1995R0542 — NL — 30.05.1998 — 001.001 — 1
Dit document vormt slechts een documentatiehulpmiddel en verschijnt buiten de verantwoordelijkheid van de instellingen
►B VERORDENING (EG) Nr. 542/95 VAN DE COMMISSIE
van 10 maart 1995
betreffende het onderzoek van wijzigingen in de voorwaarden van een vergunning om een genees-
middel in de handel te brengen die binnen het toepassingsgebied van Verordening (EEG) nr. 2309/
93 van de Raad valt
(PB L 55 van 11.3.1995, blz. 15)
Gewijzigd bij:
Publicatieblad
nr. blz. datum
►M1Verordening (EG) nr. 1069/98 van de Commissie van 26 mei 1998 L 153 11 27.5.1998
▼B
VERORDENING (EG) Nr. 542/95 VAN DE COMMISSIE
van 10 maart 1995
betreffende het onderzoek van wijzigingen in de voorwaarden van
een vergunning om een geneesmiddel in de handel te brengen diebinnen het toepassingsgebied van Verordening (EEG) nr. 2309/93
van de Raad valt
DE COMMISSIE VAN DE EUROPESE GEMEENSCHAPPEN,
Gelet op het Verdrag tot oprichting van de Europese Gemeenschap,
Gelet opVerordening (EEG) nr. 2309/93 van de Raad van 22 juli 1993
tot vaststelling van communautaire procedures voor het verlenen vanvergunningen voor en het toezicht opgeneesmiddelen voor menselijken diergeneeskundig gebruik en tot oprichting van een EuropeesBureau voor de geneesmiddelenbeoordeling(
1), hierna „Bureau”
genoemd, inzonderheid opartikel 15, lid 4, en artikel 37, lid 4,
Overwegende dat adequate bepalingen dienen te worden vastgesteld
voor het onderzoek van wijzigingen in de voorwaarden van eenvergunning om een geneesmiddel in de handel te brengen die overeen-komstig deze verordening is afgegeven;
Overwegende dat moet worden voorzien in een kennisgevingsregeling
of in administratieve procedures voor kleine wijzigingen en dat
derhalve exact dient te worden gespecificeerd welke wijzigingen daar-
onder vallen;
Overwegende dat daarnaast voor de wijzigingen die niet als kleine
wijzigingen worden beschouwd, dient te worden vastgesteld in welkegevallen de vergunning om het geneesmiddel in de handel te brengenhierdoor zo ingrijpend wordt gewijzigd, vooral waar het gaat om de
kwaliteit, de veiligheid of de werkzaamheid van een geneesmiddel,
dat een nieuwe aanvraag om het geneesmiddel in de handel te brengendient te worden ingediend;
Overwegende dat de in deze verordening vervatte maatregelen in over-
eenstemming zijn met het advies van het Permanent Comité voorgeneesmiddelen voor menselijk gebruik en van het Permanent Comité
voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik,
HEEFT DE VOLGENDE VERORDENING VASTGESTELD:
Werkingssfeer en definities
Artikel 1
1. In deze verordening wordt de procedure vastgelegd voor het
onderzoek van aanvragen voor wijzigingen in de voorwaarden van eenvergunning om een geneesmiddel in de handel te brengen die overeen-komstig Verordening (EEG) nr. 2309/93 is afgegeven.
2. Deze verordening vormt voor de houder van een vergunning om
een geneesmiddel in de handel te brengen geen belemmering om voor-lopig urgente beperkende veiligheidsmaatregelen te nemen wanneer er
sprake is van risico's voor de volksgezondheid of de gezondheid van
dieren. De houder van de vergunning brengt het Bureau hiervan onmid-dellijk opde hoogte. Als het Bureau niet binnen 24 uur bezwaardaartegen maakt, mogen deze urgente beperkende maatregelen tenuitvoer worden gelegd en wordt de desbetreffende aanvraag tot wijzi-
ging van de voorwaarden onverwijld aan het Bureau toegestuurd met
het oog opde toep assing van de artikelen 6 en 7.
3. Wanneer de Commissie de houder van de vergunning voor het in
de handel brengen voorlopige urgente beperkende veiligheidsmaatre-gelen oplegt, is de houder van de vergunning voor het in de handel1995R0542 — NL — 30.05.1998 — 001.001 — 2
(1) PB nr. L 214 van 24. 8. 1993, blz. 1.▼M1
▼M1
brengen verplicht een aanvraag voor een wijziging in te dienen waarin
rekening wordt gehouden met de beperkende veiligheidsmaatregelendie door de Commissie zijn opgelegd. Deze aanvraag wordt onverwijld
bij het Bureau ingediend, zodat de procedures van de artikelen 6 en 7
van deze verordening kunnen worden gevolgd. Dit lid laat artikel 18van Verordening (EEG) nr. 2309/93 onverlet.
