KOMISSION TIEDOTE

Harvinaislääkkeeksi määrittelemistä ja määrittelyn siirtämistä rahoittajalta toiselle koskevien hakemusten muotoa ja sisältöä koskevat ohjeet

(2022/C 440/02)

JOHDANTO

Näissä ohjeissa annetaan lisäneuvoja siitä, mitä tietoja rahoittajien on annettava hakiessaan lääkkeen määrittelemistä harvinaislääkkeeksi. Ohjeissa käsitellään sekä hakemuksen muotoa että sisältöä, ja niitä on noudatettava, ellei niistä poikkeamiselle ole perusteltua syytä.

Ohjeita olisi luettava yhdessä Euroopan lääkeviraston (EMA) verkkosivustolla (1) olevien hakemusten muotoa koskevien tietojen ja ohjeiden kanssa. EMAn verkko-ohjeissa selitetään yksityiskohtaisesti vaiheet, jotka on suoritettava ennen sähköisen hakemuksen toimittamista EMAn IRIS-verkkoalustan (2) kautta.

Jokainen lääkkeen harvinaislääkkeeksi määrittelemistä koskeva hakemus on toimitettava EMAlle, ja sen on sisällettävä näissä ohjeissa mainitut tiedot.

Ohjeiden osassa G neuvotaan, miten myönnetty määrittely harvinaislääkkeeksi siirretään toiselle rahoittajalle ja miten rahoittajan nimi tai osoite muutetaan.

Osassa H annetaan neuvoja siitä, miten myönnettyä harvinaislääkkeeksi määrittelyä voidaan muuttaa.

OIKEUSPERUSTA

Harvinaislääkkeistä annetun asetuksen (EY) N:o 141/2000 (3) 5 artiklassa edellytetään, että komissio laatii jäsenvaltioita, EMAa ja asianomaisia tahoja kuullen yksityiskohtaiset ohjeet

— harvinaislääkkeeksi määrittelyä koskevien hakemusten muodosta ja sisällöstä (5 artiklan 3 kohta) ja

— harvinaislääkkeeksi määrittelyn siirtoa toiselle rahoittajalle koskevien hakemusten muodosta ja sisällöstä (5 artiklan 11 kohta).

Saman asetuksen 4 artiklassa säädetään, että harvinaislääkkeitä käsittelevän komitean yhtenä tehtävänä on avustaa komissiota yksityiskohtaisten ohjeiden laatimisessa. Komission 27. huhtikuuta 2000 antamassa asetuksessa (EY) N:o 847/2000 (4) säädetään harvinaislääkkeeksi määrittelemistä koskevien perusteiden soveltamisesta sekä viitataan asetuksen (EY) N:o 141/2000 5 artiklan 3 kohdan nojalla laadittuihin ohjeisiin. Komission 18. marraskuuta 2016 antamassa ilmoituksessa (2016/C 424/03) (5) esitetään komission tulkinnat tietyistä kysymyksistä, jotka liittyvät harvinaislääkkeeksi määrittelyn täytäntöönpanoa ja kaupallista yksinoikeutta koskeviin säännöksiin.

MÄÄRITELMÄT

Ohjeessa sovelletaan direktiivissä 2001/83/EY, asetuksessa (EY) N:o 141/2000 ja komission asetuksessa (EY) N:o 847/2000 vahvistettuja määritelmiä.

Lisäksi siinä sovelletaan seuraavia määritelmiä:

(a) Sairaudentila: sellainen poikkeama elimistön normaalista rakenteesta tai toiminnasta, joka ilmenee kyseiselle tilalle ominaisella tunnusmerkistöllä tai oireistolla (tyypillisesti tunnustettu erityinen sairaus tai oire).

(b) Harvinainen sairaudentila: edellä määritelty sairaudentila, joka täyttää asetuksen (EY) N:o 141/2000 3 artiklassa määritellyt perusteet. Lisäksi on täsmennettävä, onko harvinaislääkkeeksi määrittelemistä koskevan hakemuksen kohteena oleva lääke tarkoitettu sairaudentilan diagnosointiin, ehkäisyyn vai hoitoon.

(c) Terapeuttinen käyttöaihe: markkinoille saattamista koskevan luvan edellyttämä ehdotettu käyttöaihe tai ehdotetut käyttöaiheet, jotka perustuvat rahoittajan odotuksiin harvinaislääkkeeksi määrittelemistä koskevan hakemuksen tekohetkellä. Mahdollisten tulevien käyttöaiheiden on kuuluttava määritellyn harvinaisen sairaudentilan alaan. Markkinoille saattamista koskevan luvan mukainen terapeuttinen käyttöaihe tai myöhemmin myönnetty laajennettu käyttöaihe riippuu markkinoille saattamista koskevan lupahakemuksen ohessa toimitettujen laatu-, turvallisuus- ja tehokkuustietojen arvioinnin tuloksesta. Käyttöaihe voi olla eri kuin harvinaislääkkeeksi määrittelemistä koskevan hakemuksen yhteydessä ehdotettu käyttöaihe.

HAKEMUSTEN AJOITUS

Rahoittaja voi hakea lääkkeen määrittelemistä harvinaislääkkeeksi missä tahansa lääkkeen kehittämisen vaiheessa ennen markkinoille saattamista koskevan luvan hakemista. Jos sama rahoittaja on kuitenkin jo jättänyt samasta lääkkeestä markkinoille saattamista koskevan lupahakemuksen jossakin EU:n (6) jäsenvaltiossa tai keskitetysti EMAn kautta, kyseistä lääkettä ei voida enää määritellä käytettäväksi harvinaisen sairaudentilan hoitoon markkinoille saattamista koskevassa lupahakemuksessa mainitussa ehdotetussa terapeuttisessa käyttöaiheessa, vaikka markkinoille saattamista lupaa ei olisi vielä myönnetty.

Rahoittajia kannustetaan pyytämään EMAlta maksuttoman kokouksen järjestämistä ennen harvinaislääkkeeksi määrittelyä koskevan hakemuksen jättämistä, erityisesti jos kyseessä on rahoittajan ensimmäinen harvinaislääkkeeksi määrittelemistä koskeva hakemus.

