”LIITE II

8 ARTIKLAN 1 KOHDAN B ALAKOHDASSA TARKOITETUT VAATIMUKSET

Sisällysluettelo

I JAKSO YLEISET PERIAATTEET JA VAATIMUKSET 11

I.1. Yleiset periaatteet 11

I.2. Asiakirja-aineiston koostumusta koskevat vaatimukset 11

I.2.1. 1 osa: Tiivistelmä asiakirja-aineistosta 11

I.2.2. 2 osa: Laatua koskevat asiakirjat (fysikaalis-kemialliset, biologiset tai mikrobiologiset tiedot) 12

I.2.3. 3 osa: Turvallisuutta koskevat asiakirjat (turvallisuus- ja jäämätutkimukset) 13

I.2.4. 4 osa: Tehoa koskevat asiakirjat (prekliiniset tutkimukset ja kliiniset lääketutkimukset) 13

I.2.5. Erityyppisiä eläinlääkkeitä tai myyntilupahakemusaineistoja koskevat yksityiskohtaiset vaatimukset 14

II JAKSO MUITA ELÄINLÄÄKKEITÄ KUIN BIOLOGISIA ELÄINLÄÄKKEITÄ KOSKEVAT VAATIMUKSET 14

II.1. 1 OSA: Tiivistelmä asiakirja-aineistosta 14

II.2. 2 OSA: Laatua koskevat asiakirjat (fysikaalis-kemialliset, biologiset tai mikrobiologiset tiedot) 14

II.2A. Valmisteen kuvaus 14

II.2A1. Laadullinen ja määrällinen koostumus 14

II.2A2. Lääkekehitys 16

II.2B. Valmistusmenetelmän kuvaus 16

II.2C. Lähtöaineiden tuotanto ja tarkastus 16

II.2C1. Vaikuttavat aineet 17

II.2C1.1. Farmakopeoissa mainitut vaikuttavat aineet 18

II.2C1.2. Vaikuttavat aineet, joita ei mainita farmakopeassa 18

II. 2C1.3. Biologiseen hyötyosuuteen mahdollisesti vaikuttavat fysikaalis-kemialliset ominaisuudet 18

II.2C2. Apuaineet 19

II.2C3. Pakkaus (säilytysastiat ja sulkemismekanismit) 17

II. 2C3.1. Vaikuttava aine 17

II. 2C3.2. Lopputuote 17

II.2C4. Biologista alkuperää olevat aineet 20

II.2D. Erotetuille välituotteille valmistusprosessin aikana tehtävät valvontatestit 20

II.2E. Lopputuotteen valvontatestit 20

II.2E1. Lopputuotteen yleiset ominaisuudet 21

II. 2E2. Vaikuttavien aineiden tunnistaminen ja määritys 21

II. 2E3. Apuaineen ainesosien tunnistaminen ja määritys 21

II. 2E4. Mikrobiologiset tarkastukset 21

II. 2E5. Erien keskinäinen yhdenmukaisuus 21

II. 2E6. Muut tarkastukset 22

II.2F. Säilyvyyskoe 22

II.2F1. Vaikuttavat aineet 22

II.2F2. Lopputuote 22

II.2G. Muut tiedot 23

II.3. 3 OSA: Turvallisuutta koskevat asiakirjat (turvallisuus- ja jäämätutkimukset) 23

II.3A. Turvallisuustutkimukset 23

II.3A1. Valmisteen ja sen vaikuttavien aineiden täsmälliset tunnistustiedot 24

II.3A2. Farmakologia 24

II.3A2.1. Farmakodynamiikka 24

II.3A2.2. Farmakokinetiikka 25

II.3A3. Toksikologia 25

II.3A4. Muut vaatimukset 26

II.3A.4.1. Erityistutkimukset 26

II.3A.4.2. Havainnot ihmisissä 26

II.3A.4.3. Resistenssin kehittyminen ja siihen liittyvä riski ihmisissä 27

II.3A5. Käyttäjäturvallisuus 27

II.3A6. Ympäristöriskien arviointi 27

II.3B. Jäämätutkimukset 28

II.3B1. Tuotteen tunnistustiedot 28

II.3B2. Jäämien poistuminen (metaboloituminen ja jäämäkinetiikka) 28

II.3B3. Jäämiä koskeva analyysimenetelmä 29

II.4. 4 OSA: Tehoa koskevat asiakirjat (prekliiniset tutkimukset ja kliiniset lääketutkimukset) 29

II.4A. Prekliiniset tutkimukset 29

II.4A1. Farmakologia 29

II.4A.1.1. Farmakodynamiikka 29

II.4A.1.2. Farmakokinetiikka 29

II.4A2. Resistenssin kehittyminen ja siihen liittyvä riski eläimissä 30

II.4A3. Annoksen määrittäminen ja vahvistaminen 30

II.4A4. Kohde-eläinlajien sietokyky 30

II.4B. Kliiniset lääketutkimukset 31

II.4B1. Yleiset periaatteet 31

II.4B2. Dokumentointi 31

II.4AB2.1. Prekliinisten tutkimusten tulokset 31

II.4AB2.2. Kliinisten lääketutkimusten tulokset 32

III JAKSO BIOLOGISIA ELÄINLÄÄKKEITÄ KOSKEVAT VAATIMUKSET 32

IIIa JAKSO MUITA BIOLOGISIA ELÄINLÄÄKKEITÄ KUIN IMMUNOLOGISIA ELÄINLÄÄKKEITÄ KOSKEVAT VAATIMUKSET 33

IIIa.1. 1 OSA: Tiivistelmä asiakirja-aineistosta 33

IIIa.2. 2 OSA: Laatua koskevat asiakirjat (fysikaalis-kemialliset, biologiset tai mikrobiologiset tiedot) 33

IIIa.2A. Valmisteen kuvaus 33

IIIa.2A1. Laadullinen ja määrällinen koostumus 33

IIIa.2A2. Lääkekehitys 34

IIIa.2A3. Karakterisointi 34

IIIa.2A3.1. Rakenteen ja muiden ominaisuuksien selventäminen 34

IIIa.2A3.2. Epäpuhtaudet 35

IIIa.2B. Valmistusmenetelmän kuvaus 35

IIIa.2C. Lähtöaineiden tuotanto ja tarkastus 35

IIIa.2C1. Farmakopeoissa mainitut lähtöaineet 36

IIIa.2C2. Lähtöaineet, joita ei ole mainittu farmakopeassa 36

IIIa.2C2.1. Biologista alkuperää olevat lähtöaineet 36

IIIa.2C2.2. Muuta kuin biologista alkuperää olevat lähtöaineet 37

IIIa.2D. Valmistusprosessin aikana suoritettavat valvontatestit 37

IIIa.2E. Lopputuotteen valvontatestit 38

IIIa.2E1 Lopputuotteen laatuvaatimukset 38

IIIa.2E2. Myyntiinvapauttamistestien menetelmäkuvaukset ja validointi 38

IIIa.2E3. Referenssistandardit tai -materiaalit 39

IIIa.2F. Erien keskinäinen yhdenmukaisuus 39

IIIa.2F1. Vaikuttava aine 39

IIIa.2F2. Lopputuote 39

IIIa.2G. Säilyvyyskokeet 39

IIIa.2H. Muut tiedot 40

IIIa.3. 3 OSA: Turvallisuutta koskevat asiakirjat (turvallisuus- ja jäämätutkimukset) 40

IIIa.3A. Turvallisuustutkimukset 41

IIIa.3A1. Valmisteen ja sen vaikuttavien aineiden täsmälliset tunnistustiedot 41

IIIa.3A2. Farmakologia 41

IIIa.3A2.1. Farmakodynamiikka 42

IIIa.3A2.2. Farmakokinetiikka 42

IIIa.3A3. Toksikologia 42

IIIa.3A3.1. Kerta-annoksen toksisuus 42

IIIa.3A3.2. Toistetun annoksen toksisuus 42

IIIa.3A3.3. Kohde-eläinlajien sietokyky 43

IIIa.3A3.4. Lisääntymis- ja kehitystoksisuus 43

IIIa.3A3.5. Genotoksisuus 43

IIIa.3A3.6. Karsinogeenisuus 43

IIIa.3A3.7. Poikkeukset 43

IIIa.3A4. Muut vaatimukset 44

IIIa.3A4.1. Erityistutkimukset 44

IIIa.3A4.2. Havainnot ihmisissä 44

IIIa.3A4.3. Resistenssin kehittyminen ja siihen liittyvä riski ihmisissä 44

IIIa.3A5. Käyttäjäturvallisuus 45

IIIa.3A6. Ympäristöriskien arviointi 45

IIIa.3A6.1. Sellaisten eläinlääkkeiden ympäristöriskien arviointi, jotka eivät sisällä muuntogeenisiä organismeja tai koostu niistä 45

IIIa.3A6.2. Muuntogeenisiä organismeja sisältävien tai niistä koostuvien eläinlääkkeiden ympäristöriskien arviointi 45

IIIa.3B. Jäämätutkimukset 46

IIIa.3B1. Tuotteen tunnistustiedot 46

IIIa.3B2. Jäämien poistuminen 46

IIIa.3B3. Jäämiä koskeva analyysimenetelmä 46

IIIa.4. 4 OSA: Tehoa koskevat asiakirjat (prekliiniset tutkimukset ja kliiniset lääketutkimukset) 47

IIIa.4A. Prekliiniset tutkimukset 47

IIIa.4A1. Farmakologia 47

IIIa.4A1.1. Farmakodynamiikka 47

IIIa.4A1.2. Farmakokinetiikka 47

IIIa.4A2. Resistenssin kehittyminen ja siihen liittyvä riski eläimissä 48

IIIa.4A3. Annoksen määrittäminen ja vahvistaminen 48

IIIa.4A4. Kohde-eläinlajien sietokyky 48

IIIa.4B. Kliiniset lääketutkimukset 48

IIIa.4B1. Yleiset periaatteet 48

IIIa.4B2. Dokumentointi 49

IIIa.4B2.1. Prekliinisten tutkimusten tulokset 49

IIIa.4B2.2. Kliinisten lääketutkimusten tulokset 49

IIIb JAKSO IMMUNOLOGISIA ELÄINLÄÄKKEITÄ KOSKEVAT VAATIMUKSET 50

IIIb.1. 1 OSA: Tiivistelmä asiakirja-aineistosta 50

IIIb.2. 2 OSA: Laatua koskevat asiakirjat (fysikaalis-kemialliset, biologiset ja mikrobiologiset tiedot) 50

IIIb.2.A. Valmisteen kuvaus 50

IIIb.2A1. Laadullinen ja määrällinen koostumus 50

IIIb.2A2. Lääkekehitys 51

IIIb.2B. Valmistusmenetelmän kuvaus 52

IIIb.2C. Lähtöaineiden tuotanto ja tarkastus 52

IIIb.2C1. Farmakopeoissa mainitut lähtöaineet 53

IIIb.2C2. Lähtöaineet, joita ei ole mainittu farmakopeassa 53

IIIb.2C2.1. Biologista alkuperää olevat lähtöaineet 53

IIIb.2C2.2. Muuta kuin biologista alkuperää olevat lähtöaineet 54

IIIb.2D. Valmistusprosessin aikana suoritettavat valvontatestit 54

IIIb.2E. Lopputuotteen valvontatestit 55

IIIb.2F. Erien keskinäinen yhdenmukaisuus 56

IIIb.2G. Säilyvyyskokeet 56

IIIb.2H. Muut tiedot 57

IIIb.3. 3 OSA: Turvallisuutta koskevat asiakirjat (turvallisuus- ja jäämätutkimukset) 57

IIIb.3A. Yleiset vaatimukset 57

IIIb.3B. Prekliiniset tutkimukset 58

IIIb.3C. Kliiniset lääketutkimukset 60

IIIb.3D. Ympäristöriskien arviointi 60

IIIb.3E. Muuntogeenisiä organismeja sisältävistä tai niistä koostuvista eläinlääkkeistä edellytetty arviointi 61

IIIb.3F. Prekliinisiin tutkimuksiin sisällytettävät jäämätutkimukset 65

IIIb.4. 4 OSA: Tehoa koskevat asiakirjat (prekliiniset tutkimukset ja kliiniset lääketutkimukset) 61

IIIb.4A. Yleiset vaatimukset 61

IIIb.4B. Prekliiniset tutkimukset 62

IIIb.4C. Kliiniset lääketutkimukset 63

IV JAKSO TIETYN TYYPPISIÄ MYYNTILUPAHAKEMUKSIA KOSKEVAT VAATIMUKSET 64

IV.1. Rinnakkaiseläinlääkkeitä koskevat hakemukset 64

IV.2. Hybridieläinlääkkeitä koskevat hakemukset 65

IV.3. Yhdistelmäeläinlääkkeitä koskevat hakemukset 66

IV.4. Tietoiseen suostumukseen perustuvat hakemukset 66

IV.5. Kirjallisuustietoihin perustuvat hakemukset 66

IV.6. Suppeita markkinoita koskevat hakemukset 68

IV.7. Poikkeuksellisissa olosuhteissa tehtävät hakemukset 68

V JAKSO TIETYN TYYPPISTEN ELÄINLÄÄKKEIDEN MYYNTILUPAHAKEMUKSIA KOSKEVAT VAATIMUKSET 68

V.1. Uusiin hoitomuotoihin liittyvät eläinlääkkeet 68

V.1.1. Yleiset vaatimukset 68

V.1.2. Laatuvaatimukset 69

V.1.3. Turvallisuusvaatimukset 70

V.1.4. Tehoa koskevat vaatimukset 70

V.1.5. Tietyntyyppisiä uusiin hoitomuotoihin liittyviä eläinlääkkeitä koskevat erityiset tietovaatimukset 70

V.1.5.1. Periaatteet 70

V.1.5.2. Geeniterapiassa käytettävät eläinlääkkeet 70

V.1.5.3. Regeneratiivisessa hoidossa, kudosmuokkauksessa ja soluterapiassa käytettävät eläinlääkkeet 71

V.1.5.4. Erityisesti faagiterapiaan tarkoitetut eläinlääkkeet 72

V.1.5.5. Nanoteknologiaan perustuvat eläinlääkkeet 72

V.1.5.6. RNA-antisense-terapiaan ja RNA-interferenssiterapiaan tarkoitetut valmisteet 73

V.2. Rokoteantigeenin kantatiedosto 74

V.3. Useita kantoja koskeva asiakirja-aineisto 75

V.4. Rokotealustateknologia 75

V.5. Myyntiluvan saaneet homeopaattiset eläinlääkkeet 76

I JAKSO

YLEISET PERIAATTEET JA VAATIMUKSET

I.1 Yleiset periaatteet

I.1.1 Myyntilupahakemukseen liitetyt 8 artiklan ja 18–25 artiklan mukaiset asiakirjat on esitettävä tässä liitteessä vahvistettujen vaatimusten mukaisesti, ja niissä on otettava huomioon komission julkaisemat ohjeasiakirjat ja lääkeviraston julkaisemat sähköistä muotoa koskevat vaatimukset.

I.1.2 Kootessaan asiakirja-aineistoa myyntilupahakemusta varten hakijoiden on otettava huomioon myös uusin eläinlääkinnällinen tietämys ja lääkeviraston julkaisemat eläinlääkkeiden laatua, turvallisuutta ja tehoa koskevat tieteelliset ohjeet.

I.1.3 Eläinlääkkeiden osalta sovelletaan Euroopan farmakopean kaikkia asiaan kuuluvia monografioita, myös yleismonografioita ja yleisiä lukuja, asiakirja-aineiston asianomaisiin osiin.

I.1.4 Vaikuttavien aineiden ja lopputuotteen valmistusprosessien on oltava hyvien tuotantotapojen (GMP) mukaiset.

I.1.5 Kaikki tiedot, joilla on merkitystä asianomaisen eläinlääkkeen arvioinnissa, niin myönteiset kuin kielteisetkin, on liitettävä hakemukseen. Varsinkin keskeneräisistä tai keskeytetyistä eläinlääkettä koskevista tutkimuksista tai kokeista on annettava kaikki merkitykselliset tiedot.

