Komission asetus (EY) N:o 542/95, annettu 10 päivänä maaliskuuta 1995, joka koskee neuvoston asetuksen (ETY) N:o 2309/93 soveltamisalaan kuuluvan, markkinoille saattamista koskevan luvan ehtojen muutosten tutkimista



Virallinen lehti nro L 055 , 11/03/1995 s. 0015 - 0021



KOMISSION ASETUS (EY) N:o 542/95, annettu 10 päivänä maaliskuuta 1995, joka koskee neuvoston asetuksen (ETY) N:o 2309/93 soveltamisalaan kuuluvan, markkinoille saattamista koskevan luvan ehtojen muutosten tutkimista EUROOPAN YHTEISÖJEN KOMISSIO, joka ottaa huomioon Euroopan yhteisön perustamissopimuksen, ottaa huomioon ihmisille tai eläimille tarkoitettuja lääkkeitä koskevista yhteisön lupa- ja valvontamenettelyistä sekä eurooppalaisen lääkkeiden arviointijärjestön perustamisesta 22 päivänä heinäkuuta 1993 annetun neuvoston asetuksen (ETY) N:o 2309/93 (1), erityisesti sen 15 artiklan 4 kohdan ja 37 artiklan 4 kohdan, sekä katsoo, että sellaisten lääkkeiden markkinoille saattamista koskevan luvan ehtojen muutosten tutkimiseen on annettava aiheelliset säännökset, jotka kyseinen asetus sallii, on aiheellista sisällyttää ilmoitusjärjestelmä tai pieniä muutoksia koskevat hallinnolliset menettelyt, ja niissä on tarkasti määriteltävä pienet muutokset, lisäksi niistä muutoksista, jotka eivät ole pieniä, on välttämätöntä erottaa sellaiset, joiden on katsottava niin perusteelliseti muuttavan markkinoille saattamista koskevaa lupaa, erityisesti lääkkeen laadun, turvallisuuden tai tehokkuuden kannalta, että tarvittaisiin uusi markkinoille saattamista koskevan luvan hakemus, tämän asetuksen säännökset ovat pysyvän, ihmisille tarkoitettuja lääkkeitä käsittelevän komitean ja pysyvän eläinlääkekomitean antaman lausunnon mukaisia, ON ANTANUT TÄMÄN ASETUKSEN: Soveltamisala ja määritelmä 1 artikla 1. Tämä asetus säätää sellaisten lääkkeiden markkinoille saattamista koskevan luvan ehtojen muutoshakemusten tutkimismenettelyn, jotka on myönnetty asetuksen (ETY) N:o 2309/93 mukaisesti. 2. Tämä asetus ei estä markkinoille saattamista koskevan luvan haltijoita ottamasta käyttöön väliaikaisia, kiireellisiä turvallisuusrajoituksia siinä tapauksessa, että ihmisten tai eläinten terveys on vaarassa. Luvan haltijoiden on heti ilmoitettava tästä eurooppalaiselle järjestölle lääkeaineiden arviointia varten (jäljempänä "järjestö"). Jos järjestö ei ole esittänyt vastalauseita 24 tunnin kuluessa, kiireelliset turvallisuusrajoitukset voidaan ottaa käyttöön, ja tämän asetuksen 6 ja 7 artikloissa esitetyt menettelyt otetaan käyttöön jättämällä tätä muutosta vastaava hakemus viipymättä järjestölle. 2 artikla Tässä asetuksessa käytetään seuraavia määritelmiä; 1. "Markkinoille saattamista koskevan luvan ehtojen muutos": muutos asetuksen (ETY) N:o 2309/93 6 artiklan 1 ja 2 kohdassa tai 28 artiklan 1 ja 2 kohdassa tarkoitettujen asiakirjojen sisältöön, sellaisina kuin ne olivat markkinoille saattamista koskevasta luvasta tehdyn päätöksen hetkellä, on tehty kyseisen asetuksen 10 artiklan tai 32 artiklan mukaisesti, tai mahdollisten aiempien muutosten hyväksynnän jälkeen, paitsi kun markkinoille saattamista koskevasta luvasta on esitettävä uusi hakemus tämän asetuksen II liitteen säädöksen mukaisesti. 