HU Az Európai Unió Hivatalos Lapja C 338/1

A BIZOTTSÁG KÖZLEMÉNYE

Iránymutatás a gyermekgyógyászati vizsgálati terv jóváhagyása vagy módosítása iránti kérelmek és a mentesítés vagy halasztás iránti kérelmek formájáról és tartalmáról, a megfelelési ellenőrzések végrehajtásáról és a vizsgálatok jelentőségének értékelésére szolgáló kritériumokról

(EGT-vonatkozású szöveg)

2014/C 338/01

1. BEVEZETÉS

1.1. Alkalmazási kör

Ez az iránymutatás, amely a korábbi, 2008. évi változat (1) helyébe lép, a következőket határozza meg:

— a gyermekgyógyászati vizsgálati terv jóváhagyásával vagy módosításával kapcsolatos kérelmek és a mentesítésekkel vagy halasztásokkal kapcsolatos kérelmek formájára és tartalmára vonatkozó részletes szabályokat a gyermekgyógyászati felhasználásra szánt gyógyszerkészítményekről szóló 1901/2006/EK európai parlamenti és tanácsi rendelet (2) (a továbbiakban: gyermekgyógyászati rendelet) 10. cikkének megfelelően;

— a gyermekgyógyászati rendelet 23. cikkében és 28. cikkének (3) bekezdésében említett megfelelési ellenőrzés lefolytatására vonatkozó szabályokat; valamint

— a gyermekgyógyászati rendelet hatálybalépését megelőzően megkezdett és azt követően lezárt vizsgálatok jelentőségével kapcsolatos értékelési kritériumokat a rendelet 45. cikke (4) bekezdésének megfelelően.

1.2. Fogalommeghatározások

Ezen iránymutatás alkalmazásában a következő fogalommeghatározások alkalmazandók:

a) állapot: a szervezet rendes felépítésétől vagy működésétől való bármely eltérés, amely jelek és tünetek jellemző csoportja révén nyilvánul meg (rendszerint felismert, megkülönböztethető betegség vagy szindróma);

b) a gyermekgyógyászati vizsgálati terv javallata: gyermekgyógyászati vizsgálati terv céljából a vizsgálati terv benyújtásának időpontjában a gyermekpopulációra vonatkozóan ajánlott javallat egy konkrét állapot tekintetében;

c) ajánlott javallat: a gyermekgyógyászati vizsgálati terv/mentesítés iránti kérelem benyújtásakor a kérelmező által javasolt, felnőttek esetében történő felhasználásra irányuló javallat. Lezárult vagy folyamatban lévő felnőttgyógyászati fejlesztés esetében ez az állapot azonosításának kiindulópontja a lehetséges gyermekgyógyászati felhasználás tekintetében;

d) intézkedés: a gyermekgyógyászati vizsgálati tervben foglalt minden olyan vizsgálat vagy egyéb kötelezettség (például nyilvántartás létrehozásának kötelezettsége), amelynek célja – a gyermekgyógyászati rendelet 15. cikke (2) bekezdésének megfelelően – azon szükséges adatok biztosítása, amelyek alátámasztják egy gyógyszer jó minőségét, biztonságosságát és hatásosságát a gyermekpopuláció körében;

e) vizsgálat: minden olyan intézkedés, amelynek célja egy konkrét tudományos kérdés megválaszolása, és amelynek végrehajtása egy előre meghatározott módszertanon alapul. Idetartoznak például a beavatkozással járó, illetve beavatkozással nem járó vizsgálatok, a nem klinikai vizsgálatok, az extrapolációs vizsgálatok, a modellezésen és szimuláción alapuló vizsgálatok, valamint a specifikus gyermekgyógyászati gyógyszerformák és formulációk kifejlesztése;

f) extrapolációs vizsgálat: az extrapoláció módszerét alkalmazó vizsgálat egy gyógyszer gyermekgyógyászatban való felhasználhatóságának alátámasztására (3). Az extrapolációs vizsgálatok esetsorozatokon, metaelemzéseken, módszeres felülvizsgálatokon, valamint modellező és szimulációs vizsgálatokon alapulhatnak;

g) modellező és szimulációs vizsgálat: a gyógyszer-/rendszer-/kísérlettervezés számszerűsítésére irányuló vizsgálat, amelynek célja:

— azok megértése és tulajdonságaikra vonatkozó becslések végzése;

— a jövőbeni kísérleti eredmények optimalizálása és előrejelzése; valamint

— a szabályozással, a gyógyszerfejlesztéssel és a felhasználással kapcsolatos döntések támogatása;

h) kulcsfontosságú elemek: a gyermekgyógyászati vizsgálati tervben feltüntetett minden egyes intézkedés tartalmazhat egy vagy több, ezen iránymutatás melléklete szerinti kulcsfontosságú elemet; a kulcsfontosságú elemek alkalmazása kötelező, és alapot biztosít a megfelelési ellenőrzés elvégzéséhez.

2. A GYERMEKGYÓGYÁSZATI VIZSGÁLATI TERV JÓVÁHAGYÁSA VAGY MÓDOSÍTÁSA IRÁNTI KÉRELMEK ÉS A MENTESÍTÉS VAGY HALASZTÁS IRÁNTI KÉRELMEK FORMÁJA ÉS TARTALMA

2.1. Általános elvek és forma

2.1.1. A kérelmek felépítése

A gyermekgyógyászati vizsgálati terv jóváhagyása vagy módosítása, illetve a mentesítés vagy halasztás iránti kérelmekhez és azok kombinációihoz mellékelni kell az ezen iránymutatásnak megfelelő információkat és dokumentumokat. A kérelmek az alábbi szakaszokból épülnek fel:

A. rész: Adminisztratív információk és terméktájékoztató

B. rész: A gyógyszer általános fejlesztése

C. rész: Termékspecifikus mentesítés iránti kérelem

D. rész: Javasolt gyermekgyógyászati vizsgálati terv

E. rész: Halasztás iránti kérelem

F. rész: Mellékletek

Az adott kérelem szempontjából nem releváns szakaszok és/vagy alszakaszok üresen hagyhatók.

Az Európai Gyógyszerügynökség (a továbbiakban: Ügynökség) mintákat és online formanyomtatványokat tesz közzé, amelyek ezen az iránymutatáson alapulnak. Emellett az Ügynökség honlapján (www.ema.europa.eu) további tudnivalók olvashatók az eljárással kapcsolatban.

2.1.2. Alátámasztó információk

A kérelemnek az értékeléshez kapcsolódó valamennyi rendelkezésre álló releváns információn kell alapulnia, függetlenül attól, hogy azok a termékre és a termék fejlesztésére nézve kedvezőek-e. Idetartoznak a gyógyszerre vonatkozó bármilyen befejezetlen vagy megszüntetett farmakotoxikológiai vizsgálattal, klinikai vizsgálattal vagy egyéb vizsgálattal kapcsolatos és/vagy a kérelem körén kívül eső terápiás javallatokra vonatkozó befejezett vizsgálatokkal kapcsolatos adatok is.

A kérelmek vonatkozásában releváns, rendelkezésre álló információk mennyisége jelentősen különbözhet attól függően, hogy a gyógyszer a korai klinikai fejlesztés szakaszában van-e vagy már engedélyezett, és jelenleg új vagy kiterjesztett alkalmazások tekintetében vizsgálják. Ezért a kérelmektől megkövetelt részletesség nagyon különböző mértékű lehet attól függően, hogy a termékfejlesztés mely szakaszban van a kérelem benyújtása idején.

2.1.3. Gyermekpopuláció

A gyermekgyógyászati rendelet 7. és 8. cikkében foglalt követelményeket teljesítő kérelmeknek ki kell terjedniük a gyermekpopuláció valamennyi alcsoportjára (4), kivéve, ha mentesítést indokló okok állnak fenn. A gyermekpopuláció számos alcsoportból áll; ezek meghatározása többek között nemzetközi iránymutatásokban (5) szerepel:

— koraszülött és újszülött 0 napostól 27 napos korig;

— csecsemő (vagy kisgyermek) 1 hónapostól 23 hónapos korig;

— gyermek 2–11 éves kor között; valamint

— serdülő 12–18 éves kor között.

Amennyiben indokoltnak tűnik, ezektől eltérő alcsoportok (pl. nem vagy pubertáskori fejlettségi szint szerinti alcsoportok) is alkalmazhatók; ezek megválasztását azonban ismertetni és indokolni kell.

A gyermekgyógyászati vizsgálati tervvel kapcsolatos azon kérelmek, amelyek egy gyermekgyógyászati felhasználásra szóló forgalombahozatali engedély jövőbeni megadásának támogatása céljából kerülnek benyújtásra, a gyermekpopuláció bizonyos alcsoportjaira korlátozhatók, és nem kell valamennyi alcsoportra kiterjedniük.

