2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 1
Dit document vormt slechts een documentatiehulpmiddel en verschijnt buiten de verantwoordelijkheid van de instellingen
►B RICHTLIJN 2001/83/EG VAN HET EUROPEES PARLEMENT EN DE RAAD
van 6 november 2001
tot vaststelling van een communautair wetboek betreffende geneesmiddelen voor menselijk
gebruik
(PB L 311 van 28.11.2001, blz. 67)
Gewijzigd bij:
Publicatieblad
nr. blz. datum
►M1 Richtlijn 2002/98/EG van het Europees Parlement en de Raad van 27
januari 2003L 33 30 8.2.2003
►M2 Richtlijn 2003/63/EG van de Commissie van 25 juni 2003 L 159 46 27.6.2003
►M3 Richtlijn 2004/24/EG van het Europees Parlement en de Raad van 31
maart 2004L 136 85 30.4.2004
►M4 Richtlijn 2004/27/EG van het Europees Parlement en de Raad van
31 maart 2004L 136 34 30.4.2004
▼B
RICHTLIJN 2001/83/EG VAN HET EUROPEES PARLEMENT
EN DE RAAD
van 6 november 2001
tot vaststelling van een communautair wetboek betreffende genees-
middelen voor menselijk gebruik
HET EUROPEES PARLEMENT EN DE RAAD VAN DE EUROPESE UNIE,
Gelet op het Verdrag tot oprichting van de Europese Gemeenschap,
inzonderheid op artikel 95,
Gezien het voorstel van de Commissie,Gezien het advies van het Economisch en Sociaal Comité (
1),
Volgens de procedure van artikel 251 van het Verdrag (2),
Overwegende hetgeen volgt:
(1) Richtlijn 65/65/EEG van de Raad van 26 januari 1965 betref-
fende de aanpassing van de wettelijke en bestuursrechtelijkebepalingen inzake farmaceutische specialiteiten (
3), Richtlijn 75/
318/EEG van de Raad van 20 mei 1975 betreffende de onder-
linge aanpassing van de wetgevingen van de lidstaten inzake deanalytische, toxicologisch-farmacologische en klinische normenen voorschriften betreffende proeven op geneesmiddelen (
4), de
Tweede Richtlijn 75/319/EEG van de Raad van 20 mei 1975
betreffende de aanpassing van de wettelijke en bestuursrechte-
lijke bepalingen inzake farmaceutische specialiteiten (5),
Richtlijn 89/342/EEG van de Raad van 3 mei 1989 tot uitbrei-ding van de werkingssfeer van de Richtlijnen 65/65/EEG en 75/319/EEG en tot vaststelling van bijkomende bepalingen voorimmunologische geneesmiddelen bestaande uit vaccins, toxinen,
serums of allergenen (
6), Richtlijn 89/343/EEG van de Raad van
3 mei 1989 tot uitbreiding van de werkingssfeer van de Richt-lijnen 65/65/EEG en 75/319/EEG en tot vaststelling vanbijkomende bepalingen voor radiofarmaceutica (
7), Richtlijn 89/
381/EEG van de Raad van 14 juni 1989 tot uitbreiding van dewerkingssfeer van de Richtlijnen 65/65/EEG en 75/319/EEG
betreffende de aanpassing van de wettelijke en bestuursrechte-
lijke bepalingen inzake farmaceutische specialiteiten en totvaststelling van bijzondere bepalingen voor uit menselijk bloedof plasma bereide geneesmiddelen (
8); Richtlijn 92/25/EEG van
de Raad van 31 maart 1992 betreffende de groothandel in
geneesmiddelen voor menselijk gebruik (9); Richtlijn 92/26/EEG
van de Raad van 31 maart 1992 betreffende de indeling vangeneesmiddelen voor menselijk gebruik (
10); Richtlijn 92/27/
EEG van de Raad van 31 maart 1992 betreffende de etiketteringen de bijsluiter van geneesmiddelen voor menselijk gebruik (
11);
Richtlijn 92/28/EEG van de Raad van 31 maart 1992 betreffende
reclame voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (12),
alsmede Richtlijn 92/73/EEG van de Raad van 22 september1992 tot uitbreiding van het toepassingsgebied van de Richt-2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 2
(1) PB C 368 van 20.12.1999, blz. 3.
(2) Advies van het Europees Parlement van 3.7.2001 (nog niet bekendgemaakt
in het Publicatieblad) en besluit van de Raad van 27 september 2001.
(3) PB 22 van 9.2.1965, blz. 1. Richtlijn laatstelijk gewijzigd bij Richtlijn 93/
39/EEG (PB L 214 van 24.8.1993, blz. 22).
(4) PB L 147 van 9.6.1975, blz. 1. Richtlijn laatstelijk gewijzigd bij Richtlijn
1999/83/EG van de Commissie (PB L 243 van 15.9.1999, blz. 9).
(5) PB L 147 van 9.6.1975, blz. 13. Richtlijn laatstelijk gewijzigd bij Richtlijn
2000/38/EG van de Commissie (PB L 139 van 10.6.2000, blz. 28).
(6) PB L 142 van 25.5.1989, blz. 14.
(7) PB L 142 van 25.5.1989, blz. 16.
(8) PB L 181 van 28.6.1989, blz. 44.
(9) PB L 113 van 30.4.1992, blz. 1.
(10) PB L 113 van 30.4.1992, blz. 5.
(11) PB L 113 van 30.4.1992, blz. 8.
(12) PB L 113 van 30.4.1992, blz. 13.
▼B
lijnen 65/65/EEG en 75/319/EEG betreffende de aanpassing van
de wettelijke en bestuursrechtelijke bepalingen inzake genees-middelen en tot vaststelling van aanvullende bepalingen voor
homeopathische geneesmiddelen (
1), zijn herhaaldelijk en ingrij-
pend gewijzigd. Derhalve dienen zij, zowel om redenen vanrationele ordening van de tekst als om redenen van duidelijkheid,te worden gecodificeerd door deze in één tekst samen tebrengen.
(2) Elke regeling op het gebied van de productie, distributie engebruik van geneesmiddelen moet de bescherming van de volks-gezondheid tot voornaamste doelstelling hebben.
(3) Evenwel moet dit doel worden bereikt door maatregelen die deontwikkeling van de farmaceutische industrie en de handel ingeneesmiddelen binnen de Gemeenschap niet mogen afremmen.
(4) De verschillen tussen sommige nationale voorschriften, inzon-derheid tussen de voorschriften inzake geneesmiddelen,uitgezonderd substanties of samengestelde substanties die levens-middelen, voedsel voor dieren en cosmetische producten zijn,hebben ten gevolge dat de handel in geneesmiddelen binnen deGemeenschap wordt belemmerd en daardoor rechtstreeks van
invloed zijn op de werking van de interne markt.
(5) Het is derhalve van belang deze belemmeringen op te heffen en,
om deze doelstelling te verwezenlijken, is een aanpassing van debetreffende voorschriften noodzakelijk.
(6) Het is van belang, ter vermindering van de nog bestaandeverschillen, regels voor de controle op geneesmiddelen vast te
stellen en voorts de taken te omschrijven die met het oog op
het toezicht op de naleving van de wettelijke voorschriften opde bevoegde overheidsdiensten van de lidstaten rusten.
(7) De begrippen „schadelijk” en „therapeutische werking” kunnenslechts in onderling verband worden onderzocht en slechts een
relatieve betekenis hebben, die wordt beoordeeld aan de hand
van de stand van de wetenschap en met inachtneming van debestemming van het geneesmiddel; uit de gegevens enbescheiden die bij de aanvraag om een vergunning voor het inde handel brengen moeten worden gevoegd, moet blijken datbij afweging van het belang van de therapeutische werking ten
opzichte van mogelijke risico's, het therapeutische belang de
doorslag geeft.
(8) Normen en voorschriften voor het doen van proeven op genees-middelen zijn een doeltreffend middel voor de controle daaropen dus voor de bescherming van de volksgezondheid; zij verge-makkelijken bovendien het verkeer in geneesmiddelen, indien zij
gemeenschappelijke regels geven voor het uitvoeren van de
proeven, de samenstelling van de dossiers en het onderzoek vande aanvragen.
(9) De ervaring heeft uitgewezen dat het dienstig is nog duidelijkerde gevallen te omschrijven waarin voor het verkrijgen van een
vergunning voor een geneesmiddel dat in wezen gelijkwaardig
is aan een geneesmiddel waarvoor reeds een vergunning isverleend, de resultaten van de toxicologische, farmacologischeof klinische proeven niet behoeven te worden verschaft, waarbijervoor moet worden gewaakt dat innoverende ondernemingenworden benadeeld.
(10) Evenwel verzetten redenen van openbare orde zich ertegen datzonder dwingende noodzaak proeven op mens en dier wordenherhaald.
(11) Wanneer alle lidstaten dezelfde normen en voorschriftenaanvaarden, zullen de bevoegde autoriteiten zich kunnenuitspreken op basis van eenvormige proeven, aan de hand van2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 3
(1) PB L 297 van 13.10.1992, blz. 8.
▼B
gemeenschappelijke criteria en mede daardoor kunnen
verschillen in beoordeling worden voorkomen.
(12) Een vergunning om een geneesmiddel voor menselijk gebruik inéén lidstaat in de handel te brengen, behalve voor geneesmid-delen waarvoor de vergunning moet worden verleend volgensde gecentraliseerde communautaire procedure van Verordening(EEG) nr. 2309/93 van de Raad van 22 juli 1993 tot vaststelling
van communautaire procedures voor het verlenen van vergun-
ningen voor en het toezicht op geneesmiddelen voor menselijken diergeneeskundig gebruik en tot oprichting van een EuropeesBureau voor de geneesmiddelenbeoordeling (
1), moet door de
bevoegde autoriteiten van de overige lidstaten worden erkend,tenzij er gegronde redenen zijn om aan te nemen dat de vergun-
ning voor het betrokken geneesmiddel voor menselijk gebruik
gevaren voor de volksgezondheid kan opleveren. Bij een verschilvan mening tussen lidstaten omtrent de kwaliteit, de veiligheidof de werkzaamheid van een geneesmiddel behoort er opgemeenschappelijk niveau een wetenschappelijke beoordeling te
gebeuren om tot één enkele, voor de betrokken lidstaten
bindende beslissing over de geschilpunten te komen. Dezebeslissing moet tot stand komen met gebruikmaking van eensnelle procedure, waarbij zorg wordt gedragen voor nauwesamenwerking tussen de Commissie en de lidstaten.
(13) Daartoe dient een Comité voor farmaceutische specialiteiten teworden ingesteld dat onder het bij vorengenoemde Verordening(EEG) nr. 2309/93 opgerichte Europees Bureau voor de genees-middelenbeoordeling ressorteert.
(14) Deze richtlijn vormt een belangrijke stap op de weg naar hetvrije verkeer van geneesmiddelen. Te dien einde kunnen, naaraanleiding van de met name in vorengenoemd Comité voorfarmaceutische specialiteiten opgedane ervaring, nieuwe maatre-gelen nodig blijken teneinde de nog overblijvendebelemmeringen van het vrije verkeer weg te nemen.
(15) De lidstaten dienen, met het oog op een betere bescherming vande volksgezondheid en het voorkomen van nodeloze doubluresbij het onderzoek van aanvragen voor een vergunning voor hetin de handel brengen van geneesmiddelen, systematisch voor
elk geneesmiddel waarvoor zij een vergunning verlenen, beoor-
delingsrapporten op te stellen die op verzoek door hen dienente worden uitgewisseld. Een lidstaat moet bovendien de bestude-ring van een aanvraag voor een vergunning voor het in de handelbrengen van een geneesmiddel, die op dat tijdstip in een anderelidstaat daadwerkelijk wordt behandeld, kunnen opschorten met
de bedoeling de beslissing van laatstgenoemde lidstaat te
erkennen.
(16) Na de totstandkoming van de interne markt kan slechts vanspecifieke controles ter waarborging van de kwaliteit van uit
derde landen ingevoerde geneesmiddelen worden afgezien indien
door de Gemeenschap passende maatregelen zijn getroffen om tewaarborgen dat de noodzakelijke controles in het uitvoerendeland hebben plaatsgevonden.
(17) Het is noodzakelijk specifieke bepalingen vast te stellen voor
immunologische, homeopatische en radiofarmaceutische genees-
middelen, alsook voor geneesmiddelen op basis van menselijkbloed of menselijk plasma.
(18) Bij elke regeling met betrekking tot de radiofarmaceutica moet
rekening worden gehouden met de bepalingen van Richtlijn 84/
466/Euratom van de Raad van 3 september 1984 tot vaststellingvan fundamentele maatregelen met betrekking tot de2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 4
(1) PB L 214 van 24.8.1993, blz. 1. Verordening gewijzigd bij Verordening
(EG) Nr. 649/98 van de Commissie (PB L 88 van 24.3.1998, blz. 7).
▼B
stralingsbescherming van personen die medisch worden onder-
zocht of behandeld (1). Eveneens moet rekening worden
gehouden met Richtlijn 80/836/Euratom van de Raad van 15
juli 1980 houdende wijziging van de richtlijnen tot vaststelling
van de basisnormen voor de bescherming van de gezondheidder bevolking en der werkers tegen de aan ioniserende stralingverbonden gevaren (
2), waarvan het doel is te voorkomen dat
werknemers of patiënten worden blootgesteld aan buitensporige
of onnodig hoge niveaus van ioniserende straling, en met name
met artikel 5, onder c), daarvan, dat voorafgaande vergunningvereist voor de toevoeging van radioactieve stoffen bij deproductie en de fabricage van medicijnen alsook bij de invoervan dergelijke medicijnen.
(19) De Gemeenschap ondersteunt de inspanningen van de Raad vanEuropa ter bevordering van de vrijwillige en gratis afgifte vanbloed of plasma, om in de gehele Gemeenschap te streven naarzelfvoorziening inzake het aanbod van uit bloed bereide
producten en om te zorgen voor de inachtneming van ethische
beginselen bij de handel in therapeutische stoffen van menselijkeoorsprong, ten volle.
(20) De voorschriften die zijn bedoeld om de kwaliteit, de veiligheiden de werkzaamheid van uit menselijk bloed of menselijkplasma bereide geneesmiddelen te waarborgen, moeten opdezelfde wijze worden toegepast op openbare en particulierebedrijven, alsmede op uit derde landen ingevoerd bloed en
plasma.
(21) Het is dienstig, gelet op de bijzondere eigenschappen van
homeopathische geneesmiddelen, zoals de zeer lage concentratie
werkzame bestanddelen en de geringe toepasbaarheid van
conventionele statistische methoden voor klinische proeven, eenspeciale vereenvoudigde registratieprocedure in te voeren voorhomeopathische geneesmiddelen die zonder therapeutische indi-catie in een voor de patiënt ongevaarlijke farmaceutische vormen dosering in de handel worden gebracht.
(22) Antroposofische geneesmiddelen die beschreven zijn in een offi-ciële farmacopee en die volgens een homeopathische methodezijn bereid, kunnen op het vlak van registratie en vergunning
voor het in de handel brengen, worden gelijkgesteld met homeo-
pathische geneesmiddelen.
(23) Het is wenselijk de gebruikers van homeopathische geneesmid-
delen in de eerste plaats zeer duidelijk te informeren over het
homeopathische karakter ervan en hen voldoende garanties tebieden voor de kwaliteit en onschadelijkheid ervan.
(24) De voorschriften voor de vervaardiging, controle en inspectievan homeopathische geneesmiddelen moeten worden geharmoni-seerd, teneinde het vrije verkeer van veilige en kwalitatief goedegeneesmiddelen in de gehele Gemeenschap mogelijk te maken.
(25) Op homeopathische geneesmiddelen die in de handel wordengebracht onder vermelding van een therapeutische indicatie ofin een vorm die mogelijke risico's meebrengt, waarbij dezerisico's tegen de verwachte therapeutische werking moeten
worden afgewogen, dient het gebruikelijke vergunningenstelsel
voor het in de handel brengen van geneesmiddelen te wordentoegepast. Met name moeten de lidstaten met een homeopathi-sche traditie bijzondere voorschriften kunnen toepassen metbetrekking tot de beoordeling van de resultaten van proeven dieerop zijn gericht de veiligheid en werkzaamheid van deze2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 5
(1) PB L 265 van 5.10.1984, blz. 1. Intrekking voorzien per 13.5.2000 bij Richt-
lijn 97/43/Euratom (PB L 180 van 9.7.1997, blz. 22).
(2) PB L 246 van 17.9.1980, blz. 1. Richtlijn laatstelijk gewijzigd bij Richtlijn
84/467/Euratom (PB L 265 van 5.10.1984, blz. 4); intrekking voorzien per
13.5.2000 bij Richtlijn 96/29/Euratom (PB L 314 van 4.12.1996, blz. 20).
▼B
geneesmiddelen aan te tonen, op voorwaarde dat zij de
Commissie hiervan in kennis stellen.
(26) Het is dienstig, teneinde het verkeer van geneesmiddelen tevergemakkelijken en te voorkomen dat de controles die in éénlidstaat hebben plaatsgevonden, in een andere lidstaat nogmaals
worden uitgevoerd, minimale voorwaarden vast te stellen voor
de vervaardiging, de invoer uit derde landen en de verleningvan de desbetreffende vergunning.
(27) Het is van belang dat in de lidstaten het toezicht en de controleop de vervaardiging van geneesmiddelen worden uitgeoefenddoor een persoon wiens kwalificatie aan minimumeisen voldoet.
(28) Alvorens een vergunning voor het in de handel brengen van eenimmunologisch geneesmiddel of van een geneesmiddel op basisvan menselijk bloed of menselijk plasma kan worden afgegeven,moet de fabrikant aantonen dat hij in staat is continu de homo-
geniteit van de partijen te waarborgen. Hij moet, wat
geneesmiddelen op basis van menselijk bloed of van menselijkplasma betreft, bovendien aantonen, voorzover de stand van dewetenschap zulks mogelijk maakt, dat er geen specifieke viralebesmetting is.
(29) De voorwaarden voor het afleveren van geneesmiddelen aan hetpubliek dienen te worden geharmoniseerd.
(30) In dat opzicht heeft eenieder die zich in de Gemeenschapverplaatst, het recht een redelijke hoeveelheid rechtmatigverkregen geneesmiddelen voor eigen gebruik mee te nemen.Het moet ook voor een in een lidstaat gevestigd persoon moge-
lijk zijn zich voor persoonlijk gebruik een redelijke hoeveelheid
geneesmiddelen uit een andere lidstaat te laten toezenden
(31) Krachtens Verordening (EEG) nr. 2309/93 zijn bepaalde genees-middelen aan een communautaire vergunning voor het in dehandel brengen ervan onderworpen. In dit verband moet hetwettelijke regime voor het afleveren van geneesmiddelen ondercommunautaire vergunning voor het in de handel brengenworden vastgesteld. Derhalve moeten de criteria worden bepaald
op grond waarvan de communautaire besluiten zullen worden
genomen.
(32) Derhalve moeten in eerste instantie, uitgaande van de terzakereeds door de Raad van Europa vastgestelde beginselen en vande harmonisatiewerkzaamheden in het kader van de VerenigdeNaties met betrekking tot verdovende middelen en psychotropestoffen, de basisbeginselen van het wettelijke regime voor hetafleveren van geneesmiddelen in de Gemeenschap of in de
betrokken lidstaat worden geharmoniseerd.
(33) De bepalingen met betrekking tot de verstrekking van genees-middelen doen geen afbreuk aan die van de nationale
regelingen van sociale zekerheid betreffende de terugbetaling ofde betaling van aan een recept onderworpen geneesmiddelen.
(34) Talrijke groothandelsverrichtingen op het gebied van geneesmid-delen voor menselijk gebruik kunnen gelijktijdig verscheidenelidstaten bestrijken.
(35) Controle dient te worden uitgeoefend op de gehele distributie-keten van geneesmiddelen, van de fabricage of de invoer ervanin de Gemeenschap tot de aflevering aan het publiek, om tewaarborgen dat de geneesmiddelen onder passende voorwaardenworden bewaard, vervoerd en behandeld. De daartoe vast te
stellen voorschriften zullen het uit de handel nemen van ondeug-
delijke producten aanzienlijk vergemakkelijken en zullen hetmogelijk maken doeltreffender op te treden tegen namaak.
(36) Ieder die aan de groothandel in geneesmiddelen deelneemt, moeteen bijzondere vergunning bezitten. Apothekers en personen diegemachtigd zijn geneesmiddelen aan het publiek af te leveren enzich tot die activiteit beperken, dienen te worden ontheven vandeze vergunningsplicht. Apothekers en personen die gemachtigd2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 6
▼B
zijn geneesmiddelen aan het publiek af te leveren, moeten een
register van de tot inslag van geneesmiddelen leidende transac-ties bijhouden teneinde de controle op de gehele
distributieketen van geneesmiddelen mogelijk te maken.
(37) Aan de vergunning moeten bepaalde essentiële eisen worden
verbonden, op de naleving waarvan de betrokken lidstaat dienttoe te zien. Iedere lidstaat moet de door de andere lidstatenverleende vergunningen erkennen.
(38) Sommige lidstaten leggen bepaalde „verplichtingen inzake open-
bare dienstverlening” op aan groothandelaren die
geneesmiddelen leveren aan apothekers en aan personen diegemachtigd zijn geneesmiddelen aan het publiek af te leveren.Deze lidstaten moeten die verplichtingen kunnen blijventoepassen ten aanzien van de op hun grondgebied gevestigde
groothandelaren. Zij moeten die verplichtingen ook kunnen
toepassen ten aanzien van groothandelaars uit andere lidstaten,op voorwaarde dat zij hun geen strengere verplichtingenopleggen dan aan hun eigen groothandelaren en voorzover dezeverplichtingen omwille van de bescherming van de volksgezond-heid als gerechtvaardigd kunnen worden beschouwd en in
verhouding staan tot het doel van deze bescherming.
(39) Het is wenselijk nader aan te geven op welke wijze de etikette-
ring dient te geschieden en de bijsluiter dient te wordenopgesteld.
(40) De voorschriften inzake de voorlichting van patiënten moeten degebruikers een hoog beschermingsniveau bieden, dat wil zeggen
dat zij aan de hand van volledige en begrijpelijke informatie een
juist gebruik van de geneesmiddelen mogelijk moeten maken.
(41) Het in de handel brengen van geneesmiddelen waarvan de etiket-tering en de bijsluiter aan deze richtlijn voldoen, mag niet omredenen die verband houden met de etikettering of de bijsluiterworden verboden of verhinderd.
(42) Deze richtlijn loopt niet vooruit op de toepassing van de maat-regelen welke krachtens Richtlijn 84/450/EEG van de Raad van10 september 1984 betreffende het nader tot elkaar brengen vande wettelijke en bestuursrechtelijke bepalingen der lidstateninzake misleidende reclame (
1) worden genomen.
(43) Alle lidstaten hebben bovendien bijzondere maatregelen betref-
fende geneesmiddelenreclame getroffen. Deze maatregelen
verschillen onderling. Deze verschillen van invloed op dewerking van de interne markt omdat reclame die in de enelidstaat wordt verbreid, consequenties kan hebben in de anderelidstaten.
(44) Krachtens Richtlijn 89/552/EEG van de Raad van 3 oktober
1989 betreffende de coördinatie van bepaalde wettelijke en
bestuursrechtelijke bepalingen in de lidstaten inzake de uitoefe-ning van televisieomroepactiviteiten (
2) is televisiereclame
verboden voor geneesmiddelen die in de lidstaat onder debevoegdheid waarvan de televisieomroeporganisatie valt, uitslui-
tend op medisch recept verkrijgbaar zijn. Dit beginsel dient te
worden veralgemeend door het ook voor andere media te latengelden.
(45) In een buitensporige en ondoordachte vorm gebrachte publieks-reclame voor geneesmiddelen die zonder medisch recept kunnenworden afgeleverd, kan van invloed zijn op de volksgezondheid.
Deze reclame, voorzover zij is toegestaan, moet bijgevolg
voldoen aan bepaalde essentiële criteria die nader dienen teworden omschreven.2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 7
(1) PB L 250 van 19.9.1984, blz. 17. Richtlijn gewijzigd bij Richtlijn 97/55/EG
(PB L 290 van 23.10.1997, blz. 18).
(2) PB L 298 van 17.10.1989, blz. 23. Richtlijn gewijzigd bij Richtlijn 97/36/
EG (PB L 202 van 30.7.1997, blz. 60).
▼B
(46) Bovendien moet het uitdelen van gratis monsters aan het publiek
voor verkoopbevorderende doeleinden worden verboden.
(47) Reclame voor geneesmiddelen die is gericht op personen die
gemachtigd zijn om deze voor te schrijven of af te leveren,
draagt tot de voorlichting van deze personen bij. Dergelijke
reclame dient evenwel te worden onderworpen aan strenge voor-waarden en aan een doeltreffende controle, waarbij met namewordt aangehaakt bij de werkzaamheden die in het kader vande Raad van Europa zijn verricht.
(48) Geneesmiddelenreclame moet aan afdoend en doeltreffendtoezicht worden onderworpen. Het is dienstig daarbij uit te gaanvan de toezichtmechanismen die bij Richtlijn 84/450/EEG zijn
ingesteld.
(49) Artsenbezoekers vervullen bij de afzetstimulering van genees-
middelen een belangrijke rol. Hun moeten derhalve bepaalde
verplichtingen worden opgelegd, in het bijzonder de verplichting
aan de bezochte persoon een samenvatting van de kenmerkenvan het product ter hand te stellen.
(50) Personen die gemachtigd zijn om geneesmiddelen voor teschrijven, moeten in staat zijn deze taken volkomen objectief teverrichten zonder te worden beinvloed door rechtstreekse ofonrechtstreekse financiële stimulansen.
(51) Er moet worden toegestaan, mits aan bepaalde beperkende voor-waarden is voldaan, dat aan personen die gemachtigd zijngeneesmiddelen voor te schrijven of af te leveren, gratismonsters van geneesmiddelen worden verstrekt teneinde hen in
staat te stellen met nieuwe geneesmiddelen vertrouwd te geraken
en ervaring met het gebruik ervan te verkrijgen.
(52) Het is, daar waar personen die gemachtigd zijn om geneesmid-delen voor te schrijven of af te leveren, dienen te beschikkenover neutrale en objectieve informatiebronnen met betrekkingtot de geneesmiddelen die in de handel zijn, de taak van delidstaten, afhankelijk van hun bijzondere situatie, passende maat-regelen ter zake te nemen.
(53) Elke onderneming die geneesmiddelen vervaardigt of invoert,moet beschikken over een dienst die het mogelijk maakt te waar-
borgen dat alle informatie die over een geneesmiddel wordt
verstrekt, met de goedgekeurde gebruiksvoorwaarden in overeen-stemming is.
(54) Teneinde de veiligheid van geneesmiddelen bij het gebruik blij-vend te waarborgen moet ervoor worden gezorgd dat desystemen voor geneesmiddelenbewaking in de Gemeenschapvoortdurend worden aangepast aan de vorderingen op het gebiedvan wetenschap en techniek.
(55) Er dient rekening te worden gehouden met wijzigingen tengevolge van een internationale harmonisatie van definities,terminologie en technologische ontwikkelingen op het gebied
van de geneesmiddelenbewaking.
(56) Het toenemende gebruik van elektronische netwerken voor de
communicatie van informatie over bijwerkingen van in de
Gemeenschap in de handel gebrachte geneesmiddelen is bedoeld
om het mogelijk te maken dat de bevoegde instanties tegelijker-tijd over dezelfde informatie beschikken.
(57) Het is in het belang van de Gemeenschap ervoor te zorgen datde systemen voor geneesmiddelenbewaking voor centraal toege-laten geneesmiddelen en via andere procedures toegelatengeneesmiddelen verenigbaar zijn.
(58) De houders van vergunningen voor het in de handel brengendienen pro-actief verantwoordelijk te zijn voor de lopendegeneesmiddelenbewaking bij de door hen in de handel gebrachtegeneesmiddelen.2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 8
▼B
(59) De voor de uitvoering van deze richtlijn vereiste maatregelen
moeten worden vastgesteld overeenkomstig Besluit 1999/468/
EG van de Raad van 28 juni 1999 tot vastelling van de voor-waarden voor de uitoefening van de aan de Commissieverleende uitvoeringsbevoegdheden (
1).
(60) De Commissie moet worden gemachtigd in bijlage I, teneinde
deze aan te passen aan de vooruitgang van de wetenschap en
van de techniek, elke daartoe benodigde wijziging aan tebrengen.
(61) Deze richtlijn laat de verplichtingen van de lidstaten wat de
omzettingstermijnen van de in bijlage II, deel B, vermelde richt-
lijnen betreft, onverlet,
HEBBEN DE VOLGENDE RICHTLIJN VASTGESTELD:
TITEL I
DEFINITIES
Artikel 1
Voor de doeleinden van de onderhavige richtlijn wordt verstaan onder:
2. Geneesmiddel:
a) elke enkelvoudige of samengestelde substantie, aangediend
als hebbende therapeutische of profylactische eigen-schappen met betrekking tot ziekten bij de mens; of
b) elke enkelvoudige of samengestelde substantie die bij de
mens kan worden gebruikt of aan de mens kan worden
toegediend om hetzij fysiologische functies te herstellen,
te verbeteren of te wijzigen door een farmacologisch,immunologisch of metabolisch effect te bewerkstelligen,hetzij om een medische diagnose te stellen.
3. Substantie:
elke stof, ongeacht haar oorsprong zijnde:— menselijke oorsprong, zoals:
menselijk bloed en daarvan afgeleide producten;
— dierlijke oorsprong, zoals:
micro-organismen, gehele dieren, delen van organen,
afscheidingsproducten van dieren, toxinen, door extractie
verkregen substanties, van bloed afgeleide producten;
— plantaardige oorsprong, zoals:
micro-organismen, planten, delen van planten, plantaardige
afscheidingsproducten, door extractie verkregen substan-ties;
— chemische oorsprong, zoals:
elementen, natuurlijke chemische stoffen en chemische
producten verkregen door omzetting of synthese.
4. Immunologisch geneesmiddel:
elk geneesmiddel bestaande uit vaccins, toxinen, serums of
allergenen:
a) de vaccins, toxinen of serums omvattend met name:
i) de stoffen die worden gebruikt om een actieve immuni-
teit teweeg te brengen zoals het choleravaccin, het2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 9
(1) PB L 184 van 17.7.1999, blz. 23.▼M4
▼B
▼B
B.C.G.-vaccin, de vaccins tegen poliomyelitis en
pokken;
ii) de stoffen die worden gebruikt om immuniteit vast te
stellen; deze stoffen omvatten met name tuberculine enPPD-tuberculine, de Schick- en Dick-toxinen, brucel-line;
iii) de stoffen die worden gebruikt om een passieve immu-
niteit teweeg te brengen zoals het difterie-antitoxine, de
globulinen tegen pokken en tegen lymfocytosis;
b) de allergene producten, zijnde elk geneesmiddel, bestemd
om een specifieke en verworven wijziging in de immunolo-gische reactie op een allergie veroorzakend agens vast testellen of teweeg te brengen.
5. Homeopathisch geneesmiddel:
Elk geneesmiddel dat volgens een in de Europese Farmacopee
of, bij ontstentenis daarvan, in de in de lidstaten officieel in
gebruik zijnde farmacopees beschreven homeopathisch fabri-
cageprocédé uit substanties, genaamd homeopathischegrondstoffen, wordt verkregen. Een homeopathisch genees-middel kan verscheidene werkzame bestanddelen bevatten.
6. Radiofarmaceuticum:
elk geneesmiddel dat, wanneer het gebruiksklaar is, een of
meer radionucliden (radioactieve isotopen) bevat, welke daarin
voor medische doeleinden is, respectievelijk zijn geïncorpo-
reerd.
7. Radionuclidegenerator:
elk systeem dat een gebonden ouder-radionuclide bevat
waaruit een dochter-radionuclide ontstaat, verkregen doorelutie of enige andere methode en die in een radiofarmaceu-
ticum wordt gebruikt.
8.►
M4 Kit◄:
elk preparaat dat moet worden gereconstrueerd of gecombi-
neerd met radionucliden in het uiteindelijkeradiofarmaceuticum, doorgaans vóór de toediening ervan.
9. Radionuclideuitgangsstof:
elke andere radionuclide voor het radioactief labelen van een
andere stof, vóór de toediening ervan.
10. Uit menselijk bloed of van menselijk plasma bereid genees-
middel:
geneesmiddel op basis van bloedbestanddelen die door open-
bare en particuliere bedrijven op industriële wijze worden
bereid; tot dit geneesmiddel behoren inzonderheid albumine,
stollingsfactoren en immoglobulinen van menselijkeoorsprong.
11. Bijwerking:
een reactie op een geneesmiddel die schadelijk en onbedoeld
is en die optreedt bij doses die normaal bij de mens voor de
profylaxe, diagnose of behandeling van een ziekte of voor het
herstel, de correctie of de wijziging van een fysiologischefunctie worden gebruikt.
12. Ernstige bijwerking:
een bijwerking die tot de dood leidt, levensgevaar oplevert,
opneming in een ziekenhuis of een verlenging van een verblijf2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 10
▼M4
▼B
▼B
in een ziekenhuis vereist, blijvende of significante invaliditeit
of arbeidsongeschiktheid veroorzaakt of een aangeboren afwij-king/geboorteafwijking is.
13. Onverwachte bijwerking:
een bijwerking waarvan de aard, de ernst of het gevolg niet
verenigbaar is met de samenvatting van de kenmerken vanhet product.
14. Periodiek veiligheidsverslag:
het periodieke verslag met de in artikel 104 vermelde gege-
vens.
15. Veiligheidsonderzoek na toelating:
een farmaco-epidemiologisch onderzoek of een klinische proef
die overeenkomstig de voorwaarden van de vergunning voor
het in de handel brengen wordt uitgevoerd teneinde een gevaarvoor de veiligheid in verband met een toegelaten genees-middel te specificeren of te kwantificeren.
16. Misbruik van geneesmiddelen:
een aanhoudend of incidenteel opzettelijk overmatig gebruik
van geneesmiddelen dat gepaard gaat met schadelijke lichame-
lijke of psychische effecten.
17. Groothandel in geneesmiddelen:
iedere activiteit die erin bestaat geneesmiddelen aan te
schaffen, te houden, te leveren of uit te voeren, uitgezonderd
het verstrekken van geneesmiddelen aan het publiek; deze
activiteiten worden verricht met fabrikanten of hun depothou-ders, met importeurs, met andere groothandelaars of metapothekers en personen die in de betrokken lidstaat gemach-tigd of gerechtigd zijn geneesmiddelen aan het publiek af te
leveren.
18. Verplichting inzake openbare dienstverlening:
de aan groothandelaars opgelegde verplichting om permanent
over een assortiment geneesmiddelen te beschikken waarmeein de behoeften van een bepaald geografisch gebied kan
worden voorzien en om in dit gehele gebied bestellingen op
zeer korte termijn af te leveren.
18 bis) Vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het
in de handel brengen:
De persoon, gewoonlijk plaatselijk vertegenwoordiger
genoemd, die door de houder van de vergunning voor het inde handel brengen is aangewezen om hem in de desbetreffendelidstaat te vertegenwoordigen.
19. Medisch recept:
elk recept voor geneesmiddelen dat uitgaat van een daartoe
gerechtigd beoefenaar.
20. Naam van het geneesmiddel:
De naam, die een fantasienaam kan zijn die geen verwarring
doet ontstaan met de algemene benaming, dan wel een alge-mene of wetenschappelijke benaming vergezeld van een merkof van de naam van de houder van de vergunning voor het inde handel brengen.2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 11
▼M4
▼B
▼M4
▼B
21. Algemene benaming:
de door de Wereldgezondheidsorganisatie aanbevolen alge-
mene internationale benaming of, bij ontstentenis daarvan, de
gangbare algemene benaming.
22. Concentratie van het geneesmiddel:
het gehalte aan werkzame stoffen, uitgedrukt in hoeveelheid
per doserings-, volume- of gewichtseenheid, naar gelang van
de presentatie.
23. Primaire verpakking:
het recipiënt of enige andere verpakkingsvorm die rechtstreeks
met het geneesmiddel in aanraking komt.
24. Buitenverpakking:
de verpakking waarin de primaire verpakking wordt geplaatst.
25. Etikettering:
de vermeldingen op de buitenverpakking of op de primaire
verpakking.
26. Bijsluiter:
het blaadje met informatie ten behoeve van de gebruiker, dat
het geneesmiddel vergezelt.
27. Bureau:
Het Europees Bureau voor Geneesmiddelen, opgericht bij
Verordening (EG) nr. 726/2004 (1).
28. Risico's verbonden aan het gebruik van het geneesmiddel:
— elk risico, verbonden aan de kwaliteit, veiligheid of werk-
zaamheid van het geneesmiddel voor de gezondheid van depatiënt of de volksgezondheid;
— elk risico van ongewenste effecten op het milieu.
28 bis. Afweging van voordelen en risico's:
Een afweging van de positieve therapeutische werking van het
geneesmiddel in verhouding tot het risico, bedoeld in punt 28,eerste streepje.
29. Traditioneel kruidengeneesmiddel:
een kruidengeneesmiddel dat aan de criteria van artikel 16 bis,
lid 1, voldoet.
30. Kruidengeneesmiddel:
een geneesmiddel dat als werkzame bestanddelen uitsluitend
een of meer kruidensubstanties, een of meer kruidenpreparatenof een combinatie van een of meer kruidensubstanties en eenof meer kruidenpreparaten bevat.
31. Kruidensubstantie:
voornamelijk hele, gebroken of gesneden planten, delen van
planten, algen, fungi en korstmossen in onbewerkte vorm,meestal gedroogd maar soms vers. Sommige exsudaten dieniet aan een specifieke behandeling onderworpen zijn, wordenook als kruidensubstantie beschouwd. Kruidensubstanties2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 12
(1) PB L 136 van 30.4.2004, blz. 1.▼M4
▼M3
▼M3
worden nauwkeurig gedefinieerd door het gebruikte planten-
deel en de botanische naam volgens het binominale systeem(geslacht, soort, variëteit en auteur).
32. Kruidenpreparaat:
preparaat dat wordt verkregen door kruidensubstanties te
onderwerpen aan behandelingen als extractie, destillatie,uitpersen, fractionering, zuivering, concentratie of fermentatie.
Voorbeelden zijn vermalen of verpoederde kruidensubstanties,
tincturen, extracten, etherische oliën, geperste sappen enbewerkte exsudaten.
TITEL II
TOEPASSINGSGEBIED
Artikel 2
1. Deze richtlijn is van toepassing op geneesmiddelen voor mense-
lijk gebruik, bestemd om in de lidstaten in de handel te wordengebracht, die industrieel of door middel van een industrieel procédé
worden vervaardigd.
2. In geval van twijfel, wanneer een product, gezien zijn kenmerken,
aan de definitie van een geneesmiddel en aan de definitie van eenproduct dat onder de toepassing van andere communautaire wetgevingvalt, beantwoordt, zijn de bepalingen van deze richtlijn van toepassing.
3. Onverminderd lid 1 en artikel 3, punt 4, zijn de bepalingen van
titel IV van deze richtlijn van toepassing op uitsluitend voor uitvoer
bestemde geneesmiddelen en op tussenproducten.
Artikel 3
Deze richtlijn is niet van toepassing op:
1. geneesmiddelen die in de apotheek volgens medisch recept voor een
bepaalde patiënt worden bereid, algemeen Formula magistralis
geheten;
2. geneesmiddelen die in de apotheek overeenkomstig de aanwijzingen
van de farmacopee worden bereid en voor verstrekking rechtstreeksaan de klanten van die apotheek zijn bestemd, algemeen Formula
officinalis geheten;
3. geneesmiddelen die voor proeven in het kader van onderzoek en
ontwikkeling zijn bestemd, onverminderd het bepaalde in Richtlijn2001/20/EG van het Europees Parlement en de Raad van 4 april
2001 betreffende de onderlinge aanpassing van de wettelijke en
bestuursrechtelijke bepalingen van de lidstaten inzake de toepassingvan goede klinische praktijken bij de uitvoering van klinischeproeven met geneesmiddelen voor menselijk gebruik (
1);
4. tussenproducten die voor latere verwerking door een bevoegd fabri-
kant zijn bestemd;
5. radionucliden die in de vorm van verzegelde bronnen worden
gebruikt;
6. volledig bloed, plasma of bloedcellen van menselijke oorsprong met
uitzondering van plasma dat door middel van een industrieelprocédé wordt vervaardigd.2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 13
(1) PB L 121 van 1.5.2001, blz. 34.▼B
▼M4
▼B
▼M4
▼B
▼M4
▼B
Artikel 4
1. In geen enkele bepaling van deze richtlijn wordt afgeweken van
de communautaire voorschriften met betrekking tot de stralingsbescher-ming van personen die medisch worden onderzocht of behandeld ofvan de communautaire voorschriften tot vaststelling van de fundamen-tele veiligheidsvoorschriften voor de bescherming van de gezondheidvan de bevolking en van werknemers tegen de aan ioniserende straling
verbonden gevaren.
2. Deze richtlijn laat Besluit 86/346/EEG (
1) onverlet.
3. De bepalingen van deze richtlijn laten de bevoegdheden van de
autoriteiten van de lidstaten onverlet, zowel ten aanzien van de vast-stelling van de prijzen van de geneesmiddelen als ten aanzien van deopneming van de geneesmiddelen in het toepassingsgebied van denationale ziekteverzekeringsstelsels op basis van gezondheids-, econo-mische en sociale overwegingen.
4. Deze richtlijn laat de toepassing van de nationale wetgeving
waarbij de verkoop, de verstrekking of het gebruik van geneesmiddelenals anticonceptivum of abortivum wordt verboden of beperkt, onverlet.De lidstaten delen de desbetreffende nationale wetgeving aan de
Commissie mede.
Artikel 5
1. Een lidstaat mag, overeenkomstig de van kracht zijnde wetgeving
en om te voorzien in speciale behoeften, de bepalingen van de onder-havige richtlijn buiten toepassing verklaren op geneesmiddelen dieworden geleverd naar aanleiding van een bonafide bestelling op eigen
initiatief van een officieel erkend beroepsbeoefenaar in de gezond-
heidszorg, en die worden bereid volgens zijn specificaties en bestemdzijn voor gebruik door patiënten die onder zijn rechtstreekse, persoon-lijke verantwoordelijkheid vallen.
2. De lidstaten kunnen tijdelijk toestemming verlenen voor de distri-
butie van geneesmiddelen waarvoor geen vergunning voor het in dehandel brengen is verleend, om de vermeende of geconstateerdeverspreiding van ziekteverwekkers, gifstoffen, chemische agentia ofnucleaire straling die schade kunnen veroorzaken, tegen te gaan.
3. Onverminderd het bepaalde in lid 1, treffen de lidstaten een rege-
ling die houders van een vergunning voor het in de handel brengen,fabrikanten en gezondheidswerkers ontheft van civiel- en administra-tiefrechtelijke verantwoordelijkheid voor de gevolgen van het gebruik
van een geneesmiddel buiten de toegestane indicatiegebieden of voor
het gebruik van een geneesmiddel waarvoor geen vergunning voor hetin de handel brengen is verleend, indien het gebruik ervan door eenbevoegde autoriteit wordt aanbevolen of verlangd om de vermeendeof geconstateerde verspreiding van ziekteverwekkers, gifstoffen, chemi-sche agentia of nucleaire straling die schade kunnen veroorzaken, tegen
te gaan. Deze regeling geldt ongeacht de vraag of er van nationale of
communautaire zijde al dan niet een vergunning is verleend.
4. Lid 3 is niet van toepassing op de aansprakelijkheid voor
producten met gebreken, zoals vastgelegd in Richtlijn 85/374/EEG
van de Raad van 25 juli 1985 betreffende de onderlinge aanpassing
van de wettelijke en bestuursrechtelijke bepalingen van de lidstateninzake de aansprakelijkheid voor producten met gebreken (
2).2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 14
(1) PB L 207 van 30.7.1986, blz. 1.
(2) PB L 210 van 7.8.1985, blz. 29. Richtlijn laatstelijk gewijzigd bij Richtlijn
1999/34/EG van het Europees Parlement en de Raad (PB L 141 van
4.6.1999, blz. 20).▼M4
▼B
TITEL III
HET IN DE HANDEL BRENGEN
HOOFDSTUK 1
Vergunning voor het in de handel brengen
Artikel 6
1. Een geneesmiddel mag in een lidstaat slechts in de handel worden
gebracht wanneer door de bevoegde autoriteit van die lidstaat een
vergunning voor het in de handel brengen is afgegeven overeenkomstigdeze richtlijn of een vergunning is afgegeven overeenkomstig Verorde-ning (EEG) nr. 2309/93.
Wanneer voor een geneesmiddel oorspronkelijk een vergunning voor
het in de handel brengen overeenkomstig de eerste alinea is verleend,
wordt voor bijkomende concentraties, farmaceutische vormen, toedie-ningswijzen en aandieningsvormen ervan, alsmede voor iederewijziging en uitbreiding die wordt aangebracht, eveneens een vergun-ning overeenkomstig de eerste alinea verleend of worden deze
toegelaten op grond van de oorspronkelijke vergunning voor het in de
handel brengen. Al deze vergunningen voor het in de handel brengenworden geacht deel uit te maken van dezelfde vergunning, met namevoor de toepassing van artikel 10, lid 1.
1 bis. De houder van de vergunning voor het in de handel brengen is
verantwoordelijk voor het in de handel brengen van het geneesmiddel.De benoeming van een vertegenwoordiger ontslaat de houder van devergunning niet van zijn wettelijke aansprakelijkheid.
2. De in lid 1 vermelde vergunning is eveneens vereist voor genera-
toren van radionucliden, ►
M4 kits◄, uitgangsstoffen voor
radiofarmaceutica van radionucliden en industrieel bereide radiofarma-ceutica.
Artikel 7
Een vergunning voor het in de handel brengen is niet vereist voor een
radiofarmaceuticum dat bereid wordt op het ogenblik van gebruik door
een persoon of instelling die, overeenkomstig de nationale wetgeving,
gerechtigd is dergelijke geneesmiddelen te gebruiken in een erkendcentrum voor gezondheidszorg en uitsluitend op basis van goedge-keurde radionuclidegeneratoren, ►
M4 kits◄ of
radionuclideuitgangsstoffen, in overeenstemming met de voorschriften
van de fabrikant.
Artikel 8
1. Ter verkrijging van een vergunning voor het in de handel brengen
van een geneesmiddel die niet is voorzien in een bij Verordening(EEG) nr. 2309/93 ingestelde procedure, moet een aanvraag wordeningediend bij de bevoegde autoriteit van de lidstaat.
2. Een vergunning voor het in de handel brengen mag slechts aan
een in de Gemeenschap gevestigde aanvrager worden afgegeven.
3. Bij de aanvraag moeten de navolgende gegevens en bescheiden
worden gevoegd, gepresenteerd overeenkomstig bijlage I:
a) naam of handelsnaam en woonplaats of maatschappelijke zetel
van de aanvrager en, in voorkomend geval, van de fabrikant;
b) de naam van het geneesmiddel;
c) de kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling van alle
bestanddelen van het geneesmiddel, met vermelding van dedoor de WHO aanbevolen internationale generieke benaming(INN) van het geneesmiddel, wanneer deze bestaat, of van dechemische naam;2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 15
▼M4
▼B
▼M4
▼M4
ca) evaluatie van de risico's die het geneesmiddel eventueel voor
het milieu inhoudt. Deze gevolgen moeten worden onderzochten per geval moeten bijzondere maatregelen worden over-
wogen om deze gevolgen te beperken;
d) beschrijving van de fabricagewijze;
e) therapeutische indicaties, contra-indicaties en bijwerkingen;f) dosering, farmaceutische vorm, wijze van gebruik en wijze van
toediening en vermoedelijke houdbaarheid;
g) de redenen voor voorzorgs- en veiligheidsmaatregelen die bij
de opslag van het geneesmiddel, de toediening ervan aan depatiënt en de verwijdering van afvalproducten ervan moeten
worden genomen, alsmede de gegevens omtrent mogelijke
risico's die het geneesmiddel voor het milieu kan inhouden;
h) de beschrijving van de door de fabrikant toegepaste controle-
methoden;
i) de testresultaten van:
— de farmaceutische (fysisch-chemische, biologische of
microbiologische) proeven,
— de preklinische (toxicologische en farmacologische)
proeven,
— de klinische proeven;
i bis) een uitvoerige beschrijving van het systeem van geneesmidde-
lenbewaking en, indien van toepassing, het risicomanagementdat de aanvrager zal invoeren;
i ter) een verklaring dat de klinische proeven die buiten de Europese
Unie zijn uitgevoerd, voldoen aan de ethische vereisten vanRichtlijn 2001/20/EG;
j) een samenvatting van de kenmerken van het product overeen-
komstig artikel 11, een model van de buitenverpakking waaropde in artikel 54 bedoelde gegevens zijn vermeld en van de
primaire verpakking van het geneesmiddel waarop de in artikel
55 bedoelde gegevens zijn vermeld, en de bijsluiter overeen-komstig artikel 59;
k) document waaruit blijkt dat de fabrikant in zijn land vergun-
ning is verleend om geneesmiddelen te vervaardigen;
l) een kopie van elke, in een andere lidstaat of in een derde land
voor het geneesmiddel verkregen vergunning voor het in de
handel brengen, alsmede een lijst van de lidstaten waar de in
overeenstemming met deze richtlijn ingediende aanvraag vooreen vergunning in behandeling is; een kopie van de samenvat-ting van de kenmerken van het product die overeenkomstigartikel 11 door de aanvrager is ingediend, respectievelijk over-
eenkomstig artikel 21 door de bevoegde autoriteit van de
lidstaat is goedgekeurd; een kopie van de bijsluiter die over-eenkomstig artikel 59 is voorgelegd of door de bevoegdeautoriteit van de lidstaat overeenkomstig artikel 61 is goedge-keurd; bijzonderheden omtrent elke in de Gemeenschap of ineen derde land genomen besluit waarbij een vergunning wordt
geweigerd en de redenen van deze besluiten.
