1987L0153 — NL — 31.05.1995 — 002.001 — 1
Dit document vormt slechts een documentatiehulpmiddel en verschijnt buiten de verantwoordelijkheid van de instellingen
►B RICHTLIJN VAN DE RAAD
van 16 februari 1987
tot vaststelling van richtsnoeren voor de beoordeling van toevoegingsmiddelen in diervoeding
(87/153/EEG)
(PB L 64 van 7.3.1987, blz. 19)
Gewijzigd bij:
Publicatieblad
nr. blz. datum
►M1 Richtlijn 94/40/EG van de Commissie van 22 juli 1994 L 208 15 11.8.1994
►M2 Richtlijn 95/11/EG van de Commissie van 4 mei 1995 L 106 23 11.5.1995
▼B
RICHTLIJN VAN DE RAAD
van 16 februari 1987
tot vaststelling van richtsnoeren voor de beoordeling van toevoe-
gingsmiddelen in diervoeding
(87/153/EEG)
DE RAAD VAN DE EUROPESE GEMEENSCHAPPEN,
Gelet op het Verdrag tot oprichting van de Europese Economische
Gemeenschap,
Geletop Richt lijn 70/524/EEG van de Raad van 23 november 1970
betreffende toevoegingsmiddelen in de diervoeding (1), laatstelijk gewij-
zigd bij Richtlijn 86/525/EEG van de Commissie (2), inzonderheid op
artikel 9,
Gezien hetvoorst el van de Commissie,
Overwegende datvolgens Richt lijn 70/524/EEG hetonderzoek van de
toevoegingsmiddelen dient te worden gebaseerd op dossiers die offi-cieel bij de Lid-Staten en bij de Commissie zijn ingediend;
Overwegende datdeze dossiers hetmogelijk moet en maken na t e gaan
of de toevoegingsmiddelen voor de beoogde toepassing voldoen aan dealgemene beginselen die krachtens die richtlijn gelden voor opnemingervan in de bijlagen;
Overwegende dathetnodig is gebleken t e bepalen datdeze dossiers
moeten worden samengesteld overeenkomstig gemeenschappelijkerichtsnoeren houdende vaststelling van de wetenschappelijke gegevensaan de hand waarvan de betrokken produkten kunnen worden geïdenti-ficeerd en gekarakteriseerd, alsmede van de onderzoekingen dienoodzakelijk zijn voor de beoordeling van metname de werkzaamheid
en de onschadelijkheid voor mens, dier en milieu van deze produkten;
Overwegende dat de richtsnoeren in de eerste plaats bedoeld zijn als
algemene leidraad; datde omvang van de onderzoekingen die moet enworden verricht om de eigenschappen of effecten van het toevoegings-
middel te kunnen beoordelen, kan verschillen naar gelang van zijn aard
of gebruikswijze;
Overwegende dathetnoodzakelijk is om bij de ont wikkeling van voor
de diervoeding bestemde toevoegingsmiddelen de beginselen van goede
laboratoriumpraktijken toe te passen zodat de resultaten van de proef-
nemingen niet in twijfel kunnen worden getrokken; dat voorts hetgebruik van laboratoriumproefdieren voor experimentele of anderewetenschappelijke doeleinden zoveel mogelijk dient te worden beperkt;
Overwegende dat de richtsnoeren zijn opgesteld op grond van de
huidige wetenschappelijke en technische kennis en in voorkomendgeval aan de ontwikkeling op dit gebied kunnen worden aangepast,
HEEFT DE VOLGENDE RICHTLIJN VASTGESTELD:
Artikel 1
De Lid-Staten schrijven voor dat de dossiers die moeten worden
gevoegd bij een verzoek om opneming van een toevoegingsmiddel of
een nieuwe toepassing van een toevoegingsmiddel in de bijlagen bij
Richtlijn 70/524/EEG, worden samengesteld volgens de richtsnoerenin de bijlage.1987L0153 — NL — 31.05.1995 — 002.001 — 2
(1) PB nr. L 270 van 14. 12. 1970, blz. 1.
(2) PB nr. L 310 van 5. 11. 1986, blz. 19.
▼B
Artikel 2
Deze richtlijn geldt onverminderd de bepalingen inzake:
a) goede laboratoriumpraktijken in het kader van de wederzijdse erken-
ning van de gegevens voor de evaluatie van chemische produkten en
b) de bescherming van voor experimentele of andere wetenschappe-
lijke doeleinden gebruikte dieren.
Artikel 3
De Lid-Staten doen de nodige wettelijke en bestuursrechtelijke bepa-
lingen in werking treden om uiterlijk op 31 december 1987 aan dezerichtlijn te voldoen. Zij stellen de Commissie hiervan onverwijld inkennis.
Artikel 4
Deze richtlijn is gericht tot de Lid-Staten.1987L0153 — NL — 31.05.1995 — 002.001 — 3
▼M1
BIJLAGE
RICHTSNOEREN VOOR DE BEOORDELING VAN TOEVOEGINGS-
MIDDELEN IN DIERVOEDING
ALGEMEEN
Deze richtsnoeren zijn bedoeld als leidraad voor de samenstelling van de
dossiers over stoffen en preparaten waarvoor een verzoek om toelating als
toevoegingsmiddel in diervoeding wordt ingediend. Dank zij deze dossiers
moet het mogelijk zijn de toevoegingsmiddelen op grond van de meest recente
gegevens te beoordelen en moet het vaststaan dat zij voldoen aan de fundamen-
tele toelatingsvoorwaarden die zijn vastgesteld bij artikel 7, lid 2, van Richtlijn
70/524/EEG.
Alle in deze richtsnoeren genoemde onderzoekgegevens kunnen worden
verlangd en indien nodig zal om aanvullende informatie worden verzocht. In
de regel moetworden gerapport eerd over hetonderzoek daterop is gerichtde
identiteit van het toevoegingsmiddel, de gebruikswijze, de fysisch-chemische
eigenschappen, de bepalingsmethoden en de werkzaamheid vast te stellen,
alsmede over het onderzoek naar het metabolisme en de biologische en toxico-
logische effecten van het toevoegingsmiddel op doelsoorten. Als het
toevoegingsmiddel speciaal bestemd is voor een categorie dieren die tot een
bepaalde soort behoort, moet dit onderzoek bij deze doelcategorie worden uitge-
voerd. Welke onderzoekgegevens nodig zijn om de risico's voor de
volksgezondheid of voor hetmilieu t e kunnen beoordelen, hangtin hoofdzaak
af van de aard van het toevoegingsmiddel en van de omstandigheden waaronder
het wordt gebruikt. Hiervoor gelden geen strikte regels.
Zo zal het wellicht niet altijd nodig zijn om voor toevoegingsmiddelen die
uitsluitend in voer voor gezelschapsdieren worden gebruikt, een even volledig
onderzoek naar de chronische toxiciteit, de mutageniteit en de carcinogeniteit
uit te voeren als voor toevoegingsmiddelen in diervoeder voor landbouwhuis-
dieren waarvan produkten voor gebruik door de mens worden vervaardigd.
Voor de bepaling van de chronische toxiciteit volstaan over het algemeen
proeven gedurende één jaar op twee doelsoorten dan wel één doelsoort en ratten.
Mutageniteits- en carcinogeniteitsproeven kunnen over het algemeen achterwege
worden gelaten indien er, op grond van de chemische samenstelling, ervaringen
bij de toepassing of dergelijke, geen aanwijzingen voor veranderingen zijn. Er
kan worden afgezien van de bepaling van residuen bij gezelschapsdieren.