Jotta harvinaislääkkeeksi määrittelyä koskevien hakemusten arviointi voitaisiin tahdistaa harvinaislääkkeitä käsittelevän komitean kokousten kanssa, hakemusten jättämisen määräajat on vahvistettu ja julkaistu EMAn verkkosivustolla.

Rahoittaja voi hakea jo hyväksytyn lääkkeen määrittelemistä harvinaislääkkeeksi, mikäli hakemus koskee jotain muuta harvinaista sairaudentilaa kuin hyväksytyssä terapeuttisessa käyttöaiheessa mainittu sairaudentila. Jos lääkkeellä on jo muun kuin harvinaislääkkeen markkinoille saattamista koskeva lupa, markkinoille saattamista koskevan luvan haltijan on haettava erillistä markkinoille saattamista koskevaa lupaa (toisella kauppanimellä), joka kattaa ainoastaan kyseisen harvinaisen sairaudentilan.

Useampi kuin yksi rahoittaja voi hakea harvinaislääkkeeksi määrittelemistä samalle lääkkeelle, jolla on tarkoitus diagnosoida, ehkäistä tai hoitaa samaa tai jotakin muuta sairaudentilaa. Kunkin rahoittajan on tehtävä erillinen hakemus.

KIELI

Koko hakemus on toimitettava englanninkielisenä. Jos hakemuksessa on muunkielisiä kirjallisuusviitteitä, niistä on mahdollisuuksien mukaan toimitettava englanninkielinen tiivistelmä.

Hakemuksessa on annettava lisäksi seuraavat tiedot kaikilla EU:n virallisilla kielillä sekä islanniksi ja norjaksi:

— vaikuttavan aineen nimi (mahdollinen yhteisen kansainvälisen nimistön mukainen nimi (INN) tai yleisnimi);

— ehdotettu harvinainen sairaudentila.

TOIMITETTAVAT TIEDOT

Rahoittajan on allekirjoitettava hakemus sähköisesti, mikä on osoituksena siitä, että hakemusasiakirjoissa ei ole puutteita eikä virheitä. Hakemuksen mukana toimitettavan tieteellisen asiakirjan (osat A–E) olisi yleisesti ottaen oltava lyhyehkö ja tiivis (enintään 30 sivua).

Jos samalle lääkkeelle haetaan määrittelemistä harvinaislääkkeeksi useammalle kuin yhdelle harvinaiselle sairaudentilalle, kutakin harvinaista sairaudentilaa kohti on toimitettava erillinen hakemus. Tätä varten jokaisen saman sairaudentilan diagnosoinnin, hoidon ja ehkäisyn katsotaan koskevan erillistä harvinaista sairaudentilaa, minkä vuoksi harvinaislääkkeeksi määrittelemistä varten olisi tehtävä erilliset hakemukset.

Jokaisessa harvinaislääkkeeksi määrittelemistä koskevassa hakemuksessa on oltava EMAn verkkosivustolla julkaistujen lakisääteisten vaatimusten ja menettelyohjeiden mukaiset tarkat kirjallisuusviitteet.

Mahdollisten rahoittajien tulee tutustua EMAn julkisella verkkosivustolla oleviin menettelyohjeisiin ja ottaa yhteyttä EMAan, jos ilmenee kysyttävää tai halutaan selventäviä tietoja.

HAKEMUKSEEN SISÄLLYTETTÄVÄT TIEDOT

1. Vaikuttavan aineen/aineiden nimi

Ennen hakemuksen jättämistä kukin vaikuttava aine on rekisteröitävä asiaa koskevaan EMAn aineiden tietojenhallintapalvelun termistöön käyttäen suositeltua yhteisen kansainvälisen nimistön mukaista nimeä (INN) ja ilmoittamalla tarvittaessa sen suola- tai hydraattimuoto. Jos suositeltua INN-nimeä ei ole, hakemuksessa on käytettävä Euroopan farmakopean mukaista nimeä tai, jos ainetta ei ole mainittu farmakopeassa, tavallista yleisnimeä. Yleisnimen puuttuessa ilmoitetaan tarkka tieteellinen nimi. Jos aineella ei ole tarkkaa tieteellistä nimeä, on kuvattava aineen alkuperä ja valmistustapa sekä mainittava muut asiaankuuluvat yksityiskohdat. Jos vaikuttava aine on biologista alkuperää, on ilmoitettava käytetyt solut tai ilmentämisjärjestelmä.

Jos vaikuttava aine on kasviperäinen, vaikuttava aine on ilmoitettava kasvirohdosvalmisteiden laatua koskevien ohjeiden mukaisesti.

2. Ehdotettu harvinainen sairaudentila

Rahoittajan on toimitettava tiedot hakemuksessa ehdotetusta harvinaisesta sairaudentilasta ja ilmoitettava, onko lääke tarkoitettu sairaudentilan diagnosointiin, ehkäisyyn vai hoitoon. On huomattava, että ehdotettu harvinainen sairaudentila voi olla laajempi kuin ehdotettu terapeuttinen käyttöaihe (ks. edellä esitetyt määritelmät).

Jos samalle lääkkeelle haetaan määrittelyä harvinaislääkkeeksi useammalle kuin yhdelle harvinaiselle sairaudentilalle, kutakin sairaudentilaa kohti on tehtävä erillinen hakemus.

3. Kauppanimi, vahvuus, lääkemuoto ja antoreitti

Jos mahdollista, on ilmoitettava harvinaislääkkeen ehdotettu kauppanimi, vahvuus (tiedot vaikuttavan aineen määrästä), lääkemuoto ja antoreitti. Tämä ei välttämättä ole mahdollista, jos lääkkeen kehittäminen on vielä alkuvaiheessa.

4. Rahoittaja/yhteyshenkilö

Rahoittajan nimi tai toiminimi ja virallinen osoite on ilmoitettava EMAn organisaatioiden tietojenhallintapalvelun termistöön ennen hakemuksen jättämistä. Samaan yritysryhmään kuuluvat hakijat katsotaan yhdeksi rahoittajaksi.

