2001L0020—NL—01.05.2001—000.001—1
Dit document vormt slechts een documentatiehulpmiddel en verschijnt buiten de verantwoordelijkheid van de instellingen
►B RICHTLIJN 2001/20/EG VAN HET EUROPEES PARLEMENT EN DE RAAD
van 4 april 2001
betreffende de onderlinge aanpassing van de wettelijke en bestuursrechtelijke bepalingen van de
lidstaten inzake de toepassing van goede klinische praktijken bij de uitvoering van klinische
proeven met geneesmiddelen voor menselijk gebruik
(PBL121van1.5.2001,blz.34)
Gerectificeerdbij:
►C1RectificatiePBL300van5.11.2002,blz.58(2001/20/EG)
▼B
RICHTLIJN 2001/20/EG VAN HET EUROPEES PARLEMENT
EN DE RAAD
van 4 april 2001
betreffende de onderlinge aanpassing van de wettelijke en bestuurs-
rechtelijke bepalingen van de lidstaten inzake de toepassing vangoede klinische praktijken bij de uitvoering van klinische proeven
met geneesmiddelen voor menselijk gebruik
HETEUROPEESPARLEMENTENDERAADVANDEEUROPESEUNIE,
Gelet op het Verdrag tot oprichting van de Europese Gemeenschap,
inzonderheidopartikel95,
GezienhetvoorstelvandeCommissie(1),
GezienhetadviesvanhetEconomischenSociaalComité(2),
Volgensdeprocedurevanartikel251vanhetVerdrag(3),
Overwegendehetgeenvolgt:
(1)KrachtensRichtlijn65/65/EEGvandeRaadvan26januari1965
betreffende de aanpassing van de wettelijke en bestuursrechte-lijke bepalingen inzake farmaceutische producten(
4) dienen
aanvragen voor een vergunning omeen geneesm iddel in de
handel te brengen vergezeld te gaan van een dossier met gege-vens en bescheiden ten aanzien van de resultaten van de testsen klinische proeven die met het geneesmiddel zijn uitgevoerd.In Richtlijn 75/318/EEG van de Raad van 20 mei 1975 betref-fende de onderlinge aanpassing van de wetgevingen van de
lidstaten inzake de analytische, toxicologisch-farmacologische
en klinische normen en voorschriften betreffende proeven opfarmaceutischeproducten(
5)zijnuniformevoorschriftenvoorde
samenstellingendepresentatievandedossiersopgenomen.
(2)De erkende basisbeginselen voor de uitvoering van klinischeproevenmetmensenberustenopdebeschermingvanderechten
van de mens en de menselijke waardigheid met betrekking tot
toepassingen van de biologie en de geneeskunde, zoals diebijvoorbeeldisopgenomenindeversievan1996vandeVerkla-ring van Helsinki. De bescherming van de proefpersonen wordtgewaarborgd door een beoordeling van de risico's op basis van
aan elke klinische proef voorafgaande toxicologische experi-
menten, een toetsing door ethische commissies, de bevoegdeinstanties van de lidstaten en de regels voor de beschermingvanpersoonsgegevens.
(3)Personendieniethuntoestemmingkunnengevenvooreenklini-scheproefmoetenbeschermdworden.Hetisaandelidstatenom
daartoeregelingenvasttestellen.Dezepersonenmogennietbij
klinische proeven worden betrokken indien dezelfde resultatenook kunnen worden verkregen met personen die wel bekwaamzijn om hun toestemming te geven. Als regel mogen zij alleenbijklinischeproevenwordenbetrokkenwanneererredenenzijnomaantenemendathetonmiddellijkevoordeelvandeverstrek-
king van het geneesmiddel voor de betrokken patiënt groter is
danderisico's.Klinischeproevenmetkinderenblijven evenwelnoodzakelijk omde behandeling van deze bevolkingsgroep te2001L0020—NL—01.05.2001—000.001—2
(1) PBC306van8.10.1997,blz.9en
PBC161van8.6.1999,blz.5.
(2) PBC95van30.3.1998,blz.1.
(3) AdviesvanhetEuropeesParlementvan17november1998(PBC379van
7.12.1998, blz. 27), gemeenschappelijk standpunt van de Raad van 20 juli
2000(PBC300van20.10.2000,blz.32)enbesluitvanhetEuropeesParle-
ment van 12 december 2000 (nog niet verschenen in het Publicatieblad).BesluitvandeRaadvan26februari2001.
(
4) PB 22 van 9.2.1965, blz. 1/65. Richtlijn laatstelijk gewijzigd bij Richtlijn
93/39/EEGvandeRaad(PBL214van24.8.1993,blz.22).
(5) PB L 147 van 9.6.1975, blz. 1. Richtlijn laatstelijk gewijzigd bij Richtlijn
1999/83/EGvandeCommissie(PBL243van15.9.1999,blz.9).
▼B
verbeteren. Kinderen vormen namelijk een kwetsbare bevol-
kingsgroepdiezichquaontwikkeling,fysiologieenpsychologievan volwassenen onderscheidt, waardoor leeftijds- en ontwikke-
lingsgebonden onderzoek voor deze bevolkingsgroep belangrijk
is. Geneesmiddelen voor kinderen, met inbegrip van vaccins,dienen wetenschappelijk te worden getest alvorens zij voorgebruik worden verspreid. Dit kan uitsluitend bereikt wordendoorgeneesmiddelen die een significante klinische waarde voor
kinderenkunnenhebben,aaneendiepgaandonderzoekteonder-
werpen. De daarvoor noodzakelijke klinische proeven moetenonderoptimale bescherming vandeproefpersonen plaatsvinden.Daaromis het noodzakelijk criteria voor de bescherm ing vankinderenbijklinischeproevenvastteleggen.
(4)Tenaanzienvananderepersonendienietbekwaamzijntoestem-ming te geven, zoals demente personen en psychiatrischepatiënten, dient betrokkenheid bij klinische proeven aan nog
meer restricties te worden onderworpen. Geneesmiddelen voor
onderzoek mogen enkel en alleen worden verstrekt wanneer erredenen voorhanden zijn omaan te nem en dat het direct voor-deel van de verstrekking voor de betrokken patiënt opweegttegenderisico's.Bovendienisindergelijkegevallendeschrifte-
lijke toestemming vereist van de wettelijk vertegenwoordiger
van de patiënt, die in samenwerking met de behandelend artswordt gegeven, vooraleer de patiënt bij enige klinische proefkanwordenbetrokken.
(5)Voor de acceptatie van de term„wettelijk vertegenwoordiger”wordt terugverwezen naar het nationale recht, zodat het kangaan omeen natuurlijke of rechtspersoon, een instantie en/oforgaanwaarindenationalewetgevingvoorziet.
(6)Met het oog op een optimale bescherming van de gezondheidmogenindeGemeenschapofinderdelandengeenachterhaalde
proeven of proeven die slechts een herhaling zijn van reeds
uitgevoerde proeven worden verricht. Derhalve dient in hetkader van de daarvoor geschikte instanties, zoals de Internatio-nale conferentie voor harmonisatie te worden gewerkt aan deharmonisatie van technische eisen voor de ontwikkeling vangeneesmiddelen.
(7)De geneesmiddelen die onder de werkingssfeer vallen van deelA van de bijlage van Verordening (EEG) nr. 2309/93 van de
Raadvan22juli1993totvaststellingvancommunautaireproce-
dures voor het verlenen van vergunningen voor en het toezichtop geneesmiddelen voor menselijk en diergeneeskundig gebruikentotoprichtingvaneenEuropeesbureauvoordegeneesmidde-lenbeoordeling(
1), — waaronder de producten voor gentherapie
enceltherapie—moetenomvandeCommissieeenvergunning
voor het in de handel brengen te verkrijgen, verplicht vooraf
door het Europees Bureau voor de geneesmiddelenbeoordeling(EBG) met medewerking van het Comité voor farmaceutischespecialiteiten wetenschappelijk worden beoordeeld. In de loopvan deze beoordeling kan dit comité uitvoerige informatie
verlangen over de resultaten van de klinische proeven op basis
waarvan een vergunning voor het in de handel brengen wordtgevraagd, en derhalve over de wijze waarop deze proeven zijnuitgevoerd.Hetcomitékandeaanvragervandevergunningzelfsverzoekenaanvullendeklinischeproevenuittevoeren.Bijgevolgdienttewordenbepaalddathetbureaukanbeschikkenoveralle
informatiebetreffendedeuitvoeringvaneenklinischeproefvoor
dergelijkegeneesmiddelen.
