«ALLEGATO II

REQUISITI DI CUI ALL’ARTICOLO 8, PARAGRAFO 1, LETTERA B)

Indice

SEZIONE I PRINCIPI E REQUISITI GENERALI 11

I.1. Principi generali 11

I.2. Requisiti di composizione del dossier 11

I.2.1. Parte 1: sintesi del dossier 11

I.2.2. Parte 2: documentazione sulla qualità (dati fisico-chimici, biologici o microbiologici) 12

I.2.3. Parte 3: documentazione sulla sicurezza (prove di sicurezza e studi di residui) 13

I.2.4. Parte 4: documentazione sull’efficacia (studi preclinici e sperimentazioni cliniche) 13

I.2.5. Requisiti dettagliati per i diversi tipi di medicinali veterinari o dossier di autorizzazione all’immissione in commercio 14

SEZIONE II REQUISITI PER I MEDICINALI VETERINARI DIVERSI DAI MEDICINALI VETERINARI BIOLOGICI 14

II.1. Parte 1: sintesi del dossier 14

II.2. Parte 2: documentazione sulla qualità (dati fisico-chimici, biologici o microbiologici) 14

II.2A. Descrizione del prodotto 14

II.2A1. Composizione qualitativa e quantitativa 14

II.2A2. Sviluppo del prodotto 16

II.2B. Descrizione del metodo di fabbricazione 16

II.2C. Produzione e controllo dei materiali di partenza 16

II.2C1. Sostanze attive 17

II.2C1.1. Sostanze attive elencate nelle farmacopee 18

II.2C1.2. Sostanze attive non elencate in una farmacopea 18

II.2C1.3. Caratteristiche fisico-chimiche in grado di incidere sulla biodisponibilità 18

II.2C2. Eccipienti 19

II.2C3. Confezionamento (contenitori e sistemi di chiusura) 19

II. 2C3.1. Sostanza attiva 19

II. 2C3.2. Prodotto finito 19

II.2C4. Sostanze di origine biologica 20

II.2D. Prove di controllo effettuate su intermedi isolati durante il processo di fabbricazione 20

II.2E. Prove di controllo del prodotto finito 20

II.2E1. Caratteristiche generali del prodotto finito 21

II. 2E2. Identificazione e dosaggio delle sostanze attive 21

II. 2E3. Identificazione e dosaggio dei componenti dell’eccipiente 21

II. 2E4. Controlli microbiologici 21

II. 2E5. Omogeneità tra i lotti 21

II. 2E6. Altri controlli 22

II.2F. Prova di stabilità 22

II.2F1. Sostanze attive 22

II.2F2. Prodotto finito 22

II.2G. Altre informazioni 23

II.3 Parte 3: documentazione sulla sicurezza (prove di sicurezza e studi di residui) 23

II.3 A. Prove di sicurezza 23

II.3A1. Identificazione precisa del prodotto e delle sue sostanze attive 24

II.3A2. Farmacologia 24

II.3A2.1 Farmacodinamica 24

II.3A2.2 Farmacocinetica 25

II.3A3. Tossicologia 25

II.3A4. Altri requisiti 26

II.3 A.4.1. Studi speciali 26

II.3 A.4.2. Osservazioni sugli esseri umani 26

II.3 A.4.3. Sviluppo della resistenza e relativo rischio negli esseri umani 27

II.3A5. Sicurezza dell’utilizzatore 27

II.3A6. Valutazione del rischio ambientale 27

II.3B. Studi di residui 28

II.3B1. Identificazione del prodotto 28

II.3B2. Deplezione dei residui (metabolismo e cinetica dei residui) 28

II.3B3. Metodo di analisi dei residui 29

II.4. Parte 4: documentazione sull’efficacia (studi preclinici e sperimentazioni cliniche) 29

II.4 A. Studi preclinici 29

II.4A1. Farmacologia 29

II.4 A.1.1. Farmacodinamica 29

II.4 A.1.2. Farmacocinetica 29

II.4A2. Sviluppo della resistenza e relativo rischio negli animali 30

II.4A3. Determinazione e conferma della dose 30

II.4A4. Tolleranza nelle specie animali di destinazione 30

II.4B. Sperimentazioni cliniche 31

II.4B1. Principi generali 31

II.4B2. Documentazione 31

II.4AB2.1. Risultati degli studi preclinici 31

II.4AB2.2. Risultati delle sperimentazioni cliniche 32

SEZIONE III REQUISITI PER I MEDICINALI VETERINARI BIOLOGICI 32

SEZIONE IIIa REQUISITI PER I MEDICINALI VETERINARI BIOLOGICI DIVERSI DAI MEDICINALI VETERINARI IMMUNOLOGICI 33

IIIa.1. Parte 1: sintesi del dossier 33

IIIa.2. Parte 2: documentazione sulla qualità (dati fisico-chimici, biologici o microbiologici) 33

IIIa.2A. Descrizione del prodotto 33

IIIa.2A1. Composizione qualitativa e quantitativa 33

IIIa.2A2. Sviluppo del prodotto 34

IIIa.2A3. Caratterizzazione 34

IIIa.2A3.1. Spiegazione della struttura e di altre caratteristiche 34

IIIa.2A3.2. Impurezze 35

IIIa.2B. Descrizione del metodo di fabbricazione 35

IIIa.2C. Produzione e controllo dei materiali di partenza 35

IIIa.2C1. Materiali di partenza elencati nelle farmacopee 36

IIIa.2C2. Materiali di partenza non elencati in una farmacopea 36

IIIa.2C2.1. Materiali di partenza di origine biologica 36

IIIa.2C2.2. Materiali di partenza di origine non biologica 37

IIIa.2D. Prove di controllo durante il processo di fabbricazione 37

IIIa.2E. Prove di controllo del prodotto finito 38

IIIa.2E1 Specifiche del prodotto finito 38

IIIa.2E2 Descrizione dei metodi e convalida delle prove di rilascio 38

IIIa.2E3. Norme o materiali di riferimento 39

IIIa.2F. Omogeneità tra i lotti 39

IIIa.2F1. Sostanza attiva 39

IIIa.2F2. Prodotto finito 39

IIIa.2G. Prove di stabilità 39

IIIa.2H. Altre informazioni 40

IIIa.3. Parte 3: documentazione sulla sicurezza (prove di sicurezza e studi di residui) 40

IIIa.3 A. Prove di sicurezza 41

IIIa.3A1. Identificazione precisa del prodotto e delle sue sostanze attive: 41

IIIa.3A2. Farmacologia 41

IIIa.3A2.1. Farmacodinamica 42

IIIa.3A2.2. Farmacocinetica 42

IIIa.3A3. Tossicologia 42

IIIa.3A3.1. Tossicità per somministrazione unica 42

IIIa.3A3.2. Tossicità per somministrazioni ripetute 42

IIIa.3A3.3. Tolleranza nelle specie di destinazione 43

IIIa.3A3.4. Tossicità riproduttiva, compresa la tossicità per lo sviluppo 43

IIIa.3A3.5. Genotossicità 43

IIIa.3A3.6. Cancerogenicità 43

IIIa.3A3.7. Eccezioni 43

IIIa.3A4. Altri requisiti 44

IIIa.3A4.1. Studi speciali 44

IIIa.3A4.2. Osservazioni sugli esseri umani 44

IIIa.3A4.3. Sviluppo della resistenza e relativo rischio negli esseri umani 44

IIIa.3A5. Sicurezza dell’utilizzatore 45

IIIa.3A6. Valutazione del rischio ambientale 45

IIIa.3A6.1. Valutazione del rischio ambientale dei medicinali veterinari non contenenti né costituiti da organismi geneticamente modificati 45

IIIa.3A6.2. Valutazione del rischio ambientale dei medicinali veterinari contenenti o costituiti da organismi geneticamente modificati 45

IIIa.3B. Studi di residui 46

IIIa.3B1. Identificazione del prodotto 46

IIIa.3B2. Deplezione dei residui 46

IIIa.3B3. Metodo di analisi dei residui 46

IIIa.4. Parte 4: documentazione sull’efficacia (studi preclinici e sperimentazioni cliniche) 47

IIIa.4 A. Studi preclinici 47

IIIa.4A1. Farmacologia 47

IIIa.4A1.1. Farmacodinamica 47

IIIa.4A1.2. Farmacocinetica 47

IIIa.4A2. Sviluppo della resistenza e relativo rischio negli animali 48

IIIa.4A3. Determinazione e conferma della dose 48

IIIa.4A4. Tolleranza nelle specie animali di destinazione 48

IIIa.4B. Sperimentazioni cliniche 48

IIIa.4B1. Principi generali 48

IIIa.4B2. Documentazione 49

IIIa.4B2.1. Risultati degli studi preclinici 49

IIIa.4B2.2. Risultati delle sperimentazioni cliniche 49

SEZIONE IIIb REQUISITI PER I MEDICINALI VETERINARI IMMUNOLOGICI 50

IIIb.1. Parte 1: sintesi del dossier 50

IIIb.2. Parte 2: Documentazione sulla qualità (dati fisico-chimici, biologici e microbiologici) 50

IIIb.2.A. Descrizione del prodotto 50

IIIb.2A1. Composizione qualitativa e quantitativa 50

IIIb.2A2. Sviluppo del prodotto 51

IIIb.2B. Descrizione del metodo di fabbricazione 52

IIIb.2C. Produzione e controllo dei materiali di partenza 52

IIIb.2C1. Materiali di partenza elencati nelle farmacopee 53

IIIb.2C2. Materiali di partenza non elencati in una farmacopea 53

IIIb.2C2.1. Materiali di partenza di origine biologica 53

IIIb.2C2.2. Materiali di partenza di origine non biologica 54

IIIb.2D. Prove di controllo durante il processo di fabbricazione 54

IIIb.2E. Prove di controllo del prodotto finito 55

IIIb.2F. Omogeneità tra i lotti 56

IIIb.2G. Prove di stabilità 56

IIIb.2H. Altre informazioni 57

IIIb.3. Parte 3: Documentazione sulla sicurezza (prove di sicurezza e studi di residui) 57

IIIb.3 A. Requisiti generali 57

IIIb.3B. Studi preclinici 58

IIIb.3C. Sperimentazioni cliniche 60

IIIb.3D. Valutazione del rischio ambientale 60

IIIb.3E. Valutazione richiesta per i medicinali veterinari contenenti o costituiti da organismi geneticamente modificati 61

IIIb.3F. Studi di residui da includere negli studi preclinici 61

IIIb.4. Parte 4: documentazione sull’efficacia (studi preclinici e sperimentazioni cliniche) 61

IIIb.4 A. Requisiti generali 61

IIIb.4B. Studi preclinici 62

IIIb.4C. Sperimentazioni cliniche 63

SEZIONE IV REQUISITI PER DOMANDE SPECIFICHE DI AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO 64

IV.1. Domande per medicinali veterinari generici 64

IV.2. Domande per medicinali veterinari ibridi 65

IV.3. Domande per medicinali veterinari in associazione 66

IV.4. Domande basate sul consenso informato 66

IV.5. Domande basate sui dati bibliografici 66

IV.6. Domande per mercati limitati 68

IV.7. Domande in circostanze eccezionali 68

SEZIONE V REQUISITI PER LE DOMANDE DI AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO DI MEDICINALI VETERINARI PARTICOLARI 68

V.1. Medicinali veterinari per terapie innovative 68

V.1.1 Requisiti generali 68

V.1.2. Requisiti di qualità 69

V.1.3. Requisiti di sicurezza 70

V.1.4. Requisiti di efficacia 70

V.1.5. Requisiti specifici in materia di dati per particolari tipi di prodotti per terapie innovative 70

V.1.5.1. Principi 70

V.1.5.2. Medicinali veterinari di terapia genica 70

V.1.5.3. Medicinali veterinari di medicina rigenerativa, ingegneria tissutale e terapia cellulare 71

V.1.5.4. Medicinali veterinari specificamente concepiti per la terapia fagica 72

V.1.5.5. Medicinali veterinari derivanti dalle nanotecnologie 72

V.1.5.6. Prodotti di terapia con RNA antisenso e di terapia di interferenza dell’RNA 73

V.2. Master file dell’antigene del vaccino 74

V.3. Dossier multiceppo 75

V.4. Tecnologia della piattaforma vaccinale 75

V.5. Medicinali veterinari omeopatici autorizzati 76

SEZIONE I

PRINCIPI E REQUISITI GENERALI

I.1. Principi generali

I.1.1. La documentazione a corredo della domanda di autorizzazione all’immissione in commercio a norma dell’articolo 8 e degli articoli da 18 a 25 dev’essere presentata conformemente ai requisiti stabiliti dal presente allegato e tenere conto dei documenti di orientamento pubblicati dalla Commissione e dei requisiti relativi al formato elettronico pubblicati dall’Agenzia.