2. Kiireellinen turvallisuusrajoitus: väliaikainen, markkinoille saattamista koskevan luvan haltijan tekemä muutos tuotetietoihin, jolla rajoitetaan lääkkeen käyttöaiheita ja/tai annostusta ja/tai kohdelajia; tai vasta-aineen ja/tai varoituksen lisäys uusien, lääkkeen turvallisen käytön kannalta merkityksellisten tietojen johdosta. 3 artikla 1. a) "Pieni muutos" (laji 1) tarkoittaa tämän asetuksen 2 artiklassa määritettyä ja sen liitteessä I mainittua muutosta, edellyttäen, että tällaiselle muutokselle kyseisessä liitteessä säädetyt ehdot täyttyvät. b) "Huomattava muutos" (tai laji 2) tarkoittaa 2 artiklassa määritettyä muutosta, jota ei voida pitää lajin 1 muutoksena edellisessä kohdassa tarkoitetulla tavalla. 2. Tässä asetuksessa markkinoille saattamista koskevan luvan siirtämistä uudelle valtuutetulle ei pidetä 2 artiklan 1 kohdassa tarkoitettuna muutoksena, paitsi tapauksissa, jotka tämän asetuksen liitteen I kohta 3 kattaa, ja muutosta jäämien enimmäismäärässä ei katsota 2 artiklan 1 kohdassa tarkoitetuksi muutokseksi. Ilmoitusmenettely pienissä muutoksissa 4 artikla 1. Lajin 1 muutosta varten on markkinoille saattamista koskevan luvan haltijan jätettävä järjestölle hakemus ja liitettävä siihen asiakirjat, jotka osoittavat, että tämän asetuksen liitteessä I säädetyt, pyydettyä muutosta koskevat ehdot on täytetty ja kaikki asiakirjat muutettu hakemuksen johdosta. 2. 1 kohdassa tarkoitettu hakemus voi koskea enintään yhtä markkinoille saattamista koskevan luvan muutosta. Kun yhteen markkinoille saattamista koskevaan lupaan halutaan tehdä useita muutoksia, kutakin haettua muutosta kohden on jätettävä 1 kohdassa tarkoitettu hakemus, ja jokaisessa tällaisessa hakemuksessa on oltava viite muihin hakemuksiin. 3. Kohdan 2 poikkeuksena, kun markkinoille saattamista koskevan luvan muutokseen liittyy yksi tai useita lisämuutoksia, yksi hakemus voi kattaa kaikki tällaiset jatkomuutokset. Yksittäisessä hakemuksessa on kuvattava päämuutoksen ja sen jatkomuutosten suhde. 4. Ollakseen voimassa 1 kohdassa tarkoitetun hakemuksen on oltava yhdenmukainen tämän artiklan säädösten kanssa ja siihen on liitettävä soveltuvassa yhteisön asetuksessa säädetty asiaankuuluva maksu. 5 artikla 1. Jos järjestö ei 30 päivän kuluessa 4 artiklan mukaisesti voimassa olevan hakemuksen vastaanottamisesta ole lähettänyt markkinoille saattamista koskevan luvan haltijalle 4 kohdassa säädettyä ilmoitusta, haettua muutosta pidetään hyväksyttynä. 2. Järjestön on ilmoitettava komissiolle edellisessä kohdassa mainitun määräajan kuluessa markkinoille saattamista koskevan luvan ehtoihin tehtävästä muutoksesta. Komission on tarvittaessa muutettava asetuksen (ETY) N:o 2309/93 10 artiklan tai 32 artiklan mukaista päätöstä. Tällä tavoin muutettu päätös tulee voimaan takautuvasti 1 kohdassa viitatun määräajan loppua seuraavasta päivästä alkaen. 