Het is van wezenlijk belang inzicht te krijgen in het metabolisme van het
toevoegingsmiddel in landbouwhuisdieren voor produktiedoeleinden en om de
residuen en de biologische beschikbaarheid daarvan te kennen. Aan de hand
van deze gegevens kan met name worden uitgemaakt in hoeverre er toxicolo-
gisch onderzoek op laboratoriumdieren moet worden verricht om eventuele
risico's voor de verbruiker te kunnen beoordelen. Bij deze beoordeling mag
nietalleen worden afgegaan op gegevens van onderzoek datbeperktis gebleven
tot de bepaling van de directe effecten van de toevoegingsmiddelen op laborato-
riumdieren. Dergelijke gegevens verschaffen geen specifieke informatie over de
werkelijke effecten van residuen die zijn ontstaan bij het metabolisme in de
diersoorten waarvoor het toevoegingsmiddel is bestemd.
Ieder verzoek om een toevoegingsmiddel of een nieuwe toepassing van een
toevoegingsmiddel toe te laten, moet worden ondersteund met een dossier dat
gedetailleerde rapporten bevat in de volgorde en volgens de nummering zoals
aangegeven in deze richtsnoeren. Als in het dossier gegevens ontbreken waarom
in deze richtsnoeren wordt gevraagd, moet zulks worden gemotiveerd. De publi-
katies waarnaar wordt verwezen, moeten worden bijgevoegd. Rapporten over
experimenten moeten de volgende gegevens bevatten: opzet, referentienummer
en begin- en einddatum van het experiment, een gedetailleerde beschrijving
van de tests, de resultaten, een analyse van de resultaten en ook de naam en
hetadres van de persoon die verant woordelijk was voor hetonderzoek. Deze
laatste moet het rapport ondertekenen. Bij elke charge diervoeder die voor expe-
rimenteel onderzoek bij dieren wordt gebruikt, moet een kwantitatieve analyse
van de relevante werkzame stoffen worden uitgevoerd, met behulp van een
adequate erkende methode; er dient een rapport van de resultaten van de analyse
te worden verstrekt. In dit rapport dienen ook te worden vermeld de verschil-
lende doseringen zoals die voor elk experimenteel onderzoek zijn geanalyseerd,
bijbehorende data en de naam en het adres van de voor de controles verantwoor-delijke persoon, die het rapport ook moet ondertekenen. Bij de rapporten dient
bovendien een certificaat te worden gevoegd dat is opgesteld door het laborato-
rium of de laboratoria waar de experimenten zijn uitgevoerd en waarin wordt
verklaard dat de tests overeenkomstig Richtlijn 87/18/EEG van de Raad van 18
december 1986 betreffende de onderlinge aanpassing van de wettelijke en
bestuursrechtelijke bepalingen inzake de toepassing van de beginselen van de
laboratoriumpraktijken en het toezicht op de toepassing ervan voor tests of1987L0153 — NL — 31.05.1995 — 002.001 — 4
▼M1
chemische stoffen (1) met inachtneming van de beginselen van goede laboratori-
umpraktijken zijn uitgevoerd.
De fysisch-chemische, toxicologische en ecotoxicologische eigenschappen
dienen te worden bepaald met behulp van de methoden van Richtlijn 67/548/
EEG van de Raad van 27 juni 1967 betreffende de aanpassing van de wettelijke
en bestuursrechtelijke bepalingen inzake de indeling, de verpakking en het
kenmerken van gevaarlijke stoffen (2), laatstelijk gewijzigd bij Richtlijn 93/105/
EG van de Commissie (3), of met behulp van methoden die in wetenschappelijke
kring internationaal worden erkend. Toepassing van andere methoden moet
worden gemotiveerd.
Elk dossier dient een samenvatting te bevatten. Dossiers over antibiotica, cocci-
diostatica en andere geneeskrachtige stoffen, groeibevorderende stoffen, micro-
organismen en/of enzympreparaten, moeten worden aangevuld met een overeen-
komstig het model in deel V opgestelde monografie die tot doel heeft het
betrokken toevoegingsmiddel te identificeren en te karakteriseren zoals bepaald
in artikel 8, lid 1, van Richtlijn 70/524/EEG.
In deze richtsnoeren heeft de term „toevoegingsmiddel” betrekking op werk-
zame stoffen of werkzame stoffen bevattende preparaten in de staat waarin zij
in voormengsels en diervoeder zullen worden verwerkt. Een werkzame stof kan
een chemisch gespecificeerde stof zijn, dan wel een micro-organisme of een
enzympreparaat. In deze richtsnoeren heeft de uitdrukking „chemisch gespecifi-
ceerde stoffen” betrekking op chemische stoffen waarvoor volgens de IUPAC-
nomenclatuur een chemische naam is overeengekomen.
Voor een t oevoegingsmiddel geldtdatelke wijziging in hetfabricageproces of
de samenstelling en elke wijziging in de toepassingsmogelijkheden of de
gebruikswijze te zijner tijd aan de Commissie moeten worden meegedeeld door
de Lid-Staat die het dossier aan de Commissie heeft voorgelegd. Eventueel moet
bij een dergelijke wijziging ook de nodige documentatie voor een nieuwe beoor-
deling worden ingediend. Aan deze voorschriften dient met name de hand te
worden gehouden bij produkten die afkomstig zijn van micro-organismen
waarvan de genetische kenmerken zijn gewijzigd of die zijn ontstaan als natuur-
lijke mutant.
INHOUDSOPGAVE
DEEL I: Samenvatting
DEEL II: Identiteit en kenmerken van en gebruiksvoorschriften voor
het toevoegingsmiddel — Bepalingsmethoden
DEEL III: Onderzoek naar de effectiviteit van het toevoegingsmiddel
1. Onderzoek naar de verbetering van de kenmerken van
diervoeder
2. Onderzoek naar de invloed op de dierlijke produktie
3. Onderzoek naar de kwaliteit van de dierlijke produkten
DEEL IV: Onderzoek betreffende een veilig gebruik van het toevoe-
gingsmiddel
1. Onderzoek op doelsoorten
1.1. Toxicologisch onderzoek van hett oevoegingsmiddel1.2. Microbiologisch onderzoek van hett oevoegingsmiddel
1.3. Onderzoek naar hetmet abolisme en residuen
2. Onderzoek naar uitgescheiden residuen3. Onderzoek op laboratoriumdieren
DEEL V: Model van de monografie1987L0153 — NL — 31.05.1995 — 002.001 — 5
(1) PB nr. L 15 van 17. 1. 1987, blz.. 29.
(2) PB nr. L 196 van 16. 8. 1967, blz. 1.
(3) PB nr. L 294 van 30. 11. 1993, blz. 21.
▼M1
DEEL I
SAMENVATTING
DEEL II
IDENTITEIT EN KENMERKEN VAN EN GEBRUIKSVOOR-
SCHRIFTEN VOOR HET TOEVOEGINGSMIDDEL —
BEPALINGSMETHODEN
1.Identiteit van het toevoegingsmiddel
1.1. Voorgestelde merknaam of -namen1.2. Type volgens hetvoornaamst e effect
1.3. Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling (werkzame stof, overige
bestanddelen, verontreinigingen)
1.4. Fysische vorm, deeltjesgrootte
1.5. Fabricageproces. Eventuele bijzondere bewerkingen
NBAls de werkzame stof een mengsel van werkzame bestanddelen is,
die alle duidelijk moeten kunnen worden bepaald, moeten de hoofd-
bestanddelen afzonderlijk worden beschreven en moet de
mengverhouding worden vermeld.
