”LIITE I

ELÄINLÄÄKKEIDEN TESTAUKSEEN LIITTYVÄT KEMIALLISET, FARMAKOLOGISET JA ANALYYTTISET STANDARDIT, TURVALLISUUS- JA JÄÄMÄTUTKIMUKSET SEKÄ PREKLIINISET JA KLIINISET TUTKIMUKSET

SISÄLLYSLUETTELO

JOHDANTO JA YLEISET PERIAATTEET

I OSASTO

VAATIMUKSET MUILLE KUIN IMMUNOLOGISILLE ELÄINLÄÄKKEILLE

1 OSA: HAKEMUSAINEISTON YHTEENVETO

A. HALLINNOLLISET TIEDOT

B. VALMISTEYHTEENVETO, MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT JA PAKKAUSSELOSTE

C. YKSITYISKOHTAISET JA KRIITTISET YHTEENVEDOT

2 OSA: FARMASEUTTISET (FYSIKAALIS-KEMIALLISET, BIOLOGISET TAI MIKROBIOLOGISET) TIEDOT (LAATU)

Perusperiaatteet ja -vaatimukset

A. AINEOSIEN LAADULLINEN JA MÄÄRÄLLINEN KOOSTUMUS

1. Laadullinen koostumus

2. Tavanomaiset käsitteet

3. Määrällinen koostumus

4. Farmaseuttinen tuotekehitys

B. VALMISTUSMENETELMÄN KUVAUS

C. LÄHTÖAINEIDEN TARKASTUS

1. Yleiset vaatimukset

1.1. Vaikuttavat aineet

1.1.1. Farmakopeassa luetellut vaikuttavat aineet

1.1.2. Vaikuttavat aineet, joita ei ole mainittu farmakopeassa

1.1.3. Biologiseen hyväksikäytettävyyteen mahdollisesti vaikuttavat fysikaalis-kemialliset ominaisuudet

1.2. Apuaineet

1.3. Säilytysastian sulkemismekanismi

1.3.1. Vaikuttava aine

1.3.2. Lopputuote

1.4. Biologista alkuperää olevat aineet

D. VALMISTUKSEN VÄLITUOTTEILLE SUORITETTAVAT TARKASTUKSET

E. LOPPUTUOTTEEN TARKASTUKSET

1. Lopputuotteen yleiset ominaisuudet

2. Vaikuttavien aineiden tunnistaminen ja määritys

3. Apuaineen aineosien tunnistaminen ja määritys

4. Turvallisuuskokeet

F. SÄILYVYYSKOKEET

1. Vaikuttavat aineet

2. Lopputuotteet

G. MUUT TIEDOT

3 OSA: TURVALLISUUS- JA JÄÄMÄTUTKIMUKSET

A. Turvallisuustutkimukset

I LUKU: KOKEIDEN SUORITTAMINEN

1. Tuotteen ja sen vaikuttavien aineiden täsmälliset tunnistetiedot

2. Farmakologia

2.1. Farmakodynamiikka

2.2. Farmakokinetiikka

3. Toksikologia

3.1. Kerta-annon toksisuus

3.2. Toistetun annon toksisuus

3.3. Kohde-eläinten sietokyky

3.4. Lisääntymis- ja kehitystoksisuus

3.4.1. Tutkimukset vaikutuksista lisääntymiseen

3.4.2. Kehitystoksisuustutkimus

3.5. Genotoksisuus

3.6. Karsinogeenisuus

3.7. Poikkeukset

4. Muut vaatimukset

4.1. Erityistutkimukset

4.2. Jäämien mikrobiologiset ominaisuudet

4.2.1. Mahdolliset vaikutukset ihmisen suolistoflooraan

4.2.2. Mahdolliset vaikutukset elintarvikkeiden teollisessa jalostuksessa käytettyihin mikro-organismeihin

4.3. Havainnot ihmisissä

4.4. Resistenssin kehittyminen

5. Käyttäjien turvallisuus

6. Ympäristöriskien arviointi

6.1. Sellaisten eläinlääkkeiden ympäristöriskien arviointi, jotka eivät sisällä geneettisesti muunnettuja organismeja tai koostu niistä

6.2. Geneettisesti muunnettuja organismeja sisältävien tai niistä koostuvien eläinlääkkeiden ympäristöriskien arviointi

II LUKU: TIETOJEN JA ASIAKIRJOJEN ESITTÄMINEN

B. Jäämien määritys

I LUKU: KOKEIDEN SUORITTAMINEN

1. Johdanto

2. Aineenvaihdunta ja jäämäkinetiikka

2.1. Farmakokinetiikka (imeytyminen, jakaantuminen, metabolisoituminen, erittyminen)

2.2. Jäämien poistuminen

3. Jäämien analyyttinen tutkiminen

II LUKU: TIETOJEN JA ASIAKIRJOJEN ESITTÄMINEN

1. Tuotteen tunnistetiedot

4 OSA: PREKLIINISET JA KLIINISET TUTKIMUKSET

I LUKU: PREKLIINISET VAATIMUKSET

A. Farmakologia

A.1. Farmakodynamiikka

A.2. Resistenssin kehittyminen

A.3. Farmakokinetiikka

B. Kohde-eläinlajien sietokyky

II LUKU: KLIINISET VAATIMUKSET

1. Yleiset periaatteet

2. Kliinisten tutkimusten suorittaminen

III LUKU: TIEDOT JA ASIAKIRJAT

1. Prekliinisten tutkimusten tulokset

2. Kliinisten tutkimusten tulokset

II OSASTO

IMMUNOLOGISIA ELÄINLÄÄKKEITÄ KOSKEVAT VAATIMUKSET

1 OSA: YHTEENVETO ASIAKIRJOISTA

A. HALLINNOLLISET TIEDOT

B. VALMISTEYHTEENVETO, MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT JA PAKKAUSSELOSTE

C. YKSITYISKOHTAISET JA KRIITTISET YHTEENVEDOT

2 OSA: KEMIALLISET, FARMASEUTTISET JA BIOLOGISET TAI MIKROBIOLOGISET TIEDOT (LAATU)

A. AINEOSIEN LAADULLINEN JA MÄÄRÄLLINEN KOOSTUMUS

1. Laadullinen koostumus

2. Tavanomaiset käsitteet

3. Määrällinen koostumus

4. Lääkekehitys

B. VALMISTUSMENETELMÄN KUVAUS

C. LÄHTÖAINEIDEN TUOTANTO JA TARKASTUS

1. Farmakopeoissa luetellut lähtöaineet

2. Lähtöaineet, joita ei ole farmakopeassa

2.1. Biologista alkuperää olevat lähtöaineet

2.2. Muuta kuin biologista alkuperää olevat lähtöaineet

D. VALMISTUSPROSESSIN AIKANA SUORITETTAVAT TARKASTUKSET

E. LOPPUTUOTTEEN TARKASTUKSET

1. Lopputuotteen yleiset ominaisuudet

2. Vaikuttavien aineiden tunnistus

3. Erän tiitteri tai voimakkuus

4. Adjuvanttien tunnistaminen ja määritys

5. Apuaineen aineosien tunnistaminen ja määritys

6. Turvallisuuskokeet

7. Steriiliys- ja puhtauskokeet

8. Jäännöskosteus

9. Inaktivaatio

F. ERIEN YHDENMUKAISUUS

G. VAKAUSTESTIT

H. MUUT TIEDOT

3 OSA: TURVALLISUUSKOKEET

A. JOHDANTO JA YLEISET VAATIMUKSET

B. LABORATORIOKOKEET

1. Kerta-annon turvallisuus

2. Kertayliannoksen turvallisuus

3. Toistetun annon turvallisuus

4. Lisääntymistoimintojen tutkiminen

5. Immunologisten toimintojen tutkiminen

6. Erityisvaatimukset eläville rokotteille

6.1. Rokotekannan leviäminen

6.2. Jakaantuminen rokotetussa eläimessä

6.3. Heikennettyjen rokotteiden muuntuminen virulenteiksi

6.4. Rokotekannan biologiset ominaisuudet

6.5. Kantojen rekombinaatio tai genomien uudelleenjärjestely

7. Käyttäjien turvallisuus

8. Jäämien tutkiminen

9. Vuorovaikutukset

C. KENTTÄTUTKIMUKSET

D. YMPÄRISTÖRISKIEN ARVIOINTI

E. GENEETTISESTI MUUNNETTUJA ORGANISMEJA SISÄLTÄVIIN TAI NIISTÄ KOOSTUVIIN ELÄINLÄÄKKEISIIN LIITTYVÄT ARVIOINTIVAATIMUKSET

4 OSA: TEHON OSOITTAMISTA KOSKEVAT KOKEET

I LUKU

1. Yleiset periaatteet

2. Kokeiden suorittaminen

II LUKU

A. Yleiset vaatimukset

B. Laboratoriokokeet

C. Kenttätutkimukset

5 OSA: TIEDOT JA ASIAKIRJAT

A. JOHDANTO

B. LABORATORIOKOKEET

C. KENTTÄTUTKIMUKSET

6 OSA: JULKAISUVIITTEET

III OSASTO

TIETTYJÄ MYYNTILUPAHAKEMUKSIA KOSKEVAT VAATIMUKSET

1. Geneeriset eläinlääkkeet

2. Samankaltaiset biologiset eläinlääkkeet

3. Vakiintunut eläinlääkinnällinen käyttö

4. Yhdistelmäeläinlääkkeet

5. Tietoon perustuvan suostumuksen sisältävät hakemukset

6. Hakemusaineisto poikkeuksellisissa olosuhteissa

7. Sekamuotoiset myyntilupahakemukset

IV OSASTO

TIETTYJEN ELÄINLÄÄKKEIDEN MYYNTILUPAHAKEMUKSIA KOSKEVAT VAATIMUKSET

1. IMMUNOLOGISET ELÄINLÄÄKKEET

2. HOMEOPAATTISET ELÄINLÄÄKKEET

JOHDANTO JA YLEISET PERIAATTEET

1) Myyntilupahakemukseen liitetyt 12 artiklan–13 d artiklan mukaiset tiedot ja asiakirjat on esitettävä tässä liitteessä vahvistettujen vaatimusten mukaisesti, ja niiden on oltava seuraavassa asiakirjassa julkaistujen komission ohjeiden mukaisia: The rules governing medicinal products in the European Union (Lääkkeisiin sovellettavat säännöt Euroopan yhteisössä), Volume 6 B, Notice to applicants, Veterinary medicinal products, Presentation and Contents of the Dossier.

2) Kootessaan asiakirjoja myyntilupahakemusta varten hakijoiden on otettava huomioon myös eläinlääkinnällisen tietämyksen nykytilanne ja Euroopan lääkeviraston (EMEA) julkaisemat eläinlääkkeiden laatua, turvallisuutta ja tehoa koskevat tieteelliset ohjeet sekä muut lääkkeitä koskevat yhteisön ohjeet, jotka komissio on julkaissut asiakirjan The rules governing medicinal products in the European Union eri osissa.

3) Muiden kuin immunologisten eläinlääkkeiden osalta laatua koskevassa (farmaseuttisessa) hakemusaineiston osassa (fysikaalis-kemialliset, biologiset ja mikrobiologiset kokeet) sovelletaan Euroopan farmakopean kaikkia asiaankuuluvia monografioita, myös yleismonografioita ja yleisiä lukuja. Immunologisten eläinlääkkeiden osalta laatua, turvallisuutta ja tehoa koskevassa hakemusaineiston osassa sovelletaan Euroopan farmakopean kaikkia asiaankuuluvia monografioita, myös yleismonografioita ja yleisiä lukuja.

4) Tuotantoprosessin on oltava eläinlääkkeiden hyvien tuotantotapojen periaatteista ja yleisohjeista annetun komission direktiivin 91/412/ETY (1). mukaisia ja niiden hyvien tuotantotapojen periaatteiden ja yleisohjeiden mukaisia, jotka komissio on julkaissut asiakirjan The rules governing medicinal products in the European Union 4 osassa.

5) Kaikki tiedot, joilla on merkitystä asianomaisen eläinlääkkeen arvioinnissa, sekä myönteiset että kielteiset, on liitettävä hakemukseen. Varsinkin keskeneräisistä tai keskeytetyistä eläinlääkettä koskevista kokeista tai tutkimuksista on annettava kaikki merkitykselliset tiedot.

6) Farmakologiset, toksikologiset, jäämä- ja turvallisuustutkimukset on suoritettava Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiiveissä 2004/10/EY (2). ja 2004/9/EY (3). vahvistettujen hyvää laboratoriokäytäntöä koskevien säännösten mukaisesti.

7) Jäsenvaltioiden on varmistettava, että kaikki eläinkokeet suoritetaan neuvoston direktiivin 86/609/ETY (4). mukaisesti.

8) Etujen ja haittojen jatkuvaa arviointia varten kaikki uudet tiedot, joita ei ole alkuperäisessä lupahakemuksessa, ja kaikki lääketurvatoimintaa koskevat tiedot on toimitettava toimivaltaiselle viranomaiselle. Sen jälkeen kun myyntilupa on myönnetty, kaikki hakemusaineiston sisältöön tehtävät muutokset on alistettava toimivaltaisille viranomaisille komission asetuksen (EY) N:o 1084/2003 (5). tai (EY) N:o 1085/2003 (6). mukaisesti kyseisten asetusten 1 artiklassa määritellyllä tavalla luvan saaneiden eläinlääkkeiden osalta.

9) Hakemusaineiston on sisällettävä Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivin 2001/18/EY (7). 2 artiklassa tarkoitettuja geneettisesti muunnettuja organismeja (GMO) sisältävien tai niistä koostuvien eläinlääkkeiden vapauttamiseen liittyvien ympäristöriskien arviointi. Tiedot on esitettävä direktiivin 2001/18/EY ja Euroopan parlamentin ja neuvoston asetuksen (EY) N:o 726/2004 (8). säännösten mukaisesti, ja kaikki komission julkaisemat ohjeet on otettava huomioon.

10) Joustavampaa lähestymistapaa voidaan käyttää tapauksissa, joissa myyntilupahakemus koskee pientä markkinasektoria edustaville eläinlajeille ja käyttöaiheisiin tarkoitettua eläinlääkettä. Tällöin olisi otettava huomioon asiaankuuluvat tieteelliset ohjeet ja/tai tieteellinen neuvonta.

Tämä liite on jaettu neljään eri osastoon:

Liitteen I osasto sisältää vakiovaatimukset muita kuin immunologisia eläinlääkkeitä koskeville hakemuksille.

Liitteen II osasto sisältää vakiovaatimukset immunologisia eläinlääkkeitä koskeville hakemuksille.

Liitteen III osastossa kuvataan myyntilupahakemusten ja vaatimusten eri tyypit.

Liitteen IV osasto sisältää tietyn tyyppisten eläinlääkkeiden hakemusaineistoa koskevat vaatimukset.

I OSASTO

VAATIMUKSET MUILLE KUIN IMMUNOLOGISILLE ELÄINLÄÄKKEILLE

Seuraavia vaatimuksia sovelletaan muihin eläinlääkkeisiin kuin immunologisiin eläinlääkkeisiin, ellei III osastossa muuta todeta.

1 OSA: HAKEMUSAINEISTON YHTEENVETO

A. HALLINNOLLISET TIEDOT

Hakemuksen kohteena olevasta lääkkeestä on annettava nimi, vaikuttavien aineiden nimet sekä vahvuus, lääkemuoto, antoreitti ja -tapa (katso direktiivin 12 artiklan 3 kohdan f alakohta), tuotteen myyntipakkauksen kuvaus, mukaan lukien päällys, myyntipäällysmerkinnät ja pakkausseloste (katso direktiivin 12 artiklan 3 kohdan l alakohta).

Hakijan on ilmoitettava nimensä ja osoitteensa, valmistajien sekä tuotannon, testauksen ja vapauttamisen eri vaiheisiin liittyvien paikkojen nimet ja osoitteet (mukaan lukien lopputuotteen valmistaja ja vaikuttavien aineiden valmistaja) sekä tarvittaessa maahantuojan nimi ja osoite.

