1987L0153 — NL — 26.10.2001 — 003.001 — 1
Dit document vormt slechts een documentatiehulpmiddel en verschijnt buiten de verantwoordelijkheid van de instellingen
►B RICHTLIJN VAN DE RAAD
van 16 februari 1987
tot vaststelling van richtsnoeren voor de beoordeling van toevoegingsmiddelen in diervoeding
(87/153/EEG)
(PB L 64 van 7.3.1987, blz. 19)
Gewijzigd bij:
Publicatieblad
nr. blz. datum
►M1Richtlijn 94/40/EG van de Commissie van 22 juli 1994 L 208 15 11.8.1994
►M2Richtlijn 95/11/EG van de Commissie van 4 mei 1995 L 106 23 11.5.1995
►M3Richtlijn 2001/79/EG van de Commissie van 17 september 2001 L 267 1 6.10.2001
▼B
RICHTLIJN VAN DE RAAD
van 16 februari 1987
tot vaststelling van richtsnoeren voor de beoordeling van toevoe-
gingsmiddelen in diervoeding
(87/153/EEG)
DE RAAD VAN DE EUROPESE GEMEENSCHAPPEN,
Gelet op het Verdrag tot oprichting van de Europese Economische
Gemeenschap,
Gelet opRichtlijn 70/524/EEG van de Raad van 23 november 1970
betreffende toevoegingsmiddelen in de diervoeding(1), laatstelijk gewij-
zigd bij Richtlijn 86/525/EEG van de Commissie(2), inzonderheid op
artikel 9,
Gezien het voorstel van de Commissie,
Overwegende dat volgens Richtlijn 70/524/EEG het onderzoek van de
toevoegingsmiddelen dient te worden gebaseerd opdossiers die offi-cieel bij de Lid-Staten en bij de Commissie zijn ingediend;
Overwegende dat deze dossiers het mogelijk moeten maken na te gaan
of de toevoegingsmiddelen voor de beoogde toepassing voldoen aan dealgemene beginselen die krachtens die richtlijn gelden voor opnemingervan in de bijlagen;
Overwegende dat het nodig is gebleken te bepalen dat deze dossiers
moeten worden samengesteld overeenkomstig gemeenschappelijkerichtsnoeren houdende vaststelling van de wetenschappelijke gegevensaan de hand waarvan de betrokken produkten kunnen worden geïdenti-ficeerd en gekarakteriseerd, alsmede van de onderzoekingen dienoodzakelijk zijn voor de beoordeling van met name de werkzaamheid
en de onschadelijkheid voor mens, dier en milieu van deze produkten;
Overwegende dat de richtsnoeren in de eerste plaats bedoeld zijn als
algemene leidraad; dat de omvang van de onderzoekingen die moetenworden verricht om de eigenschappen of effecten van het toevoegings-
middel te kunnen beoordelen, kan verschillen naar gelang van zijn aard
of gebruikswijze;
Overwegende dat het noodzakelijk is om bij de ontwikkeling van voor
de diervoeding bestemde toevoegingsmiddelen de beginselen van goede
laboratoriumpraktijken toe te passen zodat de resultaten van de proef-
nemingen niet in twijfel kunnen worden getrokken; dat voorts hetgebruik van laboratoriumproefdieren voor experimentele of anderewetenschappelijke doeleinden zoveel mogelijk dient te worden beperkt;
Overwegende dat de richtsnoeren zijn opgesteld op grond van de
huidige wetenschappelijke en technische kennis en in voorkomendgeval aan de ontwikkeling opdit gebied kunnen worden aangep ast,
HEEFT DE VOLGENDE RICHTLIJN VASTGESTELD:
Artikel 1
De Lid-Staten schrijven voor dat de dossiers die moeten worden
gevoegd bij een verzoek om opneming van een toevoegingsmiddel of
een nieuwe toepassing van een toevoegingsmiddel in de bijlagen bij
Richtlijn 70/524/EEG, worden samengesteld volgens de richtsnoerenin de bijlage.1987L0153 — NL — 26.10.2001 — 003.001 — 2
(1) PB nr. L 270 van 14. 12. 1970, blz. 1.
(2) PB nr. L 310 van 5. 11. 1986, blz. 19.
▼B
Artikel 2
Deze richtlijn geldt onverminderd de bepalingen inzake:
a) goede laboratoriumpraktijken in het kader van de wederzijdse erken-
ning van de gegevens voor de evaluatie van chemische produkten en
b) de bescherming van voor experimentele of andere wetenschappe-
lijke doeleinden gebruikte dieren.
Artikel 3
De Lid-Staten doen de nodige wettelijke en bestuursrechtelijke bepa-
lingen in werking treden om uiterlijk op31 december 1987 aan dezerichtlijn te voldoen. Zij stellen de Commissie hiervan onverwijld inkennis.
Artikel 4
Deze richtlijn is gericht tot de Lid-Staten.1987L0153 — NL — 26.10.2001 — 003.001 — 3
▼M1
BIJLAGE
RICHTSNOEREN VOOR DE BEOORDELING VAN TOEVOEGINGS-
MIDDELEN IN DIERVOEDING
DEEL I
TOEVOEGINGSMIDDELEN MET UITZONDERING VAN MICRO-
ORGANISMEN EN ENZYMEN
ALGEMEEN
Deze richtsnoeren zijn bedoeld als leidraad voor de samenstelling van de
dossiers over stoffen en preparaten waarvoor een verzoek om toelating als
toevoegingsmiddel in diervoeding of een verzoek om een nieuwe toepassing
van een al toegelaten toevoegingsmiddel wordt ingediend. In deze richtsnoeren
heeft de term „toevoegingsmiddel” betrekking opchemisch gesp ecificeerde
werkzame stoffen of op werkzame stoffen bevattende preparaten in de staat
waarin zij in voormengsels en diervoeder zullen worden verwerkt. Dankzij
deze dossiers moet het mogelijk zijn de toevoegingsmiddelen opgrond van de
meest recente gegevens te beoordelen en moet het vaststaan dat zij voldoen aan
de fundamentele toelatingsvoorwaarden die zijn vastgesteld bij artikel 3.A van
Richtlijn 70/524/EEG.
Indien het dossier een toevoegingsmiddel betreft dat geheel of gedeeltelijk
bestaat uit genetisch gemodificeerde organismen in de zin van artikel 2,
punten 1 en 2, van Richtlijn 2001/18/EG van het Europees Parlement en de
Raad(1), dient het dossier naast de volgens deze richtsnoeren vereiste informatie
ook de in artikel 7.A, eerste alinea, van Richtlijn 70/524/EEG vermelde infor-
matie te bevatten.
De dossiers moeten uitvoerige verslagen van alle verrichte onderzoeken
bevatten, in de volgorde en met de nummering zoals aangegeven in deze richt-
snoeren Zij moeten referenties en kopieën van alle gepubliceerde
wetenschappelijke gegevens bevatten die relevant zijn voor de beoordeling van
het toevoegingsmiddel. Er dient een elektronische versie van het dossier
beschikbaar gesteld te worden. De onderzoeken zijn bedoeld om aan te tonen
dat het gebruik van het toevoegingsmiddel veilig is:
a) voor de doelsoorten bij de voorgestelde concentraties in het diervoeder;
b) voor personen die wellicht door inademing of door contact met slijmvliezen,
ogen of huid worden blootgesteld aan het toevoegingsmiddel als zodanig of
aan voormengsels of diervoeder waarin het toevoegingsmiddel is verwerkt;
c) voor de consument bij de consumptie van levensmiddelen, afkomstig van
dieren waaraan het toevoegingsmiddel is toegediend en die residuen van het
toevoegingsmiddel of metabolieten daarvan kunnen bevatten; dit wordt in de
regel gewaarborgd door de vaststelling van maximumwaarden voor residuen
(MRL's) en wachttijden;
d) voor mens en dier gelet opde selectie en versp reiding van genen voor anti-
microbiële resistentie;
e) voor het milieu, wat betreft het toevoegingsmiddel zelf of daarvan afgeleide
producten, rechtstreeks en/of door uitscheiding van de dieren.
In de regel moet worden gerapporteerd over het onderzoek dat erop is gericht de
identiteit van het toevoegingsmiddel, de gebruikswijze, de fysisch-chemische
eigenschappen, de bepalingsmethoden en de werkzaamheid vast te stellen,
alsmede over onderzoek naar het metabolisme en residuen alsmede de fysiologi-
sche en toxicologische effecten van het toevoegingsmiddel opdoelsoorten. Als
het toevoegingsmiddel speciaal bestemd is voor een categorie dieren die tot een
bepaalde soort behoort, moet het onderzoek betreffende de werkzaamheid en
residuen bij deze doelcategorie worden uitgevoerd. Welke onderzoekgegevens
nodig zijn om de risico's voor de volksgezondheid of voor het milieu te kunnen
beoordelen, hangt in hoofdzaak af van de aard van het toevoegingsmiddel en
van de omstandigheden waaronder het wordt gebruikt. Hiervoor gelden geen
strikte regels. Zo nodig zal om aanvullende informatie worden verzocht. Als in
het dossier gegevens ontbreken waarom in deze richtsnoeren wordt gevraagd,
moet zulks worden gemotiveerd. Met name mogen studies naar de mutageniteit,
carcinogeniteit en reproductietoxiciteit alleen achterwege worden gelaten als
dergelijke effecten opgrond van de chemische samenstelling, ervaringen bij de
toepassingen of andere overwegingen redelijkerwijs kunnen worden uitgesloten.1987L0153 — NL — 26.10.2001 — 003.001 — 4
(1) PB L 106 van 17.4.2001, blz. 1.▼M3
▼M3
Bij de uitvoering van de onderzoeken en de rapportage daarover moeten
passende kwaliteitsnormen worden gehanteerd (bijvoorbeeld goede laboratori-
umpraktijken (GLP) overeenkomstig Richtlijn 87/18/EEG van de Raad van
18 december 1986 betreffende de onderlinge aanpassing van de wettelijke en
bestuursrechtelijke bepalingen inzake de toepassing van de beginselen van
goede laboratoriumpraktijken en het toezicht op de toepassing ervan voor tests
opchemische stoffen(1)).
Er moeten rapporten van deskundigen worden verstrekt over de kwaliteit, werk-
zaamheid en veiligheid. Deze rapporten moeten worden opgesteld door personen
die over relevante kwalificaties beschikken en erkende deskundigen ophet
betrokken terrein zijn; zij mogen niet persoonlijk bij de uitvoering van de in
het dossier opgenomen onderzoeken betrokken geweest zijn. In de rapporten
moet de door de aanvrager verstrekte documentatie kritisch worden beoordeeld;
een samenvatting van de feiten wordt niet voldoende geacht.
De fysisch-chemische, toxicologische en ecotoxicologische eigenschappen
dienen te worden bepaald met behulp van de methoden van Richtlijn 67/548/
EEG van de Raad van 27 juni 1967 betreffende de aanpassing van de wettelijke
en bestuursrechtelijke bepalingen inzake de indeling, de verpakking en het
kenmerken van gevaarlijke stoffen(2), laatstelijk gewijzigd bij Richtlijn 2000/
33/EG van de Commissie(3), of met behulpvan geactualiseerde methoden die
door internationale wetenschappelijke instanties zijn erkend. Toepassing van
andere methoden moet worden gemotiveerd.
Elk dossier dient een samenvatting en een bijlagevoorstel te bevatten. Ook kan
er een monografie in worden opgenomen. Dossiers over antibiotica, coccidiosta-
tica en andere geneeskrachtige stoffen, en groeibevorderende stoffen moeten
worden aangevuld met een overeenkomstig het model in sectie V opgestelde
monografie die tot doel heeft het betrokken toevoegingsmiddel te identificeren
en te karakteriseren zoals bepaald in artikel 9.N van Richtlijn 70/524/EEG.