Rahoittajan on oltava sijoittautunut EU:hun ja toimitettava asiakirjat, joista käy ilmi sen vakituinen osoite EU:ssa.

Toimeksiannon saanut tutkimusorganisaatio voi olla harvinaislääkkeen rahoittaja, jos se on sijoittautunut EU:hun asetuksen (EY) N:o 141/2000 vaatimusten mukaisesti.

Rahoittajan on ilmoitettava henkilö, jolla on valtuudet olla yhteydessä EMAan sen puolesta määrittelymenettelyn aikana. Rahoittajan on annettava yhteystiedot (puhelinnumero EU:ssa ja sähköpostiosoite) potilaiden, terveydenhoidon ammattilaisten tai muiden asianosaisten mahdollisia yhteydenottoja varten harvinaislääkkeeksi määrittelemisen jälkeen. Tätä harvinaislääkkeeksi määrittelemisen jälkeistä viestintää varten on suositeltavaa antaa tietyn henkilön oman sähköpostiosoitteen sijasta yksilöimätön tai yrityksen yleinen sähköpostiosoite.

HAKEMUKSEN TIETEELLISEEN OSAAN SISÄLLYTETTÄVÄT TIEDOT

Jokaisen hakemuksen mukana on toimitettava lyhenneluettelo. Lisäksi siinä on annettava yhteenveto ja perustelut asiaankuuluvasta tieteellisestä kirjallisuudesta sekä ristiviittaukset julkaistuihin viitetietoihin. Seuraavat tiedot on esitettävä:

A. Sairaudentilan kuvaus

1. Tiedot harvinaisesta sairaudentilasta

Annetaan selkeä kuvaus sairaudesta tai sairaudentilasta, jonka diagnosointiin, ehkäisyyn tai hoitoon lääke on tarkoitettu. Kuvauksen on perustuttava julkaistuihin viitetietoihin. Syistä ja oireista on annettava yksityiskohtaiset tiedot.

Harvinainen sairaudentila voi koskea suurempaa väestöryhmää kuin ehdotetussa terapeuttisessa käyttöaiheessa määritelty väestöryhmä. Esiintyvyyden arvioinnin tulee perustua tähän suurempaan väestöryhmään.

Harvinaislääkkeitä käsittelevä komitea voi määrittelyprosessin aikana muuttaa hakemuksen kohteena olevaa harvinaista sairaudentilaa. Määritelty harvinainen sairaudentila ei rajoita markkinoille saattamista koskevan luvan ehtojen mukaisia lopullisia terapeuttisia käyttöaiheita.

2. Lääketieteellinen uskottavuus

Tässä kaikkien hakemusten osalta täytettävässä osassa on annettava yksityiskohtaiset perustelut lääkkeen käytölle ehdotetun harvinaisen sairaudentilan yhteydessä. Siinä on oltava lääkkeen kuvaus ja käsiteltävä sen vaikutusmekanismia siltä osin kuin se on tiedossa. Ehdotettua sairaudentilaa varten tarkoitetun lääkkeen kehittämistä koskevien perusteiden tukena on tavallisesti oltava ei-kliinisiä tai alustavia kliinisiä tietoja. Tässä osassa on tärkeää käsitellä mahdollisuuksien mukaan kyseiseen lääkkeeseen liittyvien ei-kliinisten tutkimusten tuloksia hakemuksessa mainitun sairaudentilan malleissa ja/tai tarkastella sairaudentilasta kärsivien potilaiden alustavia kliinisiä tietoja. Rahoittajan on sisällytettävä hakemukseen tutkimusraportit, jotka tukevat lääkkeen käyttöä hakemukseen sisältyvässä sairaudentilassa, jos tällaisia raportteja on saatavilla. Kaikkien asiaankuuluvien tutkimusten tavoitteet, menetelmät, tulokset ja muut vastaavat on toimitettava hakemuksen toimittamisen yhteydessä.

Jos ehdotettu harvinainen sairaudentila koskee tietyn sairaudentilan alaryhmää, tässä osassa on perusteltava, miksi on lääketieteellisesti uskottavaa rajoittaa lääkkeen käyttö alaryhmään. Myös tämän väestön alaryhmän rajaamisessa käytetyt menetelmät tai kriteerit on kuvattava.

Seuraavassa mainittavat seikat on otettava huomioon harkittaessa, miten sairaudentila määritellään. Erityistä huomiota on kiinnitettävä siihen, mikä muodostaa pätevän sairaudentilan ja mitä pidetään jonkin sairaudentilan epäpätevänä alaryhmänä, sekä sitä, miten nämä elementit liittyvät olemassa oleviin hoitoihin, uusista hoidoista saatavaan merkittävään etuun ja ehdotettuun käyttöaiheeseen.

Yleiset vaatimukset

Tunnustettuja erillisiä kliinisiä kokonaisuuksia pidetään yleensä pätevinä sairaudentiloina. Tällaiset kokonaisuudet määritellään yleensä niiden erityispiirteiden, eli patofysiologisten, histopatologisten, geneettisen alatyypin / geeniperimän ja kliinisten ominaisuuksien perusteella. Erillisen sairaudentilan määrittelyn perusteeksi ei tavallisesti riittäisi pelkästään sellaisten potilaiden alaryhmän olemassaolo, joiden odotetaan hyötyvän lääkkeestä (ehdotetun terapeuttisen käyttöaiheen mukaisesti).

Niiden ominaisuuksien pohjalta, joiden perusteella erillinen sairaudentila määritellään, olisi määritettävä potilasryhmä, jossa lääkkeen kehittäminen on uskottavaa sairaudentilan patogeneesin sekä farmakodynaamisen näytön ja oletusten perusteella. Taudin eri vakavuusasteita tai vaiheita ei yleensä pidetä erillisinä sairaudentiloina. Määrittelyperusteiden täyttymisen arvioinnin tulee perustua laajempaan sairaudentilaan.

