FI Euroopan unionin virallinen lehti C 95/10

Yleisohjeet,

annettu 19 päivänä maaliskuuta 2015,

ihmisille tarkoitettujen lääkkeiden apuaineiden asianmukaisen hyvän tuotantotavan varmistamiseksi tehtävästä vakioidusta riskinarvioinnista

(ETA:n kannalta merkityksellinen teksti)

(2015/C 95/02)

Johdanto

Nämä yleisohjeet perustuvat direktiivin 2001/83/EY (1) 47 artiklan viidenteen kohtaan.

Direktiivin 46 artiklan f alakohdan toisen kohdan mukaisesti valmistusluvan haltijan on varmistettava apuaineiden sopivuus käytettäväksi lääkkeissä varmistumalla siitä, mikä on asianmukainen hyvä tuotantotapa. Ihmisille tarkoitettujen lääkkeiden apuaineiden asianmukainen hyvä tuotantotapa on varmistettava näiden yleisohjeiden mukaisella vakioidulla riskinarvioinnilla. Riskinarvioinnissa on otettava huomioon muihin asianmukaisiin laatujärjestelmiin perustuvat vaatimukset sekä apuaineiden alkuperä ja käyttötarkoitus sekä aiemmat laadun puutteita koskevat tapaukset. Valmistusluvan haltijan on varmistettava, että varmistettua asianmukaista hyvää tuotantotapaa noudatetaan. Valmistusluvan haltijan on dokumentoitava toteutetut toimenpiteet.

Apuaineen riskinarviointi-/riskinhallintamenettelyn olisi oltava osa valmistusluvan haltijan farmaseuttista laatujärjestelmää.

Valmistusluvan haltijoilla olisi oltava apuaineiden hyvän tuotantotavan riskinarviointia/-hallintaa koskeva asiakirja-aineisto saatavilla paikan päällä, jotta hyvien tuotantotapojen tarkastajat voivat tarkastaa sen. Riskinarvioinnissa saatavien asiaankuuluvien tietojen antamista apuaineen valmistajalle olisi harkittava, sillä tämä voi helpottaa valmistuksen jatkuvaa kehittämistä.

Näiden yleisohjeiden mukainen riskinarviointi olisi tehtävä ihmisille tarkoitettujen luvan saaneiden lääkkeiden apuaineista viimeistään 21 päivänä maaliskuuta 2016.

1 LUKU – SOVELTAMISALA

1.1 Nämä yleisohjeet koskevat riskinarviointia, jossa varmennetaan, mikä on ihmisille tarkoitettujen lääkkeiden apuaineiden asianmukainen hyvä tuotantotapa. Direktiivin 2001/83/EY 1 artiklan 3 b kohdan mukaan apuaineella tarkoitetaan kaikkia lääkkeen ainesosia, jotka eivät ole vaikuttavia aineita eivätkä pakkausmateriaaleja.

1.2 Nämä yleisohjeet eivät koske aktiivisten aineiden stabiloimiseksi lisättäviä aineita, jotka eivät voi esiintyä yksinään.

2 LUKU – ASIANMUKAISEN HYVÄN TUOTANTOTAVAN MÄÄRITTÄMINEN APUAINEEN TYYPIN JA KÄYTÖN PERUSTEELLA

2.1 EudraLex-kokoelman niteen 4 ”Guidelines for Good Manufacturing Practice, Medicinal Products for Human and Veterinary Use” III osa sisältää hyvää tuotantotapaa koskevat asiakirjat, riskinhallintaa koskevat Kansainvälisen yhdenmukaistamiskonfererenssin (ICH) ohjeet Q9 (ICH Q9) sekä sellaiset laaturiskinhallinnan välineiden periaatteet ja esimerkit, joita voidaan soveltaa farmaseuttisen laadun eri osatekijöihin (myös apuaineisiin).

2.2 Edellä mainittuja laaturiskinhallinnan periaatteita olisi käytettävä arvioitaessa kunkin apuaineen laatuun, turvallisuuteen ja tehtävään kohdistuvia riskejä ja luokiteltaessa asianomainen apuaine esim. alhaisen, keskimääräisen tai korkean riskin apuaineeksi. Tätä varten olisi käytettävä erilaisia laaturiskinhallinnan välineitä, joita luetellaan mm. EudraLex-kokoelman niteessä 4 olevan III osan ICH Q9 -ohjeissa (esim. vaarojen arvioinnin ja kriittisten hallintapisteiden järjestelmä HACCP).

