A Bizottság 2000/32/EK irányelve

(2000. május 19.)

a veszélyes anyagok osztályozására, csomagolására és címkézésére vonatkozó törvényi, rendeleti és közigazgatási rendelkezések közelítéséről szóló 67/548/EGK tanácsi irányelvnek a műszaki fejlődéshez történő huszonhatodik hozzáigazításáról [1]

(EGT vonatkozású szöveg)

AZ EURÓPAI KÖZÖSSÉGEK BIZOTTSÁGA,

tekintettel az Európai Közösséget létrehozó szerződésre,

tekintettel a legutóbb az 1999/33/EK európai parlamenti és tanácsi irányelvvel [2] módosított, a veszélyes anyagok osztályozására, csomagolására és címkézésére vonatkozó törvényi, rendeleti és közigazgatási rendelkezések közelítéséről szóló, 1967. június 27-i 67/548/EGK tanácsi irányelvre [3] és különösen annak 28. cikkére,

mivel:

(1) A 67/548/EGK irányelv I. melléklete tartalmaz egy, a veszélyes anyagokat felsoroló listát, minden egyes anyag osztályozásának és címkézésének részleteivel együtt. A jelenlegi tudományos és műszaki ismeretek azt mutatják, hogy felül kell vizsgálni az e mellékletben közölt veszélyes anyagok listáját. Az irányelv egyes nyelvi változatai helyesbítést igényelnek az előszó és az I. melléklet A. táblázatának egyes részeiben.

(2) A 67/548/EGK irányelv III. melléklete tartalmazza a veszélyes anyagok és készítmények veszélyeinek/kockázatainak jellegét (R-mondatok). A 67/548/EGK irányelv IV. melléklete tartalmazza a veszélyes anyagok és készítmények biztonságos használatára vonatkozó útmutatásokat (S-mondatok). A 67/548/EGK irányelv VI. melléklete útmutatót tartalmaz a veszélyes anyagok és készítmények osztályozásához és címkézéséhez. Az irányelv egyes nyelvi változatai helyesbítést igényelnek a III., IV. és VI. melléklet egyes szakaszaiban.

(3) A 67/548/EGK irányelv V. melléklete megállapítja a veszélyes anyagok és készítmények fizikai-kémiai tulajdonságainak, toxicitásának és ökotoxicitásának meghatározására szolgáló módszereket. E mellékletet a műszaki fejlődéshez hozzá kell igazítani.

(4) A 67/548/EGK irányelv IX. melléklete tartalmazza a gyermekbiztos zárásra vonatkozó rendelkezéseket. E rendelkezéseket felül kell vizsgálni és naprakész állapotba kell hozni. A gyermekbiztos zárás alkalmazási körét ki kell terjeszteni.

(5) Ezen irányelv rendelkezései összhangban vannak a veszélyes anyagok és készítmények kereskedelme technikai akadályainak felszámolásáról szóló irányelveknek a műszaki fejlődéshez történő hozzáigazításával foglalkozó bizottság véleményével,

ELFOGADTA EZT AZ IRÁNYELVET:

1. cikk

A 67/548/EGK irányelv a következőképpen módosul:

1. Az I. melléklet a következőképpen módosul:

a) Ezen irányelv 1. A. mellékletének Q. megjegyzése az előszóban lévő megfelelő megjegyzés helyébe lép.

b) Ezen irányelv 1. B. mellékletében közölt sorok az A. táblázatban lévő megfelelő sorok helyébe lépnek.

c) Ezen irányelv 1. C. mellékletében közölt tételek a megfelelő tételek helyébe lépnek.

d) A szöveg ezen irányelv 1. D. mellékletében közölt megjegyzésekkel egészül ki.

2. Ezen irányelv 2. mellékletében szereplő R-mondat a III. mellékletben közölt megfelelő mondat helyébe lép.

3. A IV. melléklet a következőképpen módosul:

a) Ezen irányelv 3. A. mellékletében közölt S-mondatok a IV. melléklet megfelelő mondatai helyébe lépnek.

b) Ezen irányelv 3. B. mellékletében közölt összetett S-mondatok a IV. mellékletben lévő megfelelő mondatok helyébe lépnek.

4. Az V. melléklet B. része a következőképpen módosul:

a) Ezen irányelv 4. A. mellékletében közölt szöveg a B.10. fejezet helyébe lép.

b) Ezen irányelv 4. B. mellékletében közölt szöveg a B.11. fejezet helyébe lép.

c) Ezen irányelv 4. C. mellékletében közölt szöveg a B.12. fejezet helyébe lép.

d) Ezen irányelv 4. D. mellékletében közölt szöveg a B.13. és B.14. fejezetek helyébe lép.

e) Ezen irányelv 4. E. mellékletében közölt szöveg a B.17. fejezet helyébe lép.

f) Ezen irányelv a 4. F. mellékletében közölt szöveg a B.23. fejezet helyébe lép. A magyarázó megjegyzésben a B.23. fejezet címe ennek megfelelően módosul.

g) Az irányelv kiegészül ezen irányelv a 4. G. mellékletében közölt szöveggel.

5. Az V. melléklet C. része általános bevezetésének negyedik francia bekezdését el kell hagyni.

6. Ezen irányelv 5. mellékletében közölt szövegek a VI. melléklet megfelelő szövegrészeinek helyébe lépnek.

7. A IX. melléklet ezen irányelv 6. mellékletében foglaltak szerint módosul.

2. cikk

(1) A tagállamok hatályba léptetik azokat a törvényi, rendeleti és közigazgatási rendelkezéseket, amelyek szükségesek ahhoz, hogy ennek az irányelvnek legkésőbb 2001. június 1-jéig megfeleljenek. Erről haladéktalanul tájékoztatják a Bizottságot.

Amikor a tagállamok elfogadják ezeket az intézkedéseket, azokban hivatkozni kell erre az irányelvre, vagy azokhoz hivatalos kihirdetésük alkalmával ilyen hivatkozást kell fűzni. A hivatkozás módját a tagállamok határozzák meg.

(2) A tagállamok közlik a Bizottsággal nemzeti joguknak azokat a főbb rendelkezéseit, amelyeket az ezen irányelv által szabályozott területen fogadtak el, valamint a Bizottság számára megküldenek egy táblázatot ezen irányelv rendelkezései és az általuk kibocsátott nemzeti rendelkezések közötti megfelelésről.

3. cikk

Ez az irányelv az Európai Közösségek Hivatalos Lapjában való kihirdetését követő harmadik napon lép hatályba.

4. cikk

Ennek az irányelvnek a tagállamok a címzettjei.

Kelt Brüsszelben, 2000. május 19-én.

a Bizottság részéről

Margot Wallström

a Bizottság tagja

[1] A 27. hozzáigazítás után került elfogadásra.

[2] HL L 199., 1999.7.30., 57.o.

[3] HL 196., 1967.8.16., 1.o.

--------------------------------------------------

1. A. MELLÉKLET

ELŐSZÓ AZ I. MELLÉKLETHEZ

Az anyagok azonosítására, osztályozására és címkézésére vonatkozó megjegyzések magyarázata

DA:

Q. megjegyzés:

- en kortvarig biopersistensprøve ved inhalation har vist, at fibre, der er længere end 20 μm, har en vægtet halveringstid på mindre end 10 dage

- en kortvarig biopersistensprøve ved intratrakeal instillation har vist, at fibre, der er længere end 20 μm, har en vægtet halveringstid på mindre end 40 dage

- en egnet intra-peritoneal prøve ikke har vist kræftfremkaldende virkning, eller

- en egnet langvarig inhalationsprøve ikke har vist relevante sygdomsfremkaldende virkninger eller neoplastiske forandringer.

SV:

Q. megjegyzés:

- ett korttidstest för att bestämma den biologiska beständigheten vid inhalation har visat att fibrer längre än 20 μm har en viktad halveringstid på mindre än 10 dagar

- ett korttidstest för att bestämma den biologiska beständigheten vid intratrakeal instillation har visat att fibrer längre än 20 μm har en viktad halveringstid på mindre än 40 dagar

- ett lämpligt intraperitonealt test har inte givit belägg för förhöjd cancerogenitet

- frånvaro av relevant patogenitet eller neoplastiska förändringar i ett lämpligt långtids inhalationstest.

(Nem vonatkozik az ES változatra.)

(Nem vonatkozik a DE változatra.)

(Nem vonatkozik az EL változatra.)

(Nem vonatkozik az EN változatra.)

(Nem vonatkozik az FR változatra.)

(Nem vonatkozik az IT változatra.)

(Nem vonatkozik az NL változatra.)

(Nem vonatkozik a PT változatra.)

(Nem vonatkozik az FI változatra.)

--------------------------------------------------

1. B. MELLÉKLET

"A. TÁBLÁZAT

Z | Szimbólum | ES | DA | DE | EL | EN | FI | FR | IT | NL | PT | SV |

18 | Ar | Argón | Argon | Argon | Αργό | Argon | Argon | Argon | Argon | Argon | Árgon | Argon |

64 | Gd | Gadolinio | Gadolinium | Gadolinium | Γαδολίνιο | Gadolinium | Gadolinium | Gadolinium | Gadolinio | Gadolinium | Gadolínio | Gadolinium" |

--------------------------------------------------

1. C. MELLÉKLET

Index szám | Kémiai név | Anyagokra vonatkozó megjegyzések | EU szám | CAS szám | Osztályozás | Címkézés | Koncentráció határok | Készítmé-nyekkel kapcsolatos megjegyzések |

006-011-00-7 | Karbaril (ISO) 1 Naftil-metil-karbamát | | 200-555-0 | 63-25-2 | Karc.kat. 3; R40 Xn; R22 N; R50 | Xn; N R: 22-40-50 S: (2-)22-24-36/37-46-61 | | |

006-013-00-8 | Metám-nátrium (ISO) Nátrium metil-ditiokarbamát | | 205-293-0 | 137-42-8 | Xn; R22 R31 C; R34 R43 N; R50-53 | C; N R: 22-31-34-43-50/53 S: (1/2-)26-36/37/39-45-60-61 | | |

006-015-00-9 | Diuron (ISO) N-(N, 4-diklórfenil)-N,N-dimetilkarbamid | | 206-354-4 | 330-54-1 | Karc. Kat. 3; R40 Mut. Kat. 3; R40 Xn< R22-48/22 N; R50-53 | Xn; N R: 22-40-48/22-50/53 S: (2-)13-22-23-37-46-60-61 | | |

006-016-00-4 | Propoxur (ISO) 2-izopropoxifenil N-metil-karbamát 2-izopropoxifenils metil-karbamát | | 204-043-8 | 114-26-1 | T; R25 N; R50-53 | T; N R: 25-50/53 S: (1/2-)37-45-60-61 | | |

006-017-00-X | Aldicarb (ISO) 2-metil-2-(metiltio)propanol-O-(N-metilkarbamoil)oxim | | 204-123-2 | 116-06-3 | T+; R26/28 T; R24 N; R50-53 | T+; N R: 24-26/28-50/53 S: (1/2-)22-36/37-45-60-61 | | |

006-018-00-5 | Aminocarb (ISO) 4-Dimetil-amino-3-tolil-metil-karbamát | | 217-990-7 | 2032-59-9 | T; R24/25 N; R50-53 | T; N R: 24/25-50/53 S: (1/2-)28-36/37-45-60-61 | | |

006-019-00-0 | Diallát (ISO) S-(2,3-diklórallil)-N,N-diizopropil-tiokarbamát | | 218-961-1 | 2303-16-4 | Karc. Kat. 3; R40 Xn; R22 N; R50-53 | Xn; N R: 22-40-50/53 S: (2-)25-36/37-60-61 | | |

006-020-00-6 | Barban (ISO) 4-klórbutil-2-inil-N-(3-klórfenil)karbamát | | 202-930-4 | 101-27-9 | Xn; R22 R43 N; R50-53 | Xn; N R: 22-43-50/53 S: (2-)24-36/37-60-61 | | |

006-023-00-2 | mercaptodimethur (ISO) metiocarb 3,5-dimetil-4-metil-tiofenil N-metil-karbamát | | 217-991-2 | 2032-65-7 | T; R25 N; R50-53 | T; N R: 25-50/53 S: (1/2-)22-37-45-60-61 | | |

006-024-00-8 | Proxán-nátrium (ISO) Nátrium-O-izopropil-ditiokarbonát | | 205-443-5 | 140-93-2 | Xn; R22 Xi; R38 N; R51-53 | Xn; N R: 22-38-51/53 S: (2-)13-61 | | |

006-026-00-9 | Karbofurán (ISO) 2,3-dihidro-2,2-dimetilbenzofurán-7-il N-metil-karbamát | | 216-353-0 | 1563-66-2 | T+; R26/28 N; R50-53 | T+; N R: 26/28-50/53 S: (1/2-)36/37-45-60-61 | | |

006-028-00-X | Dinobuton (ISO) 2-(1-Metil-propil)-4,6-dinitro-fenil-izopropil-karbonát | | 213-546-1 | 973-21-7 | T; R25 N; R50-53 | T; N R: 25-50/53 S: (1/2-)37-45-60-61 | | |

006-029-00-5 | Dioxakarb (ISO) 2-(1,3-dioxolán-2-il)fenil-N-metil-karbamát | | 230-253-4 | 6988-21-2 | T; R25 N; R51-53 | T; N R: 25-51/53 S: (1/2-)37-45-61 | | |

006-033-00-7 | Metoxuron (ISO) N'-(3-Klór-4-metoxifenil)-N,N-dimetilkarbamid | | 243-433-2 | 19937-59-8 | N; R50-53 | N R: 50/53 S: 60/61 | | |

006-034-00-2 | Pebulát (ISO) N-Butil-N-etil-S-propil-tiokarbamát | | 214-215-4 | 1114-71-2 | Xn; R22 N; R51-53 | Xn; N R: 22-51/53 S: (2-)23-61 | | |

006-035-00-8 | Pirimikarb (ISO) 5,6-Dimetil-2-dimetilaminopirimidin-4-il-N,N-dimetil-karbamát | | 245-430-1 | 23103-98-2 | T; R25 N; R50-53 | T; N R: 25-50/53 S: (1/2-)22-37-45-60-61 | | |

006-037-00-9 | Promekarb (ISO) 3-izopropil-5-metilfenil N-metil-karbamát | | 220-113-0 | 2631-37-0 | T; R25 N; R50-53 | T; N R: 25-50/53 S: (1/2-)24-37-45-60-61 | | |

006-038-00-4 | Szulfallát (ISO) 2-klórallil -dietil-ditiokarbamát | E | 202-388-9 | 95-06-7 | Karc. Kat. 2; R45 Xn; R22 N; R50-/53 | T; N R: 45-22-50/53 S: 53-45-60-61 | | |

006-039-00-X | Triallát (ISO) S-(2,3,3-triklórallil)- diizopropil-tiokarbamát | | 218-962-7 | 2303-17-5 | Xn; R22-48/22 R43 N; R50-53 | Xn; N R: 22-43-48/22-50/53 S: (2-)24-37-60-61 | | |

006-042-00-6 | Monurom (ISO) N'-(4-Klórfenil)-N,N-dimetilkarbamid | | 205-766-1 | 150-68-5 | Karc. Kat. 3; R40 Xn; R22 N; R50-53 | Xn; N R: 22-40-50/53 S: (2-)36/37-60-61 | | |

006-043-00-1 | Monuron-TCA N'-(4-Klórfenil)-N,N-dimetilkarbamid-triklór-acetát | | – | 140-41-0 | Xi; R36/38 Karc. Kat. 3; R40 N; R50-53 | Xn; N R: 36/38-40-50/53 S: (2-)36/37-60-61 | | |

006-045-00-2 | Methomyl (ISO) 1-(metiltio)etilidén-amino N-metil-karbamát | | 240-815-0 | 16752-77-5 | T+; R28 N: R50-53 | T+; N R: 28-50/53 S: (1/2-)22-36/37-45-60-61 | | |

006-046-00-8 | Bendiokarb (ISO) 2,2-Dimetil-1,3-benzodioxol-4-il-N-metil-karbamát | | 245-216-8 | 22781-23-3 | T; R23/25 Xn; R21 N; R50-53 | T; N R: 21-23/25-50/53 S: (1/2-)22-36/37-45-60-61 | | |

006-047-00-3 | Bufenkarb (ISO) 3-(1-Metilbutil)fenil-N-metil-karbamát és 3-(1-Etilpropil)fenil-N-metil-karbamát keveréke | | – | 8065-36-9 | T; R24/25 N; R50-53 | T; N R: 24/25-50/53 S: (1/2-)28-36/37-45-60-61 | | |

006-048-00-9 | Ethiofenkarb (ISO) 2-(Etil-tiometil)fenil-N-metil-karbamát | | 249-981-9 | 29973-13-5 | Xn; R22 N; R50-53 | Xn; N R: 22-50/53 S: (2-)60-61 | | |

006-050-00-X | Fenuron-TCA 1,1-Dimetil-3-fenilkarbamid-triklór-acetát | | – | 4482-55-7 | Xi; R38 N; R50-53 | Xi; N R: 38-50/53 S: (2-)60-61 | | |

006-053-00-6 | Isoprokarb (ISO) 2-izopropilfenil-N-metil-karbamát | | 220-114-6 | 2631-40-5 | Xn; R22 N; R50-53 | Xn; N R: 22-50/53 S: (2-)60-61 | | |

006-054-00-1 | Mexakarb (ISO) 3,5-Dimetil-4-dimetil-amino-fenil-N-metil-karbamát | | 206-249-3 | 315-18-4 | T+; R28 Xn; R21 N; R50-53 | T+; N R: 21-28-50/53 S: (1/2-)36/37-45-60-61 | | |

