2004/169/CE: Decisione della Commissione, del 26 novembre 2003, relativa all'aiuto di Stato al quale l'Italia intende dare esecuzione a favore dell'Industria Farmaceutica Cesare Serono SpA per lo sviluppo di forme farmaceutiche orali ottenute da nuove molecole di natura sintetica, polipeptidica e sostanze coniugate [notificata con il numero C(2003) 3519] (Testo rilevante ai fini del SEE)



Gazzetta ufficiale n. L 061 del 27/02/2004 pag. 0082 - 0086



Decisione della Commissione del 26 novembre 2003 relativa all'aiuto di Stato al quale l'Italia intende dare esecuzione a favore dell'Industria Farmaceutica Cesare Serono SpA per lo sviluppo di forme farmaceutiche orali ottenute da nuove molecole di natura sintetica, polipeptidica e sostanze coniugate [notificata con il numero C(2003) 3519] (Il testo in lingua italiana è il solo facente fede) (Testo rilevante ai fini del SEE) (2004/169/CE) LA COMMISSIONE DELLE COMUNITÀ EUROPEE, visto il trattato che istituisce la Comunità europea, in particolare l'articolo 88, paragrafo 2, primo comma, visto l'accordo sullo Spazio economico europeo, in particolare l'articolo 62, paragrafo 1, lettera a), visto il regolamento (CE) n. 659/1999 del Consiglio(1), dopo aver invitato gli interessati a presentare osservazioni(2), considerando quanto segue: 1. PROCEDIMENTO (1) Con lettera protocollata dalla Commissione in data 27 marzo 2002 (A/32355), le autorità italiane hanno notificato, a norma dell'articolo 88, paragrafo 3, del trattato CE un progetto di aiuti a favore dell'industria farmaceutica Cesare Serono SpA (IFS). (2) La Commissione ha richiesto informazioni integrative in relazione all'aiuto notificato mediante lettera con numero di protocollo D/52251 in data 7 maggio 2002, D/54639 e D/54654 in data 12 agosto 2002 e D/56044 in data 25 ottobre 2002. (3) Le informazioni delle autorità italiane sono pervenute in data 8 agosto 2002 (lettera A/36069), 23 agosto 2002 (lettera A/36253), 7 ottobre 2002 (lettera A/37252), 21 ottobre 2002 (lettera A/37664) e 26 novembre 2002 (lettera A/38716). (4) La Commissione ha comunicato, in data 7 febbraio 2003, la propria decisione di avviare il procedimento di cui all'articolo 88, paragrafo 2, del trattato CE (in prosieguo la decisione di avvio del procedimento) in relazione alla misura prospettata mediante lettera con numero di protocollo SG(2003) D/228432. (5) La decisione della Commissione di avviare il procedimento è stata pubblicata nella Gazzetta ufficiale dell'Unione europea, con l'invito agli interessati a presentare osservazioni entro il termine stabilito (un mese), conformemente all'articolo 6, paragrafo 1, del regolamento (CE) n. 659/1999. (6) Le osservazioni di IFS sono pervenute il 13.6.2003. (7) Con lettera (D/53893) del 17.6.2003 la Commissione ha inoltrato le osservazioni di IFS al governo italiano. (8) La Repubblica italiana non ha inviato alcuna risposta ufficiale alle lettere inviate dalla Commissione in data 7.2.2003 e 17.6.2003. 2. DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELLA MISURA 2.1. Base giuridica ed oggetto dell'aiuto (9) L'aiuto in esame si fonda sul Decreto legislativo n. 297 del 27.7.1999(3), un regime esistente autorizzato dalla Commissione il 26.7.2000 [lettera SG (2000) D/430165, aiuto di stato N 173/2000](4). (10) L'aiuto è finalizzato allo "sviluppo di forme farmaceutiche orali ottenute da nuove molecole di natura sintetica, polipeptidica e sostanze coniugate". (11) Il progetto in questione permetterà ad IFS sia di rafforzare la posizione che occupa nei settori terapeutici tradizionali (neurologia, fertilità) che di sviluppare nuove attività in settori farmaceutici nuovi per la società (antinfiammatorio, antitumorale, cardiologico). (12) Il progetto sarà suddiviso in diverse fasi o stadi ben definiti, ciascuno dei quali con un contenuto scientifico specifico: - stadio 1: la caratterizzazione e sintesi chimica - a livello di laboratorio - di piccole molecole, polipeptidi e sostanze coniugate per la preparazione di