Voor alle toevoegingsmiddelen moet een signalement overeenkomstig het model
in sectie VI worden verstrekt.
Voor toevoegingsmiddelen die uitsluitend in voeder voor gezelschapsdieren
worden gebruikt, zal het niet altijd nodig zijn een even volledig onderzoek
naar de chronische toxiciteit, de mutageniteit, de reproductietoxiciteit en de
carcinogeniteit uit te voeren als voor toevoegingsmiddelen in diervoeder voor
landbouwhuisdieren waarvan producten voor menselijke consumptie worden
vervaardigd. Residuonderzoek bij gezelschapsdieren is niet vereist.
Onderzoek naar het metabolisme van het toevoegingsmiddel, in voedselproduce-
rende doeldieren en in laboratoriumdieren voor toxiciteitstests, is vereist om:
a) te zorgen voor adequate gegevens over de toxiciteit van het oorspronkelijke
toevoegingsmiddel en eventuele metabolieten daarvan die in de doelsoort
worden geproduceerd en waaraan de consument blootgesteld kan worden.
Daartoe is vergelijking van het metabolisme van het toevoegingsmiddel in
de doelsoort en in de voor de toxiciteitstests gebruikte laboratoriumdiersoort
van belang;
b) het identificeren en kwantificeren van een of meer geschikte indicatorresi-
duen met het oog opde vaststelling van de MRL voor het indicatorresidu
en de wachttijden voor het eindproduct.1987L0153 — NL — 26.10.2001 — 003.001 — 5
(1) PB L 15 van 17.1.1987, blz. 29.
(2) PB L 196 van 16.8.1967, blz. 1.
(3) PB L 136 van 8.6.2000, blz. 90.
▼M3
INHOUDSOPGAVE
1.Sectie I — Samenvatting
2.Sectie II — Identiteit en kenmerken van en gebruiksvoorschriften
voor het toevoegingsmiddel; bepalingsmethoden
2.1. Identiteit van het toevoegingsmiddel
2.2. Karakterisering van de werkzame stof(fen)2.3. Karakterisering van het toevoegingsmiddel: fysisch-chemische en tech-
nologische eigenschappen
2.4. Gebruiksvoorschriften voor het toevoegingsmiddel2.5. Bepalingsmethoden
3.Sectie III — Onderzoek naar de werkzaamheid van het toevoe-
gingsmiddel
3.1. Onderzoek naar het effect opdiervoeder
3.2. Onderzoek naar het effect opdieren
3.3. Onderzoek naar de kwaliteit van de dierlijke producten3.4. Onderzoek naar de effecten op de eigenschappen van dierlijke afvallen
4.Sectie IV — Onderzoek betreffende een veilig gebruik van het
toevoegingsmiddel
4.1. Onderzoek opdoelsoorten
4.2. Onderzoek oplaboratoriumdieren
4.3. Evaluatie van de veiligheid voor de consument4.4. Evaluatie van de veiligheid voor de werkenden
4.5. Milieurisicobeoordeling
5.Sectie V — Model van de monografie
5.1. Identiteit van het toevoegingsmiddel5.2. Specificaties betreffende de werkzame stof
5.3. Fysisch-chemische, technologische en biologische eigenschappen van
het toevoegingsmiddel
5.4. Bepalingsmethoden
5.5. Biologische eigenschappen van het toevoegingsmiddel5.6. Kwalitatieve en kwantitatieve gegevens over de eventuele residuen in
de te onderzoeken weefsels, die na voorgenomen gebruik van het
toevoegingsmiddel in dierlijke producten worden aangetroffen
5.7. Waar van toepassing moeten de ADI, de vastgestelde MRL's en de
wachttijd worden vermeld
5.8. Andere voor identificatiedoeleinden geschikte kenmerken van het
toevoegingsmiddel
5.9. Gebruiksvoorschriften
5.10. Datum
6.Sectie VI — Model van het signalement
7.Sectie VII — Verlenging van de vergunning voor toevoegingsmid-
delen die met een persoonsgebonden vergunning in het verkeer
worden gebracht
8.Sectie VIII — Nieuwe aanvrager die gebruikmaakt van de eerste
vergunning voor een toevoegingsmiddel dat met een persoonsge-
bonden vergunning in het verkeer wordt gebracht1987L0153 — NL — 26.10.2001 — 003.001 — 6
▼M3
1.Sectie I — Samenvatting
In de samenvatting moeten in dezelfde volgorde als in de richtsnoeren
alle onderdelen ter sprake komen, waarbij naar de desbetreffende blad-
zijden van het dossier wordt verwezen. De samenvatting moet een
voorstel bevatten waarin alle voorwaarden voor de aangevraagde
vergunning vermeld staan.
2.Sectie II — Identiteit en kenmerken van en gebruiksvoorschriften
voor het toevoegingsmiddel; bepalingsmethoden
2.1.Identiteit van het toevoegingsmiddel
2.1.1. Voorgestelde merknaam of -namen2.1.2. Type volgens het voornaamste effect. Zo mogelijk moeten gegevens
over de wijze(n) van werking worden verstrekt. Eventuele andere
toepassingen van de werkzame stof moeten worden vermeld.
2.1.3. Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling (werkzame stof, overige
bestanddelen, onzuiverheden, variatie tussen charges). Als de werkzame
stof een mengsel van werkzame bestanddelen is, die alle duidelijk
kunnen worden bepaald, moeten de hoofdbestanddelen afzonderlijk
worden beschreven en moet de mengverhouding worden vermeld.
2.1.4. Fysische vorm, deeltjesgrootteverdeling, deeltjesvorm, dichtheid, bulk-
dichtheid; voor vloeistoffen: viscositeit, oppervlaktespanning.
2.1.5. Fabricageproces. Eventuele bijzondere bewerkingen.2.2.Karakterisering van de werkzame stof(fen)
2.2.1. Generische naam, chemische naam volgens de IUPAC-nomenclatuur,
andere internationale generische namen en afkortingen. Nummer bij de
„Chemical Abstracts Service” (CAS-nummer).
2.2.2. Structuurformule, molecuulformule en molecuulgewicht
Voor werkzame stoffen die gistingsproducten zijn: microbiële herkomst
(naam en plaats van de als Internationaal Depositaris erkende kweekcol-
lectie, bij voorkeur binnen de Europese Unie, waar de stam is
gedeponeerd, het nummer waaronder dit is gebeurd en alle morfologi-
sche, fysiologische, genetische en moleculaire kenmerken die voor de
identificatie relevant zijn). Voor genetisch gemodificeerde stammen
moet informatie over de genetische modificatie worden verstrekt.
2.2.3. Zuiverheid
Identificatie en kwantificering van aanwezige chemische en microbiële
onzuiverheden en toxische stoffen, bevestiging van de afwezigheid van
productieorganismen.
2.2.4. Relevante eigenschappen
Fysische eigenschappen van de chemisch gespecificeerde stoffen: disso-
ciatieconstante, pK
a, elektrostatische eigenschappen, smeltpunt,
kookpunt, dichtheid, dampspanning, oplosbaarheid in water en organi-
sche oplosmiddelen, Kowen Koc, massa- en absorptiespectra, NMR-
gegevens, mogelijke isomeren en eventuele andere relevante fysische
eigenschappen.
2.2.5. Fabricage- en zuiveringsprocessen, gebruikte media en voor gistings-
producten de variatie tussen charges.
2.3.Karakterisering van het toevoegingsmiddel: fysisch-chemische en tech-
nologische eigenschappen
2.3.1. Stabiliteit van elke formulering van het toevoegingsmiddel bij blootstel-
ling aan omgevingsfactoren als licht, temperatuur, pH, vocht, zuurstof
en verpakkingsmateriaal. Verwachte houdbaarheidstermijn van het
toevoegingsmiddel zoals het in de handel wordt gebracht.
2.3.2. Stabiliteit van elke formulering van het toevoegingsmiddel tijdens de
bereiding en opslag van voormengsels en diervoeder, en in het
bijzonder de stabiliteit bij de te verwachten verwerkings- en opslagcon-
dities (warmte, vocht, druk/schuifspanning, tijdsduur en
verpakkingsmateriaal). Eventuele afbraak- of ontledingsproducten.
Verwachte houdbaarheidstermijn van het toevoegingsmiddel.
2.3.3. Andere relevante fysisch-chemische of technologische eigenschappen
om bij verwerking in voormengsels en diervoeding een homogeen
mengsel te verkrijgen en te behouden, antistuif- en elektrostatische
eigenschappen, dispergeerbaarheid in vloeistoffen.1987L0153 — NL — 26.10.2001 — 003.001 — 7
▼M3
2.3.4. Te verwachten onverenigbaarheid of interacties met diervoeder, drager-
materiaal, andere toegelaten toevoegingsmiddelen of geneesmiddelen.
2.4.Gebruiksvoorschriften voor het toevoegingsmiddel
2.4.1. Ingeval een toevoegingsmiddel zowel significante technologische als
zoötechnische effecten heeft, moet aan de eisen voor beide beweringen
worden voldaan. De beweringen voor elk toevoegingsmiddel moeten
aangegeven en gerechtvaardigd worden.
2.4.2. Beoogd technologisch gebruik in de diervoederfabricage of indien van
toepassing in grondstoffen.
2.4.3. Beoogde wijze van gebruik in de diervoeding (bv. diersoort of -cate-
gorie en leeftijdsgroep/productiestadium van het dier, soort diervoeder
en contra-indicaties).
2.4.4. Beoogde wijze van opneming in voormengsels en diervoeder of, indien
van toepassing, grondstoffen, en hoeveelheid, uitgedrukt als gewichts-
percentage van het toevoegingsmiddel en de chemisch gespecificeerde
stoffen voor voormengsels, diervoeders of indien van toepassing grond-
stoffen, met de beoogde dosis in het uiteindelijke diervoeder en
voorgestelde duur van de toepassing en de wachttijd, indien van toepas-
sing.
2.4.5. Er moeten gegevens over andere bekende aanwendingsmogelijkheden
van de werkzame stof (in levensmiddelen, in de humane of diergenees-
kunde, in de landbouw, de industrie enz.) worden verstrekt.
2.4.6. Een voorstel voor een veiligheidsinformatieblad overeenkomstig Richt-
lijn 91/155/EEG van de Commissie(1) houdende beschrijving en
vaststelling van de wijze van uitvoering van het systeem voor speci-
fieke informatie inzake gevaarlijke preparaten krachtens artikel 10 van
Richtlijn 88/379/EEG van de Raad(2), en zo nodig voorgestelde maat-
regelen voor de preventie van beroepsrisico's en voor beschermende
maatregelen tijdens fabricage, hantering, gebruik en verwijdering.
2.5.Bepalingsmethoden
2.5.1. Beschrijving van de methoden die zijn gebruikt ter verkrijging van de
gegevens als bedoeld in de punten 2.1.3, 2.1.4, 2.2.3, 2.2.4, 2.3.1,
2.3.2, 2.3.3 en 2.3.4.
2.5.2. Beschrijving van de kwalitatieve en kwantitatieve analysemethoden
voor de routinematige controle opde werkzame stof in voormengsels
en diervoeder. De methoden moeten gevalideerd worden in een ringon-
derzoek waaraan ten minste vier laboratoria deelnemen of intern
gevalideerd worden aan de hand van internationale geharmoniseerde
richtsnoeren voor de interne validatie van analysemethoden(3) ten
aanzien van de volgende parameters: toepasbaarheid, selectiviteit, kalib-
ratie, nauwkeurigheid, precisie, bereik, aantoonbaarheidsgrens,
bepaalbaarheidsgrens, gevoeligheid, robuustheid en uitvoerbaarheid. Er
moeten gegevens worden verstrekt waaruit blijkt dat deze kenmerken
zijn beoordeeld (2.5.4).
