II. MELLÉKLET

A 8. CIKK (1) BEKEZDÉSÉNEK B) PONTJÁBAN EMLÍTETT KÖVETELMÉNYEK (*1)

BEVEZETÉS ÉS ÁLTALÁNOS ELVEK

1. A 12–13d. cikk értelmében a forgalombahozatali engedély iránti kérelemhez mellékelendő adatokat és dokumentumokat az e mellékletben megállapított követelményekkel összhangban kell benyújtani, a Bizottság által közzétett iránymutatásoknak – » The Rules Governing Medicinal Products in the European Union « (A gyógyszerek szabályozása az Európai Unióban), 6B. kötet, A kérelmezőknek szóló közlemények, Állatgyógyászati készítmények, A dokumentáció formája és tartalma – megfelelően.

2. A forgalombahozatali engedély iránti kérelem összeállításánál a kérelmezőknek figyelembe kell venniük az állatgyógyászati ismeretek jelenlegi állását, az Európai Gyógyszerügynökség (a továbbiakban: Ügynökség) által az állatgyógyászati készítmények minőségével, ártalmatlanságával és hatékonyságával kapcsolatosan kiadott tudományos iránymutatásokat, valamint a Bizottság által a » The Rules Governing Medicinal Products in the European Union « (A gyógyszerek szabályozása az Európai Unióban) című kiadvány különböző köteteiben közzétett közösségi gyógyszerészeti iránymutatásokat is.

3. Az immunológiai állatgyógyászati készítmények kivételével az állatgyógyászati készítményekre – a dokumentáció minőségi (gyógyszerészeti) része (fizikai-kémiai, biológiai és mikrobiológiai vizsgálatok) tekintetében – a releváns monográfiák mindegyike vonatkozik, ideértve az Európai Gyógyszerkönyv általános monográfiáit és általános fejezeteit is. Az immunológiai állatgyógyászati készítményekre – a dokumentáció minőségre, ártalmatlanságra és hatékonyságra vonatkozó részei tekintetében a releváns monográfiák mindegyike vonatkozik, ideértve az Európai Gyógyszerkönyv általános monográfiáit és általános fejezeteit is.

4. The Rules Governing Medicinal Products in the European Union « (A gyógyszerek szabályozása az Európai Unióban) című kiadvány 4. kötetében a helyes gyártási gyakorlatra vonatkozóan közzétett alapelveknek és iránymutatásoknak. A gyártási folyamatnak meg kell felelnie az állatgyógyászati készítmények helyes gyártási gyakorlatára vonatkozó alapelvek és iránymutatások megállapításáról szóló 91/412/EGK bizottsági irányelv ( 1 ) követelményeinek, illetve a Bizottság által a »« (A gyógyszerek szabályozása az Európai Unióban) című kiadvány 4. kötetében a helyes gyártási gyakorlatra vonatkozóan közzétett alapelveknek és iránymutatásoknak.

5. Minden, az érintett állatgyógyászati készítmény értékelése szempontjából lényeges információt szerepeltetni kell a kérelemben, legyenek ezek kedvezőek vagy kedvezőtlenek a készítményre nézve. Különösen minden olyan lényeges adatot meg kell adni, amely állatgyógyászati készítményre irányuló befejezetlen vagy abbamaradt vizsgálatra vagy kísérletre vonatkozik.

6. A farmakológiai, toxikológiai, a maradékanyagokra és az ártalmatlanságra vonatkozó vizsgálatokat a 2004/10/EK európai parlamenti és tanácsi irányelvben ( 2 ) és a 2004/9/EK európai parlamenti és tanácsi irányelvben ( 3 ) megállapított helyes laboratóriumi gyakorlatra vonatkozó rendelkezésekkel összhangban kell elvégezni

7. A tagállamok biztosítják, hogy az állatokon végzett minden kísérletet a 86/609/EGK tanácsi irányelvvel ( 4 ) összhangban végezzenek.

8. A kockázat/haszon értékelés nyomon követése érdekében az eredeti kérelemben nem szereplő minden új információt és a farmakovigilanciával kapcsolatos összes információt be kell nyújtani az illetékes hatóságnak. A forgalombahozatali engedély megadását követően az 1084/2003/EK bizottsági rendelettel ( 5 ) és az 1085/2003/EK bizottsági rendelettel ( 6 ) összhangban a dokumentációban foglalt adatokat érintő bármilyen változást be kell nyújtani az illetékes hatóságnak, az e rendeletek 1. cikkében meghatározott, engedélyezett állatgyógyászati készítmények tekintetében.

9. A dokumentációnak tartalmaznia kell a 2001/18/EK európai parlamenti és tanácsi irányelv ( 7 ) 2. cikke szerinti, géntechnológiával módosított szervezeteket (GMO-kat) tartalmazó vagy azokból felépülő állatgyógyászati készítmények kibocsátásával kapcsolatos környezeti kockázatok felmérését. Az információkat a 2001/18/EK irányelv és a 726/2004/EK európai parlamenti és tanácsi rendelet ( 8 ) rendelkezéseivel összhangban kell megadni, figyelembe véve a Bizottság által közzétett útmutatókat is.

10. A szűkebb piaci ágazatot képviselő állatfajokra és javallatokra vonatkozó állatgyógyászati készítményekkel kapcsolatos forgalombahozatali engedélyekre irányuló kérelmek esetén rugalmasabb megközelítés is alkalmazható. Ilyen esetekben figyelembe kell venni a vonatkozó tudományos iránymutatásokat és/vagy tudományos tanácsokat. Ez a melléklet négy címre tagolódik: Az I. cím a nem immunológiai állatgyógyászati készítményekre irányuló kérelmek egységes követelményeit ismerteti. A II. cím az immunológiai állatgyógyászati készítményekre irányuló kérelmek egységes követelményeit ismerteti. A III. cím a forgalombahozatali engedélyek dokumentációinak különböző típusait és az azokra vonatkozó követelményeket ismerteti. A IV. cím az állatgyógyászati készítmények különleges típusaira vonatkozó dokumentáció követelményeit ismerteti.

I. CÍM

A nem immunológiai állatgyógyászati készítményekre vonatkozó követelmények

A III. címben meghatározott, eltérő rendelkezések hiányában az állatgyógyászati készítményekre – az immunológiai állatgyógyászati készítmények kivételével – a következő követelmények vonatkoznak.

1. RÉSZ

A dokumentáció összefoglalása

A. ADMINISZTRATÍV ADATOK

A kérelem tárgyát képező állatgyógyászati készítményt nevével és hatóanyaga(i) nevével kell azonosítani, és emellett meg kell adni a hatáserősséget, a gyógyszerformát, az alkalmazás módját és módszerét (lásd az irányelv 12. cikke (3) bekezdésének f) pontját), valamint a termék végső kiszerelésének leírását, ideértve a csomagolást, a címkét és a használati utasítást is (lásd az irányelv 12. cikke (3) bekezdésének l) pontját).

Meg kell adni a kérelmező nevét és címét, a gyártók nevét és címét, valamint a gyártás, ellenőrzés és felszabadítás egyes szakaszaiban érintett telephelyeket (ideértve a késztermék gyártóját és a hatóanyag(ok) gyártóját vagy gyártóit is), valamint megfelelő esetben az importőr nevét és címét.

A kérelmezőnek meg kell adnia a kérelem alátámasztására benyújtott dokumentáció köteteinek számát és címeit, továbbá jeleznie kell, hogy adott esetben milyen mintákat mellékelt.

Az adminisztratív adatokhoz a következőket kell mellékelni: azt a dokumentumot, amelyik igazolja, hogy a gyártó a 44. cikk szerint engedéllyel rendelkezik az érintett állatgyógyászati készítmények gyártására; azon országok jegyzékét, ahol az engedélyt már megadták; a készítményjellemzők összefoglalójának minden másolatát a 14. cikkel összhangban, aszerint, ahogyan azt a tagállamok jóváhagyták; valamint azon országok jegyzékét, ahol már benyújtották az engedély iránti kérelmet, vagy ahol az ilyen kérelem elutasításra került.

B. A KÉSZÍTMÉNYJELLEMZŐK ÖSSZEFOGLALÓJA, CÍMKÉZÉS ÉS HASZNÁLATI UTASÍTÁS

A kérelmezőnek javaslatot kell tennie a készítményjellemzők összefoglalójára az irányelv 14. cikkével összhangban.

Ezen irányelv V. címével összhangban a közvetlen és a külső csomagolás tekintetében meg kell adni a javasolt címke szövegét, a használati utasítással együtt, ha arra a 61. cikk értelmében szükség van. Mindemellett a kérelmezőnek be kell nyújtania az állatgyógyászati készítmény végleges kiszerelésének/kiszereléseinek egy vagy több mintapéldányát vagy modelljét az Európai Unió legalább egy hivatalos nyelvén; a modell fekete-fehérben és elektronikusan is benyújtható, ha megszerezték az illetékes hatóság ezzel kapcsolatos, előzetes beleegyezését.

C. RÉSZLETES ÉS KRITIKAI ÖSSZEFOGLALÓK

A 12. cikk (3) bekezdésével összhangban részletes és kritikai összefoglalókat kell benyújtani a gyógyszerészeti (fizikai-kémiai, biológiai vagy mikrobiológiai) vizsgálatok, az ártalmatlansági vizsgálatok és maradékanyagokra vonatkozó vizsgálatok, a preklinikai és klinikai vizsgálatok, valamint az állatgyógyászati készítmény által a környezetre gyakorolt esetleges kockázatokat értékelő vizsgálatok eredményeiről.

Minden egyes részletes és kritikus összefoglalót a kérelem benyújtásakor rendelkezésre álló tudományos ismeretek figyelembevételével kell elkészíteni. Az összefoglalónak tartalmaznia kell azoknak a vizsgálatoknak és kísérleteknek az értékelését, amelyek a forgalombahozatali engedélyhez tartozó dokumentációt képezik, és ki kell térnie valamennyi, az állatgyógyászati készítmény minőségének, ártalmatlanságának és hatékonyságának értékelése tekintetében lényeges kérdésre. Tartalmaznia kell ezenkívül a benyújtott vizsgálatok és kísérletek részletes eredményeit, valamint a pontos szakirodalmi hivatkozásokat.

Minden lényeges adatot egy függelékben kell összefoglalni, lehetőség szerint táblázatos vagy grafikonos formában. A részletes és kritikai összefoglalóknak és a függelékeknek pontos hivatkozásokat kell tartalmazniuk a fő dokumentációban szereplő adatokra.

A részletes és kritikai összefoglalókat alá kell írni és keltezéssel kell ellátni, és csatolni kell a szerző iskolai végzettségére, képesítése és szakmai gyakorlatára vonatkozó tájékoztatást. Nyilatkozni kell a szerző és a kérelmező között fennálló szakmai viszonyról.

Ha a hatóanyagot egy, a 2001/83/EK európai parlamenti és tanácsi irányelv (9) I. mellékletének követelményeivel összhangban emberi felhasználásra engedélyezett gyógyszer tartalmazza, akkor az említett melléklet 2.3. szakaszában szereplő 2. modulban előírt általános minőségi összefoglaló helyettesítheti a hatóanyaggal, illetve – adott esetben – a termékkel kapcsolatos dokumentációra vonatkozó összefoglalót.

Ha az illetékes hatóság nyilvánosan bejelentette, hogy a késztermékre vonatkozó kémiai, gyógyszerészeti és biológiai/mikrobiológiai adatok csak közös műszaki dokumentum (CTD) formátumban szerepelhetnek a dokumentációban, a gyógyszerészeti vizsgálatok eredményeire vonatkozó részletes és kritikai összefoglaló általános minőségi összefoglaló formájában is benyújtható.

Szűkebb piaci ágazatot képviselő állatfajokra és javallatokra irányuló kérelem esetében az általános minőségi összefoglaló formátuma az illetékes hatóságok előzetes beleegyezése nélkül is használható.

2. RÉSZ

Gyógyszerészeti (fizikai-kémiai, biológiai vagy mikrobiológiai adatok [minőség])

Alapelvek és követelmények

A forgalombahozatali engedély iránti kérelemhez a 12. cikk (3) bekezdése j) pontjának első francia bekezdése értelmében mellékelendő adatokat és dokumentumokat az alábbi követelményekkel összhangban kell benyújtani.

A gyógyszerészeti (fizikai-kémiai, biológiai vagy mikrobiológiai) adatoknak tájékoztatást kell adniuk a hatóanyag(ok) és az állatgyógyászati késztermékek gyártási folyamatáról, jellemzéséről és tulajdonságairól, stabilitásukról, valamint a kapcsolódó minőség-ellenőrzési műveletekről és követelményekről, továbbá tartalmazniuk kell az állatgyógyászati készítmény összetételének, kifejlesztésének és kiszerelésének leírását.

Valamennyi monográfiát – ideértve az Európai Gyógyszerkönyv általános monográfiáit és általános fejezeteit vagy ezek hiányában egy tagállam gyógyszerkönyvének általános fejezeteit is – alkalmazni kell.

Valamennyi vizsgálati eljárás során teljesülnie kell a kiindulási anyagok és a késztermék minőségének elemzésére és ellenőrzésére vonatkozó követelményeknek, valamint figyelembe kell venni a megállapított iránymutatást és követelményeket. A validálási vizsgálatok eredményeit meg kell adni.

Az összes vizsgálati módszert kellő részletességgel le kell írni annak érdekében, hogy azokat az illetékes hatóságok kérelmére végzett ellenőrző vizsgálatok során meg lehessen ismételni; minden speciális készüléket és berendezést, amelyet használni lehet, megfelelő részletességgel le kell írni, lehetőleg ábrát is mellékelve hozzá. A laboratóriumi reagensek kémiai képletét szükség esetén elkészítési módszerük leírásával is ki kell egészíteni. Az Európai Gyógyszerkönyvben vagy valamelyik tagállam gyógyszerkönyvében megtalálható vizsgálatok esetében ezt a leírást az adot gyógyszerkönyvre vonatkozó részletes hivatkozás is helyettesítheti.

Adott esetben az Európai Gyógyszerkönyv kémiai és biológiai referenciaanyagát kell használni. Más referenciakészítmények és szabványok alkalmazása esetén azokat azonosítani kell, és részletesen le kell írni.

