachtigd zijn geneesmiddelen aan het publiek af te leveren.Deze lidstaten moeten die verplichtingen kunnen blijventoepassen ten aanzien van de op hun grondgebied gevestigde
groothandelaren. Zij moeten die verplichtingen ook kunnen
toepassen ten aanzien van groothandelaars uit andere lidstaten,op voorwaarde dat zij hun geen strengere verplichtingenopleggen dan aan hun eigen groothandelaren en voorzover dezeverplichtingen omwille van de bescherming van de volksgezond-heid als gerechtvaardigd kunnen worden beschouwd en in
verhouding staan tot het doel van deze bescherming.
(39)Het is wenselijk nader aan te geven op welke wijze de etikette-
ring dient te geschieden en de bijsluiter dient te wordenopgesteld.
(40)De voorschriften inzake de voorlichting van patiënten moeten degebruikers een hoog beschermingsniveau bieden, dat wil zeggen
dat zij aan de hand van volledige en begrijpelijke informatie een
juist gebruik van de geneesmiddelen mogelijk moeten maken.
(41)Het in de handel brengen van geneesmiddelen waarvan de etiket-tering en de bijsluiter aan deze richtlijn voldoen, mag niet omredenen die verband houden met de etikettering of de bijsluiterworden verboden of verhinderd.
(42)Deze richtlijn loopt niet vooruit op de toepassing van de maat-regelen welke krachtens Richtlijn 84/450/EEG van de Raad van10 september 1984 betreffende het nader tot elkaar brengen vande wettelijke en bestuursrechtelijke bepalingen der lidstateninzake misleidende reclame (
1) worden genomen.
(43)Alle lidstaten hebben bovendien bijzondere maatregelen betref-
fende geneesmiddelenreclame getroffen. Deze maatregelen
verschillen onderling. Deze verschillen van invloed op dewerking van de interne markt omdat reclame die in de enelidstaat wordt verbreid, consequenties kan hebben in de anderelidstaten.
(44)Krachtens Richtlijn 89/552/EEG van de Raad van 3 oktober
1989 betreffende de coördinatie van bepaalde wettelijke en
bestuursrechtelijke bepalingen in de lidstaten inzake de uitoefe-ning van televisieomroepactiviteiten (
2) is televisiereclame
verboden voor geneesmiddelen die in de lidstaat onder debevoegdheid waarvan de televisieomroeporganisatie valt, uitslui-
tend op medisch recept verkrijgbaar zijn. Dit beginsel dient te
worden veralgemeend door het ook voor andere media te latengelden.
(45)In een buitensporige en ondoordachte vorm gebrachte publieks-reclame voor geneesmiddelen die zonder medisch recept kunnenworden afgeleverd, kan van invloed zijn op de volksgezondheid.
Deze reclame, voorzover zij is toegestaan, moet bijgevolg
voldoen aan bepaalde essentiële criteria die nader dienen teworden omschreven.2001L0083 — NL — 08.02.2003 — 001.001 — 7
(1) PB L 250 van 19.9.1984, blz. 17. Richtlijn gewijzigdbij Richtlijn 97/55/EG
(PB L 290 van 23.10.1997, blz. 18).
(2) PB L 298 van 17.10.1989, blz. 23. Richtlijn gewijzigdbij Richtlijn 97/36/
EG (PB L 202 van 30.7.1997, blz. 60).
▼B
(46)Bovendien moet het uitdelen van gratis monsters aan het publiek
voor verkoopbevorderende doeleinden worden verboden.
(47)Reclame voor geneesmiddelen die is gericht op personen die
gemachtigdzijn om d eze voor te schrijven of af te leveren,
draagt tot de voorlichting van deze personen bij. Dergelijke
reclame dient evenwel te worden onderworpen aan strenge voor-waarden en aan een doeltreffende controle, waarbij met namewordt aangehaakt bij de werkzaamheden die in het kader vande Raad van Europa zijn verricht.
(48)Geneesmiddelenreclame moet aan afdoend en doeltreffendtoezicht worden onderworpen. Het is dienstig daarbij uit te gaanvan de toezichtmechanismen die bij Richtlijn 84/450/EEG zijn
ingesteld.
(49)Artsenbezoekers vervullen bij de afzetstimulering van genees-
middelen een belangrijke rol. Hun moeten derhalve bepaalde
verplichtingen worden opgelegd, in het bijzonder de verplichting
aan de bezochte persoon een samenvatting van de kenmerkenvan het product ter hand te stellen.
(50)Personen die gemachtigd zijn om geneesmiddelen voor teschrijven, moeten in staat zijn deze taken volkomen objectief teverrichten zonder te worden beinvloed door rechtstreekse ofonrechtstreekse financiële stimulansen.
(51)Er moet worden toegestaan, mits aan bepaalde beperkende voor-waarden is voldaan, dat aan personen die gemachtigd zijngeneesmiddelen voor te schrijven of af te leveren, gratismonsters van geneesmiddelen worden verstrekt teneinde hen in
staat te stellen met nieuwe geneesmiddelen vertrouwd te geraken
en ervaring met het gebruik ervan te verkrijgen.
(52)Het is, daar waar personen die gemachtigd zijn om geneesmid-delen voor te schrijven of af te leveren, dienen te beschikkenover neutrale en objectieve informatiebronnen met betrekkingtot de geneesmiddelen die in de handel zijn, de taak van delidstaten, afhankelijk van hun bijzondere situatie, passende maat-regelen ter zake te nemen.
(53)Elke onderneming die geneesmiddelen vervaardigt of invoert,moet beschikken over een dienst die het mogelijk maakt te waar-
borgen dat alle informatie die over een geneesmiddel wordt
verstrekt, met de goedgekeurde gebruiksvoorwaarden in overeen-stemming is.
(54)Teneinde de veiligheid van geneesmiddelen bij het gebruik blij-vend te waarborgen moet ervoor worden gezorgd dat desystemen voor geneesmiddelenbewaking in de Gemeenschapvoortdurend worden aangepast aan de vorderingen op het gebiedvan wetenschap en techniek.
(55)Er dient rekening te worden gehouden met wijzigingen tengevolge van een internationale harmonisatie van definities,terminologie en technologische ontwikkelingen op het gebied
van de geneesmiddelenbewaking.
(56)Het toenemende gebruik van elektronische netwerken voor de
communicatie van informatie over bijwerkingen van in de
Gemeenschap in de handel gebrachte geneesmiddelen is bedoeld
om het mogelijk te maken dat de bevoegde instanties tegelijker-tijd over dezelfde informatie beschikken.
(57)Het is in het belang van de Gemeenschap ervoor te zorgen datde systemen voor geneesmiddelenbewaking voor centraal toege-laten geneesmiddelen en via andere procedures toegelatengeneesmiddelen verenigbaar zijn.
(58)De houders van vergunningen voor het in de handel brengendienen pro-actief verantwoordelijk te zijn voor de lopendegeneesmiddelenbewaking bij de door hen in de handel gebrachtegeneesmiddelen.2001L0083 — NL — 08.02.2003 — 001.001 — 8
▼B
(59)De voor de uitvoering van deze richtlijn vereiste maatregelen
moeten worden vastgesteld overeenkomstig Besluit 1999/468/
EG van de Raad van 28 juni 1999 tot vastelling van de voor-waarden voor de uitoefening van de aan de Commissieverleende uitvoeringsbevoegdheden (
1).
(60)De Commissie moet worden gemachtigd in bijlage I, teneindedeze aan te passen aan de vooruitgang van de wetenschap envan de techniek, elke daartoe benodigde wijziging aan tebrengen.
(61)Deze richtlijn laat de verplichtingen van de lidstaten wat deomzettingstermijnen van de in bijlage II, deel B, vermelde richt-lijnen betreft, onverlet,
HEBBEN DE VOLGENDE RICHTLIJN VASTGESTELD:
TITEL I
DEFINITIES
Artikel 1
Voor de doeleinden van de onderhavige richtlijn wordt verstaan onder:
1.Farmaceutische specialiteit:
elk tevoren bereid geneesmiddel dat onder een speciale benaming
en in een bijzondere verpakking in de handel wordt gebracht.
2.Geneesmiddel:
elke enkelvoudige of samengestelde substantie, aangediend als
hebbende therapeutische of profylactische eigenschappen metbetrekking tot ziekten bij de mens.
Elke enkelvoudige of samengestelde substantie, die aan de mens
toegediend kan worden teneinde een medische diagnose te stellenof om fysiologische functies bij de mens te herstellen, te verbeterenof te wijzigen, wordt eveneens als geneesmiddel beschouwd.
3.Substantie:
elke stof, ongeacht haar oorsprong zijnde:
— menselijke oorsprong, zoals:
menselijk bloed en daarvan afgeleide producten;
— dierlijke oorsprong, zoals:
micro-organismen, gehele dieren, delen van organen, afschei-
dingsproducten van dieren, toxinen, door extractie verkregensubstanties, van bloed afgeleide producten;
— plantaardige oorsprong, zoals:
micro-organismen, planten, delen van planten, plantaardige
afscheidingsproducten, door extractie verkregen substanties;
— chemische oorsprong, zoals:
elementen, natuurlijke chemische stoffen en chemische
producten verkregen door omzetting of synthese.
4.Immunologisch geneesmiddel:
elk geneesmiddel bestaande uit vaccins, toxinen, serums of aller-
genen:
a) de vaccins, toxinen of serums omvattend met name:
i) de stoffen die worden gebruikt om een actieve immuniteit
teweeg te brengen zoals het choleravaccin, het B.C.G.-vaccin, de vaccins tegen poliomyelitis en pokken;
ii) de stoffen die worden gebruikt om immuniteit vast te
stellen; deze stoffen omvatten met name tuberculine enPPD-tuberculine, de Schick- en Dick-toxinen, brucelline;2001L0083 — NL — 08.02.2003 — 001.001 — 9
(1) PB L 184 van 17.7.1999, blz. 23.
▼B
iii) de stoffen die worden gebruikt om een passieve immuniteit
teweeg te brengen zoals het difterie-antitoxine, de globu-linen tegen pokken en tegen lymfocytosis;
b) de allergene producten, zijnde elk geneesmiddel, bestemd om
een specifieke en verworven wijziging in de immunologische
reactie op een allergie veroorzakendagens vast te stellen of
teweeg te brengen.
5.Homeopathisch geneesmiddel:
elk geneesmiddel dat volgens een in de Europese Farmacopee of,
bij ontstentenis daarvan, in de thans in de lidstaten officieelgebruikte farmacopees beschreven homeopathisch fabricageprocédéwordt verkregen uit homeopathische grondstoffen genoemdeproducten, substanties of mengsels.
Een homeopathisch geneesmiddel kan ook verscheidene werkzame
bestanddelen bevatten.
6.Radiofarmaceuticum:
elk geneesmiddel dat, wanneer het gebruiksklaar is, een of meer
radionucliden (radioactieve isotopen) bevat, welke daarin voor
medische doeleinden is, respectievelijk zijn geïncorporeerd.
7.Radionuclidegenerator:
elk systeem dat een gebonden ouder-radionuclide bevat waaruit een
dochter-radionuclide ontstaat, verkregen door elutie of enige anderemethode en die in een radiofarmaceuticum wordt gebruikt.
8.Radionuclidekit:
elk preparaat dat moet worden gereconstrueerd of gecombineerd
met radionucliden in het uiteindelijke radiofarmaceuticum, door-gaans vóór de toediening ervan.
9.Radionuclideuitgangsstof:
elke andere radionuclide voor het radioactief labelen van een
andere stof, vóór de toediening ervan.
10.Uit menselijk bloed of van menselijk plasma bereid geneesmiddel:
geneesmiddel op basis van bloedbestanddelen die door openbare en
particuliere bedrijven op industriële wijze worden bereid; tot ditgeneesmiddel behoren inzonderheid albumine, stollingsfactoren enimmoglobulinen van menselijke oorsprong.
11.Bijwerking:
een reactie op een geneesmiddel die schadelijk en onbedoeld is en
die optreedt bij doses die normaal bij de mens voor de profylaxe,
diagnose of behandeling van een ziekte of voor het herstel, de
correctie of de wijziging van een fysiologische functie wordengebruikt.
12.Ernstige bijwerking:
een bijwerking die tot de dood leidt, levensgevaar oplevert, opne-
ming in een ziekenhuis of een verlenging van een verblijf in eenziekenhuis vereist, blijvende of significante invaliditeit of arbeids-ongeschiktheidveroorzaakt of een aangeboren afwijking/
geboorteafwijking is.
13.Onverwachte bijwerking:
een bijwerking waarvan de aard, de ernst of het gevolg niet
verenigbaar is met de samenvatting van de kenmerken van hetproduct.
14.Periodiek veiligheidsverslag:
het periodieke verslag met de in artikel 104 vermelde gegevens.
15.Veiligheidsonderzoek na toelating:
een farmaco-epidemiologisch onderzoek of een klinische proef die
overeenkomstig de voorwaarden van de vergunning voor het in dehandel brengen wordt uitgevoerd teneinde een gevaar voor de2001L0083 — NL — 08.02.2003 — 001.001 — 10
▼B
veiligheid in verband met een toegelaten geneesmiddel te specifi-
ceren of te kwantificeren.
16.Misbruik van geneesmiddelen:
een aanhoudend of incidenteel opzettelijk overmatig gebruik van
geneesmiddelen dat gepaard gaat met schadelijke lichamelijke ofpsychische effecten.
17.Groothandel in geneesmiddelen:
iedere activiteit die erin bestaat geneesmiddelen aan te schaffen, te
houden, te leveren of uit te voeren, uitgezonderd het verstrekken
van geneesmiddelen aan het publiek; deze activiteiten worden
verricht met fabrikanten of hun depothouders, met importeurs, metandere groothandelaars of met apothekers en personen die in debetrokken lidstaat gemachtigd of gerechtigd zijn geneesmiddelenaan het publiek af te leveren.
18.Verplichting inzake openbare dienstverlening:
de aan groothandelaars opgelegde verplichting om permanent over
een assortiment geneesmiddelen te beschikken waarmee in debehoeften van een bepaaldgeografisch gebiedkan word en voor-zien en om in dit gehele gebied bestellingen op zeer korte termijnaf te leveren.
19.Medisch recept:
elk recept voor geneesmiddelen dat uitgaat van een daartoe gerech-
tigdbeoefenaar.
20.Benaming van het geneesmiddel:
de benaming, die een fantasienaam of een algemene of weten-
schappelijke benaming kan zijn, vergezeldvan een merk of vande naam van de fabrikant; bij gebruik van een fantasienaam mag
geen verwarring ontstaan met de algemene benaming.
21.Algemene benaming:
de door de Wereldgezondheidsorganisatie aanbevolen algemene
internationale benaming of, bij ontstentenis daarvan, de gangbarealgemene benaming.
22.Concentratie van het geneesmiddel:
het gehalte aan werkzame stoffen, uitgedrukt in hoeveelheid per
doserings-, volume- of gewichtseenheid, naar gelang van depresentatie.
23.Primaire verpakking:
het recipiënt of enige andere verpakkingsvorm die rechtstreeks met
het geneesmiddel in aanraking komt.
24.Buitenverpakking:
de verpakking waarin de primaire verpakking wordt geplaatst.
25.Etikettering:
de vermeldingen op de buitenverpakking of op de primaire verpak-
king.
26.Bijsluiter:
het blaadje met informatie ten behoeve van de gebruiker, dat het
geneesmiddel vergezelt.
27.Bureau:
het Europees Bureau voor de geneesmiddelenbeoordeling, opge-
richt bij Verordening (EEG) nr. 2309/93.
28.Risico voor de volksgezondheid:
elk risico verbonden met de kwaliteit, de veiligheid en de werk-
zaamheid van het geneesmiddel.2001L0083 — NL — 08.02.2003 — 001.001 — 11
▼B
TITEL II
TOEPASSINGSGEBIED
Artikel 2
De bepalingen van de onderhavige richtlijn zijn van toepassing op
industrieel vervaardigde geneesmiddelen voor menselijk gebruik,
bestemd om in de lidstaten in de handel te worden gebracht.
Artikel 3
Deze richtlijn is niet van toepassing op:
1. geneesmiddelen die in de apotheek volgens medisch recept voor een
bepaalde patiënt worden bereid, algemeen Formula magistralis
geheten;
2. geneesmiddelen die in de apotheek overeenkomstig de aanwijzingen
van de farmacopee worden bereid en voor verstrekking rechtstreeksaan de klanten van die apotheek zijn bestemd, algemeen Formula
officinalis geheten;
3. geneesmiddelen die voor proeven in het kader van onderzoek en
ontwikkeling zijn bestemd;
4. tussenproducten die voor latere verwerking door een bevoegd fabri-
kant zijn bestemd;
5. radionucliden die in de vorm van verzegelde bronnen worden
gebruikt;
6. volledig bloed, plasma of bloedcellen, van menselijke oorsprong.
Artikel 4
1. In geen enkele bepaling van deze richtlijn wordt afgeweken van
de communautaire voorschriften met betrekking tot de stralingsbescher-
ming van personen die medisch worden onderzocht of behandeld ofvan de communautaire voorschriften tot vaststelling van de fundamen-tele veiligheidsvoorschriften voor de bescherming van de gezondheidvan de bevolking en van werknemers tegen de aan ioniserende stralingverbonden gevaren.
2. Deze richtlijn laat Besluit 86/346/EEG (
1) onverlet.
3. De bepalingen van deze richtlijn laten de bevoegdheden van de
autoriteiten van de lidstaten onverlet, zowel ten aanzien van de vast-stelling van de prijzen van de geneesmiddelen als ten aanzien van deopneming van de geneesmiddelen in het toepassingsgebied van denationale ziekteverzekeringsstelsels op basis van gezondheids-, econo-
mische en sociale overwegingen.
4. Deze richtlijn laat de toepassing van de nationale wetgeving
waarbij de verkoop, de verstrekking of het gebruik van geneesmiddelen
als anticonceptivum of abortivum wordt verboden of beperkt, onverlet.
De lidstaten delen de desbetreffende nationale wetgeving aan deCommissie mede.
Artikel 5
Een lidstaat mag, overeenkomstig de van kracht zijnde wetgeving en
om te voorzien in speciale behoeften, de bepalingen van de onderha-
vige richtlijn niet van toepassing verklaren op geneesmiddelen die
worden geleverd naar aanleiding van een bonafide bestelling op eigeninitiatief van een officieel erkend beroepsbeoefenaar in de gezond-heidszorg, en die worden bereid volgens zijn specificaties en bestemdzijn voor gebruik door zijn eigen patiënten onder zijn rechtstreekse,persoonlijke verantwoordelijkheid.2001L0083 — NL — 08.02.2003 — 001.001 — 12
(1) PB L 207 van 30.7.1986, blz. 1.
▼B
TITEL III
HET IN DE HANDEL BRENGEN
HOOFDSTUK 1
Vergunning voor het in de handel brengen
Artikel 6
1. Een geneesmiddel mag in een lidstaat slechts in de handel worden
gebracht wanneer door de bevoegde autoriteit van die lidstaat eenvergunning voor het in de handel brengen is afgegeven overeenkomstigdeze richtlijn of een vergunning is afgegeven overeenkomstig Verorde-
ning (EEG) nr. 2309/93.
2. De in lid1 vermeld e vergunning is eveneens vereist voor genera-
toren van radionucliden, kits van radionucliden, uitgangsstoffen voorradiofarmaceutica van radionucliden en industrieel bereide radiofarma-
ceutica.
Artikel 7
Een vergunning voor het in de handel brengen is niet vereist voor een
radiofarmaceuticum dat bereid wordt op het ogenblik van gebruik door
een persoon of instelling die, overeenkomstig de nationale wetgeving,gerechtigd is dergelijke geneesmiddelen te gebruiken in een erkendcentrum voor gezondheidszorg en uitsluitend op basis van goedge-keurde radionuclidegeneratoren, radionuclidekits ofradionuclideuitgangsstoffen, in overeenstemming met de voorschriften
van de fabrikant.
Artikel 8
1. Ter verkrijging van een vergunning voor het in de handel brengen
van een geneesmiddel die niet is voorzien in een bij Verordening
(EEG) nr. 2309/93 ingestelde procedure, moet een aanvraag wordeningediend bij de bevoegde autoriteit van de lidstaat.
2. Een vergunning voor het in de handel brengen mag slechts aan
een in de Gemeenschap gevestigde aanvrager worden afgegeven.
3. Bij de aanvraag moeten de navolgende gegevens en bescheiden
worden gevoegd, gepresenteerd overeenkomstig bijlage I:
a) naam of handelsnaam en woonplaats of maatschappelijke zetel van
de aanvrager en, in voorkomend geval, van de fabrikant;
b) benaming van het geneesmiddel;
c) kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling van alle bestanddelen
van het geneesmiddel in algemeen gebruikelijke termen zonderbruto chemische formules, en, wanneer deze benaming bestaat,onder de algemene internationale benaming die door de Wereldge-zondheidsorganisatie is aanbevolen;
d) beschrijving van de fabricagewijze;
e) therapeutische indicaties, contra-indicaties en bijwerkingen;
f) dosering, farmaceutische vorm, wijze van gebruik en wijze van
toediening en vermoedelijke houdbaarheid;
g) indien van toepassing, de redenen voor voorzorgs- en veiligheids-
maatregelen die bij de opslag van het geneesmiddel, de toedieningvan het geneesmiddel aan de patiënt en de verwijdering van afval-producten moeten worden genomen, alsmede de gegevens omtrent
mogelijke risico's die het geneesmiddel voor het milieu kan
inhouden;
h) beschrijving van de door de fabrikant toegepaste controlemethoden
(kwalitatieve en kwantitatieve analyse van de bestanddelen en vanhet eindproduct, bijzondere proeven, bijvoorbeeld steriliteitsproeven,proeven voor het opsporen van koortsverwekkende substanties,onderzoek naar zware metalen, houdbaarheidsproeven, biologische2001L0083 — NL — 08.02.2003 — 001.001 — 13
▼B
en giftigheidsproeven, controles op de tussenproducten van de
vervaardiging);
i) resultaten van de proeven:
— van fysisch-chemische, biologische of microbiologische aard,
— van toxicologische en farmacologische aard,— van klinische aard;
j) een samenvatting van de kenmerken van het product overeenkom-
stig artikel 11, één of meer monsters of maquettes van de
buitenverpakking en van de primaire verpakking van het genees-
middel en de bijsluiter;
k) document waaruit blijkt dat de fabrikant in zijn land vergunning is
verleend om geneesmiddelen te vervaardigen;
l) een kopie van elke, in een andere lidstaat of in een derde land voor
het geneesmiddel verkregen vergunning voor het in de handel
brengen, alsmede een lijst van de lidstaten waar de in overeenstem-
ming met deze richtlijn ingediende aanvraag voor een vergunning inbehandeling is; een kopie van de samenvatting van de kenmerkenvan het product die overeenkomstig artikel 11 door de aanvrager isingediend, respectievelijk overeenkomstig artikel 21 door debevoegde autoriteit van de lidstaat is goedgekeurd; een kopie van
de bijsluiter die overeenkomstig artikel 59 is voorgelegd of door de
bevoegde autoriteit van de lidstaat overeenkomstig artikel 61 isgoedgekeurd; bijzonderheden omtrent elke in de Gemeenschap ofin een derde land genomen besluit waarbij een vergunning wordtgeweigerd en de redenen van deze besluiten.
Deze gegevens dienen geregeld te worden bijgewerkt.
Artikel 9
Afgezien van de in artikel 8 en in artikel 10, lid 1, vermelde voor-
waarden moet een aanvraag om een vergunning voor het in de handel
brengen van een radio-nuclidegenerator eveneens de volgende gege-
vens en bescheiden bevatten:
— een algemene beschrijving van het systeem tezamen met een gede-
tailleerde beschrijving van de bestanddelen ervan die van invloed
kunnen zijn op de samenstelling of de kwaliteit van het dochter-nuclidepreparaat,
— kwalitatieve en kwantitatieve gegevens van de elutie of van het
sublimaat.
Artikel 10
1. In afwijking van artikel 8, lid 3, onder i), en onverminderd het
recht met betrekking tot de bescherming van de industriële en commer-
ciële eigendom:
a) is de aanvrager niet gehouden de resultaten van de toxicologische,
farmacologische en klinische proeven te verschaffen, wanneer hijkan aantonen dat:
i) hetzij het geneesmiddel in wezen gelijkwaardig is aan een
geneesmiddel dat in de lidstaat waarop de aanvraag betrekkingheeft, is toegelaten en dat de houder van de vergunning voor
het in de handel brengen van het oorspronkelijke geneesmiddel
erin heeft toegestemd dat, met het oog op de behandeling van debetrokken aanvraag, de toxicologische, farmacologische en/ofklinische documentatie in het dossier van het oorspronkelijkegeneesmiddel wordt benut,
ii) hetzij het bestanddeel of de bestanddelen van het geneesmiddel
reeds lang in de medische praktijk wordt, respectievelijk worden
gebruikt en een erkende werkzaamheid alsmede een aanvaard-baar veiligheidsniveau biedt, respectievelijk bieden, zulks doormiddel van een gedetailleerde wetenschappelijke bibliografie,
iii) hetzij het geneesmiddel in wezen gelijkwaardig is aan een
geneesmiddel dat al minstens zes jaar volgens de geldendecommunautaire bepalingen in de Gemeenschap is toegelaten en2001L0083 — NL — 08.02.2003 — 001.001 — 14
▼B
dat in de lidstaat waarop de aanvraag betrekking heeft, in de
handel wordt gebracht; deze periode wordt op tien jaar gebrachtals het gaat om een met behulp van hoogwaardige technieken
vervaardigd geneesmiddel dat is toegelaten krachtens de bij
artikel 2, lid5, van Richtlijn 87/22/EEG van d e Raad(
1) inge-
stelde procedure; bovendien kan een lidstaat deze periodeeveneens tot tien jaar verlengen bij één enkel besluit dat betrek-king heeft op alle op zijn grondgebied in de handel gebrachte
geneesmiddelen, als die lidstaat zulks om redenen van volksge-
zondheid noodzakelijk acht. De lidstaten hebben demogelijkheid de periode van zes jaar niet toe te passen na devervaldatum van een octrooi dat het oorspronkelijke genees-middel beschermde.
Evenwel dienen, in het geval waarin het geneesmiddel bestemd
is voor een ander therapeutisch gebruik of dient te worden
toegediend langs andere wegen dan wel in andere doses dan deandere in de handel zijnde geneesmiddelen, de resultaten vangeëigende toxicologische, farmacologische en/of klinischeproeven te worden verschaft;
b) dienen met betrekking tot een nieuw geneesmiddel met bekende,
doch niet eerder met therapeutisch oogmerk samengevoegdebestanddelen de resultaten van toxicologische, farmacologische enklinische proeven met betrekking tot de samenvoeging te worden
overgelegd, zonder dat het noodzakelijk is de documentatie betref-
fende ieder afzonderlijk bestanddeel te verschaffen.
2. Bijlage I is van overeenkomstige toepassing bij de verstrekking
krachtens lid 1, punt a), ii), van een gedetailleerde wetenschappelijkebibliografie.
Artikel 11
De samenvatting van de kenmerken van het product bevat de volgende
inlichtingen:
1. benaming van het geneesmiddel;
2. kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling wat werkzame
stoffen en bestanddelen van het excipiëns betreft waarvan dekennis onmisbaar is voor de juiste toediening van het genees-middel; de door de Wereldgezondheidsorganisatie aanbevolen
algemene internationale benamingen, wanneer zulke benamingen
bestaan, dan wel, bij het ontbreken daarvan, de algemeen gebrui-kelijke benamingen, of de scheikundige benamingen moetenworden gebruikt;
3. farmaceutische vorm;4. farmacologische eigenschappen en, voorzover nuttig voor de
therapeutische toepassing, farmacokinetische elementen;
5. klinische gegevens:
5.1. therapeutische indicaties,
5.2. contra-indicaties,5.3. bijwerkingen (frequentie en ernst),5.4. bijzondere voorzorgen bij gebruik en, voor immunologische
geneesmiddelen, bijzondere voorzorgen die moeten worden
getroffen door degenen die met immunologische geneesmiddelenomgaan en door degenen die deze aan patiënten toedienenalsmede voorzorgen die eventueel door de patiënt moeten wordengetroffen,
5.5. gebruik tijdens zwangerschap en lactatie,
5.6. interacties met andere geneesmiddelen en andere interacties,2001L0083 — NL — 08.02.2003 — 001.001 — 15
(1) PB L 15 van 17.1.1987, blz. 38. Richtlijn ingetrokken bij Richtlijn 93/41/
EEG (PB L 214 van 24.8.1993, blz. 40).
▼B
5.7. dosering en wijze van gebruik voor volwassenen en, voorzover
noodzakelijk, voor kinderen,
5.8. overdosering (symptomen, spoedbehandeling tegengiffen),5.9. bijzondere waarschuwingen,5.10. invloedop d e bekwaamheidom een voertuig te besturen en
machines te gebruiken;
6. farmaceutische gegevens:
6.1. voornaamste onverenigbaarheden,6.2. houdbaarheid, zo nodig na reconstitutie van het geneesmiddel of
wanneer de primaire verpakking voor het eerst wordt geopend,
6.3. bijzondere voorzorgsmaatregelen bij opslag,6.4. aarden inhoudvan d e primaire verpakking,6.5. bijzondere voorzorgsmaatregelen bij de verwijdering van niet
gebruikte geneesmiddelen of van van die geneesmiddelen afge-leide afvalstoffen, indien van toepassing;
7. naam of handelsnaam en woonplaats of maatschappelijke zetel
van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen;
8. voor radiofamaceutica, alle nadere gegevens over de interne stra-
lingsdosimetrie;
9. voor radiofarmaceutica, bijkomende gedetailleerde voorschriften
voorextempore -bereiding en de kwaliteitscontrole van deze
bereiding, alsmede, waar dienstig, de maximale opslagtijd gedu-rende welke elke intermediaire bereiding, zoals een elutie of hetgebruiksklare radiofarmaceuticum, voldoet aan de erop betrek-king hebbende specificaties.
Artikel 12
1. De lidstaten treffen de nodige maatregelen om te bewerkstelligen
dat de in artikel 8, lid 3, punten h) en i), en in artikel 10, lid 1,genoemde bescheiden en gegevens die bij de bevoegde autoriteiten
worden ingediend, worden opgesteld door deskundigen die de vereiste
technische capaciteiten of beroepskwalificaties bezitten. Dezebescheiden en gegevens worden door de deskundigen ondertekend.
2. Naar gelang van hun kwalificaties hebben de deskundigen tot
taak:
a) de werkzaamheden te verrichten waarvoor zij wetenschappelijke
vorming bezitten (analyse, farmacologie en soortgelijke proefonder-vindelijke wetenschappen, klinisch onderzoek), en de verkregen
kwalitatieve en kwantitatieve resultaten objectief te beschrijven;
b) hun bevindingen overeenkomstig bijlage I te beschrijven en met
name te verklaren:
— wat de analist betreft, of het geneesmiddel overeenkomt met de
opgegeven samenstelling en daarbij de controlemethoden welke
door de fabrikant zullen worden toegepast, te rechtvaardigen,
— wat de farmacoloog of de specialist met een soortgelijke compe-
tentie op het gebiedvan het uitvoeren van proeven betreft, watde giftigheid van het geneesmiddel is en welke farmacologischeeigenschappen werden geconstateerd,
— wat de clinicus betreft, of hij bij degenen die met het genees-
middel werden behandeld, de werking heeft kunnen waarnemenwelke beantwoordt aan de inlichtingen die krachtens de artikelen8 en 10 door de aanvrager worden gegeven, of het geneesmiddel
goed wordt verdragen, welke dosering hij aanraadt en wat de
eventuele contra-indicaties en bijwerkingen zijn;
c) wanneer gebruik wordt gemaakt van de gedetailleerde wetenschap-
pelijke bibilografie, bedoeld in artikel 10, lid 1, punt a), ii), zulkste rechtvaardigen.2001L0083 — NL — 08.02.2003 — 001.001 — 16
▼B
3. Het dossier dat de aanvrager aan de bevoegde autoriteiten over-
legt, moet mede de uitvoerige verslagen van de deskundigen bevatten.