2.5.3. Beschrijving van de kwalitatieve en kwantitatieve analysemethoden
voor de bepaling van het of de indicatorresiduen(4) van de werkzame
stof in de te onderzoeken weefsels en de dierlijke producten.
2.5.4. Over de onder 2.5.2 en 2.5.3 genoemde methoden dient de volgende
informatie te worden verstrekt: gebruikte bemonsteringsmethode, terug-
vindingspercentage, specificiteit, nauwkeurigheid, precisie,
aantoonbaarheidsgrenzen, bepaalbaarheidsgrenzen en gebruikte valida-
tieprocedure. Er moeten referentiemonsters van de werkzame stof en/
of het of de indicatorresidu(en) beschikbaar zijn, evenals informatie
over de optimale opslagcondities voor deze referentiemonsters. Bij het
ontwikkelen van methoden moet er rekening mee worden gehouden dat
de bepaalbaarheidsgrenzen daarvan onder de MRL's moeten liggen.
Ook moet hun geschiktheid voor routineanalyses in aanmerking
genomen worden.1987L0153 — NL — 26.10.2001 — 003.001 — 8
(1) PB L 76 van 22.3.1991, blz. 35.
(2) PB L 187 van 16.7.1988, blz. 14.
(3) Method Validation — A Laboratory Guide, Eurachem Secretariat, Laboratory of the
Government Chemist, Teddington, UK, 1996.
(4) Het indicatorresidu is een residu waarvan de concentratie een bekende relatie vertoont
met de snelheid waarmee de concentratie van het totale residugehalte in het te onder-
zoeken weefsel daalt tot de MRL.
▼M3
3.Sectie III — Onderzoek naar de werkzaamheid van het toevoe-
gingsmiddel
3.1.Onderzoek naar het effect op diervoeder
Bij dit onderzoek gaat het om technologische toevoegingsmiddelen,
zoals antioxidanten, conserveermiddelen, bindmiddelen, emulgatoren,
stabilisatoren, geleermiddelen, zuurteregelaars, enz., die bedoeld zijn
om de kenmerken van voormengsels en diervoeder te verbeteren of
stabieler te maken, maar geen rechtstreeks biologisch effect opde dier-
lijke productie hebben. Alle aangegeven werkingen of effecten van het
toevoegingsmiddel moeten met wetenschappelijke informatie worden
gestaafd.
De werkzaamheid van het toevoegingsmiddel moet worden aangetoond
aan de hand van relevante criteria zoals aangegeven in erkende
aanvaardbare methoden, bij de beoogde wijze van gebruik en in verge-
lijking met voor controledoeleinden geschikte diervoeders. Dit
onderzoek moet zodanig worden opgezet en uitgevoerd dat het statis-
tisch kan worden geëvalueerd.
Er moet volledige informatie worden verstrekt over de onderzochte
werkzame stoffen, preparaten, voormengsels en diervoeders, het refe-
rentienummer van de charges, de precieze behandeling en de
proefomstandigheden. Voor elk experiment dienen de positieve en
negatieve effecten, zowel in technologisch als in biologisch opzicht, te
worden beschreven.
3.2.Onderzoek naar het effect op dieren
Het onderzoek van zoötechnische toevoegingsmiddelen moet worden
uitgevoerd bij de doeldiersoorten of -categorieën waarvoor het toevoe-
gingsmiddel is bestemd in vergelijking met negatieve controlegroepen
(die geen antibiotica, groeibevorderende stoffen of andere geneeskrach-
tige stoffen toegediend krijgen) en zo mogelijk met groepen die
diervoeder toegediend krijgen waaraan door de Gemeenschaptoege-
laten toevoegingsmiddelen met een bekende werkzaamheid in de
aanbevolen doses zijn toegevoegd (positieve controles).
De gebruikte dieren moeten gezond zijn en bij voorkeur afkomstig van
een homogene groep.
Aan de hand van de onderzoeken moet de werkzaamheid van het
toevoegingsmiddel overeenkomstig de veehouderijpraktijk in de Euro-
pese Unie kunnen worden beoordeeld. Waar mogelijk moeten voor
alle proeven soortgelijke protocollen worden gevolgd, zodat de gege-
vens later ophomogeniteit kunnen worden gecontroleerd en (als de
tests dat vereisen) kunnen worden samengevoegd met het oog opstatis-
tische evaluatie.
Er wordt geen bepaalde proefopzet aanbevolen teneinde de nodige
wetenschappelijke keuzevrijheid te laten voor de opzet en uitvoering
van de onderzoeken. De proefopzet moet worden gemotiveerd aan de
hand van het aangegeven effect bij gebruik van het toevoegingsmiddel,
waarbij ook aandacht moet worden besteed aan een toereikend statis-
tisch onderscheidingsvermogen.
3.2.1. Coccidiostatica en andere geneeskrachtige stoffen
De aandacht dient in eerste instantie uit te gaan naar het aantonen van
de specifieke effecten (bv. betrokken organisme, stadium of stadia van
de levenscyclus) en in het bijzonder naar de profylactische eigen-
schappen (bv. morbiditeit, mortaliteit, oöcystentellingen, lesiescore).
Er moet informatie worden verstrekt over het effect ophet voederrende-
ment en de gewichtstoename.
Om de nodige gegevens over de werkzaamheid te verkrijgen moeten de
proeven bij de doeldieren in drie fasen worden uitgevoerd:
a) gecontroleerde proeven in batterijkooien (enkelvoudige en gecombi-
neerde infecties);
b) gecontroleerde proeven in grondhokken (gesimuleerde gebruiksom-
standigheden);
c) gecontroleerde praktijkproeven (werkelijke gebruiksomstandig-
heden).
Waar van toepassing moeten in het onderzoek naar de werkzaamheid
tegelijkertijd gegevens worden geregistreerd ter beoordeling van de
interferentie met de groei en de voederconversie (mestpluimvee, opfo-1987L0153 — NL — 26.10.2001 — 003.001 — 9
▼M3
kleghennen en konijnen) of de effecten ophet bevruchtings- en
uitkomstpercentage (vermeerderingsdieren).
3.2.2. Andere zoötechnische toevoegingsmiddelen
Er moet informatie worden verstrekt over de effecten opde voederop -
name, het lichaamsgewicht, het voederrendement (bij voorkeur opbasis
van de droge stof), de productkwaliteit en -opbrengst en andere parame-
ters betreffende het nut voor het dier, het milieu, de producent of de
consument. Waar van toepassing moeten de onderzoeken de dosis-
effectrelatie vermelden.
3.2.3. Omstandigheden waaronder de experimenten hebben plaatsgevonden
De proeven moeten op ten minste twee verschillende plaatsen worden
gedaan. Hiervan moet afzonderlijk verslag worden gedaan, onder
vermelding van bijzonderheden over de controles en de verschillende
experimentele behandelingen. Het proefprotocol dient zorgvuldig opge-
steld te worden en de volgende beschrijvende gegevens te bevatten:
3.2.3.1. Beslag of koppel: plaats en grootte; omstandigheden op het gebied van
voedering en opfok, voedermethode; voor waterdieren grootte van en
aantal bakken of hokken ophet bedrijf en waterkwaliteit.
3.2.3.2. Dieren: diersoort (voor waterdieren bestemd voor menselijke
consumptie dient de gewone naam te worden vermeld met tussen
haakjes de Latijnse of wetenschappelijke naam), ras of stam, geslacht,
identificatieprocedure, fysiologische status en algemene gezondheid.
3.2.3.3. Het aantal proef- en controlegroepen en het aantal dieren in elke groep.
Het aantal in de proeven opgenomen dieren dient voldoende te zijn
voor statistische analyses. Vermeld moet worden welke statistische
evaluatiemethoden zijn gebruikt. Voor elke diercategorie waarvoor een
effect wordt aangegeven, moeten er minimaal drie (3) onafhankelijke
vergelijkende proeven met p < 0,05 worden vermeld om het bedoelde
effect aan te tonen. In geval van herkauwers is p< 0,10 aanvaardbaar.
Het verslag moet betrekking hebben opalle bij de p roeven betrokken
dieren of experimentele eenheden. Gevallen die niet kunnen worden
beoordeeld door gebrek aan of verlies van gegevens dienen te worden
vermeld, waarbij de verdeling binnen de groepen dieren moet worden
geclassificeerd.
3.2.3.4. Voeding: beschrijving van de vervaardiging en kwantitatieve samenstel-
ling van de voeding: gebruikte ingrediënten, relevante voedingsstoffen
(geanalyseerde waarden) en voedingswaarde. Gegevens over de voeder-
opname.
3.2.3.5. De concentratie van de werkzame stof (en van eventueel ter vergelij-
king gebruikte stoffen) in het diervoeder dient te worden bepaald door
een controleanalyse met behulpvan een adequate erkende methode.
Referentienummer(s) van de charges.
3.2.3.6. Data waarop de experimenten zijn uitgevoerd en de precieze duur van
deze experimenten; aard van de onderzoekingen en data waarop deze
zijn verricht.
3.2.3.7. Onderzoek ter bepaling van de dosis: dit onderzoek is bedoeld om de
keuze van een dosis of dosisbereik waarbij optimaal effect wordt aange-
geven te onderbouwen. De dosisbepaling dient te worden gebaseerd op
een controle (zonder antibiotica, groeibevorderende of andere genees-
krachtige stof) en ten minste drie concentraties toevoegingsmiddel bij
doeldieren.
3.2.3.8. Ongewenste bijwerkingen van de behandeling bij afzonderlijke dieren
of groepen moeten worden gerapporteerd onder vermelding van het
moment van optreden en de prevalentie (met bijzonderheden over het
in het onderzoek gebruikte observatieprogramma).
3.2.3.9. Bij alle onder praktijkomstandigheden onderzochte toevoegingsmid-
delen moeten er deugdelijke wetenschappelijke bewijzen worden
verstrekt voor de veiligheid van de gebruiker, de consument, de dieren
en het milieu. Ingeval een toevoegingsmiddel niet voldoet aan de eisen
voor consumentenveiligheid moet het onderzoek zo worden opgezet dat
voorkomen wordt dat van de proefdieren afkomstige dierlijke producten
in de menselijke voedselketen terechtkomen.
3.3.Onderzoek naar de kwaliteit van de dierlijke producten
De dierlijke producten moeten worden onderzocht op hun organolepti-
sche, hygiënische en technologische eigenschappen en hun
voedingswaarde.1987L0153 — NL — 26.10.2001 — 003.001 — 10
▼M3
3.4.Onderzoek naar de effecten op de eigenschappen van dierlijke afvallen
Als het toevoegingsmiddel bedoeld is om bepaalde eigenschappen van
dierlijke afvallen te veranderen (bijvoorbeeld stikstof, fosfor, geur,
volume) is onderzoek vereist waarin deze eigenschappen worden aange-
toond.
4.Sectie IV — Onderzoek betreffende een veilig gebruik van het
toevoegingsmiddel
Dankzij dit onderzoek moet het mogelijk worden na te gaan:
— of het toevoegingsmiddel bij de doelsoorten veilig kan worden
gebruikt;
— of er een risico is opselectie en/of overdracht van antibioticaresis-
tentie en verhoogde persistentie en verspreiding van maag-
darmpathogenen;
— welke risico's er voor de consument verbonden kunnen zijn aan de
consumptie van levensmiddelen die residuen van het toevoegings-
middel of metabolieten daarvan bevatten;
— welke risico's er bij inademing of bij contact met slijmvliezen, ogen
of huid zijn voor personen die wellicht in aanraking zullen komen
met het toevoegingsmiddel als zodanig of met voormengsels of dier-
voeder waarin het toevoegingsmiddel is verwerkt;
— wat de risico's zijn opnadelige gevolgen ophet milieu door het
toevoegingsmiddel zelf of daarvan afkomstige producten, recht-
streeks en/of door uitscheiding door de dieren.
