Ehdotus EUROOPAN PARLAMENTIN JA NEUVOSTON ASETUS ihmisille tarkoitettujen lääkkeiden kliinisistä lääketutkimuksista ja direktiivin 2001/20/EY kumoamisesta /* COM/2012/0369 final - 2012/0192 (COD) */





PERUSTELUT 1. EHDOTUKSEN TAUSTA Hyvän kliinisen tutkimustavan noudattamista ihmisille tarkoitettujen lääkkeiden kliinisissä tutkimuksissa koskevien jäsenvaltioiden lakien, asetusten ja hallinnollisten määräysten lähentämisestä 4 päivänä huhtikuuta 2001 annetussa Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivissä 2001/20/EY[1] kliininen tutkimus määritellään ihmisillä tehtäväksi tutkimukseksi, jossa lääkettä määrätään tutkimussuunnitelman mukaisesti tavanomaisesta lääketieteellisestä käytännöstä poiketen. Kliinisiä lääketutkimuksia suoritetaan monissa eri yhteyksissä. Myyntilupahakemukset ja lääketieteellisten julkaisujen artikkelit perustuvat kliinisissä lääketutkimuksissa tuotettuihin tietoihin. Siksi kliiniset lääketutkimukset ovat erottamaton osa kliinistä tutkimusta, joka vuorostaan on oleellista lääkkeiden kehittämiseksi ja sairaanhoidon parantamiseksi. Ilman kliinisiä lääketutkimuksia ei pystyttäisi kehittämään uusia lääkkeitä eikä parantamaan nykyisiä. Ei myöskään pystyttäisi parantamaan lääkehoitoa näytön perusteella. EU:ssa ja Euroopan talousalueella (ETA) haetaan lupaa noin 4 400 kliiniselle lääketutkimukselle joka vuosi[2]. Lääketeollisuus toimii toimeksiantajana noin 60 prosentissa kliinisistä lääketutkimuksista, ja 40 prosentissa toimeksiantaja on muu sidosryhmä, esimerkiksi tiedeyhteisö. Kaikista EU:ssa tehdyistä, kliinisiä lääketutkimuksia koskevista hakemuksista noin 24 prosentissa on kyse monikansallisista kliinisistä lääketutkimuksista, eli kliiniset lääketutkimukset on tarkoitus suorittaa vähintään kahdessa jäsenvaltiossa. Vaikka osuus vaikuttaa varsin pieneltä, mainittuihin kliinisten lääketutkimusten 24 prosenttiin sisältyy noin 67 prosenttia kaikista kliinisiin lääketutkimuksiin osallistuvista tutkittavista. Tämä tarkoittaa sitä, että keskimäärin kaikki sellaiset kliiniset lääketutkimukset, joissa on yli 40 tutkittavaa, suoritetaan useammassa kuin yhdessä jäsenvaltiossa. Kansalliset kliiniset lääketutkimukset ovat pieniä tutkimuksia, joihin rekrytoidaan vähän tutkittavia. Direktiivillä 2001/20/EY on parannettu merkittävästi EU:ssa suoritettavien kliinisten lääketutkimusten turvallisuutta ja eettistä vakautta sekä niissä tuotettujen tietojen luotettavuutta. Kliinisistä tutkimuksista annettu direktiivi on kuitenkin eniten kritisoitu lääkealan EU-säädös. Kritiikkiä esittävät kaikki sidosryhmät, niin potilaat kuin yritykset ja tiedeyhteisökin. Käytettävissä olevat tiedot tukevat kritiikkiä: · Kliinisiä lääketutkimuksia koskevien hakemusten määrä laski 25 prosenttia vuosina 2007–2011[3]. · Kliinisten lääketutkimusten kustannukset ovat kasvaneet. Kliinisten lääketutkimusten toimeksiantajina toimivien yritysten henkilöstön tarve hyväksymismenettelyn hoitamiseksi on kaksinkertaistunut (107 prosenttia) sen jälkeen, kun direktiiviä 2001/20/EY alettiin soveltaa. Pienten yritysten kohdalla kasvu on ollut vielä huomattavampaa. Direktiivi 2001/20/EY on lisännyt hallinnollisia vaatimuksia, mikä on nostanut muiden kuin kaupallisten toimeksiantajien hallinnollisia kustannuksia 98 prosentilla. Lisäksi yritystoimeksiantajien vakuutusmaksut ovat nousseet 800 prosenttia direktiivin 2001/20/EY täytäntöönpanon jälkeen. · Kliinisen lääketutkimuksen aloittamisen keskimääräinen viive on noussut 90 prosentilla 152 päivään. Olisi epäoikeudenmukaista väittää, että kliinisten lääketutkimusten väheneminen johtuu ainoastaan ja nimenomaan direktiivistä 2001/20/EY. Kyseisellä direktiivillä on kuitenkin ollut monia suoria vaikutuksia kliinisten lääketutkimusten kustannuksiin ja toteutuskelpoisuuteen, mikä puolestaan on johtanut kliinisten lääketutkimusten vähenemiseen EU:ssa. Direktiivissä 2001/20/EY säädetyt vaatimukset ja niistä aiheutuvat kustannukset ovat pahentaneet myös muiden tekijöiden vaikutusta (kuten palkkakustannuksia ja monikansallisten tutkimusten toteuttamisen tarvetta tutkittavien tavoitemäärän saavuttamiseksi). Tästä syystä vaikuttaa siltä, että direktiivin 2001/20/EY nykyiset säännökset ovat olleet haitallisia Euroopassa suoritettaville kliinisille lääketutkimuksille. Sen vuoksi komission on syytä toteuttaa toimia. 2. KUULEMISTEN JA VAIKUTUSTENARVIOINTIEN TULOKSET Tämän ehdotuksen vaikutustenarvioinnin laatimiseksi komissio järjesti kaksi julkista kuulemista. Ensimmäinen järjestettiin 9. lokakuuta 2009 ja 8. tammikuuta 2010 välisenä aikana ja toinen 9. helmikuuta ja 13. toukokuuta 2011 välisenä aikana. Molemmat kuulemiset täyttivät ”komission konsultointiprosessiin sovellettavat yleiset periaatteet ja vähimmäisvaatimukset”. Komissio on julkaissut vastaukset ja tiivistelmän niistä. Lisäksi komissio on vuoden 2009 jälkeen tavannut sidosryhmiä useita kertoja kuullakseen niitä kliinisistä tutkimuksista annetun direktiivin toimivuudesta sekä keskustellakseen vaihtoehtoisten toimintatapojen vaikutuksista. Maaliskuun 31. päivänä 2011 järjestettiin laaja sidosryhmien työpaja, jossa pyrittiin selkeyttämään tiettyjä julkisen kuulemisen tausta-asiakirjassa esille tuotuja näkökohtia. Komissio on tehnyt vaikutustenarvioinnin komission vaikutustenarviointiohjeiden mukaisesti ja julkaissut tulokset vaikutustenarviointiraportissa. 3. EHDOTUKSEN OIKEUDELLINEN SISÄLTÖ 3.1. Soveltamisala (asetusehdotuksen 1 ja 2 luku) Asetusehdotuksen soveltamisala on olennaisesti sama kuin direktiivin 2001/20/EY soveltamisala. Vaikka sitä sovelletaan ainoastaan lääkkeiden kliinisessä tutkimuksessa, sen soveltamisala on laaja, sillä sen ulkopuolelle jätetään vain sellaiset kliiniset tutkimukset, joihin ei sisälly interventioita (eli lääkäreiden keskuudessa tehdyt kyselyt ilman lisäinterventiota tai ’tiedonlouhintaa’). Ihmisille tarkoitettuja lääkkeitä koskevista yhteisön säännöistä 6 päivänä marraskuuta 2001 annetussa Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivissä 2001/83/EY[4] on vahvistettu säännöt sellaisille ’non-interventiotutkimuksille’, jotka ovat myyntiluvan haltijan vapaaehtoisesti käynnistämiä, hallinnoimia tai rahoittamia taikka myyntiluvista vastaavan toimivaltaisen viranomaisen velvoittamia myyntiluvan myöntämisen jälkeisiä turvallisuustutkimuksia. 3.2 Hyväksymismenettely ja hakemusasiakirjat (toimittaminen, arviointi, päätös; asetusehdotuksen 2, 3, 14 ja 15 luku) Ehdotuksessa otetaan käyttöön uusi kliinisten lääketutkimusten hyväksymismenettely, joka perustuu seuraaviin tekijöihin: · yhdenmukaistetut hakemusasiakirjat, joilla kodifioidaan osittain komission nykyiset ohjeet, jotka on annettu EudraLex-kokoelman niteessä 10; · EU:n tietokantaan liittyvä yhteinen portaali kliinistä lääketutkimusta koskevan hakemuksen toimittamista varten. Portaalia hallinnoi Euroopan komissio, ja se on toimeksiantajille maksuton; · joustava ja nopea arviointimenettely, joka ei vaadi uutta keskitettyä byrokratiaa. Arviointi on pääasiassa jäsenvaltioiden vastuulla. Kaikki jäsenvaltiot, joissa toimeksiantaja aikoo suorittaa kliinisiä lääketutkimuksia, osallistuvat arviointiin; · selkeä mekanismi ’raportoivan jäsenvaltion’ nimeämiseksi; · selkeät määräajat hiljaiselle hyväksynnälle vaatimusten noudattamisen varmistamiseksi; · koordinointi- ja neuvoa-antava foorumi hyväksymismenettelyssä mahdollisesti esille tulevien seikkojen käsittelemiseksi. Foorumia hallinnoi ja sen puheenjohtajana toimii komissio; · selkeä erottelu niiden seikkojen välillä, joiden arvioinnissa jäsenvaltiot tekevät yhteistyötä, ja niiden luonteeltaan eettisten tai kansallisten/paikallisten seikkojen välillä, jotka jäsenvaltiot arvioivat itsenäisesti; · jäsenvaltioiden mahdollisuus irrottautua tietyissä erikseen määritellyissä tapauksissa kliinistä lääketutkimusta koskevan hakemuksen arvioinnin päätelmästä (rajoitettu irrottautuminen); · jäsenvaltioiden oikeus määritellä itse organisatoriset rakenteet ja sisäinen toimivaltajako kliinisten lääketutkimusten hakemusten arviointia varten edellyttäen, että arvioijien riippumattomuutta koskevia kansainvälisiä ohjeita noudatetaan; · nopea menettely kliinisen lääketutkimuksen laajentamiseksi uusiin jäsenvaltioihin; · mikäli kliinistä lääketutkimusta muutetaan luvan saamisen jälkeen, muutokselle on haettava lupa vain, jos sillä on huomattava vaikutus tutkittavien turvallisuuteen tai oikeuksiin taikka kliinisessä lääketutkimuksessa tuotettavien tietojen luotettavuuteen ja varmuuteen. On tärkeää, että kliinisten lääketutkimusten hyväksymistä koskevissa säännöissä erotellaan selkeästi ne seikat, joiden osalta jäsenvaltiot tekevät yhteistyötä hakemusten arvioinnissa (asetusehdotuksen 6 artikla), niistä seikoista, jotka jäsenvaltiot arvioivat itsenäisesti (asetusehdotuksen 7 artikla). Jälkimmäisiin kuuluvat luonteeltaan kansalliset (esim. vastuukysymykset), eettiset (esim. tietoinen suostumus) ja paikalliset (esim. tutkimuspaikan soveltuvuus) seikat. Tämä erottelu ei kuitenkaan vaikuta sen elimen valintaan, joka suorittaa arvioinnin jäsenvaltiossa. Ehdotuksessa ei puututa jäsenvaltioiden sisäisiin järjestelyihin, jotka liittyvät kliinisten lääketutkimusten hyväksymiseen (tai hylkäämiseen) osallistuviin elimiin. Jäsenvaltiot voivat itse määritellä organisatoriset rakenteet, joilla varmistetaan tämän asetuksen mukaisen hyväksymismenettelyn noudattaminen. Tästä syystä tässä asetusehdotuksessa ei säädetä direktiivin 2001/20/EY tavoin elimistä, jotka jäsenvaltioiden sisällä hyväksyvät (tai hylkäävät) kliiniset lääketutkimukset. Asetusehdotuksessa ei siksi myöskään säädetä eettisten toimikuntien tarkoista tehtävistä tai yhdenmukaisteta niitä, edellytetä järjestelmällistä operatiivista yhteistyötä EU:n eettisten toimikuntien välillä eikä rajoiteta eettisten toimikuntien arviointitehtävää tiukasti eettisiin kysymyksiin (tiedettä ja etiikkaa ei voida erottaa). Ehdotuksessa jätetään jäsenvaltioiden vastuulle huolehtia sisäisestä tehtävien jaosta eri elimille. Jäsenvaltioiden on kuitenkin varmistettava, että arviointi on riippumaton ja korkealaatuinen ja että se toteutetaan lainsäädännössä vahvistettujen määräaikojen kuluessa. Lisäksi on tehtävä täysin selväksi, mitkä kysymykset käsitellään jäsenvaltioiden välisen yhteistyön puitteissa ja mitkä kysymykset kukin jäsenvaltio käsittelee itsenäisesti niiden kansallisen, paikallisen tai eettisen luonteen vuoksi. Tällä toimintatavalla asetusehdotuksessa halutaan varmistaa, että kliinisiä lääketutkimuksia koskevien hakemusten arviointiin osallistuu kohtuullinen määrä henkilöitä, jotka ovat riippumattomia ja joilla yhdessä on tarvittava pätevyys ja kokemus kaikilla asiaankuuluvilla aloilla; myös maallikoiden näkemys on oltava edustettuna. Ehdotus on siten kansainvälisten ohjeiden mukainen, ja sillä varmistetaan, että kliinisiä lääketutkimuksia koskevien hakemusten arviointi on perusteellista, riippumatonta ja korkealaatuista koko EU:ssa. Siinä ei puututa jäsenvaltioiden toimivaltaan määrätä sisäisestä päätöksenteostaan kliinisiä lääketutkimuksia koskevien hakemusten osalta. 3.3. Kytkökset ’tieteelliseen neuvontaan’ Kliinisiä lääketutkimuksia koskevasta asetuksesta riippumatta sääntelyviranomaiset voivat joutua tekemisiin tutkimusten valmisteluvaiheen kanssa myös silloin, kun on kyse tutkimussuunnitelmaa koskevasta avusta[5], lastenlääkettä koskevasta tutkimusohjelmasta[6], tieteellisestä neuvonnasta[7] ja myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä turvallisuus- tai tehokkuustutkimuksista[8], jäljempänä ’tieteellinen neuvonta’. Asetusehdotuksessa tieteellistä neuvontaa ei ”sekoiteta” kliinistä lääketutkimusta koskevan luvan myöntämiseen kahdesta syystä: · Sääntelyviranomaisen osallistuminen tieteelliseen neuvontaan on käsitteellisesti täysin eri asia kuin luvan myöntäminen kliiniselle lääketutkimukselle. Ensin mainitussa määritellään, mitkä kliiniset tiedot ovat suotavia, jotta myyntilupa voidaan mahdollisesti myöntää tai sen voimassaoloa myöhemmin jatkaa. Jälkimmäisessä taas määritellään, onko kliininen lääketutkimus hyväksyttävissä potilaan oikeuksien ja turvallisuuden sekä tietojen luotettavuuden ja varmuuden kannalta. On täysin mahdollista (ja näin on tapahtunutkin), että näiden kahden lähestymistavan lopputulokset ovat keskenään ristiriitaiset. Vaikka myyntiluvan saamiseksi myöhemmin olisi suotavaa saada tiettyjä kliinisiä tietoja ihmisillä tehtävistä kokeista, kyseiset kliiniset lääketutkimukset eivät välttämättä ole hyväksyttävissä tutkittavien suojelemisen kannalta. · EU:ssa lainsäädäntö käsittelee kliinisiä lääketutkimuksia abstraktisti, eli riippumatta siitä, aiotaanko tuloksia käyttää myyntilupahakemuksiin vai muuhun tarkoitukseen (esimerkiksi hoitostrategioiden parantamiseen tai muuhun lääkehoitoon vertailuun). Tätä eroa koskevissa keskusteluissa puhutaan yleensä ”kaupallisista” ja ”akateemisista” kliinisistä lääketutkimuksista. EU:ssa jätetyistä hakemuksista noin 40 prosentissa on kyse akateemisista tutkimuksista. Tästä syystä tieteellisen neuvonnan ja kliinisten lääketutkimusten luvan ”sekoittaminen” toimisi vain kolmanneksessa kaikista kliinisistä lääketutkimuksista. Tässä asetusehdotuksessa halutaan kehittää erityisesti akateemisia kliinisiä lääketutkimuksia. 