006-057-00-8 | Nitrapirin (ISO) 2-Klór-6-(triklór-metil)piridin | | 217-682-2 | 1929-82-4 | Xn; R22 N; R51-53 | Xn; N R: 22-51/53 S: (2-)24-61 | | |

006-060-00-4 | Oxicarboxin (ISO) 2,3-Dihidro-6-metil-5-(N-fenilkarbamoil)- 1-4-oxotiin 4,4-dioxid | | 226-066-2 | 5259-88-1 | Xn; R22 R52-53 | Xn; R: 22-52/53 S: (2-)61 | | |

006-069-00-3 | Tiofanát-metil (ISO) 1,2-Di(3-metoxikarbonil-2-tioureido)benzol | | 245-740-7 | 23564-05-8 | Muta. Kat, 3; R40 N; R50-53 | Xn; N R: 40-50/53 S: (2-)36/37-60-61 | | |

006-070-00-9 | Furmeciklox N-Ciklohexil-N-metoxi-2,5-dimetil-3-furamid | | 262-302-0 | 60568-05-0 | Karc. Kat. 3; R40 N; R50-53 | Xn; N R: 40-50/53 S: (2-)36/37-60-61 | | |

006-088-00-7 | Benfurakarb (ISO) Etil-N-[2,3-dihidro-2,2-dimetil-benzofurán-7-il-oxi-karbonil(metil)aminotio]-N-izopropil-ß-alalinát | | – | 82560-54-1 | T; R23/25 N; 50-53 | T; N R: 23/25-50/53 S: (1/2-)36/37-45-60-61 | | |

007-012-00-5 | N,N-Dimetil-hidrazin 1,1-Dimetil-hidrazin | E | 200-316-0 | 57-14-7 | F; R11 Karc. Kat. 2; R45 T; R23/25 C; R34 N; R51-53 | F; T; N R: 45-11-23/25-34-51/53 S: 53-45-61 | | |

007-013-00-0 | N,N-Dimetil-hidrazin 1,2-Dimetil-hidrazin | E | – | 540-73-8 | Karc. Kat. 2; R45 T; R23/24/25 N; R51-53 | T; N R: 45-23/24/25-51/53 S: 53-45-61 | C ≥ 25 %: T; R45-23/24/25 3 % ≤ C < 25 %: T; R45-20/21/22 0,01 % ≤ C < 3 %: T; R45 | |

009-003-00-1 | Hidrogén-fluorid… % | B | 231-634-8 | 7664-39-3 | T+; R26/27/28 C; R35 | T+;C R: 26/27/28-35 S: (1/2-)7/9-26-36/37-45 | C ≥ 7 %: T+; C;R26/27/28-35 1 % ≤ C < 7 %: T; R23/24/25-34 0,1 % ≤ C < 1 %: Xn; R20/21/22-36/37/38 | |

015-039-00-9 | Azinfos-metil (ISO) O, O-Dimetil-S-(il-metil)-ditiofoszfát4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-il-metil)-ditiofoszfát | | 201-676-1 | 86-50-0 | T+; R26/28 T; R24 R43 N; R50-53 | T+; N R: 24-26/28-43-50/53 S: (1/2-)28-36/37-45-60-61 | | |

015-048-00-8 | Fention (ISO) O, O-dimetil-O-(4-metiltio-m-tolil)tiofoszfát | | 200-231-9 | 55-38-9 | Muta. Kat. 3; R40 T; R23-48/25 Xn; R21/22 N; R50-53 | T; N R: 21/22-23-40-48/25-50/53 S: (1/2-)36/37-45-60-61 | | |

015-056-00-1 | Azinfos-etil (ISO) O, O-Dietil-S-(4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-il-metil)-ditiofoszfát | | 220-147-6 | 2642-71-9 | T+; R28 T: R24 N; R50-53 | T+; N R: 24-28-50/53 S: (1/2-)28-36/37-45-60-61 | | |

015-140-00-8 | Triazofos (ISO) O, O-Dietil-O-(1-fenil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-tiofoszfát | | 245-986-5 | 24107-47-8 | T; R23/25 Xn; R21 N; R50-53 | T; N R: 21-23/25-50/53 S: (1/2-)36/37-45-60-61 | | |

016-013-00-X | Kén-diklorid | | 234-129-0 | 10545-99-0 | R14 C: R34 N: R50 | C; N R: 14-34-50 S: (1/2-)26-36/37/39-45-61 | C ≥ 10 %: C; R34 5 % ≤ C < 10 %: Xi; R36/37/38 | |

016-014-00-5 | Kén-tetraklorid | | – | 13451-08-6 | R14 C; R34 N; R50 | C; N R: 14-34-50 S: (1/2-)26-36/37/39-45-61 | C ≥ 10 %: C; R34 5 % ≤ C < 10 %: Xi; R36/37/38 | |

016-023-00-4 | Dimetil-szulfát | E | 201-058-1 | 77-78-1 | Karc. Kat. 2; R45 Muta. Kat. 3; R40 T+; R26 T; R25 C; R24 R43 | T+ R: 45-25-26-34-43 S: 53-45 | C ≥ 25 %: T+; R45-25-26-34-43 10 % ≤ C < 25 %: T+; R45-22-26-34-43 7 % ≤ C < 10 % : T+; R45-22-26-36/37/38-43 5 % ≤ C < 7 %: T; R45-22-23-36/37/38-43 3 % ≤ C < 5 %: T; R45-22-23-43 1 % ≤ C < 3 %: T; R45-23-43 0,1 % ≤ C < 1 %: T; R45-20 0,01 % ≤ C < 0,1 %: T;R45 | |

016-024-00-X | Dimexano (ISO) Bisz(metoxi-tiokarbonil)-diszulfid | | 215-993-8 | 1468-37-7 | Xn; R22 N; R50-53 | Xn; N R: 22-50/53 S: (2-)60-61 | | |

016-071-00-6 | Trinátrium-3-amino-6,13-diklór-10-[[3-[[4-klór-6-(szulfofenilamino)- - 1,3,5-triazin-2-il]-amino]propil]amino]- 4,11-trifenoxidioxazin-diszulfonát | | 410-130-3 | 136248-03-8 | R43 | Xi R: 43 S: (2-)22-24-37 | | |

022-001-00-5 | Titán-tetraklorid | | 231-441-9 | 7550-45-0 | R14 C; R34 | C R: 14-34 S: (1/2-)7/8-26-36/37/39-45 | C ≥ 10 %: C; R34 5 % ≤ C < 10 %: Xi;R36/37/38 | |

030-004-00-8 | Dimetil-cink [1] Dietil-cink [2] | | 208-884-1 [1] 209-161-3 [2] | 544-97-8 [1] 557-20-0 [2] | R14 F; R17 C; R34 N; R50-53 | F; C; N R: 14-17-34-50/53 S: (1/2-)16-43-45-60-61 | | |

050-002-00-0 | Cihexatin (ISO) hidroxi-triciklo-hexilon-hidrid Triciklohexil-hidroxi-ón | | 236-049-1 | 13121-70-5 | Xn; R20/21/22 N; R50-53 | Xn; N R: 20/21/22-50/53 S: (2-)13-60-61 | | |

050-012-00-5 | Tetraciklohexil-ón [1] Klór-triciklohexil-ón [2] Butil-triciklohexil-ón [3] | | 215-910-5 [1] 221-437-5 [2] 230-358-5 [3] | 1449-55-4 [1] 3091-32-5 [2] 7067-44-9 [3] | Xn; R20/21/22 N; R50-53 | Xn; N R: 20/21/22-50/53 S: (2-)26-28-60-61 | C ≥ 1 %: Xn; R20/21/22 | 1 |

050-017-00-2 | fenbutatin oxide (ISO) bisz(trisz(2-metil-2-fenil-propil)ón)oxid | | 236-407-7 | 13356-08-6 | T+; R26 Xi; R36/38 N; R50/53 | T+; N R: 26-36/38-50/53 S: (1/2-)28-36/37-45-60-61 | | |

082-009-00-X | ólom-szulfokromát, sárga C. I. Pigment Yellow 34 [ezt az anyagot C. I.77603-as szín index szerkezet számmal azonosították a szín indexben] | | 215-693-7 | 1344-37-2 | Karc. Kat. 3; R40 Repr. Kat. 1; R61 Repr. Kat. 3; R62 R33 N; R50-53 | T; N R: 61-33-40-50/53-62 S: 53-45-60-61 | | 1 |

082-010-00-5 | ólom kromát molibdát szulfát vörös C. I. Pigment red 104 [ezt az anyagot C. I. 77605-ös szín index szerkezet számmal azonosították a szín indexben] | | 235-759-9 | 12656-85-8 | Karc. Kat. 3; R40 Repr. Kat. 1; R61 Repr. Kat. 3; R62 R33 N; R50-53 | T; N R: 61-33-40-50/53-62 S: 53-45-60-61 | | 1 |

601-024-00-X | Kumol [1] Propilbenzol [2] | | 202-704-5 [1] 203-132-9 [2] | 98-82-8 [1] 103-65-1 [2] | R10 Xn; R65 Xi; R37 N; R51-53 | Xn; N R: 10-37-51/53-65 S: (2-)24-37-61-62 | | 4 |

601-032-00-3 | Benzo[a]pirén Benzo[def]krizén | | 200-028-5 | 50-32-8 | Karc. Kat. 2; R45 Muta. Kat. 2; R46 Repr. Kat. 2;R60-61 N; R50-53 | T; N R: 45-46-60-61-50/53 S: 53-45-60-61 | | |

601-034-00-4 | Benzo[e]acefenantrilén | | 205-911-9 | 205-99-2 | Karc. Kat. 2; R45 N; R50-53 | T; N R: 45-50/53 S: 53-45-60-61 | | |

602-035-00-2 | 1,4-Diklór-benzol p-Diklór-benzol | | 203-400-5 | 106-46-7 | Xi; R36 N; R50-53 | Xi; N R: 36-50/53 S: (2-)24/25-46-60-61 | | |

602-054-00-6 | 3-Jódprop-1-én Allil-jodid | | 209-130-4 | 556-56-9 | R10 C; R34 | C R: 10-34 S: (1/2-)7-26-45 | | |

603-076-00-9 | But-2-in-1,4-diol 2-Butin-1,4-diol | | 203-788-6 | 110-65-6 | T: R23/25 Xn; R21-48/22 C; R34 | T R: 21-23/25-34-48/22 S: (1/2-)26-36/37/39-45 | C ≥ 50 %: T; R21-23/25-34-48/22 25 % ≤ C < 50 %: T; R21-23/25-36/38-48/22 10 % ≤ C < 25 %: Xn; R20/22-48/22 3 % ≤ C < 10 %: Xn; R20/22 | |

603-091-00-0 | exo-1-Metil-4-(1-metiletil)-7-oxabi-ciklo[2.2.1]heptán-2-ol | | 402-470-6 | 87172-89-2 | O; R8 Xn; R22 Xi; R36 | O; Xn R: 8-22-36 S: (2-)26 | | |

603-093-00-1 | Exo-(+/-Metil-2-(2-meilbenziloxi)-4-izopropil-7-1-oxabiciklo[2.2.1]heptán | | 402-410-9 | 87818-31-3 | Xn; R20 N; R51-53 | Xn; N R: 20-51/53 S: (2-)23-61 | | |

603-097-00-3 | 1,1',1''-Nitrilotripropán-2-ol, 1,1',1''-Nitrilotrisz(propán-2-ol) | | 204-528-4 | 122-20-3 | Xi; R36 R52-53 | Xi R: 36-52/53 S: (2-)26-61 | | |

603-117-00-0 | Propán-2-ol Izopropil-alkohol Izopropanol | | 200-661-7 | 67-63-0 | F; R11 Xi; R36 R67 | F; Xi R: 11-36-67 S: (2-)7-16-24/25-26 | | 6 |

604-020-00-6 | Bifenil-2-ol 2-Hidroxi-bifenil 2-Fenil-fenol (ISO) | | 201-993-5 | 90-43-7 | Xi; R36/37/38 N; R50 | Xi; N R: 36/37/38-50 S: (2-)22-61 | | |

604-021-00-1 | 2-Fenilfenol-nátriumsó Nátrium-2-difenilát | | 205-055-6 | 132-27-4 | Xn; R22 Xi; R37/38-41 N; R50 | Xn; N R: 37/38-41-50 S: (2-)22-26-61 | | |

604-024-00-8 | 4,4'-Izobutil-etilidén-difenol (alt.): 2,2-bisz(4'hidroxifenil)-4-metil-pentán | | 401-720-1 | 6807-17-6 | Repr. Kat. 2; R60 Xi; R36 N; R50-53 | T; N R: 60-36-50/53 S: 53-45-60-61 | | |

604-041-00-0 | acifluorfen [1] acifluorfen-nátrium [2] 5-[2-Klór-4-(trifluor-metil)fenoxi]-2-nitrobenzoesav [1] nátrium-5-[2-klór-4-(trifluormetil)fenoxi]-2-nitrobenzoát [2] | | 256-634-5 [1] 263-560-7 [2] | 50594-66-6 [1] 62476-59-9 [2] | Xn; R22 Xi; R38-41 N; R50-53 | Xn; N R: 22-38-41-50/53 S: (2-)24-39-60-61 | | |

604-043-00-1 | Monobenzon 4-Hidroxi-fenil-benzil éter Hidrokinon-monobenzil-éter | | 203-083-3 | 103-16-2 | Xi; R36 R43 | Xi R: 36-43 S: (2-)24/25-26-37 | | |

604-044-00-7 | mekvinol 4-Metoxi-fenol Hidrokinon-monometil-éter | | 205-769-8 | 150-76-5 | Xn; R22 Xi; R36 R43 | Xn R: 22-36-43 S: (2-)24/25-26-377/39-46 | | |

605-016-00-7 | Glioxál… % Etándial… % | B | 203-474-9 | 107-22-2 | Muta. Kat. 3; R40 Xn; R20 Xi; R36/38 R43 | Xn R: 20-36/38-40-43 S: (2-)36/37 | C ≥ 10 %: Xn; R20-36/38-40-43 1 % ≤ C < 10 %: Xn; R40-43 | |

606-016-00-X | Pindon (ISO) 2-Pivaloilindán-1,3-dion | | 201-462-8 | 83-26-1 | T; R25-48/25 N; R50-53 | T; N R: 25-48/25-50/53 S: (1/2-)37-45-60-61 | | |

606-018-00-0 | Diklon (ISO) 2,3-Diklórnaftalin-1,4-dion | | 204-210-5 | 117-80-6 | Xn; R22 Xi; R36/38 N; R50-53 | Xn; N R: 22-36/38-50/53 S: (2-)26-60-61 | | |

606-019-00-6 | Klórdekon (ISO) Perklórpentaciklo[5,3,0,02,6, 03,9, 04,8] dekán-5-on dekaklór-penta-ciklo[5,2,1,02,6, 03,9, 05,8] dekan-4-on | | 205-601-3 | 143-50-0 | Karc. Kat. 3; R40 T; R24/25 N; R50-53 | T; N R: 24/25-40-50/53 S: (1/2-)22-36/37-45-60-61 | | |

606-034-00-8 | Metribuzin (ISO) 4-Amino-6-tercier-butil-3-metiltio-1,2,4-triazin-5(4H)-on 4-amino-4,5-dihidro-6-(1,1-dimetiletil)-3-metiltio-1,2,4-triazin-5(H)-on | | 244-209-7 | 21087-64-9 | Xn; R22 N; R50-53 | Xn; N R: 22-50/53 S: (2-)60-61 | | |

606-035-00-3 | Kloridazon (ISO) 5-Amino-4-klór-2-fenil-piridazin-3(2H)-on pirazon | | 216-920-2 | 1698-60-8 | R43 N; R50-53 | Xi; N R: 43-50/53 S: (2-)24-37-60-61 | | |

606-036-00-9 | kinometionát chinomethionat (ISO) 6-Metil-1,3-ditiolo(4,5-b)kinoxalin-2-on | | 219-455-3 | 2439-01-2 | Repr. Kat. 3; R62 Xn; R20/21/22-48/22 Xi; R36 R43 N; R50-53 | Xn; N R: 20/21/22-36-43-48/22-50/53-62 S: (2-)24-37-60-61 | | |

606-037-00-4 | Triadimefon (ISO) 1-(4-Klórfenoxi)-3,3-dimetil-1-(1,2,4-triazol-1-il)butanon | | 256-103-8 | 43121-43-3 | Xn; R22 N; R51-53 | Xn; N R: 22-51/53 S: (2-)61 | | |

606-044-00-2 | 2,4,6-Trimetilbenzofenon | | 403-150-9 | 954-16-5 | Xn; R22 Xi; R36 N; R50-53 | Xn; N R: 22-36-50/53 S: (2-)26-60-61 | | |

607-043-00-X | Fikamba (ISO) 2,5-Diklór-6-metoxibenzoesav 3,6-Diklór-2-metoxibenzoesav | | 217-635-6 | 1918-00-9 | Xn; R22 Xi; R41 R52-53 | Xn; N R: 22-41-52/53 S: (2-)26-61 | | |

607-057-00-6 | Kumaklór (ISO) 3-[1-(4-Klór-fenil)-3-oxibutil)-4-hidroxi-kumarin | | 201-378-1 | 81-82-3 | Xn; R48/22 R52-53 | Xn R: 48/22-52/53 S: (2-)37-61 | | |

607-058-00-1 | Kumafuril (ISO) fumarin (RS)-3-[1-(2-Furil)-3-oxibutil]-4-hidroxi-kumarin 4-hidroxi-3-[3-oxo-1-(2-furil)butil]kumarin | | 204-195-5 | 117-52-2 | T; R25-48/25 R52-53 | T R: 25-48/25-52/53 S: (1/2-)37-45-61 | | |