HOOFDSTUK 2
Voor homeopathische geneesmiddelen geldende bijzondere bepa-
lingen
Artikel 13
1. De lidstaten zien erop toe dat de in de Gemeenschap vervaardigde
en aldaar in de handel gebrachte homeopathische geneesmiddelen over-eenkomstig de artikelen 14, 15 en 16 worden geregistreerd of wordentoegelaten, behalve wanneer deze geneesmiddelen vallen onder eenregistratie of vergunning, verleendovereenkomstig d e nationale wetge-ving tot en met 31 december 1993 (en onafhankelijk van de verlenging
van deze registratie of vergunning na deze datum). Elke lidstaat houdt
naar behoren rekening met de door een andere lidstaat reeds geschiederegistraties, respectievelijk met de door deze reeds afgegeven vergun-ningen.
2. Een lidstaat mag ervan afzien een speciale vereenvoudigde proce-
dure voor registratie van de in artikel 14 bedoelde homeopathischegeneesmiddelen in te voeren. De lidstaat stelt de Commissie daarvanin kennis. Die lidstaat dient dan het gebruik van door andere lidstatenovereenkomstig de artikelen 14 en 15 geregistreerde geneesmiddelen
op zijn grondgebied toe te staan.
Artikel 14
1. Aan een speciale vereenvoudigde registratieprocedure mogen
slechts homeopathische geneesmiddelen worden onderworpen die aan
alle volgende voorwaarden voldoen:
— het geneesmiddel is voor oraal of voor uitwendig gebruik bestemd,
— er is noch op het etiket noch in de informatie betreffende het
geneesmiddel een specifieke therapeutische indicatie vermeld,
— de verdunningsgraad is zodanig dat de onschadelijkheid van het
geneesmiddel gegarandeerd is; in het bijzonder mag het preparaat
niet meer dan één deel per 10000 van de oertinctuur bevatten enniet meer dan één honderdste van de kleinste, eventueel in de allo-pathische geneeskunde gebruikte dosis voor de werkzame stoffenwaarvan de aanwezigheid in een allopathisch geneesmiddel metzich brengt dat een medisch recept moet worden overgelegd.
De lidstaten bepalen bij de registratie hoe het geneesmiddel met betrek-
king tot de aflevering wordt ingedeeld.
2. De criteria en procedurevoorschriften van artikel 4, lid 4, van
artikel 17, lid1, en van d e artikelen 22 tot en met 26, 112, 116 en125 zijn, met uitzondering van de bepalingen betreffende het bewijsvan therapeutische werking, van overeenkomstige toepassing op despeciale vereenvoudigde registratieprocedure voor homeopathische
geneesmiddelen.
3. Het bewijs van therapeutische werking wordt niet geëist voor
homeopathische geneesmiddelen die overeenkomstig lid 1 van hetonderhavige artikel worden geregistreerd of, in voorkomend geval,
worden toegelaten volgens artikel 13, lid 2.
Artikel 15
Het verzoek om een speciale vereenvoudigde registratie mag betrek-
king hebben op een reeks geneesmiddelen die van dezelfde
homeopathische grondstof of grondstoffen zijn afgeleid. Teneinde inhet bijzonder de farmaceutische kwaliteit en de homogeniteit van decharges van deze geneesmiddelen aan te tonen, gaat dit verzoek verge-zeld van de volgende documenten:
— de wetenschappelijke benaming of een andere in een farmacopee
voorkomende benaming van de homeopathische grondstof of grond-2001L0083 — NL — 08.02.2003 — 001.001 — 17
▼B
stoffen, onder vermelding van de verschillende te registreren toedie-
ningswijzen, farmaceutische vormen en verdunningsgraden,
— een dossier waarin wordt beschreven hoe de homeopathische grond-
stof of grondstoffen wordt, respectievelijk worden verkregen en
gecontroleerden waarin het homeopathische karakter d oor eengedegen bibliografie wordt geschraagd,
— het fabricage- en controledossier voor elke farmaceutische vorm en
een beschrijving van de verdunnings- en potentiëringsmethoden,
— de fabricagevergunning voor de betrokken geneesmiddelen,— een kopie van de voor dezelfde geneesmiddelen in andere lidstaten
eventueel verkregen registraties of vergunningen,
— één of meer monsters of modellen van de buitenverpakking en van
de primaire verpakking van de te registreren geneesmiddelen,
— gegevens betreffende de houdbaarheid van het geneesmiddel.
Artikel 16
1. Andere homeopathische geneesmiddelen dan die bedoeld in
artikel 14, lid1, word en toegelaten en geëtiketteerdovereenkomstig
de artikelen 8, 10 en 11.
2. Een lidstaat mag op zijn grondgebied overeenkomstig de begin-
selen en de bijzondere kenmerken van de aldaar bedrevenhomeopathische geneeskunde, bijzondere voorschriften voor de toxico-logische, farmacologische en klinische beproeving van andere
homeopathische geneesmiddelen dan die welke bedoeld zijn in artikel
14, lid1, invoeren of hand haven.
In dat geval stelt de lidstaat de Commissie in kennis van de geldende
bijzondere voorschriften.
3. Het bepaalde in titel IX is van toepassing op homeopathische
geneesmiddelen, met uitzondering van de in artikel 14, lid 1, bedoeldegeneesmiddelen.
HOOFDSTUK 3
Procedure met betrekking tot de vergunning voor het in de handel
brengen
Artikel 17
1. De lidstaten nemen alle passende maatregelen om te waarborgen
dat de procedure voor de verlening van een vergunning voor het in de
handel brengen binnen 210 dagen na indiening van een geldige
aanvraag is voltooid.
2. Wanneer een lidstaat constateert dat een aanvraag voor een
vergunning reeds in een andere lidstaat daadwerkelijk in behandelingis, kan de betrokken lidstaat besluiten het gedetailleerde onderzoek
van de aanvraag op te schorten en het beoordelingsrapport af te
wachten dat door de andere lidstaat overeenkomstig artikel 21, lid 4,wordt opgesteld.
De betrokken lidstaat stelt de andere lidstaat en de aanvrager op de
hoogte van zijn besluit om het gedetailleerde onderzoek van de
betrokken aanvraag op te schorten. Zodra de andere lidstaat het onder-
zoek van de aanvraag heeft afgerond en tot een besluit is gekomen,zendt hij naar de betrokken lidstaat een kopie van zijn beoordelingsrap-port.
Artikel 18
Een lidstaat die overeenkomstig artikel 8, lid 3, punt l), ervan in kennis
wordt gesteld dat een andere lidstaat een vergunning heeft afgegevenvoor een geneesmiddel waarvoor in de betrokken lidstaat een aanvraagvoor een vergunning is ingediend, doet aan de instantie van de lidstaatdie de vergunning heeft verleend, onverwijld het verzoek om hem hetin artikel 21, lid 4, genoemde beoordelingsrapport toe te zenden.2001L0083 — NL — 08.02.2003 — 001.001 — 18
▼B
Binnen negentig dagen na ontvangst van het beoordelingsrapport erkent
de betrokken lidstaat het besluit van de andere lidstaat alsmede de doordeze laatste goedgekeurde samenvatting van de kenmerken van het
product, of volgt hij de procedures van de artikelen 29 tot en met 34
indien hij van oordeel is dat er redenen zijn om aan te nemen dat devergunning voor het betrokken geneesmiddel een risico voor de volks-gezondheid kan opleveren.
Artikel 19
Voor het onderzoek van de overeenkomstig artikel 8 en artikel 10, lid
1, ingediende aanvraag:
1. dient de bevoegde autoriteit van een lidstaat na te gaan of het over-
gelegde dossier met artikel 8 en artikel 10, lid 1, inovereenstemming is en te onderzoeken of aan de voorwaarden voorde afgifte van de vergunning voor het in de handel brengen isvoldaan;
2. kan de bevoegde autoriteit van een lidstaat het geneesmiddel, de
grondstoffen en, indien nodig, de tussenproducten of andere bestand-delen daarvan aan een onderzoek door een laboratorium van deStaat of door een daartoe aangewezen laboratorium onderwerpen en
zich ervan vergewissen dat de door de fabrikant toegepaste, over-
eenkomstig artikel 8, lid3, punt h), in het d ossier beschrevencontrolemethoden bevredigend zijn;
3. kan de bevoegde autoriteit van een lidstaat, in voorkomend geval,
van de aanvrager verlangen dat hij het dossier met de in artikel 8,
lid3, en in artikel 10, lid1, bed oeld e gegevens aanvult. Wanneerde bevoegde autoriteit van deze bevoegdheid gebruik maakt, wordende in artikel 17 gestelde termijnen opgeschort totdat de verlangdeaanvullende gegevens zijn verstrekt. Deze termijnen worden even-
eens opgeschort voor de tijd die de aanvrager in voorkomend geval
wordt gelaten om mondeling of schriftelijk toelichting teverschaffen.
Artikel 20
De lidstaten nemen de nodige maatregelen om te bewerkstelligen:
a) dat de bevoegde autoriteiten nagaan of de fabrikanten en de impor-
teurs van geneesmiddelen uit derde landen in staat zijn hetgeneesmiddel met inachtneming van de krachtens artikel 8, lid 3,
punt d), verstrekte gegevens te vervaardigen, en/of de controle
volgens de overeenkomstig artikel 8, lid 3, punt h), in het dossierbeschreven methoden te verrichten;
b) dat de bevoegde autoriteiten de fabrikanten en de importeurs van
geneesmiddelen uit derde landen in uitzonderlijke en gerechtvaar-digde gevallen kunnen toestaan bepaalde fases van devervaardiging en/of sommige van de in punt a) bedoelde controlesdoor derden te doen uitvoeren; in dat geval strekt het onderzoekvan de bevoegde autoriteiten zich eveneens tot het aangewezen
bedrijf uit.
Artikel 21
1. Bij de afgifte van de vergunning voor het in de handel brengen
deelt de bevoegde autoriteit van de betrokken lidstaat aan de vergun-ninghouder mede dat de samenvatting van de kenmerken van hetproduct mede door haar is goedgekeurd.
2. De bevoegde autoriteit treft alle nodige maatregelen om ervoor te
zorgen dat de gegevens in de samenvatting in overeenstemming zijn
met de bij of na het verlenen van de vergunning voor het in de handelbrengen aanvaarde gegevens.
3. De bevoegde autoriteit zendt het Bureau een kopie van de
vergunning, vergezeld van de samenvatting van de kenmerken van hetproduct.2001L0083 — NL — 08.02.2003 — 001.001 — 19
▼B
4. De bevoegde autoriteit stelt tevens een rapport op met een beoor-
deling van en opmerkingen over het dossier betreffende de resultatenvan de analytische, farmacologisch-toxicologische en klinische proeven
betreffende het betrokken geneesmiddel. Dit beoordelingsrapport wordt
bijgewerkt zodra nieuwe gegevens beschikbaar komen die voor debeoordeling van de kwaliteit, de veiligheid en de werkzaamheid vanhet geneesmiddel van belang zijn.
Artikel 22
In uitzonderlijke omstandigheden kunnen na overleg met de aanvrager
aan de vergunning specifieke verplichtingen worden verbonden met als
doel:
— aanvullend onderzoek na de verkrijging van de vergunning,
— kennis te geven van de bijwerkingen van het geneesmiddel.
Deze uitzonderlijke beslissingen kunnen slechts op objectieve en
controleerbare gronden worden genomen en dienen te berusten op eenvan de redenen bedoeld in bijlage I, deel 4, rubriek G.
Artikel 23
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet, na
de afgifte van de vergunning, wat de in artikel 8, lid 3, onder d) en h),genoemde fabricage- en controlemethoden betreft, rekening houden
met de vooruitgang van de wetenschap en techniek en de wijzigingen
aanbrengen die nodig zijn om te waarborgen dat het geneesmiddelvolgens algemeen aanvaarde wetenschappelijke methoden wordtvervaardigd en gecontroleerd.
Deze wijzigingen zijn onderworpen aan goedkeuring door de bevoegde
autoriteit van de betrokken lidstaat.
Artikel 24
De vergunning is vijf jaar geldig en kan, indien de houder ervan uiter-
lijk drie maanden vóór de vervaldatum daarom verzoekt, na
bestudering door de bevoegde autoriteit van een dossier waarin met
name de stand van de gegevens van de geneesmiddelenbewaking ende overige informatie ter zake van het toezicht op het geneesmiddelzijn verwerkt, telkens met vijf jaar worden verlengd.
Artikel 25
De vergunning laat de gemeenrechtelijke aansprakelijkheid van de
fabrikant en, in voorkomend geval, van de vergunninghouder onverlet.
Artikel 26
De vergunning voor het in de handel brengen wordt geweigerd,
wanneer na verificatie van de in artikel 8 en in artikel 10, lid 1,
vermelde gegevens en bescheiden blijkt:
a) dat het geneesmiddel in normale gebruiksomstandigheden schadelijk
is, of
b) dat de therapeutische werking van het geneesmiddel ontbreekt, of
door de aanvrager onvoldoende wordt aangetoond, dan wel
c) dat het geneesmiddel niet de opgegeven kwalitatieve en kwantita-
tieve samenstelling bezit.
De vergunning wordt eveneens geweigerd wanneer de tot staving van
de aanvraag verstrekte bescheiden en gegevens niet in overeenstem-ming zijn met artikel 8 en met artikel 10, lid1.2001L0083 — NL — 08.02.2003 — 001.001 — 20
▼B
HOOFDSTUK 4
Wederzijdse vergunningerkenning
Artikel 27
1. Om het nemen van gemeenschappelijke beslissingen door
lidstaten over het verlenen van vergunningen voor geneesmiddelen opgrondvan d e wetenschappelijke criteria kwaliteit, veiligheiden werk-
zaamheidte vergemakkelijken en ald us het vrije verkeer van
geneesmiddelen binnen de Gemeenschap mogelijk te maken, wordteen Comité voor farmaceutische specialiteiten ingesteld, hierna„Comité” genoemd. Het Comité wordt verbonden aan het Bureau.
2. Naast de andere taken die door de communautaire wetgeving aan
het Comité zijn opgedragen, onderzoekt het alle vraagstukken in
verbandmet d e verlening, wijziging, schorsing of intrekking vanvergunningen voor het in de handel brengen, die overeenkomstig debepalingen van deze richtlijn aan het Comité worden voorgelegd.
3. Het Comité stelt zijn reglement van orde vast.
Artikel 28
1. Alvorens een aanvraag om erkenning van een vergunning voor
het in de handel brengen in te dienen, deelt de houder van de vergun-ning de lidstaat die de vergunning waarop de aanvraag is gebaseerd,heeft verleend, hierna „de referentielidstaat” genoemd, mee dat over-
eenkomstig deze richtlijn een aanvraag zal worden ingediend en stelt
hij die lidstaat van elke toevoeging aan het oorspronkelijke dossier inkennis; deze lidstaat kan van de aanvrager alle gegevens en bescheidenverlangen die nodig zijn om te kunnen nagaan of de ingediendedossiers volledig gelijk zijn.
Daarenboven verzoekt de houder van de vergunning de referentielid-
staat om een beoordelingsrapport over het betrokken geneesmiddel opte stellen of om, indien nodig, een bestaand beoordelingsrapport bij tewerken. Binnen negentig dagen na de ontvangst van het verzoek steltdeze lidstaat het beoordelingsrapport op of werkt deze het bij.
Op het tijdstip waarop de aanvraag overeenkomstig lid 2 wordt inge-
diend, zendt de referentielidstaat het beoordelingsrapport toe aan debij de aanvraag betrokken lidstaat, respectievelijk lidstaten.
2. Teneinde overeenkomstig de procedures van dit hoofdstuk in een
of meer van de lidstaten erkenning te verkrijgen van een vergunning
voor het in de handel brengen die door een lidstaat is afgegeven, dientde houder van de vergunning bij de bevoegde instantie van debetrokken lidstaat, respectievelijk lidstaten, een aanvraag in, vergezeldvan de in artikel 8, in artikel 10, lid 1, en in artikel 11 genoemde gege-
vens en bescheiden. Hij verklaart hierbij dat dit dossier volledig gelijk
is aan het door de referentielidstaat aanvaarde dossier of geeft aanwelke toevoegingen of wijzigingen daarin zijn aangebracht. In hetlaatste geval bevestigt hij dat de samenvatting van de kenmerken vanhet product die hij overeenkomstig artikel 11 heeft voorgesteld,volledig gelijk is aan die welke overeenkomstig artikel 21 door de refe-
rentielidstaat is aanvaard. Bovendien verklaart hij dat alle in het kader
van deze procedure voorgelegde dossiers volledig gelijk zijn.
3. De houder van de vergunning voor het in de handel brengen
zendt de aanvraag aan het Bureau, deelt het Bureau de betrokkenlidstaten mee en de datum waarop de aanvraag is ingediend, en zendt
het een kopie van de door de referentielidstaat verleende vergunning.
Tevens zendt hij het Bureau de kopieën van alle vergunningen voorhet in de handel brengen die door de andere lidstaten voor hetbetrokken geneesmiddel zijn verleend, en vermeldt hij of een vergun-ningaanvraag reeds in een lidstaat in behandeling is.
4. Behoudens in het in artikel 29, lid 1, bedoelde uitzonderlijke
geval erkent elke lidstaat binnen negentig dagen na de ontvangst vande aanvraag en van het beoordelingsrapport de door de referentielid-staat verleende vergunning voor het in de handel brengen. Hij stelt dereferentielidstaat, de overige bij de aanvraag betrokken lidstaten, het2001L0083 — NL — 08.02.2003 — 001.001 — 21
▼B
Bureau en de houder van de vergunning voor het in de handel brengen
hiervan in kennis.
Artikel 29
1. Wanneer een lidstaat van oordeel is dat er redenen zijn om aan te
nemen dat de vergunning voor het in de handel brengen van hetbetrokken geneesmiddel een risico voor de volksgezondheid kan ople-
veren, deelt deze zulks onverwijld mee aan de aanvrager, aan de
referentielidstaat, aan de overige bij de aanvraag betrokken lidstatenalsmede aan het Bureau. De lidstaat vermeldt uitvoerig zijn redenenen geeft aan welke maatregelen zouden kunnen worden genomen omeventuele tekortkomingen in de aanvraag recht te zetten.
2. Alle betrokken lidstaten stellen alles in het werk om overeenstem-
ming te bereiken omtrent de met betrekking tot de aanvraag te nemen
maatregelen. Zij bieden de aanvrager de gelegenheid zijn standpuntmondeling of schriftelijk toe te lichten. Indien de lidstaten echterbinnen de in artikel 28, lid 4, genoemde termijn niet erin zijn geslaagdtot overeenstemming te komen, stellen zij onverwijldhet Bureaudaarvan in kennis met het oog op de voorlegging aan het Comité en
wordt de in artikel 32 bedoelde procedure gevolgd.
3. Binnen de in artikel 28, lid 4, genoemde termijn verstrekken de
betrokken lidstaten het Comité een gedetailleerde beschrijving van depunten waarover zij geen overeenstemming hebben kunnen bereikenen de redenen voor het verschil van inzicht. Een kopie van deze gege-vens wordt aan de aanvrager verstrekt.
4. Zodra de aanvrager ervan in kennis is gesteld dat de zaak aan het
Comité is voorgelegd, zendt hij het Comité een afschrift van de in
artikel 28, lid 2, genoemde gegevens en bescheiden.
Artikel 30
Indien voor een bepaald geneesmiddel verscheidene aanvragen voor
een vergunning voor het in de handel brengen overeenkomstig artikel
8, artikel 10, lid 1, en artikel 11 zijn ingediend en door lidstaten overde verlening van deze vergunning, over de schorsing of de intrekkingdaarvan onderling afwijkende besluiten zijn genomen, kan elke lidstaat,de Commissie of de houder van de vergunning voor het in de handelbrengen deze aangelegenheid aan het Comité voorleggen om de in
artikel 32 bedoelde procedure te volgen.
De betrokken lidstaat, de houder van de vergunning voor het in de
handel brengen of de Commissie geeft een duidelijke omschrijvingvan de aangelegenheid die aan het Comité voor beraad wordt voorge-legd en stelt, indien nodig, de vergunninghouder hiervan in kennis.
De lidstaten en de houder van de vergunning voor het in de handel
brengen verstrekken het Comité alle over de bewuste aangelegenheid
beschikbare gegevens.
Artikel 31
De lidstaten, de Commissie of de aanvrager of de houder van de
vergunning voor het in de handel brengen kunnen in bijzondere
gevallen, wanneer de belangen van de Gemeenschap in het geding
zijn, de zaak aan het Comité voorleggen om de in artikel 32 bedoeldeprocedure te volgen alvorens een beslissing wordt genomen over eenaanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen, over deschorsing of de intrekking van een vergunning of over wijziging in de
voorwaarden van de vergunning voor het in de handel brengen die
noodzakelijk lijkt, zulks in het bijzonder om rekening te houden metde gegevens die overeenkomstig titel IX zijn verzameld.
De betrokken lidstaat of de Commissie geeft een duidelijke beschrij-
ving van de aangelegenheid die aan het Comité voor beraad wordtvoorgelegd en stelt de houder van de vergunning voor het in de handelbrengen hiervan in kennis.2001L0083 — NL — 08.02.2003 — 001.001 — 22
▼B
De lidstaten en de houder van de vergunning verstrekken het Comité
alle beschikbare gegevens die met de betrokken aangelegenheidverbandhoud en.
Artikel 32
1. Indien beroep wordt gedaan op de in dit artikel beschreven proce-
dure, beraadslaagt het Comité en brengt het, binnen een termijn vannegentig dagen nadat de aangelegenheid aan het Comité is voorgelegd,een met redenen omkleed advies uit.
In de overeenkomstig de artikelen 30 en 31 aan het Comité voorge-
legde gevallen kan die termijn echter met negentig dagen wordenverlengd.
In spoedgevallen kan het Comité op voorstel van zijn voorzitter
besluiten een kortere termijn te stellen.
2. Met het oog op zijn beraadslagingen kan het Comité één van zijn
leden tot rapporteur aanstellen. Het Comité kan ook een beroep doenop onafhankelijke deskundigen om over specifieke zaken advies uit te
brengen. Bij de aanstelling van deskundigen stelt het Comité hun taken
vast en geeft het aan binnen welke termijn deze dienen te zijn voltooid.
3. In de in de artikelen 29 en 30 genoemde gevallen stelt het
Comité, alvorens advies uit te brengen, de houder van de vergunning
voor het in de handel brengen in de gelegenheid een schriftelijke ofmondelinge toelichting te geven.
In het in artikel 31 genoemde geval kan de houder van de vergunning
voor het in de handel brengen worden verzocht een mondelinge ofschriftelijke toelichting te geven.
Indien het Comité het nuttig acht, kan het andere personen uitnodigen
om inlichtingen te verstrekken over de aangelegenheid die aan hetComité is voorgelegd.
Het Comité kan de in lid 1 genoemde termijn opschorten om de houder
van de vergunning voor het in de handel brengen de gelegenheid tebieden zijn toelichting voor te bereiden.
4. Het Bureau stelt de houder van de vergunning voor het in de
handel brengen onverwijld ervan in kennis, wanneer het Comité vanoordeel is dat:
— de aanvraag niet aan de vergunningcriteria voldoet, of
— de overeenkomstig artikel 11 door de aanvrager ingediende samen-
vatting van de kenmerken van het product dient te wordengewijzigd, of
— aan de vergunning voorwaarden moeten worden verbonden die
essentieel worden geacht voor het veilig en werkzaam gebruik vanhet geneesmiddel alsook voor de geneesmiddelenbewaking, of
— een vergunning voor het in de handel brengen dient te worden
geschorst, gewijzigdof ingetrokken.
Binnen vijftien dagen na ontvangst van het advies kan de houder van
de vergunning het Bureau schriftelijk kennis geven van zijn voornemenberoep aan te tekenen. In dat geval zendt hij het Bureau binnen zestigdagen na ontvangst van het advies de gedetailleerde gronden voor zijnberoep. Binnen zestig dagen na ontvangst van de gronden van hetberoep beraadslaagt het Comité over een eventuele herziening van zijn
advies; de redenen voor het over het beroep genomen besluit worden
bij het in lid 5 genoemde beoordelingsrapport gevoegd.
5. Binnen dertig dagen na de vaststelling van het definitieve advies
van het Comité zendt het Bureau dit advies, alsmede een rapport meteen beschrijving van de beoordeling van het geneesmiddel en van deredenen voor de genomen besluiten, naar de lidstaten, naar deCommissie en naar de houder van de vergunning voor het in de handelbrengen.2001L0083 — NL — 08.02.2003 — 001.001 — 23
▼B
Wanneer over de verlening of het behoud van een vergunning voor het
in de handel brengen gunstig advies wordt uitgebracht, worden bij ditadvies de volgende documenten gevoegd:
a) een ontwerpsamenvatting van de kenmerken van het product, als
bedoeld in artikel 11;
b) in voorkomend geval, de voorwaarden waaraan de vergunning wordt
onderworpen in de zin van lid 4.
Artikel 33
Binnen dertig dagen na ontvangst van het advies stelt de Commissie
met betrekking tot de aanvraag een ontwerpbeschikking op waarbijmet het Gemeenschapsrecht rekening wordt gehouden.
Indien de ontwerpbeschikking inhoudt dat een vergunning voor het in
de handel brengen wordt verleend, worden de in artikel 32, lid 5,punten a) en b), bedoelde documenten bijgevoegd.
In het uitzonderlijke geval dat de ontwerp-beschikking afwijkt van het
advies van het Bureau, voegt de Commissie daaraan tevens een gede-
tailleerde uiteenzetting toe van de redenen voor de verschillen.
De ontwerpbeschikking wordt aan de lidstaten en aan de aanvrager
gezonden.
Artikel 34
1. Een definitieve beschikking over de aanvraag wordt vastgesteld
overeenkomstig de in artikel 121, lid 2, bedoelde procedure.
2. Het reglement van orde van het bij artikel 121, lid 1, ingestelde
Permanent Comité wordt aangepast om rekening te houden met detaken waarmee het uit hoofde van dit hoofdstuk wordt belast.
Deze wijzigingen houden in dat:
— behalve in de in artikel 33, derde alinea, bedoelde gevallen, het
advies van het Permanent Comité schriftelijk wordt uitgebracht;
— de lidstaten over een termijn van ten minste 28 dagen beschikken
om schriftelijke opmerkingen over de ontwerpbeschikking bij de
Commissie in te dienen;
— de lidstaten, naar behoren met redenen omkleed, kunnen schriftelijk
verzoeken dat het Permanent Comité de ontwerpbeschikkingbespreekt.
Indien de schriftelijke opmerkingen van een lidstaat volgens de
Commissie belangrijke nieuwe vragen van wetenschappelijke of techni-
sche aard doen rijzen waarop in het advies van het Bureau niet isingegaan, schorst de voorzitter de procedure en verwijst hij deaanvraag voor verdere behandeling naar het Bureau.
De voor de uitvoering van dit lid noodzakelijke bepalingen worden
door de Commissie vastgesteld volgens de in artikel 121, lid 2,
bedoelde procedure.
3. De overeenkomstig lid 1 vastgestelde beschikking wordt tot de
betrokken lidstaten en tot de houder van de vergunning voor het in dehandel brengen gericht. Binnen dertig dagen na de kennisgeving van
die beschikking verlenen de lidstaten de vergunning voor het in de
handel brengen of trekken deze in of passen de voorwaarden van eenvergunning voor het in de handel brengen zodanig aan dat de vergun-ning aan de beschikking beantwoordt. Zij stellen de Commissie en hetBureau hiervan in kennis.
Artikel 35
1. Elke aanvraag van de houder van de vergunning voor het in de
handel brengen tot wijziging van de vergunning voor het in de handelbrengen die overeenkomstig de bepalingen van dit hoofdstuk isverleend, wordt voorgelegd aan alle lidstaten die voor het betrokkengeneesmiddel reeds een vergunning hebben verleend.2001L0083 — NL — 08.02.2003 — 001.001 — 24
▼B
De Commissie treft, na overleg met het Bureau, de nodige voorzie-
ningen om de wijzigingen in de aan de vergunning voor het in dehandel brengen verbonden voorwaarden te onderzoeken.
Deze voorzieningen moeten tevens een meldingssysteem of administra-
tieve procedures omvatten voor wijzigingen van geringe omvang,
waarbij het begrip „wijziging van geringe omvang” nauwkeurig wordtomschreven.
Deze voorzieningen worden door de Commissie vastgesteld in de vorm
van een uitvoeringsverordening overeenkomstig de in artikel 121, lid 2,bedoelde procedure.
2. In geval van arbitrage, onderworpen aan de Commissie, is de in
de artikelen 32, 33 en 34 bedoelde procedure van overeenkomstigetoepassing op de in de vergunning voor het in de handel brengen
aangebrachte wijzigingen.
Artikel 36
1. Indien een lidstaat van oordeel is dat ter bescherming van de
volksgezondheid de voorwaarden van een overeenkomstig dit hoofd-
stuk verleende vergunning voor het in de handel brengen moetenworden gewijzigd of dat deze vergunning moet worden geschorst ofingetrokken, legt deze lidstaat die aangelegenheid onverwijld aan hetBureau voor en worden de in de artikelen 32, 33 en 34 bedoelde proce-dures gevolgd.
2. Onverminderd artikel 31 kan een lidstaat in uitzonderlijke
gevallen, wanneer het ter bescherming van de volksgezondheid abso-
luut noodzakelijk is dringende maatregelen te nemen, het in de handel
brengen en het gebruik van het betrokken geneesmiddel op zijn grond-gebied opschorten totdat een definitieve beschikking wordt vastgesteld.De lidstaat stelt de Commissie en de andere lidstaten uiterlijk op devolgende werkdag van de redenen voor deze maatregel in kennis.
Artikel 37
De artikelen 35 en 36 zijn van overeenkomstige toepassing op genees-
middelen waarvoor na een door het Comité overeenkomstig artikel 4van Richtlijn 87/22/EEG uitgebracht advies, door de lidstaten vóór 1
januari 1995 vergunning is verleend.
Artikel 38
1. Het Bureau publiceert een jaarlijks verslag over de toepassing van
de in dit hoofdstuk bedoelde procedures en zendt dit verslag ter infor-
matie aan het Europees Parlement en aan de Raad.
2. Vóór 1 januari 2001 publiceert de Commissie een gedetailleerd
overzicht van de toepassing van de in dit hoofdstuk bedoelde proce-dures en stelt zij de eventueel nodige wijzigingen voor om dieprocedures te verbeteren.
De Raad besluit, overeenkomstig het bepaalde in het Verdrag, binnen
één jaar nadat het voorstel van de Commissie bij hem is ingediend.
Artikel 39
De bepalingen van de artikelen 27 tot en met 34 zijn niet van toepas-
sing op de in artikel 16, lid 2, bedoelde homeopathischegeneesmiddelen.
TITEL IV
VERVAARDIGING EN INVOER
Artikel 40
1. De lidstaten treffen de dienstige maatregelen om te bewerkstel-
ligen dat voor de vervaardiging, op hun grondgebied, vangeneesmiddelen een vergunning is vereist. Deze vergunning is ook2001L0083 — NL — 08.02.2003 — 001.001 — 25
▼B
vereist indien het geneesmiddel wordt vervaardigd met het oog op
uitvoer.
2. De in lid 1 bedoelde vergunning is vereist zowel voor de gedeel-
telijke of volledige vervaardiging als voor de uit verdeling, verpakkingof presentatie bestaande verrichtingen.
Deze vergunning is evenwel niet vereist voor het bereiden, het verdelen
en het veranderen van de verpakking of aanbiedingsvorm wanneer deze
verrichtingen uitsluitendvoor verstrekking in het klein word en uitge-
voerd door apothekers in een apotheek of door andere personen die inde lidstaten wettelijk gerechtigd zijn genoemde verrichtingen uit tevoeren.
3. De in lid 1 bedoelde vergunning is eveneens vereist voor de
invoer uit derde landen in een lidstaat; hiertoe geldt het bepaalde in
deze titel en in artikel 118 volgens dezelfde wijze voor dergelijkeinvoer als voor de vervaardiging.