Erityisiä huomioita

(a) Edellä mainitut yleiset vaatimukset huomioon ottaen olisi esitettävä vakuuttavat perustelut, joilla osoitetaan ehdotetun alaryhmän lääketieteellinen uskottavuus ja perusteet laajemman väestön poissulkemiselle. Sellaisen sairaudentilan alaryhmää, jonka esiintyvyys on kokonaisuudessaan suurempi kuin viisi tapausta kymmentä tuhatta henkilöä kohti, voidaan poikkeuksellisesti pitää pätevänä sairaudentilana, jos kyseisen alaryhmän potilailla on selvästi erottuva ja ainutlaatuinen arvioitavissa oleva ominaisuus, jolla on uskottava yhteys kyseiseen sairaudentilaan, ja jos tällaiset ominaisuudet ovat välttämättömiä lääkkeen vaikutuksen kannalta. Erityisesti alaryhmään yhdistettyjen geneettisen alatyypin/profiilin ja/tai patofysiologisten ominaisuuksien olisi oltava niin tiiviisti yhteydessä lääkkeen diagnosointia ja/tai ehkäisyä ja/tai hoitoa koskevaan vaikutukseen, että näiden ominaisuuksien puuttuminen tekisi lääkkeestä tehottoman sairaudentilasta kärsivän muun väestön osalta.

(b) Potilas voi kärsiä useammasta kuin yhdestä sairaudentilasta. Kahden (tai useamman) rinnakkaisen sairaudentilan esiintymistä samaan aikaan ei yleensä katsota päteväksi sairaudentilaksi. Tämä voitaisiin kuitenkin hyväksyä, jos tuloksena olisi farmakologisen vaikutuksen ja lääketieteellisen tuloksen kannalta olennainen uusi ja arvioitavissa oleva ominaisuus.

(c) Harvinaisissa tapauksissa voitaisiin harkita tiettyä hoitomenetelmää erillisen sairaudentilan määrittelemiseksi. Tämä voisi koskea lääkinnällisissä toimenpiteissä tarvittavia lääkkeitä riippumatta siitä, mikä on niiden taustalla oleva sairaudentila.

3. Sairaudentilan hengenvaarallisen tai invalidisoivan luonteen perustelu

a) Asetuksen (EY) N:o 141/2000 3 artiklan 1 kohdan a alakohdan ensimmäisen alakohdan mukaisesti jätettävistä hakemuksista on toimitettava lausunto, jossa selitetään sairaudentilan hengenvaarallinen tai pysyvän invaliditeetin aiheuttava luonne ja jonka tukena on tieteellisiä tai lääketieteellisiä viitetietoja.

b) Asetuksen (EY) N:o 141/2000 3 artiklan 1 kohdan a alakohdan toisen alakohdan mukaisesti jätettävistä hakemuksista on toimitettava lausunto, jossa selitetään sairaudentilan hengenvaarallinen tai vaikean invaliditeetin aiheuttava tai vaikea ja krooninen luonne ja jonka tukena on tieteellisiä tai lääketieteellisiä viitetietoja.

B. Sairaudentilan esiintyvyys (7)

Jos harvinaislääkkeeksi määrittelemistä haetaan asetuksen (EY) N:o 141/2000 3 artiklan 1 kohdan a alakohdan ensimmäisen alakohdan nojalla, on toimitettava tiedot sairaudentilan tai sairauden esiintyvyydestä EU:ssa komission asetuksessa (EY) N:o 847/2000 säädettyjen vaatimusten mukaisesti. Hakemuksessa on mainittava sairaudentilan esiintyvyys (sairaudentilasta tiettynä ajankohtana tietyssä väestöryhmässä kärsivien ihmisten määrä) EU:ssa (8) harvinaislääkkeeksi määrittelemistä koskevan hakemuksen tekohetkellä. Esiintyvyys lasketaan harvinaislääkkeeksi määrittelemistä koskevassa hakemuksessa esitetyn sairaudentilan osalta. Laskentamenetelmä on kuvattava selkeästi.

Ennen tämän hakemuksen osan täyttämistä rahoittajia kehotetaan tutustumaan harvinaislääkkeitä käsittelevän komitean ohjeasiakirjaan, jossa käsitellään huomionarvoisia seikkoja harvinaisen sairaudentilan esiintyvyyden arvioinnissa ja raportoinnissa harvinaislääkkeeksi määrittelemistä koskevaa hakemusta varten (9).

1. Harvinaisen sairauden tai sairaudentilan esiintyvyys EU:ssa

1.1. Viitetiedot

Tietoihin on sisällyttävä kattava katsaus ratkaiseviin viitteisiin (mukaan lukien epidemiologisten ja lääketieteellisten vertaisarvioitujen artikkelien, tietokantojen ja rekisterien kaltaiset lähteet), jotka osoittavat, että sairautta tai sairaudentilaa, jota varten lääkettä annettaisiin, esiintyy EU:ssa hakemuksen tekohetkellä enintään viidellä henkilöllä kymmenestä tuhannesta. Näiden tietojen on osoitettava mahdollisimman hyvin sairaudentilantilan esiintyvyys EU:ssa (mahdollisimman monessa jäsenvaltiossa), ja niihin olisi sisällyttävä päätelmä arvioidusta esiintyvyydestä EU:ssa kymmentä tuhatta henkilöä kohden harvinaislääkkeeksi määrittelyä koskevan hakemuksen tekohetkellä.

Sairaudentilan diagnosointiin tai ehkäisyyn tarkoitettuja lääkkeitä koskevan esiintyvyyslaskelman tulee perustua väestömäärään, jolle valmistetta odotetaan annettavan vuositasolla.

Rahoittajan on kuvattava selkeästi, miten arvioitu esiintyvyys on laskettu, ja ilmoitettava sekä lähdetietojen (vertaisarvioidut artikkelit, tietokannat ja rekisterit) että esiintyvyyslaskelmien menetelmät ja tulokset (ks. ohjeasiakirja ”Points to consider on the estimation and reporting on the prevalence of a condition for the purpose of orphan designation”) (10).