607-079-00-6 | Kelevan (ISO) Etil-5-(perklór-5-hidroxi-pentaciklo (5,3,0,02,6, 03,9, 04,8)dekán-5-il)-4-oxopentanoát etil-5-(1,2,3,5,6,7,8,9,10-dekaklór-4-hidroxipentaciklo(5,2,1,02,6, 03,9, 05,8)dec-4-il)-4-oxovalerát | | – | 4234-79-1 | T; R24 Xn R22 N; R51-53 | T; N R: 22-24-51/53 S: (1/2-)36/37-45-61 | | |

607-097-00-4 | Benzol-1,2,4-trikarbonsav-1,2-anhidrid Trimellitsav-anhidrid | | 209-008-0 | 552-30-7 | Xi; R37-41 R42/43 | Xn R: 37-41-42/43 S: (2-)22-26-36/37/39 | | |

607-143-00-3 | Valerián sav | | 203-677-2 | 109-52-4 | C; R34 R52-53 | C R: 34-52/53 S: (1/2-)26-36-45-61 | | |

607-152-00-2 | 2,3,6-TBA (ISO) 2,3,6-Triklórbenzoesav | | 200-026-4 | 50-31-7 | Xn; R22 N; R51-53 | Xn; N R: 22-51/53 S: (2-)61 | | |

607-153-00-8 | Benazolin (ISO) 4-Klór-2,3-dihidro-2-oxo-1,3-benzotiazol-3-il-ecetsav | | 223-297-0 | 3813-05-6 | Xi; R36/38 R52-53 | Xi R: 36/38-52/53 S: (2-)22-61 | | |

607-156-00-4 | Klórfenson (ISO) 4-Klór-fenil-4-klór-benzol-szulfonát | | 201-270-4 | 80-33-1 | Xn; R22 Xi; R38 N; R50-53 | Xn; N R: 22-38-50/53 S: (2-)37-60-61 | | |

607-158-00-5 | Klórecetsav-nátrium-só Nátrium-monoklóracetát | | 223-498-3 | 3926-62-3 | T; R25 Xi; R38 N; R50 | T; N R: 25-38-50 S: (1/2-)22-37-45-61 | | |

607-159-00-0 | Klórobenzilat (ISO) Etil-2,2-di(4-klórfenil)-2-hidroxi-acetát Etil-4,4'-diklórbenzilát | | 208-110-2 | 510-15-6 | Xn; R22 N; R50-53 | Xn; N R: 22-50/53 S: (2-)60-61 | | |

607-176-00-3 | a-3-[3-Benzotriazol-2-il)-5-terc-butil-4-(2H-hidroxi-fenil]-propionil-omega-hidrox-ipoli(oxi-etilén) és a-3-[3-(2H-Benzotriazol-2-il)-5-terc-butil-4-hidroxi-fenil]-propionil-omega-3-[3-(2H-benzotriazol-2-il)-5-terc-butil-4-hidroxi-fenil]-propion-iloxi-poli(oxi-etilén) keveréke | | 400-830-7 | – | R43 N; R51-53 | Xi; N R: 43-51/53 S: (2-)36/37-61 | | |

607-188-00-9 | Nátrium-hidrogénN-karboxilátetil-N-oktadec-9-en-il-maleamát | | 402-970-4 | – | R43 N; R51-53 | Xi; N R: 43-51/53 S: (2-)24/37-61 | | |

607-209-00-1 | 0,0'-Diizopropil(tritio)-ditioformát; O, O'-Diizopropil(tetratio)-ditioformát és O, O'-Diizopropil(pentatio)-ditioformát keveréke | | 403-030-6 | – | Xn; R22 R43 N; R50-53 | Xn; N R: 22-43-50/53 S: (2-)36/37-60-61 | | |

607-213-00-3 | Etil-3,3-bisz(terc-pentilperoxi)butirátEtil | | 403-320-2 | 67567-23-1 | E; R2 O; R7 R10 N; R51-53 | E; N R: 2-7-10-51/53 S: (2-)3/7-14-33-36/37/39-61 | | |

607-217-00-5 | 2-Etoxi-etil-2-[4-(2,6-dihidro-2,6-dioxi-7-fenil-1,5-dioxaindacén-3-il)fenoxi]acetát | | 403-960-2 | – | R43 R53 | Xi R: 43-53 S: (2-)24-37-61 | | |

607-243-00-7 | nátrium 3,6-diklór-o-anizát [1] 3,6-Diklór-o-ánizs sav, vegyület, és 2,2'-imino-dietanol (1:1) [2] 3,6-Diklór-o-ánizs sav, vegyület, és2-aminoetanol(1:1) [3] | | 217-846-3 [1] 246-590-5 [2] 258-527-9 [3] | 1982-69-0 [1] 25059-78-3 [2] 53404-28-7 [3] | R52-53 | R: 52/53 S: 61 | | |

607-248-00-4 | Naftalam-nátrium nátrium N-naft-1-il-ftalamát | | 205-073-4 | 132-67-2 | Xn; R22 | Xn R: 22 S: (2) | | |

607-249-00-X | (1-Metil-1,2-etándiil)bisz[oxi(metil-2,1-etándiil)diakrilát Tripropilén glikol diakrilát TPGDA | | 256-032-2 | 42978-66-5 | Xi; R36/37/38 R43 N; R51-53 | Xi; N R: 36/37/38-43-51/53 S: (2-)24-37-61 | C ≥ 10 %; Xi; R36/37/38-43 1 % ≤ C < 10 %: Xi; R43 | |

607-252-00-6 | Lambda-Cihalotrin (ISO) (S)-a-Ciano-3-fenoxibenzil-(Z)-(1R)-cisz-3-(2-klór-3,3,3-trifluor-propenil)- 2,2-dimetil-ciklopropán-karboxilát és (R)-a-Ciano-3-fenoxi-benzil-(Z)-(1S)-cisz-3-(2-klór-3,3,3-trifluor-propenil)- 2,2-dimetil-ciklopropán-karboxilát 1:1 | | 415-130-7 | 91465-08-6 | T+; R26 T: R25 Xn; R21 N; R50-53 | T+; N R: 21-25-26-50/53 S: (1/2-) 28-36/37/39-38-45-60-61 | | |

607-255-00-2 | fluroxypyr (ISO) 4-amino-3,5-diklór-6-fluor-2-piridiloxi ecetsav | | – | 69377-81-7 | R52-53 | R: 52/53 S: 61 | | |

608-003-00-4 | Akrilnitril | D E | 203-466-5 | 107-13-1 | F; R11 Karc. Kat. 2; R45 T; R23/24/25 Xi< R37/38-41 R43 N; R51-53 | F; T; N R: 45-11-23-/ 24/25-37/38-41-43-51/53 S: 9-16-53-45-61 | C ≥ 20 %: T; R45-23/24/25-37/38-41-43 10 % ≤ C < 20 %: T; R45-23/24/25-41-43 5 % ≤ C < 10 %: T; R45-23/24/25-36-43 1 % ≤ C < 5 %: T; R45-23/24/25-43 0,2 % ≤ C < 1 %: T; R45-20/21/22 0,1 % ≤ C < 0,2 %: T; R45 | |

608-016-00-5 | 1,4-Dicián-2,3,5,6-tetra-klór-benzol Tetraklórtereftalonitril | | 401-550-8 | 1897-41-2 | R43 N; R50-53 | Xi; N R: 43-50/53 S: (2-)24-37-60-61 | | |

609-030-00-4 | Dinoterb (ISO) 2-terc-Butil-4,6-dinitro-fenol | E | 215-813-8 | 1420-07-1 | Repr. Kat. 2; R61 T+; R28 T; R24 R44 N; R50-53 | T+; N R: 61-24-28-44-50/53 S: 53-45-60-61 | | |

609-040-00-9 | Nitrofen (ISO) 2,4-Diklórfenil-4-nitrofenil-éter | E | 217-406-0 | 1836-75-5 | Karc. Kat. 2; R45 Repr. Kat. 2; R61 Xn; R22 N; R50-53 | T; N R: 45-61-22-50/53 S: 53-45-60-61 | | |

609-044-00-0 | Teknazen (ISO) 1,2,4,5-Tetraklór-3-nitrobenzol | | 204-178-2 | 117-18-0 | Xn; R22 R43 N; R50-53 | Xn; N R: 22-43-50/53 S: (2-)24-37-60-61 | | |

611-008-00-4 | 4-Amino-azo-benzol 4-Fenil-azo-anilin | | 200-453-6 | 60-09-3 | Karc. Kat. 2; R45 N; R50-53 | T; N R: 45-50/53 S: 53-45-60-61 | | |

611-013-00-1 | trilitium 1-hidroxi-7-(3-szulfonáto-anilino)-2-(3-metil-4-(2-metoxi-4-(3-szulfonáto-fenilazo)fenilazo)fenilazo)naftalin-3-szulfonát | | 403-650-7 | 117409-78-6 | E; R2 N; R51-53 | E; N R: 2-51/53 S: (2-)35-61 | | |

611-031-00-X | 4,4'-(4-Imonociklohexa-2,5-dienilidén-metilén)dianilin-hidroklorid C. I. Basic Red 9 | | 209-321-2 | 569-61-9 | Karc. Kat. 2; R45 | T R: 45 S: 53-45 | | |

612-035-00-4 | 2-Metoxianilin o-Anizidin | E | 201-963-1 | 90-04-0 | Karc. Kat. 2; R45 Muta. Kat. 3; R40 T; R23/24/25 | T R: 45-23/24/25 S: 53-45 | | |

612-042-00-2 | Benzidin 1,1'-Bifenil-4,4'-diamin 4,4'-Diamino-bifenil Bifenil-4,4'-iléndiamin | E | 202-199-1 | 92-87-5 | Karc. Kat. 1; R45 Xn; R22 N; R50-53 | T; N R: 45-22-50/53 S: 53-45-60-61 | C ≥ 25 %: T; R45-22 0,01 % ≤ C < 25 %: T; R45 | |

612-051-00-1 | 4,4'-Diaminodifenilmetán 4,4'-Metiléndianilin | E | 202-974-4 | 101-77-9 | Karc. Kat. 2; R45 Muta. Kat. 3; R40 T;R39/23/24/25 Xn; R48/20/21/22 R43 N; R51-53 | T; N R: 45-39/23/24/25-43-48/ 20/21/22-51/53 S: 53-45-61 | | |

612-081-00-5 | 4,4'-di-o-toluidin sói 3,3'-dimetil-benzidin sói o-tolidin sói | A E | 210-322-5 265-294-7 277-985-0 | 612-82-8 64969-36-4 74753-18-7 | Karc. Kat. 2; R45 Xn; R22 N; R51-53 | T; N R: 45-22-51/53 S: 53-45-61 | | |

612-099-00-3 | 4-metil-m-fenilén-diamin 2,4-Diaminotoluol | E | 202-453-1 | 95-80-7 | Karc. Kat. 2; R45 T; R25 Xn; R21 Xi; R36 R43 N; R51-53 | T; N R: 45-21-25-36-43-51/53 S: 53-45-61 | | |

612-105-00-4 | 2-Piperazin-1-iletil-amin | | 205-411-0 | 140-31-8 | Xn; R21/22 C; R34 R43 R52-53 | C R: 21/22-34-43-52/53 S: (1/2-)26-36/37/39-45-61 | | |

612-111-00-7 | 2-Metil-m-fenilén-diamin 2,6-Toluoldiamin | | 212-513-9 | 823-40-5 | Muta. Kat. 3; R40 Xn; R21/22 R43 N; R51-53 | Xn; N R: 21/22-40-43-51/53 S: (2-)24-36/37-61 | | |

612-125-00-3 | 2-Metil-p-fenilén-diamin Toluol-2,5-diamin | | 202-442-1 | 95-70-5 | T; R25 Xn; R20/21 R43 N; R51-53 | T; N R: 20/21-25-43-51/53 S: (1/2-)24-37-45-61 | | |

612-144-00-7 | Flumetralin (ISO) N-(2-Klór-6-fluor-benzil)-N-etil-α, α, α-trifluor-2,6-dinitro-p-toluidin | | – | 62924-70-3 | Xi; R36/38 R43 N; R50-53 | Xi; N R: 36/38-43-50/53 S: (2-)36/37-60-61 | | |

612-151-00-5 | Diamino-toluol | E | 246-910-3 | 25376-45-8 | Karc. Kat. 2; R45 T; R25 Xn; R20/21 Xi; R36 R43 N; R51-53 | T; N R: 45-20/21-25-36-43-51/53 S: 53-45-61 | | |

613-018-00-4 | Morfamkvat (ISO) 1,1'-Bisz(3,5-dimetil-morfolino-karbonil-metil)- 4,4'-bipiridinium-ion | | – | 7411-47-4 | Xn; R22 Xi; R36/37/38 R52-53 | Xn R: 22-36/37/38-52/53 S: (2-)22-36-61 | | |

613-031-00-5 | Szimklozén Triklórizocianúrsav triklór-1,3,5-triazinetrion | | 201-782-8 | 87-90-1 | O; R8 Xn; R22 R31 Xi; R36/37 N; R50-53 | O; Xn; N R: 8-22-31-36/37-50/53 S: (2-)8-26-41-60-61 | | |

613-038-00-3 | 6-Fenil-1,3,5-triazin-2,4-diil-amin 6-Fenil-1,3,5-triazin-2,4 diamin Benzo-guanamin | | 202-095-6 | 91-76-9 | Xn; R22 R52-53 | Xn R: 22-52/53 S: (2-)61 | | |

613-042-00-5 | Imazalil (ISO) 1-[2-(Alliloxi)-2-(2,4-diklórfenil)etil]-1H-imidazol | | 252-615-0 | 35554-44-0 | Xn; R20/22 N; R41 N; R50-53 | Xn; N R: 20/22-41-50/53 S: (2-)26-39-60-61 | | |

613-043-00-0 | Imazalil szulfát (ISO) 1-[2-(Allil-oxi)etil-2-(2,4-diklórfenil)]-1H-imidazólium-hidrogén-szulfát [1] (±)-1-[2-(Allil-oxi)etil-2-(2,4-diklórfenil)]-1H-imidazólium-hidrogén-szulfát [2] | | 261-351-5 [1] 281-291-3 [2] | 58594-72-2 [1] 83918-57-4 [2] | Xn; R20/22 Xi; R41 N; R50-53 | Xn; N R: 20/22-41-50/53 S: (2-)26-39-60-61 | | |

613-066-00-6 | Terbumeton (ISO) 2-tercier-butilamino-4-etilamino-6-metoxi-1,3,5-triazin | | 251-637-8 | 33693-04-8 | Xn; R22 N; R50-53 | Xn; N R: 22-50/53 S: (2-)60-61 | | |

613-091-00-2 | Morfamkvat-diklorid [1] morfamkvát szulfát [2] | | 225-062-8 [1] | 4636-83-3 [1] 29873-36-7 [2] | Xn; R22 Xi; R36/37/38 R52-53 | Xn; R: 22-36/37/38-52/53 S: (2-)22-36-61 | | |

613-098-00-0 | 1-Oktil-2-pirrolidon | | 403-700-8 | 2687-94-7 | C; R34 N; R51-53 | C; N R: 34-51/53 S: (1/2-)23-26-36/37/39-45-61 | | |

613-130-00-3 | Hexakonazol (ISO) (RS)-2-(2,4-Diklórfenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)hexán-2-ol | | – | 79983-71-4 | R43 N; R51-53 | Xi; N R: 43-51/53 S: (2-)24-37-61 | | |

613-131-00-9 | Pirrokilon (ISO) 1,2,5,6-Tetrahidropirrolo[3,2,1-ij]kinolin-4-on | | – | 57369-32-1 | Xn; R22 R52-53 | Xn R: 22-52/53 S: (2-)61 | | |

613-134-00-5 | Miklobutanil (ISO) 2-(4-Klór-fenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)hexánnitril | | – | 88671-89-0 | Repr. Kat. 3; R63 Xn; R22 Xi; R36 N; R51-53 | Xn; N R: 22-36-51/53-63 S: (2-)36/37-46-61 | | |

613-137-00-1 | Metabenztiazuron (ISO) 1-(1,3-Benzotiazol-2-il) 1,3-dimetil-karbamid | | 242-505-0 | 18691-97-9 | N; R50-53 | N R: 50/53 S: 60-61 | | |

613-139-00-2 | Metszulfuron-metil metil 2-(4-Metoxi-6-metil-1,3,5-triazin-2-il-karbomoil-szulfamoil) benzoesav | | – | 74223-64-6 | N; R50-53 | N R: 50/53 S: 60-61 | | |

614-001-00-4 | Nikotin (ISO) (S)-3-(1-Metil-2-pirrolidinil)piridin | | 200-193-3 | 54-11-5 | T+; R27 T; R25 N; R51-53 | T+; N R: 25-27-51/53 S: (1/2-)36/37-45-61 | | |

614-006-00-1 | Brucin 2,3-Dimetoxi-sztrichnidin-10-on | | 206-614-7 | 357-57-3 | T+; R26/28 R52-53 | T+ R: 26/28-52/53 S: (1/2-)13-45-61 | | |

614-007-00-7 | Brucin-szulfát [1] Brucin-nitrát [2] 2,3-Dimetoxi-sztrichnidin-10-on-mono[(R)-1-metil-heptil-1,2-benzol-dikarboxilát sztrichnidin-10-on reakcióterméke 2,3-Dimetoxi-(S)mono[(R)-1-metil-heptil-1,2-benzol-dikarboxiláttal (1:1) | | 225-432-9 [1] 227-317-9 [2] 269-439-5 [3] 269-710-8 [4] | 4845-99-2 [1] 5786-97-0 [2] 68239-26-9 [3] 68310-42-9 [4] | T+; R26/28 R52-53 | T+ R: 26/28-52/53 S: (1/2-)13-45-61 | | |