2.Specificaties betreffende de werkzame stof
2.1. Voor chemisch gespecificeerde stoffen: generische naam, chemische
naam volgens de IUPAC-nomenclatuur en andere generische internatio-
nale namen en afkortingen. Nummer bij de „Chemical Abstracts
Service” (CAS).
Voor micro-organismen: naam en taxonomische beschrijving volgens de
internationale nomenclatuurregels. Ook andere internationaal erkende
handboeken voor systematische indeling kunnen worden gebruikt (
1).
Voor enzympreparaten: de naam aan de hand van de belangrijkste enzy-
matische activiteit, zoals beschreven door de IUB/IUPAC, het EINECS-
nummer en hetCAS-nummer.
2.2 Molekuulformule, structuurformule en molekuulgewicht. Indien de werk-
zame stof een gistingsprodukt is, kwalitatieve en kwantitatieve
samenstelling van de voornaamste bestanddelen.
Voor micro-organismen: naam en plaats van de als Internationaal Deposi-
taris (2) erkende kweekcollectie, indien mogelijk binnen de Europese
Gemeenschap, waar de stam is gedeponeerd en het nummer waaronder
dit is gebeurd, eventuele genetische modificaties en alle eigenschappen
die voor de identificatie relevant zijn. Daarnaast de herkomst, relevante
morfologische en fysiologische kenmerken, ontwikkelingsstadia, relevante
factoren die een invloed kunnen hebben op de biologische activiteit (als
toevoegingsmiddel) en andere genetische karakteristieken voor de identi-
ficatie. Het aantal kolonievormende eenheden (KVE) per gram.
Voor enzympreparaten: de biologische herkomst (in geval van microbiële
herkomst: naam en plaats van de als Internationaal Depositaris erkende
kweekcollectie, indien mogelijk binnen de Europese Gemeenschap, waar
de stam is gedeponeerd en het nummer waaronder dit is gebeurd, even-
tuele genetische modificaties en alle eigenschappen die voor de
identificatie relevant zijn, inclusief genetische karakteristieken), de activi-
teit bij relevante chemisch zuivere modelsubstraten en andere fysisch-
chemische eigenschappen.
Er moet in elk geval een kopie van het ontvangstbewijs van deponering
van het micro-organisme bij een Internationale Depositaris worden voor-
gelegd waarin de naam en de taxonomische beschrijving volgens de
internationale nomenclatuurregels wordt gepreciseerd.1987L0153 — NL — 31.05.1995 — 002.001 — 6
(1) Bij voorbeeld het handboek voor systematische bacteriologie van Bergey, „The Yeasts,
a taxonomic study” van Lodder en Kreger van Rij, „Ainsworth and Bisby's Dictionary
of the Fungi” van Hawksworth, Sutton en Ainsworth, of „The Genus Aspergillus” vanRaper en Fennell.
(
2) Internationaal Depositaris als bedoeld in artikel 7 van het Verdrag van Boedapest
inzake de internationale erkenning van het depot van micro-organismen ten dienste
van de octrooiverlening.▼M2
▼M1
2.3.Zuiverheidsgraad
Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling van de verontreinigingen.
Voor micro-organismen: de genetische stabiliteit en de zuiverheid van de
gekweekte stammen.
Voor enzympreparaten:
— de zuiverheid aan de hand van een controle op de verontreiniging
door micro-organismen en zware metalen, de afwezigheid van toxines
uit het organisme van herkomst (bij voorbeeld mycotoxines), aan te
tonen met een adequate methode;
— de met een adequate methode te bepalen afwezigheid van antimicro-
biële activiteit bij de concentraties in de diervoeding;
— de samenstelling van de niet-enzymatische bestanddelen, met name de
totale hoeveelheid organische droge stof (1).
2.4.Relevante eigenschappen
Voor chemisch gespecificeerde stoffen: elektrostatische eigenschappen,
smeltpunt, kookpunt, ontledingstemperatuur, dichtheid, dampspanning,
oplosbaarheid in water en organische oplosmiddelen, massa- en absorptie-
spectra en eventueel andere relevante fysische eigenschappen.
Voor micro-organismen: eigenschappen die van belang zijn voor de iden-
tificatie en het voorgestelde gebruik (bij voorbeeld vegetatieve vorm of
sporevorm, KVE per gram).
Voor enzympreparaten: optimale waarde(n) van pH en temperatuur en
andere relevante eigenschappen.
2.5.Fabricage- en zuiveringsprocessen en gebruikte media
Veranderingen in de samenstelling van de charges tijdens de produktie.
3.Fysisch-chemische, technologische en biologische eigenschappen van
het toevoegingsmiddel
3.1. Stabiliteit (voor micro-organismen: verlies van biologische activiteit) bij
blootstelling aan omgevingsfactoren als licht, temperatuur, pH, vocht en
zuurstof. Houdbaarheidstermijn.
3.2. Stabiliteit (voor micro-organismen: verlies van biologische activiteit)
tijdens de bereiding van voormengels en diervoeding, in het bijzonder
de gevoeligheid voor warmte, druk en vocht. Eventuele ontledingspro-
dukten.
3.3. Stabiliteit (voor micro-organismen: verlies van biologische activiteit)
tijdens de opslag van voormengsels en diervoeding onder gespecificeerde
omstandigheden. Houdbaarheidstermijn.
Voor enzympreparaten: bijzonderheden omtrent de aanwezigheid van
onverwachte reactieprodukten die worden gevormd door enzymatische of
chemische reacties van het enzympreparaat met voederbestanddelen of
door afbraak van hetenzympreparaatt ijdens de opslag van hetdier-
voeder.
3.4. Andere relevante fysisch-chemische, technologische of biologische eigen-
schappen, zoals de mogelijkheid om bij verwerking in voormengsels en
diervoeding een homogeen mengsel te verkrijgen, stuifeigenschappen en
voor micro-organismen en/of enzympreparaten een evaluatie van de
mate waarin zij bestand zijn tegen afbraak of verlies van biologische acti-
viteit in het spijsverteringskanaal of in simulatiesystemen in vitro.
3.5. Fysisch-chemische of biologische onverenigbaarheid of interacties (bij
voorbeeld met diervoeding, andere toegelaten toevoegingsmiddelen of
geneesmiddelen).
4.Gebruiksvoorschriften voor het toevoegingsmiddel
4.1. Beoogde aanwending in de diervoeding (diersoort of -categorie, type dier-
voeder, periode van toediening, wachttijd enz.).1987L0153 — NL — 31.05.1995 — 002.001 — 7
(1) Totale hoeveelheid organische droge stof (%) = 100 − (as (%) + water (%) + verdun-
ningsmiddelen en/of toevoegingsmiddelen en bestanddelen (%)).
▼M1
4.2.Contra-indicaties.
4.3. Voorgestelde dosering in voormengsels en diervoeder, aangegeven als
volgt:
— bij chemisch gespecificeerde stoffen, het gehalte aan de werkzame
stof in gewichtspercenten voor voormengsels en in mg/kg voor dier-
voeders,
— relevante eenheden van biologische activiteit, zoals het aantal KVE
per gram produktvoor micro-organismen of hetaant al eenheden van
desbetreffende activiteit voor enzympreparaten.
4.4. Andere bekende aanwendingsmogelijkheden van de werkzame stof of het
preparaat(in levensmiddelen, in de humane of diergeneeskunde, in de
landbouw, de industrie enz.). Voor elke aanwending moeten de merk-
namen, de indicaties en de contra-indicaties worden vermeld.
4.5. Indien nodig, preventieve en beschermende maatregelen bij de produktie
en hetgebruik.
5.Bepalingsmethoden
5.1. Beschrijving van de methoden die zijn gebruikt ter verkrijging van de
gegevens als bedoeld in de punten 1.3, 2.3, 2.4, 2.5, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4 en
4.3.
