2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 1
Dit document vormt slechts een documentatiehulpmiddel en verschijnt buiten de verantwoordelijkheid van de instellingen
►B RICHTLIJN 2001/83/EG VAN HET EUROPEES PARLEMENT EN DE RAAD
van 6 november 2001
tot vaststelling van een communautair wetboek betreffende geneesmiddelen voor menselijk
gebruik
(PB L 311 van 28.11.2001, blz. 67)
Gewijzigd bij:
Publicatieblad
nr. blz. datum
►M1Richtlijn 2002/98/EG van het EuropeesParlement en de Raad van 27
januari 2003L 33 30 8.2.2003
►M2Richtlijn 2003/63/EG van de Commissie van 25 juni 2003 L 159 46 27.6.2003
▼B
RICHTLIJN 2001/83/EG VAN HET EUROPEES PARLEMENT
EN DE RAAD
van 6 november 2001
tot vaststelling van een communautair wetboek betreffende genees-
middelen voor menselijk gebruik
HET EUROPEES PARLEMENT EN DE RAAD VAN DE EUROPESE UNIE,
Gelet op het Verdrag tot oprichting van de Europese Gemeenschap,
inzonderheid op artikel 95,
Gezien het voorstel van de Commissie,Gezien het adviesvan het Economis ch en Sociaal Comité (
1),
Volgensde procedure van artikel 251 van het Verdrag (2),
Overwegende hetgeen volgt:
(1)Richtlijn 65/65/EEG van de Raad van 26 januari 1965 betref-
fende de aanpassing van de wettelijke en bestuursrechtelijkebepalingen inzake farmaceutische specialiteiten (
3), Richtlijn 75/
318/EEG van de Raad van 20 mei 1975 betreffende de onder-
linge aanpassing van de wetgevingen van de lidstaten inzake deanalytische, toxicologisch-farmacologische en klinische normenen voorschriften betreffende proeven op geneesmiddelen (
4), de
Tweede Richtlijn 75/319/EEG van de Raad van 20 mei 1975
betreffende de aanpassing van de wettelijke en bestuursrechte-
lijke bepalingen inzake farmaceutische specialiteiten (5),
Richtlijn 89/342/EEG van de Raad van 3 mei 1989 tot uitbrei-ding van de werkingssfeer van de Richtlijnen 65/65/EEG en 75/319/EEG en tot vaststelling van bijkomende bepalingen voorimmunologische geneesmiddelen bestaande uit vaccins, toxinen,
serums of allergenen (
6), Richtlijn 89/343/EEG van de Raad van
3 mei 1989 tot uitbreiding van de werkingssfeer van de Richt-lijnen 65/65/EEG en 75/319/EEG en tot vaststelling vanbijkomende bepalingen voor radiofarmaceutica (
7), Richtlijn 89/
381/EEG van de Raad van 14 juni 1989 tot uitbreiding van dewerkingssfeer van de Richtlijnen 65/65/EEG en 75/319/EEG
betreffende de aanpassing van de wettelijke en bestuursrechte-
lijke bepalingen inzake farmaceutische specialiteiten en totvaststelling van bijzondere bepalingen voor uit menselijk bloedof plasma bereide geneesmiddelen (
8); Richtlijn 92/25/EEG van
de Raad van 31 maart 1992 betreffende de groothandel in
geneesmiddelen voor menselijk gebruik (9); Richtlijn 92/26/EEG
van de Raad van 31 maart 1992 betreffende de indeling vangeneesmiddelen voor menselijk gebruik (
10); Richtlijn 92/27/
EEG van de Raad van 31 maart 1992 betreffende de etiketteringen de bijsluiter van geneesmiddelen voor menselijk gebruik (
11);
Richtlijn 92/28/EEG van de Raad van 31 maart 1992 betreffende
reclame voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (12),
alsmede Richtlijn 92/73/EEG van de Raad van 22 september1992 tot uitbreiding van het toepassingsgebied van de Richt-2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 2
(1) PB C 368 van 20.12.1999, blz. 3.
(2) Adviesvan het EuropeesParlement van 3.7.2001 (nog niet bekendgemaakt
in het Publicatieblad) en besluit van de Raad van 27 september 2001.
(3) PB 22 van 9.2.1965, blz. 1. Richtlijn laatstelijk gewijzigd bij Richtlijn 93/
39/EEG (PB L 214 van 24.8.1993, blz. 22).
(4) PB L 147 van 9.6.1975, blz. 1. Richtlijn laatstelijk gewijzigd bij Richtlijn
1999/83/EG van de Commissie (PB L 243 van 15.9.1999, blz. 9).
(5) PB L 147 van 9.6.1975, blz. 13. Richtlijn laatstelijk gewijzigd bij Richtlijn
2000/38/EG van de Commissie (PB L 139 van 10.6.2000, blz. 28).
(6) PB L 142 van 25.5.1989, blz. 14.
(7) PB L 142 van 25.5.1989, blz. 16.
(8) PB L 181 van 28.6.1989, blz. 44.
(9) PB L 113 van 30.4.1992, blz. 1.
(10) PB L 113 van 30.4.1992, blz. 5.
(11) PB L 113 van 30.4.1992, blz. 8.
(12) PB L 113 van 30.4.1992, blz. 13.
▼B
lijnen 65/65/EEG en 75/319/EEG betreffende de aanpassing van
de wettelijke en bestuursrechtelijke bepalingen inzake genees-middelen en tot vaststelling van aanvullende bepalingen voor
homeopathische geneesmiddelen (
1), zijn herhaaldelijk en ingrij-
pend gewijzigd. Derhalve dienen zij, zowel om redenen vanrationele ordening van de tekst als om redenen van duidelijkheid,te worden gecodificeerd door deze in één tekst samen tebrengen.
(2)Elke regeling op het gebied van de productie, distributie engebruik van geneesmiddelen moet de bescherming van de volks-gezondheid tot voornaamste doelstelling hebben.
(3)Evenwel moet dit doel worden bereikt door maatregelen die deontwikkeling van de farmaceutische industrie en de handel ingeneesmiddelen binnen de Gemeenschap niet mogen afremmen.
(4)De verschillen tussen sommige nationale voorschriften, inzon-derheid tussen de voorschriften inzake geneesmiddelen,uitgezonderd substanties of samengestelde substanties die levens-middelen, voedsel voor dieren en cosmetische producten zijn,hebben ten gevolge dat de handel in geneesmiddelen binnen deGemeenschap wordt belemmerd en daardoor rechtstreeks van
invloed zijn op de werking van de interne markt.
(5)Het isderhalve van belang deze belemmeringen op te heffen en,
om deze doelstelling te verwezenlijken, is een aanpassing van debetreffende voorschriften noodzakelijk.
(6)Het isvan belang, ter vermindering van de nog bes taandeverschillen, regels voor de controle op geneesmiddelen vast te
stellen en voorts de taken te omschrijven die met het oog op
het toezicht op de naleving van de wettelijke voorschriften opde bevoegde overheidsdiensten van de lidstaten rusten.
(7)De begrippen „schadelijk” en „therapeutische werking” kunnenslechts in onderling verband worden onderzocht en slechts een
relatieve betekenishebben, die wordt beoordeeld aan de hand
van de stand van de wetenschap en met inachtneming van debestemming van het geneesmiddel; uit de gegevens enbescheiden die bij de aanvraag om een vergunning voor het inde handel brengen moeten worden gevoegd, moet blijken datbij afweging van het belang van de therapeutische werking ten
opzichte van mogelijke risico's, het therapeutische belang de
doorslag geeft.
(8)Normen en voorschriften voor het doen van proeven op genees-middelen zijn een doeltreffend middel voor de controle daaropen dus voor de bescherming van de volksgezondheid; zij verge-makkelijken bovendien het verkeer in geneesmiddelen, indien zij
gemeenschappelijke regels geven voor het uitvoeren van de
proeven, de samenstelling van de dossiers en het onderzoek vande aanvragen.
(9)De ervaring heeft uitgewezen dat het dienstig is nog duidelijkerde gevallen te omschrijven waarin voor het verkrijgen van een
vergunning voor een geneesmiddel dat in wezen gelijkwaardig
isaan een genees middel waarvoor reedseen vergunning isverleend, de resultaten van de toxicologische, farmacologischeof klinische proeven niet behoeven te worden verschaft, waarbijervoor moet worden gewaakt dat innoverende ondernemingenworden benadeeld.
(10)Evenwel verzetten redenen van openbare orde zich ertegen datzonder dwingende noodzaak proeven op mensen dier wordenherhaald.
(11)Wanneer alle lidstaten dezelfde normen en voorschriftenaanvaarden, zullen de bevoegde autoriteiten zich kunnenuitspreken op basis van eenvormige proeven, aan de hand van2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 3
(1) PB L 297 van 13.10.1992, blz. 8.
▼B
gemeenschappelijke criteria en mede daardoor kunnen
verschillen in beoordeling worden voorkomen.
(12)Een vergunning om een geneesmiddel voor menselijk gebruik in
één lidstaat in de handel te brengen, behalve voor geneesmid-
delen waarvoor de vergunning moet worden verleend volgensde gecentraliseerde communautaire procedure van Verordening(EEG) nr. 2309/93 van de Raad van 22 juli 1993 tot vaststellingvan communautaire proceduresvoor het verlenen van vergun-ningen voor en het toezicht op geneesmiddelen voor menselijk
en diergeneeskundig gebruik en tot oprichting van een Europees
Bureau voor de geneesmiddelenbeoordeling (
1), moet door de
bevoegde autoriteiten van de overige lidstaten worden erkend,tenzij er gegronde redenen zijn om aan te nemen dat de vergun-ning voor het betrokken geneesmiddel voor menselijk gebruik
gevaren voor de volksgezondheid kan opleveren. Bij een verschil
van mening tussen lidstaten omtrent de kwaliteit, de veiligheidof de werkzaamheid van een geneesmiddel behoort er opgemeenschappelijk niveau een wetenschappelijke beoordeling tegebeuren om tot één enkele, voor de betrokken lidstatenbindende beslissing over de geschilpunten te komen. Deze
beslissing moet tot stand komen met gebruikmaking van een
snelle procedure, waarbij zorg wordt gedragen voor nauwesamenwerking tussen de Commissie en de lidstaten.
(13)Daartoe dient een Comité voor farmaceutische specialiteiten teworden ingesteld dat onder het bij vorengenoemde Verordening(EEG) nr. 2309/93 opgerichte EuropeesBureau voor de genees -
middelenbeoordeling ressorteert.
(14)Deze richtlijn vormt een belangrijke stap op de weg naar het
vrije verkeer van geneesmiddelen. Te dien einde kunnen, naaraanleiding van de met name in vorengenoemd Comité voorfarmaceutische specialiteiten opgedane ervaring, nieuwe maatre-gelen nodig blijken teneinde de nog overblijvende
belemmeringen van het vrije verkeer weg te nemen.
(15)De lidstaten dienen, met het oog op een betere bescherming van
de volksgezondheid en het voorkomen van nodeloze doubluresbij het onderzoek van aanvragen voor een vergunning voor hetin de handel brengen van geneesmiddelen, systematisch voorelk geneesmiddel waarvoor zij een vergunning verlenen, beoor-
delingsrapporten op te stellen die op verzoek door hen dienen
te worden uitgewisseld. Een lidstaat moet bovendien de bestude-ring van een aanvraag voor een vergunning voor het in de handelbrengen van een geneesmiddel, die op dat tijdstip in een anderelidstaat daadwerkelijk wordt behandeld, kunnen opschorten met
de bedoeling de beslissing van laatstgenoemde lidstaat te
erkennen.
(16)Na de totstandkoming van de interne markt kan slechts vanspecifieke controles ter waarborging van de kwaliteit van uitderde landen ingevoerde geneesmiddelen worden afgezien indiendoor de Gemeenschap passende maatregelen zijn getroffen om te
waarborgen dat de noodzakelijke controlesin het uitvoerende
land hebben plaatsgevonden.
(17)Het is noodzakelijk specifieke bepalingen vast te stellen voorimmunologische, homeopatische en radiofarmaceutische genees-middelen, alsook voor geneesmiddelen op basis van menselijkbloed of menselijk plasma.
(18)Bij elke regeling met betrekking tot de radiofarmaceutica moet
rekening worden gehouden met de bepalingen van Richtlijn 84/
466/Euratom van de Raad van 3 september 1984 tot vaststellingvan fundamentele maatregelen met betrekking tot de stralingsbe-2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 4
(1) PB L 214 van 24.8.1993, blz. 1. Verordening gewijzigd bij Verordening
(EG) Nr. 649/98 van de Commissie (PB L 88 van 24.3.1998, blz. 7).
▼B
scherming van personen die medisch worden onderzocht of
behandeld (1). Eveneensmoet rekening worden gehouden met
Richtlijn 80/836/Euratom van de Raad van 15 juli 1980
houdende wijziging van de richtlijnen tot vaststelling van de
basisnormen voor de bescherming van de gezondheid der bevol-king en der werkers tegen de aan ioniserende straling verbondengevaren (
2), waarvan het doel iste voorkomen dat werknemersof
patiënten worden blootgesteld aan buitensporige of onnodig hoge
niveaus van ioniserende straling, en met name met artikel 5,
onder c), daarvan, dat voorafgaande vergunning vereist voor detoevoeging van radioactieve stoffen bij de productie en de fabri-cage van medicijnen alsook bij de invoer van dergelijkemedicijnen.
(19)De Gemeenschap ondersteunt de inspanningen van de Raad vanEuropa ter bevordering van de vrijwillige en gratisafgifte vanbloed of plasma, om in de gehele Gemeenschap te streven naarzelfvoorziening inzake het aanbod van uit bloed bereide
producten en om te zorgen voor de inachtneming van ethische
beginselen bij de handel in therapeutische stoffen van menselijkeoorsprong, ten volle.
(20)De voorschriften die zijn bedoeld om de kwaliteit, de veiligheiden de werkzaamheid van uit menselijk bloed of menselijkplasma bereide geneesmiddelen te waarborgen, moeten opdezelfde wijze worden toegepast op openbare en particulierebedrijven, alsmede op uit derde landen ingevoerd bloed en
plasma.
(21)Het is dienstig, gelet op de bijzondere eigenschappen van
homeopathische geneesmiddelen, zoals de zeer lage concentratie
werkzame bestanddelen en de geringe toepasbaarheid van
conventionele statistische methoden voor klinische proeven, eenspeciale vereenvoudigde registratieprocedure in te voeren voorhomeopathische geneesmiddelen die zonder therapeutische indi-catie in een voor de patiënt ongevaarlijke farmaceutische vormen dosering in de handel worden gebracht.
(22)Antroposofische geneesmiddelen die beschreven zijn in een offi-ciële farmacopee en die volgenseen homeopathis che methodezijn bereid, kunnen op het vlak van registratie en vergunning
voor het in de handel brengen, worden gelijkgesteld met homeo-
pathische geneesmiddelen.
(23)Het is wenselijk de gebruikers van homeopathische geneesmid-
delen in de eerste plaats zeer duidelijk te informeren over het
homeopathische karakter ervan en hen voldoende garanties tebieden voor de kwaliteit en onschadelijkheid ervan.
(24)De voorschriften voor de vervaardiging, controle en inspectievan homeopathische geneesmiddelen moeten worden geharmoni-seerd, teneinde het vrije verkeer van veilige en kwalitatief goedegeneesmiddelen in de gehele Gemeenschap mogelijk te maken.
(25)Op homeopathische geneesmiddelen die in de handel wordengebracht onder vermelding van een therapeutische indicatie ofin een vorm die mogelijke risico's meebrengt, waarbij dezerisico's tegen de verwachte therapeutische werking moeten
worden afgewogen, dient het gebruikelijke vergunningenstelsel
voor het in de handel brengen van geneesmiddelen te wordentoegepast. Met name moeten de lidstaten met een homeopathi-sche traditie bijzondere voorschriften kunnen toepassen metbetrekking tot de beoordeling van de resultaten van proeven dieerop zijn gericht de veiligheid en werkzaamheid van deze2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 5
(1) PB L 265 van 5.10.1984, blz. 1. Intrekking voorzien per 13.5.2000 bij Richt-
lijn 97/43/Euratom (PB L 180 van 9.7.1997, blz. 22).
(2) PB L 246 van 17.9.1980, blz. 1. Richtlijn laatstelijk gewijzigd bij Richtlijn
84/467/Euratom (PB L 265 van 5.10.1984, blz. 4); intrekking voorzien per
13.5.2000 bij Richtlijn 96/29/Euratom (PB L 314 van 4.12.1996, blz. 20).
▼B
geneesmiddelen aan te tonen, op voorwaarde dat zij de
Commissie hiervan in kennis stellen.
(26)Het is dienstig, teneinde het verkeer van geneesmiddelen tevergemakkelijken en te voorkomen dat de controlesdie in éénlidstaat hebben plaatsgevonden, in een andere lidstaat nogmaals
worden uitgevoerd, minimale voorwaarden vast te stellen voor
de vervaardiging, de invoer uit derde landen en de verleningvan de desbetreffende vergunning.
(27)Het isvan belang dat in de lids taten het toezicht en de controleop de vervaardiging van geneesmiddelen worden uitgeoefenddoor een persoon wiens kwalificatie aan minimumeisen voldoet.
(28)Alvorenseen vergunning voor het in de handel brengen van eenimmunologisch geneesmiddel of van een geneesmiddel op basisvan menselijk bloed of menselijk plasma kan worden afgegeven,moet de fabrikant aantonen dat hij in staat is continu de homo-
geniteit van de partijen te waarborgen. Hij moet, wat
geneesmiddelen op basis van menselijk bloed of van menselijkplasma betreft, bovendien aantonen, voorzover de stand van dewetenschap zulks mogelijk maakt, dat er geen specifieke viralebesmetting is.
(29)De voorwaarden voor het afleveren van geneesmiddelen aan hetpubliek dienen te worden geharmoniseerd.
(30)In dat opzicht heeft eenieder die zich in de Gemeenschapverplaatst, het recht een redelijke hoeveelheid rechtmatigverkregen geneesmiddelen voor eigen gebruik mee te nemen.Het moet ook voor een in een lidstaat gevestigd persoon moge-
lijk zijn zich voor persoonlijk gebruik een redelijke hoeveelheid
geneesmiddelen uit een andere lidstaat te laten toezenden
(31)KrachtensVerordening (EEG) nr. 2309/93 zijn bepaalde genees -middelen aan een communautaire vergunning voor het in dehandel brengen ervan onderworpen. In dit verband moet hetwettelijke regime voor het afleveren van geneesmiddelen ondercommunautaire vergunning voor het in de handel brengenworden vastgesteld. Derhalve moeten de criteria worden bepaald
op grond waarvan de communautaire besluiten zullen worden
genomen.
(32)Derhalve moeten in eerste instantie, uitgaande van de terzakereeds door de Raad van Europa vastgestelde beginselen en vande harmonisatiewerkzaamheden in het kader van de VerenigdeNatiesmet betrekking tot verdovende middelen en ps ychotropestoffen, de basisbeginselen van het wettelijke regime voor hetafleveren van geneesmiddelen in de Gemeenschap of in de
betrokken lidstaat worden geharmoniseerd.
(33)De bepalingen met betrekking tot de verstrekking van genees-middelen doen geen afbreuk aan die van de nationale
regelingen van sociale zekerheid betreffende de terugbetaling ofde betaling van aan een recept onderworpen geneesmiddelen.
(34)Talrijke groothandelsverrichtingen op het gebied van geneesmid-delen voor menselijk gebruik kunnen gelijktijdig verscheidenelidstaten bestrijken.
(35)Controle dient te worden uitgeoefend op de gehele distributie-keten van geneesmiddelen, van de fabricage of de invoer ervanin de Gemeenschap tot de aflevering aan het publiek, om tewaarborgen dat de geneesmiddelen onder passende voorwaardenworden bewaard, vervoerd en behandeld. De daartoe vast te
stellen voorschriften zullen het uit de handel nemen van ondeug-
delijke producten aanzienlijk vergemakkelijken en zullen hetmogelijk maken doeltreffender op te treden tegen namaak.
(36)Ieder die aan de groothandel in geneesmiddelen deelneemt, moeteen bijzondere vergunning bezitten. Apothekersen pers onen diegemachtigd zijn geneesmiddelen aan het publiek af te leveren enzich tot die activiteit beperken, dienen te worden ontheven vandeze vergunningsplicht. Apothekers en personen die gemachtigd2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 6
▼B
zijn geneesmiddelen aan het publiek af te leveren, moeten een
register van de tot inslag van geneesmiddelen leidende transac-tiesbijhouden teneinde de controle op de gehele
distributieketen van geneesmiddelen mogelijk te maken.
(37)Aan de vergunning moeten bepaalde essentiële eisen worden
verbonden, op de naleving waarvan de betrokken lidstaat dienttoe te zien. Iedere lidstaat moet de door de andere lidstatenverleende vergunningen erkennen.
(38)Sommige lidstaten leggen bepaalde „verplichtingen inzake open-
bare dienstverlening” op aan groothandelaren die
geneesmiddelen leveren aan apothekers en aan personen diegemachtigd zijn geneesmiddelen aan het publiek af te leveren.Deze lidstaten moeten die verplichtingen kunnen blijventoepassen ten aanzien van de op hun grondgebied gevestigde
groothandelaren. Zij moeten die verplichtingen ook kunnen
toepassen ten aanzien van groothandelaars uit andere lidstaten,op voorwaarde dat zij hun geen strengere verplichtingenopleggen dan aan hun eigen groothandelaren en voorzover dezeverplichtingen omwille van de bescherming van de volksgezond-heid alsgerechtvaardigd kunnen worden bes chouwd en in
verhouding staan tot het doel van deze bescherming.
(39)Het iswens elijk nader aan te geven op welke wijze de etikette-
ring dient te geschieden en de bijsluiter dient te wordenopgesteld.
(40)De voorschriften inzake de voorlichting van patiënten moeten degebruikers een hoog beschermingsniveau bieden, dat wil zeggen
dat zij aan de hand van volledige en begrijpelijke informatie een
juist gebruik van de geneesmiddelen mogelijk moeten maken.
(41)Het in de handel brengen van geneesmiddelen waarvan de etiket-tering en de bijsluiter aan deze richtlijn voldoen, mag niet omredenen die verband houden met de etikettering of de bijsluiterworden verboden of verhinderd.
(42)Deze richtlijn loopt niet vooruit op de toepassing van de maat-regelen welke krachtensRichtlijn 84/450/EEG van de Raad van10 september 1984 betreffende het nader tot elkaar brengen vande wettelijke en bestuursrechtelijke bepalingen der lidstateninzake misleidende reclame (
1) worden genomen.
(43)Alle lidstaten hebben bovendien bijzondere maatregelen betref-
fende geneesmiddelenreclame getroffen. Deze maatregelen
verschillen onderling. Deze verschillen van invloed op dewerking van de interne markt omdat reclame die in de enelidstaat wordt verbreid, consequenties kan hebben in de anderelidstaten.
(44)KrachtensRichtlijn 89/552/EEG van de Raad van 3 oktober
1989 betreffende de coördinatie van bepaalde wettelijke en
bestuursrechtelijke bepalingen in de lidstaten inzake de uitoefe-ning van televisieomroepactiviteiten (
2) istelevis iereclame
verboden voor geneesmiddelen die in de lidstaat onder debevoegdheid waarvan de televisieomroeporganisatie valt, uitslui-
tend op medisch recept verkrijgbaar zijn. Dit beginsel dient te
worden veralgemeend door het ook voor andere media te latengelden.
(45)In een buitensporige en ondoordachte vorm gebrachte publieks-reclame voor geneesmiddelen die zonder medisch recept kunnenworden afgeleverd, kan van invloed zijn op de volksgezondheid.
Deze reclame, voorzover zij istoeges taan, moet bijgevolg
voldoen aan bepaalde essentiële criteria die nader dienen teworden omschreven.2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 7
(1) PB L 250 van 19.9.1984, blz. 17. Richtlijn gewijzigd bij Richtlijn 97/55/EG
(PB L 290 van 23.10.1997, blz. 18).
(2) PB L 298 van 17.10.1989, blz. 23. Richtlijn gewijzigd bij Richtlijn 97/36/
EG (PB L 202 van 30.7.1997, blz. 60).
▼B
(46)Bovendien moet het uitdelen van gratismons tersaan het publiek
voor verkoopbevorderende doeleinden worden verboden.
(47)Reclame voor geneesmiddelen die is gericht op personen die
gemachtigd zijn om deze voor te schrijven of af te leveren,
draagt tot de voorlichting van deze personen bij. Dergelijke
reclame dient evenwel te worden onderworpen aan strenge voor-waarden en aan een doeltreffende controle, waarbij met namewordt aangehaakt bij de werkzaamheden die in het kader vande Raad van Europa zijn verricht.
(48)Geneesmiddelenreclame moet aan afdoend en doeltreffendtoezicht worden onderworpen. Het isdiens tig daarbij uit te gaanvan de toezichtmechanismen die bij Richtlijn 84/450/EEG zijn
ingesteld.
(49)Artsenbezoekers vervullen bij de afzetstimulering van genees-
middelen een belangrijke rol. Hun moeten derhalve bepaalde
verplichtingen worden opgelegd, in het bijzonder de verplichting
aan de bezochte persoon een samenvatting van de kenmerkenvan het product ter hand te stellen.
(50)Personen die gemachtigd zijn om geneesmiddelen voor teschrijven, moeten in staat zijn deze taken volkomen objectief teverrichten zonder te worden beinvloed door rechtstreekse ofonrechtstreekse financiële stimulansen.
(51)Er moet worden toegestaan, mits aan bepaalde beperkende voor-waarden isvoldaan, dat aan pers onen die gemachtigd zijngeneesmiddelen voor te schrijven of af te leveren, gratismonsters van geneesmiddelen worden verstrekt teneinde hen in
staat te stellen met nieuwe geneesmiddelen vertrouwd te geraken
en ervaring met het gebruik ervan te verkrijgen.
(52)Het is, daar waar personen die gemachtigd zijn om geneesmid-delen voor te schrijven of af te leveren, dienen te beschikkenover neutrale en objectieve informatiebronnen met betrekkingtot de geneesmiddelen die in de handel zijn, de taak van delidstaten, afhankelijk van hun bijzondere situatie, passende maat-regelen ter zake te nemen.
(53)Elke onderneming die geneesmiddelen vervaardigt of invoert,moet beschikken over een dienst die het mogelijk maakt te waar-
borgen dat alle informatie die over een geneesmiddel wordt
verstrekt, met de goedgekeurde gebruiksvoorwaarden in overeen-stemming is.
(54)Teneinde de veiligheid van geneesmiddelen bij het gebruik blij-vend te waarborgen moet ervoor worden gezorgd dat desystemen voor geneesmiddelenbewaking in de Gemeenschapvoortdurend worden aangepast aan de vorderingen op het gebiedvan wetenschap en techniek.
(55)Er dient rekening te worden gehouden met wijzigingen tengevolge van een internationale harmonisatie van definities,terminologie en technologische ontwikkelingen op het gebied
van de geneesmiddelenbewaking.
(56)Het toenemende gebruik van elektronische netwerken voor de
communicatie van informatie over bijwerkingen van in de
Gemeenschap in de handel gebrachte geneesmiddelen is bedoeld
om het mogelijk te maken dat de bevoegde instanties tegelijker-tijd over dezelfde informatie beschikken.
(57)Het isin het belang van de Gemeens chap ervoor te zorgen datde systemen voor geneesmiddelenbewaking voor centraal toege-laten geneesmiddelen en via andere procedures toegelatengeneesmiddelen verenigbaar zijn.
(58)De houdersvan vergunningen voor het in de handel brengendienen pro-actief verantwoordelijk te zijn voor de lopendegeneesmiddelenbewaking bij de door hen in de handel gebrachtegeneesmiddelen.2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 8
▼B
(59)De voor de uitvoering van deze richtlijn vereiste maatregelen
moeten worden vastgesteld overeenkomstig Besluit 1999/468/
EG van de Raad van 28 juni 1999 tot vastelling van de voor-waarden voor de uitoefening van de aan de Commissieverleende uitvoeringsbevoegdheden (
1).
(60)De Commissie moet worden gemachtigd in bijlage I, teneindedeze aan te passen aan de vooruitgang van de wetenschap envan de techniek, elke daartoe benodigde wijziging aan tebrengen.
(61)Deze richtlijn laat de verplichtingen van de lidstaten wat deomzettingstermijnen van de in bijlage II, deel B, vermelde richt-lijnen betreft, onverlet,
HEBBEN DE VOLGENDE RICHTLIJN VASTGESTELD:
TITEL I
DEFINITIES
Artikel 1
Voor de doeleinden van de onderhavige richtlijn wordt verstaan onder:
1.Farmaceutische specialiteit:
elk tevoren bereid geneesmiddel dat onder een speciale benaming
en in een bijzondere verpakking in de handel wordt gebracht.
2.Geneesmiddel:
elke enkelvoudige of samengestelde substantie, aangediend als
hebbende therapeutische of profylactische eigenschappen metbetrekking tot ziekten bij de mens.
Elke enkelvoudige of samengestelde substantie, die aan de mens
toegediend kan worden teneinde een medische diagnose te stellenof om fysiologische functies bij de mens te herstellen, te verbeterenof te wijzigen, wordt eveneens als geneesmiddel beschouwd.
3.Substantie:
elke stof, ongeacht haar oorsprong zijnde:
— menselijke oorsprong, zoals:
menselijk bloed en daarvan afgeleide producten;
— dierlijke oorsprong, zoals:
micro-organismen, gehele dieren, delen van organen, afschei-
dingsproducten van dieren, toxinen, door extractie verkregensubstanties, van bloed afgeleide producten;
— plantaardige oorsprong, zoals:
micro-organismen, planten, delen van planten, plantaardige
afscheidingsproducten, door extractie verkregen substanties;
— chemische oorsprong, zoals:
elementen, natuurlijke chemische stoffen en chemische
producten verkregen door omzetting of synthese.
4.Immunologisch geneesmiddel:
elk geneesmiddel bestaande uit vaccins, toxinen, serums of aller-
genen:
a) de vaccins, toxinen of serums omvattend met name:
i) de stoffen die worden gebruikt om een actieve immuniteit
teweeg te brengen zoalshet choleravaccin, het B.C.G.-vaccin, de vaccinstegen poliomyelitisen pokken;
ii) de stoffen die worden gebruikt om immuniteit vast te
stellen; deze stoffen omvatten met name tuberculine enPPD-tuberculine, de Schick- en Dick-toxinen, brucelline;2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 9
(1) PB L 184 van 17.7.1999, blz. 23.
▼B
iii) de stoffen die worden gebruikt om een passieve immuniteit
teweeg te brengen zoalshet difterie-antitoxine, de globu-linen tegen pokken en tegen lymfocytosis;
b) de allergene producten, zijnde elk geneesmiddel, bestemd om
een specifieke en verworven wijziging in de immunologische
reactie op een allergie veroorzakend agens vast te stellen of
teweeg te brengen.
5.Homeopathisch geneesmiddel:
elk geneesmiddel dat volgens een in de Europese Farmacopee of,
bij ontstentenis daarvan, in de thans in de lidstaten officieelgebruikte farmacopees beschreven homeopathisch fabricageprocédéwordt verkregen uit homeopathische grondstoffen genoemdeproducten, substanties of mengsels.
Een homeopathisch geneesmiddel kan ook verscheidene werkzame
bestanddelen bevatten.
6.Radiofarmaceuticum:
elk geneesmiddel dat, wanneer het gebruiksklaar is, een of meer
radionucliden (radioactieve isotopen) bevat, welke daarin voor
medische doeleinden is, respectievelijk zijn geïncorporeerd.
7.Radionuclidegenerator:
elk systeem dat een gebonden ouder-radionuclide bevat waaruit een
dochter-radionuclide ontstaat, verkregen door elutie of enige anderemethode en die in een radiofarmaceuticum wordt gebruikt.
8.Radionuclidekit:
elk preparaat dat moet worden gereconstrueerd of gecombineerd
met radionucliden in het uiteindelijke radiofarmaceuticum, door-gaansvóór de toediening ervan.
9.Radionuclideuitgangsstof:
elke andere radionuclide voor het radioactief labelen van een
andere stof, vóór de toediening ervan.
10.Uit menselijk bloed ofvan menselijk plasma bereid geneesmiddel:
geneesmiddel op basis van bloedbestanddelen die door openbare en
particuliere bedrijven op industriële wijze worden bereid; tot ditgeneesmiddel behoren inzonderheid albumine, stollingsfactoren enimmoglobulinen van menselijke oorsprong.
11.Bijwerking:
een reactie op een geneesmiddel die schadelijk en onbedoeld is en
die optreedt bij doses die normaal bij de mens voor de profylaxe,
diagnose of behandeling van een ziekte of voor het herstel, de
correctie of de wijziging van een fysiologische functie wordengebruikt.
12.Ernstige bijwerking:
een bijwerking die tot de dood leidt, levensgevaar oplevert, opne-
ming in een ziekenhuisof een verlenging van een verblijf in eenziekenhuis vereist, blijvende of significante invaliditeit of arbeids-ongeschiktheid veroorzaakt of een aangeboren afwijking/
geboorteafwijking is.
13.Onverwachte bijwerking:
een bijwerking waarvan de aard, de ernst of het gevolg niet
verenigbaar ismet de s amenvatting van de kenmerken van hetproduct.
14.Periodiek veiligheidsverslag:
het periodieke verslag met de in artikel 104 vermelde gegevens.
15.Veiligheidsonderzoek na toelating:
een farmaco-epidemiologisch onderzoek of een klinische proef die
overeenkomstig de voorwaarden van de vergunning voor het in dehandel brengen wordt uitgevoerd teneinde een gevaar voor de2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 10
▼B
veiligheid in verband met een toegelaten geneesmiddel te specifi-
ceren of te kwantificeren.
16.Misbruik van geneesmiddelen:
een aanhoudend of incidenteel opzettelijk overmatig gebruik van
geneesmiddelen dat gepaard gaat met schadelijke lichamelijke ofpsychische effecten.
17.Groothandel in geneesmiddelen:
iedere activiteit die erin bestaat geneesmiddelen aan te schaffen, te
houden, te leveren of uit te voeren, uitgezonderd het verstrekken
van geneesmiddelen aan het publiek; deze activiteiten worden
verricht met fabrikanten of hun depothouders, met importeurs, metandere groothandelaarsof met apothekersen pers onen die in debetrokken lidstaat gemachtigd of gerechtigd zijn geneesmiddelenaan het publiek af te leveren.
18.Verplichting inzake openbare dienstverlening:
de aan groothandelaarsopgelegde verplichting om permanent over
een assortiment geneesmiddelen te beschikken waarmee in debehoeften van een bepaald geografisch gebied kan worden voor-zien en om in dit gehele gebied bestellingen op zeer korte termijnaf te leveren.
19.Medisch recept:
elk recept voor geneesmiddelen dat uitgaat van een daartoe gerech-
tigd beoefenaar.
20.Benaming van het geneesmiddel:
de benaming, die een fantasienaam of een algemene of weten-
schappelijke benaming kan zijn, vergezeld van een merk of vande naam van de fabrikant; bij gebruik van een fantasienaam mag
geen verwarring ontstaan met de algemene benaming.
21.Algemene benaming:
de door de Wereldgezondheidsorganisatie aanbevolen algemene
internationale benaming of, bij ontstentenis daarvan, de gangbarealgemene benaming.
22.Concentratie van het geneesmiddel:
het gehalte aan werkzame stoffen, uitgedrukt in hoeveelheid per
doserings-, volume- of gewichtseenheid, naar gelang van depresentatie.
23.Primaire verpakking:
het recipiënt of enige andere verpakkingsvorm die rechtstreeks met
het geneesmiddel in aanraking komt.
24.Buitenverpakking:
de verpakking waarin de primaire verpakking wordt geplaatst.
25.Etikettering:
de vermeldingen op de buitenverpakking of op de primaire verpak-
king.
26.Bijsluiter:
het blaadje met informatie ten behoeve van de gebruiker, dat het
geneesmiddel vergezelt.
27.Bureau:
het EuropeesBureau voor de genees middelenbeoordeling, opge-
richt bij Verordening (EEG) nr. 2309/93.
28.Risico voor de volksgezondheid:
elk risico verbonden met de kwaliteit, de veiligheid en de werk-
zaamheid van het geneesmiddel.2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 11
▼B
TITEL II
TOEPASSINGSGEBIED
Artikel 2
De bepalingen van de onderhavige richtlijn zijn van toepassing op
industrieel vervaardigde geneesmiddelen voor menselijk gebruik,
bestemd om in de lidstaten in de handel te worden gebracht.
Artikel 3
Deze richtlijn is niet van toepassing op:
1. geneesmiddelen die in de apotheek volgens medisch recept voor een
bepaalde patiënt worden bereid, algemeen Formula magistralis
geheten;
2. geneesmiddelen die in de apotheek overeenkomstig de aanwijzingen
van de farmacopee worden bereid en voor verstrekking rechtstreeksaan de klanten van die apotheek zijn bestemd, algemeen Formula
officinalis geheten;
3. geneesmiddelen die voor proeven in het kader van onderzoek en
ontwikkeling zijn bestemd;
4. tussenproducten die voor latere verwerking door een bevoegd fabri-
kant zijn bestemd;
5. radionucliden die in de vorm van verzegelde bronnen worden
gebruikt;
6. volledig bloed, plasma of bloedcellen, van menselijke oorsprong.
Artikel 4
1. In geen enkele bepaling van deze richtlijn wordt afgeweken van
de communautaire voorschriften met betrekking tot de stralingsbescher-
ming van personen die medisch worden onderzocht of behandeld ofvan de communautaire voorschriften tot vaststelling van de fundamen-tele veiligheidsvoorschriften voor de bescherming van de gezondheidvan de bevolking en van werknemers tegen de aan ioniserende stralingverbonden gevaren.
2. Deze richtlijn laat Besluit 86/346/EEG (
1) onverlet.
3. De bepalingen van deze richtlijn laten de bevoegdheden van de
autoriteiten van de lidstaten onverlet, zowel ten aanzien van de vast-stelling van de prijzen van de geneesmiddelen als ten aanzien van deopneming van de geneesmiddelen in het toepassingsgebied van denationale ziekteverzekeringsstelsels op basis van gezondheids-, econo-
mische en sociale overwegingen.
4. Deze richtlijn laat de toepassing van de nationale wetgeving
waarbij de verkoop, de verstrekking of het gebruik van geneesmiddelen
alsanticonceptivum of abortivum wordt verboden of beperkt, onverlet.
De lidstaten delen de desbetreffende nationale wetgeving aan deCommissie mede.
Artikel 5
Een lidstaat mag, overeenkomstig de van kracht zijnde wetgeving en
om te voorzien in speciale behoeften, de bepalingen van de onderha-
vige richtlijn niet van toepassing verklaren op geneesmiddelen die
worden geleverd naar aanleiding van een bonafide bestelling op eigeninitiatief van een officieel erkend beroepsbeoefenaar in de gezond-heidszorg, en die worden bereid volgens zijn specificaties en bestemdzijn voor gebruik door zijn eigen patiënten onder zijn rechtstreekse,persoonlijke verantwoordelijkheid.2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 12
(1) PB L 207 van 30.7.1986, blz. 1.
▼B
TITEL III
HET IN DE HANDEL BRENGEN
HOOFDSTUK 1
Vergunning voor het in de handel brengen
Artikel 6
1. Een geneesmiddel mag in een lidstaat slechts in de handel worden
gebracht wanneer door de bevoegde autoriteit van die lidstaat eenvergunning voor het in de handel brengen isafgegeven overeenkoms tigdeze richtlijn of een vergunning isafgegeven overeenkoms tig Verorde-
ning (EEG) nr. 2309/93.
2. De in lid 1 vermelde vergunning iseveneensvereis t voor genera-
toren van radionucliden, kits van radionucliden, uitgangsstoffen voorradiofarmaceutica van radionucliden en industrieel bereide radiofarma-
ceutica.
Artikel 7
Een vergunning voor het in de handel brengen isniet vereis t voor een
radiofarmaceuticum dat bereid wordt op het ogenblik van gebruik door
een persoon of instelling die, overeenkomstig de nationale wetgeving,gerechtigd isdergelijke genees middelen te gebruiken in een erkendcentrum voor gezondheidszorg en uitsluitend op basis van goedge-keurde radionuclidegeneratoren, radionuclidekitsofradionuclideuitgangsstoffen, in overeenstemming met de voorschriften
van de fabrikant.
Artikel 8
1. Ter verkrijging van een vergunning voor het in de handel brengen
van een geneesmiddel die niet is voorzien in een bij Verordening
(EEG) nr. 2309/93 ingestelde procedure, moet een aanvraag wordeningediend bij de bevoegde autoriteit van de lidstaat.
2. Een vergunning voor het in de handel brengen mag slechts aan
een in de Gemeenschap gevestigde aanvrager worden afgegeven.
3. Bij de aanvraag moeten de navolgende gegevensen bes cheiden
worden gevoegd, gepresenteerd overeenkomstig bijlage I:
a) naam of handelsnaam en woonplaats of maatschappelijke zetel van
de aanvrager en, in voorkomend geval, van de fabrikant;
b) benaming van het geneesmiddel;
c) kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling van alle bestanddelen
van het geneesmiddel in algemeen gebruikelijke termen zonderbruto chemische formules, en, wanneer deze benaming bestaat,onder de algemene internationale benaming die door de Wereldge-zondheidsorganisatie is aanbevolen;
d) beschrijving van de fabricagewijze;
e) therapeutische indicaties, contra-indicaties en bijwerkingen;
f) dosering, farmaceutische vorm, wijze van gebruik en wijze van
toediening en vermoedelijke houdbaarheid;
g) indien van toepassing, de redenen voor voorzorgs- en veiligheids-
maatregelen die bij de opslag van het geneesmiddel, de toedieningvan het geneesmiddel aan de patiënt en de verwijdering van afval-producten moeten worden genomen, alsmede de gegevens omtrent
mogelijke risico's die het geneesmiddel voor het milieu kan
inhouden;
h) beschrijving van de door de fabrikant toegepaste controlemethoden
(kwalitatieve en kwantitatieve analyse van de bestanddelen en vanhet eindproduct, bijzondere proeven, bijvoorbeeld steriliteitsproeven,proeven voor het opsporen van koortsverwekkende substanties,onderzoek naar zware metalen, houdbaarheidsproeven, biologische2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 13
▼B
en giftigheidsproeven, controles op de tussenproducten van de
vervaardiging);
i) resultaten van de proeven:
— van fysisch-chemische, biologische of microbiologische aard,
— van toxicologische en farmacologische aard,— van klinische aard;
j) een samenvatting van de kenmerken van het product overeenkom-
stig artikel 11, één of meer monsters of maquettes van de
buitenverpakking en van de primaire verpakking van het genees-
middel en de bijsluiter;
k) document waaruit blijkt dat de fabrikant in zijn land vergunning is
verleend om geneesmiddelen te vervaardigen;
l) een kopie van elke, in een andere lidstaat of in een derde land voor
het geneesmiddel verkregen vergunning voor het in de handel
brengen, alsmede een lijst van de lidstaten waar de in overeenstem-
ming met deze richtlijn ingediende aanvraag voor een vergunning inbehandeling is; een kopie van de samenvatting van de kenmerkenvan het product die overeenkomstig artikel 11 door de aanvrager isingediend, respectievelijk overeenkomstig artikel 21 door debevoegde autoriteit van de lidstaat is goedgekeurd; een kopie van
de bijsluiter die overeenkomstig artikel 59 is voorgelegd of door de
bevoegde autoriteit van de lidstaat overeenkomstig artikel 61 isgoedgekeurd; bijzonderheden omtrent elke in de Gemeenschap ofin een derde land genomen besluit waarbij een vergunning wordtgeweigerd en de redenen van deze besluiten.
Deze gegevensdienen geregeld te worden bijgewerkt.
