2002/364/EY: Komission päätös, tehty 7 päivänä toukokuuta 2002, in vitro -diagnostiikkaan tarkoitettujen lääkinnällisten laitteiden yhteisistä teknisistä eritelmistä (ETA:n kannalta merkityksellinen teksti) (tiedoksiannettu numerolla K(2002) 1344)



Virallinen lehti nro L 131 , 16/05/2002 s. 0017 - 0030



Komission päätös, tehty 7 päivänä toukokuuta 2002, in vitro -diagnostiikkaan tarkoitettujen lääkinnällisten laitteiden yhteisistä teknisistä eritelmistä (tiedoksiannettu numerolla K(2002) 1344) (ETA:n kannalta merkityksellinen teksti) (2002/364/EY) EUROOPAN YHTEISÖJEN KOMISSIO, joka ottaa huomioon Euroopan yhteisöjen perustamissopimuksen, ottaa huomioon in vitro -diagnostiikkaan tarkoitetuista lääkinnällisistä laitteista 27 päivänä lokakuuta 1998 annetun Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivin 98/79/EY(1), ja erityisesti sen 5 artiklan 3 kohdan toisen alakohdan, sekä katsoo seuraavaa: (1) Direktiivissä 98/79/EY säädetään ne olennaiset vaatimukset, jotka in vitro -diagnostiikkaan tarkoitettujen lääkinnällisten laitteiden on markkinoille saatettaessa täytettävä, ja laitteiden ollessa yhdenmukaistettujen standardien mukaiset niiden voidaan olettaa olevan direktiivissä säädettyjen olennaisten vaatimusten mukaiset. (2) Poikkeuksena näihin yleisiin periaatteisiin yhteisissä teknisissä eritelmissä otetaan huomioon eräissä jäsenvaltioissa nykyisin noudatettava käytäntö, jonka mukaan viranomaiset hyväksyvät eräiden, pääasiassa verituotteiden ja elinsiirtojen turvallisuuden arviointiin tarkoitettujen laitteiden teknisiä eritelmiä. Näitä yhteisiä teknisiä eritelmiä voidaan käyttää laitteiden suorituskyvyn arviointiin ja uudelleenarviointiin. (3) Yhteisten teknisten eritelmien laadinnassa on ollut mukana eri osapuolten tieteellisiä asiantuntijoita. (4) Direktiivissä 98/79/EY säädetään, että jäsenvaltioiden on pidettävä olennaisten vaatimusten mukaisina laitteita, jotka on suunniteltu ja valmistettu korkeimpaan riskiluokkaan tietyille laitteille vahvistettujen yhteisten teknisten eritelmien mukaisesti. Näissä eritelmissä on soveltuvalla tavalla asetettava suorituskyvyn arviointi- ja uudelleenarviointiperusteet, perusteet toimituserien markkinoille päästämiseksi, vertailumenetelmät ja -aineet sekä niiden käytettävyys eri laitetyypeissä. (5) Valmistajilta yleensä vaaditaan yhteisten teknisten eritelmien noudattamista. Jos valmistajat eivät kuitenkaan asianmukaisesti perustelluista syistä noudata niitä, valittujen teknisten ratkaisujen on oltava vastaavantasoiset. (6) Tässä päätöksessä säädetyt toimenpiteet ovat neuvoston direktiivin 90/385/ETY(2) 6 artiklan 2 kohdalla perustetun komitean lausunnon mukaiset, ON TEHNYT TÄMÄN PÄÄTÖKSEN: 1 artikla Vahvistetaan tämän päätöksen liitteessä esitetyt tekniset eritelmät direktiivin 98/79/EY liitteessä II olevassa A luettelossa mainittujen in vitro -diagnostiikkaan tarkoitettujen lääkinnällisten laitteiden yhteisiksi teknisiksi eritelmiksi. 