I.1.2. Nel preparare il dossier di domanda di autorizzazione all’immissione in commercio, i richiedenti devono anche tener conto dello stato attuale delle conoscenze circa i medicinali veterinari e degli orientamenti scientifici sulla qualità, la sicurezza e l’efficacia dei medicinali veterinari pubblicati dall’Agenzia.

I.1.3. Per i medicinali veterinari, tutte le monografie pertinenti della Farmacopea europea, comprese le monografie generali e i capitoli generali, sono applicabili alle parti corrispondenti del dossier.

I.1.4. I processi di fabbricazione delle sostanze attive e del prodotto finito devono essere conformi alla buona pratica di fabbricazione (BPF).

I.1.5. La domanda deve contenere tutte le informazioni pertinenti ai fini della valutazione del medicinale veterinario in questione, siano esse favorevoli o sfavorevoli al prodotto. In particolare, essa conterrà tutte le informazioni circa studi o sperimentazioni incompleti o abbandonati in merito a tale medicinale veterinario.

I.1.6. Gli studi farmacologici e tossicologici, gli studi di residui e gli studi preclinici devono essere effettuati conformemente alle disposizioni relative alla buona pratica di laboratorio (BPL) di cui alle direttive 2004/10/CE ( 1 ) e 2004/9/CE del Parlamento europeo e del Consiglio ( 2 )

I.1.7. Tutte le sperimentazioni sugli animali devono essere condotte tenendo conto dei principi stabiliti dalla direttiva 2010/63/UE, indipendentemente dal luogo in cui si svolgono.

I.1.8. Nel dossier, sotto forma di documento separato, dev’essere fornita la valutazione del rischio ambientale connesso all’emissione di medicinali veterinari contenenti o costituiti da organismi geneticamente modificati (OGM) ai sensi dell’articolo 2 della direttiva 2001/18/CE. Le informazioni devono essere presentate conformemente alle disposizioni della direttiva 2001/18/CE, tenendo conto degli orientamenti pubblicati dalla Commissione.

I.1.9. Nella parte 1 del dossier di domanda di autorizzazione all’immissione in commercio il richiedente deve confermare che tutti i dati presentati relativi alla qualità, alla sicurezza e all’efficacia del medicinale veterinario, compresi i dati pubblicamente disponibili, non sono soggetti alla protezione della documentazione tecnica.

I.2. Requisiti di composizione del dossier

Ogni dossier di domanda di autorizzazione all’immissione in commercio di un medicinale veterinario dev’essere costituito dalle parti seguenti.

I.2.1. Parte 1: sintesi del dossier

La parte 1 deve comprendere le informazioni amministrative di cui all’allegato I, come segue:

a) parte 1A: punti da 1 a 4 e da 6.1 a 6.4;

b) parte 1B: punto 5;

c) parte 1C: punto 6.5.

Per quanto riguarda la parte 1B, punto 5.1, in relazione all’articolo 35, paragrafo 1, lettera l), una domanda che propone la classificazione di un medicinale veterinario come “non soggetto a prescrizione veterinaria” deve comprendere un esame critico delle caratteristiche del prodotto al fine di giustificare l’idoneità di tale classificazione, tenendo conto della sicurezza degli animali di destinazione e degli animali diversi da quelli di destinazione, della salute pubblica e della sicurezza ambientale, come indicato nei criteri di cui all’articolo 34, paragrafo 3, lettere da a) a g).

Ogni relazione critica di esperti dev’essere elaborata in funzione dello stato delle conoscenze scientifiche al momento della presentazione della domanda. Essa deve contenere una valutazione delle varie prove e sperimentazioni che costituiscono il dossier di autorizzazione all’immissione in commercio e deve affrontare tutti gli aspetti pertinenti per la valutazione della qualità, della sicurezza e dell’efficacia del medicinale veterinario. Deve inoltre fornire i risultati dettagliati delle prove e delle sperimentazioni effettuate e riferimenti bibliografici precisi, nonché accludere copie dei riferimenti bibliografici citati.

Le relazioni critiche di esperti devono essere firmate e datate dall’autore e accompagnate da informazioni sui titoli, sulla formazione e sull’esperienza professionale dell’autore. Dev’essere inoltre indicato il rapporto professionale esistente tra l’autore e il richiedente.

Le relazioni critiche di esperti e le appendici devono contenere rimandi chiari e precisi alle informazioni contenute nella documentazione tecnica.

Se la parte 2 è presentata nel formato del documento tecnico comune (DTC), per la relazione critica di esperti sulla qualità si deve utilizzare il riassunto globale della qualità.

Per le parti 3 e 4 la relazione critica di esperti deve includere anche una tabella di sintesi di tutta la documentazione tecnica e dei dati pertinenti presentati.

I.2.2. Parte 2: documentazione sulla qualità (dati fisico-chimici, biologici o microbiologici)

(1) I dati sulla qualità farmaceutica (fisico-chimici, biologici o microbiologici) delle sostanze attive e del medicinale veterinario finito comprendono tutte le informazioni riguardanti il processo di fabbricazione, la caratterizzazione e le proprietà, le procedure e i requisiti per il controllo della qualità, la stabilità nonché una descrizione della composizione, dello sviluppo e della presentazione del medicinale veterinario.

(2) Sono applicabili tutte le monografie, comprese le monografie specifiche, generali e i capitoli generali della Farmacopea europea. Per i medicinali veterinari immunologici sono applicabili tutte le monografie, comprese le monografie specifiche, le monografie generali e i capitoli generali della Farmacopea europea, salvo giustificato motivo. In mancanza di una monografia della Farmacopea europea può essere applicata la monografia della farmacopea di uno Stato membro. Qualora una sostanza non sia descritta né nella Farmacopea europea né nella farmacopea di uno Stato membro, può essere autorizzato il riferimento alla monografia della farmacopea di un paese terzo, ove ne sia comprovata l’idoneità; in questi casi, il richiedente trasmette una copia della monografia accompagnata, se del caso, da una traduzione. Occorre presentare dati che consentano di dimostrare l’idoneità della monografia per controllare in modo adeguato la qualità della sostanza.

(3) Se vengono utilizzate prove diverse da quelle indicate nella farmacopea, il ricorso a tali prove dev’essere giustificato fornendo la prova che i materiali, se sottoposti a prove conformi alla farmacopea, rispetterebbero i requisiti di qualità della monografia della farmacopea pertinente.

(4) Tutte le procedure di prova per l’analisi e il controllo della qualità devono tenere conto degli orientamenti e dei requisiti fissati. Occorre presentare i risultati degli studi di convalida. Tutte le procedure di prova devono essere descritte dettagliatamente per poter essere riprodotte in prove di controllo effettuate su richiesta dell’autorità competente e valutate correttamente da parte di quest’ultima. Qualsiasi apparecchiatura o attrezzatura speciale che potrebbe essere impiegata deve formare oggetto di una descrizione adeguata, eventualmente corredata di rappresentazione grafica. La formula dei reagenti di laboratorio dev’essere all’occorrenza integrata dall’indicazione del metodo di preparazione. Nel caso di procedure di prova già descritte nella Farmacopea europea o nella farmacopea di uno Stato membro, la descrizione può essere sostituita da un riferimento dettagliato alla farmacopea in questione.

(5) Se disponibili, devono essere usati materiali di riferimento chimici e biologici della Farmacopea europea. Qualora si utilizzino altre preparazioni e norme di riferimento, queste devono essere identificate e descritte dettagliatamente.

(6) I dati sulla qualità farmaceutica (fisico-chimici, biologici o microbiologici) della sostanza attiva e/o del prodotto finito possono essere inclusi nel dossier nel formato del documento tecnico comune (DTC).

(7) Per i medicinali veterinari biologici, compresi quelli immunologici, nel dossier devono essere incluse le informazioni sui solventi necessari per la preparazione del prodotto finale. Un medicinale veterinario biologico è considerato come un prodotto unico anche se più solventi sono necessari per produrre preparazioni diverse del prodotto finale, la cui somministrazione può avvenire secondo vie o metodi diversi. I solventi forniti con i medicinali veterinari biologici possono essere confezionati insieme alle fiale di sostanza attiva o separatamente.

(8) Conformemente alla direttiva 2010/63/UE e alla convenzione europea per la protezione degli animali vertebrati utilizzati a fini sperimentali o ad altri fini scientifici, le prove devono essere effettuate in modo da utilizzare il numero minimo di animali e da causare il minor dolore, la minor sofferenza e angoscia o il danno meno prolungato possibile. Se disponibile, si deve ricorrere a una prova alternativa in vitro quando questa permette di sostituire o ridurre l’impiego di animali o di alleviarne la sofferenza.

I.2.3. Parte 3: documentazione sulla sicurezza (prove di sicurezza e studi di residui)

(1) Il dossier relativo agli studi sulla sicurezza deve includere gli elementi seguenti: a) una sintesi delle prove che sono state effettuate conformemente a questa parte, con riferimenti dettagliati alla letteratura pubblicata contenente una discussione obiettiva di tutti i risultati ottenuti. L’omissione di qualsiasi prova o sperimentazione elencata e l’inclusione di un tipo di studio alternativo devono essere indicate e discusse; b) una dichiarazione di conformità alla buona pratica di laboratorio per gli studi preclinici, ove applicabile, insieme a una discussione sul contributo che qualsiasi studio non conforme alla BPL può fornire alla valutazione globale del rischio, e una giustificazione dello status di non conforme alla BPL.

(2) Il dossier deve comprendere: a) un indice di tutti gli studi e le sperimentazioni inclusi nel dossier; b) una giustificazione in caso di omissione di un tipo di studio o sperimentazione; c) una spiegazione in caso di inclusione di un altro tipo di studio o sperimentazione; d) una discussione sul contributo che qualsiasi studio o sperimentazione non conforme alla BPL può dare alla valutazione globale del rischio, e una giustificazione dello status di non conforme alla BPL.

I.2.4. Parte 4: documentazione sull’efficacia (studi preclinici e sperimentazioni cliniche)

(1) Il dossier sull’efficacia deve includere tutti i documenti relativi alle prove precliniche e cliniche, favorevoli o meno al medicinale veterinario, per consentire una valutazione globale obiettiva del rapporto beneficio/rischio del prodotto.

(2) Il dossier sugli studi dell’efficacia deve includere gli elementi seguenti: a) una sintesi delle prove che sono state effettuate conformemente a questa parte, con riferimenti dettagliati alla letteratura pubblicata contenente una discussione obiettiva di tutti i risultati ottenuti. L’omissione di qualsiasi prova o sperimentazione elencata e l’inclusione di un tipo di studio alternativo devono essere indicate e discusse; b) una dichiarazione di conformità alla buona pratica di laboratorio per gli studi preclinici, ove applicabile, insieme a una discussione sul contributo che qualsiasi studio non conforme alla BPL può fornire alla valutazione globale del rischio, e una giustificazione dello status di non conforme alla BPL.

(3) Il dossier deve comprendere: a) un indice di tutti gli studi inclusi nel dossier; b) una giustificazione in caso di omissione di un tipo di studio; c) una spiegazione in caso di inclusione di un altro tipo di studio.

(4) Le sperimentazioni descritte in questa parte servono a dimostrare l’efficacia del medicinale veterinario. Tutte le dichiarazioni del richiedente circa le proprietà, gli effetti e l’uso del prodotto devono essere convalidate dai risultati di sperimentazioni specifiche da inserire nella domanda di autorizzazione all’immissione in commercio.

(5) Tutte le sperimentazioni sull’efficacia devono essere svolte secondo un protocollo particolareggiato e ben studiato da registrare per iscritto prima dell’inizio della sperimentazione. Durante l’elaborazione del protocollo di sperimentazione e nel corso dell’intera sperimentazione è indispensabile tenere in massimo conto il benessere degli animali su cui si svolge la sperimentazione, che dovrà comunque essere sottoposto a controllo veterinario.

