02013R0283 — HU — 21.11.2022 — 002.002

Ez a dokumentum kizárólag tájékoztató jellegű és nem vált ki joghatást. Az EU intézményei semmiféle felelősséget nem vállalnak a tartalmáért. A jogi aktusoknak – ideértve azok bevezető hivatkozásait és preambulumbekezdéseit is – az Európai Unió Hivatalos Lapjában közzétett és az EUR-Lex portálon megtalálható változatai tekintendők hitelesnek. Az említett hivatalos szövegváltozatok közvetlenül elérhetők az ebben a dokumentumban elhelyezett linkeken keresztül

►B A BIZOTTSÁG 283/2013/EU RENDELETE (2013. március 1.) a növényvédő szerek forgalomba hozataláról szóló 1107/2009/EK európai parlamenti és tanácsi rendelet értelmében a hatóanyagokra vonatkozó adatszolgáltatási követelmények meghatározásáról (EGT-vonatkozású szöveg) (HL L 093, 2013.4.3., 1. o)

Módosította:





Helyesbítette:









▼B

A BIZOTTSÁG 283/2013/EU RENDELETE

(2013. március 1.)

a növényvédő szerek forgalomba hozataláról szóló 1107/2009/EK európai parlamenti és tanácsi rendelet értelmében a hatóanyagokra vonatkozó adatszolgáltatási követelmények meghatározásáról

(EGT-vonatkozású szöveg)







1. cikk

A hatóanyagokra vonatkozó adatszolgáltatási követelmények

Az 1107/2009/EK rendelet 8. cikke (1) bekezdésének b) pontjában előírt, a hatóanyagra vonatkozó adatszolgáltatási követelményeket e rendelet melléklete határozza meg.

2. cikk

Hatályon kívül helyezés

Az 544/2011/EU rendelet hatályát veszti.

A hatályon kívül helyezett rendeletre való hivatkozásokat erre a rendeletre való hivatkozásként kell értelmezni.

3. cikk

Átmeneti intézkedések a hatóanyagokra vonatkozó eljárások tekintetében

Az 544/2011/EU rendeletet a hatóanyagokra vonatkozóan továbbra is alkalmazni kell a következők tekintetében:

a) azon hatóanyagok jóváhagyására vagy az 1107/2009/EK rendelet 13. cikke értelmében a jóváhagyás módosítására vonatkozó eljárások, amelyekre az említett rendelet 8. cikke (1) és (2) bekezdésében előírt dokumentációt 2013. december 31-ig benyújtották;

b) az 1107/2009/EK rendelet 20. cikke értelmében azon hatóanyagok jóváhagyásának meghosszabbítására vonatkozó eljárás, amelyekre az 1141/2010/EU bizottsági rendelet ( 1 ) 9. cikkében említett kiegészítő dokumentációt 2013. december 31-ig benyújtották.

4. cikk

Átmeneti intézkedések a növényvédő szerekre vonatkozó eljárások tekintetében

▼M1

(1) Az egy vagy több olyan hatóanyagot tartalmazó növényvédő szereknek az 1107/2009/EK rendelet 28. cikke szerinti engedélyezési kérelme esetében, amely hatóanyag(ok)ra vonatkozóan a 3. cikknek megfelelően dokumentációt nyújtottak be, vagy amely(ek) jóváhagyását nem hosszabbították meg az 1107/2009/EK rendelet 14. cikkének megfelelően, továbbá összhangban a Bizottság 844/2012/EU végrehajtási rendeletével ( 2 ), az e hatóanyag(ok)ra vonatkozó adatok benyújtására továbbra is az 544/2011/EU rendelet alkalmazandó.

▼B

(2) Az (1) bekezdéstől eltérve 2014. január 1-jétől a kérelmezők választhatják az e rendelet mellékletében meghatározott adatszolgáltatási követelményeknek való megfelelést. Erről a kérelem benyújtásakor írásban és visszavonhatatlan módon kell nyilatkozni.

5. cikk

Hatálybalépés és az alkalmazás kezdetének időpontja

(1) Ez a rendelet az Európai Unió Hivatalos Lapjában való kihirdetését követő huszadik napon lép hatályba.

(2) A hatálybalépésétől kezdve ez a rendelet vonatkozik azon hatóanyagok jóváhagyásának megújítására vonatkozó eljárásokra, amelyek jóváhagyása 2016. január 1-jén vagy azt követően jár le.

A többi eljárásra nézve ez a rendelet 2014. január 1-jétől alkalmazandó.

Ez a rendelet teljes egészében kötelező és közvetlenül alkalmazandó valamennyi tagállamban.









MELLÉKLET

▼M2

BEVEZETÉS

Benyújtandó információk, az információk előállítása és közlése

Az A. résszel összhangban dokumentációt kell benyújtani, ha a hatóanyag:

a) vegyi anyag (beleértve a szemiokemikáliákat és a biológiai anyagból származó kivonatokat is); vagy

b) mikroorganizmus által előállított metabolit, amelynek esetében: — a metabolitot megtisztítják a mikroorganizmustól, vagy — a metabolitot nem tisztítják meg az előállító mikroorganizmustól, amely szaporodásra és genetikai anyag átadására már nem képes.

A B. résszel összhangban dokumentációt kell benyújtani, ha a hatóanyag:

a) mikroorganizmus, akár egyetlen törzsként, akár törzsek minőségi szempontból meghatározott kombinációjaként, természetes előfordulási formájukban vagy mesterségesen előállítva; vagy

b) mikroorganizmus, akár egyetlen törzsként, akár törzsek minőségi szempontból meghatározott kombinációjaként, természetes előfordulási formájukban vagy mesterségesen előállítva, valamint a mikroorganizmus által előállított egy vagy több metabolit, amely vélhetően a növényvédő hatás részét képezi (azaz ha a mikroorganizmustól megtisztított metabolit[ok] alkalmazása nem eredményezné a vélt növényvédő hatást).

1. E melléklet alkalmazásában:

1. „hatékonyság”: a növényvédő szer alkalmazásának az azt használó mezőgazdasági rendszerre gyakorolt általános hatását jelölő mérték (e hatás magában foglalja a kezelés pozitív hatásait a kívánt növényvédelmi aktivitás kifejtése során, valamint olyan negatív hatásokat, mint a rezisztencia kialakulása, a fitotoxicitás, vagy a minőségi vagy mennyiségi hozam csökkenése);

2. „releváns szennyező anyag”: az emberi egészség, az állati egészség vagy a környezet szempontjából aggodalomra okot adó vegyi szennyező anyag;

3. „hatásosság”: a növényvédő szer azon képessége, hogy pozitív hatást gyakoroljon a kívánt növényvédelmi aktivitás vonatkozásában;

4. „toxicitás”: a valamely szervezetben toxin vagy mérgező vegyi anyag által okozott sérülés vagy károsodás mértéke;

5. „toxin”: élő sejtekben vagy szervezetekben termelődő anyag, amely képes sérülést vagy kárt okozni egy élő szervezetben.

A benyújtott információknak meg kell felelniük az 1.1–1.14. pontban meghatározott követelményeknek.

1.1. Elegendő információnak kell rendelkezésre állnia az akár azonnal, akár a későbbiekben várható azon előrelátható kockázatok értékeléséhez, amelyeket a hatóanyag gyakorolhat az emberekre – ideértve a sérülékeny csoportokat –, az állatokra vagy a környezetre, és amely tartalmazza legalább az ebben a mellékletben említett vizsgálatok adatait és eredményeit.

1.2. Fel kell tüntetni a hatóanyag, valamint annak metabolitjai és szennyeződései által az emberek vagy állatok egészségére gyakorolt esetleges káros hatásokra, illetve azoknak a felszín alatti vizekben való esetleges jelenlétére vonatkozó információkat, ideértve minden ismert adatot.

1.3. Fel kell tüntetni a hatóanyag, valamint annak metabolitjai és szennyeződései által a környezetre, a növényekre és a növényi termékekre gyakorolt esetlegesen elfogadhatatlan hatásokra vonatkozó információkat, ideértve minden ismert adatot.

1.4. Fel kell tüntetni a hatóanyagról, a releváns metabolitokról, valamint adott esetben a bomlás- vagy reakciótermékekről és a hatóanyagot tartalmazó növényvédő szerekről, illetve azok emberi és állati egészségre, környezetre és nem célzott fajokra gyakorolt mellékhatásairól szóló, szakértői értékelésen átesett releváns, nyilvánosan hozzáférhető tudományos irodalmi adatokat. Az említett adatokról összefoglalót kell készíteni.

1.5. A dokumentáció részeként teljes és tárgyilagos jelentést, valamint részletes ismertetést kell benyújtani az elvégzett vizsgálatokról. Nincs szükség ilyen információk megadására, ha a benyújtott indokolás alátámasztja, hogy:

(a) azok a növényvédő szer jellegéből vagy javasolt felhasználásából adódóan vagy tudományos szempontból nem szükségesek; vagy

(b) technikailag nem lehetséges az információszolgáltatás.

1.6. Jelenteni kell a hatóanyag biocid termékként vagy az állatgyógyászat területén történő egyidejű felhasználását. Ha a növényvédő szerben lévő hatóanyag jóváhagyása iránti kérelem benyújtója azonos a hatóanyag biocid termékként vagy állatgyógyászati készítményként történő bejelentéséért felelős kérelmezővel, rendelkezésre kell bocsátani a biocid termék vagy az állatgyógyászati készítmény engedélyezése céljából benyújtott releváns adatok összefoglalását. Az említett összefoglalásnak adott esetben tartalmaznia kell a toxikológiai referenciaértékeket és a szermaradék-határértékekre (MRL) vonatkozó javaslatokat, figyelembe véve – az illetékes uniós hatóságok által elfogadott tudományos módszerek alapján – bármely lehetséges, ugyanazon anyag különböző alkalmazásaiból származó kumulatív expozíciót; továbbá információkat kell tartalmaznia a szermaradékokra, a toxikológiai adatokra és a növényvédő szer felhasználására vonatkozóan. Ha a növényvédő szerben lévő hatóanyag jóváhagyása iránti kérelem benyújtója nem azonos a hatóanyag biocidként vagy állatgyógyászati készítményként történő bejelentéséért felelős kérelmezővel, rendelkezésre kell bocsátani valamennyi hozzáférhető adat összefoglalását.

1.7. Az információkat adott esetben a 6. szakaszban megadott listán szereplő vizsgálati módszerekkel kell előállítani.

Nemzetközi vagy nemzeti szinten validált megfelelő vizsgálati iránymutatások hiányában az illetékes uniós hatóságokkal egyeztetett és általa elfogadott vizsgálati előírást kell alkalmazni. A vizsgálati iránymutatásoktól való bármely eltérést ismertetni és indokolni kell.

1.8. Az információknak tartalmazniuk kell az alkalmazott vizsgálati módszerek teljes leírását.

1.9. Az információknak adott esetben tartalmazniuk kell a hatóanyagok végpontjainak listáját.

1.10. Releváns esetben az adatokat a 2010/63/EU európai parlamenti és tanácsi irányelv ( 3 ) szerint kell előállítani.

1.11. A megadott információknak, beleértve azokat, amelyeket a hatóanyagot tartalmazó egy vagy több növényvédő szerre vonatkozóan adnak meg az ellenanyagokra, a kölcsönhatás-fokozókra és a növényvédő szer egyéb összetevőire vonatkozó információkkal együtt, elégségeseknek kell lenniük a következőkhöz:

a) a hatóanyagot tartalmazó növényvédő szerek kezelésével és felhasználásával kapcsolatos, az embert veszélyeztető kockázatok értékelése;

b) vegyi hatóanyagok esetében: a vízben, a levegőben, az élelmiszerben és a takarmányban megmaradó, a hatóanyag szermaradékaiból és annak releváns metabolitjaiból és szennyezőanyagaiból, valamint adott esetben a bomlás- és reakciótermékekből eredő, az emberek és az állatok egészségére jelentett kockázatok értékelése;

c) mikroorganizmusnak minősülő hatóanyagok esetében: az aggodalomra okot adó metabolitoknak a vízben, a levegőben, az élelmiszerekben és a takarmányokban megmaradó szermaradékai által az emberek és az állatok egészségére jelentett kockázatok értékelése;

d) vegyi hatóanyagok esetében: a hatóanyag, valamint a metabolitok, bomlás- és reakciótermékek – amennyiben toxikológiailag vagy környezetileg szignifikánsak – környezetben bekövetkező eloszlásának, sorsának és viselkedésének, valamint az e folyamatokhoz szükséges időnek az előrejelzése;

e) a hatóanyaggal és releváns metabolitjaival, valamint adott esetben bomlás- és reakciótermékeivel – amennyiben toxikológiailag, környezetileg vagy patogenitás szempontjából szignifikánsak – valószínűsíthetően érintkezésbe kerülő nem célzott fajokra (flóra és fauna) gyakorolt hatás értékelése, beleértve a viselkedésre gyakorolt hatást. A hatás lehet egyetlen, tartós vagy ismételt expozíció eredménye, és lehet közvetlen vagy – adott esetben – közvetett, visszafordítható vagy visszafordíthatatlan;

f) a biológiai sokféleségre és az ökoszisztémára gyakorolt hatás értékelése;

g) azon nem célzott fajok és populációk azonosítása, amelyekre az esetleges expozíció kockázatot jelenthet;

h) a nem célzott fajok, populációk, közösségek és folyamatok tekintetében jelentkező rövid és hosszú távú kockázatok értékelése;

i) a vegyi hatóanyag veszélyesség szerinti osztályozása az 1272/2008/EK európai parlamenti és tanácsi rendeletnek ( 4 ) megfelelően;

j) az emberi és állati egészség, a nem célzott fajok és a környezet védelmére vonatkozó, a címkézés során feltüntetendő piktogramok, figyelmeztetések és megfelelő figyelmeztető és óvintézkedésekre vonatkozó mondatok meghatározása;

k) ahol releváns, az emberre vonatkozó megengedhető napi bevitel (ADI) megállapítása;

l) ahol releváns, a felhasználói expozíció elfogadható szintjének (acceptable operator exposure level – AOEL) megállapítása;

m) releváns esetben akut referenciadózis (ARfD) megállapítása emberekre nézve;

n) emberi mérgezés vagy fertőzés esetén a releváns elsősegély-intézkedések, valamint diagnosztikai és terápiás intézkedések meghatározása;

o) vegyi hatóanyagok esetében: releváns esetben az izomer-összetétel és az izomerek potenciális metabolikus átalakulásának meghatározása;

p) releváns esetben a kockázatértékeléshez megfelelő szermaradék-definíció meghatározása;

q) releváns esetben a monitoring- és érvényrejuttatási céloknak megfelelő szermaradék-definíció meghatározása;

r) a fogyasztók expozíciójából adódó kockázatok értékelése, beleértve adott esetben a több hatóanyagnak való expozícióból adódó kumulatív kockázatokat;

s) a felhasználók, a munkavállalók, a lakosság és a közelben tartózkodók expozíciója felbecslésének lehetővé tétele, beleértve adott esetben a több hatóanyagnak való kumulatív expozíciót;

t) releváns esetben MRL-ek és a koncentrálódásért, illetve hígulásért felelős tényezők megállapítása a 396/2005/EK európai parlamenti és tanácsi rendelet ( 5 ) szerint;

u) az emberekre, állatokra (olyan fajokra, amelyeket általában emberek etetnek vagy tartanak, valamint élelmiszer-termelő állatokra) és egyéb nem célzott gerinces fajokra vonatkozó kockázatok jellegének és mértékének értékelése;

v) az emberek és állatok egészségét, a környezetet és/vagy a nem célzott fajokat érintő kockázatok csökkentéséhez szükséges intézkedések meghatározása;

w) vegyi hatóanyagok esetében: annak eldöntése, hogy a hatóanyag az 1107/2009/EK rendelet II. mellékletében meghatározott kritériumok szerint a környezetben tartósan megmaradó szerves szennyező anyagnak (POP), a környezetben tartósan megmaradó, biológiailag felhalmozódó és mérgező anyagnak (PBT) vagy a környezetben igen tartósan megmaradó és biológiailag nagyon felhalmozódó anyagnak (vPvB) tekintendő-e;

x) annak eldöntése, hogy a hatóanyag jóváhagyható-e;

y) vegyi hatóanyagok esetében: annak eldöntése, hogy a hatóanyag az 1107/2009/EK rendelet II. mellékletében meghatározott kritériumok szerint potenciálisan helyettesíthető anyagnak tekintendő-e;

z) annak eldöntése, hogy a hatóanyag az 1107/2009/EK rendelet II. mellékletében meghatározott kritériumok szerint kis kockázatú hatóanyagnak tekintendő-e;

aa) a jóváhagyásokhoz kapcsolódó feltételek vagy korlátozások meghatározása.

