Komission tiedonanto harvinaislääkkeistä annetusta Euroopan parlamentin ja neuvoston asetuksesta (EY) N:o 141/2000

(2003/C 178/02)

Harvinaislääkkeistä 16. joulukuuta 1999 annettu Euroopan parlamentin ja neuvoston asetus (EY) N:o 141/2000(1) tuli voimaan 28. päivänä huhtikuuta 2000. Siinä vahvistetaan yhteisön menettely sen määrittelemiseksi, mitkä lääkkeet ovat harvinaislääkkeitä ja säädetään harvinaislääkkeiksi määriteltyjen lääkkeiden tutkimista, kehittämistä ja markkinoille saattamista koskevista kannustimista.

Edellä tarkoitetun asetuksen 3 artiklan 2 kohdan mukaisesti komissio antoi 27 päivänä huhtikuuta 2000 komission asetuksen (EY) N:o 847/2000(2) lääkkeiden harvinaislääkkeiksi määrittelemistä koskevien arviointiperusteiden soveltamista koskevista säännöksistä sekä "vastaavanlaisen lääkkeen" ja "kliinisen paremmuuden" käsitteiden määrittelemisestä.

Nyt kun asetusta on onnistuneesti sovellettu kolmen vuoden ajan ja sen tulkinnasta ja selventämisestä on esitetty useita pyyntöjä, komissio haluaa tuoda esiin kantansa tietyistä kysymyksistä, jotka koskevat harvinaislääkkeeksi määrittelemisestä ja kaupallisesta yksinoikeudesta annettujen säännösten täytäntöönpanoa. Nämä tulkinnat on tarkoitettu ohjeellisiksi ja suunnattu Euroopan lääkearviointivirastolle, jäsenvaltioille, lääketeollisuudelle ja muille osapuolille, joita asia koskee. Lisäksi useiden selvennysten tarkoituksena on välttää poikkeamiset asetuksen hengestä.

Tässä tiedonannossa käsitellään sen vuoksi asetuksen 3 artiklaan (harvinaislääkkeeksi määrittelemisen perusteet), 5 artiklaan (harvinaislääkkeeksi määrittelemisessä ja rekisteristä poistamisessa noudatettava menettely) ja 7 artiklaan (yhteisön markkinoille saattamista koskeva lupa) liittyviä kysymyksiä.

Lisäksi komission velvoitteena on laatia yksityiskohtaiset suuntaviivat asetuksen (EY) N:o 141/2000 8 artiklan soveltamisesta. Tämä velvoite täytetään osittain tämän tiedonannon kaupallista yksinoikeutta (8 artikla) koskevalla D jaksolla.

Tätä tiedonantoa olisi tarkasteltava muiden asetusta varten laadittujen tämänhetkisten tulkinta-asiakirjojen ja ohjeellisten asiakirjojen pohjalta, jotka on lueteltu liitteessä 1.

A. HARVINAISLÄÄKKEEKSI MÄÄRITTELEMISEN PERUSTEET - 3 ARTIKLAN 1 KOHTA

1. Sairaudentilan diagnosointiin tai ehkäisyyn tarkoitetut valmisteet

Asetuksen 3 artiklan 1 kohdassa todetaan:

"1. Lääke määritellään harvinaislääkkeeksi, jos sen rahoittaja voi osoittaa:

a) että lääke on tarkoitettu sellaisen hengenvaarallisen sairaudentilan tai pysyvän invaliditeetin aiheuttavan sairaudentilan diagnosointiin, ehkäisyyn tai hoitoon, jota esiintyy enintään viidellä potilaalla kymmentä tuhatta henkilöä kohti yhteisössä hakemuksen jättämisajankohtana tai että lääke on tarkoitettu hengenvaarallisen, vaikean invaliditeetin aiheuttavan tai vaikean ja kroonisen sairaudentilan diagnosointiin, ehkäisyyn tai hoitoon yhteisössä ja että sen kaupan pitäminen ilman kannustimia ei todennäköisesti antaisi riittävää tuottoa tarvittavien investointien kattamiseksi, ja

b) että mainittuun sairaudentilaan ei ole olemassa tyydyttävää yhteisössä luvan saanutta diagnoosi-, ehkäisy- tai hoitomenetelmää tai, jos sellainen menetelmä on olemassa, että lääkkeestä on merkittävää etua tällaisesta sairaudentilasta kärsiville."

Asetuksessa annetuissa harvinaislääkkeeksi määrittelemisen perusteissa ei eroteta käsitteellisesti sairaudentilan hoitoon tarkoitettuja lääkkeitä ja sairaudentilan diagnosointiin tai ehkäisyyn (esim. rokotteet) tarkoitettuja lääkkeitä. Lääkkeen on täytettävä joko peruste, joka koskee sairaudentilan esiintyvyyttä tai peruste, jonka mukaan kaupan pitämisestä saatava tuotto ei todennäköisesti vastaisi kehittämiseen tarvittavia investointeja.

Jos lääke on tarkoitettu sairaudentilan diagnosointiin tai ehkäisyyn, sairaudentilasta "kärsivä" väestö voidaan tulkita usealla eri tavalla.

Jos sairaudentilan diagnosointiin tai ehkäisyyn tarkoitettu lääke on tehokas, sen avulla tällä hetkellä sairaudesta tai sairaudentilasta kärsivän väestön määrä voi laskea alle viiteen kymmentä tuhatta henkilöä kohti Euroopan yhteisössä. Asetuksen tavoitteena on tarjota kannustimia harvinaislääkkeiden kehittämiseksi silloin kun tällaisia kannustimia tarvitaan. Komissio katsoo sen vuoksi, että sairaudentilan diagnosointiin tai ehkäisyyn tarkoitettujen lääkkeiden osalta sairaudentilan "esiintyvyyttä koskevien laskelmien" on perustuttava väestöön, jolle kyseistä lääkettä tullaan todennäköisesti antamaan vuosittain.