Deze gegevens dienen geregeld te worden bijgewerkt;
m) een kopie van iedere aanwijzing van het geneesmiddel als
weesgeneesmiddel krachtens Verordening (EG) nr. 141/2000van het Europees Parlement en de Raad van 16 december1999 inzake weesgeneesmiddelen (
1), vergezeld van een kopie
van het desbetreffende advies van het Bureau;2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 16
(1) PB L 18 van 22.1.2000, blz. 1;▼B
▼M4
▼B
▼M4
▼M4
n) het bewijs dat de aanvrager beschikt over een gekwalificeerd
persoon die verantwoordelijk is voor de geneesmiddelenbewa-king, en over de noodzakelijke middelen om een verdachte
bijwerking die zich in de Gemeenschap of een derde land
voordoet, te melden.
De gegevens en bescheiden over de resultaten van de in de eerste
alinea, onder i), bedoelde farmaceutische, preklinische en klinischeproeven moeten vergezeld gaan van een uitvoerige samenvatting over-
eenkomstig artikel 12.
Artikel 9
Afgezien van de in artikel 8 en in artikel 10, lid 1, vermelde voor-
waarden moet een aanvraag om een vergunning voor het in de handelbrengen van een radio-nuclidegenerator eveneens de volgende gege-vens en bescheiden bevatten:
— een algemene beschrijving van het systeem tezamen met een
gedetailleerde beschrijving van de bestanddelen ervan die van
invloed kunnen zijn op de samenstelling of de kwaliteit van hetdochter-nuclidepreparaat,
— kwalitatieve en kwantitatieve gegevens van de elutie of van het
sublimaat.
Artikel 10
1. In afwijking van artikel 8, lid 3, onder i), en onverminderd het
recht inzake de bescherming van de industriële en commerciëleeigendom, is de aanvrager niet gehouden de resultaten van de preklini-sche en klinische proeven over te leggen indien hij kan aantonen dat
het geneesmiddel generiek is ten opzichte van een referentiegenees-
middel waarvoor sinds ten minste acht jaar in een lidstaat of in deGemeenschap een vergunning in de zin van artikel 6 is verleend.
Een generiek geneesmiddel waarvoor overeenkomstig deze bepaling
een vergunning werd verleend mag vóór het verstrijken van de periode
van tien jaar volgend op het verlenen van de oorspronkelijke vergun-
ning voor het referentiegeneesmiddel niet in de handel wordengebracht.
De eerste alinea is ook van toepassing indien in de lidstaat waar de
aanvraag voor het generieke geneesmiddel is ingediend, geen vergun-
ning is verleend voor het referentiegeneesmiddel. In dat geval dient de
aanvrager op het aanvraagformulier de naam van de lidstaat tevermelden waar de vergunning voor het referentiegeneesmiddel isverleend. Op verzoek van de bevoegde instantie van de lidstaat waarde aanvraag is ingediend, zendt de bevoegde instantie van de andere
lidstaat binnen één maand een bevestiging toe dat voor het referentie-
geneesmiddel een vergunning wordt of werd verleend, samen met devolledige samenstelling van het referentiegeneesmiddel en, indiennoodzakelijk, andere relevante bescheiden.
De in de tweede alinea genoemde periode van tien jaar wordt verlengd
tot maximaal elf jaar indien de houder van de vergunning voor het in
de handel brengen gedurende de eerste acht jaar van de genoemdeperiode van tien jaar een vergunning voor een of meer nieuwe thera-peutische indicaties verkrijgt die bij de wetenschappelijke beoordelingmet het oog op het verlenen van een vergunning hiervoor wordenbeschouwd als een belangrijk klinisch voordeel ten opzichte van de
bestaande behandelingen.
2. Voor de toepassing van dit artikel wordt verstaan onder:a) referentiegeneesmiddel: geneesmiddel waarvoor overeenkomstig
artikel 8 een vergunning in de zin van artikel 6 is verleend;
b) generiek geneesmiddel: een geneesmiddel met dezelfde kwalitatieve
en kwantitatieve samenstelling aan werkzame stoffen en dezelfdefarmaceutische vorm, waarvan de biologische equivalentie met het2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 17
▼B
▼M4
▼M4
referentiegeneesmiddel is aangetoond in relevante studies inzake
biologische beschikbaarheid. De verschillende zouten, esters, ethers,isomeren, mengsels van isomeren, complexen en derivaten van een
werkzame stof worden beschouwd als dezelfde werkzame stof,
tenzij de eigenschappen daarvan aanzienlijk afwijken wat betreftveiligheid of werkzaamheid. In dat geval moet de aanvrager aanvul-lende gegevens verstrekken om aan te tonen dat de verschillendezouten, esters of derivaten van een toegelaten werkzame stof wel
degelijk veilig en/of effectief zijn. De verschillende orale farmaceu-
tische vormen voor directe vrijgifte worden beschouwd als éénfarmaceutische vorm. Onderzoek naar de biologische beschikbaar-heid hoeft niet te worden geëist van de aanvrager, indien deze kanaantonen dat het generieke geneesmiddel aan de in de passendegedetailleerde richtsnoeren omschreven relevante criteria voldoet.
3. Indien een geneesmiddel niet voldoet aan de definitie van gene-
riek geneesmiddel in lid 2, onder b), of de biologische equivalentieniet door middel van studies inzake biologische equivalentie kan
worden aangetoond of de werkzame stof(fen), de therapeutische indica-
ties, de concentratie, de farmaceutische vorm of de wijze vantoediening wordt of worden gewijzigd ten opzichte van die van hetreferentiegeneesmiddel, moeten de resultaten van de desbetreffendepreklinische of klinische proeven worden verstrekt.
4. Indien een biologisch geneesmiddel dat gelijkwaardig is met een
referentie-biologisch product, niet voldoet aan de voorwaarden in dedefinitie van generieke geneesmiddelen, onder meer omdat er andere
grondstoffen zijn gebruikt of omdat het biologische geneesmiddel en
het referentie-biologisch geneesmiddel niet op dezelfde manier wordenvervaardigd, moeten de resultaten van passende preklinische of klini-sche proeven met betrekking tot deze voorwaarden wordenovergelegd. Deze aanvullende gegevens dienen qua aard en aantal tevoldoen aan de desbetreffende criteria, als vermeld in bijlage I en in
de uitvoerige richtsnoeren die daarop betrekking hebben. De resultaten
van andere proeven in het dossier van het referentiegeneesmiddelworden niet overgelegd.
5. In aanvulling op het bepaalde in lid 1 wordt, wanneer een
aanvraag wordt ingediend voor een nieuwe indicatie voor een bekendestof, een niet-cumulatieve periode van een jaar gegevensexclusiviteittoegekend, mits de relevante preklinische of klinische studies metbetrekking tot de nieuwe indicatie zijn uitgevoerd.
6. Het uitvoeren van de noodzakelijke studies, tests en proeven met
het oog op de toepassing van de leden 1 t/m 4 en de daaruit voortvloei-ende praktische vereisten worden niet beschouwd als een inbreuk opoctrooien of aanvullende beschermingscertificaten met betrekking tot
geneesmiddelen.
Artikel 10 bis
In afwijking van artikel 8, lid 3, onder i), en onverminderd het recht
inzake de bescherming van de industriële en commerciële eigendom,is de aanvrager niet gehouden de resultaten van de preklinische ofklinische studies over te leggen indien hij kan aantonen dat de werk-zame stoffen van het geneesmiddel reeds ten minste tien jaar in de
Gemeenschap in de medische praktijk worden gebruikt en een erkende
werkzaamheid alsmede een aanvaardbaar veiligheidsniveau biedenovereenkomstig de voorwaarden van bijlage I. In dat geval worden destudies vervangen door passende wetenschappelijke literatuur.
Artikel 10 ter
Wanneer een geneesmiddel werkzame stoffen bevat die al zijn opge-
nomen in geneesmiddelen waarvoor geen vergunning voor het in de
handel brengen is verleend, maar die niet eerder met therapeutisch
oogmerk zijn samengevoegd, moeten de resultaten van de nieuwepreklinische of nieuwe klinische proeven met betrekking tot de samen-voeging worden overgelegd, overeenkomstig artikel 8, lid 3, onder i),zonder dat het noodzakelijk is de documentatie voor elke werkzamestof afzonderlijk te verstrekken.2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 18
▼M4
Artikel 10 quater
Nadat een vergunning voor het in de handel brengen is verleend, kan
de houder van deze vergunning erin toestemmen dat bij de behandeling
van een volgende aanvraag voor een geneesmiddel met dezelfde kwali-tatieve en kwantitatieve samenstelling aan werkzame stoffen en metdezelfde farmaceutische vorm, gebruik wordt gemaakt van de farma-ceutische, preklinische en klinische documentatie in het dossier vanhet geneesmiddel.
Artikel 11
De samenvatting van de kenmerken van het product bevat, in onder-
staande volgorde, de volgende gegevens:
1. Naam van het geneesmiddel, gevolgd door de concentratie en de
farmaceutische vorm.
2. Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling aan werkzame stoffen
en bestanddelen van de hulpstof, waarvan de kennis onmisbaar isvoor een juiste toediening van het geneesmiddel. De gebruikelijke
algemene benamingen of de scheikundige benamingen moeten
worden gebruikt.
3. Farmaceutische vorm.
4. Klinische gegevens:
4.1. therapeutische indicaties,
4.2. posologie en wijze van toediening voor volwassenen en, voor-
zover noodzakelijk, voor kinderen,
4.3. contra-indicaties,
4.4. een speciale waarschuwing en voorzorgsmaatregelen bij
gebruik en, indien het een immunologisch geneesmiddel
betreft, speciale voorzorgsmaatregelen die moeten worden
getroffen door degenen die met immunologische geneesmid-delen omgaan en door degenen die deze aan patiëntentoedienen, alsmede voorzorgsmaatregelen die eventueel doorde patiënt moeten worden getroffen,
4.5. interacties met andere geneesmiddelen en andere interacties,4.6. gebruik tijdens zwangerschap en lactatie,
4.7. invloed op de bekwaamheid om een voertuig te besturen en
machines te gebruiken,
4.8. ongewenste effecten,4.9. overdosering (symptomen, spoedbehandeling tegengiffen).
5. Farmacologische eigenschappen:
5.1. farmacodynamische eigenschappen,
5.2. farmacokinetische eigenschappen,5.3. preklinische gegevens over de veiligheid.
6. Farmaceutische gegevens:
6.1. lijst van de hulpstoffen,
6.2. voornaamste onverenigbaarheden,6.3. houdbaarheid, zo nodig na reconstitutie van het geneesmiddel
of wanneer de primaire verpakking voor het eerst open is,
6.4. bijzondere voorzorgsmaatregelen bij opslag,
6.5. aard en inhoud van de primaire verpakking,6.6. bijzondere voorzorgsmaatregelen bij de verwijdering van
gebruikte geneesmiddelen of van die geneesmiddelen afge-leide afvalstoffen, indien van toepassing.
7. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
8. Nummer(s) van de vergunning voor het in de handel brengen.
9. Datum van de eerste vergunning of verlenging van de vergunning.
10. Datum van herziening van de tekst.2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 19
▼M4
11. Voor radiofarmaceutica, alle nadere gegevens over de interne stra-
lingsdosimetrie.
12. Voor radiofarmaceutica, bijkomende gedetailleerde voorschriften
voor extempore-bereiding en de kwaliteitscontrole van deze berei-ding, alsmede, waar dienstig, de maximale opslagtijd gedurendewelke elke intermediaire bereiding, zoals een elutie of hetgebruiksklare farmaceuticum, voldoet aan de erop betrekking
hebbende specificaties.
Voor vergunningen krachtens artikel 10 behoeven de delen van de
samenvatting van productkenmerken van het referentiegeneesmiddeldie verwijzen naar indicaties of doseringsvormen, die nog onder hetoctrooirecht vielen op het tijdstip waarop een generiek geneesmiddelop de markt werd gebracht, niet te worden vermeld.
Artikel 12
1. De aanvrager ziet erop toe dat de in artikel 8, lid 3, laatste alinea,
bedoelde uitvoerige samenvattingen, die bij de bevoegde autoriteiten
moeten worden ingediend, worden opgesteld en ondertekend door een
persoon die de vereiste technische capaciteiten of beroepskwalificatiesbezit, die moeten worden uiteengezet in een kort curriculum vitae.
2. De persoon die de in lid 1 bedoelde technische capaciteiten of
beroepskwalificaties bezit, moet een eventuele verwijzing naar de inartikel 10 bis bedoelde wetenschappelijke bibliografie overeenkomstig
de voorwaarden van bijlage I rechtvaardigen.
3. Het dossier dat de aanvrager aan de bevoegde autoriteiten over-
legt, moet ook de uitvoerige samenvattingen bevatten.
HOOFDSTUK 2
Voor homeopathische geneesmiddelen geldende bijzondere bepa-
lingen
Artikel 13
1. De lidstaten zien erop toe dat de in de Gemeenschap vervaardigde
en aldaar in de handel gebrachte homeopathische geneesmiddelen over-
eenkomstig de artikelen 14, 15 en 16 worden geregistreerd oftoegelaten, behalve indien deze geneesmiddelen vallen onder een regi-stratie of vergunning, verleend overeenkomstig de nationale wetgevingtot en met 31 december 1993. Bij registratie zijn artikel 28 en artikel29, leden 1 t/m 3 van toepassing.
2. De lidstaten voeren een speciale vereenvoudigde registratieproce-
dure in voor de in artikel 14 bedoelde homeopathische geneesmiddelen.
Artikel 14
1. Aan een speciale vereenvoudigde registratieprocedure mogen
slechts homeopathische geneesmiddelen worden onderworpen die aanalle volgende voorwaarden voldoen:
—het geneesmiddel is voor oraal of voor uitwendig gebruik bestemd,
—er is noch op het etiket noch in de informatie betreffende het genees-
middel een specifieke therapeutische indicatie vermeld,
—de verdunningsgraad is zodanig dat de onschadelijkheid van het
geneesmiddel gegarandeerd is; in het bijzonder mag het preparaat niet
meer dan één deel per 10 000 van de oertinctuur bevatten en niet meer
dan één honderdste van de kleinste, eventueel in de allopathischegeneeskunde gebruikte dosis voor de werkzame stoffen waarvan deaanwezigheid in een allopathisch geneesmiddel met zich brengt dateen medisch recept moet worden overgelegd.2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 20
▼B
▼M4
▼B
▼M4
Indien nieuwe wetenschappelijke kennis dit rechtvaardigt, kan de
Commissie het in de eerste alinea, derde streepje, bepaalde aanpassenovereenkomstig de in artikel 121, lid 2, bedoelde procedure.
De lidstaten bepalen bij de registratie hoe het geneesmiddel met betrek-
king tot de aflevering wordt ingedeeld.
2. De criteria en procedurevoorschriften van artikel 4, lid 4, van
artikel 17, lid 1, en van de artikelen 22 tot en met 26, 112, 116 en125 zijn, met uitzondering van de bepalingen betreffende het bewijsvan therapeutische werking, van overeenkomstige toepassing op despeciale vereenvoudigde registratieprocedure voor homeopathische
geneesmiddelen.
Artikel 15
Het verzoek om een speciale vereenvoudigde registratie mag betrek-
king hebben op een reeks geneesmiddelen die van dezelfdehomeopathische grondstof of grondstoffen zijn afgeleid. Teneinde inhet bijzonder de farmaceutische kwaliteit en de homogeniteit van decharges van deze geneesmiddelen aan te tonen, gaat dit verzoek verge-
zeld van de volgende documenten:
— de wetenschappelijke benaming of een andere in een farmacopee
voorkomende benaming van de homeopathische grondstof ofgrondstoffen, onder vermelding van de verschillende te registrerentoedieningswijzen, farmaceutische vormen en verdunningsgraden,
— een dossier waarin wordt beschreven hoe de homeopathische
grondstof (grondstoffen) wordt (worden) verkregen en gecontro-leerd en waarin het homeopathische karakter door een gedegenbibliografie wordt geschraagd,
— het fabricage- en controledossier voor elke farmaceutische vorm en
een beschrijving van de verdunnings- en potentiëringsmethoden,
— de fabricagevergunning voor de betrokken geneesmiddelen,
— een kopie van de voor dezelfde geneesmiddelen in andere lidstaten
eventueel verkregen registraties of vergunningen,
— een of meer modellen van de buitenverpakking en van de primaire
verpakking van de te registreren geneesmiddelen,
— gegevens betreffende de houdbaarheid van het geneesmiddel.
Artikel 16
1. Andere homeopathische geneesmiddelen dan die bedoeld in
artikel 14, lid 1, worden toegelaten en geëtiketteerd overeenkomstig►
M4 de artikelen 8 en 10 tot en met 11 ◄.
2. Een lidstaat mag op zijn grondgebied overeenkomstig de begin-
selen en de bijzondere kenmerken van de aldaar bedrevenhomeopathische geneeskunde, bijzondere voorschriften voor de
►
M4 preklinische ◄ en klinische beproeving van andere homeopa-
thische geneesmiddelen dan die welke bedoeld zijn in artikel 14, lid1, invoeren of handhaven.
In dat geval stelt de lidstaat de Commissie in kennis van de geldende
bijzondere voorschriften.
3. Het bepaalde in titel IX is van toepassing op homeopathische
geneesmiddelen, met uitzondering van de in artikel 14, lid 1, bedoeldegeneesmiddelen.2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 21
▼B
▼M4
▼B
▼M4
▼B
▼M4
▼B
▼M3
HOOFDSTUK 2 bis
Voor traditionele kruidengeneesmiddelen geldende bijzondere
bepalingen
Artikel 16 bis
1. Er wordt een vereenvoudigde registratieprocedure (hierna „regi-
stratie als traditioneel gebruikt geneesmiddel”) vastgesteld voorkruidengeneesmiddelen die aan de volgende criteria voldoen:
a) het kruidengeneesmiddel heeft indicaties die uitsluitend passen bij
een traditioneel kruidengeneesmiddel, dat uit hoofde van zijn
samenstelling en doelstelling bedoeld en ontworpen is voor gebruik
zonder toezicht van een arts om een diagnose te stellen of eenbehandeling voor te schrijven of te controleren;
b) het is uitsluitend bedoeld om met een gespecificeerde concentratie
en posologie te worden toegediend;
c) het is een preparaat voor oraal en/of uitwendig gebruik en/of inha-
latie;
d) de in artikel 16 quater, lid 1, onder c), vastgestelde periode van
traditioneel gebruik is verstreken en
e) de gegevens over het traditionele gebruik van het geneesmiddel zijn
voldoende; met name is gebleken dat het geneesmiddel in de gespe-cificeerde gebruiksomstandigheden niet schadelijk is en zijn defarmacologische effecten of werkzaamheid van het geneesmiddelop basis van het langdurige gebruik en de ervaring aannemelijk.
2. Onverminderd artikel 1, punt 30, laat de aanwezigheid in het
kruidengeneesmiddel van vitaminen of mineralen waarvan de veilig-heid op grond van afdoende bewijsstukken gegarandeerd is, onverletdat het geneesmiddel in aanmerking komt voor registratie overeenkom-stig lid 1, mits de werkzaamheid van de vitaminen of mineralen die
van de werkzame kruidenbestanddelen aanvult met betrekking tot de
gespecificeerde indicaties.
3. Ingeval de bevoegde autoriteiten echter besluiten dat een traditio-
neel kruidengeneesmiddel aan de criteria voor verlening van een
vergunning overeenkomstig artikel 6 of voor registratie overeenkomstig
artikel 14 voldoet, worden de bepalingen van dit hoofdstuk niet toege-past.
Artikel 16 ter
1. De aanvrager en de houder van de registratie zijn in de Gemeen-
schap gevestigd.
2. Om registratie als traditioneel gebruikt geneesmiddel te
verkrijgen, dient de aanvrager een aanvraag in bij de bevoegde autori-teit van de betrokken lidstaat.
Artikel 16 quater
1. Deze aanvraag gaat vergezeld van:
a) de volgende gegevens en bescheiden:
i) de gegevens en bescheiden als bedoeld in artikel 8, lid 3, onder
a) tot en met h), j) en k),
ii) de resultaten van farmaceutische proeven als bedoeld in het
tweede streepje van artikel 8, lid 3, onder i),
iii) de samenvatting van de kenmerken van het product zonder de
in artikel 11, punt 4, genoemde gegevens,
iv) in geval van combinaties als bedoeld in artikel 1, punt 30, of
artikel 16 bis, lid 2, de in artikel 16 bis, lid 1, onder e),bedoelde gegevens betreffende de combinatie als zodanig;indien de afzonderlijke werkzame bestanddelen niet voldoendebekend zijn, moeten de gegevens ook betrekking hebben op deafzonderlijke werkzame bestanddelen;2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 22
▼M3
b) alle door de aanvrager in een andere lidstaat of in een derde land
verkregen vergunningen of registraties om het geneesmiddel in dehandel te brengen en bijzonderheden omtrent alle in de Gemeen-
schap of in een derde land genomen beslissingen om een
vergunning of registratie te weigeren en de redenen voor dezebeslissingen;
c) bibliografische gegevens of gegevens van deskundigen waaruit
blijkt dat het desbetreffende geneesmiddel of een overeenkomstiggeneesmiddel gedurende een periode van ten minste dertig jaarvoor de datum van de aanvraag in de medische praktijk is gebruikt,waaronder ten minste vijftien jaar in de Gemeenschap. Op verzoek
van de lidstaat waar de aanvraag voor registratie als traditioneel
gebruikt geneesmiddel is ingediend, stelt het Comité voor kruiden-geneesmiddelen een advies op over de geschiktheid van degegevens ter staving van het langdurige gebruik van het genees-middel of van het overeenkomstig geneesmiddel. De lidstaatverstrekt de desbetreffende documentatie ter ondersteuning van het
verzoek;
d) een bibliografie van de gegevens over de veiligheid samen met een
rapport van deskundigen, en op aanvullend verzoek van de
bevoegde autoriteit, gegevens die nodig zijn om de veiligheid van
het geneesmiddel te beoordelen.
Bijlage I is op analoge wijze van toepassing op de in onder a) bedoelde
gegevens en bescheiden.
2. Een overeenkomstig middel, als bedoeld in lid 1, onder c), wordt
gekenmerkt door dezelfde werkzame bestanddelen, ongeacht degebruikte excipiënten, een identiek of vergelijkbaar beoogd effect, eengelijkwaardige concentratie en posologie en een identieke of vergelijk-bare wijze van toediening als het geneesmiddel waarvoor de aanvraagwordt ingediend.
3. Aan het vereiste van lid 1, onder c), dat dertig jaar gebruik in de
medische praktijk moet zijn aangetoond, kan ook dan voldaan zijn,wanneer het geneesmiddel niet op basis van een specifieke vergunningin de handel is gebracht. Zo kan ook aan dit vereiste voldaan zijn,wanneer het aantal of de hoeveelheid van de bestanddelen van het
geneesmiddel gedurende die periode is verlaagd.
4. Indien het geneesmiddel minder dan vijftien jaar in de Gemeen-
schap is gebruikt maar anderszins voor vereenvoudigde registratie inaanmerking komt, verwijst de lidstaat waar de aanvraag voor registratieals traditioneel gebruikt geneesmiddel is ingediend, het geneesmiddel
naar het Comité voor kruidengeneesmiddelen. De lidstaat verstrekt de
desbetreffende documentatie ter ondersteuning van de verwijzing.
Het comité gaat na of volledig aan de andere criteria voor een vereen-
voudigde registratie als bedoeld in artikel 16 bis voldaan is. Indien hetcomité dat mogelijk acht, stelt het een communautaire kruidenmono-
grafie op als bedoeld in artikel 16 nonies, lid 3, dat door de lidstaat
bij het nemen van zijn definitieve besluit in aanmerking moet wordengenomen.
Artikel 16 quinquies
1. Onverminderd artikel 16 nonies, lid 1, is hoofdstuk 4 van titel III
van overeenkomstige toepassing op volgens artikel 16 bis toegekende
registraties, mits:
a) er overeenkomstig artikel 16 nonies, lid 3, een communautaire krui-
denmonografie is opgesteld, of
b) het kruidengeneesmiddel bestaat uit kruidensubstanties, kruidenpre-
paraten of combinaties daarvan, die vermeld zijn in de lijst vanartikel 16 septies.
2. Voor andere kruidengeneesmiddelen als bedoeld in artikel 16 bis
houdt elke lidstaat bij de beoordeling van een aanvraag als registratieals traditioneel gebruikt geneesmiddel naar behoren rekening met doorandere lidstaten overeenkomstig dit hoofdstuk verleende registraties ofvergunningen.2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 23
▼M3
Artikel 16 sexies
1. Registratie als traditioneel gebruikt geneesmiddel wordt gewei-
gerd indien de aanvraag niet aan artikel 16 bis, artikel 16 ter enartikel 16 quater voldoet of indien:
a) de kwalitatieve en/of kwantitatieve samenstelling anders is dan is
opgegeven,
b) de indicaties niet aan de in artikel 16 bis vastgestelde criteria
voldoen, of
c) het geneesmiddel in normale gebruiksomstandigheden schadelijk
zou kunnen zijn,
d) de gegevens over het traditionele gebruik onvoldoende zijn, met
name als de farmacologische effecten of de werkzaamheid op basis
van het langdurige gebruik en de ervaring niet aannemelijk zijn, of
e) de farmaceutische kwaliteit niet afdoende is aangetoond.
2. De bevoegde autoriteiten van de lidstaten informeren de
aanvrager, de Commissie en elke bevoegde autoriteit die hierom vraagt,over elk besluit dat zij nemen om een registratie als traditioneelgebruikt geneesmiddel te weigeren met vermelding van de redenen
voor deze weigering.
Artikel 16 septies
1. Er wordt een lijst van kruidensubstanties, kruidenpreparaten en
combinaties daarvan opgesteld volgens de procedure van artikel 121,
lid 2, voor gebruik in traditionele kruidengeneesmiddelen. Deze lijst
bevat voor elke kruidensubstantie de indicatie, de gespecificeerdeconcentratie en de posologie, de toedieningswijze en alle andere infor-matie die voor een veilig gebruik van de kruidensubstantie alstraditioneel geneesmiddel nodig is.
2. Indien een aanvraag voor registratie als traditioneel gebruikt
geneesmiddel betrekking heeft op een in de in lid 1 bedoelde lijst opge-
nomen kruidensubstantie, kruidenpreparaat of een combinatie daarvan,
behoeven de in artikel 16 quater, lid 1, onder b), c) en d), vermeldegegevens niet te worden ingediend. Artikel 16 sexies, lid 1, onder c)en d), is niet van toepassing.
3. Als een kruidensubstantie, een kruidenpreparaat of een combi-
natie daarvan niet langer op de in lid 1 bedoelde lijst voorkomt,worden de registraties overeenkomstig lid 2 voor kruidengeneesmid-
delen die deze substantie bevatten, ingetrokken, tenzij binnen drie
maanden de in artikel 16 quater, lid 1, bedoelde gegevens en docu-menten worden ingediend.
Artikel 16 octies
1. Artikel 3, leden 1 en 2, artikel 4, lid 4, artikel 6, lid 1, artikel 12,
artikel 17, lid 1, de artikelen 19, 20, 23, 24, 25, 40 tot en met 52, 70 toten met 85 en 101 tot en met 108, artikel 111, leden 1 en 3, de artikelen112, 116, 117, 118, 122, 123 en 125, artikel 126, tweede alinea, enartikel 127 van deze richtlijn, alsmede Richtlijn 91/356/EEG van de
Commissie (
1) zijn van overeenkomstige toepassing op de registratie
als traditioneel gebruikt geneesmiddel krachtens dit hoofdstuk.
2. Onverminderd de vereisten van de artikelen 54 tot en met 65
moet iedere etikettering en bijsluiter tevens een verklaring bevatten dat:
a) het om een traditioneel kruidengeneesmiddel gaat voor gebruik bij
een of meer met name genoemde indicaties, uitsluitend op basis
van langdurig gebruik en
b) de gebruiker een arts of een gekwalificeerd beroepsbeoefenaar in de
gezondheidszorg moet raadplegen als de symptomen tijdens hetgebruik van het geneesmiddel aanhouden of als zich niet in debijsluiter vermelde negatieve bijwerkingen voordoen.2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 24
(1) PB L 193 van 17.7.1991, blz. 30..
▼M3
Een lidstaat kan verlangen dat de etikettering en de bijsluiter ook de
aard van de desbetreffende traditie vermelden.
3. Onverminderd de vereisten van de artikelen 86 tot en met 99
wordt in reclame voor een krachtens dit hoofdstuk geregistreerdgeneesmiddel de volgende verklaring opgenomen: traditioneel kruiden-geneesmiddel voor gebruik bij een of meer met name genoemde
indicaties, uitsluitend op basis van langdurig gebruik.
Artikel 16 nonies
1. Er wordt een Comité voor kruidengeneesmiddelen opgericht. Dit
comité maakt deel uit van het Bureau en krijgt de volgende bevoegd-heden:
a) wat betreft vereenvoudigde registraties,
— uitvoering van de taken voortvloeiend uit artikel 16 quater,
leden 1 en 4,
— uitvoering van de taken voortvloeiend uit artikel 16 quinquies,
— opstelling van een ontwerplijst van kruidensubstanties, kruiden-
preparaten en combinaties daarvan, als bedoeld in artikel 16
septies, lid 1, en
— opstelling van communautaire monografieën voor traditionele
kruidengeneesmiddelen als bedoeld in lid 3 van dit artikel;
b) met betrekking tot vergunningen voor kruidengeneesmiddelen, het
opstellen van communautaire kruidenmonografieën voor kruidenge-
neesmiddelen als bedoeld in lid 3;
c) wat betreft verwijzingen naar het Bureau overeenkomstig hoofdstuk
4 van titel III, in verband met kruidengeneesmiddelen als bedoeld inartikel 16 bis, uitvoering geven aan de taken die zijn vermeld inartikel 32;
d) indien andere geneesmiddelen met kruidensubstanties overeenkom-
stig hoofdstuk 4 van titel III naar het Bureau worden verwezen, het
verstrekken van een advies over de kruidensubstantie, indien nood-
zakelijk.
Ten slotte moet het Comité voor kruidengeneesmiddelen iedere andere
hem uit hoofde van het Gemeenschapsrecht opgelegde taak uitvoeren.
De passende coördinatie met het Comité voor geneesmiddelen voor
menselijk gebruik wordt verzekerd door een procedure die moet
worden vastgesteld door de directeur van het Bureau, overeenkomstig
artikel 57, lid 2, van Verordening (EEG) nr. 2309/93.
2. Elke lidstaat benoemt een lid en een plaatsvervanger van het
Comité voor kruidengeneesmiddelen voor een termijn van drie jaar,
welke kan worden verlengd.
De plaatsvervangers vertegenwoordigen de leden en stemmen voor hen
bij hun afwezigheid. De leden en de plaatsvervangers worden op grond
van hun rol en ervaring bij de beoordeling van kruidengeneesmiddelengekozen en vertegenwoordigen de bevoegde autoriteiten.
Het Comité voor kruidengeneesmiddelen benoemt bij coöptatie maxi-
maal vijf extra leden die op grond van hun specifiekewetenschappelijke bekwaamheden worden gekozen. Deze leden wordenbenoemd voor drie jaar, welke termijn kan worden verlengd. Zijhebben geen plaatsvervangers.
Met het oog op de coöptatie van deze leden bepaalt het Comité voor
kruidengeneesmiddelen de specifieke aanvullende wetenschappelijkebekwaamheden van het extra lid of de extra leden. Gecoöpteerde ledenworden gekozen uit deskundigen die door de lidstaten of het Bureau
zijn voorgedragen.
De leden van het Comité voor kruidengeneesmiddelen kunnen zich
laten vergezellen door deskundigen met een bijzondere wetenschappe-
lijke of technische bekwaamheid.
3. Het comité stelt communautaire kruidenmonografieën op voor
kruidengeneesmiddelen met het oog op de toepassing van artikel 10,2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 25
▼M3
lid 1, onder a), ii), en voor traditionele kruidengeneesmiddelen. Het
comité vervult ook andere taken die krachtens de bepalingen van dithoofdstuk en het overige Gemeenschapsrecht worden opgelegd.
Wanneer communautaire kruidenmonografieën in de zin van dit lid zijn
opgesteld, moeten de lidstaten ze bij de beoordeling van een aanvraagin aanmerking nemen. Wanneer nog geen dergelijke communautairekruidenmonografie is opgesteld, mag naar andere relevante monogra-
fieën, publicaties of gegevens worden verwezen.
Wanneer een nieuwe communautaire kruidenmonografie is opgesteld,
onderzoekt de houder van de registratie of het nodig is het registratie-dossier dienovereenkomstig te wijzigen. De houder van de registratie
stelt de bevoegde autoriteit van de betrokken lidstaat van dergelijke
wijzigingen in kennis.
De kruidenmonografieën worden bekendgemaakt.
4. De algemene bepalingen van Verordening (EEG) nr. 2309/93
betreffende het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruikzijn van overeenkomstige toepassing op het Comité voor kruidenge-neesmiddelen.
Artikel 16 decies
Vóór 30 april 2007 dient de Commissie bij het Europees Parlement en
de Raad een verslag in over de toepassing van de bepalingen van dithoofdstuk.
Dat verslag bevat tevens een beoordeling van een mogelijke uitbreiding
van de registratie als traditioneel gebruikt geneesmiddel tot anderecategorieën geneesmiddelen.
HOOFDSTUK 3
Procedure met betrekking tot de vergunning voor het in de handel
brengen
Artikel 17
1. De lidstaten nemen alle passende maatregelen om te waarborgen
dat de procedure voor het verlenen van een vergunning voor het in de
handel brengen niet langer duurt dan maximaal 210 dagen na indiening
van een geldige aanvraag.
Met het oog op de verlening van een vergunning voor het in de handel
brengen van een geneesmiddel in meer dan één lidstaat moeten de
aanvragen overeenkomstig de artikelen 27 tot en met 39 worden inge-
diend.
2. Wanneer een lidstaat constateert dat in een andere lidstaat al een
onderzoek plaatsvindt naar een aanvraag om een vergunning voor hetin de handel brengen van hetzelfde geneesmiddel, ziet de betrokken
lidstaat ervan af de aanvraag te beoordelen en stelt hij de aanvrager
ervan in kennis dat de artikelen 27 tot en met 39 worden toegepast.
Artikel 18
Een lidstaat die overeenkomstig artikel 8, lid 3, onder l), ervan in
kennis wordt gesteld dat een andere lidstaat een vergunning heeft afge-geven voor een geneesmiddel waarvoor in de betrokken lidstaat eenaanvraag van een vergunning voor het in de handel brengen is inge-diend, wijst de aanvraag af indien deze niet overeenkomstig deartikelen 27 tot en met 39 is ingediend.2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 26
▼B
▼M4
▼B
Artikel 19
Voor het onderzoek van de overeenkomstig ►M4 de artikelen 8 en 10
tot en met 10 quater ◄ingediende aanvraag:
1. dient de bevoegde autoriteit van een lidstaat na te gaan of het
overgelegde dossier met ►M4 de artikelen 8 en 10 tot en met
10 quater ◄in overeenstemming is en te onderzoeken of aan de
voorwaarden voor de afgifte van de vergunning voor het in dehandel brengen is voldaan;
2. kan de bevoegde autoriteit van een lidstaat het geneesmiddel, de
grondstoffen en, indien nodig, de tussenproducten of anderebestanddelen daarvan aan een onderzoek ►
M4 aan een officieel
laboratorium voor geneesmiddelencontrole of aan een daartoe
door een lidstaat aangewezen laboratorium ◄ onderwerpen en
zich ervan vergewissen dat de door de fabrikant toegepaste, over-eenkomstig artikel 8, lid 3, punt h), in het dossier beschrevencontrolemethoden bevredigend zijn;
3. kan de bevoegde autoriteit van een lidstaat, in voorkomend geval,
van de aanvrager verlangen dat hij het dossier met de ►
M4 in
artikel 8, lid 3, en in de artikelen 10 tot en met 10 quater ◄
bedoelde gegevens aanvult. Wanneer de bevoegde autoriteit van
deze bevoegdheid gebruik maakt, worden de in artikel 17 gestelde
termijnen opgeschort totdat de verlangde aanvullende gegevenszijn verstrekt. Deze termijnen worden eveneens opgeschort voorde tijd die de aanvrager in voorkomend geval wordt gelaten ommondeling of schriftelijk toelichting te verschaffen.
Artikel 20
De lidstaten nemen de nodige maatregelen om te bewerkstelligen:
a) dat de bevoegde autoriteiten nagaan of de fabrikanten en de
importeurs van geneesmiddelen uit derde landen in staat zijn hetgeneesmiddel met inachtneming van de krachtens artikel 8, lid 3,punt d), verstrekte gegevens te vervaardigen, en/of de controlevolgens de overeenkomstig artikel 8, lid 3, punt h), in het dossierbeschreven methoden te verrichten;
b) dat de bevoegde autoriteiten de fabrikanten en de importeurs van
geneesmiddelen uit derde landen in ►
M4 gerechtvaardigde
gevallen ◄kunnen toestaan bepaalde fases van de vervaardiging
en/of sommige van de in punt a) bedoelde controles door derdente doen uitvoeren; in dat geval strekt het onderzoek van debevoegde autoriteiten zich eveneens tot het aangewezen bedrijfuit.
Artikel 21
1. Bij de afgifte van de vergunning voor het in de handel brengen
deelt de bevoegde autoriteit van de betrokken lidstaat aan de vergun-ninghouder mede dat de samenvatting van de kenmerken van het
product mede door haar is goedgekeurd.
2. De bevoegde autoriteit treft alle nodige maatregelen om ervoor te
zorgen dat de gegevens in de samenvatting in overeenstemming zijnmet de bij of na het verlenen van de vergunning voor het in de handel
brengen aanvaarde gegevens.
3. De bevoegde autoriteit maakt onverwijld de vergunning voor het
in de handel brengen toegankelijk voor het publiek, tezamen met desamenvatting van de kenmerken van het product voor ieder genees-middel waarvoor zij een vergunning hebben afgegeven.
4. De bevoegde autoriteit stelt een rapport op met een beoordeling
van en opmerkingen over het dossier voorzover het de resultaten vande farmaceutische, preklinische en klinische proeven met het betrokkengeneesmiddel betreft. Dit beoordelingsrapport wordt bijgewerkt zodraer nieuwe gegevens beschikbaar komen die voor de beoordeling van2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 27
▼M4
▼M4
de kwaliteit, de veiligheid en de werkzaamheid van het geneesmiddel
van belang zijn.
De bevoegde autoriteit maakt het beoordelingsrapport onverwijld
toegankelijk voor het publiek, met de motieven voor haar advies enmet weglating van alle vertrouwelijke commerciële informatie. Demotivering wordt voor iedere aangevraagde indicatie afzonderlijkaangegeven.
Artikel 22
In uitzonderlijke omstandigheden mag er na overleg met de aanvrager
een vergunning worden verleend mits de aanvrager aan bepaalde voor-waarden voldoet, met name wat betreft de veiligheid van het
geneesmiddel, de melding van elk met het gebruik verband houdend
incident aan de bevoegde autoriteiten en de te treffen maatregelen.Deze vergunning kan alleen om objectieve en controleerbare redenenworden verleend en moet op een van de gronden als bedoeld in bijlage1 gebaseerd zijn. Verlenging van de vergunning moet gekoppeldworden aan een jaarlijkse herbeoordeling van deze voorwaarden. De
lijst van deze voorwaarden wordt onverwijld tezamen met de termijnen
en de data waarop aan deze voorwaarden moet zijn voldaan, voor hetpubliek toegankelijk gemaakt.
Artikel 23
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet, na
de afgifte van de vergunning, wat de in artikel 8, lid 3, onder d) en h),
genoemde fabricage- en controlemethoden betreft, rekening houden
met de vooruitgang van de wetenschap en techniek en de wijzigingenaanbrengen die nodig zijn om te waarborgen dat het geneesmiddelvolgens algemeen aanvaarde wetenschappelijke methoden wordtvervaardigd en gecontroleerd.
Deze wijzigingen zijn onderworpen aan goedkeuring door de bevoegde
autoriteit van de betrokken lidstaat.
De houder van de vergunning stelt de bevoegde autoriteit onverwijld in
kennis van alle nieuwe informatie welke kan leiden tot wijziging vande gegevens en bescheiden als bedoeld in de artikelen 8, lid 3, 10,10 bis, 10 ter en 11, of artikel 32, lid 5 dan wel bijlage I.
Hij stelt de bevoegde autoriteit onverwijld in kennis van elk door de
bevoegde autoriteit van elk land waar het geneesmiddel voor menselijkgebruik in de handel wordt gebracht, opgelegd verbod of opgelegdebeperking en van alle andere nieuwe gegevens die op de beoordelingvan de voordelen en risico's van het betrokken geneesmiddel voor
menselijk gebruik van invloed kunnen zijn.
Teneinde een permanente risico/voordelenbeoordeling mogelijk te
maken, kan de bevoegde autoriteit de houder van een vergunning voorhet in de handel brengen te allen tijde verzoeken om gegevens waaruit
blijkt dat de afweging van de risico's en de voordelen gunstig blijft
uitvallen.
Artikel 23 bis
Nadat een vergunning voor het in de handel brengen is verleend, deelt
de vergunninghouder de bevoegde autoriteit van de lidstaat die de
vergunning heeft verleend, de datum mee waarop het geneesmiddelvoor menselijk gebruik in die lidstaat daadwerkelijk in de handel zalworden gebracht, rekening houdend met de verschillende aanbiedings-vormen waarvoor een vergunning is verleend.
Wanneer het in de handel brengen van dit geneesmiddel in de lidstaat
tijdelijk of definitief wordt stopgezet, deelt de vergunninghouder diteveneens mee aan de bevoegde autoriteit. Mededeling geschiedt,behoudens in uitzonderlijke omstandigheden, uiterlijk twee maandenvoordat het in de handel brengen van het product wordt onderbroken.2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 28
▼B
▼M4
▼M4
Op verzoek van de bevoegde autoriteit, met name in het kader van de
geneesmiddelenbewaking, verstrekt de houder van de vergunning voorhet in de handel brengen de bevoegde autoriteit alle gegevens over het
afzetvolume van het geneesmiddel, alsook alle in zijn bezit zijnde
gegevens betreffende het aantal voorschriften.
Artikel 24
1. Onverminderd de leden 4 en 5, is een vergunning voor het in de
handel brengen vijf jaar geldig.
2. Een vergunning voor het in de handel brengen kan na vijf jaar
worden verlengd nadat de bevoegde autoriteit van de lidstaat die de
vergunning heeft verleend, de voordelen en de risico's opnieuw heeftafgewogen.
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen bezorgt de
bevoegde autoriteit daartoe ten minste zes maanden voordat de vergun-
ning voor het in de handel brengen overeenkomstig lid 1 haar
geldigheid verliest, een geconsolideerde versie van het dossier metbetrekking tot kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid, inclusief allewijzigingen die zijn aangebracht sedert de vergunning is verleend.
3. De vergunning voor het in de handel brengen is na verlenging
voor onbeperkte tijd geldig, tenzij de bevoegde autoriteit, op gerecht-
vaardigde gronden in verband met de geneesmiddelenbewaking,
besluit de vergunning eenmaal voor nogmaals vijf jaar te verlengenovereenkomstig lid 2.
4. Iedere vergunning die niet binnen drie jaar na de verlening ervan
wordt gevolgd door het daadwerkelijk in de handel brengen van het
desbetreffende geneesmiddel in de lidstaat die de vergunning heeft
verleend, verliest haar geldigheid.
5. Indien een toegelaten geneesmiddel dat eerder in de handel is
gebracht in de lidstaat die de vergunning heeft verleend, in die lidstaatgedurende drie opeenvolgende jaren niet meer daadwerkelijk in de
handel is, verliest de voor dit geneesmiddel verleende vergunning haar
geldigheid.
6. In uitzonderlijke omstandigheden en om redenen van volksge-
zondheid kan de bevoegde autoriteit vrijstelling verlenen van hetbepaalde in de leden 4 en 5. Die vrijstelling moet naar behoren wordengemotiveerd.
Artikel 25
De vergunning laat de gemeenrechtelijke aansprakelijkheid van de
fabrikant en, in voorkomend geval, van de vergunninghouder onverlet.
Artikel 26
1. De vergunning voor het in de handel brengen wordt geweigerd
wanneer na verificatie van de in de artikelen 8 en 10 tot en met 10quater vermelde gegevens en bescheiden blijkt:
a) dat de afweging van voordelen en risico's niet gunstig uitvalt, of
b) dat de therapeutische werking van het geneesmiddel door de
aanvrager onvoldoende wordt aangetoond, of
c) dat het geneesmiddel niet de opgegeven kwalitatieve en kwantita-
tieve samenstelling bezit.
2. De vergunning wordt eveneens geweigerd wanneer de tot staving
van de aanvraag verstrekte bescheiden of gegevens niet in overeen-stemming zijn met de artikelen 8 en 10 tot en met 10 quater.
3. De aanvrager of de houder van een vergunning voor het in de
handel brengen is verantwoordelijk voor de juistheid van de ingediendebescheiden en gegevens.2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 29
▼B
▼M4
▼M4
HOOFDSTUK 4
Procedure voor wederzijdse erkenning en gedecentraliseerde proce-
dure
Artikel 27
1. Er wordt een coördinatiegroep opgericht om alle vraagstukken in
verband met het verlenen van vergunningen voor het in de handel
brengen van een geneesmiddel in twee of meer lidstaten overeenkom-stig de procedures van dit hoofdstuk te onderzoeken. Het secretariaatvan deze coördinatiegroep berust bij het Bureau.
2. De coördinatiegroep bestaat uit een vertegenwoordiger van iedere
lidstaat, die wordt benoemd voor een termijn van drie jaar met moge-
lijkheid tot verlenging. De leden van de coördinatiegroep kunnen zichlaten vergezellen door deskundigen.
3. De coördinatiegroep stelt zijn reglement van orde vast, dat in
werking treedt na een gunstig advies van de Commissie. Dit reglement
van orde wordt openbaar gemaakt.
Artikel 28
1. Ter verkrijging van een vergunning voor het in de handel brengen
van een geneesmiddel in meer dan een lidstaat dient de aanvrager bij
deze lidstaten een aanvraag in op basis van een identiek dossier. Hetdossier bevat de in de artikelen 8 en 10 tot en met 11 bedoelde gege-vens en bescheiden. De ingediende bescheiden omvatten een lijst vande lidstaten waarop de aanvraag betrekking heeft.
De aanvrager verzoekt een van deze lidstaten als „referentielidstaat” op
te treden en een beoordelingsrapport over het geneesmiddel op testellen overeenkomstig de leden 2 en 3.
2. Indien op het moment van de aanvraag al een vergunning voor
het in de handel brengen van het geneesmiddel is verleend, erkennen
de betrokken lidstaten de vergunning voor het in de handel brengendie door de referentielidstaat is verleend. Daartoe verzoekt de houdervan de vergunning voor het in de handel brengen de referentielidstaateen beoordelingsrapport over het geneesmiddel op te stellen of, indiennodig, ieder bestaand beoordelingsrapport bij te werken. Binnen
negentig dagen na ontvangst van een geldige aanvraag stelt de referen-
tielidstaat het beoordelingsrapport op of werkt dit bij. Hetbeoordelingsrapport en de goedgekeurde samenvatting van dekenmerken van het product, de etikettering en de bijsluiter wordennaar de betrokken lidstaten en de aanvrager gezonden.
3. Indien op het moment van de aanvraag geen vergunning voor het
in de handel brengen van het geneesmiddel is verleend, verzoekt deaanvrager de referentielidstaat een ontwerpbeoordelingsrapport, eenontwerpsamenvatting van de kenmerken van het product, een ontwer-
petikettering en een ontwerpbijsluiter op te stellen. De
referentielidstaat stelt deze ontwerpen binnen 120 dagen na ontvangstvan de geldige aanvraag op en zendt deze aan de betrokken lidstatenen de aanvrager.
4. Binnen negentig dagen na ontvangst van de in de leden 2 en 3
bedoelde documenten keuren de betrokken lidstaten het beoordelings-
rapport, de samenvatting van de kenmerken van het product, deetikettering en de bijsluiter goed en stellen de referentielidstaat hiervanin kennis. Deze stelt vast dat algehele instemming is bereikt, sluit deprocedure en stelt de aanvrager hiervan in kennis.
5. Iedere lidstaat waar overeenkomstig lid 1 een aanvraag is inge-
diend, neemt binnen dertig dagen na de vaststelling van de algeheleinstemming een beslissing in overeenstemming met het beoordelings-rapport, de samenvatting van de kenmerken van het product, deetikettering en de bijsluiter, zoals deze zijn goedgekeurd.2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 30
▼M4
Artikel 29
1. Indien een lidstaat het beoordelingsrapport, de samenvatting van
de kenmerken van het product, de etikettering en de bijsluiter nietbinnen de in artikel 28, lid 4, bedoelde termijn kan goedkeuren wegenseen mogelijk ernstig risico voor de volksgezondheid, motiveert hij zijnstandpunt uitvoerig en stelt hij de referentielidstaat, de andere
betrokken lidstaten en de aanvrager in kennis van zijn redenen. De
punten waarover verschil van mening bestaat worden onverwijld aande coördinatiegroep medegedeeld.
2. Door de Commissie aan te nemen richtsnoeren dienen te defi-
niëren wat een mogelijk ernstig risico voor de volksgezondheid is.
3. In de coördinatiegroep stellen alle in lid 1 bedoelde lidstaten alles
in het werk om overeenstemming te bereiken over de te nemen maat-regelen. Zij bieden de aanvrager de gelegenheid zijn standpunt
mondeling of schriftelijk toe te lichten. Indien de lidstaten binnen
zestig dagen nadat is meegedeeld over welke punten verschil vaninzicht bestaat, overeenstemming bereiken, stelt de referentielidstaatde instemming vast, sluit hij de procedure en stelt hij de aanvragerhiervan in kennis. Artikel 28, lid 5, is van toepassing.
4. Indien de lidstaten binnen de in lid 3 bepaalde periode van zestig
dagen geen overeenstemming bereiken, wordt dit onverwijld ter kennisgebracht van het agentschap, zulks met het oog op de toepassing vande in de artikelen 32, 33 en 34 bedoelde procedure. Het agentschap
ontvangt een gedetailleerd verslag over de aangelegenheden waarover
de lidstaten geen overeenstemming hebben bereikt en over de redenenvan het ontbreken van overeenstemming. De aanvrager ontvangt eenkopie van deze informatie.