3.4. Tutkittavien suojeleminen ja tietoinen suostumus (asetusehdotuksen 5 luku) Euroopan unionin perusoikeuskirjan 3 artiklan 2 kohdan a alakohdan mukaisesti kaikkiin lääketieteen ja biologian alan interventioihin tarvitaan asianomaisen henkilön vapaaehtoinen tietoinen suostumus. EU:n lainsäädännössä tätä periaatetta on noudatettava. Tutkittavien suojelemista koskevista säännöistä ja vapaaehtoisesta tietoisesta suostumuksesta keskusteltiin perusteellisesti direktiiviin 2001/20/EY johtaneessa lainsäädäntöprosessissa. Kyseisten sääntöjen sisältöä ei muuteta asetusehdotuksessa lukuun ottamatta hätätilanteissa suoritettavia kliinisiä lääketutkimuksia (ks. jäljempänä oleva kohta). Laadintavaiheessa joitakin säännöksiä on kuitenkin selkeyden vuoksi järjestetty uudelleen, ja niitä on mahdollisuuksien mukaan lyhennetty. Asetusehdotuksessa hyväksymismenettelyä koskevat säännökset on esimerkiksi siirretty 2 ja 3 lukuun ja vahingonkorvauksia koskevat säännökset 12 lukuun. Direktiivissä 2001/20/EY ei ole tähän asti käsitelty erityistilannetta, jossa tilanteen kiireellisyyden vuoksi ei ole mahdollista saada tutkittavan tai hänen laillisen edustajansa vapaaehtoista tietoista suostumusta, jäljempänä ’hätätilanteissa suoritettavat kliiniset lääketutkimukset’. Ongelman ratkaisemiseksi asetusehdotukseen on lisätty hätätilanteissa suoritettavia kliinisiä lääketutkimuksia koskevia erityissäännöksiä voimassa olevan asiaan liittyvän kansainvälisen ohjeistuksen mukaisesti. Henkilötietojen suojelun osalta sovelletaan direktiiviä 95/46/EY[9] ja asetusta (EY) N:o 45/2001[10]. EU:n tietokantaan ei kerätä kliiniseen lääketutkimukseen osallistuvien tutkittavien henkilötietoja. On tärkeää, että tutkijoiden henkilötietoja, jotka voidaan kerätä EU:n tietokantaan, säilytetään yksilöiden suojelua henkilötietojen käsittelyssä sekä näiden tietojen vapaata liikkuvuutta koskevan Euroopan parlamentin ja neuvoston asetusehdotuksen (yleinen tietosuoja-asetus) 17 artiklan 3 kohdan b alakohdan mukaisesti. Mikäli kliinisissä lääketutkimuksissa havaitaan virheitä, olisi pystyttävä jäljittämään kaikki sellaiset kliiniset lääketutkimukset, joihin kyseiset tutkijat ovat osallistuneet, myös vuosia tällaisten kliinisten lääketutkimusten päättymisen jälkeen. 3.5. Turvallisuusraportointi (asetusehdotuksen 7 luku) Turvallisuusraportointia koskevat säännöt noudattavat asiaan sovellettavien kansainvälisten ohjeiden periaatteita. Direktiiviin 2001/20/EY verrattuna sääntöjä on tehostettu, yksinkertaistettu ja nykyaikaistettu seuraavasti: · tutkija voi jättää haittatapahtuman ilmoittamatta toimeksiantajalle, jos ilmoittamista ei edellytetä tutkimussuunnitelmassa; · toimeksiantaja ilmoittaa epäillyistä odottamattomista vakavista haittavaikutuksista suoraan eurooppalaiseen EudraVigilance-tietokantaan; · toimeksiantajan vuotuista turvallisuusraporttia on yksinkertaistettu. Sitä ei toimiteta jo luvan saaneista tutkimuslääkkeistä, joita käytetään luvan mukaiseen käyttötarkoitukseen. Näihin valmisteisiin sovelletaan tavanomaisia lääketurvatoimintaa koskevia sääntöjä. Turvallisuusraportointia koskevat yksityiskohtaiset säännöt esitetään tämän asetusehdotuksen liitteessä. Säännöissä kodifioidaan osittain voimassa olevat komission ohjeet[11]. Näin voimassa olevia sääntöjä on helpompi päivittää delegoiduilla säädöksillä tekniikan kehityksen tai muuttuneiden kansainvälisten säännösten mukaisiksi. Eurooppalainen EudraVigilance-tietokanta on jo olemassa, ja sitä sovelletaan lääketurvatoimintaan direktiivin 2001/83/EY ja asetuksen (EY) N:o 726/2004 mukaisesti. Tietokantaa ylläpitää ja hallinnoi Euroopan lääkevirasto. Jo direktiivissä 2001/20/EY viitattiin mainittuun tietokantaan ja Euroopan lääkeviraston rooliin sen hallinnoinnissa. Tältä osin asetusehdotuksessa ei esitetä muutoksia. 3.6. Lääketutkimusten suorittaminen (asetusehdotuksen 8 luku) Direktiivi 2001/20/EY sisältää suhteellisen vähän tutkimusten varsinaiseen suorittamiseen liittyviä sääntöjä. Nämä säännöt sisältyvät osittain ihmisille tarkoitettujen tutkimuslääkkeiden hyvän kliinisen tutkimustavan periaatteista ja yksityiskohtaisista ohjeista sekä kyseisten valmisteiden valmistus- tai tuontilupaa koskevista vaatimuksista 8 päivänä huhtikuuta 2005 annettuun komission direktiiviin 2005/28/EY[12] ja osittain komission ohjeasiakirjoihin. Asetusehdotuksessa nämä säännöt kootaan yhteen. 3.7. Tutkimuslääkkeet ja oheislääkkeet, valmistus ja merkinnät (asetusehdotuksen 9 ja 10 luku) Tutkimus- ja tuotekehityskokeisiin tarkoitetut lääkkeet eivät kuulu direktiivin 2001/83/EY soveltamisalaan, kuten eivät myöskään niiden valmistus, tuonti ja merkinnät. Kyseiset säännöt sisältyvät direktiiviin 2001/20/EY, direktiiviin 2005/28/EY ja komission ohjeisiin. Asetusehdotuksessa nämä säännöt kootaan yhteen. Uudetkin säännöt perustuvat käsitteeseen ’tutkimuslääke’. Ehdotetuista uusista säännöistä käy kuitenkin selkeämmin ilmi, että tutkimuslääkkeellä voi jo olla lupa, eli että ne on jo saatettu markkinoille direktiivin 2001/83/EY mukaisesti. Direktiivin 2001/20/EY soveltamisesta saatu kokemus osoittaa, että kliinisissä lääketutkimuksissa käytettävät lääkkeet, jotka eivät ole tutkimuslääkkeitä, on määriteltävä selkeämmin. Näihin ’oheislääkkeisiin’ (komission täytäntöönpano-ohjeissa tähän asti ’tutkimuksessa käytettävät muut kuin tutkimuslääkkeet’) sovelletaan valmistusta ja merkintöjä koskevia sääntöjä suhteutetusti. 3.8. Toimeksiantajat, toimeksiantajien ryhmittymä, yhteyshenkilö EU:ssa (asetusehdotuksen 11 luku) Kaikilla kliinisillä lääketutkimuksilla on oltava toimeksiantaja, eli oikeushenkilö tai luonnollinen henkilö, joka on vastuussa kliinisen lääketutkimuksen aloittamisesta ja hallinnoimisesta. Tätä vastuuta ei ole syytä sekoittaa niihin vastuukysymyksiin, jotka liittyvät potilaalle aiheutuvaan vahinkoon. Vahinkovastuuta koskevat säännöt riippuvat sovellettavasta kansallisesta vastuulaista, ja ne ovat riippumattomia toimeksiantajan vastuusta. Vastuukysymysten kannalta on ehdottomasti suositeltavaa, että kullakin kliinisellä lääketutkimuksella on vain yksi toimeksiantaja. Kun toimeksiantajia on vain yksi, on helpompi taata, että kaikki kliinistä lääketutkimusta koskevat tiedot toimitetaan tutkimusta valvoville elimille ja että kaikki tarvittavat toimet toteutetaan. Kliinisiä lääketutkimuksia aloittavat kuitenkin yhä useammin väljät tutkijoiden tai tutkimuslaitosten verkot yhdessä tai useammassa jäsenvaltiossa. Joissakin tapauksissa näillä verkoilla on käytännön tai oikeudellisista syistä vaikeuksia määritellä, kuka niistä toimii päävastuullisena toimeksiantajana. Niillä voi olla käytännön tai oikeudellisia vaikeuksia myös sellaisen yhteisen oikeushenkilön muodostamisessa, joka voisi toimia päävastuullisena toimeksiantajana. Tämän ongelman ratkaisemiseksi asetusehdotuksessa otetaan käyttöön toimeksiantajien ryhmittymän käsite, jotta kliinisten lääketutkimusten tehokas valvonta ei vaarannu. Periaatteessa kaikki toimeksiantajien ryhmittymään osallistuvat ovat vastuussa koko kliinisestä lääketutkimuksesta. Asetusehdotuksen mukaan toimeksiantajien ryhmittymään osallistuvat voivat kuitenkin ’pilkkoa’ vastuun kliinisestä lääketutkimuksesta keskuudessaan. Vaikka toimeksiantajien ryhmittymään osallistuvat pilkkoisivatkin vastuun, niiden on kuitenkin yhdessä määritettävä se toimeksiantaja, joka voi toteuttaa jäsenvaltioiden pyytämät toimet ja joka voi antaa koko kliinistä lääketutkimusta koskevia tietoja. Toimeksiantajan velvollisuudet ovat riippumattomia siitä, mihin toimeksiantaja on sijoittautunut – olipa sijoittautumispaikka EU tai kolmas maa. Jos toimeksiantaja on kuitenkin sijoittautunut kolmanteen maahan, kliinisen lääketutkimuksen tehokkaan valvonnan varmistamiseksi sillä on oltava yhteyshenkilö EU:ssa. Yhteydenpito kyseiseen yhteyshenkilöön katsotaan yhteydenpidoksi toimeksiantajan kanssa. 3.9. Vahingonkorvaukset (asetusehdotuksen 12 luku) Direktiivillä 2001/20/EY otettiin käyttöön pakollinen vakuutus/vakuus. Nämä pakolliset vakuutukset ja vakuudet ovat lisänneet kliinisten lääketutkimusten kustannuksia ja hallinnollista rasitusta huomattavasti. Ei kuitenkaan ole näyttöä siitä, että vahingonkorvausten lukumäärä tai arvo olisi noussut direktiivin voimaantulon jälkeen. Asetusehdotuksessa otetaan huomioon, että kliiniset lääketutkimukset eivät aina altista tutkittavia suuremmille lisäriskeille kuin tavanomainen lääketieteellinen käytäntö. Jos lisäriskiä ei ole tai se on vähäinen, kliinisissä lääketutkimuksissa ei ole tarvetta varautua erityisiin vahingonkorvauksiin (vakuutuksilla tai vakuuksilla). Lääkärin, laitoksen tai valmisteen vastuuvakuutus antaa näissä tapauksissa riittävän suojan. Niissä tapauksissa, joissa kliiniset lääketutkimukset tosiasiallisesti aiheuttavat lisäriskin, asetusehdotuksessa velvoitetaan toimeksiantaja kattamaan vastuu joko vakuutuksella tai korvausmekanismilla. Jälkimmäisen osalta asetusehdotuksessa velvoitetaan jäsenvaltiot perustamaan kansallinen voittoa tavoittelematon korvausmekanismi. Se auttaisi erityisesti ei-kaupallisia toimeksiantajia suojautumaan mahdollisten korvaustapausten varalta. Ei-kaupallisilla toimeksiantajilla on direktiivillä 2001/20/EY käyttöön otettujen pakollisten vakuutusten/vakuuksien myötä ollut suuria vaikeuksia saada suojaa korvausmaksujen varalta. 3.10. Tarkastukset (asetusehdotuksen 13 luku) Tarkastuksia koskevat säännökset pohjautuvat laajalti direktiiviin 2001/20/EY. Asetusehdotuksessa säädetään oikeusperustasta, jonka mukaisesti komission henkilöstö voi suorittaa tarkastuksia jäsenvaltioissa ja kolmansissa maissa ihmisille tarkoitettuja lääkkeitä ja kliinisiä lääketutkimuksia koskevan EU:n säännöstön puitteissa. 3.11. Kumoamiset ja voimaantulo (asetusehdotuksen 19 luku) Asetusehdotuksessa käsitellään seikkoja, joista säädetään direktiivissä 2001/20/EY. Sen vuoksi kyseinen direktiivin kumotaan. Jotta voidaan siirtyä joustavasti soveltamaan (osaksi kansallista lainsäädäntöä saatetun) direktiivin 2001/20/EY säännösten sijaan tämän asetuksen säännöksiä, molemmat säännöstöt ovat voimassa rinnakkain kolme vuotta tämän asetuksen soveltamispäivän jälkeen. Näin helpotetaan siirtymistä erityisesti hyväksymismenettelyn osalta. 3.12 Myyntiluvan saaneilla lääkkeillä suoritettavia kliinisiä lääketutkimuksia ja alhaisen interventioasteen kliinisiä lääketutkimuksia koskevien sääntöjen yksinkertaistaminen Kliinisiä lääketutkimuksia koskevassa asetuksessa käsitellään kahta erillistä riskiä: tutkittavan turvallisuuteen liittyvää riskiä ja tietojen luotettavuuteen liittyvää riskiä. Ensin mainittu voi vaihdella suuresti erityisesti seuraavista tekijöistä riippuen: · tutkimuslääkkeestä käytettävissä olevan tiedon ja aiemmin saadun kokemuksen määrä (varsinkin siitä, onko tutkimuslääkkeelle myönnetty myyntilupa EU:ssa) sekä · interventiotyyppi (joka voi vaihdella yksinkertaisesta verinäytteestä monimutkaiseen biopsiaan). Direktiiviä 2001/20/EY kritisoidaan voimakkaasti siitä, että siinä ei oteta riittävästi huomioon näiden riskien välisiä eroja. Direktiivin 2001/20/EY velvoitteita ja rajoituksia sovelletaan ottamatta huomioon tutkittavan turvallisuudelle aiheutuvaa riskin määrää. Tätä näkökohtaa käsitellään laajasti vaikutustenarviointiraportissa. Kyseisen vaikutustenarvioinnin pohjalta riskien suhteellisuus on otettu huolellisesti huomioon koko asetusehdotuksessa. 