Esimerkiksi onnistuneiden rokotuskampanjoiden jälkeen kyseisen sairaudentilan esiintyvyys voi olla hyvin pieni, vaikka rokotetun väestön osuus on hyvin suuri. Näissä tapauksissa esiintyvyyttä koskevien laskelmien on perustuttava vuosittain rokotettavaan väestöön.

2. Sairaudentilan esiintyvyys yhteisön ulkopuolella

Asetuksen 3 artiklan 1 kohdan a alakohta koskee sairaudentilan esiintyvyyttä. Sen mukaan, jotta sairaudentila katsotaan harvinaiseksi, sen on koskettava "enintään viittä potilasta kymmentä tuhatta henkilöä kohti yhteisössä". Koska asetuksessa tarkoitetulla esiintyvyydellä viitataan ainoastaan sairaudesta tai sairaudentilasta yhteisön alueella kärsivien henkilöiden lukumäärään, sairauden tai sairaudentilan esiintyvyydellä yhteisön ulkopuolella ei ole vaikutusta näiden perusteiden tulkintaan. Esimerkiksi lääke, joka on tarkoitettu sellaisen sairaudentilan hoitamiseen, josta tietyissä maissa kärsii suuri joukko ihmisiä, mutta jonka esiintyvyys Euroopan yhteisössä on alhainen, voidaan sen vuoksi esiintyvyyttä koskevan perusteen mukaisesti määritellä harvinaislääkkeeksi ja jos myös muut perusteet täyttyvät, saamaan muita asetuksessa säädettyjä etuja.

3. Tyydyttävä yhteisössä luvan saanut menetelmä

Asetuksen 3 artiklan 1 kohdan b alakohdan ensimmäisessä vaihtoehdossa todetaan, että rahoittajan on osoitettava, että "mainittuun sairaudentilaan ei ole olemassa tyydyttävää yhteisössä luvan saanutta diagnoosi-, ehkäisy- tai hoitomenetelmää". Jotta kohtaa sovellettaisiin johdonmukaisesti ja hakijoiden olisi helpompi toimittaa tarvittavat perusteet, on tarpeen selventää, mitä käsitteellä "tyydyttävä menetelmä" tarkoitetaan. Komission asetuksessa (EY) 847/2000 hakijaa pyydetään toimittamaan yksityiskohtaiset tiedot "olemassa olevista menetelmistä, joita voivat olla tiedot yhteisössä käytettävistä, luvan saaneista lääkkeistä, lääkinnällisistä laitteista tai muista diagnoosi-, ehkäisy- tai hoitomenetelmistä".

Tietyn sairauden tai sairaudentilan hoitoon saattaa liittyä tiettyjä riskejä. Kun pohditaan markkinoille saattamista koskevan luvan myöntämistä tai epäämistä direktiivissä 2001/83/EY(3) säädettyjen perusteiden eli turvallisuuden, laadun ja tehokkuuden mukaisesti, lääkkeen riskit tasapainotetaan hoidolta odotettuihin hyötyihin nähden. Markkinoille saattamista koskeva lupa myönnetään, jos tämä riski/hyöty-arvio on myönteinen. Sen vuoksi ajankohtana, jona lääke saa markkinoille saattamista koskevan luvan EU:n lainsäädännön mukaisesti, luvan saanut lääke katsotaan 3 artiklan 1 kohdan b alakohdassa tarkoitetuksi tyydyttäväksi menetelmäksi. Näin ollen harvinaislääkkeeksi määrittelemistä pyytävien hakijoiden olisi pyrittävä osoittamaan, että lääkkeestä oletetaan saatavan merkittävää etua olemassa oleviin luvan saaneisiin lääkkeisiin verrattuna asetuksen 3 artiklan 1 kohdan b alakohdan toisen kappaleen mukaisesti, eikä niinkään että olemassa oleva nykyinen lääke ei olisi tyydyttävä menetelmä.

Tässä yhteydessä "yhteisössä luvan saaneeksi" lääkkeeksi katsotaan yleensä lääke, joka on saanut markkinoille saattamista koskevan luvan yhdessä yhteisön jäsenvaltiossa. Valmisteen ei ole tarvinnut saada yhteisön markkinoille saattamista koskevaa lupaa, eikä sillä tarvitse olla lupaa kaikissa jäsenvaltioissa, jotta sitä voidaan pitää "yhteisössä luvan saaneena".

Kaikissa viittauksissa jo luvan saaneisiin lääkkeisiin voidaan viitata ainoastaan markkinoille saattamista koskevassa luvassa esiintyviin ehtoihin. Sen vuoksi luvan saaneen lääkkeen alkuperäistarkoituksesta poikkeavaa käyttöä (eli käyttöä, joka ei ole valmisteen hyväksytyn valmisteyhteenvedon mukaista), ei voida pitää asetuksen 3 artiklan 1 kohdan b alakohdassa tarkoitettuna tyydyttävänä menetelmänä.

Yleisesti käytettyjä diagnoosi-, ehkäisy- tai hoitomenetelmiä, joilta ei edellytetä markkinoille saattamista koskevaa lupaa (esim. kirurgia, lääkinnälliset laitteet), voidaan katsoa tyydyttäviksi menetelmiksi, jos niiden puolesta voidaan esittää tieteellistä näyttöä. Arvioitaessa, voidaanko tiettyä menetelmää pitää tyydyttävänä, otetaan huomioon kyseisestä menetelmästä saatu kokemus, todennetut tulokset sekä muut tekijät, kuten menetelmän invasiivisuus ja/tai tarve sairaalahoitoon.

4. Merkittävä etu

Asetuksen 3 artiklan 1 kohdan b alakohdassa todetaan edelleen, että jos sairaudentilan diagnoosiin, ehkäisyyn tai hoitoon on olemassa tyydyttävä menetelmä, rahoittajan on osoitettava "että lääkkeestä on merkittävää etua tällaisesta sairaudentilasta kärsiville".