(6) Salvo giustificato motivo, le sperimentazioni cliniche (sperimentazioni di campo) devono essere condotte conformemente ai principi fissati dalla buona pratica clinica.

(7) Per poter iniziare una sperimentazione di campo occorre farsi rilasciare e documentare il consenso informato del proprietario degli animali da sottoporre a sperimentazione. In particolare, il proprietario degli animali dovrà essere informato per iscritto sulle conseguenze della partecipazione alla sperimentazione per la successiva eliminazione degli animali trattati o il loro impiego in alimenti.

I.2.5. Requisiti dettagliati per i diversi tipi di medicinali veterinari o dossier di autorizzazione all’immissione in commercio

(1) I requisiti dettagliati per i diversi tipi di medicinali veterinari o tipi specifici di dossier di autorizzazione all’immissione in commercio sono illustrati nelle sezioni seguenti del presente allegato: a) la sezione II descrive i requisiti standard per le domande relative ai medicinali veterinari diversi dai medicinali veterinari biologici; b) la sezione III descrive i requisiti standard per le domande relative ai medicinali veterinari biologici: i) la sezione IIla descrive i requisiti standard per le domande relative ai medicinali veterinari biologici diversi dai medicinali veterinari immunologici; ii) la sezione IIIb descrive i requisiti standard per le domande relative ai medicinali veterinari immunologici; c) la sezione IV descrive i requisiti relativi al dossier per tipi specifici di dossier di autorizzazione all’immissione in commercio; d) la sezione V descrive i requisiti relativi al dossier per tipi particolari di medicinali veterinari.

SEZIONE II

REQUISITI PER I MEDICINALI VETERINARI DIVERSI DAI MEDICINALI VETERINARI BIOLOGICI

I requisiti dettagliati illustrati di seguito si applicano ai medicinali veterinari diversi da quelli biologici, salvo disposizioni contrarie di cui alla sezione IV.

II.1. Parte 1: sintesi del dossier

Cfr. la sezione I.

II.2. Parte 2: documentazione sulla qualità (dati fisico-chimici, biologici o microbiologici)

II.2A. Descrizione del prodotto

II.2A1. Composizione qualitativa e quantitativa

(1) Per composizione qualitativa di tutti i componenti del medicinale s’intende la designazione o la descrizione: a) delle sostanze attive; b) degli eccipienti, dei componenti degli eccipienti, qualunque sia la loro natura e qualunque sia il quantitativo impiegato, compresi i coloranti, i conservanti, gli adiuvanti, gli stabilizzanti, gli ispessenti, gli emulsionanti, i correttori del gusto e gli aromatizzanti; c) di altri costituenti del rivestimento esterno del medicinale veterinario, come capsule, capsule gelatinose, dispositivi intraruminali, destinati a essere ingeriti o somministrati in altro modo agli animali; d) ogni utile precisazione circa il confezionamento primario e, se pertinente, il confezionamento esterno e, se del caso, il suo tipo di chiusura, unitamente alla specifica dei dispositivi impiegati per l’utilizzo o la somministrazione del medicinale veterinario in questione e che saranno forniti insieme ad esso.

(2) Per terminologia usuale impiegata per designare i componenti del medicinale veterinario s’intende, salva l’applicazione delle altre disposizioni di cui all’articolo 8: a) per le sostanze elencate nella Farmacopea europea o, se non presenti in quest’ultima, nella farmacopea nazionale di uno Stato membro, la denominazione principale usata nella relativa monografia, con riferimento alla farmacopea in questione; b) per le altre sostanze, la denominazione comune internazionale (INN) raccomandata dall’Organizzazione mondiale della sanità (OMS), che può essere accompagnata da un’altra denominazione comune o, in mancanza di esse, la denominazione scientifica esatta; c) per i componenti privi di denominazione comune internazionale o di denominazione scientifica esatta, si dovranno indicare l’origine e il metodo di preparazione, fornendo all’occorrenza ogni altra utile precisazione; d) per le sostanze coloranti, la designazione mediante il codice “E” attribuito loro nella direttiva 2009/35/CE del Parlamento europeo e del Consiglio.

(3) Per indicare la composizione quantitativa di tutte le sostanze attive e di tutti gli eccipienti del medicinale veterinario si deve, a seconda della forma farmaceutica, precisare il peso o il numero di unità di attività biologica, per unità di dose, di peso o di volume, per ogni sostanza ed eccipiente.

(4) Le unità di attività biologica devono essere utilizzate per le sostanze chimicamente non definibili. Nei casi in cui è stata definita un’unità internazionale di attività biologica, ci si atterrà a quest’ultima. Laddove invece non sia stata definita alcuna unità internazionale, le unità di attività biologica devono essere espresse in modo da fornire un’informazione chiara e univoca sull’attività delle sostanze, ricorrendo ove possibile alle unità della Farmacopea europea.

(5) La composizione quantitativa dev’essere integrata: a) per i preparati monodose: con il peso o le unità di attività biologica di ogni sostanza attiva contenuta nel contenitore unitario, tenuto conto, se del caso, del volume utilizzabile dopo ricostituzione; b) per i medicinali veterinari che devono essere somministrati a gocce: con il peso o le unità di attività biologica di ogni sostanza attiva contenuta per goccia o nel numero di gocce corrispondente a un millilitro o a un grammo di preparato; c) per le forme farmaceutiche che devono essere somministrare in quantità misurate: con il peso o le unità di attività biologica di ciascuna sostanza attiva per quantità misurata.

(6) Le sostanze attive presenti allo stato di composti o di derivati devono essere designate quantitativamente mediante il loro peso globale e, qualora ciò sia necessario o pertinente, mediante il peso della frazione o delle frazioni attive della molecola.

(7) Per i medicinali veterinari che contengono una sostanza attiva oggetto per la prima volta di una domanda di autorizzazione all’immissione in commercio nell’Unione, la dichiarazione delle quantità di una sostanza attiva che sia un sale o un idrato va sempre espressa in termini di peso della frazione o delle frazioni attive della molecola. Per tutti i medicinali veterinari autorizzati successivamente negli Stati membri la composizione quantitativa della medesima sostanza attiva dev’essere dichiarata allo stesso modo.

II.2A2. Sviluppo del prodotto

(1) Dev’essere fornita una spiegazione per quanto riguarda la scelta della composizione, i componenti, il confezionamento, la funzione prevista degli eccipienti nel prodotto finito e il metodo di fabbricazione, compresa una giustificazione della scelta del metodo e i dettagli dei processi di sterilizzazione e/o delle procedure asettiche utilizzati per il prodotto finito. Tale spiegazione dev’essere corredata di dati scientifici sullo sviluppo galenico. Dev’essere indicato e giustificato ogni eventuale sovradosaggio ( overage ). Occorre comprovare che le caratteristiche microbiologiche (purezza microbiologica e attività antimicrobica) e le istruzioni d’uso siano adeguate per l’uso previsto del medicinale veterinario quale specificato nel dossier di domanda di autorizzazione all’immissione in commercio.

(2) Dev’essere presentato uno studio sull’interazione tra il prodotto finito e il confezionamento primario in tutti i casi in cui si può prevedere il rischio di tale interazione, specialmente quando si tratta di preparati da iniettare.

(3) Le dimensioni delle confezioni proposte devono essere giustificate in relazione alla via di somministrazione proposta, alla posologia e alle specie di destinazione, in particolare per le sostanze antimicrobiche (attive).

(4) Quando il prodotto finito viene fornito con un dispositivo di dosaggio, dev’essere dimostrata la precisione delle dosi.

(5) Nei casi in cui si raccomanda l’utilizzo di un test di accompagnamento con il prodotto finito (es. un test diagnostico), devono essere fornite informazioni pertinenti su tale test.

(6) Per i medicinali veterinari destinati a essere incorporati nel mangime, devono essere fornite informazioni sui tassi di inclusione, sulle modalità di incorporazione, sull’omogeneità nel mangime e sulla compatibilità/idoneità del mangime.

II.2B. Descrizione del metodo di fabbricazione

(1) La descrizione del metodo di fabbricazione, da presentare unitamente alla domanda di autorizzazione all’immissione in commercio a norma dell’articolo 8, dev’essere redatta in modo tale da fornire una sintesi adeguata della natura delle operazioni compiute.

(2) A tal fine essa deve contenere almeno: a) la formula effettiva di fabbricazione per le dimensioni proposte dei lotti commerciali, con i dati quantitativi di tutte le sostanze utilizzate. Occorre menzionare qualsiasi sostanza che può scomparire nel corso della fabbricazione; dev’essere indicato ogni eventuale sovradosaggio (overage); b) la descrizione narrativa delle varie fasi della fabbricazione, con informazioni sulle condizioni operative del processo, accompagnata da un diagramma di flusso del processo; c) in caso di processo di fabbricazione continuo, indicazioni dettagliate delle precauzioni adottate per garantire l’omogeneità del prodotto finito. Devono essere fornite informazioni sulle modalità di definizione di un lotto (ad esempio, in termini di periodo di tempo o di quantità di prodotto, anche sotto forma di intervalli); d) un elenco dei controlli in corso di fabbricazione, compresi la fase di fabbricazione in cui vengono effettuati e i criteri di accettazione; e) studi sperimentali di convalida del processo di fabbricazione e, se del caso, un programma di convalida per lotti di produzione; f) per i prodotti sterili, ove vengano utilizzati metodi di sterilizzazione diversi da quelli riportati in farmacopea, particolari circa i processi di sterilizzazione e/o le procedure asettiche utilizzati.

II.2C. Produzione e controllo dei materiali di partenza

(1) Ai fini del presente punto per “materiali di partenza” si intendono le sostanze attive, gli eccipienti e il confezionamento (il confezionamento primario con il suo sistema di chiusura e, se del caso, il confezionamento esterno ed eventuali dispositivi di dosaggio forniti con il medicinale veterinario).

(2) Il dossier deve includere le specifiche e le informazioni circa le prove da effettuare per il controllo della qualità di tutti i lotti di materiali di partenza.

(3) Le prove di routine effettuate sui materiali di partenza devono essere realizzate secondo le stesse modalità indicate nel dossier.

(4) Ove un certificato di idoneità sia stato rilasciato dalla Direzione europea della qualità dei medicinali e cura della salute per un materiale di partenza, una sostanza attiva o un eccipiente, tale certificato rappresenta il riferimento alla monografia pertinente della Farmacopea europea.

(5) Quando è fatto riferimento a un certificato di idoneità, il fabbricante deve garantire per iscritto al richiedente che il processo di fabbricazione non è stato modificato dopo il rilascio di tale certificato di idoneità da parte della Direzione europea della qualità dei medicinali e cura della salute. Nel caso in cui il campo “casella di accesso” nel certificato sia compilato e firmato, tale requisito si considera soddisfatto senza necessità di ulteriori garanzie.

(6) Al fine di provare la conformità alla specifica definita, occorre presentare certificati di analisi dei materiali di partenza.

II.2C1. Sostanze attive

(1) I dati richiesti devono essere trasmessi in uno dei tre modi indicati ai punti da 2 a 4.

(2) Devono essere presentate le seguenti informazioni: a) informazioni sull’identità e sulla struttura e un elenco delle proprietà fisico-chimiche e di altre proprietà pertinenti della sostanza attiva, in particolare delle proprietà fisico-chimiche che possono influire sulla sicurezza e sull’efficacia della sostanza attiva. Ove pertinente, la dimostrazione della struttura molecolare deve includere lo schema della sequenza degli amminoacidi e la massa molecolare relativa; b) le informazioni relative al processo di fabbricazione devono includere una descrizione del processo di fabbricazione della sostanza attiva che rappresenta l’impegno assunto dal richiedente riguardo alla fabbricazione della sostanza attiva. Si devono elencare tutti i materiali necessari per fabbricare le sostanze attive, indicando con precisione le fasi del processo in cui ciascuno di essi viene impiegato. Si devono fornire informazioni sulla qualità e sul controllo di tali materiali. Si devono fornire altresì informazioni che dimostrino che tali materiali soddisfano gli standard adeguati all’uso previsto; c) nelle informazioni sul controllo della qualità devono figurare le prove (compresi i criteri di accettazione) effettuate in ogni fase critica, informazioni sulla qualità e il controllo degli intermedi, la convalida del processo e/o studi di valutazione, se del caso. Tra le informazioni devono inoltre figurare dati di convalida dei metodi di analisi applicati alla sostanza attiva, se del caso; d) le informazioni sulle impurezze devono indicare le impurezze prevedibili nonché i livelli e la natura delle impurezze rilevate. Tali informazioni devono altresì contenere, se del caso, dati sulla sicurezza di tali impurezze.