Ha a hatóanyagot egy, a 2001/83/EK irányelv I. mellékletének követelményeivel összhangban emberi felhasználásra engedélyezett gyógyszer tartalmazza, akkor az említett mellékletben szereplő 3. modulban előírt kémiai, gyógyszerészeti és biológiai/mikrobiológiai adatok helyettesíthetik a hatóanyaggal, illetve – adott esetben – a termékkel kapcsolatos dokumentációt.

A hatóanyagra vagy a késztermékre vonatkozó kémiai, gyógyszerészeti és biológiai/mikrobiológiai adatokat a dokumentáció kizárólag CTD (közös műszaki dokumentum) formátumban is tartalmazhatja, ha az illetékes hatóság nyilvánosan bejelentette ezt a lehetőséget.

A szűkebb piaci ágazatot képviselő állatfajokra és javallatokra irányuló kérelem esetén a CTD-formátum az illetékes hatóságok előzetes beleegyezése nélkül is alkalmazható.

A. AZ ÖSSZETEVŐK MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ADATAI

1. Minőségi adatok

»Minőségi adatok«: a gyógyszer valamennyi összetevője esetében az alábbiak megnevezése vagy leírása:

— hatóanyag(ok),

— a segédanyag(ok) összetevői, bármilyen is azok jellege és felhasznált mennyisége, ideértve a színezékeket, a tartósítószereket, az adjuvánsokat, a stabilizátorokat, a sűrítőanyagokat, az emulgeálószereket, az ízesítő- és aromaanyagokat is,

— az állatoknak szájon át vagy más módon alkalmazandó állatgyógyászati készítmények külsejét bevonó összetevők, úgymint kapszulák, zselatinkapszulák.

Ezeket az adatokat ki kell egészíteni a készítmény közvetlen csomagolóanyagára és – szükség esetén – másodlagos csomagolására vonatkozó releváns adatokkal, valamint – adott esetben – a csomagolás lezárási módjával és az azon eszközökre vonatkozó adatokkal, amelyeket a gyógyszer alkalmazására vagy beadására használnak, és amelyek a gyógyszerrel együtt kerülnek kiszerelésre.

2. Szokásos terminológia

Az állatgyógyászati készítmények összetevőinek leírásakor használandó szokásos terminológia a 12. cikk (3) bekezdése c) pontja egyéb rendelkezéseinek alkalmazásától függetlenül az alábbiakat jelenti:

— az Európai Gyógyszerkönyvben – vagy ennek hiányában valamelyik tagállam nemzeti gyógyszerkönyvében – szereplő összetevők tekintetében az érintett monográfia főcíme az érintett gyógyszerkönyvre való hivatkozással,

— egyéb összetevők tekintetében az Egészségügyi Világszervezet (WHO) által ajánlott nemzetközi szabadnév (INN), amely mellett fel lehet tüntetni más nem védjegyzett nevet is, vagy ennek hiányában a pontos tudományos megjelölést; az olyan összetevők tekintetében, amelyek nem rendelkeznek nemzetközi szabadnévvel vagy pontos tudományos megjelöléssel, azt kell leírni, hogy miként és miből készültek, adott esetben minden egyéb lényeges adattal kiegészítve,

— a színezékek tekintetében meg kell adni a 78/25/EGK tanácsi irányelv (10) által az egyes színezékekhez rendelt »E«-számot.

3. Mennyiségi adatok

3.1. Az állatgyógyászati készítményekben található összes hatóanyag »mennyiségi adataiként« meg kell adni minden egyes hatóanyag adott gyógyszerforma szerinti tömegét, illetve biológiai aktivitását egységekben, az egy adagolási egységre, egy tömeg- vagy térfogategységre jutó egységszám meghatározásával. Az egységben kifejezett biológiai aktivitást a kémiailag nem meghatározható anyagokra kell alkalmazni. Ha a biológiai aktivitás nemzetközi egységét (IU) az Egészségügyi Világszervezet megállapította, ezt kell használni. Ha nem állapítottak meg nemzetközi egységet, a biológiai aktivitás egységeit úgy kell kifejezni, hogy az anyag aktivitása – adott esetben az Európai Gyógyszerkönyv egységeinek alkalmazása révén – egyértelműen azonosítható legyen. Ha lehetséges, az egységekben kifejezett biológiai aktivitást a tömegegységre vagy térfogategységre kell vonatkoztatni. Ezt az információt ki kell egészíteni a következőkkel: — egyadagos készítmények esetében a kiszerelési egységben található minden hatóanyag tömegét vagy egységben kifejezett biológiai aktivitását meg kell adni, figyelembe véve a készítmény alkalmazásra kerülő térfogatát, adott esetben a készítmény szerkezetének helyreállítása után, — cseppekben alkalmazandó állatgyógyászati készítmények esetében meg kell adni minden hatóanyagnak az egy cseppre vagy az 1 ml-ben vagy 1 g-ban lévő cseppszámra eső tömegét, illetve biológiai aktivitását egységekben kifejezve, — szirupok, emulziók, granulátumok és más mért mennyiségekben alkalmazandó egyéb gyógyszerformák esetében minden hatóanyagnak a mért mennyiségre eső tömegét vagy egységekben kifejezett biológiai aktivitását kell megadni.

3.2. Meg kell adni a vegyületeik vagy származékaik formájában jelenlevő hatóanyagok össztömegben kifejezett mennyiségét, valamint – ha ez szükséges vagy fontos – a molekula aktív elemének vagy elemeinek tömegét.

3.3. Az olyan hatóanyagot tartalmazó állatgyógyászati készítmények esetében, amelyre valamely tagállamban először nyújtottak be forgalombahozatali engedély iránti kérelmet, a só vagy hidrát hatóanyagok mennyiségét szisztematikusan a molekula aktív elemének vagy elemeinek tömege alapján kell megadni. Ugyanezen hatóanyaggal kapcsolatosan az összes – ezt követően a tagállamokban engedélyezett – állatgyógyászati készítmény mennyiségi összetételét a továbbiakban így kell megadni.

4. Gyógyszerfejlesztés

A készítmény összetételéhez, az összetevők, a közvetlen csomagolóanyag, az esetleges további csomagolás és adott esetben a külső csomagolás megválasztásához, a segédanyagoknak a késztermékben betöltött tervezett funkciójához, továbbá a késztermék gyártási módszeréhez magyarázatot kell fűzni. E magyarázatot tudományos gyógyszerfejlesztési adatokkal kell alátámasztani. A rámérést is fel kell tüntetni, annak indoklásával együtt. A mikrobiológiai jellemzőknek (mikrobiológiai tisztaság és antimikrobiális aktivitás) és a használati utasításoknak bizonyíthatóan meg kell felelniük az állatgyógyászati készítmény forgalombahozatali engedélyére vonatkozó kérelmezési dokumentációban meghatározott tervezett felhasználásának.

B. A GYÁRTÁSI MÓDSZER LEÍRÁSA

Minden egyes gyártó, valamint a gyártásban és vizsgálatban érintett valamennyi javasolt létesítmény vagy előállítási helyszín nevét, címét és felelősségét fel kell tüntetni.

A gyártási módszernek a forgalombahozatali engedély iránti kérelemhez a 12. cikk (3) bekezdése d) pontja értelmében mellékelt leírását úgy kell megfogalmazni, hogy megfelelő áttekintést adjon az elvégzett műveletek jellegéről.

Ennek érdekében ennek legalább az alábbiakat magában kell foglalnia:

— a gyártás különböző szakaszainak megemlítése olyan módon, hogy megítélhető legyen, hogy a gyógyszerforma előállítása során alkalmazott eljárások okozhattak-e nem kívánt változást az összetevőkben,

— folyamatos gyártás esetében a késztermék homogenitását biztosító óvintézkedések valamennyi részlete,

— a tényleges gyártási előírás, ideértve a felhasznált anyagok mennyiségi adatait és a segédanyagok megközelítőleges mennyiségét is, amennyire ezt a gyógyszerforma szükségessé teszi; meg kell említeni minden olyan anyagot, amely eltűnhet a gyártás során; a rámérést fel kell tüntetni és meg kell indokolni,

— a gyártási folyamat azon szakaszainak meghatározása, amelyekben gyártásközi ellenőrzés céljából mintákat vesznek, valamint az alkalmazott határértékek feltüntetése, amennyiben a kérelmet alátámasztó dokumentumokban szereplő egyéb adatok indokolják, hogy e vizsgálatok szükségesek a késztermék minőség-ellenőrzése céljából,

— a gyártási eljárás validálására szolgáló kísérleti vizsgálatok és adott esetben a gyártási nagyságrendben előállított tételek folyamatvalidálási rendszere,

— steril készítmények esetében – ha a gyógyszerkönyvekben nem szereplő szabványos sterilizálási feltételeket alkalmaznak – a sterilizálás módszerét és/vagy a használt aszeptikus eljárásokat részletesen ismertetni kell.

C. A KIINDULÁSI ANYAGOK ELLENŐRZÉSE

1. Általános követelmények

E bekezdés alkalmazásában a »kiindulási anyag«: az állatgyógyászati készítmény összes, a fenti A. szakasz 1. pontjában említett összetevője és – szükség esetén – tartályának összetevői, ideértve lezárását is.

A dokumentációnak tartalmaznia kell a kiindulási anyagok valamennyi tételének minőség-ellenőrzése tekintetében elvégzendő vizsgálatok specifikációit és adatait.

A kiindulási anyagok minden egyes tételén elvégzett rutinvizsgálatoknak meg kell egyezniük a forgalombahozatali engedély iránti kérelemben feltüntetett vizsgálatokkal. Ha a gyógyszerkönyvben nem szereplő vizsgálatokat alkalmaznak, ezt meg kell indokolni, azáltal hogy bizonyítani kell, hogy a kiindulási anyagok megfelelnek a gyógyszerkönyv minőségi követelményeinek.

Ha a kiindulási anyag, hatóanyag, vagy egy segédanyag tekintetében a gyógyszerek és az egészségügyi ellátás minőségével foglalkozó európai igazgatóság (European Directorate for the Quality of Medicines and HealthCare, a továbbiakban: EDQM) alkalmassági bizonyítványt állított ki, akkor ez a bizonyítvány képezi az Európai Gyógyszerkönyv megfelelő monográfiájára történő hivatkozást.

Alkalmassági bizonyítványra történő hivatkozás esetén a gyártónak írásban kell biztosítékot adnia a kérelmező részére, hogy az EDQM által megadott alkalmassági bizonyítvány kiállítása óta nem módosult a gyártási folyamat.

A meghatározott specifikációnak való megfelelés bizonyítása érdekében a kiindulási anyagokra vonatkozóan analitikai bizonyítványokat kell benyújtani.

1.1. Hatóanyagok

Minden egyes gyártó, valamint a hatóanyag gyártásában és vizsgálatában érintett valamennyi javasolt létesítmény vagy előállítási helyszín nevét, címét és felelősségét fel kell tüntetni.

A hatóanyagok egyértelmű meghatározása érdekében a hatóanyag gyártója vagy a kérelmező gondoskodhat arról, hogy a hatóanyag gyártója a következő információkat egy külön dokumentumban hatóanyag-törzsadatként közvetlenül az illetékes hatóságoknak benyújtsa:

a) a gyártási folyamat részletes leírása;

b) a gyártás során végzett minőség-ellenőrzés leírása;

c) a folyamat validálásának leírása.

Ebben az esetben azonban a gyártónak meg kell adnia a kérelmezőnek minden olyan adatot, amely a kérelmező számára szükséges lehet ahhoz, hogy felelősséget vállaljon az állatgyógyászati készítményért. A gyártónak írásban kell megerősítenie a kérelmező felé, hogy szavatolja minden egyes tétel állandó minőségét, és nem módosítja a gyártási folyamatot vagy specifikációkat a kérelmező tájékoztatása nélkül. Az ilyen módosításra vonatkozó kérelmet alátámasztó dokumentumokat és adatokat az illetékes hatóságokhoz kell benyújtani; és ha ezek a dokumentumok és adatok a hatóanyag-törzsadatok kérelmezői részét érintik, a kérelmezőhöz is el kell juttatni azokat.

Ezen túlmenően a gyártási módszerre, a minőség-ellenőrzésre és a szennyeződésekre vonatkozó információkat, valamint a molekuláris szerkezettel kapcsolatos bizonyítékot is meg kell adni, ha a hatóanyagra vonatkozó alkalmassági bizonyítvány nem áll rendelkezésre:

(1) A gyártási eljárással kapcsolatos információk között kell, hogy szerepeljen a hatóanyag gyártási eljárásának leírása, amely a kérelmezőnek a hatóanyag gyártására vonatkozó kötelezettségvállalását képviseli. A hatóanyag(ok) gyártásához szükséges valamennyi anyagot fel kell sorolni, és meg kell határozni azt, hogy az egyes anyagokat a folyamat során mikor használják. Információkat kell benyújtani az említett anyagok minőségére és ellenőrzésére vonatkozóan is. Információkat kell biztosítani arra vonatkozóan, hogy az anyagok megfelelnek a tervezett felhasználásukhoz megfelelő előírásoknak.

(2) A minőség-ellenőrzésre vonatkozó információknak tartalmazniuk kell az egyes kritikai lépések alkalmával elvégzett vizsgálatokat (ideértve az elfogadási kritériumokat is), a köztes termékek minőségére és ellenőrzésére vonatkozó információkat és az eljárás validálását és/vagy adott esetben az értékelő vizsgálatokat. Validálási adatokat kell tartalmaznia továbbá adott esetben a hatóanyagra alkalmazott analitikai módszerekre vonatkozóan is.

(3) A szennyeződésekre vonatkozó információk között fel kell tüntetni az előre jelezhető szennyeződéseket, a megfigyelt szennyeződések szintjeivel és jellegével együtt. Ezeknek tartalmazniuk kell továbbá adott esetben az e szennyeződések ártalmatlanságára vonatkozó információkat.

(4) A biotechnológiai állatgyógyászati készítmények esetében a molekuláris szerkezetre vonatkozó bizonyítéknak tartalmaznia kell a sematikus aminosav-szekvenciát és a relatív molekuláris tömeget.

1.1.1. Gyógyszerkönyvekben szereplő hatóanyagok

Az Európai Gyógyszerkönyv általános és egyedi monográfiái alkalmazandók az abban szereplő valamennyi hatóanyagra.