5.2. Beschrijving van de kwalitatieve en kwantitatieve analysemethoden voor
de routinematige controle op het toevoegingsmiddel in voormengsels en
diervoeder.
5.3. Beschrijving van de kwalitatieve en kwantitatieve analysemethoden voor
de bepaling van residuen van toevoegingsmiddelen in dierlijke produkten.
NBOver de vermelde methoden en de resultaten dient de volgende infor-
matie te worden verstrekt: het opbrengstpercentage, de specificiteit,
de gevoeligheid, de detectiegrenzen, mogelijke storingen, de reprodu-
ceerbaarheid en de gebruikte bemonsteringsmethode. Er moeten
referentiemonsters van het preparaat en van de werkzame stof
beschikbaar zijn.
Voor micro-organismen dienen de methoden voor detectie, telling en
identificatie en de relevante markers te worden vermeld.
DEEL III
ONDERZOEK NAAR DE EFFECTIVITEIT VAN HET TOEVOEGINGS-
MIDDEL
1.Onderzoek naar de verbetering van de kenmerken van diervoeder
Bij dit onderzoek gaat het om technologische toevoegingsmiddelen, zoals
antioxidanten, conserveermiddelen, bindmiddelen, emulgatoren, stabilisa-
toren en geleermiddelen, die bedoeld zijn om de kenmerken van
voormengsels en diervoeding te verbeteren of stabieler te maken.
Sommige micro-organismen en/of enzympreparaten kunnen ook als tech-
nologische toevoegingsmiddelen worden beschouwd, als relevante
kenmerken van de diervoeding daardoor worden verbeterd.
De effectiviteit van het toevoegingsmiddel moet worden aangetoond aan
de hand van relevante criteria bij de beoogde wijze van gebruik. Voor
controledoeleinden moet dit gebeuren in vergelijking met diervoeder
zonder het toevoegingsmiddel en eventueel diervoeder dat technologische
toevoegingsmiddelen bevat waarvan de effectiviteit bekend is.
Over elk experiment moeten de volgende gegevens worden verstrekt:
precieze aard van de onderzochte werkzame stoffen, preparaten, voor-
mengsels en diervoeder, referentienummer van de charges, concentratie
van de werkzame stof in voormengsels en diervoeder, proefomstandig-
heden (temperatuur, vochtigheid enz.), data en duur van de proeven en
nadelige gevolgen en andere negatieve effecten die zich tijdens de
proeven hebben voorgedaan.
2.Onderzoek naar de invloed op de dierlijke produktie
Bij dit onderzoek gaat het om zoötechnische toevoegingsmiddelen die
effecten hebben op de dierlijke produktie. Het hierna aangegeven onder-
zoek, waarbij ook hetverband t ussen dosis en respons aan de orde moet
komen, moet bij elke doelsoort worden verricht. Ter vergelijking moeten
in het onderzoek ook controlegroepen worden betrokken die het toevoe-
gingsmiddel niet toegediend krijgen, en eventueel groepen waaraan1987L0153 — NL — 31.05.1995 — 002.001 — 8
▼M1
diervoeder wordt verstrekt dat toevoegingsmiddelen bevat waarvan de
effectiviteit bekend is.
Als de werkzame stof een mengsel van werkzame bestanddelen is, moet
de functie van elk bestanddeel worden aangetoond.
2.1. Voor coccidiostatica en andere geneeskrachtige stoffen dient eerst en
vooral belang te worden gehecht aan het aantonen van de specifieke
effecten, vooral na profylactische toediening (morbiditeit, oöcystentel-
lingen, laesies enz.). Er kunnen gegevens worden toegevoegd over de
effecten op het voederrendement, de groei van de dieren alsmede de
verkoopbare hoeveelheid en de handelskwaliteit van de dierlijke
produkten.
2.2. Voor andere zoötechnische toevoegingsmiddelen (met inbegrip van
micro-organismen en/of enzympreparaten, indien van toepassing) dient
informatie te worden verstrekt over de effecten op het voederrendement,
de groei van de dieren, de kenmerken en de opbrengstvan de dierlijke
produkten, het welzijn van de dieren en andere parameters die een posi-
tieve invloed hebben op de dierlijke produktie.
2.3.Omstandigheden waaronder de experimenten hebben plaatsgevonden
Het uitgevoerde onderzoek moet worden beschreven en de resultaten
moeten afzonderlijk en uitvoerig worden vermeld. In het verslag dient
een statistische beoordeling en een beschrijving van de gebruikte
methoden te worden opgenomen. De volgende gegevens moeten worden
vermeld:
2.3.1. Soort, ras, leeftijd en geslacht van de dieren en de identificatieprocedure.
2.3.2. Het aantal proef- en controlegroepen en het aantal dieren in elke groep.
Voor beide geslachten moet een aantal proefdieren worden gekozen dat
voor statistische doeleinden volstaat.
2.3.3. De door een controleanalyse met behulp van een adequate erkende
methode aangetoonde concentratie van de werkzame stof (en van even-
tueel ter vergelijking gebruikte stoffen) in het diervoeder.
Referentienummer van de charges. Kwalitatieve en kwantitatieve samen-
stelling van het voeder vanuit voedingtechnisch oogpunt.
2.3.4. De plaats waar elk experiment heeft plaatsgevonden, de fysiologische
toestand en de gezondheidstoestand van de dieren en de omstandigheden
op het gebied van voedering en opfok; deze dienen overeen te stemmen
met de gebruikelijke omstandigheden in de Gemeenschap. Controle van
het voeder en maatregelen om besmetting van de controlegroepen tijdens
hetexperimentt e voorkomen (ditgeldtmetname voor micro-organismen
via een kruisbesmetting van voeder door het micro-organisme).
2.3.5. De data waarop de experimenten zijn uitgevoerd en de precieze duur van
deze experimenten; de aard van de onderzoekingen en de data waarop
deze zijn verricht.
2.3.6. Negatieve effecten en andere voorvallen, die zich tijdens het experiment
hebben voorgedaan, en het tijdstip waarop deze zijn gebleken.
3.Onderzoek naar de kwaliteit van de dierlijke produkten
Onderzoek naar de organoleptische, voedingtechnische, hygiënische en
technologische eigenschappen van produkten van dieren die voeder met
het toevoegingsmiddel toegediend kregen.
DEEL IV
ONDERZOEK BETREFFENDE EEN VEILIG GEBRUIK VAN HET
TOEVOEGINGSMIDDEL
Dank zij ditonderzoek moethetmogelijk worden na t e gaan
— of het toevoegingsmiddel bij de doelsoorten veilig kan worden gebruikt,
— welke risico's er bij inademing of bij contact met slijmvliezen, ogen of huid
zijn voor personen die wellichtin aanraking zullen komen methett oevoe-
gingsmiddel als zodanig of metvoormengsels of diervoeder waarin het
toevoegingsmiddel is verwerkt,
— welke risico's er voor de consumentverbonden kunnen zijn aan de
consumptie van levensmiddelen die residuen van het toevoegingsmiddel of
metabolieten daarvan bevatten,
— wat de risico's zijn ten aanzien van verontreiniging van of persistentie in het
milieu door het toevoegingsmiddel zelf of door de uitscheiding door dieren
van produkten die afkomstig zijn van het toevoegingsmiddel,
— welke eventuele risico's er zijn voor niet-doelsoorten.1987L0153 — NL — 31.05.1995 — 002.001 — 9
▼M1
Of al deze onderzoekgegevens worden verlangd dan wel slechts een deel ervan,
hangt af van de aard van het toevoegingsmiddel en van de voorgestelde
gebruikswijze.
