A BIZOTTSÁG JELENTÉSE AZ EURÓPAI PARLAMENTNEK ÉS A TANÁCSNAK a fejlett terápiás gyógyszerkészítményekről, valamint a 2001/83/EK irányelv és a 726/2004/EK rendelet módosításáról szóló 1394/2007/EK európai parlamenti és tanácsi rendelet 25. cikkének megfelelően /* COM/2014/0188 final */





A BIZOTTSÁG JELENTÉSE AZ EURÓPAI PARLAMENTNEK ÉS A TANÁCSNAK a fejlett terápiás gyógyszerkészítményekről, valamint a 2001/83/EK irányelv és a 726/2004/EK rendelet módosításáról szóló 1394/2007/EK európai parlamenti és tanácsi rendelet 25. cikkének megfelelően (EGT-vonatkozású szöveg) 1. Bevezetés A tudományos fejlődéssel a génterápián, szomatikussejt-terápián, illetve szöveti sebészeten alapuló gyógyszerek új fajtája jött létre. Az úgynevezett fejlett terápiás gyógyszerkészítmények forgalmazására szolgáló közös keretrendszer megteremtése érdekében 2007-ben elfogadták a fejlett terápiás gyógyszerkészítményekről szóló 1394/2007/EK európai parlamenti és tanácsi rendeletet[1] (a továbbiakban: a fejlett terápiás gyógyszerkészítményekről szóló rendelet). A fejlett terápiás gyógyszerkészítményekről szóló rendelet kidolgozására azzal a céllal került sor, hogy biztosítsa az emberi egészség magas szintű védelmét, valamint a fejlett terápiás gyógyszerkészítmények szabad mozgását az Európai Unióban. A rendelet legfontosabb eleme az, hogy a fejlett terápiás gyógyszerkészítmények forgalmazása előtt meg kell szerezni a forgalombahozatali engedélyt. A forgalombahozatali engedély pedig csak akkor adható meg, ha a minőség, hatékonyság és a biztonságosság tudományos értékelése révén bizonyítást nyert, hogy a használatukból származó előnyök meghaladják az abban rejlő kockázatokat. A forgalombahozatali engedély iránti kérelmet az Európai Gyógyszerügynökségnek (a továbbiakban: Ügynökség) kell benyújtani, és a végleges határozatot a Bizottság hozza meg. Ezen eljárás révén ezeket a termékeket egy szakosodott testület (a fejlett terápiákkal foglalkozó bizottság, a továbbiakban: FTB) értékeli, és a forgalombahozatali engedély az EU valamennyi tagállamában érvényes. A fejlett terápiás gyógyszerkészítményekről szóló rendelet felhatalmazta az ügynökséget arra, hogy tudományos ajánlásokat fogalmazzon meg arra vonatkozóan, hogy egy adott terméket fejlett terápiás gyógyszerkészítménynek kell-e tekinteni (a továbbiakban: osztályozás). Ezenkívül rendelkezett egy új eszközről, az ún. tanúsítási eljárásról, amely az olyan kis- és középvállalkozások (a továbbiakban: kkv-k) ösztönzésére szolgál, amelyek részt vettek fejlett terápiás gyógyszerkészítmények fejlesztésének a kezdeti szakaszaiban, de nem rendelkeztek elég forrással klinikai vizsgálatok elvégzéséhez. A jogalkotók közelebbről arra számítottak, hogy annak tanúsítása, hogy a fejlesztés minősége és a klinikai vizsgálatot megelőző aspektusai megfelelnek a vonatkozó szabályozási követelményeknek, segíteni fogja a kkv-ket a tőke vonzásában, és megkönnyíti a kutatási tevékenységek átadását olyan szervezeteknek, amelyek rendelkeznek a gyógyszerek forgalombahozatalához szükséges adottságokkal. A fejlett terápiás gyógyszerkészítményekről szóló rendelet 2008. december 30-tól alkalmazandó. Ugyanakkor a rendelet átmeneti időszakot biztosított az olyan fejlett terápiás gyógyszerkészítmények számára, amelyek a rendelet elfogadásakor már az EU piacán voltak. Közelebbről a génterápián és a szomatikussejt-terápián alapuló gyógyszereknek 2011. december 30-ra kellett megfelelnük a rendeletnek, míg a szöveti sebészeten alapuló termékek esetében az új követelményeknek való megfelelőségre előírt határidő 2012. december 30. volt. A fejlett terápiás gyógyszerkészítményekről szóló rendelet 25. cikkének megfelelően elkészített jelentés révén a Bizottság áttekinti a fejlett terápiás gyógyszerkészítmények tekintetében az EU-ban fennálló helyzetet, és elemzi a rendelet fejlett terápiákra gyakorolt hatását. A jelentés figyelembe veszi a Bizottság szolgálatai által a fejlett terápiás gyógyszerkészítményekről szóló rendelet alkalmazásáról folytatott nyilvános konzultáció (a továbbiakban: nyilvános konzultáció) eredményeit[2]. 2. A fejlett terápiákkal összefüggésben folyó kutatási és fejlesztési tevékenységek az Európai Unióban: a jelenlegi helyzet Az Európai Unióban jelentős kutatás folyik a fejlett terápiák terén. A 2004–2010 közötti időszakban mintegy 250 különböző fejlett terápiás gyógyszerkészítmény került be az EudraCT adatbázisba[3]. A fejlett terápiákkal összefüggésben folyó kutatások többségét kisvállalkozások és nonprofit alapon működő szervezetek végzik. Így az EudraCT adatbázisba rögzített fejlett terápiás gyógyszerkészítményekkel összefüggésben folyó klinikai vizsgálatok megbízóinak közel 70 %-a nonprofit szervezet vagy kkv, míg az összes megbízás kevesebb mint 2 %-át adják nagy gyógyszeripari vállalatok. Hasonlóképpen a tudományos tanácsadás iránti kérelmek többségét is kkv-k nyújtják be az FTB-hez (lásd a 3.5. szakaszt). Általában nagy kihívást jelent az a kérdés, hogy milyen módon lehet a kutatási tevékenységek eredményeit gyógyszerek formájában a betegek rendelkezésére bocsátani. A potenciális gyógyszerként vizsgált molekuláknak csak egy kis hányada kapja meg végül a forgalombahozatali engedélyt. A vizsgált molekulák többsége különféle okok miatt el sem jut az embereken végzett vizsgálatok szakaszáig (pl. a molekula feltételezett hatását vagy hatásmechanizmusát nem sikerül megerősíteni vagy a preklinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy biztonságossági profilja nem elfogadható). Ezen túlmenően, a becslések szerint a klinikai vizsgálat során vizsgált molekulák átlagosan kevesebb mint egynegyede kapja meg a forgalombahozatali engedélyt. Egy hatóanyag felfedezésétől a gyógyszer engedélyezéséig jellemzően több mint tíz év is eltelhet. A fejlett terápiák