02000R0847 — NL — 19.06.2018 — 001.001

Onderstaande tekst dient louter ter informatie en is juridisch niet bindend. De EU-instellingen zijn niet aansprakelijk voor de inhoud. Alleen de besluiten die zijn gepubliceerd in het Publicatieblad van de Europese Unie (te raadplegen in EUR-Lex) zijn authentiek. Deze officiële versies zijn rechtstreeks toegankelijk via de links in dit document

Gewijzigd bij:









▼B

VERORDENING (EG) Nr. 847/2000 VAN DE COMMISSIE

van 27 april 2000

tot vaststelling van de uitvoeringsbepalingen inzake de criteria voor de aanwijzing van een geneesmiddel als weesgeneesmiddel en de definities van de begrippen „gelijkwaardig geneesmiddel” en „klinische superioriteit”







Artikel 1

Doel

In deze verordening worden factoren vastgesteld die bij de uitvoering van artikel 3 van Verordening (EG) nr. 141/2000 inzake weesgeneesmiddelen in acht moeten worden genomen, en worden met het oog op de uitvoering van artikel 8 van bovengenoemde verordening definities vastgesteld van de begrippen „gelijkwaardig geneesmiddel” en „klinische superioriteit”. Zij is bedoeld als ondersteuning van potentiële initiatiefnemers, het Comité voor weesgeneesmiddelen en de bevoegde instanties bij de interpretatie van Verordening (EG) nr. 141/2000.

Artikel 2

Aanwijzingscriteria

1.

Prevalentie van een aandoening in de Gemeenschap

Om overeenkomstig artikel 3, lid 1, onder a), eerste alinea, van Verordening (EG) nr. 141/2000 aan te tonen dat een geneesmiddel bedoeld is voor de diagnose, preventie of behandeling van een levensbedreigende of chronisch invaliderende aandoening waaraan niet meer dan 5 op de 10 000 personen in de Gemeenschap lijden, zijn de volgende specifieke voorschriften van toepassing en wordt overeenkomstig de richtsnoeren die krachtens artikel 5, lid 3, van Verordening (EG) nr. 141/2000 zijn opgesteld, onderstaande documentatie verstrekt:

a) in de documentatie worden gezaghebbende referenties opgenomen waaruit blijkt dat op het moment waarop de aanvraag voor aanwijzing wordt ingediend, niet meer dan 5 op de 10 000 personen in de Gemeenschap lijden aan de ziekte of aandoening waarvoor het geneesmiddel zou worden toegediend, wanneer deze beschikbaar zijn;

b) in de gegevens worden afdoende gedetailleerde informatie over de te behandelen aandoening en een motivering van het levensbedreigende of chronisch invaliderende karakter van de aandoening opgenomen, ondersteund met wetenschappelijke of medische referenties;

c) in de door de initiatiefnemer ingediende documentatie wordt een overzicht van de relevante wetenschappelijke literatuur opgenomen of wordt naar een dergelijk overzicht verwezen en wordt informatie uit relevante databanken in de Gemeenschap opgenomen indien deze beschikbaar zijn. Wanneer er geen databank in de Gemeenschap beschikbaar is, kan worden verwezen naar databanken die in derde landen beschikbaar zijn, mits de nodige extrapolaties worden uitgevoerd;

d) wanneer een ziekte of aandoening in het kader van andere communautaire activiteiten inzake zeldzame ziekten aan de orde is gekomen, wordt deze informatie verstrekt. Wanneer ziekten of aandoeningen zijn opgenomen in financieel door de Gemeenschap gesteunde projecten teneinde de informatie over zeldzame ziekten te verbeteren, wordt een relevant extract van deze informatie, met vooral details over de prevalentie van de desbetreffende ziekte of aandoening, verstrekt.

2.