Az Európai Gyógyszerkönyvben vagy valamelyik tagállami gyógyszerkönyvben meghatározott követelményeknek megfelelő összetevőket úgy kell tekinteni, hogy azok eleget tesznek a 12. cikk (3) bekezdése i) pontjának. Ebben az esetben az analitikai módszerek és eljárások leírását az érintett gyógyszerkönyvre vonatkozó – a megfelelő szakaszokban szereplő – megfelelő hivatkozás is helyettesítheti.

Azokban az esetekben, amikor az Európai Gyógyszerkönyv vagy valamely tagállam nemzeti gyógyszerkönyvének monográfiáiban szereplő specifikáció elégtelen az anyag minőségének biztosításához, az illetékes hatóságok a kérelmezőtől ennél részletesebb leírást kérhetnek, ideértve az egyes szennyeződésekre vonatkozó határértékeket is a validált vizsgálati eljárásokkal együtt.

Az illetékes hatóságoknak tájékoztatniuk kell az adott gyógyszerkönyvért felelős hatóságokat. A forgalombahozatali engedély jogosultjának a gyógyszerkönyvi hatóság rendelkezésére kell bocsátania a vélelmezett hiányosságok részletes ismertetését és az alkalmazott kiegészítő specifikációkat.

Ha az Európai Gyógyszerkönyvben nincs a hatóanyagra vonatkozó monográfia, és a hatóanyagot valamely tagállam gyógyszerkönyve írja le, az utóbbi monográfia alkalmazható.

Azokban az esetekben, amikor a hatóanyag sem az Európai Gyógyszerkönyvben, sem a tagállami gyógyszerkönyvekben nem szerepel, elfogadható egy harmadik ország gyógyszerkönyvi monográfiájának való megfelelés; ilyenkor a kérelmezőnek be kell nyújtania a monográfia egy – adott esetben fordítással kísért – példányát. Be kell nyújtani az annak bizonyításával kapcsolatos adatokat, hogy a monográfia alkalmas a hatóanyag minőségének ellenőrzésére.

1.1.2. Gyógyszerkönyvekben nem szereplő hatóanyagok

Az egyetlen gyógyszerkönyvben sem szereplő összetevőket a következő címekre tagolódó monográfia formájában kell leírni:

a) az összetevő neve, az A. szakasz 2. pontjában szereplő követelményeknek megfelelően, kiegészítve kereskedelmi vagy tudományos szinonimákkal;

b) az anyagnak az Európai Gyógyszerkönyvben használthoz hasonló formában meghatározott fogalma, amelyet a szükséges magyarázó bizonyíték kísér különösen a molekuláris szerkezet tekintetében. Ha az anyagok csak gyártási módszerükkel írhatók le, a leírásnak kellően részletesnek kell lennie ahhoz, hogy egy mind az összetétele, mind pedig hatásai tekintetében állandó anyagot jellemezzen;

c) az azonosítási módszereket le lehet írni az anyag gyártása során alkalmazott teljes technológiai folyamatok formájában, valamint a rutinszerűen elvégzendő vizsgálatok formájában is;

d) a tisztasági vizsgálatokat a várható minden egyes szennyeződést figyelembe véve kell leírni, ideértve különösen azokat, amelyek ártalmasak lehetnek, és szükség esetén azokat is, amelyek – figyelembe véve azon anyagkombinációkat, amelyekre a kérelem vonatkozik – kedvezőtlenül befolyásolhatják a gyógyszer stabilitását vagy torzíthatják az analitikai eredményeket;

e) a késztermékkel kapcsolatos paraméterek, mint például részecskeméret és sterilitás ellenőrzéséhez szükséges vizsgálatokat és határértékeket le kell írni, a módszereket pedig adott esetben validálni kell.

f) növényi vagy állati eredetű, összetett anyagok vonatkozásában különbséget kell tenni azon esetek között, amikor az összetett farmakológiai hatás teszi szükségessé az alapvető összetevők kémiai, fizikai vagy biológiai ellenőrzését, és amikor az alkotórészek egy vagy több csoportját tartalmazó anyagok hatása hasonló, amely utóbbi tekintetében általános vizsgálati módszer is elfogadható.

Ezeknek az adatoknak bizonyítaniuk kell, hogy a javasolt vizsgálati eljárások összessége elegendő a meghatározott forrásból származó hatóanyag minőségének ellenőrzésére.

1.1.3. A biológiai hasznosulást befolyásoló fizikai-kémiai jellemzők

Függetlenül attól, hogy a hatóanyagok szerepelnek-e a gyógyszerkönyvekben, a hatóanyagok általános leírása részeként az alábbi adatokat kell megadni, ha az állatgyógyászati készítmény biológiai hasznosulása ezektől függ:

— kristályforma és oldódási együttható,

— részecskeméret, adott esetben a porítást követően,

— hidratációs fok,

— víz/olajmegoszlási hányados,

— a pK-/pH-értékek.

Az első három francia bekezdés nem vonatkozik a kizárólag oldott formában használt anyagokra.

1.2. Segédanyagok

Az Európai Gyógyszerkönyv általános és egyedi monográfiái alkalmazandók az abban szereplő valamennyi anyagra.

A segédanyagoknak meg kell felelniük az Európai Gyógyszerkönyv megfelelő monográfiája követelményeinek. Ha nem létezik ilyen monográfia, valamely tagállam gyógyszerkönyvére lehet hivatkozni. Tagállami monográfia hiányában hivatkozás tehető harmadik ország gyógyszerkönyvére is. Ebben az esetben bizonyítani kell az említett monográfia alkalmasságát. Adott esetben a monográfia követelményeit további, az olyan paraméterek ellenőrzésére irányuló vizsgálatok egészíthetik ki, mint a részecskeméret, a sterilitás, az oldószermaradékok. Gyógyszerkönyvi monográfia hiányában javaslatot kell tenni a specifikációra, és azt indoklással is el kell látni. A hatóanyag tekintetében az 1.1.2. pont a)–e) pontjában a specifikációkkal kapcsolatban meghatározott követelményeket be kell tartani. A javasolt módszerek leírását és az azokat alátámasztó validálási adatokat be kell nyújtani.

Az állatgyógyászati készítményekben felhasználandó színezékeknek meg kell felelniük a 78/25/EGK tanácsi irányelv követelményeinek, kivéve bizonyos állatgyógyászati készítményekben történő, kötött felhasználás – mint például rovarölő nyakörvek és füljelzők – esetében, amikor is más színezékek alkalmazása indokolt.

A színezékeknek meg kell felelniük a 95/45/EK bizottsági irányelvben (11) megállapított tisztasági kritériumoknak.

Az újszerű segédanyagok – azaz állatgyógyászati készítményben első alkalommal vagy új alkalmazási móddal használt segédanyag(ok) – tekintetében meg kell adni a gyártási adatokat, a jellemzést és az ellenőrzéseket, a bizonyító ártalmatlansági – klinikai és nem klinikai – adatokra történő kereszthivatkozással együtt.

1.3. Tartályok és záróelemeik

1.3.1. Hatóanyag

A hatóanyag tartályának zárórendszerére vonatkozóan információkat kell benyújtani. A kívánt tájékoztatás terjedelme a hatóanyag halmazállapotától (folyékony, szilárd) függ.

1.3.2. Késztermék

A késztermék tartályának zárórendszerére vonatkozóan információkat kell benyújtani. A kívánt tájékoztatás terjedelme az állatgyógyászati készítmény alkalmazási módjától és az adagolási forma halmazállapotától (folyékony, szilárd) függ.

A csomagolóanyagoknak meg kell felelniük az Európai Gyógyszerkönyv megfelelő monográfiájában szereplő követelményeknek. Ha nem létezik ilyen monográfia, valamely tagállam gyógyszerkönyvére lehet hivatkozni. Tagállami monográfia hiányában hivatkozás tehető egy harmadik ország gyógyszerkönyvére is. Ebben az esetben bizonyítani kell az említett monográfia alkalmasságát.

Gyógyszerkönyvi monográfia hiányában javaslatot kell tenni a csomagolóanyagra, és azt indoklással is el kell látni.

A csomagolóanyag megválasztásával és megfelelőségével kapcsolatban tudományos adatokat kell benyújtani.

A termékkel érintkező, újszerű csomagolóanyagok esetében információkat kell benyújtani azok összetételére, gyártására és ártalmatlanságára vonatkozóan.

Az állatgyógyászati készítményhez mellékelt bármilyen adagoló vagy az alkalmazáshoz szükséges eszköz tekintetében specifikációkat és – adott esetben – a teljesítményre vonatkozó adatokat kell benyújtani.

1.4. Biológiai eredetű anyagok

Ha az állatgyógyászati készítmény gyártása során használt anyagok forrásai mikroorganizmusok, növényi vagy állati eredetű szövetek, állati vagy emberi eredetű sejtek vagy biológiai folyadékok (ideértve a vért is) vagy biotechnológiai sejtkészítmények, az anyagok eredetét és történetét le kell írni és dokumentálni kell.

A kiindulási anyag leírásához tartozik a gyártási stratégia, a tisztítási/inaktiválási folyamatok leírása, ezek validálása, a késztermék minőségének, ártalmatlanságának és a készítmény tételei állandóságának biztosítására szolgáló összes gyártásközi ellenőrzési eljárás.

Sejtbankok használatakor igazolni kell, hogy a sejtek tulajdonságai változatlanok maradtak az átoltásoknak a gyártáshoz választott legnagyobb gyakorisági szintje mellett és azon túlmenően is.

A kiindulási alaptenyészeteket, sejtbankokat, szérumkeveréket, illetve – lehetőség szerint – azokat a kiindulási anyagokat, amelyekből mindezek származnak, az idegen kórokozók jelenléte szempontjából meg kell vizsgálni.

Állati vagy humán eredetű kiindulási anyagok alkalmazása esetén le kell írni az esetleges kórokozóktól való mentesség biztosítása céljából használt intézkedéseket.

Ha az esetlegesen kórokozó, idegen eredetű ágensek jelenléte elkerülhetetlen, az anyagot csak az ezek eltávolítására és/vagy inaktiválására alkalmas további feldolgozási eljárások után szabad felhasználni, amelyeket validálni kell.

Dokumentációt kell benyújtani annak bizonyítása érdekében, hogy az alaptenyészetek, sejtbankok, szérumtételek és a szivacsos agyvelőbántalom (TSE) átvitele tekintetében releváns állatfajoktól származó, egyéb anyagok megfelelnek a TSE emberi felhasználásra szánt gyógyszereken és állatgyógyászati készítményeken keresztül történő átvitele kockázatának minimálisra csökkentéséről szóló iránymutatásra vonatkozó feljegyzésnek (12) (»Note for guidance on minimising the risk of transmitting animal spongiform encephalopathy agents via human and veterinary medicinal products«), valamint az Európai Gyógyszerkönyv megfelelő monográfiájának. Az EDQM által kiadott alkalmassági bizonyítványok – az Európai Gyógyszerkönyv vonatkozó monográfiájára való hivatkozással – felhasználhatók a megfelelés bizonyítására.

D. GYÁRTÁSKÖZI ELLENŐRZŐ VIZSGÁLATOK

A dokumentációnak – a műszaki jellemzők és az előállítási folyamat állandóságának biztosítása céljából – adatokat kell tartalmaznia azokra a termékellenőrzési vizsgálatokra vonatkozóan, amelyek a gyártási eljárás egy köztes szakaszában végezhetők el.

Ezek a vizsgálatok elengedhetetlenek az állatgyógyászati készítmény összetétele megfelelőségének bizonyítására olyan kivételes esetben, amikor a kérelmező olyan analitikai módszert javasol a késztermék ellenőrzésére, amely nem tartalmazza az összes hatóanyag vizsgálatát (vagy a segédanyagok összes olyan összetevőjének vizsgálatát, amelyekre a hatóanyagok követelményei vonatkoznak).

Ugyanez érvényes akkor is, amikor a késztermék minőség-ellenőrzése a gyártásközi ellenőrző vizsgálatok függvénye, különösen akkor, ha az anyagot alapvetően a gyártási módszer határozza meg.

Ha egy köztes termék a további feldolgozás vagy az elsődleges összeállítást megelőzően tárolható, a köztes termék eltarthatóságát a stabilitási vizsgálatokból kapott adatok alapján kell meghatározni.

E. A KÉSZTERMÉKEN VÉGZETT VIZSGÁLATOK

A késztermék ellenőrzése céljából egy tételnek minősül a gyógyszerforma minden olyan mennyiségi egysége, amely ugyanazon kiindulási anyagmennyiségből származik, és amelyek ugyanazon gyártási és/vagy sterilizálási folyamatokon mentek keresztül, vagy – folyamatos gyártás esetén – a gyógyszerformának minden olyan egysége, amelyet egy adott időtartam alatt gyártottak.

A forgalombahozatali engedély iránti kérelemben fel kell sorolni mindazon vizsgálatokat, amelyeket a késztermék minden egyes tételén rutinszerűen elvégeztek. Meg kell adni azon vizsgálatok gyakoriságát is, amelyekre nem rutinszerűen kerül sor. Fel kell tüntetni a kibocsátási határértékeket.

A dokumentációnak tartalmaznia kell a készterméken a kibocsátáskor végzett vizsgálatok ellenőrzésével kapcsolatos adatokat. Ezeket a következő követelményekkel összhangban kell benyújtani.

Az Európai Gyógyszerkönyvben – vagy ennek hiányában valamely tagállam nemzeti gyógyszerkönyvében – található általános monográfiák rendelkezéseit kell alkalmazni az ezekben leírt valamennyi készítményre.

Ha az Európai Gyógyszerkönyvben vagy – ennek hiányában valamely tagállam nemzeti gyógyszerkönyvében – található általános monográfiákban nem szereplő vizsgálati eljárásokat és minőségi követelményeket alkalmaznak, bizonyítani kell, hogy a késztermék megfelelne az adott gyógyszerkönyvben az adott gyógyszerformára meghatározott minőségi követelményeknek, ha ezeknek a monográfiáknak megfelelően vizsgálnák.