2 artikla Tämä päätös on osoitettu kaikille jäsenvaltioille. Tehty Brysselissä 7 päivänä toukokuuta 2002. Komission puolesta Erkki Liikanen Komission jäsen (1) EYVL L 331, 7.12.1998, s. 1. (2) EYVL L 189, 20.7.1990, s. 17. LIITE YTE - YHTEISET TEKNISET ERITELMÄT IN VITRO -DIAGNOSTIIKKAAN TARKOITETUILLE LAITTEILLE 1. SOVELTAMISALA Näitä yhteisiä teknisiä eritelmiä sovelletaan liitteessä II olevassa A luettelossa mainittuihin laitteisiin, joita ovat - reagenssit ja reagenssituotteet, mukaan lukien kalibraattorit ja kontrollimateriaalit seuraavien veriryhmien määrityksiin: ABO-järjestelmä, Rhesus (C, c, D, E, e) ja anti-Kell, - reagenssit ja reagenssituotteet, mukaan lukien kalibraattorit ja kontrollimateriaalit HIV-infektion (HIV 1 ja 2), HTLV I:n ja II:n sekä hepatiitti B:n, C:n ja D:n merkkiaineiden osoittamiseen, varmistamiseen ja kvantifiointiin ihmisestä otetuista näytteistä. 2. MÄÄRITELMÄT (Diagnostinen) herkkyys Todennäköisyys, että laite antaa positiivisen tuloksen kohteena olevan merkkiaineen läsnäollessa. Oikea positiivinen Näyte, jonka tiedetään olevan positiivinen kohteena olevan merkkiaineen suhteen ja jonka laite on luokitellut oikein. Väärä negatiivinen Näyte, jonka tiedetään olevan positiivinen kohteena olevan merkkiaineen suhteen ja jonka laite on luokitellut väärin. (Diagnostinen) spesifisyys Todennäköisyys, että laite antaa negatiivisen tuloksen kohteena olevan merkkiaineen poissaollessa. Väärä positiivinen Näyte, jonka tiedetään olevan negatiivinen kohteena olevalle merkkiaineelle ja jonka laite on luokitellut väärin. Oikea negatiivinen Näyte, jonka tiedetään olevan negatiivinen kohteena olevalle merkkiaineelle ja jonka laite on luokitellut oikein. Analyyttinen herkkyys Yhteisissä teknisissä eritelmissä analyyttinen herkkyys voidaan ilmaista toteamisrajana (detektiorajana) eli kohteena olevan merkkiaineen pienimpänä määränä, joka voidaan osoittaa tarkasti. Analyyttinen spesifisyys Menetelmän kyky määrittää ainoastaan kohteena oleva merkkiaine. Nukleiinihappojen amplifiointitekniikat (NAT) Tässä asiakirjassa ilmauksella "NAT" tarkoitetaan menetelmiä, joilla osoitetaan ja/tai kvantifioidaan nukleiinihappoja joko amplifioimalla kohdesekvenssiä tai signaalia tai hybridisaatiolla. Pikatesti Tässä yhteydessä ilmauksella "pikatesti" tarkoitetaan testejä, joita voidaan käyttää ainoastaan yksittäisiin määrityksiin tai pieniin sarjoihin ja jotka on suunniteltu antamaan nopea vastaus potilaan läsnäollessa. Häiriönsieto Analyyttisen menetelmän häiriönsiedolla tarkoitetaan sen kykyä sietää pieniä mutta tarkoituksellisia vaihteluita parametreissä. Häiriönsietokyky antaa viitteen menetelmän luotettavuudesta tavanomaisessa käytössä. Koko järjestelmän virhetaajuus Koko järjestelmän virhetaajuudella tarkoitetaan sitä, kuinka usein virheitä esiintyy, kun koko prosessi suoritetaan valmistajien ohjeiden mukaisesti. 