Merkittävä etu määritellään komission asetuksessa (EY) 847/2000 "kliinisesti merkittäväksi hyödyksi tai suureksi vaikutukseksi potilaan hoitoon". Hakijan on osoitettava edellä tarkoitettu merkittävä etu harvinaislääkkeeksi määrittelemisen ajankohtana olemassa oleviin markkinoille saattamista koskevan luvan saaneisiin lääkkeisiin tai menetelmiin verrattuna. Koska kyseisestä harvinaislääkkeestä ei ehkä ole juurikaan kliinistä kokemusta, hakijan on todennäköisesti osoitettava merkittävä etu oletusten perusteella. Kaikissa tapauksissa harvinaislääkkeitä käsittelevän komitean (COMP) tehtävänä on arvioida, tukevatko hakijan todisteeksi toimittamat tiedot näitä oletuksia.

Hakijan on kaikissa tapauksissa perusteltava merkittävää etua koskeva oletus toimittamalla sitä todistavat tiedot, joita on tarkasteltava kyseisen sairaudentilan erityispiirteiden ja olemassa olevien menetelmien kannalta. Tällöin eri seikat voidaan eri tilanteissa katsoa eduksi, esimerkiksi lääkkeen itselääkittävyys on etu silloin, kun potilas on avohoidossa, mutta ei silloin, kun potilas todennäköisesti joudutaan siirtämään hoidon aikana sairaalaan.

Jos merkittävän edun perusteena on menetelmän toimitusmahdollisuuksien ja/tai saatavuuden lisääntyminen, rahoittajan on toimitettava yksityiskohtaiset tiedot toimitus/saatavuusongelmista ja selvitettävä, miksi ne johtavat siihen, että potilaiden tarpeet jäävät täyttämättä. Kaikki väittämät on perusteltava laadullisin ja määrällisin perustein. Jos potilaiden tarpeet pystytään nykyisten menetelmien toimituksilla täyttämään riittävällä tavalla kyseisen harvinaisen käyttöaiheen osalta, toimitusmahdollisuuksien lisääntymistä ei pidetä merkittävänä etuna.

Valmisteen mahdollisen saatavuuden osalta yhteisön väestön kannalta lääkkeellä, joka on saanut luvan ja on saatavana kaikissa jäsenvaltioissa, voidaan katsoa olevan merkittävää etua verrattuna vastaavanlaiseen lääkkeeseen, joka on saanut luvan ainoastaan osassa jäsenvaltioita.

Valmistusprosessiin liittyvistä rajoituksista johtuvat toimitusvaikeudet olisi erotettava keinotekoisista rajoituksista, kuten kustannuksiin ja terveydenhoitopolitiikkaan liittyvistä rajoituksista. Jos nykyisten menetelmien toimitus- ja/tai saatavuusvaikeudet ovat esimerkiksi valmistusongelmista johtuvia luonteeltaan väliaikaisia vaikeuksia, rahoittajat eivät yleensä pysty perustelemaan merkittävää etua toimitusvaikeuksien perusteella, paitsi jos he pystyvät osoittamaan, että vaikeudet ovat toistuvia tai aiheuttavat pitkäaikaisia keskeytyksiä lääkkeen saatavuuteen.

Valmisteen farmaseuttisen laadun parantaminen lääkevalmistekomitean antamien asiaa koskevien suuntaviivojen mukaisesti kuuluu jokaisen markkinoille saattamista koskevan luvan haltijan velvoitteisiin, eikä sitä käytetä perusteena lääkkeen merkittävää etua koskevalle olettamukselle määriteltäessä valmistetta harvinaislääkkeeksi.

Jäljempänä ohjeellisia esimerkkejä merkittävän edun oletuksen perusteista:

- tietyn väestöryhmän saama odotettu hyöty, nykyisille menetelmille resistanssien potilaiden saama hyöty mukaan luettuna,

- uusi lähde olemassa olevalle lääkkeelle, jota varten on toistaiseksi käytetty virus- tai BSE-saastumiselle riskialtista ihmisen verta tai plasmaa. Riskiksi ei riitä pelkkä teoreettinen riski, vaan plasmasta peräisin olevan valmisteen virussaastumisesta on esitettävä todennettua tietoa. Joka tapauksessa myös uuden lähdeaineen (esim. rekombinantin, transgeeniaineen) sisältämät riskit olisi otettava huomioon merkittävää etua koskevaa oletusta tarkasteltaessa,

- odotukset kliinisesti merkittävästä turvallisuuden paranemisesta. Odotukset on perusteltava joko kliinisellä kokemuksella tai poikkeuksellisesti lääkkeen farmakologisiin ominaisuuksiin tehdyin viittauksin,

- perustelut lääkkeen oletetuille paremmille ja kliinisesti merkityksellisemmille farmakokineettisille ominaisuuksille olemassa oleviin luvan saaneisiin lääkkeisiin verrattuna,

- jos myyntiluvan saaneen lääkkeen muoto tai antotapa aiheuttaa vakavia ja todennettuja ongelmia, merkittävänä etuna voidaan pitää myös miellyttävämpää muotoa tai antotapaa,

- vaikeista varastointiolosuhteista johtuva luvan saaneen lääkkeen rajallinen saatavuus,

- luvan saaneen lääkkeen riittämätön määrä markkinoilla, jonka syynä on

- lähtöaineiden rajoitettu saatavuus (esim. plasmasta peräisin olevat lääkkeet),

- valmistusprosessiin liittyvät määrälliset rajoitukset (esim. fermentointi),

- pitkäaikaiset keskeytykset luvan saaneen lääkkeen toimituksessa (esim. valmistusvaikeuksien vuoksi).