(8)De termijn voordat een klinische proef mag beginnen wordtbeperkt wanneer voor elke betrokken lidstaat één enkel oordeelwordtuitgesproken,hetwelzijnvandeproefpersonenkomtdaar-2001L0020—NL—01.05.2001—000.001—3
(1) PBL214van24.8.1993,blz.1.VerordeninglaatstelijkgewijzigdbijVeror-
dening(EG)nr.649/98vandeCommissie(PBL88van24.3.1998,blz.7).
▼B
doornietingevaarenhetblijftmogelijkdeproefopspecifieke
locatiesteweigeren.
(9)Delidstatenwaareenklinischeproefwordtuitgevoerddienentebeschikkenoverinformatiebetreffendeinhoud,aanvangeneinde
van de genoemde proef en alle andere lidstaten dienen over
dezelfde informatie te kunnen beschikken Derhalve moet eenEuropese database worden opgezet waarin deze informatie metinachtneming van de regels inzake vertrouwelijkheid wordtverzameld.
(10)Klinischeproevenvormeneencomplexgeheelvanhandelingen,die over het algemeen meer dan één of meerdere jaren duren,waarbijmeestaltalvanpersonenenmeerdereonderzoekslocaties
betrokkenzijnendievaakovermeerderelidstatenzijnverspreid
De huidige praktijken van de lidstaten lopen aanzienlijk uiteenwat betreft de wijze van begin en uitvoering van klinischeproeven en wat betreft de eisen aan de uitvoering ervan, en ditresulteert derhalve in vertragingen en complicaties die nadeligzijnvoordeeffectieveuitvoeringvandeproevenophetcommu-
nautaire grondgebied Het blijkt bijgevolg noodzakelijk omde
administratieve bepalingen inzake deze proeven te vereenvou-digen en te harmoniseren, door een duidelijke en transparanteprocedure in te voeren en voorwaarden te scheppen voor eenefficiënte coördinatie van deze klinische proeven door de
betrokkeninstantiesindeGemeenschap.
(11)In beginsel dient een toelating impliciet te kunnen zijn, d.w.z.wanneer de ethische commissie een gunstig oordeel heeft
gegeven en de bevoegde instantie binnen de voorgeschreventermijngeenbezwaarheeftgemaakt,kanmetdeklinischeproefworden aangevangen. In uitzonderingsgevallen, wanneer sprakeis van bijzonder gecompliceerde kwesties, dient echter eenuitdrukkelijkeschriftelijketoelatingvereisttezijn.
(12)De normen van de goede fabricagepraktijken dienen ook voorgeneesmiddelenvooronderzoektegelden.
(13)Er dient in bijzondere voorschriften voor de etikettering vandezegeneesmiddelentewordenvoorzien.
(14)Niet commerciële klinische proeven, die door wetenschapperszonder deelname van de farmaceutische industrie worden uitge-
voerd, kunnen van groot nut zijn voor de betrokken patiënten.
Daaromdient in de richtlijn rekening te worden gehouden m etde eigenheid van proeven waarvan de opzet geen bijzondereproductiemethoden of verpakking vergt, indien deze proevenworden uitgevoerd met geneesmiddelen waarvoor een vergun-
ning voor het in de handel brengen in de zin van Richtlijn 65/
65/EEG voorhanden is en die zijn vervaardigd of ingevoerdovereenkomstig de Richtlijnen 75/319/EEG en 91/356/EEG enwordenuitgevoerdoppatiënten metdezelfdekenmerken alsdiewelke worden bestreken door de indicatie die in de vergunningvoor het in de handel brengen is aangegeven. Voor de etikette-
ring van geneesmiddelen voor onderzoek die voor dit soort
proeven worden gebruikt, dienen vereenvoudigde bepalingen tegeldenzoalsvastgelegd indepraktischerichtlijnen voorverant-woordeproductiemetbetrekkingtotexperimenteleproducteneninRichtlijn91/356/EEG.
(15)Toetsen van de overeenstemming met de goede klinische prak-tijken en controleren van de wijze waarop de gegevens,
informatieendocumentenzijnverkregen,geregistreerdengerap-
porteerd, zijn strikt noodzakelijk om de deelname van mensenaandeklinischeproeventerechtvaardigen.
(16)De persoon die aan een proef deelneemt dient ermee in testemmen dat zijn persoonsgegevens tijdens een inspectie doorde bevoegde instanties en personen met bevoegdheid daartoekunnenwordenbestudeerd,mitsdezegegevensalsstriktvertrou-welijkbehandeldwordenennietopenbaargemaaktworden.2001L0020—NL—01.05.2001—000.001—4
▼B
(17)DezerichtlijndoetgeenafbreukaanRichtlijn95/46/EGvanhet
Europees Parlement en de Raad van 24 oktober 1995(1) betref-
fende de bescherming van natuurlijke personen in verband metde verwerking van persoonsgegevens en betreffende het vrijeverkeervandiegegevens.
(18)Er dient tevens voor te worden gezorgd dat bijwerkingen die
zich tijdens klinische proeven voordoen, via de communautaire
procedures voor geneesmiddelenbewaking (farmacovigilantie)worden gevolgd teneinde te waarborgen dat een klinische proefmetonaanvaardbarerisico's,onmiddellijkwordtgestaakt.
(19)De maatregelen die vereist zijn voor de uitvoering van dezerichtlijn en de aanpassing ervan aan de vooruitgang van weten-schap en techniek dienen te worden vastgesteld overeenkomstigBesluit1999/468/EGvandeRaadvan28juni1999totvaststel-ling van de voorwaarden voor de uitoefening van de aan de
Commissieverleendeuitvoeringsbevoegdheden(
2),
HEBBENDEVOLGENDERICHTLIJNVASTGESTELD:
Artikel 1
Werkingssfeer
1. Bij deze richtlijn worden specifieke bepalingen vastgesteld voor
de uitvoering van klinische proeven, met inbegrip van gespreid uitge-voerde proeven, op mensen in verband met geneesmiddelen zoals
gedefinieerd in artikel 1 van Richtlijn 65/65/EEG, wat de toepassing
vangoedeklinischepraktijkenbetreft.Dezerichtlijnisnietvantoepas-singopproevenzonderinterventie.
2. Degoedeklinischepraktijkvormteengeheelvankwaliteitseisen
opethischenwetenschappelijkgebied,welkeinternationaalzijnerkendenmoetenwordengerespecteerdbijdeopzet,uitvoering,registratieenrapporteringvanproevenmetproefpersonen.Nalevingvandezegoede
praktijkwaarborgtdebeschermingvanderechten,deveiligheidenhet
welzijn van de proefpersonen, alsmede de geloofwaardigheid van deresultatenvandeklinischeproef.
3. De beginselen van goede klinische praktijk en de gedetailleerde
richtsnoeren die met deze beginselen inovereenstemming zijn wordenvolgens de procedure van artikel 21, lid 2, vastgesteld en zo nodigherzienomrekeningtehoudenmetdevooruitgangvanwetenschapen
techniek.
DeCommissiemaaktdiegedetailleerderichtsnoerenbekend.4. Vooralleklinischeproeven,metinbegripvanhetonderzoeknaar
de biologische beschikbaarheid en de biologische equivalentie, zijnopzet,uitvoeringenrapportageinovereenstemmingmetdebeginselenvangoedeklinischepraktijken.
Artikel 2
Definities
Voor de toepassing van deze richtlijn zijn de volgende definities van
toepassing:
a) „klinische proef”: elk onderzoek bij proefpersonen dat bedoeld is
omdeklinische,farmacologische en/ofanderefarmacodynamischeeffecten van een of meer geneesmiddelen voor onderzoek vast testellen of te bevestigen en/of eventuele bijwerkingen van een of
meer geneesmiddelen voor onderzoek te signaleren en/of de
resorptie, de distributie, het metabolisme en de uitscheiding vaneenofmeergeneesmiddelenvooronderzoektebestuderenteneinde2001L0020—NL—01.05.2001—000.001—5
(1) PBL281van23.11.1995,blz.31.