Artikel 41
Ter verkrijging van de vergunning voor de vervaardiging moet de
aanvrager ten minste aan de volgende eisen voldoen:
a) nauwkeurig de te vervaardigen of in te voeren geneesmiddelen en
farmaceutische vormen alsmede de plaats van vervaardiging daarvanen/of van de controles daarop opgeven;
b) voor de vervaardiging of de invoer ervan beschikken over lokalen,
technische uitrusting en controlemogelijkheden, die geschikt envoldoende zijn en die voldoen aan de wettelijke eisen van debetrokken lidstaat zowel ten aanzien van de vervaardiging en decontrole als met betrekking tot de bewaring van de geneesmiddelen,
zulks met inachtneming van artikel 20;
c) beschikken over ten minste één bevoegdpersoon in d e zin van
artikel 48.
De aanvrager moet in zijn aanvraag de ter staving dienende inlich-
tingen verschaffen.
Artikel 42
1. De bevoegde autoriteit van de lidstaat geeft de vergunning voor
de vervaardiging eerst af na zich van de juistheid der overeenkomstig
artikel 41 verstrekte inlichtingen te hebben vergewist door middel van
een door haar personeel uit te voeren onderzoek.
2. Om de naleving van de in artikel 41 gestelde voorwaarden te
garanderen, kunnen aan de vergunning bij de verlening ervan of laterbepaalde verplichtingen worden verbonden.
3. De vergunning geldt slechts voor de in de aanvraag vermelde
lokalen, geneesmiddelen en farmaceutische vormen.
Artikel 43
De lidstaten treffen de nodige maatregelen opdat de duur van de proce-
dure voor het verlenen van de vergunning voor de vervaardiging
negentig dagen niet te boven gaat, te rekenen vanaf de datum van
ontvangst van de aanvraag door de bevoegde autoriteit.
Artikel 44
In geval van een aanvraag tot wijziging van een van de in artikel 41,
eerste alinea, onder a) en b), bedoelde elementen door de houder van
de vergunning voor de vervaardiging, vergt de procedure met betrek-
king tot dit verzoek ten hoogste dertig dagen. In uitzonderlijkegevallen kan deze termijn tot negentig dagen worden verlengd.
Artikel 45
De bevoegde autoriteit van de lidstaat kan eisen dat de aanvrager
nadere inlichtingen geeft over de krachtens artikel 41 verschafte inlich-2001L0083 — NL — 08.02.2003 — 001.001 — 26
▼B
tingen alsmede over de in artikel 48 bedoelde bevoegde persoon;
wanneer de bevoegde autoriteit van deze mogelijkheid gebruik maakt,worden de in de artikelen 43 en 44 genoemde termijnen opgeschort
totdat de verlangde nadere inlichtingen zijn verstrekt.
Artikel 46
De houder van de vergunning voor de vervaardiging is ten minste
verplicht:
a) over personeel te beschikken dat voldoet aan de wettelijke eisen die
de betrokken lidstaat aan vervaardiging en controle stelt;
b) de toegelaten geneesmiddelen slechts af te leveren in overeenstem-
ming met de wettelijke voorschriften van de betrokken lidstaten;
c) de bevoegde autoriteit vooraf in kennis te stellen van elke wijziging
die hij in één der krachtens artikel 41 verstrekte inlichtingen zouwensen aan te brengen; in geval van onverwachte vervanging vande in artikel 48 bedoelde bevoegde persoon, wordt de bevoegdeautoriteit hiervan echter onverwijldin kennis gesteld ;
d) het personeel van de bevoegde autoriteit van de betrokken lidstaat te
allen tijde toegang te verlenen tot zijn lokalen;
e) de in artikel 48 bedoelde bevoegde persoon in staat te stellen zijn
taak te vervullen, onder meer door alle noodzakelijke middelen te
zijner beschikking te stellen;
f) de in het Gemeenschapsrecht neergelegde beginselen en richt-
snoeren inzake goede praktijken bij het vervaardigen vangeneesmiddelen na te leven.
Artikel 47
De beginselen en richtsnoeren inzake goede praktijken bij het vervaar-
digen van geneesmiddelen bedoeld in artikel 46, onder f), wordenvastgesteld in de vorm van een richtlijn, overeenkomstig de in artikel
121, lid 2, bedoelde procedure.
Met deze beginselen in overeenstemming zijnde gedetailleerde richt-
snoeren worden door de Commissie bekendgemaakt en zo nodig
herzien om rekening te houden met de wetenschappelijke en technische
vooruitgang.
Artikel 48
1. De lidstaten nemen de nodige maatregelen opdat de houder van
de vergunning voor de vervaardiging te allen tijde beschikt over tenminste één bevoegde persoon die voldoet aan de in artikel 49 gesteldeeisen en die onder meer verantwoordelijk is voor het uitvoeren van dein artikel 51 omschreven verplichtingen.
2. Indien de houder van de vergunning persoonlijk voldoet aan de in
artikel 49 gestelde eisen, mag hij zelf de in lid 1 bedoelde verantwoor-delijkheid dragen.
Artikel 49
1. De lidstaten zien erop toe dat de bevoegde persoon, bedoeld in
artikel 48, aan de in de leden 2 en 3 bedoelde minimumeisen voldoet.
2. De bevoegde persoon dient houder te zijn van een diploma, certi-
ficaat of ander bewijsstuk ter afsluiting van een universitaire, of vaneen door de betrokken lidstaat als gelijkwaardig erkende opleiding, die
ten minste vier jaar theoretisch en praktisch onderwijs omvat in één der
volgende exacte wetenschappen: farmacie, geneeskunde, diergenees-kunde, scheikunde, farmaceutische scheikunde en technologie, biologie.
Evenwel mag de minimumduur van de universitaire opleiding drie en
een half jaar bedragen wanneer na de opleiding een periode van theo-retische en praktische opleiding volgt met een minimumduur van éénjaar waarvan ten minste zes maanden stage in een voor het publiektoegankelijke apotheek, hetgeen wordt afgesloten met een examen vanuniversitair niveau.2001L0083 — NL — 08.02.2003 — 001.001 — 27
▼B
Wanneer in een lidstaat twee universitaire of door deze Staat als
daarmee gelijkwaardig erkende opleidingen bestaan, waarvan de enevier en de andere drie jaar bestrijkt, wordt het diploma, het certificaat
of andere bewijsstukken ter afsluiting van de universitaire, of de
daarmee gelijkwaardig erkende, opleiding van drie jaar geacht tevoldoen aan de in de tweede alinea bedoelde eis inzake duur, voor-zover de diploma's, certificaten of andere bewijsstukken ter afsluitingvan de beide opleidingen door deze Staat als gelijkwaardig worden
erkend.
De opleiding omvat theoretisch en praktisch onderricht in ten minste de
volgende basisvakken:
— experimentele natuurkunde,
— algemene en anorganische scheikunde,
— organische scheikunde,
— analytische scheikunde,
— farmaceutische scheikunde, met inbegrip van geneesmiddelenana-
lyse,
— algemene en toegepaste (medische) biochemie,
— fysiologie,
— microbiologie,
— farmacologie,
— farmaceutische technologie,
— toxicologie,— farmacognosie (studie van de samenstelling en van de werking van
de natuurlijke werkzame stoffen van plantaardige of dierlijke
oorsprong).
Het onderwijs in deze vakken dient zodanig te zijn gedoseerd dat de
betrokkene de in artikel 51 genoemde werkzaamheden kan uitoefenen.
Indien bepaalde in de eerste alinea opgesomde diploma's, certificaten
of andere bewijsstukken niet voldoen aan de in dit lid vastgestelde
criteria, dient de bevoegde autoriteit van de lidstaat zich ervan tevergewissen dat de betrokkene voldoende kennis in de betrokkenvakken bezit.
3. De bevoegde persoon dient gedurende minstens twee jaar in één
of meer ondernemingen met een fabricagevergunning kwalitatieveanalyses van geneesmiddelen, kwantitatieve analyse van de werkzamestoffen, alsmede proeven en controles die noodzakelijk zijn om dekwaliteit van geneesmiddelen te garanderen, te hebben verricht.
De duur van de praktische ervaring mag met één jaar worden vermin-
derd wanneer de universitaire opleiding ten minste vijf jaar bestrijkt, enmet anderhalf jaar wanneer deze ten minste zes jaar vergt.
Artikel 50
1. Degene die in een lidstaat de werkzaamheden van de in artikel 48
bedoelde persoon verricht ten tijde van de tenuitvoerlegging van Richt-lijn 75/319/EEG, en niet voldoet aan de bepalingen van artikel 49, isbevoegd om deze werkzaamheden in die staat te blijven verrichten.
2. De houder van een diploma, certificaat of ander bewijsstuk ter
afsluiting van een universitaire opleiding, of van een door de betrokkenlidstaat daarmee gelijkwaardig erkende opleiding, in een exacte weten-schap die hem de bevoegdheid verleent om de taak van de in artikel 48
bedoelde persoon uit te oefenen overeenkomstig de wetgeving van deze
Staat, kan, wanneer hij zijn opleiding is begonnen vóór 21 mei 1975,als bevoegd worden beschouwd om in deze Staat de taak van de inartikel 48 bedoelde persoon uit te oefenen, op voorwaarde dat hijvooraf, vóór 21 mei 1985, gedurende ten minste twee jaar in één ofmeer ondernemingen met een vergunning voor de vervaardiging
toezicht op de productie heeft uitgeoefend en/of kwalitatieve analyses,
kwantitatieve analyses van de werkzame stoffen, alsmede tests encontroles die noodzakelijk zijn om de kwaliteit van geneesmiddelen tegaranderen, onder het rechtstreeks gezag van een in artikel 48 bedoeldepersoon heeft verricht.2001L0083 — NL — 08.02.2003 — 001.001 — 28
▼B
Wanneer de betrokkene de in de eerste alinea bedoelde praktische erva-
ring vóór 21 mei 1965 heeft verworven, wordt van hem een extra jaarpraktische ervaring worden geëist, dat aan de in de eerste alinea
bedoelde eisen beantwoordt en onmiddellijk vóór de uitoefening van
deze werkzaamheden wordt volbracht.
Artikel 51
1. De lidstaten nemen de nodige maatregelen opdat de in artikel 48
bedoelde bevoegde persoon, los van zijn relatie tot de houder van devergunning voor de vervaardiging in het kader van de procedures van
artikel 52, de verantwoordelijkheid ervoor draagt dat:
a) voor geneesmiddelen die in de betrokken lidstaat zijn vervaardigd,
iedere partij geneesmiddelen is vervaardigd en gecontroleerd over-
eenkomstig de in deze lidstaat bestaande wetgeving en met
inachtneming van de eisen voor de vergunning voor het in de handelbrengen;
b) voor geneesmiddelen uit derde landen, iedere ingevoerde fabricage-
partij in de invoerende lidstaat een volledige kwalitatieve analyse,een kwantitatieve analyse van ten minste alle werkzame stoffen en
alle andere proeven of controles heeft ondergaan die nodig zijn om
de kwaliteit van de geneesmiddelen te waarborgen met inachtne-ming van de eisen voor de vergunning voor het in de handelbrengen.
De aldus in een lidstaat gecontroleerde partijen geneesmiddelen worden
vrijgesteld van controles wanneer zij in de handel worden gebracht ineen andere lidstaat, vergezeld van de door de bevoegde persoon onder-tekende controleverslagen.
2. Voor uit een derde land ingevoerde geneesmiddelen kan de
bevoegde persoon, indien tussen de Gemeenschap en het land vanuitvoer passende afspraken zijn gemaakt om te waarborgen dat de
fabrikant van het geneesmiddel normen voor goede vervaardigingsprak-
tijken volgt die ten minste gelijkwaardig zijn aan die welke door deGemeenschap zijn vastgesteld, en dat de in lid 1, eerste alinea, onderb), genoemde controles in het land van uitvoer zijn verricht, van deverantwoordelijkheid voor het verrichten van deze controles worden
ontheven.
3. In alle gevallen en in het bijzonder wanneer de geneesmiddelen
voor de verkoop worden afgeleverd, dient de bevoegde persoon in een
daartoe bestemd register of gelijkwaardig document te verklaren dat
elke fabricagepartij aan de bepalingen van dit artikel voldoet; ditregister of gelijkwaardig document moet bij iedere verrichting wordenbijgehouden en gedurende een volgens de voorschriften van debetrokken lidstaat vereiste periode en ten minste gedurende vijf jaarvoor het personeel van de bevoegde instantie toegankelijk zijn.
Artikel 52
Door passende administratieve of tuchtrechtelijke maatregelen waar-
borgen de lidstaten dat de in artikel 48 bedoelde persoon zijnverplichtingen nakomt.
De lidstaten kunnen voorzien in de tijdelijke schorsing van die persoon,
zodra een administratieve of een tuchtrechtelijke procedure tegen hemis ingesteldwegens het niet nakomen van zijn verplichtingen.
Artikel 53
De bepalingen van deze titel zijn onder andere van toepassing op
homeopatische geneesmiddelen.2001L0083 — NL — 08.02.2003 — 001.001 — 29
▼B
TITEL V
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
Artikel 54
Op de buitenverpakking of, indien deze ontbreekt, op de primaire
verpakking van elk geneesmiddel moeten de volgende gegevensworden vermeld:
a) de benaming van het geneesmiddel, gevolgd door de algemene
benaming wanneer het geneesmiddel slechts één werkzame stofbevat en de benaming van het geneesmiddel een fantasienaam is;wanneer van een geneesmiddel verscheidene farmaceutischevormen en/of verscheidene concentraties bestaan, moet de farma-
ceutische vorm en/of de concentratie (in voorkomend geval:
zuigelingen, kinderen, volwassenen) in de benaming van hetgeneesmiddel worden vermeld;
b) de kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling aan werkzame
stoffen per doseringseenheid of, afhankelijk van de toedienings-vorm, voor een bepaaldvolume of gewicht, waarbij d e algemene
benamingen worden gebruikt;
c) de farmaceutische vorm en de inhoud naar gewicht, volume of
doseringseenheden;
d) een lijst van de excipiënten met een algemeen bekende werking of
een algemeen bekend effect die in de krachtens artikel 65 te publi-
ceren richtsnoeren nader worden omschreven. Wanneer het evenwel
gaat om een injecteerbaar product, een topicum of oogwater,moeten alle excipiënten vermeldword en;
e) de wijze van gebruik en, zo nodig, de wijze van toediening;
f) een speciale waarschuwing dat het geneesmiddel buiten het bereik
van kinderen dient te worden gehouden;
g) een speciale waarschuwing, indien deze voor het geneesmiddel
noodzakelijk is;
h) begrijpelijke aanduiding van de uiterste gebruiksdatum (maand/
jaar);
i) zo nodig, de bijzondere voorzorgsmaatregelen voor bewaring;j) zo nodig, de bijzondere voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
van niet-gebruikte geneesmiddelen of van de van geneesmiddelen
afgeleide afvalstoffen;
k) naam en adres van de houder van de vergunning voor het in de
handel brengen;
l) het nummer van de vergunning voor het in de handel brengen;
m) het nummer van de fabricagepartij;
n) voor geneesmiddelen voor zelfmedicatie, een gebruiksaanwijzing.
Artikel 55
1. Op andere primaire verpakkingen dan de in de leden 2 en 3
genoemde, moeten de in de artikelen 54 en 62 voorgeschreven gege-vens worden vermeld.
2. Op primaire blisterverpakkingen die geplaatst zijn in een buiten-
verpakking welke aan de voorschriften van de artikelen 54 en 62voldoet, moeten ten minste de volgende gegevens worden vermeld:
— de benaming van het geneesmiddel, zoals voorgeschreven in artikel
54, onder a);
— de naam van de houder van de vergunning voor het in de handel
brengen;
— de uiterste gebruiksdatum;
— het nummer van de fabricagepartij.2001L0083 — NL — 08.02.2003 — 001.001 — 30
▼B
3. Op primaire kleinverpakkingen waarop het niet mogelijk is de in
de artikelen 54 en 62 bedoelde informatie aan te brengen, moeten tenminste de volgende gegevens worden vermeld:
— de benaming van het geneesmiddel en, zo nodig, de concentratie en
de wijze van toediening;
— de wijze van gebruik;— de uiterste gebruiksdatum;— het nummer van de fabricagepartij;
— de inhoud, uitgedrukt in gewicht, in volume of in eenheden.
Artikel 56
De in de artikelen 54, 55 en 62 genoemde gegevens moeten duidelijk
leesbaar, goedte begrijpen en onuitwisbaar zijn.
Artikel 57
In afwijking van artikel 60 kunnen de lidstaten eisen dat voldaan wordt
aan bepaalde etiketteringsvoorschriften voor het geneesmiddel die devermelding mogelijk maken van:
— de prijs van het geneesmiddel;
— de regeling voor vergoeding door de sociale-zekerheidsinstellingen;— het wettelijke regime voor het afleveren aan de patiënt overeenkom-
stig titel VI;
— gegevens ter identificatie en authentisering.
Artikel 58
De verpakking van elk geneesmiddel dient een bijsluiter te bevatten,
tenzij alle uit hoofde van de artikelen 59 en 62 vereiste informatierechtstreeks op de buitenverpakking of op de primaire verpakking isaangebracht.
Artikel 59
1. De bijsluiter wordt opgesteld overeenkomstig de samenvatting
van de kenmerken van het product en bevat, in onderstaande volgorde,
de volgende gegevens:
a) ter identificatie van het geneesmiddel:
— de benaming van het geneesmiddel, gevolgd door de algemene
benaming, wanneer het geneesmiddel slechts één werkzame stof
bevat en de benaming van het geneesmiddel een fantasienaam is;
wanneer van een geneesmiddel verscheidene farmaceutischevormen en/of verscheidene concentraties bestaan, moet defarmaceutische vorm en/of de concentratie (in voorkomendgeval: zuigelingen, kinderen, volwassenen) in de benaming van
het geneesmiddel worden vermeld;
— voor elke aanbiedingsvorm van het geneesmiddel, de volledige
kwalitatieve samenstelling (werkzame stoffen en excipiënten)
en de kwantitatieve samenstelling (werkzame stoffen) van hetgeneesmiddel, met vermelding van de algemene benaming;
— voor elke aanbiedingsvorm van het geneesmiddel, de farmaceu-
tische vorm en de inhoud, uitgedrukt in gewicht, in volume of indoseringseenheden;
— de farmacotherapeutische categorie of het soort werking, in voor
de patiënt gemakkelijk te begrijpen bewoordingen;
— naam en adres van de houder van de vergunning voor het in de
handel brengen en die van de fabrikant;
b) de therapeutische indicaties;
c) de informatie die noodzakelijk is voordat het geneesmiddel wordt
gebruikt:
— contra-indicaties;
— de nodige voorzorgen bij gebruik;2001L0083 — NL — 08.02.2003 — 001.001 — 31
▼B
— interacties met geneesmiddelen en andere interacties (bijvoor-
beeld: alcohol, tabak, voedingsmiddelen) die de werking vanhet geneesmiddel kunnen beïnvloeden;
— speciale waarschuwingen.
Bij deze informatie:
— moet rekening worden gehouden met de bijzondere situatie van
bepaalde gebruikersgroepen (kinderen, vrouwen tijdens de zwan-
gerschap of de lactatie, bejaarden, personen die aan specifieke
ziekten lijden);
— moeten, indien nodig, de mogelijke effecten van de behandeling
op de rijvaardigheid of op het vermogen om bepaalde machineste bedienen, worden vermeld;
— moet de lijst van de excipiënten worden vermeld waarvan de
kennis belangrijk is om het geneesmiddel doelmatig en veilig tekunnen gebruiken; deze lijst wordt in de krachtens artikel 65gepubliceerde richtsnoeren nader omschreven;
d) de aanwijzingen die nodig en gebruikelijk zijn voor een goed
gebruik, in het bijzonder:
— de dosering;
— de wijze van gebruik en, zo nodig, de wijze van toediening;— de toedieningsfrequentie, waarbij zo nodig het juiste tijdstip
waarop het geneesmiddel kan of moet worden toegediend, wordtvermeld;
en, in voorkomend geval, afhankelijk van de aard van het product:
— de duur van de behandeling, indien hiervoor een beperking
geldt;
— maatregelen in geval van overdosering (bijvoorbeeld symp-
tomen, eerste hulp);
— maatregelen indien een of meer doses niet zijn toegediend;— aanduiding, indien nodig, dat er ontwenningsverschijnselen
kunnen optreden;
e) een beschrijving van de bijwerkingen die kunnen optreden bij een
normaal gebruik van het geneesmiddel en, in voorkomend geval,van de maatregelen die dan moeten worden getroffen; de patiëntwordt uitdrukkelijk verzocht zijn arts of apotheker elke bijwerkingmede te delen die niet in de bijsluiter wordt genoemd;
f) een verwijzing naar de uiterste gebruiksdatum op de verpakking
met:
— een waarschuwing tegen overschrijding van deze datum,
— zo nodig, bijzondere voorzorgsmaatregelen in verband met de
bewaring,
— in voorkomendgeval, een waarschuwing tegen bepaald e zicht-
bare tekenen van bederf;
g) de datum waarop de bijsluiter voor het laatst herzien is.
2. In afwijking van lid 1, onder b), kan de bevoegde autoriteit
besluiten dat bepaalde therapeutische indicaties niet in de bijsluiterworden vermeld, indien verspreiding van deze informatie voor depatiënt ernstige nadelige gevolgen kan hebben.
Artikel 60
De lidstaten mogen het in de handel brengen van geneesmiddelen op
hun grondgebied om redenen die verband houden met de etikettering
of de bijsluiter, verbieden noch verhinderen, indien de etikettering en
de bijsluiter aan de bepalingen van deze titel voldoen.
Artikel 61
1. Aan de op het gebied van vergunningen voor het in de handel
brengen bevoegde autoriteit worden bij de aanvraag van vergunningenvoor het in de handel brengen een of meer monsters of maquettes van2001L0083 — NL — 08.02.2003 — 001.001 — 32
▼B
de buitenverpakking en van de primaire verpakking alsmede het
ontwerp van de bijsluiter voorgelegd.
2. De bevoegde autoriteit verzet zich niet tegen het in de handel
brengen van een geneesmiddel, indien de etikettering en/of de bijsluitervoldoen aan de bepalingen van deze titel en in overeenstemming zijn
met de gegevens die in de samenvatting van de kenmerken van het
product zijn vermeld.
3. Aan de op het gebied van vergunningen voor het in de handel
brengen bevoegde autoriteit wordt elk ontwerp van wijziging van eenonder deze titel vallend element van de etikettering of van de bijsluitervoorgelegd die geen verband houdt met de samenvatting van dekenmerken van het product. Indien de bevoegde autoriteit binnen eentermijn van negentig dagen na de indiening van de aanvraag zich niet
tegen de voorgestelde wijzigingen heeft uitgesproken, mag de
aanvrager tot wijziging overgaan.
4. Het feit dat de bevoegde autoriteit zich niet heeft verzet tegen het
in de handel brengen van een geneesmiddel op grond van lid 2, oftegen een wijziging van de etikettering of van de bijsluiter op grondvan lid 3, laat de uit het gemeen recht voortvloeiende aansprakelijkheidvan de fabrikant of, in voorkomend geval, van de houder van devergunning voor het in de handel brengen, onverlet.
Artikel 62
De buitenverpakking en de bijsluiter kunnen ter verduidelijking van de
in artikel 54 en in artikel 59, lid1, genoemd e gegevens tekens of picto-grammen bevatten, alsmede andere informatie die strookt met desamenvatting van de kenmerken van het product en tot de gezondheids-voorlichting bijdraagt, met uitzondering van al hetgeen een
afzetbevorderend karakter kan hebben.
Artikel 63
1. De in de artikelen 54, 59 en 62 genoemde gegevens voor de
etikettering moeten worden gesteld in de officiële taal of talen van delidstaat waar in de handel wordt gebracht.
De bepaling van de eerste alinea belet niet dat deze gegevens in meer
talen worden gesteld, mits in alle talen dezelfde gegevens wordenvermeld.
2. De bijsluiter moet gemakkelijk leesbaar in voor de gebruiker
duidelijke en begrijpelijke bewoordingen worden opgesteld in de offi-
ciële taal of talen van de lidstaat waar in de handel wordt gebracht.
De bepaling van de eerste alinea belet niet dat de bijsluiter in meer
talen wordt opgesteld, mits in alle talen dezelfde gegevens worden
vermeld.
3. Wanneer het geneesmiddel niet bestemd is om aan de patiënt te
worden geleverd voor zelfmedicatie, kan de bevoegde autoriteit onthef-
fing verlenen van de verplichting om bepaalde gegevens op het etiketen in de bijsluiter van het betrokken geneesmiddel te vermelden en vandie om de bijsluiter op te stellen in de officiële taal of talen van delidstaat waar het geneesmiddel in de handel wordt gebracht.
Artikel 64
Indien de bepalingen van deze titel niet worden nageleefd, kunnen de
bevoegde autoriteiten van de lidstaten, na de betrokkene zonder resul-taat te hebben aangemaand, besluiten tot schorsing van de vergunningvoor het in de handel brengen, totdat de etikettering en de bijsluiter vanhet betrokken geneesmiddel met de bepalingen van deze titel in over-eenstemming zijn gebracht.2001L0083 — NL — 08.02.2003 — 001.001 — 33
▼B
Artikel 65
Zo nodig publiceert de Commissie richtsnoeren voor, met name:
— de formulering van bepaalde speciale waarschuwingen voor
bepaalde categorieën geneesmiddelen,
— de bijzondere informatiebehoefte in verband met zelfmedicatie,
— de leesbaarheid van de vermeldingen op het etiket en in de
bijsluiter,
— de methodes ter identificatie en authentisering van geneesmiddelen,— de lijst van de excipiënten die moeten voorkomen in de etikettering
van geneesmiddelen, alsmede de wijze waarop deze vermeld
moeten worden.
Deze richtsnoeren worden aangenomen in de vorm van een richtlijn,
overeenkomstig de in artikel 121, lid 2, bedoelde procedure.
Artikel 66
1. De buitenverpakking en de recipiënt waarin zich geneesmiddelen
bevinden die radionucliden bevatten, moeten worden geëtiketteerd inovereenstemming met de voorschriften voor het veilig vervoer vanradioactieve stoffen, die zijn vastgesteld door het Internationaal Agent-
schap voor Atoomenergie. Daarenboven moet de etikettering aan de
bepalingen van de leden 2 en 3 voldoen.
2. Het etiket op de beschermende verpakking moet de in artikel 54
genoemde gegevens bevatten. Daarenboven moet op dit etiket eenvolledige toelichting worden gegeven op de codes die op de ampul
worden gebruikt en moet, zo nodig, voor een bepaalde tijd en datum,
worden vermeld welke de hoeveelheid radioactiviteit per dosis of perampul is alsook hoeveel capsules of, voor vloeistoffen, hoeveel milli-meter zich in het recipiënt bevindt.
3. Op de ampul moet een etiket zijn aangebracht met de volgende
informatie:
— de naam of de code van het geneesmiddel, daarbij inbegrepen de
naam of het scheikundig symbool van de radionuclide,
— de identificatie en uiterste gebruiksdatum van de partij,— het internationale symbool voor radioactiviteit,— de naam van de fabrikant,— de hoeveelheid radioactiviteit, zoals aangegeven in lid 2.
Artikel 67
De bevoegde autoriteit vergewist zich ervan dat een gedetailleerde
bijsluiter is gevoegd bij de verpakking van radiofarmaceutica, radionu-clidegeneratoren, radionuclidekits en uitgangsstoffen voorradiofarmaceutica. De tekst van deze bijsluiter wordt opgesteld over-
eenkomstig het bepaalde in artikel 59. Daarenboven moeten op de
bijsluiter alle voorzorgsmaatregelen zijn vermeld die door de gebruikeren de patiënt gedurende de bereiding en toediening van het genees-middel moeten worden getroffen alsook speciale voorzorgsmaatregelenvoor de vernietiging van de verpakking en van de niet gebruikte inhoudervan.
Artikel 68
Onverminderd artikel 69 moeten homeopathische geneesmiddelen
geëtiketteerd worden overeenkomstig deze titel en moet op het etiketduidelijk leesbaar worden vermeld dat het om een homeopathisch
geneesmiddel gaat.
Artikel 69
1. Op het etiket en, in voorkomend geval, in de bijsluiter van de in
artikel 14, lid 1, bedoelde geneesmiddelen worden, behalve de zeer2001L0083 — NL — 08.02.2003 — 001.001 — 34
▼B
duidelijke vermelding „homeopathisch geneesmiddel”, verplicht en
uitsluitend de volgende vermeldingen aangebracht:
— de wetenschappelijke benaming van de homeopathische grondstof
of grondstoffen, gevolgd door de verdunningsgraad, waarvoorgebruik wordt gemaakt van de symbolen van een overeenkomstigartikel 1, punt 5, gebruikte farmacopee,
— naam en adres van de titularis van de registratie en, in voorkomend
geval, van de fabrikant,
— de wijze van gebruik en, indien noodzakelijk, die van toediening,— een begrijpelijke aanduiding van de uiterste gebruiksdatum (maand,
jaar),
— de farmaceutische vorm,— de inhoud van het handelsspecimen,— zo nodig de bijzondere voorzorgen voor bewaring,— zo nodig een bijzondere waarschuwing,— het chargenummer,— het registratienummer,— „homeopathisch geneesmiddel zonder goedgekeurde therapeutische
indicaties”,
— een waarschuwing waarbij de gebruiker wordt geadviseerd een arts
te raadplegen indien de klachten aanhouden gedurende het gebruikvan het geneesmiddel.
2. In afwijking van lid 1 kunnen de lidstaten eisen dat voldaan
wordt aan bepaalde etiketteringsvoorschriften die de vermelding moge-
lijk maken van:
— de prijs van het geneesmiddel,
— de regeling voor vergoeding door de sociale-zekerheidsinstellingen.
TITEL VI
INDELING VAN DE GENEESMIDDELEN
Artikel 70
1. In de vergunning voor het in de handel brengen van een genees-
middel vermelden de bevoegde autoriteiten de indeling van het
geneesmiddel als:
— aan medisch recept onderworpen geneesmiddel,
— niet aan medisch recept onderworpen geneesmiddel.
Zij passen daarbij de in artikel 71, lid 1, vermelde criteria toe.
2. Voor geneesmiddelen die alleen op medisch recept mogen
worden afgeleverd, kunnen de bevoegde autoriteiten subcategorieënvaststellen. Zij baseren zich op de onderstaande indeling:
a) geneesmiddelen op, al dan niet verlengbaar, medisch recept;
b) geneesmiddelen die aan een bijzonder medisch recept zijn onder-
worpen;
c) geneesmiddelen op beperkt medisch recept die voor bepaalde
groepen specialisten zijn gereserveerd.
Artikel 71
1. Geneesmiddelen worden aan medisch recept onderworpen indien
zij:
— ook bij normaal gebruik, direct of indirect gevaar kunnen opleveren
wanneer zij zonder toezicht van een arts worden gebruikt, of
— vaak en in zeer ruime mate onder abnormale omstandigheden
gebruikt worden, en daardoor de gezondheid direct of indirect ingevaar kan komen, of
— substanties of bereidingen op basis van dergelijke substanties
bevatten waarvan de werking en/of bijwerkingen nader bestudeerdmoeten worden, of2001L0083 — NL — 08.02.2003 — 001.001 — 35
▼B
— behoudens uitzondering, door een arts worden voorgeschreven om
parenteraal te worden toegediend.
2. Wanneer de lidstaten in de subcategorie van aan een bijzonder
medisch recept onderworpen geneesmiddelen voorzien, houden zijrekening met het volgende:
— het geneesmiddel bevat, in een dosis waarvoor geen vrijstelling is
verleend, een substantie welke volgens de internationale verdragen,zoals die van de Verenigde Naties van 1961 en 1971 als verdovendmiddel of psychotrope stof is ingedeeld, of
— het geneesmiddel kan, bij abnormaal gebruik, belangrijke risico's
van geneesmiddelenmisbruik, geneesmiddelenverslaafdheid of onei-
genlijk gebruik voor onwettige doeleinden opleveren, of
— het geneesmiddel bevat een substantie die vanwege haar nieuwheid
of eigenschappen uit voorzorg als behorend tot de in het tweedestreepje bedoelde groep zou kunnen worden beschouwd.