Hakijan on ilmoitettava hakemuksensa tueksi toimittamiensa asiakirjaniteiden määrä ja niiden nimet sekä mahdollisten näytteiden luonne.

Hallinnollisiin tietoihin on liitettävä asiakirja, joka osoittaa, että valmistajalla on 44 artiklassa tarkoitettu lupa valmistaa kyseisiä eläinlääkkeitä, sekä luettelo niistä maista, joissa lupa on myönnetty, jäljennökset tuotteen ominaisuuksia koskevista yhteenvedoista 14 artiklan mukaisesti, sellaisina kuin jäsenvaltiot ovat ne hyväksyneet, ja luettelo niistä maista, joissa hakemus on jätetty tai hylätty.

B. VALMISTEYHTEENVETO, MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT JA PAKKAUSSELOSTE

Hakijan on esitettävä tämän direktiivin 14 artiklan mukainen valmisteyhteenveto.

Pakkauksen ja ulomman päällyksen esitetyt merkinnät on toimitettava tämän direktiivin V osaston mukaisesti, samoin pakkausseloste, jos sellaista vaaditaan 61 artiklan nojalla. Hakijan on lisäksi toimitettava yksi tai useampi näyte tai vedos kyseisen eläinlääkkeen myyntipakkauksesta vähintään yhdellä Euroopan unionin virallisella kielellä. Vedos voidaan toimittaa sähköisesti mustavalkoisena, jos toimivaltaiselta viranomaiselta on saatu tähän ennakkosuostumus.

C. YKSITYISKOHTAISET JA KRIITTISET YHTEENVEDOT

Direktiivin 12 artiklan 3 kohdan mukaisesti on toimitettava yksityiskohtaiset ja kriittiset yhteenvedot farmaseuttisista (fysikaalis-kemiallisista, biologisista tai mikrobiologisista) kokeista, turvallisuus- ja jäämätutkimuksista, prekliinisistä ja kliinisistä tutkimuksista sekä testeistä, joilla arvioidaan eläinlääkkeen ympäristölle mahdollisesti aiheuttamia riskejä.

Yksityiskohtaiset ja kriittiset yhteenvedot on laadittava hakemuksen jättämishetken tieteellisen tietämyksen mukaan. Niiden on sisällettävä arvio myyntilupahakemuksen muodostavista erilaisista testeistä ja tutkimuksista, ja niissä on käsiteltävä kaikkia eläinlääkkeen laadun, turvallisuuden ja tehon arvioinnin kannalta merkittäviä tekijöitä. Niissä on esitettävä yksityiskohtainen yhteenveto suoritettujen kokeiden ja tutkimusten tuloksista sekä tarkat julkaisuviitteet.

Kaikista tärkeistä tiedoista on esitettävä yhteenveto lisäyksessä, mahdollisuuksien mukaan taulukko- tai graafisessa muodossa. Yksityiskohtaisten ja kriittisten yhteenvetojen ja lisäyksen on sisällettävä tarkat ristiviittaukset pääasiakirja-aineiston sisältämiin tietoihin.

Yksityiskohtaiset ja kriittiset yhteenvedot on allekirjoitettava ja päivättävä, ja niihin on liitettävä tiedot tutkimuksen tekijän koulutuksesta ja ammattikokemuksesta. Tutkimuksen tekijän ammatillinen suhde hakijaan on ilmoitettava.

Jos vaikuttavaa ainetta on käytetty ihmisille tarkoitetussa lääkkeessä, jolle on myönnetty lupa Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivin 2001/83/EY (9). liitteessä I vahvistettujen vaatimusten mukaisesti, kyseisen liitteen moduulissa 2 olevassa 2.3 jaksossa tarkoitettu yleinen laatutiivistelmä voi tarvittaessa korvata vaikuttavaa ainetta tai tuotetta koskevien asiakirjojen yhteenvedon.

Jos toimivaltainen viranomainen on ilmoittanut julkisesti, että lopputuotteen kemialliset, farmaseuttiset ja biologiset tai mikrobiologiset tiedot voidaan sisällyttää hakemusaineistoon ainoastaan yhteisen teknisen asiakirjan (Common Technical Document) muodossa, farmaseuttisten kokeiden yksityiskohtainen ja kriittinen yhteenveto voidaan esittää yleisen laatutiivistelmän muodossa.

Jos hakemus koskee pienen markkinasektorin eläinlajeja tai käyttöaiheita, yleisen laatutiivistelmän muotoa voidaan käyttää ilman toimivaltaisten viranomaisten ennakkosuostumusta.

2 OSA: FARMASEUTTISET (FYSIKAALIS-KEMIALLISET, BIOLOGISET TAI MIKROBIOLOGISET) TIEDOT (LAATU)

Perusperiaatteet ja -vaatimukset

Myyntilupahakemukseen 12 artiklan 3 kohdan j alakohdan ensimmäisen luetelmakohdan mukaisesti liitettävät tiedot ja asiakirjat on esitettävä jäljempänä vahvistettujen vaatimusten mukaisesti.

Farmaseuttisten (fysikaalis-kemiallisten, biologisten tai mikrobiologisten) tietojen on sisällettävä vaikuttavien aineiden ja valmiin eläinlääkkeen osalta tiedot valmistusprosessista, ominaisuuksista, laadunvalvonnan menettelyistä ja vaatimuksista sekä säilyvyydestä sekä kuvaus eläinlääkkeen koostumuksesta, kehityksestä ja myyntipakkauksesta.

Euroopan farmakopeassa, jos tämä on mahdollista, tai jonkin jäsenvaltion farmakopeassa olevia kaikkia monografioita, myös yleismonografioita ja yleisiä lukuja, sovelletaan.

Analyysimenetelmien on noudatettava lähtöaineiden ja lopputuotteen laadun analysointia ja valvontaa koskevia kriteerejä, ja niissä on otettava huomioon vahvistetut ohjeet ja vaatimukset. Validointitutkimusten tulokset on toimitettava.

Analyysimenettelyt on esitettävä riittävän tarkoin yksityiskohdin siten, että ne ovat toistettavissa toimivaltaisen viranomaisen pyynnöstä suoritettavissa tarkastuksissa. Kaikki erityislaitteet ja -välineet, joita saatetaan käyttää, on kuvattava riittävän tarkasti, ja mukaan voidaan liittää kaaviokuva. Laboratorioreagenssien kaavaa on tarvittaessa täydennettävä valmistusmenetelmällä. Euroopan farmakopeaan tai jäsenvaltion farmakopeaan sisältyvien analyysimenetelmien osalta kuvaus voidaan korvata tarkalla viittauksella kyseiseen farmakopeaan.

Euroopan farmakopean kemiaan ja biologiaan liittyvää viiteaineistoa on käytettävä, jos aiheellista. Jos muita vertailuvalmisteita ja viitestandardeja käytetään, ne on nimettävä ja kuvattava yksityiskohtaisesti.

Jos vaikuttavaa ainetta on käytetty ihmisille tarkoitetussa lääkkeessä, jolle on myönnetty lupa direktiivin 2001/83/EY liitteessä I vahvistettujen vaatimusten mukaisesti, kyseisen direktiivin moduulissa 3 olevat kemialliset, farmaseuttiset ja biologiset tai mikrobiologiset tiedot voivat korvata tapauksen mukaan vaikuttavaa ainetta tai lopputuotetta koskevat asiakirjat.

Vaikuttavaa ainetta tai lopputuotetta koskevat kemialliset, farmaseuttiset ja biologiset tai mikrobiologiset tiedot voidaan sisällyttää hakemusaineistoon yhteisen teknisen asiakirjan muodossa vain, jos toimivaltainen viranomainen on julkisesti ilmoittanut tästä mahdollisuudesta.

Jos hakemus koskee pienen markkinasektorin eläinlajeja tai käyttöaiheita, yhteisen teknisen asiakirjan muotoa voidaan käyttää ilman toimivaltaisten viranomaisten ennakkosuostumusta.

A. AINEOSIEN LAADULLINEN JA MÄÄRÄLLINEN KOOSTUMUS

1. Laadullinen koostumus

Lääkkeen kaikkien aineosien ’laadullisella koostumuksella’ tarkoitetaan seuraavien nimitystä tai kuvausta:

— vaikuttavat aineet,

— apuaineiden aineosat niiden luonteesta tai käytetystä määrästä riippumatta, mukaan lukien väriaineet, säilytysaineet, adjuvantit, stabilisaattorit, sakeutusaineet, emulgaattorit, mauste- ja aromiaineet,

— eläinlääkkeiden ulompien kuorien nieltäväksi tai muulla tavoin eläimille annettavaksi tarkoitetut aineosat, kuten kapselit ja gelatiinikapselit.

Näihin tietoihin on liitettävä kaikki tarvittavat tiedot pakkauksesta ja tapauksen mukaan ryhmäpakkauksesta sekä, jos aiheellista, sen sulkemistavasta ja lääkkeen mukana toimitettavista välineistä, joilla lääkettä käytetään tai annostellaan.

2. Tavanomaiset käsitteet

Eläinlääkkeen sisältämien aineosien kuvauksessa käytettävillä ’tavanomaisilla käsitteillä’ tarkoitetaan, tämän rajoittamatta tämän direktiivin 12 artiklan 3 kohdan c alakohdan säännösten soveltamista:

— Euroopan farmakopeassa, jos tämä on mahdollista, tai jonkin jäsenvaltion kansallisessa farmakopeassa olevien aineosien osalta asianomaisen monografian päänimitystä, jonka yhteydessä esitetään viittaus asianomaiseen farmakopeaan,

— muiden aineosien osalta Maailman terveysjärjestön suosittelemaa yleistä kansainvälistä nimeä, johon voi liittyä toinen yleisnimi, tai näiden puuttuessa tarkka tieteellinen nimi; aineosat, joilla ei ole yleistä kansainvälistä nimeä tai tarkkaa tieteellistä nimeä, on kuvattava esittämällä selvitys niiden alkuperästä ja valmistustavasta täydennettynä tarvittaessa muilla asiaankuuluvilla tiedoilla,

— väriaineiden osalta neuvoston direktiivissä 78/25/ETY (10). niille osoitettua E-tunnusta.

3. Määrällinen koostumus

3.1 Eläinlääkkeen sisältämien kaikkien vaikuttavien aineiden ’määrällisen koostumuksen’ ilmoittamiseksi on, kyseisen lääkemuodon mukaan, määriteltävä jokaisen vaikuttavan aineen määrä tai biologisen aktiivisuuden yksiköiden määrä joko annos-, massa- tai tilavuusyksikköä kohden. Biologisen aktiivisuuden yksiköitä on käytettävä aineille, joita ei voida määritellä kemiallisesti. Jos Maailman terveysjärjestö on määritellyt kansainvälisen biologisen aktiivisuuden yksikön, on sitä käytettävä. Jos kansainvälistä yksikköä ei ole määritelty, on biologisen aktiivisuuden yksiköt ilmaistava siten, että ne antavat yksiselitteisen tiedon aineiden aktiivisuudesta, käyttämällä soveltuvissa tapauksissa Euroopan farmakopean yksikköjä. Aina kun mahdollista, on ilmoitettava biologinen aktiivisuus massa- tai tilavuusyksikköä kohden. Tietoja on täydennettävä: — kerta-annoksina käytettävien valmisteiden osalta jokaisen vaikuttavan aineen massalla tai biologisen aktiivisuuden yksiköiden määrällä yksittäisessä säilytysastiassa, ottaen tarvittaessa huomioon tuotteen käytettävissä oleva määrä, myös käyttövalmiina, — tippoina annosteltavien eläinlääkkeiden osalta jokaisen vaikuttavan aineen massalla tai biologisen aktiivisuuden yksiköiden määrällä yhdessä tipassa tai valmisteen yhtä millilitraa tai yhtä grammaa vastaavassa määrässä, — siirappien, emulsioiden, raemuotoisten valmisteiden ja muiden mitattuina määrinä annosteltavien lääkemuotojen osalta jokaisen vaikuttavan aineen massalla tai biologisen aktiivisuuden yksiköiden määrällä määrämittaa kohden.

3.2 Vaikuttavat aineet, jotka esiintyvät yhdisteinä tai johdannaisina, on kuvattava määrällisesti niiden kokonaismassan mukaan ja, jos se on tarpeen tai merkityksellistä, molekyylin vaikuttavan osan tai vaikuttavien osien massan mukaan.

3.3 Eläinlääkkeestä, jonka sisältämälle vaikuttavalle aineelle haetaan myyntilupaa ensimmäistä kertaa missä tahansa jäsenvaltiossa, on järjestelmällisesti ilmoitettava sellaisen vaikuttavan aineen, joka on suola tai hydraatti, määrä molekyylin vaikuttavan osan tai vaikuttavien osien massana. Kaikkien muiden jäsenvaltioissa myöhemmin myyntiluvan saavien eläinlääkkeiden määrällinen koostumus on ilmoitettava saman vaikuttavan aineen osalta samalla tavoin.

4. Farmaseuttinen tuotekehitys

Koostumuksen, aineosien, pakkauksen, mahdollisten muiden päällysten ja tapauksen mukaan ulomman päällyksen valinta, apuaineille lopputuotteessa tarkoitettu toiminto ja lopputuotteen valmistusmenetelmä on selostettava. Tämä selostus on perusteltava farmaseuttiseen tuotekehitykseen liittyvillä tieteellisillä tiedoilla. Yliannostus perusteluineen on ilmoitettava. Mikrobiologiset ominaisuudet (mikrobiologinen puhtaus ja antimikrobinen vaikutus) ja käyttöohjeet on osoitettava soveltuviksi myyntilupahakemuksessa määriteltyyn eläinlääkkeen aiottuun käyttötarkoitukseen.

B. VALMISTUSMENETELMÄN KUVAUS

Valmistukseen ja testaukseen osallistuvan jokaisen valmistajan nimi, osoite ja vastuualue sekä jokainen esitetty tuotantopaikka tai -tila on ilmoitettava.

Myyntilupahakemukseen 12 artiklan 3 kohdan d alakohdan mukaisesti liitettävä kuvaus valmistusmenetelmästä on laadittava siten, että se antaa riittävän kuvan suoritettujen toimien luonteesta.

Tätä varten kuvauksen on sisällettävä ainakin:

— valmistuksen eri vaiheet, jotta voidaan arvioida, ovatko lääkemuodon tuottamisessa käytetyt prosessit mahdollisesti aiheuttaneet haitallisia muutoksia aineosissa,

— keskeytymättömän valmistuksen osalta kaikki tiedot toimenpiteistä lopputuotteen homogeenisuuden varmistamiseksi,

— valmistusohje ja kaikkien käytettyjen aineiden määrälliset tiedot, kuitenkin siten, että apuaineiden määrät voidaan antaa likimääräisinä arvoina, jos se on lääkemuodon vuoksi välttämätöntä; kaikki aineet, jotka saattavat hävitä valmistuksen aikana, on mainittava; yliannostus on ilmoitettava ja perusteltava,

— valmistusvaiheet, joissa otetaan näytteitä valmistuksen aikaisia tarkastuksia varten, ja sovelletut raja-arvot, jos muut esitetyt asiakirjat osoittavat tarkastukset lopputuotteen laadunvalvonnan kannalta tarpeellisiksi,

— valmistusprosessin validoivat kokeelliset tutkimukset ja tarvittaessa prosessin validointijärjestelmä tuotantoeriä varten,

— steriilien tuotteiden osalta, jos on käytetty muita kuin farmakopeassa mainittuja tavanomaisia sterilisointivaatimuksia, tiedot käytetyistä sterilointiprosesseista ja/tai aseptisista menettelyistä.

C. LÄHTÖAINEIDEN TARKASTUS

1. Yleiset vaatimukset

Tässä kohdassa ’lähtöaineilla’ tarkoitetaan kaikkia eläinlääkkeen ja tarvittaessa sen säilytysastian ja sulkemismekanismin sisältämiä aineosia, joita edellä olevan A jakson 1 kohdassa tarkoitetaan.

