1988L0320 — NL — 12.04.1999 — 002.001 — 1
Dit document vormt slechts een documentatiehulpmiddel en versch ĳnt buiten de verantwoordel ĳkheid van de instellingen
►B RICHTL ĲN VAN DERAAD
van►C1 7 juni 1988 ◄
inzake de inspectie en de verificatie van de goede laboratoriumprakt ĳken (GLP)
(88/320/EEG)
(PB L 145 van 11.6.1988, blz. 35)
Gewĳzigd b ĳ:
Publicatieblad
nr. blz. datum
►M1Richtl ĳn 90/18/EEG van de Commissie van 18 december 1989 L 11 37 13.1.1990
►M2Richtl ĳn 1999/12/EG van de Commissie van 8 maart 1999 L 77 22 23.3.1999
Gerectificeerd b ĳ:
►C1Rectificatie PB L 174 van 6.7.1988, blz. 55 (88/320)
1988L0320 — NL — 12.04.1999 — 002.001 — 2
▼B
RICHTL ĲN VAN DERAAD
van►C1 7 juni 1988 ◄
inzake de inspectie en de verificatie van de goede laboratorium-
praktĳken (GLP)
(88/320/EEG)
DE RAAD VAN DE EUROPESE GEMEENSCHAPPEN,
Gelet op het Verdrag tot oprichting van de Europese Economische
Gemeenschap, inzonderheid op artikel 100 A,
Gezien het voorstel van de Commissie(1),
In samenwerking met het Europese Parlement(2),
Gezien het advies van het Economisch en Sociaal Comité(3),
Overwegende dat de gestandaardiseerde organisatorische methoden
waarmee en de omstandigheden waaronder laboratoriumonderzoekinzake het niet-klinisch testen van chemische produkten ten behoevevan de bescherming van mens, dier en milieuwordt opgezet, u itge-voerd, vastgelegd en gerapporteerd, hierna te noemen „goede laboratori-umprakt ĳken” (GLP), voor de Lid-Staten een zekere garantie inhouden
dat de aldus verkregen testgegevens van goede kwaliteit z ĳn;
Overwegende dat de Raad van de Organisatie voor Economische
Samenwerking en Ontwikkeling (OESO) in b ĳlage 2 van z ĳn besluit
van 12 mei 1981 inzake de wederz ĳdse aanvaarding van gegevens
betreffende de evaluatie van chemicaliën, z ĳn goedkeuring heeft
gehecht aan GLP-beginselen, welke in de Gemeenschap z ĳn aange-
nomen en nader uitgewerkt b ĳRichtl ĳn 87/18/EEG van de Raad van 18
december 1986 betreffende de onderlinge aanpassing van de wettel ĳke
en bestuursrechtel ĳke bepalingen inzake de toepassing van de begin-
selen van goede laboratoriumprakt ĳken en het toezicht op de toepassing
ervan voor tests op chemische stoffen(
4);
Overwegende dat het b ĳhet testen van chemische produkten wensel ĳk
is de capaciteit van gespecialiseerd personeel en testlaboratoria nietwegens duplicatie van tests als gevolg van verschillende laboratorium-praktĳken in de Lid-Staten te verspillen; dat dit met name geldt voor de
bescherming van dieren, hetgeen beperking vereist van het aantal dier-proeven overeenkomstig Richtl ĳn 86/609/EEG van de Raad van 24
november 1986 inzake de onderlinge aanpassing van de wettel ĳke en
bestuursrechtel ĳke bepalingen van de Lid-Staten betreffende de
bescherming van dieren die voor experimentele en andere wetenschap-pelĳke doeleinden worden gebruikt (
5); dat wederz ĳdse erkenning van
de resultaten van tests waarb ĳerkende standaardmethodes gebruikt z ĳn,
een essentiële voorwaarde is voor het verminderen van het aantal expe-rimenten op dit gebied;
Overwegende dat, willen de testgegevens van laboratoria in een Lid-
Staat ook erkend worden door andere Lid-Staten, evenwel moet wordenvoorzien in een geharmoniseerd systeem voor controle op het onderzoeken inspectie van de laboratoria, ten einde te verzekeren dat z ĳvolgens
de GLP werken;
Overwegende dat de Lid-Staten de instantie aanw ĳzen voor de uitvoe-
ring van de controle op de naleving van de GLP;
Overwegende dat een comité, waarvan de leden door de Lid-Staten
worden benoemd, de Commissie b ĳde technische toepassing van deze
richtlĳn dient b ĳte staan en dient deel te nemen aan haar inspanningen
ter bevordering van het vr ĳe verkeer van goederen door de wederz ĳdse
(1) PB nr. C 13 van 17. 1. 1987, blz. 5.
(2) PB nr. C 156 van 15. 6. 1987, blz. 190, en PB nr. C 122 van 9. 5. 1988.
(3) PB nr. C 232 van 31. 8. 1987, blz. 1.
(4) PB nr. L 15 van 17. 1. 1987, blz. 29.
(5) PB nr. L 358 van 18. 12. 1986, blz. 1.
1988L0320 — NL — 12.04.1999 — 002.001 — 3
▼B
erkenning, door de Lid-Staten, van de procedures voor de controle op
het naleven van de GLP; dat het b ĳRichtl ĳn 67/548/EEG van de Raad
van 27 juni 1967 betreffende de onderlinge aanpassing van de wettel ĳke
en bestuursrechtel ĳke bepalingen inzake de indeling, de verpakking en
het kenmerken van gevaarl ĳke stoffen(1), laatstel ĳk gew ĳzigd b ĳ
Richtl ĳn 87/432/EEG (2), opgerichte Comité hiertoe dienstig kan z ĳn;
Overwegende dat dit Comité niet alleen de Commissie b ĳde toepassing
van deze richtl ĳn kan b ĳstaan, maar ook tot de uitwisseling van infor-
matie en ervaring op dit gebied kan b ĳdragen,
HEEFT DE VOLGENDE RICHTL ĲN VASTGESTELD:
Artikel 1
1. Deze richtl ĳn heeft betrekking op de inspectie en de verificatie
van de organisatorische methoden waarmee en de omstandighedenwaaronder laboratoriumonderzoek wordt opgezet, uitgevoerd, vastge-legd en gerapporteerd voor het niet-klinisch testen, met het oog op deregelgeving, van chemische produkten (b ĳvoorbeeld cosmetica, indu-
striële chemicaliën, geneesmiddelen, levensmiddelenadditieven, dier-voederadditieven, pesticiden), ten einde de effecten ervan op mens, dieren milieuna te gaan.
2. Met het oog op de toepassing van deze richtl ĳnzĳnd eG L P
omschreven in Richtl ĳn 87/18/EEG.
3. Deze richtl ĳn heeft geen betrekking op de interpretatie en
evaluatie van testresultaten.
Artikel 2
1. De Lid-Staten zien er, volgens de procedure van artikel 3, op toe
dat elk op hun grondgebied gelegen testlaboratorium dat verklaart b ĳ
het uitvoeren van tests op chemische produkten de GLP toe te passen,deze GLP ook naleeft.
2. Als aan lid 1 is voldaan en de inspectie en de verificatie bevredi-
gende resultaten opleveren, kan de betrokken Lid-Staat met gebruikma-king van de formule „Vaststelling van naleving van de GLP volgensRichtl ĳn 88/320/EEG op (datum)”, een bevestiging geven van de
verklaring van een testlaboratorium dat het laboratorium zelf alsmedede er door verrichte testen met de GLP overeenstemmen.
Artikel 3
1. De Lid-Staten w ĳzen de instanties aan die worden belast met de
inspectie van de laboratoria op hun grondgebied en met de controle vandoor laboratoria uitgevoerd onderzoek, om na te gaan of de GLPworden nageleefd.
2. De in lid 1 bedoelde instanties inspecteren het laboratorium en
controleren het onderzoek volgens de bepalingen in de b ĳlage.
Artikel 4
1. De Lid-Staten stellen jaarl ĳks een verslag op over de toepassing
van de GLP op hun grondgebied.
Dit verslag bevat een l ĳst van geïnspecteerde laboratoria, de inspectie-
datum en een korte samenvatting van de bevindingen van de inspecties.
2. De verslagen worden ieder jaar uiterl ĳk op 31 maart aan de
Commissie toegezonden. De Commissie legt deze verslagen voor aanhet in artikel 7 bedoelde Comité. Het Comité kan om meer informatiedan de in lid 1 genoemde gegevens verzoeken.
(1) PB nr. 196 van 16. 8. 1967, blz. 1/67.
(2) PB nr. L 239 van 21. 8. 1987, blz. 1.