1. A késztermék általános jellemzői

A készterméken elvégzett vizsgálatok közé mindig be kell iktatni egyes, a termék általános tulajdonságaira irányuló vizsgálatokat. Ezek a vizsgálatok adott esetben az átlagos tömeg és az ettől való legnagyobb eltérés ellenőrzéséből, mechanikai, fizikai vagy mikrobiológiai vizsgálatokból, organoleptikai tulajdonságok, fizikai jellemzők, úgymint a sűrűség, pH-érték, refrakciós index stb. vizsgálatából állnak. A kérelmezőnek minden egyes esetben minden ilyen jellemzőre meg kell adnia a szabványos értékeket és a tűréshatárokat.

A vizsgálatok körülményeit és – szükség esetén – az alkalmazott berendezést/készülékeket és szabványokat pontosan, részletekbe menően le kell írni minden olyan esetben, amikor a vizsgálatok nem szerepelnek az Európai Gyógyszerkönyvben vagy valamely tagállam nemzeti gyógyszerkönyvében; ugyanez érvényes azokban az esetekben is, amikor a gyógyszerkönyvekben előírt módszerek nem alkalmazhatók.

Ezen túlmenően – az ettől való eltérés indoklásának hiányában – a szájon át alkalmazandó, szilárd gyógyszerformáknál in vitro vizsgálatokat kell végezni a bennük lévő hatóanyag vagy hatóanyagok felszabadulási és kioldódási sebességének meghatározására. E vizsgálatokat akkor is el kell végezni, ha az alkalmazás módja ugyan más, de az érintett tagállam illetékes hatósága azokat mégis szükségesnek ítéli.

2. A hatóanyag(ok) azonosítása és mennyiségük kimutatása

A hatóanyag(ok) azonosítását és mennyiségük kimutatását vagy egy gyártási tételből származó reprezentatív mintán, vagy több adagolási egység egyedi analízisével kell elvégezni.

Megfelelően indokolt esetek kivételével a késztermékben található hatáserősség legnagyobb elfogadható eltérése a gyártás idején nem haladhatja meg a ± 5 %-ot.

A stabilitási vizsgálatok alapján a gyártónak javaslatot kell tennie a késztermék hhatáserősségének a felhasználhatósági időtartam végén is elfogadható határértékeire, és indokolnia kell azokat.

Bizonyos kivételes esetekben, különlegesen összetett keverékeknél, amikor a nagy számban vagy igen kis mennyiségben jelen lévő hatóanyag kimutatása nehezen kivitelezhető, bonyolult kimutatási módszerekre lenne szükség minden egyes gyártási tételnél, így a késztermék egy vagy több hatóanyagának mennyiségi kimutatásától el lehet tekinteni; azzal a kifejezett feltétellel, hogy ezek meghatározását a gyártásközi ellenőrzések során végzik el. Ez az egyszerűsített eljárás nem terjeszthető ki az érintett anyag jellemzésére. Az egyszerűsített eljárást mennyiségi vizsgálati módszerrel kell kiegészíteni, amely az illetékes hatóság számára lehetővé teszi annak ellenőrzését, hogy a gyógyszer forgalomba hozatala után is megfelel-e a specifikációinak.

In vivo vagy in vitro biológiai kimutatás kötelező minden olyan esetben, amikor a fizikai-kémiai módszerek nem adnak megfelelő információt a termék minőségéről. Az ilyen kimutatásnak – ha lehetséges – referenciaanyagokat és olyan statisztikai analízist kell tartalmaznia, amely lehetővé teszi a konfidenciaszintek kiszámolását. Ha ezeket a vizsgálatokat a készterméken nem lehet elvégezni, akkor a gyártási folyamat minél későbbi közbenső szakaszában kell elvégezni.

Ha a késztermék gyártása során bomlás történik, az egyes bomlástermékek és az összes bomlástermék tekintetében fel kell tüntetni a közvetlenül a gyártást követő elfogadható, maximális határértékeket.

Ha a B. szakaszban megadott adatok szerint a gyógyszer gyártásakor egy hatóanyagnál jelentős rámérést alkalmaznak, vagy ha a stabilitási adatok azt mutatják, hogy a hatóanyag kimutathatósága a tárolás során hanyatlik, a készterméken végzett ellenőrző vizsgálatok leírásának ki kell terjednie adott esetben a rámért anyagban végbement változásoknak a kémiai, szükség esetén toxiko-farmakológiai vizsgálatára, valamint lehetőség szerint a bomlástermékek jellemzésére és/vagy mennyiségi kimutatására.

3. A segédanyagok összetevőinek azonosítása és kimutatása

Az azonosítási vizsgálat és az alsó és felső határérték vizsgálata kötelező valamennyi antimikrobiális tartósító anyag és bármilyen más olyan segédanyag esetében, amely a hatóanyag biológiai hasznosulását befolyásolhatja; kivéve, ha a biológiai hasznosulás más, megfelelő vizsgálatokkal garantálható. Az azonosítási vizsgálat és a felső határérték vizsgálata kötelező valamennyi antioxidáns és bármilyen más olyan segédanyag esetében, amely az élettani funkciókat kedvezőtlenül befolyásolhatja, az antioxidánsokon a kibocsátáskor az alsó határérték vizsgálatát is el kel végezni.

4. Ártalmatlansági vizsgálatok

A forgalombahozatali engedély iránti kérelemmel együtt benyújtott toxiko-farmakológiai vizsgálatokon kívül az ártalmatlansági vizsgálatokra – mint például a sterilitási és a bakteriális endotoxinokra irányuló vizsgálatokra – vonatkozó adatoknak minden olyan esetben szerepelniük kell az analitikai adatok között, amikor az ilyen vizsgálatokat a termék minőségének ellenőrzése érdekében rutinszerűen kell elvégezni.

F. STABILITÁSI VIZSGÁLAT

1. Hatóanyag(ok)

A hatóanyag tekintetében ismételt vizsgálati időszakot és tárolási körülményeket kell meghatározni, kivéve, ha a hatóanyag az Európai Gyógyszerkönyv egyik monográfiájának tárgyát képezi, a késztermék gyártója pedig teljes egészében újravizsgálja a hatóanyagot közvetlenül annak a késztermék gyártása során való felhasználása előtt.

Stabilitási adatokat kell benyújtani a meghatározott ismételt vizsgálati időszak és a tárolási feltételek alátámasztására. Ismertetni kell az elvégzett stabilitási vizsgálatok típusát, az alkalmazott jegyzőkönyveket és analitikai eljárásokat, valamint azok validálását a részletes eredményekkel együtt. A jegyzőkönyv összefoglalójával együtt stabilitási vizsgálatra irányuló kötelezettségvállalást kell benyújtani.

Ha azonban a javasolt forrásból származó hatóanyagra vonatkozó alkalmassági bizonyítvány rendelkezésre áll, és meghatározza az ismételt vizsgálatra vonatkozó időszakot és a tárolási feltételeket, nincs szükség az említett forrásból származó hatóanyag vonatkozásában a stabilitási adatokra.

2. Késztermék

Leírást kell adni azokról a vizsgálatokról, amelyekkel a kérelmező az eltarthatósági időt, az ajánlott tárolási körülményeket és az eltarthatósági időtartam végére érvényes specifikációkat meghatározta.

Ismertetni kell az elvégzett stabilitási vizsgálatok típusát, az alkalmazott jegyzőkönyveket és analitikai eljárásokat, valamint azok validálását a részletes eredményekkel együtt.

Ha a késztermék szerkezetét az alkalmazás előtt helyre kell állítani vagy a készterméket fel kell oldani, a szerkezetében átalakított/feloldott termék javasolt eltarthatósági idejét, valamint az arra vonatkozó specifikációt – a megfelelő stabilitási adatokkal alátámasztva – meg kell adni.

Többadagos tartályoknál adott esetben ismertetni kell a stabilitási adatokat a termék eltarthatósági idejének igazolására az adagok megkezdését követően, továbbá a már használatban lévő termékre érvényes specifikációt is meg kell határozni.

Ha a késztermékben bomlástermékek keletkezhetnek, a kérelmezőnek ezeket be kell jelentenie, és fel kell tüntetnie az azonosítási módszereket és vizsgálati eljárásokat.

A következtetéseknek tartalmazniuk kell az elemzések eredményeit, amelyek alátámasztják a javasolt eltarthatósági időt és – adott esetben a már használatban lévő termék eltarthatósági idejét – a javasolt tárolási körülmények mellett; valamint az eltarthatósági idő végén – és adott esetben a már használatban lévő termék eltarthatósági idejének végén – a késztermékre érvényes specifikációkat a javasolt tárolási körülmények mellett.

Az egyes bomlástermékek és az összes bomlástermék tekintetében fel kell tüntetni az eltarthatósági idő végén elfogadható maximális határértékeket.

A termék és a tartálya közötti kölcsönhatásra irányuló vizsgálatot kell benyújtani, ha felmerül az ilyen kölcsönhatás lehetősége, különös ha injekciós készítményekről van szó.

A jegyzőkönyv összefoglalójával együtt stabilitási vizsgálatra irányuló kötelezettségvállalást kell benyújtani.

G. EGYÉB INFORMÁCIÓK

A dokumentációba az állatgyógyászati készítmény minőségével kapcsolatos, az előző szakaszokban nem tárgyalt információk is felvehetők.

A gyógypremixek (a gyógyszeres takarmányokban történő felhasználásra szánt készítmények) esetében információval kell szolgálni a felhasználási arányról, a felhasználási utasításokról, a takarmánybeli homogenitásról, a takarmányokkal való kompatibilitásáról/a takarmányokban történő felhasználásra való alkalmasságról, a takarmánybeli stabilitásról, valamint a gyógyszeres takarmány javasolt eltarthatósági idejéről. Meg kell adni azon gyógyszeres takarmányok specifikációját, amelyeket az ajánlott felhasználási utasításokkal összhangban ezen gyógypremixek felhasználásával gyártottak.

3. RÉSZ

Ártalmatlansági és maradékanyag-vizsgálatok

A 12. cikk (3) bekezdése j) pontjának második és negyedik francia bekezdése értelmében a forgalombahozatali engedély iránti kérelemhez mellékelendő adatokat és dokumentumokat az alábbi követelményeknek megfelelően kell benyújtani.

A. ÁRTALMATLANSÁGI VIZSGÁLATOK

I. Fejezet

A vizsgálatok elvégzése

Az ártalmatlanságra vonatkozó dokumentációban az alábbiakat kell feltüntetni:

a) az állatgyógyászati készítmény esetleges toxicitását és bármely olyan veszélyes vagy nem kívánatos hatást, amely az állaton történő alkalmazás javasolt körülményei mellett előfordulhat; ezeket a kóros állapot súlyosságával összefüggésben kell értékelni;

b) az állatgyógyászati készítmény maradékanyagainak vagy a kezelt állatból előállított élelmiszerekben található anyagoknak az emberre gyakorolt esetlegesen káros hatásai, és azon problémák, amelyeket ezek a maradékanyagok okozhatnak az élelmiszerek ipari feldolgozása során;

c) azok az esetleges kockázatok, amelyeknek az állatgyógyászati készítménnyel kapcsolatba kerülő emberek vannak kitéve, például amikor a készítményt az állaton alkalmazzák;

d) az állatgyógyászati készítmény használatából eredő esetleges környezeti kockázatok.

Minden eredménynek megbízhatónak és általános érvényűnek kell lennie. Adott esetben a kísérleti módszerek megtervezése és az eredmények értékelése során matematikai és statisztikai eljárásokat kell alkalmazni. Ezenkívül tájékoztatást kell adni a termék terápiás felhasználási lehetőségeiről és az alkalmazásukhoz kapcsolódó veszélyekről.

Egyes esetekben szükséges lehet az anyavegyület metabolitjainak tanulmányozása is, ha ezek aggodalomra okot adó maradékanyagokat képeznek.

Ha egy segédanyagot első alkalommal alkalmaznak gyógyászati célra, azt úgy kell kezelni, mintha hatóanyag lenne.

1. A termék és hatóanyagának/hatóanyagainak pontos meghatározása nemzetközi szabadnév (INN),

— nemzetközi szabadnév (INN),

— az IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry – Elméleti és Alkalmazott Kémia Nemzetközi Uniója) által adott név,

— CAS (Chemical Abstract Service)-szám,

— terápiás, farmakológiai és kémiai besorolás,

— szinonimák és rövidítések,

— szerkezeti képlet,

— molekuláris képlet,

— molekulatömeg,

— szennyezettség mértéke,

— a szennyeződések minőségi és mennyiségi összetétele,

— fizikai tulajdonságok leírása,

— olvadáspont,

— forráspont,

— gőznyomás,

— vízben és szerves oldószerekben való oldhatóság gramm/literben kifejezve, a hőmérséklet feltüntetése mellett,

— sűrűség,

— refrakciós, rotációs stb. spektrum,

— a termék formulációja.

2. Farmakológia

A farmakológiai vizsgálatok alapvető fontosságúak azoknak a mechanizmusoknak a tisztázásában, amelyek révén az állatgyógyászati készítmények terápiás hatásukat kifejtik, ezért a 4. részben ki kell térni a kísérleti és célállatfajokon végzett farmakológiai vizsgálatokra.

A farmakológiai vizsgálatok azonban a toxikológiai jelenségek megértésében is segítségünkre lehetnek. Ezenkívül, ha az állatgyógyászati készítmény toxikus válasz hiányában vagy a toxicitás kiváltásához szükséges adagnál kisebb adag mellett is farmakológiai hatásokat vált ki, ezt figyelembe kell venni az állatgyógyászati készítmény ártalmatlanságának értékelésekor.

Ezért az ártalmatlansági dokumentációt mindig a laboratóriumi állatokon végzett farmakológiai kísérletek részleteinek és a célállaton folytatott klinikai vizsgálatok során tett releváns megfigyelések ismertetésének kell megelőznie.

2.1. Farmakodinámia

Információt kell benyújtani a hatóanyag(ok) hatásmechanizmusára vonatkozóan, az elsődleges és másodlagos farmakodinámiás hatásokra vonatkozó információkkal együtt az állatokkal kapcsolatos vizsgálatok kapcsán bekövetkezett bármely nem kívánt hatás megértésének elősegítése érdekében.

