Ohjeet ihmisille ja eläimille tarkoitettujen lääkkeiden välityksellä tapahtuvan eläinten spongiformisen enkelofalopatian aiheuttajien siirtymisriskin minimoimiseksi (EMEA/410/01 Rev. 1 - toukokuu 2001) antanut lääkevalmistekomitea ja eläinlääkekomitea - Heinäkuu 2001



Virallinen lehti nro C 286 , 12/10/2001 s. 0004 - 0009



Ohjeet ihmisille ja eläimille tarkoitettujen lääkkeiden välityksellä tapahtuvan eläinten spongiformisen enkelofalopatian aiheuttajien siirtymisriskin minimoimiseksi (EMEA/410/01 Rev. 1 - toukokuu 2001) antanut lääkevalmistekomitea ja eläinlääkekomitea Heinäkuu 2001 (2001/C 286/04) Huom. Nämä ohjeet on tarkistettu tarttuvia spongiformisia enkefalopatioita (TSE) koskevan nykyisen tieteellisen tutkimuksen perusteella, eivätkä ne rajoita yhteisön toimielinten tällä alalla mahdollisesti myöhemmin toteuttamia toimia. Nämä lääkevalmistekomitean ja eläinlääkekomitean yhteisohjeet ihmisille ja eläimille tarkoitettujen lääkkeiden välityksellä tapahtuvan eläinten spongiformisen enkefalopatian aiheuttajien siirtymisriskin minimoimiseksi korvaavat seuraavat ohjeet: - lääkevalmistekomitean ohjeet lääkkeiden välityksellä tapahtuvan eläinten spongiformisen enkefalopatian aiheuttajien siirtymisriskin minimoimiseksi, syyskuussa 2000 tarkistettu versio (CPMP/BWP/1230/98/Rev. 1), - eläinlääkekomitean ohjeet eläinlääkkeiden välityksellä tapahtuvan eläinten spongiformisen enkefalopatian aiheuttajien siirtymisriskin minimoimiseksi, kesäkuussa 1999 tarkistettu versio (EMEA/CVMP/145/97 Revision). Taustaa Näiden lääkevalmistekomitean ja eläinlääkekomitean yhteisohjeiden tarkoituksena on esittää tieteelliset periaatteet, joiden avulla minimoidaan lääkkeiden välityksellä tapahtuva spongiformisen enkefalopatian aiheuttajien mahdollinen siirtymisriski. Kyseisiin periaatteisiin kuuluu useita valvontatoimenpiteitä kuten lähtöaineiden hankinnan ja laadun valvonta ja valmistusmenetelmien suunnittelu ja valvonta. Kaikki kyseiset toimenpiteet yhdessä takaavat tuotteen turvallisuuden. Erityistä huomiota on kiinnitetty aineiden hankintaan ja kudosten luokitteluun. Ohjeet on saatettu ajan tasalle jäsenvaltioiden ja muiden asianosaisten osapuolten huomautusten huomioon ottamiseksi. Ohjeita on luettava ja sovellettava yhdessä TSE:itä(1) koskevan muun Euroopan unionin lainsäädännön kanssa. 1. YLEISTÄ TSE:ihin kuuluvat lammasten ja vuohien scrapie, mustahäntäpeurojen ja hirvien CWD-tauti, naudan spongiforminen enkefalopatia (BSE) ja ihmisten Kuru-tauti ja Creutzfeldt-Jakobin tauti (CJD). Näiden tautien aiheuttajat replikoituvat taudin saaneissa yksilöissä yleensä ilman käytettävissä olevilla diagnostisilla in vivo-testeillä havaittavaa näyttöä saadusta tartunnasta. Useiden vuosien pituisen itämisajan jälkeen tauti puhkeaa ja johtaa lopulta kuolemaan. Parannuskeinoja ei ole. Diagnoosi perustuu kliinisiin oireisiin sekä post mortem -vahvistukseen histopatologisilla tutkimuksilla havaituista tyypillisistä aivovaurioista tai spongiformisille enkefalopatioille ominaisten fibrilliproteiinien havaitsemiseen. Tauti voidaan vahvistaa myös istuttamalla epäilyttävää kudosta kohdelajeihin tai koe-eläimiin, mutta taudin itämisaika on kuukausia tai vuosia. Spongiformisen enkefalopatian hoidosta johtuvaan tartuntaan liittyviä tapauksia on raportoitu. Lampaisiin scrapie on vahingossa tarttunut Louping Ill -rokotteesta, jota valmistetaan formaldehydillä