1988L0320 — NL — 12.04.1999 — 002.001 — 4
▼B
3. De Lid-Staten zien erop toe dat commercieel gevoelige informatieen andere vertrouwel ĳke gegevens waartoe z ĳuit hoofde van de
controle op de naleving van de GLP toegang hebben, alleen wordenverstrekt aan de Commissie, aan reglementair aangewezen nationaleinstanties en aan het organisme dat een laboratorium of onderzoekfinanciert en waarvoor een specifieke inspectie of onderzoekcontrolevan direct belang is.
4. De namen van de door een aangewezen instantie geïnspecteerde
laboratoria, de houding van deze laboratoria ten opzichte van de GLP,en de data waarop de laboratoria z ĳn geïnspecteerd of controle op
onderzoek heeft plaatsgevonden, dienen niet als vertrouwel ĳke gege-
vens te worden beschouwd.
Artikel 5
1. Onverminderd artikel 6 z ĳn de resultaten van de door een Lid-
Staat uitgevoerde inspecties van laboratoria en controles op het onder-zoek in verband met de naleving van de GLP-beginselen bindend voorde andere Lid-Staten.
2. Wanneer een Lid-Staat van oordeel is dat een op z ĳn grondgebied
gevestigd laboratorium dat verklaart de GLP na te leven, deze GLP infeite niet naleeft, waardoor de betrouwbaarheid of de echtheid van hetdoor dit laboratorium uitgevoerde onderzoek kan worden onderm ĳnd,
stelt h ĳde Commissie hiervan onverw ĳld in kennis. De Commissie
deelt dit aan de andere Lid-Staten mee.
Artikel 6
1. Wanneer een Lid-Staat voldoende redenen heeft om te veronder-
stellen dat een laboratorium in een andere Lid-Staat dat verklaart deGLP na te leven, een test niet overeenkomstig de GLP heeft uitgevoerd,kan h ĳnadere inlichtingen vragen aan die Lid-Staat en met name
verzoeken om een nadere controle op het onderzoek, eventueel samenmet een nieuwe inspectie.
Indien de betrokken Lid-Staten niet tot overeenstemming kunnen
komen, stellen z ĳde andere Lid-Staten en de Commissie daarvan
onverw ĳld in kennis onder vermelding van de redenen voor hun beslis-
sing.
2. De Commissie stelt in het kader van het Comité zo spoedig
mogel ĳk een onderzoek in naar de door de Lid-Staten vermelde
redenen; z ĳtreft vervolgens passende maatregelen volgens de procedure
van artikel 8. Hierb ĳkan zĳdeskundigen van de door de Lid-Staten
aangewezen instanties om advies vragen.
3. Indien de Commissie van oordeel is dat deze richtl ĳn moet
worden gew ĳzigd ten einde voor de in lid 1 genoemde kwesties een
oplossing te vinden, stelt z ĳde procedure krachtens artikel 8 in om de
betrokken w ĳzigingen aan te nemen.
Artikel 7
1. Het krachtens artikel 20 van Richtl ĳn 67/548/EEG opgerichte
comité, hierna het „Comité” genoemd, kan alle kwesties betreffende detenuitvoerlegging van deze richtl ĳn, die aan het Comité worden voorge-
legd door de voorzitter, zowel op diens eigen initiatief als op verzoekvan een vertegenwoordiger van een Lid-Staat, in behandeling nemen;het gaat hier met name om kwesties inzake:
— de samenwerking tussen door de Lid-Staten aangewezen instanties
met betrekking tot technische en administratieve aspecten inverband met de toepassing van de GLP;
— de uitwisseling van informatie over de opleiding van inspecteurs.
2. De w ĳzigingen die nodig z ĳn om de in artikel 2, lid 2, vermelde
formule en de b ĳlage van deze richtl ĳn aan te passen aan de technische
vooruitgang, worden overeenkomstig de procedure van artikel 8 vastge-steld.
1988L0320 — NL — 12.04.1999 — 002.001 — 5
▼B
Artikel 8
1. De vertegenwoordiger van de Commissie legt aan het Comité een
ontwerp voor van de te nemen maatregelen. Het Comité brengt over ditontwerp advies uit binnen een term ĳn die de voorzitter kan bepalen naar
gelang van de urgentie van de materie. Het advies wordt uitgebrachtmet de meerderheid van stemmen die in artikel 148, lid 2, van hetVerdrag is voorgeschreven voor de aanneming van de besluiten die deRaad op voorstel van de Commissie dient te nemen. B ĳstemmingen in
het Comité worden de stemmen van de vertegenwoordigers van deLid-Staten gewogen overeenkomstig genoemd artikel. De voorzitterneemt niet aan de stemming deel.
2. De Commissie stelt de beoogde maatregelen vast wanneer z ĳin
overeenstemming z ĳn met het advies van het Comité.
Wanneer de beoogde maatregelen niet in overeenstemming z ĳn met het
advies van het Comité of indien geen advies is uitgebracht, dient deCommissie onverw ĳld de Raad een voorstel in betreffende de te nemen
maatregelen. De Raad besluit met gekwalificeerde meerderheid vanstemmen.
3. Indien de Raad binnen drie maanden na de indiening van het
voorstel b ĳde Raad geen besluit heeft genomen, worden de voorge-
stelde maatregelen door de Commissie vastgesteld.
Artikel 9
De Lid-Staten doen de nodige wettel ĳke en bestuursrechtel ĳke bepa-
lingen in werking treden om uiterl ĳk op 1 januari 1989 aan deze
richtlĳn te voldoen. Z ĳstellen de Commissie hiervan onverw ĳld in
kennis.
Artikel 10
Deze richtl ĳn is gericht tot de Lid-Staten.
1988L0320 — NL — 12.04.1999 — 002.001 — 6
▼M2
BĲLAGE
De bepalingen met betrekking tot de inspectie en de verificatie van goede
laboratoriumprakt ĳken die samengevat z ĳn in de delen A en B z ĳn die welke
respectievel ĳk gevat z ĳni nd eb ĳlagen I (de leidraad voor procedures voor het
toezicht op de naleving van goede laboratoriumprakt ĳk) en II (de leidraad voor
de uitvoering van inspecties in onderzoekinstellingen en study audits) vanbesluit-aanbeveling van de Raad van de OESO inzake de naleving van debeginselen van goede laboratoriumprakt ĳk [C(89)87(Final)] van 2 oktober 1989,
zoals herzien door het besluit van de Raad van de OESO „w ĳzigt de b ĳlagen b ĳ
besluit-aanbeveling van de Raad inzake de naleving van de beginselen van goedelaboratoriumprakt ĳk” [C(95)8(Final)] van 9 maart 1995.
DEEL A
HERZIENE LEIDRAAD VOOR PROCEDURES VOOR HET TOEZICHT OP
DE NALEVING VAN GOEDE LABORATORIUMPRAKT ĲK
Om de wederz ĳdse erkenning van de gegevens die bestemd z ĳn voor de
bevoegde instanties van de lidstaten van de OESO te vergemakkel ĳken, is het
van essentieel belang dat de procedures voor het toezicht op de naleving vanGLP worden geharmoniseerd en dat de kwaliteit en doeltreffendheid ervanvergel ĳkbaar z ĳn. Dit deel van de b ĳlage is bedoeld om de lidstaten gedetail-
leerde praktische leidraden te verschaffen voor de structuur, mechanismen enwerkw ĳzen die z ĳzouden moeten navolgen als z ĳnationale programma’s voor
toezicht op de naleving van GLP opzetten, om te bewerkstelligen dat dezeprogramma’s internationaal kunnen worden aanvaard.
Het staat vast dat de lidstaten GLP-beginselen zullen navolgen en procedures
voor het toezicht op de naleving ervan zullen opstellen, gebaseerd op de natio-nale wettel ĳke en bestuursrechtel ĳke gebruiken en gebaseerd op de prioriteiten
die ze b ĳvoorbeeld in eerste instantie en later zullen geven aan te behandelen
categorieën chemicaliën en soorten onderzoeken. Aangezien het mogel ĳki sd a t
er lidstaten z ĳn die vanwege hun wettel ĳk kader voor het toezicht op chemica-
liën meer dan één instantie voor GLP-toezicht instellen, is het mogel ĳk dat er
meer dan één programma voor de naleving van GLP wordt opgezet. De in devolgende paragrafen beschreven richtl ĳnen gelden, voor zover van toepassing,
voor elk van deze instanties en programma’s voor de naleving.
Terminologie
De begripsomschr ĳvingen die worden gegeven in de OESO-beginselen van
goede laboratoriumprakt ĳk, aangenomen in artikel 1 van Richtl ĳn 87/18/EEG
van de Raad (
1), gelden ook voor deze b ĳlage. Daarnaast z ĳn de volgende
definities van toepassing:
—GLP-beginselen: beginselen van goede laboratoriumprakt ĳk die in overeen-
stemming z ĳn met de OESO-beginselen van goede laboratoriumprakt ĳk
zoals aangenomen in artikel 1 van Richtl ĳn 87/18/EEG.