Als algemene regel moeten micro-organismen en/of enzympreparaten micro-
organismen zijn, dan wel bereid zijn uitmicro-organismen die, wanneer de
gebruiksvoorschriften in acht worden genomen, niet pathogeen en niet toxico-
geen zijn voor de doelsoorten en voor de mens.
Voor micro-organismen en/of enzympreparaten moet adequaat onderzoek naar
de veiligheid worden uitgevoerd, tenzij andere documentatie kan worden
verstrekt, waaruit afdoende blijkt dat zij veilig kunnen worden gebruikt. Voor
micro-organismen moet er minimaal onderzoek naar de tolerantie bij doel-
soorten worden uitgevoerd.
Voor enzymen die uit eetbare delen van dieren of planten zijn verkregen,
behoeft in principe geen toxicologisch onderzoek te worden uitgevoerd; wanneer
deze delen nietalgemeen als een normaal onderdeel van de gebruikt e voeding
worden beschouwd, kan enig toxicologisch onderzoek nodig zijn.
Indien de werkzame stof chemisch gespecificeerd is, is inzicht in het metabo-
lisme bij de verschillende doelsoorten en in de samenstelling en de biologische
beschikbaarheid van de residuen in weefsels van essentieel belang om te kunnen
bepalen in hoeverre voor de beoordeling van de risico's voor de consument
onderzoek op laboratoriumdieren nodig is. Bovendien is informatie over de
samenstelling en de fysisch-chemische en biologische eigenschappen van de
van het toevoegingsmiddel afkomstige uitgescheiden produkten noodzakelijk
om te kunnen uitmaken hoeveel onderzoek er moet worden verricht voor de
beoordeling van de risico's ten aanzien van verontreiniging van of persistentie
in hetmilieu.
1.Onderzoek op doelsoorten
1.1Toxicologisch onderzoek van het toevoegingsmiddel
Tolerantietests.Onderzoek naar de biologische, toxicologische, macroscopische en histo-
logische effecten. Bepaling van de veiligheidsmarge tussen de
voorgestelde maximumdosis en de dosis waarbij nadelige gevolgen
optreden. Als wordt aangetoond dat de dosis waarbij nadelige gevolgen
optreden, ruimschoots boven de voor het gebruik voorgestelde maximum-
dosis ligt, kan een minimale of een globaal bepaalde waarde voor deze
marge worden aangehouden.
1.2.Microbiologisch onderzoek van het toevoegingsmiddel
1.2.1. Indien de werkzame stof chemisch gespecificeerd is en bij de in het
voeder gebruikte concentraties een antimicrobiële werking heeft, dient eronderzoek te worden gedaan naar het antibacteriële werkingsspectrum
van hett oevoegingsmiddel door hetbepalen van de MIC (minimale
remmende concentratie) in pathogene en niet-pathogene Gram-negatieve
en Gram-positieve soorten bacteriën.
1.2.2. Onderzoek van de kruisresistentie tegen therapeutische antibiotica door
het bepalen van de MIC bij in vitro geproduceerde mutanten die chromo-
somaal resistent zijn tegen het toevoegingsmiddel. Voor micro-
organismen die resistent zijn tegen therapeutische antibiotica, dient te
worden aangetoond op welke genetische factoren deze resistentie berust.
1.2.3. Tests inzake het vermogen van het toevoegingsmiddel om resistentiefac-
toren te selecteren. Dit onderzoek moet onder veldomstandigheden
worden uitgevoerd op de diersoort waarvoor het toevoegingsmiddel in
de eerste plaats bedoeld is. Daarna moet worden nagegaan of eventueel
gevonden R-factoren drager zijn van meervoudige resistentie en over-
draagbaar zijn.
1.2.4. Onderzoek t er bepaling van heteffectvan hett oevoegingsmiddel op:
— de darmflora in hetspijsvert eringskanaal;
— de kolonisatie van het spijsverteringskanaal, indien het gaat om een
micro-organisme of een mengsel van twee of meer stammen van
micro-organismen;
— de verspreiding of uitscheiding van pathogene micro-organismen,
indien de werkzame stof een antimicrobiële werking heeft.
1.2.5. Wanneer de werkzame stof een antimicrobiële werking heeft, moet
onderzoek worden gedaan om het percentage van tegen het toevoegings-
middel resistente bacteriën in veldomstandigheden te volgen. Dit
onderzoek moet met vrij grote tussenpozen voor en na (gedurende één
maand) hetgebruik van hett oevoegingsmiddel worden verricht .1987L0153 — NL — 31.05.1995 — 002.001 — 10
▼M1
1.2.6. Indien de werkzame stof een micro-organisme is, dient te worden bepaald
of dit resistent is tegen antibiotica.
1.2.7. Indien de werkzame stof (bij voorbeeld een enzympreparaat) door een
micro-organisme wordtgeproduceerd, dienthetgehalt e aan ditorganisme
in levende vorm te worden bepaald.
1.2.8. Indien het toevoegingsmiddel een genetisch gemodificeerd organisme als
bedoeld in artikel 2, punten 1 en 2, van Richtlijn 90/220/EEG is of bevat,
dient de volgende informatie te worden verstrekt:
— een afschrift van de op grond van artikel 6, lid 4, van Richtlijn 90/
220/EEG vereiste schriftelijke toestemming(en) van de bevoegde
instantie voor de doelbewuste introductie van de genetisch gemodifi-
ceerde organismen in hetmilieu voor onderzoek en
ontwikkelingsdoeleinden, en de samenvatting van de kennisgeving
als bedoeld in artikel 9 van Richtlijn 90/220/EEG volgens het bij
Beschikking 91/596/EEG van de Raad (1) vastgestelde model;
— het volledige technische dossier met de informatie die krachtens
bijlage II bij Richtlijn 90/220/EEG moet worden verstrekt, indien
nodig aangevuld met gegevens betreffende de diverse plaatsen waar
het toevoegingsmiddel kan worden gebruikt, informatie over en resul-
taten van onderzoek en proefintroducties met betrekking tot de
ecosyst emen die door hetgebruik van hett oevoegingsmiddel kunnen
worden beïnvloed, en een beoordeling van de eventuele risico's voor
de gezondheid van mens en dier en voor hetmilieu, voor zover die
verband houden metde genet isch gemodificeerde organismen in het
produkt, met inbegrip van informatie die is verkregen op grond van
onderzoek en ontwikkelingswerk met betrekking tot de gevolgen van
de introductie voor de gezondheid van de mens en voor het milieu;
— de voorwaarden voor hetin de handel brengen van hett oevoegings-
middel, metinbegrip van specifieke voorschrift en voor gebruik en
hantering en een voorstel voor etikettering en verpakking, waarin ten
minste de eisen moeten zijn vervat die zijn vastgesteld in bijlage III
bij Richtlijn 90/220/EEG.
Indien, op basis van een kennisgeving van een introductie op grond van
deel B van Richtlijn 90/220/EEG, dan wel op weloverwogen wetenschap-
pelijke gronden, de persoon die verantwoordelijk is voor het dossier, van
oordeel is dathetin de handel brengen of hetgebruiken van hett oevoe-
gingsmiddel geen gevaar oplevertvoor de gezondheid van mens en dier
en voor hetmilieu, kan hij voorst ellen om nietaan één of meer van de in
bijlage III B vastgestelde eisen te voldoen.
Informatie over gegevens of resultaten betreffende introducties van
hetzelfde genetisch gemodificeerde organisme of dezelfde combinatie
van genetisch gemodificeerde organismen waarvan reeds vroeger kennis
is gegeven, dan wel momenteel kennis wordt gegeven, en/of die worden
verrichtdoor de persoon die verant woordelijk is voor hetdossier binnen
of buiten de Gemeenschap, moeten worden bijgevoegd.