(2) PBL184van17.7.1999,blz.23.
▼B
deveiligheiden/ofwerkzaamheidvandezegeneesmiddelenvastte
stellen.
Hieronder vallen klinische proeven die op één of meer locaties in
éénofmeerlidstatenwordenuitgevoerd;
b) „gespreid uitgevoerde klinische proef”: een klinische proef die
volgens één bepaald protocol, maar op verschillende locaties en
derhalvedoormeerdaneenonderzoekerwordtuitgevoerd. Hierbij
kanhetgaanomlocatiesinéénlidstaat,ineenaantallidstatenen/ofinlidstatenenderdelanden;
c) „proef zonder interventie”: onderzoek waarbij de geneesmiddelen
worden voorgeschreven opde gebruikelijke wijze, overeenkomstigde in de vergunning voor het in de handel brengen vastgesteldevoorwaarden.Deindelingvandepatiëntbijeenbepaaldetherapeu-
tischestrategiewordtnietvantevorendooreenonderzoeksprotocol
bepaald,maarmaaktdeeluitvandegangbaremedischepraktijkenhet besluit omhet geneesm iddel voor te schrijven staat geheel losvan het besluit omeen patiënt te laten deelnem en aan het onder-zoek. De patiënt in kwestie hoeft geen extra diagnostische of
controleprocedure te doorlopen en voor de analyse van de
verkregenresultatenwordenepidemiologischemethodengebruikt;
d) „geneesmiddel vooronderzoek”: eenfarmaceutische vormvaneen
werkzame stof of een placebo die bij een klinische proef wordtonderzocht of als referentie wordt gebruikt, met inbegrip van eengeneesmiddel waarvoor een vergunning voor het in de handelbrengen is afgegeven maar dat op een andere manier wordtgebruikt of samengesteld (geformuleerd of verpakt) dan de toege-
laten vorm, voor een niet toegelaten indicatie wordt gebruikt of
wordtgebruiktomnadereinformatieovereentoegelatentoepassingtekrijgen;
e) „opdrachtgever”: een persoon, bedrijf, instelling of organisatie die
deverantwoordelijkheid opzichneemtvoorhetstarten,hetbeheeren/ofdefinancieringvaneenklinischeproef;
f) „onderzoeker”: een arts, of een persoon die een beroep uitoefent
dat in de lidstaat voor het verrichten van onderzoek is erkend op
grondvandewetenschappelijkekennisendeervaringindezorgs-
ector die het vergt. De onderzoeker is verantwoordelijk voor deuitvoering van de klinische proef op een bepaalde locatie. Indieneenproefopeenbepaaldelocatiedooreenteamwordtuitgevoerd,is de onderzoeker de leider die verantwoordelijk is voor het teamendezekandanhoofdonderzoekerwordengenoemd;
g) „onderzoekersdossier”:hetgeheelvandeklinischeenniet-klinische
gegevensoverhetgeneesmiddelofdegeneesmiddelenvooronder-
zoekdierelevantzijnvoordebestuderingvanhetgeneesmiddelof
degeneesmiddelenvooronderzoekbijmensen;
h) „protocol”: een document waarin de doelstelling(en), de opzet, de
methodologie, de statistische aspecten en de organisatie van eenproef worden beschreven. De term„protocol” bestrijkt hetoorspronkelijkeprotocolenlatereversiesenwijzigingendaarvan;
i) „proefpersoon”:eenpersoondiedeelneemtaaneenklinischeproef,
ongeachtofhijhetgeneesmiddelvooronderzoekkrijgttoegediend,
danweltotdecontrolegroepbehoort;
j) „geïnformeerdeschriftelijketoestemming”:gedagtekendeenonder-
tekende beslissing omaan een klinische proef deel te nem en, na
terdege te zijn ingelicht over de aard, betekenis, implicatie enrisico's van de proef en passende documentatie te hebbenontvangen, geheel vrijwillig genomen door een persoon diebekwaam iszijn toestemming te geven of,indien het gaat om eenpersoondiedatnietis,doorzijnwettelijkevertegenwoordiger.Als
debetrokkenenietinstaatisteschrijven,dankanhijinuitzonder-
lijke gevallen overeenkomstig de nationale wetgeving, zijntoestemmingmondelinggeveninaanwezigheidvantenminsteééngetuige;
k) „ethische commissie”: een onafhankelijke instantie in een lidstaat,
bestaande uit deskundigen uit de gezondheidszorg en leden vanbuiten de medische wereld, die belast is met het toezicht op de2001L0020—NL—01.05.2001—000.001—6
▼B
bescherming van de rechten, de veiligheid en het welzijn van de
proefpersonen die aan een klinische proef deelnemen, en hetpubliekwaarborgentebiedenvandiebeschermingmetnamedoor
onder andere een oordeel uit te spreken over het protocol van de
proef, de geschiktheid van de onderzoeker(s), de faciliteiten en demethodenendocumentendiewordengebruiktomdeproefpersonente informeren en hun geïnformeerde schriftelijke toestemming teverkrijgen;
l) „inspectie”: officiële evaluatie door een bevoegde instantie van
documenten, faciliteiten, protocollen, regelingen voor kwaliteits-waarborging en alle andere middelen die volgens die bevoegdeinstantie verband houden met de klinische proef en die zich
bevindenopdelocatievandeproef,ingebouwenvandeopdracht-
gever en/of de organisatie voor contractonderzoek of op enigeanderelocatiediedebevoegdeinstantierelevantacht;
m) „ongewenstvoorval”:eenschadelijkverschijnselbijeenpatiëntof
een proefpersoon bij een klinisch onderzoek aan wie een genees-middel wordt toegediend, dat niet noodzakelijk met diebehandelingverbandhoudt;
n) „bijwerking”: een schadelijke en niet gewenste reactie op een
geneesmiddelvooronderzoek,ongeachtdetoegediendedosis;
o) „ernstigongewenstvoorvalofernstigebijwerking”:eenongewenst
voorval of een bijwerking die, ongeacht de dosis, dodelijk is,
levensgevaaroplevertvoordeproefpersoon,opnameineenzieken-huisofverlengingvandeopnamenoodzakelijkmaakt,blijvendeofsignificante invaliditeit of arbeidsongeschiktheid veroorzaakt danwelzichuitineenaangeborenafwijkingofmisvorming;
p) „onverwachte bijwerking”: een bijwerking waarvan de aard en de
ernstnietovereenkomenmetdeinformatie overhetproduct(zoalshet onderzoekersdossier voor een geneesmiddel voor onderzoekwaarvoor geen vergunning is afgegeven of in het geval van eengeneesmiddel waarvoor een marktvergunning is afgegeven, de in
de bijsluiter vervatte samenvatting van de kenmerken van het
product).
Artikel 3
Bescherming van proefpersonen
1. Deze richtlijn laat de in de lidstaten vastgestelde maatregelen
voordebeschermingvanproefpersonenonverletwanneerdezemaatre-gelenverderstrekkendandemaatregelenindezerichtlijnenvoorzover
zij in overeenstemming zijn met de procedures en termijnen waarin
deze richtlijn voorziet. De lidstaten stellen, voorzover zij dat nog niethebbengedaan,nadereregelingenvastterbeschermingtegenmisbruikvanpersonendienietbekwaamzijnomhungeïnformeerdeschriftelijketoestemmingtegeven.