Lääketieteellistä ja epidemiologista kirjallisuutta, tietokantoja, rekistereitä ja muita esiintyvyyden arvioinnissa käytettäviä tietolähteitä koskevat viitteet esitetään taulukkona, jossa annetaan kunkin tutkimuksen merkityksellisimmät tiedot ja tulokset, kuten tutkimuspopulaation ominaisuudet ja koko sekä tapausmäärittely. Jos päivitettyjä näyttöön perustuvia viitteitä ei ole saatavilla, rahoittajan on perusteltava selkeästi, miksi se olettaa sairauden tai sairaudentilan täyttävän esiintyvyyttä koskevat perusteet hakemuksen tekohetkellä. Tätä varten rahoittajan on tarkasteltava hoidon tulosten paranemiseen liittyvää pitkän aikavälin kehitystä sairaudentilan ilmaantuvuuden tai sen keston (toisin sanoen eliniän) pitenemisen osalta.

1.2. Harvinaisia sairauksia koskevien tietokantojen tiedot

Asiaa koskevista tietolähteistä, myös EU:ssa olevista tietokannoista ja rekistereistä, on toimitettava tietoja, jos niitä on saatavilla. Jos olemassa olevassa tietokannassa viitataan sairauden tai sairaudentilan esiintyvyyteen yhdessä jäsenvaltiossa, olisi selitettävä, miksi on uskottavaa yleistää nämä tiedot koskemaan muita jäsenvaltioita, kun otetaan huomioon mahdolliset etniset ja kulttuuriset erot.

Jos EU:ssa on saatavilla sairaudentilasta vain tapausselostuksia epidemiologisten tietojen tai tietokantojen ja rekisterien puuttuessa, voidaan viitata EU:n ulkopuolisissa maissa saatavilla oleviin epidemiologisiin tietoihin ja tietokantoihin edellyttäen, että samalla selitetään tietojen ekstrapolointi EU:n väestöön.

2. Sairaudentilan esiintyvyys ja ilmaantuvuus EU:ssa

Jos harvinaislääkkeeksi määrittelemistä haetaan 3 artiklan 1 kohdan a alakohdan toisen alakohdan mukaisesti, rahoittajan on toimitettava informaatiotarkoituksia varten tiedot sairaudentilan esiintyvyydestä ja ilmaantuvuudesta EU:ssa hakemuksen tekohetkellä.

C. Investoinnista saatavaa tuottoa koskevat mahdollisuudet

Asetuksen (EY) N:o 141/2000 3 artiklan 1 kohdan a alakohdan toiseen alakohtaan perustuvien hakemusten osalta eli silloin, kun ilman kannustimia on epätodennäköistä, että lääkkeen kaupan pitäminen EU:ssa antaisi riittävää tuottoa tarvittavien investointien kattamiseksi, toimitettavien tietojen on oltava komission asetuksen (EY) N:o 847/2000 2 artiklan 2 kohdan mukaisia.

Kustannukset ja tulot on eriteltävä seuraavien alaotsakkeiden mukaisesti:

1. Avustukset ja verokannustimet – avustukset, verokannustimet tai muut kustannusten kattamisen muodot, jotka on saatu EU:ssa tai EU:n ulkopuolisissa maissa.

2. Aiemmat ja tulevat kehittämiskustannukset – yksityiskohtaiset tiedot lääkkeen kehittämisestä jo aiheutuneista kustannuksista sekä selvitys kaikista kehittämiskustannuksista, joita rahoittaja odottaa aiheutuvan hakemuksen jättämisen jälkeen. Aiempia kustannuksia koskevien tietojen olisi sisällettävä muun muassa seuraavat: esikliiniset tutkimukset, kliiniset tutkimukset, formulaatiota koskevat tutkimukset, säilyvyystutkimukset, kirjallisuusselvitykset, tapaamiset sääntelyviranomaisten kanssa, lääkkeen toimituskustannukset ja hakemuksen valmistelu. Toimitettaviin tietoihin on sisällyttävä kussakin tapauksessa suoritettujen tutkimusten määrä, kunkin tutkimuksen tai toiminnan kesto ja ajoitus, kuhunkin tutkimukseen tai toimintaan osallistuvien potilaiden tai eläinten määrä sekä työtuntien määrä. Jos lääke on jo hyväksytty jotain käyttöaihetta varten tai sitä harkitaan yhteen tai useampaan muuhun käyttöaiheeseen, kustannusselvityksessä on ilmoitettava ja selitettävä selkeästi menetelmä, jolla kehittämiskulut jaetaan eri käyttöaiheiden kesken.

3. Tuotanto- ja markkinointikustannukset – selvitys kaikista niistä tuotanto- ja markkinointikustannuksista, jotka rahoittajalle ovat aiemmin aiheutuneet ja jotka rahoittaja odottaa aiheutuvan ensimmäisten kymmenen vuoden aikana luvan myöntämisen jälkeen.

4. Odotettavat tulot – arvio tuloista, jotka odotetaan saatavan lääkkeen myynnistä EU:ssa kymmenen vuoden kuluessa siitä, kun lääkkeelle on myönnetty lupa, sekä niitä koskeva selvitys.

5. Rekisteröidyn tilintarkastajan todistus – allekirjoitettu lausunto siitä, että kaikki kustannus- ja tulotiedot on laskettu yleisesti hyväksyttyjen kirjanpitokäytäntöjen mukaisesti ja että EU:ssa rekisteröity tilintarkastaja on todistanut ne oikeiksi.

D. Muut sairaudentilan diagnosointi-, ehkäisy- tai hoitomenetelmät

Asetuksen (EY) N:o 141/2000 3 artiklan 1 kohdan b alakohdan ja komission asetuksen (EY) N:o 847/2000 2 artiklan 3 kohdan mukaan rahoittajan vastuulla on todeta, että kyseessä olevan sairauden diagnosointiin, ehkäisyyn tai hoitoon ei ole olemassa tyydyttävää menetelmää, tai jos tällainen menetelmä on jo olemassa, perustella, että lääkkeestä on merkittävää etua kyseisestä sairaudentilasta kärsiville henkilöille.