Het potentieel rendement van investeringen

Om overeenkomstig artikel 3, lid 1, onder a), tweede alinea, van Verordening (EG) nr. 141/2000 aan te tonen dat een geneesmiddel bedoeld is voor de diagnose, preventie of behandeling van een levensbedreigende, ernstig invaliderende of ernstige chronische aandoening in de Gemeenschap, en dat het weinig waarschijnlijk is dat zonder stimulerende maatregelen de opbrengst uit de afzet van het geneesmiddel in de Gemeenschap toereikend zou zijn om de noodzakelijke investering te rechtvaardigen, zijn de volgende specifieke voorschriften van toepassing en wordt overeenkomstig de krachtens artikel 5, lid 3, van Verordening (EG) nr. 141/2000 opgestelde richtsnoeren afdoende documentatie verstrekt:

a) in de gegevens worden afdoende gedetailleerde informatie over de te behandelen aandoening en een motivering van het levensbedreigende, ernstig invaliderende of ernstige en chronische karakter van de aandoening opgenomen, ondersteund met wetenschappelijke of medische referenties;

b) in de door de initiatiefnemer ingediende informatie worden gegevens opgenomen over alle kosten die de initiatiefnemer in de loop van de ontwikkeling van het geneesmiddel heeft gemaakt;

c) in de verstrekte documentatie wordt gedetailleerde informatie opgenomen over subsidies, belastingpremies of andere financiële tegemoetkomingen die binnen de Gemeenschap of in derde landen zijn ontvangen;

d) wanneer het geneesmiddel al voor een indicatie toegelaten is of voor een of meer indicaties in onderzoek is, wordt de methode die wordt gebruikt om de ontwikkelingskosten over de verschillende indicaties te verdelen, duidelijk uiteengezet en gemotiveerd;

e) er wordt een overzicht met motivering ingediend van alle ontwikkelingskosten die de initiatiefnemer na de indiening van de aanvraag voor aanwijzing verwacht te zullen maken;

f) er wordt een overzicht met motivering ingediend van alle productie- en afzetkosten die de initiatiefnemer in het verleden heeft gemaakt en de eerste tien jaar na de toelating van het geneesmiddel verwacht te zullen maken;

g) er wordt een raming met motivering ingediend van de verwachte inkomsten uit de verkoop van het geneesmiddel in de Gemeenschap in de eerste tien jaar na de toelating;

h) alle gegevens over kosten en inkomsten worden in overeenstemming met algemeen erkende boekhoudingspraktijken bepaald en worden door een registeraccountant in de Gemeenschap gewaarmerkt;

i) in de verstrekte documentatie wordt informatie opgenomen over de prevalentie en incidentie in de Gemeenschap van de aandoening waarvoor het geneesmiddel zou worden toegediend, op het moment waarop de aanvraag voor aanwijzing wordt ingediend.

3.

Andere bestaande methoden voor diagnose, preventie of behandeling

Een aanvraag voor de aanwijzing van een geneesmiddel als weesgeneesmiddel kan overeenkomstig lid 1 of lid 2 van dit artikel worden ingediend. Ongeacht of een aanvraag voor aanwijzing overeenkomstig lid 1 of lid 2 wordt ingediend, moet de initiatiefnemer daarnaast aantonen dat er geen bevredigende methode voor de diagnose, preventie of behandeling van de desbetreffende aandoening bestaat of, indien een dergelijke methode wel bestaat, dat degenen die aan de aandoening lijden aanzienlijk baat zullen hebben bij het geneesmiddel.

Om overeenkomstig artikel 3, lid 1, onder b), van Verordening (EG) nr. 141/2000 aan te tonen dat er geen bevredigende methode voor de diagnose, preventie of behandeling van de desbetreffende aandoening bestaat of, indien een dergelijke methode wel bestaat, dat degenen die aan de aandoening lijden aanzienlijk baat zullen hebben bij het geneesmiddel, zijn de volgende voorschriften van toepassing:

a) er wordt gedetailleerde informatie verstrekt over bestaande methoden voor de diagnose, preventie of behandeling van de desbetreffende aandoening die in de Gemeenschap zijn toegelaten, waarbij wordt verwezen naar de wetenschappelijke of medische literatuur of andere relevante informatie. Hierbij kan het gaan om toegelaten geneesmiddelen, medische hulpmiddelen of andere methoden voor diagnose, preventie of behandeling die in de Gemeenschap worden gebruikt;

b) er wordt een motivering gegeven van de redenen waarom de onder a) bedoelde methoden niet bevredigend worden geacht

of

c) een motivering voor de veronderstelling dat degenen die aan de aandoening lijden aanzienlijk baat zullen hebben bij het geneesmiddel waarvoor de aanvraag voor aanwijzing wordt ingediend.