1.12. Ahol ennek jelentősége van, a vizsgálatok tervezésénél és az adatok elemzésénél megfelelő statisztikai módszereket kell alkalmazni. A statisztikai elemzés részleteit átlátható módon jelenteni kell.

1.13. Az expozíciószámítások során az Európai Élelmiszerbiztonsági Hatóság által elfogadott tudományos módszereket kell figyelembe venni, amennyiben ilyenek rendelkezésre állnak. Amennyiben sor kerül további módszerek használatára, azt indokolni kell.

1.14. E melléklet minden egyes szakasza esetében be kell nyújtani valamennyi adat, információ és értékelés összefoglalóját. Ennek részletes és kritikus értékelést is tartalmaznia kell az 1107/2009/EK rendelet 4. cikkével összhangban.

2. Az ebben a mellékletben megállapított követelmények a minimális adatszolgáltatási követelményeket alkotják. A tagállamok nemzeti szinten további követelményeket is meghatározhatnak a jóváhagyáskor figyelembe vettektől eltérő sajátos körülmények, konkrét expozíciós forgatókönyvek és egyedi alkalmazási módok kezelése érdekében. A kérelem benyújtásának helye szerinti tagállam által jóváhagyandó vizsgálatok kialakítása során a kérelmezőnek különös figyelmet kell fordítania a környezeti, éghajlati és agronómiai feltételekre.

3. Helyes laboratóriumi gyakorlat (GLP)

3.1. A vizsgálatokat és elemzéseket a 2004/10/EK európai parlamenti és tanácsi irányelvben ( 6 ) megállapított elveknek megfelelően kell végezni azon vizsgálatok esetében, amelyek az emberi vagy állati egészséget, illetve a környezetet érintő tulajdonságokra vagy a biztonságosságra vonatkozó adatok előállítására irányulnak.

3.2. A 3.1. ponttól eltérve:

a) mikroorganizmusnak minősülő hatóanyagok esetében a tulajdonságaikra és a biztonságosságra vonatkozó, az emberi egészségtől eltérő szempontokat érintő adatok előállítására irányuló vizsgálatokat és elemzéseket olyan hatósági vagy hatóságilag elismert vizsgálóhelyek vagy szervezetek végezhetnek, amelyek megfelelnek legalább a 284/2013/EU bizottsági rendelet ( 7 ) melléklete bevezetésének 3.2. és 3.3. pontjában meghatározott követelményeknek;

b) a kiskultúrákra vonatkozó, az A. rész 6.3. és 6.5.2. pontjában előírt adatok nyerése érdekében végzett vizsgálatok és elemzések tekintetében: — a szabadföldi fázist olyan hatósági vagy hatóságilag elismert vizsgálóhelyek vagy szervezetek hajthatják végre, amelyek megfelelnek a 284/2013/EU rendelet melléklete bevezetésének 3.2. és 3.3. pontjában meghatározott követelményeknek, — az analitikai szakaszt – amennyiben azt nem a helyes laboratóriumi gyakorlat (GLP) alapelveinek megfelelően végzik – az adott módszerre az EN ISO/IEC 17025 európai szabvány (Vizsgáló- és kalibrálólaboratóriumok felkészültségének általános követelményei) szerint akkreditált laboratóriumok végzik;

c) a GLP alapelveinek vagy a jelenlegi vizsgálati módszereknek nem teljes mértékben megfelelő, e rendelet alkalmazását megelőzően végzett vizsgálatok is az értékelés részét képezhetik, amennyiben azok elvégzésére a tudományosan validált vizsgálati iránymutatásokkal összhangban kerül sor, elkerülve ezzel az ismételt állatkísérleteket, főként a karcinogenitási és reproduktív toxicitási vizsgálatok esetében. Ez a 3.1. ponttól való eltérés különösen a gerinces fajokra vonatkozó vizsgálatokra alkalmazandó.

4. Vizsgálati anyag

4.1. A felhasznált vizsgálati anyagról részletes leírást (specifikációt) kell benyújtani. Ha a vizsgálatokra a hatóanyag felhasználásával kerül sor, a felhasznált vizsgálati anyagnak meg kell egyeznie az engedélyezés előtt álló növényvédő szer gyártása során használatos specifikációval, kivéve radioaktivitással jelölt vegyi anyag vagy tisztított vegyi hatóanyag használata esetén.

4.2. Ahol a vizsgálatok során olyan hatóanyagot használnak, amelyet laboratóriumban vagy egy kísérleti üzemi gyártási rendszerben állítottak elő, a vizsgálatokat gyártott állapot szerinti hatóanyaggal is el kell végezni, kivéve, ha a kérelmező igazolja, hogy a toxikológiai, patológiai, ökotoxikológiai, környezeti és a szermaradékanyag-vizsgálat és -értékelés céljából alkalmazott vizsgálati anyag lényegében ugyanaz. Kétséges esetekben áthidaló vizsgálatokról kell beszámolni, amelyek alapján el lehet dönteni a vizsgálatok esetleges megismétlésének szükségességét.

4.3. Amennyiben olyan vizsgálatokra kerül sor, amelyek során eltérő tisztaságú hatóanyagot használnak, ahol a hatóanyag a műszaki specifikációban meghatározottaktól eltérő szennyeződéseket vagy szennyeződési szinteket tartalmaz vagy ahol a hatóanyag összetevők keveréke, a különbségek jelentőségét adatokkal vagy tudományos érvekkel alá kell támasztani. Kétséges esetekben a kereskedelmi előállítás számára gyártott állapot szerinti hatóanyaggal végzett, megfelelő vizsgálatokról kell beszámolni, amelyek a döntés alapjául szolgálnak.

4.4. Az olyan vizsgálatok esetében, ahol az adagolás egy adott időszakon át történik (pl. ismételt dózisú vizsgálatok), a hatóanyag ugyanazon tételét kell használni, amennyiben ehhez az anyag elég stabil. Valahányszor egy vizsgálat különböző dózisok felhasználásával jár, a dózis és a káros hatás közötti összefüggésről be kell számolni.

4.5. Vegyi hatóanyagok esetében, amennyiben a vizsgálatok során a megadott specifikációnak megfelelő tisztított vegyi hatóanyagot használnak (≥ 980 g/kg), ismertetni kell az ilyen vizsgálati anyag tisztaságát; ennek a hozzáférhető legjobb technológia alkalmazásával elérhető lehető legnagyobb tisztaságnak kell lennie. Indokolást kell adni olyan esetekben, ahol az elért tisztaság foka kisebb mint 980 g/kg. Az ilyen indokolásnak bizonyítania kell, hogy a tisztított vegyi hatóanyag előállításához minden technikailag megvalósítható és észszerű lehetőséget kihasználtak.

4.6. Vegyi hatóanyagok esetében, amennyiben a vegyi hatóanyag radioaktivitással jelölt vizsgálati anyagát használják fel, radioaktív jeleket kell elhelyezni egy (vagy szükség szerint több) helyen, hogy megkönnyítsék az anyagcsere- és átalakulási útvonalak felderítését, továbbá annak nyomon követését, hogy a hatóanyag és annak metabolitjai, valamint reakció- és bomlástermékei hogyan oszlanak meg.

5. Gerinces állatokon végzett kísérletek

5.1. Gerinces állatokon csak akkor végezhetők kísérletek, ha nem állnak rendelkezésre más hitelesített módszerek. Az alternatívát jelentő módszerek között szerepelniük kell in vitro vagy in silico módszereknek. Annak érdekében, hogy a kísérletbe bevont állatok száma a lehető legkisebb legyen, az in vivo kísérletekben ösztönözni kell a felhasználásuk csökkentésére és célirányosabbá tételére vonatkozó módszereket.

5.2. A vizsgálati módszerek kidolgozásakor figyelembe kell venni a gerinces állatok helyettesítésére, illetve a felhasználásuk csökkentésére és célirányosabbá tételére vonatkozó elveket, különösen akkor, ha az állatkísérletek kiváltására, számának csökkentésére vagy finomítására alkalmas, hitelesített módszerek rendelkezésre állnak.

5.3. A vizsgálati módszereket etikai szempontból gondosan meg kell vizsgálni, figyelembe véve az állatkísérletek csökkentésére, finomítására és helyettesítésére kínálkozó lehetőségeket. Például egy tanulmányon belül a vérmintavételkor egy vagy több kiegészítő dóziscsoport vagy vizsgálati időpont beiktatásával elkerülhető egy újabb tanulmány elvégzése.

6. Tájékoztatási célból és a harmonizáció érdekében az e rendelet végrehajtása szempontjából lényeges vizsgálati módszerek és iránymutatások jegyzékét közzé kell tenni az Európai Unió Hivatalos Lapjában. Ezt a jegyzéket rendszeresen aktualizálni kell.