(3) Master file della sostanza attiva Per una sostanza attiva non biologica, il richiedente può fare in modo che le informazioni sulla sostanza attiva di cui al punto 2 siano trasmesse direttamente alle autorità competenti dal fabbricante di tale sostanza in un documento denominato “Master file della sostanza attiva”. In questo caso il fabbricante della sostanza attiva deve comunicare al richiedente tutti i dati (parte del Master file della sostanza attiva riservata al richiedente) rilevanti ai fini della responsabilità di quest’ultimo per il medicinale veterinario in questione. Una copia dei dati forniti dal fabbricante della sostanza attiva al richiedente dev’essere inclusa nel dossier del medicinale. Il fabbricante della sostanza attiva deve confermare per iscritto al richiedente che garantisce l’omogeneità tra i lotti e che non procederà a nessuna modifica del processo di fabbricazione o delle specifiche senza informare il richiedente.

(4) Certificato di idoneità rilasciato dalla Direzione europea della qualità dei medicinali e cura della salute Devono essere forniti il certificato di idoneità ed eventuali dati aggiuntivi relativi alla forma di dosaggio non inclusi nel certificato di idoneità.

II.2C1.1. Sostanze attive elencate nelle farmacopee

(1) La conformità delle sostanze attive ai requisiti della Farmacopea europea o, in mancanza di una monografia della Farmacopea europea, a quelli della farmacopea di uno Stato membro è considerata sufficiente ai fini della conformità all’articolo 8. In tal caso, la descrizione dei metodi di analisi e delle procedure è sostituita, in ogni sezione pertinente, dal riferimento appropriato alla farmacopea in questione.

(2) Qualora una specifica contenuta in una monografia della Farmacopea europea o nella farmacopea nazionale di uno Stato membro sia insufficiente a garantire la qualità della sostanza, le autorità competenti possono esigere dal richiedente specifiche più adeguate, compresi i criteri di accettazione di impurezze specifiche con procedure di prova convalidate.

(3) Le autorità competenti informano le autorità responsabili della farmacopea in questione. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio fornisce alle autorità di tale farmacopea i particolari della presunta insufficienza e delle specifiche supplementari applicate.

II.2C1.2. Sostanze attive non elencate in una farmacopea

(1) Le sostanze attive che non sono elencate in alcuna farmacopea devono formare oggetto di una monografia comprendente i punti seguenti: a) la denominazione del componente, conforme ai requisiti fissati nella parte II.2A1, punto 2, dev’essere integrata da sinonimi commerciali o scientifici; b) la definizione della sostanza, redatta in forma analoga a quella utilizzata nella Farmacopea europea, dev’essere corredata di tutti i dati esplicativi necessari, in particolare di quelli relativi alla struttura molecolare. Nel caso di sostanze che possono essere descritte soltanto riferendosi al loro metodo di fabbricazione, la descrizione deve contenere particolari sufficienti a caratterizzare una sostanza avente composizione ed effetti costanti; c) i mezzi di identificazione possono essere descritti come tecniche complete, quali sono state applicate in occasione della produzione della sostanza, e come prove che devono essere effettuate sistematicamente; d) le prove di purezza devono essere descritte in funzione di ogni singola impurezza prevedibile, in particolare di quelle che possono provocare un effetto nocivo e, se del caso, di quelle che potrebbero, tenuto conto dell’associazione di sostanze che è all’origine della domanda, avere un’incidenza negativa sulla stabilità del medicinale o alterare i risultati analitici; e) le prove e i criteri di accettazione utilizzati per controllare i parametri pertinenti del prodotto finito, quali ad esempio la sterilità, devono essere descritti e i metodi convalidati, se del caso; f) per quanto riguarda le sostanze complesse di origine vegetale o animale, si deve distinguere il caso in cui azioni farmacologiche multiple rendono necessario un controllo chimico, fisico o biologico dei principali componenti dal caso di sostanze contenenti uno o più gruppi di principi di attività analoga, per le quali si può ammettere un metodo globale di dosaggio.

(2) Questi dati dimostrano che la serie di procedure di prova proposta è sufficiente a controllare la qualità della sostanza attiva proveniente dalla fonte definita.

II.2C1.3. Caratteristiche fisico-chimiche in grado di incidere sulla biodisponibilità

I seguenti dati riguardanti le sostanze attive devono essere forniti come elementi della descrizione generale delle sostanze attive, ove condizionino la biodisponibilità del medicinale veterinario:

a) forma cristallina e solubilità;

b) dimensioni delle particelle;

c) stato di idratazione;

d) coefficiente di ripartizione olio/acqua;

e) valori pK/pH.

Le lettere da a) a c) non riguardano le sostanze utilizzate esclusivamente in soluzione.

II.2C2. Eccipienti

(1) La conformità degli eccipienti ai requisiti della Farmacopea europea o, in mancanza di una monografia della Farmacopea europea, a quelli della farmacopea di uno Stato membro è considerata sufficiente ai fini della conformità all’articolo 8. In tal caso, la descrizione dei metodi di analisi e delle procedure è sostituita, in ogni sezione pertinente, dal riferimento appropriato alla farmacopea in questione. Se del caso, prove supplementari destinate a controllare parametri quali le dimensioni delle particelle, la sterilità e/o i solventi residui possono completare i requisiti della monografia.

(2) In mancanza di una monografia di una farmacopea, deve essere proposta e giustificata una specifica. Occorre rispettare i requisiti per le specifiche di cui alla parte II.2C1.2, punto 1, lettere da a) ad e), relativamente alla sostanza attiva. Devono essere presentati i metodi proposti e i relativi dati di convalida.

(3) Occorre presentare una dichiarazione che confermi che le sostanze coloranti destinate a essere incluse nei medicinali veterinari soddisfano i requisiti della direttiva 2009/35/CE del Parlamento europeo e del Consiglio ( 3 ) , fuorché nel caso in cui la domanda di autorizzazione all’immissione in commercio riguardi alcuni medicinali veterinari ad uso topico, ad esempio collari medicati e marchi auricolari.

(4) Dev’essere presentata una dichiarazione a conferma del fatto che le sostanze coloranti utilizzate soddisfano i criteri di purezza stabiliti dal regolamento (UE) n. 231/2012 della Commissione ( 4 )

(5) Per i nuovi eccipienti, cioè gli eccipienti utilizzati per la prima volta nell’Unione in un medicinale veterinario o con una nuova via di somministrazione, occorre fornire informazioni dettagliate sulla fabbricazione, sulla caratterizzazione e sui controlli, con riferimenti ai dati di sicurezza sia clinici che non clinici. Per quanto riguarda le sostanze coloranti, le dichiarazioni di conformità di cui ai punti 3 e 4 sono considerate sufficienti.

II.2C3. Confezionamento (contenitori e sistemi di chiusura)

II. 2C3.1. Sostanza attiva

(1) Devono essere fornite informazioni sul contenitore della sostanza attiva e sul suo sistema di chiusura, comprese l’identità di ciascun materiale del confezionamento primario e le relative specifiche. Il livello di informazioni richiesto dev’essere determinato dallo stato fisico (liquido, solido) della sostanza attiva.

(2) Quando viene presentato un certificato di idoneità per la sostanza attiva proveniente dalla fonte proposta che specifica un contenitore e il suo sistema di chiusura, le informazioni dettagliate su questi ultimi per la sostanza attiva proveniente da tale fonte possono essere sostituite da un rimando al certificato di idoneità valido.

(3) Quando viene presentato un Master file della sostanza attiva proveniente dalla fonte proposta che specifica un contenitore e il suo sistema di chiusura, le informazioni dettagliate su questi ultimi per la sostanza attiva proveniente da tale fonte possono essere sostituite da un rimando al Master file della sostanza attiva.

II. 2C3.2. Prodotto finito

(1) Devono essere fornite informazioni sul contenitore e sul suo sistema di chiusura nonché su eventuali dispositivi per il prodotto finito, comprese l’identità di ciascun materiale del confezionamento primario e le relative specifiche. Il livello di informazioni richiesto è determinato dalla via di somministrazione del medicinale veterinario e dallo stato fisico (liquido, solido) della forma di dosaggio.

(2) In mancanza di una monografia di una farmacopea, deve essere proposta e giustificata una specifica per il materiale di confezionamento.

(3) Per i materiali di confezionamento che sono utilizzati per la prima volta nell’Unione e che sono a contatto con il prodotto, occorre presentare informazioni sulla loro composizione, fabbricazione e sicurezza.

II.2C4. Sostanze di origine biologica

(1) Devono essere fornite informazioni sulla fonte, sulla lavorazione, sulla caratterizzazione e sul controllo di tutti i materiali di origine biologica (di origine umana, animale, vegetale o provenienti da microrganismi) utilizzati nella fabbricazione dei medicinali veterinari, compresi i dati sulla sicurezza virale, conformemente agli orientamenti pertinenti.

(2) Occorre fornire una documentazione intesa a comprovare che i materiali provenienti da specie animali pertinenti ai fini della trasmissione delle encefalopatie spongiformi trasmissibili (TSE) sono conformi ai “Principi informatori per gli interventi volti a minimizzare il rischio di trasmettere agenti eziologici di encefalopatie spongiformi animali tramite medicinali ad uso degli esseri umani o veterinario” nonché alla relativa monografia della Farmacopea europea. La conformità può essere dimostrata presentando un certificato di idoneità rilasciato dalla Direzione europea della qualità dei medicinali e cura della salute, con riferimento alla monografia pertinente della Farmacopea europea.

II.2D. Prove di controllo effettuate su intermedi isolati durante il processo di fabbricazione

(1) Ai fini della presente sezione, per “intermedio isolato” s’intende un materiale parzialmente trasformato che può essere conservato per un determinato periodo di tempo e che dev’essere sottoposto a ulteriori fasi di trasformazione prima di diventare un prodotto finito.

(2) Per ciascun intermedio dev’essere definita una specifica e devono essere descritti e convalidati i metodi analitici, se del caso.

(3) Devono essere fornite informazioni sul confezionamento primario del prodotto intermedio qualora sia diverso da quello del prodotto finito.

(4) Il periodo di validità e le condizioni di conservazione del prodotto intermedio devono essere definite sulla base dei dati risultanti dagli studi di stabilità.

II.2E. Prove di controllo del prodotto finito

(1) Ai fini del controllo del prodotto finito, per lotto di un prodotto finito si intende l’insieme delle unità di una forma farmaceutica che provengono da una stessa quantità iniziale di materiale e che sono state sottoposte alla stessa serie di operazioni di fabbricazione e/o di sterilizzazione. In caso di processo di fabbricazione continuo, la dimensione del lotto può essere espressa in termini di periodo di tempo o di quantità di prodotto, anche sotto forma di intervalli.

(2) Si devono elencare le prove che vengono effettuate sul prodotto finito e si deve fornire una giustificazione per la specifica proposta. Dev’essere indicata e giustificata la frequenza delle prove che non sono effettuate sistematicamente. Devono essere indicati i criteri di accettazione per il rilascio.

(3) Il dossier deve contenere le informazioni che si riferiscono alle prove di controllo del prodotto finito al momento del rilascio e alla loro convalida. Tali informazioni devono essere fornite nel rispetto delle prescrizioni seguenti.

(4) Se sono stati utilizzati metodi di prova e criteri di accettazione diversi da quelli indicati nelle monografie e nei capitoli generali pertinenti della Farmacopea europea o, se non presenti in quest’ultima, nella farmacopea di uno Stato membro, tale scelta va giustificata dimostrando che il prodotto finito, qualora sottoposto a prove conformi a tali monografie, rispetterebbe i requisiti di qualità della farmacopea in questione per quella determinata forma farmaceutica.

II.2E1. Caratteristiche generali del prodotto finito

(1) Alcuni controlli delle caratteristiche generali devono figurare obbligatoriamente tra le prove da effettuare sul prodotto finito. Tali controlli devono riguardare, se del caso, la determinazione dei pesi/volumi medi e degli scarti massimi, le prove meccaniche e fisiche, l’aspetto visivo, le caratteristiche fisiche quali pH o dimensione delle particelle. Per ciascuna di queste caratteristiche il richiedente deve specificare le norme e i criteri di accettazione.