sostanze attive destinate alla sperimentazione preclinica, - stadio 2: lo sviluppo di un processo di produzione delle forme in quantitativi sufficienti per la sperimentazione clinica di Fase I, - stadio 3: la verifica sperimentale e la validazione del metodo semiquantitativo e la preparazione di forme farmaceutiche sia per le prove di stabilità che per la sperimentazione clinica, - stadio 4: la definizione e lo sviluppo di metodiche analitiche per la caratterizzazione quali-quantitativa degli intermedi di reazione, dei principi attivi, dei degradati e dei contaminanti, nonché delle forme farmaceutiche orali, - stadio 5: studi preclinici su animali, tra cui roditori e cani (tossicologia e farmacocinesi), - stadio 6: studi clinici su soggetti sani (Fase I): valutazione dell'efficacia, degli effetti collaterali e delle proprietà terapeutiche. (13) Più specificamente i prodotti che saranno studiati in tutte queste fasi appartengono alle tre categorie di molecole seguenti: A. Molecole di piccole dimensioni Dallo screening compiuto su circa 1 milione di molecole ottenute presso le affiliate estere, IFS prevede di ottenere circa 40000 molecole promovibili a "Hits". Tra queste sono individuati 3-5 "lead compounds" (composti proteici) - o ingredienti attivi - ossia composti a potenziale interesse farmacologico. Il compito del nuovo centro di Guidonia Montecelio consisterà nello sviluppare - sia mediante la buona pratica di laboratorio (BPL) che la buona prassi di gestione (BPG) - nuovi metodi per la sintesi chimica di molecole di piccola dimensione per ottenere principi attivi e forme farmaceutiche finite in quantità sufficiente (cosiddette "kiloscale") per la successiva sperimentazione preclinica e clinica di Fase I, ossia in studi clinici su soggetti sani. L'obiettivo è ottenere al termine della durata del progetto, circa 12 nuove molecole di siffatto tipo all'anno. Diversamente dalle molecole di grandi dimensioni, le molecole di piccole dimensioni sono in grado di interferire con eventi intracellulari, come una proteina, bloccando in tal modo la patologia. Sono più adatte alla forma farmaceutica per la somministrazione orale e resistono meglio all'ambiente gastrointestinale. B. Polipeptidi I polipeptidi sono la parte attiva della proteina che si lega sul recettore posto sulla membrana cellulare. Essi sostituiscono la proteina in tale legame. Il progetto intende sviluppare la sintesi chimica di polipeptidi, come alternativa alla manipolazione genetica. C. Forme coniugate Sfruttando la sua superiorità in campo biotecnologico, IFS potrà creare sinergie con la chimica organica più classica (combinazione di molecole semplici con macromolecole complesse). Le forme coniugate uniscono ingredienti attivi e composti chimici inerti in modo da minimizzare la produzione di anticorpi. A questo proposito le autorità italiane hanno presentato un progetto di formazione dettagliato riguardante attività specifiche (progetti di ricerca e sviluppo, tecniche analitiche, standard di qualità e sicurezza, collegamenti con università). Per realizzare il progetto di ricerca e sviluppo, la società deve ampliare la sede di Guidonia Montecelio (Roma). Il nuovo edificio (4500 m2) ospiterà un laboratorio con organico di 40 persone (17 ricercatori, 13 tecnici e 10 addetti all'amministrazione). Questo nuovo laboratorio dovrà sviluppare schemi di sintesi chimica di nuove molecole, produrre i principi attivi in quantità "kiloscala" e procedere alla loro formulazione in forme farmaceutiche. 2.2. Forma dell'aiuto (14) L'aiuto prospettato è concesso in forma di sovvenzione a fondo perduto. 