▼B

A. RÉSZ

VEGYI HATÓANYAGOK

TARTALOMJEGYZÉK 1. SZAKASZ A hatóanyag azonosító adatai 1.1. Kérelmező 1.2. Gyártó 1.3. Javasolt vagy az ISO által elfogadott közhasználatú név és szinonimái 1.4. Kémiai név (IUPAC- és CA-nómenklatúra) 1.5. A gyártó fejlesztési kódszámai 1.6. CAS-, EB- és CIPAC- számok 1.7. Molekula- és szerkezeti képlet, molekulatömeg 1.8. A hatóanyag gyártási technológiája (szintézisút) 1.9. A hatóanyag tisztasági foka g/kg-ban meghatározva 1.10. Az adalékanyagok (pl. stabilizátorok) és a szennyeződések azonosító adatai és mennyisége 1.10.1. Adalékanyagok 1.10.2. Szignifikáns szennyeződések 1.10.3. Releváns szennyeződések 1.11. A tételek analitikai profilja 2. SZAKASZ A hatóanyag fizikai és kémiai tulajdonságai 2.1. Olvadáspont és forráspont 2.2. Gőznyomás, illékonyság 2.3. Külalak (halmazállapot, szín) 2.4. Spektrumok (UV/VIS, IR, NMR, MS), molekuláris extinkció a jellemző hullámhosszokon, optikai tisztaság 2.5. Vízoldékonyság 2.6. Oldhatóság szerves oldószerekben 2.7. Megoszlási együttható n-oktanol/víz 2.8. Vízben végbemenő disszociáció 2.9. Gyúlékonyság és önmelegedés 2.10. Lobbanáspont 2.11. Robbanékonyság 2.12. Felületi feszültség 2.13. Oxidálóképesség 2.14. Egyéb vizsgálatok 3. SZAKASZ A hatóanyagra vonatkozó további információk 3.1. A hatóanyag felhasználása 3.2. Rendeltetés 3.3. A károsítókra gyakorolt hatások 3.4. Tervezett alkalmazási terület 3.5. A kezelendő károsítók és a védett vagy kezelt növénykultúrák vagy termékek 3.6. Hatásmechanizmus 3.7. A rezisztencia kialakulására vagy lehetséges kialakulására, valamint a megfelelő megoldási stratégiákra vonatkozó információk 3.8. Módszerek és óvintézkedések a kezelésre, tárolásra, szállításra vonatkozóan és tűz esetére 3.9. Megsemmisítési vagy mentesítési eljárások 3.10. Sürgősségi intézkedések baleset esetén 4. SZAKASZ Analitikai módszerek Bevezetés 4.1. Az engedélyezés előtti adatok előállításához felhasznált módszerek 4.1.1. A gyártott állapot szerinti hatóanyag vizsgálatára szolgáló módszerek 4.1.2. A kockázatértékelés módszerei 4.2. A jóváhagyás utáni ellenőrzésre és monitoringra szolgáló módszerek 5. SZAKASZ Toxikológiai és metabolizmusvizsgálatok Bevezetés 5.1. A felszívódás, az eloszlás, a metabolizmus és a kiválasztás vizsgálata emlősökben 5.1.1. Felszívódás, eloszlás, metabolizmus és kiválasztás orális expozíciót követően 5.1.2. Felszívódás, eloszlás, metabolizmus és kiválasztás más expozíciós módot követően 5.2. Akut toxicitás 5.2.1. Orális toxicitás 5.2.2. Dermális toxicitás 5.2.3. Belélegzés 5.2.4. Bőrirritáció 5.2.5. Szemirritáció 5.2.6. Bőrszenzibilizáció 5.2.7. Fototoxicitás 5.3. Rövid távú toxicitás 5.3.1. 28 napos orális vizsgálat 5.3.2. 90 napos orális vizsgálat 5.3.3. Egyéb módok 5.4. Genotoxicitás vizsgálata 5.4.1. In vitro vizsgálatok 5.4.2. Testi sejtekkel végzett in vivo vizsgálatok 5.4.3. In vivo vizsgálatok csírasejtekben 5.5. Hosszú távú toxicitás és karcinogenecitás 5.6. Reproduktív toxicitás 5.6.1. Generációs vizsgálatok 5.6.2. A fejlődésre ható toxicitással foglalkozó vizsgálatok 5.7. A neurotoxicitás vizsgálata 5.7.1. A neurotoxicitás vizsgálata rágcsálókban 5.7.2. A késleltetett polineuropátiával foglalkozó vizsgálatok 5.8. Egyéb toxikológiai vizsgálatok 5.8.1. Metabolitok toxicitásával foglalkozó vizsgálatok 5.8.2. A hatóanyaggal kapcsolatos kiegészítő vizsgálatok 5.8.3. Hormonháztartást zavaró tulajdonságok 5.9. Orvosi adatok 5.9.1. Az előállítást végző üzem dolgozóinak orvosi felügyelete és monitoringvizsgálatok 5.9.2. Az emberi szervezettel kapcsolatban összegyűjtött adatok 5.9.3. Közvetlen megfigyelések 5.9.4. Epidemiológiai vizsgálatok 5.9.5. A mérgezés diagnózisa (a hatóanyagok és metabolitok meghatározása), a mérgezés különös jelei, klinikai tesztek 5.9.6. Javasolt kezelés: elsősegélynyújtás, ellenszerek, orvosi kezelés 5.9.7. A mérgezés várható hatásai 6. SZAKASZ Szermaradékok a kezelt termékekben, élelmiszerben és takarmányban, illetve azok felületén 6.1. A szermaradékok tárolási stabilitása 6.2. A szermaradékok metabolizmusban játszott szerepe, eloszlása és kifejeződése 6.2.1. Növények 6.2.2. Baromfi 6.2.3. Tejelő kérődzők 6.2.4. Sertések 6.2.5. Halak 6.3. A növényekben található szermaradékok nagyságrendje 6.4. Takarmányozási vizsgálatok 6.4.1. Baromfi 6.4.2. Kérődzők 6.4.3. Sertések 6.4.4. Halak 6.5. A feldolgozás hatása 6.5.1. A szermaradék jellege 6.5.2. A szermaradékoknak a nem ehető héj és gyümölcshús közötti megoszlása 6.5.3. A feldolgozott termékekben található szermaradékok nagyságrendje 6.6. A vetésforgóban termesztett növénykultúrákban található szermaradékok 6.6.1. Metabolizmusvizsgálat vetésforgóban termesztett növénykultúrákban 6.6.2. A vetésforgóban termesztett növénykultúrákban előforduló szermaradékok nagyságrendje 6.7. A szermaradékok javasolt meghatározása és a javasolt szermaradék-határérték 6.7.1. A szermaradékok javasolt meghatározása 6.7.2. Javaslatok az MRL-ekre és a javasolt határértékek elfogadhatóságának indoklása importált termékek esetében (importokra vonatkozó tűréshatár) 6.7.3. Javaslatok az MRL-ekre és a javasolt határértékek elfogadhatóságának indokolása importált termékek esetében (importokra vonatkozó tűréshatár) 6.8. Javasolt várakozási idők 6.9. A táplálékkal történő bevitellel vagy egyéb módon bekövetkező, lehetséges és tényleges expozíció megbecsülése 6.10. Egyéb vizsgálatok 6.10.1. A pollenben és méhészeti termékekben előforduló szermaradékszint 7. SZAKASZ Sors és viselkedés a környezetben 7.1. Sors és viselkedés a talajban 7.1.1. A talajban való lebomlás útja 7.1.1.1. Aerob lebomlás 7.1.1.2. Anaerob lebomlás 7.1.1.3. Talajfotolízis 7.1.2. A talajban való lebomlás sebessége 7.1.2.1. Laboratóriumi vizsgálatok 7.1.2.1.1. A hatóanyag aerob lebomlása 7.1.2.1.2. A metabolitok, bomlás- és reakciótermékek aerob lebomlása 7.1.2.1.3. A hatóanyag anaerob lebomlása 7.1.2.1.4. A metabolitok, bomlás- és reakciótermékek anaerob lebomlása 7.1.2.2. Szabadföldi vizsgálatok 7.1.2.2.1. A talajban történő eloszlás vizsgálata 7.1.2.2.2. A talajban történő akkumuláció vizsgálata 7.1.3. Adszorpció és deszorpció a talajban 7.1.3.1. Adszorpció és deszorpció 7.1.3.1.1. A hatóanyag adszorpciója és deszorpciója 7.1.3.1.2. A metabolitok, bomlás- és reakciótermékek adszorpciója és deszorpciója 7.1.3.2. Régi szorpció 7.1.4. A talajban való mobilitás 7.1.4.1. Talajoszlopos szűrletvizsgálatok 7.1.4.1.1. A hatóanyag talajoszlopos szűrlete 7.1.4.1.2. A metabolitok, bomlás- és reakciótermékek talajoszlopos szűrlete 7.1.4.2. Liziméteres vizsgálatok 7.1.4.3. Szabadföldi kimosódási vizsgálatok 7.2. A hatóanyag sorsa és viselkedése a vízben és az üledékben 7.2.1. A lebomlás útja és mértéke vizes rendszerekben (kémiai és fotokémiai lebomlás) 7.2.1.1. Hidrolitikus lebomlás 7.2.1.2. Direkt fotokémiai lebomlás 7.2.1.3. Indirekt fotokémiai lebomlás 7.2.2. A biológiai lebomlás útja és mértéke vizes rendszerekben 7.2.2.1. Könnyű biológiai lebonthatóság 7.2.2.2. A felszíni vizekben való aerob mineralizáció 7.2.2.3. A víz és az üledék vizsgálata 7.2.2.4. Besugárzott víz/üledék vizsgálata 7.2.3. A lebomlás vizsgálata a telített zónában 7.3. A hatóanyag további sorsa és viselkedése levegőben 7.3.1. A lebomlás útja és mértéke levegőben 7.3.2. Levegőben való terjedés 7.3.3. Helyi és globális hatás 7.4. A szermaradék meghatározása 7.4.1. A szermaradék meghatározása a kockázatértékeléshez 7.4.2. A szermaradék meghatározása a monitoringhoz 7.5. Monitoringadatok 8. SZAKASZ Ökotoxikológiai vizsgálatok Bevezetés 8.1. A madarakra és egyéb szárazföldi gerincesekre gyakorolt hatás 8.1.1. Madarakra gyakorolt hatás 8.1.1.1. Akut orális toxicitás madaraknál 8.1.1.2. Rövid távú étrendi toxicitás madaraknál 8.1.1.3. Szubkrónikus és reproduktív toxicitás madaraknál 8.1.2. A madaraktól eltérő szárazföldi gerincesekre gyakorolt hatás 8.1.2.1. Akut orális toxicitás emlősöknél 8.1.2.2. Hosszú távú és reproduktív toxicitás emlősöknél 8.1.3. A hatóanyag biokoncentrációja a madarak és emlősök zsákmányaiban 8.1.4. A szárazföldi, vadon élő gerincesekre (madarak, emlősök, hüllők és kétéltűek) gyakorolt hatás 8.1.5. Hormonháztartást zavaró tulajdonságok 8.2. Vízi élő szervezetekre gyakorolt hatás 8.2.1. Akut toxicitás halaknál 8.2.2. Hosszú távú és krónikus toxicitás halaknál 8.2.2.1. A halak korai életszakaszára vonatkozó toxicitás vizsgálata 8.2.2.2. A halak teljes életciklusára vonatkozó vizsgálat 8.2.2.3. Biokoncentráció halaknál 8.2.3. Hormonháztartást zavaró tulajdonságok 8.2.4. Akut toxicitás vízben élő gerincteleneknél 8.2.4.1. Akut toxicitás Daphnia magnánál 8.2.4.2. Akut toxicitás egy további vízben élő gerinctelen fajnál 8.2.5. Hosszú távú és krónikus toxicitás vízben élő gerincteleneknél 8.2.5.1. Reproduktív és fejlődési toxicitás Daphnia magnánál 8.2.5.2. Reproduktív és fejlődési toxicitás egy további vízben élő gerinctelen fajnál 8.2.5.3. Fejlődés és kikelés Chironomus ripariusnál 8.2.5.4. Üledéklakó élő szervezetek 8.2.6. Az algaszaporodásra gyakorolt hatás 8.2.6.1. A zöldalga szaporodására gyakorolt hatás 8.2.6.2. Egy további algafaj növekedésére gyakorolt hatás 8.2.7. Vízi makrofitákra gyakorolt hatás 8.2.8. További vizsgálatok vízi szervezeteken 8.3. Az ízeltlábúakra gyakorolt hatások 8.3.1. Méhekre gyakorolt hatás 8.3.1.1. Akut toxicitás méheknél 8.3.1.1.1. Akut orális toxicitás 8.3.1.1.2. Akut kontakt toxicitás 8.3.1.2. Krónikus toxicitás méheknél 8.3.1.3. A mézelő méhek fejlődésére és a mézelő méhek más életszakaszaira gyakorolt hatás 8.3.1.4. Szubletális hatás 8.3.2. A méhektől eltérő nem célzott ízeltlábúakra gyakorolt hatás 8.3.2.1. Az Aphidius rhopalosiphira gyakorolt hatás 8.3.2.2. A Typhlodromus pyrire gyakorolt hatás 8.4. A talaj nem célzott mezo- és makrofaunájára gyakorolt hatás 8.4.1. Földigiliszta – szubletális hatás 8.4.2. A talaj nem célzott mezo- és makrofaunájára gyakorolt hatás (a földigilisztán kívül) 8.4.2.1. Fajszintű vizsgálat 8.5. A talajban végbemenő nitrogénátalakításra gyakorolt hatás 8.6. A nem célzott magasabb rendű szárazföldi növényekre gyakorolt hatás 8.6.1. A szűrési adatok összegzése 8.6.2. Nem célzott növényeken végzett vizsgálat 8.7. Más szárazföldi szervezetekre (flóra és fauna) gyakorolt hatás 8.8. A szennyvíztisztítás biológiai módszereire gyakorolt hatások 8.9. Monitoringadatok 9. SZAKASZ Szakirodalmi adatok 10. SZAKASZ Besorolás és címkézés

1. SZAKASZ

A hatóanyag azonosító adatai

A megadott információnak elegendőnek kell lennie az egyes hatóanyagok pontos azonosításához, részletes leírásához (specifikáció) és jellemzéséhez.

1.1. Kérelmező

A kérelmezőnek meg kell adnia a nevét és címét, valamint a kapcsolattartó személy nevét, beosztását, telefonszámát, e-mail címét és faxszámát.

1.2. Gyártó

Meg kell adni a hatóanyag gyártójának nevét és címét, valamint minden olyan gyártó üzem nevét és címét, amelyben a hatóanyagot gyártják. Meg kell adni egy kapcsolattartó adatait (név, cím, telefonszám, e-mail cím és faxszám). Ha a hatóanyag jóváhagyását követően megváltozik a helyszín vagy a gyártók száma, a kötelezően benyújtandó információkat ismét be kell jelenteni a Bizottságnak, a Hatóságnak és a tagállamoknak.

1.3. Javasolt vagy az ISO által elfogadott közhasználatú név és szinonimái

Meg kell adni az ISO (Nemzetközi Szabványügyi Szervezet szerinti) közhasználatú nevet vagy a javasolt ISO közhasználatú nevet és – releváns esetben – egyéb javasolt vagy elfogadott közhasználatú neveket (szinonimákat) a nómenklatúráért felelős érintett hatóság nevével (titulusával) együtt.

1.4. Kémiai név (IUPAC- és CA-nómenklatúra)

A kémiai nevet az 1272/2008/EK rendelet VI. mellékletének III. része szerint, vagy ha az említett rendeletben nem szerepel, az Elméleti és Alkalmazott Kémia Nemzetközi Uniója (IUPAC) és a Chemical Abstracts (CA) nómenklatúrája együttes figyelembevételével kell megadni.

1.5. A gyártó fejlesztési kódszámai

Meg kell adni a hatóanyagnak és ahol rendelkezésre áll, a hatóanyagot tartalmazó készítményeknek a fejlesztés során történő azonosításához használt kódszámokat. Minden bejelentett kódszámmal kapcsolatosan meg kell adni, milyen anyagra vonatkozik, az alkalmazás időszakát és azokat a tagállamokat vagy más országokat, amelyekben használták és használják azt.

1.6. CAS-, EB- és CIPAC-számok

Meg kell adni, amennyiben létezik, a Chemical Abstracts (CAS-) számot, az EB-számot (European Commission, EB-szám) és a Collaborative International Pesticides Analytical Council (Peszticidek Elemzésének Nemzetközi Együttműködési Tanácsa, CIPAC) szerinti számot.

1.7. Molekula- és szerkezeti képlet, molekulatömeg

Meg kell adni a hatóanyag molekulaképletét, molekulatömegét, szerkezeti képletét és releváns esetben a hatóanyagban jelen levő valamennyi izomer szerkezeti képletét.

A növényi kivonatokhoz más megközelítést is lehet használni, amennyiben ezt megfelelően megindokolják.

1.8. A hatóanyag gyártási technológiája (szintézisút)

Minden gyártó üzem vonatkozásában meg kell adni az előállítás módszerét, meghatározva a kiindulási anyagok azonosító adatait (név, CAS-szám, szerkezeti képlet) és tisztaságát, valamint azt, hogy kereskedelmi forgalomban elérhetők-e, továbbá az érintett kémiai folyamatokat és a végtermékben jelen levő szennyeződések azonosító adatait. A szennyeződések eredetéről részletes információkat kell szolgáltatni. Minden egyes szennyeződést a következőképpen kell kategóriákba sorolni: mellékreakciókból származó szennyeződések, szennyeződések a kiindulási anyagban, fennmaradó köztes reakciótermékek vagy kiindulási anyagok. Meg kell vizsgálni ezek toxikológiai, ökotoxikológiai és környezeti relevanciáját. Ezen információk között meg kell adni azokat a szennyeződéseket, amelyeket nem mutattak ki, de amelyek elméletileg kialakulhatnak. Folyamatszervezési információk benyújtása általában nem követelmény.

Ahol a megadott információk egy kísérleti üzem gyártási rendszerére vonatkoznak, a kötelezően benyújtandó információkat újra meg kell adni, amint az ipari méretű termelés módszerei és műveletei véglegessé váltak. Ha rendelkezésre áll, az 1107/2009/EK rendelet szerinti engedélyezést megelőzően be kell nyújtani az ipari méretű termelésre vonatkozó adatokat is. Ha az ipari méretű termelésre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre, indokolás szükséges.