—Toezicht op de naleving van GLP: de regelmatige inspectie van onderzoekin-
stellingen en/of audit van studies, om na te gaan of de GLP-beginselenworden nageleefd.
—(Nationaal) programma voor de naleving van GLP: het door een lidstaat
opgestelde programma voor toezicht op de naleving van GLP door onderzoe-kinstellingen op z ĳn grondgebied door middel van inspecties en study audits.
—(Nationale) instantie voor GLP-toezicht: een in een lidstaat gevestigde
instantie die belast is met het toezicht op de naleving van GLP door onder-zoekinstellingen op z ĳn grondgebied en met andere taken in verband met
GLP, die eventueel op nationaal niveau worden vastgesteld. In een lidstaatkunnen verscheidene van dergel ĳke instanties gevestigd z ĳn.
—Inspectie van een onderzoekinstelling: een onderzoek ter plaatse van de
werkw ĳzen en prakt ĳken van de onderzoekinstelling om te beoordelen in
welke mate de GLP-beginselen worden nageleefd. B ĳdeze inspecties worden
de bestuursstructuren en werkw ĳzen van de onderzoekinstelling onderzocht,
worden gesprekken gevoerd met de voornaamste technische medewerkers enworden de kwaliteit en integriteit van de door de instelling verkregen gege-vens beoordeeld, waarna hierover rapport wordt uitgebracht.
—Study audit: een vergel ĳking van de onbewerkte gegevens en b ĳbehorende
aantekeningen met het interim- of eindrapport, om na te gaan of de onbe-werkte gegevens nauwgezet in het rapport z ĳn verwerkt, om na te gaan of de
onderzoeken z ĳn uitgevoerd in overeenstemming met het onderzoekplan en
(1) PB L 15 van 17. 1. 1987, blz. 29.
1988L0320 — NL — 12.04.1999 — 002.001 — 7
▼M2
de standaardwerkvoorschiften, om aanvullende informatie te verkr ĳgen die
niet in het rapport is vermeld en om vast te stellen of b ĳhet verkr ĳgen van
de gegevens prakt ĳken zĳn toegepast die afbreuk doen aan de geldigheid
ervan.
—Inspecteur: iemand die de inspecties in onderzoekinstellingen en study
audits uitvoert namens de (nationale) instantie voor GLP-toezicht.
—GLP-status: de mate waarin een onderzoekinstelling de GLP-beginselen
naleeft volgens het oordeel van de (nationale) instantie voor GLP-toezicht.
—Bevoegde instantie: een nationale instantie met wettel ĳke verantwoordel ĳk-
heid voor bepaalde aspecten die betrekking hebben op de erkenning vanchemische stoffen.
Onderdelen van procedures voor toezicht op de naleving van GLPNationale regelgeving
Een (nationaal) programma voor de naleving van GLP dient te worden
beheerd door een formeel ingestelde instantie met een welomschreven wette-lĳke status, die kan beschikken over het nodige personeel en werkt binnen
een welomschreven regelgevend kader.
De lidstaten dienen:
— ervoor te zorgen dat de (nationale) instantie voor GLP-toezicht rechtstreeks
verantwoordel ĳk is voor een adequaat „team” van inspecteurs met de nodige
technische en wetenschappel ĳke deskundigheid, dan wel dat deze instantie
uiteindel ĳk verantwoordel ĳk is voor zo’n „team”;
— documenten te publiceren betreffende het vaststellen van GLP-beginselen op
hun grondgebied;
— documenten te publiceren met nadere gegevens over het (nationale)
programma voor de naleving van GLP, waaronder gegevens over het wette-lĳke of bestuursrechtel ĳke kader waarbinnen het programma wordt uitge-
voerd en verw ĳzingen naar gepubliceerde wetten, normatieve documenten
(bĳvoorbeeld voorschriften of gedragscodes), inspectievoorschriften,
leidraden, schema’s voor de periodieke uitvoering van inspecties en/ofinspectiecriteria enz.;
— voor zowel nationaal als international gebruik gegevens b ĳte houden over
geïnspecteerde onderzoekinstellingen (en hun GLP-status) en studies waar-voor een audit is uitgevoerd.
Vertrouwel ĳkheid
(Nationale) instanties voor GLP-toezicht zullen toegang hebben tot commercieel
waardevolle gegevens; in voorkomend geval kan het zelfs nodig z ĳn dat z ĳ
commercieel belangr ĳke documenten meenemen uit een onderzoekinstelling of
dat zĳin hun rapporten in detail naar deze documenten verw ĳzen.
De lidstaten dienen:
— maatregelen te treffen om ervoor te zorgen dat de vertrouwel ĳkheid in acht
wordt genomen, niet alleen door inspecteurs, maar door eenieder die toegangheeft tot vertrouwel ĳke informatie als gevolg van activiteiten in verband met
het toezicht op de naleving van GLP;
— ervoor te zorgen dat, tenz ĳalle commercieel gevoelige en vertrouwel ĳke
informatie geschrapt is, rapporten van inspecties in onderzoekinstellingen enstudy audits uitsluitend ter beschikking worden gesteld van de bevoegdeinstanties en, in voorkomend geval, de geïnspecteerde onderzoekinstellingen,de bĳde study audits betrokken onderzoekinstellingen en/of de opdrachtge-
vers.
Personeel en opleiding
De (nationale) instanties voor GLP-toezicht dienen:
— ervoor te zorgen dat er een voldoende aantal inspecteurs beschikbaar is.
Het verreiste aantal inspecteurs is afhankel ĳk van:
a) het aantal onderzoekinstellingen dat in het (nationaal) programma voor de
naleving van GLP geregistreerd is;
b) de frequentie waarmee de GLP-status van de onderzoekinstellingen moet
worden beoordeeld;
c) het aantal en de complexiteit van de door de betrokken onderzoekinstel-
lingen verrichte studies;
1988L0320 — NL — 12.04.1999 — 002.001 — 8
▼M2
d) het aantal door de bevoegde instanties gevraagde b ĳzondere inspecties of
audits.
— ervoor te zorgen dat de inspecteurs over de nodige kwalificaties en opleiding
beschikken.
De inspecteurs dienen te beschikken over kwalificaties en praktische ervaring
op het gebied van de uiteenlopende wetenschappel ĳke disciplines die voor
het onderzoeken van chemicaliën van belang z ĳn. De (nationale) instanties
voor GLP-toezicht dienen:
a) ervoor te zorgen dat er voorzieningen worden getroffen om GLP-inspec-
teurs de nodige opleidingen te geven, waarb ĳrekening wordt gehouden
met hun individuele kwalificaties en ervaring;
b) contacten en, waar nodig, gezamenl ĳke opleidingsactiviteiten met het
personeel van (nationale) instanties voor GLP-toezicht in andere lidstatenvan de OESO te stimuleren teneinde de internationale harmonisatie vande interpretatie en toepassing van GLP-beginselen en het toezicht op denaleving van deze beginselen te bevorderen.
— erop toe te zien dat het inspectiepersoneel, met inbegrip van gecontracteerde
deskundigen, geen financiële of andere belangen heeft in de geïnspecteerdeonderzoekinstellingen, de studies waarop een audit wordt uitgevoerd of debedrĳven die opdracht geven voor dergel ĳke studies.
— de inspecteurs een passend legitimatiebew ĳs te verschaffen (b ĳvoorbeeld een
identiteitskaart).
Inspecteurs kunnen:
— deel uitmaken van het personeel in vaste dienst van de (nationale) instantie
voor GLP-toezicht;
— deel uitmaken van het personeel in vaste dienst van een instelling die los
staat van de (nationale) instantie voor GLP-toezicht;
— op contract of anderzins door de (nationale) instantie voor GLP-toezicht z ĳn
aangenomen om inspecties te verrichten of audits van studies uit te voeren.
In de laatste twee gevallen dient de uiteindel ĳke verantwoordel ĳkheid voor het
vaststellen van de GLP-status van de onderzoekinstellingen en van de kwaliteiten aanvaardbaarheid van een study audit te berusten b ĳde (nationale) instantie
voor GLP-toezicht, die in voorkomend geval tevens dient te zorgen voor even-tuele maatregelen op grond van de resultaten van de inspecties in onderzoekin-stellingen of de study audits.