Artikel 2
In de zin van deze verordening wordt verstaan onder:1. „wijziging van de voorwaarden van een vergunning om een genees-
middel in de handel te brengen”: elke wijziging in de inhoud van dedocumenten die worden genoemd in artikel 6, leden 1 en 2, enartikel 28, leden 1 en 2, van Verordening (EEG) nr. 2309/93, zoals
deze bestonden ophet moment waaropde vergunning overeenkom-
stig artikel 10 of artikel 32 van die verordening is afgegeven c.q. nade goedkeuring van eventuele eerdere wijzigingen, met uitzonderingvan de gevallen waarin krachtens bijlage II een nieuwe aanvraagvoor een vergunning moet worden ingediend;
2. „urgente beperkende veiligheidsmaatregel”: elke tussentijdse wijzi-
ging in de produktinformatie die de houder van een vergunning omeen geneesmiddel in de handel te brengen, aanbrengt naar aanleidingvan nieuwe, voor een veilig gebruik van het produkt relevante infor-matie en die een beperking inhoudt van de indicatie(s) en/of de
dosering en/of de soorten waarvoor het geneesmiddel is bestemd of
die een contra-indicatie en/of een waarschuwing behelst.
Artikel 3
1. a) Een „kleine wijziging” (wijziging van type I) is een wijziging
zoals gedefinieerd in artikel 2, die in bijlage I is opgenomen,
mits aan de in de bijlage gestelde voorwaarden voor een derge-lijke wijziging is voldaan.
b) Een „ingrijpende wijziging” (wijziging van type II) is een wijzi-
ging zoals gedefinieerd in artikel 2, die in de zin van letter a)
niet als een wijziging van type I kan worden beschouwd.
2. In het kader van deze verordening worden de overdracht van een
vergunning aan een nieuwe houder, behoudens de in bijlage I, punt 3,bedoelde gevallen, alsmede de wijziging van een maximumwaardevoor residuen (MRL), niet beschouwd als wijzigingen in de zin vanartikel 2, punt 1.
Kennisgevingsprocedure voor kleine wijzigingen
Artikel 4
1. Om een wijziging van type I te verkrijgen dient de houder van de
vergunning een aanvraag in bij het Bureau, vergezeld van documentenwaarmee wordt aangetoond dat aan de in bijlage I ten aanzien van degewenste wijziging gestelde voorwaarden is voldaan, alsmede de
gewijzigde tekst van alle documenten die ten gevolge van de aanvraag
worden gewijzigd.
2. Een aanvraag in de zin van lid 1 mag niet betrekking hebben op
meer dan een wijziging in de vergunning. Indien in dezelfde vergun-ning verscheidene wijzigingen moeten worden aangebracht, dient vooriedere gewenste wijziging een aanvraag als bedoeld in lid 1 te wordeningediend; elk van deze aanvragen moet een verwijzing naar de andere
aanvraag/aanvragen bevatten.
3. In afwijking van lid 2 mag, indien een bepaalde wijziging van de
vergunning een of meer verdere wijzigingen met zich brengt, éénenkele aanvraag betrekking hebben opal die onderling samenhangendewijzigingen. In een dergelijke aanvraag moet de relatie tussen debelangrijkste wijziging en de daarmee samenhangende wijzigingenworden aangegeven.1995R0542 — NL — 30.05.1998 — 001.001 — 3
▼B
▼B
4. Om geldig te zijn moet een aanvraag in de zin van lid 1 in over-
eenstemming zijn met de bepalingen van dit artikel en vergezeld gaanvan de vergoeding die daarvoor in de communautaire regelgeving is
vastgesteld.
Artikel 5
1. Indien het Bureau niet binnen 30 dagen na ontvangst van een
geldige aanvraag, zoals bedoeld in artikel 4, de in lid 4 bedoelde
kennisgeving aan de houder van de vergunning heeft toegezonden,wordt de aangevraagde wijziging geacht te zijn aanvaard.
2. Het Bureau stelt de Commissie binnen de in lid 1 genoemde
periode in kennis van de wijziging die in de voorwaarden van devergunning dient te worden aangebracht. De Commissie wijzigt indiennodig de beschikking die krachtens artikel 10 of artikel 32 van Veror-
dening (EEG) nr. 2309/93 is vastgesteld. De aldus gewijzigde
beschikking treedt met terugwerkende kracht in werking opde dag dievolgt ophet eind van de in lid 1 genoemde p eriode.
3. Het in de artikelen 12 en 34 van Verordening (EEG) nr. 2309/93
genoemde communautaire geneesmiddelenregister wordt, indien nodig,bijgewerkt.