I.1.6 Farmakologiset ja toksikologiset kokeet, jäämätutkimukset ja prekliiniset tutkimukset on suoritettava Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiiveissä 2004/10/EY ( 1 ) ja 2004/9/EY ( 2 ) vahvistettujen hyvää laboratoriokäytäntöä (GLP) koskevien säännösten mukaisesti.

I.1.7 Kaikki eläinkokeet on suoritettava direktiivissä 2010/63/EU vahvistetut periaatteet huomioon ottaen riippumatta siitä, missä kokeet suoritetaan.

I.1.8 Asiakirja-aineiston on sisällettävä direktiivin 2001/18/EY 2 artiklassa tarkoitettuja geneettisesti muunnettuja organismeja (GMO) sisältävien tai niistä koostuvien eläinlääkkeiden myyntiin vapauttamiseen liittyvien ympäristöriskien arviointi erillisenä asiakirjana. Tiedot on esitettävä direktiivin 2001/18/EY säännösten mukaisesti ottaen huomioon komission julkaisemat ohjeet.

I.1.9 Hakijan on vahvistettava myyntilupahakemuksen asiakirja-aineiston 1 osassa, että teknisten asiakirjojen suoja ei koske mitään toimitettuja eläinlääkkeen laatuun, turvallisuuteen ja tehoon liittyviä tietoja, julkisesti saatavilla olevat tiedot mukaan luettuina.

I.2 Asiakirja-aineiston koostumusta koskevat vaatimukset

Eläinlääkkeen myyntilupahakemuksen asiakirja-aineiston on sisällettävä seuraavat osat:

I.2.1. 1 osa: Tiivistelmä asiakirja-aineistosta

1 osan on sisällettävä liitteessä I esitetyt hallinnolliset tiedot seuraavasti:

a) 1A osa: 1–4 kohta ja 6.1–6.4 kohta;

b) 1B osa: 5 kohta;

c) 1C osa: 6.5 kohta.

1B osan 5.1 kohdan ja 35 artiklan 1 kohdan l alakohdan osalta hakemuksen, jossa ehdotetaan eläinlääkkeen luokittelua eläinlääkkeeksi, joka ”ei edellytä eläinlääkemääräystä”, on sisällettävä valmisteen ominaisuuksien kriittinen tarkastelu, jotta voidaan perustella tällaisen luokituksen soveltuvuus ottaen huomioon kohde-eläinten ja muiden kuin kohde-eläinten turvallisuus, kansanterveys sekä ympäristöturvallisuus 34 artiklan 3 kohdan a–g alakohdassa esitettyjen perusteiden mukaisesti.

Kaikki kriittiset asiantuntijalausunnot on laadittava hakemuksen jättämishetken tieteellisen tietämyksen mukaan. Niiden on sisällettävä arvio myyntilupahakemuksen muodostavista erilaisista kokeista ja tutkimuksista, ja niissä on käsiteltävä kaikkia eläinlääkkeen laadun, turvallisuuden ja tehon arvioinnin kannalta merkittäviä näkökohtia. Niissä on esitettävä yksityiskohtainen yhteenveto suoritettujen kokeiden ja tutkimusten tuloksista sekä tarkat kirjallisuusviitteet. Kirjallisuusviitteistä on toimitettava jäljennökset.

Kriittisten asiantuntijalausuntojen on oltava laatijansa allekirjoittamia ja päiväämiä, ja niihin on liitettävä tiedot laatijan koulutuksesta ja ammatillisesta kokemuksesta. Lausunnon laatijan ammatillinen suhde hakijaan on ilmoitettava.

Kriittisten asiantuntijalausuntojen ja lisäysten on sisällettävä selkeät ja tarkat ristiviittaukset teknisten asiakirjojen sisältämiin tietoihin.

Jos 2 osa esitetään yhteisen teknisen asiakirjan (CTD-asiakirjan) muodossa, on kriittisessä asiantuntijalausunnossa käytettävä yleistä laatutiivistelmää (QOS).

Kriittisen asiantuntijalausunnon on 3 ja 4 osan osalta sisällettävä myös taulukkomuotoinen yhteenveto kaikista toimitetuista teknisistä asiakirjoista ja asiaankuuluvista tiedoista.

I.2.2. 2 osa: Laatua koskevat asiakirjat (fysikaalis-kemialliset, biologiset tai mikrobiologiset tiedot)

1) Farmaseuttista laatua koskevien (fysikaalis-kemiallisten, biologisten tai mikrobiologisten) tietojen on sisällettävä vaikuttavien aineiden ja valmiin eläinlääkkeen osalta tiedot valmistusprosessista, ominaisuuksista, laadunvalvonnan menettelyistä ja vaatimuksista sekä säilyvyydestä ja lisäksi kuvaus eläinlääkkeen koostumuksesta, lääkekehityksestä ja myyntipakkauksesta.

2) Kaikkia Euroopan farmakopean monografioita sovelletaan, mukaan lukien yksittäiset monografiat, yleismonografiat ja yleiset luvut. Immunologisten eläinlääkkeiden osalta sovelletaan kaikkia Euroopan farmakopean monografioita, mukaan lukien yksittäiset monografiat, yleismonografiat ja yleiset luvut, jollei muu ole perusteltua. Jos Euroopan farmakopean monografiaa ei ole, voidaan soveltaa jäsenvaltion farmakopean monografiaa. Jos ainetta ei ole esitetty Euroopan farmakopeassa eikä jäsenvaltion farmakopeassa, voidaan hyväksyä viittaus jonkin kolmannen maan farmakopeaan, jos sen soveltuvuus osoitetaan. Tällöin hakijan on toimitettava jäljennös kyseisestä monografiasta tarvittaessa käännöksineen. On esitettävä tiedot, jotka osoittavat, että monografialla pystytään riittävällä tavalla valvomaan aineen laatua.

3) Jos käytetään muita kuin farmakopeassa mainittuja kokeita, niiden käyttö on perusteltava esittämällä todisteet siitä, että aineet, jos ne testataan farmakopean mukaisesti, täyttävät kyseisen farmakopean monografian laatuvaatimukset.

4) Kaikissa analyyseihin ja laadunvalvontaan liittyvissä testausmenettelyissä on otettava huomioon vahvistetut ohjeet ja vaatimukset. Validointitutkimusten tulokset on toimitettava. Kaikki testausmenettelyt on esitettävä riittävän yksityiskohtaisesti, jotta ne ovat toistettavissa toimivaltaisen viranomaisen pyynnöstä suoritettavissa valvontatesteissä ja jotta toimivaltainen viranomainen voi arvioida ne asianmukaisesti. Kaikki erityislaitteet ja -välineet, joita saatetaan käyttää, on kuvattava riittävän tarkasti, ja mukaan voidaan tarvittaessa liittää kaaviokuva. Laboratorioreagenssien kemiallisia kaavoja on tarvittaessa täydennettävä valmistusmenetelmällä. Euroopan farmakopeaan tai jäsenvaltion farmakopeaan sisältyvien testausmenettelyjen osalta kuvaus voidaan korvata täsmällisellä viittauksella kyseiseen farmakopeaan.

5) Euroopan farmakopean mukaista kemiallista ja biologista referenssimateriaalia on käytettävä, jos saatavilla. Jos käytetään muita viitevalmisteita ja -standardeja, ne on nimettävä ja kuvattava yksityiskohtaisesti.

6) Vaikuttavan aineen ja/tai lopputuotteen farmaseuttista laatua koskevat (fysikaalis-kemialliset, biologiset tai mikrobiologiset) tiedot voidaan sisällyttää asiakirja-aineistoon yhteisen teknisen asiakirjan (CTD-asiakirjan) muodossa.

7) Biologisten eläinlääkkeiden, immunologiset eläinlääkkeet mukaan lukien, asiakirja-aineistoon on sisällytettävä tiedot lopullisena tuotteena olevan valmisteen valmistamiseen tarvittavista liuottimista. Biologista eläinlääkettä on pidettävä yhtenä valmisteena, vaikka vaadittaisiin enemmän kuin yksi liuotin, jotta voidaan valmistaa lopullisen tuotteen eri muodot, jotka voivat olla tarkoitettu eri antoreittejä tai -tapoja varten. Biologisten eläinlääkkeiden kanssa toimitettavat liuottimet voidaan pakata samaan pakkaukseen vaikuttavan aineen ampullien kanssa tai erikseen.

8) Direktiivin 2010/63/EU ja kokeellisiin ja muihin tieteellisiin tarkoituksiin käytettävien selkärankaisten eläinten suojelua koskevan eurooppalaisen yleissopimuksen mukaisesti kokeet on suoritettava siten, että niissä käytetään mahdollisimman vähän eläimiä ja että niistä aiheutuu mahdollisimman vähän kipua, tuskaa, kärsimystä tai pysyvää haittaa. Jos saatavilla on vaihtoehtoinen in vitro -testi, sellaista on käytettävä, jos sen avulla voidaan korvata eläinten käyttäminen tai vähentää sitä taikka vähentää kärsimystä.

I.2.3. 3 osa: Turvallisuutta koskevat asiakirjat (turvallisuus- ja jäämätutkimukset)

1) Turvallisuustutkimuksia koskevan asiakirja-aineiston on sisällettävä a) yhteenveto tämän osan mukaisesti suoritetuista kokeista sekä yksityiskohtaiset julkaisuviitteet ja objektiivinen analyysi kaikista saaduista tuloksista. Jonkin mainitun koe- tai tutkimustyypin poisjättäminen ja vaihtoehtoisen tutkimustyypin mukaan ottaminen on ilmoitettava ja perusteltava; b) lausunto siitä, että prekliinisissä tutkimuksissa on noudatettu hyvää laboratoriokäytäntöä, ja tapauksen mukaan selvitys siitä, miten muu kuin hyvän laboratoriokäytännön mukainen tutkimus voi vaikuttaa yleiseen riskinarviointiin, sekä perustelut sille, että tutkimus ei ole hyvän laboratoriokäytännön mukainen.

2) Asiakirja-aineiston on sisällettävä a) hakemisto kaikista asiakirja-aineiston sisältämistä tutkimuksista ja kokeista; b) perustelut jonkin tutkimus- ja koetyypin poisjättämiselle; c) selitys vaihtoehtoisen tutkimus- tai koetyypin mukaan ottamiselle; d) selvitys siitä, mikä vaikutus muulla kuin hyvän laboratoriokäytännön mukaisella tutkimuksella tai kokeella voi olla yleiseen riskinarviointiin, ja perustelut sille, että tutkimus ei ole hyvän laboratoriokäytännön mukainen.

I.2.4. 4 osa: Tehoa koskevat asiakirjat (prekliiniset tutkimukset ja kliiniset lääketutkimukset)

1) Tehoa koskeviin asiakirjoihin on sisällyttävä kaikki eläinlääkkeiden kannalta niin myönteiset kuin kielteisetkin prekliinisiin tutkimuksiin ja kliinisiin lääketutkimuksiin liittyvät asiakirjat, jotta valmisteen riski-hyötysuhde voidaan arvioida kokonaisvaltaisesti ja objektiivisesti.

2) Tehoa koskevan asiakirja-aineiston on sisällettävä a) yhteenveto tämän osan mukaisesti suoritetuista kokeista sekä yksityiskohtaiset julkaisuviitteet ja objektiivinen analyysi kaikista saaduista tuloksista. Jonkin mainitun koe- tai tutkimustyypin poisjättäminen ja vaihtoehtoisen tutkimustyypin mukaan ottaminen on ilmoitettava ja perusteltava; b) lausunto siitä, että prekliinisissä tutkimuksissa on noudatettu hyvää laboratoriokäytäntöä, ja tapauksen mukaan selvitys siitä, miten muu kuin hyvän laboratoriokäytännön mukainen tutkimus voi vaikuttaa yleiseen riskinarviointiin, sekä perustelut sille, että tutkimus ei ole hyvän laboratoriokäytännön mukainen.

3) Asiakirja-aineiston on sisällettävä a) hakemisto kaikista asiakirja-aineiston sisältämistä tutkimuksista; b) perustelut jonkin tutkimustyypin poisjättämiselle; c) selitys vaihtoehtoisen tutkimustyypin mukaan ottamiselle.

4) Tässä osassa kuvattujen kokeiden tarkoituksena on osoittaa eläinlääkkeen teho. Myyntilupahakemuksen sisältämien kokeiden tulosten on tuettava täydellisesti niitä lääkkeen ominaisuuksia, vaikutuksia ja käyttöä, jotka hakija on ilmoittanut.

5) Kaikki tehon osoittamista koskevat kokeet on suoritettava perusteellisesti harkitun ja yksityiskohtaisen tutkimussuunnitelman mukaisesti, joka on tallennettava kirjallisesti ennen kokeen aloittamista. Koe-eläinten hyvinvoinnin on oltava eläinlääketieteellisen valvonnan alaista, ja se on otettava kaikilta osin huomioon tutkimussuunnitelmaa laadittaessa ja kokeen suorittamisen aikana.

6) Kliiniset lääketutkimukset (kenttäkokeet) on suoritettava hyvän kliinisen tutkimustavan vakiintuneiden periaatteiden mukaisesti, jollei muu ole perusteltua.

7) Ennen kenttäkokeiden aloittamista niissä käytettävien eläinten omistajalta on saatava tietoinen suostumus, joka on osoitettava asiakirjalla. Eläimen omistajalle on ilmoitettava kirjallisesti erityisesti kokeeseen osallistumisen mahdollisista seurauksista, jotka koskevat hoidetun eläimen myöhempää lopettamista tai sen tuottamia elintarvikkeita.

I.2.5 Erityyppisiä eläinlääkkeitä tai myyntilupahakemusaineistoja koskevat yksityiskohtaiset vaatimukset

1) Erityyppisiä eläinlääkkeitä tai tietyntyyppisiä myyntilupahakemusaineistoja koskevat yksityiskohtaiset vaatimukset esitetään tämän liitteen seuraavissa jaksoissa: a) II jakso sisältää vakiovaatimukset muita eläinlääkkeitä kuin biologisia eläinlääkkeitä koskeville hakemuksille; b) III jakso sisältää vakiovaatimukset biologisia eläinlääkkeitä koskeville hakemuksille: i) IIIa jakso sisältää vakiovaatimukset muita biologisia eläinlääkkeitä kuin immunologisia eläinlääkkeitä koskeville hakemuksille; ii) IIIb jakso sisältää vakiovaatimukset immunologisia eläinlääkkeitä koskeville hakemuksille; c) IV jakso sisältää tietyntyyppisiä myyntilupahakemusaineistoja koskevat asiakirja-aineistovaatimukset; d) V jakso sisältää tietyntyyppisiä eläinlääkkeitä koskevat asiakirja-aineistovaatimukset.

II JAKSO

MUITA ELÄINLÄÄKKEITÄ KUIN BIOLOGISIA ELÄINLÄÄKKEITÄ KOSKEVAT VAATIMUKSET

Seuraavia yksityiskohtaisia vaatimuksia sovelletaan muihin eläinlääkkeisiin kuin biologisiin eläinlääkkeisiin, ellei IV jaksossa muuta todeta.

II.1. 1 osa: Tiivistelmä asiakirja-aineistosta

Ks. I jakso.

II.2. 2 osa: Laatua koskevat asiakirjat (fysikaalis-kemialliset, biologiset tai mikrobiologiset tiedot)

II.2A Valmisteen kuvaus

II.2A1 Laadullinen ja määrällinen koostumus

1) Lääkkeen kaikkien ainesosien laadullisella koostumuksella tarkoitetaan seuraavien nimitystä tai kuvausta: a) vaikuttavat aineet; b) apuaineet, apuaineiden ainesosat niiden luonteesta tai käytetystä määrästä riippumatta, mukaan lukien väriaineet, säilytysaineet, adjuvantit, stabilointiaineet, sakeuttamisaineet, emulgaattorit ja mauste- ja aromiaineet; c) eläinlääkkeiden ulompien kuorien, kuten kapselien, gelatiinikapselien ja depotbolien, nieltäväksi tai muulla tavoin eläimille annettavaksi tarkoitetut muut ainesosat; d) kaikki merkitykselliset tiedot sisäpakkauksesta ja tapauksen mukaan ulkopakkauksesta sekä, jos aiheellista, sen sulkemistavasta ja eläinlääkkeen mukana toimitettavista välineistä, joilla lääkettä käytetään tai annetaan.