(Nationale) programma’s voor de naleving van GLP
Het toezicht op de naleving van GLP heeft tot doel vast te stellen of de
onderzoekinstellingen voor de uitvoering van studies de GLP-beginselen z ĳn
nagekomen en kunnen garanderen dat de verkregen gegevens van voldoendekwaliteit z ĳn. Zoals hierboven vermeld dienen de lidstaten nadere gegevens over
hun (nationaal) programma voor de naleving van GP bekend te maken. Dit houdtonder meer in dat:
— toepassingsgebied en omvang van het programma worden omschreven.
Een (nationaal) programma voor de naleving van GLP kan alleen betrekking
hebben op een beperkte groep van chemische stoffen, b ĳvoorbeeld indu-
striële chemicaliën, bestr ĳdingsmiddelen of geneesmiddelen, maar kan ook
alle chemische stoffen omvatten. Wat het toepassingsgebied van het toezichtbetreft, dienen zowel de groepen van chemische stoffen als de typen vanonderzoeken, b ĳvoorbeeld fysisch, chemisch, toxicologisch en/of ecotoxico-
logisch, te worden vermeld;
— wordt aangegeven op grond van welke regeling onderzoekinstellingen in het
programma voor de naleving van GLP worden opgenomen.
Het naleven van GLP-beginselen die betrekking hebben op gegevens over de
veiligheid voor gezondheid en milieuku nnen dwingend worden opgelegd.Onderzoekinstellingen moeten de mogel ĳkheid hebben een inspectie op nale-
ving van de GLP-beginselen zelf aan te vragen b ĳde betrokken (nationale)
instantie voor GLP-toezicht;
— informatie wordt verstrekt over categorieën inspecties in onderzoekinstel-
lingen en study audits.
In een (nationaal) programma voor de naleving van GLP dienen
a) inspecties in onderzoekinstellingen te worden uitgevoerd. Deze inspecties
omvatten zowel een algemene inspectie van de onderzoekinstelling alseen study audit van een of meer lopende of voltooide studies;
b) bĳzondere inspecties in onderzoekinstellingen of study audits te worden
uitgevoerd op verzoek van een bevoegde instantie, b ĳvoorbeeld inspecties
of study audits op grond van vragen in verband met de indiening vangegevens b ĳeen bevoegde instantie;
1988L0320 — NL — 12.04.1999 — 002.001 — 9
▼M2
— wordt aangegeven over welke bevoegdheden inspecteurs beschikken wat
betreft hun toegang tot onderzoekinstellingen en tot gegevens waaroveronderzoekinstellingen beschikken (zoals specimens, standaardwerkvoor-schriften en andere documentatie).
Hoewel inspecteurs onderzoekinstellingen gewoonl ĳk niet tegen de wens van
de leiding zullen willen betreden, kunnen er zich omstandigheden voordoen,waaronder toegang tot de onderzoekinstellingen en de gegevens van essen-tieel belang z ĳn voor de bescherming van de volksgezondheid of het milieu.
Voor dergel ĳke gevallen dienen de bevoegdheden waarover de (nationale)
instantie voor GLP-toezicht beschikt, te worden gedefinieerd;
— de procedures voor inspecties in onderzoekinstellingen en study audits met
het oog op het toezicht op de naleving van GLP z ĳn beschreven.
In de documentatie dient te worden aangegeven welke werkw ĳzen zullen
worden gevolgd om zowel de organisatorische aspecten als de omstandig-heden waaronder de planning, uitvoering, bewaking en rapportage van destudies plaatsvinden, te onderzoeken. Leidraden voor dergel ĳke werkw ĳzen
zĳn opgenomen in deel B van deze b ĳlage;
— wordt omschreven welke maatregelen naar inleiding van inspecties en study
audits kunnen worden getroffen.
Verdere afhandeling van inspecties in onderzoekinstellingen en study audits
Nadat een inspectie in een onderzoekinstelling of een study audit heeft plaatsge-
vonden, dient de inspecteur een schriftel ĳk rapport over z ĳn bevindingen op te
stellen.
De lidstaten dienen maatregelen te treffen indien t ĳdens of na een inspectie in
een onderzoekinstelling of een study audit bl ĳkt dat GLP-beginselen niet worden
nageleefd. Deze maatregelen dienen te worden beschreven in documenten van de(nationale) instantie voor GLP-toezicht.
Indien b ĳeen inspectie in een onderzoekinstelling of een study audit slechts
geringe afw ĳkingen met betrekking tot de GLP-beginselen worden vastgesteld,
dient de onderzoekinstelling te worden verzocht deze kleine afw ĳkingen te
corrigeren. Eventueel kan het nodig z ĳn dat de inspecteur, op een passend
tĳdstip, de onderzoekinstelling opnieuw bezoekt om te controleren of de veran-
deringen z ĳn doorgevoerd.
Indien geen of slechts kleine afw ĳkingen z ĳn gevonden, kunnen de (nationale)
instanties voor GLP-toezicht:
— een verklaring opstellen dat de onderzoekinstelling geïnspecteerd is en dat
gebleken is dat deze overeenkomstig de GLP-beginselen functioneert. Hierb ĳ
worden de datum van inspectie en, indien van toepassing, de typen studiesdie op dat t ĳdstip in de onderzoekinstelling werden geverifieerd, vermeld.
Dergel ĳke verklaringen kunnen worden gebruikt ter informatie van (natio-
nale) instanties voor GLP-toezicht in andere lidstaten van de OESO,
en/of
— de bevoegde instantie, die om een study audit verzocht heeft, een gedetail-
leerd rapport van de resultaten aanbieden.
Indien ernstige afw ĳkingen worden gevonden, zullen de maatregelen die de door
de (nationale) instanties voor GLP-toezicht getroffen worden afhangen van despecifieke omstandigheden van elke vaststelling en van de wettel ĳke of bestuurs-
rechtel ĳke bepalingen op grond waarvan het GLP-toezicht in het betrokken land
is opgezet. Voorbeelden van mogel ĳke maatregelen z ĳn:
— het verstrekken van een verklaring met details van de gevonden gebreken of
tekortkomingen die afbreuk kunnen doen aan de geldigheid van de in deonderzoekinstelling verrichte studies;
— het verstrekken van een aanbeveling aan een bevoegde instantie om een
studie af te keuren;
— opschorting van inspecties of study audits in een onderzoekinstelling en,
bĳvoorbeeld, indien bestuursrechtel ĳk mogel ĳk, verw ĳdering van de onder-
zoekinstelling uit het (nationale) programma voor de naleving van GLP of uiteventuele bestaande l ĳsten of registers van onderzoekinstellingen die z ĳn
onderworpen aan GLP-inspecties;
— te eisen dat een verklaring met een gedetailleerde omschr ĳving van de
afwĳkingen b ĳbepaalde rapporten van studies wordt gevoegd;
— gerechtel ĳke maatregelen, als deze op grond van de omstandigheden verant-
woord z ĳn en op grond van de wettel ĳk en bestuursrechtel ĳke procedures
mogel ĳkzĳn.
1988L0320 — NL — 12.04.1999 — 002.001 — 10
▼M2
Beroepsprocedures
Normaliter zullen problemen of meningsverschillen tussen inspecteurs en de
leiding van een onderzoekinstelling t ĳdens de inspectie of een study audit
worden opgelost. Het zal echter niet alt ĳd mogel ĳkzĳn overeenstemming te
bereiken. Derhalve dient te worden voorzien in een procedure aan de handwaarvan een onderzoekinstelling bezwaar kan maken tegen de resultaten van eeninspectie in een onderzoekinstelling of een study audit in het kader van hettoezicht op de naleving van GLP en/of tegen de maatregelen die de instantiesvoor GLP-toezicht op grond daarvan willen nemen.
DEEL B
HERZIENE LEIDRAAD VOOR DE UITVOERING VAN INSPECTIES IN
ONDERZOEKINSTELLINGEN EN STUDY AUDITS
Inleiding
Dit deel van de b ĳlage heeft tot doel leidraden te geven voor de uitvoering van
inspecties in onderzoekinstellingen en study audits die door de lidstaten van deOESO wederz ĳds worden erkend. Ze heeft hoofdzakel ĳk betrekking op inspec-
ties in onderzoekinstellingen, een activiteit die een groot deel van de t ĳd van de
GLP-inspecteurs in beslag neemt. Een inspectie van een onderzoekinstellingomvat meestal een study audit of „review”; daarnaast zullen evenwel van t ĳd tot
tĳd ook study audits moeten worden verricht op verzoek van b ĳvoorbeeld een
bevoegde instantie. Algemene leidraden voor de uitvoering van study auditsworden gegeven aan het einde van deze b ĳlage.