3. Neuvoston asetuksen (ETY) N:o 2309/93 12 artiklassa ja 34 artiklassa säädetty yhteisön lääkerekisteri päivitetään tarvittaessa. 4. Kun hakemusta ei järjestön mielestä voi hyväksyä, sen on lähetettävä siitä ilmoitus markkinoille saattamista koskevan luvan haltijalle 1 kohdassa viitatun määräajan kuluessa selvittäen tämän lausunnon puolueettomat perusteet; a) markkinoille saattamista koskevan luvan haltija voi kolmenkymmenen päivän kuluessa mainitun ilmoituksen vastaanottamisesta muuttaa hakemusta tavalla, joka ottaa huomioon ilmoituksessa esitetyt perusteet. Siinä tapauksessa 1, 2 ja 3 kohtien säädökset koskevat muutettua hakemusta. b) jos markkinoille saattamista koskevan luvan haltija ei muuta hakemusta sen mukaan, mitä edellä kohdassa a) on säädetty, tätä hakemusta pidetään hylättynä. Hyväksymismenettely huomattavissa muutoksissa 6 artikla 1. Lajin 2 muutosta varten markkinoille saattamista koskevan luvan haltijan on lähetettävä järjestölle hakemus, ja sen mukana asiaankuuluvat, yksityiskohtaiset tiedot ja hakemusta tukevat, tämän asetuksen 2 artiklan kohdassa 1 tarkoitetut asiakirjat. Hakemukseen on lisäksi liitettävä - haettuun muutokseen liittyvät lisätiedot - kaikki hakemuksen johdosta muutetut asiakirjat - lisäys nykyisiin asiantuntijakertomuksiin tai niiden päivitys, joka ottaa huomioon haetun muutoksen. 2. 1 kohdassa tarkoitettu hakemus voi koskea enintään yhtä markkinoille saattamista koskevan luvan muutosta. Kun yhteen markkinoille saattamista koskevaan lupaan halutaan tehdä useita muutoksia, kutakin haettua muutosta kohden on jätettävä 1 kohdassa tarkoitettu hakemus, ja jokaisessa tällaisessa hakemuksessa on oltava viite muihin hakemuksiin. 3. Kohdan 2 poikkeuksena, kun markkinoille saattamista koskevan luvan muutokseen liittyy yksi tai useita lisämuutoksia, yksi hakemus voi kattaa kaikki tällaiset jatkomuutokset. Yksittäisessä hakemuksessa on kuvattava päämuutoksen ja sen jatkomuutosten suhde. 4. Ollakseen voimassa 1 kohdassa tarkoitetun hakemuksen on oltava yhdenmukainen tämän artiklan säädösten kanssa ja siihen on liitettävä soveltuvassa yhteisön asetuksessa säädetty asiaankuuluva maksu. 7 artikla 1. Järjestön toimivaltaisen komitean on annettava lausuntonsa 60 päivän kuluessa 6 artiklan mukaisesti voimassa olevan hakemuksen vastaanottamisesta. 2. Tämän määräajan kuluessa toimivaltainen komitea voi lähettää markkinoille saattamista koskevan luvan haltijalle yhden tietopyynnön sen lisäksi, mikä on artiklan 6 mukaisesti jo annettu. Tässä tapauksessa määräaikaa on pidennettävä 60 lisäpäivällä. Tätä määräaikaa voidaan jatkaa määräajalla, jonka toimivaltainen komitea määrittää joko itse tai markkinoille saattamista koskevan luvan haltijan pyynnöstä. 8 artikla 1. Jos toimivaltainen komitea antaa myönteisen lausunnon, järjestön on heti ilmoitettava siitä markkinoille saattamista koskevan luvan haltijalle ja komissiolle ja lähetettävä komissiolle markkinoille saattamista koskevan luvan ehtoihin tehtävät muutokset sekä neuvoston asetuksen (ETY) N:o 2309/93 9 artiklan 3 kohdassa ja 31 artiklan 3 kohdassa esitetyt asiakirjat. 