Jegyzőkönyv az európai megállapodáshoz

az emberi eredetű, gyógyítás céljára alkalmazott anyagok cseréjéről

I. RÉSZ

ÁLTALÁNOS RENDELKEZÉSEK

A. CÍMKÉZÉS

Minden tárolás célját szolgáló tartályra vagy beadásra használatos szerelékre a jegyzőkönyvhöz csatolt 2. és 10. mellékletben található megfelelő minta alapján készült angol és francia nyelven nyomtatott címkét erősítenek.

B. CSOMAGOLÁS ÉS TERJESZTÉS

Az emberi teljes vért olyan tartályokban szállítják, amelyekben a szállítás ideje alatt a hőmérséklet 4–6 °C között van.

A jegyzőkönyvben említett, feldolgozás útján előállított anyagokkal kapcsolatban ennek a feltételnek a betartása nem szükséges.

C. TERMÉKEK ÉS KÉSZÜLÉKEK

A jegyzőkönyv II. részében említett termékek és készülékek sterilek, pirogéntől mentesek és nem toxikusak.

Ajánlatos, hogy minden eladásra szánt szállítmány tartalmazzon a bejuttatásra alkalmas szereléket, valamint szárított termékek esetében oldószert is.

D. A MŰANYAGBÓL KÉSZÜLT VÉRTRANSZFÚZIÓS KÉSZÜLÉKEK TOXICITÁSMENTESSÉGE

A készülék megfelel a jegyzőkönyv 11. mellékletében leírt feltételeknek.

II. RÉSZ

KÜLÖNLEGES RENDELKEZÉSEK

1. EMBERI TELJES VÉR

Az emberi teljes vér az egészséges embertől vett, majd megfelelő véralvadásgátló szerrel összekevert vér.

Nem lehet vért venni a következő személyektől:

a) akinek esetében ismert, hogy szifiliszben szenved, vagy korábban szifiliszben szenvedett; vagy

b) akinek vérét eddig még nem vizsgálták szifiliszre, tehát még nincs negatív lelete; vagy

c) aki, amennyire az orvosi vizsgálattal és elődei vizsgálatával megállapítható, nem mentes vérátömlesztés útján átvihető betegségtől.

A vért steril körülmények között, steril csőből álló zárt rendszeren keresztül veszik olyan steril tartályba, amelybe annak sterilizálását megelőzően véralvadásgátló oldatot töltöttek. A használt készülékek pirogéntől mentesek legyenek. A vérvétel befejeztével a tartályt azonnal lezárják és 4–6 °C közötti hőmérsékletre hűtik, majd csak közvetlenül a vér felhasználását megelőzően nyitják ki.

A vérvétel során a vért savanyú vegyhatású, dextróztartalmú citrátoldattal keverik. Antiszeptikus vagy bakteriosztatikus hatású anyagot nem adnak hozzá. Egy liter teljes vérre számítva a véralvadásgátló hatású oldat térfogata nem haladhatja meg a 220 millilitert és a hemoglobin-koncentráció értéke nem lehet 97 g/liter alatt.

Vércsoportok

Az AB0 vércsoportrendszer megállapítása a vörösvértestek és a szérum vizsgálatával, az Rh vércsoportrendszer megállapítása a vörösvértestek vizsgálatával történik. A kétféle vizsgálathoz a donor vérből külön-külön vesznek mintát. Ahol a vércsoport meghatározásra nemzeti előírások vagy javasolt nemzeti módszerek léteznek, ott azokat használják.

Az Rh negatív kifejezést csak akkor alkalmazhatják, ha specifikus próbák kimutatták a C, D, Du és E antigének hiányát. Minden más vért Rh pozitívként kell jelölni.

A megállapodás szerint csak olyan vérátömlesztés végezhető, amely során a vért kapó személyeknek AB0 vércsoportjukkal azonos csoportba tartozó vért adnak.

Tárolás

Az emberi teljes vért felhasználásáig 4–6 °C közötti hőmérsékleten steril, mikroorganizmusok bejutását megakadályozó módon lezárt tartályban tárolják. Ez alól kivételt képez bármely, magasabb hőmérsékleten történő vizsgálathoz és szállításhoz szükséges időszak, amelyek hossza nem haladhatja meg a 30 percet. Ezután a vért újra azonnal le kell hűteni 4–6 °C közötti hőmérsékletre.

Címkézés

A tartályon lévő címke a mintaként szereplő (2. melléklet) címkén lévő összes információt tartalmazza. A Rhesus csoport megjelölése "pozitív" vagy "negatív", illetve rövidített formában "POZ" vagy "NEG".

1.a. EMBERIVÖRÖSVÉRTEST-KONCENTRÁTUM

Az emberivörösvértest-koncentrátum egy egység teljes emberi vérnek felel meg, amelyből a plazma legnagyobb részét eltávolították.

Az előállítása során felhasznált egységnyi vérben lévő vörösvértestek legnagyobb részét tartalmazza, más sejtes összetevők jelen lehetnek, vagy részlegesen eltávolították őket.

A koncentrátum folyadéktartalmát vagy a maradék plazma, vagy a plazma eltávolítása után hozzáadott megfelelő mesterségesen előállított izotóniás vizes oldat képezi. A vörösvértestek térfogatának a termék teljes térfogatának 65–75 %-t kell kitennie. Amennyiben ennél nagyobb vörösvértest-koncentrációt alkalmaznak, az erythrocytatérfogat (hematokrit) százalékban kifejezett hozzávetőleges értékét a címkén feltüntetik.

A készítmény előállítása során minden tevékenységet sterilizált körülmények között végzik: a folyadék fázis eltávolítását steril, zárt rendszerben, kompresszió alkalmazásával végzik. Antiszeptikus vagy bakteriosztatikus anyagokat nem alkalmaznak.

Vércsoport és tárolás

ahogyan az emberi teljes vérnél ismertetésre került.

Címkézés

A tartályon lévő címke a mintaként megadott címkén (2a. melléklet) szereplő összes információt tartalmazza. A Rhesus vércsoport megjelölése "pozitív" vagy "negatív", illetve rövidített formában "POZ" vagy "NEG". Amennyiben a készítmény mesterségesen készített vizes oldatot is tartalmaz, a címkén annak térfogata és összetétele is szerepel.

2. SZÁRÍTOTT EMBERI PLAZMA

A szárított emberi plazma úgy készül, hogy a teljes vérből centrifugálással vagy ülepítéssel elkülönített felülúszó folyadékot beszárítják.

Az előállítás során sem antiszeptikus, sem bakteriosztatikus szert nem alkalmaznak. A szárított emberi plazmát fagyasztva szárítással, vagy bármilyen más olyan módszerrel állítják elő, amely során fehérjedenaturáció nem történik. A kiszárított termék teljes mértékben feloldódik annyi vízben, amely egyenlő annak a folyadékmennyiségnek a térfogatával, amelyből a mintát előállították. Az ilyen módon előállított oldat fehérjekoncentrációjának legalacsonyabb értéke 45 g/liter, és hemolízis során keletkező anyagok jelenlétére utaló, szabad szemmel látható jelek nem mutatkoznak. A hemagglutinin titer nem haladja meg az 1:32 értéket.

Egy vagy két véradásból származó vérből előállított szárított emberi plazma

A veszélyesen magas izohemolizin (amelyet friss szérumminta felhasználásával állapítanak meg), vagy bármely más immunhemagglutinin-tartalmú donált vért nem lehet felhasználni. Amikor a plazmát a véradást követő 48 órán belül nem gyűjtik össze és nem fagyasztják le, minden egyes egység esetében legalább 10 ml térfogat felhasználásával tenyésztést kell végezni.