Hakemusaineiston on sisällettävä lähtöaineiden kaikkien erien laadunvarmistusta varten suoritettuja kokeita koskevat eritelmät ja tiedot.

Myyntilupahakemuksessa on ilmoitettava jokaiselle lähtöaine-erälle suoritettavat tavanomaiset kokeet. Muiden kuin farmakopeassa mainittujen kokeiden suorittaminen on perusteltava toimittamalla todisteet siitä, että lähtöaineet täyttävät kyseisen farmakopean laatuvaatimukset.

Jos European Directorate for the Quality of Medicines and HealthCare (EDQM) on myöntänyt sertifikaatin (Certificate of Suitability) lähtöaineelle, vaikuttavalle aineelle tai apuaineelle, kyseinen sertifikaatti toimii viittauksena Euroopan farmakopean asianomaiseen monografiaan.

Jos sertifikaattiin viitataan, valmistajan on annettava hakijalle kirjallinen vakuutus siitä, että valmistusprosessia ei ole muutettu sen jälkeen, kun EDQM on myöntänyt sertifikaatin.

Lähtöaineista esitetään analyysitodistus, jolla osoitetaan määritellyn eritelmän noudattaminen.

1.1 Vaikuttavat aineet

Vaikuttavan aineen valmistukseen ja testaukseen osallistuvan jokaisen valmistajan nimi, osoite ja vastuualue sekä jokainen esitetty tuotantopaikka tai -tila on ilmoitettava.

Selkeästi määritellyn vaikuttavan aineen osalta vaikuttavan aineen valmistaja tai hakija voi järjestää niin, että vaikuttavan aineen valmistaja toimittaa seuraavat tiedot suoraan toimivaltaisille viranomaisille erillisenä vaikuttavan aineen päätiedot sisältävänä asiakirjana (Active Substance Master File):

a) yksityiskohtainen kuvaus valmistusprosessista,

b) kuvaus valmistuksen aikaisesta laadunvalvonnasta,

c) kuvaus prosessin validoinnista.

Tällöin valmistajan on kuitenkin toimitettava hakijalle kaikki tiedot, joita hakija voi tarvita ottaakseen eläinlääkkeestä vastuun. Valmistajan on vahvistettava hakijalle kirjallisesti, että se varmistaa erien yhdenmukaisuuden ja ettei se muuta valmistusprosessia tai eritelmiä ilmoittamatta siitä hakijalle. Tällaista muutosta koskevaa hakemusta tukevat asiakirjat ja tiedot on toimitettava toimivaltaisille viranomaisille ja myös hakijalle, jos ne liittyvät hakijan osuuteen vaikuttavan aineen päätiedot sisältävässä asiakirjassa.

Jos vaikuttavan aineen sertifikaattia ei ole saatavilla, on lisäksi toimitettava tiedot valmistusmenetelmästä, laadunvalvonnasta ja epäpuhtauksista sekä osoitus molekyylirakenteesta:

1. Valmistusprosessia koskevien tietojen on sisällettävä vaikuttavan aineen valmistusprosessin kuvaus, joka on osoitus hakijan sitoutumisesta vaikuttavan aineen valmistamiseen. Kaikki vaikuttavien aineiden valmistuksessa tarvittavat ainekset on lueteltava, ja on ilmoitettava missä kohtaa prosessia kutakin ainesta käytetään. Kyseisten ainesten laatua ja tarkastusta koskevat tiedot on toimitettava. On toimitettava osoitus siitä, että ainekset ovat niiden aiottua käyttöä koskevien standardien mukaisia.

2. Laadunvalvontaa koskevien tietojen on tarvittaessa sisällettävä jokaisessa kriittisessä vaiheessa suoritetut testit (myös hyväksymiskriteerit), välituotteiden laatua ja tarkastusta koskevat tiedot sekä prosessin validointi ja/tai arviointitutkimukset. Tietojen on myös tarvittaessa sisällettävä vaikuttavan aineen analyysimenetelmien validointitiedot.

3. Epäpuhtauksia koskevissa tiedoissa on ilmoitettava ennustettavissa olevat epäpuhtaudet sekä havaittujen epäpuhtauksien määrä ja tyyppi. Tietojen on myös tarvittaessa sisällettävä kyseisten epäpuhtauksien turvallisuutta koskevat tiedot.

4. Bioteknologisten lääkkeiden osalta osoituksen molekyylirakenteesta on sisällettävä likimääräinen aminohappojärjestys ja suhteellinen molekyylimassa.

1.1.1 Farmakopeassa luetellut vaikuttavat aineet

Euroopan farmakopean yleisiä ja yksittäisiä monografioita sovelletaan kaikkiin siinä esitettyihin vaikuttaviin aineisiin.

Aineosien, jotka täyttävät Euroopan farmakopean tai jonkin jäsenvaltion farmakopean vaatimukset, katsotaan täyttävän riittävällä tavalla 12 artiklan 3 kohdan i alakohdan vaatimukset. Tässä tapauksessa analyyttisten menetelmien ja menettelyjen kuvaus voidaan kussakin asianomaisessa jaksossa korvata asianmukaisella viittauksella kyseiseen farmakopeaan.

Tapauksissa, joissa Euroopan farmakopean tai jäsenvaltion farmakopean monografian sisältämä eritelmä on riittämätön tuotteen laadun varmistamiseksi, toimivaltaiset viranomaiset voivat vaatia hakijalta soveltuvampia eritelmiä sekä raja-arvot tietyille epäpuhtauksille ja niiden validoidut analyysimenetelmät.

Toimivaltaisten viranomaisten on ilmoitettava asiasta kyseisestä farmakopeasta vastaaville viranomaisille. Myyntiluvan haltijan on annettava kyseisestä farmakopeasta vastaaville viranomaisille tiedot ilmoitetuista puutteista ja sovelletuista täydentävistä eritelmistä.

Jos vaikuttavasta aineesta ei ole Euroopan farmakopean monografiaa, mutta se on esitetty jonkin jäsenvaltion farmakopeassa, kyseistä monografiaa voi käyttää.

Jos vaikuttavaa ainetta ei ole esitetty Euroopan farmakopeassa eikä jäsenvaltion farmakopeassa, voidaan hyväksyä viittaus jonkin kolmannen maan farmakopeaan, jos sen soveltuvuus osoitetaan. Tällöin hakijan on toimitettava jäljennös kyseisestä monografiasta tarvittaessa käännöksineen. On esitettävä tiedot, jotka osoittavat, että monografialla pystytään riittävällä tavalla takaamaan vaikuttavan aineen laatu.

1.1.2 Vaikuttavat aineet, joita ei ole mainittu farmakopeassa

Aineosat, joita ei ole mainittu missään farmakopeassa, on esitettävä monografian muodossa käyttäen seuraavia otsikoita:

a) aineosan nimeä, joka täyttää A jakson 2 kohdan vaatimukset, on täydennettävä mahdollisilla kaupallisilla tai tieteellisillä synonyymeillä;

b) aineen kuvaukseen, joka esitetään samanlaisessa muodossa kuin Euroopan farmakopeassa, on liitettävä kaikki tarvittavat perustelut, erityisesti molekyylirakenteesta. Jos aineet voidaan kuvailla ainoastaan valmistustapansa mukaan, kuvauksen olisi oltava riittävän yksityiskohtainen luonnehtimaan ainetta, joka on pysyvä sekä koostumukseltaan että vaikutuksiltaan;

c) tunnistamistavat voidaan esittää täydellisten tekniikoiden muodossa, sellaisina kuin niitä käytetään aineen tuotannossa, ja sellaisten kokeiden muodossa, jotka olisi suoritettava rutiininomaisesti;

d) puhtauskokeet on kuvattava suhteessa jokaiseen yksittäiseen ennustettavissa olevaan epäpuhtauteen, erityisesti sellaisiin, joilla voi olla haitallinen vaikutus, ja tarvittaessa sellaisiin, jotka saattavat vaikuttaa epäsuotuisasti lääkkeen säilyvyyteen tai vääristää analyysin tuloksia, kun otetaan huomioon hakemuksen kohteena oleva aineyhdistelmä;

e) testit ja raja-arvot lopputuotteen kannalta merkittävien parametrien, kuten hiukkaskoon ja steriiliyden, tarkastamiseksi on kuvattava, ja menetelmät validoitava tarvittaessa;

f) kun on kyse monimutkaisista kasvi- ja eläintuotteista, on erotettava toisistaan tapaukset, joissa pääasiallisten aineosien kemiallinen, fysikaalinen tai biologinen tarkastus on välttämätöntä moninkertaisten farmakologisten vaikutusten takia, ja tapaukset, joissa tuotteet sisältävät yhden tai useampia samanlaisen vaikutuksen aikaansaavia yhdisteryhmiä, joille voidaan hyväksyä yleinen määritysmenetelmä.

Kyseisten tietojen on osoitettava, että esitetyt analyysimenetelmät ovat riittävät määriteltyä alkuperää olevan vaikuttavan aineen laadun varmistamiseksi.

1.1.3 Biologiseen hyväksikäytettävyyteen mahdollisesti vaikuttavat fysikaalis-kemialliset ominaisuudet

Jossakin farmakopeassa mainittuja tai muita vaikuttavia aineita koskevat seuraavat tiedot on toimitettava osana vaikuttavia aineita koskevaa yleistä kuvausta, jos eläinlääkkeen biologinen hyväksikäytettävyys riippuu niistä:

— kidemuoto ja liukoisuuskertoimet,

— hiukkaskoko, tarvittaessa jauhamisen jälkeen,

— hydraatiotila,

— öljy–vesi-jakaantumiskerroin,

— pK- ja pH-arvot.

Kolmea ensimmäistä luetelmakohtaa ei sovelleta aineisiin, joita käytetään yksinomaan liuoksina.

1.2 Apuaineet

Euroopan farmakopean yleisiä ja yksittäisiä monografioita sovelletaan kaikkiin siinä esitettyihin aineisiin.

Apuaineiden on noudatettava Euroopan farmakopean asianomaisen monografian vaatimuksia. Jos Euroopan monografiaa ei ole olemassa, voidaan viitata jonkin jäsenvaltion farmakopeaan, ja jos jäsenvaltion monografiaa ei ole olemassa, voidaan viitata jonkin kolmannen maan farmakopeaan. Tällöin kyseisen monografian soveltuvuus on osoitettava. Tarvittaessa monografian vaatimuksia on täydennettävä lisätestein sellaisten parametrien kuten hiukkaskoon, steriiliyden ja liuotinjäämien tarkastamiseksi. Jos farmakopean monografiaa ei ole olemassa, on esitettävä ja perusteltava eritelmä. Vaikuttavalle aineelle 1.1.2 jakson a–e kohdassa vahvistettuja eritelmiä koskevia vaatimuksia on noudatettava. Esitetyt menetelmät ja niitä tukevat validointitiedot on ilmoitettava.

Eläinlääkkeisiin lisättäväksi tarkoitettujen väriaineiden on oltava direktiivin 78/25/ETY vaatimusten mukaisia, lukuun ottamatta tiettyjä paikallisesti käytettäväksi tarkoitettuja eläinlääkkeitä, kuten hyönteispannat ja korvamerkit, joissa muiden väriaineiden käyttö on perusteltua.

Väriaineiden on täytettävä komission direktiivissä 95/45/EY (11). vahvistetut puhtauskriteerit.

Sellaisten uusien apuaineiden osalta, joita käytetään eläinlääkkeessä ensimmäistä kertaa tai uutta antoreittiä, on ilmoitettava valmistusta, ominaisuuksia ja tarkastuksia koskevat täydelliset tiedot sekä ristiviittaukset tueksi esitettyihin sekä kliinisiin että ei-kliinisiin turvallisuustietoihin.

1.3 Säilytysastian sulkemismekanismi

1.3.1 Vaikuttava aine

Vaikuttavan aineen säilytysastian sulkemismekanismia koskevat tiedot on annettava. Vaadittujen tietojen tason määrää vaikuttavan aineen fysikaalinen olomuoto (neste, kiinteä).

1.3.2 Lopputuote

Lopputuotteen säilytysastian sulkemismekanismia koskevat tiedot on annettava. Vaadittujen tietojen tason määrää eläinlääkkeen antoreitti ja annostelumuodon fysikaalinen olomuoto (neste, kiinteä).

Pakkausmateriaalien on noudatettava Euroopan farmakopean asianomaisen monografian vaatimuksia. Jos Euroopan monografiaa ei ole olemassa, voidaan viitata jonkin jäsenvaltion farmakopeaan, ja jos jäsenvaltion monografiaa ei ole olemassa, voidaan viitata jonkin kolmannen maan farmakopeaan. Tällöin kyseisen monografian soveltuvuus on osoitettava.

Jos farmakopean monografiaa ei ole olemassa, on esitettävä ja perusteltava pakkausmateriaalia koskeva eritelmä.

Pakkausmateriaalin valintaa ja soveltuvuutta koskevat tieteelliset tiedot on esitettävä.

Tuotteen kanssa kosketuksiin joutuvien uusien pakkausmateriaalien koostumusta, valmistusta ja turvallisuutta koskevat tiedot on esitettävä.

Eläinlääkkeen mukana toimitettavia annostelu- tai antovälineitä koskevat eritelmät ja tarvittaessa toimivuutta koskevat tiedot on esitettävä.

1.4 Biologista alkuperää olevat aineet

Jos eläinlääkkeen valmistuksessa käytetään sellaisia lähtöaineita kuten mikro-organismeja, kasvi- tai eläinperäisiä kudoksia, ihmis- tai eläinperäisiä soluja tai nesteitä (veri mukaan luettuna) tai bioteknologisia solurakenteita, on lähtöaineiden alkuperä ja tausta kuvattava ja osoitettava asiakirjalla.

Lähtöaineiden kuvaukseen kuuluvat tuotantosuunnitelma, puhdistus- tai inaktivaatiomenettelyt validointeineen ja kaikki valmistuksen aikaiset valvontamenettelyt, joilla on tarkoitus varmistaa lopputuotteen laatu, turvallisuus ja erien yhdenmukaisuus.

Solupankkeja käytettäessä on osoitettava, että solujen ominaisuudet pysyvät muuttumattomina tuotantoon käytetyllä siirrostustasolla ja sen jälkeen.

Viljelmäainekset, solupankit ja seerumiseokset sekä, jos mahdollista, lähtöaineet, josta ne on johdettu, on tutkittava vierasaineiden varalta.

Käytettäessä eläin- tai ihmisperäisiä lähtöaineita on kuvattava toimenpiteet, joilla varmistetaan, ettei potentiaalisesti patogeenisia tekijöitä esiinny.

Jos potentiaalisesti patogeenisten vierasaineiden esiintyminen on väistämätöntä, on ainesta käytettävä ainoastaan silloin, kun jatkokäsittelyllä varmistetaan vierasaineiden tuhoutuminen ja/tai inaktivaatio, ja tämä on validoitava.

Asiakirjoin on osoitettava, että viljelmäainekset, soluviljelmät, seerumierät ja muut ainekset, jotka ovat peräisin TSE:n siirtymisen kannalta merkityksellisistä eläinlajeista, ovat julkaisun ’Ohjeet ihmisille ja eläimille tarkoitettujen lääkkeiden välityksellä tapahtuvan eläinten spongiformisen enkefalopatian aiheuttajien siirtymisriskin minimoimiseksi’ (12). ja Euroopan farmakopean vastaavan monografian mukaiset. EDQM:n myöntämää sertifikaattia ja viittausta Euroopan farmakopean asianomaiseen monografiaan voidaan käyttää vaatimustenmukaisuuden osoittamiseen.

D. VALMISTUKSEN VÄLITUOTTEILLE SUORITETTAVAT TARKASTUKSET

Hakemusaineiston on sisällettävä tiedot, jotka koskevat valmistusprosessin välivaiheissa suoritettavia tuotetarkastuksia, joiden tarkoituksena on teknisten ominaisuuksien ja tuotantoprosessin yhdenmukaisuuden varmistaminen.