615-006-00-4 | 2-Metil-m-fenilén diizocianát [1] 4-Metil-m-fenilén diizocianát [2] m-Tolilidén diizocianát [3] Toluol 2,6-di-izocianát [1] Toluol 2,4-di-izocianát [2] Toluol diizocianát [3] | C | 202-039-0 [1] 209-544-5 [2] 247-722-4 [3] | 91-08-7 [1] 584-84-9 [2] 26471-62-5 [3] | Karc. Kat. 3; R40 T+; R26 Xi; R36/37/38 R42/43 R52-53 | T+ R: 26-36/37/38-40-42/43-52/53 S: (1/2-)23-36/37-45-61 | C ≥ 20 %: T+; R26-36/37/38-40-42/43 7 % ≤ C < 20 %: T+; R26-40-42/43 1 % ≤ C < 7 %: T; R23-40-42/43 0,1 % ≤ C < 1 %: Xn; R20-42 | 2 |

616-010-00-9 | Tozilklóramid-nátrium | | 204-854-7 | 127-65-1 | Xn; R22 R31 C; R34 R42 | C R: 22-31-34-42 S: (1/2-)7-22-26-36/37/39-45 | | |

616-034-00-X | Pirakarbolid (ISO) 3,4-Dihidro-6-metil-2H-pirán-5-karboxanilid | | 246-419-4 | 24691-76-6 | R52-53 | R: 52/53 S: 61 | | |

616-035-00-5 | Cimoxanil 2-Ciano-N[(etilamino)karbonil]-2-(metoxiimino)acetamid | | 261-043-0 | 57966-95-7 | Xn; R22 R43 N; R50-53 | Xn; N R: 22-43-50/53 S: (2-)36/37-60-61 | | |

617-004-00-9 | 1,2,3,4-Tetrahidro-1-naftil-hidroperoxid | | 212-230-0 | 771-29-9 | O; R7 Xn; R22 C; R34 N; R50-53 | O; C; N R: 7-22-34-50/53 S: (1/2-)3/7-14-26-36/37/39-45-60-61 | C ≥ 25 %: C; R22-34 10 % ≤ C < 25 %: C; R34 5 % ≤ C < 10 %: Xi; R36/37/38 | |

617-006-00-X | Bisz(α, α-dimetilbenzil) peroxid | | 201-279-3 | 80-43-3 | O; R7 Xi; R36/38 N; R51-53 | O; Xi; N R: 7-36/38-51/53 S: (2-)3/7-14-36/37/39-61 | | |

617-008-00-0 | Dibenzoil-peroxid Benzoil-peroxid | | 202-327-6 | 94-36-0 | E; R2 Xi; R36 R43 | E; Xi; R: 2-36-43 S: (2-)3/7-14-36/37/39 | | |

650-007-00-3 | Klórdimeform (ISO) N'-(4-Klór-2-o-tolil)-N', N'-dimetil-formamidin | | 228-200-5 | 6164-98-3 | Karc. Kat. 3; R40 Xn; R21/22 N; R50-53 | Xn; N R: 21/22-40-50/53 S: (2-)22-36/37-60-61 | | |

650-008-00-9 | drazoxolon (ISO) 4-(2-klórfenil-hidrazon)-3-metil-5-izoxazalon | | 227-197-8 | 5707-69-7 | T; R25 N; R50-53 | T; N R: 25-50/53 S: (1/2-) 22-24-36/37-45-60-61 | | |

650-009-00-4 | Klórdimeform hidroklorid N'-(4-klór-o-tolil)-N,N-dimetil-formamidin-monohidro-klorid N2-(4-klór-o-tolil)-N1,N1-dimetil-formamidin-hidroklorid | | 243-269-1 | 19750-95-9 | Karc. Kat. 3; R40 Xn; R22 N; R50-53 | Xn; N R: 22-40-50/53 S: (2-)22-36/37-60-61 | | |

650-033-00-5 | Eszfenvalerat (ISO) (S)-α-Ciano-3-fenoxi-benzil-(S)-2-(4-klórfenil)-izovalerát | | – | 66230-04-4 | T; R23/25 R43 N; R50-53 | T; N R: 23/25-43-50/53 S: (1/2-)24-36/37/39-45-60-61 | | |

650-041-00-9 | Triaszulfuron (ISO) 1-[2-(2-Klóretoxi)fenilszulfonil]-3-(4-metoxi-6-metil-1,3,5-triazin-2-il) karbamid | | – | 82097-50-5 | N; R50-53 | N R: 50/53 S: 60-61 | | |

--------------------------------------------------

1. D. MELLÉKLET

Index szám | Kémiai név | Anyagokra vonatkozó megjegyzések | EK szám | CAS szám | Osztályozás | Feliratozás | Koncentráció határok | Készítmé-nyekkel kapcsolatos megjegyzések |

006-090-00-8 | 2-(3-jódprop-2-in-1-iloxi)etil fenil-karbamát | | 408-010-0 | 88558-41-2 | Xn; R20 Xi; R41 R52-53 | Xn R: 20-41-52/53 S: (2-)22-26-39-61 | | |

014-016-00-0 | A következők keveréke:1,3-dihex-5-en-1-il-1,1,3,3-tetrametil-disziloxán; 1,3-dihex-n-en-1-il-1,1,3,3-tetrametil-disziloxán | | 406-490-6 | – | N; R51-53 | N R: 51/53 S: 61 | | |

015-164-00-9 | kalcium-P, P'-(1-hidroxietilén)bisz (hidrogén-foszfonát)dihidrát | | 400-480-5 | 36669-85-9 | R52-53 | R: 52/53 S: 61 | | |

015-165-00-4 | A következők keveréke: tiobisz(4,1-fenilén)-S, S, S, S'-tetrafenil-diszulfonium-biszhexafluor-foszfát; difenil (4-feniltiofenil)szulfonium hexafluor-foszfát | | 404-986-7 | – | Xi; R41 N; R50-53 | Xi; N R: 41-50/53 S: (2-)15-26-39-60-61 | | |

015-166-00-X | 3,9-bisz(2,6-di-tercier-butil-4-metilfenoxi)- 2,4,8,10-tetraoxa-3,9-difoszfaspiro[5,5] undekán | | 410-290-4 | 80693-00-1 | R53 | R: 53 S: 61 | | |

015-167-00-5 | 3-(hidroxifenil-foszfinil)propán sav | | 411-200-6 | 14657-64-8 | Xi; R41 | Xi R: 41 S: (2-)26-39 | | |

601-050-00-1 | Benzol, C10-13-alkil származékok | | 267-051-0 | 67774-74-7 | N; R50 | N R: 50 S: 61 | | |

601-051-00-7 | 4-fenilbut-1-én | | 405-980-7 | 768-56-9 | Xi; R38 N; R51-53 | Xi; N R: 38-51/53 S: (2-)37-61 | | |

602-083-00-4 | difenil éter, pentabróm származék pentabróm-difenil éter | | 251-084-2 | 32534-81-9 | Xn; R48/21/22 R64 N; R50-53 | Xn; N R: 48/21/22-50/53-64 S: (1/2-)36/37-45-60-61 | | |

602-084-00-X | 1,1-Diklór-1-monofluoretán | | 404-080-1 | 1717-00-6 | N; R52-53-59 | N R: 52/53-59 S: 59-61 | | |

603-128-00-0 | 2-(fenilmetoxi)naftalin | | 405-490-3 | 613-62-7 | R53 | R: 53 S: 61 | | |

603-129-00-6 | 1-tercier-butoxipropan-2-ol | | 406-180-0 | 57018-52-7 | R10 Xi; R41 | Xi R: 10-41 S: (2-)26-39 | | |

603-130-00-1 | A következő izomerek keveréke:α-((dimetil)bifenil)-ω-hidroxipoli (oxietilén) | | 406-325-8 | – | Xn; R22 R52-53 | Xn R: 22-52/53 S: (2-)39-61 | | |

603-131-00-7 | A következők 3:1-es keveréke: 1-dezoxi-1-[metil-(1-oxododecil)amino]-D-glucitol; 1-dezoxi-1-[metil-(1-oxotetra-decil)amino]-D-glucitol | | 407-290-1 | – | Xi; R41 | Xi R:41 S: (2-)26-39 | | |

603-132-00-2 | 2-hidroximetil-9-metil-6-(1-metiletil)-1,4-dioxaspirol[4,5]dekán | | 408-200-3 | 63187-91-7 | Xi; R38-41 R52-53 | Xi R: 38-41-52/53 S: (2-)26-37/39-61 | | |

603-133-00-8 | A következők keveréke: 3-[4-amino-2-klór-5-nitrofenil)amino]-propán-1,2-diol; 3,3'-(2-klór-5-nitro-1,4-feniléndiimino)bisz(propán-1,2-diol) | | 408-240-1 | – | Xn; R22 R52-53 | Xn R: 22-52/53 S: (2-)22-36-61 | | |

603-134-00-3 | Helyettesített dodecil és/vagy tetradecil, difenil éterek keveréke. Az anyagot a Friedel Crafts-féle reakció hozza létre. A katalizátort eltávolítják a reakció termékből. A definil étert C1-C10-es alkil csoportok helyettesítik. Az alkil csoportok kötése rendszertelen C1 és C6 között. Lineáris C12 és C14, 50/50 használata. | | 410-450-3 | – | R53 | R: 53 S: 61 | | |

603-135-00-9 | bisz[[2,2', 2-nitrilotrisz[etanolát]]-1-N, O]bisz[2-(2-metoxietoxi)etoxi]-titán | | 410-500-4 | – | Xi; R41 N; R51-53 | Xi; N R: 41-51/53 S: (2-)26-39-61 | | |

603-136-00-4 | 3-((4-bisz(2-hidroxietil)amino)-2-nitrofenil)amino)-1-propanol | | 410-910-3 | 104226-19-9 | R43 R52-53 | Xi R: 43-52/53 S: (2-)24-37-61 | | |

603-137-00-X | Az alábbiak keveréke: 1-dezoxi-1-[metil-(1-oxohexadecil[amino]-D-szorbit; 1-dezoxi-1-[metil-(1-oxooktadecil)amino]-D-szorbit | | 411-130-6 | – | Xi; R41 | Xi R: 41 S: (2-)26-39 | | |

603-138-00-5 | 3-(2,2-dimetil-3-hidroxipropil)toluol alt.): 2,2-dimetil-3-(3-metilfenil)propanol | | 403-140-4 | 103694-68-4 | R52-53 | R: 52/53 S: 61 | | |

604-050-00-X | 4-klór-o-krezol 4-klór-2-metil fenol | | 216-381-3 | 1570-64-5 | T; R23 C; R35 N; R50 | T; C; N R: 23-35-50 S: (1/2-)26-36/37/39-45-61 | C ≥ 25 %: T; C; R23-35 10 % ≤ C < 25 %: C; R20-35 5 % ≤ C < 10 %: C; R20-34 3 % ≤ C < 5 %: Xn; R20-36/37/38 1 %≤C< 3 %: Xi; R36/37/38 | |

604-051-00-5 | 3,5-bisz((3,5-di-tercier-butil-4-hidroxi) benzil)-2,4,6-trimetilfenol | | 401-110-5 | 87113-78-8 | R52-53 | R: 52/53 S: 61 | | |

604-052-00-0 | 2,2'-metilénbisz(5-(2H-benzotriazol-2-il)-4-(1,1,3,3-tetrametil-butil)fenol | | 403-800-1 | 103597-45-1 | R53 | R: 53 S: 61 | | |

604-053-00-6 | 2-metil-4-(1,1-dimetiletil)-6-(1-metil-pentadecil)-fenol | | 410-760-9 | 157661-93-3 | Xi; R38 R43 N; R50-53 | Xi; N R: 38-43-50/53 S: (2-)24-37-60-61 | | |

604-054-00-1 | Az alábbiak keveréke: 2-metoxi-4-(tetrahidro-4-metilén-2H-piran-2-il)-fenol; 4-(3,6-dihidro-4-metil-2H-piran-2-il)-2-metoxifenol | | 412-020-0 | – | R43 R52-53 | Xi R: 43-52/53 S: (2-)22-36-37 | | |

604-055-00-7 | 2,2'-((3,5', 5,5'-tetrametil-(1,1'-bifenil)- 4,4'-diil)-bisz(oximetilén))-bisz-oxirán | | 413-900-7 | 85954-11-6 | Muta. Kat. 3; R40 | Xn R: 40 S: (2-)22-36-37 | | |

605-027-00-7 | Az alábbiak keveréke: 3a, 4,5,6,7,7a-hexahidro-4,7-metano-1H-indén-6-karboxaldehid; 3a, 4,5,6,7,7a-hexahidro-4,7-metano-1H-indén-5-karboxaldehid | | 410-480-7 | – | R43 N; R51-53 | Xi; N R: 43-51/53 S: (2-)24-37-61 | | |

606-051-00-0 | 4-pentilciklo-hexanon | | 406-670-4 | 61203-83-6 | N; R51-53 | N R: 51/53 S: 61 | | |

606-052-00-6 | 4-(N, N-dibutilamino)-2-hidrox-2'-karboxi-benzofenoni | | 410-410-5 | 54574-82-2 | R52-53 | R: 52/53 S: 61 | | |

607-272-00-5 | fluoroxypyr-meptyl (ISO) [1] fluroxypyr-butometyl (ISO) [2] metilheptil, O-((4-amino-3,5-diklór-6-fluor-2-piridiloxi) acetát [1] 2-butoxi-1-metiletil, O-(4-amino-3,5-diklór-6-fluor-2-piridiloxi) acetát [2] | | 279-752-9 [1] – | 81406-37-3 [1] 154486-27-8 [2] | N; R50-53 | N R: 50/53 S: 60-61 | | |

607-273-00-0 | ammónium-7-(2,6-dimetil-8-(2,2-dimetil-butiriloxi)- 1,2,6,7,8,8a-hexahidro-1-naftil)-3,5-dihidroxi-heptanoát | | 404-520-2 | – | R52-53 | R: 52/53 S: 61 | | |

607-274-00-6 | 2-(N-benzil-N-metilamino)etil-3-amino-2-butanoát | | 405-350-1 | 54527-73-0 | R43 N; R51-53 | Xi; N R: 43-51/53 S: (2-)24-37-61 | | |

607-275-00-1 | nátrium benzoil-oxibenzol-4-szulfonát | | 405-450-5 | 66531-87-1 | R43 | Xi R: 43 S: (2-)24-37 | | |

607-276-00-7 | bisz[1-metilimidazol)-(2-etilhexanoát)], cink komplex vegyület | | 405-635-0 | – | Xi; R38-41 N; R50-53 | Xi; N R: 38-41-50/53 S: (2-)26-37/39-60-61 | | |

607-277-00-2 | A következők keveréke: 2-(hexiltio)etilaminhidroklorid; nátrium propionát | | 405-720-2 | – | Xn R22 Xi; R41 R43 N; R51-53 | Xn; N R: 22-41-43-51/53 S: (2-)24-26-37/39-61 | | |

607-278-00-8 | Nátrium fenetil-naftalin-szulfonát; nátrium naftiletil-benzo-szulfonát izomerjeinek keveréke | | 405-760-0 | – | Xi; R41 R43 R52-53 | Xi R: 41-43-52/53 S: (2-)24-26-37/39-61 | | |

607-279-00-3 | n-oktadecil-amino-dietil bisz(hidrogénmaleát); n-oktadecil-amino-dietil hidrogén maleát hidrogén-ftalát keveréke | | 405-960-8 | – | R43 N; R51-53 | Xi; N R: 43-51/53 24-37-61 | | |

607-280-00-9 | nátrium 4-klór-1-hidroxibután-1-szulfonát | | 406-190-5 | 54322-20-2 | Xn; R22 Xi; R36 R43 | Xn R: 22-36-43 S: (2-)22-26-36/37 | | |

607-281-00-4 | Elágazó és lineáris C7-C9 alkil3-[3-(2H-benzotriazol-2-il)-5-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]propionátok keveréke | | 407-000-3 | 127519-17-9 | N; R51-53 | N R: 51/53 S: 61 | | |

607-282-00-X | 2-acetoximetil-4-benziloxibut-1-il acetát | | 407-140-5 | 131266-10-9 | R52-53 | R: 52/53 S: 61 | | |

607-283-00-5 | E-etil-4-oxo-4-fenilkrotonát | | 408-040-4 | 15121-89-8 | Xn; R21/22 Xi; R38-41 R43 N; R50-53 | Xn; N R: 21/22-38-41-43-50/53 S: (2-)26-36-37/39-60-61 | | |

607-284-00-0 | A következők 9:1-es keveréke: nátrium 3,3'-(1,4-fenilénbisz(karbonilimino-3,1-propán-diilimino))bisz(10-amino-6,13-diklór)- 4,11-trifeno-dioxazin-diszulfonát): lítium 3,3'-(1,4-fenilénbisz-(karbomilimino-3,1-propándiil-imino))bisz(10-amino-6,13-diklór)- 4-11-trifeno-dioxazin-diszulfonát | | 410-040-4 | 136213-76-8 | N; R51-53 | N R: 51/53 S: 61 | | |

607-285-00-6 | Az alábbiak keveréke: 7-(((3-aminofenil)szulfonil)amino)-naftalin-1,3-diszulfonsav; nátrium 7-(((3-aminofenil)szulfonil)amino)-naftalin-1,3-diszulfonát; kálium7-(((3-aminofenil)szulfonil)amino)-naftalin-1,3-diszulfonát | | 410-065-0 | – | R43 | Xi R: 43 S: (2-)22-24-37 | | |

