Neuvoston direktiivi 81/852/ETY, annettu 28 päivänä syyskuuta 1981, eläinlääkkeiden tutkimiseen liittyviä analyyttisiä, farmakologis-toksikologisia ja kliinisiä standardeja ja tutkimussuunnitelmia koskevan jäsenvaltioiden lainsäädännön lähentämisestä



Virallinen lehti nro L 317 , 06/11/1981 s. 0016 - 0028

Suomenk. erityispainos Alue 13 Nide 11 s. 0197

Espanjank. erityispainos: Luku 13 Nide 12 s. 0018

Ruotsink. erityispainos Alue 13 Nide 11 s. 0197

Portugalink. erityispainos: Luku 13 Nide 12 s. 0018



NEUVOSTON DIREKTIIVI, annettu 28 päivänä syyskuuta 1981, eläinlääkkeiden tutkimiseen liittyviä analyyttisiä, farmakologis-toksikologisia ja kliinisiä standardeja ja tutkimussuunnitelmia koskevan jäsenvaltioiden lainsäädännön lähentämisestä (81/852/ETY) EUROOPAN YHTEISÖJEN NEUVOSTO, joka ottaa huomioon Euroopan talousyhteisön perustamissopimuksen ja erityisesti sen 100 artiklan, ottaa huomioon komission ehdotuksen(1), sekä katsoo, että eläinlääkkeitä koskevan jäsenvaltioiden lainsäädännön lähentämisestä 28 syyskuuta 1981 annetulla neuvoston direktiivillä 81/851/ETY(2) aloitettua lähentämistä olisi jatkettava ja tuossa direktiivissä säädetyt periaatteet olisi pantava täytäntöön, nykyisistä eroista periaatteellisesti merkittäviä ovat ne, jotka liittyvät eläinlääkkeiden valvontaan; direktiivin 81/851/ETY 5 artiklan 2 kohdan 10 alakohdassa säädetään, että eläinlääkkeiden markkinoille saattamista koskeviin lupahakemuksiin olisi liitettävä asianomaisella valmisteella suoritettujen kokeiden tutkimustuloksia koskevat ilmoitukset ja asiakirjat, eläinlääkkeillä suoritettavia kokeita ja tutkimuksia varten tarkoitetut standardit ja tutkimussuunnitelmat ovat näiden valmisteiden valvonnan ja siten kansanterveyden suojaamisen tehokas väline ja niillä voidaan helpottaa näiden lääkkeiden liikkuvuutta asettamalla yhdenmukaiset säännöt kokeita ja tutkimuksia sekä valmisteasiakirjojen laatimista varten, samojen standardien ja tutkimussuunnitelmien omaksuminen jäsenvaltioissa antaisi toimivaltaisille viranomaisille mahdollisuuden perustaa ratkaisunsa yhdenmukaisiin tutkimuksiin ja yhdenmukaisiin arviointiperusteisiin, ja sillä siten olisi arviointieroja vähentävä vaikutus, direktiivin 81/851/ETY 5 artiklan 2 kohdan 10 alakohdassa säädetyt fysikaalis-kemialliset, biologiset tai mikrobiologiset tutkimukset liittyvät läheisesti kyseisen kohdan 3, 4, 6 ja 9 alakohtaan, minkä vuoksi on välttämätöntä täsmentää näiden alakohtien mukaisesti toimitettavat tiedot, direktiivin 81/851/ETY 5 artiklan 2 kohdan 8 alakohdassa tarkoitettu odotusaika on määritettävä 10 alakohdassa säädettyjen kokeiden ja tutkimusten tulosten mukaisesti, direktiivin 81/851/ETY 11 artiklassa tarkoitetut haitallisuuden ja terapeuttisen tehon käsitteet voidaan arvioida vain suhteessa toisiinsa ja niillä voi olla vain suhteellinen merkitys riippuen tieteen kehityksestä ja lääkkeen aiotusta käyttötarkoituksesta; eläinlääkkeen markkinoille saattamista koskevaan lupahakemukseen liitettävillä asiakirjoilla ja ilmoituksilla on voitava osoittaa, että valmisteen terapeuttinen teho on merkittävämpi kuin siihen mahdollisesti liittyvät vaarat; jos tätä ei voida osoittaa, hakemus on hylättävä, ja tärkeintä on tutkimusten laatu; tämän vuoksi näiden säännösten mukaisesti suoritettavat tutkimukset on otettava huomioon riippumatta niitä suorittavan asiantuntijan kansalaisuudesta tai siitä, missä maassa ne suoritetaan, ON ANTANUT TÄMÄN DIREKTIIVIN: 1 artikla Jäsenvaltioiden on toteutettava kaikki tarpeelliset toimenpiteet sen varmistamiseksi, että asianomaiset toimittavat ne ilmoitukset ja asiakirjat, jotka direktiivin 81/851/ETY 5 artiklan toisen kohdan 3, 4, 6, 8, 9 ja 10 alakohdan mukaisesti on liitettävä eläinlääkkeen markkinoille saattamista koskevaan lupahakemukseen, tämän direktiivin liitteen mukaisesti. Milloin edellä mainitun direktiivin 5 artiklan toisen kohdan 10 a tai b alakohdan mukaisesti on esitettävä viitteet julkaistuihin aineistoihin, sovelletaan tämän direktiivin säännöksiä vastaavasti. 2 artikla Direktiivin 81/851/ETY 16 artiklassa tarkoitettu eläinlääkekomitea voi tutkia kaikki tämän direktiivin soveltamiseen liittyvät kysymykset. 3 artikla Jäsenvaltioiden on saatettava tämän direktiivin noudattamisen edellyttämät säännökset voimaan 24 kuukauden kuluessa tämän direktiivin tiedoksi antamisesta ja ilmoitettava tästä komissiolle viipymättä. Jäsenvaltioiden on huolehdittava, että ne toimittavat tässä direktiivissä tarkoitetuista kysymyksistä antamansa keskeiset kansalliset säännökset kirjallisina komissiolle. 4 artikla Tämä direktiivi on osoitettu kaikille jäsenvaltioille. Tehty Brysselissä 28 päivänä syyskuuta 1981. Neuvoston puolesta Puheenjohtaja P. WALKER (1) EYVL N:o C 152, 5.7.1976, s. 11 (2) EYVL N:o L 317, 6.11.1981, s. 1 LIITE 1 OSAELÄINLÄÄKKEIDEN ANALYYTTISET (FYSIKAALIS-KEMIALLISET, BIOLOGISET TAI MIKROBIOLOGISET) TUTKIMUKSET A. VAIKUTTAVIEN AINEIDEN LAADULLINEN JA MÄÄRÄLLINEN KOOSTUMUS Ilmoitukset ja asiakirjat, jotka direktiivin 81/851/ETY 5 artiklan toisen kohdan 3 alakohdan mukaisesti on liitettävä markkinoille saattamista koskeviin lupahakemuksiin, on esitettävä seuraavien määräysten mukaisesti; jos näitä määräyksiä muutetaan tieteessä tapahtuneen edistymisen johdosta, on kaikki perusteet ilmoitettava. 1. Lääkkeen sisältämien kaikkien vaikuttavien aineiden "laadullisella koostumuksella" tarkoitetaan: - vaikuttavia aineita; - muita ainesosia niiden laadusta tai käytetystä määrästä riippumatta, mukaan lukien väriaineet, säilytysaineet, stabilisaattorit, sakeutusaineet, emulgaattorit, paakkuuntumisen estoaineet, mauste- ja aromiaineet, ponneaineet jne; sekä - nieltäväksi tai muulla tavoin eläimille annettavaksi tarkoitettujen lääkemuotojen sisältämien aineiden ainesosat. Näiden tietojen ohella on annettava kaikki pakkausta ja tarvittaessa sen sulkemistapaa koskevat tiedot. 2. Lääkkeen sisältämien vaikuttavien aineiden yksilöinnissä käytettävällä terminologialla tarkoitetaan direktiivin 81/851/ETY 5 artiklan toisen kohdan 3 alakohdan muiden säännösten soveltamista: - Euroopan farmakopeassa tai, jollei ainetta ole siinä, jonkin jäsenvaltion kansallisesta farmakopeassa esitettyjen aineiden osalta kyseessä olevan monografian alussa olevaa pääotsikkoa, joka on pakollinen kaikille tällaisille aineille, viittaamalla samalla asianomaiseen farmakopeaan; - muiden aineiden osalta Maailman terveysjärjestön suosittelemaa yleistä nimitystä, johon voi liittyä toinen yleinen nimitys tai, jos tällaista ei ole, tarkka tieteellinen nimitys; aineet, joilla ei ole yleistä nimitystä tai tarkkaa tieteellistä nimitystä, on nimettävä selvityksellä siitä, kuinka ja mistä ne on valmistettu, sekä muilla asiaan kuuluvilla tarpeellisilla tiedoilla; - väriaineiden osalta "E"-koodin mukaisia tunnuksia, jotka niille on annettu lääkkeissä sallittuja väriaineita koskevan jäsenvaltioiden lainsäädännön lähentämisestä 12 päivänä joulukuuta 1977 annetussa neuvoston direktiivissä 78/25/ETY(1), sellaisena kuin se on viimeksi muutettuna direktiivillä 81/464/ETY(2). 