2. Jos toimivaltainen komitea antaa kielteisen lausunnon, sovelletaan asetuksen (ETY) N:o 2309/93 9 artiklan 1 ja 2 kohdassa tai 31 artiklan 1 ja 2 kohdassa määrättyä muutoksenhakumenettelyä. 3. Markkinoille saattamista koskevan luvan ehtoja muuttavaa päätöstä on sovellettava asetuksen (ETY) N:o 2309/93 10 artiklassa tai 32 artiklassa määrätyn menettelyn mukaisesti. 4. Neuvoston asetuksen (ETY) N:o 2309/93 12 artiklassa ja 34 artiklassa määrätty yhteisön lääkerekisteri päivitetään tarvittaessa. 9 artikla Tämä asetus tulee voimaan kolmantena päivänä sen jälkeen, kun se on julkaistu Euroopan yhteisöjen virallisessa lehdessä. Tämä asetus on kaikilta osiltaan velvoittava, ja sitä sovelletaan sellaisenaan kaikissa jäsenvaltioissa. Tehty Brysselissä 10 päivänä maaliskuuta 1995. Komission puolesta Martin BANGEMANN Komission jäsen (1) EYVL N:o L 214, 24.8.1993, s. 1 LIITE I 3 ARTIKLAN 1 KOHDASSA TARKOITETUT MARKKINOILLE SAATTAMISTA KOSKEVAN LUVAN PIENET MUUTOKSET (LAJI I) Johdantolausekkeet A. Poikkeuksena lääkkeille, jotka kuuluvat neuvoston direktiivien 89/342/ETY (1) tai 89/381/ETY (2) tai 90/677/ETY (3) soveltamisalaan, tai joita pidettiin asetuksen (ETY) N:o 2309/93 luetteloon A kuuluvana, käsiteltävänä olevan asetuksen 6-7 artikloissa esitettyä menettelyä on sovellettava jäljempänä kuvattuihin pieniin muutoksiin 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 24, 25 ja 30. B. Kun muutos edellyttää tuotetietojen (tuotteen ominaisuuksia koskevan yhteenvedon, merkintöjen, pakkausselosteen) johdonmukaista ajan tasalle saattamista, tätä pidetään osana muutosta. Johdonmukaisen ajan tasalle saattamisen toteutusajasta on sovittava järjestön kanssa muutoksen hyväksymisen yhteydessä. 1. Muutos valmistusluvan sisällössä Täytettävä ehto: Uusi valvovan toimivaltaisen viranomaisen hyväksymä valmistuslupa on jätettävä järjestölle. 2. Muutos lääkkeen nimityksessä (kuvitteellinen tai yleisnimitys) Täytettävä ehto: On vältettävä sekaannusta muiden olemassa olevien lääkkeiden nimitysten tai kansainvälisten nimitysten kanssa. Jos kyseessä on yleisnimitys, muutos on tehtävä seuraavassa järjestyksessä: yleisnimityksestä farmakopeanimitykseksi tai kansainväliseksi nimitykseksi. 3. Muutos markkinoille saattamista koskevan luvan haltijan nimessä ja/tai osoitteessa (Katso neuvoston direktiivin 65/65/ETY (4) 4 a artikla tai neuvoston direktiivin 81/851/ETY (5) 5 a artikla) Täytettävä ehto: Markkinoille saattamista koskevan luvan haltijan on säilyttävä samana henkilönä. 4. Täyteaineen korvaus toisella täyteaineella (lukuun ottamatta rokotteiden ja biologisesti tuotettujen täyteaineiden tehokkaita lisäaineita) Täytettävä ehto: Samat toiminnalliset ominaisuudet, ei muutosta kiinteiden annostusmuotojen liukenemisprofiilissa. 5. Väriaineen poisto tai korvaaminen toisella 6. Maun lisäys, poisto tai korvaus Täytettävä ehto: Ehdotetun maun on oltava neuvoston direktiivin 88/388/ETY (6) mukainen. 