3.13. Säädöksen oikeudellinen muoto Säädös ehdotetaan annettavaksi asetuksena, ja se korvaa direktiivin 2001/20/EY. Asetuksen oikeudellisella muodolla varmistetaan johdonmukainen menettely kliinisten lääketutkimusten lupahakemusten ja niiden huomattavia muutoksia koskevien hakemusten toimittamista varten. Kokemuksen mukaan syntyy ongelmia, kun jäsenvaltioiden yhteistyö perustuu ’samanlaisiin mutta kuitenkin erilaisiin’ kansallisiin lakeihin, joilla säädös on saatettu osaksi kansallista lainsäädäntöä. Vain asetuksella voidaan taata, että jäsenvaltiot arvioivat kliinisten lääketutkimusten lupahakemukset täysin samanlaisen tekstin pohjalta eivätkä toisistaan poikkeavien kansallisten täytäntöönpanosäädösten pohjalta. Edellä mainittu ei koske ainoastaan koko hyväksymismenettelyä, vaan myös kaikkia muita kysymyksiä, joista asetuksessa säädetään, kuten turvallisuusraportointia kliinisten lääketutkimusten aikana ja kliinisissä lääketutkimuksissa käytettävien lääkkeiden merkintävaatimuksia. Lisäksi kokemus on osoittanut, että jäsenvaltiot ovat käyttäneet hyväkseen täytäntöönpanoprosessia ja asettaneet lisää menettelyvaatimuksia. Säädöksen antamisella asetuksena on myös merkittäviä yksinkertaistamiseen liittyviä vaikutuksia. Osaksi kansallista lainsäädäntöä saattamiseen liittyvien toimenpiteiden pois jääminen antaa asiaan liittyville toimijoille mahdollisuuden suunnitella ja suorittaa (myös monikansalliset) kliiniset lääketutkimukset yhden ainoan säädöskehyksen puitteissa sen sijaan, että olisi huomioitava 27 jäsenvaltion kansallisten säädösten ”tilkkutäkki”. Vaikka säädös annetaankin asetuksena, jäljelle jää edelleen alueita, joilla kansalliset lait täydentävät EU:n sääntelykehystä. Tällaisia alueita ovat esimerkiksi säännöt, jotka koskevat tutkittavan laillisen edustajan määrittämistä tai vastuukysymyksiä vahingonkorvaustapauksissa. 3.14. Toimivalta, kaksinkertainen oikeusperusta ja toissijaisuus Asetusehdotus perustuu direktiivin 2001/20/EY tavoin Euroopan unionin toiminnasta tehdyn sopimuksen, jäljempänä ’SEUT-sopimus’, 114 artiklaan. Sen lisäksi asetusehdotus perustuu SEUT-sopimuksen 168 artiklan 4 kohdan c alakohtaan. Asetusehdotus perustuu SEUT-sopimuksen 114 artiklaan, sillä tavoitteena on yhdenmukaistaa kliinisiä lääketutkimuksia koskeva sääntelykehys. Asetusehdotuksella halutaan myös myötävaikuttaa markkinoille saatettuja lääkkeitä koskevien sääntöjen yhdenmukaistamiseen, mukaan lukien niiden myyntiluvat. Lisäksi asetusehdotuksella pyritään yhdenmukaistamaan kliinisissä lääketutkimuksissa käytettäviä lääkkeitä koskevia sääntöjä ja sallimaan kyseisten lääkkeiden vapaa liikkuvuus unionissa. Kliinisiä lääketutkimuksia koskevien sääntöjen yhdenmukaistaminen on olennaista, koska käytännössä kaikki laajemmat kliiniset lääketutkimukset suoritetaan useammassa kuin yhdessä jäsenvaltiossa. Kliinisistä lääketutkimuksista saatavia tuloksia voidaan myös käyttää muiden kliinisten lääketutkimusten pohjana. Tästä syystä on ehdottomasti varmistettava, että potilaiden oikeuksia ja turvallisuutta sekä tietojen luotettavuutta ja varmuutta koskevat säännöt yhdenmukaistetaan ja että ne otetaan käyttöön kaikkialla unionissa. Lääkkeitä yleisesti koskevien sääntöjen yhdenmukaistamisella taas on merkitystä, koska yhdenmukaiset säännöt antavat mahdollisuuden viitata kliinisten lääketutkimusten tuloksiin ja päätelmiin haettaessa lupaa saattaa lääke unionin markkinoille ja myöhemmin haettaessa lupiin muutoksia tai voimassaolon pidennystä. Kliinisissä lääketutkimuksissa käytettäviä lääkkeitä koskevien sääntöjen yhdenmukaistamisen osalta on syytä muistaa, että tutkimus- ja tuotekehityskokeisiin tarkoitetut lääkkeet eivät kuulu ihmisille tarkoitettuja lääkkeitä koskevien yhteisön sääntöjen soveltamisalaan. Tällaiset lääkkeet tuotetaan kuitenkin mahdollisesti eri jäsenvaltiossa kuin siinä, missä kliininen lääketutkimus suoritetaan. Siksi näihin valmisteisiin ei sovelleta unionin sekundaarilainsäädäntöä, joka varmistaisi niiden vapaan liikkuvuuden suojellen samalla tehokkaasti ihmisten terveyttä. Asetusehdotus perustuu myös SEUT-sopimuksen 168 artiklan 4 kohdan c alakohtaan, sillä tavoitteena on varmistaa lääkkeiden korkea laatu ja turvallisuus. SEUT-sopimuksen 168 artiklan 4 kohdan ja 4 artiklan 2 kohdan k alakohdan (ja 114 artiklan) mukaisesti unionin toimivalta tässä yhteydessä on jaettua toimivaltaa, jota käytetään hyväksymällä asetusehdotus. Asetusehdotuksella pyritään takaamaan lääkkeiden korkea laatu ja turvallisuus kahden osatekijän osalta: · Sillä varmistetaan, että kliinisissä lääketutkimuksissa tuotetut tiedot ovat luotettavia ja varmoja, mikä puolestaan takaa sen, että potilaille turvallisemmiksi oletetut hoidot ja lääkkeet perustuvat luotettaviin ja varmoihin kliinisiin tietoihin. Sääntelyviranomaiset, tutkijat, yritykset ja yksityishenkilöt voivat tehdä oikeita päätöksiä lääkkeiden korkean laadun ja turvallisuuden takaamiseksi ainoastaan, jos niiden perustana olevat tiedot ovat luotettavia ja varmoja. Tämän varmistamiseen liittyvät säännökset koskevat erityisesti hyväksymismenettelyä ja kliinisten lääketutkimusten suorittamista koskevia sääntöjä sekä jäsenvaltion toteuttamaa seurantaa ja valvontaa koskevia sääntöjä. · Siinä pyritään asettamaan tiukat vaatimukset sen varmistamiseksi, että kliinisissä lääketutkimuksissa tutkittaville annettavat lääkkeet ovat korkealaatuisia ja turvallisia (ottaen samalla huomioon, että tällainen varmistus on rajallista, koska kliinisten lääketutkimuksen luonteeseen kuuluen kaikkia mahdollisia tietoja ei ole käytettävissä). Tämä varmistetaan muun muassa ehdotetulla asetuksella perustettavalla hyväksymismenettelyllä sekä kliinisissä lääketutkimuksissa käytettävien lääkkeiden valmistusta koskevilla säännöillä, turvallisuusraportoinnilla ja tarkastuksilla. SEUT-sopimuksen 168 artiklan 4 kohdan c alakohta ei voi olla ainoa oikeusperusta, vaan sitä on täydennettävä SEUT-sopimuksen 114 artiklalla seuraavista syistä: · Kuten edellä todetaan, asetusehdotuksen tavoitteena on sekä sisämarkkinoiden toteuttaminen ja toiminta että tiukat vaatimukset lääkkeiden laadulle ja turvallisuudelle. · Asetusehdotuksessa halutaan paitsi asettaa tiukat vaatimukset laadulle ja turvallisuudelle myös varmistaa ihmisille tarkoitettujen lääkkeiden teho. Sillä varmistetaan, että kliiniseen lääketutkimukseen osallistuvat tutkittavat saavat turvallisuustakeiden lisäksi myös tehokkaita lääkkeitä / tehokasta hoitoa. Sillä halutaan varmistaa myös kliinisissä lääketutkimuksissa tuotettujen tietojen luotettavuus ja varmuus niin laadun ja turvallisuuden kuin lääkkeen tehon osalta. Tehoon liittyvää näkökohtaa ei kuitenkaan mainita suoraan SEUT-sopimuksen 168 artiklan 4 kohdan c alakohdassa. Tätä kansanterveyteen liittyvää näkökohtaa käsitellään pikemminkin SEUT-sopimuksen 114 artiklan 3 kohdassa (terveyden suojelun korkea taso). Tällaisia tilanteita käsiteltiin epätyydyttävästi ennen direktiivin 2001/20/EY voimaantuloa. Lait, asetukset ja hallinnolliset määräykset vaihtelivat jäsenvaltiosta toiseen. Erojen vuoksi myyntiluvan haltijoiden oli mukautettava myyntilupahakemuksiaan lääkkeidensä saattamiseksi markkinoille. Erot vaikeuttivat myös valmisteiden jakelua. Tällä oli suora vaikutus sisämarkkinoiden toteuttamiseen ja toimintaan. Kliinisiä lääketutkimuksia koskevalla EU:n lainsäädännöllä pyritään täyttämään tämä puute. Siinä vahvistetaan unionin tasolla noudatettavat menettelysäännöt muun muassa kliinisten lääketutkimusten hyväksymisen ja suorittamisen, turvallisuusraportoinnin ja kliinisissä lääketutkimuksissa käytettävien lääkkeiden valmistuksen ja merkintöjen osalta. Säätäessään kliinisistä lääketutkimuksista unioni käyttää jaettua toimivaltaa SEUT-sopimuksen 4 artiklan 2 kohdan mukaisesti. Jäsenvaltioiden näihin sääntöihin tekemät muutokset ovat ristiriidassa SEUT-sopimuksen määräysten kanssa, sillä vain unioni voi muuttaa niitä. SEUT-sopimuksen määräykset asettavat kuitenkin rajoituksia hyväksymismenettelyn eettisten näkökohtien yhdenmukaistamiselle ja kliinisten lääketutkimusten sääntelylle. Eettiset näkökohdat liittyvät erityisesti tarpeeseen saada tietoinen suostumus tutkittavalta tai hänen lailliselta edustajaltaan. Riippumatta kliinisen lääketutkimuksen potilaalle mahdollisesti aiheuttamasta riskistä jo pelkästään se tosiasia, että hoito on osa koetta, tekee tutkittavalta saatavan tietoisen suostumuksen eettisesti välttämättömäksi. Tästä syystä tietoiseen suostumukseen liittyvien näkökohtien arviointi ei ole osa jäsenvaltioiden välistä yhteistyötä, vaan se tehdään kussakin jäsenvaltiossa erikseen. Lisäksi on otettava huomioon useita luonteeltaan kansallisia näkökohtia, joita ovat erityisesti: · säännöt laillisen edustajan määrittämiseksi sellaiselle tutkittavalle, joka ei itse voi antaa tietoista suostumustaan (esimerkiksi jos tutkittava on lapsi): säännöt vaihtelevat suuresti EU:ssa riippuen kansallisista perinteistä ja käytännöistä; · tutkittavan kärsimää vahinkoa koskevan vastuun laajuutta ja ehtoja koskevat säännöt: nämä säännöt kuuluvat vahvasti kansallisen lääketieteellistä vahinkovastuuta koskevan siviilioikeuden piiriin. Tämä ei koske ainoastaan huolimattomuuden astetta (esimerkiksi ankara vastuu) vaan myös todistustaakkaa ja vahingon laajuuden laskemista koskevia sääntöjä. Näin ollen vaikka kliinisiä lääketutkimuksia koskeva asetus ja varsinkin direktiivin 2001/20/EY tarkistus ovat toissijaisuusperiaatteen mukaisia, perussopimuksissa määrätään rajoituksista, jotka on otettava huomioon. 4. TALOUSARVIOVAIKUTUKSET Ehdotuksella on seuraavia talousarviovaikutuksia: · Tietokantojen kustannukset (kertaluonteiset kustannukset ja ylläpito) · Komission henkilöstökustannukset asetuksen soveltamisen hallinnoimiseksi · Jäsenvaltioiden kokousten kustannukset; kokouksilla pyritään varmistamaan, että asetuksessa vahvistettu hyväksymismenettely toimii asianmukaisesti · Komission henkilöstökustannukset ja muut kustannukset, jotka aiheutuvat unionin toteuttamasta valvonnasta ja unionin tekemistä tarkastuksista. Kustannukset esitetään yksityiskohtaisesti rahoitusselvityksessä. Kustannuksia käsitellään kattavasti vaikutustenarviointiraportissa. Kustannukset katetaan Kansanterveys kasvun tukena -ohjelman 2014–2020 määrärahoista. 2012/0192 (COD) Ehdotus EUROOPAN PARLAMENTIN JA NEUVOSTON ASETUS ihmisille tarkoitettujen lääkkeiden kliinisistä lääketutkimuksista ja direktiivin 2001/20/EY kumoamisesta (ETA:n kannalta merkityksellinen teksti) EUROOPAN PARLAMENTTI JA EUROOPAN UNIONIN NEUVOSTO, jotka ottavat huomioon Euroopan unionin toiminnasta tehdyn sopimuksen ja erityisesti sen 114 artiklan ja 168 artiklan 4 kohdan c alakohdan, ottavat huomioon Euroopan komission ehdotuksen[13], sen jälkeen kun esitys lainsäätämisjärjestyksessä hyväksyttäväksi säädökseksi on toimitettu kansallisille parlamenteille, ottavat huomioon Euroopan talous- ja sosiaalikomitean lausunnon[14], ottavat huomioon alueiden komitean lausunnon[15], ovat kuulleet Euroopan tietosuojavaltuutettua[16], noudattavat tavallista lainsäätämisjärjestystä[17], sekä katsovat seuraavaa: (1) Kliinisissä lääketutkimuksissa olisi suojeltava tutkittavien turvallisuutta ja oikeuksia, ja niissä tuotettujen tietojen olisi oltava luotettavia ja varmoja. (2) Jotta näiden periaatteiden noudattamista voidaan valvoa riippumattomasti, kliiniselle lääketutkimukselle olisi myönnettävä lupa etukäteen. (3) Hyvän kliinisen tutkimustavan noudattamista ihmisille tarkoitettujen lääkkeiden kliinisissä tutkimuksissa koskevien jäsenvaltioiden lakien, asetusten ja hallinnollisten määräysten lähentämisestä 4 päivänä huhtikuuta 2001 annetussa Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivissä 2001/20/EY[18] esitettyä tällä hetkellä voimassa olevaa kliinisen tutkimuksen määritelmää olisi selkeytettävä. Tätä varten kliinisen tutkimuksen käsite olisi määriteltävä tarkemmin ottamalla käyttöön laajempi kliinisen tutkimuksen käsite, jonka yksi luokka on kliininen lääketutkimus. Kyseisen luokan määrittelyssä olisi käytettävä tarkkoja kriteerejä. Tämä toimintatapa noudattaa kansainvälisiä ohjeita ja EU:n lääkelainsäädäntöä, joka rakentuu käsitteiden ’kliininen tutkimus’ ja ’non-interventiotutkimus’ kahtiajakoon. (4) Direktiivillä 2001/20/EY pyrittiin yksinkertaistamaan ja yhdenmukaistamaan Euroopan unionissa suoritettaviin kliinisiin lääketutkimuksiin liittyviä hallinnollisia säännöksiä. Kokemus on kuitenkin osoittanut, että kliinisten lääketutkimusten sääntelyn yhdenmukaistaminen on toteutunut vain osittain. Tästä syystä erityisesti kliinisen lääketutkimuksen suorittaminen useammassa jäsenvaltiossa on hankalaa. Tieteen kehityksen perusteella voidaan kuitenkin olettaa, että tulevaisuudessa kliiniset lääketutkimukset kohdistuvat valikoidumpiin potilasryhmiin, kuten genomitiedon avulla määritettyihin alaryhmiin. Jotta tällaisiin lääketutkimuksiin saadaan mukaan riittävä määrä potilaita, saattaa olla välttämätöntä suorittaa lääketutkimus useammassa tai jopa kaikissa jäsenvaltioissa. Kliinisten lääketutkimusten uusien hyväksymismenettelyjen tavoitteena on helpottaa mahdollisimman monen jäsenvaltion mukaan ottamista. Lähes samanlaisten