02013R0283 — NL — 17.11.2014 — 001.003

Onderstaande tekst dient louter ter informatie en is juridisch niet bindend. De EU-instellingen zijn niet aansprakelijk voor de inhoud. Alleen de besluiten die zijn gepubliceerd in het Publicatieblad van de Europese Unie (te raadplegen in EUR-Lex) zijn authentiek. Deze officiële versies zijn rechtstreeks toegankelijk via de links in dit document

►B VERORDENING (EU) Nr. 283/2013 VAN DE COMMISSIE van 1 maart 2013 tot vaststelling van de gegevensvereisten voor werkzame stoffen overeenkomstig Verordening (EG) nr. 1107/2009 van het Europees Parlement en de Raad betreffende het op de markt brengen van gewasbeschermingsmiddelen (Voor de EER relevante tekst) (PB L 093 van 3.4.2013, blz. 1)

Gewijzigd bij:









▼B

VERORDENING (EU) Nr. 283/2013 VAN DE COMMISSIE

van 1 maart 2013

tot vaststelling van de gegevensvereisten voor werkzame stoffen overeenkomstig Verordening (EG) nr. 1107/2009 van het Europees Parlement en de Raad betreffende het op de markt brengen van gewasbeschermingsmiddelen

(Voor de EER relevante tekst)







Artikel 1

Gegevensvereisten voor werkzame stoffen

De gegevensvereisten voor de werkzame stof zoals bedoeld in artikel 8, lid 1, onder b), van Verordening (EG) nr. 1107/2009 worden in de bijlage bij deze verordening vastgesteld.

Artikel 2

Intrekking

Verordening (EU) nr. 544/2011 wordt ingetrokken.

Verwijzingen naar de ingetrokken verordening gelden als verwijzingen naar deze verordening.

Artikel 3

Overgangsmaatregelen ten aanzien van procedures in verband met werkzame stoffen

Met betrekking tot werkzame stoffen blijft Verordening (EU) nr. 544/2011 van toepassing ten aanzien van:

a) procedures in verband met de goedkeuring van een werkzame stof of een wijziging van de goedkeuring van een dergelijke stof krachtens artikel 13 van Verordening (EG) nr. 1107/2009 waarvoor de in artikel 8, leden 1 en 2, van die verordening bedoelde dossiers uiterlijk op 31 december 2013 zijn ingediend;

b) procedures in verband met de verlenging van de goedkeuring van een werkzame stof krachtens artikel 20 van Verordening (EG) nr. 1107/2009 waarvoor de in artikel 9 van Verordening (EU) nr. 1141/2010 van de Commissie ( 1 ) bedoelde aanvullende dossiers uiterlijk op 31 december 2013 zijn ingediend.

Artikel 4

Overgangsmaatregelen ten aanzien van procedures in verband met gewasbeschermingsmiddelen

▼M1

1. In het geval van aanvragen van een toelating als bedoeld in artikel 28 van Verordening (EG) nr. 1107/2009 met betrekking tot gewasbeschermingsmiddelen die één of meer werkzame stoffen bevatten waarvoor de dossiers zijn ingediend overeenkomstig artikel 3 of waarvan de goedkeuring niet is verlengd overeenkomstig artikel 14 van Verordening (EG) nr. 1107/2009 en overeenkomstig Uitvoeringsverordening (EU) nr. 844/2012 van de Commissie ( 2 ), blijft Verordening (EU) nr. 544/2011 van toepassing op de indiening van gegevens voor de desbetreffende werkzame stof of stoffen.

▼B

2. In afwijking van lid 1 kunnen aanvragers er vanaf 1 januari 2014 voor kiezen de gegevensvereisten, zoals vastgesteld in de bijlage bij deze verordening, toe te passen. Deze keuze wordt schriftelijk aangegeven bij de indiening van de aanvraag en is onherroepelijk.

Artikel 5

Inwerkingtreding en toepassingsdatum

1. Deze verordening treedt in werking op de twintigste dag na die van de bekendmaking ervan in het Publicatieblad van de Europese Unie.

2. Voor procedures in verband met de verlenging van de goedkeuring van werkzame stoffen waarvan de goedkeuring op 1 januari 2016 of later vervalt, is deze verordening van toepassing met ingang van de datum van inwerkingtreding.

Ten aanzien van alle andere procedures is zij van toepassing met ingang van 1 januari 2014.

Deze verordening is verbindend in al haar onderdelen en is rechtstreeks toepasselijk in elke lidstaat.









BIJLAGE

INLEIDING

Aard, vergaring en voorstelling van de voor te leggen gegevens

1. De voor te leggen gegevens moeten aan de volgende eisen voldoen: 1.1. De gegevens moeten volstaan om de te voorziene risico's die de werkzame stof, onmiddellijk dan wel na verloop van tijd voor mens, met inbegrip van kwetsbare groepen, dier of milieu kan opleveren, te evalueren, en ten minste de gegevens en de resultaten van de in deze bijlage vermelde studies omvatten. 1.2. Gegevens over mogelijk schadelijke gevolgen van de werkzame stof, zijn metabolieten en onzuiverheden voor de gezondheid van mens of dier of voor het grondwater moeten worden vermeld. 1.3. Gegevens over mogelijk onaanvaardbare gevolgen van de werkzame stof, zijn metabolieten en onzuiverheden voor het milieu, planten en plantaardige producten moeten worden vermeld. 1.4. Alle relevante gegevens uit de openbare aan collegiale toetsing onderworpen wetenschappelijke literatuur over de werkzame stof, metabolieten en afbraak- of reactieproducten en gewasbeschermingsmiddelen die de werkzame stof bevatten en over de neveneffecten voor de menselijke gezondheid, het milieu en organismen van niet-doelsoorten moeten worden vermeld. Er moet een samenvatting van deze gegevens worden voorgelegd. 1.5. Er moet een volledig en objectief verslag en een volledige beschrijving van de verrichte studies worden overgelegd. Zulke gegevens zijn niet vereist wanneer aan een van de volgende voorwaarden wordt voldaan: a) het is gezien de aard van het middel of de voorgestelde toepassingen niet nodig of het is uit wetenschappelijk oogpunt niet noodzakelijk om de gegevens te verstrekken; b) het is technisch niet mogelijk om de gegevens te verstrekken. In zulk geval moet er een verantwoording gegeven worden. 1.6. Het gelijktijdige gebruik van de werkzame stof als biocide of in de diergeneeskunde moet worden gerapporteerd. Als degene die een aanvraag indient voor de werkzame stof in het gewasbeschermingsmiddel dezelfde is als degene die verantwoordelijk is voor de aanmelding van de werkzame stof als biocide of als diergeneesmiddel, moet een samenvatting van alle voor de toelating van het biocide of diergeneesmiddel overgelegde relevante gegevens worden overgelegd. Deze samenvatting moet toxicologische referentiewaarden en MRL-voorstellen omvatten, waarbij rekening moet worden gehouden met eventuele cumulatieve blootstelling die voortvloeit uit verschillende toepassingen van dezelfde stof, op basis van door de Europese bevoegde autoriteiten aanvaarde wetenschappelijke methoden; eveneens moet een samenvatting van de residuen en toxicologische gegevens en informatie over het gebruik van het middel worden bijgevoegd. Als degene die een aanvraag indient voor de werkzame stof in het gewasbeschermingsmiddel niet dezelfde is als degene die verantwoordelijk is voor de aanmelding van de werkzame stof als biocide of als diergeneesmiddel, moet een samenvatting van alle beschikbare gegevens worden overgelegd. 1.7. Voor zover relevant worden de gegevens verkregen aan de hand van testmethoden die zijn opgenomen in de in punt 6 bedoelde lijst. Indien er geen geschikte internationaal of nationaal erkende testrichtsnoeren bestaan, moet er gebruikgemaakt worden van door de Europese bevoegde autoriteit erkende testrichtsnoeren. Indien van de norm wordt afgeweken, moet dit worden beschreven en gemotiveerd. 1.8. Er moet een volledige omschrijving van de gebruikte testmethoden worden gegeven. 1.9. De gegevens moeten een lijst met eindpunten voor de werkzame stof omvatten. 1.10. Voor zover relevant worden de gegevens verkregen in overeenstemming met Richtlijn 2010/63/EU van het Europees Parlement en de Raad ( 3 ). 1.11. De informatie over de werkzame stof moet, samen met de informatie over een of meer gewasbeschermingsmiddelen die de werkzame stof bevatten en, in voorkomend geval, met de informatie over beschermstoffen, synergistische middelen en andere componenten van het gewasbeschermingsmiddel, volstaan om: a) een beoordeling mogelijk te maken van de risico's voor de mens die verbonden zijn aan de hantering en het gebruik van gewasbeschermingsmiddelen die de werkzame stof bevatten; b) een beoordeling mogelijk te maken van de risico's voor de gezondheid van mens en dier als gevolg van residuen van de werkzame stof en de relevante metabolieten, onzuiverheden, afbraak- en reactieproducten in water, lucht, levensmiddelen en diervoeders; c) de verspreiding, de lotgevallen en het gedrag van de werkzame stof en de toxicologisch of ecologisch significante metabolieten en afbraak- en reactieproducten in het milieu, alsmede het tijdsverloop daarvan, te voorspellen; d) een beoordeling mogelijk te maken van de effecten op niet-doelsoorten (zowel flora als fauna) die naar verwachting blootgesteld zullen worden aan de werkzame stof of aan de relevante toxicologisch of ecologisch significante metabolieten, afbraak- of reactieproducten ervan en de effecten op hun gedrag. De effecten kunnen het gevolg zijn van eenmalige, langdurige of herhaalde blootstelling en kunnen rechtstreeks of onrechtstreeks en omkeerbaar of onomkeerbaar zijn; e) de effecten op de biodiversiteit en het ecosysteem te evalueren; f) na te gaan welke niet-doelsoorten en -populaties risico lopen bij potentiële blootstelling; g) een evaluatie mogelijk te maken van de risico's op de korte en de lange termijn voor niet-doelsoorten, -populaties, -gemeenschappen en -processen; h) de werkzame stof in een bepaalde gevarenklasse in te delen in overeenstemming met Verordening (EG) nr. 1272/2008 van het Europees Parlement en de Raad ( 4 ). i) de pictogrammen, signaalwoorden en relevante gevarenaanduidingen en veiligheidsaanbevelingen op het etiket te specificeren ter bescherming van de mens, niet-doelsoorten en het milieu; j) waar relevant een aanvaardbare dagelijkse inname (ADI) voor de mens vast te stellen; k) aanvaardbare niveaus van blootstelling van de toediener (AOEL) vast te stellen; l) waar relevant een acute referentiedosis (ARfD) voor de mens vast te stellen; m) maatregelen voor eerste hulp en adequate diagnostische en therapeutische maatregelen bij vergiftiging van de mens vast te stellen; n) waar relevant, de isomeersamenstelling en de mogelijke metabole omzetting van de isomeren vast te stellen; o) residudefinities vast te stellen die geschikt zijn voor risicobeoordelingen; p) residudefinities te kunnen vaststellen die geschikt zijn voor toezichts- en handhavingsdoeleinden; q) een risicobeoordeling mogelijk te maken van de blootstelling van consumenten, met inbegrip van een beoordeling van de cumulatieve risico's van blootstelling aan meer dan een werkzame stof, waar relevant; r) een schatting mogelijk te maken van de blootstelling van toedieners, werknemers, bewoners of omstanders, met inbegrip van de cumulatieve blootstelling aan meer dan een werkzame stof, waar relevant; s) maximumresidugehalten en concentratie-/verdunningsfactoren te kunnen vaststellen in overeenstemming met Verordening (EG) nr. 396/2005 van het Europees Parlement en de Raad ( 5 ); t) een evaluatie mogelijk te maken van aard en omvang van de risico's voor mens en dier (soorten die gewoonlijk door de mens worden gevoed en gehouden of die voedsel produceren), alsmede van de gevaren voor andere gewervelde dieren van niet-doelsoorten; u) te bepalen welke maatregelen nodig zijn om de verontreiniging van het milieu en de effecten op niet-doelsoorten zoveel mogelijk te beperken; v) te bepalen of de werkzame stof al dan niet als persistente organische verontreinigende stof (POP), persistente, bioaccumulerende en toxische stof (PBT) of zeer persistente en zeer bioaccumulerende stof (vPvB) aangemerkt moet worden overeenkomstig de criteria die zijn vastgelegd in bijlage II bij Verordening (EG) nr. 1107/2009; w) te bepalen of de werkzame stof al dan niet in aanmerking komt om te worden vervangen in overeenstemming met de criteria die zijn vastgelegd in bijlage II bij Verordening (EG) nr. 1107/2009; x) te bepalen of de werkzame stof al dan niet moet worden aangemerkt als een werkzame stof waaraan weinig risico is verbonden in overeenstemming met de criteria die zijn vastgelegd in bijlage II bij Verordening (EG) nr. 1107/2009; y) te beslissen of de werkzame stof al dan niet moet worden goedgekeurd; z) te bepalen welke beperkingen en voorwaarden moeten worden gesteld aan goedkeuringen. 1.12. Waar relevant worden proeven opgezet en gegevens geanalyseerd met gebruikmaking van adequate statistische methoden. 1.13. In blootstellingsberekeningen moet verwezen worden naar door de Europese Autoriteit voor voedselveiligheid („de EFSA”) aanvaarde wetenschappelijke methoden, voor zover beschikbaar. Het gebruik van eventuele aanvullende methoden moet gemotiveerd worden. 1.14. Voor elke sectie van de gegevensvereisten moet een samenvatting van alle gegevens, informatie en evaluaties worden voorgelegd. Deze samenvatting moet een gedetailleerde en kritische beoordeling omvatten in overeenstemming met de bepalingen van artikel 4 van Verordening (EG) nr. 1107/2009.