4. Wanneer het Bureau van mening is dat de aanvraag niet kan
worden ingewilligd, zendt het binnen de in lid 1 genoemde periode
een dienovereenkomstige kennisgeving aan de houder van de vergun-
ning, waarin wordt vermeld opwelke objectieve redenen het oordeelis gebaseerd.
a) De houder van de vergunning kan de aanvraag binnen 30 dagen na
ontvangst van genoemde kennisgeving zodanig wijzigen datafdoende rekening wordt gehouden met de in de kennisgevingvermelde motivering. In dit geval gelden de bepalingen van de
leden 1, 2 en 3 voor de gewijzigde aanvraag.
b) indien de houder van de vergunning de aanvraag niet als bedoeld
onder a) wijzigt, wordt de betrokken aanvraag geacht te zijn afge-wezen.
Goedkeuringsprocedure voor ingrijpende wijzigingen
Artikel 6
1. Om een wijziging van type II te verkrijgen dient de houder van
de vergunning een aanvraag in bij het Bureau, vergezeld van de inartikel 2, punt 1, bedoelde relevante gegevens en bescheiden.
Bij de aanvraag moeten tevens worden ingediend:— de gegevens ter ondersteuning van de aangevraagde wijziging;
— de gewijzigde tekst van alle documenten die ten gevolge van de
aanvraag worden gewijzigd;
— een toevoeging aan of bewerking van bestaande rapporten van
deskundigen, waarin de aangevraagde wijziging is verwerkt.
2. Een aanvraag in de zin van lid 1 mag niet betrekking hebben op
meer dan een wijziging in de vergunning. Indien in dezelfde vergun-ning verscheidene wijzigingen moeten worden aangebracht, dient vooriedere gewenste wijziging een aanvraag als bedoeld in lid 1 te wordeningediend; elk van deze aanvragen moet een verwijzing naar de andereaanvraag/aanvragen bevatten.
3. In afwijking van lid 2 mag, indien een bepaalde wijziging van de
vergunning een of meer verdere wijzigingen met zich brengt, één
enkele aanvraag betrekking hebben opal die onderling samenhangendewijzigingen. In een dergelijke aanvraag moet de relatie tussen debelangrijkste wijziging en de daarmee samenhangende wijzigingenworden aangegeven.
4. Om geldig te zijn moet een aanvraag in de zin van lid 1 in over-
eenstemming zijn met de bepalingen van dit artikel en vergezeld gaan1995R0542 — NL — 30.05.1998 — 001.001 — 4
▼B
van de vergoeding die daarvoor in de communautaire regelgeving is
vastgesteld.
Artikel 7
1. Binnen 60 dagen na ontvangst van een geldige aanvraag in de zin
van artikel 6 brengt het bevoegde comité van het Bureau zijn advies
uit.
2. Binnen deze periode kan het bevoegde comité de houder van de
vergunning eenmaal verzoeken om aanvullende informatie naast dereeds krachtens artikel 6 verstrekte informatie. In dit geval wordt deperiode met nog eens 60 dagen verlengd. Deze termijn kan wordenverlengd met een termijn die door het bevoegde comité opeigen initia-tief of opverzoek van de houder van de vergunning wordt vastgesteld.
Artikel 8
1. Wanneer het bevoegde comité een advies uitbrengt, deelt het
Bureau dit onmiddellijk mee aan de houder van de vergunning en deCommissie en zendt het de Commissie de wijzigingen die in de voor-waarden van de vergunning dienen te worden aangebracht, vergezeldvan de in artikel 9, lid 3, en artikel 31, lid 3, van Verordening (EEG)nr. 2309/93 bedoelde documenten.
2. Artikel 9, leden 1 en 2, en artikel 31, leden 1 en 2, van Verorde-
ning (EEG) nr. 2309/93 zijn van toepassing op de door het bevoegde
comité vastgestelde adviezen.
3. De beschikking waarin de voorwaarden van de vergunning
worden gewijzigd, wordt volgens de procedure van artikel 10 of artikel32 van Verordening (EEG) nr. 2309/93 vastgesteld.
4. Het in de artikelen 12 en 34 van Verordening (EEG) nr. 2309/93
genoemde communautaire geneesmiddelenregister wordt indien nodig
bijgewerkt.
Artikel 9
Deze verordening treedt in werking opde derde dag volgende opdie
van haar bekendmaking in het Publikatieblad van de Europese
Gemeenschappen .