3. YHTEISET TEKNISET ERITELMÄT (YTE) DIREKTIIVIN 98/79/EY LIITTEEN II A -LUETTELOSSA MÄÄRITELLYILLE LAITTEILLE 3.1 YTE:t reagenssien ja reagenssituotteiden, jotka on tarkoitettu HIV-infektion (HIV 1 ja 2), HTLV I:n ja II:n, hepatiitti B:n, C:n ja D:n merkkiaineiden osoittamiseen, varmistamiseen ja kvantifiointiin ihmisestä otetuista näytteistä, suorituskyvyn arviointia varten Pääperiaatteet 3.1.1 Virusinfektioiden osoittamiseen tarkoitettujen seulonta- ja/tai diagnostisissa testeissä käytettävien markkinoille saatettujen laitteiden on täytettävä samat herkkyyttä ja spesifisyyttä koskevat vaatimukset (ks. taulukko 1). 3.1.2 Laitteiden, jotka valmistaja on tarkoittanut muiden ruumiin nesteiden kuin seerumi- ja plasmanäytteiden, esimerkiksi virtsan, syljen jne. testaamiseen, on täytettävä herkkyyden ja spesifisyyden osalta samat YTE:ien vaatimukset kuin seerumin ja plasman määritykseen tarkoitettujen laitteiden. Suoritusarvojen testauksessa testataan näytteet samoilta henkilöiltä sekä hyväksyttävissä testeissä että vastaavassa seerumi- ja plasmamäärityksessä. 3.1.3 Laitteiden, jotka valmistaja on tarkoittanut itse suoritettavaan testaukseen eli kotitestaukseen, on täytettävä herkkyyden ja spesifisyyden osalta samat YTE:ien vaatimukset kuin vastaavien ammattikäyttöön tarkoitettujen laitteiden. Tietyt osat suorituskyvyn arvioinnista on annettava sopivien maallikkokäyttäjien testattavaksi (tai uudelleentestattavaksi), jotta laitteen toiminta käyttöohjeiden perusteella tulee validoiduksi. 3.1.4 Suorituskyky arvioidaan siten, että tuloksia verrataan suoraan jo vakiintuneen laitteen hyväksyttyihin suoritusarvoihin. Vertailuun on käytettävä laitetta, jolla on CE-merkki, jos sellainen on suoritusarvoja testattaessa saatavana markkinoilla. 3.1.5 Jos suoritusarvojen testauksessa todetaan poikkeavia testituloksia, syy niihin on ratkaistava mahdollisuuksien mukaan esimerkiksi: - arvioimalla poikkeava näyte muilla testijärjestelmillä, - käyttämällä vaihtoehtoista menetelmää tai merkkiainetta, - tarkistamalla potilaan kliininen status ja diagnoosi, ja - testaamalla seurantanäytteitä. 3.1.6 Suoritusarvot on testattava eurooppalaisia vastaavalla populaatiolla. 3.1.7 Suoritusarvojen testaamisessa käytetyt positiiviset näytteet on valittava siten, että ne edustavat kyseisen sairauden (sairauksien) eri vaiheita, erilaisia vasta-aineita, eri genotyyppejä ja alatyyppejä jne. 3.1.8 Veriseulontalaitteen (HBsAg-testejä lukuun ottamatta), jolle haetaan CE-merkkiä, on tunnistettava positiivisiksi kaikki näytteet, jotka ovat oikeita positiivisia (taulukko 1). Uuden HbsAg-testilaitteen yleisten suoritusarvojen on oltava vähintään vastaavat kuin vakiintuneen laitteen (ks. periaate 3.1.4). Infektion varhaisvaiheen (serokonversiovaiheen) testien diagnostisen herkkyyden on edustettava parasta nykytasoa (state of the art). Jos ilmoitettu laitos tai valmistaja tekee samoille serokonversiovaiheen seerumeille tai lisäseerumeille muita testejä, molempien tulosten on varmistettava ensimmäisen arvioinnin tulokset (ks. taulukko 1). 