2.1.4. A kérelem hatóköre

A kérelemnek ki kell terjednie egy jövőbeni egységes forgalombahozatali engedély iránti kérelemhez kapcsolódóan javasolt kutatási és fejlesztési programra. Amennyiben a termékfejlesztésre több szakaszban, illetve különböző állapotok vonatkozásában kerül sor, a kérelmező több különböző gyermekgyógyászati vizsgálati tervvel kapcsolatban is benyújthat kérelmet. A gyermekgyógyászati rendelet 8. cikkének hatálya alá tartozó engedélyezett termékekre vonatkozó kérelmekben az átfogó gyermekgyógyászati vizsgálati terv jóváhagyása céljából ki kell térni valamennyi meglévő és új javallatra, gyógyszerformára és alkalmazási módra.

A kérelem termékspecifikus mentesítés iránti kérelmet is tartalmazhat. A gyermekgyógyászati vizsgálati terv továbbá több vagy valamennyi intézkedés elhalasztása iránti kérelmet is tartalmazhat.

2.1.5. A kérelem előkészítése

A kérelmezők számára ajánlott, hogy a kérelem benyújtását megelőzően a kérelem benyújtásának időzítésével kapcsolatos tanácsadásra kérjenek időpontot, ami a jóváhagyást és az értékelést is megkönnyítheti.

Célszerű továbbá, hogy a kérelmezők konzultáljanak a gyermekgyógyászati kutatóközösséggel – például az Ügynökség keretében működő Európai Gyermekgyógyászati Kutatási Hálózattal –, mivel az érintettek korai bekapcsolódása megkönnyítheti a gyermekgyógyászati vizsgálati terv kidolgozását.

2.2. A. rész: Adminisztratív információk és terméktájékoztató

Az A. rész valamennyi szakaszát ki kell tölteni, jelezve, ha valamely információ nem áll rendelkezésre. Az A. részhez tartozó információkat az Ügynökség által közzétett formanyomtatvány útján kell benyújtani.

2.2.1. A kérelmező és a kapcsolattartó személy neve, illetve cégneve és címe

Meg kell adni a kérelmező nevét és címét, továbbá annak a személynek az elérhetőségét is, aki felhatalmazást kapott arra, hogy a kérelmező nevében az Ügynökséggel kapcsolatot tartson.

Tekintettel arra, hogy az Ügynökség nyilvánosságra hozza határozatait, ajánlott, hogy a kérelmező adjon meg kapcsolattartási adatokat (telefonszám és/vagy e-mail cím) az érdekelt felektől származó kérdések fogadása céljából. Ezeket az adatokat az Ügynökség a határozatokkal együtt nyilvánosságra hozza. A nevet tartalmazó e-mail cím megadása kerülendő.

Amennyiben a kérelmező a 2003/361/EK bizottsági ajánlás (6) értelmében vett mikro-, kis- vagy középvállalkozásnak minősül, ezt meg kell jelölni.

2.2.2. A hatóanyag neve

A hatóanyagot ajánlott nemzetközi szabadnevével (INN) kell megadni, adott esetben feltüntetve só vagy hidrát formáját is. Ha nem létezik ajánlott nemzetközi szabadnév, az európai gyógyszerkönyv szerinti nevet kell megadni, ha pedig a hatóanyag nem szerepel az Európai Gyógyszerkönyvben, akkor az általánosan használt közönséges nevet. Közönséges név hiányában a pontos tudományos megnevezést kell megadni. A pontos tudományos megnevezéssel nem rendelkező anyagok esetében azt kell megadni, hogy hogyan és miből állították elő őket, megfelelő esetben egyéb fontos adatokkal kiegészítve.

A közönséges, illetve a tudományos megnevezésen kívül a kérelmező a vállalat vagy a laboratórium kódját is megadhatja.

Ideiglenes megnevezések csak abban az esetben adhatók meg, ha ez a kérelmek benyújtási határideje miatt szükségesnek bizonyul.

2.2.3. A termék típusa

Meg kell adni, hogy a kérelem milyen terméktípusra vonatkozik (pl. kémiai anyag, biológiai termék, vakcina, génterápiás termék, szomatikussejt-terápiás gyógyszer). Emellett lehetőség szerint meg kell határozni a farmakológiai célpontot és a hatásmechanizmust. Ha létezik farmakoterápiás csoport és ATC-kód, azokat meg kell adni.

2.2.4. A gyógyszer részletes adatai

Fel kell tüntetni a fejlesztés alatt álló összes különféle gyógyszerformára, formulációra, hatáserősségre és alkalmazási módra vonatkozó információkat, függetlenül a gyermekpopulációban való jövőbeni használattól. Gyermekgyógyászati felhasználásra fejlesztendő termék esetében meg kell adni a javasolt hatáserősségre, gyógyszerformára, alkalmazási módra és formulációra vonatkozó információkat (beleértve a javasolt segédanyagokra vonatkozó adatokat is).

2.2.5. A gyógyszer forgalombahozatali engedélyének státusa

Táblázatos formában be kell nyújtani a gyógyszer forgalombahozatali engedélyének státusára vonatkozó információkat.

Az EU-ban engedélyezett gyógyszer esetében meg kell adni a forgalombahozatali engedély státusát, beleértve az összes engedélyezett javallatra, hatáserősségre, gyógyszerformára és alkalmazási módra vonatkozó információkat; az EU-n kívüli engedélyezési státus tekintetében csak a gyermekekre vonatkozó engedélyezésekkel kapcsolatos információkat kell feltüntetni.

A gyermekgyógyászati felhasználásra történő forgalomba hozatal engedélyezése céljából fejlesztett termékek esetében meg kell adni az ugyanazon hatóanyagot tartalmazó, EU-n belül engedélyezett gyógyszerekre vonatkozó információkat.

Az EU-ban még nem engedélyezett gyógyszerek esetében fel kell tüntetni az EU-n kívüli, felnőttek és gyermekek esetében való felhasználásra vonatkozó forgalombahozatali engedély státusát.

Meg kell adni azon szabályozási intézkedések adatait is, amelyek biztonsági okokból korlátozzák a gyógyszer használatát az EU-n belül vagy kívül. Idetartozik a forgalombahozatali engedély felfüggesztése, visszavonása vagy megújításának megtagadása, a gyógyszer szállításának tilalma, a forgalomból történő kivonás, új ellenjavallat, az ajánlott dózis csökkentése vagy a gyógyszerrel kapcsolatos javallatok korlátozása.

2.2.6. A szabályozó hatóságoktól származó, a gyermekpopuláció számára való fejlesztést érintő tanácsok

Az Ügynökség számára meg kell adni az illetékes hatóságoknak – beleértve harmadik országok hatóságait – a gyógyszer gyermekgyógyászati célú fejlesztésére vonatkozó határozatait, véleményét és tanácsait (beleértve a tudományos tanácsadást). Ebbe beletartoznak a szabályozó hatóság által kibocsátott, gyermekgyógyászati információt kérő írásbeli megkeresések is. A kérelemhez csatolni kell minden kapcsolódó dokumentum másolatát.

2.2.7. A ritka betegségek kezelésére használt gyógyszerek státusa az EU-ban

Ritka betegségek kezelésére használt gyógyszerek esetében fel kell tüntetni a ritka betegségek gyógyszereinek európai uniós nyilvántartása szerinti számot. Ritka betegség kezelésére használt gyógyszerként való minősítés iránti kérelem esetében ezt fel kell tüntetni, és folyamatban lévő kérelmek esetében meg kell adni a ritka betegségek kezelésére használt gyógyszerek Ügynökség által meghatározott minősítési eljárási számát.

2.2.8. Forgalombahozatali engedély megadása/forgalombahozatali engedély kiterjesztése/módosítás iránti tervezett kérelem

A forgalombahozatali engedély (vagy adott esetben a következő módosítás/kiterjesztés iránti, a gyermekgyógyászati rendelet 8. cikkének megfelelő kérelem) benyújtásának tervezett időpontját meg kell adni, feltüntetve azt is, hogy a kérelmező a kérelmet központosított eljárás útján, vagy pedig a 2001/83/EK irányelv (7) szerinti eljárások útján nyújtja-e be.

Azon még nem engedélyezett gyógyszerek esetében, amelyekre a gyermekgyógyászati rendelet 7. cikkében meghatározott követelmények vonatkoznak, meg kell adni a felnőttekre vonatkozó farmakokinetikai vizsgálatok befejezésének tervezett vagy megerősített időpontját. Amennyiben a kérelem benyújtására több mint hat hónappal az említett vizsgálatok befejezése után kerül sor, azt ebben a szakaszban meg kell indokolni.

2.2.9. A kérelmek összefoglalása

A gyermekgyógyászati vizsgálati tervre vagy mentesítésre irányuló kérelmekhez csatolni kell egy legfeljebb 1 000 szóból álló, az Ügynökség által közzétett minta alapján megírt összefoglalót is.