3. Lääkkeen sisältämien vaikuttavien aineiden "määrällisen koostumuksen" esittämiseksi on välttämätöntä, asianomaisesta lääkkeen annostelumuodosta riippuen, määritellä jokaisen vaikuttavan aineen paino tai kansainvälisten yksiköiden määrä joko annosyksikköä tai paino- tai tilavuusyksikköä kohden ja muiden ainesosien osalta niiden paino tai tilavuus ottamalla asianmukaisesti huomioon B jaksossa esitetyt yksityiskohdat. Näiden tietojen ohella on annettava: - tippoina annosteltavien lääkkeiden osalta jokaisen vaikuttavan aineen paino, suositeltua annosta vastaavassa tippamäärässä. - siirappien, emulsioiden, raemuotoisten valmisteiden ja muiden mitattuina määrinä annosteltavien lääkemuotojen osalta jokaisen vaikuttavan aineen paino, määrämittaa kohden. Vaikuttavat aineet, jotka esiintyvät yhdisteinä tai johdannaisina, on esitettävä määrällisesti niiden kokonaispainon mukaan ja tarvittaessa molekyylin vaikuttavan osan tai vaikuttavien osien painon mukaan (esimerkiksi kloramfenikolipalmitaatin osalta esterin ja sitä vastaavan kloramfenikolin painot on annettava). Aineiden, joita ei ole kemiallisesti määritelty ja joiden osalta tiedot julkaisuista ovat riittämättömät, biologisen aktiivisuuden yksiköt on ilmoitettava sillä tavoin, että aineiden aktiivisuudesta saadaan yksiselitteiset tiedot, esim. ilmoittamalla fysiologinen vaikutus, johon annoksen määrittämismenetelmä perustuu. B. SELOSTUS VALMISTUSMENETELMÄSTÄ Direktiivin 81/851/ETY 5 artiklan toisen kohdan 4 alakohdan mukaisesti markkinoille saattamista koskevaan lupahakemukseen liitettävä "lyhyt selostus valmistusmenetelmästä" on laadittava siten, että se antaa riittävän yhteenvedon valmistuksessa käytettyjen toimintojen luonteesta. Tämän vuoksi selostuksessa on oltava ainakin: - selvitys valmistuksen eri vaiheista siten, että voidaan arvioida, ovatko tuottamisessa käytetyt prosessit saattaneet aiheuttaa haitallisia muutoksia aineissa, - keskeytymättömän valmistuksen osalta, täydelliset yksityiskohdat koskien varotoimenpiteitä, jotka on suoritettu lopputuotteen tasa-asteisuuden varmistamiseksi, - varsinainen valmistusohje, sekä kaikki käytettyjen aineiden määrälliset tiedot, kuitenkin siten, että apuaineiden määrät esitetään likimääräisinä arvoina, jos se on lääkkeen annostelumuodon vuoksi välttämätöntä; kaikki aineet, jotka voivat hävitä valmistuksen aikana, - selvitys valmistusvaiheista, joissa otetaan näytteitä prosessinaikaisia tutkimuksia varten, sikäli kun muut tiedot hakemuksen tueksi jätetyissä asiakirjoissa osoittavat tällaiset tutkimukset lääkkeen laadunvalvonnan kannalta tarpeellisiksi. C. LÄHTÖAINEIDEN TARKASTAMINEN Tässä kohdassa "lähtöaineilla" tarkoitetaan kaikkia lääkkeen ja, jos tarpeellista, sen pakkauksen sisältämiä aineita, kuten A jakson 1 kohdassa on tarkoitettu. Direktiivin 81/851/ETY 5 artiklan toisen kohdan 9 ja 10 alakohdan mukaisesti markkinoille saattamista koskevan lupahakemukseen liitettyjen erityistietojen ja asiakirjojen on sisällettävä kaikkien käytettyjen aineiden laadunvalvontaan liittyvien tutkimusten tulokset. Ne tulee toimittaa seuraavien määräysten mukaisesti. 1. Farmakopeoissa mainitut lähtöaineet Euroopan farmakopean monografioita sovelletaan kaikkiin siinä esiintyviin aineisiin. Muiden aineiden osalta jokainen jäsenvaltio voi vaatia oman kansallisen farmakopeansa noudattamista alueellaan valmistettujen valmisteiden osalta. Aineiden, jotka täyttävät Euroopan farmakopean tai joukon jäsenvaltion farmakopean vaatimukset, katsotaan täyttävän riittävästi direktiivin 81/851/ETY 5 artiklan toisen kohdan 9 alakohdan säännökset. Tältä osin selostus analyyttisista menetelmistä voidaan korvata yksityiskohtaisella viittauksella kyseessä olevaan farmakopeaan. Jos Euroopan farmakopeassa tai jäsenvaltion farmakopeassa oleva lähtöaine on kuitenkin valmistettu menetelmällä, josta jää mahdollisesti epäpuhtauksia ja jos niitä ei ole mainittu farmakopean monografiassa, on nämä epäpuhtaudet ja niiden enimmäispitoisuudet ilmoitettava ja sopiva tutkimusmenetelmä esitettävä. Viittaus kolmansien maiden farmakopeaan voidaan sallia, jollei ainetta ole esitetty Euroopan farmakopeassa tai asianomaisessa kansallisessa farmakopeassa; tässä tapauksessa hakija on vastuussa käytetyn monografian ja tarvittaessa myös sen käännöksen toimittamisesta. Väriaineiden on kaikissa tapauksissa täytettävä direktiivin 78/25/ETY säännökset. Lähtöaineen jokaisesta erästä suoritettavat rutiinitutkimukset on ilmoitettava markkinoille saattamista koskevassa lupahakemuksessa. Näiden tutkimusten on mahdollistettava sen osoittaminen, että lähtöaineen jokainen erä täyttää sen farmakopeamonografian sisältämät laatuvaatimukset, joihin asia liittyy. Jos Euroopan farmakopean tai jäsenvaltion kansallisen farmakopean monografian sisältämät laatuvaatimukset ovat riittämättömät aineen laadun varmistamiseen, toimivaltaiset viranomaiset voivat pyytää valmisteen markkinoille saattamisesta vastaavalta henkilöltä sopivampia laatuvaatimuksia. 2. Lähtöaineet, joita ei ole farmakopeassa Aineet, joita ei ole esitetty missään farmakopeassa on esitettävä monografian muodossa käyttäen seuraavia otsikoita: a) "Aineen nimi", joka täyttää A jakson 2 kohdan vaatimukset, ja sen ohella joko kaupallinen tai tieteellinen vastine; b) "Aineen kuvaus" sellaisena kuin se on esitettynä Euroopan farmakopeassa, ja sen jälkeen kaikki tarpeelliset perustelut, tarvittaessa etenkin molekyylirakennetta koskevat perustelut; näiden ohella on lisäksi esitettävä lyhyt kuvaus synteettisen valmistuksen menetelmästä; sellaiset tuotteet, joita ei tarvitse määritellä muutoin kuin valmistustavan osalta, on sekä koostumuksen että vaikutuksen osalta yksilöitävä pysyvän valmisteen luonnehtimiseksi riittävällä tavalla. c) "Tunnistamismenetelmät" voidaan jakaa lääkkeen kehittelyssä käytettyihin täydellisiin menetelmiin sekä tutkimuksiin, jotka on suoritettava rutiininomaisesti; d) "Puhtauskokeet" on selostettava suhteessa ennustettavissa olevien epäpuhtauksien kokonaismäärään, erityisesti sellaisten, joilla voi haitallinen vaikutus, ja tarvittaessa sellaisten, jotka ottaen huomioon hakemuksen mukaisen aineiden yhdistelmä voivat vaikuttaa epäedullisesti lääkkeen säilyvyyteen tai vääristää analyysin tuloksia; e) "Määritysmenetelmä(t)" on selostettava riittävän tarkoin yksityiskohdin niin, että ne ovat toistettavissa toimivaltaisen viranomaisen pyynnöstä suoritettavissa tarkastuskokeissa; kaikki erityisvälineet ja -laitteet, joita saatetaan käyttää, on selostettava riittävän yksityiskohtaisesti, liittämällä