Andere gegevens of resultaten betreffende kennisgevingen die reeds
vroeger zijn gedaan door andere personen, mogen eveneens als referentie
worden toegevoegd, op voorwaarde dat de betrokken personen hun schrif-
telijke toestemming daartoe hebben gegeven.
1.3.Onderzoek naar het metabolisme en residuen (2)(3) (wanneer de werk-
zame stof chemisch gespecificeerd is)
1.3.1. Onderzoek naar hetmet abolisme
— de metabolismebalans: de snelheid waarmee en de mate waarin de
werkzame stof wordt geresorbeerd en uitgescheiden;
— een specificatie van de routes van het metabolisme en de belangrijkste
metabolieten;
— de distributie en uitscheiding (gal, urine, faeces) van de metabolieten;
— indien van toepassing, de invloed van de microflora in het spijsverte-
ringskanaal of de herkauworganen, van de enterohepatische cyclus en
van caecotrofie op het metabolisme.1987L0153 — NL — 31.05.1995 — 002.001 — 11
(1) PB nr. L 322 van 23. 11. 1991, blz. 1.
(2) De bij de punten 1.3.1, 1.3.3 en 1.3.4 genoemde onderzoeken dienen te worden uitge-
voerd met gelabelde molekulen of met andere adequate methoden; in elk geval dient teworden gemotiveerd waarom voor de gebruikte methode is gekozen. De labelling moetgeschiktzijn voor hetbeoogde doel.
(
3) Indien de werkzame stof door vergisting wordt vervaardigd, moet dit onderzoek ook
worden uitgevoerd voor verwante stoffen die bij de produktie ontstaan.
▼M1
1.3.2. Analytisch onderzoek van de residuen: kwalitatieve en kwantitatieve
samenstelling van de residuen (werkzame stof, metabolieten) in de
verschillende dierlijke produkten bij het bereiken van het metabole even-
wicht en onder de praktijkomstandigheden bij het gebruik van het
toevoegingsmiddel.
1.3.3. Kinetisch onderzoek van de residuen (na herhaalde toediening van het
toevoegingsmiddel overeenkomstig de voorgestelde gebruikswijze): persi-
stentie van de werkzame stof en de voornaamste metabolieten in de
verschillende organen en weefsels nadathetverst rekken van hetaange-
vulde diervoeder is gestaakt.
1.3.4. Onderzoek naar de biologische beschikbaarheid van de residuen in de
dierlijke voedingsprodukten (zie punt 3.7).
1.3.5. Bepalingsmethoden: kwalitatieve en kwantitatieve bepalingsmethoden die
zijn gebruikt bij de in de punten 1.3.1 tot en met 1.3.4 genoemde onder-
zoekingen, waarbij informatie dient te worden verstrekt over het
terugvindpercentage, de specificiteit en de detectiegrenzen. De methoden
voor de bepaling van de residuen moeten voldoende gevoelig zijn om
residuen te kunnen opsporen bij gehalten die uit toxicologisch oogpunt
te verwaarlozen zijn.
2.Onderzoek naar uitgescheiden residuen (wanneer de werkzame stof
chemisch is gespecificeerd)
2.1. Aard en concentratie van de van het toevoegingsmiddel afkomstige resi-
duen (werkzame stof, metabolieten) in de uitscheidingsprodukten.
2.2. Persistentie (halfwaardetijd) en afbraakkinetiek van deze residuen in
mengmest, stalmest en strooisel.
2.3. Effecten op de methaanvorming.2.4. Afbraak, persistentie (halfwaardetijd) en afbraakkinetiek in de bodem
(uiteenlopende bodemtypes).
2.5. Effecten op de bodemfauna en op microbiële omzettingsprocessen (bij
voorbeeld de afbraak van plantaardige en dierlijke resten).
2.6. Effecten op landplanten (kiemen van zaden, plantengroei, opneming door
planten enz.). Dit onderzoek dient te worden verricht in een beschermde
omgeving en in de open luchtmetgebruikmaking van verschillende plan-
tesoorten.
2.7. Oplosbaarheid en stabiliteit van de van het toevoegingsmiddel afkomstige
produkten (werkzame stof, metabolieten) in water.
2.8.Effecten op de aquatische levensgemeenschap
2.8.1. Effecten op de flora (bij voorbeeld Chlorella).
2.8.2. Toxiciteit voor ongewervelde dieren (bij voorbeeld Daphnia magna).
2.8.3. Toxiciteit voor vissen (ten minste twee soorten die zijn gekozen uit de op
hetgrondgebied van de Gemeenschap in hetwild voorkomende soort en).
3.Onderzoek op laboratoriumdieren
Dit onderzoek moet worden uitgevoerd met de werkzame stof en met de
voornaamste metabolieten of produkten daarvan indien deze laatste even-
eens in eetbare dierlijke produkten voorkomen en biologisch beschikbaar
zijn. Er dient zoveel mogelijk naar te worden gestreefd laboratorium-
dieren t e kiezen waarbij verwachtkan worden dathett oevoegingsmiddel
op een soortgelijke wijze wordt verteerd of gemetaboliseerd als bij de
mens of bij de doelsoort.
Van de verrichte tests moeten volledige en gedetailleerde beschrijvingen
worden gegeven. Deze beschrijvingen moeten onder meer de volgende
informatie bevatten: de gebruikte diersoorten en stammen, het aantal
proef- en controlegroepen en de omvang van deze groepen, de toege-
diende doseringen, de samenstelling van de voeding en de resultaten van
voederanalyses, de omstandigheden bij de opfok, de precieze duur van de
tests, de data waarop de verschillende onderzoekingen zijn verricht en de
sterfte. Er dient volledig verslag te worden gedaan van de macroscopi-
sche, pathologische en histopathologische bevindingen bij alle geteste
dieren en voor alle pathologische laesies dient te worden aangegeven op
welk tijdstip zij zijn opgetreden. Alle resultaten, met inbegrip van de
statistische evaluatie, moeten tot in bijzonderheden worden vermeld.1987L0153 — NL — 31.05.1995 — 002.001 — 12
▼M1
3.1.Acute toxiciteit (nietvan t oepassing voor micro-organismen)
3.1.1. Onderzoek naar de acute toxiciteit bij orale toediening moet worden
verricht op twee diersoorten (waaronder bij voorkeur de rat). De maxi-
mumdosis mag niethoger zijn dan 2 000 mg/kg lichaamsgewicht . Er
moet uitvoerig worden gerapporteerd over de biologische effecten die
gedurende ten minste twee weken na de inname zijn waargenomen. Dit
onderzoek is nietrelevantvoor enzympreparat en.
3.1.2. Er dient onderzoek te worden verricht naar acute toxiciteit bij inademing,
naar irritatie van de huid en zo nodig ook van de slijmvliezen en naar de
mogelijke allergene werking. Ditmoetgebeuren door middel van proeven
die geschiktzijn voor de beoordeling van de risico's die aan de omgang
methett oevoegingsmiddel kunnen zijn verbonden.
3.2.Mutageniteit
3.2.1. Als de werkzame stof chemisch gespecificeerd is
Teneinde werkzame stoffen of metabolieten of produkten daarvan met
mutagene eigenschappen te identificeren moet een goed gekozen combi-
natie van mutageniteitstests aan de hand van verschillende genetische
criteria worden uitgevoerd. Er dienen tests te worden verricht met en
zonder een van zoogdieren afkomstig microsomenpreparaat voor meta-
bole activering.