2) Eläinlääkkeen ainesosien kuvauksessa käytettävillä tavanomaisilla käsitteillä tarkoitetaan, rajoittamatta 8 artiklan muiden säännösten soveltamista: a) Euroopan farmakopeassa, jos tämä on mahdollista, tai jonkin jäsenvaltion kansallisessa farmakopeassa olevien aineiden osalta asianomaisen monografian päänimitystä, jonka yhteydessä esitetään viittaus asianomaiseen farmakopeaan; b) muiden aineiden osalta Maailman terveysjärjestön (WHO) suosittelemaa kansainvälistä yleisnimeä (INN), johon voi liittyä toinen yleisnimi, tai näiden puuttuessa tarkkaa tieteellistä nimeä; c) ainesosat, joilla ei ole kansainvälistä yleisnimeä tai tarkkaa tieteellistä nimeä, on kuvattava esittämällä selvitys niiden alkuperästä ja valmistustavasta täydennettynä tapauksen mukaan muilla asiaankuuluvilla tiedoilla; d) väriaineiden osalta Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivissä 2009/35/EY niille osoitettua E-tunnusta.

3) Kaikkien eläinlääkkeen sisältämien vaikuttavien aineiden ja apuaineiden määrällisen koostumuksen ilmoittamiseksi on, kyseisen lääkemuodon mukaan, tarpeen määrittää jokaisen vaikuttavan aineen ja apuaineen massa tai biologisen aktiivisuuden yksiköiden määrä joko annos-, massa- tai tilavuusyksikköä kohden.

4) Biologisen aktiivisuuden yksiköitä on käytettävä niiden aineiden osalta, joita ei voida määritellä kemiallisesti. Jos kansainvälinen biologisen aktiivisuuden yksikkö on määritelty, on sitä käytettävä. Jos kansainvälistä yksikköä ei ole määritelty, on biologisen aktiivisuuden yksiköt ilmaistava siten, että ne antavat yksiselitteisen tiedon aineiden aktiivisuudesta, käyttämällä soveltuvissa tapauksissa Euroopan farmakopean yksikköjä.

5) Määrällistä koostumusta on täydennettävä: a) kerta-annoksena käytettävien valmisteiden osalta: jokaisen vaikuttavan aineen massalla tai biologisen aktiivisuuden yksiköiden määrällä yksittäisessä säilytysastiassa, ottaen tarvittaessa huomioon käytettävissä oleva valmisteen määrä, myös käyttökuntoon saattamisen jälkeen; b) tippoina annettavien eläinlääkkeiden osalta: jokaisen vaikuttavan aineen massalla tai biologisen aktiivisuuden yksiköiden määrällä yhdessä tipassa tai valmisteen yhtä millilitraa tai yhtä grammaa vastaavassa määrässä; c) mitattavina määrinä annettavien lääkemuotojen osalta: jokaisen vaikuttavan aineen massalla tai biologisen aktiivisuuden yksiköiden määrällä määrämittaa kohden.

6) Vaikuttavat aineet, jotka esiintyvät yhdisteinä tai johdannaisina, on kuvattava määrällisesti niiden kokonaismassan mukaan ja, jos se on tarpeen tai merkityksellistä, molekyylin vaikuttavan osan tai vaikuttavien osien massan mukaan.

7) Eläinlääkkeestä, jonka sisältämälle vaikuttavalle aineelle haetaan myyntilupaa ensimmäistä kertaa unionissa, on järjestelmällisesti ilmoitettava sellaisen vaikuttavan aineen, joka on suola tai hydraatti, määrä molekyylin vaikuttavan osan tai vaikuttavien osien massana. Kaikkien muiden jäsenvaltioissa myöhemmin myyntiluvan saavien eläinlääkkeiden määrällinen koostumus on ilmoitettava saman vaikuttavan aineen osalta samalla tavoin.

II.2A2 Lääkekehitys

1) Koostumuksen, ainesosien ja pakkauksen valinta, apuaineiden aiottu käyttötarkoitus lopputuotteessa ja valmistusmenetelmä, mukaan lukien valmistusmenetelmän valintaperusteet, on selostettava ja annettava yksityiskohtaiset tiedot lopputuotteen sterilointiprosesseista ja/tai aseptisista menettelyistä. Tämä selostus on perusteltava farmaseuttiseen tuotekehitykseen liittyvillä tieteellisillä tiedoilla. Mahdollinen ylimäärä on ilmoitettava perusteluineen. Mikrobiologiset ominaisuudet (mikrobiologinen puhtaus ja antimikrobinen vaikutus) ja käyttöohjeet on osoitettava soveltuviksi myyntilupahakemuksen asiakirja-aineistossa määriteltyyn eläinlääkkeen aiottuun käyttötarkoitukseen.

2) Tutkimus lopputuotteen ja primaaripakkauksen välisestä vuorovaikutuksesta on toimitettava aina, kun tällaisen vuorovaikutuksen riski katsotaan mahdolliseksi, erityisesti silloin kun kyseessä ovat injektoitavat valmisteet.

3) Ehdotetut pakkauskoot on perusteltava suhteessa ehdotettuun antoreittiin, annostukseen ja kohde-eläinlajeihin erityisesti antimikrobisten (vaikuttavien) aineiden osalta.

4) Jos lopputuotteen mukana on annostelulaite, annosten tarkkuus on osoitettava.

5) Jos lopputuotteen kanssa suositellaan käytettäväksi yhdistävää testiä (esim. diagnostinen testi), kyseisestä testistä on annettava asianmukaiset tiedot.

6) Kun kyse on rehuun lisättävistä eläinlääkkeistä, on annettava tiedot lisäysmääristä, lisäysohjeista, homogeenisuudesta rehussa sekä yhteensopivuudesta tai sopivasta rehusta.

II.2B Valmistusmenetelmän kuvaus

1) Myyntilupahakemukseen 8 artiklan mukaisesti liitettävä valmistusmenetelmän kuvaus on laadittava siten, että se antaa riittävän kuvan suoritettujen toimenpiteiden luonteesta.

2) Tätä varten kuvauksen on sisällettävä ainakin a) ehdotettujen kaupallisten eräkokojen valmistusohje sekä kaikkien käytettyjen aineiden määrälliset tiedot. Kaikki aineet, jotka saattavat hävitä valmistuksen aikana, on ilmoitettava; mahdollinen ylimäärä on ilmoitettava; b) kuvaus valmistuksen eri vaiheista ja tiedot prosessin toimintaolosuhteista sanallisesti kuvattuna yhdessä prosessikaavion kanssa; c) keskeytymättömän valmistuksen osalta kaikki tiedot varotoimista lopputuotteen homogeenisuuden varmistamiseksi. On annettava tiedot siitä, miten erä määritellään (esimerkiksi ilmaistuna suhteessa aikaan tai valmisteen määrään, ja se voidaan ilmaista vaihteluväleinä); d) luettelo valmistuksen aikaisista tarkastuksista, mukaan lukien valmistusvaihe, jossa ne suoritetaan, ja hyväksymiskriteerit; e) valmistusprosessin validoivat kokeelliset tutkimukset ja tapauksen mukaan prosessin validointijärjestelmä tuotantoeriä varten; f) steriilien valmisteiden osalta, jos on käytetty muita kuin farmakopeassa mainittuja sterilointivaatimuksia, yksityiskohtaiset tiedot käytetyistä sterilointiprosesseista ja/tai aseptisista menettelyistä.

II.2C Lähtöaineiden tuotanto ja tarkastus

1) Tässä kohdassa ’lähtöaineilla’ tarkoitetaan vaikuttavia aineita, apuaineita ja pakkauksia (sisäpakkaus sulkemismekanismeineen ja tapauksen mukaan ulkopakkaus ja eläinlääkkeen mukana mahdollisesti toimitettu annostelulaite).

2) Asiakirja-aineiston on sisällettävä lähtöaineiden kaikkien erien laadunvalvontaa varten suoritettuja kokeita koskevat laatuvaatimukset ja tiedot.

3) Lähtöaineille tehtävät rutiinitestit on suoritettava asiakirja-aineistossa esitetyllä tavalla.

4) Jos lääkkeiden ja terveydenhuollon eurooppalainen laatutyöelin (European Directorate for the Quality of Medicines and HealthCare, EDQM) on myöntänyt lähtöaineelle, vaikuttavalle aineelle tai apuaineelle sertifikaatin (Certificate of Suitability, CEP), kyseinen sertifikaatti toimii viittauksena Euroopan farmakopean asianomaiseen monografiaan.

5) Jos CEP-sertifikaattiin viitataan, valmistajan on annettava hakijalle kirjallinen vakuutus siitä, että valmistusprosessia ei ole muutettu sen jälkeen, kun EDQM on myöntänyt sertifikaatin. Jos CEP-sertifikaatin kenttä ”käyttöoikeutta koskeva ilmoitus” on täytetty ja allekirjoitettu, tämä vaatimus katsotaan täytetyksi ilman, että lisävarmistus olisi tarpeen.

6) Lähtöaineista esitetään analyysitodistus, jolla osoitetaan määriteltyjen laatuvaatimusten noudattaminen.

II.2C1 Vaikuttavat aineet

1) Vaaditut tiedot on toimitettava jollakin 2–4 kohdassa esitetyistä kolmesta tavasta.

2) Seuraavat tiedot on toimitettava: a) vaikuttavan aineen tunniste- ja rakennetiedot ja luettelo sen fysikaalis-kemiallisista ja muista merkityksellisistä ominaisuuksista, erityisesti fysikaalis-kemiallisista ominaisuuksista, jotka saattavat vaikuttaa vaikuttavan aineen turvallisuuteen ja tehoon. Tapauksen mukaan osoituksen molekyylirakenteesta on sisällettävä likimääräinen aminohappojärjestys ja suhteellinen molekyylimassa; b) valmistusprosessia koskevien tietojen on sisällettävä vaikuttavan aineen valmistusprosessin kuvaus, joka on osoitus hakijan sitoutumisesta vaikuttavan aineen valmistamiseen. Kaikki vaikuttavien aineiden valmistuksessa tarvittavat aineet on lueteltava ja ilmoitettava, missä kohtaa prosessia kutakin ainetta käytetään. Kyseisten aineiden laatua ja tarkastusta koskevat tiedot on toimitettava. On toimitettava osoitus siitä, että aineet ovat niiden aiottua käyttöä koskevien standardien mukaisia; c) laadunvalvontaa koskevien tietojen on tapauksen mukaan sisällettävä jokaisessa kriittisessä vaiheessa suoritetut testit (mukaan lukien hyväksymiskriteerit), välituotteiden laatua ja tarkastusta koskevat tiedot sekä prosessin validointi ja/tai arviointitutkimukset. Tietojen on tapauksen mukaan sisällettävä myös vaikuttavan aineen analyysimenetelmien validointitiedot; d) epäpuhtauksia koskevissa tiedoissa on ilmoitettava ennakoitavissa olevat epäpuhtaudet sekä havaittujen epäpuhtauksien määrä ja tyyppi. Tietojen on tapauksen mukaan sisällettävä myös kyseisten epäpuhtauksien turvallisuutta koskevat tiedot.

3) Vaikuttavan aineen kantatiedosto Kun kyseessä on muu kuin biologinen vaikuttava aine, hakija voi järjestää niin, että vaikuttavan aineen valmistaja toimittaa 2 kohdassa luetellut vaikuttavaa ainetta koskevat tiedot suoraan toimivaltaisille viranomaisille vaikuttavan aineen kantatiedostona. Tällöin vaikuttavan aineen valmistajan on kuitenkin toimitettava hakijalle kaikki tiedot (hakijan osa vaikuttavan aineen kantatiedostosta), joita hakija voi tarvita ottaakseen eläinlääkkeestä vastuun. Lääkkeen asiakirja-aineistoon on sisällytettävä jäljennös tiedoista, jotka vaikuttavan aineen valmistaja on toimittanut hakijalle. Vaikuttavan aineen valmistajan on vahvistettava hakijalle kirjallisesti, että hän varmistaa erien keskinäisen yhdenmukaisuuden ja ettei hän muuta valmistusprosessia tai laatuvaatimuksia ilmoittamatta siitä hakijalle.

4) EDQM:n myöntämä CEP-sertifikaatti CEP-sertifikaatti ja lääkemuotoa koskevat merkitykselliset lisätiedot, joita sertifikaatti ei sisällä, on toimitettava.

II.2C1.1 Farmakopeoissa mainitut vaikuttavat aineet

1) Vaikuttavien aineiden, jotka täyttävät Euroopan farmakopean tai, jos Euroopan farmakopean monografiaa ei ole, jonkin jäsenvaltion farmakopean vaatimukset, katsotaan täyttävän riittävällä tavalla 8 artiklan vaatimukset. Tässä tapauksessa analyysimenetelmien ja -menettelyjen kuvaus voidaan kussakin asianomaisessa jaksossa korvata asianmukaisella viittauksella kyseiseen farmakopeaan.

2) Tapauksissa, joissa Euroopan farmakopean tai jäsenvaltion farmakopean monografian sisältämät laatuvaatimukset ovat riittämättömiä aineen laadun varmistamiseksi, toimivaltaiset viranomaiset voivat pyytää hakijalta soveltuvampia laatuvaatimuksia, mukaan lukien tiettyjen epäpuhtauksien hyväksymiskriteerit ja niiden validoidut testausmenettelyt.

3) Toimivaltaisten viranomaisten on ilmoitettava asiasta kyseisestä farmakopeasta vastaaville viranomaisille. Myyntiluvan haltijan on annettava kyseisestä farmakopeasta vastaaville viranomaisille tiedot väitetyistä puutteista ja sovelletuista täydentävistä laatuvaatimuksista.

II.2C1.2 Vaikuttavat aineet, joita ei mainita farmakopeassa

1) Vaikuttavat aineet, joita ei mainita missään farmakopeassa, on esitettävä monografian muodossa käyttäen seuraavia otsakkeita: a) ainesosan nimeä, joka täyttää II.2A1 osan 2 kohdan vaatimukset, on täydennettävä mahdollisilla kaupallisilla tai tieteellisillä synonyymeillä; b) aineen kuvaukseen, joka esitetään samassa muodossa kuin Euroopan farmakopeassa, on liitettävä kaikki tarvittavat perustelut, erityisesti molekyylirakenteesta. Jos aineet voidaan kuvailla ainoastaan valmistustapansa mukaan, kuvauksen olisi oltava riittävän yksityiskohtainen luonnehtimaan ainetta, joka on pysyvä sekä koostumukseltaan että vaikutuksiltaan; c) tunnistamistavat voidaan esittää täydellisten tekniikoiden muodossa, sellaisina kuin niitä käytetään aineen tuotannossa, ja sellaisten kokeiden muodossa, jotka olisi suoritettava rutiininomaisesti; d) puhtauskokeet on kuvattava suhteessa jokaiseen yksittäiseen ennakoitavissa olevaan epäpuhtauteen, erityisesti sellaisiin, joilla voi olla haitallinen vaikutus, ja tarvittaessa sellaisiin, jotka saattavat vaikuttaa haitallisesti lääkkeen säilyvyyteen tai vääristää analyysin tuloksia, kun otetaan huomioon hakemuksen kohteena oleva aineyhdistelmä; e) testit ja hyväksymiskriteerit lopputuotteen kannalta merkittävien parametrien, kuten steriiliyden, tarkastamiseksi on kuvattava, ja menetelmät validoitava tarvittaessa; f) kun on kyse monimutkaisista kasvi- tai eläinperäisistä aineista, on erotettava toisistaan tapaukset, joissa pääasiallisten ainesosien kemiallinen, fysikaalinen tai biologinen tarkastus on välttämätöntä useiden farmakologisten vaikutusten takia, ja tapaukset, joissa aineet sisältävät yhden tai useampia samanlaisen vaikutuksen aikaansaavia yhdisteryhmiä, joille voidaan hyväksyä yleinen määritysmenetelmä.