selostukseen mahdollisesti diagrammiesityksen. Laboratorioreagenssien kaavojen ohella on tarvittaessa ilmoitettava valmistusmenetelmä. Menetelmän vakiointivirhe, sen luotettavuus ja tulosrajojen hyväksyttävyys on määriteltävä ja tarvittaessa perusteltava toteutettavuuden ja tieteen edistymisen mukaisesti. Monimutkaisten kasvi- ja eläinperäisten aineiden osalta on erotettava sellainen tapaus, jossa moninaiset farmakologiset vaikutukset tekevät pääasiallisten aineiden kemiallisen, fysikaalisen tai biologisen tarkastuksen välttämättömiksi, ja toisaalta sellainen tapaus, jossa aineet sisältävät yhden tai useampia samanlaisen vaikutuksen aikaansaavia yhdisteryhmiä, joille voidaan hyväksyä kokonaismääritysmenetelmä; f) "kaikki mahdolliset erityiset varotoimenpiteet, jotka voivat olla tarpeellisia" lähtöaineen "varastoinnin aikana" ja tarvittaessa varastoinnin kestoaika on annettava. D. VALMISTUSPROSESSIN VÄLIVAIHEESSA SUORITETTAVAT TARKASTUSKOKEET Direktiivin 81/851/ETY 5 artiklan toisen kohdan 9 ja 10 alakohdan mukaisesti markkinoille saattamista koskevaan lupahakemukseen liitettävien erityistietojen ja asiakirjojen on sisällettävä valmisteen valmistusprosessin välivaiheessa suoritettaviin tarkastuskokeisiin liittyvät ilmoitukset, joiden tarkoituksena on teknisten tunnusmerkkien ja valmistusprosessin johdonmukaisuuden varmistaminen. Nämä kokeet ovat olennaisia tarkastettaessa lääkkeen yhdenmukaisuutta valmistusohjeen kanssa silloin, kun hakija poikkeuksellisesti esittää lopputuotteen tutkimiselle sellaista analyyttistä tekniikkaa, johon ei sisälly kaikkien vaikuttavien aineiden (tai kaikkien sellaisten apuaineiden, joita koskevat samat vaatimukset kuin vaikuttavia aineita) pitoisuusmääritykset. Sama koskee, kun lopputuotteen laadun tarkastus riippuu prosessinaikaisista tarkastuskokeista, erityisesti, jos lääke on olennaisesti määritelty valmistusmenetelmällä. E. LOPPUTUOTTEEN TARKASTUSKOKEET Direktiivin 81/851/ETY 5 artiklan toisen kohdan 9 ja 10 alakohdan mukaisesti markkinoille saattamista koskevaan lupahakemukseen liitettävien ilmoitusten ja asiakirjojen on sisällettävä lopputuotteen tarkastuskokeisiin liittyvät ilmoitukset. Ne on toimitettava seuraavien määräysten mukaisesti. 1. Eri lääkemuotojen yleiset tunnusmerkit Tietyt valmisteen yleisiä tunnusmerkkejä koskevat kokeet, jotka voidaan suorittaa valmistusprosessin aikana, on aina sisällytettävä lopputuotteesta suoritettavien tutkimusten joukkoon. Ohjeellisesti, ja Euroopan farmakopean tai jäsenvaltioiden kansallisten farmakopeoiden mahdollisiin vaatimuksiin liittyvällä varauksella, on yleiset tunnusmerkit, jotka eri lääkemuodoista on varmistettava, annettu jäljempänä 5 kohdassa. Näiden kokeiden on aina, kun se on tarpeellista, koskettava keskipainojen ja enimmäishajontojen valvontaa, mekaanisia, fysikaalisia tai mikrobiologisia tutkimuksia, organoleptisiä tunnusmerkkejä, kuten kirkkautta, väriä, makua, fysikaalisia tunnusmerkkejä, kuten tiheys, pH, taittumiskerroin, jne. Hakija on määriteltävä jokaisessa erityisessä tapauksessa jokaiselle näistä tunnusmerkeistä standardit ja raja-arvot. 2. Vaikuttavan aineen (vaikuttavien aineiden) tunnistaminen ja määrittäminen Lopputuotteen analysointimenetelmäselostuksessa on esitettävä riittävän tarkoin yksityiskohdin, joko tuotantoerästä otetun edustavan näytteen tai tietyssä määrässä yksittäisesti analysoituja annosyksiköitä olevan, vaikuttavan aineen (vaikuttavien aineiden) tunnistamiseen ja määrittämiseen käyttävät menetelmät, jotta ne voidaan helposti toistaa. Kaikissa tapauksissa menetelmien on vastattava tuon hetkistä tieteen edistymisen tilaa sekä annettava yksityiskohdat ja selvitykset analyyttisen menetelmän vakiointivirheestä ja luotettavuudesta samoin kuin suurimmista hyväksyttävistä hajonnoista. Tiettyjen sellaisten poikkeuksellisen monimutkaisten seosten osalta, joissa vaikuttavien aineiden määrä on suuri tai hyvin vähäisinä pitoisuuksina, määrittäminen edellyttäisi monimutkaisia tutkimuksia ja sellainen on vaikea suorittaa jokaisesta tuotantoerästä, voidaan yhden tai useamman vaikuttavan aineen määrittäminen lopputuotteesta jättää suorittamatta sillä edellytyksellä, että tällaiset määritykset tehdään tuotantoprosessin välivaiheissa. Tätä ei saa laajentaa asianomaisten aineiden toteamiseen. Tätä yksinkertaistettua tekniikkaa on, jos mahdollista, täydennettävä määrällisen arvioinnin menetelmällä, joka antaa toimivaltaiselle viranomaiselle mahdollisuuden varmistaa, että kaupan pidettävä lääke on yhdenmukainen sen valmistusohjeen kanssa. Biologisen aktiivisuuden määrittäminen on pakollista silloin, kun fysikaalis-kemialliset menetelmät eivät pysty tuottamaan riittävää tietoa valmisteen laadusta. Jos B jaksossa tarkoitetut ilmoitukset osoittavat, että lääkkeen valmistuksessa käytetään merkittävä ylimäärä vaikuttavaa ainetta, on lopputuotteen tarkastuskokeiden sisällettävä tälle aineelle tapahtuneita muutoksia koskevat kemialliset ja tarvittaessa myös farmakologis-toksikologiset tutkimukset sekä mahdollisesti hajoamistuotteiden tunnistamisen tai määrittämisen. 3. Apuaineiden tunnistaminen ja määrittäminen Ylärajakoe on pakollinen niiden apuaineiden osalta, joihin sovelletaan myrkyllisiä aineita koskevia säännöksiä tai joita käytetään säilytysaineina; lisäksi pitoisuusmääritys on suoritettava niiden apuaineiden osalta, jotka voivat vaikuttaa fysiologisiin toimintoihin. Väriaineiden tunnistamiseen esitetyn menetelmän on mahdollistettava sen tarkastaminen, että kyseiset aineet ovat sallittuja direktiivin 78/25/ETY:n mukaisesti. Muiden apuaineiden ominaisuudet tutkitaan tarpeen mukaan. 4. Haitallisia vaikutuksia koskevat kokeet Lääkkeen markkinoille saattamista koskevan lupahakemuksen yhteydessä esitettyjen farmakologis-toksikologisten tutkimusten lisäksi tulee tiedot turvallisuuskokeista (abnormaali toksisuus) tai paikallisesta siedettävyydestä eläimillä liittää analyyttisiin tietoihin aina kun tällaiset kokeet on suoritettava rutiininomaisesti lääkkeen laadun varmistamiseksi. 