Több mint két véradásból származó emberi vér összegyűjtése révén előállított szárított emberi plazma

A több véradás során összegyűjtött, immunhemagglutinineket vagy izohemolizineket veszélyes mértékben tartalmazó plazmákat nem lehet felhasználni. Annak érdekében, hogy elkerüljék a plazmában szaporodó baktériumok által termelt anyagcseretermékek váratlan hatásait, az egyes véradásokból származó plazmát nem szabad felhasználni, ha bakteriális kontaminációra utaló jelek észlelhetők. A több véradás során összegyűjtött plazmák mindegyikének sterilitását úgy ellenőrzik, hogy legalább 10 ml felhasználásával tenyésztést végeznek. A szérum-hepatitisz terjedésének kockázatát csökkentendő, a plazmát legfeljebb 12 különböző személy által adott vérből összegyűjtött mennyiségből lehet elkészíteni. Bármilyen más módszert is lehet alkalmazni, amely a kockázatot igazoltan hasonló mértékben csökkenti.

Vízoldékonyság

A mintához annyi vizet adnak, hogy a végtérfogat egyenlő legyen a minta beszárítása előtti eredeti térfogattal. Az anyag 15–20 °C-on 10 percen belül teljes mértékben feloldódik.

Azonosítás

Az ismert mennyiségű terméket annyi vízben oldják fel, hogy a végtérfogat egyenlő legyen a minta beszárítása előtti eredeti térfogattal. Az oldat megfelel az alábbi próbák feltételeinek:

i. specifikus ellenszérummal végzett precipitációs próbákkal vizsgálva kimutatható, hogy csak emberiplazma-fehérjéket tartalmaz;

ii. 1 ml térfogatú mintához megfelelő mennyiségű trombint, vagy kalcium-kloridot adva alvadás következik be, amely 37 °C történő inkubációval felgyorsítható.

Anyagvesztés szárítás során

Foszfor-pentoxid felett 0,02 Hgmm-t meg nem haladó nyomáson, 24 óra hosszat történő szárítás során a szárított emberi eredetű plazma súlya az eredeti súly legfeljebb 0,5 %-val csökkenhet.

Sterilitás

A feloldott végterméknek megfelelő bakteriológiai vizsgálat során ellenőrizve sterilnek kell mutatkoznia.

Tárolás

A szárított emberi plazmát steril, a mikroorganizmusok behatolását megakadályozó tartályban, nitrogéngáz alatt, vagy vákuumban kell tárolni. Amennyire lehetséges, a nedvesség bejutását megakadályozzák. A mintát fénytől védve, 20 °C alatti hőmérsékleten tartják.

Címkézés

A tartályon lévő címke a minta céljából bemutatott címkén lévő (3. melléklet) összes információt tartalmazza.

3. EMBERI ALBUMIN ÉS EMBERIPLAZMA-PROTEINFRAKCIÓ

Az emberi albumin és az emberiplazma-proteinfrakció olyan készítmény, amely az emberi teljes vér plazmájában lévő összes fehérje tömeg hozzávetőlegesen 60 %-át kitevő proteinkomponenseket tartalmaz.

Az alkalmazott előállítási módszernek olyannak kell lennie, amelynek során az alább leírt kritériumoknak megfelelő készítményt állítanak elő. Tekintet nélkül arra, hogy a végtermék folyadék halmazállapotú vagy szárított, a készítményt folyadék állapotban megfelelő stabilizáló szer(ek) hozzáadása után a végtermék kiszerelésére szolgáló tartályban 10 óra hosszat 60 ± 0, 5 °C hőmérsékletre felmelegítve kell tartani abból a célból, hogy a szérum-hepatitisz kórokozóját inaktiválják. Az előállítás során sem antiszeptikus, sem bakteriosztatikus anyagot nem lehet a készítményhez adni.

Az emberi albumin készítményekben lévő protein tömeg legalább 95 %-a albumin. Az emberiplazma-proteinfrakciót tartalmazó készítményekben a proteintömeg legalább 85 %-a albumin. Mindkét készítményben a termék minden grammjára számítva több mint 10 mg IgG van.

Amikor a végtermék fagyasztva-szárítással került előállításra, a termék minden grammjának legalább 950 mg fehérjét kell tartalmaznia.

Amikor az emberiplazma-proteinfrakciót oldat formájában állítják elő, az összfehérje-koncentráció literenként 45–50 g között van.

Amikor az emberi albumint oldat formájában állítják elő, összfehérje-koncentrációja literenként 45 g felett van.

A szárított termék oldékonysága

A javasolt térfogatnak megfelelően a termékhez vizet adnak; a szárított terméknek teljes mértékben oldékonynak kell lenni.

Stabilitás

Az oldatokat a hőkezelés alkalmazása előtt és után összehasonlítva, a viszkozitás és a turbiditás mérésével, valamint ultracentrifugálással és elektroforézissel vizsgálva az oldatban lévő fehérjék jelentős denaturációjára utaló eredmény nem észlelhető. Az oldat 57 °C hőmérsékletre történt melegítés és ezen a hőmérsékleten 6 óra hosszat rázógépen végzett erőteljes rázás után lényegében mentes látható részecskéktől.

Azonosítás

i. Specifikus antiszérumokkal végzett precipitációs próbák során kimutathatónak kell annak lennie, hogy mindkét készítmény kizárólag emberiplazma-proteineket tartalmaz.

ii. Elfogadható és megfelelő körülmények között az elektroforézis mozgó határfelületi módszerének (moving boundary technique) alkalmazásakor kimutatható legyen, hogy az emberialbumin-készítményekben a normális emberi plazma albuminkomponensének mobilitásával rendelkező proteinfrakció nem kevesebb, mint az emberialbumin-készítményekben lévő proteintömeg 95 %-a, illetve az emberiplazma-proteinfrakciót tartalmazó készítményekben lévő proteintömeg 85 %-a.

Nátriumtartalom és nátriumkoncentráció

A sószegény emberi albumin nátriumtartalma az albumin egy grammjára számítva nem haladhatja meg a 0,61 millimol mennyiséget. Más típusú emberialbumin-készítményekben és az emberiplazma-proteinfrakciót tartalmazó készítményekben a nátriumkoncentráció az oldat, vagy a feloldott száraz termék literére számítva nem haladhatja meg a 0,15 mol értéket.

Káliumkoncentráció

Az emberiplazma-proteinfrakció káliumkoncentrációja az oldat, vagy a feloldott száraz termék literére számítva nem haladhatja meg a 2 millimol értéket.

Savtartalom

Az oldat formában kiszerelt végtermék pH-ja 15–25 °C hőmérsékleten, literenként 0,15 mol nátrium-kloridot tartalmazó oldattal 10 g/liter proteinkoncentrációra hígítva 6,8 ± 0, 2.

Anyagvesztés szárítás során

Foszfor-pentoxid felett 0,02 Hgmm-t meg nem haladó nyomáson, 24 óra hosszat történő szárítás során a szárított készítmények súlya az eredeti súly legfeljebb 0,5 %-val csökkenhet.

Sterilitás

A végterméknek megfelelő bakteriológiai vizsgálat során ellenőrizve sterilnek kell mutatkoznia.

Tárolás

A szárított emberi albumint steril, a mikroorganizmusok behatolását megakadályozó tartályban, nitrogéngáz alatt, vagy vákuumban tárolják. Amennyire lehetséges, a nedvesség bejutását megakadályozzák. A mintát fénytől védve, 20 °C alatti hőmérsékleten tartják.

Az emberialbumin-oldatokat és emberiplazma-proteinfrakciót a mikroorganizmusok behatolását megakadályozó steril tartályban, fénytől védve, 4–6 °C közötti hőmérsékleten tartják.