5. Zodra de aanvrager ervan in kennis is gesteld dat de zaak aan het
Bureau is voorgelegd, zendt hij het Bureau onverwijld een kopie vande in artikel 28, lid 1, eerste alinea, bedoelde gegevens en bescheiden.
6. In het in lid 4 bedoelde geval kunnen de lidstaten die het beoor-
delingsrapport, de ontwerpsamenvatting van de kenmerken van het
product, de etikettering en de bijsluiter van de referentielidstaat hebbengoedgekeurd, op verzoek van de aanvrager het in de handel brengenvan het geneesmiddel toestaan zonder de uitkomst van de procedurevan artikel 32 af te wachten. In dit geval wordt de vergunning verleendzonder afbreuk te doen aan de uitkomst van deze procedure.
Artikel 30
1. Indien voor een geneesmiddel verscheidene aanvragen voor een
vergunning voor het in de handel brengen overeenkomstig de artikelen
8, 10, 10 bis, 10 ter, 10 quater en 11 zijn ingediend en de lidstaten
onderling afwijkende beslissingen hebben genomen over de verlening,schorsing of intrekking van deze vergunning, kan een lidstaat, deCommissie of de aanvrager of houder van de vergunning voor het inde handel brengen deze zaak aan het Comité voor geneesmiddelen
voor menselijk gebruik, hierna „Comité” genoemd, voorleggen om de
procedure van de artikelen 32, 33 en 34 te volgen.
2. Om de harmonisatie van vergunningen voor het in de handel
brengen van geneesmiddelen die in de Gemeenschap zijn verleend, te
bevorderen, doen de lidstaten ieder jaar de coördinatiegroep een lijst
toekomen van de geneesmiddelen waarvoor geharmoniseerde samen-vattingen van de kenmerken van het product moeten worden opgesteld.
De coördinatiegroep stelt, rekening houdend met de voorstellen van
alle lidstaten, een lijst vast en doet deze aan de Commissie toekomen.
De Commissie of een lidstaat kan samen met het Bureau en rekening
houdend met de standpunten van de belanghebbenden, deze geneesmid-delen overeenkomstig lid 1 aan het Comité voorleggen.
Artikel 31
1. De lidstaten, de Commissie, de aanvrager of de houder van de
vergunning voor het in de handel brengen leggen in bijzondere2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 31
▼M4
gevallen, wanneer de belangen van de Gemeenschap in het geding zijn,
de zaak aan het Comité voor om de procedure van de artikelen 32, 33en 34 te volgen alvorens een beslissing wordt genomen over een
aanvraag van een vergunning voor het in de handel brengen, over de
schorsing of de intrekking van een vergunning of over een wijzigingin de voorwaarden van de vergunning voor het in de handel brengendie noodzakelijk lijkt, zulks in het bijzonder om rekening te houdenmet de gegevens die overeenkomstig titel IX zijn verzameld.
De betrokken lidstaat of de Commissie geeft een duidelijke beschrij-
ving van de zaak die voor advies aan het Comité wordt voorgelegd,en stelt de aanvrager of de houder van de vergunning voor het in de
handel brengen hiervan in kennis.
De lidstaten en de aanvrager of de houder van de vergunning voor het
in de handel brengen verstrekken het Comité alle beschikbare gegevens
die met de betrokken zaak verband houden.
2. Indien de voorgelegde zaak betrekking heeft op een reeks genees-
middelen of een therapeutische klasse, kan het Bureau de procedure
beperken tot enkele specifieke delen van de vergunning.
In dat geval is artikel 35 uitsluitend op deze geneesmiddelen van
toepassing indien zij vallen onder de in dit hoofdstuk bedoelde proce-
dures voor het verlenen van een vergunning voor het in de handelbrengen.
Artikel 32
1. Indien naar de procedure van dit artikel wordt verwezen, beraad-
slaagt het Comité en brengt het, binnen een termijn van zestig dagen
nadat de zaak aan het Comité is voorgelegd, een met redenen omkleed
advies uit.
In de overeenkomstig de artikelen 30 en 31 aan het Comité voorge-
legde gevallen kan het Comité die termijn echter, rekening houdend
met de standpunten van de betrokken aanvragers of houders van devergunning voor het in de handel brengen, met maximaal negentigdagen verlengen.
In urgente gevallen kan het Comité op voorstel van zijn voorzitter een
kortere termijn vaststellen.
2. Met het oog op zijn beraadslagingen wijst het Comité een van
zijn leden tot rapporteur aan. Het Comité kan ook een beroep doen oponafhankelijke deskundigen om over specifieke zaken advies uit tebrengen. Bij de aanwijzing van deskundigen stelt het Comité hun takenvast en geeft het aan binnen welke termijn deze dienen te zijn voltooid.
3. Alvorens advies uit te brengen stelt het Comité de aanvrager of
houder van de vergunning voor het in de handel brengen in de gelegen-
heid om binnen een door het Comité vast te stellen termijn een
schriftelijke of mondelinge toelichting te geven.
Bij het advies van het Comité worden de ontwerpsamenvatting van de
kenmerken van het product en de ontwerpen voor de etikettering en de
bijsluiter gevoegd.
Indien het Comité het nuttig acht, kan het andere personen uitnodigen
om inlichtingen te verstrekken over de zaak die aan het Comité is voor-
gelegd.
Het Comité kan de in lid 1 genoemde termijnen opschorten om de
aanvrager of de houder van de vergunning voor het in de handel
brengen de gelegenheid te bieden zijn toelichting voor te bereiden.
4. Het Bureau stelt de aanvrager of de houder van de vergunning
voor het in de handel brengen onmiddellijk ervan in kennis, wanneerhet Comité van oordeel is dat:
a) de aanvraag niet aan de vergunningcriteria voldoet, ofb) de overeenkomstig artikel 11 door de aanvrager of de houder van de
vergunning voor het in de handel brengen ingediende samenvattingvan de kenmerken van het product dient te worden gewijzigd, of2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 32
▼M4
c) aan de vergunning voorwaarden moeten worden verbonden die
essentieel worden geacht voor een veilig en doeltreffend gebruikvan het geneesmiddel alsook voor de geneesmiddelenbewaking, of
d) een vergunning voor het in de handel brengen dient te worden
geschorst, gewijzigd of ingetrokken.
Binnen vijftien dagen na ontvangst van het oordeel kan de aanvrager of
de houder van de vergunning voor het in de handel brengen het Bureauschriftelijk kennis geven van zijn voornemen bezwaar aan te tekenen.In dat geval zendt hij het Bureau binnen zestig dagen na ontvangst
van het advies de gedetailleerde gronden van zijn bezwaar.
Binnen zestig dagen na ontvangst van de gronden van het bezwaar
heroverweegt het Comité zijn oordeel overeenkomstig de bepalingenvan artikel 62, lid 1, vierde alinea, van Verordening (EEG) nr. 726/2004. De redenen voor het over het bezwaar genomen besluit worden
bij het in lid 5 van dit artikel genoemde beoordelingsrapport gevoegd.
5. Binnen 15 dagen na de vaststelling van het definitieve advies van
het Comité zendt het Bureau dit advies, alsmede een rapport met eenbeschrijving van de beoordeling van het geneesmiddel en van de
redenen voor de genomen besluiten, naar de lidstaten, de Commissie
en de aanvrager of de houder van de vergunning voor het in de handelbrengen.
Wanneer over de verlening of het behoud van een vergunning voor het
in de handel brengen een gunstig advies wordt uitgebracht, worden bij
dit advies de volgende documenten gevoegd:
a) een ontwerpsamenvatting van de kenmerken van het product, als
bedoeld in artikel 11;
b) indien van toepassing, de voorwaarden waaraan de vergunning
wordt onderworpen in de zin van lid 4, onder c);
c) bijzonderheden omtrent aanbevolen voorwaarden en beperkingen
met betrekking tot een veilig en doeltreffend gebruik van het
geneesmiddel;
d) de voorgestelde etikettering en bijsluiter.
Artikel 33
Binnen►
M4 vijftien◄ dagen na ontvangst van het advies stelt de
Commissie met betrekking tot de aanvraag een ontwerpbeschikking opwaarbij met het Gemeenschapsrecht rekening wordt gehouden.
Indien de ontwerpbeschikking inhoudt dat een vergunning voor het in
de handel brengen wordt verleend, worden de ►
M4 in artikel 32, lid
5, tweede alinea ◄, bedoelde documenten bijgevoegd.
In het uitzonderlijke geval dat de ontwerp-beschikking afwijkt van het
advies van het Bureau, voegt de Commissie daaraan tevens een gede-tailleerde uiteenzetting toe van de redenen voor de verschillen.
De ontwerpbeschikking wordt aan de lidstaten en aan de aanvrager
►
M4 of de houder van de vergunning voor het in de handel
brengen◄gezonden.
Artikel 34
1. De Commissie stelt een definitieve beschikking vast, zulks binnen
15 dagen na het einde van de in artikel 121, lid 3, bedoelde procedure.
2. Het reglement van orde van het bij artikel 121, lid 1, ingestelde
Permanent Comité wordt aangepast om rekening te houden met detaken waarmee het uit hoofde van dit hoofdstuk wordt belast.
Deze aanpassingen houden in dat:
a) behalve in de in artikel 33, derde alinea, bedoelde gevallen, het
advies van het Permanent Comité schriftelijk wordt uitgebracht;2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 33
▼B
▼M4
▼M4
b) de lidstaten beschikken over een termijn van 22 dagen om schrifte-
lijke opmerkingen over de ontwerpbeschikking bij de Commissie inte dienen. Indien de besluitvorming echter een dringend karakter
heeft, kan de voorzitter naar gelang van de urgentie een kortere
termijn vaststellen. Behalve in uitzonderlijke omstandigheden isdeze termijn nooit korter dan vijf dagen;
c) de lidstaten schriftelijk kunnen verzoeken dat het Permanent Comité
in een plenaire vergadering de ontwerp-beschikking bespreekt.
Indien de schriftelijke opmerkingen van een lidstaat volgens de
Commissie belangrijke nieuwe vragen van wetenschappelijke of techni-sche aard doen rijzen waarop in het advies van het Bureau niet wordt
ingegaan, schorst de voorzitter de procedure en verwijst hij de
aanvraag voor verdere behandeling naar het Bureau.
De voor de uitvoering van dit lid noodzakelijke bepalingen worden
door de Commissie vastgesteld volgens de in artikel 121, lid 2,bedoelde procedure.
3. De in lid 1 bedoelde beschikking wordt tot alle lidstaten gericht
en wordt ter informatie aan de houder van de vergunning voor het inde handel brengen of aan de aanvrager meegedeeld. Binnen dertigdagen na de kennisgeving van de beschikking verlenen de betrokkenlidstaten en de referentielidstaat de vergunning voor het in de handel
brengen of trekken zij deze in, dan wel passen zij de voorwaarden
van de vergunning voor het in de handel brengen zodanig aan dat devergunning aan de beschikking beantwoordt. Hierbij verwijzen zijnaar de beschikking. Zij stellen de Commissie en het Bureau hiervanin kennis.
Artikel 35
1. Elke aanvraag van de houder van de vergunning voor het in de
handel brengen tot wijziging van de vergunning voor het in de handelbrengen die overeenkomstig de bepalingen van dit hoofdstuk isverleend, wordt voorgelegd aan alle lidstaten die voor het betrokken
geneesmiddel reeds een vergunning hebben verleend.
De Commissie treft, na overleg met het Bureau, de nodige voorzie-
ningen om de wijzigingen in de aan de vergunning voor het in dehandel brengen verbonden voorwaarden te onderzoeken.
Deze voorzieningen worden door de Commissie vastgesteld in de vormvan een uitvoeringsverordening overeenkomstig de in artikel 121, lid 2,bedoelde procedure.
2. In geval van arbitrage, onderworpen aan de Commissie, is de in
de artikelen 32, 33 en 34 bedoelde procedure van overeenkomstige
toepassing op de in de vergunning voor het in de handel brengen
aangebrachte wijzigingen.
Artikel 36
1. Indien een lidstaat van oordeel is dat ter bescherming van de
volksgezondheid de voorwaarden van een overeenkomstig dit hoofd-stuk verleende vergunning voor het in de handel brengen moeten
worden gewijzigd of dat deze vergunning moet worden geschorst of
ingetrokken, legt deze lidstaat die aangelegenheid onverwijld aan hetBureau voor en worden de in de artikelen 32, 33 en 34 bedoelde proce-dures gevolgd.
2. Onverminderd artikel 31 kan een lidstaat in uitzonderlijke
gevallen, wanneer het ter bescherming van de volksgezondheid abso-
luut noodzakelijk is dringende maatregelen te nemen, het in de handelbrengen en het gebruik van het betrokken geneesmiddel op zijn grond-gebied opschorten totdat een definitieve beschikking wordt vastgesteld.De lidstaat stelt de Commissie en de andere lidstaten uiterlijk op devolgende werkdag van de redenen voor deze maatregel in kennis.2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 34
▼B
▼M4
▼B
▼B
Artikel 37
De artikelen 35 en 36 zijn van overeenkomstige toepassing op genees-
middelen waarvoor na een door het Comité overeenkomstig artikel 4van Richtlijn 87/22/EEG uitgebracht advies, door de lidstaten vóór 1januari 1995 vergunning is verleend.
Artikel 38
1. Het Bureau publiceert een jaarlijks verslag over de toepassing van
de in dit hoofdstuk bedoelde procedures en zendt dit verslag ter infor-matie aan het Europees Parlement en aan de Raad.
2. Tenminste om de tien jaar publiceert de Commissie een verslag
over de ervaring die is opgedaan met de toepassing van de in dit hoofd-stuk beschreven procedures en stelt zij eventueel noodzakelijke
wijzigingen ter verbetering van die procedures voor. De Commissie
zendt dit verslag toe aan het Europees Parlement en aan de Raad.
Artikel 39
Artikel 29, leden 4, 5 en 6 en van de artikelen 30 tot en met 34 zijn
niet van toepassing op de in artikel 14 bedoelde homeopathische
geneesmiddelen.
De bepalingen van de artikelen 28 tot en met 34 zijn niet van toepas-
sing op de in artikel 16, lid 2, bedoelde homeopathische
geneesmiddelen.
TITEL IV
VERVAARDIGING EN INVOER
Artikel 40
1. De lidstaten treffen de dienstige maatregelen om te bewerkstel-
ligen dat voor de vervaardiging, op hun grondgebied, vangeneesmiddelen een vergunning is vereist. Deze vergunning is ook
vereist indien het geneesmiddel wordt vervaardigd met het oog op
uitvoer.
2. De in lid 1 bedoelde vergunning is vereist zowel voor de gedeel-
telijke of volledige vervaardiging als voor de uit verdeling, verpakking
of presentatie bestaande verrichtingen.
Deze vergunning is evenwel niet vereist voor het bereiden, het verdelen
en het veranderen van de verpakking of aanbiedingsvorm wanneer dezeverrichtingen uitsluitend voor verstrekking in het klein worden uitge-
voerd door apothekers in een apotheek of door andere personen die in
de lidstaten wettelijk gerechtigd zijn genoemde verrichtingen uit tevoeren.
3. De in lid 1 bedoelde vergunning is eveneens vereist voor de
invoer uit derde landen in een lidstaat; hiertoe geldt het bepaalde in
deze titel en in artikel 118 volgens dezelfde wijze voor dergelijke
invoer als voor de vervaardiging.
4. De lidstaten zenden een kopie van de in lid 1 bedoelde vergun-
ning aan het Bureau. Het Bureau neemt deze informatie op in eencommunautaire databank als bedoeld in artikel 111, lid 6.
Artikel 41
Ter verkrijging van de vergunning voor de vervaardiging moet de
aanvrager ten minste aan de volgende eisen voldoen:
a) nauwkeurig de te vervaardigen of in te voeren geneesmiddelen en
farmaceutische vormen alsmede de plaats van vervaardigingdaarvan en/of van de controles daarop opgeven;2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 35
▼M4
▼B
▼M4
▼B
▼B
b) voor de vervaardiging of de invoer ervan beschikken over lokalen,
technische uitrusting en controlemogelijkheden, die geschikt envoldoende zijn en die voldoen aan de wettelijke eisen van de
betrokken lidstaat zowel ten aanzien van de vervaardiging en de
controle als met betrekking tot de bewaring van de geneesmiddelen,zulks met inachtneming van artikel 20;
c) beschikken over ten minste één bevoegd persoon in de zin van
artikel 48.
De aanvrager moet in zijn aanvraag de ter staving dienende inlich-
tingen verschaffen.
Artikel 42
1. De bevoegde autoriteit van de lidstaat geeft de vergunning voor
de vervaardiging eerst af na zich van de juistheid der overeenkomstig
artikel 41 verstrekte inlichtingen te hebben vergewist door middel vaneen door haar personeel uit te voeren onderzoek.
2. Om de naleving van de in artikel 41 gestelde voorwaarden te
garanderen, kunnen aan de vergunning bij de verlening ervan of later
bepaalde verplichtingen worden verbonden.
3. De vergunning geldt slechts voor de in de aanvraag vermelde
lokalen, geneesmiddelen en farmaceutische vormen.
Artikel 43
De lidstaten treffen de nodige maatregelen opdat de duur van de proce-
dure voor het verlenen van de vergunning voor de vervaardiging
negentig dagen niet te boven gaat, te rekenen vanaf de datum van
ontvangst van de aanvraag door de bevoegde autoriteit.
Artikel 44
In geval van een aanvraag tot wijziging van een van de in artikel 41,
eerste alinea, onder a) en b), bedoelde elementen door de houder vande vergunning voor de vervaardiging, vergt de procedure met betrek-
king tot dit verzoek ten hoogste dertig dagen. In uitzonderlijke
gevallen kan deze termijn tot negentig dagen worden verlengd.
Artikel 45
De bevoegde autoriteit van de lidstaat kan eisen dat de aanvrager
nadere inlichtingen geeft over de krachtens artikel 41 verschafte inlich-tingen alsmede over de in artikel 48 bedoelde bevoegde persoon;wanneer de bevoegde autoriteit van deze mogelijkheid gebruik maakt,
worden de in de artikelen 43 en 44 genoemde termijnen opgeschort
totdat de verlangde nadere inlichtingen zijn verstrekt.
Artikel 46
De houder van de vergunning voor de vervaardiging is ten minste
verplicht:
a) over personeel te beschikken dat voldoet aan de wettelijke eisen die
de betrokken lidstaat aan vervaardiging en controle stelt;
b) de toegelaten geneesmiddelen slechts af te leveren in overeenstem-
ming met de wettelijke voorschriften van de betrokken lidstaten;
c) de bevoegde autoriteit vooraf in kennis te stellen van elke wijziging
die hij in één der krachtens artikel 41 verstrekte inlichtingen zouwensen aan te brengen; in geval van onverwachte vervanging van
de in artikel 48 bedoelde bevoegde persoon, wordt de bevoegde
autoriteit hiervan echter onverwijld in kennis gesteld;
d) het personeel van de bevoegde autoriteit van de betrokken lidstaat
te allen tijde toegang te verlenen tot zijn lokalen;
e) de in artikel 48 bedoelde bevoegde persoon in staat te stellen zijn
taak te vervullen, onder meer door alle noodzakelijke middelen tezijner beschikking te stellen;2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 36
▼M4
f) de beginselen en richtsnoeren inzake goede praktijken bij de
vervaardiging van geneesmiddelen na te leven en dientengevolgeals werkzame stoffen uitsluitend grondstoffen te gebruiken die
vervaardigd zijn overeenkomstig de uitvoerige richtsnoeren inzake
goede praktijken bij de vervaardiging van grondstoffen.
Dit punt is ook van toepassing op bepaalde hulpstoffen; de lijst van die
hulpstoffen en de specifieke toepassingsvoorwaarden worden vastge-steld bij een richtlijn die door de Commissie volgens de procedurevan artikel 121, lid2, wordt vastgesteld.
Artikel 46 bis
1. Voor de toepassing van deze richtlijn wordt onder vervaardiging
van als grondstoffen gebruikte werkzame stoffen verstaan de volledigeof gedeeltelijke vervaardiging, dan wel de invoer van een werkzamestof die als grondstof, zoals gedefinieerd in bijlage I, deel I, onder3.2.1.1.b), rubriek C, wordt gebruikt, alsmede de verschillende
procédés met betrekking tot de verdeling, verpakking of presentatie
voorafgaande aan de opname in een geneesmiddel, met inbegrip vanhet opnieuw verpakken en opnieuw etiketteren, zoals dit gebeurt dooreen groothandelaar in grondstoffen.
2. Alle wijzigingen die noodzakelijk zijn om lid 1 aan de weten-
schappelijke en technische vooruitgang aan te passen, wordenvastgesteld volgens de in artikel 121, lid 2, bedoelde procedure.
Artikel 47
De beginselen en richtsnoeren inzake goede praktijken bij het vervaar-
digen van geneesmiddelen bedoeld in artikel 46, onder f), wordenvastgesteld in de vorm van een richtlijn, overeenkomstig de in artikel
121, lid 2, bedoelde procedure.
Met deze beginselen in overeenstemming zijnde gedetailleerde richt-
snoeren worden door de Commissie bekendgemaakt en zo nodig
herzien om rekening te houden met de wetenschappelijke en technischevooruitgang.
De in artikel 46, onder f), bedoelde beginselen inzake goede praktijken
bij de vervaardiging van werkzame stoffen die als grondstof worden
gebruikt, worden vastgesteld in de vorm van gedetailleerde richt-snoeren.
De Commissie publiceert tevens richtsnoeren over de vorm en de
inhoud van de in artikel 40, lid 1, bedoelde vergunning, over de inartikel 111, lid 3, bedoelde verslagen en over de vorm en de inhoudvan het in artikel 111, lid 5, bedoelde certificaat betreffende goedepraktijken bij de vervaardiging.
Artikel 48
1. De lidstaten nemen de nodige maatregelen opdat de houder van
de vergunning voor de vervaardiging te allen tijde beschikt over ten
minste één bevoegde persoon die voldoet aan de in artikel 49 gestelde
eisen en die onder meer verantwoordelijk is voor het uitvoeren van dein artikel 51 omschreven verplichtingen.
2. Indien de houder van de vergunning persoonlijk voldoet aan de in
artikel 49 gestelde eisen, mag hij zelf de in lid 1 bedoelde verantwoor-delijkheid dragen.
Artikel 49
1. De lidstaten zien erop toe dat de bevoegde persoon, bedoeld in
artikel 48, aan de in de leden 2 en 3 bedoelde ►
M4 eisen◄voldoet.
2. De bevoegde persoon dient houder te zijn van een diploma, certi-
ficaat of ander bewijsstuk ter afsluiting van een universitaire, of vaneen door de betrokken lidstaat als gelijkwaardig erkende opleiding, die2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 37
▼B
▼M4
▼B
▼B
ten minste vier jaar theoretisch en praktisch onderwijs omvat in één der
volgende exacte wetenschappen: farmacie, geneeskunde, diergenees-kunde, scheikunde, farmaceutische scheikunde en technologie, biologie.
Evenwel mag de minimumduur van de universitaire opleiding drie en
een half jaar bedragen wanneer na de opleiding een periode van theo-retische en praktische opleiding volgt met een minimumduur van één
jaar waarvan ten minste zes maanden stage in een voor het publiek
toegankelijke apotheek, hetgeen wordt afgesloten met een examen vanuniversitair niveau.
Wanneer in een lidstaat twee universitaire of door deze Staat als
daarmee gelijkwaardig erkende opleidingen bestaan, waarvan de ene
vier en de andere drie jaar bestrijkt, wordt het diploma, het certificaatof andere bewijsstukken ter afsluiting van de universitaire, of dedaarmee gelijkwaardig erkende, opleiding van drie jaar geacht tevoldoen aan de in de tweede alinea bedoelde eis inzake duur, voor-
zover de diploma's, certificaten of andere bewijsstukken ter afsluiting
van de beide opleidingen door deze Staat als gelijkwaardig wordenerkend.
De opleiding omvat theoretisch en praktisch onderricht in ten minste de
volgende basisvakken:
— experimentele natuurkunde,
— algemene en anorganische scheikunde,— organische scheikunde,
— analytische scheikunde,
— farmaceutische scheikunde, met inbegrip van geneesmiddelenana-
lyse,
— algemene en toegepaste (medische) biochemie,
— fysiologie,
— microbiologie,— farmacologie,
— farmaceutische technologie,
— toxicologie,— farmacognosie (studie van de samenstelling en van de werking van
de natuurlijke werkzame stoffen van plantaardige of dierlijke
oorsprong).
Het onderwijs in deze vakken dient zodanig te zijn gedoseerd dat de
betrokkene de in artikel 51 genoemde werkzaamheden kan uitoefenen.
Indien bepaalde in de eerste alinea opgesomde diploma's, certificaten
of andere bewijsstukken niet voldoen aan de in dit lid vastgesteldecriteria, dient de bevoegde autoriteit van de lidstaat zich ervan tevergewissen dat de betrokkene voldoende kennis in de betrokken
vakken bezit.
3. De bevoegde persoon dient gedurende minstens twee jaar in één
of meer ondernemingen met een fabricagevergunning kwalitatieveanalyses van geneesmiddelen, kwantitatieve analyse van de werkzame
stoffen, alsmede proeven en controles die noodzakelijk zijn om de
kwaliteit van geneesmiddelen te garanderen, te hebben verricht.
De duur van de praktische ervaring mag met één jaar worden vermin-
derd wanneer de universitaire opleiding ten minste vijf jaar bestrijkt, en
met anderhalf jaar wanneer deze ten minste zes jaar vergt.
Artikel 50
1. Degene die in een lidstaat de werkzaamheden van de in artikel 48
bedoelde persoon verricht ten tijde van de tenuitvoerlegging van Richt-lijn 75/319/EEG, en niet voldoet aan de bepalingen van artikel 49, isbevoegd om deze werkzaamheden ►
M4 in de Gemeenschap ◄ te
blijven verrichten.
2. De houder van een diploma, certificaat of ander bewijsstuk ter
afsluiting van een universitaire opleiding, of van een door de betrokkenlidstaat daarmee gelijkwaardig erkende opleiding, in een exacte weten-schap die hem de bevoegdheid verleent om de taak van de in artikel 482001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 38
▼B
bedoelde persoon uit te oefenen overeenkomstig de wetgeving van deze
Staat, kan, wanneer hij zijn opleiding is begonnen vóór 21 mei 1975,als bevoegd worden beschouwd om in deze Staat de taak van de in
artikel 48 bedoelde persoon uit te oefenen, op voorwaarde dat hij
vooraf, vóór 21 mei 1985, gedurende ten minste twee jaar in één ofmeer ondernemingen met een vergunning voor de vervaardigingtoezicht op de productie heeft uitgeoefend en/of kwalitatieve analyses,kwantitatieve analyses van de werkzame stoffen, alsmede tests en
controles die noodzakelijk zijn om de kwaliteit van geneesmiddelen te
garanderen, onder het rechtstreeks gezag van een in artikel 48 bedoeldepersoon heeft verricht.
Wanneer de betrokkene de in de eerste alinea bedoelde praktische erva-
ring vóór 21 mei 1965 heeft verworven, wordt van hem een extra jaarpraktische ervaring worden geëist, dat aan de in de eerste alinea
bedoelde eisen beantwoordt en onmiddellijk vóór de uitoefening van
deze werkzaamheden wordt volbracht.
Artikel 51
1. De lidstaten nemen de nodige maatregelen opdat de in artikel 48
bedoelde bevoegde persoon, los van zijn relatie tot de houder van devergunning voor de vervaardiging in het kader van de procedures vanartikel 52, de verantwoordelijkheid ervoor draagt dat:
a) voor geneesmiddelen die in de betrokken lidstaat zijn vervaardigd,
iedere partij geneesmiddelen is vervaardigd en gecontroleerd over-eenkomstig de in deze lidstaat bestaande wetgeving en metinachtneming van de eisen voor de vergunning voor het in de handelbrengen;
b) voor geneesmiddelen uit derde landen, ook al zijn deze in de
Gemeenschap vervaardigd, iedere ingevoerde fabricagepartij in een
lidstaat een volledige kwalitatieve analyse, een kwantitatieve
analyse van tenminste alle werkzame stoffen en alle andere proevenof controles heeft ondergaan die nodig zijn om de kwaliteit van degeneesmiddelen te waarborgen met inachtneming van de eisen vande vergunning voor het in de handel brengen.
De aldus in een lidstaat gecontroleerde partijen geneesmiddelen worden
vrijgesteld van controles wanneer zij in de handel worden gebracht in
een andere lidstaat, vergezeld van de door de bevoegde persoon onder-tekende controleverslagen.
2. Voor uit een derde land ingevoerde geneesmiddelen kan de
bevoegde persoon, indien tussen de Gemeenschap en het land vanuitvoer passende afspraken zijn gemaakt om te waarborgen dat de
fabrikant van het geneesmiddel normen voor goede vervaardigingsprak-
tijken volgt die ten minste gelijkwaardig zijn aan die welke door deGemeenschap zijn vastgesteld, en dat de in lid 1, eerste alinea, onderb), genoemde controles in het land van uitvoer zijn verricht, van deverantwoordelijkheid voor het verrichten van deze controles worden
ontheven.
3. In alle gevallen en in het bijzonder wanneer de geneesmiddelen
voor de verkoop worden afgeleverd, dient de bevoegde persoon in eendaartoe bestemd register of gelijkwaardig document te verklaren datelke fabricagepartij aan de bepalingen van dit artikel voldoet; ditregister of gelijkwaardig document moet bij iedere verrichting worden
bijgehouden en gedurende een volgens de voorschriften van de
betrokken lidstaat vereiste periode en ten minste gedurende vijf jaarvoor het personeel van de bevoegde instantie toegankelijk zijn.
Artikel 52
Door passende administratieve of tuchtrechtelijke maatregelen waar-
borgen de lidstaten dat de in artikel 48 bedoelde persoon zijnverplichtingen nakomt.2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 39
▼M4
▼B
▼B
De lidstaten kunnen voorzien in de tijdelijke schorsing van die persoon,
zodra een administratieve of een tuchtrechtelijke procedure tegen hemis ingesteld wegens het niet nakomen van zijn verplichtingen.
Artikel 53
De bepalingen van deze titel zijn onder andere van toepassing op
homeopatische geneesmiddelen.
TITEL V
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
Artikel 54
Op de buitenverpakking of, indien deze ontbreekt, op de primaire
verpakking van elk geneesmiddel moeten de volgende gegevensworden vermeld:
a) de naam van het geneesmiddel, gevolgd door de concentratie en de
farmaceutische vorm, en in voorkomend geval de vermeldingzuigelingen, kinderen of volwassenen; voor geneesmiddelen die totmaximaal drie werkzame bestanddelen bevatten, moet ook de inter-nationale generieke benaming worden vermeld of, indien deze niet
bestaat, de algemene benaming;
b) de kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling aan werkzame
stoffen per doseringseenheid of, afhankelijk van de toedienings-
vorm, voor een bepaald volume of gewicht, waarbij de algemene
benamingen worden gebruikt;
c) de farmaceutische vorm en de inhoud naar gewicht, volume of
doseringseenheden;
d) een lijst van de excipiënten met een algemeen bekende werking of
een algemeen bekend effect die in de krachtens artikel 65 te publi-ceren►
M4 gedetailleerde aanwijzingen ◄ nader worden
omschreven. Wanneer het evenwel gaat om een injecteerbaar
product, een topicum of oogwater, moeten alle excipiënten vermeld
worden;
e) de wijze van gebruik en eventueel toediening. Daarbij moet ruimte
worden vrijgelaten om de voorgeschreven dosering te vermelden;
f) een speciale waarschuwing dat het geneesmiddel buiten het bereik
en buiten het zicht van kinderen dient te worden gehouden;
g) een speciale waarschuwing, indien deze voor het geneesmiddel
noodzakelijk is;
h) begrijpelijke aanduiding van de uiterste gebruiksdatum (maand/
jaar);
i) zo nodig, de bijzondere voorzorgsmaatregelen voor bewaring;
j) eventueel, de bijzondere voorzorgsmaatregelen voor het verwij-
deren van niet-gebruikte geneesmiddelen of van de van
geneesmiddelen afgeleide afvalstoffen, alsmede het vermelden van
eventueel bestaande inzamelingssystemen;
k) naam en adres van de houder van de vergunning voor het in de
handel brengen en, in voorkomend geval, de naam van de door dehouder van de vergunning aangewezen vertegenwoordiger;
l) het nummer van de vergunning voor het in de handel brengen;
m) het nummer van de fabricagepartij;
n) voor geneesmiddelen waarvoor geen medisch recept vereist is: een
gebruiksaanwijzing.2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 40
▼M4
▼B
▼M4
▼B
▼M4
▼B
▼M4
▼B
Artikel 55
1. Op andere primaire verpakkingen dan de in de leden 2 en 3
genoemde, moeten de ►M4 in artikel 54 ◄voorgeschreven gegevens
worden vermeld.
2. Op primaire blisterverpakkingen die geplaatst zijn in een buiten-
verpakking welke aan de voorschriften van de artikelen 54 en 62voldoet, moeten ten minste de volgende gegevens worden vermeld:
— de naam van het geneesmiddel, zoals voorgeschreven in artikel 54,
onder a);
— de naam van de houder van de vergunning voor het in de handel
brengen;
— de uiterste gebruiksdatum;— het nummer van de fabricagepartij.
3. Op primaire kleinverpakkingen waarop het niet mogelijk is de in
de artikelen 54 en 62 bedoelde informatie aan te brengen, moeten tenminste de volgende gegevens worden vermeld:
— de naam van het geneesmiddel zoals bedoeld in artikel 54, onder a),
en, zo nodig, de wijze van toediening;
— de wijze van gebruik;
— de uiterste gebruiksdatum;— het nummer van de fabricagepartij;— de inhoud, uitgedrukt in gewicht, in volume of in eenheden.
Artikel 56
De in de artikelen 54, 55 en 62 genoemde gegevens moeten duidelijk
leesbaar, goed te begrijpen en onuitwisbaar zijn.
Artikel 56 bis
De naam van het geneesmiddel als bedoeld onder a) van artikel 54
moet ook in brailleschrift op de verpakking worden vermeld. De
houder van de vergunning voor het in de handel brengen van het
product dient ervoor te zorgen dat de bijsluiter op verzoek van patiën-tenorganisaties ook beschikbaar wordt gesteld in voor blinden enslechtzienden geschikte formaten.
Artikel 57
In afwijking van artikel 60 kunnen de lidstaten eisen dat voldaan wordt
aan bepaalde etiketteringsvoorschriften voor het geneesmiddel die de
vermelding mogelijk maken van:
— de prijs van het geneesmiddel;
— de regeling voor vergoeding door de sociale-zekerheidsinstellingen;— het wettelijke regime voor het afleveren aan de patiënt overeenkom-
stig titel VI;
— gegevens ter identificatie en authentisering.
Wat de geneesmiddelen betreft die overeenkomstig Verordening (EG)
nr. 726/2004 zijn toegelaten, nemen de lidstaten bij de toepassing van
dit artikel de in artikel 65 van deze richtlijn bedoelde uitvoerigeaanwijzingen in acht.
Artikel 58
De verpakking van elk geneesmiddel dient een bijsluiter te bevatten,
tenzij alle uit hoofde van de artikelen 59 en 62 vereiste informatie2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 41
▼M4
▼B
▼M4
▼B
▼M4
▼B
▼M4
▼B
▼B
rechtstreeks op de buitenverpakking of op de primaire verpakking is
aangebracht.
Artikel 59
1. De bijsluiter wordt opgesteld overeenkomstig de samenvatting
van de kenmerken van het product en bevat, in onderstaande volgorde,de volgende gegevens:
a) ter identificatie van het geneesmiddel:
i) de naam van het geneesmiddel, gevolgd door de concentratie en
de farmaceutische vorm, en in voorkomend geval de vermel-ding zuigelingen, kinderen of volwassenen. Wanneer hetgeneesmiddel slechts één werkzame stof bevat en de naam vanhet geneesmiddel een fantasienaam is, moet de algemene bena-
ming worden vermeld;
ii) de farmacotherapeutische categorie of het soort werking, in
voor de patiënt gemakkelijk te begrijpen bewoordingen;
b) de therapeutische indicaties;
c) de informatie die noodzakelijk is voordat het geneesmiddel wordt
gebruikt:
i) contra-indicaties;
ii) de nodige voorzorgsmaatregelen bij gebruik;
iii) interacties met geneesmiddelen en andere interacties (bijvoor-
beeld: alcohol, tabak, voedingsmiddelen) die de werking vanhet geneesmiddel kunnen beïnvloeden;
iv) speciale waarschuwingen;
d) de aanwijzingen die nodig en gebruikelijk zijn voor een goed
gebruik, in het bijzonder:
i) de dosering;
ii) de wijze van gebruik en, zo nodig, de wijze van toediening;
iii) de toedieningsfrequentie, waarbij zo nodig het juiste tijdstip
waarop het geneesmiddel kan of moet worden toegediend, wordtvermeld;
en, in voorkomend geval, afhankelijk van de aard van het product:
iv) de duur van de behandeling, indien hiervoor een beperking
geldt;
v) maatregelen in geval van overdosering (bijvoorbeeld symp-
tomen, eerste hulp);
vi) maatregelen indien een of meer doses niet zijn toegediend;
vii) indien nodig, de aanduiding dat er ontwenningsverschijnselen
kunnen optreden;
viii) een specifieke aanbeveling om, indien nodig, de arts of de
apotheker te raadplegen voor nadere informatie omtrent hetgebruik van het product;
e) een beschrijving van de bijwerkingen die kunnen optreden bij
normaal gebruik van het geneesmiddel en, indien nodig, van demaatregelen die dan moeten worden getroffen; de patiënt moet metname uitdrukkelijk worden verzocht zijn arts of apotheker elke
bijwerking mede te delen die niet in de bijsluiter wordt genoemd;
f) een verwijzing naar de uiterste gebruiksdatum op de verpakking
met:
i) een waarschuwing tegen overschrijding van deze datum,
ii) zo nodig, bijzondere voorzorgsmaatregelen in verband met de
bewaring,
iii) in voorkomend geval, een waarschuwing tegen bepaalde zicht-
bare tekenen van bederf,
iv) voor elke aandieningsvorm van het geneesmiddel: de volledige
kwalitatieve samenstelling (werkzame stoffen en excipiënten)en de kwantitatieve samenstelling (werkzame stoffen) van hetgeneesmiddel, met vermelding van de algemene benaming,2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 42
▼M4
▼M4
v) voor elke aandieningsvorm van het geneesmiddel: de farmaceu-
tische vorm en de inhoud, uitgedrukt in gewicht, volume ofdoseringseenheden,
vi) naam en adres van de houder van de vergunning voor het in de
handel brengen en, in voorkomend geval, de namen van zijnaangewezen vertegenwoordigers in de lidstaten;
vii) naam en adres van de fabrikant;
g) indien het geneesmiddel overeenkomstig de artikelen 28 tot en met
39 onder verschillende namen in de betrokken lidstaten is toege-laten: een lijst van de namen waaronder het geneesmiddel in delidstaten is toegelaten;
h) de datum waarop de bijsluiter voor het laatst is herzien.
2. Bij de in lid 1, onder c) bedoelde informatie:
a) moet rekening worden gehouden met de bijzondere situatie van
bepaalde gebruikersgroepen (kinderen, vrouwen tijdens zwanger-
schap of lactatie, bejaarden, personen die aan specifieke ziekten
lijden);
b) moeten, indien nodig, de mogelijke effecten van de behandeling op
de rijvaardigheid of op het vermogen om bepaalde machines tebedienen, worden vermeld;
c) moet de lijst van de excipiënten worden vermeld waarvan de kennis
belangrijk is om het geneesmiddel doelmatig en veilig te kunnengebruiken; deze lijst wordt in de krachtens artikel 65 gepubliceerde
gedetailleerde aanwijzingen nader omschreven.
3. In de bijsluiter wordt rekening gehouden met de resultaten van
het overleg met patiëntendoelgroepen, zodat de bijsluiter leesbaar,
duidelijk en gebruiksvriendelijk is.
Artikel 60
De lidstaten mogen het in de handel brengen van geneesmiddelen op
hun grondgebied om redenen die verband houden met de etikettering
of de bijsluiter, verbieden noch verhinderen, indien de etikettering en
de bijsluiter aan de bepalingen van deze titel voldoen.
Artikel 61
1. Bij de aanvraag om een vergunning voor het in de handel brengen
worden aan de daartoe bevoegde autoriteit een of meer ontwerpen vande buitenverpakking en van de primaire verpakking alsmede hetontwerp van de bijsluiter voorgelegd. Ook de resultaten van de beoor-deling in samenwerking met patiëntendoelgroepen worden aan debevoegde autoriteit voorgelegd.
2. De bevoegde autoriteit verzet zich niet tegen het in de handel
brengen van een geneesmiddel, indien de etikettering en/of de bijsluitervoldoen aan de bepalingen van deze titel en in overeenstemming zijnmet de gegevens die in de samenvatting van de kenmerken van hetproduct zijn vermeld.
3. Aan de op het gebied van vergunningen voor het in de handel
brengen bevoegde autoriteit wordt elk ontwerp van wijziging van eenonder deze titel vallend element van de etikettering of van de bijsluiter
voorgelegd die geen verband houdt met de samenvatting van de
kenmerken van het product. Indien de bevoegde autoriteit binnen eentermijn van negentig dagen na de indiening van de aanvraag zich niettegen de voorgestelde wijzigingen heeft uitgesproken, mag deaanvrager tot wijziging overgaan.
4. Het feit dat de bevoegde autoriteit zich niet heeft verzet tegen het
in de handel brengen van een geneesmiddel op grond van lid 2, oftegen een wijziging van de etikettering of van de bijsluiter op grondvan lid 3, laat de uit het gemeen recht voortvloeiende aansprakelijkheid2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 43
▼B
▼M4
▼B
▼B
van de fabrikant of, ►M4 ◄ van de houder van de
vergunning voor het in de handel brengen, onverlet.
Artikel 62
De buitenverpakking en de bijsluiter kunnen ter verduidelijking van de
in artikel 54 en in artikel 59, lid 1, genoemde gegevens tekens of picto-grammen bevatten, alsmede andere informatie die strookt met de
samenvatting van de kenmerken van het product en ►
M4 nuttig is
voor de patiënt ◄, met uitzondering van al hetgeen een afzetbevorde-
rend karakter kan hebben.
Artikel 63
1. De in de artikelen 54, 59 en 62 genoemde gegevens voor de
etikettering moeten worden gesteld in de officiële taal of talen van delidstaat waar in de handel wordt gebracht.
De bepaling van de eerste alinea belet niet dat deze gegevens in meer
talen worden gesteld, mits in alle talen dezelfde gegevens wordenvermeld.
Voor bepaalde weesgeneesmiddelen kunnen de in artikel 54 bedoelde
gegevens in slechts een van de officiële talen van de Gemeenschap
worden vermeld indien hiertoe een met redenen omkleed verzoek
wordt ingediend.
2. De bijsluiter moet ontworpen en geschreven zijn in duidelijke en
begrijpelijke bewoordingen die de gebruiker in staat stellen, indiennodig met hulp van gezondheidsdeskundigen, het geneesmiddel op dejuiste wijze te gebruiken. De bijsluiter moet duidelijk leesbaar zijn inde officiële taal of talen van de lidstaat waar het product in de handelwordt gebracht.
De eerste alinea verhindert niet dat de bijsluiter in verschillende talen
gesteld kan zijn, mits in alle gebruikte talen dezelfde informatie
verstrekt wordt.
3. Wanneer het geneesmiddel niet bestemd is om rechtstreeks aan de
patiënt te worden afgeleverd, kan de bevoegde autoriteit ontheffingverlenen van de verplichting om bepaalde gegevens in de etiketteringen in de bijsluiter van het betrokken geneesmiddel te vermelden, envan de verplichting om de bijsluiter op te stellen in de officiële taal
of talen van de lidstaat waar het geneesmiddel in de handel wordt
gebracht.
Artikel 64
Indien de bepalingen van deze titel niet worden nageleefd, kunnen de
bevoegde autoriteiten van de lidstaten, na de betrokkene zonder resul-
taat te hebben aangemaand, besluiten tot schorsing van de vergunningvoor het in de handel brengen, totdat de etikettering en de bijsluiter vanhet betrokken geneesmiddel met de bepalingen van deze titel in over-eenstemming zijn gebracht.
Artikel 65
De Commissie formuleert en publiceert, na raadpleging van de lidstaten
en de betrokken partijen, gedetailleerde aanwijzingen voor met name:
a) de formulering van bepaalde speciale waarschuwingen voor
bepaalde categorieën geneesmiddelen,
b) de bijzondere informatiebehoefte in verband met zelfmedicatie,
c) de leesbaarheid van de vermeldingen op het etiket en in de
bijsluiter,
d) de methoden ter identificatie en authentisering van geneesmiddelen,2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 44
▼M4
▼B
▼M4
▼M4
e) de lijst van de hulpstoffen die moeten voorkomen in de etikettering
van geneesmiddelen, alsmede de wijze waarop deze vermeld moetenworden,
f) de geharmoniseerde bepalingen voor de uitvoering van artikel 57.
Artikel 66
1. De buitenverpakking en de recipiënt waarin zich geneesmiddelen
bevinden die radionucliden bevatten, moeten worden geëtiketteerd in
overeenstemming met de voorschriften voor het veilig vervoer van
radioactieve stoffen, die zijn vastgesteld door het Internationaal Agent-schap voor Atoomenergie. Daarenboven moet de etikettering aan debepalingen van de leden 2 en 3 voldoen.
2. Het etiket op de beschermende verpakking moet de in artikel 54
genoemde gegevens bevatten. Daarenboven moet op dit etiket eenvolledige toelichting worden gegeven op de codes die op de ampulworden gebruikt en moet, zo nodig, voor een bepaalde tijd en datum,worden vermeld welke de hoeveelheid radioactiviteit per dosis of per
ampul is alsook hoeveel capsules of, voor vloeistoffen, hoeveel milli-
meter zich in het recipiënt bevindt.
3. Op de ampul moet een etiket zijn aangebracht met de volgende
informatie:
— de naam of de code van het geneesmiddel, daarbij inbegrepen de
naam of het scheikundig symbool van de radionuclide,
— de identificatie en uiterste gebruiksdatum van de partij,
— het internationale symbool voor radioactiviteit,
— de naam en het adres van de fabrikant,— de hoeveelheid radioactiviteit, zoals aangegeven in lid 2.
Artikel 67
De bevoegde autoriteit vergewist zich ervan dat een gedetailleerde
bijsluiter is gevoegd bij de verpakking van radiofarmaceutica, radionu-clidegeneratoren, radionuclidekits en uitgangsstoffen voorradiofarmaceutica. De tekst van deze bijsluiter wordt opgesteld over-
eenkomstig het bepaalde in artikel 59. Daarenboven moeten op de
bijsluiter alle voorzorgsmaatregelen zijn vermeld die door de gebruikeren de patiënt gedurende de bereiding en toediening van het genees-middel moeten worden getroffen alsook speciale voorzorgsmaatregelenvoor de vernietiging van de verpakking en van de niet gebruikte inhoudervan.
Artikel 68
Onverminderd artikel 69 moeten homeopathische geneesmiddelen
geëtiketteerd worden overeenkomstig deze titel en moet op het etiket
duidelijk leesbaar worden vermeld dat het om een homeopathischgeneesmiddel gaat.
Artikel 69
1. Op het etiket en, in voorkomend geval, in de bijsluiter van de in
artikel 14, lid 1, bedoelde geneesmiddelen worden, behalve de zeerduidelijke vermelding „homeopathisch geneesmiddel”, verplicht en
uitsluitend de volgende vermeldingen aangebracht:
— de wetenschappelijke benaming van de homeopathische grondstof
of grondstoffen, gevolgd door de verdunningsgraad, waarvoor
gebruik wordt gemaakt van de symbolen van een overeenkomstig
artikel 1, onder 5, gebruikte farmacopee; indien het homeopathischegeneesmiddel is samengesteld uit verschillende homeopathischegrondstoffen, kan de wetenschappelijke benaming van deze grond-stoffen in de etikettering worden aangevuld met een fantasienaam,2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 45
▼B
▼M4
▼B
▼M4
▼B
— naam en adres van de titularis van de registratie en, in voorkomend
geval, van de fabrikant,
— de wijze van gebruik en, indien noodzakelijk, die van toediening,
— een begrijpelijke aanduiding van de uiterste gebruiksdatum (maand,
jaar),
— de farmaceutische vorm,
— de inhoud van het handelsspecimen,— zo nodig de bijzondere voorzorgen voor bewaring,
— zo nodig een bijzondere waarschuwing,
— het chargenummer,— het registratienummer,
— „homeopathisch geneesmiddel zonder goedgekeurde therapeutische
indicaties”,
— een waarschuwing waarbij de gebruiker wordt geadviseerd een arts
te raadplegen indien de klachten aanhouden.
2. In afwijking van lid 1 kunnen de lidstaten eisen dat voldaan
wordt aan bepaalde etiketteringsvoorschriften die de vermelding moge-lijk maken van:
— de prijs van het geneesmiddel,
— de regeling voor vergoeding door de sociale-zekerheidsinstellingen.
TITEL VI
INDELING VAN DE GENEESMIDDELEN
Artikel 70
1. In de vergunning voor het in de handel brengen van een genees-
middel vermelden de bevoegde autoriteiten de indeling van het
geneesmiddel als:
— aan medisch recept onderworpen geneesmiddel,
— niet aan medisch recept onderworpen geneesmiddel.
Zij passen daarbij de in artikel 71, lid 1, vermelde criteria toe.
2. Voor geneesmiddelen die alleen op medisch recept mogen
worden afgeleverd, kunnen de bevoegde autoriteiten subcategorieënvaststellen. Zij baseren zich op de onderstaande indeling:
a) geneesmiddelen op medisch recept, waarvan de verstrekking al dan
niet verlengbaar is;
b) geneesmiddelen die aan een bijzonder medisch recept zijn onder-
worpen;
c) geneesmiddelen op medisch recept die voor bepaalde groepen
specialisten zijn gereserveerd, „beperkt medisch recept” genoemd.