2. De vereisten die in deze verordening zijn vastgesteld, bepalen welke gegevens minimaal voorgelegd moeten worden. In specifieke omstandigheden kunnen er aanvullende eisen nodig zijn op nationaal niveau ten aanzien van specifieke scenario's of gebruikspatronen naast die welke in aanmerking zijn genomen voor toelating. Bij het opzetten van proeven en de goedkeuring ervan door de bevoegde autoriteiten moet voldoende aandacht worden geschonken aan de milieu-, klimaat- en agronomische omstandigheden.

3. Goede laboratoriumpraktijken (GLP) 3.1. De proeven en analyses moeten worden uitgevoerd overeenkomstig de beginselen die zijn vastgelegd in Richtlijn 2004/10/EG van het Europees Parlement en de Raad ( 6 ), wanneer wordt getest om gegevens te verkrijgen over de eigenschappen of de veiligheid voor de gezondheid van mens of dier of voor het milieu. 3.2. In afwijking van punt 3.1 geldt het volgende: 3.2.1. Voor werkzame stoffen bestaande uit micro-organismen of virussen, mogen de proeven en analyses die worden uitgevoerd om gegevens te verkrijgen over de eigenschappen en de veiligheid met betrekking tot andere aspecten dan de gezondheid van de mens, worden uitgevoerd door officiële of officieel erkende testinrichtingen of -organisaties die ten minste aan de in de punten 3.2 en 3.3 van de inleiding van de bijlage bij Verordening (EU) nr. 284/2013 van de Commissie ( 7 ) vastgestelde eisen voldoen. 3.2.2. Voor proeven en analyses voor het verkrijgen van de krachtens de punten 6.3 en 6.5.2 van deel A vereiste gegevens over minder belangrijke gewassen: — mag de veldfase zijn uitgevoerd door officiële of officieel erkende testinrichtingen of -organisaties die ten minste aan de in de punten 3.2 en 3.3 van de inleiding van de bijlage bij Verordening (EU) nr. 284/2013 vastgestelde eisen voldoen; — moet de analysefase, voor zover die niet wordt uitgevoerd in overeenstemming met de GLP-eisen, worden uitgevoerd door laboratoria die voor de desbetreffende methode geaccrediteerd zijn, in overeenstemming met de Europese norm EN ISO/IEC 17025 „Algemene eisen voor de competentie van beproevings- en kalibratielaboratoria”. 3.2.3. Onderzoek dat vóór de inwerkingtreding van deze verordening is uitgevoerd, mag, ook al voldoen het niet volledig aan de GLP-eisen of de bestaande testmethoden, in de beoordeling worden opgenomen wanneer het door de bevoegde autoriteit als wetenschappelijk geldig wordt aanvaard, zodat dierproeven niet herhaald hoeven te worden, met name voor onderzoek naar de carcinogeniteit en reprotoxiciteit. Deze afwijking geldt voor alle gewervelde dieren.

4. Testmateriaal 4.1. Er moet een gedetailleerde beschrijving (specificatie) van het gebruikte materiaal worden gegeven. In proeven met de werkzame stof moet worden gewerkt met materiaal met dezelfde specificaties als de stof die zal worden gebruikt bij de industriële productie van de toe te laten gewasbeschermingsmiddelen, behalve wanneer radioactief gemerkt materiaal of de gezuiverde werkzame stof wordt gebruikt. 4.2. Onderzoek dat wordt uitgevoerd met gebruikmaking van een in een laboratorium of bij productie in een proefopstelling geproduceerde werkzame stof, moet worden herhaald met gebruikmaking van de werkzame stof zoals die wordt geproduceerd, tenzij de aanvrager kan aantonen dat het gebruikte testmateriaal in essentie identiek is, met het oog op de toxicologische, ecotoxicologische, milieu- en residutoetsing en -beoordeling. In geval van twijfel moeten er opschalingsonderzoeken worden overgelegd, op basis waarvan beoordeeld kan worden of herhaling van het onderzoek noodzakelijk is. 4.3. Wanneer onderzoek wordt uitgevoerd met gebruikmaking van een werkzame stof van een andere zuiverheid of die andere onzuiverheden of niveaus van onzuiverheden bevat dan de technische specificatie, of van een werkzame stof die een mengsel is van componenten, moet het belang van die verschillen worden vermeld op basis van gegevens of een wetenschappelijk onderzoek. In geval van twijfel moet passend onderzoek worden overgelegd met gebruikmaking van de werkzame stof zoals die wordt geproduceerd voor de handel, als basis voor een beslissing. 4.4. In geval van onderzoek waarbij de toediening zich uitstrekt over een bepaalde periode (bv. onderzoek bij herhaalde toediening), wordt bij deze toediening gebruikgemaakt van één en dezelfde batch van de werkzame stof, indien voldoende stabiel. Als in een studie verschillende doseringen van een stof worden gebruikt, moet informatie worden verstrekt over de relatie tussen de dosis en de schadelijke effecten. 4.5. Wanneer proeven moeten worden uitgevoerd met gebruikmaking van gezuiverde werkzame stof (≥ 980 g/kg) met een aangegeven specificatie, moet de zuiverheid van dergelijk proefmateriaal zo hoog zijn als met de best beschikbare technologie kan worden verkregen en worden gerapporteerd. Gevallen waarin de zuiverheid minder dan 980 g/kg bedraagt, moeten worden verantwoord. Uit deze verantwoording moet duidelijk blijken dat al het technisch redelijkerwijs mogelijke is gedaan om zuivere werkzame stof te produceren. 4.6. Wanneer radioactief gemerkt testmateriaal wordt gebruikt, worden de radioactieve merken zodanig aangebracht (op één punt of zo nodig op verschillende punten) dat de metabole en omzettingsroutes beter kunnen worden opgehelderd, en de verspreiding van de werkzame stof, alsmede de metabolieten, de reactie- en de afbraakproducten daarvan beter kan worden onderzocht.

5. Proeven op gewervelde dieren 5.1. Er worden enkel proeven op gewervelde dieren uitgevoerd als er geen andere gevalideerde methoden beschikbaar zijn. Enkele van de alternatieve methoden die overwogen moeten worden, zijn in-vitromethoden en in-silicomethoden. Ook worden methoden voor proeven in vivo die rekening houden met de beginselen van vermindering en verfijning van het gebruik van dieren aangemoedigd om het aantal dieren dat gebruikt wordt bij proeven tot een minimum te beperken. 5.2. Bij het opzetten van de testmethoden moet rekening worden gehouden met de beginselen van vervanging, vermindering en verfijning van het gebruik van dieren, met name wanneer er passende gevalideerde methoden ter vervanging, vermindering of verfijning van dierproeven beschikbaar komen. 5.3. Proeven waarbij de werkzame stof of het gewasbeschermingsmiddel met opzet toegediend wordt aan mensen en niet-menselijke primaten mogen niet worden uitgevoerd voor de toepassing van deze verordening. 5.4. Om ethische redenen moet de opzet van het onderzoek grondig worden overwogen en rekening worden gehouden met de mogelijkheid om het gebruik van dieren voor proeven te verminderen, te verfijnen of te vervangen. Zo kan aanvullend onderzoek vermeden worden door een of meerdere aanvullende dosisgroepen op te nemen of door vaker bloedmonsters te nemen tijdens een onderzoek.

6. Met het oog op informatieverstrekking en harmonisatie worden de lijst met testmethoden en de richtsnoeren voor de tenuitvoerlegging van deze verordening gepubliceerd in het Publicatieblad van de Europese Unie. De lijst wordt regelmatig bijgewerkt.