1.9. A hatóanyag tisztasági foka g/kg-ban meghatározva

Be kell jelenteni a növényvédő szerek előállításához gyártott anyagban a tiszta hatóanyag g/kg-ban meghatározott minimális mennyiségét. A specifikációban javasolt minimális mennyiséget meg kell indokolni; ide tartozik a legalább öt reprezentatív tételre vonatkozó adatok statisztikai elemzése, az 1.11. pontban említetteknek megfelelően. A technikai specifikáció további indokolásához további adatok szolgáltathatók.

Ahol az információk egy kísérleti üzem gyártási rendszerére vonatkoznak, a kötelezően benyújtandó információkat újra meg kell adni, amint az ipari méretű termelés módszerei és műveletei véglegessé váltak. Ha rendelkezésre áll, az 1107/2009/EK rendelet szerinti engedélyezést megelőzően be kell nyújtani az ipari méretű termelésre vonatkozó adatokat is. Ha az ipari méretű termelésre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre, indokolás szükséges.

Ha a hatóanyagot technikai koncentrátumként (TK) állítják elő, meg kell adni a tiszta hatóanyag minimális és maximális mennyiségét, valamint mennyiségét az anyag elméleti száraz tömegében.

Ha a hatóanyag izomerek keveréke, meg kell adni az izomerek mennyiségének arányát vagy arányának tartományát. Jelenteni kell az egyes izomerek relatív biológiai aktivitását mind hatékonyság, mind toxicitás szempontjából.

A növényi kivonatokhoz más megközelítést is lehet használni, amennyiben ezt megfelelően megindokolják.

1.10. Az adalékanyagok (pl. stabilizátorok) és a szennyeződések azonosító adatai és mennyisége

Meg kell adni az egyes adalékanyagok g/kg-ban meghatározott minimális és maximális mennyiségét.

Az adalékanyagokon túl meg kell adni minden egyes további összetevő g/kg-ban meghatározott maximális mennyiségét.

Ha a hatóanyagot technikai koncentrátumként (TK) állítják elő, meg kell adni az egyes szennyeződések maximális mennyiségét, valamint mennyiségüket az elméleti szárazanyag-tartalomban.

Azok az izomerek, amelyek nem alkotják az ISO közhasználatú név részét, szennyeződéseknek tekintendők.

Ahol a megadott információ nem teszi teljes mértékben lehetővé az összetevők (például a kondenzátumok) azonosítását, minden ilyen összetevő összetételéről részletes információt kell benyújtani.

Ahol az információk egy kísérleti üzem gyártási rendszerére vonatkoznak, a kötelezően benyújtandó információkat újra meg kell adni, amint az ipari méretű termelés módszerei és műveletei véglegessé váltak. Ha rendelkezésre áll, az 1107/2009/EK rendelet szerinti engedélyezést megelőzően be kell nyújtani az ipari méretű termelésre vonatkozó adatokat is. Ha az ipari méretű termelésre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre, indokolás szükséges.

A növényi kivonatokhoz más megközelítést is lehet használni, amennyiben ezt megfelelően megindokolják.

1.10.1. Adalékanyagok

Meg kell adni a hatóanyaghoz a növényvédő szer gyártását megelőzően a stabilitás fenntartása és a könnyebb kezelhetőség elősegítése érdekében adott összetevők (a továbbiakban: adalékanyagok) kereskedelmi nevét. Az ilyen adalékanyagokra vonatkozóan – releváns esetben – az alábbi információkat kell rendelkezésre bocsátani:

a) a IUPAC- és CA-nómenklatúra szerinti kémiai név;

b) az ISO közhasználatú név vagy a javasolt közhasználatú név, ha van;

c) CAS-szám, EB-szám;

d) molekula- és szerkezeti képlet;

e) molekulatömeg;

f) a g/kg-ban meghatározott minimális és maximális mennyiség; továbbá

g) funkció (például stabilizátor).

1.10.2. Szignifikáns szennyeződések

Az 1 g/kg vagy nagyobb mennyiségben jelen lévő szennyeződések szignifikánsaknak tekintendők. A szignifikáns szennyeződések vonatkozásában – releváns esetben – az alábbi információkat kell megadni:

a) a IUPAC- és CA-nómenklatúra szerinti kémiai név;

b) az ISO közhasználatú név vagy a javasolt közhasználatú név, ha van;

c) CAS-szám, EB-szám;

d) molekula- és szerkezeti képlet;

e) molekulatömeg; továbbá

f) a g/kg-ban meghatározott maximális mennyiség.

Meg kell adni a szennyeződések szerkezeti azonosításának meghatározására vonatkozó információkat.

1.10.3. Releváns szennyeződések

A toxikológiai, ökotoxikológiai vagy környezeti tulajdonságaik miatt különösen nemkívánatos szennyeződések releváns szennyeződéseknek tekintendők. A releváns szennyeződések vonatkozásában – adott esetben – az alábbi információkat kell megadni:

a) a IUPAC- és CA-nómenklatúra szerinti kémiai név;

b) az ISO közhasználatú név vagy a javasolt közhasználatú név, ha van;

c) CAS-szám, EB-szám;

d) a molekula- és szerkezeti képlet;

e) molekulatömeg; továbbá

f) a g/kg-ban meghatározott maximális mennyiség.

Meg kell adni a szennyeződések szerkezeti azonosításának meghatározására vonatkozó információkat.

1.11. A tételek analitikai profilja

Legalább öt, a hatóanyagból álló, reprezentatív, közelmúltbeli vagy jelenlegi ipari méretű termelésből származó tételt kell elemezni a bennük található tiszta hatóanyag, a szennyeződések, az adalékanyagok és minden egyes további összetevő mennyisége szempontjából. Valamennyi reprezentatív tétel gyártási idejének az elmúlt öt éven belül kell lennie. Ha a termelés utolsó öt évéből nem állnak rendelkezésre adatok, indokolás szükséges. A jelentett analitikai eredményeknek minden olyan összetevő esetében, amely legalább 1 g/kg mennyiségben vagy ennél nagyobb mértékben van jelen, tartalmazniuk kell a g/kg-ban meghatározott mennyiségi adatokat, és jellemzően a vizsgált anyag legalább 980 g/kg-jára kell vonatkozniuk. Növényi kivonatok és szemiokemikáliák (pl. feromonok) esetében indokolt esetben mentesség biztosítható. A technikai specifikációban javasolt mennyiség statisztikai alapjához magyarázat szükséges (például: a gyakorlatban megállapított legmagasabb szint, az átlagos szint és három szórásérték a gyakorlatban stb.). A technikai specifikáció további indokolásához kiegészítő adatok szolgáltathatók. Abban az esetben is meg kell határozni és jelenteni kell a toxikológiai, ökotoxikológiai vagy környezeti tulajdonságaik miatt különösen nemkívánatos összetevők tényleges mennyiségét, ha 1 g/kg-nál kisebb mennyiségben vannak jelen. A jelentett adatoknak tartalmazniuk kell az egyes minták analízisének eredményeit és ezeknek az adatoknak az összefoglalását, hogy a megfelelő módon mutassák minden releváns összetevő minimális és maximális mennyiségét, valamint az átlagértéket.

Ahol egy hatóanyagot különböző üzemekben gyártanak, az első bekezdésben meghatározott információt mindegyik üzem vonatkozásában külön meg kell adni.

Emellett – releváns esetben – analizálni kell a laboratóriumi méretekben vagy kísérleti gyártási rendszerekben előállított hatóanyag mintáit, amennyiben a toxikológiai vagy ökotoxikológiai adatok előállítása során ilyen anyagot használtak. Ha ezek az adatok nem állnak rendelkezésre, indokolás szükséges.

Ahol a megadott információk egy kísérleti üzem gyártási rendszerére vonatkoznak, a kötelezően benyújtandó információkat újra meg kell adni, amint az ipari méretű termelés módszerei és műveletei véglegessé váltak. Ha rendelkezésre áll, az 1107/2009/EK rendelet szerinti engedélyezést megelőzően be kell nyújtani az ipari méretű termelésre vonatkozó adatokat is. Ha az ipari méretű termelésre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre, indokolás szükséges.

2. SZAKASZ

A hatóanyag fizikai és kémiai tulajdonságai

2.1. Olvadáspont és forráspont

A tisztított hatóanyag olvadáspontját vagy adott esetben fagyás- vagy dermedéspontját meg kell határozni és jelenteni kell. A méréseket 360 °C-ig kell folytatni.

A tisztított hatóanyag forráspontját meg kell határozni és jelenteni kell. A méréseket 360 °C-ig kell folytatni.

Ahol bomlás vagy szublimáció miatt az olvadáspont vagy a forráspont nem határozható meg, azt a hőmérsékletet kell jelenteni, amelyen a bomlás vagy szublimáció bekövetkezik.

2.2. Gőznyomás, illékonyság

A tisztított hatóanyag gőznyomását 20 °C-on vagy 25 °C-on jelenteni kell. Ahol a gőznyomás 20 °C-on kisebb mint 10–5 Pa, a 20 °C-on vagy 25 °C-on jellemző gőznyomás gőznyomásgörbe alapján becsülhető meg magasabb hőfokon végzett mérések segítségével.

Szilárd vagy folyékony halmazállapotú hatóanyagok esetében a tisztított hatóanyag illékonyságát (Henry-féle állandó) meg kell határozni, vagy a vízoldékonyságból és a gőznyomásból ki kell számítani, és (Pa × m3 × mol–1-ban) jelenteni kell.

2.3. Külalak (halmazállapot, szín)

Meg kell adni mind a gyártott állapotú, mind a tisztított hatóanyagra jellemző szín – amennyiben van ilyen – és fizikai állapot leírását.

2.4. Spektrumok (UV/VIS, IR, NMR, MS), molekuláris extinkció a jellemző hullámhosszokon, optikai tisztaság

A tisztított hatóanyag vonatkozásában meg kell határozni és jelenteni kell az alábbi spektrumokat, beleértve az értelmezéshez szükséges jelkarakteresztikákat: a tisztított hatóanyag ultraibolya/látható (UV/VIS), infravörös (IR), mágneses magrezonancia (NMR) és tömegspektrum (MS).

Meg kell határozni és jelenteni kell a releváns hullámhosszokon bekövetkező molekuláris extinkciót (ε az L × mol–1 × cm–1-ben). A releváns hullámhosszok közé tartozik minden maximális érték az UV/látható abszorpciós spektrumon, valamint a 290–700 nm közötti hullámhossztartomány.

Olyan hatóanyagok esetében, amelyek oldott optikai izomerek, az optikai tisztaságot meg kell mérni, és azt jelenteni kell.

Ahol a toxicitási, ökotoxicitási vagy környezetvédelmi jelentőségűnek ítélt szennyeződések azonosításához szükséges, meg kell határozni és jelenteni kell az UV-/látható abszorpciós spektrumokat, az IR-, NMR- és MS-spektrumokat.

2.5. Vízoldékonyság

Az atmoszferikus nyomás alatt lévő tisztított hatóanyagok vízoldékonyságát meg kell határozni, és jelenteni kell a 20 °C-on elért értéket. A vízoldékonyság meghatározásait semleges tartományban kell elvégezni (azaz a levegőben lévő szén-dioxiddal egyensúlyban lévő desztillált vízben). Ahol a pKa értéke 2 és 12 között van, a meghatározásokat savas (4–6 pH) és lúgos (9–10 pH) tartományban is el kell végezni. Ahol a hatóanyag vizes közegben való stabilitása olyan, hogy a vízoldékonyságot nem lehet meghatározni, egy, a vizsgálat adatain alapuló indokolást kell benyújtani.

2.6. Oldhatóság szerves oldószerekben

Meg kell határozni és jelenteni kell a gyártott állapot szerinti vagy a tisztított hatóanyagoknak a következő szerves oldószerekben való, 15–25 °C közötti oldhatóságát, ha az kevesebb mint 250 g/L; az alkalmazott hőmérsékletet meg kell adni. Az eredményeket g/L-ben kell megadni.

a) alifás szénhidrogének: lehetőleg heptán;

b) aromás szénhidrogének: lehetőleg toluol;

c) halogénezett szénhidrogének: lehetőleg diklór-metán;

d) alkohol: lehetőleg metanol vagy izopropil-alkohol;

e) keton: lehetőleg aceton;

f) észter: lehetőleg etil-acetát.

Ha egy konkrét hatóanyag esetében ezek közül az oldószerek közül egy vagy több nem megfelelő (pl. reakcióba lép a vizsgálati anyaggal), helyettük alternatív oldószerek használhatók. Ilyen esetekben a választást az oldószerek szerkezete és polaritása szempontjából meg kell indokolni.

2.7. Megoszlási együttható n-oktanol/víz

Meg kell határozni a tisztított hatóanyag és a kockázatértékelésre vonatkozó szermaradék-meghatározás összes összetevője esetében az n-oktanol/víz megoszlási együtthatót (Kow vagy log Pow), és jelenteni kell 20 °C-on vagy 25 °C-on elért értékét. Vizsgálni kell a (4–10 közötti) pH-érték hatását, ha az anyag pKa-értéke 2 és 12 között van.

2.8 Vízben végbemenő disszociáció

Ahol disszociáció megy végbe vízben, meg kell meghatározni és jelenteni kell a tisztított hatóanyag disszociációs állandóinak (pKa-értékek) 20 °C-on elért értékét. A disszociációval keletkezett anyagok elméleti megfontolásokon alapuló azonosítását szintén jelenteni kell. Ha a hatóanyag só, meg kell adni a hatóanyag nem disszociált formájának pKa-értékét.

2.9. Gyúlékonyság és önmelegedés

A hatóanyagoknak gyártott állapotukban jellemző gyúlékonyságát és önmelegedését meg kell határozni és jelenteni kell. A szerkezetre vonatkozó elméleti megközelítésű becslést el kell fogadni, amennyiben megfelel az Egyesült Nemzetek „Recommendations on the Transport of Dangerous Goods Manual of Tests and Criteria” (Veszélyes áruk szállítására vonatkozó ajánlások, vizsgálatok és kritériumok kézikönyve) ( 8 ) című kiadványának 6. függelékében meghatározott kritériumoknak. Indokolt esetben felhasználhatók a tisztított hatóanyagra vonatkozó adatok is.

2.10. Lobbanáspont

A 40 °C alatti olvadásponttal rendelkező hatóanyagok gyártott állapotában jellemző lobbanáspontját meg kell határozni és jelenteni kell. Indokolt esetben felhasználhatók a tisztított hatóanyagra vonatkozó adatok is.