Artikel 71
1. Geneesmiddelen worden aan medisch recept onderworpen indien
zij:
— ook bij normaal gebruik, direct of indirect gevaar kunnen opleveren
wanneer zij zonder toezicht van een arts worden gebruikt, of
— vaak en in zeer ruime mate onder abnormale omstandigheden
gebruikt worden, en daardoor de gezondheid direct of indirect in
gevaar kan komen, of
— substanties of bereidingen op basis van dergelijke substanties
bevatten waarvan de werking en/of bijwerkingen nader bestudeerdmoeten worden, of2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 46
▼M4
▼B
▼M4
▼B
▼M4
▼B
▼B
— behoudens uitzondering, door een arts worden voorgeschreven om
parenteraal te worden toegediend.
2. Wanneer de lidstaten in de subcategorie van aan een bijzonder
medisch recept onderworpen geneesmiddelen voorzien, houden zij
rekening met het volgende:
— het geneesmiddel bevat, in een dosis waarvoor geen vrijstelling is
verleend, een substantie welke volgens de internationale verdragen,
zoals die van de Verenigde Naties van 1961 en 1971 als verdovend
middel of psychotrope stof is ingedeeld, of
— het geneesmiddel kan, bij abnormaal gebruik, belangrijke risico's
van geneesmiddelenmisbruik, geneesmiddelenverslaafdheid of onei-genlijk gebruik voor onwettige doeleinden opleveren, of
— het geneesmiddel bevat een substantie die vanwege haar nieuwheid
of eigenschappen uit voorzorg als behorend tot de in het tweedestreepje bedoelde groep zou kunnen worden beschouwd.
3. Wanneer de lidstaten in de subcategorie aan een beperkt medisch
recept onderworpen geneesmiddelen voorzien, houden zij rekening met
het volgende:
— het geneesmiddel wordt, wegens zijn farmacologische eigen-
schappen, zijn nieuwheid, of om redenen van volksgezondheid,
gereserveerd voor behandelingen die alleen in een ziekenhuismilieu
kunnen worden gevolgd, of
— het geneesmiddel wordt gebruikt voor de behandeling van ziektes
waarvan de diagnose moet worden gesteld in een ziekenhuismilieu,of in instellingen die beschikken over adequate diagnostischemiddelen, hoewel de toediening en de begeleiding buiten hetziekenhuis kunnen gebeuren, of
— het geneesmiddel is bestemd voor ambulante patiënten, maar het
gebruik ervan kan ernstige bijwerkingen opleveren, zodat een zo
nodig door een specialist voorgeschreven recept vereist is en
bijzondere waakzaamheid tijdens de behandeling geboden is.
4. Een bevoegde instantie kan afwijkingen toestaan voor de toepas-
sing van de leden 1, 2 en 3 ten aanzien van:
a) de eenmalige of dagelijkse maximale dosis, de dosering, de farma-
ceutische vorm, bepaalde verpakkingen en/of
b) andere toepassingsvoorwaarden die zij heeft omschreven.
5. Indien een bevoegde autoriteit een geneesmiddel niet indeelt in
een van de in artikel 70, lid 2, genoemde subcategorieën, moet zijevenwel rekening houden met de in de leden 2 en 3 van het onderha-vige artikel bedoelde criteria om te bepalen of een geneesmiddel moet
worden ingedeeld in de categorie van de alleen op medisch recept afge-
leverde geneesmiddelen.
Artikel 72
Niet aan een recept onderworpen geneesmiddelen zijn geneesmiddelen
die niet aan de in artikel 71 vermelde criteria voldoen.
Artikel 73
De bevoegde autoriteiten stellen de lijst op van geneesmiddelen die op
hun grondgebied uitsluitend op medisch recept mogen worden afgele-verd en geven daarbij zo nodig de indelingscategorie aan. Deze lijst
wordt door hen jaarlijks bijgewerkt.
Artikel 74
Wanneer nieuwe gegevens ter kennis van de bevoegde autoriteiten
worden gebracht, onderzoeken zij de indeling van het betrokkengeneesmiddel opnieuw en wijzigen zij deze indien nodig, waarbij zijde in artikel 71 vermelde criteria toepassen.2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 47
▼M4
▼M4
Artikel 74 bis
Wanneer een wijziging van indeling van een geneesmiddel is toege-
staan op basis van significante preklinische of klinische proeven,verwijst de bevoegde autoriteit gedurende een periode van één jaar
nadat de eerste wijziging was toegestaan niet naar de resultaten van
deze proeven bij de behandeling van een aanvraag van een andereaanvrager of houder van een vergunning voor het in de handel brengenom de indeling van dezelfde substantie te wijzigen.
Artikel 75
Jaarlijks delen de lidstaten de Commissie en de andere lidstaten de
wijzigingen mee die zij in de in artikel 73 bedoelde lijst hebben aange-bracht.
TITEL VII
GROOTHANDEL IN GENEESMIDDELEN
Artikel 76
►M4 1.◄ Onverminderd artikel 6 nemen de lidstaten de nodige
maatregelen opdat op hun grondgebied slechts geneesmiddelen wordengedistribueerd waarvoor overeenkomstig het Gemeenschapsrecht eenvergunning voor het in de handel brengen is verleend.
2. Activiteiten op het gebied van groothandel en opslag mogen
alleen plaatsvinden indien voor het geneesmiddel een vergunning voor
het in de handel brengen is verleend door de Gemeenschap, overeen-komstig Verordening (EG) nr. 726/2004, of door een bevoegdeautoriteit van een lidstaat, overeenkomstig deze richtlijn.
3. Iedere distributeur die een geneesmiddel uit een andere lidstaat
importeert en geen houder is van een vergunning voor het in de handelbrengen ervan, stelt de houder van de desbetreffende vergunning en de
bevoegde autoriteit in de lidstaat waar het product wordt geïmporteerd
in kennis van zijn voornemen om het product te importeren. In gevalvan geneesmiddelen waarvoor geen vergunning overeenkomstig Veror-dening (EG) nr. 726/2004 is verleend, geschiedt de kennisgeving aande bevoegde autoriteit onverminderd bijkomende procedures waarin dewetgeving van die lidstaat voorziet.
Artikel 77
1. De lidstaten nemen de nodige maatregelen om te bewerkstelligen
dat de groothandel in geneesmiddelen wordt onderworpen aan het bezitvan een vergunning voor het uitoefenen van de activiteit van groothan-
delaar in geneesmiddelen, waarin de plaats waarvoor die vergunning
geldt, wordt vermeld.
2. Wanneer de personen die gemachtigd zijn geneesmiddelen aan
het publiek af te leveren, krachtens hun nationale wetgeving ook deactiviteit van groothandelaar mogen uitoefenen, moeten zij de in lid 1bedoelde vergunning bezitten.
3. Het bezit van een vergunning voor de vervaardiging omvat tevens
die voor de uitoefening van de groothandel in de onder die vergunningvallende geneesmiddelen. De bezitter van een vergunning voor de
uitoefening van de activiteit van groothandelaar in geneesmiddelen is
niet ontheven van de verplichting een vergunning voor de vervaardi-ging te bezitten en de terzake vastgestelde voorwaarden na te leven,ook indien vervaardiging of invoer als bijberoep wordt uitgeoefend.
4. Op verzoek van de Commissie of een lidstaat moeten de lidstaten
alle relevante gegevens verstrekken over de door hen krachtens lid 1verleende individuele vergunningen.
5. De controle op de personen die gemachtigd zijn de activiteit van
groothandelaar in geneesmiddelen uit te oefenen, en de inspectie van2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 48
▼B
▼M4
▼B
▼B
de bedrijfsruimten waarover zij beschikken, worden uitgevoerd onder
verantwoordelijkheid van de lidstaat die de vergunning heeft verleend.
6. De lidstaat die de in lid 1 bedoelde vergunning heeft verleend,
schorst deze of trekt deze in, wanneer niet meer aan de vergunnings-
voorwaarden wordt voldaan. Hij stelt de andere lidstaten en deCommissie daarvan onverwijld in kennis.
7. Indien een lidstaat oordeelt dat met betrekking tot de houder van
een door een andere lidstaat op grond van lid 1 verleende vergunning
niet of niet meer aan de vergunningsvoorwaarden wordt voldaan, stelt
hij de Commissie en de betrokken lidstaat daarvan onverwijld inkennis. Laatstgenoemde lidstaat neemt de nodige maatregelen en deeltde Commissie en de eerste lidstaat de genomen besluiten en de redenendaarvan mede.
Artikel 78
De lidstaten dragen er zorg voor dat de procedure voor de behandeling
van de aanvraag van de groothandelsvergunning niet meer dan negentig
dagen in beslag neemt, te rekenen vanaf de ontvangst van de aanvraagdoor de bevoegde autoriteit van de betrokken lidstaat.
In voorkomend geval kan de bevoegde autoriteit van de aanvrager
eisen dat hij alle noodzakelijke informatie verstrekt met betrekking totde vergunningsvoorwaarden. Wanneer de bevoegde autoriteit gebruik
maakt van deze mogelijkheid, wordt de in de eerste alinea gestelde
termijn opgeschort totdat de gevraagde aanvullende gegevens zijnverstrekt.
Artikel 79
Om de groothandelsvergunning te verkrijgen moet de aanvrager ten
minste aan de volgende eisen voldoen:
a) beschikken over gepaste en voldoende bedrijfsruimten, installaties
en uitrusting, zodat een goede bewaring en een goede distributie
van de geneesmiddelen wordt gewaarborgd;
b) beschikken over gekwalificeerd personeel en met name een gekwa-
lificeerde persoon die de verantwoordelijkheid draagt, volgens de
voorwaarden die in de wetgeving van de betrokken lidstaat zijn
voorgeschreven;
c) zich ertoe verbinden de uit artikel 80 voortvloeiende verplichtingen
na te leven.
Artikel 80
De houder van een groothandelsvergunning moet ten minste aan de
volgende eisen voldoen:
a) de in artikel 79, onder a), bedoelde bedrijfsruimten, installaties en
uitrusting te allen tijde toegankelijk stellen voor de met de inspectiedaarvan belaste ambtenaren;
b) zijn geneesmiddelen slechts bij personen betrekken die hetzij zelf de
groothandelsvergunning bezitten, hetzij krachtens artikel 77, lid 3,van die vergunning zijn vrijgesteld;
c) geneesmiddelen slechts aan personen leveren die hetzij zelf de
groothandelsvergunning bezitten, hetzij in de betrokken lidstaatgemachtigd zijn geneesmiddelen aan het publiek af te leveren;
d) over een urgentieplan beschikken waardoor de daadwerkelijke
tenuitvoerlegging van elke actie tot het uit de handel nemen op lastvan de bevoegde autoriteiten of in samenwerking met de fabrikantvan het betrokken geneesmiddel of de houder van de vergunningvoor het in de handel brengen van dat geneesmiddel, wordt gewaar-
borgd;
e) een documentatie bewaren, die in gecomputeriseerde vorm dan wel
in de vorm van aankoop- en verkoopfacturen of in enige anderevorm mag worden bijgehouden, waarin voor elke tot in- en uitslag2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 49
▼B
van geneesmiddelen leidende transactie ten minste de volgende
gegevens zijn opgenomen:
— datum,
— naam van het geneesmiddel,
— ontvangen of geleverde hoeveelheid,
— naam en adres van de leverancier of de ontvanger naar gelang
van het geval;
f) de in onder e) bedoelde documentatie gedurende vijf jaar voor
inspectie ter beschikking houden van de bevoegde autoriteiten;
g) zich richten naar de beginselen en richtsnoeren inzake goede distri-
butiepraktijken als bedoeld in artikel 84.
Artikel 81
Wat betreft de levering van geneesmiddelen aan apothekers en
personen die gemachtigd of bevoegd zijn geneesmiddelen aan hetpubliek af te leveren, leggen de lidstaten aan houders van een door
een andere lidstaat afgegeven leveringsvergunning geen strengere (met
name openbaredienst)verplichtingen op dan aan personen die zij zelfgemachtigd hebben tot het uitoefenen van vergelijkbare activiteiten.
Houders van een vergunning voor het in de handel brengen van een
geneesmiddel en distributeurs van dat geneesmiddel, nadat het eenmaalin een lidstaat in de handel is gebracht, zorgen ervoor, voorzover hunverantwoordelijkheden dat toelaten, dat dat geneesmiddel voorapotheken en personen die gemachtigd zijn geneesmiddelen te distribu-
eren in voldoende mate continu voorradig is om in de behoeften van de
patiënten in die lidstaat te voorzien.
Regelingen voor de uitvoering van dit artikel moeten bovendien
gerechtvaardigd zijn vanuit het oogpunt van de bescherming van devolksgezondheid en evenredig zijn met het doel van een dergelijkebescherming, overeenkomstig de voorschriften van het Verdrag, metname die inzake het vrije verkeer van goederen en inzake mededinging.
Artikel 82
Voor elke leverantie van geneesmiddelen aan een persoon die gemach-
tigd is in de betrokken lidstaat geneesmiddelen aan het publiek af televeren, moet de in het bezit van een vergunning zijnde groothandelaaralle documenten bijvoegen waaraan de onderstaande gegevens kunnenworden ontleend:
— de datum,
— de naam en farmaceutische vorm van het geneesmiddel,
— de geleverde hoeveelheid,
— de naam en het adres van de leverancier en de ontvanger.
De lidstaten nemen de nodige maatregelen om ervoor te zorgen dat de
personen die gemachtigd zijn geneesmiddelen aan het publiek af televeren, de informatie kunnen verstrekken waarmee de distributieroutevan elk geneesmiddel kan worden gereconstrueerd.
Artikel 83
Het bepaalde in deze titel doet geen afbreuk aan de strengere eisen die
door de lidstaten worden toegepast op de groothandel in:
— narcotische of psychotrope stoffen op hun grondgebied,
— uit bloed bereide geneesmiddelen,
— immunologische geneesmiddelen,
— radiofarmaceutica.2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 50
▼M4
▼B
▼M4
▼B
▼M4
▼B
▼M4
Artikel 84
De Commissie maakt richtsnoeren inzake goede handelspraktijken
bekend. Daartoe raadpleegt zij het Comité voor geneesmiddelen voormenselijk gebruik en het bij Besluit 75/320/EEG van de Raad (
1) inge-
stelde Geneesmiddelencomité.
Artikel 85
Deze titel is van toepassing op homeopathische geneesmiddelen.
TITEL VIII
RECLAME
Artikel 86
1. Voor de doeleinden van deze titel wordt onder „reclame voor
geneesmiddelen” verstaan, alle vormen van colportage, marktverken-ning of stimulering, die bedoeld zijn ter bevordering van hetvoorschrijven, het afleveren, de verkoop of het verbruik van genees-middelen. Deze reclame houdt met name in:
— reclame voor geneesmiddelen, die gericht is op het publiek,
— reclame voor geneesmiddelen, die gericht is op degenen die
gemachtigd zijn om geneesmiddelen voor te schrijven of af televeren,
— bezoeken van artsenbezoekers aan personen die gemachtigd zijn om
geneesmiddelen voor te schrijven of af te leveren,
— verstrekking van monsters,— aansporing om geneesmiddelen voor te schrijven of af te leveren
door voordelen in geld of in natura toe te kennen, aan te bieden of
in het vooruitzicht te stellen, tenzij de intrinsieke waarde van die
voordelen zeer gering is,
— sponsoring van bijeenkomsten voor verkoopbevordering die worden
bijgewoond door personen die gemachtigd zijn om geneesmiddelenvoor te schrijven of af te leveren,
— sponsoring van wetenschappelijke congressen waaraan wordt deel-
genomen door personen die gemachtigd zijn geneesmiddelen voorte schrijven of af te leveren, met name de vergoeding van hunreis- en verblijfkosten in dit verband.
2. Niet onder deze titel begrepen zijn:
— de etikettering en de bijsluiter, welke onder titel V vallen,
— brieven, eventueel vergezeld van documentatie waarmee geen recla-
medoeleinden worden nagestreefd, ter inwilliging van een specifiek
verzoek om informatie over een bepaald geneesmiddel,
— concrete informatie en de bijbehorende documentatie, bijvoorbeeld
over wijziging van de verpakking, waarschuwingen voor onge-wenste bijwerkingen in het kader van de geneesmiddelenbewaking,en over verkoopcatalogi en prijslijsten, voorzover daarin geen gege-
vens over het geneesmiddel staan,
— informatie betreffende gezondheid of ziekten bij de mens.
Artikel 87
1. De lidstaten verbieden reclame voor een geneesmiddel waarvoor
geen vergunning voor het in de handel brengen volgens de communau-taire wetgeving is afgegeven.
2. Alle aspecten van de reclame voor een geneesmiddel moeten in
overeenstemming zijn met de gegevens die in de samenvatting van dekenmerken van het product worden verstrekt.2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 51
(1) PB L 147 van 9.6.1975, blz. 23.▼B
▼M4
▼B
▼B
3. Reclame voor een geneesmiddel:
— moet het rationele gebruik van een geneesmiddel bevorderen door
het objectief voor te stellen zonder de eigenschappen ervan te over-drijven,
— mag niet misleidend zijn.
Artikel 88
1. De lidstaten verbieden publieksreclame voor geneesmiddelen:
a) die overeenkomstig titel VI uitsluitend op medisch recept mogen
worden geleverd,
b) die psychotrope stoffen of verdovende middelen in de zin van de
internationale verdragen zoals die van de Verenigde Naties van1961 en 1971, bevatten.
2. Publieksreclame mag worden gemaakt voor geneesmiddelen die
qua samenstelling en doel zijn bedoeld en ontwikkeld om zo nodig
met het advies van de apotheker maar zonder diagnose, voorschrift oftoezicht van een arts te worden gebruikt.
3. De lidstaten kunnen verbieden dat op hun grondgebied publieks-
reclame wordt gemaakt voor geneesmiddelen die voor vergoeding in
aanmerking komen.
4. Het in lid 1 bedoelde verbod geldt niet voor door het bedrijfs-
leven gevoerde inentingscampagnes die door de bevoegde autoriteitenvan de lidstaten zijn goedgekeurd.
5. Het in lid 1 bedoelde verbod geldt onverminderd artikel 14 van
Richtlijn 89/552/EEG.
6. De lidstaten verbieden dat geneesmiddelen door het bedrijfsleven
rechtstreeks aan het publiek worden verstrekt voor verkoopbevorde-rende doeleinden.
TITEL VIII bis
VOORLICHTING EN RECLAME
Artikel 88 bis
Binnen drie jaar na de inwerkingtreding van Richtlijn 2004/726/EG
legt de Commissie, na raadpleging van de patiënten-, consumenten-,
artsen- en apothekersorganisaties, uit de lidstaten en van de anderebelanghebbende partijen, aan het Europees Parlement en de Raad eenverslag voor over het gevoerde voorlichtingsbeleid — met name viahet internet — en over de daaraan voor de patiënt verbonden risico'sen voordelen.
Na deze gegevens te hebben geanalyseerd, komt de Commissie even-
tueel met voorstellen ter uitstippeling van een voorlichtingsstrategiedie erop gericht is kwalitatief verantwoorde, objectieve, betrouwbareen niet-publiciteitsgerichte informatie te verstrekken over geneesmid-delen en andere therapieën, en gaat zij na in hoeverre de betrokken
informatiebronnen daarvoor aansprakelijk kunnen worden gesteld.
Artikel 89
1. Onverminderd artikel 88 moet publieksreclame voor een genees-
middel:
a) zodanig worden opgezet dat de boodschap als reclame overkomt en
het product duidelijk als geneesmiddel wordt onderkend;
b) ten minste de volgende gegevens bevatten:
— de benaming van het geneesmiddel en de algemeen gebruikelijke
benaming, indien het geneesmiddel slechts één werkzame stofbevat,2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 52
▼M4
▼B
▼B
— de gegevens die voor een goed gebruik van het geneesmiddel
onontbeerlijk zijn,
— een uitdrukkelijk en leesbaar verzoek om aandachtig de aanwij-
zingen op, naar gelang van het geval, de bijsluiter of de
buitenverpakking te lezen.
2. De lidstaten kunnen bepalen dat publieksreclame voor een
geneesmiddel in afwijking van lid 1 slechts de naam en, wanneer deze
bestaat, de internationale generieke benaming van het geneesmiddel
behoeft te behelzen, indien de reclame uitsluitend ten doel heeft dezenaam of het handelsmerk in herinnering te brengen.
Artikel 90
Publieksreclame voor een geneesmiddel mag geen enkel gegeven
bevatten:
a) waaruit zou blijken dat een medisch onderzoek of chirurgische
ingreep overbodig is, in het bijzonder door een diagnose aan tebieden of een behandeling per briefwisseling aan te bevelen;
b) dat suggereert dat de werking van het geneesmiddel niet met bijwer-
king gepaard gaat en beter is dan of gelijk is aan de werking vaneen andere behandeling of van een ander geneesmiddel;
c) dat suggereert dat de normale goede gezondheid van een persoon
door gebruik van het geneesmiddel kan worden verbeterd;
d) dat suggereert dat de normale goede gezondheid van een persoon
kan worden aangetast wanneer het geneesmiddel niet wordtgebruikt; dit verbod geldt niet voor de in artikel 88, lid 4, bedoeldeinentingscampagnes;
e) dat uitsluitend of voornamelijk op kinderen is gericht;
f) waarbij wordt verwezen naar een aanbeveling door wetenschappers,
beroepsbeoefenaren uit de gezondheidssector of personen die welis-
waar geen wetenschappers of beroepsbeoefenaren uit de sectorgezondheidszorg zijn, maar toch door hun reputatie het gebruik vangeneesmiddelen zouden kunnen stimuleren;
g) dat het geneesmiddel gelijkstelt met een voedingsmiddel, een
cosmetisch product of andere consumptiegoederen;
h) dat suggereert dat de veiligheid of de werkzaamheid van het genees-
middel te danken is aan het feit dat het om een natuurlijke stof gaat;
i) dat door een beschrijving of een gedetailleerde uitbeelding van de
anamnese tot een verkeerde autodiagnose kan leiden;
j) waarin ten onrechte op afschrikwekkende of bedrieglijke wijze
wordt verwezen naar genezenverklaringen;
k) waarin ten onrechte op afschrikwekkende of bedrieglijke wijze
gebruik wordt gemaakt van uitbeeldingen van veranderingen vanhet menselijk lichaam ten gevolge van ziekte of letsel of van dewerking van een geneesmiddel in het menselijk lichaam of in delen
daarvan.
Artikel 91
1. Reclame voor een geneesmiddel die gericht is op personen die
gerechtigd zijn om het voor te schrijven of af te leveren, moet devolgende gegevens inhouden:
— de essentiële gegevens die verenigbaar zijn met de samenvatting
van de kenmerken van het product,
— de indeling van het geneesmiddel met betrekking tot de aflevering.
De lidstaten kunnen tevens eisen dat deze reclame de verkoopprijs of
het indicatieve tarief van de verschillende aanbiedingen en de voor-2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 53
▼M4
▼B
▼M4
▼B
▼B
waarden voor terugbetaling door instellingen voor sociale zekerheid
inhoudt.
2. De lidstaten kunnen bepalen dat reclame voor een geneesmiddel
die gericht is op personen die bevoegd zijn om dergelijke productenvoor te schrijven of af te leveren, in afwijking van lid 1 slechts denaam en, wanneer deze bestaat, de internationale generieke benamingvan het geneesmiddel behoeft te behelzen, indien de reclame uitslui-tend ten doel heeft deze naam of het handelsmerk in herinnering te
brengen.
Artikel 92
1. In alle documentatie betreffende een geneesmiddel die in het
kader van de bevordering van de verkoop van dat geneesmiddel wordtverstrekt aan personen die gerechtigd zijn om het voor te schrijven ofaf te leveren, moeten ten minste de in artikel 91, lid 1, bedoelde gege-
vens zijn opgenomen en moet tevens worden vermeld op welke datum
de documentatie is opgesteld of voor het laatst werd herzien.
2. Alle gegevens die in de in lid 1 bedoelde documentatie zijn opge-
nomen, moeten exact, actueel, verifieerbaar en voldoende volledig zijnom de ontvanger in staat te stellen zich een eigen oordeel over detherapeutische waarde van het geneesmiddel te vormen.
3. Citaten, tabellen en andere illustraties die aan medische tijd-
schriften of wetenschappelijke werken zijn ontleend en die in de in lid
1 bedoelde documentatie worden gebruikt, moeten getrouw worden
weergegeven met de juiste bronvermelding.
Artikel 93
1. Artsenbezoekers moeten door de firma waar zij in dienst zijn,
adequaat worden opgeleid en moeten over voldoende wetenschappe-lijke kennis beschikken om over de geneesmiddelen die zij aanbieden,nauwkeurige en zo volledig mogelijke inlichtingen te verstrekken.
2. Bij elk bezoek dienen artsenbezoekers voor elk geneesmiddel dat
zij aanbieden, de samenvatting van de kenmerken van het product,
aangevuld, indien dit in de betrokken lidstaat wettelijk is toegestaan,met de in artikel 91, lid 1, bedoelde gegevens over de prijs en de voor-waarden voor terugbetaling, aan de bezochte persoon ter hand te stellenof tot diens beschikking te houden.
3. Artsenbezoekers zijn verplicht aan de in artikel 98, lid 1,
bedoelde wetenschappelijke dienst alle hun door de bezochte personen
meegedeelde informatie, in het bijzonder met betrekking tot bijwer-
kingen, te melden die op het gebruik van de geneesmiddelenwaarvoor zij reclame maken, betrekking heeft.
Artikel 94
1. In het kader van de bevordering van de verkoop van geneesmid-
delen aan personen die gerechtigd zijn om deze voor te schrijven of afte leveren, is het verboden hun premies of voordelen in geld of innatura toe te kennen, aan te bieden of in het vooruitzicht te stellen,
tenzij deze een zeer geringe waarde hebben of relevant zijn voor de
uitoefening van de geneeskunde of de farmacie.
2. De gastvrijheid die in het kader van manifestaties voor verkoop-
bevordering wordt geboden, moet steeds binnen redelijke perkenblijven en ondergeschikt zijn aan het hoofddoel van de bijeenkomst;zij mag zich niet uitstrekken tot anderen dan de beroepsbeoefenaars in
de gezondheidssector.
2. De gastvrijheid die in het kader van bijeenkomsten voor verkoop-
bevordering wordt geboden, moet steeds strikt beperkt blijven tot hethoofddoel van de bijeenkomst; zij mag zich niet uitstrekken tot anderendan de beroepsbeoefenaars in de gezondheidssector.2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 54
▼M4
▼B
▼M4
▼B
4. De leden 1, 2 en 3 doen geen afbreuk aan de bestaande maatre-
gelen of handelspraktijken in de lidstaten inzake prijzen, marges enkortingen.
Artikel 95
De bepalingen van artikel 94, lid 1, vormen geen belemmering voor de
gastvrijheid die rechtstreeks of indirect wordt geboden tijdens bijeen-komsten met een uitsluitend beroepsmatig en wetenschappelijkkarakter; deze gastvrijheid dient zich steeds strikt te beperken tot hetwetenschappelijke hoofddoel van de bijeenkomst; zij mag zich niet
uitstrekken tot anderen dan de beroepsbeoefenaren in de gezondheids-
sector.
Artikel 96
1. Gratis monsters mogen aan personen die gerechtigd zijn om
geneesmiddelen voor te schrijven, alleen bij uitzondering en onder devolgende voorwaarden worden verstrekt:
a) het aantal monsters voor elk geneesmiddel per jaar en per persoon
die mag voorschrijven dient beperkt te zijn;
b) aan elke levering van monsters moet een schriftelijk, gedateerd en
ondertekend verzoek van de persoon die mag voorschrijven, voorafzijn gegaan;
c) degene die de monsters levert moet hiervoor een passend controle-
systeem hebben en is terzake verantwoording schuldig;
d) elk monster mag niet groter zijn dan de kleinste verpakking die in
de handel is;
e) op elk monster moet de vermelding „gratis medisch monster — mag
niet worden verkocht” of enige andere vermelding met een overeen-komstige betekenis voorkomen;
f) bij elk monster moet een exemplaar van de samenvatting van de
kenmerken van het product zijn gevoegd;
g) van geneesmiddelen die psychotrope stoffen of verdovende
middelen in de zin van de internationale verdragen, zoals die vande Verenigde Naties van 1961 en 1971 bevatten, mag geen enkelmonster worden afgeleverd.
2. De lidstaten kunnen de verspreiding van monsters van bepaalde
geneesmiddelen verder beperken.
Artikel 97
1. De lidstaten zorgen voor passende en doeltreffende middelen om
toezicht uit te oefenen op reclame voor geneesmiddelen. Dezemiddelen, die gebaseerd kunnen zijn op een stelsel van voorafgaandecontrole, dienen in elk geval bepalingen te behelzen op grond waarvanpersonen of organisaties die volgens de nationale wetgeving bij het
verbieden van met deze titel strijdige reclame een rechtmatig belang
hebben, tegen dergelijke reclame in rechte kunnen optreden of dezereclame kunnen voorleggen aan een administratief orgaan dat bevoegdis zelf uitspraak te doen over een klacht dan wel een passende gerech-telijke procedure in te leiden.
2. In het kader van de in lid 1 bedoelde bepalingen verlenen de
lidstaten aan rechterlijke of administratieve instanties bevoegdhedenom, ingeval zij deze maatregelen, rekening houdend met alle belangendie op het spel staan en met name het algemeen belang, nodig achten:
— te bevelen dat de misleidende reclame wordt gestaakt dan wel een
gerechtelijke procedure in te leiden ter verkrijging van dat bevel, of
— indien de misleidende reclame nog niet onder het publiek is
gebracht, doch zulks op het punt staat te gebeuren, de publicatie te2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 55
▼M4
▼B
▼M4
▼B
▼B
verbieden of een gerechtelijke procedure in te leiden ter verkrijging
van dat verbod,
ook zonder bewijs van daadwerkelijk geleden verlies of schade dan wel
van opzet of onachtzaamheid van de adverteerder.
3. De lidstaten bepalen dat de in lid 2 bedoelde maatregelen in het
kader van een versnelde procedure kunnen worden getroffen bij wege
van voorlopige voorziening of bij wege van definitieve voorziening.
Elke lidstaat dient te bepalen welke van de in de eerste alinea
genoemde twee mogelijkheden wordt gekozen.
4. De lidstaten kunnen aan rechterlijke of administratieve instanties
bevoegdheden verlenen om, ter ondervanging van het voortdurendeeffect van misleidende reclame, waarvan de staking bij een definitievebeslissing is bevolen:
— de volledige of gedeeltelijke bekendmaking van die beslissing te
gelasten in een door hen passend geachte vorm,
— bovendien de publicatie van een rechtzetting te gelasten.
5. De leden 1 tot en met 4 sluiten vrijwillig toezicht op reclame
voor geneesmiddelen door zelfreguleringsorganen en het inschakelen
van deze organen niet uit, indien naast de in lid 1 bedoelde rechterlijke
of administratieve procedures de mogelijkheid van behandeling doorzulke organen bestaat.
Artikel 98
1. De houder van de vergunning voor het in de handel brengen richt
binnen zijn onderneming een wetenschappelijke dienst op die wordtbelast met de voorlichting betreffende de geneesmiddelen die hij in dehandel brengt.
2. De houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
— houdt een exemplaar van elke reclameboodschap die van de onder-
neming is uitgegaan met vermelding van de ontvangers, de wijzevan verspreiding en de datum van eerste verspreiding, ter beschik-king van de autoriteiten of lichamen die met het toezicht opreclame voor geneesmiddelen zijn belast, of zendt hun dit toe,
— vergewist zich ervan dat de reclame die zijn onderneming voor
geneesmiddelen maakt, in overeenstemming is met de voorschriftenvan deze titel,
— controleert of de artsenbezoekers die voor zijn onderneming
werken, over een adequate opleiding beschikken en de hun krach-
tens artikel 93, leden 2 en 3, opgelegde verplichtingen nakomen,
— verleent de autoriteiten of lichamen die met het toezicht op reclame
voor geneesmiddelen zijn belast, de informatie en bijstand die zijnodig hebben om hun bevoegdheden uit te oefenen,
— ziet erop toe dat de besluiten die worden genomen door de autori-
teiten of lichamen die met het toezicht op reclame voor
geneesmiddelen zijn belast, onmiddellijk en volledig in acht wordengenomen.
3. De lidstaten stellen geen verbod in op copromotieactiviteiten voor
een geneesmiddel door de houder van de vergunning voor het in dehandel brengen en een of meer door hem aangewezen ondernemingen.
Artikel 99
De lidstaten treffen passende maatregelen om de toepassing van de
bepalingen van deze titel te waarborgen, en stellen met name de sanc-ties vast die in geval van inbreuk op de ter uitvoering van deze titelaangenomen bepalingen moeten worden toegepast.2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 56
▼M4
▼B
▼M4
Artikel 100
Reclame voor de in artikel 14, lid 1, bedoelde homeopathische genees-
middelen is onderworpen aan de bepalingen van deze titel, met
uitzondering van artikel 87, lid 1.
In reclame voor deze geneesmiddelen mogen echter alleen de in artikel
69, lid 1, genoemde gegevens worden gebruikt.
TITEL IX
GENEESMIDDELENBEWAKING
Artikel 101
De lidstaten nemen alle nodige maatregelen om artsen en andere
beroepsbeoefenaren in de sector gezondheidszorg ertoe aan te zettenvermoedelijke bijwerkingen bij de bevoegde autoriteit te melden.
De lidstaten kunnen aan artsen en andere beroepsbeoefenaren in de
gezondheidszorg specifieke eisen stellen ten aanzien van de melding
van vermoedelijke ernstige of onverwachte bijwerkingen.
Artikel 102
Teneinde te waarborgen dat inzake geneesmiddelen waarvoor in de
Gemeenschap een vergunning voor het in de handel brengen isverleend, de geëigende geharmoniseerde administratieve besluitenworden genomen, rekening houdend met de verkregen gegevens overbijwerkingen van geneesmiddelen bij normaal gebruik, voeren de
lidstaten een systeem voor geneesmiddelenbewaking in. Dit systeem
zal worden gebruikt voor de verzameling van voor het toezicht opgeneesmiddelen nuttige gegevens, met name over bijwerkingen vangeneesmiddelen bij de mens en voor de wetenschappelijke beoordelingvan deze gegevens.
De lidstaten zorgen ervoor dat de relevante, met dit systeem verza-
melde gegevens aan de overige lidstaten en aan het Bureau worden
gezonden. Deze gegevens worden vastgelegd in de in artikel 57, lid 1,tweede alinea, onder b), van Verordening (EG) nr. 726/2004 bedoeldedatabank en kunnen permanent door alle lidstaten en onverwijld doorhet publiek worden geraadpleegd.
Dit systeem dient ook rekening te houden met alle beschikbare infor-
matie over verkeerd gebruik en misbruik van geneesmiddelen die
gevolgen kan hebben voor de beoordeling van hun voordelen enrisico's.
Artikel 102 bis
Om de onafhankelijkheid van de bevoegde autoriteiten te waarborgen
moet het beheer van de fondsen bestemd voor de activiteiten dieverband houden met geneesmiddelenbewaking, het functioneren vancommunicatienetwerken en markttoezicht voortdurend onder hun
controle staan.
Artikel 103
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen wordt
voortdurend en zonder onderbreking bijgestaan door een terzakegekwalificeerde, voor de geneesmiddelenbewaking verantwoordelijkepersoon.
Deze laatste heeft zijn woonplaats in de Gemeenschap en heeft tot
taak:
a) de totstandbrenging en het beheer van een systeem dat waarborgt
dat gegevens over alle vermoedelijke bijwerkingen die aan het2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 57
▼B
▼M4
▼B
▼M4
▼B
▼B
personeel van de onderneming, waaronder het verkooppersoneel en
de artsenbezoekers, worden gemeld, zodanig worden verzameld engeordend dat zij op ten minste één plaats in de Gemeenschap
toegankelijk zijn;
b) de voorbereiding van de in artikel 104 genoemde verslagen voor de
bevoegde autoriteiten in de vorm die door deze autoriteiten wordtvoorgeschreven, overeenkomstig de in artikel 106, lid 1, bedoelde
richtsnoeren;
c) de taak ervoor te zorgen dat aan elk verzoek van de bevoegde auto-
riteiten om verstrekking van voor de beoordeling van de aan eengeneesmiddel verbonden voordelen en risico's benodigde aanvul-lende gegevens, snel en volledig wordt voldaan, met inbegrip van
gegevens over het afzetvolume van of het aantal recepten voor het
betrokken geneesmiddel;
d) de verstrekking aan de bevoegde instanties van alle andere infor-
matie die relevant is voor de beoordeling van de baten en risico'svan een geneesmiddel, met inbegrip van relevante informatie over
veiligheidsonderzoek na toelating.
Artikel 104
1. De houder van de vergunning voor het in de handel brengen is
verplicht alle vermoedelijke bijwerkingen die zich in de Gemeenschap
of in een derde land voordoen, uitvoerig te registreren.
Behalve in uitzonderlijke omstandigheden worden deze bijwerkingen
elektronisch meegedeeld in de vorm van een verslag overeenkomstigde in artikel 106, lid 1, bedoelde richtsnoeren.
2. De houder van de vergunning voor het in de handel brengen is
verplicht alle vermoedelijke ernstige bijwerkingen waarvan hij dooreen beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg in kennis wordt gesteld,te registreren en deze onmiddellijk en uiterlijk binnen vijftien dagen na
ontvangst van de informatie te melden aan de bevoegde autoriteit van
de lidstaat op het grondgebied waarvan het voorval zich heeft voorge-daan.
3. De houder van de vergunning voor het in de handel brengen is
verplicht alle andere vermoedelijke ernstige bijwerkingen die overeen-komstig de in artikel 106, lid 1, bedoelde richtsnoeren aan derapportagecriteria voldoen en waarvan redelijkerwijs kan worden
verwacht dat hij daarvan op de hoogte is, te registreren en deze onmid-
dellijk en uiterlijk binnen vijftien dagen na ontvangst van de informatiete melden aan de bevoegde autoriteit van de lidstaat op het grondge-bied waarvan het voorval zich heeft voorgedaan.
4. De houder van de vergunning voor het in de handel brengen
draagt ervoor zorg dat alle vermoedelijke ernstige onverwachte bijwer-kingen en elke vermoedelijke overdracht via een geneesmiddel van
infecties veroorzakende agentia op het grondgebied van een derde
land onmiddellijk en in elk geval binnen vijftien dagen na ontvangstvan de informatie, worden gemeld overeenkomstig de richtsnoeren,bedoeld in artikel 106, lid 1, zodat het Bureau en de bevoegde instan-ties van de lidstaten waarvoor het geneesmiddel een vergunning voor
het in de handel brengen is verleend, over de informatie beschikken.
5. In afwijking van de leden 2, 3 en 4 zorgt de houder van de
vergunning voor het in de handel brengen, wanneer het gaat om
geneesmiddelen die worden geacht binnen de werkingssfeer van Richt-lijn 87/22/EEG te vallen of waarvoor de procedures van de artikelen 28en 29 van deze richtlijn zijn gevolgd, of om geneesmiddelen waarvoorde procedures van de artikelen 32, 33 en 34 van deze richtlijn zijn
gevolgd, er bovendien voor dat elk vermoeden van ernstige bijwer-
kingen in de Gemeenschap op zodanige wijze worden gemeld dat deinformatie toegankelijk is voor de referentielidstaat of een bevoegdeautoriteit die als referentielidstaat optreedt. De referentielidstaat isverantwoordelijk voor de analyse van en de controle op dergelijkebijwerkingen.2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 58
▼M4
▼M4
6. Tenzij als voorwaarde voor de verlening van de vergunning voor
het in de handel brengen of nadien in de in artikel 106, lid 1, bedoelderichtsnoeren andere eisen zijn vastgesteld, worden meldingen van alle
bijwerkingen in de vorm van een periodiek veiligheidsverslag bij de
bevoegde autoriteiten ingediend, hetzij onmiddellijk op verzoek, hetzijop zijn minst elke zes maanden vanaf de toelating totdat het genees-middel in de handel wordt gebracht. Daarnaast dienen er ookperiodiek geactualiseerde veiligheidsrapporten te worden overgelegd,
hetzij onmiddellijk op verzoek, hetzij op zijn minst om de zes maanden
tijdens de eerste twee jaar nadat het geneesmiddel voor het eerst in dehandel is gebracht en eenmaal per jaar tijdens de daaropvolgende tweejaren. Daarna dienen deze rapporten om de drie jaar dan wel onmiddel-lijk op verzoek te worden overgelegd.
In het periodieke veiligheidsverslag wordt een wetenschappelijke afwe-
ging van voordelen en risico's van het geneesmiddel opgenomen.
7. De Commissie kan bepalingen vaststellen om lid 6 te wijzigen in
het licht van de ervaringen die zijn opgedaan met de werking ervan. DeCommissie stelt de bepalingen vast volgens de procedure van artikel121, lid 2.
8. Na de verlening van een vergunning voor het in de handel
brengen kan de houder van de vergunning volgens de procedure van
Verordening (EG) nr. 1084/2003 van de Commissie (*) verzoeken de
in lid 6 bedoelde perioden te wijzigen.
9. De houder van een vergunning voor het in de handel brengen
mag, met betrekking tot het geneesmiddel waarvoor de vergunning is
afgegeven, geen informatie verstrekken aan het publiek over bezorgd-heid in verband met de geneesmiddelenbewaking zonder de bevoegdeautoriteit daarvan vooraf of gelijktijdig in kennis te stellen.
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zorgt er in
ieder geval voor dat de informatie objectief wordt gepresenteerd en nietmisleidend is.
De lidstaten nemen de nodige maatregelen om ervoor te zorgen dat aan
een houder van een vergunning voor het in de handel brengen die dezeverplichtingen niet nakomt doeltreffende, evenredige en afschrikkende
sancties worden opgelegd.
Artikel 105
1. Het Bureau zet in samenwerking met de lidstaten en de
Commissie een netwerk voor gegevensverwerking op om de uitwisse-ling van informatie in verband met geneesmiddelenbewaking tenaanzien van in de Gemeenschap in de handel gebrachte geneesmid-
delen te vergemakkelijken, teneinde het mogelijk te maken dat de
bevoegde autoriteiten tegelijkertijd over dezelfde informatiebeschikken.
2. Via het in lid 1 bedoelde netwerk zorgen de lidstaten ervoor dat
meldingen van vermoedelijke ernstige bijwerkingen op hun grondge-bied, onmiddellijk en uiterlijk binnen vijftien dagen na dekennisgeving ter beschikking van het Bureau en de andere lidstatenworden gesteld.
3. De lidstaten zorgen ervoor dat meldingen van vermoedelijke
ernstige bijwerkingen op hun grondgebied, onmiddellijk en uiterlijkbinnen vijftien dagen na de kennisgeving ter beschikking van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen worden
gesteld.
Artikel 106
1. Om de uitwisseling van gegevens over geneesmiddelenbewaking
in de Gemeenschap te vergemakkelijken stelt de Commissie, in overlegmet het Bureau, de lidstaten en de belanghebbenden, richtsnoeren op2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 59
(*) PB L 159 van 27.6.2003, blz. 1.
▼M4
voor de verzameling, de verifiëring en de presentatie van de verslagen
over bijwerkingen en voor technische voorschriften voor de elektroni-sche uitwisseling van informatie over geneesmiddelenbewaking
overeenkomstig een internationaal overeengekomen lay-out, en publi-
ceert zij een verwijzing naar internationaal overeengekomen medischeterminologie.
De houders van de vergunningen voor het in de handel brengen
gebruiken, overeenkomstig de richtsnoeren, de internationaal overeen-gekomen medische terminologie voor de verslagen over bijwerkingen.
Deze richtsnoeren worden gepubliceerd in deel 9 van de Voorschriften
inzake geneesmiddelen in de Europese Gemeenschap, en bij de opstel-
ling wordt rekening gehouden met internationaleharmonisatiewerkzaamheden op het gebied van de geneesmiddelenbe-waking.
2. Voor de interpretatie van de in artikel 1, punten 11) tot en met
16), gegeven definities en de in deze titel neergelegde beginselen,
worden de houder van de vergunning voor het in de handel brengen
en de bevoegde autoriteiten verwezen naar de in lid 1 bedoelde richt-snoeren.
Artikel 107
1. Indien een lidstaat op grond van de beoordeling van gegevens
over geneesmiddelenbewaking van mening is dat een vergunning voorhet in de handel brengen overeenkomstig de in artikel 106, lid 1,bedoelde richtsnoeren dient te worden geschorst, ingetrokken of gewij-zigd, stelt hij het Bureau, de andere lidstaten en de houder van de
vergunning voor het in de handel brengen hiervan onverwijld in kennis.
2. Indien een dringende maatregel noodzakelijk is ter bescherming
van de volksgezondheid, kan de betrokken lidstaat de vergunning voorhet in de handel brengen van een geneesmiddel schorsen, mits hetBureau, de Commissie en de andere lidstaten daarvan uiterlijk op devolgende werkdag in kennis worden gesteld.
Indien het Bureau een kennisgeving overeenkomstig lid 1, in samen-
hang met schorsingen en intrekking, of de eerste alinea van dit lid
ontvangt, moet het Comité binnen een termijn die overeenstemt metde urgentie advies uitbrengen. In samenhang met wijzigingen kan deCommissie op verzoek van een lidstaat een advies opstellen.
De Commissie kan op grond van dit advies alle lidstaten waar het
product in de handel wordt gebracht verzoeken onmiddellijk voorlopigemaatregelen te treffen.
De definitieve maatregelen worden overeenkomstig de in artikel 121,
lid 3, bedoelde procedure vastgesteld.
Artikel 108
Alle wijzigingen die ter aanpassing van de bepalingen van de artikelen
101 tot en met 107 aan de wetenschappelijke en technische vooruitgangnoodzakelijk kunnen zijn worden vastgesteld overeenkomstig de inartikel 121, lid 2, bedoelde procedure.
TITEL X
BIJZONDERE BEPALINGEN BETREFFENDE VAN MENSELIJK
BLOED OF VAN MENSELIJK PLASMA BEREIDE GENEESMIDDELEN
Artikel 109
Voor het inzamelen en testen van menselijk bloed en menselijk plasma
is Richtlijn 2002/98/EG van het Europees Parlement en de Raad van2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 60
▼B
▼M1
▼M1
27 januari 2003 tot vaststelling van kwaliteits- en veiligheidsnormen
voor het inzamelen, testen, bewerken, opslaan en distribueren vanbloed en bloedbestanddelen van menselijke oorsprong en tot wijziging
van Richtlijn 2001/83/EG van de Raad (
1) van toepassing.
Artikel 110
De lidstaten nemen alle dienstige maatregelen om te bevorderen dat de
Gemeenschap zelf in haar behoeften aan menselijk bloed en menselijk
plasma voorziet. Daartoe stimuleren zij de vrijwillige en gratis afgiftevan bloed en plasma en nemen alle nodige maatregelen voor deontwikkeling van de productie en het gebruik van producten die zijnbereid uit menselijk bloed of menselijk plasma dat van vrijwillige en
gratis afgiften afkomstig is. Zij delen de genomen maatregelen aan de
Commissie mede.
TITEL XI
TOEZICHT EN SANCTIES
Artikel 111
1. De bevoegde autoriteit van de betrokken lidstaat ziet erop toe,
door middel van herhaalde en zo nodig onaangekondigde inspecties en
eventueel door een officieel voor geneesmiddelencontroles erkend ofeen ad hoc aangewezen laboratorium voor het uitvoeren van proevenop monsters, dat de wettelijke voorschriften betreffende geneesmid-delen worden nageleefd.
De bevoegde autoriteit kan ook onaangekondigd inspecties verrichten
bij de fabrikanten van werkzame stoffen die bij de vervaardiging vande geneesmiddelen als grondstof worden gebruikt of in de gebouwenvan de houders van de vergunningen voor het in de handel brengen,indien zij redenen denkt te hebben om aan te nemen dat de in artikel47 bedoelde beginselen en richtsnoeren inzake goede praktijken bij de
vervaardiging niet in acht worden genomen. Deze inspecties kunnen
ook worden verricht op verzoek van een lidstaat, de Commissie of hetBureau .
Ter controle van de overeenstemming van de gegevens die voor het
verkrijgen van een certificaat van overeenstemming met de monogra-
fieën van de Europese Farmacopee zijn ingediend, kan de instantie
voor de normalisatie van nomenclaturen en kwaliteitsnormen in de zinvan het Verdrag inzake de samenstelling van een Europese farma-copee (
2) (het Europees Directoraat voor de geneesmiddelenkwaliteit)
de Commissie of het Bureau om een dergelijke inspectie verzoeken
indien de desbetreffende grondstof in een monografie van de Europese
Farmacopee voorkomt.
De bevoegde autoriteit van de betrokken lidstaat kan ook op uitdrukke-
lijk verzoek van een fabrikant van grondstoffen een inspectie bij hemuitvoeren.
Deze inspecties worden verricht door personeel van de bevoegde auto-
riteit van de betrokken lidstaat, dat gemachtigd moet zijn om:
a) inspecties te verrichten in inrichtingen voor de vervaardiging van
geneesmiddelen of werkzame stoffen die bij de vervaardiging vangeneesmiddelen als grondstof worden gebruikt, en in inrichtingen
voor de handel alsmede in laboratoria die door de houder van de
vergunning voor de vervaardiging met de uitvoering van controleskrachtens artikel 20 zijn belast;
b) monsters te nemen mede met het oog op een onafhankelijke analyse
door een officieel voor geneesmiddelencontroles erkend of daartoedoor een lidstaat aangewezen laboratorium;2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 61
(1) PB L 33 van 8.2.2003, blz. 30.
(2) PB L 158 van 25.6.1994, blz. 19.▼B
▼M4
▼M4
c) alle documenten te onderzoeken die betrekking hebben op hetgeen
wordt geïnspecteerd, onder voorbehoud van de op 21 mei 1975 inde lidstaten van kracht zijnde bepalingen die deze bevoegdheid met
betrekking tot de omschrijving van het vervaardigingsprocédé
beperken;
d) inspecties te verrichten in de gebouwen, registers en bescheiden van
de houders van vergunningen voor het in de handel brengen of vanelke onderneming die door de houder van de vergunning voor het inde handel brengen is belast met de in titel IX, en met name in deartikelen 103 en 104, beschreven activiteiten.