Hetvolgende pakketwordtaanbevolen:
a) een test op genmutaties bij een prokaryotisch organisme,
b) een test op genmutaties bij een eukaryotisch organisme in vitro of een
geslachtsgebonden recessief-letaal test bij Drosophila melanogaster,
c) een test op chromosoomafwijkingen in vitro en in vivo.
Uit het feit dat hierboven enkele tests worden voorgesteld, mag niet
worden afgeleid dat andere tests ongeschikt zijn of dat andere tests, met
name in-vivo-tests, niet als alternatief kunnen worden aanvaard.
De keuze van een test moet steeds worden gemotiveerd. De tests moeten
worden verrichtvolgens beproefde en als bruikbaar erkende met hoden.
Aanvullend onderzoek kan noodzakelijk zijn, afhankelijk van de resul-
taten van de tests en rekening houdend met het algehele
toxiciteitsprofiel en het beoogde gebruik van de stof.
3.2.2. Voor enzympreparaten die uit micro-organismen zijn vervaardigd, moeten
in het algemeen de volgende tests worden uitgevoerd:
a) een test op genmutaties bij bacteriën;
b) een test op chromosoomafwijkingen (bij voorkeur in vitro).
Het toxicologische onderzoek dient, waar mogelijk, te worden uitgevoerd
met een charge van het gezuiverde eindprodukt van de fermentatie, vóór
de toevoeging van dragermateriaal, verdunning of andere stoffen. Het
moetals algemene regel aan de hand van officiële richt snoeren (1) van
erkende internationale instellingen worden uitgevoerd, hoewel het, omdat
bepaalde enzympreparaten door hun eiwitstructuur en/of enzymactiviteit
effecten op cellulair niveau uitoefenen, nodig kan zijn de standaard-
onderzoekprotocollen, vooral voor onderzoek in vitro, enigszins aan te
passen. Dergelijke afwijkingen zijn aanvaardbaar, als zij worden onder-
steund met een afdoende opgave van redenen.
Het onderzoek is bedoeld om ongespecificeerde toxische reacties en
genotoxische effecten aan het licht te brengen. Op grond van de infor-
matie uit de algemene specificaties en dit testpakket gezamenlijk kan het
produktworden beoordeeld op de aanwezigheid van zowel specifieke
bekende toxines als onbekende toxische verbindingen.
In het toxicologische verslag dient afdoende te worden gedocumenteerd
dathetonderzoek is uit gevoerd methetmat eriaal datals basis voor het
in de handel gebrachte produkt wordt gebruikt, zoals dit in het technolo-
gische dossier wordtbeschreven.1987L0153 — NL — 31.05.1995 — 002.001 — 13
(1) Bij voorbeeld:
— Indiening van een aanvraag voor de beoordeling van een levensmiddelenadditief
vóór de toelating daarvan, 1989 (ISBN 92-826-0135-B);
— Verslag van het Wetenschappelijk Comité voor de Menselijke Voeding inzake
richtsnoeren voor de beoordeling van de veiligheid van levensmiddelenadditieven,
1980, tiende reeks (EUR 6892).
▼M1
3.3.Farmacokinetische aspecten
Indien de werkzame stof chemisch gespecificeerd is, moet de balans
worden onderzocht en moeten de metabolieten worden geanalyseerd,
waarbij gebruik wordtgemaaktvan daarvoor geschikt e gelabelde mole-
kulen of andere bruikbare technieken, en onderzoek wordt gedaan naar
zowel eenmalige als herhaalde toediening van de werkzame stof gedu-
rende een adequate periode. Bij het metabolismeonderzoek moet ook de
farmacokinetiek van de werkzame stof en de belangrijkste metabolieten
worden bestudeerd. Er moet aandacht worden besteed aan de verschillen
tussen diersoorten wat het metabolisme van de werkzame stof betreft,
zodat voor het latere toxicologische onderzoek de meest geschikte soorten
kunnen worden gekozen.
3.4.Subchronische toxiciteit
In het algemeen dient onderzoek naar de subchronische toxiciteit te
worden uitgevoerd op twee diersoorten (waaronder bij voorkeur de rat).
De tweede diersoort kan in bepaalde gevallen een doelsoort zijn. De te
testen stof kan oraal worden toegediend en de relatie tussen dosis en
respons moetworden bepaald. Bij knaagdieren moetde duur t en minst e
90 dagen bedragen.
In sommige gevallen kan onderzoek op niet-knaagdieren over een periode
van zes maanden tot twee jaar wenselijk zijn om het verschil in gevoelig-
heid voor de onderzochte stof tussen onderscheiden diersoorten te kunnen
vaststellen.
Ditonderzoek is nietrelevantvoor micro-organismen; voor enzymprepa-
raten die uit micro-organismen worden vervaardigd, kan een onderzoek
naar de toxiciteit bij orale toediening gedurende 90 dagen bij een knaag-
diersoortvoldoende zijn.
3.5.Chronische toxiciteit/carcinogeniteit
Onderzoek naar de chronische toxiciteit dient te worden verricht op één
diersoort (bij voorkeur de rat), carcinogeniteitsonderzoek bij voorkeur op
twee knaagdiersoorten. De stof moet oraal worden toegediend in verschil-
lende doseringen. Een combinatie van onderzoek naar de chronischetoxiciteit en carcinogeniteitsonderzoek met blootstelling in utero is even-
eens aanvaardbaar. De experimenten dienen bij ratten ten minste 24
maanden en bij muizen ten minste 18 maanden te duren. Wordt een test
na de minimumduur voortgezet, dan moet deze worden beëindigd zodra
in een van de andere groepen dan die waaraan de hoogste dosis wordt
toegediend, het aantal overlevende dieren is gedaald tot 20 %.
Klinisch-chemisch en hematologisch onderzoek alsmede urineonderzoek
moeten gedurende het gehele experiment met passende tussenpozen op
complete wijze worden uitgevoerd. Een volledig macroscopisch en histo-
logisch onderzoek moetworden verrichtop alle dieren die in de loop van
de test sterven en op alle dieren die aan het einde van het onderzoek nog
in leven zijn.
Ditonderzoek is nietrelevantvoor micro-organismen en enzymprepa-
raten.
3.6.Toxische effecten op de voortplanting (wanneer de werkzame stof
chemisch gespecificeerd is)
Reproduktieonderzoek dient bij voorkeur op de rat te worden uitgevoerd.
Het moet zich over ten minste twee generaties nakomelingen uitstrekken
en kan worden gecombineerd met onderzoek naar embryotoxiciteit, metinbegrip van teratogeniteit. Alle van belang zijnde parameters met betrek-
king tot vruchtbaarheid, dracht, werpen en peri- en postnatale
ontwikkeling dienen zorgvuldig te worden geobserveerd en te worden
gerapporteerd. Er moet specifiek teratogeniteitsonderzoek worden verricht
op ten minste twee daarvoor geschikte diersoorten.
3.7.Toxicologie van metabolieten (wanneer de werkzame stof chemisch
gespecificeerd is)
Gegevens voor de berekening van de concentratie van residuen worden
verlangd als grondslag voor de beoordeling van de risico's voor de mens.
De grondslagen voor de berekening van de voorgestelde wachttijden
moeten worden voorgelegd. Het bij punt 1.3.4 genoemde onderzoek
moet bij laboratoriumdieren worden uitgevoerd.
3.8.Ander ter zake doend onderzoek
Wanneer daarnaast nog speciaal onderzoek is gedaan, dat extra informatie
oplevert die van nut is voor de beoordeling van de onderzochte stof,
kunnen de resultaten daarvan worden vermeld (bij voorbeeld onderzoek1987L0153 — NL — 31.05.1995 — 002.001 — 14
▼M1
naar de biologische beschikbaarheid, de neurotoxiciteit of de immuun-
toxiciteit).