2.11. Robbanékonyság

A hatóanyagoknak gyártott állapotukban jellemző robbanékonyságát meg kell határozni és jelenteni kell. A szerkezetre vonatkozó elméleti megközelítésű becslést el kell fogadni, amennyiben megfelel az Egyesült Nemzetek „Recommendations on the Transport of Dangerous Goods Manual of Tests and Criteria” (Veszélyes áruk szállítására vonatkozó ajánlások, vizsgálatok és kritériumok kézikönyve) című kiadványának 6. függelékében meghatározott kritériumoknak. Indokolt esetben felhasználhatók a tisztított hatóanyagra vonatkozó adatok is.

2.12. Felületi feszültség

A tisztított hatóanyag felületi feszültségét meg kell határozni és jelenteni kell.

2.13. Oxidálóképesség

A hatóanyagoknak gyártott állapotukban jellemző oxidálóképességét meg kell határozni és jelenteni kell. A szerkezetre vonatkozó elméleti megközelítésű becslést el kell fogadni, amennyiben megfelel az Egyesült Nemzetek „Recommendations on the Transport of Dangerous Goods Manual of Tests and Criteria” (Veszélyes áruk szállítására vonatkozó ajánlások, vizsgálatok és kritériumok kézikönyve) című kiadványának 6. függelékében meghatározott kritériumoknak. Indokolt esetben felhasználhatók a tisztított hatóanyagra vonatkozó adatok is.

2.14. Egyéb vizsgálatok

A hatóanyag veszély szerinti osztályozásához szükséges kiegészítő vizsgálatokat az 1272/2008/EK rendeletnek megfelelően kell elvégezni.

3. SZAKASZ

A hatóanyagra vonatkozó további információk

3.1. A hatóanyag felhasználása

A megadott információknak magukban kell foglalniuk azon tervezett célok leírását, amelyekre a hatóanyagot tartalmazó növényvédő szereket használják vagy szánják, valamint a használat vagy ajánlott használat során alkalmazandó adagolást és felhasználási módot.

3.2. Rendeltetés

A rendeltetést az alábbiak egyikének kiválasztásával kell meghatározni:

a) atkaölő szer;

b) baktériumölő szer;

c) gombaölő szer;

d) gyomirtó szer;

e) rovarölő szer;

f) csigaölő szer;

g) fonálféregirtó szer;

h) növényi növekedésszabályozó;

i) riasztószer;

j) rágcsálóirtó szer;

k) szemiokemikáliák;

l) vakondirtó szer;

m) vírusölő szer;

n) egyéb (a kérelmező által meghatározandó).

3.3. A károsítókra gyakorolt hatások

Meg kell határozni a károsítókra gyakorolt hatás jellegét:

a) kontakthatás;

b) gyomorra gyakorolt hatás;

c) belégzés útján kifejtett hatás;

d) fungitoxikus hatás;

e) fungisztatikus hatás;

f) szárítószer;

g) szaporodást gátló szer;

h) egyéb (a kérelmező által meghatározandó).

Meg kell határozni, hogy a hatóanyag transzlokálódik-e növényekben és – releváns esetben – azt, hogy az ilyen transzlokáció apoplasztikus, szimplasztikus vagy mindkettő-e.

3.4. Tervezett alkalmazási terület

A hatóanyagot tartalmazó növényvédő szerek meglevő vagy javasolt felhasználási területeit az alábbiak egyikének kiválasztásával kell meghatározni:

a) szabadföldi alkalmazás, úgymint mezőgazdaság, kertészet, erdészet és szőlőtermesztés;

b) hajtatott növénykultúrák;

c) szabadidős terek;

d) gyomirtás nem művelt területeken;

e) házi kertészkedés;

f) szobanövények;

g) raktározott növényi termékek;

h) egyéb (a kérelmező által meghatározandó).

3.5. A visszaszorítandó károsítók és a védett vagy kezelt növénykultúrák vagy termékek

Részletesen meg kell adni, hogy a jelenlegi és a tervezett felhasználás milyen kezelt és – releváns esetben – védett növénykultúrákra, növénycsoportokra, növényekre vagy növényi termékekre vonatkozik.

Releváns esetben meg kell adni azoknak a károsítóknak a részletes leírását, amelyek ellen a szer védelmet nyújt.

Releváns esetben meg kell adni az elért hatásokat, pl. csírázásgátlás, az érés késleltetése, a szár hosszának csökkenése, a megtermékenyítés hatékonyságának növelése stb.

3.6. Hatásmechanizmus

A hatóanyag hatásmechanizmusáról ismertetni kell minden eddig feltárt információt; ezeket releváns esetben az érintett biokémiai és fiziológiai mechanizmusok, valamint a biokémiai folyamatok meghatározásával kell megadni. Meg kell adni továbbá – amennyiben hozzáférhetők – a tárgyhoz tartozó kísérleti vizsgálatok eredményeit.

Ha ismert, hogy a tervezett hatás kifejtéséhez a hatóanyagnak – az alkalmazását vagy az azt tartalmazó növényvédő szer kijuttatását követően – metabolittá vagy bomlástermékké kell átalakulnia, releváns esetben meg kell adni az aktív metabolitra vagy bomlástermékre vonatkozó alábbi információkat:

a) a IUPAC- és CA-nómenklatúra szerinti kémiai név;

b) az ISO közhasználatú név vagy a javasolt közhasználatú név;

c) CAS-szám, EB-szám;

d) a molekula- és szerkezeti képlet; továbbá

e) molekulatömeg.

Az a)–e) pontban említett információk releváns esetben az 5–8. szakaszban megadott információkra hivatkoznak és utalnak.

Meg kell adni az aktív metabolitok és bomlástermékek képződésével kapcsolatos, hozzáférhető információkat. Az információk az alábbiakra terjednek ki:

— az ezzel járó folyamatok, mechanizmusok és reakciók,

— az átalakulás mértékével kapcsolatos kinetikai és egyéb adatok és ha ismeretes, a mértéket meghatározó tényező,

— az átalakulás mértékét és kiterjedését befolyásoló környezeti és egyéb tényezők.

3.7. A rezisztencia kialakulására vagy lehetséges kialakulására, valamint a megfelelő megoldási stratégiákra vonatkozó információk

Ahol hozzáférhető, meg kell adni a rezisztencia vagy keresztrezisztencia kialakulásának előfordulásával vagy lehetséges előfordulásával kapcsolatos információkat.

A nemzeti/regionális területek vonatkozásában megfelelő kockázatkezelő stratégiákról kell gondoskodni.

3.8. Módszerek és óvintézkedések a kezelésre, tárolásra, szállításra vonatkozóan és tűz esetére

Az 1907/2006/EK európai parlamenti és tanácsi rendelet ( 9 ) 31. cikke értelmében minden hatóanyagra vonatkozóan biztonsági adatlapot kell készíteni.

A benyújtott vizsgálatoknak, adatoknak és információknak az egyéb vonatkozó vizsgálatokkal, adatokkal és információkkal együtt meg kell határozniuk és indokolniuk kell a tűz esetén követendő módszereket és óvintézkedéseket. A tűz esetén keletkező lehetséges égéstermékeket a hatóanyag kémiai szerkezete, valamint kémiai és fizikai tulajdonságai alapján meg kell becsülni.

3.9. Megsemmisítési vagy mentesítési eljárások

Sok esetben a hatóanyagok, szennyezett anyagok vagy szennyezett csomagolás biztonságos ártalmatlanításának előnyben részesített vagy egyetlen módja az engedélyezett égetőüzemben történő ellenőrzött elégetés. Az ilyen égetést a 94/67/EK tanácsi irányelvben ( 10 ) meghatározott kritériumoknak megfelelően kell végezni.

Amennyiben a hatóanyag, a szennyezett csomagolás és a szennyezett anyagok ártalmatlanítására vonatkozóan a kérelmező javasolt eljárásokat, azokat teljes részletességgel ismertetni kell. Az ilyen módszerekről adatokat kell szolgáltatni hatékonyságuk és biztonságosságuk meghatározásához.

3.10. Sürgősségi intézkedések baleset esetén

Meg kell határozni a víz baleset esetén történő szennyeződésmentesítésének folyamatait.

A benyújtott vizsgálatoknak, adatoknak és információknak az egyéb vonatkozó vizsgálatokkal, adatokkal és információkkal együtt bizonyítaniuk kell a vészhelyzetek esetére ajánlott intézkedések alkalmasságát.

4. SZAKASZ

Analitikai módszerek

Bevezetés

E szakasz rendelkezései az engedélyezés előtti adatok előállításához felhasznált analitikai módszerekre vonatkoznak, amelyek az engedélyezés utáni ellenőrzési és monitoringcélokhoz szükségesek.

Leírást kell adni a módszerekről, melybe bele kell foglalni a felhasznált berendezésekkel, anyagokkal és körülményekkel kapcsolatos részletes információkat.

Kérésre a következőket kell rendelkezésre bocsátani:

a) a tisztított hatóanyag analitikai standardjai;

b) a gyártott állapotú hatóanyag mintái;

c) a releváns metabolitok, valamint a szermaradék monitoringcélú definíciójában szereplő összes többi összetevő analitikai standardjai;

d) a releváns szennyeződések referenciaanyagainak mintái.

Az a) és c) pontban említett standardokat – lehetőség szerint – kereskedelmi forgalomba kell bocsátani, és kérésre meg kell adni a forgalmazó társaság nevét.

4.1. Az engedélyezés előtti adatok előállításához felhasznált módszerek

4.1.1. A gyártott állapot szerinti hatóanyag vizsgálatára szolgáló módszerek

Teljes körű ismertetésükkel együtt meg kell adni a következők megállapítására alkalmazott módszereket:

a) a hatóanyagban található, gyártott állapot szerinti tiszta hatóanyag, az 1107/2009/EK rendelet értelmében jóváhagyásra benyújtott dokumentációban meghatározottak szerint;

b) a gyártott állapot szerinti hatóanyagban található szignifikáns és releváns szennyeződések és adalékanyagok (pl. stabilizátorok).

Fel kell mérni a létező CIPAC-módszerek alkalmazhatóságát, és jelenteni kell. CIPAC-módszer alkalmazása esetén nincs szükség további érvényesítési adatokra, ellenben kromatogrammintákat kell benyújtani, amennyiben azok rendelkezésre állnak.

A módszerek specifikusságát meg kell határozni és jelenteni kell. Ezenfelül meg kell határozni a gyártott állapot szerinti hatóanyagban található egyéb anyagok (pl. szennyeződések vagy adalékanyagok) által okozott interferencia mértékét.

Meg kell határozni a módszerek linearitását, és jelenteni kell. A kalibrált tartománynak felfelé és lefelé is (legalább 20 %-kal) nagyobbnak kell lennie az adott analitikai oldatok névleges legnagyobb és legkisebb koncentrációja által meghatározott tartománynál. Három vagy több koncentrációértéknél két meghatározást, öt vagy ötnél több koncentrációértéknél egy meghatározást kell elvégezni. A kalibrációs görbe egyenletét és a korrelációs együtthatót jelenteni kell, és a tipikus kalibrációs görbét be kell nyújtani. A kérelmezőnek indokolnia kell, ha nemlineáris reakciót használ.

Fel kell mérni a létező CIPAC-módszerek pontosságát (megismételhetőségét), és jelenteni kell. Legalább öt párhuzamos mintán kell mintameghatározást végezni és a középértéket, a relatív szórást és a meghatározások számát jelenteni kell.

A hatóanyag-mennyiség meghatározása érdekében az interferencia és a torzítatlanság felmérésével értékelni kell a módszer pontosságát.

Az adalékanyagok és a szignifikáns és releváns szennyeződések tekintetében:

— a módszerek pontosságát legalább két, a tételek adatainak és az anyag specifikációnak megfelelő szintű reprezentatív mintán kell meghatározni. Jelenteni kell a visszanyerések átlagos és relatív szórását,

— a meghatározási határ (LOQ) kísérleti meghatározása nem szükséges. Ugyanakkor bizonyítani kell, hogy a módszerek kellően precízek ahhoz, hogy lehetővé tegyék a szignifikáns szennyeződéseknek az anyagspecifikációnak és a releváns szennyeződéseknek – a specifikációs határértéktől legalább 20 %-kal kisebb koncentráció melletti – megfelelő szintű analizálását.

4.1.2. A kockázatértékelés módszerei

A dokumentáció minden területére vonatkozóan a nem izotóppal jelölt szermaradékok meghatározására szolgáló módszereket és azok teljes körű leírását be kell nyújtani az alábbi pontokban részletezetteknek megfelelően:

a) talajban, vízben, üledékben, levegőben, valamint a szer környezeti sorsának vizsgálata során felhasznált minden további mátrixban;

b) talajban, vízben és a hatékonysági vizsgálat során felhasznált minden további mátrixban;

c) takarmányban, testnedvekben és -szövetekben, levegőben és a toxikológiai vizsgálatok során felhasznált minden további mátrixban;

d) testnedvekben, levegőben és a szer felhasználóját, a dolgozókat, a lakókat vagy a közelben tartózkodókat érő, az expozícióra vonatkozó vizsgálatok során felhasznált minden további mátrixban;

e) növényekben vagy növények felületén, növényi termékekben, feldolgozott élelmiszertermékekben, növényi és állati eredetű élelmiszerben, takarmányban és a szermaradék-vizsgálatok során felhasznált minden további mátrixban;

f) talajban, vízben, üledékben, takarmányban és az ökotoxikológiai vizsgálatok során felhasznált minden további mátrixban;

g) vízben, pufferoldatokban, szerves oldószerekben és a fizikai és kémiai tulajdonságok vizsgálata során alkalmazott minden további mátrixban.

Meg kell határozni a módszerek specifikusságát, és jelenteni kell. Adott esetben validált megerősítő módszereket kell benyújtani.

Fel kell mérni a módszerek linearitását, visszanyerését és pontosságát (megismételhetőségét), és jelenteni kell.

Adatokat kell előállítani a meghatározási határ (LOQ) és a legmagasabb szermaradékszint vagy a meghatározási határ tízszerese vonatkozásában. Releváns esetben minden egyes analitikai oldat esetében meg kell állapítani a meghatározási határt, és jelenteni kell.