2) Kyseisten tietojen on osoitettava, että ehdotetut testausmenettelyt ovat riittävät määriteltyä alkuperää olevan vaikuttavan aineen laadun varmistamiseksi.

II.2C1.3 Biologiseen hyötyosuuteen mahdollisesti vaikuttavat fysikaalis-kemialliset ominaisuudet

Seuraavat vaikuttavia aineita koskevat tiedot on toimitettava osana vaikuttavien aineiden yleiskuvausta, jos eläinlääkkeen biologinen hyötyosuus riippuu niistä:

a) kiderakenne ja liukenevuus;

b) partikkelikoko;

c) hydraatiotila;

d) öljy–vesi-jakautumiskerroin;

e) pK- ja pH-arvot.

Edellä olevia a–c kohtaa ei sovelleta aineisiin, joita käytetään yksinomaan liuoksina.

II.2C2 Apuaineet

1) Apuaineiden, jotka täyttävät Euroopan farmakopean tai, jos Euroopan farmakopean monografiaa ei ole, jonkin jäsenvaltion farmakopean vaatimukset, katsotaan täyttävän riittävällä tavalla 8 artiklan vaatimukset. Tässä tapauksessa analyysimenetelmien ja -menettelyjen kuvaus voidaan kussakin asianomaisessa jaksossa korvata asianmukaisella viittauksella kyseiseen farmakopeaan. Tarvittaessa monografian vaatimuksia on täydennettävä lisätestein sellaisten parametrien kuten partikkelikoon, steriiliyden ja/tai liuotinjäämien tarkastamiseksi.

2) Jos farmakopean monografiaa ei ole olemassa, on esitettävä ja perusteltava laatuvaatimukset. Vaikuttavalle aineelle II.2C1.2 osan 1 kohdan a–e alakohdassa vahvistettuja laatuvaatimuksia koskevia vaatimuksia on noudatettava. Ehdotetut menetelmät ja niitä tukevat validointitiedot on ilmoitettava.

3) On toimitettava selvitys, jossa vahvistetaan, että eläinlääkkeisiin lisättäväksi tarkoitetut väriaineet ovat Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivin 2009/35/EY ( 3 ) vaatimusten mukaisia, lukuun ottamatta tapauksia, joissa myyntilupahakemus koskee tiettyjä paikallisesti käytettäväksi tarkoitettuja eläinlääkkeitä, kuten lääkepannat ja lääkemerkit korvaan.

4) On toimitettava selvitys, jossa vahvistetaan, että käytetyt väriaineet täyttävät komission asetuksessa (EU) N:o 231/2012 ( 4 ) säädetyt puhtausvaatimukset.

5) Sellaisten uusien apuaineiden osalta, joita käytetään unionissa eläinlääkkeessä ensimmäistä kertaa tai uutta antoreittiä pitkin, on ilmoitettava valmistusta, ominaisuuksia ja tarkastuksia koskevat yksityiskohtaiset tiedot sekä ristiviittaukset, joilla tuetaan kliinisiä ja ei-kliinisiä turvallisuustietoja. Edellä 3 ja 4 kohdassa tarkoitetut selvitykset vaatimustenmukaisuudesta katsotaan väriaineiden osalta riittäviksi.

II.2C3 Pakkaus (säilytysastiat ja sulkemismekanismit)

II.2C3.1 Vaikuttava aine

1) Vaikuttavan aineen säilytysastiaa ja sen sulkemismekanismia koskevat tiedot, mukaan lukien kunkin sisäpakkausmateriaalin tunnistetiedot ja laatuvaatimukset, on annettava. Vaadittujen tietojen laajuus määräytyy vaikuttavan aineen fysikaalisen olomuodon (nestemäinen, kiinteä) mukaisesti.

2) Jos toimitetaan ehdotetusta lähteestä saatu vaikuttavaa ainetta koskeva CEP-sertifikaatti, jossa määritetään säilytysastia ja sen sulkemismekanismi, kyseisestä lähteestä peräisin olevat vaikuttavan aineen säilytysastiaa ja sen sulkemismekanismia koskevat yksityiskohtaiset tiedot voidaan korvata viittauksella kyseiseen voimassa olevaan CEP-sertifikaattiin.

3) Jos toimitetaan ehdotetusta lähteestä saatu vaikuttavan aineen kantatiedosto, jossa määritetään säilytysastia ja sen sulkemismekanismi, kyseisestä lähteestä peräisin olevat vaikuttavan aineen säilytysastiaa ja sen sulkemismekanismia koskevat yksityiskohtaiset tiedot voidaan korvata viittauksella kyseiseen vaikuttavan aineen kantatiedostoon.

II.2C3.2 Lopputuote

1) Lopputuotteen säilytysastiaa ja sen sulkemismekanismia ja mahdollista välinettä koskevat tiedot, mukaan lukien kunkin sisäpakkausmateriaalin tunnistetiedot ja laatuvaatimukset, on annettava. Vaadittujen tietojen laajuus määräytyy eläinlääkkeen antoreitin ja lääkemuodon fysikaalisen olomuodon (nestemäinen, kiinteä) mukaisesti.

2) Jos farmakopean monografiaa ei ole olemassa, on esitettävä ja perusteltava pakkausmateriaalia koskevat laatuvaatimukset.

3) Pakkausmateriaaleista, joita käytetään unionissa ensimmäistä kertaa ja jotka ovat kosketuksissa valmisteeseen, on esitettävä tiedot niiden koostumuksesta, valmistuksesta ja turvallisuudesta.

II.2C4 Biologista alkuperää olevat aineet

1) Tiedot kaikkien eläinlääkkeiden valmistuksessa käytettyjen biologista alkuperää olevien (ihmis-, eläin-, kasvi- tai mikro-organismiperäisten) aineiden lähteestä, käsittelystä, ominaisuuksista ja tarkastuksesta, mukaan lukien virusturvallisuutta koskevat tiedot, on toimitettava asiaa koskevien ohjeiden mukaisesti.

2) Asiakirjoin on osoitettava, että ainekset, jotka ovat peräisin tarttuvan spongiformisen enkefalopatian (TSE) leviämisen kannalta merkityksellisistä eläinlajeista, ovat asiakirjan ”Ohjeet ihmisille ja eläimille tarkoitettujen lääkkeiden välityksellä tapahtuvan eläinten spongiformisen enkefalopatian aiheuttajien siirtymisriskin minimoimiseksi” sekä Euroopan farmakopean vastaavan monografian mukaisia. EDQM:n myöntämää CEP-sertifikaattia ja viittausta Euroopan farmakopean asianomaiseen monografiaan voidaan käyttää vaatimustenmukaisuuden osoittamiseen.

II.2D Erotetuille välituotteille valmistusprosessin aikana tehtävät valvontatestit

1) Tässä jaksossa ’erotetulla välituotteella’ tarkoitetaan osittain käsiteltyä ainesta, jota voidaan säilyttää tietyn ajan ja jota on käsiteltävä edelleen yhdessä tai useammassa vaiheessa, ennen kuin siitä tulee lopputuote.

2) Kullekin välituotteelle on vahvistettava laatuvaatimukset, ja analyysimenetelmät on kuvattava ja validoitava soveltuvin osin.

3) Välituotteen primaaripakkauksen tiedot on toimitettava, jos ne poikkeavat lopputuotteen primaaripakkauksessa annetuista tiedoista.

4) Välituotteen kestoaika ja säilytysolosuhteet on määriteltävä säilyvyystutkimuksista saatujen tietojen perusteella.

II.2E Lopputuotteen valvontatestit

1) Lopputuotteen tarkastuksessa lopputuote-erä muodostuu kaikista saman lääkemuodon yksiköistä, jotka on tehty samasta alkuperäisen materiaalin määrästä ja joille on tehty samat valmistus- ja/tai sterilointitoimet. Jos kyseessä on keskeytymätön valmistus, eräkoko voidaan ilmaista suhteessa aikaan tai valmisteen määrään, myös vaihteluväleinä.

2) Lopputuotteelle tehtävät testit on lueteltava. Ehdotetuille laatuvaatimuksille on esitettävä perustelut. Niiden testien toistumistiheys, joita ei suoriteta rutiininomaisesti, on ilmoitettava ja perusteltava. Myyntiin vapauttamisen hyväksymiskriteerit on ilmoitettava.

3) Asiakirja-aineiston on sisällettävä tiedot, jotka koskevat lopputuotteen myyntiin vapauttamisen yhteydessä tehtäviä valvontatestejä ja niiden validointia. Ne on toimitettava seuraavien vaatimusten mukaisesti:

4) Jos käytetään muita kuin Euroopan farmakopean tai, jos se ei ole mahdollista, jonkin jäsenvaltion farmakopean asiaa koskevissa monografioissa ja yleisissä luvuissa mainittuja testausmenettelyjä ja hyväksymiskriteereitä, on tämä perusteltava toimittamalla todisteet siitä, että jos lopputuote tarkastettaisiin kyseisten monografioiden mukaisesti, se täyttäisi kyseisen farmakopean laatuvaatimukset kyseisen lääkemuodon osalta

II.2E1 Lopputuotteen yleiset ominaisuudet

1) Tiettyjen valmisteiden yleisiä ominaisuuksia koskevien kokeiden on aina sisällyttävä lopputuotteella suoritettaviin kokeisiin. Näiden kokeiden on soveltuvissa tapauksissa liityttävä keskimääräisten massojen tai tilavuuksien ja enimmäispoikkeamien tarkastamiseen, mekaanisiin tai fysikaalisiin kokeisiin, ulkonäköön sekä fysikaalisiin ominaisuuksiin, kuten pH-arvoon ja partikkelikokoon. Hakijan on määritettävä jokaiselle ominaisuudelle omat standardit ja hyväksymiskriteerit.

2) Koeolosuhteet ja, soveltuvin osin, käytetyt laitteet tai välineet sekä standardit on selostettava riittävän yksityiskohtaisesti, jos niitä ei ole Euroopan farmakopeassa tai jäsenvaltion kansallisessa farmakopeassa. Tämä koskee myös tapauksia, joissa tällaisissa farmakopeoissa kuvattuja menetelmiä ei voida soveltaa.

II.2E2 Vaikuttavien aineiden tunnistaminen ja määritys

1) Vaikuttavien aineiden tunnistaminen ja määritys on suoritettava joko tuotantoerää edustavasta näytteestä tai useasta yksittäin tutkitusta annosyksiköstä.

2) Suurin hyväksyttävä poikkeama lopputuotteen vaikuttavan aineen pitoisuudessa ei ilman aiheellisia perusteita saa olla suurempi kuin ± 5 prosenttia valmistushetkellä.

3) Tietyissä tapauksissa, kun on kysymys erityisen monimutkaisista seoksista, joissa vaikuttavien aineiden määrä on suuri tai niiden osuus vähäinen ja niiden pitoisuuden määrittäminen edellyttäisi mutkikasta tutkimista, joka on vaikea suorittaa jokaisesta tuotantoerästä, voidaan yhden tai useamman vaikuttavan aineen pitoisuuden määrittäminen lopputuotteessa jättää suorittamatta sillä nimenomaisella edellytyksellä, että se tehdään tuotantoprosessin välivaiheissa. Tätä yksinkertaistettua menettelyä ei saa laajentaa kyseisten aineiden ominaisuuksien määrittämiseen. Sitä on täydennettävä määrällisen arvioinnin menetelmällä, joka antaa toimivaltaiselle viranomaiselle mahdollisuuden varmistaa markkinoille saattamisen jälkeen, että lääke on edelleen laatuvaatimustensa mukainen.

4) Biologinen in vivo - tai in vitro -määritys on pakollinen silloin, kun fysikaalis-kemiallisilla menetelmillä ei voida saada riittävästi tietoa valmisteen laadusta. Tällaiseen määritykseen on aina kun mahdollista sisällyttävä referenssimateriaali ja tilastoanalyysi, jotka mahdollistavat luottamusvälien laskemisen. Jos näitä kokeita ei voida suorittaa lopputuotteesta, voidaan ne tehdä valmistusprosessin niin myöhäisessä välivaiheessa kuin mahdollista.

5) Yksittäisten hajoamistuotteiden ja niiden kokonaismäärän hyväksyttävät enimmäismäärät heti valmistuksen päätyttyä on ilmoitettava. Perusteet hajoamistuotteiden sisällyttämiselle laatuvaatimuksiin tai jättämiselle niiden ulkopuolelle on esitettävä.

II.2E3 Apuaineen ainesosien tunnistaminen ja määritys

Tunnistuskoe sekä ylä- ja alarajakoe ovat pakolliset kullekin yksittäiselle antimikrobiselle säilytysaineelle ja jokaiselle apuaineelle, joka voi vaikuttaa vaikuttavan aineen biologiseen hyötyosuuteen, jollei biologista hyötyosuutta voida taata muunlaisin soveltuvin kokein. Tunnistuskoe ja ylärajakoe ovat pakolliset jokaiselle antioksidantille ja jokaiselle apuaineelle, joka voi vaikuttaa haitallisesti fysiologisiin toimintoihin, ja antioksidanteille on lisäksi tehtävä alarajakoe, kun ne vapautetaan myyntiin.

II.2E4 Mikrobiologiset tarkastukset

Mikrobiologisista kokeista, kuten steriiliyttä ja endotoksiineja koskevista kokeista saadut tiedot on esitettävä analyysiasiakirjoissa aina, kun tällaiset kokeet on suoritettava rutiininomaisesti valmisteen laadun varmistamiseksi.

II.2E5 Erien keskinäinen yhdenmukaisuus

Jotta voidaan varmistaa valmisteen laadun yhdenmukaisuus jokaisessa erässä ja osoittaa, että valmiste on laatuvaatimusten mukainen, on toimitettava erää koskevat tiedot, joista käyvät ilmi kaikkien sellaisten kokeiden tulokset, jotka on tehty ehdotetuissa valmistuspaikoissa kuvatun tuotantoprosessin mukaisesti valmistetulle [3] erälle.

II.2E6 Muut tarkastukset

Kaikki muut testit, joita pidetään tarpeellisina lääkkeen laadun vahvistamiseksi, on tarkastettava.

II.2F Säilyvyyskoe

II.2F1 Vaikuttavat aineet

1) Vaikuttavan aineen analysointitiheys ja säilytysolosuhteet on täsmennettävä, paitsi silloin, kun lopputuotteen valmistaja testaa vaikuttavan aineen kokonaan uudelleen välittömästi ennen sen käyttämistä lopputuotteen valmistuksessa.

2) Säilyvyystiedot on esitettävä, jotta saadaan näyttöä siitä, miten vaikuttavan aineen laatu vaihtelee ajan kuluessa erilaisten ympäristötekijöiden vaikutuksesta, ja määritellyn analysointitiheyden ja säilytysolosuhteiden perusteeksi tapauksen mukaan. On esitettävä suoritetut säilyvyystutkimukset, käytetyt tutkimussuunnitelmat, analyysimenetelmät ja niiden validointi sekä yksityiskohtaiset tulokset.

3) Jos saatavilla on ehdotetusta lähteestä saatu vaikuttavaa ainetta koskeva CEP-sertifikaatti, jossa määritetään analysointitiheys ja säilytysolosuhteet, kyseisestä lähteestä peräisin olevat vaikuttavan aineen säilyvyystiedot voidaan korvata viittauksella kyseiseen voimassa olevaan CEP-sertifikaattiin.

4) Jos toimitetaan ehdotetusta lähteestä saatu vaikuttavan aineen kantatiedosto, jossa esitetään säilyvyystiedot, kyseisestä lähteestä peräisin olevat vaikuttavan aineen yksityiskohtaiset säilyvyystiedot voidaan korvata viittauksella kyseiseen vaikuttavan aineen kantatiedostoon.

II.2F2 Lopputuote

1) On esitettävä kuvaus tutkimuksista, joiden avulla hakijan esittämät kestoaika, säilytysolosuhteet ja laatuvaatimukset kestoajan lopussa on määritetty.

2) On esitettävä suoritetut säilyvyystutkimukset, käytetyt tutkimussuunnitelmat, analyysimenetelmät ja niiden validointi sekä yksityiskohtaiset tulokset.