5. Lääkkeen yleiset ominaisuudet, jotka tutkitaan järjestelmällisesti kunkin lääkemuodon osalta Seuraavat vaatimukset annetaan suuntaa-antavina, jollei mahdollisia Euroopan farmakopean tai jäsenvaltioiden kansallisten farmakopeoiden määräyksiä noudateta. - Tabletit ja pillerit: väri, paino ja yksikköpainojen hyväksyttävät vaihtelut; tarvittaessa hajoamisaika sekä sen määrittämiseen käytetty menetelmä. - Päällystetyt tabletit: väri, hajoamisaika sekä sen määrittämiseen käytetty menetelmä; lopullisen tabletin paino; ytimen paino ja yksikköpainojen hyväksyttävät vaihtelut. - Kapselit ja gelatiinikapselit: väri, hajoamisaika ja sen määrittämiseen käytetty menetelmä; sisällön ulkonäkö ja paino sekä yksikköpainojen hyväksyttävät vaihtelut. - Enteropäällysteiset valmisteet (tabletit, kapselit, gelatiinikapselit, rakeet): kyseessä olevan lääkemuodon vaatimusten lisäksi, yksityiskohdat resistanssiajasta ja hajoamisajasta erilaisissa happamuusolosuhteissa (eri pH tasoilla) sekä niiden määrittämiseen käytetty menetelmä. - Valmisteet, joissa on erityinen suojaava päällystys (tabletit, kapselit, gelatiinikapselit, rakeet): kyseessä olevan lääkemuodon vaatimusten lisäksi, sen todentaminen, että päällyste on tehokas haluttuun tarkoitukseen. - Valmisteet, joista vaikuttava aine vapautuu vähitellen: kyseessä olevan lääkemuodon vaatimusten lisäksi, asteittaiseen vapautumiseen liittyvät vaatimukset sekä tämän määrittämiseen käytetty menetelmä. - Lääkekeksit, -paketit ja annosjauheet: sisällön luonne ja paino sekä yksikköpainojen hyväksyttävät vaihtelut. - Ruiskeena annettavat valmisteet: väri, sisällön tilavuus ja tämän tilavuuden hyväksyttävät vaihtelut; pH, liuoksen kirkkaus, kiinteän aineen kokorajat suspensioissa; steriiliyskokeet sekä selostus koemenetelmistä ja tarvittaessa pyrogeenikoe sekä menetelmäselostus. - Kuiva-aineampullit: lääkkeen määrä ampullia kohden ja sallittu painonvaihtelu; steriiliysvaatimukset ja -kokeet. - Suun kautta nautittavat ampullit: väri, ulkonäkö, sisällön tilavuus ja hyväksyttävät vaihtelut. - Voiteet, emulsiovoiteet, jne.: väri ja konsistenssi; paino ja hyväksyttävä vaihtelumarginaali; pakkauksen luonne; tietyissä tapauksissa mikrobiologiset tarkastukset. - Lietteet: väri; jos sedimentoitumista tapahtuu, helppous millä lietemuoto voidaan palauttaa. - Emulsiot: väri, tyyppi, pysyvyys. - Peräpuikot, puikot ja kohdunsisäisesti annettavat valmisteet: väri, paino ja yksikköpainojen hyväksyttävä vaihtelu; sulamislämpötila tai hajoamisaika sekä menetelmäselostus. - Aerosolit: kuvaus pakkauksesta ja venttiilistä sekä yksityiskohdat purkautumasta; hiukkaskokoraja silloin, kun lääke on tarkoitettu inhaloitavaksi. - Silmävedet, silmävoiteet, silmähuuhteet: väri, ulkonäkö, steriiliystarkastukset sekä käytetyn menetelmän selostus; tarvittaessa kirkkaus ja kiinteiden aineiden kokorajat suspensioissa, pH:n määrittäminen. - Siirapit, liuokset, jne: väri, ulkonäkö. - Premiksit lääkerehuja varten: kyseessä olevan lääkemuodon vaatimusten lisäksi, kaikki asiaan liittyvät tiedot premiksin ominaisuuksista, mikä mahdollistaa riittävän tasa-asteisen ja pysyvän lääkerehun valmistamisen. - Nännikanavan kautta utareeseen annettavat valmisteet: väri, konsistenssi; sisällön paino ja, kerta-annoksen sisältävien ruiskeena annettavien valmisteiden osalta; käytettävissä oleva paino sekä hyväksyttävä vaihtelu; steriiliyskoe; pH:n määrittäminen. F. SÄILYVYYSTUTKIMUKSET Direktiivin 81/851/ETY 5 artiklan toisen kohdan 6 ja 9 alakohdan mukaisesti markkinoille saattamista koskevaan lupahakemukseen liitettävät ilmoitukset ja asiakirjat on toimitettava seuraavien säännösten mukaisesti: Hakijan on selostettava tutkimukset, joiden kestoaika on määritelty; lääkerehujen valmistukseen tarkoitettujen premiksien osalta tulisi tarpeen mukaan antaa tiedot myös kestoajasta näistä premikseistä suositeltujen käyttöohjeiden mukaisesti valmistettujen lääkerehujen osalta. Jos myrkyllisten hajoamistuotteiden määrä on taipuvainen kohoamaan lopputuotteessa, on hakijan ilmoitettava ne ja esitettävä niiden toteamis- ja määritysmenetelmät. Johtopäätelmien on sisällettävä analyysitulokset, jotka osoittavat esitetyn kestoajan oikeaksi tavanomaisissa tai, milloin tarkoituksenmukaista, erityisissä säilytysolosuhteissa. Tutkimus lääkkeen ja pakkauksen välisestä vuorovaikutuksesta on toimitettava aina, kun tällaisen vuorovaikutuksen riski katsotaan mahdolliseksi, ja erityisesti silloin, kun kyseessä ovat ruiskeena annettavat valmisteet ja sisäisesti käytettävät aerosolit. 2 OSA TOKSIKOLOGISET JA FARMAKOLOGISET TUTKIMUKSET Eläimen suojeleminen elävänä oliona on otettava huomioon. On kuitenkin tunnustettua, että tietynasteinen toksisuus ja vaara eläimille on eläinlääkkeiden kohdalla hyväksyttävää edellyttäen, että tällaisella toksisuudella ei ole seurauksia ihmiselle ja että eläimen käsittely voidaan hyväksyä terapeuttisin ja/tai taloudellisin perustein. Direktiivin 81/851/ETY 5 artiklan toisen kohdan 10 alakohdan mukaisesti markkinoille saattamista koskevaan lupahakemukseen liitettävät ilmoitukset ja asiakirjat on annettava jäljempänä I ja II luvun säännösten mukaisesti. I LUKU TUTKIMUSTEN SUORITTAMINEN A. JOHDANTO Toksikologisten ja farmakologisten tutkimusten on osoitettava: 1. lääkkeen mahdollinen toksisuus ja kaikki vaaralliset tai ei-toivotut toksiset vaikutukset, jotka voivat esiintyä eläimissä esitetyissä käyttöolosuhteissa; nämä tulisi arvioida suhteessa asianomaisen patologisen tilan vakavuuteen; 2. lääkkeen farmakologiset laadulliset ja määrälliset ominaisuudet suhteessa esitettyyn käyttöön eläimillä. Kaikkien tulosten on oltava luotettavia ja yleisesti sovellettavia; 3. kuinka paljon ja kuinka pitkään eläimillä tapahtuneen lääkkeen käytön jälkeen eläimistä saaduissa elintarvikkeissa on jäämiä, mitkä niiden mahdolliset haitalliset vaikutukset ovat ja mitä vaikeuksia ne aiheuttavat ruoan teolliselle prosessoinnille. Kaikkien tulosten on oltava luotettavia ja yleisesti päteviä. Aina kun se on tarkoituksenmukaista, on matemaattisia ja tilastollisia menetelmiä käytettävä kokeellisten menetelmien suunnittelussa ja tulosten arvioinnissa. Kliinisille asiantuntijoille on lisäksi tarpeellista antaa tietoja lääkkeen terapeuttisesta vaikutuksesta ja mahdollisista sen käyttöön liittyvistä vaaroista. B. TOKSISUUSTUTKIMUS 1. Kerta-annoksen toksisuus Kerta-annoksen toksisuuden tutkimisella tarkoitetaan laadullista ja määrällistä tutkimusta toksisista reaktioista, jotka voivat johtua lääkkeen sisältämän vaikuttavan aineen tai aineiden, samassa suhteessa kuin missä ne ovat itse lääkkeessä, kerta-annoksesta. Aina kun on tarpeen, on valmisteesta suoritettava akuutti toksisuuskoe lääkkeen tosiasiallisella lääkemuodolla. Kerta-annoksen toksisuustutkimus on suoritettava vähintään kahdella tunnettua kantaa olevalla nisäkäslajilla, ja vähintään kahta eri annostelureittiä yleensä käyttäen. Kahdella nisäkäslajilla suoritettava tutkimus voidaan korvata yhdellä nisäkäslajilla ja toiseen luokkaan kuuluvalla lajilla, jolle lääke on tarkoitettu, suoritettavalla tutkimuksella. Yhden annostelureitin on oltava sama tai samanlainen kuin sille eläimelle, jolle lääke on tarkoitettu, käytettäväksi ehdotettu annostelureitti ja toisen annostelureitin on varmistettava aineen systeeminen imeytyminen. Tämä tutkimus on suoritettava yhtä suurella määrällä uros- ja naaraspuolisia eläimiä. Tällä tutkimuksella kuvataan havaitut oireet, mukaan lukien paikalliset ilmiöt sekä esitetään lisäksi, jos mahdollista, DL50:n aiheuttamat vaikutukset sekä sen turvallisuusrajat (95 %). Tutkimuksen tekijän on määritettävä eläimistä tehtävien havaintojen kesto, joka ei saa olla viikkoa lyhyempi. Vaikuttavien aineiden yhdistelmän osalta on tutkimus suoritettava siten, että vaikutuksen voimistuminen tai uusien toksisten vaikutusten esiintyminen tutkitaan. 