Nämä kokeet ovat välttämättömiä sen tarkastamiseksi, onko eläinlääke valmistusohjeen mukainen silloin, kun hakija poikkeuksellisesti esittää sellaisen analysointimenettelyn käyttämistä lopputuotteen tarkastuksessa, johon ei sisälly kaikkien vaikuttavien aineiden pitoisuuden määritys (tai apuaineiden aineosien, jos niihin sovelletaan samoja vaatimuksia kuin vaikuttaviin aineisiin).

Samoin toimitaan silloin, kun lopputuotteen laadunvalvonta riippuu valmistuksen aikaisista tarkastuksista, erityisesti niissä tapauksissa, joissa aine on olennaisesti määritelty valmistusmenetelmänsä perusteella.

Jos välituotteen saa varastoida ennen jatkokäsittelyä tai ennen yhdisteen syntetisoimista primaarisidoksilla, välituotteen kestoaika on määritettävä säilyvyystutkimuksista saatujen tietojen perusteella.

E. LOPPUTUOTTEEN TARKASTUKSET

Lopputuotteen tarkastuksessa lopputuote-erä muodostuu kaikista samaan lääkemuotoon kuuluvista yksiköistä, jotka on tehty samasta alkuperäisestä ainesmäärästä ja jotka ovat läpikäyneet samat valmistus- ja/tai sterilointitoimet, tai keskeytymättömässä tuotantoprosessissa kaikista tietyssä ajassa valmistetuista yksiköistä.

Myyntilupahakemuksessa on lueteltava ne kokeet, jotka suoritetaan rutiininomaisesti jokaiselle lopputuote-erälle. Niiden kokeiden taajuus on ilmoitettava, joita ei suoriteta rutiininomaisesti. Vapauttamisrajat on osoitettava.

Hakemusaineiston on sisällettävä lopputuotteelle vapauttamishetkellä suoritettuihin tarkastuksiin liittyvät tiedot, jotka on esitettävä seuraavien vaatimusten mukaisesti.

Euroopan farmakopean, jos tämä on mahdollista, tai jonkin jäsenvaltion farmakopean asianomaisten monografioiden ja yleisten lukujen vaatimuksia sovelletaan kaikkiin siinä määriteltyihin tuotteisiin.

Muiden kuin Euroopan farmakopean tai jonkin jäsenvaltion farmakopean asiaa koskevissa monografioissa ja yleisissä luvuissa mainittujen analysointimenetelmien ja rajojen käyttäminen on perusteltava toimittamalla todisteet siitä, että jos lopputuote tarkastettaisiin kyseisten monografioiden mukaan, se täyttäisi kyseisen farmakopean laatuvaatimukset kyseisen lääkemuodon osalta.

1. Lopputuotteen yleiset ominaisuudet

Tuotteen yleisiä ominaisuuksia koskevien tiettyjen kokeiden on aina sisällyttävä lopputuotteella suoritettaviin kokeisiin. Näiden kokeiden on soveltuvissa tapauksissa liityttävä keskimääräisten massojen ja enimmäishajontojen tarkastamiseen, farmakoteknisiin, fysikaalisiin ja mikrobiologisiin kokeisiin sekä organoleptisiin ja fysikaalisiin ominaisuuksiin, joita ovat tiheys, pH ja taittumiskerroin. Hakijan on kussakin tapauksessa määriteltävä jokaiselle näistä ominaisuuksista vaatimukset ja toleranssirajat.

Koeolosuhteet ja tarvittaessa käytetyt laitteet tai välineet ja standardit on kuvattava yksityiskohtaisesti, jos sitä ei ole tehty Euroopan farmakopeassa tai jäsenvaltioiden farmakopeoissa. Tämä koskee myös tapauksia, joissa tällaisissa farmakopeoissa kuvattuja menetelmiä ei voida soveltaa.

Lisäksi suun kautta annosteltavista kiinteistä lääkemuodoista on suoritettava vaikuttavien aineiden vapautumista ja liukenevuusnopeutta koskevat in vitro -tutkimukset, jollei muu ole perusteltua. Nämä tutkimukset on suoritettava myös silloin, kun antotapa on toinen, jos kyseisen jäsenvaltion toimivaltaiset viranomaiset katsovat sen tarpeelliseksi.

2. Vaikuttavien aineiden tunnistaminen ja määritys

Vaikuttavien aineiden tunnistaminen ja määritys on suoritettava joko tuotantoerää edustavasta näytteestä tai useasta yksittäin tutkitusta annosyksiköstä.

Suurin hyväksyttävä poikkeama vaikuttavan aineen määrässä lopputuotteessa ei saa valmistushetkellä ylittää ±5:tä prosenttia ilman aiheellisia perusteita.

Säilyvyyskokeiden perusteella valmistajan on esitettävä ja perusteltava lopputuotteen vaikuttavan aineen määrän hyväksytyt enimmäispoikkeamat, jotka ovat voimassa esitetyn kestoajan loppuun saakka.

Tietyissä tapauksissa, kun on kysymys erityisen monimutkaisista seoksista, joissa vaikuttavien aineiden määrä on suuri tai niiden osuus vähäinen ja niiden pitoisuuden määrittäminen edellyttäisi mutkikasta tutkimista, joka on vaikea suorittaa jokaisesta tuotantoerästä, voidaan yhden tai useamman vaikuttavan aineen pitoisuuden määrittäminen lopputuotteessa jättää suorittamatta sillä nimenomaisella edellytyksellä, että se tehdään tuotantoprosessin välivaiheissa. Tätä yksinkertaistettua menettelyä ei saa laajentaa kyseisten aineiden ominaisuuksien määrittämiseen. Sitä on täydennettävä määrällisen arvioinnin menetelmällä, joka antaa toimivaltaiselle viranomaiselle mahdollisuuden varmistaa markkinoille saattamisen jälkeen, että lääke on eritelmänsä mukainen sen jälkeen.

Biologinen in vivo- tai in vitro -määritys on pakollinen silloin, kun fysikaalis-kemialliset menetelmät eivät pysty antamaan riittävästi tietoa tuotteen laadusta. Tällaiseen määritykseen on aina kun mahdollista sisällyttävä vertailuaineisto ja tilastollinen analyysi, jotka mahdollistavat luotettavuusrajojen laskemisen. Jos näitä kokeita ei voida suorittaa lopputuotteesta, voidaan ne tehdä valmistusprosessin niin myöhäisessä välivaiheessa kuin mahdollista.

Jos lopputuotteen valmistuksen aikana tapahtuu hajoamista, on ilmoitettava yksittäisten hajoamistuotteiden ja hajoamistuotteiden kokonaismäärän hyväksyttävät enimmäismäärät välittömästi valmistuksen jälkeen.

Jos B jaksossa annetut tiedot osoittavat, että lääkkeen valmistuksessa käytetään merkittävä yliannostus vaikuttavaa ainetta, tai jos säilyvyystiedot osoittavat, että vaikuttavan aineen pitoisuus laskee säilytyksen aikana, on lopputuotteen tarkastusmenetelmien kuvauksessa esitettävä kyseiselle aineelle tapahtuneita muutoksia koskevat, jos aiheellista, kemialliset ja tarvittaessa myös farmakologis-toksikologiset tutkimukset, sekä mahdollisesti hajoamistuotteiden ominaisuuksien ja/tai pitoisuuden määritys.

3. Apuaineen aineosien tunnistaminen ja määritys

Tunnistuskoe sekä ylä- ja alarajakoe ovat pakolliset kullekin yksittäiselle antimikrobiologiselle säilytysaineelle ja jokaiselle apuaineelle, joka voi vaikuttaa vaikuttavan aineen biologiseen hyväksikäytettävyyteen, jollei biologista hyväksikäytettävyyttä voida taata muunlaisin soveltuvin kokein. Tunnistuskoe ja ylärajakoe ovat pakolliset jokaiselle antioksidantille ja jokaiselle apuaineelle, joka voi vaikuttaa haitallisesti fysiologisiin toimintoihin, ja antioksidanteille on lisäksi tehtävä alarajakoe vapauttamishetkellä.

4. Turvallisuuskokeet

Myyntilupahakemuksen mukana toimitettujen farmakologis-toksikologisten kokeiden lisäksi on turvallisuuskokeista, kuten steriiliyttä ja bakteeriendoksiineja koskevista kokeista saadut tiedot esitettävä analyyttisissä asiakirjoissa aina, kun tällaiset kokeet on rutiininomaisesti suoritettava tuotteen laadun varmistamiseksi.

F. SÄILYVYYSKOKEET

1. Vaikuttavat aineet

Vaikuttavan aineen analysointitaajuus ja säilytysolosuhteet on täsmennettävä, paitsi silloin, kun vaikuttavalle aineelle on monografia Euroopan farmakopeassa ja lopputuotteen valmistaja testaa vaikuttavan aineen kokonaan uudelleen välittömästi ennen sen käyttämistä lopputuotteen valmistuksessa.

Säilyvyystiedot on esitettävä määritellyn analysointitaajuuden ja säilytysolosuhteiden perusteeksi. On esitettävä suoritetut säilyvyystutkimukset, käytetyt tutkimussuunnitelmat, analyysimenetelmät ja niiden validointi sekä yksityiskohtaiset tulokset. On toimitettava säilyvyyttä koskeva sitoumus ja tutkimussuunnitelman yhteenveto.

Jos esitettyä alkuperää olevalle vaikuttavalle aineelle on saatavissa sertifikaatti, jossa täsmennetään uudelleenanalysointijakso ja säilytysolosuhteet, kyseisestä alkuperää olevalle vaikuttavalle aineelle ei vaadita säilyvyyttä koskevaa sitoumusta.

2. Lopputuotteet

Hakijan on esitettävä kuvaus tutkimuksista, joiden avulla hakijan esittämät kestoaika, suositellut säilytysolosuhteet ja eritelmät kestoajan lopussa on määritetty.

On esitettävä suoritetut säilyvyystutkimukset, käytetyt tutkimussuunnitelmat, analyysimenetelmät ja niiden validointi sekä yksityiskohtaiset tulokset.

Jos lopputuote on valmistettava käyttövalmiiksi tai laimennettava ennen sen antoa, on ilmoitettava käyttövalmiiksi valmistetun tai laimennetun tuotteen esitettyä kestoaikaa ja eritelmää koskevat yksityiskohtaiset tiedot asiaankuuluvilla säilyvyystiedoilla perusteltuina.

Tarvittaessa on esitettävä moniannospakkauksen säilyvyystiedot, joilla perustellaan tuotteen kestoaika ensimmäisen käytön jälkeen, ja käytön aikainen eritelmä on määritettävä.

Jos lopputuote voi tuottaa hajoamistuotteita, on hakijan ilmoitettava niistä sekä niiden tunnistamis- ja analyysimenetelmät.

Päätelmien on sisällettävä analyysien tulokset, joilla perustellaan esitetty kestoaika ja, jos aiheellista, käytön aikainen kestoaika suositelluissa säilytysolosuhteissa, lopputuotteen eritelmät kestoajan lopussa ja, jos aiheellista, lopputuotteen käytön aikainen kestoaika näissä suositelluissa säilytysolosuhteissa.

Yksittäisten hajoamistuotteiden ja niiden kokonaismäärän hyväksyttävä enimmäismäärä kestoajan lopussa on ilmoitettava.

Tutkimus tuotteen ja säilytysastian välisestä vuorovaikutuksesta on toimitettava aina, kun tällaisen vuorovaikutuksen riski katsotaan mahdolliseksi, erityisesti silloin, kun kyseessä ovat ruiskeena käytettävät valmisteet.

On toimitettava säilyvyyttä koskeva sitoumus ja tutkimussuunnitelman yhteenveto.

G. MUUT TIEDOT

Eläinlääkkeen laatua koskevat tiedot, jotka eivät sisälly edellisiin jaksoihin, voidaan sisällyttää hakemusaineistoon.

Esisekoitteista (lääkerehuihin lisättäväksi tarkoitetut tuotteet) on annettava tiedot lisättävistä määristä, lisäämisohjeista, homogeenisuudesta rehussa, yhteensopivuudesta tai soveltuvista rehuista, säilyvyydestä rehussa ja esitetystä kestoajasta rehussa. Näitä esisekoitteita käyttämällä käyttöohjeiden mukaisesti valmistetuista lääkerehuista on toimitettava eritelmä.

3 OSA: TURVALLISUUS- JA JÄÄMÄTUTKIMUKSET

Myyntilupahakemukseen 12 artiklan 3 kohdan j alakohdan toisen ja neljännen luetelmakohdan mukaisesti liitettävät tiedot ja asiakirjat on esitettävä jäljempänä vahvistettujen vaatimusten mukaisesti.

A. Turvallisuustutkimukset

I LUKU: KOKEIDEN SUORITTAMINEN

Turvallisuutta koskevissa asiakirjoissa on ilmoitettava:

a) eläinlääkkeen mahdollinen toksisuus ja mahdolliset vaaralliset tai epäsuotuisat vaikutukset, joita voi esiintyä eläimissä esitetyissä käyttöolosuhteissa; ne on arvioitava suhteessa asianomaisen patologisen tilan vakavuuteen;

b) lääkityistä eläimistä saaduissa elintarvikkeissa olevien eläinlääke- tai ainejäämien mahdolliset haittavaikutukset ihmiselle ja vaikeudet, joita jäämät aiheuttavat elintarvikkeiden teollisessa jalostuksessa;

c) mahdolliset riskit, jotka voivat seurata ihmisten altistumisesta eläinlääkkeelle, esimerkiksi annettaessa sitä eläimelle;

d) eläinlääkkeen käytöstä ympäristölle mahdollisesti aiheutuvat riskit.

Kaikkien tulosten on oltava luotettavia ja yleistettäviä. Matemaattisia ja tilastollisia menetelmiä on käytettävä kokeellisten menetelmien suunnittelussa ja tulosten arvioinnissa aina kun se on perusteltua. Lisäksi on tarpeen antaa tietoja lääkkeen terapeuttisesta vaikutuksesta ja sen käyttöön liittyvistä vaaroista.

Joissakin tapauksissa voi olla tarpeellista tutkia, onko emoyhdisteen metaboliiteissa huolestuttavia jäämiä.

Ensimmäistä kertaa lääkealalla käytettävää apuainetta on käsiteltävä kuten vaikuttavaa ainetta.

1. Tuotteen ja sen vaikuttavien aineiden täsmälliset tunnistetiedot

— kansainvälinen yleisnimi (INN),

— International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC) -nimi,

— Chemical Abstracts Service (CAS) -numero,

— terapeuttinen, farmakologinen ja kemiallinen luokittelu,

— synonyymit ja lyhenteet,

— rakennekaava,

— molekyylikaava,

— molekyylimassa,

— epäpuhtausaste,

— epäpuhtauksien laadullinen ja määrällinen koostumus,

— fysikaalisten ominaisuuksien kuvaus,

— sulamispiste,

— kiehumispiste,

— höyrynpaine,

— liukenevuus veteen ja orgaanisiin liuottimiin ilmoitettuna g/l ja maininta lämpötilasta,

— tiheys,

— refraktio-, rotaatio- ym. spektrit,

— tuotteen formulaatio.

2. Farmakologia

Farmakologiset tutkimukset ovat olennaisen tärkeitä selvitettäessä mekanismeja, joilla eläinlääke aikaansaa terapeuttiset vaikutuksensa, ja siksi koe- ja kohde-eläinlajeilla suoritetut farmakologiset tutkimukset on sisällytettävä 4 osaan.

Farmakologiset tutkimukset voivat myös auttaa ymmärtämään toksikologisia ilmiöitä. Jos eläinlääke aiheuttaa farmakologisia vaikutuksia ilman toksista vastetta tai annoksilla, jotka ovat toksisuuden esiinsaamiseksi tarvittavia annoksia pienempiä, on nämä farmakologiset vaikutukset otettava huomioon eläinlääkkeen turvallisuutta arvioitaessa.