Címkézés

A tartályon lévő címke a minta céljából bemutatott címkén lévő (4. melléklet) összes információt tartalmazza. Oldatok esetében a készítés dátuma a végső kiszerelést tartalmazó tartályon feltüntetett hőkezelés elvégzésének napja.

4. EMBERIIMMUNGLOBULIN-KÉSZÍTMÉNY

Az emberiimmunglobulin-készítmény egészséges felnőttekben keletkezett antitesteket tartalmazó emberi teljes vérből előállított plazmaprotein-készítmény. Legalább 1000 véradótól származó összegyűjtött, folyékony emberi plazmából állítják elő.

Olyan előállítási módszert kell alkalmazni, mellyel az itt leírt követelményeknek megfelelő anyag állítható elő és a végtermék által közvetített szérum-hepatitisz átvitele is megelőzhető. Ezenkívül az előállítási módszernek olyannak kell lennie, hogy a kiindulásnál felhasznált anyagban lévő antitestek megfelelő mennyiségben, koncentráltan kerüljenek a végtermékbe. Minden egyes készítmény esetében a kiinduláshoz felhasznált anyagban és a végtermékben lévő antitestek legalább egy vírussal és egy baktérium eredetű toxinnal történő titrálásával igazolják, hogy az előállítási módszer ebben a vonatkozásban biztonságos. A választott antitestek olyanok, amelyek titrálására általánosan elfogadott módszerek léteznek.

A készítmény előállítása során sem bakteriosztatikus, sem antiszeptikus hatású anyagot nem alkalmaznak; egy megfelelő tartósító és egy stabilizáló szer a készítményhez adható a baktériumok szaporodásának megakadályozása és a végtermék stabilitásának megőrzése céljából.

A végtermék folyadék formájában kerül forgalomba, amelyben az immunglobulinok koncentrációja 100–170 g/liter között van.

Azonosítás

i. Specifikus ellenszérumokkal végzett precipitációs próbákban csak emberiplazma-proteineket tartalmazhat.

ii. Megfelelő és elfogadható körülmények között az elektroforézis mozgó határfelületi módszerének (moving boundary technique) alkalmazásakor a protein tömeg legalább 90 %-a a normális emberi plazma globulinjainak gammakomponensére jellemző mobilitással rendelkezik.

Stabilitás

Az oldat formában kiszerelt végtermékben sem a 7 napig tartó, 37 °C -os felmelegítés előtt, sem azután nem lehet látható precipitáció vagy turbiditás. Tanácsos ultracentrifugálással is vizsgálatot végezni, hogy meghatározzák a termék kisebb molekulasúlyú összetevőkre történő szétesésének mértékét. Olyan módszert kell használni, amelyet a nemzeti ellenőrző hatóság jóváhagyott.

Savtartalom

Az oldat formában kiszerelt végtermék pH-ja 15–25 °C hőmérsékleten, literenként 0,15 mol nátrium kloridot tartalmazó oldattal 10 g/liter protein koncentrációra hígítva 6,8 ± 0, 4.

Sterilitás

A végterméknek megfelelő bakteriológiai vizsgálat során ellenőrizve sterilnek kell mutatkoznia.

Tárolás

Az emberi immunglobulint tartalmazó oldatot a mikroorganizmusok behatolását megakadályozó steril tartályban, fénytől védve, 4–6 °C közötti hőmérsékleten tartják.

Címkézés

A tartályon lévő címke a minta céljából bemutatott címkén lévő (5. melléklet) összes információt tartalmazza. Oldatok esetében a készítés dátuma a végső kiszerelést tartalmazó tartályba töltés napját jelezze.

5. EMBERI SPECIFIKUS IMMUNGLOBULINOK

Az emberi specifikus immunglobulinok terápiás szempontok alapján kiválasztott vírusok és baktériumok elleni antitesteket tartalmaznak. Ezért korlátozott számú véradás során összegyűjtött vérből kerülhetnek előállításra.

A következő emberi specifikus immunglobulinok felelnek meg ezeknek a követelményeknek:

- emberi antitetanusz immunglobulin

- emberi antivakcinia immunglobulin

Kifejlesztésre kerülhetnek más specifikus immunglobulinok is, amelyeket megfelelő nemzetközi standardok létezése esetén azok figyelembevételével megvizsgálják és hatékonyságukat nemzetközi egységekben (IU) fejezik ki.

Az antivakcinia emberi immunglobulin legalább 500 IU/ml vakcinia antitestet tartalmaz, amelyet szövetkultúra, vagy chorio-allantois membrán neutralizációs próbával határoznak meg. Az emberi antitetanusz imunglobulin – állatokban elvégzett neutralizációs próba alapján meghatározva – legalább 50 IU/ml tetanusz antitoxint tartalmaz.

Ezenkívül az emberi specifikus immunglobulinoknak meg kell felelniük a 4. szakaszban az emberi immunglobulinokkal kapcsolatban leírt követelményeknek.

Az antitesttartalomtól függően az oldat formában kiszerelt végtermékben az immunglobulin-koncentráció 100 és 170 g/l között változik.

Címkézés

A tartályon lévő címke a minta céljából bemutatott címkén lévő (5. melléklet) összes információt tartalmazza. Ezenkívül a címkén a nemzetközi referenciakészítmény, vagy a megfelelő nemzetközi szabvány alapján feltüntetik a nemzetközi egységben kifejezett hatékonyságot.

6. SZÁRÍTOTT EMBERI FIBRINOGÉN

A szárított emberi fibrinogén egy olyan szárított készítmény, amely a folyékony emberi plazma olyan oldható összetevőjét tartalmazza, amely trombin hozzáadására fibrinné alakul. Olyan előállítási módszert kell alkalmazni, mellyel az itt leírt követelményeknek megfelelő anyag állítható elő és a végtermék által közvetített szérum-hepatitisz átvitele is a lehető legritkábban fordul elő. A fibrinogénkészítmények előállításához felhasznált összegyűjtött plazma a lehető legkevesebb véradásból származzon.

Az előállítás során sem antiszeptikus, sem bakteriosztatikus anyagot nem alkalmaznak. A végterméket liofilizálják.

Oldékonyság

Amikor a termékhez a javasolt térfogatnak megfelelő mennyiségű vizet adnak; a szárított készítmény teljesen feloldódik. A feloldást követő 60 percen belül precipitáció nem alakul ki.

Azonosítás

i. Specifikus antiszérummal végzett precipitációs próba során vizsgálva csak emberiplazma-proteint tartalmazhat.

ii. A frissen feloldott terméknek az a tulajdonsága, hogy trombin hozzáadására megalvad. Amikor a friss normális plazmafibrinogén koncentrációjával megegyező töménységű emberi fibrinogént tartalmazó oldathoz adnak trombint, az alvadás létrejöttéhez legfeljebb kétszer annyi idő szükséges, mint a friss normális plazmatrombin hozzáadására bekövetkező alvadásához.

iii. Az alvadási folyamatban részt vevő fehérje. A összprotein-tartalom legalább 50 %-a trombinnal megalvasztható.

Anyagvesztés szárítás során

Foszfor-pentoxid felett 0,02 Hgmm-t meg nem haladó nyomáson, 24 óra hosszat történő szárítás során a szárított készítmények súlya az eredeti súly legfeljebb 0,3 %-val csökkenhet.

Sterilitás

A végterméknek megfelelő bakteriológiai vizsgálat során ellenőrizve sterilnek kell mutatkoznia.

Tárolás

Az emberi fibrinogént steril, a mikroorganizmusok behatolását megakadályozó tartályban, nitrogéngáz alatt vagy vákuumban tárolják. Amennyire lehetséges, a nedvesség bejutását megakadályozzák. A mintát fénytől védve, a javasolt hőmérsékleten tartják.

