1995R0541 — NL — 06.06.1998 — 001.001 — 1
Dit document vormt slechts een documentatiehulpmiddel en verschijnt buiten de verantwoordelijkheid van de instellingen
►B VERORDENING (EG) Nr. 541/95 VAN DE COMMISSIE
van 10 maart 1995
betreffende het onderzoek van wijzigingen in de voorwaarden van een vergunning om een genees-
middel in de handel te brengen, die door een bevoegde instantie van een Lid-Staat is afgegeven
(PB L 55 van 11.3.1995, blz. 7)
Gewijzigd bij:
Publicatieblad
nr. blz. datum
►M1Verordening (EG) nr. 1146/98 van de Commissie van 2 juni 1998 L 159 31 3.6.1998
▼B
VERORDENING (EG) Nr. 541/95 VAN DE COMMISSIE
van 10 maart 1995
betreffende het onderzoek van wijzigingen in de voorwaarden van
een vergunning om een geneesmiddel in de handel te brengen, die
door een bevoegde instantie van een Lid-Staat is afgegeven
DE COMMISSIE VAN DE EUROPESE GEMEENSCHAPPEN,
Gelet op het Verdrag tot oprichting van de Europese Gemeenschap,
Gelet op Richtlijn 75/319/EEG van de Raad van 20 mei 1975 betref-
fende de aanpassing van de wettelijke en bestuursrechterlijkebepalingen inzake farmaceutische specialiteiten(
1), laatstelijk gewijzigd
bij Richtlijn 93/39/EEG(2), inzonderheid op artikel 15,
Gelet op Richtlijn 81/851/EEG van de Raad van 28 september 1981
betreffende de onderlinge aanpassing van de wetgevingen der Lid-Staten inzake geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik(
3), laat-
stelijk gewijzigd bij Richtlijn 93/40/EEG(4), inzonderheid op artikel
23,
Overwegende dat adequate bepalingen dienen te worden vastgesteld
voor het onderzoek van wijzigingen in de voorwaarden van eenvergunning om een geneesmiddel in de handel te brengen, waarvoor
de procedures met wederzijdse erkenning zijn gevolgd die zijn vastge-
legd in de artikelen 7 en 7 bis van Richtlijn 65/65/EEG van de Raadvan 26 januari 1965 betreffende de aanpassing van de wettelijke enbestuursrechterlijke bepalingen inzake geneesmiddelen(
5), laatstelijk
gewijzigd bij Richtlijn 93/39/EEG, in artikel 9, lid 4 van Richtlijn 75/
319/EEG en in de artikelen 8 en 8 bis en artikel 17, lid 4, van Richtlijn
81/851/EEG, of waarvoor de procedures van de artikelen 13 en 14 vanRichtlijn 75/319/EEG of de artikelen 21 en 22 van Richtlijn 81/851/EEG zijn gevolgd;
Overwegende dat deze bepalingen tevens dienen te gelden voor het
onderzoek van aanvragen voor wijzigingen in de voorwaarden van een
vergunning om een geneesmiddel in de handel te brengen, die is behan-deld als vallende binnen het toepassingsgebied van Richtlijn 87/22/EEG van de Raad van 22 december 1986 tot onderlinge aanpassingvan de nationale maatregelen inzake het in de handel brengen van met
behulp van hoogwaardige technieken, met name biotechnieken,
vervaardigde geneesmiddelen(
6);
Overwegende dat moet worden voorzien in een kennisgevingsregeling
of in administratieve procedures voor kleine wijzigingen en datderhalve exact dient te worden gespecificeerd welke wijzigingen daar-
onder vallen;
Overwegende dat daarnaast voor de wijzigingen dien niet als kleine
wijzigingen worden beschouwd, dient te worden vastgesteld in welkegevallen de vergunning om het geneesmiddel in de handel te brengen
hierdoor zo ingrijpend wordt gewijzigd, vooral waar het gaat om de
kwaliteit, de veiligheid of de werkzaamheid van een geneesmiddel,dat een nieuwe aanvraag om het geneesmiddel in de handel te brengendient te worden ingediend;
Overwegende dat de in deze verordening vervatte maatregelen in over-
eenstemming zijn met het advies van het Permanent Comité voor
geneesmiddelen voor menselijk gebruik en van het Permanent Comitévoor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik,1995R0541 — NL — 06.06.1998 — 001.001 — 2
(1) PB nr. L 147 van 9. 6. 1975, blz. 13.
(2) PB nr. L 214 van 24. 8. 1993, blz. 22.
(3) PB nr. L 317 van 6. 11. 1981, blz. 1.
(4) PB nr. L 214 van 24. 8. 1993, blz. 31.
(5) PB nr. 22 van 9. 2. 1965, blz. 369/65.
(6) PB nr. L 15 van 17. 1. 1987, blz. 38.
▼B
HEEFT DE VOLGENDE VERORDENING VASTGESTELD:
Werkingssfeer en definities
Artikel 1
1. In deze verordening wordt de procedure vastgesteld voor het
onderzoek van aanvragen voor wijzigingen in de voorwaarden van een
vergunning om een geneesmiddel in de handel te brengen, die is behan-deld als vallende binnen het toepassingsgebied van Richtlijn 87/22/EEG, waarvoor de procedures met wederzijdse erkenning zijn gevolgddie zijn vastgelegd in de artikelen 7 en 7 bis van Richtlijn 65/65/EEG,
in artikel 9, lid 4, van Richtlijn 75/319/EEG en de artikelen 8 en 8 bis
en artikel 17, lid 4, van Richtlijn 81/851/EEG of waarvoor de proce-dures zijn gevolgd die zijn vastgelegd in de artikelen 13 en 14 vanRichtlijn 75/319/EEG en in de artikelen 21 en 22 van Richtlijn 81/851/EEG.