käsiteltyjen lampaiden aivojen ja pernan yhdistelmästä, jonka joukkoon on epähuomiossa joutunut tartunnan saaneista lampaista peräisin olevia aineita. Ihmisissä on raportoitu CJD-tartuntoja, jotka ovat johtuneet kasvuhormonin toistuvasta parenteraalisesta antotavasta ja ihmisruumiiden aivolisäkkeestä saadusta gonadotropiinista. On myös raportoitu CJD-tapauksia, jotka ovat johtuneet aivoleikkauksissa käytetyistä saastuneista instrumenteista ja ihmisen aivokalvon ja sarveiskalvon siirroista. Tietoa taudin aiheuttajien ominaisuuksista on vähän. Taudin aiheuttajat ovat erittäin vastustuskykyisiä useimpia kemiallisia ja fyysisiä menetelmiä kohtaan, joita käytetään tavanomaisten virusten inaktivoimisessa. Ne eivät saa aikaan havaittavaa immuniteettivastetta. Tartunnan leviämistä lajien välillä rajoittavat luonnolliset esteet, jotka joissakin olosuhteissa voivat poistua. Eri lajiesteiden poistuminen riippuu yleensä taudin kannasta, taudin aiheuttajien määrästä, tartuntareitistä ja lajiesteen koosta. Koe-eläimillä tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että aivojensisäinen siirto on tehokkain tartuntareitti. Ihmiset ovat olleet luonnollisesti altistuneina lampaiden scrapie-taudin aiheuttajille ainakin 200 vuotta, mutta laajoista epidemiologisista tutkimuksista huolimatta scrapien ei ole todettu siirtyvän ihmisiin. Naudan spongiforminen enkefalopatia (BSE) havaittiin ensimmäisenä Yhdistyneessä kuningaskunnassa vuonna 1986. Suuri määrä nautoja ja kokonaisia karjoja on saanut tartunnan. On selvää, että BSE tarttuu ruokinnan kautta. Muissa maissa on ollut joitakin BSE-tapauksia joko Yhdistyneestä kuningaskunnasta tuoduissa eläimissä tai kotoperäisessä karjassa. Koska BSE:n aiheuttajan biologiset ominaisuudet eroavat scrapien aiheuttajan ominaisuuksista, on mahdollista, että myös lajiesteet ovat erilaiset. On olemassa vakuuttavaa näyttöä siitä, että CJD:n uuden variantin ja karjan BSE-taudin aiheuttaja on sama. Ihmisen CJD-taudin uusi variantti on herättänyt lisää huolta BSE:n tarttumisesta ihmiseen. Sen vuoksi lääkkeiden valmistuksessa käytettyjen biologisten aineiden osalta on noudatettava tarpeellista varovaisuutta, jos aineet ovat peräisin lajeista, erityisesti nautaeläimistä, jotka ovat saaneet kyseisten tautien tartunnan muulla tavoin kuin tieteellisessä kokeessa. Sen vuoksi jäljempänä olevia suosituksia on noudatettava tartunnan riskin minimoimiseksi. Näistä ohjeista huolimatta on korostettava, että tiettyyn lääkkeeseen liittyviä mahdollisia riskejä on tarkasteltava tapauskohtaisesti erityisten olosuhteiden ja nykyisen tiedon valossa. 2. OHJEIDEN SOVELTAMISALA Näissä ohjeissa tarkastellaan, mikä merkitys TSE:illä on lääkkeiden kannalta ja miten lääkkeiden käytöstä johtuva tartuntariski minimoidaan. Sen vuoksi ohjeita sovelletaan eläinperäisiin aineisiin ja erityisesti märehtijöistä peräisin oleviin aineisiin, joita käytetään seuraavien aineiden valmistuksessa: - tehoaineet, - apuaineet, - raaka- tai lähtöaineet ja reagenssit, joita käytetään valmistuksessa (kuten nautaeläinten verinesteen albumiini, entsyymit, viljelynesteet mukaan lukien työsolupankkien tai uusien kantasolupankkien valmistukseen tarkoitetut). Näitä ohjeita voidaan myös soveltaa aineisiin, jotka ovat suorassa kosketuksessa valmistuksessa käytettyihin laitteisiin (ja jotka sen vuoksi voivat aiheuttaa tartunnan) kuten kasvien ja laitteiden