2. Toistetun annostelun toksisuus Toistetun annostelun toksisuustutkimus on tarkoitettu paljastamaan mahdolliset fysiologiset ja/tai patologiset muutokset, jotka tutkittavana olevan vaikuttavan aineen tai vaikuttavien aineiden yhdistelmän toistuva annostelu aiheuttaa, ja määrittämään se, kuinka nämä muutokset liittyvät annokseen. Yleisesti on toivottavaa, että suoritetaan vähintään yksi tutkimus, jonka kesto riippuu kliinisistä käyttöolosuhteista; sen tarkoituksena on määrittää kokeellisesti tutkimuksessa tutkitun valmisteen ei-toksinen annosalue. Tutkijan on perusteltava tutkimusten laajuus ja kesto sekä valitut annokset. Jos kuitenkin lääkkeen käyttöohjeet erityisesti huomioon ottaen, vastaava tutkija katsoo, että tämän tutkimuksen suorittaminen ei ole tarkoituksenmukaista, on hänen perusteltava päätöksensä riittävästi. Toistetun annostelun toksisuustutkimus on suoritettava kahdella nisäkäslajilla, joista toisen on oltava muu kuin jyrsijä. Kahdella nisäkäslajilla suoritettava tutkimus voidaan korvata yhdellä nisäkäslajilla ja toisella eläinlajilla, jolle lääke on tarkoitettu, suoritetulla tutkimuksella. Käytettävän antorei(t)ti(e)n valinta riippuu aiotusta terapeuttisesta käytöstä ja systeemisen imeytymisen mahdollisuudesta. Annostelumenetelmä ja -tiheys sekä tutkimusten kesto on ilmoitettava selkeästi. Enimmäisannos tulisi valita siten, että haitalliset vaikutukset tulevat esiin. Alemmat annokset mahdollistavat silloin sen määrittämisen, kuinka eläin sietää lääkettä. Toksisten vaikutusten arvioinnin on perustettava käyttäytymisestä, kasvusta, hematologisista ja biokemiallisista kokeista, erityisesti erityselimiin liittyvistä kokeista, ja lisäksi mahdollisesti ruumiinavausraporteista ja niihin liittyvistä histologisista tiedoista saatuihin havaintoihin. Jokaisen tutkimussarjan valinta ja laajuus riippuu tutkimuksissa käytetyistä eläinlajeista ja sen hetkisestä tieteellisen tietämyksen tilasta. Tunnettujen aineiden, jotka on tutkittu tämän direktiivin säännösten mukaisesti, uusien yhdistelmien osalta voi tutkimuksen tekijä asianmukaisesti muunnella toistetun annostelun tutkimuksia toimittamalla perustelunsa tällaisille muunnoksille, paitsi milloin toksisuustutkimukset ovat osoittaneet toksisten vaikutusten voimistumista tai uusia toksisia vaikutuksia. Aineita, joiden on vähintään kolmen vuoden aikana laajassa ihmisten tai eläinten kliinisessä hoidossa ja vertailevien tutkimusten tuloksena osoitettu olevan turvallisia, käsitellään samalla tavoin kuin tunnettuja aineita, jotka on jo tutkittu näiden standardien ja tutkimussuunnitelmien mukaisesti. 3. Kohde-eläinlajeissa todettu sietokyky Tämän tutkimuksen, joka on suoritettava kaikilla niillä eläinlajeilla, joille lääke on tarkoitettu, tarkoituksena on suorittaa kaikilla tällaisilla eläinlajeilla paikallista ja yleistä siedettävyyttä koskevat tutkimukset, jotka on suunniteltu osoittamaan riittävän turvallisuusmarginaalin sallivan tarpeeksi laajan siedetyn annostelun ja sietämättömyyden kliiniset oireet, käyttämällä suositeltua annostelureittiä tai -reittejä, sikäli, kun tämä voidaan saavuttaa terapeuttista annosta nostamalla. Tutkimusraporttien on sisällettävä niin paljon yksityiskohtia odotetuista farmakologisista vaikutuksista ja haittavaikutuksista kuin mahdollista; haittavaikutukset on arvioitava ottamalla asianmukaisesti huomioon se tosiasia, että koe-eläimet voivat olla hyvin arvokkaita. Lääke on annettava käyttäen niitä antoreittejä, joilla todennäköisimmin saadaan ilmennettyä etsityt farmakologiset vaikutukset. Jos tutkimukset suoritetaan eläimillä, joiden kappalehinta on korkea, voidaan liitteessä selostettua sekventiaalimenetelmää käyttää. 4. Sikiötoksisuus Tämä tutkimus käsittää sikiössä havaittujen toksisten ja tiineyden keskeytymiseen johtavien vaikutusten tutkimisen silloin, kun tutkittava lääke on tarkoitettu annettavaksi myös tiineenä olevalle naaraalle. Jos jäämien vaikutuksia selvittävien tutkimusten aikana havaitaan merkkejä sikiötoksisuudesta, tai jos muut tällaisista tutkimuksista riippumattomat havainnot antavat syytä epäilyihin tässä suhteessa, voidaan tutkimuksia vaatia suoritettavaksi eläinlajilla, jolle lääke on tarkoitettu. Nämä voidaan suorittaa osana kliinisiä tutkimuksia. 5. Lisääntymistoimintojen tutkiminen Jos muiden tutkimusten tulokset paljastavat jotakin, mikä ennakoi mies- tai naispuolisten lisääntymistoimintojen huonontumista taikka haitallisia vaikutuksia jälkeläisiin, on tämä selvitettävä sopivin tutkimuksin. Apuainetta, jota käytetään ensimmäistä kertaa farmaseuttisessa tarkoituksessa, käsitellään kuten vaikuttavaa ainetta. C. FARMAKOLOGISTEN OMINAISUUKSIEN TUTKIMINEN 1. Farmakodynamiikka Farmakodynamiikka tarkoittaa tutkimusta lääkkeen aiheuttamista vaihteluista fysiologisten järjestelmien normaaleissa ja kokeellisesti muunnelluissa toiminnoissa. Tämä tutkimus noudattaa seuraavia kahta erillistä lähestymistapaa. Ensiksi vaikutukset, joihin suositeltu soveltaminen käytännön terapiassa perustuu, on selostettava riittävästi. Tulokset on esitettävä määrällisinä suhteina (käyttäen esimerkiksi annosvaikutuskuvaajia, aikavaikutuskuvaajia jne,) ja, milloin mahdollista, vertailemalla tulosta vaikutukseltaan tunnettua ainetta koskeviin tietoihin. Jos aineella väitetään olevan suurempi terapeuttinen voimakkuus, on ero ja sen tilastollinen merkitsevyys osoitettava. Toiseksi tutkijan on toimitettava aineen yleinen farmakologinen luonnehdinta, mainiten erityisesti sivuvaikutukset. Yleisesti ottaen tulisi fysiologisten järjestelmien pääasialliset toiminnot tutkia. Näitä tutkimuksia on syvennettävä, kun mahdollisesti sivuvaikutuksia aiheuttavat annokset lähestyvät tuotteelle aiotun vaikutuksen aikaansaavia määriä. Koejärjestelyt, jolleivat ne ole standardimenetelmiä, on selostettava niin yksityiskohtaisesti, että niiden toistaminen on mahdollista, ja tutkijan on osoitettava niiden pätevyys. Koetulokset on ilmaistava selkeästi ja, milloin kokeen kannalta asianmukaista, niiden tilastollinen merkitsevyys mainittava. Jollei muulle menettelylle ole hyviä perusteita, on kaikki vasteiden määrälliset muutokset, jotka johtuvat aineen toistetusta annostelusta, tutkittava. Lääkeyhdistelmien tutkimiseen voivat johtaa joko farmakologiset perusteet tai kliiniset käyttötarkoitukset. Ensimmäisessä tapauksessa farmakodynaamisen tutkimuksen on osoitettava ne yhteisvaikutukset, jotka saattaisivat tehdä lääkeyhdistelmän kliinisessä käytössä arvokkaaksi. Jälkimmäisessä tapauksessa tutkimuksessa on määritettävä, jos lääkeyhdistelmälle etsitään tieteellistä perustelua terapeuttisten kokeiden kautta, voidaanko lääkeyhdistelmän odotetut vaikutukset osoittaa eläimissä, ja vähintään mahdollisten sivuvaikutusten merkitys on arvioitava. Jos yhdistelmään sisältyy uusi vaikuttava aine, tulee sen olla tutkittu aiemmin syvällisesti. 