2. De lidstaten treffen alle dienstige maatregelen opdat de fabricage-
processen die bij de vervaardiging van immunologische
geneesmiddelen worden toegepast, deugdelijk worden gevalideerd en
toelaten te waarborgen dat de partijen ononderbroken conform zijn.
3. Het personeel van de bevoegde autoriteit brengt na iedere
inspectie als bedoeld in lid 1, verslag uit over de naleving door defabrikant van de beginselen en richtsnoeren inzake goede fabricage-praktijken als bedoeld in artikel 47, of, in voorkomend geval, van dein de artikelen 101 tot en met 108 gestelde eisen. De inhoud van deze
verslagen wordt medegedeeld aan de fabrikant of aan de houder van de
vergunning voor het in de handel brengen bij wie de inspectie isverricht.
4. Onverminderd eventuele overeenkomsten tussen de Gemeenschap
en een derde land kan een lidstaat, de Commissie of het Bureau een in
een derde land gevestigde fabrikant verzoeken zich aan een in lid 1bedoelde inspectie te onderwerpen.
5. Binnen negentig dagen na een in lid 1 bedoelde inspectie
ontvangt de fabrikant een certificaat van goede fabricagepraktijk indien
de inspectie tot de conclusie leidt dat hij zich aan de beginselen en
richtsnoeren inzake goede fabricagepraktijken als bedoeld in decommunautaire wetgeving houdt.
Indien de inspectie in het kader van de procedure voor het verkrijgen
van een certificaat van overeenstemming met de monografieën van de
Europese Farmacopee wordt uitgevoerd, wordt een certificaat opge-steld.
6. De lidstaten laten de door hen afgegeven certificaten van goede
fabricagepraktijk opnemen in een communautaire databank die namens
de Gemeenschap door het Bureau wordt bijgehouden.
7. Indien een inspectie als bedoeld in lid 1 tot de conclusie leidt dat
de fabrikant zich niet aan de beginselen en richtsnoeren inzake goedefabricagepraktijken als bedoeld in de communautaire wetgeving houdt,
wordt deze informatie opgenomen in de in lid 6 bedoelde communau-
taire databank.
Artikel 112
De lidstaten treffen alle nodige maatregelen opdat de houder van de
vergunning voor het in de handel brengen en, in voorkomend geval,de houder van de vergunning voor de vervaardiging het bewijs leverendat de controles op het geneesmiddel en/of op de bestanddelen en op
de tussenproducten tijdens de vervaardiging, zijn verricht volgens de
methoden die voor de vergunning voor het in de handel brengen,bedoeld in artikel 8, lid 3, onder h), zijn aanvaard.
Artikel 113
Voor de toepassing van artikel 112 kunnen de lidstaten van de fabri-
kanten van immunologische geneesmiddelen en uit menselijk bloed ofmenselijk plasma bereide geneesmiddelen eisen dat zij aan debevoegde autoriteiten afschriften voorleggen van alle door de bevoegdepersoon ondertekende controleverslagen, in overeenstemming metartikel 51.2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 62
▼B
▼M4
▼B
▼B
Artikel 114
1. Wanneer hij zulks in het belang van de volksgezondheid nodig
oordeelt, kan een lidstaat van een houder van een vergunning voor het
in de handel brengen van:
— levende vaccins,
— immunologische geneesmiddelen die bij de eerste vaccinatie van
jonge kinderen of van andere risicogroepen worden gebruikt,
— immunologische geneesmiddelen die bij immuniseringsprogramma's
in het kader van de volksgezondheid worden gebruikt, of
— nieuwe immunologische geneesmiddelen of geneesmiddelen die
met behulp van nieuwe of gewijzigde technieken worden vervaar-
digd of die voor een bepaalde fabrikant nieuw zijn, zulks
gedurende een in de regel in de vergunning voor het in de handelbrengen vastgelegde overgangsperiode,
verlangen dat zij voor controle monsters van elke partij van het product
in onverpakte vorm en/of van het geneesmiddel ►
M4 aan een offi-
cieel laboratorium voor geneesmiddelencontrole of aan een daartoe
door een lidstaat aangewezen laboratorium ◄verschaffen, vóór het in
het verkeer brengen ervan, tenzij in geval van een in een anderelidstaat vervaardigde partij de bevoegde autoriteit van die lidstaat debetrokken partij reeds heeft onderzocht en heeft verklaard dat deze inovereenstemming is met de goedgekeurde specificaties. De lidstaten
zorgen ervoor dat het desbetreffende onderzoek binnen zestig dagen
na de ontvangst van de monsters is voltooid.
2. Indien in het belang van de volksgezondheid de wettelijke bepa-
lingen van een lidstaat hierin voorzien, kunnen de bevoegdeautoriteiten van de houder van een vergunning voor het in de handelbrengen van uit menselijk bloed of menselijk plasma bereide genees-
middelen eisen dat zij van elke partij van de onverpakte hoeveelheid
en/of van het geneesmiddel monsters voorleggen voor onderzoek►
M4 aan een officieel laboratorium voor geneesmiddelencontrole of
aan een daartoe door een lidstaat aangewezen laboratorium ◄alvorens
in het verkeer te worden gebracht, tenzij de bevoegde autoriteiten van
een andere lidstaat de desbetreffende partij reeds hebben onderzocht en
verklaard dat zij in overeenstemming is met de goedgekeurde specifica-ties. De lidstaten zorgen ervoor dat dit onderzoek binnen zestig dagenna de ontvangst van de monsters is voltooid.
Artikel 115
De lidstaten zorgen ervoor dat de fabricage- en zuiveringsprocessen die
worden toegepast bij de vervaardiging van uit menselijk bloed of
menselijk plasma bereide geneesmiddelen deugdelijk worden gevali-
deerd, dat de door hen geproduceerde partijen voortdurend aan elkaargelijkwaardig zijn en dat de afwezigheid van specifieke virale besmet-tingen is gewaarborgd, voorzover dit op grond van de stand van detechniek mogelijk is. De fabrikant dient daartoe de bevoegde autori-teiten mee te delen welke methode hij hanteert ter beperking of
uitschakeling van ziekteverwekkende virussen die door uit menselijk
bloed of menselijk plasma bereide geneesmiddelen kunnen wordenovergebracht. De bevoegde autoriteiten kunnen monsters van de onver-pakte hoeveelheid en/of van het geneesmiddel aan een onderzoekonderwerpen door een laboratorium van de Staat of door een daartoe
aangewezen laboratorium tijdens het onderzoek van de aanvraag over-
eenkomstig artikel 19 of nadat een vergunning voor het in de handelbrengen is verleend.
Artikel 116
De bevoegde autoriteiten schorsen de vergunning voor het in de handel
brengen of trekken deze in of wijzigen deze wanneer wordt geoordeeld
dat het geneesmiddel bij normaal gebruik schadelijk is, dat de thera-peutische werking ontbreekt of dat de verhouding voordelen/risico'sonder de normale gebruiksvoorwaarden niet gunstig is, dan wel dathet geneesmiddel niet de kwalitatieve en kwantitatieve samenstellingbezit die is opgegeven. De therapeutische werking ontbreekt wanneer2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 63
▼M4
▼M4
wordt geoordeeld dat het geneesmiddel geen therapeutische resultaten
mogelijk maakt.
De vergunning wordt eveneens geschorst, ingetrokken of gewijzigd,
wanneer blijkt dat de krachtens de artikelen 8, 10, 10 bis, 10 ter en11 in het dossier voorkomende gegevens onjuist zijn, of niet zijn gewij-zigd in overeenstemming met artikel 23 of wanneer de in artikel 112bedoelde controles niet hebben plaatsgevonden.
Artikel 117
1. Onverminderd de maatregelen bedoeld in artikel 116, treffen de
lidstaten de nodige maatregelen om te bewerkstelligen dat de leveringvan het geneesmiddel verboden wordt en het geneesmiddel uit de
handel wordt genomen wanneer wordt geoordeeld dat:
a) het geneesmiddel bij normaal gebruik schadelijk is, of
b) de therapeutische werking van het geneesmiddel ontbreekt, of
c) de verhouding voordelen/risico's onder de toegelaten gebruiksvoor-
waarden niet gunstig is, of
d) het geneesmiddel niet de opgegeven kwalitatieve en kwantitatieve
samenstelling bezit, of
e) de controles op het geneesmiddel en/of op de bestanddelen en op de
tussenproducten tijdens de vervaardiging, niet zijn verricht, of
wanneer een andere eis of verplichting met betrekking tot het
verlenen van de vergunning voor de vervaardiging niet in acht isgenomen.
2. De bevoegde autoriteiten kan het afleveringsverbod en de
verplichting tot het uit de markt nemen beperken tot de charges diebetwist worden.
Artikel 118
1. De bevoegde autoriteit schorst de vergunning voor de vervaardi-
ging voor een categorie preparaten of voor alle preparaten of trekt dezein wanneer niet meer wordt voldaan aan één van de in artikel 41gestelde eisen.
2. Behoudens de in artikel 117 genoemde maatregelen kan de
bevoegde autoriteit bij niet-naleving van de artikelen 42, 46, 51 en112 de vervaardiging van of de invoer van geneesmiddelen uit derdelanden voor een categorie preparaten of voor alle preparaten tijdelijkdoen beëindigen of de vergunning voor de vervaardiging schorsen of
intrekken.
Artikel 119
Deze titel is van toepassing op homeopathische geneesmiddelen.
TITEL XII
PERMANENT COMITÉ
Artikel 120
De ter aanpassing van bijlage I aan de wetenschappelijke en technische
vooruitgang noodzakelijke wijzigingen worden vastgesteld volgens dein artikel 121, lid 2, bedoelde procedure.
Artikel 121
1. De Commissie wordt voor de aanpassing aan de technische voor-
uitgang van de richtlijnen voor de opheffing van de technische2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 64
▼B
▼M4
▼B
▼M4
▼B
▼M4
▼M4
handelsbelemmeringen in de sector geneesmiddelen bijgestaan door het
Permanent Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik, hiernahet „Permanente Comité” genoemd.
2. Wanneer naar dit lid wordt verwezen, zijn de artikelen 5 en 7 van
Besluit 1999/468/EG van toepassing, met inachtneming van artikel 8van dat besluit.
De in artikel 5, lid 6, van Besluit 1999/468/EG bedoelde termijn wordt
vastgesteld op drie maanden.
3. Wanneer naar dit lid wordt verwezen, zijn de artikelen 4 en 7 van
Besluit 1999/468/EG van toepassing, met inachtneming van artikel 8van dat besluit.
De in artikel 4, lid 3, van Besluit 1999/468/EG bedoelde termijn wordt
vastgesteld op één maand.
4. Het Permanente Comité stelt zijn reglement van orde vast. Dit
reglement wordt openbaar gemaakt.
TITEL XIII
ALGEMENE BEPALINGEN
Artikel 122
1. De lidstaten treffen alle dienstige maatregelen om te bewerkstel-
ligen dat de betrokken bevoegde autoriteiten elkaar de nodigeinlichtingen verstrekken om te waarborgen dat aan de eisen voor deverlening van de in artikelen 40 en 77 bedoelde vergunningen, de inartikel 111, lid 5, bedoelde certificaten of de vergunning voor het in
de handel brengen wordt voldaan.
2. De lidstaten leggen, op een met redenen omkleed verzoek, onmid-
dellijk de in artikel 111, lid 3, bedoelde verslagen over aan de
bevoegde autoriteiten van een andere lidstaat.
3. De conclusies die worden getrokken overeenkomstig artikel 111,
lid 1, zijn in de hele Gemeenschap geldig.
Wanneer een lidstaat echter in uitzonderlijke omstandigheden om
redenen van volksgezondheid de conclusies van de in artikel 111, lid1, bedoelde inspectie niet kan aanvaarden, stelt hij de Commissie enhet Bureau hiervan onverwijld in kennis. Het bureau stelt de betrokken
lidstaten in kennis.
Wanneer de Commissie in kennis wordt gesteld van deze meningsver-
schillen, kan zij, na raadpleging van de betrokken lidstaten, de
inspecteur die de eerste inspectie heeft verricht verzoeken een nieuwe
inspectie uit te voeren; deze inspecteur kan worden vergezeld doortwee inspecteurs van lidstaten die niet bij het meningsverschil zijnbetrokken.
Artikel 123
1. Iedere lidstaat treft de nodige maatregelen om de besluiten tot
verlening van de vergunning voor het in de handel brengen, tot weige-ring of tot intrekking van een vergunning voor het in de handelbrengen, tot vernietiging van het besluit tot weigering of intrekking
van een vergunning voor het in de handel brengen, tot het verbieden
van de aflevering en tot het uit de handel nemen, alsmede de redenenvoor die besluiten onverwijld ter kennis van het Bureau te brengen.
2. De houder van een vergunning voor het in de handel brengen is
verplicht de betrokken lidstaten onverwijld in kennis te stellen van elkestap die door hem is ondernomen om het in de handel brengen van eengeneesmiddel op te schorten of een product uit te handel te nemenonder opgave van de redenen van deze stap indien deze betrekkingheeft op de werkzaamheid van het geneesmiddel of op de bescherming2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 65
▼B
▼M4
▼B
▼B
van de volksgezondheid. De lidstaten zien erop toe dat deze informatie
ter kennis van het Bureau wordt gebracht.
3. De lidstaten vergewissen zich ervan dat de passende informatie
over de stappen die worden ondernomen overeenkomstig de leden 1
en 2 en die een weerslag kunnen hebben op de bescherming van de
volksgezondheid in derde landen, onverwijld ter kennis wordt gebrachtvan de Wereldgezondheidsorganisatie, met een aan het Bureau gerichtekopie.
4. De Commissie publiceert elk jaar een lijst van de in de Gemeen-
schap verboden geneesmiddelen.
Artikel 124
Teneinde de kwaliteit en onschadelijkheid van in de Gemeenschap
vervaardigde en in de handel gebrachte homeopathische geneesmid-delen te waarborgen, verstrekken de lidstaten elkaar de nodigeinlichtingen, in het bijzonder die bedoeld in de artikelen 122 en 123.
Artikel 125
Elk in deze richtlijn bedoeld besluit van de bevoegde autoriteiten van
de lidstaten moet nauwgezet met redenen worden omkleed.
Van het besluit wordt de betrokkene kennis gegeven met opgave van
de volgens de geldende wetgeving openstaande middelen van beroepen van de termijn waarbinnen beroep kan worden aangetekend.
Besluiten om een vergunning voor het in de handel brengen te verlenen
of in te trekken worden toegankelijk gemaakt voor het publiek.
Artikel 126
De vergunning voor het in de handel brengen kan alleen worden gewei-
gerd, geschorst of ingetrokken om de in deze richtlijn vermelderedenen.
Beslissingen tot tijdelijke stopzetting van de vervaardiging of van de
invoer van geneesmiddelen uit derde landen, tot het verbieden van deaflevering of tot het uit de handel nemen van een geneesmiddel mogenalleen worden genomen op de in de artikelen 117 en 118 genoemdegronden.
Artikel 126 bis
1. Bij ontstentenis van een vergunning voor het in de handel
brengen of van een in behandeling zijnde aanvraag voor een genees-middel waarvoor in een andere lidstaat overeenkomstig deze richtlijn
een vergunning is verleend, kan een lidstaat om gegronde redenen in
verband met de volksgezondheid een vergunning voor het in de handelbrengen van het betrokken geneesmiddel verlenen.
2. Wanneer een lidstaat van deze mogelijkheid gebruik maakt,
neemt hij de nodige maatregelen om ervoor te zorgen dat de voor-schriften van deze richtlijn worden nageleefd, meer bepaald die vande titels V, VI, VIII, IX en XI.
3. Alvorens een dergelijke vergunning te verlenen neemt de lidstaat
de volgende maatregelen:
a) hij brengt de houder van de vergunning voor het in de handel
brengen in de lidstaat waar het geneesmiddel is toegestaan op de
hoogte van het voorstel om een vergunning uit hoofde van dit
artikel te verlenen voor het betrokken product; en
b) hij verzoekt de bevoegde autoriteit in die lidstaat om een kopie van
het beoordelingsrapport als bedoeld in artikel 21, lid 4, en van degeldende vergunning voor het in de handel brengen van bovenge-noemd geneesmiddel.2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 66
▼M4
▼B
▼M4
▼M4
4. De Commissie legt een voor het publiek toegankelijk register aan
van de overeenkomstig lid 1 vergunde geneesmiddelen. De lidstatenstellen de Commissie ervan in kennis of voor een geneesmiddel op
grond van lid 1 een vergunning is verleend dan wel of die vergunning
is ingetrokken, met opgave van de naam of de firmanaam en hetpermanente adres van de houder van de vergunningen. De Commissiewijzigt het register van de geneesmiddelen dienovereenkomstig enmaakt dit register op haar website beschikbaar.
5. Uiterlijk op 30 april 2008 brengt de Commissie bij het Europees
Parlement en de Raad verslag uit over de toepassing van deze bepalingmet het oog op het voorstellen van eventuele wijzigingen.
Artikel 126 ter
Teneinde onafhankelijkheid en transparantie te waarborgen zorgen de
lidstaten ervoor dat de werknemers van de bevoegde vergunningver-strekkende instantie, rapporteurs en deskundigen die het verstrekken
van vergunningen voor geneesmiddelen en het toezicht daarop tot taak
hebben geen financiële of andere belangen in de farmaceutische indu-strie hebben waardoor hun onpartijdigheid in het gedrang kan komen.Deze personen verstrekken jaarlijks een verklaring omtrent hun finan-ciële belangen.
Bovendien zien de lidstaten erop toe dat de bevoegde instantie haar
interne reglement en dat van haar comités voor het publiek toeganke-lijk maakt alsook de agenda's en notulen van haar vergaderingen,samen met genomen besluiten, bijzonderheden over de stemmingen enmotiveringen, inclusief minderheidsstandpunten.
Artikel 127
1. Op verzoek van de fabrikant, van de exporteur, of van de autori-
teiten van een derde land van invoer, certificeren de lidstaten dat eenfabrikant van geneesmiddelen in het bezit is van de vergunning voorde vervaardiging. Voor het afgeven van dergelijke certificaten is vereist
dat de lidstaten:
a) rekening houden met de geldende administratieve voorschriften van
de Wereldgezondheidsorganisatie;
b) wat de voor uitvoer bestemde en op hun grondgebied reeds toege-
stane geneesmiddelen betreft, een overeenkomstig artikel 21goedgekeurde samenvatting van de kenmerken van het product
verstrekken.
2. Indien de fabrikant niet in het bezit is van een vergunning voor
het in de handel brengen, legt hij voor het opstellen van het in lid 1bedoelde certificaat aan de bevoegde autoriteiten een verklaring voor,
waarin wordt uiteengezet waarom een dergelijke vergunning niet
beschikbaar is.
Artikel 127 bis
Indien voor een geneesmiddel een vergunning wordt verleend overeen-
komstig Verordening (EG) nr. 726/2004, en het wetenschappelijkcomité in zijn advies verwijst naar aanbevolen voorwaarden of beper-
kingen met betrekking tot het veilig en werkzaam gebruik van het
geneesmiddel overeenkomstig artikel 9, lid 4, onder c), van die veror-dening, wordt volgens de procedure van de artikelen 33 en 34 van dezerichtlijn een tot de lidstaten gericht besluit over de uitvoering van dievoorwaarden en beperkingen vastgesteld.
Artikel 127 ter
De lidstaten zien erop toe dat er adequate inzamelingssystemen voor-
handen zijn voor geneesmiddelen die niet zijn gebruikt of waarvan dehoudbaarheidsdatum is verstreken.2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 67
▼B
▼M4
▼B
TITEL XIV
SLOTBEPALINGEN
Artikel 128
De Richtlijnen 65/65/EEG, 75/318/EEG, 75/319/EEG, 89/342/EEG, 89/
343/EEG, 89/381/EEG, 92/25/EEG, 92/26/EEG, 92/27/EEG, 92/28/
EEG en 92/73/EEG, zoals gewijzigd bij de in bijlage II, deel A,
vermelde richtlijnen, worden ingetrokken, onverminderd de verplich-tingen van de lidstaten wat de in bijlage II, deel B, opgenomentermijn voor de omzetting van de richtlijnen in nationaal recht betreft.
Verwijzingen naar de ingetrokken richtlijnen gelden als verwijzingen
naar de onderhavige richtlijn en worden gelezen volgens de in bijlageIII opgenomen concordantietabel.
Artikel 129
Deze richtlijn treedt in werking op de twintigste dag volgende op die
van haar bekendmaking in het Publicatieblad van de Europese
Gemeenschappen .
Artikel 130
Deze richtlijn is gericht tot de lidstaten.2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 68
▼M2
BIJLAGE I
ANALYTISCHE, FARMACOLOGISCH-TOXICOLOGISCHE EN KLINISCHE NORMEN EN
PROTOCOLLEN VOOR DE CONTROLE VAN GENEESMIDDELEN
INHOUDSOPGAVE
Inleiding en algemene beginselen ......................................................
Deel I: Eisen voor gestandaardiseerde dossiers van vergunningen voor het in de handel brengen . .
1. Module 1: Administratieve informatie . . ......................................
1.1. Inhoudsopgave ...........................................................
1.2. Aanvraagformulier . .......................................................
1.3. Samenvatting van de kenmerken van het product, etikettering en bijsluiter ..........
1.3.1. Samenvatting van de kenmerken van het product ...............................
1.3.2. Etikettering en bijsluiter . . . .................................................
1.3.3. Model en monsters . .......................................................
1.3.4. Samenvattingen van de kenmerken van het product die al in de lidstaten zijn goedge-
keurd . ..................................................................
1.4. Informatie over de deskundigen . ............................................
1.5. Specifieke eisen voor andere soorten aanvragen ................................
1.6. Milieurisicobeoordeling . . . .................................................
2. Module 2: Samenvattingen .................................................
2.1. Algemene inhoudsopgave . .................................................
2.2. Inleiding ................................................................
2.3. Algemene samenvatting betreffende de kwaliteit ................................
2.4. Niet-klinisch overzicht .....................................................
2.5. Klinisch overzicht . . .......................................................
2.6. Niet-klinische samenvatting .................................................
2.7. Klinische samenvatting . . . .................................................
3. Module 3: Chemische, farmaceutische en biologische informatie over geneesmiddelen
die chemische en/of biologische werkzame stoffen bevatten ......................
3.1. Vorm en indeling . . .......................................................
3.2. Inhoud: basisbeginselen en eisen . ............................................
3.2.1. Werkzame stoffen . . .......................................................
3.2.1.1. Algemene informatie en informatie over de grondstoffen en basismaterialen .........
3.2.1.2. Fabricageprocédé van de werkzame stof(fen) . .................................
3.2.1.3. Typering van de werkzame stoffen ...........................................
3.2.1.4. Controle van de werkzame stoffen ...........................................
3.2.1.5. Referentienormen of -materialen . ............................................
3.2.1.6. Verpakking en sluitsysteem van de werkzame stof . . . ...........................
3.2.1.7. Houdbaarheid van de werkzame stoffen . ......................................
3.2.2. Eindproduct . . ............................................................
3.2.2.1. Beschrijving en samenstelling van het eindproduct . . . ...........................
3.2.2.2. Farmaceutische ontwikkeling ................................................
3.2.2.3. Fabricageprocédé van het eindproduct . . ......................................
3.2.2.4. Controle van de hulpstoffen ................................................
3.2.2.5. Controle van het eindproduct . . . ............................................
3.2.2.6. Referentienormen of -materialen . ............................................
3.2.2.7. Verpakking en sluitsysteem van het eindproduct ................................
3.2.2.8. Houdbaarheid van het eindproduct ...........................................
4. Module 4: Verslagen van niet-klinische onderzoeken . ...........................
4.1. Vorm en indeling . . .......................................................2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 69
▼M2
4.2. Inhoud: basisbeginselen en eisen . ............................................
4.2.1. Farmacologie ............................................................
4.2.2. Farmacokinetiek . . . .......................................................
4.2.3. Toxicologie . . ............................................................
5. Module 5: Verslagen van klinische onderzoeken ................................
5.1. Vorm en indeling . . .......................................................
5.2. Inhoud: basisbeginselen en eisen . ............................................
5.2.1. Biofarmaceutische onderzoeken . ............................................
5.2.2. Farmacokinetisch relevante onderzoeken waarbij menselijk biologisch materiaal is
gebruikt .................................................................
5.2.3. Farmacokinetische onderzoeken bij mensen . . . .................................
5.2.4. Farmacodynamische onderzoeken bij mensen . .................................
5.2.5. Onderzoeken naar werkzaamheid en veiligheid .................................
5.2.5.1. Klinische onderzoeken met controlegroep die relevant zijn voor de in de aanvraag
vermelde indicatie . .......................................................
5.2.5.2. Klinische onderzoeken zonder controlegroep, analyses van gegevens van meer dan een
onderzoek en overige klinische onderzoeken . . .................................
5.2.6. Ervaringen na het in de handel brengen . ......................................
5.2.7. Statussen en lijsten van individuele patiënten . .................................
Deel II: Specifieke dossiers en eisen voor vergunningen voor het in de handel brengen ..........
1. Langdurig gebruik in de medische praktijk . . . .................................
2. In wezen gelijkwaardige geneesmiddelen ......................................
3. Aanvullende gegevens die in bijzondere situaties vereist zijn .....................
4. Gelijkwaardige biologische geneesmiddelen . . . .................................
5. Combinatiegeneesmiddelen .................................................
6. Documentatie voor aanvragen in uitzonderlijke omstandigheden . . . ................
7. Gemengde aanvragen ......................................................
Deel III: Bijzondere geneesmiddelen . ..................................................
1. Biologische geneesmiddelen ................................................
1.1. Uit plasma bereide geneesmiddelen ..........................................
1.2. Vaccins .................................................................
2. Radiofarmaceutica en uitgangsstoffen . . . ......................................
2.1. Radiofarmaceutica . .......................................................
2.2. Radiofarmaceutische uitgangsstoffen voor radioactieve labeling . . . ................
3. Homeopathische geneesmiddelen ............................................
4. Kruidengeneesmiddelen . . . .................................................
5. Weesgeneesmiddelen ......................................................
Deel IV: Geneesmiddelen voor geavanceerde therapie .....................................
1. Geneesmiddelen voor gentherapie (met menselijke en xenogene cellen) . . . ..........
1.1. Diversiteit van geneesmiddelen voor gentherapie ...............................
1.2. Specifieke eisen ten aanzien van module 3 . . . .................................
2. Geneesmiddelen voor somatische celtherapie (met menselijke en xenogene cellen) ....
3. Specifieke eisen voor geneesmiddelen voor gentherapie en somatische celtherapie (met
menselijke en xenogene cellen) ten aanzien van de modules 4 en 5 ................
3.1. Module 4 ................................................................
3.2. Module 5 ................................................................2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 70
▼M2
3.2.1. Humane farmacologische onderzoeken en onderzoeken naar werkzaamheid ..........
3.2.2. Veiligheid . . . ............................................................
4. Specifieke verklaring over geneesmiddelen voor xenotransplantatie ................2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 71
▼M2
Inleiding en algemene beginselen
1) De gegevens en bescheiden die krachtens artikel 8 en artikel 10, lid 1,
bij een aanvraag van een vergunning voor het in de handel brengen
worden gevoegd, worden ingediend in overeenstemming met de in
deze bijlage beschreven eisen en volgen de richtsnoeren die de
Commissie heeft gepubliceerd in The rules governing medicinal
products in the European Community, deel 2B, Notice to applicants,
Medicinal products for human use, Presentation and content of the
dossier, Common Technical Document (CTD).
2) De gegevens en bescheiden worden in vijf modules ingediend: module 1
bevat administratieve gegevens die specifiek zijn voor de Europese
Gemeenschap, module 2 bevat kwalitatieve, niet-klinische en klinische
samenvattingen, module 3 bevat chemische, farmaceutische en biologi-
sche informatie, module 4 bevat verslagen van niet-klinische
onderzoeken en module 5 bevat verslagen van klinische onderzoeken.
Deze indeling komt overeen met een gemeenschappelijk model voor
alle ICH (1)-regio's (Europese Gemeenschap, Verenigde Staten, Japan).
De vijf modules volgen strikt de vorm, de inhoud en de nummering
die uitvoerig zijn beschreven in deel 2B van de bovengenoemde Notice
to applicants.
3) De CTD-indeling van de Europese Gemeenschap is van toepassing op
alle soorten aanvragen van een vergunning voor het in de handel
brengen, ongeacht de toe te passen procedure (gecentraliseerde proce-
dure, procedure inzake wederzijdse erkenning of nationale procedure)
en ongeacht of het een volledige of een verkorte aanvraag betreft. Ook
is de indeling van toepassing op alle soorten producten, met inbegrip
van nieuwe chemische entiteiten (NCE's), radiofarmaceutica, plasmade-
rivaten, vaccins, kruidengeneesmiddelen enz.
4) Bij de samenstelling van het dossier voor een aanvraag van een vergun-
ning voor het in de handel brengen houdt de aanvrager ook rekening
met de wetenschappelijke richtsnoeren ten aanzien van de kwaliteit, de
veiligheid en de werkzaamheid van geneesmiddelen voor menselijk
gebruik die door het Comité voor farmaceutische specialiteiten zijn
goedgekeurd en door het Europees Bureau voor de geneesmiddelenbe-
oordeling zijn gepubliceerd en met de overige farmaceutische
richtsnoeren van de Gemeenschap die door de Commissie zijn gepubli-
ceerd in de verschillende delen van The rules governing medicinal
products in the European Community.
5) Op het kwalitatieve deel van het dossier (de chemische, farmaceutische
en biologische informatie) zijn alle monografieën, met inbegrip van de
algemene monografieën, en de algemene hoofdstukken van de Europese
Farmacopee van toepassing.
6) Het fabricageprocédé moet voldoen aan de eisen van Richtlijn 91/356/
EEG van de Commissie tot vastlegging van beginselen en richtsnoeren
inzake goede praktijken bij het vervaardigen van geneesmiddelen voor
toepassing bij de mens (2), alsook aan de beginselen en richtsnoeren
voor goede manieren van produceren die de Commissie in The rules
governing medicinal products in the European Community, deel 4, heeft
gepubliceerd.
7) Alle informatie die van belang is voor de beoordeling van het betrokken
geneesmiddel wordt bij de aanvraag gevoegd, ongeacht of deze voor het
geneesmiddel gunstig dan wel ongunstig is. In het bijzonder worden
alle relevante bijzonderheden vermeld van alle onvolledige of gestaakte
farmacologisch-toxicologische of klinische proeven of onderzoeken met
betrekking tot het geneesmiddel en/of van volledige onderzoeken
betreffende therapeutische indicaties waarop de aanvraag geen betrek-
king heeft.
8) Alle in de Europese Gemeenschap uitgevoerde klinische onderzoeken
moeten voldoen aan de eisen van Richtlijn 2001/20/EG van het Euro-
pees Parlement en de Raad betreffende de onderlinge aanpassing van
de wettelijke en bestuursrechtelijke bepalingen van de lidstaten inzake
de toepassing van goede klinische praktijken bij de uitvoering van klini-
sche proeven met geneesmiddelen voor menselijk gebruik (3). Buiten de
Europese Gemeenschap uitgevoerde klinische onderzoeken in verband
met geneesmiddelen die bedoeld zijn om in de Europese Gemeenschap
te worden gebruikt moeten, om bij de beoordeling van een aanvraag in2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 72
(1) International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for the Registra-
tion of Pharmaceuticals for Human Use.
(2) PB L 193 van 17.7.1991, blz. 30.
(3) PB L 121 van 1.5.2001, blz. 34.
▼M2
aanmerking te worden genomen, ten aanzien van goede klinische prak-
tijken en ethische beginselen zijn opgezet, uitgevoerd en beschreven op
basis van beginselen die gelijkwaardig zijn aan de bepalingen van
Richtlijn 2001/20/EG. Zij moeten bijvoorbeeld volgens de ethische
beginselen van de Verklaring van Helsinki zijn uitgevoerd.
9) Niet-klinische (farmacologisch-toxicologische) onderzoeken moeten
worden uitgevoerd overeenkomstig de bepalingen ten aanzien van
goede laboratoriumpraktijken die zijn neergelegd in Richtlijn 87/18/
EEG van de Raad betreffende de onderlinge aanpassing van de wette-
lijke en bestuursrechtelijke bepalingen inzake de toepassing van de
beginselen van goede laboratoriumpraktijken en het toezicht op de
toepassing ervan voor tests op chemische stoffen (1) en in Richtlijn 88/
320/EEG van de Raad inzake de inspectie en de verificatie van de
goede laboratoriumpraktijken (GLP) (2).
10) De lidstaten zorgen ervoor dat alle dierproeven worden uitgevoerd in
overeenstemming met Richtlijn 86/609/EEG van de Raad van
24 november 1986 inzake de onderlinge aanpassing van de wettelijke
en bestuursrechtelijke bepalingen van de lidstaten betreffende de
bescherming van dieren die voor experimentele en andere wetenschap-
pelijke doeleinden worden gebruikt.
11) Om toezicht te houden op de verhouding van voordelen en risico's
worden alle nieuwe, niet in de oorspronkelijke aanvraag opgenomen
gegevens en alle gegevens over de geneesmiddelenbewaking aan de
bevoegde autoriteit verstrekt. Nadat een vergunning voor het in de
handel brengen is verleend, worden alle veranderingen van de gegevens
in het dossier overeenkomstig de eisen van de verordeningen (EG) nr.
1084/2003 (3) en (EG) nr. 1085/2003 (4) van de Commissie of, indien
relevant, overeenkomstig nationale bepalingen, alsook overeenkomstig
de eisen van deel 9 van de publicatie The rules governing medicinal
products in the European Community van de Commissie, aan de
bevoegde autoriteiten meegedeeld.
Deze bijlage bestaat uit vier delen:
— deel I beschrijft de eisen ten aanzien van de vorm van de aanvraag,
de samenvatting van de kenmerken van het product, de etikettering,
de bijsluiter en de indeling voor standaardaanvragen (de modules 1
tot en met 5);
— deel II beschrijft de uitzonderingen voor „specifieke aanvragen”,
d.w.z. aanvragen betreffende langdurig gebruik in de medische
praktijk, in wezen gelijkwaardige geneesmiddelen, combinatiege-
neesmiddelen, gelijkwaardige biologische geneesmiddelen,
uitzonderlijke omstandigheden en gemengde aanvragen (gedeeltelijk
bibliografisch en gedeeltelijk eigen onderzoek);
— deel III betreft „bijzondere eisen voor aanvragen” voor biologische
geneesmiddelen (plasmabasisdossier; vaccinantigeenbasisdossier),
radiofarmaceutica, homeopathische geneesmiddelen, kruidengenees-
middelen en weesgeneesmiddelen;
— deel IV betreft „geneesmiddelen voor geavanceerde therapie” en
bevat specifieke eisen voor geneesmiddelen voor gentherapie (met
gebruikmaking van een menselijk autoloog of allogeen systeem, of
een xenogeen systeem) en voor geneesmiddelen voor celtherapie
van zowel menselijke als dierlijke oorsprong, alsook voor genees-
middelen voor xenogene transplantatie.
DEEL I
EISEN VOOR GESTANDAARDISEERDE DOSSIERS VAN VERGUN-
NINGEN VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
1. MODULE 1: ADMINISTRATIEVE INFORMATIE
1.1. Inhoudsopgave
Er wordt een volledige inhoudsopgave opgenomen van de modules 1 tot
en met 5 van het dossier voor een aanvraag van een vergunning voor
het in de handel brengen.2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 73
(1) PB L 15 van 17.1.1987, blz. 29.
(2) PB L 145 van 11.6.1988, blz. 35.
(3) Zie bladzijde 1 van dit Publicatieblad.
(4) Zie bladzijde 24 van dit Publicatieblad.
▼M2
1.2. Aanvraagformulier
Van het geneesmiddel waarvoor de aanvraag wordt ingediend, worden
de naam en de naam/namen van de werkzame stof(fen) vermeld, alsook
de farmaceutische vorm, de wijze van toediening, de dosering en de
uiteindelijke aanbiedingsvorm, met inbegrip van de verpakking.
Verder worden de naam en het adres van de aanvrager vermeld, alsook
de naam en het adres van de fabrikanten en van de locaties die
betrokken zijn bij de verschillende fabricagefasen (met inbegrip van de
fabrikant van het eindproduct en de fabrikant(en) van de werkzame
stof(fen)), alsook, in voorkomend geval, de naam en het adres van de
importeur.
De aanvrager vermeldt ook het soort aanvraag en welke monsters even-
tueel zijn verstrekt.
Bij de administratieve gegevens voegt de aanvrager kopieën van de
vergunning voor de vervaardiging, zoals gedefinieerd in artikel 40,
alsmede een lijst van landen waar een vergunning is verleend, kopieën
van alle samenvattingen van de kenmerken van het product overeen-
komstig artikel 11, zoals die door de lidstaten zijn goedgekeurd, en
een lijst van landen waar een aanvraag is ingediend.
Zoals op het aanvraagformulier is aangegeven, verstrekken de aanvra-
gers onder meer bijzonderheden over het geneesmiddel waarvoor de
aanvraag wordt ingediend, over de rechtsgrond van de aanvraag, over
de voorgestelde houder van de vergunning voor het in de handel
brengen en de fabrikant(en), over de status van weesgeneesmiddelen,
over wetenschappelijk advies en over kindergeneeskundige ontwikke-
lingsprogramma's.
1.3. Samenvatting van de kenmerken van het product, etikettering en
bijsluiter
1.3.1. Samenvatting van de kenmerken van het product
De aanvrager stelt een samenvatting van de kenmerken van het product
overeenkomstig artikel 11 voor.
1.3.2. Etikettering en bijsluiter
De aanvrager stelt een tekst voor de etikettering van de primaire
verpakking en de buitenverpakking, alsook voor de bijsluiter voor.
Hierin worden alle verplichte elementen opgenomen die in titel V voor
de etikettering van geneesmiddelen voor menselijk gebruik (artikel 63)
en voor de bijsluiter (artikel 59) zijn vermeld.
1.3.3. Model en monsters
De aanvrager verstrekt monsters en/of modellen van de primaire
verpakking, van de buitenverpakking, van de etikettering en van de
bijsluiters voor het betrokken geneesmiddel.
1.3.4. Samenvattingen van de kenmerken van het product die al in de lidstaten
zijn goedgekeurd
Bij de administratieve gegevens van het aanvraagformulier voegt de
aanvrager in voorkomend geval kopieën van alle samenvattingen van
de kenmerken van het product overeenkomstig de artikelen 11 en 21,
zoals die door de lidstaten zijn goedgekeurd, en een lijst van landen
waar een aanvraag is ingediend.
1.4. Informatie over de deskundigen
Overeenkomstig artikel 12, lid 2, moeten deskundigen uitvoerige
verslagen verstrekken over hun bevindingen ten aanzien van de
bescheiden en gegevens die het dossier van een vergunning voor het
in de handel brengen vormen, en in het bijzonder ten aanzien van de
modules 3, 4 en 5 (respectievelijk chemische, farmaceutische en biolo-
gische documentatie, niet-klinische documentatie en klinische
documentatie). De deskundigen stellen de cruciale punten in verband
met de kwaliteit van het geneesmiddel en het onderzoek dat bij mensen
en dieren is uitgevoerd aan de orde, waarbij alle voor de beoordeling
relevante gegevens worden vermeld.
Aan deze eisen wordt voldaan door een algemene samenvatting betref-
fende de kwaliteit, een niet-klinisch overzicht (gegevens van bij dieren
uitgevoerd onderzoek) en een klinisch overzicht te verstrekken, die in
module 2 van het dossier van de aanvraag worden gevoegd. In
module 1 wordt een door de deskundigen ondertekende verklaring
opgenomen en wordt beknopte informatie gegeven over hun diploma's,2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 74
▼M2
opleiding en werkervaring. De deskundigen moeten beschikken over
passende technische kwalificaties of beroepskwalificaties. Beroepsma-
tige banden tussen de deskundige en de aanvrager moeten worden
vermeld.
1.5. Specifieke eisen voor andere soorten aanvragen
In deel II van deze bijlage zijn specifieke eisen voor andere soorten
aanvragen opgenomen.
1.6. Milieurisicobeoordeling
Indien van toepassing, bevatten aanvragen voor vergunningen voor het
in de handel brengen een risicobeoordelingsoverzicht waarin de moge-
lijke risico's voor het milieu als gevolg van het gebruik en/of de
verwijdering van het geneesmiddel worden beoordeeld en worden voor-
stellen voor passende etiketteringsbepalingen gedaan. Ook wordt
aandacht besteed aan het milieurisico dat verbonden is aan het vrij-
komen van geneesmiddelen die genetisch gemodificeerde organismen
(GGO's) bevatten of daaruit bestaan in de zin van artikel 2 van Richtlijn
2001/18/EG van het Europees Parlement en de Raad inzake de doelbe-
wuste introductie van genetisch gemodificeerde organismen in het
milieu en tot intrekking van Richtlijn 90/220/EEG van de Raad (1).
Informatie over het milieurisico wordt als aanhangsel bij module 1
gevoegd.
De informatie wordt overeenkomstig Richtlijn 2001/18/EG weerge-
geven, waarbij rekening wordt gehouden met door de Commissie over
de tenuitvoerlegging van die richtlijn gepubliceerde richtsnoeren.
De informatie bestaat uit:
— een inleiding;
— een kopie van elke schriftelijke toestemming om voor onderzoeks-
en ontwikkelingsdoeleinden doelbewust GGO's in het milieu te
introduceren, overeenkomstig deel B van Richtlijn 2001/18/EG;
— de uit hoofde van de bijlagen II tot en met IV bij Richtlijn 2001/18/
EG vereiste informatie, met inbegrip van de detectie- en bepalings-
technieken en de unieke code van het GGO, plus alle aanvullende
informatie over het GGO of het geneesmiddel die voor de beoorde-
ling van het milieurisico van belang is;
— een milieurisicobeoordelingsrapport op grond van de in de
bijlagen III en IV bij Richtlijn 2001/18/EG genoemde informatie
en overeenkomstig bijlage II bij Richtlijn 2001/18/EG;
— een conclusie waarin, rekening houdend met de bovenstaande infor-
matie en de milieurisicobeoordeling, een passende strategie voor
risicobeheersing wordt voorgesteld met inbegrip van een plan voor
toezicht na het in de handel brengen en bijzondere gegevens die in
de samenvatting van de kenmerken van het product, de etikettering
en de bijsluiter moeten worden opgenomen, voorzover relevant voor
het GGO en voor het geneesmiddel;
— passende maatregelen om het publiek te informeren.
Tot slot worden een handtekening van de auteur met dagtekening, infor-
matie over de diploma's, de opleiding en de werkervaring van de auteur
en een verklaring over de band tussen de auteur en de aanvrager opge-
nomen.
2. MODULE 2: SAMENVATTINGEN
In deze module worden de in de modules 3, 4 en 5 van het dossier
gepresenteerde chemische, farmaceutische en biologische gegevens,
niet-klinische gegevens en klinische gegevens samengevat en worden
de in artikel 12 van deze richtlijn beschreven verslagen en overzichten
opgenomen.
Cruciale punten worden aan de orde gesteld en geanalyseerd. Er worden
feitelijke samenvattingen met tabellen gegeven. Deze verslagen
bevatten verwijzingen naar de tabellen of de informatie in de uitge-
breide documentatie van module 3 (chemische, farmaceutische en
biologische documentatie), module 4 (niet-klinische documentatie) en
module 5 (klinische documentatie).2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 75
(1) PB L 106 van 17.4.2001, blz. 1.
▼M2
De informatie in module 2 volgt de vorm, de inhoud en de nummering
die in deel 2 van de Notice to Applicants zijn beschreven. De over-
zichten en samenvattingen moeten voldoen aan de onderstaande
basisbeginselen en eisen:
2.1. Algemene inhoudsopgave
Module 2 bevat een inhoudsopgave van de wetenschappelijke documen-
tatie die in de modules 2 tot en met 5 is opgenomen.
2.2. Inleiding
Er wordt informatie gegeven over de farmacologische klasse, de
werkingswijze en het voorgestelde klinische gebruik van het genees-
middel waarvoor een vergunning voor het in de handel brengen wordt
aangevraagd.
2.3. Algemene samenvatting betreffende de kwaliteit
In deze samenvatting wordt een overzicht gegeven van de chemische,
farmaceutische en biologische informatie.
Belangrijke cruciale parameters en aangelegenheden in verband met
kwalitatieve aspecten worden benadrukt en indien van de toepasselijke
richtsnoeren is afgeweken, wordt dit gemotiveerd. Dit document volgthet onderzoeksterrein en de hoofdlijnen van de desbetreffende gedetail-
leerde gegevens van module 3.
2.4. Niet-klinisch overzicht
Er wordt een geïntegreerde en kritische beoordeling van de niet-klini-
sche evaluatie van het geneesmiddel bij dieren/in vitro gegeven. Ook
worden de controlestrategie en de afwijkingen van de toepasselijke
richtsnoeren besproken en gemotiveerd.
Behalve bij biologische geneesmiddelen, wordt een beoordeling van de
onzuiverheden en afbraakproducten met hun potentiële farmacologische
en toxicologische effecten gegeven. Besproken wordt wat de gevolgen
kunnen zijn van verschillen in chiraliteit, chemische vorm en onzuiver-
heidsprofielen tussen de bij het niet-klinische onderzoek gebruikte stof
en het product dat in de handel wordt gebracht.
Bij biologische geneesmiddelen wordt beoordeeld in hoeverre het bij
het niet-klinische en het klinische onderzoek gebruikte materiaal en
het geneesmiddel dat in de handel wordt gebracht vergelijkbaar zijn.
Van nieuwe hulpstoffen wordt een specifieke veiligheidsbeoordeling
gemaakt.
De met niet-klinisch onderzoek aangetoonde kenmerken van het
geneesmiddel worden gedefinieerd en besproken wordt wat de gevolgen
zijn van de bevindingen voor de veiligheid van het geneesmiddel voor
het beoogde klinische gebruik bij mensen.
2.5. Klinisch overzicht
Het klinische overzicht geeft een kritische analyse van de klinische
gegevens die in de klinische samenvatting en in module 5 zijn opge-
nomen. Er wordt ingegaan op de aanpak van de klinische ontwikkeling
van het geneesmiddel, inclusief kritische opzet van het onderzoek, op
beslissingen in verband met het onderzoek en op de onderzoeksresul-
taten.
Er wordt een beknopt overzicht gegeven van de klinische bevindingen,
inclusief belangrijke beperkingen en een beoordeling van de voordelen
en risico's op basis van de conclusies van het klinische onderzoek. Er
wordt een interpretatie gegeven van de wijze waarop de bevindingen
ten aanzien van de werkzaamheid en veiligheid de voorgestelde dosis-
en doelgroepaanduidingen ondersteunen, alsook een beoordeling van de
wijze waarop de samenvatting van de kenmerken van het product enandere methodes de voordelen optimaliseren en de risico's beheersen.
Vraagstukken in verband met de werkzaamheid of veiligheid die zich
bij de ontwikkeling hebben voorgedaan en onopgeloste vraagstukken
worden uiteengezet.
2.6. Niet-klinische samenvatting
De resultaten van de bij dieren/in vitro uitgevoerde farmacologische,
farmacokinetische en toxicologische onderzoeken worden als feitelijke2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 76
▼M2
uitgeschreven samenvattingen en in tabelvorm in de volgende volgorde
weergegeven:
— inleiding;
— farmacologische samenvatting (uitgeschreven);— farmacologische samenvatting (tabel);
— farmacokinetische samenvatting (uitgeschreven);
— farmacokinetische samenvatting (tabel);— toxicologische samenvatting (uitgeschreven);
— toxicologische samenvatting (tabel).
2.7. Klinische samenvatting
Er wordt een gedetailleerde, feitelijke samenvatting gegeven van de in
module 5 opgenomen klinische informatie over het geneesmiddel. De
resultaten van alle biofarmaceutische onderzoeken, van klinische farma-
cologische onderzoeken en van klinische onderzoeken naar de
werkzaamheid en de veiligheid worden erin opgenomen. Een synopsis
van de afzonderlijke onderzoeken is vereist.
De samengevatte klinische informatie wordt in de volgende volgorde
weergegeven:
— samenvatting van het biofarmaceutische onderzoek en de betrokken
analysemethoden;
— samenvatting van de klinische farmacologische onderzoeken;
— samenvatting van de klinische onderzoeken naar de werkzaamheid;— samenvatting van de klinische onderzoeken naar de veiligheid;
— synopsissen van de afzonderlijke onderzoeken.