2.2.10. Az Ügynökség határozatainak lefordítása

Ha az Ügynökség határozatát az angoltól eltérő hivatalos uniós nyelven kérik, a hatóanyag és az állapot nevét, a gyógyszerformát és az alkalmazási módot az érintett nyelven kell megadni.

2.3. B. rész: A gyógyszer általános fejlesztése

A B. részben minden egyes javallat és javasolt állapot/javallat, valamint a gyermekpopuláció minden alcsoportja vonatkozásában ismertetni kell, miként teljesülnek a gyermekgyógyászati rendelet követelményei.

Ha a gyógyszert gyermekgyógyászati használatra fejlesztik, előfordulhat, hogy a B. részben kért információk némelyike nem áll rendelkezésre. A gyermekgyógyászati felhasználásra történő forgalomba hozatal engedélyezése céljából fejlesztett termékek esetében csak a gyermekpopuláció érintett alcsoportjait kell figyelembe venni.

A kérelmezőknek a következőket kell rendelkezésre bocsátaniuk:

— a benyújtott kérelem általános indoklását, amely adott esetben magában foglalja a gyermekgyógyászati szempontból releváns lehetséges állapotok azonosításához kiválasztott módszertant;

— a gyermekpopulációban előforduló állapot leírását, beleértve a felnőttpopulációban és a gyermekpopulációban, illetve a gyermekpopuláció különböző alcsoportjain belül előforduló állapotok közötti hasonlóságokat, a prevalenciát, az incidenciát, a diagnózist, valamint a kezelési módszereket és az alternatív kezeléseket;

— azon állapot ismertetését, amelynek diagnózisa, megelőzése vagy kezelése céljából a gyógyszer alkalmazását tervezik. A diagnózis, a megelőzés és a kezelés általában külön állapotnak tekintendő. Elterjedt, részletesen leírt gyermekgyógyászati állapotok esetében elegendő gyermekgyógyászati kézikönyvekre hivatkozni, részletes információk nem szükségesek. A felnőtteknél előforduló állapotról nem kell részletes leírást adni;

— adott esetben az állapot nemzetközi osztályozási rendszer – például az Egészségügyi Világszervezet Betegségek Nemzetközi Osztályozása (BNO) vagy más elismert rendszer – szerinti besorolását.

Az állapot leírásánál figyelembe kell venni az alább ismertetett pontokat. E pontok különösképpen azt ismertetik, hogy mely kritériumok alapján tekinthető érvényesnek egy állapot, mi minősül érvénytelen alcsoportnak egy állapoton belül, és hogy ezen elemek hogyan függnek össze a létező kezelésekkel és az ajánlott javallattal:

a) az állapotot meghatározó jellemzők alapján a betegek olyan csoportja határozható meg, amely tekintetében – az állapot patogenezise, valamint a farmakodinámiás bizonyítékok és feltevések alapján – megalapozott a gyógyszer kifejlesztése;

b) a felismert, megkülönböztethető betegségek rendszerint érvényes állapotnak tekintendők. E betegségek meghatározása általában sajátos jellemzőik – pl. patofiziológiai, kórszövettani és klinikai jellemzőik – alapján történik;

c) egy betegség különböző súlyossági fokai vagy szakaszai rendszerint nem tekintendők külön állapotnak;

d) az a tény, hogy a betegek egy alcsoportjánál a gyógyszer előny/kockázat viszonya várhatóan pozitív, rendszerint nem elegendő feltétel egy külön állapot meghatározásához; továbbá

e) kivételes esetben egy sajátos kezelési mód szükségessége (függetlenül az azt megalapozó betegségtől) külön állapot meghatározását indokló érvényes kritériumnak tekinthető; pl. csontvelő-átültetések és radiológiai vagy más diagnosztikai eljárások előtt és közben alkalmazandó gyógyszerek.

2.3.1. Az állapot különböző populációkban megnyilvánuló hasonlóságai és különbségei; gyógyszerészeti alátámasztás

A kérelemnek röviden foglalkoznia kell a felnőtt- és gyermekpopulációban és/vagy a gyermekpopuláció különböző alcsoportjain belül előforduló állapotok közötti lehetséges különbségekkel vagy hasonlóságokkal.

A fenti kérdést a hatásossági és/vagy farmakokinetikai adatok felnőttek és gyerekek, illetve a különböző gyermekpopulációs alcsoportok közötti extrapolálásának lehetőségét szem előtt tartva kell tárgyalni. Adott esetben ki kell térni az etiológia, a súlyosság, a tünetek és a kialakulás terén tapasztalt, valamint a prognózissal és a terápiára adott válasszal összefüggő különbségekre.

Ezenkívül a kérelmezőknek a következőket kell rendelkezésre bocsátaniuk:

— a farmakológiai tulajdonságok és az ismert vagy feltételezett hatásmechanizmus megfelelően részletezett leírása;

— a termék lehetséges gyermekgyógyászati felhasználásának ismertetése a megfelelő állapotokra vonatkozó jellemzők alapján; valamint

— adott esetben adatok/feltevések a farmakokinetika és a farmakodinámia maturációs aspektusainak hatásaira vonatkozóan, valamint e hatások bemutatása.

2.3.2. A gyermekpopulációban jelenleg alkalmazott diagnosztikai, megelőzési és kezelési módszerek

A kérelem hatókörébe tartozó valamennyi állapot esetében meg kell adni az EU-ban rendelkezésre álló diagnosztikai, megelőzési és kezelési módszereket, hivatkozva a tudományos szakirodalomra vagy más vonatkozó információkra. Ebbe beletartoznak a nem engedélyezett farmakológiai, sebészeti, étrendi és egyéb kezelési módszerek is, amennyiben azok az ellátási normát képviselik (vagyis ha azok nemzetközileg elismert kezelési iránymutatásokban szerepelnek). Ezeket táblázatos formában kell összefoglalni.

Engedélyezett gyógyszerek esetében a rendelkezésre álló kezelések listájának tartalmaznia kell a nemzeti hatóságok által, illetve a központosított eljárás keretében engedélyezett kezeléseket. Ez áttekintő táblázatban mutatható be. A generikus gyógyszerekre vonatkozó adatokat nem kell megadni, amennyiben meg van adva a referencia-gyógyszer.

Az EU-ban forgalmazott orvostechnikai eszközök esetében meg kell adni a fantázianevet és az engedélyezett felhasználási területet.

Ha a terápiás szükségleteknek a gyermekgyógyászati rendelet 43. cikkével összhangban létrehozott nyilvántartásában szerepel az érintett állapot diagnózisára, megelőzésére vagy kezelésére szolgáló módszer, ezt az információt ki kell emelni.

2.3.3. Jelentős terápiás előny és/vagy terápiás szükséglet kielégítése

A gyermekgyógyászati bizottság meg fogja vizsgálni, hogy az adott gyógyszertől jelentős terápiás előny várható-e, illetve hogy az várhatóan kielégíti-e a gyermekpopuláció valamely terápiás szükségletét. A kérelemnek tartalmaznia kell az érintett gyógyszernek a jelenleg alkalmazott diagnosztikai, megelőzési és kezelési módszerekkel való összehasonlítását a gyermekgyógyászati vizsgálati terv hatókörébe tartozó állapotok tekintetében.

A jelentős terápiás előny értékelésekor a gyermekgyógyászati bizottság figyelembe veszi a kezelendő (vagy diagnosztizálandó vagy megelőzendő) gyermekgyógyászati állapot jellegét és súlyosságát, valamint az érintett gyógyszerre vonatkozó rendelkezésre álló adatokat. A jelentős terápiás előny az alábbiakban felsoroltak közül egy vagy több feltételen alapulhat:

a) ésszerűen várható, hogy az engedélyezett vagy új gyógyszer olyan gyermekgyógyászati állapot kezelése terén biztonságos és hatásos, amely vonatkozásában nem forgalmaznak engedélyezett gyermekgyógyászati terméket;

b) az érintett állapot kezelése, diagnózisa vagy megelőzése terén a gyermekpopuláció körében a jelenlegi ellátási normával összehasonlítva nagyobb hatásosság várható;

c) a jelenlegi ellátási normával összehasonlítva nagyobb biztonságosság várható a gyermekpopuláció körében tapasztalható mellékhatások vagy esetleges gyógyszerelési hibák vonatkozásában;

d) az adagolás vagy az alkalmazás módja (a napi adagok száma, szájon át történő alkalmazás az intravénás alkalmazással szemben, rövidebb kezelési időtartam) jobb, ami nagyobb biztonságossághoz és hatásossághoz, valamint az előírások megfelelőbb betartásához vezet;

e) új, klinikailag releváns, az életkornak megfelelő formuláció vagy gyógyszerforma áll rendelkezésre;

f) a hatásmechanizmus más; ezt tudományos indoklásnak kell kísérnie a gyermekpopuláció számára potenciálisan előnyös nagyobb hatásosság vagy biztonságosság tekintetében;

g) a meglévő kezelések nem kielégítőek, és várhatóan szükség lesz jobb előny/kockázat viszonyt kínáló alternatív módszerekre; és

h) a gyógyszer várhatóan javítja a gyermek életminőségét.