4.2. A jóváhagyás utáni ellenőrzésre és monitoringra szolgáló módszerek

Teljes körű ismertetésükkel együtt meg kell adni a következők céljából alkalmazott módszereket:

a) a 6.7.1. pont rendelkezéseinek megfelelően benyújtott, monitoringcélú szermaradék-definícióban szerepelő valamennyi összetevő meghatározása annak érdekében, hogy a tagállamok meg tudják állapítani, hogy teljesülnek-e az MRL-ekre vonatkozó előírások; ezek növényi és állati eredetű élelmiszerekben és takarmányokban és/vagy ezek felületén található szermaradékokra vonatkoznak;

b) a 7.4.2. pont rendelkezéseinek megfelelően benyújtott, a talajra és vízre vonatkozó szermaradék-definícióban monitoringcélból szereplő valamennyi összetevő meghatározása;

c) egy adott szer kijuttatása során vagy azt követően a levegőben a hatóanyag és/vagy a releváns bomlástermékek elemzése, kivéve, ha a kérelmező bizonyítja, hogy a szert felhasználók, a dolgozók, a lakók vagy a közelben tartózkodók expozíciója elhanyagolható mértékű;

d) a hatóanyagok és releváns metabolitok elemzése testnedvekben és -szövetekben.

Amennyire ez a gyakorlatban megvalósítható, e módszereknek a legegyszerűbb megközelítést kell alkalmazniuk, minimális költséggel kell járniuk, és általánosan beszerezhető berendezéseket kell igénybe venniük.

Meg kell határozni a módszerek specifikusságát, és jelenteni kell. Lehetővé kell tennie a monitoringcélú szermaradék-definícióban szereplő valamennyi összetevő meghatározását. Adott esetben validált megerősítő módszereket kell benyújtani.

Fel kell mérni a módszerek linearitását, visszanyerését és pontosságát (megismételhetőségét), és jelenteni kell.

Adatokat kell előállítani a mennyiségi meghatározás határértéke és a legmagasabb szermaradékszint vagy a mennyiségi meghatározás határértékének tízszerese vonatkozásában. A meghatározási határt (LOQ) meg kell állapítani, és jelenteni kell a monitoringcélú szermaradék-definícióban szereplő valamennyi összetevő vonatkozásában.

A növényi és állati eredetű élelmiszerekben és azok felszínén, valamint az ivóvízben található szermaradék esetén a módszer reprodukálhatóságát független laboratóriumi hitelesítés útján kell meghatározni és jelenteni kell.

5. SZAKASZ

Toxikológiai és metabolizmusvizsgálatok

Bevezetés

1. Az emberi metabolikus profiltól eltérő modellállatokra vonatkozó toxicitási adatok előállításának relevanciáját vizsgálni kell, amennyiben rendelkezésre állnak ilyen jellegű metabolikus információk, továbbá a vizsgálati módszerek kidolgozása és a kockázatértékelés során figyelembe kell őket venni.

2. A toxikológiai vizsgálatok során megállapított minden potenciálisan káros hatást (beleértve az olyan szervezetekre/rendszerekre gyakorolt hatást, mint az immunrendszer, az idegrendszer vagy az endokrin rendszer) jelenteni kell. További vizsgálatok válhatnak szükségessé a veszély meghatározása vagy a kockázatértékelés szempontjából döntő fontosságú mögöttes hatások mechanizmusainak vizsgálatához.

Jelenteni kell az összes olyan rendelkezésre álló biológiai adatot és információt, amely releváns a vizsgált hatóanyag toxikológiai profiljának értékelése szempontjából, beleértve a modellezést.

3. Amennyiben léteznek, a korábbi kontrolladatokat mindig meg kell adni. A benyújtott adatok azokra a végpontokra vonatkoznak, amelyek kritikus káros hatást jelenthetnek, továbbá törzsspecifikusaknak kell lenniük, és abból a laboratóriumból kell származniuk, amely az indexvizsgálatot végrehajtotta. Ötéves időszakra vonatkoznak, és az indexvizsgálat időpontjához a lehető legközelebb eső időpontokra összpontosítanak.

4. A vizsgálati terv előkészítése során figyelembe kell venni a vizsgálati anyagra vonatkozó, rendelkezésre álló adatokat, mint például a fizikai-kémiai tulajdonságokat (pl. illékonyság), az anyag tisztaságát, reakciókészségét és a kémiai analógok szerkezet/hatás összefüggéseit.

5. Minden vizsgálat során be kell számolni a mg/testtömeg-kg-ban, valamint a más megfelelő egységekben (mint például mg/L belélegzés esetén, mg/cm2 dermális expozíció esetén) meghatározott, ténylegesen elért adagokról.

6. A toxicitási vizsgálatokban alkalmazott analitikai módszereknek a mérendő entitás tekintetében specifikusaknak kell lenniük, és megfelelően validálni kell őket. A meghatározási határnak (LOQ) megfelelőnek kell lennie a toxikokinetikai adatok előállítása során várhatóan előforduló koncentrációs tartomány mérésére.

7. Azokban az esetekben, amikor a kezelt növényekben vagy azok felületén, a haszonállatokban, a talajban, a talajvízben, a levegőben történő metabolizmus vagy más folyamatok eredményeként vagy pedig a kezelt termékek feldolgozásának eredményeként keletkező végső szermaradék – amely hatásának az emberek ki vannak kitéve – olyan anyagot tartalmaz, amely nem maga a hatóanyag, és amely nem azonosítható az emlősökben szignifikáns metabolitként, szükség van – amennyiben technikailag lehetséges – az erre az anyagra vonatkozó toxikológiai vizsgálatok elvégzésére, kivéve, ha bizonyítható, hogy az anyag nem jelent releváns veszélyt az emberi egészségre.

A metabolitokkal és bomlástermékekkel csak akkor kell toxikokinetikai és metabolizmusvizsgálatokat végezni, ha a hatóanyaggal kapcsolatban rendelkezésre álló eredmények alapján a metabolit toxikológiai eredményeit nem lehet kiértékelni.

8. Ha gyakorlati szempontból kivitelezhető, mindig szájon át történő bejuttatást kell alkalmazni. Azokban az esetekben, amikor az expozíció főleg gáz-halmazállapotú anyagból ered, egyes vizsgálatok esetében megfelelőbb lehet az inhalációs mód.

9. Az adagolás kiválasztása tekintetében figyelembe kell venni az olyan toxikokinetikai adatokat, mint az anyagok és/vagy a metabolitok szisztematikus elérhetőségével mért abszorpció-telítődés.

5.1. A felszívódás, az eloszlás, a metabolizmus és a kiválasztás vizsgálata emlősökben

Rövid és hosszú távú, a releváns fajokra irányuló vizsgálatok keretében kell előállítani a hatóanyag és releváns metabolitjai vér- és szövetkoncentrációjára vonatkozó információkat, például a maximális plazmakoncentráció (Tmax) elérésének időpontja körül, a toxikológiai adatok megbízhatóságának erősítése és a toxicitási vizsgálatok kiértékelésének elősegítése érdekében.

A toxikokinetikai adatok fő célja, hogy bemutassák az állatokban elért szisztematikus expozíciót és annak kapcsolatát a toxicitási vizsgálatok adagolási szintjeivel és időbeli lefutásával.

További célkitűzések:

a) A toxicitási vizsgálatokban elért expozíció összehasonlítása a toxikológiai megállapításokkal, továbbá e megállapításoknak az emberi egészség szempontjából való relevanciájának – különös tekintettel a kiszolgáltatott csoportokra – értékeléséhez való hozzájárulás;

b) toxicitási vizsgálatok kidolgozásának támogatása (fajok kiválasztása, kezelési eljárások, adagolási szintek kiválasztása) a kinetika és az anyagcsere vonatkozásában;

c) olyan információk szolgáltatása, amelyek a toxicitási vizsgálatok megállapításaival összefüggésben hozzájárulnak az 5.8.2. pontban ismertetett kiegészítő toxicitási vizsgálatokhoz;

d) a patkányok és a haszonállatok metabolizmusának összehasonlítása a 6.2.4. pontban ismertetetteknek megfelelően.

5.1.1. Felszívódás, eloszlás, metabolizmus és kiválasztás orális expozíciót követően

Az orális expozíciót követő felszívódás, eloszlás, metabolizmus és kiválasztás tekintetében elégségeseknek bizonyulhatnak egyetlen (általában patkányokkal végzett) in vivo vizsgálatból származó, korlátozott adatok. Ezek az adatok hasznos információval szolgálhatnak a későbbi toxicitásvizsgálatok megtervezéséhez és értelmezéséhez. Ugyanakkor nem szabad elfelejteni, hogy a fajok közötti különbségekre vonatkozó információk döntő jelentőséggel bírhatnak abban az esetben, amikor az állatokkal kapcsolatos adatokat az emberre extrapolálják, és az egyéb módon történő bejuttatást követő metabolizmussal kapcsolatos információk hasznosak lehetnek az emberre vonatkozó kockázat értékelésénél.

Nem lehet minden területen részletes adatszolgáltatási követelményeket meghatározni, mivel a pontos követelmények függnek az egyes vizsgálati anyagok tekintetében kapott eredményektől.

A vizsgálatoknak elegendő információt kell biztosítaniuk a hatóanyag és metabolitjai releváns fajokban, a következőket követően végbemenő kinetikájáról:

a) egyetlen orális dózis (alacsony és magas dózisszint);

b) lehetőleg intravénás dózis vagy – amennyiben rendelkezésre áll – egyetlen orális dózis, biliáris exkréció (alacsony dózisszint); továbbá

c) ismételt dózis.

Az egyik kulcsparaméter a szisztemikus biohasznosulás (F), amelyet a görbe alatti terület (area under the curve, AUC) összehasonlításával nyernek az orális és intravénás adagolást követően.

Ha az intravénás dózis nem megvalósítható, indokolás szükséges.

Az előírt kinetikai vizsgálatok módszerei közé a következőknek kell tartozniuk:

a) az orális felszívódás sebességének és mértékének értékelése, beleértve a maximális plazmakoncentrációt (Cmax), az AUC-t, a Tmax-ot és más megfelelő paramétereket (pl. a biohasznosulás mértékét);

b) a biológiai felhalmozódás lehetősége;

c) plazmafelezési idő;

d) a fő szervekben és szövetekben való eloszlás;

e) a vérsejtekben való eloszlásra vonatkozó információ;

f) a kémiai szerkezet és a metabolitok mennyiségi meghatározása biológiai folyadékokban és szövetekben;

g) a metabolizmus különböző módjai;

h) a hatóanyag és metabolitjai kiválasztásának útja és időkerete;

i) annak vizsgálata, hogy végbemegy-e enterohepatikus keringés, és ha igen, milyen mértékben.

Komparatív in vitro metabolizmusvizsgálatokat kell végezni a kulcsfontosságú vizsgálatokban felhasznált állatfajokon és emberi eredetű anyagokon (mikroszómák vagy intakt sejtrendszerek) az állatokra vonatkozó toxikológiai adatok relevanciájának meghatározása, a megállapítások értelmezéséhez nyújtott iránymutatások és a vizsgálati stratégia pontosabb meghatározása érdekében.

Magyarázatot kell nyújtani vagy további vizsgálatokat kell végezni abban az esetben, ha a metabolitot in vitro kimutatják emberi eredetű anyagban, de a vizsgált állatfajokban nem.

5.1.2. Felszívódás, eloszlás, metabolizmus és kiválasztás más expozíciós módot követően

Meg kell adni a dermális expozíciót követően a felszívódásra, eloszlásra, metabolizmusra és kiválasztásra vonatkozó adatokat, amennyiben a toxicitás a dermális expozíciót követően az orális expozícióval összehasonlítva aggodalomra ad okot. A felszívódás, eloszlás, metabolizmus és kiválasztás in vivo vizsgálatát megelőzően in vitro dermális penetrációvizsgálatot kell végezni a dermális biohasznosulás várható nagyságrendjének és sebességének felbecslése érdekében.

A dermális expozíciót követő felszívódást, eloszlást, metabolizmust és kiválasztást a fenti információk alapján kell vizsgálni, kivéve, ha a hatóanyag a vizsgálat eredményét befolyásoló bőrirritációt okoz.

A hatóanyagra vonatkozó e vizsgálatokból származó adatok alapján becsült dermális felszívódást kritikus módon értékelni kell az emberi szervezet vonatkozásában. A növényvédő szer dermális felszívódásának mérését a 284/2013/EU rendelet melléklete A. részének 7.3. pontja részletesen tárgyalja.

Az illékony hatóanyagoknál (gőznyomás: >10–2 Pascal) az inhalációs expozíciót követő felszívódás, eloszlás, metabolizmus és kiválasztás adatai bizonyulhatnak hasznosnak az emberi szervezetet érő kockázat szempontjából.

5.2. Akut toxicitás

A benyújtandó és kiértékelendő vizsgálati eredményeknek, adatoknak és információknak elegendőeknek kell lenniük a hatóanyagokból eredő egyszeri expozíció nyomán kialakult hatások azonosításához és különösen az alábbiak meghatározásához vagy jelzéséhez:

a) a hatóanyag toxicitása;

b) a hatások időbeli lefolyása és jellemzői, a viselkedésbeli változások, klinikai tünetek – amennyiben egyértelműek – és esetlegesen a post mortem makroszkópos kórbonctani leletek teljes körű, részletes ismertetése;

c) akut referenciadózis (pl. ARfD, aAOEL ( 11 )) megállapítása mérlegelésének szükségessége;

d) ahol lehetséges, a toxicitás hatásmechanizmusa;

e) a különböző expozíciós módokhoz társuló relatív veszély.

Bár a hangsúlyt a toxicitás érintett tartományának felbecsülésére kell helyezni, az előállított információknak lehetővé kell tenniük, hogy a hatóanyagot az 1272/2008/EK rendeletnek megfelelően osztályozni lehessen. Az akut toxicitási vizsgálat során kapott információk különösen értékesek a baleseti helyzetekben valószínűsíthetően felmerülő veszélyek felmérésénél.

5.2.1. Orális toxicitás

Vizsgálati kötelezettség

A hatóanyag akut orális toxicitását mindig jelenteni kell.

5.2.2. Dermális toxicitás

Vizsgálati kötelezettség

A hatóanyag akut dermális toxicitását jelenteni kell, kivéve, ha a mentesség tudományosan igazolt (pl. ahol az orális letális dózis – LD50 ( 12 ) – nagyobb 2 000 mg/kg-nál). A lokális és az egész szervezetre vonatkozó hatásokat is ki kell vizsgálni.

Specifikus irritációs vizsgálat elvégzése helyett felhasználhatók a bőrvizsgálat során megállapított súlyos bőrirritációra (IV. fokú erythema vagy ödéma) vonatkozó megállapítások.

5.2.3. Belélegzés

Vizsgálati kötelezettség

A hatóanyag akut inhalációs toxicitását jelenteni kell, ha az alábbi körülmények bármelyike fennáll:

— a hatóanyag gőznyomása > 1 × 10 –2 Pa 20 °C-on,

— a hatóanyag por, amely szignifikáns arányban tartalmaz 50 mikrométernél kisebb átmérőjű részecskéket (> 1 % tömegszázalék),

— a hatóanyagot olyan termékek tartalmazzák, amelyek por formájúak vagy amelyeket permetezve juttatnak ki.