2. Deze verordening vormt geen belemmering voor urgente beper-
kende veiligheidsmaatregelen die de houder van een vergunning omeen geneesmiddel in de handel te brengen, voorlopig kan nemenwanneer er sprake is van risico's voor de volksgezondheid of degezondheid van dieren. Indien de bevoegde instanties niet onmiddellijk
bezwaar aantekenen, moeten deze maatregelen binnen 24 uur nadat ze
zijn ingevoerd, worden meegedeeld aan de bevoegde instanties van deLid-Staat of Lid-Staten waar het geneesmiddel is toegelaten, zodat debepalingen van deze verordening kunnen worden toegepast.
3. Wanneer nationale bevoegde instanties de houder van de vergun-
ning voor het in de handel brengen voorlopige urgente beperkende
veiligheidsmaatregelen opleggen, is de houder van de vergunning voor
het in de handel brengen verplicht een aanvraag voor een wijziging inte dienen waarin rekening wordt gehouden met de beperkende veilig-heidsmaatregelen die door de nationale instanties zijn opgelegd. Dezeaanvraag wordt onverwijld bij de desbetreffende nationale bevoegdeinstanties ingediend, zodat de procedures van de artikelen 6 en 7 van
deze verordening kunnen worden gevolgd. Dit lid laat artikel 15 bis
van Richtlijn 75/319/EEG en artikel 23 bis van Richtlijn 81/851/EEGonverlet.
Artikel 2
Voor deze verordening gelden de volgende definities:
1. Wijziging van de voorwaarden van een vergunning om een genees-
middel in de handel te brengen:
—voorgeneesmiddelenvoormenselijkgebruik : een wijziging in de
inhoud van de documenten die worden genoemd in de artikelen4 en 4 bis van Richtlijn 65/65/EEG, in de bijlage van Richtlijn75/318/EEG en in artikel 2 van Richtlijn 75/319/EEG, zoals
deze bestonden op het moment dat de vergunning is verleend of
na goedkeuring van eventuele eerdere wijzigingen;
—voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik: een wijzi-
ging in de inhoud van de documenten die worden genoemd inde artikelen 5, 5 bis en 7 van Richtlijn 81/851/EEG, zoals dezebestonden op het moment waarop de vergunning is verleend of
na goedkeuring van eventuele eerdere wijzigingen,
met uitzondering van de gevallen waarin krachtens bijlage II een
nieuwe aanvraag voor een vergunning moet worden ingediend.
2. Rapporterende Lid-Staat: de Lid-Staat die voor een bepaald genees-
middel het beoordelingsrapport heeft samengesteld dat alsuitgangspunt is gebruikt voor de in artikel 1 bedoelde communau-taire procedures, of de Lid-Staat die door de houder van devergunning met het oog op de uitvoering van deze verordening alszodanig is gekozen.
3. Urgente beperkende veiligheidsmaatregel: elke tussentijdse wijzi-
ging in de produktinformatie die de houder van een vergunning om1995R0541 — NL — 06.06.1998 — 001.001 — 3
▼M1
▼B
▼B
een geneesmiddel in de handel te brengen, aanbrengt naar aanleiding
van nieuwe, voor een veilig gebruik van het produkt relevante infor-matie en die een beperking inhoudt van de indicatie(s), en/of de
dosering en/of de soorten waarvoor het geneesmiddel bestemd is,
dan wel een contra-indicatie, en/of een waarschuwing behelst.
Artikel 3
1. a) Een kleine wijziging (wijziging van type I) is een wijziging zoals
gedefinieerd in artikel 2, die in bijlage I is opgenomen, mits aande in de bijlage gestelde voorwaarden voor een dergelijke wijzi-ging is voldaan.
b) Een „ingrijpende wijziging” (wijziging van type II) is een wijzi-
ging zoals gedefinieerd in artikel 2, die in de zin van letter a)
niet als een wijziging van type I kan worden beschouwd.
2. In deze verordening worden de overdracht van een vergunning
om een geneesmiddel in de handel te brengen aan een nieuwe houder,behoudens de in bijlage I, punt 3, bedoelde gevallen, alsmede wijzi-gingen van de maximumwaarde voor residuen (MRL), niet beschouwdals wijzigingen in de zin van artikel 2, punt 1.
Kennisgevingsprocedure voor kleine wijzigingen
Artikel 4
1. a) Om een wijziging van type I te verkrijgen dienen tegelijkertijd
identieke aanvragen te worden ingediend bij de nationale
bevoegde instanties van de verschillende Lid-Staten waar het
geneesmiddel is toegelaten; deze aanvragen moeten vergezeldgaan van documenten waarmee wordt aangetoond dat aan de inbijlage I aan de gewenste wijziging gestelde voorwaarden isvoldaan, en van alle documenten die als gevolg van de aanvraagzijn gewijzigd.
b) In de bovengenoemde documenten is een lijst opgenomen van de
Lid-Staten die bij de aanvraag voor de wijziging betrokken zijn,en wordt de rapporterende Lid-Staat voor het desbetreffendegeneesmiddel vermeld.
2. De rapporterende lidstaat stelt alle andere betrokken lidstaten
onmiddellijk in kennis van de ontvangst van de aanvraag en de
aanvangsdatum van de procedure. De rapporterende lidstaat deelt ookde houder(s) van de vergunning voor het in de handel brengen deaanvangsdatum van de procedure mede.
3. Een aanvraag in de zin van lid 1 mag niet betrekking hebben op
meer dan een wijziging in de vergunning. Wanneer in een vergunning
meerdere wijzigingen moeten worden aangebracht, dient voor iedere
gewenste wijziging een aanvraag als bedoeld in lid 1 te worden inge-diend; elk van deze aanvragen moet een verwijzing naar de andereaanvraag/aanvragen bevatten.