4.

Algemene bepalingen

a) Een initiatiefnemer die een aanvraag voor de aanwijzing van een geneesmiddel als weesgeneesmiddel indient, dient de aanvraag voor aanwijzing in tijdens een fase van de ontwikkeling van het geneesmiddel voordat de aanvraag voor het in de handel brengen wordt ingediend. Voor een reeds toegelaten geneesmiddel kan echter wel een aanvraag voor aanwijzing voor een nieuwe therapeutische indicatie worden ingediend. In dit geval dient de houder van de vergunning voor het in de handel brengen een aanvraag voor een aparte vergunning voor het in de handel brengen in, die alleen voor de weesindicatie(s) geldt.

b) Meer dan één initiatiefnemer kan in aanmerking komen voor de aanwijzing als weesgeneesmiddel van hetzelfde geneesmiddel dat bedoeld is voor de preventie, behandeling of diagnose van dezelfde ziekte of aandoening, mits in elk geval een volledige aanvraag voor aanwijzing overeenkomstig de in artikel 5, lid 3, bedoelde richtsnoeren wordt ingediend.

c) Wanneer een geneesmiddel door het Comité voor weesgeneesmiddelen wordt aangewezen, wordt verwezen naar de aanwijzingscriteria die in hetzij artikel 2, lid 1, hetzij artikel 2, lid 2, van deze verordening worden genoemd.

Artikel 3

Definities

1. De definities in artikel 2 van Verordening (EG) nr. 141/2000 zijn van toepassing op deze termen wanneer ze in de onderhavige verordening worden gebruikt:

— onder „substantie” wordt verstaan : een bij de vervaardiging van een geneesmiddel voor menselijk gebruik gebruikte substantie, zoals gedefinieerd in artikel 1 van Richtlijn 65/65/EEG.

2. Met het oog op de tenuitvoerlegging van artikel 3 van Verordening (EG) nr. 141/2000 inzake weesgeneesmiddelen is de volgende definitie van toepassing:

— onder „aanzienlijk” wordt verstaan : een klinisch relevant voordeel of een belangrijke bijdrage tot de zorg voor patiënten.

▼M1

3. Met het oog op de uitvoering van artikel 8 van Verordening (EG) nr. 141/2000 inzake weesgeneesmiddelen zijn de volgende definities van toepassing:

a) geschrapt;

b) onder „gelijkwaardig geneesmiddel” wordt verstaan: een geneesmiddel met een of meer werkzame stoffen die gelijkwaardig zijn aan de werkzame stof of stoffen die zijn opgenomen in een reeds toegelaten weesgeneesmiddel, dat voor dezelfde therapeutische indicatie bedoeld is;

c) onder „gelijkwaardige werkzame stof” wordt verstaan: een identieke werkzame stof of een werkzame stof met dezelfde hoofdkenmerken qua molecuulstructuur (maar niet noodzakelijkerwijs volledig identieke molecuulstructuurkenmerken) en hetzelfde werkingsmechanisme. In het geval van geneesmiddelen voor geavanceerde therapie, waarbij de hoofdkenmerken qua molecuulstructuur niet volledig kunnen worden vastgesteld, wordt de gelijkwaardigheid van twee werkzame stoffen echter op basis van hun biologische en functionele kenmerken beoordeeld.