3.1.9 Suorituskyvyn arvioinnissa käytetyt negatiiviset näytteet on määriteltävä siten, että ne kuvastavat kohdepopulaatiota, jolle testi on suunnattu, esimerkiksi verenluovuttajia, sairaalapotilaita, raskaana olevia naisia jne. 3.1.10 Seulontamääritysten suoritusarvojen testaamisessa (taulukko 1) on tutkittava verenluovuttajia vähintään kahdesta verenluovutuskeskuksesta. Testejä tehdään useista peräkkäisistä verenluovutuksista, joita ei ole valittu niin, että ensimmäistä kertaa verta luovuttavat henkilöt suljettaisiin pois. 3.1.11 Laitteiden spesifisyyden on oltava vähintään 99,5 prosenttia verenluovutuksien osalta, jollei liitteenä olevissa taulukoissa toisin määrätä. Spesifisyys lasketaan käyttämällä kohteena olevien merkkiaineiden suhteen negatiivisilta verenluovuttajilta saatujen toistuvasti reagoivien (väärä positiivinen) tulosten esiintymistiheyttä. 3.1.12 Osana suorituskyvyn arviointia laitteet on testattava mahdollisten häiritsevien tekijöiden vaikutusten määrittämiseksi. Mahdolliset häiritsevät tekijät riippuvat jossain määrin reagenssin koostumuksesta ja itse määrityksestä, ja ne on selvitettävä osana riskianalyysiä, joka olennaisissa vaatimuksissa vaaditaan jokaiselta uudelta laitteelta. Häiritsevät tekijät voivat olla esimerkiksi: - näytteitä, jotka edustavat samantapaisia infektioita, - näytteitä monisynnyttäjiltä eli naisilta, joilla on tai on ollut useampi kuin yksi raskaus, tai potilailta, joilla reumatekijä on positiivinen, - yhdistelmä-DNA-tekniikalla valmistettujen antigeenien osalta ihmisen vasta-aineita, jotka muodostavat tuotto-organismin, esimerkiksi E. Coli -bakteerin tai hiivan, komponentteja vastaan. 3.1.13 Laitteiden, jotka valmistaja on tarkoittanut seerumi- ja plasmanäytteiden testaukseen, on suoritusarvojen testauksessa toimittava yhtä hyvin sekä seerumin että plasman määrityksissä. Tämä on osoitettava tutkimalla vähintään 50 verenluovutusnäytettä. 3.1.14 Plasmanäytteiden testaamiseen tarkoitettujen laitteiden suoritusarvojen testaamisessa on todennettava laitteen suorituskyky käyttämällä kaikkia veren hyytymistä estäviä aineita, joita valmistaja suosittelee laitteen käytössä. Tämä on osoitettava tutkimalla vähintään 50 verenluovutusnäytettä. 3.1.15 Osana vaadittua riskianalyysiä on määritettävä vääriin negatiivisiin tuloksiin johtava koko järjestelmän virhetaajuus tekemällä toistuvia määrityksiä heikosti positiivisille näytteille. 3.2 Nukleiinihappojen amplifiointitekniikkoja (NAT) koskevat lisävaatimukset NAT-määritysten suoritusarvojen arviointikriteerit esitetään taulukossa 2. 3.2.1 Kohdesekvenssien amplifiointimäärityksissä kunkin testinäytteen toimivuuskontrollin (sisäinen kontrolli) on oltava parasta nykytasoa (state of the art). Kontrollia on mahdollisuuksien mukaan käytettävä läpi koko prosessin eli uuttamisen, amplifioinnin ja/tai hybridisaation sekä detektion aikana. 3.2.2 Analyyttinen herkkyys tai detektioraja nukleiinihappotesteille on ilmaistava 95 %:n positiivisuuden raja-arvona (cut-off value). Tällä tarkoitetaan sitä analyyttikonsentraatiota, jossa 95 % testeistä antaa positiivisen tuloksen käytettäessä kansainvälisten viitemateriaalien (esim. WHO:n standardi tai kalibroitu vertailumateriaali) laimennussarjoja. 