4. Wanneer een wijziging in de vergunning echter een of meer
andere wijzigingen met zich brengt, kunnen al deze bij elkaar beho-rende wijzigingen, in afwijking van lid 3, in één aanvraag worden
opgenomen. In een dergelijke aanvraag moet het verband worden
aangegeven tussen de hoofdwijziging en de wijzigingen die daaruitvoortvloeien.
5. Een aanvraag in de zin van lid 1 is alleen geldig wanneer deze in
overeenstemming is met de bepalingen van dit artikel, en vergezeldgaat van de daarvoor in de desbetreffende nationale voorschriften vast-gestelde vergoeding.
Artikel 5
1. Indien de nationale bevoegde instantie van de rapporterende Lid-
Staat niet binnen 30 dagen na de aanvangsdatum van de procedure dein lid 2 bedoelde kennisgeving heeft toegezonden aan de houder van de1995R0541 — NL — 06.06.1998 — 001.001 — 4
▼M1
▼B
▼B
vergunning die de aanvraag heeft ingediend, worden alle Lid-Staten die
de aanvraag hebben ontvangen, geacht de gewenste wijziging te hebbenaanvaard.
2. Wanneer een van de betrokken nationale bevoegde instanties niet
akkoord kan gaan met de gewenste wijziging, deelt deze instantie ditbinnen een periode van 20 dagen na de aanvangsdatum van de proce-dure met vermelding van objectieve redenen hiervoor mee aan derapporterende Lid-Staat. De rapporterende Lid-Staat zendt de houder
van de vergunning die de aanvraag heeft ingediend, vóór het eind van
de in lid 1 bedoelde periode een kennisgeving met een motivering:
a) binnen 30 dagen na ontvangst van genoemde kennisgeving mag de
houder van de vergunning een eenmalige wijziging in de aanvraagaanbrengen teneinde afdoende rekening te houden met de in dekennisgeving vermelde motivering. In dat geval gelden de bepa-
lingen van dit artikel voor de gewijzigde aanvraag en worden alle
in artikel 4 bedoelde aanvragen geacht analoog hieraan te zijngewijzigd;
b) indien de houder van de vergunning de aanvraag niet als bedoeld
onder a) wijzigt of kan wijzigen, worden alle aanvragen geacht tezijn afgewezen. De nationale bevoegde instantie van de rapporte-rende Lid-Staat stelt de vergunninghouder en de andere betrokkenbevoegde nationale instanties onverwijld van deze afwijzing inkennis.
3. Wanneer uiteenlopende standpunten van de nationale bevoegde
instanties van de betrokken Lid-Staten tot een afwijzing leiden, kan devergunninghouder binnen tien dagen na het eind van de in lid 2 van ditartikel genoemde procedure de zaak voorleggen aan het Bureau, voorde toepassing van artikel 15, laatste alinea, van Richtlijn 75/319/EEGdan wel artikel 23, laatste alinea, van Richtlijn 81/851/EEG.
Goedkeuringsprocedure voor ingrijpende wijzigingen
Artikel 6
1. a) Om een wijziging van type II te verkrijgen, dienen tegelijkertijd
identieke aanvragen te worden ingediend bij de nationalebevoegde instanties van de verschillende Lid-Staten waar hetgeneesmiddel is toegelaten, vergezeld van de in artikel 2, punt
1, genoemde relevante gegevens en bescheiden.
Bij de aanvraag moeten tevens worden ingediend:
— de gegevens ter ondersteuning van de aangevraagde wijzi-
ging;
— de gewijzigde tekst van alle documenten die ten gevolge van
de aanvraag worden gewijzigd;
— een toevoeging aan of bewerking van bestaande rapporten van
deskundigen, waarin de aangevraagde wijziging is verwerkt.
b) In de bovengenoemde documenten is een lijst opgenomen van de
Lid-Staten die bij de aanvraag voor de wijziging betrokken zijn,en wordt de rapporterende Lid-Staat voor het desbetreffendegeneesmiddel vermeld.
2. De betrokken Lid-Staten stellen de rapporterende Lid-Staat onver-
wijld in kennis van de ontvangst van de aanvraag. De rapporterende
Lid-Staat deelt de betrokken Lid-Staten en de houder van de vergun-ning om het geneesmiddel in de handel te brengen, de aanvangsdatumvan de procedure mede.
3. Een aanvraag in de zin van lid 1 mag niet betrekking hebben op
meer dan een wijziging in de vergunning. Wanneer in een vergunning
meerdere wijzigingen moeten worden aangebracht, dient voor iedere
genoemde wijziging een aanvraag als bedoeld in lid 1 te worden inge-diend; elk van deze aanvragen moet een verwijzing naar de andereaanvraag/aanvragen bevatten.
4. Wanneer een wijziging in de vergunning echter een of meer
andere wijzigingen met zich brengt, kunnen al deze bij elkaar beho-1995R0541 — NL — 06.06.1998 — 001.001 — 5
▼B
rende wijzigingen, in afwijking van lid 3, in één aanvraag worden
opgenomen. In een dergelijke aanvraag moet het verband wordenaangegeven tussen de hoofdwijziging en de wijzigingen die daaruit
voortvloeien.
5. Een aanvraag in de zin van lid 1 is alleen geldig wanneer deze in
overeenstemming is met de bepalingen van dit artikel en vergezeld gaatvan de daarvoor in de desbetreffende nationale voorschriften vastge-
stelde vergoeding.
Artikel 7
1. Binnen 60 dagen na de aanvangsdatum van de procedure stelt de
nationale bevoegde instantie van de rapporterende Lid-Staat een beoor-
delingsrapport en een ontwerp-besluit op dat aan de andere betrokkennationale bevoegde instanties wordt toegezonden.