tietojen toimittamista moneen kertaan olisi vältettävä ja toimittamismenettelyjä yksinkertaistettava korvaamalla nykyinen menettely toimittamista varten perustettavalla yhteisellä portaalilla, jonka kautta hakemusasiakirjat toimitetaan samanaikaisesti kaikkiin asianomaisiin jäsenvaltioihin. (5) Direktiivin 2001/20/EY soveltamisesta saatu kokemus on osoittanut myös, että tavoitetta yksinkertaistaa ja yhdenmukaistaa unionissa suoritettaviin kliinisiin lääketutkimuksiin liittyviä hallinnollisia säännöksiä ei voida saavuttaa direktiivillä, vaan se voidaan saavuttaa ainoastaan antamalla säädös asetuksena. Vain asetuksella voidaan taata, että jäsenvaltiot arvioivat kliinisten lääketutkimusten lupahakemukset samanlaisten kriteerien pohjalta eivätkä osaksi kansallista lainsäädäntöä saatettujen toisistaan poikkeavien säädösten pohjalta. Tämä koskee paitsi koko hyväksymismenettelyä myös kaikkia muita kysymyksiä, joista tässä asetuksessa säädetään, kuten turvallisuusraportointia kliinisten lääketutkimusten aikana ja kliinisissä lääketutkimuksissa käytettävien lääkkeiden merkintävaatimuksia. (6) Asianomaisten jäsenvaltioiden olisi tehtävä yhteistyötä kliinisten lääketutkimusten lupahakemusten arvioinnissa. Yhteistyön ei ole kuitenkaan tarkoitus ulottua luonteeltaan kansallisiin näkökohtiin eikä kliinisiin lääketutkimuksiin liittyviin eettisiin näkökohtiin, kuten tietoiseen suostumukseen. (7) Menettelyn olisi oltava joustava ja tehokas, jotta kliinisten lääketutkimusten aloittamisessa vältetään hallinnollisia viiveitä. (8) Kliinisiin lääketutkimuksiin liittyvien hakemusasiakirjojen arvioinnille asetettavien määräaikojen olisi oltava riittävän pitkät asiakirjojen arvioimiseksi asianmukaisesti, mutta samalla olisi varmistettava, että uudet ja innovatiiviset hoidot saadaan nopeasti käyttöön ja että unioni pysyy houkuttelevana tutkimuspaikkana. Tätä taustaa vasten direktiivissä 2001/20/EY otettiin käyttöön hiljaisen hyväksymisen käsite. Käsite olisi säilytettävä määräaikojen noudattamisen varmistamiseksi. Kansanterveydellisissä kriisitilanteissa jäsenvaltioiden olisi voitava arvioida ja hyväksyä kliinisen lääketutkimuksen lupahakemus nopeasti. Sen vuoksi hyväksymiselle ei pitäisi vahvistaa vähimmäismääräaikoja. (9) Kliinisessä lääketutkimuksessa tutkittavan turvallisuuteen kohdistuva riski aiheutuu yleisimmin tutkimuslääkkeestä tai interventiosta. Monissa kliinisissä lääketutkimuksissa tutkittavan turvallisuuteen kohdistuva lisäriski on kuitenkin minimaalinen verrattuna tavanomaiseen lääketieteelliseen käytäntöön. Näin on varsinkin silloin, kun tutkimuslääkkeellä on myyntilupa (eli sen laatu, turvallisuus ja teho on jo arvioitu myyntilupamenettelyn yhteydessä) ja kun interventio aiheuttaa tutkittavalle vain hyvin rajoitetun lisäriskin verrattuna tavanomaiseen lääketieteelliseen käytäntöön. Tällaiset alhaisen interventioasteen kliiniset lääketutkimukset ovat usein ratkaisevan tärkeässä asemassa vakiohoitojen ja diagnoosien arvioinneissa, joiden ansiosta voidaan optimoida lääkkeiden käyttöä ja ylläpitää kansanterveyden korkeaa tasoa. Niihin olisi sovellettava löyhempiä sääntöjä, kuten lyhyempiä määräaikoja luvan myöntämisessä. (10) Kliinisiä lääketutkimuksia koskevien hakemusten arvioinnissa olisi käsiteltävä erityisesti ennakoitua terapeuttista ja kansanterveydellistä hyötyä, jäljempänä ’relevanssi’, sekä tutkittavalle aiheutuvia riskejä ja haittoja. Relevanssin osalta olisi otettava huomioon useita näkökohtia, kuten se, ovatko lääkkeiden myyntilupien arvioinnista ja myöntämisestä vastaavat sääntelyviranomaiset suositelleet tai ehdottaneet kliinistä lääketutkimusta. (11) Hyväksymismenettelyyn olisi kuuluttava mahdollisuus keskeyttää arviointi, jotta toimeksiantaja voi vastata hakemusasiakirjojen arvioinnin aikana esiin tulleisiin kysymyksiin tai huomautuksiin. Keskeytyksen enimmäiskeston olisi oltava sidoksissa siihen, onko kyseessä alhaisen interventioasteen kliininen lääketutkimus vai ei. Lisäksi olisi varmistettava, että keskeytyksen päätyttyä toimitettujen lisätietojen arviointiin on aina varattu riittävästi aikaa. (12) Jotkin kliinisiä lääketutkimuksia koskevien hakemusten näkökohdat ovat luonteeltaan kansallisia tai eettisiä. Näitä näkökohtia asianomaisten jäsenvaltioiden ei pitäisi arvioida yhteistyössä. (13) Kliinisen lääketutkimuksen hyväksymisessä olisi käsiteltävä kaikkia tutkittavan suojelemiseen ja tietojen luotettavuuteen ja varmuuteen liittyviä näkökohtia. Kliinisen lääketutkimuksen suorittamista koskevan luvan olisi siksi sisällyttävä yhteen ainoaan asianomaisen jäsenvaltion tekemään hallinnolliseen päätökseen. (14) Asianomaiset jäsenvaltiot voivat itse määritellä arviointiin osallistuvat elimet. Kyseinen päätös on kunkin jäsenvaltion sisäiseen organisointiin liittyvä asia. Soveltuvia elimiä määritellessään jäsenvaltioiden olisi varmistettava, että mukana on myös maallikoita ja potilaita. Lisäksi olisi varmistettava, että käytössä on tarvittava asiantuntemus. Arviointiin olisi joka tapauksessa osallistuttava kohtuullinen määrä henkilöitä, joilla on yhdessä tarvittava pätevyys ja kokemus; tätä edellytetään myös kansainvälisissä ohjeissa. Hakemusta arvioivien henkilöiden olisi oltava riippumattomia toimeksiantajasta, tutkimuspaikkana toimivasta laitoksesta ja tutkimukseen osallistuvista tutkijoista sekä muusta mahdollisesta sopimattomasta vaikutuksesta. (15) Kliinisen lääketutkimuksen lupahakemusta toimittaessaan toimeksiantaja ei välttämättä vielä tiedä varmuudella, missä jäsenvaltiossa kliininen lääketutkimus lopulta suoritetaan. Toimeksiantajien olisi voitava toimittaa hakemus pelkästään niiden asiakirjojen perusteella, joiden arviointi tapahtuu yhteisesti niissä jäsenvaltioissa, joissa kliininen lääketutkimus mahdollisesti suoritetaan. (16) Toimeksiantajan olisi voitava peruuttaa kliinisen lääketutkimuksen lupahakemus. Hyväksymismenettelyn luotettavan toimimisen varmistamiseksi kliinisen lääketutkimuksen lupahakemus olisi tällöin kuitenkin peruutettava koko kliinisen lääketutkimuksen osalta. Hakemuksen peruutuksen jälkeen toimeksiantajan olisi voitava toimittaa uusi kliinisen lääketutkimuksen lupahakemus. (17) Toimeksiantajat voivat rekrytointitavoitteiden saavuttamiseksi tai muista syistä katsoa tarpeelliseksi laajentaa kliininen lääketutkimus koskemaan uusia jäsenvaltioita lääketutkimuksen alkuperäisen hyväksymisen jälkeen. Olisi perustettava hyväksymismekanismi, jonka avulla tällainen laajentaminen on mahdollista ja jolla vältetään se, että hakemus arvioidaan uudelleen kaikissa niissä asianomaisissa jäsenvaltioissa, jotka osallistuivat kliinisen lääketutkimuksen alkuperäiseen hyväksymismenettelyyn. (18) Kliinisiin lääketutkimuksiin tehdään hyväksymisen jälkeen yleensä useita muutoksia. Muutokset voivat liittyä lääketutkimuksen suorittamiseen, koeasetelmaan, menetelmiin, tutkimuslääkkeeseen tai oheislääkkeeseen taikka tutkijaan tai tutkimuspaikkaan. Mikäli näillä muutoksilla on huomattava vaikutus tutkittavien turvallisuuteen tai oikeuksiin taikka lääketutkimuksessa tuotettavien tietojen luotettavuuteen tai varmuuteen, niille olisi myönnettävä lupa alkuperäistä hyväksymismenettelyä vastaavalla hyväksymismenettelyllä. (19) Kliinisen lääketutkimuksen hyväksymistä varten tarvittavien hakemusasiakirjojen sisältöä olisi yhdenmukaistettava hakemusmenettelyn yksinkertaistamiseksi ja sen varmistamiseksi, että kaikilla jäsenvaltioilla on käytössään samat tiedot. (20) Avoimuuden parantamiseksi kliinistä lääketutkimusta koskevan hakemuksen tueksi toimitettavien kliinisiä lääketutkimuksia koskevien tietojen olisi perustuttava vain sellaisiin kliinisiin lääketutkimuksiin, jotka on kirjattu julkiseen tietokantaan. (21) Jäsenvaltiot voivat itse päättää hakemusasiakirjoihin liittyvistä kielivaatimuksista. Sen varmistamiseksi, että kliinisen lääketutkimuksen lupahakemuksen arviointi sujuu moitteettomasti, jäsenvaltioiden olisi harkittava lääketieteen alalla yleisesti ymmärretyn kielen hyväksymistä sellaisissa asiakirjoissa käytettäväksi kieleksi, joita ei ole tarkoitettu tutkittavan käyttöön. (22) Euroopan unionin perusoikeuskirjassa tunnustetaan ihmisarvo ja oikeus henkilökohtaiseen koskemattomuuteen. Siinä edellytetään erityisesti, että kaikkiin lääketieteen ja biologian alan interventioihin tarvitaan asianomaisen henkilön tietoisena annettu suostumus. Direktiivi 2001/20/EY sisältää kattavat säännöt tutkittavan suojelemiseksi. Nämä säännöt olisi säilytettävä. Vajaakykyisen henkilön ja alaikäisen lapsen laillisen edustajan määrittämistä koskevat säännöt vaihtelevat jäsenvaltioissa. Sen vuoksi jäsenvaltiot voivat itse päättää vajaakykyisen henkilön ja alaikäisen lapsen laillisen edustajan määrittämisestä. (23) Tässä asetuksessa olisi säädettävä selkeistä säännöistä, jotka koskevat tietoista suostumusta hätätilanteissa. Tällaiset tilanteet liittyvät tapauksiin, joissa potilas on esimerkiksi joutunut äkilliseen hengenvaaraan useiden eri vammojen, aivohalvausten tai sydänkohtausten vuoksi ja on välittömän intervention tarpeessa. Meneillään olevaan jo luvan saaneeseen kliiniseen lääketutkimukseen liittyvä interventio voi soveltua tällaiseen tapaukseen. Joissakin olosuhteissa, jos potilas on tajuton eikä hänen laillinen edustajansa ole välittömästi saatavilla, ei kuitenkaan ole mahdollista saada potilaan tietoista suostumusta ennen interventiota. Sen vuoksi tässä asetuksessa olisi vahvistettava selkeät säännöt, joiden perusteella tällainen potilas voidaan ottaa mukaan kliiniseen lääketutkimukseen tiukkoja ehtoja noudattaen. Tämän lisäksi kyseisen kliinisen lääketutkimuksen olisi liityttävä suoraan sairauteen, jonka vuoksi potilas ei kykene antamaan tietoista suostumustaan. Potilaan aiemmin mahdollisesti esittämää kieltoa on noudatettava, ja tutkittavan laillisen edustajan tietoinen suostumus olisi saatava mahdollisimman pian. (24) Kansainvälisten ohjeiden mukaisesti tutkittavan vapaaehtoinen tietoinen suostumus olisi annettava poikkeustapauksia lukuun ottamatta kirjallisesti. Sen olisi perustuttava tutkittavalle annettuihin selkeisiin, olennaisiin ja ymmärrettäviin tietoihin. (25) Jotta potilaat voivat arvioida mahdollisuuksia osallistua kliiniseen lääketutkimukseen ja jotta asianomainen jäsenvaltio voi valvoa kliinistä lääketutkimusta tehokkaasti, kliinisen lääketutkimuksen aloittamisesta, sitä koskevan rekrytoinnin lopettamisesta ja sen päättymisestä olisi ilmoitettava. Kansainvälisten ohjeiden mukaisesti kliinisen lääketutkimuksen tuloksista olisi ilmoitettava toimivaltaisille viranomaisille yhden vuoden kuluessa lääketutkimuksen päättymisestä. (26) Jotta toimeksiantaja voi arvioida kaikki mahdollisesti oleelliset turvallisuutta koskevat tiedot, tutkijan olisi ilmoitettava sille kaikista vakavista haittatapahtumista. (27) Toimeksiantajan olisi arvioitava tutkijalta saamansa tiedot ja ilmoitettava Euroopan lääkevirastolle sellaisia vakavia haittatapahtumia koskevat turvallisuustiedot, joita epäillään odottamattomiksi vakaviksi haittavaikutuksiksi. (28) Euroopan lääkeviraston olisi toimitettava nämä tiedot jäsenvaltioiden arvioitaviksi. (29) Ihmiselle tarkoitettujen lääkkeiden rekisteröintivaatimusten yhdenmukaistamista käsittelevän kansainvälisen konferenssin ICH:n (International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use) jäsenet ovat sopineet hyvää kliinistä tutkimustapaa koskevista yksityiskohtaisista ohjeista, jotka on hyväksytty kansainvälisesti kliinisten lääketutkimusten koeasetelmaa, suorittamista, kirjaamista ja raportointia koskevaksi standardiksi, joka on yhdenmukainen niiden periaatteiden kanssa, jotka esitettiin alunperin Maailman lääkäriliiton Helsingin julistuksessa. Kliinisten lääketutkimusten koeasetelman, suorittamisen, kirjaamisen ja raportoinnin yhteydessä voi tulla esiin sovellettavaan laatustandardiin liittyviä yksityiskohtaisia kysymyksiä. Tällaisissa tapauksissa ICH:n hyvää kliinistä tutkimustapaa koskevia ohjeita olisi käytettävä ohjenuorana tämän asetuksen sääntöjen soveltamiselle edellyttäen, että komissio ei ole antanut muita erityisohjeita eivätkä mainitut ohjeet rajoita tämän asetuksen soveltamista. (30) Kliinisen lääketutkimuksen tulosten luotettavuuden ja varmuuden varmistamiseksi toimeksiantajan olisi seurattava lääketutkimuksen suorittamista riittävästi. Kliinisen lääketutkimuksen erityispiirteet huomioon ottaen seuranta voi edistää myös tutkittavien turvallisuutta ja perusoikeuksien noudattamista. Seurannan laajuutta määritettäessä olisi otettava huomioon kliinisen lääketutkimuksen erityispiirteet. (31) Kliinisen lääketutkimuksen