2.2. Farmakokinetika

Adatokat kell biztosítani arról, hogy mi történik a hatóanyaggal és metabolitjaival a toxikológiai vizsgálatoknál használt fajokban, ideértve a felszívódást, az eloszlást, a metabolizmust és a kiválasztást (ADME: absorption, distribution, metabolism, excretion) is. Az adatoknak a farmakológiai és toxikológiai vizsgálatokban megállapított dózis-hatás összefüggésekhez kell kapcsolódniuk, hogy meg lehessen határozni a megfelelő mértékű terhelést. A célállat fajokon végzett vizsgálatok során kapott farmakokinetikai adatokkal való összehasonlítást – 4. rész, I. fejezet, A.2. szakasz – fel kell tüntetni a 4. részben a célállat fajokra gyakorolt toxicitás tekintetében végzett toxikológiai vizsgálatok során kapott eredmények relevanciájának meghatározása érdekében.

3. Toxikológia

A toxikológiai dokumentációnak az Ügynökség által közzétett, a vizsgálatokkal kapcsolatos általános megközelítésre és az egyes vizsgálatokra vonatkozó iránymutatást kell követnie. Ez az iránymutatás tartalmazza a következőket:

(1) az élelmiszer-termelő állatokban történő felhasználásra szánt, valamennyi új állatgyógyászati készítmény esetében szükséges alapvizsgálatok, amelyeket az emberi fogyasztásra szánt élelmiszerben jelenlévő maradékanyagok ártalmatlanságának felmérésére használnak;

(2) azok a további vizsgálatok, amelyekre meghatározott – például a hatóanyag(ok) szerkezetével, osztályával, valamint hatásuk kifejtésének módjával kapcsolatos – toxikológiai aggályok miatt lehet szükség;

(3) olyan különleges vizsgálatok, amelyek elősegíthetik az alap- vagy további vizsgálatok során szerzett adatok értelmezését.

A vizsgálatokat a hatóanyag(ok)on, nem pedig az összeállított terméken kell elvégezni. Ha az összeállított termékre vonatkozó vizsgálatokra is szükség van, azokat az alábbi szöveg határozza meg.

3.1. Egyszeri adagolás toxicitása

Az egyszeri adagolású toxicitási vizsgálatot a következők előrejelzésére lehet használni:

— a célállat fajok heveny túladagolásának lehetséges hatásai,

— az embereken történő véletlen alkalmazás lehetséges hatásai,

— az ismételt adagolású vizsgálatokhoz használható adagok.

Az egyszeri adagolású toxicitási vizsgálatok arra irányulnak, hogy feltárják az anyag heveny toxikus hatásait, valamint e hatások fellépéséig és enyhüléséig eltelt időt.

Az elvégzendő vizsgálatokat a felhasználói biztonsággal kapcsolatos tájékoztatásra tekintettel kell kiválasztani, például ha az állatgyógyászati készítmény felhasználója belégzéssel vagy bőrön át feltehetően jelentős mértékben ki lesz téve az anyag hatásának, ezeket a terhelési módokat is vizsgálni kell.

3.2. Ismételt adagolás toxicitása

Az ismételt adagolású toxicitási vizsgálatok arra irányulnak, hogy felfedjék a vizsgált hatóanyag vagy a vizsgált hatóanyagok kombinációjának ismételt alkalmazásával okozott élettani és/vagy kóros elváltozásokat, és meghatározzák e változásoknak az ismételt adagoláshoz viszonyított megjelenését.

A kizárólag nem élelmiszer-termelő állatokon történő alkalmazásra szánt farmakológiai hatóanyagok és állatgyógyászati készítmények esetében az ismételt adagolású toxicitási vizsgálatokhoz rendszerint egy kísérleti állatfaj elegendő. Ez a vizsgálat a célállaton végzett vizsgálattal is helyettesíthető. A gyógyszer alkalmazásának gyakoriságát és módját, valamint a vizsgálat időtartamát a klinikai felhasználás javasolt körülményeit figyelembe véve kell megválasztani. A vizsgálatot végzőnek meg kell indokolnia a kísérletek tárgykörét és időtartamát, valamint a kiválasztott adagokat.

Az élelmiszer-termelő állatokon történő alkalmazásra szánt anyagok és állatgyógyászati készítmények esetében az ismételt adagolású (90 napos) toxicitási vizsgálatokat egy rágcsáló- és egy nem rágcsálófajon kell elvégezni a célszervek és a toxikológiai végpontok meghatározása, valamint a megfelelő fajok azonosítása és – adott esetben – a krónikus toxicitási vizsgálatban alkalmazandó adagszintek megállapítása érdekében.

A vizsgálatot végzőnek meg kell indokolnia a fajok megválasztását, figyelembe véve a terméknek az állatokban és az emberben történő metabolizmusáról rendelkezésre álló ismereteket. A vizsgálati anyagot szájon át kell alkalmazni. A vizsgálatot végzőnek világosan meg kell adnia és indokolnia kell az alkalmazás módszerére és gyakoriságára, valamint a kísérletek időtartamára vonatkozó döntését.

A legnagyobb adagot rendszerint úgy kell megválasztani, hogy a káros hatásokat feltárja. A legkisebb adagnak a toxicitás semmilyen tünetét nem szabad kiváltania.

A toxikus hatások értékelését a viselkedés megfigyelésére, a növekedésre, a hematológiai és élettani, különösen a kiválasztó szervekkel kapcsolatos vizsgálatokra, a boncolási jegyzőkönyvekre, valamint az azokat kísérő szövettani adatokra kell alapozni. Az egyes vizsgálati csoportok megválasztása és nagysága függ az alkalmazott állatfajtól és a mindenkori tudományos ismeretek színvonalától.

Ha az ezen irányelv rendelkezéseinek megfelelően már vizsgált, ismert hatóanyagok új kombinációjáról van szó, a vizsgálatot végző szükség szerint változtathat az ismételt adagolású vizsgálatokon – kivéve, ha a toxicitási vizsgálatok új toxikus hatások megjelenését vagy a meglévők felerősítését mutatták ki – a vizsgálatot végző személynek azonban be kell nyújtania a módosítások alapjául szolgáló indokokat.

3.3. Célállat-tolerancia

A 4. rész I. fejezete B. szakasza követelményeinek megfelelően a célállat fajokon – a rendszerint a végleges formulációjú készítménnyel – végzett vizsgálatok során megfigyelt intolerancia jeleiről összefoglalót kell benyújtani. Az említettvizsgálatokat, az intoleranciát kiváltó adagokat, valamint az érintett fajokat és fajtákat azonosítani kell. A nem várt élettani változásokat is részletesen le kell írni. Az e vizsgálatokról szóló teljes jelentéseket a 4. részben kell szerepeltetni.

3.4. Reprodukciós toxicitás, ideértve a fejlődési toxicitást is

3.4.1. A reprodukcióra gyakorolt hatások vizsgálata

Ennek a vizsgálatnak a célja, hogy feltárja a hím vagy nőstény reprodukciós funkciók esetleges csökkenését vagy az utódokra gyakorolt azon káros hatásokat, amelyek a vizsgált állatgyógyászati készítmény vagy anyag alkalmazása következtében lépnek fel.

Az élelmiszer-termelő állatokon történő alkalmazásra szánt farmakológiai hatóanyagok vagy állatgyógyászati készítmények esetében a reprodukcióra gyakorolt hatások vizsgálatát több generációs reprodukciós vizsgálat formájában kell elvégezni, amelynek célja, hogy az emlősök reprodukciójára gyakorolt valamennyi hatást kimutassa. Ezek magukban foglalják a hímek és nőstények termékenységére, a párzásra, a fogamzásra, a beágyazódásra, a vemhesség kihordásának képességére, az ellésre, a szoptatásra, a túlélésre, a növekedésre, az utódok születéstől az elválasztásig tartó fejlődésére, az ivarérettségre, valamint a növendékek kifejlett egyedként történő reproduktív működésére gyakorolt hatásokat. Legalább három adagolási szintre van szükség. A legnagyobb adagot úgy kell megválasztani, hogy a káros hatásokat feltárja. A legkisebb adagnak a toxicitás semmilyen tünetét nem szabad kiváltania.

3.4.2. A fejlődési toxicitás vizsgálata

Az élelmiszer-termelő állatokon történő alkalmazásra szánt farmakológiai hatóanyagok vagy állatgyógyászati készítmények esetében fejlődési toxicitási vizsgálatokat kell végezni. Ezeket a vizsgálatokat úgy kell megtervezni, hogy kimutassanak a vemhes nőstényre vagy az embrió és a magzat fejlődésére gyakorolt bármely olyan nem kívánt hatást, amely annak következményeként lép fel, hogy a nőstényt a beágyazódástól kezdve, a vemhesség idején át az előre jelzett születés időpontját megelőző napig az adott anyaggal terhelték. Az ilyen nem kívánt hatások között szerepel a nem vemhes nőstényekben észlelthez viszonyított fokozott toxicitás, az embrionális/magzati elhalás, a módosult magzati növekedés és a magzat fejlődésében tapasztalható szerkezeti eltérések. A patkányokon végzett fejlődési toxicitási vizsgálat kötelező. Az eredményektől függően egy második fajon is szükség lehet vizsgálat elvégzésére, a megállapított iránymutatással összhangban.

A nem élelmiszer-termelő állatokon történő alkalmazásra szánt farmakológiai hatóanyagok vagy állatgyógyászati készítmények esetében legalább egy fajon – amely lehet a célállat faj is – fejlődési toxicitási vizsgálatot kell végezni, ha a terméket olyan nőstényállatokban való felhasználásra szánják, amelyek tenyésztésre használhatók. Ha azonban az állatgyógyászati készítmény használata a felhasználók jelentős mértékű terhelését eredményezné, szabványos fejlődési toxicitási vizsgálatokat kell végezni.

3.5. Genotoxicitás

A genotoxikológiai vizsgálat célja, hogy felmérje azokat a változásokat, amelyeket egy anyag a sejtek genetikai anyagában okozhat. Az állatgyógyászati készítményben első alkalommal történő felhasználásra szánt minden anyagot meg kell vizsgálni genotoxikus tulajdonságai tekintetében.

Rendszerint szabványos in vitro és in vivo genotoxikológiai vizsgálatsorozatokat kell elvégezni a hatóanyag(ok)on a megállapított iránymutatással összhangban. Egyes esetekben az élelmiszerben maradékanyagként megjelenő egy vagy több metabolit vizsgálatára is szükség lehet.

3.6. Karcinogenitás

Az arra vonatkozó döntés során, hogy szükség van-e karcinogenitási vizsgálatra, figyelembe kell venni a genotoxikológiai vizsgálatokat, a struktúra–aktivitás kapcsolatokat és a szisztémás toxicitási vizsgálatok során tett azon megállapításokat, amelyek a neoplasztikus elváltozások tekintetében hosszú távú vizsgálatok során relevánsak lehetnek.

A toxicitás mechanizmusa tekintetében bármely ismert fajspecificitást figyelembe kell venni, a vizsgált fajok, a célállatfajok és az emberek metabolizmusa közötti bármely eltéréssel együtt.

Ha szükség van a karcinogenitási vizsgálatra, általában egy két évig tartó patkánykísérlet és egy tizennyolc hónapig tartó egérkísérlet szükséges. Megfelelő tudományos indokok megléte esetén a karcinogenitási vizsgálatokat egyetlen rágcsálófajon – lehetőség szerint patkányon – is el lehet végezni.

3.7. Kivételek

Ha egy állatgyógyászati készítményt helyi alkalmazásra szánnak, a célállatfajon el kell végezni a szisztémás felszívódásra vonatkozó vizsgálatokat. Amennyiben bizonyítást nyer, hogy a szisztémás felszívódás elhanyagolható, az ismételt adagolású toxicitási vizsgálatokat, a reprodukciós toxicitási vizsgálatokat és a karcinogenitási vizsgálatokat el lehet hagyni, kivéve, ha:

— a tervezett alkalmazási körülmények között feltételezhető, hogy az állatgyógyászati készítményt az állat lenyeli, vagy

— a tervezett alkalmazási körülmények között az állatgyógyászati készítmény felhasználóját feltehetően – a bőrön keresztül történő érintkezéstől eltérő módon való – terhelés éri, vagy

— a hatóanyag vagy metabolitjai a kezelt állatból előállított élelmiszerbe kerülhetnek.

4. További előírások

4.1. Egyedi vizsgálatok

Az anyagok meghatározott csoportjai tekintetében vagy ha az állatokon ismételt adagolású vizsgálatokban észlelt hatások pl. immuntoxikológiai, neurotoxikológiai hatásokat vagy az endokrin rendszer rendellenességét jelzik, további vizsgálatot kell végezni, pl. szenzibilizációs vizsgálatokat vagy késleltetett neurotoxikológiai vizsgálatokat. A termék jellegétől függően kiegészítő vizsgálatok elvégzésére lehet szükség a toxikus hatás vagy az irritációs potenciál mögöttes mechanizmusának felmérésére. Ezeket a vizsgálatokat rendszerint a végleges formulációjú készítményen kell végezni.

Az ilyen vizsgálatok tervezésekor és eredményeik értékelésekor a mindenkori tudományos ismeretek szintjét és a megállapított iránymutatást figyelembe kell venni.

4.2. A maradékanyagok mikrobiológiai tulajdonságai

4.2.1. Az emberi bélflórára gyakorolt esetleges hatások

Az antimikrobiális vegyületek maradékanyagainak az emberi bélflórára gyakorolt mikrobiológiai kockázatát feltáró vizsgálatokat a megállapított iránymutatással összhangban kell elvégezni.

4.2.2. Az ipari élelmiszer-feldolgozásban használt mikroorganizmusokra gyakorolt esetleges hatások

Bizonyos esetekben vizsgálatok végzésére lehet szükség annak eldöntéséhez, hogy a mikrobiológiailag aktív maradékanyagok okozhatnak-e problémát az élelmiszer-feldolgozó iparban használt technológiai eljárásokra gyakorolt hatásuk révén.