DEEL A

CHEMISCHE STOFFEN

INHOUD DEEL 1. Identiteit van de werkzame stof 1.1. Aanvrager 1.2. Producenten 1.3. ISO-naam of voorgestelde ISO-naam en synoniemen 1.4. Chemische naam (IUPAC- en CA-nomenclatuur) 1.5. Door de producent bij de ontwikkeling gebruikte codeaanduidingen 1.6. CAS-, EG- en CIPAC-nummer 1.7. Molecuul- en structuurformule en molaire massa 1.8. Fabricagemethode (synthesetraject) van de werkzame stof 1.9. Specificatie van de zuiverheid van de werkzame stof in g/kg 1.10. Identiteit van en gehalte aan additieven (zoals stabilisatoren) en onzuiverheden 1.10.1. Additieven 1.10.2. Significante onzuiverheden 1.10.3. Relevante onzuiverheden 1.11. Analytisch profiel van batches DEEL 2. Fysische en chemische eigenschappen van de werkzame stof 2.1. Smeltpunt en kookpunt 2.2. Dampspanning, vluchtigheid 2.3. Voorkomen (fysische toestand, kleur) 2.4. Spectra (UV/VIS, IR, NMR, MS), molaire extinctie bij relevante golflengten, optische zuiverheid 2.5. Oplosbaarheid in water 2.6. Oplosbaarheid in organische oplosmiddelen 2.7. Verdelingscoëfficiënt n-octanol/water 2.8. Dissociatie in water 2.9. Ontvlambaarheid en zelfverhitting 2.10. Vlampunt 2.11. Explosiegevaar 2.12. Oppervlaktespanning 2.13. Oxiderende eigenschappen 2.14. Overige onderzoek DEEL 3. Verdere gegevens over de werkzame stof 3.1. Toepassing van de werkzame stof 3.2. Functie 3.3. Effecten op schadelijke organismen 3.4. Beoogd toepassingsgebied 3.5. Te bestrijden schadelijke organismen of te beschermen of te behandelen gewassen of producten 3.6. Werkingsmechanisme 3.7. Informatie over de (mogelijke) ontwikkeling van resistentie en passende beheersstrategieën 3.8. Methoden en voorzorgsmaatregelen bij hantering, opslag, vervoer en brand 3.9. Procedures voor vernietiging of decontaminatie 3.10. Noodmaatregelen bij ongevallen DEEL 4. Analysemethoden Inleiding 4.1. Methoden voor het verkrijgen van pregoedkeuringsgegevens 4.1.1. Methoden voor de analyse van de werkzame stof zoals die wordt geproduceerd 4.1.2. Methoden voor risicobeoordeling 4.2. Methoden die voor de controle en het toezicht na de goedkeuring toegepast worden DEEL 5. Toxicologisch onderzoek en onderzoek naar het metabolisme Inleiding 5.1. Onderzoek naar absorptie, distributie, metabolisme en excretie bij zoogdieren 5.1.1. Absorptie, distributie, metabolisme en excretie na blootstelling via de orale route 5.1.2. Absorptie, distributie, metabolisme en excretie na blootstelling via andere routes 5.2. Acute toxiciteit 5.2.1. Mond 5.2.2. Huid 5.2.3. Inhalatie 5.2.4. Huidirritatie 5.2.5. Oogirritatie 5.2.6. Sensibilisering van de huid 5.2.7. Fototoxiciteit 5.3. Toxiciteit na kortdurende blootstelling 5.3.1. Studie over 28 dagen bij orale toediening 5.3.2. Studie over 90 dagen bij orale toediening 5.3.3. Overige toedieningsroutes 5.4. Genotoxiciteitsproeven 5.4.1. Onderzoek in vitro 5.4.2. Onderzoek in vivo bij somatische cellen 5.4.3. Onderzoek in vivo bij kiemcellen 5.5. Toxiciteit bij langdurige blootstelling en carcinogeniteit 5.6. Voortplantingstoxiciteit 5.6.1. Generatie-onderzoek 5.6.2. Onderzoek naar ontwikkelingstoxiciteit 5.7. Onderzoek naar neurotoxiciteit 5.7.1. Onderzoek naar neurotoxiciteit bij knaagdieren 5.7.2. Onderzoek naar vertraagd intredende polyneuropathie 5.8. Overig toxicologisch onderzoek 5.8.1. Onderzoek naar toxiciteit van metabolieten 5.8.2. Aanvullend onderzoek naar de werkzame stof 5.8.3. Hormoonontregelende eigenschappen 5.9. Medische gegevens 5.9.1. Medisch toezicht op het personeel van productiebedrijven en monitoringonderzoek 5.9.2. Gegevens verzameld bij mensen 5.9.3. Rechtstreekse waarnemingen 5.9.4. Epidemiologisch onderzoek 5.9.5. Diagnose van vergiftiging (bepaling van de werkzame stof, metabolieten), specifieke vergiftigingsverschijnselen, klinisch onderzoek 5.9.6. Voorgestelde behandeling: maatregelen voor eerste hulp, antidota, medische behandeling 5.9.7. Te verwachten effecten van vergiftiging DEEL 6. Residuen in of op behandelde producten, levensmiddelen en diervoeders 6.1. Stabiliteit van residuen bij opslag 6.2. Metabolisme, verdeling en uitdrukkingsvorm van residuen 6.2.1. Planten 6.2.2. Pluimvee 6.2.3. Melkproducerende herkauwers 6.2.4. Varkens 6.2.5. Vissen 6.3. Proeven om de omvang van residuen te bepalen bij planten 6.4. Onderzoek naar vervoedering 6.4.1. Pluimvee 6.4.2. Herkauwers 6.4.3. Varkens 6.4.4. Vissen 6.5. Effecten van verwerking 6.5.1. Aard van het residu 6.5.2. Verdeling van het residu over de oneetbare schil en het vruchtvlees 6.5.3. Omvang van residuen in verwerkte producten 6.6. Residuen in wisselgewassen 6.6.1. Metabolisme in wisselgewassen 6.6.2. Omvang van residuen in wisselgewassen 6.7. Voorgestelde residudefinities en maximumresidugehalten 6.7.1. Voorgestelde residudefinities 6.7.2. Voorgestelde maximumresidugehalten (MRL) en verantwoording voor de aanvaardbaarheid van deze gehalten. 6.7.3. Voorgestelde maximumresidugehalten (MRL) en verantwoording voor de aanvaardbaarheid van de voorgestelde gehalten voor ingevoerde producten (invoertolerantie). 6.8. Voorgestelde veiligheidsintervallen 6.9. Schatting van de potentiële en werkelijke blootstelling via de voeding of via andere bronnen 6.10. Overige onderzoek 6.10.1. Residugehalte in pollen en bijenproducten DEEL 7. Lotgevallen en gedrag in het milieu 7.1. Lotgevallen en gedrag in de bodem 7.1.1. Afbraakroute in de bodem 7.1.1.1. Aerobe afbraak 7.1.1.2. Anaerobe afbraak 7.1.1.3. Fotolyse in de bodem 7.1.2. Afbraaksnelheid in de bodem 7.1.2.1. Laboratoriumonderzoek 7.1.2.1.1. Aerobe afbraak van de werkzame stof 7.1.2.1.2. Aerobe afbraak van metabolieten, afbraak- en reactieproducten 7.1.2.1.3. Anaerobe afbraak van de werkzame stof 7.1.2.1.4. Anaerobe afbraak van metabolieten, afbraak- en reactieproducten 7.1.2.2. Veldonderzoek 7.1.2.2.1. Onderzoek naar dissipatie uit de bodem 7.1.2.2.2. Onderzoek naar accumulatie in de bodem 7.1.3. Adsorptie en desorptie in de bodem 7.1.3.1. Adsorptie en desorptie 7.1.3.1.1. Adsorptie en desorptie van de werkzame stof 7.1.3.1.2. Adsorptie en desorptie van metabolieten, afbraak- en reactieproducten 7.1.3.2. Verouderde sorptie 7.1.4. Mobiliteit in de bodem 7.1.4.1. Onderzoek naar uitspoeling uit kolommen 7.1.4.1.1. Uitspoeling uit kolommen van de werkzame stof 7.1.4.1.2. Uitspoeling uit kolommen van metabolieten, afbraak- en reactieproducten 7.1.4.2. Lysimeteronderzoek 7.1.4.3. Veldonderzoek naar uitspoeling 7.2. Gedrag en lotgevallen in water en sediment 7.2.1. Afbraakroute en -snelheid in aquatische systemen (chemische en fotochemische afbraak) 7.2.1.1. Hydrolytische afbraak 7.2.1.2. Directe fotochemische afbraak 7.2.1.3. Indirecte fotochemische afbraak 7.2.2. Biologische-afbraakroute en -snelheid in aquatische systemen 7.2.2.1. „Gemakkelijk biologisch afbreekbaar” 7.2.2.2. Aerobe mineralisatie in oppervlaktewater 7.2.2.3. Water/sedimentstudie 7.2.2.4. Bestraald water/sedimentstudie 7.2.3. Afbraak in de verzadigde zone 7.3. Lotgevallen en gedrag in lucht 7.3.1. Afbraakroute en -snelheid in lucht 7.3.2. Verspreiding via de lucht 7.3.3. Lokale en globale effecten 7.4. Definitie van het residu 7.4.1. Definitie van het residu voor risicobeoordeling 7.4.2. Definitie van het residu voor toezicht 7.5. Monitoringgegevens DEEL 8. Ecotoxicologisch onderzoek Inleiding 8.1. Effecten op vogels en andere gewervelde landdieren 8.1.1. Effecten op vogels 8.1.1.1. Acute orale toxiciteit voor zoogdieren 8.1.1.2. Toxiciteit voor vogels op korte termijn; dieetonderzoek 8.1.1.3. Subchronische en voortplantingstoxiciteit bij vogels 8.1.2. Effecten op andere gewervelde landdieren dan vogels 8.1.2.1. Acute orale toxiciteit voor zoogdieren 8.1.2.2. Langetermijn- en voortplantingstoxiciteit voor zoogdieren 8.1.3. Bioconcentratie van de werkzame stof in prooidieren van vogels en zoogdieren 8.1.4. Effecten op gewervelde in het wild levende landdieren (vogels, zoogdieren, reptielen en amfibieën) 8.1.5. Hormoonontregelende eigenschappen 8.2. Effecten op in het water levende organismen 8.2.1. Acute toxiciteit voor vissen 8.2.2. Langetermijn- en chronische toxiciteit voor vissen 8.2.2.1. Toxiciteitsproef bij vissen in een vroege levensfase 8.2.2.2. Proef inzake de invloed op de volledige levenscyclus van vissen 8.2.2.3. Bioconcentratie bij vissen 8.2.3. Hormoonontregelende eigenschappen 8.2.4. Acute toxiciteit voor ongewervelde waterdieren 8.2.4.1. Acute toxiciteit voor Daphnia magna 8.2.4.2. Acute toxiciteit voor een andere soort in het water levende ongewervelde 8.2.5. Langetermijn- en chronische toxiciteit voor ongewervelde waterdieren 8.2.5.1. Reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit voor Daphnia magna 8.2.5.2. Reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit voor een andere soort in het water levende ongewervelde 8.2.5.3. Ontwikkeling en tot wasdom komen van Chironomus riparius 8.2.5.4. Sedimentorganismen 8.2.6. Effecten op groei van algen 8.2.6.1. Effecten op de groei van groene algen 8.2.6.2. Effecten op de groei van een andere algensoort 8.2.7. Effecten op aquatische macrofyten 8.2.8. Aanvullende proeven op in het water levende organismen 8.3. Effecten op geleedpotigen 8.3.1. Effecten op bijen 8.3.1.1. Acute toxiciteit voor bijen 8.3.1.1.1. Acute orale toxiciteit 8.3.1.1.2. Acute contacttoxiciteit 8.3.1.2. Chronische toxiciteit voor bijen 8.3.1.3. Effecten op de ontwikkeling en andere levensstadia van honingbijen 8.3.1.4. Subletale effecten 8.3.2. Effecten op andere geleedpotigen van niet-doelsoorten dan bijen 8.3.2.1. Effecten op Aphidius rhopalosiphi 8.3.2.2. Effecten op Typhlodromus pyri 8.4. Effecten op meso- en macrofauna uit niet-doelsoorten in de bodem 8.4.1. Regenworm — subletale effecten 8.4.2. Effecten op meso- en macrofauna uit niet-doelsoorten in de bodem (behalve regenwormen) 8.4.2.1. Proeven op soortniveau 8.5. Effecten op de stikstofbinding in de bodem 8.6. Effecten op hogere landplanten uit niet-doelsoorten 8.6.1. Samenvatting van de screeningsgegevens 8.6.2. Proeven op planten uit niet-doelsoorten 8.7. Effecten op andere op het land levende organismen (flora en fauna) 8.8. Effecten op biologische methoden voor de zuivering van afvalwater 8.9. Monitoringgegevens DEEL 9. Gegevens uit de literatuur DEEL 10. Indeling en etikettering

DEEL 1

Identiteit van de werkzame stof

De verstrekte gegevens moeten volstaan om elke werkzame stof nauwkeurig te identificeren, te specificeren en te karakteriseren.

1.1. Aanvrager

De naam en het adres van de aanvrager moeten vermeld worden, evenals de naam, de functie, het telefoonnummer, het e-mailadres en het faxnummer van een contactpersoon.

1.2. Producenten

De naam en het adres van de producent van de werkzame stof moeten worden vermeld, evenals de naam en het adres van iedere fabriek waar de werkzame stof wordt geproduceerd. Er moet een contactpunt (naam, telefoonnummer, e-mailadres en faxnummer) worden vermeld. Indien er na goedkeuring van de werkzame stof wijzigingen optreden in de fabriekslocaties of in het aantal producenten, moeten de vereiste gegevens opnieuw worden gemeld aan de Commissie, de EFSA en de lidstaten.

1.3. ISO-naam of voorgestelde ISO-naam en synoniemen

De naam van de Internationale Organisatie voor normalisatie (ISO) of de voorgestelde ISO-naam en, voor zover relevant, andere voorgestelde of aanvaarde namen (synoniemen), met inbegrip van de naam (titel) van de betreffende naamgevende instantie, moeten worden vermeld.

1.4. Chemische naam (IUPAC- en CA-nomenclatuur)

De in deel III van bijlage VI bij Verordening (EG) nr. 1272/2008 ( 8 ) vermelde chemische naam, of, indien de chemische naam niet in die verordening is opgenomen, de chemische naam volgens de International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC)- en de Chemical Abstracts (CA)-nomenclatuur moet worden vermeld.

1.5. Door de producent bij de ontwikkeling gebruikte codeaanduidingen

Codeaanduidingen die ten tijde van de ontwikkeling zijn gebruikt ter identificatie van de werkzame stof en, indien beschikbaar, van formuleringen die de werkzame stof bevatten, moeten worden vermeld. Bij iedere opgegeven codeaanduiding moet worden vermeld op welk materiaal zij betrekking heeft, in welke periode zij is gebruikt, en in welke lidstaten of andere landen zij in gebruik is (geweest).

1.6. CAS-, EG- en CIPAC-nummer

Het eventuele beschikbare CAS-nummer (Chemical Abstracts Service), EG-nummer (Europese Commissie) en CIPAC-nummer (Collaborative Internationale Pesticides Analytical Council) moeten worden vermeld.

1.7. Molecuul- en structuurformule en molaire massa

De molecuulformule, de molaire massa en de structuurformule van de werkzame stof dienen te worden vermeld evenals, waar relevant, de structuurformule van iedere isomeer die in de werkzame stof aanwezig is.

Voor plantenextracten kan er een andere aanpak worden gehanteerd, indien dit voldoende kan worden verantwoord.

1.8. Fabricagemethode (synthesetraject) van de werkzame stof

Voor iedere fabriek moet worden aangegeven welke fabricagemethode wordt toegepast, dat wil zeggen de identiteit (naam, CAS-nummer, structuurformule) en de zuiverheid van de grondstoffen die worden gebruikt en of zij in de handel verkrijgbaar zijn, de chemische synthesetrajecten die worden gevolgd en de identiteit van de onzuiverheden die in het eindproduct aanwezig zijn. Er moeten gedetailleerde gegevens worden verstrekt over de oorsprong van die onzuiverheden. Elke onzuiverheid moet worden ingedeeld als resultaat van nevenreacties, onzuiverheid in de grondstof, achtergebleven tussenproduct van reacties of grondstof. Hun toxicologisch, ecotoxicologisch en milieubelang moet worden vermeld. Deze gegevens moeten eveneens onzuiverheden omvatten die niet opgespoord werden maar die in theorie zouden kunnen worden gevormd. In het algemeen hoeft geen informatie te worden verstrekt over de technische kant van het productieproces.

Indien de vereiste gegevens worden verstrekt voor productie in een proefopstelling, moeten die gegevens opnieuw worden verstrekt zodra er sprake is van voldoende ingeregelde productiemethoden en -procedés op industriële schaal. Waar beschikbaar moeten gegevens op industriële schaal worden overgelegd ter goedkeuring overeenkomstig Verordening (EG) nr. 1107/2009. Wanneer er geen gegevens beschikbaar zijn over de productie op industriële schaal, moet er een verantwoording worden gegeven.

1.9. Specificatie van de zuiverheid van de werkzame stof in g/kg

Het minimumgehalte in g/kg aan zuivere werkzame stof in het gefabriceerde materiaal voor de productie van gewasbeschermingsmiddelen, moet worden vermeld. Het in de specificatie voorgestelde minimumgehalte moet worden verantwoord, onder meer via een statistische analyse van de gegevens voor minstens vijf representatieve batches, zoals vermeld in punt 1.11. Er kunnen aanvullende gegevens worden overgelegd om de technische specificatie te staven en nader te verantwoorden.

Indien de vereiste gegevens worden verstrekt voor productie in een proefopstelling, moeten die gegevens opnieuw worden verstrekt zodra er sprake is van voldoende ingeregelde productiemethoden en -procedés op industriële schaal. Waar beschikbaar moeten gegevens op industriële schaal worden overgelegd ter goedkeuring overeenkomstig Verordening (EG) nr. 1107/2009. Wanneer er geen gegevens beschikbaar zijn over de productie op industriële schaal, moet er een verantwoording worden gegeven.

Als de werkzame stof wordt geproduceerd als technisch concentraat (TK), moet het minimum- en maximumgehalte van de zuivere werkzame stof worden vermeld, evenals het gehalte aan deze stof in de theoretische droge stof.

Als de werkzame stof een mengsel van isomeren is, moet de verhouding of de reeks mogelijke verhoudingen van het gehalte aan isomeren worden overgelegd. De relatieve biologische activiteit van elke isomeer moet worden vermeld, zowel wat de werkzaamheid als wat de toxiciteit ervan betreft.

Voor plantenextracten kan er een andere aanpak worden gehanteerd, indien dit voldoende kan worden verantwoord.

1.10. Identiteit van en gehalte aan additieven (zoals stabilisatoren) en onzuiverheden

Het minimum- en maximumgehalte in g/kg van elk additief moet worden vermeld.

Het maximumgehalte in g/kg voor elke andere component, met uitzondering van additieven, moet eveneens worden vermeld.

Als de werkzame stof wordt geproduceerd als technisch concentraat (TK), moet het maximumgehalte van elke onzuiverheid worden vermeld, evenals het gehalte aan deze onzuiverheden in de theoretische droge stof.