Osa D.1 (Tiedot mahdollisista olemassa olevista diagnosointi-, ehkäisy- tai hoitomenetelmistä) on täytettävä kaikissa hakemuksissa. Osa D.2 (Perustelut sille, miksi menetelmät eivät ole tyydyttäviä) ja osa D.3 (Merkittävän edun perustelut) sulkevat toisensa pois, joten niistä täytetään vain toinen.

1. Tiedot mahdollisista olemassa olevista diagnosointi-, ehkäisy- tai hoitomenetelmistä

Komission asetuksen (EY) N:o 847/2000 2 artiklan 3 kohdan a alakohdan mukaan siinä tapauksessa, että harvinaisen sairaudentilan diagnosointia, ehkäisyä tai hoitoa varten on jo olemassa jokin lääke, on perusteltava, miksi olemassa olevia menetelmiä ei katsota tyydyttäviksi tai miksi uudesta lääkkeestä olisi merkittävää etua kyseisestä sairaudentilasta kärsiville.

Hakemuksen tässä osassa rahoittajan tulee tarkastella EU:ssa saatavilla olevia diagnosointi-, ehkäisy- tai hoitomenetelmiä ja viitattava tieteelliseen ja lääketieteelliseen kirjallisuuteen tai muihin asiaankuuluviin tietoihin.

Jos muita menetelmiä ei tällä hetkellä ole, siitä on ilmoitettava.

Yleisesti käytettyjä diagnosointi-, ehkäisy- tai hoitomenetelmiä (esim. kirurgia, sädehoito tai lääkinnälliset laitteet), joilla ei ole markkinoille saattamista koskevaa lupaa, voidaan pitää tyydyttävinä, jos lääkärit ovat yksimielisiä kyseisten hoitojen arvosta tässä käyttötarkoituksessa tai jos tällaisten menetelmien arvosta on tieteellistä näyttöä. Sen arvioinnissa, voidaanko tiettyä menetelmää pitää tyydyttävänä, on otettava huomioon menetelmästä saatu kokemus, dokumentoidut tulokset ja muut tekijät, kuten se, onko menetelmä invasiivinen tai vaatiiko se sairaalahoitoa.

Tarkastelussa on otettava soveltuvin osin huomioon

— EU:n markkinoilla olevat lääkinnälliset laitteet (mukaan lukien aktiiviset implantoitavat lääkinnälliset laitteet) asiaa koskevan säädöskehyksen mukaisesti (11);

— lääkemääräyksen mukaiset apteekkivalmisteet tai apteekkivalmisteet, jos ne ovat laajalti tunnettuja ja turvallisia ja kyseessä on yleinen käytäntö EU:ssa (12);

— mahdollisuuksien mukaan muut lähestymistavat kyseisen sairauden tai sairaudentilan diagnosointiin, ehkäisemiseen tai hoitoon, kuten ruokavalio tai fysikaaliset keinot, joita käytetään yleisesti EU:ssa.

Tarkastelussa on viitattava tieteelliseen ja lääketieteelliseen kirjallisuuteen tai muihin asiaa koskeviin tietoihin, kuten eurooppalaisten lääketieteellisten yhteisöjen hoito-ohjeisiin, jos sellaisia on saatavilla.

Luvan saaneiden lääkkeiden osalta tarkasteluun on otettava mukaan sellaiset lääkkeet, jotka on hyväksynyt kansallisesti vähintään yksi jäsenvaltio (hajautetut tai vastavuoroisen tunnustamisen menettelyt) tai Euroopan komissio (keskitetty menettely) ja jotka on tarkoitettu kyseessä olevaan sairaudentilaan, laajempaan sairaudentilaan, joka käsittää hakemuksen kohteena olevan sairaudentilan, tai samaan oireistoon. Kaikista asiaankuuluvista luvan saaneista lääkkeistä on toimitettava yhteenvetotaulukko, joka sisältää

— kauppanimen,

— jäsenvaltiot, joissa lupa on myönnetty,

— luvan haltijan ja

— luvan saaneen käyttöaiheen.

Lääkinnällisten laitteiden osalta on ilmoitettava niiden nimet ja hyväksytyt käyttötarkoitukset.

2. Perustelut sille, miksi menetelmät eivät ole tyydyttäviä

Rahoittajan on perusteltava, miksi tarkasteltavia menetelmiä ei pidetä tyydyttävinä. Tämä voi perustua kliiniseen tietoon tai tieteelliseen kirjallisuuteen.

Jos lääkkeille on jo myönnetty lupa ehdotettua harvinaista sairaudentilaa varten, ne katsotaan ”tyydyttäviksi menetelmiksi” ja rahoittajan olisi perusteltava ”merkittävä etu”. Jos on näyttöä siitä, että lääkemääräysten mukaiset apteekkivalmisteet tai apteekkivalmisteet ovat laajalti tunnettuja ja turvallisia ja kyseessä on yleinen käytäntö EU:ssa, rahoittajan on käsiteltävä kyseisiä menetelmiä tässä osassa ja kerrottava, miksi niitä ei pidetä tyydyttävinä menetelminä. Jos tämä osa täytetään, osaa D3 (Merkittävän edun perustelut) ei ole tarpeen täyttää.

3. Merkittävän edun perustelut

Jos kyseessä olevan sairaudentilan diagnosointiin, ehkäisyyn tai hoitoon on jo olemassa menetelmiä, rahoittajan on perusteltava olettamuksensa siitä, että hakemuksen kohteena olevasta lääkkeestä on merkittävää etua sairaudentilasta kärsiville. Perusteluissa on viitattava asianmukaiseen tieteelliseen kirjallisuuteen tai lopullisten ja alustavien vertailevien tutkimusten tuloksiin. Jos tämä osa täytetään, osaa D2 (Perustelut sille, miksi menetelmiä ei pidetä tyydyttävinä) ei ole tarpeen täyttää.