(2) Le condizioni delle prove, se del caso, le apparecchiature e le attrezzature impiegate nonché le norme devono essere descritte dettagliatamente qualora non figurino nella Farmacopea europea o in quella di uno Stato membro; lo stesso vale nel caso in cui non siano applicabili i metodi previsti dalle suddette farmacopee.

II.2E2. Identificazione e dosaggio delle sostanze attive

(1) L’identificazione e il dosaggio delle sostanze attive devono essere eseguiti su un campione rappresentativo del lotto di fabbricazione o su un certo numero di unità posologiche analizzate individualmente.

(2) Salvo debita motivazione, le tolleranze massime in tenore di sostanza attiva nel prodotto finito non possono superare il ± 5 % al momento della fabbricazione.

(3) In alcuni casi riguardanti miscele particolarmente complesse nelle quali, ai fini del dosaggio delle sostanze attive, presenti in numero elevato o in piccole proporzioni, sarebbero necessarie ricerche complesse e difficilmente applicabili per ogni lotto di fabbricazione, è consentito che una o più sostanze attive non siano dosate nel prodotto finito, all’espressa condizione che tali dosaggi vengano effettuati in fasi intermedie del processo di produzione. Tale tecnica semplificata non può essere estesa alla caratterizzazione di dette sostanze. Essa deve essere integrata con un metodo di valutazione quantitativa che consenta all’autorità competente di verificare la conformità alle specifiche del medicinale immesso in commercio.

(4) Se i metodi fisico-chimici non forniscono adeguate informazioni sulla qualità del prodotto, è obbligatorio un saggio biologico in vitro o in vivo. Se possibile, tale dosaggio deve comprendere materiali di riferimento e analisi statistiche che consentano di calcolare i limiti di confidenza. Nel caso in cui non possano essere eseguite sul prodotto finito, tali prove possono essere effettuate in una fase intermedia del processo di fabbricazione, quanto più vicina possibile al termine del processo stesso.

(5) Occorre indicare i livelli massimi accettabili di prodotti di degradazione, singoli e totali, immediatamente dopo la fabbricazione. Dev’essere presentata la motivazione per l’inclusione o l’esclusione dei prodotti di degradazione nella specifica.

II. 2E3. Identificazione e dosaggio dei componenti dell’eccipiente

Sono obbligatorie una prova di identificazione e una prova del limite massimo e minimo per ogni agente conservante antimicrobico e qualsiasi eccipiente in grado di incidere sulla biodisponibilità della sostanza attiva, a meno che quest’ultima non sia garantita da altre prove adeguate. Sono altresì obbligatorie una prova di identificazione e una prova del limite massimo per qualsiasi antiossidante e per qualsiasi eccipiente che potrebbe avere un’incidenza negativa sulle funzioni fisiologiche; gli antiossidanti sono inoltre sottoposti a una prova del limite minimo al momento del rilascio.

II. 2E4. Controlli microbiologici

Nel fascicolo analitico devono figurare i dati delle prove microbiologiche, come quelle relative a sterilità e alle endotossine batteriche, in tutti i casi in cui dette prove devono essere effettuate sistematicamente per verificare la qualità del prodotto.

II. 2E5. Omogeneità tra i lotti

Al fine di garantire che la qualità del prodotto sia omogenea tra i vari lotti e di dimostrare la conformità alle specifiche, devono essere forniti dati sui lotti che indichino i risultati di tutte le prove eseguite in generale su [3] lotti fabbricati presso i siti di fabbricazione proposti secondo il processo di produzione descritto.

II. 2E6. Altri controlli

Qualsiasi altra prova ritenuta necessaria per confermare la qualità del medicinale dev’essere controllata.

II.2F. Prova di stabilità

II.2F1. Sostanze attive

(1) Occorre definire un periodo di ripetizione della prova e le condizioni di conservazione della sostanza attiva eccetto quando il fabbricante del prodotto finito sottoponga la sostanza attiva a un riesame completo, immediatamente prima della sua utilizzazione nella fabbricazione del prodotto finito.

(2) Devono essere presentati dati sulla stabilità per dimostrare come la qualità di una sostanza attiva varia nel tempo sotto l’influenza di una serie di fattori ambientali e per corroborare il periodo di ripetizione della prova e le condizioni di conservazione definiti, se del caso. Si devono presentare il tipo di studi di stabilità eseguiti, i protocolli utilizzati, le procedure analitiche applicate e la loro convalida, insieme ai risultati dettagliati ottenuti.

(3) Quando per la sostanza attiva proveniente dalla fonte proposta esiste un certificato di idoneità che specifica un periodo di ripetizione della prova e le condizioni di conservazione, i dati sulla stabilità della sostanza attiva proveniente da tale fonte possono essere sostituiti da un rimando al certificato di idoneità valido.

(4) Quando viene presentato un Master file della sostanza attiva proveniente dalla fonte proposta nel quale sono specificati i dati sulla stabilità, le informazioni dettagliate sulla stabilità della sostanza attiva proveniente da tale fonte possono essere sostituite da un rimando al Master file della sostanza attiva.

II.2F2. Prodotto finito

(1) Deve essere fornita una descrizione degli studi che hanno permesso di determinare il periodo di validità, le condizioni di conservazione raccomandate e le specifiche al termine del periodo di validità proposti dal richiedente.

(2) Si devono presentare il tipo di studi di stabilità eseguiti, i protocolli utilizzati, le procedure analitiche applicate e la loro convalida, insieme ai risultati dettagliati ottenuti.

(3) Se un prodotto finito dev’essere ricostituito o diluito prima di essere somministrato, si devono precisare il periodo di validità proposto e le specifiche per il prodotto ricostituito/diluito, unitamente ai relativi dati di stabilità.

(4) In caso di contenitori multidose si devono fornire, se del caso, dati di stabilità onde giustificare il periodo di validità del prodotto dopo la prima apertura e si devono definire le specifiche durante l’uso.

(5) Qualora un prodotto finito possa dar luogo a prodotti di degradazione, il richiedente deve dichiararli e indicare i metodi di identificazione e le procedure di prova utilizzati.

(6) Qualora i dati di stabilità dimostrino che il dosaggio della sostanza attiva decresce durante la conservazione, la descrizione delle prove di controllo del prodotto finito deve comprendere, se del caso, l’analisi chimica e, se necessario, farmaco-tossicologica dell’alterazione subita da tale sostanza, con eventuale caratterizzazione e/o dosaggio dei prodotti di degradazione.

(7) Occorre indicare e giustificare il livello massimo accettabile per i prodotti di degradazione, singoli e totali, al termine del periodo di validità.

(8) Sulla scorta dei risultati delle prove di stabilità, devono essere elencate e giustificate le prove effettuate sul prodotto finito nel corso del suo periodo di validità, con i relativi criteri di accettazione.

(9) Le conclusioni devono comprendere i risultati delle analisi che giustificano il periodo di validità proposto e, se del caso, la validità durante l’uso alle condizioni di conservazione raccomandate.

(10) Inoltre, per i medicinali veterinari destinati a essere incorporati nel mangime, devono essere fornite informazioni sulla stabilità e sul periodo di validità proposto dopo l’incorporazione nel mangime. Occorre anche fornire una specifica per i mangimi medicati fabbricati utilizzando tali medicinali veterinari, conformemente alle modalità di impiego raccomandate.

II.2G. Altre informazioni

Nel dossier possono essere incluse sotto questo punto le informazioni relative alla qualità del medicinale veterinario non contemplate in altri punti di questa parte.

II.3 Parte 3: documentazione sulla sicurezza (prove di sicurezza e studi di residui)

(1) Ogni relazione di studio deve includere: a) una copia del piano di studi (protocollo); b) una dichiarazione di conformità alla buona pratica di laboratorio, se del caso; c) una descrizione dei metodi, delle apparecchiature e dei materiali utilizzati; d) una descrizione e una giustificazione del sistema di prove; e) una descrizione dei risultati ottenuti, sufficientemente particolareggiata da consentire la valutazione critica dei risultati indipendentemente dall’interpretazione fornita dall’autore; f) un’analisi statistica dei risultati, se del caso; g) una discussione dei risultati, con commenti sugli effetti osservati e sui livelli a cui non è osservato alcun effetto, e su qualsiasi risultato insolito; h) il nome del laboratorio; i) il nome del responsabile dello studio; j) la firma e la data; k) luogo e periodo di tempo durante il quale è stato intrapreso lo studio; l) la spiegazione delle abbreviazioni e dei codici, indipendentemente dal fatto che siano accettati o meno a livello internazionale; m) la descrizione delle procedure matematiche e statistiche.

(2) Gli studi pubblicati possono essere accettati se contengono una quantità sufficiente di dati e dettagli da consentire una valutazione indipendente. Le tecniche sperimentali devono essere descritte ad un livello di dettaglio tale da garantirne la riproducibilità e lo sperimentatore deve dimostrarne la validità. Non sono accettate come documentazione valida le sintesi di studi per i quali non sono disponibili relazioni dettagliate. Quando la sostanza è stata precedentemente valutata per fissare un limite massimo di residui (“LMR”) al fine di soddisfare determinati requisiti di sicurezza, si può fare riferimento alle relazioni pubbliche europee di valutazione sugli LMR (“EPMAR”). Laddove si fa riferimento all’EPMAR non è necessario presentare studi già valutati nell’ambito della valutazione degli LMR; devono essere forniti solo nuovi studi non disponibili per la valutazione degli LMR. Se la via di esposizione (ad esempio, per l’utilizzatore) non è identica a quella utilizzata in conformità al regolamento (UE) 2018/782 della Commissione ( 5 ) potrebbero essere necessari nuovi studi.

II.3A. Prove di sicurezza

(1) La documentazione sulla sicurezza dev’essere adeguata per la valutazione degli elementi seguenti: a) la potenziale tossicità del medicinale veterinario e qualsiasi effetto pericoloso o indesiderato nelle specie di destinazione che possa verificarsi alle condizioni di impiego proposte; b) i potenziali rischi che l’esposizione al medicinale veterinario comporta per l’uomo, ad esempio durante la somministrazione del prodotto all’animale; c) i potenziali rischi che l’impiego del medicinale veterinario comporta per l’ambiente.

(2) In alcuni casi, se i residui in questione sono rappresentati dai metaboliti del composto originario, potrebbe essere necessario sottoporre a prova questi ultimi.

(3) Un eccipiente utilizzato per la prima volta in un medicinale veterinario o con una nuova via di somministrazione dev’essere trattato allo stesso modo di una sostanza attiva.

II.3A1. Identificazione precisa del prodotto e delle sue sostanze attive

a) denominazione comune internazionale (INN);

b) denominazione dell’Unione internazionale di chimica pura e applicata (IUPAC);

c) numero del Chemical Abstracts Service (CAS);

d) classificazione terapeutica, farmacologica e chimica;

e) sinonimi ed abbreviazioni;

f) formula strutturale;

g) formula molecolare;

h) peso molecolare;

i) grado di purezza;

j) composizione qualitativa e quantitativa delle impurezze;

k) descrizione delle proprietà fisiche: i) punto di fusione, ii) punto di ebollizione, iii) pressione di vapore, iv) solubilità in acqua e solventi organici espressa in g/l, con indicazione della temperatura, v) densità, vi) rifrazione della luce, rotazione ottica ecc.;

l) formulazione del prodotto.

II.3A2. Farmacologia

(1) Gli studi farmacologici sono estremamente importanti per chiarire i meccanismi attraverso i quali il medicinale veterinario produce i suoi effetti terapeutici; pertanto devono essere inclusi gli studi farmacologici eseguiti sulle specie animali da sperimentazione e su quelle di destinazione. Se del caso, si può includere un rimando agli studi presentati nella parte 4 del dossier.

(2) Se un medicinale veterinario produce effetti farmacologici in assenza di effetti tossici o a dosi inferiori a quelle richieste per provocare la tossicità, tali effetti farmacologici devono essere presi in considerazione nella valutazione della sicurezza del medicinale veterinario per l’utilizzatore.

(3) La documentazione sulla sicurezza dev’essere sempre preceduta dai dati relativi agli esami farmacologici eseguiti su animali da laboratorio e da tutte le informazioni pertinenti ottenute durante gli studi clinici sull’animale di destinazione.