3) Jos lopputuote on saatettava käyttökuntoon tai laimennettava ennen sen antamista, on ilmoitettava käyttökuntoon saatetun tai laimennetun valmisteen ehdotettua kestoaikaa ja laatuvaatimuksia koskevat yksityiskohtaiset tiedot asiaankuuluvilla säilyvyystiedoilla perusteltuina.

4) Tapauksen mukaan on esitettävä moniannospakkauksen säilyvyystiedot, joilla perustellaan valmisteen kestoaika, kun se on avattu ensimmäisen kerran, ja käytönaikaiset laatuvaatimukset on määritettävä.

5) Jos lopputuotteesta syntyy hajoamistuotteita, on hakijan ilmoitettava kyseiset hajoamistuotteet ja mainittava käytetyt tunnistamismenetelmät ja testausmenettelyt.

6) Jos säilyvyystiedot osoittavat, että vaikuttavan aineen pitoisuus laskee säilytyksen aikana, on lopputuotteen valvontatestien kuvauksessa tapauksen mukaan esitettävä kyseiselle aineelle tapahtuneita muutoksia koskevat kemialliset ja tarvittaessa myös farmakologis-toksikologiset tutkimukset, sekä mahdollisesti hajoamistuotteiden ominaisuuksien ja/tai pitoisuuden määritys.

7) Yksittäisten hajoamistuotteiden ja niiden kokonaismäärän hyväksyttävä enimmäismäärä kestoajan lopussa on ilmoitettava ja perusteltava.

8) Säilyvyyskokeen tulosten perusteella on lueteltava ja perusteltava lopputuotteelle kestoajan aikana tehtävät testit ja niiden hyväksymiskriteerit.

9) Päätelmien on sisällettävä analyysien tulokset, joilla perustellaan ehdotettu kestoaika ja tapauksen mukaan käytönaikainen kestoaika suositelluissa säilytysolosuhteissa.

10) Rehuun lisättävien eläinlääkkeiden osalta on lisäksi annettava tiedot säilyvyydestä ja ehdotetusta kestoajasta sen jälkeen, kun kyseiset eläinlääkkeet on lisätty rehuun. Tällaisesta lääkerehusta, joka on valmistettu suositeltujen käyttöohjeiden mukaisesti käyttämällä kyseisiä eläinlääkkeitä, on toimitettava myös laatuvaatimukset.

II.2G Muut tiedot

Eläinlääkkeen laatua koskevat tiedot, joita ei käsitellä muualla tässä osassa, voidaan esittää asiakirja-aineiston tässä kohdassa.

II.3. 3 sa: Turvallisuutta koskevat asiakirjat (turvallisuus- ja jäämätutkimukset)

1) Jokaisen tutkimusraportin on sisällettävä: a) jäljennös tutkimussuunnitelmasta; b) tarvittaessa lausunto siitä, että on noudatettu hyvää laboratoriokäytäntöä; c) kuvaus käytetyistä menetelmistä, laitteista ja aineista; d) koejärjestelyn kuvaus ja perustelut; e) riittävän yksityiskohtainen kuvaus saaduista tuloksista, jotta tulosten kriittinen arviointi on mahdollista tutkimuksen tekijän tulkinnasta riippumatta; f) tarvittaessa tulosten tilastoanalyysi; g) tulosten tarkastelu ja kommentit annoksesta, joka aiheuttaa havaittavan vaikutuksen, ja annoksesta, joka ei aiheuta havaittavaa vaikutusta, sekä kaikki epätavalliset havainnot; h) laboratorion nimi; i) tutkimusjohtajan nimi; j) allekirjoitus ja päiväys; k) tutkimuksen suorituspaikka ja ajanjakso, jonka kuluessa tutkimus suoritettiin; l) lyhenteiden ja koodien selitykset riippumatta siitä, ovatko ne kansainvälisesti hyväksyttyjä; m) matemaattisten ja tilastollisten menetelmien kuvaus.

2) Julkaistut tutkimukset voidaan hyväksyä, jos ne sisältävät riittävän määrän riittävän yksityiskohtaisia tietoja riippumattoman arvioinnin tekemiseksi. Koemenetelmät on kuvattava niin yksityiskohtaisesti, että ne voidaan toistaa, ja tutkijan on osoitettava niiden validiteetti. Päteviksi asiakirjoiksi ei hyväksytä tiivistelmiä tutkimuksista, joista ei ole saatavilla yksityiskohtaisia raportteja. Jos aine on aiemmin arvioitu jäämien enimmäismäärän (MRL) vahvistamiseksi, voidaan tiettyjen turvallisuusvaatimusten osalta viitata eurooppalaisiin julkisiin jäämien enimmäismäärien arviointiraportteihin (EPMAR). EPMAR:iin viitattaessa ei ole tarpeen toimittaa tutkimuksia, jotka on jo arvioitu osana jäämien enimmäismäärien arviointia, vaan ainoastaan uudet tutkimukset, joita ei ollut saatavilla jäämien enimmäismääriä arvioitaessa, on toimitettava. Jos altistumisreitti (esimerkiksi käyttäjän osalta) ei ole sama kuin komission asetuksen (EU) 2018/782 ( 5 ) mukaisesti käytetty reitti, uudet tutkimukset saattavat olla tarpeen.

II.3A Turvallisuustutkimukset

1) Turvallisuutta koskevien asiakirjojen on sisällettävä riittävät tiedot seuraavien arvioimiseksi: a) eläinlääkkeen mahdollinen toksisuus ja sellaiset vaaralliset tai ei-toivotut vaikutukset kohde-eläinlajeille, joita voi esiintyä, kun valmistetta käytetään ehdotetulla tavalla; b) mahdolliset riskit, joita voi seurata ihmisten altistumisesta eläinlääkkeelle, esimerkiksi annettaessa sitä eläimelle; c) eläinlääkkeen käytöstä ympäristölle mahdollisesti aiheutuvat riskit.

2) Kun huolta aiheuttavat jäämät koostuvat kanta-aineen metaboliiteista, voi joissakin tapauksissa olla tarpeellista tutkia kyseiset metaboliitit.

3) Apuainetta, jota käytetään eläinlääkkeessä ensimmäistä kertaa tai jolla on uusi antoreitti, on kohdeltava samalla tavalla kuin vaikuttavaa ainetta.

II.3A1 Valmisteen ja sen vaikuttavien aineiden täsmälliset tunnistustiedot

a) kansainvälinen yleisnimi (INN);

b) International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC) -nimi;

c) Chemical Abstracts Service (CAS) -numero;

d) terapeuttinen, farmakologinen ja kemiallinen luokittelu;

e) synonyymit ja lyhenteet;

f) rakennekaava;

g) molekyylikaava;

h) molekyylimassa;

i) puhtausaste;

j) epäpuhtauksien laadullinen ja määrällinen koostumus;

k) fysikaalisten ominaisuuksien kuvaus: i) sulamispiste, ii) kiehumispiste, iii) höyrynpaine, iv) liukenevuus veteen ja orgaanisiin liuottimiin käyttäen yksikköä g/l ja maininta lämpötilasta, v) tiheys, vi) valon taittuminen, optinen rotaatio jne.;

l) valmisteen formulaatio.

II.3A2 Farmakologia

1) Farmakologiset tutkimukset ovat olennaisen tärkeitä selvitettäessä mekanismeja, joilla eläinlääke saa aikaan terapeuttiset vaikutuksensa, ja siksi koe- ja kohde-eläinlajeilla suoritetut farmakologiset tutkimukset on sisällytettävä aineistoon. Tapauksen mukaan voidaan viitata asiakirja-aineiston 4 osassa toimitettuihin tutkimuksiin.

2) Jos eläinlääke aiheuttaa farmakologisia vaikutuksia ilman toksista vastetta tai annoksilla, jotka ovat toksisuuden esiin saamiseksi tarvittavia annoksia pienempiä, on nämä farmakologiset vaikutukset otettava huomioon arvioitaessa eläinlääkkeen turvallisuutta käyttäjälle.

3) Ennen turvallisuutta koskevia asiakirjoja on aina ensin esitettävä koe-eläimillä suoritettujen farmakologisten tutkimusten yksityiskohtaiset tiedot ja kaikki merkitykselliset havainnot, jotka on tehty kohde-eläimellä suoritettujen kliinisten tutkimusten aikana.

II.3A2.1 Farmakodynamiikka

Vaikuttavien aineiden vaikutusmekanismia koskevat tiedot on toimitettava, samoin kuin tiedot primaarisista ja sekundaarisista farmakodynaamisista vaikutuksista. Nämä tiedot voivat auttaa ymmärtämään eläintutkimuksissa esiintyviä haittavaikutuksia. Yksityiskohtaiset tiedot terapeuttiseen vaikutukseen liittyvistä farmakodynaamisista ominaisuuksista on esitettävä asiakirja-aineiston 4A osassa.

II.3A2.2 Farmakokinetiikka

Vaikuttavan aineen ja sen metaboliittien käyttäytymisestä koe-eläimissä on toimitettava tiedot, jotka kattavat imeytymisen, jakautumisen, metaboloitumisen ja erittymisen (ADME). Sopivan altistuksen määrittämiseksi tietojen on liityttävä farmakologisissa ja toksikologisissa tutkimuksissa havaittuihin annosvaikutussuhteisiin.

II.3A3 Toksikologia

1) Toksikologiaa koskevien asiakirjojen on oltava yleistä lähestymistapaa testaukseen koskevien lääkeviraston julkaisemien ohjeiden ja tietyistä tutkimuksista annettujen ohjeiden mukaiset. Toksisuustutkimukset on tavallisesti suoritettava vaikuttavilla aineilla, ei formuloidulla valmisteella, ellei nimenomaisesti toisin vaadita.

2) Eläinkokeet on tehtävä vakiintuneilla koe-eläinkannoilla, joista on saatavilla (mielellään) aiempia tietoja.

3) Kerta-annoksen toksisuus Kerta-annoksen toksisuutta koskevia tutkimuksia voidaan käyttää ennakoimaan a) akuutin yliannoksen mahdollisia vaikutuksia kohde-eläinlajeissa; b) ihmisille vahingossa tapahtuneen annon mahdollisia vaikutuksia; c) annoksia, joita voidaan käyttää toistetun annoksen tutkimuksissa. Kerta-annoksen toksisuustutkimusten on tuotava esiin aineen akuutit toksiset vaikutukset sekä niiden alkamiseen ja lievenemiseen kuluva aika. Suoritettavat tutkimukset valitaan siten, että saadaan tietoja käyttäjäturvallisuudesta; esimerkiksi jos voidaan olettaa, että käyttäjä altistuu merkittävästi eläinlääkkeelle sisäänhengityksen tai ihokontaktin kautta, on nämä altistumisreitit tutkittava.

4) Toistetun annoksen toksisuus Toistetun annoksen toksisuuskokeen tarkoitus on osoittaa mahdolliset fysiologiset ja/tai patologiset muutokset, jotka tutkittavana olevan vaikuttavan aineen tai vaikuttavien aineiden yhdistelmän toistuva antaminen aiheuttaa, ja määrittää, miten nämä muutokset liittyvät annokseen. Yhdellä koe-eläinlajilla tehty toistetun annoksen toksisuustutkimus on tavallisesti riittävä. Tämä tutkimus voidaan korvata kohde-eläimellä suoritettavalla tutkimuksella. Antotiheys ja antoreitti sekä tutkimuksen kesto on valittava siten, että otetaan huomioon se, miten valmistetta ehdotetaan kliinisesti käytettäväksi, ja/tai käyttäjän altistuminen. Hakijan on perusteltava tutkimusten laajuus ja kesto sekä valitut annokset.

5) Kohde-eläinlajien sietokyky On esitettävä tiivistelmä mahdollisista huonon siedettävyyden merkeistä, jotka on havaittu kohde-eläinlajeissa yleensä lopullisella formulaatiolla II.4A4 osan (Kohde-eläinlajien sietokyky) vaatimusten mukaisesti suoritettujen tutkimusten aikana. Suoritetut tutkimukset, annokset, joilla huono siedettävyys esiintyi, ja kyseiset lajit ja rodut on ilmoitettava. Lisäksi on toimitettava yksityiskohtaiset tiedot kaikista odottamattomista fysiologisista muutoksista. Täydelliset raportit näistä tutkimuksista on sisällytettävä asiakirja-aineiston 4 osaan.

6) Lisääntymis- ja kehitystoksisuus Tutkimus vaikutuksista lisääntymiseen Siitoseläimille tarkoitettujen valmisteiden osalta on toimitettava VICH GL43 -ohjeiden mukaiset lisääntymisturvallisuutta koskevat tutkimukset. Koe-eläimillä ei odoteta tehtävän lisääntymistoksisuustutkimuksia käyttäjään kohdistuvien vaikutusten arvioimiseksi.

7) Kehitystoksisuustutkimus Vaikutusten arvioimiseksi kohde-eläinlajeilla kehitystoksisuustutkimuksia ei vaadita valmisteilta, jotka on tarkoitettu ainoastaan muille kuin siitoseläimille. Muiden valmisteiden osalta on tehtävä kehitystoksisuustutkimus vähintään yhdellä lajilla, joka voi olla kohdelaji. Jos tutkimus suoritetaan kohde-eläinlajilla, siitä on esitettävä tiivistelmä tässä kohdassa, ja täydellinen tutkimusraportti on sisällytettävä asiakirja-aineiston 4 osaan. Käyttäjäturvallisuuden arvioimiseksi on suoritettava vahvistettuihin ohjeisiin (mukaan lukien VICH GL32 -ohjeet ja OECD:n kokeet) perustuvien vakiomuotoisten kokeiden mukaiset kehitystoksisuuskokeet kaikissa tapauksissa, joissa käyttäjien voidaan odottaa altistuvan merkittävästi.

8) Genotoksisuus Genotoksista potentiaalia koskevia kokeita on tehtävä, jotta voidaan osoittaa muutokset, jotka aine voi aiheuttaa solujen geeniaineksessa. Kaikki aineet, joita on tarkoitus käyttää ensimmäistä kertaa eläinlääkkeessä, on arvioitava mahdollisten genotoksisten ominaisuuksien varalta. Vaikuttavilla aineilla on tehtävä genotoksisuuden vakiokokeet vahvistettuihin ohjeisiin perustuvien vakiokokeiden mukaisesti (mukaan lukien VICH GL23 -ohjeet ja OECD:n kokeet).

9) Karsinogeenisuus Päätös karsinogeenisuuskokeiden tarpeellisuudesta tehdään sellaisten genotoksisuuskokeiden tulosten, rakenne-aktiivisuussuhteen ja toistetun annoksen toksisuuskokeiden löydösten perusteella, jotka saattavat osoittaa hyper- tai neoplastisten muutosten olevan mahdollisia. Toksisuusmekanismin kaikki tunnetut lajispesifisyydet on otettava huomioon samoin kuin erot koe-eläinlajien, kohde-eläinlajien ja ihmisen aineenvaihdunnan välillä. Karsinogeenisuuskokeet on tehtävä vahvistettuihin ohjeisiin perustuvien vakiokokeiden mukaisesti (mukaan lukien VICH GL28 -ohjeet ja OECD:n kokeet).

10) Poikkeukset Jos eläinlääke on tarkoitettu paikallisesti käytettäväksi, on systeeminen imeytyminen tutkittava kohde-eläinlajilla. Jos systeeminen imeytyminen on merkityksetöntä, voidaan toistetun annoksen toksisuutta, lisääntymistoksisuutta, kehitystoksisuutta ja karsinogeenisuutta koskevat kokeet jättää suorittamatta, paitsi jos a) käytettäessä valmistetta aiotulla tavalla on odotettavissa, että eläin altistuu eläinlääkkeelle suun kautta, tai b) käytettäessä valmistetta aiotulla tavalla on odotettavissa, että eläinlääkkeen käyttäjä altistuu suun kautta.