Deze verordening is verbindend in al haar onderdelen en is rechtstreeks
toepasselijk in elke Lid-Staat.1995R0542 — NL — 30.05.1998 — 001.001 — 5
▼M1
▼B
▼B
BIJLAGEI
KLEINE WIJZIGINGEN (TYPE I) IN EEN VERGUNNING OM EEN
GENEESMIDDEL IN DE HANDEL TE BRENGEN, ZOALS BEDOELD
IN ARTIKEL 3, LID 1
Inleiding
A. In afwijking van het bepaalde in deze verordening wordt de in de artikelen
6, 7 en 8 van deze verordening beschreven procedure gevolgd:
— bij de hier vermelde kleine wijzigingen nrs. 11, 12, 13, 15 en 16 en de
kleine wijzigingen nrs. 24 en 25 indien voor de controleprocedure geen
fysisch-chemische methode wordt gebruikt, voor geneesmiddelen die
binnen het toepassingsgebied van de Richtlijnen 89/342/EEG(1), 89/381/
EEG(2) of 90/677/EEG(3) van de Raad vallen of voor geneesmiddelen
die als behorende tot lijst A van Verordening (EEG) nr. 2309/93 zijn
beschouwd;
— bij iedere kleine wijziging wanneer een specifieke inspectie van een
fabricagelocatie moet worden uitgevoerd.
B. Wanneer een wijziging tot gevolg heeft dat ook de produktinformatie
(samenvatting van de kenmerken van het produkt, etikettering, bijsluiter)
moet worden aangepast, wordt dit als een onderdeel van de wijziging
beschouwd; bij de goedkeuring van de wijziging moet met het Bureau een
termijn voor de invoering van deze aanpassing worden afgesproken.
1. —Verandering naar aanleiding van een of meer wijzigingen in de
fabricagevergunning(en)
Algemene voorwaarde: de gewijzigde fabricagevergunning moet bij
de bevoegde instantie worden ingediend.
—Veranderingindenaamvaneenfabrikantvanhetgeneesmiddel
Voorwaarde waaraan moet worden voldaan: de fabricagelocatie mag
niet veranderen.
—Verandering in de fabricagelocatie(s) voor het volledige fabricage-
procesvanhetgeneesmiddelofeengedeelte daarvan
Voorwaarde waaraan moet worden voldaan: het fabricageproces en
de specificaties, inclusief controlemethoden, mogen niet veranderen.
—Intrekking vandefabricagevergunning vooreenfabricagelocatie.
2.Verandering in de naamvan het geneesm iddel (fantasienaamof gang-
barenaam)
Voorwaarde waaraan moet worden voldaan: verwarring met namen van
andere bestaande geneesmiddelen of met de INN-benaming (Internati-
onal Non-proprietary Names) moet worden voorkomen; wanneer het
gaat om een gangbare naam, moet deze worden veranderd in de naam
volgens de farmacopee of de INN-benaming.
3.Verandering in de naamen/of het adres van de houder van de vergun-
ning
Zie artikel 4bis van Richtlijn 65/65/EEG van de Raad(4) of artikel 5 bis
van Richtlijn 81/851/EEG van de Raad(5)
Voorwaarde waaraan moet worden voldaan: de vergunning mag niet in
andere handen overgaan.
4.Vervanging van een hulpstof door een vergelijkbare hulpstof (met
uitzonderingvanhulpstoffenvoorvaccinsenexcipiëntenvanbiologische
oorsprong)
Voorwaarde waaraan moet worden voldaan: de functionele kenmerken
en het oplosbaarheidsprofiel van de vaste toedieningsvormen mogen
niet veranderen.
5.Wijziging in het kleursysteemvan het product (toevoeging, weglating of
vervangingvaneenofmeerkleurstoffen)1995R0542 — NL — 30.05.1998 — 001.001 — 6
(1) PB L 142 van 25. 5. 1989, blz. 14.
(2) PB L 181 van 28. 6. 1989, blz. 44.
(3) PB L 373 van 31. 12. 1990, blz. 26.
(4) PB nr. 22 van 9. 2. 1965, blz.
(5) PB nr. L 317 van 6. 11. 1981, blz. 7.▼M1
▼B
▼M1
▼B
▼M1
▼M1
Voorwaarde waaraan moet worden voldaan: de functionele kenmerken
en het oplosbaarheidsprofiel van vaste toedieningsvormen mogen niet
veranderen. Iedere kleine wijziging in de formulering om het totale
gewicht te handhaven moet worden aangebracht met een excipiënt dat
reeds in belangrijke mate deel uitmaakt van de formulering van het
geneesmiddel.
6.Wijziging in het smaakstoffensysteem van het product (toevoeging,
weglating ofvervangingvaneenofmeersmaakstoffen)
Voorwaarde waaraan moet worden voldaan: de voorgestelde smaakstof
moet in overeenstemming zijn met Richtlijn 88/388/EEG van de
Raad(1) Iedere kleine wijziging in de formulering om het totale gewicht
te handhaven moet worden aangebracht met een excipiënt dat reeds in
belangrijke mate deel uitmaakt van de formulering van het genees-
middel.
7.Veranderinginhetgewicht vandeomhullingvantabletten ofcapsules
Voorwaarde waaraan moet worden voldaan: het oplosbaarheidsprofiel
mag niet veranderen.