validoinnissa käytettyihin testiväliaineisiin. Nämä ohjeet koskevat kaikista märehtijöistä peräisin olevia aineita. Ehdotettuja toimenpiteitä voidaan soveltaa erityisesti nautaeläimistä peräisin oleviin aineisiin, ja toimenpiteitä on ehkä mukautettava, jotta niitä voitaisiin soveltaa lampaista, vuohista ja muista lajeista, jotka ovat alttiita muista kuin tieteellisestä kokeesta johtuville TSE:ille, peräisin oleviin aineisiin. Nykyisen tieteellisen tiedon valossa on epätodennäköistä, että TSE tarttuisi maidon kautta sen maantieteellisestä alkuperästä riippumatta(2). Sen vuoksi maito ja ainoastaan maidosta valmistetut aineet eivät kuulu ohjeiden soveltamisalaan edellyttäen, että maito on kerätty terveistä eläimistä samoissa olosuhteissa kuin ihmisen käyttöön tarkoitettu maito. Märehtijöiden maidosta valmistetut tuotteet, joiden valmistuksessa on käytetty muita märehtijöistä peräisin olevia aineita (kuten haiman entsyymien liuottamaa kaseiinia), kuuluvat ohjeiden soveltamisalaan kyseisten märehtijöistä peräisin olevien muiden aineiden käytön vuoksi. Märehtijöiden villasta ja karvasta valmistetut tuotteet, kuten lanoliini, villarasva-alkoholit ja aminohapot, eivät myöskään kuulu ohjeiden soveltamisalaan edellyttäen, että villa ja karva ovat peräisin elävistä eläimistä. Märehtijöiden villasta ja karvasta valmistetut tuotteet, joiden valmistuksessa on käytetty muita märehtijöistä peräisin olevia aineita (kuten haiman entsyymejä), kuuluvat ohjeiden soveltamisalaan kyseisten märehtijöistä peräisin olevien muiden aineiden käytön vuoksi. Näitä ohjeita on luettava yhdessä komission päätösten kanssa, jotka on pantu asteittain täytäntöön vuodesta 1991 lähtien. Tarvittaessa tekstissä viitataan kyseisiin päätöksiin. 3. VALMISTUS (MYÖS LÄHTÖAINEIDEN HANKINTA) Jos valmistajilla on mahdollisuus valita joko märehtijöistä peräisin olevia aineita tai muista kuin märehtijöistä peräisin olevia aineita, suositellaan muista kuin märehtijöistä peräisin olevia aineita. Märehtijöistä peräisin olevien lähtöaineiden korvaaminen aineilla, jotka ovat peräisin TSE:tä tunnetusti sairastavista lajeista tai lajeista, jotka voidaan tartuttaa kokeellisesti suun kautta, ei yleensä voida hyväksyä. Markkinoille saattamista koskevissa lupahakemuksissa hakijan on annettava yksityiskohtaiset tiedot aineiden alkuperästä (mukaan lukien eläimen maantieteellinen alkuperä) ja TSE:iden aiheuttajien siirtymisriskin minimoimiseksi toteutetuista toimenpiteistä. Lääkevalmistajan on tarkastettava kyseisten aineiden toimittajilta, hankitaanko ja käsitelläänkö aineet näiden ohjeiden ja asianmukaisten laadunvalvontajärjestelmien mukaisesti. Tartunnan aiheuttajien siirtymisriskiä voidaan vähentää suuresti tiettyjä muuttujia valvomalla. Kyseiset muuttujat ovat - eläinten alkuperä, - valmistuksessa käytetty eläinkudos, - valmistusprosessi(t). Millään yhdellä ainoalla lähestymistavalla ei välttämättä vahvisteta tuotteen turvallisuutta, ja sen vuoksi edellä mainittujen kolmen lähestymistavan on mahdollisesti oltava toisiaan täydentäviä tartunnan riskin minimoimiseksi. 3.1 Eläinten käyttö lähtöaineina Lähtöaineiden huolellinen valinta on tärkeintä lääkkeiden turvallisuuden kannalta. 