Inspecties in onderzoekinstellingen worden uitgevoerd om de graad van confor-
miteit van de onderzoekinstellingen en studies met de GLP-beginselen en deintegriteit van gegevens vast te stellen ten einde te verzekeren dat de geprodu-ceerde gegevens van voldoende kwaliteit z ĳn voor beoordeling en besluitvor-
ming door nationale bevoegde instanties. Na uitvoering van de inspecties wordenrapporten opgesteld, waarin wordt beschreven in hoeverre een onderzoekinstel-ling voldoet aan de GLP-beginselen. De inspecties dienen regelmatig en oproutinebasis plaats te vinden, om de mate van naleving van GLP in de onderzoe-kinstellingen vast te stellen en b ĳte houden.
Een nadere uitleg omtrent veel van de punten in dit deel van de b ĳlage is te
vinden in de consensusdocumenten van de OESO over GLP (b ĳvoorbeeld over
de rol en de verantwoordel ĳkheden van de onderzoekleider).
Terminologie
De definities van termen die worden gegeven in de OESO-beginselen van goede
laboratoriumprakt ĳk, aangenomen in artikel 1 van Richtl ĳn 87/18/EEG en in
deel A van de b ĳlage b ĳdeze richtl ĳn gelden ook voor dit deel van de b ĳlage.
Inspecties in onderzoekinstellingen
Inspecties van de naleving van de GLP-beginselen kunnen plaatsvinden in elke
onderzoekinstelling die, met het oog op de regelgeving, gegevens over de veilig-heid voor gezondheid of milieuprodu ceert. In voorkomend geval moeten deinspecteurs een audit uitvoeren van gegevens over de fysische, chemische, toxi-cologische of ecotoxicologische eigenschappen van een stof of preparaat. Inbepaalde gevallen kan het nodig z ĳn dat de inspecteurs een beroep doen op
deskundigen op specifieke vakgebieden.
De grote diversiteit van de instellingen (zowel wat de fysieke indeling als wat de
bestuursstructuur betreft) en de verscheidenheid aan soorten studies waarmee deinspecteurs te maken kr ĳgen, hebben tot gevolg dat de inspecteurs hun eigen
beoordelingsvermogen dienen te gebruiken om vast te stellen in welke mate enomvang aan de beginselen van GLP wordt voldaan. Desondanks dienen deinspecteurs b ĳde beoordeling of in een bepaalde onderzoekinstelling of b ĳeen
bepaalde studie de betrokken beginselen in voldoende mate z ĳn nageleefd, te
streven naar een consistente benadering.
1988L0320 — NL — 12.04.1999 — 002.001 — 11
▼M2
In de volgende hoofdstukken wordt een leidraad gegeven voor de inspectie van
de verschillende onderdelen van de onderzoekinstelling, haar personeel en dewerkw ĳzen die waarsch ĳnlĳk door de inspecteurs worden onderzocht. In elk
hoofdstuk is er een toelichting van het doel, alsmede een illustratieve l ĳst van
specifieke aspecten die t ĳdens een inspectie aan de orde kunnen komen. De
lĳsten hebben niet de intentie volledig te z ĳn en dienen ook niet als zodanig te
worden beschouwd.
De inspecteurs dienen zich niet bezig te houden met de wetenschappel ĳke opzet
van het onderzoek of met de interpretatie van de resultaten van onderzoekbetreffende de risico’s voor de volksgezondheid of het milieu. Dit valt onder deverantwoordel ĳkheid van de bevoegde instanties b ĳwie deze gegevens met het
oog op de regelgeving worden ingediend.
Het valt niet te verm ĳden dat inspecties in onderzoekinstellingen en study audits
de normale gang van zaken in de onderzoekinstelling verstoren. Daarom moeteninspecteurs hun werkzaamheden zorgvuldig plannen en, voor zover mogel ĳk,
rekening houden met de wensen van de leiding in verband met het t ĳdstip van de
bezoeken aan bepaalde delen van de instelling.
De inspecteurs zullen t ĳdens hun inspecties en study audits toegang hebben tot
vertrouwel ĳke, commercieel waardevolle informatie. Het is van essentieel belang
dat zĳverzekeren dat deze informatie uitsluitend ter beschikking gesteld wordt
aan bevoegd personeel. Hun verantwoordel ĳkheden in dit verband worden vast-
gelegd in hun (nationale) programma voor toezicht op de naleving van GLP.
Inspectieprocedures
Voorbereiding
Doel: de inspecteur op de hoogte brengen van de organisatiestructuur, de ruimte-
lĳke indeling van de gebouwen en de verscheidenheid aan onderzoek van de
instelling die zal worden geïnspecteerd.
Voordat z ĳeen inspectie in een onderzoekinstelling of een study audit
verrichten, dienen de inspecteurs zich op de hoogte te stellen omtrent de tebezoeken instelling. De informatie die over een instelling beschikbaar is, moetworden doorgenomen. Deze informatie kan bestaan uit eerdere inspectierap-porten, de indeling van de onderzoekinstelling, organisatieschema’s, onderzoeks-rapporten, protocollen en curricula vitae (cv’s) van het personeel. Uit dergel ĳke
documenten wordt informatie verkregen over:
— het type, de omvang en de indeling van de instelling,
— de verscheidenheid aan onderzoek, waarmee men t ĳdens de inspectie naar
alle waarsch ĳnlĳkheid te maken kr ĳgt,
— de organisatiestructuur van de instelling.
Met name dienen de inspecteurs aandacht te schenken aan eventuele tekortko-
mingen die b ĳeerdere inspecties z ĳn vastgesteld. Wanneer geen eerdere inspec-
ties hebben plaatsgevonden, kan een oriënterend bezoek plaatsvinden om rele-vante informatie te verkr ĳgen.
Aan de onderzoekinstellingen kan worden meegedeeld op welke datum en op
welk t ĳdstip de inspecteurs zullen komen, wat het doel van hun bezoek is en de
tĳdspanne die z ĳnodig achten om in de instelling te bl ĳven. Zodoende kan de
onderzoekinstelling ervoor zorgen dat het nodige personeel en de gewenstedocumentatie beschikbaar z ĳn. Indien specifieke documenten of aantekeningen
moeten worden onderzocht, kan het nuttig z ĳn dit van tevoren aan de onderzoe-
kinstelling mede te delen, zodat z ĳtĳdens de inspectie onmiddell ĳk beschikbaar
zĳn.
Openingsgesprek
Doel: de leiding en het personeel van de instelling in kennis stellen van de reden
van de inspectie of study audit die zal plaatsvinden en aangeven om welke delenvan de onderzoekinstelling, voor audit geselecteerde onderzoeken, documentenen medewerkers het waarsch ĳnlĳk zal gaan.
De administratieve en praktische details van een inspectie of study audit dienen
aan het begin van het bezoek met de leiding van de instelling te wordenbesproken. T ĳdens het openingsgesprek moeten de inspecteurs:
— het doel en de draagw ĳdte van het bezoek uiteenzetten;
— aangeven welke documentatie nodig is voor de inspectie, b ĳvoorbeeld l ĳsten
van lopend en voltooid onderzoek, onderzoekplannen, standaardwerkvoor-schriften en onderzoeksrapporten. B ĳdeze gelegenheid dient overeenstem-
1988L0320 — NL — 12.04.1999 — 002.001 — 12
▼M2
ming te worden bereikt over de toegang tot relevante documenten en moeten
zo nodig regelingen worden getroffen voor het kopiëren daarvan;
— een duidel ĳk inzicht kr ĳgen in of informatie vragen omtrent de organisatie-
structuur en het personeelsbestand van de instelling;
— informeren of er in de delen van de onderzoekinstelling waar GLP-onderzoek
wordt uitgevoerd, ook onderzoek wordt uitgevoerd waarvoor de GLP-begin-selen niet gelden;
— een eerste keuze maken uit de delen van de instelling die t ĳdens de inspectie
zullen worden onderzocht;
— beschr ĳven welke documenten en specimens nodig z ĳn voor de audit van
lopend of voltooid onderzoek;
— aangeven dat er aan het eind van de inspectie een afsluitend gesprek zal
worden gehouden.
Alvorens een inspectie verder uit te voeren, is het raadzaam dat de inspecteurs
contact opnemen met de afdeling kwaliteitsbewaking van de onderzoekinstelling.
Over het algemeen zal het nuttig z ĳn dat inspecteurs t ĳdens de inspectie van een
instelling worden vergezeld door een lid van de afdeling kwaliteitsbewaking vande instelling.
Inspecteurs kunnen verlangen dat z ĳde beschikking kr ĳgen over een ruimte
waar z ĳdocumenten kunnen onderzoeken en andere activiteiten kunnen
verrichten.
Organisatie en personeel
Doel: nagaan of de onderzoekinstelling beschikt over voldoende en afdoende
gekwalificeerd personeel en ondersteunende diensten voor de aard en hoeveel-heid van het uitgevoerde onderzoek, of de organisatorische structuur aan de eisenvoldoet en of het beleid van de leiding ten aanzien van opleiding en beschermingvan de gezondheid van het personeel in overeenstemming is met het onderzoekdat in de instelling plaatsvindt.