Harvinaislääkkeeksi määrittelemisen yhteydessä oletus merkittävästä edusta voi perustua sairaudentilaa koskeviin ei-kliinisiin tai alustaviin kliinisiin tietoihin. Mahdollisia etuja koskevien oletusten on oltava uskottavia ja mahdollisuuksien mukaan perustuttava vankkoihin farmakologisiin periaatteisiin. Ei-kliiniset tiedot ja alustavat kliiniset tiedot on lisättävä todisteiksi. Yleisesti ottaen sen, että osoitetaan tehon ja/tai turvallisuusprofiilin parannus (eli kliinisesti merkityksellinen hyöty), voidaan katsoa tukevan käsitystä merkittävästä edusta. Jos merkittävää etua perustellaan suurella vaikutuksella potilaan hoitoon sen ansiosta, että lääkemuodon muuttuminen lisää merkittävästi sitoutumista hoitoon, on lisäksi tarkasteltava parhaillaan käytössä olevaan formulaatioon liittyviä vakavia ja dokumentoituja ongelmia sekä tietoja, joiden perusteella tällaiset ongelmat voidaan ratkaista ehdotetun lääkkeen avulla. Harvinaislääkkeitä käsittelevä komitea määrittää kaikissa tapauksissa, ovatko nämä oletukset uskottavia ja onko hakemuksessa niitä tukevaa näyttöä.

Koska monet rahoittajat hakevat harvinaislääkkeeksi määrittelemistä jo varhaisessa kehittämisvaiheessa, jolloin vertailutietoja ei useinkaan ole saatavilla, on esitettävä kriittinen tarkastelu, jossa vertaillaan tyydyttäviä menetelmiä ja selitetään, miksi oletuksena on merkittävä etu. Tarkastelussa on otettava huomioon käytettävissä olevien menetelmien rajoitukset ja riskit ja keskityttävä ehdotetusta lääkkeestä odotettavaan etuun.

Kaikkia harvinaislääkkeeksi määrittelemistä odottavia lääkkeitä tarkastellaan sen varmistamiseksi, että ne täyttävät perusteet ennen markkinoille saattamista koskevan luvan myöntämistä lääkevalmistekomitean hyväksyessä ne. Harvinaislääkkeiksi määritettyjen lääkkeiden rahoittajien on tässä vaiheessa harvinaislääkkeen aseman säilyttämiseksi osoitettava, että kyseisestä lääkkeestä on merkittävämpää etua kuin käytössä olevista tyydyttävistä menetelmistä. Tällöin harvinaislääkkeitä käsittelevä komitea edellyttää harvinaislääkkeeksi määrittelyn säilyttämiseksi suurempaa määrää tietoja/näyttöä kuin alkuperäisen määrittelyn yhteydessä.

Tutkimussuunnitelmaa koskeva apu on erittäin suositeltavaa harvinaislääkkeen asianmukaisen kliinisen kehittämisen varmistamiseksi. Tutkimussuunnitelmaa koskevassa avussa olisi myös annettava ohjeita siitä, miten osoitetaan merkittävä etu tyydyttäviin diagnosointi-, ehkäisy- tai hoitomenetelmiin verrattuna.

Lisätietoja ja esimerkkejä on komission ilmoituksessa (2016/C 424/03).

E. Kehittämisvaiheen kuvaus

1. Tiivistelmä tuotteen kehittämisestä

Hakijan tulee kuvata lyhyesti harvinaislääkkeen kehittämisen tämänhetkinen tilanne EU:ssa, esimerkiksi alustava tutkimus, lyhyt kuvaus lääkkeen kehittämisestä, esikliininen tutkimus taulukkomuodossa, kliininen tutkimus ja markkinoille saattamista koskevan lupahakemuksen lopullinen valmistelu. Ehdotetuista harvinaisen sairaudentilan kehittämissuunnitelmista on annettava yksityiskohtaiset tiedot. Mahdollisesti ehdotetusta muita käyttöaiheita koskevasta kehittämistyöstä on toimitettava tiedot. Nämä tiedot esitetään ”tutkijan tietopaketin” tyyppisenä tiivistelmänä. Ei-kliinisten ja kliinisten tutkimusten täydellisiä tutkimusraportteja ei tarvitse toimittaa, ellei niitä ole pyydetty.

Tässä osassa on myös kerrottava, aikooko rahoittaja hakea EMAlta tutkimussuunnitelmaa koskevaa apua. Odotettavissa olevat tutkimussuunnitelmaa koskevan avun hakemisen ja markkinoille saattamista koskevan lupahakemuksen jättämisen määräajat on ilmoitettava, jos ne ovat tiedossa.

2. Tiedot sääntelyn nykytilasta ja markkinointihistoriasta EU:ssa ja EU:n ulkopuolisissa maissa

Lääkkeen sääntelytilanteesta ja markkinointihistoriasta eri puolilla maailmaa on toimitettava tiivistelmä. Siihen on sisällytettävä esimerkiksi kliiniset tutkimukset ja markkinoille saattamista koskevien lupahakemusten tilanne, tiedot käyttöaiheista, joita varten lääke on hyväksytty EU:n ulkopuolisissa maissa, aiemmat markkinoille saattamista koskevat lupahakemukset ja jossakin maassa mahdollisesti toteutetut kyseisen lääkkeen vastaiset sääntelytoimet.

Tässä osassa on annettava tiedot myös siitä, onko lääkkeen määrittelemistä harvinaislääkkeeksi haettu tai onko lääke määritelty harvinaislääkkeeksi muissa maissa. Jos lääke on määritelty harvinaislääkkeeksi jossakin muussa maassa, hakemukseen kannattaa liittää jäljennös harvinaislääkkeeksi määrittelemistä koskevasta päätöksestä.

F. Kirjallisuusluettelo

Kaikki julkaistut viitetiedot on toimitettava hakemuksen mukana. Jos tiedot on ladattu tai kerätty joltakin verkkosivustolta, on mainittava verkkosivustolla käynnin päivämäärä.