Artikel 9
Afgezien van de in artikel 8 en in artikel 10, lid 1, vermelde voor-
waarden moet een aanvraag om een vergunning voor het in de handel
brengen van een radio-nuclidegenerator eveneensde volgende gege-
vensen bes cheiden bevatten:
— een algemene beschrijving van het systeem tezamen met een gede-
tailleerde beschrijving van de bestanddelen ervan die van invloed
kunnen zijn op de samenstelling of de kwaliteit van het dochter-nuclidepreparaat,
— kwalitatieve en kwantitatieve gegevensvan de elutie of van het
sublimaat.
Artikel 10
1. In afwijking van artikel 8, lid 3, onder i), en onverminderd het
recht met betrekking tot de bescherming van de industriële en commer-
ciële eigendom:
a) is de aanvrager niet gehouden de resultaten van de toxicologische,
farmacologische en klinische proeven te verschaffen, wanneer hijkan aantonen dat:
i) hetzij het geneesmiddel in wezen gelijkwaardig is aan een
geneesmiddel dat in de lidstaat waarop de aanvraag betrekkingheeft, istoegelaten en dat de houder van de vergunning voor
het in de handel brengen van het oorspronkelijke geneesmiddel
erin heeft toegestemd dat, met het oog op de behandeling van debetrokken aanvraag, de toxicologische, farmacologische en/ofklinische documentatie in het dossier van het oorspronkelijkegeneesmiddel wordt benut,
ii) hetzij het bestanddeel of de bestanddelen van het geneesmiddel
reeds lang in de medische praktijk wordt, respectievelijk worden
gebruikt en een erkende werkzaamheid alsmede een aanvaard-baar veiligheidsniveau biedt, respectievelijk bieden, zulks doormiddel van een gedetailleerde wetenschappelijke bibliografie,
iii) hetzij het geneesmiddel in wezen gelijkwaardig is aan een
geneesmiddel dat al minstens zes jaar volgens de geldendecommunautaire bepalingen in de Gemeenschap is toegelaten en2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 14
▼B
dat in de lidstaat waarop de aanvraag betrekking heeft, in de
handel wordt gebracht; deze periode wordt op tien jaar gebrachtalshet gaat om een met behulp van hoogwaardige technieken
vervaardigd geneesmiddel dat is toegelaten krachtens de bij
artikel 2, lid 5, van Richtlijn 87/22/EEG van de Raad (
1) inge-
stelde procedure; bovendien kan een lidstaat deze periodeeveneenstot tien jaar verlengen bij één enkel bes luit dat betrek-king heeft op alle op zijn grondgebied in de handel gebrachte
geneesmiddelen, als die lidstaat zulks om redenen van volksge-
zondheid noodzakelijk acht. De lidstaten hebben demogelijkheid de periode van zes jaar niet toe te passen na devervaldatum van een octrooi dat het oorspronkelijke genees-middel beschermde.
Evenwel dienen, in het geval waarin het geneesmiddel bestemd
isvoor een ander therapeutis ch gebruik of dient te worden
toegediend langsandere wegen dan wel in andere dos esdan deandere in de handel zijnde geneesmiddelen, de resultaten vangeëigende toxicologische, farmacologische en/of klinischeproeven te worden verschaft;
b) dienen met betrekking tot een nieuw geneesmiddel met bekende,
doch niet eerder met therapeutisch oogmerk samengevoegdebestanddelen de resultaten van toxicologische, farmacologische enklinische proeven met betrekking tot de samenvoeging te worden
overgelegd, zonder dat het noodzakelijk isde documentatie betref-
fende ieder afzonderlijk bestanddeel te verschaffen.
2. Bijlage I is van overeenkomstige toepassing bij de verstrekking
krachtenslid 1, punt a), ii), van een gedetailleerde wetens chappelijkebibliografie.
Artikel 11
De samenvatting van de kenmerken van het product bevat de volgende
inlichtingen:
1. benaming van het geneesmiddel;
2. kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling wat werkzame
stoffen en bestanddelen van het excipiëns betreft waarvan dekennis onmisbaar is voor de juiste toediening van het genees-middel; de door de Wereldgezondheidsorganisatie aanbevolen
algemene internationale benamingen, wanneer zulke benamingen
bestaan, dan wel, bij het ontbreken daarvan, de algemeen gebrui-kelijke benamingen, of de scheikundige benamingen moetenworden gebruikt;
3. farmaceutische vorm;4. farmacologische eigenschappen en, voorzover nuttig voor de
therapeutische toepassing, farmacokinetische elementen;
5. klinische gegevens:
5.1. therapeutische indicaties,
5.2. contra-indicaties,5.3. bijwerkingen (frequentie en ernst),5.4. bijzondere voorzorgen bij gebruik en, voor immunologische
geneesmiddelen, bijzondere voorzorgen die moeten worden
getroffen door degenen die met immunologische geneesmiddelenomgaan en door degenen die deze aan patiënten toedienenalsmede voorzorgen die eventueel door de patiënt moeten wordengetroffen,
5.5. gebruik tijdenszwangers chap en lactatie,
5.6. interacties met andere geneesmiddelen en andere interacties,2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 15
(1) PB L 15 van 17.1.1987, blz. 38. Richtlijn ingetrokken bij Richtlijn 93/41/
EEG (PB L 214 van 24.8.1993, blz. 40).
▼B
5.7. dosering en wijze van gebruik voor volwassenen en, voorzover
noodzakelijk, voor kinderen,
5.8. overdosering (symptomen, spoedbehandeling tegengiffen),5.9. bijzondere waarschuwingen,5.10. invloed op de bekwaamheid om een voertuig te besturen en
machineste gebruiken;
6. farmaceutische gegevens:
6.1. voornaamste onverenigbaarheden,6.2. houdbaarheid, zo nodig na reconstitutie van het geneesmiddel of
wanneer de primaire verpakking voor het eerst wordt geopend,
6.3. bijzondere voorzorgsmaatregelen bij opslag,6.4. aard en inhoud van de primaire verpakking,6.5. bijzondere voorzorgsmaatregelen bij de verwijdering van niet
gebruikte geneesmiddelen of van van die geneesmiddelen afge-leide afvalstoffen, indien van toepassing;
7. naam of handelsnaam en woonplaats of maatschappelijke zetel
van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen;
8. voor radiofamaceutica, alle nadere gegevensover de interne s tra-
lingsdosimetrie;
9. voor radiofarmaceutica, bijkomende gedetailleerde voorschriften
voor extempore -bereiding en de kwaliteitscontrole van deze
bereiding, alsmede, waar dienstig, de maximale opslagtijd gedu-rende welke elke intermediaire bereiding, zoalseen elutie of hetgebruiksklare radiofarmaceuticum, voldoet aan de erop betrek-king hebbende specificaties.
Artikel 12
1. De lidstaten treffen de nodige maatregelen om te bewerkstelligen
dat de in artikel 8, lid 3, punten h) en i), en in artikel 10, lid 1,genoemde bescheiden en gegevens die bij de bevoegde autoriteiten
worden ingediend, worden opgesteld door deskundigen die de vereiste
technische capaciteiten of beroepskwalificaties bezitten. Dezebescheiden en gegevens worden door de deskundigen ondertekend.
2. Naar gelang van hun kwalificatieshebben de des kundigen tot
taak:
a) de werkzaamheden te verrichten waarvoor zij wetenschappelijke
vorming bezitten (analyse, farmacologie en soortgelijke proefonder-vindelijke wetenschappen, klinisch onderzoek), en de verkregen
kwalitatieve en kwantitatieve resultaten objectief te beschrijven;
b) hun bevindingen overeenkomstig bijlage I te beschrijven en met
name te verklaren:
— wat de analist betreft, of het geneesmiddel overeenkomt met de
opgegeven samenstelling en daarbij de controlemethoden welke
door de fabrikant zullen worden toegepast, te rechtvaardigen,
— wat de farmacoloog of de specialist met een soortgelijke compe-
tentie op het gebied van het uitvoeren van proeven betreft, watde giftigheid van het geneesmiddel is en welke farmacologischeeigenschappen werden geconstateerd,
— wat de clinicusbetreft, of hij bij degenen die met het genees -
middel werden behandeld, de werking heeft kunnen waarnemenwelke beantwoordt aan de inlichtingen die krachtensde artikelen8 en 10 door de aanvrager worden gegeven, of het geneesmiddel
goed wordt verdragen, welke dosering hij aanraadt en wat de
eventuele contra-indicatiesen bijwerkingen zijn;
c) wanneer gebruik wordt gemaakt van de gedetailleerde wetenschap-
pelijke bibilografie, bedoeld in artikel 10, lid 1, punt a), ii), zulkste rechtvaardigen.2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 16
▼B
3. Het dossier dat de aanvrager aan de bevoegde autoriteiten over-
legt, moet mede de uitvoerige verslagen van de deskundigen bevatten.
HOOFDSTUK 2
Voor homeopathische geneesmiddelen geldende bijzondere bepa-
lingen
Artikel 13
1. De lidstaten zien erop toe dat de in de Gemeenschap vervaardigde
en aldaar in de handel gebrachte homeopathische geneesmiddelen over-eenkomstig de artikelen 14, 15 en 16 worden geregistreerd of wordentoegelaten, behalve wanneer deze geneesmiddelen vallen onder eenregistratie of vergunning, verleend overeenkomstig de nationale wetge-ving tot en met 31 december 1993 (en onafhankelijk van de verlenging
van deze registratie of vergunning na deze datum). Elke lidstaat houdt
naar behoren rekening met de door een andere lidstaat reeds geschiederegistraties, respectievelijk met de door deze reeds afgegeven vergun-ningen.
2. Een lidstaat mag ervan afzien een speciale vereenvoudigde proce-
dure voor registratie van de in artikel 14 bedoelde homeopathischegeneesmiddelen in te voeren. De lidstaat stelt de Commissie daarvanin kennis. Die lidstaat dient dan het gebruik van door andere lidstatenovereenkomstig de artikelen 14 en 15 geregistreerde geneesmiddelen
op zijn grondgebied toe te staan.
Artikel 14
1. Aan een speciale vereenvoudigde registratieprocedure mogen
slechts homeopathische geneesmiddelen worden onderworpen die aan
alle volgende voorwaarden voldoen:
— het geneesmiddel is voor oraal of voor uitwendig gebruik bestemd,
— er isnoch op het etiket noch in de informatie betreffende het
geneesmiddel een specifieke therapeutische indicatie vermeld,
— de verdunningsgraad is zodanig dat de onschadelijkheid van het
geneesmiddel gegarandeerd is; in het bijzonder mag het preparaat
niet meer dan één deel per 10 000 van de oertinctuur bevatten enniet meer dan één honderdste van de kleinste, eventueel in de allo-pathische geneeskunde gebruikte dosis voor de werkzame stoffenwaarvan de aanwezigheid in een allopathisch geneesmiddel metzich brengt dat een medisch recept moet worden overgelegd.
De lidstaten bepalen bij de registratie hoe het geneesmiddel met betrek-
king tot de aflevering wordt ingedeeld.
2. De criteria en procedurevoorschriften van artikel 4, lid 4, van
artikel 17, lid 1, en van de artikelen 22 tot en met 26, 112, 116 en125 zijn, met uitzondering van de bepalingen betreffende het bewijsvan therapeutische werking, van overeenkomstige toepassing op despeciale vereenvoudigde registratieprocedure voor homeopathische
geneesmiddelen.
3. Het bewijs van therapeutische werking wordt niet geëist voor
homeopathische geneesmiddelen die overeenkomstig lid 1 van hetonderhavige artikel worden geregistreerd of, in voorkomend geval,
worden toegelaten volgensartikel 13, lid 2.
Artikel 15
Het verzoek om een speciale vereenvoudigde registratie mag betrek-
king hebben op een reeksgenees middelen die van dezelfde
homeopathische grondstof of grondstoffen zijn afgeleid. Teneinde inhet bijzonder de farmaceutische kwaliteit en de homogeniteit van dechargesvan deze genees middelen aan te tonen, gaat dit verzoek verge-zeld van de volgende documenten:
— de wetenschappelijke benaming of een andere in een farmacopee
voorkomende benaming van de homeopathische grondstof of grond-2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 17
▼B
stoffen, onder vermelding van de verschillende te registreren toedie-
ningswijzen, farmaceutische vormen en verdunningsgraden,
— een dossier waarin wordt beschreven hoe de homeopathische grond-
stof of grondstoffen wordt, respectievelijk worden verkregen en
gecontroleerd en waarin het homeopathische karakter door eengedegen bibliografie wordt geschraagd,
— het fabricage- en controledossier voor elke farmaceutische vorm en
een beschrijving van de verdunnings- en potentiëringsmethoden,
— de fabricagevergunning voor de betrokken geneesmiddelen,— een kopie van de voor dezelfde geneesmiddelen in andere lidstaten
eventueel verkregen registraties of vergunningen,
— één of meer monsters of modellen van de buitenverpakking en van
de primaire verpakking van de te registreren geneesmiddelen,
— gegevensbetreffende de houdbaarheid van het genees middel.
Artikel 16
1. Andere homeopathische geneesmiddelen dan die bedoeld in
artikel 14, lid 1, worden toegelaten en geëtiketteerd overeenkomstig
de artikelen 8, 10 en 11.
2. Een lidstaat mag op zijn grondgebied overeenkomstig de begin-
selen en de bijzondere kenmerken van de aldaar bedrevenhomeopathische geneeskunde, bijzondere voorschriften voor de toxico-logische, farmacologische en klinische beproeving van andere
homeopathische geneesmiddelen dan die welke bedoeld zijn in artikel
14, lid 1, invoeren of handhaven.
In dat geval stelt de lidstaat de Commissie in kennis van de geldende
bijzondere voorschriften.
3. Het bepaalde in titel IX is van toepassing op homeopathische
geneesmiddelen, met uitzondering van de in artikel 14, lid 1, bedoeldegeneesmiddelen.
HOOFDSTUK 3
Procedure met betrekking tot de vergunning voor het in de handel
brengen
Artikel 17
1. De lidstaten nemen alle passende maatregelen om te waarborgen
dat de procedure voor de verlening van een vergunning voor het in de
handel brengen binnen 210 dagen na indiening van een geldige
aanvraag isvoltooid.
2. Wanneer een lidstaat constateert dat een aanvraag voor een
vergunning reedsin een andere lids taat daadwerkelijk in behandelingis, kan de betrokken lidstaat besluiten het gedetailleerde onderzoek
van de aanvraag op te schorten en het beoordelingsrapport af te
wachten dat door de andere lidstaat overeenkomstig artikel 21, lid 4,wordt opgesteld.
De betrokken lidstaat stelt de andere lidstaat en de aanvrager op de
hoogte van zijn besluit om het gedetailleerde onderzoek van de
betrokken aanvraag op te schorten. Zodra de andere lidstaat het onder-
zoek van de aanvraag heeft afgerond en tot een besluit is gekomen,zendt hij naar de betrokken lidstaat een kopie van zijn beoordelingsrap-port.
Artikel 18
Een lidstaat die overeenkomstig artikel 8, lid 3, punt l), ervan in kennis
wordt gesteld dat een andere lidstaat een vergunning heeft afgegevenvoor een geneesmiddel waarvoor in de betrokken lidstaat een aanvraagvoor een vergunning is ingediend, doet aan de instantie van de lidstaatdie de vergunning heeft verleend, onverwijld het verzoek om hem hetin artikel 21, lid 4, genoemde beoordelingsrapport toe te zenden.2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 18
▼B
Binnen negentig dagen na ontvangst van het beoordelingsrapport erkent
de betrokken lidstaat het besluit van de andere lidstaat alsmede de doordeze laatste goedgekeurde samenvatting van de kenmerken van het
product, of volgt hij de proceduresvan de artikelen 29 tot en met 34
indien hij van oordeel isdat er redenen zijn om aan te nemen dat devergunning voor het betrokken geneesmiddel een risico voor de volks-gezondheid kan opleveren.
Artikel 19
Voor het onderzoek van de overeenkomstig artikel 8 en artikel 10, lid
1, ingediende aanvraag:
1. dient de bevoegde autoriteit van een lidstaat na te gaan of het over-
gelegde dossier met artikel 8 en artikel 10, lid 1, inovereenstemming is en te onderzoeken of aan de voorwaarden voorde afgifte van de vergunning voor het in de handel brengen isvoldaan;
2. kan de bevoegde autoriteit van een lidstaat het geneesmiddel, de
grondstoffen en, indien nodig, de tussenproducten of andere bestand-delen daarvan aan een onderzoek door een laboratorium van deStaat of door een daartoe aangewezen laboratorium onderwerpen en
zich ervan vergewissen dat de door de fabrikant toegepaste, over-
eenkomstig artikel 8, lid 3, punt h), in het dossier beschrevencontrolemethoden bevredigend zijn;
3. kan de bevoegde autoriteit van een lidstaat, in voorkomend geval,
van de aanvrager verlangen dat hij het dossier met de in artikel 8,
lid 3, en in artikel 10, lid 1, bedoelde gegevensaanvult. Wanneerde bevoegde autoriteit van deze bevoegdheid gebruik maakt, wordende in artikel 17 gestelde termijnen opgeschort totdat de verlangdeaanvullende gegevenszijn vers trekt. Deze termijnen worden even-
eensopges chort voor de tijd die de aanvrager in voorkomend geval
wordt gelaten om mondeling of schriftelijk toelichting teverschaffen.
Artikel 20
De lidstaten nemen de nodige maatregelen om te bewerkstelligen:
a) dat de bevoegde autoriteiten nagaan of de fabrikanten en de impor-
teurs van geneesmiddelen uit derde landen in staat zijn hetgeneesmiddel met inachtneming van de krachtens artikel 8, lid 3,
punt d), verstrekte gegevens te vervaardigen, en/of de controle
volgens de overeenkomstig artikel 8, lid 3, punt h), in het dossierbeschreven methoden te verrichten;
b) dat de bevoegde autoriteiten de fabrikanten en de importeursvan
geneesmiddelen uit derde landen in uitzonderlijke en gerechtvaar-digde gevallen kunnen toestaan bepaalde fases van devervaardiging en/of sommige van de in punt a) bedoelde controlesdoor derden te doen uitvoeren; in dat geval strekt het onderzoekvan de bevoegde autoriteiten zich eveneenstot het aangewezen
bedrijf uit.
Artikel 21
1. Bij de afgifte van de vergunning voor het in de handel brengen
deelt de bevoegde autoriteit van de betrokken lidstaat aan de vergun-ninghouder mede dat de samenvatting van de kenmerken van hetproduct mede door haar isgoedgekeurd.
2. De bevoegde autoriteit treft alle nodige maatregelen om ervoor te
zorgen dat de gegevens in de samenvatting in overeenstemming zijn
met de bij of na het verlenen van de vergunning voor het in de handelbrengen aanvaarde gegevens.
3. De bevoegde autoriteit zendt het Bureau een kopie van de
vergunning, vergezeld van de samenvatting van de kenmerken van hetproduct.2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 19
▼B
4. De bevoegde autoriteit stelt tevens een rapport op met een beoor-
deling van en opmerkingen over het dossier betreffende de resultatenvan de analytische, farmacologisch-toxicologische en klinische proeven
betreffende het betrokken geneesmiddel. Dit beoordelingsrapport wordt
bijgewerkt zodra nieuwe gegevensbes chikbaar komen die voor debeoordeling van de kwaliteit, de veiligheid en de werkzaamheid vanhet geneesmiddel van belang zijn.
Artikel 22
In uitzonderlijke omstandigheden kunnen na overleg met de aanvrager
aan de vergunning specifieke verplichtingen worden verbonden met als
doel:
— aanvullend onderzoek na de verkrijging van de vergunning,
— kenniste geven van de bijwerkingen van het genees middel.
Deze uitzonderlijke beslissingen kunnen slechts op objectieve en
controleerbare gronden worden genomen en dienen te berusten op eenvan de redenen bedoeld in bijlage I, ►
M2deel II, punt 6 ◄.
Artikel 23
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet, na
de afgifte van de vergunning, wat de in artikel 8, lid 3, onder d) en h),genoemde fabricage- en controlemethoden betreft, rekening houden
met de vooruitgang van de wetenschap en techniek en de wijzigingen
aanbrengen die nodig zijn om te waarborgen dat het geneesmiddelvolgensalgemeen aanvaarde wetens chappelijke methoden wordtvervaardigd en gecontroleerd.
Deze wijzigingen zijn onderworpen aan goedkeuring door de bevoegde
autoriteit van de betrokken lidstaat.
Artikel 24
De vergunning isvijf jaar geldig en kan, indien de houder ervan uiter-
lijk drie maanden vóór de vervaldatum daarom verzoekt, na
bestudering door de bevoegde autoriteit van een dossier waarin met
name de stand van de gegevens van de geneesmiddelenbewaking ende overige informatie ter zake van het toezicht op het geneesmiddelzijn verwerkt, telkensmet vijf jaar worden verlengd.
Artikel 25
De vergunning laat de gemeenrechtelijke aansprakelijkheid van de
fabrikant en, in voorkomend geval, van de vergunninghouder onverlet.
Artikel 26
De vergunning voor het in de handel brengen wordt geweigerd,
wanneer na verificatie van de in artikel 8 en in artikel 10, lid 1,
vermelde gegevensen bes cheiden blijkt:
a) dat het geneesmiddel in normale gebruiksomstandigheden schadelijk
is, of
b) dat de therapeutische werking van het geneesmiddel ontbreekt, of
door de aanvrager onvoldoende wordt aangetoond, dan wel
c) dat het geneesmiddel niet de opgegeven kwalitatieve en kwantita-
tieve samenstelling bezit.
De vergunning wordt eveneensgeweigerd wanneer de tot s taving van
de aanvraag verstrekte bescheiden en gegevens niet in overeenstem-ming zijn met artikel 8 en met artikel 10, lid 1.2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 20
▼B
HOOFDSTUK 4
Wederzijdse vergunningerkenning
Artikel 27
1. Om het nemen van gemeenschappelijke beslissingen door
lidstaten over het verlenen van vergunningen voor geneesmiddelen opgrond van de wetenschappelijke criteria kwaliteit, veiligheid en werk-
zaamheid te vergemakkelijken en aldushet vrije verkeer van
geneesmiddelen binnen de Gemeenschap mogelijk te maken, wordteen Comité voor farmaceutische specialiteiten ingesteld, hierna„Comité” genoemd. Het Comité wordt verbonden aan het Bureau.
2. Naast de andere taken die door de communautaire wetgeving aan
het Comité zijn opgedragen, onderzoekt het alle vraagstukken in
verband met de verlening, wijziging, schorsing of intrekking vanvergunningen voor het in de handel brengen, die overeenkomstig debepalingen van deze richtlijn aan het Comité worden voorgelegd.
3. Het Comité stelt zijn reglement van orde vast.
Artikel 28
1. Alvorenseen aanvraag om erkenning van een vergunning voor
het in de handel brengen in te dienen, deelt de houder van de vergun-ning de lidstaat die de vergunning waarop de aanvraag is gebaseerd,heeft verleend, hierna „de referentielidstaat” genoemd, mee dat over-
eenkomstig deze richtlijn een aanvraag zal worden ingediend en stelt
hij die lidstaat van elke toevoeging aan het oorspronkelijke dossier inkennis; deze lidstaat kan van de aanvrager alle gegevens en bescheidenverlangen die nodig zijn om te kunnen nagaan of de ingediendedossiers volledig gelijk zijn.
Daarenboven verzoekt de houder van de vergunning de referentielid-
staat om een beoordelingsrapport over het betrokken geneesmiddel opte stellen of om, indien nodig, een bestaand beoordelingsrapport bij tewerken. Binnen negentig dagen na de ontvangst van het verzoek steltdeze lidstaat het beoordelingsrapport op of werkt deze het bij.
Op het tijdstip waarop de aanvraag overeenkomstig lid 2 wordt inge-
diend, zendt de referentielidstaat het beoordelingsrapport toe aan debij de aanvraag betrokken lidstaat, respectievelijk lidstaten.
2. Teneinde overeenkomstig de procedures van dit hoofdstuk in een
of meer van de lidstaten erkenning te verkrijgen van een vergunning
voor het in de handel brengen die door een lidstaat is afgegeven, dientde houder van de vergunning bij de bevoegde instantie van debetrokken lidstaat, respectievelijk lidstaten, een aanvraag in, vergezeldvan de in artikel 8, in artikel 10, lid 1, en in artikel 11 genoemde gege-
vens en bescheiden. Hij verklaart hierbij dat dit dossier volledig gelijk
is aan het door de referentielidstaat aanvaarde dossier of geeft aanwelke toevoegingen of wijzigingen daarin zijn aangebracht. In hetlaatste geval bevestigt hij dat de samenvatting van de kenmerken vanhet product die hij overeenkomstig artikel 11 heeft voorgesteld,volledig gelijk isaan die welke overeenkoms tig artikel 21 door de refe-
rentielidstaat is aanvaard. Bovendien verklaart hij dat alle in het kader
van deze procedure voorgelegde dossiers volledig gelijk zijn.
3. De houder van de vergunning voor het in de handel brengen
zendt de aanvraag aan het Bureau, deelt het Bureau de betrokkenlidstaten mee en de datum waarop de aanvraag is ingediend, en zendt
het een kopie van de door de referentielidstaat verleende vergunning.
Tevenszendt hij het Bureau de kopieën van alle vergunningen voorhet in de handel brengen die door de andere lidstaten voor hetbetrokken geneesmiddel zijn verleend, en vermeldt hij of een vergun-ningaanvraag reeds in een lidstaat in behandeling is.
4. Behoudensin het in artikel 29, lid 1, bedoelde uitzonderlijke
geval erkent elke lidstaat binnen negentig dagen na de ontvangst vande aanvraag en van het beoordelingsrapport de door de referentielid-staat verleende vergunning voor het in de handel brengen. Hij stelt dereferentielidstaat, de overige bij de aanvraag betrokken lidstaten, het2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 21
▼B
Bureau en de houder van de vergunning voor het in de handel brengen
hiervan in kennis.
Artikel 29
1. Wanneer een lidstaat van oordeel is dat er redenen zijn om aan te
nemen dat de vergunning voor het in de handel brengen van hetbetrokken geneesmiddel een risico voor de volksgezondheid kan ople-
veren, deelt deze zulksonverwijld mee aan de aanvrager, aan de
referentielidstaat, aan de overige bij de aanvraag betrokken lidstatenalsmede aan het Bureau. De lidstaat vermeldt uitvoerig zijn redenenen geeft aan welke maatregelen zouden kunnen worden genomen omeventuele tekortkomingen in de aanvraag recht te zetten.
2. Alle betrokken lidstaten stellen alles in het werk om overeenstem-
ming te bereiken omtrent de met betrekking tot de aanvraag te nemen
maatregelen. Zij bieden de aanvrager de gelegenheid zijn standpuntmondeling of schriftelijk toe te lichten. Indien de lidstaten echterbinnen de in artikel 28, lid 4, genoemde termijn niet erin zijn geslaagdtot overeenstemming te komen, stellen zij onverwijld het Bureaudaarvan in kennismet het oog op de voorlegging aan het Comité en
wordt de in artikel 32 bedoelde procedure gevolgd.
3. Binnen de in artikel 28, lid 4, genoemde termijn verstrekken de
betrokken lidstaten het Comité een gedetailleerde beschrijving van depunten waarover zij geen overeenstemming hebben kunnen bereikenen de redenen voor het verschil van inzicht. Een kopie van deze gege-venswordt aan de aanvrager vers trekt.
4. Zodra de aanvrager ervan in kennisisges teld dat de zaak aan het
Comité isvoorgelegd, zendt hij het Comité een afs chrift van de in
artikel 28, lid 2, genoemde gegevensen bes cheiden.
Artikel 30
Indien voor een bepaald geneesmiddel verscheidene aanvragen voor
een vergunning voor het in de handel brengen overeenkomstig artikel
8, artikel 10, lid 1, en artikel 11 zijn ingediend en door lidstaten overde verlening van deze vergunning, over de schorsing of de intrekkingdaarvan onderling afwijkende besluiten zijn genomen, kan elke lidstaat,de Commissie of de houder van de vergunning voor het in de handelbrengen deze aangelegenheid aan het Comité voorleggen om de in
artikel 32 bedoelde procedure te volgen.
De betrokken lidstaat, de houder van de vergunning voor het in de
handel brengen of de Commissie geeft een duidelijke omschrijvingvan de aangelegenheid die aan het Comité voor beraad wordt voorge-legd en stelt, indien nodig, de vergunninghouder hiervan in kennis.
De lidstaten en de houder van de vergunning voor het in de handel
brengen verstrekken het Comité alle over de bewuste aangelegenheid
beschikbare gegevens.
Artikel 31
De lidstaten, de Commissie of de aanvrager of de houder van de
vergunning voor het in de handel brengen kunnen in bijzondere
gevallen, wanneer de belangen van de Gemeenschap in het geding
zijn, de zaak aan het Comité voorleggen om de in artikel 32 bedoeldeprocedure te volgen alvorens een beslissing wordt genomen over eenaanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen, over deschorsing of de intrekking van een vergunning of over wijziging in de
voorwaarden van de vergunning voor het in de handel brengen die
noodzakelijk lijkt, zulksin het bijzonder om rekening te houden metde gegevensdie overeenkoms tig titel IX zijn verzameld.
De betrokken lidstaat of de Commissie geeft een duidelijke beschrij-
ving van de aangelegenheid die aan het Comité voor beraad wordtvoorgelegd en stelt de houder van de vergunning voor het in de handelbrengen hiervan in kennis.2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 22
▼B
De lidstaten en de houder van de vergunning verstrekken het Comité
alle beschikbare gegevens die met de betrokken aangelegenheidverband houden.
Artikel 32
1. Indien beroep wordt gedaan op de in dit artikel beschreven proce-
dure, beraadslaagt het Comité en brengt het, binnen een termijn vannegentig dagen nadat de aangelegenheid aan het Comité isvoorgelegd,een met redenen omkleed adviesuit.
In de overeenkomstig de artikelen 30 en 31 aan het Comité voorge-
legde gevallen kan die termijn echter met negentig dagen wordenverlengd.
In spoedgevallen kan het Comité op voorstel van zijn voorzitter
besluiten een kortere termijn te stellen.
2. Met het oog op zijn beraadslagingen kan het Comité één van zijn
leden tot rapporteur aanstellen. Het Comité kan ook een beroep doenop onafhankelijke deskundigen om over specifieke zaken advies uit te
brengen. Bij de aanstelling van deskundigen stelt het Comité hun taken
vast en geeft het aan binnen welke termijn deze dienen te zijn voltooid.
3. In de in de artikelen 29 en 30 genoemde gevallen stelt het
Comité, alvorensadviesuit te brengen, de houder van de vergunning
voor het in de handel brengen in de gelegenheid een schriftelijke ofmondelinge toelichting te geven.
In het in artikel 31 genoemde geval kan de houder van de vergunning
voor het in de handel brengen worden verzocht een mondelinge ofschriftelijke toelichting te geven.
Indien het Comité het nuttig acht, kan het andere personen uitnodigen
om inlichtingen te verstrekken over de aangelegenheid die aan hetComité isvoorgelegd.
Het Comité kan de in lid 1 genoemde termijn opschorten om de houder
van de vergunning voor het in de handel brengen de gelegenheid tebieden zijn toelichting voor te bereiden.
4. Het Bureau stelt de houder van de vergunning voor het in de
handel brengen onverwijld ervan in kennis, wanneer het Comité vanoordeel isdat:
— de aanvraag niet aan de vergunningcriteria voldoet, of
— de overeenkomstig artikel 11 door de aanvrager ingediende samen-
vatting van de kenmerken van het product dient te wordengewijzigd, of
— aan de vergunning voorwaarden moeten worden verbonden die
essentieel worden geacht voor het veilig en werkzaam gebruik vanhet geneesmiddel alsook voor de geneesmiddelenbewaking, of
— een vergunning voor het in de handel brengen dient te worden
geschorst, gewijzigd of ingetrokken.
Binnen vijftien dagen na ontvangst van het advies kan de houder van
de vergunning het Bureau schriftelijk kennis geven van zijn voornemenberoep aan te tekenen. In dat geval zendt hij het Bureau binnen zestigdagen na ontvangst van het advies de gedetailleerde gronden voor zijnberoep. Binnen zestig dagen na ontvangst van de gronden van hetberoep beraadslaagt het Comité over een eventuele herziening van zijn
advies; de redenen voor het over het beroep genomen besluit worden
bij het in lid 5 genoemde beoordelingsrapport gevoegd.
5. Binnen dertig dagen na de vaststelling van het definitieve advies
van het Comité zendt het Bureau dit advies, alsmede een rapport meteen beschrijving van de beoordeling van het geneesmiddel en van deredenen voor de genomen besluiten, naar de lidstaten, naar deCommissie en naar de houder van de vergunning voor het in de handelbrengen.2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 23
▼B
Wanneer over de verlening of het behoud van een vergunning voor het
in de handel brengen gunstig advies wordt uitgebracht, worden bij ditadviesde volgende documenten gevoegd:
a) een ontwerpsamenvatting van de kenmerken van het product, als
bedoeld in artikel 11;
b) in voorkomend geval, de voorwaarden waaraan de vergunning wordt
onderworpen in de zin van lid 4.
Artikel 33
Binnen dertig dagen na ontvangst van het advies stelt de Commissie
met betrekking tot de aanvraag een ontwerpbeschikking op waarbijmet het Gemeenschapsrecht rekening wordt gehouden.
Indien de ontwerpbeschikking inhoudt dat een vergunning voor het in
de handel brengen wordt verleend, worden de in artikel 32, lid 5,punten a) en b), bedoelde documenten bijgevoegd.
In het uitzonderlijke geval dat de ontwerp-beschikking afwijkt van het
advies van het Bureau, voegt de Commissie daaraan tevens een gede-
tailleerde uiteenzetting toe van de redenen voor de verschillen.
De ontwerpbeschikking wordt aan de lidstaten en aan de aanvrager
gezonden.
Artikel 34
1. Een definitieve beschikking over de aanvraag wordt vastgesteld
overeenkomstig de in artikel 121, lid 2, bedoelde procedure.
2. Het reglement van orde van het bij artikel 121, lid 1, ingestelde
Permanent Comité wordt aangepast om rekening te houden met detaken waarmee het uit hoofde van dit hoofdstuk wordt belast.
Deze wijzigingen houden in dat:
— behalve in de in artikel 33, derde alinea, bedoelde gevallen, het
adviesvan het Permanent Comité s chriftelijk wordt uitgebracht;
— de lidstaten over een termijn van ten minste 28 dagen beschikken
om schriftelijke opmerkingen over de ontwerpbeschikking bij de
Commissie in te dienen;
— de lidstaten, naar behoren met redenen omkleed, kunnen schriftelijk
verzoeken dat het Permanent Comité de ontwerpbeschikkingbespreekt.
Indien de schriftelijke opmerkingen van een lidstaat volgens de
Commissie belangrijke nieuwe vragen van wetenschappelijke of techni-
sche aard doen rijzen waarop in het advies van het Bureau niet isingegaan, schorst de voorzitter de procedure en verwijst hij deaanvraag voor verdere behandeling naar het Bureau.
De voor de uitvoering van dit lid noodzakelijke bepalingen worden
door de Commissie vastgesteld volgens de in artikel 121, lid 2,
bedoelde procedure.
3. De overeenkomstig lid 1 vastgestelde beschikking wordt tot de
betrokken lidstaten en tot de houder van de vergunning voor het in dehandel brengen gericht. Binnen dertig dagen na de kennisgeving van
die beschikking verlenen de lidstaten de vergunning voor het in de
handel brengen of trekken deze in of passen de voorwaarden van eenvergunning voor het in de handel brengen zodanig aan dat de vergun-ning aan de beschikking beantwoordt. Zij stellen de Commissie en hetBureau hiervan in kennis.
Artikel 35
1. Elke aanvraag van de houder van de vergunning voor het in de
handel brengen tot wijziging van de vergunning voor het in de handelbrengen die overeenkomstig de bepalingen van dit hoofdstuk isverleend, wordt voorgelegd aan alle lidstaten die voor het betrokkengeneesmiddel reeds een vergunning hebben verleend.2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 24
▼B
De Commissie treft, na overleg met het Bureau, de nodige voorzie-
ningen om de wijzigingen in de aan de vergunning voor het in dehandel brengen verbonden voorwaarden te onderzoeken.
Deze voorzieningen moeten tevens een meldingssysteem of administra-
tieve proceduresomvatten voor wijzigingen van geringe omvang,
waarbij het begrip „wijziging van geringe omvang” nauwkeurig wordtomschreven.
Deze voorzieningen worden door de Commissie vastgesteld in de vorm
van een uitvoeringsverordening overeenkomstig de in artikel 121, lid 2,bedoelde procedure.
2. In geval van arbitrage, onderworpen aan de Commissie, is de in
de artikelen 32, 33 en 34 bedoelde procedure van overeenkomstigetoepassing op de in de vergunning voor het in de handel brengen
aangebrachte wijzigingen.
Artikel 36
1. Indien een lidstaat van oordeel is dat ter bescherming van de
volksgezondheid de voorwaarden van een overeenkomstig dit hoofd-
stuk verleende vergunning voor het in de handel brengen moetenworden gewijzigd of dat deze vergunning moet worden geschorst ofingetrokken, legt deze lidstaat die aangelegenheid onverwijld aan hetBureau voor en worden de in de artikelen 32, 33 en 34 bedoelde proce-duresgevolgd.
2. Onverminderd artikel 31 kan een lidstaat in uitzonderlijke
gevallen, wanneer het ter bescherming van de volksgezondheid abso-
luut noodzakelijk isdringende maatregelen te nemen, het in de handel
brengen en het gebruik van het betrokken geneesmiddel op zijn grond-gebied opschorten totdat een definitieve beschikking wordt vastgesteld.De lidstaat stelt de Commissie en de andere lidstaten uiterlijk op devolgende werkdag van de redenen voor deze maatregel in kennis.
Artikel 37
De artikelen 35 en 36 zijn van overeenkomstige toepassing op genees-
middelen waarvoor na een door het Comité overeenkomstig artikel 4van Richtlijn 87/22/EEG uitgebracht advies, door de lidstaten vóór 1
januari 1995 vergunning isverleend.
Artikel 38
1. Het Bureau publiceert een jaarlijks verslag over de toepassing van
de in dit hoofdstuk bedoelde procedures en zendt dit verslag ter infor-
matie aan het EuropeesParlement en aan de Raad.
2. Vóór 1 januari 2001 publiceert de Commissie een gedetailleerd
overzicht van de toepassing van de in dit hoofdstuk bedoelde proce-duresen s telt zij de eventueel nodige wijzigingen voor om dieprocedureste verbeteren.
De Raad besluit, overeenkomstig het bepaalde in het Verdrag, binnen
één jaar nadat het voorstel van de Commissie bij hem is ingediend.
Artikel 39
De bepalingen van de artikelen 27 tot en met 34 zijn niet van toepas-
sing op de in artikel 16, lid 2, bedoelde homeopathischegeneesmiddelen.
TITEL IV
VERVAARDIGING EN INVOER
Artikel 40
1. De lidstaten treffen de dienstige maatregelen om te bewerkstel-
ligen dat voor de vervaardiging, op hun grondgebied, vangeneesmiddelen een vergunning is vereist. Deze vergunning is ook2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 25
▼B
vereist indien het geneesmiddel wordt vervaardigd met het oog op
uitvoer.
2. De in lid 1 bedoelde vergunning isvereis t zowel voor de gedeel-
telijke of volledige vervaardiging alsvoor de uit verdeling, verpakkingof presentatie bestaande verrichtingen.
Deze vergunning isevenwel niet vereis t voor het bereiden, het verdelen
en het veranderen van de verpakking of aanbiedingsvorm wanneer deze
verrichtingen uitsluitend voor verstrekking in het klein worden uitge-
voerd door apothekersin een apotheek of door andere pers onen die inde lidstaten wettelijk gerechtigd zijn genoemde verrichtingen uit tevoeren.
3. De in lid 1 bedoelde vergunning iseveneensvereis t voor de
invoer uit derde landen in een lidstaat; hiertoe geldt het bepaalde in
deze titel en in artikel 118 volgensdezelfde wijze voor dergelijkeinvoer alsvoor de vervaardiging.
Artikel 41
Ter verkrijging van de vergunning voor de vervaardiging moet de
aanvrager ten minste aan de volgende eisen voldoen:
a) nauwkeurig de te vervaardigen of in te voeren geneesmiddelen en
farmaceutische vormen alsmede de plaats van vervaardiging daarvanen/of van de controlesdaarop opgeven;
b) voor de vervaardiging of de invoer ervan beschikken over lokalen,
technische uitrusting en controlemogelijkheden, die geschikt envoldoende zijn en die voldoen aan de wettelijke eisen van debetrokken lidstaat zowel ten aanzien van de vervaardiging en decontrole alsmet betrekking tot de bewaring van de genees middelen,
zulksmet inachtneming van artikel 20;
c) beschikken over ten minste één bevoegd persoon in de zin van
artikel 48.
De aanvrager moet in zijn aanvraag de ter staving dienende inlich-
tingen verschaffen.
Artikel 42
1. De bevoegde autoriteit van de lidstaat geeft de vergunning voor
de vervaardiging eerst af na zich van de juistheid der overeenkomstig
artikel 41 verstrekte inlichtingen te hebben vergewist door middel van
een door haar personeel uit te voeren onderzoek.
2. Om de naleving van de in artikel 41 gestelde voorwaarden te
garanderen, kunnen aan de vergunning bij de verlening ervan of laterbepaalde verplichtingen worden verbonden.
3. De vergunning geldt slechts voor de in de aanvraag vermelde
lokalen, geneesmiddelen en farmaceutische vormen.
Artikel 43
De lidstaten treffen de nodige maatregelen opdat de duur van de proce-
dure voor het verlenen van de vergunning voor de vervaardiging
negentig dagen niet te boven gaat, te rekenen vanaf de datum van
ontvangst van de aanvraag door de bevoegde autoriteit.
Artikel 44
In geval van een aanvraag tot wijziging van een van de in artikel 41,
eerste alinea, onder a) en b), bedoelde elementen door de houder van
de vergunning voor de vervaardiging, vergt de procedure met betrek-
king tot dit verzoek ten hoogste dertig dagen. In uitzonderlijkegevallen kan deze termijn tot negentig dagen worden verlengd.
Artikel 45
De bevoegde autoriteit van de lidstaat kan eisen dat de aanvrager
nadere inlichtingen geeft over de krachtensartikel 41 vers chafte inlich-2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 26
▼B
tingen alsmede over de in artikel 48 bedoelde bevoegde persoon;
wanneer de bevoegde autoriteit van deze mogelijkheid gebruik maakt,worden de in de artikelen 43 en 44 genoemde termijnen opgeschort
totdat de verlangde nadere inlichtingen zijn verstrekt.
Artikel 46
De houder van de vergunning voor de vervaardiging isten mins te
verplicht:
a) over personeel te beschikken dat voldoet aan de wettelijke eisen die
de betrokken lidstaat aan vervaardiging en controle stelt;
b) de toegelaten geneesmiddelen slechts af te leveren in overeenstem-
ming met de wettelijke voorschriften van de betrokken lidstaten;
c) de bevoegde autoriteit vooraf in kenniste s tellen van elke wijziging
die hij in één der krachtensartikel 41 vers trekte inlichtingen zouwensen aan te brengen; in geval van onverwachte vervanging vande in artikel 48 bedoelde bevoegde persoon, wordt de bevoegdeautoriteit hiervan echter onverwijld in kennisges teld;
d) het personeel van de bevoegde autoriteit van de betrokken lidstaat te
allen tijde toegang te verlenen tot zijn lokalen;
e) de in artikel 48 bedoelde bevoegde persoon in staat te stellen zijn
taak te vervullen, onder meer door alle noodzakelijke middelen te
zijner beschikking te stellen;
f) de in het Gemeenschapsrecht neergelegde beginselen en richt-
snoeren inzake goede praktijken bij het vervaardigen vangeneesmiddelen na te leven.