7. Muutos tablettien pinnoituksen painossa tai muutos kapselin kuoren painossa Täytettävä ehto: Ei muutosta liukenemisprofiilissa. 8. Muutos pakkausmateriaalin laatukoostumuksessa Täytettävät ehdot: Ehdotetun pakkausmateriaalin on oltava vähintään hyväksyttyä materiaalia vastaava olennaisilta ominaisuuksiltaan, ja muutos ei saa liittyä steriilituotteisiin. 9. Käyttöaiheen poisto Täytettävät ehdot: Lääkkeen käyttöturvallisuuden jatkuvuus ei ole ollut huolen aiheena lääkevalvontatietojen, diagnoosin tekoa edeltävien turvallisuustietojen tai laatutietojen osalta. Perusteet on annettava. 10. Antoreitin poisto Täytettävä ehto: Lääkkeen käyttöturvallisuuden jatkuvuus ei ole ollut huolen aiheena lääkevalvontatietojen, diagnoosin tekoa edeltävien turvallisuustietojen tai laatutietojen osalta. Perusteet on annettava. 11. Vaikuttavan aineen valmistajan muutos Täytettävä ehto: Määritykset, synteettinen reitti ja laaduntarkkailumenettelyt ovat samat kuin jo hyväksytyt, tai jätetään vaikuttavan aineen kattava Euroopan farmakopeatodistus sopivuudesta. 12. Pieni muutos vaikuttavan aineen valmistusprosessissa Täytettävä ehto: Määrityksiin ei ole epätoivottua vaikutusta; ei muutosta fyysisissä ominaisuuksissa, ei uusia epäpuhtauksia tai sellaista muutosta epäpuhtauksien määrässä, joka edellyttäisi lisävaatimuksia turvallisuustutkimuksissa. 13. Vaikuttavan aineen eräkoko Täytettävä ehto: Erätietojen on osoitettava, että muutos ei vaikuta tuotannon jatkuvuuteen tai fyysisiin ominaisuuksiin. 14. Muutos vaikuttavan aineen määrityksissä Täytettävä ehto: Määrityksiä on tiukennettava tai on lisättävä uusia testejä ja rajoja. 15. Pienet muutokset lääkkeen valmistuksessa Täytettävät ehdot: Lääkkeen määrityksiin ei ole negatiivista vaikutusta; uuden prosessin on johdettava laadun, turvallisuuden ja tehokkuuden kannalta täysin samanlaiseen tuotteeseen. 16. Muutos valmiin tuotteen eräkoossa Täytettävä ehto: Muutos ei vaikuta valmistuksen jatkuvuuteen. 17. Muutos lääkkeen määrityksessä Täytettävä ehto: Määrityksiä on tiukennettava tai on lisättävä uusia testejä ja rajoja. 18. Alkuperäisissä asiakirjoissa kuvattujen sellaisten täyteaineiden synteesi tai palautus, jotka eivät kuulu farmakopeaan Täytettävät ehdot: Määrityksiin ei ole epätoivottua vaikutusta; ei uusia epäpuhtauksia tai sellaista muutosta epäpuhtauksien määrässä, joka edellyttäisi lisävaatimuksia turvallisuustutkimuksissa, ei muutosta fyysis-kemiallisissa ominaisuuksissa. 19. Muutos lääkkeen täyteaineiden määrityksessä (lukuun ottamatta rokotteiden tehokkaita lisäaineita) Täytettävä ehto: Määrityksiä on tiukennettava tai on lisättävä uusia testejä ja rajoja. 20. Luvan antohetkellä ennakoitu kelpoisuusajan pidennys Täytettävät ehdot: Jatkuvuustutkimukset on tehty markkinoille saattamista koskevan luvan antohetkellä hyväksytyn pöytäkirjan mukaisesti. Tutkimusten on osoitettava, että hyväksytyt kelpoisuusajan lopun määritykset täyttyvät edelleen. Kelpoisuusaika ei ylitä viittä vuotta. 