3. MODULE 3: CHEMISCHE, FARMACEUTISCHE EN BIOLOGI-
SCHE INFORMATIE OVER GENEESMIDDELEN DIE
CHEMISCHE EN/OF BIOLOGISCHE WERKZAME STOFFEN
BEVATTEN
3.1. Vorm en indeling
De algemene structuur van module 3 is als volgt:
— inhoudsopgave;
— gegevens:
— werkzame stof:
algemene informatie:
— nomenclatuur;
— structuur;
— algemene eigenschappen;
fabricage:
— fabrikant(en);
— beschrijving van het fabricageprocédé en van de procesbe-
waking;
— controle van materialen;
— controle van cruciale stappen en tussenproducten;
— procesvalidatie en/of -evaluatie;— ontwikkeling van het fabricageprocédé;
typering:— opheldering van de structuur en van andere kenmerken;
— verontreinigingen;
controle van de werkzame stof:— specificatie;
— analyseprocedures;— validatie van analyseprocedures;— analyses van fabricagepartijen;
— motivering van specificatie;
referentienormen of -materialen;
sluitsysteem van de verpakking;houdbaarheid:— samenvatting en conclusies over de houdbaarheid;2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 77
▼M2
— houdbaarheidsprotocol na goedkeuring en houdbaarheidsver-
bintenis;
— gegevens over de houdbaarheid;
— eindproduct:
beschrijving en samenstelling van het geneesmiddel;
farmaceutische ontwikkeling:
— bestanddelen van het geneesmiddel:
— werkzame stof;
— hulpstoffen;
— geneesmiddel:
— ontwikkeling van de formulering;
— overmaten;
— fysisch-chemische en biologische kenmerken;
— ontwikkeling van het fabricageprocédé;
— sluitsysteem van de verpakking;
— microbiologische eigenschappen;
— verenigbaarheid;
fabricage:— fabrikant(en);
— formule van fabricagepartij;
— beschrijving van het fabricageprocédé en van de procesbe-
waking;
— controle van cruciale stappen en tussenproducten;
— procesvalidatie en/of -evaluatie;
controle van de hulpstoffen:— specificaties;
— analyseprocedures;
— validatie van analyseprocedures;
— motivering van specificaties;
— hulpstoffen van menselijke of dierlijke oorsprong;
— nieuwe hulpstoffen;
controle van eindproduct:— specificatie(s);
— analyseprocedures;
— validatie van analyseprocedures;
— analyses van fabricagepartijen;
— typering van verontreinigingen;
— motivering van specificatie(s);
referentienormen of -materialen;sluitsysteem van de verpakking;houdbaarheid:
— samenvatting en conclusie over de houdbaarheid;
— houdbaarheidsprotocol na goedkeuring en houdbaarheidsver-
bintenis;
— gegevens over de houdbaarheid;
— aanhangsels:
— faciliteiten en uitrusting (uitsluitend voor biologische genees-
middelen);
— veiligheidsbeoordeling voor vreemd materiaal;
— hulpstoffen;
— aanvullende informatie Europese Gemeenschap:
— procesvalidatieschema voor het geneesmiddel;
— medische instrumenten;
— geschiktheidscertificaat of -certificaten;
— geneesmiddelen die materialen van dierlijke en/of menselijke
oorsprong bevatten of in het fabricageprocédé waarvan deze
worden gebruikt (TSE-procedure);
— literatuurverwijzingen.2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 78
▼M2
3.2. Inhoud: basisbeginselen en eisen
1) De te verstrekken chemische, farmaceutische en biologische gege-
vens bevatten voor de werkzame stof(fen) en voor het eindproduct
alle relevante informatie over de ontwikkeling, het fabricagepro-
cédé, de typering en kenmerken, de verrichtingen en eisen
betreffende de kwaliteitscontrole en de houdbaarheid, en bevatten
een beschrijving van de samenstelling en de aanbiedingsvorm van
het eindproduct.
2) Er worden twee belangrijke informatiereeksen verstrekt, de ene
betreffende de werkzame stof(fen) en de andere betreffende het
eindproduct.
3) In deze module wordt bovendien uitvoerige informatie gegeven
over de grondstoffen en basismaterialen die bij de verrichtingen
voor de vervaardiging van de werkzame stof(fen) worden gebruikt
en over de hulpstoffen die in de formulering van het eindproduct
zijn opgenomen.
4) Alle procedures en methoden die worden toegepast om de werk-
zame stof en het eindproduct te vervaardigen en te controleren
worden uitvoerig genoeg beschreven om bij op verzoek van de
bevoegde autoriteit uitgevoerde controles te kunnen worden
herhaald. Alle onderzoeksprocedures zijn in overeenstemming met
de stand van de wetenschappelijke vooruitgang op dat moment en
zijn gevalideerd. Er worden resultaten van validatieonderzoek
verstrekt. Indien de onderzoeksprocedures in de Europese Farma-
copee zijn opgenomen, wordt deze beschrijving vervangen door
een passende gedetailleerde verwijzing naar een of meer monogra-
fieën en algemene hoofdstukken.
5) De monografieën van de Europese Farmacopee zijn toepasselijk
voor alle daarin voorkomende substanties, preparaten en farmaceu-
tische vormen. Voor de overige substanties kan elke lidstaat de
naleving van zijn nationale farmacopee voorschrijven.
Indien echter een materiaal in de Europese Farmacopee of in de
famacopee van een lidstaat is bereid volgens een methode die
verontreinigingen kan achterlaten die in de monografie van de
farmacopee niet worden gecontroleerd, moeten deze verontreini-
gingen en hun maximale tolerantiewaarden worden vermeld en
moet een geschikte testprocedure worden beschreven. In gevallen
waarin een specificatie in een monografie van de Europese Farma-
copee of in de nationale farmacopee van een lidstaat ontoereikend
zou kunnen zijn om de kwaliteit van de stof te garanderen, kunnen
de bevoegde autoriteiten adequatere specificaties van de houder
van de vergunning voor het in de handel brengen verlangen. De
bevoegde autoriteiten brengen de voor de farmacopee in kwestie
verantwoordelijke autoriteiten op de hoogte. De houder van de
vergunning voor het in de handel brengen verstrekt de autoriteiten
van die farmacopee de bijzonderheden van de aangewezen ontoe-
reikendheid alsmede de aangebrachte aanvullende specificaties.
Indien de analyseprocedures in de Europese Farmacopee zijn opge-
nomen, wordt deze beschrijving in elke relevante rubriek
vervangen door een passende gedetailleerde verwijzing naar een
of meer monografieën en algemene hoofdstukken.
6) Indien grondstoffen en basismaterialen, een of meer werkzame
stoffen of een of meer hulpstoffen noch in de Europese Farma-
copee noch in de farmacopee van een lidstaat worden beschreven,
kan worden aanvaard dat de monografie van een farmacopee van
een derde land wordt gevolgd. In dat geval legt de aanvrager een
kopie van de monografie over, vergezeld van de validatie van de
analyseprocedures in de monografie en, indien van toepassing, van
een vertaling.
7) Indien over de werkzame stof en/of een basismateriaal en grondstof
of een of meer hulpstoffen een monografie van de Europese Farma-copee is opgesteld, kan de aanvrager een geschiktheidscertificaat
aanvragen dat, indien het door het Europees Directoraat voor de
geneesmiddelenkwaliteit wordt verleend, in de desbetreffende
rubriek van deze module wordt opgenomen. Deze goedkeuringscer-
tificaten inzake de monografie van de Europese Farmacopee
worden geacht de relevante gegevens van de in deze module
beschreven corresponderende rubrieken te vervangen. De fabrikant
geeft de aanvrager schriftelijk de verzekering dat het fabricagepro-
cédé niet is gewijzigd sinds het verlenen van het2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 79
▼M2
goedkeuringscertificaat door het Europees Directoraat voor de
geneesmiddelenkwaliteit.
8) Voor een duidelijk omschreven werkzame stof kan de fabrikant van
de werkzame stof of de aanvrager ervoor zorgen dat de fabrikant
van de werkzame stof:
i) een gedetailleerde beschrijving van het fabricageprocédé,
ii) de kwaliteitscontrole tijdens de fabricage en
iii) de procesvalidatie
als basisdossier werkzame stof rechtstreeks, in een afzonderlijk
document aan de bevoegde autoriteiten zendt.
In dat geval verstrekt de fabrikant de aanvrager alle gegevens die
laatstgenoemde nodig kan hebben om de verantwoordelijkheid
voor het geneesmiddel op zich te nemen. De fabrikant bevestigt
de aanvrager schriftelijk dat hij waarborgt dat de verschillende
fabricagepartijen een constante samenstelling zullen hebben en dat
hij het fabricageprocédé of de specificaties niet zal wijzigen zonder
de aanvrager hiervan op de hoogte te stellen. Documenten en gege-
vens ter ondersteuning van de aanvraag voor een dergelijke
verandering worden aan de bevoegde autoriteiten verstrekt; deze
documenten en gegevens worden ook aan de aanvrager verstrekt
wanneer zij het open gedeelte van het basisdossier betreffen.
9) Specifieke maatregelen ter voorkoming van de overdracht van dier-
lijke spongiforme encefalopathieën (materiaal afkomstig van
herkauwers): bij elke stap van het fabricageprocédé toont de
aanvrager aan dat het gebruikte materiaal in overeenstemming is
met de door de Commissie in het Publicatieblad van de Europese
Unie gepubliceerde Richtsnoeren om het risico op de overdracht
van dierlijke spongiforme encefalopathieën via geneesmiddelen tot
een minimum te beperken en de aanpassingen ervan. Dat aan
genoemde richtsnoeren wordt voldaan, kan worden aangetoond
door (bij voorkeur) een door het Europees Directoraat voor de
geneesmiddelenkwaliteit verleend geschiktheidscertificaat inzake
de desbetreffende monografie van de Europese Farmacopee te
verstrekken of door wetenschappelijke gegevens te verstrekken die
dit bewijzen.
10) Voor vreemd materiaal wordt informatie verstrekt waarin het risico
van de potentiële besmetting met vreemd materiaal wordt beoor-
deeld, ongeacht of dit niet-viraal of viraal is, overeenkomstig de
desbetreffende richtsnoeren en de desbetreffende algemene mono-
grafie en het algemene hoofdstuk van de Europese Farmacopee.
11) Bijzondere apparatuur die mogelijkerwijs in een fase van het fabri-
cageprocédé en bij de controleverrichtingen voor het geneesmiddel
wordt gebruikt, wordt voldoende nauwkeurig beschreven.
12) Indien van toepassing en indien noodzakelijk, wordt een CE-
markering verstrekt die uit hoofde van communautaire wetgeving
inzake medische hulpmiddelen vereist is.
Aan de volgende elementen wordt bijzondere aandacht besteed:
3.2.1. Werkzame stoffen
3.2.1.1. A l g e m e n e i n f o r m a t i e e n i n f o r m a t i e o v e r d e g r o n d s t o f f e n e n
basismaterialen
a) Er wordt informatie gegeven over de nomenclatuur van de werk-
zame stof, waaronder de aanbevolen algemene internationale
benaming (International Non-proprietary Name, INN), de naam in
de Europese Farmacopee (indien van belang) en de chemische
naam of namen.
De structuurformule, inclusief relatieve en absolute stereochemie, de
molecuulformule en de relatieve molecuulmassa worden vermeld.
Voor biotechnologische geneesmiddelen worden in voorkomendgeval de schematische aminozuursequentie en de relatieve molecuul-
massa vermeld.
Er wordt een lijst verstrekt van de fysisch-chemische kenmerken en
andere relevante kenmerken van de werkzame stof, met inbegrip van
de biologische activiteit van biologische geneesmiddelen.
b) In deze bijlage worden onder „grondstoffen” verstaan alle materialen
waaruit de werkzame stof wordt vervaardigd of geëxtraheerd.
Voor biologische geneesmiddelen worden onder „grondstoffen”
verstaan alle substanties van biologische oorsprong, zoals micro-2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 80
▼M2
organismen, organen en weefsels van plantaardige of dierlijke
oorsprong, cellen of vloeistoffen (met inbegrip van bloed of plasma)
van menselijke of dierlijke oorsprong, en biotechnologische celpre-
paraten (celsubstraten, ongeacht of zij recombinant zijn of niet, met
inbegrip van primaire cellen).
Een biologisch geneesmiddel is een geneesmiddel waarvan de werk-
zame stof een biologische substantie is. Een biologische substantie is
een substantie die geproduceerd wordt door of geëxtraheerd wordt
uit een biologische bron en waarvan de typering en de bepaling
van de kwaliteit alleen kan plaatsvinden aan de hand van een combi-
natie van fysisch-chemisch-biologische proeven, gecombineerd met
het productieprocédé en de beheersing ervan.
De volgende geneesmiddelen moeten als biologische geneesmid-
delen worden beschouwd: immunologische geneesmiddelen en uit
menselijk bloed of van menselijk plasma bereide geneesmiddelen,
als gedefinieerd in respectievelijk punt 4 en punt 10 van artikel 1;
geneesmiddelen waarop deel A van de bijlage bij Verordening
(EEG) nr. 2309/93 betrekking heeft; geneesmiddelen voor geavan-
ceerde therapie, als gedefinieerd in deel IV van deze bijlage. Alle
andere substanties die voor de vervaardiging of extractie van de
werkzame stof(fen) worden gebruikt maar waarvan deze werkzame
stoffen niet rechtstreeks worden afgeleid, zoals reagentia, kweek-
media, serum van kalverfoetussen, additieven, buffers ten behoeve
van chromatografie enz., worden „basismaterialen” genoemd.
3.2.1.2. F a b r i c a g e p r o c é d é v a n d e w e r k z a m e s t o f(fen)
a) De beschrijving van het fabricageprocédé van de werkzame stof
vormt de verplichting van de aanvrager voor de vervaardiging van
de werkzame stof. Om het fabricageprocédé en de procesbewaking
doeltreffend te beschrijven, wordt passende informatie verstrekt
overeenkomstig de door het Bureau gepubliceerde richtsnoeren.
b) Alle voor de vervaardiging van de werkzame stoffen benodigde
materialen worden vermeld, met opgave van de fase waarin elk
materiaal wordt gebruikt. Er wordt informatie gegeven over de
kwaliteit en de controle van deze materialen. Ook wordt informatie
gegeven waaruit blijkt dat de materialen voldoen aan normen die
passen bij het beoogde gebruik ervan.
De basismaterialen worden vermeld en hun kwaliteit en de controle
erop wordt eveneens gedocumenteerd.
Van elke fabrikant, met inbegrip van loonfabrikanten, worden de
naam, het adres en de verantwoordelijkheid vermeld, en tevens
worden alle bij de fabricage en de controles betrokken voorgestelde
productielocaties en faciliteiten vermeld.
c) Voor biologische geneesmiddelen gelden de volgende aanvullende
eisen:
De herkomst en de bewerking van de grondstoffen wordt beschreven
en gedocumenteerd.
Met betrekking tot de specifieke maatregelen ter voorkoming van de
overdracht van dierlijke spongiforme encefalopathieën moet de
aanvrager aantonen dat de werkzame stof in overeenstemming is
met de door de Commissie in het Publicatieblad van de Europese
Unie gepubliceerde Richtsnoeren om het risico op de overdracht
van dierlijke spongiforme encefalopathieën via geneesmiddelen tot
een minimum te beperken en de aanpassingen ervan.
Wanneer celbanken worden gebruikt, wordt aangetoond dat de
celkarakteristieken bij de overgang naar het productieprocédé en
daarna onveranderd zijn gebleven.
De entmaterialen, celbanken, serum- of plasmapools en andere mate-
rialen van biologische oorsprong en, indien mogelijk, de materialen
waaruit deze zijn verkregen, worden onderzocht op vreemd mate-
riaal.
Indien de aanwezigheid van mogelijk pathogeen vreemd materiaal
onvermijdelijk is, mag het betrokken materiaal alleen worden
gebruikt wanneer de verdere behandeling van het product de verwij-
dering en/of inactivering van dit materiaal waarborgt; dit moet
worden aangetoond.
Indien mogelijk vindt de productie van vaccins plaats met behulp
van een zaailotsysteem en op basis van bekende celbanken. Voor
bacteriële en virale vaccins worden de kenmerken van het infecti-
euze materiaal bij het entmateriaal aangetoond. Daarnaast wordt
voor levende vaccins de stabiliteit van de verzwakkingskarakteris-
tieken bij het entmateriaal aangetoond; als dit niet afdoende kan2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 81
▼M2
gebeuren, worden de verzwakkingskarakteristieken ook tijdens de
productiefase aangetoond.
Voor uit menselijk bloed of uit menselijk plasma bereide geneesmid-
delen worden de herkomst en de criteria en procedures voor
verzameling, vervoer en bewaring van de grondstof overeenkomstig
deel III van deze bijlage beschreven en gedocumenteerd.
De fabricagefaciliteiten en -uitrusting worden beschreven.
d) In voorkomend geval wordt informatie verstrekt over bij elke
cruciale stap uitgevoerde controles en acceptatiecriteria, over de
kwaliteit en de controle van tussenproducten en over procesvalidatie
en/of beoordelingsonderzoeken.
e) Indien de aanwezigheid van mogelijk pathogeen vreemd materiaal
onvermijdelijk is, mag het betrokken materiaal alleen worden
gebruikt wanneer de verdere behandeling van het product de verwij-
dering en/of inactivering van dit materiaal waarborgt; dit wordt
aangetoond in de rubriek betreffende de virale veiligheidsbeoorde-
ling.
f) De belangrijke wijzigingen van het fabricageprocédé tijdens de
ontwikkeling en/of de vervaardiging op de fabricagelocatie van de
werkzame stof worden beschreven en besproken.
3.2.1.3. T y p e r i n g v a n d e w e r k z a m e s t o f f e n
Er worden gegevens verstrekt waaruit de structuur en andere kenmerken
van de werkzame stof(fen) blijken.
Ook wordt de structuur van de werkzame stof(fen) bevestigd op basis
van fysisch-chemische en/of immunochemische en/of biologische
methoden, en wordt informatie verstrekt over verontreinigingen.
3.2.1.4. C o n t r o l e v a n d e w e r k z a m e s t o f f e n
Er wordt uitvoerige informatie gegeven over de specificaties die
gebruikt worden voor de routinecontrole van de werkzame stoffen,
alsook een motivering van de keuze voor deze specificaties, analyseme-
thoden en hun validatie.
Ook worden de resultaten gegeven van controles van afzonderlijke
partijen die tijdens de ontwikkeling zijn gefabriceerd.
3.2.1.5. R e f e r e n t i e n o r m e n o f - m a t e r i a l e n
De referentiepreparaten en -normen worden gedetailleerd aangeduid en
beschreven. In voorkomend geval wordt chemisch en biologisch refe-
rentiemateriaal van de Europese Farmacopee gebruikt.
3.2.1.6. V e r p a k k i n g e n s l u i t s y s t e e m v a n d e w e r k z a m e s t o f
De verpakking en het sluitsysteem of de sluitsystemen worden
beschreven, waarbij hun specificaties worden vermeld.
3.2.1.7. H o u d b a a r h e i d v a n d e w e r k z a m e s t o f f e n
a) De soorten onderzoeken die zijn uitgevoerd, de gebruikte proto-
collen en de onderzoeksresultaten worden samengevat.
b) De gedetailleerde resultaten van de houdbaarheidsonderzoeken, met
inbegrip van informatie over de analyseprocedures die gebruikt zijn
om de gegevens te verkrijgen en de validatie van deze procedures,
worden in een passende vorm weergegeven.
c) Het houdbaarheidsprotocol na goedkeuring en de houdbaarheidsver-
bintenis worden verstrekt.
3.2.2. Eindproduct
3.2.2.1. B e s c h r i j v i n g e n s a m e n s t e l l i n g v a n h e t e i n d p r o d u c t
Het eindproduct en de samenstelling ervan worden beschreven. Deze
informatie omvat een beschrijving van de farmaceutische vorm ensamenstelling, met alle bestanddelen van het eindproduct, de hoeveel-
heden ervan per eenheid en de functie van de bestanddelen, van:
— de werkzame stof(fen),
— het bestanddeel of de bestanddelen van de hulpstoffen, ongeacht de
aard ervan en de gebruikte hoeveelheid, met inbegrip van kleur-
stoffen, conserveermiddelen, hulpstoffen, stabilisatoren,
verdikkingsmiddelen, emulgatoren, smaak- en geurstoffen enz.,
— de bestanddelen van het omhulsel van het geneesmiddel die met het
middel worden ingenomen of anderszins aan de patiënt worden2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 82
▼M2
toegediend (harde capsules, zachte capsules, capsules voor rectale
toediening, dragees, met films omhulde dragees enz.).
— Deze gegevens worden aangevuld met alle relevante gegevens over
het soort verpakking en, in voorkomend geval, over de wijze van
sluiting, alsmede bijzonderheden omtrent instrumenten waarmee
het geneesmiddel zal worden gebruikt of toegediend en die met het
geneesmiddel zullen worden verstrekt.
Onder „algemeen gebruikelijke termen” ter aanduiding van de bestand-
delen van geneesmiddelen worden, onverminderd de overige gegevens
bedoeld in artikel 8, lid 3, onder c), verstaan:
— bij substanties die in de Europese Farmacopee of, indien dat niet het
geval is, in de nationale farmacopee van een van de lidstaten voor-
komen: de hoofdbenaming in de titel van de desbetreffende
monografie, waarbij naar de betrokken farmacopee wordt verwezen,
— bij andere substanties: de door de Wereldgezondheidsorganisatie
aanbevolen algemene internationale benaming (INN) of, zo deze
ontbreekt, de exacte wetenschappelijke benaming; substanties
zonder algemene internationale benaming en zonder exacte weten-
schappelijke benaming worden aangeduid met een verwijzing naar
de herkomst en de wijze van verkrijging, zo nodig aangevuld met
alle andere relevante bijzonderheden,
— bij kleurstoffen: het „E-nummer”, zoals dat aan deze stoffen is
toegekend bij Richtlijn 78/25/EEG van de Raad van 12 december
1977 betreffende de onderlinge aanpassing van de wetgevingen van
de lidstaten inzake stoffen die kunnen worden toegevoegd aan
geneesmiddelen om deze te kleuren (1) en/of Richtlijn 94/36/EG
van het Europees Parlement en de Raad van 30 juni 1994 inzake
kleurstoffen die in levensmiddelen mogen worden gebruikt (2).
Ter aanduiding van de „kwantitatieve samenstelling” van de werkzame
stof(fen) van de eindproducten wordt, naar gelang van de farmaceuti-
sche vorm, voor elke werkzame stof het gewicht of het aantal
eenheden van biologische activiteit aangegeven, hetzij per doserings-
eenheid hetzij per gewichts- of volume-eenheid.
Werkzame stoffen die aanwezig zijn in de vorm van verbindingen of
derivaten, worden kwantitatief aangeduid volgens hun totale gewicht,
en indien nodig of relevant, volgens het gewicht van het werkzame
deel of de werkzame delen van het molecule.
Voor geneesmiddelen die een werkzame stof bevatten waarvoor in een
lidstaat voor het eerst een aanvraag om een vergunning voor het in de
handel brengen wordt ingediend, wordt de kwantitatieve opgave van
een werkzame stof die een zout of hydraat is, systematisch uitgedrukt
in termen van het gewicht van het werkzame deel of de werkzame
delen in het molecule. Voor alle geneesmiddelen waarvoor later in de
lidstaten een vergunning wordt verleend, wordt de kwantitatieve samen-
stelling voor dezelfde werkzame stof op dezelfde wijze aangegeven.
Voor substanties die niet moleculair kunnen worden gedefinieerd,
worden eenheden van biologische activiteit gebruikt. Indien de Wereld-
gezondheidsorganisatie een internationale eenheid van biologische
activiteit heeft gedefinieerd, wordt deze gebruikt. Indien geen interna-
tionale eenheid is gedefinieerd, worden de eenheden van biologische
activiteit zodanig uitgedrukt dat ondubbelzinnige informatie wordt
verstrekt over de activiteit van de substanties door, in voorkomend
geval, de eenheden van de Europese Farmacopee te gebruiken.
3.2.2.2. F a r m a c e u t i s c h e o n t w i k k e l i n g
In deze rubriek wordt informatie gegeven over onderzoeken die in de
ontwikkelingsfase zijn uitgevoerd om vast te stellen dat de doserings-
vorm, de formulering, het fabricageprocédé, het sluitsysteem van de
verpakking, de microbiologische eigenschappen en de gebruiksaanwij-
zingen passend zijn voor het in het aanvraagdossier voor een
vergunning voor het in de handel brengen vermelde beoogde gebruik.
In deze rubriek worden niet de overeenkomstig de specificaties uitge-
voerde routinecontroles beschreven. De cruciale parameters van de
formulering en de eigenschappen van het procédé die de reproduceer-
baarheid van fabricagepartijen, de prestaties van het geneesmiddel en
de kwaliteit van het geneesmiddel kunnen beïnvloeden, worden aange-
duid en beschreven. Voor aanvullende ondersteunende gegevens wordt
in voorkomend geval verwezen naar de desbetreffende rubrieken van2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 83
(1) PB L 11 van 14.1.1978, blz. 18.
(2) PB L 237 van 10.9.1994, blz. 13.
▼M2
module 4 (verslagen van niet-klinische onderzoeken) en module 5
(klinische onderzoeken) van het aanvraagdossier voor een vergunning
voor het in de handel brengen.
a) Er wordt documentatie opgenomen over de verenigbaarheid van de
werkzame stof met hulpstoffen en de van wezenlijk belang zijnde
fysisch-chemische kenmerken van de werkzame stof die de presta-
ties van het eindproduct kunnen beïnvloeden of de onderlinge
verenigbaarheid van verschillende werkzame stoffen in geval van
combinatieproducten.
b) Er wordt documentatie opgenomen over de keuze van de hulp-
stoffen, in het bijzonder in verband met de functies en de
concentratie van de verschillende hulpstoffen.
c) De ontwikkeling van het eindproduct wordt beschreven, waarbij
rekening wordt gehouden met de voorgestelde wijze van toediening
en het voorgestelde gebruik.
d) Eventuele overmaten in de formulering(en) moeten worden gerecht-
vaardigd.
e) Ten aanzien van de fysisch-chemische en biologische kenmerken
wordt elke parameter die van belang is voor de prestatie van het
eindproduct behandeld en gedocumenteerd.
f) Er wordt informatie verstrekt over de selectie en de optimalisering
van het fabricageprocédé en over verschillen tussen de fabricagepro-
cédés die zijn gebruikt voor de vervaardiging van cruciale klinischefabricagepartijen en het procédé dat wordt gebruikt voor de vervaar-
diging van het voorgestelde eindproduct.
g) Er wordt documentatie opgenomen over de geschiktheid van de voor
opslag, verzending en gebruik van het eindproduct gebruikte verpak-
king en het sluitsysteem ervan. Mogelijk moet ook aandacht wordenbesteed aan een mogelijke interactie tussen het geneesmiddel en de
verpakking.
h) De microbiologische eigenschappen van de doseringsvorm in
verband met niet-steriele en steriele producten moeten in overeen-
stemming zijn met de Europese Farmacopee en worden volgens devoorschriften ervan gedocumenteerd.
i) Om passende en ondersteunende informatie voor de etikettering te
verstrekken, wordt documentatie opgenomen over de verenigbaar-
heid van het eindproduct met oplosmiddelen voor reconstitutie of
met toedieningshulpmiddelen.
3.2.2.3. F a b r i c a g e p r o c é d é v a n h e t e i n d p r o d u c t
a) De krachtens artikel 8, lid 3, onder d), bij de aanvraag van een
vergunning voor het in de handel brengen gevoegde beschrijving
van de fabricagewijze geeft een adequate synopsis van de aard van
de verrichte handelingen.
Hiertoe bevat de beschrijving ten minste het volgende:— een vermelding van de verschillende fabricagestappen, met inbe-
grip van de procesbewaking en de daarbij geldende
acceptatiecriteria, zodat beoordeeld kan worden of de voor de
vervaardiging van de farmaceutische vorm gebruikte procédés
niet kunnen leiden tot kwaliteitsverlies van de bestanddelen,
— in geval van continuproductie: alle bijzonderheden over de waar-
borgen voor de homogeniteit van het eindproduct,
— experimentele onderzoeken die, indien een niet-standaardfabrica-
gemethode is toegepast of indien dit essentieel is voor het
product, van het fabricageprocédé valideren,
— voor steriele geneesmiddelen: de bijzonderheden van de
gebruikte sterilisatieprocédés en/of aseptische procedures,
— een gedetailleerde samenstelling van de fabricagepartij.
Van elke fabrikant, met inbegrip van toeleveranciers, worden de
naam, het adres en de verantwoordelijkheid vermeld, en tevens
worden alle voorgestelde productielocaties en faciliteiten vermeld
die bij de fabricage en de controles zijn betrokken.
b) Er worden gegevens verstrekt over de controles van tussenproducten
die tijdens het fabricageprocédé kunnen worden verricht om de
consistentie van het productieprocédé te waarborgen.
Deze controles zijn essentieel om te verifiëren dat het geneesmiddel
met de formule overeenkomt wanneer de aanvrager bij wijze van
uitzondering voor de controle van het eindproduct een analyseme-
thode voorstelt die niet de kwantitatieve analyse van alle werkzame2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 84
▼M2
stoffen (of van alle bestanddelen van de hulpstof waarvoor dezelfde
eisen gelden als voor de werkzame stoffen) omvat.
Hetzelfde geldt wanneer procesbewaking bepalend is voor de kwali-
teitscontrole van het eindproduct, met name wanneer het
geneesmiddel in belangrijke mate wordt bepaald door de wijze van
vervaardiging.
c) De validatieonderzoeken naar de cruciale stappen of de kritische
kwantitatieve analyses die tijdens het fabricageprocédé zijn uitge-
voerd, worden beschreven en gedocumenteerd en de resultatenervan worden opgenomen.
3.2.2.4. C o n t r o l e v a n d e h u l p s t o f f e n
a) Alle voor de fabricage van de hulpstoffen benodigde materialen
worden vermeld, met opgave van de fase waarin elk materiaal wordt
gebruikt. Er wordt informatie gegeven over de kwaliteit en de
controle van deze materialen. Ook wordt informatie gegeven waaruit
blijkt dat de materialen voldoen aan normen die passen bij het
beoogde gebruik ervan.
De kleurstoffen moeten in alle gevallen voldoen aan de eisen van de
Richtlijnen 78/25/EEG en/of 94/36/EG. Bovendien moeten de kleur-
stoffen voldoen aan de in Richtlijn 95/45/EG, als gewijzigd,
vastgestelde zuiverheidseisen.
b) Van elke hulpstof worden de specificaties en hun motiveringen
vermeld. De analyseprocedures worden beschreven en naar behoren
gevalideerd.
c) Specifieke aandacht wordt besteed aan hulpstoffen van menselijke of
dierlijke oorsprong.
Ten aanzien van specifieke maatregelen ter voorkoming van de
overdracht van dierlijke spongiforme encefalopathieën toont de
aanvrager ook voor hulpstoffen aan dat het geneesmiddel vervaar-
digd is in overeenstemming met de door de Commissie in het
Publicatieblad van de Europese Unie gepubliceerde Richtsnoeren
om het risico op de overdracht van dierlijke spongiforme encefalo-
pathieën via geneesmiddelen tot een minimum te beperken en de
aanpassingen ervan.
Dat aan genoemde richtsnoeren wordt voldaan, kan worden aange-
toond door (bij voorkeur) een goedkeuringscertificaat inzake dedesbetreffende monografie inzake overdraagbare spongiforme ence-
falopathieën van de Europese Farmacopee te verstrekken of door
wetenschappelijke gegevens te verstrekken die dit bewijzen.
d) Nieuwe hulpstoffen
Van hulpstoffen die voor de eerste keer in een geneesmiddel worden
gebruikt of die via een nieuwe wijze van toediening worden
gebruikt, worden alle bijzonderheden gegeven betreffende de fabri-
cage, de typering en de controles, waarbij wordt verwezen naar
niet-klinische en klinische ondersteunende gegevens over de veilig-
heid, overeenkomstig de eerder beschreven vorm voor werkzame
stoffen.
Er wordt een document met de uitvoerige chemische, farmaceutische
en biologische informatie ingediend. Deze informatie wordt weerge-
geven in de volgorde die is aangegeven in de rubriek van module 3
betreffende de werkzame stoffen.
De informatie over nieuwe hulpstoffen kan worden weergegeven als
op zichzelf staand document in de in de vorige alinea's beschreven
vorm. Indien de aanvrager niet de fabrikant is van de nieuwe hulp-
stof, wordt het genoemde op zichzelf staande document aan de
aanvrager ter beschikking gesteld zodat hij dit kan indienen bij de
bevoegde autoriteit.
In module 4 van het dossier wordt aanvullende informatie over
onderzoeken naar de toxiciteit van de nieuwe hulpstof opgenomen.
Klinische onderzoeken worden beschreven in module 5.
3.2.2.5. C o n t r o l e v a n h e t e i ndproduct
Voor de controle van het eindproduct worden onder een fabricagepartij
van een geneesmiddel verstaan alle eenheden in een bepaalde farmaceu-
tische vorm die zijn vervaardigd van dezelfde oorspronkelijke
hoeveelheid materiaal en zijn onderworpen aan dezelfde reeks fabri-
cage- en/of sterilisatiebewerkingen, of, in het geval van een continu
productieproces, alle eenheden die in een bepaalde tijdsspanne zijn
vervaardigd.2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 85
▼M2
Tenzij hiervoor gegronde redenen aanwezig zijn, mogen de maximaal
aanvaardbare afwijkingen van de werkzame stoffen in het eindproduct
op het moment van de fabricage niet meer bedragen dan ± 5 %.
Er wordt uitvoerige informatie gegeven over de specificaties, de keuze
voor deze specificaties wordt gemotiveerd (op het moment van in de
handel brengen en tijdens de houdbaarheidstermijn) en er wordt uitvoe-
rige informatie gegeven over de analysemethoden en hun validatie.
3.2.2.6. R e f e r e n t i e n o r m e n o f - m a t e r i a l e n
De voor de controle van het eindproduct gebruikte referentiepreparaten
en -normen worden aangeduid en uitvoerig beschreven, indien deze niet
eerder in de rubriek betreffende de werkzame stof zijn opgenomen.
3.2.2.7. V e r p a k k i n g e n s l u i t s y s t e e m v a n h e t e i n d p r oduct
De verpakking en het sluitsysteem worden beschreven, waarbij alle
materialen van de primaire verpakking en hun specificaties worden
vermeld. De specificaties omvatten een beschrijving en aanduiding.
Methoden (met validatie) die niet in een farmacopee zijn opgenomen
worden in voorkomend geval bijgesloten.
Voor niet-functionele materialen van de buitenverpakking volstaat een
beknopte beschrijving. Over functionele materialen van de buitenver-
pakking wordt aanvullende informatie verstrekt.
3.2.2.8. H o u d b a a r h e i d v a n h e t e i ndproduct
a) De soorten onderzoeken die zijn uitgevoerd, de gebruikte proto-
collen en de onderzoeksresultaten worden samengevat.
b) De gedetailleerde resultaten van de houdbaarheidsonderzoeken, met
inbegrip van informatie over de analyseprocedures die gebruikt zijn
om de gegevens te verkrijgen en de validatie van deze procedures,
worden in een passende vorm weergegeven; voor vaccins wordt,
waar nodig, informatie over de cumulatieve houdbaarheid verstrekt.
c) Het houdbaarheidsprotocol na goedkeuring en de houdbaarheidsver-
bintenis worden verstrekt.
4. MODULE 4: VERSLAGEN VAN NIET-KLINISCHE ONDER-
ZOEKEN
4.1. Vorm en indeling
De algemene structuur van module 4 is als volgt:
— inhoudsopgave;
— verslagen van onderzoeken:
— farmacologie:
— primaire farmacodynamiek;
— secundaire farmacodynamiek;
— veiligheidsfarmacologie;
— farmacodynamische interacties;
— farmacokinetiek:
— analysemethoden en validatieverslagen;
— absorptie;— distributie;
— metabolisme;
— excretie;— farmacokinetische interacties (niet-klinisch);— andere farmacokinetische onderzoeken;
— toxicologie:
— toxiciteit bij eenmalige toediening;
— toxiciteit bij herhaalde toediening;
— genotoxiciteit:
— in vitro;
— in vivo (met inbegrip van ondersteunende toxicokineti-
sche beoordelingen);
— carcinogeniciteit:
— langetermijnonderzoeken;
— korte- of middellangetermijnonderzoeken;
— overige onderzoeken;2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 86
▼M2
— voortplantings- en ontwikkelingstoxiciteit:
— vruchtbaarheid en vroege embryonale ontwikkeling;
— embryonale en foetale ontwikkeling;
— prenatale en postnatale ontwikkeling;
— onderzoeken waarbij de nakomelingen (jonge dieren)
geneesmiddelen toegediend krijgen en/of nader worden
beoordeeld;
— lokale tolerantie;
— overige toxicologische onderzoeken:
— antigeniciteit;
— immunotoxiciteit;
— mechanistische onderzoeken;
— verslaving;
— metabolieten;— verontreinigingen;
— overige;
— literatuurverwijzingen.
4.2. Inhoud: basisbeginselen en eisen
Aan de volgende elementen wordt bijzondere aandacht besteed:1) Uit het farmacologische en toxicologische onderzoek moet het
volgende blijken:
a) de mogelijke toxiciteit van het product en eventuele gevaarlijke
of ongewenste toxische effecten die bij de voorgestelde gebruiks-
voorwaarden bij de mens kunnen optreden; bij de beoordeling
hiervan wordt rekening gehouden met de betrokken pathologi-
sche aandoening;
b) de farmacologische eigenschappen van het product, in verband
met het voorgestelde gebruik bij de mens in kwalitatief en kwan-
titatief opzicht. Alle resultaten moeten betrouwbaar zijn en
algemene geldigheid bezitten. Voorzover zulks zinvol is, worden
bij het uitwerken van de methoden van onderzoek en bij de
evaluatie van de resultaten wiskundige en statistische methoden
gebruikt.
Bovendien is het noodzakelijk de klinische informatie te
verstrekken omtrent het mogelijke therapeutische en toxicologi-
sche potentieel van het product.
2) Voor biologische geneesmiddelen, zoals immunologische genees-
middelen en uit menselijk bloed of menselijk plasma bereide
geneesmiddelen, kan het nodig zijn de in deze module vermelde
eisen voor bepaalde producten aan te passen; de aanvrager moet
dan ook een motivering geven voor het uitgevoerde onderzoekspro-
gramma.
Bij de vaststelling van het onderzoeksprogramma wordt rekening
gehouden met het volgende:
alle onderzoeken waarbij herhaalde toediening van het product nodig
is, worden zodanig opgezet dat rekening wordt gehouden met de
mogelijke inductie van en storing door antilichamen;
bestudering van de voortplantingsfunctie, van embryonale/foetale en
perinatale toxiciteit, van het mutagene potentieel en van het carcino-
gene potentieel wordt overwogen. Wanneer de verdachte stof niet
een werkzame stof, maar een ander bestanddeel is, kan het onder-
zoek worden vervangen door validatie van de verwijdering van
deze stof.
3) Van een voor het eerst op farmaceutisch gebied gebruikte hulpstof
worden de toxicologische en farmacokinetische eigenschappen
bestudeerd.
4) Wanneer een mogelijkheid bestaat dat het geneesmiddel tijdens de
opslag in aanzienlijke mate wordt afgebroken, wordt rekening
gehouden met de toxicologische eigenschappen van afbraakpro-
ducten.
4.2.1. Farmacologie
Op tweeërlei wijze wordt farmacologisch onderzoek verricht.
— Ten eerste worden de werkingen in verband met het voorgestelde
therapeutische gebruik doeltreffend onderzocht en beschreven.
Waar mogelijk worden erkende en gevalideerde kwantitatieve2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 87
▼M2
analyses toegepast, zowel in vivo als in vitro. Nieuwe onderzoek-
stechnieken worden zodanig beschreven dat zij reproduceerbaar
zijn. De resultaten worden kwantitatief uitgedrukt waarbij bijvoor-
beeld dosis-effectcurves, tijd-effectcurves en dergelijke worden
gebruikt. Waar mogelijk worden de gegevens vergeleken met gege-
vens over een of meer substanties met een gelijkwaardige
therapeutische werking.
— Ten tweede onderzoekt de aanvrager de mogelijke ongewenste
farmacodynamische effecten van de substantie op fysiologische
functies. Deze onderzoeken worden uitgevoerd bij blootstelling aan
het verwachte therapeutische bereik en meer. De onderzoekstech-
nieken worden, tenzij het standaardprocedures betreft, zodanig
beschreven dat zij reproduceerbaar zijn en de onderzoeker toont
hun validiteit aan. Elke vermoede wijziging van de reacties als
gevolg van de herhaalde toediening van de substantie wordt onder-
zocht.
In verband met de farmacodynamische interactie van geneesmiddelen
kunnen combinaties van werkzame stoffen op grond van hetzij farmaco-
logische premissen hetzij indicaties van de therapeutische werking
worden onderzocht. In het eerste geval worden bij het farmacodynami-
sche onderzoek de interacties aangetoond die de combinatie waardevol
maken voor therapeutisch gebruik. In het tweede geval, waarin met
therapeutisch onderzoek wordt gestreefd naar wetenschappelijke recht-
vaardiging van de combinatie, wordt nagegaan of de van de
combinatie verwachte effecten kunnen worden aangetoond bij dieren
en wordt ten minste het belang van eventuele neveneffecten onderzocht.
4.2.2. Farmacokinetiek
Farmacokinetiek is het onderzoek naar de veranderingen die de werk-
zame stof en de metabolieten ervan in het organisme ondergaan. Zij
omvat het onderzoek naar absorptie, distributie, metabolisme (biologi-
sche omzetting) en excretie van deze substanties.
De bestudering van deze verschillende fasen kan hoofdzakelijk
geschieden met fysische, met chemische of mogelijk met biologische
methoden, en door waarneming van de feitelijke farmacodynamische
werking van de substantie zelf.
De gegevens betreffende de distributie en de eliminatie zijn noodzake-
lijk in alle gevallen waarbij deze gegevens onmisbaar zijn om de
dosering bij de mens te bepalen, voor chemotherapeutische substanties
(antibiotica enz.) en voor substanties waarvan het gebruik op niet-
farmacodynamische effecten berust (talrijke middelen voor het stellen
van de diagnose enz.).
Ook kunnen onderzoeken in vitro worden uitgevoerd met als voordeel
dat menselijk materiaal wordt gebruikt ter vergelijking met dierlijk
materiaal (eiwitbinding, metabolisme, interactie tussen geneesmid-
delen).
Alle farmacologisch werkzame stoffen worden farmacokinetisch onder-
zocht. Bij nieuwe combinaties van reeds bekende en overeenkomstig
deze richtlijn bestudeerde substanties kan het farmacokinetische onder-
zoek achterwege blijven indien het toxicologische onderzoek en het
klinische onderzoek dit rechtvaardigen.
De opzet van het farmacokinetische programma moet vergelijking en
extrapolatie van gegevens over dieren en mensen mogelijk maken.
4.2.3. Toxicologie
a) Toxiciteit bij eenmalige toediening
Onder onderzoek naar toxiciteit bij eenmalige toediening wordt
verstaan een kwalitatieve en kwantitatieve bestudering van de toxici-
teitsverschijnselen die zich kunnen voordoen na eenmalige
toediening van de werkzame stof(fen) van het geneesmiddel in de
mengverhouding en de fysisch-chemische toestand waarin zij in het
geneesmiddel aanwezig zijn.
Het onderzoek naar toxiciteit bij eenmalige toediening wordt over-
eenkomstig de door het Bureau gepubliceerde desbetreffende
richtsnoeren uitgevoerd.
b) Toxiciteit bij herhaalde toediening
Het onderzoek naar de toxiciteit bij herhaalde toediening heeft ten
doel de fysiologische en/of anatomisch-pathologische veranderingen
bij herhaalde toediening van de onderzochte werkzame stof of
combinaties van werkzame stoffen vast te stellen en te bepalen hoe
deze veranderingen in verband staan met de dosering.2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 88
▼M2
Over het algemeen is het wenselijk twee onderzoeken uit te voeren:
een kortetermijnonderzoek dat twee tot vier weken beslaat en een
langetermijnonderzoek. De duur van het langetermijnonderzoek is
afhankelijk van de voorwaarden voor klinisch gebruik. Dit heeft ten
doel de mogelijke bijwerkingen te beschrijven waarin in klinische
onderzoeken aandacht moet worden besteed. De duur is vastgelegd
in de desbetreffende richtsnoeren die het Bureau heeft gepubliceerd.
c) Genotoxiciteit
Het onderzoek naar het mutagene en clastogene potentieel heeft ten
doel vast te stellen of een substantie wijzigingen in het genetische
materiaal van individuen of cellen kan veroorzaken. Mutagene
substanties kunnen een gezondheidsrisico inhouden omdat blootstel-
ling aan een mutagen een mutatie van de genetische identiteit tot
gevolg kan hebben, met de mogelijkheid van geërfde aandoeningen
en het risico van somatische mutaties, inclusief die welke kanker
veroorzaken. Dit onderzoek is voor elke nieuwe substantie verplicht.
d) Carcinogeniciteit
In de volgende gevallen wordt normaliter onderzoek naar de carci-
nogene werking gedaan:
1. Dit onderzoek is verplicht voor geneesmiddelen waarvan het
verwachte klinische gebruik een langdurige periode van het leven
van de patiënt beslaat (hetzij door voortdurend gebruik of door
herhaald gebruik met tussenpozen).
2. Dit onderzoek wordt aanbevolen voor geneesmiddelen waarvan
een carcinogeen potentieel wordt gevreesd, bijvoorbeeld op grond
van geneesmiddelen van dezelfde klasse of met een gelijkwaar-
dige structuur, of op grond van bewijsmateriaal van onderzoeken
naar de toxiciteit bij herhaalde toediening.
3. Onderzoeken met duidelijk genotoxische verbindingen zijn niet
nodig, aangezien deze geacht worden interspecifieke carcino-
genen te zijn, die een gevaar voor de mens inhouden. Indien een
dergelijk geneesmiddel bedoeld is om chronisch aan mensen te
worden toegediend, kan een chronisch onderzoek nodig zijn om
vroegtijdig gezwelverwekkende effecten vast te stellen.
e) Voortplantings- en ontwikkelingstoxiciteit
Er wordt passend onderzoek gedaan naar de mogelijke schadelijke
gevolgen voor de voortplantingsfunctie van man of vrouw en voor
de nakomelingen.
Dit onderzoek omvat de bestudering van de effecten voor de voort-
plantingsfunctie van volwassen mannen en vrouwen, de bestudering
van de toxische en de teratogene effecten in alle ontwikkelingsstadia
van de conceptie tot de seksuele rijpheid en de bestudering van
latente effecten indien het geneesmiddel in kwestie tijdens de zwan-
gerschap aan vrouwen is toegediend.
Het achterwege laten van dit onderzoek moet afdoende worden
gemotiveerd.
Afhankelijk van het vermelde gebruik van het geneesmiddel kunnen
aanvullende ontwikkelingsonderzoeken gerechtvaardigd zijn indien
het geneesmiddel wordt toegediend aan de nakomelingen.
Normaliter wordt onderzoek naar embryonale en foetale toxiciteit
uitgevoerd bij twee zoogdiersoorten, waarvan één geen knaagdier-
soort is. Peri- en postnataal onderzoek wordt bij ten minste één
soort uitgevoerd. Wanneer bekend is dat het metabolisme van een
geneesmiddel bij bepaalde soorten te vergelijken is met dat bij de
mens, is het wenselijk in elk geval deze soort te gebruiken. Tevens
is het wenselijk dat een van de soorten dezelfde is als bij het onder-
zoek naar toxiciteit bij herhaalde toediening.
Bij de vaststelling van de opzet van het onderzoek wordt rekening
gehouden met de stand van de wetenschap ten tijde van de indiening
van de aanvraag.
f) Lokale tolerantie
Het onderzoek naar lokale tolerantie heeft ten doel na te gaan of
geneesmiddelen (zowel werkzame stoffen als hulpstoffen) worden
getolereerd op plaatsen in het lichaam die er na toediening bij
klinisch gebruik mee in contact kunnen komen. De onderzoekstra-
tegie moet zodanig zijn dat mechanische effecten van toediening of
de zuiver fysisch-chemische werking van het product kunnen
worden onderscheiden van de toxicologische of farmacodynamische
effecten.2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 89
▼M2
Het onderzoek naar lokale tolerantie wordt uitgevoerd met het
preparaat dat voor menselijk gebruik wordt ontwikkeld, waarbij de
controlegroep(en) het vehiculum en/of de hulpstoffen krijgen toege-
diend. Zo nodig worden positieve controles/referentiesubstanties
toegepast.
De opzet van de onderzoeken naar lokale tolerantie (keuze van de
soorten, duur, frequentie en wijze van toediening, doseringen) hangt
af van het te onderzoeken probleem en de voorgestelde toedienings-
voorwaarden bij klinisch gebruik. In voorkomend geval wordt de
omkeerbaarheid van lokale verwondingen onderzocht.
Dierproeven mogen worden vervangen door gevalideerde onder-
zoeken in vitro mits de onderzoeksresultaten een vergelijkbare
kwaliteit en bruikbaarheid voor de veiligheidsbeoordeling hebben.
Van chemische stoffen die (bv. dermaal, rectaal of vaginaal) op de
huid worden aangebracht wordt het sensibiliserend potentieel beoor-
deeld met ten minste een van de momenteel beschikbare
testmethoden (de proef met cavia's of de local lymph node assay ).
5. MODULE 5: VERSLAGEN VAN KLINISCHE ONDERZOEKEN5.1. Vorm en indeling
De algemene structuur van module 5 is als volgt:
— inhoudsopgave van de verslagen van klinische onderzoeken;
— tabel van alle klinische onderzoeken;— verslagen van klinische onderzoeken:
— biofarmaceutische onderzoeken:
— onderzoeken naar biologische beschikbaarheid;
— vergelijkende onderzoeken naar biologische beschikbaarheid
en biologische equivalentie;
— onderzoeken naar de correlatie tussen in vitro en in vivo;— onderzoeken naar bioanalytische en analytische methoden;
— farmacokinetisch relevante onderzoeken waarbij menselijk biolo-
gisch materiaal is gebruikt:
— onderzoeken naar de plasma-eiwitbinding;
— onderzoeken naar levermetabolisme en interactie;— onderzoeken waarbij overig menselijk biologisch materiaal is
gebruikt;
— farmacokinetische onderzoeken bij mensen:
— farmacokinetische onderzoeken en onderzoeken naar
primaire verdraagbaarheid bij gezonde personen;
— farmacokinetische onderzoeken en onderzoeken naar
primaire verdraagbaarheid bij patiënten;
— farmacokinetische onderzoeken naar intrinsieke factoren;— farmacokinetische onderzoeken naar extrinsieke factoren;— farmacokinetische onderzoeken bij populaties;
— farmacodynamische onderzoeken bij mensen:
— farmacodynamische en farmacokinetisch/farmacodynamische
onderzoeken bij gezonde personen;
— farmacodynamische en farmacokinetisch/farmacodynamische
onderzoeken bij patiënten;
— onderzoeken naar werkzaamheid en veiligheid:
— klinische onderzoeken met controlegroep die relevant zijn
voor de in de aanvraag vermelde indicatie;
— klinische onderzoeken zonder controlegroep;— analyses van gegevens van meer dan een onderzoek, inclu-
sief eventuele formele geïntegreerde analyses, meta-analyses
en overkoepelende analyses;
— overige onderzoeken;
— ervaringen na het in de handel brengen;
— literatuurverwijzingen.