különleges jellemzőiből adódóan a fejlett terápiás gyógyszerkészítmények fejlesztői további nehézségekkel szembesülnek. Például az alapanyagok változékonysága megnehezíti a termék homogenitásának igazolását. A jellemzően kicsi rendelkezésre álló tételek és azok rövid (néhány órától néhány napig terjedő) eltarthatósági ideje szintén ellehetetleníti a széleskörű vizsgálatokat. Ezen túlmenően a randomizált kontrollcsoportos klinikai vizsgálatok végrehajtása sem mindig lehetséges, például ha a termék alkalmazása sebészeti eljárást igényel (azaz a szöveti sebészeten alapuló termékek többségének esetében), illetve ha nem létezik alternatív kezelés. Emellett a fejlett terápiás gyógyszerkészítmények fejlesztését az a tény is akadályozza, hogy a kutatók általában nem rendelkeznek megfelelő finanszírozással és szabályozási szakértelemmel ahhoz, hogy sikeresen eligazodjanak a forgalomba hozatal engedélyezésével összefüggő eljárásokban. A befektetőket pedig leginkább a befektetés megtérülésével összefüggő bizonytalanságok rettentik el. 3. A fejlett terápiás gyógyszerkészítményekről szóló rendelet 2009. január 1. és 2013. június 30. közötti alkalmazásának áttekintése A fejlett terápiás gyógyszerkészítmények szabályozása fontos lépés volt a betegek tudományosan nem megalapozott kezelések elleni védelmét illetően. Emellett a fejlett terápiás gyógyszerkészítményekről szóló rendelet az EU-ban közös keretet hozott létre a fejlett terápiák értékeléséhez. A fejlett terápiák kifejlesztésének még nagyon az elején járunk, és eddig mindössze négy fejlett terápiás gyógyszerkészítmény kapott forgalombahozatali engedélyt. Mindazonáltal az FTB sokkal nagyobb aktivitása a tudományos tanácsadás és az osztályozás terén, valamint a fejlett terápiás gyógyszerkészítményekkel végzett nagy számú klinikai vizsgálat mind a kutatási ágazat dinamizmusát jelzi. 3.1. Egy szakosodott testület és kiigazított szabályozási keret Az FTB-nek a rendelet 20. cikke szerinti létrehozása jelentős mérföldkő volt a fejlett terápiás gyógyszerkészítményekről szóló rendelet végrehajtása során. Ez az EU-ban fellelhető legjobb szakértőket tömörítő bizottság értékeli a fejlett terápiás gyógyszerkészítmények minőségét, biztonságosságát és hatékonyságát. Első ülésére 2009 januárjában került sor. Ezenkívül 2010 novemberében az FTB-nek a kombinált fejlett terápiás gyógyszerkészítmények kérdésében tanácsot adó csoportként együttműködési csoportot hoztak létre az FTB és az orvostechnikai eszközökkel foglalkozó kijelölt szervezet között[4]. A fejlett terápiás gyógyszerkészítményekről szóló rendelet felhatalmazza a Bizottságot arra, hogy a forgalombahozatali engedély iránti kérelmek konkrét tartalmára, a helyes gyártási gyakorlatra, a helyes klinikai gyakorlatra és a fejlett terápiás gyógyszerkészítmények nyomonkövethetőségére vonatkozó követelményeket fogadjon el. A 2001/83/EK irányelv melléklete IV. részének 2009. szeptember 14-én elfogadott módosítása kiigazította a fejlett terápiás gyógyszerkészítmények forgalombahozatali engedélye iránti kérelmek tartalmára vonatkozó egyes követelményeket[5]. Ezenkívül 2013. január 31-től kell alkalmazni a helyes gyártási gyakorlatokról szóló felülvizsgált iránymutatást, amely a fejlett terápiás gyógyszerkészítményekre vonatkozó sajátos kiigazításokat tartalmaz[6]. A helyes klinikai gyakorlatra és a nyomonkövethetőségre vonatkozó sajátos követelmények elfogadása ugyanakkor még függőben van, mivel további tapasztalatokat igényel annak jobb megértése, hogy milyen kiigazítások szükségesek[7]. A tanúsítási eljárásra vonatkozóan a 2009. július 24-i 668/2009/EK bizottsági rendelet[8] írt elő különös rendelkezéseket. 3.2. Forgalombahozatali engedélyek 2013. június 30-ig tíz fejlett terápiás gyógyszerkészítmény forgalombahozatali engedélye iránti kérelmet nyújtottak be az Ügynökséghez. Közülük öt az EU piacán már korábban jelen lévő termékre vonatkozott. A tíz forgalombahozatali engedély iránti kérelem közül a következő négy esetében az eljárás sikeresen lezárult, és a Bizottság kiadta a forgalombahozatali engedélyt: – a ChondroCelect, amely a felnőttekben a térd combcsonti ízületi bütyke egyedi szimptomatikus porcsérülésének helyreállítására javallott, szöveti sebészeten alapuló termék[9]; – a Glybera, amely olyan felnőtt betegek számára javallott génterápiás gyógyszer, akiknél örökletes lipoprotein-lipáz-hiányt (LPLD) diagnosztizáltak, és zsírszegény étrend ellenére súlyos vagy többszöri pancreatitises roham alakult ki[10]; – a MACI egy összetett fejlett terápiás gyógyszerkészítmény, amely a térdporc teljes vastagságát érintő, 3–20 cm2 területű, szimptomatikus (a módosított Outerbridge-skálán III., illetve IV. fokozatú) károsodás helyreállítására javallott kifejlett csontozatú felnőtt betegek számára[11]. – a Provenge egy szomatikus sejtterápiás gyógyszer, amely tünetmentes vagy kevés tünetet mutató, áttétes (a belső szerveket nem érintő), kasztrációrezisztens prosztatarákkal diagnosztizált olyan felnőtt férfiak kezelésére javallott, akiknél a kemoterápia elkezdése klinikailag még nem javallott[12]. Ezzel szemben négy forgalombahozatali engedély iránti kérelem elutasításra került. Az egyik ilyen kérelem egy olyan termékre vonatkozott, amely a fejlett terápiás gyógyszerkészítményekről szóló rendelet hatályba lépését megelőzően forgalomban volt. Két forgalombahozatali engedély iránti kérelem FTB általi értékelése 2013. június 30-án folyamatban volt. 3.3. Osztályozás Az FTB-hez 2013. június 30-ig 87 kérelem érkezett, és a bizottság 81 osztályozásra vonatkozó ajánlást fogalmazott meg[13]. Az összes osztályozási kérelem közel fele származott kkv-ktől, és további 15 % érkezett a nonprofit ágazattól. A nagy gyógyszeripari vállalatok által benyújtott osztályozási kérelmek száma az összes kérelem mintegy 5 %-át tette ki. 3.4. Tanúsítványok 2013. június 30-ig csak három tanúsítási kérelmet nyújtottak be az Ügynökséghez. Az érintett kérelmek közül kettő kizárólag a minőséghez kapcsolódó adatokra, míg egy harmadik kérelem a minőséghez kapcsolódó és nem klinikai adatokra vonatkozott. Az FTB mindhárom esetben megadta a tanúsítványt. 