FI Euroopan unionin virallinen lehti C 338/1

KOMISSION TIEDONANTO

Lastenlääkettä koskevan tutkimusohjelman hyväksymistä tai muuttamista koskevien hakemusten muotoa ja sisältöä, poikkeuslupia tai lykkäyksiä koskevia pyyntöjä sekä vaatimustenmukaisuuden tarkistamista ja merkittävien tutkimusten arviointiperusteita koskevat ohjeet

(ETA:n kannalta merkityksellinen teksti)

2014/C 338/01

1. JOHDANTO

1.1 Soveltamisala

Näissä ohjeissa, joilla korvataan vuonna 2008 julkaistu edellinen versio (1), vahvistetaan

— lastenlääkettä koskevan tutkimusohjelman hyväksymistä tai muuttamista koskevien hakemusten muotoa ja sisältöä sekä poikkeuslupia tai lykkäyksiä koskevia pyyntöjä koskevat yksityiskohtaiset säännöt lastenlääkkeistä annetun Euroopan parlamentin ja neuvoston asetuksen (EY) N:o 1901/2006 (2), jäljempänä ’lastenlääkeasetus’, 10 artiklan mukaisesti

— lastenlääkeasetuksen 23 artiklassa ja 28 artiklan 3 kohdassa tarkoitettua vaatimustenmukaisuuden tarkistamista koskevat säännöt

— ennen asetuksen voimaantuloa aloitettujen ja sen voimaan tulon jälkeen loppuun saatettujen tutkimusten merkityksen arviointiperusteet asetuksen 45 artiklan 4 kohdan mukaisesti.

1.2 Määritelmät

Näissä ohjeissa käytetään seuraavia määritelmiä:

a) Tila: poikkeama(t) elimistön normaalista rakenteesta tai toiminnasta, jotka ilmenevät kyseiselle tilalle ominaisella tunnusmerkistöllä tai oireistolla, tyypillisesti tunnustettu erityinen sairaus tai oire.

b) Lastenlääkettä koskevan tutkimusohjelman käyttöaihe: lastenlääkettä koskevaa tutkimusohjelmaa varten ja tutkimusohjelmaa toimitettaessa aiottu lapsiväestöä koskeva käyttöaihe tiettyä tilaa varten.

c) Aiottu terapeuttinen käyttöaihe: lastenlääkettä koskevassa tutkimusohjelmassa tutkimusohjelmaa tai poikkeuslupahakemusta toimitettaessa aiottu käyttöaihe aikuisilla. Loppuun saatetun tai käynnissä olevan aikuisilla tehtävän kehitystyön tapauksessa tämä on lähtökohta sen tilan määrittämiselle, jossa mahdollista lastenlääkettä käytetään.

d) Toimenpide: Lastenlääkettä koskevaan tutkimusohjelmaan sisältyvä tutkimus tai muu velvoite (esimerkiksi vaatimus rekisterin perustamisesta), jonka tarkoituksena on varmistaa, että tuotetaan kaikki tarvittavat tiedot lääkkeen laadun, turvallisuuden ja tehon osoittamiseksi lapsiväestössä lastenlääkeasetuksen 15 artiklan 2 kohdan mukaisesti.

e) Tutkimus: Toimenpide, jolla on tarkoitus vastata tiettyyn tieteelliseen kysymykseen ja joka suoritetaan ennalta määritellyn menetelmän mukaisesti. Tähän sisältyvät esimerkiksi interventio- ja non-interventiotutkimukset, ei-kliiniset tutkimukset, ekstrapolointitutkimukset, mallinnus- ja simulaatiotutkimukset sekä erityisten lastenlääkkeiden lääkemuotojen ja valmistemuotojen kehittäminen.

f) Ekstrapolointitutkimus: Tutkimus, jossa käytetään ekstrapolointia ja jolla tuetaan lääkkeen käyttöä lapsilla (3). Ekstrapolointitutkimus voi perustua tapaussarjoihin, meta-analyyseihin, systemaattisiin arvioihin sekä mallinnus- ja simulaatiotutkimuksiin.

g) Mallinnus- ja simulaatiotutkimus: tutkimus, jonka tavoitteena on kvantifioida lääke/järjestelmä/koejärjestely, jotta voidaan

— ymmärtää ja arvioida sen ominaisuuksia

— optimoida ja ennustaa tulevia koetuloksia

— avustaa sääntelyä sekä lääkkeiden kehittämistä ja käyttöä koskevia päätöksiä.

h) Keskeiset elementit: Kukin lastenlääkettä koskevaan tutkimusohjelmaan kuuluva toimenpide voi sisältää yhden tai useampia keskeisiä elementtejä, jotka määritellään näiden ohjeiden liitteessä. Keskeiset elementit ovat sitovia ja muodostavat vaatimustenmukaisuuden tarkastamisen perustan.

2. LASTENLÄÄKETTÄ KOSKEVAN TUTKIMUSOHJELMAN HYVÄKSYMISTÄ TAI MUUTTAMISTA KOSKEVIEN HAKEMUSTEN SEKÄ POIKKEUSLUPIA JA LYKKÄYKSIÄ KOSKEVIEN PYYNTÖJEN MUOTO JA SISÄLTÖ

2.1 Yleiset periaatteet ja muoto

2.1.1 Hakemuksen rakenne

Lastenlääkettä koskevan tutkimusohjelman hyväksymistä tai muuttamista koskeviin hakemuksiin tai poikkeuslupia ja lykkäyksiä koskeviin pyyntöihin sekä niiden yhdistelmiin on liitettävä näiden ohjeiden mukaiset tiedot ja asiakirjat. Hakemusten on koostuttava seuraavista osista:

A osa: Hallinnolliset ja tuotetta koskevat tiedot

B osa: Lääkkeen yleinen kehitys

C osa: Valmistekohtaista poikkeuslupaa koskeva hakemus

D osa: Ehdotettu lastenlääkettä koskeva tutkimusohjelma

E osa: Lykkäystä koskeva pyyntö

F osa: Liitteet.

Osat ja/tai alaosat, joilla ei ole merkitystä kulloisenkin hakemuksen kannalta, voidaan jättää tyhjiksi.

Euroopan lääkevirasto, jäljempänä ’virasto’, julkaisee näihin ohjeisiin perustuvia malleja ja verkkolomakkeita. Lisäksi viraston verkkosivuilla (www.ema.europa.eu) on saatavilla menettelyjä koskevia ohjeita.

2.1.2 Hakemusta tukevat tiedot

Hakemuksen on perustuttava kaikkiin sen arvioimisen kannalta merkityksellisiin käytettävissä oleviin tietoihin riippumatta siitä, ovatko ne lääkkeen ja sen kehityksen kannalta suotuisia vai kielteisiä. Tällaisia tietoja ovat muun muassa tiedot keskeneräisestä tai keskeytetystä farmakologis-toksikologisesta kokeesta tai lääkettä koskevasta kliinisestä tai muusta tutkimuksesta ja/tai sellaisista loppuun saatetuista tutkimuksista, jotka koskevat muita kuin hakemuksessa kuvattuja käyttöaiheita.

Hakemusten kannalta oleellisten tietojen määrä vaihtelee huomattavasti sen mukaan, onko kyse varhaisessa kliinisen kehityksen vaiheessa olevasta lääkkeestä vai sellaisen lääkkeen uusien tai laajennettujen käyttötarkoitusten tutkimisesta, jolla jo on myyntilupa. Tästä syystä hakemuksessa edellytettyjen tietojen määrä voi vaihdella huomattavasti sen mukaan, missä kehitysvaiheessa lääke on, kun hakemus jätetään.

2.1.3 Lapsiväestö

Hakemusten, joihin sovelletaan lastenlääkeasetuksen 7 tai 8 artiklaa, on katettava kaikki lapsiväestön alaryhmät (4), ellei ole perusteita myöntää poikkeuslupaa. Lapsiväestö kattaa useita esimerkiksi kansainvälisissä ohjeissa määriteltyjä alaryhmiä (5):

— 0–27 päivän ikäiset ennenaikaiset tai täysiaikaiset vastasyntyneet

— 1–23 kuukauden ikäiset pikkulapset

— 2–11-vuotiaat lapset ja

— 12–18-vuotiaat nuoret.

Muunlaisten (esimerkiksi sukupuoleen tai murrosiän vaiheeseen perustuvien) väestön alaryhmien käyttö voi kuitenkin olla hyväksyttävää, jos niiden katsotaan soveltuvan paremmin, mutta alaryhmien valinta on selitettävä ja perusteltava.

Lastenlääkettä koskevan tutkimusohjelman hyväksymistä koskeva hakemus, jolla on tarkoitus tukea tulevaa lastenlääkkeen myyntilupaa, voidaan rajata tiettyihin lapsiväestön alaryhmiin; sen ei tarvitse kattaa kaikkia alaryhmiä.