2. Binnen deze periode kan de bevoegde instantie van de rapporte-
rende Lid-Staat de houder van de vergunning eenmaal verzoeken om
aanvullende informatie naast de reeds krachtens artikel 6 verstrekteinformatie. In dit geval kan deze periode door de rapporterende Lid-Staat op eigen initiatief of op verzoek van de houder van de vergun-ning met maximaal 60 dagen worden verlengd.
3. Binnen 30 dagen na ontvangst van het ontwerp-besluit en het
beoordelingsrapport gaan de andere betrokken nationale bevoegdeinstanties akkoord met dit ontwerp-besluit en delen zij dit mee aan denationale bevoegde instantie van de rapporterende Lid-Staat.
4. Iedere nationale bevoegde instantie die betrokken is bij de wijzi-
gingsaanvraag stelt een besluit vast dat in overeenstemming is met hetin het vorige lid bedoelde ontwerp-besluit. Deze nationale besluitentreden in werking op de dag die in overleg tussen de nationalebevoegde instanties van de rapporterende Lid-Staten en de houder van
de vergunning om het geneesmiddel in de handel te brengen, is over-
eengekomen.
5. Indien binnen de in lid 3 bedoelde periode wederzijdse erkenning
van het ontwerp-besluit van de nationale bevoegde instantie van de
rapporterende Lid-Staat voor een of meer nationale bevoegde instanties
niet mogelijk is, worden, de bepalingen van artikel 15, laatste alinea,van Richtlijn 75/319/EEG of artikel 23, laatste alinea, van Richtlijn81/851/EEG gevolgd.
Artikel 7bis
Wegens het specifieke karakter dat eigen is aan de fabricage van griep-
vaccins voor de mens zijn de volgende bepalingen van toepassing:
1. Binnen 30 dagen na het begin van de procedure stellen de nationale
bevoegde instanties van de rapporterende lidstaat een beoordelings-
rapport over het farmaceutisch dossier en een ontwerpbesluit op die
worden voorgelegd aan de andere betrokken nationale bevoegdeinstanties.
2. Binnen die periode kan de bevoegde instantie van de rapporterende
lidstaat aan de houder van de vergunning voor het in de handelbrengen een eenmalig verzoek om informatie richten, ter aanvullingop de reeds overeenkomstig artikel 6 verstrekte gegevens. Zij lichtde andere betrokken bevoegde instanties hierover in.
3. Binnen twaalf dagen na ontvangst van het ontwerpbesluit en het
beoordelingsrapport keuren de andere betrokken nationale instanties
dit ontwerpbesluit goed en stellen zij de nationale bevoegdeinstantie van de rapporterende lidstaat hiervan in kennis.
4. De klinische gegevens en indien van toepassing de gegevens over de
stabiliteit van het geneesmiddel worden door de aanvrager medege-deeld aan de bevoegde instanties van de rapporterende lidstaat envan de andere betrokken lidstaten ten laatste twaalf dagen na hetverstrijken van de in lid 3 bedoelde termijn.1995R0541 — NL — 06.06.1998 — 001.001 — 6
▼M1
▼M1
De rapporterende lidstaat beoordeelt deze gegevens en stelt binnen 7
dagen na ontvangst van de bij het eerste streepje vermelde gegevenseen definitief besluit op. Elk van de andere betrokken bevoegde
nationale instanties keurt dit ontwerpbesluit goed en stelt binnen de
zeven volgende dagen een besluit overeenkomstig dit ontwerp vast.
5. Wanneer tijdens de procedure van dit artikel een bevoegde instantie
een kwestie van volksgezondheid aan de orde stelt die zij als een
belemmering voor de wederzijdse erkenning van het te nemen
besluit beschouwt, wordt onverwijld verwezen naar de bepalingenvan artikel 15, laatste alinea, van Richtlijn 75/319/EEG.
Artikel 7ter
Onverminderd het bepaalde in artikel 7 bis kunnen de nationale
bevoegde instanties, in een door de Wereldgezondheidsorganisatieerkende pandemische situatie, de wijziging bij uitzondering en tijdelijkgoedgekeurd achten zodra een volledige aanvraag is ingediend en vóór
het einde van de procedure van artikel 7 bis.
Artikel 8
Deze verordening treedt in werking op de derde dag volgende op die
van haar bekendmaking in het Publikatieblad van de Europese
Gemeenschappen .
Deze verordening is verbindend in al haar onderdelen en is rechtstreeks
toepasselijk in elke Lid-Staat.1995R0541 — NL — 06.06.1998 — 001.001 — 7
▼B
▼B
BIJLAGEI
KLEINE WIJZIGINGEN (TYPE I) IN EEN VERGUNNING OM EEN
GENEESMIDDEL IN DE HANDEL TE BRENGEN, ZOALS BEDOELD
IN ARTIKEL 3, LID 1
Inleiding
A. In afwijking van het bepaalde in deze verordening wordt de in de arti-
kelen 6 en 7 van deze verordening beschreven procedure gevolgd:
— bij de hier vermelde kleine wijzigingen nummers 11, 12, 13, 15 en
16 en de kleine wijzigingen nummers 24 en 25 indien voor de
controleprocedure geen fysisch-chemische methode wordt gebruikt,
voor geneesmiddelen die binnen het toepassingsgebied van de Richt-
lijnen 89/342/EEG(1), 89/381/EEG(2) of 90/677/EEG(3) van de Raad
vallen of voor geneesmiddelen die als behorende tot lijst A van
Richtlijn 87/22/EEG zijn beschouwd;
— bij iedere kleine wijziging wanneer een specifieke inspectie van een
fabricagelocatie moet worden uitgevoerd.