3. Wanneer de lidstaten in de subcategorie aan een beperkt medisch
recept onderworpen geneesmiddelen voorzien, houden zij rekening methet volgende:
— het geneesmiddel wordt, wegens zijn farmacologische eigen-
schappen, zijn nieuwheid, of om redenen van volksgezondheid,gereserveerd voor behandelingen die alleen in een ziekenhuismilieukunnen worden gevolgd, of
— het geneesmiddel wordt gebruikt voor de behandeling van ziektes
waarvan de diagnose moet worden gesteld in een ziekenhuismilieu,of in instellingen die beschikken over adequate diagnostischemiddelen, hoewel de toediening en de begeleiding buiten hetziekenhuis kunnen gebeuren, of
— het geneesmiddel is bestemd voor ambulante patiënten, maar het
gebruik ervan kan ernstige bijwerkingen opleveren, zodat een zo
nodig door een specialist voorgeschreven recept vereist is enbijzondere waakzaamheid tijdens de behandeling geboden is.
4. Een bevoegde instantie kan afwijkingen toestaan voor de toepas-
sing van de leden 1, 2 en 3 ten aanzien van:
a) de eenmalige of dagelijkse maximale dosis, de dosering, de farma-
ceutische vorm, bepaalde verpakkingen en/of
b) andere toepassingsvoorwaarden die zij heeft omschreven.
5. Indien een bevoegde autoriteit een geneesmiddel niet indeelt in
een van de in artikel 70, lid 2, genoemde subcategorieën, moet zij
evenwel rekening houden met de in de leden 2 en 3 van het onderha-
vige artikel bedoelde criteria om te bepalen of een geneesmiddel moetworden ingedeeld in de categorie van de alleen op medisch recept afge-leverde geneesmiddelen.
Artikel 72
Niet aan een recept onderworpen geneesmiddelen zijn geneesmiddelen
die niet aan de in artikel 71 vermelde criteria voldoen.
Artikel 73
De bevoegde autoriteiten stellen de lijst op van geneesmiddelen die op
hun grondgebied uitsluitend op medisch recept mogen worden afgele-
verd en geven daarbij zo nodig de indelingscategorie aan. Deze lijstwordt door hen jaarlijks bijgewerkt.
Artikel 74
Bij de vijfjaarlijkse hernieuwing van de vergunning voor het in de
handel brengen of wanneer nieuwe gegevens ter kennis van debevoegde autoriteiten worden gebracht, onderzoeken deze de indelingvan het betrokken geneesmiddel opnieuw en gaan in voorkomend gevaltot wijziging van die indeling over, waarbij zij de in artikel 71vermelde criteria toepassen.2001L0083 — NL — 08.02.2003 — 001.001 — 36
▼B
Artikel 75
Jaarlijks delen de lidstaten de Commissie en de andere lidstaten de
wijzigingen mee die zij in de in artikel 73 bedoelde lijst hebben aange-bracht.
TITEL VII
GROOTHANDEL IN GENEESMIDDELEN
Artikel 76
Onverminderd artikel 6 nemen de lidstaten de nodige maatregelen
opdat op hun grondgebied slechts geneesmiddelen worden gedistribu-
eerdwaarvoor overeenkomstig het Gemeenschapsrecht een vergunning
voor het in de handel brengen is verleend.
Artikel 77
1. De lidstaten nemen de nodige maatregelen om te bewerkstelligen
dat de groothandel in geneesmiddelen wordt onderworpen aan het bezitvan een vergunning voor het uitoefenen van de activiteit van groothan-
delaar in geneesmiddelen, waarin de plaats waarvoor die vergunning
geldt, wordt vermeld.
2. Wanneer de personen die gemachtigd zijn geneesmiddelen aan
het publiek af te leveren, krachtens hun nationale wetgeving ook de
activiteit van groothandelaar mogen uitoefenen, moeten zij de in lid 1bedoelde vergunning bezitten.
3. Het bezit van een vergunning voor de vervaardiging omvat tevens
die voor de uitoefening van de groothandel in de onder die vergunningvallende geneesmiddelen. De bezitter van een vergunning voor deuitoefening van de activiteit van groothandelaar in geneesmiddelen isniet ontheven van de verplichting een vergunning voor de vervaardi-
ging te bezitten en de terzake vastgestelde voorwaarden na te leven,
ook indien vervaardiging of invoer als bijberoep wordt uitgeoefend.
4. Op verzoek van de Commissie of een lidstaat moeten de lidstaten
alle relevante gegevens verstrekken over de door hen krachtens lid 1
verleende individuele vergunningen.
5. De controle op de personen die gemachtigd zijn de activiteit van
groothandelaar in geneesmiddelen uit te oefenen, en de inspectie vande bedrijfsruimten waarover zij beschikken, worden uitgevoerd onderverantwoordelijkheid van de lidstaat die de vergunning heeft verleend.
6. De lidstaat die de in lid 1 bedoelde vergunning heeft verleend,
schorst deze of trekt deze in, wanneer niet meer aan de vergunnings-voorwaarden wordt voldaan. Hij stelt de andere lidstaten en deCommissie daarvan onverwijld in kennis.
7. Indien een lidstaat oordeelt dat met betrekking tot de houder van
een door een andere lidstaat op grond van lid 1 verleende vergunningniet of niet meer aan de vergunningsvoorwaarden wordt voldaan, stelt
hij de Commissie en de betrokken lidstaat daarvan onverwijld in
kennis. Laatstgenoemde lidstaat neemt de nodige maatregelen en deeltde Commissie en de eerste lidstaat de genomen besluiten en de redenendaarvan mede.
Artikel 78
De lidstaten dragen er zorg voor dat de procedure voor de behandeling
van de aanvraag van de groothandelsvergunning niet meer dan negentig
dagen in beslag neemt, te rekenen vanaf de ontvangst van de aanvraag
door de bevoegde autoriteit van de betrokken lidstaat.
In voorkomend geval kan de bevoegde autoriteit van de aanvrager
eisen dat hij alle noodzakelijke informatie verstrekt met betrekking totde vergunningsvoorwaarden. Wanneer de bevoegde autoriteit gebruikmaakt van deze mogelijkheid, wordt de in de eerste alinea gesteldetermijn opgeschort totdat de gevraagde aanvullende gegevens zijnverstrekt.2001L0083 — NL — 08.02.2003 — 001.001 — 37
▼B
Artikel 79
Om de groothandelsvergunning te verkrijgen moet de aanvrager ten
minste aan de volgende eisen voldoen:
a) beschikken over gepaste en voldoende bedrijfsruimten, installaties
en uitrusting, zodat een goede bewaring en een goede distributie
van de geneesmiddelen wordt gewaarborgd;
b) beschikken over gekwalificeerdpersoneel en met name een gekwa-
lificeerde persoon die de verantwoordelijkheid draagt, volgens devoorwaarden die in de wetgeving van de betrokken lidstaat zijnvoorgeschreven;
c) zich ertoe verbinden de uit artikel 80 voortvloeiende verplichtingen
na te leven.
Artikel 80
De houder van een groothandelsvergunning moet ten minste aan de
volgende eisen voldoen:
a) de in artikel 79, onder a), bedoelde bedrijfsruimten, installaties en
uitrusting te allen tijde toegankelijk stellen voor de met de inspectiedaarvan belaste ambtenaren;
b) zijn geneesmiddelen slechts bij personen betrekken die hetzij zelf de
groothandelsvergunning bezitten, hetzij krachtens artikel 77, lid 3,
van die vergunning zijn vrijgesteld;
c) geneesmiddelen slechts aan personen leveren die hetzij zelf de
groothandelsvergunning bezitten, hetzij in de betrokken lidstaat
gemachtigd zijn geneesmiddelen aan het publiek af te leveren;
d) over een urgentieplan beschikken waardoor de daadwerkelijke
tenuitvoerlegging van elke actie tot het uit de handel nemen op lastvan de bevoegde autoriteiten of in samenwerking met de fabrikantvan het betrokken geneesmiddel of de houder van de vergunningvoor het in de handel brengen van dat geneesmiddel, wordt gewaar-
borgd;
e) een documentatie bewaren, die in gecomputeriseerde vorm dan wel
in de vorm van aankoop- en verkoopfacturen of in enige anderevorm mag worden bijgehouden, waarin voor elke tot in- en uitslagvan geneesmiddelen leidende transactie ten minste de volgendegegevens zijn opgenomen:
— datum,
— benaming van het geneesmiddel,
— ontvangen of geleverde hoeveelheid,
— naam en adres van de leverancier of de ontvanger naar gelang
van het geval;
f) de in onder e) bedoelde documentatie gedurende vijf jaar voor
inspectie ter beschikking houden van de bevoegde autoriteiten;
g) zich richten naar de beginselen en richtsnoeren inzake goede distri-
butiepraktijken als bedoeld in artikel 84.
Artikel 81
Voor het leveren van geneesmiddelen aan apothekers en personen die
gemachtigd zijn geneesmiddelen aan het publiek af te leveren, leggen
de lidstaten, met name wat de verplichtingen inzake openbare dienst-
verlening betreft, aan de houder van een door een andere lidstaatverleende groothandelsvergunning geen strengere verplichtingen opdan aan personen die zij zelf gemachtigd hebben om een overeenkom-stige activiteit uit te oefenen.
Deze verplichtingen moeten bovendien, in overeenstemming met het
Verdrag, gerechtvaardigd zijn, gelet op de bescherming van de volks-gezondheid, en in verhouding staan tot het met die beschermingbeoogde doel.2001L0083 — NL — 08.02.2003 — 001.001 — 38
▼B
Artikel 82
Voor elke leverantie van geneesmiddelen aan een persoon die gemach-
tigd is in de betrokken lidstaat geneesmiddelen aan het publiek af televeren, moet de in het bezit van een vergunning zijnde groothandelaaralle documenten bijvoegen waaraan de onderstaande gegevens kunnen
worden ontleend:
— de datum,
— de benaming en farmaceutische vorm van het geneesmiddel,
— de geleverde hoeveelheid,
— de naam en het adres van de leverancier en de ontvanger.
De lidstaten nemen de nodige maatregelen om ervoor te zorgen dat de
personen die gemachtigd zijn geneesmiddelen aan het publiek af televeren, de informatie kunnen verstrekken waarmee de distributieroute
van elk geneesmiddel kan worden gereconstrueerd.
Artikel 83
Het bepaalde in deze titel doet geen afbreuk aan de strengere eisen die
door de lidstaten worden toegepast op de groothandel in:
— narcotische of psychotrope stoffen op hun grondgebied,
— uit bloed bereide geneesmiddelen,
— immunologische geneesmiddelen,
— radiofarmaceutica.
Artikel 84
De Commissie maakt richtsnoeren bekend inzake goede distributieprak-
tijken. Daartoe raadpleegt zij het Comité voor farmaceutischespecialiteiten en het Geneesmiddelencomité, ingesteld bij Beschikking
75/320/EEG van de Raad (
1).
Artikel 85
Het bepaalde in deze titel is van toepassing op homeopatische genees-
middelen, met uitzondering van de in artikel 14, lid 1, bedoeldegeneesmiddelen.
TITEL VIII
RECLAME
Artikel 86
1. Voor de doeleinden van deze titel wordt onder „reclame voor
geneesmiddelen” verstaan, alle vormen van colportage, marktverken-ning of stimulering, die bedoeld zijn ter bevordering van hetvoorschrijven, het afleveren, de verkoop of het verbruik van genees-middelen. Deze reclame houdt met name in:
— reclame voor geneesmiddelen, die gericht is op het publiek,
— reclame voor geneesmiddelen, die gericht is op degenen die
gemachtigd zijn om geneesmiddelen voor te schrijven of af televeren,
— bezoeken van artsenbezoekers aan personen die gemachtigd zijn om
geneesmiddelen voor te schrijven of af te leveren,
— verstrekking van monsters,
— aansporing om geneesmiddelen voor te schrijven of af te leveren
door voordelen in geld of in natura toe te kennen, aan te bieden ofin het vooruitzicht te stellen, tenzij de intrinsieke waarde van die
voordelen zeer gering is,
— sponsoring van bijeenkomsten voor verkoopbevordering die worden
bijgewoond door personen die gemachtigd zijn om geneesmiddelenvoor te schrijven of af te leveren,2001L0083 — NL — 08.02.2003 — 001.001 — 39
(1) PB L 187 van 9.6.1975, blz. 23.
▼B
— sponsoring van wetenschappelijke congressen waaraan wordt deel-
genomen door personen die gemachtigd zijn geneesmiddelen voorte schrijven of af te leveren, met name de vergoeding van hun
reis- en verblijfkosten in dit verband.
2. Niet onder deze titel begrepen zijn:
— de etikettering en de bijsluiter, welke onder titel V vallen,
— brieven, eventueel vergezeldvan d ocumentatie waarmee geen recla-
medoeleinden worden nagestreefd, ter inwilliging van een specifiekverzoek om informatie over een bepaald geneesmiddel,
— concrete informatie en de bijbehorende documentatie, bijvoorbeeld
over wijziging van de verpakking, waarschuwingen voor onge-
wenste bijwerkingen in het kader van de geneesmiddelenbewaking,en over verkoopcatalogi en prijslijsten, voorzover daarin geen gege-vens over het geneesmiddel staan,
— informatie betreffende de volksgezondheid of menselijke ziekten,
voorzover die geen verwijzing, zelfs niet indirect, naar een genees-
middel bevat.
Artikel 87
1. De lidstaten verbieden reclame voor een geneesmiddel waarvoor
geen vergunning voor het in de handel brengen volgens de communau-taire wetgeving is afgegeven.
2. Alle aspecten van de reclame voor een geneesmiddel moeten in
overeenstemming zijn met de gegevens die in de samenvatting van dekenmerken van het product worden verstrekt.
3. Reclame voor een geneesmiddel:
— moet het rationele gebruik van een geneesmiddel bevorderen door
het objectief voor te stellen zonder de eigenschappen ervan te over-drijven,
— mag niet misleidend zijn.
Artikel 88
1. De lidstaten verbieden publieksreclame voor geneesmiddelen:
— die overeenkomstig titel VI uitsluitend op medisch recept mogen
worden afgeleverd,
— die psychotrope stoffen of verdovende middelen in de zin van de
internationale verdragen zoals die van de Verenigde Naties van1961 en 1971, bevatten,
— waarvoor geen publieksreclame overeenkomstig lid2, tweed e
alinea, kan worden gemaakt.
2. Publieksreclame kan worden gemaakt voor geneesmiddelen die
qua samenstelling en doel zijn bedoeld en ontwikkeld om zonodig met
het advies van de apotheker maar zonder diagnose, voorschrift oftoezicht van een arts te worden gebruikt.
De lidstaten verbieden de vermelding in publieksreclame van therapeu-
tische indicaties, zoals:
— tuberculose,
— sexueel overdraagbare ziekten,— andere ernstige infectieziekten,
— kanker en andere tumorziekten,
— chronische slapeloosheid,
— diabetes en andere stofwisselingsziekten.
3. De lidstaten kunnen verbieden dat op hun grondgebied publieks-
reclame wordt gemaakt voor geneesmiddelen die voor vergoeding in
aanmerking komen.
4. Het in lid 1 bedoelde verbod geldt niet voor door het bedrijfs-
leven gevoerde inentingscampagnes die door de bevoegde autoriteitenvan de lidstaten zijn goedgekeurd.2001L0083 — NL — 08.02.2003 — 001.001 — 40
▼B
5. Het in lid 1 bedoelde verbod geldt onverminderd artikel 14 van
Richtlijn 89/552/EEG.
6. De lidstaten verbieden dat geneesmiddelen door het bedrijfsleven
rechtstreeks aan het publiek worden verstrekt voor verkoopbevorde-rende doeleinden; zij kunnen in uitzonderingsgevallen dezeverstrekking wel voor andere doeleinden toestaan.
Artikel 89
1. Onverminderd artikel 88 moet publieksreclame voor een genees-
middel:
a) zodanig worden opgezet dat de boodschap als reclame overkomt en
het product duidelijk als geneesmiddel wordt onderkend;
b) ten minste de volgende gegevens bevatten:
— de benaming van het geneesmiddel en de algemeen gebruikelijke
benaming, indien het geneesmiddel slechts één werkzame stofbevat,
— de gegevens die voor een goed gebruik van het geneesmiddel
onontbeerlijk zijn,
— een uitdrukkelijk en leesbaar verzoek om aandachtig de aanwij-
zingen op, naar gelang van het geval, de bijsluiter of debuitenverpakking te lezen.
2. De lidstaten kunnen bepalen dat publieksreclame voor een
geneesmiddel in afwijking van lid 1 slechts de benaming van hetgeneesmiddel behoeft te behelzen, indien de reclame uitsluitend tendoel heeft deze benaming in herinnering te brengen.
Artikel 90
Publieksreclame voor een geneesmiddel mag geen enkel gegeven
bevatten:
a) waaruit zou blijken dat een medisch onderzoek of chirurgische
ingreep overbodig is, in het bijzonder door een diagnose aan te
bieden of een behandeling per briefwisseling aan te bevelen;
b) dat suggereert dat de werking van het geneesmiddel niet met bijwer-
king gepaard gaat en beter is dan of gelijk is aan de werking van
een andere behandeling of van een ander geneesmiddel;
c) dat suggereert dat de normale goede gezondheid van een persoon
door gebruik van het geneesmiddel kan worden verbeterd;
d) dat suggereert dat de normale goede gezondheid van een persoon
kan worden aangetast wanneer het geneesmiddel niet wordt
gebruikt; dit verbod geldt niet voor de in artikel 88, lid 4, bedoeldeinentingscampagnes;
e) dat uitsluitend of voornamelijk op kinderen is gericht;
f) waarbij wordt verwezen naar een aanbeveling door wetenschappers,
beroepsbeoefenaren uit de gezondheidssector of personen die welis-waar geen wetenschappers of beroepsbeoefenaren uit de sectorgezondheidszorg zijn, maar toch door hun reputatie het gebruik vangeneesmiddelen zouden kunnen stimuleren;
g) dat het geneesmiddel gelijkstelt met een voedingsmiddel, een
cosmetisch product of andere consumptiegoederen;
h) dat suggereert dat de veiligheid of de werkzaamheid van het genees-
middel te danken is aan het feit dat het om een natuurlijke stof gaat;
i) dat door een beschrijving of een gedetailleerde uitbeelding van de
anamnese tot een verkeerde autodiagnose kan leiden;
j) waarin ten onrechte op afschrikwekkende of bedrieglijke wijze
wordt verwezen naar genezenverklaringen;
k) waarin ten onrechte op afschrikwekkende of bedrieglijke wijze
gebruik wordt gemaakt van uitbeeldingen van veranderingen vanhet menselijk lichaam ten gevolge van ziekte of letsel of van dewerking van een geneesmiddel in het menselijk lichaam of in delendaarvan;2001L0083 — NL — 08.02.2003 — 001.001 — 41
▼B
l) waarin wordt gemeld dat voor het geneesmiddel een vergunning
voor het in de handel brengen is afgegeven.
Artikel 91
1. Reclame voor een geneesmiddel die gericht is op personen die
gerechtigdzijn om het voor te schrijven of af te leveren, moet d evolgende gegevens inhouden:
— de essentiële gegevens die verenigbaar zijn met de samenvatting
van de kenmerken van het product,
— de indeling van het geneesmiddel met betrekking tot de aflevering.
De lidstaten kunnen tevens eisen dat deze reclame de verkoopprijs of
het indicatieve tarief van de verschillende aanbiedingen en de voor-waarden voor terugbetaling door instellingen voor sociale zekerheidinhoudt.
2. De lidstaten kunnen bepalen dat reclame voor een geneesmiddel
die gericht is op personen die gerechtigd zijn om het voor te schrijven
of af te leveren, in afwijking van lid1, slechts d e benaming van het
geneesmiddel behoeft te behelzen, indien de reclame uitsluitend tendoel heeft deze benaming in herinnering te brengen.
Artikel 92
1. In alle documentatie betreffende een geneesmiddel die in het
kader van de bevordering van de verkoop van dat geneesmiddel wordt
verstrekt aan personen die gerechtigd zijn om het voor te schrijven ofaf te leveren, moeten ten minste de in artikel 91, lid 1, bedoelde gege-vens zijn opgenomen en moet tevens worden vermeld op welke datumde documentatie is opgesteld of voor het laatst werd herzien.
2. Alle gegevens die in de in lid 1 bedoelde documentatie zijn opge-
nomen, moeten exact, actueel, verifieerbaar en voldoende volledig zijnom de ontvanger in staat te stellen zich een eigen oordeel over de
therapeutische waarde van het geneesmiddel te vormen.
3. Citaten, tabellen en andere illustraties die aan medische tijd-
schriften of wetenschappelijke werken zijn ontleend en die in de in lid
1 bedoelde documentatie worden gebruikt, moeten getrouw wordenweergegeven met de juiste bronvermelding.
Artikel 93
1. Artsenbezoekers moeten door de firma waar zij in dienst zijn,
adequaat worden opgeleid en moeten over voldoende wetenschappe-
lijke kennis beschikken om over de geneesmiddelen die zij aanbieden,nauwkeurige en zo volledig mogelijke inlichtingen te verstrekken.
2. Bij elk bezoek dienen artsenbezoekers voor elk geneesmiddel dat
zij aanbieden, de samenvatting van de kenmerken van het product,aangevuld, indien dit in de betrokken lidstaat wettelijk is toegestaan,met de in artikel 91, lid 1, bedoelde gegevens over de prijs en de voor-waarden voor terugbetaling, aan de bezochte persoon ter hand te stellen
of tot diens beschikking te houden.
3. Artsenbezoekers zijn verplicht aan de in artikel 98, lid 1,
bedoelde wetenschappelijke dienst alle hun door de bezochte personen
meegedeelde informatie, in het bijzonder met betrekking tot bijwer-kingen, te melden die op het gebruik van de geneesmiddelenwaarvoor zij reclame maken, betrekking heeft.
Artikel 94
1. In het kader van de bevordering van de verkoop van geneesmid-
delen aan personen die gerechtigd zijn om deze voor te schrijven of afte leveren, is het verboden hun premies of voordelen in geld of innatura toe te kennen, aan te bieden of in het vooruitzicht te stellen,tenzij deze een zeer geringe waarde hebben of relevant zijn voor deuitoefening van de geneeskunde of de farmacie.2001L0083 — NL — 08.02.2003 — 001.001 — 42
▼B
2. De gastvrijheid die in het kader van manifestaties voor verkoop-
bevordering wordt geboden, moet steeds binnen redelijke perkenblijven en ondergeschikt zijn aan het hoofddoel van de bijeenkomst;
zij mag zich niet uitstrekken tot anderen dan de beroepsbeoefenaars in
de gezondheidssector.
3. Het aannemen van of vragen om zaken die verboden zijn krach-
tens lid1 of strijd ig zijn met lid2, is aan personen d ie gerechtigdzijnom geneesmiddelen voor te schrijven of af te leveren, niet toegestaan.
4. De leden 1, 2 en 3 doen geen afbreuk aan de bestaande maatre-
gelen of handelspraktijken in de lidstaten inzake prijzen, marges en
kortingen.
Artikel 95
De bepalingen van artikel 94, lid1, vormen geen belemmering voor d e
gastvrijheid die direct of indirect wordt geboden tijdens manifestatiesmet een uitsluitendberoepsmatig en wetenschappelijk karakter; d ezegastvrijheid dient steeds binnen redelijke perken te blijven en bijkom-
stig te zijn ten opzichte van het wetenschappelijke hoofddoel van de
bijeenkomst; zij mag zich niet uitstrekken tot anderen dan de beroeps-beoefenaars in de gezondheidssector.
Artikel 96
1. Gratis monsters mogen aan personen die gerechtigd zijn om
geneesmiddelen voor te schrijven, alleen bij uitzondering en onder devolgende voorwaarden worden verstrekt:
a) het aantal monsters voor elk geneesmiddel per jaar en per persoon
die mag voorschrijven dient beperkt te zijn;
b) aan elke levering van monsters moet een schriftelijk, gedateerd en
ondertekend verzoek van de persoon die mag voorschrijven, voorafzijn gegaan;
c) degene die de monsters levert moet hiervoor een passend controle-
systeem hebben en is terzake verantwoording schuldig;
d) elk monster moet identiek zijn met de kleinste verpakking die in de
handel is;
e) op elk monster moet de vermelding „gratis medisch monster — mag
niet worden verkocht” of enige andere vermelding met een overeen-
komstige betekenis voorkomen;
f) bij elk monster moet een exemplaar van de samenvatting van de
kenmerken van het product zijn gevoegd;
g) van geneesmiddelen die psychotrope stoffen of verdovende
middelen in de zin van de internationale verdragen, zoals die vande Verenigde Naties van 1961 en 1971 bevatten, mag geen enkelmonster worden afgeleverd.
2. De lidstaten kunnen de verspreiding van monsters van bepaalde
geneesmiddelen verder beperken.
Artikel 97
1. De lidstaten zorgen voor passende en doeltreffende middelen om
toezicht uit te oefenen op reclame voor geneesmiddelen. Dezemiddelen, die gebaseerd kunnen zijn op een stelsel van voorafgaandecontrole, dienen in elk geval bepalingen te behelzen op grond waarvanpersonen of organisaties die volgens de nationale wetgeving bij hetverbieden van met deze titel strijdige reclame een rechtmatig belang
hebben, tegen dergelijke reclame in rechte kunnen optreden of deze
reclame kunnen voorleggen aan een administratief orgaan dat bevoegdis zelf uitspraak te doen over een klacht dan wel een passende gerech-telijke procedure in te leiden.
2. In het kader van de in lid 1 bedoelde bepalingen verlenen de
lidstaten aan rechterlijke of administratieve instanties bevoegdheden2001L0083 — NL — 08.02.2003 — 001.001 — 43
▼B
om, ingeval zij deze maatregelen, rekening houdend met alle belangen
die op het spel staan en met name het algemeen belang, nodig achten:
— te bevelen dat de misleidende reclame wordt gestaakt dan wel een
gerechtelijke procedure in te leiden ter verkrijging van dat bevel, of
— indien de misleidende reclame nog niet onder het publiek is
gebracht, doch zulks op het punt staat te gebeuren, de publicatie teverbieden of een gerechtelijke procedure in te leiden ter verkrijgingvan dat verbod,
ook zonder bewijs van daadwerkelijk geleden verlies of schade dan wel
van opzet of onachtzaamheid van de adverteerder.
3. De lidstaten bepalen dat de in lid 2 bedoelde maatregelen in het
kader van een versnelde procedure kunnen worden getroffen bij wege
van voorlopige voorziening of bij wege van definitieve voorziening.
Elke lidstaat dient te bepalen welke van de in de eerste alinea
genoemde twee mogelijkheden wordt gekozen.
4. De lidstaten kunnen aan rechterlijke of administratieve instanties
bevoegdheden verlenen om, ter ondervanging van het voortdurendeeffect van misleidende reclame, waarvan de staking bij een definitieve
beslissing is bevolen:
— de volledige of gedeeltelijke bekendmaking van die beslissing te
gelasten in een door hen passend geachte vorm,
— bovendien de publicatie van een rechtzetting te gelasten.
5. De leden 1 tot en met 4 sluiten vrijwillig toezicht op reclame
voor geneesmiddelen door zelfreguleringsorganen en het inschakelenvan deze organen niet uit, indien naast de in lid 1 bedoelde rechterlijkeof administratieve procedures de mogelijkheid van behandeling door
zulke organen bestaat.
Artikel 98
1. De houder van de vergunning voor het in de handel brengen richt
binnen zijn onderneming een wetenschappelijke dienst op die wordtbelast met de voorlichting betreffende de geneesmiddelen die hij in dehandel brengt.
2. De houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
— houdt een exemplaar van elke reclameboodschap die van de onder-
neming is uitgegaan met vermelding van de ontvangers, de wijze
van verspreiding en de datum van eerste verspreiding, ter beschik-king van de autoriteiten of lichamen die met het toezicht opreclame voor geneesmiddelen zijn belast, of zendt hun dit toe,
— vergewist zich ervan dat de reclame die zijn onderneming voor
geneesmiddelen maakt, in overeenstemming is met de voorschriftenvan deze titel,
— controleert of de artsenbezoekers die voor zijn onderneming
werken, over een adequate opleiding beschikken en de hun krach-
tens artikel 93, leden 2 en 3, opgelegde verplichtingen nakomen,
— verleent de autoriteiten of lichamen die met het toezicht op reclame
voor geneesmiddelen zijn belast, de informatie en bijstand die zij
nodig hebben om hun bevoegdheden uit te oefenen,
— ziet erop toe dat de besluiten die worden genomen door de autori-
teiten of lichamen die met het toezicht op reclame voor
geneesmiddelen zijn belast, onmiddellijk en volledig in acht wordengenomen.
Artikel 99
De lidstaten treffen passende maatregelen om de toepassing van de
bepalingen van deze titel te waarborgen, en stellen met name de sanc-ties vast die in geval van inbreuk op de ter uitvoering van deze titelaangenomen bepalingen moeten worden toegepast.2001L0083 — NL — 08.02.2003 — 001.001 — 44
▼B
Artikel 100
Reclame voor de in artikel 13, lid 2, en in artikel 14, lid 1, bedoelde
homeopathische geneesmiddelen is onderworpen aan de bepalingenvan deze titel, met uitzondering van artikel 87, lid 1.
In reclame voor deze geneesmiddelen mogen echter alleen de in artikel
69, lid 1, genoemde gegevens worden gebruikt.
Bovendien kan een lidstaat op zijn grondgebied alle reclame voor de in
artikel 13, lid2, en in artikel 14, lid1, bed oeld e homeopathische
geneesmiddelen verbieden.
TITEL IX
GENEESMIDDELENBEWAKING
Artikel 101
De lidstaten nemen alle nodige maatregelen om artsen en andere
beroepsbeoefenaren in de sector gezondheidszorg ertoe aan te zettenvermoedelijke bijwerkingen bij de bevoegde autoriteit te melden.
De lidstaten kunnen aan artsen en andere beroepsbeoefenaren in de
gezondheidszorg specifieke eisen stellen ten aanzien van de melding
van vermoedelijke ernstige of onverwachte bijwerkingen, met name
wanneer deze melding een voorwaarde is van de vergunning voor hetin de handel brengen.
Artikel 102
Teneinde te waarborgen dat inzake binnen de Gemeenschap toegelaten
geneesmiddelen de geëigende administratieve besluiten wordengenomen, rekening houdend met de verkregen gegevens over bijwer-kingen van geneesmiddelen bij normaal gebruik, voeren de lidstateneen systeem voor geneesmiddelenbewaking in. Dit systeem zal worden
gebruikt voor de verzameling van voor het toezicht op geneesmiddelen
nuttige gegevens, met name over bijwerkingen van geneesmiddelen bijde mens en voor de wetenschappelijke beoordeling van deze gegevens.
De verzamelde gegevens moeten gerelateerd worden aan de gegevens
over de geneesmiddelenconsumptie.
Dit systeem dient ook rekening te houden met alle beschikbare infor-
matie over verkeerd gebruik en misbruik van geneesmiddelen diegevolgen kan hebben voor de beoordeling van hun baten en risico's.
Artikel 103
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen wordt
voortdurend en zonder onderbreking bijgestaan door een terzakegekwalificeerde, voor de geneesmiddelenbewaking verantwoordelijke
persoon.
Deze laatste is belast met:
a) de totstandbrenging en het beheer van een systeem dat waarborgt
dat gegevens over alle vermoedelijke bijwerkingen die aan het
personeel van de onderneming, waaronder het verkooppersoneel ende artsenbezoekers, worden gemeld, zodanig worden verzameld engeordend dat zij op ten minste één plaats in de Gemeenschaptoegankelijk zijn;
b) de voorbereiding van de in artikel 104 genoemde verslagen voor de
bevoegde autoriteiten in de vorm die door deze autoriteiten wordtvoorgeschreven, overeenkomstig de in artikel 106, lid 1, bedoelderichtsnoeren;
c) de taak ervoor te zorgen dat aan elk verzoek van de bevoegde auto-
riteiten om verstrekking van voor de beoordeling van de aan eengeneesmiddel verbonden voordelen en risico's benodigde aanvul-lende gegevens, snel en volledig wordt voldaan, met inbegrip vangegevens over het afzetvolume van of het aantal recepten voor hetbetrokken geneesmiddel;2001L0083 — NL — 08.02.2003 — 001.001 — 45
▼B
d) de verstrekking aan de bevoegde instanties van alle andere infor-
matie die relevant is voor de beoordeling van de baten en risico'svan een geneesmiddel, met inbegrip van relevante informatie over
veiligheidsonderzoek na toelating.