21. Muutos kelpoisuusajassa ensiavauksen jälkeen Täytettävä ehto: Tutkimusten on osoitettava, että hyväksytyt kelpoisuusajan lopun määritykset täyttyvät edelleen. 22. Muutos kelpoisuusajassa käyttövalmiiksi saattamisen jälkeen Täytettävä ehto: Tutkimusten on osoitettava, että hyväksytyt kelpoisuusajan lopun määritykset täyttyvät edelleen käyttövalmiiksi saatetun tuotteen osalta. 23. Muutos varastointiolosuhteissa Täytettävä ehto: Jatkuvuustutkimukset on tehty markkinoille saattamista koskevan luvan antohetkellä hyväksytyn pöytäkirjan mukaisesti. Tutkimusten on osoitettava, että hyväksytyt kelpoisuusajan lopun määritykset täyttyvät edelleen. 24. Muutos vaikuttavan aineen testimenettelyssä Täytettävä ehto: Menetelmän varmennuksen tulokset osoittavat uuden testimenettelyn olevan vähintään edellistä menettelyä vastaavan. 25. Muutos lääkkeen testimenettelyissä Täytettävät ehdot: Lääkkeen määrityksiin ei ole epätoivottua vaikutusta; menetelmän varmennuksen tulokset osoittavat uuden testimenettelyn olevan vähintään edellistä menettelyä vastaavan. 26. Muutokset, jotka noudattavat farmakopealiitteitä (7) Täytettävät ehdot: Muutos tehdään ainoastaan liitteen uusien määräyksien käyttöönottamiseksi. 27. Muutos sellaisten täyteaineiden testimenettelyissä, jotka eivät kuulu farmakopeaan Täytettävä ehto: Menetelmän varmennuksen tulokset osoittavat uuden testimenettelyn olevan vähintään edellistä menettelyä vastaavan. 28. Muutos pakkauksen testimenettelyssä Täytettävä ehto: Menetelmän varmennuksen tulokset osoittavat uuden testimenettelyn olevan vähintään edellistä menettelyä vastaavan. 29. Muutos antolaitteen testimenettelyssä Täytettävä ehto: Menetelmän varmennuksen tulokset osoittavat uuden testimenettelyn olevan vähintään edellistä menettelyä vastaavan. 30. Muutos eläinlääkkeen pakkauskoossa Täytettävät ehdot: Lääkkeen määrityksiin ei ole vaikutusta, uusi koko vastaa annostusohjelmaa ja käyttöaikaa tuotteen ominaisuuksia koskevassa yhteenvedossa hyväksytyllä tavalla; muutos ei liity ruuansulatuskanavan ulkopuolitse annettaviin lääkkeisiin. 31. Muutos säilytysastian muodossa Täytettävät ehdot: Ei muutosta säilytysastiassa olevan tuotteen laadussa tai pysyvyydessä, ei muutosta astian ja tuotteen vuorovaikutuksessa. 32. Muutos tablettien leimoissa, kohokirjoituksella tehdyissä tai muissa merkinnöissä (paitsi viivoituksessa) tai kapseleiden merkinnöissä Täytettävä ehto: Uudet merkinnät eivät aiheuta sekaannusta muiden tablettien tai kapseleiden kanssa. 33. Muutos tablettien, kapseleiden, perä- tai emätinpuikkojen mitoissa ilman muutosta määrällisessä koostumuksessa ja keskimääräisessä ainemäärässä Täytettävä ehto: Ei muutosta liukenemisprofiilissa. (1) EYVL N:o L 142, 25.5.1989, s. 14 (2) EYVL N:o L 181, 28.6.1989, s. 44 (3) EYVL N:o L 373, 31.12.1990, s. 26 (4) EYVL N:o 22, 9.2.1965, s. 369/65 (5) EYVL N:o L 317, 6.11.1981, s. 7 (6) EYVL N:o L 184, 15.7.1988, s. 61 (7) Tapauksissa, joissa markkinoille