3.1.1 Turvallisimmat lähtöaineet ovat peräisin maista, joissa ei ole raportoitu BSE-tapauksia(3) ja joissa - ilmoittaminen on pakollista, ja - epäiltyjen tapausten kliiniset ja laboratoriotutkimukset ovat pakollisia. Käytössä on oltava virallinen todistus. Lisäksi on varmistettava, että seuraavat tekijät eivät aiheuta BSE-tartunnan riskiä: - karjan tuonti maista, joissa BSE:tä on esiintynyt runsaasti, - tartunnan saaneiden naaraspuolisten eläinten jälkeläisten tuonti, - märehtijöiden rehussa käytetty, märehtijöistä peräisin olevaa proteiinia sisältävä liha ja luujauho, joka on peräisin maista, joissa on ollut runsaasti tai vähän BSE-tapauksia, tai maista, joiden BSE-tilannetta ei tiedetä(4). 3.1.2 Aineita voidaan myös hankkia maista, joissa alkuperäisessä karjassa on esiintynyt vähän BSE-tapauksia, jos edellä 3.1.1 kohdassa esitettyjen tekijöiden lisäksi - kaikkien tartunnan saaneiden eläinten ruhot tuhotaan, - tartunnan saaneiden naaraspuolisten eläinten jälkeläisiä ei käytetä, - nisäkkäistä peräisin olevan valkuaisaineen(5) syöttäminen märehtijöille kielletään, - lähtöeläinten on oltava syntyneitä sen jälkeen, kun valkuaisaineen syöttäminen kiellettiin. Jos eläimen syntymäpäivää ei tiedetä, hankinnan turvallisuuden kannalta on otettava huomioon sekä kiellon voimaantulopäivä että TSE:iden itämisaika, - karjasta, jossa on esiintynyt raportoituja BSE-tapauksia, ei hankita lähtöainetta. 3.1.3 Lähtöaineita, jotka ovat peräisin maista, joissa on esiintynyt runsaasti BSE-tapauksia(6), ei pidä käyttää. Näiden toimenpiteiden ohella markkinoille saattamista koskevien lupahakemusten hakijoiden on perusteltava hankintastrategiansa aineluokkien, lähtöaineen määrän ja valmiin lääkkeen ihmisille tarkoitetun käytön osalta. Toimittajamaissa tarkkaan valvottu karja voi lisätä lähtöaineiden turvallisuutta (katso liite). 3.2 Eläinten ruhojen osien, ruumiin nesteiden ja eritteiden käyttö lähtöaineina TSE:n saaneessa eläimessä taudin tarttuvuusaste vaihtelee eri elinten ja eritteiden välillä. Luonnollista scrapieta koskevien tietojen perusteella elimet, kudokset ja nesteet on luokiteltu neljään riskeiltään erilaiseen pääryhmään, kuten jäljempänä olevasta taulukosta ilmenee. Vaikka nykyään tiedetään, että BSE-tartunnan saaneessa karjassa tauti näyttää leviävän rajoitetummin, taulukossa esiintyvä kudosten ja ruumiin nesteiden luokittelu on edelleen otettava huomioon lähtöaineita valittaessa. Taulukon luokat ovat ainoastaan ohjeellisia, ja on tärkeää ottaa huomioon seuraavat seikat: - Liitteenä olevassa taulukossa esitetty kudosten luokittelu perustuu titrausmenetelmällä tehtyyn tutkimukseen taudin tarttumisesta hiiriin aivojensisäisesti. Koemalleissa, joissa käytetään laboratorioeläimiin sopeutuneita kantoja, voi esiintyä korkeampia tiittereitä ja hieman erilaisia kudosten luokitteluja. - Tietyissä tilanteissa voi esiintyä eri tartuntaluokkiin kuuluvien kudosten ristikontaminaatiota. Olosuhteet, joissa kudokset poistettiin, vaikuttavat mahdolliseen riskiin erityisesti, jos alhaisen riskin ryhmän aineita joutuu kosketuksiin korkean riskin ryhmän aineiden kanssa. Tiettyjen kudosten ristikontaminaatio voi lisääntyä, jos tartunnan saaneet eläimet teurastetaan aivoihin työnnettävällä tainnutuslaitteella tai aivot ja/tai selkäydin sahataan. Ristikontaminaation riski vähenee, jos ruumiin nesteet kerätään mahdollisimman vähän kudoksia vaurioittaen ja solujen muodostamat komponentit poistetaan ja jos sikiöveri kerätään ilman tartuntaa muista emon tai sikiön kudoksista mukaan lukien istukka, lapsivesi ja allantoiininesteet. - Ristikontaminaation