De leiding dient te worden verzocht bepaalde documenten te verstrekken,
bĳvoorbeeld:
— plattegronden;
— grafische voorstellingen van de bestuurl ĳke en wetenschappel ĳke organisatie
van de instelling;
— cv’s van het personeel dat betrokken is b ĳde voor de study audits geselec-
teerde typen onderzoek;
—lĳst(en) van lopend en voltooid onderzoek met informatie over het type
onderzoek, begin- en einddatum, testsysteem, toedieningsw ĳze van de te
testen stof en naam van de onderzoekleider;
— een beschr ĳving van het beleid inzake de bescherming van de gezondheid
van het personeel;
— een beschr ĳving van de taken van het personeel en programma’s en regi-
stratie voor de opleiding van het personeel;
— een register voor de standaardwerkvoorschriften van de instelling;— specifieke standaardwerkvoorschriften in verband met de studies of de werk-
wĳzen die worden geïnspecteerd of geaudit;
—lĳst(en) van onderzoeksleiders en opdrachtgevers die geassocieerd z ĳn met
de te auditen studies.
De inspecteur controleert met name:
—lĳsten van lopend en voltooid onderzoek om het niveauvan de door de
onderzoekinstelling uitgevoerde werkzaamheden te beoordelen;
— de identiteit en de kwalificaties van de onderzoekleider(s), het hoofd van de
afdeling kwaliteitsbewaking en ander personeel;
— of er standaardwerkvoorschriften z ĳn voor alle relevante onderzoeksge-
bieden.
Het programma voor kwaliteitsbewaking
Doel: nagaan of de mechanismen die worden gebruikt om de leiding te verze-
keren dat het onderzoek overeenkomstig de GLP-beginselen wordt uitgevoerd,toereikend z ĳn.
Het hoofd van de afdeling kwaliteitsbewaking moet worden verzocht uiteen te
zetten welke systemen en methodes worden gebruikt voor inspecties van entoezicht op onderzoek in het kader van de kwaliteitsbewaking en welk systeem
1988L0320 — NL — 12.04.1999 — 002.001 — 13
▼M2
wordt gebruikt om de waarnemingen die ten behoeve van kwaliteitsbewaking
worden gedaan, vast te leggen. De inspecteurs controleren:
— de kwalificaties van het hoofd van de afdeling kwaliteitsbewaking en van alle
personeel van deze afdeling;
— of de afdeling kwaliteitsbewaking onafhankel ĳk van het b ĳhet onderzoek
betrokken personeel functioneert;
— hoe de afdeling kwaliteitsbewaking inspecties plant en uitvoert en de aange-
geven kritieke fasen in een onderzoek controleert en welke middelen erbeschikbaar z ĳn voor inspecties en toezicht ten behoeve van kwaliteitsbewa-
king;
— of er, indien de onderzoeken zo kort duren dat het niet haalbaar is elk
onderzoek afzonderl ĳk te controleren, voorzieningen z ĳn getroffen om steek-
proefsgew ĳze controles te verrichten;
— de omvang en diepgang van de kwaliteitsbewaking in alle fasen van de
uitvoering van het onderzoek;
— de omvang en diepgang van de kwaliteitsbewaking b ĳroutinewerkzaam-
heden in de onderzoekinstelling;
— de procedures voor kwaliteitsbewaking die worden gevolgd om het eindrap-
port te controleren op overeenstemming met de onbewerkte gegevens;
— of de leiding rapporten ontvangt van de afdeling kwaliteitsbewaking over
problemen die afbreuk kunnen doen aan de kwaliteit of integriteit van eenstudie;
— de maatregelen die de afdeling kwaliteitsbewaking treft indien er afw ĳkingen
worden gevonden;
— de eventuele rol van de afdeling kwaliteitsbewaking als onderzoek of delen
van onderzoek plaatsvinden in contractlaboratoria;
— de eventuele rol van de afdeling kwaliteitsbewaking b ĳde beoordeling,
herziening en b ĳwerking van de standaardwerkvoorschiften.
Voorzieningen
Doel: nagaan of de omvang, het ontwerp en de locatie van de onderzoekinstel-
ling, binnen of buiten, voldoen aan de eisen van het onderzoek dat daar wordtuitgevoerd.
De inspecteur controleert of:
— het ontwerp een voldoende mate van scheiding toelaat, zodat b ĳvoorbeeld te
testen stoffen, dieren, voeders en pathologische specimens van een bepaaldonderzoek niet met die van een ander kunnen worden verward;
— er goed functionerende procedures voor klimaatbewaking en -registratie z ĳn
in kritische ruimten zoals ruimten voor dieren en andere biologische testsys-temen, opslagruimten voor te testen stoffen en laboratoriumruimten;
— de algemene gang van zaken in de verschillende voorzieningen goed is en er,
zo nodig, procedures z ĳn voor de bestr ĳding van ongewenste organismen.
Verzorging, huisvesting en onderbrenging van biologische testsystemen
Doel: indien in de onderzoekinstelling onderzoek wordt verricht waarb ĳdieren
of andere biologische testsystemen worden gebruikt, nagaan of de voorzieningenen voorwaarden voor de verzorging, huisvesting en onderbrenging ervan toerei-kend z ĳn om stress en andere problemen die het testsysteem en dus de kwaliteit
van de gegevens kunnen beïnvloeden, te verm ĳden.
Het is mogel ĳk dat in een instelling onderzoek wordt verricht waarvoor een
verscheidenheid aan dier- of plantensoorten, alsmede microbiële of andere cellu-laire of subcellulaire systemen nodig is. De aard van de gebruikte testsystemen isbepalend voor de aspecten van de verzorging, huisvesting of onderbrenging diedoor de inspecteur worden gecontroleerd. Aan de hand van z ĳn beoordelingsver-
mogen gaat de inspecteur na of:
— er voldoende voorzieningen z ĳn voor de gebruikte testsystemen en voor de
onderzoekvereisten;
— er regelingen z ĳn om dieren en planten die in de instelling worden binnenge-
bracht onder quarantaine te stellen en of deze regelingen naar behorenfunctioneren;
— er regelingen z ĳn om dieren (of zo nodig andere elementen van een testsys-
teem), waarvan bekend is of vermoed wordt dat z ĳziek z ĳn of dragers van
een ziekte z ĳn, te isoleren;
— gezondheid, gedrag en andere aspecten, al naar gelang het type testsysteem,
voldoende worden gecontroleerd en geregistreerd;
1988L0320 — NL — 12.04.1999 — 002.001 — 14
▼M2
— de apparatuur om de voor elk testsysteem vereiste omgevingscondities te
handhaven adequaat, goed onderhouden en doelmatig is;
— dierenkooien, rekken, tanks en andere behuizingen alsmede b ĳkomende
uitrusting voldoende schoon worden gehouden;
— analyses om de omgeving en technische installaties te controleren naar
behoren worden verricht;
— er voorzieningen z ĳn voor de verw ĳdering en vernietiging van dierl ĳk afval
en afval van de testsystemen, welke zodanig functioneren dat overlast vanongedierte, stank, de kans op ziekten en milieuvervuiling minimaal z ĳn;
— er opslagruimten z ĳn voor diervoeders of soortgel ĳke materialen voor alle
testsystemen; of deze ruimten niet worden gebruikt voor de opslag vanandere materialen, zoals te testen stoffen, bestr ĳdingsmiddelen of desinfecte-
rende middelen en of z ĳgescheiden z ĳn van de ruimten waar dieren gehuis-
vest z ĳn of andere biologische testsystemen gehouden worden;
— opgeslagen voeders en strooisel beschermd z ĳn tegen aantasting als gevolg
van slechte omgevingsinvloeden, ongedierte of besmetting.
Apparatuur, materialen, reagentia en specimens
Doel: nagaan of de onderzoekinstelling beschikt over goed opgestelde operatio-
nele apparatuur, of hoeveelheid en capaciteit hiervan voldoende z ĳn voor de
onderzoeken die in de instelling worden verricht en of de materialen, reagentiaen specimens naar behoren worden geëtiketteerd, gebruikt en opgeslagen.
De inspecteur controleert of:
— de apparatuur schoon is en in goede staat verkeert;
— een registratie wordt b ĳgehouden van de werking, het onderhoud, de verifi-
catie, de kalibratie en de validering van de meetinstrumenten en apparatuur(met inbegrip van geautomatiseerde systemen);
— materialen en chemicaliën naar behoren z ĳn geëtiketteerd en b ĳde juiste
temperatuur z ĳn opgeslagen en of vervaldata niet worden overschreden. Op
etiketten van reagentia dienen herkomst, identiteit, concentratie en/of anderenuttige informatie te worden vermeld;
— de identificatie van de specimens gebeurt in relatie met het testsysteem,
onderzoek, aard en datum van verzameling;
— de gebruikte apparaten en materialen de testsystemen niet merkbaar beïn-
vloeden.