8.Verandering in de kwalitatieve samenstelling van het primaire verpak-
kingsmateriaal
Voorwaarden waaraan moet worden voldaan: het nieuwe verpakkings-
materiaal moet ten aanzien van de relevante eigenschappen minimaal
gelijkwaardig zijn aan het goedgekeurde materiaal en het mag niet gaan
om steriele produkten.
9.Schrappingvaneenindicatie
Voorwaarden waaraan moet worden voldaan: de geneesmiddelenbewa-
king en het preklinisch veiligheids- of kwaliteitsonderzoek mogen geen
gegevens hebben opgeleverd op grond waarvan er twijfel is gerezenomtrent de vraag of het geneesmiddel nog veilig kan worden gebruikt.
De wijziging moet worden gemotiveerd.
10.Schrappingvaneentoedieningsweg
Voorwaarde waaraan moet worden voldaan: de geneesmiddelenbewa-
king en het preklinisch veiligheids- of kwaliteitsonderzoek mogen geen
gegevens hebben opgeleverd op grond waarvan er twijfel is gerezen
omtrent de vraag of het geneesmiddel nog veilig kan worden gebruikt.
De wijziging moet worden gemotiveerd.
10 bis.Toevoeging of vervanging van een afmeetvoorwerp voor vloeistoffen
voororaletoediening enanderetoedieningsvormen
Voorwaarde waaraan moet worden voldaan: de grootte en indien van
toepassing de nauwkeurigheid van het voorgestelde afmeetvoorwerp
moeten overeenstemmen met de goedgekeurde dosering.
11.Veranderingindefabrikant(en)vandewerkzamestof
Voorwaarde waaraan moet worden voldaan: de specificaties, de synthe-
seweg en de procedures voor kwaliteitsbewaking dienen gelijk te zijn
aan die welke vermeld zijn in de reeds afgegeven vergunning of er
moet een goedkeuringscertificaat van de Europese farmacopee voor de
werkzame stof worden ingediend.
11 bis.Veranderingindenaamvaneenfabrikant vandewerkzamestof
Voorwaarde waaraan moet worden voldaan: de fabrikant van de werk-
zame stof mag niet veranderen.
11 ter.Verandering van leverancier van een halffabrikaat dat gebruikt wordt
voordefabricage vandewerkzamestof
Voorwaarde waaraan moet worden voldaan: de specificaties, synthese-
route en kwaliteitsborgingsprocedures moeten dezelfde zijn als reeds
zijn goedgekeurd.
12.Veranderinginhetfabricageprocédé voordewerkzamestof
Voorwaarden waaraan moet worden voldaan: geen negatieve gevolgen
voor de specificaties; geen veranderingen in de fysische eigenschappen
en geen nieuwe verontreinigingen of veranderingen in de concentraties
van verontreinigingen waarvoor nader veiligheidsonderzoek nodig is.1995R0542 — NL — 30.05.1998 — 001.001 — 7
(1) PB L 184 van 15. 7. 1988, blz. 61.▼B
▼M1
▼B
▼M1
▼B
▼M1
Alternatieve voorwaarde: „… of een goedkeuringscertificaat van de
Europese farmacopee wordt ingediend”.
12 bis.Verandering in de specificaties van uitgangsmateriaal of een halffabri-
kaatdatgebruiktwordtvoordefabricage vandewerkzamestof
Voorwaarde waaraan moet worden voldaan: aanscherping van specifica-
ties of toevoeging van nieuwe controles en grenswaarden.
13.Veranderingindeomvangvandechargevandewerkzamestof
Voorwaarde waaraan moet worden voldaan: uit de chargegegevens moet
blijken dat de verandering geen gevolgen heeft voor de consistentie van
de produktie of de fysische eigenschappen.
14.Veranderingindespecificaties vandewerkzamestof
Voorwaarde waaraan moet worden voldaan: de verandering moet
inhouden dat de specificaties strenger worden of dat er nieuwe controles
en grenswaarden worden toegevoegd.
15.Veranderinginhetfabricageprocédé voorhetgeneesmiddel
Voorwaarden waaraan moet worden voldaan: geen negatieve gevolgen
voor de specificaties van het geneesmiddel; het nieuwe procédé moet
qua kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid in ieder opzicht een identiek
produkt opleveren.
15 bis.Verandering in de controles die tijdens de fabricage van het product
wordentoegepast
Voorwaarde waaraan moet worden voldaan: aanscherping van specifica-
ties of toevoeging van nieuwe controles en grenswaarden.
16.Veranderingindeomvangvandechargevanheteindprodukt
Voorwaarde waaraan moet worden voldaan: de consistentie van de
produktie mag niet nadelig worden beïnvloed.
17.Veranderingindespecificaties vanhetgeneesmiddel
Voorwaarde waaraan moet worden voldaan: de verandering moet
inhouden dat de specificaties strenger worden of dat er nieuwe controles
en grenswaarden worden toegevoegd.