3.5. Tudományos tanácsadás Az Ügynökség 2013. június 30-ig összesen 93 alkalommal, 65 különböző fejlett terápiás gyógyszerkészítménnyel kapcsolatban adott tudományos tanácsot. A tudományos tanácsadás iránti kérelmek több mint 60 %-át nyújtották be kkv-k, további 6 %-ukat a tudományos világ. A nagy gyógyszeripari vállalatok által benyújtott kérelmek az összes kérelem kevesebb mint 10 %-át tették ki. Ezenkívül meg kell jegyezni, hogy tíz forgalombahozatali engedély iránti kérelmező közül hét korábban tudományos véleményt kért. 4. Elemzés A fejlett terápiás gyógyszerkészítményekről szóló rendelet közegészségügyi hatását két paraméter alapján lehet mérni: (1) milyen mértékben válnak az új fejlett terápiás gyógyszerkészítmények elérhetővé az EU-ban; és (2) milyen mértékben hatékonyak és biztonságosak az engedélyezett fejlett terápiás gyógyszerkészítmények. Bár semmilyen jel nem mutat arra, hogy a fejlett terápiás gyógyszerkészítményekről szóló rendelet követelményei ne lennének elég szigorúak ahhoz, hogy biztosítsák az engedélyezett termékek jó minőségét, hatékonyságát és biztonságosságát, meg kell vizsgálni, hogy azt a magas szintű közegészségügyi védelmet, amelyet a rendeletnek biztosítania kell, nem ássa-e alá a fejlett terápiás gyógyszerkészítmények jellemzőit mutató termékeknek a fejlett terápiás gyógyszerkészítményekről szóló rendelet keretén kívül (például a szövetekre és sejtekre, orvostechnikai eszközökre vagy egyebekre vonatkozó szabályozási kereten belül) való forgalomba hozatala. Emellett azt is meg kell vizsgálni, van-e lehetőség arra, hogy még több fejlett terápiás gyógyszerkészítmény álljon a betegek rendelkezésére. 4.1. A fejlett terápiás gyógyszerkészítményekről szóló rendelet hatása a fejlett terápiás gyógyszerkészítmények elérhetőségére 4.1.1. Az EU-ban a fejlett terápiás gyógyszerkészítményekről szóló rendelet előtt elérhető fejlett terápiák Nehéz pontos adatokat szerezni azon fejlett terápiás gyógyszerkészítmények számáról, amelyek a fejlett terápiás gyógyszerkészítményekről szóló rendelet hatálybalépését megelőzően az EU piacán voltak. Ez részben a „fejlett terápiás gyógyszerkészítmény” fogalommeghatározásának alkalmazásával összefüggő nehézségekkel magyarázható (lásd a 4.3. pontot). A tagállamoktól érkezett jelentések szerint a fejlett terápiás gyógyszerkészítményekről szóló rendelet hatálybalépését megelőzően 31 fejlett terápiás gyógyszerkészítmény volt az EU piacán[14]. Ezt a számadatot óvatosan kell kezelni, mivel egyrészt ugyanazt a terméket több tagállam is bejelenthette, másrészt nem minden tagállam tudott beszámolni. Még a jelentést tevő tagállamok esetében sem zárható ki, hogy a közölt adatok nem teljesek, mivel egyes termékeket esetleg szövetként/sejtként vagy orvostechnikai eszközként hoztak forgalomba annak ellenére, hogy illik rájuk a fejlett terápiás gyógyszerkészítmények fogalommeghatározása. Érdemes megjegyezni, hogy néhány tagállam jelezte, területükön nem állt rendelkezésre fejlett terápiás gyógyszerkészítmény a fejlett terápiás gyógyszerkészítményekről szóló rendelet hatálybalépését megelőzően; az ilyen termékek legjellemzőbben a kisebb tagállamokban nem voltak elérhetőek. 4.1.2. Fejlett terápiák a fejlett terápiás gyógyszerkészítményekről szóló rendelet hatályba lépése után Az Ügynökséghez beérkezett forgalombahozatali engedély iránti kérelmek alacsony száma (lásd a 3.2. pontot) azt mutatja, hogy a fejlett terápiás gyógyszerkészítményekről szóló rendelet hatálybalépését megelőzően forgalomban lévő fejlett terápiás gyógyszerkészítményekre a fejlesztők sok esetben nem adtak be kérelmet forgalombahozatali engedély iránt. A tagállamok által szolgáltatott adatok szerint 2012 áprilisáig megközelítőleg 60 eltérést engedélyeztek a fejlett terápiák forgalmazása előtt a fogalomba hozatali engedély megszerzésére vonatkozó kötelezettség alól[15]. Az eltéréseket a 2001/83/EK irányelv 3. cikkének 7. pontja alapján (úgynevezett „kórházi mentesség”), valamint az irányelv egyéb rendelkezései, nevezetesen az 5. cikk alapján adták meg[16]. Ebből következik, hogy a gyakorlatban nehéz meghatározni, hogy a fejlett terápiás gyógyszerkészítményekről szóló rendelet hatálybalépése milyen hatást gyakorolt a korábban rendelkezésre álló kezelések elérhetőségére: Egyrészt jelentős számú meglévő fejlett terápiás gyógyszerkészítményt a tagállamok által megadott eltérés (kórházi vagy egyéb mentesség) alapján forgalombahozatali engedély hiányában is továbbra is alkalmaznak. Másrészt a tagállamok által a fejlett terápiás gyógyszerkészítményekről szóló rendelet hatálybalépése előtt a területükön forgalmazottként bejelentett fejlett terápiás gyógyszerkészítmények többsége (31-ből 16) kondrocitákat tartalmaz. Mivel egy, a fejlett terápiás gyógyszerkészítményekről szóló rendelet szerinti forgalombahozatali engedély az összes tagállamban érvényes, és mivel már két forgalombahozatali engedélyt is kiadtak kondrocitákat tartalmazó termékekre, lehetséges, hogy a fejlett terápiás gyógyszerkészítményekről szóló rendelet alkalmazása szélesebb körben elérhetőbbé teszi ezeket a termékeket az EU területén. 