Mivel előfordulhat, hogy a kérelem benyújtásának időpontjában nem áll rendelkezésre vagy rendkívül korlátozott a gyógyszernek a gyermekpopulációban való használatára vonatkozó tapasztalat, a jelentős terápiás előny megfelelően indokolt feltételezésekre is alapozható. A kérelemben ezeket a feltételezéseket megfelelően indokolt érvek és vonatkozó szakirodalom segítségével ki kell fejteni.

Ha a terápiás szükséglet szerepel a terápiás szükségleteknek a gyermekgyógyászati rendelet 43. cikke alapján létrehozott nyilvántartásában, a kérelemnek hivatkoznia kell a nyilvántartásra.

2.4. C. rész: Termékspecifikus mentesítés iránti kérelem

2.4.1. A mentesítés iránti kérelmek áttekintése

A mentesítés kibocsátható oly módon, hogy a gyermekpopuláció egy vagy több meghatározott alcsoportjára vagy egy vagy több meghatározott javallatra/állapotra, illetve a fentiek kombinációjára vonatkozik. A termékspecifikus mentesítési kérelmeknek egyértelműen meg kell határozniuk, mely gyermekgyógyászati alcsoportra és javallatra vonatkoznak.

Amennyiben a termék és az ajánlott javallat már csoportra vonatkozó mentesítés hatálya alá tartozik, nincs szükség termékspecifikus mentesítésre.

Ajánlott, hogy a vállalatok előzetes megerősítést kérjenek az Ügynökségtől arra vonatkozóan, hogy csoportra vonatkozó mentesítés alkalmazható az egy vagy több, felnőtteket érintő állapot esetében javasolt gyógyszerfejlesztés tekintetében.

Amennyiben a kérelmezők úgy kívánnak nyilatkozni, hogy a gyermekpopulációban nem kivitelezhetők intézkedések, ezt az állítást megfelelő és részletes indoklással kell alátámasztani.

2.4.2. A termékspecifikus mentesítés indokai

2.4.2.1. Kérelmek a biztonságnak vagy a hatásosságnak a gyermekpopuláció valamely részében vagy egészében valószínűsíthető hiánya miatt

A gyermekgyógyászati rendelet 11. cikke (1) bekezdésének a) pontja szerint mentesség adható, ha „a meghatározott gyógyszerkészítmény vagy a gyógyszerkészítmények csoportja várhatóan hatástalan lesz, vagy nem lesz biztonságos a gyermekpopuláció egy részében vagy annak egészében”. Ennek alapján a mentesítés iránti kérelem alapját képezheti egy gyógyszerészeti indok vagy a biztonságnak vagy a hatásosságnak a gyermekpopulációban valószínűsíthető hiányára utaló (ideiglenes) információ.

A kérelemnek a különböző gyermekgyógyászati alcsoportok vonatkozásában a B. részben meghatározottak szerint figyelembe kell vennie az állapot súlyosságát és más módszerek rendelkezésre állását. Be kell nyújtani minden rendelkezésre álló bizonyítékot, bemutatva a hatásosság valószínűsíthető hiányát a gyermekpopuláció egészében vagy adott esetben egyes alcsoportjaiban. Az indoklásnak lehetőség szerint a nem klinikai modellekben és vizsgálatokban megfigyelt hatásokon, vagy pedig a tudományos szakirodalom áttekintésén kell alapulnia.

Amennyiben a mentesítési kérelem indoklása azon alapul, hogy egy termék valószínűsíthetően vagy bizonyítottan káros hatású, az indoklás – a termékkel tett tapasztalatok függvényében – eltérő lehet. Az ezen az alapon nyugvó mentesítés indoklása tartalmazhatja a termék vagy termékcsoport farmakológiai tulajdonságait, a nem klinikai vizsgálatok eredményeit vagy a forgalomba hozatalt követő adatokat. A kérelmezőnek meg kell neveznie a konkrét, ismert vagy valószínűsített biztonsági kérdéseket.

A mentesítés egyedüli indokaként nem fogadható el, hogy nem áll rendelkezésre adat a termék gyermekpopulációban való használatának biztonságosságáról vagy hatásosságáról.

2.4.2.2. Kérelmek annak alapján, hogy a betegség vagy állapot nem fordul elő a gyermekpopuláció adott alcsoportjában

A gyermekgyógyászati rendelet 11. cikke (1) bekezdésének b) pontja szerint mentesség adható, ha „az a betegség vagy állapot, amelyre a meghatározott gyógyszerkészítményt vagy gyógyszercsoportot szánták, csak a felnőtt lakosság körében fordul elő”. Ennek alapján a mentesítés indoklásának alapja lehet az állapotnak a különböző populációkban való incidenciájára vagy prevalenciájára vonatkozó részletes leírás. A gyermekpopuláció egészére vonatkozó mentesítések esetében az indoklásnak különösen arra az életkorra kell koncentrálnia, amelyben az állapot legkorábban megjelenhet. A meghatározott gyermekpopulációs alcsoportokra vonatkozó mentesítések esetében az indoklásnak a gyermekpopuláció B. részben meghatározott alcsoportjaiban való incidenciára vagy prevalenciára kell összpontosítania.

2.4.2.3. A jelentős terápiás előny hiányán alapuló kérelmek

A gyermekgyógyászati rendelet 11. cikke (1) bekezdésének c) pontja szerint mentesség adható, ha „a meghatározott gyógyszerkészítmény nem képvisel lényeges terápiás hasznot a gyermekgyógyászati betegek jelenlegi kezelési módjaihoz képest.” Ezzel összhangban a mentesítés alapját képezheti a jelentős terápiás előny hiánya.

Az ilyen mentesítés indoklása a létező kezelési módszerek részletes megtárgyalásán alapulhat. Hivatkozni lehet a módszerek 2.3.3. pontban említett megtárgyalására.

Különösen azokban az esetekben, amikor meglévő gyógyszerek gyermekeknél való alkalmazás tekintetében engedéllyel rendelkeznek, az ezen okból mentességet igényelni szándékozó kérelmezőknek részletesen meg kell indokolniuk, hogy az új termék miért nem kínálna jelentős előnyt a létező kezelésekkel szemben.

2.5. D. rész: Javasolt gyermekgyógyászati vizsgálati terv

A D. rész a gyógyszernek a gyermekpopuláció számára történő fejlesztésével foglalkozik. Noha a kérelmezők kifejthetik a választási lehetőségeket, a kérelemben nem szükséges alternatív fejlesztési lehetőségeket külön javasolni.

2.5.1. Meglévő adatok és a gyermekgyógyászati fejlesztésre javasolt átfogó stratégia

2.5.1.1. A gyermekgyógyászati vizsgálati terv javallata

A gyermekgyógyászati vizsgálati terv javallatát a gyermekgyógyászati vizsgálati tervben foglalt gyermekpopulációs alcsoportok tekintetében ismertetni kell. Ebben a részben meg kell határozni, hogy a gyógyszert a kérdéses állapot diagnózisára, megelőzésére vagy kezelésére szánják.

2.5.1.2. A gyermekpopuláció kiválasztott alcsoportjai

A vizsgálandó korcsoportokat indokolni kell; a korcsoportok a termék farmakológiájától, az állapot különböző korcsoportokban való megjelenésétől és más tényezőktől függően különbözőek lehetnek. A kor mellett a gyermekpopuláció osztályozása alapulhat olyan változókon, mint gesztációs kor, pubertáskori szakaszok, nem és vesefunkció.

2.5.1.3. A minőségre, valamint a klinikai és nem klinikai adatokra vonatkozó információk

A kérelemnek ismertetnie kell a gyógyszer fejlesztését, beleértve a gyermekgyógyászati fejlesztés szempontjából releváns gyógyszerfejlesztést, a befejezett, felnőttek körében végzett klinikai vizsgálatokat, valamint az eredményeket, ha azok rendelkezésre állnak. Röviden a felnőttek körében tervezett vizsgálatokra is ki kell térni. Ezek az adatok táblázatos formában is benyújthatók.

A befejezett nem klinikai és klinikai vizsgálatokról szóló teljes jelentéseket nem kell benyújtani; elegendő az eredmények összefoglalóját benyújtani, és kitérni a gyermekgyógyászati fejlesztés tekintetében jelentett hatásokra. A teljes jelentéseket kérésre rendelkezésre kell bocsátani. A kérelemnek figyelembe kell vennie bármely meglévő tudományos iránymutatást/tanácsot, valamint a gyermekgyógyászati vizsgálati terv Ügynökség által közzétett mintáját, és indokolnia kell, ha a gyermekgyógyászati fejlesztés során ezektől bármilyen tekintetben eltér.