2. Eenklinischeproefmagalleenwordenuitgevoerdalsmetname:
a) de voorzienbare risico's en nadelen werden afgewogen tegen het
individuele voordeel voor de proefpersoon in kwestie, alsmedevoor andere, huidige of toekomstige patiënten. Een klinische proefmag slechts worden aangevat indien de ethische commissie en/ofde ter zake bevoegde autoriteit tot de conclusie komt, dat de
verwachte voordelen op therapeutisch en volksgezondheidsgebied
opwegentegenderisico's,enmagslechtswordenvoortgezetindienvoortdurendopnalevingvanditvereistewordttoegezien;
b) de proefpersoon of, als deze geen geïnformeerde schriftelijke
toestemmingvoordeproefkangeven,zijnwettelijkevertegenwoor-
diger,degelegenheidheeftgehadomineenvoorafgaandonderhoudmet de onderzoeker of een lid van het onderzoeksteam kennis tenemen van de doeleinden, de risico's en de nadelen van de proefalsook van de omstandigheden waaronder deze wordt uitgevoerd;
de proefpersoon wordt bovendien gewezen op zijn recht omzich
opelkmomentuitdeproeventerugtetrekken;
c) zijngewaarborgd,hetrechtvandeproefpersoonoprespectvanzijn
fysiekeenpsychischeintegriteit, zijnrechtopprivacy,evenalszijn2001L0020—NL—01.05.2001—000.001—7
▼B
recht op bescherming van de hem betreffende gegevens overeen-
komstigRichtlijn95/46/EEG;
d) de proefpersoon, of als deze geen geïnformeerde schriftelijke
toestemmingvoordeproefkangeven,zijnwettelijkevertegenwoor-diger, geïnformeerde schriftelijke toestemming heeft gegeven na tezijn voorgelicht over de aard, het belang, de implicatie en risico'svan de klinische proef. Als de betrokkene niet in staat is teschrijven, dankanhij inuitzonderlijke gevallen overeenkomstig de
nationale wetgeving zijn toestemming mondeling geven, in aanwe-
zigheidvantenminsteééngetuige;
e) de proefpersoon zich op ieder moment en zonder daar enig nadeel
van te ondervinden uit de klinische proef kan terugtrekken wegensdeherroepingvanzijngeïnformeerdeschriftelijketoestemming;
f) is voorzien in de verzekering of dekking van de aansprakelijkheid
vandeonderzoekerofdeopdrachtgever.
3. De medische verzorging van en de medische beslissingen over
proefpersonen zijn de verantwoordelijkheid van een gekwalificeerdearts werkzaamin de gezondheidszorg of, indien van toepassing, vaneengekwalificeerdetandarts.
4. Aandeproefpersoonwordtmeegedeeldbijwelkecontactpersoon
hijofzijnadereinformatiekanverkrijgen.
Artikel 4
Klinische proeven bij minderjarigen
Onverminderd andere toepasselijke beperkingen mogen klinische
proevenbijminderjarigenalleenwordenuitgevoerdalsmetname:
a) de geïnformeerde schriftelijke toestemming van de ouders of de
wettelijke vertegenwoordiger voorhanden is; de toestemming moetde vermoedelijke wil van de minderjarige vertalen en kan te allentijde ongedaan worden gemaakt, zonder nadeel voor de minderja-
rige;
b) de minderjarige van pedagogisch geschoold personeel een aan zijn
begripsvermogen aangepaste voorlichting heeft gekregen over deproef,derisico'sendevoordelenervan;
c) deuitdrukkelijkewilvaneenminderjarigediezicheenmeningkan
vormen en de voorlichting kan beoordelen, om niet langer aan de
proef deel te nemen of zich eruit terug te trekken, door de onder-zoeker of, in voorkomend geval, de hoofdonderzoeker wordtgerespecteerd;
d) geen sprake isvanaansporingen offinanciële prikkels, met uitzon-
deringvaneenvergoeding;
e) de klinische proef enig direct voordeel inhoudt voor de groep
patiënten en dit alleen als het onderzoek van essentieel belang isomde resultaten te kunnen bevestigen van klinische proeven m etpersonen diewelhungeïnformeerde toestemming kunnengeven of
van andere onderzoekmethoden. Bovendien is dergelijk onderzoek
direct gerelateerd aandeklinische toestandvandeminderjarige, ofishetvanzodanigeaarddatdezeuitsluitendmetminderjarigenkanwordenuitgevoerd;
f) de dienovereenkomstige wetenschappelijke richtsnoeren van het
Europees Bureau voor de geneesmiddelenbeoordeling in acht zijn
genomen;
g) de klinische proef dusdanig is opgezet dat pijn, ongemak, angst en
elkandertevoorzienrisicoinrelatietotdeziekteenhetontwikke-lingsstadium tot een minimum worden beperkt en zowel derisicodrempel als de belastingsgraad specifiek worden gedefinieerd
enpermanentwordengecontroleerd;
h) het protocol is aanvaard door een ethische commissie die beschikt
over expertise op het gebied van kindergeneeskunde of die pedia-trisch advies heeft ingewonnen inzake de klinische, ethische enpsychosocialeaspecten;2001L0020—NL—01.05.2001—000.001—8
▼B
i) de belangen van de patiënt altijd prevaleren boven die van de
wetenschapendesamenleving.
Artikel 5
Klinische proeven bij rechtsonbekwame meerderjarigen die geen
geïnformeerde toestemming kunnen geven
Ten aanzien van personen die niet in staat zijn hun geïnformeerde
toestemming te geven, gelden alle relevante vereisten die zijn vastge-steld voor personen die wel een dergelijke toestemming kunnengeven. Onverminderd deze vereisten, is deelneming aan klinische
proeven voor rechtsonbekwame meerderjarigen die hun toestemming
niethebbengegevenofniethebbengeweigerdvoordathunrechtsonbe-kwaamheidisingetreden,slechtsmogelijkindien:
a) degeïnformeerdetoestemmingvandewettelijkevertegenwoordiger
voorhanden is; de toestemming moet de vermoedelijke wil van depatiënt vertalen en kan te allen tijde ongedaan worden gemaakt,
zondernadeelvoordezelaatste;
b) de rechtsonbekwame persoon die geen geïnformeerde toestemming
kan geven aan zijn begripsvermogen aangepaste voorlichting heeft
gekregenoverdeproef,derisico'sendevoordelenervan;
c) de uitdrukkelijke wil van een deelnemer die zich een mening kan
vormen en de voorlichting kan beoordelen, om niet of niet langeraandeproefdeeltenemendoordeonderzoekerof,invoorkomend
geval,dehoofdonderzoekerwordtgerespecteerd;
d) geen sprake isvanaansporingen offinanciële prikkels, met uitzon-
deringvaneenvergoeding;
e) het onderzoek van essentieel belang is omde resultaten te kunnen
bevestigenvanklinischeproevenmetpersonendiewelhungeïnfor-meerde toestemming kunnen geven of van andereonderzoeksmethoden, en het direct gerelateerd is aan een klinische
toestand die levensbedreigend is of de gezondheid ondermijnt, en
waarinderechtsonbekwamemeerderjarigeverkeert;
f) de klinische proef dusdanig is opgezet dat pijn, ongemak, angst en
elkandertevoorzienrisicoinrelatietotdeziekteenhetontwikke-
lingsstadium tot een minimum worden beperkt en zowel derisicodrempel als de belastingsgraad specifiek worden gedefinieerdenpermanentwordengecontroleerd;
g) het protocol is aanvaard door een ethische commissie die beschikt
over expertise op het gebied van de desbetreffende ziekte en debetrokkenpopulatieofdieadviesheeftingewonneninzakedeklini-sche, ethische en psychosociale aspecten van de desbetreffendeziekteenpopulatie;
h) de belangen van de patiënt altijd prevaleren boven die van de
wetenschapendesamenleving;
i) de redelijke verwachting bestaat dat de voordelen van toediening
van het geneesmiddel voor onderzoek voor de patiënt in kwestieopwegen tegen de risico's of dat aan de toediening in het geheelgeenrisicoverbondenis.
Artikel 6
Ethische commissie
1. Methetoogopdeuitvoeringvandeklinischeproevennemende
lidstaten de nodige maatregelen voor de oprichting en werking vanethischecommissieszoalsgedefinieerdinartikel2.