2.3 Valmistusluvan haltijan olisi yksilöitävä kunkin valmistajan käyttämän kunkin apuaineen laatuun, turvallisuuteen ja tehtävään kohdistuvat riskit kyseisen apuaineen alkuperästä alkaen – riippumatta siitä onko se eläin-, mineraali-, kasviperäinen tai synteettinen tms. – aina siihen asti, kun se lisätään lääkkeen lopulliseen annosmuotoon. Huomiota on kiinnitettävä ainakin seuraaviin alueisiin: i. tarttuvat spongiformiset enkefalopatiat ii. viruskontaminaation mahdollisuus iii. mikrobikontaminaation tai endotoksiini-/pyrogeenikontaminaation mahdollisuus iv. raaka-aineista peräisin olevien epäpuhtauksien, kuten aflatoksiinien tai tuholaismyrkkyjen, taikka prosessien yhteydessä syntyneiden ja siirtyneiden epäpuhtauksien, kuten liuotinjäämien tai katalyyttien, yleinen mahdollisuus v. steriileiksi ilmoitettujen apuaineiden steriiliyden varmistus (SAL-arvo) vi. dedikoitujen laitteiden ja/tai tilojen puuttumisen vuoksi muista prosesseista siirtyneiden epäpuhtauksien mahdollisuus vii. ympäristökontrolli ja varastointi-/kuljetusolosuhteeet, mukaan lukien tarvittaessa kylmäketjun hallinta viii. toimitusketjun monimutkaisuus ix. apuaineen säilyvyys x. todisteet pakkausten eheydestä.

2.4 Lisäksi valmistusluvan haltijan olisi kunkin apuaineen käytön ja tehtävän osalta otettava huomioon seuraavat: i. lääkemuoto ja apuainetta sisältävän lääkkeen käyttö ii. apuaineen tehtävä formulaatiossa, esim. tablettivalmisteen liukuaine tai nestemäisen valmisteen säilöntäaine iii. apuaineen osuus lääkkeen koostumuksesta iv. potilaan päivittäinen apuaineen saanti v. mahdolliset tiedossa olevat apuaineiden laatuvirheet/väärennökset sekä maailmanlaajuisesti että paikallisella yritystasolla vi. onko apuaine yhdistelmäaine vii. tiedossa oleva tai mahdollinen vaikutus lääkkeen kriittisiin laatutekijöihin viii. muut tekijät, jotka on yksilöity tai jotka tiedetään potilaiden turvallisuuden kannalta merkittäviksi.

2.5 Valmistusluvan haltijan olisi apuaineen riskiprofiilin vahvistettuaan ja dokumentoituaan vahvistettava ja dokumentoitava ne EudraLex-kokoelman niteen 4 osat, joiden hän uskoo olevan tarpeen apuaineen laadun valvomiseksi ja ylläpitämiseksi, kuten I osan ”Basic Requirements for Medicinal Products” liite 1 ja/tai liite 2 taikka II osa ”Basic Requirements for Active Substances used as Starting Materials”.

2.6 Tarvittavat osat vaihtelevat alkuperästä, toimitusketjusta ja apuaineen myöhemmästä käytöstä riippuen, mutta valmistusluvan haltijan olisi otettava huomioon ainakin seuraavat hyvän tuotantotavan tärkeät osatekijät: i. tehokkaan farmaseuttisen laatujärjestelmän perustaminen ja täytäntöönpano ii. henkilöstö riittävän pätevää ja asianmukaisesti kvalifioitu iii. valmistuksesta ja laatutoiminnasta vastaavan työnjohdon ja valvontahenkilöstön toimenkuvauksen määrittely iv. koko valmistukseen ja laatutoimintaan osallistuvan henkilöstön koulutusohjelmat v. aiottujen toimien kannalta tarpeellisina pidetyt terveyteen, hygieniaan ja vaatetukseen liittyvät koulutusohjelmat vi. aiottujen toimien kannalta asianmukaisten toimitilojen ja laitteiden saatavuus ja ylläpito vii. eri valmistus- ja laatutoimintojen prosessit ja laatuvaatimukset kattava(t) dokumentaatiojärjestelmä(t) viii. keskeytymättömän jäljitettävyyden mahdollistavat lähtö-, väli- ja apuaineiden koodaamis- ja tunnistusjärjestelmät ix. tavarantoimittajien kvalifiointiohjelma x. apuaineen laadunvalvontajärjestelmät ja tuotannosta riippumaton vastuuhenkilö erien myyntiin vapauttajana xi. saapuvia aineita ja apuaineita koskevien tietojen ja apuainenäytteiden säilyttäminen EudraLex-kokoelman niteessä 4 olevassa II osassa vaadittavan ajan xii. järjestelmät, joilla varmistetaan, että kaikista ulkoistettavista toiminnoista tehdään kirjallinen sopimus xiii. sellaisen tehokkaan järjestelmän ylläpito, joka mahdollistaa valitusten käsittelyn ja apuaineiden takaisinvedon xiv. muutosten ja poikkeusten hallintajärjestelmä xv. sisäisten tarkastusten ohjelma xvi. ympäristönhallinta ja varastointiolosuhteet.