Lopuksi voidaan todeta, että koska harvinaislääkkeeksi määrittelyä koskeva menettely on luonteeltaan yhteisönlaajuinen ja 8 artiklan 1 kohdassa säädetyn kaupallisen yksinoikeuden nauttiminen liittyy koko yhteisössä myönnettyyn markkinoille saattamista koskevaan lupaan, komissio pitää tärkeänä, että menettelyä noudatetaan. Esimerkkinä tapaus, jossa yrityksen lääke määritellään harvinaislääkkeeksi. Jokaisella rahoittajalla on oikeus päättää harvinaislääkkeeksi määrittelyn hakemisesta ja markkinoille saattamista koskevan luvan hakemistavasta silloin, kun keskitetty menettely ei ole pakollinen. Toinen yritys voi kuitenkin käyttää eri menettelyjä pyrkiäkseen asiaankuulumattomalla tavalla estämään ensimmäistä yritystä saamasta mahdollista kaupallista yksinoikeutta. Toinen yritys voi esimerkiksi hakea vastaavanlaiselle lääkkeelle markkinoille saattamista koskevaa lupaa yhdessä jäsenvaltiossa hakematta sille sitä ennen harvinaislääkkeeksi määrittelyä. Sen jälkeen tämä toinen yritys voi yrittää estää harvinaislääkettä saamasta lupaa joko sillä perusteella, että tyydyttävä menetelmä on jo olemassa tai että merkittävää etua tähän kyseiseen jo yhdessä jäsenvaltiossa luvan saaneeseen lääkkeeseen verrattuna ei voida todeta.

Komission mukaan yhteisön markkinoille saattamista koskevan luvan sisältämä välitön oletus merkittävästä edusta verrattuna yhdessä tai useassa jäsenvaltiossa myönnettyyn kansalliseen lupaan voi riittää pitämään merkittävän edun oletus voimassa. Tällaisessa tilanteessa harvinaislääkkeeksi määritelty lääke pidetään harvinaislääkkeiden rekisterissä edellyttäen, että se täyttää edelleen harvinaislääkkeen määrittelemisen perusteet.

B. HARVINAISLÄÄKKEEKSI MÄÄRITTELEMISESSÄ JA REKISTERISTÄ POISTAMISESSA NOUDATETTAVA MENETTELY - 5 ARTIKLA

Harvinaislääkkeeksi määrittelemisessä ja rekisteristä poistamisessa noudatettava menettely määritellään 5 artiklassa.

1. Sairaudentilan määritteleminen siinä vaiheessa kun harvinaislääkkeitä käsittelevä komitea määrittelee lääkkeen harvinaislääkkeeksi

Komission suuntaviivoissa ENT 6283/00 (ks. liite 1) sairaudentila määritellään miksi tahansa poikkeamaksi kehon normaalista rakenteesta tai toiminnasta, joka ilmenee tietyin merkein ja oirein (yleensä tunnettu sairaus tai oireisto).

Arvioidessaan harvinaislääkkeeksi määrittelyä koskevaa hakemusta harvinaislääkkeitä käsittelevä komitea voi ottaa saatavilla olevat tiedot huomioon muuttaakseen hakemuksessa esitettyä sairaudentilaa (esimerkiksi sen vuoksi, että se katsoo määriteltävissä olevan sairaudentilan hakemuksessa esitettyä laajemmaksi). Tällaisessa tapauksessa komitea määrittelee harvinaislääkkeen sopivaksi katsomaansa sairaudentilaa varten, jos 3 artiklan 1 kohdassa säädetyt perusteet täyttyvät.

Lääkkeen tuotekehittelyvaiheessa rahoittaja voi hakea harvinaislääkkeitä käsittelevältä komitealta muutosta määriteltyyn sairaudentilaan edellyttäen, että lääke täyttää edelleen harvinaislääkkeeksi määrittelyn perusteet.

2. Harvinaislääkkeeksi määrittelemisen uudelleenarviointi ja/tai rekisteristä poistaminen

Asetuksen 5 artiklan 12 kohdan b alakohdassa säädetään mahdollisuudesta poistaa määritelty harvinaislääke yhteisön harvinaislääkkeiden rekisteristä, "kun on ennen markkinoille saattamista koskevan luvan myöntämistä osoitettu, että 3 artiklassa säädetyt arviointiperusteet eivät enää täyty kyseisen lääkkeen osalta".

Harvinaislääkkeen poistaminen rekisteristä edellä mainitun perusteella edellyttää, että harvinaislääkkeitä käsittelevä komitea arvioi uudelleen 3 artiklassa säädettyjen arviointiperusteiden täyttymisen. Rekisteristä poisto näiden edellytysten perusteella on mahdollista, jos voidaan osoittaa, että alkuperäisessä harvinaislääkkeeksi määrittelyssä käytetyt perusteet ovat muuttuneet, erityisesti kun perusteena on ollut oletus kliiniseen paremmuuteen tai turvallisuuteen perustuvasta merkittävästä edusta.

2.1 Hakijan perustelut arviointiperusteiden edelleentäyttämiselle

Rahoittajan on liitettävä harvinaislääkkeen markkinoille saattamista koskevaan lupahakemukseen tieto siitä, että valmiste on määritelty harvinaislääkkeeksi. Lisäksi rahoittajan on ilmoitettava asiasta Euroopan lääkearviointivirastolle ja toimitettava sille raportti harvinaislääkkeeksi määrittelyn perusteista sekä ajantasaiset tiedot siitä, miten valmiste täyttää nämä perusteet kyseisellä hetkellä.

Tiedot arvioidaan markkinoille saattamista koskevan lupahakemuksen käsittelyn yhteydessä. Jos voidaan kohtuudella epäillä, ettei valmiste enää täytä harvinaislääkkeeksi määrittelyn perusteita, rahoittajaa voidaan pyytää toimittamaan asiasta joko suulliset tai kirjalliset lisäperustelut.

2.2 Rekisteristä poistaminen

Vastuu harvinaislääkkeeksi määrittelyn perusteista on yksinomaan harvinaislääkkeitä käsittelevällä komitealla. Tämä komitea vastaa alkuperäisestä harvinaislääkkeeksi määrittelystä annettavasta tieteellisestä lausunnosta. Lääke liitetään alkuperäisen harvinaislääkkeeksi määrittelyn perusteella yhteisön harvinaislääkkeiden rekisteriin, joten rekisteristä poistossa on noudatettava samaa, tieteellistä lausuntoa edellyttävää menettelyä, lukuun ottamatta tapauksia, joissa rekisteristä poisto tapahtuu rahoittajan pyynnöstä, minkä jälkeen komissio tekee asiasta oikeudellisen päätöksen 5 artiklan 8 kohdan mukaisesti.