Isomeren die geen deel uitmaken van de ISO-naam worden beschouwd als onzuiverheden.

Indien de verstrekte gegevens een component (bv. condensaten) niet volledig identificeren, moeten voor die component nadere gegevens over de samenstelling worden verstrekt.

Indien de vereiste gegevens worden verstrekt voor productie in een proefopstelling, moeten die gegevens opnieuw worden verstrekt zodra er sprake is van voldoende ingeregelde productiemethoden en -procedés op industriële schaal. Waar beschikbaar moeten gegevens op industriële schaal worden overgelegd ter goedkeuring overeenkomstig Verordening (EG) nr. 1107/2009. Wanneer er geen gegevens beschikbaar zijn over de productie op industriële schaal, moet er een verantwoording worden gegeven.

Voor plantenextracten kan er een andere aanpak worden gehanteerd, indien dit voldoende kan worden verantwoord.

1.10.1. Additieven

De handelsnaam van componenten die voorafgaand aan de fabricage van het gewasbeschermingsmiddel aan de werkzame stof worden toegevoegd om de stabiliteit ervan te handhaven en de verwerking ervan te vereenvoudigen (hierna „additieven”), moet eveneens worden vermeld. Voor zover relevant, moeten de volgende gegevens over dergelijke additieven worden verstrekt:

a) chemische naam volgens de IUPAC- en de CA-nomenclatuur;

b) ISO-naam of voorgestelde ISO-naam, indien beschikbaar;

c) CAS-nummer, EG-nummer;

d) molecuulformule en structuurformule;

e) molaire massa;

f) minimum- en maximumgehalte in g/kg, en

g) functie (bv. stabilisator).

1.10.2. Significante onzuiverheden

Onzuiverheden die voorkomen in hoeveelheden van 1 g/kg of meer worden als significant beschouwd. Voor significante onzuiverheden moeten, voor zover relevant, de volgende gegevens worden verstrekt:

a) chemische naam volgens de IUPAC- en de CA-nomenclatuur;

b) ISO-naam of voorgestelde naam, indien beschikbaar;

c) CAS-nummer, EG-nummer;

d) molecuulformule en structuurformule;

e) molaire massa, en

f) maximumgehalte in g/kg.

Er moeten gegevens worden verstrekt over de manier waarop de structurele identiteit van de onzuiverheden werd bepaald.

1.10.3. Relevante onzuiverheden

Onzuiverheden die vanwege hun toxicologische, ecotoxicologische eigenschappen of hun effect op het milieu bijzonder ongewenst zijn, moeten als relevant worden beschouwd. Voor relevante onzuiverheden moeten, voor zover relevant, de volgende gegevens worden verstrekt:

a) chemische naam volgens de IUPAC- en de CA-nomenclatuur;

b) ISO-naam of voorgestelde ISO-naam, indien beschikbaar;

c) CAS-nummer, EG-nummer;

d) molecuulformule en structuurformule;

e) molaire massa, en

f) maximumgehalte in g/kg.

Er moeten gegevens worden gerapporteerd over de manier waarop de structurele identiteit van de onzuiverheden werd bepaald.

1.11. Analytisch profiel van batches

Het gehalte aan zuivere werkzame stof, onzuiverheden, additieven en alle andere componenten dan additieven van minstens vijf representatieve batches uit de recente en de huidige productie van de werkzame stof op industriële schaal moet, waar van toepassing, worden geanalyseerd. Elk van de representatieve batches moet de afgelopen vijf jaar zijn geproduceerd. Als er geen gegevens beschikbaar zijn van de afgelopen vijf productiejaren, moet er een verantwoording worden gegeven. Bij de opgegeven uitkomsten van deze analyse moeten voor alle bestanddelen die in hoeveelheden van 1 g/kg of meer aanwezig zijn, de kwantitatieve gegevens worden vermeld, in termen van het gehalte aan deze bestanddelen in g/kg, en de analyse dient ten minste 980 g/kg van het geanalyseerde materiaal te verantwoorden. Voor plantenextracten en signaalstoffen (zoals feromonen) kunnen gemotiveerde uitzonderingen gemaakt worden. De statistische basis voor het in de technische specificatie voorgestelde gehalte moet worden toegelicht (bv.: maximumniveau dat in de praktijk werd aangetroffen, gemiddelde niveau plus drie standaardafwijkingen die in de praktijk werden aangetroffen, enz.). Er kunnen gegevens worden overgelegd om de technische specificatie te staven en nader te verantwoorden. Het feitelijke gehalte aan componenten die vanwege hun toxicologische of ecotoxicologische eigenschappen of hun effect op het milieu bijzonder ongewenst zijn, moet worden bepaald en vermeld, zelfs als zij voorkomen in hoeveelheden kleiner dan 1 g/kg. De uitkomsten van de analyse van afzonderlijke monsters en een overzicht van alle gegevens, met het minimale, maximale en gemiddelde gehalte aan iedere relevante component, moeten deel uitmaken van de verstrekte gegevens.

Wanneer een werkzame stof in verschillende bedrijven wordt geproduceerd, moet de informatie waarvan sprake in het eerste lid voor elk bedrijf afzonderlijk worden verstrekt.

Indien monsters van een werkzame stof die is aangemaakt in het kader van laboratoriumwerkzaamheden of op productie gerichte proefopstellingen relevant zijn, moeten deze eveneens worden geanalyseerd wanneer zij gebruikt zijn voor het verkrijgen van toxicologische en ecotoxicologische gegevens. Als deze gegevens niet beschikbaar zijn, moet er een verantwoording worden gegeven.

Indien de verstrekte gegevens betrekking hebben op productie in een proefopstelling, moeten de vereiste gegevens opnieuw worden verstrekt zodra er sprake is van voldoende ingeregelde productiemethoden en -procedés op industriële schaal. Waar beschikbaar moeten gegevens op industriële schaal worden overgelegd ter goedkeuring overeenkomstig Verordening (EG) nr. 1107/2009. Wanneer er geen gegevens beschikbaar zijn over de productie op industriële schaal, moet er een verantwoording worden gegeven.

DEEL 2.

Fysische en chemische eigenschappen van de werkzame stof

2.1. Smeltpunt en kookpunt

Het smeltpunt of, indien van toepassing, het vriespunt of stolpunt van de gezuiverde werkzame stof moet worden bepaald en gerapporteerd. Er worden metingen verricht tot 360 °C.

Het kookpunt van de gezuiverde werkzame stof moet worden bepaald en gerapporteerd. Er worden metingen verricht tot 360 °C.

Indien smeltpunt of kookpunt niet kunnen worden bepaald vanwege de ontleding of sublimatie, dient te worden aangegeven bij welke temperatuur deze ontleding of sublimatie plaatsvindt.

2.2. Dampspanning, vluchtigheid

De dampspanning van de gezuiverde werkzame stof bij 20 °C of 25 °C moet worden gerapporteerd. Wanneer de dampspanning minder dan 10–5 Pa bedraagt bij 20 °C, moet de dampspanning bij 20 °C of 25 °C worden geschat volgens een dampspanningscurve met metingen bij hogere temperaturen.

In het geval van vaste of vloeibare werkzame stoffen moet de vluchtigheid (constante van de wet van Henry) van de gezuiverde werkzame stof worden bepaald of berekend uit de oplosbaarheid in water en de dampspanning; de vluchtigheid moet worden gerapporteerd (in Pa × m3 × mol–1).

2.3. Voorkomen (fysische toestand, kleur)

Er moet een beschrijving worden gegeven van de kleur, indien aanwezig, en de fysische vorm zowel van de werkzame stof, zoals geproduceerd, als van de gezuiverde werkzame stof.

2.4. Spectra (UV/VIS, IR, NMR, MS), molaire extinctie bij relevante golflengten, optische zuiverheid

De volgende spectra, met daarbij een tabel van signaalkarakteristieken die nodig zijn voor de interpretatie ervan, moeten worden bepaald en gerapporteerd: ultraviolet/zichtbaar licht (UV/VIS), infrarood (IR), kernspinresonantie (NMR) en massaspectra (MS) van de gezuiverde werkzame stof;

ook de molaire extinctie bij relevante golflengten moet worden bepaald en gerapporteerd (ε in L × mol–1 × cm–1). De relevante golflengten omvatten alle maxima in het absorptiespectrum voor ultraviolet en zichtbaar licht, evenals het golflengtebereik van 290-700 nm.

In het geval van werkzame stoffen die gescheiden optische isomeren zijn, moet de optische zuiverheid worden gemeten en gerapporteerd.

Indien nodig voor de identificatie van de onzuiverheden die om toxicologische, ecotoxicologische of milieutechnische redenen belangrijk worden geacht, moeten de absorptiespectra voor ultraviolet en zichtbaar licht, alsmede de IR-, NMR- en MS-spectra worden bepaald en gerapporteerd.

2.5. Oplosbaarheid in water

De oplosbaarheid in water van gezuiverde werkzame stoffen onder atmosferische druk moet worden bepaald en er moet een waarde worden gerapporteerd voor 20 °C. Deze bepalingen van de oplosbaarheid in water moeten worden uitgevoerd in het neutrale gebied (dat wil zeggen in gedestilleerd water dat in evenwicht is met het kooldioxide in de lucht). Als de pKa tussen 2 en 12 ligt, moet de oplosbaarheid in water ook worden bepaald in het zure bereik (pH 4-5) en in het basische bereik (pH 9-10). Indien de stabiliteit van de werkzame stof in waterige media zodanig is dat de oplosbaarheid in water niet kan worden bepaald, moet hiervoor verantwoording worden afgelegd aan de hand van testgegevens.

2.6. Oplosbaarheid in organische oplosmiddelen

Er moet een bepaling plaatsvinden van de oplosbaarheid van de werkzame stoffen zoals die worden geproduceerd of van de gezuiverde werkzame stof, in de volgende organische oplosmiddelen bij een temperatuur van 15 tot 25 °C; indien de oplosbaarheid geringer is dan 250 g moet zij worden gerapporteerd; de toegepaste temperatuur moet worden vermeld. De resultaten worden uitgedrukt in g/L.

a) alifatische koolwaterstof: bij voorkeur heptaan;

b) aromatische koolwaterstof: bij voorkeur tolueen;

c) gehalogeneerde koolwaterstof: bijvoorkeur dichloormethaan;

d) alcohol: bij voorkeur methanol of isopropylalcohol;

e) keton: bij voorkeur aceton;

f) ester: bij voorkeur ethylacetaat.

Indien voor een bepaalde werkzame stof een of meer van deze oplosmiddelen ongeschikt zijn (bv. omdat zij reageren met het proefmateriaal), kunnen in plaats daarvan andere oplosmiddelen worden toegepast. In dergelijke gevallen dient de gemaakte keuze van oplosmiddelen te worden verantwoord aan de hand van de structuur en polariteit.

2.7. Verdelingscoëfficiënt n-octanol/water

De verdelingscoëfficiënt N-octanol/water (Kow of log Pow) van de gezuiverde werkzame stof en van alle componenten van de residudefinitie voor risicobeoordeling moet worden bepaald en gerapporteerd voor 20 °C of 25 °C. De invloed van de pH (4 tot 10) moet worden onderzocht in het geval van een stof met een pKa-waarde tussen 2 en 12.

2.8 Dissociatie in water

Indien dissociatie in water optreedt, moeten de dissociatieconstanten (pKa-waarden) van de gezuiverde werkzame stoffen worden bepaald en gerapporteerd voor 20 °C. De op grond van theoretische overwegingen vastgestelde identiteit van de gevormde dissociatieproducten moet worden gerapporteerd. Indien de werkzame stof een zout is, moet de pKa-waarde van de niet-gedissocieerde vorm van de werkzame stof worden vermeld.

2.9. Ontvlambaarheid en zelfverhitting

De ontvlambaarheid en zelfverhitting van werkzame stoffen zoals die worden geproduceerd, moet worden bepaald en gerapporteerd. Een theoretische schatting op basis van de structuur wordt aanvaard op voorwaarde dat zij voldoet aan de criteria uit Aanhangsel 6 van de Aanbevelingen betreffende het vervoer van gevaarlijke goederen, handboek van testen en criteria, gepubliceerd door de Verenigde Naties ( 9 ). In verantwoorde gevallen mogen gegevens voor de gezuiverde werkzame stof worden gebruikt.

2.10. Vlampunt

Het vlampunt van werkzame stoffen zoals die worden geproduceerd, die een smeltpunt beneden 40 °C hebben, moet worden bepaald en gerapporteerd. In verantwoorde gevallen mogen gegevens voor de gezuiverde werkzame stof worden gebruikt.

2.11. Explosiegevaar

Het explosiegevaar van werkzame stoffen zoals die worden geproduceerd, moet worden bepaald en gerapporteerd. Een theoretische schatting op basis van de structuur wordt aanvaard op voorwaarde dat zij voldoet aan de criteria uit Appendix 6 van de „Aanbevelingen betreffende het vervoer van gevaarlijke goederen, handboek van testen en criteria”, gepubliceerd door de Verenigde Naties. In verantwoorde gevallen mogen gegevens voor de gezuiverde werkzame stof worden gebruikt.

2.12. Oppervlaktespanning

De oppervlaktespanning van de gezuiverde werkzame stof moet worden bepaald en gerapporteerd.