B. Wanneer een wijziging tot gevolg heeft dat ook de produktinformatie
(samenvatting van de kenmerken van het produkt, etikettering, bijsluiter)
moet worden aangepast, wordt dit als een onderdeel van de wijziging
beschouwd; bij de goedkeuring van de wijziging moet met de bevoegde
instantie een termijn voor de invoering van deze aanpassing worden
afgesproken.
1.Veranderingnaaraanleidingvaneenofmeerwijzigingenindefabrica-
gevergunning(en)
Algemene voorwaarde: de gewijzigde fabricagevergunning moet bij de
bevoegde instantie worden ingediend.
— Verandering in de naam van een fabrikant van het geneesmiddel.Voorwaarde waaraan moet worden voldaan: de fabricagelocatie mag niet
veranderen.
— Verandering in de fabricagelocatie(s) voor het volledige fabricage-
proces van het geneesmiddel of een gedeelte daarvan.
Voorwaarde waaraan moet worden voldaan: het fabricageproces en de
specificaties, inclusief controlemethoden, mogen niet veranderen.
— Intrekking van de fabricagevergunning voor een fabricagelocatie.
2.Verandering in de naam van het geneesmiddel (fantasienaam of gang-
barenaam)
Voorwaarde waaraan moet worden voldaan: verwarring met namen van
andere bestaande geneesmiddelen of met de INN-benaming (Internati-
onal Non-proprietary Name) moet worden voorkomen; wanneer het
gaat om een gangbare naam, moet deze worden veranderd in de naam
volgens de farmacopee of de INN-benaming.
3.Verandering in de naam en/of het adres van de houder van de vergun-
ning
(Zie artikel 4bis van Richtlijn 65/65/EEG of artikel 5 bis van Richtlijn
81/851/EEG)
Voorwaarde waaraan moet worden voldaan: de vergunning mag niet in
andere handen overgaan.
4.Vervanging van een hulpstof door een vergelijkbare hulpstof (met
uitzonderingvanhulpstoffenvoorvaccins)
Voorwaarde waaraan moet worden voldaan: de functionele kenmerken
en het oplosbaarheidsprofiel voor toediening als vaste stof mogen niet
veranderen.1995R0541 — NL — 06.06.1998 — 001.001 — 8
(1) PB nr. L 142 van 25. 5. 1989, blz. 14.
(2) PB nr. L 181 van 28. 6. 1989, blz. 44.
(3) PB nr. L 373 van 31. 12. 1990, blz. 26.▼M1
▼B
▼M1
▼B
▼M1
5.Wijziging in het kleursysteem van het product (toevoeging, weglating of
vervangingvaneenofmeerkleurstoffen)
Voorwaarde waaraan moet worden voldaan: de functionele kenmerken
en het oplosbaarheidsprofiel van vaste toedieningsvormen mogen niet
veranderen. Iedere kleine wijziging in de formulering om het totale
gewicht te handhaven moet worden aangebracht met een excipiënt dat
reeds in belangrijke mate deel uitmaakt van de formulering van het
geneesmiddel.
6.Wijziging in het smaakstoffensysteem van het product (toevoeging,
weglating ofvervangingvaneenofmeersmaakstoffen)
Voorwaarde waaraan moet worden voldaan: de voorgestelde smaakstof
moet in overeenstemming zijn met Richtlijn 88/388/EEG van de Raad.
Iedere kleine wijziging in de formulering om het totale gewicht te hand-
haven moet worden aangebracht met een excipiënt dat reeds in
belangrijke mate deel uitmaakt van de formulering van het genees-
middel.
7.Veranderinginhetgewicht vandeomhullingvantabletten ofcapsules
Voorwaarde waaraan met worden voldaan: het oplosbaarheidsprofiel
mag niet veranderen.
8.Verandering in de kwalitatieve samenstelling van het primaire verpak-
kingsmateriaal
Voorwaarden waaraan moet worden voldaan: het nieuwe verpakkings-
materiaal moet ten aanzien van de relevante eigenschappen minimaal
gelijkwaardig zijn aan het goedgekeurde materiaal en het mag niet gaan
om steriele produkten.
9.Schrappingvaneenindicatie
Voorwaarden waaraan moet worden voldaan: de geneesmiddelenbewa-
king en het preklinisch veiligheids- of kwaliteitsonderzoek mogen geen
gegevens hebben opgeleverd op grond waarvan er twijfel is gerezen
omtrent de vraag of het geneesmiddel nog veilig kan worden gebruikt.
Er moet een motivering worden gegeven.
10.Schrappingvaneentoedieningsweg
Voorwaarden waaraan moet worden voldaan: de geneesmiddelenbewa-
king en het preklinisch veiligheids- of kwaliteitsonderzoek mogen geen
gegevens hebben opgeleverd op grond waarvan er twijfel is gerezen
omtrent de vraag of het geneesmiddel nog veilig kan worden gebruikt
Er moet een motivering worden gegeven.
10 bis.Toevoeging of vervanging van een afmeetvoorwerp voor vloeistoffen
voororaletoediening enanderetoedieningsvormen
Voorwaarde waaraan moet worden voldaan: de grootte en indien van
toepassing de nauwkeurigheid van het voorgestelde afmeetvoorwerp
moeten overeenstemmen met de goedgekeurde dosering.
11.Veranderingindefabrikant(en)vandewerkzamestof
Voorwaarde waaraan moet worden voldaan: de specificaties, de synthe-
seweg en de procedures voor kwaliteitsbewaking dienen gelijk te zijn
aan die welke vermeld zijn in de reeds afgegeven vergunning of er
moet een goedkeuringscertificaat van de Europese farmacopee voor de
werkzame stof worden ingediend.
11 bis.Veranderingindenaamvaneenfabrikant vandewerkzamestof
Voorwaarde waaraan moet worden voldaan: de fabrikant van de werk-
zame stof mag niet veranderen.