Yhteisön harvinaislääkkeiden rekisteriä ylläpitää komissio ja se löytyy komission www-sivustolta. Lääke poistetaan rekisteristä 5 artiklan 12 kohdan b alakohdan mukaisesti, jos komissio harvinaislääkkeitä käsittelevän komitean antaman lausunnon perusteella päättää, että valmiste ei enää täytä 3 artiklassa säädettyjä niitä perusteita, joihin alkuperäinen päätös perustui.

Asetuksen 5 artiklassa säädettyä menettelyä noudatetaan joka kerta kun harvinaislääkkeeksi määrittelyn perusteita tarkastellaan uudelleen. Kyseistä menettelyä noudatetaan myös silloin kun uudelleentarkastelu johtaa lääkkeen poistamiseen rekisteristä, lukuun ottamatta tapauksia, joissa rekisteristä poisto tapahtuu rahoittajan pyynnöstä.

2.3 Harvinaislääkkeeksi määrittelyn perusteiden uudelleenarviointi markkinoille saattamista koskevan luvan myöntämisen yhteydessä - lupaa edeltävä vaihe

Asetuksen 5 artiklan 12 kohdan b alakohdan mukaan harvinaislääkkeeksi määritelty lääke poistetaan yhteisön harvinaislääkkeiden rekisteristä, "kun on ennen markkinoille saattamista koskevan luvan myöntämistä osoitettu, että 3 artiklassa säädetyt arviointiperusteet eivät enää täyty kyseisen lääkkeen osalta".

Komissio tulkitsee tämän tarkoittavan sitä, että harvinaislääkkeeksi määrittelyn perusteet on arvioitava uudelleen ennen kuin markkinoille saattamista koskeva lupa myönnetään. Komissio pitää harvinaislääkkeen määrittelyn uudelleenarvioinnin sopivimpana ajankohtana aikaa juuri ennen markkinoille saattamista koskevan luvan myöntämistä eli ajankohtaa, jolloin lääkevalmistekomitealta odotetaan myönteistä lausuntoa tai ajankohtaa, jolloin ensimmäistä kansallista markkinoille saattamista koskevaa lupaa ollaan myöntämässä. Kansallisissa menettelyissä jäsenvaltioiden toimivaltaisten viranomaisten on varmistettava, että lääkearviointivirasto saa tarvittavat tiedot harvinaislääkkeen markkinoille saattamista koskevan lupahakemuksen jättövaiheessa.

2.4 Yhteisön rekisteristä poistamisen vaikutus markkinoille saattamista koskevaan lupamenettelyyn

Harvinaislääkkeistä annetun asetuksen 7 artiklan 1 kohdan mukaan harvinaislääkkeeksi määritellyllä valmisteella on oikeus saada yhteisön lupa markkinoille saattamista varten neuvoston asetuksen (ETY) N:o 2309/93(4) mukaisesti ilman, että on välttämätöntä perustella lääkkeen olevan mainitun asetuksen liitteen B vaatimusten mukainen. Edellytyksenä on, että lääke on alkuperäisen hakemuksen yhteydessä määritelty harvinaislääkkeeksi.

Komissio katsoo, että vaikka määritelty harvinaislääke olisi poistettu rekisteristä sen jälkeen, kun neuvoston asetuksen (ETY) N:o 2309/93 mukainen lupamenettely on alkanut, sille voidaan siitä huolimatta myöntää yhteisön markkinoille saattamista koskeva lupa mainitun asetuksen mukaisesti. Lääkkeellä ei kuitenkaan tällöin ole oikeutta saada harvinaislääkkeistä annetun asetuksen mukaisia muita etuja (kuten kaupallista yksinoikeutta ja alennuksia tulevissa maksuissa). Toisaalta ennen rekisteristä poistoa kertyneitä ja nautittuja etuja, kuten alennuksia maksuissa, ei tarvitse korvata.

C. YHTEISÖN MARKKINOILLE SAATTAMISTA KOSKEVA LUPA - 7 ARTIKLAN 3 KOHTA

1. Harvinaiseksi määritelty sairaudentila vs. luvan saanut käyttöaihe

Asetuksen 7 artiklan 3 kohdassa säädetään, että "harvinaislääkkeelle myönnetty markkinoille saattamista koskeva lupa koskee ainoastaan sellaisia terapeuttisia käyttöaiheita, jotka täyttävät 3 artiklassa säädetyt arviointiperusteet".

On esitetty kysymyksiä siitä, voidaanko markkinoille saattamista koskevan menettelyn yhteydessä harvinaislääkkeelle myöntää lupa muulle kuin harvinaislääkkeen määrittelyn yhteydessä hyväksytylle käyttöaiheelle. Komissio katsoo, että sekä luvanhaun kohteena olevan terapeuttisen käyttöaiheen että luvan lopulta saaneen käyttöaiheen on kuuluttava harvinaiseksi määritellyn sairaudentilan alaan, jos lääke halutaan pitää harvinaislääkkeenä ja siihen liittyvät edut säilyttää. Tämän varmistamiseksi rahoittaja voi pyytää tarkistamaan harvinaislääkkeen määrittelyä koskevaa päätöstä ennen markkinoille saattamista koskevan lupahakemuksen jättämistä. Jos harvinaislääkkeitä käsittelevä komitea ei hyväksy tarkistettua määrittelyä tai jos hakija ei pyydä määrittelyn tarkistamista, luvan saanutta käyttöaihetta ei pidetä määriteltynä "harvinaislääkkeen terapeuttisena käyttöaiheena" ja valmiste ei saa 8 artiklassa säädettyä kaupallista yksinoikeutta.