2.13. Oxiderende eigenschappen

De oxiderende eigenschappen van werkzame stoffen zoals die worden geproduceerd, moet worden bepaald en gerapporteerd. Een theoretische schatting op basis van de structuur wordt aanvaard op voorwaarde dat zij voldoet aan de criteria uit Aanhangsel 6 van de „Aanbevelingen betreffende het vervoer van gevaarlijke goederen, handboek van testen en criteria”, gepubliceerd door de Verenigde Naties. In verantwoorde gevallen mogen gegevens voor de gezuiverde werkzame stof worden gebruikt.

2.14. Overige onderzoek

Aanvullend onderzoek dat noodzakelijk is voor de indeling van de werkzame stof in een bepaalde gevarenklasse moet worden uitgevoerd in overeenstemming met Verordening (EG) nr. 1272/2008.

DEEL 3.

Verdere gegevens over de werkzame stof

3.1. Toepassing van de werkzame stof

In de verstrekte gegevens moeten worden vermeld: doel waarvoor gewasbeschermingsmiddelen met de werkzame stof worden gebruikt of zullen worden gebruikt, dosering en de wijze van gebruik of voorgesteld gebruik.

3.2. Functie

Het toepassingsgebied dient als volgt te worden gespecificeerd:

a) acaricide;

b) bactericide;

c) fungicide;

d) herbicide;

e) insecticide;

f) molluskicide;

g) nematicide;

h) plantengroeiregulator;

i) afweermiddel (repellent);

j) rodenticide;

k) signaalstof;

l) talpicide (mollenbestrijdingsmiddel);

m) viricide;

n) overige (moet door de aanvrager worden gespecificeerd).

3.3. Effecten op schadelijke organismen

De aard van de effecten op schadelijke organismen moet worden vermeld:

a) werking bij contact;

b) werking in de maag;

c) werking bij inhalatie;

d) schimmeldodende werking;

e) schimmelvorming belemmerende werking;

f) vochtonttrekkende werking;

g) voortplanting belemmerende werking;

h) overige (moet door de aanvrager worden gespecificeerd).

Er moet worden aangegeven of er translocatie van de werkzame stof in de plant optreedt en, voor zover relevant, of het daarbij een translocatie betreft die apoplastisch, symplastisch of beide is.

3.4. Beoogd toepassingsgebied

De bestaande en voorgestelde toepassingsgebieden van gewasbeschermingsmiddelen met de werkzame stof moeten als volgt worden gespecificeerd:

a) veldtoepassing, bijvoorbeeld landbouw, tuinbouw, bosbouw en wijnbouw;

b) bedekte teelten;

c) openbare groenvoorzieningen;

d) onkruidbestrijding op niet-beteelde terreinen;

e) moestuin;

f) kamerplanten;

g) opslag van plantaardige producten;

h) overige (moet door de aanvrager worden gespecificeerd).

3.5. Te bestrijden schadelijke organismen of te beschermen of te behandelen gewassen of producten

Er moeten uitvoerige gegevens worden verstrekt over het bestaande en het beoogde gebruik, met name de te behandelen — en, voor zover relevant, te beschermen — gewassen, groepen gewassen, planten of plantaardige producten.

Voor zover relevant, moeten uitvoerige gegevens worden verstrekt over de schadelijke organismen waartegen bescherming wordt geboden.

Voor zover relevant moet worden aangegeven welke effecten worden bereikt, bijvoorbeeld onderdrukking van scheutvorming, vertraging van rijping, reductie van stamlengte, verhoging van vruchtbaarheid enz.

3.6. Werkingsmechanisme

Voor zover hierover duidelijkheid is verkregen, moet een verklaring worden gegeven van de werkingswijze van de werkzame stof, met name, voor zover relevant, van de betreffende biochemische en fysiologische mechanismen en de biochemische trajecten. Indien relevant experimenteel onderzoek is uitgevoerd, moeten de uitkomsten hiervan worden gerapporteerd.

Indien bekend is dat de werkzame stof, om het beoogde effect te bereiken, na toepassing of gebruik van de gewasbeschermingsmiddelen die de stof bevatten, moet worden omgezet in een metaboliet of afbraakproduct, moeten de volgende gegevens worden verstrekt voor de werkzame metaboliet of afbraakproducten:

a) chemische naam volgens de IUPAC- en de CA-nomenclatuur;

b) ISO-naam of voorgestelde naam;

c) CAS-nummer, EG-nummer;

d) molecuulformule en structuurformule, en

e) molaire massa.

De informatie waarvan sprake onder a) tot en met e) moet, waar relevant, worden voorzien van kruisverwijzingen naar en voortbouwen op de gegevens die zijn verstrekt overeenkomstig secties 5 tot en met 8.

Voor zover beschikbaar moeten gegevens worden verstrekt over de vorming van werkzame metabolieten en afbraakproducten. Deze gegevens omvatten:

— de desbetreffende processen, mechanismen en reacties,

— kinetische en andere gegevens over de omzettingssnelheid en, indien bekend, de snelheidsbepalende stap,

— milieutechnische en andere factoren die van invloed zijn op de snelheid en mate van omzetting.

3.7. Informatie over de (mogelijke) ontwikkeling van resistentie en passende beheersstrategieën

Waar beschikbaar moeten gegevens worden verstrekt over het (mogelijk) ontstaan van resistentie of kruisresistentie.

Er moeten toereikende risicobeheersingsstratiegieën worden uitgewerkt voor nationale/regionale gebieden.

3.8. Methoden en voorzorgsmaatregelen bij hantering, opslag, vervoer en brand

Voor alle werkzame stoffen moet een veiligheidsinformatieblad worden verstrekt overeenkomstig artikel 31 van Verordening (EG) nr. 1907/2006 van het Europees Parlement en de Raad ( 10 ).

De voorgelegde onderzoeken, gegevens en informatie dienen, in samenhang met andere relevante onderzoeken, gegevens en informatie, de in geval van brand te volgen methoden en in acht te nemen voorzorgen te specificeren en te verantwoorden. Op grond van de chemische structuur en de chemische en fysische eigenschappen van de werkzame stof wordt nagegaan welke verbrandingsproducten bij brand ontstaan.

3.9. Procedures voor vernietiging of decontaminatie

In veel gevallen is gecontroleerde verbranding in een erkende verbrandingsoven de te prefereren of de enige manier om werkzame stoffen, verontreinigde materialen of verontreinigd verpakkingsmateriaal veilig te verwijderen. Zulke verbranding moet worden uitgevoerd in overeenstemming met de in Richtlijn 94/67/EG van de Raad ( 11 ) vastgestelde criteria.

Wanneer andere methoden worden voorgesteld om de werkzame stof, de verontreinigde verpakking of verontreinigde materialen te verwijderen, moeten deze uitputtend worden beschreven. Er moeten gegevens worden verstrekt waarmee de effectiviteit en de veiligheid van dergelijke methoden worden aangetoond.

3.10. Noodmaatregelen bij ongevallen

Er dient te worden bepaald hoe moet worden opgetreden voor het decontamineren van water en bodem wanneer zich een ongeval heeft voorgedaan.

De voorgelegde studies, gegevens en informatie moeten, in samenhang met andere relevante studies, gegevens en informatie, de geschiktheid van de voor noodsituaties voorgestelde maatregelen aantonen.

DEEL 4.

Analysemethoden

Inleiding

Deze sectie heeft uitsluitend betrekking op de analysemethoden die gebruikt worden voor het verkrijgen van gegevens voor de goedkeuring en die vereist zijn voor de controle en het toezicht na de goedkeuring.

In de beschrijving van de toegepaste methoden moeten nadere bijzonderheden worden gegeven van de apparatuur, de materialen en de gebruiksomstandigheden.

Op verzoek moet het volgende ter beschikking worden gesteld:

a) standaardmonsters van de gezuiverde werkzame stof;

b) monsters van de werkzame stof zoals die wordt geproduceerd;

c) standaardmonsters van relevante metabolieten en van alle andere componenten die onder de definitie van „monitoringresidu” vallen;

d) monsters van referentiestoffen voor de relevante onzuiverheden.

Waar mogelijk moeten de standaardmonsters waarvan sprake onder a) en c) in de handel verkrijgbaar worden gemaakt en op verzoek moet vermeld worden welk bedrijf de monsters verspreid.

4.1. Methoden voor het verkrijgen van pregoedkeuringsgegevens

4.1.1. Methoden voor de analyse van de werkzame stof zoals die wordt geproduceerd

Er moet een volledige beschrijving worden gegeven van de methoden die gebruikt worden om:

a) de zuivere werkzame stof te bepalen in de werkzame stof zoals die wordt geproduceerd en zoals gespecificeerd in het dossier dat ter goedkeuring werd ingediend in overeenstemming met Verordening (EG) nr. 1107/2009;

b) significante en relevante onzuiverheden en additieven (zoals stabilisatoren) te bepalen in de werkzame stof zoals die wordt geproduceerd.

De toepasbaarheid van CIPAC-methoden moet worden beoordeeld en gerapporteerd. Wanneer een CIPAC-methode gebruikt wordt, moeten er geen nadere validatiegegevens verstrekt worden, maar moeten er wel voorbeeldchromatogrammen worden voorgelegd, voor zover die beschikbaar zijn.

De specifieke eigenschappen van de methoden moeten worden bepaald en gerapporteerd. Bovendien moet worden bepaald in hoeverre de onderzoekresultaten worden gestoord door andere stoffen die in de werkzame stof zoals die wordt geproduceerd aanwezig zijn (zoals onzuiverheden of additieven).

De lineariteit van de methoden moeten worden bepaald en gerapporteerd. Het kalibratietraject moet zich (ten minste 20 %) verder uitstrekken dan het hoogste en het laagste nominale gehalte van de te analyseren stof in de desbetreffende analyseoplossingen. Er moeten ofwel dubbele bepalingen worden gedaan bij drie of meer concentraties, ofwel een enkele bepaling bij vijf of meer concentraties. De wiskundige vergelijking van de kalibratielijn en de correlatiecoëfficiënt moeten worden gerapporteerd en er moet een typische kalibratiecurve worden voorgelegd. Wanneer een niet-lineaire respons gebruikt wordt, moet dat door de aanvrager gemotiveerd worden.

De nauwkeurigheid (herhaalbaarheid) van de methoden moeten worden bepaald en gerapporteerd. Er moeten minstens vijf herhaalde monsterbepalingen worden gedaan en de gemiddelde en de relatieve standaardafwijking en het aantal bepalingen moet worden gerapporteerd.

Voor de bepaling van het gehalte aan werkzame stof moet de nauwkeurigheid van de gebruikte methode beoordeeld worden door de interferentie en de precisie te beoordelen.

Voor additieven en significante en relevante onzuiverheden geldt dat:

— de nauwkeurigheid van de methoden moet worden bepaald aan de hand van minstens twee representatieve monsters bij niveaus die afgestemd zijn op de batchgegevens en de materiaalspecificatie. De gemiddelde en relatieve standaardafwijking van de terugvindingen moet worden gerapporteerd,

— de experimentele vaststelling van de bepalingsgrens niet hoeft te worden uitgevoerd. Er moet evenwel worden aangetoond dat de methoden voldoende precies zijn om significante onzuiverheden bij niveaus die zijn afgestemd op de materiaalspecificatie en relevante onzuiverheden bij een concentratie die minstens 20 % lager is dan de specificatiegrens te kunnen analyseren.

4.1.2. Methoden voor risicobeoordeling

In alle domeinen van het dossier moet een uitvoerige beschrijving gegeven worden van de methoden voor het bepalen van niet met isotopen gemerkte residuen, zoals hieronder beschreven:

a) in grond, water, sediment, lucht en alle aanvullende matrices die gebruikt worden ter ondersteuning van onderzoek naar lotgevallen in het milieu;

b) in grond, water en alle aanvullende matrices die gebruikt worden ter ondersteuning van onderzoek naar de werkzaamheid;

c) in voeder, lichaamsvloeistoffen en -weefsel, lucht en alle aanvullende matrices die gebruikt worden ter ondersteuning van toxicologisch onderzoek;

d) in lichaamsvloeistoffen, lucht en alle aanvullende matrices die gebruikt worden ter ondersteuning van onderzoek naar de blootstelling van toedieners, werknemers, bewoners en omstanders;

e) in of op planten, plantaardige producten, verwerkte levensmiddelen, voedsel van plantaardige of dierlijke oorsprong, voeder en alle aanvullende matrices die gebruikt worden ter ondersteuning van residuonderzoek;

f) in grond, water, sediment, voeder en alle aanvullende matrices die gebruikt worden ter ondersteuning van ecotoxicologisch onderzoek;

g) in water, bufferoplossingen, organische oplosmiddelen en alle aanvullende matrices die gebruikt worden bij de proeven om de chemische en fysische eigenschappen van het middel te testen.

De specifieke eigenschappen van de methoden moeten worden bepaald en gerapporteerd. Waar van toepassing moeten gevalideerde bevestigingsmethoden worden vermeld.

De lineariteit, terugvinding en nauwkeurigheid (herhaalbaarheid) van de methoden moeten worden bepaald en gerapporteerd.

De gegevens moeten verkregen worden bij de bepalingsgrens en de waarschijnlijke residuniveaus of tien keer de bepalingsgrens. Waar relevant, moet voor elke stof de bepalingsgrens worden bepaald en gerapporteerd.