2. Farmakokinetiikka Farmakokinetiikka tarkoittaa tutkimusta aineen elinkaaresta ruumiissa, kattaen aineen imeytymisen, jakaantumisen, biotransformaation (tai aineenvaihdunnan) ja erittymisen tutkimisen. Näiden eri vaiheiden tutkiminen voidaan suorittaa sekä fysikaalisin, kemiallisin että biologisin menetelmin, ja havainnoimalla lääkkeen farmakodynaamista vaikutusta. Tiedot jakaantumisesta ja erittymisestä edellytetään kemoterapeuttisista aineista (antibiootit jne.) ja aineista, joiden käyttö riippuu niiden ei-farmakodynaamisista vaikutuksista sekä kaikissa tapauksissa silloin, kun eläimille tapahtuvan annostelun määrittäminen tai elintarvikkeissa esiintyvien jäämien määrittäminen on olennaista. Tämän direktiivin säännösten mukaisesti tutkittujen tunnettujen aineiden uusien yhdistelmien osalta, ei farmakokineettisiä tutkimuksia vaadita, jos toksisuustutkimukset ja kliiniset tutkimukset puoltavat niiden suorittamatta jättämistä. Näin on myös niiden aineiden osalta, joiden on osoitettu olevan tehokkaita vertailevissa tutkimuksissa ja turvallisia vähintään kolme vuotta jatkuneessa laajassa kliinisessä hoitokäytössä ihmisillä tai eläimillä. D. JÄÄMIEN TUTKIMINEN Tässä direktiivissä "jäämillä" tarkoitetaan kaikkia niitä vaikuttavia aineita ja niiden metaboliitteja, jotka jäävät lihaan tai muihin elintarvikkeisiin, jotka on tuotettu eläimestä, jolle kyseessä olevaa lääkettä on annettu. Jäämien tutkimisen tarkoituksena on määrittää, pysyvätkö jäämät, ja jos niin missä olosuhteissa ja määrin, hoidetuista eläimistä tuotetuissa elintarvikkeissa ja selvittää varoajat, joista tulee pitää kiinni ihmisten terveydellisen vaaran tai elintarvikkeiden teollisen prosessoinnin vaikeuksien estämiseksi. Jäämistä johtuvien vaarojen arviointi tekee välttämättömäksi sen osoittamisen, esiintyykö jäämiä eläimissä, jotka on hoidettu suositelluissa käyttöolosuhteissa, sekä noiden jäämien vaikutusten tutkimisen. 1. Jäämien määrittäminen Jäämien määrittäminen on suoritettava ottamalla erityisesti huomioon farmakokineettisten tutkimusten tulokset. Jäämien määrät on määritettävä vaihtelevin aikavälein sen jälkeen, kun koe-eläin on saanut viimeisen lääkeannoksen, käyttäen sopivia fysikaalisia, kemiallisia tai biologisia menetelmiä; käytettyjen menetelmien tekniset menetelmät sekä luotettavuus ja herkkyys on määriteltävä. Jos sillä on käytännöllistä arvoa, tulokset on tarkastettava siinä määrin kuin se on mahdollista, vähintään tutkimalla sairaat eläimet, joille lääkettä suositellaan. Tarkastusmenetelmät, jotka voidaan suorittaa rutiinitutkimusten yhteydessä ja joiden herkkyysaste mahdollistaa eläinperäisissä elintarvikkeissa olevien, todennäköisesti terveyteen vaikuttavien jäämäpitoisuuksien määrittämisen varmuudella, on esitettävä. 2. Jäämien vaikutusten tutkiminen a) Suun kautta annettujen jäämien toksisuus Toksisuustutkimukset suun kautta annettujen jäämien turvallisuuden määrittämiseksi on suoritettava erikseen siitä riippuen, erittyykö lääke muuntumattomana vai metaboloituuko se. Ensimmäisessä tapauksessa tutkija voi työskennellä suoraan kyseisellä lääkkeellä. Toisessa tapauksessa hänen on työskenneltävä pääasiallisilla elintarvikkeista löytyvillä metaboliiteilla. Jos metaboliitteja ei voida eristää tai syntetisoida, on toksisuustutkimus suoritettava eri menetelmällä; tällaisissa tapauksissa saatetaan joutua turvautumaan "relay"-toksisuustutkimukseen. Tutkimukset on suoritettava, käyttäen suun kautta tapahtuvaa annostelua, kahdella nisäkäslajilla, joista toisen on oltava muu kuin jyrsijä, ja niiden on kestettävä tavallisesti kolmesta kuuteen kuukauteen. Jos työskentely tapahtuu suoraan lääkkeellä tai metaboliitilla, annokset on valittava ottamalla asianmukaisesti huomioon tosiasiallisesti esiintyvät jäämät, ja annokset on valittava siten, että korkein annos aiheuttaa haitallisten vaikutusten esiintulon siinä määrin kuin se on mahdollista, kun taas alemmat annokset mahdollistavat eläinten sietorajan löytämisen. Jos käytetään "relay"-toksisuustutkimusta, tosiasiallisten jäämien määrä toimii annosten ylöspäin porrastamisen rajoittajana. Toksisten vaikutusten arvioinnin on perustuttava käyttäytymisestä, kasvusta, hematologisista ja biokemiallisista kokeista, erityisesti erityselimiin liittyvistä kokeista, ja lisäksi mahdollisesti ruumiinavausraporteista ja niihin liittyvistä histologista tiedoista saatuihin havaintoihin. Jokaisen tutkimussarjan valinta ja laajuus riippuu käytetyistä eläinlajeista ja tutkimushetkellä vallitsevan tieteellisen tietämyksen tilasta. b) Muut suun kautta annettujen jäämien vaikutukset. Jäämien vaikutukset lisääntymistoimintoihin on tutkittava molempia sukupuolia edustavilla jyrsijöillä. Tutkimukset karsinogeenisten vaikutusten selvittämiseksi ovat välttämättömiä: 1. sellaisten aineiden osalta, jotka ovat läheisiä kemiallisia analogeja tunnettujen karsinogeenisten tai karsinogeenisia vaikutuksia edistävien kanssa; 2. sellaisten aineiden osalta, jotka ovat aiheuttaneet epäilyttävien muutosten merkkien ja oireiden lisääntymistä toistetun annostelun toksisuustutkimusten aikana; 3. silloin, kun mutageenisuustutkimukset tuottavat tuloksia, jotka osoittavat karsinogeenisten vaikutusten mahdollisuutta. Tutkimukset epämuodostumia aiheuttavien vaikutusten selvittämiseksi ovat välttämättömiä: 1. sellaisten aineiden osalta, jotka ovat läheisiä kemiallisia analogeja tunnettujen teratogeenisten valmisteiden kanssa; 2. sellaisten aineiden osalta, jotka ovat aiheuttaneet epänormaalien merkkien ja oireiden lisääntymistä tutkittaessa vaikutuksia lisääntymistoimintoihin; 3. sellaisten uusien molekyylien osalta, jotka eivät ole tunnettujen valmisteiden kemiallisia analogeja. Teratogeenisuustutkimus on suoritettava vähintään kahdella eläinlajilla: tunnetuille sikiötoksisille aineille herkällä kaniinilajilla ja rotilla tai hiirillä (määriteltävä käytetty kanta). Tutkimuksen yksityiskohdat (eläinten lukumäärä, annokset, antoajankohdat ja tulosten arviointiperusteet) riippuvat tieteellisen tiedon tilasta hakemuksen jättämisajankohtana ja tilastollisen merkitsevyyden tasosta, joka tulosten on saavutettava. Lisäksi mutageenisuustutkimuksen suorittaminen, käyttäen testiä (kuten Amesin testi), joka on sopiva vaarojen arviointiin, on välttämätön. Allergisten ilmiöiden tutkiminen on toivottavaa. c) Elintarvikkeiden teolliseen prosessointiin vaikuttavat vaikeudet Tietyissä tapauksissa voi olla tarpeellista suorittaa tutkimukset sen määrittämiseksi, aiheuttavatko jäämät vaikeuksia, jotka vaikuttavat elintarvikkeiden teollisen prosessoinnin teknologisiin prosesseihin. 