Tämän vuoksi ennen turvallisuutta koskevia asiakirjoja on aina ensin esitettävä koe-eläimillä suoritettujen farmakologisten tutkimusten yksityiskohtaiset tiedot ja kaikki merkitykselliset havainnot, jotka on tehty kohde-eläimellä suoritettujen kliinisten tutkimusten aikana.

2.1 Farmakodynamiikka

Vaikuttavien aineiden vaikutusmekanismia koskevat tiedot on toimitettava, samoin kuin tiedot primaarisista ja sekundaarisista farmakodynaamisista vaikutuksista. Nämä tiedot voivat auttaa ymmärtämään eläinkokeissa esiintyviä haittavaikutuksia.

2.2 Farmakokinetiikka

Vaikuttavan aineen ja sen metaboliittien vaiheista toksikologisissa tutkimuksissa käytetyissä lajeissa on toimitettava tiedot, jotka kattavat imeytymisen, jakautumisen, metabolisoitumisen ja erittymisen. Sopivan altistuksen määrittämiseksi tietojen on liityttävä farmakologisissa ja toksikologisissa tutkimuksissa havaittuihin annosvaikutussuhteisiin. Kohdelajeja koskevissa tutkimuksissa saatujen farmakokineettisten tietojen vertailu (4 osa, I luku, A.2 jakso) on sisällytettävä 4 osaan, jotta voidaan määrittää toksisuutta kohdelajeille koskevissa toksikologisissa tutkimuksissa saatujen tulosten merkityksellisyys.

3. Toksikologia

Toksikologiaa koskevien asiakirjojen on oltava yleistä lähestymistapaa testaukseen koskevien viraston julkaisemien ohjeiden ja erityistutkimuksista annettujen ohjeiden mukaiset. Ohjeisiin sisältyvät:

1) peruskokeet, jotka vaaditaan kaikilta uusilta eläinlääkkeiltä, joita on tarkoitus antaa elintarvikkeiden tuotantoon käytettäville eläimille, jotta voidaan arvioida ihmisten kulutukseen tarkoitettujen elintarvikkeiden sisältämien jäämien turvallisuutta;

2) lisäkokeet, joita voidaan vaatia erityisten toksikologisten, esimerkiksi vaikuttavien aineiden rakenteeseen, luokkaan ja vaikutustapaan liittyvien huolenaiheiden perusteella;

3) erityiskokeet, jotka voivat auttaa perus- tai lisäkokeista saatujen tietojen tulkinnassa.

Tutkimukset on suoritettava aktiivisilla aineilla, ei formuloidulla tuotteella. Jos vaaditaan formuloidulla tuotteella tehtyjä tutkimuksia, tämä täsmennetään jäljempänä.

3.1 Kerta-annon toksisuus

Kerta-annon toksisuutta voidaan käyttää ennakoimaan:

— akuutin yliannostuksen mahdollisia vaikutuksia kohdelajeissa,

— ihmisille vahingossa tapahtuneen annon mahdollisia vaikutuksia,

— annoksia, joita voidaan käyttää toistetun annon toksisuustutkimuksissa.

Kerta-annon toksisuustutkimusten on paljastettava aineen akuutit toksiset vaikutukset sekä niiden alkaminen ja lieveneminen ajan suhteen.

Suoritettavat tutkimukset valitaan tarkoituksena saada tietoja käyttäjien turvallisuudesta, esimerkiksi jos voidaan olettaa, että käyttäjä altistuu merkittävästi eläinlääkkeelle sisäänhengityksen tai ihokontaktin kautta, on nämä altistumisreitit tutkittava.

3.2 Toistetun annon toksisuus

Toistetun annon toksisuuskokeen tarkoitus on osoittaa mahdolliset fysiologiset ja/tai anatomis-patologiset muutokset, jotka tutkittavana olevien vaikuttavien aineiden yhdistelmän toistettu anto aiheuttaa, ja määrittää, miten nämä muutokset liittyvät annokseen.

Kun kyseessä ovat farmakologisesti vaikuttavat aineet tai eläinlääkkeet, jotka on tarkoitettu ainoastaan eläimille, joita ei käytetä elintarvikkeiden tuottamiseen, on yhdellä koe-eläinlajilla suoritettu toistetun annon toksisuustutkimus yleensä riittävä. Tämä tutkimus voidaan korvata kohde-eläimellä suoritettavalla tutkimuksella. Annosväli ja antoreitti sekä tutkimuksen kesto on valittava siten, että esitetyt kliinisen käytön olosuhteet otetaan huomioon. Tutkijan on perusteltava tutkimusten laajuus ja kesto sekä valitut annokset.

Kun kyseessä ovat aineet tai eläinlääkkeet, jotka on tarkoitettu elintarvikkeiden tuottamiseen käytettäville eläimille, toistetun annon (90 päivää) toksisuuskoe on suoritettava yhdellä jyrsijälajilla ja yhdellä muulla lajilla, jotta voidaan tunnistaa kohde-elimet ja toksikologiset tutkittavat ominaisuudet sekä tunnistaa soveltuvat lajit ja annostasot, joita voidaan tarvittaessa käyttää kroonisen toksisuuden kokeissa.

Tutkijan on perusteltava lajivalintansa ottaen huomioon käytettävissä olevat tiedot tuotteen metabolisoitumisesta eläinten ja ihmisten elimistössä. Tutkittava aine on annettava suun kautta. Tutkijan on ilmoitettava ja perusteltava selkeästi antotapa, annosväli sekä kokeiden kesto.

Enimmäisannos on tavallisesti valittava siten, että haitalliset vaikutukset tulevat esiin. Alin annostaso ei saa aiheuttaa mitään merkkejä toksisuudesta.

Toksisten vaikutusten arvioinnin on perustuttava havaintoihin käyttäytymisestä, kasvusta, hematologiasta ja erityisesti erityselimiin liittyvistä fysiologisista kokeista sekä ruumiinavauskertomuksiin ja niihin liittyviin histologisiin tutkimuksiin. Jokaisen tutkimussarjan tyypin ja laajuuden valinta riippuu käytetyistä eläinlajeista ja sen hetkisestä tieteellisestä tietämyksestä.

Tämän direktiivin säännösten mukaisesti tutkittujen tunnettujen aineiden uusien yhdistelmien osalta tutkija voi sopivasti muuttaa toistetun annon tutkimuksia toimittamalla perustelunsa tällaisille muutoksille, paitsi jos akuutit ja subakuutit toksisuustutkimukset ovat osoittaneet toksisten vaikutusten voimistumista tai uusia toksisia vaikutuksia.

3.3 Kohde-eläinten sietokyky

On esitettävä tiivistelmä mahdollisista huonon siedettävyyden merkeistä, jotka on havaittu kohdelajeissa yleensä lopullisella formulaatiolla 4 osan I luvun B jakson vaatimusten mukaisesti suoritettujen tutkimusten aikana. Suoritetut tutkimukset, annokset, joilla huono siedettävyys esiintyi, ja asianomaiset lajit ja rodut on ilmoitettava. Yksityiskohtaiset tiedot kaikista odottamattomista fysiologisista muutoksista on myös toimitettava. Täydelliset raportit näistä tutkimuksista on sisällytettävä 4 osaan.

3.4 Lisääntymis- ja kehitystoksisuus

3.4.1 Tutkimukset vaikutuksista lisääntymiseen

Tämän tutkimuksen tarkoituksena on havaita uroksen tai naaraan lisääntymistoimintojen mahdolliset muutokset tai jälkeläisiin kohdistuvat haitalliset vaikutukset, jotka johtuvat tutkittavan eläinlääkkeen tai aineen antamisesta.

Kun kysymyksessä ovat vaikuttavat aineet tai eläinlääkkeet, jotka on tarkoitettu elintarvikkeiden tuottamiseen käytettäville eläimille, on tutkimus vaikutuksista lisääntymiseen suoritettava usealle sukupolvelle, ja se on oltava suunniteltu siten, että kaikki vaikutukset nisäkkäiden lisääntymiseen havaitaan. Niitä ovat vaikutukset urosten ja naaraiden hedelmällisyyteen, paritteluun, hedelmöitykseen, alkion kiinnittymiseen, kykyyn pitää tiineys yllä laskettuun aikaan asti, poikimiseen, maidoneritykseen, henkiinjäämiseen, jälkeläisten kasvuun ja kehitykseen syntymästä vieroitukseen, sukukypsyyteen ja jälkeläisten omaan lisääntymiskykyyn täyskasvuisina. Ainakin kolmea annostasoa on käytettävä. Enimmäisannos on valittava siten, että se tuo esiin haitalliset vaikutukset. Alin annostaso ei saa aiheuttaa mitään merkkejä toksisuudesta.

3.4.2 Kehitystoksisuustutkimus

Kun kysymyksessä ovat vaikuttavat aineet tai eläinlääkkeet, jotka on tarkoitettu elintarvikkeiden tuottamiseen käytettäville eläimille, on suoritettava kehitystoksisuutta koskevat kokeet. Kokeet on suunniteltava siten, että niissä havaitaan kaikki haittavaikutukset kantavaan naaraaseen ja alkion ja sikiön kehitykseen, jotka johtuvat siitä, että naaras on altistunut alkion kiinnittymisen, kantoajan ja ennustettua poikimispäivää edeltävän päivän välisenä aikana. Tällaisia haittavaikutuksia ovat lisääntynyt toksisuus verrattuna muissa kuin tiineissä naaraissa havaittuun toksisuuteen, alkio- ja sikiökuolemat, sikiön muuttunut kasvu ja sikiön rakennemuutokset. Kehitystoksisuuskoe rotilla on tehtävä. Kokeen tulosten mukaan voi olla tarpeen suorittaa tutkimus toisella lajilla annettujen ohjeiden mukaisesti.

Kun kyseessä ovat farmakologisesti vaikuttavat aineet tai eläinlääkkeet, joita ei ole tarkoitettu käytettäviksi elintarvikkeita tuottavilla eläimillä, on suoritettava kehitystoksisuustutkimus vähintään yhdellä lajilla, joka voi olla kohdelaji, jos tuote on tarkoitettu käytettäväksi naarailla, joita saatetaan käyttää siitoseläiminä. Jos eläinlääkkeen käyttö saattaa johtaa käyttäjien merkittävään altistumiseen, tavanomaiset kehitystoksisuuskokeet on kuitenkin suoritettava.

3.5 Genotoksisuus

Genotoksisen potentiaalin tutkimisen tarkoituksena on osoittaa ne muutokset, jotka aine voi aiheuttaa solujen perintöaineksessa. Kaikki aineet, jotka on tarkoitettu käytettäviksi ensimmäistä kertaa eläinlääkkeissä, on arvioitava mahdollisten genotoksisten ominaisuuksien osalta.

Vaikuttavilla aineilla on yleensä suoritettava tavanomaiset in vitro- ja in vivo -genotoksisuuskokeet annettujen ohjeiden mukaisesti. Joissakin tapauksessa voi myös olla tarpeen tutkia yksi tai useampia metaboliitteja, jotka esiintyvät jääminä elintarvikkeissa.

3.6 Karsinogeenisuus

Päätös karsinogeenisuuden tutkimisen tarpeellisuudesta tehdään genotoksisuuskokeiden tulosten, rakenne-aktiivisuussuhteen ja systeemisten toksisuuskokeiden löydösten perusteella, jotka saattavat olla merkittäviä neoplastisten leesioiden kannalta pitkän aikavälin tutkimuksissa.

Toksisuuden mekanismin tunnettu lajikohtaisuus on otettava huomioon samoin kuin erot koe-eläinlajien, kohde-eläinlajien ja ihmisten aineenvaihdunnan välillä.

Jos karsinogeenisuuden tutkiminen on tarpeen, yleensä vaaditaan kahden vuoden rottatutkimus ja 18 kuukauden hiiritutkimus. Asianmukaisin tieteellisin perustein karsinogeenisuustutkimukset voidaan suorittaa yhdellä jyrsijälajilla, mieluiten rotalla.

3.7 Poikkeukset

Jos eläinlääke on tarkoitettu paikallisesti käytettäväksi, on systeeminen imeytyminen tutkittava kohde-eläinlajilla. Jos systeeminen imeytyminen on merkityksetöntä, voidaan toistetun annon toksisuutta, lisääntymistoksisuutta ja karsinogeenisuutta koskevat kokeet jättää suorittamatta, paitsi jos

— vahvistetuissa aiotuissa käyttöolosuhteissa on odotettavissa, että eläinlääke annostellaan suun kautta, tai

— vahvistetuissa aiotuissa käyttöolosuhteissa on odotettavissa, että käyttäjä altistuu eläinlääkkeelle muulla tavalla kuin ihon kautta, tai

— vaikuttava aine tai metaboliitit voivat joutua lääkityistä eläimistä saatuihin elintarvikkeisiin.

4. Muut vaatimukset

4.1 Erityistutkimukset

Tiettyjen aineryhmien osalta tai jos eläimillä tehdyissä toistetun annon tutkimuksissa havaittuihin vaikutuksiin kuuluu muutoksia, jotka viittaavat esimerkiksi immunotoksisuuteen, neurotoksisuuteen tai hormonaalisiin häiriöihin, edellytetään lisäkokeita, esimerkiksi herkistymistutkimuksia tai viivästyneen neurotoksisuuden tutkimuksia. Tuotteen luonteen mukaan voi olla tarpeen suorittaa lisätutkimuksia toksisen vaikutuksen tai ärsytysvaaran taustalla olevan mekanismin arvioimiseksi. Tällaiset tutkimukset suoritetaan tavallisesti lopullisella formulaatiolla.

Tieteellinen tietämys ja annetut ohjeet on otettava huomioon suunniteltaessa tällaisia tutkimuksia ja arvioitaessa niiden tuloksia.

4.2 Jäämien mikrobiologiset ominaisuudet

4.2.1 Mahdolliset vaikutukset ihmisen suolistoflooraan

Antimikrobisten yhdisteiden jäämien ihmisten suolistoflooralle aiheuttama mahdollinen mikrobiologinen riski on tutkittava annettujen ohjeiden mukaisesti.

4.2.2 Mahdolliset vaikutukset elintarvikkeiden teollisessa jalostuksessa käytettyihin mikro-organismeihin

Tietyissä tapauksissa voi olla tarpeen suorittaa tutkimuksia sen määrittämiseksi, häiritsevätkö aktiiviset mikrobiologiset jäämät elintarvikkeiden teollisen jalostuksen teknologisia prosesseja.

4.3 Havainnot ihmisissä

On toimitettava tiedot, joista käy ilmi, käytetäänkö eläinlääkkeen farmakologisesti vaikuttavia aineita lääkkeinä ihmisten hoidossa. Jos näin on, on ilmoitettava kaikki ihmisissä havaitut vaikutukset (myös haittavaikutukset) ja niiden syyt siinä määrin kuin ne voivat olla tärkeitä eläinlääkkeen turvallisuuden arvioinnille, ja tarvittaessa on toimitettava julkaistujen tutkimusten tulokset. Jos eläinlääkkeen sisältämiä aineosia ei käytetä tai ei enää käytetä lääkkeinä ihmisten hoidossa, on syyt tähän ilmoitettava.

4.4 Resistenssin kehittyminen

Tiedot ihmisen terveyden kannalta merkittävien resistenttien bakteerien mahdollisesta syntymisestä on toimitettava eläinlääkkeistä. Tällaisen resistenssin kehittymismekanismi on erityisen tärkeä. Tarvittaessa on esitettävä toimenpiteitä, joilla rajoitetaan eläinlääkkeen aiottuun käyttöön liittyvän resistenssin kehittymistä.

Tuotteen kliinisen käytön kannalta merkittävä resistenssi on käsiteltävä 4 osan mukaisesti. Tarvittaessa on tehtävä ristiviittaus 4 osassa esitettyihin tietoihin.