II.3A4 Muut vaatimukset

II.3A.4.1 Erityistutkimukset

Tiettyjen aineryhmien osalta tai jos eläimillä tehdyissä toistetun annoksen tutkimuksissa havaittuihin vaikutuksiin kuuluu muutoksia, jotka viittaavat esimerkiksi immunotoksisuuteen, neurotoksisuuteen tai endokriinisiin häiriöihin, on edellytettävä lisäkokeita, esimerkiksi herkistymistutkimuksia tai viivästyneen neurotoksisuuden tutkimuksia. Valmisteen luonteen mukaan voi olla tarpeen suorittaa lisätutkimuksia toksisen vaikutuksen tai ärsytyspotentiaalin taustalla olevan mekanismin arvioimiseksi.

Valmisteista, joita saattaa joutua iholle ja silmiin, on toimitettava ärsytys- ja herkistymistutkimukset. Tällaiset tutkimukset suoritetaan tavallisesti lopullisella formulaatiolla.

Uusin tieteellinen tietämys ja vahvistetut ohjeet on otettava huomioon suunniteltaessa tällaisia tutkimuksia ja arvioitaessa niiden tuloksia.

II.3A.4.2 Havainnot ihmisissä

On toimitettava tiedot, joista käy ilmi, käytetäänkö eläinlääkkeen farmakologisesti vaikuttavia aineita lääkkeinä ihmisten hoidossa. Jos näin on, on ilmoitettava kaikki ihmisissä havaitut vaikutukset (myös haittavaikutukset) ja niiden syyt siinä määrin kuin ne voivat olla tärkeitä eläinlääkkeen turvallisuuden arvioinnille, ja tapauksen mukaan on toimitettava julkaistujen tutkimusten tulokset. Jos eläinlääkkeen sisältämiä ainesosia ei käytetä tai ei enää käytetä lääkkeinä ihmisten hoidossa, on syyt tähän ilmoitettava, jos ne ovat julkisesti saatavilla.

II.3A.4.3 Resistenssin kehittyminen ja siihen liittyvä riski ihmisissä

Tässä kohdassa kuvatut tietovaatimukset liittyvät antibakteerisiin aineisiin, eikä niitä välttämättä voida soveltaa sellaisenaan muuntyyppisiin mikrobilääkkeisiin (eli virus-, sienitauti- ja alkueläinlääkkeisiin), vaikka periaatteessa vaatimuksia voidaan noudattaa soveltuvin osin.

Tiedot sellaisten resistenttien bakteerien tai resistenssitekijöiden mahdollisesta ilmaantumisesta, joilla on merkitystä ihmisten terveydelle ja jotka liittyvät eläinlääkkeiden käyttöön, tulee toimittaa näiden valmisteiden osalta. Tällaisen resistenssin kehittymis- ja valikoitumismekanismi on erityisen tärkeä. Hakijan on tarvittaessa ehdotettava toimenpiteitä, joilla rajoitetaan eläinlääkkeen aiottuun käyttöön liittyvän resistenssin kehittymistä.

Valmisteen kliinisen käytön kannalta merkitykselliset resistenssitiedot on käsiteltävä II.4A2 osan mukaisesti. Tarvittaessa on tehtävä ristiviittaus II.4A2 osassa esitettyihin tietoihin.

1) Elintarviketuotantoeläinten osalta riskinarvioinnissa on käsiteltävä seuraavia asioita: a) sellaisten resistenttien bakteerien tai resistenssitekijöiden tunnistaminen, jotka voivat liittyä ihmisen sairauteen (zoonoottiset ja/tai kommensaalibakteerit) ja jotka valikoituvat käytettäessä eläimille tarkoitettua mikrobilääkettä kohde-eläimillä (vaaran tunnistaminen); b) todennäköisyys, että kohde-eläinlajista aiheutuu tunnistettuja vaaroja tarkasteltavana olevan eläinlääkkeen käytön seurauksena; c) todennäköisyys, että ihminen altistuu tunnistetuille vaaroille myöhemmin elintarvikkeiden tai suoran kontaktin kautta, ja sen seuraukset (haitalliset terveysvaikutukset) ihmisen terveydelle. Ohjeita on saatavilla VICH GL27:ssa ja EU:n ohjeistoissa.

2) Seuraeläinten osalta ihmisten terveydelle tai kansanterveydelle aiheutuvan riskin tarkastelussa on käsiteltävä seuraavia asioita: a) sellaisten resistenttien bakteerien tai resistenssitekijöiden tunnistaminen, jotka voivat liittyä ihmisen sairauteen ja jotka valikoituvat käytettäessä eläimille tarkoitettua mikrobilääkettä kohde-eläimillä; b) arvio kohde-eläinlajissa olevien zoonoottisten ja kommensaalibakteerien altistumisesta tarkasteltavana olevan eläinlääkkeen käyttötavan perusteella; c) ihmisten altistumisen tarkastelu seuranneelle mikrobilääkeresistenssille ja siitä ihmisten terveydelle aiheutuvat seuraukset.

3) Ympäristössä esiintyvää mikrobilääkeresistenssiä on käsiteltävä.

II.3A5 Käyttäjäturvallisuus

Tähän jaksoon sisältyy II.3A–II.3A4 osassa havaittujen vaikutusten arviointi sekä niiden suhteuttaminen siihen, millä tavalla ja missä määrin ihmiset altistuvat valmisteelle. Tavoitteena on laatia käyttäjille tarkoituksenmukaiset varoitukset sekä muut riskinhallintatoimenpiteet.

Käyttäjäturvallisuutta on käsiteltävä eläinlääkekomitean (CVMP) ohjeiden mukaisesti.

II.3A6 Ympäristöriskien arviointi

1) Ympäristöriskien arvioinnin tarkoituksena on arvioida mahdolliset haitalliset vaikutukset, joita eläinlääkkeen käyttö voi aiheuttaa ympäristölle, ja tunnistaa tällaisten vaikutusten riski. Arvioinnin avulla tunnistetaan myös varotoimet, jotka voivat olla tarpeen tällaisen riskin pienentämiseksi.

2) Arviointi on kaksivaiheinen. Ensimmäinen vaihe on toteutettava kaikissa tapauksissa. Yksityiskohtaiset arviointitiedot on toimitettava lääkeviraston ohjeiden mukaisesti. Arvioinnissa on osoitettava ympäristön mahdollinen altistuminen valmisteelle ja altistumiseen liittyvän riskin vakavuus ottaen huomioon erityisesti seuraavat asiat: a) kohde-eläinlajit ja ehdotettu käyttötapa; b) antotapa ja erityisesti se, kuinka paljon valmistetta todennäköisesti pääsee suoraan ekosysteemeihin; c) valmisteen, sen vaikuttavien aineiden tai asiaankuuluvien metaboliittien mahdollinen erittyminen kohde-eläimistä luontoon sekä näiden pysyvyys tällaisissa eritteissä; d) käyttämättömien eläinlääkkeiden tai muiden valmistejätteiden hävittäminen.

3) Toisessa vaiheessa on suoritettava lääkeviraston ohjeiden mukaisesti lisätutkimuksia valmisteen käyttäytymisestä ja vaikutuksista tietyissä ekosysteemeissä. On otettava huomioon, missä määrin ympäristö altistuu valmisteelle, ja tiedot, jotka koskevat asianomaisten aineiden fysikaalisia tai kemiallisia, farmakologisia ja/tai toksikologisia ominaisuuksia, mukaan lukien metaboliittien tunnistetut riskit, jotka on saatu selville tässä asetuksessa vaadittujen muiden kokeiden ja tutkimusten aikana.

4) Elintarviketuotantolajeille tarkoitettujen valmisteiden osalta hitaasti hajoavat, biokertyvät ja myrkylliset aineet (PBT) tai erittäin hitaasti hajoavat ja erittäin voimakkaasti biokertyvät aineet (vPvB) on luokiteltava Euroopan parlamentin ja neuvoston asetuksen (EY) N:o 1907/2006 ( 6 ) (REACH-asetus) liitteessä XIII vahvistettujen kriteerien mukaisesti ja arvioitava lääkeviraston julkaisemien, eläinlääkkeiden sisältämien PBT- ja vPvB-aineiden arviointia koskevien ohjeiden mukaisesti.

II.3B Jäämätutkimukset

1) Tässä kohdassa sovelletaan asetuksen (EY) N:o 470/2009 määritelmiä.

2) Hoidetuista eläimistä peräisin olevissa syötävissä kudoksissa tai munissa, maidossa ja hunajassa (vahassa, soveltuvin osin) olevien jäämien poistumista tutkimalla on tarkoitus määrittää, missä olosuhteissa ja missä määrin jäämät saattavat pysyä kyseisistä eläimistä tuotetuissa elintarvikkeissa. Lisäksi tutkimukset mahdollistavat varoajan määrittämisen.

3) Kun kyseessä ovat elintarviketuotantoeläimille tarkoitetut eläinlääkkeet, on jäämiä koskevista asiakirjoista käytävä ilmi, a) missä määrin ja kuinka pitkään eläinlääkkeen jäämät tai sen metaboliitit pysyvät hoidettujen eläinten syötävissä kudoksissa tai hoidetuista eläimistä saadussa maidossa, munissa ja/tai hunajassa (vahassa, soveltuvin osin); b) että sen estämiseksi, että hoidetuista eläimistä saatavista elintarvikkeista aiheutuisi riski kuluttajien terveydelle, on mahdollista asettaa todenmukaiset varoajat, joita voidaan noudattaa käytännössä tuotantoeläinten kasvatusolosuhteissa; c) että jäämien poistumista koskevassa tutkimuksessa käytetyt analyysimenetelmät ovat riittävästi validoidut, jotta ne antavat tarvittavan vakuuden toimitettujen jäämätietojen soveltumisesta varoajan asettamisen perusteeksi.

II.3B1 Tuotteen tunnistustiedot

Tutkimuksissa käytettyjen eläinlääkkeiden tunnistustiedot on toimitettava seuraavasti:

a) koostumus;

b) asianomaisten erien fysikaalisten ja kemiallisten (voimakkuus ja puhtaus) kokeiden tulokset;

c) erän tunniste.

II.3B2 Jäämien poistuminen (metaboloituminen ja jäämäkinetiikka)

1) Tutkimusten, joilla mitataan jäämien poistumisnopeutta kohde-eläimessä eläinlääkkeen viimeisen antokerran jälkeen, tarkoituksena on mahdollistaa tarvittavien varoaikojen määrittäminen sen varmistamiseksi, ettei hoidetuista eläimistä saaduissa elintarvikkeissa ole jäämiä, jotka voisivat aiheuttaa vaaraa kuluttajille.

2) Eläinlääkkeen ainesosien jäämien enimmäismäärien nykytilanne kyseisille kohde-eläinlajeille on ilmoitettava.

3) Jäämien määrä on määritettävä riittävän monena ajankohtana sen jälkeen, kun tutkimuseläimet ovat saaneet viimeisen annoksen eläinlääkettä. Nisäkkäillä ja linnuilla suoritettavat tutkimukset on tehtävä VICH GL48 -ohjeiden ja muiden asiaa koskevien ohjeiden mukaisesti. Hunajan jäämätutkimukset on tehtävä VICH GL56 -ohjeiden mukaisesti ja vesieläinlajien jäämätutkimukset VICH GL57 -ohjeiden mukaisesti.

4) Perustelut ehdotetulle varoajalle on käsiteltävä arvioinnissa.

II.3B3 Jäämiä koskeva analyysimenetelmä

Jäämien poistumista koskevien tutkimusten analyysimenetelmien ja näiden validoinnin on oltava VICH GL49 -ohjeiden mukaisia.

Analyysimenetelmän on oltava hakemuksen jättämishetkellä vallitsevan tieteellisen ja teknisen tietämyksen mukainen.

II.4. 4 sa: Tehoa koskevat asiakirjat (prekliiniset tutkimukset ja kliiniset lääketutkimukset)

II.4A Prekliiniset tutkimukset

Prekliinisten tutkimusten tarkoituksena on tutkia valmisteen kohde-eläinturvallisuutta ja tehoa, ja niitä vaaditaan valmisteen farmakologisen aktiivisuuden, farmakokineettisten ominaisuuksien, annoksen ja annosteluvälin, resistenssin (soveltuvin osin) ja kohde-eläinten sietokyvyn määrittämiseksi.

II.4A1 Farmakologia

II.4A.1.1 Farmakodynamiikka

1) Eläinlääkkeen sisältämien vaikuttavien aineiden farmakodynaamiset vaikutukset on kuvattava.

2) Vaikutustapa ja farmakologiset vaikutukset, joihin suositeltu käyttö käytännössä perustuu, on kuvattava asianmukaisesti, mukaan lukien mahdolliset toissijaiset vaikutukset. Yleisesti ottaen on tutkittava vaikutukset tärkeimpiin elintoimintoihin. Tulokset on esitettävä määrällisinä (käyttäen esimerkiksi annos-vastekäyriä ja/tai aika-vastekäyriä) ja, aina kun mahdollista, vaikutukseltaan hyvin tunnettuun aineeseen vertaamalla (jos vaikutuksen väitetään olevan suurempi kuin aineella, jonka vaikutus on hyvin tunnettu, ero on osoitettava ja sen on oltava tilastollisesti merkitsevä).

3) Valmisteen muiden ominaisuuksien (kuten antoreitti tai formulaatio) kaikki vaikutukset vaikuttavan aineen farmakologiseen aktiivisuuteen on tutkittava.

4) Koemenetelmät, elleivät ne ole vakiomenetelmiä, on esitettävä niin yksityiskohtaisesti, että niiden toistaminen on mahdollista, ja niiden validiteetti voidaan osoittaa. Kokeen tulokset on ilmaistava selkeästi, ja mahdollisten tilastollisten vertailujen tulokset on esitettävä.

5) Jollei muulle menettelylle ole hyviä perusteita, aineen toistuvasta antamisesta johtuvat vasteiden määrälliset muutokset on tutkittava.

II.4A.1.2 Farmakokinetiikka

1) Vaikuttavaa ainetta koskevat farmakokineettiset perustiedot vaaditaan eläinlääkkeen kohde-eläinturvallisuutta ja tehoa kohde-eläinlajilla koskevaa arviointia varten, etenkin jos kyseessä on uusi aine tai formulaatio.

2) Kohde-eläinlajilla tehtävien farmakokineettisten tutkimusten tavoitteet voidaan jakaa neljään pääalueeseen: a) formulaation sisältämän vaikuttavan aineen farmakokineettisten perusominaisuuksien (imeytyminen, jakautuminen, metaboloituminen ja erittyminen) kuvaaminen; b) näiden farmakokineettisten perusominaisuuksien käyttö annosteluohjelman, plasman ja kudosten pitoisuuden eri ajankohtina sekä farmakologisten, terapeuttisten tai toksisten vaikutusten välisten suhteiden tutkimisessa; c) tapauksen mukaan eri kohde-eläinlajien farmakokineettisten parametrien vertailu ja sellaisten mahdollisten lajienvälisten erojen tutkiminen, joilla on vaikutusta eläinlääkkeen turvallisuuteen ja tehoon kohde-eläimillä; d) tapauksen mukaan biologisen hyötyosuuden vertailu, jonka avulla voidaan tukea eri valmisteiden, lääkemuotojen, vahvuuksien tai antoreittien turvallisuutta ja tehoa koskevien tietojen yhdistelyä tai vertailla valmistuksessa tai koostumuksessa tapahtuneiden muutosten vaikutuksia.

3) Kohde-eläinlajilla tehtäviä farmakokineettisiä tutkimuksia tarvitaan yleensä täydentämään farmakodynaamisia tutkimuksia turvallisen ja tehokkaan annosteluohjelman (antoreitti ja -paikka, annos, annosteluväli, antokertojen määrä jne.) laatimisen tueksi. Farmakokineettisiä lisätutkimuksia saatetaan tarvita annosteluohjelman laatimiseksi tiettyjen populaatiomuuttujien mukaisesti.

4) Jos farmakokineettisiä tutkimuksia on toimitettu asiakirja-aineiston 3 osan mukaisesti, niihin voidaan tehdä ristiviittaus. Yhdistelmävalmisteiden osalta ks. IV jakso.