Hakemuksessa ristiviittaukset julkaistuun kirjallisuuteen tehdään ilmoittamalla tekijä ja vuosi, esimerkiksi (Smith et al, 2002).

G. Harvinaislääkkeeksi määrittelyn siirtäminen toiselle rahoittajalle ja rahoittajan nimen tai osoitteen muuttaminen

1. Harvinaislääkkeeksi määrittelyn siirtäminen toiselle rahoittajalle

Harvinaislääkkeeksi määrittely voidaan siirtää toiselle rahoittajalle asetuksen (EY) N:o 141/2000 5 artiklan 11 kohdan mukaisesti.

Jotta harvinaislääkkeisiin sovellettavaa maksukannustinta voitaisiin hyödyntää, luvan hakijan ja harvinaislääkkeen rahoittajan on oltava sama markkinoille saattamista koskevaa lupaa haettaessa. Tätä varten rahoittaja voi tarvittaessa pyytää siirtämistä ennen markkinoille saattamista koskevan lupahakemuksen jättämistä. Sekä hakijan että rahoittajan on oltava sijoittautuneita EU:hun.

Siirtohakemusta toimittaessaan nykyisen rahoittajan on noudatettava EMAn verkkosivustolla olevia menettelyohjeita. EMA ei voi antaa lausuntoa siirrosta, jos hakemus on puutteellinen tai väärin täytetty.

EMA lähettää lausuntonsa nykyiselle rahoittajalle ja komissiolle 30 päivän kuluessa pyynnön esittämisestä.

Jos EMA suostuu siirtoon, komissio muuttaa harvinaislääkkeeksi määrittelemistä koskevaa päätöstä. Siirto tulee voimaan sinä päivänä, jona komissio ilmoittaa muutetusta päätöksestä. Komissio julkaisee myös yhteisön harvinaislääkkeiden rekisteriä (13) koskevan päätöksen.

2. Rahoittajan nimen tai osoitteen muuttaminen

Olemassa olevan rahoittajan nimen tai osoitteen muuttaminen ei edellytä uutta säädöstä, jos rahoittajana on edelleen sama luonnollinen henkilö tai oikeushenkilö.

Rahoittajan on toimitettava pyyntönsä EMAn verkkosivustolla olevien menettelyohjeiden mukaisesti. Rahoittajan on erityisesti ensin muutettava EMAn organisaatioiden tietojenhallintapalvelun termistössä olevat asiaa koskevat tiedot.

EMA ja Euroopan komissio säilyttävät nämä tiedot. Nimenmuutokset kirjataan yhteisön harvinaislääkkeiden rekisteriin.

H. Myönnetyn määrittelyn muuttaminen

Harvinaiseksi määriteltyä sairaudentilaa voidaan poikkeustapauksissa muuttaa komission ilmoituksen (2016/C 424/03) mukaisesti. Lääkettä kehitettäessä sairauden luokitus voi vaihtua ja harvinaiseksi määriteltyä sairaudentilaa saatetaan joutua muuttamaan, jotta se vastaisi paremmin käyttöaihetta, jota rahoittaja aikoo pyytää markkinoille saattamista koskevaa lupaa haettaessa. Muutosmenettelyä käytetään vain tautiluokituksen muutoksiin. Sillä ei voida laajentaa tai kaventaa harvinaista sairaudentilaa rahoittajan pyynnöstä. Rahoittajan on toimitettava tarkistettu harvinaislääkkeeksi määrittelemistä koskeva hakemus ennen markkinoille saattamista koskevan luvan hakemista. Rahoittajan tulee päivittää asiaankuuluvat osat, esimerkiksi esiintyvyyttä koskeva osa. Rahoittajan on annettava viittaus olemassa olevaan harvinaislääkkeeksi määrittelyyn kohdassa I.1.3.

Tätä menettelyä ei voida käyttää muihin muutoksiin (esim. uusi suola tai uusi INN-nimi), jotka eivät vaikuta sairaudentilaan. Niitä varten on toimitettava uusi hakemus.

Pyyntöä muuttaa harvinaiseksi määriteltyä sairaudentilaa arvioidaan samalla arviointimenettelyllä kuin uutta määrittelyä. Pyynnön esittäjän on osoitettava, että kaikki määrittelyn perusteet täyttyvät edelleen. Jos harvinaislääkkeitä käsittelevä komitea hyväksyy muutospyynnön, komissio antaa uuden päätöksen ja alkuperäinen päätös kumoutuu automaattisesti.

(1) https://www.ema.europa.eu/en

(2) https://iris.ema.europa.eu/

(3) EYVL L 18, 22.1.2000, s. 1.

(4) EYVL L 103, 28.4.2000, s. 5.

(5) EUVL C 424, 16.11.2016, s. 3.

(6) EU:hun viitattaessa tarkoitetaan EU:n jäsenvaltioita sekä Islantia, Liechtensteinia ja Norjaa.

(7) Asetuksessa käytetään sanaa ”sairaudentila”.

(8) Harvinaislääkkeeksi määrittelemistä varten sairaudentilasta EU:ssa kärsivien ihmisten määrä lasketaan EU:n jäsenvaltioiden sekä Islannin, Liechtensteinin ja Norjan väestön perusteella.

(9) Points to consider on the estimation and reporting on the prevalence of a condition for the purpose of orphan designation, 20. kesäkuuta 2019, EMA/COMP/436/01 Rev. 1.

(10) Ks. alaviite 7.

(11) Euroopan parlamentin ja neuvoston asetus (EU) 2017/745, annettu 5 päivänä huhtikuuta 2017, lääkinnällisistä laitteista, direktiivin 2001/83/EY, asetuksen (EY) N:o 178/2002 ja asetuksen (EY) N:o 1223/2009 muuttamisesta sekä neuvoston direktiivien 90/385/ETY ja 93/42/ETY kumoamisesta (EUVL L 117, 5.5.2017, s. 1).

(12) Ks. komission ilmoitus (2016/C 424/03), annettu 18 päivänä marraskuuta 2016.

(13) https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/index_en.htm