II.3A2.1 Farmacodinamica

Occorre fornire informazioni sul meccanismo d’azione delle sostanze attive, come pure informazioni sugli effetti farmacodinamici primari e secondari, onde consentire di comprendere meglio eventuali effetti negativi negli studi realizzati sugli animali. La parte 4A del dossier deve riportare una descrizione dettagliata delle proprietà farmacodinamiche relative all’effetto terapeutico.

II.3A2.2 Farmacocinetica

Occorre fornire dati sul destino della sostanza attiva e dei suoi metaboliti negli animali da laboratorio, in particolare in merito all’assorbimento, alla distribuzione, al metabolismo e all’escrezione (ADME). I dati devono essere correlati ai risultati sul rapporto dose/effetto degli studi farmacologici e tossicologici, al fine di determinare gli adeguati livelli di esposizione.

II.3A3. Tossicologia

(1) La documentazione relativa alla tossicologia dev’essere conforme agli orientamenti pubblicati dall’Agenzia per quanto riguarda l’approccio generale in materia di prove e agli orientamenti per studi specifici. In generale, gli studi di tossicità devono essere condotti sulle sostanze attive e non sul prodotto formulato, a meno che non sia specificamente richiesto altrimenti.

(2) Gli studi su animali devono essere svolti su ceppi prestabiliti di animali da laboratorio per i quali sono (preferibilmente) disponibili dati storici.

(3) Tossicità per somministrazione unica Gli studi sulla tossicità per somministrazione unica possono servire a prevedere: a) i possibili effetti di un sovradosaggio acuto nelle specie di destinazione; b) i possibili effetti della somministrazione accidentale all’uomo; c) le dosi da impiegare negli studi per somministrazioni ripetute. Gli studi sulla tossicità per somministrazione unica devono evidenziare gli effetti tossici acuti della sostanza nonché il periodo di tempo necessario alla loro manifestazione e remissione. Gli studi da svolgere devono essere selezionati al fine di fornire informazioni sulla sicurezza dell’utilizzatore; ad esempio, se è previsto che l’utilizzatore possa essere esposto a quantità non trascurabili di medicinale veterinario per inalazione o per contatto cutaneo, tali vie di esposizione devono essere studiate.

(4) Tossicità per somministrazioni ripetute Le prove di tossicità per somministrazioni ripetute servono a mettere in evidenza le alterazioni fisiologiche e/o patologiche conseguenti alla somministrazione ripetuta della sostanza attiva o dell’associazione di sostanze attive in esame ed a stabilire come la comparsa di tali alterazioni sia correlata al dosaggio. Di norma è sufficiente uno studio di tossicità per somministrazioni ripetute su una sola specie di animali da sperimentazione. Tale studio può essere sostituito da uno studio condotto sull’animale di destinazione. La frequenza e la via di somministrazione nonché la durata dello studio devono essere scelte in funzione delle condizioni di uso clinico proposte e/o dell’esposizione dell’utilizzatore. Il richiedente deve giustificare la portata e la durata degli studi e le dosi scelte.

(5) Tolleranza nelle specie di destinazione Dev’essere fornita una sintesi di tutti i sintomi di intolleranza osservati durante gli studi condotti nelle specie di destinazione, solitamente con la formulazione finale, conformemente ai requisiti della parte II.4A4 (Tolleranza nelle specie animali di destinazione). Devono essere indicati gli studi in questione, i dosaggi ai quali si è verificata l’intolleranza e le specie e razze interessate. Devono inoltre essere indicate tutte le alterazioni fisiologiche non previste. Nella parte 4 del dossier devono essere incluse le relazioni complete di tali studi.

(6) Tossicità riproduttiva, compresa la tossicità per lo sviluppo Studio degli effetti sulla riproduzione Per i prodotti destinati agli animali da riproduzione devono essere forniti studi sulla sicurezza per la riproduzione, coerentemente con gli orientamenti VICH GL43. Non sono previsti studi della tossicità riproduttiva su animali da laboratorio per la valutazione degli effetti sull’utilizzatore.

(7) Studio della tossicità per lo sviluppo Per la valutazione degli effetti nelle specie animali di destinazione, non sono richiesti studi della tossicità per lo sviluppo per i prodotti destinati esclusivamente all’uso in animali non destinati alla riproduzione. Per gli altri prodotti occorre effettuare uno studio della tossicità per lo sviluppo in almeno una specie, che può essere la specie di destinazione. Se lo studio è condotto sulle specie animali di destinazione, occorre fornire qui una sintesi e allegare la relazione completa dello studio nella parte 4 del dossier. Per la valutazione della sicurezza dell’utilizzatore devono essere effettuate prove standard di tossicità per lo sviluppo conformemente alle prove standard basate sugli orientamenti fissati (compresi orientamenti VICH GL32 e prove OCSE) in tutti i casi in cui è prevedibile un’esposizione significativa dell’utilizzatore.

(8) Genotossicità Occorre eseguire prove sul potenziale genotossico, al fine di individuare le alterazioni che una sostanza potrebbe provocare nel materiale genetico delle cellule. È indispensabile valutare le proprietà genotossiche di qualsiasi sostanza destinata a essere inclusa per la prima volta in un medicinale veterinario. Un gruppo standard di prove di genotossicità deve essere effettuato per le sostanze attive conformemente alle prove standard basate sugli orientamenti fissati (compresi orientamenti VICH GL23 e prove OCSE).

(9) Cancerogenicità La decisione di effettuare o meno prove di cancerogenicità deve basarsi sui risultati delle prove di genotossicità, sui rapporti struttura-attività e sulle conclusioni delle prove di tossicità per somministrazioni ripetute che potrebbero dimostrare il potenziale di alterazioni iperplastiche/neoplastiche. Occorre tener conto di qualsiasi specificità di specie che si conosca per il meccanismo di tossicità, nonché di qualsiasi differenza di metabolismo tra le specie utilizzate per le prove, le specie animali di destinazione e gli esseri umani. Le prove di cancerogenicità devono essere condotte secondo prove standard basate sugli orientamenti fissati (compresi orientamenti VICH GL28 e prove OCSE).

(10) Eccezioni Nel caso di un medicinale veterinario destinato a uso topico, si deve studiarne l’assorbimento sistemico nelle specie animali di destinazione. Qualora sia dimostrato che tale assorbimento è trascurabile si possono eliminare le prove di tossicità per somministrazioni ripetute, le prove di tossicità riproduttiva e per lo sviluppo e le prove di cancerogenicità, a meno che: a) nelle condizioni d’impiego stabilite sia prevista l’ingestione orale del medicinale veterinario da parte dell’animale, oppure b) nelle condizioni d’impiego stabilite sia prevista l’esposizione orale dell’utilizzatore del medicinale veterinario.

II.3A4. Altri requisiti

II.3A.4.1 Studi speciali

Per gruppi particolari di sostanze o se gli effetti osservati sugli animali durante gli studi per somministrazioni ripetute comprendono alterazioni che indicano, ad esempio, immunotossicità, neurotossicità o una disfunzione endocrina, sono necessarie prove supplementari, ad esempio studi di sensibilizzazione o prove di neurotossicità ritardata. A seconda della natura del prodotto, può rivelarsi necessario condurre studi supplementari per valutare il meccanismo di base dell’effetto tossico o il potenziale di irritazione.

Per i prodotti per i quali può esserci esposizione di pelle e occhi devono essere forniti studi di irritazione e sensibilizzazione. Tali studi devono essere condotti con la formulazione finale.

All’atto di elaborare tali studi o di valutarne i risultati, occorre tener conto dello stato delle conoscenze scientifiche più recenti e degli orientamenti fissati.

II.3A.4.2. Osservazioni sugli esseri umani

Si deve indicare se le sostanze farmacologicamente attive del medicinale veterinario sono utilizzate come medicinali in terapia umana. In caso affermativo si devono raccogliere tutti gli effetti osservati negli esseri umani (comprese le reazioni avverse) indicandone la causa, al fine di facilitare la valutazione della sicurezza del medicinale veterinario, fornendo se del caso i risultati di studi pubblicati; qualora i componenti del medicinale veterinario non siano usati o abbiano cessato di essere usati come medicinali in terapia umana, se ne devono indicare i motivi, se pubblicamente disponibili.

II.3 A.4.3. Sviluppo della resistenza e relativo rischio negli esseri umani

I requisiti in materia di dati descritti nel presente punto si riferiscono alle sostanze antibatteriche e possono non essere totalmente applicabili ad altri tipi di antimicrobici (vale a dire antivirali, antimicotici e antiprotozoari) anche se, in linea di massima, è possibile seguirli, se del caso.

Per tali prodotti sono necessari dati sulla potenziale comparsa di batteri resistenti o di determinanti di resistenza rilevanti per la salute umana che sono associati all’uso di medicinali veterinari. Il meccanismo di sviluppo e selezione di tale resistenza è particolarmente importante al riguardo. Ove necessario, il richiedente deve proporre misure volte a limitare lo sviluppo di una resistenza connessa all’uso previsto del medicinale veterinario.

I dati sulla resistenza rilevanti per l’uso clinico del prodotto negli animali di destinazione devono essere trattati conformemente alla parte II.4A2. Se del caso, è opportuno fornire un rimando ai dati di cui alla parte II.4A2.

(1) Per gli animali destinati alla produzione di alimenti la valutazione del rischio deve riguardare: a) l’identificazione di batteri resistenti o di determinanti di resistenza che potrebbero essere associati a malattie umane (batteri zoonotici e/o commensali) e che sono selezionati mediante l’uso del medicinale veterinario antimicrobico negli animali di destinazione (identificazione del pericolo); b) la probabilità di rilascio dei pericoli identificati a partire dalla specie animale di destinazione in seguito all’uso del medicinale veterinario in questione; c) la probabilità di una successiva esposizione umana ai pericoli identificati attraverso la via alimentare o il contatto diretto e le conseguenze che ne derivano (effetti negativi per la salute) per la salute umana. Gli orientamenti VICH GL27 e gli orientamenti dell’UE forniscono indicazioni in merito.

(2) Per gli animali da compagnia, l’esame del rischio per la salute umana o pubblica deve riguardare: a) l’identificazione di batteri resistenti o di determinanti di resistenza che potrebbero essere associati a malattie umane e che sono selezionati mediante l’uso del medicinale veterinario antimicrobico negli animali di destinazione; b) una stima dell’esposizione a batteri zoonotici e commensali nelle specie animali di destinazione in base alle condizioni d’uso del medicinale veterinario in questione; c) un esame della successiva esposizione umana alla resistenza agli antimicrobici (AMR) e delle conseguenze che ne derivano per la salute umana.

(3) Dev’essere trattata la resistenza nell’ambiente.

II.3A5. Sicurezza dell’utilizzatore

Questa sezione deve includere una valutazione degli effetti riscontrati nelle parti da II.3A a II.3A4, mettendoli in rapporto con il tipo e il grado di esposizione umana al prodotto, al fine di formulare adeguate avvertenze per l’utilizzatore e altre misure di gestione del rischio.

La sicurezza dell’utilizzatore dev’essere trattata conformemente agli orientamenti del Comitato per i medicinali veterinari (CVMP).

II.3A6. Valutazione del rischio ambientale

(1) Occorre effettuare una valutazione del rischio ambientale per esaminare gli eventuali effetti nocivi che l’utilizzo del medicinale veterinario può causare all’ambiente e per individuare i rischi connessi a tali effetti. La valutazione deve altresì individuare tutte le misure precauzionali necessarie per ridurre tale rischio.

(2) Questa valutazione si compone di due fasi. La prima fase della valutazione è obbligatoria in tutti i casi. Occorre fornire i particolari della valutazione conformemente agli orientamenti pubblicati dall’Agenzia. Nella valutazione è necessario indicare la potenziale esposizione dell’ambiente al prodotto e il livello di rischio associato a tale esposizione, in particolare tenendo conto degli aspetti seguenti: a) le specie animali di destinazione e le modalità di impiego proposte; b) il metodo di somministrazione e in particolare la probabile quantità di prodotto che passa direttamente nei vari sistemi ambientali; c) la possibile escrezione nell’ambiente del prodotto, delle sue sostanze attive o dei principali metaboliti da parte degli animali trattati e la persistenza in tali escreti; d) lo smaltimento del prodotto veterinario inutilizzato o di altri rifiuti.