Artikel 47
De beginselen en richtsnoeren inzake goede praktijken bij het vervaar-
digen van geneesmiddelen bedoeld in artikel 46, onder f), wordenvastgesteld in de vorm van een richtlijn, overeenkomstig de in artikel
121, lid 2, bedoelde procedure.
Met deze beginselen in overeenstemming zijnde gedetailleerde richt-
snoeren worden door de Commissie bekendgemaakt en zo nodig
herzien om rekening te houden met de wetenschappelijke en technische
vooruitgang.
Artikel 48
1. De lidstaten nemen de nodige maatregelen opdat de houder van
de vergunning voor de vervaardiging te allen tijde beschikt over tenminste één bevoegde persoon die voldoet aan de in artikel 49 gesteldeeisen en die onder meer verantwoordelijk is voor het uitvoeren van dein artikel 51 omschreven verplichtingen.
2. Indien de houder van de vergunning persoonlijk voldoet aan de in
artikel 49 gestelde eisen, mag hij zelf de in lid 1 bedoelde verantwoor-delijkheid dragen.
Artikel 49
1. De lidstaten zien erop toe dat de bevoegde persoon, bedoeld in
artikel 48, aan de in de leden 2 en 3 bedoelde minimumeisen voldoet.
2. De bevoegde persoon dient houder te zijn van een diploma, certi-
ficaat of ander bewijsstuk ter afsluiting van een universitaire, of vaneen door de betrokken lidstaat als gelijkwaardig erkende opleiding, die
ten minste vier jaar theoretisch en praktisch onderwijs omvat in één der
volgende exacte wetenschappen: farmacie, geneeskunde, diergenees-kunde, scheikunde, farmaceutische scheikunde en technologie, biologie.
Evenwel mag de minimumduur van de universitaire opleiding drie en
een half jaar bedragen wanneer na de opleiding een periode van theo-retische en praktische opleiding volgt met een minimumduur van éénjaar waarvan ten minste zes maanden stage in een voor het publiektoegankelijke apotheek, hetgeen wordt afgesloten met een examen vanuniversitair niveau.2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 27
▼B
Wanneer in een lidstaat twee universitaire of door deze Staat als
daarmee gelijkwaardig erkende opleidingen bestaan, waarvan de enevier en de andere drie jaar bestrijkt, wordt het diploma, het certificaat
of andere bewijsstukken ter afsluiting van de universitaire, of de
daarmee gelijkwaardig erkende, opleiding van drie jaar geacht tevoldoen aan de in de tweede alinea bedoelde eisinzake duur, voor-zover de diploma's, certificaten of andere bewijsstukken ter afsluitingvan de beide opleidingen door deze Staat alsgelijkwaardig worden
erkend.
De opleiding omvat theoretisch en praktisch onderricht in ten minste de
volgende basisvakken:
— experimentele natuurkunde,
— algemene en anorganische scheikunde,
— organische scheikunde,
— analytische scheikunde,
— farmaceutische scheikunde, met inbegrip van geneesmiddelenana-
lyse,
— algemene en toegepaste (medische) biochemie,
— fysiologie,
— microbiologie,
— farmacologie,
— farmaceutische technologie,
— toxicologie,— farmacognosie (studie van de samenstelling en van de werking van
de natuurlijke werkzame stoffen van plantaardige of dierlijke
oorsprong).
Het onderwijsin deze vakken dient zodanig te zijn gedos eerd dat de
betrokkene de in artikel 51 genoemde werkzaamheden kan uitoefenen.
Indien bepaalde in de eerste alinea opgesomde diploma's, certificaten
of andere bewijsstukken niet voldoen aan de in dit lid vastgestelde
criteria, dient de bevoegde autoriteit van de lidstaat zich ervan tevergewissen dat de betrokkene voldoende kennis in de betrokkenvakken bezit.
3. De bevoegde persoon dient gedurende minstens twee jaar in één
of meer ondernemingen met een fabricagevergunning kwalitatieveanalyses van geneesmiddelen, kwantitatieve analyse van de werkzamestoffen, alsmede proeven en controles die noodzakelijk zijn om dekwaliteit van geneesmiddelen te garanderen, te hebben verricht.
De duur van de praktische ervaring mag met één jaar worden vermin-
derd wanneer de universitaire opleiding ten minste vijf jaar bestrijkt, enmet anderhalf jaar wanneer deze ten minste zes jaar vergt.
Artikel 50
1. Degene die in een lidstaat de werkzaamheden van de in artikel 48
bedoelde persoon verricht ten tijde van de tenuitvoerlegging van Richt-lijn 75/319/EEG, en niet voldoet aan de bepalingen van artikel 49, isbevoegd om deze werkzaamheden in die staat te blijven verrichten.
2. De houder van een diploma, certificaat of ander bewijsstuk ter
afsluiting van een universitaire opleiding, of van een door de betrokkenlidstaat daarmee gelijkwaardig erkende opleiding, in een exacte weten-schap die hem de bevoegdheid verleent om de taak van de in artikel 48
bedoelde persoon uit te oefenen overeenkomstig de wetgeving van deze
Staat, kan, wanneer hij zijn opleiding isbegonnen vóór 21 mei 1975,alsbevoegd worden bes chouwd om in deze Staat de taak van de inartikel 48 bedoelde persoon uit te oefenen, op voorwaarde dat hijvooraf, vóór 21 mei 1985, gedurende ten minste twee jaar in één ofmeer ondernemingen met een vergunning voor de vervaardiging
toezicht op de productie heeft uitgeoefend en/of kwalitatieve analyses,
kwantitatieve analyses van de werkzame stoffen, alsmede tests encontrolesdie noodzakelijk zijn om de kwaliteit van genees middelen tegaranderen, onder het rechtstreeks gezag van een in artikel 48 bedoeldepersoon heeft verricht.2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 28
▼B
Wanneer de betrokkene de in de eerste alinea bedoelde praktische erva-
ring vóór 21 mei 1965 heeft verworven, wordt van hem een extra jaarpraktische ervaring worden geëist, dat aan de in de eerste alinea
bedoelde eisen beantwoordt en onmiddellijk vóór de uitoefening van
deze werkzaamheden wordt volbracht.
Artikel 51
1. De lidstaten nemen de nodige maatregelen opdat de in artikel 48
bedoelde bevoegde persoon, los van zijn relatie tot de houder van devergunning voor de vervaardiging in het kader van de proceduresvan
artikel 52, de verantwoordelijkheid ervoor draagt dat:
a) voor geneesmiddelen die in de betrokken lidstaat zijn vervaardigd,
iedere partij geneesmiddelen is vervaardigd en gecontroleerd over-
eenkomstig de in deze lidstaat bestaande wetgeving en met
inachtneming van de eisen voor de vergunning voor het in de handelbrengen;
b) voor geneesmiddelen uit derde landen, iedere ingevoerde fabricage-
partij in de invoerende lidstaat een volledige kwalitatieve analyse,een kwantitatieve analyse van ten minste alle werkzame stoffen en
alle andere proeven of controlesheeft ondergaan die nodig zijn om
de kwaliteit van de geneesmiddelen te waarborgen met inachtne-ming van de eisen voor de vergunning voor het in de handelbrengen.
De aldus in een lidstaat gecontroleerde partijen geneesmiddelen worden
vrijgesteld van controles wanneer zij in de handel worden gebracht ineen andere lidstaat, vergezeld van de door de bevoegde persoon onder-tekende controleverslagen.
2. Voor uit een derde land ingevoerde geneesmiddelen kan de
bevoegde persoon, indien tussen de Gemeenschap en het land vanuitvoer passende afspraken zijn gemaakt om te waarborgen dat de
fabrikant van het geneesmiddel normen voor goede vervaardigingsprak-
tijken volgt die ten minste gelijkwaardig zijn aan die welke door deGemeenschap zijn vastgesteld, en dat de in lid 1, eerste alinea, onderb), genoemde controlesin het land van uitvoer zijn verricht, van deverantwoordelijkheid voor het verrichten van deze controlesworden
ontheven.
3. In alle gevallen en in het bijzonder wanneer de geneesmiddelen
voor de verkoop worden afgeleverd, dient de bevoegde persoon in een
daartoe bestemd register of gelijkwaardig document te verklaren dat
elke fabricagepartij aan de bepalingen van dit artikel voldoet; ditregister of gelijkwaardig document moet bij iedere verrichting wordenbijgehouden en gedurende een volgensde voors chriften van debetrokken lidstaat vereiste periode en ten minste gedurende vijf jaarvoor het personeel van de bevoegde instantie toegankelijk zijn.
Artikel 52
Door passende administratieve of tuchtrechtelijke maatregelen waar-
borgen de lidstaten dat de in artikel 48 bedoelde persoon zijnverplichtingen nakomt.
De lidstaten kunnen voorzien in de tijdelijke schorsing van die persoon,
zodra een administratieve of een tuchtrechtelijke procedure tegen hemisinges teld wegenshet niet nakomen van zijn verplichtingen.
Artikel 53
De bepalingen van deze titel zijn onder andere van toepassing op
homeopatische geneesmiddelen.2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 29
▼B
TITEL V
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
Artikel 54
Op de buitenverpakking of, indien deze ontbreekt, op de primaire
verpakking van elk geneesmiddel moeten de volgende gegevensworden vermeld:
a) de benaming van het geneesmiddel, gevolgd door de algemene
benaming wanneer het geneesmiddel slechts één werkzame stofbevat en de benaming van het geneesmiddel een fantasienaam is;wanneer van een geneesmiddel verscheidene farmaceutischevormen en/of verscheidene concentraties bestaan, moet de farma-
ceutische vorm en/of de concentratie (in voorkomend geval:
zuigelingen, kinderen, volwassenen) in de benaming van hetgeneesmiddel worden vermeld;
b) de kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling aan werkzame
stoffen per doseringseenheid of, afhankelijk van de toedienings-vorm, voor een bepaald volume of gewicht, waarbij de algemene
benamingen worden gebruikt;
c) de farmaceutische vorm en de inhoud naar gewicht, volume of
doseringseenheden;
d) een lijst van de excipiënten met een algemeen bekende werking of
een algemeen bekend effect die in de krachtensartikel 65 te publi-
ceren richtsnoeren nader worden omschreven. Wanneer het evenwel
gaat om een injecteerbaar product, een topicum of oogwater,moeten alle excipiënten vermeld worden;
e) de wijze van gebruik en, zo nodig, de wijze van toediening;
f) een speciale waarschuwing dat het geneesmiddel buiten het bereik
van kinderen dient te worden gehouden;
g) een speciale waarschuwing, indien deze voor het geneesmiddel
noodzakelijk is;
h) begrijpelijke aanduiding van de uiterste gebruiksdatum (maand/
jaar);
i) zo nodig, de bijzondere voorzorgsmaatregelen voor bewaring;j) zo nodig, de bijzondere voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
van niet-gebruikte geneesmiddelen of van de van geneesmiddelen
afgeleide afvalstoffen;
k) naam en adresvan de houder van de vergunning voor het in de
handel brengen;
l) het nummer van de vergunning voor het in de handel brengen;
m) het nummer van de fabricagepartij;
n) voor geneesmiddelen voor zelfmedicatie, een gebruiksaanwijzing.
Artikel 55
1. Op andere primaire verpakkingen dan de in de leden 2 en 3
genoemde, moeten de in de artikelen 54 en 62 voorgeschreven gege-vensworden vermeld.
2. Op primaire blisterverpakkingen die geplaatst zijn in een buiten-
verpakking welke aan de voorschriften van de artikelen 54 en 62voldoet, moeten ten minste de volgende gegevens worden vermeld:
— de benaming van het geneesmiddel, zoals voorgeschreven in artikel
54, onder a);
— de naam van de houder van de vergunning voor het in de handel
brengen;
— de uiterste gebruiksdatum;
— het nummer van de fabricagepartij.2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 30
▼B
3. Op primaire kleinverpakkingen waarop het niet mogelijk isde in
de artikelen 54 en 62 bedoelde informatie aan te brengen, moeten tenminste de volgende gegevens worden vermeld:
— de benaming van het geneesmiddel en, zo nodig, de concentratie en
de wijze van toediening;
— de wijze van gebruik;— de uiterste gebruiksdatum;— het nummer van de fabricagepartij;
— de inhoud, uitgedrukt in gewicht, in volume of in eenheden.
Artikel 56
De in de artikelen 54, 55 en 62 genoemde gegevensmoeten duidelijk
leesbaar, goed te begrijpen en onuitwisbaar zijn.
Artikel 57
In afwijking van artikel 60 kunnen de lidstaten eisen dat voldaan wordt
aan bepaalde etiketteringsvoorschriften voor het geneesmiddel die devermelding mogelijk maken van:
— de prijsvan het genees middel;
— de regeling voor vergoeding door de sociale-zekerheidsinstellingen;— het wettelijke regime voor het afleveren aan de patiënt overeenkom-
stig titel VI;
— gegevenster identificatie en authentis ering.
Artikel 58
De verpakking van elk geneesmiddel dient een bijsluiter te bevatten,
tenzij alle uit hoofde van de artikelen 59 en 62 vereiste informatierechtstreeks op de buitenverpakking of op de primaire verpakking isaangebracht.
Artikel 59
1. De bijsluiter wordt opgesteld overeenkomstig de samenvatting
van de kenmerken van het product en bevat, in onderstaande volgorde,
de volgende gegevens:
a) ter identificatie van het geneesmiddel:
— de benaming van het geneesmiddel, gevolgd door de algemene
benaming, wanneer het geneesmiddel slechts één werkzame stof
bevat en de benaming van het geneesmiddel een fantasienaam is;
wanneer van een geneesmiddel verscheidene farmaceutischevormen en/of verscheidene concentraties bestaan, moet defarmaceutische vorm en/of de concentratie (in voorkomendgeval: zuigelingen, kinderen, volwassenen) in de benaming van
het geneesmiddel worden vermeld;
— voor elke aanbiedingsvorm van het geneesmiddel, de volledige
kwalitatieve samenstelling (werkzame stoffen en excipiënten)
en de kwantitatieve samenstelling (werkzame stoffen) van hetgeneesmiddel, met vermelding van de algemene benaming;
— voor elke aanbiedingsvorm van het geneesmiddel, de farmaceu-
tische vorm en de inhoud, uitgedrukt in gewicht, in volume of indoseringseenheden;
— de farmacotherapeutische categorie of het soort werking, in voor
de patiënt gemakkelijk te begrijpen bewoordingen;
— naam en adresvan de houder van de vergunning voor het in de
handel brengen en die van de fabrikant;
b) de therapeutische indicaties;
c) de informatie die noodzakelijk isvoordat het genees middel wordt
gebruikt:
— contra-indicaties;
— de nodige voorzorgen bij gebruik;2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 31
▼B
— interactiesmet genees middelen en andere interacties(bijvoor-
beeld: alcohol, tabak, voedingsmiddelen) die de werking vanhet geneesmiddel kunnen beïnvloeden;
— speciale waarschuwingen.
Bij deze informatie:
— moet rekening worden gehouden met de bijzondere situatie van
bepaalde gebruikersgroepen (kinderen, vrouwen tijdens de zwan-
gerschap of de lactatie, bejaarden, personen die aan specifieke
ziekten lijden);
— moeten, indien nodig, de mogelijke effecten van de behandeling
op de rijvaardigheid of op het vermogen om bepaalde machineste bedienen, worden vermeld;
— moet de lijst van de excipiënten worden vermeld waarvan de
kennisbelangrijk isom het genees middel doelmatig en veilig tekunnen gebruiken; deze lijst wordt in de krachtens artikel 65gepubliceerde richtsnoeren nader omschreven;
d) de aanwijzingen die nodig en gebruikelijk zijn voor een goed
gebruik, in het bijzonder:
— de dosering;
— de wijze van gebruik en, zo nodig, de wijze van toediening;— de toedieningsfrequentie, waarbij zo nodig het juiste tijdstip
waarop het geneesmiddel kan of moet worden toegediend, wordtvermeld;
en, in voorkomend geval, afhankelijk van de aard van het product:
— de duur van de behandeling, indien hiervoor een beperking
geldt;
— maatregelen in geval van overdosering (bijvoorbeeld symp-
tomen, eerste hulp);
— maatregelen indien een of meer doses niet zijn toegediend;— aanduiding, indien nodig, dat er ontwenningsverschijnselen
kunnen optreden;
e) een beschrijving van de bijwerkingen die kunnen optreden bij een
normaal gebruik van het geneesmiddel en, in voorkomend geval,van de maatregelen die dan moeten worden getroffen; de patiëntwordt uitdrukkelijk verzocht zijn artsof apotheker elke bijwerkingmede te delen die niet in de bijsluiter wordt genoemd;
f) een verwijzing naar de uiterste gebruiksdatum op de verpakking
met:
— een waarschuwing tegen overschrijding van deze datum,
— zo nodig, bijzondere voorzorgsmaatregelen in verband met de
bewaring,
— in voorkomend geval, een waarschuwing tegen bepaalde zicht-
bare tekenen van bederf;
g) de datum waarop de bijsluiter voor het laatst herzien is.
2. In afwijking van lid 1, onder b), kan de bevoegde autoriteit
besluiten dat bepaalde therapeutische indicaties niet in de bijsluiterworden vermeld, indien verspreiding van deze informatie voor depatiënt ernstige nadelige gevolgen kan hebben.
Artikel 60
De lidstaten mogen het in de handel brengen van geneesmiddelen op
hun grondgebied om redenen die verband houden met de etikettering
of de bijsluiter, verbieden noch verhinderen, indien de etikettering en
de bijsluiter aan de bepalingen van deze titel voldoen.
Artikel 61
1. Aan de op het gebied van vergunningen voor het in de handel
brengen bevoegde autoriteit worden bij de aanvraag van vergunningenvoor het in de handel brengen een of meer monsters of maquettes van2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 32
▼B
de buitenverpakking en van de primaire verpakking alsmede het
ontwerp van de bijsluiter voorgelegd.
2. De bevoegde autoriteit verzet zich niet tegen het in de handel
brengen van een geneesmiddel, indien de etikettering en/of de bijsluitervoldoen aan de bepalingen van deze titel en in overeenstemming zijn
met de gegevensdie in de s amenvatting van de kenmerken van het
product zijn vermeld.
3. Aan de op het gebied van vergunningen voor het in de handel
brengen bevoegde autoriteit wordt elk ontwerp van wijziging van eenonder deze titel vallend element van de etikettering of van de bijsluitervoorgelegd die geen verband houdt met de samenvatting van dekenmerken van het product. Indien de bevoegde autoriteit binnen eentermijn van negentig dagen na de indiening van de aanvraag zich niet
tegen de voorgestelde wijzigingen heeft uitgesproken, mag de
aanvrager tot wijziging overgaan.
4. Het feit dat de bevoegde autoriteit zich niet heeft verzet tegen het
in de handel brengen van een geneesmiddel op grond van lid 2, oftegen een wijziging van de etikettering of van de bijsluiter op grondvan lid 3, laat de uit het gemeen recht voortvloeiende aansprakelijkheidvan de fabrikant of, in voorkomend geval, van de houder van devergunning voor het in de handel brengen, onverlet.
Artikel 62
De buitenverpakking en de bijsluiter kunnen ter verduidelijking van de
in artikel 54 en in artikel 59, lid 1, genoemde gegevenstekensof picto-grammen bevatten, alsmede andere informatie die strookt met desamenvatting van de kenmerken van het product en tot de gezondheids-voorlichting bijdraagt, met uitzondering van al hetgeen een
afzetbevorderend karakter kan hebben.
Artikel 63
1. De in de artikelen 54, 59 en 62 genoemde gegevensvoor de
etikettering moeten worden gesteld in de officiële taal of talen van delidstaat waar in de handel wordt gebracht.
De bepaling van de eerste alinea belet niet dat deze gegevens in meer
talen worden gesteld, mits in alle talen dezelfde gegevens wordenvermeld.
2. De bijsluiter moet gemakkelijk leesbaar in voor de gebruiker
duidelijke en begrijpelijke bewoordingen worden opgesteld in de offi-
ciële taal of talen van de lidstaat waar in de handel wordt gebracht.
De bepaling van de eerste alinea belet niet dat de bijsluiter in meer
talen wordt opgesteld, mits in alle talen dezelfde gegevens worden
vermeld.
3. Wanneer het geneesmiddel niet bestemd is om aan de patiënt te
worden geleverd voor zelfmedicatie, kan de bevoegde autoriteit onthef-
fing verlenen van de verplichting om bepaalde gegevensop het etiketen in de bijsluiter van het betrokken geneesmiddel te vermelden en vandie om de bijsluiter op te stellen in de officiële taal of talen van delidstaat waar het geneesmiddel in de handel wordt gebracht.
Artikel 64
Indien de bepalingen van deze titel niet worden nageleefd, kunnen de
bevoegde autoriteiten van de lidstaten, na de betrokkene zonder resul-taat te hebben aangemaand, besluiten tot schorsing van de vergunningvoor het in de handel brengen, totdat de etikettering en de bijsluiter vanhet betrokken geneesmiddel met de bepalingen van deze titel in over-eenstemming zijn gebracht.2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 33
▼B
Artikel 65
Zo nodig publiceert de Commissie richtsnoeren voor, met name:
— de formulering van bepaalde speciale waarschuwingen voor
bepaalde categorieën geneesmiddelen,
— de bijzondere informatiebehoefte in verband met zelfmedicatie,
— de leesbaarheid van de vermeldingen op het etiket en in de
bijsluiter,
— de methodes ter identificatie en authentisering van geneesmiddelen,— de lijst van de excipiënten die moeten voorkomen in de etikettering
van geneesmiddelen, alsmede de wijze waarop deze vermeld
moeten worden.
Deze richtsnoeren worden aangenomen in de vorm van een richtlijn,
overeenkomstig de in artikel 121, lid 2, bedoelde procedure.
Artikel 66
1. De buitenverpakking en de recipiënt waarin zich geneesmiddelen
bevinden die radionucliden bevatten, moeten worden geëtiketteerd inovereenstemming met de voorschriften voor het veilig vervoer vanradioactieve stoffen, die zijn vastgesteld door het Internationaal Agent-
schap voor Atoomenergie. Daarenboven moet de etikettering aan de
bepalingen van de leden 2 en 3 voldoen.
2. Het etiket op de beschermende verpakking moet de in artikel 54
genoemde gegevensbevatten. Daarenboven moet op dit etiket eenvolledige toelichting worden gegeven op de codesdie op de ampul
worden gebruikt en moet, zo nodig, voor een bepaalde tijd en datum,
worden vermeld welke de hoeveelheid radioactiviteit per dosis of perampul is alsook hoeveel capsules of, voor vloeistoffen, hoeveel milli-meter zich in het recipiënt bevindt.
3. Op de ampul moet een etiket zijn aangebracht met de volgende
informatie:
— de naam of de code van het geneesmiddel, daarbij inbegrepen de
naam of het scheikundig symbool van de radionuclide,
— de identificatie en uiterste gebruiksdatum van de partij,— het internationale symbool voor radioactiviteit,— de naam van de fabrikant,— de hoeveelheid radioactiviteit, zoalsaangegeven in lid 2.
Artikel 67
De bevoegde autoriteit vergewist zich ervan dat een gedetailleerde
bijsluiter is gevoegd bij de verpakking van radiofarmaceutica, radionu-clidegeneratoren, radionuclidekits en uitgangsstoffen voorradiofarmaceutica. De tekst van deze bijsluiter wordt opgesteld over-
eenkomstig het bepaalde in artikel 59. Daarenboven moeten op de
bijsluiter alle voorzorgsmaatregelen zijn vermeld die door de gebruikeren de patiënt gedurende de bereiding en toediening van het genees-middel moeten worden getroffen alsook speciale voorzorgsmaatregelenvoor de vernietiging van de verpakking en van de niet gebruikte inhoudervan.
Artikel 68
Onverminderd artikel 69 moeten homeopathische geneesmiddelen
geëtiketteerd worden overeenkomstig deze titel en moet op het etiketduidelijk leesbaar worden vermeld dat het om een homeopathisch
geneesmiddel gaat.
Artikel 69
1. Op het etiket en, in voorkomend geval, in de bijsluiter van de in
artikel 14, lid 1, bedoelde geneesmiddelen worden, behalve de zeer2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 34
▼B
duidelijke vermelding „homeopathisch geneesmiddel”, verplicht en
uitsluitend de volgende vermeldingen aangebracht:
— de wetenschappelijke benaming van de homeopathische grondstof
of grondstoffen, gevolgd door de verdunningsgraad, waarvoorgebruik wordt gemaakt van de symbolen van een overeenkomstigartikel 1, punt 5, gebruikte farmacopee,
— naam en adresvan de titularisvan de regis tratie en, in voorkomend
geval, van de fabrikant,
— de wijze van gebruik en, indien noodzakelijk, die van toediening,— een begrijpelijke aanduiding van de uiterste gebruiksdatum (maand,
jaar),
— de farmaceutische vorm,— de inhoud van het handelsspecimen,— zo nodig de bijzondere voorzorgen voor bewaring,— zo nodig een bijzondere waarschuwing,— het chargenummer,— het registratienummer,— „homeopathisch geneesmiddel zonder goedgekeurde therapeutische
indicaties”,
— een waarschuwing waarbij de gebruiker wordt geadviseerd een arts
te raadplegen indien de klachten aanhouden gedurende het gebruikvan het geneesmiddel.
2. In afwijking van lid 1 kunnen de lidstaten eisen dat voldaan
wordt aan bepaalde etiketteringsvoorschriften die de vermelding moge-
lijk maken van:
— de prijsvan het genees middel,
— de regeling voor vergoeding door de sociale-zekerheidsinstellingen.
TITEL VI
INDELING VAN DE GENEESMIDDELEN
Artikel 70
1. In de vergunning voor het in de handel brengen van een genees-
middel vermelden de bevoegde autoriteiten de indeling van het
geneesmiddel als:
— aan medisch recept onderworpen geneesmiddel,
— niet aan medisch recept onderworpen geneesmiddel.
Zij passen daarbij de in artikel 71, lid 1, vermelde criteria toe.
2. Voor geneesmiddelen die alleen op medisch recept mogen
worden afgeleverd, kunnen de bevoegde autoriteiten subcategorieënvaststellen. Zij baseren zich op de onderstaande indeling:
a) geneesmiddelen op, al dan niet verlengbaar, medisch recept;
b) geneesmiddelen die aan een bijzonder medisch recept zijn onder-
worpen;
c) geneesmiddelen op beperkt medisch recept die voor bepaalde
groepen specialisten zijn gereserveerd.
Artikel 71
1. Geneesmiddelen worden aan medisch recept onderworpen indien
zij:
— ook bij normaal gebruik, direct of indirect gevaar kunnen opleveren
wanneer zij zonder toezicht van een artsworden gebruikt, of
— vaak en in zeer ruime mate onder abnormale omstandigheden
gebruikt worden, en daardoor de gezondheid direct of indirect ingevaar kan komen, of
— substanties of bereidingen op basis van dergelijke substanties
bevatten waarvan de werking en/of bijwerkingen nader bestudeerdmoeten worden, of2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 35
▼B
— behoudensuitzondering, door een artsworden voorges chreven om
parenteraal te worden toegediend.
2. Wanneer de lidstaten in de subcategorie van aan een bijzonder
medisch recept onderworpen geneesmiddelen voorzien, houden zijrekening met het volgende:
— het geneesmiddel bevat, in een dosis waarvoor geen vrijstelling is
verleend, een substantie welke volgens de internationale verdragen,zoalsdie van de Verenigde Natiesvan 1961 en 1971 alsverdovendmiddel of psychotrope stof is ingedeeld, of
— het geneesmiddel kan, bij abnormaal gebruik, belangrijke risico's
van geneesmiddelenmisbruik, geneesmiddelenverslaafdheid of onei-
genlijk gebruik voor onwettige doeleinden opleveren, of
— het geneesmiddel bevat een substantie die vanwege haar nieuwheid
of eigenschappen uit voorzorg als behorend tot de in het tweedestreepje bedoelde groep zou kunnen worden beschouwd.
3. Wanneer de lidstaten in de subcategorie aan een beperkt medisch
recept onderworpen geneesmiddelen voorzien, houden zij rekening methet volgende:
— het geneesmiddel wordt, wegens zijn farmacologische eigen-
schappen, zijn nieuwheid, of om redenen van volksgezondheid,gereserveerd voor behandelingen die alleen in een ziekenhuismilieukunnen worden gevolgd, of
— het geneesmiddel wordt gebruikt voor de behandeling van ziektes
waarvan de diagnose moet worden gesteld in een ziekenhuismilieu,of in instellingen die beschikken over adequate diagnostischemiddelen, hoewel de toediening en de begeleiding buiten hetziekenhuiskunnen gebeuren, of
— het geneesmiddel is bestemd voor ambulante patiënten, maar het
gebruik ervan kan ernstige bijwerkingen opleveren, zodat een zo
nodig door een specialist voorgeschreven recept vereist is enbijzondere waakzaamheid tijdensde behandeling geboden is .
4. Een bevoegde instantie kan afwijkingen toestaan voor de toepas-
sing van de leden 1, 2 en 3 ten aanzien van:
a) de eenmalige of dagelijkse maximale dosis, de dosering, de farma-
ceutische vorm, bepaalde verpakkingen en/of
b) andere toepassingsvoorwaarden die zij heeft omschreven.
5. Indien een bevoegde autoriteit een geneesmiddel niet indeelt in
een van de in artikel 70, lid 2, genoemde subcategorieën, moet zij
evenwel rekening houden met de in de leden 2 en 3 van het onderha-
vige artikel bedoelde criteria om te bepalen of een geneesmiddel moetworden ingedeeld in de categorie van de alleen op medisch recept afge-leverde geneesmiddelen.
Artikel 72
Niet aan een recept onderworpen geneesmiddelen zijn geneesmiddelen
die niet aan de in artikel 71 vermelde criteria voldoen.
Artikel 73
De bevoegde autoriteiten stellen de lijst op van geneesmiddelen die op
hun grondgebied uitsluitend op medisch recept mogen worden afgele-
verd en geven daarbij zo nodig de indelingscategorie aan. Deze lijstwordt door hen jaarlijksbijgewerkt.
Artikel 74
Bij de vijfjaarlijkse hernieuwing van de vergunning voor het in de
handel brengen of wanneer nieuwe gegevenster kennisvan debevoegde autoriteiten worden gebracht, onderzoeken deze de indelingvan het betrokken geneesmiddel opnieuw en gaan in voorkomend gevaltot wijziging van die indeling over, waarbij zij de in artikel 71vermelde criteria toepassen.2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 36
▼B
Artikel 75
Jaarlijks delen de lidstaten de Commissie en de andere lidstaten de
wijzigingen mee die zij in de in artikel 73 bedoelde lijst hebben aange-bracht.
TITEL VII
GROOTHANDEL IN GENEESMIDDELEN
Artikel 76
Onverminderd artikel 6 nemen de lidstaten de nodige maatregelen
opdat op hun grondgebied slechts geneesmiddelen worden gedistribu-
eerd waarvoor overeenkomstig het Gemeenschapsrecht een vergunning
voor het in de handel brengen isverleend.
Artikel 77
1. De lidstaten nemen de nodige maatregelen om te bewerkstelligen
dat de groothandel in geneesmiddelen wordt onderworpen aan het bezitvan een vergunning voor het uitoefenen van de activiteit van groothan-
delaar in geneesmiddelen, waarin de plaats waarvoor die vergunning
geldt, wordt vermeld.
2. Wanneer de personen die gemachtigd zijn geneesmiddelen aan
het publiek af te leveren, krachtenshun nationale wetgeving ook de
activiteit van groothandelaar mogen uitoefenen, moeten zij de in lid 1bedoelde vergunning bezitten.
3. Het bezit van een vergunning voor de vervaardiging omvat tevens
die voor de uitoefening van de groothandel in de onder die vergunningvallende geneesmiddelen. De bezitter van een vergunning voor deuitoefening van de activiteit van groothandelaar in geneesmiddelen isniet ontheven van de verplichting een vergunning voor de vervaardi-
ging te bezitten en de terzake vastgestelde voorwaarden na te leven,
ook indien vervaardiging of invoer alsbijberoep wordt uitgeoefend.
4. Op verzoek van de Commissie of een lidstaat moeten de lidstaten
alle relevante gegevensvers trekken over de door hen krachtenslid 1
verleende individuele vergunningen.
5. De controle op de personen die gemachtigd zijn de activiteit van
groothandelaar in geneesmiddelen uit te oefenen, en de inspectie vande bedrijfsruimten waarover zij beschikken, worden uitgevoerd onderverantwoordelijkheid van de lidstaat die de vergunning heeft verleend.
6. De lidstaat die de in lid 1 bedoelde vergunning heeft verleend,
schorst deze of trekt deze in, wanneer niet meer aan de vergunnings-voorwaarden wordt voldaan. Hij stelt de andere lidstaten en deCommissie daarvan onverwijld in kennis.
7. Indien een lidstaat oordeelt dat met betrekking tot de houder van
een door een andere lidstaat op grond van lid 1 verleende vergunningniet of niet meer aan de vergunningsvoorwaarden wordt voldaan, stelt
hij de Commissie en de betrokken lidstaat daarvan onverwijld in
kennis. Laatstgenoemde lidstaat neemt de nodige maatregelen en deeltde Commissie en de eerste lidstaat de genomen besluiten en de redenendaarvan mede.
Artikel 78
De lidstaten dragen er zorg voor dat de procedure voor de behandeling
van de aanvraag van de groothandelsvergunning niet meer dan negentig
dagen in beslag neemt, te rekenen vanaf de ontvangst van de aanvraag
door de bevoegde autoriteit van de betrokken lidstaat.
In voorkomend geval kan de bevoegde autoriteit van de aanvrager
eisen dat hij alle noodzakelijke informatie verstrekt met betrekking totde vergunningsvoorwaarden. Wanneer de bevoegde autoriteit gebruikmaakt van deze mogelijkheid, wordt de in de eerste alinea gesteldetermijn opgeschort totdat de gevraagde aanvullende gegevens zijnverstrekt.2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 37
▼B
Artikel 79
Om de groothandelsvergunning te verkrijgen moet de aanvrager ten
minste aan de volgende eisen voldoen:
a) beschikken over gepaste en voldoende bedrijfsruimten, installaties
en uitrusting, zodat een goede bewaring en een goede distributie
van de geneesmiddelen wordt gewaarborgd;
b) beschikken over gekwalificeerd personeel en met name een gekwa-
lificeerde persoon die de verantwoordelijkheid draagt, volgens devoorwaarden die in de wetgeving van de betrokken lidstaat zijnvoorgeschreven;
c) zich ertoe verbinden de uit artikel 80 voortvloeiende verplichtingen
na te leven.
Artikel 80
De houder van een groothandelsvergunning moet ten minste aan de
volgende eisen voldoen:
a) de in artikel 79, onder a), bedoelde bedrijfsruimten, installaties en
uitrusting te allen tijde toegankelijk stellen voor de met de inspectiedaarvan belaste ambtenaren;
b) zijn geneesmiddelen slechts bij personen betrekken die hetzij zelf de
groothandelsvergunning bezitten, hetzij krachtens artikel 77, lid 3,
van die vergunning zijn vrijgesteld;
c) geneesmiddelen slechts aan personen leveren die hetzij zelf de
groothandelsvergunning bezitten, hetzij in de betrokken lidstaat
gemachtigd zijn geneesmiddelen aan het publiek af te leveren;
d) over een urgentieplan beschikken waardoor de daadwerkelijke
tenuitvoerlegging van elke actie tot het uit de handel nemen op lastvan de bevoegde autoriteiten of in samenwerking met de fabrikantvan het betrokken geneesmiddel of de houder van de vergunningvoor het in de handel brengen van dat geneesmiddel, wordt gewaar-
borgd;
e) een documentatie bewaren, die in gecomputeriseerde vorm dan wel
in de vorm van aankoop- en verkoopfacturen of in enige anderevorm mag worden bijgehouden, waarin voor elke tot in- en uitslagvan geneesmiddelen leidende transactie ten minste de volgendegegevenszijn opgenomen:
— datum,
— benaming van het geneesmiddel,
— ontvangen of geleverde hoeveelheid,
— naam en adresvan de leverancier of de ontvanger naar gelang
van het geval;
f) de in onder e) bedoelde documentatie gedurende vijf jaar voor
inspectie ter beschikking houden van de bevoegde autoriteiten;
g) zich richten naar de beginselen en richtsnoeren inzake goede distri-
butiepraktijken alsbedoeld in artikel 84.
Artikel 81
Voor het leveren van geneesmiddelen aan apothekers en personen die
gemachtigd zijn geneesmiddelen aan het publiek af te leveren, leggen
de lidstaten, met name wat de verplichtingen inzake openbare dienst-
verlening betreft, aan de houder van een door een andere lidstaatverleende groothandelsvergunning geen strengere verplichtingen opdan aan personen die zij zelf gemachtigd hebben om een overeenkom-stige activiteit uit te oefenen.
Deze verplichtingen moeten bovendien, in overeenstemming met het
Verdrag, gerechtvaardigd zijn, gelet op de bescherming van de volks-gezondheid, en in verhouding staan tot het met die beschermingbeoogde doel.2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 38
▼B
Artikel 82
Voor elke leverantie van geneesmiddelen aan een persoon die gemach-
tigd is in de betrokken lidstaat geneesmiddelen aan het publiek af televeren, moet de in het bezit van een vergunning zijnde groothandelaaralle documenten bijvoegen waaraan de onderstaande gegevens kunnen
worden ontleend:
— de datum,
— de benaming en farmaceutische vorm van het geneesmiddel,
— de geleverde hoeveelheid,
— de naam en het adresvan de leverancier en de ontvanger.
De lidstaten nemen de nodige maatregelen om ervoor te zorgen dat de
personen die gemachtigd zijn geneesmiddelen aan het publiek af televeren, de informatie kunnen verstrekken waarmee de distributieroute
van elk geneesmiddel kan worden gereconstrueerd.
Artikel 83
Het bepaalde in deze titel doet geen afbreuk aan de strengere eisen die
door de lidstaten worden toegepast op de groothandel in:
— narcotische of psychotrope stoffen op hun grondgebied,
— uit bloed bereide geneesmiddelen,
— immunologische geneesmiddelen,
— radiofarmaceutica.
Artikel 84
De Commissie maakt richtsnoeren bekend inzake goede distributieprak-
tijken. Daartoe raadpleegt zij het Comité voor farmaceutischespecialiteiten en het Geneesmiddelencomité, ingesteld bij Beschikking
75/320/EEG van de Raad (
1).
Artikel 85
Het bepaalde in deze titel is van toepassing op homeopatische genees-
middelen, met uitzondering van de in artikel 14, lid 1, bedoeldegeneesmiddelen.
TITEL VIII
RECLAME
Artikel 86
1. Voor de doeleinden van deze titel wordt onder „reclame voor
geneesmiddelen” verstaan, alle vormen van colportage, marktverken-ning of stimulering, die bedoeld zijn ter bevordering van hetvoorschrijven, het afleveren, de verkoop of het verbruik van genees-middelen. Deze reclame houdt met name in:
— reclame voor geneesmiddelen, die gericht is op het publiek,
— reclame voor geneesmiddelen, die gericht is op degenen die
gemachtigd zijn om geneesmiddelen voor te schrijven of af televeren,
— bezoeken van artsenbezoekers aan personen die gemachtigd zijn om
geneesmiddelen voor te schrijven of af te leveren,
— verstrekking van monsters,
— aansporing om geneesmiddelen voor te schrijven of af te leveren
door voordelen in geld of in natura toe te kennen, aan te bieden ofin het vooruitzicht te stellen, tenzij de intrinsieke waarde van die
voordelen zeer gering is,
— sponsoring van bijeenkomsten voor verkoopbevordering die worden
bijgewoond door personen die gemachtigd zijn om geneesmiddelenvoor te schrijven of af te leveren,2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 39
(1) PB L 187 van 9.6.1975, blz. 23.
▼B
— sponsoring van wetenschappelijke congressen waaraan wordt deel-
genomen door personen die gemachtigd zijn geneesmiddelen voorte schrijven of af te leveren, met name de vergoeding van hun
reis- en verblijfkosten in dit verband.
2. Niet onder deze titel begrepen zijn:
— de etikettering en de bijsluiter, welke onder titel V vallen,
— brieven, eventueel vergezeld van documentatie waarmee geen recla-
medoeleinden worden nagestreefd, ter inwilliging van een specifiekverzoek om informatie over een bepaald geneesmiddel,
— concrete informatie en de bijbehorende documentatie, bijvoorbeeld
over wijziging van de verpakking, waarschuwingen voor onge-
wenste bijwerkingen in het kader van de geneesmiddelenbewaking,en over verkoopcatalogi en prijslijsten, voorzover daarin geen gege-vens over het geneesmiddel staan,
— informatie betreffende de volksgezondheid of menselijke ziekten,
voorzover die geen verwijzing, zelfsniet indirect, naar een genees -
middel bevat.
Artikel 87
1. De lidstaten verbieden reclame voor een geneesmiddel waarvoor
geen vergunning voor het in de handel brengen volgensde communau-taire wetgeving isafgegeven.
2. Alle aspecten van de reclame voor een geneesmiddel moeten in
overeenstemming zijn met de gegevens die in de samenvatting van dekenmerken van het product worden verstrekt.
3. Reclame voor een geneesmiddel:
— moet het rationele gebruik van een geneesmiddel bevorderen door
het objectief voor te stellen zonder de eigenschappen ervan te over-drijven,
— mag niet misleidend zijn.
Artikel 88
1. De lidstaten verbieden publieksreclame voor geneesmiddelen:
— die overeenkomstig titel VI uitsluitend op medisch recept mogen
worden afgeleverd,
— die psychotrope stoffen of verdovende middelen in de zin van de
internationale verdragen zoalsdie van de Verenigde Natiesvan1961 en 1971, bevatten,
— waarvoor geen publieksreclame overeenkomstig lid 2, tweede
alinea, kan worden gemaakt.
2. Publieksreclame kan worden gemaakt voor geneesmiddelen die
qua samenstelling en doel zijn bedoeld en ontwikkeld om zonodig met
het advies van de apotheker maar zonder diagnose, voorschrift oftoezicht van een artste worden gebruikt.
De lidstaten verbieden de vermelding in publieksreclame van therapeu-
tische indicaties, zoals:
— tuberculose,
— sexueel overdraagbare ziekten,— andere ernstige infectieziekten,
— kanker en andere tumorziekten,
— chronische slapeloosheid,
— diabetes en andere stofwisselingsziekten.
3. De lidstaten kunnen verbieden dat op hun grondgebied publieks-
reclame wordt gemaakt voor geneesmiddelen die voor vergoeding in
aanmerking komen.
4. Het in lid 1 bedoelde verbod geldt niet voor door het bedrijfs-
leven gevoerde inentingscampagnes die door de bevoegde autoriteitenvan de lidstaten zijn goedgekeurd.2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 40
▼B
5. Het in lid 1 bedoelde verbod geldt onverminderd artikel 14 van
Richtlijn 89/552/EEG.
6. De lidstaten verbieden dat geneesmiddelen door het bedrijfsleven
rechtstreeks aan het publiek worden verstrekt voor verkoopbevorde-rende doeleinden; zij kunnen in uitzonderingsgevallen dezeverstrekking wel voor andere doeleinden toestaan.
Artikel 89
1. Onverminderd artikel 88 moet publieksreclame voor een genees-
middel:
a) zodanig worden opgezet dat de boodschap als reclame overkomt en
het product duidelijk alsgenees middel wordt onderkend;
b) ten minste de volgende gegevens bevatten:
— de benaming van het geneesmiddel en de algemeen gebruikelijke
benaming, indien het geneesmiddel slechts één werkzame stofbevat,
— de gegevensdie voor een goed gebruik van het genees middel
onontbeerlijk zijn,
— een uitdrukkelijk en leesbaar verzoek om aandachtig de aanwij-
zingen op, naar gelang van het geval, de bijsluiter of debuitenverpakking te lezen.