suorittamiseen osallistuvien henkilöiden, erityisesti tutkijoiden ja muun terveydenhuoltohenkilöstön, olisi oltava riittävän päteviä suorittamaan kliiniseen lääketutkimukseen kuuluvat tehtävänsä, ja tilojen, joissa kliininen lääketutkimus suoritetaan, olisi sovelluttava kliinisen lääketutkimuksen suorittamiseen. (32) Kliinisen lääketutkimuksen olosuhteet saattavat edellyttää, että tutkimuslääke ja tietyt oheislääkkeet ovat jäljitettävissä, jotta tutkittavan turvallisuus ja tietojen luotettavuus ja varmuus voidaan varmistaa. Samasta syystä kyseiset valmisteet olisi tarvittaessa hävitettävä ja varastoitava erityisvaatimusten mukaisesti, mikäli kliinisen lääketutkimuksen olosuhteet sitä edellyttävät. (33) Kliinisen lääketutkimuksen aikana toimeksiantajan tietoon saattaa tulla, että lääketutkimuksen suorittamista koskevia sääntöjä on rikottu vakavasti. Tästä olisi ilmoitettava asianomaisille jäsenvaltioille, jotta nämä voivat toteuttaa mahdollisesti tarvittavat toimet. (34) Epäillyistä odottamattomista vakavista haittavaikutuksista ilmoittamisen lisäksi saattaa esiintyä muita tapahtumia, jotka ovat oleellisia riski-hyötysuhteen kannalta ja joista olisi ilmoitettava ajoissa asianomaisille jäsenvaltioille. (35) Jos odottamattomat tapahtumat edellyttävät, että kliiniseen lääketutkimukseen on tehtävä kiireellisiä muutoksia, toimeksiantajalla ja tutkijalla olisi oltava mahdollisuus toteuttaa kiireellisiä turvallisuustoimia ennen luvan saantia. (36) Jotta voidaan varmistaa, että kliinisen lääketutkimuksen suorittamisessa noudatetaan tutkimussuunnitelmaa ja että tutkijoilla on käytettävissään antamaansa tutkimuslääkettä koskevat tiedot, toimeksiantajan olisi toimitettava tutkijoille tutkijan tietopaketti. (37) Kliinisessä lääketutkimuksessa tuotettavat tiedot olisi rekisteröitävä, käsiteltävä ja tallennettava riittävällä tavalla, jotta voidaan varmistaa tutkittavan turvallisuus ja oikeudet, lääketutkimuksessa tuotettujen tietojen luotettavuus ja varmuus, tarkka raportointi ja tulkinta sekä toimeksiantajan toteuttaman seurannan ja jäsenvaltioiden tai komission tarkastusten tehokkuus. (38) Tutkimussuunnitelman ja tämän asetuksen noudattamisen osoittamiseksi, toimeksiantajan ja tutkijan olisi pidettävä yllä kliinisen lääketutkimuksen kantatiedostoa, joka sisältää tarvittavat asiakirjat tehokasta valvontaa varten (toimeksiantajan toteuttama seuranta ja jäsenvaltioiden ja komission tarkastukset). Kliinistä lääketutkimusta koskeva kantatiedosto olisi arkistoitava asianmukaisesti, jotta valvonta on mahdollista myös kliinisen lääketutkimuksen päättymisen jälkeen. (39) Tutkimus- ja tuotekehityskokeisiin tarkoitetut lääkkeet eivät kuulu ihmisille tarkoitettuja lääkkeitä koskevista yhteisön säännöistä 6 päivänä marraskuuta 2001 annetun Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivin 2001/83/EY[19] soveltamisalaan. Kliinisissä lääketutkimuksissa käytettävät lääkkeet ovat tällaisia lääkkeitä. Niiden erityispiirteiden vuoksi niihin olisi sovellettava erityissääntöjä. Sääntöjen laadinnassa olisi eroteltava tutkimuslääkkeet (tutkittava valmiste ja sen vertailuvalmisteet sekä lumelääkkeet (plasebot)) ja oheislääkkeet (kliinisessä lääketutkimuksessa käytettävät lääkkeet, jotka eivät ole tutkimuslääkkeitä), kuten taustahoitona käytettävät lääkkeet, provokaatiovalmisteet, kohtaus- ja varalääkkeet tai kliinisen lääketutkimuksen päätetapahtumien arvioinnissa käytettävät lääkkeet. Oheislääkkeisiin ei saisi kuulua samanaikaista lääkitystä, eli kliinisen lääketutkimuksen piiriin kuulumatonta lääkitystä, joka ei ole oleellinen lääketutkimuksen koeasetelman kannalta. (40) Jotta voidaan varmistaa tutkittavien turvallisuus ja kliinisessä lääketutkimuksessa tuotettavien tietojen luotettavuus ja varmuus sekä tutkimuslääkkeiden ja oheislääkkeiden toimittaminen tutkimuspaikoille koko unionissa, olisi laadittava sekä tutkimuslääkkeiden että oheislääkkeiden valmistusta ja maahantuontia koskevat säännöt. Direktiivin 2001/20/EY tavoin säännöissä olisi otettava huomioon voimassa olevat hyvien tuotantotapojen säännöt, joita sovelletaan direktiivissä 2001/83/EY tarkoitettuihin valmisteisiin. Joissakin erityistapauksissa näistä säännöistä olisi voitava poiketa kliinisen lääketutkimuksen suorittamisen helpottamiseksi. Sen vuoksi sovellettavien sääntöjen olisi oltava jossain määrin joustavia edellyttäen, että tutkittavan turvallisuus ja kliinisessä lääketutkimuksessa tuotettavien tietojen luotettavuus ja varmuus eivät vaarannu. (41) Tutkimuslääkkeisiin ja oheislääkkeisiin olisi tehtävä asianmukaiset merkinnät tutkittavan turvallisuuden ja kliinisessä lääketutkimuksessa tuotettavien tietojen luotettavuuden ja varmuuden varmistamiseksi sekä kyseisten valmisteiden toimittamiseksi tutkimuspaikoille kaikkialla unionissa. Merkintöjä koskevat säännöt olisi mukautettava tutkittavan turvallisuudelle aiheutuvaan riskiin ja kliinisessä lääketutkimuksessa tuotettavien tietojen luotettavuuteen ja varmuuteen. Mikäli tutkimuslääke tai oheislääke on jo saatettu markkinoille direktiivin 2001/83/EY mukaisen myyntiluvan saaneena lääkkeenä, yleisen säännön mukaan lisämerkintöjä ei pääsääntöisesti pitäisi edellyttää avoimissa tutkimuksissa. Lisäksi on erityisvalmisteita, kuten diagnostisista syistä tutkimuslääkkeinä käytettäviä radiofarmaseuttisia lääkkeitä, joiden osalta merkintöjä koskevat yleiset säännöt eivät ole käyttökelpoisia, koska radiofarmaseuttisten lääkkeiden käyttö kliinisissä lääketutkimuksissa on erittäin valvottua. (42) Vastuiden selkeyttämiseksi direktiivillä 2001/20/EY otettiin käyttöön kansainvälisten ohjeiden mukaisesti kliinisen lääketutkimuksen ’toimeksiantajan’ käsite. Käsite olisi säilytettävä. (43) Käytännössä voi esiintyä löysiä epävirallisia tutkijoiden tai tutkimuslaitosten verkkoja, jotka toteuttavat kliinisen lääketutkimuksen yhdessä. Tällaisten verkkojen olisi voitava osallistua kliinisen lääketutkimuksen toimeksiantajien ryhmittymään. Jotta kliinisen lääketutkimuksen vastuun käsite ei heikentyisi, useamman toimeksiantajan tapauksessa kaikkiin kliinisen lääketutkimuksen toimeksiantajiin olisi sovellettava tässä asetuksessa säädettyjä toimeksiantajan velvollisuuksia. Toimeksiantajien ryhmittymään osallistuvien olisi kuitenkin voitava pilkkoa vastuut sopimuksella. (44) Kliinisen lääketutkimuksen toimeksiantaja voi olla sijoittautunut kolmanteen maahan. Seurannan ja valvonnan helpottamiseksi kolmanteen maahan sijoittautuneen toimeksiantajan olisi nimettävä yhteyshenkilö unionissa, jotta asianomaisen jäsenvaltion toimivaltainen viranomainen voi pitää yhteyttä toimeksiantajaan. Yhteyshenkilö voi olla oikeushenkilö tai luonnollinen henkilö. (45) Mikäli kliinisen lääketutkimuksen aikana tutkittavalle aiheutunut vahinko johtaa tutkijan tai toimeksiantajan siviili- tai rikosoikeudelliseen vastuuseen, vahinkovastuuta koskevat ehdot, myös syy-yhteyteen liittyvät kysymykset, ja vahingonkorvausten ja seuraamusten taso, määräytyvät kansallisen lainsäädännön mukaan. (46) Sellaisissa kliinisissä lääketutkimuksissa, joissa tutkimuslääkkeillä ei ole myyntilupaa tai joissa interventio aiheuttaa tutkittavan turvallisuudelle vähäistä suuremman riskin, olisi taattava sovellettavan lainsäädännön mukaisesti hyväksytty vahingonkorvaus. (47) Tällä hetkellä tällaiset vahingonkorvaukset on katettu vakuutuksilla. Vakuutus voi kattaa tutkittavalle maksettavat vahingonkorvaukset, silloin kun toimeksiantajan tai tutkijan vahinkovastuu on todettu. Vakuutus voi kattaa myös sellaiset tutkittavalle suoraan maksettavat vahingonkorvaukset, joiden osalta toimeksiantajan tai tutkijan vahinkovastuuta ei ole todettu etukäteen. Kokemus on osoittanut, että vakuutusmarkkinat ovat pienet ja vakuutusturvan kustannukset suhteettomat suuret. Koska vastuujärjestelmät vaihtelevat suuresti jäsenvaltioissa, monikansallisen kliinisen lääketutkimuksen toimeksiantajan on vaikeaa ja vaivalloista saada vakuutus kansallisen lainsäädännön mukaisesti. Sen vuoksi kaikkien jäsenvaltioiden olisi perustettava kansallinen korvausmekanismi, josta tutkittaville maksettavat korvaukset suoritetaan kyseisen jäsenvaltion lainsäädännön mukaisesti. (48) Asianomaiselle jäsenvaltiolle olisi annettava valtuudet päättää kliininen lääketutkimus ennenaikaisesti, keskeyttää lääketutkimus tai tehdä siihen muutoksia. (49) Tämän asetuksen noudattamisen varmistamiseksi jäsenvaltioiden olisi pystyttävä tekemään tarkastuksia, ja niillä olisi oltava riittävät tarkastusvalmiudet. (50) Komission olisi pystyttävä valvomaan, seuraavatko jäsenvaltiot tämän asetuksen noudattamista asianmukaisesti. Lisäksi komission olisi pystyttävä valvomaan, tukevatko kolmansien maiden sääntelyjärjestelmät tämän asetuksen erityissäännösten ja direktiivin 2001/83/EY noudattamista kolmansissa maissa suoritettavien kliinisten lääketutkimusten osalta. (51) Tiedonkulun tehostamiseksi ja helpottamiseksi toimeksiantajan ja jäsenvaltioiden välillä ja toisaalta jäsenvaltioiden välillä komission olisi huolehdittava sellaisen tietokannan perustamisesta ja ylläpidosta, johon pääsee portaalin kautta. (52) Tietokannassa olisi oltava kaikki kliinistä lääketutkimusta koskevat oleelliset tiedot. Tietokantaan ei pitäisi kirjata kliiniseen lääketutkimukseen osallistuvien tutkittavien henkilötietoja. Tietokannan tietojen olisi oltava julkisia, ellei ole erityistä syytä olla julkaisematta tiettyjä tietoja, jotta voidaan suojella Euroopan unionin perusoikeuskirjan 7 ja 8 artiklassa tunnustettua oikeutta yksityiselämään ja henkilötietojen suojaan. (53) Jäsenvaltioissa useammat elimet voivat osallistua kliinisten lääketutkimusten hyväksymiseen. Jotta voidaan varmistaa, että jäsenvaltioiden välinen yhteistyö on tehokasta ja vaikuttavaa, kaikkien jäsenvaltioiden olisi nimettävä yksi yhteyspiste. (54) Tässä asetuksessa säädettyä hyväksymismenettelyä valvovat pääasiassa jäsenvaltiot. Tämän asetuksen mukaisesti komission olisi kuitenkin tuettava menettelyn tehokasta toimintaa. (55) Jotta jäsenvaltiot voivat toteuttaa tämän asetuksen edellyttämät toimet, niiden olisi voitava periä maksuja. Jäsenvaltioiden olisi kuitenkin vältettävä kyseisessä jäsenvaltiossa kliinisten lääketutkimusten lupahakemusten arviointiin osallistuville eri elimille maksettavia moninkertaisia maksuja. (56) Jotta voidaan varmistaa yhdenmukaiset edellytykset tämän asetuksen täytäntöönpanemiseksi, komissiolle olisi siirrettävä täytäntöönpanovalta antaa tarkastuksiin liittyviä täytäntöönpanosäädöksiä. Tätä täytäntöönpanovaltaa olisi käytettävä yleisistä säännöistä ja periaatteista, joiden mukaisesti jäsenvaltiot valvovat komission täytäntöönpanovallan käyttöä, 16 päivänä helmikuuta 2011 annetun Euroopan parlamentin ja neuvoston asetuksen (EU) N:o 182/2011[20] mukaisesti. (57) Jotta voidaan varmistaa, että kliinisen lääketutkimuksen lupahakemuksen tai huomattavia muutoksia koskevan hakemuksen yhteydessä toimitetut asiakirjat mahdollistavat hakemuksen arvioinnin tekniikan kehityksen tai kansainvälisen sääntelyn huomioon ottaen ja jotta hyvin toimivalla turvallisuusraportoinnilla ja kliinisessä lääketutkimuksessa käytettävien lääkkeiden valmistusta ja merkintöjä koskevilla yksityiskohtaisilla vaatimuksilla voidaan varmistaa tutkittavien suojelun korkea taso ja kliinisessä lääketutkimuksessa tuotettavien tietojen luotettavuus ja varmuus, komissiolle olisi siirrettävä valta hyväksyä sellaisia delegoituja säädöksiä Euroopan unionin toiminnasta tehdyn sopimuksen 290 artiklan mukaisesti, joilla muutetaan kliinistä lääketutkimusta koskevassa lupahakemuksessa tai huomattavia muutoksia koskevassa hakemuksessa toimitettavien asiakirjojen ja tietojen luetteloa ja kliiniseen lääketutkimukseen liittyvän turvallisuusraportoinnin teknisiä näkökohtia, hyväksytään hyvää tuotantotapaa koskevia yksityiskohtaisia vaatimuksia ja muutetaan luetteloa tiedoista, jotka sisältyvät kliinisissä lääketutkimuksissa käytettävien lääkkeiden merkintöihin. On erityisen tärkeää, että komissio asiaa valmistellessaan toteuttaa asianmukaiset kuulemiset, myös asiantuntijatasolla. Komission olisi delegoituja säädöksiä valmistellessaan ja laatiessaan varmistettava, että asianomaiset asiakirjat toimitetaan Euroopan parlamentille ja neuvostolle yhtäaikaisesti, hyvissä ajoin ja asianmukaisesti. (58) Direktiivin 2001/83/EY 4 artiklan 5 kohdassa säädetään, että mainitun direktiivin tai asetusten, joihin siinä viitataan, ei pitäisi periaatteessa vaikuttaa sellaisen kansallisen lainsäädännön soveltamiseen, jossa kielletään joidenkin tietyntyyppisten ihmisen tai eläimen solujen käyttö tai rajoitetaan sitä. Myöskään