2.1.4 Hakemuksen kattavuus

Yhden hakemuksen on katettava ehdotettu tutkimus- ja kehitysohjelma yhtä tulevaa myyntilupahakemusta varten. Jos lääke kehitetään vaiheittain ja eri tiloja varten, hakija voi hakea erillisten lastenlääkettä koskevien tutkimusohjelmien hyväksymistä. Lastenlääkeasetuksen 8 artiklan soveltamisalaan kuuluvia jo myyntiluvan saaneita lääkkeitä koskevien hakemusten on katettava sekä olemassa olevat että uudet käyttöaiheet, lääkemuodot ja antoreitit, jotta ne voidaan hyväksyä yhdessä kattavassa lastenlääkettä koskevassa tutkimusohjelmassa.

Hakemukseen voi sisältyä lääkekohtaista poikkeuslupaa koskeva pyyntö. Lisäksi lastenlääkettä koskevaan tutkimusohjelmaan voi sisältyä pyyntö joidenkin tai kaikkien toimenpiteiden lykkäämisestä.

2.1.5 Hakemuksen laatiminen

Hakijoita neuvotaan pyytämään ennen hakemuksen toimittamista järjestettävää tapaamista, jossa keskustellaan hakemuksen jättämisen ajoituksesta ja helpotetaan hakemusten asianmukaisuuden tarkastamista ja arviointia.

Hakijoita kehotetaan konsultoimaan lastenlääkkeiden tutkimusyhteisöä esimerkiksi viraston pediatrisen tutkimuksen eurooppalaisten verkostojen avulla, sillä niiden käyttäminen varhaisessa vaiheessa voi helpottaa lastenlääkettä koskevan tutkimusohjelman laatimista.

2.2 A osa: Hallinnolliset ja tuotetta koskevat tiedot

Kaikki A osan jaksot on täytettävä ja ne kohdat, joista tietoja ei ole saatavissa, on osoitettava. Hakemuksen A osan tiedot on toimitettava viraston julkaisemalla lomakkeella.

2.2.1 Hakijan ja yhteyshenkilön nimi tai toiminimi ja osoite

Hakijan nimi ja osoite on ilmoitettava, samoin kuin sen henkilön yhteystiedot, joka on valtuutettu hoitamaan yhteyksiä viraston kanssa hakijan puolesta.

Koska viraston päätökset ovat julkista tietoa, hakijaa kehotetaan ilmoittamaan puhelinnumero ja/tai sähköpostiosoite, johon asiasta kiinnostuneet tahot voivat ottaa yhteyttä. Virasto julkaisee nämä tiedot päätösten yhteydessä. Henkilökohtaisia sähköpostiosoitteita on syytä välttää.

Jos hakija on komission suosituksen 2003/361/EY (6) mukainen mikroyritys tai pieni tai keskisuuri yritys, tämä on osoitettava.

2.2.2 Vaikuttavan aineen nimi

Vaikuttava aine on ilmoitettava suositeltuna yhteisen kansainvälisen nimistön mukaisena nimenä (r-INN), jonka yhteydessä ilmoitetaan tarvittaessa vaikuttavan aineen suola- tai hydraattimuoto. Jos r-INN-nimeä ei ole, on käytettävä Euroopan farmakopean mukaista nimeä tai, jos ainetta ei ole mainittu Euroopan farmakopeassa, on käytettävä tavallista yleisnimeä. Yleisnimen puuttuessa on ilmoitettava tarkka tieteellinen nimi. Niiden aineiden osalta, joilla ei ole tarkkaa tieteellistä nimeä, on esitettävä selvitys niiden alkuperästä ja valmistustavasta täydennettynä tarvittaessa muilla asiaan kuuluvilla yksityiskohdilla.

Yleisnimen tai tieteellisen nimen lisäksi hakija voi ilmoittaa myös yrityksen tai laboratorion koodin.

Yksinomaan vaikuttavan aineen alustavat nimet voidaan antaa, jos tämä on tarpeen hakemusten toimittamisen määräajan vuoksi.

2.2.3 Lääkkeen tyyppi

Tässä kohtaa on eriteltävä se lääkkeen tyyppi, jota hakemus koskee (esimerkiksi kemikaali, biologinen lääke, rokote, geeniterapialääke, somaattiseen soluterapiaan käytettävä lääke). Mahdollisuuksien mukaan on lisäksi eriteltävä farmakologinen kohde ja toimintamekanismi. Jos lääkkeelle on määritelty farmakoterapeuttinen ryhmä ja anatomis-terapeuttis-kemiallisen luokituksen (Anatomical Therapeutic Chemical, ATC) mukainen koodi, ne on myös mainittava.

2.2.4 Lääkettä koskevat tiedot

Tässä kohtaa on ilmoitettava tiedot kaikista kehitteillä olevista lääkemuodoista, valmistemuodoista, vahvuuksista ja antoreiteistä riippumatta niiden tulevasta käytöstä lapsiväestössä. Lastenlääkkeiden kehityksen osalta on ilmoitettava tiedot aiotusta vahvuudesta, lääkemuodosta, antoreitistä ja valmistemuodosta (ehdotettuja apuaineita koskevat tiedot mukaan lukien).

2.2.5 Lääkkeen myyntilupaa koskeva asema

Tiedot lääkkeen myyntilupaa koskevasta asemasta on annettava taulukkomuodossa.

Niiden lääkkeiden osalta, joilla on myyntilupa EU:n alueella, on ilmoitettava myyntilupaa koskeva asema, kaikkia hyväksyttyjä käyttöaiheita, vahvuuksia, lääkemuotoja ja antoreittejä koskevat tiedot mukaan lukien, ja myyntilupaa EU:n ulkopuolella koskevan aseman osalta on ilmoitettava ainoastaan lastenlääkkeen myyntilupia koskevat tiedot.

Niiden lääkkeiden osalta, joita kehitetään lastenlääkkeen myyntilupaa varten, on ilmoitettava tiedot EU:ssa hyväksytyistä lääkkeistä, joissa käytetään samaa vaikuttavaa ainetta.

Niiden lääkkeiden osalta, joilla ei vielä ole myyntilupaa EU:n alueella, on ilmoitettava myyntilupaa EU:n ulkopuolella koskeva asema aikuisten ja lasten osalta.

Tässä kohdassa on annettava tiedot mahdollisista sääntelytoimista, joilla lääkkeen käyttöä EU:n alueella tai sen ulkopuolella rajoitetaan turvallisuussyistä. Tällaisia toimia ovat myyntiluvan keskeyttäminen, kumoaminen tai uusimatta jättäminen, jakelukielto, lääkkeen vetäminen markkinoilta, uusi vasta-aihe, suositellun annoksen pienentäminen tai lääkkeen käyttöaiheiden rajoittaminen.

2.2.6 Lastenlääkkeen kehittämistä koskevat sääntelyviranomaisen neuvot

Virastolle on toimitettava toimivaltaisten viranomaisten, myös kolmansien maiden toimivaltaisten viranomaisten, antamat lastenlääkkeen kehittämistä koskevat päätökset, lausunnot ja neuvot (mukaan luettuina tieteelliset neuvot), muun muassa sääntelyviranomaisen kirjalliset lastenlääkettä koskevat tiedonsaantipyynnöt. Hakemukseen on liitettävä kopiot asiaa koskevista asiakirjoista.

2.2.7 Harvinaislääkkeen asema EU:ssa

Harvinaislääkkeiden osalta on ilmoitettava niiden numero Euroopan unionin harvinaislääkkeiden rekisterissä. Jos haetaan lääkkeen määrittelemistä harvinaislääkkeeksi, tämä on osoitettava hakemuksessa, ja käsiteltävinä olevien hakemusten osalta on ilmoitettava lääkkeiden määrittelemistä harvinaislääkkeiksi koskevan Euroopan lääkeviraston menettelyn numero.

2.2.8 Suunniteltu myyntilupaa / myyntiluvan laajentamista / myyntiluvan muuttamista koskeva hakemus

Myyntilupahakemuksen (tai tapauskohtaisesti lastenlääkeasetuksen 8 artiklan mukaisen seuraavan muutos-/laajennushakemuksen) suunniteltu toimituspäivä on ilmoitettava, samoin kuin osoitus siitä, onko hakemus odotettavissa keskitetyn vai direktiivissä 2001/83/EY (7) säädettyjen menettelyjen mukaisesti.

Niiden lääkkeiden osalta, joilla ei vielä ole myyntilupaa mutta joihin sovelletaan myöhemmin lastenlääkeasetuksen 7 artiklan vaatimuksia, on ilmoitettava suunniteltu tai vahvistettu päivä, jolloin aikuisilla suoritetut farmakokineettiset tutkimukset on saatettu loppuun. Jos hakemus toimitetaan yli kuusi kuukautta tällaisten tutkimusten päätökseen saattamisen jälkeen, tämä on perusteltava tässä jaksossa.

2.2.9 Hakemuksen tiivistelmä

Lastenlääkettä koskevia tutkimusohjelmia tai poikkeuslupia koskeviin hakemuksiin on liitettävä enintään 1 000 sanan mittainen hakemuksen tiivistelmä, joka on kirjoitettu viraston julkaiseman mallin mukaisesti.

2.2.10 Viraston päätöksen käännökset

Jos viraston päätöstä pyydetään jollakin muulla EU:n virallisella kielellä kuin englannin kielellä, vaikuttavan aineen nimi, tila, lääkemuoto ja antoreitti on ilmoitettava kyseisellä kielellä.