Fejet/orrot érő expozíciót kell alkalmazni, kivéve, ha indokolható a teljes testet érő expozíció.

5.2.4. Bőrirritáció

A vizsgálat eredményei információt szolgáltatnak arról, hogy a hatóanyag okozhat-e bőrirritációt, beleértve releváns esetben azt, hogy visszafordíthatók-e a megfigyelt hatások.

A hatóanyag által okozott korrózióra/irritációra vonatkozó in vivo vizsgálatok megkezdése előtt a bizonyítékok értékelése alapján elemezni kell a meglévő releváns adatokat. Ha nem áll rendelkezésre elegendő adat, akkor ezek mennyisége lépcsőzetes vizsgálatok alkalmazásával növelhető.

A vizsgálati stratégiának többszintű megközelítést kell követnie:

1) bőrkorrózió értékelése validált in vitro vizsgálati módszerrel;

2) bőrirritáció értékelése validált in vitro vizsgálati módszerrel (mint például humán rekonstruált bőrminták);

3) kezdeti in vivo bőrirritációs vizsgálat végzése egy állaton, és amennyiben nem jelentkeznek káros hatások;

4) egy vagy két további állaton elvégzett ellenőrző vizsgálat.

Vizsgálati kötelezettség

A hatóanyag bőrirritációs vizsgálatának eredményét mindig jelenteni kell. Annak érdekében, hogy ne legyen szükséges bőrirritációs vizsgálatok elvégzése, dermális toxicitási vizsgálatot kell felhasználni – ha rendelkezésre áll –, amely bizonyítja, hogy a hatóanyag a 2 000 mg/testtömeg-kg vizsgálati dózishatárértéknél nem okoz bőrirritációt.

5.2.5. Szemirritáció

A vizsgálat eredményei lehetővé teszik annak megállapítását, hogy a hatóanyag okozhat-e szemirritációt, beleértve releváns esetben azt, hogy visszafordíthatók-e a megfigyelt hatások.

A növényvédő szer által okozott szemkorrózióra/szemirritációra vonatkozó in vivo vizsgálatok megkezdése előtt a bizonyítékok értékelése alapján elemezni kell a meglévő releváns adatokat. Ha nem áll rendelkezésre elegendő adat, további adatok állíthatók elő lépcsőzetes vizsgálatok alkalmazásával növelhető.

A vizsgálati stratégiának többszintű megközelítést kell követnie:

1) a szemirritáció/szemkorrózió előrejelzésére in vitro bőrirritációs/korróziós vizsgálat alkalmazása;

2) validált vagy elfogadott in vitro szemirritáció-vizsgálat (például a következő vizsgálatok: szarvasmarha szaruhártya opacitás és permeabilitás [BCOP], izolált csirkeszem [ICE], izolált nyúlszem [IRE] –, tyúktojás chorioallantois membránján végzett vizsgálat [HET-CAM]) végzése súlyos szemirritáció/-korrózió azonosításához, valamint negatív eredmények esetén a szemirritáció értékelése az irritáló vagy nem irritáló hatású anyagok azonosítására in vitro vizsgálati módszer alkalmazásával, továbbá, ha ezek nem állnak rendelkezésre;

3) kezdeti in vivo szemirritációs vizsgálat végzése egy állaton, és amennyiben nem jelentkeznek káros hatások;

4) egy vagy két további állaton elvégzett ellenőrző vizsgálat.

Vizsgálati kötelezettség

A hatóanyag által okozott szemirritációt mindig vizsgálni kell, kivéve, ha a vizsgálati módszerekben felsorolt kritériumok alapján valószínűsíthető a szemre gyakorolt súlyos hatás.

5.2.6. Bőrszenzibilizáció

A vizsgálatnak elegendő információt kell nyújtania ahhoz, hogy fel lehessen mérni a hatóanyag bőrérzékenységi reakciókat kiváltó lehetséges hatásait.

Vizsgálati kötelezettség

A vizsgálatot mindig el kell végezni, kivéve, ha a hatóanyag szenzibilizáló anyagként ismert. Helyi nyirokcsomó-vizsgálatot (LLNA), illetve adott esetben a vizsgálat csökkentett hatókörű változatát kell elvégezni. Amennyiben ilyen vizsgálatra nincs mód, azt indokolni kell, és tengerimalacon végzett maximalizációs vizsgálatot kell helyette elvégezni. Ha rendelkezésre áll bármely, az OECD iránymutatásainak megfelelő és egyértelmű eredményt adó, tengerimalacon végzett vizsgálat (maximalizációs vagy Bühler-), állatjóléti okokból nincs szükség további vizsgálatok végzésére.

Mivel a bőrszenzibilizálóként azonosított hatóanyag túlérzékenységi reakciót válthat ki, megfelelő vizsgálatok rendelkezésre állása esetén vagy amennyiben vannak légzőszervi szenzibilizációs hatásra utaló jelek, számításba kell venni a légzőszervi szenzibilizáció lehetőségét.

5.2.7. Fototoxicitás

A vizsgálatnak információt kell nyújtania arról, hogy egyes hatóanyagok fénnyel kombinációban okozhatnak-e citotoxicitást (például olyan hatóanyagok, amelyek in vivo fototoxikusak a szisztematikus dermális expozíciót és a bőrön való eloszlást követően, valamint az olyan hatóanyagok, amelyek dermális alkalmazás után fényérzékenységet kiváltó irritánsként viselkednek). A potenciális emberi expozíció mérlegelésekor a pozitív eredményt figyelembe kell venni.

Vizsgálati kötelezettség

In vitro vizsgálatokra abban az esetben van szükség, ha a hatóanyag a 290–700 nm-es tartományban nyel el elektromágneses sugárzást, és közvetlen érintkezés vagy szisztematikus eloszlás által elérheti a szemet vagy a bőr fénynek kitett részeit.

Ha a hatóanyag ultraibolya/látható moláris extinkciós/ abszorpciós együtthatója kevesebb mint 10 L × mol–1 × cm–1, nincs szükség toxicitási vizsgálatra.

5.3. Rövid távú toxicitás

A rövid távú toxicitással kapcsolatos vizsgálatokat úgy kell megtervezni, hogy az általuk nyújtott információk között szerepeljen a hatóanyag azon mennyisége, amely a vizsgálat körülményei között káros hatások nélkül tolerálhatónak bizonyul, és ismertetni kell a magasabb dózisszinteken előforduló egészségügyi veszélyeket. Az ilyen vizsgálatok – a más potenciálisan kitett csoportok mellett – hasznos adatokkal szolgálnak a kockázatokról azok számára, akik a hatóanyagokat tartalmazó növényvédő szereket kezelik és használják. A rövid távú toxicitással kapcsolatos vizsgálatok különösen lényeges információkkal szolgálnak a hatóanyag lehetséges ismételt hatásairól és az expozíciónak potenciálisan kitett embereket érintő kockázatokról. A rövid távú toxicitással kapcsolatos vizsgálatok ezenfelül hasznos információkat szolgáltatnak a krónikus toxicitási vizsgálatok tervezéséhez is.

A benyújtandó és kiértékelendő vizsgálati eredményeknek, adatoknak és információknak elegendőeknek kell lenniük a hatóanyagból eredő ismételt expozíció nyomán kialakult hatások azonosításához és különösen az alábbiak meghatározásához vagy jelzéséhez:

a) a dózis és a káros hatások között fennálló összefüggés;

b) a hatóanyag toxicitása, beleértve, ahol lehetséges, a megfigyelhető káros hatást nem okozó szintet (NOAEL);

c) célszervek, amennyiben releváns (beleértve az immun-, ideg- és endokrin rendszert);

d) a káros hatások időbeli lefolyása és jellemzői, a viselkedésbeli változások és esetlegesen a post mortem patológiai vizsgálati megállapítások teljes körű, részletes ismertetése;

e) specifikus káros hatások és a kiváltott patológiás elváltozások;

f) releváns esetben bizonyos káros hatásoknak az adagolás megszüntetését követően megfigyelt tartóssága és visszafordíthatósága;

g) ahol lehetséges, a toxikus hatás mechanizmusa;

h) a különböző expozíciós módokhoz társuló relatív veszély;

i) releváns kritikus végpontok megfelelő időpontokban, szükség esetén a referenciaértékek megállapítása érdekében.

A rövid távú vizsgálatoknak tartalmazniuk kell toxikokinetikai adatokat (vagyis a vérkoncentrációra vonatkozó adatokat). Az állatkísérletek túlzott igénybevételének megelőzése érdekében az adatokat a dózis nagyságának meghatározása céljából végzett vizsgálatokból is származtathatják.

Ha a rövid távú vizsgálatok specifikusan az idegrendszerre, az immunrendszerre vagy az endokrin rendszerre irányulnak, és az alkalmazott dózisszint nem okoz észlelhető toxicitást, kiegészítő vizsgálatokat, többek között funkcionális vizsgálatokat kell végezni (lásd az 5.8.2. pontot).

5.3.1. 28 napos orális vizsgálat

Vizsgálati kötelezettség

Meg kell adni továbbá – amennyiben hozzáférhetők – a 28 napos vizsgálatok eredményeit.

5.3.2. 90 napos orális vizsgálat

Vizsgálati kötelezettség

Minden esetben jelenteni kell a hatóanyag által okozott rövid távú (90 napos) orális toxicitást mind rágcsálók – rendszerint patkányok; más rágcsálófaj alkalmazását indokolni kell –, mind pedig nem rágcsáló fajok (90 napos toxicitási vizsgálat kutyáknál) esetében.

A 90 napos vizsgálatban részletekbe menően meg kell vizsgálni a potenciális neurotoxikus és immunotoxikus hatásokat, továbbá mikronukleusz-képződési vizsgálattal a genotoxikus hatásokat, valamint a hormonális rendszerben bekövetkező változásokkal potenciálisan összefüggő hatásokat.

5.3.3. Egyéb módok

Vizsgálati kötelezettség

Az emberi szervezetre vonatkozó kockázatértékelés tekintetében további dermális vizsgálatok elvégzését eseti alapon kell mérlegelni, kivéve, ha a hatóanyag súlyos irritáns anyag.

Az illékony anyagok (gőznyomás >10–2 Pascal) tekintetében szakértői vélemény (például módspecifikus kinetikus adatok) szükséges annak eldöntéséhez, hogy a rövid távú toxicitással kapcsolatos vizsgálatokat elvégezzék-e inhalációs expozíció mellett.

5.4. Genotoxicitás vizsgálata

A genotoxicitási vizsgálat célja a következő:

— a genotoxicitás lehetőségének előrejelzése,

— a genotoxikus karcinogének korai azonosítása,

— egyes karcinogének hatásmechanizmusának feltárása.

A vizsgálati követelmények függvényében megfelelő dózisszintet kell alkalmazni az in vitro és in vivo kísérletekben. Többlépcsős megközelítést kell alkalmazni, amelynél a magasabb szintű vizsgálatok kiválasztása az egyes szakaszok eredményeinek értelmezésétől függ.

A fotomutagenitással kapcsolatban a molekulaszerkezet speciális vizsgálati követelményeket tehet szükségessé. Ha a hatóanyag és fő metabolitjai ultraibolya/látható moláris extinkciós/ abszorpciós együtthatója kevesebb mint 1 000 L × mol–1 × cm–1, nincs szükség fotomutagenitási vizsgálatra.

5.4.1. In vitro vizsgálatok

Vizsgálati kötelezettség

A következő in vitro mutagenitási vizsgálatokat kell elvégezni: a baktériumok génmutációra vonatkozó vizsgálata, az emlőssejtek szerkezeti és numerikus kormoszóma-rendellenességei vizsgálatára vonatkozó kombinált teszt, valamint az emlőssejtek génmutációra vonatkozó vizsgálata.

Ha azonban génmutációt és/vagy klasztogenitást/ aneuploidiát mutatnak ki az Ames-tesztből és in vitro mikronukleszból (IVM) álló vizsgálatsorozat során, nincs szükség további in vitro vizsgálatokra.

Amennyiben in vitro mikronukleusz-vizsgálat során mikronukleusz-képződésre utaló jeleket mutatnak ki, megfelelő festési eljárások alkalmazásával további vizsgálatra van szükség annak tisztázása érdekében, hogy előfordul-e aneugén vagy klasztogén válasz. Az aneugén válasz további vizsgálata lehet szükséges annak meghatározása érdekében, hogy az aneugén válasz vonatkozásában van-e elégséges bizonyíték küszöbérték-mechanizmusra és küszöbérték-koncentrációra (különösen a rendellenes kromoszóma-szétválás vonatkozásában).

A dózis nagyságának meghatározása céljából végzett vizsgálatokban nagymértékben bakteriosztatikus tulajdonságokat mutató hatóanyagok esetében két különböző in vitro emlőssejtvizsgálatot kell elvégezni génmutáció vonatkozásában. Amennyiben nem kerül sor az Ames-teszt elvégzésére, ezt meg kell indokolni.

A szerkezeti figyelmeztetéssel ellátott hatóanyagok esetében, amelyek a szokásos vizsgálatsorozatban negatív eredményt adtak, további vizsgálatokra lehet szükség, ha a szokásos vizsgálatokat nem optimalizálták ezekre a vészjelzőkre. A további vizsgálatok vagy a vizsgálati terv módosításai a szerkezeti vészjelzőkkel ellátott hordozó hatóanyag kémiai jellegétől, ismert reakciókészségétől és a hatóanyagra vonatkozó metabolizmusadatoktól függnek.

5.4.2. Testi sejtekkel végzett in vivo vizsgálatok

Vizsgálati kötelezettség

Amennyiben az in vitro vizsgálatok valamennyi eredménye negatív, legalább egy in vivo vizsgálatot kell végezni, amely bizonyítja a testi szöveti expozíciót (mint például sejttoxicitás vagy toxikokinetikai adatok), kivéve, ha érvényes in vivo mikronukleusz-adatok előállítására kerül sor ismételt dózisú vizsgálatok keretében, és az ilyen adatszolgáltatási követelmény tekintetében a megfelelő eszköz az in vivo mikronukleusz-vizsgálat.

A testi sejtekkel végzett első in vivo vizsgálat során kapott negatív eredmény megfelelő bizonyítékot nyújt a három in vitro vizsgálatban negatív eredményt adó hatóanyagok vonatkozásában.

Az olyan hatóanyagok esetében, ahol bármely in vitro vizsgálat során kapott eredmény kétséges vagy pozitív, eseti alapon kell mérlegelni a további szükséges vizsgálatok jellegét, figyelembe véve valamennyi releváns, az in vitro vizsgálatban alkalmazottal azonos végpont felhasználásával kapott információt.