2.3. Intensità dell'aiuto, beneficiario e costi ammissibili (15) La beneficiaria IFS fa capo al gruppo multinazionale "Serono SpA", con sede a Ginevra (Svizzera). Serono SpA è la terza società biotecnologica a livello mondiale con un fatturato di 1,38 miliardi USD nel 2001. (16) I costi ammissibili comprendono personale, costi generali, attrezzature, consulenze, materiali ed immobili. (17) Tutti i costi riguardanti la sperimentazione preclinica e clinica di Fase I sono iscritti come costi di consulenza, in quanto tali attività non saranno svolte a Guidonia Montecelio e saranno invece affidate ad altri sedi di IFS (i centri di Colleretto Giacosa, Torino e Bourne Hall, Cambridge). (18) Il prospetto seguente riporta i dati disaggregati relativi all'intensità dell'aiuto prospettato, ripartiti per categoria di costi ammissibili. Tutte le cifre sono espresse in milioni di EUR. >SPAZIO PER TABELLA> (19) Le autorità italiane hanno prospettato l'intensità massima ammissibile sia per le attività di sviluppo industriale, sia per le attività di ricerca e sviluppo precompetitivo. (20) La formazione è qualificata come formazione generale ai sensi dell'articolo 2 del regolamento (CE) n. 68/2001 della Commissione, del 12 gennaio 2001, relativo all'applicazione degli articoli 87 e 88 del trattato CE agli aiuti destinati alla formazione(5), essendo le qualifiche e capacità acquisite nel nuovo laboratorio trasferibili ad altri settori di ricerca e sviluppo. L'intensità ammissibile è del 50 %, in conformità al disposto dell'articolo 4, paragrafo 3, di detto regolamento. 2.4. Dotazione e durata (21) Il costo del progetto di ricerca e sviluppo in questione sarà di 72991000 EUR. La sua durata prevista è di sette anni: due anni per l'ampliamento del laboratorio ed altri cinque anni per l'esecuzione delle attività di R& S. 3. MOTIVAZIONI DELL'AVVIO DEL PROCEDIMENTO (22) Nella decisione di avvio del procedimento la Commissione ha autorizzato la misura d'aiuto nella forma notificata dal governo italiano, ad esclusione di un elemento. (23) Le riserve riguardavano la fase della sperimentazione preclinica (cfr. il considerando 12, quinto trattino, nonché il punto 3)A di cui al considerando 18, non essendo stata sufficientemente argomentato il suo inquadramento come ricerca industriale - e di riflesso anche l'erogazione di un aiuto d'intensità del 50 % in ESL. La decisione di avvio del procedimento non metteva in dubbio la connotazione di ricerca di tali studi, l'ammissibilità dei relativi costi e l'effetto incentivante dell'aiuto. (24) Gli studi preclinici precedono gli studi clinici di Fase I e consistono nella sperimentazione dei principi attivi su varie specie animali, impiegando progressivamente specie sempre più vicine all'uomo. (25) Da un lato, i protocolli di sperimentazione preclinica si basano su una serie di esperimenti condotti alcune specie animali diverse, i cui risultati sono registrati ed analizzati criticamente per verificare la possibilità di avviare gli studi di Fase I. Queste attività potrebbero essere intese come ricerca programmata e indagine critica, qualificabili quindi come ricerca industriale. (26) Dall'altro lato, gli studi preclinici, al pari degli studi clinici di Fase I, si basano su versioni "prototipo" del prodotto, anche se molto imperfette. In questa ottica, potrebbero essere considerate delle attività di sviluppo precompetitivo, alla stregua della sperimentazione clinica di Fase I (trattandosi di studi condotti con prodotti meno maturi e che precedono gli studi di Fase I, non possono evidentemente essere più prossimi al mercato di questi ultimi). (27) Alla luce di quanto sopra esposto, la Commissione non poteva escludere che almeno una parte delle attività di sperimentazione preclinica potesse qualificarsi come attività di sviluppo precompetitivo più prossima al mercato. La Commissione non poteva autorizzare, senza procedere ad ulteriori approfondimenti, l'intensità del 50 % (in ESL) dell'aiuto proposta dalle autorità italiane anziché l'intensità del 25 % (in ESL) stabilita dalla disciplina relativa agli aiuti R& S per lo sviluppo precompetitivo. 