18.Synthese of isolatie van niet in een farmacopee opgenomen hulpstoffen
dieinhetoorspronkelijke dossierzijnbeschreven
Voorwaarden waaraan moet worden voldaan: geen negatieve gevolgen
voor de specificaties; geen nieuwe verontreinigingen of veranderingen
in de concentraties van verontreinigingen waarvoor nader veiligheidson-
derzoek nodig is; geen veranderingen in de fysisch-chemische
eigenschappen.
19.Verandering in de specificaties van een in het geneesmiddel verwerkte
hulpstof(metuitzonderingvanhulpstoffenvoorvaccins)
Voorwaarde waaraan moet worden voldaan: de verandering moet
inhouden dat de specificaties strenger worden of dat er nieuwe controles
en grenswaarden worden toegevoegd.
20.Verlengingvandehoudbaarheidstermijnzoalsdiebijhetafgevenvande
vergunningisvastgesteld
Voorwaarden waaraan moet worden voldaan: er moet stabiliteitsonder-
zoek zijn gedaan volgens het protocol dat bij het afgeven van de
vergunning is goedgekeurd; uit het onderzoek moet blijken dat aan het
eind van de nieuwe houdbaarheidstermijn nog steeds aan de goedge-
keurde specificaties wordt voldaan; de houdbaarheidstermijn mag
maximaal vijf jaar bedragen.
20 bis.Verlenging van de houdbaarheidstermijn of de herbeproevingstermijn
vandewerkzamestof
Voorwaarde waaraan moet worden voldaan: er moeten stabiliteits-
proeven zijn uitgevoerd volgens het protocol dat bij de afgifte van de
vergunning voor het in de handel brengen is goedgekeurd; uit deze
proeven moet blijken dat nog steeds aan de overeengekomen specifica-
ties aan het einde van de houdbaarheidstermijn wordt voldaan.
21.Veranderingindehoudbaarheidstermijnnaeersteopening
Voorwaarde waaraan moet worden voldaan: uit onderzoek moet blijken
dat aan het eind van de nieuwe houdbaarheidstermijn nog steeds aan de
goedgekeurde specificaties wordt voldaan.1995R0542 — NL — 30.05.1998 — 001.001 — 8
▼B
▼M1
▼B
▼M1
▼B
▼B
22.Veranderingindehoudbaarheidstermijnnareconstitutie
Voorwaarde waaraan moet worden voldaan: uit onderzoek moet blijken
dat het gereconstitueerde produkt aan het eind van de nieuwe houdbaar-
heidstermijn nog steeds aan de goedgekeurde specificaties voldoet.
23.Veranderingindeopslagomstandigheden
Voorwaarde waaraan moet worden voldaan: er moet stabiliteitsonder-
zoek zijn gedaan volgens het protocol dat bij het afgeven van de
vergunning is goedgekeurd; uit het onderzoek moet blijken dat aan het
eind van de houdbaarheidstermijn nog steeds aan de goedgekeurde
specificaties wordt voldaan.
24.Veranderingindecontroleprocedurevoordewerkzamestof
Voorwaarde waaraan moet worden voldaan: de methode moet worden
gevalideerd om aan te tonen dat de nieuwe controleprocedure minimaal
gelijkwaardig is aan de oude procedure.
24 bis.Veranderingindecontroleprocedurevanuitgangsmateriaalofeenhalf-
fabrikaatdatgebruiktwordtvoordefabricage vandewerkzamestof
Voorwaarde waaraan moet worden voldaan: uit de resultaten van de
methodevalidering moet blijken dat de nieuwe controleprocedure ten
minste gelijkwaardig is aan de vroegere procedure. Geen negatieve
gevolgen voor de specificaties.
25.Veranderingindecontroleprocedurevoorhetgeneesmiddel
Voorwaarden waaraan moet worden voldaan: geen negatieve gevolgen
voor de specificaties van het geneesmiddel; de methode moet worden
gevalideerd om aan te tonen dat de nieuwe controleprocedure minimaal
gelijkwaardig is aan de oude procedure.
26.Veranderingomtevoldoen aandebepalingen ineenaanvulling opeen
farmacopee ►M1(1)◄
Voorwaarden waaraan moet worden voldaan: de verandering mag
uitsluitend inhouden dat de nieuwe bepalingen in de aanvulling worden
gevolgd.
27.Verandering in de controleprocedure voor een niet in een farmacopee
opgenomenhulpstof
Voorwaarde waaraan moet worden voldaan: de methode moet worden
gevalideerd om aan te tonen dat de nieuwe controleprocedure minimaal
gelijkwaardig is aan de oude procedure.
28.Veranderingindecontroleprocedurevoordeprimaireverpakking
Voorwaarde waaraan moet worden voldaan: de methode moet worden
gevalideerd om aan te tonen dat de nieuwe controleprocedure minimaal
gelijkwaardig is aan de voorheen toegepaste procedure.