4.3. Embereken végzett megfigyelések

Tájékoztatást kell adni arról, hogy az állatgyógyászati készítmény farmakológiai hatóanyagait használják-e gyógyszerként a humán gyógyászatban; ha igen, össze kell gyűjteni az emberen megfigyelt hatásokat (a nem kívánt hatásokat is ideértve) és ezek okait, amennyiben azok az állatgyógyászati készítmény ártalmatlanságának értékeléséhez szükségesek, adott esetben szakirodalomban közölt eredményekkel együtt; ha az állatgyógyászati készítmény összetevőit a humán gyógyászatban nem, vagy már nem alkalmazzák gyógyszerként, akkor ennek okait is meg kell adni.

4.4. A rezisztencia kialakulása

Az állatgyógyászati készítmények esetén szükség van az emberi egészség tekintetében releváns, rezisztens baktériumok esetleges megjelenésével kapcsolatos adatokra. Ebből a szempontból különösen az fontos, hogy a rezisztencia milyen mechanizmusok szerint alakul ki. Szükség esetén olyan intézkedésekre kell javaslatot tenni, amelyek korlátozzák az állatgyógyászati készítmény tervezett felhasználásából eredő rezisztencia kialakulását.

A termék klinikai felhasználása tekintetében releváns rezisztenciával kapcsolatban a 4. résszel összhangban kell eljárni. Adott esetben kereszthivatkozásokat kell tenni a 4. részben szereplő adatokra.

5. Felhasználói biztonság

Ennek a szakasznak tartalmaznia kell az előző szakaszokban megállapított hatások ismertetését, és ezeket a hatásokat az embereknek a termékkel való terhelésének típusához és mértékéhez kell viszonyítania, annak érdekében, hogy megfelelő felhasználói figyelmeztetéseket és más kockázatkezelési intézkedéseket lehessen kialakítani.

6. Környezeti kockázatfelmérés

6.1. Genetikailag módosított szervezeteket nem tartalmazó vagy nem azokból álló állatgyógyászati készítmények környezeti kockázatainak értékelése

Környezeti kockázatfelmérést kell végezni azon esetlegesen káros hatások értékelése érdekében, amelyeket az állatgyógyászati készítmény használata okozhat a környezetben, továbbá az ilyen hatásokból eredő kockázatok azonosítása érdekében. Az értékelés során meg kell határozni azokat az óvintézkedéseket is, amelyek az említett kockázatok mérsékléséhez szükségesek lehetnek.

Ezt az értékelést rendszerint két szakaszban végzik. Az értékelés első szakaszát minden esetben el kell végezni. Az értékelés részletes adatait az elfogadott iránymutatással összhangban kell benyújtani. Ebben fel kell tüntetni a termék okozta esetleges környezetterhelést, továbbá a bármely ilyen terheléshez kapcsolódó kockázat szintjét, figyelembe véve különösen a következőket:

— a célállatfajok és az alkalmazás javasolt módja,

— az alkalmazás módszere és különösen annak valószínűsége, hogy a termék közvetlenül a környezeti rendszerekbe kerül,

— a terméknek, a termék hatóanyagának vagy releváns metabolitjainak a kezelt állatok által a környezetbe történő lehetséges kiválasztása; ezek perzisztenciája a kiválasztott anyagokban,

— a fel nem használt állatgyógyászati készítmények vagy más hulladéktermékek ártalmatlanítása.

A második szakaszban további külön vizsgálatot kell elvégezni a megállapított iránymutatással összhangban arról, hogy mi történik a termékkel, és milyen hatást gyakorol bizonyos ökoszisztémákra. A termék által okozott potenciális környezetterhelés mértékét, valamint az érintett anyag(ok) – beazonosított kockázat esetében ideértve a metabolitokat is – fizikai/kémiai, farmakológiai és/vagy toxikológiai tulajdonságaira vonatkozóan rendelkezésre álló azon információkat, amelyeket az ezen irányelv által előírt egyéb vizsgálatok és kísérletek során szereztek, figyelembe kell venni.

6.2. Genetikailag módosított szervezeteket tartalmazó vagy azokból álló állatgyógyászati készítmények környezeti kockázatainak értékelése

Genetikailag módosított szervezeteket tartalmazó vagy azokból álló állatgyógyászati készítmények esetén a kérelem mellett a 2001/18/EK irányelv 2. cikkében és C. részében előírt dokumentumokat is be kell nyújtani.

II. Fejezet

Az adatok és dokumentumok összeállítása

Az ártalmatlansági vizsgálatok dokumentációjának a következőket kell tartalmaznia:

— a dokumentációban szereplő valamennyi vizsgálat jegyzéke,

— egy azt megerősítő nyilatkozat, hogy a kérelmező által a kérelem benyújtásakor ismert valamennyi – akár kedvező, akár kedvezőtlen – adat szerepel a dokumentációban,

— valamelyik típusú vizsgálat elhagyása esetén annak megindoklása,

— alternatív vizsgálattípus elvégzése esetén az erről szóló magyarázat,

— annak kifejtése, hogy az olyan vizsgálatok, amelyek a 2004/10/EK irányelv szerinti helyes laboratóriumi gyakorlatnak megfelelő vizsgálatok bevezetése előtti időből származnak, milyen módon járulhatnak hozzá általános kockázatértékeléshez.

Minden vizsgálati jelentésnek tartalmaznia kell a következőket:

— a vizsgálati terv (jegyzőkönyv) másolata,

— adott esetben a helyes laboratóriumi gyakorlat betartására vonatkozó nyilatkozat,

— az alkalmazott módszerek, készülékek és anyagok leírása,

— a vizsgálati rendszer leírása és indoklása,

— a kapott eredmények leírása, amelynek elegendő adatot kell tartalmaznia ahhoz, hogy az eredményeket a szerző általi értelmezéstől függetlenül kritikusan lehessen értékelni,

— adott esetben az eredmények statisztikai elemzése,

— az eredmények kifejtése, amelyben az észlelt és nem észlelt hatások (OEL és NOEL) szintjét valamint bármely szokatlan eredményt megjegyzés kísér,

— a hatóanyag ártalmatlansági profiljára vonatkozó vizsgálat eredményeinek részletes leírása és alapos kifejtése, valamint annak taglalása, hogy a vizsgálat releváns-e a maradékanyagok által az emberekre jelentett esetleges kockázatok értékelése tekintetében.

B. A MARADÉKANYAGOK VIZSGÁLATA

I. Fejezet

A vizsgálatok elvégzése

1. Bevezetés

E melléklet alkalmazásában a 2377/90/EGK tanácsi rendelet (13) fogalommeghatározásait kell alkalmazni.

A maradékanyagoknak a kezelt állatokból vett ehető szövetekből vagy tojásból, tejből és mézből való kiürülésével kapcsolatos vizsgálat célja annak meghatározása, hogy a maradékanyagok milyen feltételek mellett és milyen mértékben maradnak meg a kezelt állatokból készült élelmiszerekben. Ezen túlmenően e vizsgálatok célja, hogy lehetővé tegyék az élelmezés-egészségügyi várakozási idők meghatározását.

Az élelmiszer-termelő állatokon történő alkalmazásra szánt állatgyógyászati készítmények maradékanyag-dokumentációjának az alábbiakat kell ismertetnie:

(1) az állatgyógyászati készítmény vagy metabolitjainak maradékai milyen mértékben és mennyi ideig maradnak meg a kezelt állatok ehető szöveteiben vagy az azokból nyert tejben, tojásban és/vagy mézben;

(2) lehetséges olyan reális élelmezés-egészségügyi várakozási idő megállapítása, amelyet az alkalmazott gazdálkodási körülmények között be lehet tartani, a kezelt állatokból készült élelmiszer fogyasztóját érő bármilyen kockázat vagy az élelmiszerek ipari feldolgozása során felmerülő nehézségek elkerülése érdekében;

(3) a maradékanyagok kiürülésének vizsgálata során alkalmazott analitikai módszer(ek) kellően validált(ak)-e ahhoz, hogy az előírt módon igazolja (igazolják) a maradékanyagokra vonatkozóan benyújtott adatoknak az élelmezés-egészségügyi várakozási idő alapjaként való megfelelőségét.

2. Metabolizmus és a maradékanyagok kinetikája

2.1. Farmakokinetika (felszívódás, eloszlás, metabolizmus, kiválasztás)

A farmakokinetikai adatok összefoglalóját a 4. részben benyújtott, a célállatfajokon végzett farmakokinetikai vizsgálatokra történő kereszthivatkozással együtt kell benyújtani. Nem kell benyújtani a teljes vizsgálati jelentést.

Az állatgyógyászati készítmények maradékanyagaival kapcsolatos farmakokinetikai vizsgálatok célja a célállat fajokban történő felszívódás, eloszlás, metabolizmus és a kiválasztás értékelése.

A készterméket vagy a biológiai hasznosulás tekintetében a késztermékhez hasonló jellemzőkkel bíró végleges formulációjú készítményt a legnagyobb javasolt adagban kell a célállatfajokon alkalmazni.

Az alkalmazás módszerére tekintettel pontosan le kell írni az állatgyógyászati készítmény felszívódásának mértékét. Ha bizonyítható, hogy a helyi alkalmazásra szánt készítmény szisztémás felszívódása elhanyagolható, nincs szükség további maradékanyag-vizsgálatokra.

Le kell írni az állatgyógyászati készítmény megoszlását a célállatban; a plazmafehérjékhez történő kötődés, illetve a tejbe vagy tojásba kerülés és a lipofil vegyületek felhalmozódásának lehetőségeit meg kell vizsgálni.

Le kell írni a termék célállat általi kiválasztásának útvonalait. A fő metabolitokat azonosítani és jellemezni kell.

2.2. A maradékanyagok kiürülése

E vizsgálatok célja, amelyek a gyógyszer utolsó alkalmazása után a maradékanyagoknak a célállatból való kiürülésének gyorsaságát mérik, az élelmezés-egészségügyi várakozási idő meghatározása.

Miután a vizsgált állat megkapta az utolsó adag állatgyógyászati készítményt, validált analitikai módszereket alkalmazva a megfelelő számú alkalommal meg kell meghatározni a jelen lévő maradékanyagok mennyiségét; a technikai eljárásokat és az alkalmazott módszerek megbízhatóságát és érzékenységét meg kell adni.

3. A maradékanyagok analízisére szolgáló módszerek

Részletesen le kell írni a maradékanyagok kiürülésének vizsgálata(i) során alkalmazott analitikai módszer(eke)t és (azok) validálását.

A következő jellemzőket le kell írni:

— specificitás,

— pontosság,

— precizitás,

— kimutatási határ,

— meghatározási határ,

— megvalósíthatóság és alkalmazhatóság rendes laboratóriumi körülmények között,

— a zavaró hatásokkal szembeni érzékenység,

— a képződött maradékanyagok stabilitása.

A javasolt analitikai módszer alkalmasságát a tudományos és technikai ismereteknek a kérelem benyújtása időpontjában meglévő szintjét figyelembe véve kell értékelni.

Az analitikai módszert nemzetközileg elfogadott formátumban kell ismertetni.

II. Fejezet

Az adatok és dokumentumok összeállítása

1. A termék azonosítása

A vizsgálat során használt állatgyógyászati készítmény(ek)et azonosítani kell, többek között az alábbi adatokkal:

— összetétel,

— a fizikai és kémiai (hatóérték és tisztaság) vizsgálat eredményei az adott tétel(ek) tekintetében,

— a gyártási tétel azonosítása,

— a késztermékhez való viszony,

— a jelzett anyagok fajlagos aktivitása és radiológiai tisztasága,

— a jelzett atomok elhelyezkedése a molekulában.

A maradékanyagra vonatkozó vizsgálatok dokumentációjának tartalmaznia kell a következőket:

— a dokumentációban szereplő valamennyi vizsgálat jegyzéke,

— egy azt megerősítő nyilatkozat, hogy a kérelmező által a kérelem benyújtásakor ismert valamennyi – akár kedvező, akár kedvezőtlen – adat szerepel a dokumentációban,

— valamelyik típusú vizsgálat elhagyása esetén annak megindoklása,

— alternatív vizsgálattípus elvégzése esetén az erről szóló magyarázat,

— annak kifejtése, hogy az olyan vizsgálatok, amelyek a helyes laboratóriumi gyakorlat bevezetése előtti időből származnak, milyen módon járulhatnak hozzá általános kockázatértékeléshez,

— a javasolt élelmiszer-egészségügyi várakozási idő.

Minden vizsgálati jelentésnek tartalmaznia kell a következőket:

— a vizsgálati terv (jegyzőkönyv) másolata,

— adott esetben a helyes laboratóriumi gyakorlat betartására vonatkozó nyilatkozat,

— az alkalmazott módszerek, készülékek és anyagok leírása,

— a kapott eredmények leírása, amelynek elegendő adatot kell tartalmaznia ahhoz, hogy az eredményeket a szerző általi értelmezéstől függetlenül kritikusan lehessen értékelni,

— adott esetben az eredmények statisztikai elemzése,

— az eredmények kifejtése,

— a kapott eredmények objektív kifejtése, valamint javasolt élelmiszer-egészségügyi várakozási idők, amelyek annak biztosításához szükségesek, hogy a fogyasztók számára esetlegesen veszélyt jelentő maradékanyagok már ne legyenek jelen a kezelt állatokból nyert élelmiszerekben.

4. RÉSZ

Preklinikai és klinikai vizsgálatok

A forgalombahozatali engedély iránti kérelemhez a 12. cikk (3) bekezdése j) pontjának harmadik francia bekezdése értelmében mellékelendő adatokat és dokumentumokat az alábbi követelményekkel összhangban kell benyújtani.

I. Fejezet

Preklinikai követelmények

A preklinikai vizsgálatok ahhoz szükségesek, hogy megállapítsák a termék farmakológiai aktivitását és tolerálhatóságát.

A. FARMAKOLÓGIA

A.1. Farmakodinámia

Az állatgyógyászati készítményben lévő hatóanyag(ok) farmakodinámiás hatásait jellemezni kell.

Először is megfelelően le kell írni azokat a hatásmechanizmusokat és farmakológiai hatásokat, amelyeken a készítmény javasolt gyakorlati alkalmazása nyugszik. Az eredményeket mennyiségi mutatók felhasználásával kell kifejezni (pl. dózis-hatás görbék, idő-hatás görbék stb. használatával), és – lehetőség szerint – egy másik, jól ismert hatású anyag aktivitásával összehasonlítva. Ha egy hatóanyagnak nagyobb terápiás hatékonyságot tulajdonítanak, e különbséget ki kell mutatni, és bizonyítani kell, hogy ez statisztikailag szignifikáns.