11 ter.Verandering van leverancier van een halffabrikaat dat gebruikt wordt
voordefabricage vandewerkzamestof
Voorwaarde waaraan moet worden voldaan: de specificaties, synthese-
route en kwaliteitsborgingsprocedures moeten dezelfde zijn als reeds
zijn goedgekeurd.
12.Kleineveranderinginhetfabricageprocédé voordewerkzamestof
Voorwaarden waaraan moet worden voldaan: geen negatieve gevolgen
voor de specificaties; geen veranderingen in de fysische eigenschappen
en geen nieuwe verontreinigingen of veranderingen in de concentraties
van verontreinigingen waarvoor nader veiligheidsonderzoek nodig is.1995R0541 — NL — 06.06.1998 — 001.001 — 9
▼B
▼M1
▼B
▼M1
▼B
▼M1
Alternatieve voorwaarde: „… of een goedkeuringscertificaat van de
Europese farmacopee wordt ingediend”.
12 bis.Verandering in de specificaties van uitgangsmateriaal of een halffabri-
kaatdatgebruiktwordtvoordefabricage vandewerkzamestof
Voorwaarde waaraan moet worden voldaan: aanscherping van specifica-
ties of toevoeging van nieuwe controles en grenswaarden.
13.Veranderingindeomvangvandechargevandewerkzamestof
Voorwaarde waaraan moet worden voldaan: uit de chargegegevens moet
blijken dat de verandering geen gevolgen heeft voor de consistentie van
de produktie of de fysische eigenschappen.
14.Veranderingindespecificaties vandewerkzamestof
Voorwaarde waaraan moet worden voldaan: de verandering moet
inhouden dat de specificaties strenger worden of dat er nieuwe controles
en grenswaarden worden toegevoegd.
15.Kleineveranderinginhetfabricageprocédé voorhetgeneesmiddel
Voorwaarden waaraan moet worden voldaan: geen negatieve gevolgen
voor de specificaties van het geneesmiddel; het nieuwe procédé moet,
wat alle aspecten van de kwaliteit, de veiligheid en de werkzaamheid
betreft, een identiek produkt opleveren.
15 bis.Verandering in de controles die tijdens de fabricage van het product
wordentoegepast
Voorwaarde waaraan moet worden voldaan: aanscherping van specifica-
ties of toevoeging van nieuwe controles en grenswaarden.
16.Veranderingindeomvangvandechargevanheteindprodukt
Voorwaarde waaraan moet worden voldaan: de consistentie van de
produktie mag niet nadelig worden beïnvloed.
17.Veranderingindespecificaties vanhetgeneesmiddel
Voorwaarde waaraan moet worden voldaan: de verandering moet
inhouden dat de specificaties strenger worden of dat er nieuwe controles
en grenswaarden worden toegevoegd.
18.Synthese of isolatie van niet in een farmacopee opgenomen hulpstoffen
dieinhetoorspronkelijke dossierzijnbeschreven
Voorwaarden waaraan moet worden voldaan: geen negatieve gevolgen
voor de specificaties; geen nieuwe verontreinigingen of veranderingen
in de concentraties van verontreinigingen waarvoor nader veiligheidson-
derzoek nodig is; geen veranderingen in de fysisch-chemische
eigenschappen.
19.Verandering in de specificaties van een hulpstof in het geneesmiddel
(metuitzonderingvanhulpstoffen voorvaccins)
Voorwaarde waaraan moet worden voldaan: de verandering moet
inhouden dat de specificaties strenger worden of dat er nieuwe controles
en grenswaarden worden toegevoegd.
20.Verlenging van de houdbaarheidstermijn zoals deze bij het afgeven van
devergunningisbepaald
Voorwaarden waaraan moet worden voldaan: er moet stabiliteitsonder-
zoek zijn gedaan volgens het protocol dat bij het afgeven van de
vergunning is goedgekeurd; uit het onderzoek moet blijken dat aan het
eind van de nieuwe houdbaarheidstermijn nog steeds aan de goedge-
keurde specificaties wordt voldaan; de houdbaarheidstermijn mag
maximaal vijf jaar bedragen.
20 bis.Verlenging van de houdbaarheidstermijn of de herbeproevingstermijn
vandewerkzamestof
Voorwaarde waaraan moet worden voldaan: er moeten stabiliteits-
proeven zijn uitgevoerd volgens het protocol dat bij de afgifte van de
vergunning voor het in de handel brengen is goedgekeurd; uit deze
proeven moet blijken dat nog steeds aan de overeengekomen specifica-
ties aan het einde van de houdbaarheidstermijn wordt voldaan.1995R0541 — NL — 06.06.1998 — 001.001 — 10
▼B
▼M1
▼B
▼M1
▼B
21.Veranderingindehoudbaarheidstermijnnaeersteopening
Voorwaarde waaraan moet worden voldaan: uit onderzoek moet blijken
dat aan het eind van de nieuwe houdbaarheidstermijn nog steeds aan de
goedgekeurde specificaties wordt voldaan.
22.Veranderingindehoudbaarheidstermijnnareconstitutie
Voorwaarde waaraan moet worden voldaan: uit onderzoek moet blijken
dat aan het eind van de nieuwe houdbaarheidstermijn nog steeds aan de
goedgekeurde specificaties voor het gereconstitueerde produkt wordt
voldaan.
23.Veranderingindeopslagomstandigheden
Voorwaarde waaraan moet worden voldaan: er moet stabiliteitsonder-
zoek zijn gedaan volgens het protocol dat bij het afgeven van devergunning is goedgekeurd; uit het onderzoek moet blijken dat aan het
eind van de houdbaarheidstermijn nog steeds aan de goedgekeurde
specificaties wordt voldaan.
24.Veranderingindecontroleprocedurevoordewerkzamestof
Voorwaarde waaraan moet worden voldaan: de methode moet worden
gevalideerd om aan te tonen dat de nieuwe controleprocedure minimaal
gelijkwaardig is aan de oude procedure.