Emellett a kérelemnek tartalmaznia kell a termék gyermekpopulációban való alkalmazására vonatkozó információk áttekintését, hivatkozva a tudományos és orvosi szakirodalomra vagy más releváns információkra, mint például a forgalombahozatali engedély feltételeit figyelmen kívül hagyó használatról, a gyógyszerelési hibákról, a véletlenszerű expozícióról és az ismert csoporthatásokról szóló jelentésekre.

2.5.2. A gyermekgyógyászati formuláció fejlesztése

2.5.2.1. Általános stratégia

Ez a szakasz a terméknek az adott gyermekgyógyászati alcsoportnál való alkalmazásával összefüggő különféle aspektusokkal foglalkozik.

A javasolt stratégia keretében releváns intézkedések könnyebb megválasztása érdekében ajánlott figyelembe venni a gyógyszerfejlesztési iránymutatásokat (8).

A gyermekgyógyászati javallat hozzáadása új, életkornak megfelelő gyógyszerformát tehet szükségessé – pl. nagyméretű tabletta helyett diszpergálható forma vagy új hatáserősségű minitabletta –, mivel előfordulhat, hogy a jelenlegi gyógyszerforma, hatáserősség vagy segédanyagok nem alkalmasak az érintett gyermekpopuláció valamely részében vagy egészében történő alkalmazásra. Ezért a gyermekgyógyászati vizsgálati tervben tárgyalni kell a jelenlegi formuláció, hatáserősség és gyógyszerforma alkalmazhatóságát. Ennek keretében a termék egyes jellemzőit illetően figyelembe lehet venni az elfogadhatósághoz, az alkalmazás módjához, valamint az elfogadható adagolási formákhoz és segédanyagokhoz kapcsolódó etnikai vagy kulturális különbségeket.

Az ismertetőben figyelembe kell venni a termék meglévő vagy javasolt gyógyszerészeti fejlesztéseit, és foglalkozni kell olyan kritikus szempontokkal, mint:

— a specifikus formuláció, gyógyszerforma, hatáserősség vagy alkalmazási mód szükségessége a kiválasztott gyermekpopulációs alcsoportok/korcsoportok esetében, továbbá a kiválasztott formuláció, gyógyszerforma, hatáserősség vagy alkalmazási mód előnyei;

— a segédanyagokkal, valamint a gyermekpopulációt érintő (várható) expozíciós szintekkel kapcsolatos esetleges kérdések;

— a gyógyszer alkalmazása a gyermekpopuláció alcsoportjai esetében (pl. elfogadhatóság, specifikus alkalmazási eszközök, élelmiszerbe keverhetőség stb.);

— a gyógyszer kiszerelésének pontossága és/vagy az adagolás pontossága minden gyógyszerforma esetében, tekintettel a várhatóan alkalmazandó gyermekgyógyászati adagolásra és a megadott korcsoportokra; valamint

— szükség esetén az életkornak megfelelő formuláció/gyógyszerforma kifejlesztéséhez szükséges időkeret.

Amennyiben tudományos indokok miatt nem lehet olyan formulációt/gyógyszerformát kifejleszteni, amely gyermekgyógyászati célra ipari mennyiségben gyártott termék esetében releváns és megfelelő lenne, a kérelmezőnek meg kell adnia, hogyan szándékozik elősegíteni az egyedi, közvetlen felhasználásra kész gyermekgyógyászati formuláció iparilag ellenőrzött vagy alkalmi elkészítését.

2.5.2.2. Az összes tervezett és/vagy folyamatban lévő gyógyszerészeti fejlesztési intézkedés összefoglalása

A kérelemnek táblázatos formában fel kell tüntetnie a 2.5.2.1. pontban ismertetett kérdésekkel foglalkozó tervezett és/vagy folyamatban lévő intézkedések és vizsgálatok jegyzékét. Ebben fel kell tüntetni az ezen iránymutatás mellékletének megfelelő, javasolt kulcsfontosságú elemeket; a jegyzéket az Ügynökség által közzétett formanyomtatvány útján kell benyújtani.

Ha a stratégia egy adott életkornak megfelelő gyógyszerforma, formuláció, hatáserősség vagy új alkalmazási mód kifejlesztésére irányul, kiterjedtebb gyógyszerészeti fejlesztési vizsgálatok válhatnak szükségessé. A gyermekgyógyászati termékek kifejlesztése szempontjából kiemelt jelentőséggel bíró intézkedések közé a következők tartoznak:

— a gyermekgyógyászati beadási rendszerekkel, pl. orvostechnikai eszközökkel való összeférhetőség; valamint

— ízelfedés és elfogadhatóság (beleértve az ízletességet).

2.5.3. Nem klinikai vizsgálatok

2.5.3.1. Általános stratégia

Ez a szakasz taglalja a nem klinikai fejlesztésre vonatkozó stratégiát, amely a klasszikus nem klinikai fejlesztés és a már meglévő adatok mellett a gyermekgyógyászati felhasználás támogatására szükséges. Ha az emberi alkalmazás biztonságosságára vonatkozó adatok és az előzetes állatkísérletek nem minősülnek elegendőnek a tervezett gyermekgyógyászati korcsoportban való felhasználás várható biztonságossági profiljához, egyedi alapon fiatal állatokon végzett vizsgálatokat is fontolóra kell venni.

Szükség esetén a nem klinikai vizsgálatok ismertetésekor hivatkozni kell a nem klinikai fejlesztésre vonatkozó iránymutatásokra.

A szabványos nem klinikai fejlesztésre vonatkozó információkat nem kell benyújtani vagy ismertetni, kivéve, ha ez releváns információkkal járul hozzá a gyermekgyógyászati fejlesztéshez, és máshol (pl. a mellékelt vizsgálati ismertető brosúrában) nem kerül bemutatásra.

A meglévő tudományos iránymutatások figyelembevételével az alábbi szempontokra kell kitérni:

a) farmakológia: — a gyermekpopulációban való alkalmazási koncepció igazolásának szükségessége, például nem klinikai in vitro vagy in vivo modellek alkalmazásával; — farmakodinámiás vizsgálatok szükségessége (pl. farmakodinámiás végpont érdekében az adagolás meghatározására, ha rendelkezésre áll megbízható állatkísérleti modell, amely indokolja a fiatal állatokkal folytatott esetleges kísérletekben részt vevő legmegfelelőbb faj kiválasztását); valamint — gyermekgyógyászati szempontból releváns biztonsági farmakológiai adatok szükségessége (nem klinikai in vitro és/vagy in vivo modellek alkalmazása a fiziológiai rendszer meghatározott funkcióinak vizsgálatára);

b) toxikológia: — toxicitási vizsgálatok szükségessége egy adott fejlesztési szakaszban specifikus végpontok (pl. neurotoxicitás, immunotoxicitás vagy nefrotoxicitás) vizsgálatára.

2.5.3.2. Az összes tervezett és/vagy folyamatban lévő nem klinikai vizsgálat összefoglalása

Táblázatos formában mellékelni kell a javasolt nem klinikai vizsgálatok jegyzékét. Ebben fel kell tüntetni az ezen iránymutatás mellékletének megfelelő, a nem klinikai vizsgálatok tekintetében javasolt kulcsfontosságú elemeket; a jegyzéket az Ügynökség által közzétett formanyomtatvány útján kell benyújtani.

2.5.4. Gyermekgyógyászati klinikai vizsgálatok

2.5.4.1. Általános stratégia

Ebben a szakaszban tárgyalni kell és meg kell indokolni a klinikai gyermekgyógyászati fejlesztés stratégiáját, adott esetben kitérve a felnőttgyógyászati fejlesztéssel, illetve a meglévő adatokkal és az extrapoláció lehetőségével kapcsolatos szempontokra. Csak a vizsgálatok tervezésének kritikus aspektusai tartoznak ide, bemutatva a javasolt klinikai fejlesztés erősségeit, előnyeit és korlátait. Adott esetben figyelembe kell venni a felnőttek körében végzett kísérletek gyermekgyógyászati betegekre (pl. serdülőkre) való kiterjesztését.

Emellett ebben a szakaszban az alábbiakra kell kitérnie a kérelmezőnek:

— tárgyalnia kell a felnőttekre vonatkozó adatoknak a gyermekpopulációra való átfogó vagy részleges lehetséges extrapolációját, illetve az adatok átfogó vagy részleges lehetséges extrapolációját a gyermekpopuláció egyes alcsoportjai között;

— ki kell fejtenie a felnőttekre és a gyermekpopulációkra vonatkozó fejlesztések közötti kapcsolatot (közös vizsgálatok, adatok és időtartamok tekintetében);

— amennyiben az extrapoláció a javasolt fejlesztés lényeges eleme, az intézkedések jegyzékében ismertetnie kell a konkrét extrapolációs vizsgálatot és az ahhoz tartozó kidolgozott vizsgálati protokollt; továbbá

— szükség esetén ismertetnie kell az egészen fiatal gyermekek és a kisgyermekek esetében történő adagolás meghatározásának és ellenőrzésének módját.