2. De lidstaten kunnen bepalen dat publieksreclame voor een
geneesmiddel in afwijking van lid 1 slechts de benaming van hetgeneesmiddel behoeft te behelzen, indien de reclame uitsluitend tendoel heeft deze benaming in herinnering te brengen.
Artikel 90
Publieksreclame voor een geneesmiddel mag geen enkel gegeven
bevatten:
a) waaruit zou blijken dat een medisch onderzoek of chirurgische
ingreep overbodig is, in het bijzonder door een diagnose aan te
bieden of een behandeling per briefwisseling aan te bevelen;
b) dat suggereert dat de werking van het geneesmiddel niet met bijwer-
king gepaard gaat en beter isdan of gelijk isaan de werking van
een andere behandeling of van een ander geneesmiddel;
c) dat suggereert dat de normale goede gezondheid van een persoon
door gebruik van het geneesmiddel kan worden verbeterd;
d) dat suggereert dat de normale goede gezondheid van een persoon
kan worden aangetast wanneer het geneesmiddel niet wordt
gebruikt; dit verbod geldt niet voor de in artikel 88, lid 4, bedoeldeinentingscampagnes;
e) dat uitsluitend of voornamelijk op kinderen is gericht;
f) waarbij wordt verwezen naar een aanbeveling door wetenschappers,
beroepsbeoefenaren uit de gezondheidssector of personen die welis-waar geen wetenschappers of beroepsbeoefenaren uit de sectorgezondheidszorg zijn, maar toch door hun reputatie het gebruik vangeneesmiddelen zouden kunnen stimuleren;
g) dat het geneesmiddel gelijkstelt met een voedingsmiddel, een
cosmetisch product of andere consumptiegoederen;
h) dat suggereert dat de veiligheid of de werkzaamheid van het genees-
middel te danken isaan het feit dat het om een natuurlijke s tof gaat;
i) dat door een beschrijving of een gedetailleerde uitbeelding van de
anamnese tot een verkeerde autodiagnose kan leiden;
j) waarin ten onrechte op afschrikwekkende of bedrieglijke wijze
wordt verwezen naar genezenverklaringen;
k) waarin ten onrechte op afschrikwekkende of bedrieglijke wijze
gebruik wordt gemaakt van uitbeeldingen van veranderingen vanhet menselijk lichaam ten gevolge van ziekte of letsel of van dewerking van een geneesmiddel in het menselijk lichaam of in delendaarvan;2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 41
▼B
l) waarin wordt gemeld dat voor het geneesmiddel een vergunning
voor het in de handel brengen isafgegeven.
Artikel 91
1. Reclame voor een geneesmiddel die gericht is op personen die
gerechtigd zijn om het voor te schrijven of af te leveren, moet devolgende gegevensinhouden:
— de essentiële gegevens die verenigbaar zijn met de samenvatting
van de kenmerken van het product,
— de indeling van het geneesmiddel met betrekking tot de aflevering.
De lidstaten kunnen tevens eisen dat deze reclame de verkoopprijs of
het indicatieve tarief van de verschillende aanbiedingen en de voor-waarden voor terugbetaling door instellingen voor sociale zekerheidinhoudt.
2. De lidstaten kunnen bepalen dat reclame voor een geneesmiddel
die gericht is op personen die gerechtigd zijn om het voor te schrijven
of af te leveren, in afwijking van lid 1, slechts de benaming van het
geneesmiddel behoeft te behelzen, indien de reclame uitsluitend tendoel heeft deze benaming in herinnering te brengen.
Artikel 92
1. In alle documentatie betreffende een geneesmiddel die in het
kader van de bevordering van de verkoop van dat geneesmiddel wordt
verstrekt aan personen die gerechtigd zijn om het voor te schrijven ofaf te leveren, moeten ten minste de in artikel 91, lid 1, bedoelde gege-venszijn opgenomen en moet tevensworden vermeld op welke datumde documentatie is opgesteld of voor het laatst werd herzien.
2. Alle gegevensdie in de in lid 1 bedoelde documentatie zijn opge-
nomen, moeten exact, actueel, verifieerbaar en voldoende volledig zijnom de ontvanger in staat te stellen zich een eigen oordeel over de
therapeutische waarde van het geneesmiddel te vormen.
3. Citaten, tabellen en andere illustraties die aan medische tijd-
schriften of wetenschappelijke werken zijn ontleend en die in de in lid
1 bedoelde documentatie worden gebruikt, moeten getrouw wordenweergegeven met de juiste bronvermelding.
Artikel 93
1. Artsenbezoekers moeten door de firma waar zij in dienst zijn,
adequaat worden opgeleid en moeten over voldoende wetenschappe-
lijke kennis beschikken om over de geneesmiddelen die zij aanbieden,nauwkeurige en zo volledig mogelijke inlichtingen te verstrekken.
2. Bij elk bezoek dienen artsenbezoekers voor elk geneesmiddel dat
zij aanbieden, de samenvatting van de kenmerken van het product,aangevuld, indien dit in de betrokken lidstaat wettelijk is toegestaan,met de in artikel 91, lid 1, bedoelde gegevensover de prijsen de voor-waarden voor terugbetaling, aan de bezochte persoon ter hand te stellen
of tot diensbes chikking te houden.
3. Artsenbezoekers zijn verplicht aan de in artikel 98, lid 1,
bedoelde wetenschappelijke dienst alle hun door de bezochte personen
meegedeelde informatie, in het bijzonder met betrekking tot bijwer-kingen, te melden die op het gebruik van de geneesmiddelenwaarvoor zij reclame maken, betrekking heeft.
Artikel 94
1. In het kader van de bevordering van de verkoop van geneesmid-
delen aan personen die gerechtigd zijn om deze voor te schrijven of afte leveren, ishet verboden hun premiesof voordelen in geld of innatura toe te kennen, aan te bieden of in het vooruitzicht te stellen,tenzij deze een zeer geringe waarde hebben of relevant zijn voor deuitoefening van de geneeskunde of de farmacie.2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 42
▼B
2. De gastvrijheid die in het kader van manifestaties voor verkoop-
bevordering wordt geboden, moet steeds binnen redelijke perkenblijven en ondergeschikt zijn aan het hoofddoel van de bijeenkomst;
zij mag zich niet uitstrekken tot anderen dan de beroepsbeoefenaars in
de gezondheidssector.
3. Het aannemen van of vragen om zaken die verboden zijn krach-
tens lid 1 of strijdig zijn met lid 2, is aan personen die gerechtigd zijnom geneesmiddelen voor te schrijven of af te leveren, niet toegestaan.
4. De leden 1, 2 en 3 doen geen afbreuk aan de bestaande maatre-
gelen of handelspraktijken in de lidstaten inzake prijzen, marges en
kortingen.
Artikel 95
De bepalingen van artikel 94, lid 1, vormen geen belemmering voor de
gastvrijheid die direct of indirect wordt geboden tijdens manifestatiesmet een uitsluitend beroepsmatig en wetenschappelijk karakter; dezegastvrijheid dient steeds binnen redelijke perken te blijven en bijkom-
stig te zijn ten opzichte van het wetenschappelijke hoofddoel van de
bijeenkomst; zij mag zich niet uitstrekken tot anderen dan de beroeps-beoefenaars in de gezondheidssector.
Artikel 96
1. Gratis monsters mogen aan personen die gerechtigd zijn om
geneesmiddelen voor te schrijven, alleen bij uitzondering en onder devolgende voorwaarden worden verstrekt:
a) het aantal monsters voor elk geneesmiddel per jaar en per persoon
die mag voorschrijven dient beperkt te zijn;
b) aan elke levering van monsters moet een schriftelijk, gedateerd en
ondertekend verzoek van de persoon die mag voorschrijven, voorafzijn gegaan;
c) degene die de monsters levert moet hiervoor een passend controle-
systeem hebben en is terzake verantwoording schuldig;
d) elk monster moet identiek zijn met de kleinste verpakking die in de
handel is;
e) op elk monster moet de vermelding „gratis medisch monster — mag
niet worden verkocht” of enige andere vermelding met een overeen-
komstige betekenis voorkomen;
f) bij elk monster moet een exemplaar van de samenvatting van de
kenmerken van het product zijn gevoegd;
g) van geneesmiddelen die psychotrope stoffen of verdovende
middelen in de zin van de internationale verdragen, zoalsdie vande Verenigde Natiesvan 1961 en 1971 bevatten, mag geen enkelmonster worden afgeleverd.
2. De lidstaten kunnen de verspreiding van monsters van bepaalde
geneesmiddelen verder beperken.
Artikel 97
1. De lidstaten zorgen voor passende en doeltreffende middelen om
toezicht uit te oefenen op reclame voor geneesmiddelen. Dezemiddelen, die gebaseerd kunnen zijn op een stelsel van voorafgaandecontrole, dienen in elk geval bepalingen te behelzen op grond waarvanpersonen of organisaties die volgens de nationale wetgeving bij hetverbieden van met deze titel strijdige reclame een rechtmatig belang
hebben, tegen dergelijke reclame in rechte kunnen optreden of deze
reclame kunnen voorleggen aan een administratief orgaan dat bevoegdis zelf uitspraak te doen over een klacht dan wel een passende gerech-telijke procedure in te leiden.
2. In het kader van de in lid 1 bedoelde bepalingen verlenen de
lidstaten aan rechterlijke of administratieve instanties bevoegdheden2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 43
▼B
om, ingeval zij deze maatregelen, rekening houdend met alle belangen
die op het spel staan en met name het algemeen belang, nodig achten:
— te bevelen dat de misleidende reclame wordt gestaakt dan wel een
gerechtelijke procedure in te leiden ter verkrijging van dat bevel, of
— indien de misleidende reclame nog niet onder het publiek is
gebracht, doch zulksop het punt s taat te gebeuren, de publicatie teverbieden of een gerechtelijke procedure in te leiden ter verkrijgingvan dat verbod,
ook zonder bewijsvan daadwerkelijk geleden verliesof s chade dan wel
van opzet of onachtzaamheid van de adverteerder.
3. De lidstaten bepalen dat de in lid 2 bedoelde maatregelen in het
kader van een versnelde procedure kunnen worden getroffen bij wege
van voorlopige voorziening of bij wege van definitieve voorziening.
Elke lidstaat dient te bepalen welke van de in de eerste alinea
genoemde twee mogelijkheden wordt gekozen.
4. De lidstaten kunnen aan rechterlijke of administratieve instanties
bevoegdheden verlenen om, ter ondervanging van het voortdurendeeffect van misleidende reclame, waarvan de staking bij een definitieve
beslissing is bevolen:
— de volledige of gedeeltelijke bekendmaking van die beslissing te
gelasten in een door hen passend geachte vorm,
— bovendien de publicatie van een rechtzetting te gelasten.
5. De leden 1 tot en met 4 sluiten vrijwillig toezicht op reclame
voor geneesmiddelen door zelfreguleringsorganen en het inschakelenvan deze organen niet uit, indien naast de in lid 1 bedoelde rechterlijkeof administratieve procedures de mogelijkheid van behandeling door
zulke organen bestaat.
Artikel 98
1. De houder van de vergunning voor het in de handel brengen richt
binnen zijn onderneming een wetenschappelijke dienst op die wordtbelast met de voorlichting betreffende de geneesmiddelen die hij in dehandel brengt.
2. De houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
— houdt een exemplaar van elke reclameboodschap die van de onder-
neming isuitgegaan met vermelding van de ontvangers , de wijze
van verspreiding en de datum van eerste verspreiding, ter beschik-king van de autoriteiten of lichamen die met het toezicht opreclame voor geneesmiddelen zijn belast, of zendt hun dit toe,
— vergewist zich ervan dat de reclame die zijn onderneming voor
geneesmiddelen maakt, in overeenstemming is met de voorschriftenvan deze titel,
— controleert of de artsenbezoekers die voor zijn onderneming
werken, over een adequate opleiding beschikken en de hun krach-
tensartikel 93, leden 2 en 3, opgelegde verplichtingen nakomen,
— verleent de autoriteiten of lichamen die met het toezicht op reclame
voor geneesmiddelen zijn belast, de informatie en bijstand die zij
nodig hebben om hun bevoegdheden uit te oefenen,
— ziet erop toe dat de besluiten die worden genomen door de autori-
teiten of lichamen die met het toezicht op reclame voor
geneesmiddelen zijn belast, onmiddellijk en volledig in acht wordengenomen.
Artikel 99
De lidstaten treffen passende maatregelen om de toepassing van de
bepalingen van deze titel te waarborgen, en stellen met name de sanc-tiesvas t die in geval van inbreuk op de ter uitvoering van deze titelaangenomen bepalingen moeten worden toegepast.2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 44
▼B
Artikel 100
Reclame voor de in artikel 13, lid 2, en in artikel 14, lid 1, bedoelde
homeopathische geneesmiddelen is onderworpen aan de bepalingenvan deze titel, met uitzondering van artikel 87, lid 1.
In reclame voor deze geneesmiddelen mogen echter alleen de in artikel
69, lid 1, genoemde gegevensworden gebruikt.
Bovendien kan een lidstaat op zijn grondgebied alle reclame voor de in
artikel 13, lid 2, en in artikel 14, lid 1, bedoelde homeopathische
geneesmiddelen verbieden.
TITEL IX
GENEESMIDDELENBEWAKING
Artikel 101
De lidstaten nemen alle nodige maatregelen om artsen en andere
beroepsbeoefenaren in de sector gezondheidszorg ertoe aan te zettenvermoedelijke bijwerkingen bij de bevoegde autoriteit te melden.
De lidstaten kunnen aan artsen en andere beroepsbeoefenaren in de
gezondheidszorg specifieke eisen stellen ten aanzien van de melding
van vermoedelijke ernstige of onverwachte bijwerkingen, met name
wanneer deze melding een voorwaarde isvan de vergunning voor hetin de handel brengen.
Artikel 102
Teneinde te waarborgen dat inzake binnen de Gemeenschap toegelaten
geneesmiddelen de geëigende administratieve besluiten wordengenomen, rekening houdend met de verkregen gegevensover bijwer-kingen van geneesmiddelen bij normaal gebruik, voeren de lidstateneen systeem voor geneesmiddelenbewaking in. Dit systeem zal worden
gebruikt voor de verzameling van voor het toezicht op geneesmiddelen
nuttige gegevens, met name over bijwerkingen van geneesmiddelen bijde mens en voor de wetenschappelijke beoordeling van deze gegevens.
De verzamelde gegevensmoeten gerelateerd worden aan de gegevens
over de geneesmiddelenconsumptie.
Dit systeem dient ook rekening te houden met alle beschikbare infor-
matie over verkeerd gebruik en misbruik van geneesmiddelen diegevolgen kan hebben voor de beoordeling van hun baten en risico's.
Artikel 103
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen wordt
voortdurend en zonder onderbreking bijgestaan door een terzakegekwalificeerde, voor de geneesmiddelenbewaking verantwoordelijke
persoon.
Deze laatste is belast met:
a) de totstandbrenging en het beheer van een systeem dat waarborgt
dat gegevensover alle vermoedelijke bijwerkingen die aan het
personeel van de onderneming, waaronder het verkooppersoneel ende artsenbezoekers, worden gemeld, zodanig worden verzameld engeordend dat zij op ten minste één plaats in de Gemeenschaptoegankelijk zijn;
b) de voorbereiding van de in artikel 104 genoemde verslagen voor de
bevoegde autoriteiten in de vorm die door deze autoriteiten wordtvoorgeschreven, overeenkomstig de in artikel 106, lid 1, bedoelderichtsnoeren;
c) de taak ervoor te zorgen dat aan elk verzoek van de bevoegde auto-
riteiten om verstrekking van voor de beoordeling van de aan eengeneesmiddel verbonden voordelen en risico's benodigde aanvul-lende gegevens, snel en volledig wordt voldaan, met inbegrip vangegevensover het afzetvolume van of het aantal recepten voor hetbetrokken geneesmiddel;2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 45
▼B
d) de verstrekking aan de bevoegde instanties van alle andere infor-
matie die relevant isvoor de beoordeling van de baten en ris ico'svan een geneesmiddel, met inbegrip van relevante informatie over
veiligheidsonderzoek na toelating.
Artikel 104
1. De houder van de vergunning voor het in de handel brengen is
verplicht alle vermoedelijke bijwerkingen die zich in de Gemeenschap
of in een derde land voordoen, gedetailleerd te registreren.
2. De houder van de vergunning voor het in de handel brengen is
verplicht alle vermoedelijke ernstige bijwerkingen waarvan hij dooreen beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg in kennis wordt gesteld,
te registreren en deze onmiddellijk en uiterlijk binnen 15 kalender-
dagen na ontvangst van de informatie te melden aan de bevoegdeinstantie van de lidstaat op welks grondgebied het voorval zich heeftvoorgedaan.
3. De houder van de vergunning voor het in de handel brengen is
verplicht alle andere vermoedelijke ernstige bijwerkingen die overeen-komstig de in artikel 106, lid 1, bedoelde richtsnoeren aan derapportagecriteria voldoen en waarvan redelijkerwijskan wordenverwacht dat hij daarvan op de hoogte is, te registreren en deze onmid-dellijk en uiterlijk binnen 15 kalenderdagen na ontvangst van de
informatie te melden aan de bevoegde instantie van de lidstaat op
welksgrondgebied het voorval zich heeft voorgedaan.
4. De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zorgt
ervoor dat alle vermoedelijke ernstige onverwachte bijwerkingen die
zich op het grondgebied van een derde land voordoen en waarvan hij
door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg in kennis wordtgesteld, onmiddellijk en uiterlijk binnen 15 kalenderdagen na ontvangstvan de informatie overeenkomstig de in artikel 106, lid 1, bedoelderichtsnoeren worden gemeld, zodat deze informatie beschikbaar isvoor het Bureau en de bevoegde instanties van de lidstaten waar het
geneesmiddel is toegelaten.
5. Wanneer het gaat om geneesmiddelen die worden geacht binnen
het toepassingsgebied van Richtlijn 87/22/EEG te vallen of waarvoorde wederzijdse erkenningsprocedure, bedoeld in de artikelen 17 en 18
van deze richtlijn en artikel 28, lid 4, van deze richtlijn, isgevolgd of
om geneesmiddelen waarvoor de procedures van de artikelen 32, 33 en34 van deze richtlijn zijn gevolgd, zorgt de houder van de vergunningvoor het in de handel brengen er bovendien voor dat alle vermoedelijkeernstige bijwerkingen die zich in de Gemeenschap voordoen, worden
gemeld in de vorm en met de frequentie die worden overeengekomen
met de referentie-lidstaat of een bevoegde instantie die als referentie-lidstaat optreedt, en wel zodanig dat de informatie toegankelijk isvoor de referentie-lidstaat.
6. Tenzij alsvoorwaarde voor de verlening van de vergunning of
nadien in de in artikel 106, lid 1, bedoelde richtsnoeren andere eisen
zijn vastgesteld, worden meldingen van alle bijwerkingen in de vormvan een periodiek veiligheidsverslag bij de bevoegde instanties inge-diend, hetzij onmiddellijk op verzoek, hetzij periodiek volgenshetvolgende schema: de eerste twee jaar na de toelating om de zes
maanden, de volgende twee jaar om de twaalf maanden en bij de eerste
verlenging. Daarna wordt het periodieke veiligheidsverslag tegelijk metde aanvraag voor verlenging van de vergunning om de vijf jaar inge-diend. In het periodieke veiligheidsverslag wordt eenwetenschappelijke beoordeling van de baten en risico's van het genees-middel opgenomen.2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 46
▼B
7. Na de verlening van een vergunning voor het in de handel
brengen kan de houder van de vergunning voor het in de handelbrengen volgensde procedure van Verordening (EG) nr. 541/95 van
de Commissie (
1) verzoeken de in dit artikel bedoelde periodeste
wijzigen.
Artikel 105
1. Het Bureau zet in samenwerking met de lidstaten en de
Commissie een netwerk voor gegevensverwerking op om de uitwisse-
ling van informatie over geneesmiddelenbewaking ten aanzien van inde Gemeenschap in de handel gebrachte geneesmiddelen te vergemak-kelijken, dat bedoeld isom het mogelijk te maken dat alle bevoegdeinstanties tegelijkertijd over dezelfde informatie beschikken.
2. Via het in lid 1 bedoelde netwerk zorgen de lidstaten ervoor dat
meldingen van vermoedelijke ernstige bijwerkingen die zich op hungrondgebied hebben voorgedaan, onmiddellijk en uiterlijk binnen 15kalenderdagen na de kennisgeving ter beschikking van het Bureau ende andere lidstaten worden gesteld.
3. De lidstaten zorgen ervoor dat meldingen van vermoedelijke
ernstige bijwerkingen die zich op hun grondgebied hebben voorgedaan,onmiddellijk en uiterlijk binnen 15 kalenderdagen na de kennisgevingter beschikking van de houder van de vergunning voor het in de handelbrengen worden gesteld.
Artikel 106
1. Om de uitwisseling van gegevens over geneesmiddelenbewaking
in de Gemeenschap te vergemakkelijken stelt de Commissie, in overlegmet het Bureau, de lidstaten en de betrokken partijen, richtsnoeren op
voor de verzameling, de verifiëring en de presentatie van de verslagen
over bijwerkingen en voor technische voorschriften voor de elektroni-sche uitwisseling van informatie over geneesmiddelenbewakingovereenkomstig een internationaal overeengekomen lay-out en publi-ceert zij een verwijzing naar internationaal overeengekomen medischeterminologie.
Deze richtsnoeren worden gepubliceerd in deel 9 van de Voorschriften
inzake geneesmiddelen in de Europese Gemeenschap en bij de opstel-ling wordt rekening gehouden met internationaleharmonisatiewerkzaamheden op het gebied van de geneesmiddelenbe-
waking.
2. Voor de interpretatie van de in artikel 1, punten 11 tot en met 16,
gegeven definitiesen de in deze titel vermelde principes , worden dehouder van de vergunning voor het in de handel brengen en debevoegde instanties verwezen naar de in lid 1 bedoelde richtsnoeren.
Artikel 107
1. Indien een lidstaat op grond van de beoordeling van gegevens
over geneesmiddelenbewaking van mening is dat een vergunning voorhet in de handel brengen overeenkomstig de in artikel 106, lid 1,bedoelde richtsnoeren dient te worden geschorst, ingetrokken of gewij-
zigd, stelt hij het Bureau, de andere lidstaten en de houder van de
vergunning voor het in de handel brengen hiervan onmiddellijk inkennis.
2. In noodgevallen kan de betrokken lidstaat de vergunning voor het
in de handel brengen van een geneesmiddel schorsen, mits het Bureau,
de Commissie en de andere lidstaten daarvan uiterlijk op de volgendewerkdag in kennisworden ges teld.2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 47
(1) PB L 55 van 11.3.1995, blz. 7. Verordening gewijzigd bij Verordening (EG)
nr. 1146/98 (PB L 159 van 3.6.1998, blz. 31).
▼B
Artikel 108
Alle wijzigingen die ter aanpassing van de bepalingen van de artikelen
101 tot en met 107 aan de wetenschappelijke en technische vooruitgangnoodzakelijk kunnen zijn worden vastgesteld overeenkomstig de inartikel 121, lid 2, bedoelde procedure.
TITEL X
BIJZONDERE BEPALINGEN BETREFFENDE VAN MENSELIJK
BLOED OF VAN MENSELIJK PLASMA BEREIDE GENEESMIDDELEN
Artikel 109
Voor het inzamelen en testen van menselijk bloed en menselijk plasma
isRichtlijn 2002/98/EG van het EuropeesParlement en de Raad van 27januari 2003 tot vaststelling van kwaliteits- en veiligheidsnormen voorhet inzamelen, testen, bewerken, opslaan en distribueren van bloed enbloedbestanddelen van menselijke oorsprong en tot wijziging van
Richtlijn 2001/83/EG van de Raad (
1) van toepassing.
Artikel 110
De lidstaten nemen alle dienstige maatregelen om te bevorderen dat de
Gemeenschap zelf in haar behoeften aan menselijk bloed en menselijkplasma voorziet. Daartoe stimuleren zij de vrijwillige en gratis afgiftevan bloed en plasma en nemen alle nodige maatregelen voor deontwikkeling van de productie en het gebruik van producten die zijnbereid uit menselijk bloed of menselijk plasma dat van vrijwillige en
gratis afgiften afkomstig is. Zij delen de genomen maatregelen aan de
Commissie mede.
TITEL XI
TOEZICHT EN SANCTIES
Artikel 111
1. De bevoegde autoriteit van de lidstaat ziet er door middel van
herhaalde inspecties op toe dat de wettelijke voorschriften betreffendegeneesmiddelen worden nageleefd.
Deze inspecties worden verricht door personeel van de bevoegde auto-
riteit van de betrokken lidstaat, dat gemachtigd moet zijn om:
a) inspecties te verrichten in de inrichtingen voor de vervaardiging en
de handel alsmede in de laboratoria, die door de houder van devergunning voor de vervaardiging met de uitvoering van controleskrachtensartikel 20 zijn belas t;
b) monsters te nemen;
c) kenniste nemen van alle documenten die betrekking hebben op
hetgeen wordt geïnspecteerd, onder voorbehoud van de op 21 mei
1975 in de lidstaten van kracht zijnde bepalingen die deze bevoegd-
heid met betrekking tot de omschrijving van het bereidingsprocédébeperken.
2. De lidstaten treffen alle dienstige maatregelen opdat de fabricage-
processen die bij de vervaardiging van immunologischegeneesmiddelen worden toegepast, deugdelijk worden gevalideerd entoelaten te waarborgen dat de partijen ononderbroken conform zijn.
3. Het personeel van de bevoegde autoriteit brengt na iedere
inspectie bedoeld in lid 1, verslag uit over de naleving door de fabri-kant van de beginselen en richtsnoeren inzake goede praktijken bij hetvervaardigen van geneesmiddelen, bedoeld in artikel 47. De inhoud van2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 48
(1) PB L 33 van 8.2.2003, blz. 30.▼M1
▼B
▼B
deze verslagen wordt medegedeeld aan de aan inspectie onderworpen
fabrikant.
Artikel 112
De lidstaten treffen alle nodige maatregelen opdat de houder van de
vergunning voor het in de handel brengen en, in voorkomend geval,
de houder van de vergunning voor de vervaardiging het bewijsleveren
dat de controles op het geneesmiddel en/of op de bestanddelen en opde tussenproducten tijdens de vervaardiging, zijn verricht volgens demethoden die voor de vergunning voor het in de handel brengen,bedoeld in artikel 8, lid 3, onder h), zijn aanvaard.
Artikel 113
Voor de toepassing van artikel 112 kunnen de lidstaten van de fabri-
kanten van immunologische geneesmiddelen en uit menselijk bloed of
menselijk plasma bereide geneesmiddelen eisen dat zij aan de
bevoegde autoriteiten afschriften voorleggen van alle door de bevoegdepersoon ondertekende controleverslagen, in overeenstemming metartikel 51.
Artikel 114
1. Wanneer hij zulksin het belang van de volks gezondheid nodig
oordeelt, kan een lidstaat van een houder van een vergunning voor hetin de handel brengen van:
— levende vaccins,
— immunologische geneesmiddelen die bij de eerste vaccinatie van
jonge kinderen of van andere risicogroepen worden gebruikt,
— immunologische geneesmiddelen die bij immuniseringsprogramma's
in het kader van de volksgezondheid worden gebruikt, of
— nieuwe immunologische geneesmiddelen of geneesmiddelen die
met behulp van nieuwe of gewijzigde technieken worden vervaar-
digd of die voor een bepaalde fabrikant nieuw zijn, zulksgedurende een in de regel in de vergunning voor het in de handelbrengen vastgelegde overgangsperiode,
verlangen dat zij voor controle monsters van elke partij van het product
in onverpakte vorm en/of van het geneesmiddel aan een laboratorium
van de Staat of aan een daartoe aangewezen laboratorium verschaffen,
vóór het in het verkeer brengen ervan, tenzij in geval van een in eenandere lidstaat vervaardigde partij de bevoegde autoriteit van dielidstaat de betrokken partij reeds heeft onderzocht en heeft verklaarddat deze in overeenstemming is met de goedgekeurde specificaties. Delidstaten zorgen ervoor dat het desbetreffende onderzoek binnen zestig
dagen na de ontvangst van de monsters is voltooid.
2. Indien in het belang van de volksgezondheid de wettelijke bepa-
lingen van een lidstaat hierin voorzien, kunnen de bevoegdeautoriteiten van de houder van een vergunning voor het in de handelbrengen van uit menselijk bloed of menselijk plasma bereide genees-middelen eisen dat zij van elke partij van de onverpakte hoeveelheid
en/of van het geneesmiddel monsters voorleggen voor onderzoek door
een laboratorium van de Staat of door een daartoe aangeduid laborato-rium alvorensin het verkeer te worden gebracht, tenzij de bevoegdeautoriteiten van een andere lidstaat de desbetreffende partij reedshebben onderzocht en verklaard dat zij in overeenstemming is met degoedgekeurde specificaties. De lidstaten zorgen ervoor dat dit onder-
zoek binnen zestig dagen na de ontvangst van de monsters is voltooid.
Artikel 115
De lidstaten zorgen ervoor dat de fabricage- en zuiveringsprocessen die
worden toegepast bij de vervaardiging van uit menselijk bloed ofmenselijk plasma bereide geneesmiddelen deugdelijk worden gevali-deerd, dat de door hen geproduceerde partijen voortdurend aan elkaargelijkwaardig zijn en dat de afwezigheid van specifieke virale besmet-tingen isgewaarborgd, voorzover dit op grond van de s tand van de2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 49
▼B
techniek mogelijk is. De fabrikant dient daartoe de bevoegde autori-
teiten mee te delen welke methode hij hanteert ter beperking ofuitschakeling van ziekteverwekkende virussen die door uit menselijk
bloed of menselijk plasma bereide geneesmiddelen kunnen worden
overgebracht. De bevoegde autoriteiten kunnen monsters van de onver-pakte hoeveelheid en/of van het geneesmiddel aan een onderzoekonderwerpen door een laboratorium van de Staat of door een daartoeaangewezen laboratorium tijdenshet onderzoek van de aanvraag over-
eenkomstig artikel 19 of nadat een vergunning voor het in de handel
brengen isverleend.
Artikel 116
De bevoegde autoriteiten van de lidstaten schorsen de vergunning voor
het in de handel brengen of trekken deze in, wanneer blijkt dat hetgeneesmiddel bij normaal gebruik schadelijk is, of dat de therapeuti-
sche werking ontbreekt dan wel dat het geneesmiddel niet de
kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling bezit die is opgegeven. Detherapeutische werking ontbreekt, wanneer is aangetoond dat hetgeneesmiddel geen therapeutische resultaten mogelijk maakt.
De vergunning wordt eveneens geschorst of ingetrokken, wanneer blijkt
dat de krachtens artikel 8, artikel 10, lid 1, en artikel 11 in het dossier
voorkomende gegevensonjuis t zijn, of niet zijn gewijzigd in overeen-stemming met artikel 23 of wanneer de in artikel 112 bedoeldecontrolesniet hebben plaats gevonden.
Artikel 117
1. Onverminderd de maatregelen bedoeld in artikel 116, treffen de
lidstaten de nodige maatregelen om te bewerkstelligen dat de aflevering
van het geneesmiddel verboden wordt en het geneesmiddel uit dehandel wordt genomen wanneer:
a) blijkt dat het geneesmiddel bij normaal gebruik schadelijk is, of
b) de therapeutische werking van het geneesmiddel ontbreekt, of
c) het geneesmiddel niet de opgegeven kwalitatieve en kwantitatieve
samenstelling bezit, of
d) de controles op het geneesmiddel en/of op de bestanddelen en op de
tussenproducten tijdens de vervaardiging, niet zijn verricht of
wanneer een andere eisof verplichting met betrekking tot hetverlenen van de vergunning voor de vervaardiging niet in acht isgenomen.
2. De bevoegde autoriteiten kan het afleveringsverbod en de
verplichting tot het uit de markt nemen beperken tot de chargesdie
betwist worden.
Artikel 118
1. De bevoegde autoriteit schorst de vergunning voor de vervaardi-
ging voor een categorie preparaten of voor alle preparaten of trekt dezein wanneer niet meer wordt voldaan aan één van de in artikel 41
gestelde eisen.
2. Behoudensde in artikel 117 genoemde maatregelen kan de
bevoegde autoriteit bij niet-naleving van de artikelen 42, 46, 51 en112 de vervaardiging van of de invoer van geneesmiddelen uit derdelanden voor een categorie preparaten of voor alle preparaten tijdelijk
doen beëindigen of de vergunning voor de vervaardiging schorsen of
intrekken.
Artikel 119
De bepalingen van deze titel zijn van toepassing op homeopathische
geneesmiddelen onder voorbehoud van de bepalingen van artikel 14,lid 3.2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 50
▼B
TITEL XII
PERMANENT COMITÉ
Artikel 120
De ter aanpassing van bijlage I aan de wetenschappelijke en technische
vooruitgang noodzakelijke wijzigingen worden vastgesteld volgens dein artikel 121, lid 2, bedoelde procedure.
Artikel 121
1. De Commissie wordt voor de aanpassing aan de technische voor-
uitgang van de richtlijnen voor de opheffing van de technischehandelsbelemmeringen in de sector geneesmiddelen bijgestaan dooreen Permanent Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik
(hierna het „Permanente Comité” genoemd).
2. In de gevallen waarin naar dit lid wordt verwezen, zijn de arti-
kelen 5 en 7 van Besluit 1999/468/EG van toepassing, metinachtneming van artikel 8 van dat besluit.
De in artikel 5, lid 6, van Besluit 1999/468/EG bedoelde termijn wordt
op drie maanden vastgesteld.
3. Het Permanente Comité stelt zijn reglement van orde vast.
TITEL XIII
ALGEMENE BEPALINGEN
Artikel 122
De lidstaten treffen de nodige maatregelen om te bewerkstelligen dat
de betrokken bevoegde autoriteiten elkaar de nodige inlichtingen
verstrekken om te waarborgen dat aan de eisen voor de verlening van
de vergunning voor de vervaardiging of voor die van de vergunningvoor het in de handel brengen wordt voldaan.
De lidstaten leggen, op een met redenen omkleed verzoek, onmiddellijk
de in artikel 111, lid 3, bedoelde verslagen voor aan de bevoegde auto-riteiten van een andere lidstaat. Indien de lidstaat die de verslagen
ontvangt, na kennisneming ervan, van oordeel is dat hij de conclusies
van de bevoegde autoriteiten van de lidstaat waar het verslag werdopgemaakt, niet kan aanvaarden, stelt hij de desbetreffende bevoegdeautoriteiten onder opgave van de redenen op de hoogte en kan hij omnadere informatie verzoeken. De betrokken lidstaten beijveren zich tot
overeenstemming te geraken. Indien nodig, wordt bij ernstige menings-
verschillen de Commissie door een van de betrokken lidstaten op dehoogte gebracht.
Artikel 123
1. Iedere lidstaat treft de nodige maatregelen om de besluiten tot
verlening van de vergunning voor het in de handel brengen, tot weige-
ring of tot intrekking van een vergunning voor het in de handel
brengen, tot vernietiging van het besluit tot weigering of intrekkingvan een vergunning voor het in de handel brengen, tot het verbiedenvan de aflevering en tot het uit de handel nemen, alsmede de redenenvoor die besluiten onverwijld ter kennis van het Bureau te brengen.
2. De houder van een vergunning voor het in de handel brengen is
verplicht de betrokken lidstaten onverwijld in kennis te stellen van elkestap die door hem is ondernomen om het in de handel brengen van eengeneesmiddel op te schorten of een product uit te handel te nemenonder opgave van de redenen van deze stap indien deze betrekkingheeft op de werkzaamheid van het geneesmiddel of op de bescherming
van de volksgezondheid. De lidstaten zien erop toe dat deze informatie
ter kennisvan het Bureau wordt gebracht.
3. De lidstaten vergewissen zich ervan dat de passende informatie
over de stappen die worden ondernomen overeenkomstig de leden 1en 2 en die een weerslag kunnen hebben op de bescherming van de2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 51
▼B
volksgezondheid in derde landen, onverwijld ter kennis wordt gebracht
van de Wereldgezondheidsorganisatie, met een aan het Bureau gerichtekopie.
4. De Commissie publiceert elk jaar een lijst van de in de Gemeen-
schap verboden geneesmiddelen.
Artikel 124
Teneinde de kwaliteit en onschadelijkheid van in de Gemeenschap
vervaardigde en in de handel gebrachte homeopathische geneesmid-delen te waarborgen, verstrekken de lidstaten elkaar de nodigeinlichtingen, in het bijzonder die bedoeld in de artikelen 122 en 123.
Artikel 125
Elk in deze richtlijn bedoeld besluit van de bevoegde autoriteiten van
de lidstaten moet nauwgezet met redenen worden omkleed.
Van het besluit wordt de betrokkene kennis gegeven met opgave van
de volgensde geldende wetgeving opens taande middelen van beroepen van de termijn waarbinnen beroep kan worden aangetekend.
Elke lidstaat maakt de vergunningen voor het in de handel brengen,
alsmede de besluiten tot intrekking in zijn officiële blad bekend.
Artikel 126
De vergunning voor het in de handel brengen kan alleen worden gewei-
gerd, geschorst of ingetrokken om de in deze richtlijn vermelderedenen.
Beslissingen tot tijdelijke stopzetting van de vervaardiging of van de
invoer van geneesmiddelen uit derde landen, tot het verbieden van deaflevering of tot het uit de handel nemen van een geneesmiddel mogen
alleen worden genomen op de in de artikelen 117 en 118 genoemde
gronden.
Artikel 127
1. Op verzoek van de fabrikant, van de exporteur, of van de autori-
teiten van een derde land van invoer, certificeren de lidstaten dat eenfabrikant van geneesmiddelen in het bezit is van de vergunning voorde vervaardiging. Voor het afgeven van dergelijke certificaten isvereis t
dat de lidstaten:
a) rekening houden met de geldende administratieve voorschriften van
de Wereldgezondheidsorganisatie;
b) wat de voor uitvoer bestemde en op hun grondgebied reeds toege-
stane geneesmiddelen betreft, een overeenkomstig artikel 21
goedgekeurde samenvatting van de kenmerken van het productverstrekken.
2. Indien de fabrikant niet in het bezit isvan een vergunning voor
het in de handel brengen, legt hij voor het opstellen van het in lid 1bedoelde certificaat aan de bevoegde autoriteiten een verklaring voor,
waarin wordt uiteengezet waarom een dergelijke vergunning niet
beschikbaar is.
TITEL XIV
SLOTBEPALINGEN
Artikel 128
De Richtlijnen 65/65/EEG, 75/318/EEG, 75/319/EEG, 89/342/EEG, 89/
343/EEG, 89/381/EEG, 92/25/EEG, 92/26/EEG, 92/27/EEG, 92/28/
EEG en 92/73/EEG, zoalsgewijzigd bij de in bijlage II, deel A,vermelde richtlijnen, worden ingetrokken, onverminderd de verplich-tingen van de lidstaten wat de in bijlage II, deel B, opgenomentermijn voor de omzetting van de richtlijnen in nationaal recht betreft.2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 52
▼B
Verwijzingen naar de ingetrokken richtlijnen gelden alsverwijzingen
naar de onderhavige richtlijn en worden gelezen volgensde in bijlageIII opgenomen concordantietabel.
Artikel 129
Deze richtlijn treedt in werking op de twintigste dag volgende op die
van haar bekendmaking in het Publicatieblad van de Europese
Gemeenschappen .
Artikel 130
Deze richtlijn isgericht tot de lids taten.2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 53
▼M2
BIJLAGE I
ANALYTISCHE, FARMACOLOGISCH-TOXICOLOGISCHE EN KLINISCHE NORMEN EN
PROTOCOLLEN VOOR DE CONTROLE VAN GENEESMIDDELEN
INHOUDSOPGAVE
Inleiding en algemene beginselen ......................................................
Deel I: Eisen voor gestandaardiseerde dossiers van vergunningen voor het in de handel brengen . .
1. Module 1: Administratieve informatie . . ......................................
1.1. Inhoudsopgave ...........................................................
1.2. Aanvraagformulier . .......................................................
1.3. Samenvatting van de kenmerken van het product, etikettering en bijsluiter ..........
1.3.1. Samenvatting van de kenmerken van het product ...............................
1.3.2. Etikettering en bijsluiter . . . .................................................
1.3.3. Model en monsters . .......................................................
1.3.4. Samenvattingen van de kenmerken van het product die al in de lidstaten zijn goedge-
keurd . ..................................................................
1.4. Informatie over de deskundigen . ............................................
1.5. Specifieke eisen voor andere soorten aanvragen ................................
1.6. Milieurisicobeoordeling . . . .................................................
2. Module 2: Samenvattingen .................................................
2.1. Algemene inhoudsopgave . .................................................
2.2. Inleiding ................................................................
2.3. Algemene samenvatting betreffende de kwaliteit ................................
2.4. Niet-klinisch overzicht .....................................................
2.5. Klinisch overzicht . . .......................................................
2.6. Niet-klinische samenvatting .................................................
2.7. Klinische samenvatting . . . .................................................
3. Module 3: Chemische, farmaceutische en biologische informatie over geneesmiddelen
die chemische en/of biologische werkzame stoffen bevatten ......................
3.1. Vorm en indeling . . .......................................................
3.2. Inhoud: basisbeginselen en eisen . ............................................
3.2.1. Werkzame stoffen . . .......................................................
3.2.1.1. Algemene informatie en informatie over de grondstoffen en basismaterialen .........
3.2.1.2. Fabricageprocédé van de werkzame stof(fen) . .................................
3.2.1.3. Typering van de werkzame stoffen ...........................................
3.2.1.4. Controle van de werkzame stoffen ...........................................
3.2.1.5. Referentienormen of -materialen . ............................................
3.2.1.6. Verpakking en sluitsysteem van de werkzame stof . . . ...........................
3.2.1.7. Houdbaarheid van de werkzame stoffen . ......................................
3.2.2. Eindproduct . . ............................................................
3.2.2.1. Beschrijving en samenstelling van het eindproduct . . . ...........................
3.2.2.2. Farmaceutische ontwikkeling ................................................
3.2.2.3. Fabricageprocédé van het eindproduct . . ......................................
3.2.2.4. Controle van de hulpstoffen ................................................
3.2.2.5. Controle van het eindproduct . . . ............................................
3.2.2.6. Referentienormen of -materialen . ............................................
3.2.2.7. Verpakking en sluitsysteem van het eindproduct ................................
3.2.2.8. Houdbaarheid van het eindproduct ...........................................
4. Module 4: Verslagen van niet-klinische onderzoeken . ...........................
4.1. Vorm en indeling . . .......................................................2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 54
▼M2
4.2. Inhoud: basisbeginselen en eisen . ............................................
4.2.1. Farmacologie ............................................................
4.2.2. Farmacokinetiek . . . .......................................................
4.2.3. Toxicologie . . ............................................................
5. Module 5: Verslagen van klinische onderzoeken ................................
5.1. Vorm en indeling . . .......................................................
5.2. Inhoud: basisbeginselen en eisen . ............................................
5.2.1. Biofarmaceutische onderzoeken . ............................................
5.2.2. Farmacokinetisch relevante onderzoeken waarbij menselijk biologisch materiaal is
gebruikt .................................................................
5.2.3. Farmacokinetische onderzoeken bij mensen . . . .................................
5.2.4. Farmacodynamische onderzoeken bij mensen . .................................
5.2.5. Onderzoeken naar werkzaamheid en veiligheid .................................
5.2.5.1. Klinische onderzoeken met controlegroep die relevant zijn voor de in de aanvraag
vermelde indicatie . .......................................................
5.2.5.2. Klinische onderzoeken zonder controlegroep, analyses van gegevens van meer dan een
onderzoek en overige klinische onderzoeken . . .................................
5.2.6. Ervaringen na het in de handel brengen . ......................................
5.2.7. Statussen en lijsten van individuele patiënten . .................................
Deel II: Specifieke dossiers en eisen voor vergunningen voor het in de handel brengen ..........