4.2. Kórházi mentesség A fejlett terápiás gyógyszerkészítményekről szóló rendelet felhatalmazza a tagállamokat arra, hogy forgalombahozatali engedély nélkül engedélyezzék a nem rendszeres jelleggel, rendelésre készült fejlett terápiás gyógyszerkészítmények használatát, feltéve, hogy a terméket kórházban, egészségügyi szakember szakmai felelősségére és adott betegek kezelésére alkalmazzák[17]. Az úgynevezett kórházi mentesség előírja, hogy az engedélyezett gyógyszerek tekintetében alkalmazandó követelményekkel egyenértékű, a minőségre, a nyomonkövethetőségre és a farmakovigilanciára vonatkozó nemzeti követelményeket kell alkalmazni. A kórházi mentesség lehetővé teszi, hogy a betegek ellenőrzött körülmények között fejlett terápiás gyógyszerkészítményekhez jussanak hozzá olyan esetekben, amikor nem áll rendelkezésre engedélyezett gyógyszer. Ezen túlmenően megkönnyíti a nonprofit szervezetek (például az egyetemek és a kórházak) által a fejlett terápiák terén végzett kutatást és fejlesztést, és a forgalombahozatali engedély kérelmezését megelőző információszerzés értékes eszköze is lehet. A rendelet hatálybalépése óta összegyűlt tapasztalatok azonban azt mutatják, hogy fennáll annak a veszélye, hogy a kórházi mentesség túl széles körű igénybe vétele visszatartja a gyógyszerfejlesztőket a forgalombahozatali engedély iránti kérelem benyújtásától. Közelebbről a forgalombahozatali engedéllyel rendelkező fejlett terápiás gyógyszerkészítményeknek magasabb a fejlesztési és fenntartási költsége, mint a kórházi mentesség alapján elérhetővé tett fejlett terápiás gyógyszerkészítményeknek, mivel a forgalombahozatali engedélyhez szigorúbb adatszolgáltatási követelmények és forgalombahozatalt követő kötelezettségek kapcsolódnak. A forgalombahozatali engedélyt kérelmező fejlesztők tehát versenyhátrányba kerülnek azokkal szemben, akik terméküket a kórházi mentesség révén hozzák forgalomba. Ha a kórházi mentesség válna a fejlett terápiák forgalombahozatalának bevett módszerévé, az káros közegészségügyi következményekkel járna. Egyrészt továbbra is a klinikai vizsgálatok jelentik a legfontosabb eszközét annak, hogy megbízható információkat lehessen szerezni egy gyógyszer hatásosságáról és biztonságosságáról, és kockázatot jelentene a betegek számára, ha szisztematikusan megfelelő klinikai vizsgálatok nélkül adnának nekik komplex gyógyszereket. Másrészt komolyan aláásná a kezelés hatásosságára és biztonságosságára vonatkozó adatgyűjtést, mivel minden egyes helyszínen csak kis számú betegre vonatkozóan állnának rendelkezésre adatok, és az adatokat nem továbbítanák a többi tagállam hatóságainak, ahol pedig lehetséges, hogy szintén kórházi mentesség alapján használnak hasonló típusú terméket. Emellett a kezelés sem állna minden beteg rendelkezésére az EU egész területén. Ezért meg kell találni a megfelelő egyensúlyt aközött, hogy biztosítani kell, hogy a fejlett terápiás gyógyszerkészítményeket csak a minőségük, hatékonyságuk és biztonságosságuk megfelelő igazolása után szabad elérhetővé tenni a betegek számára, és aközött, hogy kielégítetlen gyógyászati igény esetén meg kell könnyíteni az új kezelési formákhoz való korai hozzáférést. A nyilvános konzultáció során a válaszadók a tagállamok által a mentesség alkalmazásához előírt feltételek harmonizációjának hiányát is aggályosnak minősítették. A tagállamokban nagyon eltérően alkalmazzák ezt az eltérést, részben azért, mert különféleképpen értelmezik a „nem rendszeres jelleget”. Például míg egyes tagállamokban a „nem rendszeres jelleg” fogalmát szűkebb értelemben veszik, és rögzítik a betegek maximális számát, addig más tagállamokban nincs ilyen korlát, és az eltérést eseti alapon alkalmazzák. Annak tisztázása, hogy a kórházi mentesség milyen feltételek mellett lehetséges, és milyen követelmények kötődnek hozzá, hozzájárulhat a fejlett terápiák belső piaca működésének javításához. Ezzel összefüggésben megfelelő figyelmet kell fordítani az eredményekről, különösen a negatív eredményekről való beszámolásra, hogy a betegek ne legyenek feleslegesen kitéve nem biztonságos/nem hatékony kezelésnek. A további tisztázás a következő kérdések szempontjából is előnyös lenne: - a 2001/83/EK irányelv – kórházi mentességen kívül egyéb – eltérést engedélyező rendelkezéseinek (különösen az 5. cikk (1) bekezdésének) szerepe a fejlett terápiás gyógyszerkészítményekkel összefüggésben, és - a termékek kórházi mentesség alapján történő alkalmazása során kapott adatok szerepe a forgalombahozatali engedély iránti kérelemmel összefüggésben. 4.3. A rendelet hatálya és a fejlett terápiás gyógyszerkészítmények osztályozása 4.3.1. A fejlett terápiás gyógyszerkészítményekről szóló rendelet hatálya A gyógyszerek három típusát tekintik fejlett terápiás gyógyszerkészítménynek: a génterápián, a szomatikussejt-terápián és a szöveti sebészeten alapuló termékeket. Annak eldöntése, hogy egy termék beletartozik-e e kategóriák valamelyikébe, összetett tudományos értékelést igényelhet. Különösen annak a kérdésnek a megválaszolása jelenthet nehézséget, hogy egy élő anyag manipulálása jelentősnek tekintendő-e. Egyes esetekben (például csontvelő esetében) még az a kérdés is kihívást jelenthet, hogy a sejtek vagy szövetek ugyanazt a funkciót töltik-e be a donor és a recipiens szervezetében. A fejlett terápiás gyógyszerkészítmények különböző kategóriái meghatározásának az FTB általi alkalmazása során szerzett tapasztalat azt mutatja, hogy a meghatározás egyes szempontjait tovább lehetne pontosítani annak érdekében, hogy a jogszabályi fogalommeghatározások jobban megfeleljenek a tudományos tényeknek. Továbbá mivel a fejlett terápiák területén igen gyors a tudományos fejlődés, a génterápián, a szomatikussejt-terápián és a szöveti sebészeten alapuló termékek fogalommeghatározása tekintetében folyamatos felülvizsgálat szükséges. Folyamatosan jelennek meg olyan új, innovatív termékek, amelyekre nem alkalmazhatók egyértelműen a meglévő rendelkezések. Így például az olyan eszközök fejlesztése, amelyek ugyanazon eljárás keretében lehetővé teszik a szövetek és sejtek gyűjtését, azok zárt környezetben való feldolgozását és a donorba való visszajuttatását, felveti a kérdést, hogy miként kellene szabályozni ezeket a kezeléseket (különösen nem homológ felhasználás esetén). 