Lehetőség szerint a kísérleteket a legkevésbé sérülékeny csoportokban kell elvégezni (azaz gyermekek helyett inkább felnőttek körében, fiatalabbak helyett idősebb gyermekek körében). Ha az eredmények nem extrapolálhatók fiatalabb korcsoportra, ezt indokolni kell.

2.5.4.2. Farmakokinetikai/farmakodinámiás gyermekgyógyászati vizsgálatok

Adott esetben a következő szempontokat kell figyelembe venni:

a) farmakodinámiás vizsgálatok: — a felnőtt- és gyermekpopuláció közötti farmakodinámiás különbségek (pl. receptorok és/vagy rendszerek érése mint befolyásoló tényező); — farmakodinámiás modellezés és klinikai kísérletszimulációk alkalmazása; — biomarkerek ismertetése farmakokinetikai/farmakodinámiás szempontból; és — farmakodinámiás megközelítés alkalmazása, különösen ha a farmakoniketika nem mérhető; valamint

b) farmakokinetikai vizsgálatok: — szórványos farmakokinetikai mintavétel alkalmazásának lehetősége; — farmakokinetikai modellezés és klinikai kísérletszimulációk alkalmazása; — populáció-farmakokinetika alkalmazása; — azon korcsoportok ismertetése, amelyek esetében kiterjedtebb vizsgálatok szükségesek, pl. a várhatóan magas kinetikus variabilitás miatt; és — farmakogenetika.

2.5.4.3. Klinikai hatásossági és biztonságossági vizsgálatok

Adott esetben a következő szempontokkal is foglalkozni kell:

— specifikus adagolási vizsgálatok szükségessége;

— a választott hatásossági és/vagy biztonságossági (elsődleges vagy másodlagos) végpontok a gyermekpopuláció valamennyi releváns alcsoportja tekintetében;

— a javasolt vizsgálatok közötti összefüggések, például placebo vagy aktív megfigyelés alkalmazása, végpontok megfelelősége korcsoportok szerint, helyettesítő markerek alkalmazása, alternatív vizsgálati tervezés és elemzés alkalmazása, korcsoporti lebontásban a rövid és hosszú távú biztonságossági vizsgálatoknak és az eltérő kockázatok figyelembevételének esetleges szükségessége;

— a javasolt vizsgálatok megvalósíthatóságával összefüggő kérdések (pl. toborzási kapacitás);

— a gyermekpopulációt érintő hosszú távú biztonságossággal vagy hatásossággal kapcsolatos lehetséges aggályok; valamint

— a fejlesztésbe bevont gyermekpopuláció védelmére javasolt konkrét intézkedések, pl. a kevésbé invazív módszerek alkalmazása.

2.5.4.4. Az összes tervezett és/vagy folyamatban lévő gyermekgyógyászati klinikai vizsgálat összefoglalása

Táblázatos formában mellékelni kell a javasolt klinikai vizsgálatok jegyzékét. Ebben fel kell tüntetni az ezen iránymutatás mellékletének megfelelő, a klinikai vizsgálatok tekintetében javasolt kulcsfontosságú elemeket; a jegyzéket az Ügynökség által közzétett formanyomtatvány útján kell benyújtani.

A táblázatnak tartalmaznia kell az egyes intézkedések kezdetének és befejezésének javasolt időpontját; e célból vagy konkrét időpontokat (év és hónap), vagy pedig legfeljebb hat hónapig terjedő idősávokat kell megadni. A kérelmezőnek meg kell adnia továbbá, hogy az egyes intézkedések tekintetében kéri-e a kezdési és/vagy befejezési időpont halasztását. Másik lehetőség, hogy az intézkedés indítására vonatkozó határidőt egy másik, felnőttek körében végzett vizsgálat lezárásához („x hónappal az y vizsgálat befejezése után”), illetve egy, a gyermekgyógyászati vizsgálati tervben szereplő intézkedés befejezéséhez kössék.

A klinikai vizsgálatok attól a naptól fogva minősülnek befejezettnek, amelyen a vizsgálat utolsó alanyát utolsó ízben vizsgálták meg, vagy pedig egy későbbi, a protokollban meghatározott időponttól fogva. A táblázatban javasolt időpontok meghatározásánál ajánlott figyelembe venni a vizsgálatok befejezéséhez, kielemzéséhez, valamint az illetékes hatóságok számára való jelentéstételhez szükséges időt.

2.5.4.5. A tervezett és/vagy folyamatban lévő gyermekgyógyászati klinikai vizsgálatokra vonatkozó részletek

A javasolt fejlesztési program vizsgálatának megkönnyítése érdekében a kérelmező részletesebb információkat is benyújthat a javasolt kulcsfontosságú elemek mellett, így például a vizsgálati protokoll kivonatát (vagy teljes szövegét, amennyiben az rendelkezésre áll).

Az alábbiak tekintetében további információkat kell megadni (amennyiben azok rendelkezésre állnak, és megfelelnek a termékfejlesztés állásának):

— a vizsgálattípus és -tervezés, valamint a módszertan megindoklása;

— a javasolt termék adagolásának és adagolási rendjének, valamint az ellenőrzés típusának (pl. placebo vagy aktív megfigyelés az alkalmazandó adagolással) indoklása;

— a kísérleti alanyok (férfi/nő) javasolt számának meghatározásához szükséges minta méretének/hatáserősség-kiszámításának ismertetése (szükség szerint, megadva a gyermekek esetében várható hatásméretet). A kifejtésnek lehetőség szerint érzékenységi elemzést (a különféle feltételezések és statisztikai paraméterek, valamint az azokból következő mintaméretek összesítése) is tartalmaznia kell;

— a vizsgálatba bevont releváns korcsoportok vagy alcsoportok (valamint adott esetben fokozatos bevonásuk) indoklása;

— a javasolt kezelési időtartam indoklása (valamint a kezelést követő megfigyelés időtartamának indoklása, amennyiben a vizsgálat ezt is magában foglalja);

— a fő felvételi/kizárási kritériumok indoklása;

— az eredményparaméterek/végpontok (elsődleges, másodlagos) megválasztásának indoklása;

— a statisztikai módszerek indoklása, valamint szükség esetén a kulcsfontosságú elemek vonatkozásában ismertetetteknél részletesebb leírásuk; valamint

— toborzási kérdések esetén a lehetőségek ismertetése.

2.5.5. Egyéb vizsgálatok

Amennyiben extrapolációs és/vagy modellező és szimulációs vizsgálatok is a javasolt gyermekgyógyászati vizsgálati terv részét képezik, táblázatos formában mellékelni kell a javasolt vizsgálatok jegyzékét. Ebben fel kell tüntetni az ezen iránymutatás mellékletének megfelelő, javasolt kulcsfontosságú elemeket; a jegyzéket az Ügynökség által közzétett formanyomtatvány útján kell benyújtani.

Ezek az egyéb vizsgálatok a megfelelő vizsgálati jelentés elkészültét követően minősülnek befejezettnek.

2.6. E. rész: Halasztás iránti kérelem

Amennyiben egy, a gyermekgyógyászati vizsgálati tervben foglalt vizsgálatot vagy egyéb intézkedést nem terveznek elindítani vagy befejezni a felnőttpopulációra vonatkozó megfelelő forgalombahozatali engedély iránti kérelem benyújtása előtt, halasztás kérhető. Az ilyen halasztás kérelmezését tudományos és technikai okokkal vagy közegészségügyi okokkal kell megindokolni.

A gyermekgyógyászati rendeletnek megfelelően a halasztást a következő esetekben kell engedélyezni:

— ha a gyermekpopuláció körében végzendő vizsgálatok megkezdése előtt célszerű felnőtteken vizsgálatokat végezni; vagy

— ha a gyermekpopuláció körében végzendő vizsgálatok lefolytatása hosszabb ideig tart, mint a felnőtteken végzendő vizsgálatoké.

A D. részben meghatározott időkeret vonatkozásában a vizsgálatok vagy egyéb intézkedések elkezdésének vagy befejezésének halasztása iránti kérelemben egyértelműen meg kell adni, hogy a halasztott időkeret mely vizsgálatra/intézkedésre vonatkozik.

Az időkereteket vagy az év és a hónap meghatározásával, vagy pedig legfeljebb hat hónapig terjedő idősávok megnevezésével kell megadni; a vizsgálatok/intézkedések megkezdésére irányuló határidők a felnőttgyógyászati fejlesztéshez is köthetők.

Különös hangsúlyt kell fektetni az intézkedések időzítésére a felnőttekre vonatkozó fejlesztésekhez viszonyítva, ahogy azt például az ICH E11 iránymutatása előírja.