Címkézés

A tartályon lévő címke a minta céljából bemutatott címkén lévő (6. melléklet) összes információt tartalmazza. A készítés dátuma liofilizálás előtt a végtermék feloldásának a napja.

7. SZÁRÍTOTT VAGY FAGYASZTOTT EMBERI VIII. VÉRALVADÁSI FAKTOR

I. A donorokra vonatkozó követelmények

A donoroknak jó egészségi állapotban kell lenniük, és különösen fontos, hogy ne legyenek fertőző betegségeik, a szárított emberi plazmával kapcsolatosan leírt feltételekkel összhangban.

II. A készítményekre vonatkozó követelmények

Sterilitás és atoxicitás

A végtermék legyen steril és pirogénmentes. Azokon a helyeken, ahol a krioprecipitációt műanyagzsákban végzik, a termék nem tartalmazhat a fagyasztásra használt keverékben jelenlévő organikus oldószereket vagy más idegen anyagokat. Az ilyen anyagoknak a műanyagzsák falán történő áthatolása megakadályozható azzal, hogy a zsákot a merítés során egy másik, impermeábilis zsákba helyezik el. A tárolás során fagyasztott állapotban létrejövő műanyagzsák-szakadás kockázata azzal csökkenthető, hogy minden zsákot védő dobozban tartanak.

Vörösvértestek, fehérvérsejtek és vérlemezkék

A véradás után a vér alakos elemeit amilyen gyorsan, és amennyire teljesen az lehetséges, centrifugálással eltávolítják.

Oldékonyság

A megfelelő oldószer előírt mennyiségének hozzáadásával 37 °C-on a száraz termék 30 percnél rövidebb idő alatt teljesen feloldódik. A fibrinogén kicsiny és könnyen szétválasztható aggregátumai megmaradhatnak.

Stabilitás

A feloldás után három órán keresztül 20 °C-on tartott készítményben semmilyen precipitációra utaló jel nem mutatkozhat.

Hatékonyság

A készítmény egy egységének hatékonysága 1 ml átlagos friss plazma hatékonyságának felel meg, amelyet a megfelelő nemzeti hatóság által jóváhagyott módszerrel határoznak meg. A feloldott készítménynek tartalmaznia kell a feltüntetett VIII. faktormennyiség minimumát.

Nem tartalmazhat rendellenes antitesteket, és ha betegnek tervezik beadni a készítményt, függetlenül attól, hogy melyik AB0 vércsoportba tartozik, az anti-A és anti-B antitestek titere nem lépheti túl a 32-t.

Azonosítás

A specifikus antiszérumokkal elvégzett precipitációs próbák szerint a termék csak emberiplazma-proteineket tartalmaz.

Anyagvesztés szárítás során

Foszfor-pentoxid felett 0,02 Hgmm-t meg nem haladó nyomáson, 24 óra hosszat történő szárítás során a szárított készítmények tömege az eredeti tömeg legfeljebb 1,5 %-ával csökkenhet.

Tárolás

Az emberi VIII. faktort mélyfagyasztott állapotban - 30oC alatt, liofilizált állapotban 5 °C alatt, fénytől védve tárolják. A szárított terméket steril, minden mikroorganizmus behatolását megakadályozó módon lezárt tartályban, nitrogéngáz alatt, vagy in vacuo kell tárolni. Amennyire lehetséges, a nedvesség bejutását megakadályozzák. Fagyasztott állapotban legfeljebb 6 hónapig, szárított állapotban legfeljebb 1 évig tárolható, kivéve ha a készítményt a minimális hatékonyság szempontjából újra ellenőrizték.

III. Címkézés

A tartályon lévő címke a minta céljából bemutatott címkén lévő (7. melléklet) összes információt tartalmazza.

8. SZÁRÍTOTT EMBERI IX. ALVADÁSI FAKTOR

I. A donorokra vonatkozó követelmények

A donoroknak jó egészségi állapotban kell lenniük, és különösen fontos, ne legyenek fertőző betegségeik, a szárított emberi plazmával kapcsolatosan leírt feltételekkel összhangban.

II. A koncentrátumra vonatkozó követelmények

Sterilitás és atoxicitás

A végtermék megfelelő módszerekkel vizsgálva legyen steril, és mentes lázkeltő hatású, vérkeringést rontó és a légzőrendszert befolyásoló anyagoktól. A vérkeringést rontó hatás hiányát kutya- vagy macskakísérletben megvizsgálják.

Oldékonyság

Az oldószer előírt mennyiségének hozzáadása után 37 °C-on 10 percen belül teljes oldódás következik be.

Thromboplastinhatás és szabad trombintól való mentesség

A normál plazma rekalcifikációs ideje 37 °C-on, a feloldott termék különböző hígításainak egyenlő térfogatban történő hozzáadásakor nem lehet 40 másodpercnél kevesebb. A feloldott termékben egyenlő térfogatú fibrinogén (3 g/l) hozzáadása után, 37 °C-on hat órán belül koaguláció nem alakulhat ki.

Hatékonyság

A készítmény egy egységének hatékonysága 1 ml átlagos friss plazma hatékonyságának felel meg, amelyet a megfelelő nemzeti hatóság által jóváhagyott módszerrel határoznak meg. A feloldott készítménynek tartalmaznia kell a feltüntetett IX. faktormennyiség minimumát.

Az előállítás eredményessége és in vivo-stabilitás

Az előállítás módszerének olyannak kell lennie, hogy egy 50 egység/testtömeg kg-os dózis intravénás beadását követően, több párhuzamos tételt használva számos betegen, átlagos körülmények között és specifikus inhibitor jelenléte nélkül, 15 percen belül nem kevesebb mint 300 egységgel kell átlagosan emelkednie plazmaliterenként. Az adott módszerrel előállított anyag hatásának fennállását tekintve 24 óra múlva a plazma literére számítva az átlagos növekedés 60 egység vagy e felett van.

Azonosítás

A specifikus antiszérumokkal elvégzett precipitációs próbák szerint a termék csak emberiplazma-proteineket tartalmaz.

Anyagvesztés szárítás során

Foszfor-pentoxid felett 0,02 Hgmm-t meg nem haladó nyomáson, 24 óra hosszat történő szárítás során a szárított készítmények súlya az eredeti súly legfeljebb 1,5 %-ával csökkenhet.

Tárolás

A készítményeket szárított állapotban 5 °C alatt tárolják. A tárolás ideje nem haladhatja meg a 2 évet, kivéve, ha a készítmény hatékonyságát újra megvizsgálták.

III. Címkézés

A tartályon lévő címke a minta céljából bemutatott címkén lévő (8. melléklet) összes információt tartalmazza.

--------------------------------------------------

A JEGYZŐKÖNYV 1. MELLÉKLETE

EURÓPA TANÁCS

AZ EMBERI EREDETŰ, GYÓGYITÁS CÉLJÁRA ALKALMAZOTT ANYAGOK CSERÉJÉRE VONATKOZÓ EURÓPAI MEGÁLLAPODÁS

TANÚSÍTVÁNY

(4. cikk)

MINDIG A SZÁLLITMÁNNYAL EGYÜTT KELL KEZELNI

… (hely) | …19… (dátum) |

Küldemények száma Küldemény | Az alulírott igazolja, hogy az üresen hagyott sorokban megnevezett | |

… | … | |

… | … | |

Megjelölés | az előállításért felelős… | |

… | … | |

… | … | |

Gyártási szám | amely az egyik, 6. cikkben említett és a megegyezéshez csatolt jegyzőkönyv követelményeit teljesítő intézmény. A küldemény azonnal elszállítható az átvevőhöz | |

… | (név es hely)… | |

… | … | |

… (pecsét) | … (aláírás) | … (beosztás) |

| |

--------------------------------------------------

A JEGYZŐKÖNYV 2. MELLÉKLETE

EURÓPA TANÁCS

AZ EMBERI EREDETŰ, GYÓGYITÁS CÉLJÁRA ALKALMAZOTT ANYAGOK CSERÉJÉRE VONATKOZÓ EURÓPAI MEGÁLLAPODÁS

1. A gyártó neve és címe:…

2. Emberi teljes vér

3. Hivatkozási szám:…

4. Vércsoport:…

5. Rh-csoport:…

…ml | véralvadásgátló oldat |

…g | (glükóz/l) |

…mol | dinátrium-citrát/l |

…ml | vér |

Izohemolizin titer | (meghatározott) |

(meg nem határozott) |

8. Vérvétel napja:…

Lejárati idő:…

9. 4-6 °C között kell tárolni.