Artikel 104
1. De houder van de vergunning voor het in de handel brengen is
verplicht alle vermoedelijke bijwerkingen die zich in de Gemeenschap
of in een derde land voordoen, gedetailleerd te registreren.
2. De houder van de vergunning voor het in de handel brengen is
verplicht alle vermoedelijke ernstige bijwerkingen waarvan hij dooreen beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg in kennis wordt gesteld,
te registreren en deze onmiddellijk en uiterlijk binnen 15 kalender-
dagen na ontvangst van de informatie te melden aan de bevoegdeinstantie van de lidstaat op welks grondgebied het voorval zich heeftvoorgedaan.
3. De houder van de vergunning voor het in de handel brengen is
verplicht alle andere vermoedelijke ernstige bijwerkingen die overeen-komstig de in artikel 106, lid 1, bedoelde richtsnoeren aan derapportagecriteria voldoen en waarvan redelijkerwijs kan wordenverwacht dat hij daarvan op de hoogte is, te registreren en deze onmid-dellijk en uiterlijk binnen 15 kalenderdagen na ontvangst van de
informatie te melden aan de bevoegde instantie van de lidstaat op
welks grondgebied het voorval zich heeft voorgedaan.
4. De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zorgt
ervoor dat alle vermoedelijke ernstige onverwachte bijwerkingen die
zich op het grondgebied van een derde land voordoen en waarvan hij
door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg in kennis wordtgesteld, onmiddellijk en uiterlijk binnen 15 kalenderdagen na ontvangstvan de informatie overeenkomstig de in artikel 106, lid 1, bedoelderichtsnoeren worden gemeld, zodat deze informatie beschikbaar isvoor het Bureau en de bevoegde instanties van de lidstaten waar het
geneesmiddel is toegelaten.
5. Wanneer het gaat om geneesmiddelen die worden geacht binnen
het toepassingsgebiedvan Richtlijn 87/22/EEG te vallen of waarvoorde wederzijdse erkenningsprocedure, bedoeld in de artikelen 17 en 18
van deze richtlijn en artikel 28, lid 4, van deze richtlijn, is gevolgd of
om geneesmiddelen waarvoor de procedures van de artikelen 32, 33 en34 van deze richtlijn zijn gevolgd, zorgt de houder van de vergunningvoor het in de handel brengen er bovendien voor dat alle vermoedelijkeernstige bijwerkingen die zich in de Gemeenschap voordoen, worden
gemeld in de vorm en met de frequentie die worden overeengekomen
met de referentie-lidstaat of een bevoegde instantie die als referentie-lidstaat optreedt, en wel zodanig dat de informatie toegankelijk isvoor de referentie-lidstaat.
6. Tenzij als voorwaarde voor de verlening van de vergunning of
nadien in de in artikel 106, lid 1, bedoelde richtsnoeren andere eisen
zijn vastgesteld, worden meldingen van alle bijwerkingen in de vormvan een periodiek veiligheidsverslag bij de bevoegde instanties inge-diend, hetzij onmiddellijk op verzoek, hetzij periodiek volgens hetvolgende schema: de eerste twee jaar na de toelating om de zes
maanden, de volgende twee jaar om de twaalf maanden en bij de eerste
verlenging. Daarna wordt het periodieke veiligheidsverslag tegelijk metde aanvraag voor verlenging van de vergunning om de vijf jaar inge-diend. In het periodieke veiligheidsverslag wordt eenwetenschappelijke beoordeling van de baten en risico's van het genees-middel opgenomen.2001L0083 — NL — 08.02.2003 — 001.001 — 46
▼B
7. Na de verlening van een vergunning voor het in de handel
brengen kan de houder van de vergunning voor het in de handelbrengen volgens de procedure van Verordening (EG) nr. 541/95 van
de Commissie (
1) verzoeken de in dit artikel bedoelde periodes te
wijzigen.
Artikel 105
1. Het Bureau zet in samenwerking met de lidstaten en de
Commissie een netwerk voor gegevensverwerking op om de uitwisse-
ling van informatie over geneesmiddelenbewaking ten aanzien van inde Gemeenschap in de handel gebrachte geneesmiddelen te vergemak-kelijken, dat bedoeld is om het mogelijk te maken dat alle bevoegdeinstanties tegelijkertijd over dezelfde informatie beschikken.
2. Via het in lid 1 bedoelde netwerk zorgen de lidstaten ervoor dat
meldingen van vermoedelijke ernstige bijwerkingen die zich op hungrondgebied hebben voorgedaan, onmiddellijk en uiterlijk binnen 15kalenderdagen na de kennisgeving ter beschikking van het Bureau ende andere lidstaten worden gesteld.
3. De lidstaten zorgen ervoor dat meldingen van vermoedelijke
ernstige bijwerkingen die zich op hun grondgebied hebben voorgedaan,onmiddellijk en uiterlijk binnen 15 kalenderdagen na de kennisgevingter beschikking van de houder van de vergunning voor het in de handelbrengen worden gesteld.
Artikel 106
1. Om de uitwisseling van gegevens over geneesmiddelenbewaking
in de Gemeenschap te vergemakkelijken stelt de Commissie, in overlegmet het Bureau, de lidstaten en de betrokken partijen, richtsnoeren op
voor de verzameling, de verifiëring en de presentatie van de verslagen
over bijwerkingen en voor technische voorschriften voor de elektroni-sche uitwisseling van informatie over geneesmiddelenbewakingovereenkomstig een internationaal overeengekomen lay-out en publi-ceert zij een verwijzing naar internationaal overeengekomen medischeterminologie.
Deze richtsnoeren worden gepubliceerd in deel 9 van de Voorschriften
inzake geneesmiddelen in de Europese Gemeenschap en bij de opstel-ling wordt rekening gehouden met internationaleharmonisatiewerkzaamheden op het gebied van de geneesmiddelenbe-
waking.
2. Voor de interpretatie van de in artikel 1, punten 11 tot en met 16,
gegeven definities en de in deze titel vermelde principes, worden dehouder van de vergunning voor het in de handel brengen en debevoegde instanties verwezen naar de in lid 1 bedoelde richtsnoeren.
Artikel 107
1. Indien een lidstaat op grond van de beoordeling van gegevens
over geneesmiddelenbewaking van mening is dat een vergunning voorhet in de handel brengen overeenkomstig de in artikel 106, lid 1,bedoelde richtsnoeren dient te worden geschorst, ingetrokken of gewij-
zigd, stelt hij het Bureau, de andere lidstaten en de houder van de
vergunning voor het in de handel brengen hiervan onmiddellijk inkennis.
2. In noodgevallen kan de betrokken lidstaat de vergunning voor het
in de handel brengen van een geneesmiddel schorsen, mits het Bureau,
de Commissie en de andere lidstaten daarvan uiterlijk op de volgendewerkdag in kennis worden gesteld.2001L0083 — NL — 08.02.2003 — 001.001 — 47
(1) PB L 55 van 11.3.1995, blz. 7. Verordening gewijzigd bij Verordening (EG)
nr. 1146/98 (PB L 159 van 3.6.1998, blz. 31).
▼B
Artikel 108
Alle wijzigingen die ter aanpassing van de bepalingen van de artikelen
101 tot en met 107 aan de wetenschappelijke en technische vooruitgangnoodzakelijk kunnen zijn worden vastgesteld overeenkomstig de inartikel 121, lid 2, bedoelde procedure.
TITEL X
BIJZONDERE BEPALINGEN BETREFFENDE VAN MENSELIJK
BLOED OF VAN MENSELIJK PLASMA BEREIDE GENEESMIDDELEN
Artikel 109
Voor het inzamelen en testen van menselijk bloeden menselijk plasma
is Richtlijn 2002/98/EG van het Europees Parlement en de Raad van 27januari 2003 tot vaststelling van kwaliteits- en veiligheidsnormen voorhet inzamelen, testen, bewerken, opslaan en distribueren van bloed enbloedbestanddelen van menselijke oorsprong en tot wijziging van
Richtlijn 2001/83/EG van de Raad (
1) van toepassing.
Artikel 110
De lidstaten nemen alle dienstige maatregelen om te bevorderen dat de
Gemeenschap zelf in haar behoeften aan menselijk bloeden menselijkplasma voorziet. Daartoe stimuleren zij de vrijwillige en gratis afgiftevan bloed en plasma en nemen alle nodige maatregelen voor deontwikkeling van de productie en het gebruik van producten die zijnbereiduit menselijk bloedof menselijk plasma d at van vrijwillige en
gratis afgiften afkomstig is. Zij delen de genomen maatregelen aan de
Commissie mede.
TITEL XI
TOEZICHT EN SANCTIES
Artikel 111
1. De bevoegde autoriteit van de lidstaat ziet er door middel van
herhaalde inspecties op toe dat de wettelijke voorschriften betreffendegeneesmiddelen worden nageleefd.
Deze inspecties worden verricht door personeel van de bevoegde auto-
riteit van de betrokken lidstaat, dat gemachtigd moet zijn om:
a) inspecties te verrichten in de inrichtingen voor de vervaardiging en
de handel alsmede in de laboratoria, die door de houder van devergunning voor de vervaardiging met de uitvoering van controleskrachtens artikel 20 zijn belast;
b) monsters te nemen;
c) kennis te nemen van alle documenten die betrekking hebben op
hetgeen wordt geïnspecteerd, onder voorbehoud van de op 21 mei
1975 in de lidstaten van kracht zijnde bepalingen die deze bevoegd-
heid met betrekking tot de omschrijving van het bereidingsprocédébeperken.
2. De lidstaten treffen alle dienstige maatregelen opdat de fabricage-
processen die bij de vervaardiging van immunologischegeneesmiddelen worden toegepast, deugdelijk worden gevalideerd entoelaten te waarborgen dat de partijen ononderbroken conform zijn.
3. Het personeel van de bevoegde autoriteit brengt na iedere
inspectie bedoeld in lid 1, verslag uit over de naleving door de fabri-kant van de beginselen en richtsnoeren inzake goede praktijken bij hetvervaardigen van geneesmiddelen, bedoeld in artikel 47. De inhoud van2001L0083 — NL — 08.02.2003 — 001.001 — 48
(1) PB L 33 van 8.2.2003, blz. 30.▼M1
▼B
▼B
deze verslagen wordt medegedeeld aan de aan inspectie onderworpen
fabrikant.
Artikel 112
De lidstaten treffen alle nodige maatregelen opdat de houder van de
vergunning voor het in de handel brengen en, in voorkomend geval,
de houder van de vergunning voor de vervaardiging het bewijs leveren
dat de controles op het geneesmiddel en/of op de bestanddelen en opde tussenproducten tijdens de vervaardiging, zijn verricht volgens demethoden die voor de vergunning voor het in de handel brengen,bedoeld in artikel 8, lid 3, onder h), zijn aanvaard.
Artikel 113
Voor de toepassing van artikel 112 kunnen de lidstaten van de fabri-
kanten van immunologische geneesmiddelen en uit menselijk bloed of
menselijk plasma bereide geneesmiddelen eisen dat zij aan de
bevoegde autoriteiten afschriften voorleggen van alle door de bevoegdepersoon ondertekende controleverslagen, in overeenstemming metartikel 51.
Artikel 114
1. Wanneer hij zulks in het belang van de volksgezondheid nodig
oordeelt, kan een lidstaat van een houder van een vergunning voor hetin de handel brengen van:
— levende vaccins,
— immunologische geneesmiddelen die bij de eerste vaccinatie van
jonge kinderen of van andere risicogroepen worden gebruikt,
— immunologische geneesmiddelen die bij immuniseringsprogramma's
in het kader van de volksgezondheid worden gebruikt, of
— nieuwe immunologische geneesmiddelen of geneesmiddelen die
met behulp van nieuwe of gewijzigde technieken worden vervaar-
digd of die voor een bepaalde fabrikant nieuw zijn, zulksgedurende een in de regel in de vergunning voor het in de handelbrengen vastgelegde overgangsperiode,
verlangen dat zij voor controle monsters van elke partij van het product
in onverpakte vorm en/of van het geneesmiddel aan een laboratorium
van de Staat of aan een daartoe aangewezen laboratorium verschaffen,
vóór het in het verkeer brengen ervan, tenzij in geval van een in eenandere lidstaat vervaardigde partij de bevoegde autoriteit van dielidstaat de betrokken partij reeds heeft onderzocht en heeft verklaarddat deze in overeenstemming is met de goedgekeurde specificaties. Delidstaten zorgen ervoor dat het desbetreffende onderzoek binnen zestig
dagen na de ontvangst van de monsters is voltooid.
2. Indien in het belang van de volksgezondheid de wettelijke bepa-
lingen van een lidstaat hierin voorzien, kunnen de bevoegdeautoriteiten van de houder van een vergunning voor het in de handelbrengen van uit menselijk bloedof menselijk plasma bereid e genees-middelen eisen dat zij van elke partij van de onverpakte hoeveelheid
en/of van het geneesmiddel monsters voorleggen voor onderzoek door
een laboratorium van de Staat of door een daartoe aangeduid laborato-rium alvorens in het verkeer te worden gebracht, tenzij de bevoegdeautoriteiten van een andere lidstaat de desbetreffende partij reedshebben onderzocht en verklaard dat zij in overeenstemming is met degoedgekeurde specificaties. De lidstaten zorgen ervoor dat dit onder-
zoek binnen zestig dagen na de ontvangst van de monsters is voltooid.
Artikel 115
De lidstaten zorgen ervoor dat de fabricage- en zuiveringsprocessen die
worden toegepast bij de vervaardiging van uit menselijk bloed ofmenselijk plasma bereide geneesmiddelen deugdelijk worden gevali-deerd, dat de door hen geproduceerde partijen voortdurend aan elkaargelijkwaardig zijn en dat de afwezigheid van specifieke virale besmet-tingen is gewaarborgd, voorzover dit op grond van de stand van de2001L0083 — NL — 08.02.2003 — 001.001 — 49
▼B
techniek mogelijk is. De fabrikant dient daartoe de bevoegde autori-
teiten mee te delen welke methode hij hanteert ter beperking ofuitschakeling van ziekteverwekkende virussen die door uit menselijk
bloed of menselijk plasma bereide geneesmiddelen kunnen worden
overgebracht. De bevoegde autoriteiten kunnen monsters van de onver-pakte hoeveelheid en/of van het geneesmiddel aan een onderzoekonderwerpen door een laboratorium van de Staat of door een daartoeaangewezen laboratorium tijdens het onderzoek van de aanvraag over-
eenkomstig artikel 19 of nadat een vergunning voor het in de handel
brengen is verleend.
Artikel 116
De bevoegde autoriteiten van de lidstaten schorsen de vergunning voor
het in de handel brengen of trekken deze in, wanneer blijkt dat hetgeneesmiddel bij normaal gebruik schadelijk is, of dat de therapeuti-
sche werking ontbreekt dan wel dat het geneesmiddel niet de
kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling bezit die is opgegeven. Detherapeutische werking ontbreekt, wanneer is aangetoondd at hetgeneesmiddel geen therapeutische resultaten mogelijk maakt.
De vergunning wordt eveneens geschorst of ingetrokken, wanneer blijkt
dat de krachtens artikel 8, artikel 10, lid 1, en artikel 11 in het dossier
voorkomende gegevens onjuist zijn, of niet zijn gewijzigd in overeen-stemming met artikel 23 of wanneer de in artikel 112 bedoeldecontroles niet hebben plaatsgevonden.
Artikel 117
1. Onverminderd de maatregelen bedoeld in artikel 116, treffen de
lidstaten de nodige maatregelen om te bewerkstelligen dat de aflevering
van het geneesmiddel verboden wordt en het geneesmiddel uit dehandel wordt genomen wanneer:
a) blijkt dat het geneesmiddel bij normaal gebruik schadelijk is, of
b) de therapeutische werking van het geneesmiddel ontbreekt, of
c) het geneesmiddel niet de opgegeven kwalitatieve en kwantitatieve
samenstelling bezit, of
d) de controles op het geneesmiddel en/of op de bestanddelen en op de
tussenproducten tijdens de vervaardiging, niet zijn verricht of
wanneer een andere eis of verplichting met betrekking tot hetverlenen van de vergunning voor de vervaardiging niet in acht isgenomen.
2. De bevoegde autoriteiten kan het afleveringsverbod en de
verplichting tot het uit de markt nemen beperken tot de charges die
betwist worden.
Artikel 118
1. De bevoegde autoriteit schorst de vergunning voor de vervaardi-
ging voor een categorie preparaten of voor alle preparaten of trekt dezein wanneer niet meer wordt voldaan aan één van de in artikel 41
gestelde eisen.
2. Behoudens de in artikel 117 genoemde maatregelen kan de
bevoegde autoriteit bij niet-naleving van de artikelen 42, 46, 51 en112 de vervaardiging van of de invoer van geneesmiddelen uit derdelanden voor een categorie preparaten of voor alle preparaten tijdelijk
doen beëindigen of de vergunning voor de vervaardiging schorsen of
intrekken.
Artikel 119
De bepalingen van deze titel zijn van toepassing op homeopathische
geneesmiddelen onder voorbehoud van de bepalingen van artikel 14,lid3.2001L0083 — NL — 08.02.2003 — 001.001 — 50
▼B
TITEL XII
PERMANENT COMITÉ
Artikel 120
De ter aanpassing van bijlage I aan de wetenschappelijke en technische
vooruitgang noodzakelijke wijzigingen worden vastgesteld volgens dein artikel 121, lid 2, bedoelde procedure.
Artikel 121
1. De Commissie wordt voor de aanpassing aan de technische voor-
uitgang van de richtlijnen voor de opheffing van de technischehandelsbelemmeringen in de sector geneesmiddelen bijgestaan dooreen Permanent Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik
(hierna het „Permanente Comité” genoemd).
2. In de gevallen waarin naar dit lid wordt verwezen, zijn de arti-
kelen 5 en 7 van Besluit 1999/468/EG van toepassing, metinachtneming van artikel 8 van dat besluit.
De in artikel 5, lid 6, van Besluit 1999/468/EG bedoelde termijn wordt
op drie maanden vastgesteld.
3. Het Permanente Comité stelt zijn reglement van orde vast.
TITEL XIII
ALGEMENE BEPALINGEN
Artikel 122
De lidstaten treffen de nodige maatregelen om te bewerkstelligen dat
de betrokken bevoegde autoriteiten elkaar de nodige inlichtingen
verstrekken om te waarborgen dat aan de eisen voor de verlening van
de vergunning voor de vervaardiging of voor die van de vergunningvoor het in de handel brengen wordt voldaan.
De lidstaten leggen, op een met redenen omkleed verzoek, onmiddellijk
de in artikel 111, lid 3, bedoelde verslagen voor aan de bevoegde auto-riteiten van een andere lidstaat. Indien de lidstaat die de verslagen
ontvangt, na kennisneming ervan, van oordeel is dat hij de conclusies
van de bevoegde autoriteiten van de lidstaat waar het verslag werdopgemaakt, niet kan aanvaarden, stelt hij de desbetreffende bevoegdeautoriteiten onder opgave van de redenen op de hoogte en kan hij omnadere informatie verzoeken. De betrokken lidstaten beijveren zich tot
overeenstemming te geraken. Indien nodig, wordt bij ernstige menings-
verschillen de Commissie door een van de betrokken lidstaten op dehoogte gebracht.
Artikel 123
1. Iedere lidstaat treft de nodige maatregelen om de besluiten tot
verlening van de vergunning voor het in de handel brengen, tot weige-
ring of tot intrekking van een vergunning voor het in de handel
brengen, tot vernietiging van het besluit tot weigering of intrekkingvan een vergunning voor het in de handel brengen, tot het verbiedenvan de aflevering en tot het uit de handel nemen, alsmede de redenenvoor die besluiten onverwijld ter kennis van het Bureau te brengen.
2. De houder van een vergunning voor het in de handel brengen is
verplicht de betrokken lidstaten onverwijld in kennis te stellen van elkestap die door hem is ondernomen om het in de handel brengen van eengeneesmiddel op te schorten of een product uit te handel te nemenonder opgave van de redenen van deze stap indien deze betrekkingheeft op de werkzaamheid van het geneesmiddel of op de bescherming
van de volksgezondheid. De lidstaten zien erop toe dat deze informatie
ter kennis van het Bureau wordt gebracht.
3. De lidstaten vergewissen zich ervan dat de passende informatie
over de stappen die worden ondernomen overeenkomstig de leden 1en 2 en die een weerslag kunnen hebben op de bescherming van de2001L0083 — NL — 08.02.2003 — 001.001 — 51
▼B
volksgezondheid in derde landen, onverwijld ter kennis wordt gebracht
van de Wereldgezondheidsorganisatie, met een aan het Bureau gerichtekopie.
4. De Commissie publiceert elk jaar een lijst van de in de Gemeen-
schap verboden geneesmiddelen.
Artikel 124
Teneinde de kwaliteit en onschadelijkheid van in de Gemeenschap
vervaardigde en in de handel gebrachte homeopathische geneesmid-delen te waarborgen, verstrekken de lidstaten elkaar de nodigeinlichtingen, in het bijzonder die bedoeld in de artikelen 122 en 123.
Artikel 125
Elk in deze richtlijn bedoeld besluit van de bevoegde autoriteiten van
de lidstaten moet nauwgezet met redenen worden omkleed.
Van het besluit wordt de betrokkene kennis gegeven met opgave van
de volgens de geldende wetgeving openstaande middelen van beroepen van de termijn waarbinnen beroep kan worden aangetekend.
Elke lidstaat maakt de vergunningen voor het in de handel brengen,
alsmede de besluiten tot intrekking in zijn officiële blad bekend.
Artikel 126
De vergunning voor het in de handel brengen kan alleen worden gewei-
gerd, geschorst of ingetrokken om de in deze richtlijn vermelderedenen.
Beslissingen tot tijdelijke stopzetting van de vervaardiging of van de
invoer van geneesmiddelen uit derde landen, tot het verbieden van deaflevering of tot het uit de handel nemen van een geneesmiddel mogen
alleen worden genomen op de in de artikelen 117 en 118 genoemde
gronden.
Artikel 127
1. Op verzoek van de fabrikant, van de exporteur, of van de autori-
teiten van een derde land van invoer, certificeren de lidstaten dat eenfabrikant van geneesmiddelen in het bezit is van de vergunning voorde vervaardiging. Voor het afgeven van dergelijke certificaten is vereist
dat de lidstaten:
a) rekening houden met de geldende administratieve voorschriften van
de Wereldgezondheidsorganisatie;
b) wat de voor uitvoer bestemde en op hun grondgebied reeds toege-
stane geneesmiddelen betreft, een overeenkomstig artikel 21
goedgekeurde samenvatting van de kenmerken van het productverstrekken.
2. Indien de fabrikant niet in het bezit is van een vergunning voor
het in de handel brengen, legt hij voor het opstellen van het in lid 1bedoelde certificaat aan de bevoegde autoriteiten een verklaring voor,
waarin wordt uiteengezet waarom een dergelijke vergunning niet
beschikbaar is.
TITEL XIV
SLOTBEPALINGEN
Artikel 128
De Richtlijnen 65/65/EEG, 75/318/EEG, 75/319/EEG, 89/342/EEG, 89/
343/EEG, 89/381/EEG, 92/25/EEG, 92/26/EEG, 92/27/EEG, 92/28/
EEG en 92/73/EEG, zoals gewijzigd bij de in bijlage II, deel A,vermelde richtlijnen, worden ingetrokken, onverminderd de verplich-tingen van de lidstaten wat de in bijlage II, deel B, opgenomentermijn voor de omzetting van de richtlijnen in nationaal recht betreft.2001L0083 — NL — 08.02.2003 — 001.001 — 52
▼B
Verwijzingen naar de ingetrokken richtlijnen gelden als verwijzingen
naar de onderhavige richtlijn en worden gelezen volgens de in bijlageIII opgenomen concordantietabel.
Artikel 129
Deze richtlijn treedt in werking op de twintigste dag volgende op die
van haar bekendmaking in het Publicatieblad van de Europese
Gemeenschappen .
Artikel 130
Deze richtlijn is gericht tot de lidstaten.2001L0083 — NL — 08.02.2003 — 001.001 — 53
▼B
BIJLAGE I
ANALYTISCHE, TOXICOLOGISCH-FARMACOLOGISCHE EN KLINI-
SCHE NORMEN EN PROTOCOLLEN BETREFFENDE PROEVEN OP
GENEESMIDDELEN
INLEIDING
De gegevens en bescheiden waarvan een aanvraag voor een vergunning voor het
in de handel brengen krachtens artikel 8 en artikel 10, lid 1, vergezeld moet
gaan, dienen in vier delen te worden ingediend in overeenstemming met de in
deze bijlage beschreven eisen en rekening houdend met de door de Commissie
gepubliceerde richtsnoeren in Voorschriften inzake geneesmiddelen in de Euro-
pese Gemeenschap , deel 2:Mededeling aan aanvragers van vergunningen voor
het in de handel brengen van geneesmiddelen voor menselijk gebruik in de
lidstaten van de Europese Gemeenschap .
Bij de samenstelling van het dossier voor een aanvraag voor een vergunning
voor het in de handel brengen dient de aanvrager rekening te houden met de
richtsnoeren van de Gemeenschap ten aanzien van de kwaliteit, de veiligheid
en de werkzaamheid van geneesmiddelen, die door de Commissie zijn gepubli-
ceerdinVoorschriften inzake geneesmiddelen in de Europese Gemeenschap ,
deel 3 en de supplementen daarop: Richtsnoeren inzake kwaliteit, veiligheid en
werkzaamheid van geneesmiddelen voor menselijk gebruik .
Alle informatie die van belang is voor de beoordeling van het betrokken genees-
middel, ongeacht of deze voor het geneesmiddel gunstig dan wel ongunstig is,
dient bij de aanvraag te worden gevoegd. In het bijzonder dienen alle relevante
gegevens omtrent elk bij onvolledig(e) of gestaakt(e) farmacologisch-toxicologi-
sch(e) of klinisch(e) proef of onderzoek met betrekking tot het geneesmiddel te
worden vermeld. Bovendien moeten, om na de verlening van de vergunning
voor het in de handel brengen, continu een voordelen/risico-beoordeling te
kunnen uitvoeren, alle veranderingen van de gegevens in het dossier, alle infor-
matie die niet in het oorspronkelijke dossier is opgenomen en alle
farmacovigilantieverslagen aan de bevoegde instanties worden meegedeeld.
Het algemene gedeelte van deze bijlage bevat de eisen voor alle categorieën
geneesmiddelen; daarnaast zijn er gedeelten met aanvullende bijzondere eisen
voor radiofarmaceutica en voor biologische geneesmiddelen zoals de immunolo-
gische geneesmiddelen en de uit menselijk bloed of menselijk plasma afgeleide
geneesmiddelen. De aanvullende bijzondere eisen voor biologische geneesmid-
delen zijn tevens van toepassing op geneesmiddelen die worden vervaardigd
via procédés die zijn genoemd in deel A en deel B, eerste streepje, van de
bijlage bij Verordening (EEG) nr. 2309/93.
De lidstaten zorgen ervoor dat alle dierproeven in overeenstemming met Richt-
lijn 86/609/EEG van de Raad van 24 november 1986 inzake de onderlinge
aanpassing van de wettelijke en bestuursrechtelijke bepalingen van de lidstaten
betreffende de bescherming van dieren die voor experimentele en andere weten-
schappelijke doeleinden worden gebruikt (1) worden uitgevoerd.
DEEL 1
SAMENVATTING VAN HET DOSSIER
A.Gegevens van administratieve aard
Van het geneesmiddel waarvoor de aanvraag wordt ingediend, dienen de
naam en de naam/namen van de werkzame stof(fen) te worden vermeld,
alsmede de farmaceutische vorm, de wijze van toediening, de dosering en
de uiteindelijke aanbiedingsvorm van het geneesmiddel met het oog op de
verkoop ervan, met inbegrip van de verpakking.
Verder dienen naam en adres van de aanvrager te worden vermeld, alsmede
naam en adres van de fabrikant(en) en van de locaties die betrokken zijn bij
de verschillende fasen van de vervaardiging (met inbegrip van de fabrikant
van het eindproduct en de fabrikant(en) van de werkzame stof(fen)),
alsmede, in voorkomend geval, naam en adres van de invoerder.
De aanvrager dient het aantal delen ter ondersteuning van de aanvraag
ingediende documentatie te vermelden en de in voorkomend geval
verstrekte monsters op te geven.2001L0083 — NL — 08.02.2003 — 001.001 — 54
(1) PB L 358 van 18.12.1986, blz. 1.
▼B
Bij de inlichtingen van administratieve aard dient door de aanvrager een
kopie te worden gevoegd van de vergunning voor de fabricage, zoals gede-
finieerd in artikel 40, alsmede een lijst van landen waar een vergunning is
verleend, kopieën van alle samenvattingen van de kenmerken van het
product overeenkomstig artikel 11, zoals deze door de lidstaten zijn goed-
gekeurd, en een lijst van landen waar een aanvraag is ingediend.
B.Samenvatting van de kenmerken van het product
De aanvrager dient overeenkomstig artikel 11 een samenvatting van de
kenmerken van het product over te leggen.
Daarnaast verstrekt de aanvrager monsters of maquettes van de verpakking,
van de etikettering en van de bijsluiters voor het betrokken geneesmiddel.
C.Rapporten van deskundigen
Overeenkomstig artikel 12, lid 2, moeten rapporten van deskundigen
worden verstrekt over, respectievelijk, de chemische, farmaceutische en
biologische documentatie, de toxicologisch-farmacologische documentatie
en de klinische documentatie.
Het deskundigenrapport dient te bestaan uit een kritische beoordeling van
de kwaliteit van het product en het onderzoek dat bij mensen en dieren is
uitgevoerd, waarbij alle voor beoordeling relevante gegevens moeten
worden vermeld. Het dient zo te worden geformuleerd dat de lezer een
goed inzicht kan krijgen in de eigenschappen, de kwaliteit, de voorgestelde
specificaties en controlemethodes, de veiligheid, de werkzaamheid, de
voor- en de nadelen van het geneesmiddel.
Alle belangrijke gegevens dienen in een bijlage van het deskundigenrapport
kort te worden samengevat, indien mogelijk tevens in de vorm van tabellen
of grafieken. Het deskundigenrapport en de samenvattingen dienen exacte
verwijzingen te bevatten naar de informatie in de hoofddocumentatie.
Elk deskundigenrapport dient te worden opgesteld door een persoon met
voldoende kwalificaties en ervaring. Het rapport wordt door de deskundige
gedateerd en getekend en dient vergezeld te gaan van beknopte informatie
omtrent de diploma's, de opleiding en de beroepsactiviteiten van de deskun-
dige. Banden die er beroepshalve tussen de deskundige en de aanvrager
mochten bestaan, dienen te worden vermeld.
DEEL 2
CHEMISCH, FARMACEUTISCH EN BIOLOGISCH ONDERZOEK VAN
GENEESMIDDELEN
Alle onderzoekprocedures dienen in overeenstemming te zijn met de stand van
de wetenschappelijke vooruitgang op dat moment en dienen te zijn gevalideerd;
er moeten resultaten van validatieonderzoek worden verstrekt.
Alle onderzoekprocedures moeten voldoende uitvoerig worden beschreven,
zodat zij bij op verzoek van de bevoegde autoriteiten verrichte controles repro-
duceerbaar zijn; bijzondere apparatuur die daarbij mogelijkerwijs wordt
gebruikt, dient voldoende nauwkeurig te worden beschreven, eventueel met
toevoeging van een schema; de formules van de in het laboratorium gebruikte
reagentia dienen zo nodig te worden aangevuld met een beschrijving van de
vervaardigingswijze. Voor onderzoekprocedures die zijn opgenomen in de Euro-
pese Farmacopee of de farmacopee van een lidstaat, kan deze beschrijving
worden vervangen door een gedetailleerde verwijzing naar de desbetreffende
farmacopee.