Voor de toepassing van het bovenstaande punt c) is het volgende van toepassing op:

1. chemische geneesmiddelen:

de hoofdkenmerken qua molecuulstructuur zijn de relevante structuurelementen van een werkzame stof. Het kan daarbij gaan om het hele molecuul of een deel ervan. Of twee of meer moleculen dezelfde hoofdkenmerken qua molecuulstructuur hebben, wordt vastgesteld door de structuren ervan met elkaar te vergelijken:

1.1. isomeren, mengsels van isomeren, complexen, esters, ethers, zouten en derivaten van de oorspronkelijke werkzame stof of een werkzame stof waarvan de molecuulstructuur slechts ondergeschikte verschillen heeft ten opzichte van de oorspronkelijke werkzame stof, zoals een structurele analoog, worden als gelijkwaardig beschouwd;

1.2. synthetische enkel- of dubbelstrengs polynucleotiden die uit twee of meer verschillende nucleotiden bestaan, waarbij: — het verschil in de nucleotidesequentie van purine- en pyrimidinebasen of hun derivaten gering is, worden als gelijkwaardig beschouwd. Voor antisense-nucleotiden of interfererende nucleotiden wordt toevoeging, substitutie of deletie van een nucleotide zonder significante gevolgen voor de kinetiek van hybridisatie aan de doelsequentie derhalve gewoonlijk als gelijkwaardig beschouwd; — het verschil in structuur verband houdt met wijzigingen in de ribose- of deoxyribosesuikers van de ruggengraat of met de vervanging van die suikers door synthetische analogen, worden gewoonlijk als gelijkwaardig beschouwd. Voor antisense-nucleotiden of interfererende nucleotiden worden veranderingen in de (deoxy)ribose zonder significante gevolgen voor de kinetiek van hybridisatie aan de doelsequentie, gewoonlijk als gelijkwaardig beschouwd;

2. biologische geneesmiddelen (met uitzondering van geneesmiddelen voor geavanceerde therapie):

de hoofdkenmerken qua molecuulstructuur zijn de structuurelementen van een werkzame stof die relevant zijn voor de functionele kenmerken van die stof. De hoofdkenmerken qua molecuulstructuur kunnen bestaan uit een therapeutische fractie of uit een therapeutische fractie in combinatie met een of meer aanvullende structuurelementen die significant bijdragen tot de functionele kenmerken van de werkzame stof.

Dergelijke aanvullende structuurelementen kunnen geconjugeerd, gefuseerd of op andere wijze verbonden worden met de therapeutische fractie of kunnen een uitbreiding vormen van de eiwitketen van de therapeutische fractie door toevoeging van aanvullende aminozuren. Stoffen met structuurelementen waarvoor soortgelijke modificatie- of conjugatietechnieken zijn gebruikt, resulteren gewoonlijk in gelijkwaardige stoffen.

Biologische werkzame stoffen waarvan de molecuulstructuur slechts ondergeschikte verschillen heeft ten opzichte van de oorspronkelijke biologische stof, worden als gelijkwaardig beschouwd;

2.1. eiwitachtige stoffen: als het structuurverschil wordt veroorzaakt door posttranslationele wijzigingen (zoals verschillende glycosyleringspatronen), worden de stoffen gewoonlijk als gelijkwaardig beschouwd. In uitzonderlijke gevallen kunnen bepaalde posttranslationele wijzigingen, als zij een significant effect op de functionele kenmerken van de stof hebben, echter leiden tot een niet-gelijkwaardige stof. Als het verschil in de aminozuursequentie gering is, worden de stoffen gewoonlijk als gelijkwaardig beschouwd. Twee farmacologisch verwante eiwitachtige stoffen van dezelfde groep (bijvoorbeeld met verschillen in de N-terminale methionine, of op natuurlijke wijze geëxtraheerde versus met behulp van rDNA geproduceerde eiwitten of andere kleine varianten) worden bijgevolg gewoonlijk als gelijkwaardig beschouwd. De toevoeging van een structuurelement kan echter tot gevolg hebben dat de stoffen als niet-gelijkwaardig worden beschouwd, als hierdoor significant wordt bijgedragen tot de functionele kenmerken van de stof. Monoklonale antilichamen die aan hetzelfde doelepitoop binden, worden gewoonlijk als gelijkwaardig beschouwd. Van twee monoklonale antilichaamconjugaten of fusie-eiwitten kan echter worden bepaald dat zij niet-gelijkwaardig zijn als de sequenties van de complementariteitsbepalende regio van het antilichaam of het aanvullende structuurelement van het geconjugeerde monoklonale antilichaam verschillend waren;