5.2. Inhoud: basisbeginselen en eisen
Aan de volgende elementen wordt bijzondere aandacht besteed:
a) De krachtens artikel 8, lid 3, onder i), en artikel 10, lid 1, over te
leggen klinische gegevens moeten een voldoende gefundeerd en2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 90
▼M2
wetenschappelijk verantwoord oordeel mogelijk maken over de
vraag of het geneesmiddel voldoet aan de criteria voor het verlenen
van een vergunning voor het in de handel brengen. Een eerste
vereiste is dan ook dat de resultaten van alle uitgevoerde klinische
onderzoeken, zowel de positieve als de negatieve, worden overge-
legd.
b) Klinisch onderzoek wordt altijd voorafgegaan door adequaat farma-
cologisch en toxicologisch onderzoek, dat in overeenstemming met
de eisen van module 4 van deze bijlage bij dieren is uitgevoerd. De
onderzoeker neemt kennis van de conclusies van het farmacologi-
sche en toxicologische onderzoek en de aanvrager stelt hem dan
ook ten minste het onderzoekersdossier ter beschikking, waarin alle
relevante informatie is opgenomen die voor het begin van een
klinisch onderzoek bekend is, met inbegrip van chemische, farma-
ceutische en biologische gegevens, toxicologische,
farmacokinetische en farmacodynamische gegevens bij dieren en de
resultaten van eerder uitgevoerd klinisch onderzoek, alsmede
afdoende gegevens om de aard, de omvang en de duur van het voor-
gestelde onderzoek te motiveren; op verzoek wordt het volledige
farmacologische en toxicologische rapport ter beschikking gesteld.
Voor materiaal van menselijke of dierlijke oorsprong worden alle
beschikbare middelen gebruikt om ervoor te zorgen dat voor het
begin van het onderzoek geen infectieus materiaal wordt overge-
dragen.
c) De houders van een vergunning voor het in de handel brengen
moeten ervoor zorgen dat andere essentiële documenten betreffende
klinisch onderzoek (inclusief statussen) dan het medische dossier
van de betrokken persoon door de eigenaars van de gegevens
worden bewaard:
— gedurende ten minste 15 jaar na de voltooiing of stopzetting van
het onderzoek;
— of gedurende ten minste twee jaar na het verlenen van de laatste
vergunning voor het in de handel brengen in de Europese
Gemeenschap en wanneer in de Europese Gemeenschap geen
aanvragen van een vergunning voor het in de handel brengen in
behandeling zijn of worden overwogen;
— of gedurende ten minste twee jaar na de formele stopzetting van
de klinische ontwikkeling van het onderzochte geneesmiddel.
Het medische dossier van de betrokken persoon moet overeenkom-
stig de toepasselijke wetgeving en overeenkomstig de door het
ziekenhuis, de instelling of de particuliere praktijk toegestane maxi-
mumtermijn worden bewaard.
De documenten kunnen echter langer worden bewaard indien de
toepasselijke regelgeving dit vereist of indien dit met de opdracht-
gever is overeengekomen. De opdrachtgever is ervoor
verantwoordelijk dat het ziekenhuis, de instelling of de praktijk
ervan in kennis worden gesteld wanneer deze documenten niet
meer bewaard hoeven te worden.
De opdrachtgever of andere eigenaar van de gegevens bewaart alle
andere documentatie over het onderzoek zolang het geneesmiddel is
toegelaten. Deze documentatie omvat: het protocol, met inbegrip
van de beweegredenen, de doelstellingen en de statistische opzet en
methodologie van het onderzoek, alsmede de omstandigheden waar-
onder het is uitgevoerd en beheerd, en bijzonderheden omtrent het
bij het onderzoek gebruikte product, het geneesmiddel dat als refe-
rentie werd gebruikt en/of de placebo; de
standaardwerkvoorschriften; alle schriftelijke adviezen over het
protocol en de procedures; het onderzoekersdossier; statussen voor
alle proefpersonen; het eindrapport; indien beschikbaar, het auditcer-
tificaat of de auditcertificaten. De opdrachtgever of de latere
eigenaar bewaart het eindrapport gedurende vijf jaar nadat het
geneesmiddel niet meer is toegelaten.
Voor in de Europese Gemeenschap uitgevoerde onderzoeken neemt
de houder van de vergunning voor het in de handel brengen boven-
dien alle aanvullende maatregelen die nodig zijn om de
documentatie overeenkomstig Richtlijn 2001/20/EG en de uitvoerige
richtsnoeren te archiveren.
Elke verandering in het eigendomsrecht van de gegevens wordt
gedocumenteerd.
Alle gegevens en documenten worden op verzoek aan de bevoegde
autoriteiten ter beschikking gesteld.2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 91
▼M2
d) De gegevens over elk klinisch onderzoek moeten voldoende gede-
tailleerd zijn om een objectief oordeel mogelijk te maken:
— het protocol, met inbegrip van de beweegredenen, de doelstel-
lingen en de statistische opzet en methodologie van het
onderzoek, alsmede de omstandigheden waaronder het is uitge-
voerd en beheerd, en bijzonderheden omtrent het onderzochte
geneesmiddel;
— indien beschikbaar, het auditcertificaat of de auditcertificaten;— de lijst van onderzoekers, waarbij elke onderzoeker zijn naam,
adres, aanstellingen, kwalificaties en klinische taken vermeldt,
aangeeft waar het onderzoek werd uitgevoerd en de informatievan elke patiënt, met inbegrip van de statussen van elke proef-
persoon, individueel verzamelt;
— het eindrapport, ondertekend door de onderzoeker, en in geval
van een in verschillende centra uitgevoerd onderzoek, door alle
onderzoekers of door de coördinerende (hoofd)onderzoeker.
e) Bovengenoemde gegevens over klinische onderzoeken worden naar
de bevoegde autoriteiten gezonden. In overleg met de bevoegde
autoriteiten kan de aanvrager echter een deel van deze informatie
weglaten. Op verzoek wordt onmiddellijk de volledige documentatie
verstrekt.
De onderzoeker doet in zijn conclusies over de onderzoekresultaten
een uitspraak over de veiligheid bij normaal gebruik, de verdraag-
baarheid en de werkzaamheid van het product en vermeldt alle
nuttige informatie over indicaties en contra-indicaties, dosering,
gemiddelde duur van de behandeling, alsmede eventuele bijzondere
voorzorgen bij het gebruik en klinische symptomen bij overdosering.
Bij rapportage van de resultaten van een in verschillende centra
uitgevoerd onderzoek doet de hoofdonderzoeker in zijn conclusies
namens alle centra een uitspraak over de veiligheid en de werkzaam-
heid van het onderzochte geneesmiddel.
f) De klinische bevindingen worden voor elk onderzoek samengevat,
waarbij de volgende elementen worden vermeld:
1) het aantal behandelde personen en het geslacht van deze
personen;
2) de wijze van selectie en de leeftijdsverdeling van de bij het
onderzoek betrokken groepen patiënten en de vergelijkings-
proeven;
3) het aantal patiënten wier deelname aan het onderzoek voortijdig
is gestaakt en de redenen hiervoor;
4) wanneer onderzoeken met controlegroep volgens de hierboven
genoemde voorwaarden zijn uitgevoerd, een mededeling of de
controlegroep:
— niet aan enige behandeling onderworpen is geweest;
— een placebo heeft ontvangen;— een ander geneesmiddel heeft ontvangen waarvan de werking
bekend is;
— een andere behandeling dan therapie met geneesmiddelen
heeft gekregen;
5) de frequentie van de waargenomen bijwerkingen;
6) bijzonderheden over patiënten met een verhoogd risico
(bejaarden, kinderen, zwangere of menstruerende vrouwen) of
waarvan de fysiologische of pathologische toestand in aanmer-
king moet worden genomen;
7) parameters of beoordelingscriteria voor de werkzaamheid en de
resultaten, uitgedrukt in deze parameters;
8) een statistische beoordeling van de resultaten, indien de opzet
van het onderzoek en de variabiliteit hiertoe nopen.
g) Bovendien vermeldt de onderzoeker steeds de gedane waarnemingen
ten aanzien van:
1) eventuele verschijnselen van gewenning, verslaving of ontwen-
ning;
2) de geconstateerde interacties met gelijktijdig toegediende andere
geneesmiddelen;
3) de criteria op grond waarvan sommige patiënten van het onder-
zoek zijn uitgesloten;
4) eventuele sterfgevallen die zich tijdens het onderzoek of gedu-
rende de controleperiode daarna hebben voorgedaan.2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 92
▼M2
h) Voor een nieuwe combinatie van geneeskrachtige substanties
worden dezelfde gegevens verstrekt als voor nieuwe geneesmiddelen
en van die combinatie worden de veiligheid en de werkzaamheid
aangetoond.
i) Wanneer gegevens geheel of gedeeltelijk ontbreken, worden de
redenen hiervoor gegeven. Als in de loop van het onderzoek onvoor-
ziene resultaten aan het licht komen, wordt nader preklinisch,
toxicologisch en farmacologisch onderzoek uitgevoerd en bestu-
deerd.
j) Als het geneesmiddel is bestemd voor langdurige toediening, worden
gegevens vermeld over eventuele wijziging van de farmacologische
werking na herhaalde toediening en over de vaststelling van de
dosering op lange termijn.
5.2.1. Biofarmaceutische onderzoeken
Er worden verslagen verstrekt van onderzoeken naar biologische
beschikbaarheid, vergelijkende onderzoeken naar biologische beschik-
baarheid, onderzoeken naar biologische equivalentie, onderzoeken naar
de correlatie tussen in vitro en in vivo, en bioanalytische en analytische
methoden.
Bovendien wordt de biologische beschikbaarheid onderzocht wanneer
dit nodig is om biologische equivalentie aan te tonen voor de genees-
middelen die worden genoemd in artikel 10, lid 1, onder a).
5.2.2. Farmacokinetisch relevante onderzoeken waarbij menselijk biologisch
materiaal is gebruikt
In deze bijlage worden onder „menselijk biologisch materiaal” verstaan
alle eiwitten, cellen, weefsels en verwante materialen die uit menselijk
materiaal zijn bereid en die in vitro of ex vivo worden gebruikt om de
farmacokinetische kenmerken van geneeskrachtige substanties te beoor-
delen.
In deze rubriek worden verslagen verstrekt van onderzoeken naar de
plasma-eiwitbinding, onderzoeken naar levermetabolisme en de inter-
actie van werkzame stoffen en onderzoeken waarvoor overig menselijk
biologisch materiaal is gebruikt.
5.2.3. Farmacokinetische onderzoeken bij mensen
a) De volgende farmacokinetische kenmerken worden beschreven:
— absorptie (snelheid en mate),
— verdeling,— metabolisme,
— uitscheiding.
Klinisch significante kenmerken, zoals de gevolgen van de kineti-
sche gegevens voor het doseringsschema, vooral voor
risicopatiënten, en verschillen tussen de mens en de bij het preklini-
sche onderzoek gebruikte diersoorten, worden beschreven.
Naast de gebruikelijke op multipele bemonstering gebaseerde farma-
cokinetische onderzoeken, kunnen ook farmacokinetische analyses
van populaties op basis van schaars bemonsteren ( sparse sampling )
informatie geven over de bijdragen van intrinsieke en extrinsieke
factoren aan de variabiliteit in de relatie tussen de dosering en de
farmacokinetische respons. Er worden verslagen verstrekt van
farmacokinetische onderzoeken en onderzoeken naar primaire
verdraagbaarheid bij gezonde personen en bij patiënten, van farma-
cokinetische onderzoeken om de effecten van intrinsieke en
extrinsieke factoren te beoordelen en van farmacokinetische onder-
zoeken bij populaties.
b) Als het geneesmiddel normaliter samen met andere geneesmiddelen
wordt toegediend, worden gegevens vermeld van onderzoek naar
gelijktijdige toediening, dat is uitgevoerd om een mogelijke verande-
ring van de farmacologische werking aan te tonen.
Er wordt onderzoek gedaan naar de farmacokinetische interacties
tussen de werkzame stof en andere geneesmiddelen of substanties.
5.2.4. Farmacodynamische onderzoeken bij mensen
a) De farmacodynamische werking die is gecorreleerd met de werk-
zaamheid, wordt aangetoond met inbegrip van:
— de dosis/respons-relatie en het tijdsverloop hiervan,
— een rechtvaardiging van de dosering en de wijze van toediening,
— indien mogelijk, de werkingswijze.2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 93
▼M2
De farmacodynamische werking die niet is gecorreleerd met de
werkzaamheid, wordt beschreven.
Het aantonen van farmacodynamische effecten bij de mens is op
zichzelf niet voldoende om conclusies omtrent een mogelijke thera-
peutische werking te rechtvaardigen.
b) Als het geneesmiddel normaliter samen met andere geneesmiddelen
wordt toegediend, worden gegevens vermeld van onderzoek naar
gelijktijdige toediening, dat is uitgevoerd om een mogelijke verande-
ring van de farmacologische werking aan te tonen.
Er wordt onderzoek gedaan naar de farmacodynamische interacties
tussen de werkzame stof en andere geneesmiddelen of substanties.
5.2.5. Onderzoeken naar werkzaamheid en veiligheid
5.2.5.1. K l i n i s c h e o n d e r z o e k e n m e t c o n t r o l e g r o e p d i e r e l e v a n t z i j n
voor de in de aanvraag vermelde indicatie
In het algemeen wordt klinisch onderzoek uitgevoerd met controle-
groepen, indien mogelijk met aselecte indeling en in voorkomend
geval versus een placebo en versus een bestaand geneesmiddel waarvan
de therapeutische waarde is aangetoond; voor een andere opzet wordt
een motivering gegeven. De behandeling van de controlegroepen zal
van geval tot geval variëren en zal mede worden bepaald door ethische
overwegingen en door het therapeutische gebied; zo kan het in bepaalde
gevallen passender zijn de werkzaamheid van een nieuw geneesmiddel
te vergelijken met die van een bestaand geneesmiddel waarvan de
therapeutische waarde is aangetoond, dan deze te vergelijken met de
werking van een placebo.
1) Er worden, vooral bij onderzoeken waarin de werking van het
product niet objectief kan worden gemeten, zo veel mogelijk maat-
regelen genomen om vertekening te voorkomen, zoals methoden
voor aselecte indeling en blind onderzoek.
2) Het protocol van het onderzoek bevat een uitvoerige beschrijving
van de te gebruiken statistische methoden, alsmede een vermelding
van het aantal patiënten en de redenen waarom zij in het onderzoek
zijn opgenomen (met inbegrip van berekeningen van de statistische
waarde van het onderzoek), het te gebruiken significantieniveau en
een beschrijving van de statistische eenheid. Maatregelen om verte-
kening te vermijden, in het bijzonder de methoden voor de aselecte
indeling, worden gedocumenteerd. Het betrekken van een groot
aantal proefpersonen bij een onderzoek mag niet worden beschouwd
als een adequate vervanging van een onderzoek met een deugdelijke
controleopzet.
De gegevens over veiligheid worden, rekening houdend met de door de
Commissie gepubliceerde richtsnoeren, bestudeerd, waarbij bijzondere
aandacht is voor de voorvallen die tot wijziging van de dosering hebben
geleid of bijkomende medicatie noodzakelijk hebben gemaakt, ernstige
ongewenste voorvallen, voorvallen die tot intrekking hebben geleid, en
sterfgevallen. Patiënten of groepen patiënten met een verhoogd risico
worden vermeld en bijzondere aandacht wordt besteed aan mogelijk
kwetsbare patiënten die in kleine aantallen aanwezig kunnen zijn, bv.
kinderen, zwangere vrouwen, ouderen met een zwakke gezondheid,
mensen met een duidelijke afwijking op het gebied van metabolisme
of excretie enz. De gevolgen van de veiligheidsbeoordeling voor de
mogelijke toepassingen van het geneesmiddel worden beschreven.
5.2.5.2. K l i n i s c h e onderzoeken zonder controlegroep, analyses van
gegevens van meer dan een onderzoek en overige klinische
onderzoeken
De verslagen van deze onderzoeken worden verstrekt.
5.2.6. Ervaringen na het in de handel brengen
Als het geneesmiddel al in derde landen is toegelaten, wordt informatie
verstrekt over bijwerkingen van het betrokken geneesmiddel en van
geneesmiddelen die dezelfde werkzame stof(fen) bevatten, indien moge-
lijk gerelateerd aan de gebruikte hoeveelheid.
5.2.7. Statussen en lijsten van individuele patiënten
Statussen en lijsten van individuele patiëntgegevens die overeenkomstig
de door het Bureau gepubliceerde desbetreffende richtsnoeren zijn inge-
diend, worden in dezelfde volgorde als de verslagen van de klinische
onderzoeken verstrekt en gepresenteerd en geïndiceerd naar onderzoek.2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 94
▼M2
DEEL II
SPECIFIEKE DOSSIERS EN EISEN VOOR VERGUNNINGEN VOOR
HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sommige geneesmiddelen hebben zodanige specifieke kenmerken dat alle eisen
voor dossiers van aanvragen van een vergunning voor het in de handel brengen
die in deel I van deze bijlage zijn opgenomen, moeten worden aangepast. In
deze bijzondere situaties gelden passende aangepaste eisen voor de dossiers.
1. LANGDURIG GEBRUIK IN DE MEDISCHE PRAKTIJK
Voor geneesmiddelen waarvan de werkzame stoffen „reeds lang in de
medische praktijk worden gebruikt”, als bedoeld in artikel 10, lid 1,
onder a), punt ii), en een erkende werkzaamheid alsmede een aanvaard-
baar veiligheidsniveau bieden, gelden de volgende specifieke regels:
De aanvrager verstrekt de modules 1, 2 en 3 overeenkomstig deel I van
deze bijlage.
Voor de modules 4 en 5 wordt in een gedetailleerde wetenschappelijke
bibliografie aandacht aan niet-klinische en klinische kenmerken
besteed.
De volgende specifieke voorschriften gelden voor het aantonen van
langdurig gebruik in de medische praktijk:
a) Om vast te stellen dat bestanddelen van geneesmiddelen reeds lang
in de medische praktijk worden gebruikt, wordt rekening gehouden
met de volgende factoren:
— de periode dat een substantie is gebruikt,
— kwantitatieve aspecten van het gebruik van de substantie,
— de mate van wetenschappelijke belangstelling voor het gebruik
van de substantie (zoals die tot uiting komt in de gepubliceerde
wetenschappelijke literatuur) en
— de samenhang in de wetenschappelijke beoordeling.
De periode die nodig is om te kunnen vaststellen dat een substantie
reeds lang in de medische praktijk wordt gebruikt, kan derhalve van
geval tot geval verschillen. Deze kan echter in geen geval korter zijn
dan één decennium, gerekend vanaf het eerste systematische en
gedocumenteerde gebruik van de substantie als geneesmiddel in de
Gemeenschap.
b) De door de aanvrager verstrekte documentatie bestrijkt alle aspecten
van de beoordeling van de veiligheid en/of de werkzaamheid en
bevat (een verwijzing naar) een overzicht van de relevante literatuur,
waarbij rekening wordt gehouden met onderzoek voor en na het in
de handel brengen en met de gepubliceerde wetenschappelijke litera-
tuur over de opgedane ervaring in de vorm van epidemiologisch
onderzoek en met name vergelijkend epidemiologisch onderzoek.
Alle documentatie wordt vermeld, ongeacht of deze positief of nega-
tief is. Met betrekking tot de bepalingen inzake „langdurig gebruik
in de medische praktijk” is het met name noodzakelijk te verduide-
lijken dat „bibliografische verwijzingen” naar andere bronnen van
bewijsmateriaal (onderzoek na het in de handel brengen, epidemio-
logisch onderzoek, enz.) en niet alleen gegevens betreffende proeven
en onderzoeken kunnen dienen als geldig bewijsmiddel voor de
veiligheid en de werkzaamheid van een geneesmiddel, indien in de
aanvraag op bevredigende wijze het gebruik van deze informatie-
bronnen wordt toegelicht en gerechtvaardigd.
c) Bijzondere aandacht wordt besteed aan eventuele ontbrekende infor-
matie en gemotiveerd wordt waarom ondanks het ontbreken van
bepaalde onderzoekresultaten een aanvaardbaar niveau van veilig-
heid en/of werkzaamheid kan worden aangetoond.
d) In de niet-klinische en/of klinische overzichten wordt uiteengezet
wat de relevantie is van eventuele ingediende gegevens die betrek-
king hebben op een ander product dan hetgeen in de handel zal
worden gebracht. Beoordeeld wordt of het onderzochte genees-
middel ondanks de bestaande verschillen als gelijkwaardig kan
worden beschouwd met het product waarvoor een vergunning voor
het in de handel brengen wordt aangevraagd.
e) Ervaring na het in de handel brengen met andere producten die
dezelfde bestanddelen bevatten is bijzonder belangrijk en de
aanvrager houdt uitdrukkelijk rekening met dit aspect.2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 95
▼M2
2. IN WEZEN GELIJKWAARDIGE GENEESMIDDELEN
a) Aanvragen op basis van artikel 10, lid 1, onder a), punt i) (in wezen
gelijkwaardige geneesmiddelen) bevatten alleen de in de modules 1,
2 en 3 van deel I van deze bijlage beschreven gegevens op voor-
waarde dat de aanvrager beschikt over toestemming van de houder
van de oorspronkelijke vergunning voor het in de handel brengen
om te verwijzen naar de inhoud van diens modules 4 en 5.
b) Aanvragen op basis van artikel 10, lid 1, onder a), punt iii) (in
wezen gelijkwaardige geneesmiddelen d.w.z. generieke geneesmid-
delen) bevatten de in de modules 1, 2 en 3 van deel I van deze
bijlage beschreven gegevens alsook gegevens die de biologische
beschikbaarheid en de biologische equivalentie met het oorspronke-
lijke geneesmiddel aantonen, op voorwaarde dat het oorspronkelijke
geneesmiddel geen biologisch geneesmiddel is (zie deel II, punt 4,
gelijkwaardige biologische geneesmiddelen).
In de niet-klinische en klinische overzichten en samenvattingen voor
deze geneesmiddelen wordt in het bijzonder aandacht aan de volgende
elementen besteed:
— de gronden waarop het geneesmiddel in wezen gelijkwaardig wordt
geacht;
— een samenvatting van de verontreinigingen die voorkomen in fabri-
cagepartijen van de werkzame stof(fen) en van het eindproduct (en
in voorkomend geval de ontledingsproducten die bij opslag
ontstaan) als voorgesteld voor gebruik in de in de handel te brengen
geneesmiddelen, met een beoordeling van deze verontreinigingen;
— een beoordeling van de onderzoeken naar de biologische equiva-
lentie of een motivering waarom geen onderzoeken zijn uitgevoerd
overeenkomstig de richtsnoeren voor „onderzoek naar biologische
beschikbaarheid en biologische equivalentie”;
— een bijwerking van de gepubliceerde literatuur die voor de
substantie en voor de aanvraag van belang is. Het kan aanvaardbaar
zijn dat voor dit doeleinde artikelen in „peer review” vaktijds-
chriften worden geannoteerd;
— elke aanspraak in de samenvatting van de kenmerken van het
product die niet bekend is van of is afgeleid van de kenmerken
van het geneesmiddel en/of de therapeutische categorie ervan wordt
in de niet-klinische of klinische overzichten en samenvattingen
besproken en onderbouwd met gepubliceerde literatuur en/of
aanvullende onderzoeken;
— indien van toepassing moet de aanvrager, wanneer deze aanspraak
maakt op gelijkwaardigheid in wezen, aanvullende gegevens
verstrekken teneinde het bewijs te leveren van de gelijkwaardigheid
van de veiligheids- en werkzaamheidskenmerken van de andere
zouten, esters of derivaten van een werkzame stof waarvoor een
vergunning is verleend.
3. AANVULLENDE GEGEVENS DIE IN BIJZONDERE SITUATIES
VEREIST ZIJN
Indien de werkzame stof van een in wezen gelijkwaardig geneesmiddel
hetzelfde therapeutische deel bevat als het oorspronkelijke toegelaten
geneesmiddel in combinatie met een ander zout of ester complex of
derivaat, wordt aangetoond dat in de farmacokinetiek van het deel, in
de farmacodynamiek en/of in de toxiciteit geen wijziging optreedt die
het veiligheids- en werkzaamheidsprofiel kan veranderen. Indien dit
niet wordt aangetoond, wordt deze combinatie als een nieuwe werk-
zame stof beschouwd.
Indien een geneesmiddel bestemd is voor een ander therapeutisch
gebruik, in een andere farmaceutische vorm wordt aangeboden of
bestemd is om op een andere wijze dan wel in andere doses of met
een andere dosering te worden toegediend, worden de resultaten van
passende toxicologische, farmacologische en/of klinische proeven
verstrekt.
4. GELIJKWAARDIGE BIOLOGISCHE GENEESMIDDELEN
De bepalingen van artikel 10, lid 1, onder a), punt iii), kunnen ontoerei-
kend zijn in het geval van biologische geneesmiddelen. Indien op grond
van de voor in wezen gelijkwaardige geneesmiddelen (generieke
geneesmiddelen) vereiste informatie de gelijkwaardigheid van twee
biologische geneesmiddelen niet kan worden aangetoond, worden hier-
voor aanvullende gegevens, in het bijzonder het toxicologische en
klinische profiel, verstrekt.2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 96
▼M2
Indien een onafhankelijke aanvrager onder verwijzing naar een in de
Gemeenschap toegelaten oorspronkelijk geneesmiddel na het verstrijken
van de periode van gegevensbescherming een aanvraag voor een
vergunning voor het in de handel brengen indient voor een biologisch
geneesmiddel, als gedefinieerd in deel I, punt 3.2, van deze bijlage,
wordt de volgende aanpak toegepast.
— De te verstrekken informatie blijft niet beperkt tot de modules 1, 2
en 3 (chemische, farmaceutische en biologische gegevens), aange-
vuld met gegevens over de biologische equivalentie en de
biologische beschikbaarheid. Per geval wordt overeenkomstig de
relevante wetenschappelijke richtsnoeren vastgesteld welke en
hoeveel aanvullende gegevens (d.w.z. toxicologische en overige
niet-klinische en passende klinische gegevens) moeten worden
verstrekt.
— Vanwege de diversiteit van biologische geneesmiddel stelt de
bevoegde autoriteit, rekening houdend met de specifieke kenmerken
van elk afzonderlijk geneesmiddel, vast welke gespecificeerde
onderzoeken, als bedoeld in de modules 4 en 5, vereist zijn.
De toe te passen algemene beginselen worden behandeld in door het
Bureau gepubliceerde richtsnoeren, waarin rekening wordt gehouden
met de kenmerken van het betrokken biologische geneesmiddel. Indien
het oorspronkelijke toegelaten geneesmiddel meer dan een indicatie
heeft, worden de werkzaamheid en veiligheid van het volgens de
aanvrager gelijkwaardige geneesmiddel voor elke in de aanvraag
vermelde indicatie afzonderlijk gemotiveerd of zo nodig aangetoond.
5. COMBINATIEGENEESMIDDELEN
Aanvragen op basis van artikel 10, lid 1, onder b), betreffen nieuwe
geneesmiddelen die uit ten minste twee werkzame stoffen bestaan en
die niet eerder als combinatiegeneesmiddel zijn toegelaten.
Voor deze aanvragen wordt een volledig dossier (modules 1 tot en
met 5) voor het combinatiegeneesmiddel verstrekt. In voorkomend
geval wordt informatie verstrekt over de fabricagelocaties en de veilig-
heidsbeoordeling voor vreemd materiaal.
6. DOCUMENTATIE VOOR AANVRAGEN IN UITZONDERLIJKE
OMSTANDIGHEDEN
Wanneer de aanvrager kan aantonen dat hij geen volledige gegevens
over de werkzaamheid en de veiligheid bij normaal gebruik kan
verschaffen omdat:
— de indicaties waarvoor het product is bedoeld zo zelden voorkomen
dat niet redelijkerwijs kan worden verwacht dat de aanvrager volle-
dige gegevens verstrekt, of
— volledige gegevens vanwege de stand van de wetenschappelijke
kennis op dat moment niet kunnen worden verstrekt, of
— het verzamelen van deze informatie zou indruisen tegen algemeen
aanvaarde beginselen van de medische ethiek,
kunnen, overeenkomstig artikel 22, specifieke verplichtingen aan een
vergunning voor het in de handel brengen worden verbonden.
Deze verplichtingen kunnen het volgende omvatten:
— de aanvrager moet binnen een door de bevoegde autoriteit vastge-
stelde termijn een gespecificeerd onderzoeksprogramma voltooien;
op basis van de resultaten van dit programma wordt het baten/
risico-profiel opnieuw beoordeeld;
— het geneesmiddel mag alleen op medisch recept worden verstrekt en
mag in bepaalde gevallen alleen onder streng medisch toezicht,
eventueel in een ziekenhuis en in geval van radiofarmaceutica door
een bevoegd persoon, worden toegediend;
— in de bijsluiter en in alle overige medische informatie moet de arts
erop worden gewezen dat over het geneesmiddel in bepaalde, gespe-
cificeerde opzichten nog onvoldoende gegevens beschikbaar zijn.
7. GEMENGDE AANVRAGEN
Onder „gemengde aanvragen” worden verstaan aanvraagdossiers van
vergunningen voor het in de handel brengen waarin module 4 en/of
module 5 bestaat uit een combinatie van enerzijds verslagen van door
de aanvrager uitgevoerde beperkte niet-klinische en/of klinische onder-
zoeken en anderzijds bibliografische verwijzingen. De overige module
of modules komen overeen met de in deel I van deze bijlage2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 97
▼M2
beschreven structuur. De bevoegde autoriteit aanvaardt per geval de
door de aanvrager voorgestelde vorm.
DEEL III
BIJZONDERE GENEESMIDDELEN
Dit deel bevat specifieke eisen in verband met de aard van bepaalde geneesmid-
delen.
1. BIOLOGISCHE GENEESMIDDELEN
1.1. Uit plasma bereide geneesmiddelen
Voor uit menselijk bloed of menselijk plasma bereide geneesmiddelen
kunnen, in afwijking van de bepalingen van module 3, de in „Infor-
matie over de grondstoffen en basismaterialen” vermelde dossiereisen
voor uit menselijk bloed of menselijk plasma bereide grondstoffen
worden vervangen door een overeenkomstig dit deel gecertificeerd plas-
mabasisdossier.
a ) BeginselenVoor de toepassing van deze bijlage:
— wordt onder „plasmabasisdossier” verstaan een op zichzelf staand
dossier, dat separaat is van het dossier van een vergunning voor
het in de handel brengen, en dat alle relevante, gedetailleerde infor-
matie bevat over het volledige menselijke plasma dat wordt gebruikt
als grondstof en/of basismateriaal voor de vervaardiging van sub- of
halfproducten, bestanddelen van hulpstoffen en werkzame stoffen
die deel uitmaken van de geneesmiddelen of medische hulpmid-
delen die bedoeld zijn in Richtlijn 2000/70/EG van het Europees
Parlement en de Raad van 16 november 2000 tot wijziging, voor
wat medische hulpmiddelen betreft die stabiele derivaten van
menselijk bloed of menselijk plasma bevatten, van Richtlijn 93/42/
EEG van de Raad (
1);
— wordt door alle centra of instellingen die menselijk plasma fractio-
neren of verwerken de reeks relevante gedetailleerde informatie
opgesteld en voortdurend bijgewerkt waarnaar in het plasmabasis-
dossier wordt verwezen;
— dient de aanvrager of de houder van de vergunning voor het in de
handel brengen het plasmabasisdossier bij het Bureau of de
bevoegde autoriteit in. Indien de aanvrager of de houder van een
vergunning voor het in de handel brengen niet de houder van het
plasmabasisdossier is, wordt het plasmabasisdossier aan de
aanvrager of de houder van de vergunning voor het in de handel
brengen ter beschikking gesteld zodat hij dit bij de bevoegde auto-
riteit kan indienen. De aanvrager of houder van de vergunning voor
het in de handel brengen neemt in alle gevallen de verantwoorde-
lijkheid voor het geneesmiddel op zich;
— wacht de bevoegde autoriteit die de vergunning voor het in de
handel brengen beoordeelt, tot het Bureau het certificaat heeft afge-
geven alvorens een besluit over de aanvraag te nemen;
— verwijst elk dossier van een vergunning voor het in de handel
brengen van een geneesmiddel dat een uit menselijk plasma bereid
bestanddeel bevat naar het plasmabasisdossier van het als grondstof
of basismateriaal gebruikte plasma.
b ) InhoudOvereenkomstig artikel 109, zoals gewijzigd bij Richtlijn 2002/98/EG,
dat verwijst naar de eisen voor donors en het testen van donaties, bevat
het plasmabasisdossier informatie over het als grondstof of basismate-
riaal gebruikte plasma, in het bijzonder over:
1) de oorsprong van het plasma:
i) informatie over de centra of instellingen waar het bloed of het
plasma wordt afgenomen, alsook over de inspectie en de erken-
ning ervan, en epidemiologische gegevens over door bloed
overdraagbare infecties;2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 98
(1) PB L 313 van 13.12.2000, blz. 22.
▼M2
ii) informatie over de centra of instellingen waar de donaties en de
plasmapools worden gecontroleerd, alsook over de inspectie en
de erkenning ervan;
iii) de selectie- en uitsluitingscriteria voor donoren van bloed of
plasma;
iv) het bestaande systeem dat het mogelijk maakt de weg die elke
donatie heeft gevolgd van de instelling waar het bloed of het
plasma is verzameld tot het eindproduct en vice versa te
traceren;
2) de kwaliteit en de veiligheid van het plasma:
i) de naleving van de monografieën van de Europese Farmacopee;
ii) de controle van donaties en pools van bloed en plasma op infec-
tieus materiaal, alsook informatie over de controlemethoden en,
in het geval van plasmacollecties, validatiegegevens over de
gebruikte tests;
iii) de technische kenmerken van de zakken voor de verzameling
van bloed of plasma, alsook informatie over de als anticoagulans
gebruikte oplossingen;
iv) de omstandigheden waaronder het plasma wordt bewaard en
vervoerd;
v) de procedures voor inventarisatieperiodes ( inventory holds ) en/of
quarantaineperiodes;
vi) de typering van de plasmapool;
3) het bestaande systeem tussen de fabrikant van het uit plasma bereide
geneesmiddel en/of het centrum of de instantie die het plasma frac-
tioneert of verwerkt enerzijds en de centra of instellingen die het
bloed of het plasma verzamelen en controleren anderzijds, waarin
de voorwaarden van hun interactie en hun overeengekomen specifi-
caties zijn gedefinieerd.
Bovendien wordt in het plasmabasisdossier een lijst opgenomen van
de geneesmiddelen waarvoor het basisdossier geldt, met de vermel-
ding of een vergunning voor het in de handel brengen is verleend of
dat de procedure van de verlening van een dergelijke vergunning
nog loopt, met inbegrip van de geneesmiddelen die bedoeld zijn in
artikel 2 van Richtlijn 2001/20/EEG van het Europees Parlement en
de Raad betreffende de toepassing van goede klinische praktijken bij
de uitvoering van klinische proeven met geneesmiddelen voor
menselijk gebruik.
c ) Beoordeling en certificering
— Voor geneesmiddelen waarvoor nog geen vergunning is verleend,
dient de aanvrager van een vergunning voor het in de handel
brengen bij de bevoegde autoriteit een volledig dossier in, dat
vergezeld gaat van een separaat plasmabasisdossier wanneer nog
niet zo een dossier bestaat.
— Het plasmabasisdossier wordt door het Bureau wetenschappelijk en
technisch beoordeeld. Indien de beoordeling positief is, wordt voor
het plasmabasisdossier een certificaat van overeenstemming met de
Gemeenschapswetgeving verstrekt, waarbij het beoordelingsverslag
wordt gevoegd. Het certificaat is in de hele Gemeenschap geldig.
— Het plasmabasisdossier wordt jaarlijks bijgewerkt en opnieuw gecer-
tificeerd.
— Voor latere wijzigingen in de voorwaarden van het plasmabasisdos-
sier wordt de beoordelingsprocedure gevolgd van Verordening (EG)
nr. 542/95 (1) van de Commissie betreffende het onderzoek van
wijzigingen in de voorwaarden van een vergunning om een genees-
middel in de handel te brengen die binnen het toepassingsgebied
van Verordening (EEG) nr. 2309/93 van de Raad (tot vaststelling
van communautaire procedures voor het verlenen van vergunningen
voor en het toezicht op geneesmiddelen voor menselijk en dierge-
neeskundig gebruik en tot oprichting van een Europees Bureau
voor de geneesmiddelenbeoordeling (2) valt. De voorwaarden voor
de beoordeling van deze wijzigingen zijn vastgelegd bij Verorde-
ning (EG) nr. 1085/2003 van de Commissie.
— Als tweede stap volgend op het in het eerste, tweede, derde en
vierde streepje bepaalde houdt de bevoegde autoriteit die de vergun-
ning voor het in de handel brengen zal verlenen of heeft verleend,
rekening met de gevolgen van de certificering, de hercertificering of2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 99
(1) PB L 55 van 13.3.1995, blz. 15.
(2) PB L 214 van 24.8.1993, blz. 1.
▼M2
de wijziging van het plasmabasisdossier voor het geneesmiddel of
de geneesmiddelen in kwestie.
— Indien een plasmabasisdossier uitsluitend overeenkomt met uit
bloed of plasma bereide geneesmiddelen waarvan de vergunning
voor het in de handel brengen tot één lidstaat is beperkt, wordt de
wetenschappelijke en technische beoordeling van dat basisdossier,
in afwijking van de bepalingen in het tweede streepje, door de
nationale bevoegde autoriteit van die lidstaat uitgevoerd.
1.2. Vaccins
Voor vaccins voor menselijk gebruik gelden, in afwijking van de bepa-
lingen van module 3 inzake „werkzame stoffen”, de volgende eisen
indien ze op het gebruik van een systeem van vaccinantigeenbasisdos-
siers zijn gebaseerd.
Het aanvraagdossier van een vergunning voor het in de handel brengen
van een vaccin bevat, met uitzondering van influenzavaccins voor
mensen, een vaccinantigeenbasisdossier voor elk vaccinantigeen dat
een werkzame stof van het vaccin is.
a ) BeginselenVoor de toepassing van deze bijlage:
— wordt onder „vaccinantigeenbasisdossier” verstaan een op zichzelf
staand deel van het aanvraagdossier van een vergunning voor het
in de handel brengen van een vaccin, dat alle relevante biologische,
farmaceutische en chemische informatie bevat over de werkzame
stoffen die deel van het geneesmiddel uitmaken. Het op zichzelf
staande deel mag gemeenschappelijk zijn voor een of meer monova-
lente en/of gecombineerde vaccins die door dezelfde aanvrager ofhouder van een vergunning voor het in de handel brengen worden
ingediend;
— kan een vaccin een of verschillende afzonderlijke vaccinantigenen
bevatten. Een vaccin bevat evenveel werkzame stoffen als vacci-
nantigenen;
— bevat een gecombineerd vaccin ten minst twee afzonderlijke vacci-
nantigenen die bedoeld zijn om een of meer infectieziekten te
voorkomen;
— wordt onder „monovalent vaccin” verstaan een vaccin dat één
vaccinantigeen bevat dat bedoeld is om één infectieziekte te voor-
komen.
b ) InhoudHet vaccinantigeenbasisdossier bevat de volgende informatie die is
afgeleid uit het gedeelte over werkzame stoffen van module 3 (kwalita-
tieve gegevens), zoals beschreven in deel I van deze bijlage:
werkzame stof:
1. algemene informatie, inclusief de naleving van de relevante mono-
grafie(ën) van de Europese Farmacopee;
2. informatie over de vervaardiging van de werkzame stof: deze rubriek
betreft het fabricageprocédé, informatie over de grondstoffen en
basismaterialen, specifieke maatregelen in verband met overdraag-
bare spongiforme encefalopathieën (TSE's) en de
veiligheidsbeoordeling voor vreemd materiaal en de faciliteiten en
uitrusting;
3. typering van de werkzame stof;4. kwaliteitscontrole van de werkzame stof;
5. referentienorm en -materialen;
6. verpakking en sluitsysteem van de werkzame stof;7. houdbaarheid van de werkzame stof.
c ) Beoordeling en certificering— Voor nieuwe vaccins die een nieuw vaccinantigeen bevatten dient
de aanvrager bij een bevoegde autoriteit een volledig aanvraagdos-
sier voor een vergunning voor het in de handel brengen in, met
inbegrip van alle vaccinantigeenbasisdossiers die overeenkomen
met elk afzonderlijk vaccinantigeen dat deel uitmaakt van het
nieuwe vaccin, wanneer voor het afzonderlijke vaccinantigeen nog
geen basisdossier bestaat. Elk vaccinantigeenbasisdossier wordt
door het Bureau wetenschappelijk en technisch beoordeeld. Indien
de beoordeling positief is, wordt voor elk vaccinantigeenbasisdos-
sier een certificaat van overeenstemming met de2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 100
▼M2
Gemeenschapswetgeving verstrekt, waarbij het beoordelingsverslag
wordt gevoegd. Het certificaat is in de hele Gemeenschap geldig.
— De bepalingen van het eerste streepje gelden ook voor vaccins die
bestaan uit een nieuwe combinatie van vaccinantigenen, ongeacht
of een of meer van deze vaccinantigenen deel uitmaken van reeds
in de Gemeenschap toegelaten vaccins of niet.
— Wijzigingen van de inhoud van een vaccinantigeenbasisdossier voor
een in de Gemeenschap toegelaten vaccin worden door het Bureau
wetenschappelijk en technisch beoordeeld overeenkomstig de proce-
dure die is vastgelegd in Verordening (EG) nr. 1085/2003 van de
Commissie. Indien de beoordeling positief is, verstrekt het Bureau
een certificaat van overeenstemming met de Gemeenschapswetge-
ving voor het vaccinantigeenbasisdossier. Dit certificaat is in de
hele Gemeenschap geldig.
— Indien een vaccinantigeenbasisdossier uitsluitend overeenkomt met
een vaccin waarvoor een vergunning voor het in de handel brengen
geldt die niet volgens een communautaire procedure is of zal
worden verleend, wordt, op voorwaarde dat het toegelaten vaccin
vaccinantigenen bevat die niet volgens een communautaire proce-
dure zijn beoordeeld, de wetenschappelijke en technische
beoordeling van het vaccinantigeenbasisdossier en de latere wijzi-
gingen ervan, in afwijking van de bepalingen van het eerste,
tweede en derde streepje, uitgevoerd door de nationale bevoegde
autoriteit die de vergunning voor het in de handel brengen heeft
verleend.
— Als tweede stap volgend op het in het eerste, tweede, derde en
vierde streepje bepaalde houdt de bevoegde autoriteit die de vergun-
ning voor het in de handel brengen zal verlenen of heeft verleend,
rekening met de gevolgen van de certificering, de hercertificering of
de wijziging van het vaccinantigeenbasisdossier voor het genees-
middel of de geneesmiddelen in kwestie.
2. RADIOFARMACEUTICA EN UITGANGSSTOFFEN
2.1. Radiofarmaceutica
Voor de toepassing van dit hoofdstuk wordt voor aanvragen op basis
van artikel 6, lid 2, en artikel 9 een volledig dossier ingediend waarin
de volgende specifieke bijzonderheden zijn opgenomen:
Module 3
a) In de context van een radiofarmaceutische kit, waarbij radioactieve
labeling plaatsvindt na levering door de fabrikant, wordt onder „de
werkzame stof” verstaan, dat deel van de formulering dat is bedoeld
om de radionuclide te dragen of daaraan te binden. De beschrijvingvan de wijze van vervaardiging van radiofarmaceutische kits bevat
details over de vervaardiging van de kit en details van de aanbe-
volen uiteindelijke handelwijze om het radioactieve geneesmiddel
te produceren. De noodzakelijke specificaties van de radionuclide
worden beschreven, in voorkomend geval overeenkomstig de alge-
mene monografie of de specifieke monografieën van de Europese
Farmacopee. Daarnaast worden de stoffen die essentieel zijn voor
de radioactieve labeling beschreven. De structuur van de stof waar-
voor radioactieve labeling heeft plaatsgevonden, wordt ook
beschreven.
Bij radionucliden worden de betrokken nucleaire reacties besproken.
Bij een generator worden zowel de moeder- als de dochterradionu-
clide als werkzame stof beschouwd.
b) Er worden bijzonderheden verstrekt omtrent de aard van de radionu-
clide, de identiteit van de isotoop, mogelijke verontreinigingen, de
drager, het gebruik en de specifieke activiteit.
c) Onder grondstoffen vallen ook de te bestralen materialen.
d) Er wordt aandacht besteed aan chemische en radiochemische zuiver-
heid en de relatie ervan met de biologische distributie.
e) De zuiverheid van de radionucliden, de radiochemische zuiverheid
en de specifieke activiteit worden beschreven.
f) Voor generatoren worden bijzonderheden verstrekt omtrent de
controle van de moeder- en dochterradionucliden. Bij generator-
eluaten worden gegevens verstrekt over de controle van de moeder-
radionucliden en andere bestanddelen van het generatorsysteem.
g) De eis dat het gehalte aan werkzame stoffen wordt uitgedrukt in het
gewicht van de werkzame delen, is alleen voor radiofarmaceutische
kits van toepassing. Voor radionucliden wordt de radioactiviteit2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 101
▼M2
uitgedrukt in becquerel op een bepaalde datum en indien nodig op
een bepaald tijdstip, met vermelding van de tijdzone. Tevens wordt
de aard van de straling vermeld.
h) Voor kits worden in de specificaties van het eindproduct controles
van de werking van producten na radioactieve labeling opgenomen.
Daarbij wordt de radiochemische zuiverheid en de zuiverheid van de
radionucliden van de radioactief gelabelde stof afdoende gecontro-
leerd. Alle materialen die voor de radioactieve labeling essentieel
zijn, worden kwalitatief en kwantitatief bepaald.
i) Voor radionuclidegeneratoren, radionuclidekits en radioactief gela-
belde producten wordt informatie over de houdbaarheid verstrekt.
De houdbaarheid tijdens het gebruik van radiofarmaceutica in
verpakkingen met meer dan één dosis wordt gedocumenteerd.
Module 4Aangenomen wordt dat toxiciteit kan samenhangen met een stralings-
dosis. Bij diagnose is dit een gevolg van het gebruik van
radiofarmaceutica en bij therapie is dit de gewenste eigenschap. Bij de
beoordeling van de veiligheid en de werkzaamheid van radiofarmaceu-
tica wordt dan ook aandacht besteed aan de eisen die aan
geneesmiddelen worden gesteld en aan stralingsdosimetrieaspecten. De
blootstelling van organen of weefsels aan straling wordt gedocumen-
teerd. Er worden ramingen opgesteld van de geabsorbeerde
stralingsdosis volgens een gespecificeerd internationaal erkend systeem
via een bepaalde toedieningsweg.
Module 5De resultaten van klinische proeven worden in voorkomend geval in de
klinische overzichten opgenomen; het ontbreken van deze resultaten
wordt gemotiveerd.
2.2. Radiofarmaceutische uitgangsstoffen voor radioactieve labeling
In het specifieke geval van een radiofarmaceutische uitgangsstof die
uitsluitend voor radioactieve labeling is bestemd, is het hoofddoel infor-
matie te geven over de mogelijke gevolgen van weinig efficiënte
radioactieve labeling of van de in vivo dissociatie van het radioactief
gelabelde conjugaat, d.w.z. vraagstukken in verband met de effecten
van de vrije radionuclide voor de patiënt. Bovendien wordt relevante
informatie gegeven over de beroepsrisico's, d.w.z. de blootstelling van
het ziekenhuispersoneel en van het milieu aan straling.
In het bijzonder wordt in voorkomend geval de volgende informatie
gegeven:
Module 3Module 3 is in voorkomend geval van toepassing op de registratie van
radiofarmaceutische uitgangsstoffen, zoals hierboven onder a) tot en
met i) gedefinieerd.
Module 4De resultaten worden verstrekt van onderzoeken naar de toxiciteit bij
eenmalige toediening en bij herhaalde toediening die zijn uitgevoerd
overeenkomstig de bepalingen ten aanzien van goede laboratoriumprak-
tijken van de Richtlijnen 87/18/EEG en 88/320/EEG van de Raad; het
ontbreken van deze resultaten wordt gemotiveerd.
Onderzoeken naar de mutageniciteit van de radionuclide worden in dit
bijzondere geval niet nuttig geacht.
Er wordt informatie gegeven over de chemische toxiciteit en over de
dispositie van de relevante „koude” nuclide.
Module 5Klinische informatie die afkomstig is van klinische onderzoeken naar de
uitgangsstof zelf wordt niet relevant geacht in het specifieke geval van
een radiofarmaceutische uitgangsstof die uitsluitend voor radioactieve
labeling is bestemd.
Er wordt echter wel informatie gegeven waaruit de klinische bruikbaar-
heid van de radiofarmaceutische uitgangsstof blijkt wanneer deze wordt
gebonden aan relevante transportmoleculen.2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 102
▼M2
3. HOMEOPATISCHE GENEESMIDDELEN
Dit hoofdstuk bevat specifieke bepalingen over de toepassing van de
modules 3 en 4 op homeopathische geneesmiddelen, als gedefinieerd
in artikel 1, lid 5.
Module 3Module 3 is van toepassing op de documenten die overeenkomstig
artikel 15 worden ingediend bij de vereenvoudigde registratie van de
in artikel 14, lid 1, bedoelde homeopathische geneesmiddelen en op de
documenten voor de toelating van andere homeopathische geneesmid-
delen, als bedoeld in artikel 16, lid 1, behoudens de volgende
wijzigingen.
a) Terminologie
De Latijnse naam van de homeopathische grondstof die in het
aanvraagdossier voor een vergunning voor het in de handel brengen
is beschreven moet overeenkomen met de Latijnse titel van de Euro-
pese Farmacopee of, bij ontstentenis daarvan, een officiële
farmacopee van een lidstaat. In voorkomend geval worden de in
elke lidstaat gebruikte traditionele naam of namen vermeld.
b) Controle van de grondstoffen
De bij de aanvraag gevoegde gegevens en documenten over grond-
stoffen, dat wil zeggen alle gebruikte materialen, met inbegrip van
basismaterialen en tussenproducten tot aan de uiteindelijke verdunde
oplossing die in het eindproduct worden opgenomen, worden aange-
vuld met aanvullende gegevens over de homeopathische grondstof.