2. Deethischecommissiedienthaaroordeeluittesprekenvóórhet
beginvanelkeklinischeproefwaaroverzijisaangezocht.2001L0020—NL—01.05.2001—000.001—9
▼C1
▼B
▼B
3. De ethische commissie geeft haar oordeel met inachtneming van
metnamedevolgendeelementen:
a) derelevantievandeklinischeproefendeopzetervan;
b) de toereikendheid van de beoordeling van de verwachte voordelen
en risico's, als omschreven in artikel 3, lid 2, onder a), en de
gegrondheidvandeconclusies;
c) hetprotocol;
d) degeschiktheidvandeonderzoekerenhetondersteunendpersoneel;
e) hetonderzoekersdossier;
f) degeschiktheidvandefaciliteiten;
g) de adequaatheid en de volledigheid van de te verstrekken schrifte-
lijke informatie en de procedure om de geïnformeerde schriftelijketoestemming vast te leggen, alsmede de motivering van onderzoekmet personen die geen geïnformeerde toestemming kunnen geven
inverbandmetdespecifiekebeperkingenvanartikel3;
h) de regelingen voor compensatie en/of schadevergoeding wanneer
eenproefpersoontengevolgevaneenklinischeproefletseloploopt
ofoverlijdt;
i) verzekeringenofanderewaarborgenomdeaansprakelijkheidvande
onderzoekerendeopdrachtgevertedekken;
j) debedragenendeeventuele wijzevanbeloning/vergoeding vande
onderzoekersendeproefpersonen,alsmedederelevanteonderdelenvaniedereovereenkomsttussendeopdrachtgeverendelocatie;
k) dewijzevanselectievandeproefpersonen.
4. Onverminderd de bepalingen van dit artikel kan een lidstaat de
voor artikel 9 aangewezen bevoegde instantie opdragen, de elementen
vandeinlid3,onderh),i),enj)vanditartikeltetoetsenendaarover
eenoordeeluittespreken.
Wanneereenlidstaatzichberoeptopdezebepaling,brengthijzulkster
kennisvandeCommissie,deanderelidstaten enhetEuropeesBureauvoordegeneesmiddelenbeoordeling.
5. Deethischecommissiebeschiktovereentermijnvantenhoogste
60 dagen, te rekenen vanaf de ontvangst van het naar behoren opge-steld verzoek, omhaar gem otiveerde oordeel aan de aanvrager en debevoegdeinstantievandebetrokkenlidstaatmedetedelen.
6. Gedurende de periode waarin het verzoek omeen oordeel wordt
behandeld, kan de ethische commissie slechts éénmaal om nadereinformatie vragen als aanvulling op de door de aanvrager reedsverstrekte informatie. De in lid 5 bepaalde termijn wordt opgeschorttotdat de ethische commissie de aanvullende informatie heeftontvangen.
7. De in lid 5 genoemde termijn van 60 dagen kan niet worden
verlengd, behalve voor proeven die betrekking hebben op geneesmid-delen voor gentherapie en somatische celtherapie, met inbegrip vanxenogene celtherapie en alle geneesmiddelen die genetisch gemodifi-ceerde organismen bevatten. In dit geval kan een verlenging van
maximaal 30 dagen worden toegestaan. Voor deze producten kan de
termijnvan90dagenmetnogeens90dagenwordenverlengd,ingevaleengroepofeencomitéwordtgeraadpleegdovereenkomstig deregel-geving en procedures in de betrokken lidstaat. Voor xenogeneceltherapiegeldtgeenbeperkingvandetermijn.
Artikel 7
Een enkel oordeel
Watgespreiduitgevoerdeklinischeproevenbetreftdietothetgrondge-
bied van één lidstaat beperkt zijn, leggen de lidstaten een procedurevastzodat,ongeachthetaantalethischecommissies,voordezelidstaatéénoordeelwordtgegeven.2001L0020—NL—01.05.2001—000.001—10
▼B
Bij gespreid uitgevoerde klinische proeven die in meerdere lidstaten
tegelijk plaatsvinden, zijn er evenveel oordelen als er lidstaten bij deklinischeproefbetrokkenzijn.
Artikel 8
Gedetailleerde richtsnoeren
DeCommissieformuleertenpubliceert naoverlegmetdelidstatenen
debetrokkenpartijengedetailleerderichtsnoerenvoordevormvanhet
verzoek om oordeel van een ethische commissie en de documentatiediedaarbijmoetwordenverstrekt,metnametenaanzienvandeinfor-matie die aan proefpersonen wordt verstrekt, en de adequatewaarborgenterbeschermingvanpersoonlijkegegevens.
Artikel 9
Aanvang met een klinische proef
1. De lidstaten nemen de nodige maatregelen om er zorg voor te
dragendatmetklinischeproevenwordtaangevangenvolgensdeproce-
durevanditartikel.
De opdrachtgever mag met een klinische proef niet aanvangen dan
wanneer de ethische commissie een gunstig oordeel heeft uitgebrachten voorzover de bevoegde instantie van de betrokken lidstaat aan deopdrachtgever geen gemotiveerde bezwaren heeft kenbaar gemaakt.
De aan deze besluiten voorafgaande procedures mogen, afhankelijk
vanhetgeen deopdrachtgever wenselijk acht, al danniet tegelijkertijdwordengevolgd.
2. Voorhijmeteenklinischeproefaanvangt,moetdeopdrachtgever
bij de bevoegde instantie van de lidstaat waar hij voornemens is een
klinische proef uit te voeren, een naar behoren opgesteld verzoek om
toelatingindienen.
3. Indien de bevoegde instantie van de lidstaat de opdrachtgever
gemotiveerdebezwarenmeedeelt,kandeopdrachtgeverdeinhoudvan
hetinpunt1bedoeldeverzoekeenmaalwijzigenomerdebezwarenin
te verdisconteren. Wijzigt de opdrachtgever zijn verzoek niet, danwordt het geacht te zijn afgewezen en mag de klinische proef nietbeginnen.
4. Debehandelingdoordebevoegdeinstantievanlid2vaneennaar
behoren opgesteld verzoek omtoelating dient zo snel m ogelijk te
wordenafgerondenmagnietlangerdurendan60dagen.Delidstatenkunnen binnen de grenzen van hun bevoegdheid een termijn vanminder dan 60 dagen vastleggen, indien dit strookt met de gebruike-lijke praktijk. De bevoegde instantie kan niettemin de opdrachtgever
vóór het einde van deze termijn mededelen, dat zij geen bezwaren
heeft.
De in de eerste alinea genoemde termijn kan niet verder worden
verlengd, behalve voor proeven met de in lid 6 bedoelde geneesmid-delen, waarvoor de termijn met maximaal 30 dagen mag worden
verlengd. Voordeze producten mag determijn van 90dagen met nog
eens90dagenwordenverlengd,ingevaleengroepofeencomitéwordtgeraadpleegd overeenkomstig de regelgeving en procedures in debetrokken lidstaat. Voor xenogene celtherapie geldt geen beperkingvandetermijn.
5. Onverminderd lid 6, kan schriftelijke toelating vóór de aanvang
met de klinische proeven echter wel verplicht worden gesteld, voorgeneesmiddelen waarvoor geen vergunning voor het in de handelbrengenindezinvanRichtlijn65/65/EEGvoorhandenisendievoor-komen in deel A van de bijlage van Verordening (EEG) nr. 2309/93,
alsmedevooranderegeneesmiddelenmetbijzonderekenmerken,zoals
geneesmiddelen waarvan het actieve bestanddeel/de actieve bestand-delen hetzij een biologisch product van menselijke of dierlijkeoorsprong is/zijn, hetzij biologische bestanddelen van menselijke ofdierlijkeoorsprongomvat/omvatten,ofwaarvandefabricagedergelijkebestanddelenvergt.2001L0020—NL—01.05.2001—000.001—11
▼B
6. Schriftelijke toelating vóór de aanvang met de klinische proeven
is verplicht voor geneesmiddelen voor gentherapie, somatische celthe-rapie met inbegrip van xenogene celtherapie, alsmede voor alle
geneesmiddelen die genetisch gemodificeerde organismen bevatten. Er
mogen geen proeven voor gentherapie worden verricht die leiden totmodificatievandekiembaanendedaarinvastgelegdegenetischeiden-titeitvandeproefpersoon.
7. De toelating wordt gegeven onverminderd de eventuele toepas-
sing van Richtlijn 90/219/EEG van de Raad van 23april 1990 inzake
het ingeperkt gebruik van genetisch gemodificeerde micro-orga-
nismen(
1) en Richtlijn 90/220/EEG van de Raad van 23 april 1990
inzake de doelbewuste introductie van genetisch gemodificeerde orga-nismeninhetmilieu(
2).