1. Langdurig gebruik in de medische praktijk . . . .................................
2. In wezen gelijkwaardige geneesmiddelen ......................................
3. Aanvullende gegevens die in bijzondere situaties vereist zijn .....................
4. Gelijkwaardige biologische geneesmiddelen . . . .................................
5. Combinatiegeneesmiddelen .................................................
6. Documentatie voor aanvragen in uitzonderlijke omstandigheden . . . ................
7. Gemengde aanvragen ......................................................
Deel III: Bijzondere geneesmiddelen . ..................................................
1. Biologische geneesmiddelen ................................................
1.1. Uit plasma bereide geneesmiddelen ..........................................
1.2. Vaccins .................................................................
2. Radiofarmaceutica en uitgangsstoffen . . . ......................................
2.1. Radiofarmaceutica . .......................................................
2.2. Radiofarmaceutische uitgangsstoffen voor radioactieve labeling . . . ................
3. Homeopathische geneesmiddelen ............................................
4. Kruidengeneesmiddelen . . . .................................................
5. Weesgeneesmiddelen ......................................................
Deel IV: Geneesmiddelen voor geavanceerde therapie .....................................
1. Geneesmiddelen voor gentherapie (met menselijke en xenogene cellen) . . . ..........
1.1. Diversiteit van geneesmiddelen voor gentherapie ...............................
1.2. Specifieke eisen ten aanzien van module 3 . . . .................................
2. Geneesmiddelen voor somatische celtherapie (met menselijke en xenogene cellen) ....
3. Specifieke eisen voor geneesmiddelen voor gentherapie en somatische celtherapie (met
menselijke en xenogene cellen) ten aanzien van de modules 4 en 5 ................
3.1. Module 4 ................................................................
3.2. Module 5 ................................................................2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 55
▼M2
3.2.1. Humane farmacologische onderzoeken en onderzoeken naar werkzaamheid ..........
3.2.2. Veiligheid . . . ............................................................
4. Specifieke verklaring over geneesmiddelen voor xenotransplantatie ................2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 56
▼M2
Inleiding en algemene beginselen
1) De gegevensen bes cheiden die krachtensartikel 8 en artikel 10, lid 1,
bij een aanvraag van een vergunning voor het in de handel brengen
worden gevoegd, worden ingediend in overeenstemming met de in
deze bijlage beschreven eisen en volgen de richtsnoeren die de
Commissie heeft gepubliceerd in The rules governing medicinal
productsin the European Community, deel 2B, Notice to applicants ,
Medicinal products for human use, Presentation and content of the
dossier, Common Technical Document (CTD).
2) De gegevensen bes cheiden worden in vijf modulesingediend: module 1
bevat administratieve gegevens die specifiek zijn voor de Europese
Gemeenschap, module 2 bevat kwalitatieve, niet-klinische en klinische
samenvattingen, module 3 bevat chemische, farmaceutische en biologi-
sche informatie, module 4 bevat verslagen van niet-klinische
onderzoeken en module 5 bevat verslagen van klinische onderzoeken.
Deze indeling komt overeen met een gemeenschappelijk model voor
alle ICH (1)-regio's (Europese Gemeenschap, Verenigde Staten, Japan).
De vijf modulesvolgen s trikt de vorm, de inhoud en de nummering
die uitvoerig zijn beschreven in deel 2B van de bovengenoemde Notice
to applicants.
3) De CTD-indeling van de Europese Gemeenschap is van toepassing op
alle soorten aanvragen van een vergunning voor het in de handel
brengen, ongeacht de toe te passen procedure (gecentraliseerde proce-
dure, procedure inzake wederzijdse erkenning of nationale procedure)
en ongeacht of het een volledige of een verkorte aanvraag betreft. Ook
is de indeling van toepassing op alle soorten producten, met inbegrip
van nieuwe chemische entiteiten (NCE's), radiofarmaceutica, plasmade-
rivaten, vaccins, kruidengeneesmiddelen enz.
4) Bij de samenstelling van het dossier voor een aanvraag van een vergun-
ning voor het in de handel brengen houdt de aanvrager ook rekening
met de wetenschappelijke richtsnoeren ten aanzien van de kwaliteit, de
veiligheid en de werkzaamheid van geneesmiddelen voor menselijk
gebruik die door het Comité voor farmaceutische specialiteiten zijn
goedgekeurd en door het EuropeesBureau voor de genees middelenbe-
oordeling zijn gepubliceerd en met de overige farmaceutische
richtsnoeren van de Gemeenschap die door de Commissie zijn gepubli-
ceerd in de verschillende delen van The rules governing medicinal
productsin the European Community.
5) Op het kwalitatieve deel van het dossier (de chemische, farmaceutische
en biologische informatie) zijn alle monografieën, met inbegrip van de
algemene monografieën, en de algemene hoofdstukken van de Europese
Farmacopee van toepassing.
6) Het fabricageprocédé moet voldoen aan de eisen van Richtlijn 91/356/
EEG van de Commissie tot vastlegging van beginselen en richtsnoeren
inzake goede praktijken bij het vervaardigen van geneesmiddelen voor
toepassing bij de mens (2), alsook aan de beginselen en richtsnoeren
voor goede manieren van produceren die de Commissie in The rules
governing medicinal productsin the European Community, deel 4, heeft
gepubliceerd.
7) Alle informatie die van belang isvoor de beoordeling van het betrokken
geneesmiddel wordt bij de aanvraag gevoegd, ongeacht of deze voor het
geneesmiddel gunstig dan wel ongunstig is. In het bijzonder worden
alle relevante bijzonderheden vermeld van alle onvolledige of gestaakte
farmacologisch-toxicologische of klinische proeven of onderzoeken met
betrekking tot het geneesmiddel en/of van volledige onderzoeken
betreffende therapeutische indicaties waarop de aanvraag geen betrek-
king heeft.
8) Alle in de Europese Gemeenschap uitgevoerde klinische onderzoeken
moeten voldoen aan de eisen van Richtlijn 2001/20/EG van het Euro-
pees Parlement en de Raad betreffende de onderlinge aanpassing van
de wettelijke en bestuursrechtelijke bepalingen van de lidstaten inzake
de toepassing van goede klinische praktijken bij de uitvoering van klini-
sche proeven met geneesmiddelen voor menselijk gebruik (3). Buiten de
Europese Gemeenschap uitgevoerde klinische onderzoeken in verband
met geneesmiddelen die bedoeld zijn om in de Europese Gemeenschap
te worden gebruikt moeten, om bij de beoordeling van een aanvraag in2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 57
(1) International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for the Registra-
tion of Pharmaceuticalsfor Human Us e.
(2) PB L 193 van 17.7.1991, blz. 30.
(3) PB L 121 van 1.5.2001, blz. 34.
▼M2
aanmerking te worden genomen, ten aanzien van goede klinische prak-
tijken en ethische beginselen zijn opgezet, uitgevoerd en beschreven op
basis van beginselen die gelijkwaardig zijn aan de bepalingen van
Richtlijn 2001/20/EG. Zij moeten bijvoorbeeld volgensde ethis che
beginselen van de Verklaring van Helsinki zijn uitgevoerd.
9) Niet-klinische (farmacologisch-toxicologische) onderzoeken moeten
worden uitgevoerd overeenkomstig de bepalingen ten aanzien van
goede laboratoriumpraktijken die zijn neergelegd in Richtlijn 87/18/
EEG van de Raad betreffende de onderlinge aanpassing van de wette-
lijke en bestuursrechtelijke bepalingen inzake de toepassing van de
beginselen van goede laboratoriumpraktijken en het toezicht op de
toepassing ervan voor tests op chemische stoffen (1) en in Richtlijn 88/
320/EEG van de Raad inzake de inspectie en de verificatie van de
goede laboratoriumpraktijken (GLP) (2).
10) De lidstaten zorgen ervoor dat alle dierproeven worden uitgevoerd in
overeenstemming met Richtlijn 86/609/EEG van de Raad van
24 november 1986 inzake de onderlinge aanpassing van de wettelijke
en bestuursrechtelijke bepalingen van de lidstaten betreffende de
bescherming van dieren die voor experimentele en andere wetenschap-
pelijke doeleinden worden gebruikt.
11) Om toezicht te houden op de verhouding van voordelen en risico's
worden alle nieuwe, niet in de oorspronkelijke aanvraag opgenomen
gegevensen alle gegevensover de genees middelenbewaking aan de
bevoegde autoriteit verstrekt. Nadat een vergunning voor het in de
handel brengen isverleend, worden alle veranderingen van de gegevens
in het dossier overeenkomstig de eisen van de verordeningen (EG) nr.
1084/2003 (3) en (EG) nr. 1085/2003 (4) van de Commissie of, indien
relevant, overeenkomstig nationale bepalingen, alsook overeenkomstig
de eisen van deel 9 van de publicatie The rules governing medicinal
products in the European Community van de Commissie, aan de
bevoegde autoriteiten meegedeeld.
Deze bijlage bestaat uit vier delen:
— deel I beschrijft de eisen ten aanzien van de vorm van de aanvraag,
de samenvatting van de kenmerken van het product, de etikettering,
de bijsluiter en de indeling voor standaardaanvragen (de modules 1
tot en met 5);
— deel II beschrijft de uitzonderingen voor „specifieke aanvragen”,
d.w.z. aanvragen betreffende langdurig gebruik in de medische
praktijk, in wezen gelijkwaardige geneesmiddelen, combinatiege-
neesmiddelen, gelijkwaardige biologische geneesmiddelen,
uitzonderlijke omstandigheden en gemengde aanvragen (gedeeltelijk
bibliografisch en gedeeltelijk eigen onderzoek);
— deel III betreft „bijzondere eisen voor aanvragen” voor biologische
geneesmiddelen (plasmabasisdossier; vaccinantigeenbasisdossier),
radiofarmaceutica, homeopathische geneesmiddelen, kruidengenees-
middelen en weesgeneesmiddelen;
— deel IV betreft „geneesmiddelen voor geavanceerde therapie” en
bevat specifieke eisen voor geneesmiddelen voor gentherapie (met
gebruikmaking van een menselijk autoloog of allogeen systeem, of
een xenogeen systeem) en voor geneesmiddelen voor celtherapie
van zowel menselijke als dierlijke oorsprong, alsook voor genees-
middelen voor xenogene transplantatie.
DEEL I
EISEN VOOR GESTANDAARDISEERDE DOSSIERS VAN VERGUN-
NINGEN VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
1. MODULE 1: ADMINISTRATIEVE INFORMATIE
1.1.Inhoudsopgave
Er wordt een volledige inhoudsopgave opgenomen van de modules 1 tot
en met 5 van het dossier voor een aanvraag van een vergunning voor
het in de handel brengen.2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 58
(1) PB L 15 van 17.1.1987, blz. 29.
(2) PB L 145 van 11.6.1988, blz. 35.
(3) Zie bladzijde 1 van dit Publicatieblad.
(4) Zie bladzijde 24 van dit Publicatieblad.
▼M2
1.2.Aanvraagformulier
Van het geneesmiddel waarvoor de aanvraag wordt ingediend, worden
de naam en de naam/namen van de werkzame stof(fen) vermeld, alsook
de farmaceutische vorm, de wijze van toediening, de dosering en de
uiteindelijke aanbiedingsvorm, met inbegrip van de verpakking.
Verder worden de naam en het adresvan de aanvrager vermeld, als ook
de naam en het adresvan de fabrikanten en van de locatiesdie
betrokken zijn bij de verschillende fabricagefasen (met inbegrip van de
fabrikant van het eindproduct en de fabrikant(en) van de werkzame
stof(fen)), alsook, in voorkomend geval, de naam en het adres van de
importeur.
De aanvrager vermeldt ook het soort aanvraag en welke monsters even-
tueel zijn verstrekt.
Bij de administratieve gegevens voegt de aanvrager kopieën van de
vergunning voor de vervaardiging, zoalsgedefinieerd in artikel 40,
alsmede een lijst van landen waar een vergunning is verleend, kopieën
van alle samenvattingen van de kenmerken van het product overeen-
komstig artikel 11, zoals die door de lidstaten zijn goedgekeurd, en
een lijst van landen waar een aanvraag is ingediend.
Zoalsop het aanvraagformulier isaangegeven, vers trekken de aanvra-
gersonder meer bijzonderheden over het genees middel waarvoor de
aanvraag wordt ingediend, over de rechtsgrond van de aanvraag, over
de voorgestelde houder van de vergunning voor het in de handel
brengen en de fabrikant(en), over de status van weesgeneesmiddelen,
over wetenschappelijk advies en over kindergeneeskundige ontwikke-
lingsprogramma's.
1.3.Samenvatting van de kenmerken van het product, etikettering en
bijsluiter
1.3.1. Samenvatting van de kenmerken van het product
De aanvrager stelt een samenvatting van de kenmerken van het product
overeenkomstig artikel 11 voor.
1.3.2. Etikettering en bijsluiter
De aanvrager stelt een tekst voor de etikettering van de primaire
verpakking en de buitenverpakking, alsook voor de bijsluiter voor.
Hierin worden alle verplichte elementen opgenomen die in titel V voor
de etikettering van geneesmiddelen voor menselijk gebruik (artikel 63)
en voor de bijsluiter (artikel 59) zijn vermeld.
1.3.3. Model en monsters
De aanvrager verstrekt monsters en/of modellen van de primaire
verpakking, van de buitenverpakking, van de etikettering en van de
bijsluiters voor het betrokken geneesmiddel.
1.3.4. Samenvattingen van de kenmerken van het product die al in de lidstaten
zijn goedgekeurd
Bij de administratieve gegevens van het aanvraagformulier voegt de
aanvrager in voorkomend geval kopieën van alle samenvattingen van
de kenmerken van het product overeenkomstig de artikelen 11 en 21,
zoals die door de lidstaten zijn goedgekeurd, en een lijst van landen
waar een aanvraag isingediend.
1.4.Informatie over de deskundigen
Overeenkomstig artikel 12, lid 2, moeten deskundigen uitvoerige
verslagen verstrekken over hun bevindingen ten aanzien van de
bescheiden en gegevens die het dossier van een vergunning voor het
in de handel brengen vormen, en in het bijzonder ten aanzien van de
modules 3, 4 en 5 (respectievelijk chemische, farmaceutische en biolo-
gische documentatie, niet-klinische documentatie en klinische
documentatie). De deskundigen stellen de cruciale punten in verband
met de kwaliteit van het geneesmiddel en het onderzoek dat bij mensen
en dieren isuitgevoerd aan de orde, waarbij alle voor de beoordeling
relevante gegevensworden vermeld.
Aan deze eisen wordt voldaan door een algemene samenvatting betref-
fende de kwaliteit, een niet-klinisch overzicht (gegevens van bij dieren
uitgevoerd onderzoek) en een klinisch overzicht te verstrekken, die in
module 2 van het dossier van de aanvraag worden gevoegd. In
module 1 wordt een door de deskundigen ondertekende verklaring
opgenomen en wordt beknopte informatie gegeven over hun diploma's,2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 59
▼M2
opleiding en werkervaring. De deskundigen moeten beschikken over
passende technische kwalificaties of beroepskwalificaties. Beroepsma-
tige banden tussen de deskundige en de aanvrager moeten worden
vermeld.
1.5.Specifieke eisen voor andere soorten aanvragen
In deel II van deze bijlage zijn specifieke eisen voor andere soorten
aanvragen opgenomen.
1.6.Milieurisicobeoordeling
Indien van toepassing, bevatten aanvragen voor vergunningen voor het
in de handel brengen een risicobeoordelingsoverzicht waarin de moge-
lijke risico's voor het milieu als gevolg van het gebruik en/of de
verwijdering van het geneesmiddel worden beoordeeld en worden voor-
stellen voor passende etiketteringsbepalingen gedaan. Ook wordt
aandacht besteed aan het milieurisico dat verbonden is aan het vrij-
komen van geneesmiddelen die genetisch gemodificeerde organismen
(GGO's) bevatten of daaruit bestaan in de zin van artikel 2 van Richtlijn
2001/18/EG van het EuropeesParlement en de Raad inzake de doelbe-
wuste introductie van genetisch gemodificeerde organismen in het
milieu en tot intrekking van Richtlijn 90/220/EEG van de Raad (1).
Informatie over het milieurisico wordt als aanhangsel bij module 1
gevoegd.
De informatie wordt overeenkomstig Richtlijn 2001/18/EG weerge-
geven, waarbij rekening wordt gehouden met door de Commissie over
de tenuitvoerlegging van die richtlijn gepubliceerde richtsnoeren.
De informatie bestaat uit:
— een inleiding;
— een kopie van elke schriftelijke toestemming om voor onderzoeks-
en ontwikkelingsdoeleinden doelbewust GGO's in het milieu te
introduceren, overeenkomstig deel B van Richtlijn 2001/18/EG;
— de uit hoofde van de bijlagen II tot en met IV bij Richtlijn 2001/18/
EG vereiste informatie, met inbegrip van de detectie- en bepalings-
technieken en de unieke code van het GGO, plusalle aanvullende
informatie over het GGO of het geneesmiddel die voor de beoorde-
ling van het milieurisico van belang is;
— een milieurisicobeoordelingsrapport op grond van de in de
bijlagen III en IV bij Richtlijn 2001/18/EG genoemde informatie
en overeenkomstig bijlage II bij Richtlijn 2001/18/EG;
— een conclusie waarin, rekening houdend met de bovenstaande infor-
matie en de milieurisicobeoordeling, een passende strategie voor
risicobeheersing wordt voorgesteld met inbegrip van een plan voor
toezicht na het in de handel brengen en bijzondere gegevensdie in
de samenvatting van de kenmerken van het product, de etikettering
en de bijsluiter moeten worden opgenomen, voorzover relevant voor
het GGO en voor het geneesmiddel;
— passende maatregelen om het publiek te informeren.
Tot slot worden een handtekening van de auteur met dagtekening, infor-
matie over de diploma's, de opleiding en de werkervaring van de auteur
en een verklaring over de band tussen de auteur en de aanvrager opge-
nomen.
2. MODULE 2: SAMENVATTINGEN
In deze module worden de in de modules 3, 4 en 5 van het dossier
gepresenteerde chemische, farmaceutische en biologische gegevens,
niet-klinische gegevens en klinische gegevens samengevat en worden
de in artikel 12 van deze richtlijn beschreven verslagen en overzichten
opgenomen.
Cruciale punten worden aan de orde gesteld en geanalyseerd. Er worden
feitelijke samenvattingen met tabellen gegeven. Deze verslagen
bevatten verwijzingen naar de tabellen of de informatie in de uitge-
breide documentatie van module 3 (chemische, farmaceutische en
biologische documentatie), module 4 (niet-klinische documentatie) en
module 5 (klinische documentatie).2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 60
(1) PB L 106 van 17.4.2001, blz. 1.
▼M2
De informatie in module 2 volgt de vorm, de inhoud en de nummering
die in deel 2 van de Notice to Applicantszijn bes chreven. De over-
zichten en samenvattingen moeten voldoen aan de onderstaande
basisbeginselen en eisen:
2.1.Algemene inhoudsopgave
Module 2 bevat een inhoudsopgave van de wetenschappelijke documen-
tatie die in de modules2 tot en met 5 isopgenomen.
2.2.Inleiding
Er wordt informatie gegeven over de farmacologische klasse, de
werkingswijze en het voorgestelde klinische gebruik van het genees-
middel waarvoor een vergunning voor het in de handel brengen wordt
aangevraagd.
2.3.Algemene samenvatting betreffende de kwaliteit
In deze samenvatting wordt een overzicht gegeven van de chemische,
farmaceutische en biologische informatie.
Belangrijke cruciale parametersen aangelegenheden in verband met
kwalitatieve aspecten worden benadrukt en indien van de toepasselijke
richtsnoeren is afgeweken, wordt dit gemotiveerd. Dit document volgthet onderzoeksterrein en de hoofdlijnen van de desbetreffende gedetail-
leerde gegevensvan module 3.
2.4.Niet-klinisch overzicht
Er wordt een geïntegreerde en kritische beoordeling van de niet-klini-
sche evaluatie van het geneesmiddel bij dieren/in vitro gegeven. Ook
worden de controlestrategie en de afwijkingen van de toepasselijke
richtsnoeren besproken en gemotiveerd.
Behalve bij biologische geneesmiddelen, wordt een beoordeling van de
onzuiverheden en afbraakproducten met hun potentiële farmacologische
en toxicologische effecten gegeven. Besproken wordt wat de gevolgen
kunnen zijn van verschillen in chiraliteit, chemische vorm en onzuiver-
heidsprofielen tussen de bij het niet-klinische onderzoek gebruikte stof
en het product dat in de handel wordt gebracht.
Bij biologische geneesmiddelen wordt beoordeeld in hoeverre het bij
het niet-klinische en het klinische onderzoek gebruikte materiaal en
het geneesmiddel dat in de handel wordt gebracht vergelijkbaar zijn.
Van nieuwe hulpstoffen wordt een specifieke veiligheidsbeoordeling
gemaakt.
De met niet-klinisch onderzoek aangetoonde kenmerken van het
geneesmiddel worden gedefinieerd en besproken wordt wat de gevolgen
zijn van de bevindingen voor de veiligheid van het geneesmiddel voor
het beoogde klinische gebruik bij mensen.
2.5.Klinisch overzicht
Het klinische overzicht geeft een kritische analyse van de klinische
gegevens die in de klinische samenvatting en in module 5 zijn opge-
nomen. Er wordt ingegaan op de aanpak van de klinische ontwikkeling
van het geneesmiddel, inclusief kritische opzet van het onderzoek, op
beslissingen in verband met het onderzoek en op de onderzoeksresul-
taten.
Er wordt een beknopt overzicht gegeven van de klinische bevindingen,
inclusief belangrijke beperkingen en een beoordeling van de voordelen
en risico's op basis van de conclusies van het klinische onderzoek. Er
wordt een interpretatie gegeven van de wijze waarop de bevindingen
ten aanzien van de werkzaamheid en veiligheid de voorgestelde dosis-
en doelgroepaanduidingen ondersteunen, alsook een beoordeling van de
wijze waarop de samenvatting van de kenmerken van het product enandere methodes de voordelen optimaliseren en de risico's beheersen.
Vraagstukken in verband met de werkzaamheid of veiligheid die zich
bij de ontwikkeling hebben voorgedaan en onopgeloste vraagstukken
worden uiteengezet.
2.6.Niet-klinische samenvatting
De resultaten van de bij dieren/in vitro uitgevoerde farmacologische,
farmacokinetische en toxicologische onderzoeken worden als feitelijke2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 61
▼M2
uitgeschreven samenvattingen en in tabelvorm in de volgende volgorde
weergegeven:
— inleiding;
— farmacologische samenvatting (uitgeschreven);— farmacologische samenvatting (tabel);
— farmacokinetische samenvatting (uitgeschreven);
— farmacokinetische samenvatting (tabel);— toxicologische samenvatting (uitgeschreven);
— toxicologische samenvatting (tabel).
2.7.Klinische samenvatting
Er wordt een gedetailleerde, feitelijke samenvatting gegeven van de in
module 5 opgenomen klinische informatie over het geneesmiddel. De
resultaten van alle biofarmaceutische onderzoeken, van klinische farma-
cologische onderzoeken en van klinische onderzoeken naar de
werkzaamheid en de veiligheid worden erin opgenomen. Een synopsis
van de afzonderlijke onderzoeken isvereis t.
De samengevatte klinische informatie wordt in de volgende volgorde
weergegeven:
— samenvatting van het biofarmaceutische onderzoek en de betrokken
analysemethoden;
— samenvatting van de klinische farmacologische onderzoeken;
— samenvatting van de klinische onderzoeken naar de werkzaamheid;— samenvatting van de klinische onderzoeken naar de veiligheid;
— synopsissen van de afzonderlijke onderzoeken.
3. MODULE 3: CHEMISCHE, FARMACEUTISCHE EN BIOLOGI-
SCHE INFORMATIE OVER GENEESMIDDELEN DIE
CHEMISCHE EN/OF BIOLOGISCHE WERKZAME STOFFEN
BEVATTEN
3.1.Vorm en indeling
De algemene structuur van module 3 is als volgt:
— inhoudsopgave;
— gegevens:
—werkzame stof:
algemene informatie:
— nomenclatuur;
— structuur;
— algemene eigenschappen;
fabricage:
— fabrikant(en);
— beschrijving van het fabricageprocédé en van de procesbe-
waking;
— controle van materialen;
— controle van cruciale stappen en tussenproducten;
— procesvalidatie en/of -evaluatie;— ontwikkeling van het fabricageprocédé;
typering:— opheldering van de structuur en van andere kenmerken;
— verontreinigingen;
controle van de werkzame stof:— specificatie;
— analyseprocedures;— validatie van analyseprocedures;— analyses van fabricagepartijen;
— motivering van specificatie;
referentienormen of -materialen;
sluitsysteem van de verpakking;houdbaarheid:— samenvatting en conclusies over de houdbaarheid;2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 62
▼M2
— houdbaarheidsprotocol na goedkeuring en houdbaarheidsver-
bintenis;
— gegevensover de houdbaarheid;
—eindproduct:
beschrijving en samenstelling van het geneesmiddel;
farmaceutische ontwikkeling:
— bestanddelen van het geneesmiddel:
— werkzame stof;
— hulpstoffen;
— geneesmiddel:
— ontwikkeling van de formulering;
— overmaten;
— fysisch-chemische en biologische kenmerken;
— ontwikkeling van het fabricageprocédé;
— sluitsysteem van de verpakking;
— microbiologische eigenschappen;
— verenigbaarheid;
fabricage:— fabrikant(en);
— formule van fabricagepartij;
— beschrijving van het fabricageprocédé en van de procesbe-
waking;
— controle van cruciale stappen en tussenproducten;
— procesvalidatie en/of -evaluatie;
controle van de hulpstoffen:— specificaties;
— analyseprocedures;
— validatie van analyseprocedures;
— motivering van specificaties;
— hulpstoffen van menselijke of dierlijke oorsprong;
— nieuwe hulpstoffen;
controle van eindproduct:— specificatie(s);
— analyseprocedures;
— validatie van analyseprocedures;
— analyses van fabricagepartijen;
— typering van verontreinigingen;
— motivering van specificatie(s);
referentienormen of -materialen;sluitsysteem van de verpakking;houdbaarheid:
— samenvatting en conclusie over de houdbaarheid;
— houdbaarheidsprotocol na goedkeuring en houdbaarheidsver-
bintenis;
— gegevensover de houdbaarheid;
—aanhangsels:
— faciliteiten en uitrusting (uitsluitend voor biologische genees-
middelen);
— veiligheidsbeoordeling voor vreemd materiaal;
— hulpstoffen;
—aanvullende informatie Europese Gemeenschap:
— procesvalidatieschema voor het geneesmiddel;
— medische instrumenten;
— geschiktheidscertificaat of -certificaten;
— geneesmiddelen die materialen van dierlijke en/of menselijke
oorsprong bevatten of in het fabricageprocédé waarvan deze
worden gebruikt (TSE-procedure);
— literatuurverwijzingen.2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 63
▼M2
3.2.Inhoud: basisbeginselen en eisen
1) De te verstrekken chemische, farmaceutische en biologische gege-
vensbevatten voor de werkzame s tof(fen) en voor het eindproduct
alle relevante informatie over de ontwikkeling, het fabricagepro-
cédé, de typering en kenmerken, de verrichtingen en eisen
betreffende de kwaliteitscontrole en de houdbaarheid, en bevatten
een beschrijving van de samenstelling en de aanbiedingsvorm van
het eindproduct.
2) Er worden twee belangrijke informatiereeksen verstrekt, de ene
betreffende de werkzame stof(fen) en de andere betreffende het
eindproduct.
3) In deze module wordt bovendien uitvoerige informatie gegeven
over de grondstoffen en basismaterialen die bij de verrichtingen
voor de vervaardiging van de werkzame stof(fen) worden gebruikt
en over de hulpstoffen die in de formulering van het eindproduct
zijn opgenomen.
4) Alle proceduresen methoden die worden toegepas t om de werk-
zame stof en het eindproduct te vervaardigen en te controleren
worden uitvoerig genoeg beschreven om bij op verzoek van de
bevoegde autoriteit uitgevoerde controleste kunnen worden
herhaald. Alle onderzoeksprocedures zijn in overeenstemming met
de stand van de wetenschappelijke vooruitgang op dat moment en
zijn gevalideerd. Er worden resultaten van validatieonderzoek
verstrekt. Indien de onderzoeksprocedures in de Europese Farma-
copee zijn opgenomen, wordt deze beschrijving vervangen door
een passende gedetailleerde verwijzing naar een of meer monogra-
fieën en algemene hoofdstukken.
5) De monografieën van de Europese Farmacopee zijn toepasselijk
voor alle daarin voorkomende substanties, preparaten en farmaceu-
tische vormen. Voor de overige substanties kan elke lidstaat de
naleving van zijn nationale farmacopee voorschrijven.
Indien echter een materiaal in de Europese Farmacopee of in de
famacopee van een lidstaat is bereid volgens een methode die
verontreinigingen kan achterlaten die in de monografie van de
farmacopee niet worden gecontroleerd, moeten deze verontreini-
gingen en hun maximale tolerantiewaarden worden vermeld en
moet een geschikte testprocedure worden beschreven. In gevallen
waarin een specificatie in een monografie van de Europese Farma-
copee of in de nationale farmacopee van een lidstaat ontoereikend
zou kunnen zijn om de kwaliteit van de stof te garanderen, kunnen
de bevoegde autoriteiten adequatere specificaties van de houder
van de vergunning voor het in de handel brengen verlangen. De
bevoegde autoriteiten brengen de voor de farmacopee in kwestie
verantwoordelijke autoriteiten op de hoogte. De houder van de
vergunning voor het in de handel brengen verstrekt de autoriteiten
van die farmacopee de bijzonderheden van de aangewezen ontoe-
reikendheid alsmede de aangebrachte aanvullende specificaties.
Indien de analyseprocedures in de Europese Farmacopee zijn opge-
nomen, wordt deze beschrijving in elke relevante rubriek
vervangen door een passende gedetailleerde verwijzing naar een
of meer monografieën en algemene hoofdstukken.
6) Indien grondstoffen en basismaterialen, een of meer werkzame
stoffen of een of meer hulpstoffen noch in de Europese Farma-
copee noch in de farmacopee van een lidstaat worden beschreven,
kan worden aanvaard dat de monografie van een farmacopee van
een derde land wordt gevolgd. In dat geval legt de aanvrager een
kopie van de monografie over, vergezeld van de validatie van de
analyseprocedures in de monografie en, indien van toepassing, van
een vertaling.
7) Indien over de werkzame stof en/of een basismateriaal en grondstof
of een of meer hulpstoffen een monografie van de Europese Farma-copee is opgesteld, kan de aanvrager een geschiktheidscertificaat
aanvragen dat, indien het door het EuropeesDirectoraat voor de
geneesmiddelenkwaliteit wordt verleend, in de desbetreffende
rubriek van deze module wordt opgenomen. Deze goedkeuringscer-
tificaten inzake de monografie van de Europese Farmacopee
worden geacht de relevante gegevensvan de in deze module
beschreven corresponderende rubrieken te vervangen. De fabrikant
geeft de aanvrager schriftelijk de verzekering dat het fabricagepro-
cédé niet isgewijzigd s indshet verlenen van het2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 64
▼M2
goedkeuringscertificaat door het Europees Directoraat voor de
geneesmiddelenkwaliteit.
8) Voor een duidelijk omschreven werkzame stof kan de fabrikant van
de werkzame stof of de aanvrager ervoor zorgen dat de fabrikant
van de werkzame stof:
i) een gedetailleerde beschrijving van het fabricageprocédé,
ii) de kwaliteitscontrole tijdens de fabricage en
iii) de procesvalidatie
als basisdossier werkzame stof rechtstreeks, in een afzonderlijk
document aan de bevoegde autoriteiten zendt.
In dat geval verstrekt de fabrikant de aanvrager alle gegevens die
laatstgenoemde nodig kan hebben om de verantwoordelijkheid
voor het geneesmiddel op zich te nemen. De fabrikant bevestigt
de aanvrager schriftelijk dat hij waarborgt dat de verschillende
fabricagepartijen een constante samenstelling zullen hebben en dat
hij het fabricageprocédé of de specificaties niet zal wijzigen zonder
de aanvrager hiervan op de hoogte te stellen. Documenten en gege-
venster onders teuning van de aanvraag voor een dergelijke
verandering worden aan de bevoegde autoriteiten verstrekt; deze
documenten en gegevensworden ook aan de aanvrager vers trekt
wanneer zij het open gedeelte van het basisdossier betreffen.
9) Specifieke maatregelen ter voorkoming van de overdracht van dier-
lijke spongiforme encefalopathieën (materiaal afkomstig van
herkauwers): bij elke stap van het fabricageprocédé toont de
aanvrager aan dat het gebruikte materiaal in overeenstemming is
met de door de Commissie in het Publicatieblad van de Europese
Uniegepubliceerde Richtsnoeren om het risico op de overdracht
van dierlijke spongiforme encefalopathieën via geneesmiddelen tot
een minimum te beperken en de aanpassingen ervan. Dat aan
genoemde richtsnoeren wordt voldaan, kan worden aangetoond
door (bij voorkeur) een door het EuropeesDirectoraat voor de
geneesmiddelenkwaliteit verleend geschiktheidscertificaat inzake
de desbetreffende monografie van de Europese Farmacopee te
verstrekken of door wetenschappelijke gegevens te verstrekken die
dit bewijzen.
10) Voor vreemd materiaal wordt informatie verstrekt waarin het risico
van de potentiële besmetting met vreemd materiaal wordt beoor-
deeld, ongeacht of dit niet-viraal of viraal is, overeenkomstig de
desbetreffende richtsnoeren en de desbetreffende algemene mono-
grafie en het algemene hoofdstuk van de Europese Farmacopee.
11) Bijzondere apparatuur die mogelijkerwijsin een fas e van het fabri-
cageprocédé en bij de controleverrichtingen voor het geneesmiddel
wordt gebruikt, wordt voldoende nauwkeurig beschreven.
12) Indien van toepassing en indien noodzakelijk, wordt een CE-
markering verstrekt die uit hoofde van communautaire wetgeving
inzake medische hulpmiddelen vereist is.
Aan de volgende elementen wordt bijzondere aandacht besteed:
3.2.1. Werkzame stoffen
3.2.1.1. Algemene informatie en informatie over de grondstoffen en
basismaterialen
a) Er wordt informatie gegeven over de nomenclatuur van de werk-
zame stof, waaronder de aanbevolen algemene internationale
benaming (International Non-proprietary Name, INN), de naam in
de Europese Farmacopee (indien van belang) en de chemische
naam of namen.
De structuurformule, inclusief relatieve en absolute stereochemie, de
molecuulformule en de relatieve molecuulmassa worden vermeld.
Voor biotechnologische geneesmiddelen worden in voorkomendgeval de schematische aminozuursequentie en de relatieve molecuul-
massa vermeld.
Er wordt een lijst verstrekt van de fysisch-chemische kenmerken en
andere relevante kenmerken van de werkzame stof, met inbegrip van
de biologische activiteit van biologische geneesmiddelen.
b) In deze bijlage worden onder „grondstoffen” verstaan alle materialen
waaruit de werkzame stof wordt vervaardigd of geëxtraheerd.
Voor biologische geneesmiddelen worden onder „grondstoffen”
verstaan alle substanties van biologische oorsprong, zoals micro-2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 65
▼M2
organismen, organen en weefsels van plantaardige of dierlijke
oorsprong, cellen of vloeistoffen (met inbegrip van bloed of plasma)
van menselijke of dierlijke oorsprong, en biotechnologische celpre-
paraten (celsubstraten, ongeacht of zij recombinant zijn of niet, met
inbegrip van primaire cellen).
Een biologisch geneesmiddel is een geneesmiddel waarvan de werk-
zame stof een biologische substantie is. Een biologische substantie is
een substantie die geproduceerd wordt door of geëxtraheerd wordt
uit een biologische bron en waarvan de typering en de bepaling
van de kwaliteit alleen kan plaatsvinden aan de hand van een combi-
natie van fysisch-chemisch-biologische proeven, gecombineerd met
het productieprocédé en de beheersing ervan.
De volgende geneesmiddelen moeten als biologische geneesmid-
delen worden beschouwd: immunologische geneesmiddelen en uit
menselijk bloed of van menselijk plasma bereide geneesmiddelen,
alsgedefinieerd in res pectievelijk punt 4 en punt 10 van artikel 1;
geneesmiddelen waarop deel A van de bijlage bij Verordening
(EEG) nr. 2309/93 betrekking heeft; geneesmiddelen voor geavan-
ceerde therapie, alsgedefinieerd in deel IV van deze bijlage. Alle
andere substanties die voor de vervaardiging of extractie van de
werkzame stof(fen) worden gebruikt maar waarvan deze werkzame
stoffen niet rechtstreeks worden afgeleid, zoals reagentia, kweek-
media, serum van kalverfoetussen, additieven, buffers ten behoeve
van chromatografie enz., worden „basismaterialen” genoemd.
3.2.1.2. Fabricageprocédé van de werkzame sto f(fen)
a) De beschrijving van het fabricageprocédé van de werkzame stof
vormt de verplichting van de aanvrager voor de vervaardiging van
de werkzame stof. Om het fabricageprocédé en de procesbewaking
doeltreffend te beschrijven, wordt passende informatie verstrekt
overeenkomstig de door het Bureau gepubliceerde richtsnoeren.
b) Alle voor de vervaardiging van de werkzame stoffen benodigde
materialen worden vermeld, met opgave van de fase waarin elk
materiaal wordt gebruikt. Er wordt informatie gegeven over de
kwaliteit en de controle van deze materialen. Ook wordt informatie
gegeven waaruit blijkt dat de materialen voldoen aan normen die
passen bij het beoogde gebruik ervan.
De basismaterialen worden vermeld en hun kwaliteit en de controle
erop wordt eveneensgedocumenteerd.
Van elke fabrikant, met inbegrip van loonfabrikanten, worden de
naam, het adresen de verantwoordelijkheid vermeld, en tevens
worden alle bij de fabricage en de controlesbetrokken voorges telde
productielocatiesen faciliteiten vermeld.
c) Voor biologische geneesmiddelen gelden de volgende aanvullende
eisen:
De herkomst en de bewerking van de grondstoffen wordt beschreven
en gedocumenteerd.
Met betrekking tot de specifieke maatregelen ter voorkoming van de
overdracht van dierlijke spongiforme encefalopathieën moet de
aanvrager aantonen dat de werkzame stof in overeenstemming is
met de door de Commissie in het Publicatieblad van de Europese
Unie gepubliceerde Richtsnoeren om het risico op de overdracht
van dierlijke spongiforme encefalopathieën via geneesmiddelen tot
een minimum te beperken en de aanpassingen ervan.
Wanneer celbanken worden gebruikt, wordt aangetoond dat de
celkarakteristieken bij de overgang naar het productieprocédé en
daarna onveranderd zijn gebleven.
De entmaterialen, celbanken, serum- of plasmapools en andere mate-
rialen van biologische oorsprong en, indien mogelijk, de materialen
waaruit deze zijn verkregen, worden onderzocht op vreemd mate-
riaal.
Indien de aanwezigheid van mogelijk pathogeen vreemd materiaal
onvermijdelijk is, mag het betrokken materiaal alleen worden
gebruikt wanneer de verdere behandeling van het product de verwij-
dering en/of inactivering van dit materiaal waarborgt; dit moet
worden aangetoond.
Indien mogelijk vindt de productie van vaccinsplaatsmet behulp
van een zaailotsysteem en op basis van bekende celbanken. Voor
bacteriële en virale vaccinsworden de kenmerken van het infecti-
euze materiaal bij het entmateriaal aangetoond. Daarnaast wordt
voor levende vaccins de stabiliteit van de verzwakkingskarakteris-
tieken bij het entmateriaal aangetoond; alsdit niet afdoende kan2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 66
▼M2
gebeuren, worden de verzwakkingskarakteristieken ook tijdens de
productiefase aangetoond.
Voor uit menselijk bloed of uit menselijk plasma bereide geneesmid-
delen worden de herkomst en de criteria en procedures voor
verzameling, vervoer en bewaring van de grondstof overeenkomstig
deel III van deze bijlage beschreven en gedocumenteerd.
De fabricagefaciliteiten en -uitrusting worden beschreven.
d) In voorkomend geval wordt informatie verstrekt over bij elke
cruciale stap uitgevoerde controles en acceptatiecriteria, over de
kwaliteit en de controle van tussenproducten en over procesvalidatie
en/of beoordelingsonderzoeken.
e) Indien de aanwezigheid van mogelijk pathogeen vreemd materiaal
onvermijdelijk is, mag het betrokken materiaal alleen worden
gebruikt wanneer de verdere behandeling van het product de verwij-
dering en/of inactivering van dit materiaal waarborgt; dit wordt
aangetoond in de rubriek betreffende de virale veiligheidsbeoorde-
ling.
f) De belangrijke wijzigingen van het fabricageprocédé tijdensde
ontwikkeling en/of de vervaardiging op de fabricagelocatie van de
werkzame stof worden beschreven en besproken.
3.2.1.3. Typering van de werkzame stoffen
Er worden gegevens verstrekt waaruit de structuur en andere kenmerken
van de werkzame stof(fen) blijken.
Ook wordt de structuur van de werkzame stof(fen) bevestigd op basis
van fysisch-chemische en/of immunochemische en/of biologische
methoden, en wordt informatie verstrekt over verontreinigingen.
3.2.1.4. Controle van de werkzame stoffen
Er wordt uitvoerige informatie gegeven over de specificaties die
gebruikt worden voor de routinecontrole van de werkzame stoffen,
alsook een motivering van de keuze voor deze specificaties, analyseme-
thoden en hun validatie.
Ook worden de resultaten gegeven van controles van afzonderlijke
partijen die tijdensde ontwikkeling zijn gefabriceerd.
3.2.1.5. Referentienormen of -materialen
De referentiepreparaten en -normen worden gedetailleerd aangeduid en
beschreven. In voorkomend geval wordt chemisch en biologisch refe-
rentiemateriaal van de Europese Farmacopee gebruikt.
3.2.1.6. Verpakking en sluitsysteem van de werkzame stof
De verpakking en het sluitsysteem of de sluitsystemen worden
beschreven, waarbij hun specificaties worden vermeld.
3.2.1.7. Houdbaarheid van de werkzame stoffen
a) De soorten onderzoeken die zijn uitgevoerd, de gebruikte proto-
collen en de onderzoeksresultaten worden samengevat.
b) De gedetailleerde resultaten van de houdbaarheidsonderzoeken, met
inbegrip van informatie over de analyseprocedures die gebruikt zijn
om de gegevenste verkrijgen en de validatie van deze procedures ,
worden in een passende vorm weergegeven.
c) Het houdbaarheidsprotocol na goedkeuring en de houdbaarheidsver-
bintenisworden vers trekt.
3.2.2. Eindproduct
3.2.2.1. Beschrijving en samenstelling van het eindproduct
Het eindproduct en de samenstelling ervan worden beschreven. Deze
informatie omvat een beschrijving van de farmaceutische vorm ensamenstelling, met alle bestanddelen van het eindproduct, de hoeveel-
heden ervan per eenheid en de functie van de bestanddelen, van:
— de werkzame stof(fen),
— het bestanddeel of de bestanddelen van de hulpstoffen, ongeacht de
aard ervan en de gebruikte hoeveelheid, met inbegrip van kleur-
stoffen, conserveermiddelen, hulpstoffen, stabilisatoren,
verdikkingsmiddelen, emulgatoren, smaak- en geurstoffen enz.,
— de bestanddelen van het omhulsel van het geneesmiddel die met het
middel worden ingenomen of anderszins aan de patiënt worden2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 67
▼M2
toegediend (harde capsules, zachte capsules, capsules voor rectale
toediening, dragees, met films omhulde dragees enz.).