24 bis.Verandering in de controleprocedure voor uitgangsmateriaal of een
halffabrikaatdatgebruiktwordtvoordefabricagevandewerkzamestof
Voorwaarde waarvan moet worden voldaan: uit de resultaten van de
methodevalidering moet blijken dat de nieuwe controleprocedure ten
minste gelijkwaardig is aan de vroegere procedure. Geen negatieve
gevolgen voor de specificaties.
25.Veranderingindecontroleprocedurevoorhetgeneesmiddel
Voorwaarden waaraan moet worden voldaan: geen negatieve gevolgen
voor de specificaties van het geneesmiddel; de methode moet worden
gevalideerd om aan te tonen dat de nieuwe controleprocedure minimaal
gelijkwaardig is aan de oude procedure.
26.Veranderingomtevoldoen aandebepalingen ineenaanvulling opeen
farmacopee (
1)
Voorwaarden waaraan moet worden voldaan: de verandering mag
uitsluitend inhouden dat de nieuwe bepalingen in de aanvulling worden
gevolgd.
27.Verandering in de controleprocedure voor een niet in een farmacopee
opgenomenhulpstof
Voorwaarde waaraan moet worden voldaan: de methode moet worden
gevalideerd om aan te tonen dat de nieuwe controleprocedure minimaal
gelijkwaardig is aan de oude procedure.
28.Veranderingindecontroleprocedurevoordeprimaireverpakking
Voorwaarde waaraan moet worden voldaan: de methode moet worden
gevalideerd om aan te tonen dat de nieuwe controleprocedure minimaal
gelijkwaardig is aan de oude procedure.
29.Veranderingindecontroleprocedurevooreentoedieningshulpmiddel
Voorwaarde waaraan moet worden voldaan: de methode moet worden
gevalideerd om aan te tonen dat de nieuwe controleprocedure minimaal
gelijkwaardig is aan de oude procedure.
30.
Veranderingindeverpakkingsgrootte vooreengeneesmiddel
Voorwaarden waaraan moet worden voldaan: geen negatieve gevolgen
voor de specificaties van het geneesmiddel; de nieuwe inhoud is
verenigbaar met het doseringsschema en de gebruiksduur zoals deze in
de samenvatting van de kenmerken van het produkt zijn goedgekeurd;
het gaat niet om een preparaat dat parenteraal wordt toegediend.
►M1Het verpakkingsmateriaal mag niet veranderen. ◄1995R0541 — NL — 06.06.1998 — 001.001 — 11
(1)►M1Wanneer de houder van de vergunning voor het in de handel brengen verwijst
naar de laatste editie van de farmacopee, behoeft geen aanvraag voor een wijziging teworden ingediend indien de verandering wordt aangebracht binnen zes maanden na
goedkeuring van de herziene monografie. ◄▼M1
▼B
▼M1
▼B
▼B
31.Veranderingindevormvandeprimaireverpakking
Voorwaarden waaraan moet worden voldaan: geen verandering in de
kwaliteit en de stabiliteit van het produkt in de primaire verpakking;
geen verandering in de interacties tussen primaire verpakking en
produkt.
De verandering heeft geen betrekking op een fundamentele component
van het verpakkingsmateriaal die van invloed is op de aflevering of het
gebruik van het geneesmiddel.
32.Verandering in de inscriptie, de opdruk of andere merktekens (met
uitzonderingvandebreukstrepen)optablettenofdeopdrukopcapsules,
inclusieftoevoegingofveranderingvanvoorhetmerkenvanhetproduct
gebruikte inkt.
Voorwaarde waaraan moet worden voldaan: de nieuwe merktekens
mogen geen verwarring met andere tabletten of capsules veroorzaken.
33.Verandering in de afmetingen van een tablet, een capsule, een zetpil of
een ovule zonder verandering in de kwantitatieve samenstelling en de
gemiddelde massa
Voorwaarde waaraan moet worden voldaan: het oplosbaarheidsprofiel
mag niet veranderen.
34.Verandering in het fabricageprocédé van een niet-eiwitachtig bestand-
deel doordelatereinvoering vaneenbiotechnologische stap
Algemene opmerkingen:
Deze wijziging laat de reeds bestaande wijzigingen die in deze speci-
fieke context kunnen worden toegepast onverlet.
De communautaire wetgeving inzake specifieke groepen producten(1)
moet worden nageleefd.
Geneesmiddelen die een eiwitachtig bestanddeel bevatten dat via een
biotechnologisch procédé wordt verkregen, vallen binnen het toepas-
singsgebied van deel A van Verordening (EEG) nr. 2309/93 van de
Raad(2).
—Verandering inhetfabricageprocédé vanbestanddelen diedienente
voldoen aan een monografie in de Europese farmacopee, hetgeen is
aangetoond aan de hand van een goedkeuringscertificaat van de
Europesefarmacopee
Voorwaarde waaraan moet worden voldaan: de specificaties en de
fysisch-chemische eigenschappen mogen niet veranderen en geen
van de kenmerken van het bestanddeel mag veranderen.