Er dient aandacht te worden besteed aan bekende gevallen van onvere-
nigbaarheid en/of interacties tussen het toevoegingsmiddel en
diergeneesmiddelen en/of voederbestanddelen die voor de betrokken
diersoort van belang zijn.
Deze onderzoeken moeten in de regel voor elk toevoegingsmiddel in
hun totaliteit worden verricht, tenzij hiervoor in de richtlijn een speci-
fieke uitsluiting of wijziging is vastgelegd.
Voor een voorgestelde uitbreiding van het toegelaten gebruik tot een
diersoort die uit een oogpunt van fysiologie en metabolisme weinig
verschilt van een diersoort waarvoor het gebruik van het toevoegings-
middel al is toegelaten, zullen beperktere gegevens doorgaans volstaan.
Deze beperktere gegevens moeten aantonen dat het toevoegingsmiddel
voor de nieuwe diersoort veilig is en er geen significante verschillen
in het metabolisme en de residuen in eetbare weefsels optreden. De
voorgestelde MRL en wachttijd voor de diersoort moeten worden
gemotiveerd.
Om de risico's voor de consument te beoordelen en opbasis daarvan de
MRL's en de wachttijd vast te stellen moeten de volgende gegevens
worden verstrekt:
— de chemische structuur van de werkzame stof,
— het metabolisme in de voorgestelde doelsoort,— de aard van de residuen in deze doelsoorten,— onderzoek naar weefseldepletie van residuen,— gegevens over de biologische effecten van de werkzame stof en de
metabolieten daarvan.
Kennis omtrent de biologische beschikbaarheid van de residuen (zowel
ongebonden als gebonden) kan ook van nut zijn ingeval er veel metabo-
lieten worden geproduceerd en er geen indicatorresidu kan worden
aangegeven (zie punt 4.1.3.3).
Bovendien is informatie over de samenstelling en de fysisch-chemische
en biologische eigenschappen van de belangrijkste van het toevoegings-
middel afkomstige uitgescheiden producten noodzakelijk om te kunnen
uitmaken hoeveel onderzoek er moet worden verricht voor de beoorde-
ling van de risico's van nadelige effecten opof p ersistentie in het milieu
(zie punt 4.5).
4.1.Onderzoek op doelsoorten
4.1.1. Tolerantietests opdoeldiersoorten of -categorieën
Doel hiervan is het bepalen van een veiligheidsmarge (de marge tussen
de maximumdosis in diervoeder en de kleinste dosis waarbij ongunstige
effecten optreden). Een veiligheidsmarge van een factor tien of meer
wordt voldoende geacht, zodat nader onderzoek niet nodig is. Deze
tolerantietests moeten worden uitgevoerd bij de doeldiersoort of -cate-
gorie, bij voorkeur gedurende de hele productieperiode, al zal een1987L0153 — NL — 26.10.2001 — 003.001 — 11
▼M3
testperiode van een maand in de regel aanvaardbaar zijn. Als minimum
moeten de klinische tekenen en andere parameters worden beoordeeld
om na te gaan of er effecten opde gezondheid van de doeldieren
optreden. Er moet een negatieve controlegroep zijn (die geen antibio-
tica, groeibevorderende of andere geneeskrachtige stoffen krijgt
toegediend). Afhankelijk van het toxicologische profiel kunnen nog
andere parameters nodig zijn. Bij het onderzoek naar de werkzaamheid
gevonden nadelige effecten moeten hier ook worden vermeld.
Als het product bedoeld is voor dieren die mogelijk voor fokdoeleinden
worden gebruikt, moet onderzoek worden verricht om eventuele aantas-
ting van de mannelijke of vrouwelijke voortplantingsfunctie of
schadelijke gevolgen voor de nakomelingen ten gevolge van de toedie-
ning van het onderzochte toevoegingsmiddel vast te stellen.
4.1.2. Microbiologische veiligheid van het toevoegingsmiddel
4.1.2.1. Alle onderzoeken moeten worden verricht met de hoogste voorgestelde
dosis.
4.1.2.2. Indien de werkzame stof bij de in het voeder gebruikte concentraties
een antimicrobiële werking heeft, moet de minimaal remmende concen-
tratie (MIC) bij geschikte pathogene en niet-pathogene, endogene en
exogene bacteriën volgens gestandaardiseerde procedures worden
bepaald.
4.1.2.3. Onderzoek ter bepaling van het vermogen van het toevoegingsmiddel
om:
— kruisresistentie tegen relevante antibiotica te induceren;
— onder praktijkomstandigheden in de doelsoort op resistente bacte-
riestammen te selecteren; indien dit het geval is, is onderzoek naar
de genetische mechanismen voor overdracht van de resistentiegenen
vereist.
4.1.2.4. Onderzoek ter bepaling van het effect van het toevoegingsmiddel op:
— een aantal opportunistische pathogenen die zich in het spijsverte-
ringskanaal bevinden (bv. enterobacteriaceae, enterokokken en
clostridia);
— de verspreiding of uitscheiding van relevante zoönoseverwekkers,
bijvoorbeeld salmonella spp., campylobacter spp.
4.1.2.5. Wanneer de werkzame stof een antimicrobiële werking heeft, moet
onderzoek worden gedaan om de resistentie van bacteriën tegen het
toevoegingsmiddel in veldomstandigheden te volgen.
4.1.3. Metabolisme- en residuonderzoek4.1.3.1. Dit onderzoek is bedoeld om:
— de metabole routes van de werkzame stof te bepalen als uitgangs-
punt voor de toxicologische evaluatie;
— in de eetbare weefsels en producten (melk, eieren) residuen te iden-
tificeren en de kinetiek daarvan vast te stellen;
— de uitgescheiden stoffen te identificeren met het oog opde beoorde-
ling van het milieueffect daarvan.
Soms, bijvoorbeeld bij door vergisting verkregen toevoegingsmiddelen,
kan het nodig zijn om dit onderzoek uit te breiden tot andere stoffen die
tijdens het vergistingsproces toegevoegd worden of ontstaan. Dit kan
het geval zijn indien de toxiciteit van de bedoelde stoffen significant
is ten opzichte van die van het of de werkzame bestanddelen van het
toevoegingsmiddel.
4.1.3.2. Farmacokinetiek
Bij de planning en opzet van de onderzoeken moet rekening worden
gehouden met de anatomische, fysiologische (leeftijd, soort, geslacht),
zoötechnische categorie en de bijzondere milieuaspecten van de doelpo-
pulatie. Waar van toepassing moet de invloed van de microflora in het
spijsverteringskanaal of de herkauworganen, van de enterohepatische
circulatie en van caecotrofie in aanmerking worden genomen. In het
onderzoek moet het voor de praktijk beoogde doseringsschema worden
aangehouden en eventueel ook een veelvoud van die dosis, indien daar
redenen voor zijn. De werkzame stof (inclusief de gelabelde stof) moet
in het voer worden verwerkt, tenzij er redenen zijn om dat niet te doen.
De volgende onderzoeken moeten worden verricht:
— de metabolismebalans en -kinetiek in het plasma/bloed na eenma-
lige toediening, teneinde de snelheid waarmee en de mate waarin
de werkzame stof wordt geresorbeerd, gedistribueerd en uitge-1987L0153 — NL — 26.10.2001 — 003.001 — 12
▼M3
scheiden (urine, feces, kieuwen, gal, uitademingslucht, melk of
eieren) te bepalen;
— identificatie van de belangrijkste (> 10 %) metabolieten in de
uitscheidingsproducten, tenzij een minder belangrijke (< 10 %)
metaboliet van toxicologisch belang lijkt te zijn;
— de distributie van gelabeld materiaal in weefsels en producten na
eenmalige toediening aan dieren die al een evenwichtstoestand
hebben bereikt met behulpvan ongelabeld toevoegingsmiddel.
De onder 4.1.3.1 en 4.1.3.2 genoemde onderzoeken moeten traceronder-
zoek of alternatieve relevante methoden omvatten.
4.1.3.3. Onderzoek van residuen
— identificatie van de residuen (oorspronkelijke stof, metabolieten,
afbraakproducten, gebonden residuen(1)) die bij metabool even-
wicht, d.w.z. na meervoudige toediening van de gelabelde stof,
meer dan 10 % van het totale residugehalte in de eetbare weefsels
en producten (melk, eieren) uitmaken (tenzij een minder belangrijke
metaboliet van toxicologisch belang lijkt te zijn); het aandeel van
het indicatorresidu in het totale residugehalte;
— kinetisch onderzoek van de residuen in de weefsels (inclusief melk
en eieren waar van toepassing) tijdens de depletieperiode na het
bereiken van evenwicht, met gebruikmaking van de hoogste voorge-
stelde dosis, metabole profilering, identificatie van het te
onderzoeken weefsel(2) en het indicatorresidu;
— onderzoek naar de depletie van het indicatorresidu uit de te onder-
zoeken weefsels (inclusief melk en eieren waar van toepassing) na
staken van de toediening van het toevoegingsmiddel nadat dit
volgens de voorgestelde gebruiksvoorschriften gedurende voldoende
lange tijd is toegediend om een evenwichtstoestand te bereiken,
teneinde een wachttijd vast te stellen opgrond van de vastgestelde
MRL;
— de wachttijd voor het toevoegingsmiddel mag niet korter zijn dan de
tijd waarin de concentratie van het indicatorresidu zoals bepaald in
het te onderzoeken weefsel tot onder de MRL is gedaald (met een
betrouwbaarheid van 95 %). Minimaal moet een aantal tijdstippen
worden gekozen aan de hand van de depletiefase van de werkzame
stof en de metabolieten daarvan en moeten voor elk tijdstipafhan-
kelijk van de diersoort (grootte, genetische variabiliteit) ten minste
vier dieren worden onderzocht(3).
4.2.Onderzoek op laboratoriumdieren
Dit onderzoek moet worden uitgevoerd met de werkzame stof, volgens
internationaal erkende standaardtestmethoden zoals beschreven in de
Guidelines for methodological details van de OESO of in Richtlijn 67/
548/EEG en overeenkomstig de beginselen van goede laboratorium-
praktijken (GLP). Aanvullend onderzoek naar bepaalde metabolieten
die door de doelsoort worden geproduceerd kan nodig zijn als die niet
in significante mate in het laboratoriumdier worden gevormd. Wanneer
gegevens over mensen beschikbaar zijn, moeten deze mogelijk ook in
aanmerking genomen worden om te bepalen welk aanvullend onderzoek
nodig is.
4.2.1. Acute toxiciteit
Onderzoek naar de acute toxiciteit moet opten minste twee soorten
zoogdieren worden uitgevoerd. Desgewenst kan één soort zoogdier
worden vervangen door een doelsoort. Er hoeft geen exacte LD50te
worden bepaald; in de regel is het voldoende om de minimale letale
dosis bij benadering te bepalen. Om het aantal proefdieren en het lijden
daarvan te beperken dient de maximumdosis niet meer dan 2 000 mg/kg
lichaamsgewicht te bedragen en worden alternatieve methoden (limiet-
test, vastedosismethode, „acute toxicity class”-methode) aanbevolen.1987L0153 — NL — 26.10.2001 — 003.001 — 13
(1) Onder gebonden residuen wordt verstaan de residufractie in het weefsel die niet extra-
heerbaar is met behulpvan fysisch-chemische of biologische methoden. Zij ontstaan
door covalente binding van een metaboliet van de stof aan cellulaire macromoleculen.
(2) Het te onderzoeken weefsel is het eetbare weefsel dat gekozen is om het totale residu-
gehalte in het doeldier te controleren.