tämän asetuksen ei pitäisi vaikuttaa sellaisen kansallisen lainsäädännön soveltamiseen, jossa kielletään joidenkin tietyntyyppisten ihmisen tai eläimen solujen käyttö tai rajoitetaan sitä. Jäsenvaltioiden olisi toimitettava nämä kansalliset säännökset komissiolle, kuten myös direktiivissä 2001/83/EY edellytetään. (59) Yksilöiden suojelusta henkilötietojen käsittelyssä ja näiden tietojen vapaasta liikkuvuudesta 24 päivänä lokakuuta 1995 annetua Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiiviä 95/46/EY[21] sovelletaan jäsenvaltioiden suorittamaan henkilötietojen käsittelyyn, joka tapahtuu jäsenvaltioiden toimivaltaisten viranomaisten sekä erityisesti jäsenvaltioiden nimeämien riippumattomien julkisten viranomaisten valvonnassa, ja yksilöiden suojelusta yhteisöjen toimielinten ja elinten suorittamassa henkilötietojen käsittelyssä ja näiden tietojen vapaasta liikkuvuudesta 18 päivänä joulukuuta 2000 annettua Euroopan parlamentin ja neuvoston asetusta (EY) N:o 45/2001[22] sovelletaan sovelletaan komission ja Euroopan lääkeviraston suorittamaan henkilötietojen käsittelyyn, joka tapahtuu tämän asetuksen puitteissa ja Euroopan tietosuojavaltuutetun valvonnassa. (60) Rajoittamatta sitä, mitä kansallisissa järjestelmissä määrätään lääketieteellisen hoidon kustannuksista ja korvauksista, tutkimuslääkkeiden olisi oltava tutkittaville maksuttomia. (61) Tässä asetuksessa säädetyn hyväksymismenettelyn soveltaminen olisi aloitettava niin pian kuin mahdollista, jotta toimeksiantajat hyötyisivät tehostetun hyväksymisenmenettelyn tuomista eduista. Jotta hyväksymismenettelyn edellyttämät laajat tietotekniikan toiminnot saadaan perustettua EU:n tasolla, on kuitenkin aiheellista säätää kohtuullisesta ajasta ennen kuin tämän asetuksen soveltaminen aloitetaan. (62) Direktiivi 2001/20/EY olisi kumottava sen varmistamiseksi, että kliinisiin lääketutkimuksiin sovelletaan unionissa ainoastaan yksiä sääntöjä. Jotta voidaan helpottaa siirtymistä soveltamaan tämän asetuksen sääntöjä, toimeksiantajilla olisi oltava mahdollisuus aloittaa ja suorittaa kliininen lääketutkimus direktiivin 2001/20/EY mukaisesti siirtymäkauden ajan. (63) Tämä asetus on tärkeimpien kliinisiä lääketutkimuksia koskevien kansainvälisten ohjeasiakirjojen mukainen, joita ovat muun muassa uusin (vuodelta 2008) Maailman lääkäriliiton Helsingin julistus ja hyvät kliiniset tutkimustavat, jotka perustuvat Helsingin julistukseen. (64) Tämä asetus perustuu SEUT-sopimuksen 114 artiklaan ja 168 artiklan 4 kohdan c alakohtaan, eli sillä on kaksinkertainen oikeusperusta. Sillä pyritään sisämarkkinoiden toteuttamiseen kliinisten lääketutkimusten ja ihmisille tarkoitettujen lääkkeiden osalta ja terveyden suojelun korkean tason edistämiseen. Samalla asetuksessa asetetaan lääkkeille korkeat laatu- ja turvallisuusvaatimukset, jotka täyttävät näitä valmisteita koskevat yleiset turvallisuusnäkökohdat. Molempiin tavoitteisiin pyritään yhtäaikaisesti. Tavoitteet ovat erottamattomasti kytköksissä toisiinsa, eikä kumpikaan niistä ole toissijainen toiseen nähden. SEUT-sopimuksen 114 artiklan mukaisesti tällä asetuksella yhdenmukaistetaan kliinisiä lääketutkimuksia koskevia sääntöjä EU:ssa ja varmistetaan siten sisämarkkinoiden toiminta, jotta kliininen lääketutkimus voidaan suorittaa useammassa jäsenvaltiossa, jotta kliinisessä lääketutkimuksessa tuotetut ja toisessa kliinisen lääketutkimuksen lupahakemuksessa tai lääkkeen myyntilupahakemuksessa toimitetut tiedot voidaan hyväksyä koko unionissa ja jotta kliinisessä lääketutkimuksissa käytetyille lääkkeille taataan vapaa liikkuvuus. SEUT-sopimuksen 168 artiklan 4 kohdan c alakohdan mukaisesti tässä asetuksessa asetetaan lääkkeille korkeat laatu- ja turvallisuusvaatimukset varmistamalla, että kliinisissä lääketutkimuksissa tuotettavat tiedot ovat luotettavia ja varmoja, mikä puolestaan takaa sen, että potilaan kannalta paremmiksi oletetut hoidot ja lääkkeet perustuvat luotettaviin ja varmoihin kliinisiin tietoihin. Lisäksi asetuksessa asetetaan korkeat laatu- ja turvallisuusvaatimukset kliinisissä lääketutkimuksissa käytettäville lääkkeille ja varmistetaan siten tutkittavien turvallisuus. (65) Asetuksessa kunnioitetaan perusoikeuksia ja otetaan huomioon Euroopan unionin perusoikeuskirjan periaatteet, erityisesti ihmisarvo, henkilökohtainen koskemattomuus, lapsen oikeudet, yksityis- ja perhe-elämän kunnioittaminen, henkilötietojen suoja ja taiteen ja tutkimuksen vapaus. Jäsenvaltioiden olisi sovellettava tätä asetusta näiden oikeuksien ja periaatteiden mukaisesti. (66) Koska jäsenvaltiot eivät voi yksinään riittävällä tavalla saavuttaa tämän asetuksen tavoitetta, joka on kliinisissä lääketutkimuksissa tuotettavien tietojen luotettavuuden ja varmuuden sekä tutkittavien turvallisuuden ja oikeuksien varmistaminen unionissa, vaan se voidaan toimien laajuuden ja vaikutusten vuoksi saavuttaa paremmin unionin tasolla, unioni voi toteuttaa toimenpiteitä Euroopan unionista tehdyn sopimuksen 5 artiklassa vahvistetun toissijaisuusperiaatteen mukaisesti. Mainitussa artiklassa vahvistetun suhteellisuusperiaatteen mukaisesti tässä asetuksessa ei ylitetä sitä, mikä on tarpeen tämän tavoitteen saavuttamiseksi, OVAT HYVÄKSYNEET TÄMÄN ASETUKSEN: I luku Yleiset säännökset 1 artikla Soveltamisala Tätä asetusta sovelletaan unionissa suoritettaviin kliinisiin lääketutkimuksiin. Sitä ei sovelleta non-interventiotutkimuksiin. 2 artikla Määritelmät Tässä asetuksessa sovelletaan direktiivin 2001/83/EY 1 artiklan 2, 6, 11, 12, 23 ja 24 kohdassa annettuja ’lääkkeen’, ’radiofarmaseuttisen lääkkeen’, ’haittavaikutuksen’, ’vakavan epätoivotun vaikutuksen’, ’pakkauksen’ ja ’ulomman päällyksen’ määritelmiä. Lisäksi tässä asetuksessa tarkoitetaan: 1) ’kliinisellä tutkimuksella’ ihmiseen kohdistuvaa tutkimusta, jonka tarkoituksena on a) osoittaa tai varmistaa yhden tai useamman lääkkeen kliiniset, farmakologiset ja/tai muut farmakodynaamiset vaikutukset, b) selvittää yhden tai useamman lääkkeen haittavaikutukset tai c) tutkia yhden tai useamman lääkkeen imeytymistä, jakautumista, aineenvaihduntaa ja erittymistä tavoitteena varmistaa niiden turvallisuus ja teho; 2) ’kliinisellä lääketutkimuksella’ kliinistä tutkimusta, joka täyttää jonkin seuraavista ehdoista: a) tutkimuslääkkeillä ei ole myyntilupaa, b) kliinisen tutkimuksen tutkimussuunnitelman mukaan tutkimuslääkkeitä ei käytetä asianomaisessa jäsenvaltiossa voimassa olevan myyntiluvan ehtojen mukaisesti, c) tutkittavalle määrätään etukäteen erityinen hoito-ohjelma, joka poikkeaa asianomaisen jäsenvaltion tavanomaista lääketieteellisestä käytännöstä, d) päätös tutkimuslääkkeiden määräämisestä tehdään yhdessä tutkittavan kliiniseen tutkimukseen mukaan ottamista koskevan päätöksen kanssa, e) tutkittaviin sovelletaan tavanomaisen lääketieteellisen käytännön lisäksi ylimääräisiä diagnostisia tai seurantamenetelmiä; 3) ’alhaisen interventioasteen kliinisellä lääketutkimuksella’ kliinistä lääketutkimusta, joka täyttää kaikki seuraavat ehdot: a) tutkimuslääkkeillä on myyntilupa, b) kliinisen lääketutkimuksen tutkimussuunnitelman perusteella tutkimuslääkkeitä käytetään myyntiluvan ehtojen mukaisesti tai niiden käyttö on vakiintunut hoitomuoto asianomaisessa jäsenvaltiossa, c) ylimääräisten diagnostisten tai seurantamenetelmien aiheuttama lisäriski tai ‑rasitus tutkittavien turvallisuudelle verrattuna asianomaisen jäsenvaltion tavanomaiseen lääketieteelliseen käytäntöön on minimaalinen; 4) ’non-interventiotutkimuksella’ muuta kliinistä tutkimusta kuin kliinistä lääketutkimusta; 5) ’tutkimuslääkkeellä’ kliinisessä lääketutkimuksessa tutkittavaa tai vertailulääkkeenä käytettävää lääkettä, myös lumelääkettä eli plaseboa; 6) ’tavanomaisella lääketieteellisellä käytännöllä’ sairauden tai taudin hoitamisessa, ehkäisemisessä tai diagnosoimisessa tyypillisesti noudatettua käytäntöä; 7) ’pitkälle kehitetyssä terapiassa käytettävällä tutkimuslääkkeellä’ tutkimuslääkettä, joka on Euroopan parlamentin ja neuvoston asetuksen (EY) N:o 1394/2007[23] 2 artiklan 1 kohdassa tarkoitettu pitkälle kehitetyssä terapiassa käytettävä lääke; 8) ’oheislääkkeellä’ kliinisessä lääketutkimuksessa käytettävää muuta lääkettä kuin tutkimuslääkettä; 9) ’myyntiluvan saaneella tutkimuslääkkeellä’ asetuksen (EY) N:o 726/2004 mukaisesti tai asianomaisessa jäsenvaltiossa direktiivin 2001/83/EY mukaisesti myyntiluvan saanutta lääkettä, riippumatta lääkkeen merkintöihin tehtävistä muutoksista silloin, kun sitä käytetään tutkimuslääkkeenä; 10) ’myyntiluvan saaneella oheislääkkeellä’ asetuksen (EY) N:o 726/2004 mukaisesti tai asianomaisessa jäsenvaltiossa direktiivin 2001/83/EY mukaisesti myyntiluvan saanutta lääkettä, riippumatta lääkkeen merkintöihin tehtävistä muutoksista silloin, kun sitä käytetään oheislääkkeenä; 11) ’asianomaisella jäsenvaltiolla’ jäsenvaltiota, jolle kliinisen lääketutkimuksen lupahakemus tai huomattavaa muutosta koskeva lupahakemus on toimitettu tämän asetuksen II ja III luvun mukaisesti; 12) ’huomattavalla muutoksella’ mihin tahansa kliinisen lääketutkimuksen osa-alueeseen tehtävää mitä tahansa muutosta, joka tehdään 8, 14, 19, 20 ja 23 artiklassa tarkoitetusta päätöksestä ilmoittamisen jälkeen ja jolla on todennäköisesti huomattava vaikutus tutkittavan turvallisuuteen tai oikeuksiin tai kliinisessä lääketutkimuksessa tuotettavien tietojen luotettavuuteen ja varmuuten; 13) ’toimeksiantajalla’ henkilöä, yritystä, laitosta tai organisaatiota, joka vastaa kliinisen lääketutkimuksen aloittamisesta ja hallinnoimisesta; 14) ’tutkijalla’ henkilöä, joka vastaa kliinisen lääketutkimuksen suorittamisesta tutkimuspaikassa; 15) ’tutkittavalla’ henkilöä, joka osallistuu kliiniseen lääketutkimukseen joko tutkimuslääkkeen saajana tai verrokkina; 16) ’alaikäisellä’ tutkittavaa, joka asianomaisen jäsenvaltion lainsäädännön mukaan ei ole ikänsä puolesta oikeustoimikelpoinen antamaan tietoista suostumustaan; 17) ’vajaakykyisellä tutkittavalla’ tutkittavaa, joka muusta syystä kuin siksi, että ei ole ikänsä puolesta oikeustoimikelpoinen antamaan tietoista suostumustaan, on asianomaisen jäsenvaltion lainsäädännön mukaan kykenemätön antamaan tietoisen suostumuksensa; 18) ’laillisella edustajalla’ oikeus- tai luonnollista henkilöä, viranomaista tai elintä, joka asianomaisen jäsenvaltion lainsäädännön mukaisesti antaa tietoisen suostumuksen vajaakykyisen tai alaikäisen tutkittavan puolesta; 19) ’tietoisella suostumuksella’ prosessia, jossa tutkittava vapaaehtoisesti vahvistaa haluavansa osallistua tiettyyn lääketutkimukseen sen jälkeen, kun hänelle on selvitetty kaikki lääketutkimukseen liittyvät näkökohdat, jotka ovat oleellisia tutkittavan osallistumispäätökselle; 20) ’tutkimussuunnitelmalla’ asiakirjaa, jossa kuvataan kliinisen lääketutkimuksen tavoitteet, koeasetelma, menetelmät, tilastolliset näkökohdat ja organisointi; 21) ’valmistuksella’ täydellistä ja osittaista valmistusta sekä osiinjakamista, pakkaamista ja merkintöjä (mukaan lukien sokkouttaminen); 22) ’kliinisen lääketutkimuksen alkamisella’ potentiaalisten tutkittavien rekrytoinnin ensimmäistä vaihetta, ellei tutkimussuunnitelmassa toisin määritetä; 23) ’kliinisen lääketutkimuksen päättymisellä’ viimeisen tutkittavan viimeistä käyntiä, ellei tutkimussuunnitelmassa toisin määritetä; 24) ’kliinisen lääketutkimuksen tilapäisellä keskeyttämisellä’ kliinisen lääketutkimuksen keskeyttämistä toimeksiantajan aloitteesta siinä tarkoituksessa, että tutkimusta jatketaan myöhemmin; 25) ’kliinisen lääketutkimuksen keskeyttämisellä’ kliinisen lääketutkimuksen keskeyttämistä jäsenvaltion aloitteesta; 26) ’hyvällä kliinisellä tutkimustavalla’ kliinisten lääketutkimusten suunnittelua, suorittamista, toteuttamista, seurantaa, auditointia, kirjaamista, analysointia ja raportointia koskevia yksityiskohtaisia eettisiä ja tieteellisiä laatuvaatimuksia, joilla turvataan tutkittavien oikeudet, turvallisuus ja hyvinvointi sekä varmistetaan kliinisissä lääketutkimuksissa tuotettavien tietojen luotettavuus ja varmuus; 27) ’tarkastuksella’ toimivaltaisen viranomaisen suorittamaa asiakirjojen, tilojen ja laitteiden, rekisterien, laadunvarmistusjärjestelmien ja muiden sellaisten resurssien virallista tarkastusta, joiden toimivaltainen viranomainen katsoo liittyvän kliiniseen lääketutkimukseen ja jotka voivat sijaita tutkimuspaikassa, toimeksiantajan ja/tai toimeksisaajana toimivan tutkimuslaitoksen tiloissa tai muussa laitoksessa, jonka tarkastamista toimivaltainen viranomainen pitää tarpeellisena; 28) ’haittatapahtumalla’ lääkettä saaneelle tutkittavalle aiheutunutta haitallista lääketieteellistä tapahtumaa, joka ei välttämättä liity kyseiseen hoitoon; 29) ’vakavalla haittatapahtumalla’ haitallista lääketieteellistä tapahtumaa, joka annoksesta riippumatta vaatii sairaalahoidon aloittamista tai jatkamista, aiheuttaa pysyvän tai merkittävän vamman tai haitan, aiheuttaa synnynnäisen anomalian tai epämuodostuman tai johtaa hengenvaaraan tai kuolemaan; 30) ’odottamattomalla vakavalla haittavaikutuksella’ vakavaa haittavaikutusta, jonka luonne, vakavuus tai seuraus ei ole yhdenmukainen turvallisuudesta annettujen tietojen kanssa. Tässä asetuksessa tutkittava, joka määritellään sekä ’alaikäiseksi’ että ’vajaakykyiseksi tutkittavaksi’, katsotaan vajaakykyiseksi tutkittavaksi. 