8. De Commissie formuleert en publiceert na overleg met de
lidstatengedetailleerderichtsnoerenvoor:
a) devormendeinhoudvanhetinlid2bedoeldeverzoek,debijdit
verzoek intedienenbewijsstukkeninzake dekwaliteit endefabri-cage van het geneesmiddel voor onderzoek, de toxicologische en
farmacologische proeven, het protocol en de klinische informatie
overhetgeneesmiddelvooronderzoek,metnamehetonderzoekers-dossier;
b) devormendeinhoudvanhetinartikel10,ondera),bedoeldevoor-
stel totwijziging met betrekking tot substantiële wijzigingen die in
hetprotocolwordenaangebracht;
c) deverklaringdatdeklinischeproefisbeëindigd.
Artikel 10
Uitvoering van een klinische proef
De uitvoering van een klinische proef kan worden gewijzigd op de
onderstaandewijze:
a) na het begin van de klinische proef kan de opdrachtgever wijzi-
gingen aanbrengen in het protocol. Indien deze wijzigingensubstantieel zijn en een effect kunnen hebben op de veiligheid vande proefpersonen of kunnen leiden tot een andere interpretatie van
de wetenschappelijke documenten die het verloop van de proef
onderbouwen, of indien deze wijzigingen anderszins significantzijn,steltdeopdrachtgeverdebevoegdeinstantiesvandebetrokkenlidstaatoflidstateninkennisvanderedenenendeinhoudvandezewijzigingen en stelt hij de betrokken ethische commissie of debetrokken ethische commissies daarvan op de hoogte overeenkom-
stigdeartikelen6en9.
Opbasisvandeelementengenoemdinartikel6,lid3,enovereen-
komstig de bepalingen van artikel 7 spreekt de ethische commissiebinnen een termijn van ten hoogste 35 dagen na de ontvangst vaneen naar behoren geformuleerd voorstel tot wijziging een oordeel
uit.Alsditoordeelnietgunstigis,magdeopdrachtgeverdevoorge-
steldewijzigingniettenuitvoerbrengen.
Alshetoordeelvandeethischecommissiewelgunstigisenalsde
bevoegde instanties van de lidstaten geen gemotiveerde bezwaren
tegen deze substantiële wijzigingen hebben ingebracht, gaat de
opdrachtgever voortmetdeuitvoering vandeklinische proefover-eenkomstig het gewijzigde protocol. Inhet tegenovergestelde gevalhoudtdeopdrachtgeverrekeningmetdebezwarenenpasthijdien-overeenkomstigdevoorgenomenwijzigingvanhetprotocolaan,oftrekthijzijnwijzigingsvoorstelin;
b) onverminderd de bepalingen van punt a), en al naar gelang van de
omstandigheden, met name nieuwe feiten in verband met het2001L0020—NL—01.05.2001—000.001—12
(1) PB L 117 van 8.5.1990, blz. 1. Richtlijn laatstelijk gewijzigd bij Richtlijn
98/81/EG(PBL330van5.12.1998,blz.13).
(2) PBL117van8.5.1990,blz. 15.Richtlijn laatstelijk gewijzigd bijRichtlijn
97/35/EGvandeCommissie(PBL169van27.6.1997,blz.72).
▼B
verloopvandeproefofdeontwikkelingvanhetgeneesmiddelvoor
onderzoek die de veiligheid van de proefpersonen kunnenbedreigen, treffen de opdrachtgever en de onderzoeker dringende
veiligheidsmaatregelen om de proefpersonen tegen onmiddellijk
gevaartebeschermen.Deopdrachtgeversteltdebevoegdeinstantiesonverwijldvandezenieuwefeitenenvandegetroffenmaatregelenopdehoogteenzorgtervoordatdeethischecommissiegelijktijdigwordtingelicht;
c) binnen een termijn van 90 dagen na het einde van een klinische
proef stelt de opdrachtgever de bevoegde instanties van debetrokkenlidstaatoflidstatenalsmededeethischecommissieervanopdehoogtedatdeklinischeproefisbeëindigd.Wanneerdeklini-scheproefvoortijdigmoetwordenstopgezet,bedraagtdezetermijn
slechts15dagenenmoetenderedenenvoordestopzettingduidelijk
wordenuitgelegd.
Artikel 11
Uitwisseling van informatie
1. De lidstaten op het grondgebied waarvan de klinische proef
plaatsheeft, voeren de volgende gegevens in in een Europese database
die uitsluitend toegankelijk is voor de bevoegde instanties van de
lidstaten, voor het Europees Bureau voor de geneesmiddelenbeoorde-lingenvoordeCommissie:
a) de gegevens uit het in artikel 9, lid 2, bedoelde verzoek omtoela-
ting;
b) eventuelewijzigingenvandatverzoekovereenkomstigartikel9,lid
3;
c) eventuele wijzigingen van het protocol overeenkomstig artikel 10,
ondera);
d) hetgunstigeoordeelvandeethischecommissie;
e) deverklaringdatdeklinischeproefisbeëindigd;
f) de inspecties die hebben plaatsgevonden naar de naleving van de
goedeklinischepraktijken.
2. Opeenmetredenenomkleedverzoekvaneenlidstaat,hetEuro-
pees Bureau voor de geneesmiddelenbeoordeling of de Commissieverstrekt de bevoegde instantie waaraan het verzoek omtoelating istoegestuurd, alle aanvullende inlichtingen betreffende de klinischeproefinkwestiedienognietindeEuropesedatabasezijningevoerd.
3. De Commissie formuleert en publiceert na overleg met de
lidstaten gedetailleerde richtsnoeren aangaande welke gegevens in
dezetezamenmethetEuropeesBureauvoordegeneesmiddelenbeoor-
deling beheerde Europese database moeten worden ingevoerd enaangaande de methoden van elektronische gegevensuitwisseling. Bijde opstelling van deze gedetailleerde richtsnoeren wordt rekeninggehoudenmetdevertrouwelijkheidvandegegevens.
Artikel 12
Opschorting van de proef of overtredingen
1. Als een lidstaat objectieve redenen heeft omaan te nem en dat
niet langer aan de voorwaarden van het in artikel 9, lid 2, bedoeldeverzoek omtoelating wordt voldaan, of over inform atie beschikt dieaanleiding geeft tot twijfel omtrent de veiligheid of de wetenschappe-
lijke basis van de klinische proef, zo kan deze lidstaat de klinische
proef inkwestie opschorten ofverbieden enstelt hijdeopdrachtgeverdaarvaninkennis.
Alvorens een besluit te nemen raadpleegt de lidstaat — behalve bij
imminentgevaar—deopdrachtgeveren/ofdeonderzoeker;ditadvieswordtbinneneenweekuitgebracht.
Indatgevalsteltdebetrokken bevoegdeinstantie deanderebevoegde
instanties,debetrokkenethischecommissie,hetEuropeesBureauvoordegeneesmiddelenbeoordeling alsmededeCommissieonmiddellijk op2001L0020—NL—01.05.2001—000.001—13
▼B
de hoogte van haar beslissing omde proef op te schorten of te
verbiedenenvanderedenendaarvoor.
2. Als een bevoegde instantie objectieve redenen heeft omaan te
nemen dat de opdrachtgever, de onderzoeker of enige andere bij deproef betrokken persoon zijn verplichtingen niet langer nakomt, steltzijhemdaarvanonmiddellijkopdehoogteengeeftzijhemtekennen
welke gedragslijn hij moet volgen om deze situatie te corrigeren. Zij
steltonmiddellijkdeethischecommissie,deanderebevoegdeinstantiesendeCommissievandezegedragslijnopdehoogte.
Artikel 13
Vervaardiging en invoer van geneesmiddelen voor onderzoek
1. Delidstatennemenpassendemaatregelen opdatvoordevervaar-
diging en de invoer van geneesmiddelen voor onderzoek een
vergunning vereist is. Omeen vergunning te verkrijgen m oet deaanvrager, evenals later de houder, voldoen aan eisen die ten minstegelijkwaardigzijnaandiewelkewordenvastgesteldvolgensdeproce-durevanartikel21,lid2.