DEEL V
MODEL VAN DE MONOGRAFIE
1.Identiteit van het toevoegingsmiddel
1.1. Voorgestelde merknaam of -namen
1.2. Type volgens hetvoornaamst e effect1.3. Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling (werkzame stof, overige
bestanddelen, verontreinigingen)
1.4. Fysische vorm, deeltjesgrootte1.5. Eventuele bijzondere bewerkingen
NBAls de werkzame stof een mengsel van werkzame bestanddelen is,
die alle duidelijk moeten kunnen worden bepaald, moeten de hoofd-
bestanddelen afzonderlijk worden beschreven en moet de
mengverhouding worden vermeld.
2.Specificaties betreffende de werkzame stof
2.1. Voor chemisch gespecificeerde stoffen: generische naam, chemische
naam volgens de IUPAC-nomenclatuur en andere generische internatio-
nale namen en afkortingen. Nummer bij de „Chemical Abstracts
Service” (CAS).
Voor micro-organismen: naam en taxonomische beschrijving volgens de
internationale nomenclatuurregels. Ook andere internationaal erkende
handboeken voor systematische indeling kunnen worden gebruikt (
1).
Voor enzympreparaten: de naam aan de hand van de belangrijkste enzy-
matische activiteit, zoals beschreven door de IUB/IUPAC, het EINECS-
nummer en hetCAS-nummer.
2.2 Molekuulformule, structuurformule en molekuulgewicht. Indien de werk-
zame stof een gistingsprodukt is, kwalitatieve en kwantitatieve
samenstelling van de voornaamste bestanddelen.
Voor micro-organismen: naam en plaats van de als Internationaal Deposi-
taris erkende kweekcollectie, indien mogelijk binnen de Europese
Gemeenschap, waar de stam is gedeponeerd en het nummer waaronder
dit is gebeurd, eventuele genetische modificaties en alle eigenschappen
die voor de identificatie relevant zijn.
Voor enzympreparaten: de biologische herkomst (in geval van microbiële
herkomst: naam en plaats van de als Internationaal Depositaris erkende
kweekcollectie, indien mogelijk binnen de Europese Gemeenschap, waar
de stam is gedeponeerd en het nummer waaronder dit is gebeurd, even-
tuele genetische modificaties en alle eigenschappen die voor de
identificatie relevant zijn, inclusief genetische karakteristieken), de activi-
teit bij relevante chemisch zuivere modelsubstraten en andere fysisch-
chemische eigenschappen.
2.3.Zuiverheidsgraad
Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling van de verontreinigingen.
Voor micro-organismen: de genetische stabiliteit en de zuiverheid van de
gekweekte stammen.
Voor enzympreparaten:
— de zuiverheid (aan de hand van een controle op de verontreiniging
door micro-organismen en zware metalen, de afwezigheid van toxines
uithetorganisme van herkomst(bij voorbeeld mycot oxines), aan de
tonen met een adequate methode);
— de met een adequate methode te bepalen afwezigheid van antimicro-
biële activiteit bij de concentraties in de diervoeding;1987L0153 — NL — 31.05.1995 — 002.001 — 15
(1) Bij voorbeeld het handboek voor systematische bacteriologie van Bergey, „The Yeasts,
a taxonomic study” van Lodder en Kreger van Rij, „Ainsworth and Bisby's Dictionaryof the Fungi” van Hawksworth, Sutton en Ainsworth, of „The Genus Aspergillus” van
Raper en Fennell.▼M2
▼M1
▼M1
— de samenstelling van de niet-enzymatische bestanddelen, met name de
totale hoeveelheid organische droge stof.
2.4.Relevante eigenschappen
Voor chemisch gespecificeerde stoffen: elektrostatische eigenschappen,
smeltpunt, kookpunt, ontledingstemperatuur, dichtheid, dampspanning,oplosbaarheid in water en organische oplosmiddelen, massa- en absorptie-
spectra en eventueel andere relevante fysische eigenschappen.
Voor micro-organismen: eigenschappen die van belang zijn voor de iden-
tificatie en het voorgestelde gebruik (bij voorbeeld vegetatieve vorm of
sporevorm, KVE per gram).
Voor enzympreparaten: optimale waarde(n) van pH en temperatuur en
andere relevante eigenschappen.
3.Fysisch-chemische, technologische en biologische eigenschappen van
het toevoegingsmiddel
3.1. Stabiliteit (voor micro-organismen: verlies van biologische activiteit) bij
blootstelling aan omgevingsfactoren als licht, temperatuur, pH, vocht en
zuurstof. Houdbaarheidstermijn.
3.2. Stabiliteit (voor micro-organismen: verlies van biologische activiteit)
tijdens de bereiding van voormengsels en diervoeding, in het bijzonder
de gevoeligheid voor warmte, druk en vocht. Eventuele ontledingspro-
dukten.
3.3. Stabiliteit (voor micro-organismen: verlies van biologische activiteit)
tijdens de opslag van voormengsels en diervoeding onder gespecificeerde
omstandigheden. Houdbaarheidstermijn.
3.4. Andere relevante fysisch-chemische, technologische of biologische eigen-
schappen, zoals de mogelijkheid om bij verwerking in voormengsels en
diervoeding een homogeen mengsel te verkrijgen, stuifeigenschappen en
voor micro-organismen en/of enzympreparaten een evaluatie van de
mate waarin zij bestand zijn tegen afbraak of verlies van biologische acti-
viteit in het spijsverteringskanaal of in simulatiesystemen in vitro.
3.5. Fysisch-chemische of biologische onverenigbaarheid of interacties (bij
voorbeeld met diervoeding, andere toegelaten toevoegingsmiddelen of
geneesmiddelen).
4.Bepalingsmethoden
4.1. Beschrijving van de methoden die zijn gebruikt ter verkrijging van de
gegevens als bedoeld in de punten 1.3, 2.3, 2.4, 3.1, 3.2, 3.3 en 3.4.
4.2. Beschrijving van de kwalitatieve en kwantitatieve analysemethoden voor
de bepaling van residuen van toevoegingsmiddelen in dierlijke produkten.
4.3. Indien de vermelde methoden zijn gepubliceerd, kan worden volstaan met
een verwijzing naar de literatuur en moet een overdruk daarvan worden
toegevoegd.
5.Biologische eigenschappen van het toevoegingsmiddel
5.1. Voor coccidiostatica en andere geneeskrachtige stoffen: gegevens over de
profylactische effecten (morbiditeit, oöcystentellingen, laesies enz.).
5.2. Voor zoötechnische toevoegingsmiddelen met uitzondering van de bij
punt5.1 vermelde, metinbegrip van micro-organismen en/of enzympre-
paraten indien van toepassing: gegevens over de effecten op het
voederrendement, de groei van de dieren, de kenmerken en de opbrengst
van de dierlijke produkten, het welzijn van de dieren en andere parame-
ters die een positieve invloed hebben op de dierlijke produktie.
5.3. Eventuele contra-indicaties of waarschuwingen, met inbegrip van
gevallen van biologische onverenigbaarheid, metvermelding van gege-
vens over de reden daarvan.
6.Kwalitatieve en kwantitatieve gegevens over de eventuele residuen die
na voorgenomen gebruik van het toevoegingsmiddel in dierlijke
produkten worden aangetroffen.
7.Andere voor identificatiedoeleinden geschikte kenmerken van het
toevoegingsmiddel.1987L0153 — NL — 31.05.1995 — 002.001 — 16