(3) Voor het bepalen van de wachttijd wordt voorgesteld de volgende aantallen gezonde
dieren bij elke slachting of opelk gekozen tijdstipte bemonsteren:
— melkvee: 8, inclusief dieren bij de tweede of volgende melkgiften (4 nieuwmelkte
hoogproductieve koeien en 4 oudmelkte laagproductieve koeien),
— andere grote dieren: 4 per bemonstering,— pluimvee: 6 per bemonstering,— legpluimvee: 10 eieren per tijdstip,
— vissen: 10 per bemonstering.
▼M3
De risico's voor de werkenden dienen te worden geëvalueerd met een
reeks onderzoeken met het product (werkzame stof plus drager in de
vorm waarin het in de handel wordt gebracht). Er moet onderzoek
naar huidirritatie worden verricht en als dit positief uitvalt, moet de irri-
tatie van de slijmvliezen (bv. de ogen) worden geëvalueerd. De
allergische potentie — potentie voor huidsensibilisatie moet ook
worden geëvalueerd. Indien het product respirabel stof of een nevel
kan vormen, moeten acute inhalatiestudies worden verricht.
4.2.2. Onderzoek naar de genotoxiciteit, met inbegripvan de mutageniteit
Teneinde werkzame stoffen en eventueel metabolieten en afbraakpro-
ducten daarvan met mutagene en genotoxische eigenschappen te
identificeren, moet een goed gekozen combinatie van ten minste drie
verschillende genotoxiciteitstests worden uitgevoerd. De testbatterij
dient normaliter tests opp rokaryote en eukaryote systemen te omvatten,
inclusief zoogdiertestsystemen in vitro en in vivo. Waar van toepassing
moeten de tests zonder en met metabole activering in een zoogdiersys-
teem worden uitgevoerd.
De keuze van de tests moet worden gemotiveerd aan de hand van de
betrouwbaarheid waarmee de genotoxische effecten opde verschillende
genetische eindpunten op gen-, chromosoom en genoomniveau kunnen
worden geëvalueerd. Aanvullende tests kunnen noodzakelijk zijn,
afhankelijk van de resultaten van de tests en rekening houdend met het
algehele toxiciteitsprofiel en het beoogde gebruik van de stof. De tests
moeten worden verricht volgens beproefde en up-to-date gevalideerde
methoden. Wanneer de test opbeenmerg wordt uitgevoerd, moet in
geval van een negatieve uitslag worden bewezen dat de cellen aan de
geteste stof zijn blootgesteld.
4.2.3. Onderzoek naar de subchronische (90-dagen) orale toxiciteit
De duur van de tests moet ten minste 90 dagen zijn. Voor toevoegings-
middelen die bestemd zijn voor voedselproducerende diersoorten moet
het onderzoek aan twee diersoorten worden uitgevoerd, waarvan er één
niet tot de orde der knaagdieren mag behoren; dit mag de doelsoort
zijn. Bij toevoegingsmiddelen voor niet voor menselijke consumptie
bestemde dieren is onderzoek aan de doelsoort voldoende: naast de
controlegroepmoet de werkzame stof oraal bij ten minste drie concen-
traties worden toegediend teneinde een dosis-effectrelatie te bepalen.
Normaal gesproken moeten er bij de maximale dosis schadelijke
effecten aan het licht komen. De laagste dosering mag geen toxiciteit
aantonen.
4.2.4. Onderzoek naar de chronische orale toxiciteit (inclusief de carcinogeni-
teit)
Er moet onderzoek naar de chronische toxiciteit en eventueel de carci-
nogeniteit worden verricht opten minste één knaagdiersoort.
Carcinogeniteitsonderzoek is wellicht niet nodig als de werkzame stof
en de metabolieten daarvan:
— in een geschikte reeks genotoxiciteitstests consequent negatieve
uitslagen opleveren,
— niet structureel verwant zijn aan bekende carcinogenen, en— in chronische toxiciteitstests geen effecten te zien geven die duiden
op mogelijke pre(neoplasie).
4.2.5. Onderzoek naar de reproductietoxiciteit, inclusief teratogeniteit4.2.5.1. Onderzoek naar de reproductietoxiciteit over twee generaties
— Er moet onderzoek naar de voortplantingsfunctie worden uitgevoerd
dat zich over ten minste twee generaties nakomelingen (F1, F2)
uitstrekt en gecombineerd kan worden met onderzoek naar de tera-
togeniteit. De onderzochte stof dient opeen p assende tijd vóór de
paring aan het mannelijke en het vrouwelijke dier te worden toege-
diend. Het toedienen moet worden voortgezet tot het spenen van de
F2-generatie.
— Alle relevante gegevens met betrekking tot vruchtbaarheid, dracht,
werpen, moederlijk gedrag, zogen, groei en ontwikkeling van de
F1-generatie vanaf de bevruchting tot de volgroeidheid en de
ontwikkeling van de F2-generatie tot het spenen moet zorgvuldig
worden geobserveerd en gerapporteerd.1987L0153 — NL — 26.10.2001 — 003.001 — 14
▼M3
4.2.5.2. Onderzoek naar de teratogeniteit
Het onderzoek naar de teratogeniteit omvat de embryotoxiciteit en de
foetotoxiciteit. Het moet opten minste twee diersoorten worden uitge-
voerd.
4.2.6. Onderzoek naar metabolisme en dispositie
Er moet onderzoek worden verricht naar de resorptie, de distributie in
de lichaamsvloeistoffen en -weefsels, en de uitscheidingroutes. Er dient
onderzoek naar het metabolisme te worden verricht opdieren van beide
geslachten en van dezelfde stammen als in het toxicologisch onderzoek
zijn gebruikt, waarbij de metabolismebalans en de voornaamste metabo-
lieten in de urine en feces worden bepaald. Er moet een eenmalige
dosis van het gelabelde molecuul (zie 4.1.3) worden toegediend nadat
een evenwichtstoestand is bereikt door toediening van de ongelabelde
stof in een dosis die overeenkomt met de hoogste voor het doeldier
voorgestelde dosis.
4.2.7. Biologische beschikbaarheid van residuen
Bij de evaluatie van het risico voor de consument als gevolg van
bepaalde residuen in dierlijke producten, namelijk gebonden residuen,
kan een extra veiligheidsfactor in aanmerking genomen worden opbasis
van de bepaling van de biologische beschikbaarheid van die residuen
met behulpvan geschikte laboratoriumdieren en erkende methoden.
4.2.8. Andere specifieke toxicologische en farmacologische onderzoeken
Indien er redenen tot ongerustheid zijn, moet verder onderzoek worden
verricht dat extra informatie oplevert die van nut is voor de beoordeling
van de veiligheid van de werkzame stof en de residuen daarvan.
4.2.9. Bepaling van een No Observed Effect Level (NOEL)
Alle bovenbedoelde resultaten, in combinatie met alle relevante gepu-
bliceerde gegevens (met inbegripvan bruikbare informatie over de
effecten van de werkzame stof opde mens) en waar van toep assing
informatie over nauw verwante chemische structuren moeten in aanmer-
king worden genomen bij het bepalen van een NOEL, uitgedrukt als
mg/kg lichaamsgewicht per dag. De laagste NOEL-waarde dient te
worden genomen.
De NOEL opbasis waarvan de ADI wordt berekend, moet echter al
naar het geval worden gekozen opbasis van de toxicologische of
farmacologische effecten. Voor sommige toevoegingsmiddelen, bv.
antibacteriële middelen, is het soms beter om de ADI vast te stellen
opbasis van de effecten opde menselijke darmflora. Bij gebrek aan
internationaal aanvaarde en gevalideerde methoden voor het beschrijven
van de darmflora kunnen effecten opgeselecteerde, gevoelige stammen
van menselijke darmbacteriën eerder aangewezen zijn.
4.3.Evaluatie van de veiligheid voor de consument
4.3.1. Voorstel voor een aanvaardbare dagelijkse inname (ADI) voor het
toevoegingsmiddel
Waar van toepassing dient een ADI te worden voorgesteld.
De ADI (uitgedrukt als mg toevoegingsmiddel of aan het toevoegings-
middel gerelateerd materiaal per persoon per dag) wordt berekend door
de NOEL (No Observed Effect Level) door een geschikte veiligheids-
factor te delen en te vermenigvuldigen met een gemiddeld menselijk
lichaamsgewicht van 60 kg. Deze NOEL, uitgedrukt als mg per kg
lichaamsgewicht per dag, kan worden gekozen op basis van de toxico-
logische of farmacologische resultaten. Soms is een ADI opbasis van
de microbiologische eigenschappen van het toevoegingsmiddel
zinvoller. De keuze hangt ervan af welke eigenschaphet meest relevant
is voor het gezondheidsrisico voor de consument.
Bij de keuze van de veiligheidsfactor voor het bepalen van de ADI voor
een bepaald toevoegingsmiddel moeten de volgende punten in acht
worden genomen:
— de aard van het biologische effect opbasis waarvan de NOEL is
vastgesteld;
— de relevantie van dit effect voor de mens en de omkeerbaarheid van
het effect;
— het bereik en de kwaliteit van de gegevens opbasis waarvan de
NOEL is vastgesteld;
— kennis omtrent effecten van de residubestanddelen.1987L0153 — NL — 26.10.2001 — 003.001 — 15
▼M3
Het is gebruikelijk om bij de berekening van de ADI ten minste een
factor 100 te hanteren (namelijk een factor 10 voor mogelijke interspe-
ciesvariatie en nogmaals een factor 10 voor eventuele
responsverschillen tussen mensen onderling). Wanneer er gegevens
over de werkzame stof met betrekking tot mensen beschikbaar zijn,
kan een lagere veiligheidsfactor aanvaardbaar zijn.
4.3.2. Voorstel voor maximumwaarden voor residuen (MRL's) voor het
toevoegingsmiddel
Bij de berekening van de MRL wordt ervan uitgegaan dat de
consumptie van eetbaar weefsel, melk- en eierproducten de enige bron
van potentiële blootstelling van mensen is. Indien dit niet het geval is,
moeten de andere bronnen verdisconteerd worden.
Een aantal van deze stoffen worden niet alleen als toevoegingsmiddel in
diervoeding maar ook voor andere toepassingen gebruikt. De berekende
MRL's zouden dan gelijk moeten zijn. Ook kan het voorkomen dat er
op grond van strikte wetenschappelijke overwegingen verschillende
MRL's voor elke toepassing worden berekend ingeval de route, de
hoeveelheid en de frequentie en duur van de dosering zozeer afwijken
van de overeenkomstige parameters bij gebruik als toevoegingsmiddel
in diervoeding dat er aanwijzingen zijn dat uit de kinetiek en/of het
metabolisme verschillende residuprofielen kunnen voortvloeien. In dat
geval wordt verwacht dat de strengste MRL wordt gehanteerd.
Ter bepaling van de MRL moet worden gedefinieerd wat de chemische
aard is van de aan het geneesmiddel gerelateerde stof aan de hand
waarvan het residugehalte in weefsel zal worden gespecificeerd. Dit
wordt het indicatorresidu genoemd. Dit residubestanddeel hoeft niet
noodzakelijkerwijs het toxicologisch relevante residu te zijn, maar
moet als geschikte indicator dienen voor het totale significante residu-
gehalte. De verhouding indicatorresidu/totaal residugehalte in
samenhang met de ADI (d.w.z. de verhouding indicatorresidu/totaal
radioactieve residuen, indicatorresidu/alle biologisch actieve residuen)
moet op alle in het depletieonderzoek gekozen tijdstippen worden
bepaald. Met name moet deze verhouding bekend zijn op het tijdstip
dat voor de vaststelling van de MRL's is genomen. Ook moet er voor
dit indicatorresidu een geschikte analysemethode bestaan teneinde na
te kunnen gaan of de MRL in acht wordt genomen.