Ha az emlősökön végzett kromoszóma-rendellenességek in vitro vizsgálata pozitív, vagy az in vitro vizsgálat klasztogenitás vonatkozásában pozitív, akkor a klasztogenitás vonatkozásában testi sejtekkel in vivo vizsgálatot (pl. rágcsálók csontvelejének metafázisos elemzését vagy rágcsálókon végzett mikronukleusz-vizsgálatot) kell végezni.

Ha az emlőssejteken végzett kromoszóma-rendellenességek in vitro mikronukleusz-vizsgálata pozitív, vagy az emlősökre vonatkozó in vitro kromoszóma-vizsgálat a kromoszómaszám-változás vonatkozásában pozitív, akkor in vivo mikronukleusz-vizsgálatot kell végezni. Amennyiben az in vivo mikronukleusz-vizsgálat eredménye pozitív, megfelelő festési eljárást – mint például fluoreszcens in situ hibridizáció (FISH) – kell alkalmazni az aneugén és/vagy a klasztogén válasz azonosítása céljából.

Ha az in vitro génmutációs vizsgálatok bármelyike pozitív, a génmutáció indukciójának vizsgálatára in vivo vizsgálatot kell végezni, mint például a transzgenikus, rágcsálókra vonatkozó szomatikus és csírasejt-génmutációs assay.

In vivo genotoxicitási vizsgálatok végzésekor csak a releváns expozíciós módok és módszerek (pl. étrendhez adott keverék, ivóvíz, bőrre történő felvitel, belélegzés és gyomorszonda) használhatók. Meggyőző bizonyítékot kell kapni arról, hogy a választott expozíciós mód és alkalmazási módszer eléri a releváns szövetet. Indokolni kell más expozíciós technikák (pl. intraperitoneális vagy szubkután injekció) alkalmazását, amelyek valószínűsíthetően rendellenes kinetikát, eloszlást és metabolizmust eredményeznek.

Az 5.3. pontban ismertetett rövid távú toxicitási vizsgálat részeként meg kell fontolni in vivo vizsgálat elvégzését.

5.4.3. In vivo vizsgálatok csírasejtekben

Vizsgálati kötelezettség

A vizsgálatok elvégzésének szükségességét eseti alapon kell mérlegelni, figyelembe véve a toxikokinetikával kapcsolatos információkat, a felhasználást és az előrelátható expozíciót.

Az in vivo szomatikussejt-mutagénként azonosított legtöbb hatóanyag esetében nincs szükség további genotoxicitási vizsgálatra, mivel ezeket potenciálisan genotoxikus karcinogéneknek és potenciális csírasejt-mutagéneknek kell tekinteni.

Bizonyos meghatározott esetekben azonban csírasejt-vizsgálatokat kell végezni annak bizonyítására, hogy egy szomatikus sejtmutagén csírasejt-mutagén-e.

A megfelelő vizsgálat kiválasztásakor figyelembe kell venni a korábbi vizsgálatokban előidézett mutáció típusát (génmutáció, kromoszómaszám-mutáció, kromoszómaszerkezeti változások).

Mérlegelni lehet az ivarmirigysejtekben előforduló DNS-adduktok jelenlétének kimutatását célzó vizsgálat elvégzését is.

5.5. Hosszú távú toxicitás és karcinogenecitás

Az elvégzett hosszú távú vizsgálatok eredményeiről benyújtott információknak – a hatóanyaggal kapcsolatos egyéb releváns adatokkal és információkkal együtt – elegendőeknek kell lenniük a hatóanyagból eredő ismételt expozíció nyomán kialakult hatások azonosításához és különösen az alábbiakhoz:

— a hatóanyagból eredő hosszú távú expozíció által okozott káros hatások azonosítása,

— releváns esetben a célszervek meghatározása,

— a dózis mennyiségének és az arra adott reakció kapcsolatának a meghatározása,

— a NOAEL és szükség esetén más megfelelő referenciapontok meghatározása.

A fentiekhez hasonlóan a karcinogenecitással foglalkozó vizsgálatok eredményeiről benyújtott információknak – a hatóanyaggal kapcsolatos egyéb releváns adatokkal és információkkal együtt – elegendőeknek kell lenniük a hatóanyagból eredő ismételt expozíciót követően fellépő, az emberi szervezetet érintő veszélyek felméréséhez és különösen az alábbiakhoz:

a) a hatóanyagból eredő expozíció által okozott karcinogén hatások azonosítása;

b) a tumorok kialakulását eredményező faj-, nem- és szervspecifikusság meghatározása;

c) a dózis és az arra adott reakció viszonyának meghatározása;

d) azon maximális dózis meghatározása, amely még nem okoz karcinogén hatásokat;

e) ha lehetséges, bármely megállapított karcinogén reakció hatásmechanizmusának és az emberei szervezetre vonatkozó relevanciájának a meghatározása.

Vizsgálati kötelezettség

Minden hatóanyag esetében meg kell határozni annak hosszú távú toxicitását és karcinogenecitását. Ha kivételes körülmények fennállása esetén az ilyen vizsgálatok szükségtelennek tekinthetők, az állítást teljes részletességgel meg kell indokolni.

Vizsgálati körülmények

A hatóanyagon hosszú távú (2 éves), orális toxicitással és karcinogenecitással foglalkozó vizsgálatokat kell végezni, melyekhez tesztállatként patkányokat kell használni; ezeket a vizsgálatokat lehetőség szerint kombinálni kell.

A hatóanyagon egy második, karcinogenecitással foglalkozó vizsgálatot is el kell végezni, melyhez tesztállatként egereket kell használni, kivéve, ha tudományosan indokolható, hogy a vizsgálat nem szükséges. Ilyen esetben a második karcinogenecitási vizsgálat helyett tudományosan validált, alternatív karcinogenecitási modellek használhatók.

Ha a komparatív metabolizmusadatok azt jelzik, hogy a patkány vagy az egér nem megfelelő modell az emberi szervezetre vonatkozó, a rákkal kapcsolatos kockázatértékelés szempontjából, mérlegelni kell alternatív faj felhasználását.

Amennyiben feltételezhető, hogy a karcinogenecitás hatásmechanizmusa nem genotoxikus, ismertetni kell a kísérleti adatokat, beleértve a lehetséges hatásmechanizmus magyarázatát és az emberi szervezettel kapcsolatos relevanciáját.

Szükséges, hogy a korábbi kontrolladatok – amennyiben megadják őket – ugyanazokra a fajokra és törzsekre vonatkozzanak, ugyanolyan körülmények között tárolják őket ugyanabban a laboratóriumban, és egyidejű vizsgálatokból származzanak. Kiegészítő információként külön benyújthatók további, más laboratóriumokból származó, korábbi kontrolladatok.

A korábbi kontrolladatokra vonatkozó információknak tartalmazniuk kell:

a) a fajok és törzsek meghatározását, a beszállító nevét és az egyedi kolónia meghatározását, ha a beszállítónak egynél több földrajzi telephelye van;

b) a laboratórium nevét és a vizsgálat elvégzésének időpontjait;

c) azoknak az általános körülményeknek a leírását, amelyek között az állatokat gondozták, beleértve az állatok táplálékának típusát vagy márkáját, és ha lehetséges, az elfogyasztott mennyiséget;

d) a kontrollállatok hozzávetőleges, napokban meghatározott életkorát a vizsgálat megkezdésekor, valamint a leöléskor vagy elhalálozáskor;

e) a vizsgálat végzése során vagy annak végén a kontrollcsoportban észlelhető halálozási minta és egyéb, témába vágó megfigyelések (pl. betegségek, fertőzések) ismertetését;

f) a laboratórium nevét, valamint a vizsgálatot és a vizsgálatból származó patológiai adatok összegyűjtését és értelmezését végző szakértők nevét;

g) azoknak a tumoroknak a jellegére vonatkozó megállapításokat, amelyek alapján meg lehet állapítani az incidenciaadatokat.

A korábbi kontrolladatokat vizsgálatonként kell megadni, ismertetve az abszolút értékeket, továbbá – amennyiben az értékeléshez hasznosak – a százalékot és a relatív vagy transzformált értékeket. Ha kombinált vagy összefoglaló adatok benyújtására kerül sor, ezeknek tartalmazniuk kell az értéktartományra, az átlagra, a középértékre és adott esetben a szórásra vonatkozó információkat.

A vizsgált dózisokat – beleértve a legnagyobb dózist is – a rövid távú vizsgálat eredményei, valamint – ha azok az érintett vizsgálatok megtervezésének időpontjában hozzáférhetők – a metabolizmusra vonatkozó és a toxikokinetikai adatok alapján kell kiválasztani. Az adagolás kiválasztása tekintetében figyelembe kell venni az olyan toxikokinetikai adatokat, mint az anyagok és/vagy a metabolitok szisztematikus elérhetőségével mért abszorpció-telítődés.

Azok a nagyobb dózisok, amelyek túlzott toxicitással járnak, az elkészítendő értékelésnél nem tekinthetők relevánsnak. A hatóanyag vérkoncentrációjának meghatározását (pl. körülbelüli Tmax) hosszú távú vizsgálatokban figyelembe kell venni.

Az adatok összegyűjtésében és a jelentések összeállításában a jó- és rosszindulatú daganatok esetei nem kombinálhatók. Az eltérő, nem kapcsolódó tumorok esetei, függetlenül attól, hogy jó- vagy rosszindulatúak-e, és ugyanabban a szervben jelennek-e meg, jelentéskészítés céljából nem kombinálhatók.

A félreértések elkerülése végett a szaknyelvben és a tumorokról készített jelentésekben a Nemzetközi Rákkutató Ügynökség (IARC) által alkalmazott terminológiát kell használni. Az alkalmazott rendszert meg kell nevezni.

A hisztopatológiai vizsgálatokra kiválasztott biológiai anyagok között szerepelniük kell olyanoknak, amelyeket azért választottak ki, hogy további információval szolgáljanak a léziók meghatározásához a nagyobb patológiai vizsgálatok során. Abban az esetben, ha ez a hatásmechanizmus megállapításához releváns és erre lehetőség van, hasznosnak bizonyulhat speciális szövettani (festés) és hisztokémiai módszerek alkalmazása, illetve elektronmikroszkópikus vizsgálatok elvégzése; ezek eredményeit jelenteni kell.

5.6. Reproduktív toxicitás

A reproduktív fiziológiára és az utódok fejlődésére vonatkozó lehetséges hatásokat meg kell vizsgálni, és az alábbi szempontok figyelembevételével jelentést kell tenni róluk:

— A hím és nőstény reproduktív funkció vagy kapacitás károsodása, például az ivari ciklusra, a szexuális viselkedésre, a spermatogenezis vagy oogenezis bármely aspektusára, a hormontevékenységre vagy a fiziológiás reakcióra gyakorolt káros hatások által, amelyek zavart okoznak a megtermékenyítő képességben, magában a megtermékenyítésben vagy a megtermékenyített petesejt fejlődésében a beágyazódásig.

— Az utódra gyakorolt káros hatások, például bármely, a rendes fejlődést akár születés előtt, akár utána befolyásoló hatás. Ide tartoznak a morfológiai rendellenességek, mint például az anogenitális távolság, az emlőbimbó-visszamaradás és funkcionális zavarok (mint például reproduktív és neurológiai hatások).

Jelenteni kell a generációkon átívelően felerősödő hatásokat.

Második szintű vizsgálatként meg kell mérni a hatóanyag és releváns metabolitjai tejben való jelenlétét, ha az utódban releváns hatásokat figyeltek meg, vagy ilyen hatások várhatók (például értéktartomány meghatározására irányuló vizsgálat alapján).

Részletekbe menően meg kell vizsgálni a potenciális neurotoxikus és immunotoxikus hatásokat, továbbá a hormonális rendszerben bekövetkező változásokkal potenciálisan összefüggő hatásokat.

A vizsgálatoknak figyelembe kell venniük minden rendelkezésre álló és releváns adatot, beleértve az általános toxicitási vizsgálatok eredményeit, ha a releváns paraméterek (mint például spermaanalízis, ivari ciklus, a szaporító szervek szövettana) rendelkezésre állnak, valamint a hatóanyag szerkezeti analógjaival kapcsolatos ismereteket.

Noha a kezelésre adott reakciók standard hivatkozási pontjai egyben kontrolladatok is, korábbi kontrolladatok segítségül szolgálhatnak egyes, szaporodással foglalkozó vizsgálatok értelmezésénél. Szükséges, hogy a korábbi kontrolladatok – amennyiben megadják őket – ugyanazokra a fajokra és törzsekre vonatkozzanak, ugyanolyan körülmények között tárolják őket ugyanabban a laboratóriumban, és egyidejű vizsgálatokból származzanak.

A korábbi kontrolladatokkal kapcsolatos információknak tartalmazniuk kell:

a) a fajok és törzsek meghatározását, a beszállító nevét és az egyedi kolónia meghatározását, ha a beszállítónak egynél több földrajzi telephelye van;

b) a laboratórium nevét és a vizsgálat elvégzésének időpontjait;

c) azoknak az általános körülményeknek a leírását, amelyek között az állatokat gondozták, beleértve az állatok táplálékának típusát vagy márkáját, és ha lehetséges, az elfogyasztott mennyiséget;

d) a kontrollállatok hozzávetőleges, napokban meghatározott életkorát a vizsgálat megkezdésekor, illetve leöléskor vagy elhalálozáskor;

e) a vizsgálat végzése során, ill. annak végén a kontrollcsoportban észlelhető halálozási mintát és egyéb, témába vágó megfigyeléseket (pl. betegségek, fertőzések);

f) a laboratórium nevét, valamint a vizsgálatot, illetve a vizsgálatból származó patológiai adatok összegyűjtését és értelmezését végző szakértők nevét.

A korábbi kontrolladatokat vizsgálatonként meg kell adni, ismertetve az abszolút értékeket, továbbá – amennyiben az értékeléshez hasznosak – a százalékot és a relatív vagy transzformált értékeket. Ha kombinált vagy összefoglaló adatok benyújtására kerül sor, ezeknek tartalmazniuk kell az értéktartományra, az átlagra, a középértékre és adott esetben a szórásra vonatkozó információkat.

A fejlődésre ható toxicitással foglalkozó vizsgálatok megtervezéséhez és értelmezéséhez hasznos információk szolgáltatása érdekében a magasabb szintű vizsgálatokban szerepelniük kell a hatóanyagnak a szülők és a magzat/utód vérében lévő koncentrációjára vonatkozó információknak, és ezeket az adatokat jelenteni kell.

5.6.1. Generációs vizsgálatok

A generációs vizsgálatokról benyújtott információknak – a hatóany