10. Tilos felhasználni, amennyiben a készítményben bármilyen látható elváltozás észlelhető.

--------------------------------------------------

A JEGYZŐKÖNYV 2a. MELLÉKLETE

EURÓPA TANÁCS

AZ EMBERI EREDETŰ, GYÓGYITÁS CÉLJÁRA ALKALMAZOTT ANYAGOK CSERÉJÉRE VONATKOZÓ EURÓPAI MEGÁLLAPODÁS

1. A gyártó neve és címe:…

2. Vörösvértest-koncentrátum

3. Hivatkozási szám:…

4. Vércsoport:…

5. Rh-csoport:…

6. …ml, készült…ml vérből.

7. Véralvadásgátló oldat térfogata és összetétele:…

8. Vérvétel napja:…

Készítés napja:…

Lejárati idő:…

9. 2-6 oC között kell tárolni.

Hozzáadott mesterséges vizes oldat | térfogat:… |

--------------------------------------------------

A JEGYZŐKÖNYV 3. MELLÉKLETE

EURÓPA TANÁCS

AZ EMBERI EREDETŰ, GYÓGYITÁS CÉLJÁRA ALKALMAZOTT ANYAGOK CSERÉJÉRE VONATKOZÓ EURÓPAI MEGÁLLAPODÁS

1. A gyártó neve és címe:…

2. Szárított emberi plazma:

3. Hivatkozási szám:…

4. …ml pirogénmentes, steril desztillált vízzel történő feloldás céljára.

5. A feloldott plazma tartalmaz:

…g | glükóz/l |

…mol | dinátrium-citrát/l |

…g/l | proteinkoncentráció (minimum érték) |

6. Donorok száma, akiknek vérét a készítményben felhasználták:…

7. Készítés napja:…

Lejárati idő:…

8. 20 °C alatt, fénytől védve kell tárolni.

9. Feloldás után azonnal fel kell használni.

--------------------------------------------------

A JEGYZŐKÖNYV 4. MELLÉKLETE

EURÓPA TANÁCS

AZ EMBERI EREDETŰ, GYÓGYITÁS CÉLJÁRA ALKALMAZOTT ANYAGOK CSERÉJÉRE VONATKOZÓ EURÓPAI MEGÁLLAPODÁS

1. A gyártó neve és címe:…

2. Szárított emberi albumin

3. Gyártási szám:…

Albumin: | …g |

Stabilizáló szer: | Típusa …, …g/l | (elkészített állapotban) |

Nátrium:…mmol/g | (albumin) |

5. Készítés napja:…

Lejárat napja:…

6. …ml steril, pirogénmentes desztillált vízzel kell feloldani.

7. 20 °C alatt, fénytől védve kell tárolni.

8. Feloldás után azonnal fel kell használni.

--------------------------------------------------

4. MELLÉKLET (folytatás 1.)

EURÓPA TANÁCS

AZ EMBERI EREDETŰ, GYÓGYITÁS CÉLJÁRA ALKALMAZOTT ANYAGOK CSERÉJÉRE VONATKOZÓ EURÓPAI MEGÁLLAPODÁS

1. A gyártó neve és címe:…

Emberialbumin-tartalmú oldat | …ml |

3. Gyártási szám:…

Albumin: | …g/l |

Stabilizáló szer: | típusa…, …g/l |

Nátrium: …mmol/g | (albumin) |

5. Készítés dátuma:…

Lejárat napja:…

6. 4-6 °C között, fénytől védve kell tárolni.

7. Csak a tiszta és üledékmentes oldatot szabad használni.

--------------------------------------------------

4. MELLÉKLET (folytatás 2.)

EURÓPA TANÁCS

AZ EMBERI EREDETŰ, GYÓGYITÁS CÉLJÁRA ALKALMAZOTT ANYAGOK CSERÉJÉRE VONATKOZÓ EURÓPAI MEGÁLLAPODÁS

1. A gyártó neve és címe:…

Plazmaprotein-oldat | …ml |

3. Gyártási szám:…

Albumin: | …g/l |

Stabilizáló szer: | típusa …, …g/l |

Nátrium: …mmol/g | (albumin) |

5. Készítés dátuma:…

Lejárat napja:…

6. 4-6 °C között, fénytől védve kell tárolni.

7. Csak a tiszta és üledékmentes oldatot szabad használni.

--------------------------------------------------

A JEGYZŐKÖNYV 5. MELLÉKLETE

EURÓPA TANÁCS

AZ EMBERI EREDETŰ, GYÓGYITÁS CÉLJÁRA ALKALMAZOTT ANYAGOK CSERÉJÉRE VONATKOZÓ EURÓPAI MEGÁLLAPODÁS

1. A gyártó neve és címe:…

2. Emberi immunglobulin

3. Gyártási szám:…

Összfehérje: | …g/l |

Egyéb felhasznált anyag…, | …típusa …g/l |

Össztérfogat: | …ml |

5. Készítés dátuma:…

Lejárat napja:…

6. 4-6 °C között, fénytől védve kell tárolni.

7. Intravénásan nem alkalmazható.

--------------------------------------------------

A JEGYZŐKÖNYV 6. MELLÉKLETE

EURÓPA TANÁCS

AZ EMBERI EREDETŰ, GYÓGYITÁS CÉLJÁRA ALKALMAZOTT ANYAGOK CSERÉJÉRE VONATKOZÓ EURÓPAI MEGÁLLAPODÁS

1. A gyártó neve és címe:…

2. Szárított emberi fibrinogén

3. Gyártási szám:…

Alvadásra képes fehérjetartalom: | …g |

Egyéb felhasznált anyag: | természete.…,…g/l | elkészített oldatban. |

5. Készítés dátuma:…

Lejárat napja:…

6. …ml steril, pirogénmentes desztillált vízzel kell feloldani.

Donorok száma, akiknek vérét a készítményben felhasználták: | … |

8. 20 °C alatt, fénytől védve kell tárolni.