4.2. Methoden die voor de controle en het toezicht na de goedkeuring toegepast worden

Er moet een volledige beschrijving worden gegeven van de methoden die gebruikt worden om:

a) alle componenten te bepalen die inbegrepen zijn in de monitoringresidudefinitie zoals ingediend overeenkomstig de bepalingen uit punt 6.7.1 om de lidstaten in staat te stellen na te gaan of de vastgestelde maximumresidugehalten (MRL's) niet worden overschreden; alle residuen in of op levensmiddelen en voeder van plantaardige of dierlijke oorsprong moeten worden vermeld;

b) alle componenten te bepalen die voor monitoringdoeleinden inbegrepen zijn in de residudefinities voor bodem en water zoals ingediend overeenkomstig de bepalingen uit punt 7.4.2;

c) de werkzame stof en de relevante afbraakproducten die tijdens of na de toepassing gevormd worden te analyseren, tenzij de aanvrager kan aantonen dat de blootstelling van toedieners, werknemers, bewoners of omstanders verwaarloosbaar is;

d) werkzame stoffen en relevante metabolieten in lichaamsvloeistoffen en -weefsels te analyseren.

Voor zover mogelijk moeten bij deze methoden de volgende uitgangspunten gelden: een zo eenvoudig mogelijke aanpak, zo laag mogelijke kosten en het gebruik van algemeen beschikbare uitrusting en apparatuur.

De specifieke eigenschappen van de methoden moeten worden bepaald en gerapporteerd. De methode moet zodanig zijn dat alle componenten die begrepen zijn in de monitoringresidudefinitie kunnen worden bepaald. Waar van toepassing moeten gevalideerde bevestigingsmethoden worden vermeld.

De lineariteit, terugvinding en nauwkeurigheid (herhaalbaarheid) van de methoden moeten worden bepaald en gerapporteerd.

De gegevens moeten verkregen worden bij de bepalingsgrens en de waarschijnlijke residuniveaus of tien keer de bepalingsgrens. De bepalingsgrens moet worden bepaald en gerapporteerd voor elke component die onder de definitie van „monitoringresidu” valt.

Voor residuen in of op voedsel of voeder van plantaardige en dierlijke oorsprong en residuen in drinkwater moet de herhaalbaarheid van de methode worden bepaald aan de hand van een validatie door een onafhankelijk laboratorium en worden gerapporteerd.

DEEL 5.

Toxicologisch onderzoek en onderzoek naar het metabolisme

Inleiding

1. Het belang van het verkrijgen van toxiciteitsgegevens in modellen waarbij dieren worden gebruikt met een metabool profiel dat verschilt van dat van de mens, moet worden bekeken, voor zover zulke metabole gegevens beschikbaar zijn, en moet worden meegenomen in de opzet van het onderzoek en de risicobeoordeling.

2. Alle potentieel nadelige effecten die worden vastgesteld tijdens toxicologisch onderzoek (met inbegrip van effecten op organen/stelsels zoals het immuunsysteem, het zenuwstelsel of het endocrien systeem) moeten worden gerapporteerd. Aanvullend onderzoek kan nodig zijn om de mechanismen te onderzoeken die aan de basis van de effecten liggen en die van kritiek belang kunnen zijn voor de identificatie van gevaren of de risicobeoordeling.

Alle beschikbare biologische gegevens en gegevens die relevant zijn voor de beoordeling van de toxicologische kenmerken van de geteste werkzame stof, met inbegrip van gegevens over modelvorming, moeten worden gerapporteerd.

3. Wanneer er controlegegevens uit eerder onderzoek beschikbaar zijn, moeten die routinematig worden verstrekt. De overgelegde gegevens moeten betrekking hebben op eindpunten waarbij kritieke nadelige gevolgen kunnen worden verwacht en zij moeten stamspecifiek zijn en uit het laboratorium komen dat het indexonderzoek heeft uitgevoerd. De gegevens moeten een periode van vijf jaar beslaan, waarbij de datum van het indexonderzoek zo dicht mogelijk bij het midden van deze periode ligt.

4. Bij de voorbereiding van een onderzoeksplan moet rekening worden gehouden met de beschikbare gegevens over de onderzochte stof, zoals de fysisch-chemische eigenschappen ervan (bv. vluchtigheid), de zuiverheid, de reactiviteit (zoals de hydrolysesnelheid, de elektrofiele eigenschappen) en de structuur-activiteitsrelaties van chemisch verwante stoffen

5. Bij alle onderzoeken moet de feitelijk bereikte dosis, uitgedrukt in mg per kg lichaamsgewicht en in andere daarvoor geschikte eenheden (zoals mg per ingeademde l, mg per cm2 huidoppervlak), worden gerapporteerd.

6. De analysemethoden die worden gebruikt in toxiciteitsonderzoek moeten specifiek zijn afgestemd op de te meten eenheid en moeten correct zijn gevalideerd. De bepalingsgrens moet zijn afgestemd op de meting van het bereik van de concentratie die zich naar verwachting zal voordoen bij het verkrijgen van de toxicokinetische gegevens.

7. Indien het eindresidu waaraan de mens zal worden blootgesteld als gevolg van metabolisme of andere processen in of op behandelde planten, in vee, in de bodem, in het grondwater, in openlucht, of als gevolg van de verwerking van behandelde producten, een stof bevat die niet de werkzame stof zelf is en die niet is geïdentificeerd als metaboliet in zoogdieren, moet er, voor zover dat technisch mogelijk is, onderzoek worden verricht naar de toxiciteit van deze stof, tenzij kan worden aangetoond dat de blootstelling van de mens aan deze stoffen geen relevant risico voor de gezondheid inhoudt.

Onderzoek naar de toxicokinetiek en het metabolisme van metabolieten en afbraakproducten moet uitsluitend worden verricht indien de bevindingen betreffende de toxiciteit van de metaboliet niet kunnen worden geëvalueerd aan de hand van de beschikbare resultaten voor de werkzame stof.

8. Voor zover dat praktisch haalbaar is, moet steeds de orale route worden gebruikt. In gevallen waarin de blootstelling van de mens met name plaatsvindt in de gasvormige fase, is het waarschijnlijk beter om voor bepaald onderzoek te kiezen voor inhalatieonderzoek.

9. Bij het kiezen van de dosering moet rekening worden gehouden met toxicokinetische gegevens, zoals de verzadiging van de absorptie gemeten via de systemische beschikbaarheid van de stof en/of metabolieten.

5.1. Onderzoek naar absorptie, distributie, metabolisme en excretie bij zoogdieren

Via korte- en langetermijnonderzoek bij relevante soorten moeten gegevens worden verkregen over de concentratie van de werkzame stof en de relevante metabolieten in bloed en weefsels, bijvoorbeeld rond het tijdstip waarop de maximale plasmaconcentratie (Tmax) moet worden bereikt, om zo de waarde van de verkregen toxicologische gegevens voor de interpretatie van het toxiciteitsonderzoek te verhogen.

De belangrijkste doelstelling van de toxicokinetische gegevens bestaat erin de systemische blootstelling in dieren en het verband tussen die blootstelling en de doseringsniveaus en het tijdsverloop van het toxiciteitsonderzoek te omschrijven.

Andere doelstellingen zijn:

a) het verband tussen de in toxiciteitsonderzoek verkregen blootstelling en toxicologische bevindingen te onderzoeken en bij te dragen aan de beoordeling van het belang van deze bevindingen voor de gezondheid van de mens, met name voor kwetsbare groepen;

b) het opzetten van een toxiciteitsonderzoek (keuze van soorten, behandelingsmethoden, keuze van doseringsniveaus) te ondersteunen op het vlak van kinetiek en metabolisme;

c) gegevens te verstrekken die, in het kader van de bevindingen van toxiciteitsonderzoek, bijdragen tot het opzetten van aanvullend toxiciteitsonderzoek zoals beschreven in punt 5.8.2;

d) het metabolisme van ratten te vergelijken met dat van vee, zoals beschreven in punt 6.2.4.

5.1.1. Absorptie, distributie, metabolisme en excretie na blootstelling via de orale route

Voor absorptie, distributie, metabolisme en excretie na blootstelling via de orale route hoeven mogelijk enkel beperkte gegevens voor een enkele in-vivoproefdiersoort (gewoonlijk ratten) te worden overgelegd. Deze gegevens kunnen nuttig zijn bij de opzet en interpretatie van verdere toxiciteitsproeven. In dit verband moet echter in gedachten worden gehouden dat gegevens over verschillen tussen soorten cruciaal kunnen zijn bij de extrapolatie van gegevens over dieren naar de mens en dat gegevens over het metabolisme na toediening via andere routes van nut kunnen zijn bij de beoordeling van de risico's voor de mens.

Het is niet mogelijk om op alle terreinen gedetailleerde gegevensvereisten op te stellen, aangezien de exacte eisen afhankelijk zullen zijn van de voor elke afzonderlijke onderzochte stof verkregen resultaten.

Het onderzoek moet voldoende gegevens verschaffen over de kinetiek van de werkzame stof en de relevante metabolieten daarvan in relevante soorten, na blootstelling aan:

a) een enkele orale dosis (lage en hoge doseringsniveaus);

b) bij voorkeur een intraveneuze dosis, of een enkele orale dosis met beoordeling van galexcretie (laag doseringsniveau), als die beschikbaar is, en

c) een herhaalde dosis

Een van de belangrijkste parameters is de systemische biologische beschikbaarheid (F), die verkregen wordt via vergelijking van het gebied onder de curve (AUC) na orale en intraveneuze dosering.

Wanneer intraveneuze dosering niet mogelijk is, moet een motivering worden gegeven.

De opzet van het vereiste kinetische onderzoek moet het volgende omvatten:

a) een evaluatie van de snelheid en de mate van orale absorptie, met inbegrip van maximale plasmaconcentratie (Cmax), AUC, Tmax en andere passende parameters, zoals biologische beschikbaarheid;

b) de potentiële bioaccumulatie;

c) de halveringstijd in plasma;

d) de verspreiding in belangrijke organen en weefsels;

e) gegevens over de verspreiding in bloedcellen;

f) de chemische structuur en de kwantificering van metabolieten in biologische vloeistoffen en weefsels;

g) de verschillende metabole routes;

h) de route en het tijdsverloop van de excretie van de werkzame stof en metabolieten;

i) onderzoek om te bepalen of en in welke mate enterohepatische circulatie plaatsvindt.

Er moet vergelijkend onderzoek in vitro naar het metabolisme worden verricht op diersoorten die in hoofdonderzoek worden gebruikt en op menselijk materiaal (microsomen of intacte celsystemen) om het belang van de toxicologische gegevens voor dieren te bepalen en de interpretatie van de bevindingen en de verdere definitie van de teststrategie te sturen.

Wanneer in vitro een metaboliet wordt aangetroffen in menselijk materiaal en niet in de onderzochte diersoort, moet een toelichting worden gegeven of moeten er aanvullende proeven worden uitgevoerd.

5.1.2. Absorptie, distributie, metabolisme en excretie na blootstelling via andere routes

Wanneer de toxiciteit na dermale blootstelling tot bezorgdheid strekt in vergelijking met orale blootstelling, moeten gegevens worden overgelegd over absorptie, distributie, metabolisme en excretie (ADME) na blootstelling via dermale route. Alvorens de ADME na dermale blootstelling in vivo te bestuderen, moet een onderzoek in vitro naar dermale penetratie worden uitgevoerd om de te verwachten omvang en snelheid van de dermale biologische beschikbaarheid te beoordelen.

Absorptie, distributie, metabolisme en excretie na blootstelling via de dermale route moeten worden bestudeerd op basis van bovenstaande gegevens, tenzij de werkzame stof huidirritatie veroorzaakt die het resultaat van het onderzoek in gedrang zou brengen.

Het belang voor de mens van de schatting van de huidabsorptie op basis van gegevens verkregen in dit onderzoek naar de werkzame stof moeten grondig worden beoordeeld. Het meten van de huidsabsorptie van het gewasbeschermingsmiddel wordt specifiek behandeld in punt 7.3 van deel A van de bijlage bij Verordening (EU) nr. 284/2013.

Voor vluchtige werkzame stoffen (dampspanning > 10–2 Pa) kan het nuttig zijn om de absorptie, de distributie, het metabolisme en de excretie na blootstelling via inhalatie te bekijken in het kader van de beoordeling van de risico's voor de mens.

5.2. Acute toxiciteit

De te verstrekken en te evalueren studies, gegevens en informatie moeten toereikend zijn om te kunnen bepalen welke effecten optreden na eenmalige blootstelling aan de werkzame stof en, meer in het bijzonder, om de hieronder genoemde zaken te kunnen vaststellen of aangeven:

a) de toxiciteit van de werkzame stof;

b) het tijdsverloop en de kenmerken van de effecten met volledige nadere gegevens over gedragsveranderingen, klinische tekenen, waar die duidelijk naar voren komen, en eventuele globale pathologische bevindingen bij autopsie;

c) de mogelijke behoefte om te overwegen om een acute referentiedosis (zoals ARfD, aAOEL ( 12 )) te bepalen;

d) waar mogelijk de toxische werking;

e) het aan de verschillende blootstellingsroutes verbonden relatieve gevaar.

Hoewel de nadruk moet liggen op het schatten van de desbetreffende toxiciteitsniveaus, moet het aan de hand van de verkregen gegevens ook mogelijk zijn om de werkzame stof in te delen overeenkomstig Verordening (EG) nr. 1272/2008. De bij het onderzoek naar acute toxiciteit verkregen gegevens zijn bijzonder nuttig bij de beoordeling van gevaren die zich kunnen voordoen bij ongevallen.

5.2.1. Mond

Gevallen waarin de proef vereist is

De acute orale toxiciteit van de werkzame stof moet altijd worden gerapporteerd.

5.2.2. Huid

Gevallen waarin de proef vereist is

De acute orale toxiciteit van de werkzame stof moet worden gerapporteerd tenzij een wetenschappelijke verantwoording gegeven kan worden om dat niet te doen (bv. wanneer de orale LD50 ( 13 ) groter is dan 2 000 mg/kg). Er moet onderzoek worden gedaan naar zowel lokale als systemische effecten.