(3) Nella seconda fase è necessario effettuare ulteriori indagini specifiche per quanto riguarda il destino del prodotto e i suoi effetti su ecosistemi particolari, conformemente agli orientamenti pubblicati dall’Agenzia. A tal fine occorre tener conto del grado di esposizione del prodotto all’ambiente nonché delle informazioni disponibili sulle proprietà fisiche/chimiche, farmacologiche e/o tossicologiche delle sostanze interessate, inclusi i metaboliti in caso di rischio individuato, ottenute nel corso delle altre prove e sperimentazioni richieste dal presente regolamento.

(4) Per i prodotti da impiegare nelle specie destinate alla produzione di alimenti, le sostanze persistenti, bioaccumulabili e tossiche (PBT) o molto persistenti e molto bioaccumulabili (vPvB) devono essere classificate secondo i criteri dell’allegato XIII del regolamento (CE) n. 1907/2006 del Parlamento europeo e del Consiglio ( 6 ) (regolamento REACH) e valutate secondo gli orientamenti pubblicati dall’Agenzia per la valutazione delle sostanze PBT e vPvB contenute nei medicinali veterinari.

II.3B. Studi di residui

(1) Ai fini del presente punto, si applicano le definizioni del regolamento (CE) n. 470/2009.

(2) Lo studio della deplezione dei residui nei tessuti edibili o in uova, latte e miele (cera, ove opportuno) provenienti da animali trattati si prefigge di determinare in quali condizioni e in quale misura i residui possano persistere negli alimenti prodotti a partire da tali animali. Inoltre gli studi devono consentire la determinazione di un tempo di attesa.

(3) Nel caso di medicinali veterinari per animali destinati alla produzione di alimenti, i documenti relativi ai residui devono mostrare: a) in quale misura e per quanto tempo i residui del medicinale veterinario o dei suoi metaboliti rimangono nei tessuti edibili dell’animale trattato o nel latte, nelle uova e/o nel miele (nella cera, ove opportuno) ottenuti da tale animale; b) la possibilità di stabilire ragionevoli tempi di attesa che possano essere rispettati in condizioni normali di allevamento, al fine di prevenire qualsiasi rischio per la salute di chi consuma alimenti ottenuti da animali trattati; c) la sufficiente convalida dei metodi analitici utilizzati nel quadro dello studio della deplezione dei residui, onde garantire che i dati sui residui presentati costituiscano una base adeguata per la determinazione di un tempo di attesa.

II.3B1. Identificazione del prodotto

Si deve fornire un’identificazione dei medicinali veterinari utilizzati nelle prove, compresi:

a) composizione;

b) risultati delle prove fisiche e chimiche (potenza e purezza) dei lotti interessati;

c) identificazione del lotto.

II.3B2. Deplezione dei residui (metabolismo e cinetica dei residui)

(1) Lo scopo di questi studi, che misurano la velocità di deplezione dei residui nell’animale di destinazione dopo l’ultima somministrazione del medicinale veterinario, è quello di consentire la determinazione dei tempi di attesa necessari per garantire che negli alimenti ottenuti da animali trattati non siano presenti residui che possano costituire un pericolo per i consumatori.

(2) Dev’essere riportato lo stato attuale degli LMR per i componenti del medicinale veterinario nelle specie di destinazione pertinenti.

(3) I livelli di residui presenti devono essere determinati un numero sufficiente di volte dopo che l’animale sottoposto a prova ha ricevuto la dose finale del medicinale veterinario. Gli studi sui mammiferi e sugli uccelli devono essere realizzati secondo gli orientamenti VICH GL48 e altri orientamenti pertinenti. Gli studi sui residui nel miele devono essere eseguiti secondo gli orientamenti VICH GL56 e quelli sulla deplezione in specie acquatiche secondo gli orientamenti VICH GL57.

(4) Sulla base della valutazione, devono essere presentate le motivazioni per il tempo di attesa proposto.

II.3B3. Metodo di analisi dei residui

Gli studi di deplezione dei residui, i metodi di analisi e la relativa convalida devono essere effettuati conformemente agli orientamenti VICH GL49.

Il metodo di analisi deve tenere conto dello stato delle conoscenze scientifiche e tecniche al momento della presentazione della domanda.

II.4. Parte 4: documentazione sull’efficacia (studi preclinici e sperimentazioni cliniche)

II.4A. Studi preclinici

Gli studi preclinici hanno lo scopo di indagare la sicurezza e l’efficacia del prodotto per gli animali di destinazione e servono per stabilire l’attività farmacologica, le proprietà farmacocinetiche, la dose e l’intervallo di somministrazione, la resistenza (se applicabile) e la tolleranza del prodotto per gli animali di destinazione.

II.4A1. Farmacologia

II.4A.1.1. Farmacodinamica

(1) Si devono caratterizzare gli effetti farmacodinamici delle sostanze attive incluse nel medicinale veterinario.

(2) Occorre descrivere in modo adeguato il meccanismo d’azione e gli effetti farmacologici su cui si basa l’applicazione raccomandata nella pratica, compresi gli effetti secondari (ove ve ne siano). In genere occorre studiare gli effetti sulle principali funzioni organiche. I risultati devono essere espressi in termini quantitativi (ad esempio, utilizzando le curve dose-effetto e/o le curve tempo-effetto) e, ove possibile, confrontati con una sostanza la cui attività sia ben nota (se l’attività dichiarata è più elevata rispetto alla sostanza la cui attività è ben nota, tale differenza dev’essere dimostrata e si deve dimostrare anche che sia statisticamente significativa).

(3) Occorre esaminare qualsiasi effetto delle altre caratteristiche del prodotto (ad esempio, via di somministrazione o formulazione) sull’attività farmacologica della sostanza attiva.

(4) Le tecniche sperimentali, ove non siano procedure standard, devono essere descritte ad un livello di dettaglio tale da garantirne la riproducibilità e permettere di stabilirne la validità. I risultati sperimentali devono essere esposti in modo chiaro e devono essere presentati i risultati di eventuali confronti statistici.

(5) Salvo adeguata motivazione, si deve esaminare anche l’eventuale variazione quantitativa degli effetti dovuta a somministrazioni ripetute della sostanza.

II.4A.1.2. Farmacocinetica

(1) Nel quadro della valutazione della sicurezza e dell’efficacia del medicinale veterinario nelle specie animali di destinazione, è necessario disporre dei dati farmacocinetici di base della sostanza attiva, in particolare se si tratta di una sostanza o di una formulazione nuova.

(2) Gli obiettivi degli studi farmacocinetici nelle specie animali di destinazione possono essere divisi in quattro campi principali: a) descrizione delle caratteristiche farmacocinetiche di base (vale a dire assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione) della sostanza attiva nella formulazione; b) impiego di tali caratteristiche farmacocinetiche di base per studiare la relazione tra posologia, concentrazione nel plasma e nei tessuti nel corso del tempo ed effetti farmacologici, terapeutici o tossici; c) se del caso, raffronto dei parametri farmacocinetici tra specie diverse di destinazione e studio delle eventuali differenze associate alle specie che hanno un’incidenza sulla sicurezza e sull’efficacia del medicinale veterinario negli animali di destinazione; d) se del caso, raffronto della biodisponibilità a sostegno del collegamento delle informazioni sulla sicurezza e sull’efficacia tra diversi prodotti, forme farmaceutiche, dosaggi o vie di somministrazione, o raffronto dell’impatto dei cambiamenti nella fabbricazione o nella composizione.

(3) Nelle specie animali di destinazione, gli studi farmacocinetici sono, di norma, necessari per completare gli studi farmacodinamici e per determinare posologie sicure ed efficaci (via e sito di somministrazione, dose, intervallo di somministrazione, numero di somministrazioni ecc.). È possibile che siano necessari studi farmacocinetici supplementari per determinare la posologia in funzione di alcune variabili della popolazione.

(4) Qualora gli studi farmacocinetici siano stati presentati nella parte 3 del dossier, occorre farvi riferimento. Per associazioni fisse, cfr. la sezione IV.

II.4A2. Sviluppo della resistenza e relativo rischio negli animali

(1) Per i medicinali veterinari pertinenti (ad esempio, antimicrobici, antiparassitari), devono essere fornite informazioni sulla resistenza attuale (se del caso) e sulla potenziale comparsa di una resistenza di rilevanza clinica per l’indicazione dichiarata nelle specie animali di destinazione. Ove possibile, devono essere presentate informazioni sul meccanismo o sui meccanismi di resistenza, sulla base genetica molecolare della resistenza e sul tasso di trasferimento dei determinanti della resistenza. Se del caso, devono essere presentate informazioni sulla coresistenza e sulla resistenza crociata. Il richiedente deve proporre misure volte a limitare lo sviluppo di una resistenza connessa all’uso previsto del medicinale veterinario in organismi di rilevanza clinica.

(2) La resistenza che può comportare rischi per gli esseri umani dev’essere trattata conformemente alla parte II.3A4, punto 3. Se del caso, occorre fare riferimento ai dati di cui alla parte II.3A4, punto 3.

II.4A3. Determinazione e conferma della dose

Devono essere forniti dati appropriati per giustificare la dose, l’intervallo di somministrazione, la durata del trattamento e l’eventuale intervallo di ripetizione del trattamento proposti.

Per gli studi condotti in condizioni di campo, le informazioni pertinenti devono essere fornite come indicato nella parte II.4B, salvo giustificato motivo.

II.4A4. Tolleranza nelle specie animali di destinazione

Occorre studiare la tolleranza locale e sistemica del medicinale veterinario nelle specie animali di destinazione. Gli studi sulla sicurezza negli animali di destinazione si prefiggono di caratterizzare i sintomi di intolleranza e di fissare un margine adeguato di sicurezza utilizzando le vie raccomandate di somministrazione. Ciò è possibile aumentando la dose e/o la durata del trattamento. Le relazioni di questi studi devono contenere particolari di tutti gli effetti farmacologici previsti e di tutte le reazioni avverse. Lo svolgimento di studi sulla sicurezza negli animali di destinazione dev’essere conforme agli orientamenti internazionali della Cooperazione internazionale per l’armonizzazione dei requisiti tecnici per la registrazione di medicinali veterinari (VICH) e agli orientamenti pertinenti pubblicati dall’Agenzia. Anche altri studi preclinici, compresi gli studi di cui alla parte 3, e sperimentazioni cliniche, insieme alle informazioni pertinenti della letteratura pubblicata, possono fornire informazioni sulla sicurezza nelle specie di destinazione. Gli studi della tossicità per lo sviluppo effettuati sulle specie animali di destinazione devono essere inclusi qui, mentre una sintesi deve essere fornita nella parte 3 del dossier.

II.4B. Sperimentazioni cliniche

II.4B1. Principi generali

(1) Le sperimentazioni cliniche devono essere progettate, eseguite e comunicate tenendo in debita considerazione gli orientamenti internazionali della VICH sulla buona pratica clinica e gli orientamenti pertinenti pubblicati dall’Agenzia. I dati derivanti da sperimentazioni cliniche condotte al di fuori dell’Unione possono essere presi in considerazione per la valutazione di una domanda di autorizzazione all’immissione in commercio solo se sono sufficientemente rappresentativi della situazione dell’Unione.

(2) I dati sperimentali, come quelli di sperimentazioni esplorative/pilota, o i risultati di approcci non sperimentali devono essere confermati da sperimentazioni cliniche, salvo giustificato motivo.

(3) Lo scopo delle sperimentazioni cliniche è quello di esaminare, in condizioni di campo, la sicurezza e l’efficacia di un medicinale veterinario per gli animali di destinazione, in condizioni normali di allevamento e/o nell’ambito delle buone prassi veterinarie. Esse devono dimostrare l’effetto del medicinale veterinario dopo la somministrazione alle specie di destinazione previste, utilizzando la posologia e la via o le vie di somministrazione proposte. Il disegno della sperimentazione dev’essere inteso a corroborare le indicazioni e a tener conto di eventuali controindicazioni secondo la specie, l’età, la razza e il sesso, delle istruzioni per l’uso del medicinale veterinario nonché delle eventuali reazioni avverse.

(4) Tutte le sperimentazioni cliniche veterinarie devono essere realizzate conformemente a un protocollo di sperimentazione particolareggiato.

(5) Per le formulazioni destinate a essere utilizzate in sperimentazioni cliniche veterinarie nell’Unione, sull’etichetta deve figurare in modo visibile e indelebile la dicitura “esclusivamente per sperimentazioni cliniche veterinarie”.