4. OSSERVAZIONI DEGLI INTERESSATI (28) Il 13.6.2003 sono pervenute le osservazioni presentate da IFS a norma dell'articolo 6, paragrafo 1, del regolamento n. 659/1999. IFS sostiene che la sperimentazione preclinica è ricerca industriale ai sensi della disciplina relativa agli aiuti alla ricerca e sviluppo. L'argomentazione principale è che le attività svolte in tale stadio non raggiungono automaticamente lo stadio successivo, poiché sono effettuate su un principio attivo la cui sintesi non è quasi mai ottimizzata e i suoi effetti tossicologici sono ancora sconosciuti. Ciò è avvalorato da quanto segue: - circa il 60-70 % delle molecole viene eliminato perché non supera una o più fasi degli studi preclinici tossicologici, - circa il 20-30 % della totalità è rinviato nei laboratori di Medicinal Chemistry (Discovery) per essere sottoposto ad un processo definito "lead optimization" che ha lo scopo di minimizzare gli effetti tossici indesiderati, mediante modificazione della struttura chimica, - solamente il 10 % delle molecole approda allo stadio successivo: "Studio clinico di Fase I". (29) Inoltre, gli studi condotti su animali di laboratorio sono ben lontani dalle applicazioni su soggetti umani sani della Fase I. (30) IFS reputa pertanto che gli studi preclinici "sono indirizzati all'effettuazione di indagini critiche miranti all'acquisizione di nuove conoscenze che possono essere fondamentali per la messa a punto di nuovi prodotti, processi o servizi." (31) IFS propone inoltre una quantificazione più accurata dei costi di consulenza (sperimentazione preclinica e clinica di Fase I). I costi complessivi d'investimento dovrebbero quindi essere adeguati. Dall'altro lato, IFS propone di inserire una nuova voce di costo "Università" - pari a 775 milioni di EUR - senza tuttavia precisare se debba essere inquadrata come ricerca industriale o sviluppo precompetitivo. 5. VALUTAZIONE 5.1. Legittimità dell'aiuto (32) Le autorità italiane hanno rispettato l'obbligo di notificazione stabilito dall'articolo 88, paragrafo 3, del trattato, avendo notificato la misura alla Commissione prima di darvi esecuzione. 5.2. Esistenza dell'elemento d'aiuto ai sensi dell'articolo 87, paragrafo 1, del trattato (33) L'articolo 87, paragrafo 1, statuisce: "sono incompatibili con il mercato comune, nella misura in cui incidano sugli scambi tra Stati membri, gli aiuti concessi dagli Stati, ovvero mediante risorse statali, sotto qualsiasi forma che, favorendo talune imprese o talune produzioni, falsino o minaccino di falsare la concorrenza". (34) La misura favorisce un'impresa, qualificabile come grande società multinazionale (IFS fa capo al gruppo multinazionale "Serono SA"), mediante risorse statali (sovvenzione a fondo perduto). Tale misura ha quindi carattere selettivo. Considerata l'attività economica svolta dall'impresa beneficiaria, l'aiuto ha potenzialmente un effetto distorsivo sulle condizioni di concorrenza tale da incidere sugli scambi tra Stati membri ai sensi dell'articolo 87, paragrafo 1, del trattato. 5.3. Valutazione dell'aiuto alla luce dell'articolo 87, paragrafi 2 e 3, del trattato (35) L'articolo 87, paragrafo 3, lettera c, statuisce: "[...] possono considerarsi compatibili con il mercato comune gli aiuti destinati ad agevolare lo sviluppo di talune attività o di talune regioni economiche, sempre che non alterino le condizioni degli scambi in misura contraria al comune interesse". (36) L'aiuto per il quale la Commissione ha sollevato dei dubbi è un aiuto alla ricerca e allo sviluppo, per cui la valutazione deve essere fatta sulla base della disciplina comunitaria per gli aiuti di Stato alla ricerca e sviluppo(6). (37) L'allegato I, secondo trattino, della disciplina stabilisce che per ricerca industriale si intende: "la ricerca pianificata o indagini critiche miranti ad acquisire nuove conoscenze, così che queste conoscenze possano essere utili per mettere a punto nuovi prodotti, processi produttivi o servizi o comportare un notevole miglioramento dei prodotti, processi produttivi o servizi esistenti". (38) L'allegato I, terzo trattino, della disciplina stabilisce che per attività di sviluppo precompetitivo si intende: "la concretizzazione dei risultati della ricerca industriale in un piano, un progetto