2. Delidstatennemendenodigemaatregelen omtebewerkstelligen
dat de houder van de in lid 1 bedoelde vergunning te allen tijdebeschiktovertenminsteéénbevoegdepersoondieondermeerverant-woordelijk is voor het uitvoeren van de in lid 3 omschrevenverplichtingenendievoldoetaandeeisenvanartikel23vanRichtlijn
75/319/EEG van de Raad van 20 mei 1975 betreffende de aanpassing
van de wettelijk en bestuursrechtelijke bepalingen inzake farmaceuti-schespecialiteiten(
1).
3. Delidstaten nemendenodigemaatregelen opdatdeinartikel 21
vanRichtlijn75/319/EEGvandeRaadbedoeldebevoegdepersoon,losvanzijnrelatietotdefabrikantofdeimporteur,verantwoordelijkis—in het kader van de procedures van artikel 25 van Richtlijn 75/319/EEG—omervoortezorgendat:
a) voor geneesmiddelen voor onderzoek die in de betrokken lidstaat
vervaardigd zijn, iedere partij geneesmiddelen vervaardigd engecontroleerd werd overeenkomstig de vereisten van Richtlijn 91/356/EEG van de Commissie van 13 juni 1991 tot vastlegging van
beginselen en richtsnoeren inzake goede praktijken bij het vervaar-
digen van geneesmiddelen voor toepassing bij de mens(
2), de
productspecificatieendevolgensartikel9,lid2,meegedeeldeinfor-matie;
b) voorgeneesmiddelenvooronderzoekdieineenderdelandvervaar-
digd zijn, iedere fabricagepartij vervaardigd en gecontroleerd werdvolgens normen voor goede fabricagepraktijken die ten minste
gelijkwaardig zijn aan die van Richtlijn 91/356/EEG van de
Commissie, overeenkomstig de productspecificatie, en dat iederefabricagepartij gecontroleerd werd aan de hand van de volgensartikel9,lid2,meegedeeldeinformatie;
c) voor een geneesmiddel voor onderzoek dat een uit een derde land
afkomstig geneesmiddel is dat dient ter vergelijking, waarvoor eenvergunning voor het in de handel brengen voorhanden is, iederefabricagepartij alle relevante analyses, tests en controles heeft
ondergaan dienodigzijnomdekwaliteit ervantebevestigen over-
eenkomstig de volgens artikel 9, lid 2, meegedeelde informatie,telkens wanneerde documenten waaruit blijkt dat iedere fabricage-partij vervaardigd werd volgens normen voor goedefabricagepraktijken die ten minste gelijkwaardig zijn aan bovenge-
noemde,nietkunnenwordenovergelegd.
De gedetailleerde gegevens betreffende de elementen die moeten
meewegen bij de evaluatie van de producten met het oog op vrijgifteervan binnen de Gemeenschap worden opgenomen in de richtsnoeren2001L0020—NL—01.05.2001—000.001—14
(1) PBL147van9.6.1975,blz. 13.Richtlijn laatstelijk gewijzigd bijRichtlijn
93/39/EGvandeRaad(PBL214van24.8.1993,blz.22).
(2) PBL193van17.7.1991,blz.30.
▼B
voorgoede fabricagepraktijken —meer bepaald inbijlage 13daarvan
—,die wordenvastgesteld volgens deprocedure van artikel 21,lid 2,vanonderhavigerichtlijnenbekendgemaaktvolgensartikel19bisvan
Richtlijn75/319/EEG.
Isaandepuntena),b),ofc),voldaan,danzijndegeneesmiddelenvoor
onderzoek vrijgesteldvan verdere controles wanneer zij in een andere
lidstaat wordeningevoerdmeteendoordebevoegde persoononderte-kendcertificaatvanvrijgiftevandepartij.
4. Inalle gevallen verklaart debevoegde persoonineen register of
gelijkwaardig document dat iedere fabricagepartij aan dit artikelvoldoet. Dit register of gelijkwaardig document wordt bij iedereverrichting bijgesteld en is toegankelijk voor het personeel van debevoegdeinstantiegedurendeeenindevoorschriftenvandebetrokken
lidstaatvastgesteldeperiode.Dezeperiodeisiniedergevalnietkorter
danvijfjaar.
5. Eeniederdieophetmomentwaaropdezerichtlijnvantoepassing
wordt in de lidstaat waar hij zich bevindt, met betrekking tot genees-middelen voor onderzoek de werkzaamheden uitoefent van bevoegdpersoon in de zin van artikel 21 van Richtlijn 75/319/EEG, maar nietvoldoetaandevoorwaardenvandeartikelen23en24vandierichtlijn,
magdezewerkzaamhedenindebetrokkenlidstaatblijvenuitoefenen.
Artikel 14
Etikettering
Op de buitenverpakking of, bij ontbreken daarvan, op de primaire
verpakkingvangeneesmiddelen vooronderzoekworden,intenminstedeofficiëletaaloftalenvandelidstaat,degegevensvermelddiedoordeCommissiewordengepubliceerdindegidsinzakegoedepraktijkenbij het vervaardigen van geneesmiddelen voor onderzoek, vastgesteld
overeenkomstigartikel19bisvanRichtlijn75/319/EEG.
Voorts worden in deze gids aangepaste bepalingen vastgelegd met
betrekking tot het etiketteren van geneesmiddelen voor onderzoek die
bestemdzijnvoorklinischeproeven:
— waarvandeopzetgeenbijzonderefabricagemethodenofverpakking
vergt;en
— die worden uitgevoerd met geneesmiddelen waarvoor in de bij het
onderzoekbetrokkenlidstateneenvergunningvoorhetindehandelbrengen in de zin van Richtlijn 65/65/EEG voorhanden is, en dievervaardigd of ingevoerd zijn overeenkomstig Richtlijn 75/319/EEG;
— waarbijdedeelnemendepatiëntendezelfdekenmerkenvertonenals
patiënten voorwiede indicatie geldt die inhogerbedoelde vergun-ningisaangegeven.
Artikel 15
Toetsing van de overeenstemming met de goede klinische prak-
tijken en de goede fabricagepraktijken van geneesmiddelen voor
onderzoek
1. Voordetoetsingvandenalevingvandebepalingeninzakegoede
klinische praktijken en goede fabricagepraktijken wijzen de lidstateninspecteurs aan omde voorde uitvoering van de klinische proef rele-vanteplaatsenteinspecteren,metname:delocatieoflocatieswaardeklinische proef wordt uitgevoerd, de locatie waar het geneesmiddel
voor onderzoek wordt vervaardigd, de voor de klinische proef
gebruikteanalyselaboratoriaen/ofdegebouwenvandeopdrachtgever.
Debevoegdeinstantievandebetrokkenlidstaatwaaktoverdeuitvoe-
ring van de inspecties en stelt het Europees Bureau voor degeneesmiddelenbeoordeling op de hoogte; de inspecties wordenverricht namens de Gemeenschap en de resultaten ervan worden dooralleanderelidstatenerkend.HetEuropeesBureauvoordegeneesmid-delenbeoordelingverzorgtdecoördinatievandeinspecties,inhetkader2001L0020—NL—01.05.2001—000.001—15
▼B
van zijn bevoegdheden krachtens Verordening (EG) nr. 2309/93. Een
lidstaatkanhierbijeenanderelidstaatombijstandverzoeken.
2. In aansluiting op een inspectie wordt een inspectieverslag opge-
steld. Dit moet ter beschikking van de opdrachtgever wordengehouden, met inachtneming van de bescherming van vertrouwelijke
gegevens. Het verslag kan, op een met redenen omkleed verzoek, aan
deanderelidstaten,deethischecommissieenaanhetEuropeesBureauvoordegeneesmiddelenbeoordeling terbeschikkingwordengesteld.
3. DeCommissiekan,opverzoekvanhetEuropeesBureauvoorde
geneesmiddelenbeoordeling,inhetkadervanzijnbevoegdhedenkrach-tens Verordening (EG) nr. 2309/93, of van een betrokken lidstaat, enna raadpleging van de betrokken lidstaten, omeen nieuwe inspectie
verzoeken, indien bij de toetsing van de overeenstemming met deze
richtlijnverschillentussendelidstatenaanhetlichttreden.