A.Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling van de bestanddelen
De gegevens en bescheiden die overeenkomstig artikel 8, lid 3, onder c), bij de
aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen moeten worden
gevoegd, worden overeenkomstig de volgende voorschriften overgelegd.
1.Kwalitatieve samenstelling
1.1. Onder „kwalitatieve samenstelling” van alle bestanddelen van het genees-
middel moet worden verstaan, de benaming of de beschrijving van:
— de werkzame stoffen,
— het bestanddeel of de bestanddelen van de excipiënten, ongeacht de
aard ervan en de gebruikte hoeveelheid, met inbegrip van kleurstoffen,
conserveermiddelen, hulpstoffen, stabilisatoren, verdikkingsmiddelen,
emulgatoren, smaakverbeterende stoffen, aromatische stoffen enz.,
— de bestanddelen die aan het middel zijn farmaceutische vorm geven en
die met het middel worden ingenomen of anderszins aan de patiënt2001L0083 — NL — 08.02.2003 — 001.001 — 55
▼B
worden toegediend, zoals capsules, gelatinecapsules, capsules voor
rectale toediening enz.
Deze gegevens worden aangevuld met alle dienstige inlichtingen over de
recipiënt en eventueel over de wijze van sluiting, alsmede bijzonderheden
omtrent instrumenten, waarmee het geneesmiddel zal worden gebruikt of
toegediend en die met het geneesmiddel zullen worden verstrekt.
1.2. In de context van een radiofarmaceutische kit, waarbij radioactieve labeling
plaatsvindt na levering door de fabrikant, wordt onder „de werkzame stof”
verstaan, dat deel van de formulering dat is bedoeld om de radionuclide te
dragen of daaraan te binden. Er moeten details worden vermeld omtrent de
bron van de radionuclide. Daarnaast moet worden aangegeven welke
stoffen essentieel zijn voor de radioactieve labeling.
Bij een generator worden zowel de moeder- als de dochter-radionuclide als
werkzame stof beschouwd.
2. Onder „algemeen gebruikelijke termen” ter aanduiding van de bestanddelen
van geneesmiddelen worden, onverminderd de overige gegevens bedoeld in
artikel 8, lid3, ond er c), verstaan:
— bij producten welke voorkomen in de Europese Farmacopee of, indien
zulks niet het geval is, in de nationale farmacopee van een van de
lidstaten: de hoofdbenaming in de titel van de desbetreffende mono-
grafie, waarbij wordt verwezen naar de betrokken farmacopee,
— bij andere producten: de door de Wereldgezondheidsorganisatie aanbe-
volen algemene internationale benaming, die gecombineerd kan worden
met een andere algemene benaming of, zo deze ontbreekt, de exacte
wetenschappelijke benaming; producten zonder algemene internationale
benaming of zonder exacte wetenschappelijke benaming dienen te
worden aangeduid met een verwijzing naar de herkomst en de wijze
van verkrijging, zo nodig aangevuld met alle andere dienstige vermel-
dingen,
— bij kleurstoffen: het „E-nummer”, zoals dat aan deze stoffen is toege-
kend in Richtlijn 78/25/EEG van de Raad van 12 december 1977
betreffende de onderlinge aanpassing van de wetgevingen van de
lidstaten inzake stoffen die kunnen worden toegevoegd aan geneesmid-
delen om deze te kleuren (1).
3.Kwantitatieve samenstelling
3.1. Ter aanduiding van de „kwantitatieve samenstelling” van alle werkzame
stoffen van geneesmiddelen dient, al naar gelang van de farmaceutische
vorm, voor elke werkzame stof het gewicht of het aantal eenheden van
biologische activiteit te worden aangegeven, hetzij per doseringseenheid
hetzij per gewichts- of volume-eenheid.
Eenheden van biologische activiteit dienen te worden gebruikt voor stoffen
die niet chemisch kunnen worden gedefinieerd. Wanneer door de Wereld-
gezondheidsorganisatie een internationale eenheid van biologische activiteit
is gedefinieerd, dient deze te worden gebruikt. Indien geen internationale
eenheid is gedefinieerd, dienen de eenheden van biologische activiteit
zodanig te worden uitgedrukt, dat ondubbelzinnige informatie wordt
verstrekt over de activiteit van de stoffen.
Zoveel mogelijk dient de biologische activiteit per massa-eenheid te
worden vermeld.
Deze gegevens dienen te worden aangevuld:
— bij injecteerbare preparaten: met de massa of de eenheden van biologi-
sche activiteit van elke werkzame stof per recipiënt, rekening houdend
met het volume dat, eventueel na reconstitutie e.d., kan worden
gebruikt,
— bij geneesmiddelen, die in druppelvorm worden toegediend: met de
massa of de eenheden van biologische activiteit van elke werkzame
stof corresponderend met het aantal druppels per milliliter of per gram
van de bereiding,
— bij siropen, emulsies, granula en andere farmaceutische vormen van
geneesmiddelen die volgens een bepaalde maat moeten worden toege-
diend: met de massa of de eenheden van biologische activiteit van
elke werkzame stof per maateenheid.
3.2. Werkzame stoffen in de vorm van verbindingen of van derivaten dienen
kwantitatief te worden aangegeven met hun totale massa en, indien zulks2001L0083 — NL — 08.02.2003 — 001.001 — 56
(1) PB L 11 van 14.1.1978, blz. 18, Richtlijn laatstelijk gewijzigdbij d e Akte van toetre-
ding van 1985.
▼B
noodzakelijk of belangrijk is, met de massa van het werkzame molecuulge-
deelte of van de werkzame molecuulgedeelten.
3.3. Voor geneesmiddelen die een werkzame stof bevatten, waarvoor voor het
eerst in een lidstaat van de Europese Gemeenschap een aanvraag voor een
vergunning voor het in de handel brengen wordt ingediend, dient de kwan-
titatieve samenstelling voor een werkzame stof die een zout of een hydraat
is, systematisch te worden uitgedrukt in de massa van het werkzame deel of
de werkzame delen van het molecuul. Voor alle later in de lidstaten toege-
laten geneesmiddelen moet de kwantitatieve samenstelling voor dezelfde
werkzame stof op dezelfde wijze worden vermeld.
3.4. Voor allergenen dienen de kwantitatieve gegevens te worden uitgedrukt in
eenheden van biologische activiteit, behalve voor goed gedefinieerde aller-
genen, waarvoor de concentratie kan worden uitgedrukt in massa/volume-
eenheid.
3.5. De eis dat het gehalte aan werkzame stoffen moet worden uitgedrukt in de
massa van de werkzame delen, zoals beschreven in punt 3.3, is voor radio-farmaceutica eventueel niet van toepassing. Voor radionucliden dient de
radioactiviteit te worden uitgedrukt in becquerel op een bepaalde datum
en indien nodig op een bepaald tijdstip, met vermelding van de tijdzone.
Tevens dient de aard van de straling te worden vermeld.
4.Farmaceutisch onderzoek
4.1. Op de keuze van samenstelling, bestanddelen en verpakking en de
gewenste functie van de excipiënten van het eindproduct dient een toelich-
ting te worden verstrekt. Deze toelichting moet zijn gebaseerd op
wetenschappelijke gegevens uit farmaceutisch onderzoek. Een overdosering
tijdens de vervaardiging moet worden vermeld en gemotiveerd.
4.2. Voor radiofarmaceutica dient hierbij ook aandacht te worden geschonken
aan de chemische en radiochemische zuiverheid en de relatie hiervan met
de biologische distributie.
B.Beschrijving van de fabricagewijze
1. In de krachtens artikel 8, lid 3, onder d), bij de aanvraag om een vergun-
ning gevoegde beschrijving van de fabricagewijze moet een bevredigend
inzicht worden gegeven in de aard van de verrichte handelingen.
Hiertoe moet de beschrijving ten minste bevatten:
— de verschillende fabricagefasen, zodat men kan nagaan of de voor de
farmaceutische vormgeving gebruikte methodes niet kunnen leiden tot
verslechtering van de bestanddelen,
— in geval van continuproductie, alle inlichtingen over de waarborgen
betreffende de homogeniteit van het geneesmiddel-eindproduct,
— het daadwerkelijk gebruikte fabricagevoorschrift, met kwantitatieve
opgaven van alle gebruikte stoffen, waarbij de hoeveelheden exci-
piënten evenwel bij benadering kunnen worden opgegeven, voorzover
de farmaceutische vorm dit nodig maakt; producten die gedurende de
fabricage verdwijnen, moeten worden vermeld; een overdosering moet
worden vermeld en gerechtvaardigd,
— de opgave van de fabricagestadia waarin monsternemingen plaatsvinden
met het oog op procesbewaking, wanneer dit blijkens andere gegevens
uit het dossier noodzakelijk is voor kwaliteitscontrole van het eindpro-
duct,
— experimentele studies die, indien een niet-standaard fabricagemethode
is toegepast of indien dit essentieel is voor het product, de juistheid
van het fabricageproces aantonen,
— voor steriele geneesmiddelen moeten details worden opgenomen ten
aanzien van de gebruikte sterilisatieprocédés en/of aseptische proce-
dures.
2. Voor radiofarmaceutische kits dienen in de beschrijving van de fabricage-
wijze naast bijzonderheden omtrent de fabricage van de kit bijzonderheden
te worden opgenomen omtrent de aanbevolen definitieve bewerkingen voor
deex tempore -bereiding van het radioactieve geneesmiddel.
Voor radionucliden moeten de nucleaire reacties die zich afspelen, nader
worden verklaard.
C.Controle van de grondstoffen
1. In de zin van deze rubriek wordt onder „grondstoffen” verstaan, alle
bestanddelen van het geneesmiddel en, indien nodig, van de recipiënt, zoals
genoemdin rubriek A, punt 1.2001L0083 — NL — 08.02.2003 — 001.001 — 57
▼B
Wanneer een werkzame stof,
— die niet wordt beschreven in de Europese Farmacopee noch in de
farmacopee van een lidstaat, of
— die wel wordt beschreven in de Europese Farmacopee of in de farma-
copee van een lidstaat, maar wordt bereid volgens een methode die
ertoe kan leiden dat niet in de monografie van de desbetreffende farma-
copee vermelde verontreinigingen achterblijven, en waarvoor de
kwaliteitscontrole niet afdoende aan de hand van de monografie kan
worden uitgevoerd,
wordt vervaardigd door een andere persoon dan de aanvrager, kan
laatstgenoemde ervoor zorgen dat de gedetailleerde beschrijving van
de fabricagemethode, de kwaliteitscontrole tijdens de fabricage en de
procesvalidatie rechtstreeks door de fabrikant van de werkzame stof
aan de bevoegde instanties wordt verstrekt. In dit geval dient de fabri-
kant de aanvrager echter alle gegevens te verstrekken die voor
laatstgenoemde nodig kunnen zijn om de verantwoordelijkheid voor
het geneesmiddel op zich te nemen. De fabrikant dient de aanvrager
schriftelijk te bevestigen dat hij ervoor zal zorgen dat de verschillende
charges een constante samenstelling hebben en dat hij het fabricagepro-
cédé of de specificaties niet zal wijzigen zonder de aanvrager hiervan
op de hoogte te stellen. Documenten en bijzonderheden ter ondersteu-
ning van de aanvraag voor een dergelijke verandering dienen aan debevoegde instanties te worden verstrekt.
De gegevens en bescheiden die overeenkomstig artikel 8, lid 3, onder h) en
i), en artikel 10, lid 1, bij de aanvraag om een vergunning moeten worden
gevoegd, omvatten met name de resultaten van de proeven, met inbegrip
van chargeanalyses, die betrekking hebben op de kwaliteitscontrole van
alle bestanddelen die zijn gebruikt. Zij worden overeenkomstig de volgende
voorschriften overgelegd.
1.1. In farmacopees opgenomen grondstoffen
De monografieën van de Europese Farmacopee zijn bindend voor alle
daarin voorkomende producten.
Voor de overige producten kan iedere lidstaat, voor fabricages die op zijn
grondgebied plaatsvinden, de naleving van zijn nationale farmacopee voor-
schrijven.
Voor de toepassing van het bepaalde in artikel 8, lid 3, onder h), is het
voldoende dat de bestanddelen in overeenstemming zijn met de voor-
schriften van de Europese Farmacopee of van de farmacopee van één der
lidstaten. In dit geval kan de beschrijving van de analysemethoden worden
vervangen door een gedetailleerde verwijzing naar de desbetreffende farma-
copee.
Wanneer evenwel een in de Europese Farmacopee of in de farmacopee van
één der lidstaten opgenomen grondstof bereid is volgens een methode
waarbij niet in de monografie van deze farmacopee geverifieerde verontrei-
nigingen in de grondstof kunnen achterblijven, moet van deze
verontreinigingen alsmede van het maximaal toelaatbare gehalte melding
worden gemaakt en moet een passende onderzoekmethode worden
beschreven.
Kleurstoffen dienen in alle gevallen te voldoen aan de eisen van Richtlijn
78/25/EEG.
De op elke partij grondstoffen uit te voeren routineonderzoeken moeten
worden vermeld in de aanvraag voor een vergunning voor het in de handel
brengen. Als van andere onderzoeken dan de in de farmacopee vermelde
gebruik wordt gemaakt, moet worden aangetoond dat de grondstoffen
voldoen aan de kwaliteitseisen van die farmacopee.
Wanneer de specificatie in een monografie van de Europese Farmacopee
of in de nationale farmacopee van een lidstaat onvoldoende mocht zijn
om de kwaliteit van het product te waarborgen, kunnen de bevoegde auto-
riteiten van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen een
meer passende specificatie eisen.
Zij stellen de voor de betrokken farmacopee verantwoordelijke autoriteiten
hiervan op de hoogte. De houder van de vergunning voor het in de handel
brengen verschaft de voor deze farmacopee verantwoordelijke autoriteiten
de bijzonderheden omtrent de opgegeven ontoereikendheid en de gebruikte
aanvullende specificaties.
Wanneer een grondstof noch in de Europese Farmacopee noch in de
farmacopee van een lidstaat wordt beschreven, kan het aanvaardbaar zijn
dat de monografie van een farmacopee van een derde land wordt gevolgd;
in dat geval legt de aanvrager een exemplaar van de monografie over,2001L0083 — NL — 08.02.2003 — 001.001 — 58
▼B
indien nodig vergezeld van de validatie van de onderzoekprocedures in de
monografie en, indien van toepassing, van een vertaling.
1.2. Niet in een farmacopee opgenomen grondstoffen
Bestanddelen die in geen enkele farmacopee voorkomen, dienen te worden
beschreven in een monografie die gegevens bevat over ieder der hieronder
vermelde rubrieken:
a) De benaming van de stof, overeenkomstig rubriek A, punt 2, dient te
worden aangevuld met de handelsnaam of de wetenschappelijke syno-
niemen.
b) De definitie van de stof, op dezelfde wijze opgesteld als in de Europese
Farmacopee , dient te zijn vergezeld van alle nodige bewijsstukken, met
name, indien nodig, betreffende de moleculaire structuur; deze bewijs-
stukken dienen een passende beschrijving van de syntheseweg te
bevatten. Bij stoffen die slechts door hun vervaardigingswijze kunnen
worden gedefinieerd, moet deze voldoende nauwkeurig worden
beschreven om een in samenstelling en werking constante stof te
kunnen karakteriseren.
c) De identificatieproeven kunnen worden onderverdeeld in volledige tech-
nieken, zoals deze werden gebezigd voor de afwerking van het product,
en in proeven die bij wijze van routine dienen te worden verricht.
d) De zuiverheidsproeven dienen te worden beschreven afhankelijk van
alle te verwachten verontreinigingen, met name van die welke een scha-
delijke werking kunnen hebben, en, zo nodig, van die welke, gezien de
geneeskrachtige verbinding waarop de aanvraag betrekking heeft, de
stabiliteit van het geneesmiddel of de resultaten van het analytisch
onderzoek ongunstig kunnen beïnvloeden.
e) Bij samengestelde producten van plantaardige of dierlijke dan wel
menselijke oorsprong moet onderscheid worden gemaakt tussen het
geval waarin een meervoudige farmacologische werking een chemische,
fysische of biologische controle van de voornaamste bestanddelen nodig
maakt, en het geval van producten die één of meer groepen of bestand-
delen met soortgelijke werking bevatten die als één geheel mogen
worden bepaald.
f) Wanneer materiaal van menselijke of dierlijke oorsprong wordt
gebruikt, moeten maatregelen worden beschreven om de afwezigheid
van mogelijk pathogeen materiaal te garanderen.
g) Voor radionucliden moeten de aard van de radionuclide, de identiteit
van de isotoop, mogelijke verontreinigingen, de drager, het gebruik en
de specifieke activiteit worden vermeld.
h) Eventuele bijzondere voorzorgen die tijdens de bewaring van de grond-
stoffen nodig kunnen zijn en, indien nodig, de maximale bewaartijd
voordat de grondstof opnieuw moet worden onderzocht, dienen te
worden vermeld.
1.3. Fysisch-chemische eigenschappen die de biologische beschik-
baarheidkunnen beïnvloed en
Onderstaande gegevens met betrekking tot al dan niet in de farmacopee
opgenomen werkzame bestanddelen moeten als onderdeel van de algemene
beschrijving van de werkzame bestanddelen worden vermeld, indien deze
de biologische beschikbaarheid van het geneesmiddel beïnvloeden:
— kristalvormen en oplosbaarheidscoëfficiënten,
— afmeting van de deeltjes, eventueel na verpulvering,
— hydratatietoestand,— verdelingscoëfficiënt voor olie/water (
1).
De eerste drie streepjes zijn niet van toepassing op stoffen die uitsluitend in
opgeloste vorm worden gebruikt.
2. Voor biologische geneesmiddelen zoals immunologische geneesmiddelen,
en uit menselijk bloed of menselijk plasma bereide geneesmiddelen, gelden
de in dit hoofdstuk vermelde eisen.
In de zin van dit hoofdstuk wordt onder „grondstoffen” verstaan, alle
stoffen die bij de fabricage van het geneesmiddel worden gebruikt; dit
omvat alle bestanddelen van het geneesmiddel en, indien nodig, van de
recipiënt, zoals genoemdin rubriek A, punt 1, alsmed e uitgangsstoffen
zoals micro-organismen, weefsels van plantaardige of dierlijke oorsprong,2001L0083 — NL — 08.02.2003 — 001.001 — 59
(1) De bevoegde instanties kunnen ook de pK- en pH-waarden vragen, indien zij deze
gegevens onontbeerlijk achten.
▼B
cellen of vloeistoffen (met inbegrip van bloed) van menselijke of dierlijke
oorsprong en biotechnologische celpreparaten. De herkomst en de
bewerking van de grondstoffen dient te worden beschreven en gedocumen-
teerd.
Bij de beschrijving van de grondstoffen dient het fabricageprocédé te
worden vermeld, alsmede procedures voor zuivering/inactivering met vali-
datie daarvan en alle procedures voor procesbewaking die zijn bedoeld om
de kwaliteit, de veiligheid en de constante samenstelling van de verschil-
lende charges van het eindproduct te garanderen.
2.1. Wanneer celbanken worden gebruikt, moet worden aangetoond dat de
celkarakteristieken bij de overgang naar het productieprocédé en daarna
onveranderd zijn gebleven.
2.2. Entmaterialen, celbanken, collecties serum of plasma en andere materialen
van biologische oorsprong en, indien mogelijk, de uitgangsmaterialen
waaruit deze zijn verkregen, dienen te worden onderzocht op vreemd mate-
riaal.
Indien de aanwezigheid van mogelijk pathogeen vreemd materiaal onver-
mijdelijk is, mag het overeenkomstig materiaal alleen worden gebruikt
wanneer verwijdering en/of inactivering van dit materiaal bij de verdere
bewerking van het product gewaarborgd is en moet dit worden aangetoond.
2.3. Indien mogelijk dient de productie van vaccins te gebeuren met behulp van
een zaailotsysteem en op basis van bekende celbanken; voor serumsmoeten gedefinieerde collecties grondstoffen worden gebruikt.
Voor bacteriële en virale vaccins moeten de kenmerken van de infectiebron
bij het entmateriaal worden aangetoond. Daarnaast moet voor levende
vaccins de stabiliteit van de verzwakkingskarakteristieken bij het entmate-
riaal worden aangetoond; als dit niet afdoende kan gebeuren, moeten de
verzwakkingskarakteristieken tevens tijdens de productiefase worden
aangetoond.
2.4. Voor allergenen dienen de specificaties en controlemethoden voor het
uitgangsmateriaal op een zo gedetailleerd mogelijke wijze te worden
beschreven. Deze beschrijving dient bijzonderheden te bevatten omtrent de
wijze waarop het materiaal is verkregen, de voorbehandeling en de bewa-
ring.
2.5. Voor uit menselijk bloed of uit menselijk plasma bereide geneesmiddelen
dienen de herkomst en de criteria en procedures voor verzameling, vervoer
en bewaring van het uitgangsmateriaal te worden beschreven en gedocu-
menteerd.
Er moet gebruik worden gemaakt van gespecificeerde collecties uitgangs-
materiaal.
3. Voor radiofarmaceutica valt onder grondstoffen ook het materiaal dat
bedoeld is om te worden bestraald.
D.Specifieke maatregelen ter voorkoming van de overdracht van dierlijke
spongiforme encefalopathieën
De aanvrager moet aantonen dat het geneesmiddel wordt vervaardigd met
inachtneming van de richtsnoeren om het risico op de overdracht van dier-
lijke spongiforme encefalopathieën door geneesmiddelen tot een minimum
te beperken, en de aanpassingen daarvan, die door de Europese Commissie
in deel 3 van de door haar gepubliceerde Voorschriften inzake geneesmid-
delen in de Europese Gemeenschap worden gepubliceerd.
E.Controles op de tussenproducten tijdens de fabricage
1. De gegevens en bescheiden die overeenkomstig artikel 8, lid 3, onder h) en
i), en artikel 10, lid 1, bij de aanvraag om een vergunning moeten worden
gevoegd, betreffen met name de controles die men op de tussenproducten
tijdens de fabricage kan verrichten teneinde zich van de bestendigheid van
de technologische eigenschappen en het regelmatige verloop van de fabri-
cage te vergewissen.
Deze proeven zijn noodzakelijk om de controle op de overeenkomst van
het geneesmiddel met de formule mogelijk te maken, wanneer de aanvrager
bij wijze van uitzondering voor het eindproduct een analysemethode indient
welke niet de kwantitatieve analyse van alle werkzame stoffen (of van alle
bestanddelen van het excipiënt waarvoor dezelfde eisen gelden als voor de
werkzame stoffen) omvat.2001L0083 — NL — 08.02.2003 — 001.001 — 60
▼B
Hetzelfde geldt wanneer procesbewaking bepalend is voor de kwaliteitscon-
trole van het eindproduct, met name wanneer het product in belangrijke
mate wordt bepaald door de wijze van vervaardiging.
2. Voor biologische geneesmiddelen zoals immunologische geneesmiddelen,
dienen de als aanbevelingen van de Wereldgezondheidsorganisatie gepubli-
ceerde procedures en aanvaardbaarheidscriteria ( Requirements for
biological substances ) als richtsnoeren voor alle controles van productie-
fasen die niet in de Europese Farmacopee of, in andere gevallen, in de
nationale farmacopee van een lidstaat zijn gespecificeerd.
Voor geïnactiveerde of gedetoxificeerde vaccins moet tijdens elke produc-
tiecyclus worden gecontroleerd of de inactivering of detoxificatie effectief
is, tenzij deze controle moet worden uitgevoerd via een onderzoek waar-
voor gevoelige dieren in beperkte hoeveelheden beschikbaar zijn. In dat
geval dient het onderzoek te worden uitgevoerd totdat is aangetoond dat
de productie constant is en er een correlatie is gelegd met afdoende proces-
bewaking, en daarna te worden vervangen door afdoende procesbewaking.
3. Voor gewijzigde of geadsorbeerde allergenen dienen deze tijdens een
tussenfase, en wel zo laat mogelijk in het productieproces, kwalitatief en
kwantitatief te worden gekarakteriseerd.
F.Controle op het eindproduct
1. Voor de controle van het eindproduct omvat een charge van een genees-
middel alle eenheden in een bepaalde farmaceutische vorm, die zijn
vervaardigd van dezelfde oorspronkelijke hoeveelheid materiaal en zijn
onderworpen aan dezelfde reeks fabricage- en/of sterilisatiebewerkingen,
of, in het geval van een continu productieproces, alle eenheden die in een
bepaalde tijdsspanne zijn vervaardigd.
In de aanvraag voor de vergunning voor het in de handel brengen dient te
worden vermeld welke onderzoeken bij elke charge van het eindproduct
worden uitgevoerd. Voor onderzoeken die niet bij elke charge worden
uitgevoerd, dient de frequentie te worden aangegeven. Ook tijdslimieten
voor vrijgeving dienen te worden vermeld.
De gegevens en bescheiden die overeenkomstig artikel 8, lid 3, onder h) en
i), en artikel 10, lid 1, bij de aanvraag om een vergunning moeten worden
gevoegd, betreffen met name de controles op het eindproduct bij vrijge-
ving. Zij worden overeenkomstig de volgende voorschriften overgelegd.
De bepalingen van de monografieën voor farmaceutische vormen, immuno-
logische serums, vaccins en radiofarmaceutische preparaten van de
Europese Farmacopee of, in andere gevallen, van de farmacopee van een
lidstaat zijn van toepassing op alle daarin gedefinieerde producten. Voor
alle controles op biologische geneesmiddelen zoals immunologische
geneesmiddelen, die niet in de Europese Farmacopee of, in andere
gevallen, in de farmacopee van een lidstaat zijn gespecificeerd, dienen de
als aanbevelingen in de Requirements for biological substances van de
Wereldgezondheidsorganisatie gepubliceerde procedures en aanvaardbaar-
heidsriteria als richtsnoeren.
Indien andere onderzoekprocedures en grenswaarden worden gebruikt dan
zijn vermeld in de monografieën van de Europese Farmacopee of, in
andere gevallen, in de nationale farmacopee van een lidstaat, dient te
worden aangetoond dat het eindproduct, als het volgens deze monografieën
zou worden onderzocht, zou voldoen aan de kwaliteitseisen van die farma-
copee voor de betrokken farmaceutische vorm.
1.1. Algemene eigenschappen van het eindproduct
Bepaalde controles van algemene eigenschappen moeten verplicht voor-
komen onder de proeven op het eindproduct. Deze controles hebben,
telkens wanneer zulks nodig is, betrekking op de bepaling van het gemid-
delde gewicht en de toegelaten spreiding, op mechanische, fysische of
microbiologische proeven, op organoleptische eigenschappen, op fysische
eigenschappen zoals dichtheid, pH, brekingsindex enz. Voor elk van deze
eigenschappen moeten door de aanvrager in elk afzonderlijk geval normen
en aanvaardbaarheidsgrenzen worden omschreven.
De testomstandigheden, de gebruikte apparatuur en de normen worden
nauwkeurig beschreven wanneer zij niet voorkomen in de EuropeseFarma-
copeeof de nationale farmacopees van de lidstaten; dit geldt ook voor de
gevallen waarin de in de voorgeschreven farmacopees bedoelde methoden
niet van toepassing zijn.
Bovendien worden de langs orale weg toe te dienen farmaceutische berei-
dingen in vaste vorm onderworpen aan onderzoek in vitro naar het
vrijkomen en de oplossnelheid van het werkzame bestanddeel of de werk-2001L0083 — NL — 08.02.2003 — 001.001 — 61
▼B
zame stoffen; dit onderzoek wordt ook uitgevoerd in geval van toediening
langs een andere weg, indien de bevoegde autoriteiten van de betrokken
lidstaat dit nodig achten.
1.2. Kwalitatieve en kwantitatieve analyse van de werkzame
stof(fen)
De kwalitatieve en de kwantitatieve analyse van de werkzame stof(fen)
dienen te worden uitgevoerd bij een voor de charge representatief gemid-
deld monster of bij een aantal afzonderlijk geanalyseerde
gebruikseenheden.
De maximaal toelaatbare afwijkingen van de werkzame stoffen in het eind-
product mogen, tenzij hiervoor gegronde redenen aanwezig zijn, op het
moment van de fabricage niet groter zijn dan ± 5 %.
Op basis van stabiliteitsproeven moet de fabrikant de maximaal toelaatbare
tolerantiegrenzen van het gehalte van het eindproduct aan de werkzame
stoffen, die van kracht zijn tot aan het einde van de voorgestelde houdbaar-
heidsperiode, voorstellen en rechtvaardigen.
In bepaalde uitzonderlijke gevallen van ingewikkelde mengsels, waarbij de
gehaltebepaling van de werkzame stoffen, doordat er veel zijn of hun
gehalte gering is, een gecompliceerd onderzoek vereist, dat bezwaarlijk
voor elke charge uitvoerbaar is, wordt toegestaan dat een of meer werk-
zame stoffen niet in het eindproduct worden bepaald, onder de
uitdrukkelijke voorwaarde evenwel dat deze gehaltebepalingen plaatsvinden
in tussenproducten tijdens de vervaardiging. Deze uitzondering mag niet
worden uitgebreid tot de kwalitatieve analyse van genoemde stoffen. Deze
vereenvoudigde methode dient in dat geval te worden aangevuld met een
methode voor kwantitatieve beoordeling, die de bevoegde autoriteiten in
staat stelt na te gaan of het in de handel gebrachte geneesmiddel overeen-
stemt met de formule.
Eenin vivoofin vitro biologische bepaling is verplicht, wanneer met
fysisch-chemische methoden geen afdoende informatie over de kwaliteit
van het product kan worden verkregen. Bij een dergelijke bepaling moeten
zo mogelijk referentiematerialen worden gebruikt en statistische analyses
worden uitgevoerd, zodat berekening van de betrouwbaarheidsgrenzen
mogelijk is. Indien deze bepalingen niet bij het eindproduct kunnen worden
gedaan, kunnen zij bij een tussenstap, zo laat mogelijk in het fabricage-
proces, worden uitgevoerd.
Wanneer uit de in rubriek B vermelde gegevens blijkt dat bij de vervaardi-
ging van het geneesmiddel een aanzienlijke overmaat van een werkzame
stof wordt gebruikt, moet in de beschrijving van de methoden voor de
controle op het eindproduct eventueel een chemisch onderzoek of zelfs
een toxicologisch-farmacologisch onderzoek zijn opgenomen naar de
verandering die dit bestanddeel heeft ondergaan, eventueel vergezeld van
een kwalitatieve en/of kwantitatieve analyse van de afbraakproducten.
1.3. Kwalitatieve en kwantitatieve analyse van de bestanddelen van
het excipiënt
Voorzover zulks noodzakelijk is, dienen de bestanddelen van het excipiënt
tenminste kwalitatief te worden bepaald.
Met de voor de kwalitatieve analyse van kleurstoffen voorgestelde onder-
zoekprocedure moet kunnen worden nagegaan of zij voorkomen in de lijst
die is opgenomen in de bijlage van Richtlijn 78/25/EEG.
De bepaling van de bovenste en de onderste grenswaarden is verplicht voor
conserveermiddelen en van de bovenste grenswaarde voor alle andere
bestanddelen van het excipiënt die organische functies ongunstig kunnen
beïnvloeden; de bepaling van de bovenste en onderste grenswaarden voor
het excipiënt is verplicht als het de biologische beschikbaarheid van een
werkzaam bestanddeel kan beïnvloeden, tenzij de biologische beschikbaar-
heid door andere passende proeven wordt gewaarborgd.
1.4. Proeven betreffende de veiligheid
1. Los van de toxicologisch-farmacologische proeven die met de aanvraag
voor een vergunning voor het in de handel brengen worden overgelegd,
dienen in het analytische gedeelte van het dossier de controles voor te
komen die zijn verricht inzake veiligheid, zoals steriliteit, bacteriële endo-
toxinen, pyrogene werking en lokale tolerantie bij proefdieren, zulks
telkens wanneer deze proeven als routineproeven nodig zijn ter controle
van de kwaliteit van het product.