5. Käyttäjien turvallisuus

Tässä osassa on käsiteltävä edellisissä jaksoissa havaittuja vaikutuksia, jotka liittyvät siihen, millä tavalla ja missä määrin ihmiset altistuvat tuotteelle. Tavoitteena on suunnitella tarkoituksenmukaiset käyttäjille tarkoitetut varoitukset ja muita riskinhallintatoimenpiteitä.

6. Ympäristöriskien arviointi

6.1 Sellaisten eläinlääkkeiden ympäristöriskien arviointi, jotka eivät sisällä geneettisesti muunnettuja organismeja tai koostu niistä

Ympäristöriskien arvioinnin tarkoituksena on arvioida mahdolliset epäsuotuisat vaikutukset, joita eläinlääkkeen käyttö voi aiheuttaa ympäristölle, ja tunnistaa tällaisten vaikutusten riski. Arvioinnilla pyritään myös määrittämään varotoimenpiteet, jotka voivat olla tarpeen tämän riskin pienentämiseksi.

Arviointi on tavallisesti kaksivaiheinen. Ensimmäinen vaihe on aina toteutettava. Arviointia koskevat yksityiskohtaiset tiedot on toimitettava hyväksyttyjen ohjeiden mukaisesti. Tiedoissa on ilmoitettava, miten ympäristö mahdollisesti altistuu tuotteelle, ja altistumiseen liittyvän riskin vakavuus ottaen huomioon erityisesti seuraavat seikat:

— kohde-eläinlajit ja esitetty käyttötapa,

— antotapa ja erityisesti se, kuinka paljon tuotetta todennäköisesti pääsee suoraan ekosysteemeihin,

— mahdollisuus, että lääkityt eläimet erittävät ympäristöön tuotetta, sen vaikuttavia aineita tai niiden metaboliitteja; niiden pysyvyys eritteissä,

— käyttämättömien eläinlääkkeiden tai jätteiden hävittäminen.

Toisessa vaiheessa suoritetaan annettujen ohjeiden mukaisesti lisätutkimuksia tuotteen käyttäytymisestä ja vaikutuksista tietyissä ekosysteemeissä. On otettava huomioon missä määrin ympäristö altistuu tuotteelle sekä tiedot, jotka koskevat asianomaisten aineiden fysikaalisia tai kemiallisia, farmakologisia ja/tai toksikologisia ominaisuuksia, mukaan luettuina metaboliitteja tunnistetun riskin tapauksessa, ja jotka on saatu tässä direktiivissä vaadittujen muiden kokeiden ja tutkimusten aikana.

6.2 Geneettisesti muunnettuja organismeja sisältävien tai niistä koostuvien eläinlääkkeiden ympäristöriskien arviointi

Geneettisesti muunnettuja organismeja sisältävien tai niistä koostuvien eläinlääkkeiden tapauksessa hakemukseen on liitettävä direktiivin 2001/82/EY 2 artiklassa ja C osassa vaaditut asiakirjat.

II LUKU: TIETOJEN JA ASIAKIRJOJEN ESITTÄMINEN

Turvallisuuskokeita koskevan hakemusaineiston sisällettävä seuraavat tiedot:

— kaikkien hakemusaineiston sisältämien tutkimusten hakemisto,

— lausunto, jossa vahvistetaan, että hakemusaineisto sisältää kaikki hakemuksen jättämishetkellä hakijan tiedossa olleet sekä myönteiset että kielteiset tiedot,

— perustelut jonkin tutkimuksen poisjättämiselle,

— selitys vaihtoehtoisen tutkimuksen mukaan ottamiselle,

— sen tarkastelu, mitä merkitystä yleiselle riskinarvioinnille voi olla tutkimuksilla, jotka on suoritettu aikaisemmin kuin direktiivin 2004/10/EY mukaisen hyvän laboratoriokäytännön mukaisesti suoritetut tutkimukset.

Jokaisen tutkimusraportin on sisällettävä:

— jäljennös tutkimussuunnitelmasta,

— tarvittaessa lausunto siitä, että on noudatettu hyvää laboratoriokäytäntöä,

— kuvaus käytetyistä menetelmistä, laitteista ja aineksista,

— testausjärjestelmän kuvaus ja perustelut,

— riittävän yksityiskohtainen kuvaus saaduista tuloksista, jotta tulosten kriittinen arviointi on mahdollista tutkimuksen tekijän tulkinnasta riippumatta,

— tarvittaessa tulosten tilastollinen analyysi,

— tulosten tarkastelu ja kommentit vaikutuksia aiheuttavan ja aiheuttamattoman annoksen suuruudesta sekä kaikki epätavalliset havainnot,

— yksityiskohtainen kuvaus ja perusteellinen arviointi vaikuttavan aineen turvallisuutta koskevan tutkimuksen tuloksista ja niiden merkityksestä jäämien ihmisille mahdollisesti aiheuttamien vaarojen arvioinnille.

B. Jäämien määritys

I LUKU: KOKEIDEN SUORITTAMINEN

1. Johdanto

Tässä liitteessä sovelletaan neuvoston asetuksen (EY) N:o 2377/90 (13). määritelmiä.

Lääkityistä eläimistä peräisin olevissa syötävissä kudoksissa tai munissa, maidossa ja hunajassa olevien jäämien poistumista tutkimalla on tarkoitus määrittää, missä olosuhteissa ja missä määrin jäämät pysyvät kyseisistä eläimistä tuotetuissa elintarvikkeissa. Tutkimusten avulla pystytään myös määrittämään varoaika.

Kun kyseessä ovat elintarvikkeiden tuotantoon käytettäville eläimille tarkoitetut eläinlääkkeet, on jäämiä koskevista asiakirjoista käytävä ilmi:

1. missä määrin ja kuinka pitkään eläinlääkkeen jäämät tai sen metaboliitit pysyvät lääkittyjen eläinten syötävissä kudoksissa tai lääkityistä eläimistä saadussa maidossa, munissa ja/tai hunajassa;

2. että sen estämiseksi, että lääkityistä eläimistä saatavat elintarvikkeet aiheuttavat riskin kuluttajien terveydelle tai vaikeuksia elintarvikkeiden teollisessa jalostuksessa, on mahdollista vahvistaa toteuttamiskelpoiset varoajat, joita voidaan noudattaa käytännön kasvatusoloissa;

3. että jäämien poistumista koskevassa tutkimuksessa käytetyt analyyttiset menetelmät ovat riittävän validoidut, jotta ne antavat tarvittavan takuun siitä, että toimitetut jäämätiedot soveltuvat varoajan asettamisen perusteeksi.

2. Aineenvaihdunta ja jäämäkinetiikka

2.1 Farmakokinetiikka (imeytyminen, jakaantuminen, metabolisoituminen, erittyminen)

Farmakokineettisten tietojen tiivistelmä on toimitettava ristiviittauksin 4 osan mukaisesti toimitettuihin kohde-eläinlajeilla suoritettuihin farmakokineettisiin tutkimuksiin. Täydellistä tutkimusraporttia ei tarvitse toimittaa.

Eläinlääkejäämien farmakokineettisten tutkimusten tarkoituksena on arvioida tuotteen imeytyminen, jakaantuminen, metabolisoituminen ja erittyminen kohde-eläinlajissa.

Lopullista tuotetta tai formulaatiota, jolla on biologisen hyväksikäytettävyyden osalta vastaavat ominaisuudet kuin lopputuotteella, on annettava kohde-eläinlajille suurimpana suositeltuna annoksena.

Eläinlääkkeen imeytymisen määrä on esitettävä yksityiskohtaisesti antotavan mukaan. Jos osoitetaan, että paikalliseen käyttöön tarkoitettujen valmisteiden systeeminen imeytyminen on vähäistä, muita jäämätutkimuksia ei edellytetä.

Eläinlääkkeen jakaantuminen kohde-eläimessä on esitettävä. Plasmaproteiineihin sitoutumisen taikka maitoon tai muniin kulkeutumisen sekä lipofiilisten yhdisteiden kertymisen mahdollisuutta on tarkasteltava.

Tuotteen erittymisreitit kohde-eläimestä on esitettävä. Pääasialliset metaboliitit on nimettävä ja luonnehdittava.

2.2 Jäämien poistuminen

Näiden tutkimusten tarkoituksena, jotka mittaavat jäämien poistumisnopeutta kohde-eläimestä lääkkeen viimeisen annon jälkeen, on mahdollistaa varoaikojen määrittäminen.

Jäämien määrät on määritettävä validoiduin analyyttisin menetelmin riittävän useita kertoja sen jälkeen, kun koe-eläin on saanut viimeisen eläinlääkeannoksen. Tekniset menettelyt sekä käytettyjen menetelmien luotettavuus ja herkkyys on ilmoitettava.

3. Jäämien analyyttinen tutkiminen

Jäämien poistumista koskevissa tutkimuksissa käytetyt analyyttiset menetelmät ja niiden validointi on esitettävä yksityiskohtaisesti.

Seuraavat ominaisuudet on kuvattava:

— spesifisyys,

— tarkkuus,

— täsmällisyys,

— toteamisraja,

— määritysraja,

— käyttökelpoisuus ja sovellettavuus tavanomaisissa laboratorio-olosuhteissa,

— interferenssiherkkyys,

— esiintyvien jäämien säilyvyys.

Esitetyn analyyttisen menetelmän sopivuus on arvioitava hakemusaineiston jättämishetkellä vallitsevan tieteellisen ja teknisen tietämyksen perusteella.

Analyyttinen menetelmä on esitettävä kansainvälisesti hyväksytyssä muodossa.

II LUKU: TIETOJEN JA ASIAKIRJOJEN ESITTÄMINEN

1. Tuotteen tunnistetiedot

On toimitettava testauksessa käytettävien eläinlääkkeiden tunnistetiedot, joihin sisältyvät:

— koostumus,

— asianomaisilla erillä tehtyjen fysikaalisten ja kemiallisten (voimakkuus ja puhtaus) kokeiden tulokset,

— erän tunniste,

— suhde lopputuotteeseen,

— spesifinen aktiivisuus ja radioleimattujen aineiden isotooppinen puhtaus,

— leimattujen atomien asema molekyylissä.

Jäämiä koskevan hakemusaineiston on sisällettävä:

— kaikkien hakemusaineiston sisältämien tutkimusten hakemisto,

— lausunto, jossa vahvistetaan, että hakemusaineisto sisältää kaikki hakemuksen jättämishetkellä hakijan tiedossa olleet sekä myönteiset että kielteiset tiedot,

— perustelut jonkin tutkimuksen poisjättämiselle,

— selitys vaihtoehtoisen tutkimuksen mukaan ottamiselle,

— sen tarkastelu, mitä merkitystä yleiselle riskinarvioinnille voi olla tutkimuksilla, jotka on suoritettu aikaisemmin kuin hyvän laboratoriokäytännön mukaisesti suoritetut tutkimukset,

— ehdotettu varoaika.

Jokaisen tutkimusraportin on sisällettävä:

— jäljennös tutkimussuunnitelmasta,

— tarvittaessa lausunto siitä, että on noudatettu hyvää laboratoriokäytäntöä,

— kuvaus käytetyistä menetelmistä, laitteista ja aineksista,

— riittävän yksityiskohtainen kuvaus saaduista tuloksista, jotta tulosten kriittinen arviointi on mahdollista tutkimuksen tekijän tulkinnasta riippumatta,

— tarvittaessa tulosten tilastollinen analyysi,

— tulosten tarkastelu,

— saatujen tulosten objektiivinen tarkastelu ja ehdotukset tarpeellisiksi varoajoiksi, joilla varmistetaan, että lääkityistä eläimistä saaduissa elintarvikkeissa ei ole kuluttajille mahdollisesti vaarallisia jäämiä.

4 OSA: PREKLIINISET JA KLIINISET TUTKIMUKSET

Myyntilupahakemukseen 12 artiklan 3 kohdan j alakohdan kolmannen luetelmakohdan mukaisesti liitettävät tiedot ja asiakirjat on esitettävä jäljempänä olevien vaatimusten mukaisesti.

I LUKU: PREKLIINISET VAATIMUKSET

Prekliinisiä tutkimuksia edellytetään tuotteen farmakologisen vaikutuksen ja siedettävyyden osoittamiseksi.

A. Farmakologia

A.1 Farmakodynamiikka

Eläinlääkkeen sisältämien vaikuttavien aineiden farmakodynaamiset vaikutukset on kuvattava.

Ensinnäkin on kuvattava riittävällä tavalla vaikutusmekanismi ja farmakologiset vaikutukset, joihin eläinlääkkeen suositeltu käyttö käytännössä perustuu. Tulokset on esitettävä määrällisinä (käyttämällä esimerkiksi annosvaikutus- ja aikavaikutuskuvaajia) ja, aina kun mahdollista, vaikutukseltaan tunnettuun aineeseen vertaamalla. Jos vaikuttavalla aineella ilmoitetaan olevan suurempi terapeuttinen teho, on ero osoitettava, ja sen on oltava tilastollisesti merkittävä.

Toiseksi on toimitettava vaikuttavan aineen yleinen farmakologinen arviointi, jossa on erityisesti mainittava sekundaaristen farmakologisten vaikutusten mahdollisuus. Yleisesti ottaen on tutkittava vaikutukset tärkeimpiin elintoimintoihin.

Tuotteen muiden ominaisuuksien (kuten antoreitti tai formulaatio) kaikki vaikutukset vaikuttavan aineen farmakologisiin vaikutuksiin on tutkittava.

Tutkimusten perusteellisuutta on lisättävä sitä mukaa, kun suositeltu annos lähestyy annosta, jolla todennäköisesti on haittavaikutuksia.

Kokeelliset tekniikat, jolleivät ne ole tavanomaisia, on esitettävä niin yksityiskohtaisesti, että niiden toistaminen on mahdollista, ja tutkijan on osoitettava niiden validiteetti. Kokeelliset tulokset on ilmaistava selkeästi, ja tietyntyyppisten kokeiden osalta niiden tilastollinen merkitsevyys on mainittava.

Jollei muulle menettelylle ole hyviä perusteita, aineen toistuvasta annosta johtuvat vasteiden määrälliset muutokset on tutkittava.

Kiinteiden yhdistelmälääkkeiden tutkimiseen voivat antaa aihetta joko farmakologiset perusteet tai kliiniset käyttöaiheet. Ensimmäisessä tapauksessa farmakodynaamisen ja/tai farmakokineettisen tutkimuksen on osoitettava ne yhteisvaikutukset, jotka saattaisivat tehdä yhdistelmälääkkeen käytön kliinisessä käytössä suositeltavaksi. Jälkimmäisessä tapauksessa, jos yhdistelmälääkkeelle etsitään tieteellistä perustelua kliinisten kokeiden kautta, tutkimuksessa on määritettävä, voidaanko yhdistelmälääkkeen odotetut vaikutukset osoittaa eläimissä, ja ainakin on arvioitava mahdollisten haittavaikutusten merkitys. Jos yhdistelmään sisältyy uusi vaikuttava aine, on sen oltava perusteellisesti tutkittu jo aiemmin.

A.2 Resistenssin kehittyminen

Tarvittaessa eläinlääkkeistä on toimitettava tiedot kliinisesti merkittävien resistenttien organismien mahdollisesta syntymisestä. Tällaisen resistenssin kehittymismekanismi on erityisen tärkeä. Hakijan on esitettävä toimenpiteitä, joilla rajoitetaan eläinlääkkeen aiottuun käyttöön liittyvän resistenssin kehittymistä.

Tarvittaessa on tehtävä ristiviittaus 3 osassa esitettyihin tietoihin.

A.3 Farmakokinetiikka

Uutta vaikuttavaa ainetta koskevat farmakokineettiset perustiedot vaaditaan eläinlääkkeen kliinisen turvallisuuden ja tehon arviointia varten.