9. Feloldás után azonnal fel kell használni.

--------------------------------------------------

A JEGYZŐKÖNYV 7. MELLÉKLETE

EURÓPA TANÁCS

AZ EMBERI EREDETŰ, GYÓGYITÁS CÉLJÁRA ALKALMAZOTT ANYAGOK CSERÉJÉRE VONATKOZÓ EURÓPAI MEGÁLLAPODÁS

1. A gyártó neve és címe:…

Fagyasztott emberi VIII. alvadási faktor | vagy |

Szárított emberi VIII. alvadási faktor | |

2. Előállítás módja:…

3. Gyártási szám:…

4. Minimális VIII. faktormennyiség, összfehérje-mennyiség, bármely kiegészítő anyag természete és mennyisége…

5. Az oldószer természete és mennyisége:…

6. A donorok száma gyártási sorozatonként…

7. A hemagglutinin titer nem nagyobb mint 1:32, vagyis az AB0 vércsoport antigének elleni titer.

8. Készítés dátuma:…

9. Lejárati idő:…

10. Fagyasztva – 30 °C alatt, száraz állapotban 5 °C alatt, fénytől védve kell tárolni.

11. Feloldás után azonnal, vagy 20 °C-on történő tárolás esetén legkésőbb 3 órán belül intravénásan be kell adni.

--------------------------------------------------

A JEGYZŐKÖNYV 8. MELLÉKLETE

EURÓPA TANÁCS

AZ EMBERI EREDETŰ, GYÓGYITÁS CÉLJÁRA ALKALMAZOTT ANYAGOK CSERÉJÉRE VONATKOZÓ EURÓPAI MEGÁLLAPODÁS

1. A gyártó neve és címe:…

…

2. Szárított emberi IX. alvadási faktor:…

A készítményben lévő egyéb alvadási faktorok…

Előállítás módja:…

3. Gyártási szám:…

4. Minimális IX. faktormennyiség, összfehérje-mennyiség, bármely kiegészítő anyag természete és mennyisége…

5. Az oldószer természete és mennyisége…

6. A donorok száma gyártási sorozatonként…

7. Készítés dátuma…

8. Lejárati idő…

9. 5 °C alatt, fénytől védve kell tárolni.

10. Feloldás után azonnal intravénásan be kell adni.

--------------------------------------------------

A JEGYZŐKÖNYV 9. MELLÉKLETE

EURÓPA TANÁCS

AZ EMBERI EREDETŰ, GYÓGYITÁS CÉLJÁRA ALKALMAZOTT ANYAGOK CSERÉJÉRE VONATKOZÓ EURÓPAI MEGÁLLAPODÁS

1. A gyártó neve és címe…

2. Steril, pirogénmentes desztillált víz

A következő anyagok feloldására használható: | szárított emberi plazma szárított emberi albumin szárított emberi fibrinogén szárított emberi VIII. és IX. alvadási faktor |

Mennyiség: | …ml |

--------------------------------------------------

A JEGYZŐKÖNYV 10. MELLÉKLETE

EURÓPA TANÁCS

AZ EMBERI EREDETŰ, GYÓGYITÁS CÉLJÁRA ALKALMAZOTT ANYAGOK CSERÉJÉRE VONATKOZÓ EURÓPAI MEGÁLLAPODÁS

1. A gyártó neve és címe:…

2. Transfúziós szerelék.

Transfúziós szerelék emberi teljes vér, feloldott szárított emberi plazma, emberi albumin, emberiplazma-proteinfrakció, emberi fibrinogén, valamint fagyasztott vagy szárított emberi VIII. alvadási faktor, és szárított emberi IX. alvadási faktor alkalmazására.

--------------------------------------------------

A JEGYZŐKÖNYV II. MELLÉKLETE

EURÓPA TANÁCS

AZ EMBERI EREDETŰ, GYÓGYITÁS CÉLJÁRA ALKALMAZOTT ANYAGOK CSERÉJÉRE VONATKOZÓ EURÓPAI MEGÁLLAPODÁS

A MŰANYAGBÓL KÉSZÜLT VÉRTRANSZFÚZIÓS ESZKÖZÖK TOXICITÁSTÓL VALÓ MENTESSÉGE

1. KÉMIAI VIZSGÁLATOK

Az itt ismertetett próbákat a műanyagból készült, vértranszfúzió során használatos eszközök vizsgálatakor alkalmazzák. Az ilyen eszközök két csoportba tartoznak:

1. a vérvételnél, a vér különböző frakcióinak elválasztásakor és a tárolás alkalmával használt műanyag tartályok;

2. a vérvételnél és a véradásnál használatos műanyag szerelékek.

A próbákat az eszközök utolsó sterilizálása során alkalmazott módszerrel sterilizált anyagokon végezik el. Ezekhez az anyagokhoz tartoznak:

1. a tartályok előállításakor felhasznált műanyagok;

2. a tartályokban lévő csövek előállításakor felhasznált műanyagok; és

3. a vérvételnél és véradásnál alkalmazott szerelékek előállításakor felhasznált műanyagok.

A tartályokon azelőtt végzik el a vizsgálatokat, mielőtt azokat antikoaguláns oldattal feltöltik. Abban az esetben, ha a vizsgálatokat antikoaguláns oldattal előzetesen feltöltött tartályokon végzik el, az ezzel kapcsolatos eredmények értékelésénél a III. szakaszban leírt határérték-vizsgálatokat veszik figyelembe.

A transzfúziós eszközök előállítójának meg kell adnia a megfelelő egészségügyi hatóság részére az eszközök előállítása, gyártása során felhasznált műanyag vagy műanyagok, valamint más anyagok részletes összetételét, az anyag vagy anyagok összetevőinek eredetét és előállításuk módját (vagy a vegyület referenciaszámát), az eszközök előállításának részleteit, a gyártási folyamatban felhasznált kiegészítő és ragasztóanyagokat, valamint a sterilizálás módját. Az előzőekben részletezett gyártási eljárásokban akkor történhet változtatás, hogyha arról a megfelelő egészségügyi hatóságot értesítették, és az abban foglaltakat a hatóság jóváhagyta.

Az eszközök előállítása során használt nyersanyagok minden gyártási sorozata gyártási szám alapján azonosítható. A nyersanyag és a nyersanyag felhasználásával készült transzfúziós eszközök gyártási számát, valamint ezekre a gyártási sorozatokra vonatkozó összes lényeges vizsgálat eredményét az eszközök előállítója feljegyzés formájában rögzíti.

A gyártási folyamat minden egyes szakaszában az összes gyakorlatban megvalósítható óvintézkedést megteszik a véletlen kontamináció kockázatának csökkentése érdekében.

A. A vizsgálati anyag és a kontroll elkészítése extrakció céljából

a) Az alábbiakban leírt teljes vizsgálat elvégzéséhez 1250 cm2 műanyag (625 cm2 lapszerű műanyag minta mindkét oldalának figyelembevételével számolt összfelület) szükséges. A mintát – amelynek felületén nincs semmilyen nyomtatás vagy címke – 10 cm2 – nél kisebb darabokba vágják.

Csövek esetében a hosszúságot (L) centiméterben a következőképpen kell számítani:

L = 1250

D

+ D

2

ahol:

D1 = a belső átmérő centiméterben,

D2 = a külső átmérő centiméterben.

A csöveket hosszában körülbelül 10 centiméteres darabokra kell vágni. Az extrakció céljára minden 50 cm2 felületre 10 ml vizet használnak.

b) Üveg gyűjtőcsöveket és kondenzáló felületet tartalmazó, hatékony desztilláló készülékben előállított 250 ml pirogénmentes desztillált vizet boroszilikát üvegtartályba töltenek, és ebbe a műanyag lapok vagy csövek darabjait beleteszik [1]. A tartály nyílását lefelé fordított főzőpohárral lefedik, és ezután a tartályt telített gőzzel 110 °C-on 30 percig hevítik (autoklávozás), gyors lehűtés után a térfogatot pirogénmentes desztillált vízzel 250 ml-re beállítják. Az értékelést nem befolyásolja, ha a műanyag minta enyhén összeragad.

Hőérzékeny műanyag autoklávban történő kezelése helyett 72 óráig, 70 °C hőmérsékleten hevíthető.

A kontroll vizsgálatát hasonló módon végzik el, de a műanyagot kihagyják.