(6) Salvo giustificato motivo, le sperimentazioni cliniche devono essere eseguite facendo uso degli animali di controllo (sperimentazioni cliniche controllate). I dati ottenuti sull’efficacia con il nuovo prodotto dovranno essere comparati con quelli riguardanti le specie animali di destinazione che hanno ricevuto un medicinale veterinario autorizzato nell’Unione che ha dimostrato un livello di efficacia accettabile ed è stato approvato per le indicazioni proposte per l’uso nelle stesse specie animali di destinazione, oppure un placebo o nessun trattamento. Devono essere indicati tutti i risultati ottenuti, tanto positivi quanto negativi.

(7) Nella progettazione del protocollo, nell’analisi e nella valutazione delle sperimentazioni cliniche devono essere utilizzati principi statistici stabiliti conformemente ai pertinenti orientamenti pubblicati dall’Agenzia, salvo giustificato motivo.

II.4B2. Documentazione

II.4B2.1. Risultati degli studi preclinici

Se possibile, devono essere fornite informazioni sui risultati:

a) delle prove che dimostrano l’attività farmacologica, comprese le prove che dimostrano i meccanismi farmacodinamici su cui è fondato l’effetto terapeutico e le prove che dimostrano il principale profilo farmacocinetico;

b) delle prove e degli studi sulla resistenza, se del caso;

c) delle prove che dimostrano la sicurezza negli animali di destinazione;

d) delle prove per determinare e confermare la dose (compresi l’intervallo di somministrazione, la durata del trattamento e l’eventuale intervallo di ripetizione del trattamento).

Eventuali risultati imprevisti ottenuti nel corso delle prove devono essere descritti in modo dettagliato. Occorre giustificare l’assenza di uno qualsiasi di tali dati. Tutte le relazioni degli studi preclinici devono includere gli elementi seguenti:

a) un sommario;

b) un protocollo di studio;

c) una descrizione dettagliata degli obiettivi, del disegno e dello svolgimento dello studio compresi i metodi seguiti, l’apparecchiatura e il materiale utilizzati, i dati relativi a specie, età, peso, sesso, numero, razza o ceppo degli animali, l’identificazione degli animali, la dose, la via e lo schema di somministrazione;

d) un’analisi statistica dei risultati, se del caso;

e) una discussione obiettiva dei risultati ottenuti che porti a conclusioni sull’efficacia e sulla sicurezza del medicinale veterinario per gli animali di destinazione.

II.4B2.2. Risultati delle sperimentazioni cliniche

Tutte le informazioni devono essere fornite da ciascuno sperimentatore su cartelle cliniche individuali per i trattamenti individuali, collettive per i trattamenti collettivi.

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve prendere tutte le disposizioni necessarie per garantire che i documenti originali sui quali sono basati i dati forniti siano conservati per un periodo di almeno cinque anni a decorrere dalla data di scadenza dell’autorizzazione del medicinale veterinario.

Le osservazioni di ogni sperimentazione clinica devono essere riassunte ricapitolando le sperimentazioni e i relativi risultati e indicando in particolare quanto segue:

a) il numero di animali di controllo e di prova trattati individualmente o collettivamente, ripartiti per specie, razza o ceppo, età e sesso;

b) il numero di animali sui quali le sperimentazioni sono state interrotte prima del termine nonché i motivi dell’interruzione;

c) per gli animali di controllo precisare se: i) non sono stati sottoposti ad alcun trattamento, ii) hanno ricevuto un placebo, o iii) hanno ricevuto un altro medicinale veterinario autorizzato nell’Unione che ha dimostrato un livello accettabile di efficacia ed è stato approvato per le indicazioni proposte per l’uso nelle stesse specie animali di destinazione, o iv) hanno ricevuto la stessa sostanza attiva in esame in altra formulazione o mediante un’altra via di somministrazione;

d) la frequenza delle reazioni avverse constatate;

e) le osservazioni circa l’incidenza sul rendimento degli animali, se del caso;

f) precisazioni sugli animali sottoposti a prova che possono essere maggiormente a rischio a causa della loro età, delle loro condizioni di allevamento o di alimentazione, della loro destinazione, o sugli animali il cui stato fisiologico o patologico richiede un’attenzione particolare;

g) una valutazione statistica dei risultati.

Lo sperimentatore principale dovrà trarre conclusioni generali sull’efficacia e sulla sicurezza del medicinale veterinario per gli animali di destinazione alle condizioni di impiego proposte, con ogni precisazione utile in merito alle indicazioni e alle controindicazioni, alla posologia e alla durata media del trattamento e, se del caso, alle interazioni constatate con altri medicinali veterinari o additivi per mangimi, alle particolari precauzioni d’impiego e agli eventuali sintomi clinici da sovradosaggio.

SEZIONE III

REQUISITI PER I MEDICINALI VETERINARI BIOLOGICI

Fatte salve le disposizioni specifiche di cui alla legislazione dell’Unione in merito al controllo e all’eradicazione di malattie infettive specifiche degli animali, le disposizioni seguenti si applicano ai medicinali veterinari biologici, eccetto quando i prodotti sono destinati ad essere utilizzati in alcune specie o con indicazioni specifiche quali definite alle sezioni IV e V e negli orientamenti pertinenti.

SEZIONE IIIa

REQUISITI PER I MEDICINALI VETERINARI BIOLOGICI DIVERSI DAI MEDICINALI VETERINARI IMMUNOLOGICI

I requisiti illustrati di seguito si applicano ai medicinali veterinari biologici definiti nell’articolo 4, punto 6, eccetto i prodotti definiti nell’articolo 4, punto 5, o salvo disposizioni contrarie di cui alla sezione IV.

È consentita una certa flessibilità per quanto riguarda la conformità ai requisiti specificati nella presente sezione, ma qualsiasi deroga ai requisiti del presente allegato dev’essere scientificamente giustificata e basata sulle proprietà specifiche del prodotto biologico. Per particolari sostanze, a seconda della natura del prodotto, oltre ai requisiti elencati nella presente sezione possono essere richiesti anche dati di sicurezza.

IIIa.1. Parte 1: sintesi del dossier

Cfr. la sezione I.

IIIa.2. Parte 2: documentazione sulla qualità (dati fisico-chimici, biologici o microbiologici)

IIIa.2A. Descrizione del prodotto

IIIa.2A1. Composizione qualitativa e quantitativa

(1) Dev’essere indicata la composizione qualitativa e quantitativa del medicinale veterinario biologico. La presente sezione contiene informazioni riguardanti: a) le sostanze attive; b) i componenti degli eccipienti, qualunque sia la loro natura e qualunque sia il quantitativo impiegato, compresi gli adiuvanti, i conservanti, gli stabilizzanti, gli ispessenti, gli emulsionanti, le sostanze coloranti, i correttori del gusto, gli aromatizzanti, i marcatori ecc.; c) la composizione, cioè l’elenco di tutti i componenti della forma di dosaggio e la loro quantità su base unitaria [compreso ogni eventuale sovradosaggio (overage)], la funzione dei componenti e un riferimento alle loro norme di qualità (ad esempio, monografie di una farmacopea o specifiche del fabbricante); d) i solventi di ricostituzione inclusi; e) il tipo di contenitore e la relativa chiusura utilizzati per la forma di dosaggio e per gli eventuali solventi di ricostituzione e dispositivi inclusi, se del caso. Se tali dispositivi non sono forniti insieme al medicinale veterinario biologico, occorre presentare relative informazioni pertinenti.

(2) Per indicare la composizione quantitativa di tutte le sostanze attive e di tutti gli eccipienti del medicinale veterinario si deve, a seconda della forma farmaceutica, precisare il peso o il numero di unità di attività biologica, per unità di dose, di peso o di volume, per ogni sostanza ed eccipiente.

(3) Ove possibile, l’attività biologica dev’essere espressa in unità di peso o di volume. Nei casi in cui è stata definita un’unità internazionale di attività biologica, ci si atterrà a quest’ultima, salvo giustificato motivo. Laddove invece non sia stata definita alcuna unità internazionale, le unità di attività biologica devono essere espresse in modo da fornire un’informazione chiara e univoca sull’attività delle sostanze, ricorrendo ove possibile alle unità della Farmacopea europea.

(4) Per “terminologia usuale” impiegata per designare i componenti del medicinale veterinario biologico s’intende, salva l’applicazione delle altre disposizioni di cui all’articolo 8: a) per le sostanze elencate nella Farmacopea europea o, se non presenti in quest’ultima, nella farmacopea di uno Stato membro, la denominazione principale usata nella relativa monografia, obbligatoria per tutte le sostanze di questo tipo, con riferimento alla farmacopea in questione; b) per le altre sostanze, la denominazione comune internazionale (INN) raccomandata dall’OMS, che può essere accompagnata da un’altra denominazione comune o, in mancanza di esse, la denominazione scientifica esatta; per le sostanze prive di denominazione comune internazionale o di denominazione scientifica esatta, si dovranno indicare l’origine e il metodo di preparazione, fornendo, all’occorrenza, ogni altra utile precisazione; c) per le sostanze coloranti, la designazione mediante il codice “E” attribuito loro nella direttiva 2009/35/CE.

IIIa.2A2. Sviluppo del prodotto

Dev’essere fornita una spiegazione che comprenda, a titolo esemplificativo ma non esaustivo:

a) la scelta della composizione e la scelta dei componenti, in particolare in relazione alle loro funzioni previste e alle rispettive concentrazioni;

b) l’inclusione di un conservante nella composizione dev’essere giustificata;

c) il confezionamento primario e l’idoneità del contenitore e del relativo sistema di chiusura utilizzati per la conservazione e l’utilizzo del prodotto finito. Dev’essere presentato uno studio sull’interazione tra il prodotto finito e il confezionamento primario in tutti i casi in cui si può prevedere il rischio di tale interazione, specialmente quando si tratta di preparati da iniettare;

d) le caratteristiche microbiologiche (purezza microbiologica e attività antimicrobica) e le istruzioni per l’uso;

e) il possibile ulteriore confezionamento, eventualmente il confezionamento esterno;

f) le dimensioni delle confezioni proposte in relazione alla via di somministrazione proposta, alla posologia e alle specie di destinazione;

g) ogni eventuale sovradosaggio (overage) nella formulazione per garantire una potenza minima al termine del periodo di validità, con la relativa giustificazione;

h) la scelta del processo di fabbricazione della sostanza attiva e del prodotto finito;

i) devono essere discusse le differenze tra i processi di fabbricazione adottati per produrre i lotti utilizzati nelle sperimentazioni cliniche e il processo descritto nella domanda di autorizzazione all’immissione in commercio;

j) quando il prodotto finito viene fornito con un dispositivo di dosaggio, dev’essere dimostrata la precisione delle dosi;

k) nei casi in cui si raccomanda l’utilizzo di un test di accompagnamento con il prodotto finito (es. un test diagnostico), devono essere fornite informazioni pertinenti su tale test.

l) Tale spiegazione dev’essere corroborata da dati scientifici sullo sviluppo del prodotto.

IIIa.2A3. Caratterizzazione

IIIa.2A3.1. Spiegazione della struttura e di altre caratteristiche

(1) La caratterizzazione di una sostanza biotecnologica o biologica (che comprende la determinazione delle proprietà fisico-chimiche, dell’attività biologica, delle proprietà immunochimiche, della purezza e delle impurezze) mediante tecniche appropriate è necessaria per consentire di stabilire una specifica adeguata. Il riferimento ai soli dati della letteratura non è accettabile, a meno che non sia altrimenti giustificato da una precedente conoscenza di molecole simili per modifiche in cui non vi sono problemi di sicurezza. Un’adeguata caratterizzazione dev’essere effettuata nella fase di sviluppo e, se necessario, a seguito di significative modifiche dei processi.

(2) Devono essere fornite tutte le informazioni pertinenti disponibili sulla struttura primaria, secondaria e di ordine superiore, comprese le modifiche post-traduzionali (ad esempio, le glicoforme) e altre modifiche della sostanza attiva.

(3) Si devono fornire dettagli sull’attività biologica (vale a dire la capacità specifica di un prodotto di ottenere un effetto biologico definito). Di norma, l’attività biologica dev’essere determinata o valutata con un metodo appropriato, affidabile e qualificato. La mancanza di tale analisi dev’essere giustificata. Si riconosce che la portata dei dati di caratterizzazione aumenterà durante lo sviluppo.

(4) Dev’essere fornita la motivazione alla base de