Bij het vaststellen van MRL's (uitgedrukt als g/kg indicatorresidu per kg eetbaar nat weefsel
of product) op basis van een ADI moeten de volgende waarden voor de dagelijkse menselijke
voedselconsumptie worden gehanteerd:
Zoogdieren Gevogelte Vis
Spier 300 g 300 g 300 g (*)
Lever 100 g 100 g
Nieren 50 g 10 g
Vet 50 g (**) 90 g (***)
+ Melk 1 500 g
+ Eieren 100 g
(*) Spier en huid in natuurlijke verhoudingen.
(**) Voor varkens 50 g vet en huid in natuurlijke verhoudingen.
(***) Vet en huid in natuurlijke verhoudingen.
De MRL voor elk weefsel moet afgestemd zijn opde dep letiekinetiek
van de residuen in dat weefsel in de diersoort waarvoor het toevoe-
gingsmiddel bestemd is. Er moet een analysemethode zijn waarvan de
bepaalbaarheidsgrens lager is dan de MRL (zie sectie II, punt 2.5.3).
Als een stof aanleiding kan geven tot een residu in weefsels en
producten, moeten zodanige MRL's worden voorgesteld dat de totale
hoeveelheid toxicologisch (of microbiologisch) significante residuen
die dagelijks wordt ingenomen(1) kleiner is dan de ADI (zie de tabel
hierboven).1987L0153 — NL — 26.10.2001 — 003.001 — 16
(1) Voorgestelde berekening: (500 g vlees (bestaande uit 300 g spier, 100 g lever, 50 g
nier, 50 g vet) of 500 g gevogelte (bestaande uit 300 g spier, 100 g lever, 10 g nier,
90 g vet) of 300 g vis) + 1500 g melk + 100 g ei.
▼M3
De MRL mag pas worden vastgesteld als alle andere potentiële bronnen
van blootstelling van de consument aan residubestanddelen in beschou-
wing genomen en verdisconteerd zijn.
Sommige toevoegingsmiddelen kunnen aanleiding geven tot residuen
beneden de MRL-waarden in melk, eieren of vlees, die niettemin van
invloed kunnen zijn op de voedselkwaliteit bij bepaalde bewerkingspro-
cédés, bijvoorbeeld het gebruik van melk bij de kaasbereiding. Voor
dergelijke toevoegingsmiddelen kan het aangewezen zijn om niet alleen
MRL's vast te stellen, maar ook een „maximaal residugehalte voor de
verwerking van (levensmiddel)” te overwegen.
In sommige gevallen hoeft geen MRL te worden vastgesteld, bijvoor-
beeld als:
— er geen residuen biologisch beschikbaar zijn en geen schadelijke
effecten opde menselijke darm, inclusief de darmflora;
— er in de doelsoort volledige afbraak plaatsvindt tot voedingsstoffen
of onschadelijke stoffen;
— er voor de ADI „geen limiet” is vastgesteld vanwege de geringe
toxiciteit in dierproeven;
— het toevoegingsmiddel uitsluitend gebruikt wordt in voeder voor
gezelschapsdieren;
— een stof ook goedgekeurd is als levensmiddelenadditief(1); een
MRL is dan in de regel niet nodig als het indicatorresidu hoofdzake-
lijk de oorspronkelijke stof is en slechts een onbetekenende fractie
van de ADI van het levensmiddelenadditief vormt.
4.3.3. Voorstel voor de wachttijd voor het toevoegingsmiddel
De wachttijd wordt vastgesteld opbasis van de MRL's. De wachttijd is
de tijd die na het staken van de toediening van de voorgestelde formu-
lering van het toevoegingsmiddel moet verlopen om ervoor te zorgen
dat de residugehalten tot onder de MRL's dalen (met een betrouwbaar-
heid van 95 %).
Voor het vaststellen van een wachttijd kan een bepaald eetbaar weefsel
worden aangewezen als surrogaat voor andere weefsels; dit wordt vaak
het te onderzoeken weefsel genoemd.
4.4.Evaluatie van de veiligheid voor de werkenden
Blootstelling van werkenden vindt hoofdzakelijk plaats door inademing
of plaatselijke blootstelling bij de vervaardiging, het hanteren of het
gebruik van het toevoegingsmiddel; zo kunnen werkenden opland-
bouwbedrijven worden blootgesteld bij het hanteren of mengen van hettoevoegingsmiddel. Er moet aanvullende informatie worden verstrekt
over de wijze waaropde stoffen gehanteerd moeten worden. Een
evaluatie van het risico voor de werkenden moet worden bijgevoegd.
De ervaring in de fabriek waar de stof vervaardigd wordt, is vaak een
belangrijke informatiebron voor het evalueren van de risico's voor de
werkenden van blootstelling aan het toevoegingsmiddel zelf door inade-
ming of aanraking. Bijzondere aandacht moet worden besteed aan
toevoegingsmiddelen/met toevoegingsmiddelen behandeld diervoeder
en/of uitscheidingsproducten van dieren die bestaan uit of kunnen resul-
teren in droog poedervormig materiaal alsmede toevoegingsmiddelen
met een mogelijk allergene werking.
4.4.1. Toxicologische risico-evaluatie voor de werkenden4.4.1.1. Effecten opde ademhalingswegen
Er moet worden aangetoond dat de stofconcentraties in de lucht geen
gevaar voor de gezondheid van de werkenden opleveren. Voorzover
nodig moet dit worden aangetoond aan de hand van inhalatieproeven
bij laboratoriumdieren, gepubliceerde epidemiologische gegevens en/of
de eigen gegevens van de aanvrager over zijn fabriek en/of proeven
betreffende irritatie en betreffende sensibilisatie van de ademhalings-
wegen.
4.4.1.2. Effecten opde ogen en de huid
Indien beschikbaar moeten rechtstreekse gegevens worden verstrekt
omtrent de afwezigheid van irritatie en/of sensibilisatie, afkomstig van1987L0153 — NL — 26.10.2001 — 003.001 — 17
(1) Overeenkomstig Richtlijn 89/107/EEG van de Raad van 21 december 1988 betreffende
de onderlinge aanpassing van de wetgevingen der lidstaten inzake levensmiddelenaddi-tieven die in voor menselijke voeding bestemde waren mogen worden gebruikt (PB
L 40 van 11.2.1989, blz. 27).
▼M3
bekende situaties betreffende mensen. Dit dient aangevuld te worden
met resultaten van gevalideerde dierproeven inzake huid- en oogirritatie
en het sensibiliserend vermogen met gebruikmaking van het desbetref-
fende toevoegingsmiddel.
4.4.1.3. Systemische toxiciteit
De voor de veiligheidsvereisten verkregen toxiciteitsgegevens (onder
meer toxiciteit bij herhaalde toediening, mutageniteit, carcinogeniteit
en reproductietoxiciteit) moeten worden gebruikt om de andere aspecten
van de veiligheid voor de werkenden te evalueren. Daarbij mag niet uit
het oog verloren worden dat besmetting van de huid met en/of inade-
ming van het toevoegingsmiddel de waarschijnlijkste
blootstellingswegen zijn.
4.4.2. Evaluatie van de blootstelling
Er moet informatie worden verstrekt over de mogelijke blootstelling
door het gebruik van het toevoegingsmiddel via alle routes: inademing,
via de huid of inslikken. De informatie dient zo mogelijk een kwantita-
tieve evaluatie te bevatten, zoals de karakteristieke concentratie in de
lucht, besmetting van de huid of inslikken. Indien geen kwantitatieve
informatie beschikbaar is, moet voldoende informatie worden verstrekt
om de blootstelling naar behoren te kunnen evalueren.
4.4.3. Maatregelen om de blootstelling te beheersen
Aan de hand van de informatie over de toxicologie en de blootstellings-
evaluatie moet een conclusie worden getrokken over de risico's voor de
gezondheid van de gebruikers (systemisch, toxiciteit, irritatie of sensibi-
lisatie) onder toepassing van blootstellingsbeheersingsmaatregelen die
gezien de omstandigheden redelijk zijn. Als het risico onaanvaardbaar
is, moeten voorzorgsmaatregelen worden getroffen om de blootstelling
te beheersen of weg te nemen. Daarbij wordt de voorkeur gegeven aan
een andere formulering van het product of wijziging van de procedures
voor de productie, het gebruik en/of de verwijdering van het toevoe-
gingsmiddel. Persoonlijke beschermingsmiddelen mogen alleen als
laatste toevluchtsmiddel worden gebruikt ter bescherming tegen even-
tuele restrisico's nadat beheersingsmaatregelen zijn genomen.
4.5.Milieurisicobeoordeling
Het is van belang om het milieueffect van toevoegingsmiddelen in dier-
voeding in aanmerking te nemen aangezien deze doorgaans gedurende
lange tijd (soms zelfs levenslang) worden toegediend aan grote groepen
dieren en veel toevoegingsmiddelen slecht geresorbeerd worden en dus
in aanzienlijke mate intact worden uitgescheiden. Desondanks kan de
milieueffectbeoordeling soms beperkt blijven. In deze algemene richt-
snoeren kunnen hiervoor geen strikte regels worden gegeven. Voor het
beoordelen van het milieueffect van een toevoegingsmiddel moet een
stapsgewijze benadering worden gevolgd (zie beslissingsboom) waarbij
in eerste instantie wordt uitgemaakt voor welke toevoegingsmiddelen
verder onderzoek niet nodig is. Voor de overige toevoegingsmiddelen
is een tweede fase van onderzoek nodig (fase II A) om aanvullende
informatie te verkrijgen en opgrond daarvan kan nader onderzoek
(fase II B) nodig geacht worden. Waar van toepassing moeten de onder-
zoeken overeenkomstig Richtlijn 67/548/EEG worden uitgevoerd.
4.5.1. Fase I-beoordeling
De fase I-beoordeling is bedoeld om na te gaan of bij het toevoegings-
middel of de metabolieten daarvan een significant milieueffect
waarschijnlijk is, hoofdzakelijk aan de hand van al voor andere doel-
einden verkregen gegevens.
Indien een van beide onderstaande criteria van toepassing is, kan een
fase II-beoordeling achterwege blijven:
a) de chemische aard en het biologisch effect van het toevoegings-
middel en het gebruik daarvan duiden eropdat het effect te
verwaarlozen zal zijn: bijvoorbeeld als het toevoegingsmiddel en/of
de voornaamste metaboliet(en) (meer dan 20 % van het totale resi-
dugehalte in de uitscheidingsproducten)
— fysiologische/natuurlijke stoffen zijn (bv. een vitamine of mine-
raal) die niet van invloed zijn opde concentratie in het milieu,
tenzij zij duidelijk wel in overweging moeten worden genomen
(bv. koper);
— toevoegingsmiddelen bestemd voor gezelschapsdieren (met
uitzondering van paarden).1987L0153 — NL — 26.10.2001 — 003.001 — 18
▼M3
b) de ongunstigste voorspelde concentratie in het milieu (Predicted
Environmental Concentration, PEC) is te gering om in beschouwing
genomen te worden.
De ongunstigste PEC zal zich waarschijnlijk voordoen bij het uitrijden
van mest die is gevormd bij maximale uitscheiding van de belangrijkste
residubestanddelen (het toevoegingsmiddel en/of de belangrijkste meta-
bolieten daarvan). De PEC moet voor elk belangrijke residubestanddeel
in de mest en voor elk betrokken milieucompartiment worden berekend.