29.Veranderingindecontroleprocedurevooreentoedieningshulpmiddel
Voorwaarde waaraan moet worden voldaan: de methode moet worden
gevalideerd om aan te tonen dat de nieuwe controleprocedure minimaal
gelijkwaardig is aan de oude procedure.
30.Veranderingindeverpakkingsgrootte vooreengeneesmiddel
Voorwaarden waaraan moet worden voldaan: geen negatieve gevolgen
voor de specificaties van het geneesmiddel; de nieuwe inhoud is
verenigbaar met het doseringsschema en de gebruiksduur zoals deze in
de samenvatting van de kenmerken van het produkt zijn goedgekeurd;
het gaat niet om een preparaat dat parenteraal wordt toegediend.
►M1Het verpakkingsmateriaal mag niet veranderen ◄.
31.Veranderingindevormvandeprimaireverpakking
Voorwaarden waaraan moet worden voldaan: geen verandering in de
kwaliteit en de stabiliteit van het produkt in de primaire verpakking;
geen verandering in de interacties tussen primaire verpakking en
produkt.1995R0542 — NL — 30.05.1998 — 001.001 — 9
(1) Wanneer de houder van de vergunning voor het in de handel brengen verwijst naar de
laatste editie van de farmacopee, behoeft geen aanvraag voor een wijziging te wordeningediend indien de verandering wordt aangebracht binnen zes maanden na goedkeu-
ring van de herziene monografie.▼M1
▼B
▼M1
▼B
▼M1
De verandering heeft geen betrekking opeen fundamentele comp onent
van het verpakkingsmateriaal die van invloed is op de aflevering of het
gebruik van het geneesmiddel.
32.Verandering in de inscriptie, de opdruk of andere merktekens (met
uitzonderingvandebreukstrepen)optablettenofdeopdrukopcapsules,
inclusieftoevoegingofveranderingvanvoorhetmerkenvanhetproduct
gebruikte inkt
Voorwaarde waaraan moet worden voldaan: de nieuwe merktekens
mogen geen verwarring met andere tabletten of capsules veroorzaken.
33.Verandering in de afmetingen van een tablet, een capsule, een zetpil of
een ovule zonder verandering in de kwantitatieve samenstelling en de
gemiddelde massa
Voorwaarde waaraan moet worden voldaan: het oplosbaarheidsprofiel
mag niet veranderen.
34. —Verandering in het fabricageprocédé van een niet-eiwitachtig
bestanddeeldoordelatereinvoeringvaneenbiotechnologischestap
Algemene opmerkingen:— Deze specifieke wijziging is bedoeld als aanvulling op de reeds
bestaande wijzigingen die in deze specifieke context kunnen
worden toegepast, met name de wijzigingen nrs. 4, 11, 12, 18,
19 en 26.
— De communautaire wetgeving inzake specifieke groepen
producten(
1) moet worden nageleefd.
— Geneesmiddelen die een eiwitachtig bestanddeel bevatten dat via
een biotechnologisch procédé wordt verkregen, vallen binnen het
toepassingsgebied van deel A van Verordening (EEG) nr. 2309/93.
—Verandering inhetfabricageprocédé vanbestanddelen diedienente
voldoen aan een monografie in de Europese farmacopee, hetgeen is
aangetoond aan de hand van een goedkeuringscertificaat van de
Europesefarmacopee
Voorwaarde waaraan moet worden voldaan: de specificaties en de
fysisch-chemische eigenschappen mogen niet veranderen en geen
van de kenmerken van het bestanddeel mag veranderen.