4. Met inachtneming van eventuele regelingen tussen de Gemeen-
schap en derde landen kan de Commissie — op een met redenenomkleedverzoekvaneenlidstaatofopeigeninitiatief—danweleenlidstaat,voorstellendatdelocatievandeproefen/ofdegebouwenvandeopdrachtgeveren/ofdefabrikantineenderdelandaaneeninspectieworden onderworpen. Deze inspectie wordt door gekwalificeerde
inspecteursuitdeGemeenschapuitgevoerd.
5. De gedetailleerde richtsnoeren betreffende de documentatie in
verband met de klinische proef, die het permanente dossier van de
proef vormt, de archiveringsmethoden, de kwalificatie van de inspec-teurs en de inspectieprocedures voor de toetsing van deovereenstemming van de klinische proef met deze richtlijn, wordenvastgesteldenherzienvolgensdeprocedurevanartikel21,lid2.
Artikel 16
Rapportage van ongewenste voorvallen
1. De onderzoeker rapporteert alle ernstige ongewenste voorvallen
onmiddellijk aan de opdrachtgever, behalve wanneer het gaat omernstige ongewenste voorvallen waarover volgens het protocol of hetonderzoekersdossier geen onmiddellijke rapportage is vereist. Deonmiddellijke rapportage wordt gevolgd door gedetailleerde schrifte-
lijke rapporten. In het eerste rapport en in de latere rapporten worden
deproefpersonenaangeduidmeteencodenummer.
2. Ongewenstevoorvallenen/ofabnormalelaboratoriumwaardendie
volgens het protocol voor de veiligheidsbeoordeling van cruciaal
belang zijn, worden volgens de rapportageverplichtingen en binnen deinhetprotocolvermeldetermijnaandeopdrachtgevergerapporteerd.
3. Overgerapporteerdesterfgevallenverstrektdeonderzoekeraande
opdrachtgever en aan de ethische commissie alle gevraagde aanvul-lendeinformatie.
4. Deopdrachtgeverhoudtgedetailleerderegistersbijvanalleonge-
wenste voorvallen die hemdoor de onderzoeker of onderzoekerswordengerapporteerd.Dezeregisterswordendesgewenstovergedragen
aan de lidstaten ophet grondgebied waarvan de klinische proef wordt
verricht.
Artikel 17
Rapportage van ernstige bijwerkingen
1. a) Deopdrachtgever zorgtervoordatallerelevante informatie over
vermoedens van onverwachte ernstige bijwerkingen die tot dedood van een proefpersoon hebben geleid of kunnen leiden,
wordt geregistreerd en zo spoedig mogelijk wordt gerapporteerd
aandebevoegdeinstanties vanallebetrokken lidstaten, alsmedeaan de ethische commissie, in elk geval uiterlijk zeven dagennadat de opdrachtgever van het geval kennis heeft gekregen, endat relevante informatie over de nasleep daarvan vervolgensbinnennogeensachtdagenwordtmeegedeeld.2001L0020—NL—01.05.2001—000.001—16
▼B
b) Alle vermoedens van andere onverwachte ernstige bijwerkingen
worden zo spoedig mogelijk aan de betrokken bevoegde instan-ties, alsmede aan de betrokken ethische commissie
gerapporteerd,maaruiterlijkbinnen15dagennadatdeopdracht-
geverervoorheteerstvanopdehoogteisgesteld.
c) Elke lidstaat zorgt ervoor dat alle vermoedens van onverwachte
ernstige bijwerkingen van een geneesmiddel voor onderzoek
waarvanhijinkennisisgesteld,wordengeregistreerd.
d) Deopdrachtgeverinformeertookdeandereonderzoekers.
2. Tijdens de gehele duur van de klinische proef verstrekt de
opdrachtgever de lidstaten op het grondgebied waarvan de klinischeproef wordt uitgevoerd, alsmede de ethische commissie, eenmaal perjaar een lijst van alle vermoedens van ernstige bijwerkingen die zichindieperiodehebbenvoorgedaaneneenrapportbetreffendedeveilig-heidvandeproefpersonen.
3. a) Elke lidstaat zorgt ervoor, dat alle vermoedens vanonverwachte
ernstige bijwerkingen van een geneesmiddel voor onderzoekwaarvan hij in kennis is gesteld, onverwijld worden opgeslagenin een Europese databank die overeenkomstig artikel 11, lid 1,uitsluitend toegankelijk is voor de bevoegde autoriteiten van de
lidstaten,voorhetBureauenvoordeCommissie.
b) De door de opdrachtgever gerapporteerde informatie wordt door
hetEuropeesBureauvoordegeneesmiddelenbeoordeling aandebevoegdeinstantiesvandelidstatenterbeschikkinggesteld.
Artikel 18
Richtsnoeren voor de verslagen
In overleg met het Europees Bureau voor de geneesmiddelenbeoorde-
ling, de lidstaten en de betrokken partijen formuleert en publiceert deCommissiegedetailleerderichtsnoerenvoordeopstelling,deverificatieen de indiening van de verslagen over ongewenste voorvallen/bijwer-
kingen, alsmede de wijze van decodering betreffende onverwachte
ernstigebijwerkingen.
Artikel 19
Algemene bepalingen
Deze richtlijn laat de wettelijke en strafrechtelijke aansprakelijkheid
vandeopdrachtgever ende onderzoeker onverlet. Tedien einde moet
de opdrachtgever ofeen wettelijk vertegenwoordiger vandeopdracht-
geverophetgrondgebiedvandeGemeenschapgevestigdzijn.
De geneesmiddelen voor onderzoek en in voorkomend geval de hulp-
middelen voor hun toediening, worden door de opdrachtgever gratister beschikking gesteld, tenzij de lidstaten precieze voorwaardenhebbenvastgesteldvooruitzonderingsgevallen.
DelidstatendelendeCommissiedevoorwaardenmeediezijeventueel
hebbenvastgesteld.
Artikel 20
Aanpassing aan de vooruitgang van wetenschap en techniek
Deze richtlijn wordt aangepast aan de vooruitgang van wetenschap en
techniekvolgensdeprocedurevanartikel21,lid2.
Artikel 21
Comité
1. DeCommissiewordtbijgestaan doorhetcomité voordeaanpas-
singaandetechnischevooruitgangvanderichtlijnenvoordeopheffingvandetechnischehandelsbelemmeringenindesectorvandefarmaceu-tische specialiteiten, ingesteld bij artikel 2 ter van Richtlijn 75/318/EEG(hierna„hetComité”).2001L0020—NL—01.05.2001—000.001—17
▼B
2. Wanneernaarditlidwordtverwezen,zijndeartikelen5en7van
Besluit 1999/468/EG van toepassing, met inachtneming van hetbepaaldeinartikel8vandatbesluit.
Deinartikel5,lid6,vanBesluit1999/468/EGbedoeldetermijnwordt
vastgesteldop3maanden.
3. HetComitésteltzijnreglementvanordevast.
Artikel 22
Toepassing
1. Vóór 1 mei 2003 nemen de lidstaten de nodige wettelijke en
bestuursrechtelijke bepalingenaanomaandezerichtlijn tevoldoenenmaken zij die bepalingen bekend. Zij stellen de Commissie daarvanonverwijldinkennis.
Zijpassendezebepalingentoeuiterlijkmetingangvan1mei2004.Wanneer de lidstaten deze bepalingen aannemen, wordt in die bepa-
lingen naar de onderhavige richtlijn verwezen of wordt hiernaar
verwezenbijdeofficiële bekendmakingvandiebepalingen. Deregels
voordezeverwijzingwordenvastgestelddoordelidstaten.
2. Delidstaten delen deCommissiedetekstvandebepalingen van
internrechtmeediezijophetonderdezerichtlijnvallendgebiedvast-stellen.
Artikel 23
Inwerkingtreding
Deze richtlijn treedt in werking op de dag van haar bekendmaking in
hetPublicatieblad van de Europese Gemeenschappen .
Artikel 24
Adressaten
Dezerichtlijnisgerichttotdelidstaten.2001L0020—NL—01.05.2001—000.001—18