2.3 B osa: Lääkkeen yleinen kehitys

Hakemuksen B osassa on esitettävä kunkin olemassa olevan käyttöaiheen ja aiotun tilan/käyttöaiheen sekä kunkin lapsiväestön alaryhmän osalta, miten lastenlääkeasetuksen vaatimukset täytetään.

Jos lääkettä kehitetään yksinomaan lapsilla käytettäväksi, jotkin B osassa pyydettävistä tiedoista eivät välttämättä ole käytettävissä. Sellaisten lääkkeiden osalta, joita kehitetään lastenlääkkeen myyntilupaa varten, hakemuksessa tarvitsee käsitellä vain kyseistä lapsiväestön alaryhmää.

Hakijoiden on toimitettava

— toimitetun hakemuksen yleiset perustelut, joihin sisältyy tarvittaessa valitut menetelmät lastenlääkettä edellyttävien mahdollisten tilojen määrittelemiseksi;

— kuvaus lapsiväestössä esiintyvästä tilasta, mukaan luettuina niiden yhdenmukaisuus aikuis- ja lapsiväestön välillä ja lapsiväestön eri alaryhmien välillä, esiintyvyys, sairastavuus, diagnosointi- ja hoitomenetelmät sekä vaihtoehtoiset hoidot;

— yksityiskohtaiset tiedot tilasta, jota lääkkeen avulla on tarkoitus diagnosoida, ehkäistä tai hoitaa. Diagnosointia, ehkäisyä ja hoitoa pidetään yleensä erillisinä tiloina. Yleisten, hyvin kuvailtujen lapsiväestössä esiintyvien tilojen osalta voidaan viitata pediatrian oppikirjoihin tarvitsematta toimittaa yksityiskohtaisia tietoja. Yksityiskohtaisia tietoja aikuisväestössä esiintyvästä tilasta ei tarvitse toimittaa;

— tarvittaessa tilaan voidaan viitata jonkin kansainvälisen tautiluokitusjärjestelmän, kuten Maailman terveysjärjestön kansainvälisen tautiluokituksen (ICD) tai jonkin muun laajasti tunnustetun järjestelmän mukaan.

Tilan kuvauksessa on otettava huomioon seuraavat seikat. Niissä käsitellään erityisesti sitä, mikä muodostaa pätevän tilan ja mitä päinvastoin pidetään jonkin tilan epäpätevinä alaryhminä, sekä sitä, miten nämä elementit liittyvät olemassa oleviin hoitoihin ja ehdotettuun käyttöaiheeseen:

a) Niiden ominaisuuksien pohjalta, joiden perusteella tila määritellään, olisi määritettävä potilasryhmä, jossa lääkkeen kehittäminen on uskottavaa, tilan patogeneesin sekä farmakodynaamisen näytön ja oletusten perusteella.

b) Tunnustettuja erillisiä kliinisiä kokonaisuuksia pidetään yleensä pätevinä tiloina. Tällaiset kokonaisuudet määritellään yleensä niiden erityispiirteiden, eli patofysiologisten, histopatologisten ja kliinisten ominaisuuksien perusteella.

c) Taudin eri vakavuusasteita tai vaiheita ei yleensä pidetä erillisinä tiloina.

d) Se, että on olemassa potilaiden alaryhmä, jossa lääkkeellä odotetaan olevan suotuisa hyötyyn/riskiin liittyvä vaikutus, ei yleensä riitä erillisen tilan määrittelyn perusteeksi.

e) Poikkeuksellisesti jonkin nimenomaisen hoitotavan tarvetta (taustalla olevista sairauksista riippumatta) voidaan pitää pätevänä perusteena erillisen tilan määrittämiselle. Tämä koskee esimerkiksi ennen luuydinsiirtoja tai radiologisia tai muita diagnosointitoimenpiteitä tai niiden aikana käytettäviä lääkkeitä.

2.3.1 Tilan samankaltaisuuksien ja erojen tarkastelu väestönosien välillä ja farmakologiset perusteet

Hakemuksessa on tarkasteltava lyhyesti tilan mahdollisia eroja ja samankaltaisuuksia aikuis- ja lapsiväestön välillä ja/tai lapsiväestön eri alaryhmien välillä.

Tarkastelun tarkoituksena on mahdollistaa tehon ja/tai farmakokinetiikan ekstrapolointi aikuis- ja lapsiväestön välillä ja lapsiväestön eri alaryhmien välillä. Etiologiaan, vakavuuteen, oireisiin, kehitykseen, ennusteeseen ja hoitovasteeseen liittyviä eroja olisi tarkasteltava tarvittaessa.

Lisäksi hakijoiden on toimitettava

— riittävän yksityiskohtainen kuvaus farmakologisista ominaisuuksista ja tunnetusta tai epäillystä toimintamekanismista

— tarkastelu lääkkeen mahdollisesta käytöstä lastenlääkkeenä sen ominaisuuksien perusteella asianomaisissa olosuhteissa

— tarvittaessa tietoja/oletuksia farmakokinetiikan ja farmakodynamiikan kypsymiseen liittyvien näkökohtien vaikutuksesta sekä tämän tarkastelu.

2.3.2 Nykyiset diagnosointi-, ehkäisy- tai hoitomenetelmät lapsilla

Kunkin hakemuksen kattaman tilan osalta on osoitettava EU:ssa saatavilla olevat diagnosointi-, ehkäisy- ja hoitointerventiot ja viitattava tieteelliseen ja lääketieteelliseen kirjallisuuteen tai muihin asiaa koskeviin tietoihin. Näihin on sisällyttävä sellaiset hoitomenetelmät, joita ei ole hyväksytty, olivat ne sitten farmakologisia, kirurgisia, ruokavaliota koskevia tai muita, jos ne ovat käypä hoito -suosituksen mukaisia (esimerkiksi jos ne mainitaan kansainvälisesti tunnustetuissa hoito-ohjeissa). Ne on esitettävä taulukkomuodossa.

Niiden lääkkeiden osalta, joille on myönnetty lupa, käytettävissä olevien hoitomuotojen luetteloon on sisällyttävä ne hoitomuodot, joille kansalliset viranomaiset ovat myöntäneet luvan, sekä ne hoitomuodot, joille on myönnetty lupa keskitetyn menettelyn mukaisesti. Nämä tiedot voidaan esittää yhteenvedonomaisesti taulukossa. Tietoja geneerisistä lääkkeistä ei tarvitse toimittaa, jos vertailulääke on yksilöity.

EU:ssa markkinoille saatettujen lääkinnällisten laitteiden keksityt nimet ja hyväksytyt käyttötarkoitukset on esitettävä.

Jos kyseisen tilan diagnosointi-, ehkäisy- tai hoitomenetelmät sisältyvät lastenlääkeasetuksen 43 artiklan nojalla laadittuun terapeuttisten tarpeiden luetteloon, nämä tiedot on esitettävä korostettuina.

2.3.3 Merkittävä terapeuttinen hyöty ja/tai terapeuttisen tarpeen täyttäminen

Lastenlääkekomitea arvioi, voidaanko kyseisen lääkkeen käytöllä saavuttaa merkittävää terapeuttista hyötyä lapsille ja/tai täyttää lasten terapeuttinen tarve. Hakemukseen on sisällyttävä kyseisen lääkkeen vertailu niiden tilojen olemassa oleviin diagnosointi-, ehkäisy- tai hoitomenetelmiin, jotka ovat lastenlääkettä koskevassa tutkimusohjelmassa mainittujen käyttöaiheiden kohteena.

Merkittävää terapeuttista hyötyä arvioidessaan lastenlääkekomitea ottaa huomioon hoidettavan (tai diagnosoitavan tai ehkäistävän) lapsilla esiintyvän tilan luonteen ja vakavuuden ja käytettävissä olevat kyseisen lääkkeen tiedot. Merkittävä terapeuttinen hyöty voi perustua yhteen tai useampaan seuraavista seikoista:

a) hyväksytyn tai uuden lääkkeen turvallisuutta ja tehoa koskeva perusteltu odotusarvo lapsilla esiintyvän tilan hoidossa silloin, kun markkinoilla ei ole lastenlääkettä, jolla on myyntilupa

b) odotettavissa oleva parempi teho lapsiväestössä verrattuna kyseisen tilan hoitoa, diagnosointia tai ehkäisemistä koskevaan nykyiseen käypä hoito -suositukseen

c) odotettavissa oleva turvallisuuden parannus suhteessa joko haittavaikutuksiin tai mahdollisiin lääkitysvirheisiin lapsiväestössä verrattuna nykyiseen käypä hoito -suositukseen

d) parempi annosteluohjelma tai antomenetelmä (annosten määrä päivässä, anto suun kautta vs. suonensisäisesti, lyhempi hoitoaika), mikä parantaa turvallisuutta, tehoa tai hoitomyöntyvyyttä

e) uuden kliinisesti merkittävän tietyille ikäryhmille soveltuvan valmistemuodon tai lääkemuodon saatavuus

f) erilainen toimintamekanismi sekä tieteellinen selitys sen mahdollisesta edusta lapsille tehon tai turvallisuuden paranemisen myötä

g) selitys siitä, miksi käytössä olevat hoidot eivät ole tyydyttäviä ja tarvitaan vaihtoehtoisia menetelmiä, joiden odotettavissa oleva hyöty-riski-suhde on parempi, ja

h) lapsen elämänlaadun odotettavissa oleva paraneminen.