II.4A2 Resistenssin kehittyminen ja siihen liittyvä riski eläimissä

1) Asiaankuuluvista eläinlääkkeistä (esimerkiksi mikrobilääkkeistä ja loislääkkeistä) on toimitettava tiedot nykyisestä resistenssistä (tapauksen mukaan) ja mahdollisesta sellaisen resistenssin ilmaantumisesta, jolla on kliinistä merkitystä ilmoitetun käyttöaiheen kannalta kohde-eläinlajilla. Mahdollisuuksien mukaan on esitettävä tiedot resistenssimekanismeista, resistenssin molekyyligeneettisestä perustasta ja resistenssitekijöiden siirtymisnopeudesta. Tarvittaessa on esitettävä tiedot yhteis- ja ristiresistenssistä. Hakijan on ehdotettava toimenpiteitä, joilla rajoitetaan eläinlääkkeen aiottuun käyttötarkoitukseen liittyvän resistenssin kehittymistä kliinisesti merkityksellisissä organismeissa.

2) Ihmisiin kohdistuvien riskien kannalta merkityksellistä resistenssiä on tarkasteltava II.3A4 osan 3 kohdan mukaisesti. Tarvittaessa on tehtävä ristiviittaus II.3A4 osan 3 kohdassa esitettyihin tietoihin.

II.4A3 Annoksen määrittäminen ja vahvistaminen

On toimitettava asianmukaiset tiedot, joilla perustellaan ehdotettu annos, annosteluväli, hoidon kesto ja aikaväli mahdolliseen uusintahoitoon.

Kenttäolosuhteissa tehdyistä tutkimuksista on toimitettava asiaankuuluvat tiedot II.4B osan mukaisesti, ellei muu ole perusteltua.

II.4A4 Kohde-eläinlajien sietokyky

Eläinlääkkeen paikallinen ja systeeminen siedettävyys on tutkittava kohde-eläinlajilla. Kohde-eläinturvallisuutta koskevien tutkimusten tarkoitus on kuvata huonon siedettävyyden merkit ja vahvistaa riittävä turvamarginaali suositeltuja antoreittejä käyttämällä. Tämä voidaan saavuttaa suurentamalla annosta ja/tai pidentämällä hoidon kestoa. Tutkimusraporteissa on annettava yksityiskohtaiset tiedot kaikista odotetuista farmakologisista vaikutuksista ja haittavaikutuksista. Kohde-eläinturvallisuutta koskevat tutkimukset on suoritettava eläinlääkkeiden rekisteröinnin teknisten vaatimusten yhdenmukaistamiseksi tehtävän kansainvälisen yhteistyön, jäljempänä ’VICH’, tuottamien kansainvälisten ohjeiden ja lääkeviraston julkaisemien asiaa koskevien ohjeiden mukaisesti. Myös muista prekliinisistä tutkimuksista, 3 osassa säädetyt tutkimukset mukaan lukien, ja kliinisistä lääketutkimuksista sekä julkaisuista saaduista asiaankuuluvista tiedoista voidaan saada lisätietoa turvallisuudesta kohde-eläinlajille. Kohde-eläinlajilla tehdyt kehitystoksisuutta koskevat tutkimukset on sisällytettävä tähän kohtaan, ja tiivistelmä on esitettävä asiakirja-aineiston 3 osassa.

II.4B Kliiniset lääketutkimukset

II.4B1 Yleiset periaatteet

1) Kliiniset lääketutkimukset on suunniteltava, suoritettava ja raportoitava ottaen asianmukaisesti huomioon VICH:n tuottamat hyvää kliinistä tutkimustapaa koskevat kansainväliset ohjeet ja lääkeviraston julkaisemat asiaa koskevat ohjeet. Unionin ulkopuolella suoritetuista kliinisistä lääketutkimuksista peräisin olevat tiedot voidaan ottaa huomioon myyntilupahakemuksen arvioinnissa ainoastaan, jos tiedot ovat unionin tilanteeseen nähden riittävän edustavia.

2) Kokeisiin perustuvat tiedot esimerkiksi pilottitutkimuksista tai ei-kokeellisilla menetelmillä saadut tulokset on vahvistettava kliinisillä lääketutkimuksilla, ellei muu ole perusteltua.

3) Kliinisten lääketutkimusten tarkoituksena on tutkia kenttäolosuhteissa eläinlääkkeen kohde-eläinturvallisuutta ja tehoa tavanomaisissa eläintenpito-olosuhteissa ja/tai osana hyvää eläinlääkintäkäytäntöä. Niillä on osoitettava eläinlääkkeen vaikutus, kun kyseistä lääkettä on annettu aiotulle kohdelajille ehdotetun annosteluohjelman ja ehdotettujen antoreittien mukaisesti. Tutkimusasetelman avulla on pyrittävä tukemaan käyttöaiheita ja ottamaan huomioon mahdolliset vasta-aiheet lajin, iän, rodun ja sukupuolen mukaan, eläinlääkkeen käyttöohjeet sekä eläinlääkkeen mahdolliset haittavaikutukset.

4) Kaikki kliiniset eläinlääketutkimukset on suoritettava yksityiskohtaisen tutkimussuunnitelman mukaisesti.

5) Kun on kyse formulaatioista, jotka on tarkoitettu käytettäviksi unionissa tehtävissä eläinlääkinnällisissä kliinisissä lääketutkimuksissa, merkinnöissä on oltava näkyvästi ja pysyvästi maininta ”ainoastaan kliinisiin eläinlääketutkimuksiin”.

6) Jollei muu ole perusteltua, on kliiniset lääketutkimukset suoritettava vertailueläimiä käyttäen (vertailevat kliiniset lääketutkimukset). Uudella valmisteella saatuja tehoa koskevia tuloksia on verrattava sellaisella kohde-eläinlajilla saatuihin tuloksiin, joka on saanut jotakin toista eläinlääkettä, jolle on unionissa myönnetty myyntilupa, jonka tehon on osoitettu olevan hyväksyttävällä tasolla ja joka on hyväksytty samoihin käyttöaiheisiin samalle kohde-eläinlajille, taikka joka on saanut lumetta tai joka ei ole saanut lääkitystä. On raportoitava niin myönteiset kuin kielteisetkin tulokset.

7) Kliinisten lääketutkimusten tutkimussuunnitelman laadinnassa ja tutkimuksen analysoinnissa ja arvioinnissa on käytettävä lääkeviraston julkaisemien asiaa koskevien ohjeiden mukaisia vakiintuneita tilastollisia periaatteita, jollei muu ole perusteltua.

II.4B2 Dokumentointi

II.4B2.1 Prekliinisten tutkimusten tulokset

Aina kun mahdollista, tiedoissa on esitettävä tulokset

a) farmakologista aktiivisuutta osoittavista kokeista, mukaan lukien kokeet, jotka osoittavat terapeuttisen vaikutuksen perustana olevat farmakodynaamiset mekanismit, ja kokeet, jotka osoittavat pääasiallisen farmakokineettisen profiilin;

b) resistenssiä koskevista kokeista ja tutkimuksista, soveltuvin osin;

c) kokeista, jotka osoittavat kohde-eläinturvallisuuden;

d) kokeista, joiden avulla määritetään ja vahvistetaan annos (mukaan lukien annosteluväli, hoidon kesto ja aikaväli mahdolliseen uusintahoitoon).

Jos kokeiden aikana ilmaantuu odottamattomia tuloksia, niistä on annettava yksityiskohtainen kuvaus. Jos jokin näistä tiedoista jätetään pois, tämä on perusteltava. Kaikissa prekliinisiä tutkimuksia koskevissa raporteissa on annettava seuraavat tiedot:

a) tiivistelmä;

b) tutkimussuunnitelma;

c) yksityiskohtainen kuvaus tavoitteista, tutkimusasetelmasta ja sen toteuttamisesta, mukaan lukien käytetyt menetelmät, laitteet ja ainekset, eläinten laji, ikä, paino, sukupuoli, määrä, rotu tai kanta ja tunnisteet sekä annos ja antoreitti ja -ohjelma;

d) tulosten tilastoanalyysi, soveltuvin osin;

e) saatujen tulosten objektiivinen tarkastelu, jonka perusteella tehdään päätelmät eläinlääkkeen kohde-eläinturvallisuudesta ja tehosta.

II.4B2.2 Kliinisten lääketutkimusten tulokset

Jokaisen tutkijan on toimitettava kaikki tiedot yksilökohtaisilla seurantalomakkeilla, jos kyseessä on yksilökohtainen lääkintä, ja ryhmäkohtaisilla seurantalomakkeilla, jos kyseessä on ryhmäkohtainen lääkintä.

Myyntiluvan haltijan on toteutettava kaikki tarpeelliset järjestelyt sen varmistamiseksi, että alkuperäisiä asiakirjoja, jotka muodostavat toimitettujen tietojen perustan, säilytetään vähintään viisi vuotta sen jälkeen, kun eläinlääkkeen myyntilupa on mennyt umpeen.

Kliiniset havainnot on kunkin kliinisen lääketutkimuksen osalta esitettävä tutkimusten ja niiden tulosten yleiskatsauksena, jossa on erityisesti mainittava:

a) yksilö- tai ryhmäkohtaisesti lääkittyjen vertailu- ja koe-eläinten lukumäärä sekä jakauma lajin, rodun tai kannan, iän ja sukupuolen mukaan;

b) niiden eläinten lukumäärä, joiden osalta kokeet keskeytettiin, ja keskeyttämisten syyt;

c) vertailueläinten osalta tieto siitä, i) onko ne jätetty lääkitsemättä, ii) ovatko ne saaneet lumetta, vai iii) ovatko ne saaneet jotakin toista unionissa myyntiluvan saanutta eläinlääkettä, jonka tehon on osoitettu olevan hyväksyttävällä tasolla ja joka on hyväksytty ehdotettuihin käyttöaiheisiin käytettäväksi samalla kohde-eläinlajilla, vai iv) ovatko ne saaneet samaa tutkittavana olevaa vaikuttavaa ainetta eri formulaationa tai eri reittiä;

d) havaittujen haittavaikutusten esiintymistiheys;

e) havainnot vaikutuksista eläinten suorituskykyyn, jos aiheellista;

f) yksityiskohtaiset tiedot koe-eläimistä, joilla riski voi olla erityisen suuri niiden iän, kasvatuksen, ruokinnan tai käyttötarkoituksen vuoksi, tai eläimistä, joiden fysiologinen tai patologinen tila edellyttää erityisharkintaa;

g) tulosten tilastollinen arviointi.

Johtavan tutkijan on tehtävä yleiset päätelmät eläinlääkkeen tehosta ja kohde-eläinturvallisuudesta, kun valmistetta käytetään ehdotetulla tavalla, ja ilmoitettava muut tiedot, jotka koskevat käyttöaiheita, vasta-aiheita, annostelua, hoidon keskimääräistä kestoa, sekä tarvittaessa muiden eläinlääkkeiden tai rehun lisäaineiden kanssa havaittuja mahdollisia yhteisvaikutuksia sekä muita erityisiä varotoimia, joihin hoidon aikana on ryhdyttävä, sekä havaittuja yliannoksen kliinisiä oireita.

III JAKSO

BIOLOGISIA ELÄINLÄÄKKEITÄ KOSKEVAT VAATIMUKSET

Seuraavia vaatimuksia sovelletaan biologisiin eläinlääkkeisiin, lukuun ottamatta tietyillä lajeilla tai tiettyihin käyttöaiheisiin käytettäviksi tarkoitettuja lääkkeitä, siten kuin IV ja V jaksossa ja asiaa koskevissa ohjeissa määritellään, sanotun kuitenkaan rajoittamatta unionin lainsäädännössä vahvistettuja erityisvaatimuksia tiettyjen tarttuvien eläintautien torjunnasta ja hävittämisestä.

IIIa JAKSO

MUITA BIOLOGISIA ELÄINLÄÄKKEITÄ KUIN IMMUNOLOGISIA ELÄINLÄÄKKEITÄ KOSKEVAT VAATIMUKSET

Seuraavia vaatimuksia sovelletaan 4 artiklan 6 kohdassa määriteltyihin biologisiin eläinlääkkeisiin, lukuun ottamatta 4 artiklan 5 kohdassa määriteltyjä lääkkeitä tai jos IV jaksossa toisin säädetään.

Tässä jaksossa täsmennettyjen vaatimusten noudattamisessa sallitaan joustavuus, mutta kaikki poikkeamat tämän liitteen vaatimuksista on perusteltava tieteellisesti ja niiden on perustuttava biologisen valmisteen erityisominaisuuksiin. Tietyistä aineista voidaan valmisteen luonteesta riippuen vaatia turvallisuustietoja tässä jaksossa lueteltujen vaatimusten lisäksi.

IIIa.1. 1 osa: Tiivistelmä asiakirja-aineistosta

Ks. I jakso.

IIIa.2. 2 osa: Laatua koskevat asiakirjat (fysikaalis-kemialliset, biologiset tai mikrobiologiset tiedot)

IIIa.2A Valmisteen kuvaus

IIIa.2A1 Laadullinen ja määrällinen koostumus

1) Biologisen eläinlääkkeen laadullinen ja määrällinen koostumus on ilmoitettava. Tässä jaksossa on oltava tiedot seuraavista: a) vaikuttavat aineet; b) apuaineiden ainesosat niiden luonteesta tai käytetystä määrästä riippumatta, mukaan lukien adjuvantit, säilytysaineet, stabilointiaineet, sakeuttamisaineet, emulgaattorit, väriaineet, mauste- ja aromiaineet, merkintäaineet jne.; c) koostumus, toisin sanoen luettelo kaikista lääkemuodon ainesosista ja niiden määrä yksikköä kohti (mukaan lukien mahdolliset ylimäärät), ainesosien tehtävät ja viittaus niiden laatustandardeihin (esimerkiksi kompendiaaliset monografiat tai valmistajan laatuvaatimukset); d) mukana olevat liuottimet käyttökuntoon saattamista varten; e) lääkemuodon ja sen mukana mahdollisesti toimitettavien välineiden ja käyttökuntoon saattamista varten tarkoitettujen liuottimien säilytysastian ja sen sulkimen tyyppi, soveltuvin osin. Jos välinettä ei toimiteta biologisen eläinlääkkeen mukana, välineestä on annettava tarvittavat tiedot.

2) Kaikkien eläinlääkkeen sisältämien vaikuttavien aineiden ja apuaineiden määrällisen koostumuksen ilmoittamiseksi on, kyseisen lääkemuodon mukaan, tarpeen määrittää jokaisen vaikuttavan aineen ja apuaineen massa tai biologisen aktiivisuuden yksiköiden määrä joko annos-, massa- tai tilavuusyksikköä kohden.

3) Mahdollisuuksien mukaan on ilmoitettava biologinen aktiivisuus massa- tai tilavuusyksikköä kohden. Jos kansainvälinen biologisen aktiivisuuden yksikkö on määritelty, on sitä käytettävä, ellei muu ole perusteltua. Jos kansainvälistä yksikköä ei ole määritelty, on biologisen aktiivisuuden yksiköt ilmaistava siten, että ne antavat yksiselitteisen tiedon aineiden aktiivisuudesta, käyttämällä soveltuvissa tapauksissa Euroopan farmakopean yksikköjä.

4) Biologisten eläinlääkkeiden ainesosien kuvauksessa käytettävillä ”tavanomaisilla käsitteillä” tarkoitetaan, rajoittamatta 8 artiklan muiden säännösten soveltamista: a) Euroopan farmakopeassa tai, jos se ei ole mahdollista, jonkin jäsenvaltion kansallisessa farmakopeassa olevien aineiden osalta kyseisen monografian päänimitystä, joka on pakollinen kaikille tällaisille aineille ja jonka yhteydessä viitataan kyseiseen farmakopeaan; b) muiden aineiden osalta Maailman terveysjärjestön (WHO) suosittelemaa yleistä kansainvälistä yleisnimeä (INN), johon voi liittyä toinen yleisnimi, tai näiden puuttuessa tarkkaa tieteellistä nimeä; aineet, joilla ei ole kansainvälistä yleisnimeä tai tarkkaa tieteellistä nimeä, on kuvattava esittämällä selvitys niiden alkuperästä ja valmistustavasta täydennettynä tapauksen mukaan muilla asiaankuuluvilla tiedoilla; c) väriaineiden osalta direktiivissä 2009/35/EY niille osoitettua E-tunnusta.