3. Poikkeukset Toksisuustutkimuksia a)-c) ei vaadita, jos on osoitettu, että lääke erittyy nopeasti ja täydellisesti tai jos sitä käytetään vain satunnaisesti. Tällaisissa tapauksissa on varoaika vahvistettava käytettävissä olevien tietojen perusteella siten, että elintarvikkeista ei aiheudu vaaraa kuluttajille. E. ULKOISEEN KÄYTTÖÖN TARKOITETUT LÄÄKKEET Jos lääke on tarkoitettu ulkoiseen käyttöön, on systeeminen imeytyminen tutkittava kohde-eläinlajilla. Jos on todistettu, että systeeminen imeytyminen näissä olosuhteissa on merkityksetöntä, voidaan B jakson 2, 4 ja 5 kohdassa tarkoitetut toistetun annostelun toksisuustutkimukset, sikiötoksisuustutkimukset ja lisääntymistoimintoja koskevat tutkimukset jättää suorittamatta. Jos lääke imeytyy systeemisesti merkittävissä määrin jäämien tai farmakodynamiikan (konsentroituminen) kannalta tai, jos määrätyissä käyttöolosuhteissa on odotettavissa lääkkeen nieleminen eläimen toimesta, on lääke tutkittava B-D jakson vaatimusten mukaisesti. Kaikissa tapauksissa on paikallisen sietokyvyn tutkiminen suoritettava toistuvan annostelun jälkeen ja sen on sisällettävä histologiset tutkimukset. Jos lääke, joka ei imeydy systeemisesti, voi päästä hoidetusta eläimestä saatuun elintarvikkeeseen (utareensisäiset valmisteet jne.), on jäämien määrittäminen suoritettava joka kerta D jakson mukaisesti. F. RESISTENSSIYS Tiedot resistenttien organismien syntymisestä ovat välttämättömiä sellaisten lääkkeiden (varsinkin mikrobilääkkeiden) osalta, joita käytetään eläimillä tartuntatautien ehkäisyyn tai hoitoon. II LUKU ILMOITUSTEN JA ASIAKIRJOJEN ESITTÄMINEN Kuten kaikessa tieteellisessä työssä on toksikologisten ja farmakologisten tutkimusten aineiston sisällettävä seuraavaa: a) asian määrittelevä johdanto, johon on liitetty mahdolliset hyödylliset viitteet julkaisuihin; b) yksityiskohtainen tutkimussuunnitelma, jossa perustellaan edellä tarkoitetun tutkimuksen suorittamatta jättäminen, annetaan selostus käytetyistä menetelmistä, laitteista ja aineistosta, yksityiskohdat eläinlajista, -rodusta ja -suvusta, josta ne oli hankittu, näiden lukumäärä ja majoitus- ja ruokintaolosuhteet, ilmoittaen muun muassa, olivatko ne vapaita erityisistä taudinaiheuttajista (SPF); c) kaikki saadut tärkeät suotuisat tai kielteiset tulokset. Alkuperäistulokset tulisi kuvata riittävän yksityiskohtaisesti niin, että tulosten kriittinen arviointi on mahdollista niiden kirjoittajan tulkinnasta riippumatta. Selvitykseksi ja esimerkiksi voidaan tuloksiin liittää jäljennöksiä kymogrammeista, mikrovalokuvista jne.; d) tulosten tilastollinen analyysi, jos tutkimusohjelma sitä vaatii, ja tietojen sisäinen vaihtelu; e) saatujen tulosten objektiivinen arviointi, joka johtaa johtopäätöksiin aineen toksikologisista ja farmakologisista ominaisuuksista, sen turvallisuusmarginaalista koe- ja kohde-eläimessä ja mahdollisista sivuvaikutuksista sen käyttöalueella, sen vaikuttavista annostasoista ja mahdollisista yhteensopimattomuuksista; f) tiedot, jotka osoittavat, käytetäänkö lääkkeen sisältämiä aineita lääkkeinä ihmisten hoidossa; jos näin on, tulisi tutkituista ihmisissä havaituista vaikutuksista (sivuvaikutukset mukaan lukien) ja niiden syistä laatia raportti, sikäli kuin niillä voi olla merkitystä eläinlääkkeen arvioinnissa, ja tarvittaessa tutkimustulosten tai kirjallisuustietojen perusteella; jos lääkkeen sisältämiä aineita ei käytetä tai ei enää käytetä lääkkeinä ihmisten hoidossa, olisi syyt tähän esitettävä; g) yksityiskohtainen selostus ja perusteellinen arviointi tutkimustuloksista koskien jäämien esiintymistä elintarvikkeessa sekä sisältäen arvioinnin vaaroista, joita ne voivat aiheuttaa ihmiselle. Kaikki tekijät, joilla voi olla merkitystä, on otettava huomioon, huomioiden erityisesti tavanomaisen ruokavalion ja ympäristössä esiintyvien vierasaineiden aiheuttaman kontaminaatiotason. Jokaisen suositellun käyttötarkoituksen osalta on tämän selostuksen ohella annettava ehdotus varoajoista, joiden, mahdollistamalla riittävät turvallisuusmarginaalit, on oltava siten vahvistettuja, että jäämien esiintymättömyys elintarvikkeessa varmistetaan tai, jos tämä on mahdotonta, varmistetaan, että mahdollinen vaara ihmiselle poistetaan kansainvälisesti tunnustettuja arviointiperusteita käyttämällä: annos, jolla ei ole vaikutusta eläimissä, hyväksyttävä päiväannos (ADD), turvallisuusmarginaali 1:100 tai 1:100 käytettävissä olevien tietojen mukaan, jne.: h) kaikki tarpeelliset tiedot kliinikon tutustuttamiseksi niin täydellisesti kuin mahdollista ehdotetun valmisteen käyttökelpoisuuteen. Arviointia on täydennettävä mahdollisten äkillisten toksisten reaktioiden hoitoa koskevilla ehdotuksilla ja mahdollisilla sivuvaikutuksilla niillä eläimillä, joille valmistetta on tarkoitus antaa; i) yhteenveto sekä tarkat julkaisuja koskevat viitteet. 3 OSA KLIINISET TUTKIMUKSET Direktiivin 81/851/ETY 5 artiklan toisen kohdan 10 alakohdan mukaisesti markkinoille saattamista koskeviin lupahakemuksiin liitettävät ilmoitukset ja asiakirjat on toimitettava jäljempänä I ja II luvun säännösten mukaisesti. I LUKU TUTKIMUSTEN SUORITTAMINEN Kliinisten tutkimusten tarkoituksena on osoittaa tai varmentaa lääkkeen terapeuttinen vaikutus, määritellä sen käyttötarkoitukset ja vastaoireet lajien ja iän mukaan, sen käyttöohjeet, mahdolliset sivuvaikutukset ja sen turvallisuus tavanomaisissa käyttöolosuhteissa. Kliinisiä tutkimuksia on aina edellettävä riittävät farmakologiset ja toksikologiset tutkimukset, jotka on suoritettu tämän direktiivin säännösten mukaisesti, ja, milloin käytännöllistä, tutkimukset, jotka on suoritettu yhdellä tai useammalla eläinlajilla, joille lääke on tarkoitettu. Tutkijan on tutustuttava näiden esitutkimusten johtopäätelmiin. Siinä määrin kuin se on mahdollista on kliiniset tutkimukset suoritettava käyttäen vertailueläimiä (vertailevat kliiniset tutkimukset); jos on taloudellisesti perusteltua, saavutettua terapeuttista vaikutusta tulisi verrata sekä plaseboon että hoidon puuttumiseen tai terapeuttiselta arvoltaan tunnetun ja jo käytössä olevan lääkkeen vaikutukseen. Kaikki saadut tulokset, niiden positiivisuudesta tai negatiivisuudesta riippumatta, on raportoitava. Diagnoosin teossa käytetyt menetelmät on määriteltävä. Tulokset on esitettävä käyttämällä määrällisiä tai konventionaalisia perusteita (haittojen mukainen järjestelmä jne.). II LUKU ILMOITUKSET JA ASIAKIRJAT Kliinisiä tutkimuksia koskevien ilmoitusten on oltava riittävän yksityiskohtaisia, jotta objektiivinen päätelmien teko olisi mahdollista. 