607-286-00-1 | A következők keveréke: nátrium/kálium 7-[[[3-[[4-((2-hidroxi-naftil)azo)fenil]azo] fenil]szulfonil]amino]-naftalin-1,3-diszulfonát | | 410-070-8 | 141880-36-6 | R43 R52-53 | Xi R: 43-52/53 S: (2-)22-24-37-61 | | |

607-287-00-7 | O'-metil O-(1-metil-2-metakriloil-oxi-etil)-1,2,3,6-tetrahidro-ftalát | | 410-140-8 | – | R52-53 | R: 52/53 S: 61 | | |

607-288-00-2 | Tetranátrium (c-(3-(1-(3-(e-6-diklór-5-ciano-pirimidin-f-il(metil)amino)propil-1,6-dihidro-2-hidroxi-4-metil-6-oxo-3-piridilazo)-4-szulfonáto-fenil-szulfamoil) ftalocianin-a, b, d-triszulfonáto(6-)) nikkel (II), ahol az a értéke 1 vagy 2 vagy 3 vagy 4, b értéke 8 vagy 9 vagy 10 vagy 11, c értéke 15 vagy 16 vagy 17 vagy 18, d értéke 22 vagy 23 vagy 24 vagy 25, és ahol az e és f együttesen 2 és 4, illetve 4 és 2. | | 410-160-7 | 148732-74-5 | Xi; R36 R43 R52-53 | Xi R: 36-43-52/53 S: (2-)22-26-36/37-61 | | |

607-288-00-8 | 3-(3-(4-(2,4-bisz(1,1-dimetilpropil)fenoxi) butilamino-karbonil-4-hidroxi-1-naftalinil) tio)propán sav | | 410-370-9 | 105488-33-3 | R53 | R: 53 S: 61 | | |

607-290-00-3 | A következők keveréke (az arány nem ismert): ammónium 1-C14-C18-alkiloxi-karbonil-2-(3-alliloxi-2-hidroxi-propoxi-karbonil)etán-1-szulfonát; ammónium 2-C14-C18-akiloxi-karbonil-1-(3-alliloxi-2-hidroxi-propoxi-karbonil)etán-1-szulfonát | | 410-540-2 | – | Xi; R38 R43 N; R50-53 | Xi; N R: 38-43-50/53 S: (2-)24-37-60-61 | | |

607-291-00-9 | dodecil-ω-(C5/6-cikloalkil)alkil karboxilát | | 410-630-1 | 104051-92-5 | R53 | R: 53 S: 61 | | |

607-292-00-4 | Az alábbiak keveréke: [1-(metoximetil)-2-(C12-alkoxi)-etoxi]ecetsav; [1-(metoximetil)-2-(C14-alkoxi)-etoxi] ecetsav | | 410-640-6 | – | Xi; R38-41 N; R50-53 | Xi; N R: 38-41-50/53 S: (2-)26-37/39-60-61 | | |

607-293-00-X | A következők keveréke: N-amino-etil-piperazonium mono-2,4,6-trimetil-nonil-difenil éter di-szulfonát; N-amino-etil-piperazonium di-2,4,6-trimetil-nonil-difenil éter di-szulfonát | | 410-650-0 | – | XI; R41 R43 N; R51-53 | Xi; N R: 41-43-51/53 S: (2-)26-36/37/39-61 | | |

607-294-00-5 | nátrium-2-benzoiloxi-1-hidroxietán-szulfonát | | 410-680-4 | – | R43 | Xi R: 43 S: (2-)24-37 | | |

607-295-00-0 | A következők keveréke: tetranátrium foszfono-etán-1,2-dikarboxilát; hexanátrium foszfonobután-1,2,3,4-tetra-karboxilát | | 410-800-5 | – | R43 N; R51-53 | Xi; N R: 43-51/53 S: (2-)24-37-61 | | |

607-296-00-6 | A következők keveréke: pentaeritrol tetraészterek heptánsavval és 2-etilhexán savval | | 410-830-9 | – | R53 | R: 53 S: 61 | | |

607-297-00-1 | (E-E)-3,3'-(1,4-fenilén-dimetilidén)bisz (2-oxobornán-10-szulfonsav) | | 410-960-6 | 92761-26-7 | Xi; R41 | Xi R: 41 S: (2-)26-39 | | |

607-298-00-7 | 2-(trimetilammonium)etoxi-karboxi-benzol-4-szulfonát | | 411-010-3 | – | R43 | Xi R: 43 S: (2-)22-36/37 | | |

607-299-00-2 | metil 3-(acetiltio)-2-metil-propanoát | | 411-040-7 | 97101-46-7 | Xn; R22 R43 N; R50-53 | Xn; N R: 22-43-50/53 S: (2-)24-37-60-61 | | |

607-300-00-6 | trinátrium [2-(5-klór-2,6-difluorpirimidin-4-ilamino)-5-(b-szulfamoil-c, d-szulfonát-ftalocianin-a-il-K4, N29, N30, N31, N32-szufonilamino)benzoáto(5-)[kuprát(II) ahol a = 1, 2, 3, 4 b = 8, 9, 10, 11 c = 15, 16, 17, 18 d = 22, 23, 24, 25 | | 411-430-7 | – | R43 | Xi R: 43 S: (2-)22-24-37 | | |

607-301-00-1 | A következők keveréke: dodekánsav; dodekánsav poli(1-7)laktát észterei | | 411-860-5 | – | Xi; R38-41 R43 N; R51-53 | Xi; N R: 38-41-43-51/53 S: (2-)24-26-37/39-61 | | |

607-302-00-7 | A következők keveréke: tetradekánsav; tetradekánsav poli(1-7)laktát észterei | | 411-910-6 | – | Xi; R38-41 R43 N; R51-53 | Xi; N R: 38-41-43-51/53 S: (2-)24-26-37/39-61 | | |

607-303-00-2 | 1-ciklopropil-6,7-difluor-1,4-dihidro-4-oxikinolin-3-karboxil sav | | 413-760-7 | 931077-30-3 | Szap. Kat. 3; R62 R52-53 | Xn R: 62-52/53 S: (2-)22-36/37-61 | | |

608-023-00-3 | 4-(4-klórfenil)-2-fenil-2-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]butánnitril | | 406-140-2 | 114369-43-6 | N; R50-53 | N R: 50/53 S: 60-61 | | |

608-024-00-9 | 2-(4-(N-butil-N-fenetilamino)fenil)etilén-1,1,2-trikarbonitril | | 407-650-8 | 97460-76-9 | R53 | R: 53 S: 61 | | |

608-025-00-4 | 2-nitro-4,5-bisz(benziloxi)fenilaceto-nitril | | 410-970-0 | 117568-27-1 | R53 | R: 53 S: 61 | | |

609-053-00-X | hidrazin-tri-nitrometán | | 414-850-9 | – | E; R3 O; R8 Karc. Kat. 2; R45 T; R23/25 R43 | E; T R: 45-3-8-23/25-43 S: 53-45 | | |

610-010-00-2 | 2-bróm-1-(2-furil)-2-nitroetilén | | 406-110-9 | 35950-52-8 | Xn; R22-48/22 C; R34 R43 N; R50-53 | C; N R: 22-34-43-48/22-50/53 S: (1/2-)22-26-36/37/39-45-60-61 | | |

611-043-00-5 | A következők 2:1:1-es keveréke: trinátrium N(1')-N(2):N(1″)-N(2″)-η-6-[2-amino-4-(vagy 6)-hidroxi-(vagy 4-amino-2-hidroxi) fenilazo]- 6″(1-karbaniloil-2-hidroxiprop-1-enilazo)- 5', 5″'-diszulfamoil-3,3″-diszulfonáto-bisz(naftalin-2,1'-azobenzol-1,2'-diolát-O(1), O(2'))-kromát; trinátrium N(1')-N(2):N(1″')-N(2″)-η-6,6″-bisz(1-karbaniloil-2-hidroxiprop-1-enil-azol)- 5', 5″′-diszulfamoil-3,3″-diszulfonáto-bisz(naftalin-2,1'azobenzol-1,2'-diolát O(1), O(2'))-kromát; trinátrium N(1')-N(2):N(1″')-N(2″)-η-6,6″-bisz[2-amino-4-(vagy 6)-hidroxi-(vagy 4-amino-2-hidroxi)fenilazo]5, 5″-diszulfamoil-3,3″-diszulfonát-bisz(naftalin-2,1'-azobenzol-1,2'-diolát-O(1), O(2″))-kromát | | 402-850-1 | | Xi; R41 52-53 | Xi R: 41-52/53 S: (2-)26-39-61 | | |

611-044-00-0 | A következők keveréke: tercier-alkil (C12-C14)ammonium-bisz[1-[(2-hidroxi-5-nitrofenil)azo]-2-naftalinoláto(2-)]-kromát(1-); tercier alkil (C12-C14) ammónium bisz[1-[(2-hidroxi-4-nitrofenil] azo]-2-naftalinoláto(2-)]-kromát(1-); tercier-alkil(C12-C14)ammónium [1-[[5(1,1-dimetilpropil)-2-hidroxi-3-nitrofenil]azo]-2-naftalinoláto(2-)]-kromát (1-); tercier alkil(C12-C14)ammónium-[[1-[(2-hidroxi-5-nitrofenil)azo]-2-naftalinoláto(2-)]-[1(2-hidroxi-5-nitrofenil) azo]-2-naftalinoláto(2-)]]-kromát(1-); tercier-alkil(C12-C14)ammónium-[[1-[[5-(1,1-dimetilpropil)-2-hidroxi-3-nitrofenil] azo]-2-naftalinoláto(2-)]-[1-[2-hidroxi-5-nitrofenil)azo]-2-naftalinoláto(2-)]]-kromát (1-); tercier-alkil(C12-C14)ammónium ((1-4(vagy 5)-nitro-2-oxidofenilazo)-2-naftoláto) (1-(3-nitro-2-oxido-5-pentil-fenilazo)-2-naftoláto))kromát(1-) | | 403-720-7 | 117527-94-3 | N; R51-53 | N R: 51/53 S: 61 | | |

611-045-00-6 | 2-[4-[N-(4-acetoxibutil)-N-etil]amino-2-metilfenilazo]-3-ecetil-5-nitrotiofén | | 404-830-8 | – | R53 | R: 53 S: 61 | | |

611-046-00-1 | 4,4'-diamino-2-metilazobenzol | | 407-590-2 | 43151-99-1 | T; R25 Xn; R48/22 R43 N; R50-53 | T; N R: 25-43-48/22-50/53 S: (1/2-)22-28-36/37-45-60-61 | | |

611-047-00-7 | A következők 1:1-es keveréke: 2-[[4-[N-etil-N-(2-acetoxietil)amino]fenil] azo]- 5,6-diklórbenzo-tiazol; 2-[[4-[N-etil-N-(2-acetoxietil)amino]fenil]azo]- 6,7-diklórbenzo-tiazol | | 407-890-3 | 111381-11-4 | R53 | R: 53 S: 61 | | |

611-048-00-2 | A következők 1:1-es keveréke: 2-[[4-[bisz(2-acetoxietil)amino]fenil]azo]- 5,6-diklórbenzo-tiazol; 2-[[4-[bisz(2-ecetoxietil)amino]fenil]azo]- 6,7-diklórbenzo-tiazol | | 407-900-6 | 111381-12-5 | R53 | R: 53 S: 61 | | |

611-049-00-8 | 7-[4-(3-dietilamino-propilamino)-6-(3-dietilammonio-propilamino)- 1,3,5-triazin-2-ilamino]-4-hidroxi-3-(4-fenilazo-fanilazo)-naftalin-2-szufonát, ecetsav, tejsav (2:1:1) | | 408-000-6 | 118658-98-3 | Xn; R48/22 R43 R52-53 | Xn R: 43-48/22-52/53 S: (2-)22-36/37-61 | | |

611-051-00-9 | 2-(4-N-etil-N-(2-hidroxi)etil)amino-2-metilfenil)azo-6-metoxi-3-metilbenzo-tiazolium klorid | | 411-110-7 | 136213-74-6 | N; R50-53 | N R: 50/53 S: 60-61 | | |

611-052-00-4 | mononátrium akva-[5-[[2,4-dihidroxi-5-[(2-hidroxi-3,5-dinitrofenil)azo]fenil]azo]-2-naftalinszulfonát] vas komplex vegyület | | 400-720-9 | – | R52-53 | R: 52/53 S: 61 | | |

612-156-00-2 | A következők keveréke: trihexadecil-metilammonium klorid; dihexadecil-dimetilammonium klorid | | 405-620-9 | – | Xi; R41 N; R50-53 | Xi; N R: 41-50/53 S: (2-)26-39-60-61 | | |

612-157-00-8 | (Z)-1-benzo[b]tien-2-iletanon oxim hidroklorid | | 410-780-8 | – | Xn; R22-48/22 Xi; R41 R43 N; R51-53 | Xn; N R: 22-41-43-48/22-51/53 S: (2-)22-26-36/37/39-61 | | |

612-158-00-3 | A következők keveréke: bisz(5-dedecil-2-hidroxibenzál-doximát) réz (II) C12-alkil csoport, elágazott; 4-dodecilszalicil-aldoxim | | 410-820-4 | – | R53 | R: 53 S: 61 | | |

612-159-00-9 | A következők reakció termékei: trimetil-hexametilén-diamin (az alábbiak keveréke 2,2,4-trimetil-1,6-hexándiamin és2,4,4-trimetil-1,6-hexándiamin, EINECS jegyzékben szereplő), Epoxid 8 (mono[(C10-C16-alkiloxi)metil]oxirán származékok) és p-toluol szulfonsav | | 410-880-1 | – | Xn; R22 C; R34 N; R50-53 | C; N R: 22-34-50/53 S: (1/2-)23-26-36/37/39-45-60-61 | | |

613-149-00-7 | 2-tercier-butil-5-(4-tercier-butilbenziltio)-4-klórpirizdazin-3(2H)-on | | 405-700-3 | 96489-71-3 | T; R23/25 N; R50-53 | T; N R: 23/25-50/53 S: (1/2-)36/37-45-60-61 | | |

613-150-00-2 | 2,2'-[3,3'-(piperazin-1,4-diil)dipropil]bisz (1H-bezimidazo[2,1-b]benzo[1, m, n] [3,8] fenantrolin-1,3,6-trion | | 406-295-6 | – | R53 | R: 53 S: 61 | | |

613-151-00-8 | 1-(3-meziloxi-5-tritiloximetil]-2-D-treofuril) timin | | 406-360-9 | 104218-44-2 | R53 | R: 53 S: 61 | | |

613-152-00-3 | fenil N-(4,6-dimetoxi-pirimidin-2-il) karbamát | | 406-600-2 | 89392-03-0 | R43 N; R51-53 | Xi; N R: 43-51/53 S: (2-)24-37-61 | | |

613-153-00-9 | 2,3,5-triklórpiridin | | 407-270-2 | 16063-70-0 | R52-53 | R: 52/53 S: 61 | | |

613-154-00-4 | 2-amino-4-klór-6-metoxipirimidin | | 410-050-9 | 5734-64-5 | Xn; R22 | Xn R: 22 S: (2-)22 | | |

613-155-00-X | 5-klór-2,3-difluorpiridin | | 410-090-7 | 89402-43-7 | R10 Xn; R22 R52-53 | Xn R: 10-22-52/53 S: (2-)23-36-61 | | |

613-156-00-5 | 2-butil-4-klór-5-formilimidazol | | 410-260-0 | 83857-96-9 | R43 N; R51-53 | Xi; N R: 43-51/53 S: (2-)24-37-61 | | |

613-157-00-0 | 2,4-diamino-5-metoximetil-pirimidin | | 410-330-0 | 54236-98-5 | Xn; R22-48/22 Xi; R36 | Xn R: 22-36-48/22 S: (2-)22-26-36 | | |

613-158-00-6 | 2,3-diklór-5-trifluormetil-piridin | | 410-340-5 | 69045-84-7 | Xn; R20/22 Xi; R41 R43 N; R51-53 | Xn; N R: 20/22-41-43-51/53 S: (2-)24-26-37/39-61 | | |

613-159-00-1 | 4-[2-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-etoxi] kinazolin | | 410-580-0 | 120928-09-8 | T; R25 Xn; R20 N; R50-53 | T; N R: 20-25-50/53 S: (1/2-)37-45-60-61 | | |

613-160-00-7 | (IS)-2-metil-2,5-diazobiciklo[2,2,1]heptán dihidrobromid | | 411-000-9 | 125224-62-6 | R43 | Xi R: 43 S: (2-)24-37 | | |

615-022-00-1 | metil 3-izocianáto-szulfonil-2-tiofén-karboxilát | | 410-550-7 | 79277-18-2 | E; R2 R14 Xn; R48/22 R42/43 | E; Xn R: 2-14-42/43-48/22 S: (2-)22-30-35-36/37 | | |

615-023-00-7 | 2-(izocianáto-szulfonilmetil)benzoe savmetil észter; (alt.): metil 2-(izocianáto-szulfonilmetil)benzoát | | 410-900-9 | 83056-32-0 | R10 R14 Muta. Kat. 3; R40 Xn; R20-48/22 Xi; R41 R42 | Xn R: 10-14-20-40-41-42-48/22 S: (2-)23-26-36/37/39 | | |

616-044-00-4 | N-(3,5-diklór-4-etil-2-hidroxifenil)-2-(3-pentadecil-fenoxi)-butánamid | | 402-510-2 | – | N; R51-53 | N R: 51/53 S: 61 | | |

616-045-00-X | 2'-(4-klór-3-ciano-5-formil-2-tienilazo)- 5'-dietilamino-2-metoxi-acetanilin | | 405-190-2 | 122371-93-1 | R43 R53 | Xi R: 43-53 S: (2-)22-24-37-61 | | |

616-046-00-5 | N-(2-(6-klór-7-metilpirazolo(1,5-b)- 1,2,4-triazol-4-il)propil)-2-(2,4-di-tercier-pentilpenoxi)oktánamid | | 406-390-2 | – | N; R50-53 | N R: 50/53 S: 60-61 | | |

616-047-00-0 | A következők keveréke: 2,2',2″,2″′-(etiléndinitrilo-tetrakisz-N-N-di(C16) alkilacetamid; 2,2',2″,2″′-etiléndinitrilo-tetrakisz-N, N-di(C18)alkil-acetamid | | 406-640-0 | – | R43 | Xi R: 43 S: (2-)24-37 | | |

616-048-00-6 | 3'-trifluormetil-hidrobutil-anilid | | 406-740-4 | 1939-27-1 | Xn; R48/22 N; R51-53 | Xn; N R: 48/22-51/53 S: (2-)22-36-61 | | |

616-049-00-1 | 2-(2,4-bisz(1,1-dimetiletil)fenoxi)-N-(3,5-dklór-4-etil-2-hidroxifenil)-hexánamid | | 408-150-2 | 99141-89-6 | R53 | R: 53 S: 61 | | |

616-050-00-7 | N-[2,5-diklór-4-(1,1,2,3,3,3-hexafluor-propoxi)-fenil-aminokarbonil]- 2,6-difluor-benzamid | | 410-690-9 | 103055-07-8 | R43 N; R50-53 | Xi; N R: 43-50/53 S: (2-)24-37-60-61 | | |

616-051-00-2 | A következők keveréke: 2,4 -bisz(N'-(4-metilfenil)-ureido)-toluol; 2,6 -bisz(N'-(4-metilfenil)-ureido)-toluol | | 411-070-0 | – | R53 | R: 53 S: 61 | | |

617-015-00-9 | bisz(4-metilbenzoil)peroxid | | 407-950-9 | 895-85-2 | E; R2 O; R7 N; R50-53 | E; N R: 2-7-50/53 S: (2-)7-14-36/37/39-47-60-61 | | |

650-032-00-X | cyproconazole (ISO) (2RS, 3RS;2RS, 3SR)-2-(4-klórfenil)-3-ciklopropil-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)bután-2-ol | | – | 94361-06-5 | Szap. Kat. 3; R63 Xn; R22 N; R50-53 | Xn; N R: 22-50/53-63 S: (2-)36/37-60-61 | | |

--------------------------------------------------

2. MELLÉKLET

Lásd: A Bizottság 2001/59/EK irányelve, HL L 225., 2001.08.21., 1. o.