Másodsorban pedig be kell nyújtani a hatóanyag általános farmakológiai értékelését, amelyben külön hivatkozni kell a másodlagos farmakológiai hatások lehetőségére. Általában a főbb testfunkciókat meg kell vizsgálni.

Minden olyan hatást, amely a termék további jellemzőiből (mint például az alkalmazási módból vagy a formulációból) következik és befolyásolja a hatóanyag farmakológiai aktivitását, meg kell vizsgálni.

A vizsgálatokat el kell mélyíteni, ha a javasolt adag megközelíti a nem kívánt hatásokat valószínűleg kiváltó adagot.

A vizsgálati eljárásokat, ha azok nem szabványos eljárások, olyan részletességgel kell leírni, hogy megismételhetőek legyenek, és a vizsgálatvezetőnek validálni kell azokat. A vizsgálati eredményeket világosan kell megfogalmazni és – bizonyos típusú vizsgálatok esetében – statisztikailag szignifikáns voltukat fel kell tüntetni.

Alapos ellenérvek hiányában az anyag által kiváltott reakciók bármely olyan mennyiségi változását is meg kell vizsgálni, amely az anyag ismételt alkalmazását követően lépett fel.

A fix kombinációkat farmakológiai okok vagy klinikai indikációk indokolhatják. Az első esetben farmakodinámiás és/vagy farmakokinetikai vizsgálatokkal kell bizonyítani azokat a kölcsönhatásokat, amelyeknek az adott kombináció értékesnek bizonyulhat klinikai felhasználás esetén. A második esetben, amikor klinikai kísérleteket végeznek a gyógyszer-kombináció tudományos indoklása érdekében, a vizsgálatnak azt kell meghatároznia, hogy a kombinációktól várható hatások kimutathatók-e állatokon, miközben legalább a nem kívánt hatások relevanciáját ellenőrizni kell. Ha egy kombináció új hatóanyagot tartalmaz, azt előzetesen alapos vizsgálatoknak kell alávetni.

A.2. A rezisztencia kialakulása

Az állatgyógyászati készítmények tekintetében adott esetben szükségesek lehetnek a klinikailag releváns rezisztens organizmusok esetleges kialakulásáról szóló adatok. Ebből a szempontból különösen az fontos, hogy a rezisztencia milyen mechanizmusok szerint alakul ki. A kérelmezőnek olyan intézkedésekre kell javaslatot tennie, amelyek korlátozzák az állatgyógyászati készítmény tervezett felhasználásából eredő rezisztencia kialakulását.

Adott esetben kereszthivatkozást kell tenni a 3. részben szereplő adatokra.

A.3. Farmakokinetika

Az új hatóanyagra vonatkozó alapvető farmakokinetikai adatokra az állatgyógyászati készítmény klinikai ártalmatlanságának és hatékonyságának értékelésével összefüggésben van szükség.

A célállatfajokon végzett farmakokinetikai vizsgálatok célkitűzéseit három fő területre lehet osztani:

i. i. leíró farmakokinetika, amely az alapvető paraméterek értékeléséhez vezet;

ii. ezen paraméterek felhasználása az adagolási rendszer, a plazma- és szöveti koncentráció, valamint a farmakológiai, terápiás vagy toxikus hatások összefüggéseinek vizsgálatához;

iii. adott esetben a különböző célállat fajok közötti kinetika összehasonlítása és a fajok közötti lehetséges eltérések feltárása, amelyek hatással vannak arra, hogy az állatgyógyászati készítmény ártalmatlan-e és hatékony-e a célállat tekintetében.

A célállatfajon a farmakokinetikai vizsgálatok rendszerint a farmakodinámiás vizsgálatok kiegészítéséhez szükségesek annak érdekében, hogy segítsék a hatékony adagolási rendszer kialakítását (az alkalmazás módja, helye, adagolás, az adagolások között eltelt idő, az alkalmazások száma stb.). A populációk egyes változóinak megfelelő adagolási rendszer megállapítása érdekében további farmakokinetikai vizsgálatokra lehet szükség.

Ha farmakokinetikai vizsgálatokat nyújtottak be a 3. részben, úgy ezekre a vizsgálatokra kereszthivatkozást lehet tenni.

Az ezen irányelv rendelkezéseinek megfelelően már vizsgált, ismert anyagok új kombinációi esetében a fix kombináció farmakokinetikai vizsgálataitól el lehet tekinteni, ha bizonyítható, hogy a hatóanyagok fix kombináció formájában történő alkalmazása nem változtatja meg farmakokinetikai tulajdonságaikat.

A biológiai egyenértékűség megállapításához megfelelő biológiai hasznosulási vizsgálatokat kell elvégezni:

— amikor új formulációjú állatgyógyászati készítményt meglévő állatgyógyászati készítménnyel hasonlítanak össze,

— szükség esetén, ha az alkalmazás új módszerét vagy módját a meglévővel hasonlítják össze.

B. Célállat-tolerancia

A célállatfajokon meg kell vizsgálni az állatgyógyászati készítmény helyi és szisztemikus tolerálhatóságát. E vizsgálatok célja, hogy leírják az intoleranciára utaló jeleket és meghatározzák a biztonsági ráhagyás megfelelő mértékét az alkalmazás ajánlott módja/módjainak használata mellett. Ezt a terápiás adag emelésével és/vagy a kezelés időtartamának növelésével lehet elérni. A vizsgálatról készült jelentésnek tartalmaznia kell az összes várt farmakológiai hatás és az összes nem kívánt hatás részletes leírását is.

II. Fejezet

Klinikai követelmények

1. Általános elvek

A klinikai vizsgálatok célja, hogy bemutassák és adatokkal támasszák alá azt a hatást, amelyet az állatgyógyászati készítmény az ajánlott adag javasolt módon történő alkalmazása után gyakorol, valamint hogy megállapítsák a faj, kor, fajta és ivar szerinti javallatokat és ellenjavallatokat, továbbá az állatgyógyászati készítmény használati utasítását és lehetséges nem kívánt hatásait.

A kísérleti adatokat meg kell erősíteni rendes körülmények között szerzett adatokkal.

A klinikai vizsgálatokat – indokolt esetek kivételével – kontrollállatok alkalmazásával kell végrehajtani (ellenőrzött klinikai vizsgálatok). A hatékonyságról kapott eredményeket össze kell hasonlítani az azon célállatfajok vizsgálatával kapott eredményekkel, amelyek vagy egy, a Közösségben az ugyanazon célállatfajokon ugyanazon alkalmazási javallatok tekintetében engedélyezett állatgyógyászati készítményt kaptak, vagy placebót adtak be nekik, vagy nem részesültek kezelésben. Minden kapott eredményt, akár pozitív, akár negatív, jelenteni kell.

A jegyzőkönyv megtervezéséhez, a klinikai vizsgálatok elemzéséhez és értékeléséhez – indokolt esetek kivételével – elismert statisztikai elveket kell alkalmazni.

Az elsődlegesen hozamfokozóként alkalmazott állatgyógyászati készítmények esetében különös figyelmet kell fordítani a következőkre:

(1) az állati termék hozama;

(2) az állati termék minősége (organoleptikus, nutritív, higiéniai és technológiai jellemzők);

(3) a tápanyag hasznosításának hatékonysága és a célállatfajok növekedése;

(4) a célállat fajok általános egészségi állapota.

2. A klinikai vizsgálatok elvégzése

Valamennyi állatgyógyászati klinikai vizsgálatot a részletes vizsgálati jegyzőkönyvvel összhangban kell elvégezni.

A klinikai gyakorlati kipróbálást – az ettől való eltérés indoklásának hiányában – a helyes klinikai gyakorlat megállapított elveivel összhangban kell végezni.

Minden gyakorlati kipróbálás megkezdése előtt meg kell szerezni és dokumentálni kell a vizsgálat során használt állatok tulajdonosának tájékoztatáson alapuló beleegyezését. Az állatok tulajdonosát különösen arról kell írásban tájékoztatni, hogy a terepkísérletben való részvétel milyen következményekkel jár a kezelt állatok azt követő ártalmatlanítása vagy a kezelt állatokból előállított élelmiszerek tekintetében. Ennek az értesítésnek az állatok tulajdonosa által ellenjegyzett és keltezett példányát csatolni kell a vizsgálati dokumentációhoz.

A vakpróbával végzett gyakorlati kipróbálás kivételével az 55., 56. és 57. cikk megfelelő rendelkezéseit analógia alapján alkalmazni kell az állatgyógyászati terepkísérletekben felhasználni szándékozott összetételek címkézésére is. A címkén minden esetben feltűnően és letörölhetetlenül fel kell tüntetni a következőt: »kizárólag állatgyógyászati terepkísérletben történő felhasználásra«.

III. Fejezet

Adatok és dokumentáció

A hatékonyságra vonatkozó dokumentációnak tartalmaznia kell az állatgyógyászati készítményekre vonatkozó összes – akár kedvező, akár kedvezőtlen – preklinikai és klinikai dokumentációt és/vagy vizsgálati eredményt a termék előny-kockázat viszonyának objektív, általános értékelése érdekében.

1. A preklinikai vizsgálatok eredményei

Ha lehetséges, a következő vizsgálatok eredményeire vonatkozó adatokat meg kell adni:

a) a farmakológiai hatást bizonyító vizsgálatok;

b) a terápiás hatásért felelős farmakodinámiás hatásmechanizmust bizonyító vizsgálatok;

c) a főbb farmakokinetikai profilt bizonyító vizsgálatok;

d) a célállatok biztonságát bizonyító vizsgálatok;

e) a rezisztenciára irányuló vizsgálatok.

Ha a vizsgálatok során nem várt eredmények fordulnak elő, azokat részletesen le kell írni.

Ezenkívül valamennyi preklinikai vizsgálat tekintetében az alábbi adatokat kell megadni:

a) egy összefoglaló;

b) részletes kísérleti jegyzőkönyv a használt módszerek, készülékek és anyagok ismertetésével, részletesen megadva a következő adatokat: faj, kor, súly, ivar, szám, az állatok fajtája vagy fajtaváltozata, az állatok azonosítása, az alkalmazott adag, az alkalmazás módja és ütemezése;

c) szükség esetén az eredmények statisztikai elemzése;

d) a kapott eredmények objektív megvitatása, amely az állatgyógyászati készítmény hatékonyságáról és ártalmatlanságáról levont következtetésekhez vezet.

Ezen adatok teljes vagy részleges elhagyását indokolni kell.

2. A klinikai vizsgálatok eredménye

A kísérletet végzők mindegyike köteles megadni az összes adatot, az egyedi kezelések esetében egyéni adatlapon, a csoportos kezelések esetében pedig csoportos adatlapon.

A megadott adatoknak a következő formában kell szerepelniük:

a) a vizsgálatot végző neve, címe, beosztása és képesítése;

b) a kezelés helye és ideje; az állatok tulajdonosának neve és állandó címe;

c) a klinikai vizsgálati jegyzőkönyv részletei, amelyek leírják az alkalmazott módszereket, köztük a véletlenszerű eloszlást és a vakpróbát, az alkalmazás módját, ütemezését, az adagokat, a kísérletben szereplő állatok azonosítását, faját, fajtáját vagy fajtaváltozatát, korát, súlyát, ivarát, élettani állapotát;

d) az állattartás és takarmányozás módszerei, a takarmány összetételének és a takarmányban található adalékanyagok jellegének és mennyiségének megállapításával;

e) a kórtörténet (a lehető legteljesebb), ideértve a társuló betegségek előfordulását és lefolyását is;

f) a diagnózis és a használt diagnosztikai eszközök;

g) a betegség klinikai tünetei, lehetőség szerint a hagyományos kritériumoknak megfelelően;

h) a klinikai vizsgálat során használt állatgyógyászati készítmény formulációjának pontos azonosítása és a releváns tétel(ek) fizikai és kémiai vizsgálatának eredményei;

i) az állatgyógyászati készítmény adagolása, az alkalmazás módszere, módja, gyakorisága és – adott esetben – az alkalmazás során tett óvintézkedések (az injekció beadásának időtartama stb.);

j) a kezelés időtartama és az ezt követő megfigyelési időszak;

k) a vizsgálat ideje alatt vagy a vizsgált készítmény alkalmazását megelőzően, vagy azzal egyidejűleg alkalmazott más állatgyógyászati készítmények minden részletre kiterjedő leírása, az utóbbi esetben a megfigyelt kölcsönhatások részletei is;

l) az összes klinikai vizsgálat eredményei, a klinikai vizsgálati jegyzőkönyvben meghatározott hatékonysági kritériumokon és végpontokon alapuló eredmények teljeskörű leírásával együtt, ideértve adott esetben a statisztikai elemzések eredményeit is;

m) a nem várt – káros vagy nem káros – hatások leírása teljes részletességgel, és a következésképp hozott intézkedések; az ok-hatás kapcsolatot ki kell vizsgálni, ha lehetséges;

n) adott esetben az állatok teljesítményére gyakorolt hatás;

o) a kezelt állatokból nyert élelmiszerek minőségére gyakorolt hatások, különösen a hozamfokozóként használni kívánt állatgyógyászati készítmények esetében;

p) az ártalmatlanságra és a hatékonyságra vonatkozó következtetés minden egyedi esetben, ahol pedig meghatározott csoportos kezelésre került sor, e következtetés összefoglalása a gyakoriság vagy más megfelelő változó tekintetében.

Az a)–p) pontokban megadott egy vagy több elem kihagyását meg kell indokolni.

A forgalombahozatali engedély jogosultjának meg kell tennie minden szükséges intézkedést, hogy biztosítsa az adatok megadásához alapul szolgáló eredeti dokumentumok megőrzését az állatgyógyászati készítmény engedélyének lejáratát követően legalább öt évig.