1. Tiedostot kliinisistä havainnoista Jokaisen tutkijan on toimitettava kaikki ilmoitukset yksilökohtaisilla seurantalomakkeilla, jos kyseessä on yksilökohtainen hoito, ja ryhmäkohtaisilla seurantalomakkeilla, jos kyseessä on kollektiivinen hoito. Toimitettavien ilmoitusten on oltava seuraavassa muodossa: a) tutkijan nimi, osoite, toiminta ja yliopistollinen pätevyys; b) hoidon tapahtumapaikka ja -aika; eläinten omistajan nimi ja osoite; c) yksilökohtaisen hoidon ja kollektiivisen hoidon osalta milloin viimeksi mainittua on annettu, koe-eläinten täydelliset tunnistetiedot, nimet tai kirjatut määrät, laji, rotu tai kanta, ikä, paino, sukupuoli (naaraspuolisten osalta määriteltävä onko tiineenä tai imettääkö, ja lintujen osalta, muniiko, jne.); d) kasvatus- ja ruokintamenetelmä, ilmoittaen mahdollisten rehunlisäaineiden tyypit ja määrät; e) tapausselostukset (niin täydellisenä kuin mahdollista), mahdollisten keskeyttävien sairauksien esiintyminen ja kulku; f) diagnoosi ja sen tekotapa; g) sairauden oireet ja vakavuus, jos mahdollista konventionaalisten arviointiperusteiden mukaisesti (haittojen mukainen järjestelmä, jne.); h) lääkkeen annostus, annostelumenetelmä, -reitti ja tiheys, ja tarpeelliset annostelun aikana huomioitavat varotoimenpiteet (ruiskeen antamisen kesto, jne.), jos sellaisia on; i) hoidon ja sitä seuraavan havaintojakson kesto; j) kaikki yksityiskohdat lääkkeistä (muista kuin tutkittavana olevasta), joita on annettu tutkimusjakson kuluessa, joko ennen tai yhtäaikaisesti tutkittavan valmisteen kanssa, ja viimeksi mainitussa tapauksessa yksityiskohdat havaituista yhteisvaikutuksista; k) kaikki kliinisten tutkimusten tulokset (sisältäen suotuisat ja negatiiviset tulokset) sekä täydellinen lausunto kliinisistä havainnoista ja vaikutusten objektiivisten tutkimusten tuloksista (laboratorioanalyysit, fysiologiset kokeet jne.), jotka vaaditaan hakemuksen arviointiin. Käytetyt menetelmät on määriteltävä ja minkä tahansa tuloksissa esiintyvän vaihtelun merkitys selitettävä (esimerkiksi, vaihtelut menetelmässä, yksilöiden väliset vaihtelut tai hoidon vaikutusten vaihtelut); farmakodynaamisten vaikutusten osoittaminen eläimissä ei sinänsä riitä perusteluksi johtopäätelmiin mistään terapeuttisesta vaikutuksesta; l) kaikki tiedot havaituista haitallisista tai muista sivuvaikutuksista ja niiden johdosta suoritetut toimenpiteet; syy-seuraus -suhde on tutkittava mahdollisuuksien mukaan; m) vaikutukset eläinten suorituksiin (esimerkiksi: muninta, maidontuotanto, ja lisääntymistoiminnot); n) johtopäätelmät jokaisesta yksittäisestä tapauksesta tai, jos kyseessä on kollektiivinen hoito, jokaisesta laumatapauksesta. Jos yksi tai useampi a-n alakohdassa mainittu tieto jätetään antamatta, asia on perusteltava. Jos hakija voi tiettyjen terapeuttisten käyttötarkoitusten osalta osoittaa, että hänen ei ole mahdollista toimittaa täydellisiä tietoja terapeuttisesta vaikutuksesta, koska: a) käyttötarkoitukset, joihin kyseessä oleva lääke on tarkoitettu, esiintyvät niin harvoin, että hakijan ei voida kohtuudella odottaa hankkivan täydellistä näyttöä; b) kyseisenä ajankohtana vallitsevan tieteellisen tiedon tilassa ei täydellisiä tietoja voida hankkia, voidaan lupa markkinoille saattamiseen myöntää seuraavin edellytyksin: a) kyseessä olevaa lääkettä on tarkoitus toimittaa vain eläinlääkärin määräyksellä, joka voidaan tietyissä tapauksissa antaa vain tarkan eläinlääketieteellisen valvonnan alaisena; b) pakkausselosteella ja mahdollisella muulla tiedolla on kiinnitettävä eläinlääkärin huomiota siihen tosiasiaan, että kyseessä olevaa lääkettä koskevat, käytettävissä olevat ilmoitukset ovat toistaiseksi riittämättömiä. Lääkkeen markkinoille saattamisesta vastaavan henkilön on suoritettava kaikki tarpeelliset järjestelyt sen varmistamiseksi, että alkuperäiset asiakirjat, jotka muodostivat toimitettujen tietojen perustan, säilytetään ainakin viisi vuotta sen jälkeen, kun aineisto on siirretty toimivaltaiselle viranomaiselle. 2. Yhteenveto ja johtopäätelmät Edellä 1 kohdassa tarkoitetut kliiniset havainnot on esitettävä yhteenvetona tutkimusten ja niiden tulosten yleiskatsauksena, joka osoittaa erityisesti: a) yksilökohtaisesti tai kollektiivisesti hoidettujen eläinten määrän sekä jakauman sukupuolen, rodun tai kannan, iän ja sukupuolen mukaan; b) niiden eläinten lukumäärän, joiden osalta tutkimukset on keskeytetty ennenaikaisesti ja syyt keskeyttämisille; c) vertailueläinten osalta, ovatko ne: - saaneet lainkaan hoitoa, - saaneet plaseboa, - saaneet muuta lääkettä, jolla on tunnettu vaikutus; d) havaittujen sivuvaikutusten esiintymistiheys; e) havainnot vaikutuksista suorituksiin (esimerkiksi: muninta, maidon tuotanto ja lisääntymistoiminnot), jos lääke on tarkoitettu eläimille, joista saatava tuotos on tärkeä tekijä; f) yksityiskohdat koe-eläimistä, joiden kohdalla riskit ovat lisääntyneet johtuen eläinten iästä, niiden kasvatus- tai ruokintatavasta tai johtuen siitä tarkoituksesta, johon ne on aiottu, tai eläimistä, joiden fysiologinen tai patologinen tila edellyttää erityisharkintaa; g) tulosten tilastollinen arviointi silloin, kun tutkimusohjelma sitä edellyttää; Lopuksi tutkijan on tehtävä yleiset johtopäätelmät kokeellisesta näytöstä ja ilmaistava mielipiteensä valmisteen turvallisuudesta tavanomaisissa käyttöolosuhteissa, sen terapeuttisesta tehosta ja ilmaistava muut hyödylliset tiedot, jotka koskevat käyttöaiheita, vasta-aiheita, annostelua ja hoidon keskimääräistä kestoa sekä soveltuvin osin mahdolliset muiden lääkkeiden ja rehunlisäaineiden yhteydessä havaitut yhteisvaikutukset sekä muut erityiset varotoimenpiteet, joihin hoidon aikana on ryhdyttävä, ja yliannostuksen kliiniset oireet. Lisäys SEKVENTIAALIMENETELMÄ Tämä menetelmä muodostuu ei-tappavan, teoreettisen annoksen laskemisesta asianomaiselle eläimelle farmakologisesti vaikuttavien annosten perusteella, jotka on määritetty lääkkeellä suoritettujen kokeellisten tutkimusten aikana, pitäen mielessä B jakson 1 kohdan mukaisesti suoritetun kerta-annoksen toksisuustutkimuksen aikana havaitut korkeimmat siedetyt annokset. Tuo annos annetaan eläimelle, jota on tarkkailtava hyvin huolellisesti, jotta voitaisiin saada mahdollisimman paljon tietoja lääkkeen vaikutuksista. Jos eläin ei osoita merkkejä siitä, ettei se siedä lääkettä, aloitetaan tutkimus toisella eläimellä, käyttäen korkeampaa annosta, jonka vahvuuden päättäminen jää tutkijan tehtäväksi. Jos eläin sietää tämän uuden annoksen helposti, jatketaan tutkimusta yhä korkeammalla annoksella. Annos, jota ei tule ylittää on se, joka saavutetaan pisteessä, jossa toksisuuden oireet ilmenevät. Jos eläin kuolee, aloitetaan tutkimus alemmalla annoksella, ja niin edelleen. Jokaisessa tapauksessa on tarkoitus määrittää kerta-annostelu, joka mahdollistaa suotuisten farmakologisten vaikutusten saavuttamisen eläintä vahingoittamatta. (1) EYVL N:o L 11, 14.1.1978, s. 18 (2) EYVL N:o L 183, 4.7.1981, s. 33