Voor het bodemcompartiment kan verdere beoordeling achterwege
blijven als de PEC niet meer bedraagt dan 100 µg/kg voor de som van
de belangrijkste residubestanddelen in mest, of als de belangrijkste resi-
dubestanddelen in mest gemakkelijk afbreekbaar zijn (afbraaktijd
DT50< 30 dagen) (als deze gegevens beschikbaar zijn) tot natuurlijke
bestanddelen of tot concentraties van minder dan 100 µg/kg, of als de
PEC in de bodem (5 cm diepte) kleiner is dan 10 µg/kg.
De ongunstigste PEC voor water kan ontstaan door directe overdracht
van gemorst voeder of uitscheidingsproducten waarin het toevoegings-
middel en metabolieten daarvan aanwezig zijn naar wateren of door
uitspoeling van materiaal in uitscheidingsproducten of de bodem in het
grondwater. Een fase II A-beoordeling van het milieueffect van het
toevoegingsmiddel ophet watercomp artiment kan achterwege blijven
indien uit een betrouwbare schatting van de PEC voor verontreiniging
van wateren of grondwater een waarde van minder dan 0,1 µg per liter
wordt verkregen.
Indien de aanvrager niet kan aantonen dat het voorgestelde toevoegings-
middel onder een van deze vrijstellingscategorieën valt, of ingeval het
toevoegingsmiddel rechtstreeks in het milieu komt (bv. aquacultuur) zal
doorgaans een fase II-beoordeling nodig zijn.1987L0153 — NL — 26.10.2001 — 003.001 — 19
▼M3
MILIEURISICO VAN TOEVOEGINGSMIDDELEN IN DIERVOEDING
Beslissingsboom fase I
1987L0153 — NL — 26.10.2001 — 003.001 — 20
▼M3
4.5.2. Fase II-beoordeling
De fase II-beoordeling omvat twee delen: fase II A en fase II B.Het vermogen tot bioaccumulatie van het toevoegingsmiddel en/of de
belangrijkste metabolieten daarvan, alsmede de gevolgen voor de voor-
spelde veiligheidsmarge moeten worden geëvalueerd. Bioaccumulatie
wordt niet van belang geacht als bijvoorbeeld de K
ow(verdelingscoëfficiënt) < 3 is. Kunnen dergelijke veiligheidsmargesniet worden vastgesteld, dan zal doorgaans fase II B-onderzoek nodig
zijn.
4.5.2.1. Fase II A
De fase II A-beoordeling is bedoeld om het milieurisico te bepalen
door:
— de berekening van de PEC('s) te verfijnen;
— de relatie te bepalen tussen de blootstelling, de concentraties van het
toevoegingsmiddel en/of de belangrijkste metabolieten daarvan en
nadelige effecten opkorte termijn bij relevante surrogaat-dier- en
plantensoorten voor het of de betrokken milieucompartiment(en);
— deze resultaten te gebruiken ter bepaling van de voorspelde concen-
tratie(s) waarbij geen effect optreedt (Predicted No Effect
Concentration, PNEC).
De volgende getrapte procedure wordt aanbevolen om het risico te
bepalen:
a) Indien dit nog niet in fase I gedaan is, moet voor elk betrokken mili-
eucompartiment een verfijndere PEC worden berekend. Daarbij
dient rekening te worden gehouden met:
— de concentratie van het toevoegingsmiddel en/of de belangrijkste
metabolieten daarvan in mest na toediening van het toevoegings-
middel aan dieren in de voorgestelde dosis. Bij deze berekening
moeten het volume van de uitscheidingsproducten en de dose-
ringen in aanmerking genomen worden;
— de mogelijke verdunning van het uitgescheiden toevoegings-
middel of verwant materiaal als gevolg van de normale
verwerking en opslag van de mest voordat die wordt uitgereden;
— de adsorptie/desorptie van het toevoegingsmiddel en de metabo-
lieten daarvan aan/uit de bodem en de persistentie van de
residuen in de bodem (DT
50en DT90); sediment in geval van
aquacultuur;
— andere factoren, zoals fotolyse, hydrolyse, verdamping, afbraak
in de bodem of watersedimentsystemen, verdunning door
ploegen, enzovoort.
Voor de beoordeling van het risico in fase II A moet voor elk
betrokken milieucompartiment de hoogste PEC-waarde worden
genomen die uit deze berekeningen voortvloeit.
Als in evenwichtstoestand een hoge persistentie in de bodem
(DT90> 1 jaar) bij concentraties van meer dan 10 g/kg wordt
verwacht, kan een fase II B-beoordeling nodig zijn.
b) Vervolgens moeten de niveaus worden bepaald waarbij ernstige
nadelige kortetermijneffecten optreden voor verschillende trofische
niveaus in de betrokken milieucompartimenten (bodem, water). Bij
deze tests moeten de richtsnoeren van de OESO(1) of soortgelijke
beproefde richtsnoeren worden gevolgd. Geschikte tests voor het
bodemmilieu zijn onder meer: toxiciteit voor regenwormen (50 %
letale concentratie, LC50), fytotoxiciteit (50 % effectieve concen-
tratie, EC50) in landplanten, effecten op bodemmicro-organismen
(bv. EC50voor effecten opde methaanvorming en de stikstofbin-
ding). Voor het watermilieu: vissen: een 96-uur LC50-studie,
Daphnia magna: een 48-uur EC50-studie, algen: een LC50-studie en
een toxiciteitsstudie voor sedimentorganismen.
c) Voor elk betrokken compartiment dient de PNEC te worden bere-
kend. Hiervoor wordt meestal de laagste waargenomen waarde
genomen (d.w.z. het resultaat bij de gevoeligste soort) voor een
nadelig effect in bovengenoemde ecotoxiciteitstests, die wordt
gedeeld door een veiligheidsfactor van minimaal 100, afhankelijk
van de indicator en het aantal gebruikte testsoorten.
d) De berekende PEC en PNEC moeten vergeleken worden. De
aanvaardbare verhouding tussen PEC en PNEC hangt af van de1987L0153 — NL — 26.10.2001 — 003.001 — 21
(1) OECD Guidelines for Testing of Chemicals.
▼M3
aard van het testresultaat aan de hand waarvan de PNEC is bepaald.
Normaliter ligt deze tussen 1 en 0,1. Indien aanzienlijk lagere
verhoudingen worden gevonden, zijn verdere ecotoxiciteitstests
waarschijnlijk niet nodig, tenzij bioaccumulatie wordt verwacht.
Hogere verhoudingen daarentegen vereisen tests in fase II B.
4.5.2.2. Fase II B (uitvoeriger toxicologisch onderzoek)
Voor toevoegingsmiddelen waarbij na de fase II A-beoordeling twijfel
blijft bestaan over het milieueffect, is uitvoeriger onderzoek nodig naar
de effecten opbiologische soorten in het of de milieucomp artiment(en)
waarin volgens het fase II A-onderzoek problemen zouden kunnen
optreden. In dat geval zijn nadere tests nodig om de chronische en
specifiekere effecten op de betrokken dier- en plantensoorten en
micro-organismen te bepalen. Het is mogelijk dat de PEC in de
fase II A-beoordeling te hoog geschat is. Om dit te bewijzen moeten
mogelijk metingen worden verricht van de milieuconcentraties en de
persistentie van het toevoegingsmiddel en/of de belangrijkste metabo-
lieten daarvan in praktijksituaties.
Geschikte aanvullende ecotoxiciteitstests worden in een aantal publica-
ties beschreven, bijvoorbeeld in de OESO-richtsnoeren. Bestudering van
drie categorieën soorten, namelijk dieren, planten en micro-organismen,
kan nodig zijn. Deze tests moeten zorgvuldig worden gekozen, zodat zij
geschikt zijn voor de situatie waarin het toevoegingsmiddel en/of de
metabolieten daarvan in het milieu vrijkomen en verspreid worden.
De beoordeling van het effect ophet bodemcomp artiment kan gebeuren
door:
— een subletaal onderzoek naar het effect opregenwormen, verder
onderzoek naar het effect opde bodemmicroflora, fytotoxiciteits-
tests opeen reeks economisch belangrijke p lantensoorten,
onderzoek opgraslandongewervelden, waaronder insecten, en
verwilderde vogels.
—N B:een afzonderlijke evaluatie van de zoogdiertoxiciteit is niet
altijd nodig, aangezien dit aspect waarschijnlijk onderzocht is bij
de zoogdiertoxiciteitstests ter bepaling van de ADI.
De beoordeling van het effect ophet watercomp artiment kan gebeuren
door:
— chronische toxiciteitstests opde gevoeligste waterorganismen zoals
gebleken in de fase II A-beoordeling, bijvoorbeeld de „early life
stage test” voor vissen, de Daphnia-reproductietest, 72-uur algen-
tests en een bioaccumulatieonderzoek.
— Wanneer geen adequate veiligheidsmarge tussen de PEC en PNEC
kan worden vastgesteld, moeten doeltreffende maatregelen worden
aangegeven om het milieueffect te beperken.
5.Sectie V — Model van de monografie
5.1.Identiteit van het toevoegingsmiddel
5.1.1. Voorgestelde merknaam of -namen.5.1.2. Type volgens het voornaamste effect. Eventuele andere toepassingen
van de werkzame stof moeten worden vermeld.
5.1.3. Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling (werkzame stof, overige
bestanddelen, onzuiverheden, variatie tussen charges). Als de werkzame
stof een mengsel van werkzame bestanddelen is, die alle duidelijk
kunnen worden bepaald, moeten de hoofdbestanddelen afzonderlijk
worden beschreven en moet de mengverhouding worden vermeld.
5.1.4. Fysische vorm, deeltjesgrootteverdeling, deeltjesvorm, dichtheid, bulk-
dichtheid; voor vloeistoffen: viscositeit, oppervlaktespanning.
5.1.5. Fabricageproces. Eventuele bijzondere bewerkingen.5.2.Specificaties betreffende de werkzame stof
5.2.1. Generische naam, chemische naam volgens de IUPAC-nomenclatuur,
andere internationale generische namen en afkortingen. Nummer bij de
„Chemical Abstracts Service” (CAS-nummer).
5.2.2. Structuurformule, molecuulformule en molecuulgewicht. Indien de
werkzame stof een gistingsproduct is, kwalitatieve en kwantitatieve
samenstelling van de voornaamste bestanddelen, microbiële herkomst
(naam en plaats van de kweekcollectie waar de stam is gedeponeerd).1987L0153 — NL — 26.10.2001 — 003.001 — 22
▼M3
5.2.3. Zuiverheid
Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling van de werkzame stoffen
en aanwezige onzuiverheden en toxische stoffen, bevestiging van de
afwezigheid van productieorganismen.
5.2.4. Relevante eigenschappen
Fysische eigenschappen van de chemisch gespecificeerde stoffen: disso-
ciatieconstante, pKa, elektrostatische eigenschappen, smeltpunt,
kookpunt, dichtheid, dampspanning, oplosbaarheid in water en organi-
sche oplosmiddelen, Kowen Koc, massa- en absorptiespectra, NMR-
gegevens, mogelijke isomeren en eventuele andere relevante fysische
eigenschappen.
5.3.Fysisch-chemische, technologische en biologische eigenschappen van
het toevoegingsmiddel
5.3.1. Stabiliteit van het toevoegingsmiddel bij blootstelling aan omgevings-
factoren als licht, temperatuur, pH, vocht en zuurstof. Voorgestelde
houdbaarheidstermijn.
5.3.2. Stabiliteit tijdens de bereiding van voormengsels en diervoeder, in het
bijzonder bij de te verwachten verwerkingscondities (warmte, vocht,
druk/schuifspanning en tijdsduur). Eventuele afbraak- of ontledingspro-
ducten.
5.3.3. Stabiliteit tijdens de bewaring van voormengsels en diervoeder onder
gespecificeerde omstandigheden. Voorgestelde houdbaarheidstermijn.