4.3.2. Osztályozás Egyre több innovatív biológiai termék mutat olyan jellemzőket, amelyekre akár különféle szabályozási rendszerek is vonatkozhatnak (pl. gyógyszerek, orvostechnikai eszközök, kozmetikai termékek vagy szövetek és sejtek). A megfelelő szintű közegészség-védelem megvalósításához alapvetően fontos, hogy egyértelmű legyen, mely rendszer vonatkozik az új termékekre. Másfelől a fejlesztőknek is tisztában kell lenniük azzal, hogy mely szabályozási keret vonatkozik majd a termékeikre, hogy a fejlesztési folyamatot hozzáigazíthassák a vonatkozó követelményekhez. Azonban olyan esetekről is beszámoltak, amikor a tagállamok illetékes hatóságai eltérő következtetésekre jutottak a tekintetben, hogy egy termék fejlett terápiás gyógyszerkészítménynek minősül-e vagy sem. A Bizottság szolgálatai által e jelentés előkészítése keretében folytatott nyilvános konzultáció során az EU-ban a fejlett terápiás gyógyszerkészítmények osztályozása tekintetében meglévő különbségeket is aggályosnak minősítették. Az, hogy ugyanarra a termékre az Európai Unió különböző tagállamaiban eltérő követelmények vonatkozhatnak, azt jelenti, hogy a beteg lakóhelyétől függően eltér a közegészség-védelem mértéke. Az, hogy ugyanazt a terméket különböző szabályozási rendszerekben lehet forgalmazni, nemcsak közegészségügyi szempontból nem kívánatos, hanem egyúttal a fejlett terápiás gyógyszerkészítmények fejlesztésére irányuló ösztönzőket is aláássa. Egyrészt a termék piaci potenciáljával összefüggő bizonytalanság a beruházások ellen hat. Másrészt ugyanazon termék eltérő osztályozása torzítja a fejlesztők közötti versenyt. Végül az eltérő szabályozási követelmények alkalmazása az EU-ban akadályozza ezen termékek szabad mozgását. A fejlett terápiás gyógyszerkészítményekről szóló rendelet feladatul tűzte az Ügynökség számára, hogy adjon tudományos ajánlást a fejlett terápiák osztályozása tekintetében. A tanácsadás ingyenes és nem kötelező erejű. A fejlett terápiás gyógyszerkészítményekről szóló rendeletben előírt osztályozási mechanizmusnak két erős pontja van. Egyrészt a központosított értékelés garantálja, hogy az Unió egész területén egységes nézőpont érvényesüljön, és bizonyosságot biztosít. Másrészt a szolgáltatás térítésmentes volta kisvállalkozásokat is arra késztetett, hogy igénybe vegyék e mechanizmust (lásd a 3.3. pontot). A Bizottság véleménye szerint ez kedvező eredmény, mivel hozzájárulhat annak biztosításához, hogy e termékek fejlesztési folyamatát már a korai szakaszban úgy alakítsák ki, hogy az maximalizálja a forgalombahozatali engedély megszerzésének esélyét. Ugyanakkor a jelenlegi osztályozási mechanizmusnak néhány gyenge pontja is van. Először is az FTB következtetése szerint egy fejlesztő figyelmen kívül hagyhatja, hogy a termék fejlett terápiás gyógyszerkészítmény, és dönthet úgy, hogy a terméket a hatásosságára és biztonságosságára vonatkozó adatok előállítása és/vagy a gyógyszerekre jellemző minőségi és farmakovigilanciai követelmények betartása nélkül hozza forgalomba. A jelenlegi rendszer másik korlátja az, hogy a tagállamok illetékes hatóságai nem kérhetik ki az FTB véleményét, ha azzal a kérdéssel szembesülnek, hogy egy terméket fejlett terápiás gyógyszerkészítménynek kell-e tekinteni vagy sem. 4.4. A fejlett terápiás gyógyszerkészítmények forgalombahozatali engedélyére vonatkozó követelmények 4.4.1. Általános megfontolások A fejlett terápiás gyógyszerkészítményekről szóló rendelet a vegyi anyagokból készülő gyógyszerkészítményekre vonatkozó eljárásokon, fogalmakon és előírásokon alapul. A fejlett terápiás gyógyszerkészítmények azonban jelentős mértékben eltérő tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezenkívül a vegyi anyagokból készülő gyógyszerkészítményekkel szemben a fejlett terápiákra irányuló kutatások – többnyire – egyetemeken, nonprofit szervezeteknél, valamint kis- és középvállalkozásoknál folynak, amelyek csak korlátozott pénzügyi forrásokkal rendelkeznek, és gyakran nem ismerik ki magukat a gyógyszerekre vonatkozó szabályozási rendszerekben. A 2009/120/EK bizottsági irányelv kiigazította a követelményeket arra vonatkozóan, hogy a kérelmezőknek milyen információkat kell szolgáltatniuk, amikor fejlett terápiás gyógyszerkészítmény forgalombahozatali engedélye iránt nyújtanak be kérelmet. Az irányelv azt a lehetőséget is kilátásba helyezi, hogy a kockázat alapján határozzák meg a benyújtandó, minőségre vonatkozó, nem klinikai és klinikai adatok körét. A nyilvános konzultáció ugyanakkor rámutatott arra, hogy általános az a vélekedés, miszerint nagyobb rugalmassággal kellene eljárni – különösen a minőség terén – annak érdekében, hogy a forgalombahozatali engedély iránti kérelemre vonatkozó követelmények kellő mértékben figyelembe vegyék a tudományos fejlődést és a fejlett terápiás gyógyszerkészítmények sajátos jellemzőit. Az ágazatot, a betegeket, a kórházakat, az egyetemeket és a nonprofit szervezeteket képviselő válaszadók egyaránt osztják e nézetet. A minőségre vagy hatékonyságra/biztonságosságra vonatkozó adatszolgáltatási követelmények lehetséges egyedi kiigazítása mellett olyan javaslat is született, miszerint annak érdekében, hogy a fejlett terápiák fejlődése elindulhasson, alternatív módszereket is meg kellene vizsgálni a szabályozási költségek csökkentésére. Így a nyilvános konzultáció során több válaszadó is felvetette egy korlátozott adatok alapján megadott olyan forgalombahozatali engedély bevezetését, amelyet korlátozott esetekben lehetne alkalmazni, különösen kielégítetlen gyógyászati igény esetén. A korlátozott esetekben való alkalmazás során gyűjtött adatokat azután fel lehetne használni a forgalombahozatali engedély kiterjesztésére, hogy azt akár szabványos engedéllyé lehessen átalakítani. 