--------------------------------------------------

3. A. MELLÉKLET

Lásd: A Bizottság 2001/59/EK irányelve, HL L 225., 2001.08.21., 1. o.

--------------------------------------------------

3. B. MELLÉKLET

Lásd: A Bizottság 2001/59/EK irányelve, HL L 225., 2001.08.21., 1. o.

--------------------------------------------------

4. A. MELLÉKLET

"B.10. MUTAGENITÁS –KROMOSZÓMA-RENDELLENESSÉGEK IN VITRO VIZSGÁLATA EMLŐSÖKÖN

1. MÓDSZER

E módszer megfelel az OECD TG 473-nak, kromoszóma-rendellenességek in vitro vizsgálata emlősökön (1997).

1.1. BEVEZETÉS

Az in vitro kromoszóma-rendellenesség vizsgálat célja azon anyagok meghatározása, amelyek szerkezeti kromoszóma-rendellenességeket okoznak tenyésztett emlősállat-sejtekben (1), (2), (3). A szerkezeti rendellenességek kétféle típusúak lehetnek, kromoszóma vagy kromatid. A mutációt előidéző kémiai anyagok többsége esetében az előidézett rendellenességek kromatid típusúak, de kromoszóma típusúak is előfordulnak. A poliploida gyakoriságának növekedése azt jelentheti, hogy valamely kémiai anyag potenciálisan előidézhet számszerű rendellenességeket. Azonban e módszert nem számszerű rendellenességek mérésére tervezték, és rendesen nem is erre a célra használják. A kromoszóma mutációk és ehhez hasonló folyamatok számos emberi genetikai betegség okozói, bizonyítékok szólnak amellett, hogy a kromoszóma mutáció és az ehhez hasonló folyamatok, amelyek változásokat okoznak az onkogénekben és a tumor szuppresszor génekben, szerepet játszanak a rák előidézésében emberekben és kísérleti állatokban.

A kromoszóma-rendellenességek in vitro vizsgálata megállapodott sejtvonalakon, sejttörzseken vagy primer sejtkultúrákon végezhető. A vizsgálathoz használt sejteket a tenyészetben a növekedési képesség, a kariotípus stabilitása, a kromoszómaszám, kromoszómák alaki változatossága és a kromoszóma-rendellenességek spontán gyakorisága alapján kell kiválasztani.

Az in vitro végrehajtott vizsgálatok rendszerint szükségessé teszik a metabolikus aktiválás valamilyen külső forrásának használatát. Ezen metabolikus aktiváló rendszer nem tudja teljesen utánozni az emlősállatokban in vivo meglévő körülményeket. Körültekintően kell eljárni, el kell kerülni azon körülményeket, amelyek olyan pozitív eredményekhez vezethetnének, amelyek nem tükrözik a belső mutagenitást, és a pH-érték ill ozmolalitás változásából vagy a magas citotoxicitási szintből származhatnak (4) (5).

E vizsgálatot azon anyagok szűrésére lehet használni, amelyek mutációt idézhetnek elő (potenciális mutagének) és rákot okozhatnak (karcinogének) emlősállatok esetében. Az e vizsgálatban pozitív eredményt adó számos vegyület emlősállatok esetében rákkeltő vegyület; azonban nincs tökéletes korreláció az itt ismertetett vizsgálat és a karciogenitás között. A korreláció függ a vizsgált anyag kémiai osztályától és egyre több bizonyíték van arra, hogy léteznek olyan rákkeltő anyagok, amelyeket e vizsgálat nem észlel, mivel úgy tűnik, hogy ezek nem a közvetlen DNS károsító hatás révén, hanem más mechanizmussal fejtik ki a hatásukat.

Lásd még az Általános bevezetés B részét is.

1.2. FOGALOMMEGHATÁROZÁSOK

Kromatid típusú rendellenesség : szerkezeti kromoszóma-károsodás, amely egy kromatid törésében vagy kromatidok közötti törésben és újraegyesítésben nyilvánul meg.

Kromoszóma típusú rendellenesség : szerkezeti kromoszóma-károsodás, amely a két kromatid azonos helyén történt törésében, vagy törésben és újraegyesülésben nyilvánul meg.

Endoreduplikáció : az a folyamat, amely során valamely DNS replikációt követően a sejtmag nem lép be a mitózis fázisába, hanem egy másik S fázist indít. Az eredmény 4, 8, 16,… kromatiddal rendelkező kromoszómák.

Gap : egyetlen kromatid szélességénél kisebb és a kromatidok minimális átrendeződését okozó akromatikus sérülés.

Mitotikus index : a metafázisban lévő sejtek és a sejtpopuláció összes sejtjének aránya; e populáció proliferációja mértékének jelzése.

Számszerű rendellenesség : a kromoszómák számának eltérése a felhasznált sejteket jellemző normál számértéktől.

Poliploida : a haploid kromoszómaszám (n) egészszámú, de nem diploid (azaz 3n, 4n, és így tovább) megsokszorosódása.

Szerkezeti rendellenesség : a sejtosztódás metafázisának mikroszkopikus vizsgálata során észlelhető változás a kromoszóma szerkezetében, mint a delíciók és fragmentumok, a kromoszómán belüli vagy a kromoszómák közötti átrendeződés.

1.3. A VIZSGÁLATI MÓDSZER ELVE

Sejttenyészeteket kezelnek a vizsgált anyaggal mind metabolikus aktiválóval, mind anélkül. Meghatározott időközönként metafázis blokkoló szerrel (például ColcemidÒ vagy kolchicin) kezelik a sejteket, majd az összegyűjtött, megfestett és metafázisban lévő sejteket mikroszkóp segítségével elemezni kell, azért hogy a kromoszóma-rendellenességet megvizsgáljuk.

1.4. A VIZSGÁLATI MÓDSZER LEÍRÁSA

1.4.1. Előkészületek

1.4.1.1. Sejtek

Különféle törzsek, sejtvonalak vagy primer sejttenyészetek, emberi sejteket is ideértve, használhatók (például kínai hörcsög fibroblasztok, ember vagy más emlős perifériás limfociták).

1.4.1.2. Tápfolyadékok és tenyésztési körülmények

Megfelelő tápfolyadékokat és inkubációs feltételeket (tenyésztő edények, CO2 koncentráció, hőmérséklet és páratartalom) kell alkalmazni a tenyészetek fenntartására. A megállapodott sejtvonalaknál és -törzseknél rendszeresen ellenőrizni kell a modális kromoszómaszám stabilitását és a mycoplazma fertőzöttségét, nem szabad a mycoplazmát használni, ha fertőzött. Ismerni kell a kiválasztott sejtek normális sejtciklus időtartamát az adott inkubációs feltételek mellett.

1.4.1.3. A tenyészetek előkészítése

Megállapodott sejtvonalak és -törzsek: a sejteket törzstenyészetekből fel kell szaporítani, majd leültetni tápfolyadékba olyan sejtszámmal, hogy a tenyészetek ne érjék el a konfluens állapotot az összegyűjtés ideje előtt, és ezeket 37 °C hőmérsékleten inkubálni kell.

Limfociták: alvadásgátlóval (például heparin) kezelt teljes vért vagy egészséges donoroktól nyert szeparált limfocitákat adnak hozzá mitogén tartalmú táptalajhoz (például phytohaemagglutinin), és 37 °C hőmérsékleten inkubálják.

1.4.1.4. Metabolikus aktiválás

A sejteket exponálni kell a vizsgált anyaggal mind egy megfelelő metabolikus aktiválóval, mind anélkül. A legáltalánosabban használt rendszer a rágcsálóknak enziminducerrel [ilyen például az Aroclor 1254 (6), (7), (8), (9) vagy fenobarbiturát és ß-naftoflavon kombinációjával (10), (11), (12)] kezelt májából elkészített, kofaktor-kiegészítésű posztmitokondriális frakció (S9).

A posztmitokondriális frakciót rendszerint 1-10 térfogatszázalék tartományba eső koncentrációkban kell használni a végtérfogatban. Valamely metabolikus aktiváló rendszer állapota függhet a vizsgált kémiai anyag osztályától. Néhány esetben célszerű a posztmitokondriális frakció egynél több koncentrációjának használata.

Számos fejlesztés, ideértve a specifikus aktiváló enzimeket tartalmazó genetikailag módosított sejtvonalak létrehozását is, biztosíthatja az endogén aktiválás lehetőségét. A használt sejtvonalak kiválasztását tudományosan indokolni kell (például a vizsgált anyag anyagcseréjéhez a citokrom P450-es izoenzim alkalmazásának relevanciáját).

1.4.1.5. Vizsgált anyag/előkészület

A szilárd vizsgált anyagokat a sejtek kezelése előtt fel kell oldani vagy szuszpendálni megfelelő oldószerekben és hígítani kell, ha szükséges. A folyékony vizsgált anyagok közvetlenül hozzáadhatók a vizsgálati rendszerekhez és/vagy hígíthatók kezelés előtt. A vizsgált anyagból friss készítményeket kell alkalmazni, kivéve ha a stabilitási adatok a tárolás elfogadhatóságát bizonyítják.

1.4.2. Vizsgálati körülmények

1.4.2.1. Oldószer/Vivőanyag

Az oldószernek/vivőanyagnak nem szabad olyan anyagnak lennie, amelyről feltehető, hogy kémiai reakcióba lép a vizsgált anyaggal, és nem befolyásolhatja a sejtek túlélését és az F9-es aktivitást. Jól ismert oldószerektől/vivőanyagoktól eltérő oldószerek/vivőanyagok használatakor azok használatát alá kell támasztani a kompatibilitásukat jelző adatokkal. Ahol csak lehetséges, először valamilyen vizes oldószer/vivőanyag használatát kell megfontolni. Vízben instabil anyagok vizsgálatakor a használt szerves oldószereknek vízmenteseknek kell lenniük. A víz molekuláris szűrő segítségével távolítható el.

1.4.2.2. Expozíciós koncentráció

A legnagyobb koncentráció meghatározásakor figyelembe veendő kritériumok többek között a citotoxicitás, oldhatóság a vizsgálati rendszerben és pH érték ill. az ozmolalitás változásai.

A citotoxicitást a fő kísérletben metabolikus aktiválással és anélkül kell meghatározni a sejtintegritás és szaporodás megfelelő mutatóit használva; ilyenek például a konfluencia mértéke, életképes sejtek száma vagy a mitotikus index. Hasznosnak bizonyul, ha a citotoxitást és oldhatóságot előzetes kísérletben meghatározzuk.

Legalább három elemezhető koncentrációt kell használni. Ha az anyag citotoxikus, e koncentrációknak át kell fogniuk egy a maximálistól a már csak kissé vagy az egyáltalán nem toxikusig terjedő tartományt; ez rendszerint azt jelenti, hogy a koncentrációk nem több, mint 2 és √10 közötti tényezővel különböznek egymástól. A sejtek begyűjtéskor a legnagyobb koncentrációnak jelentős csökkenést kell mutatnia a konfluencia mértékében, a sejtszámban vagy mitiotikus indexben (mindegyik nagyobb, mint 50 %). A mitiotikus index a citotoxikus/citosztatikus hatásokat csak közvetett módon jelzi, és függ attól, hogy a kezelés után mennyi idő telt el. Azonban a mitiotikus index elfogadható olyan szuszpenziós kultúráknál, amelyekben a toxicitás mérések nagyon körülményesek és gyakorlatilag megvalósíthatatlanok lehetnek. A sejtciklus kinetikára vonatkozó információk, ilyen például az átlagos generációs idő (average generation time, AGT), kiegészítő információkként használhatók. Azonban az AGT általános átlag, amely nem mindig fedi fel a megkésett szubpopulációk létezését, és még a kismértékű átlagos generációsidő-növekedés is nagyon jelentős késedelmet okozhat a rendellenességek optimális kimutatásának idejében.

A relatíve nem citotoxikus anyagok esetében a maximális vizsgált koncentrációnak 5 μm/ml-nek, 5 mg/ml-nek vagy 0,01 M-nek kell lennie, attól függően, hogy ezen értékek közül melyik a legalacsonyabb.

A relatíve rosszul oldódó anyagok esetében, amelyek a nem oldódó koncentrációnál alacsonyabb koncentrációkban nem toxikusak, a legnagyobb használt adagnak a kezelési időszak végén a végleges médiumban az oldékonyság határa fölötti koncentrációban kell lennie. Néhány esetben (például amikor a toxicitás csak a legalacsonyabb nem oldódó koncentrációnál magasabb koncentrációban jön létre) ajánlatos a vizsgálatot egynél több, látható csapadékot képező koncentrációval végrehajtani. Hasznosnak bizonyulhat az oldékonyságot a kezelés elején és végén meghatározni, mivel az változhat a vizsgálati rendszerben az expozíció időtartama során a sejtek, S9-es szérum stb. jelenléte miatt. A kicsapódás szabad szemmel észlelhető. A kicsapódásnak nem szabad befolyásolnia az értékelést.

1.4.2.3. Negatív és pozitív kontrollok

Minden egyes kísérletben egyidejűleg negatív és pozitív (oldószer és vivőanyag) kontrollt használunk, mindkettőt metabolikus aktiválással és anélkül is. Metabolikus aktiváló alkalmazásakor a pozitív kontrollanyagnak olyannak kell lennie, amely a mutagén reakció kiváltásához aktiválást igényel.

Pozitív kontrollanyagnak ismert klasztogént kell alkalmazni expozíciókoncentrációban annak érdekében, hogy reprodukálható és észlelhető növekedést okozzon (a háttérhez képest), amely a vizsgálati rendszer érzékenységét mutatja.

A pozitív kontrollkoncentrációkat úgy választjuk ki, hogy a hatás egyértelmű legyen, de ne lepleződjön le azonnal a kódolt tárgylemezek identitása a leolvasásnál. A következő pozitív kontrollanyagok jöhetnek szóba:

Metabolikus aktiválás | Anyag | CAS szám | Einecs szám |

Exogén metabolikus aktiválás nélkül | Metil-metán-szulfonát | 66–27–3 | 200–625–0 |

Etil-metán-szulfonát | 62–50–0 | 200–536–7 |

N-etil-N-nitrozo-karbamid | 759–73–9 | 212–072–2 |

Mitomycin-C | 50–07–7 | 200–008–6 |

4-Nitro-kinolin-N-oxid | 56–57–5 | 200–281–1 |

Exogén metabolikus aktiválással | Benz[a]pirén | 50–32–8 | 200–028–5 |

Ciklofoszfamid | 50–18–0 | 200–015–4 |

Ciklofoszfamid monohidrát | 6055–19–2 | |

Más megfelelő pozitív kontrollanyagok is használhatók. Adott esetben azon pozitív kontrollanyagok használatát kell megfontolni amelyek a vizsgált anyaggal azonos osztályba tartoznak.

Minden begyűjtés alkalmával negatív kontrollanyagokat kell használni, amelyeknél csak oldószert és vivőanyagot alkalmaznak a kezelt médiumban, és a kezelésük ugyanolyan módon történik, mint a kezelt tenyészeteké. Ezenkívül nem kezelt kontrollanyagokat is fel kell használni, kivéve, ha léteznek olyan történeti kontrolladatok, amelyek azt mutatják, hogy semmilyen ártalmas, mutagén hatást nem hoz létre a kiválasztott oldószer.