2.7. F. rész: Mellékletek

A kérelemhez csatolt mellékleteknek az alábbi dokumentumokat kell tartalmazniuk, amennyiben azok rendelkezésre állnak:

— referenciák (pl. közzétett szakirodalom);

— vizsgálati ismertető brosúra (legújabb változat) és a felsorolt vizsgálatok protokollja;

— engedéllyel már rendelkező termék esetében a termékjellemzők és a kockázatkezelési terv legújabb jóváhagyott összefoglalója;

— a gyermekgyógyászati fejlesztésre (gyógyszerészeti, nem klinikai, klinikai) vonatkozóan az Ügynökség által nyújtott minden tudományos tanácsadás referenciaszáma vagy másolata;

— a gyermekgyógyászati fejlesztésre (gyógyszerészeti, nem klinikai, klinikai) vonatkozóan illetékes nemzeti hatóság nyújtott minden tudományos tanácsadás másolata;

— másolat az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerhivatalának (Food and Drug Administration, FDA) írásos megkereséséről és/vagy az EU-n kívüli szabályozó hatóság által adott, gyermekgyógyászati információkra vonatkozó tanácsról/véleményről/határozatról;

— a ritka betegségek kezelésére használt gyógyszerként való minősítésről szóló bármely bizottsági határozat másolata; valamint

— a gyermekgyógyászati vizsgálati tervre vonatkozó minden korábbi ügynökségi határozat referenciaszáma vagy másolata, illetve a gyermekgyógyászati bizottság által az említett tervre vonatkozóan kiadott kedvezőtlen vélemény referenciaszáma vagy másolata.

2.8. A jóváhagyott gyermekgyógyászati vizsgálati terv módosítása

A gyermekgyógyászati rendelet 22. cikke szerint egy már jóváhagyott terv szükség esetén módosítható. Ilyen módosításokra akkor van szükség, ha a gyermekgyógyászati vizsgálati terv kulcsfontosságú elemei megvalósíthatatlanná válnak, vagy többé már nem helytállóak. Jóváhagyott gyermekgyógyászati vizsgálati terv módosítására irányuló kérelem benyújtására nincs szükség, ha a módosítás a vizsgálat vagy intézkedés olyan aspektusait érinti, amelyek a jóváhagyott kulcsfontosságú elemek egyikében sem fordulnak elő.

A kérelmezőnek meg kell indokolnia, hogy az egyes kulcsfontosságú elemek, amelyek vonatkozásában módosítást kér, miért nem helytállóak vagy megvalósíthatóak, és ki kell fejtenie, hogy a probléma módosítással, halasztással vagy mentesítéssel orvosolható-e. Emellett értékelést kell benyújtani arra vonatkozóan, hogy a javasolt változtatás végrehajtása vagy elhagyása milyen hatással jár.

Különösen fontos a gyermekgyógyászati vizsgálati terv módosítása iránti kérelmet benyújtani, ha új információk befolyásolhatják azon kulcsfontosságú elemek valamelyikének jellegét vagy befejezése időkeretét, amelyek az Ügynökség gyermekgyógyászati vizsgálati tervre irányuló határozatában szerepelnek.

A módosítás iránti kérelem felépítésének meg kell egyeznie az eredeti gyermekgyógyászati vizsgálati terv jóváhagyása iránti kérelem felépítésével, azonban csak a változtatás szempontjából releváns szakaszokat kell kitölteni. A kérelemhez csatolni kell egy legfeljebb 500 szóból álló összefoglalót is.

3. A MEGFELELÉSI ELLENŐRZÉSEK VÉGREHAJTÁSA

Az illetékes nemzeti hatóságok vagy az Ügynökség a gyermekgyógyászati rendelet 23. és 24. cikkével összhangban ellenőrzik a jóváhagyott gyermekgyógyászati vizsgálati tervnek való megfelelést:

— a 23. cikk szerint a megfelelést adott esetben ellenőrizni kell a 7., 8. és 30. cikk hatálya alá tartozó, forgalombahozatali engedély iránti kérelmek, valamint kiterjesztés és módosítás iránti kérelmek érvényességének ellenőrzése keretében. Ha egy kérelem nem felel meg a követelményeknek, az a kérelem érvénytelenné nyilvánítását vonja maga után;

— a kérelem érvényesítéséhez adott esetben nincs szükség megfelelési ellenőrzésre, amennyiben a jóváhagyott gyermekgyógyászati vizsgálati tervben szereplő vizsgálatok vagy egyéb intézkedések egyike esetében sem határoztak meg a kérelem benyújtásának időpontját megelőző befejezési határidőt; valamint

— a 24. cikk szerint, amennyiben az érvényes kérelem tudományos értékelése során megállapítást nyer, hogy a vizsgálatok nem felelnek meg a követelményeknek, a 28 .cikk (3) bekezdésében említett, megfelelést igazoló nyilatkozat nem kerül be a forgalombahozatali engedélybe; a gyógyszer nem lesz jogosult a 36., 37. és 38. cikkben előírt jutalmakra és ösztönzőkre.

A forgalombahozatali engedély iránti kérelem érvényesítését megelőző vagy azt követő megfelelési ellenőrzés különös jelentőséggel bír. A 23. cikk úgy rendelkezik, hogy a gyermekgyógyászati bizottság kérésre véleményt nyilváníthat a megfelelést illetően; a cikk meghatározza, hogy ki és milyen esetben kérhet véleményt a bizottságtól. Az Ügynökség vagy az illetékes nemzeti hatóságok például kérelmek elbírálásakor véleményt kérhetnek. A 23. cikk (3) bekezdésének második albekezdése szerint a tagállamok kötelesek figyelembe venni a gyermekgyógyászati bizottság véleményét.

A megfelelési ellenőrzés meghatározza, hogy:

— a rendelet 7. cikkének (1) bekezdése alapján benyújtott dokumentumok a gyermekpopuláció valamennyi alcsoportjára kiterjednek-e;

— a gyermekgyógyászati rendelet 8. cikkének hatálya alá tartozó termékekre vonatkozó kérelmek esetében azt, hogy a 7. cikk (1) bekezdésének megfelelően benyújtott dokumentumok kiterjednek-e a meglévő és új javallatokra, gyógyszerformákra és alkalmazási módokra; valamint

— a jóváhagyott gyermekgyógyászati vizsgálati terv valamennyi intézkedése a gyermekgyógyászati vizsgálati tervet jóváhagyó határozatban meghatározott kulcsfontosságú elemekkel összhangban került-e végrehajtásra.

A megfelelési ellenőrzés tárgyát azok a vizsgálatok és egyéb intézkedések képezik, amelyek egy forgalombahozatali engedély iránti kérelemben foglalt javallat tárgyát képező állapotra vonatkoznak, és amelyeknek a kérelem benyújtásakor befejezettnek kellett lenniük. Amennyiben egy kérelem hatóköre kivételesen több gyermekgyógyászati vizsgálati tervre terjed ki, valamennyi érintett gyermekgyógyászati vizsgálati tervre vonatkozóan megfelelési ellenőrzésre kerül sor.

A gyermekgyógyászati vizsgálati terv minden szükséges módosítását a forgalombahozatali engedély vagy módosítás iránti kérelem benyújtását megelőzően kell elvégezni.

Annak érdekében, hogy az illetékes hatóságok és adott esetben a gyermekgyógyászati bizottság a megfelelőségre vonatkozó véleményüket könnyebben kialakíthassák, célszerű, hogy a kérelmezők a forgalombahozatali engedély, kiterjesztés vagy módosítás iránti kérelmük benyújtásakor egy megfelelőségi jelentést is bemutassanak. Emellett a nemzeti szinten engedélyezett gyógyszerek esetében a kérelmezőknek be kell nyújtaniuk az illetékes nemzeti hatóságok számára az Ügynökség legutóbbi határozatának teljes szövegét (beleértve a kulcsfontosságú elemeket tartalmazó véleményt és az összefoglaló jelentést).

A 7. vagy 8. cikk hatálya alá tartozó gyógyszerek esetében a megfelelési jelentésben táblázat formájában fel kell tüntetni, hogy a 7. cikk (1) bekezdésében említett dokumentumok hogyan vonatkoznak a gyermekpopuláció egyes alcsoportjaira, a 8. cikk hatálya alá tartozó kérelmek esetében pedig azt, hogy a meglévő és új javallatokra, gyógyszerformákra és alkalmazási módokra hogyan terjednek ki.

Külön táblázatot kell mellékelni, amely tartalmazza a kérelmező állásfoglalását arról, hogy eleget tesz-e a kulcsfontosságú elemeknek; forgalombahozatali engedély iránti kérelemmel való egyidejű benyújtás esetén a gyermekgyógyászati vizsgálati terv minden kulcsfontosságú eleme tekintetében fel kell tüntetni, hogy az adott modulon belül hol helyezkedik el a forgalombahozatali engedély iránti kérelemben. A gyermekgyógyászati vizsgálati terv módosítása esetén a táblázatnak az Ügynökség legutóbbi határozatára kell támaszkodnia.