Jos markkinoille saattamista koskevassa lupamenettelyssä hyväksytty terapeuttinen käyttöaihe on harvinaiseksi määritellyn sairaudentilan alaryhmä, markkinoille saattamista koskevan luvan haltija saa valmisteelle kaupallisen yksinoikeuden kyseisen käyttöaiheen osalta. Jos sama rahoittaja hakee myöhemmin markkinoille saattamista koskevaa lupaa toiselle harvinaiseksi määritellyn sairaudentilan alaryhmälle, lääke ei voi saada pidennystä kaupalliselle yksinoikeudelle tämän toisen käyttöaiheen osalta, vaan alkuperäisessä luvassa myönnetty kaupallinen yksinoikeus kattaa myös tämän toisen luvan saaneen käyttöaiheen. Jos kuitenkin eri rahoittaja hakee myöhemmin markkinoille saattamista koskevaa lupaa toiselle harvinaiseksi määritellyn sairaudentilan alaryhmälle, lääke voi saada uuden 10 vuoden kaupallisen yksinoikeuden tämän toisen käyttöaiheen osalta.

Jos todetaan, että tämä (toisen rahoittajan) toinen lääke on vastaavanlainen kuin jo luvan saanut lääke ja että se on tarkoitettu samaa terapeuttista käyttöaihetta varten eli samaa harvinaiseksi määritellyn sairaudentilan alaryhmää varten, hakemusta ei voida hyväksyä (8 artiklan 1 kohta), lukuun ottamatta tapauksia, joissa 8 artiklan 3 kohdassa säädettyjä poikkeuksia voidaan soveltaa.

Harvinaislääkkeeksi määrittelyssä ja markkinoille saattamista koskevan luvan myöntämisessä noudatetaan erilaisia arviointiperusteita ja menettelyjä. Päätökset voivat sen vuoksi olla erilaisia esimerkiksi määritellyn sairaudentilan ja luvansaaneen terapeuttisen käyttöaiheen osalta. Koska rahoittajat usein hakevat harvinaislääkkeeksi määrittelyä valmisteen tuotekehityksen alkuvaiheessa, heidän olisi toimitettava ehdotetun terapeuttisen käyttöaiheen perustelut. Arvioidessaan harvinaislääkkeeksi määrittelemistä koskevaa hakemusta harvinaislääkkeitä käsittelevä komitea tarkastelee harvinaista sairaudentilaa laajassa mielessä välttääkseen määrittelyjä, jotka liittyvät tietyn sairaudentilan keinotekoisiin alaryhmiin.

2. Erillinen markkinoille saattamista koskeva lupa

Asetuksen 7 artiklan 3 kohdassa säädetään, että rahoittajan on mahdollista "hakea erillistä markkinoille saattamista koskevaa lupaa sellaisten muiden käyttöaiheiden osalta, jotka eivät kuulu tämän asetuksen soveltamisalaan". Toisaalta on myös mahdollista, että harvinaislääkkeen markkinoille saattamista koskevan luvan haltija kehittää valmistetta edelleen harvinaiseksi määriteltyä sairaudentilaa varten ja saa valmisteensa määriteltyä harvinaislääkkeeksi tämän uuden käyttöaiheen osalta. Molemmissa tapauksissa harvinaislääkkeen markkinoille saattamista koskevia lupia on 7 artiklan 3 kohdan mukaan käsiteltävä erillään muiden lääkkeiden vastaavista luvista, jotta taataan oikeusvarmuus sille, että asetuksessa säädettyjä kaupalliseen yksinoikeuteen liittyvien etujen täytäntöönpanoa voidaan valvoa.

D. KAUPALLINEN YKSINOIKEUS - 8 ARTIKLA

1. Samaan harvinaiseen käyttöaiheeseen liittyvien markkinoille saattamista koskevien rinnakkaisten lupahakemusten käsittely

1.1 Molemmat valmisteet edellyttävät markkinoille saattamista koskevien hakemusten jättämistä neuvoston asetuksen (ETY) N:o 2309/93 luvun I mukaisesti

Harvinaislääkkeistä annetun asetuksen 8 artiklan mukaan markkinoille saattamista koskevan luvan saanut harvinaislääke nauttii kymmenen vuoden kaupallisesta yksinoikeudesta edellyttäen, että tietyt ehdot täyttyvät edelleen.

Jos lääkearviointivirasto saa kaksi samaa harvinaista sairaudentilaa varten tarkoitettua vastaavanlaista harvinaislääkkeiden markkinoille saattamista koskevaa lupahakemusta eri aikaan, ne arvioidaan asiaa koskevan lääkelainsäädännön mukaisesti. Tämä edellyttää, että lääkevalmistekomitea antaa markkinoille saattamista koskevasta hakemuksesta antamansa lausunnon yhteydessä lausunnon näiden kahden lääkkeen vastaavanlaisuudesta ja siitä ovatko ne tarkoitettu samaa käyttöaihetta varten, esimerkiksi silloin, kun molemmilla lääkkeillä on suurelta osin sama kohdeväestö. Asetuksen 5 artiklan 12 kohdasta seuraa, että ennen markkinoille saattamista koskevan luvan myöntämistä harvinaislääkkeitä käsittelevän komitean on arvioitava tarpeen mukaan uudelleen harvinaislääkkeen määrittelyä koskeva päätös. Toisin sanoen harvinaislääkkeitä käsittelevän komitean on tarkistettava täyttyvätkö harvinaislääkkeeksi määrittelyn arviointiperusteet edelleen. Jos ne eivät enää täyty, harvinaislääkkeeksi määritelty lääke on poistettava yhteisön rekisteristä.

Asetuksen 8 artiklan 1 kohdasta seuraa, että jos harvinaislääkkeelle on myönnetty markkinoille saattamista koskeva lupa neuvoston asetuksen (ETY) N:o 2309/93 nojalla, yhteisö ja jäsenvaltiot eivät saa "(...) vastaavanlaisen lääkkeen osalta samaa terapeuttista käyttöaihetta varten myöntää markkinoille saattamista koskevaa lupaa", jollei jotain 8 artiklan 3 kohdassa säädettyä poikkeusta voida soveltaa. Sen vuoksi sen jälkeen kun toiselle valmisteista on myönnetty yhteisön markkinoille saattamista koskeva lupa, toinen hakemuksista hylätään, ellei hakija pysty osoittamaan hakemuksessaan lääkkeensä olevan turvallisempi, tehokkaampi tai muutoin kliinisesti parempi.