Ter vervanging van een specifiek irritatieonderzoek mogen bevindingen omtrent ernstige huidirritatie (vierdegraads erytheem of oedeem) in de dermale studie gebruikt worden.

5.2.3. Inhalatie

Gevallen waarin de proef vereist is

De acute inhalatietoxiciteit van de werkzame stof moet worden gerapporteerd wanneer het volgende van toepassing is:

— de werkzame stof heeft een dampspanning van > 1 × 10 –2 Pa bij 20 °C,

— de werkzame stof is een poeder waarvan een belangrijk deel bestaat uit deeltjes met een doorsnede < 50 μm (> 1 % op gewichtsbasis),

— de werkzame stof is opgenomen in producten die een poeder zijn of die worden toegepast via verstuiving.

Er moet gebruikgemaakt worden van blootstelling via het hoofd/de neus alleen, tenzij er redenen bestaan om blootstelling via het volledige lichaam te gebruiken.

5.2.4. Huidirritatie

De resultaten van het onderzoek moeten gegevens opleveren betreffende de mogelijke irriterende werking van de werkzame stof op de huid, met inbegrip van de potentiële reversibiliteit van de waargenomen effecten, waar relevant.

Voordat onderzoek in vivo wordt uitgevoerd naar de corrosie/irritatie van de werkzame stof, moet er een bewijskrachtanalyse worden uitgevoerd op de bestaande relevante gegevens. Wanneer er onvoldoende gegevens beschikbaar zijn, kunnen ze worden aangevuld door een sequentiële teststrategie te volgen.

De teststrategie verloopt volgens een trapsgewijze aanpak:

1. beoordeling van de dermale corrosiviteit met behulp van een gevalideerde in-vitrotestmethode;

2. de beoordeling van huidirritatie met behulp van een gevalideerde in-vitrotestmethode (zoals modellen waarbij gereconstrueerde menselijke huid gebruikt wordt);

3. een eerste onderzoek in vivo naar huidirritatie waarbij één dier wordt gebruikt en waarbij geen nadelige effecten worden waargenomen;

4. bevestigingstest met nog eens één of twee dieren.

Gevallen waarin de proef vereist is

Het onderzoek naar de irriterende werking van de werkzame stof op de huid moet altijd worden overgelegd. Wanneer uit onderzoek naar de dermale toxiciteit blijkt dat de werkzame stof bij de het grensniveau voor de proefdosering van 2 000 mg/kb lichaamsgewicht geen huidirritatie veroorzaakt, moet zulk onderzoek worden gebruikt om aan te tonen dat er geen onderzoek naar huidirritatie nodig is.

5.2.5. Oogirritatie

De resultaten van het onderzoek moeten gegevens opleveren betreffende de mogelijke irriterende werking van de werkzame stof op de ogen, met inbegrip van de potentiële reversibiliteit van de waargenomen effecten, waar relevant.

Voordat onderzoek in vivo wordt uitgevoerd naar de oogcorrosie/-irritatie van de werkzame stof, moet er een bewijskrachtanalyse worden uitgevoerd op de bestaande relevante gegevens. Wanneer de beschikbare gegevens niet volstaan, kunnen er aanvullende gegevens worden verkregen door een sequentiële teststrategie te volgen.

De teststrategie verloopt volgens een trapsgewijze aanpak:

1. het gebruik van een huidirritatie-/corrosieproef in vitro om oogirritatie/corrosie te voorspellen;

2. de uitvoering van een gevalideerd of erkend oogirritatieonderzoek in vitro om stoffen met een ernstige oogirriterende/corrosieve werking te identificeren (zoals de Bovine Corneal Opacity and Permeability-test (BCOP-test), de Isolated Chicken Eye-test (ICE-test), de Isolated Rabbit Eye-test (IRE-test), de Hen's Egg Test - Chorio-Allantoic Membrane-test (HET-CAM-test)), of wanneer er negatieve resultaten worden verkregen, de beoordeling van de oogirritatie met behulp van een in-vitrotestmethode voor het identificeren van niet-irriterende of irriterende stoffen, en wanneer die niet beschikbaar zijn;

3. een eerste onderzoek in vivo naar oogirritatie waarbij een dier wordt gebruikt en waarbij geen nadelige effecten worden waargenomen;

4. bevestigingstest met nog eens één of twee dieren.

Gevallen waarin de proef vereist is

De irriterende werking van de werkzame stof op de ogen moet altijd worden getest, tenzij het op basis van de criteria die zijn vermeld in de testmethoden waarschijnlijk is dat de desbetreffende werkzame stof ernstige effecten op de ogen heeft.

5.2.6. Sensibilisering van de huid

Het onderzoek moet voldoende gegevens opleveren om te kunnen beoordelen of de werkzame stof huidsensibiliseringsreacties kan opwekken.

Gevallen waarin de proef vereist is

Het onderzoek moet altijd worden uitgevoerd, tenzij het gaat om een werkzame stof die als sensibilisator bekend staat. Er moet worden gebruikgemaakt van de local lymph node assay (LLNA), en waar relevant van de beperkte variant van deze proef. Als de LLNA niet kan worden uitgevoerd, moet dit worden gemotiveerd en moet de maximalisatieproef op cavia's worden uitgevoerd. Wanneer er een proef op cavia's (maximalisatieproef of Buehler-proef) beschikbaar is die voldoet aan de OESO-richtsnoeren en een duidelijk resultaat oplevert, worden er geen verdere proeven uitgevoerd omwille van het dierenwelzijn.

Aangezien een werkzame stof met een huidsensibiliserende werking mogelijk hypergevoeligheidsreacties kan uitlokken, moet er rekening worden gehouden met eventuele sensibiliserende effecten op de luchtwegen wanneer er geschikte proeven voorhanden zijn of wanneer er aanwijzingen bestaan voor zulke sensibiliserende effecten op de luchtwegen.

5.2.7. Fototoxiciteit

Het onderzoek moet voldoende gegevens opleveren over de potentiële cytotoxische werking van bepaalde werkzame stoffen in combinatie met licht, bijvoorbeeld werkzame stoffen die fototoxisch zijn in vivo na systemische blootstelling van en verspreiding over de huid, evenals werkzame stoffen met een foto-irriterende werking na aanbrenging op de huid. Bij het bekijken van de potentiële blootstelling van mensen, moet rekening worden gehouden met een eventueel positief resultaat.

Gevallen waarin de proef vereist is

Het onderzoek in vitro moet worden uitgevoerd wanneer de werkzame stof elektromagnetische straling binnen het bereik van 290-700 nm absorbeert en naar verwachting de ogen of aan het licht blootgestelde delen van de huid zal bereiken, via rechtstreeks contact of via systemische verspreiding.

Als de molaire extinctie/absorptiecoëfficiënt van de werkzame stof voor ultraviolet/zichtbaar licht minder dan 10 L × mol–1 × cm–1 bedraagt, hoeft er geen toxiciteitsonderzoek te worden uitgevoerd.

5.3. Toxiciteit na kortdurende blootstelling

Onderzoek naar de toxiciteit na kortdurende blootstelling moet zodanig zijn opgezet dat gegevens worden verkregen over de hoeveelheid werkzame stof die te verdragen is zonder dat er nadelige effecten optreden onder de onderzoeksomstandigheden en om de gevaren voor de gezondheid bij hogere doseringsniveaus te onderzoeken. Dergelijk onderzoek levert bruikbare gegevens op over de risico's voor onder meer degenen die omgaan met en gebruikmaken van gewasbeschermingsmiddelen die de werkzame stof bevatten. Meer in het bijzonder verschaft een dergelijk onderzoek inzicht in de mogelijke herhaalde werking van de werkzame stof alsmede in de gevaren voor mensen die mogelijk te maken hebben met blootstelling. Bovendien levert kortetermijnonderzoek nuttige informatie op met betrekking tot het opzetten van onderzoek inzake chronische toxiciteit.

De te verstrekken en te evalueren studies, gegevens en informatie moeten toereikend zijn om te bepalen welke effecten optreden na herhaalde blootstelling aan de werkzame stof en, meer in het bijzonder, om de volgende zaken te kunnen vaststellen of aangeven:

a) het verband tussen dosis en nadelige effecten;

b) de toxiciteit van de werkzame stof, waarbij waar mogelijk de hoogste niveaus waarbij geen nadelige effecten worden waargenomen (NOAEL's) moeten worden vermeld;

c) de doelorganen, voor zover dat relevant is (met inbegrip van het immuunysteem, het zenuwstelsel en het endocrien systeem);

d) het tijdsverloop en de kenmerken van de nadelige effecten met volledige nadere gegevens over gedragsveranderingen en eventuele pathologische bevindingen bij autopsie,

e) specifieke nadelige effecten en pathologische veranderingen;

f) voor zover relevant, persistentie en reversibiliteit van bepaalde geconstateerde nadelige effecten, na stopzetting van de toediening;

g) waar mogelijk de toxische werking;

h) het aan de verschillende blootstellingsroutes verbonden relatieve gevaar;

i) waar nodig de relevante kritieke eindpunten op gepaste tijdstippen om referentiewaarden vast te stellen;

In kortetermijnonderzoek moeten toxicokinetische gegevens (met name de concentratie in het bloed) worden vermeld. Om een verhoogd gebruik van dieren te vermijden, mogen de gegevens afgeleid worden uit onderzoek voor het vaststellen van het doseringsbereik.

Als het zenuwstelsel, het immuunsysteem of het endocrien systeem specifiek wordt beoogd in kortetermijnonderzoek bij doseringsniveaus die geen specifieke toxiciteit opleveren, moet er aanvullend onderzoek, waaronder functionele tests, worden uitgevoerd (zie punt 5.8.2).

5.3.1. Studie over 28 dagen bij orale toediening

Gevallen waarin de proef vereist is

Wanneer deze beschikbaar zijn, moeten studies over 28 dagen worden gerapporteerd.

5.3.2. Studie over 90 dagen bij orale toediening

Gevallen waarin de proef vereist is

De orale toxiciteit op korte termijn van de werkzame stof voor knaagdieren (over 90 dagen), meestal ratten, andere knaagdiersoorten moeten worden verantwoord, en niet-knaagdieren (toxiciteitsonderzoek over 90 dagen bij honden) moet altijd worden vermeld.

Tijdens het onderzoek over 90 dagen moeten potentiële neurotoxische en immunotoxische effecten, genotoxiciteit via vorming van micronuclei en effecten die mogelijk verband houden met veranderingen in het hormoonstelsel grondig worden bestudeerd.

5.3.3. Overige toedieningsroutes

Gevallen waarin de proef vereist is

Voor de beoordeling van de risico's voor de mens moet aanvullend dermaal onderzoek op gevalsbasis worden overwogen, tenzij de werkzame stof een ernstige irriterende werking heeft.

In geval van vluchtige stoffen (dampspanning > 10–2 Pascal) is het advies van deskundigen (bv. op basis van routespecifieke kinetische gegevens) vereist om te beslissen of kortetermijnonderzoek gericht moet zijn op blootstelling via inhalatie.

5.4. Genotoxiciteitsproeven

Het doel van genotoxiciteitsonderzoek bestaat erin:

— de mogelijk genotoxische werking te voorspellen,

— genotoxische carcinogene agentia in een vroege fase te identificeren,

— een licht te werpen op het werkingsmechanisme van bepaalde carcinogene agentia.

Bij proeven in vitro of in vivo moet naargelang van de proefvereisten worden gebruikgemaakt van passende doseringniveaus. Er moet een trapsgewijze aanpak gehanteerd worden, waarbij de verder te verrichten proeven worden gekozen naar gelang van de interpretatie van de resultaten in elk stadium.

De structuur van een molecule kan aanleiding geven tot specifieke proefvereisten ten aanzien van fotomutageniteit. Als de molaire extinctie/absorptiecoëfficiënt van de werkzame stof en zijn belangrijkste metabolieten voor ultraviolet/zichtbaar licht minder dan 1 000 L × mol–1 × cm–1 bedraagt, hoeft er geen fotomutageniteitsonderzoek te worden uitgevoerd.

5.4.1. Onderzoek in vitro

Gevallen waarin de proef vereist is

Er moeten mutageniteitsproeven in vitro worden uitgevoerd: bacteriële proef voor genmutatie, gecombineerd onderzoek naar afwijkingen in de structuur van de chromosomen of het aantal chromosomen in zoogdiercellen en onderzoek naar genmutatie in zoogdiercellen.

Als er genmutaties en clastogeniteit/aneuroploïdie worden vastgesteld bij een reeks proeven die bestaan uit Ames en in-vitromicronuclei (IVM), hoeven er geen verdere proeven in vitro te worden uitgevoerd.

Als er aanwijzingen bestaan voor de vorming van micronuclei in een micronucleusproef in vitro, moet er aanvullend onderzoek worden verricht met passende kleuringsprocedures om te verduidelijken of er zich een aneugene of clastogene reactie voordoet. Nader onderzoek naar de aneugene reactie kan worden overwogen om te bepalen of er voldoende bewijs bestaat voor een drempelmechanisme en drempelconcentratie voor de aneugene reactie (met name voor non-disjunctie).

Werkzame stoffen waarvoor uit een reeks proeven voor het vaststellen van het doseringsbereik blijkt dat zij bijzonder bacteriostatische kenmerken vertonen, moeten worden getest op genmutatie in twee verschillende zoogdiercelproeven in vitro. Het niet uitvoeren van de Ames-proef moet worden verantwoord.