LUKU 3 – APUAINEEN VALMISTAJAN RISKIPROFIILIN MÄÄRITTÄMINEN

3.1 Asianmukaisen hyvän tuotantotavan määrittämisen jälkeen olisi tehtävä kuiluanalyysi, jossa verrataan vaadittavaa hyvää tuotantotapaa apuaineen valmistajan toimintoihin ja valmiuksiin.

3.2 Kuiluanalyysia tukevat tiedot/todisteet olisi saatava tarkastuksista tai apuaineen valmistajalta saaduista tiedoista.

3.3 Apuaineen valmistajan laatujärjestelmän sertifiointi ja/tai hyvät tuotantotavat sekä sertifioinnin myöntämisvaatimukset olisi otettava huomioon, koska tällainen sertifiointi voi sinällään täyttää vaatimukset.

3.4 Vaadittavien hyvien tuotantotapojen sekä apuaineen valmistajan toimintojen ja valmiuksien väliset erot on dokumentoitava. Lisäksi valmistusluvan haltijan on tehtävä uusi riskinarviointi määrittääkseen kyseisen apuaineen valmistajan riskiprofiilin (esim. alhainen, keskimääräinen tai korkea riski). Tätä tarkoitusta varten olisi käytettävä EudraLex-kokoelman niteessä 4 olevan III osan ICH Q9 -ohjeita ja niissä lueteltujen välineiden kaltaisia laaturiskinhallintavälineitä (esim. HACCP).

3.5 Valmistusluvan haltijalla olisi oltava useita strategioita, joissa eri riskiprofiilit määritetään esim. ”tarkastuksen kautta hyväksytty” tai ”ei voida hyväksyä”. Niiden perusteella olisi laadittava valvontastrategia (esim. auditointi, asiakirjahaku ja testaus).

4 LUKU – VAHVISTUS ASIANMUKAISEN HYVÄN TUOTANTOTAVAN SOVELTAMISESTA

4.1 Kun asianmukainen hyvä tuotantotapa on määritetty apuaineelle ja riskiprofiili on määritetty apuaineen valmistajalle, riskinarviointia olisi jatkettava ottamalla mm. seuraavat huomioon: i. vastaanotettuihin apuainelähetyksiin liittyvien vikojen lukumäärä ii. tällaisten vikojen tyyppi/vakavuus iii. apuaineen laadun seuranta ja trendianalyysi iv. onko apuaineen valmistaja menettänyt asianomaisen laatujärjestelmän ja/tai hyvän tuotantotavan sertifioinnin v. lääkkeen laatuominaisuuksissa tapahtuneiden kehityssuuntausten tarkastelu; tämä riippuu apuaineen luonteesta ja tehtävästä vi. apuaineen valmistajan osalta todetut organisatoriset, menettelylliset tai tekniset / prosessiin liittyvät muutokset vii. apuaineen valmistajan auditointi/uudelleenauditointi viii. kyselylomakkeet.

Vahvistettua valvontastrategiaa olisi tarkasteltava uudelleen ja tarvittaessa muutettava riskinarvioinnin tulosten perusteella.

(1) Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivi 2001/83/EY, annettu 6 päivänä marraskuuta 2001, ihmisille tarkoitettuja lääkkeitä koskevista yhteisön säännöistä (EYVL L 311, 28.11.2001, s. 67).