— Deze gegevensworden aangevuld met alle relevante gegevensover
het soort verpakking en, in voorkomend geval, over de wijze van
sluiting, alsmede bijzonderheden omtrent instrumenten waarmee
het geneesmiddel zal worden gebruikt of toegediend en die met het
geneesmiddel zullen worden verstrekt.
Onder „algemeen gebruikelijke termen” ter aanduiding van de bestand-
delen van geneesmiddelen worden, onverminderd de overige gegevens
bedoeld in artikel 8, lid 3, onder c), verstaan:
— bij substanties die in de Europese Farmacopee of, indien dat niet het
geval is, in de nationale farmacopee van een van de lidstaten voor-
komen: de hoofdbenaming in de titel van de desbetreffende
monografie, waarbij naar de betrokken farmacopee wordt verwezen,
— bij andere substanties: de door de Wereldgezondheidsorganisatie
aanbevolen algemene internationale benaming (INN) of, zo deze
ontbreekt, de exacte wetenschappelijke benaming; substanties
zonder algemene internationale benaming en zonder exacte weten-
schappelijke benaming worden aangeduid met een verwijzing naar
de herkomst en de wijze van verkrijging, zo nodig aangevuld met
alle andere relevante bijzonderheden,
— bij kleurstoffen: het „E-nummer”, zoals dat aan deze stoffen is
toegekend bij Richtlijn 78/25/EEG van de Raad van 12 december
1977 betreffende de onderlinge aanpassing van de wetgevingen van
de lidstaten inzake stoffen die kunnen worden toegevoegd aan
geneesmiddelen om deze te kleuren (1) en/of Richtlijn 94/36/EG
van het EuropeesParlement en de Raad van 30 juni 1994 inzake
kleurstoffen die in levensmiddelen mogen worden gebruikt (2).
Ter aanduiding van de „kwantitatieve samenstelling” van de werkzame
stof(fen) van de eindproducten wordt, naar gelang van de farmaceuti-
sche vorm, voor elke werkzame stof het gewicht of het aantal
eenheden van biologische activiteit aangegeven, hetzij per doserings-
eenheid hetzij per gewichts- of volume-eenheid.
Werkzame stoffen die aanwezig zijn in de vorm van verbindingen of
derivaten, worden kwantitatief aangeduid volgenshun totale gewicht,
en indien nodig of relevant, volgenshet gewicht van het werkzame
deel of de werkzame delen van het molecule.
Voor geneesmiddelen die een werkzame stof bevatten waarvoor in een
lidstaat voor het eerst een aanvraag om een vergunning voor het in de
handel brengen wordt ingediend, wordt de kwantitatieve opgave van
een werkzame stof die een zout of hydraat is, systematisch uitgedrukt
in termen van het gewicht van het werkzame deel of de werkzame
delen in het molecule. Voor alle geneesmiddelen waarvoor later in de
lidstaten een vergunning wordt verleend, wordt de kwantitatieve samen-
stelling voor dezelfde werkzame stof op dezelfde wijze aangegeven.
Voor substanties die niet moleculair kunnen worden gedefinieerd,
worden eenheden van biologische activiteit gebruikt. Indien de Wereld-
gezondheidsorganisatie een internationale eenheid van biologische
activiteit heeft gedefinieerd, wordt deze gebruikt. Indien geen interna-
tionale eenheid isgedefinieerd, worden de eenheden van biologis che
activiteit zodanig uitgedrukt dat ondubbelzinnige informatie wordt
verstrekt over de activiteit van de substanties door, in voorkomend
geval, de eenheden van de Europese Farmacopee te gebruiken.
3.2.2.2. Farmaceutische ontwikkeling
In deze rubriek wordt informatie gegeven over onderzoeken die in de
ontwikkelingsfase zijn uitgevoerd om vast te stellen dat de doserings-
vorm, de formulering, het fabricageprocédé, het sluitsysteem van de
verpakking, de microbiologische eigenschappen en de gebruiksaanwij-
zingen passend zijn voor het in het aanvraagdossier voor een
vergunning voor het in de handel brengen vermelde beoogde gebruik.
In deze rubriek worden niet de overeenkomstig de specificaties uitge-
voerde routinecontrolesbes chreven. De cruciale parametersvan de
formulering en de eigenschappen van het procédé die de reproduceer-
baarheid van fabricagepartijen, de prestaties van het geneesmiddel en
de kwaliteit van het geneesmiddel kunnen beïnvloeden, worden aange-
duid en beschreven. Voor aanvullende ondersteunende gegevens wordt
in voorkomend geval verwezen naar de desbetreffende rubrieken van2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 68
(1) PB L 11 van 14.1.1978, blz. 18.
(2) PB L 237 van 10.9.1994, blz. 13.
▼M2
module 4 (verslagen van niet-klinische onderzoeken) en module 5
(klinische onderzoeken) van het aanvraagdossier voor een vergunning
voor het in de handel brengen.
a) Er wordt documentatie opgenomen over de verenigbaarheid van de
werkzame stof met hulpstoffen en de van wezenlijk belang zijnde
fysisch-chemische kenmerken van de werkzame stof die de presta-
tiesvan het eindproduct kunnen beïnvloeden of de onderlinge
verenigbaarheid van verschillende werkzame stoffen in geval van
combinatieproducten.
b) Er wordt documentatie opgenomen over de keuze van de hulp-
stoffen, in het bijzonder in verband met de functies en de
concentratie van de verschillende hulpstoffen.
c) De ontwikkeling van het eindproduct wordt beschreven, waarbij
rekening wordt gehouden met de voorgestelde wijze van toediening
en het voorgestelde gebruik.
d) Eventuele overmaten in de formulering(en) moeten worden gerecht-
vaardigd.
e) Ten aanzien van de fysisch-chemische en biologische kenmerken
wordt elke parameter die van belang isvoor de pres tatie van het
eindproduct behandeld en gedocumenteerd.
f) Er wordt informatie verstrekt over de selectie en de optimalisering
van het fabricageprocédé en over verschillen tussen de fabricagepro-
cédésdie zijn gebruikt voor de vervaardiging van cruciale klinis chefabricagepartijen en het procédé dat wordt gebruikt voor de vervaar-
diging van het voorgestelde eindproduct.
g) Er wordt documentatie opgenomen over de geschiktheid van de voor
opslag, verzending en gebruik van het eindproduct gebruikte verpak-
king en het sluitsysteem ervan. Mogelijk moet ook aandacht wordenbesteed aan een mogelijke interactie tussen het geneesmiddel en de
verpakking.
h) De microbiologische eigenschappen van de doseringsvorm in
verband met niet-steriele en steriele producten moeten in overeen-
stemming zijn met de Europese Farmacopee en worden volgens devoorschriften ervan gedocumenteerd.
i) Om passende en ondersteunende informatie voor de etikettering te
verstrekken, wordt documentatie opgenomen over de verenigbaar-
heid van het eindproduct met oplosmiddelen voor reconstitutie of
met toedieningshulpmiddelen.
3.2.2.3. Fabricageprocédé van het eindproduct
a) De krachtensartikel 8, lid 3, onder d), bij de aanvraag van een
vergunning voor het in de handel brengen gevoegde beschrijving
van de fabricagewijze geeft een adequate synopsis van de aard van
de verrichte handelingen.
Hiertoe bevat de beschrijving ten minste het volgende:— een vermelding van de verschillende fabricagestappen, met inbe-
grip van de procesbewaking en de daarbij geldende
acceptatiecriteria, zodat beoordeeld kan worden of de voor de
vervaardiging van de farmaceutische vorm gebruikte procédés
niet kunnen leiden tot kwaliteitsverlies van de bestanddelen,
— in geval van continuproductie: alle bijzonderheden over de waar-
borgen voor de homogeniteit van het eindproduct,
— experimentele onderzoeken die, indien een niet-standaardfabrica-
gemethode is toegepast of indien dit essentieel is voor het
product, van het fabricageprocédé valideren,
— voor steriele geneesmiddelen: de bijzonderheden van de
gebruikte sterilisatieprocédés en/of aseptische procedures,
— een gedetailleerde samenstelling van de fabricagepartij.
Van elke fabrikant, met inbegrip van toeleveranciers, worden de
naam, het adresen de verantwoordelijkheid vermeld, en tevens
worden alle voorgestelde productielocaties en faciliteiten vermeld
die bij de fabricage en de controleszijn betrokken.
b) Er worden gegevens verstrekt over de controles van tussenproducten
die tijdenshet fabricageprocédé kunnen worden verricht om de
consistentie van het productieprocédé te waarborgen.
Deze controles zijn essentieel om te verifiëren dat het geneesmiddel
met de formule overeenkomt wanneer de aanvrager bij wijze van
uitzondering voor de controle van het eindproduct een analyseme-
thode voorstelt die niet de kwantitatieve analyse van alle werkzame2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 69
▼M2
stoffen (of van alle bestanddelen van de hulpstof waarvoor dezelfde
eisen gelden als voor de werkzame stoffen) omvat.
Hetzelfde geldt wanneer procesbewaking bepalend is voor de kwali-
teitscontrole van het eindproduct, met name wanneer het
geneesmiddel in belangrijke mate wordt bepaald door de wijze van
vervaardiging.
c) De validatieonderzoeken naar de cruciale stappen of de kritische
kwantitatieve analyses die tijdens het fabricageprocédé zijn uitge-
voerd, worden beschreven en gedocumenteerd en de resultatenervan worden opgenomen.
3.2.2.4. Controle van de hulpstoffen
a) Alle voor de fabricage van de hulpstoffen benodigde materialen
worden vermeld, met opgave van de fase waarin elk materiaal wordt
gebruikt. Er wordt informatie gegeven over de kwaliteit en de
controle van deze materialen. Ook wordt informatie gegeven waaruit
blijkt dat de materialen voldoen aan normen die passen bij het
beoogde gebruik ervan.
De kleurstoffen moeten in alle gevallen voldoen aan de eisen van de
Richtlijnen 78/25/EEG en/of 94/36/EG. Bovendien moeten de kleur-
stoffen voldoen aan de in Richtlijn 95/45/EG, als gewijzigd,
vastgestelde zuiverheidseisen.
b) Van elke hulpstof worden de specificaties en hun motiveringen
vermeld. De analyseprocedures worden beschreven en naar behoren
gevalideerd.
c) Specifieke aandacht wordt besteed aan hulpstoffen van menselijke of
dierlijke oorsprong.
Ten aanzien van specifieke maatregelen ter voorkoming van de
overdracht van dierlijke spongiforme encefalopathieën toont de
aanvrager ook voor hulpstoffen aan dat het geneesmiddel vervaar-
digd is in overeenstemming met de door de Commissie in het
Publicatieblad van de Europese Unie gepubliceerde Richtsnoeren
om het risico op de overdracht van dierlijke spongiforme encefalo-
pathieën via geneesmiddelen tot een minimum te beperken en de
aanpassingen ervan.
Dat aan genoemde richtsnoeren wordt voldaan, kan worden aange-
toond door (bij voorkeur) een goedkeuringscertificaat inzake dedesbetreffende monografie inzake overdraagbare spongiforme ence-
falopathieën van de Europese Farmacopee te verstrekken of door
wetenschappelijke gegevens te verstrekken die dit bewijzen.
d) Nieuwe hulpstoffen
Van hulpstoffen die voor de eerste keer in een geneesmiddel worden
gebruikt of die via een nieuwe wijze van toediening worden
gebruikt, worden alle bijzonderheden gegeven betreffende de fabri-
cage, de typering en de controles, waarbij wordt verwezen naar
niet-klinische en klinische ondersteunende gegevens over de veilig-
heid, overeenkomstig de eerder beschreven vorm voor werkzame
stoffen.
Er wordt een document met de uitvoerige chemische, farmaceutische
en biologische informatie ingediend. Deze informatie wordt weerge-
geven in de volgorde die isaangegeven in de rubriek van module 3
betreffende de werkzame stoffen.
De informatie over nieuwe hulpstoffen kan worden weergegeven als
op zichzelf staand document in de in de vorige alinea's beschreven
vorm. Indien de aanvrager niet de fabrikant isvan de nieuwe hulp-
stof, wordt het genoemde op zichzelf staande document aan de
aanvrager ter beschikking gesteld zodat hij dit kan indienen bij de
bevoegde autoriteit.
In module 4 van het dossier wordt aanvullende informatie over
onderzoeken naar de toxiciteit van de nieuwe hulpstof opgenomen.
Klinische onderzoeken worden beschreven in module 5.
3.2.2.5. Controle van het ei ndproduct
Voor de controle van het eindproduct worden onder een fabricagepartij
van een geneesmiddel verstaan alle eenheden in een bepaalde farmaceu-
tische vorm die zijn vervaardigd van dezelfde oorspronkelijke
hoeveelheid materiaal en zijn onderworpen aan dezelfde reeksfabri-
cage- en/of sterilisatiebewerkingen, of, in het geval van een continu
productieproces, alle eenheden die in een bepaalde tijdsspanne zijn
vervaardigd.2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 70
▼M2
Tenzij hiervoor gegronde redenen aanwezig zijn, mogen de maximaal
aanvaardbare afwijkingen van de werkzame stoffen in het eindproduct
op het moment van de fabricage niet meer bedragen dan ± 5 %.
Er wordt uitvoerige informatie gegeven over de specificaties, de keuze
voor deze specificaties wordt gemotiveerd (op het moment van in de
handel brengen en tijdensde houdbaarheids termijn) en er wordt uitvoe-
rige informatie gegeven over de analysemethoden en hun validatie.
3.2.2.6. Referentienormen of -materialen
De voor de controle van het eindproduct gebruikte referentiepreparaten
en -normen worden aangeduid en uitvoerig beschreven, indien deze niet
eerder in de rubriek betreffende de werkzame stof zijn opgenomen.
3.2.2.7. Verpakking en sluitsysteem van het eindpr oduct
De verpakking en het sluitsysteem worden beschreven, waarbij alle
materialen van de primaire verpakking en hun specificaties worden
vermeld. De specificaties omvatten een beschrijving en aanduiding.
Methoden (met validatie) die niet in een farmacopee zijn opgenomen
worden in voorkomend geval bijgesloten.
Voor niet-functionele materialen van de buitenverpakking volstaat een
beknopte beschrijving. Over functionele materialen van de buitenver-
pakking wordt aanvullende informatie verstrekt.
3.2.2.8. Houdbaarheid van het ei ndproduct
a) De soorten onderzoeken die zijn uitgevoerd, de gebruikte proto-
collen en de onderzoeksresultaten worden samengevat.
b) De gedetailleerde resultaten van de houdbaarheidsonderzoeken, met
inbegrip van informatie over de analyseprocedures die gebruikt zijn
om de gegevenste verkrijgen en de validatie van deze procedures ,
worden in een passende vorm weergegeven; voor vaccins wordt,
waar nodig, informatie over de cumulatieve houdbaarheid verstrekt.
c) Het houdbaarheidsprotocol na goedkeuring en de houdbaarheidsver-
bintenisworden vers trekt.
4. MODULE 4: VERSLAGEN VAN NIET-KLINISCHE ONDER-
ZOEKEN
4.1.Vorm en indeling
De algemene structuur van module 4 is als volgt:
— inhoudsopgave;
— verslagen van onderzoeken:
—farmacologie:
— primaire farmacodynamiek;
— secundaire farmacodynamiek;
— veiligheidsfarmacologie;
— farmacodynamische interacties;
—farmacokinetiek:
— analysemethoden en validatieverslagen;
— absorptie;— distributie;
— metabolisme;
— excretie;— farmacokinetische interacties (niet-klinisch);— andere farmacokinetische onderzoeken;
—toxicologie:
— toxiciteit bij eenmalige toediening;
— toxiciteit bij herhaalde toediening;
— genotoxiciteit:
— in vitro;
— in vivo (met inbegrip van ondersteunende toxicokineti-
sche beoordelingen);
— carcinogeniciteit:
— langetermijnonderzoeken;
— korte- of middellangetermijnonderzoeken;
— overige onderzoeken;2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 71
▼M2
— voortplantings- en ontwikkelingstoxiciteit:
— vruchtbaarheid en vroege embryonale ontwikkeling;
— embryonale en foetale ontwikkeling;
— prenatale en postnatale ontwikkeling;
— onderzoeken waarbij de nakomelingen (jonge dieren)
geneesmiddelen toegediend krijgen en/of nader worden
beoordeeld;
— lokale tolerantie;
—overige toxicologische onderzoeken:
— antigeniciteit;
— immunotoxiciteit;
— mechanistische onderzoeken;
— verslaving;
— metabolieten;— verontreinigingen;
— overige;
— literatuurverwijzingen.
4.2.Inhoud: basisbeginselen en eisen
Aan de volgende elementen wordt bijzondere aandacht besteed:1) Uit het farmacologische en toxicologische onderzoek moet het
volgende blijken:
a) de mogelijke toxiciteit van het product en eventuele gevaarlijke
of ongewenste toxische effecten die bij de voorgestelde gebruiks-
voorwaarden bij de menskunnen optreden; bij de beoordeling
hiervan wordt rekening gehouden met de betrokken pathologi-
sche aandoening;
b) de farmacologische eigenschappen van het product, in verband
met het voorgestelde gebruik bij de mens in kwalitatief en kwan-
titatief opzicht. Alle resultaten moeten betrouwbaar zijn en
algemene geldigheid bezitten. Voorzover zulkszinvol is , worden
bij het uitwerken van de methoden van onderzoek en bij de
evaluatie van de resultaten wiskundige en statistische methoden
gebruikt.
Bovendien ishet noodzakelijk de klinis che informatie te
verstrekken omtrent het mogelijke therapeutische en toxicologi-
sche potentieel van het product.
2) Voor biologische geneesmiddelen, zoals immunologische genees-
middelen en uit menselijk bloed of menselijk plasma bereide
geneesmiddelen, kan het nodig zijn de in deze module vermelde
eisen voor bepaalde producten aan te passen; de aanvrager moet
dan ook een motivering geven voor het uitgevoerde onderzoekspro-
gramma.
Bij de vaststelling van het onderzoeksprogramma wordt rekening
gehouden met het volgende:
alle onderzoeken waarbij herhaalde toediening van het product nodig
is, worden zodanig opgezet dat rekening wordt gehouden met de
mogelijke inductie van en storing door antilichamen;
bestudering van de voortplantingsfunctie, van embryonale/foetale en
perinatale toxiciteit, van het mutagene potentieel en van het carcino-
gene potentieel wordt overwogen. Wanneer de verdachte stof niet
een werkzame stof, maar een ander bestanddeel is, kan het onder-
zoek worden vervangen door validatie van de verwijdering van
deze stof.
3) Van een voor het eerst op farmaceutisch gebied gebruikte hulpstof
worden de toxicologische en farmacokinetische eigenschappen
bestudeerd.
4) Wanneer een mogelijkheid bestaat dat het geneesmiddel tijdens de
opslag in aanzienlijke mate wordt afgebroken, wordt rekening
gehouden met de toxicologische eigenschappen van afbraakpro-
ducten.
4.2.1. Farmacologie
Op tweeërlei wijze wordt farmacologisch onderzoek verricht.
— Ten eerste worden de werkingen in verband met het voorgestelde
therapeutische gebruik doeltreffend onderzocht en beschreven.
Waar mogelijk worden erkende en gevalideerde kwantitatieve2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 72
▼M2
analyses toegepast, zowel in vivo als in vitro. Nieuwe onderzoek-
stechnieken worden zodanig beschreven dat zij reproduceerbaar
zijn. De resultaten worden kwantitatief uitgedrukt waarbij bijvoor-
beeld dosis-effectcurves, tijd-effectcurves en dergelijke worden
gebruikt. Waar mogelijk worden de gegevensvergeleken met gege-
vens over een of meer substanties met een gelijkwaardige
therapeutische werking.
— Ten tweede onderzoekt de aanvrager de mogelijke ongewenste
farmacodynamische effecten van de substantie op fysiologische
functies. Deze onderzoeken worden uitgevoerd bij blootstelling aan
het verwachte therapeutische bereik en meer. De onderzoekstech-
nieken worden, tenzij het standaardprocedures betreft, zodanig
beschreven dat zij reproduceerbaar zijn en de onderzoeker toont
hun validiteit aan. Elke vermoede wijziging van de reactiesals
gevolg van de herhaalde toediening van de substantie wordt onder-
zocht.
In verband met de farmacodynamische interactie van geneesmiddelen
kunnen combinatiesvan werkzame s toffen op grond van hetzij farmaco-
logische premissen hetzij indicaties van de therapeutische werking
worden onderzocht. In het eerste geval worden bij het farmacodynami-
sche onderzoek de interacties aangetoond die de combinatie waardevol
maken voor therapeutisch gebruik. In het tweede geval, waarin met
therapeutisch onderzoek wordt gestreefd naar wetenschappelijke recht-
vaardiging van de combinatie, wordt nagegaan of de van de
combinatie verwachte effecten kunnen worden aangetoond bij dieren
en wordt ten minste het belang van eventuele neveneffecten onderzocht.
4.2.2. Farmacokinetiek
Farmacokinetiek ishet onderzoek naar de veranderingen die de werk-
zame stof en de metabolieten ervan in het organisme ondergaan. Zij
omvat het onderzoek naar absorptie, distributie, metabolisme (biologi-
sche omzetting) en excretie van deze substanties.
De bestudering van deze verschillende fasen kan hoofdzakelijk
geschieden met fysische, met chemische of mogelijk met biologische
methoden, en door waarneming van de feitelijke farmacodynamische
werking van de substantie zelf.
De gegevensbetreffende de dis tributie en de eliminatie zijn noodzake-
lijk in alle gevallen waarbij deze gegevensonmis baar zijn om de
dosering bij de mens te bepalen, voor chemotherapeutische substanties
(antibiotica enz.) en voor substanties waarvan het gebruik op niet-
farmacodynamische effecten berust (talrijke middelen voor het stellen
van de diagnose enz.).
Ook kunnen onderzoeken in vitro worden uitgevoerd met alsvoordeel
dat menselijk materiaal wordt gebruikt ter vergelijking met dierlijk
materiaal (eiwitbinding, metabolisme, interactie tussen geneesmid-
delen).
Alle farmacologisch werkzame stoffen worden farmacokinetisch onder-
zocht. Bij nieuwe combinatiesvan reedsbekende en overeenkoms tig
deze richtlijn bestudeerde substanties kan het farmacokinetische onder-
zoek achterwege blijven indien het toxicologische onderzoek en het
klinische onderzoek dit rechtvaardigen.
De opzet van het farmacokinetische programma moet vergelijking en
extrapolatie van gegevensover dieren en mens en mogelijk maken.
4.2.3. Toxicologie
a) Toxiciteit bij eenmalige toediening
Onder onderzoek naar toxiciteit bij eenmalige toediening wordt
verstaan een kwalitatieve en kwantitatieve bestudering van de toxici-
teitsverschijnselen die zich kunnen voordoen na eenmalige
toediening van de werkzame stof(fen) van het geneesmiddel in de
mengverhouding en de fysisch-chemische toestand waarin zij in het
geneesmiddel aanwezig zijn.
Het onderzoek naar toxiciteit bij eenmalige toediening wordt over-
eenkomstig de door het Bureau gepubliceerde desbetreffende
richtsnoeren uitgevoerd.
b) Toxiciteit bij herhaalde toediening
Het onderzoek naar de toxiciteit bij herhaalde toediening heeft ten
doel de fysiologische en/of anatomisch-pathologische veranderingen
bij herhaalde toediening van de onderzochte werkzame stof of
combinaties van werkzame stoffen vast te stellen en te bepalen hoe
deze veranderingen in verband staan met de dosering.2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 73
▼M2
Over het algemeen ishet wens elijk twee onderzoeken uit te voeren:
een kortetermijnonderzoek dat twee tot vier weken beslaat en een
langetermijnonderzoek. De duur van het langetermijnonderzoek is
afhankelijk van de voorwaarden voor klinisch gebruik. Dit heeft ten
doel de mogelijke bijwerkingen te beschrijven waarin in klinische
onderzoeken aandacht moet worden besteed. De duur is vastgelegd
in de desbetreffende richtsnoeren die het Bureau heeft gepubliceerd.
c) Genotoxiciteit
Het onderzoek naar het mutagene en clastogene potentieel heeft ten
doel vast te stellen of een substantie wijzigingen in het genetische
materiaal van individuen of cellen kan veroorzaken. Mutagene
substanties kunnen een gezondheidsrisico inhouden omdat blootstel-
ling aan een mutagen een mutatie van de genetische identiteit tot
gevolg kan hebben, met de mogelijkheid van geërfde aandoeningen
en het risico van somatische mutaties, inclusief die welke kanker
veroorzaken. Dit onderzoek is voor elke nieuwe substantie verplicht.
d) Carcinogeniciteit
In de volgende gevallen wordt normaliter onderzoek naar de carci-
nogene werking gedaan:
1. Dit onderzoek isverplicht voor genees middelen waarvan het
verwachte klinische gebruik een langdurige periode van het leven
van de patiënt beslaat (hetzij door voortdurend gebruik of door
herhaald gebruik met tussenpozen).
2. Dit onderzoek wordt aanbevolen voor geneesmiddelen waarvan
een carcinogeen potentieel wordt gevreesd, bijvoorbeeld op grond
van geneesmiddelen van dezelfde klasse of met een gelijkwaar-
dige structuur, of op grond van bewijsmateriaal van onderzoeken
naar de toxiciteit bij herhaalde toediening.
3. Onderzoeken met duidelijk genotoxische verbindingen zijn niet
nodig, aangezien deze geacht worden interspecifieke carcino-
genen te zijn, die een gevaar voor de mensinhouden. Indien een
dergelijk geneesmiddel bedoeld is om chronisch aan mensen te
worden toegediend, kan een chronisch onderzoek nodig zijn om
vroegtijdig gezwelverwekkende effecten vast te stellen.
e) Voortplantings- en ontwikkelingstoxiciteit
Er wordt passend onderzoek gedaan naar de mogelijke schadelijke
gevolgen voor de voortplantingsfunctie van man of vrouw en voor
de nakomelingen.
Dit onderzoek omvat de bestudering van de effecten voor de voort-
plantingsfunctie van volwassen mannen en vrouwen, de bestudering
van de toxische en de teratogene effecten in alle ontwikkelingsstadia
van de conceptie tot de seksuele rijpheid en de bestudering van
latente effecten indien het geneesmiddel in kwestie tijdens de zwan-
gerschap aan vrouwen is toegediend.
Het achterwege laten van dit onderzoek moet afdoende worden
gemotiveerd.
Afhankelijk van het vermelde gebruik van het geneesmiddel kunnen
aanvullende ontwikkelingsonderzoeken gerechtvaardigd zijn indien
het geneesmiddel wordt toegediend aan de nakomelingen.
Normaliter wordt onderzoek naar embryonale en foetale toxiciteit
uitgevoerd bij twee zoogdiersoorten, waarvan één geen knaagdier-
soort is. Peri- en postnataal onderzoek wordt bij ten minste één
soort uitgevoerd. Wanneer bekend is dat het metabolisme van een
geneesmiddel bij bepaalde soorten te vergelijken is met dat bij de
mens, is het wenselijk in elk geval deze soort te gebruiken. Tevens
is het wenselijk dat een van de soorten dezelfde is als bij het onder-
zoek naar toxiciteit bij herhaalde toediening.
Bij de vaststelling van de opzet van het onderzoek wordt rekening
gehouden met de stand van de wetenschap ten tijde van de indiening
van de aanvraag.
f) Lokale tolerantie
Het onderzoek naar lokale tolerantie heeft ten doel na te gaan of
geneesmiddelen (zowel werkzame stoffen als hulpstoffen) worden
getolereerd op plaatsen in het lichaam die er na toediening bij
klinisch gebruik mee in contact kunnen komen. De onderzoekstra-
tegie moet zodanig zijn dat mechanische effecten van toediening of
de zuiver fysisch-chemische werking van het product kunnen
worden onderscheiden van de toxicologische of farmacodynamische
effecten.2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 74
▼M2
Het onderzoek naar lokale tolerantie wordt uitgevoerd met het
preparaat dat voor menselijk gebruik wordt ontwikkeld, waarbij de
controlegroep(en) het vehiculum en/of de hulpstoffen krijgen toege-
diend. Zo nodig worden positieve controles/referentiesubstanties
toegepast.
De opzet van de onderzoeken naar lokale tolerantie (keuze van de
soorten, duur, frequentie en wijze van toediening, doseringen) hangt
af van het te onderzoeken probleem en de voorgestelde toedienings-
voorwaarden bij klinisch gebruik. In voorkomend geval wordt de
omkeerbaarheid van lokale verwondingen onderzocht.
Dierproeven mogen worden vervangen door gevalideerde onder-
zoeken in vitro mits de onderzoeksresultaten een vergelijkbare
kwaliteit en bruikbaarheid voor de veiligheidsbeoordeling hebben.
Van chemische stoffen die (bv. dermaal, rectaal of vaginaal) op de
huid worden aangebracht wordt het sensibiliserend potentieel beoor-
deeld met ten minste een van de momenteel beschikbare
testmethoden (de proef met cavia's of de local lymph node assay ).
5. MODULE 5: VERSLAGEN VAN KLINISCHE ONDERZOEKEN5.1.Vorm en indeling
De algemene structuur van module 5 is als volgt:
— inhoudsopgave van de verslagen van klinische onderzoeken;
— tabel van alle klinische onderzoeken;— verslagen van klinische onderzoeken:
—biofarmaceutische onderzoeken:
— onderzoeken naar biologische beschikbaarheid;
— vergelijkende onderzoeken naar biologische beschikbaarheid
en biologische equivalentie;
— onderzoeken naar de correlatie tussen in vitro en in vivo;— onderzoeken naar bioanalytische en analytische methoden;
—farmacokinetisch relevante onderzoeken waarbij menselijk biolo-
gisch materiaal is gebruikt:
— onderzoeken naar de plasma-eiwitbinding;
— onderzoeken naar levermetabolisme en interactie;— onderzoeken waarbij overig menselijk biologisch materiaal is
gebruikt;
—farmacokinetische onderzoeken bij mensen:
— farmacokinetische onderzoeken en onderzoeken naar
primaire verdraagbaarheid bij gezonde personen;
— farmacokinetische onderzoeken en onderzoeken naar
primaire verdraagbaarheid bij patiënten;
— farmacokinetische onderzoeken naar intrinsieke factoren;— farmacokinetische onderzoeken naar extrinsieke factoren;— farmacokinetische onderzoeken bij populaties;
—farmacodynamische onderzoeken bij mensen:
— farmacodynamische en farmacokinetisch/farmacodynamische
onderzoeken bij gezonde personen;
— farmacodynamische en farmacokinetisch/farmacodynamische
onderzoeken bij patiënten;
—onderzoeken naar werkzaamheid en veiligheid:
— klinische onderzoeken met controlegroep die relevant zijn
voor de in de aanvraag vermelde indicatie;
— klinische onderzoeken zonder controlegroep;— analyses van gegevens van meer dan een onderzoek, inclu-
sief eventuele formele geïntegreerde analyses, meta-analyses
en overkoepelende analyses;
— overige onderzoeken;
—ervaringen na het in de handel brengen;
— literatuurverwijzingen.
5.2.Inhoud: basisbeginselen en eisen
Aan de volgende elementen wordt bijzondere aandacht besteed:
a) De krachtensartikel 8, lid 3, onder i), en artikel 10, lid 1, over te
leggen klinische gegevens moeten een voldoende gefundeerd en2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 75
▼M2
wetenschappelijk verantwoord oordeel mogelijk maken over de
vraag of het geneesmiddel voldoet aan de criteria voor het verlenen
van een vergunning voor het in de handel brengen. Een eerste
vereiste is dan ook dat de resultaten van alle uitgevoerde klinische
onderzoeken, zowel de positieve als de negatieve, worden overge-
legd.
b) Klinisch onderzoek wordt altijd voorafgegaan door adequaat farma-
cologisch en toxicologisch onderzoek, dat in overeenstemming met
de eisen van module 4 van deze bijlage bij dieren is uitgevoerd. De
onderzoeker neemt kennisvan de conclus iesvan het farmacologi-
sche en toxicologische onderzoek en de aanvrager stelt hem dan
ook ten minste het onderzoekersdossier ter beschikking, waarin alle
relevante informatie isopgenomen die voor het begin van een
klinisch onderzoek bekend is, met inbegrip van chemische, farma-
ceutische en biologische gegevens, toxicologische,
farmacokinetische en farmacodynamische gegevens bij dieren en de
resultaten van eerder uitgevoerd klinisch onderzoek, alsmede
afdoende gegevensom de aard, de omvang en de duur van het voor-
gestelde onderzoek te motiveren; op verzoek wordt het volledige
farmacologische en toxicologische rapport ter beschikking gesteld.
Voor materiaal van menselijke of dierlijke oorsprong worden alle
beschikbare middelen gebruikt om ervoor te zorgen dat voor het
begin van het onderzoek geen infectieusmateriaal wordt overge-
dragen.
c) De houdersvan een vergunning voor het in de handel brengen
moeten ervoor zorgen dat andere essentiële documenten betreffende
klinisch onderzoek (inclusief statussen) dan het medische dossier
van de betrokken persoon door de eigenaars van de gegevens
worden bewaard:
— gedurende ten minste 15 jaar na de voltooiing of stopzetting van
het onderzoek;
— of gedurende ten minste twee jaar na het verlenen van de laatste
vergunning voor het in de handel brengen in de Europese
Gemeenschap en wanneer in de Europese Gemeenschap geen
aanvragen van een vergunning voor het in de handel brengen in
behandeling zijn of worden overwogen;
— of gedurende ten minste twee jaar na de formele stopzetting van
de klinische ontwikkeling van het onderzochte geneesmiddel.
Het medische dossier van de betrokken persoon moet overeenkom-
stig de toepasselijke wetgeving en overeenkomstig de door het
ziekenhuis, de instelling of de particuliere praktijk toegestane maxi-
mumtermijn worden bewaard.
De documenten kunnen echter langer worden bewaard indien de
toepasselijke regelgeving dit vereist of indien dit met de opdracht-
gever isovereengekomen. De opdrachtgever iservoor
verantwoordelijk dat het ziekenhuis, de instelling of de praktijk
ervan in kennisworden ges teld wanneer deze documenten niet
meer bewaard hoeven te worden.
De opdrachtgever of andere eigenaar van de gegevensbewaart alle
andere documentatie over het onderzoek zolang het geneesmiddel is
toegelaten. Deze documentatie omvat: het protocol, met inbegrip
van de beweegredenen, de doelstellingen en de statistische opzet en
methodologie van het onderzoek, alsmede de omstandigheden waar-
onder het isuitgevoerd en beheerd, en bijzonderheden omtrent het
bij het onderzoek gebruikte product, het geneesmiddel dat als refe-
rentie werd gebruikt en/of de placebo; de
standaardwerkvoorschriften; alle schriftelijke adviezen over het
protocol en de procedures; het onderzoekersdossier; statussen voor
alle proefpersonen; het eindrapport; indien beschikbaar, het auditcer-
tificaat of de auditcertificaten. De opdrachtgever of de latere
eigenaar bewaart het eindrapport gedurende vijf jaar nadat het
geneesmiddel niet meer is toegelaten.
Voor in de Europese Gemeenschap uitgevoerde onderzoeken neemt
de houder van de vergunning voor het in de handel brengen boven-
dien alle aanvullende maatregelen die nodig zijn om de
documentatie overeenkomstig Richtlijn 2001/20/EG en de uitvoerige
richtsnoeren te archiveren.
Elke verandering in het eigendomsrecht van de gegevens wordt
gedocumenteerd.
Alle gegevensen documenten worden op verzoek aan de bevoegde
autoriteiten ter beschikking gesteld.2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 76
▼M2
d) De gegevensover elk klinis ch onderzoek moeten voldoende gede-
tailleerd zijn om een objectief oordeel mogelijk te maken:
— het protocol, met inbegrip van de beweegredenen, de doelstel-
lingen en de statistische opzet en methodologie van het
onderzoek, alsmede de omstandigheden waaronder het is uitge-
voerd en beheerd, en bijzonderheden omtrent het onderzochte
geneesmiddel;
— indien beschikbaar, het auditcertificaat of de auditcertificaten;— de lijst van onderzoekers, waarbij elke onderzoeker zijn naam,
adres, aanstellingen, kwalificaties en klinische taken vermeldt,
aangeeft waar het onderzoek werd uitgevoerd en de informatievan elke patiënt, met inbegrip van de statussen van elke proef-
persoon, individueel verzamelt;
— het eindrapport, ondertekend door de onderzoeker, en in geval
van een in verschillende centra uitgevoerd onderzoek, door alle
onderzoekersof door de coördinerende (hoofd)onderzoeker.
e) Bovengenoemde gegevensover klinis che onderzoeken worden naar
de bevoegde autoriteiten gezonden. In overleg met de bevoegde
autoriteiten kan de aanvrager echter een deel van deze informatie
weglaten. Op verzoek wordt onmiddellijk de volledige documentatie
verstrekt.
De onderzoeker doet in zijn conclusies over de onderzoekresultaten
een uitspraak over de veiligheid bij normaal gebruik, de verdraag-
baarheid en de werkzaamheid van het product en vermeldt alle
nuttige informatie over indicaties en contra-indicaties, dosering,
gemiddelde duur van de behandeling, alsmede eventuele bijzondere
voorzorgen bij het gebruik en klinische symptomen bij overdosering.
Bij rapportage van de resultaten van een in verschillende centra
uitgevoerd onderzoek doet de hoofdonderzoeker in zijn conclusies
namensalle centra een uits praak over de veiligheid en de werkzaam-
heid van het onderzochte geneesmiddel.
f) De klinische bevindingen worden voor elk onderzoek samengevat,
waarbij de volgende elementen worden vermeld:
1) het aantal behandelde personen en het geslacht van deze
personen;
2) de wijze van selectie en de leeftijdsverdeling van de bij het
onderzoek betrokken groepen patiënten en de vergelijkings-
proeven;
3) het aantal patiënten wier deelname aan het onderzoek voortijdig
isges taakt en de redenen hiervoor;
4) wanneer onderzoeken met controlegroep volgensde hierboven
genoemde voorwaarden zijn uitgevoerd, een mededeling of de
controlegroep:
— niet aan enige behandeling onderworpen isgewees t;
— een placebo heeft ontvangen;— een ander geneesmiddel heeft ontvangen waarvan de werking
bekend is;
— een andere behandeling dan therapie met geneesmiddelen
heeft gekregen;
5) de frequentie van de waargenomen bijwerkingen;
6) bijzonderheden over patiënten met een verhoogd risico
(bejaarden, kinderen, zwangere of menstruerende vrouwen) of
waarvan de fysiologische of pathologische toestand in aanmer-
king moet worden genomen;
7) parametersof beoordelings criteria voor de werkzaamheid en de
resultaten, uitgedrukt in deze parameters;
8) een statistische beoordeling van de resultaten, indien de opzet
van het onderzoek en de variabiliteit hiertoe nopen.
g) Bovendien vermeldt de onderzoeker steeds de gedane waarnemingen
ten aanzien van:
1) eventuele verschijnselen van gewenning, verslaving of ontwen-
ning;
2) de geconstateerde interacties met gelijktijdig toegediende andere
geneesmiddelen;
3) de criteria op grond waarvan sommige patiënten van het onder-
zoek zijn uitgesloten;
4) eventuele sterfgevallen die zich tijdens het onderzoek of gedu-
rende de controleperiode daarna hebben voorgedaan.2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 77
▼M2
h) Voor een nieuwe combinatie van geneeskrachtige substanties
worden dezelfde gegevens verstrekt als voor nieuwe geneesmiddelen
en van die combinatie worden de veiligheid en de werkzaamheid
aangetoond.
i) Wanneer gegevensgeheel of gedeeltelijk ontbreken, worden de
redenen hiervoor gegeven. Alsin de loop van het onderzoek onvoor-
ziene resultaten aan het licht komen, wordt nader preklinisch,
toxicologisch en farmacologisch onderzoek uitgevoerd en bestu-
deerd.
j) Als het geneesmiddel is bestemd voor langdurige toediening, worden
gegevensvermeld over eventuele wijziging van de farmacologis che
werking na herhaalde toediening en over de vaststelling van de
dosering op lange termijn.
5.2.1. Biofarmaceutische onderzoeken
Er worden verslagen verstrekt van onderzoeken naar biologische
beschikbaarheid, vergelijkende onderzoeken naar biologische beschik-
baarheid, onderzoeken naar biologische equivalentie, onderzoeken naar
de correlatie tussen in vitro en in vivo, en bioanalytische en analytische
methoden.
Bovendien wordt de biologische beschikbaarheid onderzocht wanneer
dit nodig is om biologische equivalentie aan te tonen voor de genees-
middelen die worden genoemd in artikel 10, lid 1, onder a).
5.2.2. Farmacokinetisch relevante onderzoeken waarbij menselijk biologisch
materiaal is gebruikt
In deze bijlage worden onder „menselijk biologisch materiaal” verstaan
alle eiwitten, cellen, weefsels en verwante materialen die uit menselijk
materiaal zijn bereid en die in vitro of ex vivo worden gebruikt om de
farmacokinetische kenmerken van geneeskrachtige substanties te beoor-
delen.
In deze rubriek worden verslagen verstrekt van onderzoeken naar de
plasma-eiwitbinding, onderzoeken naar levermetabolisme en de inter-
actie van werkzame stoffen en onderzoeken waarvoor overig menselijk
biologisch materiaal is gebruikt.
5.2.3. Farmacokinetische onderzoeken bij mensen
a) De volgende farmacokinetische kenmerken worden beschreven:
— absorptie (snelheid en mate),
— verdeling,— metabolisme,
— uitscheiding.
Klinisch significante kenmerken, zoals de gevolgen van de kineti-
sche gegevens voor het doseringsschema, vooral voor
risicopatiënten, en verschillen tussen de mens en de bij het preklini-
sche onderzoek gebruikte diersoorten, worden beschreven.
Naast de gebruikelijke op multipele bemonstering gebaseerde farma-
cokinetische onderzoeken, kunnen ook farmacokinetische analyses
van populaties op basis van schaars bemonsteren ( sparse sampling )
informatie geven over de bijdragen van intrinsieke en extrinsieke
factoren aan de variabiliteit in de relatie tussen de dosering en de
farmacokinetische respons. Er worden verslagen verstrekt van
farmacokinetische onderzoeken en onderzoeken naar primaire
verdraagbaarheid bij gezonde personen en bij patiënten, van farma-
cokinetische onderzoeken om de effecten van intrinsieke en
extrinsieke factoren te beoordelen en van farmacokinetische onder-
zoeken bij populaties.
b) Als het geneesmiddel normaliter samen met andere geneesmiddelen
wordt toegediend, worden gegevensvermeld van onderzoek naar
gelijktijdige toediening, dat isuitgevoerd om een mogelijke verande-
ring van de farmacologische werking aan te tonen.
Er wordt onderzoek gedaan naar de farmacokinetische interacties
tussen de werkzame stof en andere geneesmiddelen of substanties.
5.2.4. Farmacodynamische onderzoeken bij mensen
a) De farmacodynamische werking die is gecorreleerd met de werk-
zaamheid, wordt aangetoond met inbegrip van:
— de dosis/respons-relatie en het tijdsverloop hiervan,
— een rechtvaardiging van de dosering en de wijze van toediening,
— indien mogelijk, de werkingswijze.2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 78
▼M2
De farmacodynamische werking die niet is gecorreleerd met de
werkzaamheid, wordt beschreven.
Het aantonen van farmacodynamische effecten bij de mens is op
zichzelf niet voldoende om conclusies omtrent een mogelijke thera-
peutische werking te rechtvaardigen.
b) Als het geneesmiddel normaliter samen met andere geneesmiddelen
wordt toegediend, worden gegevensvermeld van onderzoek naar
gelijktijdige toediening, dat isuitgevoerd om een mogelijke verande-
ring van de farmacologische werking aan te tonen.
Er wordt onderzoek gedaan naar de farmacodynamische interacties
tussen de werkzame stof en andere geneesmiddelen of substanties.