3.2.3 Genotyypin detektiomenetelmän laatu on osoitettava validoimalla asianmukaiset alukkeet tai koettimet sekä testaamalla näytteitä, joiden genotyypin ominaisuudet on määritelty. 3.2.4 Kvantitatiivisten NAT-määritysten tuloksista on voitava nähdä, että määritykset on tehty kansainvälisillä standardeilla tai kalibroiduilla vertailumateriaaleilla, jos niitä on saatavilla. Tulokset on esitettävä kyseisellä alalla käytetyin kansainvälisin mittayksiköin. 3.2.5 NAT-määrityksiä voidaan käyttää virusten osoittamiseen näytteissä, joissa ei ole vasta-aineita eli jotka eivät vielä ole serokonversiovaiheessa. Immuunikomplekseissa olevat virukset saattavat käyttäytyä toisin kuin vapaat virukset, esimerkiksi sentrifugointivaiheessa. Siksi on tärkeää, että vasta-ainenegatiiviset näytteet (eli näytteet, jotka eivät vielä ole serokonversiovaiheessa) ovat mukana häiriönsietokokeissa. 3.2.6 Häiriönsietokokeiden aikana on suoritettava vähintään viisi määritystä, joissa erittäin positiiviset ja negatiiviset näytteet vuorottelevat, jotta saadaan selville siirtyykö määritettäviä aineita määrityksen aikana toisiin näytteisiin. Erittäin positiivisten näytteiden on koostuttava näytteistä, joissa on luonnollisesti korkeat virustitterit. 3.2.7 Vääriin negatiivisiin tuloksiin johtava koko järjestelmän virhetaajuus on määritettävä testaamalla heikosti positiivisia näytteitä. Heikosti positiivisissa näytteissä on oltava viruskonsentraatio, joka vastaa 3 kertaa 95 % positiivisuuden raja-arvon viruskonsentraatiota. 3.3 Yhteiset tekniset eritelmät valmistajien suorittamille erän kauppaanvapauttamistesteille, jotka koskevat HIV-infektion (HIV 1 ja 2), HTLV I:n ja II:n sekä hepatiitti B, C ja D:n merkkiaineiden osoittamiseen, varmistamiseen ja kvantifiointiin ihmisestä otetuista näytteistä tarkoitettuja reagensseja ja reagenssituotteita (vain immunologiset määritykset) 3.3.1 Valmistajan kauppaanvapauttamiskriteereillä on varmistettava, että jokainen reagenssierä tunnistaa aina kyseessä olevat antigeenit, epitoopit ja vasta-aineet. 3.3.2 Valmistajan tekemissä erien kauppaanvapauttamistesteissä on testattava vähintään 100 kyseisen analyysin suhteen negatiivista näytettä. 3.4 Yhteiset tekniset eritelmät seuraaviin ryhmiin kuuluvien veriryhmäantigeenien määrittämiseen tarkoitettujen reagenssien ja reagenssituotteiden suorituskyvyn arviointia varten: ABO-järjestelmä (A, B), Rhesus (C, c, D, E, e) ja Kell (K) Suorituskyvyn arviointikriteerit seuraavien veriryhmien määrityksiin tarkoitettuja reagensseja ja reagenssituotteita varten esitetään taulukossa 9: ABO-järjestelmä (A, B), Rhesus (C, c, D, E, e) ja Kell (K). 3.4.1 Kaikki suoritusarvot testataan siten, että tuloksia verrataan suoraan jo vakiintuneen laitteen hyväksyttyihin suoritusarvoihin. Vertailuun on käytettävä laitetta, jolla on CE-merkki, jos sellainen on suoritusarvoja testattaessa saatavana markkinoilla. 3.4.2 Jos arvioinnin yhteydessä saadaan poikkeavia testituloksia, syy niihin on selvitettävä tarkasti, esimerkiksi: - arvioimalla poikkeava näyte muissa testijärjestelmissä, - käyttämällä jotain muuta menetelmää. 