Voor werkzame stoffen die structurele waarschuwing bevatten die negatieve resultaten hebben gegeven in de standaardtestreeks kunnen aanvullende proeven noodzakelijk zijn als de standaardproeven niet geoptimaliseerd zijn voor deze waarschuwingen. De keuze voor een aanvullend onderzoek of wijzigingen aan het onderzoeksplan is afhankelijk van de chemische aard, de bekende reactiviteit en de metabolismegegevens van de werkzame stof die structurele waarschuwingen bevat.

5.4.2. Onderzoek in vivo bij somatische cellen

Gevallen waarin de proef vereist is

Indien alle uitkomsten van het onderzoek in vitro negatief zijn, moet minstens een onderzoek in vivo worden verricht waarbij de blootstelling van het testweefsel wordt aangetoond (zoals gegevens over de celtoxiciteit of toxicokinetische gegevens), tenzij een herhaalde-doseringsonderzoek geldige in vivo-micronucleusgegevens oplevert en de micronucleusproef in vivo de geschikte proef is om aan deze gegevensvereiste te beantwoorden.

Een negatief resultaat bij de eerst proef in vivo in somatische cellen moet voldoende zekerheid bieden voor werkzame stoffen die negatief zijn in de drie proeven in vitro.

Voor werkzame stoffen waarvoor een ambigu of positief testresultaat wordt verkregen in een proef in vitro, moet de aard van het nodige aanvullende onderzoek op gevalsbasis worden bekeken, rekening houdend met alle relevante gegevens waarin hetzelfde eindpunt is gebruikt als in de proef in vitro.

Als de chromosoomafwijkingsproef in vitro voor zoogdieren of de micronucleusproef in vitro positieve resultaten oplevert voor clastogeniteit, moet er een proef in vivo voor clastogeniteit worden uitgevoerd waarbij somatische cellen worden gebruikt, zoals metafaseonderzoek op beenmerg van knaagdieren of een micronucleusproef in knaagdieren.

Als de micronucleusproef in vitro voor afwijkingen in het aantal chromosomen in zoogdiercellen of de chromosoomafwijkingsproef in vitro voor zoogdieren positieve resultaten oplevert, moet er een micronucleusproef in vivo worden uitgevoerd. Als de micronucleusproef in vivo positieve resultaten oplevert, moet er een passende kleuringsprocedure, bijvoorbeeld fluorescente in situ-hybridisatie (FISH) worden gebruikt om een aneugene en/of clastogene reactie te identificeren.

Als een van beide genmutatieproeven in vitro positieve resultaten oplevert, moet er een onderzoek in vivo worden verricht om de inductie van genmutatie te onderzoeken, zoals de Transgenic Rodent Somatic and Germ Cell Gene Mutation Assay.

Bij de uitvoering van genotoxiciteitsonderzoek in vivo mogen enkel relevante blootstellingsroutes en -methoden worden gebruikt (zoals inmenging in het voedsel, drinkwater, aanbrenging op de huid, inhalatie, sondevoeding). Er moet overtuigend bewijs bestaan dat het relevante weefsel via de gekozen blootstellingsroute en toedieningsmethode wordt bereikt. Andere blootstellingstechnieken (zoals intraperitoneale of subcutane injectie) die naar verwachting aanleiding zullen geven tot een abnormale kinetiek en distributie en een abnormaal metabolisme moeten worden verantwoord.

Er moet overwogen worden om een proef in vivo uit te voeren als onderdeel van een van de toxiciteitsonderzoeken op korte termijn waarvan sprake in punt 5.3.

5.4.3. Onderzoek in vivo bij kiemcellen

Gevallen waarin de proef vereist is

Of deze proeven uitgevoerd moeten worden, moet van geval tot geval worden bekeken, waarbij onder meer wordt uitgegaan van gegevens betreffende toxicokinetiek, gebruik en verwachte blootstelling.

Voor het merendeel van de werkzame stoffen die erkend zijn als in vivo mutagene stof voor somatische cellen zijn geen aanvullende genotoxiciteitsproeven noodzakelijk, aangezien deze stoffen als mogelijk genotoxische carcinogene agentia en potentiële mutagene agentia voor kiemcellen zullen worden beschouwd.

In sommige specifieke gevallen kan er kiemcelonderzoek worden uitgevoerd om aan te tonen of een mutagene stof voor somatische cellen een mutagene stof is voor kiemcellen of niet.

Het soort mutatie dat in eerder onderzoek werd vastgesteld, met name genmutatie of veranderingen in het aantal chromosomen of de structuur van de chromosomen, moet worden meegenomen in de keuze voor de passende test.

Er kan eveneens overwogen worden om de aanwezigheid van DNA-adducten in geslachtscellen te onderzoeken.

5.5. Toxiciteit bij langdurige blootstelling en carcinogeniteit

De resultaten van het uitgevoerde en gerapporteerde langetermijnonderzoek moeten, samen met andere relevante gegevens en informatie over de werkzame stof, toereikend zijn om te bepalen welke effecten optreden na herhaalde blootstelling aan de werkzame stof en, meer in het bijzonder, om:

— nadelige effecten als gevolg van de langetermijnblootstelling aan de werkzame stof te kunnen identificeren,

— waar relevant, doelorganen te kunnen identificeren,

— het verband tussen dosis en effect te kunnen vaststellen,

— de NOAEL en, indien nodig, andere passende referentiepunten vast te stellen.

Ook het carcinogeniteitsonderzoek moet, samen met andere relevante gegevens en informatie over de werkzame stof, toereikend zijn om een beoordeling mogelijk te maken van de gevaren voor de mens na herhaalde blootstelling werkzame stof en, meer in het bijzonder, om:

a) carcinogene effecten als gevolg van de langetermijnblootstelling aan de werkzame stof te kunnen identificeren;

b) de soort-, geslachts- en orgaanspecificiteit van opgewekte tumoren te kunnen vaststellen;

c) het verband tussen dosis en effect te kunnen vaststellen;

d) waar mogelijk, de maximumdosis vast te stellen waarbij nog geen carcinogeen effect optreedt;

e) waar mogelijk, de werking en het belang voor de mens vast te stellen van een eventueel vastgesteld carcinogeen effect.

Gevallen waarin de proef vereist is

De toxiciteit bij langdurige blootstelling en de carcinogeniteit moeten voor alle werkzame stoffen worden vastgesteld. Indien - in uitzonderingsgevallen - wordt aangevoerd dat het uitvoeren van dergelijke proeven overbodig is, moet dit nadrukkelijk worden aangetoond.

Proefomstandigheden

Er moet langetermijnonderzoek naar orale toxiciteit en carcinogeniteit (twee jaar) van de werkzame stof worden uitgevoerd met ratten als proefdieren; deze studies moeten waar mogelijk worden gecombineerd.

Er moet een tweede onderzoek naar de carcinogeniteit van de werkzame stof worden uitgevoerd met muizen als proefdieren, tenzij wetenschappelijk gemotiveerd kan worden dat dat niet nodig is. In zulke gevallen kunnen wetenschappelijk gevalideerde alternatieve carcinogeniteitsmodellen worden gebruikt in plaats van een tweede carcinogeniteitsonderzoek.

Als uit vergelijkende metabolismegegevens blijkt dat noch ratten, noch muizen een geschikt model zijn om het risico op kanker bij de mens te beoordelen, moet een alternatieve diersoort overwogen worden.

Wanneer de carcinogene werking als niet-genotoxisch beschouwd wordt, moeten experimentele gegevens, met inbegrip van de opheldering van de mogelijke werking en het belang voor de mens, worden overgelegd.

Indien deze gegevens uit eerder onderzoek worden overgelegd, moeten zij betrekking hebben op dezelfde soort en dezelfde stam, gehouden onder soortgelijke omstandigheden in hetzelfde laboratorium, en moeten zij verkregen zijn uit gelijktijdig uitgevoerde studies. Aanvullende controlegegevens uit eerder onderzoek van andere laboratoria mogen afzonderlijk worden vermeld als aanvullende informatie.

Controlegegevens uit eerder onderzoek moeten onder meer bestaan uit:

a) identificatie van soort en stam, naam van de leverancier en specifieke kolonie-identificatie indien de leverancier verschillende vestigingsplaatsen heeft;

b) naam van het laboratorium en data van de studie;

c) beschrijving van de algemene omstandigheden waaronder de dieren zijn gehouden, met inbegrip van de soort of het merk voeder en, voor zover mogelijk, de verbruikte hoeveelheid;

d) de leeftijd in dagen — bij benadering — en het gewicht van de controledieren bij aanvang van de studie en op het tijdstip van de natuurlijke of onnatuurlijke dood;

e) beschrijving van het tijdens of aan het eind van het onderzoek waargenomen mortaliteitspatroon van de controlegroep, alsmede andere relevante waarnemingen (bv. ziekten, infecties);

f) namen van het laboratorium en van de betrokken wetenschappelijke onderzoekers die verantwoordelijk waren voor de verzameling en interpretatie van de pathologische gegevens van het desbetreffende onderzoek;

g) een verklaring betreffende de aard van de tumoren die eventueel zijn gecombineerd om incidentiegegevens te verkrijgen.

De controlegegevens uit eerder onderzoek moeten worden voorgesteld per onderzoek, waarbij absolute waarden plus percentages en relatieve of omgezette waarden moeten worden vermeld wanneer die kunnen bijdragen tot de evaluatie. Als er gecombineerde of summiere gegevens worden overgelegd, moeten die informatie bevatten over het bereik van de waarden, de gemiddelde, mediaan- en, waar toepasselijk, standaardafwijking.

De proefdoses, met inbegrip van de hoogste proefdosis, moeten worden gekozen op basis van de resultaten van kortetermijnproeven en, indien voorhanden ten tijde van de planning van het desbetreffende onderzoek, op basis van metabolisme- en toxicokinetische gegevens. Bij het kiezen van de dosering moet rekening worden gehouden met toxicokinetische gegevens, zoals de verzadiging of absorptie gemeten via de systemische beschikbaarheid van de werkzame stof en/of metabolieten.

Doses die leiden tot buitengewoon hoge toxiciteit worden niet relevant geacht voor de uit te voeren evaluaties. Bij langetermijnonderzoek moet worden overwogen om de bloedconcentratie van de werkzame stof (bv. rond Tmax) te bepalen.

Bij de gegevensverzameling en opstelling van rapporten mogen de incidentiewaarden van goedaardige en kwaadaardige tumoren niet worden gecombineerd. Onderling verschillende, niet-verwante tumoren — ongeacht of ze goedaardig of kwaadaardig zijn — die zich in hetzelfde orgaan bevinden, mogen niet worden gecombineerd bij de beschrijving van de resultaten.

Om verwarring te voorkomen, moet in de nomenclatuur en bij de melding van tumoren gebruik worden gemaakt van conventionele histopathologische vaktermen die algemeen gebruikt worden tijdens het onderzoek en die bijvoorbeeld zijn vastgesteld door het Internationaal Instituut voor Kankeronderzoek. Het gebruikte systeem moet worden gespecificeerd.

Voor het histopathologische onderzoek geselecteerd biologische materiaal moet bestaan uit materiaal dat is gekozen met het oog op het verkrijgen van nadere gegevens over laesies die worden vastgesteld bij globaal pathologisch onderzoek. Voor zover relevant voor de verduidelijking van het werkingsmechanisme en voor zover voorhanden, kunnen speciale histologische (kleurings)technieken, histochemische technieken en elektronenmicroscooponderzoeken nuttig zijn en moeten zij, als zij worden toegepast of uitgevoerd, gerapporteerd worden.

5.6. Voortplantingstoxiciteit

De mogelijke effecten op de voortplantingsfysiologie en de ontwikkeling van het nageslacht moeten worden onderzocht en gerapporteerd ten aanzien van de volgende aspecten:

— belemmering van de mannelijke en vrouwelijke voortplantingsfuncties of -capaciteit, bijvoorbeeld als resultaat van effecten op de bronstcyclus, het seksuele gedrag, de diverse aspecten van de spermatogenese of de oögenese, de hormonale activiteit of de fysiologische respons die afbreuk doen aan het vermogen te bevruchten, aan de bevruchting zelf dan wel aan de ontwikkeling van de bevruchte eicel tot en met het stadium van de innesteling,

— schadelijke effecten op het nageslacht, bijvoorbeeld effecten die de normale ontwikkeling, zowel voor als na de geboorte, verstoren. Dit omvat morfologische misvormingen zoals anaal-genitale afstand, tepelretentie en functionele verstoringen ( zoals effecten op de voortplanting en neurologische effecten).

Effecten die over de generaties sterker tot uiting komen, moeten worden gerapporteerd.

Wanneer er relevante effecten op het nageslacht worden vastgesteld of verwacht (bijvoorbeeld op basis van proeven voor het vaststellen van het doseringsbereik), moeten de werkzame stof en de relevante metabolieten worden gemeten in melk in het kader van een vervolgonderzoek.

De mogelijke neurotoxische en immunotoxische effecten en effecten die mogelijk verband houden met veranderingen in het hormoonstelsel moeten grondig worden bestudeerd en gerapporteerd.

Bij het onderzoek moet rekening worden gehouden met alle beschikbare en relevante gegevens, met inbegrip van de resultaten van algemeen toxicologisch onderzoek als dat relevante parameters (zoals een sperma-analyse, onderzoek naar de bronstcyclus, histopathologie van de voortplantingsorganen) bevat, en met kennis over stoffen die structureel verwant zijn aan de werkzame stof.

De controlegegevens die tijdens het onderzoek worden verzameld moeten als referentiegegevens dienen voor behandelingsreacties; controlegegevens uit eerdere onderzoeken kunnen echter van nut zijn bij de in