o un disegno per prodotti, processi produttivi o servizi nuovi, modificati o migliorati, siano essi destinati alla vendita o all'utilizzazione, compresa la creazione di un primo prototipo non idoneo a fini commerciali. Tale attività può inoltre comprendere la formulazione teorica e la progettazione di altri prodotti, processi produttivi o servizi nonché progetti di dimostrazione iniziale o progetti pilota, a condizione che tali progetti non siano né convertibili né utilizzabili a fini di applicazione industriale o sfruttamento commerciale. Essa non comprende le modifiche di routine o le modifiche periodiche apportate a prodotti, linee di produzione, processi di fabbricazione, servizi esistenti e altre operazioni in corso, anche se tali modifiche possono rappresentare miglioramenti." (39) Sulla scorta degli elementi forniti da IFS e considerato l'elevatissimo tasso di test improduttivi (60-70 %) nel corso della fase di sviluppo della sperimentazione preclinica, la Commissione ritiene che tale attività non possa essere considerata una certificazione tecnica o una validazione di un prototipo, ossia la formulazione teorica e la progettazione di altri prodotti, processi produttivi o progetti di dimostrazione iniziale o progetti pilota, ai sensi dell'allegato I, terzo trattino, della disciplina. (40) La Commissione ritiene invece che la sperimentazione preclinica effettuata dall'impresa sia tesa piuttosto all'acquisizione di nuove conoscenze, che potrebbero rivelarsi fondamentali solo in una fase successiva dello sviluppo. L'incidenza di successo di 10 % risulta conforme ai valori medi del settore e attesta che i risultati conseguiti in questa fase di sviluppo farmacologico è ancora ben lontana sia dalla produzione che dalla commercializzazione di una sostanza farmacologica. La Commissione ha inoltre tenuto conto degli elevati costi dei suddetti test. (41) Nel caso in esame, la sperimentazione può pertanto essere equiparata alla ricerca industriale ai sensi della disciplina degli aiuti alla ricerca e allo sviluppo. (42) In merito al nuovo conteggio dei costi ammissibili (nuova quantificazione dei costi di consulenza e l'inserimento di una nuova voce di costo), la Commissione non può tenere conto di questi elementi nella presente decisione. La Commissione rileva che le autorità italiane non hanno notificato alcuna modifica del progetto e, a norma dell'articolo 88, paragrafo 3, del trattato, solo ad esse compete tale atto. 6. CONCLUSIONE (43) Alla luce di quanto precede, la Commissione ritiene che la fase di sperimentazione preclinica del progetto notificato con il n. N213/2002, è conforme alle disposizioni stabilite dalla disciplina comunitaria per gli aiuti di alla ricerca e allo sviluppo, segnatamente all'allegato I, secondo trattino (ricerca industriale), e può pertanto beneficiare di una deroga ai sensi dell'articolo 87, paragrafo 3, lettera c, del trattato, fino ad un concorso del 50 % in ESL, in base al punto 5.3 di detta disciplina, HA ADOTTATO LA PRESENTE DECISIONE: Articolo 1 La fase di sperimentazione preclinica del progetto notificato dalla Repubblica italiana, relativo allo sviluppo di forme farmaceutiche orali ottenute da nuove molecole di natura sintetica, è ricerca industriale ai sensi della disciplina comunitaria per gli aiuti di Stato alla ricerca e allo sviluppo e può pertanto essere sovvenzionata fino al 50 % equivalente di sovvenzione lorda. L'aiuto non eccedente tale intensità è compatibile con il mercato comune ai sensi dell'articolo 87, paragrafo 3, lettera c), del trattato CE. Articolo 2 La Repubblica italiana è destinataria della presente decisione. Fatto a Bruxelles, il 26 novembre 2003. Per la Commissione Mario Monti Membro della Commissione (1) GU L 83 del 27.3.1999, pag. 1. (2) GU C 110 del 8.5.2003, pag. 2. (3) E il relativo provvedimento d'applicazione: Decreto ministeriale n. 593 dell'8.8.2000. (4) GU C 310 del 28.10.2000, pag. 17. (5) GU L 10 del 13.1.2001, pag. 20. (6) GU C 45 del 17.2.1996, pag. 6.