A klinikai megfigyeléseket minden egyes klinikai vizsgálat tekintetében össze kell foglalni, és a vizsgálatokról és eredményeikről áttekintést kell adni, amelynek elsősorban a következőket kell tartalmaznia:

a) a kontrollállatok és az egyedileg vagy csoportosan kezelt vizsgált állatok száma, faja, fajta vagy fajtaváltozat, életkor és ivar szerinti bontásban;

b) a vizsgálatokból idő előtt kivont állatok száma a megfelelő indoklással;

c) a kontrollállatok esetében meg kell adni, hogy azok: — semmilyen kezelést nem kaptak, — placebót kaptak, vagy — más, a Közösségben az ugyanazon célállatfajokon ugyanazon alkalmazási javallatok tekintetében engedélyezett állatgyógyászati készítményt kaptak, vagy — a vizsgálat tárgyát képező ugyanazon hatóanyagot más formulációban vagy más módon kapták;

d) a megfigyelt nem kívánt hatások fellépésének gyakorisága;

e) adott esetben az állatok teljesítményére gyakorolt hatásról tett megfigyelések;

f) az azokkal a vizsgált állatokkal kapcsolatos részletek, amelyek koruk, tartási vagy takarmányozási körülményeik, illetve rendeltetésük miatt fokozott kockázatnak vannak kitéve, vagy amelyek élettani vagy kóros állapota különös figyelmet érdemel;

g) az eredmények statisztikai értékelése.

Végül a vizsgálatot végzőnek általános következtetéseket kell levonnia az állatgyógyászati készítmény hatékonyságáról és ártalmatlanságáról a javasolt körülmények közötti alkalmazás mellett, különös tekintettel a javallatokkal és ellenjavallatokkal kapcsolatos bármely hasznos információra, az adagolásra, a kezelés átlagos időtartamára és adott esetben a más állatgyógyászati készítményekkel vagy takarmány-adalékanyagokkal való kölcsönhatásaira éppúgy, mint a kezelés alatt szükséges óvintézkedésekre, valamint az esetlegesen észlelt túladagolás klinikai tüneteire.

Fix kombinációk esetén a vizsgálatot végzőnek következtetéseket kell levonnia a termék ártalmatlanságáról és hatékonyságáról összehasonlítva azon esettel, amikor az abban lévő hatóanyagokat külön-külön adják be.

II. CÍM

Az immunológiai állatgyógyászati készítményekre vonatkozó követelmények

Az egyes fertőző állatbetegségek ellenőrzésére és felszámolására vonatkozó közösségi jogszabályokban megállapított különleges követelmények sérelme nélkül az immunológiai állatgyógyászati készítményekre a következő követelményeket kell alkalmazni, kivéve, ha a termékeket a III. címben és a vonatkozó iránymutatásokban meghatározott fajokon vagy meghatározott javallatokra való felhasználásra szánják.

1. RÉSZ

A Dokumentáció összefoglalása

A. ADMINISZTRATÍV ADATOK

A kérelem tárgyát képező immunológiai állatgyógyászati készítményt nevével és hatóanyaga(i) nevével kell azonosítani, és emellett meg kell adni a biológiai aktivitást, a hatóértéket vagy titert, a gyógyszerformát, adott esetben az alkalmazás módját és módszerét, valamint a termék végső kiszerelésének leírását, ideértve a csomagolást, a címkézést és a használati utasítást is. Az oldószerek és a vakcinaampullák együtt és külön-külön is csomagolhatók.

A dokumentációnak információkat kell tartalmaznia azokról az oldószerekről, amelyek a kész vakcina elkészítéséhez szükségesek. Az immunológiai állatgyógyászati készítményt akkor is egy terméknek tekintik, ha egynél több oldószer szükséges a késztermék különféle készítményeinek elkészítéséhez, amelyeket különféle módon és módszerekkel történő alkalmazásra lehet használni.

Meg kell adni a kérelmező nevét és címét, a gyártó nevét és címét, valamint a gyártás és ellenőrzés egyes szakaszaiban érintett telephelyeket (ideértve a késztermék gyártóját és a hatóanyagok gyártóját vagy gyártóit is) és megfelelő esetben az importőr nevét és címét.

A kérelmezőnek meg kell adnia a kérelem alátámasztására benyújtott dokumentáció köteteinek számát és címeit, továbbá jeleznie kell, hogy adott esetben milyen mintákat mellékelt.

Az adminisztratív adatokhoz mellékelni kell annak a dokumentumnak a másolatait, amelyik igazolja, hogy a gyártó a 44. cikkben meghatározottak szerint engedéllyel rendelkezik immunológiai állatgyógyászati készítmények előállítására. Ezenkívül fel kell sorolni azokat az organizmusokat, amelyeket a gyártás helyszínén kezelnek.

A kérelmezőnek be kell nyújtania azoknak az országoknak a jegyzékét, ahol az engedélyt már megadták, és azoknak az országoknak a jegyzékét, ahol már benyújtották az engedély iránti kérelmet, vagy ahol az ilyen kérelem elutasításra került.

B. A KÉSZÍTMÉNYJELLEMZŐK ÖSSZEFOGLALÓJA, CÍMKE ÉS HASZNÁLATI UTASÍTÁS

A kérelmező a 14. cikknek megfelelően javaslatot tesz a készítmény jellemzőinek összefoglalójára.

Ezen irányelv V. címével összhangban a közvetlen és a külső csomagolás tekintetében meg kell adni a javasolt címke szövegét, a használati utasítással együtt, ha arra a 61. cikk értelmében szükség van. Mindemellett a kérelmezőnek be kell nyújtania az állatgyógyászati készítmény végleges kiszerelésének/kiszereléseinek egy vagy több mintapéldányát vagy modelljét az Európai Unió legalább egy hivatalos nyelvén; a modell fekete-fehérben és elektronikusan is benyújtható, amennyiben megszerezték az illetékes hatóság ezzel kapcsolatos, előzetes beleegyezését.

C. RÉSZLETES ÉS KRITIKAI ÖSSZEFOGLALÓK

Minden egyes, a 12. cikk (3) bekezdésének második albekezdésében említett részletes és kritikus összefoglalót a kérelem benyújtásakor rendelkezésre álló tudományos ismeretek figyelembevételével kell elkészíteni. Az összefoglalónak tartalmaznia kell azoknak a különféle vizsgálatoknak és kísérleteknek az értékelését, amelyek a forgalombahozatali engedélyhez tartozó dokumentációt képezik, és ki kell térnie valamennyi, az immunológiai állatgyógyászati készítmény minőségének, ártalmatlanságának és hatékonyságának értékelése tekintetében lényeges kérdésre. Tartalmaznia kell ezenkívül a benyújtott vizsgálatok és kísérletek részletes eredményeit, valamint a pontos szakirodalmi hivatkozásokat.

Minden lényeges adatot egy, a részletes és kritikai összefoglalókhoz csatolt függelékben kell összefoglalni, lehetőség szerint táblázatos vagy grafikonos formában. A részletes és kritikai összefoglalóknak pontos hivatkozásokat kell tartalmazniuk a fő dokumentációban szereplő adatokra.

A részletes és kritikai összefoglalókat alá kell írni és keltezéssel kell ellátni, és csatolni kell a szerző iskolai végzettségére, képesítése és szakmai gyakorlatára vonatkozó tájékoztatást. Nyilatkozni kell a szerző és a kérelmező között fennálló szakmai viszonyról.

2. RÉSZ

Gyógyszerészeti (fizikai-kémiai, biológiai vagy mikrobiológiai adatok [minőség])

Valamennyi vizsgálati eljárásnak meg kell felelnie a kiindulási anyagok és a késztermék minőségének elemzéséhez és ellenőrzéséhez szükséges kritériumoknak, és validált eljárásnak kell lennie. A validálási vizsgálatok eredményeit meg kell adni. Minden speciális készüléket és berendezést, amelyet használni lehet, megfelelő részletességgel le kell írni, lehetőleg ábrát is mellékelve hozzá. A laboratóriumi reagensek kémiai képletét szükség esetén gyártási módszerük leírásával is ki kell egészíteni.

Az Európai Gyógyszerkönyvben vagy valamelyik tagállam gyógyszerkönyvében megtalálható vizsgálatok esetében ezt a leírást az említettgyógyszerkönyvre vonatkozó részletes hivatkozás is helyettesítheti.

Az Európai Gyógyszerkönyv kémiai és biológiai referenciaanyagait kell használni, amennyiben azok rendelkezésre állnak. Más referenciakészítmények és szabványok alkalmazása esetén azokat azonosítani kell, és részletesen le kell írni.

A. AZ ÖSSZETEVŐK MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ADATAI

1. Minőségi adatok

»Minőségi adatok«: az immunológiai állatgyógyászati készítmény valamennyi összetevője esetében az alábbiak megnevezése vagy leírása:

— hatóanyag(ok),

— az adjuvánsok összetevői,

— a segédanyagok összetevője/összetevői, bármilyen is azok jellege és a felhasznált mennyisége, ideértve a tartósítószereket, a stabilizátorokat, az emulgeálószereket, a színezékeket, az ízesítőanyagokat, az aromaanyagokat, a markereket stb. is,

— az állatokon alkalmazott gyógyszerformában található összetevők.

Ezeket a részleteket ki kell egészíteni a tartályra és – adott esetben – annak lezárási módjára és az azon eszközökre vonatkozó releváns adatokkal, amelyeket az immunológiai állatgyógyászati készítmény alkalmazására vagy beadására használnak, és amelyek a gyógyszerrel együtt kerülnek kiszerelésre. Ha az eszközt az immunológiai állatgyógyászati készítménytől külön kiszerelésben adják, akkor a termék értékeléséhez szükség esetén be kell nyújtani az eszközre vonatkozó, lényeges információkat.

2. Szokásos terminológia

Az immunológiai állatgyógyászati készítmények összetevőinek leírásakor használandó »szokásos terminológia« a 12. cikk (3) bekezdése c) pontja egyéb rendelkezéseinek alkalmazásától függetlenül az alábbiakat jelenti:

— az Európai Gyógyszerkönyvben – vagy ennek hiányában valamelyik tagállam nemzeti gyógyszerkönyvében – szereplő anyagok esetében az érintett monográfia főcíme, amely minden ilyen anyag tekintetében kötelező, az érintett gyógyszerkönyvre való hivatkozással,

— más anyagok tekintetében az Egészségügyi Világszervezet (WHO) által ajánlott nemzetközi szabadnév (INN), amely mellett fel lehet tüntetni más nem védjegyzett nevet is, vagy ennek hiányában a pontos tudományos megjelölést; az olyan anyagok tekintetében, amelyek nem rendelkeznek nemzetközi szabadnévvel vagy pontos tudományos megjelöléssel, azt kell leírni, hogy miként és miből készültek, adott esetben minden egyéb lényeges adattal kiegészítve,

— a színezékek tekintetében meg kell adni a 78/25/EGK irányelv által a színezékekhez rendelt »E«-számot.

3. Mennyiségi adatok

Az immunológiai állatgyógyászati készítményekben található hatóanyagok »mennyiségi adataiként« – lehetőség szerint – meg kell adni az organizmusok számát, a specifikus fehérjetartalmat, a tömeget, a nemzetközi egységek (IU) számát vagy a biológiai aktivitást egységekben kifejezve, vagy az adagolási egységre vagy a térfogatra vonatkoztatva, az adjuváns és segédanyagok összetevői tekintetében pedig ezek mindegyikének tömegét vagy térfogatát, megfelelően figyelembe véve a B. szakaszban előírt adatokat.

Ha a biológiai aktivitás tekintetében nemzetközi egységet (IU) határoztak meg, ezt kell használni.

A biológiai aktivitás azon egységeit, amelyek vonatkozásában nincsenek közzétett adatok, úgy kell kifejezni, hogy az összetevő anyagok aktivitásáról szóló információ egyértelmű legyen, például azon immunológiai hatás megadásával, amelyen az adag meghatározásának módszere alapul.

4. Termékfejlesztés

Az összetételhez, az összetevőkhöz és a tartályokhoz gyógyszerfejlesztési tudományos adatokkal alátámasztott magyarázatot kell fűzni. A rámérést is fel kell tüntetni, annak indoklásával együtt.

B. A GYÁRTÁSI MÓDSZER LEÍRÁSA

A gyártási módszernek a forgalombahozatali engedély iránti kérelemhez a 12. cikk (3) bekezdése d) pontja értelmében mellékelt leírását úgy kell megfogalmazni, hogy megfelelő áttekintést adjon az elvégzett műveletek jellegéről.

Ennek érdekében a leírásnak legalább a következőket magában kell foglalnia:

— a gyártás különféle szakaszai, (ideértve az antigének előállítását és a tisztítási eljárásokat is), hogy meg lehessen ítélni a gyártási eljárás megismételhetőségét és a késztermékre gyakorolt esetleges nem kívánt hatások kockázatát, mint pl. a mikrobiológiai szennyezést; a gyártási eljárás kulcsfontosságú szakaszainak validálását bizonyítani kell, a gyártási eljárás egészének validálását pedig a leírt módszer alkalmazásával előállított, három egymást követő tétel eredményeinek benyújtásával kell bizonyítani,

— folyamatos gyártás esetében a késztermék minden egyes tételének homogenitása és állandó minőségének biztosítása érdekében hozott összes óvintézkedés részletei,

— valamennyi anyag felsorolása a megfelelő szakaszokban, ahol azokat felhasználták, ideértve azokat az anyagokat is, amelyeket a gyártás során nem lehet visszanyerni,

— a vegyítés részletei, valamennyi felhasznált anyag mennyiségi adataival,

— a gyártás azon szakaszainak meghatározása, amelyek során gyártásközi ellenőrzés céljából mintákat vesznek.

C. A KIINDULÁSI ANYAGOK ELŐÁLLÍTÁSA ÉS ELLENŐRZÉSE

E bekezdés alkalmazásában a »kiindulási anyag«: az immunológiai állatgyógyászati készítmény előállítása során használt összes összetevő. A több összetevőből álló, a hatóanyag előállítására használt táptalajokat egyetlen kiindulási anyagnak kell tekinteni. Mindazonáltal bármely táptalaj minőségi és mennyiségi összetételét ismertetni kell, ha a hatóságok úgy vélik, hogy ez az információ releváns a késztermék minősége és az esetlegesen felmerülő kockázatok tekintetében. Ha e táptalajok elkészítéséhez állati eredetű anyagokat használnak, fel kell tüntetni az állatfajokat és a felhasznált szövetet.

A dokumentációnak tartalmaznia kell a specifikációkat, a kiindulási anyagok valamennyi tétele minőségének ellenőrzése érdekében elvégzendő viz