3.4.3 Suoritusarvot on testattava eurooppalaisia vastaavalla populaatiolla. 3.4.4 Suorituskyvyn arvioinnissa käytetyt positiiviset näytteet on valittava siten, että ne kuvastavat varianttia ja heikkoa antigeeniekspressiota. 3.4.5 Suorituskyvyn arvioinnissa on määritettävä myös mahdollisten häiritsevien tekijöiden vaikutus. Häiritsevien tekijöiden olemassaolo riippuu jossain määrin reagenssin koostumuksesta ja määrityksestä. Mahdolliset häiritsevät tekijät on selvitettävä osana riskianalyysiä, joka olennaisissa vaatimuksissa vaaditaan jokaiselta uudelta laitteelta. 3.4.6 Plasmanäytteiden testaamiseen tarkoitettujen laitteiden suoritusarvojen testaamisessa on todennettava laitteen suorituskyky testaamalla kaikki veren hyytymisen estoaineet, joita valmistaja suosittelee laitteen käytössä. Tämä on osoitettava tutkimalla vähintään 50 verenluovutusnäytettä. 3.5 Yhteiset tekniset eritelmät valmistajien suorittamille erien kauppaanvapauttamistesteille, jotka koskevat seuraaviin ryhmiin kuuluvien veriryhmäantigeenien määritykseen tarkoitettuja reagensseja ja reagenssituotteita: ABO-järjestelmä (A, B), Rhesus (C, c, D, E, e) ja Kell (K) 3.5.1 Valmistajan kauppaanvapauttamiskriteereillä on varmistettava, että jokainen reagenssierä tunnistaa aina kyseessä olevat antigeenit, epitoopit ja vasta-aineet. 3.5.2 Vaatimukset valmistajan suorittamille erien kauppaanvapauttamistesteille esitetään taulukossa 10. Taulukko 1: Seulontamääritykset: anti-HIV 1 ja 2, anti-HTLV I ja II, anti-HCV, HBsAg, anti-HBc >TAULUKON PAIKKA> Taulukko 2: Nukleiinihappojen amplifiointitekniikat HIV1:n ja HCV:n määritystä varten (kvalitatiiviset ja kvantitatiiviset testit, ei molekyylityypitystä) >TAULUKON PAIKKA> Huom: Hyväksymiskriteerinä "koko järjestelmän virhetaajuuden" osalta on, että 99 määrityksessä sadasta järjestelmä toimii. Taulukko 3: Pikatestit: anti-HIV 1:lle ja 2:lle, anti-HCV:lle, HBsAg:lle, anti-HBc:lle, anti-HTLV I:lle ja II:lle >TAULUKON PAIKKA> Taulukko 4: Varmistavat ja/tai täydentävät määritykset anti-HIV 1:lle ja 2:lle, anti-HTLV I:lle ja II:lle, anti-HCV:lle, HBsAg:lle >TAULUKON PAIKKA> Taulukko 5: HIV 1 Antigeenit >TAULUKON PAIKKA> Taulukko 6: HCV-serotyyppimääritys >TAULUKON PAIKKA> Taulukko 7: HBV-merkkiaineet: anti-HBs, anti-HBc IgM, anti-HBe, HBeAg >TAULUKON PAIKKA> Taulukko 8: HDV merkkiaineet: anti-HDV, anti-HDV IgM, Delta Antigen >TAULUKON PAIKKA> Taulukko 9: Veriryhmät ABO, Rhesus (C, c, D, E, e) ja Kell >TAULUKON PAIKKA> Taulukko 10: Erien kauppaanvapauttamiskriteerit veriryhmille ABO, Rhesus (C, c, D, E, e) ja Kell Kunkin reagenssin spesifisyyden testausvaatimukset 1. Testireagenssit >PIC FILE= "L_2002131FI.003001.TIF"> Hyväksymiskriteerit: Kaikkien suositeltujen tekniikoiden on annettava jokaisesta erästä täysin varma positiivinen tai negatiivinen tulos suorituskyvyn arviointitulosten mukaisesti. 2. Kontrollimateriaalit (punasolut) Edellä lueteltujen veriryhmien määritysreagenssien valvonnassa käytettyjen punasolujen fenotyyppi on varmistettava vakiintuneen laitteen avulla.