Testsystemen
Doel: nagaan of er goede procedures z ĳn voor de behandeling en controle van de
verscheidenheid aan testsystemen die nodig z ĳn voor het in de instelling
verrichte onderzoek, b ĳvoorbeeld chemische en fysische systemen, cellulaire en
microbiële systemen, planten of dieren.
Fysische en chemische systemen
De inspecteur controleert of:
— de stabiliteit van test- en referentiestoffen bepaald werd en of de in de
onderzoekplannen gespecificeerde referentiestoffen z ĳn gebruikt, indien dit
vereist wordt door de onderzoekplannen;
— gegevens die in geautomatiseerde systemen worden gegenereerd als
grafieken, recorder- of computeruitdraaien, als ruwe gegevens worden gere-gistreerd en gearchiveerd.
Biologische testsystemen
Afgezien van de relevante aspecten die hierboven worden genoemd met betrek-
king tot de verzorging, huisvesting of onderbrenging van biologische testsys-temen, controleert de inspecteur of:
— testsystemen worden gebruikt zoals aangegeven in de onderzoekplannen;
— testsystemen t ĳdens het onderzoek in voldoende mate en, indien nodig en
van toepassing, op eenduidige w ĳze geïdentificeerd z ĳn; dat er registratie
van de ontvangst van testsystemen plaatsvindt en dat het aantal ontvangen,gebruikte, vervangen of gedankte testsystemen volledig wordt vastgelegd;
— de huisvesting of kooien van testsystemen op duidel ĳke wĳze voorzien z ĳn
van identificatie met alle vereiste informatie;
1988L0320 — NL — 12.04.1999 — 002.001 — 15
▼M2
— onderzoeken die met dezelfde diersoorten (of dezelfde biologische testsys-
temen) maar met verschillende stoffen worden verricht, voldoende van elkaargescheiden z ĳn;
— diersoorten (en andere biologische testsystemen) qua ruimte of t ĳd voldoende
gescheiden z ĳn;
— de omgeving waarin het biologische testsysteem zich bevindt, overeenstemt
met de specificaties in het onderzoekplan of in de standaardwerkvoor-schriften wat aspecten als temperatuur of dag- en nachtcyclus betreft;
— de ontvangst, behandeling, huisvesting of herberging, verzorging en beoorde-
ling van de gezondheid worden geregistreerd op een w ĳze die voor de
testsystemen geschikt is;
— onderzoek, quarantaine, morbiditeit, mortaliteit, gedrag, diagnose en behan-
deling van dierl ĳke en plantaardige testsystemen of andere soortgel ĳke
aspecten, al naar gelang de aard van het biologische testsysteem schriftel ĳk
wordt vastgelegd;
— er voorzieningen z ĳn getroffen voor een correcte verw ĳdering van testsys-
temen na afloop van het onderzoek.
Test- en referentiestoffen
Doel: nagaan of de onderzoekinstelling procedures heeft: i) om ervoor te zorgen
dat identiteit, sterkte, hoeveelheid en samenstelling van test- en referentiestoffenovereenstemmen met de specificaties en ii) om deze stoffen naar behoren teontvangen en op te slaan.
De inspecteur controleert of:
— er schriftel ĳke registratie plaatsvindt van de ontvangst (met inbegrip van
identificatie van de verantwoordel ĳke persoon) en van de behandeling, de
bemonstering, het gebruik en de opslag van test- en referentiestoffen;
— verpakkingen van test- of referentiestoffen naar behoren geëtiketteerd z ĳn;
— de opslagomstandigheden geschikt z ĳn voor het behoud van de concentratie,
zuiverheid en stabiliteit van de test- en referentiestoffen;
— de bepaling van de identiteit, de zuiverheid, de samenstelling en de stabiliteit
en maatregelen voor de preventie van contaminatie van de test- en referentie-stoffen schriftel ĳk worden vastgelegd, waar dat van toepassing is;
— er werkvoorschriften z ĳn om de homogeniteit en stabiliteit van mengsels die
test- en referentiestoffen bevatten, te bepalen, waar dat van toepassing is;
— containers van mengsels (of verdunningen) van test- en referentiestoffen
geëtiketteerd z ĳn en aantekening wordt gehouden van de homogeniteit en
stabiliteit van de inhoud ervan, waar dat van toepassing is;
— er in het geval van onderzoeken die langer dan vier weken duren, voor
analytische doeleinden monsters z ĳn genomen uit elke charge/lot test- en
referentiestoffen en deze voor een geschikte periode z ĳn bewaard;
— er werkvoorschriften z ĳn voor het mengen van stoffen teneinde een foutieve
identificatie of onderlinge contaminatie te verm ĳden.
Standaardwerkvoorschriften
Doel: nagaan of de onderzoekinstelling beschikt over op schrift gestelde stan-
daardwerkvoorschriften voor alle belangr ĳke aspecten van de werkzaamheden,
aangezien het toepassen van op schrift gestelde standaardwerkvoorschriften éénvan de belangr ĳkste beheerstechnieken voor de controle van de werkzaamheden
in de instelling is. Deze voorschriften hebben rechtstreeks betrekking op deroutinewerkzaamheden in de door de onderzoekinstelling uitgevoerde onder-zoeken.
De inspecteur controleert of:
— er in elke ruimte onmiddell ĳk beschikbare relevante geautoriseerde exem-
plaren van de standaardwerkvoorschriften voorhanden z ĳn;
— er procedures z ĳn voor de herziening en b ĳwerking van de standaardwerk-
voorschriften;
— eventuele w ĳzigingen of veranderingen van standaardwerkvoorschriften z ĳn
geautoriseerd en gedateerd;
— er een historisch archief van de standaardwerkvoorschriften wordt b ĳge-
houden;
— er standaardwerkvoorschriften beschikbaar z ĳn voor ten minste de volgende
activiteiten:
1988L0320 — NL — 12.04.1999 — 002.001 — 16
▼M2
i) ontvangst, bepaling van de identiteit, zuiverheid, samenstelling en stabi-
liteit, etikettering, behandeling, bemonstering, gebruik en opslag vantest- en referentiestoffen,
ii) gebruik, onderhoud, reiniging, kalibratie en validering van meetappara-
tuur, geautomatiseerde systemen en apparatuur voor klimaatbewaking,
iii) bereiding van reagentia en formuleringen,
iv) bĳhouden van aantekeningen, rapporteren, opslaan en terugzoeken van
aantekeningen en verslagen,
v) inrichting en klimaatbewaking van ruimten waarin de testsystemen zich
bevinden,
vi) ontvangst, (ver)plaatsing, karakterisering, identificatie en verzorging
van testsystemen,
vii) behandeling van de testsystemen vóór, t ĳdens en na afloop van het
onderzoek,
viii) vernietiging van testsystemen,
ix) gebruik van bestr ĳdingsmiddelen en reinigingsmiddelen,
x) activiteiten in het kader van het programma voor kwaliteitsbewaking.
Uitvoering van het onderzoek
Doel: verifiëren of er op schrift gestelde onderzoekplannen bestaan en of deze
plannen en de w ĳze waarop het onderzoek wordt uitgevoerd in overeenstemming
zĳn met de GLP-beginselen.
De inspecteur controleert of:
— het onderzoekplan is ondertekend door de onderzoekleider;
— eventuele w ĳzigingen in het onderzoekplan door de onderzoekleider z ĳn
ondertekend en gedateerd;
— de datum waarop het onderzoekplan door de opdrachtgever is goedgekeurd,
vermeld is (indien van toepassing);
— metingen, waarnemingen en onderzoeken in overeenstemming z ĳn met het
onderzoekplan en de relevante standaardwerkvoorschriften;
— de resultaten van deze metingen, waarnemingen en onderzoeken rechtstreeks,
onmiddell ĳk, nauwkeurig en leesbaar z ĳn geregistreerd, ondertekend (of
geparafeerd) en gedateerd;
— eventuele veranderingen in de onbewerkte gegevens, ook die welke in
computers z ĳn opgeslagen, eerdere vermeldingen niet onleesbaar maken, of
de reden voor de verandering wordt vermeld en of de voor de veranderingverantwoordel ĳke persoon en de datum waarop deze is aangebracht z ĳn
vermeld;
— met de computer gegenereerde of in de computer opgeslagen gegevens terug
te vinden z ĳn en de procedures om deze gegevens tegen w ĳzigingen door
onbevoegden of verlies te beschermen toereikend z ĳn;
— de in het onderzoek gebruikte computersystemen betrouwbaar en accuraat
zĳne nz ĳn gevalideerd;
— eventuele onverwachte gebeurtenissen, die in de onbewerkte gegevens z ĳn
geregistreerd, z ĳn onderzocht en geëvalueerd;
— de in de (tussent ĳdse of definitieve) onderzoeksrapporten vermelde resultaten
consistent en volledig z ĳne no fz ĳeen juiste weergave vormen van de
onbewerkte gegevens.