1.4.3. A kísérlet végrehajtása

1.4.3.1. Kezelés a vizsgált anyaggal

A proliferáló sejteket a vizsgált anyaggal kell kezelni valamilyen metabolikus aktiváló rendszer jelenlétében és e nélkül. A limfociták kezelése a mitogén stimuláció után körülbelül 48 órával kezdődik.

1.4.3.2. Rendszerint két tenyészetet használnak minden egyes koncentrációnál és nagyon ajánlatos negatív (oldószer) kontrolltenyészetek használata. Ahol a történeti adatokból minimális eltérés mutatható ki a két tenyészet között (13), (14), elfogadható egyetlen tenyészet használata minden egyes koncentrációnál.

A gázokat vagy illékony anyagokat megfelelő módszerekkel, például légmentesen lezárt tenyésztőedényekben kell vizsgálni (15) (16).

1.4.3.3. Tenyészetbegyűjtési idő

Az első kísérletben a sejteket 3-6 órára kell kitenni a vizsgált anyag hatásának, mind metabolikus aktiválással, mind anélkül, a kezelés kezdete után körülbelül 1,5 normál sejtciklusidő letelte után kezdődik a feldolgozás (12). Ha e módszer negatív eredményeket ad mind metabolikus aktiválással, mind anélkül, végre kell hajtani egy további kísérletet aktiválás nélkül, folyamatos kezeléssel körülbelül az 1,5 normál sejtciklus-időtartammal egyenlő idő letelte után végrehajtott mintavételig. Bizonyos kémiai anyagok lehet, hogy könnyebben észlelhetők 1,5 ciklusnál hosszabb kezelési/mintavételi idő alkalmazása esetén. A metabolikus aktiválással kapott negatív eredményeket esetenkénti vizsgálattal kell megerősíteni. Azokban az esetekben, ahol a negatív eredmények megerősítését nem tekintjük szükségesnek, közljük ennek indokait.

1.4.3.4. Kromoszóma-preparálás

A sejttenyészeteket rendszerint 1-3 órán át kezelni kell Colcemid® – dal vagy kolchicinnel begyűjtésük előtt. Minden sejttenyészetet külön kell begyűjteni és feldolgozni a kromoszómák preparálásához. A kromoszóma-preparáció a sejtek hipotonikus oldattal való kezelését, fixálását és megfestését foglalja magában.

1.4.3.5. Elemzés

Minden tárgylemezt, a pozitív és negatív kontrollanyagokét is ideértve, önálló kódolással kell ellátni a mikroszkópos elemzés előtt. Mivel a fixálási eljárások gyakran a metafázisban lévő sejtek egy részének széttörését eredményezik, mely kromoszóma-veszteséggel jár, ezért a kiértékelt sejtek tartalmaznak egy centromer számot, amely minden sejttípus esetében megfelel a ± 2 modális értéknek. Legalább 200, jól kiterült metafázist kell értékelni koncentrációnként és kontrollanyagonként, egyenlő arányban elosztva a megkettőzött minták között. E szám csökkenthető, amikor nagyszámú rendellenesség figyelhető meg.

Bár a vizsgálat célja a szerkezeti kromoszóma-rendellenességek észlelése, fontos a poliploidok és az endoreduplikáció feljegyzése is, amennyiben ezek láthatók.

2. ADATOK

2.1. EREDMÉNYEK MEGÁLLAPÍTÁSA

A kísérleti egység a sejt, ebből következően meg kell állapítani a szerkezeti kromoszóma-rendellenességgel rendelkező sejtek arányát. Fel kell sorolni a szerkezeti kromoszóma-rendellenességek különböző típusait arányaikkal és gyakoriságukkal együtt, kísérleti és kontrolltenyészetenként. A gap külön kerül feljegyzésre és szerepel a jelentésben, de rendszerint azokat nem kell beleszámolni a rendellenességek összgyakoriságba.

A rendellenességek megállapítására irányuló fő kísérletekben egyidejűleg minden kezelt és negatív kontrolltenyészet esetében fel kell jegyezni a citotoxicitás meghatározására irányuló tevékenységeket.

Az egyes tenyészetekhez tartozó adatokat meg kell adni. Ezenkívül minden adatot táblázat formájában kell összefoglalni.

Nem követelmény az egyértelműen pozitív reakció igazolása. A nem egyértelmű eredményeket további vizsgálattal kell tisztázni, amelyhez lehetőleg módosítani kell a kísérleti körülményeket. A negatív eredmények megerősítésének szükségességét az 1.4.3.3. tárgyalja. Az ellenőrző (utólagos) kísérleteknél mérlegelni kell a vizsgálati paraméterek módosítását a kiértékelt feltételek tartományának kiterjesztésére. A módosítható vizsgálati paraméterek, többek között, a koncentrációk felosztása és a metabolikus aktiválási körülmények.

2.2. EREDMÉNYEK ÉRTÉKELÉSE ÉS ÉRTELMEZÉSE

Több különböző kritérium létezik valamely pozitív eredmény meghatározására, ilyen például a kromoszóma-rendellenességeket mutató sejtek számának koncentrációval összefüggő vagy reprodukálható növekedése. Először az eredmények biológiai jelentőségét kell fontolóra venni. Statisztikai módszerek használhatók a vizsgálati eredmények értékelésének elősegítésére (3) (13). Valamely pozitív reagálás tekintetében nem szabad, hogy a statisztikai szignifikancia legyen az egyetlen meghatározó tényező.

A poliploid sejtek számának növekedése azt jelezheti, hogy a vizsgált anyag potenciálisan gátolhatja a mitiotikus folyamatokat és számos kromoszóma-rendellenességet idézhet elő. Az endoreduplikált kromoszómákkal rendelkező sejtek számának növekedése azt jelezheti, hogy a vizsgált anyag potenciálisan gátolhatja a sejtciklus végbemenetelét (17), (18).

E rendszerben nem mutagén anyagnak tekintendő az a vizsgált anyag, amelyhez tartozó eredmények nem elégítik ki a fenti kritériumokat.

Bár a legtöbb kísérlet egyértelműen pozitív vagy negatív eredményeket hoz, ritka esetben előfordul, hogy a rendelkezésre álló adatok alapján nem lehet a vizsgált anyag aktivitásával kapcsolatban egyértelműen állást foglalni. Előfordul az is, hogy az eredmények többféleképpen magyarázhatók vagy megkérdőjelezhetők maradhatnak tekintet nélkül arra, hogy hány alkalommal ismételik meg a kísérletet.

Az in vitro kromoszóma-rendellenesség vizsgálatból kapott pozitív eredmények azt jelzik, hogy a vizsgált anyag szerkezeti kromoszóma-rendellenességeket idéz elő emlős szomatikus sejtek tenyészetében. A negatív eredmények azt jelzik, hogy a vizsgálati körülmények mellett a vizsgált anyag nem idéz elő kromoszóma-rendellenességeket emlős szomatikus sejtek tenyészetében.

3. VIZSGÁLATI JELENTÉS

VIZSGÁLATI JELENTÉS

A vizsgálati jelentés tartalmazza a következő információkat:

Oldószer/vivőanyag:

- az oldószer kiválasztásának indoklása,

- a vizsgált anyag oldékonysága és stabilitása az oldószerben/vivőanyagban, ha ismert.

Sejtek:

- sejtek típusa és eredete,

- a felhasznált sejttípus kariotípus jellemzői és alkalmassága,

- mikoplazma hiánya, ha előfordul ilyen,

- a sejtciklus hosszúságára vonatkozó információ,

- vérdonorok neme, teljes vér vagy elkülönített limfociták, használt mitogén,

- passzálások száma, ha vannak ilyenek,

- a sejttenyészet fenntartásának módszerei, ha vannak ilyenek,

- modális kromoszómaszám.

Vizsgálati körülmények:

- metafázis-blokkoló szer meghatározása, annak koncentrációja és behatásának időtartama,

- koncentrációk és tenyészetek száma kiválasztásának indoklása, beleértve például a citotoxicitási adatokat és oldékonysági határokat, ha rendelkezésre állnak,

- tápfolyadék összetétele, CO2 koncentráció, ha van ilyen,

- a vizsgált anyag koncentrációja,

- a vivőanyag és a hozzáadott vizsgált anyag térfogata,

- inkubációs hőmérséklet,

- inkubációs idő,

- kezelés időtartama,

- sejtsszám a leültetéskor, az adott esettől függően,

- metabolikus aktiváló rendszer típusa és összetétele, az elfogadhatósági kritériumot is ideértve,

- pozitív és negatív kontrollanyagok,

- tárgylemez preparálásának módszerei,

- rendellenességek értékelésének kritériumai,

- elemzett metafázisok száma,

- a toxicitás meghatározásához használt módszerek

- kritériumok, amelyek meghatározzák, hogy a vizsgálatok pozitívnak, negatívnak vagy többféleképpen értelmezhetőnek tekintendők-e,

Eredmények:

- toxicitás jelei, például konfluencia mértéke, sejtciklus adatok, sejtszámok, mitiotikus index,

- kicsapódás jelei,

- a kezelt médium pH-jával és ozmolalitásával kapcsolatos adatok, ha meghatároztuk azokat,

- rendellenességek (gap-et is beleértve) meghatározása,

- kromoszóma-rendellenességeket mutató sejtek száma és a kromoszóma-rendellenességek típusa, minden egyes kezelt és kontrolltenyészethez külön megadva,

- ploidok megfigyelt változásai,

- dózis-reakció viszony, ahol lehetséges,

- statisztikai elemzés, ha van ilyen,

- párhuzamos negatív (oldószer/vivőanyag) és pozitív kontrolladatok,

- történeti negatív (oldószer/vivőanyag) és pozitív kontrolladatok, átlagokkal és standard eltérésekkel.

Az eredmények tárgyalása.

Összefoglaló megállapítások.

4. SZAKIRODALOM

(1) Evans, H. J. (1976) Cytological Methods for Detecting Chemical Mutagens, in: Chemical mutagens, Principles and Methods for their Detection, Vol. 4, Hollaender, A. (ed) Plenum Press, New York and London, pp. 1-29

(2) Ishidate, M. Jr. and Sofuni, T. (1985) The In Vitro Chromosomal Aberration Test Using Chinese Hamster Lung (CHL) Fibroblast Cells in Culture, in: Progress in Mutation Research, Vol. 5. Ashby, J. et al., (eds) Elsevier Science Publishers, Amsterdam-New York-Oxford, pp. 427-432

(3) Galloway, S. M., Armstrong, M. J., Reuben, C., Colman, S., Brown, B., Cannon, C., Bloom, A. D., Nakamura, F., Ahmed, M., Duk, S., Rimpo, J., Margolin, G. H., Resnick, M. A., Anderson, G. and Zeiger E. (1978) Chromosome aberration and sister chromatic exchanges in Chinese hamster ovary cells: Evaluation of 108 chemicals, Environs, Molec. Mutagen 10 (suppl.10), pp. 1-175

(4) Scott, D., Galloway, S. M., Marshall, R. R., Ishidate, M. Jr., Brusick, D., Ashby, J. and Myhr, B. C. (1991), Genotoxicity under Extreme Culture Conditions. A report from ICPEMC Task Group 9, Mutation Res, 257, pp. 147-204

(5) Morita, T., Nagaki, T., Fukuda, I. and Okumura, K., (1992), Clastogenicity of low pH to Various Cultured Mammalian Cells, Mutation Res, 268, pp. 297-305

(6) Ames, B. N., McCann, J. and Yamasaki, E. (1975), Methods for Detecting Carcinogens and Mutagens with the Salmonella/Mammalian Microsome Mutagenicity Test, Mutation Res., 31, pp. 347-364

(7) Maron, D. M. and Ames, B. N. (1983), Revised Methods for the Salmonella Mutagenicity Test, Mutation Res, 113, pp. 173-215

(8) Natarajan, A. T., Tates, A. D., van Buul, P. P. W., Meijers, M. and de Vogel, N. (1976). Cytogenetic Effects of Mutagen/Carcinogens after Activation in a Mircrosomal System In Vitro, I. Induction of Chromosome Aberrations and Sister Chromatid Exchange by Diethylnitrosamine (DEN) and Dimethylnitrosamine (DMN) in CHO Cells in the Presence of Rat-Liver Microsomes, Mutation Res., 37, pp. 83-90

(9) Matsuoka, A., Hayashi, M. and Ishidate, M. Jr. (1979), Chromosomal Aberration Tests on 29 Chemicals Combined with S9 Mix In Vitro, Mutation Res., 66, pp. 277-290

(10) Elliot, B. M., Combes, R. D., Gatehouse, D. G., Gibson, G. G., Mackay, J. M. and Wolf, R. C. (1992), Report of UK Environmental Mutagen Society Working Party. Alternative to Aroclor 1245-induced S9 in In Vitro Genotoxicity Assays, Mutagenesis, 7, pp. 175-177

(11) Matsushima, T., Sawamura, M., Hara, K. and Sugimura, T. (1976), A. Safe Substitute for Polychlorinated Biphenyls as an Inducer of Metabolic Activation Systems, in: de Serres, F. J. Fouts, J. R. Bend, J. R. and Philpot, R. M. (eds), In Vitro Metabolic Activation in Mutagenesis Testing, Elsevier, North-Holland, pp. 85-88

(12) Galloway, S. M., Aardema, M. J., Ishidate, M. Jr., Ivett, J. L., Kirkland, D. J. Morita, T., Mosesso, P., Sofumi, T. (1994), Report from Working Group on in In Vitro Tests for Chromosomal Aberrations, Mutation Res., 312, pp. 241-261

(13) Richardson, C., Williams, D. A., Allen, J. A., Amphlett, G., Chanter, D. O. and Phillips, B. (1989), Analysis of Data from In Vitro Cytogenetic Assays, in: Statistical Evaluation of Mutagenicity Test Data, Kirkland, D. J., (cd) Cambridge University Press, Cambridge, pp. 141-154

(14) Soper, K. A. and Galloway, S. M. (1994), Replicate Flasks are not Necessary for In Vitro Chromosome Aberration Assays in CHO Cells, Mutation Res., 312, pp. 139-149

(15) Krahn, D. F., Barsky, F. C. and McCooey, K. T. (1982), CHO/HGPRT Mutation Assay: Evaluation of Gases and Volatile Liquids, in: Tice, R. R., Costa, D. L., Schaich, K. M. (eds), Genotoxic Effects of Airbone Agents, New York, Plenum, pp. 91-103

(16) Zamora, P. O., Benson, J. M., Li, A. P. and Brooks, A. L. (1983), Evaluation of an Exposure System Using Cells Grown on Collagen Gels for Detecting Highly Volatile Mutagens in the CHO/HGPRT Mutation Assay, Environmental Mutagenesis, 5, pp. 795-801

(17) Locke-Huhle, C. (1983), Endoreduplication in Chinese hamster cells during alpha-radiation induced G2 arrest, Mutation Res. 119, pp. 403-413

(18) Huang, Y., Change, C. and Trosko, J. E. (1983), Aphidicolin-induced endoreduplication in Chinese hamster cells, Cancer Res. 43, pp. 1362-1364"

--------------------------------------------------

4. B. MELLÉKLET

"B.11. MUTAGENITÁS – KROMOSZÓMA-RENDELLENESSÉGEK IN VIVO VIZSGÁLATA EMLŐSÖKÖN

1. MÓDSZER

E módszer megfelel az OECD TG 475-nek, kromoszóma-rendellenességek in vitro vizsgálata emlősökön (1997).

1.1. BEVEZETÉS

A kromoszóma-rendellenességek in vitro vizsgálatot állatok, rendszerint rágcsálók, csontvelősejtjeiben a vizsgált anyag által előidézett szerkezeti kromoszóma-rendellenességek észlelésére használjuk (1), (2), (3), (4). A szerkezeti kromoszóma-rendellenességek kétféle típusúak lehetnek, kromoszóma vagy kromatid. A poliploida gyakoriságának növekedése bizonyíték lehet arra, hogy valamely kémiai anyag számos rendellenességet idézhet elő. A mutációit előidéző kémiai anyagok többsége esetében az előidézett rendellenességek kromatid típusúak, de kromoszóma típusú rendellenességek is előfordulnak. A kromoszóma mutációk és ehhez hasonló folyamatok számos emberi genetikai betegségek okai. Néhány érv a mellett szól, hogy a kromoszóma-mutációk és ehhez hasonló folyamatok, amelyek változásokat okoznak az onkogénekben és a tumor szuppresszor génekben, szerepet játszanak az emberekben és a kísérleti rendszerekben a rák kialakulásában és megszűnésében.

E vizsgálatban rendszerint rágcsálókat kell használni. A csontvelő a vizsgált fő szövet, mivel ez gazdagon vaszkularizált, és olyan gyorsan szaporodó sejtek populációját tartalmazza, amelyek könnyen izolálhatók és preparálhatók. Más kísérleti állatok és célszövetek nem képezik e módszer tárgyát.

E kromoszóma-rendellenesség vizsgálat különösen alkalmas a releváns mutagén tulajdonságok értékelésére annyiban, hogy lehetővé teszi az in vivo metabolizmus, farmakokinetika és DNS-reparációs folyamatok tényezőinek vizsgálatát, bár ezek különbözőek az egyes fajok és különböző szövetek tekintetében. Az in vivo vizsgálat a valamely in vitro vizsgálat által észlelt, mutagén hatás további vizsgálatához is hasznos.

Ha bizonyos jelek utalnak arra, hogy a vizsgált anyag, vagy valamely reaktív metabolitja nem éri el a célszövetet, akkor e vizsgálat nem megfelelő.

Lásd még az Általános bevezetés B. részét is.

1.2. FOGALOMMEGHATÁROZÁSOK

Kromatid típusú rendellenesség : szerkezeti kromoszóma-károsodás, amely egy kromatid törésében vagy kromatidok közötti törésben és újraegyesítésben nyilvánul meg.