1.2 Molemmat valmisteet kansallisissa menettelyissä

Edellä kuvattuja sääntöjä noudatetaan myös kansallisten menettelyjen yhteydessä. Asetuksen 8 artiklan 1 kohdan mukaan harvinaislääke ei saa kaupallista yksinoikeutta ennen kuin "kaikki jäsenvaltiot ovat antaneet lääkkeelle markkinoille saattamista koskevan luvan direktiivin 65/65/ETY 7 ja 7 a artiklassa tai lääkkeitä koskevien lakien, asetusten ja hallinnollisten määräysten lähentämisestä 20 päivänä toukokuuta 1975 annetun toisen neuvoston direktiivin 75/319/ETY 9 artiklan 4 kohdassa säädettyjen vastavuoroista tunnustamista koskevien menettelyjen mukaisesti".

Näin ollen jos kaksi vastaavanlaista määriteltyä harvinaislääkettä ovat vastavuoroista tunnustamista koskevassa menettelyssä rinnakkain käsiteltävinä, kaupalliseen yksinoikeuteen liittyvät edut saa lääke, jolle markkinoille saattamista koskeva lupa on ensimmäiseksi myönnetty kaikissa jäsenvaltioissa, mikä estää uusien markkinoille saattamista koskevien lupien myöntämisen kyseiselle toiselle lääkkeelle, lukuun ottamatta tapauksia, joissa 8 artiklan 3 kohdassa säädettyjä poikkeuksia voidaan soveltaa.

1.3 Toinen valmisteista neuvoston asetuksen (ETY) N:o 2309/93 I luvun mukaisesti tehdyn markkinoille saattamista koskevan hakemuksen kohteena ja toinen valmiste kansallisessa menettelyssä käsiteltävänä olevan markkinoille saattamista koskevan hakemuksen kohteena

Noudatetaan samaa yleistä sääntöä kuin edellisessä kappaleessa. Kaupallisen yksinoikeuden soveltaminen riippuu toisaalta siitä, milloin yhteisön markkinoille saattamista koskeva lupa on myönnetty ja toisaalta siitä, milloin kansallinen markkinoille saattamista koskeva lupa kaikissa jäsenvaltioissa on myönnetty. Ensimmäisen valmisteen täytettyä edellä tarkoitetut vaatimukset, toinen valmiste ei voi enää saada markkinoille saattamista koskevia lupia, lukuun ottamatta tapauksia, joissa 8 artiklan 3 kohdassa tarkoitettuja poikkeuksia sovelletaan.

1.4 Harvinaislääkkeiden markkinoille saattamista koskevien lupahakemusten avoimuus

Avoimuuden lisäämiseksi suositetaan, että harvinaislääkkeeksi määritellyn valmisteen rahoittajan jättäessä lääkearviointivirastolle tai toimivaltaiselle kansalliselle viranomaiselle markkinoille saattamista koskevan hakemuksen toimivaltainen viranomainen julkaisisi harvinaislääkkeeksi määritellyn valmisteen vaikuttavan aineen yhteisen kansainvälisen nimistön (INN) mukaisen nimen.

2. Markkinoille saattamista koskevan luvan saaneelle harvinaislääkkeelle myönnettävät uudet harvinaislääkkeen käyttöaiheet

Jos rahoittaja saa harvinaislääkkeeksi määritellylle lääkkeelle markkinoille saattamista koskevan luvan tiettyä harvinaiseksi määriteltyä sairaudentilaa varten, lääkkeelle annetaan tätä hyväksyttyä käyttöaihetta koskeva kaupallinen yksinoikeus kymmeneksi vuodeksi. Jos markkinoille saattamista koskevan luvan haltija muuntaa markkinoille saattamista koskevaa lupaa siten, että siihen sisällytetään jokin muu, erillinen, harvinaiseksi määritelty sairaudentila, tälle toiselle harvinaislääkkeen käyttöaiheelle myönnetään myös kaupallinen yksinoikeus kymmeneksi vuodeksi, joka lasketaan alkavaksi edellä tarkoitetun muunnoksen hyväksymispäivästä. Tämä toinen kymmenen vuoden jakso etenee ensimmäiselle käyttöaiheelle myönnetyn yksinoikeuden rinnalla, mutta se siis alkaa ja päättyy eri päivinä kuin ensimmäiselle käyttöaiheelle myönnetty kymmenen vuoden jakso.

3. Markkinoille saattamista koskevan luvan myöntäminen eri rahoittajien vastaavanlaisten harvinaislääkkeiden erilaisille käyttöaiheille

Jos kaksi eri rahoittajaa hakee eri aikaan vastaavanlaisille harvinaislääkkeille markkinoille saattamista koskevaa lupaa erilaisia harvinaisiksi määriteltyjä sairaudentiloja varten, on mahdollista, että toinen rahoittajista saa markkinoille saattamista koskevan luvan kyseisen harvinaislääkkeen yhtä käyttöaihetta varten ja toinen rahoittaja vastaavanlaisen lääkkeen toista käyttöaihetta varten. Tällöin lääkkeet saavat kaupallisen yksinoikeuden ainoastaan luvansaanutta käyttöaihetta varten.

4. Asetuksen 8 artiklan 2 kohta: kaupallisen yksinoikeuden uudelleenarviointi viiden vuoden välein

Asetuksen 8 artiklan 2 kohdassa säädetään, että kaupallista yksinoikeutta koskeva määräaika voidaan lyhentää kuuteen vuoteen, jos viidennen vuoden lopussa voidaan todeta, että kyseinen lääke ei enää täytä 3 artiklassa säädettyjä arviointiperusteita. Tällöin on saatavilla olevin todistein osoitettava valmisteen olevan niin kannattava, ettei kaupallista yksinoikeutta ole perusteltua pitää voimassa.

Komissio aikoo luoda harvinaislääkkeiden hintojen seuraamiseen tarvittavat menettelyt ja järjestelyt, joiden avulla viiden vuoden kuluttua voidaan päättää, onko lääke jo riittävän kannattava ja onko yksinoikeus enää perusteltavissa. Järjestelmän olennaisena osana aiotaan laatia asetuksen 8 artiklan 5 kohdassa tarkoitetut 8 artiklan soveltamista koskevat yksityiskohtaiset ohjeet.