—Veranderinginhetfabricageprocédévanbestanddelenwaarvooreen
nieuwe controleprocedureopverontreinigingen nodigis
Voorwaarde waaraan moet worden voldaan: de specificaties en de
fysisch-chemische eigenschappen mogen niet veranderen en geen
van de kenmerken van het bestanddeel mag veranderen. Als door
de fabricagemethode verontreinigingen kunnen achterblijven die niet
in de monografie van de farmacopee worden gecontroleerd, moeten
deze verontreinigingen worden vermeld en moet een geschikte
controleprocedure worden beschreven. Deze aanvullende controle
moet worden gespecificeerd in een goedkeuringscertificaat van de
Europese farmacopee.1995R0542 — NL — 30.05.1998 — 001.001 — 10
(1) Voor voedingsmiddelen en voedselingrediënten die voldoen aan Verordening (EG)
nr. 258/97 van het Europees Parlement en de Raad (PB L 43 van 14. 2. 1997, blz. 1),kleurstoffen die in levensmiddelen mogen worden gebruikt die vallen onder Richtlijn94/36/EG van het Europees Parlement en de Raad (PB L 237 van 10. 9. 1994, blz.13), levensmiddelenadditieven die vallen onder Richtlijn 88/388/EEG (PB L 184 van
15. 7. 1988, blz. 61), extractiemiddelen in de zin van Richtlijn 88/344/EEG van de
Raad (PB L 157 van 24. 6. 1988, blz. 28), laatstelijk gewijzigd bij Richtlijn 92/115/EEG (PB L 409 van 31. 12. 1992, blz. 31), en voedingsmiddelen of voedselingre-diënten die zijn ontstaan bij de biotechnologische stapdie in de vervaardiging/productie is ingevoerd, is geen kennisgeving van een wijziging van de voorwaarden
van een vergunning voor het in de handel brengen vereist.▼B
▼M1
▼B
BIJLAGEII
Wijzigingen in een vergunning om een geneesmiddel in de handel te
brengen waarvoor een nieuwe aanvraag nodig is, zoals bedoeld in artikel 2
Bepaalde wijzigingen in een vergunning om een geneesmiddel in de handel te
brengen moeten worden beschouwd als een fundamentele wijziging in de voor-
waarden van die vergunning en kunnen derhalve niet worden beschouwd als een
wijziging in de zin van artikel 15, lid 4, van Verordening (EEG) nr. 2309/93,zodat daarvoor geen wijzigingsprocedure kan worden gevolgd. Voor deze wijzi-
gingen, die hieronder worden vermeld, moet elke aanvraag in het kader van een
volledige wetenschappelijke beoordelingsprocedure (zoals voor het verlenen van
vergunning voor het in de handel brengen) worden bekeken. Een eventuele
vergunning of wijziging van de bestaande vergunning moet door de bevoegde
nationale instanties worden afgegeven.
Deze bijlage laat de bepalingen van artikel 4 van Richtlijn 65/65/EEG en artikel
5 van Richtlijn 81/851/EEG onverlet.
1.Veranderingen indewerkzamestof(fen):
i) toevoeging van een of meer werkzame stoffen, inclusief antigeencompo-
nenten voor vaccins;
ii) schrapping van een of meer werkzame stoffen, inclusief antigeencompo-
nenten voor vaccins;
iii) kwantitatieve wijzigingen in de werkzame stoffen;
iv) vervanging van een werkzame stof door een ander zout/ester/complex/
derivaat (met dezelfde therapeutische groep);
v) vervanging van een werkzame stof door een ander isomeer of een ander
isomeermengsel of vervanging van een mengsel door één isomeer (b.v.
vervanging van het racemaat door één enantiomeer);
vi) vervanging van een stof van een biologische oorsprong of een via
biotechnologische procédés geproduceerde stof door een stof met een
andere molekuulstructuur; wijziging van de vector die voor de produktie
van het antigeen of de grondstof wordt gebruikt, inclusief een moeder-
celbank met een andere herkomst;
vii) gebruik van een nieuwe ligand of een nieuw koppelingsmechanisme
voor een radiofarmaceuticum.
2.Veranderingen indetherapeutische indicaties (
1):
i) toevoeging van een indicatie in een andere therapeutische groep voor
behandeling, diagnose of profylaxe;
ii) verandering van een indicatie in een indicatie uit een andere therapeuti-
sche groepvoor behandeling, diagnose of p rofylaxe.
3.Veranderingen in de sterkte, de farmaceutische vorm en de toedie-
ningsweg (2):
i) verandering in de biologische beschikbaarheid;
ii) verandering in de farmacokinitiek, bij voorbeeld in de afgiftesnelheid;
iii) toevoeging van een nieuwe sterkte;
iv) wijziging of toevoeging van een nieuwe farmaceutische vorm;
v) toevoeging van een nieuwe toedieningsweg.
4.Andere veranderingen die specifiek betrekking hebben op geneesmiddelen
voor diergeneeskundig gebruik die bestemd zijn om te worden toegediend
aanvoordeproduktie vanlevensmiddelen gebruikte dieren
i) toevoegingen aan of veranderingen in de lijst van soorten waarvoor het
geneesmiddel bestemd is;
ii) Verkorting van de wachttijd na toediening van een geneesmiddel voor
diergeneeskundig gebruik indien de verandering niet gekoppeld is aan de
vaststelling of een wijziging van een maximumwaarde voor residuen
overeenkomstig Verordening (EEG) nr. 2377/90 van de Raad(3).1995R0542 — NL — 30.05.1998 — 001.001 — 11
(1) Therapeutische groep wordt gedefinieerd als het derde niveau van de ATC-indeling
(Anatomical Therapeutic Chemical).
(2) Bij parenterale toediening moet onderscheid worden gemaakt tussen intra-arteriële,
intraveneuze, intramusculaire, subcutane en andere toedieningswegen. Bij de toedieningaan pluimvee worden inhalatie, orale toediening en oculaire toediening (verneveling)voor vaccinatie als gelijkwaardige toedieningswegen beschouwd.
(
3) PB L 224 van 18. 8. 1990, blz. 1.▼M1
▼B
▼M1