Koska lääkkeen käytöstä lapsilla ei välttämättä ole saatavilla kokemusta tai koska sitä voi olla saatavilla hyvin rajallisesti, kun hakemus toimitetaan, merkittävä terapeuttinen hyöty voi perustua myös perusteltuihin oletuksiin. Hakemuksessa on tarkasteltava näitä oletuksia perusteltujen argumenttien ja asiaa koskevan kirjallisuuden pohjalta.

Jos terapeuttinen tarve on mainittu lastenlääkeasetuksen 43 artiklan nojalla laaditussa terapeuttisten tarpeiden luettelossa, hakemuksessa on viitattava tähän luetteloon.

2.4 C osa: Valmistekohtaisia poikkeuslupia koskevat hakemukset

2.4.1 Yleiskatsaus poikkeuslupapyynnöstä

Poikkeuslupa voidaan myöntää siten, että se koskee joko yhtä tai useampaa täsmennettyä lapsiväestön alaryhmää tai vain yhtä tai useampaa täsmennettyä käyttöaihetta/tilaa tai niiden kummankin yhdistelmää. Valmistekohtaisissa poikkeuslupapyynnöissä on selvästi määriteltävä niiden laajuus lapsiväestön alaryhminä ja käyttöaiheina.

Valmistekohtaista poikkeuslupaa ei tarvita, jos lääkkeen ja ehdotetun käyttöaiheen osalta on jo myönnetty valmisteryhmää koskeva poikkeuslupa.

Yrityksiä neuvotaan pyytämään virastolta ennakolta annettavaa vahvistusta siitä, että valmisteryhmää koskevaa poikkeuslupaa sovelletaan yhtä tai useampaa aikuisilla esiintyvää tilaa varten kehitettäväksi aiottuun lääkkeeseen.

Jos hakijat aikovat väittää, että toimenpiteitä ei ole mahdollista toteuttaa lapsiväestössä, väitteen tueksi on toimitettava asianmukaiset ja yksityiskohtaiset perustelut.

2.4.2 Valmistekohtaisen poikkeusluvan perustelut

2.4.2.1 Hakemukset, jotka perustuvat siihen, että lääke ei todennäköisesti olisi turvallinen tai tehokas koko lapsiväestössä tai jossain sen osassa

Lastenlääkeasetuksen 11 artiklan 1 kohdan a alakohdassa säädetään, että poikkeuslupa voidaan myöntää, jos ”kyseinen lääke tai lääkeryhmä ei todennäköisesti olisi tehokas tai turvallinen lapsiväestössä tai sen osassa”. Poikkeuslupapyyntö voi tältä osin perustua farmaseuttisiin perusteisiin tai (alustaviin) tietoihin, jotka viittaavat siihen, että lääke ei olisi turvallinen tai tehokas lapsiväestössä.

Hakemuksessa on lapsiväestön eri alaryhmien osalta otettava huomioon tilan vakavuus ja muiden menetelmien saatavuus B osassa kuvatulla tavalla. Kaikki saatavilla olevat todisteet on esitettävä selvittämällä tehottomuus tapauskohtaisesti lapsiväestössä tai sen alaryhmissä. Perustelujen on mahdollisuuksien mukaan perustuttava ei-kliinisissä malleissa ja tutkimuksissa havaittuihin tehoihin tai tieteellisen kirjallisuuden tarkasteluun.

Sellaisen poikkeusluvan perustelut, joka perustuu todennäköisyyteen tai näyttöön siitä, että lääke saattaa aiheuttaa vahinkoa, voivat vaihdella lääkkeestä saatujen kokemusten mukaan. Poikkeusluvan perustelu näillä perusteilla voi kattaa myös valmisteen tai valmisteryhmän lääkkeelliset ominaisuudet, ei-kliinisten tai kliinisten tutkimusten tai markkinoille saattamisen jälkeen tehtävien tutkimusten tulokset. Hakijan on ilmoitettava erityiset tunnetut tai oletetut turvallisuusongelmat.

Sellaisten saatavissa olevien tietojen puuttumista, jotka koskevat turvallisuutta tai tehoa lapsiväestössä, ei hyväksytä poikkeusluvan ainoaksi perusteeksi.

2.4.2.2 Hakemukset, jotka perustuvat sairauteen tai tilaan, jota ei esiinny määritellyssä lapsiväestön alaryhmässä

Lastenlääkeasetuksen 11 artiklan 1 kohdan b alakohdan mukaan poikkeuslupa voidaan myöntää, jos ”sairaus tai tila, jonka hoitoon lääke tai lääkeryhmä on tarkoitettu, esiintyy pelkästään aikuisväestössä”. Poikkeuslupapyyntö voi tältä osin perustua yksityiskohtaiseen kuvaukseen sairastavuudesta tai sairauden esiintyvyydestä eri väestöryhmissä. Koko lapsiväestöä koskevien poikkeuslupapyyntöjen perustelujen on keskityttävä erityisesti tilan varhaisimpaan puhkeamisikään. Täsmennettyjä lapsiväestön alaryhmiä koskevien poikkeuslupapyyntöjen perustelujen on keskityttävä sairastavuuteen tai esiintyvyyteen B osassa määritellyissä lapsiväestön alaryhmissä.

2.4.2.3 Hakemukset, jotka perustuvat merkittävän terapeuttisen hyödyn puutteeseen

Lastenlääkeasetuksen 11 artiklan 1 kohdan c alakohdan mukaan poikkeuslupa voidaan myöntää, jos ”lääkkeellä ei saavuteta merkittävää terapeuttista hyötyä jo käytössä oleviin lapsipotilaille tarkoitettuihin hoitomuotoihin verrattuna”. Poikkeuslupapyyntö voi tältä osin perustua siihen, että merkittävää terapeuttista hyötyä ei ole.

Tällaisen poikkeusluvan perusteiden on perustuttava käytössä olevien hoitomenetelmien yksityiskohtaiseen tarkasteluun. Niissä voidaan viitata edellä 2.3.3 kohdassa esitettyyn tarkasteluun.

Varsinkin kun olemassa olevia lääkkeitä hyväksytään käytettäväksi lapsilla, hakijoiden, jotka aikovat pyytää poikkeuslupaa tällä perusteella, on perusteltava yksityiskohtaisesti, miksi uudella lääkkeellä ei saavuteta merkittävää hyötyä jo käytössä oleviin hoitomuotoihin verrattuna.

2.5 D osa: Ehdotettu lastenlääkettä koskeva tutkimusohjelma

Hakemuksen D osassa on keskityttävä erityisesti lääkkeen kehittämiseen lapsiväestölle. Vaikka hakijat voivat tarkastella mahdollisia vaihtoehtoja, hakemuksessa ei ole tarpeen ehdottaa vaihtoehtoisia kehitysmuotoja.

2.5.1 Olemassa olevat tiedot ja lastenlääkkeen kehittämiseksi aiottu yleinen strategia

2.5.1.1 Lastenlääkettä koskevan tutkimusohjelman käyttöaihe

Lastenlääkettä koskevan tutkimusohjelman käyttöaihe on kuvattava lastenlääkettä koskevaan tutkimusohjelmaan sisältyvien lapsiväestön alaryhmien osalta. Tässä osassa on määriteltävä, onko lääke tarkoitettu kyseisten tilojen diagnosointiin, ehkäisemiseen vai hoitoon.

2.5.1.2 Valitut lapsiväestön alaryhmät

Tutkittavat ikähaarukat on perusteltava, ja ne voivat vaihdella muun muassa lääkkeen farmakologian mukaan ja sen mukaan, miten kyseinen tila esiintyy eri ikäryhmissä. Iän ohella lapsiväestön luokittelu voi perustua muihinkin muuttujiin, kuten sikiöikään, puberteetin vaiheeseen, sukupuoleen ja munuaisten toimintaan.

2.5.1.3 Laatua koskevat tiedot, ei-kliinisten ja kliinisten tutkimusten tiedot

Hakemuksessa on kuvattava lääkkeen kehittäminen, mukaan luettuna lastenlääkkeen kehittämisen kannalta olennainen farmaseuttinen kehittäminen, aikuisilla suoritetut kliiniset tutkimukset sekä tulokset (jos käytettävissä). Hakemuksessa on kuvattava lyhyesti myös aiotut aikuisilla suoritettavat tutkimukset. Nämä tiedot voidaan esittää taulukkomuodossa.

Hakemukseen ei tarvitse liittää suoritettuja kliinisiä ja muita tutkimuksia koskevia täydellisiä tutkimusraportteja; yhteenveto tuloksista ja lastenlääkkeen kehittämisen kannalta oleellisten vaikutusten tarkastelu riittävät. Täydelliset tutkimusraportit on toimitettava pyydettäessä. Hakemuksessa on otettava huomioon olemassa olevat tieteelliset opastukset/ohjeet ja viraston julkaisemat vakiomuotoiset lastenlääkettä koskevat tutkimusohjelmat sekä perusteltava mahdolliset lastenlääkkeen kehitystyössä tehdyt poikkeamat.