3 artikla Yleinen periaate Kliininen lääketutkimus voidaan suorittaa ainoastaan siinä tapauksessa, että – tutkittavien oikeuksia, turvallisuutta ja hyvinvointia suojellaan ja – kliinisessä lääketutkimuksessa tuotettavat tiedot ovat luotettavia ja varmoja. II luku Kliinisen lääketutkimuksen hyväksymismenettely 4 artikla Ennakkolupa Kliiniselle lääketutkimukselle on myönnettävä lupa tämän luvun mukaisesti. 5 artikla Hakemuksen toimittaminen 1. Luvan saamiseksi toimeksiantajan on toimitettava hakemusasiakirjat tarkoittamalleen asianomaiselle jäsenvaltiolle jäljempänä 77 artiklassa tarkoitetun portaalin kautta, jäljempänä ’EU-portaali’. Toimeksiantajan on ehdotettava yhtä asianomaista jäsenvaltiota raportoivaksi jäsenvaltioksi. Mikäli ehdotettu jäsenvaltio ei halua toimia raportoivana jäsenvaltiona, sen on sovittava toisen asianomaisen jäsenvaltion kanssa siitä, että tämä toimii raportoivana jäsenvaltiona. Jos yksikään asianomaisista jäsenvaltioista ei suostu raportoivaksi jäsenvaltioksi, raportoivaksi jäsenvaltioksi ehdotettu jäsenvaltio toimii raportoivana jäsenvaltiona. 2. Ehdotetun raportoivan jäsenvaltion on ilmoitettava toimeksiantajalle EU-portaalin kautta seuraavat seikat kuuden päivän kuluessa hakemusasiakirjojen toimittamisesta: a) toimiiko se itse raportoivana jäsenvaltiona vai toimiiko raportoivana jäsenvaltiona jokin muu asianomainen jäsenvaltio; b) kuuluuko kyseinen kliininen lääketutkimus tämän asetuksen soveltamisalaan; c) sisältääkö hakemus vaaditut asiakirjat liitteen I mukaisesti; d) onko kliininen lääketutkimus toimeksiantajan esityksen mukainen alhaisen interventioasteen kliininen lääketutkimus. 3. Mikäli ehdotettu raportoiva jäsenvaltio ei ole lähettänyt toimeksiantajalle ilmoitusta 2 kohdassa tarkoitetun määräajan kuluessa, hakemuksen kohteena olevan kliinisen lääketutkimuksen katsotaan kuuluvan tämän asetuksen soveltamisalaan, hakemuksen katsotaan sisältävän vaaditut asiakirjat, kliinisen lääketutkimuksen katsotaan olevan toimeksiantajan esityksen mukainen alhaisen interventioasteen kliininen lääketutkimus, ja ehdotettu raportoiva jäsenvaltio toimii raportoivana jäsenvaltiona. 4. Mikäli ehdotettu raportoiva jäsenvaltio katsoo, että hakemus on puutteellinen, että hakemuksen kohteena oleva kliininen lääketutkimus ei kuulu tämän asetuksen soveltamisalaan tai että kyseessä oleva kliininen lääketutkimus ei ole alhaisen interventioasteen kliininen lääketutkimus, vaikka toimeksiantaja niin esittää, sen on ilmoitettava tästä toimeksiantajalle EU-portaalin kautta ja asetettava toimeksiantajalle enintään kuuden päivän määräaika selvitysten antamiseksi tai hakemuksen täydentämiseksi EU-portaalin kautta. Mikäli toimeksiantaja ei ole antanut selvityksiä tai täydentänyt hakemusta ensimmäisessä alakohdassa tarkoitetun määräajan kuluessa, hakemus katsotaan peruutetuksi. Mikäli ehdotettu raportoiva jäsenvaltio ei ole lähettänyt toimeksiantajalle ilmoitusta 2 kohdan a–d alakohdan mukaisesti kolmen päivän kuluessa selvitysten tai täydennetyn hakemuksen vastaanottamisesta, hakemuksen katsotaan sisältävän vaaditut asiakirjat, kliinisen lääketutkimuksen katsotaan kuuluvan tämän asetuksen soveltamisalaan, kliinisen lääketutkimuksen katsotaan olevan toimeksiantajan esityksen mukainen alhaisen interventioasteen kliininen lääketutkimus ja ehdotettu raportoiva jäsenvaltio toimii raportoivana jäsenvaltiona. 5. Tämän luvun soveltamiseksi se päivä, jona toimeksiantajalle lähetetään ilmoitus 2 kohdan mukaisesti, katsotaan hakemuksen validointipäiväksi. Mikäli toimeksiantajalle ei lähetetä ilmoitusta, validointipäiväksi katsotaan 2 ja 4 kohdassa tarkoitetun määräajan viimeinen päivä. 6 artikla Arviointiraportti – osaan I kuuluvat seikat 1. Raportoivan jäsenvaltion on arvioitava hakemus seuraavien seikkojen osalta: a) V luvussa esitettyjen vaatimusten noudattaminen seuraavien osalta: i) odotettavissa olevat hoidolliset ja kansanterveydelliset hyödyt ottaen huomioon kaikki seuraavat seikat: – tutkimuslääkkeiden ominaisuudet ja niitä koskeva tietämys, – kliinisen lääketutkimuksen relevanssi, ottaen huomioon tieteellisen tietämyksen nykytaso ja se, ovatko lääkkeiden myyntilupien arvioinnista ja myöntämisestä vastaavat sääntelyviranomaiset suositelleet tai ehdottaneet kyseistä kliinistä lääketutkimusta, – kliinisessä lääketutkimuksessa tuotettavien tietojen luotettavuus ja varmuus, ottaen huomioon tilastolliset näkökohdat, lääketutkimuksen koeasetelma ja menetelmät (kuten otoskoko ja satunnaistaminen, vertailuvalmiste ja tutkittavat ominaisuudet); ii) tutkittavalle aiheutuvat riskit ja haitat, ottaen huomioon kaikki seuraavat seikat: – tutkimuslääkkeiden ja oheislääkkeiden ominaisuudet ja niitä koskevat tietämys, – intervention ominaispiirteet verrattuna tavanomaiseen lääketieteelliseen käytäntöön, – turvallisuustoimenpiteet, muun muassa riskien minimointitoimia koskeva säännökset, seuranta, turvallisuusraportointi ja turvasuunnitelma, – sen sairauden aiheuttama riski tutkittavan terveydelle, jonka hotamiseksi tutkimuslääkettä tutkitaan; b) tutkimuslääkkeiden ja oheislääkkeiden valmistusta ja maahantuontia koskevien, IX luvussa esitettyjen vaatimusten noudattaminen; c) X luvussa esitettyjen merkintävaatimusten noudattaminen; d) tutkijan tietopaketin kattavuus ja riittävyys. 2. Raportoivan jäsenvaltion on laadittava arviointiraportti. Edellä 1 kohdassa tarkoitettujen seikkojen arviointi muodostaa arviointiraportin osan I. 3. Arviointiraportin on sisällettävä jokin seuraavista päätelmistä kyseisen arviointiraportin osaan I kuuluvien seikkojen osalta: a) kliininen lääketutkimus on hyväksyttävissä tässä asetuksessa vahvistettujen vaatimusten perusteella; b) kliininen lääketutkimus on hyväksyttävissä tässä asetuksessa vahvistettujen vaatimusten perusteella, mutta siihen sovelletaan erityisehtoja, jotka luetellaan kyseisessä päätelmässä yksityiskohtaisesti; c) kliininen lääketutkimus ei ole hyväksyttävissä tässä asetuksessa vahvistettujen vaatimusten perusteella. 4. Raportoivan jäsenvaltion on toimitettava arviointiraportin osa I ja sen päätelmä toimeksiantajalle ja muille asianomaisille jäsenvaltioille seuraavien määräaikojen kuluessa: a) kymmenen päivän kuluessa validointipäivästä alhaisen interventioasteen kliinisten lääketutkimusten tapauksessa; b) 25 päivän kuluessa validointipäivästä muiden kuin alhaisen interventioasteen kliinisten lääketutkimusten tapauksessa; c) 30 päivän kuluessa validointipäivästä sellaisten kliinisten lääketutkimusten tapauksessa, joissa on kyse pitkälle kehitetyssä terapiassa käytettävästä tutkimuslääkkeestä. Tämän luvun soveltamiseksi arviointipäiväksi katsotaan se päivä, jona arviointiraportti toimitetaan toimeksiantajalle ja muille asianomaisille jäsenvaltioille. 5. Asianomaiset jäsenvaltiot voivat toimittaa raportoivalle jäsenvaltiolle mitä tahansa hakemuksen kannalta oleellisia näkökantoja arviointipäivään saakka. Raportoivan jäsenvaltion on otettava nämä näkökannat asianmukaisesti huomioon. 6. Ainoastaan raportoiva jäsenvaltio voi pyytää toimeksiantajalta lisäselvityksiä validointipäivän ja arviointipäivän välisenä aikana ottaen huomioon 5 kohdassa tarkoitetut näkökannat. Mainittujen lisäselvitysten saamiseksi raportoiva jäsenvaltio voi keskeyttää 4 kohdassa tarkoitetun määräajan enintään kymmeneksi päiväksi alhaisen interventioasteen kliinisten lääketutkimusten tapauksessa ja enintään 20 päiväksi muiden lääketutkimusten kuin alhaisen interventioasteen kliinisten lääketutkimusten tapauksessa. Mikäli lisäselvitysten vastaanottamisen ajankohtana arviointiraportin osan I toimittamisen määräaikaa on jäljellä vähemmän kuin kolme päivää alhaisen interventioasteen kliinisten lääketutkimusten tapauksessa ja vähemmän kuin viisi päivää muiden kuin alhaisen interventioasteen kliinisten lääketutkimusten tapauksessa, jäljellä oleva määräaika pidennetään ensimmäisessä tapauksessa kolmeen ja jälkimmäisessä tapauksessa viiteen päivään. Mikäli toimeksiantaja ei toimita lisäselvityksiä raportoivan jäsenvaltion toisen alakohdan mukaisesti vahvistaman määräajan kuluessa, hakemus katsotaan peruutetuksi. Sekä lisäselvityspyyntö että lisäselvitykset on toimitettava EU-portaalin kautta. 7. Toimeksiantaja voi muuttaa hakemuksen sisältöä omasta aloitteestaan ainoastaan validointipäivän ja arviointipäivän välisenä aikana ja ainoastaan asianmukaisesti perustelluista syistä. Tällöin raportoiva jäsenvaltio voi hakemuksen sisältöön tehtävän muutoksen laajuuden mukaan keskeyttää 4 kohdassa tarkoitetun määräajan enintään 60 päiväksi. 7 artikla Arviointiraportti – osaan II kuuluvat seikat 1. Kunkin asianomaisen jäsenvaltion on arvioitava hakemus omalla alueellaan seuraavien seikkojen osalta: a) V luvussa esitettyjen tietoista suostumusta koskevien vaatimusten noudattaminen; b) tutkijoille ja tutkittaville maksettavia palkkioita tai korvauksia koskevien järjestelyjen vaatimustenmukaisuus suhteessa V luvun säännöksiin; c) tutkittavien rekrytointia koskevien järjestelyjen vaatimustenmukaisuus suhteessa V luvun säännöksiin; d) direktiivin 95/46/EY noudattaminen; e) tämän asetuksen 46 artiklan noudattaminen; f) tämän asetuksen 47 artiklan noudattaminen; g) tämän asetuksen 72 artiklan noudattaminen; h) tutkittavien biologisten näytteiden keräämiseen, varastointiin ja tulevaan käyttöön sovellettavien sääntöjen noudattaminen. Ensimmäisessä alakohdassa tarkoitettujen seikkojen arviointi muodostaa arviointiraportin osan II. 2. Kunkin asianomaisen jäsenvaltion on saatava arviointinsa valmiiksi kymmenen päivän kuluessa validointipäivästä. Jäsenvaltio voi perustelluista syistä pyytää toimeksiantajalta lisäselvityksiä 1 kohdassa tarkoitetuista seikoista ainoastaan kyseisenä ajanjaksona. 3. Lisäselvitysten saamiseksi toimeksiantajalta asianomainen jäsenvaltio voi keskeyttää 2 kohdassa tarkoitetun määräajan enintään kymmeneksi päiväksi. Mikäli lisäselvitysten vastaanottamisen ajankohtana 1 kohdassa tarkoitetun arvioinnin loppuun saattamisen määräaikaa on jäljellä vähemmän kuin viisi päivää, jäljellä oleva määräaika pidennetään viiteen päivään. Mikäli toimeksiantaja ei toimita lisäselvityksiä jäsenvaltion ensimmäisen alakohdan mukaisesti vahvistaman määräajan kuluessa, hakemus katsotaan peruutetuksi. Peruutus koskee ainoastaan asianomaista jäsenvaltiota. Sekä lisäselvityspyyntö että lisäselvitykset on toimitettava EU-portaalin kautta. 8 artikla Kliinistä lääketutkimusta koskeva päätös 1. Kunkin asianomaisen jäsenvaltion on ilmoitettava toimeksiantajalle EU-portaalin kautta, onko kliiniselle lääketutkimukselle myönnetty lupa, onko sille myönnetty lupa tietyin edellytyksin vai onko lupa evätty. Ilmoitus on annettava yhdellä ainoalla päätöksellä kymmenen päivän kuluessa arviointipäivästä tai 7 artiklassa tarkoitetun arvioinnin viimeisestä päivästä sen mukaan, kumpi ajankohta on myöhäisempi. 2. Mikäli raportoivan jäsenvaltion arviointiraportin osaa I koskeva päätelmä on, että kliininen lääketutkimus on hyväksyttävissä tai että se on hyväksyttävissä tietyin edellytyksin, asianomaisen jäsenvaltion päätelmän on oltava sama kuin raportoivan jäsenvaltion päätelmä. Poiketen siitä, mitä ensimmäisessä alakohdassa säädetään, asianomainen jäsenvaltio voi vastustaa raportoivan jäsenvaltion päätelmää ainoastaan seuraavin perustein: a) asianomaisen jäsenvaltion ja raportoivan jäsenvaltion tavanomaiset lääketieteelliset käytännöt poikkeavat toisistaan merkittävästi, mikä johtaisi siihen, että tutkittava saisi huonompaa hoitoa kuin tavanomaista lääketieteellistä käytäntöä noudatettaessa; b) päätelmä rikkoo jäljempänä 86 artiklassa tarkoitettua kansallista lainsäädäntöä. Mikäli asianomainen jäsenvaltio vastustaa päätelmää toisen alakohdan a alakohdan perusteella, sen on annettava eriävä kantansa tiedoksi ja esitettävä tieteellisiin ja sosioekonomisiin tosiseikkoihin pohjautuvat yksityiskohtaiset perustelut sekä tiivistelmä niistä EU-portaalin kautta komissiolle, kaikille jäsenvaltioille ja toimeksiantajalle. 