Rapportage van onderzoekresultaten
Doel: nagaan of de eindrapporten z ĳn opgesteld volgens de GLP-beginselen.
Bĳhet onderzoek van een eindrapport controleert de inspecteur of:
— het rapport door de onderzoekleider is ondertekend en gedateerd om aan te
geven dat h ĳde verantwoordel ĳkheid op zich neemt voor de geldigheid van
het onderzoek en bevestigt dat het onderzoek in overeenstemming met deGLP-beginselen is uitgevoerd;
— het rapport door andere belangr ĳke onderzoekers is ondertekend en gedateerd
als het verslagen omvat van andere disciplines die hebben meegewerkt;
— in het rapport een ondertekende en gedateerde verklaring inzake kwaliteitsbe-
waking is opgenomen;
—wĳzigingen z ĳn aangebracht door daartoe verantwoordel ĳk personeel;
— de plaats waar alle monsters, specimens en ruwe gegevens z ĳn gearchiveerd,
is vermeld.
1988L0320 — NL — 12.04.1999 — 002.001 — 17
▼M2
Opslag en bewaring van vastgelegde gegevens
Doel: nagaan of de instelling informatie op de juiste w ĳze heeft vastgelegd en
gerapporteerd en of er goede voorzieningen z ĳn getroffen om vastgelegde gege-
vens en materialen veilig op te slaan en te bewaren.
De inspecteur controleert:
— of er een voor het archief verantwoordel ĳke persoon is aangewezen;
— de archiefvoorzieningen voor de opslag van onderzoekplannen, ruwe gege-
vens (ook die van afgebroken GLP-onderzoeken) eindrapporten, monsters enspecimens en overzichten van de scholing en opleiding van het personeel;
— de procedures voor het terugzoeken van gearchiveerd materiaal;— de procedures waarb ĳde toegang tot het archief beperkt is tot geautoriseerd
personeel en waarb ĳregistraties worden b ĳgehouden van diegenen die
toegang hebben gehad tot ruwe gegevens, microscopische preparaten, enz.;
— of een inventaris wordt b ĳgehouden van materiaal dat is verw ĳderd uit en
teruggebracht naar de archieven;
— of vastgelegde gegevens en materialen worden bewaard gedurende en
vereiste of gewenste periode en z ĳn beschermd tegen verlies of beschadiging
als gevolg van brand, schadel ĳke omgevingsinvloeden, enz.
Study audits
In het kader van inspecties in onderzoekinstellingen zullen meestal ook study
audits plaatsvinden, waarb ĳlopend of voltooid onderzoek wordt beoordeeld.
Vaak vragen de bevoegde instanties ook om specifieke study audits, die onafhan-kelĳk van de inspecties in onderzoekinstellingen kunnen worden uitgevoerd.
Gezien de grote verscheidenheid aan soorten onderzoek die voor een audit inaanmerking komen, kunnen slechts algemene leidraden worden gegeven. Deinspecteurs en anderen die b ĳstudy audits betrokken z ĳn, zullen wat de aard en
de omvang van hun onderzoek betreft alt ĳd een beroep moeten doen op hun
beoordelingsvermogen.
Het doel moet z ĳn het onderzoek te reconstrueren door het eindrapport te
vergel ĳken met het onderzoekplan, de relevante standaardwerkvoorschriften,
ruwe gegevens en ander gearchiveerd materiaal.
In voorkomend geval kan het nodig z ĳn dat de inspecteurs een beroep doen op
andere deskundigen om een effectieve study audit uit te voeren, b ĳvoorbeeld als
weefselcoupes onder een microscoop moeten worden onderzocht.
Bĳde uitvoering van een study audit moet de inspecteur:
— namen, taakomschr ĳvingen en een overzicht van de opleiding en ervaring
van een aantal b ĳhet onderzoek betrokken medewerkers, b ĳvoorbeeld de
onderzoekleider en de voornaamste onderzoekers, ontvangen;
— controleren of er voldoende personeel is met een opleiding op gebieden die
voor het verrichte onderzoek van belang z ĳn;
— vaststellen welke specifieke apparatuur of speciale uitrusting voor het onder-
zoek z ĳn gebruikt en de kalibratiegegevens en het onderhouds- en service-
dossier van de apparatuur onderzoeken;
— de gegevens over de stabiliteit van teststoffen, analyses en formuleringen van
deze stoffen, analyses van voeder, enz., onderzoeken;
— trachten, zo mogel ĳk door middel van interviews, na te gaan met welke taken
een aantal b ĳhet onderzoek betrokken medewerkers t ĳdens het onderzoek
belast was, om na te gaan of deze medewerkers voldoende t ĳd hadden om de
in het onderzoekplan of rapport gespecificeerde taken te vervullen;
— kopieën verzamelen van alle documentatie die betrekking heeft op controle-
procedures of die een integraal deel uitmaakt van het onderzoek, zoals:
i) het onderzoekplan,
ii) de standaardwerkvoorschriften die werden gehanteerd op het t ĳdstip
waarop het onderzoek plaatsvond,
iii) logboeken, laboratoriumaantekenboeken, dossiers, losse aantekeningen,
uitdraaien van computergegevens, enz., controleberekeningen, indien vantoepassing,
iv) het eindrapport.
In onderzoeken waarin gebruik wordt gemaakt van dieren (knaagdieren en
andere zoogdieren), dienen de inspecteurs een bepaald percentage dieren indivi-
1988L0320 — NL — 12.04.1999 — 002.001 — 18
▼M2
dueel te volgen vanaf hun aankomst in de onderzoekinstelling tot en met auto-
psie. Met name dienen z ĳte letten op de vastgelegde gegevens ten aanzien van:
— lichaamsgewicht van de dieren, opname van voedsel en water, formulering
en dosering, enz.,
— klinische waarnemingen en autopsiebevindingen,— klinische chemie,— pathologie.
Voltooiing van de inspectie of study audit
Als een inspectie in een onderzoekinstelling of een study audit voltooid is, dient
de inspecteur bereid te z ĳn de conclusies t ĳdens een afsluitend gesprek te
bespreken met vertegenwoordigers van de onderzoekinstelling en dient h ĳeen
schriftel ĳk rapport (het inspectierapport) op te stellen.
Bĳde inspectie van een grote onderzoekinstelling zal waarsch ĳnlĳk een aantal
kleinere afw ĳkingen van de GLP-beginselen aan het licht komen, maar deze
zullen in de regel niet ernstig genoeg z ĳn om afbreuk te doen aan de geldigheid
van het in die onderzoekinstelling verrichte onderzoek. In dergel ĳke gevallen kan
een inspecteur zonder bezwaar rapporteren dat de onderzoekinstelling op grondvan de door de (nationale) instantie voor GLP-toezicht opgestelde criteria tewerk gaat volgens de GLP-beginselen. De onderzoekinstelling dient evenwel inkennis te worden gesteld van de gevonden onvolkomenheden of gebreken en deleiding dient toe te zeggen dat er maatregelen zullen worden getroffen om hieriets aan te doen.
Het kan nodig z ĳn dat de inspecteur de onderzoekinstelling na een zekere t ĳd
opnieuw bezoekt om te controleren of de nodige maatregelen z ĳn genomen.
Indien t ĳdens een inspectie in een onderzoekinstelling of een study audit een
ernstige afw ĳking van de GLP-beginselen aan het licht komt, die naar de mening
van de inspecteur afbreuk kan doen aan de geldigheid van het onderzoek ofander in de instelling verricht onderzoek, dient de inspecteur dit te rapporterenaan de (nationale) instantie voor GLP-toezicht. De maatregelen die door dezeinstantie en/of de bevoegde instantie worden genomen, z ĳn afhankel ĳk van de
aard en omvang van de afw ĳking en van de wettel ĳke en/of bestuursrechtel ĳke
bepalingen in het programma voor de naleving van GLP.
Indien een study audit is uitgevoerd op verzoek van een bevoegde instantie,
wordt een volledig verslag van de bevindingen opgemaakt, dat via de desbetref-fende (nationale) instantie voor GLP-toezicht aan de betrokken bevoegdeinstantie wordt toegezonden.