Lisäksi hakemuksessa on tarkasteltava tietoja lääkkeen käytöstä lapsiväestössä ja viitattava tieteelliseen ja lääketieteelliseen kirjallisuuteen tai muihin asiaa koskeviin tietoihin, kuten myyntiluvasta poikkeavaa lääkkeiden käyttöä, lääkitysvirheitä tai vahingossa tapahtuvia altistumisia koskeviin raportteihin sekä tunnettuihin valmisteryhmän vaikutuksiin.

2.5.2 Lastenlääkkeen valmistemuodon kehittäminen

2.5.2.1 Yleinen strategia

Tässä jaksossa on käsiteltävä valittuja seikkoja, jotka koskevat lääkkeen antamista relevanteille lapsiväestön alaryhmille.

Farmaseuttista kehitystyötä koskevista ohjeista on tarkistettava, mitkä toimenpiteet voivat olla merkityksellisiä aiotun strategian kannalta (8).

Lapsia koskevan käyttöaiheen lisääminen voi johtaa tarpeeseen kehittää uusi tietyille ikäryhmille soveltuva lääkemuoto tai uusi vahvuus, esimerkiksi neste tabletin sijaan tai minitabletti, jolla on uusi annosvahvuus, koska olemassa olevat lääkemuodot, apuaineet tai vahvuudet eivät välttämättä sovellu käytettäväksi koko lapsiväestössä tai sen alaryhmissä. Tämä tarkoittaa, että lastenlääkettä koskevassa tutkimusohjelmassa on tarkasteltava olemassa olevien valmistemuotojen, vahvuuksien ja lääkemuotojen soveltuvuutta. Suunnitelmassa on tarkasteltava etnisiä tai kulttuurisia eroja hyväksyttävyydessä, antoreiteissä, hyväksyttävissä lääkemuodoissa ja apuaineissa lääkkeen erityisominaisuuksien osalta.

Tarkastelussa on otettava huomioon lääkkeen jo tapahtuva tai aiottu farmaseuttinen kehittäminen ja käsiteltävä muun muassa seuraavia keskeisiä kysymyksiä:

— erityisten valmiste- tai lääkemuotojen, vahvuuksien tai antoreittien tarve valittujen lapsiväestön alaryhmien/ikäryhmien osalta ja valitusta valmiste- tai lääkemuodosta, vahvuudesta tai antoreitistä saatavan hyödyn tarkastelu

— apuaineita koskevat mahdolliset ongelmat ja apuaineiden (aiotut) lapsiväestössä käytettävät altistumistasot

— lääkkeen antaminen lapsiväestön alaryhmille (esimerkiksi hyväksyttävyys, erityisten annosteluvälineiden käyttö, mahdollisuus sekoittaa lääke ruokaan)

— lääkemuodon annostelun tarkkuus ja/tai annostarkkuus lastenlääkkeen aiotun annoksen ja ilmoitetun ikäryhmän osalta

— tarvittaessa tietylle ikäryhmälle soveltuvan valmistemuodon/lääkemuodon kehittämisen vaatima aikataulu.

Jos tieteellisten perusteiden vuoksi ei ole mahdollista kehittää valmistemuotoa/lääkemuotoa, joka soveltuu ja on hyväksyttävissä lapsilla tapahtuvaan käyttöön teollisessa mittakaavassa, hakijan on osoitettava, miten se aikoo helpottaa teollisesti varmennettujen tai ex tempore apteekissa valmistettujen yksittäisten käyttövalmiiden lastenlääkkeiden valmistemuotojen valmistusta.

2.5.2.2 Yhteenveto kaikista suunnitelluista ja/tai käynnissä olevista farmaseuttisen kehitystyön toimenpiteistä

Hakemukseen on liitettävä taulukko suunnitelluista ja/tai käynnissä olevista toimenpiteistä ja tutkimuksista, joilla on tarkoitus käsitellä edellä 2.5.2.1 tarkasteltuja kysymyksiä. Sen on sisällettävä aiotut keskeiset elementit näiden ohjeiden liitteen mukaisesti, ja se on toimitettava viraston julkaisemalla erityisellä lomakkeella.

Jos strategiana on tietyille ikäryhmille soveltuvan lääkemuodon, valmistemuodon, vahvuuden tai uuden antoreitin luominen, tarvittavien lääkkeen kehittämistä koskevien tutkimusten on ehkä oltava laajamittaisempia. Lastenlääkkeiden kehittämisen kannalta erityisen merkityksellisiä aiottuja toimenpiteitä ovat muun muassa seuraavat:

— yhteensopivuus lastenlääkkeiden annostelujärjestelmien, esimerkiksi lääkinnällisten laitteiden, kanssa

— maun peittäminen ja hyväksyttävyys (mukaan luettuna maun miellyttävyys).

2.5.3 Ei-kliiniset tutkimukset

2.5.3.1 Yleinen strategia

Tässä jaksossa on tarkasteltava ei-kliinistä tutkimustyötä koskevaa strategiaa, jota tarvitaan lapsilla tapahtuvan käytön tukemiseksi klassisen ei-kliinisen kehitystyön tai jo olemassa olevien tietojen lisäksi. Jos katsotaan, että ihmisten turvallisuutta koskevat tiedot ja aiemmat eläinkokeet eivät riitä vakuuttamaan todennäköistä turvallisuutta aiotussa lasten ikäryhmässä, on tarkasteltava nuorilla eläimillä tehtyjä tutkimuksia tapauskohtaisesti.

Ei-kliinisiä tutkimuksia tarkasteltaessa on tarvittaessa viitattava ei-kliinistä kehitystyötä koskeviin ohjeisiin.

Ei-kliinistä vakiokehitystyötä ei tule esittää tai tarkastella, ellei se anna lastenlääkkeen kehittämisen kannalta merkittäviä lisätietoja eikä sitä käsitellä muualla (esimerkiksi hakemukseen liitetyssä tutkijan tietopaketissa).

Hakemuksessa on tarkasteltava seuraavia seikkoja ottaen huomioon olemassa olevat tieteelliset ohjeistukset:

a) farmakologia: — tarve esittää näyttöä konseptista lapsilla tapahtuvan käytön osalta, esimerkiksi ei-kliinisiä in vitro- ja/tai in vivo -malleja käyttäen — farmakodynaamisten tutkimusten tarve (esimerkiksi annossuhteen määrittämiseksi farmakodynaamisen lopputuloksen kannalta, jos olemassa olevan luotettavan eläinmallin avulla voidaan perustella sopivimman eläinlajin valinta mahdollisia nuorilla eläimillä tehtäviä tutkimuksia varten) — lapsiväestön kannalta merkityksellisten farmakologista turvallisuutta koskevien tietojen tarve (tutkimukset, joissa fysiologisen järjestelmän tietyn toiminnon tutkimiseen käytetään ei-kliinisiä in vitro- ja/tai in vivo -malleja)

b) toksikologia: — sellaisten toksisuustutkimusten tarve, joilla tarkastellaan tiettyjä lopputuloksia, esimerkiksi neurotoksisuutta, immunotoksisuutta tai nefrotoksisuutta tietyssä kehitysvaiheessa.

2.5.3.2 Yhteenveto kaikista suunnitelluista ja/tai käynnissä olevista ei-kliinisistä tutkimuksista

Aiotuista ei-kliinisistä tutkimuksista on esitettävä taulukkomuotoinen luettelo. Sen on sisällettävä ei-kliinisten tutkimusten aiotut keskeiset elementit näiden ohjeiden liitteen mukaisesti, ja se on toimitettava viraston julkaisemalla erityisellä lomakkeella.

2.5.4 Lastenlääkkeiden kliiniset tutkimukset

2.5.4.1 Yleinen strategia

Tässä jaksossa on tarkasteltava ja perusteltava lastenlääkkeen kliinistä kehitystyötä soveltuvin osin suhteessa aikuisilla tehtävään kehitystyöhön sekä suhteessa olemassa oleviin tietoihin ja ekstrapolointimahdollisuuksiin. Tähän on sisällyttävä vain tutkimusasetelman kriittiset näkökohdat, ja siinä on esitettävä aiotun kliinisen kehitystyön vahvuudet, edut ja haitat. Tarvittaessa voidaan harkita aikuisilla tehtävien tutkimusten laajentamista lapsipotilaisiin (esimerkiksi nuoriin).

Tässä hakemuksen osassa on myös

— tarkasteltava aikuisia koskevien tietojen mahdollista täydellistä tai osittaista ekstrapolaatiota lapsipotilaisiin ja lapsiväestön eri alaryhmien välillä

— selvitettävä aikuisilla ja lapsilla tehtävän kehitystyön keskinäiset suhteet yhteisten tutkimusten, tietojen ja aikataulujen osalta

— jos ekstrapolointi on aiotun kehitystyön oleellinen elementti, kuvattava toimenpideluettelossa erityinen ekstrapolointitutkimus, jolla on määritelty protokolla

— tarkasteltava tarvittaessa sitä, miten annostelu hyvin nuorille ja nuorille lapsille määritellään ja tarkastetaan.