4.4.2. Az autológ fejlett terápiás gyógyszerkészítmények esete Autológ termékek esetében a sejteket/szöveteket a betegből veszik, majd kezelés vagy szaporítás után ugyanabba a betegbe ültetik vissza. A kiindulási anyag (azaz a sejtek/szövetek) minden egyes beteg esetében más, következésképpen e termékek gyártási eljárása – a többi gyógyszerével szemben – egyedi jellemzőkkel rendelkezik. Mindazonáltal nem minden autológ termék előállítása jelent ugyanakkora kihívást. E tekintetben meg kell különböztetni két forgatókönyvet. Egyrészt léteznek olyan autológ termékek, amelyek esetében a beteg sejtjeit/szöveteit elszállítják egy gyógyszeripari vállalathoz, a kész gyógyszerkészítményt pedig visszaszállítják a kórházba, ahol azt beültetik/befecskendezik ugyanabba a betegbe. A ChondroCelect, a MACI és a Provenge, amelyek központosított forgalombahozatali engedélyt kaptak, ilyen autológ fejlett terápiás gyógyszerkészítményre példák. Másrészt vannak olyan esetek, amikor a beteg sejtjeit/szöveteit a kórházban manipulálják (pl. a sejtelválasztás és -manipuláció céljából kifejlesztett orvostechnikai eszközök segítségével), mielőtt visszajuttatnák ugyanabba a betegbe. A nyilvános konzultáció során néhány válaszadó azon véleményének adott hangot, hogy az autológ fejlett terápiás gyógyszerkészítményeket nem gyógyszerként kellene szabályozni. Noha ez a megközelítés csökkentené az ezen termékek alkalmazásához kapcsolódó fejlesztési költségeket, a Bizottság úgy véli, hogy a megfelelő szintű közegészség-védelem biztosításának elsőbbséget kell élveznie a gazdasági megfontolásokkal szemben. Az e termékek gyógyszerként való szabályozása garanciát jelent arra, hogy független szakértő testület értékelte és pozitívnak találta előny-kockázat viszonyukat, a betegeket a kezelés után figyelemmel kísérik, és az egészségügyi szakemberek tudomást szereznek a kezelés tartós hatásairól (nemcsak a biztonságosság, hanem a hatékonyság tekintetében is). Fontos azonban, hogy az autológ termékekre vonatkozó követelmények arányosak legyenek, és igazodjanak azok sajátos jellemzőihez. Annak előírása, hogy a betegbe való bejuttatás előtt a kórházban előállított autológ termékek ugyanazoknak a minőségellenőrzésre és gyártásra vonatkozó követelményeknek feleljenek meg, mint a szabványosított, vegyi anyagokból készülő gyógyszerkészítmények, a gyakorlatban meggátolná az ilyen kezelések fejlesztését, mivel minden kezelésre gyártási sorozat felszabadítási igazolást, az egyes kórházak számára pedig gyártási engedélyt kellene beszerezni. 4.4.3. A kombinált fejlett terápiás gyógyszerkészítmények esete A kombinált fejlett terápiás gyógyszerkészítmény olyan fejlett terápiás gyógyszerkészítmény, amely életképes sejteket vagy szöveteket tartalmaz, és egy vagy több orvostechnikai eszköz is a termék szerves részét képezi. Az olyan fejlett terápiás gyógyszerkészítmény, amelynek részét képezi orvostechnikai eszköz, de nem életképes sejteket vagy szöveteket tartalmaz, szintén kombinált fejlett terápiás gyógyszerkészítménynek minősül, amennyiben a sejtek/szövetek emberi testre gyakorolt hatása elsődleges az eszközével szemben. A jelenlegi szabályok szerint a kombinált fejlett terápiás gyógyszerkészítmények végleges tudományos értékelését az FTB végzi. Az eszköz tekintetében azonban az Ügynökségnek a bejelentett szervezetek által kiadott értékelésre kell hagyatkoznia (amennyiben az rendelkezésre áll). Ha nem áll rendelkezésre értékelés a bejelentett szervezetektől, az Ügynökségnek elvben konzultálnia kell egy ilyen szervezettel, kivéve, ha az FTB véleménye szerint erre nincs szükség. A nyilvános konzultációból az derült ki, hogy az orvostechnikai eszközök és a gyógyszerek külön történő értékelését általában túlzott tehernek tekintik, ha az eszköz külön nem kerül forgalomba. Ezért a válaszadók határozottan támogatták az (FTB által végrehajtandó) egységes értékelés elvét azon fejlett terápiás gyógyszerkészítmények esetében, ahol az orvostechnikai eszköz a termék szerves részét képezi (azaz valamennyi kombinált fejlett terápiás gyógyszerkészítmény esetében). Emellett a nyilvános konzultáció során az is kiderült, hogy az érintetteknek nehézséget jelent megérteni, hogy a gyakorlatban milyen interakcióra került sor az Ügynökség és a bejelentett szervezetek között. Az a kockázat is egyértelművé vált, hogy a jelenlegi keret arra ösztönzi a fejlesztőket, hogy már engedélyezett orvostechnikai eszközöket alkalmazzanak (még ha azokat nem is a kombinált fejlett terápiás gyógyszerkészítményekben való felhasználásra engedélyezték) ahelyett, hogy új, célzottabb eszközöket fejlesztenének ki. Emögött az a meggyőződés állhat, hogy elősegíti a szabályozási eljárást, ha CE-jelöléssel ellátott eszközt választanak. 4.5. A forgalomba hozatal engedélyezési eljárása A fejlett terápiás gyógyszerkészítményekről szóló rendelet előírja, hogy a fejlett terápiákra vonatkozó forgalombahozatali engedély iránti kérelmeket az Ügynökséghez kell benyújtani. Ezek tudományos értékelésében akár öt bizottság is részt vehet. Nevezetesen: i. az FTB értékeli a forgalombahozatali engedély iránti kérelmet, és véleményét megküldi az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek bizottságának (CHMP); ii. a CHMP véleményt fogad el, amelyet továbbít a Bizottságnak; iii. a farmakovigilancia kockázatfelmérési bizottság (PRAC) ajánlásokat fogalmaz meg a CHMP számára a farmakovigilanciai kérdésekben; iv. a gyermekgyógyászati bizottság (PDCO) beavatkozik az 1901/2006/EK európai parlamenti és tanácsi rendelet[18] alapján előírt kötelezettségekkel összefüggő kérdésekben; valamint v. a ritka betegségek gyógyszereivel foglalkozó bizottság (COMP) tudományos szakvéleményt ad