Kromoszóma típusú rendellenesség : szerkezeti kromoszóma-károsodás, amely a két kromatid azonos helyén történt törésében, vagy törésben és újraegyesülésben nyilvánul meg.

Endoreduplikáció : az a folyamat, amely során valamely DNS replikációt követően a sejtmag nem lép be a mitózis fázisába, hanem egy másik S fázist indít. Az eredmény 4, 8, 16,… kromatiddal rendelkező kromoszómák.

Gap : egyetlen kromatid szélességénél kisebb és a kromatidok minimális átrendeződését okozó akromatikus sérülés.

Számszerű rendellenesség : a kromoszómák számának eltérése a felhasznált sejteket jellemző normál számértéktől.

Poliploida : a haploid kromoszómaszám (n) egészszámú, de nem diploid (azaz 3n, 4n, és így tovább) megsokszorosódása.

Szerkezeti rendellenesség : a sejtosztódás metafázisának mikroszkopikus vizsgálata során észlelhető változás a kromoszóma szerkezetében, mint a delíciók és fragmentumok, a kromoszómán belüli vagy a kromoszómák közötti átrendeződés.

1.3. A VIZSGÁLATI MÓDSZER ELVE

Az állatoknak a vizsgált anyagot a megfelelő módon kell adagolni, majd a kezelés után megfelelő időpontokban el kell pusztítani azokat. Az elpusztítás előtt az állatokat metafázis-blokkoló szerrel (például kolchicin vagy ColcemidÒ) kell kezelni. Ezután kromoszóma készítményeket kell létrehozni a csontvelősejtekből és megfesteni azokat, majd elemezni kell a metafázisú sejteket kromoszóma-rendellenességek megállapítása céljából.

1.4. A VIZSGÁLATI MÓDSZER LEÍRÁSA

1.4.1. Előkészületek

1.4.1.1. A kísérlethez felhasznált állatok

Rendszerint patkányokat, egereket és kínai hörcsögöket kell használni, jóllehet bármilyen megfelelő emlős használata lehetséges. Fiatal, egészséges, ivarérett, kísérleti célokra tenyésztett laboratóriumi állattörzsekből származó állatokat kell használni. A vizsgálat kezdetén az állatok súlya lehetőleg csak minimálisan térjen el egymástól, és a nemenkénti átlagos értéktől maximum ± 20 %-kal különbözhet.

1.4.1.2. Tartási és etetési körülmények

Az Általános bevezetés B. részében ismertetett általános körülményeket kell alkalmazni, bár a relatív páratartalom értékének 50-60 % között kell lennie.

1.4.1.3. Az állatok előkészítése

Az egészséges, fiatal, ivarérett állatokat véletlenszerűen kontroll- és kezelt csoportokba osztják. A ketreceket úgy kell elrendezni, hogy minimálisak legyenek az elhelyezés miatti esetleges hatások. Ezt követően az állatokat egyenként azonosítják. Az állatokat legalább öt napig szoktatják a laboratóriumi körülményekhez.

1.4.1.4. Dózisok előkészítése

Az adagolás előtt a szilárd vizsgált anyagokat fel kell oldani vagy szuszpendálni megfelelő oldószerekben vagy vivőanyagokban, és hígítani, ha szükséges. A folyékony vizsgált anyagok közvetlenül adagolhatók vagy hígíthatók. A vizsgált anyagból mindig friss készítményeket kell alkalmazni, kivéve, ha az anyag tárolás során való stabilitása bizonyított.

1.4.2. Vizsgálati körülmények

1.4.2.1. Oldószer/vivőanyag

Az oldószer nem okozhat toxikus hatásokat a kiválasztott dózisok mellett, valamint nem alkalmazható olyan anyag, amely gyaníthatóan kémiai reakcióba lép a vizsgált anyaggal. Jól ismert oldószerektől eltérő oldószerek/vivőanyagok használatakor azok felhasználását alá kell támasztani az összeegyeztethetőségüket bizonyító adatokkal. Amennyiben lehetséges, először valamilyen vizes oldószer/vivőanyag használatát kell megfontolni.

1.4.2.2. Kontrollok

Mindkét nemhez és minden kísérlethez egyidejűleg pozitív és negatív (oldószer/vivőanyag) kontrollokat alkalmaznak. A vizsgált anyaggal való kezelés kivételével a kontrollcsoportokba beosztott állatokat azonos bánásmódban kell részesíteni a kezelt csoportokban lévő állatokkal.

A pozitív kontrolloknak in vivo szerkezeti rendellenességeket kell létrehozni expozíciós koncentrációban úgy, hogy észlelhető legyen a növekedés (a háttérhez viszonyítva). A pozitív kontrollkoncentrációkat úgy választják ki, hogy a hatás egyértelmű legyen, de ne lepleződjön le azonnal a kódolt tárgylemezek identitása a leolvasásnál. Elfogadható, hogy a pozitív kontroll beadása a vizsgált anyag beadási módjától eltérjen, és hogy csak egyetlen mintavételre kerüljön sor. Adott esetben azon pozitív kontrollanyagok használatát kell megfontolni, amelyek a vizsgált anyaggal azonos osztályba tartoznak. A következő pozitív kontrollanyagok jöhetnek szóba:

Anyag | CAS szám | EINECS szám |

Etil-metán-szulfonát | 62–50–0 | 200–536–7 |

N-etil-N-nitrozo-karbamid | 759–73–9 | 212–072–2 |

Mitomicin C | 50–07–7 | 200–008–6 |

Ciklofoszfamid | 50–18–0 | 200–015–4 |

Ciklofoszfamid monohidrát | 6055–19–2 | |

Trietilén-melamin | 51–18–3 | 200–083–5 |

Minden mintavétel alkalmával a negatív kontrollcsoportban lévő állatokat is figyelembe kell venni, amelyeknek csupán oldószert adagolunk, egyébként azonos bánásmódban részesítjük azokat a kezelt állatokkal, kivéve ha a történeti kontrolladatokból elfogadható értékek állnak rendelkezésre a kromoszóma-rendellenességeket mutató sejtek állaton belüli sokfélesége és gyakorisága tekintetében. Ha a negatív kontrolloknál csak egyetlen mintavételezést kell alkalmazni, ennek legmegfelelőbb ideje az első mintavételi idő. Ezenkívül használnak nem kezelt kontrollállatokat, kivéve ha vannak olyan történeti vagy nyilvánosságra hozott kontrolladatok, amelyek azt mutatják, hogy a kiválasztott oldószer/vivőanyag semmilyen ártalmas vagy mutagén hatást nem hoz létre.

1.5. A KÍSÉRLET VÉGREHAJTÁSA

1.5.1. Állatok száma és neme

Minden egyes kezelt és kontrollcsoport nemenként legalább öt elemezhető állatot tartalmaz. Ha a tanulmány végrehajtásakor rendelkezésre állnak olyan adatok azonos fajták és azonos expozíciós mód használata mellett, amelyek azt mutatják, hogy nincsenek jelentős különbségek a nemek között a toxicitás tekintetében, elegendő lesz egyetlen nem vizsgálata. Ahol az emberek esetében az expozíció nemre jellemző lehet, mint például néhány gyógyszeranyag esetében, a vizsgálatot a megfelelő nemű állatokkal kell elvégezni.

1.5.2. Kezelés lefolytatása

A vizsgált anyagot lehetőleg egyetlen alkalommal adják be. A vizsgált anyagot két adagban is be lehet adni, ugyanazon a napon két alkalommal néhány órás időközzel, nagy mennyiségű anyag beadásának megkönnyítésére. Más adagolási módok alkalmazását tudományosan indokolni kell.

Ha a vizsgált anyagot ugyanazon napon adják be, mintákat két különböző időpontban kell venni. Rágcsálók esetében az első mintavétel a kezelést követő 1,5 normál sejtciklusidő letelte után történik (az utóbbi rendszerint 12-18 óra között van). Mivel a vizsgált anyag felvételéhez és anyagcseréjéhez, valamint ennek a sejtciklus kinetikára gyakorolt hatásának a bekövetkeztéhez szükséges idő befolyásolhatja a kromoszóma-rendellenesség észlelésének optimális időpontját, ezért ajánlott az első mintavétel után 24 órával ismételten mintát venni. Ha olyan adagolási módszert választanak, ahol nem egyetlen nap adagolják a vizsgált anyagot, akkor a mintavételt, az utolsó kezelés után 1,5 normál sejtciklus-idő elteltekor kell elvégezni.

Az állatok elpusztítása előtt a hasüregébe adott injekcióval megfelelő adag metafázis blokkoló szert (például ColcemidÒ vagy kolchicin) fecskendeznek be. Ezután az állatokból mintákat kell venni megfelelő időközönként. Egerek esetében ez az időköz körülbelül 3-5 óra; kínai hörcsögök esetében körülbelül 4-5 óra. A sejteket ki kell nyerni a csontvelőből, majd elemezni kell azokat a kromoszóma-rendellenességek megállapítása céljából.

1.5.3. Dózisok

Ha dózisbehatároló vizsgálatot végeznek, mert nem állnak rendelkezésre alkalmas adatok, ezt ugyanazon laboratóriumban, ugyanazon fajták, törzsek, nemek és kezelési eljárás alkalmazásával hajtják végre, mint amelyet a fő vizsgálatban alkalmaznak (5). Ha észlelhető toxicitás, akkor három dózist használnak az első mintavételhez. E dózisoknak át kell fogniuk egy a maximálistól a már csak kissé vagy az egyáltalán nem toxikusig terjedő tartományt. A későbbi mintavételnél csak a legmagasabb dózist kell használni. A legmagasabb adag az a dózis, ami olyan egyértelmű toxicitás jeleket vált ki, hogy annál magasabb adagok, azonos adagolás mellett, várhatóan halált okoznak. Specifikus biológiai hatású anyagok alacsony, nem toxikus adagok mellett (ilyenek például a hormonok és mutagének) adott esetben lehetséges, hogy nem felelnek meg az adagolási kritériumoknak, ezért ezeket eseti alapon kell értékelni. A legmagasabb adag olyan dózisként is definiálható, amely létrehoz valamilyen toxicitási jeleket a csontvelőben (például 50 %-nál nagyobb csökkenést a mitiotikus indexben).

1.5.4. Határérték-vizsgálat

Ha egyetlen alkalommal vagy ugyanazon a napon két adagban beadott, legalább 2000 mg/kg testsúly dózis mellett végrehajtott vizsgálat semmilyen megfigyelhető toxikus hatásokat nem hoz létre, és ha nem várható genotoxicitás szerkezetileg rokon anyagokkal kapcsolatos adatok alapján, akkor nem szükséges a három dózis használatával végrehajtott teljes vizsgálat. Hosszabb időtartamú vizsgálatok esetében a határadag 2000 mg/kg/testsúly/nap legfeljebb 14 napos kezelés, és 1000 mg/kg/testsúly/nap 14 napnál hosszabb kezelés esetében. A várt expozíciós hatások az embernél a határérték-vizsgálatban valamilyen magasabb dózis használatának szükségességét jelezhetik.

1.5.5. Adagolás

A vizsgált anyagot rendszerint gyomorszondán át, inkubációs kanül segítségével vagy hasüregbe adott injekció segítségével adják be. Elfogadhatók egyéb expozíciós módok, amennyiben azok indokolhatók. A gyomorszondán át vagy injekcióval egyszerre beadható maximális folyadékmennyiség a kísérleti állat méretétől függ. A térfogata nem haladhatja meg a 2 ml/100g testsúly mennyiséget. Ennél nagyobb mennyiségek használatát meg kell indokolni. Magasabb koncentrációértékek esetén rendszerint fokozottabb hatást kiváltó irritatív vagy maró anyagok kivételével, a koncentráció megfelelő beállításával a minimálisra kell csökkenteni a vizsgált anyag mennyiségének változásait, hogy valamennyi dózisszinten konstans mennyiséget lehessen adagolni a kísérleti állatoknak.

1.5.6. Kromoszóma-preparáció

Közvetlenül az elpusztítás után csontvelőt kell venni, és hipotoniás oldatba tenni, majd fixálni. A sejteket ezután tárgylemezekre kell teríteni és megfesteni.

1.5.7. Elemzés

Meg kell határozni a mitiotikus indexet a citotoxicitás megállapításához állatonként legalább 1000 sejtben, minden kezelt állat (pozitív kontrollállatokat is ideértve) és nem kezelt, negatív kontrollcsoportba beosztott állat esetében.

Legalább 100 metafázist kell elemezni minden egyes állatnál. Ez a szám csökkenthető amennyiben nagyszámú rendellenességet figyelnek meg. Minden tárgylemezt, a pozitív és negatív kontrollokat is ideértve, egymástól függetlenül kezelni kell a mikroszkópos elemzés előtt. Mivel a fixálási eljárások gyakran a metafázisban lévő sejtek egy részének széttörését eredményezik, mely kromoszóma-veszteséggel jár, ezért a kiértékelt sejtek tartalmaznak egy centromer számot, amely megfelel a 2n± 2 értéknek.

2. ADATOK

2.1. EREDMÉNYEK MEGÁLLAPÍTÁSA

Az egyes állatok adatait táblázat formájában kell megadni. A kísérleti egység maga az állat. Minden egyes állat esetében fel kell jegyezni az értékelt sejtek számát, a sejtenkénti rendellenességek számát és a szerkezeti kromoszóma-rendellenességget mutató sejtek arányát. Fel kell sorolni a szerkezeti kromoszóma-rendellenességek különböző típusait a számukkal és gyakoriságukkal együtt kezelt és kontrollcsoportonként. A gap külön kerül feljegyzésre és szerepel a jelentésben, de rendszerint azokat nem kell beleszámolni a rendellenességek összgyakoriságba. Ha semmilyen bizonyíték nincs arra, hogy eltérés van a két nem között a reakciók tekintetében, összevonhatók a nemekhez kapott adatok a statisztikai elemzés céljából.

2.2. EREDMÉNYEK ÉRTÉKELÉSE ÉS ÉRTELMEZÉSE

Különböző kritériumok léteznek a pozitív eredmény meghatározására, ilyen például a kromoszóma-rendellenességekkel rendelkező sejtek számának növekedése a dózis függvényében, vagy egyetlen mintavétel alkalmával egy meghatározott dózis mellett a rendellenességet mutató sejtek számának egyértelmű növekedése. Először meg kell vizsgálni az eredmények biológiai jelentőségét. Statisztikai módszerek használhatók a vizsgálati eredmények értékelésének elősegítésére (6). Valamely pozitív reagálás tekintetében nem szabad, hogy a statisztikai szignifikancia legyen az egyetlen meghatározó tényező. A többféleképpen magyarázható eredményeket további vizsgálattal kell tisztázni, lehetőleg a kísérleti körülményeket módosítva.

A poliploida gyakoriságának növekedése azt jelezheti, hogy a vizsgált anyag számos kromoszóma-rendellenességet idézhet elő. A reduplikáció növekedése azt jelezheti, hogy a vizsgált anyag akadályozza a sejtciklus előrehaladást (7), (8).

E rendszerben nem mutagén anyagnak tekintendő az a vizsgált anyag, amelyhez tartozó eredmények nem elégítik ki a fenti kritériumokat.

Bár a legtöbb kísérlet egyértelműen pozitív vagy negatív eredményeket hoz, ritka esetben előfordul, hogy a rendelkezésre álló adatok alapján nem lehet a vizsgált anyag aktivitásával kapcsolatban egyértelműen állást foglalni. Előfordul az is, hogy az eredmények többféleképpen magyarázhatók vagy megkérdőjelezhetők maradhatnak tekintet nélkül arra, hogy hány alkalommal ismételjük meg a kísérletet.

Az in vivo kromoszóma-rendellenesség vizsgálatból kapott pozitív eredmények azt jelzik, hogy valamely anyag kromoszóma-rendellenességeket idéz elő a vizsgált állatfajták csontvelőjében. Negatív eredmények azt jelzik, hogy a vizsgált körülmények mellett a vizsgált anyag nem idéz elő kromoszóma-rendellenességeket a kísérleti állatok csontvelőjében.

Értékeli kell annak a valószínűségét, hogy a vizsgált anyag vagy annak metabolitjai eljutnak-e az általános keringési rendszerbe, illetve kifejezetten a célszövetbe (például szisztematikus toxicitás).

3. VIZSGÁLATI JELENTÉS

VIZSGÁLATI JELENTÉS

A vizsgálati jelentés tartalmazza a következő információkat:

Oldószer/vivőanyag:

- az oldószer kiválasztásának indoklása,

- a vizsgált anyag oldékonysága és stabilitása az oldószerben/vivőanyagban, ha ismert.

Kísérleti állatok:

- használt fajok/törzs,

- állatok száma, kora és neme,

- az állatok származása, tartási körülmények, étrend stb.,

- az állatok súlya a vizsgálat kezdetekor, az egyes csoportok esetében a testsúlytartományt, átlagokat és a standard eltérést is ideértve.

Vizsgálati körülmények:

- pozitív és negatív (oldószer/vivőanyag) kontrollanyagok,

- a dózisbehatároló vizsgálatból kapott adatok, ha történt ilyen vizsgálat,

- a dózisok kiválasztásának indoklása,

- a vizsgált anyag előkészítésére vonatkozó részletek,

- a vizsgált anyag beadására vonatkozó részletek,

- a beadási mód megindokolása,

- módszerek annak ellenőrzésére, hogy elérte-e a vizsgált anyag az általános keringési rendszert vagy célszövetet, ha vannak ilyenek,

- átszámítás a vizsgált anyagnak a táplálékban/ivóvízben meglévő koncentrációjáról (ppm) a tényleges dóz