Tutkimukset on mahdollisuuksien mukaan suoritettava vähiten haavoittuvassa asemassa olevilla ryhmillä (eli aikuisilla mieluummin kuin lapsilla, vanhemmilla lapsilla mieluummin kuin nuoremmilla). Hakemuksessa on perusteltava se, jos tuloksia ei voida ekstrapoloida nuorempiin ikäryhmiin.

2.5.4.2 Lastenlääkkeiden farmakokineettiset/farmakodynaamiset tutkimukset

Seuraavat seikat on otettava tarvittaessa huomioon:

a) farmakodynaamiset tutkimukset: — farmakodynaamiset erot aikuis- ja lapsiväestön välillä (esimerkiksi reseptorien ja/tai elimistöjen kypsymisen vaikutus) — farmakodynaamisen mallintamisen ja kliinisten simulointitutkimusten käyttö — biomarkkereiden tarkastelu farmakokinetiikan/farmakodynamiikan kannalta — farmakodynaamisen lähestymistavan käyttö erityisesti silloin, kun farmakokinetiikkaa ei voida mitata

b) farmakokineettiset tutkimukset: — mahdollisuus käyttää harvaa farmakokineettistä otantaa — farmakokineettisen mallintamisen ja kliinisten simulaatiotutkimusten käyttö — populaatio-farmakokinetiikan käyttö — niiden ikäryhmien tarkastelu, joissa tarvitaan laajamittaisempia tutkimuksia esimerkiksi odotettavissa olevan suuren kineettisen vaihtelun takia — farmakogenetiikka.

2.5.4.3 Tehoa ja turvallisuutta koskevat kliiniset tutkimukset

Seuraavia seikkoja on tarvittaessa tarkasteltava:

— annosten määrittelyä koskevien erityistutkimusten tarve

— valitut tehokkuutta ja/tai turvallisuutta koskevat lopputulokset (primaariset tai sekundaariset) kussakin merkityksellisessä lapsiväestön alaryhmässä

— aiottuja tutkimuksia koskevat merkitykselliset seikat, esimerkiksi plasebon tai aktiivisen vertailuvalmisteen käyttö, tutkittavien vaikutusten soveltuvuus eri ikäryhmille, sijaismarkkereiden käyttö, vaihtoehtoisen tutkimusasetelman ja -analyysin käyttö, lyhyen ja pitkän aikavälin turvallisuustutkimusten mahdollinen tarve ja erilaiset riskit ikäryhmittäin

— aiottujen tutkimusten toteutettavuutta koskevat kysymykset (esimerkiksi rekrytointikapasiteetti)

— pitkän aikavälin turvallisuutta tai tehokkuutta lapsiväestössä koskevat mahdolliset huolenaiheet

— aiotut erityistoimenpiteet kehitystyöhön osallistuvan lapsiväestön suojelemiseksi, esimerkiksi vähemmän invasiivisten menetelmien käyttö.

2.5.4.4 Yhteenveto kaikista suunnitelluista ja/tai käynnissä olevista lastenlääkkeiden kliinisistä tutkimuksista

Aiotuista kliinisistä tutkimuksista on esitettävä taulukkomuotoinen luettelo. Sen on sisällettävä kliinisten tutkimusten aiotut keskeiset elementit näiden ohjeiden liitteen mukaisesti, ja se on toimitettava viraston julkaisemalla erityisellä lomakkeella.

Taulukossa on esitettävä kunkin tutkimuksen aloittamista ja loppuun saattamista koskevat aikajanat, mukaan luettuina joko päivämäärät (kuukausi ja vuosi) tai enintään kuuden kuukauden mittaiset aikavälit, ja täsmennettävä, pyydetäänkö poikkeuslupaa kunkin toimenpiteen aloittamista ja/tai loppuun saattamista varten. Vaihtoehtoisesti aloittamista koskevat aikajanat voidaan yhdistää aikuisilla tehtävän tutkimuksen loppuun saattamiseen (”x kuukautta tutkimuksen y loppuun saattamisen jälkeen”) tai johonkin lastenlääkettä koskevaan tutkimusohjelmaan sisältyvään toimenpiteeseen.

Kliiniset tutkimukset katsotaan loppuun saatetuiksi sinä päivänä, kun viimeinen koehenkilö suorittaa viimeisen tutkimuskäyntinsä, tai myöhempänä protokollassa määritettynä ajankohtana. On suositeltavaa, että taulukossa esitettävissä päivämäärissä otetaan huomioon aika, joka tarvitaan tutkimusten loppuun saattamiseen, analysointiin ja toimittamiseen toimivaltaisille viranomaisille.

2.5.4.5 Tiedot suunnitelluista ja/tai käynnissä olevista lastenlääkkeiden kliinisistä tutkimuksista

Aiotun kehitysohjelman valvonnan helpottamiseksi hakija voi aiottujen keskeisten elementtien lisäksi antaa tarkempia tietoja, kuten tutkimusprotokollan synopsiksen (tai täysimittaisen protokollan, jos se on käytettävissä).

Lääkkeen kehitysvaiheen mukaan on annettava lisätietoja – jos niitä on käytettävissä – seuraavista seikoista:

— tutkimuksen tyypin, tutkimusasetelman ja menetelmien perustelut

— aiotun lääkkeen annoksen ja annostelun sekä kontrollin tyypin (plasebo tai aktiivinen vertailuvalmiste käytettävällä annoksella) perustelu

— koehenkilöiden aiotun määrän (miehet/naiset) määrittämiseksi aiotun otoskoon/tehon laskennan kuvaus (tapauksen mukaan; odotettavissa olevalla vaikutuskoolla lapsissa). Tarkasteluun on mahdollisuuksien mukaan sisällyttävä herkkyysanalyysi (taulukko, jossa esitetään vaihtelevia oletuksia ja tilastollisia muuttujia sekä niistä seuraavat otoskoot)

— tutkimukseen sisältyvien relevanttien ikäryhmien tai alaryhmien (tai niiden porrastetun käytön) perustelu

— hoidon aiotun keston (sekä hoidon jälkeisen tarkkailun keston, jos se sisältyy tutkimukseen) perustelu

— tärkeimpien mukaanoton / poissulkemisen perusteiden perustelu

— tulosparametrien/lopputulosten (primaariset, sekundaariset) valintaperusteet

— tilastollisten menetelmien perustelut ja tarvittaessa niitä koskeva keskeisissä elementeissä esitettyä tarkempi kuvaus

— rekrytointiongelmien sattuessa käytettävissä olevien vaihtoehtojen tarkastelu.

2.5.5 Muut tutkimukset

Jos ekstrapolointi- ja/tai mallinnus- ja simulaatiotutkimukset ovat osa ehdotettua lastenlääkkeitä koskevaa tutkimusohjelmaa, on esitettävä taulukkomuotoinen luettelo aiotuista tutkimuksista. Sen on sisällettävä aiotut keskeiset elementit näiden ohjeiden liitteen mukaisesti, ja se on toimitettava viraston julkaisemalla erityisellä lomakkeella.

Nämä muut tutkimukset katsotaan loppuun saatetuiksi, kun asiaa koskeva tutkimusraportti on valmistunut.

2.6 E osa: Lykkäystä koskeva pyyntö

Jos lastenlääkettä koskevaan tutkimusohjelmaan sisältyvää tutkimusta tai muuta toimenpidettä ei ole suunniteltu aloitettavan tai saatettavan loppuun ennen vastaavan aikuisväestöä koskevan myyntilupahakemuksen toimittamista, voidaan pyytää lykkäystä. Lykkäyspyynnöt on perusteltava tieteellisillä ja teknisillä tai kansanterveyteen liittyvillä syillä.

Lastenlääkeasetuksen mukaan lykkäys myönnetään,

— kun ennen lapsiväestössä suoritettavia tutkimuksia on tarpeen tehdä tutkimuksia aikuisväestössä tai

— kun tutkimusten tekeminen lapsiväestössä kestää pitempään kuin aikuisväestössä.

Edellä D osassa mainittujen aikajanojen osalta tutkimusten tai muiden toimenpiteiden aloittamisen tai loppuun saattamisen lykkäämistä koskevasta pyynnöstä on käytävä selvästi ilmi, mihin tutkimukseen/toimenpiteeseen lykätty aikajana liittyy.

Aikajanojen osalta on esitettävä joko täsmennetyt kuukaudet ja vuodet tai enintään kuuden kuukauden pituiset aikavälit; aloittamista koskevat aikajanat voidaan esittää myös suhteessa aikuisilla tehtävään kehitystyöhön.

Erityisesti on painotettava toimenpiteiden ajoitusta verrattuna aikuisilla tehtävään lääkkeiden kehitystyöhön, kuten esimerkiksi ICH:n ohjeessa E11 on esitetty.