a Bizottságnak a ritka betegségekkel összefüggő ösztönzők alkalmazásával összefüggő kérdésekben (ez a bizottság tehát csak akkor érintett, ha a kérelmező ritka betegség gyógyszereként való besorolást kér). A forgalomba helyezés jelenlegi engedélyezési eljárása a gyakorlatban bonyolultnak bizonyult, továbbá kihívást jelent a leendő kérelmezők számára is, amelyek jellemzően olyan szervezetek, amelyek nem járatosak a forgalomba hozatali engedélyekkel összefüggő központosított eljárásokban. E tekintetben a nyilvános konzultációból az tűnt ki, hogy a fejlett terápiás gyógyszerkészítmények Ügynökség általi értékelésének eljárását túl nehézkesnek tartják, különösen a kkv-k és a nonprofit szervezetek számára. Összegezve: a fejlett terápiás gyógyszerkészítményekről szóló rendelet hatályba lépése óta megszerzett tapasztalatok szerint van lehetőség a fejlett terápiás gyógyszerkészítmények értékelésére szolgáló eljárás egyszerűsítésére. Az eljárás egyszerűsítése nem csupán a leendő kérelmezők számára lenne előnyös, hanem azt is biztosítaná, hogy e komplex termékek alapos értékelésére kerüljön sor, és az Ügynökségen belül egyértelműen kijelöljék az ezzel összefüggő felelősségi köröket. 4.6. Tanúsítás A minőségi és nem klinikai adatok Ügynökség általi tanúsítása olyan új eszköz volt, amely azt hivatott elősegíteni, hogy a kkv-k befektetőket vonzzanak/forrásokhoz jussanak a fejlett terápiás gyógyszerkészítmények fejlesztéséhez. A tudományos tanácsadás esetében alkalmazott engedményekhez hasonlóan az Ügynökség 90 %-os díjcsökkentést alkalmazott a kkv-k által benyújtott tanúsítási kérelmek esetében[19]. Mindazonáltal csalódást okozott, hogy milyen kevés tanúsítási kérelem érkezett. A tanúsítási eljárás alacsony kihasználtságára részben magyarázatot adhat, hogy a nem kereskedelmi célú jogalanyok ki vannak zárva a tanúsítási rendszerből. A kérelmezők azon kategóriájának bővítése, amely tanúsítást kérelmezhet, növelheti ezen eszköz értékét. Ezen túlmenően az EMA által folytatott nyilvános konzultáció és vizsgálat eredménye[20] arra utal, hogy néhány módosítással, például a tanúsítási eljárás és a forgalomba hozatal engedélyezésének eljárása közötti kapcsolat tisztázásával, vagy a tanúsítási rendszernek a dosszié egyéb részeire (azaz a klinikai szempontokra) való kiterjesztésével értékesebbé válhatna a tanúsítás. 4.7. Tudományos tanácsadás A fejlett terápiás gyógyszerkészítmények fejlesztői és a hatóságok közötti korai kapcsolatok fontosak annak biztosításához, hogy a fejlesztési tevékenységek a lehető leginkább elősegítsék a forgalombahozatali engedély megszerzésének esélyét. A forgalomba hozatal engedélyezési eljárásait nem ismerő fejlesztők számára különösen fontos, hogy a fejlesztés kezdeti stádiumában megértsék, milyen követelmények szükségesek a termék hatásosságának és biztonságosságának igazolásához. A fejlett terápiás gyógyszerkészítmények fejlesztőinek arra való ösztönzése érdekében, hogy termékeik fejlesztését vitassák meg az Ügynökséggel, a fejlett terápiás gyógyszerkészítményekről szóló rendelet a tudományos tanácsadás iránti kérelmek esetében fizetendő díj jelentős csökkentéséről rendelkezett. A kkv-k esetében az engedmény 90 %-ig terjed. Az ezen jelentésben vizsgált időszak alatt az Ügynökséghez tudományos tanácsadás iránt beérkezett kérelmek nagy száma kedvező fejlemény, amely hozzájárulhat ahhoz, hogy a kutatások eredményeként sikeresen létrejöjjenek gyógyszerkészítmények. Különösen jelentős, hogy a tudományos tanácsadás iránti kérelmek többsége kkv-ktől érkezett (lásd a 3.5. pontot). A kkv-k esetében alkalmazott jelentős díjcsökkentés tehát hatékonynak bizonyult. Ezzel szemben a nyilvános konzultáció során a válaszadók hiányosságnak minősítették, hogy egyes nonprofit szervezeteket kizártak a díjkedvezményből. A tudományos tanácsadás iránt az egyetemekről érkezett kérelmek alacsony százaléka (6 %) azt sugallja, hogy a kkv-k esetében alkalmazotthoz hasonló díjcsökkentés arra ösztönözhetné az egyetemi (vagy egyéb nonprofit) környezetben dolgozó kutatókat, hogy tudományos szakvéleményt kérjenek az Ügynökségtől. 4.8. A forgalombahozatali engedély iránti kérelemmel és a forgalomba hozatalt követő kötelezettségekkel összefüggő díjkedvezmények A kkv-k és a kórházak által a forgalombahozatali engedély iránti kérelemmel és a forgalomba hozatalt követő (az engedély megadásának első évében végzett) tevékenységekkel összefüggésben fizetendő díjakat 50 %-kal csökkentették abban az esetben, ha az érintett fejlett terápiás gyógyszerkészítmény közegészségügyi érdekű. Ezeket a díjcsökkentéseket azonban csak korlátozott ideig lehetett igénybe venni, és már nem érvényesek. Nehéz általános következtetéseket levonni ezen díjkedvezmények hatására vonatkozóan, mivel érvényességi idejük alatt csak két forgalombahozatali engedélyt adtak ki. Általában véve azonban a forgalomba hozatalt követő tevékenységek költségei nagyon jelentősek lehetnek, különösen ha számos forgalomba hozatal utáni kötelezettséget írtak elő. Ezeket a költségeket kisvállalkozások nem képesek megfizetni, különösen addig, amíg a gyógyszerkészítmény nem kezd jövedelmet termelni (azaz a visszatérítési eljárásokban illetékes tagállami testületek beleegyezéséig). 