Joka tapauksessa suositetaan, että kaupallisen yksinoikeuden voimassaolon viidennen vuoden loppuun mennessä toimivaltaiset viranomaiset arvioisivat järjestelmällisesti uudelleen, täyttyvätkö ne perusteet edelleen, joiden mukaan kaupallinen yksinoikeus aikanaan myönnettiin. Tällaisissa tapauksissa toimivaltainen viranomainen tekee ilmoituksen lääkearviointivirastolle 5 artiklassa säädetyn menettelyn aloittamista varten.

On kuitenkin selvää, että kannattamattomuutta koskevan perusteen on täytynyt täyttyä siinä vaiheessa, kun lääke määriteltiin harvinaislääkkeeksi, mistä seuraa, että harvinaislääke ei saisi enää nauttia kaupallisesta yksinoikeudesta, jos sen kannattavuus on kasvanut markkinoille saattamisajankohdan jälkeen. Sen vuoksi kannattamattomuutta koskeva peruste olisi arvioitava aina harvinaislääkkeen määrittelyperusteiden uudelleenarvioinnin yhteydessä, joka voi tapahtua milloin tahansa.

Jotta kannattavuutta koskevan perusteen säännöllinen seuraaminen olisi helpompaa, markkinoille saattamista koskevan luvan haltijaa pyydetään toimittamaan komissiolle ja harvinaislääkkeitä käsittelevälle komitealle tiedot luvan saaneen harvinaislääkkeen markkinoille saattamisesta, hinnoista ja korvauksista, jakelukustannuksista, hoidettujen potilaiden tai lääkemääräysten lukumäärää koskevasta arviosta sekä muista tarvittavista kyseiseen lääkkeeseen liittyvistä taloudellisista seikoista kaikissa jäsenvaltioissa.

5. Asetuksen 8 artiklan 3 kohdan c alakohta - mahdollisuus haastaa 10 vuoden kaupallinen yksinoikeus

Asetuksen 8 artiklan 3 kohdassa annetaan mahdollisuus poiketa kaupallista yksinoikeutta koskevasta säännöksestä, jos markkinoille saattamista koskevan luvan toinen hakija pystyy osoittamaan, että hänen vastaavanlainen lääkkeensä (tavanomainen tai harvinaislääkkeeksi määritelty), jolla on sama terapeuttinen käyttöaihe, on "turvallisempi, tehokkaampi tai muutoin kliinisesti parempi".

Jos toinen hakija saa markkinoille saattamista koskevan luvan harvinaislääkkeeksi määritellylle lääkkeelleen, kaupallinen yksinoikeus jaetaan hänen ja yksinoikeuden ensimmäisen haltijan kanssa sen ajan, joka vielä on jäljellä ensimmäiselle lääkkeelle myönnetyn kaupallisen yksinoikeuden kymmenvuotisjaksosta, 8 artiklan 2 kohdassa säädetyn uudelleenarvioinnin aloittamiseen asti. Jos toista lääkettä ei ole määritelty harvinaislääkkeeksi, toinen hakija saa nauttia tietosuojaa koskevista eduista täyden ajan, mutta hänelle ei jaeta osuutta kaupallisesta yksinoikeudesta.

Jos kolmas hakija haluaa saada markkinoille saattamista koskevan luvan vastaavanlaiselle lääkkeelleen, jolle on määritelty sama terapeuttinen käyttöaihe, hänen on osoitettava, että lääke on "turvallisempi, tehokkaampi tai muutoin kliinisesti parempi" kuin mikään jo luvan saanut harvinaislääkkeeksi määritelty lääke. Tässäkin tapauksessa kaupallinen yksinoikeus jaetaan siihen asti, kunnes 8 artiklan 2 kohdassa säädetty uudelleenarviointi aloitetaan.

6. Kaupallinen yksinoikeus ja laajentuminen

Jos harvinaislääke on saanut markkinoille saattamista koskevan luvan koko yhteisössä ja se on kaupallisen yksinoikeuden alainen, tämä kaupallinen yksinoikeus ulotetaan ilman eri toimenpiteitä uuteen jäsenvaltioon sen liittymispäivänä ja siihen sisältyvät samat oikeudet kuin yhteisössä.

Ehdokasmaissa ennen liittymistä myönnetyt kansalliset markkinoille saattamista koskevat luvat eivät ole ristiriidassa kaupallisen yksinoikeuden kanssa.

(1) EYVL L 18, 22.1.2000, s. 1.

(2) EYVL L 103, 28.4.2000, s. 5.

(3) EYVL L 311, 28.11.2001, s. 67.

(4) EYVL L 214, 24.8.1993, s. 1.

LIITE 1

1. ENTR/6283/00 Revision 1

Guideline on the Format and Content of Applications for designation as Orphan Medicinal Products (lokakuu 2002) and Annex

2. COMP/436/01 Final

Points to Consider on the Calculation and Reporting of the Prevalence of a Condition for Orphan Designation (harvinaislääkkeitä käsittelevä komitea hyväksynyt maaliskuussa 2002)

3. EMEA/14222/00

Procedures for Orphan Medicinal Product Designation - General Principles Revision 2 (25/10/02)

4. EMEA/4795/00

General Information for Sponsors of Orphan Medicinal Products Revision 1 (25/10/02)

5. COMP/50/01

Appeal Procedure for Orphan Product Designation

6. COMP/189/01 Final

Note for Guidance on the Format and Content of the Annual Report on the State of Development of an Orphan Medicinal Product (harvinaislääkkeitä käsittelevä komitea hyväksynyt huhtikuussa 2002)

7. EMEA/H/238/02

EMEA Guidance for Companies requesting Protocol Assistance regarding Scientific Issues

Edellä luetellut asiakirjat ovat saatavina EMEA:n www-sivustolla (www.emea.eu.int). Lisäksi asiakirja ENTR/6283/00 on saatavana yritystoiminnan pääosaston www-sivustolla (pharmacos.eudra.org/F2/).