2.7 F osa: Liitteet

Hakemukseen on liitettävä seuraavat asiakirjat, jos ne ovat saatavilla:

— viitejulkaisut (eli kirjallisuusluettelo)

— tutkijan tietopaketti (viimeisin versio) ja lueteltujen tutkimusten protokolla

— viimeisin hyväksytty valmisteyhteenveto ja jo hyväksytyn lääkkeen osalta viimeisin hyväksytty riskinhallintasuunnitelma

— viraston antamien lastenlääkkeen (farmaseuttisen, ei-kliinisen ja kliinisen) kehitystyön kannalta merkittävien tieteellisten neuvojen viitenumero tai kopio

— kopio toimivaltaisen kansallisen viranomaisen antamista lastenlääkkeen (farmaseuttisen, ei-kliinisen ja kliinisen) kehitystyön kannalta merkittävistä tieteellisistä neuvoista

— kopio Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevalvontaviranomaisen (FDA) kirjallisesta pyynnöstä ja/tai neuvoista/lausunnosta/päätöksestä, jotka koskevat EU:n ulkopuolisen sääntelyviraston antamia tietoja lastenlääkkeistä

— kopio komission mahdollisesti tekemästä päätöksestä määritellä lääke harvinaislääkkeeksi

— viraston mahdollisen aiemman lastenlääkettä koskevia tutkimusohjelmia koskevan päätöksen viitenumero tai kopio tai lastenlääkekomitean tällaisista ohjelmista antama kielteinen lausunto.

2.8 Hyväksytyn lastenlääkettä koskevan tutkimusohjelman muuttaminen

Lastenlääkeasetuksen 22 artiklassa säädetään hyväksytyn ohjelman muuttamisesta tarvittaessa. Tällaisia muutoksia tarvitaan, kun lastenlääkettä koskevan tutkimusohjelman keskeiset elementit ovat toteuttamiskelvottomia tai epätarkoituksenmukaisia. Hyväksytyn lastenlääkettä koskevan tutkimusohjelman muuttamista ei tarvitse pyytää, jos muutos koskee vain tutkimuksen tai toimenpiteen sellaisia seikkoja, jotka eivät vaikuta mihinkään hyväksyttyyn keskeiseen elementtiin.

Hakijoiden on selitettävä, miksi kukin keskeinen elementti, jonka muuttamista pyydetään, on epätarkoituksenmukainen tai toteuttamiskelvoton, ja tarkasteltava sitä, olisiko tämä korjattava muutoksella, lykkäyksellä vai poikkeusluvalla. Pyynnössä on esitettävä arvio sekä ehdotetun muutoksen tekemisen että sen tekemättä jättämisen vaikutuksista.

Lastenlääkettä koskevan tutkimusohjelman muuttamista koskevan hakemuksen toimittaminen on erityisen tärkeää, jos uudet tiedot saattavat vaikuttaa jonkin viraston tutkimusohjelmasta tekemään päätökseen sisältyvän keskeisen elementin luonteeseen tai sen loppuun saattamista koskeviin aikajanoihin.

Muuttamista koskevien hakemusten on oltava rakenteeltaan samanlaisia kuin alkuperäisten hakemusten, mutta vain muutosta koskevat jaksot tarvitsee täyttää. Hakemuksiin on liitettävä enintään 500 sanan mittainen hakemuksen tiivistelmä.

3. VAATIMUSTENMUKAISUUDEN TARKISTAMINEN

Lastenlääkeasetuksen 23 ja 24 artiklan mukaisesti toimivaltaiset kansalliset viranomaiset tai virasto tarkastavat hyväksytyn lastenlääkettä koskevan tutkimusohjelman noudattamisen useissa eri vaiheissa:

— Lastenlääkeasetuksen 23 artiklan mukaan vaatimustenmukaisuus voidaan tarkistaa osana myyntilupia, niiden jatkamista tai muuttamista koskevien, 7, 8 tai 30 artiklan velvoitteiden piiriin kuuluvien hakemusten asianmukaisuuden tarkastamista. Jos hakemukset eivät ole vaatimusten mukaisia, hakemusta ei hyväksytä asianmukaiseksi.

— Hakemuksen asianmukaisuuden tarkastaminen ei välttämättä edellytä vaatimustenmukaisuuden tarkistamismenettelyä, jos minkään hyväksyttyyn lastenlääkettä koskevaan tutkimusohjelmaan sisältyvän tutkimuksen tai muun toimenpiteen loppuun saattamista koskeva aikajana ei pääty ennen hakemuksen toimittamista.

— Jos 24 artiklan mukaisessa toisessa vaiheessa havaitaan asianmukaisesti tehtyä hakemusta koskevan tieteellisen arvioinnin yhteydessä, että hakemus ei ole vaatimusten mukainen, 28 artiklan 3 kohdassa mainittua vaatimustenmukaisuutta koskevaa lausumaa ei sisällytetä myyntilupaan eikä kyseiselle lääkkeelle voida myöntää lastenlääkeasetuksen 36, 37 ja 38 artiklassa säädettyjä palkkioita ja kannustimia.

On erityisen tärkeää tarkistaa vaatimustenmukaisuus ennen myyntilupahakemuksen asianmukaisuuden tarkastamista tai sen jälkeen. Lastenlääkeasetuksen 23 artiklassa säädetään, että lastenlääkekomitea voi pyynnöstä antaa lausunnon, ja selvennetään, milloin tällainen lausunto voidaan pyytää ja kuka sitä voi pyytää. Esimerkiksi virasto tai toimivaltaiset kansalliset viranomaiset voivat pyytää lausuntoa tarkastaessaan hakemuksen asianmukaisuutta. Asetuksen 23 artiklan 3 kohdan toisen alakohdan mukaisesti jäsenvaltioiden on otettava lastenlääkekomitean lausunto huomioon.

Vaatimustenmukaisuuden tarkistamisen yhteydessä tutkitaan seuraavat seikat:

— kattavatko lastenlääkeasetuksen 7 artiklan 1 kohdan mukaisesti toimitetut asiakirjat kaikki lapsiväestön alaryhmät

— lastenlääkeasetuksen 8 artiklan soveltamisalaan kuuluvia lääkkeitä koskevien hakemusten osalta: kattavatko 7 artiklan 1 kohdan mukaisesti toimitetut asiakirjat sekä olemassa olevat että uudet käyttöaiheet, lääkemuodot ja antoreitit

— onko kaikki hyväksyttyyn lastenlääkettä koskevaan tutkimusohjelmaan sisältyvät toimenpiteet suoritettu lastenlääkettä koskevasta tutkimusohjelmasta tehdyssä päätöksessä määriteltyjen keskeisten elementtien mukaisesti.

Vaatimustenmukaisuus tarkistetaan niiden tutkimusten ja muiden toimenpiteiden osalta, jotka koskevat siihen käyttöaiheeseen liittyvää tilaa, jolle myyntilupaa haetaan, ja jotka on saatettu loppuun ennen hakemuksen toimittamista. Jos hakemus kuuluu poikkeuksellisesti useamman kuin yhden lastenlääkettä koskevan tutkimusohjelman piiriin, kaikkien kyseisten tutkimusohjelmien vaatimustenmukaisuus on tarkistettava.

Tarvittavat muutokset lastenlääkettä koskevaan tutkimusohjelmaan on tehtävä ennen myyntilupa- tai muutoshakemuksen toimittamista.

Jotta voitaisiin helpottaa toimivaltaisten viranomaisten ja tarvittaessa lastenlääkekomitean työtä näiden laatiessa lausuntoa vaatimustenmukaisuudesta, myyntilupaa, jatkamista tai muuttamista koskevaa hakemusta toimitettaessa on suositeltavaa esittää vaatimustenmukaisuutta koskeva raportti. Kansallisella tasolla hyväksyttyjen lääkkeiden osalta hakijoiden on lisäksi toimitettava viimeisin täydellinen viraston päätös (johon sisältyy lausunto keskeisine elementteineen sekä yhteenvetoraportti) asianomaisille kansallisille toimivaltaisille viranomaisille.

Lastenlääkeasetuksen 7 tai 8 artiklan soveltamisalaan kuuluvien lääkkeiden osalta vaatimustenmukaisuusraportissa on osoitettava taulukkomuodossa, miten asetuksen 7 artiklan 1 kohdassa mainitut asiakirjat kattavat kunkin lapsiväestön alaryhmän, ja lastenlääkeasetuksen 8 artiklan soveltamisalaan kuuluvien hakemusten osalta, miten kyseiset asiakirjat kattavat olemassa olevat ja uudet käyttöaiheet, lääkemuodot ja antoreitit.

Hakemukseen on liitettävä erillinen taulukko, josta käy ilmi hakijan asema keskeisten elementtien vaatimustenmukaisuuden osalta sekä ristiinviittaus kunkin lastenlääkettä koskevan tutkimusohjelman keskeisen elementin osalta sen sijaintiin kyseisen myyntilupahakemuksen asiaa koskevassa moduulissa, jos nämä on toimitettu myyntilupahakemuksen yhteydessä. Jos lastenlääkettä koskevaa tutkimusohjelmaa on muutettu, taulukon on perustuttava viraston viimeisimpään päätökseen.

On syytä huomata seuraavaa:

— Kyseinen toimivaltainen viranomainen tai virasto tarkistaa yksityiskohtaisesti hyväksytyn lastenlääkettä koskevan tutkimusohjelman kaikki keskeiset elementit vertaamalla niitä toimitettuihin tietoihin.