5. Következtetések A fejlett terápiák jelentős előnyöket biztosíthatnak a betegeknek. Még mindig sok azonban az ismeretlen tényező, ezért fontos megfelelő ellenőrzéseket bevezetni a közegészségre káros következmények megelőzése érdekében. A fejlett terápiás gyógyszerkészítményekről szóló rendelet azt előírva nyújt védelmet a betegeknek, hogy a fejlett terápiás gyógyszerkészítményeket az EU-ban fellelhető legjobb szakértők független felülvizsgálatának kell alávetni a minőségre, hatékonyságra és biztonságosságra vonatkozó szigorú előírások szerint, mielőtt a terméket hozzáférhetővé tennék a betegek számára. A túl nagy terhet jelentő követelmények azonban káros következményekkel járhatnak a közegészség szempontjából, mivel megakadályozhatják, hogy kielégítetlen gyógyászati igényekre választ jelentő hatásos kezelések jelenjenek meg. Az e téren hatályos szabályozásnak olyan feltételek megteremtését kell elősegítenie, amelyek megkönnyítik az új gyógyszerek megjelenését, ugyanakkor magas szintű közegészség-védelmet biztosítanak. Hasonlóképpen fontos, hogy a szabályozási keretet hozzáigazítsák a gyors tudományos fejlődéshez. A fejlett terápiás gyógyszerkészítményekről szóló rendelet hatályba lépése óta felhalmozott tapasztalatok alapján meg lehet határozni néhány lehetőséget annak elősegítésére, hogy a kutatások eredményeként fejlett terápiás gyógyszerkészítmények jöjjenek létre, amelyek az egész EU-ban a betegek rendelkezésre állnak, ugyanakkor fenn lehessen tartani a közegészség magas szintű védelmét; ennek lehetőségei a következők: – a fejlett terápiás gyógyszerkészítményekről szóló rendelet hatályát pontosítani a fejlett terápiás gyógyszerkészítmények jelenlegi fogalommeghatározásainak finomhangolása, valamint annak mérlegelése révén, hogy milyen lenne a megfelelő szabályozási keret az olyan új, innovatív termékek számára, amelyekre nem alkalmazhatók egyértelműen a meglévő rendelkezések; – megvizsgálni, hogy milyen intézkedésekkel lehet megelőzni, hogy a fejlett terápiás gyógyszerkészítményeket eltérően sorolják be az EU más-más tagállamában; – tisztázni a kórházi mentesség alkalmazására vonatkozó feltételeket, valamint azt, hogy az így nyert adatok milyen szerepet játszhatnak a forgalombahozatali engedélyezési eljárások keretében; – felülvizsgálni a fejlett terápiás gyógyszerkészítmények engedélyezésére vonatkozó követelményeket annak biztosítása érdekében, hogy azok arányosak legyenek, és igazodjanak a készítmények sajátos jellemzőihez, különös figyelmet szentelve az autológ termékeknek; – ésszerűsíteni a forgalombahozatali engedélyezés folyamatát; – kiterjeszteni a tanúsítási eljárást, valamint tisztázni a tanúsítási eljárás és a forgalomba hozatal engedélyezésének eljárása közötti kapcsolatot; – kedvezőbb környezetet teremteni a fejlett terápiás gyógyszerkészítmények egyetemi vagy nonprofit környezetben dolgozó fejlesztői számára, többek között a tudományos tanácsadásért fizetendő díj csökkentésével ösztönözve a korai kapcsolatfelvételt a hatóságokkal, valamint ezekre a fejlesztőkre is kiterjesztve a tanúsítási rendszert; – fontolóra venni a díjkedvezmények lehetőségét a forgalomba hozatalt követő kötelezettségek pénzügyi hatásának csökkentése érdekében. [1] Az Európai Parlament és a Tanács 2007. november 13-i 1394/2007/EK rendelete a fejlett terápiás gyógyszerkészítményekről, valamint a 2001/83/EK irányelv és a 726/2004/EK rendelet módosításáról (HL L 324., 2007.12.10., 121. o.). [2] http://ec.europa.eu/health/files/advtherapies/2013_05_pc_atmp/2013_04_03_pc_summary.pdf [3] Az adatbázis az EU-ban 2004. május 1-je után indult valamennyi klinikai vizsgálatot tartalmazza. [4] http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2010/12/WC500099532.pdf [5] A Bizottság 2009. szeptember 14-i 2009/120/EK irányelve a fejlett terápiás gyógyszerkészítmények tekintetében az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek közösségi kódexéről szóló 2001/83/EK európai parlamenti és tanácsi irányelv módosításáról (HL L 242., 2009.9.15., 3. o.). [6] http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-4/vol4-an2__2012-06_en.pdf [7] A Bizottság szolgálatai azonban már közzétettek a fejlett terápiás gyógyszerkészítményekkel összefüggő helyes klinikai gyakorlatra vonatkozó egyes ajánlásokat (http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-10/2009_11_03_guideline.pdf). [8] A Bizottság 2009. július 24-i 668/2009/EK rendelete az 1394/2007/EK európai parlamenti és tanácsi rendeletnek a mikro-, kis- és középvállalkozások által kifejlesztett fejlett terápiás gyógyszerkészítményekre vonatkozó minőségi és nem klinikai adatok értékelése és tanúsítása tekintetében történő végrehajtásáról (HL L 194., 2009.7.25., 7. o.). [9] A forgalombahozatali engedélyt a 2009. október 5-i C(2009)7726 bizottsági határozat adta meg. [10] A forgalombahozatali engedélyt a 2012. október 25-i C(2012)7708 bizottsági határozat adta meg. [11] A forgalombahozatali engedélyt a 2013. június 27-i C(2013)4190 bizottsági határozat adta meg. [12] A forgalombahozatali engedélyt a 2013. szeptember 6-i C(2013)5841 bizottsági határozat adta meg. [13] A fennmaradó hat kérelem esetében az osztályozási eljárás folyamatban volt. [14] Az EMA által 2007-ban és 2009-ben végzett felmérések egyesített adatai. [15] http://ec.europa.eu/health/files/advtherapies/2013_05_pc_atmp/07_2_pc_atmp_2013.pdf [16] A 2001/83/EK irányelv 5. cikkének (1) bekezdése úgy rendelkezik, hogy a tagállamok kizárhatják ezen irányelv hatálya alól azokat a gyógyszereket, amelyeket jóhiszeműen, előzetes engedély nélkül, egészségügyi tevékenység végzésére jogosult szakember előírásai alapján összeállítva szállítanak, és e személy közvetlen személyes felelősségére veszik igénybe betegei. [17] A fejlett terápiás gyógyszerkészítményekről szóló rendelet 28. cikkének (2) bekezdése, amely módosította a 2001/83/EK irányelv 3. cikkét. [18] Az Európai Parlament és a Tanács 2006. december 12-i 1901/2006/EK rendelete a gyermekgyógyászati felhasználásra szánt gyógyszerkészítményekről, valamint az 1768/92/EGK rendelet, a 2001/20/EK irányelv, a 2001/83/EK irányelv és a 726/2004/EK rendelet módosításáról (HL L 378., 2006.12.27., 1. o.). [19] http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2013/07/WC500146978.pdf [20] http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2013/02/WC500138476.pdf