De algemene kwaliteitseisen gelden voor alle grondstoffen en basis-
materialen alsook voor tussenstappen in het fabricageprocédé dat
leidt tot de uiteindelijke verdunde oplossing die in het eindproduct
wordt opgenomen. Indien mogelijk is een kwantitatieve analyse
vereist indien toxische bestanddelen aanwezig zijn en indien de
kwaliteit van de uiteindelijke verdunde oplossing die in het product
wordt opgenomen door de hoge verdunningsgraad niet kan worden
gecontroleerd. Elke stap van het fabricageprocédé, van de grondstof
tot de uiteindelijke verdunde oplossing die in het eindproduct wordt
opgenomen, wordt volledig beschreven.
Indien sprake is van verdunningen, vindt de verdunning plaats
volgens de homeopathische fabricagemethoden die zijn vastgelegd
in de desbetreffende monografie van de Europese Farmacopee of
anders in een officiële farmacopee van een lidstaat.
c) Controle van het eindproduct
De algemene kwaliteitseisen zijn van toepassing op homeopathische
eindproducten; elke uitzondering wordt door de aanvrager afdoende
gemotiveerd.
Alle toxicologisch relevante bestanddelen worden vastgesteld en
kwantitatief geanalyseerd. Indien gemotiveerd kan worden dat vast-
stelling en/of kwantitatieve analyse van alle toxicologisch relevante
bestanddelen niet mogelijk is, bijvoorbeeld door de oplossing ervan
in het eindproduct, wordt de kwaliteit aangetoond door volledige
validatie van het fabricage- en verdunprocédé.
d) Houdbaarheidsproeven
De houdbaarheid van het eindproduct moet worden aangetoond. De
houdbaarheidsgegevens van homeopathische grondstoffen kunnen
over het algemeen ook worden aangehouden voor de eruit verkregen
verdunningen en poeders. Indien door de verdunningsgraad de werk-
zame stof niet kan worden vastgesteld of kwantitatief kan worden
geanalyseerd, kunnen de houdbaarheidsgegevens van de farmaceuti-
sche vorm in aanmerking worden genomen.
Module 4Module 4 is van toepassing op de vereenvoudigde registratie van de in
artikel 14, lid 1, bedoelde homeopathische geneesmiddelen, behoudens
de volgende specificaties.
Eventuele ontbrekende informatie moet worden gemotiveerd, bijvoor-
beeld moet worden gemotiveerd waarom ondanks het ontbreken van
bepaalde onderzoekresultaten een aanvaardbaar veiligheidsniveau kan
worden aangetoond.2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 103
▼M2
4. KRUIDENGENEESMIDDELEN
Voor aanvragen voor kruidengeneesmiddelen wordt een volledig dossier
ingediend waarin de volgende specifieke bijzonderheden zijn opge-
nomen.
Module 3Module 3, met inbegrip van de naleving van de monografie(ën) van de
Europese Farmacopee, is van toepassing op de toelating van kruidenge-
neesmiddelen. Er wordt rekening gehouden met de stand van de
wetenschap ten tijde van de indiening van de aanvraag.
De volgende specifieke aspecten voor kruidengeneesmiddelen worden
in aanmerking genomen:
1 ) Kruidensubstanties en kruidenpreparaten
In deze bijlage worden de termen „kruidensubstanties en kruidenprepa-
raten” beschouwd als equivalent aan de termen „herbal drugs and
herbal drug preparations” , zoals gedefinieerd in de Europese Farma-
copee.
In de rubriek betreffende de nomenclatuur van de kruidensubstantie
worden de binominale wetenschappelijke naam van de plant (geslacht,
soort, variëteit en auteur) en (in voorkomend geval) het chemotype
vermeld, alsook de delen van de planten, de definitie van de kruiden-
substantie, de overige namen (synoniemen die in andere farmacopees
zijn vermeld) en de laboratoriumcode.
In de rubriek betreffende de nomenclatuur van het kruidenpreparaat
worden de binominale wetenschappelijke naam van de plant (geslacht,
soort, variëteit en auteur) en (in voorkomend geval) het chemotype
vermeld, alsook de delen van de planten, de definitie van het kruiden-
preparaat, de verhouding kruidensubstantie/kruidenpreparaat, de
extractiemiddelen, de overige namen (synoniemen die in andere farma-
copees zijn vermeld) en de laboratoriumcode.
In de rubriek betreffende de structuur worden voor de kruidensubstan-
ties en, in voorkomend geval, voor de kruidenpreparaten de fysieke
vorm, een beschrijving van de bestanddelen met bekende therapeutische
werking of markers (de molecuulformule, de relatieve molecuulmassa,
de structuurformule, inclusief relatieve en absolute stereochemie, de
molecuulformule en de relatieve molecuulmassa) en andere bestand-
delen vermeld.
In de rubriek betreffende de fabrikant van de kruidensubstantie worden
in voorkomend geval de naam, het adres en de verantwoordelijkheid
van elke leverancier, inclusief toeleveranciers, vermeld, alsook elke
voorgestelde locatie of faciliteit die bij de productie of verzameling en
bij de controle van de kruidensubstantie betrokken is.
In de rubriek betreffende de fabrikant van het kruidenpreparaat worden
in voorkomend geval de naam, het adres en de verantwoordelijkheid
van elke fabrikant, inclusief toeleveranciers, vermeld, alsook elke voor-
gestelde fabricagelocatie of faciliteit die bij de vervaardiging en de
controle van het kruidenpreparaat betrokken is.
In de rubriek betreffende de beschrijving van het fabricageprocédé en
van de procesbewaking wordt voor kruidensubstanties een adequate
beschrijving gegeven van de productie en de verzameling van de
planten, met vermelding van de geografische oorsprong van de genees-
krachtige planten en van de omstandigheden waaronder deze worden
gekweekt, geoogst, gedroogd en bewaard.
In de rubriek betreffende de beschrijving van het fabricageprocédé en
van de procesbewaking wordt voor kruidenpreparaten een adequate
beschrijving gegeven van het fabricageprocédé van het kruidenprepa-
raat, waarbij de verwerking, de oplosmiddelen en reagentia, de
zuiveringsfasen en de normalisatie worden beschreven.
In de rubriek betreffende de ontwikkeling van het fabricageprocédé
wordt een beknopte samenvatting gegeven waarin de ontwikkeling van
de kruidensubstanties en, in voorkomend geval, van de kruidenprepa-
raten wordt beschreven, waarbij rekening wordt gehouden met de
voorgestelde wijze van toediening en het voorgestelde gebruik. In voor-
komend geval worden de resultaten besproken van vergelijkingen
tussen de fytochemische samenstelling van de kruidensubstanties en, in
voorkomend geval, van de kruidenpreparaten die in de ondersteunende
bibliografische gegevens zijn gebruikt enerzijds, en van de kruidensub-
stanties en, in voorkomend geval, de kruidenpreparaten die als2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 104
▼M2
werkzame stof voorkomen in het kruidengeneesmiddel waarop de
aanvraag betrekking heeft anderzijds.
In de rubriek betreffende de toelichting van de structuur en van andere
kenmerken van de kruidensubstantie wordt informatie gegeven over de
botanische, macroscopische, microscopische en fytochemische typering
en zo nodig over de biologische activiteit.
In de rubriek betreffende de toelichting van de structuur en van andere
kenmerken van het kruidenpreparaat wordt informatie gegeven over de
fytochemische en de fysisch-chemische typering en zo nodig over de
biologische activiteit.
De specificaties van de kruidensubstanties en, in voorkomend geval,
van de kruidenpreparaten, worden verstrekt.
De analyseprocedures die voor de controle van de kruidensubstanties
en, in voorkomend geval, van de kruidenpreparaten worden gebruikt,
worden verstrekt.
In de rubriek betreffende de validatie van analyseprocedures wordt
informatie gegeven over de analytische validatie, inclusief experimen-
tele gegevens over de analyseprocedures, die voor de controle van de
kruidensubstanties en, in voorkomend geval, van de kruidenpreparaten
worden gebruikt.
In de rubriek betreffende analyses van fabricagepartijen worden de
fabricagepartijen beschreven en de resultaten van analyses van fabrica-
gepartijen opgenomen voor de kruidensubstanties en, in voorkomend
geval, voor de kruidenpreparaten, inclusief in een farmacopee opge-
nomen substanties.
Er wordt een motivering van de specificaties van de kruidensubstanties
en, in voorkomend geval, van de kruidenpreparaten verstrekt.
Er wordt informatie gegeven over de referentienormen of -materialen
die voor de controle van de kruidensubstanties en, in voorkomend
geval, van de kruidenpreparaten worden gebruikt.
Indien over de kruidensubstantie of het kruidenpreparaat een mono-
grafie is opgesteld, kan de aanvrager een goedkeuringscertificaat
aanvragen dat door het Europees Directoraat voor de geneesmiddelen-
kwaliteit is verleend.
2 ) KruidengeneesmiddelenIn de rubriek betreffende de ontwikkeling van de formulering wordt een
beknopte samenvatting gegeven waarin de ontwikkeling van het krui-
dengeneesmiddel wordt beschreven, waarbij rekening wordt gehouden
met de voorgestelde wijze van toediening en het voorgestelde gebruik.
In voorkomend geval worden de resultaten besproken van vergelij-
kingen tussen de fytochemische samenstelling van de producten die in
ondersteunende bibliografische gegevens zijn gebruikt en van het krui-
dengeneesmiddel waarop de aanvraag betrekking heeft.
5. WEESGENEESMIDDELEN
— Voor weesgeneesmiddelen in de zin van Verordening (EG) nr. 141/
2000 kunnen de algemene bepalingen van deel II, punt 6 (uitzonder-
lijke omstandigheden), worden toegepast. De aanvrager motiveert
dan in de niet-klinische en klinische samenvattingen waarom het
niet mogelijk is de volledige informatie te verstrekken en motiveert
de verhouding voordelen/risico's voor het betrokken weesgenees-
middel.
— Wanneer een aanvrager van een vergunning voor het in de handel
brengen van een weesgeneesmiddel zich beroept op de bepalingen
van artikel 10, lid 1, onder a), punt ii), en deel II, punt 1, van deze
bijlage (langdurig gebruik in de medische praktijk), kan het syste-
matische en gedocumenteerde gebruik van de desbetreffende
substantie — bij wijze van afwijking — verwijzen naar het gebruik
van die substantie in overeenstemming met de bepalingen van
artikel 5 van deze richtlijn.
DEEL IV
GENEESMIDDELEN VOOR GEAVANCEERDE THERAPIE
Geneesmiddelen voor geavanceerde therapie zijn gebaseerd op fabricagepro-
cédés die gericht zijn op diverse door middel van genoverdracht geproduceerde
biomoleculen en/of biologisch geavanceerde therapeutische gemodificeerde
cellen als werkzame stoffen of delen van werkzame stoffen.2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 105
▼M2
Aanvraagdossiers voor een vergunning voor het in de handel brengen van deze
geneesmiddelen moeten voldoen aan de eisen van Deel I van deze bijlage ten
aanzien van de vorm.
De modules 1 tot en met 5 zijn van toepassing. In verband met de doelbewuste
introductie van genetisch gemodificeerde organismen in het milieu wordt
aandacht besteed aan de persistentie van de genetisch gemodificeerde orga-
nismen in de ontvanger en aan de mogelijke replicatie en/of modificatie van de
genetisch gemodificeerde organismen wanneer deze in het milieu worden
geïntroduceerd. De informatie over het milieurisico moet in de bijlage bij
module 1 worden opgenomen.
1. GENEESMIDDELEN VOOR GENTHERAPIE (MET MENSELIJKE
EN XENOGENE CELLEN)
In deze bijlage wordt onder „geneesmiddel voor gentherapie” verstaan
een geneesmiddel dat is verkregen door een reeks fabricageprocédés
die gericht is op de in vivo of ex vivo overdracht van een profylactisch,
diagnostisch of therapeutisch gen (een stukje nucleïnezuur) naar mense-
lijke of dierlijke cellen en de erop volgende expressie in vivo. Bij de
genoverdracht vindt de expressie plaats met behulp van een toedie-
ningssysteem, een zogeheten „vector”, dat een virale of niet-virale
oorsprong kan hebben. De vector kan ook in een menselijke of dierlijke
cel worden opgenomen.
1.1. Diversiteit van geneesmiddelen voor gentherapie
a) Geneesmiddelen voor gentherapie die op allogene of xenogene
cellen zijn gebaseerd
De vector is tevoren bereid en wordt bewaard totdat deze in de gast-
cellen wordt opgenomen.
De cellen zijn eerder verkregen en kunnen als een celbank (bankver-
zameling of bank ontstaan door verwerving van primaire cellen) met
een beperkte levensvatbaarheid worden verwerkt.
De door de vector genetisch gemodificeerde cellen vormen een
werkzame stof.
Aanvullende stappen kunnen worden uitgevoerd om het eindproduct
te verkrijgen. Een dergelijk geneesmiddel is per definitie bestemd
om aan een bepaald aantal patiënten te worden toegediend.
b) Geneesmiddelen voor gentherapie die autologe menselijke cellen
gebruiken
De werkzame stof is een partij tevoren bereide vectoren die wordt
bewaard totdat deze wordt overgedragen naar de autologe cellen.
Aanvullende stappen kunnen worden uitgevoerd om het eindproduct
te verkrijgen.
Deze producten worden bereid uit cellen die afkomstig zijn van een
individuele patiënt. De cellen worden dan genetisch gemodificeerd
met gebruikmaking van een tevoren bereide vector die het juiste
gen bevat en die de werkzame stof vormt. Het preparaat wordt
opnieuw bij de patiënt ingebracht en is per definitie voor één patiënt
bestemd. Het gehele fabricageprocédé, van het verzamelen van de
cellen bij de patiënt tot het opnieuw inbrengen bij de patiënt, moet
als één ingreep worden beschouwd.
c) Toediening van tevoren bereide vectoren waarin (profylactisch,
diagnostisch of therapeutisch) genetisch materiaal is ingebracht
De werkzame stof is een partij tevoren bereide vectoren.
Aanvullende stappen kunnen worden uitgevoerd om het eindproduct
te verkrijgen. Dit type geneesmiddel is bestemd om aan diverse
patiënten te worden toegediend.
De overdracht van genetisch materiaal kan plaatsvinden door recht-
streekse inbrenging van de tevoren bereide vector bij de ontvangers.
1.2. Specifieke eisen ten aanzien van module 3
Geneesmiddelen voor gentherapie omvatten:
— naakt nucleïnezuur;
— gecomplexeerd nucleïnezuur of niet-virale vectoren;2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 106
▼M2
— virale vectoren;
— genetisch gemodificeerde cellen.
Evenals bij andere geneesmiddelen kunnen drie hoofdelementen van het
fabricageprocédé worden onderscheiden:
— grondstoffen: materialen waarvan de werkzame stof wordt vervaar-
digd, zoals het betrokken gen, plasmiden die voor de expressie
worden gebruikt, celbanken en virusvoorraden of niet-virale vector;
— werkzame stof: recombinante vector, virus, naakte of complexe
plasmiden, virusproducerende cellen, in vitro genetisch gemodifi-
ceerde cellen;
— eindproduct: de werkzame stof geformuleerd in haar definitieve
primaire verpakking voor het beoogde medische gebruik. Afhanke-
lijk van het soort geneesmiddel voor gentherapie, kan door de wijze
van toediening en de gebruiksvoorwaarden een ex vivo behandeling
van de cellen van de patiënt noodzakelijk zijn (zie punt 1.1,
onder b)).
Aan de volgende elementen wordt bijzondere aandacht besteed:
a) Er wordt informatie gegeven over de relevante kenmerken van het
geneesmiddel voor gentherapie, inclusief de expressie ervan in de
beoogde celpopulatie. Er wordt informatie gegeven over de bron,
de bouw, de typering en de verificatie van de coderende gense-
quentie, inclusief de integriteit en de stabiliteit ervan. Behalve het
therapeutische gen, wordt de volledige sequentie van andere genen,
regulerende elementen en de vectorbackbone gegeven.
b) Er wordt informatie gegeven over de typering van de vector die voor
de overdracht en expressie van het gen wordt gebruikt. Deze infor-
matie omvat de fysisch-chemische typering en/of de biologisch/
immunologische typering.
Voor geneesmiddelen die micro-organismen, zoals bacteriën of
virussen, gebruiken om genoverdracht te bevorderen (biologische
genoverdracht), worden gegevens verstrekt over de pathogenese van
de ouderstam en over het tropisme ervan voor specifieke weefsels en
soorten cellen alsook over de celcyclusafhankelijkheid van de inter-
actie.
Voor geneesmiddelen die niet-biologische middelen gebruiken om
genoverdracht te bevorderen, worden de fysisch-chemische eigen-
schappen vermeld van de bestanddelen afzonderlijk en in
combinatie.
c) De beginselen voor celbanken of voor de vorming en typering van
zaailoten zijn in voorkomend geval van toepassing op geneesmid-
delen voor genoverdracht.
d) Van de cellen die als gastheer van de recombinante vector optreden,
wordt de herkomst vermeld.
Van de menselijke bronnen worden eigenschappen zoals leeftijd,
geslacht, resultaten van microbiologische en virale proeven, uitslui-
tingscriteria en land van oorsprong gedocumenteerd.
Voor cellen van dierlijke oorsprong wordt uitvoerige informatie
gegeven over de volgende elementen:
— herkomst van de dieren;
— veehouderij en verzorging van de dieren;— transgene dieren (ontwikkelingsmethoden, typering van de trans-
gene cellen, aard van het ingebrachte gen);
— maatregelen om infecties bij de bron- of donordieren te voor-
komen en deze dieren daarop te controleren;
— controle op infectieus materiaal;
— faciliteiten;— controle van de grondstoffen en van de basismaterialen.
De methode voor het verzamelen van cellen wordt beschreven,
inclusief locatie, soort weefsel, werkwijze, vervoer, opslag en
traceerbaarheid, evenals de bij het verzamelproces uitgevoerde
controles.
e) De beoordeling van de virale veiligheid en de traceerbaarheid van de
producten van de donor tot het eindproduct vormen een essentieel
onderdeel van de te verstrekken documentatie. Zo moet worden
uitgesloten dat replicatiecompetente virussen aanwezig zijn in voor-
raden van niet-replicatiecompetente virale vectoren.2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 107
▼M2
2. GENEESMIDDELEN VOOR SOMATISCHE CELTHERAPIE (MET
MENSELIJKE EN XENOGENE CELLEN)
In deze bijlage wordt onder „geneesmiddelen voor somatische celthe-
rapie” verstaan het gebruik bij mensen van autologe (van de patiënt
zelf afkomstige), allogene (van een andere mens afkomstige) of xeno-
gene (van dieren afkomstige) somatische levende cellen, waarvan de
biologische eigenschappen door de manipulatie ervan zijn gewijzigd
om een therapeutische, diagnostische of preventieve werking te
bereiken met metabolische, farmacologische en immunologische
middelen. Onder deze manipulatie vallen de expansie of activering van
autologe celpopulaties ex vivo (bv. adoptieve immuuntherapie) en het
gebruik van allogene en xenogene cellen gekoppeld aan medische hulp-
middelen die ex vivo of in vivo worden gebruikt (bv. microcapsules,
intrinsieke matrixdragers ( scaffolds ), al dan niet biologisch afbreek-
baar).
Specifieke eisen voor geneesmiddelen voor celtherapie ten aanzien van
module 3
Geneesmiddelen voor somatische celtherapie omvatten:
— cellen die worden gemanipuleerd om hun immunologische, metabo-
lische of andere functionele eigenschappen in kwalitatief of
kwantitatief opzicht te modificeren;
— cellen die worden geordend, geselecteerd en gemanipuleerd en
vervolgens een fabricageprocédé ondergaan om het eindproduct te
verkrijgen;
— cellen die worden gemanipuleerd en met niet-cellulaire bestanddelen
(bv. biologische of inerte matrices of medische hulpmiddelen)
worden samengevoegd en de voornaamste beoogde werking in het
eindproduct bewerkstelligen;
— derivaten van autologe cellen die onder specifieke kweekomstandig-
heden in vitro tot expressie worden gebracht;
— cellen die genetisch worden gemodificeerd of anderszins worden
gemanipuleerd om homologe of niet-homologe functionele eigen-
schappen tot expressie te brengen die daarvoor niet tot expressie
kwamen.
Het gehele fabricageprocédé, van het verzamelen van de cellen bij de
patiënt (autologe situatie) tot het opnieuw inbrengen bij de patiënt,
moet als één ingreep worden beschouwd.
Evenals bij andere geneesmiddelen worden drie elementen van het
fabricageprocédé onderscheiden:
— grondstoffen: materialen waarvan de werkzame stof wordt vervaar-
digd, dat wil zeggen organen, weefsels, lichaamsvloeistoffen of
cellen;
— werkzame stof: gemanipuleerde cellen, cellulaire lysaten, prolifere-
rende cellen en cellen die in combinatie met inerte matrices en
medische hulpmiddelen worden gebruikt;
— eindproduct: de werkzame stof geformuleerd in haar definitieve
primaire verpakking voor het beoogde medische gebruik.
a) Algemene informatie over de werkzame stoffen
De werkzame stoffen van geneesmiddelen voor celtherapie bestaan
uit cellen die als gevolg van een in vitro behandeling profylactische,
diagnostische of therapeutische eigenschappen hebben die afwijken
van de oorspronkelijke fysiologische en biologische eigenschappen.
In deze rubriek wordt de aard van de cellen en de kweek
beschreven. De weefsels, organen of biologische vloeistoffen
waaruit de cellen zijn afgeleid en de autologe, allogene of xenogene
aard van de donatie en de geografische oorsprong ervan worden
gedocumenteerd. De verzameling van de cellen, de monsterneming
en de opslag voorafgaand aan de verdere verwerking worden
uitvoerig beschreven. Bij allogene cellen wordt bijzondere aandacht
besteed aan de eerste fase van het proces, die de selectie van de
donors omvat. De aard van de uitgevoerde manipulatie en de fysio-
logische functie van de cellen die als werkzame stof worden
gebruikt, worden vermeld.
b) Informatie over de grondstoffen van de werkzame stoffen
1 . Menselijke somatische cellen
Geneesmiddelen voor celtherapie met menselijke somatische cellen
bestaan uit een gedefinieerd aantal levensvatbare cellen (pool), die
zijn afgeleid van een fabricageprocédé dat hetzij begint op het2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 108
▼M2
niveau van organen of weefsels die van een mens afkomstig zijn,
hetzij begint op het niveau van een duidelijk gedefinieerd celbank-
systeem waarbij de celpool op continue cellijnen is gebaseerd. In
dit hoofdstuk wordt onder „werkzame stof” verstaan de kweekpool
van menselijke cellen en wordt onder „eindproduct” verstaan de
kweekpool van menselijke cellen zoals geformuleerd voor het
beoogde medische gebruik.
De grondstoffen en elke stap van het fabricageprocédé worden
uitvoerig gedocumenteerd, met inbegrip van de aspecten van de
virale veiligheid.
1) Organen, weefsels, lichaamsvloeistoffen en cellen van menselijke
oorsprong
Van de menselijke bronnen worden eigenschappen zoals leeftijd,
geslacht, microbiologische status, uitsluitingscriteria en land van
oorsprong gedocumenteerd.
De monsterneming wordt beschreven, inclusief locatie, soort
monsterneming, werkwijze, pooling, vervoer en traceerbaarheid,
evenals de bij de monsterneming uitgevoerde controles.
2) Celbanksystemen
De in deel I beschreven relevante eisen zijn van toepassing op de
voorbereiding en de kwaliteitscontrole van celbanksystemen. Dit
kan voornamelijk gelden voor allogene of xenogene cellen.
3) Hulpmaterialen of medische hulpmiddelen
Er wordt informatie verstrekt over het eventuele gebruik van basis-
materialen (bv. cytokinen, groeifactoren, kweekmedia) of van
mogelijke hulpproducten en medische hulpmiddelen, bijvoorbeeld
hulpmiddelen voor het ordenen van cellen, biocompatibele poly-
meren, matrix, vezels, beads betreffende de biocompatibiliteit, de
functionaliteit en het risico op infectieus materiaal.
2 . Dierlijke (xenogene) somatische cellen
Over de volgende elementen wordt uitvoerige informatie gegeven:
— herkomst van de dieren;
— veehouderij en verzorging van de dieren;
— genetisch gemodificeerde dieren (ontwikkelingsmethoden, type-
ring van de transgene cellen, aard van het ingebrachte of
uitgeschakelde ( knock-out ) gen);
— maatregelen om infecties bij de bron- of donordieren te voor-
komen en deze dieren daarop te controleren;
— controle op infectieus materiaal, met inbegrip van verticaal over-
gedragen micro-organismen (tevens endogene retrovirussen);
— faciliteiten;— celbanksystemen;
— controle van de grondstoffen en van de basismaterialen.
a) Informatie over het fabricageprocédé van de werkzame stoffen
en van het eindproduct
De verschillende stappen van het fabricageprocédé, zoals de disso-
ciatie van het orgaan of het weefsel, de selectie van de betrokken
celpopulatie, in vitro celkweek en celtransformatie door middel van
fysisch-chemische middelen of door middel van genoverdracht,
worden gedocumenteerd.
b) Typering van de werkzame stoffen
Alle informatie die relevant is voor de typering van de betrokken
celpopulatie wordt verstrekt, namelijk de identiteit (diersoort vanoorsprong, cytogenetische bandering, morfologische analyse), de
zuiverheid (vreemd microbieel materiaal en cellulaire contami-
nanten), de werkzaamheid (gedefinieerde biologische activiteit), en
de geschiktheid (karyologische en tumorigeniciteitscontroles) voor
het beoogde gebruik in de medische praktijk.2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 109
▼M2
c) Farmaceutische ontwikkeling van het eindproduct
Behalve over de specifieke toedieningsmethode (intraveneus infuus,
lokale injectie, transplantatiechirurgie), wordt ook informatie
gegeven over de biocompatibiliteit en de duurzaamheid van moge-
lijk gebruikte medische hulpmiddelen (biocompatibele polymeren
matrix, vezels, beads ).
d) Traceerbaarheid
Er wordt een uitvoerig stroomschema verstrekt dat de traceerbaar-
heid van de producten waarborgt van de donor tot het eindproduct.
3. SPECIFIEKE EISEN VOOR GENEESMIDDELEN VOOR GENTHE-
RAPIE EN SOMATISCHE CELTHERAPIE (MET MENSELIJKE EN
XENOGENE CELLEN) TEN AANZIEN VAN MODULES 4 EN 5
3.1. Module 4
Erkend wordt dat de gewone eisen van module 4 voor niet-klinisch
onderzoek van geneesmiddelen niet altijd geschikt zijn voor geneesmid-
delen voor gentherapie en somatische celtherapie, doordat deze
geneesmiddelen unieke en uiteenlopende structurele en biologische
eigenschappen hebben, zoals een hoge mate van soortspecificiteit,
persoonspecificiteit, immunologische belemmeringen en verschillen in
pleiotrope effecten.
De beweegredenen voor de niet-klinische ontwikkeling en de criteria
die zijn toegepast om relevante soorten en modellen te kiezen worden
afdoende behandeld in module 2.
Het kan nodig zijn nieuwe diermodellen te identificeren of te ontwik-
kelen om bij te dragen aan de extrapolatie van specifieke bevindingen
over functionele eindpunten en toxiciteit naar de in vivo activiteit van
de producten bij de mens. Er wordt een wetenschappelijke rechtvaardi-
ging gegeven voor het gebruik van deze diermodellen voor ziekten ter
bevestiging van de veiligheid en van het bewijs van het concept van de
werkzaamheid.
3.2. Module 5
De werkzaamheid van geneesmiddelen voor geavanceerde therapie
wordt aangetoond overeenkomstig de beschrijving van module 5. Voor
sommige producten en voor sommige therapeutische indicaties kan het
echter niet mogelijk zijn conventioneel klinisch onderzoek uit te voeren.
Elke afwijking van de bestaande richtsnoeren wordt in module 2 gemo-
tiveerd.
De klinische ontwikkeling van geneesmiddelen voor geavanceerde
therapie heeft door de complexe en labiele aard van de werkzame
stoffen enkele bijzondere kenmerken. Aanvullende overwegingen zijn
nodig vanwege aspecten die verband houden met de levensvatbaarheid,
de proliferatie, de migratie en de differentiatie van de cellen (somati-
sche celtherapie), vanwege de bijzondere klinische omstandigheden
waarin de producten worden gebruikt of vanwege de bijzondere
werkingswijze door genexpressie (somatische gentherapie).
De bijzondere risico's van dergelijke producten als gevolg van de poten-
tiële besmetting met infectieus materiaal worden in de aanvraag van een
vergunning voor het in de handel brengen van geneesmiddelen voor
geavanceerde therapie behandeld. Bijzondere nadruk wordt gelegd op
de beginfasen van de ontwikkeling, inclusief de keuze van de donoren
in het geval van geneesmiddelen voor celtherapie, enerzijds, en op de
therapeutische ingreep als geheel, inclusief de juiste behandeling en
toediening van het product, anderzijds.
Module 5 van de aanvraag bevat bovendien in voorkomend geval gege-
vens over de maatregelen voor toezicht op en controle van de functies
en de ontwikkeling van levende cellen in de ontvanger, om de over-
dracht van infectieus materiaal aan de ontvanger te voorkomen en om
elk potentieel risico voor de volksgezondheid te minimaliseren.
3.2.1. Humane farmacologische onderzoeken en onderzoeken naar werkzaam-
heid
Humane farmacologische onderzoeken geven informatie over de
verwachte werkingswijze, de op grond van gerechtvaardigde eindpunten
verwachte werkzaamheid, de biologische distributie, de adequate dosis,
het tijdschema en de wijze van toediening of gebruikswijze die wense-
lijk is voor onderzoeken naar werkzaamheid.2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 110
▼M2
Conventioneel farmacokinetisch onderzoek kan voor sommige genees-
middelen voor geavanceerde therapie niet relevant zijn. Soms kan geen
onderzoek bij gezonde vrijwilligers worden uitgevoerd en zijn de dosis
en de kinetiek in de klinische onderzoeken moeilijk vast te stellen. Het
is echter noodzakelijk de distributie en het in vivo gedrag van het
product te bestuderen, inclusief de celproliferatie en de langetermijn-
functie, alsook de mate, de distributie van het genproduct en de duur
van de gewenste genexpressie. Er worden passende controles uitge-
voerd, en zo nodig ontwikkeld, om de celproducten of cellen te
traceren die het gewenste gen in het menselijk lichaam tot expressie
brengen en om toezicht te houden op de functie van de cellen die zijn
toegediend of getransfecteerd.
De beoordeling van de werkzaamheid en van de veiligheid van een
geneesmiddel voor geavanceerde therapie bevat een nauwkeurige
beschrijving en een evaluatie van de therapeutische procedure als
geheel, inclusief bijzondere wijzen van toediening (zoals de transfectie
van cellen ex vivo, in vitro manipulatie of het gebruik van interventie-
technieken), en een onderzoek van de mogelijke combinatietherapieën
(inclusief immunosuppressieve, antivirale en cytotoxische behandeling).
De hele procedure wordt gecontroleerd in klinische onderzoeken en in
de productinformatie beschreven.
3.2.2. Veiligheid
Er wordt aandacht besteed aan veiligheidsvraagstukken als gevolg van
een immuunrespons tegen de geneesmiddelen of tegen de eiwitten die
tot expressie komen, afstoting, immunosuppressie en een defect van de
immuno-isolatiesystemen.
Bepaalde geavanceerde geneesmiddelen voor gentherapie en somatische
celtherapie (bv. geneesmiddelen voor xenogene celtherapie en bepaalde
geneesmiddelen voor genoverdracht) kunnen replicatiecompetente deel-
tjes en/of infectieus materiaal bevatten. De patiënt kan onder toezicht
moeten staan in verband met de ontwikkeling van mogelijke infecties
en/of de pathologische complicaties ervan in de fases voor en/of na de
goedkeuring; het kan noodzakelijk zijn dit toezicht uit te breiden tot de
personen die met de patiënt in aanraking komen, inclusief beroepsbeoe-
fenaren in de gezondheidszorg.
Bij het gebruik van bepaalde geneesmiddelen voor somatische celthe-
rapie en van bepaalde geneesmiddelen voor genoverdracht kan het
risico van besmetting met potentieel overdraagbaar materiaal niet
volledig worden uitgesloten. Dit risico kan echter wel worden gemini-
maliseerd door passende maatregelen te treffen, als beschreven in
module 3.
De in het productieprocédé opgenomen maatregelen worden aangevuld
met begeleide controlemethoden, kwaliteitscontroleprocédés en
passende toezichtmethoden, die in module 5 worden beschreven.
Het kan noodzakelijk zijn het gebruik van bepaalde geavanceerde
geneesmiddelen voor somatische celtherapie tijdelijk of permanent te
beperken tot instellingen die over aantoonbare deskundigheid en facili-
teiten beschikken om een specifieke follow-up van de veiligheid van de
patiënten te waarborgen. Een soortgelijke aanpak kan relevant zijn voor
bepaalde geneesmiddelen voor gentherapie waaraan een potentieel
risico van replicatiecompetent infectieus materiaal verbonden is.
Ook wordt in de aanvraag in voorkomend geval aandacht besteed aan
aspecten van toezicht op lange termijn in verband met de ontwikkeling
van late complicaties.
In voorkomend geval dient de aanvrager een gedetailleerd risicobeheer-
singsplan in betreffende de klinische gegevens en de
laboratoriumgegevens van de patiënt, de naar voren komende epidemio-
logische gegevens en, in voorkomend geval, de gegevens van archieven
van weefselmonsters van de donor en van de ontvanger. Een dergelijk
systeem is nodig om de traceerbaarheid van het geneesmiddel en een
snelle reactie op verdachte patronen van ongewenste voorvallen te
waarborgen.
4. SPECIFIEKE VERKLARING OVER GENEESMIDDELEN VOOR
XENOTRANSPLANTATIE
In deze bijlage wordt onder „xenotransplantatie” verstaan elke proce-
dure die de transplantatie, implantatie of infusie in een menselijke
ontvanger omvat van hetzij levende weefsels of organen die van dieren
afkomstig zijn, hetzij menselijke lichaamsvloeistoffen, cellen, weefsels2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 111
▼M2
of organen die ex vivo in aanraking zijn gekomen met levende dierlijke
cellen, weefsels of organen.
Aan de grondstoffen wordt specifieke aandacht besteed.
Hierbij wordt over de volgende elementen uitvoerige informatie
gegeven volgens specifieke richtsnoeren:
— herkomst van de dieren;
— veehouderij en verzorging van de dieren;— genetisch gemodificeerde dieren (ontwikkelingsmethoden, typering
van de transgene cellen, aard van het ingebrachte of uitgeschakelde
(knock-out ) gen);
— maatregelen om infecties bij de bron- of donordieren te voorkomen
en deze dieren daarop te controleren;
— controle op infectieus materiaal;— faciliteiten;— controle van de grondstoffen en van de basismaterialen;— traceerbaarheid.2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 112
▼B
BIJLAGE II
DEEL A
Ingetrokken richtlijnen en de opeenvolgende wijzigingen ervan (bedoeld in
artikel 128)
Richtlijn 65/65/EEG van de Raad (PB 22 van 9. 2. 1965, S. 369/65)
Richtlijn 66/454/EEG van de Raad (PB 144 van 5. 8. 1966, S. 2658/66)
Richtlijn 75/319/EEG van de Raad (PB L 147 van 9. 6. 1975, S. 13)
Richtlijn 83/570/EEG van de Raad (PB L 332 van 28. 11. 1983, S. 1)
Richtlijn 87/21/EEG van de Raad (PB L 15 van 17. 1. 1987, S. 36)Richtlijn 89/341/EEG van de Raad (PB L 142 van 25. 5. 1989, S. 11)
Richtlijn 92/27/EEG van de Raad (PB L 113 van 30. 4. 1992, S. 8)
Richtlijn 93/39/EEG van de Raad (PB L 214 van 24. 8. 1993, S. 22)
Richtlijn 75/318/EEG van de Raad (PB L 147 van 9. 6. 1975, S. 1)
Richtlijn 83/570/EEG van de Raad
Richtlijn 87/19/EEG van de Raad (PB L 15 van 17. 1. 1987, S. 31)
Richtlijn 89/341/EEG van de Raad
Richtlijn 91/507/EEG van de Commissie (PB L 270 van 26. 9. 1991, S. 32)Richtlijn 93/39/EEG van de RaadRichtlijn 1999/82/EG van de Commissie (PB L 243 van 15. 9. 1999, S. 7)
Richtlijn 1999/83/EG van de Commissie (PB L 243 van 15. 9. 1999, S. 9)
Richtlijn 75/319/EEG van de Raad
Richtlijn 78/420/EEG van de Raad (PB L 123 van 11. 5. 1978, S. 26)
Richtlijn 83/570/EEG van de RaadRichtlijn 89/341/EEG van de Raad
Richtlijn 92/27/EEG van de Raad
Richtlijn 93/39/EEG van de RaadRichtlijn 2000/38/EG van de Commissie (PB L 139 van 10. 6. 2000, S. 28)
Richtlijn 89/342/EEG van de Raad (PB L 142 van 25. 5. 1989, S. 14)
Richtlijn 89/343/EEG van de Raad (PB L 142 van 25. 5. 1989, S. 16)Richtlijn 89/381/EEG van de Raad (PB L 181 van 28. 6. 1989, S. 44)
Richtlijn 92/25/EEG van de Raad (PB L 113 van 30. 4. 1992, S. 1)
Richtlijn 92/26/EEG van de Raad (PB L 113 van 30. 4. 1992, S. 5)
Richtlijn 92/27/EEG van de Raad
Richtlijn 92/28/EEG van de Raad (PB L 113 van 30. 4. 1992, S. 13)
Richtlijn 92/73/EEG van de Raad (PB L 297 van 13. 10. 1992, S. 8)2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 113
▼B
DEEL B
Lijst van de voor omzetting in nationaal recht vastgestelde termijnen
(bedoeld in artikel 128)
Richtlijn Uiterste datum voor omzetting
Richtlijn 65/65/EEG 31 december 1966
Richtlijn 66/454/EEG —
Richtlijn 75/318/EEG 21 november 1976
Richtlijn 75/319/EEG 21 november 1976Richtlijn 78/420/EEG —
Richtlijn 83/570/EEG 31 oktober 1985
Richtlijn 87/19/EEG 1 juli 1987
Richtlijn 87/21/EEG 1 juli 1987
1 januari 1992 (
1)
Richtlijn 89/341/EEG 1 januari 1992
Richtlijn 89/342/EEG 1 januari 1992
Richtlijn 89/343/EEG 1 januari 1992
Richtlijn 89/381/EEG 1 januari 1992
Richtlijn 91/507/EEG 1 januari 1992 (2)
1 januari 1995 (3)
Richtlijn 92/25/EEG 1 januari 1993
Richtlijn 92/26/EEG 1 januari 1993
Richtlijn 92/27/EEG 1 januari 1993
Richtlijn 92/28/EEG 1 januari 1993
Richtlijn 92/73/EEG 31 december 1993
Richtlijn 93/39/EEG 1 januari 1994 (4)
1 januari 1998 (5)
Richtlijn 1999/82/EG 1 januari 2000
Richtlijn 1999/83/EG 1 maart 2000
Richtlijn 2000/38/EG 5 december 2001
(1) Uiterste datum voor omzetting voor wat betreft Griekenland, Spanje en Portugal.
(2) Uitgezonderd rubriek A, punt 3.3, van deel 2 van de bijlage.
(3) Uiterste datum voor omzetting voor wat betreft rubriek A, punt 3.3, van deel 2 van de
bijlage.
(4) Uitgezonderd artikel 1, punt 6.
(5) Uiterste datum voor omzetting voor wat betreft artikel 1, punt 7.2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 114
BIJLAGE III
CONCORDANTIETABEL
Onderhavige
richtlijn65/65/EEG 75/318/EEG 75/319/EEG 89/342/EEG 89/343/EEG 89/381/EEG 92/25/EEG 92/26/EEG 92/27/EEG 92/28/EEG 92/73/EEG
Art. 1, punten
1, 2 en 3art. 1, punten
1, 2 en 3
Art. 1, punt 4 bijlage art. 1, leden 1
en 2
Art. 1, punt 5 art. 1
Art. 1, punt 6 t/
m9art. 1, lid 2
Art. 1, punt 10 art. 1, lid 1
Art. 1, punten
11 t/m 16art. 29 ter,1ste
alinea
Art. 1, punten
17 en 18art. 1, lid 2
Art. 1, punt 19 art. 1, lid 2,
tweede zin
Art. 1, punten
20 t/m 26art. 1, lid 2
Art. 1, punt 27 art. 8, 1ste
alinea
Art. 1, punt 28 art. 10, lid 1
Art. 2 art. 2, lid 1▼B2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 115
Onderhavige
richtlijn65/65/EEG 75/318/EEG 75/319/EEG 89/342/EEG 89/343/EEG 89/381/EEG 92/25/EEG 92/26/EEG 92/27/EEG 92/28/EEG 92/73/EEG
Art. 3, punten
1e n2art. 1, punten
4e n5
art. 2, lid 3,
1stestreepje
Art. 3, punten
3e n4art. 2, lid 3,
2deen 3de
streepje
Art. 3, punt 5 art. 1, lid 1
Art. 3, punt 6 art. 1, lid 2
Art. 4, lid 1 art. 1, lid 3
Art. 4, lid 2 art. 1, lid 3
Art. 4, lid 3 art. 3, 2de
alinea
Art. 4, lid 4 art. 6
Art. 5 art. 2, lid 4
Art. 6, lid 1 art. 3, 1ste
alinea
Art. 6, lid 2 art. 2, 1stezin
Art. 7 art. 2, 2dezin
Art. 8, leden 1
en 2art. 4, 1steen
2dealinea
Art. 8, lid 3
punten a) t/m
e)art. 4, 3de
alinea, punten
1 t/m 5art. 1, 1ste
alinea▼B2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 116
Onderhavige
richtlijn65/65/EEG 75/318/EEG 75/319/EEG 89/342/EEG 89/343/EEG 89/381/EEG 92/25/EEG 92/26/EEG 92/27/EEG 92/28/EEG 92/73/EEG
Art. 8, lid 3,
punten f) t/m i)art. 4, 3de
alinea, punten
6 t/m 8.1
Art. 8, lid 3,
punten j), k) en
l)art. 4, 3de
alinea, punten
9, 10 en 11
Art. 9 art. 3
Art. 10, lid 1 art. 4, 3de
alinea, punt 8,
2dealinea
Art. 10, lid 2 art. 1, 2de
alinea
Art. 11, punten
1 t/m 5.3art. 4 bis,
punten 1 t/m
5.3
Art. 11, punt
5.4art. 4 bis,
punt 5.4.art. 3
Art. 11, punten
5.5. t/m 6.4.art. 4 bis,
punten 5.5. t/
m 6.4.
Art. 11, punt
6.5art. 4 bis,
punt 6.6
Art. 11, punt 7 art. 4 bis,
punt 6.5
Art. 11, punten
8e n9art. 4
Art. 12, lid 1 art. 1▼B2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 117
Onderhavige
richtlijn65/65/EEG 75/318/EEG 75/319/EEG 89/342/EEG 89/343/EEG 89/381/EEG 92/25/EEG 92/26/EEG 92/27/EEG 92/28/EEG 92/73/EEG
Art. 12, leden
2e n3art. 2
Art. 13 art. 6, leden 1
en 2
Art. 14, leden
1e n2art. 7, leden 1
en 4
Art. 14, lid 3 art. 4, 2dealinea
Art. 15 art. 8
Art. 16 art. 9
Art. 17 art. 7Art. 18 art. 7 bis
Art. 19 art. 4
Art. 20 art. 5Art. 21 art. 4 ter
Art. 22 art. 10, lid 2
Art. 23 art. 9 bis
Art. 24 art. 10, lid 1
Art. 25 art. 9
Art. 26 art. 5Art. 27 art. 8
Art. 28, lid 1 art. 9, lid 3▼B2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 118
Onderhavige
richtlijn65/65/EEG 75/318/EEG 75/319/EEG 89/342/EEG 89/343/EEG 89/381/EEG 92/25/EEG 92/26/EEG 92/27/EEG 92/28/EEG 92/73/EEG
Art. 28, lid 2 art. 9, lid 1
Art. 28, lid 3 art. 9, lid 2Art. 28, lid 4 art. 9, lid 4
Art. 29 art. 10
Art. 30 art. 11Art. 31 art. 12Art. 32 art. 13Art. 33 art. 14, lid 1Art. 34 art. 14, lid 2
t/m 4
Art. 35 art. 15Art. 36 art. 15 bis
Art. 37 art. 15 ter
Art. 38 art. 15 quater
Art. 39 art. 14, lid 5
Art. 40 art. 16
Art. 41 art. 17Art. 42 art. 18Art. 43 art. 20, lid 1Art. 44 art. 20, lid 2▼B2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 119
Onderhavige
richtlijn65/65/EEG 75/318/EEG 75/319/EEG 89/342/EEG 89/343/EEG 89/381/EEG 92/25/EEG 92/26/EEG 92/27/EEG 92/28/EEG 92/73/EEG
Art. 45 art. 20, lid 3
Art. 46 art. 19
Art. 47 art. 19 bis
Art. 48 art. 21Art. 49 art. 23Art. 50 art. 24
Art. 51, leden
1e n2art. 22, lid 1
Art. 51, lid 3 art. 22, lid 2
Art. 52 art. 25
Art. 53 art. 3
Art. 54 art. 2, lid 1
Art. 55 art. 3
Art. 56 art. 4, lid 1
Art. 57 art. 5, lid 2
Art. 58 art. 6
Art. 59 art. 7, leden 1
en 2
Art. 60 art. 5, lid 1 en
art. 9
Art. 61 art. 10, leden
1 t/m 4▼B2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 120
Onderhavige
richtlijn65/65/EEG 75/318/EEG 75/319/EEG 89/342/EEG 89/343/EEG 89/381/EEG 92/25/EEG 92/26/EEG 92/27/EEG 92/28/EEG 92/73/EEG
Art. 62 art. 2, lid 2 en
art. 7, lid 3
Art. 63, lid 1 art. 4, lid 2
Art. 63, lid 2 art. 8
Art. 63, lid 3 art. 10, lid 5
Art. 64 art. 11, lid 1
Art. 65 art. 12
Art. 66 art. 5
Art. 67 art. 6, lid 1
Art. 68 art. 2, lid 2
Art. 69 art. 7, leden 2
en 3
Art. 70 art. 2
Art. 71 art. 3
Art. 72 art. 4
Art. 73 art. 5, lid 1
Art. 74 art. 5, lid 2
Art. 75 art. 6, lid 2
Art. 76 art. 2
Art. 77 art. 3▼B2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 121
Onderhavige
richtlijn65/65/EEG 75/318/EEG 75/319/EEG 89/342/EEG 89/343/EEG 89/381/EEG 92/25/EEG 92/26/EEG 92/27/EEG 92/28/EEG 92/73/EEG
Art. 78 art. 4, lid 1
Art. 79 art. 5
Art. 80 art. 6
Art. 81 art. 7
Art. 82 art. 8
Art. 83 art. 9
Art. 84 art. 10
Art. 85 art. 9
Art. 86 art. 1, leden 3
en 4
Art. 87 art. 2
Art. 88 art. 3, leden 1
t/m 6
Art. 89 art. 4
Art. 90 art. 5
Art. 91 art. 6
Art. 92 art. 7
Art. 93 art. 8
Art. 94 art. 9
Art. 95 art. 10
Art. 96 art. 11▼B2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 122
Onderhavige
richtlijn65/65/EEG 75/318/EEG 75/319/EEG 89/342/EEG 89/343/EEG 89/381/EEG 92/25/EEG 92/26/EEG 92/27/EEG 92/28/EEG 92/73/EEG
Art. 97, leden
1 t/m 4art. 12, leden
1e n2
Art. 97, lid 5 art. 12, lid 4
Art. 98 art. 13
Art. 99 art. 14
Art. 100 art. 6, lid 3
Art. 101 art. 29 sexies
Art. 102 art. 29 bis
Art. 103 art. 29 quater
Art. 104 art. 29 quin-
quies
Art. 105 art. 29 septies
Art. 106, lid 1 art. 29 octies
Art. 106, lid 2 art. 29 ter,2de
alinea
Art. 107 art. 29 nonies
Art. 108 art. 29 decies
Art. 109 art. 3, punten
1, 2 en 3
Art. 110 art. 3, punt 4
Art. 111, lid 1 art. 26, 1steen
2dealinea▼B2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 123
Onderhavige
richtlijn65/65/EEG 75/318/EEG 75/319/EEG 89/342/EEG 89/343/EEG 89/381/EEG 92/25/EEG 92/26/EEG 92/27/EEG 92/28/EEG 92/73/EEG
Art. 111, lid 2 art. 4, lid 1
Art. 111, lid 3 art. 26, 3de
alinea
Art. 112 art. 8 art. 27Art. 113 art. 4, lid 2 art. 4, lid 2
Art. 114, lid 1 art. 4, lid 3
Art. 114, lid 2 art. 4, lid 3
Art. 115 art. 4, lid 1
Art. 116 art. 11
Art. 117 art. 28
Art. 118 art. 29Art. 119 art. 4, 1
ste
alinea
Art. 120 art. 2 bis,1ste
alinea
Art. 121 art. 2 ter art. 37 bis
Art. 122 art. 30
Art. 123 art. 33Art. 124 art. 5
Art. 125 art. 12 art. 31 art. 4, lid 2 art. 11, lid 2 art. 12, lid 3
Art. 126, 1
ste
alineaart. 21▼B2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 124
Onderhavige
richtlijn65/65/EEG 75/318/EEG 75/319/EEG 89/342/EEG 89/343/EEG 89/381/EEG 92/25/EEG 92/26/EEG 92/27/EEG 92/28/EEG 92/73/EEG
Art. 126, 2de
alineaart. 32
Art. 127 art. 28 bis
Art. 128 — — —————————
Art. 129 — — —————————
Art. 130 — — —————————
Bijlage I BijlageBijlage II — — —————————
Bijlage III — — —————————▼B2001L0083 — NL — 30.04.2004 — 003.001 — 125