saattamista koskeva lupa viittaa farmakopean nykyiseen painokseen, ilmoitusta ei tarvita sillä edellytyksellä, että muutos tehdään kuuden kuukauden kuluessa tarkistetun erikoistutkielman käyttöönotosta. LIITE II 2 artiklassa tarkoitetut uuteen hakemukseen johtavat muutokset markkinoille saattamista koskevassa luvassa Tiettyjen markkinoille saattamista koskevan luvan muutosten on katsottava perusteellisesti muuttavan tämän luvan ehtoja, eikä niitä voi siten pitää neuvoston asetuksen (ETY) N:o 2309/93 15 artiklan kohdan 4 tai 37 artiklan kohdan 4 tarkoittamana muutoksena. Näiden jäljempänä lueteltujen muutosten osalta on tehtävä uusi markkinoille saattamista koskevan luvan hakemus. Tämä liite ei kuitenkaan rajoita direktiivin 65/65/ETY 4 artiklan soveltamista sellaisena kuin se on muutettuna eikä direktiivin 81/851/ETY 5 artiklan soveltamista sellaisena kuin se on muutettuna. Arvioidessaan uuden markkinoille saattamista koskevan luvan hakemusta järjestön on myös uudelleen harkittava, olisiko aiempi markkinoille saattamista koskeva lupa yhteisön lainsäädännön mukaisesti peruutettava. Muutokset, jotka edellyttävät uutta hakemusta 1. Muutokset vaikuttavissa aineissa: i) yhden tai usean vaikuttavan aineen lisäys, mukaan lukien rokotteiden vasta-aineet; ii) yhden tai usean vaikuttavan aineen poisto, mukaan lukien rokotteiden vasta-aineet; iii) määrällinen muutos vaikuttavissa aineissa; iv) vaikuttavien aineiden korvaus toisella suolalla, esterillä, kompleksilla tai johdannaisella (jonka hoidollinen osuus on sama); v) korvaus toisella isomeerilla, toisella isomeerien seoksella, eristetyn isomeerin seoksella (esimerkiksi yhden enantiomeerin raseeminen yhdiste); vi) biologisen aineen tai biotekniikan tuotteen korvaus toisella molekyylirakenteella; vasta-aineen tai lähdemateriaalin tuottamisessa käytetyn kantajan muutos, mukaan lukien kantasolupankki toisesta lähteestä; vii) radioaktiivisen kemikaalin uusi ligandi tai liitosmekanismi; 2. Muutokset hoidollisissa käyttöaiheissa (1) i) toisen hoitoalueen lisäys, joko hoito, diagnoosi tai sairauden ehkäisy; ii) toisen hoitoalueen käyttöaiheen muutos, joko hoito, diagnoosi tai sairauden ehkäisy; 3. Muutokset vahvuudessa, lääkemuodossa ja antoreitissä (2) i) muutos biologisessa hyötyosuudessa; ii) muutos farmakokinetiikassa, esimerkiksi muutos vapautumisen nopeudessa; iii) uuden vahvuuden lisäys; iv) uuden lääkemuodon muutos tai lisäys; v) uuden antoreitin lisäys; 4. Muut elintarvikkeita tuottavia eläimiä varten tarkoitetuille eläinlääkkeille ominaiset muutokset i) kohdelajin muutos tai lisäys; ii) varoajan lyhennys. (1) Hoidon alue on määritetty Anatomical Therapeutic Chemical (A.T.C./A.T.C. Vet) -koodin kolmanneksi tasoksi (2) Lääkkeen annossa ruuansulatuskanavan ulkopuolitse on erotettava toisistaan valtimonsisäinen, laskimonsisäinen, lihaksensisäinen, ihonalainen ja muu antoreitti. Siipikarjan rokotuksissa antoreittiä hengitysteitse, suun tai silmän kautta (sumute) pidetään samanarvoisina antoreitteinä.