2. Voor alle controles op biologische geneesmiddelen zoals immunologische
geneesmiddelen, die niet in de Europese Farmacopee of, in andere
gevallen, in de nationale farmacopee van een lidstaat worden gespecifi-2001L0083 — NL — 08.02.2003 — 001.001 — 62
▼B
ceerd, dienen de als aanbevelingen in de Requirements for biological
substances van de Wereldgezondheidsorganisatie gepubliceerde procedures
en aanvaardbaarheidscriteria als richtsnoeren.
3. Voor radiofarmaceutica moeten de zuiverheid van de radionucliden, de
radiochemische zuiverheid en de specifieke activiteit worden beschreven.
Wat het radioactiviteitsgehalte betreft, mag de afwijking van het op het
etiket vermelde gehalte niet groter zijn dan ± 10 %.
Voor generatoren moeten bijzonderheden worden verstrekt omtrent het
onderzoek van moeder- en dochterradionucliden. Bij generator-eluaten
moet er onderzoek worden gedaan naar de aanwezigheid van moederradio-
nucliden en andere componenten van het generatorsysteem.
Voor kits moet onderzoek naar de werking van producten na radioactieve
labeling worden opgenomen in de specificaties van het eindproduct.
Daarbij moet de radiochemische zuiverheid en de zuiverheid van de radio-
nucliden van de radioactieve gelabelde stof afdoende worden gecontroleerd.
Alle materialen die voor de radioactieve labeling van essentieel belang zijn,
moeten kwalitatief en kwantitatief worden bepaald.
G.Houdbaarheidsproeven
1. De gegevens en bescheiden die krachtens artikel 8, lid 3, onder g) en h), bij
de aanvraag om een vergunning moeten worden gevoegd, worden overeen-
komstig de volgende voorschriften verstrekt.
Er dient een beschrijving te worden gegeven van het onderzoek dat is
uitgevoerd om de houdbaarheidstermijn, de aanbevolen bewaaromstandig-
heden en de specificaties aan het eind van de door de aanvrager
voorgestelde houdbaarheidstermijn te bepalen.
Wanneer een eindproduct afbraakproducten kan opleveren, dient de
aanvrager daarvan opgave te doen en analysemethoden en onderzoekproce-
dures te vermelden.
In de conclusies dienen de resultaten te worden opgenomen van analyses
op grond waarvan de voorgestelde houdbaarheidstermijn onder de aanbe-
volen bewaaromstandigheden en de specificaties van het eindproduct aan
het eind van de houdbaarheidstermijn onder deze aanbevolen bewaarom-
standigheden zijn bepaald.
Het maximaal aanvaardbare gehalte aan afbraakproducten aan het eind van
de houdbaarheidstermijn dient te worden vermeld.
Een beschrijving van de interactie tussen het product en de recipiënt moet
worden overgelegd in alle gevallen waarin het mogelijk wordt geacht dat
het risico van een dergelijke interactie bestaat, vooral wanneer het gaat
om injecteerbare preparaten of om aërosolen voor inwendig gebruik.
2. Indien voor biologische geneesmiddelen zoals immunologische geneesmid-
delen houdbaarheidsonderzoeken niet bij het eindproduct kunnen worden
uitgevoerd, is het aanvaardbaar onderzoeken die aanwijzingen omtrent de
houdbaarheid opleveren, tijdens een tussenfase van de productie, zo laat
mogelijk in het fabricageproces, uit te voeren. Daarnaast moet de houdbaar-
heid van het eindproduct met behulp van secundaire onderzoeken op een of
andere wijze worden beoordeeld.
3. Voor radiofarmaceutica moet informatie worden verstrekt over de houd-
baarheid van radionuclidegeneratoren, radionuclidekits en radioactief
gelabelde producten. Daarnaast moet de houdbaarheid tijdens het gebruik
van radiofarmaceutica in recipiënten met meer dan één dosis worden gedo-
cumenteerd.
DEEL 3
TOXICOLOGISCH EN FARMACOLOGISCH ONDERZOEK
I.Inleiding
1. De gegevens en bescheiden, die overeenkomstig artikel 8, lid 3, onder i),
en artikel 10, lid 1, bij de aanvraag voor een vergunning moeten worden
gevoegd, worden overeenkomstig de volgende voorschriften verstrekt.2001L0083 — NL — 08.02.2003 — 001.001 — 63
▼B
De lidstaten zorgen ervoor dat het veiligheidsonderzoek wordt uitgevoerd
in overeenstemming met de bepalingen ten aanzien van goede laboratori-
umpraktijken die zijn vastgelegd in de Richtlijnen 87/18/EEG (1) en 88/
320/EEG (2) van de Raad.
Uit het toxicologisch en farmacologisch onderzoek moeten blijken:
a) de mogelijke toxiciteit van het product en eventuele gevaarlijke of onge-
wenste toxische effecten die bij de voorgestelde gebruiksvoorwaarden
bij de mens kunnen optreden; bij de beoordeling hiervan moet rekening
worden gehouden met de betrokken pathologische aandoening;
b) de farmacologische eigenschappen ten opzichte van gebruikswijze door
de mens in het kader van de dosering en de farmacologische activiteit.
Alle resultaten moeten betrouwbaar zijn en algemene geldigheid
bezitten. Voorzover zulks zinvol is, moet bij het uitwerken van de
methoden van onderzoek en bij de evaluatie van de resultaten gebruik
worden gemaakt van wiskundig-statistische methoden.
Bovendien is het noodzakelijk de klinisten voor te lichten omtrent de
mogelijke bruikbaarheid van het product in de therapie.
2. Ingeval een farmaceutische specialiteit voor lokale toepassing is bestemd,
dient men de resorptie te bestuderen, waarbij eveneens rekening dient te
worden gehouden met een eventuele toepassing van het product op de
beschadigde huid en resorptie via ander in aanmerking komend oppervlak-
teweefsel. Uitsluitend wanneer is bewezen dat de systemische resorptie
onder deze omstandigheden verwaarloosbaar is, kan worden afgezien van
onderzoek naar de systemische toxiciteit bij herhaalde toediening, onder-
zoek naar de toxiciteit voor de foetus en onderzoek van de
voortplantingsfunctie.
Indien evenwel bij de klinische proefneming systemische resorptie wordt
aangetoond, moet toxicologisch onderzoek bij dieren worden verricht,
inclusief, indien nodig, onderzoek naar de toxiciteit voor de foetus.
In alle gevallen moet het onderzoek tot vaststelling van de lokale verdraag-
zaamheid na herhaalde toediening bijzonder zorgvuldig worden uitgevoerd
en histologische controles omvatten; de mogelijkheid van sensibilisatie
moet worden nagegaan en in de in dit deel, hoofdstuk II, rubriek E,
genoemde gevallen moet de carcinogene werking worden onderzocht.
3. Voor biologische geneesmiddelen en immunologische geneesmiddelen kan
het nodig zijn de in dit deel vermelde eisen voor bepaalde producten aan te
passen; de aanvrager dient dan ook een motivering te geven voor het uitge-
voerde onderzoekprogramma.
Bij de vaststelling van het onderzoekprogramma dient rekening te worden
gehouden met de volgende aspecten:
— Alle onderzoeken waarbij herhaalde toediening van het product nodig
is, dienen zodanig te worden opgezet dat rekening wordt gehouden
met de mogelijke inductie van en storing door antilichamen.
— Bestudering van de voortplantingsfunctie, van embryonale/foetale en
perinatale toxiciteit, van een mogelijke mutagene werking en van een
mogelijke carcinogene werking dient te worden overwogen. Wanneer
de verdachte stof niet een werkzame stof, maar een ander bestanddeel
is, kan het onderzoek worden vervangen door validatie van de verwijde-
ring van deze stof.
4. Voor radiofarmaceutica wordt aangenomen dat toxiciteit kan samenhangen
met een stralingsdosis. Bij diagnose is dit ten gevolge van het gebruik van
radiofarmaceutica en bij therapie is dit de gewenste eigenschap. Bij de
beoordeling van de veiligheid en de werkzaamheid van radiofarmaceutica
moet dan ook aandacht worden besteed aan de eisen die aan geneesmid-
delen worden gesteld en stralingsdosimetrie-aspecten. De blootstelling van
organen/weefsels aan straling dient te worden gedocumenteerd. Er moeten
ramingen worden opgesteld van de geabsorbeerde stralingsdosis volgens
een gespecificeerd internationaal erkend systeem via een bepaalde toedie-
ningsweg.
5. De toxicologische en farmacokinetische eigenschappen van een voor het
eerst op farmaceutisch gebied gebruikte excipiënt dienen te worden bestu-
deerd.2001L0083 — NL — 08.02.2003 — 001.001 — 64
(1) PB L 15 van 17.1.1987, blz. 29.
(2) PB L 145 van 11.6.1988, blz. 35. Richtlijn gewijzigdbij Richtlijn 90/18/EEG van d e
Commissie (PB L 11 van 13.1.1990, blz. 37).
▼B
6. Wanneer een mogelijkheid bestaat dat het geneesmiddel tijdens de opslag
in aanzienlijke mate wordt afgebroken, moet rekening worden gehouden
met de toxicologische eigenschappen van afbraakproducten.
II.UITVOERING VAN ONDERZOEKEN
A.Toxiciteit
1.Toxiciteit bij eenmalige toediening
Onderzoek naar de acute toxiciteit is een kwalitatieve en kwantitatieve
bestudering van de toxiciteitsverschijnselen die zich kunnen voordoen na
eenmalige toediening van het werkzame bestanddeel of de werkzame
bestanddelen in het geneesmiddel in de mengverhouding en de fysisch-
chemische toestandwaarin zij in het prod uct aanwezig zijn.
Het onderzoek naar de acute toxiciteit moet op twee of meer soorten zoog-
dieren van een bekende stam worden uitgevoerd, behalve wanneer het
gebruik van één enkele soort gerechtvaardigd is. Normaliter dient het
product langs ten minste twee wegen te worden toegediend: de ene dient
gelijk of gelijkwaardig te zijn aan die welke voor menselijk gebruik wordt
aanbevolen, terwijl de andere zekerheid moet geven dat er systemische
blootstelling aan de stof optreedt.
Deze studie moet betrekking hebben op waargenomen verschijnselen, waar-
onder de lokale verschijnselen. De periode van observatie van de
proefdieren moet door de deskundige zodanig worden bepaald, dat de
schade aan of het herstel van weefsels of organen aan het licht komt: door-
gaans zal dat een periode van veertien dagen zijn, maar zij mag niet minder
dan zeven dagen bedragen, zonder de dieren evenwel aan een langdurig
lijden bloot testellen. Dieren die gedurende de observatieperiode sterven,
dienen aan een autopsie te worden onderworpen, evenals alle dieren die
tot het eind van de observatieperiode in leven blijven. Wanneer een orgaan
bij de autopsie macroscopische veranderingen vertoont, moet het verrichten
van histopathologisch onderzoek worden overwogen. Uit de bij het onder-
zoek betrokken dieren dient zoveel mogelijk informatie te worden
verkregen.
Het onderzoek naar de toxiciteit bij eenmalige toediening dient zo te
worden uitgevoerd dat verschijnselen van acute toxiciteit aan het licht
komen en de wijze van sterven zoveel mogelijk wordt vastgesteld. Bij
geschikte soorten moet een kwantitatieve evaluatie van de approximatieve
letale dosis worden verricht en moeten gegevens betreffende het verband
tussen dosis en werking worden verkregen, hoewel een hoog niveau van
nauwkeurigheidniet is vereist.
Deze studies kunnen een aanwijzing geven omtrent de vermoedelijke
effecten van acute overdosering bij de mens en kunnen nuttig zijn voor de
opzet van toxiciteitsstudies, waarbij herhaalde toediening bij geschikte dier-
soorten is vereist.
In geval van combinatie van werkzame bestanddelen moet worden nage-
gaan of de toxiciteit al dan niet is toegenomen dan wel of er zich nieuwe
toxische effecten voordoen.
2.Toxiciteit bij herhaalde toediening („subacute” of „chronische” toxiciteit)
De toxiciteitsproeven bij herhaalde toediening hebben ten doel de fysiolo-
gische en/of anatomisch-pathologische veranderingen bij herhaalde
toediening van het onderzochte werkzame bestanddeel of van combinaties
van werkzame bestanddelen vast te stellen en te bepalen welke relatie er
bestaat tussen het optreden van deze veranderingen en de dosering.
In het algemeen is het wenselijk twee onderzoeken te doen: een kort onder-
zoek, van twee tot vier weken, en een langer, waarvan de duur afhankelijk
is van de klinische toepassingsomstandigheden. Laatstgenoemd onderzoek
heeft ten doel de experimentele onschadelijkheidsgrenzen van het onder-
zochte product vast te stellen en duurt gewoonlijk drie tot zes maanden.
Voor geneesmiddelen die in één enkele dosis aan de mens moeten worden
toegediend, dient een enkel onderzoek van twee tot vier weken te worden
uitgevoerd.
Indien de onderzoeker het in verband met de te verwachten gebruiksduur
bij de mens dienstig acht voor het onderzoek een andere — hetzij langere
hetzij kortere — duur te kiezen dan die welke hierboven zijn vermeld, is
hij verplicht zulks voldoende te motiveren.
Hij moet eveneens de gekozen doses verantwoorden.
Het onderzoek naar de toxiciteit bij herhaalde toediening moet op twee
soorten zoogdieren worden uitgevoerd, waarvan er één niet tot de orde der2001L0083 — NL — 08.02.2003 — 001.001 — 65
▼B
knaagdieren mag behoren. Bij de keuze van de wijzen van toediening moet
rekening worden gehouden met het voorgenomen therapeutische gebruik en
met de systemische resorptiemogelijkheden. De wijze en het tijdschema
van toediening moeten duidelijk worden aangegeven.
Het is raadzaam de hoogste dosis zodanig te kiezen dat zij schadelijke
gevolgen heeft; met behulp van de geringere doses kan dan de tolerantie-
marge van het product bij het dier worden bepaald.
Indien mogelijk en in elk geval bij experimenten op kleine knaagdieren
moet bij de opzet van de proef en bij de controles rekening worden
gehouden met het belang van het betrokken probleem en moeten betrouw-
baarheidsgrenzen kunnen worden vastgesteld.
De beoordeling van de toxische werking geschiedt op basis van waarne-
ming van het gedrag, de groei, hematologisch en functioneel onderzoek, in
het bijzonder die welke betrekking hebben op het uitscheidingsmecha-
nisme, alsmede op basis van autopsieverslagen en de resultaten van het
daarmede verband houdende histologische onderzoek. Bij de keuze van
het type en de omvang van elke onderzoekcategorie dient rekening te
worden gehouden met de gebruikte diersoort en met de stand van de weten-
schappelijke kennis.
Bij nieuwe combinaties van reeds bekende en volgens de voorschriften van
deze richtlijn bestudeerde stoffen kan het onderzoek naar de chronische
toxiciteit op gepaste en door de onderzoeker verantwoorde wijze worden
veranderd, behalve wanneer bij het onderzoek naar de acute en sub-acute
toxiciteit potentialisatieverschijnselen of nieuwe toxische effecten aan de
dag zijn getreden.
B.Onderzoek van de voortplantingsfunctie
Indien de resultaten van ander onderzoek aanwijzingen bevatten op grond
waarvan schadelijke gevolgen voor de nakomelingen of voor de voortplan-
tingsfunctie van man of vrouw kunnen worden vermoed, dient dit op
adequate wijze te worden onderzocht.
C.Embryonale/foetale en perinatale toxiciteit
Bij dit onderzoek wordt nagegaan welke toxische, en met name teratogene,
effecten zich na de conceptie voordoen, wanneer het onderzochte genees-
middel aan het wijfje is toegediend tijdens de dracht.
Hoewel dit onderzoek tot dusver slechts een beperkte prognostische waarde
heeft bij extrapolatie van de resultaten naar de mens, wordt aangenomen
dat het belangrijke gegevens kan opleveren wanneer er zich bijvoorbeeld
resorptie, anomalieën enz. voordoen.
Het achterwege laten van dit onderzoek, hetzij voor geneesmiddelen die
normaliter niet worden gebruikt door vrouwen die kinderen kunnen krijgen,
hetzij in andere gevallen, moet adequaat worden gerechtvaardigd.
Onderzoek naar embryonale en foetale toxiciteit dient in normale gevallen
bij twee zoogdiersoorten te worden uitgevoerd, waarvan er één geen knaag-
diersoort is. Peri- en postnataal onderzoek dient bij ten minste één soort te
worden uitgevoerd. Wanneer bekend is dat het metabolisme van een
geneesmiddel bij een bepaalde soort te vergelijken is met dat bij de mens,
is het gewenst in elk geval deze soort te gebruiken. Tevens is het wenselijk
dat een van de soorten dezelfde is als bij het onderzoek naar toxiciteit bij
herhaalde toediening.
De bijzonderheden van het onderzoek (aantal dieren, doses, ogenblik van
toediening en criteria voor de beoordeling van de resultaten) mogen worden
vastgesteld aan de hand van de stand van de wetenschap op het tijdstip
waarop het dossier wordt ingediend en van de statistische significantie die
de resultaten moeten hebben.
D.Mutagene werking
Het onderzoek naar de mutagene werking heeft tot doel veranderingen aan
het licht te brengen die door een substantie teweeg worden gebracht in het
erfelijke materiaal van individuen of cellen, met als gevolg dat de nakome-
lingen hiervan blijvende, erfelijke verschillen met hun voorgangers
vertonen. Dit onderzoek is verplicht voor elke nieuwe substantie.
Het aantal, de soorten en de criteria voor de evaluatie van de resultaten
worden vastgesteld met inachtneming van de stand van de wetenschap op
het tijdstip waarop het dossier wordt ingediend.2001L0083 — NL — 08.02.2003 — 001.001 — 66
▼B
E.Carcinogene werking
Onderzoek waarbij een eventuele carcinogene werking blijkt, is in de regel
verplicht bij:
a) producten die een nauwe chemische verwantschap vertonen met verbin-
dingen waarvan is gebleken dat zij carcinogeen of cocarcinogeen zijn;
b) producten die bij het toxicologische onderzoek op lange termijn
verdachte verschijnselen hebben teweeggebracht;
c) producten die verdachte resultaten hebben opgeleverd bij onderzoek
naar de mutagene werking of bij ander kortlopend onderzoek naar de
carcinogene werking.
Ook kan dergelijk onderzoek worden verlangd voor stoffen die worden
opgenomen in geneesmiddelen die mogelijk gedurende een lange levenspe-
riode van de patiënt regelmatig zullen worden toegediend.
Bij de vaststelling van de wijze waarop het onderzoek wordt uitgevoerd,
wordt rekening gehouden met de stand van de wetenschap op het tijdstip
van de indiening van het dossier.
F.Farmacodynamica
Onder „farmacodynamica” wordt verstaan, het onderzoek naar de door het
geneesmiddel teweeggebrachte veranderingen in de functies van het fysio-
logische systeem, ongeacht of deze functies normaal zijn of experimenteel
worden gewijzigd.
Dit onderzoek moet op tweeërlei wijze worden verricht.
In de eerste plaats moeten op toereikende wijze de werkingen worden
omschreven die aan de aanbevolen praktische toepassingen ten grondslag
liggen, waarbij de resultaten in kwantitatieve vorm worden uitgedrukt
(dosis-effect-curves, tijd-effect-curves enz.) en, zoveel mogelijk, in verge-
lijking met een product waarvan de werkzaamheid goed bekend is. Indien
voor een product een hogere therapeutische werkzaamheid wordt aange-geven, moeten het verschil en de statistische significantie worden
aangetoond.
In de tweede plaats moet een algemene farmacologische karakterisering
van het product worden verstrekt, waarbij bijzondere aandacht dient te
worden geschonken aan de mogelijkheid van bijwerkingen. In het algemeen
behoren de voornaamste functies te worden onderzocht, zowel deze van het
plantenleven als deze van het omgangsleven, en dit des te grondiger naar-
mate de doses die secundaire bijwerkingen kunnen teweegbrengen, dichter
liggen bij die welke de hoofdwerkingen veroorzaken, waarvoor het product
wordt aanbevolen.
De bij het onderzoek gebruikte technieken moeten, wanneer zij ongebruike-
lijk zijn, zodanig worden beschreven dat zij reproduceerbaar zijn en de
onderzoeker dient hun heuristische waarde aan te tonen. De experimentele
gegevens moeten duidelijk worden uiteengezet en indien dit relevant is
voor het onderzoek, moet de statistische significantie ervan worden aange-
geven.
Behoudens aannemelijke motivering moet men ook de eventuele kwantita-
tieve wijzigingen van de werking na herhaalde toediening der doses
onderzoeken.
Combinaties van werkzame stoffen kunnen worden onderzocht op grond
van hetzij farmacologische premissen hetzij klinische indicaties.
In het eerste geval moeten bij het farmacodynamische onderzoek de inter-
acties worden aangetoond die de combinatie als zodanig voor klinisch
gebruik aanbevelenswaardig maken.
In het tweede geval, waarin de wetenschappelijke rechtvaardiging van de
combinatie op het klinische onderzoek gebaseerd moet zijn, dient te
worden nagegaan of de van de combinatie verwachte effecten kunnen
worden aangetoond bij dieren en moet ten minste het belang van eventuele
neveneffecten worden onderzocht.
Indien een combinatie een nieuwe werkzame stof bevat, moet dit vooraf
grondig zijn bestudeerd.
G.Farmacokinetica
Onder „farmacokinetica” wordt verstaan, het onderzoek naar de verande-
ring die de werkzame stof in het organisme ondergaat. Zij omvat het
onderzoek naar de absorptie, de verdeling, de biologische omzetting en de
uitscheiding van de stof.2001L0083 — NL — 08.02.2003 — 001.001 — 67
▼B
De bestudering van deze verschillende fasen kan geschieden met behulp
van fysische, chemische of biologische methoden, alsmede door waarne-
ming van de farmacodynamische werking van het product zelf.
De gegevens betreffende de verdeling en de eliminatie (d.w.z. biologische
omzetting en uitscheiding) zijn noodzakelijk voor producten waarbij deze
gegevens onmisbaar zijn om de dosering bij de mens te bepalen, voor
chemotherapeutische producten (antibiotica enz.) en voor producten
waarvan het gebruik op niet-farmacodynamische effecten berust (met
name talrijke middelen voor het stellen van de diagnose enz.).
Bij producten met farmacodynamische effecten is farmacokinetisch onder-
zoek noodzakelijk.
Bij nieuwe combinaties van reeds bekende en volgens de bepalingen van
deze richtlijn bestudeerde stoffen kan het farmacokinetische onderzoek
achterwege blijven, indien het toxicologische onderzoek en het klinische
onderzoek zulks rechtvaardigen.
H.Lokale tolerantie
Het doel van onderzoek naar lokale tolerantie is om na te gaan of genees-
middelen (zowel werkzame stoffen als excipiënten) worden getolereerd op
plaatsen in het lichaam die na toediening bij klinisch gebruik met het
product in contact kunnen komen. De onderzoekstrategie moet zodanig
worden opgezet dat alle mechanische effecten van toediening of de zuiver
fysisch-chemische werking van het product kunnen worden onderscheiden
van de toxicologische of farmacodynamische effecten.
I.Reeds lang in de medische praktijk gebruikt
Om overeenkomstig artikel 10, lid 1, onder a), punt ii), aan te tonen dat het
bestanddeel of de bestanddelen van een geneesmiddel reeds lang in de
medische praktijk wordt of worden gebruikt en een aanvaardbaar veilig-
heidsniveau biedt of bieden, zijn de volgende specifieke voorschriften van
toepassing:
a) Factoren waarmee rekening moet worden gehouden bij de bepaling of
een bestanddeel van een geneesmiddel „reeds lang in de medische prak-
tijk wordt gebruikt”, zijn de tijd gedurende welke de stof is gebruikt,
kwantitatieve aspecten van het gebruik van de stof, de mate van weten-
schappelijke belangstelling voor het gebruik van de stof (zoals die tot
uiting komt in de gepubliceerde wetenschappelijke literatuur) en de
samenhang in de wetenschappelijke beoordeling. De periode die nodig
is om te bepalen of een stof „reeds lang in de medische praktijk wordt
gebruikt”, kan derhalve van geval tot geval verschillen. De periode die
nodig is om te bepalen of een bestanddeel van een geneesmiddel „reeds
lang in de medische praktijk wordt gebruikt”, kan in geen geval korter
zijn dan één decennium, gerekend vanaf het eerste systematische en
gedocumenteerde gebruik van die stof als geneesmiddel in de Gemeen-
schap.
b) De door de indiener van de aanvraag verstrekte documentatie moet alle
aspecten van de veiligheidsbeoordeling bestrijken en (een verwijzing
naar) een overzicht van de relevante literatuur bevatten, waarbij reke-
ning wordt gehouden met de resultaten van onderzoek voor en na het
in de handel brengen en de gepubliceerde wetenschappelijke literatuur
over de opgedane ervaring in de vorm van epidemiologisch onderzoek
en met name vergelijkend epidemiologisch onderzoek. Hierbij moet
alle documentatie worden ingediend, ongeacht of deze positief of nega-
tief is.
c) Bijzondere aandacht moet worden besteed aan eventuele ontbrekende
informatie en indien wordt gesteld dat een aanvaardbaar veiligheidsni-
veau ondanks het ontbreken van bepaalde onderzoekresultaten kan
worden aangetoond, moet hiervan een motivering worden gegeven.
d) In het deskundigenrapport moet worden uiteengezet wat de relevantie is
van eventuele ingediende gegevens die betrekking hebben op een ander
product dan hetgeen in de handel zal worden gebracht. Er moet worden
geëvalueerd of het onderzochte geneesmiddel ondanks de bestaande
verschillen als vergelijkbaar kan worden beschouwd met het product
waarvoor een vergunning wordt verleend.
e) Ervaring na het in de handel brengen met andere producten die dezelfde
bestanddelen bevatten is bijzonder belangrijk en de aanvrager dient
uitdrukkelijk rekening te houden met dit aspect.2001L0083 — NL — 08.02.2003 — 001.001 — 68
▼B
DEEL 4
KLINISCHE DOCUMENTATIE
De gegevens en bescheiden die overeenkomstig artikel 8, lid 3, onder i), en
artikel 10, lid 1, bij de aanvraag voor een vergunning moeten worden gevoegd,
worden overeenkomstig de volgende bepalingen ingediend.
Een klinisch onderzoek is een systematische bestudering van geneesmiddelen bij
menselijke proefpersonen, patiënten of gezonde vrijwilligers, om van experi-
mentele producten de effecten te weten te komen of te controleren en/of
eventuele bijwerkingen te signaleren en/of de absorptie, de distributie, het meta-
bolisme en de uitscheiding te bestuderen om de werkzaamheid en de veiligheid
van deze producten vast te stellen.
De beoordeling van de aanvraag voor een vergunning voor het in de handel
brengen wordt gebaseerd op klinisch onderzoek, met inbegrip van klinisch
farmacologisch onderzoek, opgezet om, gelet op de therapeutische indicaties
voor gebruik bij de mens, de werkzaamheid en veiligheid van het product bij
normaal gebruik te bepalen. De therapeutische voordelen moeten zwaarder
wegen dan de mogelijke gevaren.
A.Algemene eisen
De krachtens artikel 8, lid3, ond er i), en artikel 10, lid1, over te leggen
klinische gegevens moeten een voldoende gefundeerd en wetenschappelijk
verantwoord oordeel mogelijk maken over de vraag of het geneesmiddel
voldoet aan de criteria voor het afgeven van een vergunning voor het in
de handel brengen. Een eerste vereiste is dan ook dat de resultaten van
alle uitgevoerde klinische onderzoeken, zowel de positieve als de nega-
tieve, worden overgelegd.
Klinisch onderzoek moet altijd worden voorafgegaan door adequaat farma-
cologisch en toxicologisch onderzoek, dat in overeenstemming met de eisen
van deel 3 van deze bijlage bij dieren is uitgevoerd. De onderzoeker moet
kennis nemen van de conclusies die uit het farmacologische en toxicologi-
sche onderzoek zijn getrokken en de aanvrager moet hem dan ook ten
minste het onderzoekersdossier ter beschikking stellen, waarin alle rele-
vante informatie is opgenomen die voor het begin van een klinisch
onderzoek bekend is, zoals chemische, farmaceutische en biologische gege-
vens, toxicologische, farmacokinetische en farmacodynamische gegevens
bij dieren en de resultaten van eerder uitgevoerd klinisch onderzoek,
alsmede afdoende gegevens om de aard, de omvang en de duur van het
voorgestelde onderzoek te motiveren; op verzoek moet het volledige farma-
cologische en toxicologische rapport ter beschikking worden gesteld. Voor
materiaal van menselijke of dierlijke oorsprong dienen alle beschikbare
middelen te worden gebruikt om ervoor te zorgen dat er vóór het begin
van het onderzoek geen infectueus materiaal wordt overgedragen.
B.Uitvoering van het onderzoek
1.Goede klinische praktijken
1.1. Het ontwerp, de uitvoering en de rapportage van alle fasen van het klini-
sche onderzoek, met inbegrip van het onderzoek naar de biologische
beschikbaarheiden d e biologische equivalentie, moeten in overeenstem-
ming met de goede klinische praktijken gebeuren.
1.2. Al het klinische onderzoek dient in overeenstemming met de in de huidige
herziening van de Verklaring van Helsinki vastgelegde ethische beginselen
te worden uitgevoerd. Als regel moet elke proefpersoon, na te zijn voorge-
licht, uit vrije wil ook toestemming geven en deze toestemming moet
worden vastgelegd.
Het protocol van proefneming (met inbegrip van de statistische opzet), de
procedure van inwerkingstelling en de documentatie van het onderzoek
worden door de opdrachtgever en/of de onderzoeker voor advies voorge-
legd aan de desbetreffende ethische commissie. Het onderzoek mag niet
beginnen, voordat het schriftelijke advies van deze commissie is ontvangen.
1.3. Er moeten vooraf vastgestelde, systematisch schriftelijk vastgelegde proce-
dures zijn voor de organisatie, de uitvoering, de verzameling van de
gegevens, de documentatie en de verificatie bij klinisch onderzoek.
1.4. Voor radiofarmaceutica dient klinisch onderzoek te worden uitgevoerd
onder verantwoordelijkheid van een arts met een vergunning voor het
gebruik van radionucliden voor medische doeleinden.2001L0083 — NL — 08.02.2003 — 001.001 — 69
▼B
2.Archivering
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen van het
geneesmiddel, treft voorzieningen voor de archivering van documentatie:
a) De onderzoeker zorgt ervoor dat de identificatiecodes van de patiënt
gedurende ten minste vijftien jaar na de voltooiing of stopzetting van
het onderzoek worden bewaard.
b) Patiëntbestanden en andere brongegevens worden bewaard gedurende de
maximale periode die in het ziekenhuis, de instelling of de particuliere
praktijk wordt toegestaan.
c) De opdrachtgever of andere eigenaar van de gegevens bewaart alle
andere documentatie over het onderzoek zolang het product in de handel
is. Dit geldt voor:
— het protocol, met inbegrip van de beweegredenen, de doelstellingen
en de statistische opzet en methodologie van het onderzoek, alsmede
de omstandigheden waaronder het is uitgevoerd en beheerd, en
bijzonderheden omtrent het gebruikte onderzoekproduct, het genees-
middel dat als referentie werd gebruikt en/of de placebo,
— de standaardwerkvoorschriften,
— alle schriftelijke adviezen over het protocol en de procedures,
— het onderzoekersdossier,
— statussen voor alle proefpersonen,
— het eindrapport,— indien beschikbaar, het/de audit-certificaat/certificaten.
d) Het eindrapport wordt door de opdrachtgever of de latere eigenaar gedu-
rende vijf jaar nadat het geneesmiddel niet meer in de handel is,bewaard.
Elke verandering in het eigendomsrecht van de gegevens moet worden
gedocumenteerd.
Alle gegevens en documenten moeten op verzoek ter beschikking van
de bevoegde instanties worden gesteld.