Farmakokineettisten tutkimusten tavoitteet kohde-eläinlajilla voidaan jakaa kolmeen pääalueeseen:

i) kuvaileva farmakokinetiikka, jonka perusteella arvioidaan perusparametrit;

ii) näiden parametrien käyttö anto-ohjelman, plasmaan ja kudoksiin kertymisen sekä farmakologisten, terapeuttisten tai toksisten vaikutusten välisten suhteiden tutkimisessa;

iii) tarvittaessa eri kohde-eläinlajien kinetiikan vertailu ja mahdollisten lajien välisten sellaisten erojen tutkiminen, joilla on vaikutusta eläinlääkkeen turvallisuuteen ja tehoon kohde-eläimillä.

Farmakokineettisiä tutkimuksia kohde-eläinlajilla tarvitaan yleensä täydentämään farmakodynaamisia tutkimuksia toimivan anto-ohjelman (antoreitti ja -paikka, annos, annosväli, antokerrat jne.) laatimisen tueksi. Farmakokineettisiä lisätutkimuksia voidaan tarvita anto-ohjelman laatimisessa tiettyjen populaatiomuuttujien mukaisesti.

Jos farmakokineettisiä tutkimuksia on toimitettu 3 osan mukaisesti, niihin voidaan tehdä ristiviittaus.

Tunnettujen aineiden uusilta yhdistelmiltä, jotka on tutkittu tämän direktiivin vaatimusten mukaisesti, ei edellytetä farmakokineettisiä tutkimuksia, jos on perusteltavissa, että vaikuttavien aineiden antaminen kiinteänä yhdistelmänä ei muuta niiden farmakokineettisiä ominaisuuksia.

Tarkoituksenmukaiset biologista hyväksikäytettävyyttä koskevat tutkimukset on suoritettava biologisen samanarvoisuuden osoittamiseksi, kun

— uudelleen formuloitua eläinlääkettä verrataan olemassa olevaan,

— uutta antotapaa tai -reittiä verrataan jo vakiintuneeseen.

B. Kohde-eläinlajien sietokyky

Eläinlääkkeen paikallinen ja systeeminen siedettävyys tutkitaan kohde-eläinlajilla. Tutkimusten tarkoitus on kuvata huonon siedettävyyden merkit ja vahvistaa riittävä turvamarginaali suositeltuja antotapoja käyttämällä. Tämä voidaan saavuttaa nostamalla terapeuttista annosta ja/tai pidentämällä hoidon kestoa. Tutkimusraportin on sisällettävä yksityiskohtaiset tiedot kaikista odotetuista farmakologisista vaikutuksista ja haittavaikutuksista.

II LUKU: KLIINISET VAATIMUKSET

1. Yleiset periaatteet

Kliinisten tutkimusten tarkoituksena on osoittaa tai varmentaa eläinlääkkeen terapeuttinen vaikutus, kun se on annettu esitetyn anto-ohjelman mukaisesti ja esitettyä antoreittiä, määritellä sen käyttöaiheet ja vasta-aiheet lajin, iän, rodun ja sukupuolen mukaan, sen käyttöohjeet sekä sen mahdolliset haittavaikutukset.

Kokeelliset tiedot on vahvistettava tavanomaisissa kenttäolosuhteissa hankituilla tiedoilla.

Jollei muu ole perusteltua, on kliiniset kokeet suoritettava vertailueläimillä (vertailevat kliiniset kokeet). Saatuja tehoa koskevia tuloksia olisi verrattava sellaisella kohde-eläinlajilla saatuihin tuloksiin, joka on saanut jotakin toista eläinlääkettä, jolle on yhteisössä myönnetty lupa samaan käyttöaiheeseen samalle kohde-eläinlajille, tai joka on saanut lumetta, tai joka ei ole saanut lääkitystä. Sekä myönteiset että kielteiset tulokset on raportoitava.

Jollei muu ole perusteltua, tutkimussuunnitelman laatimisessa ja kliinisten tutkimusten analysoinnissa ja arvioinnissa on käytettävä vakiintuneita tilastollisia periaatteita.

Kun kyseessä ovat ensisijaisesti suorituskyvyn lisääjinä käytettäväksi tarkoitetut eläinlääkkeet, on erityistä huomiota kiinnitettävä

1) eläintuotteiden määrään;

2) eläintuotteiden laatuun (aistinvarainen, ravitsemuksellinen, hygieeninen ja teknologinen laatu);

3) ravitsemukselliseen arvoon ja kohde-eläinlajin kasvuun;

4) kohde-eläinlajin yleiseen terveydentilaan.

2. Kliinisten tutkimusten suorittaminen

Kaikki eläinlääketieteelliset kliiniset kokeet on suoritettava yksityiskohtaisen tutkimussuunnitelman mukaisesti.

Kliiniset kenttätutkimukset on suoritettava hyvän kliinisen käytännön vakiintuneiden periaatteiden mukaisesti, jollei muu ole perusteltua.

Ennen kenttätutkimusten alkua niissä käytettävien eläinten omistajan on annettava tietoon perustuva suostumuksensa, joka on osoitettava asiakirjalla. Eläimen omistajalle on ilmoitettava kirjallisesti erityisesti kokeeseen osallistumisen mahdollisista seurauksista, lääkityn eläimen lopettamistavasta tai sen käyttämisestä elintarvikkeiden tuottamiseen. Jäljennös tästä ilmoituksesta, jonka eläimen omistaja on varmentanut nimikirjoituksellaan ja päivännyt, on liitettävä koetta koskeviin asiakirjoihin.

Jollei kenttätutkimusta suoriteta sokkokokeena, sovelletaan eläinlääkkeiden merkitsemistä koskevia 55, 56 ja 57 artiklan säännöksiä myös eläinlääketieteellisissä kliinisissä kenttätutkimuksissa käytettäviksi tarkoitettujen formulaatioiden merkitsemiseen. Kaikissa tapauksissa on maininnan ’Ainoastaan eläinlääketieteellisessä kliinisessä kenttätutkimuksessa käytettäväksi’ oltava merkinnöissä selvästi ja pysyvästi.

III LUKU: TIEDOT JA ASIAKIRJAT

Tehoa koskeviin asiakirjoihin on sisällyttävä kaikki, eläinlääkkeen kannalta sekä myönteiset että kielteiset prekliinisiin ja kliinisiin tutkimuksiin liittyvät asiakirjat ja/tai tutkimusten tulokset, jotta tuotteen riskien ja hyötyjen suhde voidaan arvioida kokonaisvaltaisesti ja objektiivisesti.

1. Prekliinisten tutkimusten tulokset

Aina kun mahdollista, tiedoissa on esitettävä tulokset

a) kokeista, jotka osoittavat farmakologiset vaikutukset;

b) kokeista, jotka osoittavat terapeuttisen vaikutuksen perustana olevat farmakodynaamiset mekanismit;

c) kokeista, jotka osoittavat pääasiallisen farmakokineettisen profiilin;

d) kokeista, jotka osoittavat kohde-eläimen turvallisuuden;

e) kokeista, joilla tutkitaan resistenssiä.

Kaikista kokeen aikana ilmaantuvista odottamattomista tuloksista on annettava yksityiskohtainen kuvaus.

Lisäksi kaikista prekliinisistä tutkimuksista on ilmoitettava seuraavat tiedot:

a) yhteenveto;

b) yksityiskohtainen tutkimussuunnitelma, jossa selostetaan käytetyt menetelmät, laitteet ja ainekset, eläinten laji, ikä, paino, sukupuoli, rotu tai kanta ja tunnisteet sekä annostelu, antoreitti ja -ohjelma;

c) tarvittaessa tulosten tilastollinen analyysi;

d) saatujen tulosten objektiivinen tarkastelu, jonka perusteella tehdään päätelmät eläinlääkkeen turvallisuudesta ja tehosta.

Jos joku näistä tiedoista jätetään kokonaan tai osittain pois, tämä on perusteltava.

2. Kliinisten tutkimusten tulokset

Jokaisen tutkijan on toimitettava kaikki tiedot yksilökohtaisilla seurantalomakkeilla, jos kyseessä on yksilökohtainen lääkintä, ja ryhmäkohtaisilla seurantalomakkeilla, jos kyseessä on ryhmäkohtainen lääkintä.

Toimitettavien tietojen on oltava seuraavassa muodossa:

a) vastuullisen tutkijan nimi, osoite, tehtävä ja pätevyys;

b) hoidon tapahtumapaikka ja -aika; eläinten omistajan nimi ja osoite;

c) yksityiskohtainen kliinisen tutkimuksen raportti, jossa selostetaan käytetyt menetelmät, mukaan lukien satunnaistamis- ja sokkokokeet, antoreitti, anto-ohjelma, annos, koe-eläinten tunnisteet, laji, rotu tai kanta, ikä, paino, sukupuoli ja fysiologinen tila;

d) eläinten kasvatus- ja ruokintatapa, rehun koostumus ja mahdollisten rehun lisäaineiden tyypit ja määrät;

e) sairauskertomus (mahdollisimman täydellisenä), myös mahdollisten kokeen keskeyttävien sairauksien esiintyminen ja kulku;

f) diagnoosi ja sen tekotapa;

g) kliiniset oireet, jos mahdollista tavanomaisten arviointiperusteiden mukaisesti;

h) kliinisessä tutkimuksessa käytetyn eläinlääkkeen formulaation täsmälliset tunnistetiedot sekä asianomaisilla erillä tehtyjen fysikaalisten ja kemiallisten kokeiden tulokset;

i) eläinlääkkeen annostus, antotapa ja -reitti, annosväli, ja tarvittaessa annon aikana huomioitavat varotoimenpiteet (esimerkiksi ruiskeen antamisen kesto);

j) hoidon ja sitä seuraavan havaintojakson kesto;

k) yksityiskohtaiset tiedot muista eläinlääkkeistä, joita on annettu tutkimusjakson kuluessa, joko ennen tutkittavaa lääkettä tai yhtaikaa sen kanssa, ja jälkimmäisessä tapauksessa yksityiskohtaiset tiedot kaikista todetuista yhteisvaikutuksista;

l) kliinisten tutkimusten kaikki tulokset, joissa kuvataan yksityiskohtaisesti tulokset tehon kriteerin ja tutkimussuunnitelmassa täsmennettyjen tutkittavien ominaisuuksien perusteella, sekä tarvittaessa tilastollisten analyysien tulokset;

m) kaikki tiedot havaituista odottamattomista haitallisista ja muista tapahtumista ja niiden johdosta toteutetuista toimenpiteistä; syy–seuraus-suhde on tutkittava mahdollisuuksien mukaan;

n) tarvittaessa vaikutus eläinten suorituskykyyn;

o) vaikutukset lääkityistä eläimistä saatujen elintarvikkeiden laatuun, erityisesti silloin, kun kyseessä ovat suorituskyvyn lisäämiseen tarkoitetut eläinlääkkeet;

p) turvallisuutta ja tehoa koskevat päätelmät kussakin yksilökohtaisessa tapauksessa tai yhteenvetona antovälin tai muun soveltuvan muuttujan mukaan, jos kyseessä on ryhmäkohtainen lääkintä.

Yhden tai useamman a–p alakohdassa mainitun tiedon antamatta jättäminen on perusteltava.

Myyntiluvan haltijan on toteutettava kaikki tarpeelliset toimenpiteet sen varmistamiseksi, että alkuperäiset asiakirjat, jotka muodostivat toimitettujen tietojen perustan, säilytetään vähintään viisi vuotta sen jälkeen, kun eläinlääkkeen myyntilupa on mennyt umpeen.

Kunkin kliinisen tutkimuksen osalta kliiniset havainnot on esitettävä tutkimusten ja niiden tulosten yleiskatsauksena, jossa on erityisesti mainittava:

a) yksilö- tai ryhmäkohtaisesti lääkittyjen vertailu- ja koe-eläinten lukumäärä sekä jakauma lajin, rodun tai kannan, iän ja sukupuolen mukaan;

b) niiden eläinten lukumäärä, joiden osalta kokeet on keskeytetty ennenaikaisesti, ja keskeyttämisten syyt;

c) vertailueläinten osalta tieto siitä, — onko ne jätetty lääkitsemättä, vai — ovatko ne saaneet lumetta, vai — ovatko ne saaneet jotakin toista eläinlääkettä, jolle on yhteisössä myönnetty lupa samaan käyttöaiheeseen samalle kohde-eläinlajille, vai — ovatko ne saaneet tutkittavana olevaa samaa vaikuttavaa ainetta eri formulaationa tai eri reittiä;

d) havaittujen haittavaikutusten esiintymistiheys;

e) havainnot vaikutuksista eläinten suorituskykyyn, jos aiheellista;

f) yksityiskohtaiset tiedot koe-eläimistä, joilla riski voi olla erityisen suuri niiden iän, kasvatus- tai ruokintatavan tai käyttötarkoituksen vuoksi, tai eläimistä, joiden fysiologinen tai patologinen tila edellyttää erityisharkintaa;

g) tulosten tilastollinen arviointi.

Lopuksi tutkijan on tehtävä yleiset päätelmät eläinlääkkeen tehosta ja turvallisuudesta esitetyissä käyttöolosuhteissa ja ilmoitettava muut tiedot, jotka koskevat käyttöaiheita, vasta-aiheita, annostelua, hoidon keskimääräistä kestoa, sekä tarvittaessa muiden eläinlääkkeiden tai rehun lisäaineiden yhteydessä havaitut mahdolliset yhteisvaikutukset sekä muut erityiset varotoimenpiteet, joihin hoidon aikana on ryhdyttävä, sekä havaitut yliannostuksen kliiniset oireet.

Kiinteiden yhdistelmälääkkeiden tapauksessa tutkijan on tehtävä päätelmät myös tuotteen turvallisuudesta ja tehosta verrattuna asianomaisten vaikuttavien aineiden antamiseen erikseen.

II OSASTO

IMMUNOLOGISIA ELÄINLÄÄKKEITÄ KOSKEVAT VAATIMUKSET

Seuraavia vaatimuksia sovelletaan immunologisiin eläinlääkkeisiin, lukuun ottamatta tietyillä lajeilla tai tiettyihin käyttöaiheisiin käytettäviksi tarkoitettuja lääkkeitä, kuten III osastossa ja asiaa koskevissa ohjeissa määritellään, sanotun kuitenkaan rajoittamatta erityissäännöksiä, joita yhteisön lainsäädännössä on eläinsairauksien valvonnasta ja hävittämisestä.

1 OSA: YHTEENVETO ASIAKIRJOISTA

A. HALLINNOLLISET TIEDOT

Hakemuksen kohteena olevasta immunologisesta eläinlääkkeestä on ilmoitettava nimi, vaikuttavien aineiden nimet, biologinen aktiivisuus, voimakkuus tai tiitteri, lääkemuoto, tarvittaessa antoreitti ja -tapa sekä kuvaus lääkkeen myyntipakkauksesta, mukaan luettuina päällys, myyntipäällysmerkinnät ja pakkausseloste. Liuottimet voidaan pakata erikseen tai yhteen rokotepullojen kanssa.

Hakemusaineistoon on sisällytettävä tiedot lopullisen rokotevalmisteen valmistamisessa tarvittavista liuottimista. Immunologista eläinlääkettä pidetään yhtenä tuotteena, vaikka vaadittaisiin enemmän kuin yksi liuotin, jotta voidaan valmistaa lopputuotteen eri valmisteet, jotka voivat olla tarkoitetut eri antoreittejä tai -tapoja varten.

On ilmoitettava hakijan nimi ja osoite sekä valmistajan, valmistuksen ja valvonnan eri vaiheisiin liittyvien paikkojen nimet ja osoitteet (mukaan lukien lopputuotteen valmistaja ja vaikuttavien aineiden valmistajat) sekä tarvittaessa maahantuojan nimi ja osoite.

Hakijan on ilmoitettava hakemuksensa tueksi toimittamiensa asiakirjaniteiden määrä ja nimet sekä mahdollisesti toimitettavat näytteet.

Hallinnollisiin tietoihin on liitettävä jäljennökset asiakirjasta, joka osoittaa, että valmistajalla on lupa valmistaa immunologisia eläinlääkkeitä 44 artiklan mukaisesti. Lisäksi on toimitettava luettelo tuotantopaikalla käsitellyistä organismeista.