5.2.5. Onderzoeken naar werkzaamheid en veiligheid
5.2.5.1. Klinische onderzoeken met controlegroep die relevant zijn
voor de in de aanvraag vermelde indicatie
In het algemeen wordt klinisch onderzoek uitgevoerd met controle-
groepen, indien mogelijk met aselecte indeling en in voorkomend
geval versus een placebo en versus een bestaand geneesmiddel waarvan
de therapeutische waarde is aangetoond; voor een andere opzet wordt
een motivering gegeven. De behandeling van de controlegroepen zal
van geval tot geval variëren en zal mede worden bepaald door ethische
overwegingen en door het therapeutische gebied; zo kan het in bepaalde
gevallen passender zijn de werkzaamheid van een nieuw geneesmiddel
te vergelijken met die van een bestaand geneesmiddel waarvan de
therapeutische waarde is aangetoond, dan deze te vergelijken met de
werking van een placebo.
1) Er worden, vooral bij onderzoeken waarin de werking van het
product niet objectief kan worden gemeten, zo veel mogelijk maat-
regelen genomen om vertekening te voorkomen, zoalsmethoden
voor aselecte indeling en blind onderzoek.
2) Het protocol van het onderzoek bevat een uitvoerige beschrijving
van de te gebruiken statistische methoden, alsmede een vermelding
van het aantal patiënten en de redenen waarom zij in het onderzoek
zijn opgenomen (met inbegrip van berekeningen van de statistische
waarde van het onderzoek), het te gebruiken significantieniveau en
een beschrijving van de statistische eenheid. Maatregelen om verte-
kening te vermijden, in het bijzonder de methoden voor de aselecte
indeling, worden gedocumenteerd. Het betrekken van een groot
aantal proefpersonen bij een onderzoek mag niet worden beschouwd
alseen adequate vervanging van een onderzoek met een deugdelijke
controleopzet.
De gegevensover veiligheid worden, rekening houdend met de door de
Commissie gepubliceerde richtsnoeren, bestudeerd, waarbij bijzondere
aandacht isvoor de voorvallen die tot wijziging van de dos ering hebben
geleid of bijkomende medicatie noodzakelijk hebben gemaakt, ernstige
ongewenste voorvallen, voorvallen die tot intrekking hebben geleid, en
sterfgevallen. Patiënten of groepen patiënten met een verhoogd risico
worden vermeld en bijzondere aandacht wordt besteed aan mogelijk
kwetsbare patiënten die in kleine aantallen aanwezig kunnen zijn, bv.
kinderen, zwangere vrouwen, ouderen met een zwakke gezondheid,
mensen met een duidelijke afwijking op het gebied van metabolisme
of excretie enz. De gevolgen van de veiligheidsbeoordeling voor de
mogelijke toepassingen van het geneesmiddel worden beschreven.
5.2.5.2. Klinische onderzoeken zonder controlegroep, analyses van
gegevensvan meer dan een onderzoek en overige klinis che
onderzoeken
De verslagen van deze onderzoeken worden verstrekt.
5.2.6. Ervaringen na het in de handel brengen
Alshet genees middel al in derde landen istoegelaten, wordt informatie
verstrekt over bijwerkingen van het betrokken geneesmiddel en van
geneesmiddelen die dezelfde werkzame stof(fen) bevatten, indien moge-
lijk gerelateerd aan de gebruikte hoeveelheid.
5.2.7. Statussen en lijsten van individuele patiënten
Statussen en lijsten van individuele patiëntgegevens die overeenkomstig
de door het Bureau gepubliceerde desbetreffende richtsnoeren zijn inge-
diend, worden in dezelfde volgorde als de verslagen van de klinische
onderzoeken verstrekt en gepresenteerd en geïndiceerd naar onderzoek.2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 79
▼M2
DEEL II
SPECIFIEKE DOSSIERS EN EISEN VOOR VERGUNNINGEN VOOR
HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sommige geneesmiddelen hebben zodanige specifieke kenmerken dat alle eisen
voor dossiers van aanvragen van een vergunning voor het in de handel brengen
die in deel I van deze bijlage zijn opgenomen, moeten worden aangepast. In
deze bijzondere situaties gelden passende aangepaste eisen voor de dossiers.
1. LANGDURIG GEBRUIK IN DE MEDISCHE PRAKTIJK
Voor geneesmiddelen waarvan de werkzame stoffen „reeds lang in de
medische praktijk worden gebruikt”, als bedoeld in artikel 10, lid 1,
onder a), punt ii), en een erkende werkzaamheid alsmede een aanvaard-
baar veiligheidsniveau bieden, gelden de volgende specifieke regels:
De aanvrager verstrekt de modules 1, 2 en 3 overeenkomstig deel I van
deze bijlage.
Voor de modules4 en 5 wordt in een gedetailleerde wetens chappelijke
bibliografie aandacht aan niet-klinische en klinische kenmerken
besteed.
De volgende specifieke voorschriften gelden voor het aantonen van
langdurig gebruik in de medische praktijk:
a) Om vast te stellen dat bestanddelen van geneesmiddelen reeds lang
in de medische praktijk worden gebruikt, wordt rekening gehouden
met de volgende factoren:
— de periode dat een substantie is gebruikt,
— kwantitatieve aspecten van het gebruik van de substantie,
— de mate van wetenschappelijke belangstelling voor het gebruik
van de substantie (zoals die tot uiting komt in de gepubliceerde
wetenschappelijke literatuur) en
— de samenhang in de wetenschappelijke beoordeling.
De periode die nodig is om te kunnen vaststellen dat een substantie
reedslang in de medis che praktijk wordt gebruikt, kan derhalve van
geval tot geval verschillen. Deze kan echter in geen geval korter zijn
dan één decennium, gerekend vanaf het eerste systematische en
gedocumenteerde gebruik van de substantie als geneesmiddel in de
Gemeenschap.
b) De door de aanvrager verstrekte documentatie bestrijkt alle aspecten
van de beoordeling van de veiligheid en/of de werkzaamheid en
bevat (een verwijzing naar) een overzicht van de relevante literatuur,
waarbij rekening wordt gehouden met onderzoek voor en na het in
de handel brengen en met de gepubliceerde wetenschappelijke litera-
tuur over de opgedane ervaring in de vorm van epidemiologisch
onderzoek en met name vergelijkend epidemiologisch onderzoek.
Alle documentatie wordt vermeld, ongeacht of deze positief of nega-
tief is. Met betrekking tot de bepalingen inzake „langdurig gebruik
in de medische praktijk” is het met name noodzakelijk te verduide-
lijken dat „bibliografische verwijzingen” naar andere bronnen van
bewijsmateriaal (onderzoek na het in de handel brengen, epidemio-
logisch onderzoek, enz.) en niet alleen gegevens betreffende proeven
en onderzoeken kunnen dienen alsgeldig bewijs middel voor de
veiligheid en de werkzaamheid van een geneesmiddel, indien in de
aanvraag op bevredigende wijze het gebruik van deze informatie-
bronnen wordt toegelicht en gerechtvaardigd.
c) Bijzondere aandacht wordt besteed aan eventuele ontbrekende infor-
matie en gemotiveerd wordt waarom ondankshet ontbreken van
bepaalde onderzoekresultaten een aanvaardbaar niveau van veilig-
heid en/of werkzaamheid kan worden aangetoond.
d) In de niet-klinische en/of klinische overzichten wordt uiteengezet
wat de relevantie isvan eventuele ingediende gegevensdie betrek-
king hebben op een ander product dan hetgeen in de handel zal
worden gebracht. Beoordeeld wordt of het onderzochte genees-
middel ondanks de bestaande verschillen als gelijkwaardig kan
worden beschouwd met het product waarvoor een vergunning voor
het in de handel brengen wordt aangevraagd.
e) Ervaring na het in de handel brengen met andere producten die
dezelfde bestanddelen bevatten is bijzonder belangrijk en de
aanvrager houdt uitdrukkelijk rekening met dit aspect.2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 80
▼M2
2. IN WEZEN GELIJKWAARDIGE GENEESMIDDELEN
a) Aanvragen op basis van artikel 10, lid 1, onder a), punt i) (in wezen
gelijkwaardige geneesmiddelen) bevatten alleen de in de modules 1,
2 en 3 van deel I van deze bijlage beschreven gegevens op voor-
waarde dat de aanvrager beschikt over toestemming van de houder
van de oorspronkelijke vergunning voor het in de handel brengen
om te verwijzen naar de inhoud van diensmodules4 en 5.
b) Aanvragen op basis van artikel 10, lid 1, onder a), punt iii) (in
wezen gelijkwaardige geneesmiddelen d.w.z. generieke geneesmid-
delen) bevatten de in de modules1, 2 en 3 van deel I van deze
bijlage beschreven gegevens alsook gegevens die de biologische
beschikbaarheid en de biologische equivalentie met het oorspronke-
lijke geneesmiddel aantonen, op voorwaarde dat het oorspronkelijke
geneesmiddel geen biologisch geneesmiddel is (zie deel II, punt 4,
gelijkwaardige biologische geneesmiddelen).
In de niet-klinische en klinische overzichten en samenvattingen voor
deze geneesmiddelen wordt in het bijzonder aandacht aan de volgende
elementen besteed:
— de gronden waarop het geneesmiddel in wezen gelijkwaardig wordt
geacht;
— een samenvatting van de verontreinigingen die voorkomen in fabri-
cagepartijen van de werkzame stof(fen) en van het eindproduct (en
in voorkomend geval de ontledingsproducten die bij opslag
ontstaan) als voorgesteld voor gebruik in de in de handel te brengen
geneesmiddelen, met een beoordeling van deze verontreinigingen;
— een beoordeling van de onderzoeken naar de biologische equiva-
lentie of een motivering waarom geen onderzoeken zijn uitgevoerd
overeenkomstig de richtsnoeren voor „onderzoek naar biologische
beschikbaarheid en biologische equivalentie”;
— een bijwerking van de gepubliceerde literatuur die voor de
substantie en voor de aanvraag van belang is. Het kan aanvaardbaar
zijn dat voor dit doeleinde artikelen in „peer review” vaktijds-
chriften worden geannoteerd;
— elke aanspraak in de samenvatting van de kenmerken van het
product die niet bekend isvan of isafgeleid van de kenmerken
van het geneesmiddel en/of de therapeutische categorie ervan wordt
in de niet-klinische of klinische overzichten en samenvattingen
besproken en onderbouwd met gepubliceerde literatuur en/of
aanvullende onderzoeken;
— indien van toepassing moet de aanvrager, wanneer deze aanspraak
maakt op gelijkwaardigheid in wezen, aanvullende gegevens
verstrekken teneinde het bewijs te leveren van de gelijkwaardigheid
van de veiligheids- en werkzaamheidskenmerken van de andere
zouten, esters of derivaten van een werkzame stof waarvoor een
vergunning isverleend.
3. AANVULLENDE GEGEVENS DIE IN BIJZONDERE SITUATIES
VEREIST ZIJN
Indien de werkzame stof van een in wezen gelijkwaardig geneesmiddel
hetzelfde therapeutische deel bevat als het oorspronkelijke toegelaten
geneesmiddel in combinatie met een ander zout of ester complex of
derivaat, wordt aangetoond dat in de farmacokinetiek van het deel, in
de farmacodynamiek en/of in de toxiciteit geen wijziging optreedt die
het veiligheids- en werkzaamheidsprofiel kan veranderen. Indien dit
niet wordt aangetoond, wordt deze combinatie alseen nieuwe werk-
zame stof beschouwd.
Indien een geneesmiddel bestemd is voor een ander therapeutisch
gebruik, in een andere farmaceutische vorm wordt aangeboden of
bestemd is om op een andere wijze dan wel in andere doses of met
een andere dosering te worden toegediend, worden de resultaten van
passende toxicologische, farmacologische en/of klinische proeven
verstrekt.
4. GELIJKWAARDIGE BIOLOGISCHE GENEESMIDDELEN
De bepalingen van artikel 10, lid 1, onder a), punt iii), kunnen ontoerei-
kend zijn in het geval van biologische geneesmiddelen. Indien op grond
van de voor in wezen gelijkwaardige geneesmiddelen (generieke
geneesmiddelen) vereiste informatie de gelijkwaardigheid van twee
biologische geneesmiddelen niet kan worden aangetoond, worden hier-
voor aanvullende gegevens, in het bijzonder het toxicologische en
klinische profiel, verstrekt.2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 81
▼M2
Indien een onafhankelijke aanvrager onder verwijzing naar een in de
Gemeenschap toegelaten oorspronkelijk geneesmiddel na het verstrijken
van de periode van gegevensbescherming een aanvraag voor een
vergunning voor het in de handel brengen indient voor een biologisch
geneesmiddel, als gedefinieerd in deel I, punt 3.2, van deze bijlage,
wordt de volgende aanpak toegepast.
— De te verstrekken informatie blijft niet beperkt tot de modules 1, 2
en 3 (chemische, farmaceutische en biologische gegevens), aange-
vuld met gegevensover de biologis che equivalentie en de
biologische beschikbaarheid. Per geval wordt overeenkomstig de
relevante wetenschappelijke richtsnoeren vastgesteld welke en
hoeveel aanvullende gegevens(d.w.z. toxicologis che en overige
niet-klinische en passende klinische gegevens) moeten worden
verstrekt.
— Vanwege de diversiteit van biologische geneesmiddel stelt de
bevoegde autoriteit, rekening houdend met de specifieke kenmerken
van elk afzonderlijk geneesmiddel, vast welke gespecificeerde
onderzoeken, alsbedoeld in de modules4 en 5, vereis t zijn.
De toe te passen algemene beginselen worden behandeld in door het
Bureau gepubliceerde richtsnoeren, waarin rekening wordt gehouden
met de kenmerken van het betrokken biologische geneesmiddel. Indien
het oorspronkelijke toegelaten geneesmiddel meer dan een indicatie
heeft, worden de werkzaamheid en veiligheid van het volgensde
aanvrager gelijkwaardige geneesmiddel voor elke in de aanvraag
vermelde indicatie afzonderlijk gemotiveerd of zo nodig aangetoond.
5. COMBINATIEGENEESMIDDELEN
Aanvragen op basis van artikel 10, lid 1, onder b), betreffen nieuwe
geneesmiddelen die uit ten minste twee werkzame stoffen bestaan en
die niet eerder alscombinatiegenees middel zijn toegelaten.
Voor deze aanvragen wordt een volledig dossier (modules 1 tot en
met 5) voor het combinatiegeneesmiddel verstrekt. In voorkomend
geval wordt informatie verstrekt over de fabricagelocaties en de veilig-
heidsbeoordeling voor vreemd materiaal.
6. DOCUMENTATIE VOOR AANVRAGEN IN UITZONDERLIJKE
OMSTANDIGHEDEN
Wanneer de aanvrager kan aantonen dat hij geen volledige gegevens
over de werkzaamheid en de veiligheid bij normaal gebruik kan
verschaffen omdat:
— de indicatieswaarvoor het product isbedoeld zo zelden voorkomen
dat niet redelijkerwijskan worden verwacht dat de aanvrager volle-
dige gegevensvers trekt, of
— volledige gegevens vanwege de stand van de wetenschappelijke
kennisop dat moment niet kunnen worden vers trekt, of
— het verzamelen van deze informatie zou indruisen tegen algemeen
aanvaarde beginselen van de medische ethiek,
kunnen, overeenkomstig artikel 22, specifieke verplichtingen aan een
vergunning voor het in de handel brengen worden verbonden.
Deze verplichtingen kunnen het volgende omvatten:
— de aanvrager moet binnen een door de bevoegde autoriteit vastge-
stelde termijn een gespecificeerd onderzoeksprogramma voltooien;
op basis van de resultaten van dit programma wordt het baten/
risico-profiel opnieuw beoordeeld;
— het geneesmiddel mag alleen op medisch recept worden verstrekt en
mag in bepaalde gevallen alleen onder streng medisch toezicht,
eventueel in een ziekenhuisen in geval van radiofarmaceutica door
een bevoegd persoon, worden toegediend;
— in de bijsluiter en in alle overige medische informatie moet de arts
erop worden gewezen dat over het geneesmiddel in bepaalde, gespe-
cificeerde opzichten nog onvoldoende gegevensbes chikbaar zijn.
7. GEMENGDE AANVRAGEN
Onder „gemengde aanvragen” worden verstaan aanvraagdossiers van
vergunningen voor het in de handel brengen waarin module 4 en/of
module 5 bestaat uit een combinatie van enerzijds verslagen van door
de aanvrager uitgevoerde beperkte niet-klinische en/of klinische onder-
zoeken en anderzijdsbibliografis che verwijzingen. De overige module
of moduleskomen overeen met de in deel I van deze bijlage2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 82
▼M2
beschreven structuur. De bevoegde autoriteit aanvaardt per geval de
door de aanvrager voorgestelde vorm.
DEEL III
BIJZONDERE GENEESMIDDELEN
Dit deel bevat specifieke eisen in verband met de aard van bepaalde geneesmid-
delen.
1. BIOLOGISCHE GENEESMIDDELEN
1.1.Uit plasma bereide geneesmiddelen
Voor uit menselijk bloed of menselijk plasma bereide geneesmiddelen
kunnen, in afwijking van de bepalingen van module 3, de in „Infor-
matie over de grondstoffen en basismaterialen” vermelde dossiereisen
voor uit menselijk bloed of menselijk plasma bereide grondstoffen
worden vervangen door een overeenkomstig dit deel gecertificeerd plas-
mabasisdossier.
a) BeginselenVoor de toepassing van deze bijlage:
— wordt onder „plasmabasisdossier” verstaan een op zichzelf staand
dossier, dat separaat is van het dossier van een vergunning voor
het in de handel brengen, en dat alle relevante, gedetailleerde infor-
matie bevat over het volledige menselijke plasma dat wordt gebruikt
als grondstof en/of basismateriaal voor de vervaardiging van sub- of
halfproducten, bestanddelen van hulpstoffen en werkzame stoffen
die deel uitmaken van de geneesmiddelen of medische hulpmid-
delen die bedoeld zijn in Richtlijn 2000/70/EG van het Europees
Parlement en de Raad van 16 november 2000 tot wijziging, voor
wat medische hulpmiddelen betreft die stabiele derivaten van
menselijk bloed of menselijk plasma bevatten, van Richtlijn 93/42/
EEG van de Raad (
1);
— wordt door alle centra of instellingen die menselijk plasma fractio-
neren of verwerken de reeksrelevante gedetailleerde informatie
opgesteld en voortdurend bijgewerkt waarnaar in het plasmabasis-
dossier wordt verwezen;
— dient de aanvrager of de houder van de vergunning voor het in de
handel brengen het plasmabasisdossier bij het Bureau of de
bevoegde autoriteit in. Indien de aanvrager of de houder van een
vergunning voor het in de handel brengen niet de houder van het
plasmabasisdossier is, wordt het plasmabasisdossier aan de
aanvrager of de houder van de vergunning voor het in de handel
brengen ter beschikking gesteld zodat hij dit bij de bevoegde auto-
riteit kan indienen. De aanvrager of houder van de vergunning voor
het in de handel brengen neemt in alle gevallen de verantwoorde-
lijkheid voor het geneesmiddel op zich;
— wacht de bevoegde autoriteit die de vergunning voor het in de
handel brengen beoordeelt, tot het Bureau het certificaat heeft afge-
geven alvorenseen bes luit over de aanvraag te nemen;
— verwijst elk dossier van een vergunning voor het in de handel
brengen van een geneesmiddel dat een uit menselijk plasma bereid
bestanddeel bevat naar het plasmabasisdossier van het als grondstof
of basismateriaal gebruikte plasma.
b) InhoudOvereenkomstig artikel 109, zoals gewijzigd bij Richtlijn 2002/98/EG,
dat verwijst naar de eisen voor donors en het testen van donaties, bevat
het plasmabasisdossier informatie over het als grondstof of basismate-
riaal gebruikte plasma, in het bijzonder over:
1) de oorsprong van het plasma:
i) informatie over de centra of instellingen waar het bloed of het
plasma wordt afgenomen, alsook over de inspectie en de erken-
ning ervan, en epidemiologische gegevens over door bloed
overdraagbare infecties;2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 83
(1) PB L 313 van 13.12.2000, blz. 22.
▼M2
ii) informatie over de centra of instellingen waar de donaties en de
plasmapools worden gecontroleerd, alsook over de inspectie en
de erkenning ervan;
iii) de selectie- en uitsluitingscriteria voor donoren van bloed of
plasma;
iv) het bestaande systeem dat het mogelijk maakt de weg die elke
donatie heeft gevolgd van de instelling waar het bloed of het
plasma is verzameld tot het eindproduct en vice versa te
traceren;
2) de kwaliteit en de veiligheid van het plasma:
i) de naleving van de monografieën van de Europese Farmacopee;
ii) de controle van donatiesen poolsvan bloed en plas ma op infec-
tieusmateriaal, als ook informatie over de controlemethoden en,
in het geval van plasmacollecties, validatiegegevens over de
gebruikte tests;
iii) de technische kenmerken van de zakken voor de verzameling
van bloed of plasma, alsook informatie over de als anticoagulans
gebruikte oplossingen;
iv) de omstandigheden waaronder het plasma wordt bewaard en
vervoerd;
v) de proceduresvoor inventaris atieperiodes( inventory holds ) en/of
quarantaineperiodes;
vi) de typering van de plasmapool;
3) het bestaande systeem tussen de fabrikant van het uit plasma bereide
geneesmiddel en/of het centrum of de instantie die het plasma frac-
tioneert of verwerkt enerzijdsen de centra of ins tellingen die het
bloed of het plasma verzamelen en controleren anderzijds, waarin
de voorwaarden van hun interactie en hun overeengekomen specifi-
catieszijn gedefinieerd.
Bovendien wordt in het plasmabasisdossier een lijst opgenomen van
de geneesmiddelen waarvoor het basisdossier geldt, met de vermel-
ding of een vergunning voor het in de handel brengen isverleend of
dat de procedure van de verlening van een dergelijke vergunning
nog loopt, met inbegrip van de geneesmiddelen die bedoeld zijn in
artikel 2 van Richtlijn 2001/20/EEG van het EuropeesParlement en
de Raad betreffende de toepassing van goede klinische praktijken bij
de uitvoering van klinische proeven met geneesmiddelen voor
menselijk gebruik.
c) Beoordeling en certificering
— Voor geneesmiddelen waarvoor nog geen vergunning is verleend,
dient de aanvrager van een vergunning voor het in de handel
brengen bij de bevoegde autoriteit een volledig dossier in, dat
vergezeld gaat van een separaat plasmabasisdossier wanneer nog
niet zo een dossier bestaat.
— Het plasmabasisdossier wordt door het Bureau wetenschappelijk en
technisch beoordeeld. Indien de beoordeling positief is, wordt voor
het plasmabasisdossier een certificaat van overeenstemming met de
Gemeenschapswetgeving verstrekt, waarbij het beoordelingsverslag
wordt gevoegd. Het certificaat isin de hele Gemeens chap geldig.
— Het plasmabasisdossier wordt jaarlijks bijgewerkt en opnieuw gecer-
tificeerd.
— Voor latere wijzigingen in de voorwaarden van het plasmabasisdos-
sier wordt de beoordelingsprocedure gevolgd van Verordening (EG)
nr. 542/95 (1) van de Commissie betreffende het onderzoek van
wijzigingen in de voorwaarden van een vergunning om een genees-
middel in de handel te brengen die binnen het toepassingsgebied
van Verordening (EEG) nr. 2309/93 van de Raad (tot vaststelling
van communautaire proceduresvoor het verlenen van vergunningen
voor en het toezicht op geneesmiddelen voor menselijk en dierge-
neeskundig gebruik en tot oprichting van een Europees Bureau
voor de geneesmiddelenbeoordeling (2) valt. De voorwaarden voor
de beoordeling van deze wijzigingen zijn vastgelegd bij Verorde-
ning (EG) nr. 1085/2003 van de Commissie.
— Als tweede stap volgend op het in het eerste, tweede, derde en
vierde streepje bepaalde houdt de bevoegde autoriteit die de vergun-
ning voor het in de handel brengen zal verlenen of heeft verleend,
rekening met de gevolgen van de certificering, de hercertificering of2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 84
(1) PB L 55 van 13.3.1995, blz. 15.
(2) PB L 214 van 24.8.1993, blz. 1.
▼M2
de wijziging van het plasmabasisdossier voor het geneesmiddel of
de geneesmiddelen in kwestie.
— Indien een plasmabasisdossier uitsluitend overeenkomt met uit
bloed of plasma bereide geneesmiddelen waarvan de vergunning
voor het in de handel brengen tot één lidstaat is beperkt, wordt de
wetenschappelijke en technische beoordeling van dat basisdossier,
in afwijking van de bepalingen in het tweede streepje, door de
nationale bevoegde autoriteit van die lidstaat uitgevoerd.
1.2.Vaccins
Voor vaccinsvoor mens elijk gebruik gelden, in afwijking van de bepa-
lingen van module 3 inzake „werkzame stoffen”, de volgende eisen
indien ze op het gebruik van een systeem van vaccinantigeenbasisdos-
siers zijn gebaseerd.
Het aanvraagdossier van een vergunning voor het in de handel brengen
van een vaccin bevat, met uitzondering van influenzavaccinsvoor
mensen, een vaccinantigeenbasisdossier voor elk vaccinantigeen dat
een werkzame stof van het vaccin is.
a) BeginselenVoor de toepassing van deze bijlage:
— wordt onder „vaccinantigeenbasisdossier” verstaan een op zichzelf
staand deel van het aanvraagdossier van een vergunning voor het
in de handel brengen van een vaccin, dat alle relevante biologische,
farmaceutische en chemische informatie bevat over de werkzame
stoffen die deel van het geneesmiddel uitmaken. Het op zichzelf
staande deel mag gemeenschappelijk zijn voor een of meer monova-
lente en/of gecombineerde vaccinsdie door dezelfde aanvrager ofhouder van een vergunning voor het in de handel brengen worden
ingediend;
— kan een vaccin een of verschillende afzonderlijke vaccinantigenen
bevatten. Een vaccin bevat evenveel werkzame stoffen als vacci-
nantigenen;
— bevat een gecombineerd vaccin ten minst twee afzonderlijke vacci-
nantigenen die bedoeld zijn om een of meer infectieziekten te
voorkomen;
— wordt onder „monovalent vaccin” verstaan een vaccin dat één
vaccinantigeen bevat dat bedoeld isom één infectieziekte te voor-
komen.
b) InhoudHet vaccinantigeenbasisdossier bevat de volgende informatie die is
afgeleid uit het gedeelte over werkzame stoffen van module 3 (kwalita-
tieve gegevens), zoals beschreven in deel I van deze bijlage:
werkzame stof:
1. algemene informatie, inclusief de naleving van de relevante mono-
grafie(ën) van de Europese Farmacopee;
2. informatie over de vervaardiging van de werkzame stof: deze rubriek
betreft het fabricageprocédé, informatie over de grondstoffen en
basismaterialen, specifieke maatregelen in verband met overdraag-
bare spongiforme encefalopathieën (TSE's) en de
veiligheidsbeoordeling voor vreemd materiaal en de faciliteiten en
uitrusting;
3. typering van de werkzame stof;4. kwaliteitscontrole van de werkzame stof;
5. referentienorm en -materialen;
6. verpakking en sluitsysteem van de werkzame stof;7. houdbaarheid van de werkzame stof.
c) Beoordeling en certificering— Voor nieuwe vaccinsdie een nieuw vaccinantigeen bevatten dient
de aanvrager bij een bevoegde autoriteit een volledig aanvraagdos-
sier voor een vergunning voor het in de handel brengen in, met
inbegrip van alle vaccinantigeenbasisdossiers die overeenkomen
met elk afzonderlijk vaccinantigeen dat deel uitmaakt van het
nieuwe vaccin, wanneer voor het afzonderlijke vaccinantigeen nog
geen basisdossier bestaat. Elk vaccinantigeenbasisdossier wordt
door het Bureau wetenschappelijk en technisch beoordeeld. Indien
de beoordeling positief is, wordt voor elk vaccinantigeenbasisdos-
sier een certificaat van overeenstemming met de2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 85
▼M2
Gemeenschapswetgeving verstrekt, waarbij het beoordelingsverslag
wordt gevoegd. Het certificaat isin de hele Gemeens chap geldig.
— De bepalingen van het eerste streepje gelden ook voor vaccins die
bestaan uit een nieuwe combinatie van vaccinantigenen, ongeacht
of een of meer van deze vaccinantigenen deel uitmaken van reeds
in de Gemeenschap toegelaten vaccins of niet.
— Wijzigingen van de inhoud van een vaccinantigeenbasisdossier voor
een in de Gemeenschap toegelaten vaccin worden door het Bureau
wetenschappelijk en technisch beoordeeld overeenkomstig de proce-
dure die isvas tgelegd in Verordening (EG) nr. 1085/2003 van de
Commissie. Indien de beoordeling positief is, verstrekt het Bureau
een certificaat van overeenstemming met de Gemeenschapswetge-
ving voor het vaccinantigeenbasisdossier. Dit certificaat is in de
hele Gemeenschap geldig.
— Indien een vaccinantigeenbasisdossier uitsluitend overeenkomt met
een vaccin waarvoor een vergunning voor het in de handel brengen
geldt die niet volgenseen communautaire procedure isof zal
worden verleend, wordt, op voorwaarde dat het toegelaten vaccin
vaccinantigenen bevat die niet volgenseen communautaire proce-
dure zijn beoordeeld, de wetenschappelijke en technische
beoordeling van het vaccinantigeenbasisdossier en de latere wijzi-
gingen ervan, in afwijking van de bepalingen van het eerste,
tweede en derde streepje, uitgevoerd door de nationale bevoegde
autoriteit die de vergunning voor het in de handel brengen heeft
verleend.
— Als tweede stap volgend op het in het eerste, tweede, derde en
vierde streepje bepaalde houdt de bevoegde autoriteit die de vergun-
ning voor het in de handel brengen zal verlenen of heeft verleend,
rekening met de gevolgen van de certificering, de hercertificering of
de wijziging van het vaccinantigeenbasisdossier voor het genees-
middel of de geneesmiddelen in kwestie.
2. RADIOFARMACEUTICA EN UITGANGSSTOFFEN
2.1.Radiofarmaceutica
Voor de toepassing van dit hoofdstuk wordt voor aanvragen op basis
van artikel 6, lid 2, en artikel 9 een volledig dossier ingediend waarin
de volgende specifieke bijzonderheden zijn opgenomen:
Module 3
a) In de context van een radiofarmaceutische kit, waarbij radioactieve
labeling plaatsvindt na levering door de fabrikant, wordt onder „de
werkzame stof” verstaan, dat deel van de formulering dat is bedoeld
om de radionuclide te dragen of daaraan te binden. De beschrijvingvan de wijze van vervaardiging van radiofarmaceutische kits bevat
detailsover de vervaardiging van de kit en detailsvan de aanbe-
volen uiteindelijke handelwijze om het radioactieve geneesmiddel
te produceren. De noodzakelijke specificaties van de radionuclide
worden beschreven, in voorkomend geval overeenkomstig de alge-
mene monografie of de specifieke monografieën van de Europese
Farmacopee. Daarnaast worden de stoffen die essentieel zijn voor
de radioactieve labeling beschreven. De structuur van de stof waar-
voor radioactieve labeling heeft plaatsgevonden, wordt ook
beschreven.
Bij radionucliden worden de betrokken nucleaire reactiesbes proken.
Bij een generator worden zowel de moeder- alsde dochterradionu-
clide als werkzame stof beschouwd.
b) Er worden bijzonderheden verstrekt omtrent de aard van de radionu-
clide, de identiteit van de isotoop, mogelijke verontreinigingen, de
drager, het gebruik en de specifieke activiteit.
c) Onder grondstoffen vallen ook de te bestralen materialen.
d) Er wordt aandacht besteed aan chemische en radiochemische zuiver-
heid en de relatie ervan met de biologische distributie.
e) De zuiverheid van de radionucliden, de radiochemische zuiverheid
en de specifieke activiteit worden beschreven.
f) Voor generatoren worden bijzonderheden verstrekt omtrent de
controle van de moeder- en dochterradionucliden. Bij generator-
eluaten worden gegevensvers trekt over de controle van de moeder-
radionucliden en andere bestanddelen van het generatorsysteem.
g) De eisdat het gehalte aan werkzame s toffen wordt uitgedrukt in het
gewicht van de werkzame delen, isalleen voor radiofarmaceutis che
kits van toepassing. Voor radionucliden wordt de radioactiviteit2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 86
▼M2
uitgedrukt in becquerel op een bepaalde datum en indien nodig op
een bepaald tijdstip, met vermelding van de tijdzone. Tevens wordt
de aard van de straling vermeld.
h) Voor kitsworden in de s pecificatiesvan het eindproduct controles
van de werking van producten na radioactieve labeling opgenomen.
Daarbij wordt de radiochemische zuiverheid en de zuiverheid van de
radionucliden van de radioactief gelabelde stof afdoende gecontro-
leerd. Alle materialen die voor de radioactieve labeling essentieel
zijn, worden kwalitatief en kwantitatief bepaald.
i) Voor radionuclidegeneratoren, radionuclidekitsen radioactief gela-
belde producten wordt informatie over de houdbaarheid verstrekt.
De houdbaarheid tijdenshet gebruik van radiofarmaceutica in
verpakkingen met meer dan één dosis wordt gedocumenteerd.
Module 4Aangenomen wordt dat toxiciteit kan samenhangen met een stralings-
dosis. Bij diagnose is dit een gevolg van het gebruik van
radiofarmaceutica en bij therapie is dit de gewenste eigenschap. Bij de
beoordeling van de veiligheid en de werkzaamheid van radiofarmaceu-
tica wordt dan ook aandacht besteed aan de eisen die aan
geneesmiddelen worden gesteld en aan stralingsdosimetrieaspecten. De
blootstelling van organen of weefsels aan straling wordt gedocumen-
teerd. Er worden ramingen opgesteld van de geabsorbeerde
stralingsdosis volgens een gespecificeerd internationaal erkend systeem
via een bepaalde toedieningsweg.
Module 5De resultaten van klinische proeven worden in voorkomend geval in de
klinische overzichten opgenomen; het ontbreken van deze resultaten
wordt gemotiveerd.
2.2.Radiofarmaceutische uitgangsstoffen voor radioactieve labeling
In het specifieke geval van een radiofarmaceutische uitgangsstof die
uitsluitend voor radioactieve labeling is bestemd, is het hoofddoel infor-
matie te geven over de mogelijke gevolgen van weinig efficiënte
radioactieve labeling of van de in vivo dissociatie van het radioactief
gelabelde conjugaat, d.w.z. vraagstukken in verband met de effecten
van de vrije radionuclide voor de patiënt. Bovendien wordt relevante
informatie gegeven over de beroepsrisico's, d.w.z. de blootstelling van
het ziekenhuispersoneel en van het milieu aan straling.
In het bijzonder wordt in voorkomend geval de volgende informatie
gegeven:
Module 3Module 3 is in voorkomend geval van toepassing op de registratie van
radiofarmaceutische uitgangsstoffen, zoals hierboven onder a) tot en
met i) gedefinieerd.
Module 4De resultaten worden verstrekt van onderzoeken naar de toxiciteit bij
eenmalige toediening en bij herhaalde toediening die zijn uitgevoerd
overeenkomstig de bepalingen ten aanzien van goede laboratoriumprak-
tijken van de Richtlijnen 87/18/EEG en 88/320/EEG van de Raad; het
ontbreken van deze resultaten wordt gemotiveerd.
Onderzoeken naar de mutageniciteit van de radionuclide worden in dit
bijzondere geval niet nuttig geacht.
Er wordt informatie gegeven over de chemische toxiciteit en over de
dispositie van de relevante „koude” nuclide.
Module 5Klinische informatie die afkomstig is van klinische onderzoeken naar de
uitgangsstof zelf wordt niet relevant geacht in het specifieke geval van
een radiofarmaceutische uitgangsstof die uitsluitend voor radioactieve
labeling isbes temd.
Er wordt echter wel informatie gegeven waaruit de klinische bruikbaar-
heid van de radiofarmaceutische uitgangsstof blijkt wanneer deze wordt
gebonden aan relevante transportmoleculen.2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 87
▼M2
3. HOMEOPATISCHE GENEESMIDDELEN
Dit hoofdstuk bevat specifieke bepalingen over de toepassing van de
modules 3 en 4 op homeopathische geneesmiddelen, als gedefinieerd
in artikel 1, lid 5.
Module 3Module 3 is van toepassing op de documenten die overeenkomstig
artikel 15 worden ingediend bij de vereenvoudigde registratie van de
in artikel 14, lid 1, bedoelde homeopathische geneesmiddelen en op de
documenten voor de toelating van andere homeopathische geneesmid-
delen, alsbedoeld in artikel 16, lid 1, behoudensde volgende
wijzigingen.
a) Terminologie
De Latijnse naam van de homeopathische grondstof die in het
aanvraagdossier voor een vergunning voor het in de handel brengen
is beschreven moet overeenkomen met de Latijnse titel van de Euro-
pese Farmacopee of, bij ontstentenis daarvan, een officiële
farmacopee van een lidstaat. In voorkomend geval worden de in
elke lidstaat gebruikte traditionele naam of namen vermeld.
b) Controle van de grondstoffen
De bij de aanvraag gevoegde gegevensen documenten over grond-
stoffen, dat wil zeggen alle gebruikte materialen, met inbegrip van
basismaterialen en tussenproducten tot aan de uiteindelijke verdunde
oplossing die in het eindproduct worden opgenomen, worden aange-
vuld met aanvullende gegevens over de homeopathische grondstof.
De algemene kwaliteitseisen gelden voor alle grondstoffen en basis-
materialen alsook voor tussenstappen in het fabricageprocédé dat
leidt tot de uiteindelijke verdunde oplossing die in het eindproduct
wordt opgenomen. Indien mogelijk iseen kwantitatieve analys e
vereist indien toxische bestanddelen aanwezig zijn en indien de
kwaliteit van de uiteindelijke verdunde oplossing die in het product
wordt opgenomen door de hoge verdunningsgraad niet kan worden
gecontroleerd. Elke stap van het fabricageprocédé, van de grondstof
tot de uiteindelijke verdunde oplossing die in het eindproduct wordt
opgenomen, wordt volledig beschreven.
Indien sprake is van verdunningen, vindt de verdunning plaats
volgens de homeopathische fabricagemethoden die zijn vastgelegd
in de desbetreffende monografie van de Europese Farmacopee of
andersin een officiële farmacopee van een lids taat.
c) Controle van het eindproduct
De algemene kwaliteitseisen zijn van toepassing op homeopathische
eindproducten; elke uitzondering wordt door de aanvrager afdoende
gemotiveerd.
Alle toxicologisch relevante bestanddelen worden vastgesteld en
kwantitatief geanalyseerd. Indien gemotiveerd kan worden dat vast-
stelling en/of kwantitatieve analyse van alle toxicologisch relevante
bestanddelen niet mogelijk is, bijvoorbeeld door de oplossing ervan
in het eindproduct, wordt de kwaliteit aangetoond door volledige
validatie van het fabricage- en verdunprocédé.
d) Houdbaarheidsproeven
De houdbaarheid van het eindproduct moet worden aangetoond. De
houdbaarheidsgegevens van homeopathische grondstoffen kunnen
over het algemeen ook worden aangehouden voor de eruit verkregen
verdunningen en poeders. Indien door de verdunningsgraad de werk-
zame stof niet kan worden vastgesteld of kwantitatief kan worden
geanalyseerd, kunnen de houdbaarheidsgegevens van de farmaceuti-
sche vorm in aanmerking worden genomen.
Module 4Module 4 is van toepassing op de vereenvoudigde registratie van de in
artikel 14, lid 1, bedoelde homeopathische geneesmiddelen, behoudens
de volgende specificaties.
Eventuele ontbrekende informatie moet worden gemotiveerd, bijvoor-
beeld moet worden gemotiveerd waarom ondankshet ontbreken van
bepaalde onderzoekresultaten een aanvaardbaar veiligheidsniveau kan
worden aangetoond.2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 88
▼M2
4. KRUIDENGENEESMIDDELEN
Voor aanvragen voor kruidengeneesmiddelen wordt een volledig dossier
ingediend waarin de volgende specifieke bijzonderheden zijn opge-
nomen.
Module 3Module 3, met inbegrip van de naleving van de monografie(ën) van de
Europese Farmacopee, is van toepassing op de toelating van kruidenge-
neesmiddelen. Er wordt rekening gehouden met de stand van de
wetenschap ten tijde van de indiening van de aanvraag.
De volgende specifieke aspecten voor kruidengeneesmiddelen worden
in aanmerking genomen:
1) Kruidensubstanties en kruidenpreparaten
In deze bijlage worden de termen „kruidensubstanties en kruidenprepa-
raten” beschouwd als equivalent aan de termen „herbal drugs and
herbal drug preparations” , zoalsgedefinieerd in de Europes e Farma-
copee.
In de rubriek betreffende de nomenclatuur van de kruidensubstantie
worden de binominale wetenschappelijke naam van de plant (geslacht,
soort, variëteit en auteur) en (in voorkomend geval) het chemotype
vermeld, alsook de delen van de planten, de definitie van de kruiden-
substantie, de overige namen (synoniemen die in andere farmacopees
zijn vermeld) en de laboratoriumcode.
In de rubriek betreffende de nomenclatuur van het kruidenpreparaat
worden de binominale wetenschappelijke naam van de plant (geslacht,
soort, variëteit en auteur) en (in voorkomend geval) het chemotype
vermeld, alsook de delen van de planten, de definitie van het kruiden-
preparaat, de verhouding kruidensubstantie/kruidenpreparaat, de
extractiemiddelen, de overige namen (synoniemen die in andere farma-
copeeszijn vermeld) en de laboratoriumcode.
In de rubriek betreffende de structuur worden voor de kruidensubstan-
tiesen, in voorkomend geval, voor de kruidenpreparaten de fys ieke
vorm, een beschrijving van de bestanddelen met bekende therapeutische
werking of markers (de molecuulformule, de relatieve molecuulmassa,
de structuurformule, inclusief relatieve en absolute stereochemie, de
molecuulformule en de relatieve molecuulmassa) en andere bestand-
delen vermeld.
In de rubriek betreffende de fabrikant van de kruidensubstantie worden
in voorkomend geval de naam, het adresen de verantwoordelijkheid
van elke leverancier, inclusief toeleveranciers, vermeld, alsook elke
voorgestelde locatie of faciliteit die bij de productie of verzameling en
bij de controle van de kruidensubstantie betrokken is.
In de rubriek betreffende de fabrikant van het kruidenpreparaat worden
in voorkomend geval de naam, het adresen de verantwoordelijkheid
van elke fabrikant, inclusief toeleveranciers, vermeld, alsook elke voor-
gestelde fabricagelocatie of faciliteit die bij de vervaardiging en de
controle van het kruidenpreparaat betrokken is.
In de rubriek betreffende de beschrijving van het fabricageprocédé en
van de procesbewaking wordt voor kruidensubstanties een adequate
beschrijving gegeven van de productie en de verzameling van de
planten, met vermelding van de geografische oorsprong van de genees-
krachtige planten en van de omstandigheden waaronder deze worden
gekweekt, geoogst, gedroogd en bewaard.
In de rubriek betreffende de beschrijving van het fabricageprocédé en
van de procesbewaking wordt voor kruidenpreparaten een adequate
beschrijving gegeven van het fabricageprocédé van het kruidenprepa-
raat, waarbij de verwerking, de oplosmiddelen en reagentia, de
zuiveringsfasen en de normalisatie worden beschreven.