—Veranderinginhetfabricageprocédévanbestanddelenwaarvooreen
nieuwe controleprocedureopverontreinigingen nodigis
Voorwaarde waaraan moet worden voldaan: de specificaties en de
fysisch-chemische eigenschappen mogen niet veranderen en geen
van de kenmerken van het bestanddeel mag veranderen. Als door
de fabricagemethode verontreinigingen kunnen achterblijven die niet
in de monografie van de farmacopee worden gecontroleerd, moeten
deze verontreinigingen worden vermeld en moet een geschikte
controleprocedure worden beschreven. Deze aanvullende controle
moet worden gespecificeerd in een goedkeuringscertificaat van de
Europese farmacopee.1995R0541 — NL — 06.06.1998 — 001.001 — 12
(1) Voor voedingsmiddelen en voedselingrediënten die voldoen aan Verordening (EG)
nr. 258/97 van het Europees Parlement en de Raad (PB L 43 van 14. 2. 1997, blz. 1),
kleurstoffen die in levensmiddelen mogen worden gebruikt die vallen onder Richtlijn94/36/EG van het Europees Parlement en de Raad (PB L 237 van 10. 9. 1994, blz13), levensmiddelenadditieven die vallen onder Richtlijn 88/388/EEG van de Raad(PB L 184 van 15. 7. 1988, blz. 61), extractiemiddelen in de zin van Richtlijn 88/344/
EEG van de Raad (PB nr. L 157 van 24. 6. 1988, blz. 28), laatstelijk gewijzigd bij
Richtlijn 92/115/EEG, (PB L 409 van 31. 12. 1992, blz. 31) en voedingsmiddelen ofvoedselingrediënten die zijn ontstaan bij de biotechnologische stap die in de vervaardi-ging/productie is ingevoerd, is geen kennisgeving van een wijziging van devoorwaarden van een vergunning voor het in de handel brengen vereist.
(
2) PB L 214 van 24. 8. 1993, blz. 1.▼M1
▼B
▼M1
▼B
BIJLAGEII
Wijzigingen in een vergunning om een geneesmiddel in de handel te
brengen waarvoor een nieuwe aanvraag nodig is, zoals bedoeld in artikel 2
Bepaalde wijzigingen in een vergunning om een geneesmiddel in de handel te
brengen moeten worden beschouwd als een fundamentele wijziging in de voor-
waarden van die vergunning en kunnen derhalve niet worden beschouwd als een
wijziging in de zin van artikel 15 van Richtlijn 75/319/EEG of in de zin van
artikel 23 van Richtlijn 81/851/EEG, zodat daarvoor geen wijzigingsprocedures
als bedoeld in de artikelen 4 tot 7 van deze verordening kunnen worden
gevolgd. Voor deze wijzigingen, die hieronder worden vermeld, moet elke
aanvraag in het kader van een volledige wetenschappelijke beoordelingsproce-
dure (zoals voor het verlenen van vergunning voor het in de handel brengen)
worden bekeken. Een eventuele vergunning of een wijziging van de bestaande
vergunning moet door de bevoegde nationale instanties worden afgegeven.
Deze bijlage laat de bepalingen van artikel 4 van Richtlijn 65/65/EEG en artikel
5 van Richtlijn 81/851/EEG onverlet.
1.Veranderingen indewerkzamestof(fen)
i) Toevoeging van een of meer werkzame stoffen, inclusief antigene
bestanddelen voor vaccins, onverminderd de artikelen 7 bis en 7 ter
inzake griepvaccins voor de mens.
ii) schrapping van een of meer werkzame stoffen, inclusief antigeencompo-
nenten voor vaccins;
iii) kwantitatieve wijzigingen in de werkzame stoffen;
iv) vervanging van een werkzame stof door een ander zout/ester/complex/
derivaat (met dezelfde therapeutische groep);
v) vervanging van een werkzame stof door een ander isomeer of een ander
isomeermengsel of vervanging van een mengsel door één isomeer (b.v.
vervanging van het racemaat door één enantiomeer);
vi) vervanging van een stof van een biologische oorsprong of een via
biotechnologische procédés geproduceerde stof door een stof met een
andere molekuulstructuur; wijziging van de vector die voor de produktie
van het antigeen of de grondstof wordt gebruikt, inclusief een moeder-
celbank met een andere herkomst;
vii) gebruik van een nieuwe ligand of een nieuw koppelingsmechanisme
voor een radiofarmaceuticum.
2.Veranderingen indetherapeutische indicaties (1):
i) toevoeging van een indicatie in een andere therapeutische groep voor
behandeling, diagnose of profylaxe;
ii) verandering van een indicatie in een indicatie uit een andere therapeuti-
sche groep voor behandeling, diagnose of profylaxe.
3.Veranderingen in de sterkte, de farmaceutische vorm (2)en de toedie-
ningsweg:
i) verandering in de biologische beschikbaarheid;
ii) verandering in de farmacokinetiek, bij voorbeeld in de afgiftesnelheid;
iii) toevoeging van een nieuwe sterkte;
iv) verandering van de farmaceutische vorm of toevoeging van een nieuwe
farmaceutische vorm;
v) toevoeging van een nieuwe toedieningsweg.
4.Veranderingen ingeneesmiddelen voordiergeneeskundig gebruik:
i) uitbreiding of verandering van de groep van soorten waarvoor het genees-
middel bestemd is;
ii) Verkorting van de wachttijd na toediening van een geneesmiddel voor
dierengeneeskundig gebruik indien de verandering niet gekoppeld is aan1995R0541 — NL — 06.06.1998 — 001.001 — 13
(1) Therapeutische groep wordt gedefinieerd als het derde niveau van de ATC-indeling
(Anatomical Therapeutic Chemical).
(2) Bij parenterale toediening moet onderscheid worden gemaakt tussen intra-arteriële,
intraveneuze, intramusculaire, subcutane en andere toedieningswegen. Bij de toedieningaan gevogelte worden inhalatie, orale toediening en oculaire toediening (verneveling)
voor vaccinatie als gelijkwaardige toedieningswegen beschouwd.▼M1
▼B
▼M1
▼B
▼M1
▼M1
de vaststelling of een wijziging van een maximumwaarde voor residuen
overeenkomstig Verordening nr. (EEG) 2377/90(1).1995R0541 — NL — 06.06.1998 — 001.001 — 14
(1) PB L 224 van 18. 8. 1990, blz. 1.