2.2. polysachariden: als bij de stoffen dezelfde sacharide-eenheden zich herhalen, ook als het aantal eenheden verschilt, worden zij gewoonlijk als gelijkwaardig beschouwd. Een geconjugeerd polysacharidevaccin wordt beschouwd als niet-gelijkwaardig aan een niet-geconjugeerd polysacharidevaccin met hetzelfde antigeen;

3. geneesmiddelen voor geavanceerde therapie (ATMP's):

3.1. ATMP's op basis van cellen: twee verwante geneesmiddelen op basis van cellen zijn niet gelijkwaardig als: — er verschillen in de uitgangsmaterialen of in de uiteindelijke samenstelling van het geneesmiddel zijn die significante gevolgen voor de biologische kenmerken en/of de biologische activiteit hebben, die relevant zijn voor de beoogde therapeutische werking en/of de veiligheidskenmerken van het geneesmiddel. Een verschillende bron van de uitgangsmaterialen (bv. bij autologe ATMP's) vormt op zichzelf geen reden om twee producten als niet-gelijkwaardig te beschouwen, of — er verschillen in de productietechnologie zijn die significante gevolgen voor de biologische kenmerken en/of de biologische activiteit hebben, die relevant zijn voor de beoogde therapeutische werking en/of de veiligheidskenmerken van het geneesmiddel;

3.2. geneesmiddelen voor gentherapie: twee geneesmiddelen voor gentherapie worden niet als gelijkwaardig beschouwd als er verschillen in de therapeutische sequentie, de virale vector, het overdrachtsysteem, de regulerende sequenties of de productietechnologie zijn die significante gevolgen voor de biologische kenmerken en/of de biologische activiteit hebben, die relevant zijn voor de beoogde therapeutische werking en/of de veiligheidskenmerken van het geneesmiddel. Verschillen in de therapeutische sequentie die geen significant effect hebben op de beoogde therapeutische werking, vormen op zichzelf geen reden om twee geneesmiddelen voor gentherapie als niet-gelijkwaardig te beschouwen;

3.3. genetisch gemodificeerde cellen: hierop zijn de overweging in de punten 3.1. en 3.2 van toepassing;

4. radiofarmaceutische geneesmiddelen:

radiofarmaceutische werkzame stoffen die hetzelfde zijn of die van elkaar verschillen in radionuclide, ligand, plaats van labelling of koppelingsmechanisme tussen het molecuul en de radionuclide maar hetzelfde werkingsmechanisme hebben, worden als gelijkwaardig beschouwd;

▼B

d) onder „klinisch superieur” wordt verstaan: een geneesmiddel waarvan is aangetoond dat het in een of meer van de volgende opzichten significante therapeutische of diagnostische voordelen heeft ten opzichte van een toegelaten weesgeneesmiddel:

1. een grotere werkzaamheid dan een toegelaten weesgeneesmiddel (bij adequate en goed gecontroleerde klinische trials bepaald aan de hand van een klinisch zinvol eindpunt). In het algemeen betekent dit dat vergelijkbaar bewijsmateriaal nodig is als ter ondersteuning van een claim dat twee verschillende geneesmiddelen gelijkwaardig zijn; in het algemeen zijn directe vergelijkende klinische trials nodig maar vergelijkingen op basis van andere eindpunten, met inbegrip van vervangende eindpunten kunnen worden gebruikt; in elk geval moet de methodologische aanpak worden gemotiveerd;

of

2. een grotere veiligheid bij een aanzienlijk deel van de doelgroep(en); in sommige gevallen zijn directe vergelijkende klinische trials nodig;

of

3. in uitzonderingsgevallen, wanneer noch een grotere veiligheid noch een grotere werkzaamheid is aangetoond, een andere aantoonbare belangrijke bijdrage van het geneesmiddel tot de diagnose of de patiëntenzorg.

Artikel 4

Inwerkingtreding

Deze verordening treedt in werking op de dag volgende op die van haar vaststelling door de Commissie en is met ingang van dezelfde dag van toepassing.

Deze verordening is verbindend in al haar onderdelen en is rechtstreeks toepasselijk in elke lidstaat.