3. Mikäli kliininen lääketutkimus on arviointiraportin osan I osalta hyväksyttävissä tai hyväksyttävissä tietyin edellytyksin, asianomaisen jäsenvaltion on sisällytettävä päätökseensä arviointiraportin osasta II antamansa päätelmä. 4. Mikäli asianomainen jäsenvaltio ei ole ilmoittanut päätöksestään toimeksiantajalle 1 kohdassa tarkoitetun määräajan kuluessa, arviointiraportin osan I päätelmä katsotaan asianomaisen jäsenvaltion päätökseksi kliinisen lääketutkimuksen lupahakemuksesta. 5. Asianomainen jäsenvaltio ei voi pyytää toimeksiantajalta lisäselvityksiä arviointipäivän jälkeen. 6. Tämän luvun soveltamiseksi ilmoituspäiväksi katsotaan se päivä, jona 1 kohdassa tarkoitetusta päätöksestä ilmoitetaan toimeksiantajalle. Mikäli toimeksiantajalle ei ole tehty ilmoitusta 1 kohdan mukaisesti, ilmoituspäiväksi katsotaan 1 kohdassa tarkoitetun määräajan viimeinen päivä. 9 artikla Hakemuksen arvioijat 1. Jäsenvaltioiden on varmistettava, että hakemuksen validoivilla ja arvioivilla henkilöillä ei ole eturistiriitoja ja että he ovat riippumattomia toimeksiantajasta, tutkimuspaikkana toimivasta laitoksesta ja tutkimukseen osallistuvista tutkijoista sekä muusta mahdollisesta sopimattomasta vaikutuksesta. 2. Jäsenvaltioiden on varmistettava, että arviointiin osallistuu kohtuullinen määrä henkilöitä, joilla on yhdessä tarvittava pätevyys ja kokemus. 3. Arvioinnissa on otettava huomioon vähintään yhden sellaisen henkilön näkökanta, jonka erityisala ei liity tieteeseen. Lisäksi on otettava huomioon vähintään yhden potilaan näkökanta. 10 artikla Heikossa asemassa olevia väestöryhmiä koskevat näkökohdat 1. Mikäli tutkittavat ovat alaikäisiä, kliinisen lääketutkimuksen lupahakemuksen arvioinnissa on kiinnitettävä erityishuomiota siihen, että arviointi perustuu pediatrian alan asiantuntemukseen tai että sitä varten on hankittu lisätietoja pediatrian alan kliinisistä, eettisistä ja psykososiaalisista kysymyksistä. 2. Mikäli tutkittavat ovat vajaakykyisiä, kliinisen lääketutkimuksen lupahakemuksen arvioinnissa on kiinnitettävä erityishuomiota siihen, että arviointi perustuu asianomaisia tauteja ja potilaskantaa koskevaan asiantuntemukseen tai että sitä varten on hankittu lisätietoja asianomaisiin tauteihin tai potilaskantoihin liittyvistä kliinisistä, eettisistä ja psykososiaalisista kysymyksistä. 3. Jäljempänä 32 artiklassa tarkoitetuissa kliinisten lääketutkimusten lupahakemuksissa on kiinnitettävä erityishuomiota kliinisen lääketutkimuksen suoritusolosuhteisiin. 11 artikla Ainoastaan arviointiraportin osaan I kuuluvia seikkoja koskevien hakemusten toimittaminen ja arviointi Toimeksiantajan pyynnöstä kliinisen lääketutkimuksen lupahakemus, sen arviointi ja sitä koskeva päätös voidaan rajata koskemaan ainoastaan arviointiraportin osaan I kuuluvia seikkoja. Arviointiraportin osaan I kuuluvia seikkoja koskevasta päätöksestä ilmoittamisen jälkeen toimeksiantaja voi toimittaa lupahakemuksen, joka koskee ainoastaan arviointiraportin osaan II kuuluvia seikkoja. Tällöin hakemus arvioidaan 7 artiklan mukaisesti ja asianomaisen jäsenvaltion on ilmoitettava arviointiraportin osaa II koskevasta päätöksestään 8 artiklan mukaisesti. 12 artikla Peruuttaminen Toimeksiantaja voi peruuttaa hakemuksen milloin tahansa arviointipäivään asti. Tällöin hakemus on peruutettava kaikkien asianomaisten jäsenvaltioiden osalta. 13 artikla Hakemuksen uudelleen toimittaminen Tämän luvun soveltaminen ei rajoita toimeksiantajan mahdollisuutta toimittaa lupahakemus mille tahansa tarkoittamalleen asianomaiselle jäsenvaltiolle hakemuksen hylkäämisen tai peruuttamisen jälkeen. Kyseinen hakemus katsotaan eri kliinistä lääketutkimusta koskevaksi uudeksi lupahakemukseksi. 14 artikla Asianomaisen jäsenvaltion lisääminen myöhemmässä vaiheessa 1. Mikäli toimeksiantaja haluaa laajentaa luvan saaneen kliinisen lääketutkimuksen uuteen jäsenvaltioon, jäljempänä ’uusi asianomainen jäsenvaltio’, toimeksiantajan on toimitettava hakemusasiakirjat kyseiselle jäsenvaltiolle EU-portaalin kautta. Hakemus voidaan toimittaa vasta alkuperäisen lupapäätöksen ilmoituspäivän jälkeen. 2. Alkuperäisen hyväksymismenettelyn raportoiva jäsenvaltio toimii raportoivana jäsenvaltiona myös 1 kohdassa tarkoitetun hakemuksen osalta. 3. Uuden asianomaisen jäsenvaltion on ilmoitettava toimeksiantajalle EU-portaalin kautta yhdellä ainoalla päätöksellä, onko kliiniselle lääketutkimukselle myönnetty lupa, onko sille myönnetty lupa tietyin edellytyksin vai onko lupa evätty, seuraavien määräaikojen kuluessa: a) 25 päivän kuluessa 1 kohdassa tarkoitetun hakemuksen toimittamispäivästä alhaisen interventioasteen kliinisten lääketutkimusten tapauksessa; b) 35 päivän kuluessa 1 kohdassa tarkoitetun hakemuksen toimittamispäivästä muiden kliinisten lääketutkimusten kuin alhaisen interventioasteen kliinisten lääketutkimusten tapauksessa; c) 40 päivän kuluessa 1 kohdassa tarkoitetun hakemuksen toimittamispäivästä sellaisten kliinisten lääketutkimusten tapauksessa, joissa on kyse pitkälle kehitetyssä terapiassa käytettävästä tutkimuslääkkeestä. 4. Mikäli raportoivan jäsenvaltion arviointiraportin osaa I koskeva päätelmä on, että kliininen lääketutkimus on hyväksyttävissä tai että se on hyväksyttävissä tietyin edellytyksin, uuden asianomaisen jäsenvaltion päätelmän on oltava sama kuin 6 artiklan 3 kohdassa tarkoitetun raportoivan jäsenvaltion päätelmän. Poiketen siitä, mitä ensimmäisessä alakohdassa säädetään, uusi asianomainen jäsenvaltio voi vastustaa raportoivan jäsenvaltion päätelmää ainoastaan seuraavin perustein: a) asianomaisen jäsenvaltion ja raportoivan jäsenvaltion tavanomaiset lääketieteelliset käytännöt poikkeavat toisistaan merkittävästi, mikä johtaisi siihen, että tutkittava saisi huonompaa hoitoa kuin lääketieteellistä käytäntöä noudatettaessa; b) päätelmä rikkoo jäljempänä 86 artiklassa tarkoitettua kansallista lainsäädäntöä. Mikäli asianomainen jäsenvaltio vastustaa päätelmää toisen alakohdan a alakohdan perusteella, sen on annettava eriävä kantansa tiedoksi ja esitettävä tieteellisiin ja sosioekonomisiin tosiseikkoihin pohjautuvat yksityiskohtaiset perustelut sekä tiivistelmä niistä EU-portaalin kautta komissiolle, kaikille jäsenvaltioille ja toimeksiantajalle. 5. Edellä 1 kohdassa tarkoitetun hakemuksen toimittamispäivän ja 3 kohdassa tarkoitetun asiaankuuluvan määräajan päättymisen välisenä aikana uusi asianomainen jäsenvaltio voi toimittaa raportoivalle jäsenvaltiolle hakemuksen kannalta oleellisia näkökantoja. 6. Ainoastaan raportoiva jäsenvaltio voi pyytää toimeksiantajalta arviointiraportin osaa I koskevia lisäselvityksiä 1 kohdassa tarkoitetun hakemuksen toimittamispäivän ja 3 kohdassa tarkoitetun asiaankuuluvan määräajan päättymisen välisenä aikana ottaen huomioon 5 kohdassa tarkoitetut näkökannat. Kyseisten lisäselvitysten saamiseksi raportoiva jäsenvaltio voi keskeyttää 3 kohdassa tarkoitetun asiaankuuluvan määräajan enintään kymmeneksi päiväksi alhaisen interventioasteen kliinisten lääketutkimusten tapauksessa ja enintään 20 päiväksi muiden lääketutkimusten kuin alhaisen interventioasteen kliinisten lääketutkimusten tapauksessa. Mikäli lisäselvitysten vastaanottamisen ajankohtana 4 kohdassa tarkoitetun päätöksen ilmoittamisen määräaikaa on jäljellä vähemmän kuin kolme päivää alhaisen interventioasteen kliinisten lääketutkimusten tapauksessa ja vähemmän kuin viisi päivää muiden kuin alhaisen interventioasteen kliinisten lääketutkimusten tapauksessa, jäljellä oleva määräaika pidennetään ensimmäisessä tapauksessa kolmeen ja jälkimmäisessä tapauksessa viiteen päivään. Mikäli toimeksiantaja ei toimita lisäselvityksiä raportoivan jäsenvaltion toisen alakohdan mukaisesti vahvistaman määräajan kuluessa, hakemus katsotaan peruutetuksi. Sekä lisäselvityspyyntö että lisäselvitykset on toimitettava EU-portaalin kautta. 7. Uuden asianomaisen jäsenvaltion on arvioitava arviointiraportin osaa II koskevat seikat omalla alueellaan 10 päivän kuluessa 1 kohdassa tarkoitetun hakemuksen toimittamispäivästä. Kyseisenä ajanjaksona jäsenvaltio voi perustelluista syistä pyytää toimeksiantajalta lisäselvityksiä arviointiraportin osaan II kuuluvista seikoista siltä osin kuin ne koskevat sen aluetta. 8. Lisäselvitysten saamiseksi uusi asianomainen jäsenvaltio voi keskeyttää 7 kohdassa tarkoitetun määräajan enintään 10 päiväksi. Mikäli lisäselvitysten vastaanottamisen ajankohtana arviointiraportin osaan II kuuluvien seikkojen arvioinnin määräaikaa on jäljellä vähemmän kuin viisi päivää, jäljellä oleva määräaika pidennetään viiteen päivään. Sekä lisäselvityspyyntö että lisäselvitykset on toimitettava EU-portaalin kautta. 9. Mikäli kliininen lääketutkimus on arviointiraportin osan I osalta hyväksyttävissä tai hyväksyttävissä tietyin edellytyksin, uuden asianomaisen jäsenvaltion on sisällytettävä päätökseensä arviointiraportin osasta II antamansa päätelmä. 10. Mikäli uusi asianomainen jäsenvaltio ei ole ilmoittanut päätöksestään toimeksiantajalle 3 kohdassa tarkoitetun asiaankuuluvan määräajan kuluessa, arviointiraportin osan I päätelmä katsotaan uuden asianomaisen jäsenvaltion päätökseksi kliinisen lääketutkimuksen lupahakemuksesta. 11. Toimeksiantaja ei voi toimittaa tämän artiklan mukaista hakemusta, jos kyseisen kliinisen lääketutkimuksen osalta on käynnissä III luvussa tarkoitettu menettely. III luku Kliinisen lääketutkimuksen huomattavaa muutosta koskeva hyväksymismenettely 15 artikla Yleiset periaatteet Huomattava muutos voidaan panna täytäntöön vain, jos se on hyväksytty tässä luvussa vahvistetun menettelyn mukaisesti. 16 artikla Hakemuksen toimittaminen Luvan saamiseksi toimeksiantajan on toimitettava hakemusasiakirjat asianomaiselle jäsenvaltiolle EU-portaalin kautta. 17 artikla Arviointiraportin osaan I kuuluvan seikan huomattavaa muutosta koskevan lupahakemuksen validointi 1. Alkuperäisen hyväksymismenettelyn raportoiva jäsenvaltio toimii raportoivana jäsenvaltiona myös huomattavaa muutosta koskevan lupahakemuksen osalta. 2. Raportoivan jäsenvaltion on ilmoitettava toimeksiantajalle EU-portaalin kautta seuraavat seikat neljän päivän kuluessa hakemusasiakirjojen toimittamisesta: a) koskeeko kyseinen huomattava muutos arviointiraportin osaan I kuuluvaa seikkaa; b) sisältääkö hakemus kaikki vaaditut asiakirjat liitteen II mukaisesti, c) mikäli kyseessä on alhaisen interventioasteen kliininen lääketutkimus, onko se edelleen alhaisen interventioasteen kliininen lääketutkimus kyseisen huomattavan muutoksen jälkeen. 3. Mikäli raportoiva jäsenvaltio ei ole lähettänyt toimeksiantajalle ilmoitusta 2 kohdassa tarkoitetun määräajan kuluessa, hakemuksen kohteena olevan huomattavan muutoksen katsotaan koskevan arviointiraportin osaan I kuluvaa seikkaa, hakemuksen katsotaan sisältävän vaaditut asiakirjat ja, mikäli kyseessä on alhaisen interventioasteen kliininen lääketutkimus, se katsotaan alhaisen interventioasteen kliiniseksi lääketutkimukseksi myös kyseisen huomattavan muutoksen jälkeen. 4. Mikäli raportoiva jäsenvaltio katsoo, että hakemus ei koske arviointiraportin osaan I kuuluvaa seikkaa, että hakemus on puutteellinen tai että alhaisen interventioasteen kliininen lääketutkimus ei ole huomattavan muutoksen jälkeen enää alhaisen interventioasteen kliininen lääketutkimus, vaikka toimeksiantaja niin esittää, sen on ilmoitettava tästä toimeksiantajalle EU-portaalin kautta ja annettava toimeksiantajalle enintään kuuden päivän määräaika selvitysten antamiseksi ja hakemuksen täydentämiseksi EU-portaalin kautta. Mikäli toimeksiantaja ei ole antanut selvityksiä tai täydentänyt hakemusta ensimmäisessä alakohdassa tarkoitetun määräajan kuluessa, hakemus katsotaan peruutetuksi. Mikäli raportoiva jäsenvaltio ei ole lähettänyt toimeksiantajalle ilmoitusta 2 kohdan a–c alakohdan mukaisesti kolmen päivän kuluessa selvitysten tai täydennetyn hakemuksen vastaanottamisesta, hakemuksen katsotaan sisältävän vaaditut asiakirjat ja, mikäli kyseessä on alhaisen interventioasteen kliininen lääketutkimus, se katsotaan alhaisen interventioasteen kliiniseksi lääketutkimukseksi myös kyseisen huomattavan muutoksen jälkeen. 5. Edellä olevan 18, 19 ja 22 artiklan soveltamiseksi se päivä, jona toimeksiantajalle lähetetään ilmoitus 2 kohdan mukaisesti, katsotaan hakemuksen validointipäiväksi. Mikäli toimeksiantajalle ei lähetetä ilmoitusta, validointipäiväksi katsotaan 2 ja 4 kohdassa tarkoitetun määräajan viimeinen päivä. 18 artikla Arviointiraportin osaan I kuuluvan seikan huomattavan muutoksen arviointi 1. Raportoivan jäsenvaltio