riski riippuu useista lisätekijöistä kuten - varmuustoimenpiteistä tartunnan välttämiseksi kudosten keräämisen aikana (katso edellä), - tartunnan asteesta (tartuttavan kudoksen määrä), - käytettävien aineiden määrästä, - valmistusprosessin aikana aineisiin sovellettavasta menetelmästä. Valmistajien on esitettävä riskin arviointi. Scrapien suhteelliset tarttuvuustiitterit luonnollisen kliinisen scrapie-tartunnan saaneiden lampaiden ja vuohien kudoksissa ja ruumiin nesteissä((Suluissa olevia kudoksia ei titrattu alkuperäisissä tutkimuksissa, mutta niiden suhteellinen tarttuvuus osoitetaan muilla spongiformista enkefalopatiaa koskevilla tiedoilla. Aineet, joita ei ole luetteloitu, voidaan luokitella niitä aineita vastaavasti, jotka mainitaan niiden koostumuksen perusteella.)) >TAULUKON PAIKKA> 3.3 Prosessin validointi Valvottu hankinta on tärkein kriteeri hyväksyttävän tuoteturvallisuuden saavuttamisessa, sillä TSE:iden aiheuttajien on todettu olevan vastustuskykyisiä useimmille inaktivointimenettelyille. Poisto- ja inaktivointimenettelyjä koskevat validointitutkimukset ovat vaikeita tulkita, koska huomioon on otettava merkittyjen aineiden luonne ja merkitys luonnollisessa tilanteessa, tutkimuksen suunnittelu (mukaan lukien prosessien päättäminen) ja taudin aiheuttajan havaitsemismenetelmä (in vitro -määritys tai in vivo -määritys) merkinnän jälkeen ja käsittelyn jälkeen. Lisätutkimuksia tarvitaan tietämyksen lisäämiseksi sopivimmasta menetelmästä validointitutkimuksia varten. Sen vuoksi validointitutkimuksia ei nykyään yleensä vaadita. Jos kuitenkin esitetään väitteitä valmistusprosessien kyvystä poistaa tai inaktivoida TSE:iden aiheuttajia, ne on perusteltava asianmukaisilla validointitutkimuksilla. Validointitutkimukset ovat prosessikohtaisia. TSE:iden validointitutkimuksiin ja niiden tulkintaan liittyvien rajoitusten lisäksi on hyvin ongelmallista yksilöidä niitä toimia, joilla todella poistetaan tai inaktivoidaan TSE:iden aiheuttajat biologisten lääkkeiden valmistuksen aikana. Valmistajia kannustetaan jatkamaan poisto- ja inaktivointimenetelmiä koskevia tutkimuksiaan sellaisten toimien ja prosessien yksilöimiseksi, joista olisi hyötyä TSE:n aiheuttajien poiston tai inaktivoimisen varmistamisessa. Joka tapauksessa tuotantoprosessi on aina kun mahdollista suunniteltava ottaen huomioon käytettävissä olevat tiedot menetelmistä, joiden arvellaan inaktivoivan tai poistavan TSE:iden aiheuttajia. Tietyt tuotantomenetelmät, kuten talin ja siitä valmistettujen tuotteiden valmistuksessa käytetyt menetelmät (ks. jäljempänä), voivat vaikuttaa huomattavasti TSE-tartunnan riskin vähenemiseen. 3.4 Eläinten ikä Koska TSE-tartunnan itämisaika on useita vuosia, on järkevää suorittaa hankinta nuorista eläimistä. 3.5 Erityistuotteet Talista valmistettujen tuotteiden valmistuksessa lähtöaineena käytetty tali on tuotettava vähintään yhtä tarkalla menetelmällä kuin komission päätöksessä 92/562/EY tarkoitetut menetelmät. Talista tarkkojen prosessien mukaisesti valmistettuja tuotteita, kuten glyserolia ja rasvahappoja, on tarkasteltu erityisesti, ja on epätodennäköistä, että niissä ilmenisi tartuntaa. Tarkkoja menetelmiä ovat esimerkiksi - transesteröinti tai hydrolyysi vähintään 200 °C:n lämpötilassa ja paineessa vähintään 20 minuutin ajan (glyseroli, rasvahapot ja rasvahappoestereiden tuotanto) - saippuoiminen 12 M NaOH:lla (glyserolin ja saippuan tuotanto) - eräkohtaisena prosessina: vähintään 95 °C:n lämpötilassa vähintään kolmen tunnin ajan - jatkuvana prosessina: vähintään 140 °C:n lämpötilassa paineessa vähintään kahdeksan minuutin ajan tai vastaavissa olosuhteissa. Gelatiini: - nautaeläinten luista(7) valmistetun gelatiinin turvallisuuteen vaikuttavat kaikki seuraavat seikat: - lähtöeläinten maantieteellinen alkuperä, - kallojen ja selkäytimien poistaminen lähtöaineista(8), - myös nikamien poistamista suositellaan, erityisesti maantieteellisestä alkuperästä riippuen, - nykyisin suositeltavin valmistusmenetelmä on "emäksinen menetelmä", - käytössä on oltava järjestelmiä kuten ISO 9000 -sertifiointi ja HACCP-järjestelmä tuotantoprosessin ja eränkuvauksen (esimerkiksi erän määrittely, erien erottelu, puhdistus erien välillä) valvomiseksi, - käytössä on oltava menettelyjä jäljityksen varmistamiseksi ja toimittajien lähtöaineiden tarkistamiseksi. - Nautaeläinten nahasta valmistettu gelatiini: - ristikontaminaatiota mahdollisten tartunnan saaneiden aineiden kanssa on vältettävä. Valmistajien on esitettävä riskin arviointi. 4. PÄÄTELMÄT TSE:ihin liittyvän riskin arvioinnissa tarvitaan kaikkien edellä mainittujen seikkojen tarkkaa huomioon ottamista, ja suositeltavin vaihtoehto on välttää lääketeollisuuden tuottamissa tuotteissa sellaisten aineiden käyttöä, jotka ovat peräisin TSE:ille alttiista eläimistä (muu kuin tieteellisen kokeen seurauksena saatu tartunta). Kyseisiä aineita sisältävien lääkkeiden tai sellaisten lääkkeiden, jotka valmistuksen tuloksena voivat sisältää kyseisiä aineita, hyväksyntä riippuu useista tekijöistä kuten - eläinten todistetusta ja kirjatusta alkuperästä, - valmistuksessa käytetyn eläinkudoksen luonteesta, - tuotantoprosessista/-prosesseista, - lääkkeen antotavasta, - lääkkeissä käytetyn kudoksen määrästä, - enimmäisannoksesta (päivittäinen annos ja kuurin kesto), - tuotteen suunnitellusta käytöstä. Eläinalkuperää olevien lääkkeiden valmistajat ovat vastuussa riittävien toimenpiteiden valinnasta ja perusteista. Tieteen ja teknologian kehitys on otettava huomioon. Näistä ohjeista huolimatta on korostettava, että tiettyyn lääkkeeseen liittyviä mahdollisia riskejä on tarkasteltava tapauskohtaisesti erityisolosuhteiden ja nykyisen tiedon valossa. Näitä ohjeita on myös käytettävä riski-hyötyanalyysiin perustuvassa yksittäisten tuotteiden arvioinnissa. (1) Komission päätöksessä 2000/418/EY on määritelty erikseen määritelty riskiaines, mutta kyseisessä säädöksessä ei säädetä lääkkeistä, niiden lähtöaineksista tai valmistuksessa syntyvistä välituotteista. Erikseen määriteltyjä riskiaineksia, sellaisina kuin ne määritellään päätöksessä 2000/418/EY tai sen tulevissa päivityksissä, ei oikeudellisten rajoitusten vuoksi kuitenkaan ole yleensä käytettävä lääkkeiden valmistuksessa, niiden lähtöaineksissa tai valmistuksessa syntyvissä välituotteissa (mukaan luettuna aktiiviset aineet, täyteaineet ja reagenssit), ellei käyttö ole perusteltavissa. Erikseen määriteltyjen riskiainesten käyttö saattaisi poikkeuksellisissa ja perustelluissa olosuhteissa olla mahdollista aktiivisten aineiden valmistuksessa, kun markkinoille saattamista koskevan luvan hakijat voivat esittää positiivisen riski-hyötyanalyysin tuloksen suoritettuaan ensin riskianalyysin (sellaisena kuin se on määritelty Ohjeissa ihmisille ja eläimille tarkoitettujen