IIIa.2A2 Lääkekehitys

Muiden muassa seuraavista on toimitettava selvitys:

a) koostumuksen ja ainesosien valinta erityisesti suhteessa niiden aiottuihin käyttötarkoituksiin ja pitoisuuksiin;

b) säilytysaineen sisällyttäminen koostumukseen on perusteltava;

c) sisäpakkaus sekä säilytysastian ja sen sulkemismekanismin soveltuvuus lopputuotteen säilytykseen ja käyttöön. Tutkimus lopputuotteen ja primaaripakkauksen välisestä vuorovaikutuksesta on toimitettava aina, kun tällaisen vuorovaikutuksen riski katsotaan mahdolliseksi, erityisesti silloin kun kyseessä ovat injektoitavat valmisteet;

d) mikrobiologiset ominaisuudet (mikrobiologinen puhtaus ja antimikrobinen aktiivisuus) ja käyttöohjeet;

e) mahdollinen muu pakkaus, ulkopakkaus tapauksen mukaan;

f) ehdotetut pakkauskoot suhteessa ehdotettuun antoreittiin, annostukseen ja kohde-eläinlajeihin;

g) koostumuksen mahdolliset ylimäärät, joilla varmistetaan vähimmäisvoimakkuus kestoajan lopussa, perusteluineen;

h) vaikuttavan aineen ja lopputuotteen valmistusprosessin valinta;

i) kliinisissä lääketutkimuksissa käytettävien erien valmistusprosessien ja myyntilupahakemuksessa kuvatun valmistusprosessin välisiä eroja on tarkasteltava;

j) jos lopputuotteen mukana on annostelulaite, annosten tarkkuus on osoitettava;

k) jos lopputuotteen kanssa suositellaan käytettäväksi yhdistävää testiä (esim. diagnostinen testi), kyseisestä testistä on annettava asianmukaiset tiedot.

l) Tämä selvitys on perusteltava lääkekehitykseen liittyvillä tieteellisillä tutkimustuloksilla.

IIIa.2A3 Karakterisointi

IIIa.2A3.1 Rakenteen ja muiden ominaisuuksien selventäminen

1) Bioteknologisen tai biologisen aineen karakterisointi (johon sisältyy fysikaalis-kemiallisten ominaisuuksien, biologisen aktiivisuuden, immunokemiallisten ominaisuuksien, puhtauden ja epäpuhtauksien määrittäminen) asianmukaisilla tekniikoilla on tarpeen sopivien laatuvaatimusten määrittämiseksi. Viittausta ainoastaan kirjallisuusdataan ei voida hyväksyä, ellei muu ole vastaavista molekyyleistä saadun aiemman tietämyksen pohjalta perusteltua sellaisten muutosten osalta, joihin ei liity turvallisuusriskiä. Asianmukainen karakterisointi on suoritettava kehitysvaiheessa ja tarvittaessa merkittävien prosessimuutosten jälkeen.

2) Kaikki saatavilla oleva merkityksellinen tieto primaarisesta, sekundaarisesta ja korkeamman tason rakenteesta, mukaan lukien translaation jälkeinen muuntuminen (esimerkiksi glykoformit) ja muut vaikuttavan aineen muutokset toimitetaan.

3) On annettava yksityiskohtaiset tiedot biologisesta aktiivisuudesta (eli tuotteen erityisestä kyvystä saavuttaa määritelty biologinen vaikutus). Biologinen aktiivisuus on tavallisesti määritettävä tai arvioitava asianmukaisella, luotettavalla ja pätevällä menetelmällä. Tällaisen määrityksen puuttuminen on perusteltava. On selvää, että karakterisointidata lisääntyy kehitystyön aikana.

4) Karakterisoinnissa käytettävien menetelmien valinta ja niiden soveltuvuus on perusteltava.

IIIa.2A3.2 Epäpuhtaudet

1) Prosessiin liittyvät epäpuhtaudet (esimerkiksi isäntäsolun proteiinit, isäntäsolun DNA, soluviljelyainejäämät, kolonnin uutteet) ja valmisteisiin liittyvät epäpuhtaudet (esimerkiksi prekursorit, pilkkoutuneet muodot, hajoamistuotteet, aggregaatit) on käsiteltävä. Epäpuhtauksia koskevat määrälliset tiedot on toimitettava, mukaan lukien suurimman annoksen enimmäismäärä. Tiettyjen prosessiin liittyvien epäpuhtauksien (esimerkiksi vaahdonestoaineiden) osalta puhdistuman arviointi voi olla perusteltua.

2) Jos tietyistä epäpuhtauksista toimitetaan ainoastaan laadulliset tiedot, tämä on perusteltava.

IIIa.2B Valmistusmenetelmän kuvaus

1) Myyntilupahakemukseen 8 artiklan mukaisesti liitettävä valmistusmenetelmän kuvaus on laadittava siten, että se antaa riittävän kuvan suoritettujen toimenpiteiden luonteesta.

2) Jokaisen valmistajan, myös alihankkijoiden, nimi, osoite ja vastuualue sekä ehdotetut valmistukseen, testaukseen ja erän myyntiin vapauttamiseen käytettävät tuotantopaikat tai -tilat on ilmoitettava.

3) Valmistusprosessin kuvauksen on sisällettävä vähintään seuraavat asiat: a) valmistuksen eri vaiheet, mukaan lukien vaikuttavan aineen valmistus ja kuvaus puhdistusvaiheista; b) prosessikaavio kaikista peräkkäisistä vaiheista on esitettävä, jotta voidaan arvioida valmistusmenettelyn toistettavuus ja lopputuotteeseen liittyvien haittavaikutusten, kuten mikrobiologisen kontaminaation, riski; c) keskeytymättömän valmistuksen osalta kaikki tiedot varotoimista lopputuote-erien homogeenisuuden ja yhdenmukaisuuden varmistamiseksi. On toimitettava tiedot siitä, miten erä määritellään, sekä ehdotetuista kaupallisista eräko’oista; d) luettelo kaikista aineista niissä tuotantovaiheissa, joissa niitä käytetään, myös aineista, joita ei saada talteen valmistuksen aikana; e) yksityiskohtainen kuvaus seoksen valmistamisesta ja maininta kaikkien siihen käytettyjen aineiden määristä, sekä esimerkki edustavasta tuotantoerästä; f) luettelo valmistuksen aikaisista tarkastuksista, mukaan lukien valmistusvaihe, jossa ne suoritetaan, ja hyväksymiskriteerit; g) steriilien valmisteiden osalta, jos on käytetty muita kuin farmakopeassa mainittuja sterilointivaatimuksia, yksityiskohtaiset tiedot käytetyistä sterilointiprosesseista ja/tai aseptisista menettelyistä.

4) Valmistusprosessin kriittisistä vaiheista tai kriittisistä määrityksistä on toimitettava validointi- ja/tai arviointitutkimusten kuvaus, asiakirjat ja tulokset (esimerkiksi sterilointiprosessin tai aseptisen käsittelyn tai täytön validointi), ja koko tuotantoprosessin validointi on osoitettava toimittamalla tulokset kolmesta peräkkäisestä erästä, jotka on tuotettu kuvattua menetelmää käyttäen.

IIIa.2C Lähtöaineiden tuotanto ja tarkastus

1) Tässä kohdassa ’lähtöaineilla’ tarkoitetaan kaikkia biologisen eläinlääkkeen tuotannossa käytettyjä ainesosia, vaikuttavat aineet mukaan lukien. Vaikuttavien aineiden tuotantoon käytettävä elatusaine katsotaan yhdeksi lähtöaineeksi.

2) Laadullinen ja määrällinen koostumus on esitettävä siinä määrin kuin viranomaiset pitävät tätä tietoa merkityksellisenä lopputuotteen laadun ja mahdollisten riskien kannalta.

3) Jos kyseisten elatusaineiden valmistuksessa on käytetty eläinperäisiä aineksia, on ilmoitettava käytetty eläinlaji ja kudos ja on osoitettava, että ne ovat Euroopan farmakopean asiaa koskevien monografioiden, myös yleismonografioiden ja yleisten lukujen, mukaisia.

4) Hakijan on toimitettava asiakirjat sen osoittamiseksi, että lähtöaineet, mukaan lukien viljelmän aineet, soluviljelmät, seerumierät ja muu aines, joka on peräisin TSE:n siirtymisen kannalta merkityksellisistä eläinlajeista, sekä kyseisen eläinlääkkeen valmistus ovat asiakirjan ”Ohjeet ihmisille ja eläimille tarkoitettujen lääkkeiden välityksellä tapahtuvan eläinten spongiformisen enkefalopatian aiheuttajien siirtymisriskin minimoimiseksi” vaatimusten sekä Euroopan farmakopean vastaavan monografian vaatimusten mukaiset.

5) EDQM:n myöntämää CEP-sertifikaattia ja viittausta Euroopan farmakopean asianomaiseen monografiaan voidaan käyttää vaatimustenmukaisuuden osoittamiseen.

6) Asiakirja-aineiston on sisällettävä laatuvaatimukset, lähtöaineiden kaikkien erien laadunvarmistuskokeita koskevat tiedot ja kunkin käytetyn ainesosan yhtä erää koskevat tulokset. Nämä asiakirjat on toimitettava seuraavien säännösten mukaisesti.

7) Lähtöaineista on esitettävä analyysitodistus, jolla osoitetaan määriteltyjen laatuvaatimusten noudattaminen.

8) Väriaineiden on kaikissa tapauksissa täytettävä direktiivin 2009/35/EY vaatimukset.

9) Antibioottien käytön tuotannossa sekä säilytysaineiden on oltava Euroopan farmakopean mukaisia.

10) Sellaisten uusien apuaineiden osalta, joita käytetään unionissa eläinlääkkeessä ensimmäistä kertaa tai uutta antoreittiä pitkin, on ilmoitettava valmistusta, ominaisuuksia ja tarkastuksia koskevat yksityiskohtaiset tiedot sekä ristiviittaukset tueksi esitettyihin kliinisiin ja ei-kliinisiin turvallisuustietoihin. Edellä olevan II.2C2 osan 3 ja 4 kohdassa tarkoitetut selvitykset vaatimustenmukaisuudesta katsotaan väriaineiden osalta riittäviksi.

IIIa.2C1 Farmakopeoissa mainitut lähtöaineet

1) Euroopan farmakopean monografioita on sovellettava kaikkiin siinä mainittuihin lähtöaineisiin, ellei asianmukaisia perusteluja toimiteta.

2) Muiden aineiden osalta jokainen jäsenvaltio voi vaatia omalla alueellaan valmistetuilta lääkkeiltä oman kansallisen farmakopeansa noudattamista.

3) Analyysimenetelmien kuvaus voidaan korvata yksityiskohtaisella viittauksella kyseiseen farmakopeaan.

4) Myyntilupahakemuksessa on ilmoitettava jokaiselle lähtöaine-erälle suoritettavat rutiinitestit. Jos muita kuin farmakopeassa mainittuja kokeita tehdään, on toimitettava todisteet siitä, että lähtöaineet täyttävät kyseisen farmakopean laatuvaatimukset.

5) Jos Euroopan farmakopean tai jäsenvaltion farmakopean monografian sisältämät laatuvaatimukset tai muut määräykset eivät mahdollisesti riitä varmistamaan aineen laatua, toimivaltaiset viranomaiset voivat pyytää myyntiluvan hakijalta soveltuvampia laatuvaatimuksia. Kyseisestä farmakopeasta vastaaville viranomaisille on ilmoitettava näistä väitetyistä puutteista.

IIIa.2C2 Lähtöaineet, joita ei ole mainittu farmakopeassa

IIIa.2C2.1 Biologista alkuperää olevat lähtöaineet

1) Jos eläinlääkkeen valmistuksessa käytetään sellaisia lähdemateriaaleja kuin mikro-organismeja, kasvi- tai eläinperäistä solukkoa tai kudoksia, ihmis- tai eläinperäisiä soluja tai nesteitä (veri mukaan luettuna) tai bioteknologisia solurakenteita, on lähtöaineiden alkuperä, maantieteellinen alue mukaan lukien, ja tausta kuvattava ja osoitettava asiakirjalla. Tuotannossa käytettävien eläinten alkuperä, yleinen terveydentila ja immunologinen tila on ilmoitettava ja määritettyjä lähdemateriaaliseoksia on käytettävä.

2) Se, ettei vierasaineita (bakteereja, mykoplasmaa, sieniä tai viruksia) esiinny, on osoitettava Euroopan farmakopean mukaisesti viljelmän aineiden osalta, soluviljelmät ja seerumiseokset mukaan luettuina, sekä mahdollisuuksien mukaan niiden lähdemateriaalien osalta, joista ne on saatu.

3) Kaikista missä tahansa valmistuksen vaiheessa käytetyistä biologista alkuperää olevista aineista on toimitettava tiedot. Tietoihin on sisällyttävä valmistusstrategia, puhdistus- ja inaktivointimenettelyt ja niiden validointi sekä kaikki valmistuksen aikaiset tarkastusmenettelyt, joiden tarkoituksena on varmistaa lopputuotteen laatu, turvallisuus ja erien keskinäinen yhdenmukaisuus, sekä yksityiskohtaiset tiedot kullekin aine-erälle mahdollisesti tehdyistä kontaminaatiotesteistä. Kaikki erityiset varotoimet, jotka voivat olla tarpeellisia lähtöaineen säilytyksen aikana, ja tarvittaessa sen kestoaika on ilmoitettava.

4) Käytettäessä eläin- tai ihmisperäisiä lähtöaineita on kuvattava toimenpiteet, joilla varmistetaan, ettei vierasaineita esiinny. Jos vierasaineita havaitaan tai epäillään niiden esiintymistä, kyseinen aine on hävitettävä tai käsiteltävä validoidulla käsittelyllä esiintymisriskin pienentämiseksi. Jos käsittelyn jälkeen havaitaan vierasaineita tai epäillään niiden esiintymistä, kyseistä ainetta saa käyttää ainoastaan, jos tuotteen jatkokäsittelyllä varmistetaan vierasaineiden tuhoutuminen ja/tai inaktivoituminen; vierasaineiden tuhoutuminen ja/tai inaktivoituminen on osoitettava.

5) Soluviljelmiä käytettäessä on solujen ominaisuuksien säilyminen muuttumattomana osoitettava ylimmällä tuotannossa käytetyllä siirrostustasolla.

6) Muuntogeenisten lähtöaineiden osalta näiden tietojen on oltava riittävän yksityiskohtaisia, kuten kuvaus lähtösoluista tai lähtösolukannoista, ilmentämisvektorin rakenne (nimi, alkuperä, replikonin toiminta, promoottorin tehostaja ja muut säätelyelementit), tosiasiallisesti sijoitetun DNA- tai RNA-sekvenssin tarkastus, soluissa olevan plasmidivektorin oligonukleotidisekvenssi, kotransfektioon käytetty plasmidi, lisätyt tai poistetut geenit, lopullisen rakenteen biologiset ominaisuudet ja ekspressoidut geenit, kopioiden määrä ja geneettinen pysyvyys.

7) Muuntogeenisiä organismeja (GMO) sisältävien tai niistä koostuvien eläinlääkkeiden osalta laatua koskevaan hakemuksen osaan on liitettävä myös direktiivin 2001/18/EY mukaisesti vaaditut asiakirjat.

8) Kokeissa käytettävistä biologisista lähtöaineista tai reagensseista on tarvittaessa toimitettava toimivaltaisille viranomaisille näytteet tarkastuskokeita varten.

IIIa.2C2.2 Muuta kuin biologista alkuperää olevat lähtöaineet

1) Kuvaus on annettava monografian muodossa käyttäen seuraavia otsakkeita: a) lähtöaineen nimi, joka täyttää IIIa.2A1 osan 4 kohdan vaatimukset, ja mahdolliset kaupalliset tai tieteelliset synonyymit; b) lähtöaineen kuvaus, joka esitetään samassa muodossa kuin Euroopan farmakopean kuvauskohdassa; c) lähtöaineen tehtävä; d) tunnistusmenetelmät; e) kaikki erityise