— Myyntiluvan tai muutoksen hakijoiden on noudatettava kaikkia keskeisiä elementtejä.

— Vähäiset poikkeamat tutkimuksen hyväksyneen toimivaltaisen viranomaisen vaatimista keskeisistä elementeistä eivät vaikuta vaatimustenmukaisuuteen.

— Jos viraston päätöksessä on käytetty ehdollisia ilmauksia, esimerkiksi ”voisi” tai ”esimerkiksi”, vaatimustenmukaisuus voidaan vahvistaa, vaikka näitä toimenpiteitä ei suoritettaisi ehdotuksen mukaisina.

Jos vain jotkin viraston päätöksessä mainituista toimenpiteistä oli täytynyt saattaa loppuun ennen hakemuksen toimittamista, virasto tai lastenlääkekomitea lähettää hakijalle kirjeen, jossa vahvistetaan kyseisten toimenpiteiden vaatimustenmukaisuus tai todetaan, etteivät ne ole vaatimusten mukaisia. Jos vaatimustenmukaisuutta ei vahvisteta, tämä perustellaan yksityiskohtaisesti raportissa.

Lastenlääkeasetuksen 23 artiklan mukainen vaatimustenmukaisuuden tarkistaminen ei rajoita sitä mahdollisuutta, että toimivaltainen viranomainen päättelee asianmukaisesti tehtyä hakemusta koskevan tieteellisen arvioinnin yhteydessä, että tutkimukset eivät tosiasiallisesti ole hyväksytyn lastenlääkettä koskevan tutkimusohjelman mukaisia.

Vaatimustenmukaisuutta koskeva lausuma on sisällytettävä myyntilupaan. Tämä voidaan tehdä sisällyttämällä se myyntilupaan sisältyviin muihin teknisiin tietoihin (”tekniset asiakirjat”), missä tapauksessa toimivaltaisten kansallisten viranomaisten tai, jos kyse on keskitettyjen myyntilupien muutoksista tai jatkamisesta, viraston on vahvistettava myyntiluvan haltijalle, että näin on tehty.

Jos lastenlääkettä koskevan tutkimusohjelman toimenpiteisiin ei sisälly tutkimuksia, jotka on aloitettu ennen lastenlääkeasetuksen voimaantuloa (26. tammikuuta 2007), asetuksen 28 artiklan 3 kohdassa tarkoitettu vaatimustenmukaisuutta koskeva lausuma on seuraavanlainen:

”Tämän lääkkeen kehittäminen on suoritettu kaikkien hyväksytyssä lastenlääkettä koskevassa tutkimusohjelmassa [viitenumero] mainittujen toimenpiteiden mukaisesti. Kaikki tutkimukset on suoritettu asetuksen (EY) N:o 1901/2006 voimaantulon jälkeen.”

Jos lastenlääkettä koskevan tutkimusohjelman toimenpiteisiin sisältyy tutkimuksia, jotka on aloitettu ennen lastenlääkeasetuksen voimaantuloa, vaatimustenmukaisuutta koskeva lausuma on seuraavanlainen:

”Tämän lääkkeen kehittäminen on suoritettu kaikkien hyväksytyssä lastenlääkettä koskevassa tutkimusohjelmassa [viitenumero] mainittujen toimenpiteiden mukaisesti. Asetuksen (EY) N:o 1901/2006 45 artiklan 3 kohdan mukaisesti hyväksytyssä lastenlääkettä koskevassa tutkimusohjelmassa mainitut merkittävät tutkimukset on suoritettu kyseisen asetuksen voimaantulon jälkeen.”

4. LASTENLÄÄKEASETUKSEN 45 ARTIKLAN 3 KOHDAN MUKAISET TUTKIMUSTEN MERKITYKSEN ARVIOINTIPERUSTEET

4.1 Taustaa

Saadakseen lastenlääkeasetuksen 36, 37 ja 38 artiklassa mainittuja palkkioita ja kannustimia lastenlääkettä koskevien tutkimusohjelmien, joihin sisältyy tutkimuksia, jotka on aloitettu ja/tai saatettu loppuun ennen asetuksen voimaantuloa, on sisällettävä ”merkittäviä” tutkimuksia, jotka on aloitettu ja/tai saatettu loppuun tämän ajankohdan jälkeen (ks. 45 artiklan 3 kohta). Asetuksen 28 artiklan 3 kohdassa tarkoitetussa vaatimustenmukaisuutta koskevassa lausumassa ilmoitetaan, katsotaanko tutkimukset 45 artiklan 3 kohdassa tarkoitetuiksi ”merkittäviksi” tutkimuksiksi.

Tutkimus katsotaan loppuun saatetuksi asetuksen voimaantulopäivän jälkeen, jos viimeisen potilaan viimeinen tutkimuskäynti on suoritettu kyseisen päivämäärän jälkeen. Sellaisten tutkimusten avointen pidennysten, jotka koostuvat tutkimukseen sisältyvien potilaiden hoidon ylläpidosta, ei katsota jatkuvan lastenlääkeasetuksen voimaantulon jälkeen, jos kyseistä pidennystä ei ole mainittu toimivaltaisille viranomaisille toimitetussa protokollassa.

4.2 Arviointiperusteet

Tutkimusten merkitys määritellään yleensä lapsiväestöä varten tuotettujen tietojen kliinisen merkittävyyden eikä tutkimusten määrän mukaan. Ei-merkittävien tutkimusten sarjaa voidaan poikkeustapauksessa pitää merkittävänä, jos tulosten odotetaan yhdessä antavan tärkeää ja kliinisesti merkittävää tietoa.

Virasto tai toimivaltaiset viranomaiset arvioivat kunkin lastenlääkettä koskevassa tutkimusohjelmassa ehdotetun tutkimuksen merkittävyyden tapauskohtaisesti. Jäljempänä mainitut esimerkit on kuitenkin annettu ohjeeksi tutkimusten merkittävyyden arviointiin.

Seuraavantyyppisiä tutkimuksia pidetään yleensä merkittävinä:

a) vertailevat tehoa koskevat tutkimukset (satunnaistetut / aktiivinen vertailulääke tai plasebo)

b) annoksen määrittämiseksi tehtävät tutkimukset

c) prospektiiviset kliiniset turvallisuustutkimukset, jos tulosten odotetaan vaikuttavan huomattavasti lääkkeen turvalliseen käyttöön lapsiväestössä (tähän sisältyvät myös kasvua ja kehitystä koskevat tutkimukset)

d) tutkimukset, joilla pyritään saamaan aikaan uusi ikäryhmittäin sopiva valmistemuoto, jos valmistemuodon odotetaan olevan kliinisesti merkittävä lääkkeen turvalliselle ja tehokkaalle käytölle lapsiväestössä

e) farmakokineettiset/farmakodynaamiset kliiniset tutkimukset, joista todennäköisesti saadaan merkityksellisiä tietoja, joiden avulla vältetään kliinisen tehokkuutta koskevan tutkimuksen tarve ja siten vähennetään niiden lasten määrää, jotka on otettava mukaan laajempaan tutkimukseen.

Tutkimuksia voidaan pitää merkittävinä, jos ne normaalisti kattavat useita lapsiväestön alaryhmiä, ellei ole myönnetty poikkeuslupaa. Myös vain yhdessä lapsiväestön alaryhmässä suoritettuja tutkimuksia voidaan kuitenkin pitää merkittävinä, jos

— ne ovat riittävän laaja-alaisia

— ne vaikuttavat merkittävästi lasten hoitoon, tai

— ne suoritetaan sellaisessa lapsiväestön alaryhmässä, jonka tutkimista pidetään erityisen vaikeana, esimerkiksi vastasyntyneillä.

Jos yhdestä tai useammasta lapsiväestön alaryhmästä on jo saatavilla riittävästi tietoja, päällekkäisiä tutkimuksia on vältettävä, joten tarpeettomia tutkimuksia ei pidetä merkittävinä.

(1) EUVL C 243, 24.9.2008, s. 1.

(2) Euroopan parlamentin ja neuvoston asetus (EY) N:o 1901/2006, annettu 12 päivänä joulukuuta 2006, lastenlääkkeistä sekä asetuksen (ETY) N:o 1768/92, direktiivin 2001/20/EY, direktiivin 2001/83/EY ja asetuksen (EY) N:o 726/2004 muuttamisesta (EUVL L 378, 27.12.2006, s. 1).

(3) Ks. Concept paper on extrapolation of efficacy and safety in medicine development, saatavilla verkko-osoitteessa www.ema.europa.eu

(4) Lastenlääkeasetuksen 2 artiklassa lapsiväestö on määritelty niin, että se tarkoittaa ”väestön 0–18-vuotiasta osaa”. Tämän tulkitaan tarkoittavan alle 18-vuotiaita.

(5) ICH:n ohje E11, joka on saatavilla osoitteessa www.ich.org

(6) EUVL L 124, 20.5.2003, s. 36.

(7) EYVL L 311, 28.11.2001, s. 67.

(8) Ks. asiakirja Guideline for pharmaceutical development of medicines for paediatric use, saatavilla verkko-osoitteessa www.ema.europa.eu