In de rubriek betreffende de ontwikkeling van het fabricageprocédé
wordt een beknopte samenvatting gegeven waarin de ontwikkeling van
de kruidensubstanties en, in voorkomend geval, van de kruidenprepa-
raten wordt beschreven, waarbij rekening wordt gehouden met de
voorgestelde wijze van toediening en het voorgestelde gebruik. In voor-
komend geval worden de resultaten besproken van vergelijkingen
tussen de fytochemische samenstelling van de kruidensubstanties en, in
voorkomend geval, van de kruidenpreparaten die in de ondersteunende
bibliografische gegevens zijn gebruikt enerzijds, en van de kruidensub-
stanties en, in voorkomend geval, de kruidenpreparaten die als2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 89
▼M2
werkzame stof voorkomen in het kruidengeneesmiddel waarop de
aanvraag betrekking heeft anderzijds.
In de rubriek betreffende de toelichting van de structuur en van andere
kenmerken van de kruidensubstantie wordt informatie gegeven over de
botanische, macroscopische, microscopische en fytochemische typering
en zo nodig over de biologische activiteit.
In de rubriek betreffende de toelichting van de structuur en van andere
kenmerken van het kruidenpreparaat wordt informatie gegeven over de
fytochemische en de fysisch-chemische typering en zo nodig over de
biologische activiteit.
De specificaties van de kruidensubstanties en, in voorkomend geval,
van de kruidenpreparaten, worden verstrekt.
De analyseprocedures die voor de controle van de kruidensubstanties
en, in voorkomend geval, van de kruidenpreparaten worden gebruikt,
worden verstrekt.
In de rubriek betreffende de validatie van analyseprocedures wordt
informatie gegeven over de analytische validatie, inclusief experimen-
tele gegevens over de analyseprocedures, die voor de controle van de
kruidensubstanties en, in voorkomend geval, van de kruidenpreparaten
worden gebruikt.
In de rubriek betreffende analyses van fabricagepartijen worden de
fabricagepartijen beschreven en de resultaten van analyses van fabrica-
gepartijen opgenomen voor de kruidensubstanties en, in voorkomend
geval, voor de kruidenpreparaten, inclusief in een farmacopee opge-
nomen substanties.
Er wordt een motivering van de specificaties van de kruidensubstanties
en, in voorkomend geval, van de kruidenpreparaten verstrekt.
Er wordt informatie gegeven over de referentienormen of -materialen
die voor de controle van de kruidensubstanties en, in voorkomend
geval, van de kruidenpreparaten worden gebruikt.
Indien over de kruidensubstantie of het kruidenpreparaat een mono-
grafie is opgesteld, kan de aanvrager een goedkeuringscertificaat
aanvragen dat door het EuropeesDirectoraat voor de genees middelen-
kwaliteit isverleend.
2) KruidengeneesmiddelenIn de rubriek betreffende de ontwikkeling van de formulering wordt een
beknopte samenvatting gegeven waarin de ontwikkeling van het krui-
dengeneesmiddel wordt beschreven, waarbij rekening wordt gehouden
met de voorgestelde wijze van toediening en het voorgestelde gebruik.
In voorkomend geval worden de resultaten besproken van vergelij-
kingen tussen de fytochemische samenstelling van de producten die in
ondersteunende bibliografische gegevens zijn gebruikt en van het krui-
dengeneesmiddel waarop de aanvraag betrekking heeft.
5. WEESGENEESMIDDELEN
— Voor weesgeneesmiddelen in de zin van Verordening (EG) nr. 141/
2000 kunnen de algemene bepalingen van deel II, punt 6 (uitzonder-
lijke omstandigheden), worden toegepast. De aanvrager motiveert
dan in de niet-klinische en klinische samenvattingen waarom het
niet mogelijk isde volledige informatie te vers trekken en motiveert
de verhouding voordelen/risico's voor het betrokken weesgenees-
middel.
— Wanneer een aanvrager van een vergunning voor het in de handel
brengen van een weesgeneesmiddel zich beroept op de bepalingen
van artikel 10, lid 1, onder a), punt ii), en deel II, punt 1, van deze
bijlage (langdurig gebruik in de medische praktijk), kan het syste-
matische en gedocumenteerde gebruik van de desbetreffende
substantie — bij wijze van afwijking — verwijzen naar het gebruik
van die substantie in overeenstemming met de bepalingen van
artikel 5 van deze richtlijn.
DEEL IV
GENEESMIDDELEN VOOR GEAVANCEERDE THERAPIE
Geneesmiddelen voor geavanceerde therapie zijn gebaseerd op fabricagepro-
cédésdie gericht zijn op divers e door middel van genoverdracht geproduceerde
biomoleculen en/of biologisch geavanceerde therapeutische gemodificeerde
cellen als werkzame stoffen of delen van werkzame stoffen.2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 90
▼M2
Aanvraagdossiers voor een vergunning voor het in de handel brengen van deze
geneesmiddelen moeten voldoen aan de eisen van Deel I van deze bijlage ten
aanzien van de vorm.
De modules 1 tot en met 5 zijn van toepassing. In verband met de doelbewuste
introductie van genetisch gemodificeerde organismen in het milieu wordt
aandacht besteed aan de persistentie van de genetisch gemodificeerde orga-
nismen in de ontvanger en aan de mogelijke replicatie en/of modificatie van de
genetisch gemodificeerde organismen wanneer deze in het milieu worden
geïntroduceerd. De informatie over het milieurisico moet in de bijlage bij
module 1 worden opgenomen.
1. GENEESMIDDELEN VOOR GENTHERAPIE (MET MENSELIJKE
EN XENOGENE CELLEN)
In deze bijlage wordt onder „geneesmiddel voor gentherapie” verstaan
een geneesmiddel dat is verkregen door een reeks fabricageprocédés
die gericht isop de in vivo of ex vivo overdracht van een profylactis ch,
diagnostisch of therapeutisch gen (een stukje nucleïnezuur) naar mense-
lijke of dierlijke cellen en de erop volgende expressie in vivo. Bij de
genoverdracht vindt de expressie plaats met behulp van een toedie-
ningssysteem, een zogeheten „vector”, dat een virale of niet-virale
oorsprong kan hebben. De vector kan ook in een menselijke of dierlijke
cel worden opgenomen.
1.1.Diversiteit van geneesmiddelen voor gentherapie
a) Geneesmiddelen voor gentherapie die op allogene of xenogene
cellen zijn gebaseerd
De vector istevoren bereid en wordt bewaard totdat deze in de gas t-
cellen wordt opgenomen.
De cellen zijn eerder verkregen en kunnen alseen celbank (bankver-
zameling of bank ontstaan door verwerving van primaire cellen) met
een beperkte levensvatbaarheid worden verwerkt.
De door de vector genetisch gemodificeerde cellen vormen een
werkzame stof.
Aanvullende stappen kunnen worden uitgevoerd om het eindproduct
te verkrijgen. Een dergelijk geneesmiddel is per definitie bestemd
om aan een bepaald aantal patiënten te worden toegediend.
b) Geneesmiddelen voor gentherapie die autologe menselijke cellen
gebruiken
De werkzame stof is een partij tevoren bereide vectoren die wordt
bewaard totdat deze wordt overgedragen naar de autologe cellen.
Aanvullende stappen kunnen worden uitgevoerd om het eindproduct
te verkrijgen.
Deze producten worden bereid uit cellen die afkomstig zijn van een
individuele patiënt. De cellen worden dan genetisch gemodificeerd
met gebruikmaking van een tevoren bereide vector die het juiste
gen bevat en die de werkzame stof vormt. Het preparaat wordt
opnieuw bij de patiënt ingebracht en isper definitie voor één patiënt
bestemd. Het gehele fabricageprocédé, van het verzamelen van de
cellen bij de patiënt tot het opnieuw inbrengen bij de patiënt, moet
alséén ingreep worden bes chouwd.
c) Toediening van tevoren bereide vectoren waarin (profylactisch,
diagnostisch of therapeutisch) genetisch materiaal is ingebracht
De werkzame stof is een partij tevoren bereide vectoren.
Aanvullende stappen kunnen worden uitgevoerd om het eindproduct
te verkrijgen. Dit type geneesmiddel is bestemd om aan diverse
patiënten te worden toegediend.
De overdracht van genetisch materiaal kan plaatsvinden door recht-
streekse inbrenging van de tevoren bereide vector bij de ontvangers.
1.2.Specifieke eisen ten aanzien van module 3
Geneesmiddelen voor gentherapie omvatten:
— naakt nucleïnezuur;
— gecomplexeerd nucleïnezuur of niet-virale vectoren;2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 91
▼M2
— virale vectoren;
— genetisch gemodificeerde cellen.
Evenalsbij andere genees middelen kunnen drie hoofdelementen van het
fabricageprocédé worden onderscheiden:
— grondstoffen: materialen waarvan de werkzame stof wordt vervaar-
digd, zoals het betrokken gen, plasmiden die voor de expressie
worden gebruikt, celbanken en virusvoorraden of niet-virale vector;
— werkzame stof: recombinante vector, virus, naakte of complexe
plasmiden, virusproducerende cellen, in vitro genetisch gemodifi-
ceerde cellen;
— eindproduct: de werkzame stof geformuleerd in haar definitieve
primaire verpakking voor het beoogde medische gebruik. Afhanke-
lijk van het soort geneesmiddel voor gentherapie, kan door de wijze
van toediening en de gebruiksvoorwaarden een ex vivo behandeling
van de cellen van de patiënt noodzakelijk zijn (zie punt 1.1,
onder b)).
Aan de volgende elementen wordt bijzondere aandacht besteed:
a) Er wordt informatie gegeven over de relevante kenmerken van het
geneesmiddel voor gentherapie, inclusief de expressie ervan in de
beoogde celpopulatie. Er wordt informatie gegeven over de bron,
de bouw, de typering en de verificatie van de coderende gense-
quentie, inclusief de integriteit en de stabiliteit ervan. Behalve het
therapeutische gen, wordt de volledige sequentie van andere genen,
regulerende elementen en de vectorbackbone gegeven.
b) Er wordt informatie gegeven over de typering van de vector die voor
de overdracht en expressie van het gen wordt gebruikt. Deze infor-
matie omvat de fysisch-chemische typering en/of de biologisch/
immunologische typering.
Voor geneesmiddelen die micro-organismen, zoals bacteriën of
virussen, gebruiken om genoverdracht te bevorderen (biologische
genoverdracht), worden gegevens verstrekt over de pathogenese van
de ouderstam en over het tropisme ervan voor specifieke weefsels en
soorten cellen alsook over de celcyclusafhankelijkheid van de inter-
actie.
Voor geneesmiddelen die niet-biologische middelen gebruiken om
genoverdracht te bevorderen, worden de fysisch-chemische eigen-
schappen vermeld van de bestanddelen afzonderlijk en in
combinatie.
c) De beginselen voor celbanken of voor de vorming en typering van
zaailoten zijn in voorkomend geval van toepassing op geneesmid-
delen voor genoverdracht.
d) Van de cellen die alsgas theer van de recombinante vector optreden,
wordt de herkomst vermeld.
Van de menselijke bronnen worden eigenschappen zoals leeftijd,
geslacht, resultaten van microbiologische en virale proeven, uitslui-
tingscriteria en land van oorsprong gedocumenteerd.
Voor cellen van dierlijke oorsprong wordt uitvoerige informatie
gegeven over de volgende elementen:
— herkomst van de dieren;
— veehouderij en verzorging van de dieren;— transgene dieren (ontwikkelingsmethoden, typering van de trans-
gene cellen, aard van het ingebrachte gen);
— maatregelen om infectiesbij de bron- of donordieren te voor-
komen en deze dieren daarop te controleren;
— controle op infectieusmateriaal;
— faciliteiten;— controle van de grondstoffen en van de basismaterialen.
De methode voor het verzamelen van cellen wordt beschreven,
inclusief locatie, soort weefsel, werkwijze, vervoer, opslag en
traceerbaarheid, evenalsde bij het verzamelprocesuitgevoerde
controles.
e) De beoordeling van de virale veiligheid en de traceerbaarheid van de
producten van de donor tot het eindproduct vormen een essentieel
onderdeel van de te verstrekken documentatie. Zo moet worden
uitgesloten dat replicatiecompetente virussen aanwezig zijn in voor-
raden van niet-replicatiecompetente virale vectoren.2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 92
▼M2
2. GENEESMIDDELEN VOOR SOMATISCHE CELTHERAPIE (MET
MENSELIJKE EN XENOGENE CELLEN)
In deze bijlage wordt onder „geneesmiddelen voor somatische celthe-
rapie” verstaan het gebruik bij mensen van autologe (van de patiënt
zelf afkomstige), allogene (van een andere mens afkomstige) of xeno-
gene (van dieren afkomstige) somatische levende cellen, waarvan de
biologische eigenschappen door de manipulatie ervan zijn gewijzigd
om een therapeutische, diagnostische of preventieve werking te
bereiken met metabolische, farmacologische en immunologische
middelen. Onder deze manipulatie vallen de expansie of activering van
autologe celpopulatiesex vivo (bv. adoptieve immuuntherapie) en het
gebruik van allogene en xenogene cellen gekoppeld aan medische hulp-
middelen die ex vivo of in vivo worden gebruikt (bv. microcapsules,
intrinsieke matrixdragers ( scaffolds ), al dan niet biologisch afbreek-
baar).
Specifieke eisen voor geneesmiddelen voor celtherapie ten aanzien van
module 3
Geneesmiddelen voor somatische celtherapie omvatten:
— cellen die worden gemanipuleerd om hun immunologische, metabo-
lische of andere functionele eigenschappen in kwalitatief of
kwantitatief opzicht te modificeren;
— cellen die worden geordend, geselecteerd en gemanipuleerd en
vervolgenseen fabricageprocédé ondergaan om het eindproduct te
verkrijgen;
— cellen die worden gemanipuleerd en met niet-cellulaire bestanddelen
(bv. biologische of inerte matrices of medische hulpmiddelen)
worden samengevoegd en de voornaamste beoogde werking in het
eindproduct bewerkstelligen;
— derivaten van autologe cellen die onder specifieke kweekomstandig-
heden in vitro tot expressie worden gebracht;
— cellen die genetisch worden gemodificeerd of anderszins worden
gemanipuleerd om homologe of niet-homologe functionele eigen-
schappen tot expressie te brengen die daarvoor niet tot expressie
kwamen.
Het gehele fabricageprocédé, van het verzamelen van de cellen bij de
patiënt (autologe situatie) tot het opnieuw inbrengen bij de patiënt,
moet alséén ingreep worden bes chouwd.
Evenalsbij andere genees middelen worden drie elementen van het
fabricageprocédé onderscheiden:
— grondstoffen: materialen waarvan de werkzame stof wordt vervaar-
digd, dat wil zeggen organen, weefsels, lichaamsvloeistoffen of
cellen;
— werkzame stof: gemanipuleerde cellen, cellulaire lysaten, prolifere-
rende cellen en cellen die in combinatie met inerte matricesen
medische hulpmiddelen worden gebruikt;
— eindproduct: de werkzame stof geformuleerd in haar definitieve
primaire verpakking voor het beoogde medische gebruik.
a) Algemene informatie over de werkzame stoffen
De werkzame stoffen van geneesmiddelen voor celtherapie bestaan
uit cellen die alsgevolg van een in vitro behandeling profylactis che,
diagnostische of therapeutische eigenschappen hebben die afwijken
van de oorspronkelijke fysiologische en biologische eigenschappen.
In deze rubriek wordt de aard van de cellen en de kweek
beschreven. De weefsels, organen of biologische vloeistoffen
waaruit de cellen zijn afgeleid en de autologe, allogene of xenogene
aard van de donatie en de geografische oorsprong ervan worden
gedocumenteerd. De verzameling van de cellen, de monsterneming
en de opslag voorafgaand aan de verdere verwerking worden
uitvoerig beschreven. Bij allogene cellen wordt bijzondere aandacht
besteed aan de eerste fase van het proces, die de selectie van de
donorsomvat. De aard van de uitgevoerde manipulatie en de fys io-
logische functie van de cellen die als werkzame stof worden
gebruikt, worden vermeld.
b) Informatie over de grondstoffen van de werkzame stoffen
1. Menselijke somatische cellen
Geneesmiddelen voor celtherapie met menselijke somatische cellen
bestaan uit een gedefinieerd aantal levensvatbare cellen (pool), die
zijn afgeleid van een fabricageprocédé dat hetzij begint op het2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 93
▼M2
niveau van organen of weefsels die van een mens afkomstig zijn,
hetzij begint op het niveau van een duidelijk gedefinieerd celbank-
systeem waarbij de celpool op continue cellijnen is gebaseerd. In
dit hoofdstuk wordt onder „werkzame stof” verstaan de kweekpool
van menselijke cellen en wordt onder „eindproduct” verstaan de
kweekpool van menselijke cellen zoals geformuleerd voor het
beoogde medische gebruik.
De grondstoffen en elke stap van het fabricageprocédé worden
uitvoerig gedocumenteerd, met inbegrip van de aspecten van de
virale veiligheid.
1) Organen, weefsels, lichaamsvloeistoffen en cellen van menselijke
oorsprong
Van de menselijke bronnen worden eigenschappen zoals leeftijd,
geslacht, microbiologische status, uitsluitingscriteria en land van
oorsprong gedocumenteerd.
De monsterneming wordt beschreven, inclusief locatie, soort
monsterneming, werkwijze, pooling, vervoer en traceerbaarheid,
evenals de bij de monsterneming uitgevoerde controles.
2) Celbanksystemen
De in deel I beschreven relevante eisen zijn van toepassing op de
voorbereiding en de kwaliteitscontrole van celbanksystemen. Dit
kan voornamelijk gelden voor allogene of xenogene cellen.
3) Hulpmaterialen of medische hulpmiddelen
Er wordt informatie verstrekt over het eventuele gebruik van basis-
materialen (bv. cytokinen, groeifactoren, kweekmedia) of van
mogelijke hulpproducten en medische hulpmiddelen, bijvoorbeeld
hulpmiddelen voor het ordenen van cellen, biocompatibele poly-
meren, matrix, vezels, beadsbetreffende de biocompatibiliteit, de
functionaliteit en het risico op infectieus materiaal.
2. Dierlijke (xenogene) somatische cellen
Over de volgende elementen wordt uitvoerige informatie gegeven:
— herkomst van de dieren;
— veehouderij en verzorging van de dieren;
— genetisch gemodificeerde dieren (ontwikkelingsmethoden, type-
ring van de transgene cellen, aard van het ingebrachte of
uitgeschakelde ( knock-out ) gen);
— maatregelen om infectiesbij de bron- of donordieren te voor-
komen en deze dieren daarop te controleren;
— controle op infectieusmateriaal, met inbegrip van verticaal over-
gedragen micro-organismen (tevens endogene retrovirussen);
— faciliteiten;— celbanksystemen;
— controle van de grondstoffen en van de basismaterialen.
a) Informatie over het fabricageprocédé van de werkzame stoffen
en van het eindproduct
De verschillende stappen van het fabricageprocédé, zoals de disso-
ciatie van het orgaan of het weefsel, de selectie van de betrokken
celpopulatie, in vitro celkweek en celtransformatie door middel van
fysisch-chemische middelen of door middel van genoverdracht,
worden gedocumenteerd.
b) Typering van de werkzame stoffen
Alle informatie die relevant isvoor de typering van de betrokken
celpopulatie wordt verstrekt, namelijk de identiteit (diersoort vanoorsprong, cytogenetische bandering, morfologische analyse), de
zuiverheid (vreemd microbieel materiaal en cellulaire contami-
nanten), de werkzaamheid (gedefinieerde biologische activiteit), en
de geschiktheid (karyologische en tumorigeniciteitscontroles) voor
het beoogde gebruik in de medische praktijk.2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 94
▼M2
c) Farmaceutische ontwikkeling van het eindproduct
Behalve over de specifieke toedieningsmethode (intraveneus infuus,
lokale injectie, transplantatiechirurgie), wordt ook informatie
gegeven over de biocompatibiliteit en de duurzaamheid van moge-
lijk gebruikte medische hulpmiddelen (biocompatibele polymeren
matrix, vezels, beads).
d) Traceerbaarheid
Er wordt een uitvoerig stroomschema verstrekt dat de traceerbaar-
heid van de producten waarborgt van de donor tot het eindproduct.
3. SPECIFIEKE EISEN VOOR GENEESMIDDELEN VOOR GENTHE-
RAPIE EN SOMATISCHE CELTHERAPIE (MET MENSELIJKE EN
XENOGENE CELLEN) TEN AANZIEN VAN MODULES 4 EN 5
3.1.Module 4
Erkend wordt dat de gewone eisen van module 4 voor niet-klinisch
onderzoek van geneesmiddelen niet altijd geschikt zijn voor geneesmid-
delen voor gentherapie en somatische celtherapie, doordat deze
geneesmiddelen unieke en uiteenlopende structurele en biologische
eigenschappen hebben, zoals een hoge mate van soortspecificiteit,
persoonspecificiteit, immunologische belemmeringen en verschillen in
pleiotrope effecten.
De beweegredenen voor de niet-klinische ontwikkeling en de criteria
die zijn toegepast om relevante soorten en modellen te kiezen worden
afdoende behandeld in module 2.
Het kan nodig zijn nieuwe diermodellen te identificeren of te ontwik-
kelen om bij te dragen aan de extrapolatie van specifieke bevindingen
over functionele eindpunten en toxiciteit naar de in vivo activiteit van
de producten bij de mens. Er wordt een wetenschappelijke rechtvaardi-
ging gegeven voor het gebruik van deze diermodellen voor ziekten ter
bevestiging van de veiligheid en van het bewijs van het concept van de
werkzaamheid.
3.2.Module 5
De werkzaamheid van geneesmiddelen voor geavanceerde therapie
wordt aangetoond overeenkomstig de beschrijving van module 5. Voor
sommige producten en voor sommige therapeutische indicaties kan het
echter niet mogelijk zijn conventioneel klinisch onderzoek uit te voeren.
Elke afwijking van de bestaande richtsnoeren wordt in module 2 gemo-
tiveerd.
De klinische ontwikkeling van geneesmiddelen voor geavanceerde
therapie heeft door de complexe en labiele aard van de werkzame
stoffen enkele bijzondere kenmerken. Aanvullende overwegingen zijn
nodig vanwege aspecten die verband houden met de levensvatbaarheid,
de proliferatie, de migratie en de differentiatie van de cellen (somati-
sche celtherapie), vanwege de bijzondere klinische omstandigheden
waarin de producten worden gebruikt of vanwege de bijzondere
werkingswijze door genexpressie (somatische gentherapie).
De bijzondere risico's van dergelijke producten als gevolg van de poten-
tiële besmetting met infectieus materiaal worden in de aanvraag van een
vergunning voor het in de handel brengen van geneesmiddelen voor
geavanceerde therapie behandeld. Bijzondere nadruk wordt gelegd op
de beginfasen van de ontwikkeling, inclusief de keuze van de donoren
in het geval van geneesmiddelen voor celtherapie, enerzijds, en op de
therapeutische ingreep als geheel, inclusief de juiste behandeling en
toediening van het product, anderzijds.
Module 5 van de aanvraag bevat bovendien in voorkomend geval gege-
vensover de maatregelen voor toezicht op en controle van de functies
en de ontwikkeling van levende cellen in de ontvanger, om de over-
dracht van infectieusmateriaal aan de ontvanger te voorkomen en om
elk potentieel risico voor de volksgezondheid te minimaliseren.
3.2.1. Humane farmacologische onderzoeken en onderzoeken naar werkzaam-
heid
Humane farmacologische onderzoeken geven informatie over de
verwachte werkingswijze, de op grond van gerechtvaardigde eindpunten
verwachte werkzaamheid, de biologische distributie, de adequate dosis,
het tijdschema en de wijze van toediening of gebruikswijze die wense-
lijk isvoor onderzoeken naar werkzaamheid.2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 95
▼M2
Conventioneel farmacokinetisch onderzoek kan voor sommige genees-
middelen voor geavanceerde therapie niet relevant zijn. Somskan geen
onderzoek bij gezonde vrijwilligersworden uitgevoerd en zijn de dos is
en de kinetiek in de klinische onderzoeken moeilijk vast te stellen. Het
isechter noodzakelijk de dis tributie en het in vivo gedrag van het
product te bestuderen, inclusief de celproliferatie en de langetermijn-
functie, alsook de mate, de distributie van het genproduct en de duur
van de gewenste genexpressie. Er worden passende controles uitge-
voerd, en zo nodig ontwikkeld, om de celproducten of cellen te
traceren die het gewenste gen in het menselijk lichaam tot expressie
brengen en om toezicht te houden op de functie van de cellen die zijn
toegediend of getransfecteerd.
De beoordeling van de werkzaamheid en van de veiligheid van een
geneesmiddel voor geavanceerde therapie bevat een nauwkeurige
beschrijving en een evaluatie van de therapeutische procedure als
geheel, inclusief bijzondere wijzen van toediening (zoals de transfectie
van cellen ex vivo, in vitro manipulatie of het gebruik van interventie-
technieken), en een onderzoek van de mogelijke combinatietherapieën
(inclusief immunosuppressieve, antivirale en cytotoxische behandeling).
De hele procedure wordt gecontroleerd in klinische onderzoeken en in
de productinformatie beschreven.
3.2.2. Veiligheid
Er wordt aandacht besteed aan veiligheidsvraagstukken als gevolg van
een immuunrespons tegen de geneesmiddelen of tegen de eiwitten die
tot expressie komen, afstoting, immunosuppressie en een defect van de
immuno-isolatiesystemen.
Bepaalde geavanceerde geneesmiddelen voor gentherapie en somatische
celtherapie (bv. geneesmiddelen voor xenogene celtherapie en bepaalde
geneesmiddelen voor genoverdracht) kunnen replicatiecompetente deel-
tjesen/of infectieusmateriaal bevatten. De patiënt kan onder toezicht
moeten staan in verband met de ontwikkeling van mogelijke infecties
en/of de pathologische complicaties ervan in de fases voor en/of na de
goedkeuring; het kan noodzakelijk zijn dit toezicht uit te breiden tot de
personen die met de patiënt in aanraking komen, inclusief beroepsbeoe-
fenaren in de gezondheidszorg.
Bij het gebruik van bepaalde geneesmiddelen voor somatische celthe-
rapie en van bepaalde geneesmiddelen voor genoverdracht kan het
risico van besmetting met potentieel overdraagbaar materiaal niet
volledig worden uitgesloten. Dit risico kan echter wel worden gemini-
maliseerd door passende maatregelen te treffen, als beschreven in
module 3.
De in het productieprocédé opgenomen maatregelen worden aangevuld
met begeleide controlemethoden, kwaliteitscontroleprocédés en
passende toezichtmethoden, die in module 5 worden beschreven.
Het kan noodzakelijk zijn het gebruik van bepaalde geavanceerde
geneesmiddelen voor somatische celtherapie tijdelijk of permanent te
beperken tot instellingen die over aantoonbare deskundigheid en facili-
teiten beschikken om een specifieke follow-up van de veiligheid van de
patiënten te waarborgen. Een soortgelijke aanpak kan relevant zijn voor
bepaalde geneesmiddelen voor gentherapie waaraan een potentieel
risico van replicatiecompetent infectieus materiaal verbonden is.
Ook wordt in de aanvraag in voorkomend geval aandacht besteed aan
aspecten van toezicht op lange termijn in verband met de ontwikkeling
van late complicaties.
In voorkomend geval dient de aanvrager een gedetailleerd risicobeheer-
singsplan in betreffende de klinische gegevens en de
laboratoriumgegevensvan de patiënt, de naar voren komende epidemio-
logis che gegevensen, in voorkomend geval, de gegevensvan archieven
van weefselmonsters van de donor en van de ontvanger. Een dergelijk
systeem is nodig om de traceerbaarheid van het geneesmiddel en een
snelle reactie op verdachte patronen van ongewenste voorvallen te
waarborgen.
4. SPECIFIEKE VERKLARING OVER GENEESMIDDELEN VOOR
XENOTRANSPLANTATIE
In deze bijlage wordt onder „xenotransplantatie” verstaan elke proce-
dure die de transplantatie, implantatie of infusie in een menselijke
ontvanger omvat van hetzij levende weefsels of organen die van dieren
afkomstig zijn, hetzij menselijke lichaamsvloeistoffen, cellen, weefsels2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 96
▼M2
of organen die ex vivo in aanraking zijn gekomen met levende dierlijke
cellen, weefsels of organen.
Aan de grondstoffen wordt specifieke aandacht besteed.
Hierbij wordt over de volgende elementen uitvoerige informatie
gegeven volgens specifieke richtsnoeren:
— herkomst van de dieren;
— veehouderij en verzorging van de dieren;— genetisch gemodificeerde dieren (ontwikkelingsmethoden, typering
van de transgene cellen, aard van het ingebrachte of uitgeschakelde
(knock-out ) gen);
— maatregelen om infectiesbij de bron- of donordieren te voorkomen
en deze dieren daarop te controleren;
— controle op infectieusmateriaal;— faciliteiten;— controle van de grondstoffen en van de basismaterialen;— traceerbaarheid.2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 97
▼B
BIJLAGE II
DEEL A
Ingetrokken richtlijnen en de opeenvolgende wijzigingen ervan (bedoeld in
artikel 128)
Richtlijn 65/65/EEG van de Raad (PB 22 van 9. 2. 1965, S. 369/65)
Richtlijn 66/454/EEG van de Raad (PB 144 van 5. 8. 1966, S. 2658/66)
Richtlijn 75/319/EEG van de Raad (PB L 147 van 9. 6. 1975, S. 13)
Richtlijn 83/570/EEG van de Raad (PB L 332 van 28. 11. 1983, S. 1)
Richtlijn 87/21/EEG van de Raad (PB L 15 van 17. 1. 1987, S. 36)Richtlijn 89/341/EEG van de Raad (PB L 142 van 25. 5. 1989, S. 11)
Richtlijn 92/27/EEG van de Raad (PB L 113 van 30. 4. 1992, S. 8)
Richtlijn 93/39/EEG van de Raad (PB L 214 van 24. 8. 1993, S. 22)
Richtlijn 75/318/EEG van de Raad (PB L 147 van 9. 6. 1975, S. 1)
Richtlijn 83/570/EEG van de Raad
Richtlijn 87/19/EEG van de Raad (PB L 15 van 17. 1. 1987, S. 31)
Richtlijn 89/341/EEG van de Raad
Richtlijn 91/507/EEG van de Commissie (PB L 270 van 26. 9. 1991, S. 32)Richtlijn 93/39/EEG van de RaadRichtlijn 1999/82/EG van de Commissie (PB L 243 van 15. 9. 1999, S. 7)
Richtlijn 1999/83/EG van de Commissie (PB L 243 van 15. 9. 1999, S. 9)
Richtlijn 75/319/EEG van de Raad
Richtlijn 78/420/EEG van de Raad (PB L 123 van 11. 5. 1978, S. 26)
Richtlijn 83/570/EEG van de RaadRichtlijn 89/341/EEG van de Raad
Richtlijn 92/27/EEG van de Raad
Richtlijn 93/39/EEG van de RaadRichtlijn 2000/38/EG van de Commissie (PB L 139 van 10. 6. 2000, S. 28)
Richtlijn 89/342/EEG van de Raad (PB L 142 van 25. 5. 1989, S. 14)
Richtlijn 89/343/EEG van de Raad (PB L 142 van 25. 5. 1989, S. 16)Richtlijn 89/381/EEG van de Raad (PB L 181 van 28. 6. 1989, S. 44)
Richtlijn 92/25/EEG van de Raad (PB L 113 van 30. 4. 1992, S. 1)
Richtlijn 92/26/EEG van de Raad (PB L 113 van 30. 4. 1992, S. 5)
Richtlijn 92/27/EEG van de Raad
Richtlijn 92/28/EEG van de Raad (PB L 113 van 30. 4. 1992, S. 13)
Richtlijn 92/73/EEG van de Raad (PB L 297 van 13. 10. 1992, S. 8)2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 98
▼B
DEEL B
Lijst van de voor omzetting in nationaal recht vastgestelde termijnen
(bedoeld in artikel 128)
Richtlijn Uiterste datum voor omzetting
Richtlijn 65/65/EEG 31 december 1966
Richtlijn 66/454/EEG —
Richtlijn 75/318/EEG 21 november 1976
Richtlijn 75/319/EEG 21 november 1976Richtlijn 78/420/EEG —
Richtlijn 83/570/EEG 31 oktober 1985
Richtlijn 87/19/EEG 1 juli 1987
Richtlijn 87/21/EEG 1 juli 1987
1 januari 1992 (
1)
Richtlijn 89/341/EEG 1 januari 1992
Richtlijn 89/342/EEG 1 januari 1992
Richtlijn 89/343/EEG 1 januari 1992
Richtlijn 89/381/EEG 1 januari 1992
Richtlijn 91/507/EEG 1 januari 1992 (2)
1 januari 1995 (3)
Richtlijn 92/25/EEG 1 januari 1993
Richtlijn 92/26/EEG 1 januari 1993
Richtlijn 92/27/EEG 1 januari 1993
Richtlijn 92/28/EEG 1 januari 1993
Richtlijn 92/73/EEG 31 december 1993
Richtlijn 93/39/EEG 1 januari 1994 (4)
1 januari 1998 (5)
Richtlijn 1999/82/EG 1 januari 2000
Richtlijn 1999/83/EG 1 maart 2000
Richtlijn 2000/38/EG 5 december 2001
(1) Uiterste datum voor omzetting voor wat betreft Griekenland, Spanje en Portugal.
(2) Uitgezonderd rubriek A, punt 3.3, van deel 2 van de bijlage.
(3) Uiterste datum voor omzetting voor wat betreft rubriek A, punt 3.3, van deel 2 van de
bijlage.
(4) Uitgezonderd artikel 1, punt 6.
(5) Uiterste datum voor omzetting voor wat betreft artikel 1, punt 7.2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 99
BIJLAGE III
CONCORDANTIETABEL
Onderhavige
richtlijn65/65/EEG 75/318/EEG 75/319/EEG 89/342/EEG 89/343/EEG 89/381/EEG 92/25/EEG 92/26/EEG 92/27/EEG 92/28/EEG 92/73/EEG
Art. 1, punten
1, 2 en 3art. 1, punten
1, 2 en 3
Art. 1, punt 4 bijlage art. 1, leden 1
en 2
Art. 1, punt 5 art. 1
Art. 1, punt 6 t/
m9art. 1, lid 2
Art. 1, punt 10 art. 1, lid 1
Art. 1, punten
11 t/m 16art. 29 ter,1ste
alinea
Art. 1, punten
17 en 18art. 1, lid 2
Art. 1, punt 19 art. 1, lid 2,
tweede zin
Art. 1, punten
20 t/m 26art. 1, lid 2
Art. 1, punt 27 art. 8, 1ste
alinea
Art. 1, punt 28 art. 10, lid 1
Art. 2 art. 2, lid 1▼B2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 100
Onderhavige
richtlijn65/65/EEG 75/318/EEG 75/319/EEG 89/342/EEG 89/343/EEG 89/381/EEG 92/25/EEG 92/26/EEG 92/27/EEG 92/28/EEG 92/73/EEG
Art. 3, punten
1e n2art. 1, punten
4e n5
art. 2, lid 3,
1stestreepje
Art. 3, punten
3e n4art. 2, lid 3,
2deen 3de
streepje
Art. 3, punt 5 art. 1, lid 1
Art. 3, punt 6 art. 1, lid 2
Art. 4, lid 1 art. 1, lid 3
Art. 4, lid 2 art. 1, lid 3
Art. 4, lid 3 art. 3, 2de
alinea
Art. 4, lid 4 art. 6
Art. 5 art. 2, lid 4
Art. 6, lid 1 art. 3, 1ste
alinea
Art. 6, lid 2 art. 2, 1stezin
Art. 7 art. 2, 2dezin
Art. 8, leden 1
en 2art. 4, 1steen
2dealinea
Art. 8, lid 3
punten a) t/m
e)art. 4, 3de
alinea, punten
1 t/m 5art. 1, 1ste
alinea▼B2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 101
Onderhavige
richtlijn65/65/EEG 75/318/EEG 75/319/EEG 89/342/EEG 89/343/EEG 89/381/EEG 92/25/EEG 92/26/EEG 92/27/EEG 92/28/EEG 92/73/EEG
Art. 8, lid 3,
punten f) t/m i)art. 4, 3de
alinea, punten
6 t/m 8.1
Art. 8, lid 3,
punten j), k) en
l)art. 4, 3de
alinea, punten
9, 10 en 11
Art. 9 art. 3
Art. 10, lid 1 art. 4, 3de
alinea, punt 8,
2dealinea
Art. 10, lid 2 art. 1, 2de
alinea
Art. 11, punten
1 t/m 5.3art. 4 bis,
punten 1 t/m
5.3
Art. 11, punt
5.4art. 4 bis,
punt 5.4.art. 3
Art. 11, punten
5.5. t/m 6.4.art. 4 bis,
punten 5.5. t/
m 6.4.
Art. 11, punt
6.5art. 4 bis,
punt 6.6
Art. 11, punt 7 art. 4 bis,
punt 6.5
Art. 11, punten
8e n9art. 4
Art. 12, lid 1 art. 1▼B2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 102
Onderhavige
richtlijn65/65/EEG 75/318/EEG 75/319/EEG 89/342/EEG 89/343/EEG 89/381/EEG 92/25/EEG 92/26/EEG 92/27/EEG 92/28/EEG 92/73/EEG
Art. 12, leden
2e n3art. 2
Art. 13 art. 6, leden 1
en 2
Art. 14, leden
1e n2art. 7, leden 1
en 4
Art. 14, lid 3 art. 4, 2dealinea
Art. 15 art. 8
Art. 16 art. 9
Art. 17 art. 7Art. 18 art. 7 bis
Art. 19 art. 4
Art. 20 art. 5Art. 21 art. 4 ter
Art. 22 art. 10, lid 2
Art. 23 art. 9 bis
Art. 24 art. 10, lid 1
Art. 25 art. 9
Art. 26 art. 5Art. 27 art. 8
Art. 28, lid 1 art. 9, lid 3▼B2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 103
Onderhavige
richtlijn65/65/EEG 75/318/EEG 75/319/EEG 89/342/EEG 89/343/EEG 89/381/EEG 92/25/EEG 92/26/EEG 92/27/EEG 92/28/EEG 92/73/EEG
Art. 28, lid 2 art. 9, lid 1
Art. 28, lid 3 art. 9, lid 2Art. 28, lid 4 art. 9, lid 4
Art. 29 art. 10
Art. 30 art. 11Art. 31 art. 12Art. 32 art. 13Art. 33 art. 14, lid 1Art. 34 art. 14, lid 2
t/m 4
Art. 35 art. 15Art. 36 art. 15 bis
Art. 37 art. 15 ter
Art. 38 art. 15 quater
Art. 39 art. 14, lid 5
Art. 40 art. 16
Art. 41 art. 17Art. 42 art. 18Art. 43 art. 20, lid 1Art. 44 art. 20, lid 2▼B2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 104
Onderhavige
richtlijn65/65/EEG 75/318/EEG 75/319/EEG 89/342/EEG 89/343/EEG 89/381/EEG 92/25/EEG 92/26/EEG 92/27/EEG 92/28/EEG 92/73/EEG
Art. 45 art. 20, lid 3
Art. 46 art. 19
Art. 47 art. 19 bis
Art. 48 art. 21Art. 49 art. 23Art. 50 art. 24
Art. 51, leden
1e n2art. 22, lid 1
Art. 51, lid 3 art. 22, lid 2
Art. 52 art. 25
Art. 53 art. 3
Art. 54 art. 2, lid 1
Art. 55 art. 3
Art. 56 art. 4, lid 1
Art. 57 art. 5, lid 2
Art. 58 art. 6
Art. 59 art. 7, leden 1
en 2
Art. 60 art. 5, lid 1 en
art. 9
Art. 61 art. 10, leden
1 t/m 4▼B2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 105
Onderhavige
richtlijn65/65/EEG 75/318/EEG 75/319/EEG 89/342/EEG 89/343/EEG 89/381/EEG 92/25/EEG 92/26/EEG 92/27/EEG 92/28/EEG 92/73/EEG
Art. 62 art. 2, lid 2 en
art. 7, lid 3
Art. 63, lid 1 art. 4, lid 2
Art. 63, lid 2 art. 8
Art. 63, lid 3 art. 10, lid 5
Art. 64 art. 11, lid 1
Art. 65 art. 12
Art. 66 art. 5
Art. 67 art. 6, lid 1
Art. 68 art. 2, lid 2
Art. 69 art. 7, leden 2
en 3
Art. 70 art. 2
Art. 71 art. 3
Art. 72 art. 4
Art. 73 art. 5, lid 1
Art. 74 art. 5, lid 2
Art. 75 art. 6, lid 2
Art. 76 art. 2
Art. 77 art. 3▼B2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 106
Onderhavige
richtlijn65/65/EEG 75/318/EEG 75/319/EEG 89/342/EEG 89/343/EEG 89/381/EEG 92/25/EEG 92/26/EEG 92/27/EEG 92/28/EEG 92/73/EEG
Art. 78 art. 4, lid 1
Art. 79 art. 5
Art. 80 art. 6
Art. 81 art. 7
Art. 82 art. 8
Art. 83 art. 9
Art. 84 art. 10
Art. 85 art. 9
Art. 86 art. 1, leden 3
en 4
Art. 87 art. 2
Art. 88 art. 3, leden 1
t/m 6
Art. 89 art. 4
Art. 90 art. 5
Art. 91 art. 6
Art. 92 art. 7
Art. 93 art. 8
Art. 94 art. 9
Art. 95 art. 10
Art. 96 art. 11▼B2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 107
Onderhavige
richtlijn65/65/EEG 75/318/EEG 75/319/EEG 89/342/EEG 89/343/EEG 89/381/EEG 92/25/EEG 92/26/EEG 92/27/EEG 92/28/EEG 92/73/EEG
Art. 97, leden
1 t/m 4art. 12, leden
1e n2
Art. 97, lid 5 art. 12, lid 4
Art. 98 art. 13
Art. 99 art. 14
Art. 100 art. 6, lid 3
Art. 101 art. 29 sexies
Art. 102 art. 29 bis
Art. 103 art. 29 quater
Art. 104 art. 29 quin-
quies
Art. 105 art. 29 septies
Art. 106, lid 1 art. 29 octies
Art. 106, lid 2 art. 29 ter,2de
alinea
Art. 107 art. 29 nonies
Art. 108 art. 29 decies
Art. 109 art. 3, punten
1, 2 en 3
Art. 110 art. 3, punt 4
Art. 111, lid 1 art. 26, 1steen
2dealinea▼B2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 108
Onderhavige
richtlijn65/65/EEG 75/318/EEG 75/319/EEG 89/342/EEG 89/343/EEG 89/381/EEG 92/25/EEG 92/26/EEG 92/27/EEG 92/28/EEG 92/73/EEG
Art. 111, lid 2 art. 4, lid 1
Art. 111, lid 3 art. 26, 3de
alinea
Art. 112 art. 8 art. 27Art. 113 art. 4, lid 2 art. 4, lid 2
Art. 114, lid 1 art. 4, lid 3
Art. 114, lid 2 art. 4, lid 3
Art. 115 art. 4, lid 1
Art. 116 art. 11
Art. 117 art. 28
Art. 118 art. 29Art. 119 art. 4, 1
ste
alinea
Art. 120 art. 2 bis,1ste
alinea
Art. 121 art. 2 ter art. 37 bis
Art. 122 art. 30
Art. 123 art. 33Art. 124 art. 5
Art. 125 art. 12 art. 31 art. 4, lid 2 art. 11, lid 2 art. 12, lid 3
Art. 126, 1
ste
alineaart. 21▼B2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 109
Onderhavige
richtlijn65/65/EEG 75/318/EEG 75/319/EEG 89/342/EEG 89/343/EEG 89/381/EEG 92/25/EEG 92/26/EEG 92/27/EEG 92/28/EEG 92/73/EEG
Art. 126, 2de
alineaart. 32
Art. 127 art. 28 bis
Art. 128 — — —————————
Art. 129 — — —————————
Art. 130 — — —————————
Bijlage I BijlageBijlage II — — —————————
Bijlage III — — —————————▼B2001L0083 — NL — 01.07.2003 — 002.001 — 110