5.3.4. Andere relevante fysisch-chemische, technologische of biologische
eigenschappen, zoals dispergeerbaarheid onder gunstige condities om
bij verwerking in voormengsels en diervoeding een homogeen mengsel
te verkrijgen en te behouden, antistuif- en antistatische eigenschappen,
dispergeerbaarheid in vloeistoffen.
5.4.Bepalingsmethoden
5.4.1. Beschrijving van de methoden die zijn gebruikt ter verkrijging van de
gegevens als bedoeld in de punten 2.1.3, 2.1.4, 2.2.3, 2.2.4, 2.3.1,
2.3.2, 2.3.3 en 2.3.4.
5.4.2. Beschrijving van de kwalitatieve en kwantitatieve analysemethoden
voor de bepaling van het indicatorresidu van de werkzame stof in de
te onderzoeken weefsels en de dierlijke producten.
5.4.3. Indien de vermelde methoden zijn gepubliceerd, kan worden volstaan
met een verwijzing naar de literatuur en moet een overdruk daarvan
worden toegevoegd.
5.4.4. Informatie over de optimale opslagcondities voor de referentiemonsters.5.5.Biologische eigenschappen van het toevoegingsmiddel
5.5.1. Voor coccidiostatica en andere geneeskrachtige stoffen: gegevens over
de profylactische effecten (morbiditeit, mortaliteit, oöcystentellingen,
lesiescore enz.).
5.5.2. Voor andere dan de onder 5.5.1 bedoelde zoötechnische toevoegings-
middelen moeten bijzonderheden worden verstrekt over de effecten op
de voederopname, het lichaamsgewicht, het voederrendement, de
productkwaliteit en -opbrengst en andere parameters betreffende het
nut voor het dier, het milieu, de producent of de consument.
5.5.3. Voor technologische toevoegingsmiddelen moeten de relevante techno-
logische effecten worden vermeld.
5.5.4. Eventuele nadelige effecten, contra-indicaties of waarschuwingen (doel-
dier, consument, milieu), met inbegripvan biologische interacties, met
vermelding van gegevens over de reden daarvan. Voor andere toepas-
singen van de werkzame stof vastgestelde ADI's of MRL's moeten
worden vermeld.
5.6.Kwalitatieveenkwantitatievegegevensoverdeeventueleresidueninde
te onderzoeken weefsels, die na voorgenomen gebruik van het toevoe-
gingsmiddel in dierlijke producten worden aangetroffen
5.7.Waar van toepassing moeten de ADI, de vastgestelde MRL's en de
wachttijd worden vermeld1987L0153 — NL — 26.10.2001 — 003.001 — 23
▼M3
5.8.Andere voor identificatiedoeleinden geschikte kenmerken van het
toevoegingsmiddel
5.9.Gebruiksvoorschriften
5.10.Datum
6.Sectie VI — Model van het signalement
1.Identiteit van het toevoegingsmiddel
1.1. Type toevoegingsmiddel1.2. Fysische vorm
1.3. Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling
1.4. Analysemethode voor het toevoegingsmiddel en de residuen1.5. EG-registratienummer (EG-nummer)
1.6. Verpakking
2.Specificaties betreffende de werkzame stof
2.1. Generische naam, chemische naam, CAS-nummer
— Generische naam
— Chemische naam (IUPAC)— CAS-nummer
2.2. Molecuulformule
3.Fysisch-chemische, technologische en biologische eigenschappen
van het toevoegingsmiddel
3.1. Stabiliteit van het toevoegingsmiddel
3.2. Stabiliteit tijdens de bereiding van voormengsels en diervoeder
3.3. Stabiliteit tijdens de opslag van voormengsels en diervoeder3.4. Andere eigenschappen4.Gebruiksvoorschriften
4.1. Diersoort of -categorie, maximumleeftijd indien vastgesteld
4.2. Minimum- en maximumgehalte in diervoeder4.3. Contra-indicaties, interacties
4.4. Waarschuwingen
5.Persoon die verantwoordelijk is voor het in het verkeer brengen
5.1. Naam
5.2. Adres
5.3. Registratienummer6.Fabrikant
6.1. Naam
6.2. Adres
6.3. Aan het bedrijf of de tussenpersoon toegekend erkennings- of regi-
stratienummer
7.Datum
7.Sectie VII — Verlenging van de vergunning voor toevoegingsmid-
delen die met een persoonsgebonden vergunning in het verkeer
worden gebracht
1.Algemeen
Er dient een bijgewerkt dossier en een bijgewerkte monografie te
worden opgesteld overeenkomstig de meest recente richtsnoeren,1987L0153 — NL — 26.10.2001 — 003.001 — 24
▼M3
alsmede een lijst met alle variaties van elk type sinds de verlening
van de vergunning voor het in het verkeer brengen of de laatste
verlenging daarvan.
Bevestigd moet worden dat de monografie en het veiligheidsdossier
zijn aangepast en alle nieuwe informatie bevatten die voor het
toevoegingsmiddel relevant is of nu als gevolg van de wijziging
van deze richtsnoeren vereist is.
Ook moet informatie worden verstrekt over elders in de wereld
verleende vergunningen en over de omzet.
2.Identiteit van de werkzame stof en van het toevoegingsmiddel
Er moet worden aangetoond dat de samenstelling, zuiverheid en acti-
viteit van het toevoegingsmiddel niet zijn gewijzigd of veranderd ten
opzichte van het toevoegingsmiddel waarvoor een vergunning is
verleend. Veranderingen in het fabricageprocédé moeten worden
vermeld.
3.Werkzaamheid
Aangetoond moet worden dat het toevoegingsmiddel ten tijde van de
aanvraag om verlenging van de vergunning nog steeds de aange-
geven werkzaamheid heeft in de in de Europese Unie heersende
condities voor de dierlijke productie. Dit dient tevens een verslag te
bevatten van de algemene ervaring met het gebruik van het toevoe-
gingsmiddel en het prestatieonderzoek.
4.Microbiologie
Er dient speciale aandacht te worden besteed aan het eventuele
ontstaan van resistentie voor antimicrobiële stoffen tijdens langdurig
gebruik onder praktijkomstandigheden. De onderzoeken moeten
worden uitgevoerd onder praktijkomstandigheden op landbouwbe-
drijven waar het toevoegingsmiddel al zo lang mogelijk als routine
wordt gebruikt. Als testorganismen dient een selectie van veel voor-
komende darmbacteriën genomen te worden, die relevante endogene
en exogene grampositieve en gramnegatieve organismen omvat.
Ingeval uit de onderzoeken een verandering in het resistentiepatroon
ten opzichte van de oorspronkelijke gegevens blijkt, moeten de resis-
tente bacteriën worden onderzocht opkruisresistentie tegen relevante
antibiotica die voor de behandeling van infectieziekten bij mens en
dier worden gebruikt. Het belangrijkst hierbij zijn antibiotica die tot
dezelfde groepals het toevoegingsmiddel behoren, maar ook andere
groepen antibiotica dienen in het onderzoek te worden opgenomen.
De resultaten van toepasselijke surveillanceprogramma's moeten
worden vermeld.
5.Veiligheid
Aangetoond moet worden dat het toevoegingsmiddel in het licht van
de huidige kennis onder de goedgekeurde voorwaarden nog steeds
veilig is voor de doelsoort, de consument, de gebruikers en het
milieu. Er dient een veiligheidsupdate te worden verstrekt voor de
periode sinds de vergunning voor het in het verkeer brengen of de
laatste verlenging daarvan werd verleend, met informatie over de
volgende punten:
— rapportage over nadelige effecten met inbegrip van ongelukken
(voordien onbekende effecten, ernstige effecten van ongeacht
welke aard, verhoogde incidentie van bekende effecten) opde
doeldieren, de gebruikers en het milieu. De rapportage over
nadelige effecten moet de aard van het effect, het aantal
getroffen personen/organismen, de afloop, de gebruikscondities
en een beoordeling van het oorzakelijk verband omvatten;
— rapportage van voordien onbekende interacties en kruisbesmet-
tingen;
— waar van toepassing gegevens over de controle op residuen;
— alle overige informatie betreffende de veiligheid van het toevoe-
gingsmiddel.
Indien over een of meer van deze factoren geen nadere informatie
wordt verstrekt, moet dit duidelijk worden gemotiveerd.1987L0153 — NL — 26.10.2001 — 003.001 — 25
▼M3
8.Sectie VIII — Nieuwe aanvrager die gebruikmaakt van de eerste
vergunning voor een toevoegingsmiddel dat met een persoonsge-
bonden vergunning in het verkeer wordt gebracht
Aangezien gebruik kan worden gemaakt van de evaluatie van de gege-
vens die voor de eerste vergunning zijn verstrekt, hoeft een dossier met
het oog opeen aanvraag overeenkomstig artikel 9.C, lid 3, slechts aan
de onderstaande eisen te voldoen.
Een toevoegingsmiddel kan voor dit doel als identiek worden
beschouwd als de kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling en de
zuiverheid van de werkzame en niet-werkzame bestanddelen in wezen
gelijk zijn, de bereiding hetzelfde is en de gebruiksvoorschriften iden-
tiek zijn.
Voor dergelijke producten hoeven de farmacologische en toxicologische
onderzoeken en het onderzoek naar de werkzaamheid doorgaans niet te
worden herhaald en kan een verkorte aanvraag worden ingediend.
Hierbij moeten rapporten van deskundigen worden verstrekt.
— Er moeten een volledige sectie II en een monografie worden inge-
diend.
— Er moeten gegevens worden verstrekt waaruit blijkt dat de specifi-
caties van de fysische en chemische eigenschappen van het
toevoegingsmiddel in grote lijnen gelijk zijn aan die van het toege-
laten product.
— Bevestigd moet worden dat de nieuwe wetenschappelijke kennis in
de beschikbare literatuur over het toevoegingsmiddel sinds de
vergunning voor het in het verkeer brengen van het oorspronkelijke
toevoegingsmiddel is verleend, geen aanleiding geven tot verande-
ringen in de oorspronkelijke beoordeling van de werkzaamheid.
— Er dient speciale aandacht te worden besteed aan het eventuele
ontstaan van resistentie voor antimicrobiële stoffen tijdens langdurig
gebruik van de werkzame stof onder praktijkomstandigheden. De
onderzoeken moeten worden uitgevoerd onder praktijkomstandig-
heden oplandbouwbedrijven waar de werkzame stof al zo lang
mogelijk als routine wordt gebruikt. Als testorganismen dient een
selectie van veel voorkomende darmbacteriën genomen te worden,
die relevante endogene en exogene grampositieve en gramnegatieve
organismen omvat.
— Ingeval uit de onderzoeken een verandering in het resistentiepatroon
ten opzichte van de oorspronkelijke gegevens blijkt, moeten de
resistente bacteriën worden onderzocht opkruisresistentie tegen
relevante antibiotica die voor de behandeling van infectieziekten
bij mens en dier worden gebruikt. Het belangrijkst hierbij zijn anti-
biotica die tot dezelfde groepals het toevoegingsmiddel behoren,
maar ook andere groepen antibiotica dienen in het onderzoek te
worden opgenomen.
— Aangetoond moet worden dat het toevoegingsmiddel in het licht van
de huidige wetenschappelijke kennis in de beschikbare literatuur
onder de goedgekeurde voorwaarden nog steeds veilig is voor de
doelsoort, de consument, de gebruikers en het milieu.
— Vastgesteld moet worden dat de wachttijd in overeenstemming is
met de MRL.
DEEL II
MICRO-ORGANISMEN EN ENZYMEN (1)1987L0153 — NL — 26.10.2001 — 003.001 — 26
(1) Zie Richtlijn 94/40/EG van de Commissie (PB L 208 van 11.8.1994, blz. 15), gewij-
zigd bij Richtlijn 95/11/EG.