Megjegyzendő, hogy:

— az illetékes hatóság vagy az Ügynökség részletesen ellenőrzi a jóváhagyott gyermekgyógyászati vizsgálati tervben foglalt minden kulcsfontosságú elemet, összehasonlítva a benyújtott dokumentumokkal;

— a forgalombahozatali engedélyt vagy módosítást kérelmezőknek minden egyes kulcsfontosságú elemnek meg kell felelniük;

— a vizsgálatot engedélyező illetékes hatóság által kérelmezett kulcsfontosságú elemektől való kisebb eltérések nem érinthetik a megfelelőséget; és

— ha az Ügynökség feltételes fogalmazást alkalmaz határozatában (pl. „-hat, -het”, „például”), a megfelelés megerősíthető akkor is, ha az intézkedéseket nem a javasolt módon hajtották végre.

Amennyiben a kérelem benyújtásának időpontjáig csupán néhány, az Ügynökség határozatában említett intézkedést kell lezárni, az Ügynökség vagy a gyermekgyógyászati bizottság levelet küld a kérelmezőnek, amelyben megerősíti az említett intézkedések megfelelését vagy meg nem felelését. A megfelelés meg nem erősítése esetén az indokokat egy jelentés ismerteti.

A 23. cikk szerinti megfelelési ellenőrzés nem érinti azt a lehetőséget, hogy az illetékes hatóság az érvényes kérelem tudományos értékelésekor arra a következtetésre jusson, hogy a vizsgálatok a gyakorlatban nem felelnek meg a jóváhagyott gyermekgyógyászati vizsgálati tervnek.

A megfelelési nyilatkozatot a forgalombahozatali engedélybe bele kell foglalni. Ez történhet úgy, hogy a megfelelési nyilatkozat a forgalombahozatali engedélyhez tartozó egyéb technikai információk közé („technikai dokumentáció”) kerül beillesztésre, mely esetben az illetékes nemzeti hatóságok – vagy központosított forgalombahozatali engedélyek módosításai vagy kiterjesztései esetében az Ügynökség – megerősítik a forgalombahozatali engedély jogosultja számára ennek megtörténtét.

Amennyiben a gyermekgyógyászati vizsgálati tervben foglalt intézkedések nem foglalnak magukban olyan vizsgálatot, amelyet a gyermekgyógyászati rendelet hatálybalépését megelőzően (azaz 2007. január 26. előtt) indítottak, a 28. cikk (3) bekezdésében említett megfelelőségi nyilatkozat szövege a következő:

„E termék fejlesztése megfelel a(z) [hivatkozási szám] jóváhagyott gyermekgyógyászati vizsgálati tervben szereplő minden intézkedésnek. Minden vizsgálat elvégzésére az 1901/2006/EK rendelet hatálybalépését követően került sor.”

Amennyiben a gyermekgyógyászati vizsgálati tervben foglalt intézkedések néhány olyan vizsgálatot is magukban foglalnak, amely a gyermekgyógyászati rendelet hatálybalépését megelőzően megkezdődött, a megfelelőségi nyilatkozat szövege a következő:

„E termék fejlesztése megfelel a(z) [hivatkozási szám] jóváhagyott gyermekgyógyászati vizsgálati tervben szereplő minden intézkedésnek. Az 1901/2006/EK rendelet 45. cikke (3) bekezdésének alkalmazásában a(z) [hivatkozási szám] jóváhagyott gyermekgyógyászati vizsgálati tervben szereplő jelentős vizsgálatok a rendelet hatálybalépését követően zárultak le.”

4. A VIZSGÁLATOK JELENTŐSÉGÉVEL KAPCSOLATOS, A GYERMEKGYÓGYÁSZATI RENDELET 45. CIKKÉNEK (3) BEKEZDÉSE SZERINTI ÉRTÉKELÉS KRITÉRIUMAI

4.1. Háttér

A gyermekgyógyászati rendelet hatálybalépését megelőzően indított és/vagy befejezett vizsgálatokat tartalmazó gyermekgyógyászati vizsgálati tervek csak akkor nyerhetik el a rendelet 36., 37. és 38. cikkében említett jutalmakat és ösztönzőket, ha olyan „jelentős” vizsgálatokat tartalmaznak, amelyek az említett időpontot követően kezdődtek és/vagy zárultak le (lásd a 45. cikk (3) bekezdését). A rendelet 28. cikkének (3) bekezdésében említett, megfelelést igazoló nyilatkozat jelzi, hogy a vizsgálatok a gyermekgyógyászati rendelet 45. cikkének (3) bekezdése értelmében „jelentősnek” minősülnek-e.

Akkor tekintendő úgy, hogy egy vizsgálat a rendelet hatálybalépését követően zárult le, ha az utolsó beteg utolsó megvizsgálására a hatálybalépés napját követően került sor. Egy vizsgálatnak a beteg kezelésének fenntartásából álló meghosszabbítása nem tekintendő a hatálybalépés utáni folytatásnak, ha az érintett vizsgálat nem képezi részét az illetékes hatóságok számára benyújtott protokollnak.

4.2. Értékelési kritériumok

A vizsgálatok jelentőségét általában a gyermekpopuláció számára létrehozott adatok klinikai relevanciája, nem pedig a vizsgálatok száma alapján ítélik meg. Kivételes esetekben nem jelentős vizsgálatok egy csoportja jelentősnek tekinthető, ha az összesített eredmények várhatóan fontos és klinikailag releváns információkkal szolgálnak.

Az Ügynökség vagy az illetékes hatóság eseti alapon értékeli minden egyes, a gyermekgyógyászati vizsgálati tervben javasolt vizsgálat jelentőségét. A vizsgálatok jelentőségének értékelésére az alábbi példák nyújtanak iránymutatást.

A következő vizsgálattípusok alapvetően jelentősnek tekintendők:

a) összehasonlító hatásossági vizsgálatok (véletlenszerű/aktív megfigyelés vagy placebo);

b) adagolási vizsgálatok;

c) tervezett klinikai biztonságossági vizsgálatok, ha az eredmények várhatóan jelentősen hozzájárulnak a gyógyszernek a gyermekpopulációban történő biztonságos használatához (ebbe beletartoznak növekedésre és fejlődésre irányuló vizsgálatok);

d) új, életkornak megfelelő formuláció kidolgozására irányuló vizsgálatok, ha a formuláció a gyógyszernek a gyermekpopulációban történő biztonságos használata és hatásossága tekintetében várhatóan klinikai relevanciával bír; valamint

e) olyan használható adatokat szolgáltató farmakokinetikai/farmakodinámiás klinikai vizsgálatok, amelyek alapján nem indokolt a klinikai hatásossági vizsgálatok elvégzése, és így nem lesz szükséges átfogó vizsgálat elvégzése céljából nagyobb számú gyermeket bevonni a vizsgálatba.

Rendszerint azok a vizsgálatok tekintendők jelentősnek, amelyek a gyermekpopuláció több alcsoportját érintik, kivéve mentesítés esetén. Adott esetben a gyermekpopuláció egyetlen alcsoportján végzett vizsgálatok is jelentősnek tekinthetők, ha azok:

— megfelelően kiterjedtek; vagy

— jelentős mértékben hozzájárulnak a gyermekek kezeléséhez; vagy

— különösen nehezen vizsgálható alcsoportban – pl. újszülöttek körében – kerül rájuk sor.

Ha egy vagy több gyermekpopulációs alcsoport vonatkozásában már elegendő adat áll rendelkezésre, el kell kerülni a párhuzamos vizsgálatokat; a szükségtelenül elvégzett vizsgálatok nem tekintendők jelentősnek.

(1) HL C 243., 2008.9.24., 1. o.

(2) Az Európai Parlament és a Tanács 1901/2006/EK rendelete a gyermekgyógyászati felhasználásra szánt gyógyszerkészítményekről, valamint az 1768/92/EGK rendelet, a 2001/20/EK irányelv, a 2001/83/EK irányelv és a 726/2004/EK rendelet módosításáról (HL L 378., 2006.12.27., 1. o.).

(3) Lásd: Concept paper on extrapolation of efficacy and safety in medicine development (A hatásosság és biztonságosság extrapolációja a gyógyszerfejlesztésben – áttekintés), elérhető a következő linken: www.ema.europa.eu

(4) A gyermekpopuláció a gyermekgyógyászati rendelet 2. cikkének fogalommeghatározása szerint „a népességnek az a része, amelynek életkora a születés és 18 év között van”. Ezt úgy kell értelmezni, hogy a 18. életévüket betöltött személyek már nem tartoznak a gyermekpopulációba.

(5) Az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek regisztrálása technikai feltételeinek harmonizációját célzó nemzetközi konferencia (ICH) E11 iránymutatása: www.ich.org

(6) HL L 124., 2003.5.20., 36. o.

(7) HL L 311., 2001.11.28., 67. o.

(8) Lásd: Guideline for pharmaceutical development of medicines for paediatric use (Iránymutatás a gyermekgyógyászati felhasználásra szánt gyógyszerek fejlesztéséhez); elérhető a következő honlapon: www.ema.europa.eu