Hakijan on toimitettava luettelo maista, joissa lupa on myönnetty, ja luettelo maista, joissa hakemus on jätetty tai hylätty.

B. VALMISTEYHTEENVETO, MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT JA PAKKAUSSELOSTE

Hakijan on esitettävä 14 artiklan mukainen valmisteyhteenveto.

Pakkauksen ja ulomman päällyksen ehdotettavat merkinnät on toimitettava tämän direktiivin V osaston mukaisesti, samoin pakkausseloste, jos sellaista vaaditaan 61 artiklan nojalla. Hakijan on lisäksi toimitettava yksi tai useampi näyte tai vedos eläinlääkkeen myyntipakkauksesta vähintään yhdellä Euroopan unionin virallisella kielellä, Vedos voidaan toimittaa sähköisesti mustavalkoisena, jos toimivaltaiselta viranomaiselta on saatu tähän ennakkosuostumus.

C. YKSITYISKOHTAISET JA KRIITTISET YHTEENVEDOT

Jokainen 12 artiklan 3 kohdassa tarkoitettu yksityiskohtainen ja kriittinen yhteenveto on laadittava hakemuksen jättämishetken tieteellisen tietämyksen mukaan. Niiden on sisällettävä arvio myyntilupahakemuksen muodostavista erilaisista testeistä ja tutkimuksista, ja niissä on käsiteltävä kaikkia immunologisen eläinlääkkeen laadun, turvallisuuden ja tehon arvioinnin kannalta merkittäviä tekijöitä. Niissä on esitettävä suoritettujen kokeiden ja tutkimusten yksityiskohtaiset tulokset sekä tarkat julkaisuviitteet.

Kaikista tärkeistä tiedoista on esitettävä yhteenveto yksityiskohtaisten ja kriittisten yhteenvetojen lisäyksessä, jos mahdollista taulukko- tai graafisessa muodossa. Yksityiskohtaisten ja kriittisten yhteenvetojen on sisällettävä tarkat ristiviittaukset pääasiakirja-aineiston sisältämiin tietoihin.

Yksityiskohtaiset ja kriittiset yhteenvedot on allekirjoitettava ja päivättävä, ja niihin on liitettävä tiedot tutkimuksen tekijän koulutuksesta ja ammatillisesta kokemuksesta. Tutkimuksen tekijän ammatillinen suhde hakijaan on ilmoitettava.

2 OSA: KEMIALLISET, FARMASEUTTISET JA BIOLOGISET TAI MIKROBIOLOGISET TIEDOT (LAATU)

Kaikkien analyysimenetelmien on noudatettava lähtöaineiden ja lopputuotteen laadun analysointia ja valvontaa koskevia kriteerejä, ja niiden on oltava validoituja. Validointitutkimusten tulokset on toimitettava. Kaikki erityislaitteet ja -välineet, joita saatetaan käyttää, on kuvattava riittävän tarkasti, ja mukaan voidaan liittää kaaviokuva. Laboratorioreagenssien kaavoja on tarvittaessa täydennettävä valmistusmenetelmällä.

Euroopan farmakopeaan tai jäsenvaltion farmakopeaan sisältyvien analyysimenetelmien osalta kuvaus voidaan korvata täsmällisellä viittauksella kyseiseen farmakopeaan.

Euroopan farmakopean mukaista kemiaan ja biologiaan liittyvää referenssiaineistoa on käytettävä, jos saatavilla. Jos muita vertailuvalmisteita ja viitestandardeja käytetään, ne on nimettävä ja kuvattava yksityiskohtaisesti.

A. AINEOSIEN LAADULLINEN JA MÄÄRÄLLINEN KOOSTUMUS

1. Laadullinen koostumus

Immunologisten eläinlääkkeiden kaikkien aineosien ’laadullisella koostumuksella’ tarkoitetaan seuraavien nimitystä tai kuvausta:

— vaikuttavat aineet,

— adjuvanttien aineosat,

— apuaineiden aineosat, luonteesta tai käytetystä määrästä riippumatta, mukaan lukien säilytysaineet, stabilisaattorit, sakeutusaineet, emulgaattorit, väriaineet, mauste- ja aromiaineet ja merkintäaineet,

— eläimille annettavaksi tarkoitettujen lääkemuotojen sisältämät aineosat.

Näihin tietoihin on liitettävä kaikki tarvittavat tiedot säilytysastiasta, tarvittaessa sen sulkemistavasta ja lääkkeen mukana toimitettavista välineistä, joilla immunologista eläinlääkettä käytetään tai annostellaan. Jos välinettä ei toimiteta immunologisen eläinlääkkeen mukana, on toimitettava tarvittavat tiedot välineestä, jos se on tarpeen lääkkeen arviointia varten.

2. ’Tavanomaiset käsitteet’

Lääkkeiden sisältämien aineosien kuvauksessa käytettävillä ’tavanomaisilla käsitteillä’ tarkoitetaan, tämän rajoittamatta 12 artiklan 3 kohdan c alakohdan säännösten soveltamista:

— Euroopan farmakopeassa, jos tämä on mahdollista, tai jonkin jäsenvaltion kansallisessa farmakopeassa olevien aineosien osalta asianomaisen monografian päänimitystä, joka on pakollinen kaikille tällaisille aineille ja jonka yhteydessä esitetään viittaus asianomaiseen farmakopeaan,

— muiden tuotteiden osalta Maailman terveysjärjestön (WHO) suosittelemaa yleistä kansainvälistä nimeä, johon voi liittyä toinen yleisnimi, tai näiden puuttuessa tarkkaa tieteellistä nimeä; aineista, joilla ei ole yleistä kansainvälistä nimeä tai tarkkaa tieteellistä nimeä, on esitettävä selvitys niiden alkuperästä ja valmistustavasta täydennettynä tarvittaessa muilla asiaankuuluvilla yksityiskohdilla,

— väriaineiden osalta direktiivissä 78/25/ETY niille osoitettua E-tunnusta.

3. Määrällinen koostumus

Immunologisen eläinlääkkeen sisältämien vaikuttavien aineiden ’määrällisen koostumuksen’ ilmoittamiseksi on aina mahdollisuuksien mukaan täsmennettävä organismien määrä, erityisen valkuaisaineen määrä, massa, kansainvälisten yksiköiden (IU) määrä tai biologisen aktiivisuuden yksiköiden määrä joko annos- tai tilavuusyksikköä kohden sekä adjuvantin ja apuaineiden kunkin aineosan massa tai tilavuus ottaen asianmukaisesti huomioon B jaksossa esitetyt tiedot.

Jos kansainvälinen biologisen aktiivisuuden yksikkö on määritelty, on sitä käytettävä.

Biologisen aktiivisuuden yksiköt, joista ei ole julkaistua tietoa, on ilmaistava siten, että ne antavat yksiselitteistä tietoa aineiden aktiivisuudesta, esimerkiksi mainitsemalla immunologinen vaikutus, johon annoksen määrittelymenetelmä perustuu.

4. Lääkekehitys

Koostumuksen, aineosien ja säilytysastian valinta on selostettava ja perusteltava tuotekehitystä koskevilla tieteellisellä tiedolla. Tuotteen yliannostus valmistuksessa on ilmoitettava perusteluineen.

B. VALMISTUSMENETELMÄN KUVAUS

Myyntilupahakemukseen 12 artiklan 3 kohdan d alakohdan mukaisesti liitettävä kuvaus valmistusmenetelmästä on laadittava siten, että se antaa riittävän kuvan suoritettujen toimien luonteesta.

Tätä varten kuvauksen on sisällettävä ainakin:

— valmistuksen eri vaiheet (myös antigeenin tuotanto ja puhdistusmenettelyt) niin, että voidaan arvioida valmistusmenetelmän toistettavuus ja lopputuotteeseen liittyvien haittavaikutusten, kuten mikrobiologisen kontaminaation, riski; tuotantoprosessin tärkeimpien vaiheiden validointi on osoitettava ja koko tuotantoprosessin validointi on osoitettava toimittamalla tulokset kuvattua menetelmää käyttämällä tuotetusta kolmesta peräkkäisestä erästä,

— keskeytymättömän valmistuksen osalta kaikki tiedot varotoimista lopputuote-erien homogeenisuuden ja yhdenmukaisuuden varmistamiseksi,

— luettelo kaikista aineista niissä tuotantovaiheissa, joissa niitä käytetään, myös aineista, joita ei voida saada talteen valmistuksen aikana,

— yksityiskohtainen kuvaus seoksen valmistamisesta ja maininta siihen käytettyjen aineiden määristä,

— maininta valmistusvaiheista, joissa otetaan näytteet valmistuksen aikaisia kokeita varten.

C. LÄHTÖAINEIDEN TUOTANTO JA TARKASTUS

Tässä jaksossa ’lähtöaineilla’ tarkoitetaan kaikkia immunologisen eläinlääkkeen tuotannossa käytettyjä aineosia. Viljelyalustaa, joka koostuu useista vaikuttavien aineiden tuotantoon käytettävistä aineosista, pidetään yhtenä lähtöaineena. Kaikkien viljelyalustojen laadullinen ja määrällinen koostumus on kuitenkin esitettävä siinä määrin, kuin viranomaiset pitävät tätä tietoa merkittävänä lopputuotteen laadun ja mahdollisten riskien kannalta. Jos eläinperäisiä aineksia käytetään kyseisten viljelyalustojen valmistamisessa, eläinlajit ja kudokset on ilmoitettava.

Hakemusaineiston on sisällettävä eritelmät, lähtöaineiden kaikkien erien laadun varmistamiseksi suoritettavia kokeita koskevat tiedot ja kaikkien käytettyjen aineosien eriä koskevat tulokset. Nämä asiakirjat on toimitettava seuraavien vaatimusten mukaisesti.

1. Farmakopeoissa luetellut lähtöaineet

Euroopan farmakopean monografioita sovelletaan kaikkiin siinä mainittuihin lähtöaineisiin.

Muiden aineiden osalta jokainen jäsenvaltio voi vaatia omalla alueellaan valmistetuilta lääkkeiltä oman kansallisen farmakopeansa noudattamista.

Aineosien, jotka täyttävät Euroopan farmakopean tai jonkin jäsenvaltion farmakopean vaatimukset, katsotaan täyttävän riittävällä tavalla 12 artiklan 3 kohdan i alakohdan vaatimukset. Tässä tapauksessa analyyttisten menetelmien kuvaus voidaan korvata yksityiskohtaisella viittauksella asianomaiseen farmakopeaan.

Väriaineiden on kaikissa tapauksissa täytettävä direktiivin 78/25/ETY vaatimukset.

Myyntilupahakemuksessa on ilmoitettava jokaiselle lähtöaine-erälle suoritettavat tavanomaiset kokeet. Jos muita kuin farmakopeassa mainittuja kokeita tehdään, on toimitettava todisteet siitä, että lähtöaineet täyttävät kyseisen farmakopean laatuvaatimukset.

Tapauksissa, joissa Euroopan farmakopean tai jäsenvaltion farmakopean monografian sisältämä eritelmä saattaisi olla riittämätön tuotteen laadun varmistamiseksi, toimivaltaiset viranomaiset voivat vaatia myyntiluvan hakijalta soveltuvampia eritelmiä. Toimivaltaisten viranomaisten on ilmoitettava kyseisestä farmakopeasta vastaaville viranomaisille tästä riittämättömyydestä.

Jos lähtöainetta ei ole Euroopan farmakopeassa eikä jäsenvaltion farmakopeassa, viittaus kolmansien maiden farmakopeaan voidaan sallia. Tällöin hakijan on toimitettava jäljennös monografiasta ja tarvittaessa myös monografian sisältämien analyysimenetelmien validointitiedoista tarvittaessa käännöksineen.

Jos käytetään eläinperäisiä lähtöaineita, niiden on oltava Euroopan farmakopean asianomaisten monografioiden, myös yleisten monografioiden ja yleisten lukujen, mukaisia. Suoritettujen kokeiden ja tarkastusten on oltava lähtöaineelle soveltuvat.

Hakijan on osoitettava, että eläinlääkkeen lähtöaineet ja valmistus noudattavat julkaisua ’Ohjeet ihmisille ja eläimille tarkoitettujen lääkkeiden välityksellä tapahtuvan eläinten spongiformisen enkefalopatian aiheuttajien siirtymisriskin minimoimiseksi’ ja Euroopan farmakopean asianomaisen monografian vaatimuksia. EDQM:n myöntämää sertifikaattia ja viittausta Euroopan farmakopean asianomaiseen monografiaan voidaan käyttää vaatimustenmukaisuuden osoittamiseen.

2. Lähtöaineet, joita ei ole farmakopeassa

2.1 Biologista alkuperää olevat lähtöaineet

Kuvaus on annettava monografian muodossa.

Aina kun mahdollista, rokotetuotannon on perustuttava viljelyeräjärjestelmään ja perustettuihin soluviljelmiin. Tuotettaessa seerumeja sisältäviä immunologisia eläinlääkkeitä on tuotantoeläinten alkuperä, yleinen terveydentila ja immunologinen tila ilmoitettava ja määriteltyjä lähtöaineseoksia käytettävä.

Lähtöaineiden alkuperä, myös maantieteellinen alue, ja tausta on esitettävä ja osoitettava asiakirjalla. Geeniteknologisesti valmistettujen lähtöaineiden osalta näiden tietojen on oltava riittävän yksityiskohtaisia, kuten kuvaus lähtösoluista tai -kannoista, ekspressiovektorin rakenne (nimi, alkuperä, replikonin toiminta, promoottorin tehostaja ja muut säätelyelementit), tosiasiallisesti sijoitetun DNA:n tai RNA:n sekvenssin tarkastus, soluissa olevan plasmidivektorin oligonukleotidinen sekvenssi, kotransfektioon käytetty plasmidi, lisätyt tai poistetut geenit, lopullisen rakenteen biologiset ominaisuudet ja ekspressoidut geenit, kopioiden määrä ja geneettinen pysyvyys.

Viljelmäaineksille, mukaan lukien soluviljelmät ja antiseerumin tuotantoon käytetty raakaseerumi, on tehtävä tunnistuskokeet, ja aineet on tutkittava vierasaineiden varalta.

Kaikista, missä tahansa valmistusmenettelyn vaiheessa käytetyistä biologista alkuperää olevista aineista on toimitettava tiedot. Tietojen on sisällettävä:

— yksityiskohtainen kuvaus ainesten alkuperästä,

— yksityiskohtainen kuvaus kaikista käytetyistä käsittelyistä, puhdistuksista ja inaktivaatioista, sekä prosessien validoinneista ja valmistuksen aikaisista tarkastuksista,

— yksityiskohtainen kuvaus kaikista kontaminaatiotutkimuksista, jotka suoritetaan jokaiselle aine-erälle.

Jos vierasaineita havaitaan tai epäillään, on kyseinen aines hylättävä, tai sitä voidaan käyttää vain erittäin poikkeuksellisissa olosuhteissa vasta, kun tuotteen jatkokäsittelyllä varmistetaan vierasaineiden tuhoutuminen ja/tai inaktivaatio. Vierasaineiden tuhoutuminen ja/tai inaktivaatio on osoitettava.

Soluviljelmiä käytettäessä on solujen ominaisuuksien säilyminen muuttumattomana osoitettava ylimmällä tuotannossa käytetyllä siirrostustasolla.

Elävien heikennettyjen rokotteiden osalta on viljelmän heikennettyjen ominaisuuksien pysyvyys osoitettava.

Asiakirjoin on osoitettava, että viljelmäainekset, soluviljelmät, seerumierät ja muut ainekset, jotka ovat peräisin TSE:n siirtymisen kannalta merkittävistä eläinlajeista, ovat asiakirjan ’Ohjeet ihmisille ja eläimille tarkoitettujen lääkkeiden välityksellä tapahtuvan eläinten spongiformisen enkefalopatian aiheuttajien siirtymisriskin minimoimiseksi’ sekä Euroopan farmak