B. Az extraktummal végzett vizsgálatok

1. Oxidálható anyag

Boroszilikátból készült Erlenmeyer-lombikban lévő 20 ml extraktumhoz 20 ml 2 mmol/liter koncentrációjú kálium-permanganát-oldatot és 1,0 ml 1mol/liter kénsavat adnak, majd a keveréket három percig forralják. Az oldat gyors lehűtése után 0,1 g kálium-jodidot és öt csepp keményítő oldatot tesznek hozzá. Ezután 10 mmol/liter nátrium-tioszulfát tartalmú oldattal titrálják. Ugyanekkor a kontroll titrálását is elvégzik. A tioszulfát két titrálás során felhasznált térfogatának különbsége literenként 10 mmol nátrium-tioszulfátot tartalmazó oldat esetében nem haladja meg a 2,00 ml-t.

2. Kloridtartalom

A kloridtartalom megállapítását célzó megfelelő határértékvizsgálat alapján az extraktum nem tartalmaz 11,2 μmol/l kloridnál többet.

3. Ammóniatartalom

Az ammóniatartalom megállapítását célzó megfelelő határértékvizsgálat alapján az extraktum nem tartalmaz 120 μmol/ liter NH3 – nál többet.

4. Foszforsav-foszfát-tartalom

Az extraktum megfelel a foszfát-határértékvizsgálat előírásainak.

Foszfát-határértékvizsgálat

Kjeldahl-edényben 25 ml extraktumot csaknem teljesen elpárologtatnak, a maradékot lehűtik, két csepp kénsavat és 1 ml salétromsavat adnak hozzá, majd a keveréket addig hevítik, amíg fehér füst jelenik meg. Ezután az anyagot lehűtik. Egy csepp perklórsavat adnak hozzá, és fél óráig kíméletes melegítést alkalmaznak. A maradékot lehűtik, és vízzel feltöltik 25 ml-ig. Az oldat 10 milliliternyi mennyiségét 25 ml-es titráló edénybe töltik, 8 ml ammónium-molibdát-kénsav-oldatot és 2 ml 100 g/l koncentrációjú, frissen készített aszkorbinsavoldatot adnak hozzá. 50 °C-os vízfürdőn 30 percig melegítik, lehűtik és a keveréket 25 ml-re hígítják. Az oldat zöld vagy kék színe nem intenzívebb, mint 25 milliliter azonos módon vizsgált kontrolloldat színe.

5. Savas vagy lúgos kémhatás

Két csepp fenolftaleinoldat hozzáadásakor 10 ml extraktum nem színeződik pirosra, és literenként 10 mmol nátrium-hidroxidot tartalmazó oldatból legfeljebb 0,4 ml kell ahhoz, hogy piros szín alakuljon ki. Azután, hogy az oldat elszíneződését literenként 10 mmol sósavat tartalmazó oldat 0,08 milliliterjét hozzáadva megszüntették, öt csepp metilvörös oldat alkalmazása után vörös vagy narancssárga szín alakul ki.

6. Párologtatás után visszamaradt anyagok

100 ml extraktumot vízfürdőn teljesen elpárologtatnak, majd 105 °C-on addig melegítik, míg súlya már nem csökken tovább. A visszamaradt anyag súlya legfeljebb 5,0 mg.

7. Átlátszóság és szín

Amikor az extraktum 5 cm vastagságú rétegén áttekintenek, az a kontrollhoz hasonlítva tiszta és színtelen.

8. Íz és szag

A kontrollal összehasonlítva az extraktum íztelen és szagtalan.

9. Különleges elemek

Az extraktum megfelel a határérték-vizsgálat előírásainak

i. az összes következő elem vonatkozásában, amelyekre a határérték 1 μg/g arzén, króm, réz, ólom, szilícium, ezüst, ón;

ii. kadmium, amelyre a határérték 0,1 μg/g.

10. Elégetés utáni maradék

A műanyag 1,0 g-ját tömegállandóságig égetve 1 mg-nál kevesebb maradékot hagy.

11. Nehézfémek

Az elégetés utáni maradékot feloldják a lehető legkisebb mennyiségű, literenként 2 mol sósavat tartalmazó oldatban. Szükség esetén melegítés alkalmazható. Nehézfémek jelenléte szempontjából megfelelő határérték-vizsgálatot kell végezni. A műanyag, a számítást ólom (Pb) vonatkozásában végezve, nem tartalmaz 5 mikrogramm értéknél többet.

II. BIOLÓGIAI PRÓBÁK

1. Tartályok, véradásra és vérvételre használatos készülékek gyártása céljából előállított, különböző összetételű műanyagok első lépésként történő értékelésekor az indokolatlan mértékű toxicitás vizsgálatára az A extraktum, engedélyezett összetételű anyagból álló új gyártási sorozat esetében ugyanerre a B extraktum használatos. Az eljárást a nemzeti gyógyszerkönyv írja le pontosan, vagy a nemzeti ellenőrző hatóság által jóváhagyott néhány más módszer kerül alkalmazásra. (Az A és a B extraktum az alább található megjegyzésben kerül leírásra.)

2. Tartályok, véradásra és vérvételre használatos készülékek gyártása céljából előállított, különböző összetételű műanyagok első lépésként történő értékelésekor a pirogénmentesség vizsgálatára az A extraktum, engedélyezett összetételű anyagból álló új gyártási sorozat esetében, valamint tartályok, vérvételi és véradásra használatos készülékek rutinellenőrzése céljából ugyanerre a C extraktum használatos. Az eljárást a nemzeti gyógyszerkönyv írja le pontosan, vagy a nemzeti ellenőrző hatóság által jóváhagyott néhány más módszer kerül alkalmazásra.

A C extraktum felhasználásával végzett pirogénvizsgálat gyakoriságát a nemzeti ellenőrző hatóság határozza meg. (Az A és a C extraktum az alább található megjegyzésben kerül leírásra.)

3. Tartályok, véradásra és vérvételre használatos készülékek gyártása céljából előállított, különböző összetételű műanyagok értékelésének első lépésekor engedélyezett összetételű anyagból álló új gyártási sorozat esetében, a pufferolt rendszerekben fellépő hemolitikus hatások vizsgálatára a fenti I. A. bekezdésben leírt extraktum használatos. Az eljárást a nemzeti gyógyszerkönyv írja le pontosan, vagy a nemzeti ellenőrző hatóság által jóváhagyott néhány más módszer kerül alkalmazásra. (A módszert és az elfogadható határértéket ld. ehhez a melléklethez csatolt mellékletben.)

4. Vér tárolására szolgáló tartályok gyártása céljából előállított, különböző összetételű műanyagok első lépésként történő értékelésén kívül a vörösvértestek in vivo túlélésének vizsgálatát is elvégzik. Amennyiben a műanyag elfogadott összetételében bármilyen változás történik, a vizsgálatot megismétlik. (A javasolt módszerekkel és az elfogadott határértékekkel kapcsolatban ld. ennek a mellékletnek a mellékletét.)

Megjegyzés:

A extraktum:

Úgy készül, hogy a fentiekben, az I. A. bekezdésben leírt extraktumhoz 9 g/liter koncentráció eléréséhez szükséges mennyiségű pirogénmentes nátrium-kloridot adnak.

B extraktum:

Transzfúziós szerelék. A transzfúziós szereléket literenként 9 g nátrium-kloridot tartalmazó, pirogénmentes vízzel kell feltölteni, amennyire teljesen az lehetséges. A végeket biztonságosan szorítóval zárni kell, és az egész szereléket 85 °C hőmérsékletű vízfürdőbe kell meríteni egy órára.

Műanyag tartály. Amennyiben a tartály antikoaguláns oldatot tartalmaz, azt ki kell üríteni, és a tartályt steril, pirogénmentes, 20 °C hőmérsékletű, 250 ml térfogatú desztillált vízzel kétszer ki kell öblíteni. Ezután a tartályt literenként 9 g nátrium-kloridot tartalmazó, 100 ml térfogatú, steril, pirogénmentes oldattal fel kell tölteni, majd le kell zárni. Egy óráig vízszintes helyzetben 85 °C hőmérsékletű vízfürdőbe kell meríteni. A tartályt ki kell üríteni, és tartalmát el kell tenni.