C.Weergave van de resultaten
1. De gegevens over elk klinisch onderzoek moeten voldoende gedetailleerd
zijn om een objectief oordeel mogelijk te maken:
— het protocol, met inbegrip van de beweegredenen, de doelstellingen en
de statistische opzet en methodologie van het onderzoek, alsmede de
omstandigheden waaronder het is uitgevoerd en beheerd, en bijzonder-
heden omtrent het onderzochte geneesmiddel,
— indien beschikbaar, het/de audit-certificaat/certificaten,— de lijst van onderzoekers, waarbij elke onderzoeker zijn naam, adres,
aanstellingen, kwalificaties en klinische taken vermeldt, aangeeft waar
het experiment werduitgevoerden d e informatie voor elke patiënt,
met inbegrip van statussen voor elke proefpersoon, individueel verza-
melt,
— het eindrapport, getekend door de onderzoeker, en in geval van een in
verschillende centra uitgevoerd onderzoek, door alle onderzoekers of
door de coördinerende (hoofd)onderzoeker.
2. Bovengenoemde gegevens over klinische onderzoeken worden naar de
bevoegde autoriteiten gezonden. In overleg met de bevoegde autoriteiten
kan de aanvrager echter een deel van deze informatie weglaten. Op verzoek
dient onmiddellijk de volledige documentatie te worden verstrekt.
3. De klinische bevindingen moeten voor elk onderzoek worden samengevat;
hierbij moeten worden vermeld:
a) het aantal behandelde patiënten en het geslacht van deze patiënten;
b) de wijze van selectie voor en de leeftijdsverdeling van de groepen
patiënten waarbij het onderzoek is uitgevoerd, en de vergelijkings-
proeven;
c) het aantal patiënten wier deelname aan het onderzoek voortijdig is
gestaakt en de redenen hiervoor;
d) wanneer gecontroleerde proeven volgens de hierboven genoemde voor-
waarden zijn uitgevoerd, een mededeling of de controlegroep:
— niet aan enige therapie onderworpen is geweest,
— een placebo heeft ontvangen,— een geneesmiddel heeft ontvangen waarvan de werking bekend is,2001L0083 — NL — 08.02.2003 — 001.001 — 70
▼B
— een andere behandeling dan therapie met geneesmiddelen heeft
gekregen;
e) de frequentie van de waargenomen bijwerkingen;
f) nadere gegevens over proefpersonen met een zekere gevoeligheid voor
bepaalde aandoeningen (bejaarden, kinderen, zwangere of menstru-
erende vrouwen) of waarvan de fysiologische of pathologische toestand
in aanmerking moet worden genomen;
g) parameters of beoordelingscriteria voor de werkzaamheid en de resul-
taten, uitgedrukt in deze parameters;
h) een statistische beoordeling van de resultaten, indien de opzet van het
onderzoek en de variabiliteit hiertoe nopen.
4. De onderzoeker moet in zijn conclusies aan de hand van de onderzoekre-
sultaten een uitspraak doen over de veiligheid bij normaal gebruik, de
tolerantie en de werkzaamheid van het product, met alle nuttige bijzonder-
heden over indicaties en contra-indicaties, dosering, gemiddelde duur van
de behandeling, alsmede eventuele bijzondere voorzorgen bij het gebruik
en klinische symptomen bij overdosering. Bij rapportage van de resultaten
van een in verschillende centra uitgevoerd onderzoek moet de hoofdonder-
zoeker in zijn conclusies namens alle centra een uitspraak doen over de
veiligheid en werkzaamheid van het onderzoekproduct.
5. Daarnaast moet de onderzoeker steeds de gedane waarnemingen vermelden
ten aanzien van:
a) eventuele verschijnselen van gewenning, toxicomanie of ontwenning;
b) de geconstateerde interacties met gelijktijdig toegediende andere genees-
middelen;
c) de criteria op grond waarvan sommige patiënten van het onderzoek zijn
uitgesloten;
d) eventuele sterfgevallen die zich tijdens het onderzoek of gedurende de
controleperiode daarna hebben voorgedaan.
6. Voor een nieuwe combinatie van geneeskrachtige stoffen moeten dezelfde
gegevens worden overgelegd als voor nieuwe geneesmiddelen en voor die
combinatie moeten de onschadelijkheid en de werkzaamheid ervan worden
aangetoond.
7. Wanneer gegevens geheel of gedeeltelijk ontbreken, moeten de redenen
hiervoor worden gegeven. Als in de loop van het onderzoek onvoorziene
resultaten aan het licht komen, moet nader preklinisch, toxicologisch en
farmacologisch onderzoek worden uitgevoerd en bestudeerd.
Als het geneesmiddel is bestemd voor langdurige toediening, moeten gege-
vens worden vermeld omtrent eventuele wijziging van de farmacologische
werking na herhaalde toediening en over de vaststelling van de dosering op
lange termijn.
D.Klinische farmacologie
1.Farmacodynamica
De farmacodynamische werking die is gecorreleerd aan de werkzaamheid,
dient te worden aangetoond met inbegrip van:
— de dosis/respons-relatie en het tijdsverloop hiervan,
— een rechtvaardiging van de dosering en de wijze van toediening,— indien mogelijk, de werkingswijze.
De farmacodynamische werking die niet is gecorreleerd aan de werkzaam-
heid, moet worden beschreven.
Om conclusies omtrent een mogelijke therapeutische werking te rechtvaar-
digen, is het op zich niet voldoende dat er bij de mens farmacodynamische
effecten worden aangetoond.
2.Farmacokinetica
De volgende farmacokinetische kenmerken moeten worden beschreven:
— absorptie (snelheiden mate),
— distributie,— metabolisme,— uitscheiding.
Klinisch significante kenmerken, zoals de gevolgen van de kinetische gege-
vens voor het doseringsschema, vooral voor risicopatiënten, en verschillen2001L0083 — NL — 08.02.2003 — 001.001 — 71
▼B
tussen de mens en de bij het preklinische onderzoek gebruikte diersoorten
moeten worden beschreven.
3.Interacties
Als het geneesmiddel normaal gelijk met andere geneesmiddelen wordt
toegediend, moeten gegevens worden vermeld over onderzoek bij gelijktij-
dige toediening, dat is uitgevoerd om een mogelijke verandering van de
farmacologische werking aan te tonen.
Als er farmacodynamische/farmacokinetische interacties zijn tussen de stof
en andere geneesmiddelen of stoffen als alcohol, cafeïne, tabak of nicotine,
waarvan kan worden aangenomen dat zij gelijktijdig worden gebruikt, of
als dergelijke interacties waarschijnlijk zijn, moeten deze worden
beschreven en besproken; het gaat hierbij vooral om de klinische relevantie
en de samenhang met de vermelding van interacties in de samenvatting van
de kenmerken van het product die overeenkomstig artikel 11, punt 5.6,
wordt ingediend.
E.Biologische beschikbaarheid/biologische equivalentie
Wanneer dit nodig is, bijvoorbeeld wanneer de therapeutische dosis in de
buurt ligt van de toxische dosis of uit vorige onderzoeken afwijkingen zijn
gebleken die verband kunnen houden met farmacodynamische eigen-
schappen, zoals een variabele absorptie, moet de biologische
beschikbaarheid worden onderzocht.
Daarnaast moet de biologische beschikbaarheid worden onderzocht
wanneer dit nodig is om biologische equivalentie aan te tonen voor de
geneesmiddelen die worden genoemd in artikel 10, lid 1, onder a).
F.Klinische werkzaamheid en veiligheid
1. In het algemeen dient klinisch onderzoek te worden uitgevoerd met contro-
legroepen en, indien mogelijk, met aselecte indeling; voor een andere opzet
moet een motivering worden gegeven. De behandeling van de controle-
groepen zal van geval tot geval variëren en zal mede worden bepaald
door ethische overwegingen; zo kan het in bepaalde gevallen zinvoller
zijn de werkzaamheid van een nieuw geneesmiddel te vergelijken met die
van een bestaand geneesmiddel waarvan de therapeutische waarde is aange-
toond, dan deze te vergelijken met de werking van een placebo.
Zoveel mogelijk, en vooral wanneer het criterium voor evaluatie een
subjectieve beoordeling uitmaakt, moeten maatregelen worden genomen
om vertekening te voorkomen, zoals methoden voor aselecte indeling en
blindond erzoek.
2. Het protocol van het onderzoek moet een uitvoerige beschrijving van de te
gebruiken statistische methoden bevatten, alsmede een vermelding van het
aantal patiënten en de redenen waarom zij in het onderzoek zijn opge-
nomen (met inbegrip van berekeningen van de statistische waarde van het
onderzoek), het te gebruiken significantieniveau en een beschrijving van de
statistische eenheid. Maatregelen om vertekening te vermijden, in het
bijzonder de methoden voor de aselecte indeling, moeten worden gedocu-
menteerd. Het betrekken van een groot aantal proefpersonen bij een
onderzoek mag niet worden beschouwd als een adequate vervanging voor
een onderzoek met een deugdelijke controleopzet.
3. Klinische verklaringen over de werkzaamheid of veiligheid van een genees-
middel bij normaal gebruik, die niet wetenschappelijk zijn gestaafd, mogen
niet als geldig bewijs worden aanvaard.
4. De waarde van gegevens over de werkzaamheid en de veiligheid van een
geneesmiddel bij normaal gebruik wordt sterk verhoogd als deze gegevens
afkomstig zijn van verschillende bevoegde, onafhankelijk van elkaar
werkende onderzoekers.
5. Voor vaccins en serums zijn de immunologische status en de leeftijd van
de onderzoekpopulatie en de lokale epidemiologie van essentieel belang
en deze moeten tijdens het onderzoek worden gevolgd en in bijzonderheden
worden beschreven.
Voor levende, verzwakte vaccins moet het klinische onderzoek zodanig
worden opgezet dat een mogelijke overdracht van het immuniserende agens
van gevaccineerde naar niet-gevaccineerde proefpersonen wordt geconsta-
teerd. Indien overdracht mogelijk is, moeten de genotypische en de
fenotypische stabiliteit van het immuniserende agens worden bestudeerd.
Voor vaccins en allergenen dienen de vervolgonderzoeken in geschikte
immunologische studies te voorzien, zo mogelijk door de hoeveelheid
opgewekte antilichamen vast te stellen.2001L0083 — NL — 08.02.2003 — 001.001 — 72
▼B
6. De relevantie van de verschillende onderzoeken voor de beoordeling van de
veiligheid en de correctheid van de beoordelingsmethoden dienen in het
deskundigenrapport te worden besproken.
7. Alle ongewenste voorvallen, zoals abnormale waarden van klinische
biologie, moeten afzonderlijk worden vermeld en besproken, met name:
— op algemene wijze en
— gerelateerd aan de aard, de ernst en het oorzakelijke verband van de
effecten.
8. Er dient een kritische beoordeling te worden gegeven van de relatieve
veiligheid, rekening houdend met bijwerkingen en gerelateerd aan:
— de te behandelen ziekte,
— andere therapeutische benaderingen,
— specifieke kenmerken bij subgroepen patiënten,
— preklinische gegevens op het gebiedvan toxicologie en farmacologie.
9. Er moeten aanbevelingen worden gedaan voor de wijze van gebruik om het
optreden van bijwerkingen zoveel mogelijk te beperken.
G.Documentatie voor aanvragen in uitzonderlijke omstandigheden
Wanneer de aanvrager voor bepaalde therapeutische indicaties kan
aantonen dat hij geen volledige gegevens over de werkzaamheid en de
onschadelijkheid bij normaal gebruik kan verschaffen omdat:
— de indicaties waarvoor het desbetreffende product is bedoeld, zo zelden
voorkomen dat van de aanvrager niet redelijkerwijs kan worden
verwacht dat hij volledige gegevens verstrekt, of
— volledige gegevens vanwege de stand van de wetenschappelijke kennis
op dat moment niet kunnen worden verstrekt, of
— het verzamelen van deze informatie zou indruisen tegen algemeen
aanvaarde beginselen van de medische ethiek,
kan de vergunning voor het in de handel brengen worden afgegeven op de
volgende voorwaarden:
a) de aanvrager voltooit een gespecificeerd onderzoekprogramma binnen
een bepaalde termijn, die door de bevoegde instantie wordt vastgesteld;
op basis van dit programma wordt het baten/risico-profiel opnieuw
beoordeeld;
b) het desbetreffende geneesmiddel mag alleen op medisch recept worden
verstrekt en mag in bepaalde gevallen alleen onder streng medisch
toezicht, eventueel in een ziekenhuis, en voor radiofarmaceutica door
een bevoegd persoon worden toegediend;
c) in de bijsluiter en alle overige medische informatie moet de arts erop
attent worden gemaakt dat er over het desbetreffende geneesmiddel tot
op heden in bepaalde gespecificeerde opzichten nog onvoldoende gege-
vens beschikbaar zijn.
H.Ervaringen na het in de handel brengen
1. Als het geneesmiddel al in andere landen is toegelaten, moet informatie
worden verstrekt over bijwerkingen van het betrokken geneesmiddel en
van geneesmiddelen die dezelfde werkzame stof(fen) bevatten, indien
mogelijk gerelateerd aan de gebruikte hoeveelheid. Ook informatie over
wereldwijd onderzoek naar de veiligheid van het geneesmiddel dient te
worden vermeld.
Onder „bijwerking” wordt hier verstaan, een reactie die schadelijk en niet
voorzien is en die optreedt bij doses die normaal bij de mens worden
gebruikt voor profylaxe, het stellen van een diagnose of de behandeling
van een ziekte of voor de wijziging van een fysiologische functie.
2. Voor vaccins die al in andere landen zijn toegelaten, moet, indien deze
beschikbaar is, informatie worden verstrekt over de controle van gevacci-
neerden, om te kunnen beoordelen in hoeverre de desbetreffende ziekte bij
dezen voorkomt in vergelijking met niet-gevaccineerden.
3. Voor allergenen dient de reactie in perioden met een verhoogde blootstel-
ling aan antigeen te worden gespecificeerd.
I.Reeds lang in de medische praktijk gebruikt
Om overeenkomstig artikel 10, lid 1, onder a), punt ii), aan te tonen dat het
bestanddeel of de bestanddelen van een geneesmiddel reeds lang in de2001L0083 — NL — 08.02.2003 — 001.001 — 73
▼B
medische praktijk wordt of worden gebruikt en een erkende werkzaamheid
biedt of bieden, zijn de volgende specifieke voorschriften van toepassing:
a) Factoren waarmee rekening moet worden gehouden bij de bepaling of
een bestanddeel van een geneesmiddel „reeds lang in de medische prak-
tijk wordt gebruikt”, zijn de tijd gedurende welke de stof is gebruikt,
kwantitatieve aspecten van het gebruik van de stof, de mate van weten-
schappelijke belangstelling voor het gebruik van de stof (zoals die tot
uiting komt in de gepubliceerde wetenschappelijke literatuur) en de
samenhang in de wetenschappelijke beoordeling. De periode die nodig
is om te bepalen of een stof „reeds lang in de medische praktijk wordt
gebruikt”, kan derhalve van geval tot geval verschillen. De periode die
nodig is om te bepalen of een bestanddeel van een geneesmiddel „reeds
lang in de medische praktijk wordt gebruikt”, kan in geen geval korter
zijn dan één decennium, gerekend vanaf het eerste systematische en
gedocumenteerde gebruik van die stof als geneesmiddel in de Gemeen-
schap.
b) De door de indiener van de aanvraag verstrekte documentatie moet alle
aspecten van de beoordeling van de werkzaamheid bestrijken en (een
verwijzing naar) een overzicht van de relevante literatuur bevatten,
waarbij rekening wordt gehouden met de resultaten van onderzoek
voor en na het in de handel brengen en de gepubliceerde wetenschappe-
lijke literatuur over de opgedane ervaring in de vorm van
epidemiologisch onderzoek en met name vergelijkend epidemiologisch
onderzoek. Hierbij moet alle documentatie worden ingediend, ongeacht
of deze positief of negatief is.
c) Bijzondere aandacht moet worden besteed aan eventuele ontbrekende
informatie en indien wordt gesteld dat de werkzaamheid ondanks het
ontbreken van bepaalde onderzoekresultaten kan worden aangetoond,moet hiervan een motivering worden gegeven.
d) In het deskundigenrapport moet worden uiteengezet wat de relevantie is
van eventuele ingediende gegevens die betrekking hebben op een ander
product dan hetgeen in de handel zal worden gebracht. Er moet worden
geëvalueerd of het onderzochte geneesmiddel ondanks de bestaande
verschillen als vergelijkbaar kan worden beschouwd met het product
waarvoor een vergunning wordt verleend.
e) Ervaring na het in de handel brengen met andere producten die dezelfde
bestanddelen bevatten is bijzonder belangrijk en de aanvrager dient
uitdrukkelijk rekening te houden met dit aspect.2001L0083 — NL — 08.02.2003 — 001.001 — 74
▼B
BIJLAGE II
DEEL A
Ingetrokken richtlijnen en de opeenvolgende wijzigingen ervan (bedoeld in
artikel 128)
Richtlijn 65/65/EEG van de Raad (PB 22 van 9. 2. 1965, S. 369/65)
Richtlijn 66/454/EEG van de Raad (PB 144 van 5. 8. 1966, S. 2658/66)
Richtlijn 75/319/EEG van de Raad (PB L 147 van 9. 6. 1975, S. 13)
Richtlijn 83/570/EEG van de Raad (PB L 332 van 28. 11. 1983, S. 1)
Richtlijn 87/21/EEG van de Raad (PB L 15 van 17. 1. 1987, S. 36)Richtlijn 89/341/EEG van de Raad (PB L 142 van 25. 5. 1989, S. 11)
Richtlijn 92/27/EEG van de Raad (PB L 113 van 30. 4. 1992, S. 8)
Richtlijn 93/39/EEG van de Raad (PB L 214 van 24. 8. 1993, S. 22)
Richtlijn 75/318/EEG van de Raad (PB L 147 van 9. 6. 1975, S. 1)
Richtlijn 83/570/EEG van de Raad
Richtlijn 87/19/EEG van de Raad (PB L 15 van 17. 1. 1987, S. 31)
Richtlijn 89/341/EEG van de Raad
Richtlijn 91/507/EEG van de Commissie (PB L 270 van 26. 9. 1991, S. 32)Richtlijn 93/39/EEG van de RaadRichtlijn 1999/82/EG van de Commissie (PB L 243 van 15. 9. 1999, S. 7)
Richtlijn 1999/83/EG van de Commissie (PB L 243 van 15. 9. 1999, S. 9)
Richtlijn 75/319/EEG van de Raad
Richtlijn 78/420/EEG van de Raad (PB L 123 van 11. 5. 1978, S. 26)
Richtlijn 83/570/EEG van de RaadRichtlijn 89/341/EEG van de Raad
Richtlijn 92/27/EEG van de Raad
Richtlijn 93/39/EEG van de RaadRichtlijn 2000/38/EG van de Commissie (PB L 139 van 10. 6. 2000, S. 28)
Richtlijn 89/342/EEG van de Raad (PB L 142 van 25. 5. 1989, S. 14)
Richtlijn 89/343/EEG van de Raad (PB L 142 van 25. 5. 1989, S. 16)Richtlijn 89/381/EEG van de Raad (PB L 181 van 28. 6. 1989, S. 44)
Richtlijn 92/25/EEG van de Raad (PB L 113 van 30. 4. 1992, S. 1)
Richtlijn 92/26/EEG van de Raad (PB L 113 van 30. 4. 1992, S. 5)
Richtlijn 92/27/EEG van de Raad
Richtlijn 92/28/EEG van de Raad (PB L 113 van 30. 4. 1992, S. 13)
Richtlijn 92/73/EEG van de Raad (PB L 297 van 13. 10. 1992, S. 8)2001L0083 — NL — 08.02.2003 — 001.001 — 75
▼B
DEEL B
Lijst van de voor omzetting in nationaal recht vastgestelde termijnen
(bedoeld in artikel 128)
Richtlijn Uiterste datum voor omzetting
Richtlijn 65/65/EEG 31 december 1966
Richtlijn 66/454/EEG —
Richtlijn 75/318/EEG 21 november 1976
Richtlijn 75/319/EEG 21 november 1976Richtlijn 78/420/EEG —
Richtlijn 83/570/EEG 31 oktober 1985
Richtlijn 87/19/EEG 1 juli 1987
Richtlijn 87/21/EEG 1 juli 1987
1 januari 1992(
1)
Richtlijn 89/341/EEG 1 januari 1992
Richtlijn 89/342/EEG 1 januari 1992
Richtlijn 89/343/EEG 1 januari 1992
Richtlijn 89/381/EEG 1 januari 1992
Richtlijn 91/507/EEG 1 januari 1992(2)
1 januari 1995(3)
Richtlijn 92/25/EEG 1 januari 1993
Richtlijn 92/26/EEG 1 januari 1993
Richtlijn 92/27/EEG 1 januari 1993
Richtlijn 92/28/EEG 1 januari 1993
Richtlijn 92/73/EEG 31 december 1993
Richtlijn 93/39/EEG 1 januari 1994(4)
1 januari 1998(5)
Richtlijn 1999/82/EG 1 januari 2000
Richtlijn 1999/83/EG 1 maart 2000
Richtlijn 2000/38/EG 5 december 2001
(1) Uiterste datum voor omzetting voor wat betreft Griekenland, Spanje en Portugal.
(2) Uitgezonderd rubriek A, punt 3.3, van deel 2 van de bijlage.
(3) Uiterste datum voor omzetting voor wat betreft rubriek A, punt 3.3, van deel 2 van de
bijlage.
(4) Uitgezonderd artikel 1, punt 6.
(5) Uiterste datum voor omzetting voor wat betreft artikel 1, punt 7.2001L0083 — NL — 08.02.2003 — 001.001 — 76
BIJLAGE III
CONCORDANTIETABEL
Onderhavige
richtlijn65/65/EEG 75/318/EEG 75/319/EEG 89/342/EEG 89/343/EEG 89/381/EEG 92/25/EEG 92/26/EEG 92/27/EEG 92/28/EEG 92/73/EEG
Art. 1, punten
1, 2 en 3art. 1, punten
1, 2 en 3
Art. 1, punt 4 bijlage art. 1, leden 1
en 2
Art. 1, punt 5 art. 1
Art. 1, punt 6 t/
m9art. 1, lid2
Art. 1, punt 10 art. 1, lid1
Art. 1, punten
11 t/m 16art. 29ter,1ste
alinea
Art. 1, punten
17 en 18art. 1, lid2
Art. 1, punt 19 art. 1, lid2,
tweede zin
Art. 1, punten
20 t/m 26art. 1, lid2
Art. 1, punt 27 art. 8, 1ste
alinea
Art. 1, punt 28 art. 10, lid1
Art. 2 art. 2, lid1▼B2001L0083 — NL — 08.02.2003 — 001.001 — 77
Onderhavige
richtlijn65/65/EEG 75/318/EEG 75/319/EEG 89/342/EEG 89/343/EEG 89/381/EEG 92/25/EEG 92/26/EEG 92/27/EEG 92/28/EEG 92/73/EEG
Art. 3, punten
1e n2art. 1, punten
4e n5
art. 2, lid3,
1stestreepje
Art. 3, punten
3e n4art. 2, lid3,
2deen 3de
streepje
Art. 3, punt 5 art. 1, lid1
Art. 3, punt 6 art. 1, lid2
Art. 4, lid1 art. 1, lid3
Art. 4, lid2 art. 1, lid3
Art. 4, lid3 art. 3, 2de
alinea
Art. 4, lid4 art. 6
Art. 5 art. 2, lid4
Art. 6, lid1 art. 3, 1ste
alinea
Art. 6, lid2 art. 2, 1stezin
Art. 7 art. 2, 2dezin
Art. 8, leden 1
en 2art. 4, 1steen
2dealinea
Art. 8, lid3
punten a) t/m
e)art. 4, 3de
alinea, punten
1 t/m 5art. 1, 1ste
alinea▼B2001L0083 — NL — 08.02.2003 — 001.001 — 78
Onderhavige
richtlijn65/65/EEG 75/318/EEG 75/319/EEG 89/342/EEG 89/343/EEG 89/381/EEG 92/25/EEG 92/26/EEG 92/27/EEG 92/28/EEG 92/73/EEG
Art. 8, lid3,
punten f) t/m i)art. 4, 3de
alinea, punten
6 t/m 8.1
Art. 8, lid3,
punten j), k) en
l)art. 4, 3de
alinea, punten
9, 10 en 11
Art. 9 art. 3
Art. 10, lid1 art. 4, 3de
alinea, punt 8,
2dealinea
Art. 10, lid2 art. 1, 2de
alinea
Art. 11, punten
1 t/m 5.3art. 4bis,
punten 1 t/m
5.3
Art. 11, punt
5.4art. 4bis,
punt 5.4.art. 3
Art. 11, punten
5.5. t/m 6.4.art. 4bis,
punten 5.5. t/
m 6.4.
Art. 11, punt
6.5art. 4bis,
punt 6.6
Art. 11, punt 7 art. 4 bis,
punt 6.5
Art. 11, punten
8e n9art. 4
Art. 12, lid1 art. 1▼B2001L0083 — NL — 08.02.2003 — 001.001 — 79
Onderhavige
richtlijn65/65/EEG 75/318/EEG 75/319/EEG 89/342/EEG 89/343/EEG 89/381/EEG 92/25/EEG 92/26/EEG 92/27/EEG 92/28/EEG 92/73/EEG
Art. 12, leden
2e n3art. 2
Art. 13 art. 6, leden 1
en 2
Art. 14, leden
1e n2art. 7, leden 1
en 4
Art. 14, lid3 art. 4, 2dealinea
Art. 15 art. 8
Art. 16 art. 9
Art. 17 art. 7Art. 18 art. 7 bis
Art. 19 art. 4
Art. 20 art. 5Art. 21 art. 4 ter
Art. 22 art. 10, lid2
Art. 23 art. 9 bis
Art. 24 art. 10, lid1
Art. 25 art. 9
Art. 26 art. 5Art. 27 art. 8
Art. 28, lid1 art. 9, lid3▼B2001L0083 — NL — 08.02.2003 — 001.001 — 80
Onderhavige
richtlijn65/65/EEG 75/318/EEG 75/319/EEG 89/342/EEG 89/343/EEG 89/381/EEG 92/25/EEG 92/26/EEG 92/27/EEG 92/28/EEG 92/73/EEG
Art. 28, lid2 art. 9, lid1
Art. 28, lid3 art. 9, lid2Art. 28, lid4 art. 9, lid4
Art. 29 art. 10
Art. 30 art. 11Art. 31 art. 12Art. 32 art. 13Art. 33 art. 14, lid1Art. 34 art. 14, lid2
t/m 4
Art. 35 art. 15Art. 36 art. 15 bis
Art. 37 art. 15 ter
Art. 38 art. 15 quater
Art. 39 art. 14, lid5
Art. 40 art. 16
Art. 41 art. 17Art. 42 art. 18Art. 43 art. 20, lid1Art. 44 art. 20, lid2▼B2001L0083 — NL — 08.02.2003 — 001.001 — 81
Onderhavige
richtlijn65/65/EEG 75/318/EEG 75/319/EEG 89/342/EEG 89/343/EEG 89/381/EEG 92/25/EEG 92/26/EEG 92/27/EEG 92/28/EEG 92/73/EEG
Art. 45 art. 20, lid3
Art. 46 art. 19
Art. 47 art. 19 bis
Art. 48 art. 21Art. 49 art. 23Art. 50 art. 24
Art. 51, leden
1e n2art. 22, lid1
Art. 51, lid3 art. 22, lid2
Art. 52 art. 25
Art. 53 art. 3
Art. 54 art. 2, lid1
Art. 55 art. 3
Art. 56 art. 4, lid1
Art. 57 art. 5, lid2
Art. 58 art. 6
Art. 59 art. 7, leden 1
en 2
Art. 60 art. 5, lid1 en
art. 9
Art. 61 art. 10, leden
1 t/m 4▼B2001L0083 — NL — 08.02.2003 — 001.001 — 82
Onderhavige
richtlijn65/65/EEG 75/318/EEG 75/319/EEG 89/342/EEG 89/343/EEG 89/381/EEG 92/25/EEG 92/26/EEG 92/27/EEG 92/28/EEG 92/73/EEG
Art. 62 art. 2, lid2 en
art. 7, lid3
Art. 63, lid1 art. 4, lid2
Art. 63, lid2 art. 8
Art. 63, lid3 art. 10, lid5
Art. 64 art. 11, lid1
Art. 65 art. 12
Art. 66 art. 5
Art. 67 art. 6, lid1
Art. 68 art. 2, lid2
Art. 69 art. 7, leden 2
en 3
Art. 70 art. 2
Art. 71 art. 3
Art. 72 art. 4
Art. 73 art. 5, lid1
Art. 74 art. 5, lid2
Art. 75 art. 6, lid2
Art. 76 art. 2
Art. 77 art. 3▼B2001L0083 — NL — 08.02.2003 — 001.001 — 83
Onderhavige
richtlijn65/65/EEG 75/318/EEG 75/319/EEG 89/342/EEG 89/343/EEG 89/381/EEG 92/25/EEG 92/26/EEG 92/27/EEG 92/28/EEG 92/73/EEG
Art. 78 art. 4, lid1
Art. 79 art. 5
Art. 80 art. 6
Art. 81 art. 7
Art. 82 art. 8
Art. 83 art. 9
Art. 84 art. 10
Art. 85 art. 9
Art. 86 art. 1, leden 3
en 4
Art. 87 art. 2
Art. 88 art. 3, leden 1
t/m 6
Art. 89 art. 4
Art. 90 art. 5
Art. 91 art. 6
Art. 92 art. 7
Art. 93 art. 8
Art. 94 art. 9
Art. 95 art. 10
Art. 96 art. 11▼B2001L0083 — NL — 08.02.2003 — 001.001 — 84
Onderhavige
richtlijn65/65/EEG 75/318/EEG 75/319/EEG 89/342/EEG 89/343/EEG 89/381/EEG 92/25/EEG 92/26/EEG 92/27/EEG 92/28/EEG 92/73/EEG
Art. 97, leden
1 t/m 4art. 12, leden
1e n2
Art. 97, lid5 art. 12, lid4
Art. 98 art. 13
Art. 99 art. 14
Art. 100 art. 6, lid3
Art. 101 art. 29 sexies
Art. 102 art. 29 bis
Art. 103 art. 29 quater
Art. 104 art. 29 quin-
quies
Art. 105 art. 29 septies
Art. 106, lid1 art. 29 octies
Art. 106, lid2 art. 29 ter,2de
alinea
Art. 107 art. 29 nonies
Art. 108 art. 29 decies
Art. 109 art. 3, punten
1, 2 en 3
Art. 110 art. 3, punt 4
Art. 111, lid1 art. 26, 1steen
2dealinea▼B2001L0083 — NL — 08.02.2003 — 001.001 — 85
Onderhavige
richtlijn65/65/EEG 75/318/EEG 75/319/EEG 89/342/EEG 89/343/EEG 89/381/EEG 92/25/EEG 92/26/EEG 92/27/EEG 92/28/EEG 92/73/EEG
Art. 111, lid2 art. 4, lid1
Art. 111, lid3 art. 26, 3de
alinea
Art. 112 art. 8 art. 27Art. 113 art. 4, lid2 art. 4, lid2
Art. 114, lid1 art. 4, lid3
Art. 114, lid2 art. 4, lid3
Art. 115 art. 4, lid1
Art. 116 art. 11
Art. 117 art. 28
Art. 118 art. 29Art. 119 art. 4, 1
ste
alinea
Art. 120 art. 2 bis,1ste
alinea
Art. 121 art. 2 ter art. 37bis
Art. 122 art. 30
Art. 123 art. 33Art. 124 art. 5
Art. 125 art. 12 art. 31 art. 4, lid2 art. 11, lid2 art. 12, lid3
Art. 126, 1
ste
alineaart. 21▼B2001L0083 — NL — 08.02.2003 — 001.001 — 86
Onderhavige
richtlijn65/65/EEG 75/318/EEG 75/319/EEG 89/342/EEG 89/343/EEG 89/381/EEG 92/25/EEG 92/26/EEG 92/27/EEG 92/28/EEG 92/73/EEG
Art. 126, 2de
alineaart. 32
Art. 127 art. 28 bis
Art. 128 — — —————————
Art. 129 — — —————————
Art. 130 — — —————————
Bijlage I BijlageBijlage II — — —————————
Bijlage III — — —————————▼B2001L0083 — NL — 08.02.2003 — 001.001 — 87