lääkkeiden välityksellä tapahtuvan eläinten spongiformisen enkefalopatian aiheuttajien siirtymisriskin minimoimiseksi) ja otettuaan huomioon aiotun kliinisen käytön. (2) Arvioitaessa ja minimoitaessa märehtijöiden käyttöön tarkoitettujen eläinlääkkeiden riskejä sekä hakijan että toimivaltaisten viranomaisten on tarkasteltava ainoastaan näihin lajeihin liittyviä lisätekijöitä, jotka on selostettu yksityiskohtaisemmin asiaan liittyvässä kannanotossa (EMEA/CVMP/121/01). (3) Kansainvälinen eläintautivirasto (OIE) ja Euroopan komission pääosaston tieteellinen ohjauskomitea (SSC) laativat parhaillaan kriteerejä maiden ja alueiden luokittelemiseksi niiden BSE-tilanteen perusteella. Viimeisin versio OIE:n eläinten terveyttä koskevan säännöstön BSE:tä koskevasta luvusta on saatavissa OIE:n www-sivustolla: http://www.oie.int. SSC:n lausunnot ovat saatavissa Euroopan komission pääosaston www-sivustolla: http://europa.eu.int/comm/food/fs/bse/index_en.html Näitä ohjeita tarkistetaan tarvittaessa OIE:n ja SSC:n saatua luokittelunsa päätökseen. (4) Arvioitaessa ja minimoitaessa märehtijöiden käyttöön tarkoitettujen eläinlääkkeiden riskejä sekä hakijan että toimivaltaisten viranomaisten on tarkasteltava ainoastaan näihin lajeihin liittyviä lisätekijöitä, jotka on selostettu yksityiskohtaisemmin asiaan liittyvässä kannanotossa (EMEA/CVMP/121/01). (5) Komission päätöksessä 94/381/EY, sellaisena kuin se on muutettuna, tarkoitettu valkuaisaine. (6) Neuvoston päätös 98/256/EY, tehty 16 päivänä maaliskuuta 1998, tietyistä BSE:hen liittyvistä kiireellisistä suojatoimenpiteistä. (7) Lähtöaineena ovat luut, joista rasvaa ei ole poistettu. (8) BSE:n/TSE:iden maantieteellistä leviämistä ei voi ennustaa. Muutokset BSE:n/TSE:iden maantieteellisessä levinneisyydessä voisivat pahimmassa tapauksessa johtaa gelatiinia sisältävien lääkkeiden poistamiseen myynnistä. Koska useat lääkkeet sisältävät apuaineena gelatiinia ja gelatiini on pitkäikäinen tuote sen valmistuksesta lääkkeiden myyntiajan päättymiseen saakka, myynnistä poistamisella olisi vakavia seurauksia elintärkeiden lääkkeiden saatavuudelle. Tämän vuoksi nautaeläinten luista valmistetun gelatiinin lähtöaineista on poistettava kallo ja selkäydin riippumatta lähtöeläinten maantieteellisestä alkuperästä. LIITE Luonnos eläinlääkkeiden valmistukseen tarkoitettujen aineiden hankintaa hyvin valvotuista karjoista koskeviksi vaatimuksiksi Karjan hyvä valvonta -käsitteen tieteellinen periaate on hyvä, mutta sen täytäntöönpano ja kontrollointi vaativat enemmän tarkastelua. Hyvin valvotun karjan kriteereihin kuuluvat seuraavat tekijät: - ei TSE-tapauksia, - karjalle ei ole koskaan syötetty nisäkkäistä peräisin olevaa valkuaisainetta (komission päätös 94/381/EY sellaisena kuin se on muutettuna), - karjalla on täydellisesti todistettu sukupuu, - uutta geneettistä ainetta on saatu ainoastaan karjoista, joissa ei myöskään esiinny BSE:tä, - helposti tunnistettavat eläimet. Hyvin valvottujen karjojen antama lisäsuoja riippuu - sekä hakijan että asianomaisen/asianomaisten maan/maiden valvontaviranomaisten käyttöön ottamasta hyvin valvottujen karjojen kontrollointijärjestelmästä, - karjan koosta ja kerättävän aineen määrästä riippuvien asianmukaisten tarkastusten ja kontrollien toteutettavuudesta ja toimivuudesta, - asianmukaisten todistusten paikkansapitävyydestä. Edellä esitetyt kriteerit ovat kumulatiivisia.