C extraktum:

Transzfúziós szerelék. Steril, pirogénmentes, literenként 9 g nátrium-kloridot tartalmazó oldat 40 ml térfogatú frakcióit szobahőmérsékleten, kb. 10 ml/perc áramlási sebesség mellett legalább 10 transzfúziós szereléken át kell áramoltatni, és az átfolyt folyadékot össze kell gyűjteni. A kapott oldatot meg kell vizsgálni.

Műanyag tartály. Először tartalmát ki kell üríteni. Steril, pirogénmentes, literenként 9,0 g nátrium-kloridot tartalmazó oldat 100 ml térfogatú frakcióit szobahőmérsékleten legalább 4 műanyag tartály gyűjtő csövein keresztül kell áramoltatni, és 10 percig a tartályban az oldatot állni kell hagyni. A vér kibocsátására szolgáló csöveken keresztül az átfolyt folyadékot össze kell gyűjteni. A kapott oldatot meg kell vizsgálni.

Antikoaguláns tartalmú műanyag tartály. (Lásd III. bekezdés)

III. MŰANYAG TARTÁLYBAN LÉVŐ ANTIKOAGULÁNS OLDATOKRA

VONATKOZÓ KÖVETELMÉNYEK

Minden tartály tartalmazza a véradás során levett vér térfogatának megfelelő, a címkén feltüntetett mennyiségű és összetételű antikoaguláns oldatot.

Az antikoaguláns oldat és/vagy a készítése során felhasznált anyagok megfelelnek az érintett ország nemzeti gyógyszerkönyvében leírt követelményeknek.

Az antikoaguláns oldat az érintett ország nemzeti gyógyszerkönyvében leírt követelményeket kielégíti azzal, hogy megfelel a nehézfémekre vonatkozó határérték előírásainak, nem tartalmaz fel nem oldott anyagrészecskéket, és mentes a toxikus és pirogén anyagoktól.

[1] Amennyiben a műanyag korábban már érintkezésbe került antikoaguláns oldattal, akkor darabjait először hideg steril desztillált vízzel (100 ml) töltött tartályba kell helyezni, és néhányszor meg kell keverni. A műveletet néhányszor meg kell ismételni.

--------------------------------------------------

Függelék

BIOLÓGIAI PRÓBA: HATÁROK ÉS MÓDSZEREK

A. Indokolatlan mértékű toxicitás

(Lásd a fenti melléklet II/1. tételét): a megengedett határt a nemzeti gyógyszerkönyv alapján állapítják meg.

B. A pirogénmentesség vizsgálata

(Lásd a fenti melléklet II/2. tételét): a megengedett határt a nemzeti gyógyszerkönyv alapján állapítják meg.

C. A hemolitikus hatások vizsgálata pufferolt rendszerekben

(Lásd a fenti melléklet II/3. tételét)

a) Határérték:

Literenként 5,0 g NaCl-t tartalmazó oldattal az elektrolitok ozmotikus hatása tekintetében egyenértékű sóoldat nem okoz 10 %-nál nagyobb mértékű hemolízist, és a 4,0 g/l koncentrációjú sóoldat által létrehozott hemolízis a megfelelő kontrolloldat által okozott hemolízistől nem különbözik 10 %-nál nagyobb mértékben.

b) Módszer:

A hemolízist okozó primér puffer törzsoldatból három oldatot készítenek: 30 ml puffer törzsoldat és 10 ml víz (ao oldat), 30 ml puffer törzsoldat és 20 ml víz (bo oldat), 15 ml puffer törzsoldat és 85 ml víz (co oldat).

Három centrifugacsőbe (1, 2, és 3) 1,40 ml extraktumot adnak. Az 1. csőbe az ao oldatból 0,10 ml-t, a 2. csőbe a bo oldatból 0,10 ml-t, a 3. csőbe a co oldatból 0,10 ml-t mérnek, így az elektrolitok ozmotikus hatása szempontjából 5,0 g/l NaCl-t (1. cső), 4,0 g/l NaCl-t (2. cső) és 1,0 g/l NaCl-t (3. cső) tartalmazó oldattal egyenértékű sóoldat jön létre. Minden csőhöz 20 μl friss, heparinnal jól összekevert emberi vért adnak. A csöveket 40 percre 30 °C (± 1 °C) hőmérsékletű vízfürdőbe teszik. Ezután háromféle oldatot készítenek, amelyek 3,0 ml ao oldatot és 12,0 ml vizet (α1 oldat), 4,0 ml bo oldatot és 11,0 ml vizet (β1 oldat), valamint 4,75 ml bo oldatot és 10,25 ml vizet (γ1 oldat) tartalmaznak.

Az első csőhöz 1,50 ml a1-et, a másodikhoz 1,50 ml b1-et, a harmadikhoz 1,50 ml c1-et adnak. A csöveket 5 percig 2000–2500/perc fordulatszámon centrifugálják kilendülő fejes rotorral. Ezzel párhuzamosan mindegyik koncentrációnak megfelelően kontrolloldatokat készítenek, amelyekben az extraktumot víz helyettesíti.

Megmérik a folyadékréteg extinkcióját 540 nm hullámhosszon. A hemolízis kiváltására szolgáló puffer törzsoldatot kontrollként használják. A hemolízis százalékban kifejezett értékének meghatározására a következő képlet szolgál:

E

× 100

amelyben

E 100 % =

a literenként 1 g sót tartalmazó oldat extinkciója

és

E exp = a literenként 4,0 illetve 5,0 g sót tartalmazó oldat extinkciója

Puffer törzsoldat hemolízis kiváltására

90,0 g nátrium-klorid, 13,7 g dinátrium-foszfát-anhidrát és 1,90 g mononátrium-foszfát-anhidrát desztillált vízben oldva és 1000 ml-re kiegészítve.

D. A vörösvértestek in vivo túlélésének vizsgálata

(Ld. a fenti melléklet II/4. tételét)

a) Határérték:

Az ACD antikoaguláns oldat felhasználásával készített, 21 napig 4–6 °C hőmérsékleten tárolt emberi teljes vérben lévő vörösvértestek legalább 70 %-a a transzfúziót követően 24 óráig életben marad. Ezt az alábbiakban b) javasolt módszer valamelyikével határozható meg.

b) Javasolt módszerek:

1. Az ISO/TC/76/WGD/3 módszer, App. E.

2. Ashby technika – Ashby, W. The determination of the length of life of transfused blood corpuscules in man.

J. Exp. Med. 29:267–82. 1919

3. A Gibson-Scheitlin-módszer – Gibson, J. G és Scheitlin W. A A method employing radio-active chromium for assaying the viability of human erythrocytes returned to the circulation after refrigerated storage.

J. Lab. Clin. Med. 46:679–88, 1955

4. A Strumia-módszer – Strumia, M. M, Taylor, L, Sample A. B, Colwell, L. S és Dugan, A Uses and limitations of survival studies of erythrocytes tagged with Cr51

Blood 10:429–40, 1955

5. A Cr51 – J125 technika – Button, L. N, Gibson, J. G és Walter, C. W Simultaneous determination of the volume of red blood cells and plasmafor survival studies of stored blood.

Transfusion 5: 143–48, 1965

6. Recommended method for radioisotope red cell survival studies Brit. J. Haemat. 21:241, 1971.

Kelt Strasbourgban, 1982. április 19-én.

Franz Arasek

főtitkár

Az Európa Tanács archívumában letétbe helyezett egyetlen eredeti, angolul és franciául írott dokumentum hitelesített másolata.

Erik Harremoes

az Európa Tanács Jogi Ügyeinek Igazgatója

--------------------------------------------------